МИКРОМАТРИЦА ДЛЯ ДОСТАВКИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
MICROARRAY FOR THERAPEUTIC AGENT DELIVERY AND METHODS OF USING

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Настоящее изобретение относится к способу и системе доставки для трансдермального введения терапевтического средства или лекарственного средства или вакцины с использованием матрицы микроструктур и связанным с ними признакам.
ПРЕДПОСЫЛКИ
[0003] В 1970 годах матрицы микроиглы представлены в качестве средства введения лекарственных средств через кожу, например, в истекшем патенте США № 3964482. Матрицы микроигл или микроструктур могут облегчать прохождение лекарственных средств через или в кожу человека и другие биологические мембраны в случаях, когда обычное трансдермальное введение является недостаточным. Матрицы микроструктур также можно использовать для получения образцов, которые находят вблизи биологической мембраны, таких как интерстициальная жидкость, которую затем тестируют на присутствие биологических маркеров.
[0004] В последние годы возросла возможность производства матриц микроструктур таким путем, который делает возможным их широкое использование экономически. В патенте США № 6451240 раскрыты некоторые способы изготовления матриц микроигл. Если матрицы являются достаточно недорогостоящими, например, они могут быть представлены на рынке в качестве одноразовых устройств. Одноразовое устройство может быть препочтительнее повторно используемого, во избежание вопроса целостности устройства, нарушенной при предыдущем использовании, и во избежание потенциальной необходимости повторной стерилизации устройства после каждого использования и хранения его в контролируемом хранилище.
[0005] Несмотря на значительную начальную работу по изготовлению матриц микроигл в кремнии или металле, полимерные матрицы имеют значительные преимущества. В патенте США № 6451240 раскрыты некоторые способы изготовления полимерных матриц микроигл. Матрицы, выполненные в основном из биоразрушаемых полимеров, также имеют некоторые преимущества. В патенте США № 6945952 и опубликованных патентных заявках США №№ 2002/0082543 и 2005/0197308 рассмотрены матрицы микроигл, выполненные из биоразрушаемых полимеров. Подробное описание изготовления матрицы микроигл, выполненной из полигликолевой кислоты, можно найти в Jung-Hwan Park et al., «Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics, and transdermal drug delivery» J. of Controlled Release, 104:51-66 (2005).
[0006] Описаны слоистые матрицы микроструктур для доставки hPTH (патент США № 2011/0276028), которые содержат дистальный слой быстро растворяющегося лекарственного средства на кончике и задний слой, сформированный из нерастворимого биоразрушаемого полимера.
[0007] Многие лекарственные средства требуют замедленной доставки в течение пролонгированного периода времени, включающего часы, сутки, недели и т. д. Ношение устройства доставки лекарственного средства в течение длительного периода, необходимого для замедленной или полной доставки лекарственного средства из матрицы, может быть неудобным и/или болезненным. Существует потребность в устройстве, которое эффективно для обеспечения доставки терапевтического средства, которая является замедленной и/или происходит в течение пролонгированного периода времени, при минимальном неудобстве и/или боли.
[0008] Приведенные выше примеры смежных областей и ограничения, связанные с ними, приведены в иллюстративных целей, и не являются ограничительными. Другие ограничения смежных областей будут видны специалистам в данной области техники при прочтении описания и изучении рисунков.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ
[0009] Подразумевают, что следующие аспекты и варианты их осуществления, которые далее описаны и иллюстрированы, являются образцовыми и иллюстративными, не ограничивающими объем изобретения.
[0010] В одном из аспектов изобретения предусмотрена матрица микроструктур, которая содержит почти плоскую основу и множество микроструктур. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур состоит из одного или нескольких слоев, расположенных приблизительно параллельно плоскости основы. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур выполнена с возможностью открепляться, отделяться или отламываться от основы.
[0011] В дополнительном аспекте по изобретению матрицу микровыпячиваний формируют посредством (a) дозирования выбранного состава поверх формы с множеством полостей, конгруэнтных микровыпячиваниям, (b) переноса состава во множество полостей, (c) высушивания состава в полостях, и (d) извлечения получаемой матрицы из формы.
[0012] В одном из аспектов предусмотрены микроструктурные аппараты. В одном из вариантов осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрица микроструктур содержит множество микроструктур, идущих наружу от первой поверхности задника; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного терапевтического средства и по меньшей мере одного полимера; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0013] В вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-99% по меньшей мере одного гидрофильного полимера. В других дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-50% гидрофильного полимера. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-20% гидрофильного полимера.
[0014] В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, по меньшей мере частично растворимое с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе. В вариантах осуществления, дистальный слой содержит приблизительно 1-99% низкомолекулярного лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 1-50% низкомолекулярного лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 5-40% низкомолекулярного лекарственного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 10-30% низкомолекулярного лекарственного средства.
[0015] В дополнительных вариантах осуществления, по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергируют в дистальном слое. В вариантах осуществления, дистальный слой содержит приблизительно 1-90% диспергированного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 1-50% диспергированного средства. В других вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 10-40% диспергированного средства. В дополнительных вариантах осуществления дистальный слой содержит приблизительно 20-30% диспергированного средства.
[0016] В вариантах осуществления, по меньшей мере один полимер находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg), равную или превышающую приблизительно температуру тела.
[0017] В вариантах осуществления, приблизительно по меньшей мере 10% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 50% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 70% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В других дополнительных вариантах осуществления, приблизительно по меньшей мере 90% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу. В других вариантах осуществления приблизительно 100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0018] В вариантах осуществления, по меньшей мере часть микроструктур имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах. В других вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму в поперечных размерах, выбранную из группы, состоящей из ромба, прямоугольника и овала. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму, асимметричную в поперечных размерах.
E
E
[0019] В вариантах осуществления, концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, ниже, чем концентрация переплетения (C) для полимера. В дополнительных вариантах осуществления концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, равна C для полимера.
[0020] В вариантах осуществления, по меньшей мере часть проксимального и/или дистального слоев имеет воронкообразную форму.
[0021] В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур прикрепляют к первой поверхности задника.
[0022] В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть задника формирует проксимальный слой. В вариантах осуществления, микроструктурный аппарат содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей, где вторую поверхность задника прикрепляют к первой поверхности подложки.
[0023] В дополнительных вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрица микроструктур содержит множество микроструктур, прикрепленных к первой поверхности подложки и идущих наружу от нее; где микроструктуры состоят из биоразрушаемого дистального слоя и проксимального слоя, расположенного между дистальным слоем и первой поверхностью подложки; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного гидрофобного полимера и по меньшей мере одного терапевтического средства, и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0024] В дополнительных вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой, состоящий из по меньшей мере одного полимера и приблизительно 1-90% терапевтического средства; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0025] В других вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера и терапевтического средства, по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg) по меньшей мере выше приблизительно температуры тела; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0026] В дополнительных вариантах осуществления микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1 и 100 кДа, и терапевтического средства; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0027] В дополнительных вариантах осуществления, микроструктурный аппарат содержит задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера и терапевтического средства; и где приблизительно по меньшей мере 10-100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0028] В еще одном другом варианте осуществления, микроструктурный аппарат содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей; матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности подложки и идущих наружу от нее; микроструктуры содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью подложки; дистальный слой состоит из по меньшей мере одного полимера и терапевтического средства, дистальный слой имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах; и где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
[0029] В другом аспекте предусмотрены способы получения микроструктурного аппарата. В одном из вариантов осуществления способ включает растворение или суспендирование терапевтического средства в растворителе для того, чтобы формировать раствор или суспензию терапевтического средства; растворение по меньшей мере одного полимера в растворителе для того, чтобы формировать полимерный раствор; смешивание раствора или суспензии терапевтического средства и полимерного раствора или суспензии для того, чтобы формировать раствор или суспензию полимерной матрицы; дозирование раствора или суспензии полимерной матрицы на форму, которая имеет массив полостей микроструктур; за чем следует повышение давления; удаление избытка раствора или суспензии полимерной матрицы на поверхности формы; и высушивание матрицы; и дозирование подстилающего или поддерживающего слоя на поверхности формы; и высушивание подстилающего или поддерживающего слоя. В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает прикрепление подстилающего или поддерживающего слоя к подложке. В дополнительных вариантах осуществления способ включает использование нетканой или пористой пленки с двойным покрытием адгезивом для того, чтобы прикреплять подстилающий или поддерживающий слой к подложке.
[0030] Дополнительные варианты осуществления данных микроструктур, матриц, способов и т. п. будут видны из следующего описания, рисунков, примеров и формулы изобретения. Как можно понимать из приведенного выше и последующего описания, каждый и все признаки, описанные в настоящем документе, а также каждая и все комбинации двух или более таких признаков включены в объем настоящего раскрытия при условии, что признаки, включенные в такую комбинацию не являются взаимно взаимно несовместимыми. Кроме того, какой-либо признак или комбинация признаков может быть конкретно исключена из какого-либо варианта осуществления настоящего изобретения. Дополнительные аспекты и преимущества по настоящему изобретению изложены в дальнейшем описании и формуле изобретения, в частности, когда их рассматривают в сочетании с сопроводительными примерами и рисунками.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0031] На фиг. 1 представлено микроскопическое изображение одной образцовой матрицы микроструктур.
