Технология приготовления таблеток с микрокапсулами диосмина

Краткое сообщение

2. Беленький М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.- М.: Наука, 1963.- 177 с.

3. Пигаревский В.Е. Лизосомально-катионный тест. Метод. рек.- М.: НИИЭМ АМН СССР, 1979.- 57 с.

4. Шубич М.Г. // Цитология.- 1974.- Т.16, №10.- С. 13-21.

УДК 615.453.6

ТЕХНОЛОГИЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТОК С МИКРОКАПСУЛАМИ ДИОСМИНА

А.В. КРИКОВА, Э. Ф.СТЕПАНОВА*

Введение. Многие препараты не имеют оптимальных и удобных для применения лекарственных форм. хотя ассортимент этих форм широк. При пероральном применении особого внимания заслуживают микрокапсулы. Они обеспечивают полный терапевтический эффект, им свойственна пролонгированность действия, маскировка органолептических свойств введенного вещества. Микрокапсулы способствует расширению арсенала эффективных лекарственных средств (ЛС), снижению побочных явлений, присущих пероральным лекарствам. Благодаря этому можно вести целенаправленную терапию заболеваний.

Применение средств, сочетающих в себе антигипоксиче-ское и антиоксидантное действие в качестве мягких и малотоксичных кардиопротективных препаратов, актуально для кардиологии. Внимание привлекли ЛС, регулирующие процессы окисления и перооксидации, к которым относится соединение поли-фенольной структуры - индивидуальный флавоноид - диосмин, выделенный из травы вики изменчивой в Пятигорской государственной фармацевтической академии на кафедре органической химии под руководством завкафедрой проф. Э.Т. Оганесяна.

Цель исследования - разработать новую лекарственную форму для перорального введения.

Выделение диосмина из травы вики изменчивой. В профилактике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы предпочтительным считают применение ЛС растительного происхождения, которые составляют примерно 40% всех ЛС [1]. Биологически активные соединения (БАС) растительного происхождения легко усваиваются организмом, имеют широкий спектр действия, низкую токсичность и достаточную эффективность, положительно влияют на течение сопутствующей патологии. Одним из направлений в поиске БАС является изучение растений, применяемых в народной медицине. К числу таких источников относятся растения рода Vicia семейства Fabaceae (Бобовые).

Род Vicia L. (Вика, горошек) насчитывает 150 видов, из которых 48 растет на Северном Кавказе. Вики распространены и в Европейской части России, в Сибири и на Дальнем Востоке [1]. Основным флавоноидом надземной части вики изменчивой является диосмин, представляющий собой 7-рутинозид диосме-тина. Особенностью этого биозида является высокая прочность гликозидной связи. Диосмин из цветков вики изменчивой был получен с предварительной обработкой сырья этанолом, способствующей избирательной экстракции веществ, которые в отличие от диосмина хорошо растворимы в этом растворителе (рис.1).

Рис. 1. Схема выделения диосмина

Предложенная схема выделения целевого продукта позволяет сократить число операций и длительность процесса [4]. В качестве сырья использовали траву вики изменчивой, собранную в фазу цветения и плодоношения на юго-западном склоне горы Машук (г. Пятигорск). Для снижения экономических затрат разработан метод получения диосмина путем обработки сырья оксидом кальция. Выделение диосмина идет по схеме на рис. 2.

Раствор диосмина |

30 % этанол

Нерастворимый с

=с

I Диосмин 1

Надосадочная жидкость

Влияние биокомплексов на показатели антиинфекционной защиты

Физ. р-р MN MNZn MNCo F FZn FCo

1 2 3 4 5 6 7

Фагоцитарный индекс, % 39,4±2,8 43,2±2,5 49,4±1,91,2 51,3±2,21,2 45,1±1,9 52,4±2,01,5 55,6±1,91,5

Фагоцитарное число 1,8±0,3 1,7±0,2 2,0±0,3 2,1 ±0,4 1,9±0,4 2,5±0,5 2,7±0,5

Завершенность фагоцитоза, % 61,2±2,3 65,1 ±1,9 67,3±2,2 68,1 ±1,8 66,2±1,8 68,4±2,0 69,1 ±1,9

