Комплексный подход и новые аспекты первичной профилактики у детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу

Комплексный подход и новые аспекты первичной

V V

профилактики у детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу.

Е.А. Дегтярёва1, Е.А.Филатчева, М.Г. Кантемирова.Л.В.Петрунина, О.А.Муханов,. Е.С.Павлова,О.И.Жданова, О.Н.Трошева, Л.В.Тозлиян, М.Болхас, З.С.Игитян, Л.Г.Кузьменко.

Российский университет дружбы народов, Москва, Россия

Впервые в России проведено комплексное клинико-функциональное обследование 50 детей от 5 до 15 лет из наследственной «группы риска» раннего атерогенеза. Группа была строго сформирована на основании подтвержденного коронарографически атеросклеротического 1 -2 сосудистого поражения коронарных сосудов у отцов этих детей, в связи с чем им в молодом возрасте (до 44 лет) проводились эндоваскулярные процедуры (проф. Д.Г.Иоселиани). У детей выявлена большая частота поведенческих факторов риска (проатерогенный характер и/ или несбалансированность диеты, низкая двигательная активность, активно-пассивное курение), которые были сопоставлены с нарушениями липидного спектра, клиническими признаками и лабораторными показателями вторичной иммунологической недостаточности. Установлена достоверно большая частота соединительнотканной дисплазии сердца в виде малых сердечных аномалий, особенно корня и клапана аорты (что полностью отсутствовало в группе контроля). В 8% наблюдений объективно подтверждены снижение переносимости физической нагрузки и «миокардиального резерва» при велоэргометрии. Предложена программа первичной профилактики и реабилитации с учетом отягощенной наследственности, выявленных факторов риска, до-нозологических изменений липидного спектра и иммунных нарушений.

Ключевые слова: атеросклероз, ранний атерогенез, первичная профилактика, наследственность, иммунные аспекты атерогенеза, тесты с нагрузкой у детей «групп риска», малые сердечные аномалии, дисплазия соединительной ткани.

Приоритет стратегий первичной профилактики атеросклероза и необходимость их осуществления у детей и подростков (WHO Technical Report Series «Prevention in childhood and youth of adult cardiovascular diseases: time for action». 1990) были определены уже более 3х десятилетий назад и впоследствии получили документальное обоснование (1,2,4,8,14, 21, 22,31,32, 41,43). В основе ранней профилактики ИБС лежит прогнозирование раннего атерогенеза у детей «групп риска» и, особенно, в наследственной «группе риска раннего атерогенеза», т.е у детей молодых пациентов с ИБС, подтвержденным коронарографически атеросклерозом (АС) или перенесших Q-образующий инфаркт миокарда в возрасте до 44-х лет (4,8,19, 40 ).

Исследователи единодушно подтвердили целесообразность начала коррекции с детского возраста таких контролируемых поведенческих факторов риска АС, как гипокинезия, активное и пассивное курение, психоэмоциональное и физическое перенапряжение, формирующие впоследствии «стресс-коронарный профиль поведения» взрослых (29, 30, 35,37, 39, 44, 45,

1Адрес для переписки:

Дегтярева Елена Александровна.

Детская инфекционная больница №6 УЗ САО 125438, Москва, 3 Лихачевский пер., д.2б e-mail: dib6@yandex.ru Статья получена 1 ноября 2010 г.

Принята в печать 15 ноября 2010 г.

46, 50.). После многолетних дискуссий, нормализация проатерогенного, несбалансированного характера питания, была признана достаточно эффективным способом уменьшения классических факторов сердечно-сосудистых риска: артериальной гипертонии, дислипидемии, гиперин-сулинемии и ожирения. Многоцентровые исследования подтвердили роль увеличения в питании фолатов и витамина В6 в уменьшении риска гипергомоцистеинемии (16,17,19,21,22,25,26,27, 28,29,36,49).

В последние годы «второе дыхание» получило изучение иммунных и инфекционных аспектов атерогенеза, так как лишь половина пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, может связать заболевание с основными известными факторами риска (возрастом, полом, гиперхолестеринемией, гипертонией, сахарным диабетом, курением и наследственностью). Согласно современной концепции, основное значение в атерогенезе придается эндотелиальной дисфункции, инициация которой возможна липидными и имунными комлексами, инфекционными агентами, вирусами герпеса. цитомега-лии, гриппа аденовирусами и вирусами других респираторных инфекций, хламидийной и кам-пилобактерной инфекцией (5,11,12, 13,15, 24, 34, 42, 47).

Получены данные, свидетельствующие о роли цитомегаловируса в патогенезе инфаркта миокарда и рестенозирования после баллон-

ной ангиопластики. Обнаружены способность вирусов повышать атерогенность липопротеи-дов низкой плотности за счет стимуляции ПОЛ, подавления антикоагулянтных свойств эндотелия, снижения активности лизосомальных и цитоплазматических ферментов, осуществляющих гидролиз эфиров холестерина (13,15,38). Многие исследования подтверждают, что ате-рогенез связан с хроническим воспалением и иммунопатологические процессы в кровеносных сосудах действуют синергично с известными факторами риска, особенно с гиперлипидемией. Дискутируются вопросы о корреляции иммунных нарушений со степенью поражения эндотелия, тромбоцитарными и коагулянтными сдвигами. Однако основными механизмами повреждения считаются усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и иммунные нарушения в виде депрессии фагоцитарной функции, важнейшего фактора врожденного иммунитета, отражающего интегративные способности иму-нобиологической защиты, иммунокомплексное и клеточно-опосредованное иммунное поражение сосудов, активация системы комплемента. Новое значение придается курению в аспекте инициации эндотелиальной дисфункции и опосредованного влияния на атерогенез через повышенные уровни иммунных комплексов, содержащих Ig Gb, и окислительную модификацию атерогенных липидов со снижением их элиминации. Установлено, что все указанные процессы способствуют развитию атеросклероза даже при умеренной гипер-липидемии и при наследственной отягощенности могут стать решающими в ускорении атерогенеза (10.12, 13,15,24,31,34,38,41, 42).

