Ассоциация полиморфизма rs699 гена ангиотензиногена (AGT) с геморрагическим и ишемическим инсультами

Литература

1. Бокерия Л. А., Ревишвили А. Ш., Оганов Р. Г. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению пациентов с фибрилляцией предсердий // Вестник арит-мологии. - 2010. - № 59. - С. 53-77.

2. Воронина Е. Н., Филипенко М. Л., Сергеевичев Д. С. и др. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10, № 3. - С. 553-564.

3. Симонова Г. И., Богатырев С. Н., Горбунова О. Г. и др. Качество жизни населения Сибири // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - №4. - С. 52-55.

4. Смит К., Калко С., Кантор Ч. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК // Анализ генома / Под ред. К. Дейвиса: пер. с англ. - М.: Мир, 1990. - С. 58-94.

5. Суслина З. А., Фонякин А. В. Кардиальные аспекты патогенеза и профилактики ишемического инсульта // Креативная кардиология. - 2007. - № 1-2. - С. 220-230.

6. Camm A. J., Kirchhof P., Lip G. Y. H. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. -P. 2369-2429.

7. Falk R. H. Atrial fibrillation // New Engl. J. Med. -2001. - Vol. 344. - P. 1067-1078.

8. Gudbjartsson D. F., Holm H., Gretarsdottir S. et al. A sequence variant in ZFHX3 on 16q22 associates with atrial fibrillation and ischemic stroke // Nat. Genet. - 2009. -

Vol. 41. - P. 876 - 878.

9. Kritzik M., Savage B., Nugent D. J. et al. Nucleotide polymorphisms in the alpha 2 gene define multiple alleles which are associated with differences in platelet alpha 2 beta 1 // Blood. - 1998. - Vol. 92. - P. 2382 - 2388.

10. Kunicki T. J., Orchekowski R., Annis D. et al. Variability of integrin alpha 2 beta 1 activity on human platelets // Blood.

- 1993. - Vol. 82. - P. 2693 - 2703.

11. Levy S., Breithardt G., Campbell R. Atrial fibrillation: current knowledge and recommendation for anagemet. The Working Group. Report of the European society of cardiology // Eur. Hert J. - 1998. - Vol. 19. - P. 1294-320.

Сведения об авторах

Аксютина Наталья Валерьевна - к. м. н., ассистент кафедры внутренних болезней №1 КрасГМУ; e-mail: aks-n-v@yandex.ru.

Никулина Светлана Юрьевна - д.м.н., проф., зав. кафедрой внутренних болезней №1 КрасГМУ; e-mail: nicouIina@maiI.ru

Шульман Владимир Абрамович - д. м. н., проф. кафедры внутренних болезней №1 КрасГМУ; e-mail: shulman36@mail.ru.

Назаров Борис Васильевич - к. м. н., доцент кафедры внутренних болезней №1 КрасГМУ; e-mail: zdrav_nva@Iist.ru.

Максимов Владимир Николаевич - д. м. н., заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН г. Новосибирск; e-mail: medik11@mail.ru.

Россовская Мария Львовна - к. м. н., ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней КрасГМУ; e-mail: mross@maiI.ru.

Козлов Василий Владимирович - к. м. н., доцент кафедры ОЗиЗ КрасГМУ; e-mail: kvv.doc@gmaiI.com.

Поплавская Елена Евгеньевна - студентка 6 курса лечебного факультета КрасГМУ; e-maiI: aIenka2112@maiI.ru.

Беспалов Андрей Владимирович - студент 5 курса лечебного факультета КрасГМУ; e-maiI:farsajin@yandex.ru.

© ПЛАТУНОВА И. М., НИКУЛИНА С. Ю., ЧЕРКАШИНА И. И., ВОЕВОДА М. И., ОРЛОВ П. С., МАКСИМОВ В. Н., НИКУЛИН Д. А., ПРОКОПЕНКО С. В.

