ФИЗИЧЕСКИ И ХИМИЧЕСКИ СТАБИЛЬНЫЕ ПЕРОРАЛЬНЫЕ СУСПЕНЗИИ ГИВИНОСТАТА
PHYSICALLY AND CHEMICALLY STABLE ORAL SUSPENSION OF GIVINOSTAT

Настоящее изобретение относится к физически и химически стабильным композициям Гивиностата и/или его фармацевтически приемлемых солей и/или производных, пригодных для перорального введения.
Уровень техники
Гистондеацетилазы (HDAC) представляют собой класс ферментов, которые удаляют ацетильные группы из аминокислоты ε-N-ацетил-лизина гистонов. Это важно, потому что ДНК обертывается вокруг гистонов, а экспрессия ДНК регулируется ацетилированием и деацетилированием.
Ингибиторы HDAC (HDACi) оказывают влияние на негистоновые белки, которые связаны с ацетилированием. HDACi может изменять степень ацетилирования этих молекул и, соответственно, повышать или подавлять их активность. HDACi, таких как, например, вальпроевая кислота, имеют долгую историю применения в психиатрии и неврологии в качестве нормотимических и противоэпилептических средств. В последнее время проводят исследования на предмет их применения в качестве противоопухолевых и противовоспалительных лекарственных средств.
Gaofeng Bi and Guosheng Jiang in Cellular & Molecular Immunology 3, 285-290 (2006)
В опухолевых клетках, HDACi ингибирует клеточную пролиферацию и индуцирует гибель клеток и их дифференцировку [].
Frederic Blanchard and Celine Chipoy in Drug Discovery Today 10, 197-204 (2005); IM Adcock in British Journal of Pharmacology 150, 829-831(2007)
Ингибиторы гистондезацетилазы также способны модулировать продуцирование цитокинов и других провоспалительных факторов со стороны иммунокомпетентных клеток и продемонстрировали in vivo противовоспалительные свойства [].
Некоторые ингибиторы гистондезацетилазы, которые в настоящее время находятся на стадии клинического исследования, а также другие их аналоги, описаны в следующих патентах: WO 2004/092115, WO 2005/019174, WO 2003/076422, WO 2006/010750, WO 2006/003068, WO 2002/030879, WO 2002/022577, WO 1993/007148, WO 2008/033747, WO 2004/069823, EP 0847992 и WO 2004/071400, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки полностью.
В последнее время был одобрен ингибитор гистондезацетилазы (Золинза, Вориностат) для лечения Т-клеточной лимфомы кожы. Золинза имеет форму капсулы и вводится перорально.
Гивиностат (первоначально обозначаемый как ITF2357) описан в WO 97/43251 (безводная форма) и в WO 2004/065355 (кристаллическая форма моногидрата), оба, в настоящем документе включены в качестве ссылки. В WO 2013/114413 описано использование Гивиностата для лечения мышечной дистрофии. Гивиностат является перорально активным ингибитором гистондезацетилазы.
Flavio Leoni et al. in Molecular Medicine 11, 1-15 (2005)
В липополисахарид (LPS)-стимулированных культивируемых мононуклеарных клетках периферической крови человека (РВМС) ITF2357 сокращает на 50% высвобождение фактора некроза опухолей альфа (TNFα) при концентрации от 10 до 22 нМ, высвобождение внутриклеточного интерлейкина IL-1β при 12 нМ, секрецию IL-1β при 12,5-25 нМ и продуцирование интерферона-γ (IFNγ) при 25 нМ. Пероральное введение 1,0-10 мг/кг ITF2357 мышам сокращает LPS-индуцированную сыворотку TNFα и IFNγ более, чем на 50% [].
Гивиностат подвергается многочисленным клиническим исследованиям фазы II (в том числе для рецидивирующих лейкозов и миелом) и получил статус орфанного препарата в Европейском союзе для лечения системного ювенильного идиопатического артрита и первичной полицитемии и, в последнее время, для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. Этот препарат используется как отдельно, так и в сочетании с другими препаратами.
Твердые лекарственные формы являются наиболее распространенными формами, предназначенными для перорального введения лекарственного средства. Несмотря на многочисленные преимущества, которые они обеспечивают, многие пациенты жалуются на то, что им трудно принимать некоторые применяемые в настоящее время лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы или порошки из-за затруднений глотания. Это особенно актуально для пациентов пожилого и детского возраста. Кроме того, у пациентов, подвергаемых химиотерапии, может возникать тошнота и рвота, что усложняет введение обычных таблеток и капсул.
В WO 2004/092115, WO 2005/019174 и WO 2003/076422 описаны ингибиторы гистондезацетилазы, которые можно вводить в виде фармацевтических композиций любым из следующих способов: пероральным, системным (например, трансдермальным, интраназальным или ректальным) или парентеральным способом введения, предпочтительно пероральным или парентеральным способом. Однако нигде не рассматриваются конкретные аспекты состава композиций для пероральных суспензий, а также не приведено описание производства таких композиций.
В частности, в предшествующем уровне техники не сообщается о каких-либо конкретных аспектах композиций для пероральной суспензии Гивиностата, и не приводится описание производства таких композиций.
Определения
Если не указано иное, все специальные термины, обозначения и другие научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значения, которые обычно понимаются специалистами в области, к которым относится настоящее изобретение. В некоторых случаях термины с общепринятыми значениями определены в настоящем документе для ясности и/или для справки; таким образом, включение таких определений в настоящий документ не должно истолковываться как то, что эти определения существенно отличаются от определений, которые обычно используются в данной области техники.
В рамках настоящего описания и последующих пунктов формулы изобретения, за исключением случаев, когда указано иное, все числа, выражающие суммы, количества, проценты и т.д., следует понимать как предваряемые во всех случаях термином ʺоколоʺ. Кроме того, все диапазоны числовых единиц включают все возможные сочетания максимальных и минимальных числовых значений и все возможные промежуточные диапазоны в них, помимо тех, которые конкретно указаны ниже.
Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition (2009)
Используемый в настоящем документе термин ʺфизиологически приемлемое вспомогательное веществоʺ относится к веществу, не обладающему каким-либо собственным фармакологическим действием и которое не вызывает побочных реакций при введении млекопитающему, предпочтительно человеку. Физиологически приемлемые вспомогательные вещества хорошо известны в данной области техники и описаны, например, в , включенной в настоящий документ посредством ссылки.
Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008
Используемый в настоящем документе термин ʺфармацевтически приемлемые соли или производныеʺ относится к солям или производным, которые обладают биологической эффективностью и свойствами образованного солью или дериватизированного соединения и которые не дают побочных реакций при введении млекопитающему, предпочтительно человеку. Фармацевтически приемлемые соли могут быть неорганическими или органическими солями; примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но ими не ограничиваются: карбонат, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, цитрат, малеат, фумарат, трифторацетат, 2-нафталинсульфонат и паратолуолсульфонат. Дополнительную информацию о фармацевтически приемлемых солях можно найти в , включенной в настоящий документ в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые производные включают сложные эфиры, простые эфиры и N-оксиды.
