Современное представление об остеоиндуктивных механизмах регенерации костной ткани. Обзор состояния проблемы

ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ

УДК 611.7

СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ ОБ ОСТЕОИНДУКТИВНЫХ МЕХАНИЗМАХ РЕГЕНЕРАЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ. ОБЗОР СОСТОЯНИЯ ПРОБЛЕМЫ"

ЛА Павлова Т.В. Павлова А.В. Нестеров

Белгородский

государственный

университет

e-mail: Lpavlova@bsu.edu.ru

В статье изложены данные о механизмах регенерации костной ткани, роли остеоиндуктивных факторов в этих процессах. Обзор материалов для пластики дефектов костной ткани и предъявляемые к ним требования.

Ключевые слова: регенерация, остеоиндукция, костные морфогенетические факторы.

Для замещения врожденных или приобретенных дефектов костной ткани при реконструктивных операциях используются различные материалы как биологического, так и не биологического происхождения. При этом одной из важнейших проблем является восстановление костной ткани в зоне замещения. Длительное время оптимальным материалом для больных с костной патологией не без основания считали аутокость. Однако использование ее сопряжено с рядом сложностей: ограниченностью донорских ресурсов, опасностью возникновения переломов в месте забора аутотрансплантатов или инфицирования при их взятии. По данным некоторых авторов [6], частота различных осложнений после манипуляций с аутотканями достигает 20,6%. Альтернативой аутопластическому материалу могут стать биологические неаутогенные имплантаты, которые после помещения в область костных дефектов постепенно замещались бы собственными тканями реципиента, а процессы перестройки в них протекали бы в основном так же, как в аутоткани [5].

До недавних пор основным аллогенным костным пластическим материалом в России были замороженные кортикальные аллоимплантаты, консервированные парами формалина [7]. Для своего времени их появление было настоящим прорывом в создании костных имплантатов с относительно низкими иммунными свойствами и длительным сроком хранения. Большое число больных были вылечены благодаря использованию замороженных аллоимплантатов. Однако за почти полувековую историю применения этого типа пластического материала выявились и его недостатки: длительный процесс формирования регенерата по типу "ползущего замещения", случаи нагноения, токсический эффект формалина, используемого при консервации имплантатов с одновременной стерилизацией. Не обладая остеоиндуктивными свойствами, эти имплантаты часто или резорбировались без образования регенерата, или длительное время оставались неизменными, лишь по периферии срастаясь с окружающими тканями.

* Работа выполняется в рамках Гранта ФЦП №02. 552. 11. 70. 32.

В современной имплантологии можно выделить несколько уровней технологических разработок в изготовлении биопластических материалов, в данном случае костных алло- и ксеноимплантатов [10, 11]. Так I уровень не предусматривает глубокой переработки донорских тканей. На этом уровне ткани или забираются в асептических условиях и консервируются низкими температурами, либо очищаются, обезжириваются и обрабатываются химическими реагентами, достигая тем самым одновременной консервации и стерилизации [25]. На II уровне ткани подвергают более серьезной обработке. Примером может служить процесс изготовления деминерализованных костных аллоимплантатов, где в костной ткани с помощью декальцинации растворами кислот меняют соотношение минерального и органического компонентов. В таких случаях материал приобретает наряду с остеокондуктивными и дополнительные остеоин-дуктивные свойства. При этом деминерализация кости может быть поверхностной, частичной или полной. В зависимости от степени декальцинации материал имеет разные механические и пластические характеристики, что дает хирургу возможность комбинировать материалом в зависимости от конкретной клинической ситуации [3].

III уровень предполагает создание биокомпозиционных материалов, содержащих как основные компоненты костной ткани, так и биоактивные субстанции. К последним относятся факторы роста, морфогенетические белки и другие компоненты костного матрикса. Биоактивным субстанциям отводят роль активаторов и регуляторов физиологической регенерации тканей. Кроме того, на стадии имплантации в состав таких материалов могут быть включены и трансплантируемые различные клетки-предшественники. В настоящее время создание биокомпозиционных материалов в России приобрело приоритетный характер [8].

Биоматериалы, претендующие на роль имплантатов, должны удовлетворять требованиям, диктуемым описанной выше структурой, составом и свойствами костной ткани:

1) химические свойства — отсутствие токсичности и нежелательных химических реакций с тканями и межтканевыми жидкостями, отсутствие коррозии;

2) механические характеристики биокерамики должны быть близкими к таковым для кости (например, различие в упругости может привести к утрате имплантата вследствие резорбции находящегося с ним в контакте костного вещества);

3) биологические свойства — отсутствие реакций со стороны иммунной системы организма, срастание с костной тканью, стимулирование процесса образования костной ткани (остеосинтеза);

4) для быстрого прорастания костной ткани в имплантат необходимо наличие в последнем сквозных пор размером 100-150 мкм.