[0032] На фиг. 2 представлена иллюстрация образцовой матрицы микроструктур, показывающая микроструктуру, которая имеет по меньшей мере дистальный слой и проксимальный слой на подложке.
[0033] На фиг. 3A-3B представлены микроскопические изображения образцовой матрицы микроструктур до (фиг. 3A) и после (фиг. 3B) наложения на кожу в течение пяти минут.
[0034] На фиг. 4 представлено микроскопическое изображение кожи свиньи после наложения матрицы микроструктур в течение пяти минут, которое показывает кончики микроструктур, имплантированные в кожу.
[0035] На фиг. 5A-5B представлены иллюстрации образцовой микроструктуры, которая имеет воронкообразную форму. На фиг. 5A представлен вид в перспективе спереди, а на фиг. 5B представлен вид сбоку микроструктуры.
[0036] На фиг. 6 представлено микроскопическое изображение матриц* микроструктур, где микроструктуры имеют цилиндрическую воронкообразную форму.
[0037] На фиг. 7A-7C представлены иллюстрации образцовых геометрических форм для микроструктур матриц, описанных в настоящем документе.
[0038] На фиг. 8A-8B представлены иллюстрации образцовых геометрических форм для микроструктур, включая воронкообразную форму. На фиг. 8A изображена микроструктура, которая имеет пирамидальный кончик с дистальной частью воронкообразной формы. На фиг. 8B изображена микроструктура, которая имеет конический кончик, цилиндрическую ножку и коническую воронкообразную дистальную часть.
[0039] Следует принимать во внимание, что толщины и геометрические формы для различных микроструктур преувеличены на рисунках для того, чтобы содействовать пониманию устройства. Рисунки не обязательно изображены с соблюдением масштаба.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0040] Далее в настоящем документе различные аспекты описаны более полно. Однако такие аспекты могут быть осуществлены во многих различных формах, и это не следует толковать в качестве ограничения вариантов осуществления, изложенных в настоящем документе; скорее эти варианты осуществления предоставлены с тем, чтобы это раскрытие было тщательным и полном, а также полностью передавало объем изобретения специалистам в данной области.
[0041] При практическом осуществлении настоящего раскрытия используют, если не указано иное, стандартные способы химии, биохимии и фармакологии, входящие в навыки в данной области. Такие способы полностью описаны в литературе. См., например; A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., current addition); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, current addition); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20th Ed.; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10th Ed.
[0042] Когда приводят диапазон значений, подразумевают, что каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределом этого диапазона и какое-либо другое установленное или промежуточное значение в этом установленном диапазоне включено в раскрытие. Например, если установлен диапазон от 1 мкм до 8 мкм, подразумевают, что 2 мкм, 3 мкм, 4 мкм, 5 мкм, 6 мкм и 7 мкм также в явной форме раскрыты, а также диапазон значений, больше чем или равных 1 мкм, и диапазон значений, меньше чем или равных 8 мкм.
I. Определения
[0043] Как используют в этом описании, формы единственного числа включают указание на множественное число до тех пор, пока контекст явно не диктует иное. Таким образом, например, указание на «полимер» включает один полимер, а также два или более одинаковых или различных полимера, указание на «эксципиент» включает один эксципиент, а также два или более одинаковых или различных эксципиентов и т. п.
[0044] В описании настоящего изобретения и формуле изобретения используют следующую терминологию в соответствии с определениями, которые описаны ниже.
[0045] «Биоразрушаемый» относится к природным или синтетическим материалам, которые поддаются ферментативному, неферментативному разрушению, или и тому и другому, с образованием биологически совместимых и/или токсикологически безопасных побочных продуктов, которые можно элиминировать с помощью нормальных метаболических путей.
[0046] Как используют в настоящем документе, «температура тела» относится к нормальной температуре тела, которая составляет приблизительно 98,6° F±1-2° F для внутренней температуры тела человека. Следует принимать во внимание, что нормальная температура тела слегка варьирует в зависимости от способа, используемого для измерения и/или времени суток, когда выполняют измерение.
[0047] «Гидрофобный полимер», как используют в настоящем документе, относится к полимерам, которые нерастворимы или плохо растворимым в водных растворителях. «Гидрофильный полимер», как используют в настоящем документе, относится к полимерам, которые растворимы или по существу растворимы в водных растворителях.
[0048] Термины «микровыпячивание», «микровыступ», «микроструктура» или «микроигла» используют взаимозаменяемо в настоящем документе, чтобы отослать к элементам, адаптированным для того, чтобы проникать или прокалывать по меньшей мере часть рогового слоя или других биологических мембран. Например, иллюстративные микроструктуры могут содержать, в дополнение к тем, которые предусмотрены в настоящем документе, микролезвия, как описано в патент США № 6219574, кромочные микроиглы, как описано в патенте США № 6652478, и микровыпячивания, как описано в публикации патента США № U.S. 2008/0269685.
[0049] «Необязательный» или «необязательно» обозначает, что описанное далее обстоятельство может возникать или может не возникать, чтобы описание включало случаи, когда обстоятельство возникает, и случаи, когда оно не возникает.
[0050] «По существу» обозначает почти полностью, например, 90-95% или более от некоторого приведенного количества.
[0051] «Трансдермальный» относится к доставке средства в и/или через кожу для локальной и/или системной терапии. Те же патентоспособные принципы применимы к введению через другие биологические мембраны, такие как те, которые выстилают полость рта, желудочно-кишечный тракт, гематоэнцефалитический барьер или другие ткани или органы или биологические мембраны организма, которые обнажены или доступны во время хирургического вмешательства или во время процедур, таких как лапароскопия или эндоскопия.
[0052] Материал, который является «водорастворимым», можно определять как растворимый или по существу растворимый в водных растворителях, так что материал растворяется в, внутри или под кожей или другими мембранами, которые по существу являются водными по природе.
II. Матрицы микроструктур
[0053] Общие признаки матриц микроструктур, пригодных для использования в данных матрицах и способах, описаны подробно в публикации патента США № 2008/0269685, публикации патента США № 2011/0006458 и публикации патента США № 2011/0276028, все содержание которых в явной форме включено в настоящий документ посредством ссылки.
[0054] На фиг. 1 представлено изображение, показывающее образцовую матрицу микроструктур. Микроструктуры в этой матрице имеют подстилающий или проксимальный слой смежно с подложкой и дистальный слой смежно с проксимальным слоем. Предпочтительно, дистальный слой содержит по меньшей мере одно терапевтическое средство. Предпочтительно по меньшей мере часть микроструктуры отделяется, открепляется, отрывается, отламывается или откалывается от матрицы после наложения матрицы микроструктур на кожу, чтобы оставаться в коже после удаления подложки и какой-либо оставшейся микроструктуры с кожи.
[0055] На фиг. 2 проиллюстрирована образцовая матрица 10 микроструктур, показывающая микроструктуру 12 с дистальным слоем 14 и проксимальным слоем 16. В этом варианте осуществления микроструктура типично отличается тем, что содержит по меньшей мере один слой 14 лекарственного средства на кончике (DIT) и по меньшей мере один проксимальный слой 16. Следует принимать во внимание, что любое число промежуточных слоев может быть включено между дистальным слоем 14 и проксимальным слоем 16. Микроструктуры 12 типично располагают на основе, подложке или поддерживающем слое 18, который имеет первую поверхность 20 и вторую поверхность 22 для того, чтобы формировать матрицу 10. Микроструктуры можно прикреплять к подложке с помощью любого подходящего средства. В одном неограничивающем варианте осуществления, микроструктуры прикрепляют к подложке с использованием адгезива. Подходящие адгезивы включают, но не ограничиваясь этим, акриловые адгезивы, акрилатные адгезивы, чувствительные к давлению адгезивы, двустороннюю адгезивную ленту, двустороннюю покрытую адгезивов нетканую или пористую пленку и отверждаемые ультрафиолетом адгезивы. Одна образцовая двусторонняя лента представляет собой медицинскую ленту с двусторонним покрытием #1513, доступную в 3M. Один образцовый, но неограничивающий, отверждаемый ультрафиолетом адгезив представляет собой отверждаемый ультрафиолетовым светом адгезив 1187-M, доступный в Dymax. Следует принимать во внимание, что любой адгезив для медицинских устройств, известный в данной области, будет подходить. В другом варианте осуществления по меньшей мере часть микроструктур представляют собой единое целое с подложкой. Следует принимать во внимание, что подложка или поддерживающий слой может содержать весь проксимальный слой или его часть. В варианте осуществления, где подложка или поддерживающий слой содержит весь проксимальный слой, микроструктура может содержать дополнительный слой между подложкой/поддерживающим слоем и дистальным слоем, или дистальный слой может примыкать к части подложки/поддерживающего слоя, формирующего проксимальную часть микроструктуры. Как видно на фиг. 2, микроструктуры типично идут вверх под определенным углом к подложке. В предпочтительном варианте осуществления микроструктуры идут по существу перпендикулярно к подложке.
