Кашель и кашлевой вариант бронхиальной астмы

Кашель и кашлевой вариант бронхиальной астмы

Г.Л. Осипова, В.В. Осипова, Д.В. Терехов, Е.А. Синицын

В статье рассматриваются наиболее частые причины кашля, встречающиеся во врачебной практике, диагностические подходы, лечение, дифференциальная диагностика, более подробно обсуждается фенотип кашлевого варианта бронхиальной астмы.

Ключевые слова: бронхиальная астма, кашель, синдром кашлевой гиперчувствительности, диагностика, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Хронический кашель, по оценкам ряда исследователей, встречается у 40% населения. Лечение хронического кашля представляет собой сложную клиническую проблему, в первую очередь за счет затруднений в этиологической диагностике кашлевого синдрома. Одна из ключевых задач клинициста - выбор оптимального алгоритма обследования, в котором необходимо учитывать данные анамнеза, результаты лабораторно-ин-струментальных методов обследования и эффективность первоначальных методов лечения [1, 2].

В зависимости от продолжительности кашель подразделяется на подострый (более 3 нед, но менее 8 нед) и хронический (8 нед и более). Хронический кашель является одним из наиболее распространенных симптомов у взрослых, которые обращаются за медицинской помощью в амбулаторных условиях [3, 4]. Причины хронического кашля многочисленны и могут включать заболевания, связанные как с патологией носа и носоглотки, так и с патологией дистального отдела бронхиального дерева.

Существенная роль в этиологии хронического кашля отводится курению и лечению ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. В то же время в проспективных исследованиях

ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва. Галина Леонидовна Осипова - докт. мед. наук, зав. отделом клинических исследований.

Вероника Вячеславовна Осипова - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отдела клинических исследований. Дмитрий Валентинович Терехов - канд. мед. наук, науч. сотр. отдела клинических исследований. Евгений Александрович Синицын - науч. сотр. лаборатории иммунологии.

Контактная информация: Осипова Галина Леонидовна, osipovagl@mail.ru

было установлено, что причиной хронического кашля у 92-100% иммунокомпетентных некурящих пациентов с нормальными результатами рентгенографии органов грудной клетки являются 3 заболевания [5]:

1) кашлевой синдром верхних дыхательных путей;

2) бронхиальная астма (БА);

3) гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).

Эти заболевания составляют основную патогенетическую триаду, при которой возникает хронический кашель. Четвертая нозология, которую также следует рассматривать на раннем этапе диагностического алгоритма, это неастматический эозинофильный бронхит.

Таким образом, по этиологии хронический кашель можно классифицировать как кашель, вызванный эозинофильными (БА, эозинофиль-ный бронхит) и неэозинофильными заболеваниями дыхательных путей. В основе эозинофильных заболеваний дыхательных путей лежит эозино-фильное воспаление, наличие которого подтверждает увеличение количества эозинофилов в индуцированной мокроте и повышение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (ЕеМО). У таких пациентов, как правило, имеет место хороший ответ на лечение глюкокортикостероида-ми (ГКС) [5].

Кашлевой синдром верхних дыхательных путей

В качестве этиологических факторов кашле-вого синдрома верхних дыхательных путей могут выступать постназальный затек, острый бактериальный синусит, аллергический грибковый

синусит, аллергическии ринит, неаллергический ринит, неаллергический ринит с эозинофи-лией, профессиональный ринит, постинфекционный ринит, ринит вследствие анатомических аномалий, ринит при воздействии физических или химических раздражителей, медикаментозный ринит, ринит беременности, вазомоторный ринит. В то же время кашлевой синдром верхних дыхательных путей часто сочетается с другими заболеваниями, сопровождающимися кашле-вым синдромом.

В связи с тем, что основной аномалией, приводящей к хроническому кашлю при постназальном затеке, является аномально чувствительный кашлевой рефлекс, был предложен термин "синдром кашлевой гиперчувствительности" [6-9]. Считается, что синдром кашлевой гиперчувствительности является одной из наиболее распространенных причин хронического кашля [10]. Слизистые выделения, содержащие медиаторы воспаления, как полагают, стимулируют рецепторы на слизистой глотки и гортани, вызывая кашель [11].

