КОНЪЮГАТЫ АНТИТЕЛА К STAPHYLOCOCCUS AUREUS С РИФАМИЦИНОМ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком, содержащее антитело к повтору серин-аспартат (SDR), ковалентно присоединенное посредством расщепляемого протеазой непептидного линкера к антибиотику группы рифамицина.
2. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 1, имеющее формулу:
где:
Ab представляет собой антитело rF1;
PML представляет собой расщепляемый протеазой непептидный линкер, имеющий формулу:
где:
Str представляет собой протяженную группу; РМ представляет собой группу-пептидомиметик, и Y представляет собой группу-спейсер;
abx представляет собой антибиотик группы рифамицина; и
р представляет собой целое число от 1 до 8.
3. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 2, где указанный антибиотик группы рифамицина представляет собой антибиотик группы рифалазила.
4. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 2, где указанный антибиотик группы рифамицина содержит четвертичный амин, присоединенный к указанному расщепляемому протеазой непептидному линкеру.
5. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с -антибиотиком по п. 2, имеющее Формулу I:
где:
пунктирные линии обозначают необязательные связи;
1
12
3
R представляет собой Н, C-C алкил или С(O)СН;
1
R представляет собой ОН;
2
3
1
12
1
12
2
20
6
20
3
12
R представляет собой СН=N-(гетероциклил), причем указанный гетероциклил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из С(O)СН, C-C алкила, C-C гетероарила, С-С гетероциклила, С-С арила и С-С карбоциклила;
1
2
1
12
или R и R образуют пяти- или шестичленный конденсированный гетероарил или гетероциклил и необязательно образуют спиро- или конденсированное шестичленное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или карбоциклильное кольцо, причем спиро- или конденсированное шестичленное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или карбоциклильное кольцо необязательно замещено Н, F, Cl, Br, I, С-C алкилом или ОН;
2
1
2
PML представляет собой расщепляемый протеазой непептидный линкер, присоединенный к R или конденсированному гетероарилу или гетероциклилу, образованному R и R; и
Ab представляет собой антитело rF1.
6. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 5, имеющее формулу:
где:
3
1
12
R независимо выбран из Н и C-C алкила;
n равен 1 или 2;
4
1
12
R выбран из Н, F, Cl, Br, I, C-C алкила и ОН; и
1
12
Z выбран из NH, N(C-C алкила), О и S.
7. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 2, имеющее формулу:
где:
5
1
12
R выбран из Н и C-C алкила; и
n равен 0 или 1.
8. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 2, имеющее формулу:
где:
5
1
12
R выбран из Н и C-C алкила; и
n равен 0 или 1.
9. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 2, имеющее формулу:
где:
5
1
12
R независимо выбран из Н и C-С алкила; и
n равен 0 или 1.
10. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 2, имеющее формулу:
где:
3
1
12
R независимо выбран из Н и C-C алкила; и
n равен 1 или 2.
11. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 10, имеющее формулу:
.
12. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 2, где Str имеет формулу:
6
1
12
1
12
1
12
2
2
r
2
2
r
2
2
r
2
1
12
2
где R выбран из группы, состоящей из C-C алкилена, C-C алкилен-С(=O), C-C алкилен-NH, (CHCHO), (CHCHO)-С(=O), (CHCHO)-CH и C-C алкилен-NHC(=O)СНСН(тиофен-3-ила), где r представляет собой целое число в диапазоне от 1 до 10.
6
2
5
13. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 12, где R представляет собой (CH).
14. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 2, где РМ имеет формулу:
7
8
3
7
где R и R, взятые вместе, образуют С-С циклоалкильное кольцо, и
3
2
6
5
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
АА представляет собой боковую цепь аминокислоты, выбранную из Н, -СН, -СН(СН), -CHCHCHCHNH, -CHCHCHNHC(NH)NH, -СНСН(СН)СН и -CHCHCHNHC(O)NH.
15. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 2, где Y содержит пара-аминобензил или пара-аминобензилоксикарбонил.
16. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 2, имеющее формулу:
.
17. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 16, имеющее формулу:
.
18. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 15, имеющее формулу:
.
19. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 18, имеющее формулу:
.
20. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 15, имеющее формулу, выбранную из:
и
.
21. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 16, имеющее формулу, выбранную из:
;
;
;
;
;
и
.
22. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 1, где указанное антитело к SDR представляет собой антитело rF1.