Согласно гипотезе, получившей название «ответ на повреждение» (R.Ross, J.Glomset, 1973), именно повреждение эндотелия любого генеза с тромбообразованием, выделением факторов роста, пролиферацией гладкомышечных клеток медии и их транслокацией в интиму, является основным пусковым механизмом в развитии атеросклеротического процесса и открытыми воротами для вторичного проникновения липопротеидов в интиму артерий (5,10.24,47). Работами Т. Bonnet et.al.,1988, было установлено, что в патогенезе атеросклероза одну из ведущих ролей играет вовлеченность структур соединительной ткани как компонента атеросклеротической бляшки, сосудистой стенки, клапанного аппарата, коррелирующие у лиц с коронарной патологией с фенотипическми проявлениями недифференцированной соединительнотканной дисплазии кожи, её дериватов, опорнодвигательного аппарата, лицевой части черепа (9). Исследования подтверждают, что в патогенезе возникновения «липидных пятен», как наиболее ранних проявлений атерогенеза имеет значение наличие турбулентного кровотока, возникающего при наличии соединительнотканной дисплазии сердца, в том числе при изменении

замыкательной функции клапанов или при изменении выносящего тракта, путей оттока из желудочков сердца.

Целью исследования явилась оценка совокупности «факторов риска» (включая поведенческие и иммунологические нарушения и фенотипические особенности) у детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу для обоснования комплексной программы первичной профилактики, реабилитации и иммунореабилитации

Материал и методы.

Обследованы и наблюдались в динамике 50 детей (32 мальчика и 18 девочек) из 35 семей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу, 30 детей из 15 семей были родными братьями и сестрами в возрасте от 5 до 15 лет (средний возраст 11,4 ± 3,2). Отцы этих детей в возрасте 29-44 лет (средний возраст 39,2 ± 5,6 лет) были госпитализированы в Научно - практический Центр интервенционной кардиоангиологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор - главный кардиолог г. Москвы, профессор Д. Г Иоселиани) по поводу хронической ишемической болезни сердца, стенокардии напряжения I- II функционального класса (у 93 %) и острого Q-образующего инфаркта миокарда (у 7 % ). Всем больным проводились эндоваску-лярные процедуры (баллонная дилятация и/или стентирование коронарных артерий) по поводу выявленного при коронароангиографии однососудистого поражения у 73 % (из них у 64 % передней межжелудочковой ветви) и двухсосудистого поражения у 27 %.

Поведенческие факторы риска

в лабораториях Института Иммунологии РАМН. Количественные характеристики иммунокомпе-тентных клеток изучались по стандартной методике (Boym A.), с использованием моноклональных антител на проточном цитофлуориметре FACScan фирмы Becton Dickinson (США). Функциональная активность иммунокомпетентных клеток изучалась в реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) на стандартные поликлональные митогены конконвалин А (Кон А), фитогемаглю-тинин (ФГА) и митоген лаконоса (PWM) по методу Bicker K. еt al. (1983). Проводились эхокардиографическое исследование на аппарате ACUSON-128-XP10 и ступенчатая велоэргометрическая проба (ВЭП) с дозированием нагрузки в Вт/кг веса и импедансметрическим мониторирова-нием насосной и сократительной функции миокарда (Г И. Кассирский, Е.А.Дегтярева,1998 (6,7). Изучение фенотипических особенностей, признаков соединительнотканной дисплазии включало: генеалогический анамнез, оценку физического развития и его гармоничности по перцентиль-ным шкалам Стюарта, массо-ростовому индексу (МРИ), объединяющему центильную оценку массы и роста обследуемого [МРИ = (А/В) *100, где А - отношение фактической массы тела (кг) к 50-му пернцентилю массы тела, соответствующей данному возрасту и полу, а В - отношение фактической длины тела (см) к 50-му перцентилю длины тела, соответствующей данному возрасту и полу] и индексу Коуля, оценку малых аномалий развития (МАР) и малых сердечных аномалий (МСА) с выявлением Mass-фенотипа или фенотипа CSC (cutis, skeleton, cranium). которые являются маркерами патологического строения коллагена, эластических волокон и сосудистого русла (4,9). Данные у 50 детей из 48-и семей сравнивались с данными, полученными в контрольной группе из 20 здоровых детей идентичного возраст из 20-ти семей. где родители не имели сердечнососудистой патологии. Статистическая обработка результатов проводилась методами параметрической и непараметрической статистики с использованием t- критерия Стьюдента, непараметрического критерия Х2 Пирсона с известным количеством степеней свободы (df) значимость различий между группами оценивалась с использованием критерия Фишера (F) при уровне значимости а'=0.05 и известном количестве степеней свободы.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В группе детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу обнаружена высокая частота «поведенческих факторов риска». Лишь у 15 (30%) детей привычки семейного питания носили чёткую антиатерогенную направленность. У 19 (38%) диета была несбалансированной по важным антиатерогенным компонентам питания, особенно по продуктам с клетчаткой, В6 и фолатами (получали менее 100-200мг/100г

фолатов и менее 0,8-1,8 мкг/100г витамина В6 в сутки по опроснику). Отчетливый проатеро-генный характер питания,т.е. злоупотребление пищей, обогащенной животными жирами и холестерином, при недостаточном потреблении растительной клетчатки и важных антиатерогенных компонентов питания отмечался в 16 (24 % ).

При трактовке результатов опроса по курению пассивными курильщиками оказались 50 (100%) детей, близкие начинали курить с 16 лет у 57 %, лучшие друзья курили у 67 %. Активнопассивными курильщиками были 32 % детей, все начали курить в 12-14 лет, 22 % курили 8-10 сигарет в день, на вопрос о возможности курения в будущем определенно положительно ответили 16 (32%), вероятно положительно 18 (36%) и определенно отрицательно лишь 10 (20%).

При изучении результатов повседневной физической активности детей «группы риска» раннего атерогенеза «малоподвижными» были 6 (12%), здоровыми нетренированными 19 (38%) и тренированными 25 (50%) детей. При сопоставлении данных о двигательной активности по опросникам и объективных количественных данных о физической работоспособности (W) в ступенчатой вело-эргометрической пробе (ВЭП) с дозированием нагрузки в вт/кг веса пациента оказалось, что в подгруппе тренированных детей W была высокой и составляла в среднем 2,5±0,7 вт/кг. У здоровых нетренированных в 66, 3 % наблюдений W составила 1,92±0.25 вт/кг т.е. недостоверно отличалась от таковой в контрольной группе детей с неотягощенной наследственностью (2 вт/кг) и в 33,7% наблюдений W оказалась сниженной до 1,5 вт/кг. Среди «малоподвижных детей» у 66, 7% W была сниженной до 1,5 вт/кг и у остальных до 1,0 вт/кг. Следовательно, дети, отнесенные к группе «малоподвижных» по данным опросников, в большинстве случаев имеют объективно сниженную толерантность к физическим нагрузкам и нуждаются в обязательном проведении ВЭП для назначения им оптимальных тренирующих режимов. Важно, отметить, что в 30% наших наблюдений встречались один, в 52 % - два и в 18 % наблюдений - три «поведенческих фактора риска», что подтверждает необходимость коррекции «образа жизни» в семьях детей наследственной «группы риска» развития раннего атеросклероза.

