ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ ПЛАСТЫРЬ
TRANSDERMAL PLASTER

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологическим средствам, а именно к пластырям для трансдермального введения.
Известны аппликационные лекарственные препараты, представляющие собой трансдермальные (накожные) терапевтические системы (ТТС), позволяющие регулировать скорость и количество вводимых через кожу в общий кровоток лекарственных веществ. Трансдермальный путь введения лекарственных веществ (ЛВ) позволяет свести к минимуму вариабельность терапевтического эффекта, стабильно поддерживать постоянную концентрацию действующего вещества в плазме крови, близкую к минимальной терапевтической концентрации. Позволяет уменьшить эффект пресистемного метаболизма в печени, применять ЛВ с узким терапевтическим индексом и коротким периодом полувыведения, а также исключить возможность передозировки в начальном периоде. Существует возможность немедленного прекращения лечения ТТС в случае проявления побочного действия препарата [Андреева И.Н., Сысуев Б.Б., Глазкова Т.Ю. Чрескожные системы доставки лекарственных веществ в организм: создание препаратов, разработка технологии, перспективы развития, 2003; Мизина П.Г. Чрескожное введение лекарственных средств: Учебное пособие. - Самара. 2004. - 124 с.; Мизина П.Г., Быков В.А., Настина Ю.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу - достижения и перспективы (обзор) // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. №1, 2004. - С.176-183]. ТТС применяют для длительного лечения хронических заболеваний, когда инъекционный способ введения является недостаточно щадящим.
Обычно трансдермальный пластырь включает защитный слой, матриксный слой и подстилающий подкладочный слой, причем матриксный слой содержит смесь действующего лекарственного вещества и адгезива, склеивающегося при надавливании и подобранного для вхождения в диффузионную связь с кожей (патент РФ №2177311, 2379029). Подкладочный слой может представлять собой воздухопроницаемый или герметичный материал, содержащий ткань, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полиэтилен, полиуретан, сополимер этилена и винилацетата, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, алюминиевую фольгу и их сочетания. Подкладочный слой может быть монолитным или многослойным толщиной от 0,012 мм до примерно 0,125 мм.
Матриксный слой получают из адгезивов, эффективных при надавливании. Это может быть поливинилпирролидон (ПВП) среднемолекулярный K30 [Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Максименко О.О. Трансдермальные терапевтические системы с индометацином // Хим.-фарм. ж. - 2001. - Т. 35, №10. - С.51-52]. ПВП представляет собой полимер N-винилпирролидона. Его получают при полимеризации мономера - винилпирролидона. Пластырь также содержит легко удаляемый защитный слой, который получают из полимерных материалов, которые можно металлизировать, но не обязательно. Примерами полимерных материалов являются полиуретан, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полиэтилен, полиэтилентерефталат [патент РФ №2379029]. В настоящее время номенклатура ЛС в виде ТТС представлена препаратами разных фармакологических групп: ангиопротекторами, антикоагулянтами, корректорами микроциркуляции, наркотическими анальгетиками, НПВС, гормональными препаратами. ТТС с антигипоксантами и антиоксидантами не зарегистрированы. Поиск лекарственных веществ, защищающих биомакромолекулы от повреждающего действия свободных радикалов и недоокисленных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), является одной из актуальных проблем современной фармакологии.
Гипоксен относится к группе антиоксидантов и антигипоксантов, эффективен при всех видах гипоксии, проявляет антикоагулянтное и гиполипидемическое действие, обладает вазодилатирующим и антиишемическим действием, повышает резистентность организма к действию неблагоприятных факторов, применяется в комплексном лечении заболеваний в форме капсул, таблеток и 7% раствора в ампулах. При длительном комплексном лечении хронических заболеваний рациональным является трансдермальное введение, так как инъекционный способ является травматичным по отношению к кожным покровам, а при пероральном длительном способе введения возможно проявление осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции, индивидуальная непереносимость [РЛС «Энциклопедия лекарств» №15, 2007]. Трансдермальное введение гипоксена ранее не зарегистрировано.
Задачей изобретения является расширение ассортимента ТТС за счет создания трансдермального пластыря с антигипоксантными и антиоксидантными веществами для комплексного лечения хронических заболеваний.
