АНТАГОНИСТ GREMLIN-1 ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Антагонист против GREM1 для применения в способе лечения или предупреждения рака.
2. Антагонист против GREM1 для применения по п. 1, где рак представляет собой солидный рак.
3. Антагонист против GREM1 для применения по п. 1 или 2, где рак имеет стромальную сверхэкспрессию GREM1.
4. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 1-3, где рак выбран из коло ректального рака, множественной миеломы, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, рака легкого, рака желудка, рака двенадцатиперстной кишки, рака пищевода, рака головы и шеи, рака простаты, глиомы, рака эндометрия, рака печени, рака селезенки, находящегося в кости рака и остеосаркомы.
5. Антагонист против GREM1 для применения по п. 4, где рак представляет собой коло ректальный рак.
6. Антагонист против GREM1 для применения по п. 5, где колоректальный рак представляет собой колоректальный рак мезенхимального подтипа.
7. Антагонист против GREM1 для применения по п. 4, где рак представляет собой множественную миелому.
8. Антагонист против GREM1 для применения по п. 4, где рак представляет собой рак молочной железы.
9. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 1-8, где рак имеет эпителиальную сверхэкспрессию GREM1.
10. Антагонист против GREM1 для применения по п. 9, где рак представляет собой рак, инициированный GREM1.
11. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 1-10, где рак представляет собой диссеминированный рак.
12. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 1-11, где рак представляет собой верифицированный рак, возможно где верифицированный рак представляет собой верифицированный колоректальный рак.
13. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 1-12, где указанный антагонист представляет собой пептид, белок, антитело, полинуклеотид, олигонуклеотид, антисмысловую РНК, малую интерферирующую РНК (миРНК), низкомолекулярный ингибитор или короткую шпилечную РНК (кшРНК).
14. Антагонист против GREM1 для применения по п. 13, где указанный антагонист представляет собой антитело, которое связывается с эпитопом на Gremlin-1, содержащим по меньшей мере один остаток, выбранный из Ilе131, Lys147, Lys148, Phe149, Thr150, Thr151, Arg169, Lys174 и Gln175, где нумерация остатков осуществляется согласно SEQ ID NO 1.
15. Антагонист против GREM1 для применения по п. 14, где указанное антитело связывается с эпитопом, содержащим все из Ilе 131, Lys147, Lys148, Phe149, Thr150, Thr151, Arg169, Lys174 и Gln175.
16. Антагонист против GREM1 для применения по п. 14 или 15, где Lys147, Lys148, Phe149, Thr150, Thr151, Arg169, Lys174 и Gin 175 расположены на одном и том же мономере Gremlin-1, а Ile131 расположен на втором мономере Gremlin-1.
17. Антагонист против GREM1 для применения по п. 13, где указанный антагонист представляет собой антитело к Gremlin-1, которое содержит последовательности определяющей комплементарность области тяжелой цепи (HCDR), содержащейся в вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO 10 или 12 и/или последовательности определяющей комплементарность области легкой цепи (LCDR), содержащейся в вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO 11 или 13.
18. Антагонист против GREM1 для применения по п. 13, где указанный антагонист представляет собой антитело к Gremlin-1, которое содержит по меньшей мере одну последовательность HCDR, выбранную из SEQ ID NO: 3, 4, 5 и 6, и/или по меньшей мере одну последовательность LCDR, выбранную из SEQ ID NO: 7, 8 и 9.
19. Антагонист против GREM1 для применения по п. 18, где антитело к Gremlin-1 содержит последовательность HCDR3 SEQ ID NO 6.
20. Антагонист против GREM1 для применения по п. 18 или 19, где антитело к Gremlin-1 содержит комбинацию последовательностей HCDR1/HCDR2/HCDR3, выбранную из SEQ ID NO: 4/5/6 или из SEQ ID NO: 3/5/6, и/или комбинацию последовательностей LCDR1/LCDR2/LCDR3, выбранную из SEQ ID NO: 7/8/9.
21. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 18-20, где антитело к Gremlin-1 содержит комбинацию последовательностей HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 SEQ ID NO: 4/5/6/7/8/9 или SEQ ID NO: 3/5/6/7/8/9.
22. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 18-21, где антитело к Gremlin-1 содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) SEQ ID NO 10 или 12 и/или последовательность вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO 11 или 13, или последовательности, которые являются по меньшей мере на 95% идентичными им.
23. Антагонист против GREM1 для применения по п. 22, где антитело к Gremlin-1 содержит пару последовательностей HCVR и LCVR SEQ ID NO: 10/11 или 12/13, или последовательности, которые являются по меньшей мере на 95% идентичными им.
24. Антагонист против GREM1 для применения по п. 23, где антитело к Gremlin-1 содержит последовательности HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3, состоящие из SEQ ID NO: 4/5/6/7/8/9 или SEQ ID NO: 3/5/6/7/8/9, а остальная часть HCVR и LCVR включает по меньшей мере 95%-ную идентичность с SEQ ID NO: 10, 11, 12 и/или 13 соответственно.
25. Антагонист против GREM1 для применения по пп. 22-24, где антитело к Gremlin-1 содержит тяжелую цепь SEQ ID NO: 14, 16, 18, 22, 28, 30, 32 или 34 и/или легкую цепь SEQ ID NO: 15, 17, 19, 23, 29, 31, 33 или 35, или последовательности, которые являются по меньшей мере на 95% идентичными им.