Оценка классических факторов риска показала, что во всех случаях индекс массы тела соответствовал возрастной норме, никто из детей не имел повышенных цифр АД в покое, сахарного диабета или сниженной толерантности к глюкозе. Кардиальные жалобы предъявляли 19 (38%) детей. На боли в области сердца жаловались 9 (18%), на сердцебиение (34%) детей, 5 (10%) предъявляли жалобы на перебои. У 5 (10%) детей нами была подтверждена вегетативная дисфункция с артериальной гипотонией. При объективном исследовании грубых нарушений в состоянии сердечно-сосудистой системы не было выявлено.

При анализе средних значений показателей липидного спектра в группе детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу в целом были обнаружены тенденция (р>0,05) к повышению ОХС, ЛПНП и индекса атерогенно-сти и достоверное (p<0,05) повышение ЛПОНП и снижение ЛПВП по сравнению с показателями здоровых детей контрольной группы. При анализе индивидуальных результатов нормальные показатели липидного спектра крови, отмечались у 30 (60%) детей. Проатерогенный сдвиг липидного спектра крови за счет достоверного увеличения содержания двух или трех из проатерогенных фракций липидов сыворотки крови (общего холестерина, ЛПОНП, ЛПНП, ТГ и Апо- В.) по сравнению с нормальными показателями (p<0,05) был выявлен у 15 (30%) детей от молодых отцов с 2-х сосудистым поражением коронарных артерий (Табл.1).

Таблица 1. Показатели липидного спектра крови в группах детей с отягощенной наследственностью по раннему атеро-генезу

У 5-ти детей (10 %) было обнаружено достоверное (р<0,05) снижение антиатерогенной фракции ЛПВП, несмотря на достоверно более младший возраст по сравнению с детьми с нормальными показателями липидного спектра крови. 10,2±3,8 и 13,6±2,4 года, соответственно; р<0,05. Из 15-ти детей с проатерогенным сдвигом липидного спектра крови у 9-ти в (60%) отмечалась средняя гиперхолестеринемия, при которой, согласно принятым критериям, концентрация холестерина в крови колеблется от 5,2 до 6,5 ммоль/л и у 6-ти (в 40 %) тяжелая степень гиперхолестеринемии с содержанием ОХС более 6,5 ммоль/л.

Двухфакторный анализ внутри групп показал, что нормальные показатели липидного спектра наблюдались у 58 % детей, придерживающихся антиатерогенной диеты.

В группе пациентов с достоверным проатеро-генным сдвигом липидного спектра количество детей с проатерогенным характером диеты было в три раза больше чем в группе с нормальными показателями липидного спектра (соответствен-

но, 73,33% и 13,34%,р<0,05), а количество детей с несбалансированным питанием по содержанию фолатов и В6 в три раза меньше (соответственно, 26,6% и 43,33% р<0,05). У детей с высокой частотой потребления жира (суммой баллов более 27 по опросникам) уровень ЛПНП в сыворотке крови был наиболее высоким, а значения анти-атерогенной фракции ЛПВП достоверно более низкими (р<0,05) в сравнении с детьми, набравшими минимальную сумму баллов по частоте потребления животных жиров. У детей с малой частотой потребления овощей и фруктов уровень ТГ в крови был на 0,27±0,09 ммоль/л выше по сравнению с детьми с умеренным потреблением растительных продуктов.

У всех детей с проатерогенной дислипидеми-ей полностью отсутствовали семейные традиции профилактического антиатерогенного питания

Таблица 2. Взаимосвязь традиций питания и липидных нарушений у детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу.

Показатели липидного спектра/ Традиции питания Проатерогенная диета n= 16 Антиатерогенная диета n= 15 Различия P

ОХС (ммоль/л) 5,44±0,23 3.68±0,14 1=5,86 <0,001

ЛПОНП (моль/л) 0.43±0,05 0,35±2,03 >0,05

ЛПНП (ммоль/л) 3.62±0,19 2,03±0,13 t=5,78 <0,001

ЛПВП (ммоль/л) 1.39±0,03 1,34±0,07 >0,05

ТГ (ммоль/л) 1.19±0.14 0.85±0,26 1=1,79 >0,05

Апо А1 мг/дл 158,12±6,19 159,12±5,16 >0,05

Апо В мг/дл 66,50±3,13 52,4±3,12 t=3,20 <0,01

Таким образом, проатерогенные диетические нарушения достоверно влияли на проатеро-генные изменения липидного спектра крови не менее, чем у 30 % детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу, увеличивая риск манифестации патологии. Последнее совпадает с мнением авторов. .которые видят в коррекции диетических нарушений важный инструмент стратегии первичной профилактики атеросклероза и его клинических последствий, пути снижения летальности (21,23,25,26).

При сопоставлении степени двигательной активности с показателями липидного спектра крови в группе детей с проатерогенным сдвигом дипидного спектра по сравнению с детьми с нормальными показателями липидного спектра было достоверно больше «малоподвижных» детей (соответственно 26,67% и 6,67%, p<0,05) и в 5 раз меньше « тренированных» детей (13,33% и 66,67%, p<0,05).