2
2
2
Сущность изобретения состоит в том, что предложен трансдермальный пластырь общей площадью 25 см, представляющий собой матриксную систему и включающий подложку, матриксный слой и светонепроницаемое защитное покрытие, причем матриксный слой содержит в качестве лекарственного вещества смесь гипоксена от 2 мг/см до 4 мг/см и вспомогательных веществ, придающих пластырю адгезивные свойства, при следующем соотношении компонентов при изготовлении: 6,72 мас.% субстанции гипоксена, 15,11 мас.% раствора натрия метабисульфита в пропиленгликоле 1,2, из которых 0,067 мас.% приходится на натрия метабисульфит, а также 56,0 мас.% спирта этилового 95% и 22,17 мас.% ПВП K30. Предложенная площадь пластыря обусловлена необходимостью обеспечения не только оптимальной толщины матрицы, которая согласно литературным данным должна составлять 210±20 мкм, но и оптимальной силы отрыва, которая согласно экспериментальным данным составляет 1,56 Н/см.
2
2
2
Содержание гипоксена в матриксном слое от 2 мг/см до 4 мг/смобусловлено тем, что прямая пропорциональная зависимость скорости трансдермальной подачи от содержания гипоксена в матриксном слое сохраняется до достижения его содержания в матрице 100 мг или 4 мг/см, а затем перестает зависеть от него. [Кривошеев С.А., Девяткина И.А., Демина Н.Б. Аппликационные лекарственные формы: Пластыри / Под общ.ред. В.А.Быкова. - М.: МАКС Пресс, 2005]. Защитное покрытие должно защищать лекарственное вещество от света и влаги, так как гипоксен - вещество гигроскопичное и реакционно-способное. Полифенольное производное 4-тиосульфокислоты легко вступает в окислительно-восстановительные реакции, а свет может инициировать эти реакции. Предложенный качественный и количественный состав матрицы является оптимальным и обеспечивает высокую степень и постоянство скорости высвобождения лекарственного вещества из пластыря.
Сущность изобретения поясняется фигурами. На фиг.1 представлено схематическое изображение трансдермального пластыря в разрезе, где 1 - подкладочный слой, 2 - матриксный слой, 3 - защитный слой.
Фигура 2 - схематическое изображение трансдермального пластыря по изобретению (вид сверху и снизу).
Фигура 3 - кинетическая кривая трансдермальной подачи гипоксена из матрицы.
Фигура 4 - УФ-спектры разведении из опытного резервуара через 5,22 и 25 часов наблюдения (максимумы 276,6 нм) при изучении проницаемости кожи: отсчет УФ-спектров от оси абсцисс.
Фигура 5 - УФ-спектры диализата из контрольного и опытного резервуаров через 2 часа наблюдения при изучении проницаемости кожи: по оси абсцисс - значение длины волны, по оси ординат - значение оптической плотности.
Фигура 6 - УФ-спектры разведении диализата из контрольного и опытного резервуаров через 24 часа наблюдения при изучении проницаемости кожи: 4 - спектр диализата контрольного образца, 5 - спектр диализата опытного образца.
Состав адгезивной матрицы, содержащей гипоксен: пропиленгликоля 1,2, натрия метабисульфита, поливинилпирролидона среднемолекулярного К 30 (ПВП K30 (Biochemica), спирта этилового 95%. Матриксный слой получают из адгезивов, эффективных при надавливании. Это может быть поливинилпирролидон (ПВП) среднемолекулярный K30. ПВП представляет собой полимер N-винилпирролидона. Его получают при полимеризации мономера - винилпирролидона.
2
Непроницаемая для БАВ пленка-подложка (подкладочный слой) полиэтилентерефталатная металлизированная толщиной 20 мкм. Защитный слой в виде силиконизированной бумаги толщиной 180-200 мкм. Площадь пластыря 25 см.
В состав трансдермального пластыря введены вспомогательные вещества, выполняющие функции пленкообразователя, пролонгатора и адгезива (ПВП K30), усилителя проницаемости кожных покровов, пластификатора и растворителя (пропиленгликоль 1,2), антиоксиданта (натрия метабисульфит), консерванта (спирт этиловый 95%).