Новые перспективы в импланталогии открылись благодаря разработке и внедрению в клиническую практику конструкций из высокочистого титана, обладающего ценными физико-химическими и физико-механическими характеристиками — биологической инертностью, коррозионной устойчивостью, отсутствием токсичности, высокой механической прочностью, пластичностью и малым удельным весом. Титановые пластины не являются ферромагнитными и позволяют проводить контрольную рентгенографию, компьютерную и магнитно-резонансную томографию в послеоперационном периоде. Использование этого материала при конструировании эндопротезов имеет ряд существенных преимуществ перед другими металлами и сплавами, содержащими ванадий и молибден, которые подвергаются коррозии в биологической среде из-за наличия в ней электролитов. Наиболее удачными считались сплавы на основе кобальта, никеля, хрома, молибдена, но и они со временем разрушаются в биологических системах. Кроме того, эти металлы недостаточно пластичны, сложны в обработке и очень дороги. Один из этапов в развитии применения металлоконструкций для замещения костных дефектов — нанесение на поверхность металлов слоя гидроксиапа-тита с целью улучшить скрепление поверхности имплантата с окружающими тканями организма за счет врастания их в гидроксиапатитный слой. Наряду с использованием гидроксиаппатита наносятся дополнительные слои органических соединений, усили-

вающих регенераторно-репаративные процессы. К таким соединениям относятся коллаген и факторы роста [31].

К настоящему моменту выявлено свыше 30 ростовых факторов, при этом наиболее изучены следующие факторы роста, способствующие регенерации тканей:

1) тромбоцитопроизводный фактор роста (PDG F); 2) фактор роста эндотелия сосудов (VEG F); з) трансформирующий фактор роста (TGF-Р); 4) кислый и основной факторы роста фибробластов (aFGF и bFGF); 5) инсулиноподобный фактор роста типа I и II (IG F); 6) эпидермальный фактор роста (EG F). Особенно большое значение для регенерации костной ткани имеют TGF-Р, представляющие собой большую группу белков, среди которых TGF-P1 и морфогенетические белки кости (BMPs) модулируют клеточную пролиферацию, дифференцировку малодифференцированных клеток в остеобласты, увеличивают синтез внеклеточного матрикса кости и ингибируют его деградацию, продуцируют иммуносупрессорный эффект [1,9,23].

Костные морфогенетические белки (Bone morphogenic protein) - КМБ(ВМР) -являются димерами и удерживаются вместе критическим межмолекулярным дисуль-фидным сцеплением. Димерная структура является критической для костной индукции и морфогенеза. Каждый из двух мономеров синтезируется в виде первичной молекулы, содержащей более чем 400 аминокислот [30].

Однако, зрелый мономер морфогенетического белка кости, получаемый в процессе расщепления белка, является пептидом, состоящим примерно из 120 аминокислот. Морфогенетические белки кости — это плеотропные молекулы. Плеотропия — это свойство гена или белка действовать посредством многоэтапного процессинга. Морфогенетические белки кости действуют через три главных этапа последовательно с костным морфогенезом, то есть хемотаксис, размножение и дифференциация временной хрящевой основы и постоянной костной индукции. КМБ принадлежат группе цитоки-нов, относящихся к основному подклассу трансформирующих факторов роста. Известно, что они способны индуцировать рост костной ткани, а именно воздействовать на пролиферацию и дифференцировку четырех типов клеток — остеобластов, остеокластов, хондробластов и хондроцитов. Кроме этого, морфогенетические белки блокируют миогенез и адипогенез. Показано, что остеобласты и клетки стромы костного мозга экспрессируют рецепторы КМБ I и II типов. Обработка их КМБ в течении 4-х недель вызывает минерализацию матрикса, повышение активности щелочной фосфатазы и концентрации мРНК. Показано, что КМБ распределен по коллагеновым волокнам костной ткани, в клетках остеогенного слоя надкостницы.

