Особенности фармакотерапии у пациентов с синдромом Жильбера

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ПЕДИАТРИИ

© Коллектив авторов, 2015

М.Г. Ипатова, П.В. Шумилов, Д.Л. Шагалова, Т.А. Нестерова, А.С. Иванова

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С СИНДРОМОМ ЖИЛЬБЕРА

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова,

Москва, РФ

M.G. Ipatova, P.V. Shumilov, D.L. Shagalova, T.A. Nesterova, A.S. Ivanova

FEATURES OF PHARMACOTHERAPY IN PATIENTS WITH GILBERT'S SYNDROME

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

Цель обзора — осветить современные представления о метаболизме лекарственных препаратов (ЛП) у пациентов с синдромом Жильбера (СЖ). В основе СЖ лежит снижение активности фермента глюкуронилтрансферазы, который является ключевым ферментом во второй фазе биотрансформации ЛП. В статье особое внимание уделено ЛП, которые метаболизируются с участием глюкуронилтрансферазы. Медикаментозная терапия у пациентов с СЖ должна проводиться с учетом выявленных генетических дефектов в семействе UGT1A и особенностей метаболизма ЛП, что позволяет минимизировать побочные эффекты.

Ключевые слова: синдром Жильбера, уридилдифосфатглюкуронилтрансфераза, метаболизм лекарственных препаратов, побочные эффекты лекарственных препаратов.

Objective of the review is to highlight the current understanding of drug metabolism in patients with Gilbert's syndrome (GS). GS is based on decreased activity of glucuronosyltransferase enzyme, the main enzyme in the second phase of medications biotransformation. The article focuses on drugs, which are metabolized with glucuronosyltransferase. Drug therapy for patients with GS should take into account identified genetic defects in UGT1A family and features of drug metabolism, which helps to minimize side effects.

Keywords: Gilbert's syndrome, uridine diphosphate-glucuronyltransferase, drug metabolism, medication side effects.

Синдром Жильбера (СЖ) является самой распространенной формой наследственного пигментного гепатоза. Впервые этот синдром был описан в 1901 г. французским гастроэнтерологом Огюстеном Николя Жильбером. СЖ характеризуется изолированным повышением уровня билирубина в крови до умеренных значений (уровень билирубина в пределах 21-85

мкмоль/л) без нарушения других биохимических показателей функции печени без нарушения ее структуры [1, 2].

В основе СЖ лежит нарушение конъюгации билирубина (рис. 1). Непрямой билирубин (НБ), образованный в результате разрушения эритроцитов и гемсодержащих белков, циркулирует в плазме преимущественно в связанном с аль-

92

Контактная информация:

Шумилов Петр Валентинович - д.м.н., проф.,

зав. каф. госпитальной педиатрии № 1 ГБОУ ВПО

РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ

Адрес: Россия, 117997, г. Москва,

ул. Островитянова, 1

Тел.: (495) 936-93-74,

E-mail: peter_shumilov@mail.ru

Статья поступила 14.08.15,

принята к печати 23.09.15.

Contact Information:

Shumilov Petr Valentinovich - Ph.D., Prof. of

Hospital Pediatrics Department, Pirogov Russian

National Research Medical University

Address: Russia, 117997, Moscow,

Ostrovityanova str., 1

Tel.: (495) 936-93-74,

E-mail: peter_shumilov@mail.ru

Received on Aug. 14, 2015,

submitted for publication on Sep. 23, 2015.

бумином состоянии. Альбумин транспортирует НБ в печень, где он, связанный с лигандами, диффундирует в цитозоль с помощью белков-переносчиков семейства ОАТР. В эндоплазма-тическом ретикулуме происходит конъюгация билирубина в моно- и диглюкуронид с помощью фермента глюкуронилтрансферазы (иОТ-1). Образовавшийся связанный билирубин (прямой билирубин - ПБ) экспортируется в желчный каналец с помощью транспортных белков семейства МИР2 (белок множественной лекарственной устойчивости-2) и небольшое количество с помощью белков МИРЗ может выделяться через синусоидальную мембрану в кровь. Если в физиологических условиях экспрессия МИР1 и МИРЗ находится на очень низком уровне, то при холе-стазе эти транспортеры начинают активно экс-прессироваться [3].