Термины ʺвключающиеʺ, ʺимеющиеʺ, ʺвключаяʺ и ʺсодержащиеʺ должны толковаться как неограничивающие термины (то есть имеют значение ʺвключая, но не ограничиваясь"), и их следует рассматривать как предоставление поддержки также для терминов как ʺсостоит в основном изʺ, ʺсостоящий в основном изʺ, ʺсостоит изʺ или ʺсостоящий изʺ.
Термины ʺсостоит в основном изʺ, ʺсостоящий в основном изʺ должны толковаться как полуограничивающие термины, что означает, что не включены другие ингредиенты, которые оказывают существенное влияние на основные и новые признаки по изобретению (при этом могут быть включены необязательные вспомогательные вещества).
Термины ʺсостоит изʺ, ʺсостоящий изʺ должны толковаться как ограничивающие термины.
Для целей настоящего изобретения, выражение ʺмасса/объемʺ предназначено для обозначения массы указанного соединения (в граммах) по отношению к объему всей суспензии (на 100 мл).
Для целей настоящего изобретения, термин ʺсмачивающий агентʺ предназначен для обозначения вещества, которое способствует соответствующему смачиванию гидрофобного вещества, например, путем уменьшения межфазного натяжения и угла контакта между твердыми частицами и жидким носителем, такое как, например, описанное в ʺPharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systemsʺ, Volume 1, edited by H. A. Lieberman, M. M. Rieger, and G. S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel.
Для целей настоящего изобретения, термин ʺсуспендирующее веществоʺ предназначен для обозначения вещества, которое придает вязкость и/или действует как защитный коллоид, обеспечивая, таким образом, устойчивую дисперсию, поскольку оно замедляет осаждение и агломерацию частиц, такого как, например, описанное в Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H. A. Lieberman, M. M. Rieger, and G. S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что, используя определенные специфические вспомогательные вещества, получают перорально вводимые жидкие суспензии ITF2357, которые являются физически стабильными, химически стабильными и обладают привлекательным вкусом, что приводит к улучшению соблюдения пациентом режима и схемы лечения.
Суспензии являются диспергированными двухфазными системами, в которых одна фаза (ʺвнутренняяʺ фаза), твердые частицы, диспергируется во второй фазе (ʺнепрерывнаяʺ или ʺвнешняяʺ фаза), такой как жидкий носитель. Cами по себе, по определению, они являются термодинамически неустойчивыми и имеют тенденцию возвращаться к энергетически более стабильному состоянию, например, подвергаться агрегации, седиментации, рост кристаллов и спекание. Суспензия содержит твердые частицы, диспергированные в жидкой или полутвердой среде. Поскольку суспензии термодинамически нестабильны, диспергированные частицы имеют тенденцию к агрегации и/или к осаждению, чтобы уменьшить площадь поверхности.
Размер суспендированных частиц оказывает влияние на скорость седиментации, в частности: уменьшение размера частиц приводит к уменьшению скорости осаждения взвешенных частиц, что объясняется законом Стокса:
где V - скорость осаждения (см/с), d - диаметр частицы (см), ρ1 и ρ2 - плотности взвешенных частиц и среды или носителя, g - ускорение свободного падения, η - вязкость среды или носителя. Процессы, такие как дробление и просеивание, могут обеспечить уменьшение размера частиц.
Чтобы свести к минимуму осаждение дисперсных частиц и предотвратить спекание осажденных частиц, наиболее часто используется так называемая ʺуправляемая флокуляцияʺ. Во флоккулированной суспензии частицы слабо связаны друг с другом с образованием флоккул (или хлопьев), которые удерживаются вместе в сетчатой структуре. Поэтому флокулированные частицы слабо связаны. Соответственно они не образуют осадок и легко ресуспендируются. ʺФлокулянтыʺ, такие как электролиты, поверхностно-активные вещества и полимеры, могут обеспечить флокуляцию.
Дополнительными ключевыми факторами, которые следует учитывать при получении фармацевтической суспензии, являются следующие:
• Частицы должны иметь низкое межфазное натяжение и должны легко смачиваться внешней фазой. Обычно это достигается за счет использования поверхностно-активных веществ.
• Чем больше вязкость среды, тем медленнее происходит осаждение (согласно закону Стокса).
Тем не менее, нельзя предсказать какие вспомогательные вещества будут эффективны в стабилизации суспензии, и их выбор имеет решающее значение для физической и химической стабильности суспензии.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что при использовании определенных специфических вспомогательных веществ получают перорально вводимые водные суспензии Гивиностата, которые являются физически и химически стабильными. Это является важным требованием для промышленного получения и распространения фармацевтических препаратов.
Более конкретно, в соответствии с первым аспектом, настоящее изобретение относится к водным суспензиям, содержащим Гивиностат и/или его фармацевтически приемлемые соли и/или производные, по крайней мере, смачивающий агент и/или, по крайней мере, повышающий плотность агент.
Преимущественно композиции в соответствии с настоящим изобретением являются химически стабильными и обладают привлекательным вкусом. В отношении таблеток или капсул, они улучшают соблюдение больным режима и схемы лечения при возникновении затруднений с глотанием.
Второй аспект изобретения относится к указанным суспензиям Гивиностата и/или его фармацевтически приемлемых солей и/или производных для применения в лечении любого заболевания, отвечающего на ингибиторы гистондезацетилазы.
Третий аспект изобретения относится к способу(способам) получения указанных суспензий Гивиностата и/или его фармацевтически приемлемых солей и/или их производных.
Растворимость ITF2357 в очищенной воде составляет около 2,5 мг/мл. Как и ожидалось, ITF2357 показывает зависящий от рН профиль растворимости с самой низкой растворимостью в щелочных условиях. Например, растворимость ITF2357 в фосфатных буферах при рН 2, 4,5, 6 и 8 составляет примерно 1,13-2, 87-0,77 и 0,05 мг/мл соответственно. Таким образом, технически возможно получение водных растворов ITF2357 с концентрациями, например, между 0,02 и 0,3% масса/объем, предназначенными для перорального введения. Однако из-за плохой растворимости Гивиностата, необходимо вводить большой объем композиции для перорального введения, чтобы обеспечить введение эффективных доз лекарственного средства, и это создает проблемы соблюдения больным режима и схемы лечения. Кроме того, несмотря на очень хорошую стабильность в твердом состоянии, химическая стабильность ITF2357 значительно снижается в случае нахождения его в растворе. Например, растворы ITF2357 в воде и в фосфатном буфере, при значениях рН 2, 4,5, 6 и 8, показали разложение, составляющее около 6,3%, 0,8%, 0,5% и 2,1%, при хранении в течение не дольше 6 дней при 40°С.
В предпочтительном варианте осуществления, суспензия по изобретению дополнительно содержит, по крайней мере, буферный агент.
Предпочтительно количество Гивиностата и/или его фармацевтически приемлемых солей и/или их производных составляет от 0,1% масса/объем до 20% масса/объем. В предпочтительном варианте осуществления, Гивиностат присутствует в количествах от 0,2% до 10% масса/объем, более предпочтительно от 0,3% до 5% масса/объем.