Подкладочный слой может представлять собой воздухопроницаемый или герметичный материал, содержащий ткань, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полиэтилен, полиуретан, сополимер этилена и винилацетата, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, алюминиевую фольгу и их сочетания. Подкладочный слой может быть монолитным или многослойным толщиной от 0,012 мм до примерно 0,125 мм [Кривошеев С.А., Девяткина И.А., Демина Н.Б. Аппликационные лекарственные формы: Пластыри / Под общ.ред. В.А.Быкова. - М.: МАКС Пресс, 2005].
2
2
В предпочтительных вариантах воплощения матриксный адгезив с лекарственным веществом может содержать от 2 мг/см до 4 мг/смгипоксена. Лекарственное вещество растворимо в гидрофильной матрице.
2
Адгезивную матрицу получают путем смешивания 6,72 мас.% гипоксена с 15,11 мас.% раствора натрия метабисульфита в пропиленгликоле 1,2, из которых 0,067 мас.% приходится на натрия метабисульфит, а также с 56,0 мас.% спирта этилового 95% и 22,17 мас.% ПВП K30 (из расчета на 25 см).
Пластырь также содержит легко удаляемый защитный слой с продавленным пунктиром, разделяющим пластырь на две половины с S-образным разрезом, который получают из полимерных материалов, которые можно металлизировать, но не обязательно. Примерами полимерных материалов являются поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полиэтилен, полиэтилентерефталат.
2
Предложенный трансдермальный пластырь получают следующим образом. Отвешенный кристаллический гипоксен измельчают на механической ступке до размера частиц, проходящих через сито с отверстиями диаметром 0,1 мм. Готовят 0,5% раствор натрия метабисульфита в пропиленгликоле 1,2 путем растворения на водяной бане при температуре 60°С. В смеситель загружают субстанцию гипоксена, подогретый 0,5% раствор натрия метабисульфита в пропиленгликоле 1,2, спирт этиловый 95% и ПВП K30. Частота вращения лопастей 36,5:24,3 об/мин. Перемешивают до полного растворения полимера. Так как гипоксен не растворим в спирте этиловом, а в пропиленгликоле 1,2 растворяется при настаивании в течение 4 часов, то гомогенизацию смеси и растворение препарата проводят под воздействием источника ультразвука (ультразвуковой скальпель УРСК-7н) в течение 30 секунд (22-25 кГц). Полученную вязкую пластырную массу с помощью насоса перекачивают в бункер машины клеепромазочной ИВО 3220 Э-01 (шпрединг-машины). Настраивают ракель на требуемую толщину. Машина наносит ровным слоем на неметаллизированную сторону полиэтилентерефталатной металлизированной пленки-подложки (толщина подложки - 20 мкм). Пленку-подложку (подкладочный слой) пропускают через ракель 2-3 раза для более точного и равномерного нанесения пластырной массы. Подкладочный слой с нанесенной на нем пластырной массой передают в сушильные шкафы, где проводят сушку пластыря при 20°С в течение 24 часов [Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Максименко О.О. Трансдермальные терапевтические системы с индометацином // Хим.-фарм. ж. - 2001. - Т.35, №10. - С.51-52]. Высушенный липкий трансдермальный пластырь ламинируют на машинке для ламинирования. Ламинат передается на автоматический нож, разрезающий лист на куски размером 5×5 см. После высушивания изменяется соотношение компонентов матрицы, так как спирт этиловый улетучивается. При стандартизации лекарственной формы количественно определяют только содержание гипоксена, которого должно быть от 2 до 4 мг/см. Готовые трансдермальные пластыри фасуют в контурную безъячейковую упаковку по ОСТ 64-071-89 из бумаги с поливинилхлоридным покрытием или из бумаги холодносвариваемой по ТУ 9453-037-21032843-96, или в пакеты с клапаном, вкладывают инструкцию по применению. На каждую коробку наклеивают этикетку с указанием предприятия-изготовителя, его товарный знак, название ЛП на латинском и русском языках, состав ЛП, количество, способ применения, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности. Пачки упаковывают термоусадочной пленкой.
