Изучение антигипоксической активности новых производных имидазола на модели гипоксии с гиперкапнией

УДК 612.273+615 Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009

В следующих сериях экспериментов проводилась сравнительная оценка антиаритмического влияния анилокаина и лидокаина в дозе 3,5 мг/кг. Исходные параметры физиологических свойств миокарда, хронотропного влияния БН и продолжительности аритмии недостоверно отличались в обеих группах, поэтому для большей наглядности показатели функционального состояния сердца и длительности НФП представлены в процентах по отношению к фоновому уровню в каждой серии опытов, принимаемому за 100% (табл. 2).

Сравнительный анализ полученных результатов показал, что в условиях НФП анилокаин существенно превосходит антиаритмическую активность лидокаина в течение 5 минут после введения веществ. На этом этапе исследования аналогичная динамика наблюдалась и в отношении холиноблокирующего влияния, сыгравшего ключевую роль в преимуществе антиаритмического эффекта анилокаина.

Сопоставляя временную динамику показателей функционального состояния сердца, следует признать более продолжительное кардиотропное влияние лидокаина. Антиаритмический эффект анилокаина по сравнению с лидокаином оказался более пролонгированным, сохраняясь в течение часа, в то время как про-тивофибрилляторное и холиноблокирующее влияние лидокаина уже через полчаса после инфузии носило недостоверный характер.

Таким образом, полученные результаты не только подтверждают предположение о высокой анти-аритмической активности анилокаина, но и хорошо согласуются с выдвинутой нами гипотезой [10], согласно которой реализация терапевтических свойств антиаритмиков осуществляется через блокирование нервного аппарата миокарда, дисфункция которого является первопричиной естественных тахиаритмий сердца.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гланс С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. -М.: Практика, 1998. - 459 с.

2. Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. - М.: Медпрактика, 1996. - 784 с.

3. Каверина Н. В., Бердяев С. Ю., Кищук Е. П., Пасхина О. Е. Экспериментальное изучение новых антиаритмических средств // Ведомости фармакологического комитета. - 1998. - № 2. - С. 11-18.

4. Панцуркин В. И. Анилокаин. Состояние и перспективы внедрения // Фармобозрение. - 2000. - № 15-16. - С. 35-36.

5. Панцуркин В. И., Алексеева И. В. Анилокаин, поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике. - Пермь: ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», 2006. - 174 с.

6. Фогорос Р. Н. Антиаритмические средства: Пер. с англ. -М. - СПб: БИНОМ-Невский Диалект, 1999. - 190 с.

7. Шейх-ЗадеЮ. Р., Галенко-ЯрошевскийП. А., Вислобоков А. И. и др. Влияние этацизина и этмозина на трансмембранные ионные токи в нейронах брюхоногого моллюска Lymnaea stagnalis // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2001. - Приложение 2. - С. 106-108.

8. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л. Компоненты отрицательного хронотропного влияния блуждающего нерва на сердце и способ их определения // Физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 1996. -Т. 82. № 10. - С. 58-63.

9. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л. Методика получения нейрогенной фибрилляции предсердий у теплокровных животных // Вестник аритмологии. - 1998. - № 8. - С. 121.

10. Шейх-Заде Ю. Р., Чередник И. Л., Галенко-Ярошевский П. А. Значение нейротропного компонента в терапевтическом действии антиаритмических средств // Бюл. экспер. биол. и мед. -1999. - Т. 127. № 3. - С. 353-356.

11. Strauss H. G., Bigger J. T., Saroff A. L., Giardina E.-Y. V. Electrophysiologic evaluation of sinus node function in patients with sinus node dysfynction // Circulation. - 1976. - Vol. 53, № 5. -P. 763-776.

Поступила 22.09.2009

н. н. Самойлов1, н. п. катунина1, с. а. Лебедева1, п. н. одринский1, з. х. бабаниязова1, н. ф. петухова1, о. а. Тарасова2, с. к. богус3

изучение антигипоксической активности новых производных имидазола на модели гипоксии с гиперкапнией

Кафедра основ медицинских знаний Брянского государственного университета имени академика И. Г. Петровского,

Россия, 241036, г. Брянск, ул. Бежицкая, 14. E-mail: bryanskgu@mail.ru, тел. 8-920-600-88-68; 2Иркутский институт химии имени А. Е. Фаворского СО РАН,

Россия, 664033, г. Иркутск, ул. Фаворского, 1. E-mail: irk inst chem@irioch.irk.ru, тел. (3952) 51-14-31, факс (3952) 41-93-46;

3 кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета,

Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4.

E-mail: kybfarma@rambler.ru, тел. 8-928-429-21-22 Среди новых производных имидазола выявлены соединения, противогипоксический эффект которых превышает действие известных антигипоксантов.