Из клинических симптомов пациенты с каш-левым синдромом верхних дыхательных путей обычно предъявляют жалобы на ощущение щекотания или зуда в горле. В качестве триггеров кашля, как правило, выступают холодный воздух, еда и запахи, табачный дым [6]. Пациенты часто отмечают выделения из носа или пазух, стекающие в глотку, необходимость постоянного прочищения горла, хотя эти симптомы вариабельны, и, по данным ряда авторов, 20% пациентов с постназальным затеком не знают о наличии у себя патологии верхних дыхательных путей [10, 12]. Косвенным признаком кашлевого синдрома верхних дыхательных путей является наличие слизи в ротоглотке при объективном осмотре пациента.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

У пациентов с хроническим кашлем ГЭРБ выявляется в 75% случаев [13].

Кашель при ГЭРБ обусловлен несколькими механизмами [14]. Дистальное воздействие кислоты из пищевода стимулирует через блуждающий нерв пищеводно-трахеобронхиальный каш-левой рефлекс. Микроаспирация содержимого пищевода в гортань и трахеобронхиальное дерево приводит к возникновению ларингофаринге-ального рефлюкса или внепищеводных проявлений ГЭРБ.

При этом важно отметить, что внепищевод-ные проявления ГЭРБ встречаются в 75% случаев и могут не сопровождаться изжогой [13].

Типичными симптомами ларингофаринге-ального рефлюкса являются необходимость частого очищения горла от слизи, охриплость голоса. Лечение заключается в назначении эмпирической терапии, такой как прием препаратов, снижающих выработку соляной кислоты в желудке, соблюдение диеты и коррекция образа жизни [15]. Изменения образа жизни заключаются в ограничении потребления жиров, отказе от кофеина, шоколада, мяты, цитрусовых продуктов, алкоголя и курения; рекомендуется ограничение энергичных упражнений, которые повышают внутрибрюшинное давление [13].

Медикаментозная терапия ГЭРБ проводится Н2-блокаторами, ингибиторами протонной помпы, прокинетиками [13]. Эффект от лечения обычно наступает на 2-8-й неделе терапии, но у некоторых пациентов необходимо продолжать терапию до 6 мес, чтобы полностью оценить ответ на лечение [16, 17].

В проспективных исследованиях было установлено, что у 92% пациентов, которые получали эмпирическую терапию при постназальном затеке, БА и неаллергическом эозинофильном бронхите и не отмечали улучшения от проводимого лечения, существует вероятность, что хронический кашель обусловлен ГЭРБ [12].

Стандартным критерием диагностики ГЭРБ являются данные, полученные при 24-часовом мониторинге с использованием двухканального рН-зонда. Кроме того, при исследовании с помощью гибкого назофарингоскопа могут быть выявлены заболевания глотки, характерные для ГЭРБ.

При лечении таких пациентов следует учитывать, что, если у взрослого пациента фактически отсутствуют какие-либо симптомы изжоги или отрыжки, эмпирическая терапия ингибиторами протонной помпы вряд ли будет эффективной для устранения кашля [18].

Неаллергический эозинофильный бронхит

Неаллергический эозинофильный бронхит может быть диагностирован с помощью данных цитологического анализа индуцированной мокроты, указывающих на эозинофильное воспаление дыхательных путей, при нормальных показателях функции дыхания. У некоторых пациентов требуется проведение диагностической бронхоскопии с лаважем и, возможно, исследование биоптатов слизистой бронха.

У пациентов с эозинофильным бронхитом, сопровождающимся кашлем, выявляется эозино-филия мокроты, однако отмечаются нормальные показатели спирометрии и нормальная бронхиальная реактивность [19].

Назначается лечение ингаляционными ГКС (ИГКС) или пероральными ГКС, которые нередко необходимы в случаях рефрактерного течения заболевания. Уменьшение симптомов обычно наблюдается в течение 4 нед терапии [18].

