СХЕМА ПРИЕМА МОДУЛЯТОРА ИЛИ АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА S1P

1. Способ лечения аутоиммунного заболевания у пациента-млекопитающего, предпочтительно человека, нуждающегося в таком лечении, включающий введение пациенту соединения, которое является модулятором или агонистом рецептора S1P, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства в соответствии с режимом дозирования, который устанавливают с учетом содержания лимфоцитов в крови пациента.
2. Способ по п. 1, где аутоиммунное заболевание представляет собой рассеянный склероз.
3. Способ по п. 1, где суточную дозу модулятора или агониста рецептора S1P увеличивают, если содержание лимфоцитов в крови пациента выше, чем целевой уровень лимфоцитов в крови, и уменьшают, если содержание лимфоцитов в крови пациента ниже, чем целевой уровень лимфоцитов в крови.
4. Способ по п. 3, где суточную дозу, устанавливаемую с учетом содержания лимфоцитов в крови пациента, регулируют по необходимости так, чтобы она была приблизительно не менее 0,5 мг и не более 5,0 мг.
5. Способ по п. 4, где суточную дозу, устанавливаемую с учетом содержания лимфоцитов в крови пациента, регулируют по необходимости так, чтобы она была приблизительно не менее 0,2 мг и не более 5,0 мг.
6. Способ по п. 4, где суточную дозу, устанавливаемую с учетом содержания лимфоцитов в крови пациента, регулируют по необходимости так, чтобы она была приблизительно не менее 0,25 мг и не более 5,0 мг.
7. Способ по п. 3, включающий:
(a) введение модулятора или агониста рецептора S1P, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства пациенту в начальной дозе, равной приблизительно от 1,0 до 2,0 мг/день, в течение начального периода;
(b) сравнение содержания лимфоцитов в крови пациента, установленного в конце начального периода, с целевым уровнем лимфоцитов в крови;
(c) (i) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце начального периода, равно или находится в пределах целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P субъекту в поддерживающей дозе, которая является приблизительно такой же, как и начальная доза; или,
(ii) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце начального периода, ниже целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P субъекту в течение следующего за начальным периода в следующей за начальной дозе, которая является наибольшей из следующего: (A) приблизительно на 40-60% меньше, чем начальная доза, и (B) равна приблизительно 0,5 мг/день; или,
(iii) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце начального периода, выше целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P субъекту в течение следующего за начальным периода в следующей за начальной дозе, которая является наименьшей из
следующего: (A) приблизительно на 90-110% больше, чем начальная доза, и (B) равна приблизительно 5,0 мг/день;
(d) если в течение следующего за начальным периода пациенту вводят модулятор или агонист рецептора S1P, или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство в следующей за начальной дозе, которую устанавливают согласно вышеуказанной стадии (c) (ii) или стадии (c) (iii), то сравнение содержания лимфоцитов в крови пациента, установленного в конце следующего за начальным периода, с целевым уровнем лимфоцитов в крови;
(e) (i) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце следующего за начальным периода, равно или находится в пределах целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P пациенту в поддерживающей дозе, которая является приблизительно такой же, как и следующая за начальной доза; или
(ii) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце следующего за начальным периода, ниже целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P субъекту в поддерживающей дозе, которая является наибольшей из следующего: (A) приблизительно на 40-60% меньше, чем следующая за начальной доза, и (B) равна приблизительно 0,5 мг/день; или,
(iii) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце следующего за начальным периода, выше целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P субъекту в поддерживающей дозе, которая является наименьшей из следующего: (A) приблизительно на 90-110%
больше, чем следующая за начальной доза, и (B) равна приблизительно 5,0 мг/день.
8. Способ по п. 7, где суточная доза, установленная на стадиях (c)(ii)(B) и (e)(ii)(B) равна 0,2 мг/день, а не 0,5 мг/день.
9. Способ по п. 7, где суточная доза, установленная на стадиях (c)(ii)(B) и (e)(ii)(B) равна 0,25 мг/день, а не 0,5 мг/день.
10. Способ по любому из пп. 7, 8 или 9, где начальная доза равна приблизительно 1,0 мг/день.
11. Способ по любому из пп. 7, 8 или 9, где начальный период равен приблизительно 14 дням.
12. Способ по любому из пп. 7, 8 или 9, где следующий за начальным период равен приблизительно 14 дням.
13. Способ по п. 4, где целевой уровень лимфоцитов в крови представляет собой содержание лимфоцитов в крови, которое приблизительно больше 0,2·10е9/л и менее 0,5·10е9/л.
14. Способ по п. 4, где целевой уровень лимфоцитов в крови представляет собой содержание лимфоцитов в крови, которое приблизительно больше 0,3·10е9/л и менее 0,7·10е9/л.
