Идиопатическая мембранозная нефропатия у детей: клиническое течение и прогноз

18. Paunova S. S., Smirnov I. E., Kucherenko A. G., Olchova E. B. Changes in cytokines production during formation of reflux nephropathy in children. Rossiyiskii Pediatricheskii Zhurnal. 2009; 1: 18-23 (in Russian).

19. Chevalier R. L. Obstructive nephropathy: towards biomarker discovery and gene therapy. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2006; 2 (3): 157-68.

20. Madsen M. G., NorregaardR., Frokirnr J., Jorgensen T. M. Urinary biomarkers in prenatally diagnosed unilateral hydronephrosis. J. Pediatr. Urol. 2011; 7 (2): 105-12.

21. Truong L. D., Choi Y. J., Tsao C. C., Ayala G., Sheikh-HamadD., Nassar G. et al. Renal cell apoptosis in chronic obstructive uropathy: the roles of caspases. Kidney Int. 2001; 60 (3): 924-34.

22. Taranta-JanuszK., WasilewskaA., D^bek W., Waszkiewicz-StojdaM. Urinary cytokine profiles in unilateral congenital hydronephrosis. Pediatr. Nephrol. 2012; 27 (11): 2107-13.

23. Stodkilde L., Madsen M. G., Palmfeldt J., Topcu S. O., Norregaard R., Olsen L. H. et al. Urinary proteome analysis in congenital bilateral hydronephrosis. Scand. J. Urol. 2013; 47 (1): 43-51.

Поступила 06.02.13

Сведения об авторах:

Хеоростое Игорь Николаевич, доктор мед. наук, доцент каф. детской хирургии ВГМУ, e-mail: khvorostov@yandex.ru; Комарова Ольга Викторовна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. нефрологическо-го отд-ния НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, e-mail: komarova@nczd. ru; Кучеренко Алла Георгиевна, доктор мед. наук, проф., вед. науч. сотр. лаб. патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НИИ педиатрии НЦЗД РАМН; Зоркин Сергей Николаевич, доктор мед. наук, проф., зав. урологическим отд-нием НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.

© т. с. ВОЗНЕСЕНСКАЯ, Т. В. СЕРГЕЕВА, 2013 УДК 616.61-021.3-036.1-037

Т. С. Вознесенская, Т. В. Сергеева

идиопатическая мембранозная нефропатия у детей: клиническое течение и прогноз

ФГБУ Научный центр здоровья детей РАМН, 119991, Москва, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1

Представлены данные ретроспективного исследования 20 детей с идиопатической мембранозной нефропати-ей. Медиана возраста дебюта составила 9,1 года (интерквартильный размах 4,5-12,5). Заболевание проявлялось полным нефротическим синдромом у 13 детей, неполным - у 7. Выявлено, что неполный нефротический синдром чаще встречается у детей старшего возраста. За время наблюдения (медиана 28 мес) никто не достиг III-Vстадий хронической болезни почек. Терапия была более эффективной у детей в возрасте младше 8 лет. Мембранозная нефропатия - редкое заболевание почек у детей, составляющее 4,5% от биопсированых по поводу первичных гломерулопатий, наиболее часто проявляющееся нефротическим синдромом и характеризующееся медленным прогрессированием.

Ключевые слова: мембранозная нефропатия, дети, клинико-морфологические данные, хроническая болезнь почек

T.S. Voznesenskaya, T. V. Sergeeva

IDIOPATHIC MEMBRANOUS NEPHROPATHY IN CHILDREN: CLINICAL COURSE AND PROGNOSIS

Federal State Budgetary Institution "Scientific Center of Child Healthcare" of the Russian Academy of Medical Sciences, 2, build 1., Lomonosov avenue, 119991, Moscow

Data of a retrospective study of 20 children with idiopathic membranous nephropathy are presented. Median age at onset was 9.1 years (interquartile range 4,5-12,5 years). The disease was manifested with full nephrotic syndrome in 13 children, with incomplete syndrome - in 7 cases. Incomplete nephrotic syndrome was found to be more frequent in older children. During follow-up (median 28 months), no one has reached 3rd-5th stage of the chronic kidney disease (CKD). Therapy was more effective in children younger than 8 years old. Membranous nephropathy - a rare kidney disease in children, accounting for 4.5% patients undergone biopsy due to primary glomerulopathy/ This disease is most often manifested by nephrotic syndrome and characterized by slow progression.

