Онкологические аспекты современной гормональной контрацепции

ОБЗОРЫ НАУЧНОЙ литературы

Керемецкая Е.В.

Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей,

г. Новокузнецк

ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СОВРЕМЕННОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ

В обзоре приведены противоречивые результаты многочисленных исследований о связи приема КОК и риска развития онкопролиферативных процессов репродуктивной системы женщины.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: комбинированные оральные контрацептивы (КОК); рак шейки матки; рак молочной железы; рак яичников.

Keremetskaya E.V.

Novokuznetsk State Postgraduate Medical Institute, Novokuznetsk ONCOLOGICAL ASPECTS OF MODERN HORMONAL CONTRACEPTION

Conflicting results of numerous researches are given in the review about reception communication the COC and the risk of development oncoproliferative processes of woman's reproductive system.

KEY WORDS: combined oral contraceptives (COC); cervical cancer; breast cancer; ovarian cancer.

Одним из актуальных вопросов гормональной контрацепции является связь приема оральных контрацептивов и злокачественных новообразований репродуктивной системы. Несмотря на многочисленные исследования, мнения ученых относительно влияния контрацептивных препаратов на частоту онкологического риска диаметрально расходятся. Имеются многочисленные данные о том, что использование комбинированных оральных контрацептивов достоверно снижает риск возникновения рака яичников и рака эндометрия [11, 22]. В работе Вишневского А.С. и соавт. (1996) показано, что прием эстроген-гестагенных противозачаточных препаратов за 2,5-3 года до установления диагноза рака эндометрия повлиял на морфологические характеристики опухоли [1]. Авторы предположили, что выявленный эффект связан с накоплением специфической информации в структуре ДНК стволовых клеток, что проявляется наличием благоприятных для больной признаков заболевания (высокая степень морфологической дифференцировки, минимальная инвазия). В систематическом обзоре Mueck А.О. et al. (2010) представлены данные 15 исследований случай-контроль и четырех крупных исследований когорты, продемонстрировавшие снижение риска развития рака эндометрия (до 50 %) при длительном применении КОК, причем этот положительный эффект не зависел от вида препарата и сохранялся на протяжении 10-1520 лет после отмены оральных контрацептивов [14].

В основе онкопротективного действия КОК в отношении рака яичников может лежать несколько механизмов. Согласно первой, овуляционной гипотезе, развитие рака яичников происходит в результате повторных микротравм поверхностного эпителия при овуляции [22]. Ее подавление под действием гормональ-

Корреспонденцию адресовать:

КЕРЕМЕЦКАЯ Елена Васильевна,

654005, г. Новокузнецк, пр. Строителей, д. 5, ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России.

Тел.: 8 (3843) 796847.

E-mail: keremev@mail.ru

ных препаратов, беременности или кормления грудью объясняет снижение частоты рака яичников у женщин, принимавших КОК, кормивших грудью и имевших две и более беременностей, закончившихся родами. Гонадотропиновая теория предполагает, что злокачественная трансформация происходит под действием повышенного уровня гонадотропинов. В систематическом обзоре Ульрих Е.А. и соавт. (2009) представлены данные четырех когортных, 21-го случай-контроль и мета-анализ 45-ти эпидемиологических исследований, продемонстрировавших снижение риска развития рака яичников в два раза у женщин, использовавших КОК, и этот эффект сохранялся через 30 лет после прекращения применения данных препаратов [5].

Проведенный мета-анализ трех исследований случай-контроль показал значительное снижение риска развития рака яичников у носительниц мутаций BRCA1/2, принимавших КОК (0,57, ДИ 0,47-0,70, р < 0,001) [15]. По мнению Cibula D. et al. (2011), применение КОК возможно в качестве альтернативной стратегии в химиопрофилактике риска развития рака яичников у носительниц BRCA1 в возрасте старше 30 лет и отказавшихся от профилактического удаления придатков матки. Однако при анализе когор-тных исследований был выявлен значительно повышенный риск развития рака молочной железы у носительниц мутаций BRCA1, принимавших КОК (ОР 1,48, 95%ДИ 1,14-1,92) [15].

