ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ С ДЛИТЕЛЬНЫМ КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАРЯЖЕННЫЕ ПОЛИМЕРЫ
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF PROLONGED CONTROLLED RELEASE, CONTAINING CHARGED POLYMERS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к системе доставки для фармацевтических композиций, частично основанной на ионном взаимодействии для контролирования и облегчения высвобождения лечебного средства. Конкретнее, изобретение относится к системе с длительным контролируемым высвобождением с ионным лечебным средством и ионным полимером, не содержащей масляной фазы.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения заболевания или состояния у млекопитающего с использованием новых композиций. Кроме того, изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения боли в тазовой области, связанной с маточной дисритмией (дисритмией маточных сокращений), а также к способу лечения или предупреждения такой боли. Композиция и способ сосредоточены, частично, на локальном местном применении лечебных средств для поглощения в локальной ткани, для предупреждения или лечения аномальных или нежелательных сокращений мышц, которые вызывают боль или дискомфорт, а не только для ослабления или маскирования проявляющейся боли или дискомфорта без воздействия на причину. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или улучшения состояния при бесплодии, связанном с маточной дисритмией, а также к способу лечения или улучшения состояния при таком бесплодии.
Уровень техники
Используемый в данном описании термин "продолжительное высвобождение" лечебного средства означает, что лечебное средство высвобождается на протяжении некоторого периода времени, например на протяжении 6 часов, или 24 часов, или 72 часов, при этом не происходит немедленного высвобождения. "Контролируемое высвобождение" является другой проблемой. Лекарственное средство может высвобождаться на протяжении 72 часов, но может иметь место произвольное изменение скорости высвобождения от часа к часу, например до 600% или более. Такую композицию можно характеризовать как композицию с продолжительным, но не контролируемым высвобождением (если не будут достигнуты определенные параметры высвобождения, а не случайные). Задача, которая решается за счет использования эмульсионной системы, состоит не только в продлении действия, но также в регулировании его для того, чтобы обеспечить регулируемую скорость высвобождения, часто неизменную скорость высвобождения, но, необязательно, с предопределенными целенаправленными изменениями в скорости высвобождения с течением времени. Результатом является продолжительное контролируемое высвобождение.
В известных композициях используются поликарбофил и подобные полимеры для продления действия лекарственных средств с использованием эмульсионной системы для контролирования их высвобождения. В случае сульфата тербуталина и прогестерона контролируемое продолжительное высвобождение обеспечивается за счет применения эмульсионной системы. Ранее для таких композиций показано контролируемое высвобождение с кажущейся скоростью нулевого порядка, т.е. в единицу времени высвобождается постоянное количество лекарственного средства. Однако все такие известные композиции с использованием эмульсионной системы включают масляную фазу.
Примеры композиций, содержащих масляную фазу, созданных ранее авторами данной заявки, включают композиции с тербуталином, описанные в патенте США № 6126959 и заявках на патент США №№ 09/510527 и 09/877218; композиции с прогестероном или прогестином, раскрытые в патентах США №№ 5543150, 5985861, 6054447, 6126959 и 6306914 и в заявках на патент США №№ 09/510527, 09/833259 и 09/877218.
Конкретными примерами таких композиций, содержащих как масляную, так и водную фазу, являются следующие композиции.
<u>Состав с прогестероном</u>
Карбопол (карбомер) 974Р
1,00%
Новеонâ (NOVEONâ) АА1 (поликарбофил)
2,00%
Глицерин
12,90%
Вестран (легкий жидкий парафин)
4,20%
Миверол
1,00%
Сорбиновая кислота
0,08%
Прогестерон
8,00%
Вода
70,82%
<u>Состав с тербуталином</u>
Сульфат тербуталина
0,40%
Карбопол 974Р
3,00%
Поликарбофил
2,00%
Глицерин
12,90%
Легкий жидкий парафин
4,20%
Полигликозилглицериды (лабрафил)
1,00%
Метилпарабен
0,18%
Сорбиновая кислота
0,08%
Вода
76,24%
К другим патентам и заявкам, в которых описываются композиции с поликарбофилом, содержащие лечебное средство, в которых используются как масляные, так и водные фазы, относятся патенты США №№ 4615697, 4795436, 4983392, 5225196, 5474768, 5667492, 5968500 и 6248358 и заявки на патент США №№ 09/593603, 09/596073, 09/748753, 10/089796 и 10/278910.