[0056] Подложку и/или поддерживающий слой 18 типично формируют из одного или нескольких биологически совместимых и/или не биоразрушаемых материалов. Подложку и/или поддерживающий слой можно формировать из любого подходящего материала, который обеспечивает необходимую опору для микроструктур. Предпочтительно, подложку и/или поддерживающий слой формируют из синтетического или натурального материала, который биологически совместим, по меньшей мере, на поверхности, которая может контактировать с кожей 20 пациента. Подходящие материалы включают, но не ограничиваясь этим, металлы, кремний и/или полимеры. Подходящие металлы включают, но не ограничиваясь этим, титан, тантал, сплавы, такие как нержавеющая сталь и сплавы кобальта-хрома, или их сочетания. В одном из вариантов осуществления подложка и/или поддерживающий слой содержит один или несколько полимеров. В одном из вариантов осуществления подложка и/или поддерживающий слой содержит один или несколько водонерастворимых полимеров. Подходящие полимеры включают, но не ограничиваясь этим, полиэтилентерефталат и полиэфирэфиркетон, поликарбонат, полиэтилен или другие пленкообразующие полимеры. Дополнительные подходящие полимеры описаны в патенте США № 7785301, который включен в настоящий документ в полном объеме. Подложка и/или поддерживающий слой может быть жестким, по существу жестким или может быть по меньшей мере частично гибким, чтобы приспосабливаться к поверхности кожи пациента. В любом случае, подложка и/или поддерживающий слой должен быть достаточно прочным и/или жестким для того, чтобы содействовать или позволять микроструктурам по меньшей мере частично проникать в кожу пациента. Подложка и/или поддерживающий слой типично является по существу плоским, но может быть фигурным.
[0057] По отношению к самим микроструктурам, в целом, по меньшей мере часть микроструктур имеет высоту выше основы или структуру, которая достаточна для того, чтобы прокалывать по меньшей мере часть эпидермиса. В вариантах осуществления, микроструктуры имеют высоту, достаточную для того, чтобы прокалывать весь роговой слой или его часть. Типично, микроструктуры имеют высоту, которая проникает в эпидермис, где плотность нервных рецепторов низка. В вариантах осуществления, по меньшей мере часть микроструктур имеет высоту приблизительно по меньшей мере 50 мкм или приблизительно по меньшей мере 100 мкм, или приблизительно по меньшей мере 150 мкм, или приблизительно по меньшей мере 200 мкм, или приблизительно по меньшей мере 250 мкм, или приблизительно по меньшей мере 300 мкм. В целом, микроструктуры имеют высоту приблизительно не больше чем 1 мм, приблизительно не больше чем 500 мкм, приблизительно не больше чем 300 мкм, приблизительно не больше чем 200 мкм или приблизительно не больше чем 150 мкм. В вариантах осуществления, микроструктуры имеют высоту приблизительно между 50 мкм и 1 мм. Следует принимать во внимание, что микроструктуры в матрице могут иметь различные высоты. Микроструктуры могут иметь соотношение сторон (высота к диаметру у основания) по меньшей мере 10:1, предпочтительно приблизительно по меньшей мере 5:1, более предпочтительно приблизительно по меньшей мере 3:1, или приблизительно по меньшей мере 2:1, или приблизительно по меньшей мере 1:1. Поскольку глубина слоев эпидермиса и/или дермы может различаться в зависимости от участка тела, следует принимать во внимание, что высоту микроструктур можно корректировать в зависимости от места введения.
[0058] Одна иллюстративная геометрическая форма для микроструктур представляет собой конус с многоугольным основанием, например, гексагональным или ромбовидным. Дополнительные геометрические формы микроструктур включают те, которые предоставлены, например, в публикации патента США № 2004/0087992. В вариантах осуществления, по меньшей мере часть геометрической формы микроструктуры может быть по существу цилиндрической, конической, воронкообразной или пирамидальной. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет асимметричную в поперечных размерах форму. Подходящие асимметричные геометрические формы включают, но не ограничиваясь этим, прямоугольную, квадратную, овальную, эллиптическую, круглую, ромбическую, треугольную, многоугольную, звездообразную и т. д. В некоторых вариантах осуществления дистальный слой имеет поперечный размер в одном направлении, который меньше, чем поперечный размер в другом направлении. Образцовые геометрические формы в поперечных размерах с этой конфигурацией включают, но не ограничиваясь этим, прямоугольную, ромбовидную, эллиптическую и овальную. В неограничивающих вариантах осуществления основа дистального слоя микроструктуры имеет расстояние в поперечных размерах, которое приблизительно меньше чем 100 мкм. В других вариантах осуществления основа дистального слоя имеет расстояние в поперечных размерах, которое приблизительно меньше чем 70 мкм. В других вариантах осуществления основа дистального слоя имеет диаметр в поперечных размерах, который приблизительно меньше чем 50 мкм. В дополнительных вариантах осуществления основа дистального слоя имеет диаметр в поперечных размерах, который приблизительно меньше чем 50-100 мкм, приблизительно меньше чем 50-70 мкм или приблизительно меньше чем 70-100 мкм. Следует принимать во внимание, что геометрическая форма в поперечных размерах может варьировать по всей длине микроструктуры. Дистальный кончик имеет диаметр <1 микрометра или <5 микрометров или <10 микрометров. Кроме того, следует принимать во внимание, что различные части и/или слои микроструктуры могут иметь геометрические формы, различные в поперечных размерах. По меньшей мере часть микроструктур может содержать одно или несколько лезвий или прокалывающих элементов вдоль их длины и/или на дистальном кончике.
[0059] Геометрическую форму микроструктуры можно рассматривать в терминах кончика, ножки и воронки. Угол на кончике представляет собой угол при вершине - угол схождения плоскостей или конуса - и может иметь значения приблизительно от 5 градусов приблизительно до 60 градусов. Прямая или по существу прямая ножка может присутствовать или может не присутствовать в конкретной конструкции микроструктуры. У основания ножки или кончика, в направлении дистального конца, угол схождения имеет разрыв непрерывности или точку перегиба. Угол схождения совершает скачок для того, чтобы принять значение больше, чем угол при вершине для кончика без ножки, и больше чем 0 градусов для микроструктур с ножкой. Части микроструктуры за пределами этой точки перегиба можно обозначать как «воронку». На фиг. 8A и 8B представлены примеры вида в вертикальном разрезе микроструктур, которые очерчивают различные области, включая кончик 24, ножку 26, точку перегиба или кромку 28 и воронку 30. На фиг. 8B диаметр микроструктуры растет быстрее, чем линейная зависимость от расстояния до дистального конца. Когда микроструктуры толще в направлении основы, часть микроструктуры, смежная с основой, которую можно называть в настоящем документе как «проксимальная часть» «задняя часть», «подстилающий слой» или «основание» или в качестве «верхней части», можно разрабатывать для того, чтобы не пронизывать кожу.
[0060] Как описано в примере 4, геометрическая форма проксимальной воронки позволяет дозировать относительно большие объемы в форму микроструктуры для данной полной длины микроструктуры. Геометрическая форма проксимальной воронки предоставляет больший объем (для заполнения), не требуя пропорционального увеличения высоты микроструктуры, результатом чего является более длинная часть микроструктуры, содержащая лекарственное средство. Таким образом, геометрическая форма проксимальной воронки делает возможным больший объем твердого вещества для дистальной части микроструктуры при одном заполнении формы. Другие геометрические формы могут требовать нескольких циклов заполнения и сушки, чтобы достигать того же количества твердой дистальной части, что и один цикл заполнения и сушки для микроструктур воронкообразной формы.
[0061] В одном образцовом варианте осуществления по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму цилиндрической воронки, как показано в матрице на фиг. 6. Как видно на изображении, микроструктуры с этой геометрической формой имеют цилиндрическую ножку и воронку на проксимальном конце. В этом варианте осуществления дистальные кончики микроструктур типично, но не всегда, имеют острый, заточенный или конический дистальный конец, чтобы облегчать и/или способствовать проникновению. Микроструктуры, кроме того, имеют геометрическую форму воронки на проксимальном конце и цилиндрическую ножку между дистальным и проксимальным концами.
[0062] Геометрическая форма воронки дает несколько преимуществ, включая снижение закрепления (жидкий состав прилипает или приклеивается к бокам формы) во время изготовления.
2
[0063] Часть воронки также можно использовать для того, чтобы ограничивать глубину проникновения. Поскольку воронка имеет в несколько раз больший объем на единицу высоты, чем кончик или ножка, она также требует в несколько раз больше энергии для того, чтобы проникать на единицу глубины, чем кончик или ножка. Таким образом, для данной энергии, микроструктура типично будет проникать не больше чем на длину кончика и ножки. Воронка, таким образом, эффективно выполняет функцию конструктивного элемента микроструктуры, который ограничивает глубину проникновения, тем самым гарантируя переносимые ощущения. В целом, число микроструктур в матрице предпочтительно составляет приблизительно по меньшей мере 50, приблизительно по меньшей мере 100, приблизительно по меньшей мере 500, приблизительно по меньшей мере 1000, приблизительно по меньшей мере 1400, приблизительно по меньшей мере 1600 или приблизительно по меньшей мере 2000. Например, число микроструктур в матрице может находиться в диапазоне приблизительно от 1000 приблизительно до 4000 или приблизительно от 2000 приблизительно до 4000 или приблизительно от 2000 приблизительно до 3500 или приблизительно от 2200 приблизительно до 3200. Поверхностная плотность микроструктур, с учетом их малого размера, может не быть особенно высокой, но, например, число микроструктур на см может составлять приблизительно по меньшей мере 50, приблизительно по меньшей мере 250, приблизительно по меньшей мере 500, приблизительно по меньшей мере 750, приблизительно по меньшей мере 1000, приблизительно по меньшей мере 2000 или приблизительно по меньшей мере 3000.