2
2
2
2
Биофармацевтические исследования проводили методом диализа. На адгезионный слой пластыря (площадь 25 см), наклеивали образец модели биологической мембраны, заменяющей «переживающую» кожу животных. Ламинат пластыря, содержащий гипоксен, с мембраной закрепляли в держателе и погружали в химический стакан с 50 мл 0,05% раствора натрия метабисульфита в фосфатном буфере и термостатировали при температуре 37±0,5°С. Отбор проб диализата (3,0 мл) осуществляли через 30 минут, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 часов с немедленным возвращением в диализат взятого объема растворителя. Пробу диализата анализировали спектрофотометрически в диапазоне волн 200-380 нм. Начиная с 24 часов наблюдения готовили разведение пробы диализата. Для этого 3,0 мл пробы помещали в колбу на 25,0 мл и доводили раствором фосфатного буфера с натрия метабисульфитом до метки. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре СФ 2000-02 в максимуме поглощения (305±2 нм). Толщина слоя 10 мм. Параллельно измеряли оптическую плотность контрольного образца. В качестве раствора сравнения использован 0,05% раствор натрия метабисульфита в фосфатном буфере. Содержание гипоксена в диализате рассчитывали с учетом разведения РСО. Результаты биофармацевтических исследований представлены в таблице. В первые 8 часов наблюдали постепенное снижение скорости подачи гипоксена. Далее скорость подачи изменялась импульсно с чередованием увеличения или снижения значений. Постоянство значений скорости высвобождения из матрицы наблюдали с 48 по 168 час, среднее значение скорости подачи гипоксена в этот период составило 1,48±0,5 мкг/ч·см, максимальная степень высвобождения гипоксена достигла к 168 часу 23,69%. Для вычисления скорости трансдермальной подачи гипоксена из матрицы через модельную мембрану построены кривые зависимости количества высвободившегося лекарственного вещества (мкг/см) от времени (ч) (фигура 3). Скорость подачи гипоксена из матриц определяли как тангенс угла наклона стационарного участка прямой. В качестве экспериментальной модели для изучения проницаемости кожи in vitro использовали переживающую кожу крыс. Для проведения биофармацевтических исследований с поверхности спины крыс (n=6) тщательно удаляли шерсть. Лоскуты кожи освобождали не только от подкожной жировой клетчатки, но и слоя гиподермы, обильно пронизанного сетью капилляров. Проверяли лоскут под лупой на целость поверхностной части эпидермиса, укладывали между двумя салфетками, хорошо смоченными физиологическим раствором, и переносили в чашку Петри. Опыты ставили сразу же после взятия материала. Испытуемый пластырь площадью 2 см аналогичным образом наносили на кожу животного, предварительно смоченную водой. Проницаемость изолированной кожи определяли с использованием диализатора. Параллельно проводили контрольный опыт. Кожа служила мембраной, разделяющей пластырь с гипоксеном и среду для диализа. В качестве диализной среды использовали изотонический 0,9% раствор натрия хлорида объемом 50 мл. Диализ проводили в термостате при температуре 37±0,5°С. Отбор проб диализата производили через 1 час наблюдения. При этом объем жидкости, отобранный для пробы (3 мл), возвращали тем же объемом изотонического раствора натрия хлорида. Жидкость для этой цели находилась в термостате вместе с диализатором для поддержания температуры эксперимента. Через 24 часа наблюдения готовили разведение диализата, для чего к отобранным пробам (3,0 мл) прибавляли 7,0 мл изотонического раствора натрия хлорида. Регистрировали УФ-спектры в диапазоне волн 200-380 нм (плечо 303-307 нм). Белки кожи имеют собственное поглощение в области 230-300 нм и мешают обнаружению гипоксена. Максимумы поглощения в опытном и контрольном резервуаре (276±2 нм) не отличались друг от друга и свидетельствовали о высвобождении только белков из гиподермы в опытах in vivo, а также экспериментах in vitro в первые 6 часов наблюдения (фигура 4). Отличительных особенностей между УФ-спектрами (по положению экстремумов) разведении опытного и контрольного резервуаров не зафиксировано. До 6-го часа наблюдения достоверных различий значений оптической плотности опытного (Dопыт.) и контрольного образцов (Dконтр.) выявлено не было (фигура 5). Через 6 часов от начала эксперимента наблюдали различия в значениях оптической плотности при 305±2 нм. С 24 часа наблюдали резкое увеличение значений Dопыт., превышающие значения Dконтр. в 2,3 раза (фигура 6).