Бронхиальная астма

При кашлевом варианте БА отмечаются гиперреактивность дыхательных путей, эозино-фильное воспаление и наличие единственного симптома - кашля, который уменьшается при лечении бронхолитиками [11, 20]. Кашель обычно усиливается по утрам и ночью. У пациентов с кашлевым вариантом БА отсутствует эффект от лечения антибиотиками [21-23]. Для установления диагноза пациентам проводят спирометрию и провокационный тест с метахолином [15, 24].

При кашлевом варианте БА выявляется более легкая степень ремоделирования дыхательных путей: субэпителиальное утолщение, гиперплазия бокаловидных клеток и пролиферация сосудов [25, 26]. Эти изменения могут быть вторичными по отношению к воспалению дыхательных путей, но они также могут быть следствием длительной механической стимуляции кашлем [27].

То, что существует связь между кашлем и БА, было известно на протяжении десятилетий. Кашлевой вариант БА впервые был описан более 40 лет назад Е.Ь. Glauser [28]. В 1979 г. ".М. Соггао а1. сообщили о серии случаев, когда пациенты страдали хроническим кашлем без одышки и хрипов в легких. При обследовании у них отмечались нормальные показатели бронхиальной проходимости и выявлялась гиперреактивность дыхательных путей. Этот фенотип БА был выделен как кашлевой вариант БА [29].

В исследованиях установлено, что у 30% пациентов с кашлевым вариантом БА в дальнейшем, в последующие 3-5 лет, появляются симптомы, характерные для классической БА, -одышка, дистанционные хрипы [30-32]. Примерно у 30-54% детей с кашлевым вариантом БА течение заболевания ухудшается и со временем оно перерастает в типичную БА. С изменением общества и жизненных привычек отмечается рост БА, что значительно влияет на обучение, физическое и психическое здоровье детей, страдающих этим заболеванием [22, 33].

В Китае было проведено проспективное многоцентровое клиническое исследование, включавшее детей с хроническим кашлем. Тремя ведущими причинами хронического кашля были кашлевой вариант БА (41,95%), синдром кашле-вой гиперчувствительности (24,71%) и инфекция дыхательных путей (21,73%) [34].

Наличие бронхиальной гиперреактивности характерно для кашлевого варианта БА [35]. Бронхиальная гиперреактивность у пациентов с кашлевым вариантом БА выражена не в такой степени, как у пациентов с классической БА, но коррелирует с числом эозинофилов в мокроте [36, 37].

"Холодный воздух" и/или "разговор" как триггеры, вызывающие кашель у пациента, могут рассматриваться в качестве диагностических признаков кашлевого варианта БА. У пациентов с низкими показателями FeNO (<22 ppb) чувствительность и положительная прогностическая значимость "холодного воздуха" для диагностики кашлевого варианта БА составляли 36 и 70% соответственно и "разговора" - 44 и 74% соответственно. Их специфичность составила 81% [38].

Кашлевой вариант БА чаще имеет место у детей, наиболее выраженные симптомы обычно отмечаются в ночное время; показатели функции легких могут быть в норме. У таких больных особую важность имеет исследование вариабельности показателей функции легких [19].

Повышенная экспрессия матричной РНК ин-терлейкина-5 в клетках бронхоальвеолярного ла-важа была выявлена у пациентов с хроническим кашлем и БА. Матричная РНК интерлейкина-5 не была обнаружена у пациентов с хроническим кашлем, не отвечающим на ИГКС (p < 0,05). Ин-терлейкин-5 - белок, продуцируемый различными клетками, включая CD4+ Т-клетки, тучные клетки и эозинофилы, участвует в привлечении и активации эозинофилов [39].

Лечение кашлевой формы БА должно соответствовать клиническим рекомендациям по БА. Необходимо исключить воздействие триггеров, бросить курить, начать проводить базисную противовоспалительную терапию.

Согласно рекомендациям GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме), основой терапии БА у взрослых и подростков является регулярное использование ИГКС, комбинированная терапия ИГКС/ДДБА (длительнодействующий Р2-аго-нист), прием антимускаринового препарата длительного действия - тиотропия [10, 40, 41]. Эффект от лечения обычно наступает в течение 1-8 нед.

