Способ прогнозирования повышения остроты зрения при наследственных оптических нейропатиях
METHOD FOR PREDICTING AN INCREASE IN VISUAL ACUITY IN HEREDITARY OPTIC NEUROPATHIES

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования повышения остроты зрения при наследственных оптических нейропатиях (НОН).
Уровень техники
Наследственные оптические нейропатии представляют собой группу нейродегенеративных заболеваний, среди которых наиболее частыми вариантами являются наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) и аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия (АРОН) (Шеремет Н.Л., Крылова Т.Д., Цыганкова П.Г. Новые возможности диагностики наследственных оптических нейропатий // Вестник офтальмологии. 2021; 137(5-2):361-366. Sheremet NL, Krylova TD, Tsygankova PG. New possibilities in diagnosis of hereditary optic neuropathies // VestnikOftalmologii. 2021;137(5-2):361-366). Развитие НОНЛ связывают с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК), на сегодняшний день в международной базе данных Mitomap представлены 19 основных и 18 кандидатных мутаций мтДНК, ассоциированных с возникновением НОНЛ (https://www.mitomap.org/MITOMAP). В 2018 были описаны мутации в ядерном гене DNAJC30, обуславливающие развитие АРОН с типичной клинической картиной НОНЛ (Stenton S.L., Sheremet N.L., Catarino С.В., et al. Impaired complex I repair causes recessive Leber's hereditary optic neuropathy // J Clin Invest. 2021 Mar;131(6):e138267). В результате патогенных мутаций развиваются нарушения в работе дыхательной цепи митохондрий, приводящие к уменьшению продукции главного источника клеточной энергии - АТФ, что ведет к морфологическим и функциональным изменениям ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) с последующим их апоптозом и формированием частичной атрофии зрительных нервов.
Для всех вариантов НОН характерны острое или подострое двухстороннее безболезненное снижение зрения, развитие центральной или центроцекальной скотомы и дисхроматопсии (MileaD., Amati-BonneauP., ReynierP., BonneauD. Geneticallydeterminedopticneuropathies //Currentopinioninneurology. 2010Feb; 23(1): 24-28). Как правило, в течение первого года заболевания острота зрения снижается до минимальных значений и затем стабилизируется. Зрительные функции могут частично восстанавливаться у некоторых больных. Однако до сих пор не существует достоверного способа прогнозирования повышения остроты зрения при НОН.
Для прогнозирования повышения остроты зрения при НОН способ исследования должен быть максимально безопасным для пациента и обладать высокой степенью информативности.
Известен способ прогнозирования повышения остроты зрения при НОНЛ в зависимости от патогенной мутации. Наименее благоприятный прогноз по зрительным функциям имеют пациенты с мутацией m.H778G>A, а восстановление зрительных функций чаще встречается у пациентов с мутациями m.14484Т>С и m.3460G>A (Nakamura М., Yamamoto М. VariablepatternofVisualrecoveryofLeber'shereditaryopticneuropathy // Br J Ophthalmol. 2000 May; 84(5):534-5); Yu-Wai-Man, P. et al. Inheritedmitochondrialopticneuropathies // Joumalofmedicalgenetics vol. 46,3 (2009): 145-58; Johns D.R., Heher K.L., Miller N.R., Smith K.H. Leber'shereditaryopticneuropathy. Clinicalmanifestationsofthe 14484 mutation // ArchOphthalmol. 1993 Apr;111(4):495-498). Однако неясно, на основании каких критериев можно прогнозировать повышение остроты зрения у части пациентов с одной и той же мутацией.
Известен способ прогнозирования повышения остроты зрения в зависимости от степенигетероплазмии. В исследовании MashimaY. с соавторами предполагают, что пациенты со степенью гетероплазмии менее 60% имеют меньший риск развития атрофии зрительных нервов и потери зрения, подобный вывод был сделан BlackG.C. с соавторами, которые предположили, что заболевание протекает в более тяжелой форме при степени гетероплазмии более 50%. (Mashima Y., Saga М., Hiida Y., et al. Quantitative determination of heteroplasmy in Leber's hereditary optic neuropathy by single-strand conformation polymorphism. //Invest Ophthalmol Vis Sci. 1995 Jul;36(8):1714-1720; Black G.C., Morten K., et al. Leber's hereditary optic neuropathy: heteroplasmy is likely to be significant in the expression of LHON in families with the 3460 ND1 mutation.//Br J Ophthalmol. 1996;80(10):915-917).Однако данные литературы неоднозначны и немногочисленны.
