Способ дифференциальной диагностики прогрессирующего невуса и меланомы конъюнктивы
METHOD FOR DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF PROGRESSIVE NEVUS AND CONJUNCTIVAL MELANOMA

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований конъюнктивы на основе оценки качественных и количественных характеристик кровотока в зоне неоплазии с целью оптимизации тактики лечения.
Опухоли придаточного аппарата глаза занимают более 50% в структуре офтальмоонкологической патологии, из них 40% составляют эпибульбарные образования. Большинство из них имеют доброкачественный генез, в 11% случаев - это пороки развития [Саакян С.В., Тацков Р.А., Иванова О.А., Цыганков А.Ю., Майбогин A.M. Хирургическое лечение эпибульбарных пороков развития. Офтальмология. 2019; 16 (3):289-295]. Несмотря на то, что в подавляющем большинстве случаев новообразования этой локализации имеют низкую митотическую активность и медленный характер роста, они вместе с тем склонны к рецидивам и отличаются высокой степенью озлокачествления [Балаян М.Л. Радиоволновая хирургия в лечении образований опухолевой и псевдоопухолевой природы век, конъюнктивы и роговицы: автореферат дисс. канд. мед. наук: / Балаян Марина Леонидовна. - Москва. 2005. - 25 .].
Учитывая гистологические особенности конъюнктивы и ее кровоснабжение, новообразования этой локализации отличаются большим разнообразием: дермоиды и липодермоиды, папилломы, кисты, гемангиомы, лимфангиомы, лимфомы, гистиоцитомы, саркома Капоши, раки, эпителиома Бовена. Особую группу представляют меланоцитарные поражения конъюнктивы. Согласно данным L. Shields и соавт. [Shields CL, Alset АЕ, Boal NS, Casey MG, Knapp AN, Sugarman JA, Schoen MA, Gordon PS, Douglass AM, Sioufi K, Say EA, Shields JA. Conjunctival Tumors in 5002 Cases. Comparative Analysis of Benign Versus Malignant Counterparts. The 2016 James D. Allen Lecture. Am J Ophthalmol. 2017 Jan; 173:106-133], у детей и пациентов молодого возраста одним из наиболее часто встречающихся меланоцитарных новообразований конъюнктивы является невус. С возрастом же количество случаев злокачественных неоплазий данной локализации, в том числе и меланомы конъюнктивы, возрастает.
Учитывая степень злокачественности меланомы, вопрос ее своевременного выявления является актуальным. Дифференциальная диагностика прогрессирующего невуса и меланомы конъюнктивы, особенно при беспигментных или, наоборот, густо пигментированных новообразованиях, может вызывать затруднения и требует от врача комплексного подхода с применением максимально возможного арсенала диагностических методов [Иванова, О.А. Клинические особенности невусов конъюнктивы в возрастном аспекте и оптимизация их раннего лечения: диссертация кандидата мед. наук: 14.01.07 / Иванова Ольга Андреевна; науч. рук. Саакян С.В. - Москва, 2011. - 107 с.].
Для объективной оценки характеристик эпибульбарного новообразования используют такие методы как ультразвуковая биомикроскопия (УБМ) и оптическая когерентная томография (ОКТ) [Ультразвуковые исследования в офтальмологии: Руководство для врачей / под редакцией В.В. Нероева и Т.Н. Киселевой. 1-е издание. М: Издательство ИКАР. 2019. 322 с.; Захарова М.А., Куроедов А.В. Оптическая когерентная томография: технология, ставшая реальностью // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2015. №4. С.204-21; Konopińska J., Lisowski Ł., Wasiluk E., Mariak Z., Obuchowska I. The Effectiveness of Ultrasound Biomicroscopic and Anterior Segment Optical Coherence Tomography in the Assessment of Anterior Segment Tumors: Long-Term Follow-Up.J Ophthalmol. 2020 Jun 16; 2020:9053737]. Их высокая разрешающая способность позволяет оценить размеры неоплазий, ее структуру, состояние подлежащих тканей.
