СЕЛЕКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ МУТАНТНЫХ ФОРМ И КОМБИНАЦИИ СОЕДИНЕНИЯ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩЕГО СОБОЙ ИНГИБИТОР ФОСФОИНОЗИТИД-3-КИНАЗЫ, И ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Способ лечения рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, включающий введение млекопитающему терапевтической комбинации в виде объединенной композиции или путем чередования, где терапевтическая комбинация содержит терапевтически эффективное количество GDC-0032, имеющего структуру:
,
и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента, выбранного из 5-фторурацила (5-FU), доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба.
2. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой 5-FU.
3. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой доцетаксел.
4. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой эрибулин.
5. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой гемцитабин.
6. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой GDC-0973.
7. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой GDC-0623.
8. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой паклитаксел.
9. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой фулвестрант.
10. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой пертузумаб.
11. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой трастузумаба эмтанзин.
12. Способ по п. 1, где химиотерапевтический агент представляет собой трастузумаб.
13. Способ по п. 1, где терапевтическая комбинация дополнительно содержит карбоплатин.
14. Способ по п. 1, где терапевтическая комбинация дополнительно содержит антитело к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF).
15. Способ по п. 14, где антитело к VEGF представляет собой бевацизумаб.
16. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль GDC-0032 выбрана из соли, образованной с использованием соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, йодистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, щавелевой кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, этансульфоновой кислоты, аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где терапевтически эффективное количество GDC-0032 и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента вводят в виде объединенной композиции.
18. Способ по любому из пп. 1-16, где терапевтически эффективное количество GDC-0032 и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента вводят млекопитающему путем чередования.
19. Способ по п. 18, где млекопитающему вводят химиотерапевтический агент и после этого вводят GDC-0032.
20. Способ по п. 18, где терапевтическую комбинацию вводят в режиме введения, когда терапевтически эффективное количество GDC-0032 вводят в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза каждые три недели и терапевтически эффективное количество химиотерапевтического агента вводят в диапазоне от двух раз в сутки до одного раза каждые три недели.
21. Способ по п. 20, где режим введения повторяют один или более раз.
22. Способ по любому из пп. 1-16, где введение терапевтической комбинации приводит к синергетическому эффекту.
23. Способ по п. 22, где введение терапевтической комбинации приводит к получению значения показателя для комбинации (Cl) менее чем примерно 0,7.
24. Способ по п. 1, где раковая опухоль экспрессирует мутантную форму каталитической альфа-субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы (PIK3CA) с мутацией, выбранной из E542K, E545K, Q546R, H1047L и H1047R.
25. Способ по п. 1, где раковая опухоль экспрессирует мутантную форму PTEN (фосфатаза и гомолог тензина с делецией по 10-й хромосоме).
26. Способ по п. 1, где рак является НЕР2(рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа)-положительным.
27. Способ по п. 1, где млекопитающее представляет собой пациента с раком молочной железы, при этом данный пациент является HER2-отрицательным, ER(рецептор эстрогенов)-отрицательным и РР(рецептор прогестерона)-отрицательным.
28. Способ по п. 27, где рак молочной железы является раком базального или люминального подтипа.
29. Способ по п. 26, где пациенту вводят GDC-0032 и эрибулин.
30. Способ по любому из пп. 1-16, где GDC-0032 и химиотерапевтический агент каждый вводят в количестве от примерно 1 мг до примерно 1000 мг на стандартную лекарственную форму.
31. Способ по любому из пп. 1-16, где GDC-0032 и химиотерапевтический агент вводят в соотношении от примерно 1:50 до примерно 50:1 по массе.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая GDC-0032 и химиотерапевтический агент, выбранный из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый глидант, выбранный из диоксида кремния, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, стеаратов металлов, алюмосиликата натрия, бензоата натрия, карбоната кальция, силиката кальция, кукурузного крахмала, карбоната магния, талька без примеси асбеста, стеаровета (stearowet) С, крахмала, крахмала 1500, лаурилсульфата магния, оксида магния и их комбинаций.
34. Фармацевтическая композиция по п. 32, в которой содержание каждого из GDC-0032 и химиотерапевтического агента составляет от примерно 1 мг до примерно 1000 мг на стандартную лекарственную форму.
35. Фармацевтическая композиция по п. 32 для применения в способе лечения рака.
36. Применение терапевтической комбинации GDC-0032, имеющего структуру:
,
и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба, в изготовлении лекарственного средства для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы.
37. Изделие для лечения рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, содержащее:
a) терапевтическую комбинацию по любому из пп. 1-16; и
b) инструкции по применению.
38. Продукт, содержащий GDC-0032, имеющий структуру:
и химиотерапевтический агент, выбранный из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба, в виде объединенной композиции для раздельного, одновременного или последовательного применения при лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы.
39. Способ определения соединений, предназначенных для применения в комбинации для лечения рака, включающий:
а) обработку in vitro опухолевой клеточной линии с мутацией K-ras терапевтической комбинацией GDC-0032, имеющего структуру
и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба, и
b) измерение синергетического или несинергетического эффекта; посредством чего определяют синергетическую терапевтическую комбинацию для лечения рака.
