СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (S)-3-АМИНОМЕТИЛ-5-МЕТИЛГЕКСАНОВОЙ КИСЛОТЫ (ПРЕГАБАЛИНА)
METHOD OF PRODUCING (S)-3-AMINOMETHYL-5-METHYLHEXANOIC   ACID (PREGABALIN)

Изобретение относится к химии лекарственных веществ, в частности к получению γ-аминокислот и их производных, а именно к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (прегабалина).
(S)-3-Аминометил-5-метилгексановая кислота (прегабалин) (I)

представляет собой действующее вещество препарата, выпускаемого под торговым название Lyrica (Лирика) (Pfizer, Inc.), который обладает противоэпилептической и противосудорожной активностью (The Art of Drug Synthesis. Edited by Douglas S. Johnson and Jie Jack Li, 2007, John Wiley & Sons, Inc. pp. 225-227).

Механизм действия препарата основан на его способности связываться с альфа-2-дельта субъединицами кальциевых каналов нейронов (кальциевыми каналами N- и Р/O-типа), вследствие чего отмечается снижение транспорта кальция в клетки нейронов в ответ на потенциал действия. Для препарата характерна высокая степень сродства к альфа-2-дельта протеину, находящемуся в тканях центральной нервной системы. Применение препарата приводит к снижению высвобождения нейротрансмиттеров боли (в том числе глутамата, норадреналина и субстанции Р) в синаптическую щель при возбуждении нейронов. Вследствие таких изменений под действием препарата избирательно подавляется проведение импульса, следует отметить, что препарат Lyrica подавляет возбудимость сети нейронов только при патологических состояниях.
Препарат оказывает анальгетическое действие при болях нейропатической этиологии и постоперационном болевом синдроме, в том числе при таких состояниях, как гиперальгезия и алодиния.
Препарат в терапевтической дозе хорошо переносится пациентами, при применении препарата в дозах, в 2 раза превышающих терапевтические, отмечается отсутствие тератогенного действия. Показано также, что прегабалин не обладает канцерогенным и генотоксическим действием.
Известен ряд способов получения прегабалина, например, описанные в монографии (The Art of Drug Synthesis. Edited by Douglas S. Johnson and Jie Jack Li, 2007, John Wiley & Sons, Inc. pp. 225-227, 234-240). В некоторых известных способах синтезируют рацемическую смесь 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты и затем разделяют ее на R- и S-энантиомеры. В таких способах могут быть использованы азидное промежуточное соединение, малонатное промежуточное соединение или синтез по Гофману (патент США №5563175, патенты США №6046353, №5840956 и №5637767 и патенты США №5629447 и №5616793, соответственно). В каждом из этих способов рацемат подвергают взаимодействию с хиральной кислотой (разделяющим агентом) с образованием пары диастереоизомерных солей, которые разделяют известными способами, такими как фракционная кристаллизация и хроматография.
Известны способы получения непосредственно (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина), в таких способах используют хиральное вспомогательное вещество, например, (4R,5S)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон (патенты США №№6359169, 6028214, 5847151, 5710304, 5684189, 5608090 и 5599973). Эти способы обеспечивают получение прегабалина с высокой энантиомерной чистотой, но они менее предпочтительны для осуществления крупномасштабного синтеза, так как в них используют дорогостоящие реагенты (например, вспомогательное хиральное вещество) и специальное криогенное оборудование, необходимое для работы при низких температурах (до -78°C).
Известен способ получения прегабалина путем асимметрического гидрирования цианозамещенного олефина, которое приводит к образованию хирального цианозамещенного предшественника (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (заявка на патент США №2003/0212290А). Полученный предшественник затем восстанавливают, получая прегабалин. При проведении асимметрического гидрирования используют хиральный катализатор, который состоит из переходного металла, связанного с бисфосфиновым лигандом, например, (R,R)-Me-DUPHOS ((-)-1,2-бис((2R,5R)-2,5-диметилфосфолано)бензол). Этот способ делает возможным получение 3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты с существенным преобладанием (S)-энантиомера-(S)-(3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (прегабалина).
Такой подход к получению прегабалина, в котором используется асимметрический катализ, является весьма удобным, однако хиральные катализаторы на основе фосфора отличаются высокой стоимостью и низкой стабильностью. Следовательно, существует потребность в способах, которые используют более дешевые реагенты и не требуют применения специального оборудования.
