Особые «Ниши» применения блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана при артериальной гипертензии

Результаты наших исследований показывают, что у больных ИБС на фоне терапии аторвастатином (Трованом) достоверно отмечается положительное влияние на биологический возраст и на основные показатели ВЭП, такие как толерантность к физической нагрузке. До начала лечения Трованом биологический возраст пациентов достоверно превышал хронологический. На фоне проведения терапии регистрировались значимые изменения: увеличение толерантности к физической нагрузке, снижение биологического возраста, последнее происходит при длительном применении аторваста-тина (Трована). Данную оценку эффективности проводимой терапии у больных

ИБС можно рекомендовать для применения как на стационарном, так и на амбулаторном этапе лечения этих пациентов.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Альхимович, В.М. Эргометрические пробы в кардиологии / В.М. Альхимович // Инструментальные методы исследования в кардиологии / под ред. Г.И. Сидоренко. - Минск, 1994. - С. 206-225.

2. Арутюнов, Г.П. Современные подходы к профилактике и лечению атеросклероза. Новые статины - новые возможности / Г.П. Арутюнов // Актуальные вопросы кардиологии: сб. - М., 2005. - С. 10-17.

3. Бокарев, И.Н. Коронарная ишемическая болезнь сердца: состояние проблемы и перспективы / И.Н. Бокарев // Клин. медицина. - 1997. - Т. 75, № 4. - С. 4-8.

4. Гуревич, М.А. Хроническая ишемическая (коронарная) болезнь сердца: рук-во для врачей / М.А. Гуревич. - М., 2006. - 335 с.

5. Карпов, Ю.А. Стабильная ишемическая болезнь

сердца: стратегия и тактика лечения / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин. - М., 2003. - 243 с.

6. Кухарчук, В.В. Оценка гиполипидемической эффективности и безопасности различных доз атор-вастатина / В.В.Кухарчук, А.И.Каминский // Кардиология. - 2007. - № 10. - С. 51-53.

7. Манак, Н.А. Современные взгляды на профилактику ишемической болезни сердца / Н.А. Манак // Мед. новости. - 2003. - № 5. - С. 15-20.

8. Пробы с физической нагрузкой в диагностике ИБС / И.В. Ковтюх [и др.] // Сердце. - 2006. - Т. 5, № 2. - С. 7-12.

9. Оганов, Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний - реальный путь улучшения демографической ситуации в России / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиология. - 2007. - № 1. - С. 4-7.

10. Ройтберг, Г.Е. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система / Г.Е. Ройтберг А.В. Струтын-ский. - М., 2003. - 856 с.

11. Hilleman, D.E. Atorvastatin: a potent new HMG - CoA reductase inhibitor / D.E. Hilleman, A. Seyedroubari // CVR & R. - 2000. - May. - P. 32-48.

Поступила 24.05.2011 г.

Е.Л. Трисветова

Белорусский государственный медицинский университет

Особые «ниши» применения блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана при артериальной гипертензии

Важная роль активации ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС) в формировании патофизиологических процессов при артериальной гипертензии (АГ), приводящих к развитию сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, мозговой инсульт, сосудистое ремоделирование, застойная сердечная недостаточность, нефропатия), обусловливает применение как препаратов выбора ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) [1]. Несколько лет после внедрения в клиническую практику БРА рекомендовали для замещения иАПФ в случае их непереносимости, поскольку иАПФ отнесли к основным лекарственным средствам, доказавшим способность улучшать прогноз пациентов с АГ.

Сравнительная оценка представителей двух классов в многоцентровых клинических исследованиях показала эффективное влияние БРА на жесткие конечные точки сердечно-сосудистого континуума при АГ безопасность и перспективность их применения. Препараты класса БРА не только проявляют подобные иАПФ свойства, но и в связи с особенностями фармакокинетики оказывают другие положительные эффекты, обусловленные селективной и более полной

блокадой АТ1 рецепторов [2, 3]. Исследователи отмеч1ают следующие преимущества БРА по сравнению с иАПФ:

- лучшая переносимость, обусловленная отсутствием влияния на образование брадикинина;

- более стабильное продолжительное угнетение ангиотензина II и альдостерона (отсутствие эффекта «ускользания»);

- дополнительные положительные эффекты, опосредованные стимуляцией АТ2-рецепторов к ангиотензину (ре-парац2ия, регенерация, антипролифе-ративное действие и дополнительная вазодилатация);

- способность блокировать альтернативные пути трансформации ангиотензи-на I в ангиотензин II.

