Когнитивные нарушения после инсульта: медико-социальная значимость и подходы к терапии

Когнитивные нарушения

после инсульта: медико-социальная

значимость и подходы к терапии

В.В. Захаров

Постинсультные когнитивные расстройства являются одним из наиболее инвалидизирующих осложнений острых нарушений мозгового кровообращения, имеющим высокую медико-социальную значимость, влияющим на прогноз восстановительного периода после инсульта, качество жизни пациентов и их родственников. В статье подробно освещены вопросы терминологии, патогенеза, классификации постинсультных когнитивных расстройств, приводятся результаты отечественных и международных исследований их распространенности в различных популяциях. Обсуждаются факторы риска данного типа когнитивных расстройств, подчеркивается значимость возраста пациентов как фактора риска, связанного с частым сочетанием в пожилом возрасте цереброваскулярной и нейродегенеративной патологии. Вопросы медикаментозной терапии постинсультных когнитивных нарушений рассматриваются с позиций доказательной медицины и с опорой на результаты контролируемых клинических исследований. Приводится отечественный и зарубежный опыт применения ингибитора глутаматных NMDA-рецепторов мемантина, обладающего ней-ропротективным действием, которое способствует уменьшению выраженности постинсультных когнитивных расстройств и регрессу инвалидизации, вызванной неврологическими нарушениями.

Ключевые слова: когнитивные функции, постинсультные когнитивные нарушения, деменция, нейродегенерация, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, мемантин.

Нарушения высших мозговых (синоним - когнитивных) функций представляют собой одно из самых распространенных осложнений острых и хронических заболеваний головного мозга. Согласно последнему пересмотру классификации психических заболеваний DSM-V, подготовленному Американской психиатрической ассоциацией, к когнитивным функциям относятся [1]:

• внимание - способность своевременно реагировать на поступающие от органов чувств сигналы, концентрироваться, сохранять в течение необходимого времени полученную информацию и программу действий, разделять информационные потоки;

• память - способность запечатлевать, сохранять и многократно воспроизводить полученную информацию;

• восприятие (гнозис) - способность воспринимать и распознавать информацию, поступающую от органов чувств;

• психомоторная функция (праксис) - способность составлять, сохранять и выполнять усложненные двигательные программы;

• речь - способность к вербальной коммуникации, включая понимание обращенной речи, построение собственного речевого высказывания, чтение и письмо;

• управляющие функции - способность к планированию и контролю познавательной деятельности и поведения, включая выбор цели (целеполагание), построение программы (программирование), переход с одного этапа программы на другой (переключаемость, интеллектуаль-

Владимир Владимирович Захаров - профессор кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова.

ная гибкость) и сопоставление полученного результата с целью (контроль); • социальный интеллект - способность понимать эмоции и логику другого лица для эффективного взаимодействия в обществе.

Когнитивные нарушения (КН) - это снижение одной или нескольких из указанных выше способностей по сравнению с исходным (преморбидным) уровнем индивидуума [2]. При этом следует учитывать, что существуют значительные индивидуальные различия исходного уровня когнитивных функций, обусловленные генетикой, особенностями раннего формирования головного мозга, социокультуральными факторами, уровнем образования и др. Поэтому при исходно высоком преморбидном уровне, несмотря на начинающееся снижение когнитивных функций, их формальные показатели первое время остаются в пределах среднестатистической возрастной нормы. При наличии жалоб когнитивного характера (повышенная забывчивость, трудности концентрации, утомляемость при умственной работе) в таких случаях используется термин субъективные КН [3]. Предпосылками для выделения субъективных когнитивных расстройств в особую группу стали наблюдения за пациентами с активными жалобами когнитивного характера, у которых при объективном нейропсихологическом исследовании не выявляется каких-либо отклонений от принятых для соответствующего возраста и уровня образования нормативов.

Недементными КН (по DSM-V - легкое нейрокогнитив-ное расстройство) называют снижение одной или нескольких когнитивных функций, выходящее за пределы возрастной нормы, в том числе по данным объективных ней-ропсихологических тестов, однако не лишающее пациента

Рис. 1. Патогенез постинсультных КН.

самостоятельности в повседневной жизни. Пациенты с недементными КН могут продолжать работать в прежнем объеме и качестве, справляются со своими домашними обязанностями, участвуют в социальной жизни, обслуживают себя. Допускается, что они могут испытывать определенные затруднения в указанных сферах, но эти затруднения преодолимы [1, 2, 4].