[0064] Хотя сама матрица может иметь любое число геометрических форм, матрица в целом имеет размеры, чтобы обладать диаметром приблизительно от 5 миллиметров приблизительно до 25 миллиметров, или приблизительно от 7 приблизительно до 20 миллиметров, или приблизительно от 8 приблизительно до 16 миллиметров. Образцовые диаметры включают 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 и 25 миллиметров.
[0065] В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере дистальный слой по меньшей мере части микроструктур формируют из биоразрушаемой, биоразлагаемой, биоабсорбируемой и/или биологически совместимой полимерной матрицы. Биологически совместимые, биоразрушаемые, биоабсорбируемые и/или биоразлагаемые полимеры для использования в данных матрицах микровыступов включают, но не ограничиваясь этим, поли(молочную кислоту) (PLA), поли(гликолевую кислоту) (PGA), поли(молочные кислоты-когликолевые кислоты) (PLGA), полиангидриды, сложные полиортоэфиры, полимеры сложных и простых эфиров, поликапролактоны (PCL), полиэфирамиды, поли(масляную кислоту), поли(валериановую кислоту), поливинилпирролидон (PVP), поливиниловый спирт (PVA), полиэтиленгликоль (PEG), блок-сополимеры PEG-PLA, PEG-PLA-PEG, PLA-PEG-PLA, PEG-PLGA, PEG-PLGA-PEG, PLGA-PEG-PLGA, PEG-PCL, PEG-PCL-PEG, PCL-PEG-PCL, сополимеры этиленгликоля-пропиленгликоля-этиленгликоля (PEG-PPG-PEG, торговое название Pluronic или Poloxamer), декстран, гидроксиэтилкрахмал, тетракрахмал, пентакрахмал, гидроксиэтилкрахмалы, целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (HPC), карбоксиметилцеллюлозу натрия (Na CMC), термочувствительную HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозу), полифосфазен, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), другие полисахариды, многоатомные спирты, желатин, альгинат, хитозан, гиалуроновую кислоту и ее производные, коллаген и его производные, полиуретаны и сополимеры и смеси этих полимеров. Предпочтительный гидроксиэтилкрахмал имеет степень замещения в диапазоне 0-0,9.
[0066] Биоразрушаемость или растворимость матрицы микровыступов можно облегчать посредством включения сахаров. Также можно использовать образцовые сахара включают декстрозу, фруктозу, галактозу, мальтозу, мальтулозу, изомальтулозу, маннозу, лактозу, лактулозу, сахарозу и трегалозу. Сахароспирты, например, лактитол, мальтит, сорбит и маннит. Циклодекстрины также можно использовать, предпочтительно, в матрицах микроигл, например, α-, β- и γ-циклодекстрины, например, гидроксипропил-3-циклодекстрин и метил-3-циклодекстрин. Сахара и сахароспирты также могут содействовать стабилизации пептидов и белков, а также модификации механических свойств микровыступов посредством проявления пластицирующеподобного эффекта.
[0067] Используемые полимеры могут обладать широким спектром молекулярных масс. Полимеры, например, могут иметь молекулярные массы приблизительно по меньшей мере 1 кДа, приблизительно по меньшей мере 5 кДа, приблизительно по меньшей мере 10 кДа, приблизительно по меньшей мере 20 кДа, приблизительно по меньшей мере 30 кДа, приблизительно по меньшей мере 50 кДа или приблизительно по меньшей мере 100 кДа. Когда микроструктура должна быть биоразрушаемой, может быть желательно, чтобы биоразрушаемая часть(и) содержала один или несколько полимеров, которые имеют более низкую молекулярную массу. Зависимость между прочностью и молекулярной массой полимера представляет собой обратную зависимость, поэтому полимеры с меньшими молекулярными массами имеют меньшую прочность и склонны быть более биоразрушаемыми. Кроме того, полимеры с меньшей молекулярной массой будут с большей вероятностью ломаться из-за меньшей прочности. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет меньшую молекулярную массу. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу приблизительно меньше чем 100 кДа. В другом варианте осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу приблизительно меньше чем 20 кДа. В других вариантах осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу приблизительно меньше чем 1 кДа, приблизительно меньше чем 5 кДа, приблизительно меньше чем 10 кДа, приблизительно меньше чем 15 кДа или приблизительно меньше чем 20 кДа. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1 и 100 кДа или между приблизительно 1 и 20 кДа. В других вариантах осуществления дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1 и 100 кДа, между приблизительно 1000 и 5000 Да, между приблизительно 1000 и 10000 Да, между приблизительно 1000 и 15000 Да, между приблизительно 5000 и 10000 Да, между приблизительно 5000 и 15000 Да, между приблизительно 5000 и 20000 Да, между приблизительно 10000 и 15000 Да, между приблизительно 10000 и 20000 Да и между приблизительно 15000 и 20000 Да. Следует принимать во внимание, что дистальный слой может содержать один или несколько полимеров, которые имеют меньшую молекулярную массу, тогда как проксимальный слой и/или подложка может содержать полимеры, которые имеют более высокую молекулярную массу. Следует принимать во внимание, что полимеры для дистальной и/или проксимальной частей можно отбирать, основываясь по меньшей мере частично на молекулярной массе полимеров для того, чтобы содействовать разделению или откреплению по меньшей мере части микроструктур.
[0068] В других вариантах осуществления по меньшей мере дистальный слой содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер. В одном из вариантов осуществления дистальный слой формируют из полимерной матрицы, которая содержит один или несколько гидрофобных полимеров, с использованием гидрофильных полимеров или без них. Гидрофильные полимеры склонны набирать воду, чтобы набухать и снижать прочность дистального слоя, таким образом облегчая открепление. Гидрофобные полимеры менее склонны набирать воду и, следовательно, будут оставаться ломкими, если являются ломкими изначально. Эти ломкие полимеры легче ломаются. В одном из вариантов осуществления полимерная матрица содержит 1-100% гидрофобного полимера(ов) и 0-99% гидрофильного полимера(ов). В других вариантах осуществления полимерная матрица содержит 50-100% гидрофобного полимера(ов) и 0-50% гидрофильного полимера(ов). В еще одном другом варианте осуществления, полимерная матрица содержит 80-100% гидрофобного полимера(ов) и 0-20% гидрофильного полимера(ов). Следует принимать во внимание, что гидрофобные и/или гидрофильные полимерные части матрицы могут содержать один или несколько полимеров. Подходящие гидрофобные и/или гидрофильные полимеры известны в данной области. Образцовые гидрофобные полимеры включают, но не ограничиваясь этим, PLA, α-оксикислоты, такие как PLGA, поликапролактоны и полиангидриды. Следует принимать во внимание, что гидрофобные и/или гидрофильные полимеры можно выбирать для того, чтобы добиваться желаемой скорости разрушения. Кроме того, полимеры можно сополимеризовать для того, чтобы добиваться желаемой скорости разрушения. Для сополимеров, кроме того, следует принимать во внимание, что соотношение мономеров можно корректировать, чтобы достигать желаемой гидрофобности/гидрофильности и/или скорости разрушения. Например, богатые лактидом PLGA сополимеры более гидрофобным, чем богатые гликолидом PLGA сополимеры. Дополнительно, соотношение гидрофобного:гидрофильного полимера в матрице можно выбирать для того, чтобы добиваться желаемой скорости разрушения. Следует принимать во внимание, что выбор полимера и/или соотношения можно использовать для того, чтобы добиваться желаемой ломкости для того, чтобы содействовать разделению или откреплению микроструктур.
