МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, в которой сердечная недостаточность вызвана или связана, по меньшей мере, с одним из состояний: порок сердца, ишемическая болезнь сердца, гипертония, диабет, старение, аритмия, кардиомиопатией при родах, стрессовая кардиомиопатия, токсические или инфекционные агенты, генетическая кардиомиопатия или идиопатическая дилатационная кардиомиопатия, содержащие антагонист рецептора ActRII и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой антагонист рецептора ActRII представляет собой антитело против рецептора ActRII.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой антагонист рецептора ActRII представляет собой антитело против ActRII, которое связывается с эпитопом ActRIIB, состоящим из аминокислот 19-134 SEQ ID NO: 181 (SEQ ID NO: 182).
4. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой антитело содержит:
(a) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 1; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 15; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 29; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 43; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 57; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 71,
(b) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 2; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 16; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 30; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 44; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 58; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 72,
(c) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 3; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 17; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 31; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 45; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 59; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 73,
(d) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 4; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 18; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 32; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 46; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 60; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 74,
(e) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 5; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 19; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 33; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 47; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 61; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 75,
(f) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 6; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 20; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 34; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 48; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 62; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 76,
(g) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 7; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 21; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 35; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 49; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 63; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 77,
(h) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 8; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 22; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 36; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 50; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 64; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 78,
(i) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 9; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 23; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 37; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 51; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 65; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 79,
(j) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 10; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 24; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 38; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 52; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 66; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 80,
(k) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 11; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 25; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 39; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 53; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 67; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 81,
(l) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 12; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 26; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 40; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 54; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 68; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 82,
(m) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 13; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 27; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 41; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 55; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 69; и вариабельную область легкой цепи CDR3 of SEQ ID NO: 83, или
(n) вариабельную область тяжелой цепи CDR1 SEQ ID NO: 14; вариабельную область тяжелой цепи CDR2 SEQ ID NO: 28; вариабельную область тяжелой цепи CDR3 SEQ ID NO: 42; вариабельную область легкой цепи CDR1 SEQ ID NO: 56; вариабельную область легкой цепи CDR2 SEQ ID NO: 70; и вариабельную область легкой цепи CDR3 SEQ ID NO: 84.
5. Фармацевтическая композиция по п. 2, где антитело содержит полноразмерную аминокислотную последовательность тяжелой цепи, имеющую, по меньшей мере, 95% идентичность последовательности, по меньшей мере, с одной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 146-150 и 156-160, и где антитело содержит полноразмерную аминокислотную последовательность легкой цепи, имеющую, по меньшей мере, 95% идентичность последовательности, по меньшей мере, с одной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 141-145 и 151-155.
6. Фармацевтическая композиция по п. 2, где антитело содержит:
(a) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 99 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 85;
(b) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 100 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 86;
(c) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 101 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 87;
(d) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 102 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 88;
(e) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 103 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 89;
(f) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 104 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 90;
(g) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 105 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 91;
(h) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 106 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 92;
(i) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 107 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 93;
(j) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 108 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 94;
(k) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 109 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 95;
(l) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 110 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 96;
(m) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 111 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 97; или
(n) вариабельную последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 112 и вариабельную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 98.
7. Фармацевтическая композиция по п. 2, где антитело содержит:
(a) последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 146 и последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 141;
(b) последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 147 и последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 142;
(c) последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 148 и последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 143;
(d) последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 149 и последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 144;
(e) последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 150 и последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 145;
(f) последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 156 и последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 151;
(g) последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 157 и последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 152;
(h) последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 158 и последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 153;
последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 159 и последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 154; или
(j) последовательность тяжелой цепи SEQ ID NO: 160 и последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 155.
8. Фармацевтическая композиция по п. 2, где антитело против рецептора ActRII представляет собой бимагрумаб.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что сердечной недостаточностью является сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что сердечной недостаточностью является сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой указанная сердечная недостаточность вызвана или связана, по меньшей мере, с одним из следующих заболеваний: порок сердца, ишемическая болезнь сердца, гипертензия, диабет, старение, аритмия, кардиомиопатия при родах, стрессовая кардиомиопатия, токсические или инфекционные агенты, генетическая кардиомиопатия или идиопатическая дилатационная кардиомиопатия.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанный порок сердца является аортальным стенозом.
13. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой указанный аортальный стеноз сопровождается слабостью и/или саркопенией.
14. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, в которой указанная кардиомиопатия при родах возникает во время беременности на позднем сроке или в течение 6 месяцев после родов.
15. Единичная дозированная форма, содержащая антагонист рецептора ActRII, в которой антагонист рецептора ActRII представляет собой бимагрумаб.
16. Единичная дозированная форма по п. 15, содержащая 100-200 мг/мл бимагрумаба.
17. Единичная дозированная форма по п. 16, содержащая 150 мг/мл бимагрумаба.
18. Способ лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, включающий введение эффективного количества антагониста рецептора ActRII субъекту, страдающему сердечная недостаточность или подверженному риску развития сердечной недостаточности, где сердечная недостаточность вызвана или связана, по меньшей мере, с одним из следующих состояний: порок сердца, ишемическая болезнь сердца, гипертензия, диабет, старение, аритмия, кардиомиопатия при родах, стрессовая кардиомиопатия, токсические или инфекционные агенты, генетическая кардиомиопатия или идиопатическая дилатационная кардиомиопатия.
19. Способ по п. 18, в котором антагонист рецептора ActRII представляет собой антитело против рецептора ActRII.
20. Способ по п. 19, в котором антитело против рецептора ActRII содержится в композиции по любому из пп. 1-14.
21. Способ по п. 19, в котором антитело против рецептора ActRII представляет собой бимагрумаб.
22. Способ лечения структурной и/или функциональной аномалии сердца, связанной с состоянием, выбранным из группы, состоящей из: порока сердца, ишемической болезни сердца, гипертонии, диабета, старения, аритмии, кардиомиопатии при родах, стрессовой кардиомиопатии, генетической кардиомиопатии и идиопатической дилатации кардиомиопатия, где указанный способ включает введение эффективного количества антагониста рецептора ActRII субъекту с указанной структурная и/или функциональная аномалией сердца связанной с указанным состоянием, в котором указанный порок сердца представляет собой аортальный стеноз, и при котором аортальный стеноз сопровождается слабостью и/или саркопенией.
23. Способ по п. 22, в котором антагонист рецептора ActRII представляет собой антитело против рецептора ActRII.
24. Способ по п. 23, в котором антитело против рецептора ActRII содержится в композиции по любому из пп. 1-14.
25. Способ по п. 23, в котором антитело против рецептора ActRII представляет собой бимагрумаб.
26. Применение антагониста рецептора ActRII для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, при котором сердечная недостаточность вызвана или связана, по меньшей мере, с одним из следующих состояний: порок сердца, ишемическая болезнь сердца, гипертония, диабет, старение, аритмия, кардиомиопатия при родах, стрессовая кардиомиопатия, токсические или инфекционные агенты, генетическая кардиомиопатия или идиопатическая дилатационная кардиомиопатия.
27. Применение по п. 26, в котором антагонист рецептора ActRII представляет собой антитело против рецептора ActRII.
28. Применение по п. 27, в котором антитело против рецептора ActRII содержится в композиции по любому из пп. 1-14.
29. Применение по п. 27, в котором антитело против рецептора ActRII представляет собой бимагрумаб.
30. Применение антагониста рецептора ActRII для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, при котором сердечная недостаточность вызвана или связана, по меньшей мере, с одним из следующих заболеваний: порок сердца, ишемическая болезнь сердца, гипертония, диабет, старение, аритмия, кардиомиопатия при родах, стрессовая кардиомиопатия, токсические или инфекционные агенты, генетическая кардиомиопатия или идиопатическая дилатационная кардиомиопатия.
31. Применение по п. 30, в котором антагонист рецептора ActRII представляет собой антитело против рецептора ActRII.
32. Применение по п. 31, в котором антитело против рецептора ActRII содержится в композиции по любому из пп. 1-14.
33. Применение по п. 30, в котором антитело-антагонист рецептора ActRII против рецептора ActRII представляет собой бимагрумаб.