Деменция (по DSM-V - большое нейрокогнитивное расстройство) представляет собой выраженное нарушение когнитивных функций, которое формирует зависимость пациента от посторонней помощи в какой-либо из сфер повседневной жизни [1, 2, 5].

Инсульт как одно из самых частых заболеваний головного мозга закономерно является одной из самых частых причин КН. Последствием инсульта может быть нарушение любой из указанных выше когнитивных функций, которое может иметь любую степень выраженности (от субъективных КН до деменции). При этом в основе постинсультных КН лежит как локальное церебральное поражение в результате самого инсульта, так и дисфункция головного мозга как целостной системы в результате кумуляции негативного эффекта инсульта и предшествующего (или сопутствующего) поражения головного мозга различной этиологии: сосудистого, дегенеративного, иного (рис. 1) [6-8].

Распространенность постинсультных КН, по данным международных эпидемиологических исследований, составляет от 24 до 96% [9-17]. Столь большой разброс данных, главным образом, определяется выбором диагностической методики. Наиболее низкая представленность (24-39%) постинсультных КН определялась в европейских исследованиях, где использовалась краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) [10, 11]. В то же время в азиатских исследованиях при использовании той же шкалы были получены существенно более высокие результаты: 40-70% [13, 14]. Трудно объяснить полученное географическое различие: возможно, определенное влияние оказывали особенности выборки исследуемых пациентов (уровень образования, различная тяжесть инсульта) или различия национальных версий теста КШОПС. В любом случае сле-

дует подчеркнуть, что методика КШОПС, согласно общему мнению, малочувствительна к недементным КН, так как изначально разрабатывалась для диагностики деменции. Поэтому данные исследований распространенности КН, базирующиеся только на результатах КШОПС, не могут считаться полностью доказанными. В тех же работах, где использовалось расширенное нейропсихологическое исследование, было показано, что КН присутствуют у значительного числа пациентов (42-96%), перенесших инсульт [10, 12, 17]. Это согласуется с общими представлениями о функциональной анатомии головного мозга: как известно, более 90% площади коры головного мозга интегрировано в обеспечение познавательной деятельности. Поэтому при любой локализации инсульта риск развития КН исключительно велик. Кроме того, как известно, инсульт редко бывает первым проявлением цереброваскулярной недостаточности, поэтому КН развиваются как результат суммации локального церебрального повреждения и доинсультного сосудистого или иного поражения головного мозга (см. выше).

Данные исследований распространенности различных по выраженности КН (недементных КН, деменции) свидетельствуют о большей встречаемости недементных форм КН, что является вполне ожидаемым исходя из общих представлений о закономерностях развития церебровас-кулярного поражения головного мозга. Деменция отмечалась у 4-31% пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) [18-26]. При этом наименьший показатель (4%) был получен в исследовании, проведенном в Сингапуре W. ТИат е! а1., где анализировались пациенты относительно молодого возраста (средний возраст - 59 ± 5,6 года) после транзиторной ишемической атаки или инсульта с минимальным неврологическим дефицитом [25]. В других исследованиях, в которые включались пациенты более пожилого возраста и с инсультом различной тяжести, доля постинсультной деменции составляла не менее 11% [18-24, 26].

Не достигающие выраженности деменции КН выявлялись в 6-71% случаев инсульта [18-26]. Однако, если исключить индийское исследование, где для диагностики

Таблица 1. Международные исследования распространенности КН после инсульта

Исследование Число наблюдений Методы исследования Результаты

Gutiérrez Pérez C. et al., Швеция, 2011 [10] 123 КШОПС, нейропсихологические тесты КН: 39% - по результатам КШОПС КН: 96% - по нейропсихологическим тестам

Douiri A. et al., Великобритания, 2013 [11] 271817 КШОПС КН: 24%

Rasquin S.M. et al., Нидерланды, 2004 [18] 176 КШОПС, нейропсихологические тесты Деменция: 10,8% Недементные КН: 71,1%

Ihle-Hansen H. et al., Норвегия, 2011 [19] 206 КШОПС, нейропсихологические тесты Деменция: 19,6% Недементные КН: 37,5%

Jacquin A. et al., Франция, 2014 [12] 220 КШОПС, МоСА-тест Деменция: 7,7% Недементные КН: 40%

