Фиксированная комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона - новые возможности контроля артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией

Фиксированная комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона - новые возможности контроля артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией

Ю.А. Карпов

Ключевым вопросом в ведении пациента с артериальной гипертонией является правильный выбор антигипертензив-ной терапии. В статье приводятся результаты исследований фиксированной комбинации нового представителя класса антагонистов рецепторов ангиотензина II азилсартана медоксомила и длительнодействующего тиазидоподобного диуретика хлорталидона, зарегистрированной для лечения пациентов с артериальной гипертонией. Продемонстрировано, что фиксированная комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона может рассматриваться как приоритетный выбор у пациентов с показаниями для комбинированной терапии.

Ключевые слова: артериальная гипертония, антигипертензивная терапия, сартаны, диуретики, фиксированная комбинация, Эдарби Кло.

Результаты исследований, проведенных в последние годы, позволили сделать вывод о том, что без эффективного контроля за уровнем артериального давления (АД) нельзя добиться значительного снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [1, 2]. В относительно недавно опубликованном крупномасштабном эпидемиологическом исследовании, проводившемся в нескольких центрально- и восточноевропейских странах, было выявлено, что контроль за АД по-прежнему является недостаточным, причем это относится к пациентам, получающим антиги-пертензивную терапию [3]. По данным российского эпидемиологического исследования артериальной гипертонии (АГ) (ЭССЕ-РФ), распространенность АГ в нашей стране составляет 44%. Из общего числа пациентов с АГ 73% осведомлены о наличии у них заболевания, 50% принимают антигипертензивные препараты, однако доля пациентов, у которых достигается контроль АД (целевой уровень АД менее 140/90 мм рт. ст.), составляет только 23% [4]. Вместе с тем, по данным недавно завершившегося исследования SPRINT, еще более интенсивный контроль систолического АД (САД) (у лиц без сахарного диабета и перенесенного инсульта), с достижением 120 мм рт. ст., сопровождается дополнительным достоверным снижением смертности как от сердечно-сосудистых, так и от всех причин [5]. Новые доказательства необходимости более интенсивного снижения АД для улучшения прогноза у больных АГ с высоким риском осложнений были получены в опубликованном в конце

Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова

ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва.

2015 г. метаанализе, в который вошло 19 контролируемых клинических исследований с участием 44 989 пациентов с АГ [6]. Таким образом, проблема повышения эффективности лечения больных АГ путем улучшения контроля АД остается актуальной.

Правильный выбор антигипертензивного препарата или препаратов является ключевым вопросом в ведении пациента с АГ, тем более что в настоящее время существует большое количество препаратов для снижения АД. Один из классов препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), - антагонисты рецепторов ангиотензина II, или сартаны являются всё более часто назначаемыми лекарственными средствами для лечения АГ. Сартаны имеют большую доказательную базу в отношении церебропротекции, нефропротек-ции и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В большом количестве контролируемых исследований показана их способность не только замедлять темпы развития и прогрессирования поражения органов-мишеней (уменьшение гипертрофии левого желудочка, снижение выраженности микроальбуминурии и протеинурии, замедление темпа снижения функции почек, церебропротекция), но и предупреждать органные поражения. Для этого класса препаратов характерна наиболее высокая приверженность пациентов к лечению за счет как высокой эффективности, так и хорошей переносимости. Азилсартана медоксомил -новый представитель класса антагонистов рецепторов ан-гиотензина II [7], в нашей стране он был зарегистрирован в 2014 г. Препарат является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ1). Будучи пролекар-ством, азилсартана медоксомил быстро превращается в

с

Исходное САД, мм рт. ст. 157 158 157 158

5 о

о н

Ш о.

5 X CU 5 5

X s о

X и о X

ф С*

CD о

1 S

Q. 1-

О о

-10

-15

-14,0

Эдарби 40 мг  Эдарби 80 мг

Валсартан 320 мг Олмесартан 40 мг

Рис. 1. Выраженность гипотензивного эффекта через 2 нед терапии АЗЛ, валсартаном и ОЛМ (по [11]).