У «тренированных» детей, занимавшихся в спортивных секциях и интенсивными физическими упражнениями во время досуга, уровни ОХС, ТГ и ЛПНП были достоверно более низкими, а средний уровень антиатерогенной фракции

Показатели Проатерогенная дислипидемия Снижение антиатерогенной фракии ЛПВП Нормальный липидный спектр P1-3

N=15

ОХС (ммол./л) 5,80*0,19 3,38±0,23 3,86±0,10 <0,05

ЛПОНП (ммол./л) 0,44±0,04 0,47±0,07 0,37±0,10 >0,05

ЛПНП (ммол./л) 4,02±0,19 1,97±0,18 2,15±0,10 <0,5

ЛПВП (ммол./л) 1,38±0,04 0,98±0,03 1,43±0,06 <0,5

ТГ (ммол./л) 1,20±0,12 1,26±0,37 0,93±0,07 <0,5

Апо А1 (мг/дл) 169,47 ±6,37 140,6±6,97 151,57±3,26 <0,05

АпоВ (мг/дл) 70,40+3,68 54,40±4,83 52,37±2,17 <0,05

В/А1 (мг/дл) 0,42±0,03 0,38±0,03 0,35±0,06 <0,05

ЛПВП более высоким. У «здоровых нетренированных» детей уровни ОХС и ЛПНП приближались к нормальным значениям и были достоверно ниже, чем у детей, которые вели «сидячий образ жизни».

Статический анализ сочетанных «поведенческих» факторов риска показал, что характер питания тренированных детей достоверно чаще был антиатерогенным (х2 (df=1,29) = 3,2, р< 0,05) по сравнению с малоподвижными детьми, у которых в 67% случаев имела место проатерогенная диета. Таким образом, степень повседневной двигательной активности и тренированности детей с отягощенной наследственностью оказывают влияние на степень дислипидемии, что согласуется с данными ряда исследований у взрослых (18,21).

При сопоставлении показателей липидного спектра крови с частотой и характером курения оказалось, что активно-пассивными курильщиками в группе с проатерогенным сдвигом липидного спектра крови были 53,33% детей. В то время как в группе детей с нормальными показателями липидного спектра число активно- пассивных курильщиков было достоверно, практически в 2 раза меньше (26,67%). Сочетание малой двигательной активности и курения иницировало достоверенный проатерогенный сдвиг липидного спектра (р< 0,05). Кроме того, обнаружено достоверное увеличение частоты интеркуррент-ной заболеваемости в группе активно курящих детей с проатерогенным сдвигом липидного спектра.

Таким образом, наши данные подтвердили наличие и сочетанное влияние «поведенческих» факторов риска в семьях детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу и необходимость формирования здорового образа жизни в аспекте первичной профилактики. Многофакторный анализ зависимости изменений липидного спектра от курения и характера двигательной активности выявил нормальный липидный спектр у тренированных детей независимо от фактора курения. В то же время при сочетанном воздействии факторов активно-пассивного курения и низкой двигательной активности наблюдался достоверный проатерогенный сдвиг липидного спектра ^ (2,44),р<0,05).

Учитывая, имеющиеся данные о синергичном влиянии иммунопатологических нарушений и гиперлипидемии на ранний атерогенез, частота интеркуррентных заболеваний, т.е. клинических проявлений вторичной иммунологической недостаточности у детей «группы риска», сопоставлялась нами с показателями липидного спектра крови.

Было установлено, что в целом «часто болеющими» (более 8-10 раз в год) детьми были 18 (36%),ОРВИ 5-8 раз в году болели 10 (20%) и менее 5-ти раз в году только 22 (44%) детей. Характер интеркуррентной заболеваемости

ОРВИ у этих детей с высокой частотой субфе-брильного характера температуры (у 68%), бронхообструкции (у 30 %), пневмоний на первом году жизни (у 30%), впоследствии обострений хронического тонзиллита (у 34%) указывали на снижение общей и иммунологической реактивности. В группе детей с проатерогенным сдвигом липидного спектра по сравнению с детьми с нормальными показателями липидного спектра заболеваемость ОРВИ была более высокой (соответственно 66,66% и 16,66%; (р=0,04), достоверно большей была частота пневмонии (р=0.032) в возрасте до 1 года (соответственно, в 73,33% и 6,66 %), бронхообструкции на фоне ОРВИ (73,33% и 6,66%, р=0,0015), ангин (73,33% и 6,66%, р<0,05) и обострений хронического тонзиллита (93,33% и 0 %.р<0,05).

Оценка взаимосвязи иммунных и липидных нарушений показала, что общее количество Т-лимфоцитов (СD3) и абсолютные показатели основных субпопуляций иммунокомпетент-ных клеток не различались в зависимости от наличия или отсутствия проатерогенного сдвига липидного спектра (р>0,05). В то же время у детей с нормальными показателями липидного спектра наблюдалась достоверно более высокая фагоцитарная активность нейтрофиль-ных гранулоцитов (р=0,049 ), а функциональная активность Т-лимфоцитов в спонтанной реакции бласттрансформации на стандартные митогены (РБТЛ) достоверно (р=0.05), практически в 2 раза превышала таковую в группе пациентов с проате-рогенным сдвигом липидного спектра (Табл. 3).

Анализ показал наличие значимой корреляции уровня общего холестерина плазмы и коэффициента активации спонтанной ФГА (г=0,67; р=0,015), уровня триглицеридов и количества регуляторных клеток CD8 (г=-0,58, р=0,045). Вышеуказанные корреляционные связи согласуются с данными ряда авторов о роли липидов и их отдельных цитотоксических фракций в мембранных процессах, их отрицательном воздействии на структуру клеточных мембран лимфоцитов с последующим нарушением активации иммунокомпетент-ных клеток. Наши данные подтверждают возможность взаимообусловленных дислипидемических нарушений и изменений количества и функциональной активности иммунокомпетентных клеток что, возможно, ускоряет образование провос-палительных медиаторов, включая окисленные липопротеиды низкой плотности и эндотелиальную дисфункцию.

Первопричинность иммунных и липидных нарушений в «группах риска», безусловно, неоднозначна, скорее всего, различна и требует дальнейшего изучения. Хотя полученные нами результаты согласуются с концепцией авторов, считающих, что с точки зрения иммунных нарушений, патогенез такого хорошо известного «фактора риска», как липидные нарушения, может иметь вторичное значение и. в ряде случаев ведущими

Таблица 3. Функциональная активность Т- В- лимфоцитов у детей с отягощенной наследственностью по раннему атерог-незу в сопоставлении с липидными нарушениями.