На протяжении многих лет изучается влияние приема оральных контрацептивов на развитие рака шейки матки. Некоторые авторы рекомендовали приём ОК в качестве метода лечения эктопии шейки матки у молодых женщин, так как полагали, что происходит исчезновение диспластических изменений [3, 4, 23]. Однако Bright P.L. et al. (2011) показали в своем исследовании связь увеличения площади эктопии шейки матки и приема КОК в течение года [10]. Другие исследователи считают, что применение ОК сопровождается повышением риска возникновения РШМ. С учетом ведущей роли вируса папилломы человека (ВПЧ) в генезе рака шейки матки, представляют ин-

№4(59) 2014 <ыН?гь и^пя вс7|узбассе

ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СОВРЕМЕННОЙ ________ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ

терес и данные о влиянии ОК на риск инфицирования вирусом и вирусную прогрессию, приводящую к раку [20]. В систематическом обзоре Волков В.Г. (2001) связывает высокий риск инфицирования ВПЧ при приеме контрацептивных препаратов с тем, что использование ОК увеличивает размеры эктопии у молодых женщин, способствуя этим инфицированию эндоцервикальных клеток [2]. Так же, по мнению Волкова В.Г. (2001), имеются трудности в оценке влияния ОК на развитие РШМ, которые связаны с тем, что женщины, принимающие ОК, находятся под медицинским наблюдением и постоянно проходят цитологическое обследование, поэтому обнаружение рака у них может быть более частым по сравнению с общей популяцией.

Более ранние работы, посвященные риску развития РШМ при использовании КОК и основанные на пяти когортных и шестнадцати случай-контроль исследованиях (IARC Monographs on the Evalution of Carcinogenic Risks to Humans, 1999), продемонстрировали незначительное увеличение риска развития РШМ, преимущественно за счет длительного использования препаратов [12]. Однако в большинстве этих исследований не был проведен анализ между сексуальным поведением, программами скрининга, ВПЧ-инфекциями, играющими значительную роль в развитии РШМ [5]. Исследование Shields et al. (2004) продемонстрировало снижение риска для HPV-рандомизированной группы с течением времени, поскольку в контрольной группе увеличивалась доля женщин-носительниц антител к HPV [6].

Начиная с 80-х годов показано, что гормоны играют важную роль в развитии РШМ. Это связано с тем, что эпителий шейки матки относится к гормон-зависимым и оральные контрацептивы могут привести к увеличению биологической уязвимости шейки матки [22]. Однако результаты иммуногистохимического исследования рецепторов экзоцервикса к эстрогенам и прогестеронам свидетельствуют об отсутствии эстрогеновых рецепторов при тяжелой дисплазии (в 80 % случаев) и микроинвазивной карциноме (во всех случаях) [9]. Волков В.Г. (2001) в систематическом обзоре представил механизмы, посредством которых гормоны, входящие в состав КОК, могут вызывать изменения в шейке матки, способствующие канцерогенезу. Во-первых, применение КОК повышает риск инфицирования ВПЧ. Женщины, принимающие КОК, больше подвержены риску заражения ВПЧ в силу особенностей полового поведения. Во-вторых, гормональные контрацептивы могут способствовать онкогенной трансформации инфицированных клеток. Результаты исследования Samir R. et al. (2012) показали избыточную экспрессию циклооксигеназы-

2 при приеме КОК, которая сопровождалась выраженным повышением ИЛ-10 [16]. Также была выявлена низкая экспрессия цитокератина-10 и ИЛ-10 при применении оральных контрацептивов, содержащих только прогестагенный компонент.

Установлено, что увеличение заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) произошло одновременно с повышением количества женщин, использующих контрацептивные препараты [22]. Поэтому женщины, начавшие прием КОК, были под более пристальным вниманием со стороны специалистов и, как следствие, это приводило к более частому выявлению РМЖ на более ранних стадиях. Были проведены многочисленные исследования по выявлению факторов риска развития рака молочной железы у женщин, принимавших комбинированные оральные контрацептивы. Использование высокодозированных оральных контрацептивов до 1975 года у женщин с семейным анамнезом РМЖ значимо повышало риск развития рака молочной железы (ОР 3,3, 95%ДИ 1,5-7,2) [19]. Ursin G. et al. (1997) установлены следующие факторы риска развития РМЖ: наличие у женщин генетических маркеров мутаций BRCA1/2, применение оральных контрацептивов более 4-х лет до первой доношенной беременности [8].

В систематическом обзоре и мета-анализе Nelson H.D. et al. (2012) шестидесяти шести исследований были получены данные о том, что у женщин повышался риск развития рака молочной железы в 1-1,5 раза при приеме КОК, при отсутствии родов в анамнезе, возрасте 30-ти лет и старше, при рождении первого ребенка [18].