НСТ-спонтанный 27,2±3,8 28,4±3,5 30,3±2,9 29,2±3,2 29,1±2,0 31,5±2,2 30,8±2,1

НСТ- стимулированный 55,2±3,2 57,4±2,9 61,1±3,5 64,3±2,81,2 58,9±2,3 62,2±2,91,5 64,5±2,51,5

Функциональный резерв фагоцитов, % 28,0±2,4 29,0±2,1 30,8±1,9 35,1±2,01,2 30,1±1,9 31,5±1,91,5 36,0±2,01,5

Уровень ЛКБ 0,10±0,01 0,11±0,03 0,13±0,02 0,18±0,03м 0,12±0,01 0,14±0,02 0,19±0,021,5

БАС 68,8±5,3 71,5±4,9 81,7±4,3М 79,8±3,5М 73,4±3,0 84,4±3,21,5 82,5±3,01,5

Лизоцим сыворотки крови 14,2±4,8 15,3±4,5 17,1±3,9 16,4±4,5 16,4±3,1 18,1 ±3,0 17,5±3,3

Примечание: цифрами обозначены группы, по отношению к которым различия достоверны

* Пятигорск, Пятигорская государственная фармацевтическая академия

Рис. 2. Схема выделения диосмина с помощью оксида кальция

Технология таблеток с микрокапсулами для перорального применения. Технология микрокапсулирования была разработана Уэрстером (D. Wurster) в 1953 г. (Пат. США № 2648609), применившем псевдоожижение для нанесения пленочных оболочек на твердые частицы ЛС. Через два года Грин (B. Green) предложил способ получения микрокапсул, содержащих твердые вещества и жидкости, путем коацервации (Пат. США № 2712507, 1955 г.) Затем разработан ряд способов микрокапсулирования. Целью микрокапсулирования является: разделение реагирующих между собой ЛС, достигаемое объединением в одной лекарственной форме (таблетке, капсуле, спансуле, суспензии и др.) несовместимых при прямом контакте веществ, непроницаемая оболочка на частицах которых предотвращает их химическое взаимодействие; уменьшает летучесть испаряющихся лекарственных веществ. Свойством микрокапсулированных ЛС является их высокая стабильность. Когда вещество оболочки микрокапсулы химически индиффе-Таблица 3 рентно по отношению к ее содержимому, она является защитой от воздействия факторов окружающей среды, отрицательно сказывающихся на стабильности ЛС, - действие света, влаги, О2 и СО2, присутствие иных лекарственных или вспомогательных веществ.

Получение микрокапсул путем диспергирования в системе «жидкость — жидкость». В качестве дисперсионной среды использовали масло подсолнечное. Процесс проводили в реакторе, снабженном пропеллерной мешалкой. Время процесса - 10 мин при перемешивании. Образование оболочки шло в процессе охлаждения дисперсионной среды до +5°С и промывания полу-микрокапсул растворителем - изопропанолом. Затем

Краткое сообщение

микрокапсулы сушили 24 ч при комнатной температуре. Первый технологический этап - получение пленкообразователя на основе желатина. В лабораторных условиях в выпарительной чашке 5,0 желатина заливали 10 мл воды очищенной, добавляли глицерин по каплям (1,0), все тщательно перемешивали и оставляли на 1 час до полной гидратации желатина. Далее получали суспензию капсулируемого вещества в растворе пленкообразователя, для чего гидратированную желатиновую массу нагревали на водяной бане до 50-60°С, вводили суспензию диосмина и перемешивали. Затем формировали микрокапсулы в котле с паровой рубашкой и якорной мешалкой: в рубашку подавали горячую воду и нагревали масло до 40-50°С, включали мешалку и вливали суспензию. Диспергировали до образования мягких микрокапсул, затем резко снижали температуру до 15°С, подавая в рубашку реактора холодную воду. Отделяли образовавшиеся микрокапсулы, фильтруя их через марлю и промывая изопропиловым спиртом. Затем сушили микрокапсулы до удаления запаха изопропанола при комнатной температуре. Процесс вели в вытяжном шкафу. Но этот способ при его достоинствах в большей степени подходит для лабораторных условий. Поэтому было апробировано дражи-рование, основанное на напылении растворов высокомолекулярных веществ в дражировочном котле. В качестве оболочки были использованы компоненты, обеспечивающие пролонгированный эффект: КПН-1-композитный полимерный носитель, представляющий интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и спиртовый раствор полиэтиленгликоля; колликут - полимерный комплекс этакриловой кислоты и метакрилата; коллидон-90 - поливинилпирролидон с М.М. 90 тыс. В дражировочный котел загружали диосмин (0 частиц 0,25-0,5мм). Вращали котел, и в при вращении напыляли спиртовой раствор полимера под давлением в объеме, составляющем 50% от массы смеси. Сушка микрокапсул шла в «промежутке» между подачей раствора воздухом с t°=40°C. Далее стал вопрос о дозировке диосмина в микрокапсулах для технологических исследований по разработке пролонгированных таблеток на основе микрокапсулированного препарата. Из 10,0 желатина было получено 4,89165 (=5,0) микрокапсул.