40. Способ выбора соединений, предназначенных для применения в комбинации для лечения рака, включающий:
а) введение терапевтической комбинации GDC-0032, имеющего структуру
и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба, в опухолевые клетки;
b) измерение изменения уровня фосфорилированной киназы Akt (pAkt); и
c) выбор синергетической терапевтической комбинации, которая демонстрирует увеличение уровней pAkt.
41. Способ лечения рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба, где биологический образец, полученный от пациента до введения комбинации пациенту, протестирован на статус мутации PIK3CA или PTEN, и этот статус указывает на отвечаемость пациентом на терапию данной комбинацией.
42. Способ по п. 41, где пациенту вводят терапевтически эффективное количество комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
43. Способ по п. 41, где рак представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
44. Способ по п. 41, где биологический образец протестирован посредством измерения уровня функционального белка PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа) после введения комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, при этом изменение уровня функционального белка PI3K указывает на то, что пациент будет резистентным к комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, либо будет отвечать на эту комбинацию.
45. Способ мониторинга того, будет ли пациент с диагнозом рак, выбранный из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, отвечать на лечение комбинацией GDC-0032 и химиотерапевтического агента, включающий:
(a) детекцию мутации PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента после введения по меньшей мере одной дозы комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба; и
(b) сравнение статуса мутации PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента до введения данному пациенту комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента,
при этом изменение или модулирование статуса мутации PIK3CA или PTEN в образце, полученном после введения комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, позволяет идентифицировать пациента, который будет отвечать на лечение комбинацией GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
46. Способ по п. 45, где рак представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
47. Способ оптимизации терапевтической эффективности комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента при лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, включающий:
(a) детекцию мутации PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента после введения по меньшей мере одной дозы комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба; и
(b) сравнение статуса мутации PIK3CA или PTEN в биологическом образце, полученном от пациента до введения пациенту комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента,
при этом изменение или модулирование статуса мутации PIK3CA или PTEN в образце, полученном после введения комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, позволяет идентифицировать пациента, который имеет более высокую вероятность получения пользы от лечения комбинацией GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
48. Способ по п. 45, где рак представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
49. Способ идентификации биомаркера для мониторинга отвечаемости на комбинацию GDC-0032 и химиотерапевтического агента при лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, включающий:
(а) детекцию экспрессии, модулирования или активности биомаркера, выбранного из мутантной формы PIK3CA или PTEN, в биологическом образце, полученном от пациента, получившего по меньшей мере одну дозу комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба; и
(b) сравнение экспрессии, модулирования или активности биомаркера со статусом биомаркера в образце сравнения, представляющем собой биологический образец, полученный от пациента до введения данному пациенту комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента;
при этом модулирование изменений биомаркера по меньшей мере в 2 раза в меньшую или большую сторону по сравнению с образцом сравнения позволяет идентифицировать биомаркер как биомаркер, пригодный для мониторинга отвечаемости на комбинацию GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
50. Способ по п. 49, где рак представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
51. Способ лечения рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба, при этом лечение основывается на данных об образце, полученном от пациента, имеющего мутацию PIK3CA или PTEN.
52. Способ по п. 51, где мутация в биомаркере представляет собой мутацию H1047R или H1047L в PIK3CA.
53. Способ по п. 51, где мутация в биомаркере представляет собой мутацию Е542K, Е545K или Q546R в PIK3CA.
54. Способ по п. 51, где рак представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
55. Способ по п. 51, где рак представляет собой положительный в отношении рецепторов эстрогенов (ER+) рак молочной железы.
56. Применение комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента при лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы, у пациента, включающем введение пациенту терапевтически эффективного количества комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба,
при этом биологический образец, полученный от пациента до введения пациенту комбинации GDC-0032 и химиотерапевтического агента, протестирован на статус мутации PIK3CA или PTEN, и при этом статус мутации PIK3CA или PTEN указывает на отвечаемость пациентом на терапию комбинацией GDC-0032 и химиотерапевтического агента.
57. Применение по п. 56, где рак представляет собой HER2-экспрессирующий рак молочной железы.
58. Применение по п. 56, где рак представляет собой положительный в отношении рецепторов эстрогенов (ER+) рак молочной железы.
59. Терапевтическая комбинация GDC-0032, имеющего структуру:
,
и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба, для применения в лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы.
60. Применение терапевтической комбинации GDC-0032, имеющего структуру:
,
и химиотерапевтического агента, выбранного из 5-FU, доцетаксела, эрибулина, гемцитабина, GDC-0973, GDC-0623, паклитаксела, фулвестранта, пертузумаба, трастузумаба эмтанзина и трастузумаба, в лечении рака, выбранного из рака молочной железы, шейки матки, толстой кишки, эндометрия, глиомы, рака легкого, меланомы, рака яичников, поджелудочной и предстательной железы.