При кашлевом варианте БА эффективны ан-тилейкотриеновые препараты, оказывающие противовоспалительное действие, противокаш-левой эффект и уменьшающие количество эози-нофилов в мокроте [42]. При отсутствии эффекта от проведенного лечения можно назначить краткий курс системных ГКС [12].

У пациентов, получавших комплексное лечение ИГКС и антагонистами лейкотриеновых рецепторов, наблюдалось значительное уменьшение кашля на 8-й неделе лечения в сравнении с пациентами, получавшими только ИГКС [43]. Комбинированная терапия монтелукастом и бу-десонидом и комбинированная терапия монтелу-кастом и лоратадином обладали сходной эффективностью при кашлевом варианте БА [44].

В британском исследовании у пациентов, наблюдавшихся в клинике кашля, была выявлена значительная корреляция между показателями FeNO, уровнем эозинофилов крови и количеством эозинофилов в мокроте (p < 0,001) [45]. Эти данные указывают на то, что FeNO может предсказывать эффективность ИГКС у пациентов с кашлем.

Заключение

Таким образом, по данным проспективных исследований, этиологической причиной хронического кашля у 92-100% иммунокомпетент-ных некурящих пациентов с нормальными результатами рентгенографии грудной клетки служат 3 заболевания: кашлевой синдром верхних дыхательных путей, ГЭРБ и БА. Эти заболевания составляют патогенетическую триаду, при которой возникает хронический кашель.

Кашлевой вариант БА является одной из наиболее распространенных причин хронического кашля и характеризуется наличием приступообразного кашля по утрам и ночью и отсутствием эффекта от лечения антибиотиками. Надлежащая диагностика и лечение кашлевого варианта БА представляют актуальную проблему клинической медицины и требуют комплексного подхода со стороны врачей разных специальностей.

Список литературы

1. Nasra J, Belvisi MG. Modulation of sensory nerve function and the cough reflex: understanding disease pathogenesis. Pharmacology & Therapeutics 2009 Dec;124(3):354-75.

2. Andersson C, Bonvini SJ, Horvath P, Marquez E, Satia I, Kirkham P, Schleich F, Idzko M, Gosens R, Lopez-Campos JL, Bossios A, Usmani O, Spanevello A, Adcock IM, Mathiouda-kis AG. Research highlights from the 2017 ERS International Congress: airway diseases in focus. ERJ Open Research 2018 Mar;4(1). pii: 00163-2017. doi: 10.1183/23120541.001632017. eCollection 2018 Jan.

3. Palombini BC, Villanova CA, Araújo E, Gastal OL, Alt DC, Stolz DP, Palombini CO. A pathogenic triad in chronic cough: asthma, postnasal drip syndrome, and gastroesophageal reflux disease. Chest 1999 Aug;116(2):279-84.

4. Song WJ, Chang YS, Faruqi S, Kang MK, Kim JY, Kang MG, Kim S, Jo EJ, Lee SE, Kim MH, Plevkova J, Park HW, Cho SH, Morice AH. Defining chronic cough: a systematic review of the epidemiological literature. Allergy, Asthma & Immunology Research 2016 Mar;8(2):146-55.

5. Pavord ID, Chung KF. Management of chronic cough. The Lancet 2008 Apr;371(9621):1375-84.

6. Birring SS. New concepts in the management of chronic cough. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2011 Jun;24(3):334-8.

7. Birring SS. Controversies in the evaluation and management of chronic cough. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Mar;183(6):708-15.

8. Chung KF. Chronic 'cough hypersensitivity syndrome': a more precise label for chronic cough. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2011 Jun;24(3):267-71.

9. Morice AH. The cough hypersensitivity syndrome: a novel paradigm for understanding cough. Lung 2010 Jan;188(Suppl 1):S87-90.

10. Pratter MR, Bartter T, Akers S, DuBois J. An algorithmic approach to chronic cough. Annals of Internal Medicine 1993 Nov;119(10):977-83.