Предпочтительно суспензии по изобретению могут быть получены с широким диапазоном концентраций Гивиностата. Это обеспечивает врачам различные режимы дозирования и введения, позволяет персонализировать лечение и, соответственно, улучшить соблюдение больным режимов и схем лечения.
Предпочтительно средний размер частиц Гивиностата и/или его фармацевтически приемлемых солей и/или их производных составляет менее 200 мкм (микрон). В более предпочтительном варианте осуществления, средний размер частиц составляет от 100 мкм до 1 мкм, более предпочтительно от 50 до 5 мкм.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, смачивающий агент представляет собой, по крайней мере, одно поверхностно-активное вещество, предпочтительно выбранное из анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и их сочетаний.
Количество поверхностно-активного вещества имеет решающее значение для качества суспензии: слишком большое количество поверхностно-активного вещества может образовывать пенные или дефлокулированные системы, обе из которых нежелательны; слишком малое количество поверхностно-активного вещества может не смачивать твердые частицы соответствующим образом, что приводит к агрегации или сгусткам.
Предпочтительно смачивающий агент присутствует в количествах от 0,00025 до 2% масса/объем, предпочтительно от 0,0005% до 0,5% масса/объем, более предпочтительно от 0,001% до 0,2% масса/объем.
Подходящие поверхностно-активные вещества в соответствии с настоящим изобретением могут быть выбраны из карбоксилатов, природных эмульгаторов (например, фосфолипидов), сложных эфиров серной кислоты (например, алкилсульфатов), сульфонатов, неионных простых эфиров (например, этоксилаты жирных спиртов, пропоксилированные спирты, этоксилированные/пропоксилированные блок-полимеры).
Предпочтительно поверхностно-активное вещество выбрано из группы неионных поверхностно-активных веществ, принадлежащих к полиоксиэтиленовым эфирам сорбитана и жирной кислоты (например, полисорбатам), полиоксиэтиленовым жирным кислотам (например, полиоксиэтиленстеаратам), полиоксиэтилен алкиловым эфирам (или этоксилированным жирным спиртам) или полоксамерам.
Согласно одному из вариантов осуществления, неионогенное поверхностно-активное вещество выбрано из группы полиоксиэтиленовых эфиров сорбитана и жирных кислот, причем указанное неионогенное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из:
• Полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурата, также известного как полисорбат 20, ПЭГ (20) сорбитан монолаурат или Твин 20, в количествах от 0,00025 до 2% масса/объем, предпочтительно от 0,0005 до 0,5% масса/объем, более предпочтительно от 0,001% до 0,2% масса/объем;
• Полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеата, также известного как полисорбат 80 или ПЭГ (20) сорбитан моноолеат или Твин 80, в количествах от 0,00025 до 2% масса/объем, предпочтительно от 0,0005 до 0,5% масса/объем, более предпочтительно от 0,001% до 0,2% масса/объем.
Предпочтительно суспензии в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержат суспендирующее вещество.
Суспендирующее вещество может быть любым фармацевтически приемлемым веществом, придающим вязкость, как описано в научной литературе. Они могут быть природного, полусинтетического или синтетического происхождения. Предпочтительные суспендирующие вещества выбраны из группы, включающей: неорганические глины, ксантановую камедь, агар-агар, альгинаты, трагакантную камедь, гуаровую смолу и другие природные смолы, производные целлюлозы (например, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гипромеллозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу), карбомеры, мальтодекстрины, повидон, микрокристаллическую целлюлозу и их сочетания.
Предпочтительно трагакантовая камедь.
Эти суспендирующие вещества, отдельно или в сочетании, добавляют в количестве, достаточном для получения достаточно высокой вязкости, чтобы замедлить осаждение взвешенных частиц, но в то же время не слишком высокой, чтобы не затруднять введение жидкой дозы. Предпочтительно, суспендирующее вещество присутствует в количествах от 0,01% до 5% масса/объем, предпочтительно от 0,05 до 2,0% масса/объем.
Суспендирующие агенты обычно демонстрируют пластическую, псевдопластическую или тиксотропную текучесть или их сочетание. Это способствует физической стабильности, поскольку они обладают относительно высокой вязкостью в статических условиях и поэтому осаждение замедляется и текучесть облегчается при относительно высоких скоростях сдвига (например, при перемешивании), что обеспечивает легкое извлечение из емкостей типа бутылки или флакона. Вязкость этих систем обычно может изменяться от примерно 10 миллипаскаль-секунда (мПз) до примерно 3000 мПз в зависимости от количества и физического качества суспендирующих агентов и применяемой скорости сдвига. Однако легкость ресуспендируемости системы при осторожном ручном перемешивании и эффект отсутствия спекания даже после длительного периода хранения является более важным, чем абсолютная вязкость.
Суспензии в соответствии с настоящим изобретением могут дополнительно включать консервант.
Консервантом может быть любой фармацевтически приемлемый противомикробный агент. Предпочтительно он выбран из группы, включающей метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен и/или его натриевые соли, бензойную кислоту, бензоат натрия, сорбиновую кислоту, сорбат калия, бензиловый спирт, фенилэтанол и их смеси.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, консервант представляет собой бензоат натрия.
Консервант добавляют в количестве, достаточном для получения приемлемого противомикробного эффекта. Предпочтительно он находится в количестве от 0,05% до 2% масса/объем.
В особенно предпочтительном варианте осуществления, суспензии в соответствии с настоящим изобретением включают, по крайней мере, повышающий плотность агент/подсластитель. Указанный повышающий плотность агент выбран из сахаров (например, сахарозы, фруктозы, мальтозы) и многоатомных спиртов (например, маннит, сорбит, ксилит, дульцит), также называемых полиолами или сахарными спиртами.
Предпочтительно, сахароза, сорбит или их смесь. Более предпочтительно, сорбит.
Эти вспомогательные вещества обладают двойной функцией. Во-первых, они повышают плотность среды (то есть внешней или непрерывной фазы суспензии), тем самым замедляя скорость осаждения взвешенных частиц в соответствии с законом Стокса:
Твердые частицы обычно имеют абсолютную плотность выше, чем у чистой воды (1 г/мл). В соответствии с вышеприведенным уравнением, чем выше плотность среды системы (ρ2), тем ниже скорость осаждения (V). Во-вторых, они улучшают вкусовые качества, благодаря своему сладкому вкусу и хорошим вкусовым ощущениям.
Предпочтительно композиции по изобретению, содержащие, например, 40% масса/объем сорбита или 40% масса/объем сахарозы (пример 2), неожиданно демонстрируют высокую степень химической стабильности Гивиностата.