Известен способ прогнозирования повышения остроты зрения при НОНЛ по возрасту манифестации заболевания. Пациенты с ранним дебютом оптической нейропатии (до 10 лет) и ее медленным прогрессированием, имеют лучший прогноз по зрению по сравнению с пациентами, у которых заболевание развилось в более взрослом возрасте и имело острое начало (Barboni P., Savini G., Valentino M.L., et al. Leber's hereditary optic neuropathy with childhood onset. //Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006 Dec;47(12):5303-5309). Однако такой способ прогнозирования не применим к пациентам с более поздним дебютом НОН, у которых также возможно восстановление зрительных функций.
Известен способ прогнозирования повышения остроты зрения при мутации m. 11778G>A с помощью оценки остроты зрения спустя год от начала заболевания. Конечная острота зрения ≥ 0,2 наблюдалась у пациентов с менее выраженным снижением остроты зрения в течение первого года заболевания. Если за первый год заболевания минимальная острота зрения составляет 0,015, то прогнозируется восстановление зрения до 0,1, если за первый год заболевания минимальная острота зрения была 0,04 и выше, то прогнозируется ее повышение до 0,2 и Bbiine (MashimaY., KigasawaK., ShinodaK., WakakuraM., OguchiY. VisualprognosisbetterineyeswithlessseverereductionofVisualacuityoneyearafterons etofLeberhereditaryopticneuropathycausedbythe 11778 mutation // BMCOphthalmol. 2017Oct;17(l):192). Однако этот способ является субъективным и основан только на измерении остроты зрения, к тому же, он применим исключительно для пациентов с НОНЛ, связанной с мутацией m.11778G>A.
Известен способ прогнозирования повышения остроты зрения при НОНЛ с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ), согласно которому, чем больше вертикальный, горизонтальный диаметр и площадь ДЗН, тем лучше прогноз по зрительным функциям. Однако полученнаяразница по данным критериям не достигла статистической значимости (Ramos Cdo V., Bellusci С, Savini G., etal. Association of optic disc size with development and prognosis of Leber's hereditary optic neuropathy // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009Apr;50(4): 1666-74).
Известен способ прогнозирования повышения остроты зрения при НОНЛ с помощью ОКТ, при котором оценивается средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки (СНВС)в перипапиллярной зоне и отдельно в 4 квадрантах. В исследовании были проанализированы данные 38 пациентов с тремя основными мутациями (m.H778G>A, m.3460G>A, m.14484Т>С), ассоциированными с НОНЛ и 75 добровольцев без заболеваний зрительного нерва и сетчатки. Все пациенты с длительностью НОНЛ более 6 месяцев были разделены на две группы: с восстановлением и без восстановления зрительных функций, восстановлением считалось увеличение остроты зрения на 8 и более строк. При проведении ОКТ в срок от 6 месяцев от начала заболевания было выявлено, что средняя толщина слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) 67±18,9 мкм, толщина в верхнем квадранте 87,4±29,9 мкм, нижнем квадранте 78±28,4 мкм, носовом квадранте 64,1±20,4 мкм соответствуют благоприятному течению НОНЛ с относительным восстановлением зрительных функций (Barboni Р., Savini G., Valentino M.L., et al. Retinal nerve fiber layer evaluation by optical coherence tomography in Leber's hereditary optic neuropathy // Ophthalmology. 2005 Jan; 112(1): 120-126). Однако предложенный способ описан лишь для трех первичных мутаций мт ДНК при НОНЛ и оценка СНВС осуществлялась в период от 7-80 мес.от начала заболевания, что привело к большому разбросу исследованных параметров. Для прогнозирования зрительных функций должен быть выбран наиболее короткий срок оценки СНВС от начала заболевания.