[0069] Определенные полукристаллические, а также аморфные полимеры имеют температуру стеклования (Tg). Tg полимера представляет собой температуру, при которой полимер переходит из твердого, стеклоподобного состояния, которое является относительно хрупким, в резиноподобное состояние. Полимеры, которые находятся в стеклообразном состоянии, легче ломаются. Таким образом, может быть желательно выбирать полимеры для частей микроструктуры, которые находятся ниже Tg во время использования. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре. В другом варианте осуществления по меньшей мере проксимальный слой и/или дистальный слой микроструктур формируют из полимерной матрицы, которая находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре (типично между приблизительно 16°C и 30°C, предпочтительно между приблизительно 20°C и 25°C). В других вариантах осуществления по меньшей мере проксимальный слой и/или дистальный слой микроструктур формируют из полимерной матрицы, которая находится в стеклообразном состоянии при температуре тела, типично внутренней температуре тела (приблизительно 98,6°F±1°). Это ведет к тому, что проксимальный слой и/или дистальный слой является относительно ломким во время использования и, таким образом, более склонным открепляться или отламываться от матрицы. Таким образом, площадью открепления можно управлять посредством формирования слоя для открепления полимерной матрицы, которая находится в стеклообразном состоянии при желаемой температуре. В неограничивающих вариантах осуществления, по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg, равную комнатной температуре или выше нее. В вариантах осуществления, по меньшей мере один полимер имеет Tg, равную или выше приблизительно 20°C. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере один полимер имеет Tg, равную или выше приблизительно 20-25°C. В других вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg, равную приблизительно нормальной температуре тела или выше нее. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg, равную или выше приблизительно 37°C±2°C. В вариантах осуществления, по меньшей мере один полимер имеет Tg, равную или выше приблизительно 35-38°C. В дополнительных вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур формируют по меньшей мере из одного полимера, который имеет Tg приблизительно по меньшей мере на 5-10° выше температуры тела. В вариантах осуществления, по меньшей мере часть по меньшей мере одного полимера имеет Tg приблизительно по меньшей мере на 5°C, приблизительно по меньшей мере на 10°C или приблизительно по меньшей мере на 15°C выше приблизительно 35°C. В других вариантах осуществления по меньшей мере часть микроструктур содержит полимерную матрицу, которая имеет один или несколько выше Tg. Способы определения Tg полимера хорошо известны в данной области и включают, но не ограничиваясь этим, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) и термомеханический анализ (TMA).
[0070] Предпочтительно - по меньшей мере часть дистального слоя содержит полимерную матрицу и по меньшей мере одно терапевтическое средство, активное средство или лекарственное средство (далее в совокупности «средство»). Средство, подлежащее введению, может представлять собой одно или несколько из каких-либо терапевтических средств, активных средств или лекарственных средств, известных в данной области, и включает широкие классы соединений, например, в качестве иллюстрации и не ограничения: аналептики; аналгезирующие средства; противоревматические средства; средства против злокачественных опухолей, включая антинеопластические лекарственные средства; антихолинергические средства; антиконвульсанты; антидепрессанты; противодиабетические средства; средства против диареи; противоглистные средства; антигистаминные средства; антигиперлипидемические средства; антигипертензивные средства; противоинфекционные средства, такие как антибиотики, противогрибковые средства, противовирусные средства и бактериостатические и бактериоцидные соединения; противовоспалительные средства; препараты против мигрени; средства против тошноты; лекарственные средства против паркинсонизма; противозудные средства; антипсихотики; жаропонижающие средства; спазмолитические средства; противотуберкулезные средства; противоязвенные средства; анксиолитики; подавители аппетита; лекарственные средства, применяемые при синдроме дефицита внимания и синдроме гиперактивности с дефицитом внимания; сердечнососудистые препараты, в том числе блокаторы кальциевых каналов, антиангинальные средства, средства для центральной нервной системы, бета-блокаторы и антиаритмические средства; каустические средства; стимуляторы центральной нервной системы; препараты, применяемые при простуде и кашле, включая противозастойные средства; цитокины; диуретики; генетические материалы; растительные лекарственные средства; гормонолитические средства; снотворные средства; гипогликемические средства; иммуносупрессорные средства; кератолитические средства; ингибиторы лейкотриенов; ингибиторы митоза; мышечные релаксанты; антагонисты наркотических средств; никотин; алиментарные средства, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты; глазные лекарственные средства, такие как средства против глаукомы; болеутоляющие средства, такие как анестетики; парасимпатолитические средства; пептидные лекарственные средства; протеолитические ферменты; психостимуляторы; респираторные лекарственные средства, в том числе антиастматические средства; седативные средства; стероиды, в том числе прогестогены, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические средства; средства для отказа от курения; симпатомиметики; усиливающие заживление тканей средств; транквилизаторы; сосудорасширяющие средства, включая общие коронарные, периферические и церебральные; нарывные средства и их сочетания. В некоторых вариантах осуществления средство представляет собой белок или пептид. В других вариантах осуществления средство представляет собой вакцину.
[0071] Примеры пептидов и белков, которые можно использовать с матрицами микроструктур, включают, но не ограничиваясь этим, паратиреоидный гормон (PTH), окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон (ACTH), эпидермальный фактор роста (EGF), пролактин, лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, люлиберин или рилизинг гормон лютеинизирующего гормона (LHRH), инсулин, соматостатин, глюкагон, интерферон, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, кальцитонин, энкефалины, эндорфины, киоторфины, тафцин, тимопоэтин, тимозин, тимостимулин, гуморальный фактор тимуса, сывороточный фактор тимуса, фактор некроза опухоли, колониестимулирующий фактор, мотилин, бомбезин, динорфин, нейротензин, церулеин, брадикинин, урокиназу, калликреин, аналоги и антагонисты вещества P, ангиотензин II, фактор роста нервов, факторы свертывания крови VII и IX, лизоцимхлорид, ренин, брадикинин, тироцидин, грамицидины, гормоны роста, меланоцитостимулирующий гормон, рилизинг гормон гормона щитовидной железы, тиреостимулирующий гормон, панкреозимин, холецистокинин, плацентарный лактоген человека, хорионический гонадотропин человека, стимулирующий синтез белка пептид, желудочный ингибиторный пептид, вазоактивный пептид кишечника, тромбоцитарный фактор роста, рилизинг-фактор гормона роста, морфогенетический белок кости, а также их синтетические аналоги и модификации и фармакологически активные фрагменты. Пептидиловые лекарственные средства также включают синтетические аналоги LHRH, например, бусерелин, деслорелин, фертирелин, гозерелин, гистрелин, лейпролид (лейпрорелин), лютреин, нафарелин, трипторелин и их фармакологически активные соли. Также предусмотрено введение олигонуклеотидов, в том числе ДНК и РНК, других встречающихся в природе олигонуклеотидов, неприродных олигонуклеотидов и какие-либо их комбинаций и/или фрагментов. Терапевтические антитела включают ортоклон ОКТ-3 (муромонаб CD3), реопро(абциксимаб), ритуксан (ритуксимаб), зенапакс (даклизумаб), ремикейд (инфликсимаб), симулект (базиликсимаб), синагис (паливизумаб), герцептин (трастузумаб), милотарг (гемтузумаб озогамицин), CroFab, DigiFab, кэмпас (алемтузумаб) и зевалин (ибритумомаб тиуксетан).
[0072] В других вариантах осуществления по меньшей мере часть дистального слоя содержит средство, пригодное для использования в качестве профилактической и/или терапевтической вакцины. Примеры вакцины включают, но не ограничиваясь этим, вакцины против ветряной оспы, дифтерии, коклюша, гепатита (A и/или B), папилломавируса человека, гриппа, кори, паротита, краснухи, судорожного кашля, полиомиелита, судорог, менингита, опоясывающего лишая и т. д.
[0073] В другом варианте осуществления по меньшей мере часть дистального слоя содержит средство, подходящее для ветеринарного использования. Такое использование включает, но не ограничиваясь этим, терапевтическое и диагностическое ветеринарное использование.
[0074] Следует принимать во внимание, что добавление лекарственного средства в полимерную матрицу может влиять на Tg полимера(ов) и/или матрицы. Количество лекарственного средства в матрице можно выбирать для того, чтобы добиваться желаемой Tg и/или получаемой ломкости/эластичности для матрицы. Средство может действовать в качестве пластификатора, когда его добавляют в матрицу, что ведет к снижению Tg матрицы и снижению прочности микроструктур. Кроме того, количеств средства, загружаемого в матрицу, может влиять на Tg и/или ломкость/эластичность полимерной матрицы.
[0075] В одном из вариантов осуществления средство представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство. В неограничивающих вариантах осуществления, полимерная матрица содержит приблизительно по меньшей мере 1-99% одного или нескольких низкомолекулярных лекарственных средств, которые по меньшей мере частично растворимы с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе. В других вариантах осуществления загрузка лекарственным средством составляет приблизительно по меньшей мере 5-50% лекарственного средства, приблизительно по меньшей мере 5-40% лекарственного средства или приблизительно по меньшей мере 10-30% лекарственного средства в матрице. Средства, которые нерастворимы с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе, можно добавлять в форме частиц и суспендировать или диспергировать в матрице. Этот состав будет работать, по меньшей мере, для высокомолекулярных лекарственных средств, таких как белки и пептиды. Для суспензии или дисперсии, загрузка лекарственным средством в матрице в целом составляет, но не ограничиваясь этим, приблизительно по меньшей мере 1-99%, приблизительно по меньшей мере 1-90%, приблизительно по меньшей мере 5-50%, предпочтительно приблизительно по меньшей мере 10-40% или приблизительно по меньшей мере 20-30%.
[0076] Следует принимать во внимание, что микроструктуры могут содержать одно или несколько средств в каждом слое. Кроме того, следует принимать во внимание, что по меньшей мере часть микроструктур может содержать покрытие, которое может содержать одно или несколько средств.
