СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ 4-ФЕНИЛ-6-(2,2,2-ТРИФТОР-1-ФЕНИЛЭТОКСИ)ПИРИМИДИНА

1. Способ получения соединения формулы I
или его соли, который включает введение соединения формулы II
в контакт с соединением формулы III
в условиях, достаточных для образования соединения формулы I, причем
1
A обозначает в случае необходимости замещенный гетероцикл;
1
Y обозначает галоген или псевдогалоген;
1
A
A
B
C
2
A
каждый R независимо обозначает амино, галоген, водород, C(O)R, OR, NRR, S(O)R или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл;
2
A
A
B
C
2
A
R независимо обозначает амино, галоген, водород, C(O)R, OR, NRR, S(O)R или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл;
3
A
A
R обозначает водород, C(O)R, C(O)OR или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил, алкил-гетероцикл, арил или гетероцикл;
4
R обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил, алкил-гетероцикл, арил или гетероцикл;
A
каждый R независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл;
B
каждый R независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл;
C
каждый R независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл; и
m=1-4.
1
2. Способ по п.1, в котором A является ароматическим.
1
3. Способ по п.1, в котором A не является ароматическим.
1
4. Способ по п.1, в котором A может быть замещен одним или более галогеном или низшим алкилом.
5. Способ по п.1, в котором соединение формулы I имеет формулу I(a)
6. Способ по п.5, в котором соединение формулы I(a) имеет формулу I(b)
5
A
A
B
C
2
A
в которой каждый R независимо обозначает амино, галоген, водород, C(O)R, OR, NRR, S(O)R или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл; и n=1-3.
1
7. Способ по п.1, в котором R обозначает водород или галоген.
8. Способ по п.1, в котором m=1.
2
9. Способ по п.1, в котором R обозначает водород или амино.
3
10. Способ по п.1, в котором R обозначает водород или низший алкил.
3
A
A
11. Способ по п.1, в котором R обозначает C(O)OR, и R обозначает алкил.
4
12. Способ по п.1, в котором R обозначает водород или низший алкил.
5
13. Способ по п.1, в котором R обозначает водород или низший алкил (например, метил).
14. Способ по п.1, в котором n=1.
15. Способ по п.6, в котором соединение формулы I(a) представляет собой (S)-2-амино-3-(4-(2-амино-6-((R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)фенил)этилпропаноат.
16. Способ по п.1, в котором соединение формулы II имеет формулу II(a)
1
17. Способ по п.16, в котором R обозначает хлор.
18. Способ по п.16, в котором m=1.
19. Способ по п.16, в котором соединение формулы II представляет собой (R)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол.
20. Способ по п.1, в котором условия, достаточные для образования соединения формулы I, включают использование основания.
21. Способ по п.20, в котором основанием является алкиллитий, алкилмагний, алкоголят, гидроксид щелочного металла, фосфаты щелочных металлов или карбонат щелочного металла.
22. Способ по п.21, в котором основанием является карбонат цезия.
23. Способ по п.1, в котором соединение формулы II получают, восстанавливая соединение формулы IV
24. Способ по п.23, в котором восстановление осуществляют, используя катализатор на основе металла платиновой группы с хиральным лигандом.
25. Способ по п.24, в котором катализатором на основе металла платиновой группы является катализатор на основе иридия, рутения или родия.
26. Способ по п.25, в котором катализатором на основе металла платиновой группы является катализатор на основе иридия (III).
27. Способ по п.24, в котором хиральным лигандом является лиганд Noyori-типа.
28. Способ по п.27, в котором лигандом является (1R,2R)-(-)-N-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин или N-((1R,2R)-2-аминоциклогексил)-4-метилбензолсульфонамид).
29. Способ по п.24, в котором катализатором является димер дихлор(пентаметилциклопентадиенил)иридия (III).
30. Способ по п.23, в котором соединение формулы IV представляет собой 1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон.
31. Способ по п.23, в котором соединение формулы IV получают, вводя соединение формулы V в реакцию с трифторацетилирующим агентом в условиях трансметаллирования
где X обозначает бром или йод.