Предпочтительно в суспензиях по изобретению агент, повышающий плотность, присутствует в количестве от 5% масса/объем до 70% масса/объем, предпочтительно от 10% масса/объем до 60% масса/объем, более предпочтительно от 20% масса/объем до 50% масса/объем.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления, суспензии в соответствии с настоящим изобретением дополнительно включают, по крайней мере, буферный агент для фармацевтического применения, неорганический или органический, предпочтительно выбранный из группы, включающей фосфатный буфер, цитратный буфер, тартратный буфер и ацетатный буфер, подходящий для создания рН суспензии при значении рН составляющем от 4 до 7, где Гивиностат представляет минимальную растворимость и/или максимальную стабильность; предпочтительно от 4 до 6,5, более предпочтительно от 4,5 до 6.
Предпочтительно буферный агент, используемый в суспензиях в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой тартратный или цитратный буфер, более предпочтительно тартратный буфер. Тартратный или цитратный буфер может быть получен in situ, исходя из винной или лимонной кислоты и гидроксида натрия или гидроксида калия или их смеси, или непосредственно добавлен в качестве тартрата или цитрата натрия, или тартрата или цитрата калия, или их смеси.
Авторы настоящего изобретения по существу неожиданно выяснили, что растворимость Гивиностата, при одном и том же рН, сильно зависит от используемого типа буфера, как показано в примере 3, где, при одном и том же pH, Гивиностат приводит к меньшей растворимости в тартратном буфере. Предпочтительно, более низкая растворимость лекарственного средства обычно связана с лучшей химической стабильностью и вкусовыми качествами.
Предпочтительно, в суспензиях согласно изобретению, буферный агент присутствует в количестве от 0,05% масса/объем до 5% масса/объем, предпочтительно от 0,1% масса/объем до 2,5% масса/объем, более предпочтительно от 0,5% масса/объем до 2% масса/объем.
Более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к стабильным суспензиям Гивиностата, содержащим, по крайней мере, повышающий плотность агент и буферную систему, предпочтительно сорбитовый или сахарозный и тартратный буфер в описанных выше способах и количествах.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что, в случае, когда некоторые основные вспомогательные вещества, такие как вещества, придающие плотность (например, сорбит или сахароза), включены в композицию, они не только оказывают влияние на растворимость активного ингредиента, но и оказывают положительное влияние на химическую стабильность.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что, в случае, когда в состав композиции включены такие специфические вспомогательные вещества, как буферные агенты (например, фосфатные, цитратные, тартратные или ацетатные буферы), при одном и том же рН композиции, растворимость Гивиностата находится под значительным влиянием. Неожиданно обнаружено, что Гивиностат является значительно менее растворимым, когда в композицию включен тартратный буфер.
Примеры 1, 6 и 9, приведенные ниже, показывают, как суспензии Гивиностата, содержащие сорбит и тартрат, стабильны и имеют привлекательный вкус.
Суспензии в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать, по крайней мере, одно из следующих вспомогательных веществ в количествах, известных специалисту в данной области:
• ароматизатор;
• ʺискусственныйʺ подслаcтитель (например, сахарин, аспартам);
• влагоудерживающее вещество/увлажнитель, такой как глицерин, полиэтиленгликоль или пропиленгликоль;
• пеногаситель (например, эмульсия Симетикон).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к водным суспензиям, описанным выше, для применения в лечении заболеваний, отвечающих на ингибиторы гистондезацетилазы, предпочтительно психических и неврологических заболеваний (таких как расстройство настроения, эпилепсия, болезнь Альцгеймера), злокачественная опухоль (такая как кожная Т клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, рак поджелудочной железы, множественная миелома, рак шейки матки и яичников, рак молочной железы, рак легких, рак предстательной железы, лейкемия, миелома, лимфома), воспалительные заболевания, ВИЧ/СПИД, спинальная мышечная атрофия.
Предпочтительно, для применения в лечении заболеваний, отвечающих на Гивиностат, более предпочтительно заболевания выбраны из группы, включающей системный ювенильный идиопатический артрит, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, лейкемию, миелому, миелофиброз, мышечную дистронию Дюшенна, мышечную дистрофию Беккера и другие формы мышечных дистрофий.
В предпочтительном варианте осуществления, суспензии по изобретению вводят млекопитающим, в частности человеку, причем предназначены как для взрослого человека, так и для ʺпациентов детского возрастаʺ. Используемый в настоящем документе термин ʺпациенты детского возрастаʺ относится к части населения, возраст которого находится в диапазоне: с рождения до восемнадцати лет.
Предпочтительно суспензии по изобретению вводят перорально.
Суспензии в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены любым способом, известным из предшествующего уровня техники. Таким образом, настоящее изобретение включает любой способ получения суспензий Гивиностата в соответствии с настоящим изобретением. В конкретном варианте осуществления, суспензия в соответствии с настоящим изобретением может быть получена в соответствии со следующими стадиями:
Получение диспергирующего носителя
А)
(а) В подходящем сосуде (например, в заключенном в кожух резервуаре из нержавеющей стали, оборудованном мешалкой), добавление около 50-90% от общего количества очищенной воды
(b) Добавление определенного количества вещества, придающего плотность, либо в виде твердого вещества, либо в виде предварительно полученного водного раствора с подходящей концентрацией). Выдержка при соответствующем перемешивании для обеспечения гомогенного раствора.
(c) Добавление определенного количества суспендирующего вещества (если имеется) и предоставление веществу, при перемешивании, необходимого времени для гидратации, то есть, для равномерного диспергирования/растворения с получением коллоидной дисперсии/раствора, с обеспечением необходимой вязкости. Чтобы облегчить процесс гидратации, эту стадию предпочтительно осуществляют при нагревании (например, 40-90°С). Кроме того, для облегчения дисперсии суспендирующего вещества можно использовать увлажняющее вещество (например, глицерин): сначала подготавливают тщательно перемешанную и однородную смесь увлажнителя и суспендирующего вещества, которую затем добавляют к водному носителю. Это облегчает процесс гидратации, поскольку тщательно перемешанная смесь ʺжесткогоʺ высокомолекулярного полимера с увлажняющим веществом (которое является высокогидрофильным и водорастворимым) экспонирует гидрофильную поверхность водному носителю.
(d) Доведение температуры носителя до значения комнатной температуры (при необходимости).
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления, порядок добавления фаз (b) и (с) может быть инвертирован (то есть, гидратация суспендирующего агента может быть выполнена только в очищенной воде, и затем вещество, придающее плотность, добавляют к коллоидному раствору/дисперсии гидратированного суспендирующего вещества).
(e) Добавление определенного количества системы консервантов (если имеется) и выдержка при перемешивании до полной солюбилизации.
(f) Добавление определенных количеств подсластителей и ароматизаторов (если присутствуют) и выдержка при перемешивании до полной солюбилизации.
(g) Добавление предварительно подготовленного водного раствора, содержащего буферную систему (если присутствует) и выдержка при перемешивании до полной солюбилизации.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления:
- порядок добавления фазы (e), (f) и (g) может быть изменен;
- отдельные компоненты буферной системы могут быть добавлены в виде твердых веществ, а затем солюбилизированы при перемешивании;
- система консервантов (если присутствует) может быть солюбилизирована на стадии (а), (b) или (с);
- подсластители и ароматизаторы (если имеются) могут быть добавлены после стадии (i), описанной ниже.