активную молекулу азилсартана (АЗЛ), которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецепторами АТ1 в различных тканях. Ангиотензин II является первичным ва-зоактивным гормоном РААС, его эффекты включают вазо-констрикцию, сердечную стимуляцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона и, как следствие, почечной реабсорбции натрия. Блокада рецепторов АТ1 ингибиру-ет отрицательный регулирующий ответ ангиотензина II на секрецию ренина, но итоговое повышение в плазме активности ренина и уровня циркулирующего ангиотензина II не подавляет антигипертензивного эффекта АЗЛ.

По данным экспериментальных исследований, отличительной особенностью АЗЛ является наиболее прочное и длительное связывание с рецептором АТ1 по сравнению с другими представителями этого класса [7]. В клинических исследованиях продемонстрировано, что это фармакологическое свойство обеспечивает АЗЛ преимущества в ан-тигипертензивном эффекте. В прямых сравнительных исследованиях было установлено, что АЗЛ более эффективно снижает АД, чем другие представители группы блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА): олмесартан (ОЛМ), валсартан, а также ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) рамиприл [8]. При этом его большая эффективность была подтверждена не только при клиническом измерении АД, но и по данным суточного монитори-рования АД (СМАД).

В клинических исследованиях АЗЛ продемонстрировал высокую эффективность в контроле АД в ночное время у пациентов с его повышением, что позволяет рекомендовать препарат для назначения таким больным [9]. Недавно было установлено, что недостаточное снижение АД в ночные часы (менее чем на 10%) или его ночное повышение ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений [10].

Еще одной особенностью действия АЗЛ является более быстрое снижение АД [8]. В сравнительных исследованиях с сартанами (валсартан, ОЛМ) было выявлено, что через 2 нед АЗЛ в большей степени снижает АД (рис. 1) [11]. Как было установлено ранее в исследовании VALUE, при более быстром достижении целевого уровня АД снижается риск сердечно-сосудистых осложнений [12].

В крупномасштабном исследовании в условиях реальной клинической практики EARLY изучалась эффективность АЗЛ по сравнению с ИАПФ у 3897 больных АГ в Германии [13]. В течение 6 мес лечения азилсартана медоксомил оказал более выраженный эффект на САД: по группе в целом среднее снижение САД при терапии АЗЛ составило 24,6 мм рт. ст., при терапии ИАПФ рамиприлом (в 90% случаев выбрали для лечения этот ИАПФ) - 21,3 мм рт. ст. (p < 0,001). В группе пациентов с впервые выявленной АГ среднее снижение САД при терапии АЗЛ составило 27,3 мм рт. ст., при терапии рамиприлом - 23,4 мм рт. ст. (Р < 0,01).

Помимо влияния на АД следует отметить и целый ряд других благоприятных эффектов этого препарата, выявленных в экспериментальных исследованиях. В частности, в исследованиях на животных были получены данные о способности АЗЛ повышать чувствительность тканей к инсулину [14]. Было установлено, что препарат в большей степени, чем кандесартан, снижает концентрации глюкозы и жирных кислот в крови у мышей. Кроме того, АЗЛ снижает массу жировой ткани и уменьшает размеры адипоци-тов, повышает экспрессию PPAR-у (peroxisome proliferator-activated receptor у - рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом, у) и адипонектина [15]. Все эти данные свидетельствуют о том, что АЗЛ может быть эффективен в лечении пациентов с нарушениями углеводного обмена не только за счет снижения АД, но и благодаря своим дополнительным метаболическим эффектам [15].

Таким образом, антигипертензивный эффект АЗЛ при назначении в дозе 40 или 80 мг развивается в первые 2 нед применения с достижением максимального эффекта через 4 нед. Антигипертензивный эффект может быть усилен при комбинированном применении препарата с другими гипотензивными средствами, включая диуретики и дигидропи-ридиновые блокаторы кальциевых каналов.

Хлорталидон как оптимальный выбор для комбинированной терапии

Тиазидоподобные диуретики рекомендуются либо как препараты первого выбора (в рекомендациях американских экспертов), либо как одна из пяти групп препаратов первой линии в лечении АГ (согласно европейским и российским рекомендациям) [1, 2, 15]. Если диуретики не используются в качестве стартовой терапии, то, как правило, они позиционируются как следующий препарат для присоединения к проводимой терапии, если необходимо ее

Л

усиление с целью достижения желаемого гипотензивного эффекта [1, 2, 15].