Одним из основных клинических признаков, характеризующих витальный прогноз опухоли, является степень ее васкуляризации. Так, по данным различных авторов, именно с развитием активной сосудистой сети неоплазия приобретает метастатический потенциал [Skalet АН, Li Y, Lu CD, et al. Optical Coherence Tomography Angiography Characteristics of Iris Melanocyte Tumors. Ophthalmology. 2017; 124(2): 197-204., Амирян А.Г., Саакян С.В. Факторы прогноза увеальной меланомы. Вестник офтальмологии. 2015; 131(1):90-95]. Другие авторы, исследуя новообразования ПОГ полагают, что геометрически правильно организованная сосудистая сеть может свидетельствовать о его доброкачественной природе, а хаотично организованная, иррегулярная сосудистая сеть свидетельствует о злокачественности процесса. Однако представленные данные литературы основаны на небольшом клиническом материале и носят противоречивый характер [Allegrini D, Montesano G, Ресе A. Optical Coherence Tomography Angiography of Iris Nevus: A Case Report. Case Rep Ophthalmol. 2016; 7(3):172-178], что требует проведения дальнейших исследований в этом направлении. При этом, несмотря на явные преимущества УБМ и ОКТ, эти методы не позволяют оценить состояние кровотока в зоне новообразования.
До недавнего времени основным методом объективной оценки кровотока глаза была флуоресцентная ангиография (ФАГ), которая основана на наблюдении распределения контрастного вещества в сосудах сетчатки и хориоидеи после его внутривенного введения или аппликации на поверхности глаза [Петраевский А.В., Гндоян И.А. Патент на изобретение «Способ исследования кровообращения переднего сегмента глаза» 2403857, 2010]. Возможности ФАГ позволяют изучать изменение в сосудистом русле глаза, прежде всего, при патологии глазного дна (дистрофические изменения сетчатки, детерминированные возрастом или генетическим фактором, диабетическая ретинопатия, острые нарушения кровообращения в сосудах сетчатки. В меньшей степени метод ФАГ применяется для оценки кровотока переднего отдела глаза (ПОГ), а при эпибульбарной локализации патологического процесса - практически не используется.
Для исследования состояния сосудистого русла ПОГ применяют такие неивазивные методы как оптическая биомикроскопия, фоторегистрация, видеобиомикроскопия, телевизионная биомикроскопия сосудов, темнопольная визуализация, различные виды неинвазивной ФАГ [Киселева Т.Н., Котелин В.И., Лосанова О.А., Луговкина К.В. Неинвазивные методы оценки гемодинамики переднего сегмента глаза: перспективы применения в клинической практике. Офтальмология. 2017; 14(4):283-290]. Однако применение перечисленных методов может быть ограничено необходимостью использования специального оборудования и специальной подготовки исследователя, продолжительностью исследования и недостаточной информативностью полученных качественных и количественных характеристик кровотока.
На сегодняшний день в практике офтальмолога появился современный неинвазивный и высокоинформативный метод оценки микроциркуляторного русла глаза - оптическая когерентная томография с режимом ангиографии (ОКТА), которая не имеет вышеперечисленных недостатков. Метод основан на анализе разницы амплитуд лазерного луча, отраженного от выбранной точки при повторных сканированиях. [Lumbroso В, Huang D, Jia Y, Fujimoto J, Rispoli M. Clinical Guide To Angio-OCT: Non Invasive, Dyeless OCT Angiography. New Delhi: Jaypee Brothers, Medical Publishers; 2014]. Помимо неинвазивности метода и отсутствия необходимости применения флуоресцентных красителей, к преимуществам ОКТА относят высокую скорость выполнения исследования и возможность его многократного повторения, получение трехмерного изображения сосудистого русла глаза, возможность регистрации не только качественных, но и количественных показателей состояния глазного кровотока. Это позволяет эффективно применять ОКТА для визуализации поверхностно расположенных сосудов глаза, в том числе при неопластических процессах.