Keywords : membranous nephropathy, children, clinical and morphological data, chronic kidney disease

ембранозная нефропатия является редкой причиной нефротического синдрома у детей [1, 2], хотя составляет около 20-40% при нефротическом синдроме у взрослых [3, 4].

Мембранозная нефропатия может наблюдаться у больных с системной красной волчанкой, гепатитами

Для корреспонденции: Вознесенская Татьяна Сергеевна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. нефрологического отд-ния НИИ педиатрии НЦЗД РАМН, e-mail: voznesenskaya@nczd.ru

В и С, малярией, серповидно-клеточной анемией, после воздействия на организм тяжелых металлов (золото, ртуть) или лекарственных средств (пеницилл-амин) [5, 6].

Идиопатическая мембранозная нефропатия у детей плохо изучена в отношении прогноза и эффективности терапии из-за малочисленности групп.

встречаемость, клинические проявления и исход мембранозной нефропатии могут зависеть от исследуемой популяции.

Материалы и методы

Мы проанализировали клинические данные и результаты гистологического исследования у 20 детей с мембранозной нефропатией, диагностированной при биопсии почки и произведенной у 443 пациентов, обследовавшихся по поводу первичных гломеруло-патий в нефрологическом отделении НИИ педиатрии РАМН с 1975 по 2009 г. Пациенты с вторичной мембранозной нефропатией были исключены из исследования.

Учитывались следующие данные: пол; возраст дебюта; нефротический синдром; протеинурия; гематурия; артериальная гипертензия; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в дебюте; стадия мембранозной нефропатии по данным электронной микроскопии; наличие мезангиальной пролиферации, склеротических изменений гломерул, интерстиция и дистрофии канальцев.

Хроническая болезнь почек (ХБП) была классифицирована согласно NKF-K/DOQI [7]. Небольшой считалась протеинурия от 100 мг до 1 г в сутки, умеренной - от 1 до 2,5 г в сутки, нефротической - более 2,5 г в сутки.

Нефротический синдром устанавливался при ги-поальбуминемии < 25 г/л и нефротическом уровне протеинурии. Артериальная гипертензия диагностировалась, если уровень артериального давления был выше 95-го перцентиля для данного возраста и пола или если ребенок получал гипотензивные препараты, за исключением ингибиторов анигиотензин-превращающего фермента, когда они назначались с антипротеинурической и нефропротективной целью при отсутствии гипертонии. результаты патогенетической терапии оценивали как полную ремиссию, частичную ремиссию и отсутствие эффекта. полная ремиссия характеризовалась нормализацией анализов мочи и крови наряду с восстановлением функций почек. Частичная ремиссия выражалась в уменьшении протеинурии до небольшой и нормализации уровня сывороточного альбумина, в снижении в 5-10 раз гематурии, нормализации артериального давления и функций почек. при отсутствии эффекта перечисленные симптомы сохранялись и/или прогрессировали.

Все данные обработаны статистически с помощью пакета программ Statistica, версия 6. Данные представлены как медиана и интерквартильный размах, учитывая, что их распределение было отлично от нормального. Значимость различий между группами для количественных переменных оценивали по критерию Манна-Уитни (^-критерий), для категориальных - по точному двустороннему критерию Фишера. статистически значимыми считались различия прир < 0,05.

Результаты и обсуждение

Идиопатическая мембранозная нефропатия была выявлена у 20 детей (12 мальчиков и 8 девочек). Дети заболели в возрасте от 1 года до 14 лет. Медиана возраста дебюта 9,1 года (интерквартильный размах 4,5-12,5 года). Медиана длительности наблюдения составила 28 мес (интерквартильный размах 17-54

Клиническая характеристика детей с идиопатиче-ской мембранозной нефропатией

Изученный параметр Дебют заболевания В течение болезни

Медиана возраста дебюта, годы 9,1

Пол 12М:8Д

Отеки 13

Нефротический уровень про-теинурии 2

Небольшая и умеренная протеинурия 5 (25) 0

Микрогематурия 12

Макрогематурия 1

Артериальная гипертензия п 4

ХБП стадии 0 0

Примечание. В скобках - процент.

мес). За время наблюдения никто из детей не достиг ни терминальной, ни III стадии ХБП.