Показатели Проатерогенная дислипидемия (1) N=15 P1-3 Снижение антиатерогенной фракции ЛПВП (2) n=5 Нормальный липидный спектр (3) n= 30

Спонтанная РБТЛ имп./мин 637,58± 103,31 607,00±212.20 920±118,16

ФГА стим/ РБТЛ имп./мин 101938,00± 33585,97 ** 61758,67+33196,72 105157,0±23511,66

Коэф. акт. ФГА/ СП имп./мин 155,17±36,43 ** 99,98±28,95 114,5±15,44

ConA стим.РБТЛ имп./мин. 67402,83± 10045,56 ** 63403,45±21837,05 65102,1±6799,04

Коэф. акт. Con A /СП имп./мин. 128,55±25,57 ** 109,07±25,04 81,2±8,45

RWM стим. РБТЛ имп./мин. 61194,58± 1729,20 ** 54622,67±14198 57548,5±5633,72

Коэф.акт. 70,40±3,68 54,40±4,83 52,37±2,17 <0,05

RWM/СП имп./мин. 90,68±14,29 ** 93,85±11,40 75,0±9,36

Активность ЕК ИЦ % 60,25±4,16 ** 51,33±11,84 59,2±2,87

Фагоцитоз% 16,83±2,14 *** 16,67±6,17 21,7±1,50

Таблица 4. Фенотипические особенности внутри семей у детей с отягощенной наследственностью по раннему атероге-незу.

в патологии могут стать нарушения, опосредованные иммунологическим дисбалансом.

Учитывая документированную роль соединительнотканной дисплазии в нарушениях межуточного (основного обмена), иммунных нарушениях и атерогенезе, нами проанализирована частота фенотипа CSC, отражающего недифференцированную коллагенопатию, являющуюся у лиц с коронарной патологией маркером одного из механизмов ускорения атерогенеза (9). При оценке физического развития детей по центиль-ным таблицам, в основной группе достоверно чаще, в 60 % наблюдений, встречалось дисгармоничное развитие. Признаки синдрома соединительнотканной дисплазии встречались в 70 % случаев (35 из 50 детей) по сравнению с 20 % в

контрольной группе (у 4-х из 20-ти детей,р< 0, 05). Частота отклонений физического развития от нормы коррелировала с частотой малых аномалий развития (МАР). Анализ анамнестических данных не выявил корреляции неблагоприятных факторов беременности с частотой МАР в обследуемой группе, тогда как в контрольной группе эта корреляция была очевидной. Это позволило нам предполагать, что увеличение частоты внешних МАР в сочетании с сердечными малыми аномалиями (МСА) и признаками синдрома соединительно-тканной дисплазии у детей от родителей с ранними формами атеросклероза связаны не столько с патогенными воздействиями, имевшими место в онтогенезе, сколько с полигенно- мультифакториальной природой.

При сравнительном анализе внутри семей (отец-ребенок, мать-ребенок) фенотипическое сходство достоверно чаще у детей обнаруживалось с отцами . Степень стигматизации мальчиков в этой группе была наиболее высока (в среднем 11,3± 2,3 стигм) и почти 2-х кратно превышала таковую у девочек (в среднем 6,7±1,2 стигм). У 13 мальчиков, имевших фенотипическое сходство с матерями, стигмагматизация была ниже (в среднем-6,5±1,4 стигм),чем у похожих на отцов, но достоверно превышала таковую у 10-ти девочек, имевших фенотипическое сходство с матерями. где стигматизация отсутствовала. (Табл.4).

В группе детей с отягощенной наследственностью по атерогенезу выявлена более высокая частота малых сердечных аномалий (МСА):1-2 МСА у 32 % и 3 и более МСА у 68 % детей по сравнению с контролем (р< 0,05).Причем, частота фенотипических проявлений СТД прямо коррелировала с частотой сердечной стигматизации (Табл.5). При увеличении количества фенотипических проявлений СТД (с 2-4 до 10-12) достоверно с 50% детей до 90,5% увеличивалась частота сердечной стигматизации (2-3 МСА).

Наиболее частыми (68,8 %) были патология митрального клапана (пролапс митрального клапана с умеренной регургитацией и аномалиями подклапанного аппарата), дилятация лёгочной артерии с умеренной регургитацией (68,5 %), аномалии корня и клапана аорты (37,5 %) в виде погранично широкого или погранично узкого корня аорты, двухстворчатого аортального клапана, асимметрии створок аортального клапана; дополнительные трабекулы и аномальные хорды в выводном тракте левого желудочка у 33,3 % . В целом частота МСА корня и клапана аорты была выше у мальчиков (соответственно у 13 мальчиков и у 8 девочек ), причем наиболее частой МСА (у 9 мальчиков) был погранично широкий корень аорты (28,1%). В контрольной группе пациентов малых аномалий аортального клапана выявлено не было (р< 0,05).

В патогенезе возникновения «липидных пятен», как наиболее ранних проявлений атеро-генеза имеет значение наличие турбулентного

Показатели Основная группа n=50 Фенотипические признаки СТД

Похожи на отцов 29

Девочки 10 6,1± 0, 8 признаков СТД

Мальчики 19 11,3± 2,3 признаков СТД

Похожи на матерей 29

Девочки 10 6,1± 0, 8 признаков СТД

Мальчики 19 11,3± 2,3 признаков СТД

Таблица 5. Частота фенотипических проявлений СТД и МСА у

детей с отягощенной наследственностью по раннему

атерогенезу.

Количество МСА Количество фенотипических проявлений СТД

2-4

1-2 6

2-3 6

кровотока, возникающего при наличии изменений замыкательной функции клапанов или при изменении выносящего тракта. т.е.путей оттока из желудочков сердца . Последнее вполне согласуется с гипотезой «ответа на повреждение» ^^оээ, Glomset J.,1973), предполагающей, что именно повреждение эндотелия является пусковым механизмом в развитии воспалительными изменений и дисбаланса веществ с вазокон-стрикторным и вазодилатирующим свойствами, атерогенной модификацией липидов, активацией факторов миграции и пролиферации гладкомышечных клеток (9, 10, 47) .

Таблица 6. Частота фенотипических проявлений СТД и МСА у

детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу.