В дальнейшем значения Dконтр. достоверно не изменялись, при этом значения Dопыт. возрастали на протяжении последующего периода наблюдения. На 2 сутки эксперимента зафиксирована сине-зеленая окраска диализата опытного образца в отличие от контрольного.
2
Для количественной оценки степени высвобождения и проникновения гипоксена накладывали сконструированный пластырь на предварительно очищенную от шерсти и гидратированную кожу крыс-самцов (n=6) площадью 5 см (содержание гипоксена 10 мг) на 2-е суток эксперимента. По истечении времени наблюдения осуществляли смыв с поверхности кожи водой очищенной. Помещали раствор в колбу на 250,0 мл, доводили до метки данным растворителем, 5 мл разведения помещали в колбу на 25,0 мл и доводили до метки. Профильтрованное разведение анализировали спектрофотометрически в диапазоне волн 200-380 нм, в качестве раствора сравнения использовали воду очищенную. С учетом технологических потерь при конструировании пластыря на поверхности кожи через 48 часов наблюдения было обнаружено 92,50±2% гипоксена.
Полифенолы относятся к восстанавливающим агентам. Гипоксен является полифенольным - производным и в своей структуре может содержать до 12 гидроксильных групп. В щелочной среде при взаимодействии с некоторыми реактивами полифенолы приобретают синюю окраску.
Резкое увеличение значений D опытного образца с 24 часа наблюдения возможно связано с тем, что высвобождающийся гипоксен как полифенольное соединение вступает в полифенол-белковое взаимодействие с образованием белого осадка, при этом диализат в опытном резервуаре более мутный, чем в контрольном, на что указывает и значение оптической плотности. Дальнейшее увеличение концентрации гипоксена в диализате способствует увеличению значений Dопыт. за счет дальнейшего образования полифенол-белкового комплекса в виде осадка. Сине-зеленая окраска диализата опытного резервуара через 3 суток наблюдения свидетельствует о возможной протекающей реакции полифенольного соединения в щелочной среде.
Таким образом, настоящее изобретение можно осуществить во многих вариациях, которые специалист в данной области техники может вывести из приведенного описания. Все такие вариации и модификации охватываются объемом и сущностью настоящего изобретения.
Трансдермальный пластырь для введения гипоксена обладает следующими преимуществами:
- В сравнении с пероральным назначением позволяет обеспечить более быстрое действие лекарств.
- Дает возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции.
- Улучшает комплаентность пациентов (легкий и атравматичный способ применения препарата).
Трансдермальный пластырь
Значение показателей
Периоды наблюдения
0,5 (0-0,5 ч)
1 ч (0,5-1 ч)
2 ч (1-2 ч)
4 ч (2-4 ч)
6 ч (4-6 ч)
8 ч (6-8 ч)
12 ч (8-12 ч)
18 ч (12-18 ч)
А мкг/см<sup>2</sup>
16,41
28,16
35,54
49,78
62,20
64,76
85,12
169,60
Х%
0,82
1,41
1,78
2,49
3,11
3,21
4,25
8,48
V мкг/ч·см<sup>2</sup>
32,82
28,16
7,38
7,12
6,21
0,98
5,24
14,08
24 ч (18-24 ч)
48 ч (24-48 ч)
72 ч (48-72 ч)
96 ч (72-96 ч)
120 ч (96-120 ч)
144 ч (120-144 ч)
168 ч (144-168 ч)
А мкг/см<sup>2</sup>
242,68
295,72
331,24
366,52
402,28
438,28
473,80
Х%
12,13
14,79
16,56
18,33
20,11
21,91
23,69
V мкг/ч·см<sup>2</sup>
12,18
2,21
1,48
1,47
1,49
1,50
1,48
Примечание - ΔХ=±0,5
2
2
Количество (мкг/см), степень высвобождения (%) и скорость трансдермальной подачи гипоксена (мкг/ч·см) из пластыря с гипоксеном в течение 168 часов при проведении биофармацевтических исследований in vitro.