В заявке на патент США № 09/877218 раскрываются некоторые композиции с тербуталином, не содержащие масляной фазы. По данной заявке, тербуталин находится в форме мокрого гранулята, который затем сушат. Полимеры подмешивают только после того, как гранулят высохнет. Таким образом, в композиции с тербуталином не образуется гидрат с формированием комплекса полимера и лечебного средства, как в настоящем изобретении. Соответственно, такие композиции с тербуталином обеспечивают продолжительное контролируемое высвобождение лечебного средства по иному механизму, чем в настоящем изобретении.
Ранее для образования нерастворимых комплексов для других целей использовали полиакриловые кислоты. Например, в патенте США № 3427379 сообщается, что можно получить комплекс гидрохлорида декстрометорфана с полиакриловой кислотой, конкретно - с карбомером 934Р, для того, чтобы преодолеть его неприятный горький вкус, так как нерастворимые лекарственные средства вкуса не имеют. В данном случае комплекс создается в безвкусной фармацевтической композиции, такой как суспензия, которая затем проглатывается. Как только продукт проглатывается и достигает кислой среды желудка, полимер полиакриловой кислоты репротонируется, и весь декстрометорфан становится доступным для немедленного поглощения. Единственной целью изобретения патента '379 является маскирование горького вкуса; высвобождение декстрометорфана не продлевается и не регулируется.
Прогестерон частично растворяется в масляной и водной фазах, главным образом, в суспензии, создавая систему с контролируемым высвобождением. В данном примере прогестерон сохраняется в липофильной фракции и суспендируется в геле, причем посредством этого создается резервуар для пролонгированного высвобождения. Также небольшое количество прогестерона растворяется в водной фазе. При вагинальном применении, а также при всех других способах введения, только лекарственное средство в водной фазе доступно для диффузии в матку или поглощения в кровотоке. Поэтому, например, поглощение прогестерона из геля с прогестероном не зависит от наличия адекватной местной гидратации, поскольку прогестерон, растворенный в водной фазе, доступен сразу же. Конкретно, поглощение прогестерона из геля с прогестероном не зависит от сильно изменяющейся степени влагалищной секреции, как в случае прогестероновых продуктов на масляной основе и других негидратированных композиций.
В эмульсионной системе масляная и водная фазы находятся в динамическом равновесии. Например, когда прогестерон диффундирует в ткань или кровь из водной фазы, он замещается прогестероном, хранящимся в масляной фазе или суспензионном резервуаре, причем таким образом обеспечивается непрерывное и контролируемое высвобождение прогестерона. Биоадгезивная система доставки на основе поликарбофила в прогестероновом геле обеспечивает продолжительное высвобождение прогестерона. См. фиг.1А. В таких композициях контролируемое высвобождение лекарственного средства обеспечивает эмульсионная система, а не поликарбофил.
Получен ряд фармацевтических композиций при попытке лечения боли в тазовой области с ограниченным успехом. Боль в тазовой области может быть интермиттирующей и рецидивирующей, или она может быть постоянной и сильной, но часто связывается с маточной дисритмией - аномальными беспорядочными или нарушенными сокращениями матки. Боль в тазовой области часто испытывают во время менструации как болезненную менструацию или дисменорею. Женщины с хронической болью в тазовой области, связанной с менструацией, часто проводят один день каждый месяц в постели и также им может понадобиться дополнительный день каждый месяц для восстановления активности из-за сильной боли. Боль в тазовой области также может вызываться инфекциями в тазовой области и болезнями мочевых путей или кишечника.