При наличии МСА в виде дополнительных трабекул и аномальных хорд в выводном тракте ЛЖ, открытого овального окна, дилятации лёгочной артерии средняя толерантность к физической нагрузке у обследованных детей была недостоверно снижена по сравнению с контрольной группой здоровых нетренированных детей (соответственно 1,87±0,7 и 2,2±0,5 Вт/кг,р>.05) и не различалась в зависимости от вида и количества вышеперичисленных малых сердечных аномалий. У детей с пролапсом митрального клапана, МСА корня и клапана аорты и дополнительными трабекулами и хордами средней трети ЛЖ отмечалось снижение W в среднем до 1,66±0,3 Вт/ кг Только в 40 % наблюдений при МСА в нагрузке отмечался адекватный линейный рост СИ, сответстветствующий классической концепции увеличения сердечного выброса и потребления кислорода пропорционально мощности нагрузки. У 60% обследованных отмечалось «плато» или неадекватный прирост сердечного индекса (СИ) на одной из ступеней нагрузки до достижения субмаксимальной ЧСС, т.е. количественно определялся так называемый «миокардиальный резерв» (6,7). Этому соответствовали функцио-

нальные критерии скрытых систолической (44%) или диастолической (36%) дисфункции миокарда (снижение индекса сократимости, неадекватный прирост УИ, неадекватная динамика давления наполнения ЛЖ).

Учитывая, что в контрольной группе пациентов патологии аортального клапана выявлено не было, можно считать, что увеличение частоты внешней стигматизации является дополнительным «маркером риска» раннего атерогенеза у детей с отягощенной наследственностью, так как отражает вовлеченность соединительнотканных структур и корелирует с частотой малых аномалий клапана и корня аорты, где наиболее рано встречаются ранние проявления атерогенеза (г=0,62).

По результатам исследования было установлено, что в коррекции поведенческих факторов риска нуждались 60%. диетических нарушений 70%, двигательной активности 50%, вредных привычек 100%, проатерогенных липидных нарушений 40 %, клинических проявлений ВИН 36% детей.

На основании проведенных исследований была разработана программа первичной профилактики и реабилитации детей наследственной «группы риска» раннего атерогенеза, включавшая организационные аспекты, изучение «поведенческих» факторов риска и иммуно-биохимический скрининг для обоснования тактики первичной профилактики и патогенетически обоснованных методов реабилитации.

При наличии скрытой миокардиальной дисфункции по результатам тестов с нагрузкой разрабатывались индивидуальные режимы двигательной активности (Л.В.Петрунина, О.А.Муханов). Учитывая благоприятное влияние на дислипи-демии диетической коррекции и донозологи-ческий характер вторичной иммунологической недостаточности, мы не использовали медикаментозные иммунотропные и липотропные средства. Коррекция в 100% наблюдений носила характер комбинированной из 2-х препаратов. Использовались нутрицевтические фитокомплексы и антиоксиданты, где дозировки биологически активных субстанций согласно Федеральным предписаниям составляют не более 1/6 фармацевтического аналога и препараты с потенцированными биологически активными веществами растительного происхождения в малых дозах. У части детей (в 40 % наблюдений) использовались кардиопротекторы (сукцинатсодержащие препараты) и средствы коррекции коллагенопатий (аскорбиновая кислота, препараты глюкозамина и хондроэтина, фитоантиоксиданты).

В результате проведенной коррекции в течении 6 месяцев у детей наследственной «группы риска» раннего атерогенеза получено достоверное снижение в динамике показателей ОХС,ТГ и ХС ЛНП по сравнению с данными первоначального обследования.

У детей с изначальной проатерогенной дис-липидемией произошло наиболее отчетливое

Малые аномалии клапана и корня АО Основная группа

Мальчики п=32 Девочки 1=18 Всего 1=50

1. Погранично узкий 2 1

корень аорты

2. Погранично 9 4 13

широкий корень АО

3. Двухстворчатый 2 1

клапан АО

4. Асимметрия створок 4 2

клапана АО

5. Пролабирование 2 2

створок АК

6. Деформация

выносящего тракта 1

ЛЖ систолическим

валиком МЖП

7. Регургитация 7 3 10

1+на клапане АО

(р<0,05) снижение 2-4-х показателей проатеро-генных фракций ОХС, ХС ЛНП, ТГ и индекса ате-рогенности (Табл.7).

Таблица 7. Динамика проатерогенной дислипидемии до и после курса коррекции в течении 3-х месяцев.

Таблица 8. Динамика иммунологических показателей и фагоцитоза у 15-ти детей с проатерогенной дислипидемией

Сравнительная оценка динамики иммунного статуса у детей с изначальным проатерогенным сдвигом липидного спектра показала достове-ренное (р<0,05) повышение количественных показателей CD3,СD4 и фагоцитоза и снижение D16 и CD19, достоверное повышение (р<0.05) функциональной активности NK-клеток. по сравнению с изначальными данными.

Эти изменения подтверждали улучшение показателей клеточного иммунитета при отно-

сительном снижении напряженности гуморального и цитотоксического..У детей с изначально нормальными показателями липидного спектра крови получена аналогичная динамика показателей иммунного статуса, т.е., положительная динамика иммунного статуса у детей «группы риска» раннего атерогенеза наблюдалась независимо от наличия или отсутствия исходного проатеро-генного сдвига липидного спектра плазмы крови (Табл.8.).

За 3 месяца наблюдения в процессе активной первичной профилактики и патогенетически обоснованной коррекции в весенний период (март-апрель-май ) ОРВИ в легкой форма (ринит) наблюдались лишь у 2-х детей (4%), что было в 8 раз меньше, чем за аналогичный период предыдущего года (32 %).

Проведенное нами исследование и разработанная на его основании программа первичной профилактики и реабилитации для детей наследственной «группы риска» раннего атерогенеза подтверждает оправданность дифференцированных подходов и возможность достаточно эффективного достижения позитивных клинико-лабораторгных результатов при наличии поведенческих. липидных и/или иммунных нарушений.

ВЫВОДЫ.

1. Комплексную программу первичной профилактики, реабилитации детей с отягощенной наследственность по «раннему» атерогенезу следует базировать на объективной информации, полученной при комплексном функциональном обследовании с учетом взаимосвязи наследственных, поведенческих, гиперлипидемических, иммунных и инфекционных нарушений в раннем атерогенезе.

2. В коррекции проатерогенных липидных нарушений нуждаются 40% детей наследственной « группы риска». Степень про-атерогенного сдвига липидного спектра крови у детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу достоверно коррелирует с проатероген-ным характером питания, гиподинамией и курением и возрастает при сочетании нескольких «поведенческих» факторов риска.

3. Иммунные нарушения имеют место у 60 % детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу и более выражены при наличии проатерогенного сдвига липидного спектра крови.