E
E
E
E
E
[0077] В других вариантах осуществления по меньшей мере один полимер содержится в матрице в концентрации, которая ниже чем концентрация переплетения (C) для полимера, или близка к ней. Концентрация переплетения представляет собой концентрацию полимера в матрице, где полимерные цепи перепутываются и становятся переплетенными. Переплетенные полимерные цепи снижают способность полимеров перемещаться внутри матрицы, таким образом, снижая способность части микроструктуры открепляться или ломаться. C зависит от молекулярной массы, поскольку более длинные цепи накладываются и затем переплетаются при более низких концентрациях. Наоборот, полимеры с более низкой молекулярной массой имеют более высокую C. В одном из вариантов осуществления концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемого для того, чтобы получать микроструктуры, равна C или ниже ее для этого полимера. C можно определять посредством, например, измерения вязкости полимерного раствора. С использованием графика зависимости двойного логарифма вязкости от концентрации полимера, точку перехода от одного угла наклона к другому углу наклона оценивают в качестве концентрации переплетения.
[0078] Как дополнительно видно на фиг. 2, микроструктура содержит один или несколько проксимальных слоев 16. Проксимальный слой предпочтительно прикрепляют к или закрепляют на или делают единым целым с первой поверхностью подложки и дистальным слоем. Следует принимать во внимание, что когда микроструктура содержит один или несколько промежуточных слоев, как рассмотрено ниже, проксимальный слой прикрепляют к, закрепляют на или делают единым целым с первой поверхностью подложки и прилежащим промежуточным слоем. Проксимальный слой типично биологически совместим. Проксимальный слой может содержать один или несколько биоразрушаемых и/или не биоразрушаемых полимеров. Подходящие биоразрушаемые полимеры описаны со ссылкой на дистальный слой. Подходящие не биоразрушаемые полимеры известны в данной области и включают, но не ограничиваясь этим, амфифильные полиуретаны, полиэфир-полиуретан (PEU), полиэфирэфиркетон (PEEK) и полиамид-имид (PAI). В другом варианте осуществления проксимальный слой представляет собой адгезивный слой. Один подходящий адгезив представляет собой адгезив для медицинских устройств Dymax 1187-M UV. Следует принимать во внимание, что какой-либо биологически совместимый адгезив пригоден для использования с, в и/или в качестве проксимального слоя. Этот слой также может представлять собой нетканую или пористую пленку с двойным покрытием с чувствительным к давлению адгезивом.
[0079] Следует принимать во внимание, что один или несколько слоев могут содержаться между проксимальным 16 и дистальным 14 слоями. Эти промежуточные слои могут содержать биоразрушаемую или не биоразрушаемую матрицу. Промежуточные слои можно формулировать для того, чтобы содействовать откреплению дистального слоя(ев). Биоразрушаемые промежуточные слои могут содержать одно или несколько средств, которые представляют собой то же самое или другое средство, нежели в дистальном слое. В одном из вариантов осуществления промежуточные слои содержат средство, которое отличается от средства в дистальном слое. В другом варианте осуществления промежуточные слои содержат адъювант или другое средство, которое модифицирует или модулирует действие средства в дистальном слое. В одном неограничивающем примере, дистальный слой может содержать вакцину, тогда как промежуточный слой содержит адъювант для вакцины. В дополнительном варианте осуществления промежуточные слои содержат то же средство, что и в дистальном слое. В этом варианте осуществления средство может присутствовать в другой дозе (более высокой или более низкой), чем присутствует в дистальном слое. Кроме того, промежуточный слой может разрушаться с более высокой или более низкой скоростью, чем дистальный слой. Например, дистальный слой может разрушаться быстро (например, от минут до часов), предоставляя начальную дозу средства, тогда как промежуточный слой разрушается более медленно (например, от часов до суток, недель или месяцев), обеспечивая замедленное высвобождение средства. Промежуточный слой также можно использовать для того, чтобы управлять разделением или откреплением микроструктур. Например, промежуточный слой можно формулировать для того, чтобы способствовать откреплению, чтобы гарантировать, что весь дистальный слой размещен в коже пациента.
[0080] Предпочтительно, по меньшей мере часть микроструктуры открепляется или отламывается после того, как микроструктуру вставляют в ткань, и остается в коже до разложения или удаления посредством нормальных процессов. Предпочтительно, по меньшей мере часть дистального слоя открепляется от микроструктуры после того, как ее вставляют в кожу. Дистальный слой может открепляться в точке внутри дистального слоя или дистальный слой может открепляться на пересечении или соединении дистального слоя и проксимального слоя. В других вариантах осуществления микроструктура открепляется в или около промежуточного слоя, расположенного между дистальным слоем и проксимальным слоем. Точка открепления не критична до тех пор, пока достаточно средства содержится в открепленной части для того, чтобы быть эффективным для лечения. В одном из вариантов осуществления приблизительно по меньшей мере 10% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 25%, приблизительно по меньшей мере 50%, приблизительно по меньшей мере 70%, приблизительно по меньшей мере 75%, приблизительно по меньшей мере 80%, приблизительно по меньшей мере 90%, приблизительно по меньшей мере 95%, приблизительно по меньшей мере 99% или приблизительно по меньшей мере 100% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В других вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 10-100% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 15-100%, приблизительно по меньшей мере 25-100, приблизительно по меньшей мере 30-100%, приблизительно по меньшей мере 40-100%, приблизительно по меньшей мере 50-100%, приблизительно по меньшей мере 60-100%, приблизительно по меньшей мере 70-100%, приблизительно по меньшей мере 75-100%, приблизительно по меньшей мере 80-100%, приблизительно по меньшей мере 90-100%, приблизительно по меньшей мере 95-100% или приблизительно по меньшей мере 99-100% дистального слоя открепляется от микроструктуры. В одном из вариантов осуществления дистальный кончик открепляется ниже поверхности кожи. Это гарантирует, что весь открепленный кончик разрушается в коже, тем самым, высвобождая все, по существу все или большую часть средства в матрице в кожу. Дистальный кончик, который открепляется ниже поверхности кожи, также может позволять коже смыкаться над верней частью внедренного кончика, что способствует заживлению области вставления и препятствует выходу микроструктуры из кожи, что может раздражать пациента.
[0081] По меньшей мере часть микроструктур открепляется легко, когда матрицу вставляют в кожу или вскоре после этого. В неограничивающем варианте осуществления, микроструктуры открепляются в пределах приблизительно от 10 секунд приблизительно до 10 или 15 минут после вставления. В вариантах осуществления, микроструктуры открепляются в пределах приблизительно 1-10 минут, приблизительно 2-10 минут, приблизительно 3-10 минут, приблизительно 4-10 минут, приблизительно 5-10 минут, приблизительно 6-10 минут, приблизительно 7-10 минут, приблизительно 8-10 минут, приблизительно 9-10 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 6 минут, приблизительно 1-6 минут, приблизительно 2-6 минут, приблизительно 3-6 минут, приблизительно 4-6 минут, приблизительно 5-6 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 5 минут, приблизительно 1-5 минут, приблизительно 2-5 минут, приблизительно 3-5 минут, приблизительно 4-5 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 4 минут, приблизительно 1-4 минут, приблизительно 2-4 минут, приблизительно 3-4 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 3 минут, приблизительно 1-3 минут, приблизительно 2-3 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 2 минут или приблизительно 1-2 минут. В других вариантах осуществления микроструктуры открепляются в пределах приблизительно по меньшей мере или приблизительно меньше чем 10 секунд, приблизительно 30 секунд, приблизительно 1 минуты, приблизительно 90 секунд, приблизительно 2 минут, приблизительно 3 минут, приблизительно 4 минут, приблизительно 5 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 7 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 9 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 15 минут.
[0082] В неограничивающих вариантах осуществления открепление микроструктуры происходит в момент времени до или быстрее, чем весь дистальный кончик или его часть разрушится. В этом варианте осуществления микроструктуры вставляют в кожу и по меньшей мере часть микроструктур открепляется от матрицы. Открепленные части микроструктур разрушаются или продолжают разрушаться внутри кожи. В вариантах осуществления, открепление микроструктуры возникает в момент времени до или быстрее, чем большая часть дистального кончика разрушится. В вариантах осуществления, микроструктура открепляется приблизительно за по меньшей мере от 10 секунд приблизительно до 10 минут перед разрушением дистального кончика. В вариантах осуществления, микроструктуры открепляются за приблизительно от 30 секунд приблизительно до 10 минут, приблизительно 1-10 минут, приблизительно 2-10 минут, приблизительно 3-10 минут, приблизительно 4-10 минут, приблизительно 5-10 минут, приблизительно 6-10 минут, приблизительно 7-10 минут, приблизительно 8-10 минут, приблизительно 9-10 минут, приблизительно 30 секунд приблизительно до 6 минут, приблизительно 1-6 минут, приблизительно 2-6 минут, приблизительно 3-6 минут, приблизительно 4-6 минут, приблизительно 5-6 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 5 минут, приблизительно 1-5 минут, приблизительно 2-5 минут, приблизительно 3-5 минут, приблизительно 4-5 минут, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 4 минут, приблизительно 1-4 минуты, приблизительно 2-4 минуты, приблизительно 3-4 минуты, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 3 минут, приблизительно 1-3 минуты, приблизительно 2-3 минуты, приблизительно от 30 секунд приблизительно до 2 минут или приблизительно 1-2 минуты до разрушения дистального кончика. В других вариантах осуществления микроструктуры открепляются за приблизительно по меньшей мере 10 секунд, приблизительно 30 секунд, приблизительно 1 минуту, приблизительно 90 секунд, приблизительно 2 минуты, приблизительно 3 минуты, приблизительно 4 минуты, приблизительно 5 минут, приблизительно 6 минут, приблизительно 7 минут, приблизительно 8 минут, приблизительно 9 минут, приблизительно 10 минут или приблизительно 15 минут до разрушения дистального кончика или его части или большей части.