23. Конъюгат антитела с антибиотиком по п. 22, где указанное антитело rF1 содержит легкую (L) цепь и тяжелую (Н) цепь, при этом указанная L цепь содержит CDR L1, CDR L2 и CDR L3, и указанная Н цепь содержит CDR H1, CDR Н2 и CDR Н3, причем CDR L1, CDR L2 и CDR L3 и CDR H1, CDR Н2 и CDR Н3 содержат аминокислотные последовательности CDR, содержащиеся в каждом из Ab F1, rF1, rF1.v1 и rF1.v6 (SEQ ID NO. 1-8), соответственно, как показано в Таблице 4А и Таблице 4В.
24. Конъюгат антитела с -антибиотиком по п. 22, где указанное антитело rF1 содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), при этом указанная VH по меньшей мере на 95% идентична на всем протяжении области VH SEQ ID NO. 13.
25. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 24, где указанная VL по меньшей мере на 95% идентична на всем протяжении области VL SEQ ID NO. 14 или SEQ ID NO. 15.
26. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по любому из пп. 1 или 22, где указанное антитело к SDR связывается с Staphylococcus aureus и/или Staphylococcus epidermidis in vivo.
2
27. Соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по любому из пп. 1-26, где указанное антитело представляет собой F(ab) или F(ab').
28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель, вещество, способствующее скольжению, разбавитель или вспомогательное вещество.
29. Способ лечения стафилококковой бактериальной инфекции у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения, представляющего собой конъюгат антитела с антибиотиком по п. 1.
30. Способ по п. 29, где указанный пациент инфицирован Staphylococcus aureus.
31. Способ по п. 30, где указанный пациент инфицирован Staphylococcus epidermidis.
32. Способ по п. 29, где указанное соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком, вводят указанному пациенту в дозе в диапазоне от приблизительно 50 до 100 мг/кг.
33. Способ по п. 29, где указанному пациенту вводят указанное соединение, представляющее собой конъюгат антитела с антибиотиком, совместно с осуществлением лечения с применением второго антибиотика.
34. Способ уничтожения внутриклеточных Staph aureus в клетках пациента, инфицированного Staph aureus, без уничтожения клеток хозяина путем введения соединения, представляющего собой -конъюгат антитела с антибиотиком, по п. 1.
35. Способ получения соединения, представляющего собой конъюгат антитела с антибиотиком, по п. 1, включающий конъюгацию антибиотика группы рифамицина с антителом rF1.
36. Набор для лечения бактериальной инфекции, содержащий:
a) фармацевтическую композицию по п. 23; и
b) инструкцию по применению.
37. Промежуточное соединение антибиотика с линкером, имеющее Формулу II:
где:
пунктирные линии обозначают необязательные связи;
1
12
3
R представляет собой Н, C-C алкил или С(O)СН;
1
R представляет собой ОН;
2
3
1
12
1
12
2
20
6
20
3
12
R представляет собой СН=Н-(гетероциклил), причем указанный гетероциклил необязательно замещен одной или более группами, независимо выбранными из С(O)СН, C-C алкила, C-C гетероарила, C-C гетероциклила, C-C арила и C-C карбоциклила;
1
2
1
12
или R и R образуют пяти- или шестичленный конденсированный гетероарил или гетероциклил и необязательно образуют спиро- или конденсированное шестичленное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или карбоциклильное кольцо, причем указанное спиро- или конденсированное шестичленное гетероарильное, гетероциклильное, арильное или карбоциклильное кольцо необязательно замещено Н, F, Cl, Br, I, C-C алкилом или ОН;
2
1
2
PML представляет собой расщепляемый протеазой непептидный линкер, присоединенный к R или конденсированному гетероарилу или гетероциклилу, образованному R и R; и имеющий формулу:
где Str представляет собой протяженную группу; РМ представляет собой группу-пептидомиметик, и Y представляет собой группу-спейсер; и
X представляет собой реакционноспособную функциональную группу, выбранную из малеимида, тиола, амино, бромида, бромацетамидо, йодацетамидо, п-толуолсульфоната, йодида, гидроксила, карбоксила, пиридилдисульфида и N-гидроксисукцинимида.
38. Промежуточное соединение антибиотика с линкером по п. 37, где X представляет собой:
или .
39. Промежуточное соединение антибиотика с линкером по п. 37, имеющее формулу:
где:
3
1
12
R независимо выбран из Н и C-C алкила;
n равен 1 или 2;
4
1
12
R выбран из Н, F, Cl, Br, I, C-C алкила и ОН; и
1
12
Z выбран из NH, N(C-C алкила), О и S.
40. Промежуточное соединение антибиотика с линкером по п. 37, имеющее формулу:
.
41. Промежуточное соединение антибиотика с линкером по п. 37, имеющее формулу, выбранную из:
;
;
;
;
;
и
.