Результаты исследований Merethe Kumle (2002) показали, что наиболее высокий риск развития РМЖ наблюдался у женщин старше 45 лет, продолжавших употребление ОК (144 % по сравнению с контролем) [21]. В этом исследовании выявлено, что у женщин, использовавших ОК в возрасте до 20 лет или до беременности, завершившейся родами, риск повышения частоты РМЖ отсутствует.

Однако исследования, выполненные Bjelic-Radi-sic V., Petru E. (2010), показали, что у женщин, начавших принимать КОК в возрасте до 20 лет, риск развития рака молочной железы на 20 % выше в сравнении с женщинами, принимавшими КОК в более зрелом возрасте. При этом значительных различий в «степени риска» между группами женщин, принимавших КОК с разным составом препаратов и дозировкой компонентов, не выявлено [7].

В систематическом обзоре Ульрих Е.А. и соавт. (2009) представлены результаты проведенного норвежского когортного исследования, которое собрало данные о 96000 женщин, среди которых развился

Сведения об авторах:

КЕРЕМЕЦКАЯ Елена Васильевна, ассистент, кафедра акушерства и гинекологии, ГБОУ ДПО НГИУВ Минздрава России, г. Новокузнецк, Россия. E-mail: keremev@mail.ru

Information about authors:

KEREMETSKAYA Elena Vasilevna, assistant, department of obstetrics and gynecology, Novokuznetsk State Postgraduate Medical Institute, Novokuznetsk, Russia. E-mail: keremev@mail.ru

с/$(ръ и^ггя в^^узбассе

№4(59) 2014

ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СОВРЕМЕННОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ________

851 случай инвазивного РМЖ. Данные авторы ввели специальный расчетный коэффициент относительного онкологического риска для женщин, использовавших КОК. Оказалось, что относительный риск для пользователей КОК составил 1,25 и через 10 лет приема препаратов увеличивался до 1,40. Длительность приема преимущественно усугубляла риск развития РМЖ, нежели период прекращения приема КОК. При сравнении типов КОК был выявлен увеличивающийся риск для РМЖ среди препаратов 1-го и 2-го поколения (через три года приема — 1,21 и 1,45, соответственно). Тогда как риск для препаратов 3-го поколения через три года приема был ниже и составил 1,11.

Особый интерес представляет новый эстрогенный компонент КОК эстрадиол. Сравнительное исследование, проведенное в Швейцарии Merki-Feld G.S. et al. (2012), показало, что в комбинации с различными гестагенами как эстрадиол, так и этинилэстради-ол, не увеличивают риск возникновения рака молоч-

ной железы вне зависимости от режима приема данных препаратов женщинами [13]. Наряду с этим, результаты мета-анализа 13 проспективных когортных исследований за период с 1960 по 2012 годы в Китае показали, что относительный риск развития рака молочной железы увеличивался у женщин, принимавших КОК, на 1,08 (95% ДИ 0,99-1,17), а при более длительном использовании этот риск значительно возрастал — на 14 % (95% ДИ 1,05-1,23) [17].

Таким образом, несмотря на достаточно убедительные данные о профилактическом эффекте КОК при раке яичников, многие исследования свидетельствуют об увеличении риска возникновения рака молочной железы, рака шейки матки при длительном приеме КОК. Однако, согласно рекомендациям ВОЗ, полученные данные не являются основанием для ограничения использования гормональной контрацепции. Очевидно, что данный вопрос остается открытым и требует дальнейшего углубленного изучения данной проблемы.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Анализ морфологических особенностей опухоли у больных раком эндометрия, принимавших по разным показаниям эстроген-про-гестагенные контрацептивы /А.С. Вишневский, Е.Л. Неженцева, О.Ф. Чепик, Я.В. Бохман //Акушерство и гинекология. - 1996. - №2. -С. 43-46.

2. Волков, В.Г. Гормональная контрацепция и рак шейки матки /В.Г. Волков //Вестник новых медицинских технологий. Тематический выпуск «Проблемы клинической медицины в аспекте эколого-профессионального риска». - 2001. - Т. VIII, № 3. - С. 96-98.

3. Назарова, Н.М. Трехфазная контрацепция и патология шейки матки /Н.М. Назарова, Н.И. Кондриков //Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 2000. - № 3. - С. 122-124.

4. Прилепская, В.Н. Контрацепция в планировании семьи /В.Н. Прилепская, Е.И. Сотникова //Акушерство и гинекология. - 1994. -№ 4. - С. 60-62.

5. Ульрих, Е.А. Онкологические аспекты контрацепции /Е.А. Ульрих, Г.Ф. Кутушева, А.Ф. Урманчеева //Практическая онкология. - 2009. -Т. 10, № 4. - С. 254-264.