Бесплодие также может быть связано с состояниями, включающими маточную дисритмию, в том числе дисменорею. См., например, заявку на патент США № 10/089796. Маточная дисритмия может влиять на перенос спермы, влияя, таким образом, на фертильность. Оказывается, что сократимость вдоль женских половых путей (матка и фаллопиевы трубы) является основным двигателем, обеспечивающим быстрый перенос спермы из области шейки в дистальный конец труб, где происходит оплодотворение. Оказывается, что ретроградная сократимость матки препятствует такому нормальному механизму переноса.
Хроническая боль в тазовой области обычна у женщин группы репродуктивного возраста. Она вызывает потерю трудоспособности и дистресс и приводит к существенным затратам на службу здравоохранения. Вообще, у женщин имеется приблизительно 5% риск иметь хроническую боль в тазовой области в некоторый период их жизни. У пациентов с диагностированным ранее воспалительным заболеванием в тазовой области такой риск возрастает четырехкратно до приблизительно 20%. Последние эпидемиологические данные из Соединенных Штатов показали, что 14,7% женщин в репродуктивном возрасте сообщали о хронической боли в тазовой области. В целом 15% таких женщин с хронической болью в тазовой области сообщали о временной потери трудоспособности и 45% - о пониженной трудоспособности. В Соединенных Штатах 10% женских консультаций для амбулаторных больных занимаются вопросами хронической боли в тазовой области, и 40% лапроскопий делаются в связи с хронической болью в тазовой области.
Патогенез хронической боли в тазовой области изучен плохо. Часто исследования методом лапроскопии могут показать эндометриоз, слабый или умеренный, или не могут показать понятной причины боли. Существует несколько возможных объяснений хронической боли в тазовой области, в том числе необнаруживаемый синдром раздражения толстой кишки, васкулярная гипотеза, когда полагают, что боль появляется из-за расширенных вен, в которых кровоток заметно уменьшается, и у женщины с хронической болью в тазовой области изменяется обработка поступающих стимулов спинным и головным мозгом. Так как патофизиология хронической боли в тазовой области изучена недостаточно, ее лечение часто является неудовлетворительным и ограничивается ослаблением боли. В настоящее время основные подходы к лечению включают симптоматическое лечение боли лекарственными средствами, хирургическими методами или, возможно, методами психотерапии и консультаций.
Очень мало известно об эффективном фармакологическом лечении хронической боли в тазовой области, несмотря на тот факт, что она является весьма обычным хроническим болевым синдромом. Применяют лекарственные средства нескольких разных фармакологических классов для смягчения симптоматической боли и дискомфорта у пациентов с хроническими болевыми синдромами, но не для лечения или предупреждения основной причины: нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, противосудорожные средства, местные анестетики и опиоиды. Очень немногие исследования с целью лечения или предупреждения хронической боли в тазовой области сфокусированы на лечении или предупреждении действительно основной причины - маточных дискинетических сокращений.
Дисменорея ассоциируется с болью, типично связанной с менструальным циклом, и может быть первичной или вторичной. Большинство женщин испытывает первичную дисменорею в некоторый период своей жизни. Боль является спазматической или острой и длится несколько первых дней менструального периода. Она может распространяться на спину, бедра или более глубокие тазовые области. Иногда имеет место тошнота или рвота. Вторичная дисменорея может иметь место из-за эндометириоза или цервикального стеноза или, если связана с обильной менструацией, фибром, аденомиоза или крупных внутриматочных полипов.
Для того чтобы обеспечить локальную или местную блокаду в течение длительных периодов, практикующие врачи в настоящее время используют местные анестетики, вводимые через катетер или шприц в место, где нужно блокировать боль. Требуется повторное введение, когда боль необходимо блокировать на протяжении периода, превышающего одни сутки, или в виде болюса или через постоянный катетер, присоединенный к инфузионному насосу. Такие способы имеют недостаток, заключающийся в возможности необратимого повреждения нервов или окружающих тканей из-за флуктуаций концентрации и высоких уровней анестетика. Кроме того, анестетик, вводимый такими способами, как правило, не находится в границах намеченной области и не доставляется равномерно и непрерывно. Во всех случаях обезболивание редко длится долее шести-двенадцати часов, типичнее - четыре-шесть часов. В случае насоса инфузионные соединения трудно разместить и сохранить, пациент ограничен и затрудняется в движениях, и когда пациентом является маленький ребенок или умственно отсталый индивидуум, он может случайно отсоединить насос.