Рекомбинантный человеческий костный морфогенентический белок-2 (рчКМБ-

2) представляет собой остеоиндуктивный фактор, который играет основную роль в процессе роста и регенерации костной ткани. Полученный в рекомбинантной форме, он продемонстрировал в эксперименте чёткую остеоиндуктивную активность, достаточную для обеспечения сращения при ортотопической имплантации. E.A. Wang с соавторами, по-видимому, были первыми, кто показал возможности рчКМБ-2 индуцировать костеобразование, когда в качестве носителя использовался неактивный деминерализованный крысиный костный матрикс.

Для проверки остеоиндуктивной способности рчКМБ-2 при ортотопической имплантации A.W. Yasko с соавторами сформировали сегментарные 5-миллиметровые дефекты в бедренных костях 45 крыс-самцов. Две дозы (большая и малая) лиофилизи-рованного рчКМБ-2 (1,4 и 11,0 мкг) имплантировали в каждый дефект вместе с неактивным деминерализованным матриксом кости крысы в качестве носителя. Результаты сравнивали с опытами на крысах, которым имплантировали только неактивный костный матрикс. Образование новой кости и заживление дефекта контролировали рентгенографическим, гистологическим и механическим путями. Было установлено, что уже на 7 день после операции имелись рентгенологические признаки костеобразования у крыс, получивших большую дозу. Признаки костного сращения были отмечены уже на з неделе после операции. Через 9 недель установлены достоверные различия рентгенологических признаков консолидации между группой животных, которым имплантировали большое количество рчКМБ-2 и двумя другими группами. У крыс, полу-

чивших малую дозу, рентгенологические изменения начали прослеживаться не ранее 3-4-ой недели после операции. При отсутствии рчКМБ-2 неактивный деминерализованный матрикс крысиной кости вообще не индуцировал сколь либо заметного костеобразования. Гистологические исследования подтвердили рентгенологические данные. Авторы установили, что образующаяся новая кость морфологически неотличима от продуцируемой аутологичным костным трансплантатом и активным деминерализованным костным матриксом. При испытании на механическую прочность бедренные кости после имплантации большой дозы рчКМБ-2 демонстрировали ригидность, сравнимую со здоровой бедренной костью. Таким образом, работа убедительно продемонстрировала способность рчКМБ-2 индуцировать остеогенез при ортотопической имплантации у крыс, а также зависимость эффекта остеоиндукции от времени с момента имплантации и дозы остеогенного фактора.

M.P.G. Bostrom с соавторами изучали влияние рчКМБ-2 на заживление дефекта локтевой кости у 6о кроликов. В качестве носителя использовали абсорбирующую коллагеновую губку. Восстановление костной структуры оценивали рентгенологическим и биомеханическим методами в сроки от 2 до 6 недель после операции. Животные были разбиты на три тест-группы: 1) рчКМБ-2 с коллагеновым носителем; 2) один коллагеновый носитель; з) контрольная группа без применения имплантатов. Пересаживаемый материал укладывали в место остеотомии таким образом, чтобы не повреждалась межкостная мембрана. Результаты оценивали через 2, з, 4 и 6 недель. Опыты показали, что образующаяся костная мозоль, схожая по всем рентгенологическим и биомеханическим показателям с интактной костью, появляется у животных с пересаженным рчКМБ-2 к концу 4 недели. В контрольной группе и в группе, где применялась коллагеновая губка, полноценная мозоль образовалась только через 6 недель.

Особенно большой объём экспериментальных работ за рубежом посвящен использованию остеогенных факторов роста при ортопедических операциях на позвоночнике. Так, H.S. Sandhu с соавторами изучали действие рчКМБ-2 при операциях на позвоночнике у собак. Цель вмешательства заключалась в создании анкилоза между поперечными отростками позвонков. Авторы установили, что доза остеогенного фактора является одним из важных моментов при выполнении подобных вмешательств. В дальнейшем они показали, что при использовании КМБ отпадает необходимость производить декортикацию кости. Было также выявлено, что остеогенная активность рчКМБ-2 (в качестве носителя служила полимолочная кислота) была выше, чем у аутотрансплантата, взятого из крыла подвздошной кости. Применяемые дозы белка от 57мг до 2,з мг приводили к юо%-ному сращению через з месяца после операции, тогда как аутотрансплантаты не давали подобного эффекта в те же сроки. Кроме того, авторы отметили, что образующаяся костная мозоль была более прочной при использовании больших доз рчКМБ-2 [14, 16, 21, 29].

Похожие результаты были получены J.H. Schimandle с соавторами на 45 белых кроликах, которым после ламинэктомии выполнялся артродез поперечных отростков. Авторы использовали рчКМБ-2 в разных дозах, а в качестве носителя применяли гид-роксиапатит. Контрольную группу составляли животные, которым пересаживалась аутокость. Результаты оценивались механическим, рентгенологическим и гистологическим методами. Исследователи также пришли к выводу, что лучшее сращение достигается при максимальных дозах КМБ [24, 26].