6. A case-control study of risk factors for invasive cervical cancer among U.S. women exposed to oncogenic types of human papillomavirus /T.S. Shields, L.A. Brinton, R.D. Burk et al. //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2004. - V. 13. - P. 1574-1582.

7. Bjelic-Radisic, V. Hormonal contraception and breast cancer risk /V. Bjelic-Radisic, E. Petru //Wien Med. Wochenschr. - 2010. - V. 160 (1920). - P. 483-486.

8. Does oral contraceptive use increase the risk of breast cancer in women with BRCA1/BRCA2 mutations more than in other women? /G. Ur-sin, B.E. Henderson, R.W. Haile et al. //Cancer Res. - 1997. - V. 57(17). - P. 3678-3681.

9. Expression of estrogen and progesterone receptors in CTN III and cervical sguamous cell microinvasive carcinoma. An immunohistochemical study /J. Fonseca-Montinho, M. Lacerda, H.P. Prazeres et al. //Int. J. Cancer 18th UICC Internacional Cancer Congress. - 2002. - Suppl. 13. -P. 763.

10. Hormonal contraception and area of cervical ectopy: a longitudinal assessment /P.L. Bright, T.A. Norris, C.S. Morrison et al. //Contracepti-on. - 2011. - V. 84(5). - P. 512-519.

11. Hormonal contraception and chemoprevention of female cancers /M.C. Pike, D.V. Spicer //Endocrine-Related Cancer. - 2000. - V. 7. -P. 73-83.

12. IARC Monographs on the Evalution of Carcinogenic Risks to Humans //Hormonal Contraception and Post-menopausal Hormonal Therapy. -Lyon, 1999. - V. 72. - P. 663.

13. Merki-Feld, G.S. Proliferative effects of estradiol - or ethinylestradiol-progestogen combinations on human breast cancer cells in an intermitted and a long-term regimen /G. S. Merki-Feld, H. Seeger, A.O. Mueck //Horm. Metab. Res. - 2012. - V. 44(6). - P. 415-421.

14. Mueck, A.O. Hormonal contraception and risk of endometrial cancer: a systematic review /A.O. Mueck, H. Seeger, T. Rabe //Endocr Relat Cancer. - 2010. - V. 17. - P. 263-271.

15. Oral contraceptives and risk of ovarian and breast cancers in BRCA mutation carriers: a meta-analysis /D. Cibula, M. Zikan, L. Dusek, O. Ma-jek //Expert Rev. Anticancer Ther. - 2011. - V. 11(8). - P. 1197-1207.

16. Oral contraceptive and progestin-only use correlates to tissue tumor marker expression in women with cervical intraepithelial neoplasia /R. Samir, A. Asplund, T. Tot et al. //Contraception. - 2012. - V. 85(3). - P. 288-293.

17. Oral contraceptive use and risk of breast cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies /H. Zhu, X. Lei, J. Feng, Y. Wang //Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. - 2012. - V. 17(6). - P. 402-414.

18. Risk factors for breast cancer for women aged 40 to 49 years: a systematic review and meta-analysis /H.D. Nelson, B. Zakher, A.Cantor et al. //Ann Intern Med. - 2012. - V. 156(9). - Р. 635-648.

19. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer /D.M. Grabrick, L.C. Hartmann, J.R. Cer-han et al. //JAMA. - 2000. - V. 284(14). - P. 1791-1798.

20. The combined influence of oral contraceptives and human papillomavirus virus on cutaneous squamous cell carcinoma /J.T. Efird, A.E. To-land, C.S. Lea, C.J. Phillips //Clin Med Insights Oncol. - 2011. - V. 27(5). - P. 55-75.

21. Use of oral contraceptives and breast cancer risk: The Norwegian-Swedish Women's Lifestyle and Health Cohort Study /M. Kumle, E. Wei-derpass, T. Braaten et al. //Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2002. - V. 11(11). - P. 1375-1381.

22. Veljkovic, M. The risk of breast cervical, endometrial and ovarian cancer in oral contraceptive users /M. Veljkovic, S. Veljkovic //Med Pregl. -2010. - V. 63(9-10). - P. 657-661.

23. Vessey, M.P. Endometrial and ovarian cancer and oral contraceptives - findings in a large cohort study /M.P. Vessey //Br. J. Cancer. - 1995. -V. 71. - P.1340-1342.

№4(59) 2014 с/^ть и^пя вс7|узбассе