ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ
MEDICAL PRODUCT AND MEDICINAL COMPOSITION FOR MANUFACTURING THEREOF

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к антимикробным и противовоспалительным нестероидным средствам, обладающим также цитостатическим действием.
Из предшествующего уровня техники известна лекарственная композиция, входящая в лекарственное средство для лечения заболеваний предстательной железы, содержащее комплекс биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота в форме порошка с содержанием водорастворимых пептидов не менее 20%, которое выполнено в виде суппозитория и дополнительно содержит основу при следующем соотношении компонентов, г на одну свечу: комплекс биорегуляторных пептидов предстательной железы крупного рогатого скота в форме порошка - 0,04-0,06; основа - достаточное количество для получения свечи массой 1,15-1,35 г (см. RU 2112504 C1, 1998.06.10, A61K 9/02, A61K 38/00).
Также из уровня техники известна лекарственная композиция, входящая в лекарственное средство, выполненное в форме суппозитория, содержащая интерферон, жировую основу и эмульгатор, отличающаяся тем, что в состав введен также лиофилизированный интерферон человеческий лейкоцитарный, очищенный от низкомолекулярных и высокомолекулярных компонентов с противовирусной активностью не менее 25000 МЕ/г, в качестве жировой основы использована смесь три-, ди- и моноглицеридов и насыщенных жирных кислот из кокосового и пальмового масел марки «Витепсол» H-15 и W-35 в равном соотношении, а в качестве эмульгатора использованы моноглицериды дистиллированные (см. RU 2315619 C2, 2008.01.27, A61K 38/21).
Известна лекарственная композиция, входящая в лекарственное средство, выполненное в форме вагинального суппозитория для лечения смешанных инфекций нижних отделов женской половой сферы, содержащая левомицетин, нистатин, метронидазол, противовоспалительный компонент и фармацевтическую основу, отличающаяся тем, что в качестве противовоспалительного компонента композиция содержит преднизолон, в качестве фармацевтической основы - масло какао и ланолин (см. RU 2320319 C1, 2008.03.27, A61K 9/02).
Известно лекарственное средство для лечения урогенитальных инфекций, выполненное в виде суппозитория, которое содержит следующую лекарственную композицию, мг: антибиотик антибактериального действия - эритромицин 50-250, антибиотик противогрибкового действия - нистатин 50-250, антипротозойный препарат - метронидазол 100-500, и наполнитель - твердый жир типа А, до веса свечи, составляющего 1,5-3,5 г (RU 2253457 C2, 2005.06.10, A61K 31/7048).
Задачей, на решение которой направлена настоящая группа изобретений, является создание эффективной комбинированной лекарственной композиции и лекарственного средства на его основе, обладающих антимикробным, противовоспалительным и цитостатическим действием и направленных на лечение широкого спектра заболеваний преимущественно аногенитальной сферы.
Поставленная задача в части лекарственной композиции для приготовления противовоспалительного и антибактериального лекарственного средства решается за счет того, что она включает, по крайней мере, полифенолсодержащее вещество с концентрацией катехинов не менее 70%, предпочтительно зеленый чай и/или его экстракт, и фторхинолон, предпочтительно ципрофлоксацин, взятые в соотношении от 1:20 до 20:1.
Экстракт зеленого чая может быть выполнен водным или водно-спиртовым.
Также экстракт зеленого чая может быть жидким экстрактом, или густым экстрактом в виде вязкой массы с содержанием влаги не более 25%, или сухим экстрактом в виде сыпучей массы с содержанием влаги не более 5%, причем экстракт получен с использованием методов, обеспечивающих максимальное сохранение катехинов.
Лекарственная композиция может входить в состав лекарственного средства, содержащего смесь лекарственных и вспомогательных веществ и выполненного в форме порошка или гранул для внутреннего применения в виде крупинок круглой, цилиндрической или неправильной формы.
Или лекарственная композиция может входить в состав лекарственного средства, содержащего смесь лекарственных и вспомогательных веществ и выполненного в форме капсул для приема внутрь, а также для ректального и вагинального способов введения.