Srikanth V.K. et al., Австралия, 2003, 2004 [20, 21] 198 КШОПС, клинические критерии диагноза Деменция: 12,5% Недементные КН: 37,5%

Sachdev P.S. et al., Австралия, 2006 [22] 272 КШОПС, нейропсихологические тесты Деменция: 21,3% Недементные КН: 37,5%

Ivan C.S. et al., США, 2004 [23] 212 Клинические критерии диагноза Деменция: 19,3%

Lisabeth L.D. et al., США, 2014 [24] 415 КШОПС, шкалы повседневной деятельности Деменция: 31%

Chausson N. et al., Мартиника, 2010 [13] 293 КШОПС КН: 58,9%

Yu K.H. et al., Южная Корея, 2013 [14] 620 КШОПС КН: 69,8%

Tham W. et al., Сингапур, 2002 [25] 252 КШОПС, нейропсихологические тесты Деменция: 4% Недементные КН: 40%

Das S. et al., Индия, 2013 [26] 281 КШОПС, шкалы повседневной деятельности Деменция: 13,9% Недементные КН: 6,1%

Tang W.K. et al., Гонконг, 2006 [15] 179 КШОПС, клинические критерии диагноза КН: 21,8%

Zhou D.H. et al., Китай, 2005 [16] 434 КШОПС КН: 37,1%

Tu Q. et al., Китай, 2014 [17] 706 КШОПС, нейропсихологические тесты КН: 41,8%

недементных КН использовалась малопригодная для этой цели шкала КШОПС, разброс показателей представленности синдрома недементных КН становится существенно меньшим - 37-71% [18-26]. С нашей точки зрения, эти значения гораздо лучше отражают существующую клиническую реальность.

В течение восстановительного периода инсульта (первые 12 мес после ОНМК) доля пациентов как с недемент-ными КН, так и с деменцией имеет тенденцию к уменьшению [11, 18, 25, 26]. Это отражает общие закономерности динамики неврологических симптомов в этом периоде. Однако клинические наблюдения свидетельствуют о прогрессирующем характере постинсультных КН в отдельных случаях, что, вероятно, обусловлено наличием сопутствующего нейродегенеративного процесса.

Результаты международных исследований распространенности недементных КН и деменции представлены в табл. 1. Следует отметить, что исследований распространенности субъективных КН после инсульта до настоящего времени не проводилось.

Данные по России и странам ближнего зарубежья в целом согласуются с результатами международных эпидемиологических исследований. Л.В. Климов и В.А. Парфенов исследовали распространенность постинсультных КН у стационарных пациентов, перенесших инсульт, без тяже-

лых двигательных, сенсорных расстройств и афазии [27]. В 68% случаев выявлялись КН, выходящие за рамки возрастной нормы. При этом экспресс-оценка когнитивных функций в первые 2-4 сут после перенесенного инсульта с помощью КШОПС обычно совпадала с более детальным нейропсихологическим исследованием, которое выполнялось по выходе из острого периода. Указанные результаты свидетельствуют о допустимости ориентировочной оценки когнитивных способностей в остром периоде инсульта. Однако следует оговориться, что обязательным условием корректности оценки когнитивных способностей является нормализация уровня сознания.

В работе С.В. Вербицкой и В.А. Парфенова проанализированы когнитивные способности пациентов в восстановительном периоде инсульта, наблюдавшихся на базе одной из московских поликлиник [28]. В 30% случаев была диагностирована деменция различной степени выраженности и еще в 53% - КН, не достигающие степени демен-ции. Весьма схожие данные были получены в исследовании на базе неврологического отделения госпиталя г. Тирасполя. Из 118 пациентов, перенесших инсульт, через 1 мес выраженные КН отмечались у 31%, а умеренные - у 38% больных [29, 30].