26. Антагонист против GREM1 для применения по п. 25, где антитело к Gremlin-1 содержит пару последовательностей тяжелой и легкой цепей SEQ ID NO: 14/15, 16/17, 18/19, 22/23, 28/29 или 30/31, 32/33, 34/35, или последовательностей, которые являются по меньшей мере на 95% идентичными им.
27. Антагонист против GREM1 для применения по п. 26, где последовательности HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 антитела состоят из SEQ ID NO: 4/5/6/7/8/9 или SEQ ID NO: 3/5/6/7/8/9,а остальная часть тяжелых и легких цепей включает по меньшей мере 95%-ную идентичность с SEQ ID NO: 14, 15, 16 и/или 17 соответственно.
28. Антагонист против GREM1 для применения по п. 13, где указанный антагонист представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание с Gremlin-1 с антителом, как определено в любом из пп. 15-25.
29. Антагонист против GREM1 для применения по п. 13, где указанный антагонист представляет собой антитело, которое связывается с тем же эпитопом на Gremlin-1, что и антитело, определенное в любом из пп. 15-25.
30. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 13-29, где указанное антитело-антагонист представляет собой химерное, человеческое или гуманизированное антитело.
2
31. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 13-30, где указанное антитело-антагонист представляет собой антигенсвязывающий фрагмент (Fab), модифицированный Fab, Fab', модифицированный Fab', F(ab'), Fv, однодоменное антитело или scFv.
32. Антагонист против GREM1 для применения по п. 13, где указанный антагонист представляет собой полинуклеотид, кодирующий антитело, как определено в любом из пп. 14-31, или экспрессионный вектор, несущий указанный полинуклеотид.
33. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 13-31, где указанное антитело-антагонист содержится в фармацевтической композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель.
34. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 1-33, где указанный способ включает раздельное, последовательное или одновременное введение дополнительного противоракового средства.
35. Антагонист против GREM1 для применения по п. 34, где указанное дополнительное противораковое средство представляет собой химиотерапевтическое средство.
36. Антагонист против GREM1 для применения по любому из пп. 1-35, где указанный способ включает раздельную, последовательную или одновременную лучевую терапию.
37. Противораковое средство для применения в способе лечения рака, где указанный способ включает раздельное, последовательное или одновременное введение антагониста против GREM1.
38. Противораковое средство для применения по п. 37, где указанное противораковое средство представляет собой химиотерапевтическое средство.
39. Противораковое средство для применения по п. 37 или 38, где указанный рак, указанный антагонист и/или указанный способ являются такими, как определено в любом из пп. 1-34.
40. Способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста против GREM1 субъекту, нуждающемуся в этом.
41. Способ по п. 40, в котором указанный рак, указанный антагонист и/или указанный способ являются такими, как определено в любом из пп. 1-35.
42. Композиция или набор, содержащий антагонист против GREM1 и дополнительное противораковое средство.
43. Композиция или набор по п. 42, где антагонист против GREM1 является таким, как определено в любом из пп. 13-32.
44. Композиция или набор по п. 42 или 43, где дополнительное противораковое средство представляет собой химиотерапевтическое средство.
45. Композиция или набор по любому из пп. 42-44, где указанное противораковое или химиотерапевтическое средство, возможно выбранное из 5-фторурацила, оксалиплатина, иринотекана, фолиновой кислоты, цетуксимаба, ниволумаба или бевацизумаба, подходит для лечения колоректального рака.
46. Композиция или набор по любому из пп. 42-44, где указанное противораковое или химиотерапевтическое средство, возможно выбранное из антитела к CD38 (такого как даратумумаб), антитела к SLAMF7 (такого как элотузумаб), антитела к IL-6 (такого как силтуксимаб) или бортезумиба или iMID (леналидомид/помаленомид), или аналога любого из них, подходит для лечения множественной миеломы.
47. Способ выявления рака у пациента, включающий измерение стромальной экспрессии GREM1 у пациента, где стромальная сверхэкспрессия GREM1 указывает на то, что у указанного пациента имеется рак.
48. Способ прогнозирования рака у пациента, включающий определение того, включает ли рак стромальную сверхэкспрессию GREM1, при этом стромальная сверхэкспрессия GREM1 при раке указывает на то, что пациент имеет худший прогноз, чем в ситуации нормальной стромальной экспрессии GREM1.
49. Способ определения того, будет ли пациент, имеющий или подозреваемый в наличии, или подверженный риску развития рака, вероятно отвечать на лечение химиотерапевтическим средством, причем указанный способ включает измерение стромальной экспрессии GREM1 у пациента, и, посредством этого, прогнозирование того, будет ли указанный пациент вероятно отвечать на лечение данным химиотерапевтическим средством.
50. Способ определения того, будет ли пациент, имеющий или подозреваемый в наличии, или подверженный риску развития рака, вероятно отвечать на лечение антагонистом GREM1, причем указанный способ включает измерение стромальной экспрессии GREM1 у пациента, и, посредством этого, прогнозирование того, будет ли указанный пациент вероятно отвечать на лечение данным антагонистом GREM1.