ОТЧЕТ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ОТКРЫТОЙ МНОГОЦЕНТРОВОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ ПРОГРАММЫ «ПРИОРИТЕТ» (ПектРол качество жИзни больных стабильной стенокаРдИей на фоне ТЕрапии пролонгированной формой изосорбида-5-монониТрата)

ОТЧЕТ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ОТКРЫТОЙ МНОГОЦЕНТРОВОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ ПРОГРАММЫ «ПРИОРИТЕТ»

От имени исследовательской группы Ю.А.Карпов

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, Москва

Отчет по результатам открытой многоцентровой научно-практической программы «ПРИОРИТЕТ»

От имени исследовательской группы

Ю. А. Карпов

Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, Москва

Цель. Оценить в рамках многоцентровой программы ПРИОРИТЕТ эффективность антиангинальной терапии при переходе от приема короткодействующих форм нитратов или пролонгированной формы изосорбида динитрата к однократному приему пролонгированной формы изосорбида-5-мононитрата (Пектрол, KRKA, Словения) у больных стабильной стенокардией.

Материал и методы. Программа ПРИОРИТЕТ проводилась в поликлиниках 14 городов. В исследование включено 286 больных со стабильной стенокардией, принимающих короткодействующие формы нитратов или пролонгированные формы изосорбида динитрата. Больных переводили без перерыва на прием пролонгированной формы изосорбида-5-мононитрата (ИСМН) в дозе 40 мг один раз в сутки, сопутствующая терапия не менялась. Исходно и через 3 месяца лечения ИСМН определяли функциональный класс стенокардии, текущую терапию нитратами и сопутствующую терапию. Оценивали качество жизни больных посредством анкетирования.

Результаты. Закончили программу 275 и полностью соответствовали условиям протокола 261 пациент. Лечение ИСМН привело к снижению частоты и длительности приступов стенокардии (р<0,001), частоты приема сублингвального нитроглицерина, уменьшению функционального класса стенокардии (р<0,0001), увеличению дистанции ходьбы без возникновения боли в груди или одышки (р<0,0001 ). По данным анкетирования, за 3 месяца лечения ИСМН увеличилась толерантность к физической нагрузке (р<0,0001), снизилась частота побочных эффектов терапии нитратами (р<0,0001) и частота приступов стенокардии (р<0,0001), уменьшилась выраженность психологического дискомфорта (р<0,0001), повысилась удовлетворенность проводимой терапией (р<0,0001).

Заключение. Переход от приема короткодействующих форм нитратов или пролонгированной формы изосорбида динитрата к однократному приему ИСМН оказывает корригирующее влияние на качество жизни больных стабильной стенокардией: достоверно уменьшает частоту и длительность приступов стенокардии, увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает психоэмоциональное состояние больных, обеспечивает высокую приверженность больных лечению.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, качество жизни, изосорбида-5-мононитрат

РФК 2006; 4: 25-29

Report on open multicentral research program "PRIORITY" in clinical practice

On behalf of research group

Yu.A.Karpov

Russian cardiological research and production complex of Roszdrav, Moscow

Aim. In multicentral program PRIORITY to estimate the efficacy of antianginal therapy after switching patients with stable angina from therapy with short-acting nitrates or isosorbide dinitrate in long-term acting formulation to therapy with isosorbide-5-mononitrate (Pectrol, KRKA, Slovenia) in once daily administrated presentation.

Materials and methods. PRIORITY program was held in out-patient clinics of 14 cities.

286 patients with stable angina, who took short-acting nitrates or isosorbide dinitrate in long-term acting formulation, were included in research. Patients were switched without any break to the therapy with isosorbide-5-mononitrate (ISMN) in doze of 40 mg once a day, concomitant therapy was not changed. Initially and after 3 months of treatment with ISMN angina functional class, current therapy with nitrates and concomitant therapy were defined. Quality of life was also determined by questionnaire.

