МЕТИЛ 6-АЦЕТИЛ-7-(2,5-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-4,7-ДИГИДРОТЕТРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-5-КАРБОКСИЛАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ
METHYL 6-ACETYL-7-(2,5-DIMETOXYPHENYL)-4,7-DIHYDROTETRASOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-5-CARBOXYLATE, DEMONSTRATING ANTI-FEVER ACTIVITY

a
Изобретение относится к области органической химии, производным пиримидинотетразола, а именно новому биологически активному метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-]пиримидин-5-карбоксилату (1) формулы:
обладающему жаропонижающим действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве жаропонижающего средства.
a
a
Ближайшим структурным аналогом к заявляемому соединению является метил 6-ацетил-7-фенил-4,7-дигидротетразоло[1,5-]пиримидин-5-карбоксилат, не обладающий жаропонижающим действием [Синтез 7-арил-6-ацил-5-карбокси(метокси)карбонил-4,7-дигидротетразоло[1,5-]пиримидинов / В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Е.П.Цыплякова, О.С.Панова // Журн. органич. химии. - 2007. - Т.43. - №9. - С.1386-1390].
a
Целью предлагаемого изобретения является поиск среди производных пиримидинотетразола соединений, обладающих жаропонижающим действием. Поставленная цель достигается получением метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-]пиримидин-5-карбоксилата (1), который синтезируют реакцией метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты со смесью 5-аминотетразола и 2,5-диметоксибензальдегида.
a
Методика получения метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-]пиримидин-5-карбоксилата. Смесь 1,44 г (0.01 моль) метилового эфира ацетилпировиноградной кислоты, 1,03 г (0.01 моль) 5-аминотетразола моногидрата и 1,66 г (0.01 моль) 2,5-диметоксибензальдегида сплавляли при 110-130°С до прекращения газовыделения, охлаждали, обрабатывали этанолом, осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из уксусной кислоты. Выход 1 составляет 1,12 г (31%).
пл
16
17
5
5
Заявляемое соединение представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, нерастворимое в воде, при нагревании растворимое в этаноле, уксусной кислоте, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА. Т 176-178°С. Вычислено, % С 53,48; Н 4,77; N 19,49. CHNO. Найдено, % С 53,38; Н 4,91; N 19,39.
1
6
В спектре ЯМР H (Varian Mercury-300 (300 МГц) в ДМСО-d, внутренний стандарт - ТМС) соединения 1 имеются: синглеты метильной группы ацетильного остатка при 1.99 м.д., трех протонов метоксигруппы при 3.77 м.д., метинового протона в положении 7 гетероцикла при 6.90 м.д., группа линий ароматических протонов с центром при 6.99 м.д., синглет NH протона в положении 4 при 11.81 м.д., а также сигналы двух метоксигрупп арильного остатка при 3.62 и 3.65 м.д.
-1
-1
В ИК спектре соединения 1, снятом в вазелиновом масле, наблюдаются полосы, обусловленные валентными колебаниями, кетонной и сложноэфирной групп в областях 1656 и 1740 см, соответственно, а также полоса поглощения группы NH в области 3180 см.
Соединение 1 исследовали на наличие жаропонижающего действия [Шварц Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я.Шварц, Р.Д.Сюбаев / в кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - С.234-241]. Исследования проводили на беспородных белых крысах обоего пола, массой 220-280 грамм, лихорадочную реакцию вызывали внутримышечным введением пирогенала в дозе 400 мг/кг. Ректальную температуру измеряли цифровым электротермометром OMRON Eco Temp (MC-203-E) до введения пирогенала (исходная температура) и через 3 часа после него (разница этих измерений представляет собой оцениваемую гипертермическую реакцию). Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг через 3 часа после введения пирогенала, т.е. на пике гипертермии. Жаропонижающее действие оценивали по уменьшению гипертермии через 30 мин, 1, 2 и 3 ч после введения исследуемого вещества. В качестве препарата сравнения использовали ацетилсалициловую кислоту в дозе 50 мг/кг при внутрибрюшинном введении. Каждое соединение исследовалось на шести животных.