Лекарственная композиция может входить в состав лекарственного средства, выполненного в форме таблетки, полученной прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ и предназначенной для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения, причем в качестве вспомогательных использованы связующие вещества, и/или разбавители, и/или разрыхлители, и/или скользящие и смазывающие вещества, и/или красители, корригенты.
Лекарственная композиция может входить в состав лекарственного средства, покрытого оболочкой.
Или лекарственная композиция может входить в состав лекарственного средства, содержащего, по крайней мере, смесь лекарственных и вспомогательных веществ и выполненного в форме раствора, суспензии или эмульсии для внутреннего, наружного и парентерального применения, причем в качестве вспомогательных использованы вещества, увеличивающие вязкость дисперсионной среды, и/или поверхностно-активные и буферные вещества, восстановители, и/или корригенты, и/или консерванты, и/или антиокислители, и/или красители, а для приготовления эмульсии использованы эмульгаторы.
При этом в лекарственном средстве, имеющем форму эмульсии, может быть использовано персиковое, и/или оливковое, и/или подсолнечное, и/или томатное, и/или тыквенное, и/или льняное, и/или касторовое, и/или вазелиновое и эфирные масла, а также рыбий жир, бальзамы, а в качестве эмульгатора используют неионогенные или анионные ПАВ, например мыла, гидрофильные природные вещества, например желатоза или пектин, полусинтетические вещества, например метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, синтетические вещества.
Также в лекарственном средстве, имеющем форму эмульсии, может быть использовано вспомогательное вещество - консервант, например нипагин, нипазол, сорбиновая кислота.
Лекарственная композиция может входить в состав лекарственного средства, содержащего основу и смесь лекарственных и вспомогательных веществ и выполненного в форме мази, предпочтительно пасты, крема, геля или линимента, имеющей гомогенную, суспензионную, эмульсионную или комбинированную дисперсную систему, при этом в качестве основы для приготовления мазей использована разрешенная к медицинскому применению основа, предпочтительно липофильная, или гидрофильная, или гидрофильно-липофильная, а в качестве вспомогательного вещества использованы консерванты, поверхностно-активные вещества.
Причем в качестве липофильной основы для мази целесообразно использовать вазелин, и/или сплавы углеводородов, и/или природные гидрогенизированные жиры и их сплав с растительными маслами и жироподобными веществами, или силиконовый жир.
В качестве гидрофильной основы для мази рекомендуется использовать гели высокомолекулярных углеводов и белков, например эфиры целлюлозы, и/или крахмала, и/или желатина, и/или агара, или гели неорганических веществ, например бентонита, или гели синтетических высокомолекулярных соединений, например полиэтиленоксида, поливинилпирролидона, полиакриламида.
В качестве гидрофильно-липофильной основы для мази предпочтительно могут быть использованы безводные сплавы липофильных основ с эмульгаторами, например сплав вазелина с ланолином или с другими эмульгаторами, а также эмульсионные основы типа вода/масло, например сплав вазелина с водным ланолином, консистентная эмульсия вода/вазелин, или эмульсионные основы типа масло/вода, где в качестве эмульгаторов использованы натриевые, калиевые, триэтаноламинные соли жирных кислот.
Лекарственная композиция может входить в состав лекарственного средства, содержащего основу и смесь лекарственных и вспомогательных веществ и выполненного в форме суппозитория, выполненного ректальным, имеющим форму конуса, цилиндра с заостренным концом или иную форму с максимальным диаметром 1,5 см, или выполненного вагинальным, имеющим сферическую, яйцевидную форму, или в виде плоского тела с закругленным концом, или выполненного в виде палочки, имеющей форму цилиндра с заостренным концом и диаметром не более 1 см, причем суппозитории изготовлены выливанием расплавленной массы в формы, выкатыванием или прессованием на специальном оборудовании.
В качестве основы для изготовления суппозитория может быть использована разрешенная к медицинскому применению основа, предпочтительно липофильная, или гидрофильная, или гидрофильно-липофильная.