Факторы риска развития КН. Наиболее значимым фактором риска развития КН является возраст пациен-

тов. Показано, что особенно велика вероятность развития КН и деменции после 65 лет [31]. Вероятно, это связано с высоким риском сосуществования в пожилом возрасте цереброваскулярного и нейродегенеративного патологического процесса [32]. Клинико-морфологические сопоставления, проведенные на рубеже ХХ и XXI веков, свидетельствуют, что в большинстве случаев деменции в пожилом возрасте (после 65 лет) имеются признаки как цереброваскулярного заболевания (лакунарные инфаркты, лейкоареоз), так и болезни Альцгеймера (БА). Так, лишь у 27% пациентов с прижизненным диагнозом "сосудистая деменция" отсутствуют сенильные бляшки и нейрофиб-риллярные сплетения, характерные для БА [33-37]. Связь между двумя самыми частыми видами деменций является двусторонней: хроническая ишемия и гипоксия головного мозга предрасполагают к церебральному амилоидозу, который лежит в основе БА; амилоидный белок при БА откладывается не только в паренхиме головного мозга, но и в церебральных сосудах, вызывая амилоидную ангиопатию и ее ишемические и геморрагические осложнения. На наличие сопутствующей БА у пациентов с постинсультными КН указывают специфические мнестические расстройства -нарушения памяти по гиппокампальному типу и тенденция к прогрессированию КН. Так называемые нарушения памяти по гиппокампальному типу характеризуются значительной разницей между непосредственным и отсроченным воспроизведением, неэффективностью подсказок при запоминании и воспроизведении, нарушениями припоминания информации в заданиях с множественным выбором, посторонними вплетениями при воспроизведении.

Теоретически возможно и ожидаемо также сочетание цереброваскулярного заболевания и других (неальцгей-меровских) нейродегенеративных заболеваний, риск возникновения которых аналогичным образом возрастает в пожилом возрасте (например, деменции с тельцами Леви). Однако с позиций доказательной медицины этот вопрос нуждается в дальнейших исследованиях.

К другим доказанным факторам риска развития КН после инсульта относится повторный характер ОНМК. Так, по данным метаанализа эпидемиологических исследований постинсультных КН, риск деменции после повторного инсульта втрое превосходит аналогичный риск после первичного ОНМК [38]. Увеличенный риск развития недементных КН и/или деменции определяется также у пациентов с до-инсультным поражением белого вещества (лейкоареозом) или доинсультными немыми инфарктами [38].

Низкий уровень образования также в большинстве случаев расценивается как фактор риска развития постинсультных КН [11, 39]. Однако некоторые авторы объясняют связь образования с риском КН методологическими особенностями. В частности, тесты, которые используются для диагностики КН, такие как монреальская когнитивная шкала (МоСА), являются менее чувствительными и информативны-

ми у лиц с высоким уровнем образования [40]. Образование, по-видимому, не оказывает существенного влияния на дальнейшую динамику КН в постинсультном периоде [41, 42].

Среди других факторов риска постинсультных КН обсуждаются артериальная гипертония, сахарный диабет, ги-перлипидемия, фибрилляция предсердий и курение. Указанные факторы повышают риск как постинсультных КН, так и самого инсульта, а также БА [43].

Медико-социальная значимость постинсультных КН. Негативное влияние КН, в особенности деменции, на качество жизни пациентов и их родственников трудно переоценить. Деменция - по определению инвалидизирую-щее расстройство. Причем по сравнению с двигательными и сенсорными нарушениями возможности адаптации пациента к своему дефекту при деменции минимальны. Необходимость ухода за пациентом зачастую вынуждает родственников прекратить или уменьшить свою трудовую деятельность, значительно ограничить свое участие в социальной жизни, становится тяжелым эмоциональным бременем для всей семьи.

Помимо непосредственного негативного влияния на качество жизни постинсультные КН связаны также с прогнозом восстановления других неврологических функций после инсульта. Как известно, в первые 6-12 мес за счет нейроплас-тичности и формирования новых функциональных систем в головном мозге у большинства пациентов отмечается более или менее выраженный регресс постинсультных неврологических нарушений. Многочисленные наблюдения неоспоримо свидетельствуют, что наличие КН ассоциировано с менее быстрым и менее полным восстановлением неврологических функций после инсульта [44-47].

Негативное влияние КН на восстановительный период инсульта имеет несколько объяснений. Так, само наличие КН, даже не достигающих выраженности деменции, свидетельствует о тяжелом поражении головного мозга. Церебральный резерв, который составляет число нейронов, готовых к функциональной перестройке и образованию новых синапсов, в таких случаях очевидно меньше, чем у пациентов с нормальными когнитивными функциями. Следует подчеркнуть, что в основе познавательной деятельности и в основе восстановления нарушенных неврологических функций после инсульта лежат аналогичные клеточные процессы, такие как изменения мембранных потенциалов, образование новых дендритов, установление новых синапсов и функциональных систем. Поэтому нарушение познавательной деятельности является надежным индикатором уменьшения способности головного мозга к репарации после острого повреждения. Кроме того, проведение реабилитационных мероприятий после инсульта крайне осложнено из-за трудностей коммуникации с пациентом и снижения его мотивации.