Интересный опыт был поставлен J.M. Lane с соавторами. Они предположили, что сочетание рчКМБ-2 и костного мозга в качестве единого трансплантата может оказать более выраженное остеогенное действие по сравнению с изолированным использованием каждого из них.

Крысам формировали 5-миллиметровый дефект диафиза бедренной кости. Все животные были разбиты на 5 групп. В первой группе в ефект бедренной кости пересаживали рчКМБ-2 вместе с костным мозгом; во второй использовали только рчКМБ-2; в третьей — костный мозг; в четвертой — губчатый аллотрансплантат, в пятой — коллагеновый носитель. Рентгенологический контроль выполняли через 3, 6, 9 и 12 недель. Тест на механическую прочность производили через 12 недель после операции. Ре-

зультаты опытов показали, что комбинация рчКМБ-2 и костного мозга давала костное сращение в 100% случаев через 6 недель, рКМБ-2 самостоятельно приводил к костному сращению в 8о% случаев через 12 недель. В этот же срок костное сращение при пересадке цельного трансплантата происходило только в 38% случаев, одного костного мозга — в 47%, а коллагеновый носитель вообще не вызывал сращения. Данное исследование подтвердило важность биологического синергизма при взаимодействии остеогенных факторов и прогениторных клеток, поставляемых из костного мозга.

Экспериментальные разработки показали, что индуцируемая рчКМБ-2 костная ткань соответствует анатомическому месту пересадки и биологически функционирует как нативная кость, отвечая всем нормальным гистологическим, биомеханическим и рентгенологическим критериям. Исследования продемонстрировали, что процесс костеобразования, индуцируемый рКМБ-2, склонен к самоограничению, которое можно объяснить постепенным исчезновением остеогенного белка из места пересадки, присутствием ингибиторов КМБ в окружающих тканях, а также действием молекулярных механизмов отрицательной обратной связи [12, 18, 28].

Одним из важнейших условий применения остеогенного фактора in vivo является способ его доставки к месту назначения, поскольку максимальная сохранность КМБ играет решающую роль для его оптимальной биологической активности. По этой причине любой костный морфогенетический белок чаще всего комбинируют с каким-либо материалом, который самостоятельно, как правило, не проявляет остеоиндуктивного действия. Роль матрикса в данном случае, по-видимому, заключается в том, что он замедляет диффузию белка или привлекает к себе соответствующую клеточную популяцию с последующей адгезией и пролиферацией этих клеток. Следовательно, матрикс является как бы субстратом для клеточного роста и дифференцировки. Не исключено также, что идеальный тип носителя может зависеть не только от анатомических особенностей места, куда пересаживается КМБ, но и от структуры самого матрикса. На сегодняшний день наиболее распространёнными носителями для КМБ являются: коллагеновые материалы, деминерализованный костный матрикс, различные биодеградирующие синтетические полимеры.

У человека КМБ впервые был использован M.R. Urist с коллегами в клинике Калифорнийского университета в Лос-Анжелесе в начале 8о-х годов. Авторы применили аутолизированную антигенэкстрагируемую аллогенную костную ткань (ААА), насыщенную КМБ и неколлагеновыми белками, и подвергнутую лиофилизации. Содержание КМБ в таком трансплантате было 10-15 мг на 1 г аллокости. Остеоиндуктивная активность каждого трансплантата была подтверждена при эктопической пересадке в мышцу у мышей[13, 17, 19, 27].

Всего в период с 1983 по 1992 гг. 28 пациентов было подвергнуто оперативному вмешательству, в основном с несращениями большеберцовой, бедренной и плечевой костей. В результате лечения у 26 человек сращение было достигнуто после первого же вмешательства, у 2 больных потребовались повторные операции, которые в итоге также привели к положительному исходу. Ни в одном из наблюдений не было отмечено каких-либо послеоперационных осложнений. В дальнейшем данный метод с успехом был использован авторами при лечении различных видов несращений и ложных суставов бедренной кости, сопровождающихся укорочением конечности[20, 22].

Таким образом, из всего сказанного можно заключить, что остеогенные белки должны играть важную роль в системе лечения различной костной патологии у человека. Созданные с помощью генной инженерии рекомбинантные формы КМБ, оказались способными обеспечивать результаты, эквивалентные тем, которые получают при использовании костных аутотрансплантатов.