Results. 275 patients finished program and 261 of them were completely corresponded to the study protocol. The treatment with ISMN reduced the frequency and duration of angina attacks (p<0,001), the frequency of sublingual nitroglycerine intake, resulted in the reduction of functional class of angina (p<0, 0001), the increase in walk distance without chest pain or dyspnoea (p<0, 0001). According to questioning 3 months treatment with ISMN resulted in physical exercise tolerance increase (p<0, 0001), reduction in number of side-effects of nitrates therapy (p<0, 0001 ) and frequency of angina attacks (p<0, 0001 ). Intensity of psychological discomfort was reduced (p<0,0001 ) and satisfaction with therapy was increased (p<0, 0001 ).

Conclusion. Switching from short-acting nitrates or isosorbide dinitrate in long-term acting formulation to the therapy with ISMN showed corrective influence on life quality in patients with stable angina: frequency and duration of angina attacks significantly reduced, physical exercise tolerance increased, psycho-emotional condition and patient compliance improved.

Key words: ischemic heart disease, angina, quality of life, isosorbide-5-mononitrate

Rational Pharmacother. Cardiol. 2006; 4: 25-29

Введение: Стенокардия является основным проявлением ишемической болезни сердца (ИБС). При этом стабильная стенокардия напряжения - самая распространенная форма ИБС. На ее долю приходит-

ся 70-80% всех случаев ИБС. Распространенность ишемической болезни сердца среди населения возрастает даже в тех странах, где наблюдается снижение смертности от ИБС. Подходы к лечению больных

со стабильной стенокардией напряжения существенно изменились за последние годы. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов совместно с Европейскими обществами по борьбе с атеросклерозом и артериальной гипертензией, а также Российскими рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии [1], больным ИБС назначают комплексное лечение, включающее терапию пролонгированными нитратами, антитром-ботическую терапию, р-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гиполипидемическую терапию.

Клиническая программа ПРИОРИТЕТ (Пектрол -качество жизни больных стабильной стенокардией на фоне терапии пролонгированной формой изосорби-да-5-мононитрата) - это круглый стол, за которым сидят терапевты, кардиологи и пациенты со стенокардией, объединенные поиском решения одного вопроса "Как достичь максимального антиангинального эффекта при минимуме нежелательных явлений?".

Цель программы провести оценку клинической эффективности антиангинальной терапии при переходе от приема короткодействующих форм нитратов или пролонгированной формы изосорбида динитрата к однократному приему пролонгированной формы изосорбида-5-мононитрата (Пектрол, ^КА, Словения) у больных стабильной стенокардией.

Дизайн. Многоцентровую программу ПРИОРИТЕТ проводили в поликлиниках 14 городов нашей страны. Критерии включения: больные со стабильной стенокардией, подтверждённой на основе клинической картины и результатов нагрузочных проб; принимающие короткодействующие формы нитратов или пролонгированные формы изосорбида динитрата в течение как минимум последних трех месяцев; возраст от 30 лет; для женщин детородного возраста - эффективная контрацепция.

Критерии исключения: нестабильная стенокардия; тяжелые сопутствующие заболевания, которые могут оказать влияние на качество жизни больного; госпитализация в течение последнего месяца перед включением в программу; острый инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 месяцев до включения в программу; заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции (тиреотоксикоз, либо некомпенсированный гипотиреоз); беременность и период лактации; алкоголизм и наркомания.

У пациентов, соответствующих критериям включения/исключения, регистрировали данные анамнеза, функциональный класс ИБС (согласно Канадской классификации), отмечали имеющиеся сердечнососудистые факторы риска, текущую терапию нитратами и сопутствующую терапию. Пациенты заполня-

ли анкету по качеству жизни, после чего их переводили на прием пролонгированной формы изосорбида-5-мононитрата в дозе 40 мг/сут. Через три месяца после перехода на однократный прием изосорбида-5-мононитрата, повторно оценивали функциональный класс ИБС, отмечали информацию о текущей дозе нитратов, изменения в сопутствующей терапии, больной повторно заполнял анкету по качеству жизни. Больные обязательно отвечали на вопрос, какую терапию они предпочитают для дальнейшего лечения. В случае досрочного прекращения участия в программе отмечалась ее причина.