В качестве липофильной основы для изготовления суппозитория может быть использовано масло какао, и/или сплавы масла какао с парафином и гидрогенизированными жирами, и/или растительные и животные гидрогенизированные жиры, твердый жир, и/или ланоль, и/или сплавы гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином.
В качестве гидрофильной основы целесообразно использовать желатино-глицериновые гели, сплавы полиэтиленоксидов с различными молекулярными массами, причем желатино-глицериновый гель изготовлен из желатина медицинского, глицерина и воды.
Поставленная задача в части противовоспалительного и антибактериального лекарственного средства решается за счет того, что оно включает вышеописанную лекарственную композицию, а также, по крайней мере, основу, предпочтительно липофильную или гидрофильную, например смесь три-, ди- и моноглицеридов и/или насыщенных жирных кислот в количестве, достаточном для получения нужной лекарственной формы.
При этом три-, ди- и моноглицериды и насыщенные жирные кислоты могут быть получены из кокосового и/или пальмового масла.
В качестве основы может быть использован витепсол, предпочтительно витепсол марки H-15, или витепсол марки W-35, или их смесь.
Лекарственное средство может дополнительно содержать, по крайней мере, вспомогательное вещество.
Лекарственное средство может представлять собой лекарственную форму - мазь или крем, или суппозиторий, имеющий торпедообразную форму или форму конуса, или форму цилиндра с заостренным концом, или иную форму с максимальным диаметром 1,5 см.
Лекарственное средство может представлять собой лекарственную форму - суппозиторий весом 1 г, при этом содержание его компонентов должно составлять:
зеленый чай и/или его экстракт
25÷500 мг
ципрофлоксацин
25÷500 мг
основа
остальное.
Лекарственное средство может представлять собой лекарственную форму - суппозиторий весом 2 г, при этом содержание его компонентов должно составлять:
зеленый чай и/или его экстракт
25÷500 мг
ципрофлоксацин
25÷500 мг
основа
остальное.
Технический результат, обеспечиваемый приведенной совокупностью признаков, заключается в создании эффективной комбинированной лекарственной композиции и лекарственного средства на его основе, обладающих антимикробным, противовоспалительным и цитостатическим действием и направленных на лечение широкого спектра заболеваний, преимущественно заболеваний аногенитальной сферы, при этом достигается более быстрое и полное по сравнению с другими средствами исчезновение болезненных ощущений, обеспечивается эффективное лечебное, профилактическое и лечебно-профилактическое действия за счет улучшенных фармакокинетических характеристик и оптимально подобранного соотношения двух лекарственных компонентов, действие, по меньшей мере, одного из которых усиливает действие другого, наиболее ярко выраженными из которых являются противовоспалительное, антибактериальное и цитостатическое действия.
Лекарственная композиция для приготовления противовоспалительного и антибактериального лекарственного средства, включающая, по крайней мере, полифенолсодержащее вещество с концентрацией катехинов не менее 70%, предпочтительно зеленый чай и/или его экстракт, и фторхинолон, предпочтительно ципрофлоксацин, является принципиально новой, неизвестной из предшествующего уровня, хотя отдельное использование полифенолов и фторхинолонов в медицине известно.
Возросший в последнее время в медицинской среде интерес к полифенолсодержащим веществам обусловлен известностью их сильного противовоспалительного и антиоксидантного действия за счет высокой биологической активности катехинов, наибольшее количество которых содержится в молодых побегах и листьях чайного растения. Полифенолы зеленого чая способны оказывать цитостатический эффект, опосредованный такими субклеточными образованиями, как Ah-, k(каппа)B- и другими матричными рецепторами клетки. Катехины регулируют проницаемость капилляров и увеличивают упругость их стенок, а также способствуют более эффективному использованию организмом аскорбиновой кислоты. Поэтому катехины относят к веществам, обладающим Р-витаминной активностью, и используют при лечении заболеваний, связанных с нарушениями функций капилляров, отеках сосудистого происхождения и т.п. Экстракт зеленого чая содержит до 95% полифенолов, из них 75% составляют катехины.