4. Иммунорегуляторная дисфункция у детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу характеризуется нарушениями фагоцитоза, количественным дисбалансом Т-лимфоцитов, B-лимфоцитов и естественных киллеров и сопровождается разнонаправленными

Показатели (ммоль/л) Первичное обследование n=15 После коррекции N=15 P

ОХС 5,80±0,19 4,10±0,30 < 0,001

ЛПОНП 0,44±0,04 0,37±0,04 >0,05

ЛПНП 4,02±0,19 2,26±0,30 <0,001

ЛПВП 1,38±0,04 1,48±0,13 >0,05

ТГ 1,20±0,12 1,02±0,10 >0,05

ИА 2,91±0,75 1,52±0,23 <0,05

Апо А1 мг/дл 169,47±6,37 167,80±18,79 >0,05

АпоВ мг/дл 70,40±3,68 64,80±4,45 >0,05

В/А1 мг/дл 0,42±0,03 0,41±0,07 >0,05

Показатели P

До корекции После коррекции

CD3% 58,50±2,31 69,01±1,26 <0,05

CD4% 29,58±0,85 39,80±0,20 <0,05

CD8% 27,25±0,99 29,8±1,20 >0,05

CD16% 21,08±0,54 13,20±1,06 <0,05

CD19% 18,96±0,96 16.01±1,20 >0,05

CD4/ CD 8% 1,03±0,04 1,00±0,04 >0,05

Спонтанная РБТЛ имп./мин 637,58±103,31 640,40±48,83 >0,05

ФГА стим. РБТЛ имп./мин 101938,01± 33585,97 106337,10±498,69 >0,05

Коэф. акт. ФГА/ СП имп./мин 155,17±36,43 171,90± 20,73 <0,05

ConA стим.РБТЛ имп./мин. 67402,83±10045,56 96335,60±6232,78 >0,05

Коэф. акт. Con A /СП имп./мин. 128,55±25,57 139,80±18,49 >0,05

RWM стим. РБТЛ имп./мин. 61194,58±1729,20 51 036,40±5012,42 >0,05

Коэф.акти. 169,47±6,37 167,80±18,79 >0,05

RWM/СП имп./мин. 90,68±14,29 84,30±15,46 >0,05

Активность NK ИЦ % 60,25±4,16 54,80±3,20 >0,05

Фагоцитоз% 16,83±2,14 20,40±2,60 =0,049

изменениями активности иммунокомпе-тентных клеток.

5. Достоверное увеличение частоты соединительнотканной дисплазии сердца и особенно частоты малых сердечных аномалий клапана и корня аорты у мальчиков с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу, при наличии внешнего фенотипического сходства с отцами. требует специального наблюдения детских кардиологов и педиатров.

6. Изучение гемодинамической адаптации к нагрузкам позволяет выделить группу риска миокардиальной дисфункции среди пациентов с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу и объективизировать рекомендации по физической активности.

Список литературы.

1. А.А.Александров., В.Б.Розанов. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с детства : подходы,успехи,трудности. Кардиология, 1995, 7, 4-8.

2. Белоконь Н.А. Проблема атеросклероза-перспективное направление в кардиологии детского возраста. Вопр. охраны материнства и детства,1984, 2, 3-8.

3. ДегтяреваЕ.А., Е.В.Тозлиян., Л.С.Казанцева., Г.Г.Осокина. Современные генетические аспекты атеросклероза. Обзор литературы. Международный медицинский журнал ^, 2000,1, 80-88.

4. Дегтярёва Е.А., Кузьменко Л.Г.,.Филатчева Е.А. Московская программа первичной профилактики и иммунореабилитации детей с отягощенной наследственностью по раннему атерогенезу. Международный медицинский журнал ^, 2002, 5, 421.

5. Карпов Р. С., Канская Н. В., Осипов С. Г. Роль иммунной системы в развитии гиперлипопротеидемий. Томск,1990.

6. Кассирский Г.И., Дегтярева Е.А., Грошева ТВ., Горячева Т.Г. Реабилитация больных после хирургической коррекции приобретенных пороков сердца. М., 1998.

7. Кассирский Г.И., Зотова Л.М., Татаринова Т.Н. Функция кардиореспираторной системы у здоровых детей в покое и при физической нагрузке. Педиатрия, 1990, 8, 44-46.

8. Ковалев И. А. Клиническая и иммунно-биохимическая характеристика детей из семей с ранними проявлениями атеросклероза. Дис. канд.мед. наук. Томск, 1993.

9. Котовская Е.С. Фенотипические проявления особенностей структуры соединительной ткани у больных с сердечно-сосудистой патологией. Автореф. дис. док. мед.наук. М., 1994, 33.

10. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. С.Петербург, 1995, 298.

11. Насонов Е.Л. Современные иммунологические концепции в кардиологии. Тер. арх.,1986, 10, 7 - 14.

12. О.И. Пикуза., В.Н. Ослопов., Х.М. Вахитов и др. Прогнозирование атеросклероза у детей и возможности ранней профилактики ишемической болезни сердца. Казанский медицинский журнал, 1999, 1_ХХХ, 4, 296-297

13. М. Ю. Щербакова, Г. A. Самсыгина., Е. В. Мурашко и др. Вирусная инфекция и атерогенез. Лечащий врач, 1999, 9.

14. Berenson G.S.., Sririvan S.R.., Bao W., et al. Association between multiple cardiovascular risk factors and the early development of atherosclerosis. Bogalusa Heart Study. Engl. J. Med., 1998, 338 (23), 1б50-1ббб.

15. Cook P.J., Lip G.Y Infectious agents and atherosclerotic vascular disease. Q J Med., 199б, 89, 727 - 735.

16. Clifton P, Colquhoun D., Hewat C. Dietary intervention to lower serum cholesterol. Australian Fam. Physic., 2009, 38 (б), 424-428.

17. Daniels S.R.., Greer F.R. The Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health in childhood. Pediatric nutrition guidelines for the prevention and treatment of atherosclerosis. Pediatrics, 2008, 122, 198-208.

18. Daniels SR. Exercise and lipid abnormalities. Pediatr. Cardiol., 1999, 20, 71-77.

19. Davis PH., Dawson J.D., Riley W.A., Lauer R.M. Carotid intimal medial thickness is related to cardiovascular risk factors measured from childhood through middle age. The Muscatine Study. Circulation, 2001, 104 (23), 2815-2819.

20. Glantz S.A., Parmley W.W. Passive smoking and heart disease: epidemiology, physiology, and biochemistry. Circulation, 1991, 83, 1-12.