Таблица
Жаропонижающее действие заявляемого соединения и эталона сравнения
Соединение
Доза, мг/кг
Исходная температура (°С)
Температура при лихорадочной реакции (°С)
Изменение температуры (°С) под влиянием изучаемых веществ
0,5 ч
1 ч
2 ч
3 ч
метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-<i>a</i>]пиримидин-5-карбоксилат (заявляемое соединение)
50
37,85±0,19
38,72±0,22(+0,87)
38,3±0,19**(-0,42)
38,48±0,16*** (-0,23)
38,85±0,15** (+0,13)
39,2±0,19(+0,48)
метил 6-ацетил-7-фенил-4,7-дигидротетразоло[1,5-<i>a</i>]пиримидин-5-карбоксилат (аналог по структуре)
50
37,83±0,16
38,72±0,17(+0,88)
38,58±0,15**(-0,13)
38,68±0,13*(-0,03)
38,97±0,16** (+0,25)
39,3±0,14(+0,58)
Контроль
37,95±0,13
38,78±0,10(+0,83)
39,35±0,17(+0,58)
39,38±0,19(+0,68)
39,65±0,13(+0,88)
39,4±0,14(+0,63)
Ацетилсалициловая кислота (эталон сравнения)
50
37,98±0,18
38,95±0,15(+0,98)
38,9±0,09*(-0,05)
38,62±0,10**(-0,33)
39,23±0,10*(+0,28)
39,48±0,21(+0,53)
* - достоверно отличается от контроля при p<0,05
** - достоверно отличается от контроля при p<0,01
*** - достоверно отличается от контроля при p<0,001
Как видно из таблицы, под влиянием заявляемого соединения температура снижается во все сроки наблюдения по сравнению с контролем, жаропонижающий эффект заявляемого соединения превышает эталон сравнения - ацетилсалициловую кислоту.
50
Острую токсичность изучали по методике В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502] на белых беспородных мышах. Исследуемые соединения вводили животным внутрибрюшинно в различных дозах, и затем регистрировали клиническую картину и время гибели. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД) при P=0,05.
50
Острая токсичность (ЛД) заявляемого соединения составила 3550,0 (3100,0÷4000,0) мг/кг, ацетилсалициловой кислоты - 179,6 (109,1÷295,5) мг/кг [Eagle, E. Toxicity antipyretic and analgetic on 39 compounds including Aspirin, Phenacetin and 27 derivatives of Carbazole and Tetrahydrocarbazole / E.Eagle, A.J.Carlson // J. Pharmacol. exp. Ther. - 1950. - V.99. - P.450-457].
a
Таким образом, заявляемое соединение 1 - метил 6-ацетил-7-(2,5-диметоксифенил)-4,7-дигидротетразоло[1,5-]пиримидин-5-карбоксилат - проявляет жаропонижающее действие, по силе действия не уступает препарату сравнения ацетилсалициловой кислоте при меньшей токсичности, и поэтому может найти применение в медицине в качестве жаропонижающего средства.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
a
1. Синтез 7-арил-6-ацил-5-карбокси(метокси)карбонил-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-]пиримидинов / В.Л.Гейн, Л.Ф.Гейн, Е.П.Цыплякова, О.С.Панова // Журн. органич. химии. - 2007. - Т.43. - №9. - С.1386-1390.
2. Шварц Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Г.Я.Шварц, Р.Д.Сюбаев / в кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - С.234-241.
3. Прозоровский В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, М.П.Прозоровская, В.М.Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502.
4. Eagle, E. Toxicity antipyretic and analgetic on 39 compounds including Aspirin, Phenacetin and 27 derivatives of Carbazole and Tetrahydrocarbazole / E.Eagle, A.J.Carlson // J. Pharmacol. exp. Ther. - 1950. - V.99. - P.450-457.