11. Chung KF, Pavord ID. Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. The Lancet 2008 Apr;371(9621):1364-74.

12. Pratter MR. Overview of common causes of chronic cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006 Jan;129(1 Suppl):59S-62S.

13. Irwin RS. Chronic cough due to gastroesophageal reflux disease: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006 Jan;129(1 Suppl):80S-94S.

14. O'Hara J, Jones NS. The aetiology of chronic cough: a review of current theories for the otorhinolaryngologist. The Journal of Laryngology & Otology 2005 Jul;119(7):507-14.

15. Kaplan AG. Chronic cough in adults: make the diagnosis and make a difference. Pulmonary Therapy 2019 Jun;5(1):11-21.

16. Irwin RS. Silencing chronic cough. Hospital Practice (1995) 1999 Jan;34(1):53-60; quiz 129-30.

17. Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. The American Review of Respiratory Disease 1981 Apr;123(4 Pt 1):413-7.

18. Kahrilas PJ, Altman KW, Chang AB, Field SK, Harding SM, Lane AP, Lim K, McGarvey L, Smith J, Irwin RS; CHEST Expert Cough Panel. Chronic cough due to gastroesophageal reflux in adults. CHEST guideline and Expert Panel report. Chest 2016 Dec;150(6):1341-60.

19. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) 2014-2018. Available from: http://www.ginasthma.org Accessed 2019 Sep 30.

20. Turcotte SE, Lougheed MD. Cough in asthma. Current Opinion in Pharmacology 2011 Jun;11(3):231-7.

21. Tang W, Zhou J, Miao L, Shi G. Clinical features in patients of cough variant asthma with normal and high level of exhaled fractional nitric oxide. The Clinical Respiratory Journal 2018 Feb;12(2):595-600.

22. Tajiri T, Niimi A, Matsumoto H, Ito I, Oguma T, Otsuka K, Takeda T, Nakaji H, Inoue H, Iwata T, Nagasaki T, Mishi-ma M. Prevalence and clinical relevance of allergic rhinitis in patients with classic asthma and cough variant asthma. Respiration 2014;87(3):211-8.

23. Cao Y, Lin SH, Zhu D, Xu F, Chen ZH, Shen HH, Li W. WeChart public account use improves clinical control of cough-variant asthma: a randomized controlled trial. Medical Science Monitor 2018 Mar;24:1524-32.

24. Smyrnios NA, Irwin RS, Curley FJ. Chronic cough with a history of excessive sputum production. The spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation, and outcome of specific therapy. Chest 1995 Oct;108(4):991-7.

25. Niimi A, Matsumoto H, Minakuchi M, Kitaichi M, Ami-tani R. Airway remodelling in cough-variant asthma. The Lancet 2000 Aug;356(9229):564-5.

26. Niimi A, Torrego A, Nicholson AG, Cosio BG, Oates TB, Chung KF. Nature of airway inflammation and remodeling in chronic cough. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2005 Sep;116(3):565-70.

27. Irwin RS, Ownbey R, Cagle PT, Baker S, Fraire AE. Interpreting the histopathology of chronic cough: a prospective, controlled, comparative study. Chest 2006 Aug;130(2):362-70.

28. Glauser FL. Variant asthma. Annals of Allergy 1972 Aug;30(8):457-9.

29. Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma. The New England Journal of Medicine 1979 Mar;300(12):633-7.

30. Johnson D, Osborn LM. Cough variant asthma: a review of the clinical literature. Journal of Asthma 1991;28:85-90.

31. Fujimura M, Ogawa H, Nishizawa Y, Nishi K. Comparison of atopic cough with cough-variant asthma: is atopic cough a precursor of asthma. Thorax 2003 Jan;58(1):14-8.

32. Braman SS, Corrao WM. Chronic cough. Diagnosis and treatment. Primary Care 1985 Jun;12(2):217-25.

33. Tagaya E, Kondo M, Kirishi S, Kawagoe M, Kubota N, Tamao-ki J. Effects of regular treatment with combination of salmet-erol/fluticasone propionate and salmeterol alone in cough variant asthma. Journal of Asthma 2015 Jun;52(5):512-8.