Врач может выбирать из нескольких тиазидоподобных или тиазидных диуретиков. В нашей стране наибольшее распространение в составе комбинированной терапии получили гидрохлоротиазид (ГХТЗ) и индапамид, которые вместе с препаратами, блокирующими РААС, часто используются в составе фиксированных комбинаций. Такой диуретик, как хлорталидон (ХТД), недостаточно хорошо известен в России.

Хлорталидон получил популярность у зарубежных коллег после завершения исследования ALLHAT [16]. Было обнаружено, что у пациентов с эссенциальной АГ и с одним дополнительным фактором риска ишемической болезни сердца, рандомизированных в группу ХТД, имело место значительное снижение частоты госпитализаций в связи с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с пациентами, рандомизированными в группы ИАПФ лизи-ноприла и блокатора кальциевых каналов амлодипина или а-адреноблокатора доксазозина независимо от влияния на уровень АД. Данные о том, что ХТД обладает преимуществами по сравнению с другими препаратами в профилактике хронической сердечной недостаточности, имеют огромное практическое значение. Хроническая сердечная недостаточность ассоциируется со значительным увеличением смертности, и на нее приходится большая доля в структуре затрат на здравоохранение, так как она является одной из наиболее частых и дорогостоящих причин госпитализаций у лиц старше 65 лет.

Следует отметить, что выбор между ХТД и ГХТЗ для контроля АД недавно был предметом активного обсуждения в научных журналах [17]. Было выявлено, что ХТД имеет преимущество в контроле суточного АД по сравнению с ГХТЗ, в то время как в одном из проведенных исследований был поставлен вопрос относительно эффективности ГХТЗ в снижении АД при использовании доз 12,5 и 25,0 мг [17].

В этой ситуации представляет интерес дополнительный анализ результатов крупного исследования первичной профилактики MRFIT, которое было начато в 1973 г. В этом исследовании впервые были представлены данные о преимуществе ХТД над ГХТЗ. В 1980 г. комитет советников исследования MRFIT рекомендовал изменить протокол лечения, отдав предпочтение ХТД как стартовой терапии АГ [17]. Это было связано с тем, что в клиниках, в которых применялся ГХТЗ, смертность от ишемической болезни сердца была на 44% выше, чем в других клиниках. База данных MRFIT (12 866 мужчин в возрасте от 35 до 57 лет) позволила провести прямое сравнение ГХТЗ и ХТД на каждом из визитов в ходе 7-летнего наблюдения, что стало предметом недавнего ретроспективного когортного анализа. Применение любого из препаратов значительно снижало риск развития сердечно-сосудистых событий в сравнении с таковым у лиц, прекративших лечение. Только в группе ХТД

по сравнению с группой ГХТЗ лучше контролировалось АД, был ниже уровень холестерина и холестерина липопротеи-дов низкой плотности и достоверно (на 21%) ниже риск сердечно-сосудистых событий [17]. Среди исследованных параметров в группе ГХТЗ был выше уровень калия крови и ниже уровень мочевой кислоты. Еще в одном крупном клиническом исследовании - SHEP также было выявлено достоверное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с систолической АГ на фоне терапии ХТД [18]. Эти и другие данные, в частности результаты исследования ALLHAT, позволили американским экспертам считать ХТД предпочтительным диуретиком при лечении АГ [16, 19]. Следует напомнить, что ранее в исследованиях и ХТД, и ГХТЗ назначались в дозах 50 и 100 мг, так как в основном проводилась монотерапия. В последнее время ХТД рекомендуется в дозах 12,5 и 25 мг, при этом речь идет в основном о комбинированной терапии.

Необходимо отметить, что новыми доказательствами антигипертензивной эффективности ХТД стали результаты уже упоминавшегося исследования SPRINT [5]. Подавляющее большинство пациентов в этом исследовании принимали ХТД в составе комбинированной терапии, как в группе стандартного контроля (САД менее 140 мм рт. ст.), так и в группе интенсивного контроля (САД менее 120 мм рт. ст.), поскольку для такого контроля требовалось назначение 2-3 препаратов в среднем на одного пациента соответственно.