Ключевые слова: гипоксия, производные имидазола, антигипоксанты.

N. N. SAMOILOV, N. P. KATUNINA1, S. A. LEBEDEVA1, P. N. ODRINCKIV1, Z. H. BABANIYAZOVA1, N. F. PETUHOVA1, O. A. TARASOVA2, S. K. BOGUS3

THE STUDY OF ANTIHYPOXIC ACTIVITY OF NEW IMIDAZOL DERIVATED COMPOSITIONS ON THE MODEL OF ACUTE HYPOXIA WITH HYPERCAPNIA

Medical Knowledge Bases Department of The Bryansk State University of the academician I. G. Petrovsky,

Russia, 241036, Bryansk, Bezhitskaya street, 14.

E-mail: bryanskgu@mail.ru, tel. 8-920-600-88-68;

2A. E. Favorskiy Irkutsk Institute Chemistry, Irkutsk,

Russia, 664033, Irkutsk, str. Favorskiy, 1. E-mail: irk inst chem@irioch.irk.ru, tel. (3952) 51-14-31, fax. (3952) 41-93-46; 3Pharmacology Department of the Kuban State Medical University,

Russia, 350063, Krasnodar, Sedina street, 4. E-mail: kybfarma@rambler.ru, tel. 8-928-429-21-22

Compositions the antihepoxic effect of which exceeds the influence of other known antihypoxants, are revealed among the derivatives of imidazole.

Key words: hypoxia, Imidazol derivatives, antihypoxants.

Гипоксия с гиперкапнией является профессиональным вредным фактором при нарушении штатной работы систем регенерации воздуха в обитаемых отсеках космической, авиационной, морской и других видов техники. Имеющиеся лекарственные средства для профилактики и лечения этого вида кислородного голодания не отвечают запросам практической медицины в связи с небольшой эффективностью и узким диапазоном действующих доз. Поэтому поиск и изучение новых химических соединений с высоким положительным действием на модели острой гипоксии с гиперкапнией являются актуальной задачей современной экспериментальной фармакологии.

Интересными и перспективными в этом плане являются производные имидазола. Так, этомерзол, синтезированный во НИИ фармакологии РАМН и относящийся к производным имидазола, обладает про-тивогипоксическим и антидепрессантным действием [1, 6]. Эти эффекты связывают с активизацией синтеза белков, обеспечивающих уменьшение потребления кислорода и теплопродукции, снижением расходования энергетических ресурсов, в том числе на единицу выполняемой работы [4]. Это приводит к ингибированию ПОЛ [2].

В Иркутском институте химии имени А. Е. Фаворского СО РАН впервые синтезированы новые металлокомплексные производные алкенилимидазола и винилими-дазола, противогипоксическая активность которых при гипоксии с гиперкапнией не была исследована.

Нами впервые изучено влияние пяти металлокомплексных соединений производных алкенилимидазола под шифрами: аллим-1, аллим-2, пилим-1, пилим-2, пи-лим-4 - и трех металлокомплексных соединений производных винилимидазола под шифрами: тетравим, ко-базол и ацизол - на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией. Препаратами сравнения служили известные антигипоксанты гипоксен, мексидол и этомерзол [3].

Методика исследования

Опыты проведены на 1152 беспородных мышах-самцах массой 20-25 г, полученных из питомника лабораторных животных (поселок Крюково, филиал «Андреевка» ГУ НЦ БМТ РАМН). Опыты проведены в соответствии со статьей XI Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использова-

нием животных (1985) и правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ от 19.06.2003 № 267).

В каждой серии опытов были контрольная и подопытная группы, в которые брали животных одинаковой массы. Антигипоксическое действие соединений оценивали по продолжительности жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией, которую вызывали помещением каждой мыши в герметичную емкость из прозрачного стекла объемом 250 мл. За 1 час до помещения в гермообъем животным вводили однократно внутрибрюшинно исследованные химические вещества в дозах 5, 10, 25, 50, 100, 150 и 200 мг/ кг, а антигипоксанты - в дозах 25, 50, 100 и 200 мг/кг. Животным контрольных групп в тот же срок и тем же путем вводили равный объем растворителя.

Цифровые результаты опытов обрабатывали методом вариационной статистики с использованием ^критерия Стьюдента [5]. Среднюю арифметическую величину (М) вариационного ряда выражали в процентах к контролю, а ее ошибку (т) в процентах к М.

результаты исследования и обсуждение

Установлено, что среди исследованных новых производных имидазола имеются вещества с антигипокси-ческим действием в условиях острой гипоксии с гиперкапнией. Степень выраженности антигипоксического эффекта зависит от химического соединения и дозы (таблица).