Предварительная дисперсия (смачивание) Гивиностата
B)
(h) Добавление, в подходящем контейнере, около 3-20% от общего количества очищенной воды и диспергирование при перемешивании пеногасителя (если имеется), затем добавление при перемешивании смачивающего агента(ов) и выдержка при перемешивании до растворения или тщательного диспергирования; потом добавление определенного количества Гивиностата, и/или его фармацевтически приемлемых солей и/или их производных, и перемешивание до получения однородной взвеси, не содержащей крупных комочков.
C) Получение конечного объема суспензии
(i) Добавление предварительной дисперсии Гивиностата к диспергирующему носителю при интенсивном перемешивании и выдержка при перемешивании до получения однородной дисперсии;
j) Проверка рН и, при необходимости, доведение его до значения, соответствующего диапазону 4-7, с помощью винной кислоты или гидроксида натрия; предпочтительно до значения, соответствующего диапазону 4-6,5, более предпочтительно 4,5-6.
(k) Добавление очищенной воды в достаточном количестве до конечного объема и перемешивание;
(l) Гомогенизация конечной суспензии посредством подходящего гомогенизатора (например, коллоидная мельница, поршневого типа, типа Ultraturrax и т.д.);
(m) Распределение определенного объема суспензии в отдельные первичные упаковки (например, стеклянные или пластиковые бутылки) и закрытие колпачком.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления, может быть получен целый носитель (то есть, водный носитель, содержащий все компоненты, за исключением Гивиностата), и затем активный ингредиент медленно добавлен к носителю при перемешивании.
Возможные фармацевтические суспензии по изобретению представлены в прилагаемых примерах, которые, однако, предназначены только для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Суспензии по изобретению получали описанным выше способом с использованием гомогенизатора типа Ultraturrax.
Физическую стабильность суспензий контролировали следующими методами: внешний вид (визуальный осмотр); оптическая микроскопия (для определения распределения частиц по размерам и проверки того, может ли возникнуть рост кристаллов); ресуспендируемость (путем ручного встряхивания). Химическую стабильность суспензий Гивиностата оценивали с помощью специфического и характеризующего стабильность метода ВЭЖХ.
Пример 1: Пероральная суспензия - Гивиностат 10 мг/мл или 1% масса/объем, pH 6
<i>Ингредиент</i>
<i>Количество (мг)</i>
<i>Количество (% масса/объем)</i>
Гивиностат
10
1
Бензоат натрия
4,4
0,44
Ароматизаторы
2
0,2
Сахарин натрия
1
0,1
Сорбит
400
40
Глицерин
25
2,5
Трагакантовая камедь
3,0
0,3
Полисорбат 20
0,016
0,0016
Винная кислота
6,5 (*)
0,65 (*)
Гидроксид натрия
3,5 (*)
0,35 (*)
Очищенная вода
qb - 1 мл
qs - 100 мл
q.s.=достаточное количество
(*) тартратный буфер. При производстве, при необходимости, pН доводят до 6 дополнительным количеством винной кислоты и/или гидроксида натрия.
Способ производства
:
(a) Помещение 50-90% от общего доступного количества очищенной воды в подходящий заключенный в кожух резервуар из нержавеющей стали, оборудованный мешалкой, и нагревание до 70°÷90°C. Добавление определенного количества сорбита в виде ʺжидкого сорбитаʺ (коммерчески доступный 70% раствор) и выдержка при достаточном перемешивании до тех пор, пока раствор не достигнет температуры около 70°÷90°C.
(b) При поддержании температуры при 70°÷90°C, добавление при перемешивании трагакантовой камеди, предварительно тщательно диспергированной в определенном количестве глицерина. Обеспечение гидратирования смолы до получения однородной системы.
(c) Охлаждение гидратированного носителя до комнатной температуры (20÷30°C) при перемешивании.
(d) Добавление определенного количества бензоата натрия в резервуар при перемешивании, затем добавление определенного количества сахарина натрия и выдержка при перемешивании.
(e) В отдельном подходящем контейнере, получение раствора определенных количеств винной кислоты и гидроксида натрия в очищенной воде, и затем добавление этого раствора в резервуар при перемешивании.
(f) Наконец, добавление определенного количества ароматизаторов при перемешивании. Проверка и доведение рН носителя при необходимости дополнительным количеством винной кислоты и/или гидроксида натрия, предварительно растворенного в очищенной воде.
(g) В отдельном подходящем контейнере, получение предварительной дисперсии Гивиностата: примерно 3-20% от общего количества очищенной воды, добавление при перемешивании определенного количества полисорбата 20 до растворения, а затем добавление определенного количество раствора Гивиностата при перемешивании. Выдержка с перемешиванием до получения гомогенной взвеси, не содержащей крупных комочков.
(h) Добавление предварительной дисперсии Гивиностата к носителю при интенсивном перемешивании и выдержка при перемешивании до получения гомогенной дисперсии.
(i) Проверка и доведение рН суспензии, при необходимости, дополнительным количеством винной кислоты и/или гидроксида натрия, предварительно растворенного в очищенной воде.
(j) Добавление очищенной воды в достаточном количестве к конечному объему и перемешивание.
(k) Гомогенизация конечной суспензии посредством гомогенизатора с высоким усилием сдвига, дальнейшая рециркуляция суспензии и/или ее перенос в подходящий контейнер для хранения, пропускание всей суспензии через гомогенизатор.
(l) Поддерживая конечную нефасованную суспензию при перемешивании, помещение в стеклянный или пластиковый сосуд, например, пластиковый сосуд янтарного цвета из PET (полиэтилентерефталат) номинальной емкостью 150 мл, с помощью подходящей машины для наполнения (объем наполнения, например, 120 мл/сосуд), и герметизация сосуда защищенными от детей завинчивающимися крышками с контролем несанкционированного вскрытия, например, в HDPE (полиэтилен высокой плотности низкого давления) или PP (полиэтилен) с клапаном из LDPE (полиэтилен низкой плотности высокого давления).
Стабильность:
эта композиция демонстрирует достаточную химическую и физическую стабильность даже через 6 месяцев хранения при 40°C/75% относительной влажности: данные анализа ВЭЖХ значительно не изменились, оставаясь в пределах ±5% от теоретического значения, содержание сопутствующих примесей увеличилось незначительно, оставаясь ниже предельного значения 1%, значение рН снизилось незначительно, оставаясь в пределах ±0,5 единицы от теоретического значения, внешний вид и ресуспендируемость практически не изменились, а анализ данных оптической микроскопии не показал какого-либо роста частиц, как показано в таблице 1.