Комбинация АЗЛ и ХТД в фиксированных дозах

Результаты практически всех крупномасштабных исследований в гипертензиологии свидетельствуют о том, что надежно контролировать АД с помощью только одного антигипертензивного препарата, без использования комбинированной терапии можно только у небольшого контингента больных АГ. Например, в исследовании LIFE лишь 11% пациентов, рандомизированных в группу лозартана, к концу исследования получали только один препарат, а в исследовании НОТ комбинированная терапия потребовалась 63% пациентов, у которых был достигнут целевой уровень диастолического АД (ДАД) 90 мм рт. ст., и 74% больных, у которых были достигнуты значения ДАД 80 мм рт. ст. и ниже [20, 21].

В рекомендациях Российского медицинского общества по артериальной гипертонии/Всероссийского научного общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертонии назначение комбинации двух гипотензивных препаратов рассматривается как альтернатива монотерапии уже в начале лечения [1, 2]. Используются комбинации из двух, трех и более антигипертензив-ных препаратов. Комбинированная терапия имеет много преимуществ: усиление антигипертензивного эффекта за счет действия препаратов на разные патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов

с

6 нед

10 нед

I

0

I—

О)

1

г

о.

о

<11 *

X

О

-40

-37,8*

АЗЛ/ХТД

Рис. 2. Достоверно большее снижение среднего САД по данным СМАД через 6 и 10 нед лечения в группе АЗЛ/ХТД, чем в группе АЗЛ + ГХТЗ (по [22]). * р < 0,001.

со стабильным снижением АД; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов, как за счет использования меньших доз комбинируемых средств, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов; обеспечение наиболее эффективной органопротекции и снижение риска и уменьшение числа сердечно-сосудистых осложнений.

Применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям: препараты должны иметь взаимодополняющее действие; должно достигаться улучшение результата при их совместном применении; препараты должны иметь близкие фармакодинами-ческие и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций. В соответствии с российскими рекомендациями по АГ, к рациональным (эффективным) относятся ИАПФ + диуретик или БРА + диуретик, причем указывается на дополнительные преимущества комбинаций препаратов в фиксированных дозах, которые значительно повышают приверженность терапии [2].

Согласно современным представлениям, в повышении АД принимают участие различные механизмы и системы (РААС, симпатоадреналовая, водно-солевая системы), тесно взаимодействующие между собой. Влияние на уровень АД антигипертензивных средств часто нарушается из-за активации контррегуляторных механизмов. Комбинация двух препаратов, фактически взаимодействующих с компенсаторными ответами каждого из них, значительно повышает частоту контроля за уровнем АД. Кроме того, в случае использования комбинации двух препаратов необходимые для этих целей дозы обычно ниже, чем те, которые требуются, когда компоненты используются в монотерапии. Всё это имеет огромное значение с точки зрения переносимости: частота развития побочных эффектов для большинства классов антигипертензивных препаратов носит четко дозозависимый характер [2].

Недавно появившаяся комбинация АЗЛ и ХТД в фиксированных дозах в полной мере отвечает этим требованиям. При создании этого лекарственного средства были про-

ведены клинические рандомизированные исследования, в которых осуществлялся подбор наиболее эффективных и безопасных доз каждого из компонентов с другими фиксированными комбинациями на основе ГХТЗ и других классов препаратов (сартаны, ИАПФ) по контролю АД, включая СМАД.