Среди комплексных производных алкенилими-дазола выраженное антигипоксическое действие оказывали три вещества: под шифрами аллим-1, аллим-2 и пилим-2. Наибольшее антигипоксическое действие было у соединения под шифром аллим-1. Этот эффект проявлялся в пяти дозах, равных 25, 50, 100, 150 и 200 мг/кг, при введении которых продолжительность жизни подопытных мышей по сравнению с контролем увеличивалась на 22, 75, 90, 107 и 218% соответственно. Затем следуют соединения под шифрами аллим-2 и пилим-2, антигипоксическое действие которых проявлялось также в пяти дозах и было сходным, но менее выраженным по сравнению с эффектом соединения под шифром аллим-1. Так, при введении аллим-2 в дозах, равных 25, 50, 100, 150 и 200 мг/кг, продолжительность жизни мышей увеличивалась по сравнению с контролем на 19, 73, 87, 97 и 205%, а под влиянием тех же доз пилим-2 -на 25, 52, 86, 93 и 205% соответственно. Соединение

Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009

Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009

Сравнительное влияние новых металлокомплексных соединений производных имидазола и лекарственных средств сравнения на продолжительность жизни мышей в условиях острой гипоксии с гиперкапнией по сравнению с контролем, принятым за 100%, п=12

Шифр Доза, мг/кг

5 10 25 50 100 150 200

А. Металлокомплексные соединения производные алкенилимидазола

Аллим-1 - 105±4 122±4* 175±2* 190±6* 207±8* 318±3*

Аллим-2 - 111±3 119±6* 173±6* 187±9* 197±8* 305±5*

Пилим-1 109±6 114±6 99±5 98±7 - - -

Пилим-2 - 99±5 125±3* 152±6* 186±6* 193±3* 318±6*

Пилим-4 118±2* 156±6* 173±4* Мыши погибли - - -

Б. Металлокомплексные соединения производные винилимидазола

Тетравим - 114±5 131±7* 135±3* 111±6 - -

Кобазол 93±4 113±2* 115±4* 108±8 - - -

Ацизол 96±6 120±6 142±3* 152±9* 156±4* 157±3* -

В. Лекарственные средства сравнения

Гипоксен - - - 99±2 - 132±2* 127±5*

Мексидол - - 110±6 101±3 127±6* - -

Этомерзол - - 105±5 106±5 128±3* - -

Примечание: звездочкой (*) отмечены достоверные различия (р<0,05) при сравнении с контролем.

под шифром пилим-4 проявляло антигипоксическую активность в трех дозах (5, 10 и 25 мг/кг), повышая время жизни мышей на 18, 56 и 73%. При введении большей дозы этого соединения (50 мг/кг) мыши погибли. Соединение под шифром пилим-1 антигипок-сического действия не оказывало.

Среди трех исследованных металлокомплексных производных винилимидазола наибольшее антиги-поксическое действие оказывал ацизол, при введении которого в дозах 25, 50, 100 и 150 мг/кг время жизни подопытных мышей превышало контроль на 42, 52, 56 и 57% соответственно.

Тетравим и кобазол проявляли антигипоксическую активность только в двух дозах. Положительный эффект тетравима был больше, чем у кобазола. Так, время жизни подопытных мышей, получавших тетравим в дозах 25 и 50 мг/кг, превышало контроль на 31 и 35% соответственно, а под влиянием 10 и 25 мг/кг кобазола -на 13 и 15% соответственно.

Лекарственные средства сравнения проявляли антигипоксическое действие в узком диапазоне доз и менее выраженно по сравнению с производными ими-дазола. Так, гипоксен увеличивал продолжительность жизни мышей в двух дозах (150 и 200 мг/кг) на 33 и 27%, а мексидол и этомерзол - в одной дозе (100 мг/кг) на 27 и 28% соответственно.

Таким образом, результаты проведенных нами опытов на мышах позволяют заключить, что из восьми исследованных производных имидазола соединения под шифрами аллим-1, аллим-2, пилим-2 и

ацизол оказывали выраженное защитное действие в условиях острой гипоксии с гиперкапнией. Проти-вогипоксический эффект этих соединений по широте действующих доз и степени выраженности значительно превосходит таковой у известных антигипоксантов гипоксена, мексидола и этомерзола. Производные имидазола под шифрами аллим-1, аллим-2, пилим-2 и ацизол представляют интерес для глубокого изучения механизма их антигипоксического действия в условиях гипоксии с гиперкапнией, а также изучения их положительного эффекта на других моделях гипоксии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гуляева И. Л., Сергеева С. А. О возможности коррекции гипоксии головного мозга производными бензимидазола бемити-лом и этомерзолом // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Четвертой российской конференции. - М., 2005. -С. 32.

2. Зурдинов А. З., Жумагулова Ж. О. Влияние этомерзола на перекисное окисление липидов в условиях низко- и высокогорья // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Четвертой российской конференции. - М., 2005. -С. 48.