В патенте США № 5700485 раскрывается способ и устройство для введения местного анестетика в сочетании с биодеградируемым (поддающимся биологическому разложению) полимером, заключенным в микросферы. Пролонгированное высвобождение анестетика получают за счет введения с глюкокортикоидом.
Поскольку высокие концентрации системного анестетика могут вызвать раздражение или ожог влагалища, а также оказать другие вредные побочные действия, существует необходимость поддержания низкого уровня системной циркуляции анестезии. Таким образом, существует потребность в композиции, в которой местные анестетики могут диффундировать преимущественно в шейку матки в течение длительного периода времени для обеспечения достаточного уровня анестезии в случае лечения боли в тазовой области из-за дисритмических состояний, в то время как системная циркуляция поддерживается на низком уровне.
Подобным образом, высокие системные уровни других антиаритмических средств могут привести к вредным побочным действиям, из которых некоторые могут оказаться серьезными. Многие классические антиаритмические (и другие антиаритмические) средства сами обладают способностью вызывать коронарную аритмию. К другим вредным побочным действиям относятся тошнота, затемнение зрения или ксантопсия, преципитация глаукомы, констипация, припадки, тремор, аплазия костного мозга, фиброз легких, гипотензия, снижение частоты сердечных сокращений при физической нагрузке, диарея и вызванная диареей гипокалиемия и иммунологические реакции, такие как тромбоцитопения, гепатит или депрессия костного мозга, и другие явления. Таким образом, при применении антиаритмического средства для лечения или предупреждения маточной дисритмии следует тщательно избегать системных уровней, которые могут вызвать коронарные проблемы или другие вредные побочные действия.
Соответственно, существует потребность в композиции, которая могла бы локально и преимущественно доставлять антиаритмические лечебные средства для лечения или предупреждения боли в тазовой области из-за дисритмии или для лечения или улучшения состояния при бесплодии, связанном с дисритмией. Композиция не должна создавать в крови достаточно высокие уровни лечебного средства, вызывающие вредные побочные действия, создавая в то же время достаточные местные уровни лечебного средства в ткани для обеспечения нужного лечебного антиаритмического действия.
Раскрытие изобретения
Изобретение относится к биоадгезивной фармацевтической композиции, содержащей ионное лечебное средство и ионный полимер. Композиция не имеет в основе эмульсионную систему, а полимер является достаточно ионизированным для обеспечения связи с лечебным средством для контролируемого высвобождения лечебного средства в течение длительного периода времени. В предпочтительном воплощении ионный полимер включает биоадгезивный, набухающий в воде, но водонерастворимый сшитый полимер поликарбоновой кислоты, такой как поликарбофил. В другом воплощении лечебное средство является анионным соединением и образует комплекс с катионным комплексообразователем, где можно использовать анионный полимер. В таких композициях лечебное средство типично высвобождается на протяжении периода времени по меньшей мере приблизительно 6 часов, предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 12 часов, предпочтительнее - по меньшей мере приблизительно 24 часа и еще предпочтительнее - на протяжении периода времени приблизительно двое-трое суток. В частном воплощении лечебное средство высвобождается на протяжении периода времени приблизительно 3,5 суток. Композиции изобретения, как правило, находятся в форме геля или таблетки, но изобретение также охватывает другие формы доставки.