В рандомизированном двойном слепом исследовании в течение 10 нед сравнивали эффективность и безопасность фиксированной комбинации АЗЛ/ХТД и свободной комбинации АЗЛ + ГХТЗ с титрованием доз в зависимости от уровня АД у пациентов с АГ II степени [22]. Вначале все включенные в исследование пациенты получали АЗЛ 40 мг в течение 2 нед, а затем были рандомизированы в группы АЗЛ/ХТД или АЗЛ + ГХТЗ: с 3-й по 6-ю неделю пациенты дополнительно к АЗЛ получали либо ХТД 12,5 мг, либо ГХТЗ 12,5 мг. С 7-й по 10-ю неделю диуретик назначали в повышенной дозе (до 25 мг), если целевое АД не достигалось (<140/90 мм рт. ст. или <130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом или хронической болезнью почек). Первичной конечной точкой было изменение клинического САД через 6 и 10 нед; вторичные конечные точки включали изменение клинического ДАД, а также САД и ДАД по данным СМАД. Другие конечные точки включали частоту достижения целевого АД.

На 6-й неделе, до титрования, разница средних значений по клиническому АД составила -5,6/-3,7 мм рт. ст. (р < 0,001) в пользу группы АЗЛ/ХТД по сравнению с группой АЗЛ + ГХТЗ. В начале 7-й недели титрование дозы диуретика потребовалось у 30,8% пациентов в группе АЗЛ/ХТД и у 45,9% в группе АЗЛ + ГХТЗ (р < 0,001). В конце 10-й недели различие по клиническому АД оставалось большим в пользу группы АЗЛ/ХТД по сравнению с группой АЗЛ + ГХТЗ (разница средних значений -5,0/-2,7 мм рт. ст.; р < 0,001). В конце 6-й и 10-й недели по данным СМАД в группе комбинации АЗЛ/ХТД отмечалось достоверно большее снижение среднего САД, чем в группе АЗЛ + ГХТЗ. В конце 6-й недели целевое АД было достигнуто у большего числа пациентов в группе АЗЛ/ХТД, чем в группе АЗЛ + ГХТЗ (р < 0,001) (рис. 2). Несмотря на то что в группе АЗЛ + ГХТЗ было больше пациентов, которым потребовалось титрование дозы диуретика после 6-й недели, на 10-й неделе пропорция пациентов, достигших целевого АД, была больше в группе АЗЛ/ХТД, чем в группе АЗЛ + ГХТЗ (р = 0,013) [22].

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом 8-недельном исследовании сравнивали фиксированные комбинации АЗЛ/ХТД и ОЛМ/ГХТЗ с титрованием доз в зависимости от уровня АД у 1085 пациентов с АГ II степени. Исследование включало период "вымывания" 7-14 дней и 2-недельный период приема плацебо [23].

Первичной конечной точкой было изменение клинического САД через 4 и 8 нед. Основной вторичной конечной точкой служило изменение клинического САД в положении сидя от исходного до 4-й недели. Также оценивалась дина-

42

1*2016

мика среднего САД и ДАД по данным СМАД. По результатам клинического измерения АД определялось количество пациентов, у которых был достигнут целевой уровень АД (САД <140 мм рт. ст. или <130 мм рт. ст. при наличии у пациента сахарного диабета или хронической болезни почек).

Изменения клинического САД были статистически достоверно более выраженными в группе АЗЛ/ХТД, чем в группе ОЛМ/ГХТЗ, несмотря на меньшую потребность в титровании до более высоких доз. У 51,7% пациентов в группе ОЛМ/ГХТЗ целевые уровни САД не были достигнуты к 4-й неделе, и у них потребовалось титрование с 20/12,5 мг до более высокой дозы 40/25 мг по сравнению с группой АЗЛ/ХТД: в группе с приемом низкой дозы титрование с 20/12,5 до 40/25 мг потребовалось лишь у 38,4% пациентов, а в группе с приемом высокой дозы титрование с 40/12,5 до 80/25 мг потребовалось у 34,7% пациентов.

Пациенты, у которых были достигнуты целевые уровни САД к 4-й неделе, продолжали получать свою стартовую дозу на протяжении всего исследования. В обеих группах АЗЛ/ХТД по сравнению с группой ОЛМ/ГХТЗ как на 4-й, так и на 8-й неделе отмечалось статистически достоверно более выраженное снижение 24-часового среднего САД.

Статистически достоверно больший процент пациентов удовлетворял предустановленным критериям ответа на лечение в обеих группах АЗЛ/ХТД, с низкой и высокой дозой, по сравнению с группой ОЛМ/ГХТЗ через 4 нед; таким образом, в любой из групп АЗЛ/ХТД было меньше пациентов, у которых потребовалось титрование до более высокой дозы, чем в группе ОЛМ/ГХТЗ.