Существующие способы прогнозирования течения НОН описаны исключительно для НОНЛ и требуют совершенствования.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования повышения остроты зрения при различных видах НОН.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является определение тактики ведения пациентов на основе прогнозирования остроты зрения.
Технический результат достигается за счет выявления определенных структурных изменений в перипапиллярной зоне, полученных с помощью метода ОКТ.
В предлагаемом способе при проведении ОКТ были определены параметры структурных изменений в перипапиллярной зоне, позволяющие прогнозировать повышение зрительных функций при НОН.
Ретроспективно были проанализированы данные 60 пациентов (118 глаз) с генетически подтвержденным диагнозом НОНЛ и АРОН. Среди них 21 человек с мутацией m.H778G>A, 10 - m.3460G>A, 4 - m.14484Т>С, 2 - m.4171C>A, 2 - m.13513 G>A, по одному пациенту с мутациями m.3635G>A, m.3472T>C, m.13379A>G, m.l4597A>G; 17 - с гомозиготной мутацией с. 152 A>G p.(Y51C) гена/Ж4/С30яДНК. Пациенты находились под наблюдением не менее 5 лет от начала заболевания, так как возможность улучшения зрения возможна в этот период (Barboni P., Savini G., Valentino M.L., et al. Retinal nerve fiber layer evaluation by optical coherence tomography in Leber's hereditary optic neuropathy // Ophthalmol.2005 Mar; 112(1):120-126; Lam B.L., Feuer W.J., Schiffman J.C., et al. Trial end points and natural history in patients with G11778 A Leber hereditary optic neuropathy: preparation for gene therapy clinical trial// JAMA Ophthalmol. 2014Apr;132(4):428-436). Оценивали в динамике остроту зрения с максимальной коррекцией аметропии по таблице Головина-Сивцева, ОКТ.
ОКТ проводили у пациентов со сферической рефракцией менее ±5,0 дптр и астигматизмом не более ±3,0 дптр. Критерием исключения из исследования также было наличие других глазных заболеваний, кроме НОН, которые могли повлиять на изменение результатов обследования.
По данным ОКТ оценивали различные ОКТ параметры сетчатки, но наиболее информативными оказались следующие: средняя толщина СНВС в перипапиллярной зоне и площадь ДЗН. Причем оценку этих параметров следует проводить не менее чем через 18 месяцев от начала заболевания. Остальные ОКТ показатели не имели прогностического значения.
Площадь ДЗН у пациентов с НОН варьировала от 1,05 до 3,57 мм. Учитывая, что толщина перипапиллярного СНВС увеличивается по мере увеличения площади ДЗН, были проанализированы показатели СНВС и остроты зрения у пациентов с НОН в зависимости от площади ДЗН.
Было обнаружено, что повышение остроты зрения до 0,13 и выше наблюдается при величине СНВС 63 мкм и более в группе пациентов с площадью ДЗН менее 2,3 мм или при величине СНВС 70 мкм и более в группе пациентов с площадью ДЗН 2,3 мм и более.
Таким образом, ретроспективный анализ данных ОКТ и остроты зрения позволил, как результат динамического наблюдения за пациентами, определить критерии для прогнозирования улучшения зрения у пациентов с НОН.
Способ осуществляют следующим образом
2
2
Больному с НОН выполняют спектральную ОКТ не ранее 18 месяцев от начала заболевания. Определяют среднюю толщину перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) и площадь диска зрительного нерва (ДЗН). При величине СНВС 63 мкм и более и площади ДЗН менее 2,3 мм или при величине СНВС70 мкм и более и при площади ДЗН 2,3 мм и более прогнозируют повышение остроты зрения.
Пример 1.
Пациент Ж., 23 года, года обратился в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на двустороннее безболезненное снижение зрения с декабря 2011. На момент первичного обращения острота зрения составила 0,09/0,06на OD и OS, соответственно.
Клиническая картина соответствовала НОН. В результате молекулярно-генетического исследования пациенту был подтвержден диагноз НОНЛ.