УДК 575.174.015.3:616.831-005.4

АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМА RS699 ГЕНА АНГИОТЕНЗИНОГЕНА С ГЕМОРРАГИЧЕСКИМ И ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТАМИ

И. М. Платунова 1, С. Ю. Никулина 1, И. И. Черкашина 1, М. И. Воевода 2, П. С. Орлов 3,

В. Н. Максимов 2, Д. А. Никулин 4, С. В. Прокопенко 1 1ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, ректор - д. м. н., проф. И. П. Артюхов; 2 ФГБУ НИИ терапии СО РАМН, директор - член-корр. РАМН, М. И. Воевода; 3 ФГБУ Институт цитологии и генетики СО РАН, директор -академик РАН Н. А. Колчанов; 4 ФГБУЗ Сибирский клинический центр ФМБА России, гл. врач - Б. В. Баранкин.

Резюме. Целью настоящего исследования было изучение частоты встречаемости генотипов и аллелей гв699 гена ан-гиотензиногена (АСТ) у больных ишемическим и геморрагическим инсультом. В исследование включены 170 человек в возрасте до 70 лет с верифицированным инсультом, лица группы сравнения, страдающие гипертонической болезнью в количестве 276 человек. Установлено, что полиморфизм гв699 гена АСТ ассоциирован с инсультом и является важным компонентом наследственной предрасположенности к развитию гипертонической болезни и инсульта.

Ключевые слов а: АСТ, генетический полиморфизм, гв699, гипертоническая болезнь, факторы риска, инсульт.

Сердечно-сосудистая патология в течение многих деся- является одним из наиболее значимых факторов в развитии

тилетий удерживает лидирующие позиции среди заболева- острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК).

ний, приводящих к летальным исходам, как в Российской Инсульт занимает 2-е место среди причин смерти и пер-Федерации, так и во всем мире. Артериальная гипертензия вичной инвалидизации [1, 2, 5], что является причиной

постоянного поиска новых решений в вопросе первичной профилактики в развитии данного заболевания [2, 5]. Важным направлением в этих исследованиях является анализ вклада в развитие этих заболеваний аллельного полиморфизма генов-кандидатов. По данным литературы известно, что возникновению инсульта во многих случаях может способствовать наследственная предрасположенность [5, 7, 9]. Выявление молекулярно-генетических предикторов инсульта могло бы способствовать созданию более совершенной системы профилактики данного заболевания.

Известно, что носительство полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензиновой системы у человека ассоциируется с повышенным риском развития ряда мульти-факториальных заболеваний, в том числе и артериальной гипертензии [3, 8].

Ген ангиотензиногена (АСТ) картирован на 1 хромосоме в локусе ^42, в той же области где и ген ренина. В гене АСТ описано более 30 аллельных вариантов. Ангиотензиноген вырабатывается в печени и является предшественником ангиотензина II - важного физиологического регулятора артериального давления и водно-солевого обмена. Ген АСТ кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы ангиотензиногена [6, 8]. Варианты полиморфизма гена АСТ отличаются одним нуклеотидом. Замена нуклеотида тимина (Т) на цитозин (С) приводит к замене аминокислоты метионина на треонин в позиции 235 пептидной цепи ангиотензиногена. За счет этой замены меняются свойства ангиотензиногена [3, 6, 8, 14].

Носительство варианта С предопределяет большую склонность к гипертонической болезни (ГБ) и инфаркту миокарда. Наиболее предрасположены к этим заболеваниям лица с генотипом С/С [7, 9]. Исследование полиморфизма гена АСТ имеет прогностическое значение, позволяющее определить риск развития артериальной гипертензии [6, 8].

Литературные данные, касающиеся изучения вопроса влияния полиморфных вариантов гена АСТ на развитие инсульта, немногочисленны и не позволяют делать окончательные выводы о роли полиморфизма данного гена в патогенезе этого заболевания [8, 9, 11].

Цель настоящей работы - изучение частоты распределения генотипов и аллелей полиморфизма гб699 гена АСТ у больных с инсультом.

Материалы и методы

Исследование проведено на материале 170 больных ОНМК, в том числе 107 мужчин (62,9%) и 63 женщины (37,1%), из них с ишемическим инсультом - 135 человек (79,4%), геморрагическим инсультом - 34 (20%) и суба-рахноидальным кровоизлиянием - 9 пациентов (5,2%). Медиана возраста больных составила 54,7 [50,0; 62,0] лет.

