Т-КЛЕТКИ, МОДИФИЦИРОВАННЫЕ ХИМЕРНЫМ РЕЦЕПТОРОМ АНТИГЕНА, НАЦЕЛЕННЫМ НА CS1

1. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая химерный рецептор антигена, где химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; возможную спейсерную область; трансмембранный домен; домен косигнализации и домен сигнализации CD3 ζ.
2. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где химерный рецептор антигена дополнительно содержит линкерную последовательность из 1-15 аминокислот, расположенную между доменом косигнализации и доменом сигнализации CD3 ζ.
3. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где домен косигнализации выбран из домена косигнализации CD28 и домена косигнализации 4-1ВВ.
4. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где трансмембранный домен выбран из трансмембранного домена CD28 и трансмембранного домена CD4.
5. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где scFv против CS1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
6. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 2, где линкерная последовательность содержит или состоит из 3-10 последовательных Gly.
7. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где спейсерная область содержит по меньшей мере 10 смежных аминокислот константной области или шарнирной области IgG.
8. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 7, где IgG представляет собой IgG4.
9. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где спейсерная область содержит домен CD3 IgG4.
10. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где спейсерная область содержит домен Fc IgG4 или его вариант.
11. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где спейсерная область содержит или состоит из 4-12 аминокислот.
12. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где спейсерная область выбрана из группы, состоящей из: последовательности ESKYGPPCPPCPGGGSSGGGSG и последовательности GGGSSGGGSG.
13. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где спейсерная область выбрана из группы, состоящей из: а) домена Fc IgG4; б) шарнирной области IgG4, линкерной последовательности и домена СН3 IgG4 и в) линкерной последовательности.
14. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где спейсерная область выбрана из спейсерной области, содержащей аминокислотную последовательность любой из SEQ ID NO: 2-12.
15. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где шарнирная область Fc IgG4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3 или 4.
16. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 3, где домен косигнализации CD28 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22 или 23.
17. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 3, где домен косигнализации 4-1ВВ содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24.
18. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где домен сигнализации CD3 ζ, содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
19. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где трансмембранный домен CD28 содержит SEQ ID NO: 14 или 15.
20. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где трансмембранный домен CD4 содержит SEQ ID NO: 16.
21. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где домен сигнализации CD3ζ содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21.
22. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер; трансмембранный домен CD28; домен косигнализации CD28 и домен сигнализации CD3 ζ.
23. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 22, где химерный рецептор антигена содержит линкерную аминокислотную последовательность, расположенную между доменом косигнализации CD28 и доменом сигнализации CD3 ζ.
24. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 23, где линкерная аминокислотная последовательность представляет собой GlyGlyGly.
25. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где спейсер содержит шарнирную область IgG4, линкерную последовательность и домен СН3 IgG4.
26. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 22, где шарнирная область IgG4 содержит SEQ ID NO: 6.
27. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 22, где линкерная последовательность содержит SEQ ID NO: 7.
28. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 22, где домен СН3 IgG4 содержит SEQ ID NO: 8.
29. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 22, где линкерная область содержит SEQ ID NO: 25.
30. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 22, где химерный рецептор антигена содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
31. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где химерный рецептор антигена содержит аминокислотную последовательность, на 90% или 95% идентичную SEQ ID NO: 1.
32. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где последовательности, кодирующей химерный рецептор антигена, непосредственно предшествует последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая сигнальную последовательность.
33. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 32, где сигнальная последовательность содержит SEQ ID NO: 4.
34. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; шарнирную/линкерную область; трансмембранный домен CD4; домен косигнализации 4-1ВВ и домен сигнализации CD3 ζ.
35. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 34, где химерный рецептор антигена содержит линкерную аминокислотную последовательность, расположенную между доменом косигнализации 4-1ВВ и доменом сигнализации CD3 ζ.
36. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 35, где линкерная аминокислотная последовательность представляет собой GlyGlyGly.
37. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 34, где шарнирная/линкерная область содержит шарнирную область IgG4, линкерную последовательность и домен СН3 IgG4.
38. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 34, где шарнирная область IgG4 содержит SEQ ID NO: 3 или 4.
39. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 34, где спейсерная последовательность содержит SEQ ID NO: 2.
40. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где спейсер содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 9-12.
41. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где спейсерная область содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2-12.
42. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 34, где химерный рецептор антигена содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18.
43. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где химерный рецептор антигена содержит аминокислотную последовательность, на 90% или 95% идентичную любой из SEQ ID NO: 29-46.
44. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где последовательности, кодирующей химерный рецептор антигена, непосредственно предшествует последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая сигнальную последовательность.
45. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 44, где сигнальная последовательность содержит SEQ ID NO: 26.
46. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 1, где химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер; трансмембранный домен CD4; домен косигнализации 4-1ВВ и домен сигнализации CD3 ζ.
47. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 46, где химерный рецептор антигена содержит линкерную аминокислотную последовательность, расположенную между доменом косигнализации 4-1ВВ и доменом сигнализации CD3 ζ.
48. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 47, где линкерная аминокислотная последовательность представляет собой GlyGlyGly.
49. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 46, где шарнирная/линкерная область содержит область шарнир-СН2-СН3 IgG4.
50. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 46, где область шарнир-СН2-СН3 IgG4 содержит SEQ ID NO: _.
51. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 46, где химерный рецептор антигена содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: _.
52. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 46, где химерный рецептор антигена содержит аминокислотную последовательность, на 90% или 95% идентичную SEQ ID NO: _.
53. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 46, где последовательности, кодирующей химерный рецептор антигена, непосредственно предшествует последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая сигнальную последовательность.
54. Молекула нуклеиновой кислоты по п. 53, где сигнальная последовательность содержит SEQ ID NO: 26.
55. Популяция человеческих Т-клеток, трансдуцированных вектором, содержащим экспрессионную кассету, кодирующую химерный рецептор антигена, где химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; возможную спейсерную область; трансмембранный домен; домен косигнализации и домен сигнализации CD3 ζ.
56. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, где химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер; трансмембранный домен CD28; домен косигнализации CD28 и домен сигнализации CD3 ζ.
57. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, где химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер; трансмембранный домен CD4; домен косигнализации 4-1ВВ и домен сигнализации CD3 ζ.
58. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, где химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2-5 и 9-12; трансмембранный домен CD4; домен косигнализации 4-1ВВ и домен сигнализации CD3 ζ.
59. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, где химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2-5 и 9-12; трансмембранный домен CD28; домен косигнализации CD28; и домен сигнализации CD3 ζ.
60. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, где химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2-5 и 9-12; трансмембранный домен CD4; домен косигнализации 4-1ВВ; и домен сигнализации CD3 ζ.
61. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, где химерный рецептор антигена содержит: спейсер, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2-5 и 9-12; трансмембранный домен CD28; домен косигнализации CD28 и домен сигнализации CD3 ζ.
62. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, где химерный рецептор антигена содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% или 95% идентичную аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 44 и 45.
63. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, где химерный рецептор антигена содержит аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 44 и 45.
64. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, где химерный рецептор антигена содержит аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности, выбранной из SEQ ID NO: 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 44 и 45, причем каждая из них имеет более 5 аминокислотных замен.
65. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, в которой по меньшей мере 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% или 80% трансдуцированных человеческих Т-клеток представляют собой центральные Т-клетки памяти.
66. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, в которой по меньшей мере 10% или 20% трансдуцированных центральных Т-клеток памяти являются CD4+.
67. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, в которой по меньшей мере 10% или 20% трансдуцированных центральных Т-клеток памяти являются CD8+.
68. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, в которой по меньшей мере 10% центральных Т-клеток памяти являются CD4+, и по меньшей мере 10% - CD8+.
69. Популяция человеческих Т-клеток по п. 55, в которой по меньшей мере 80% трансдуцированных человеческих Т-клеток являются CD4+, или CD8+ и CD62L+.
70. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей человеческие Т-клетки по любому из пп. 55-69.
71. Способ по п. 70, в котором популяция человеческих Т-клеток является аутологической по отношению к пациенту.
72. Способ по п. 70, в котором популяция человеческих Т-клеток является аллогенной по отношению к пациенту.
73. Способ по п. 70, в котором трансдуцированные человеческие Т-клетки готовят способом, включающим получение Т-клеток от пациента или получение Т-клеток, аллогенных по отношению к пациенту, обработку полученных Т-клеток для выделения популяции клеток, обогащенных центральными Т-клетками памяти CD4+/CD8+, и трансдуцирование по меньшей мере части выделенной популяции клеток вирусным вектором, содержащим экспрессионную кассету, кодирующую химерный рецептор антигена, где химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер; трансмембранный домен; домен косигнализации и домен сигнализации CD3 ζ.
74. Способ по п. 73, в котором химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер; трансмембранный домен CD28; домен косигнализации CD28 и домен сигнализации CD3 ζ.
75. Способ по п. 73, в котором химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер; трансмембранный домен CD4; домен косигнализации 4-1ВВ и домен сигнализации CD3 ζ.
76. Способ по п. 73, в котором химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер; домен CD28; домен косигнализации 4-1ВВ и домен сигнализации CD3 ζ.
77. Способ по п. 73, в котором химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2-5 и 9-12; трансмембранный домен CD28; домен косигнализации CD28 и домен сигнализации CD3 ζ.
78. Способ по п. 73, в котором химерный рецептор антигена содержит: scFv против CS1; спейсер, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2-5 и 9-12; трансмембранный домен CD4; домен косигнализации 4-1ВВ и домен сигнализации CD3 ζ.
79. Способ по п. 73, где химерный рецептор антигена содержит: спейсер, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2-5 и 9-12; трансмембранный домен CD28; домен косигнализации CD28 и домен сигнализации CD3 ζ.