2
3
2
5
В связи с этим по-прежнему вызывают интерес способы, включающие получение прегабалина в рацемической форме и последующее разделение энантиомеров. Такой подход делает возможным использование более дешевых и доступных реагентов. Известен способ (WO 2012/059797 А1), в котором предшественники прегабалина получают в виде рацемата многостадийным синтезом из эфира цианоуксусной кислоты NC-CH-COOR (А), где R=СН; СН, и затем выделяют нужный энантиомер (см. схему 1).
Схема 1
Вышеуказанный способ получения прегабалина (I) был выбран в качестве прототипа, так как он наиболее близок по существенным признакам к заявляемому способу.
Способ-прототип включает:
a) (i) конденсацию изобутиральдегида с алкиловым эфиром цианоуксусной кислоты (А) в присутствии основания, такого, как пиперидинацетат, ацетат цезия, и (ii) последующее гидрирование, катализируемое металлами группы платины (оксид платины, палладий на угле, гидроксид палладия на угле) или никелем Ренея, в полярном растворителе (таком, как метанол, этанол, вода, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и диглим) при давлении водорода 1-5 атм, с образованием соответствующего алкилового эфира 2-циано-4-метилпентановой кислоты (В);
b) взаимодействие соединения (В) с этиловым эфиром альфа-галогенуксусной кислоты, где галоген представляет собой хлор, бром или йод, в присутствии основания, предпочтительно карбоната цезия, которое проводят в растворителе, выбранном из N,N-диметилформамида (ДМФА), тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, диметилсульфоксида (ДМСО) и диметоксиэтана, или без растворителя при температуре 10-90°C, которое приводит к получению 4-этил-1-алкил-2-циано-2-изобутилсукцината (С)
с) Гидролиз соединения (С) в присутствии основания, предпочтительно гидроксида лития, при температуре 20-80°C (предпочтительно при 65-70°C) с образованием 2-циано-2-изобутилянтарной кислоты
d) Декарбоксилирование полученной 2-циано-2-изобутилянтарной кислоты под действием минеральной кислоты, например, серной кислоты, в органическом растворителе (например, в этилацетате), при 70-80°C, которое приводит к образованию 3-циано-5-метилгексановой кислоты в виде рацемата
е) Разделение энантиомеров 3-циано-5-метилгексановой кислоты через образование ее цинхонидиновой соли (III), полученной взаимодействием с цинхонидином в органическом растворителе, таком, как этанол, метанол, 1,4-диоксан, этилацетат, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диметоксиэтан или диглим, при температуре 20-80°С. Цинхонидиновую соль (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (III) выделяют известными приемами и дополнительно очищают;
(f) Обработку полученной соли (III) смесью этилацетата и разбавленной соляной кислоты (1:1) при комнатной температуре, которая приводит к образованию (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (II) в органическом слое. Цинхонидин регенерируют из водной фазы путем подщелачивания.
(g) Гидрирование оптически чистой (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (II) в присутствии никеля Ренея с образованием целевого продукта - (S)-(3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (I) (прегабалина)
На каждой стадии продукты выделяют и дополнительно очищают соответствующими способами.
Способ-прототип имеет ряд преимуществ по сравнению с другими известными способами получения прегабалина, в нем используются простые синтезы и доступные исходные соединения.
Однако прототип имеет ряд недостатков. Во-первых, стадия (а) фактически состоит из двух стадий: а(i) конденсации изобутиральдегида с алкиловым эфиром цианоуксусной кислоты (А) в присутствии основания (пиперидинацетата или ацетата цезия) в метаноле и a(ii) восстановления продукта конденсации. Необходимо выделять продукт конденсации перед восстановлением. В качестве восстановителя используют взрывоопасный водород, высокая текучесть которого может создавать дополнительные проблемы в части безопасной эксплуатации оборудования (легко образуются течи в установке). Использование больших количеств пиперидина и уксусной кислоты в реакции конденсации увеличивает количество отходов. В качестве катализаторов для гидрирования необходимо использовать соединения металлов группы платины в значительных количествах. Таким образом, реализация способа-прототипа в промышленности требует больших затрат и решения возникающих экологических проблем.