Таблица 1
<b>Начало отсчета времени</b>
<b>1 месяц</b>
<b>3 месяца</b>
<b>6 месяцев</b>
Внешний вид/Ресуспендируемость
Цвет от белого до не совсем белого или слабо розовый, однородная суспензия при смешивании
Цвет от белого до не совсем белого или слабо розовый, однородная суспензия при смешивании
Исследование Гивиностата (ВЭЖХ, % метки)
101,3
100,6
100,4
99,2
Суммарные сопутствующие примеси (ВЭЖХ, % площади)
0,4
0,6
0,6
0,7
pH
5,9
5,8
5,7
5,6
Размер частиц(Оптическая микроскопия)
% <100 мкм% <50 мкм
9891
10091
9792
9998
Эта композиция может быть получена как в лабораторном масштабе (масштаб ≤5 л), так и в промышленном масштабе (масштаб >100 л), тем самым демонстрируя, что суспензии в соответствии с настоящим изобретением могут быть индустриализированы.
Физически и химически стабильную суспензию Гивиностата можно получить в соответствии с композицией и способом получения, описанным в примере 1, и с содержанием Гивиностата от 0,1 до 20% масса/объем. Для достижения полного смачивания активного компонента, количество полисорбата 20, при необходимости, может быть увеличено или уменьшено в диапазоне от около 0,00025% до около 2% масса/объем.
Пример 2
В процессе исследований по разработке композиции использовали различные придающие плотность вещества, выбранные из группы ʺсахарных спиртовʺ и сахаридов, таких как сорбит и сахароза.
6
14
6
Сорбит также является сахарным спиртом. Его названием по ИЮПАК является (2S,3R,4R,5R)-гексан-1,2,3,4,5,6-гексол. Молекулярная формула - CHO. Химическая структура приведена ниже.
Сорбит хорошо растворим в воде (растворимость составляет около 2,2 г/мл).
12
22
11
Сахароза, также называемая тростниковым сахаром, представляет собой белый без запаха кристаллический порошок со сладким вкусом. Она представляет собой дисахарид с молекулой глюкозы и молекулой фруктозы, которые связаны вместе гликозидной связью. Молекулярная формула - CHO. Химическая структура приведена ниже.
Она хорошо растворима в воде (1 часть растворяется в 0,5 частях воды при 20°C).
Таким образом, их обычно используют в сиропах и пероральных суспензиях в качестве подсластителей и веществ, придающих плотность.
Растворимость Гивиностата исследовали в водных носителях при рН 6, содержащих фосфатный буфер Твин 20 в качестве смачивающего агента, и сорбит или сахарозу (40% масса/объем). С этой целью, Гивиностат, в количестве, достаточном для обеспечения насыщения, смешивали с 15 мл каждого носителя в отдельных сосудах. Эти сосуды, для достижения равновесия, встряхивали при 25°C ± 1°C в течение, по крайней мере, 24 часов. Затем насыщенный раствор, посредством фильтрования, отделяли от избыточного количества твердого вещества и определяли количество Гивиностата (ITF2357) в фильтрате с помощью спектрофотометрического метода в ультрафиолетовой и видимой областях спектра. Значения растворимости приведены в таблице 2.
Таблица 2
<b>Водный носитель</b>
<b>ITF2357 Растворимость (мг/мл)</b>
Фосфатный буфер pH 6, Твин 20, Сорбит 10% (масса/объем)
2,341
Фосфатный буфер pH 6, Твин 20, Сорбит 20% (масса/объем)
2,106
Фосфатный буфер pH 6, Твин 20, Сорбит 30% (масса/объем)
2,018
Фосфатный буфер pH 6, Твин 20, Сорбит 40% (масса/объем)
1,929
Фосфатный буфер pH 6, Твин 20, Сахароза 40% (масса/объем)
3,875
Неожиданно обнаружено, что растворимость ITF2357 снижается при повышении концентрации сорбита. Это неожиданно, потому что для повышения растворимости лекарственного средства часто может быть использован многоатомный спирт, и этот эффект зависит от концентрации, то есть, чем выше количество полиалкоголя, тем выше солюбилизирующий эффект.
Также неожиданным является тот факт, что сахароза оказывает более существенный солюбилизирующий эффект по сравнению с сорбитом.
Ускоренное исследование химической стабильности проводили на 1% суспензиях ITF2357 (масса/объем), содержащих либо сорбит, либо сахарозу (40% масса/объем). Данные, выраженные в виде % суммарных примесей по данным ВЭЖХ, также были неожиданными, как указано в таблице 3.
Таблица 3
<b>1% (масса/объем) ITF2357 суспензия, содержащая</b>
<b>Суммарные примеси, выраженные в % (ВЭЖХ) через</b>
4 дня при 5°C (*)
4 дня при 80°C
40% (масса/объем) Сорбит
0,48
1,71
40% (масса/объем) Сахароза
0,46
2,21
(*) принято как данные в начальный момент времени
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что, когда в композицию включены определенные специфические вспомогательные вещества, такие как вещества, придающие плотность (например, сорбит или сахароза), они не только оказывают влияние на растворимость активного ингредиента, но также оказывают положительное влияние на химическую стабильность.
Пример 3
Во время исследований композиции, растворимость ITF2357 определяли в разных буферах, выбранных из группы неорганического (фосфатного) и органического (ацетатного и тартратного) буфера.
В таблице 4 указано значение растворимости, определенное на основе насыщенного раствора ITF 2357 в различных буферах при рН 4,5.
Таблица 4
<b>Водный носитель</b>
<b>ITF2357</b><b>Растворимость (мг/мл) (*)</b>
Фосфатный буфер pH 4,5
2,88
Ацетатный буфер pH 4,5
5,10
Тартратный буфер pH 4,5
0,23
(*) значения, округленные до второй десятичной цифры
Неожиданно обнаружено, что при одном и том же значении pH, тип буфера оказывает значительное влияние на растворимость. Гивиностат показал меньшую растворимость в тартратном буфере. Это действительно неожиданно, так как обычно органический буфер может осуществлять комплексообразующее совместное солюбилизирующее действие, в то время как в этом конкретном случае тартратный буфер не только не демонстрирует такое действие, но и, наоборот, ограничивает растворимость ITF2357.
Растворимость ITF2357, определенная в носителях суспензии, имеющих композиции, как описано в примере 1, при этом содержащих сорбит при 40% масса/объем и тартратный буфер, при различных значениях рН (диапазон значения рН от 4 до 7, скорректированный винной кислотой или гидроксидом натрия), показана в таблице 5.
Таблица 5
<b>Носитель</b>
<b>Растворимость ITF2357 (мг/мл)</b>
Тартратный буфер pH=4,0, Твин 20, Сорбит 40% масса/объем
0,21
Тартратный буфер pH=5,0, Твин 20, Сорбит 40% масса/объем
0,15
Тартратный буфер pH=5,5, Твин 20, Сорбит 40% масса/объем
0,16
Тартратный буфер pH=6,0, Твин 20, Сорбит 40% масса/объем
0,15
Тартратный буфер pH=6,5, Твин 20, Сорбит 40% масса/объем
0,16
Тартратный буфер pH=7,0, Твин 20, Сорбит 40% масса/объем
0,15
Неожиданно обнаружено, что использование специфических вспомогательных веществ, таких как буферные вещества (в частности, тартратный буфер), смачивающие вещества и уплотняющие вещества (в частности сорбит) в композиции согласно изобретению снижают растворимость Гивиностата.