2
По данным ОКТ(с помощью ретинотомографа RTVue 100 (OptoVue, США. Сканирование перипапиллярного СНВС проводится по протоколам ONH и 3D Disc.)спустя более чем 18 месяцев течения заболевания было выявлено истончение СНВС на OUno среднему показателю. Средняя толщина СНВС составила 70 мкм при площади ДЗН 2,3 мм OU. Полученные ОКТ данные позволили спрогнозировать повышение остроты зрения от 0,13 и выше.
Спустя 30 месяцев от начала заболевания, т.е. в мае 2014 г., острота зрения OU составила 1,0.
Пример 2.
Пациентка Ю., 36 лет, в апреле 2010 года обратился в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на двустороннее безболезненное снижение зрения в течение месяца. На момент первичного обращения острота зрения составила 0,1/0,08 на OD и OS, соответственно.
Клиническая картина соответствовала НОН. В результате молекулярно-генетического исследования пациенту был подтвержден диагноз НОНЛ.
2
По данным ОКТ спустя более чем 18 месяцев течения и лечения заболевания было выявлено истончение СНВС на OU по среднему показателю. Средняя толщина СНВС составила 63 мкм при площади ДЗН 2,29 мм на OU. Полученные ОКТ данные позволили прогнозировать повышение остроты зрения от 0,13 и выше.
Спустя 41 месяц от начала заболевания острота зрения составила 1,0/0,8 на OD и OS, соответственно.
Пример 3.
Пациент М., 29 лет, в апреле 2017 года обратился в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на двустороннее безболезненное снижение зрения в течение месяца. На момент первичного обращения острота зрения составила 0,05/0,08 на OD и OS, соответственно.
Клиническая картина соответствовала НОН. В результате молекулярно-генетического исследования была выявлена мутацияс.152 A>G p.(Y51C) в гене DNAJC30 в гомозиготном состоянии. Пациенту был подтвержден диагноз АРОН.
По данным ОКТ спустя 18 месяцев течения заболевания было выявлено истончение СНВС на OU по среднему показателю. Фиг. 1 - Карты толщины СНВС (opticnerveheadmap), площади ДЗН (opticdiskarea) пациента М. через 18 мес. от начала заболевания. Показатели толщины СНВС на диаграммах и в таблицах обозначены зеленым, желтым и красным цветами соответственно зонам нормы, пограничных величин и патологии. Кривая толщины СНВС оценивается по ее положению на графике относительно перечисленных зон. Представлены средние значения толщины СНВС (Avg. RNFL).
2
Средняя толщина СНВС составила 93,28/95,45 мкм, при площади ДЗН 2,77/3,17 ммна OD и OS. Полученные ОКТ данные свидетельствуют о благоприятном течении НОН, позволяют прогнозировать повышение остроты зрения.
В феврале 2020 года, т.е. спустя 34 месяца от начала заболевания, острота зрения OU составила 1,0.
Пример 4.
Пациент С, 19 лет, в марте 2018 года обратился в ФГБНУ «НИИГБ» с жалобами на безболезненное двустороннее снижение зрения месяц назад. На момент первичного обращения острота зрения составляла 0,01/0,003на OD и OS, соответственно.
У пациента по результатам молекулярно-генетического исследования была выявлена мутацият.11778G>A в гомозиготном состоянии, соответствующая НОНЛ.
При обследовании в феврале 2020 года, то есть спустя24 месяцев от начала заболевания, острота зрения правого глаза оставалась низкой и составляла 0,02/0,03на OD и OS, соответственно. По данным ОКТ от февраля 2020 года было выявлено значительное истончение СНВС на OU по среднему показателю (Фиг. 2 - Карты толщины СНВС (opticnerveheadmap), площади ДЗН (opticdiskarea) пациента С.через 24 мес. от начала заболевания). Средняя толщина СНВС составила 53,62/52,95 мкм, на OD и OS, соответственно, при площади ДЗН 1,78/1,67 мм на OD и OS, соответственно. Полученные ОКТ данные свидетельствовали о неблагоприятном течении НОН и не позволили прогнозировать повышение остроты зрения.