Генетический дефект СЖ обусловлен наличием дополнительного динуклеотида ТА на промоторном участке А(ТА)6ТАА гена, кодирующего фермент уридилдифосфатглюкуронил-трансфераза (УДФГТ), что ведет к образованию участка А(ТА)7ТАА. Удлинение промоторной последовательности приводит к уменьшению образования УДФГТ. Эта мутация обозначается иОТ1А1*28 и является наиболее распространенной и изученной [4].

Частота мутантного аллеля иОТ1А1*28 в различных популяциях варьирует: 32-39% для европеоидов, 16-33% - для азиатских популяций, 40-43% для негроидной популяций [5-7]. Мутантные аллели иОТ1А1*36 и иОТ1А1*37 обнаружены главным образом в негроидных популяциях с частотой от 3 до 16% [5, 6, 8].

Есть данные о наличии до 113 вариантов мутаций данного гена (иОТ1А1*1-*113) [1]. При варианте А(ТА)7ТАА уровень продукции фермента может быть снижен до 80% от нормы у гетеро- и до 20% у гомозигот соответственно.

Для пациентов с СЖ характерна интермит-тирующая иктеричность склер и кожи на фоне голодания, инфекционных заболеваний, эмоциональной и физической нагрузки [9]. СЖ ассоциируется с высоким риском развития холели-тиаза [10]. Это подтверждено мета-анализом, в который были включены 2816 пациентов с желчно-каменной болезнью (ЖКБ) и 1617 пациентов без ЖКБ. В результате исследования выявлено, что риск развития ЖКБ при СЖ повышался на 21,2%, причем чаще среди мужчин [10, 11]. Следует отметить, что при СЖ развитие ЖКБ может формироваться уже в детском возрасте. В исследовании (1992-2010 гг.), проведенном А.Р. Рейзис и соавт., было показано, что у 76,5% детей с СЖ имелась дисфункция билиар-ного тракта, почти у половины из них со сладж-синдромом. У 11,8% детей диагностировали уже развившуюся ЖКБ [12].

Клинической особенностью СЖ является появление или усиление желтухи, связанной с приемом некоторых лекарственных средств (ЛС). В условиях дефицита УДФГТ лекарствен-

Рис. 1. Метаболизм и выведение билирубина в гепатоци-тах [7].

ные средства конкурируют с билирубином за фермент, что ведет к повышению НБ в сыворотке крови. Такие препараты называются аглюкона-ми. К ним относятся анаболические стероиды, глюкокортикостероиды, андрогены, рифампи-цин, циметидин, левомицетин, стрептомицин, салицилат натрия, ампициллин, кофеин, эти-нил-эстрадиол, парацетамол, ибупрофен, кето-профен, сульфаниламиды, диакарб, ментол, кофеин, статины и др. [1]. Следовательно, применение препаратов-аглюконов у пациентов с СЖ может служить причиной развития лекарственного поражения печени. Поэтому перед специалистами стоит задача ранней диагностики СЖ и обдуманного назначения ЛС с учетом особенностей их метаболизма у данной группы пациентов.

Метаболизм (биотрансформация) - это изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов организма. Метаболизм лекарственных препаратов (ЛП) включает в себя 3 фазы: фаза I или химическая модификация с участием ферментов CYP450, фаза II или трансформация метаболитов с помощью реакции коньюгации с глюкуроновой, серной, уксусной кислотой или аминокислотами и фаза III - активный транспорт и элиминация продуктов биотрансформированных метаболитов с желчью и мочой (рис. 2).

Целью химической модификации в фазе I является образование окисленных гидрофильных соединений за счет включения в их структуру функциональных групп: -OH, -NH2, -SH или -COOH. Введение гидроксильных групп в гидрофобный субстрат повышает полярность и раство-

Гепатоцит

Белок-транспортер

Фаза I - химическая модификация {окисление, восстановление, гидролиз)

• Фаза II - трансформация метаболитов

• Фаза Ш-элиминация метаболитов ЛП

Рис. 2. Схема метаболизма ЛП в гепатоците.

93

римость молекулы ксенобиотика и облегчает ее выведение из организма.

Повышение водорастворимости химических соединений продолжается в реакциях биотрансформации (фаза II). К II фазе метаболизма ксенобиотиков относятся реакции глюкуронирования, сульфатирования, ацетилирования, метилирования, конъюгации с глютатионом и конъюгация с аминокислотами, такими как глицин, тау-рин, глутаминовая кислота. В результате реакций фазы III ксенобиотики обычно полностью утрачивают биологическую активность, однако возможно образование активных метаболитов и канцерогенов. Метаболизм ЛП может осуществляться в реакциях исключительно фазы I или II, одновременно в обеих (одна часть ЛП - в первой, другая - во второй), либо последовательно в каждой [13].