Все отобранные в исследование пациенты принадлежали к европеоидной расе, жители города Красноярска, находившиеся на лечении в неврологическом отделении МБУЗ ГКБ №20 в острейшем периоде инсульта.

Исследование одобрено на заседании локального этического комитета Красноярского государственного медицинского университета. Протокол обследования

соответствовал этическим стандартам и был разрешен комитетом по биомедэтике КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого (№ 29 от 18.01.2011 г.) Всеми больными подписывалось информационное согласие.

Критерии отбора в основную группу:

1. Больные с подтверждённым диагнозом острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК);

2. Возраст от 18 до 70 лет;

3. Место основного проживания - г. Красноярск;

4. Информированное согласие на исследование.

Критерии исключения:

1. Больные с неуточнённым диагнозом ОНМК;

2. Лица с ишемическим инсультом в сочетании с геморрагическим компонентом;

3. Больные ОНМК с тяжёлой сопутствующей и сочетанной патологией (сахарный диабет, онкологические заболевания, заболевания органов дыхания, острый инфаркт миокарда).

Диагноз «Инсульт» устанавливался на основании клинико-анамнестических данных, жалоб, физикального осмотра, а также по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).

В исследование вошли 170 больных с ОНМК (основная группа) и 276 больных c гипертонической болезнью (группа сравнения). Медиана возраста больных инсультом составила 51,0 [43,0; 60,0] год, больных гипертонической болезнью - 59,2 [45,0; 69,0] лет. При оценке полиморфизма rs699 гена AGT у больных инсультом и гипертонической болезнью в качестве контроля использовали популяционную выборку здоровых лиц, жителей г. Новосибирска, n = 156, медиана возраста - 59,2 [45,0; 69,0] лет.

С помощью молекулярно-генетических методов исследованы полиморфные варианты rs699 гена AGT. ДНК выделяли по стандартной методике из лейкоцитов периферической крови. Изучение полиморфных вариантов исследуемого гена проводили с помощью амплификации соответствующих участков генома методом ПЦР, используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в литературе [10].

Молекулярно-генетические исследования проведены на базе ФГБУ РАМН НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск). Данные генотипирования предоставлены ФГБУ РАМН НИИ терапии СО РАМН (г. Новосибирск) и получены в рамках договора о сотрудничестве от 01.12.2010 г.

Различия в распределении частот аллелей и генотипов rs699 гена AGT между группами оценивали посредством критерия х2. В случае четырёхпольных таблиц сопряженности сравнение выборок по частотам генотипов и аллелей применяли точный двусторонний критерий Фишера.

Относительный риск (OR - odds ratio) заболевания по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов (ОШ) [12]. Подсчитывали ОШ для оценки ассоциации между определенными генотипами и риском развития заболевания по стандартной формуле OR = a/b х d/c, где a и b - количество больных, имеющих и не имеющих мутантный генотип, соответственно,

и d и с - количество человек в контрольной группе, имеющих и не имеющих мутантный генотип. ОШ указан с 95%-ным доверительным интервалом (ДИ) [4]. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ «Excel», «Statistica for Windows 6.0» и «SPSS 13».

Результаты и обсуждение

Результаты анализа полиморфизма rs699 гена AGT среди больных ОНМК и в контрольной группе представлены в табл. 1.

Таблица 1

Распределение ч астот генотипов и аллелей полиморфизма rs699 гена AGT среди больных основной и контрольной группы

Генотипы Контрольная группа

n %±m n %±m

ТТ 50 32,1±3,7 38 22,4±3,7

ТС 77 49,4±4,0 85 50,0±3,8

СС 29 18,6±3,1 47 27,6±3,4

р 0,053

Аллели:

Т 177 56,7 ±2,8 161 47,4±2,5

С 135 43,3±2,1 179 52,6±2,5

р 0,017

ОШ; 95% ДИ 0,686;0,505-0,934

Генотип ТТ 50 32,1±3,7 38 22,4±3,7

Генотипы ТС+СС 106 67,9 ±2,5 * 2 3 77,6±2,3

р 0,049

ОШ; 95% ДИ 0,610;0,373-0,999

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов и аллелей с показателями группы контроля; * - значимые различия с контролем.