Постинсультные КН ассоциированы также с повышенным риском повторного инсульта [48]. Общепризнанно,

с

Таблица 2. Исходные характеристики

что инсульт не является самостоятельным заболеванием, а развивается как осложнение сердечно-сосудистых расстройств. Поэтому с первых часов ОНМК необходимо начинать мероприятия по вторичной профилактике и предотвращению повторных инсультов. Наличие КН достоверно снижает эффективность вторичной профилактики по тем же причинам, что указаны выше: коммуникативные трудности, в частности непонимание врачебных рекомендаций, забывчивость и снижение мотивации.

Лечение постинсультных КН. До настоящего времени не выработано общепринятых рекомендаций по ведению пациентов с КН после инсульта. Обсуждается целесообразность применения ингибиторов ацетилхолинэстера-зы, мемантина, нейрометаболических средств.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, галан-тамин, ривастигмин) используются для лечения БА с демен-цией легкой и умеренной степени выраженности. Несколько крупных международных исследований было посвящено изучению эффективности ингибиторов ацетилхолинэстера-зы при сосудистой деменции. Было показано, что на фоне ацетилхолинергической терапии отмечается достоверная положительная динамика когнитивных показателей, в том числе наиболее специфических для хронической сосудистой мозговой недостаточности, показателей управляющих лобных функций. При этом общая оценка клинического статуса и функционирования пациентов не претерпела статистически значимой динамики, что может указывать на недостаточную клиническую значимость полученного эффекта [9, 31]. Однако следует подчеркнуть, что функциональные нарушения при сосудистой деменции обусловлены не только когнитивными, но и другими неврологическими расстройствами. Поэтому менее значимая по сравнению с БА общая клиническая эффективность ингибиторов ацетил-холинэстеразы при сосудистой деменции может быть обусловлена особенностями основного заболевания, такими как наличие двигательных расстройств, псевдобульбарного синдрома, нарушений равновесия и тазовых функций. Те-

рапевтическое влияние на указанные симптомы ингибиторов ацетилхолинэстеразы маловероятно.

Большинство исследований было посвящено применению ингибиторов ацетилхолинэстеразы при сосудистой деменции в целом. Лишь одна доступная работа касалась применения ацетилхолинергических препаратов при постинсультных КН [49]. В данной работе пациенты получали донепезил в течение 4 нед. На этом фоне было показано достоверное по сравнению с плацебо улучшение когнитивных функций по шкале КШОПС, а также увеличение нейро-нальной активности в лобных и теменных отделах головного мозга.

Акатинол Мемантин (Merz Pharma, Германия) является конкурентным обратимым ингибитором NMDA-рецепторов к глутамату, повышающим порог возбудимости постсинап-тической глутаматергической мембраны и тем самым нормализующим паттерн глутаматергической трансмиссии. Как известно, при нейродегенеративном процессе, равно как и при ишемии головного мозга, отмечается увеличение глутаматергической активности, и это является одним из ключевых механизмов повреждения нейронов (феномен эксай тотоксичности). Акатинол Мемантин, препятствующий чрезмерной глутаматопосредованной нейрональной активации, обладает нейропротективным эффектом, который был показан в эксперименте на моделях как нейроде-генеративного процесса, так и ишемического поражения головного мозга [50-53]. Согласно многочисленным клиническим исследованиям, на фоне использования препарата отмечается улучшение когнитивных функций и регресс поведенческих нарушений у пациентов с БА и сосудистой де-менцией [54, 55]. Имеется также положительный опыт использования данного препарата у пациентов с синдромом умеренных КН [56, 57]. При этом, по данным О.С. Левина и соавт., эффект терапии был более значительным при преобладании в когнитивном статусе нарушений управляющих лобных функций, что может говорить о сосудистой этиологии синдрома умеренных КН [57].