Во многих национальных рекомендациях БРА заняли прочные позиции по лечению АГ и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1, 4-7]. К доказанным свойствам препаратов класса БРА относят стабильный длительный контроль АД, органопротективный (кардио-, нефро-, нейропротекция) эффект, улучшение гли-кемического профиля у пациентов с АГ.

Различия в фармакокинетических и фармакодинамических характеристиках представителей класса БРА: лозартана, валсартана, кандесартана, телмисартана, эпросартана, ирбесартана, олмесартана,

а также их дополнительные свойства определяют уникальность каждого препарата и особые «ниши» для клинического использования.

Лозартан (Сентор, ОАО «Гедеон Рихтер») - бифениловое производное тетразола, первый БРА, который с 1995 г. официально признан в клинической практике как антигипертензив-ный препарат у пациентов с АГ. При однократном приеме лозартана в дозе 50-100 мг уровень АД контролируется в течение суток. Его применение не сопровождается артериальной гипотонией. Антигипертензивный эффект лозартана достигает максимума через 4-8 недель от начала терапии.

Помимо антигипертензивного действия, сопоставимого с иАПФ, отмечено положительное влияние лозартана при АГ и гипертрофии левого желудочка на регресс изменений миокарда, при этом уменьшение массы миокарда наблюдалось у симптомных и бессимптомных пациентов. При ультразвуковом исследовании сердца у пациентов, получавших лозартан, уменьшалась эхоплотность миокарда, а также изменялись биохимические маркеры фиброза, в то время как лечение атенололом сопровождалось менее выраженным эффектом [8, 9].

Рисунок 1

| Лозартан эффективнее атенолола снижает индекс массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) у пациентов с АГ

Индекс ММЛЖ был снижен в большей степени у пациентов, получавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими атенолол

а)

Я Лозартан _ i Атенолол

l 1

Devereux R.B. et al., 2009

Годы

Рисунок 2

| Риск развития эмболического инсульта и других сердечнососудистых событий возрастает при возникновении фибрилляции предсердий у пациентов с АГ

Фибрилляция предсердий при АГувеличивает риск развития инсульта в 3 раза

32Д

Исследование LIFE: 8 851 пациент с АГ и ГЛЖ Длительность наблюдения 4 года

Ш Новые случаи ФП

СС Инсульт Инфаркт Госпитализация

события миокарда ХСН

Опубликован анализ результатов субисследования LIFE в группах с ло-зартаном или атенололом, полученных при эхокардиографии (ЭхоКГ) пациентов (n =960) с АГ и признаками гипертрофии левого желудочка. Эхокардиографию выполняли исходно, далее через 1, 2, 3, 4, 5 лет лечения. У пациентов, получавших лозартан (женщины и мужчины в возрасте до 65 лет и старше, в случаях с умеренной и тяжелой исходной гипертрофией), определялось большее снижение индекса ММЛЖ по сравнению с группой больных, получавших атенолол (—21,7±21,8 и -17,7±19,6 г/м2, соответственно; р = 0,021) (рис. 1). Различия в регрессировании гипертрофии левого желудочка были обусловлены уменьшением концентричности левого желудочка в обеих группах и меньшим увеличением внутреннего диаметра левого желудочка при терапии лозартаном [10].

К новым показаниям для назначения лозартана у пациентов с АГ относится пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Фибрилляция предсердий повышает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в 2-5 раз и ассоциируется со значительным увеличением риска эмболического инсульта (рис. 2). В исследовании LIFE лечение лозартаном пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка привело к снижению риска развития фибрилляции предсердий на 33% по сравнению с атенололом (р<0,001) [11, 12]. Подобные результаты получены при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью, осложнившейся фибрилляцией предсердий.

Благоприятное действие БРА в уменьшении риска развития фибрилляции

предсердий связывают с положительным влиянием на гемодинамику, поскольку на фоне лечения снижается растяжение предсердий и уменьшается их дилата-ция, а также снижается конечно-диасто-лическое давление в желудочках [13, 14]. Лозартан предотвращает или вызывает регресс структурного ремоделирования сердца и уменьшает процессы апоптоза и фиброза предсердий. Наряду с морфологической перестройкой происходит обратное развитие электрического ремо-делирования в связи с прямым действием препарата на ионные потоки в предсердиях и изменением симпатического тонуса [15].