[0083] В вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 10-100% по меньшей мере части микроструктур легко открепляется. В конкретных неограничивающих вариантах осуществления, приблизительно по меньшей мере 10-99%, приблизительно 10-95%, приблизительно 10-90%, приблизительно 10-85%, приблизительно 10-80%, приблизительно 10-75%, приблизительно 10-70%, приблизительно 10-65%, приблизительно 10-60%, приблизительно 10-50%, приблизительно 10-40%, приблизительно 10-30%, приблизительно 30-99%, приблизительно 30-95%, приблизительно 30-90%, приблизительно 30-85%, приблизительно 30-80%, приблизительно 30-75%, приблизительно 30-70%, приблизительно 30-65%, приблизительно 30-60%, приблизительно 30-50%, приблизительно 30-40%, приблизительно 40-99%, приблизительно 40-95%, приблизительно 40-90%, приблизительно 40-85%, приблизительно 40-80%, приблизительно 40-75%, приблизительно 40-70%, приблизительно 40-65%, приблизительно 40-60%, приблизительно 40-50%, приблизительно 50-99%, приблизительно 50-95%, приблизительно 50-90%, приблизительно 50-85%, приблизительно 50-80%, приблизительно 50-75%, приблизительно 50-70%, приблизительно 50-65%, приблизительно 50-60%, приблизительно 60-99%, приблизительно 60-95%, приблизительно 60-90%, приблизительно 60-85%, приблизительно 60-80%, приблизительно 60-75%, приблизительно 60-70%, приблизительно 60-65%, приблизительно 65-99%, приблизительно 65-95%, приблизительно 65-90%, приблизительно 65-85%, приблизительно 65-80%, приблизительно 65-75%, приблизительно 65-70%, приблизительно 70-99%, приблизительно 70-95%, приблизительно 70-90%, приблизительно 70-85%, приблизительно 70-80%, приблизительно 70-75%, приблизительно 85-99%, приблизительно 85-95%, приблизительно 85-90%, приблизительно 90-99%, приблизительно 90-95% или приблизительно 95-99%. В других вариантах осуществления приблизительно по меньшей мере 10%, приблизительно 20%, приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 65%, приблизительно 70%, приблизительно 75%, приблизительно 80%, приблизительно 85%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 99% или приблизительно 100% по меньшей мере части микроструктур открепляется.
[0084] Микроструктуры можно изготавливать так, что все или часть микроструктур отламывается или отделяется растворением от проксимального слоя, подложки или задника или промежуточного слоя после вставления в кожу. В одном из вариантов осуществления микроструктуру можно формировать из гомогенного материала, в которой материал более легко разрушается при более низком pH, как описано в патентной заявке США № 2009/0155330. В других вариантах осуществления по меньшей мере дистальный кончик может содержать биоадгезивный материал или полимер, который способствует адгезии к внутренней части кожи, смежной со вставленной микроструктурой. Таким образом, биоадгезив облегчает открепление дистального слоя. В других вариантах осуществления микроструктуру можно разъедать, подрезать или надрезать для того, чтобы способствовать откреплению, а также способствовать откреплению в конкретной области микроструктуры.
[0085] Микроструктуры, кроме того, можно формировать или формулировать для того, чтобы способствовать откреплению всех микроструктур или их части после вставления. Геометрическую форму и содержимое микроструктуры можно разрабатывать для того, чтобы способствовать и/или контролировать открепление по меньшей мере части микроструктуры. Например, микроструктуры можно формулировать для размягчения или растворения в определенных точках, как описано в публикации патента США № 2009/0043279. Кроме того, полимер(ы) можно выбирать для включения в один или несколько слоев для того, чтобы способствовать откреплению этого или других слоев. Например, гидрофобные полимеры, полимеры, имеющие высокую Tg, и/или полимеры с низкой молекулярной массой можно выбирать для того, чтобы способствовать откреплению. Композицию слоя, самостоятельно или в дополнение к выбору полимеров, можно корректировать или регулировать для того, чтобы способствовать откреплению всех микроструктур или их части. Например, процентная доля лекарственного средства в полимерной матрице и/или использование в матрице полимеров в концентрации переплетения или близко к ней может способствовать откреплению. Кроме того, геометрическую форму микроструктуры можно разрабатывать или корректировать для того, чтобы способствовать откреплению. Примеры включают геометрическую форму с асимметричным диаметром сечения. Следует принимать во внимание, что микроструктуры можно формулировать с использованием одного или нескольких или всех признаков, как рассмотрено выше, включая корректировку процентной доли лекарственного средства в полимерном слое, в том числе полимеры с высокой Tg, используя полимеры с более низкой молекулярной массой, включая полимеры в матрице в концентрации переплетения или ниже нее, используя гидрофобные полимеры, и/или разрабатывая геометрическую форму микроструктур.
[0086] Все микроструктуры или их часть могут содержать индикатор для того, чтобы обеспечивать визуальную верификацию вставления и открепления микроструктур в коже, как описано в публикации патента США № 2012/0150023. Индикатор предпочтительно является биологически совместимым, поскольку его доставка в кожу типично будет происходить по мере разрушения микроструктур.
III. Способы получения матриц микроструктур
[0087] Прежде чем подробно описывать способы изготовления, следует понимать, что способы не ограничены конкретными растворителями, материалами или структурами устройств, которые по существу могут варьировать. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем документе, служит только цели описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена в качестве ограничения.
[0088] Примеры формирования различных матриц микроструктур, имеющих различные конфигурации, предоставлены в примерах 1 и 4. В одном образцовом способе матрицу получают посредством (a) заполнения формы с полостями, конгруэнтными микроструктурам, литейным раствором, который содержит биологически совместимый материал, такой как биологически совместимый полимер и растворитель, (b) удаления растворителя и (c) удаления получаемой матрицы из формы. Растворитель может быть удален с помощью любых подходящих средств, включая, но без ограничения, сушку формы, заполненной литейным раствором, в печи. Литейный раствор предпочтительно содержит активное средство или ингредиент. В одном или нескольких вариантах осуществления сами микроструктуры содержат активный ингредиент, смешанный с полимерной матрицей или диспергированный в ней, в противоположность покрытию, которое содержит активный ингредиент, на микроструктуре или микроигле, выполненной из другого, биологически совместимого материала, такого как металл. Типично, перед сушкой избыток состава соскребают или вытирают с поверхности формы. Когда микроструктуры не представляют собой единое целое с подложкой или поддерживающим слоем, микроструктуры прикрепляют к подложке или поддерживающему слою с использованием адгезива перед удалением из формы.
IV. Способы использования
[0089] Способы, наборы, матрицы микроструктур и связанные устройства, описанные в настоящем документе, можно использовать для лечения любого состояния. Следует принимать во внимание, что матрицы микроструктур можно использовать с любым подходящим аппликатором, включая аппликатор, описанный в публикации США № 2011/0276027 и предварительных заявках США (номер патентного реестра № 091500-0132 и 091500-0133), обе поданы 15 марта 2013 года, каждая из которых включен в настоящий документ в полном объеме.
V. Примеры
[0090] Следующие примеры являются иллюстративными по природе и ни коим образом не предназначены для ограничения. Предприняты усилия для того, чтобы обеспечить точность в отношении чисел (например, количеств, температуры и т. д.), но некоторые ошибки и отклонения следует принимать во внимание. Если не указано иное, части представляют собой массовые части, температура приведена в °C и давление равно атмосферному или близко к нему.
ПРИМЕР 1
ЛИТЬЕ ДВУХСЛОЙНЫХ МАТРИЦ
[0091] Клонидин растворяли в смеси ацетонитрила (ACN)/DMSO (7/3, об./об.) до концентрации 35% (масс./масс.) для того, чтобы формировать раствор лекарственного средства.
[0092] Поли(D,L-лактид-когликолид) (PLGA, L/G 75/25) (доступный в Durect Corporation (PN B6007-1 P), IV 0,55-0,75) и PLGA (L/G 75/25) из SurModics (1A, IV 0,1) растворяли в ACN до концентрации 40% для того, чтобы формировать полимерный раствор.
[0093] Жидкий состав лекарственного средства получали посредством смешивания раствора лекарственного средства с полимерным раствором.
2
[0094] Приблизительно 75 мкл жидкого состава лекарственного средства дозировали на силиконовую форму, закрывали покровным стеклом 22 мм × 30 мм, чтобы распределить состав по форме, и затем повышали давление до 50 фунтов/дюйм на 1 минуту.
[0095] Состав вытирали и форму сушили в печи при 32°C в течение приблизительно получаса.
2
[0096] УФ адгезив дозировали на состав лекарственного средства в форме, покрывали 5 мл полиэтилентерефталатной (PET) или поликарбонатной (PC) пленки для распределения адгезива и отверждали с использованием системы UV Fusion. Отверждающая доза УФ составляла 1,6 Дж/см. После отверждения микроструктуру (лекарственное средство в кончике дистального слоя и проксимальный слой УФ адгезива на PET) высекали с использованием пуансона 11 или 16 мм.