Применению Акатинола Мемантина в восстановительном периоде ишемического инсульта была посвящена работа В.А. Парфенова и соавт. [48]. В исследовании участвовало 40 пациентов (средний возраст 68,5 ± 3,4 года), перенесших ишемический инсульт с легкой или умеренной выраженностью неврологических расстройств и наличием КН, 20 из них получали только базисную терапию, направленную на профилактику повторного инсульта. Другие 20 пациентов, подобранные по возрасту, уровню образования и тяжести перенесенного инсульта, начиная с 7-10-го дня при условии ясного сознания получали Акатинол Мемантин в дозе 20 мг в сутки. Длительность наблюдения составила 3 мес. Исследование было открытым контролируемым проспективным. Характеристики сравниваемых терапевтических групп представлены в табл. 2.

Характеристика Группа лечения мемантином

Тяжесть инсульта (по шкале 1Ч1Н-1Ч1^) 3,3 ± 1,9 2,9 ± 1,9

Инвалидность (по шкале Рэнкина) 2,5 ± 0,7 2,4 ± 0,7

КШОПС 22,4 ± 4,1 23,4 ± 3,1

Батарея лобных тестов 10,8 ± 3,0 12,2 ± 2,4

Тест рисования часов 5,1 ± 2,3 7,2 ± 2,2

Примечание. Все различия недостоверны.

§ LQ

Акатинол Мемантин

Контроль

Исходно  Через 3 мес

Рис. 2. Динамика краткой шкалы оценки психического статуса в восстановительном периоде ишемического инсульта на фоне терапии Акатинолом Мемантином и в контрольной группе (из [48]). * - р < 0,05.

Акатинол Мемантин

Контроль

Исходно  Через 3 мес

Рис. 3. Динамика инвалидизации по шкале Рэнкина в восстановительном периоде ишемического инсульта на фоне применения Акатинола Мемантина и в контрольной группе (из [48]). * - р < 0,05.

На фоне использования Акатинола Мемантина был зафиксирован более быстрый и значительный регресс когнитивных расстройств по всем используемым в работе нейропсихологическим тестам (КШОПС, батарея лобных тестов, тест рисования часов, тест запоминания 5 слов) по сравнению только с базисной терапией (рис. 2).

Одновременно отмечен и более значимый регресс степени инвалидизации в целом, оцениваемый по шкале Рэнкина (рис. 3).

Таким образом, использование Акатинола Мемантина в восстановительном периоде ишемического инсульта способствует не только уменьшению выраженности когнитивных расстройств, но и регрессу инвалидизации вследст-

вие неврологических нарушений в целом. Это объясняется взаимосвязью между когнитивными расстройствами и прогнозом восстановления неврологических функций в целом, о чем шла речь выше.

В повседневной клинической практике в России в восстановительном периоде инсульта часто используются нейрометаболические препараты. Однако их эффективность в отношении постинсультных КН нуждается в дальнейшем изучении. Этому посвящено клиническое исследование ARTEMIDA, которое в настоящее время находится в завершающей стадии [58].

В заключение следует подчеркнуть, что наличие КН после инсульта - значимый фактор, влияющий на прогноз восстановительного периода, качество жизни пациентов и их родственников. Поэтому у всех пациентов, перенесших инсульт, после нормализации сознания следует проводить оценку когнитивных функций и при наличии нарушений осуществлять соответствующие терапевтические мероприятия.

Список литературы

1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders / 5th ed. Arlington, VA, 2013.

2. Яхно Н.Н. // Неврол. журн. 2006. Прил. № 1. С. 4.

3. Jessen F. et al. // Alzheimer's Dement. 2014. V. 10. P. 844.

4. Яхно Н.Н., Захаров В.В. // Тер. архив. 2006. Т. 78. № 1. С. 80.

5. Яхно Н.Н. и др. Деменции: Практическое руководство для врачей. М., 2010.

6. Захаров В.В., Вахнина Н.В. // Неврол., нейропсихиатр. и пси-хосом. 2011. № 2. С. 8.

7. Вахнина Н.В. // Эффект. фармакотер. 2014. Т. 42. Неврол. и психиатр. № 4. С. 32.

8. Захаров В.В., Вахнина Н.В. // Атмосфера. Нервные болезни. 2011. № 3. С. 14.

