Планирование и проведение валидации на фармацевтическом предприятии

УДК 661.12.65.012.2

ПЛАНИРОВАНИЕ И ПРОВЕДЕНИЕ ВАЛИДАЦИИ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ПРЕДПРИЯТИИ

М.А. Сыбанкулова, С.К. Жетерова, Т.Б. Байзолданов

Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова

Рассмотрены общие понятия, касающиеся валидации на фармацевтическом предприятии. Представлены виды валидации и квалификации, а также объекты подлежащие валидации. Предложен пример составления валидационного мастер-плана на фармацевтическое производство.

Ключевые слова: GMP, качество, валидация, валидационный мастер-план.

Производство лекарственных средств является стратегически важной отраслью, обеспечивающей защищенность национальных интересов Казахстана в сфере обращения лекарственных средств. Наиважнейшей задачей фармацевтической промышленности является удовлетворение потребностей здравоохранения и населения в отечественных высокоэффективных и безопасных лекарственных средствах и обеспечение лекарственной независимости государства.

В соответствии с Законом РК «О техническом регулировании» и Указом Президента Республики Казахстан №1438 от 13 сентября 2004 года «О государственной программе реформирования и развития здравоохранения Республики Казахстан на 2005-2010 гг.» Комитет фармации, РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ РК разработали государственные стандарты управления качеством: GMP (надлежащая производственная практика), GCP (клинические исследования), GPP (розничная торговля),GDP (оптовая торговля), GLP (лабораторные исследования). На основании этого указа стандарты введены в действие с 1 января 2008 года и носят рекомендательный характер [1-5].

Качество лекарственного средства гарантирует фармакопея, имеющая законодательный характер. Однако уже с середины XX века появилась необходимость еще в одном документе. Этот документ (или точнее, свод документов) правила GMP — Good Manufacturing Practice - хорошо (правильно) организованное производство лекарственных средств - не заменяет фармакопеи, а, дополняя ее, служит одной конечной цели - гарантировать потребителю высокое качество лекарственных средств [6-7].

Правила GMP были разработаны в 1963 году в США в ответ на появление недоброкачественных лекарственных средств. В 70-х годах концепция GMP получила широкое признание во всем мире. По данным ВОЗ, практически во всех странах, производящих лекарственные средства, приняты эти принципы GMP. Причем, в различных странах действуют либо Международные правила GMP ВОЗ, либо региональные GMP (стран Европейского Союза), либо GMP членов Ассоциации стран Юго-Восточной Азии - АСЕАН, либо правила GMP стран-участников "Соглашения по фармацевтическому контролю", либо национальные GMP: США, Канады, Италии, Великобритании, Австралии, России, Китая и др.

Правила GMP имеют сходную рубрикацию независимо от того, являются ли они национальными, региональными или международными, и состоят из восьми разделов. Стандарт устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных и распространяется на все виды лекарственных средств.

Восьмой раздел правил GMP имеет особое значение и называется «Валидация» (англ. validation - ратификация, подтверждение). Понятие «Валидация» объединяет собой комплекс мероприятий, итогом осуществления которых является документальное подтверждение того, что выполнение той или иной установленной процедуры производства, контроля и т.д. приводит к гарантированному ожидаемому уровню качества продукции. Наиболее широкое определение валидации приведено в стандартах серии ISO 9000: «Валидация — подтверждение посредством представления объективных доказательств того, что требования, предназначенные для конкретного предполагаемого использования или применения, выполнены» [8].

Термин «валидация», использующийся в казахстанских нормативных документах, определяется так же, как и в документах ЕС и США. Так например, в руководстве ВОЗ валидация означает процесс «получения документированного доказательства, которое с высокой степенью уверенности подтверждает, что определенный процесс будет стабильно выпускать продукт, соответствующий заранее установленным спецификациям и критериям качества» [9].

Начальным этапом проведения валидации является квалификация (Qualification) — оценка и документированное подтверждение того, что проектная документация, оборудование, инженерные системы и другие условия производства обеспечивают достижение ожидаемых и воспроизводимых результатов. Квалификация является составной подготовительной частью процесса валидации, а также служит оценкой адекватности технического обеспечения производственного процесса.