У большинства детей (у 13 из 20) заболевание началось с развернутого нефротического синдрома, у 10 он сочетался с гематурией, в том числе у 1 с макрогематурией, у 4 с артериальной гипертензией. Дебют в виде неполного нефротического синдрома отмечался у 2 пациентов. Небольшая и умеренная протеинурия зафиксирована в дебюте у 5 больных, с небольшой гематурией у 3 из них.

У детей с небольшой и умеренной протеинурией она в течение 2-2,5 мес наросла до нефротического уровня с развитием неполного нефротического синдрома. Артериальная гипертензия на фоне терапии кортикосте-роидами присоединилась у 2 больных (см. таблицу).

Дети с неполным нефротическим синдромом (n = 7; медиана возраста (Ме) = 13, размах 11-14) были старше детей с развернутым нефротическим синдромом (n = 13; Ме = 7,1, размах 4-11) (U-критерий, р = 0,004).

Слабая очагово-сегментарная мезангиальная пролиферация и/или расширение мезангиального ма-трикса имелись у 9 из 20 детей. Перигломерулярный склероз, синехии капиллярных петель с капсулой клубочков были выявлены у 8, изменения тубулярно-го эпителия - у 13 (у 5 из них выраженная дистрофия). У 8 был обнаружен нерезкий очаговый склероз интерстиция, небольшая лимфомакрофагальная инфильтрация была у 3. ИФ-микроскопия, проведенная у 15 больных, выявила субэпителиальные отложения IgG у всех, помимо них, отложения С3 имелись у 14, IgA с IgM - у 4, фибриногена - у 3.

Электронная микроскопия была выполнена у 9 пациентов: I-II стадия диагностирована у 3, II стадия - у 3, II-III стадия - у 2 и III стадия - у 1.

Стандартный курс преднизолона привел к ремиссии у 3 из 19 детей. Хлорбутин был подключен у 7 из не ответивших на преднизолон пациентов, эффективен он был у 4, однако у 1 пациента ремиссия была неполной,

а у 2 - непродолжительной. У 1 пациента ремиссия была достигнута после присоединения селлсепта. У 1 больного протеинурия контролировалась только ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При дебюте заболевания до 8-летнего возраста ремиссия на фоне терапии преднизолоном была достигнута у 3 из 6 детей, а при начале заболевания в более позднем возрасте ни у кого из 13 (точный критерий Фишера, двусторонний тест, p = 0,02). Общее число ремиссий (в том числе после присоединения цитостатиков) также различалось у детей до и после 8-летнего возраста (у 5 из 6 и у 3 из 13 соответственно) (точный критерий Фишера, двусторонний тест, p = 0,04). Ухудшало ответ на преднизолон наличие артериальной гипертензии в дебюте: ремиссия была достигнута у 3 из 15 детей с нормальным артериальным давлением и ни у кого из 4 детей с артериальной гипертензией. Различия не достигли статистической значимости (точный критерий Фишера, двусторонний тест,p < 0,05).

Не было выявлено корреляций морфологических изменений с ответом на терапию. Стероидчувстви-тельным без признаков дальнейшего прогрессиро-вания заболевания в период наблюдения оказался ребенок со II—III стадией мембранозной нефропатии по данным электронной микроскопии, в то же время резистентными к терапии преднизолоном были 2 ребенка с I—II стадией.

За время наблюдения никто из детей не достиг ни III, ни терминальной стадии ХБП, II стадия ХБП была установлена у 1 ребенка, заболевшего в 4 года, вторично стероидрезистентного, через 4 года от начала заболевания.

Наше исследование показало, что мембранозная нефропатия — редкое заболевание почек у детей, она была выявлена только у 4,5% из биопсированых по поводу первичных гломерулопатий в нашем отделении. Редкая встречаемость мембранозной нефропа-тии у детей подтверждается также в других исследованиях [8—11].

Нефротический синдром, который считается основным клиническим проявлением мембраноз-ной нефропатии, наблюдался в течение заболевания у всех наших пациентов. Не было различий в ответе на терапию и скорости прогрессирования у детей, у которых заболевание началось с небольшой и умеренной протеинурии, неполного или развернутого нефротического синдрома. Гематурия обнаруживалась у 65% детей, что согласуется с данными предыдущих исследований. Артериальная гипертензия в дебюте выявлялась у 20% пациентов по сравнению с 6% в предыдущих исследованиях. Повышение артериального давления в дебюте было единственным клиническим признаком, который оказывал некоторое влияние на чувствительность к кортикостерои-дам: на терапию преднизолоном ответили 20% детей с нормальным артериальным давлением и никто из 4 детей с артериальной гипертензией.