3. Лукьянова Л. Д. (ред.) Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. - М., 2005. - 128 с.

4. Мирошниченко И. И., Смирнов Л. Д., Яснецов В. В. и др. Нейрохимические аспекты механизма действия мексидола // Человек и лекарство: тезисы докладов VII Российского национального конгресса. - М., 2000. - С. 523.

5. Самойлов Н. Н. Таблицы значений средней ошибки и дове- чения клеточных механизмов индукции мутаций // Клеточные

рительного интервала средней арифметической величины вариа- механизмы реализации фармакологического эффекта. - М.,

ционного ряда. - Томск, 1970. - 63 с. 1990. - С. 273-297.

6. Серединин С. Б., Дурнев А. Д. Разработка фармакологических средств защиты генетических структур на основе изу- Поступила 7.09.2009

н. н. Самойлов1, н. п. катунина1, е. н. стратиенко1, с. к. богус2

изучение противогипоксической активности новых производных пиридина и 3-оксипиридина

1 Кафедра основ медицинских знаний Брянского государственного университета им. акад. И. Г. Петровского,

Россия, 241036, г. Брянск, ул. Бежицкая, 14. Е-mail: glush74@mail.ru, тел. 8910-337-44-62; 2кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета,

Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4. E-mail: kybfarma@rambler.ru,тел. 8-928-429-21-22

Среди новых 21 адамантильного замещенного производных пиридина, 5 аминофенильных производных 3-оксипиридина выявлены соединения, увеличивающие продолжительность жизни мышей при различных моделях острой гипоксии. Наиболее активным соединением оказалось 2, 3-замещенное производное пиридина под шифром СК-193. Известные препараты с антигипоксическим действием эмоксипин и мексидол были менее эффективны.

Ключевые слова: гипоксия, 3-оксипиридин, пиридин, антигипоксанты.

N. N. SAMOILOV, N. P. KATUNINA1, Е. N. STRATIENKO1, S. K. BOGUS2

THE STUDY OF ANTIHYPOXIC ACTIVITY OF NEW PYRIDINE AND 3-OXIPYRIDINE DERIVATIVES

1The Medical Basics Chair of I. G. Petrovsky Bryansk State University,

Russia, 241036, Bryansk, Bezhitskaya street, 14. E-mail: glush74@mail.ru, tel. 8910-337-44-62;

2Pharmacology Department of the Kuban State Medical University,

Russia, 350063, Krasnodar, str. Sedina, 4. E-mail: kybfarma@rambler.ru, tel. 8-928-429-21-22

There are compositions revealed among new twenty one Adamantile substituted Pyridine and five Aminophenile 3-Oxipyridinederivatives which increase the life interval of mice under different models of acute hypoxia. The most active composition is 2, 3-substituted Pyridine derivative, CK-193 in cipher. The antihypoxic effect of already studied Emoxipine and Mexidolum proves to be less considerable.

Key words: hypoxia, 3-Oxipyridine, Pyridine, antihypoxants.

Введение

Гипоксия как повреждающий фактор может возникать у человека в процессе эмбрионального развития, трудовой деятельности и сопутствовать ряду патологических процессов, определяя во многих случаях их тяжесть и исход. Она играет одну из ведущих ролей в патогенезе травматического и гемморрагического шока, который преимущественно развивается у пострадавших при действии вредных факторов в условиях чрезвычайных ситуаций. В связи с этим проблема повышения устойчивости человека к кислородному голоданию приобретает особую значимость для военной, морской, авиационной и космической медицины.

В настоящее время для обеспечения выживаемости человека при действии гипоксии используют в основном индивидуальные средства защиты, тренировки и лекарственные средства. Однако арсенал лекарственных препаратов подобного спектра действия ограничен и не полностью отвечает требованиям практической медицины. Поэтому поиск новых химических соединений с антигипоксическим действием является актуальной проблемой экспериментальной фармакологии.

Среди производных 3-оксипиридина (3-ОП) и пиридина (ПП), синтезированных впервые в НИИ фармакологии РАМН, обнаружены соединения, обладающие антигипоксическим действием. Однако антигипокси-ческие свойства аминофенильных замещенных производных 3-ОП и адамантильных замещенных ПП не изучены, что и было основанием для наших исследований. Эти химические соединения имеют шифр СК- или ВК- и соответствующий лабораторный номер.

Методы исследования

Опыты проведены на 3398 белых беспородных мышах-самцах массой 22-26 г. Изучено 26 новых химических соединений, из которых 5 относится к амино-фенильным замещенным производных 3-ОП и 21 - к адамантильным замещенным ПП. Препаратами сравнения были известные антигипоксанты эмоксипин и мексидол.

В соответствии с рекомендациями Л. Д. Лукьяновой

Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009 УДК 612.273+615