Стадии квалификации:

- квалификация дизайна (design qualification - DQ). Проводится проверка, оценка документации и условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения и др.) на соответствие требованиям нормативной и технической документации. На этом этапе завершается процесс проектирования. Необходимо отме-

тить, что все аспекты качества полностью рассматриваются именно на стадии проекта. Цель состоит в том, чтобы гарантировать, что все требования для рассматриваемых систем были ясно определены в самом начале.

- квалификация установки (installation qualification - IQ). Проводится проверка и оценка качества монтажа/установки технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, (чистых) помещений и др. Цель состоит в том, чтобы гарантировать, что все аспекты (статические признаки) оснастки или оборудования установлены правильно и в соответствии с первоначальным проектом.

- операционная квалификация (operational qualification - OQ). Проводится проверка и оценка работоспособности технологического и лабораторного оборудования, инженерных систем, оснащенных (чистых) помещений и др. Цель состоит в том, чтобы гарантировать, что все динамические параметры соответствуют первоначальному проекту.

- квалификация эксплуатации (performance qualification - PQ). Проводится проверка и оценка надежности и эффективности эксплуатационных параметров технологического оборудования, инженерных систем, функционирующих (чистых) помещений и др. Цель состоит в том, чтобы гарантировать, что критерии указаны и могут достигаться надежно и постоянно.

Валидация процессов (process validation - PV). Это завершающий этап валидации, который проводится после выполнения всех стадий квалификации условий производства (оборудование, инженерные системы, помещения и др.) в зависимости от вида валидации. PV проводят раздельно по каждому процессу с использованием образцов не менее трех серий реального продукта, так как на одном оборудовании, как правило, производятся различные продукты.

Как следует из приведенных определений, квалификация в отличие от самой валидации не связана с конкретным продуктом. Она служит своеобразной оценкой адекватности технического обеспечения производственного процесса.

Объекты валидации:

• технологические процессы;

• аналитические методы;

• процессы очистки оборудования, коммуникаций и др.;

• процессы санитарной обработки помещений и др.;

• технологическое и лабораторное оборудование;

• инженерные системы, непосредственно влияющие на качество полупродукта и готового продукта (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.);

• "чистые" помещения и зоны, "холодные" комнаты и др.;

• компьютерные системы, связанные с процессом и контролем производства.

Валидации не подлежат: оборудование, не влияющее на качество полупродукта и/или готового продукта; инженерные системы, непосредственно не влияющие на качество продукта, но обеспечивающие устойчивость процесса производства (системы энергообеспечения, паро- и водоснабжения и др.); общие конструктивные элементы зданий и помещений; вспомогательные компьютерные системы, непосредственно не связанные с процессом производства. [10]

Виды валидации:

- перспективная валидация проводится на вновь вводимом или реконструируемом производстве перед его пуском. При выполнении перспективной валидации обязательно проведение всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов и аналитических методов.

- сопутствующая валидация проводится аналогично перспективной во время серийного производства, если оно не было валидировано ранее. Сопутствующая валидация может применяться для процессов с историей стабильного качества. При выполнении сопутствующей валидации обязательно проведение всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов и аналитических методов.

- ретроспективная валидация проводится во время серийного производства нестерильных лекарственных средств (если оно не было валидировано ранее) в том случае, когда имеются документально подтвержденные данные о производстве как минимум 10 - 25 серий за 12 месяцев, для того, чтобы иметь достаточно данных для создания ретроспектив.

- повторная валидация (ревалидация) проводится в плановом порядке до возобновления производства в случаях изменения документации и/или условий производства, которые могут повлиять на качество полупродукта и готового продукта. Объем валидационных работ определяется предприятием исходя из внесенных изменений.

Таким образом, в зависимости от ситуации фармацевтическое предприятие само определяет какую работу по валидации необходимо провести для получения наиболее качественного и безопасного продукта. [11]

Валидация требует детальной подготовки и планирования различных этапов и стадий. Кроме того, вся работа должна выполняться в определенной последовательности в соответствии с действующими нормативными и технической документами. Отличительной особенностью работы по валидации является участие специалистов разных подразделений предприятия и, при необходимости, сторонних организаций и/или экспертов.

Для планирования валидации используется следующая документация:

• Проектная документация, разработанная в установленном порядке.

• Приемно-сдаточная документация, подтверждающая завершение строительно-монтажных и пускона-ладочных работ;

• Регламенты, фармакопейные статьи (стандарты организации), СОПы, производственные рецептуры (инструкции, спецификации, сертификаты соответствия, оборудование, сырье, материалы, конструкции, средства измерений и др.);

• Обязательным элементом планирования является разработка форм валидационных протоколов, отчетов, методик.