В исследовании E. Trainin и соавт. [9] было показано, что у детей младше 6 лет с мембранозной не-фропатией чаще наблюдается ремиссия.

По нашим данным, ремиссии достоверно чаще достигаются у пациентов младше 8 лет как на фоне

стандартного курса преднизолона, так и с учетом ремиссий, полученных после присоединения цитостатиков. Небольшое число ремиссий (у 42%) на фоне иммуносупрессивной терапии согласуется с данными предыдущих исследований. Однако необходимо отметить, что у 1 ребенка с дебютом в возрасте 4 лет, первоначально чувствительного к преднизолону, через 4 года от начала заболевания СКФ была снижена до 72 мл/мин. В литературе также есть сообщения о возможности прогрессирования мембранозной нефропатии в периоде клинической ремиссии [12].

В отдельных работах были выявлены корреляции плохого прогноза с III и IV стадиями мембранозной нефропатией [13]. Однако Р. Latham и соавт. [14] не обнаружили корреляций между гистологической стадией и исходом заболевания. Среди наших пациентов IV стадия не была выявлена ни у кого, а ребенок с III стадией оказался стероидчувствительным, функции почек за время наблюдения оставались у него сохранными.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют, что идиопатическая мембранозная нефропатия - редкое гломерулярное заболевание у детей, проявляющееся, как правило, нефротическим синдромом и характеризующееся медленным про-грессированием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Cameron J.S. Membranous nephropathy in childhood and its treatment. Pediatr. Nephrol. 1990; 4 (2): 193-8.

2. Valentini R. P., Mattoo T. K., Kapur G., Imam A. Membranous glomerulonephritis: treatment response and outcome in children. Pediatr. Nephrol. 2009; 24: 301-8.

3. Glassock R. J. Membranous glomerulopathy. In: Massry S. G., Glassock R. J. Textbook of nephrology, vol. 1. Baltimore: William and Wilkins; 1984: 6.42-6.

4. Lewis E. J. Management of the nephrotic syndrome in adults. In: Cameron J. S., Glassock R. J., eds. The nephrotic syndrome. New York: Dekker; 1988: 461-521.

5. GlassockR. J. Secondary membranous glomerulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant. 1992; 7 (Suppl. 1): 64-71.

6. Ponticelli C. Membranous nephropathy. J. Nephrol. 2007; 20: 268-87.

7. National Kidney Foundation: nKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease. Am. J. Kidney Dis. 2002; 39: S76-110.

8. Lee B., Cho H., Kang H. et al. Idiopathic membranous nephropathy in children. Pediatr. Nephrol. 2006; 21: 1707-15.

9. Trainin E. B., BoichisH., Spitzer A., Greifer I. Idiopathic membranous nephropathy: Clinical course in children. N. Y. State J. Med. 1976; 76: 357-60.

10. TsukaharaH., TasuaT., Masahiro Y. et al. Clinical course and outcome of idiopathic membranous nephropathy in Japanese children. Pediatr. Nephrol. 1993; 4: 387-91.

11. Obana M., Nakanishi K., Sako M. et al. Segmental Membranous Glomerulonephritis in Children: Comparison with Global Membranous Glomerulonephritis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1: 723-9.

12. Gärtner H. V., Fischbach H., Wehner H. et al. Comparison of clinical and morphological features of peri (epi-extra) membranous glomerulonephritis. Nephron. 1974; 13: 288-92.

13. Ramirez F., Brouhard B. H., Travis L. B., Ellis E. N. Idiopathic membranous nephropathy in children. J. Pediatr. 1982; 101: 67781.

14. Latham P., Poucell S., Koresaar A. et al. Idiopathic membranous glomerulopathy in Canadian children: a clinicopathologic study. J. Pediatr. 1982; 101: 682-5.

Поступила 06.02.13

сведения об авторах:

Сергеева Тамара Васильевна, доктор мед наук, гл. науч. сотр. нефрологического отделения НИИ педиатрии НЦЗД РАМН.