На 8-й неделе, после титрования до более высокой дозы у пациентов с неконтролируемым АД в конце 4-й недели, процент пациентов, ответивших на лечение, был сопоставимым в обеих группах АЗЛ/ХТД в отношении каждого из предустановленных критериев ответа. При этом в течение 12 нед лечения комбинацией АЗЛ/ХТД 40/25 мг среднее снижение САД по данным клинического измерения составило 43 мм рт. ст., а ДАД - 19 мм рт. ст. По данным СМАД, терапия привела к снижению САД на 34 мм рт. ст., ДАД - на 19 мм рт. ст. Количество пациентов, у которых были достигнуты целевые уровни САД (<140 мм рт. ст.), составило 85%. Таким образом, у достоверно большего числа пациентов был достигнут уровень АД в соответствии с установленными критериями ответа на лечение в группах с низкой и высокой дозами АЗЛ/ХТД по сравнению с группой ОЛМ/ГХТЗ, несмотря на то что в группе ОЛМ/ГХТЗ у большего числа пациентов проводилось титрование до более высокой дозы [22].

В многочисленных рандомизированных плацебокон-тролируемых исследованиях с использованием двойного слепого метода была продемонстрирована способность АЗЛ/ХТД значительно снижать АД. Как показали эти исследования, указанная комбинация имеет более выраженный гипотензивный эффект по сравнению с ОЛМ и ГХТЗ.

Нежелательные явления

В предрегистрационных клинических исследованиях принимали участие почти 4000 пациентов с АГ, часть из которых получали комбинацию АЗЛ/ХТД от 6 мес до 1 года [24]. В целом была отмечена хорошая переносимость АЗЛ/ХТД, а нежелательные явления были невыраженными и преходящими. Наиболее частыми нежелательными реакциями были головокружение (8,9%) и слабость (2%). Гипотония и синкопе на фоне приема АЗЛ/ХТД отмечены у 1,7 и 0,3% пациентов соответственно. Прекратили участие в исследовании из-за нежелательных явлений 8,3% пациентов, получавших АЗЛ/ХТД, по сравнению с 3,2% пациентов, получавших АЗЛ, и с 3,2% пациентов, получавших ХТД. Причиной прекращения участия в исследовании чаще всего были повышение уровня сывороточного креатинина (3,6%) и головокружение (2,3%). Повышение уровня креатинина, которое встречается при лечении ИАПФ и сартанами, было транзиторным, непрогрессирующим и обратимым.

Дозировка и назначение

Фиксированная комбинация АЗЛ медоксомила/ХТД назначается в дозе 40/12,5 мг один раз в день утром независимо от приема пищи. В большинстве случаев анти-гипертензивный эффект проявляется в течение 1-2 нед лечения. При необходимости для достижения целевого АД дозу можно увеличить до 40/25 мг через 2-4 нед. Дальнейшее увеличение дозировки не рекомендуется. Комбинация двух препаратов показана больным с высоким или очень высоким риском, со II и III степенью повышения АД. Например, если исходно (до начала лечения) уровень АД на 20/10 мм рт. ст. превышает установленный для данного пациента целевой уровень, то можно сразу назначать фиксированную комбинацию АЗЛ медоксомила/ХТД в дозе 40/12,5 мг.

Заключение

Азилсартан является новым БРА с высокой аффинностью к рецепторам АТ1, который зарегистрирован для лечения пациентов с АГ. Препарат оказывает быстрое и выраженное гипотензивное действие в сравнении с другими представителями класса сартанов. Хлорталидон является длительнодействующим тиазидоподобным диуретиком с доказанным в клинических исследованиях благоприятным влиянием на сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с АГ. Фиксированная комбинация АЗЛ медоксомила/ХТД по сравнению со свободными комбинациями АЗЛ медоксо-мила + ГХТЗ и ОЛМ + ГХТЗ оказывает более выраженный антигипертензивный эффект. Фиксированная комбинация АЗЛ медоксомила/ХТД в дозах 40 и 12,5/25 мг может рассматриваться как приоритетный выбор у пациентов с показаниями для комбинированной терапии.