Известен еще один способ получения интермедиата (В) реакцией алкилцианацетатов с галогенпроизводными (WO 2011141923 А2), такой способ также не лишен недостатков: в этом случае необходима более тщательная и трудоемкая очистка конечного продукта от используемых исходных веществ из-за высокой токсичности галогенпроизводных. Кроме того, образование кислот, попадающих в стоки, небезопасно для окружающей среды.
Таким образом, существует потребность в способах получения прегабалина, которые могут быть использованы в промышленности для широкомасштабного производства этого препарата.
Задачей настоящего изобретения является разработка более технологичного и экологически безопасного способа получения прегабалина для использования в промышленности.
Задача решается заявляемым способом получения (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина) формулы (I)
включающим
2
(а) взаимодействие алкилового эфира циануксусной кислоты CNCHCOOR и изобутиральдегида, приводящее к получению алкилового эфира 2-циано-4-метилпентановой кислоты (В)
(b) взаимодействие полученного эфира (В) с этиловым эфиром альфа-галогенуксусной кислоты (Hal=Cl, Br, I) в присутствии основания при температуре 10-90°C, которое проводят или без растворителя, или в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилсульфоксид и диметоксиэтан, с образованием 4-этил-1-метил-2-циано-2-изобутилсукцината (C)
(с) Гидролиз соединения (С) под действием основания, такого, как гидроксид щелочного металла, при температуре 20-80°С, который дает 2-циано-2-изобутилянтарную кислоту
(d) Декарбоксилирование полученной 2-циано-2-изобутилянтарной кислоты в присутствии минеральной кислоты, например, серной или соляной кислоты, в органическом растворителе, например, этилацетате, при 70-80°C с образованием (RS)-3-циано-5-метилгексановой кислоты
(e) Разделение энантиомеров полученной (RS)-3-циано-5-метилгексановой кислоты через образование соответствующей соли с цинхонидином в органическом растворителе, таком, как этанол, метанол, 1,4-диоксан, этилацетат, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диметоксиэтан и диглим, при температуре от 20 до 80°C, выделение цинхонидиновой соли (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты и ее дополнительную очистку путем повторного солеобразования в этилацетате;
(f) Обработку полученной цинхонидиновой соли (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (III) смесью этилацетата и разбавленной соляной кислоты (1:1) при комнатной температуре и выделение образовавшейся (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (II) из органического слоя и регенерирование цинхонидина из водной фазы
(g) Гидрирование выделенной оптически чистой (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (II), катализируемое никелем Ренея, с образованием целевого продукта - (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина) (I),
2
1
4
причем на стадии (а) взаимодействие алкилового эфира цианоуксусной кислоты CNCHCOOR, где R=С-С-алкил, с изобутиральдегидом, приводящее к получению алкилового эфира 2-циано-4-метил-пентановой кислоты (В), осуществляют под действием монооксида углерода при давлении от 1 до 200 атм и температуре от 20 до 200°C, в полярном растворителе, таком, как метанол, этанол, вода, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметоксиэтан и диглим, а в качестве катализатора используют соединения кобальта, никеля, рутения или родия;
на стадии (б) в качестве основания используют гидрид натрия.
Заявляемый способ представлен ниже на схеме 2.
Схема 2
На стадии (а) происходит образование основного интермедиата - алкилового эфира 2-циано-4-метилпентановой кислоты (В) в результате взаимодействия изобутиральдегида, эфира (А) и монооксида углерода.
Реакцию проводят при давлении монооксида углерода 1-100 атм в интервале температур от 20-200°C или без растворителя, или в полярном растворителе, таком, как метанол, этанол, изопропанол, ТГФ, диоксан, ацетонитрил и т.п., под действием катализаторов, содержащих в качестве активного компонента производные родия, рутения, кобальта, никеля. Получение эфира В проводят в одну стадию при использовании катализатора в небольших количествах (до 1 мол.%).
Известно, что монооксид углерода является потенциальным восстановителем, но область применения этого восстановителя до сих пор была ограничена в основном неорганической химией, в частности металлургией, где его применяют для восстановления оксидов металлов. В органической химии монооксид углерода используют только для восстановления ароматических нитрогрупп. Другие примеры применения CO в качестве восстановителя в органическом синтезе до сих пор не были известны. Неожиданно оказалось, что CO является эффективным восстановителем в реакции получения алкиловых эфиров 2-циано-4-метилпентановой кислоты (В) из изобутиральальдегида в одну стадию с высоким выходом (80-95%).
Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
1
Спектры H ЯМР записывали на ЯМР-спектрометрах «Bruker Avance 300» и «Bruker Avance 400». Химические сдвиги приведены в м.д. относительно тетраметилсилана, откалиброванные на соответствующий пик растворителя. Для исследования энантиомерной чистоты продукта использовали хроматограф «Perkin-Elmer» с хиральной колонкой IB-3 4×100 мм с размером частиц 3 мкм.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Получение (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина)
3
(а) Взаимодействие метилового эфира цианоуксусной кислоты (A, R=CH), изобутиральдегида и монооксида углерода при катализе димером диацетата родия
3
В стеклянную ампулу помещают 23 мг (44,2 мкмоль) диацетата родия, 2,1 мл метанола, 400 мкл (4,42 ммоль) изобутиральдегида, 380 мкл (4,42 ммоль) метилового эфира цианоуксусной кислоты. Ампулу помещают в автоклав. Автоклав закрывают, продувают монооксидом углерода и нагревают при 110°C в течение 24 часов. Реакционную массу фильтруют через тонкий слой силикагеля. Выход метилового эфира 2-циано-4-метилпентановой кислоты (В, R=CH) 95%.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 3.81 (с, 3Н), 3.54 (дд, J=9.3, 5.9 Гц, 1Н), 1.93-1.73 (м, 3Н), 0.98 (дд, J=10.3, 5.9 Гц, 6Н).
(b) Получение 4-этил-1-метил-2-циано-2-изобутилсукцината
В реактор помещают 50 мл ДМФА, прибавляют гидрид натрия (3,08 г, 77 ммоль) в виде 60% эмульсии в парафине небольшими порциями в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 10-15°C и медленно прибавляют раствор метилового эфира 2-циано-4-метилпентановой кислоты (10 г, 64 ммоль), полученного на стадии (а), в ДМФА (20 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20°C. Затем реакционную смесь нагревают до 50°C и продолжают перемешивание еще в течение 1 часа и медленно прибавляют раствор этилбромацетата (12,9 г, 77 ммоль) в 25 мл ДМФА. Затем температуру понижают до комнатной и продолжают перемешивание еще в течение 24 часов. Прибавляют 20 мл воды. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (5×50 мл). Органические слои отделяют, объединяют, сушат сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении, получая 4-этил-1-метил-2-циано-2-изобутилсукцинат (14,1 г) с выходом 90%.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 0.88 (д, 3Н), 0.96 (д, 3Н), 1.05 (т, 3Н), 1.70-1.89 (м, 3Н), 2.8 (д, 1Н), 3.02 (д, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 4.18 (кв, 2Н).
(с) Получение 2-циано-2-изобутилянтарной кислоты
2
В колбу помещают 4-этил-1-метил-2-циано-2-изобутилсукцинат (10 г) и воду (15 мл). При перемешивании прибавляют по каплям водный раствор гидроксида лития (3,6 г LiOH в 15 мл HO). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 70°С. После этого реакционную смесь охлаждают и непрореагировавший эфир экстрагируют диизопропиловым эфиром. Водный слой подкисляют соляной кислотой (до pH=2) и экстрагируют этилацетатом (3×35 мл). Объединенные органические слои сушат сульфатом натрия, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают 2-циано-2-изобутилянтарную кислоту (7,2 г) с выходом 87% в виде твердого белого вещества.
1
6
Н ЯМР (400 МГц, DMCO-d) δ 0.82-0.89 (д, 3Н), 0.96-0.97 (д, 3Н), 1.64-1.75 (м, 3Н), 2.86 (с, 2Н), 13,15 (с, 2Н).
(d) Получение (RS)-3-циано-5-метилгексановой кислоты декарбоксилированием 2-циано-2-изобутилянтарной кислоты
В реактор помещают 6,0 г 2-циано-2-изобутилянтарной кислоты, 60 мл этилацетата и 0,6 г концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь кипятят в течение 4 ч. После окончания реакции растворитель удаляют при пониженном давлении и получают неочищенную (RS)-3-циано-5-метилгексановую кислоту, которую суспендируют в воде и перемешивают в течение 30 минут. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2×25 мл). Органические слои объединяют и сушат сульфатом натрия, затем растворитель испаряют при пониженном давлении и получают 3,1 г (RS)-3-циано-5-метилгексановой кислоты в виде желтого масла. Выход 66%.