Конъюгация ЛП и его метаболитов с глюку-роновой кислотой, протекающая под действием глюкуронилтрансфераз, является одной из ключевых реакций фазы II. Ферменты УДФГТ подразделяют на два семейства (ПОТ1 и ПОТ2) и описаны более 20 изоферментов. Глюкуронированию подвергаются ЛП, которые содержат функциональные группы, являющиеся акцепторами для УДФ-глюкуроновой кислоты (фенолы, спирты, алифатические амины, карбоновые и карбоксильные кислоты). Примером реакции может служить образование фенилглюкуронида (рис. 3).

Примеры некоторых ЛП, подвергаемых глю-куронированию, представлены в табл. 1.

УДФГТ также участвуют в метаболизме тироксина и трийодтиронина, стероидных гормонов, желчных кислот, ретиноидов, однако эти реакции в настоящее время изучены недостаточно.

Благодаря гидрофильности глюкурониды легко выводятся с мочой и желчью. Большинство реакций II фазы метаболизма происходят в цито-золе, но глюкуронилтрансферазы относятся к микросомальным ферментам, поэтому продукты протекающей в микросомах I фазы метаболизма здесь же подвергаются конъюгации [13].

Рис. 3. Реакция образования фенилглюкуронида.

Учитывая то, что ряд ЛС метаболизируется с участием глюкуроновой кислоты, можно предположить, что у пациентов с СЖ при сниженной активности УДФГТ будет преобладать альтернативный путь их метаболизма. Образующиеся при этом метаболиты способны вызывать гепа-тотоксические реакции у пациентов с СЖ, либо усиливать побочные эффекты данных препаратов.

В зарубежной литературе имеются данные о доказанном лекарственном поражении печени у пациентов с СЖ на фоне приема Иринотекана, Атазанавира [1, 14, 15]. Иринотекан (камптоте-цин), используемый для лечения колоректаль-ного рака и других солидных опухолей, в организме превращается в активную форму ЯМ-38 под действием карбоксилестеразы [1, 15, 16]. ЯМ-38 метаболизируется глюкуроновой кислотой в неактивные метаболиты и выводится с желчью или через почки. Побочные реакции Иринотекана связаны с миелосупрессией (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), а также с возникновением диареи. Было установлено, что чаще всего возникновение таких побочных эффектов ассоциировано с сочетанием мутации иОТ1Л1*28 и мутации в гене иОТ1Л7, что в значительной степени способствует снижению активности УДФГТ. В результате активный токсичный метаболит Иринотекана оказывает большее воздействие на кишечник и костный мозг, усиливая проявление побочных реакций [1].

Другое проведенное исследование - метаболизм Атазанавира у пациентов с СЖ. Данное вещество относится к ингибиторам протеаз, которые используются в антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов

Таблица

ЛП, подвергаемые глюкуронированию различными изоферментами УДФГТ [13]

UGT1А1 UGT1А4 UGT1А6 UGT1А9 UGT1В7 UGT2В7

Бупренофин Имипрамин Фенол Фенол Клофибрат Морфин

Амитриптилин Парацетамол Вальпроевая кислота Фенопрофен

Хлорпромазин Буметанид Напроксен Зомепирак

Ламотриджин Ибупрофен Кетопрофен Дифлунизал

Доксепин Вальпроевая кислота Лабетолол Фенопрофен

Прометазин Этинил-эстрадиол Ибупрофен

Ципрогептидин Дапсон Кетопрофен

Кетотифен Микофенольная кислота Оксазепам

Морфин

94

CYP 450

Токсическое повреждение желчных протоков и гепзтоцитов

Ингибиция транспорта желчных кислот, билирубина

Рис. 4. Схема развития холестаза метаболитами ЛП [18, с дополнением].

с одним из генетических вариантов СЖ наблюдалось нарастание гипербилирубинемии во время терапии данным ЛС. Однако это связано не с путем элиминации, а со способностью Атазанавира ингибировать активность УДФГТ. Вероятно, что тем же эффектом обладают другие ЛС из группы ингибиторов протеазы, так как желтуха является частым побочным эффектом у препаратов из данной группы [1, 17].