В лаборатории наноструктурных исследований в медицине Белгородского государственного университета проходят исследования по изучению остеоиндуктивных, биоактивных свойств костной ткани при применении наноструктурированных им-плантов, нанопокрытий и костных морфогенетических белков.

Литература

1. Берченко, Г.Н. Биокомпозиционный наноструктурированный препарат Коллапан в инжиниренге костной ткани / Г.Н. Берченко // Искусственные материалы в травматологии и ортопедии. Сборник работ V научно-практического семинара. - Москва, 2009. - С. 7-13.

2. Васильев, М.Г. Теоретическое обоснование использования биокомпозиционного материала "Остеоматрикс" в лечении детей и подростков с костной патологией / М.Г. Васильев, А.И. Снетков, В.Е. Цуканов и др. / / Детская хирургия, 2006. - Т. 2. - С. 44-49.

3. Кириллова, И.А. Деминерализованный костный трансплантат как стимулятор остеогенеза / И. А. Кириллова // Хирургия позвоночника, 2004.- Т.3.- С. 105-110.

4. Кравчук, А.В. Поиск оптимальных материалов и технологий изготовления имплантов при реконструктивной хирургии посттравматических дефектов и деформаций черепа / А.В. Кравчук, А.А. Потапов, В.Г. Корниенко и др. / / Российская нейрохирургия, 2006. - Т.2. - С. 150-155.

5. Лекишвили, М.В. Технологии изготовления костного пластического материала для применения в восстановительной хирургии / Автореферат на соискание степени докт. мед. наук. - М., 2005.

6. Лихачев, С.П. Актуальные вопросы реконструктивной хирургии дефектов черепа/ С.П. Лихачев, Р.С. Сидорович, А. Г. Щемелев / / Наука и инновации, 2009. - Т.8. - С.96-102.

7. Снетков, А.И. Использование пластического материала "Перфоост" в клинике детской костной патологии / А.И. Снетков, М.В. Лекишвили, И.А. Касымов и др. // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова, 2003. - №4. - С. 19-25.

8. Щепкина, Е.А., Трансплантация аутологичных мезенхимальных стволовых клеток на деминерализованном костном матриксе при пластике ложных суставов и костных дефектов / Е.А. Щепкина, П.В. Кругляков, Л.Н. Соломин и др. // Мат. III Всероссийского симп. с межд. уч.: "Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии" - М., 2007. - С. 113-120.

9. Andrades J.A. A modified rhTGF-beta1 and rhBMP-2 are effective in initiating a chondro-osseous differentiation pathway in bone marrow cells cultured in vitro / J.A. Andrades, B. Han, M.E. Nimni et al. // Connect.Tissue Res. - 2003. - Vol. 44, N 3-4. - P. 188-197.

10. Arts JJ, Verdonschot N, Buma P, Schreurs BW. Larger bone graft size and washing of bone grafts prior to impaction enhances the initial stability of cemented cups: experiments using a synthetic acetabular model. Acta Orthop 2006;77(2):227-33.

11. Baas J, Lamberg A, Jensen TB, Elmengaard B, Soballe K. The bovine bone protein lyophilisate Colloss improves fixation of allografted implants - an experimental study in dogs. Acta Orthop 2006; 77(5):791-8.

12. Burkus J.K. Anterior lumbar interbody fusion using rhBMP-2with tapered interbody cages / J.K. Burkus, M.F. Gornet, C.A. Dickman, T.A. Zdeblick / / J. Spinal Disord. Tech. - 2002. - Vol. 15, N 5 . - P.337-349.

13. Burkus J.K. Is INFUSE bone graft superior to autograft bone? An integrated analysis of clinical trials using the LT-CAGE lumbar tapered fusion device / J.K. Burkus, S.E. Heim, M.F. Gornet, T.A. Zdeblick // J. Spinal Disord.Tech. - 2003. - Vol. 16, N 2 . - P. 113-122.

14. Chen X. Osteogenic protein-1 induced bone formation in an infected segmental defect in the rat femur / X. Chen, L.S. Kidder, W.D. Lew // J. Orthop. Res. 2002. - Vol. 1. - P. 142-150.

15. Einhorn T.A. A single percutaneous injection of recombinant human bone morphogenetic protein-2 accelerates fracture repair / T.A. Einhorn, R.J. Majeska, A. Mohaideen et al. // J. Bone Joint Surg. - 2003. -Vol.85-A, N 10. - P. 1425-1435.