Отмену лечения нитратами на любой срок не предусматривали, всю предыдущую терапию не изменяли. Больные переходили на лечение изосорби-да-5-мононитратом без перерыва, при необходимости была возможна коррекция его дозы и использование любых короткодействующих форм нитратов.

Качество жизни оценивали посредством анкетирования по вопроснику Zwinderman, включающему три важных параметра, определяющих качество жизни пациентов со стабильной стенокардией: ограничение ежедневной активности (толерантность к физической нагрузке), наличие приступов стенокарди-ческой боли и психологический дискомфорт.

Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SAS, версия 6.12, предусматривающего возможность параметрического и непараметрического анализа. Оценка динамики показателей на фоне лечения проводилась с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Различия считались достоверными при p<0.05. Результаты представлены в виде M±std.

Таблица. Факторы риска и сопутствующие заболевания

Количество больных %

Артериальная гипертония СО m CN 91,2

Семейный анамнез

сердечно-сосудистых заболеваний 175 67,0

Низкая физическая активность 169 68,4

Гиперлипидемия 168 64,4

Избыточный вес

- по мнению врачей и пациентов 151 57,9

- по индексу массы тела 216 ,0 3, 8

Острый инфаркт миокарда 93 ,6 5, 3

Сахарный диабет 47 18,0

Курение

- в настоящее время 47 18,0

- курили ранее 40 15,3

Результаты

Исходно по программе «ПРИОРИТЕТ» обследовали 286 пациентов со стабильной стенокардией, из которых закончили программу 275 и полностью соответствовали условиям протокола 261 пациент -116 (44%) мужчин и 145 (56%) женщин. Средний возраст составил 63±9 лет (37-90 года). Индекс массы тела составил 29±4 кг/м2, нормальный вес был у 17% пациентов, избыточный вес у 50% и ожирение у 33% больных. Длительность ИБС на момент включения в программу была 9±7 лет, менее 5 лет у 27% пациентов, 5-9 лет у 45%, 10 и более лет у 28% больных. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний имелись у всех больных (табл.).

При включении в программу все больные получали комплексное лечение ИБС, артериальной гипертонии и гиперлипидемии: ингибиторы АПФ принимали - 167 (64%) больных; диуретики - 87 (33%); р-адреноблокаторы - 83 (32%); антагонисты кальция - 43 (17%); аспирин - 100 (38%); гиполипиде-мические препараты - 45 (17%); сердечные глико-зиды - 7 (3%). Препараты других групп принимали 247 (88,2%) больных.

Перед началом лечения пролонгированной формой изосорбида-5-мононитратом нитроглицерин принимали 40 (15%) больных . Частота приема нитратов составила от одного до 6 раз в сутки. В основном нитраты принимались перорально - 73,5%; только сублингвальный прием был у 16,5% больных и как сублингвально, так и перорально принимали нитраты 10% пациентов. Через 3 месяца лечения изосорбида-5-мононитратом в дозе 40 мг/сут при возникновении приступов стенокардии дополнительно принимали нитраты сублингвально 8% больных. Динамика функционального класса ИБС на фоне перехода с лечения короткодействующими формами нитратов на однократный прием пролонгированной формы изосорбида-5-мононитрата (ИСМН) представлена на рис.1.

Средняя дистанция ходьбы без возникновения боли в груди или одышки на фоне приема ИСМН увеличилась и составила 770±493 (20-3000) метров (р<0.0001) (рис. 2).

Исходно длительность болей груди за день составляла 8,5±6 (1-40) минут. Через 3 месяца лечения изосорбида-5-мононитратом она сократилась до 3,9±3,8 (0-20) минут (р<0.001) (рис. 3).