Таким образом, при меланоцитарном новообразования конъюнктивы использование одного лишь метода визуализации (ОКТ или УБМ) без оценки кровотока в зоне патологического процесса, представляет трудности для дифференциальной диагностики прогрессирующего невуса и меланомы конъюнктивы и диктует необходимость разработки дополнительного способа получения информации не только о размерах и структуре неоплазий, но и об особенностях ее кровоснабжения с целью последующей оптимизации тактики лечения.
В настоящее время ОКТА широко используется в диагностике патологии заднего отдела глаза, однако метод имеет большой потенциал для диагностики состояния микроциркуляторного русла ПОГ как в норме, так и при патологии. Метод позволяет не только визуализировать комплекс сосудов, но и измерить его площадь, определить форму (кружевные, коралловидные, «спицы колеса», медузоподобные, зонтикоподобные, «мертвое дерево»), ветвистость, наличие анастомозов и петель [Аникина М., Матненко Т., Лебедев О. Оптическая когерентная томография-ангиография: перспективный метод в офтальмологической диагностике. Практическая медицина. 2018; 114(3):7-10].
На сегодняшний день в литературе появились сообщения об изучении возможностей ОКТА у пациентов с васкуляризацией роговицы или трансплантата (Ang М., Sim D. A., Keane P. A. et al. Optical coherence tomography angiography for anterior segment vasculature imaging. Ophthalmology. 2015; 122(9):1740-1747; Lee W.D., Devarajan K., Chua J., Schmetterer L. et al. Optical coherence tomography angiography for the anterior segment. Eye Vis (Lond). 2019; 6:4; Liu Z., Wang H., Jiang H. et al. Quantitative analysis of conjunctival microvasculature imaged using optical coherence tomography angiography. Eye Vis (Lond). 2019; 6:5; Akagi Т., Uji A., Huang A.S. et al. Conjunctival and Intrascleral Vasculatures Assessed Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography Angiography in Normal Eyes. Am J Ophthalmol. 2018; 196:1-9). Имеются сведения о применении ОКТА в оценке васкуляризации новообразований ПОГ (Allegrini D., Montesano G., Ресе А. Optical Coherence Tomography Angiography of Iris Nevus: A Case Report. Case Rep Ophthalmol. 2016;7(3):172-178; Binotti W.W., Mills H., Nosé R.M. et al. Anterior segment optical coherence tomography angiography in the assessment of ocular surface lesions. Ocul Surf. 2021; 22:86-93; Nampei K, Oie Y, Kiritoshi S et al. Comparison of ocular surface squamous neoplasia and pterygium using anterior segment optical coherence tomography angiography. Am J Ophthalmol Case Rep.2020; 20:100902]. Однако до сих пор не установлены общепризнанные критерии дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных неопластических процессов переднего отрезка глаза.
Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ того же назначения, включающий дифференциальную диагностику опухолей конъюнктивы с использованием ОКТА для визуализации перифокальной неоплазий сосудов с оценкой их диаметра и глубины их залегания. При этом для злокачественных новообразований конъюнктивы характерна большая глубина залегания и больший диаметр исследуемых сосудов, чем при доброкачественной природе процесса.
Авторами выделены критерии для дифференциальной диагностики опухолей конъюнктивы: для глубины залегания сосудов рассчитана чувствительность 90,9% и специфичность 100,0% с пороговым значением 236,5 мкм. Для диаметра сосудов рассчитана чувствительность 100,0% и специфичность 88,9% с пороговым значением 53,9 мкм. (Binotti WW, Mills Н, Nose RM, Wu HK, Duker JS, Hamrah P. Anterior segment optical coherence tomography angiography in the assessment of ocular surface lesions. Ocul Surf. 2021 Jul 30;22:86-93).
Несмотря на достоинства данного способа оценки различных по природе неопластических процессов конъюнктивы, он имеет ряд ограничений. Во-первых, это трудности технического характера при выполнении исследования (ручной выбор и измерение диаметра сосудов), требующие от оператора определенного навыка. Во-вторых, способ не учитывает качественные и количественные характеристики собственной сосудистой сети новообразования, что является важным, поскольку ангиоархитектоника злокачественной опухоли, предположительно, имеет особенности, свидетельствующие об активном росте новообразования.