32. Способ по п.31, в котором соединение формулы V представляет собой 1-(2-бром-5-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол.
33. Способ по п.31, в котором трифторацетилирующим агентом является этилтрифторацетат.
34. Способ по п.31, в котором условия трансметаллирования включают использование алкиллития или алкилмагния.
35. Способ по п.24, в котором алкиллитий представляет собой н-бутиллитий, втор-бутиллитий или трет-бутиллитий.
36. Способ по п.35, в котором алкилмагний представляет собой изопропилмагнийхлорид или трибутилмагнийхлорид.
37. Способ получения соединения формулы III
который включает введение соединения формулы III(a)
в контакт с 2-амино-4,6-дихлорпиримидином и катализатором на основе палладия в условиях, достаточных для получения соединения формулы III, причем
1
Y обозначает галоген или псевдогалоген;
каждый R' независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил, алкил-гетероцикл, арил или гетероцикл, или вместе с атомами кислорода, к которым они присоединены, образуют циклический диоксаборолан;
2
A
A
B
C
2
A
R независимо обозначает амино, галоген, водород, C(O)R, OR, NRR, S(O)R или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл;
3
A
A
R обозначает водород, C(O)R, C(O)OR или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил, алкил-гетероцикл, арил или гетероцикл;
4
R обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил, алкил-гетероцикл, арил или гетероцикл;
A
каждый R независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл; и
катализатором на основе палладия не является бис(трифенилфосфин)-палладий (II) хлорид.
1
38. Способ по п.37, в котором Y обозначает хлор.
39. Способ по п.37, в котором соединение формулы III(a) имеет формулу
40. Способ по п.37, в котором катализатором палладия является POPd, POPd1, POPd2, POPd3, POPd4, POPd5, POPd6, POPd7, PXPd, PXPd2, PXPd2-бром, PXPd3, PXPd4, PXPd6 или PXPd7.
41. Способ по п.40, в котором катализатором палладия является POPd6 или PXPd4.
42. Способ кристаллизации соединения формулы I
или его соли, который включает контакт соединения формулы I с фармацевтически приемлемой аминокислотой в условиях, достаточных для получения со-кристалла соединения формулы I и аминокислоты, причем
1
A обозначает в случае необходимости замещенный гетероцикл;
1
A
A
B
C
2
A
каждый R независимо обозначает амино, галоген, водород, C(O)R, OR, NRR, S(O)R или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл;
2
A
A
B
C
2
A
R независимо обозначает амино, галоген, водород, C(O)R, OR, NRR, S(O)R или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл;
3
A
A
R обозначает водород, C(O)R, C(O)OR или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил, алкил-гетероцикл, арил или гетероцикл;
4
R обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил, алкил-гетероцикл, арил или гетероцикл;
A
каждый R независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл;
B
каждый R независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл;
C
каждый R независимо обозначает водород или в случае необходимости замещенный алкил, алкил-арил или алкил-гетероцикл; и
m=1-4.
43. Соединение формулы
44. Соединение формулы
45. Соединение формулы
46. Соединение формулы 45, которое имеет формулу
47. Соединение по п.46, которое является кристаллическим.
48. Соединение по п.47, которое имеет структуру дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками в одном или более из приблизительно 9,9, 11,0, 19,2, 19,9, 24,4, 30,0, 31,0 и/или 40,4° 2θ.
49. Соединение по п.47, которое имеет температуру плавления приблизительно 120°C.
50. Соединение формулы
51. Соединение по п.50, которое является кристаллическим.
52. Соединение по п.51, которое имеет структуру дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками в одном или более из приблизительно 8,1, 11,3, 16,3, 22,7 и/или 27,3° 2θ.
53. Соединение по п.51, которое имеет температуру плавления приблизительно 83°C.
54. Соединение формулы
55. Соединение по п.54, которое является кристаллическим.
56. Соединение по п.55, которое имеет структуру дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками в одном или более из приблизительно 8,2, 16,4, 17,3, 19,0, 22,7, 25,8, 28,4, 31,0 и/или 33,6° 2θ.
57. Соединение по п.55, которое имеет температуру плавления приблизительно 76°C.