ДЕПО-СОСТАВЫ ГИДРОФОБНОГО АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Пролипосомная неводная фармацевтическая композиция, содержащая:
гидрофобный активный фармацевтический ингредиент;
природный несинтетический фосфолипид;
неводный фармацевтически приемлемый носитель; и
сорастворитель в качестве регулятора вязкости,
при этом указанная композиция представлена в форме прозрачного раствора, не содержащего частиц размером более 100 нм, стабильного при обычной температуре и по существу не содержащего воды.
2. Композиция по п. 1, причем указанная композиция стабильна в течение по меньшей мере шести месяцев при комнатной температуре.
3. Композиция по п. 1, причем указанный сорастворитель представляет собой неароматический сорастворитель.
4. Композиция по п. 3, причем указанный неароматический сорастворитель представляет собой этанол.
5. Композиция по п. 1, причем ее вязкость лежит в диапазоне 1000-2000 сП.
6. Композиция по п. 1, не содержащая частиц размером более 50 нм.
7. Композиция по п. 1, причем указанная композиция образует липосомы in vivo после контакта с физиологическими жидкостями.
8. Композиция по п. 1, причем указанный гидрофобный активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве, эквивалентном от примерно 0,2% до примерно 12% по массе.
9. Композиция по п. 8, причем указанный гидрофобный активный фармацевтический ингредиент присутствует в количестве, эквивалентном от примерно 0,5% до примерно 10% по массе.
10. Композиция по п. 1, причем указанный гидрофобный активный фармацевтический ингредиент имеет растворимость в воде, составляющую менее 10 мг/мл при температуре примерно 25°C.
11. Композиция по п. 10, причем указанный гидрофобный активный фармацевтический ингредиент имеет растворимость в воде, составляющую менее 1 мг/мл при температуре примерно 25°C.
12. Композиция по п. 1, причем указанный гидрофобный активный фармацевтический ингредиент характеризуется значением параметра гидрофобности LogP, составляющим по меньшей мере 1,5, где P представляет собой коэффициент распределения октанол/вода.
13. Композиция по п. 1, причем указанный гидрофобный активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из: ропивакаина, кетопрофена, диклофенака и дексаметазона.
14. Композиция по п. 4, причем этанол присутствует в количестве от примерно 1% до примерно 15% по массе.
15. Композиция по п. 1, причем указанный природный несинтетический фосфолипид присутствует в количестве от примерно 40% до примерно 60% по массе.
16. Композиция по п. 1, причем указанный природный несинтетический фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин (ФХ) или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Композиция по п. 1, причем указанный неводный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой касторовое масло.
18. Композиция по п. 1, причем указанный неводный фармацевтически приемлемый носитель присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 50% по массе.
19. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая антиоксидант.
20. Композиция по п. 19, причем указанный антиоксидант представляет собой цистеин или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Композиция по п. 1, причем указанная композиция по существу не содержит наполнителей.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая:
гидрофобный активный фармацевтический ингредиент (АФИ);
от примерно 40% до примерно 60% по массе фосфатидилхолина (ФХ) или его фармацевтически приемлемой соли;
от примерно 30% до примерно 50% по массе касторового масла; и
от примерно 2% до примерно 10% по массе этанола,
при этом указанная композиция представлена в форме прозрачного раствора, не содержащего частиц размером более 100 нм, стабильного при обычной температуре и по существу не содержащего воды.
23. Композиция по п. 22, дополнительно содержащая антиоксидант.
24. Композиция по п. 22, причем указанный антиоксидант представляет собой цистеин или его фармацевтически приемлемую соль.
25. Композиция по п. 22, причем указанный гидрофобный активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из: ропивакаина, диклофенака, дексаметазона и кетопрофена.
26. Пролипосомная неводная фармацевтическая композиция, по существу состоящая из:
гидрофобного активного фармацевтического ингредиента (АФИ);
природного несинтетического фосфолипида;
неводного фармацевтически приемлемого носителя;
сорастворителя в качестве регулятора вязкости; и
антиоксиданта;
при этом указанная композиция представлена в форме прозрачного раствора, не содержащего частиц размером более 100 нм, стабильного при обычной температуре и по существу не содержащего воды.
27. Набор, содержащий: емкость, содержащую фармацевтическую композицию по п. 1, и инструкции по применению.
28. Способ получения депо-композиции, включающий:
(a) смешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя с:
(i) гидрофобным активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ);
(ii) природным несинтетическим фосфолипидом или его фармацевтически приемлемой солью; и
(iii) сорастворителем;
с образованием неводного раствора;
(b) удаление сорастворителя полностью или частично из неводного раствора; и
(c) добавление сорастворителя к неводному раствору до общего количества, составляющего от примерно 2% до примерно 12% по массе.