Задачей изобретения является разработка информативного способа дифференциальной диагностики невуса и меланомы конъюнктивы.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение точности дифференциальной диагностики невуса и меланомы конъюнктивы на клиническом этапе для последующей оптимизации тактики лечения.
Технический результат достигается путем определения специфических характеристик кровотока в зоне патологического процесса с помощью ОКТА.
Предлагаемый способ позволяет объективно оценить характер кровотока в области новообразования конъюнктивы и своевременно провести дифференциальную диагностику невуса данной локализации и меланомы еще до развития явных клинических отличий между ними, что в практическом отношении позволит своевременно назначить пациенту адекватное лечение.
В период с 2020 по 2021 годы нами было обследовано 40 человек, из них 20 - здоровых добровольцев и 20 пациентов с конъюнктивальными новообразованиями. У 13 обследуемых диагностирован невус конъюнктивы и у 7 - меланома конъюнктивы. Нами был разработан алгоритм исследования качественных и количественных параметров сосудистой сети неоплазий конъюнктивы для дифференциальной диагностики злокачественного и доброкачественного процесса.
Изучение состояния кровотока в опухоли проводилось с помощью ОКТА.
В норме во всех квадрантах бульбарной конъюнктивы сосудистый рисунок характеризовался преимущественно радиальным ходом сосудов, незначительной их извитостью при равномерном калибре просвета на всем протяжении. Зоны «кружевного» и «сливного» паттерна отсутствовали.
Для конъюнктивальных новообразований была получена характерная картина: собственные извитые сосуды неправильного хода и различного калибра.
На полученных ангиограммах с помощью программного обеспечения Navis-Ex версия 1.8 (Nidek) оценивали локальную плотность новообразованной сосудистой сети - VD и наличие зон «кружевного» и «сливного» паттерна), а также количественные характеристики кровотока неоплазий - VD и число зон «кружевного паттерна».
Термином «кружевной паттерн» обозначались зоны скопления сосудов, образующих анастомозы по типу кружева, что, предположительно, является признаком активного роста новообразования.
Под «сливным паттерном» подразумевали слияние теней сосудов на томограмме вследствие их плотного распределения в ткани опухоли. Данный вид сосудистого паттерна исключает возможность оценки других характеристик кровотока.
Количественный анализ полученных сканов производился с использованием программного обеспечения ImageJ [https://imagej.net/]. Ангиограммы были бинаризированы, пороговая обработка проведена по описанному ранее методу Оцу [Mehta N, Liu К, Alibhai AY, et al. Impact of Binarization Thresholding and Brightness/Contrast Adjustment Methodology on Optical Coherence Tomography Angiography Image Quantification. Am J Ophthalmol. 2019; 205:54-65].
Показатель VD конъюнктивы в норме по квадрантам составил: верхний - 35,8%; верхневнутренний - 34,6%; внутренний - 38,4%; нижневнутренний -36,9%; нижний - 33,4%; нижненаружный - 35,7%; наружный - 37,7%; верхненаружный - 32,8%. Таким образом, минимальная плотность сосудов зарегистрирована в верхненаружном квадранте, а максимальная - во внутреннем.
Количественные характеристики локальной сосудистой плотности и «кружевного» и «сливного» паттерна оказались разными для меланомы и невуса. Это послужило основанием считать эти характеристики дифференциально-диагностическими признаками.
При невусе показатель VD превысил нормальные значения, однако среднее значения было менее 50%, а количество зон «кружевного паттерна» не превышало 7. Зоны «сливного паттерна» не определялись. При меланоме среднее значение показателя VD было 50% и более, а количество зон «кружевного паттерна» составило 7 и более. В ряде случаев наблюдались зоны «сливного паттерна».
Ретроспективный сравнительный анализ данных гистологического исследования с данными ОКТА показал точность способа и его эффективность в отношении дифференциальной диагностики невуса и меланомы конъюнктивы.
