СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
AGENT POSSESSING ANTIARRHYTHMIC ACTION

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к лекарственным веществам, обладающим антиаритмическим действием и может быть использовано при создании лекарственных препаратов для лечения аритмий, в том числе при ишемии миокарда.
Несмотря на все достижения в области кардиофармакологии, аритмии по-прежнему являются самым распространенным нарушением в работе сердца и основной причиной кардиальных смертей. В настоящее время для профилактики и лечения аритмий используются 4 основных класса препаратов, и продолжается поиск новых эффективных природных и синтетических соединений (Машковский М.Д. Лекарственные средства: 16 изд., перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2016). Данные препараты относятся к разным химическим классам и имеют различные биологические мишени.
A61K31/4188
A61P9/00
Известно средство, обладающее антиаритмическим действием [RU 2477130 C1, МПК  (2006.01),  (2006.01), опубл. 10.03.2013], которое представляет собой дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазол.
A61K38/10
A61P9/06
Известно антиаритмическое средство [RU 2260442 C1, МПК  (2000.01),  (2000.01), опубл. 20.09.2005], которое представляет собой пептидный лиганд опиоидных рецепторов дельторфин D, и его действие связано со стимуляцией опиоидных рецепторов.
A61K36/714
A61P9/06
Известно средство, обладающее антиаритмическим действием [RU 2630967 C1, МПК  (2006.01),  (2006.01), опубл. 15.09.2017], которое представляет собой субстанцию, выделенную из растений рода Aconitum (борец) семейства Ranunculaceae (лютиковые), содержащее алкалоиды лаппаконитин, N-ацетилсепаконитин. 1-дезметиллаппаконитин, ранаконитин, N-дезацетиллаппаконитин, изолаппаконитин, 9-деоксилаппаконитин или их фармацевтически приемлемые соли.
Известна фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированной противоаритмической активностью [RU 2538674 C2, МПК (2006.01) A61K31/198, A61K31/167, А61K 9/00, A61P9/06, A61K9/08, A61K9/22, опубл. 10.01.2015], содержащая бис[2-(диэтиламино)]-N-(2,6-диметилфенил)ацетамида L-глутаминат, L-глутаминовую кислоту, 2-аминоэтансульфокислоту и вспомогательные вещества.
Имеющиеся в настоящее время средства обладают недостаточной эффективностью при аритмиях, сопутствующих ишемическому инфаркту миокарда, что обусловливает актуальность поиска новых эффективных соединений.
Техническим результатом настоящего изобретения является расширение арсенала средств, обладающих антиаритмическим действием.
6
7
6
Технический результат достигается применением аскорбата лития с формулой LiСНО в качестве средства, обладающего антиаритмическим действием.
Сочетание ранее известных свойств аскорбата лития с его новым свойством снижать количество нарушений ритма сердца при ишемическом инфаркте перспективно для практического применения.
Применение аскорбата лития значительно снижает количество нарушений ритма, проявляющееся в снижении тахикардии, желудочковой экстрасистолии и фибрилляции желудочков.
В таблице 1 представлены результаты оценки антиаритмического эффекта заявленного средства
Была проведена серия экспериментов на крысах-самцах массой 250-300 г. Животных наркотизировали внутрибрюшинным введением α-хлоралозы (60 мг/кг, внутрибрюшинно, Sigma) и подключали к аппарату искусственной вентиляции легких “SAR-830 Series” (CWE Inc. США). Уровень аритмий определяли на фоне ишемии миокарда, вследствие перевязки левой коронарной артерии (коронароокклюзии) в течение 10 минут и последующей реперфузии в течение 10 минут. Коронароокклюзию и реперфузию осуществляли по известному методу [Schultz J.E.J., Yao Z., Cavero I., Gross G.J. Glibenclamide induced blockade of ischemic preconditioning is time dependent in intact rat heart. Am. J. Physiol. 1997; 272(6 Pt 2); H2607 -H2615.]. Регистрацию электрокардиограмм, частоты сердечных сокращений и артериального давления  проводили на аппарате для электрофизиологических исследований MP35 (BiopacSystemInc., Goleta, США), оснащенного датчиком давления SS13L (BiopacSystemInc., Goleta, Калифорния, США),. Количественную обработку полученных данных проводили с помощью программного обеспечения “INSTBSL_W” (“Biopac System Inc.”). При анализе электрокардиограмм подсчитывали частоту множественных желудочковых экстрасистол, желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием критерия Манна-Уитни. Достоверными считали значения при уровне значимости меньше 0,05.
Заявляемое средство использовали в виде раствора для внутривенных инъекций, для чего растворяли аскорбат лития в физиологическом растворе в концентрации 50 мг/мл. Исследование антиаритмической активности аскорбата лития проводили по следующей схеме. В группу подопытных животных было взято 12 крыс, которым за 10 минут до ишемии внутривенно вводили раствор исследуемого препарата. В качестве контрольной группы брали 12 животных, которым за 10 минут до начала ишемии внутривенно вводили физиологический раствор. Нарушения ритма детектировали при помощи постоянного электрокардиографического мониторинга.
В контрольной группе во время ишемии у всех животных были выявлены аритмии различного характера. Эти нарушения ритма сердца могут быть обратимы или переходить из одной формы аритмий к другому нарушению сердечного ритма, поэтому у одной крысы могло возникать несколько типов желудочковых аритмий. В эпизоде ишемии у всех особей контрольной группы были обнаружены множественные желудочковые экстрасистолы, при этом у 10 крыс наблюдалась желудочковая тахикардия, а у 3 из них зафиксирована желудочковая фибрилляция (Таблица 1). В эпизоде реперфузии у 11 животных было зафиксировано наличие и множественных желудочковых экстрасистол и желудочковая тахикардия. У 4 крыс зафиксирована желудочковая фибрилляция. При введении аскорбата лития у 50% животных наблюдалось полное отсутствие всех видов аритмии в период ишемии и у 58,3% в период реперфузии. По отдельным видам нарушений ритма также показано снижение количества эпизодов и длительности аритмий как в фазу ишемии, так и в фазу реперфузии. Следовательно, заявленное соединение обладает антиаритмическим эффектом.
СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
Таблица 1
ПараметрГруппаживотных
Кол-во крыс в опыте,n
<b>Эпизод ишемии (10 мин)</b>
<b>Эпизод реперфузии (10 мин)</b>
без желудочковых аритмий,кол-во / %
множественные желудочковые экстрасистолы, кол-во / %
желудочковая тахикардия,  кол-во / %
желудочковая фибрилляция, кол-во / %
без желудочковых аритмий, кол-во / %
множественные желудочковые экстрасистолы,кол-во / %
желудочковая тахикардия,  кол-во / %
желудочковая фибрилляция,  кол-во / %
Контрольная
12
0 / 0
12 / 100
10 / 83,3
3/ 25
1 / 8,3
11 /91,6
11 / 91,6
4 / 33,3
Опытная (использовали аскорбат лития)
12
6 / 50
6 / 50
6 / 50
2 / 16,6
7 / 58,3
5 / 41,6
5 / 41,6
3 / 25