Частота встречаемости гомозиготного генотипа по распространенному аллелю (ТТ) у больных ОНМК составила 22,4±3,7 (38 чел.), гетерозиготного генотипа (ТС) -50,0%±3,8 (85 чел.) и гомозиготного генотипа по редкому аллелю (СС) - 27,6%±3,4 (47 чел.). В контрольной группе 32,1%±3,7 (50 чел.) являлись гомозиготами по распространенному аллелю (ТТ), 49,4%±4,0 (77 чел.) - гетерозиготами (ТС) и 18,6%±3,1 (29 чел.) - гомозиготами по редкому аллелю (СС) (табл. 1).

По результатам исследования установлено, что частота носителей гомозиготного генотипа по распространенному аллелю (ТТ) у больных инсультом составила 22,4%±3,7, у лиц контрольной группы - 32,1%±3,7. Частота носителей гетерозиготного генотипа ТС среди больных с инсультом достигла 50,0%±3,8, среди лиц контрольной группы

- 49,4%±4,0. Различия в данном случае были, но они не достигли статистической значимости (р = 0,053), что может быть обусловлено небольшим количеством выборки. Суммарная частота встречаемости аллеля С в гомозиготном и гетерозиготном генотипе достигла статистической

значимости, у больных с инсультом (77,6%±2,3), в группе контроля - (67,9%±2,5), (0Ш = 0,610 [95% ДИ 0,373 - 0,999], р = 0,049) (табл. 1).

Частота встречаемости аллеля Т в локусе гб699 гена АСТ среди больных инсультом составляла 47,4%±2,5 (161 чел.), у лиц контрольной группы - 56,7%±2,8 (177 чел.) (табл. 1). Частоты встречаемости носителей аллеля С в локусе гб699 гена АСТ распределялись следующим образом: больные ОНМК - 52,6%±2,5 (179 чел.), контрольная группа -43,3%±2,1 (135 чел.) (табл. 1). Анализ частот встречаемости аллелей в изучаемых группах выявил отличия частоты аллелей в основной группе от контрольной группы. Аллель С статистически значимо чаще встречался в группе больных ОНМК по сравнению с контрольной группой (52,6%±2,5 и 43,3%±2,1; р = 0,017). Показатель ОШ составил 0,686 [95% ДИ 0,505-0,999].

Проанализирована частота встречаемости генотипов и аллелей полиморфизма гб699 гена АСТ среди больных гипертонической болезнью и в контрольной группе (табл. 2).

Частота гомозиготного генотипа ТТ у больных с гипертонической болезнью составила 20,7%±2,4 (57 чел.), в контрольной группе - 32,1%±3,7 (50 чел.). Частота гетерозиготного генотипа ТС у больных с гипертонической болезнью была 53,6%±3,0 (148 чел.), а в контроле - 49,4%±4,0 (77 чел.) и частота редкого гомозиготного генотипа СС у больных с гипертонической болезнью составила 25,7±2,6 (71 чел.), в группе контроля - 18,6±3,1 (29 чел.) (табл. 2).

Таблица 2

Распределение частот генотипов и аллелей полиморфизм а г$699 гена АСТ среди больных группы сравнения и контрольной группы

Генотипы Контрольная группа

n %±m n %±m

ТТ 50 32,1±3,7 57 20,7±2,4

ТС 77 49,4±4,0 1 48 53,6±3,0

СС 29 18,6±3,1 71* 25,7±2,6

р 0,021

Аллели:

Т 177 56,7 ±2,8 262 47,5±2,1

С 135 43,3±2,1 290 52,5±2,1

р 0,009

ОШ; 95% ДИ 1,451; 1,097-1,919

Генотип ТТ 50 32,1±3,7 57 20,7±2,4

Генотипы ТС+СС 106 67,9 ±2,5 106 79,3±1,4

р 0,008

ОШ; 95% ДИ 1,812;1,161-2,928

Примечание: р - уровень значимости при сравнении распределения генотипов с показателями группы контроля; * - значимые различия с контролем.