Нейрогормональная концепция развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности обосновывает применение БРА как нейрогормо-нальных модуляторов. В Рекомендациях по диагностике и лечению сердечной недостаточности 2009 г. к основной группе препаратов, эффект которых на клинику, качество жизни и прогноз доказан и не вызывает сомнений, на 2-м месте после иАПФ находятся БРА [6, 7]. За десять лет изучения класса БРА при сердечной недостаточности препараты из группы дополнительных переместили в группу основных, поскольку эффективность их применения доказана в многоцентровых клинических исследованиях и не вызывает сомнений [16]. Блокаторы рецепторов ангиотензина II рекомендуют пациентам с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса при непереносимости иАПФ (уровень доказательности 1-А) а также дополнительно к фоновой терапии, в числе которой иАПФ (уровень доказательности 11Ь-В) [7, 16].

В исследовании НЕААЦ закончившемся в 2009 г., доказано дозозависи-мое действие лозартана при сердечной недостаточности. Применение 150 мг/сут против 50 мг/сут лозартана у пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца приводило к снижению смертности и частоты госпитализаций пациентов (на 11%) с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса с непереносимостью иАПФ [17]. Полученные данные свидетельствуют о необходимости тит-рации дозы БРА для достижения целей терапии у пациентов с АГ и хронической сердечной недостаточностью. Лозартан в дозах 100 мг/сут может предупреждать развитие хронической сердечной недостаточности, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и нефропатией, что обусловливает его применение для профилактики декомпенсации сердечной деятельности (уровень доказательности II А-В) [1, 7].

Результаты когортных исследований и данные метаанализов показали преимущество БРА над иАПФ в лечении женщин при сочетании АГ и хронической сердечной недостаточности [18].

Известно, что АГ часто встречается у лиц пожилого возраста с коморбидным фоном и абсолютными или относительными противопоказаниями к назначению определенных антигипертензивных препаратов. У лиц с АГ старше 65 лет в 50% случаев выявляют хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), основное проявление которой - бронхиальная обструкция, сопровождающаяся одышкой и кашлем [19]. Поскольку анти-гипертензивный препарат в этом случае не должен усугублять обструкцию бронхиального дерева и усиливать кашель,

Рисунок 3

Под воздействием фруктозы и оксониевой кислоты мочевая кислота -основной метаболит пуриновых нуклеотидов, на ранних стадиях приводит к обратимой АГ, на поздних -к персистирующей АГ, обусловленной хроническими заболеваниями почек

Значение мочевой кислоты при АГ, сердечно-сосудистых событиях и хронический болезнях почек

препаратами выбора являются блокаторы кальциевых каналов и БРА. Применение БРА доказано для пациентов с АГ и ХОБЛ как лекарственных средств, снижающих системное и легочное АД, к тому же оказывающих влияние на функциональное состояние легких, улучшающееся при длительном лечении. Экспериментальные данные показали, что использование лозартана в дозе 50-100 мг позволяет предотвращать или вызывает регресс признаков воспалительных изменений в легких, вызванных ХОБЛ, улучшая тем самым функцию респираторной системы.

В клинической практике выполнены исследования, подтверждающие результаты экспериментальных наблюдений. В одном из исследований (двойное слепое рандомизированное плацебо-кон-тролируемое) продолжительностью 48 недель у 40 мужчин и женщин (средний возраст 67 лет) с ХОБЛ и легочной ги-пертензией к сопоставимой в двух группах пациентов терапии ХОБЛ добавляли лозартан в дозе 50 мг/сут или плацебо. Критериями включения считали ОФВ1 / ФЖЕЛ < 70%; давление в легочной артерии (Дла) по ЭхоКГ > 30 мм рт.ст.; АД систолическое сидя > 100 мм рт.ст.

Критериями исключения из исследования являлись систолическая дисфункция левого желудочка (ФВ<35%), инфаркт миокарда, почечная недостаточность, инфекционное обострение ХОБЛ, использование вазодилататоров, Р-адре-ноблокаторов, калийсберегающих диуре-тиков.|Исследование пациентов проводили исходно, затем через 3, 6, 12 месяцев.

Результаты исследования (клинические, спирография, компьютерная томография, ЭхоКГ" нагрузочное тестирование, газовый состав крови, вопросники качества жизни) показали, что в группе лозартана у 50% пациентов заболевание не прогрессировало. В этой же группе отмечено клинически значимое снижение системного давления и давления в легочной артерии, преимущественно в случаях с исходным высоким уровнем давления [20]. Таким образом, добавление лозартана к терапии ХОБЛ помимо антигипертензивного действия на системное и легочное давление сопровождается снижением частоты обострений заболевания и улучшением функционального состояния легких.