21. Giuliano I.C., Caramelli B., Pellanda L., et al. I Guideline for preventing atherosclerosis in childhood and adolescence. Int. J. Atheroscler., 200б, 1 (1), 1-30.

22. Gidding S.S., Lichtenstein A.H., Faith M.S et al. Physical Activity and Metabolism. Council on Cardiovascular Disease in the Young. Council on Arteriosclerosis. Thrombosis and Vascular Biology. Council on Cardiovascular Nursing. Council on Epidemiology and Prevention and Council for High Blood Pressure Research. Circulation. Implementing American Heart Association Pediatric and Adult Nutrition Guidelines. A scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee of the Council on Nutrition. 2009, 119, 11 б1 -1175.

23. Haney E.M., Huffman L.H., Bougatsos C., et al. Screening and treatment for lipids disordesrs in children and adolescents: a Systematic evidence review for the US Preventine Task Force. Pediatrics, 2007, 120, E189-E214.

24. Hansson G.K. Cell-mediated immunity in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol., 1997, 8, 301 - 311.

25. Hill A.M., Fleming J.A., Kris-Etherton PM. The role of diet and nutritional supplements is preventing and treating cardiovascular disease. Curr. Opin. Cardiol., 2009,433-441.

26. Holt E.M., Steffen L.M., Moran A et al. Fruit and vegetable consumption and its relation to markers of inflammation and oxidative stress in adolescents. J. Am. Diet. Assoc., 2009, 109, 414-421.

27. Irace C., Scavelli F., Carallo C., et al. Body mass index, metabolic syndrome and carotid atherosclerosis. Coronary Artery Disease., 2009, 20, 94-99.

28. Lughetti L., Predieri B., Bruzzi P., Balli F.. Approaches to dyslipidemia treatment in children and adolescents. Expert Rev. Endocrinol. Metab., 2008, 3 (5), б15-б33.

29. Janssen I., Katzmarzyk P.T., Srinivasan S.R et al. Combined influence of body mass index and waist circumference on coronary artery disease risk factors among children and adolescents. Pediatrics, 2005, 115, 1б23-1б30.

30. Janz K.F., Dawson J.D., Mahoney L.T, et al. Increases in physical fitness during childhood improve cardiovascular health during adolescence: the Muscatine Study. Int.. J. Sports Med., 2002, 23 (Suppl. 1), S15-S21.

31. Kavey R.E.W., Daniels S.R., Lauer R.M., et al. American Heart Association guidelines for primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease beginning in childhood. Circulation, 2003, 107, 1562-1566.

32. Kavey R.E.W., Allada V.., Daniels S.R et al. Cardiovascular risk reduction in high-risk pediatrics patients: a Scientific Statement from the American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention, Nutrition, Physical Activity and Metabolism, High Blood Pressure Research, Cardiovascular Nursing, and the Kidney in Heart Disease; and the Interdisciplinary Working Group on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American academy of Pediatrics. Circulation, 2006,114, 2710-2738.

33. Kwiterovich P.O. Jr. Recognition and management of dislipidemia in children and adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008, 93 (11), 4200-4209.

34. Libby P., Egan D., Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future research. Circulation., 1997, 96, 4095 - 4103.

35. Mark A.E., Janssen I. Dose-response relation between physical activity and blood pressure in youth. Med. Sci. Sci. Sports Exerc., 2008, 40 (6), 1007-1012. Спорт Exerc., 2008, 40 (6), 1007-1012.

36. Magnussen C.G., Venn A., Thomson R. et al. The association of pediatric low and high density lipoprotein cholesterol dyslipidemia classification and change in dyslipidemia status with carotid intima-media thickness in adulthood. J. Am. Am. Coll. Cardiol., 2009, 53 (10), 860-869.

37. Maron B.J., Chaitman B.R., Ackerman M.J et al. Recommendation for physical activity and recreational sports participation for young patients with genetic cardiovascular disease. Circulation, 2004, 109 (22), 2807-2816.

38. Mehta J.L., Saldeen T.G.P., Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease. J. Am. Coll. Cardiol., 1998, 31, 1217 - 1225.

39. Moskowitz W.B., Mosteller M., Schieken RM., et al. Lipoprotein and oxygen transport alterations in passive smoking preadolescent children: the MCV Twin Study. Circulation, 1990,81,586-592.

40. McMahan B.W., Gidding S.S., Malcom G.T et al. Pathobiological determinants of atherosclerosis in young risk scores are associated with early and advanced atherosclerosis. Pediatrics., 2006, 118, 1447-1455.

41. McGill H.C., Mc Mahan C.A., Zieske A.Wet al. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY). Arterioscler. Thromb. Thromb. Vasc. Vasc. Biol. Associations of coronary heart disease risk factors with the intermediate lesion of atherosclerosis in young., 2000, 20 (1), 1998-2004.

42. McGill H.C., Jr., McMahan C.A., Zieske A.W., et al. Effect of nonlipid risk factors on the atherosclerosis in young with favorable lipoprotein profile. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth. Circulation, 2002,103 (11), 1546-1550.

43. National Higs Blood Pressure Education Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. The Fourth

Reports on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics, 2004, 114 (2), 555-576.

44. Sidney S., Sternfeld B., Gidding SS., et al. Cigarette smoking and submaximal exercise test duration in a biracial population of young adults: the CARDIA study. Med Sci Sports Exerc., 1993, 25, 911-916.

45. Strong W.B., Malina R.M., Blinkie C.J. et al. Evidence-based physical activity for school-age youth. J. Pediatr.,2005, 146 (6), 732-737.

46. Tolfrey K., Jones A.M., Campbell I.G., et al. The effect of aerobic exercise training on the lipid-lipoprotein profile of children and adolescents. Sports Med., 2000, 29, 99-112.

47. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: an update. N Engl J Med ., 1986, 314, 488-500.

48. Zappalla F.R., Gidding S.S., Zappalla FR.. Lipid management in children. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am., 2009, 38, 171-183.

49. Spear B.A., Barlow S.E., Ervin C. et al. Recommendations for treatment of child and adolescent overweight and obesity. Pediatrics, 2007, 120 (Suppl. 4), S254-S288.

50. Zimmerman M., McGeachie J. The effect of nicotine on aortic endothelium: a quantitative ultrastructural study. Atherosclerosis., 1987, 63, 33-41.