15. Способ по п. 7, где, если содержание лимфоцитов в крови, упоминаемое на стадии "b", ниже, чем целевой уровень лимфоцитов в крови, модулятор или агонист рецептора S1P вводят субъекту в течение следующего за начальным периода, согласно стадии (c) (ii), в дозе, которая приблизительно на 50% меньше начальной дозы.
16. Способ по п. 7, где, если содержание лимфоцитов в крови,
упоминаемое на стадии "b", выше, чем целевой уровень лимфоцитов в крови, модулятор или агонист рецептора S1P вводят субъекту в течение следующего за начальным периода, согласно стадии (c) (iii), в дозе, которая приблизительно на 100% больше начальной дозы.
17. Способ по п. 7, где целевой уровень лимфоцитов в крови, с которым сравнивают содержание лимфоцитов в крови пациента в конце начального периода в соответствии со стадией "c", отличается от целевого уровня лимфоцитов в крови, с которым сравнивают содержание лимфоцитов в крови пациента в конце следующего за начальным периода в соответствии со стадией "e".
18. Способ по п. 7, где целевой уровень лимфоцитов в крови, с которым сравнивают содержание лимфоцитов в крови пациента в конце начального периода в соответствии со стадией "c", представляет собой содержание лимфоцитов в крови, которое приблизительно больше 0,2×10е9/л и менее 0,5×10е9/л и целевой уровень лимфоцитов в крови, с которым сравнивают содержание лимфоцитов в крови пациента в конце следующего за начальным периода в соответствии со стадией "e", представляет собой содержание лимфоцитов в крови, которое приблизительно больше 0,2×10е9/л и менее 1,0×10е9/л.
19. Способ по п. 1, где модулятор или агонист рецептора S1P представляет собой соединение формулы Ia или Ib
,
в которой:
5
5
2
5
2
2
5
5
5
5
1-6
A выбирают из -C(O)OR, -OP(O)(OR), -P(O)(OR), -S(O)OR, -P(O)(R)OR и 1H-тетразол-5-ила; где каждый из R независимо выбирают из водорода и C-алкила;
1-3
2-3
W выбирают из связи, C-алкилена, C-алкенилена;
6-10
2-9
1-6
1-6
1-6
1-6
Y выбирают из C-арила и C-гетероарила; где любой арил или гетероарил в Y необязательно может быть замещен 1-3 радикалами, выбираемыми из галогена, гидрокси, нитро, C-алкила, C-алкокси, галогензамещенного C-алкила и галогензамещенного C-алкокси;
Z выбирают из:
3
4
6
1-6
1
2
5
5
1-6
1-6
6
в которых звездочки слева и справа от Z указывают точку присоединения между -C(R)(R)- и A формулы Ia или Ib соответственно; R выбирают из водорода и C-алкила и J и J независимо означают метилен или гетероатом, выбираемый из S, O и NR; где R выбирают из водорода и C-алкила; и любой алкилен в Z может быть дополнительно замещен одним-тремя радикалами, выбираемыми из галогена, гидрокси, C-алкила; или R может быть присоединен к атому углерода в Y, образуя 5-7- членный цикл;
1
6-10
2-9
1
6-10
0-4
2-9
0-4
3-8
0-4
3-8
0-4
1-6
1
1-6
R выбирают из C-арила и C-гетероарила; где любой арил или гетероарил R необязательно замещен радикалом, выбираемым из C-арил-C-алкила, C-гетероарил-C-алкила, C-циклоалкил-C-алкила, C-гетероциклоалкил-C-алкила или C-алкила; где любая арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа R может быть необязательно замещена одним-пятью радикалами, выбираемыми из галогена, C-алкила,
1-6
1-6
1-6
1
2
5
5
1-6
C-алкокси, галогензамещенного C-алкила и галогензамещенного C-алкокси; и любая алкильная группа R может необязательно содержать метилен, замещенный атомом или группой, выбираемыми из -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -O-; где R выбирают из водорода или C-алкила;
2
1-6
2-6
2-6
1-6
R выбирают из водорода, C-алкила, C-алкенила, C-алкинила и галогензамещенного C-алкила;
3
4
1-6
1-6
1-6
R и R независимо выбирают из водорода, C-алкила, галогена, гидрокси, C-алкокси, галогензамещенного C-алкила и
1-6
галогензамещенного C-алкокси; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, отдельные изомеры и смеси изомеров; и фармацевтически приемлемые соли и сольваты таких соединений.
20. Способ по п. 1, где модулятор или агонист рецептора S1P представляет собой 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
21. Способ по п. 1, где модулятор или агонист рецептора S1P представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты.
22. Набор, содержащий суточные единицы препарата на основе модулятора или агониста рецептора S1P, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, для лечения рассеянного склероза у млекопитающего пациента, предпочтительно у человека, нуждающегося в таком лечении, где суточную дозу дозы модулятора или агониста рецептора S1P, или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства устанавливают на основании содержания лимфоцитов в крови пациента.