Согласно данным табл. 2, среди больных гипертонической болезнью статистически значимо преобладал генотип СС в локусе гб699 гена АСТ по сравнению с лицами контрольной группы (25,7%±2,6 против 18,6%±3,1; р = 0,021).

В группе больных гипертонической болезнью частота аллеля С достигала 52,2%±2,1 (290 чел.), а среди лиц контрольной группы - 43,3%±2,1 (135 чел.). Носителей полиморфного аллеля Т среди больных гипертонической болезнью было 47,5%±2,1 (262 чел.), среди лиц контрольной группы -56,7%±2,8 (177 чел.) (табл. 2). Носителей аллеля С в группе сравнения было также статистически значимо больше, чем в контроле (56,8±2,8 против 47,5±2,1; ОШ =1,451 [1,097-1,919], р= 0,009).

Сравнительный анализ частот генотипов не выявил статистически значимых различий между подвыборками больных основной группы и группы сравнения (0Ш = 0,999; 95%ДИ 0,575-1,738; р = 1,0) (табл. 3).

Таблица 3

Распределение ч астот генотипов и аллелей полиморфизм а г$699 гена АСТ среди больных основной группы и группы сравнения

Таким образом, в результате проведенного исследования полиморфизма гб699 гена АСТ выявлены отличия в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей среди больных инсультом, гипертонической болезнью и лицами контрольной группы.

Среди больных с инсультом отмечено повышение частоты встречаемости генотипов ТС + СС (р = 0,049) и аллеля С в сравнении с группой контроля (р = 0,017). Группа больных с гипертонической болезнью характеризовалась также статистически значимым преобладанием генотипа СС (р = 0,021) и аллеля С по сравнению с контрольной группой (р = 0,009). Выявленное повышение частоты генотипа СС гена АСТ в локусе в699 и аллеля С у таких больных может свидетельствовать о вкладе изученного полиморфизма в риск развития гипертонической болезни и инсульта. Полученные данные об ассоциации генотипа СС и аллеля С с риском формирования гипертонической болезни и инсульта указывают на актуальность дальнейшего исследования связи полиморфизма в699 гена АСТ с предрасположенностью к острому нарушению мозгового кровообращения. Можно предположить, что ген АСТ является частью комплекса генов, предрасполагающих к развитию ОНМК у больных с гипертонической болезнью.

ASSOCIATION OF POLYMORPHISM RS699 ANGIOTENSINOGEN GENE

WITH HEMORRHAGIC AND ISCHEMIC STROKES

I. M. Platunova ‘, S. Y. Nikulina ‘, I. I. Cherkashina ‘,

M. I. Voevoda 2, P. S. Orlov 3, V. N. Maksimov 2,

D. A. Nikulin 4, S. V. Prokopenko 1

1 Krasnoyarsk State Medical University named

after Prof. V. F. Voyno-Yasenetsky;

2 U RAMS of Internal Medicine, Novosibirsk;

3 Institute of Cytology and Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences 4 Siberian clinical centre of the federal medical and biological agency.

Abstract. The aim of this study was to investigate the frequency of genotypes and alleles of the gene rs699 angiotensinogen (AGT) in patients with ischemic and hemorrhagic stroke. The study included 170 people under the age of 70 years with a verified stroke, comparison group, suffering from hypertension in the amount of 276 people. It was found that the AGT gene polymorphism rs699 is associated with stroke and is an important component of a genetic predisposition to the development of hypertension and stroke.

Key words: AGT, genetic polymorphism, rs699, hypertension, risk factors, stroke.

Литература

1. Батюшин М. М., Зайцева И. С. Медико-генетическое прогнозирование риска развития мозгового инсульта // Клиническая медицина. - 2006. - № 6. - С. 49-51.

2. Визир В. А., Березин А. Е. Генетическая детерминация как независимый фактор возникновения мозгового инсульта // Укр. мед. часопис. - 2002. - №3. - С. 25-36.