Способ осуществляют следующим образом. Проводят оптическую когерентную томографию в режиме ангиографии в зоне новообразования. Оценивают локальную плотность новообразованной сосудистой сети, наличие и количество зон скопления сосудов, образующих анастомозы по типу кружева - «кружевной паттерн» и зон слияния теней сосудов -«сливной паттерн». При локальной плотности новообразованной сосудистой сети менее 50% и обнаружении менее 7 зон «кружевного паттерна» диагностируют прогрессирующий невус. При локальной плотности новообразованной сосудистой сети 50% и более и обнаружении 7 и более зон «кружевного паттерна» или наличии хотя бы одной зоны «сливного паттерна» - меланому конъюнктивы.
Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.
Клинический пример 1
Пациентка А., 47 лет, обратилась к офтальмологу с жалобами на наличие новообразования конъюнктивы. Других жалоб и изменений со стороны органа зрения не отмечалось. Из анамнеза: новообразование появилось несколько лет назад, постепенно увеличиваясь в размере. ОКТА выполняли с использованием ОКТ сканера Nidek RS-3000 Advance 2 (Japan) с адаптером для ПОГ и протокола «Macula mар».
По данным метода ОКТА определялось повышение количества визуализируемых сосудов, нарушение их хода, патологическая извитость. Локальная VD составила 43%. Количество зон «кружевного паттерна» - 5 - Фиг.1, что указывало на наличие невуса. Произведена радиоэксцизия новообразования. По результатам патогистологического исследования был поставлен диагноз сложного невуса конъюнктивы.
Клинический пример 2
Пациентка Б., 25 лет, обратилась к офтальмологу с жалобами на наличие новообразования конъюнктивы. Других жалоб и изменений со стороны органа зрения не отмечалось. Из анамнеза: новообразование появилось несколько месяцев назад после интенсивного искусственного ультрафиолетового облучения без использования средств защиты глаз. По данным метода ОКТА, определялась собственная сосудистая сеть опухоли, состоящая из переплетающихся сосудов, отличающаяся от прилежащих тканей. Локальная VD составила 40,8%. Количество зон «кружевного паттерна» - 4 - Фиг. 2, что соответствовало картине невуса. Произведена радиоэксцизия новообразования. По результатам патогистологического исследования был поставлен диагноз голубого невуса конъюнктивы.
Клинический пример 3
Пациентка В., 74 года, обратилась к офтальмологу с жалобами на наличие новообразования конъюнктивы. Других жалоб и изменений со стороны органа зрения не наблюдалось. Из анамнеза: образование появилось несколько лет назад, отмечала постепенное его увеличение. По данным ОКТА определялось большое число визуализируемых сосудов, нарушение их хода, патологическая извитость. Локальная VD составила 65%. Количество зон «кружевного паттерна» - 9 - Фиг. 3, что указывало на меланому.
Произведена радиоэксцизия новообразования. По результатам патогистологического исследования был поставлен диагноз меланомы конъюнктивы.
Клинический пример 4
Пациент С., 53 года, обратился к офтальмологу с жалобами на наличие новообразования конъюнктивы. Других жалоб и изменений со стороны органа зрения не наблюдалось. Из анамнеза: образование появилось несколько лет назад, отмечалось постепенное увеличение размеров. По данным ОКТА определялась собственная сосудистая сеть опухоли, почти полностью представленная сетью сообщающихся сосудов. Локальная VD составила 50%. Количество зон «кружевного паттерна» - 11 - Фиг. 4, что указывало на меланому. Произведена радиоэксцизия новообразования. По результатам патогистологического исследования был поставлен диагноз меланомы конъюнктивы.
Клинический пример 5
Пациент Д., 66 лет, обратился к офтальмологу с жалобами на наличие новообразования бульбарной конъюнктивы, состоящего из нескольких очагов. Опухоль, вероятно, развилась из предсуществующего меланоза конъюнктивы. В остальном офтальмологический статус особенностей не имел. По данным ОКТА определялось плотное распределение сосудов в ткани опухоли, не позволяющее провести анализ качественных характеристик собственной сосудистой сети новообразования - «сливной паттерн». Локальная VD составила 53,8% - Фиг. 5. По клиническим данным и данным инструментального обследования пациенту установлен диагноз: меланома конъюнктивы.