Среди катехинов основным по количеству и биоэффектам является эпигаллокатехин-3-галлат, который составляет 50% от всего количества катехинов в зеленом чае. Эпигаллокатехин-3-галлат тормозит неоангиогенез или образование новых сосудов, что приводит к остановке важного звена развития таких заболеваний, как опухолевый рост, эндометриоз, миома матки, сочетанной патологии матки и аденомиоза, а также ингибирует инвазию клеток эндометрия, что останавливает ключевой механизм развития эндометриоза и аденомиоза. Общее количество полифенолов в зеленом чае определяется спектрофотометрически, содержание катехинов - с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии со свидетелями.
Фторхинолоны, относящиеся к классу хинолонов, отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Они характеризуются высокой активностью в отношении грамположительных бактерий, внутриклеточных патогенов, анаэробов. Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу, и нарушая тем самым синтез ДНК. Фторхинолоны хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма: хорошо проникают в кости, внутриглазную жидкость, бронхиальный секрет, слюну, кожу, мышцы, плевру, брюшину, лимфу. Препаратом, входящим в фармакологическую группу фторхинолонов, является ципрофлоксацин.
Концентрация в полифенолсодержащем веществе катехинов менее 70% снижает противовоспалительные, антиоксидантные и цитостатические свойства композиции, так как именно катехины оказывают сильное влияние на указанные свойства.
Выявленное соотношение входящих в лекарственную композицию компонентов - полифенолсодержащего вещества с концентрацией катехинов не менее 70%, предпочтительно зеленого чая и/или его экстракта, и фторхинолона, предпочтительно ципрофлоксацина, является оптимальным, так как только в заявленном диапазоне соотношений достигается максимальное усиление действия входящих в композицию компонентов, оказывающих необходимое антимикробное, противовоспалительное и цитостатическое воздействие.
Композиция вне объявленных пределов концентраций может иметь побочные эффекты.
Ниже приведены примеры, подтверждающие возможность реализации настоящего изобретения.
Пример 1
С использованием заявленной композиции было получено лекарственное средство в форме ректальных суппозиториев с зеленым чаем и ципрофлоксацином в пределах концентраций от 25 до 500 мг каждого компонента на суппозиторий. Указанные суппозитории были использованы при лечении больных с заболеваниями предстательной железы в период декабрь 2004 - март 2005 г.
Амбулаторно проведена монотерапия суппозиториями с различными концентрациями экстракта зеленого чая и ципрофлоксацина шестерых больных в возрасте от 21 года до 64 лет с заболеваниями предстательной железы: четверо больные хроническим простатитом и двое с обострением хронического простатита на фоне аденомы простаты. У всех больных преобладала ирритативная симптоматика. Пациенты предъявляли жалобы на рези при мочеиспускании, чувство дискомфорта и боли в промежности. Также были отмечены такие жалобы как снижение либидо и потенции. С учетом того, что данная категория больных ранее получала неоднократные курсы консервативной терапии по поводу хронического простатита с временным положительным эффектом (антибактериальные, иммуностимулирующие препараты, физиотерапию, массаж предстательной железы и др.), последние жалобы расценивались как психогенные и не носили органического характера.
Всем больным кроме осмотра, сбора анамнеза проводились следующие виды диагностики: диагностика спермы с помощью метода цепной полимеразной реакции, ультразвуковое исследование почек, простаты, мошонки, анализ крови на простато-специфичный антиген.
Лечение проводилось курсом по одному суппозиторию на ночь в течение 10 дней.
Результаты
Вне зависимости от применяемой дозы у всех больных после первого же приема отмечено полное исчезновение болей в промежности и дизурии.
Выводы
Данный препарат представляет собой достаточно перспективное лекарственное средство для лечения больных хроническим простатитом и аденомой предстательной железы. Исчезновение болей и дизурии свидетельствует о сильном противовоспалительном эффекте суппозиториев с зеленым чаем, что можно использовать не только при консервативном лечении хронического простатита и аденомы простаты, но и в раннем послеоперационном периоде у больных после трансуретральной резекции простаты и чрезпузырной аденомэктомии.