Приготовление микрокапсул методом диспергирования в системе «жидкость — жидкость». По вышеизложенной методике изготавливали микрокапсулы с действующим веществом. Для этого брали: 40.0 желатина, 4.0 глицерина, 2.0 диосмина,

100.0 воды очищенной, 0.004 красителя. Из 46.0 смеси было получено около 40.0 микрокапсул, что составило примерно 87% выхода. Это является положительной стороной производства. Массу диосмина брали из расчета получения 5% содержания вещества в микрокапсулах. Для нужной дозировки (6 мг) понадобится таблетка, которая содержала 0.12 микрокапсул.

Приготовление таблеток с микрокапсулами. Для 10 таблеток, 010 mm надо: 1.2 микрокапсул, 0.8 кислоты стеариновой,

2.0 целлюлозы микрокристаллической (авицел). Масса таблетки

0.4. Отвешивали вещества, перемешивали в ступке, затем разделяли на 10 частей по 0.4. Изготавливали на ручном прессе, получили дозированное ЛС с качествами: срок хранения, безопасность по отношению к окружающей среде, безвредные вспомогательные компоненты. Образование микрокапсул вели, проводя мониторинг на базе микроскопа Биолам С11. Фотографировали цифровой фотокамерой SONY Digital F 717.

Рис. 3. Увеличение 8х - а; увеличение 40 х - б

Образовавшиеся капельки желатина группируются около капель масла, в результате чего образуются крупные частицы желатина, внутри которого заключается масляная фаза (рис.3).

Выводы. Разработаны микрокапсулы с диосмином. На базе микрокапсул получены таблетки с пролонгированным эффектом.

Литература

1. Шаренко О.М. Химико-технологическое обоснование использования вики изменчивой, вики Гроссгейма и вики обрубленной как источников получения гепатозащитных и венотонизирующих средств: Автореф. дис. ... канд. фармац. наук.- Пятигорск, 2005.- 22 с.

УДК 616.37-002:577.125

ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ В ДИНАМИКЕ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

А.П. ВЛАСОВ, А.В. ГЕРАСИМЕНКО, И.В. МИШАРИН, В.П. ВЛАСОВА,

В.Г. КРЫЛОВ, И.В. САУШЕВ*

Введение. Острый панкреатит (ОП) относится к тяжелейшим хирургическим заболеваниям [5, 7]. В современной панкреатологии патогенез ОП рассматривается в рамках теории каскадного течения воспалительно-дегенеративных процессов в органе, вызванных аутолизом тканей поджелудочной железы (ПЖ) [4]. К числу неполно изученных вопросов в патогенезе заболевания относится обмен липидов. Знания по молекулярным механизмам повреждения ПЖ в этом аспекте отсутствуют.

Цель исследования - определение спектра липидов в тканях в динамике ОП. Анализ липидов позволит выявить критические изменения в содержании ряда липидов и оценить уровень компенсаторно-приспособительных возможностей при ОП.