Нежелательные явления (НЯ), связанные с приемом короткодействующих форм нитратов, исходно были зарегистрированы у 202 (77,4%) пациентов. Через 3 месяца лечения Пектролом у 59 (22,6%) больных, не имевших нежелательных явлений, они не появились. У 127 (48,7%) пациентов на фоне лечения ИСМН НЯ исчезли, и только у 75(28,7%) они

сохранились

Исходно ежедневные приступы стенокардии были у 155 (60%) больных; еженедельные приступы стенокардии - у 100 (38%) больных и реже 1 раза в неделю - у 6 (2%) больных. Через три месяца лечения ИСМН все больные отметили уменьшение количества приступов стенокардии, при этом ежедневные приступы оставались у 48 (18%) больных; еженедельные у 138 (53%) больных и отсутствовали у 75 (29%) больных.

До приема ИСМН результатами лечения стенокардии были удовлетворены 13 (5%) пациентов, умеренно удовлетворены 108 (41,4%) и неудовлетворенны 140 (53,6%) больных. Удовлетворены результатами лечения изосорбида-5-мононитратом

% больных 100

p<0,0001

Короткодействующие нитраты

фк1 Пфки Шфкш

Пектрол

ФК^

Рис. 1. Динамика функционального класса ИБС на фоне перехода с лечения короткодействующими формами нитратов на однократный прием пролонгированной формы изосорбида-5-мононитрата

метры

800

p<0,0001

Короткодействующие нитраты

Пектрол

Рис. 2. Дистанция ходьбы без возникновения боли в груди или одышки

2

23

80

60 —

38

57

40

20 —

37

17

6

0

600

400 —

770

200 —

0

мин

10

р<0,001

Короткодействующие нитраты

Пектрол

Рис. 3. Длительность болей в груди в день

были 222 (85,1%), умеренно удовлетворены 27 (10,3%) и неудовлетворенны 12 (4,6%) больных. После окончания программы продолжили прием изосорбида-5-мононитрата 227 больных (87%), вернулись к ранее проводимому лечению 34 (13%) больных.

В результате перехода с многократного приема короткодействующих форм нитратов на лечение ИСМН (Пектрол, КРКА) достоверно уменьшилось количество и длительность приступов стенокардии, как при физической нагрузке, так и в покое, сократилось число побочных явлений от лечения нитратами, улучшилось общее самочувствие пациентов, что привело к улучшению качества жизни и активизации больных (рис. 5). Эти положительные изменения подтверждены как лечащими врачами, так и мнением пациентов.

Обсуждение

Нитраты являются одними из самых эффективных и наиболее часто применяемых лекарственных пре-

различных нитратов

паратов в кардиологии. Опыт применения нитратов насчитывает более 100 лет. Обоснованность применения нитратов при лечении пациентов с ИБС определяется достоверным снижением частоты приступов стенокардии, уменьшением глубины ишемической депрессии БТ-сегмента в период ангинозных болей и при безболевых эпизодах ишемии на фоне их приема. Практически все больные ИБС, как и сто лет назад принимают нитраты. Однако за это время требования к нитратам, предназначенным для длительного лечения ИБС, претерпели значительные изменения. Сегодня одно из основных требований - однократный прием лекарственного средства в течение суток, поскольку необходимость частого приема короткодействующих препаратов приводит к несоблюдению больными предписанного режима приема препарата. Кроме того, необходимо быстрое наступление терапевтического эффекта и минимальный риск развития толерантности к ним.

Одна из основных целей лечения больных ИБС -устранение или уменьшение симптомов ишемии миокарда и ее основного клинического проявления -стенокардии (антиангинальный эффект лечения). Не менее важным является и улучшение качества жизни пациента. Обе задачи тесно связаны между собой. Ближайшая задача - это устранение болевого синдрома, повышение толерантности к физическим нагрузкам, улучшение психоэмоционального статуса и др., а долгосрочная - влияние на выживаемость больных и частоту госпитализаций [5]. Все эти задачи успешно решаются своевременным назначением р-блокаторов, статинов, антагонистов кальция и нитратов.

