СТОЙКИЕ К ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЮ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

1. Пероральная фармацевтическая композиция, содержащая первое множество шариков и второе множество шариков; при этом шарики указанного первого множества содержат фармацевтически активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из следующих веществ: бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, карфентанил, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диацетилморфин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, дифеноксилат, диоксафетилбутират, дипренорфин, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, β-гидрокси-3-метилфентанил, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, лево-α-ацетилметадол, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налмефен, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, норморфин, норпипанон, о-метилналтрексон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, петидин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, пропередин, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин и трамадол или их фармацевтически приемлемые соли, в которой шарики указанного первого множества по существу не содержат полиэтиленоксид; а шарики указанного второго множества содержат полиэтиленоксид и проницаемое или полупроницаемое покрытие, выбранное из группы, состоящей из аммонийно-метакрилатного сополимера, сополимера метакриловой кислоты и их смеси, и в которой шарики указанного второго множества по существу не содержат фармацевтически активный ингредиент.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что шарики указанного второго множества дополнительно содержат повидон.
3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что активное вещество выбрано из группы, состоящей из кодеина, дигидрокодеина, гидрокодона, метадона, морфина и оксикодона.
4. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что полиэтиленоксид присутствует в виде частиц.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что фармацевтически активный ингредиент представляет собой битартрат гидрокодона.
6. Композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что битартрат гидрокодона присутствует в количестве от 5 до 250 мг.
7. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что первое множество шариков содержит часть шариков, обеспечивающих быстрое высвобождение битартрата гидрокодона, и часть шариков, обеспечивающих контролируемое высвобождение битартрата гидрокодона.
8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что шарики, обеспечивающие быстрое высвобождение, содержат от 1 до 75% мас./мас. от общего количества битартрата гидрокодона в композиции, а шарики с контролируемым высвобождением - от 25 до 99% мас./мас. от общего количества битартрата гидрокодона в композиции.
9. Единичная дозированная форма, содержащая композицию по любому из пп. 1-8, представленная в виде капсулы или в виде таблетки.
10. Единичная дозированная форма по п. 9, представленная в виде капсулы, причем указанная единичная дозированная форма содержит по меньшей мере около 20 мг гелеобразователя на капсулу.
11. Капсула для перорального приема, содержащая композицию, состоящую из шариков, содержащих битартрат гидрокодона и по существу не содержащих полиэтиленоксид, и шариков, содержащих гелеобразователь; указанные, содержащие гелеобразователь, шарики состоят по существу из сахарных гранул, полиэтиленоксида, повидона и полупроницаемого покрытия, содержащего полимер, выбранный из группы, состоящей из аммонийно-метакрилатного сополимера, сополимера метакриловой кислоты и их комбинации.
12. Капсула для перорального приема по п. 11, отличающаяся тем, что содержащие гелеобразователь шарики по существу состоят из следующих компонентов:
(i) сахарные гранулы 25,0-35,0% мас./мас.
(ii) полиэтиленоксид 40,0-50,0% мас./мас.
(iii) повидон 2,5-7,5% мас./мас.
(iv) аммонийно-метакрилатный сополимер 5,0-20,0% мас./мас.
(v) диоксид кремния 1,0-7,5% мас./мас.
(vi) тальк 1,0-7,5% мас./мас.
13. Композиция по любому из предшествующих пунктов для применения с целью лечения боли, причем указанное применение включает введение композиции субъекту, нуждающемуся в этом.
14. Способ лечения боли, включающий следующие этапы, в которых:
вводят субъекту, нуждающемуся в этом, композицию, содержащую первое и второе множества шариков;
шарики первого множества по существу не содержат полиэтиленоксид и содержат активное вещество, выбранное из группы, состоящей из следующих веществ: бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, карфентанил, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диацетилморфин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, дифеноксилат, диоксафетилбутират, дипренорфин, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, β-гидрокси-3-метилфентанил, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, лево-α-ацетилметадол, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налмефен, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, норморфин, норпипанон, о-метилналтрексон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, петидин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, пропередин, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин и трамадол или их фармацевтически приемлемые соли, и
шарики второго множества по существу не содержат какой-либо фармацевтически активный ингредиент, а содержат полиэтиленоксид и проницаемое или полупроницаемое покрытие, выбранное из группы, состоящей из аммонийно-метакрилатного сополимера, сополимера метакриловой кислоты и их смеси.
15. Способ получения пероральной дозированной формы, содержащей:
множество шариков, обеспечивающих быстрое высвобождение, содержащих опиоид, и множество содержащих гелеобразователь шариков, содержащих полиэтиленоксид и полимер проницаемого или полупроницаемого покрытия, причем указанный способ включает следующие этапы, в которых:
a) отдельно готовят раствор, содержащий опиоид, выбранный из группы, состоящей из следующих веществ: бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, карфентанил, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диацетилморфин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, дифеноксилат, диоксафетилбутират, дипренорфин, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, дигидроэторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, β-гидрокси-3-метилфентанил, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, лево-α-ацетилметадол, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налмефен, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, налбуфен, норморфин, норпипанон, о-метилналтрексон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, петидин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, пропередин, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тилидин и трамадол или их фармацевтически приемлемые соли,
b) наносят достаточное количество раствора этапа (а) на достаточное количество сахарных гранул для получения множества шариков, обеспечивающих немедленное высвобождение указанного опиоида,
c) отдельно готовят раствор связующего вещества путем растворения последнего в смеси растворителей, содержащей спирт и воду,
d) наносят раствор связующего вещества и достаточное количество порошка полиэтиленоксида на достаточное количество сахарных гранул для получения сахарных гранул со слоем полиэтиленоксида,
e) отдельно готовят смесь полимера покрытия путем смешивания проницаемого или полупроницаемого полимера в смеси растворителей, содержащей спирт, ацетон и воду,
f) наносят смесь полимера покрытия на сахарные гранулы со слоем полиэтиленоксида этапа (е) и получают множество сахарных гранул со слоем полиэтиленоксида и полимерным покрытием, и
g) смешивают шарики, обеспечивающие быстрое высвобождение, с сахарными гранулами со слоем полиэтиленоксида и полимерным покрытием в различных пропорциях и получают дозированную форму.