При оценке состояния органов-мишеней у пациентов с АГ большое значение имеет состояние почек. Наличие микроальбуминурии (показателя сосудистой дисфункции) у пациентов с АГ с/без сахарного диабета свидетельствует о

повышенном риске развития нефропатии и появлении независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений [21]. Убедительные доказательства не-фропротективного действия лозартана получены в нескольких многоцентровых клинических исследованиях [22, 23]. Применение лозартана (исследование ЯЕ NAAL) у пациентов с сахарным диабетом и нефропатией привело к снижению суммарного риска удвоения сывороточного уровня креатинина, развития терминальной почечной недостаточности или смерти на 16% по сравнению с плацебо. При этом риск удвоения сывороточного креатинина снизился на 25%, а терминальной почечной недостаточности - на 28% [22].

Полученные результаты, объясняющиеся способностью препаратов класса БРА эффективно снижать не только системное АД, но и внутриклубочковое гидравлическое давление, учтены в рекомендациях по антигипертензивной терапии пациентов с сахарным диабетом [1]. В рекомендациях отмечено, что БРА следует включать в схемы комбинированной терапии и предпочитать при монотерапии, поскольку они препятствуют развитию и прогрессирова-нию поражения почек, оказывая дополнительный нефропротективный эффект. Микроальбуминурия является основанием для включения в схему лечения препаратов класса БРА, оказывающих антипроте-инурическое действие.

Повышение концентрации мочевой кислоты в крови рассматривают как независимый фактор риска сердечно-сосудистых событий и хронических заболеваний почек, а также как переходный фактор от метаболического синдрома к нефропатии (рис. 3). Отмечено, что снижение повышенного уровня мочевой кислоты сыворотки крови способствует нормализации АД у подростков с новыми случаями АГ замедлению прогрессирова-ния дисфункции почек при хронических болезнях почек [24].

Лозартан способен снижать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови пу-

тем влияния на реабсорбцию уратов в почечных проксимальных канальцах и проявлять умеренную урикозурическую активность у пациентов с АГ начинающуюся через час после приема 50100 мг препарата и продолжающуюся в течение 6 часов. При использовании лозартана происходит увеличение pH мочи, сохраняющееся в течение 60-часового периода наблюдения и предотвращающее осаждение мочевой кислоты с образованием камней в почках и мочевых путях.

Урикозурический эффект лозартана послужил основанием для проведения вторичного анализа результатов исследования LIFE с целью оценки зависимости конечных и промежуточных результатов от уровней мочевой кислоты сыворотки крови и их динамики. В группе пациентов, получавших атенолол, отмечено большее повышение уровня мочевой кислоты (44,4±72,5 мкмоль/л) по сравнению с группой пациентов, получавших ло-зартан ((17,0±69,8 мкмоль/л; р<0,0001). Вклад уровня мочевой кислоты в результаты группы с лозартаном (влияние на первичную конечную точку) составил 29% (р=0,0004). Связь между изменявшимся уровнем мочевой кислоты и повышенным сердечно-сосудистым риском оказалась сильнее у женщин (р<0,0001) по сравнению с мужчинами (р=0,066), в целом связь «пол-исход» не была статистически значимой (р=0,079) [25].

Применение БРА у пациентов с АГ и высоким риском развития сердечно-со-

судистых осложнений основано на предупреждении патологических эффектов тканевого ангиотензина II, играющего важную роль в вазоконстрикции и прямом повреждающем влиянии на ткани [26]. Благоприятное действие на подавление тканевого АПФ связано не только со снижением АД, но и с улучшением функционального состояния эндотелия, дисфункция которого выявляется при заболеваниях и состояниях сердечнососудистого континуума. Были исследованы биоптаты ягодичной мышцы у пациентов с АГ исходно и через год от начала лечения лозартаном либо атенололом - восстановление нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации и уменьшение отношения толщины медии к диаметру сосуда наблюдалось исключительно у пациентов, получавших ло-зартан, несмотря на одинаковое снижение АД [27]. Улучшение эндотелиальной функции при применении БРА оказывает положительное влияние при многих ассоциированных с АГ заболеваниях.

В клинической практике у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском часто применяют комбинации лекарственных препаратов. По данным Лопатина Ю.М., в российской популяции в 70% случаев для достижения целевого уровня АД используют два антигипер-тензивных препаратов и более. Рациональная, аддитивная и эффективная комбинация - это сочетание лозартана и гидрохлортиазида. Потенцирующее действие гидрохлортиазида с другими антигипертензивными препаратами доказано во многих клинических исследованиях для пациентов с АГ различной степени и риском развития сердечнососудистых осложнений.