9. Sun J.H. et al. // Ann. Transl. Med. 2014. V. 2. P. 80.

10. Gutierrez P erez C. et al. // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2011. V. 26. P. 622.

11. Douiri A. et al. // Stroke. 2013. V. 44. P. 138.

12. Jacquin A. et al. // J. Alzheimers Dis. 2014. V. 40. P. 1029.

13. Chausson N. et al. // Stroke. 2010. V. 41. P. 594.

14. Yu K.H. et al. // Stroke. 2013. V. 44. P. 786.

15. Tang W.K. et al. // J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2006. V. 19. P. 65.

16. Zhou D.H. et al. // Neuroepidemiology. 2005. V. 24. P. 87.

17. Tu Q. et al. // Arch. Gerontol. Geriatr. 2014. V. 58. P. 236.

18. Rasquin S.M. et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. V. 75. P. 1562.

19. Ihle-Hansen H. et al. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2011. V. 32. P. 401.

20. Srikanth V.K. et al. // Neurology. 2004. V. 63. P. 785.

21. Srikanth V.K. et al. // Stroke. 2003. V. 34. P. 1136.

22. Sachdev P.S. et al. // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2006. V. 21. P. 275.

23. Ivan C.S. et al. // Stroke. 2004. V. 35. P. 1264.

24. Lisabeth L.D. et al. // Stroke. 2014. V. 45. P. 1096.

25. Tham W. et al. // J. Neurol. Sci. 2002. V. 204. P. 49.

26. Das S. et al. // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2013. V. 22. P. 1233.

27. Климов Л.В., Парфенов В.А. // Неврол. журн. 2006. Т. 11. Прил. 1. С. 53.

28. Вербицкая С.В., Парфенов В.А. // Неврол. журн. 2008. Т. 13. № 4. С. 45.

29. Левин О.С., Усольцева Н.И. // Клин. неврол. 2007. № 2. С. 3.

30. Левин О.С. и др. // Рос. мед. журн. 2009. № 4. С. 20.

31. Gorelick P.B. et al. // Stroke. 2011. V. 42. P. 2672.

32. Мхитарян Э.А. // Неврол. журн. 2006. № 1. С. 4. 46.

33. Barker W.W. et al. // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2002. V. 16.

P. 203. 47.

34. Fu C. et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2004. V. 128. № 1. P. 32.

35. Hulette C.M. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003. V. 62. P. 715. 48.

36. Knopman D.S. et al. // Arch. Neurol. 2003. V. 60. P. 569. 49.

37. Nolan K.A. et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 1998. V. 46. P. 597. 50.

38. Pendlebury S.T., Rothwell P.M. // Lancet Neurol. 2009. V. 8. P. 1006. 51.

39. Elbaz A. et al. // Neurology. 2013. V. 81. P. 417. 52.

40. Wu Y et al. // J. Clin. Neurosci. 2013. V. 20. P. 1406. 53.

41. Singh-Manoux A. et al. // Ann. Neurol. 2011. V. 70. P. 296. 54.

42. Zahodne L.B. et al. // J. Int. Neuropsychol. Soc. 2011. V. 17.

P. 1039. 55.

43. Sahathevan R. et al. // Int. J. Stroke. 2012. V. 7. P. 61.

44. Дамулин И.В. // Журн. неврол. и психиатр. 2009. Т. 109. № 4. 56. С. 4. 57.

45. Васильев А.С. и др. // Клин. вестн. 2001. Т. 2. С. 34. 58.

Дамулин И.В., Кононенко Е.В. // Клин. геронтол. 2007. Т. 13. № 8. С. 42.

Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В. // Рус. мед. журн. 2003. Т. 11. № 25. С. 1390.

Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М., 2012. Chang W.H. et al. // Neuropsychol. Rehabil. 2011. V. 21. P. 502. Miguel-Hidalgo J.J. et al. // Neurobiol. Aging. 1998. V. 39. P. 542. Stieg P.E. et al. // Soc. Neurosci. Abs. 1993. V. 19. P. 9. Chen H.S.W. et al. // Neuroscience. 1998. V. 86. P. 1121. Wang L.Y et al. // Neurology. 1995. V. 45. P. 526. Thomas S.J., Grossberg G.T. // Clin. Interv. Aging. 2009. V. 4. P. 367.

Areosa Sastre A. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2005. V. 3. P. CD003154.

Яхно Н.Н. и др. // Неврол. журн. 2010. Т. 15. № 2. С. 52. Левин О.С. и др. //Журн. неврол. и психиатр. 2009. № 7. С. 36. Guekht A. etal. //Dem. Ger. Cogn. Dis. Extra. 2013. V. 3. P. 459.