• Основным документом планирования валидации является валидационный мастер-план (ВМП), утвержденный руководителем.

ВМП содержит информацию о том, какие производственные процессы, инженерные системы, производственное и лабораторное оборудование, методы анализов и испытаний, информационные системы должны пройти валидацию для того, чтобы обеспечить качество продукции, выпускаемой предприятием и какие ресурсы для этого будут задействованы. ВМП должен быть краток и читабелен, так как он служит руководящим принципом для персонала при проведении валидации. Кроме того, ВМП является исходным документом для использования государственными инспекторами. ВМП позволяет руководству предприятия знать, что входит в программу по валидации, необходимые для этого время и денежные средства, состав исполнителей и привлекаемых организаций или экспертов. Членам группы по валидации знать свои задачи и ответственность. Инспекторам GMP понять подход предприятия к валидации, структуру и организацию всей работы по валидации. Если же ВМП не может быть выполнен в указанные сроки в связи с экономическим положением предприятия, то сроки выполнения должны быть изменены. [12]

В процессе проведения валидации составляется протокол - детальный документ, касающийся определенной части процесса валидации, например OQ для производственного сосуда. В нем выделяются испытания, которые должны быть выполнены, приемные критерии и информация, которая должна быть зарегистрирована.

Валидационный протокол содержит следующие данные: общая информация; цель; описание ранее проведенных работ (например, валидация и др.); перечень оборудования и их статус (этап квалификации); квалификация помещений (при необходимости); диаграмма процесса (при необходимости); описание производственного процесса (при необходимости); перечень критических параметров (критических продуктов); отбор проб, тесты и спецификации; критерии приемлемости. [13]

По окончании валидации составляется отчет, на основании которого принимается решение об оценке процесса. Проводится статистический анализ данных, графиков, диапазон значений критических параметров, а также анализ данных вне установленного диапазона. Отмечаются отклонения и оценивается их влияние на результаты валидации. Завершается отчет заключением о проведенной валидации, рекомендациями и предложениями. Проверка и согласование отчета о валидации проводятся теми же сотрудниками, которые согласовывали протокол. [14]

Таким образом, валидация представляет собой сложный и трудоемкий процесс. Проведение валидацион-ных мероприятий требует тщательной разработки валидационной документации, высокой квалификации от специалистов, знания технологических процессов, применения дорогостоящего аппаратурного и приборного обеспечения. Тем не менее, планирование и проведение валидации в настоящее время является обязанностью производителя лекарственных средств и необходимым условием для выдачи лицензии.

1.СТ РК 1613-2006 «Надлежащая лабораторная практика. Основные положения» (GLP);

2.СТ РК 1614-2006 «Надлежащая дистрибьюторская практика. Основные положения» (GDP);

3.СТ РК 1615-2006 «Надлежащая аптечная практика. Основные положения» (GPP);

4.СТ РК 1616-2006 «Надлежащая клиническая практика. Основные положения»^^);

5.СТ РК 1617-2006 «Производство лекарственных средств. Надлежащая производственная практика. Основные положения» (GMP).

6.ГФ РК Т. 1. - Алматы: 2008;

7.ГФ РК Т. 2. - Алматы: 2009;

8.ISO 9000-2000 Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь.

9.Руководство ВОЗ. Надлежащая производственная практика для фармацевтических продуктов. Часть 2. Руководство по валидации производственных процессов.

10.МУ 64-04-001-2002. Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения.

11.Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S/ под редакцией Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой - К.: МОРИОН, 2001. - 332-335 с.

12.Унификация основных валидационных документов. План валидации // Фармация. - 2009. - №4. -С.21-24

13.Gloystein L. Protocol structure and IQ/OQ costs // J. validation technology. - 1997. - Vol. 3, № 2. - Р. 140.

14.Производство лекарственных средств по GMP. Лекции. Часть 1. П.Г Мизина - С., 2004. - 9 с.

Фармациялык кэсшорымымда валидацияньщ жоспарлау жоме етшзу Сыбанкулова М.А., Жетерова С.К., Байзолданов Т.Б.

Валидацияньщ, квалификацияньщ жэне валидацияга жататын нысаналар кврсетiлдi. Фармациялык; вндiрiстiн стандартна сэйкесттн вддагалануыныц жоспар-шеберханасынын Yлгiсi ^сынылды.