На фармацевтическом рынке Республики Беларусь появилась фиксированная комбинация лозартана и гидрохлортиа-зида - препарат Ко-Сентор (ОАО «Гедеон Рихтер»), содержащий различные дозы лозартана и гидрохлортиазида - 50 и 12,5; 100 и 25; 100 и 12,5 мг соответственно. Синергизм антигипертензив-ного действия компонентов препарата,

направленность влияния на различные звенья патогенеза АГ нейтрализация нежелательных реакций (повышение уровня мочевой кислоты при приеме гидрохлортиазида нейтрализует урикозурический эффект лозартана), метаболическая нейтральность и безопасность применения позволяют рекомендовать ко-сентор для лечения пациентов с АГ в том числе с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, блокаторы рецепторов ангиотензина II, несмотря на небольшой период применения в клинике, заняли достойное место в лечении пациентов с артериальной гипертензией. В рекомендациях ESH-ESC (Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертензии) по диагностике и лечению АГ отмечены ситуации, в которых назначение БРА особенно целесообразно [1]:

- сердечная недостаточность;

- период после инфаркта миокарда;

- микроальбуминурия и протеинурия;

- диабетическая нефропатия;

- почечная недостаточность;

- гипертрофия левого желудочка;

- пароксизмальная форма фибрилляции предсердий;

- метаболический синдром.

Лозартан (Сентор) обладает многими

характерными свойствами, присущими препаратам класса БРА, вместе с тем особенности химической структуры и фармакокинетических механизмов определяют уникальность лекарственного средства и предпочтительность назначения в особых случаях пациентам с АГ для успешного лечения заболевания и профилактики осложнений.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. ESH-ESC Guidelines Committee 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hyper-tens. - 2007. - Vol. 25. - P. 1105-1187.

2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25. - P. 951-958.

3. Scmieder R.E., Hilgers K.F, Schlaich M.P. et

al. // Lancet. - 2007; D0l:1016/S0140-6736(07). -P. 60242-60246.

4. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ). Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (4-й пересмотр). 2010 г. // www.car-diosite.ru

5. Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии. Национальные рекомендации. Минск. 2010 г. // www.cardio.by

6. Jessup M., Abraham WT., Casey D.E. et al. // Circulation. - 2009. - Vol. 119 (14). - P. 1977-2016.

7. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (3-й пересмотр). 2009 г.; www.cardiosite.ru

8. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 116 (7). - P. 700-705.

9. Ciulla M., Pallioti R, Esposito A. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 552-557.

10. Devereux R, DahlofB, Gerdts E. et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 1456-1462.

11. Fogaii R., Mugellini A, Destro M. et al. // J. Cardio-vasc. Pharmacol. - 2006. - Vol. 47. - P. 46-50.

12. Dahlof В., Devereux R. B, Kjeldsen A.. et al. // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 995-1003.

13. Ducharme A., Swedberg K, Pfeffer M.A. et al. // Am. Heart. J. - 2006. - Vol. 152 (1). - P. 86-92.

14. Maggioni A.P., Latini R, Carson P.E. et al. // Am. Heart. J. - 2005. - Vol. 149 (3):548-557.

15. Healey J.S., Baianchuk A, Crystal E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 45. - P. 1832-1839.

16. Hudson M, Rahme E, Behlouli H. et al. // Eur. J. Heart. Fail. - 2007. - Vol. 9 (6-7). - P. 602-609.

17. Konstam M.A., Neaton J.D., Dickstein К. et al. // Lancet. - 2009. - Vol. 374 ( 9704). -P. 1840-1848.

18. Cohn J.N., Tognoni G.A. // N. Engl. J. Med. -2001. -Vol. 345 (23). - P. 1667-1675.

19. Вёрткин А.Л., Адонина Е.В., Звягинцева Е.И. и др. Место блокаторов рецепторов ангиотензина в терапии артериальной гипертензии у пациентов с полипатией. - http.: //www.rmj.ru

20. Mascitelli L, Pezzetta F// Chest. - 2007. -Vol. 131. - P. 938-939.

21. Garg J.P., Bakris G.L. // Vasc. Med. - 2002. -Vol. 7. - P. 35-43.

22. ShahinfarS, Lye P.A, Zhang Z. et al. // Expert. Opin. Pharmacother. - 2006. - Vol. 7 (5). - P. 623-630.

23. Lozano J.V., Uisterri J.L., Aznar J. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2001. - Vol. 16, suppl. 1. -P. 85-89.

24. Dawson J., Quinn T., Walters M. // Curr. Med. Chem. - 2007. - Vol. 14 (17). - P. 18791886.

25. Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. // Kidney Int. - 2004. - Vol. 65. - P. 1041-1049.

26. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol. 88, suppl. L. - P. 1-20.

27. Klingbeil A.U., John S., Schneider M.P. et al. // Am. J. Hypertens. - 2003. - Vol. 16. - P. 123-128.

Поступила 01.06.2011 г.