34. Clinical Research Coordination Group of the Causes Constituents Ratio of Chronic in Chinese Children. [Prospective multicenter clinical study on the causes constituents ratio of chronic cough in Chinese children]. Zhonghua Er Ke Za Zhi 2012 Feb;50(2):83-92.

35. Irwin RS, French CT, Smyrnios NA, Curley FJ. Interpretation of positive results of a methacholine inhalation challenge and 1 week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating cough-variant asthma. Archives of Internal Medicine 1997 Sep;157(17):1981-7.

36. Matsumoto H, Niimi A, Takemura M, Ueda T, Yamaguchi M, Matsuoka H, Jinnai M, Chin K, Mishima M. Features of cough variant asthma and classic asthma during methacholine-in-duced brochoconstriction: a cross-sectional study. Cough (London, England) 2009 Mar;5:3.

37. De Diego A, Martinez E, Perpina M, Nieto L, Compte L, Ma-cian V, Senent L. Airway inflammation and cough sensitivity in cough-variant asthma. Allergy 2005 Nov;60(11):1407-11.

38. Kanemitsu Y, Matsumoto H, Osman N, Oguma T, Nagasaki T, Izuhara Y, Ito I, Tajiri T, Iwata T, Niimi A, Mishima M. "Cold

air" and/or "talking" as cough triggers, a sign for the diagnosis of cough variant asthma. Respiratory Investigation 2016 Nov;54(6):413-8.

39. Gibson P, Zlatic K, Scott J, Sewell W, Woolley K, Saltos N. Chronic cough resembles asthma with IL-5 and granulo-cyte-macrophage colony-stimulating factor gene expression in bronchoalveolar cells. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 1998 Mar;101(3):320-6.

40. Befekadu E, Onofrei C, Colice GL. Tiotropium in asthma: a systematic review. Journal of Asthma and Allergy 2014 Feb;27(7):11-21.

41. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) 2019. Available from: http://www.ginasthma.org Accessed 2019 Sep 30.

42. Takemura M, Niimi A, Matsumoto H, Ueda T, Matsuoka H, Yamaguchi M, Jinnai M, Chin K, Mishima M. Clinical, physiological and anti-inflammatory effect of montelukast in patients with cough variant asthma. Respiration 2012;83(4):308-15.

43. Miwa N, Nagano T, Ohnishi H, Nishiuma T, Takenaka K, Shirotani T, Nakajima T, Dokuni R, Kawa Y, Kobayashi K, Funada Y, Kotani Y, Nishimura Y. An open-label, multi-institutional, randomized study to evaluate the additive effect of a leukotriene receptor antagonist on cough score in patients with cough-variant asthma being treated with inhaled corticosteroids. The Kobe Journal of Medical Sciences 2018 Dec;64(4):E134-9.

44. Wei H, Li W, Jiang Z, Xi X, Qi G. Clinical efficacy of mon-telukast sodium combined with budesonide or combined with loratadine in treating children with cough variant asthma and influence on inflammatory factors in the serum. Experimental and Therapeutic Medicine 2019 Jul;18(1):411-7.

45. Sadeghi MH, Wright CE, Hart S, Crooks M, Morice AH. Does FeNO predict clinical characteristics in chronic cough? Lung 2018 Feb;196(1):59-64.

Cough and Cough Variant Asthma

G.L. Osipova, V.V. Osipova, D.V. Terekhov, and E.A. Sinitsyn

The article deals with the most common causes of cough in clinical practice, diagnostic approaches, treatment, and

differential diagnosis. The phenotype of cough variant asthma is discussed in details.

Key words: asthma, cough, cough hypersensitivity syndrome, diagnosis, gastroesophageal reflux disease.

л ПРАКТИЧЕСКАЯ

«1 пульмонология

Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования

"ррйктичЕскйя пульмонология"

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 1060 руб., на один номер - 530 руб. Подписной индекс 81166.

J

Л.

Подписку можно оформить в каждом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51

V

г