29. Способ по п. 28, причем удаление сорастворителя полностью или частично из неводного раствора приводит к получению маслянистого раствора.
30. Способ по п. 28, дополнительно включающий смешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя с антиоксидантом.
31. Способ по п. 28, причем по меньшей мере часть указанного сорастворителя удаляют из неводного раствора путем выпаривания, вакуумной сушки или обоих этих способов.
32. Способ по п. 28, дополнительно включающий автоклавирование полученного состава.
33. Предварительно заполненный шприц, содержащий фармацевтическую композицию по п. 1.
34. Пролипосомный неводный базовый состав, содержащий:
природный несинтетический фосфолипид;
неводный фармацевтически приемлемый носитель; и
сорастворитель в качестве регулятора вязкости,
при этом указанный базовый состав подходит для добавления гидрофобного активного фармацевтического ингредиента; и
при этом указанный базовый состав представлен в форме прозрачного раствора, не содержащего частиц размером более 100 нм, стабильного при обычной температуре и по существу не содержащего воды.
35. Базовый состав по п. 34, имеющий вязкость в диапазоне 1000-2000 сП.
36. Базовый состав по п. 34, не содержащий частиц размером более 50 нм.
37. Базовый состав по п. 34, причем указанный сорастворитель представляет собой неароматический сорастворитель.
38. Базовый состав по п. 37, причем указанный неароматический сорастворитель представляет собой этанол.
39. Базовый состав по п. 38, причем этанол присутствует в количестве от примерно 1% до примерно 15% по массе.
40. Базовый состав по п. 34, причем указанный природный несинтетический фосфолипид присутствует в количестве от примерно 40% до примерно 60% по массе.
41. Базовый состав по п. 34, причем указанный природный несинтетический фосфолипид представляет собой фосфатидилхолин (ФХ) или его фармацевтически приемлемую соль.
42. Базовый состав по п. 34, причем указанный базовый состав по существу не содержит никаких синтетических производных фосфолипидов.
43. Базовый состав по п. 34, причем указанный неводный фармацевтически приемлемый носитель представляет собой касторовое масло.
44. Базовый состав по п. 34, причем указанный неводный фармацевтически приемлемый носитель присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 50% по массе.
45. Базовый состав по п. 34, дополнительно содержащий антиоксидант.
46. Базовый состав по п. 45, причем указанный антиоксидант представляет собой цистеин или его фармацевтически приемлемую соль.
47. Базовый состав по п. 34, по существу не содержащий наполнителей.
48. Способ получения пролипосомного неводного базового состава, включающий:
(a) уравновешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя; и
(b) растворение природного несинтетического фосфолипида в указанном неводном фармацевтически приемлемом носителе путем нагревания и перемешивания с большим вращающим моментом и/или большого сдвигового усилия;
при этом способ дополнительно включает добавление сорастворителя на стадии (a) или (b).
49. Способ по п. 48, причем к указанному сорастворителю добавляют антиоксидант.
50. Способ по п. 48, причем уравновешивание включает нагревание до по меньшей мере примерно 50°C.
51. Способ по п. 48, причем ни одна из стадий процесса получения не включает добавление избытка этанола.
52. Способ по п. 48, дополнительно включающий добавление гидрофобного активного фармацевтического ингредиента к базовому составу с получением пролипосомной неводной фармацевтической композиции.
53. Способ получения пролипосомной неводной фармацевтической композиции, включающий:
(a) уравновешивание неводного фармацевтически приемлемого носителя; и
(b) растворение природного несинтетического фосфолипида в указанном неводном фармацевтически приемлемом носителе путем нагревания и перемешивания с большим вращающим моментом и/или сдвиговым усилием; при этом способ дополнительно включает добавление сорастворителя на стадии (a) или (b); и
добавление гидрофобного активного фармацевтического ингредиента на стадии (a), (b) или на дополнительной стадии (c).
54. Набор, содержащий емкость, содержащую базовый состав по п. 34 и инструкции по применению.
55. Набор по п. 54, дополнительно содержащий гидрофобный активный фармацевтический ингредиент.
56. Пролипосомный неводный базовый состав, полученный способом по любому из пп. 48-52.
57. Пролипосомная неводная фармацевтическая композиция, полученная способом по п. 53.
58. Способ введения гидрофобного активного фармацевтического ингредиента субъекту, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции по п. 1.
59. Способ по п. 58, причем введение фармацевтической композиции по п. 1 обеспечивает депо с терапевтической активностью фармацевтического ингредиента в течение по меньшей мере 48 часов.
60. Способ по п. 58, причем введение фармацевтической композиции по п. 1 обеспечивает депо с терапевтической активностью фармацевтического ингредиента в течение по меньшей мере 24 часов.