Материалы и методы. ОП моделировали по способу Буянова В.М. с соавт. [1] (1989). Под тиопентал-натриевым наркозом (0,04 г/кг массы) взрослым беспородным собакам (я=24) делали срединный разрез вентральной стенки брюшной полости, пунктировали желчный пузырь, забирали желчь, затем лигировали место пункции. Желчь вводили в паренхиму вертикальной части ПЖ по 0,6 мл в 3 точки: воспроизводили медленно прогрессирующую форму течения экспериментального ОП. В контрольные этапы (1-е, 3-и, 5-е сутки) выполняли релапаро-томию, биопсию тканей ПЖ и печени, забор крови.

Липиды из биоптатов ПЖ и печени, из плазмы крови экстрагировали, фракционировали [3, 6]. Количественно липиды определяли на хроматограммах с помощью денситометра Model G^-670 (BIO-RAD, США). Содержание диеновых и триеновых конъюгатов в липидах изучали спектрофотометрически по максимумам поглощения при 232 и 275 нм. Уровень малонового диальдегида оценивали спектрофотометрическим методом по реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой [2]. Активность фосфо-липазы А2 - потенциометрическим методом. Данные обработали методом вариационной статистики по t-критерию Стьюдента.

Результаты исследований. В раннем послеоперационном периоде погибли 7 подопытных собак. В этом отношении наиболее критическими являются 2-4 сутки после операции. Патоморфологические проявления воспаления наблюдались через сутки после моделирования патологии. В брюшной полости собак имелся геморрагический экссудат, ПЖ была увеличена, отечна, с очагами темного цвета (некроз тканей), особенно в местах инъекции желчи. Далее патоморфологические явления в органе нарастали, отчетливо определялись очаги некроза тканей органа. При микроскопии отмечались некроз долек, инфильтрация стромы органа лейкоцитами, кровоизлияния. Оценка состава липидов показала, что через сутки после моделирования патологии в ткани ПЖ происходили изменения в содержании нейтральных липидов и фосфолипидов (табл. 1).

Таблица 1

Состав липидов (%) тканей ПЖ при ОП, М±т

Липиды Исходные данные Этап наблюдения

1 сутки 3 суток 5 суток

Холестерол 28.21±0.5б 19.12±0.47* 17.13±0.34* 16.18±0.62*

Эфиры холестерола 30.92±0.43 37.13±0.57* 40.12±0.73* 38.33±0.78*

Диацилглицеролы 4.25±0.43 7.24±0.51* 7.12±0.42* 9.22±0.63*

Триаттипгпиттеропы 5 97±0 54 4 13±0 37* 3 17±0 48* 3 05±0 28*

СЖК 4 81±0 19 1213±0 37* 13 48±0 43* 13 22±023*

фосфолипиды 25.58±0.27 19.12±0.34* 20.93±0.48* 19.17±0.51*

Фос фатидилэтаноламин 33.43±0.39 29.26±0.48* 25.38±0.62* 26.14±0.55*

Фосфатидилинозит 4,13±0,32 7,14±0,32* 11,33±0,49* 9,35±0,48*

Фос фатидилсерин 3.69±0.16 4.33±0.58* 8.32±0.17* 6.13±0.37*

Фос фатидилхолин 47.17±0.69 41.24±0.48* 39.31±0.82* 36.27±0.53*

Сфингомиелин 8 31±0 28 7 14±0 33 5 34±0 41 * 5 48±0 29*

Лизофосфатидилхолин 2.12±0.19 12.12±0.31* 11.83±0.43* 15.83±0.74*

Примечание. *- достоверность по отношению к исходным при р<0,05

Высокую активность липолитических систем характеризовало увеличение доли свободных жирных кислот (СЖК) в 2,5 раза, которые при преобладании катаболического метаболизма отражают высокую активность фосфолипаз А2 и рост долей диацилглицеролов и лизофосфолипидов, накопление которых отмечается при активизации фосфолипаз С, расщепляющих мембранные фосфолипиды. На этом фоне шло уменьшение доли суммарных фосфолипидов, определяемых как фракция,

* Саранск, ул. Большевистская, 68, ГОУ ВПО «Мордовский университет им. Н.П. Огарева», кафедра факультетской хирургии 430000 РМ