[0097] Получаемые микроструктуры исследовали под микроскопом.
ПРИМЕР 2
ВВЕДЕНИЕ МАТРИЦЫ МИКРОСТРУКТУР
[0098] Матрицу микроструктур, содержащую терапевтическое средство, получают в соответствии с примером 1. Матрицу микроструктур накладывают на кожу и ко второй поверхности подложки прикладывают усилие, подходящее для того, чтобы вставлять по меньшей мере часть микроструктур в кожу. Матрицу микроструктур удаляют с кожи после 5 минут.
[0099] Дистальная часть микроструктур открепляется от матрицы микроструктур во время удаления матрицы и остается имплантированной в коже. На фиг. 3A представлена образцовая матрица микроструктур перед наложением на кожу, а на фиг. 3B представлена матрица после наложения. Как видно на фиг. 3B, дистальные части микроструктур откреплены или отломаны от проксимальных частей микроструктур. На фиг. 4 представлена кожа свиньи после наложения и удаления образцовой матрицы микроструктур. Белые точки внутри краски представляют собой дистальные концы микроструктур, имплантированные в кожу.
ПРИМЕР 3
ЛИТЬЕ МИКРОСТРУКТУРЫ ВОРОНКООБРАЗНОЙ ФОРМЫ
[0100] Жидкий раствор лекарственного средства, полученный, как описано в примере 1, дозировали на поверхность формы, имеющей полости воронкообразной формы. К заполненной форме прикладывали повышенное давление для того, чтобы заполнить полости. Поверхность формы вытирали для того, чтобы удалять избыток жидкого раствора лекарственного средства с формы. После вытирания, форму с раствором лекарственного средства сушат. Во время сушки в дистальных полостях микроструктур формируют твердую высушенную матрицу. Эта высушенная матрица заполняет часть дистальных микроструктур в зависимости от содержания твердого вещества в жидком растворе лекарственного средства. Чтобы загружать более высокие дозы лекарственного средства, полости формы нужно заполнять жидким раствором лекарственного средства насколько возможно для того, чтобы добиваться, чтобы высушенная твердая матрица максимально содержала лекарственное средство. Больший объем воронки ведет к большей твердой матрице после сушки, в частности, в микроструктурах цилиндрической формы.
1. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, идущих наружу от первой поверхности задника;
микроструктуры, содержащие биоразрушаемый дистальный слой и по меньшей мере один проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, состоящий из по меньшей мере одного терапевтического средства и по меньшей мере одного полимера; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
2. Микроструктурный аппарат по варианту осуществления 1, где дистальный слой содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер.
3. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1 или 2, где дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-99% по меньшей мере одного гидрофильного полимера.
4. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-3, где дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-50% гидрофильного полимера.
5. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-4, где дистальный слой содержит по меньшей мере один полимер, содержит по меньшей мере один гидрофобный полимер и приблизительно 0-20% гидрофильного полимера.
6. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-5, где по меньшей мере одно терапевтическое средство представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство, по меньшей мере частично растворимое с по меньшей мере одним полимером в растворителе или сорастворителе.
7. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-6, где дистальный слой содержит приблизительно 1-99% низкомолекулярного лекарственного средства.
8. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-7, где дистальный слой содержит приблизительно 1-50% низкомолекулярного лекарственного средства.
9. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-8, где дистальный слой содержит приблизительно 5-40% низкомолекулярного лекарственного средства.
10. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-9, где дистальный слой содержит приблизительно 10-30% низкомолекулярного лекарственного средства.
11. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-10, где по меньшей мере одно терапевтическое средство диспергируют в дистальном слое.
12. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-11, где дистальный слой содержит приблизительно 1-90% диспергированного средства.
13. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-12, где дистальный слой содержит приблизительно 1-50% диспергированного средства.
14. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-13, где дистальный слой содержит приблизительно 10-40% диспергированного средства.
15. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-14, где дистальный слой содержит приблизительно 20-30% диспергированного средства.
16. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-15, где по меньшей мере один полимер находится в стеклообразном состоянии при комнатной температуре.
17. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-16, где по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg) выше приблизительно температуры тела.
18. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-17, где приблизительно по меньшей мере 10% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
19. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-18, где приблизительно по меньшей мере 50% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
20. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-19, где приблизительно по меньшей мере 70% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
21. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-20, где приблизительно по меньшей мере 90% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
22. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-21, где приблизительно 100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
23. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-22, где по меньшей мере часть микроструктур имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах.
24. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-23, где по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму в поперечных размерах, выбранную из группы, состоящей из ромба, прямоугольника и овала.
25. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-24, где по меньшей мере часть микроструктур имеет геометрическую форму, асимметричную в поперечных размерах.
E
26. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-25, где концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, ниже, чем концентрация переплетения (C) для полимера.
E
27. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-26, где концентрация по меньшей мере одного полимера в полимерном литейном растворе, используемом для того, чтобы формировать микроструктуры, равна C для полимера.
28. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-27, где по меньшей мере часть проксимального и/или дистального слоев имеет воронкообразную форму.
29. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-28, где микроструктуры прикрепляют к первой поверхности задника.
30. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-29, где по меньшей мере часть задника формирует проксимальный слой.
31. Микроструктурный аппарат по одному или объединенным вариантам осуществления 1-30, который дополнительно содержит подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей, где вторую поверхность задника прикрепляют к первой поверхности подложки.
32. Микроструктурный аппарат, который содержит:
подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных к первой поверхности подложки и идущих наружу от нее;
микроструктуры, содержащие биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью подложки;
дистальный слой, состоящий из по меньшей мере одного гидрофобного полимера и по меньшей мере одного терапевтического средства, и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
33. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и приблизительно 1-90% терапевтического средства; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
34. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и терапевтического средства, по меньшей мере один полимер имеет температуру стеклования (Tg) по меньшей мере выше приблизительно температуры тела; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
35. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера, который имеет молекулярную массу между приблизительно 1-100 кДа, и терапевтического средства; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
36. Микроструктурный аппарат, который содержит:
задник, который имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности задника и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью задника;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и терапевтического средства; и
где приблизительно по меньшей мере 10-100% дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
37. Микроструктурный аппарат, который содержит:
подложку, которая имеет первую поверхность и вторую поверхность, противоположную ей;
матрицу микроструктур, которая содержит множество микроструктур, прикрепленных на первой поверхности подложки и идущих наружу от нее;
микроструктуры, которые содержат биоразрушаемый дистальный слой и проксимальный слой, расположенный между дистальным слоем и первой поверхностью подложки;
дистальный слой, который состоит по меньшей мере из одного полимера и терапевтического средства, дистальный слой имеет первый диаметр в поперечных размерах, который больше, чем второй диаметр в поперечных размерах; и
где по меньшей мере часть дистального слоя легко открепляется, когда матрицу вставляют в кожу.
38. Варианты осуществления микроструктурных аппаратов 32-37 в комбинации с одним или объединенными вариантами осуществления 2-31.
39. Способ получения микроструктурного аппарата, который включает:
растворение или суспендирование терапевтического средства в растворителе для того, чтобы формировать раствор или суспензию терапевтического средства;
растворение по меньшей мере одного полимера в растворителе для того, чтобы формировать полимерный раствор;
смешивание раствора или суспензии терапевтического средства и полимерного раствора или суспензии для того, чтобы формировать раствор или суспензию полимерной матрицы;
дозирование раствора или суспензии полимерной матрицы на форму, которая имеет массив полостей микроструктур; после чего следует повышение давления;
удаление избытка раствора или суспензии полимерной матрицы на поверхности формы; и сушка матрицы; и
дозирование подстилающего или поддерживающего слоя на поверхность формы; и
сушка подстилающего или поддерживающего слоя.
40. Способ по варианту осуществления 39, который дополнительно включает:
прикрепление подстилающего или поддерживающего слоя к подложке.
41. Способ по одному или объединенным вариантам осуществления 39-40, который дополнительно включает:
использование нетканой или пористой пленки с двойным покрытием адгезивом, чтобы прикреплять подстилающий или поддерживающий слой к подложке.
[0101] Несмотря на то, что выше рассмотрено множество образцовых аспектов и вариантов осуществления, специалистам в данной области будут понятны определенные модификации, перестановки, добавления и их частичные сочетания. Следовательно, предполагают, что следующую приложенную формулу изобретения и формулу изобретения, представленные далее, интерпретируют как включающие все такие модификации, перестановки, добавления и частичные комбинации, как входящие в их истинные сущность и объем.
[0102] Все патенты, патентные заявки и публикации, упомянутые в настоящем документе, включены, таким образом, посредством ссылки во всей полноте. Однако, когда патент, патентную заявку или публикацию, содержащую положительно выраженные определения, включают посредством ссылки, эти положительно выраженные определения следует понимать, как применимые к включенным патенту, патентной заявке или публикации, в которых они найдены, и необязательно к тексту этой заявки, в частности, к формуле изобретения в этой заявке, и в этом случае определения, предусмотренные в настоящем документе, подразумевают как заменяющие.