3. Кольцова Е. А. Роль структурных особенностей генов ренин-ангиотензи- новой систем, эндотелиальной no-синтазы и р53 в развитии основных факторов риска цереброваскулярной патологии и в формировании инфаркта мозга : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2002. - 35 с.

4. Лакин Г. Ф. Биометрия. - М. : Высшая школа, 1990. - 351 с.

5. Ларина Н.В., Самохвалова В.В. Ишемический инсульт: генетические и возрастные аспекты // Проблемы старения и долголетия. - 2012. - №1. - С. 73-96.

6. Муженя, Д. В. Ассоциация Met235Thr полиморфизма гена ангиотензина (AGT) и А1166С рецептора I типа ангиотензина 2 (AGT2R1) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у жителей республики Адыгея // Вестник Адыгейского государственного университета. - 2010. -Вып. 3. - С. 125-134.

7. Скворцова В. И., С. А. Лимборская С. А., Сломинский П. А. и др. Генетика ишемического инсульта // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2001. -№ 4. - С. 10-18.

8. Скворцова В. И., Лимборская С. А., Сломинский П. А. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с ишемической болезнью головного мозга // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Прил. «Инсульт». - 2001. - Вып. 3. - С. 21-27.

Генотипы Группа сравнения

n %±m n %±m

ТТ 57 20,7±2,4 38 22,4±3,7

ТС 148 53,6±3,0 85 50,0±3,8

СС 71 25,7±2,6 47 27,6±3,4

р 0,758

Аллели:

Т 262 47,5±2,1 161 47,4±2,5

С 290 52,5±2.1 179 52,6±2,5

р 0,974

ОШ; 95% ДИ 0,996;0,760-1,305

Генотип ТТ 57 20,7±2,4 38 22,4±3,7

Генотипы ТС+СС 219 79,3±1,4 132 77,6±2,3

р 0,670

ОШ; 95% ДИ 1,106; 0,696-1,7594

npuMe40Rue: p - ypoBenh 3na4UMocmu npu cpaBnenuu pасnpeдeлeшя renomu-noB с norn3ameMMu rpynnbi Konmpoля.

9. Скворцова, В. И., Лимборская С. А., Сломинский П. А. Генетические аспекты ишемического инсульта // Российский медицинский журн. - 2006. - № 5. - С. 28-31.

10. Смит К. Пульс-электрофорез и методы работы с большими молекулами ДНК // Анализ генома / Под ред. К. Дейвиса: пер. с англ. - М. : Мир, 1990. - С. 58-94.

11. Bak S., Sindrup H. Genetic liability in stroke: a longterm follow-up study of Dannish twins // Stroke. - 2002. -Vol. 33. - P. 769-774.

12. Bersano A., Ballabto E., Bresolin N. Genetics polymorphism for the study of multifactorial stroke // Hum. Mutation. - 2008. - Vol. 29. - P. 776-795.

13. Bland J.M., Altman D. G. Statistics note // Br. Med. J. - 2000. - Vol. 320, № 7247. - P. 1468.

14. Zhu S., Mtng Q. H. Association of angiotensin II type

1 receptor gene polymorphism with carotid atherosclerosis // Clin. Chem. Lab. Med. Stroke. - 2006. - Vol. 44 - P. 282-284.

Сведения об авторах

Шатунова Ирина Михайловна - врач МБУЗ ГКБ №20; e-mail: pIatunova_ irina@mail.ru.

Никулина Светлана Юрьевна - д. м. н., проф., зав. кафедрой внутренних болезней № 1 КрасГМУ; e-mail: niсоulina@mail.ru.

Черкашина Ирина Ивановна - д. м. н., доцент кафедры внутренних болезней № 1 КрасГМУ; e-mail: cherkashina@list.ru.

Воевода Михаил Иванович - член-корр. РАМН, директор ФГБУ НИИ терапии СО РАМН; e-mail: Mvoevola@ya.ru.

Орлов Павел Сергеевич - м. н. с. ФГБУ Институт цитологии и генетики СО РАН; e-mail: orlovpavel186@gmail.com.