К сожалению, при регулярном использовании нитратов врачи могут сталкиваться с развитием толерантности - уменьшением продолжительности и выраженности эффекта препарата при регулярном при-

8 —

6

4 —

2

0

менении и потребность в применении все большей и большей дозы для достижения такого же эффекта. Риск развития толерантности прямо пропорционален длительности лечения и режиму приема препарата. Чем более постоянная и длительная концентрация препарата в крови поддерживается в организме, тем больше риск развития толерантности. Применение обычных форм нитратов способствует повышению частоты ночной стенокардии, что является синдромом «рикошета». Только пролонгированные формы ИСМН позволяют достичь хорошего антиангиналь-ного эффекта и имеют при этом минимальный риск развития как толерантности к нитратам, так и к возникновению синдрома «рикошета», поскольку имеют специально рассчитанное время действия для создания короткого безнитратного периода [12].

Выводы:

1. Лечение пролонгированной формой ИСМН (Пектрол, КРКА) оказывает многоплановое корриги-

рующее влияние на качество жизни больных стабильной стенокардией: достоверно уменьшает частоту и длительность приступов стенокардии напряжения и покоя, увеличивает толерантность к физической нагрузке, улучшает психоэмоциональное состояние больных.

2. Удобный режим дозирования препарата (один раз в сутки), в сочетании с хорошей эффективностью и переносимостью терапии, обеспечивает высокую приверженность больных лечению.

Многоцентровая программа ПРИОРИТЕТ проводилась в поликлиниках 14 городов нашей страны - Белгорода, Благовещенска, Воронежа, Екатеринбурга, Красноярска, Курска, Магнитогорска, Москвы, Омска, Перми, Санкт-Петербурга, Тюмени, Челябинска, Ярославля). Выражаем глубокую благодарность всем соисполнителям, принявшим участие в программе.

Благодарим фармацевтическую компанию ^КА (Словения) за предоставленные препараты.

Литература

1. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации. Подготовлен комитетом экспертов ВНОК, секция ИБС

2. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. Circulation 1 999;99:2829-48

3. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on coronary prevention. Eur Heart J 1 998;1 9:1434503.

4.Jaffrani N.A., Ehrenpreis S., Laddu A., Somberg J. Therapeutic approach to unstable angina- nitroglycerin, heparin and combined therapy. Am. Heart J. 1993; 126; 5: 1239-1242.

5. Taylor S.H. Drug therapy and quality of life in angina pectoris. Am. HeartJ. 1987; 1 14: 234-240.

6. Zwinderman A.H., Niemeyer M.G. and others Application of item response modeling for quality of life assessment: effects of two nitrate treatment regiments in stable angina pectoris. Proceedings of Symposium 1 0 2nd Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics (EACPT) Berlin, September 17-20, 1 997; 48-56.

7. Reeves J.T Medical management of the patient with angina pectoris: on overview of the problem. Circulation. 1 982; II; 56: 3-1 2.

8. Ignarro L.J., Byms R.E., Buga G.M., Wood K.S. Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmacologic and chemical properties identical to those of nitric oxide radical. CireRes. 1987; 61: 866-879.

9. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980; 288: 373-376.

1 0. Myers P.R., Minor R.L. Jr., Guerra R. Jr., Bates J.N., Harrison D.G. Vasorelaxant properties of the endothelium-derived relaxing factor more closely resemble S-nitrosocysteine than nitric oxide. Nature. 1990; 345: 161-163.

1 1. Parker J.O., Wisenberg G. Antianginal effects of sustained release isosorbide-5-mononitrate. Circulacion. 1 989; П; 80: 267-268.

12. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца. Кардиология. 2000; 7: 85-96.