Следует отметить, что токсичные метаболиты некоторых ЛП могут вызывать развитие гипербилирубинемии с внутрипеченочным холе-стазом вследствие повреждения белков-переносчиков семейства BSEP (bile salt export pump), экспортирующих желчные кислоты, либо белков-транспортеров семейства MRP2, участвующих в экспорте билирубина и других молекул из гепатоцита в желчные канальцы (рис. 4) [18]. К таким препаратам относятся андрогены (метилтестостерон, ретаболил, неробол) и эстрогены (регивидон, триквилар, ноновлон), цито-статики (циклоспорин А), хлорпромазин, сульфаниламиды, полусинтетические и синтетические пенициллины (оксациллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролиды (эритромицин, олеандомицин), цефалоспорины (цефтриаксон и цефтазидим), блокаторы гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин), пероральные саха-роснижающие препараты - производные суль-фанилмочевины (глибурид, гликлазид, глибен-кламид) и др. [19, 20].

Выбор гепатопротектора при лекарственном

поражении печени осуществляется в зависимости от клинико-морфологичеких проявлений поражения печени. На сегодняшний день препаратом выбора в лечении холестаза, в т.ч. лекарственно-индуцированного, является урсодезок-сихолевая кислота (УДХК). В многочисленных исследованиях было показано, что УДХК стимулирует как канальцевые белки-транспортеры (МИР2, БЯЕР), так и базолатеральные транспортные белки (МИР3, МИР4). Это способствует элиминации потенциально токсических субстратов из гепатоцитов [20].

Также доказана эффективность УДХК в качестве превентивного лечения холелитиаза у пациентов с СЖ. В исследовании А.Р. Рейзис было показано, что количество больных с ЖКБ сократилось в 4,5 раза на фоне приема УДХК [12].

Урсофальк является референтным препаратом УДХК. Подавляющая часть исследований по эффективности и безопасности УДХК в Европе проведена с применением препарата Урсофальк (более 4000 научных работ) [21]. Все другие препараты УДХК при регистрации в соответствующих странах мира должны представить доказательства о фармакологической и клинической эквивалентности Урсофальку.

Заключение

Исследования, направленные на выявление генетических дефектов в семействе UGT1A, позволяют врачам более рационально назначать ЛП пациентам с учетом их генетических особенностей. Одним из направлений ведения пациентов с СЖ должна стать минимизация лекарственных воздействий, а при необходимости длительной терапии потенциально токсичными ЛС - индивидуальный подбор препаратов с учетом особенностей метаболизма ЛП.

Включение фармакогенетического тестирования в стандарты обследования пациентов с СЖ позволит предотвратить возможные токсические эффекты от применения препаратов-аглюконов.

Для профилактики и лечения неблагоприятных последствий СЖ целесообразно применение УДХК (Урсофальк).

Литература

1. Cristian P. Pharmacogenetics of Gilbert's syndrome. Pharmacogenomics. 2008; 9 (6): 706-715.

2. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1998:

704.

3. Fretzayas A, Moustaki M, Liapi O, Karpathios T. Eponym. Gilbert syndrome. Ear. J. Pediatr. 2012; 171: 11-15.

4. Thomas D, Boyer MD, Michael P, Manns MD. Zakim and Boyer's Hepatology: A Textbook of Liver Disease - Expert Consult, 6th ed. 2011/ISBN: 1437708811/1408.

5. Beutler E, Gelbart T, Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95 (14): 8170-8174.

6. Farrar JS, Palais RA, Wittwer CT. Snapback primer genotyping of the Gilbert syndrome UGT1A1(TA)(n) promoter

polymorphism by high-resolution melting. Clin. Chem. 2011; 57 (9): 1303-1310.

7. Fertrin KY, Go^alves MS, Saad ST, Costa FF. Frequencies of UDP glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) gene promoter polymorphisms among distinct ethnic groups from Brazil. Am. J. Med. Genet. 2002; 108 (2): 117-119.

8. Premawardhena A, Fisher CA, Liu YT, Verma IC, de Silva S, Arambepola M, Clegg JB, Weatherall DJ. The global distribution of length polymorphisms of the promoters of the glucuronosyltransferase 1 gene (UGT1A1): hematologic and evolutionary implications. Blood Cells Mol. Dis. 2003; 31 (1): 98-101. PMID: 12850492.

9. Еселев М.М., Сцепуро П.Г. Синдром Жильбера. Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1991: 68.