16. Einhorn T.A. Clinical applications of recombinant human BMPs: early experience and future development / T.A. Einhorn // J. Bone Joint Surg. - 2003. - Vol. 85-A, Suppl. 3. - S. 82-88.

17. Govender S. Recombinant human bone morphogenetic protein-2 for treatment of open tibial fractures: a prospective, controlled, randomized study of four hundred and fifty patients // S. Govender, C. Csimma, H.K. Genant et al. // J. Bone Joint Surg. - 2002. -Vol. 84-A, N 12. - P. 2123-2134.

18. Im Gl, Qureshi SA, Kenney J, Rubash HE, Shanbhag AS. Osteoblast proliferation and maturation by bisphosphonates. Biomaterials 2004;25(18): 4105-15.

19. Jakobsen T, Kold S, Bechtold JE, Elmengaard B, Soballe K. Effect of topical alendronate treatment on fixation of implants inserted with bone compaction. Clin Orthop Relat Res 2006;444:229-34

20.Jones AL, Bucholz RW, Bosse MJ, Mirza SK, Lyon TR, Webb LX, et al. Recombinant human BMP-2 and allograft compared with autogenous bone graft for reconstruction of diaphyseal tibial fractures with cortical defects. A randomized, controlled trial. J Bone Joint Surg Am 2006;88(7):1431-41.

21. Karrholm J, Hourigan P, Timperley J, Razaznejad R. Mixing bone graft with OP-1 does not improve cup or stem fixation in revision surgery of the hip: 5-year follow-up of 10 acetabular and 11 femoral study cases and 40 control cases. Acta Orthop 2006;77(1):39-48.

22. Kesteris U, Aspenberg P. Rinsing morcellised bone grafts with bisphosphonate solution prevents their resorption. A prospective randomised double-blinded study. J Bone Joint Surg Br 2006; 88(8):993-6.

23. Lieberman J.R. The role of growth factors in the repair of bone. Biology and clinical applications / J.R. Lieberman, A. Daluiski, T.A. Einhorn // J. Bone Joint Surg. - 2002. - Vol. 84-A, N 6. - P. 3244.

24. McGee MA, Findlay DM, Howie DW, Carbone A, Ward P, Stamenkov R, et al. The use of OP-1 in femoral impaction grafting in a sheep model. J Orthop Res 2004;22(5):1008-115.

25. Salai M. The effects of prolonged cryopreservation on the biomechanical properties of bone allografts / Salai M., Brosh T., Keller N. et al. A microbiological, histological and mechanical study. Cell and Tissue Banking. - 2000. - Vol.1. - Pp. 69-73.

26. Tagil M, Jeppsson C, Wang JS, Aspenberg P. No augmentation of morselized and impacted bone graft by OP-1 in a weight-bearing model. Acta Orthop Scand 2003;74(6):742-8.

27. Vaccaro A.R. Bone grafting alternatives in spinal surgery / A.R. Vaccaro, K. Chiba, J.G. Heller et al. // Spine. -2002. - Vol. 2, N 3. - P. 206-215.

28. Valentin-Opran A. Clinical evaluation of recombinant human bone morphogenetic protein-2 / A. Valentin-Opran, J. Wozney, C. Csimma et al. // Clin.Orthop. -2002. - N 395. - P. 110-120.

29. von Knoch F, Jaquiery C, Kowalsky M, Schaeren S, Alabre C, Martin I, et al. Effects of bisphosphonates on proliferation and osteoblast differentiation of human bone marrow stromal cells. Biomaterials 2005;26(34):6941-9.

30. Wozney J.M. Overview of bone morphogenetic proteins / J.M. Wozney // Spine. -2002. - Vol. 27, Suppl. I. - S. 2-8.

31. Yoon S.T. Osteoinductive molecules in orthopaedics: basic science and preclinical studies /

S.T. Yoon, S.D. Boden // Clin.Orthop. - 2002. - N 395. - P. 33-43.

MODERN REPRESENTATION ABOUT OSTEOINDUCTIVE MECHANISMS REGENARATIONS OF THE BONE FABRIC. THE REVIEW OF THE PROBLEMS CONDITION

In article data about mechanisms of regeneration of a bone fabric, a role osteoinductive factors in these processes are stated. The review of materials for plastics of defects of a bone fabric and demands made their.

Key words: regeneration, osteoinductive, bone морфогенетические factors.

L.A. Pavlova T.V. Pavlova A.V. Nesterov

Belgorod

State

University

e-mail: Lpavlova@bsu.edu.ru