Это является существенным преимуществом, поскольку более низкая растворимость лекарственного средства обычно связана с лучшей химической стабильностью и вкусовыми качествами.
Пример 4: Пероральная суспензия - Гивиностат 10 мг/мл или 1,0% (масса/объем)
<i>Ингредиент</i>
<i>Количество (мг)</i>
Гивиностат
10
Метилпарабен
1,35
Пропилпарабен
0,15
Сахароза
400
Глицерин
25
Трагакантовая камедь
3,0
Полисорбат 80
0,063
Очищенная вода
достаточное количество - 1 мл
Стабильность
: эта композиция оказалась стабильной в течение, по крайней мере, 1 недели при 40°C.
Суспензия Гивиностата, физически и химически стабильная, может быть получена в соответствии с композицией, описанной в примере 4, и содержащей от 0,2 до 10% масса/объем Гивиностата. Для достижения полного смачивания активного компонента, количество полисорбата 80, при необходимости, может быть увеличено или уменьшено в диапазоне от примерно 0,0005% до примерно 1% масса/объем,.
Пример 5: Пероральная суспензия - Гивиностат 10 мг/мл или 1,0% (масса/объем)
<i>Ингредиент</i>
<i>Количество (мг)</i>
Гивиностат
10
Метилпарабен
1,35
Пропилпарабен
0,15
Сахароза
400
Глицерин
25
Трагакантовая камедь
3,0
Полисорбат 20
0,063
Очищенная вода
достаточное количество - 1 мл
Стабильность
: эта композиция оказалась стабильной в течение, по крайней мере, 1 недели при 40°C.
Физически и химически стабильная суспензия Гивиностата может быть получена в соответствии с композицией, описанной в примере 4, и содержащей от 0,2 до 10% масса/объем Гивиностата. Для достижения полного смачивания активного компонента, количество полисорбата 20, при необходимости, может быть увеличено или уменьшено в диапазоне от примерно 0,0005% до примерно 1% масса/объем.
Пример 6: Пероральная суспензия - Гивиностат 10 мг/мл или 1% масса/объем, pH 5
<i>Ингредиент</i>
<i>Количество (мг)</i>
<i>Количество (% масса/объем)</i>
Гивиностат
10
1
Бензоат натрия
4,4
0,44
Ароматизаторы
2
0,2
Сахарин натрия
1
0,1
Сорбит
400
40
Глицерин
25
2,5
Трагакантовая камедь
3,0
0,3
Полисорбат 20
0,016
0,0016
Винная кислота
6,5(*)
0,65 (*)
Гидроксид натрия
3,25 (*)
0,325 (*)
Очищенная вода
q.s. - 1 мл
q.s. - 100 мл
q.s.=достаточное количество
(*) тартратный буфер. В процессе производства, при необходимости, значение pН доводят до 5 дополнительным количеством винной кислоты и/или гидроксида натрия.
Способ производства:
описан в примере 1.
Стабильность:
эта композиция оказалась химически и физически достаточно стабильной даже через 6 месяцев хранения при относительной влажности 40°C/75% (относительная влажность): данные анализа ВЭЖХ существенно не изменились и остались в пределах ±5% от теоретического значения, количество сопутствующих примесей увеличилось незначительно, оставаясь ниже предельного значения 1%, значение рН уменьшилось незначительно, оставаясь в пределах ±0,5 единицы от теоретического значения, внешний вид и ресуспендируемость практически не изменились, а оценка оптической микроскопии не выявила роста частиц, как показано в таблице 6.
Таблица 6
<b>Начало отсчета времени</b>
<b>1 месяц</b>
<b>3 месяца</b>
<b>6 месяцев</b>
Внешний вид/Ресуспендируемость
Цвет от белого до не совсем белого или слабо розовый, однородная суспензия при смешивании
Цвет от белого до не совсем белого или слабо розовый, однородная суспензия при смешивании
Исследование гивиностата (ВЭЖХ, % метки)
98,1
98,7
99,1
102,4
Суммарные сопутствующие примеси (ВЭЖХ, % площади)
0,23
0,29
0,32
0,38
pH
4,99
4,89
5,02
4,85
Размер частиц(Оптическая микроскопия)
% <100 мкм% <50 мкм
10099
100100
10099
10098
Эта композиция может быть получена как в лабораторном масштабе (масштаб ≤5 л), так и в промышленном масштабе (масштаб >100 л), тем самым демонстрируя, что суспензии в соответствии с настоящим изобретением могут быть индустриализированы.
Физически и химически стабильную суспензию Гивиностата можно получить в соответствии с композицией и способом получения, описанным в примере 6, и с содержанием от 0,3 до 5% масса/объем Гивиностата. Для достижения полного смачивания активного компонента, количество полисорбата 20, при необходимости, может быть увеличено или уменьшено в диапазоне от около 0,0005% до около 0,5% масса/объем.
Пример 7: Пероральная суспензия - Гивиностат 10 мг/мл или 1% масса/объем, pH 4,5
<i>Ингредиент</i>
<i>Количество (мг)</i>
<i>Количество (% масса/объем)</i>
Гивиностат
10
1
Бензоат натрия
4,4
0,44
Ароматизаторы
2
0,2
Сахарин натрия
1
0,1
Сорбит
400
40
Глицерин
25
2,5
Трагакантовая камедь
3,0
0,3
Полисорбат 20
0,016
0,0016
Винная кислота
6,5 (*)
0,65 (*)
Гидроксид натрия
3,25 (*)
0,325 (*)
Очищенная вода
q.s. - 1 мл
q.s. - 100 мл
q.s.=достаточное количество
(*) тартратный буфер. В процессе производства, при необходимости, значение pН доводят до 4,5 дополнительным количеством винной кислоты и/или гидроксида натрия.
Способ производства
: описан в примере 1.
Стабильность
: эта композиция оказалась химически и физически достаточно стабильной даже через 1 месяц хранения при 55°C: данные анализа ВЭЖХ существенно не изменились, рН существенно не изменился, внешний вид и ресуспендируемость практически не изменились.
Пример 8: Пероральная суспензия - Гивиностат 10 мг/мл или 1% масса/объем, pH 5,5
<i>Ингредиент</i>
<i>Количество (мг)</i>
<i>Количество (% масса/объем)</i>
Гивиностат
10
1
Бензоат натрия
4,4
0,44
Ароматизаторы
2
0,2
Сахарин натрия
1
0,1
Сорбит
400
40
Глицерин
25
2,5
Трагакантовая камедь
3,0
0,3
Полисорбат 20
0,016
0,0016
Винная кислота
6,5 (*)
0,65 (*)
Гидроксид натрия
3,25 (*)
0,325 (*)
Очищенная вода
q.s. - 1 мл
q.s. - 100 мл
q.s.=достаточное количество
(*) тартратный буфер.
В процессе производства, при необходимости, значение pН доводят до 5,5 дополнительным количеством винной кислоты и/или гидроксида натрия.
Способ производства:
описан в примере 1.