Список литературы

1. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force

с

for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2013. V. 34. № 28. P. 2159-2219.

2. Диагностика и лечение артериальной гипертонии: Клинические рекомендации // Кардиол. вестн. 2015. № 1. С. 3-30.

3. Sever P.S., Messerli F.H. Hypertension management 2011: optimal combination therapy // Eur. Heart J. 2011. V. 32. № 20. P. 2499-2506.

4. Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В. и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012-2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ // Кардиoваск. тер. и профилакт. 2014. Т. 13. № 6. С. 4-11.

5. SPRINT Research Group; Wright J.T. Jr., Williamson J.D., Whel-ton P.K. et al. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control // N. Engl. J. Med. 2015. V. 373. № 22. P. 2103-2116.

6. Xie Х., Atkins Е., Lv J. et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis // Lancet. 2016. V. 387. № 10017. P. 435-443.

7. Baker W.L., White W.B. Azilsartan medoxomil: a new angiotensin II receptor antagonist for treatment of hypertension // Ann. Pharma-cother. 2011. V. 45. № 12. P. 1506-1515.

8. Perry C.M. Azilsartan medoxomil: a review of its use in hypertension // Clin. Drug Investig. 2012. V. 32. № 9. P. 621-639.

9. Rakugi H., Enya K., Sugiura K., Ikeda Y. Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that of candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I-II essential hypertension: a randomized, double-blind clinical study // Hypertens. Res. 2012. V. 35. № 5. P. 552-558.

10. de la Sierra A., Banegas J.R., Segura J. et al.; CARDIORISC Event Investigators. Ambulatory blood pressure monitoring and development of cardiovascular events in high-risk patients included in the Spanish ABPM registry: the CARDIORISC Event study // J. Hypertens. 2012. V. 30. № 4. P. 713-719.

11. White W.B., Weber M.A., Sica D. et al. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension // Hypertension. 2011. V. 57. № 3. P. 413-420.

12. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al.; VALUE trial group. Outcomes inhypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004. V. 363. № 9426. P. 2022-2031.

13. Gitt A.K., Baumgart P., Bramlage P. et al.; EARLY Registry Group. EARLY Treatment with azilsartan compared to ACE-inhibitors in

anti-hypertensive therapy - rationale and design of the EARLY hypertension registry // BMC Cardiovasc. Disord. 2013. V. 13. P. 46.

14. Чазова И.Е., Карпов Ю.А., Остроумова О.Д. и др. от имени экспертов РМОАГ. Азилсартана медоксомил - расширение возможностей в улучшении контроля артериального давления // Систем. гипертен. 2014. № 3. С. 95-98.

15. Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Возможности нового блокато-ра рецепторов к ангиотензину II азилсартана медоксомила в лечении артериальной гипертонии у пациентов с метаболическими нарушениями // Систем. гипертен. 2014. № 4. С. 58-61.

16. ALLHAT Officers and Coordinators; ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. V. 288. № 23. P. 2981-2997.

17. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Circulation. 1990. V. 82. № 5. P. 1616-1628.

18. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group // JAMA. 1991. V. 265. № 24. P. 3255-3264.

19. James P.A., Oparil S., Carter B.L. et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8) // JAMA. 2014. V. 311. № 5. P. 507-520.

20. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al.; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol // Lancet. 2002. V. 359. № 9311. P. 995-1003.

21. Hansson L., Zanchetti J.A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group // Lancet. 1998. V. 351. № 9118. P. 1755-1762.

22. Bakris G.L., Sica D., White W.B. et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothiazide vs chlorthalidone combined with azilsartan medoxomil // Am. J. Med. 2012. V. 125. № 12. P. 1229.e1-1229.e10.

23. Baker W.L., Nigro S.C., White W.B. Efficacy of azilsartan medoxomil with chlorthalidone in hypertension // Expert Rev. Cardiovasc. Ther 2014. V. 12. № 7. P. 791-798.

24. Edarbyclor [package insert], Deerfield (IL): Takeda Pharmaceuticals America Inc., 2012.