Planning and carrying out validation in a pharmaceutical company

Sybankulova M.A., Zheterova S.K., Bayzoldanov T.B.

The general concepts related to validation in a pharmaceutical company are considered. Submitted forms of validation and qualification are presented, as well as objects, required to validation. An example of compiling the validation master plan for the pharmaceutical industry is proposed.

УДК 602.6: 599. 323.4: 591.53.063.8

АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ КОНТРОЛЯ ЗА ОБОРОТОМ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНО-МОДИФИЦИРОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ПИЩИ В МЕЖДУНАРОДНОЙ ПРАКТИКЕ

Н.Т.Утембаева

Казахская академия питания

Достижения в области молекулярной биологии, молекулярной генетики и других областях биологии привели к появлению генной инженерии, которая лежит в основе биотехнологии растений [4, 8, 10]. Генная инженерия открыла новые возможности - направленные способы изменения генотипа, продуктов отдельных генов, а также фенотипа клеток и в целом генома живых организмов. Можно сказать, что открытия молекулярной биологии во второй половине XX века, по праву занимает одно из ведущих мест среди наук, способствующих научно-техническому прогрессу, а также решению глобальных проблем современности, которые затрагивают спектр не только научных, но и социальных, идеологических, этических и других проблем [3, 9]. В агропромышленном производстве генная инженерия продолжает направление традиционной селекции по улучшению генотипа сельскохозяйственных культур, но достигает той же цели более коротким и эффективным путем [4, 8, 10].

Современная молекулярная генетика располагает значительным арсеналом знаний и приемов для осуществления переноса генов из одних организмов в другие. К методам генной технологии относят синтез генов вне организма, выделение из клеток отдельных генов, направленную перестройку выделенных структур, копирование и размножение выделенных (или синтезированных) генов или генетических структур, соединение разных геномов в одной клетке [2, 5, 10].

В настоящее время существует ряд способов трансформации генома сельскохозяйственных растений, среди которых можно выделить следующие: агробактериальный, баллистический, введение генов в растительные протопласты, альтернативные подходы, первый - разработка векторов на основе органелл растительной клетки (митохондрий и хлоропластов), другой - генетическая трансформация с помощью транспозируемых элементов [2, 9, 10].

Безусловно, все эти подходы должны быть доступными и эффективными. Однако, в основном для производства генно-инженерно-модифицированных (ГМ) культур применяются два способа модификации растительного генома - агробактериальный и баллистический [2, 9, 10]. Следует подчеркнуть, что модификация растительного генома должна осуществляться в асептических условиях, чтобы исключить заражение бактериями, которое может приводить к ложноположительным результатам при тестировании с помощью ПЦР [4, 9, 10, 11, 20].

С использованием методов генной технологии в 1994 году, на продовольственный рынок поступил первый ГМ продукт - томат Flavr Savr. По оценкам экспертов, за период с 1996 по 2009 гг. площади посевов ГМ растений возросли примерно в 80 раз, достигнув 134,0 млн. га [14]. В то время, как в 1996 году общая площадь ГМ культур составляла 1, 7 млн.га. В 2009 году ГМ культуры стали выращивать в 25 странах, однако, доминирующие позиции в выращивании ГМ растений по-прежнему занимают США (64 млн.га), Аргентина (21,3 млн.га), Бразилия (21,4 млн.га) и Канада (8,4 млн.га) [14].

В настоящее время на 2010 год в мире по данным AGBIOS зарегистрировано и допущено к промышленному производству пищевых продуктов и кормов 213 линий (трансформационных событий) ГМ растений, с улучшенными агрономическими характеристиками, обладающие устойчивостью к насекомым-вредителям, гербицидам (глифосату, глюфосинату, хлорсульфуроновым и имидазалиновым гербицидам), вирусам, грибковым инфекциям и бактериям: 55 линий кукурузы, 28 - рапса, 22 - томата, 21 - хлопка, 20 - картофеля, 16 - сои, 9 - риса, 8 - пшеницы, 5 - дыни, 3 - сахарной свеклы, 3 - тыквы, 3 - цикория, 3 - огурца, 2 - льна, 2 - люцерны, 2 - папайи, 2 - перца, 2 - табака, 1 - брокколи, 1- цветной капусты, 1 - подсолнечника, 1-баклажана, 1 -кунжута, 1 - чечевицы, 1 - сливы [2].