Стабильность:
эта композиция оказалась химически и физически достаточно стабильной даже через 1 месяц хранения при 55°C: данные анализа ВЭЖХ существенно не изменились, рН существенно не изменился, внешний вид и ресуспендируемость практически не изменились.
Пример 9: Оценка вкусовых качеств суспензий Гивиностата по изобретению по сравнению с растворами Гивиностата
Вкусовые качества суспензий Гивиностата по изобретению (композиция, описанная, например, в примере 1 и примере 6) и обозначенных с целью исследования вкусовых качеств как композиции А и В, оценивали по сравнению с:
- суспензиями по изобретению, имеющими аналогичный состав с композициями А и В, но, поскольку тартратный буфер был заменен фосфатным буфером, обозначенных с целью исследования вкусовых качеств как композиции С и D
- суспензиями по изобретению, имеющими аналогичный состав с композициями A и B, но, поскольку сорбит был заменен дополнительным количеством сахарина натрия, например, чтобы компенсировать его подслащивающую способность (сорбит обладает подслащивающей способностью примерно в 0,6 раза больше, чем сахароза, сахарин натрия имеет подслащивающую способность примерно в 450 раз больше, чем у сахарозы, поэтому подслащивающая способность 40% массы/объема концентрации сорбита компенсировали увеличением концентрации сахарина натрия 0,055% масса/объем), обозначенными с целью исследования вкусовых качеств как композиции E и F.
- сравнительными растворами Гивиностата в фосфатном буфере при рН 5 и 6, и содержащими аналогичную концентрацию сахарина натрия, присутствующую в композициях E и F (таким образом обладающих эквивалентной предшествующим композициям подслащивающей способностью), полученными с приблизительно максимальной концентрацией Гивиностата, которая может быть получена в виде раствора, составляющей приблизительно 2 мг/мл (0,2% масса/объем), обозначенными с целью исследования вкусовых качеств как композиции G и H.
Образцы каждой композиции оценивались ʺвслепуюʺ тремя исследователями (называемыми здесь ʺчленами экспертной группыʺ) в соответствии со следующим протоколом:
- независимым исследователем, на условиях анонимности (бутылка имела только буквенное обозначение, соответствующее подготовленной композиции, поэтому участники экспертной группы не могли определить образец, который они должны были тестировать), были подготовлены образцы в одинаковых бутылках из темного стекла;
- каждый участник экспертной группы случайным образом получал 5 мл каждой композиции. Объем вводили и выдерживали в полости рта в течение примерно 5 секунд, а затем удаляли из полости рта. Участникам экспертной группы не разрешалось полоскать полость рта ключевой водой в течение как минимум 5 минут после удаления образца;
- между вкусовым тестом и следующим выдерживали время промывки, составляющее не менее 2 часов;
- каждый участник экспертной группы испытывал и оценивал не более 4 образцов в день;
- сразу после введения, участнику экспертной группы необходимо было дать первоначальную оценку, исходя из общего ʺощущения в полости ртаʺ, в частности участникам экспертной группы было предложено высказать свое мнение в отношении:
- восприятия сладкого/горького вкуса (с использованием следующей условной шкалы: 0=очень сладкий, 1=сладкий, 2=слегка сладкий, 3=не различимый между слегка сладкий и слегка горький, 4=слегка горький, 5=горький, 6=очень горький)
- ощущения удовольствия (используя следующую произвольную шкалу: 0=очень хорошо, 1=хорошо, 2=приемлемо 3=неразличимое между приемлемо и не нравиться, 4=не нравиться, 5=плохо, 6=очень плохо)
- после 5-ти введений, участникам экспертной группы необходимо было дать вторую оценку, исходя из общего ʺощущения в полости ртаʺ, относительно остаточного вкуса (с использованием следующей условной шкалы: 0=очень сладкий, 1=сладкий, 2=слегка сладкий, 3=не различимо между слегка сладкий и слегка горький, 4=слегка горький, 5=горький, 6=очень горький)
Результаты могут быть резюмированы следующим образом:
- Суспензии Гивиностата 1% масса/объем, имеющие композиции, описанные в примерах 1 и 6 (композиции обозначены как A и B)
- восприятие сладкого/горького вкуса: оценка от 1 до 2 (сладкий или слегка сладкий)
- ощущение удовольствия: рейтинг от 1 до 2 (хорошее или приемлемое)
- остаточный вкус: оценка от 2 до 3 (слегка сладкий или неразличимый между слегка сладкий и слегка горький)
- Суспензии Гивиностата 1% масса/объем, имеющие композиции, описанные в примерах 1 и 6, с учетом того, что тартратный буфер был заменен фосфатным буфером (композиции обозначены как C и D)
- восприятие сладкого/горького вкуса: оценка от 2 до 3 (слегка сладкий или неразличимый между слегка сладкий и слегка горький)
- ощущение удовольствия: оценка от 2 до 3 (приемлемое или неразличимое между приемлемое и не нравиться)
- остаточный вкус: оценка от 3 до 4 (неразличимый между слегка сладкий и слегка горький, или слегка горький)
- Суспензии Гивиностата 1% масса/объем, имеющие композиции, описанные в примерах 1 и 6, с учетом того, что сорбит был заменен дополнительным количеством сахарина натрия, например, чтобы компенсировать его подслащивающую способность (композиции обозначены как E и F)
- восприятие сладкого/горького вкуса: оценка от 2 до 3 (слегка сладкий или не различимый между слегка сладкий и слегка горький)
- ощущение удовольствия: оценка от 2 до 3 (приемлемое или не различимое между приемлемое и не нравиться)
- остаточный вкус: оценка от 3 до 4 (неразличимый между слегка сладкий и слегка горький, или слегка горький)
- Растворы Гивиностата 0,2% масса/объем (композиции обозначены как G и H)
- восприятие сладкого/горького вкуса: оценка от 4 до 5 (слегка горький или горький)
- ощущение удовольствия: оценка от 4 до 5 (не нравиться или плохое)
- остаточный вкус: оценка от 5 до 6 (горький или очень горький)
Во всех случаях результаты показывают благоприятный профиль вкусовых качеств для суспензий в соответствии с настоящим изобретением по сравнению с растворами (G и H), несмотря на то, что последние, имеющие аналогичную подслащивающую способность, содержат более низкую концентрацию активного компонента.
В частности, суспензии, содержащие как сорбит, так и тартратный буфер (А и В), имеют особенно благоприятный профиль вкусовых качеств, а также превосходную стабильность, как описано выше.
Таким образом, суспензии по настоящему изобретению являются физически и химически стабильными и имеют привлекательный вкус, что является значительным улучшением в данной области, в частности, обеспечивая пероральное введение Гивиностата в жидкой лекарственной форме для лечения любого заболевания, отвечающего на ингибиторы гистондезацетилаз, и, в частности, отвечающего на Гивиностат, у всех пациентов с нарушением глотания твердых лекарственных форм, таких как капсулы или таблетки, у таких как, например, но ими не ограничиваясь, пожилые пациенты или пациенты детского возраста или пациенты, проходящие курс химиотерапии.