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ 0,95 (д, 3Н), 0.96 (д, 3Н), 1.36-1.38 (д, 1Н), 1,59-1,66 (м, 1Н), 1,79-1,85 (м, 1Н), 2,59-2,61 (дд, 1Н), 2,69-2,75 (дд, 1Н), 2,98-3,04 (м, 1Н).
(e) Разделение энантиомеров (RS)-3-циано-5-метилгексановой кислоты и
(f) выделение (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (II) из цинхонидиновой соли (III)
(е) В реактор помещают цинхонидин (1,9 г, 6,4 ммоль) и этилацетат (50 мл), полученную смесь нагревают до 70°С. Затем при перемешивании прибавляют раствор (RS)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (2 г, 12,9 ммоль) в течение 15-20 минут, реакционную смесь перемешивают еще 5 ч при кипячении и охлаждают в течение 12 часов. Полученную цинхонидиновую соль (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (III) отфильтровывают в виде белого твердого вещества (2,3 г, 95% ее) (согласно хиральному ВЭЖХ анализу). Если необходимо, полученный продукт (III) дополнительно перекристаллизовывают из этилацетата.
1
Н ЯМР (DMCO-D6, 300 МГц): δ 0.89 (д, 3Н), 0.91 (д, 3Н), 1.30-1,45 (м, 1Н), 1.52-1.59 (м, 3Н), 1.69-1.82 (м, 4Н), 2.38 (ушир.с, 1Н), 2.43-2.55 (дд, 3Н), 2.60-2,68 (м, 2Н), 2;97-3.07 (м, 2Н), 3.25 (с, 1Н), 3.49 (с, 1Н), 4.93 (д, 1Н), 4.99 (д, 1Н), 5.64 (д, 1Н), 5.78-5.87 (м, 1Н), 7.60-7.64 (м, 2Н), 7.75 (т, 1Н), 8.04 (д, 1Н), 8.36 (д, 1Н), 8.86 (д, 1Н).
(f) В реактор помещают цинхонидиновую соль (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (III) (2,0 г), дихлорметан (100 мл) и водный раствор соляной кислоты (10 мл). Полученную двухфазную систему перемешивают в течение часа, органический слой отделяют, водный слой несколько раз промывают дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, фильтруют, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают (S)-3-циано-5-метилгексановую кислоту (II) (750 мг).
1
3
Н ЯМР (CDOD, 300 МГц): 0.91-0.96 (м, 6Н), 1.22-1.23 (кв, 2Н), 1.64-1.74 (кв, 1Н), 2.20-2-48 (м, 3Н), 2.79-3.00 (м, 2Н).
(g) Восстановление (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (II)
Раствор (S)-3-циано-5-метилгексановой кислоты (II) (2 г, 13 ммоль) в 100 мл смеси метанол-вода (70:30) прибавляют к раствору карбоната калия (720 мг, 13 ммоль) в 20 мл воды при комнатной температуре и перемешивают в течение 2 ч.
Полученную смесь помещают в автоклав и добавляют 1 г никеля Ренея. Автоклав закрывают и продувают водородом (2×3 атм). Затем давление доводят до 10 атм и оставляют на 24 часа. Реакционную смесь извлекают из автоклава и фильтруют через целит. Фильтрат подкисляют уксусной кислотой (0,85 мл, 13 ммоль) и перемешивают 10 минут. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая пастообразное вещество, которое суспендируют в диметоксиэтане (10 мл) и перемешивают в течение 2 ч при температуре 70°C, затем охлаждают и перемешивают еще 5 ч при 5°С. Получают (S)-3-аминометил-5-метилгексановую кислоту (прегабалин) (I) (1,2 г, 99,7% ее по данным хирального ВЭЖХ) в виде белого твердого вещества. Выход 60%.