Пример 2
С использованием заявленной композиции было получено лекарственное средство в форме ректальных суппозиториев с зеленым чаем и ципрофлоксацином в пределах концентраций от 25 до 500 мг каждого компонента на суппозиторий. Указанные суппозитории были использованы при лечении больных с урологическими заболеваниями в период июнь 2005 - ноябрь 2005 г.
Методы
В исследуемую группу вошли больные, оперированные в НИИ урологии на верхних и нижних мочевых путях, в послеоперационном периоде у которых возникла клиника уретрита, острого простатита и эпидидимита.
Больной Д., 6 лет (и/б 1084). 12.09.2005 г. больному выполнена операция Хольцова (уретроанастомоз). На 9 сутки после операции на фоне уретрального катетера у больного возник эпидидимит справа. Больному наряду с антибактериальной терапией, которую он получал ранее, трижды были назначены суппозитории с зеленым чаем и ципрофлоксацином (по 200 мг каждого компонента на суппозиторий). После первого приема суппозитория была отмечена резкая положительная динамика со стороны придатка правого яичка - через 6 часов отмечено значительное уменьшение в размерах придатка, нормализация температуры тела и исчезновение болей.
Больной С., 19 лет, был оперирован в октябре 2005 г. Больному была выполнена перкутанная нефролитолапаксия справа по поводу коралловидного конкремента. После удаления в раннем послеоперационном периоде уретрального катетера у больного возникла клиника уретрита. Положительная динамика отмечена через 30 мин после приема первого суппозитория с зеленым чаем и ципрофлоксацином.
Больной Г., 66 лет (и/б 1562). 07.09.2005 г. больному выполнена цистолитотрипсия, трансуретральная резекция (ТУР) простаты по поводу аденомы предстательной железы. После удаления уретрального катетера у больного отмечалось обострение хронического простатита. Нормализация состояния отмечена после трехкратного назначения суппозиториев с зеленым чаем и ципрофлоксацином.
Выводы
Перспектива применения суппозиториев с зеленым чаем и ципрофлоксацином в заявляемых дозировках не только при лечении хронического простатита и аденомы предстательной железы, но и в качестве препарата экстренной помощи при острых воспалительных заболеваниях простаты, уретры и органов мошонки очевидна.
Пример 3
С использованием заявленной композиции было получено лекарственное средство в форме ректально-вагинальных суппозиториев с зеленым чаем (100 и 200 мг) и ципрофлоксацином (100 и 200 мг). Указанные суппозитории были использованы при лечении больных в гинекологической клинике.
В течение января-февраля 2007 г. амбулаторно проводилось исследование ректально-вагинальных суппозиториев, содержащих ципрофлоксацин 100 или 200 мг на суппозиторий и экстракт зеленого чая с концентрацией флованоидов-катехинов также 100 или 200 мг на один суппозиторий. Суппозитории использовали местно (вагинально) в курсе монотерапии гинекологической патологии: цервициты, эктопии с воспалением, эндомиометриты, вульвиты, вагиниты различной этиологии. В исследовании добровольно участвовали 8 больных женщин, которых обследовали до и после проведения одного или двух курсов лечения суппозиториями с ципрофлоксацином и зеленым чаем с вышеуказанной концентрацией компонентов. Один курс составлял 10 суппозиториев (по два суппозитория в сутки). Инфекционный характер воспаления был подтвержден специальным лабораторным анализом. Во всех случаях положительный эффект был получен в течение одного-двух курсов (в зависимости от концентрации компонентов) лечения вагинальными суппозиториями.
На трех группах лабораторных животных, больных туберкулезом, испытывали разные лекарственные композиции в течение 2 недель. Первая группа получала лечение полифенолсодержащим веществом, вторая группа - фторхинолоном, третья - композицией полифенолсодержащего вещества и фторхинолона, взятых в исследуемых соотношениях. По окончании исследований были взяты анализы, показавшие, что во всех трех экспериментальных группах микробиологические культуры продемонстрировали уменьшенный бактериальный рост, а состояние животных улучшилось. Однако наилучшие результаты были получены в группах, получавших лечение фторхинолоном и композицией полифенолсодержащего вещества и фторхинолона, взятых в соотношении от 1:20 до 20:1. При этом при сравнении гистологических анализов указанных групп были отмечены лучшие результаты в группе, получавшей композицию полифенолсодержащего вещества и фторхинолона, что позволило сделать вывод о высокой эффективности применения данной композиции и синергетическом эффекте ее компонентов по отношению друг к другу.