23. Набор по п. 22, в котором суточная доза модулятора, или агониста рецептора S1P, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства представляет собой поддерживающую дозу, которую устанавливают, применяя следующий способ:
(a) введение модулятора, или агониста рецептора S1P, или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства пациенту вначальной дозе, равной приблизительно от 1,0 до 2,0 мг/день в течение начального периода;
(b) сравнение содержания лимфоцитов в крови пациента, установленного в конце начального периода, с целевым уровнем лимфоцитов в крови;
(c) (i) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце начального периода, равно или находится в пределах целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P субъекту в поддерживающей дозе, которая является приблизительно такой же, как и начальная доза; или
(ii) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце начального периода, ниже целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P субъекту в течение следующего за начальным периода в следующей за начальной дозе, которая является наибольшей из следующего: (A) приблизительно на 40-60% меньше, чем начальная доза, и (B) равна приблизительно 0,5 мг/день; или
(iii) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце начального периода, выше целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P субъекту в течение следующего за начальным периода в следующей за начальной дозе, которая является наименьшей из следующего: (i) приблизительно на 90-110% больше, чем начальная доза, и (ii) равна приблизительно 5,0 мг/день;
(d) если в течение следующего за начальным периода пациенту вводят модулятор или агонист рецептора S1P, или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство в следующей за начальной дозе, которую устанавливают согласно вышеуказанной стадии (c) (ii) или стадии (c) (iii), то сравнение содержания лимфоцитов в крови пациента, установленного в конце следующего за начальным периода, с целевым уровнем лимфоцитов в крови;
(e) (i) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце следующего за начальным периода, равно или находится в пределах целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P субъекту в поддерживающей дозе, которая является приблизительно такой же, как и следующая за начальной доза; или
(ii) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце следующего за начальным периода, ниже целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P субъекту в поддерживающей дозе, которая является наибольшей из следующего: (A) приблизительно на 40-60% меньше, чем следующая за начальной доза, и (B) равна приблизительно 0,5 мг/день; или
(iii) если содержание лимфоцитов в крови пациента, установленное в конце следующего за начальным периода, выше целевого уровня лимфоцитов в крови, введение модулятора или агониста рецептора S1P субъекту в поддерживающей дозе, которая является наименьшей из следующего: (A) приблизительно на 90-110% больше, чем следующая за начальной доза, и (B) равна приблизительно 5,0 мг/день.
24. Набор по п. 22 или 23, в котором модулятор или агонист рецептора S1P представляет собой 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.
25. Набор по п. 24, в котором модулятор или агонист рецептора S1P представляет собой гемифумаратную соль 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты.
26. Набор по п. 23, где целевой уровень лимфоцитов в крови, с которым сравнивают содержание лимфоцитов в крови пациента в конце начального периода в соответствии со стадией "c", представляет собой содержание лимфоцитов в крови, которое приблизительно больше 0,2·10е9/л и менее 0,5·10е9/л, и целевой уровень лимфоцитов в крови, с которым сравнивают содержание лимфоцитов в крови пациента в конце следующего за начальным периода в соответствии со стадией "e", представляет собой содержание лимфоцитов в крови, которое приблизительно больше 0,2∙10е9/л и менее 1,0∙10е9/л.
27. Способ по п. 7, где начальная доза равна приблизительно 2,0 мг/день.
28. Способ по п. 7, где начальный период равен приблизительно 7 дням.
29. Способ по п. 7, где следующий за начальным период равен приблизительно 7 дням.
30. Способ по п. 7, где продолжительность начального периода и следующего за начальным периода независимо равны приблизительно от 7 до 14 дней.
31. Способ по п. 4, где целевой уровень лимфоцитов в крови
представляет собой содержание лимфоцитов в крови, которое приблизительно больше 0,2∙10е9/л и менее 1,0∙10е9/л.
32. Способ по п. 4, где целевой уровень лимфоцитов в крови представляет собой содержание лимфоцитов в крови, которое приблизительно больше 0,3∙10е9/л и менее 1,0∙10е9/л.
33. Способ по п. 4, где целевой уровень лимфоцитов в крови представляет собой содержание лимфоцитов в крови, которое приблизительно больше 0,2∙10е9/л и менее 0,7∙10е9/л.
34. Способ по п. 7, где целевой уровень лимфоцитов в крови, используемый на стадии (c), и целевой уровень лимфоцитов в крови, используемый на стадии (e), независимо находятся в границах одного из следующих диапазонов:
(A) приблизительно свыше 0,2·10е9/л и менее 1,0·10е9/л;
(B) приблизительно свыше 0,2·10е9/л и менее 0,5·10е9/л;
(C) приблизительно свыше 0,2·10е9/л и менее 0,7·10е9/л;
(D) приблизительно свыше 0,3·10е9/л и менее 0,7·10е9/л и
(E) приблизительно свыше 0,3·10е9/л и менее 1,0·10е9/л.