Пример 2. Получение (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина)
(а) Взаимодействие метилового эфира цианоуксусной кислоты, изобутиральдегида и монооксида углерода в присутствии катализатора осуществляют по методике, аналогичной описанной в примере 1 (а), при этом в качестве катализатора используют трихлорид рутения, а в качестве растворителя - ацетонитрил. Температура 140°C. Выход метилового эфира 2-циано-4-метилпентановой кислоты 83%.
Последующие стадии (b)-(е) осуществляют, как описано в примере 1.
Пример 3. Получение (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина)
(а) Взаимодействие метилового эфира цианоуксусной кислоты, изобутиральдегида и монооксида углерода в присутствии катализатора осуществляют по методике, аналогичной описанной в примере 1(а), при этом в качестве катализатора используют карбонил кобальта, а в качестве растворителя - тетрагидрофуран. Температура 160°C. Выход метилового эфира 2-циано-4-метилпентановой кислоты 79%.
Последующие стадии (b)-(е) осуществляют, как описано в примере 1.
Пример 4. Получение (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина)
(а) Взаимодействие метилового эфира цианоуксусиой кислоты, изобутиральдегида и монооксида углерода в присутствии катализатора осуществляют по методике, аналогичной описанной в примере 1(а), причем в качестве катализатора используют дихлорид никеля, в качестве растворителя - тетрагидрофуран. Температура 160°C. Выход метилового эфира 2-циано-4-метилпентановой кислоты 80%.
Последующие стадии (b)-(е) осуществляют, как описано в примере 1.
Пример 5. Получение (S)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты (прегабалина)
(а) Взаимодействие этилового эфира цианоуксусной кислоты, изобутиральдегида и монооксида углерода в присутствии катализатора
В стеклянную ампулу помещают 23 мг (44,2 мкмоль) диацетата родия, 2,1 мл этанола, 400 мкл (4,42 ммоль) изобутиральдегида, 470 мкл (4,42 ммоль) этилового эфира цианоуксусной кислоты. Ампулу помещают в автоклав. Автоклав закрывают, продувают монооксидом углерода (3×10 атм) и нагревают при 110°C в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтруют через тонкий слой силикагеля. Выход этилового эфира 2-циано-4-метилпентановой кислоты 92%.
1
3
Н ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 4,24 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 3.50 (дд, J=9.3, 5.9 Гц, 1Н), 1.71-1,92 (м, 3Н), 1.31 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 0,96 (д. 1=6,2, 3Н), 0,95 (д. J=6,2, 3Н).
Последующие стадии (b)-(е) осуществляют аналогично описанным в примере 1.
Таким образом, заявляемое изобретение позволяет усовершенствовать известный способ получения прегабалина, сократить общее количество стадий за счет проведения синтеза промежуточного алкилового эфира (В) в одну стадию, используя ранее неизвестную реакцию восстановительного алкилирования монооксидом углерода. В результате увеличивается выход целевого продукта и устраняется необходимость использования вспомогательных соединений, например, оснований, которые приводят к образованию побочных продуктов, загрязняющих основной продукт и увеличивающих количество отходов. Замена водорода на монооксид углерода позволяет снизить вероятность появления течи в реакторе и таким образом снизить вероятность образования взрывоопасной газовоздушной смеси. Способ позволяет использовать монооксид углерода с низкой степенью чистоты (технический), который может содержать такие примеси как: азот, диоксид углерода, гелий, аргон, водород, метан, этан, пропан, бутан, неон, криптон, радон и прочие газообразные соединения. В способе используют катализаторы на основе соединений более дешевых металлов (рутения, родия, никеля, кобальта и др.), чем в прототипе, и в меньших количествах (не более 1 моль%, в прототипе не менее 2%). Способ не требует применения сокатализаторов. Уменьшение загрузки металла-катализатора и отсутствие сокатализаторов делает способ более безопасным для окружающей среды. На стадии получения диэфира дикарбоновой кислоты (b) в качестве основания используется дешевый и доступный гидрид натрия.
Техническим результатом является сокращение числа стадий при получении основного интермедиата (В), уменьшение количества продуктов, поступающих в отходы, и повышение экологической безопасности.
Так как CO применяют для промышленного получения исходного изобутиральдегида, его использование на стадии (а) является несомненным достоинством способа с технологической точки зрения и может привести к созданию логистически эффективной технологии получения прегабалина.