Подобные исследования были проведены с использованием лекарственных средств, указанным в таблице, с получением аналогичных результатов.
Лекарственные средства на основе лекарственной композиции. Основные характеристики и особенности применения
№
Активные компоненты
Лекарственная форма
Способ применения
Результаты лечения
1
Офлоксацин 500 мг, экстракт зеленого чая 25 мг
Табл. 0,75 г
При лечении хронического бронхита назначали прием внутрь 0,75 г каждые 12 ч в течение 3 дней.
Наиболее активный фторхинолон в отношении большинства грамотрицательных бактерий, усиленный действием катехинов зеленого чая, превосходит другие лекарственные средства по активности в отношении P.aeruginosa
2
Офлоксацин 25 мг, чай улун 500 мг
Глазная мазь 0,3%
При инфекции глаз местно глазную мазь закладывали за нижнее веко пораженного глаза 3-5 раз в сутки
Наиболее активный фторхинолон II поколения в отношении хламидий и пневмококков в эффективном сочетании с полифенолсодержащим веществом - чаем улун, обеспечивают наивысший терапевтический эффект и сокращение продолжительности срока лечения.
3
Норфлоксацин 25 мг, жидкие экстракты белого и зеленого чая 500 м г
Глазные/ушные капли 0,3%
При инфекции глаз Глазные капли закапывали по 1-2 кап. в пораженный глаз каждые 4 ч, при тяжелом течении - каждый час до улучшения. Ушные капли закапывали по 2-3 кап. в пораженное ухо 4-6 раз в сутки, при тяжелом течении - каждые 2-3 ч, постепенно урежая по мере улучшения
Глазные капли на основе предложенной лекарственной композиции хорошо переносятся при частой инсталляции в остром периоде и обладают более высокой эффективностью в лечении инфекций глаз и наружного уха по сравнению с известными композициями.
4
Левофлоксацин200 мг, зеленый чай 50 мг и густой экстракт зеленого чая 50 мг, основа - масло какао
Ректальные суппозитории весом 1 г
В составекомплексного лечения хламидиоза назначено 2 курса по одному суппозиторию на ночь в течение 10 дней с перерывом в 7 дней.
Применение композициилевовращающего изомера офлоксацина - левофлоксацина и полифенолсодержащего вещества - смеси зеленого чая и густого экстракта зеленого чая, показало высокий антибактериальный и противовоспалительный эффект при лечении хламидиоза в составе комплексной терапии. Препарат легко переносится и не имеет сильно выраженных побочных эффектов.
5
Моксифлоксацин 400 мг, чай улун 100 мг и сухой экстракт зеленого чая 50 мг, основа - желатино-глицериновый гель
Вагинальные суппозитории весом 2 г
В составе комплексного лечения микоплазмоза назначен 1 курс по одному суппозиторию на ночь в течение 14 дней.
Применение в лекарственном средстве композиции моксифлоксацина и смеси чая улун и сухого экстракта зеленого чая показало превосходные результаты в лечении микоплазмоза в составе комплексной терапии благодаря проявленному высокому антибактериальному и противовоспалительному эффекту композиции.
При превышении в сочетании 1 соотношения активных компонентов в сторону увеличения доли фторхинолона более чем в 20 раз по сравнению с полифенолсодержащим веществом наблюдалось статистическое увеличение количества побочных эффектов, вызываемых фторхинолонами, в частности изжога, боли в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея.
При превышении в сочетаниях 2 и 3 соотношения активных компонентов в сторону увеличения доли полифенолсодержащего вещества более чем в 20 раз по сравнению с фторхинолоном наблюдалось замедление снижения количества бактерий и статистическое увеличение сроков лечения.