В марте2022 года, т.е. спустя 4 года от начала заболевания, острота зрения оставалась низкой и составляла 0,01/0,03на OD и OS, соответственно.
Пример 5.
Пациент А., 28 лет, обратился в ФГБНУ «НИИГБ» в сентябре 2018 года с диагнозом НОН с жалобами на низкое зрение OU. Согласно предоставленным выпискам, жалобы на безболезненное снижение зрения появились в мае 2016 года до 0,1/0,2 на OD и OS, соответственно.
В результате молекулярно-генетического исследования была выявлена мутацият.1 1778G>Ab гомозиготном состоянии, что соответствовало диагнозу НОНЛ.
2
С весны 2018 года отмечалось повышение остроты зрения, и на момент первичного обращения в ФГБНУ «НИИГБ» в сентябре 2018 года острота зрения составляла 0,5/0,8на OD и OS, соответственно. По данным ОКТ спустя более чем 18 месяце вот начала заболевания средняя толщина СНВС составила 86,73/81,43 мкм на OD и OS соответственно, при площади ДЗН 2,52/2,43 ммна OD и OS соответственно(Фиг. 3-Карты толщины СНВС (opticnerveheadmap), площади ДЗН (opticdiskarea) пациента А. спустя 31 месяц от начала заболевания). Полученные ОКТ данные свидетельствуют о благоприятном течении НОН, позволяют спрогнозировать повышение показателей остроты зрения от 0,13 и выше.
На момент последнего обращения в октябре 2019 года острота зрения составила 0,66/0,8на OD и OS соответственно. Пример 6.
Пациентка Г., 37 лет обратилась в ФГБНУ «НИИГБ» в 2014 году с жалобами на двустороннее безболезненное снижение зрения с января 2014 года до 0,04/0,02на OD и OS, соответственно.
В результате молекулярно-генетического исследования была выявлена мутацият.11778G>A в гомозиготном состоянии, что соответствовало диагнозу НОНЛ.
Спустя более чем 18 месяцев от начала заболевания было выполнено ОКТ, по данным которого средняя толщина СНВС составила 59,21/60,97 мкм на OD и OS соответственно, при площади ДЗН 2,70/2,37 мм на OD и OS соответственно (Фиг. 4 - Карты толщины СНВС (opticnerveheadmap), площади ДЗН (opticdiskarea) пациентки Г.). Полученные ОКТ данные свидетельствуют о неблагоприятном течении НОН, не позволяют спрогнозировать сохранение повышенных показателей остроты зрения.
На момент последнего обращения в феврале 2020 года острота зрения составила 0,03/0,04 на OD и OS соответственно.
Пример 7.
Пациент И., 21 год, обратился в ФГБНУ «НИИГБ» в 2012 году с жалобами на двустороннее безболезненное снижение зрения с марта 2011 года до 0,02/0,01 на OD и OS, соответственно.
В результате молекулярно-генетического исследования была выявлена мутацият.14484Т>0 в гомозиготном состоянии, что соответствовало диагнозу НОНЛ.
2
С лета 2012 года отмечалось повышение остроты зрения и в сентябре 2012 года острота зрения составляла 0,66 на OU. По данным ОКТ спустя 36 месяцев от начала заболевания (февраль 2014 г) средняя толщина СНВС составила 79,37/80,38 мкм на OD и 08 соответственно, при площади ДЗН 1,66/1,80 мм на OD и OS соответственно.(Фиг. 5. Карты толщины СНВС (opticnerveheadmap), площади ДЗН (opticdiskarea) пациента И. через 36 мес. от начала заболевания). Полученные ОКТ данные свидетельствуют о благоприятном течении НОН, позволяют спрогнозировать повышение показателей остроты зрения от 0,13 и выше.
На момент последнего обращения в апреле 2018 года острота зрения OU составила 1,0.
Таким образом, предложенный способ прогнозирования течения НОН предоставляет возможность прогнозировать повышение остроты зрения с помощью ОКТ. Предложенный способ прогнозирования прост в выполнении, подходит для прогнозирования течения различных генетических вариантов НОНЛ и АРОН и позволяет прогнозировать остроту зрения от 0,13 и выше.