10. Tsezou A. Gilbert syndrome as a predisposing factor for

95

cholelithiasis risk in the Greek adult population. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2009; 13 (1): 143-146.

11. Buch S, Schafmayer C, Volzke H, et al. Loci from a genome-wide analyses of bilirubin levels are associated with gallstone risk and composition. Gastroenterology. 2010; 139 (6): 1942-1951.

12. Рейзис А.Р., Хохлова О.Н., Никитина Т.С. Синдром Жильбера: современные воззрения, исходы и терапия. Доктор.ру. 2012; 3 (71): 42-45.

13. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР Медицина, 2004: 936.

14. Ali Rasa, John Vierling, Khozema B. Hussain. Genetics of Drug-Induced Hepatotoxity in Gilbert's syndrome. The American Journal of Gastroenterology. 2013; 108: 1936-1937.

15. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinote-can combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first line treatment for metastatic colorectal cancer:amulticantral randomized trail. Lancet. 2000; 355 (9209):1041-1047.

16. Folprecht G, Kohne CH. The role of new agents in the treatment of colorectal cancer. Oncology. 2004; 66 (1): 1-17.

17. McLeod HL, Sargent DJ, Marsh S, et al. Pharmacogenetic predictors of adverse events and response to chemotherapy in metastatic colorectal cancer: results from North American Gastrointestinal Intergroup Trial N9741. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 3227-3233.

18. Полунина Т.Е., Маев И.В. Лекарственные поражения печени. Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2011; 2: 54-60.

19. Хомерики С.Г., Хомерики Н.М. Лекарственные поражения печени: Учебное пособие для врачей. М.: Форте Принт, 2012: 40.

20. Paumgartner G, Beuers U. Mechanisms of action and therapeutic efficacy of ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease. Clin. Liver Dis. 2004; 8: 67-81.

21. Морозов С.В., Кучерявый ЮА. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования: Пособие для врачей. М.: Форте Принт, 2012: 28.

© Коллектив авторов, 2015

Е.В. Шабалдина1, С.В. Рязанцев2, А.В. Шабалдин1'3

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ МИРАМИСТИНА У ДЕТЕЙ РАННЕГО И ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА С ГИПЕРТРОФИЕЙ МИНДАЛИН ЛИМФОИДНОГО ГЛОТОЧНОГО КОЛЬЦА, С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ И СЕНСИБИЛИЗАЦИЕЙ К STREPTOCOCCUS PYOGENES

1ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» МЗ РФ, 2ФГБУ «Санкт-Петербургский НИИ уха горла носа и речи» МЗ РФ, 3ФГБНУ «НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», г. Кемерово, РФ

E.V. Shabaldina1, S.V. Ryazantsev2, A.V. Shabaldin1

,3

MIRAMISTIN EFFECTIVENESS IN INFANTS AND PRESCHOOL CHILDREN WITH TONSILS PHARYNGEAL LYMPHOID RING HYPERTROPHY, WITH RECURRENT ACUTE RESPIRATORY INFECTIONS AND SENSITIZATION

FOR STREPTOCOCCUS PYOGENES

1Kemerovo State Medical Academy; 2St. Petersburg Research Institute of Ear, Throat, Nose and Speech; 3Scientific Research Institute of Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia

Лекарственный препарат Мирамистин (бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммо-ний хлорид моногидрат) является катионным антисептиком и обладает антибактериальным, противогрибковым и противовирусным действием. Мирамистин разрешен для топического лечения острого фарингита, ларингита и обострений хронического тонзиллита, в т.ч. у детей. Препарат усиливает функциональную активность иммунных клеток за счет активации поглоти-

96

Контактная информация: Шабалдина Елена Викторовна - к.м.н., доц., зав. каф. оториноларингологии и клинической иммунологии ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» МЗ РФ Адрес: Россия, 650003, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22

Тел.: (8384) 272-08-34, E-mail: weit2007@yandex.ru Статья поступила 4.09.15, принята к печати 12.10.15.

Contact Information:

Shabaldina Elena Viktorovna - Ph.D., Assistant Professor, Head of Otorhinolaryngology and Clinical Immunology Department, Kemerovo State Medical Academy

Address: Russia, 650003, Kemerovo, Voroshilova str., 22

Теl.: (8384) 272-08-34, E-mail: weit2007@yandex.ru

Received on Sep. 4, 2015

submitted for publication on Oct. 12, 2015.