Максимов Владимир Николаевич - д. м. н., старший научный сотрудник ФГБУ НИИ терапии СО РАМН; e-mail: medik11@mail.ru.

Никулин Дмитрий Александрович - врач отделения функциональной диагностики ФГБУЗ СКЦ ФМБА России; e-mail: nikulin@inbox.ru.

Прокопенко Семен Владимирович - д. м. н., проф., зав. кафедрой неврологии и традиционной медицины с курсом ПО КрасГМУ; e-mail: s.v.proc.58@mail.ru.

© АГЕЕВА Е. С., ШТЫГАШЕВА О. В.

УДК 616.33-002.27

РОЛЬ TNF-A В РАЗВИТИИ HELICOBACTER PYLORI-АССОЦИИРОВАННОГО ХРОНИЧЕСКОГО АТРОФИЧЕСКОГО ГАСТРИТА

Е. С. Агеева, О. В. Штыгашева ФГБОУ ВПО Хакасский государственный университет имени Н. Ф. Катанова Министерства здравоохранения РФ, ректор - д. м. н. О. В. Штыгашева; кафедра фундаментальной медицины и гигиены, зав. - к. м. н. Е. С. Агеева.

Резюме. В статье представлены данные исследования уровня продукции TNFa в сыворотке крови у больных с Helicobacter pylori-ассоциированньт хроническим атрофическим гастритом, среди жителей Республики Хакасия европеоидного происхождения, а также характер распределения полиморфизма G-308A гена TNFa. Показано, что у больных характерно увеличение уровня интерлейкина по сравнению с группой здоровых доноров. Выявлено, что риск развития хронического атрофического гастрита, при инфицировании Helicobacter pylori, ассоциирован с генотипом GA -308 TNFa. Ключевые слов a: Helicobacter pylori, атрофический гастрит, фактор некроза опухоли, полиморфизм генов.

Установлено, что хронический атрофический гастрит увеличивает риск рака желудка [14]. Результаты исследований показывают, что рак желудка возникает в 6-8 раз чаще у пациентов с атрофическим гастритом, чем у лиц без атрофического гастрита [4]. Ключевая роль в развитии хронического атрофического гастрита и последующая его трансформация в рак желудка ассоциирована с инфекцией H. pylori [5]. Попадая в слизистую оболочку желудка инфект, индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (IL-1p, TNFa). Оба цитокина IL-1p, TNFa - обладают способностью вызывать воспаление и оказывать гипоацидный эффект [9, 10]. При этом выраженность воспаления приводит к атрофическим изменениям, а, следовательно, способствует дальнейшему прогрессированию гипоацидоза за счет функциональной инактивации специализированных структур слизистой оболочки желудка [1]. Интенсивность воспалительной реакции может модулироваться индивидуальными особенностями человека - полиморфизмом генов [1].

Ген TNFa расположен на 6-й хромосоме в локусе p21.3, промоторная зона гена TNFa включает 8 полиморфных участков с единичными нуклеотидными заменами, из них наиболее

изученными являются С-857Т , С-308А и С -237А [12].

Известно, что аллель С в позиции -308 гена Т№а в гомозиготном состоянии является благоприятным прогностическим фактором, препятствующим клиническим проявлениям инфекционно-воспалительных заболеваний. В то время как наличие аллеля А -308 гена Т№а приводит к повышенной экспрессии данного цитокина и ассоциирован с высоким уровнем Н. ру1оп-инфекции и риском рака желудка [7].

Целью исследования являлось определение концентрации Т№а и характера распределения полиморфизма С -308А гена Т№а у больных с Н. ру1оп-ассоциированным хроническим атрофическим гастритом.

Материалы и методы

Исследование проведено у 21 пациента с хроническим атрофическим гастритом, из них 13 мужчин и 8 женщин, жителей Республики Хакасия европеоидного происхождения. Средний возраст обследованных составил 43,4±7,1 лет. Диагноз хронического гастрита устанавливался при морфологическом исследовании в соответствии с классификацией, разработанной на основе Сиднейской