В одном конкретном воплощении изобретения фармацевтическая композиция составляется для лечения или предупреждения боли в тазовой области или для лечения или улучшения состояния при бесплодии, связанном с маточной дисритмией. В таком воплощении композиция содержит терапевтически эффективное количество ионного антиаритмического лечебного средства и биоадгезивный, набухающий в воде, но водонерастворимый сшитый полимер поликарбоновой кислоты, где для композиции не требуется эмульсионная система, и лечебное средство высвобождается контролируемым образом на протяжении длительного периода времени благодаря химической связи с полимером, где полимер является достаточно ионизированным для обеспечения связи с лечебным средством.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения заболевания или состояния у млекопитающего с использованием описанных композиций. В частном воплощении заболевание или состояние, от которого лечат, представляет собой боль в тазовой области. В другом воплощении способ используют для лечения или улучшения состояния при бесплодии. В одном воплощении лечебное средство высвобождается на протяжении периода в по меньшей мере одни сутки после введения.
Краткое описание чертежей
Фиг.1А показывает содержащую водную и масляную фазу систему доставки на основе поликарбофила, где лечебное средство (прогестерон) диффундирует в ткань из водной фазы и заменяется в водной фазе прогестероном, хранящимся в масляном резервуаре, обеспечивая постоянное и контролируемое высвобождение лечебного средства.
Фиг.1В показывает систему доставки, не имеющую масляной фазы, содержащую ионное лечебное средство и ионный полимер, где часть лечебного средства образует комплекс с полимером для длительной доставки, а другая часть лечебного средства находится в растворе для немедленного высвобождения после доставки.
Фиг.2 показывает множество отрицательных зарядов на анионном полимере, допускающих образование водородной связи с вагинальным эпителием, а также связи с катионными лечебными средствами или катионными комплексами.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к биоадгезивной фармацевтической композиции, не содержащей масляной фазы. Биоадгезивная композиция содержит ионный полимер и ионное лечебное средство. Ионный полимер, как правило, является достаточно ионизированным для возможности образования связи с лечебным средством для высвобождения лечебного средства контролируемым образом в течение длительного периода времени.
Ионный полимер может быть анионным или катионным. Типично, когда используют катионный полимер, композиция также содержит биоадгезив. Примерами биоадгезива являются карбомеры - высокомолекулярные сшитые полимеры акриловой кислоты. Конкретными примерами таких карбомеров являются карбопол (Carbopolâ) 934, 940, 974 и 980.
В примере композиции по изобретению, не являющемся ограничительным, полимер представляет собой биоадгезивный, набухающий в воде, но водонерастворимый сшитый полимер поликарбоновой кислоты. Конкретным примером такого полимера является поликарбофил. Поликарбофил используют как имитатор муцина, представляющего собой отрицательно заряженный гликопротеиновый компонент слизи, ответственный за ее присоединение к нижележащими эпителиальным поверхностям. Поликарбофил является слабосшитым полимером. Поликарбофил также представляет собой слабую поликислоту, содержащую множество карбоксильных радикалов (СОО-) - источник его отрицательных зарядов. Такие кислотные радикалы допускают образование водородной связи с клеточной поверхностью. Водородные связи являются слабыми связями, но когда их много, например как в случае карбофила, существует достаточно высокое сродство к атомам водорода на клеточной поверхности для сцепления на длительный период времени. Отрицательно заряженный полимер проявляет сильное сродство к атомам водорода на клеточной поверхности. Водонерастворимый полимер, подобный карбофилу, остается присоединенным к эпителиальным клеткам слизистой оболочки часто до тех пор, пока они не обновятся, обычно до 3-5 суток. Отрицательно заряженный полимер связывается с клеточной поверхностью водородными связями, что проявляется в биоадгезии фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение, как правило, пригодно в случае любого ионного лечебного средства. Типично, анионное лечебное средство связывается с катионным полимером, в то время как катионные лечебное средства типично связываются с анионным полимером. Однако, в одном воплощении анионное лечебное средство используют с анионным полимером. В таком воплощении композиция также содержит комплексообразователь с доступной катионной группой после объединения с лечебным средством, которая может представлять собой отдельную молекулу или просто составляющую, присоединенную к комплексообразователю. Катионная группа доступна для присоединения к анионному полимеру. Однако комплексообразователь не мешает лечебному средству стать биологически доступным до или после поглощения организмом. Примерами таких подходящих комплексообразователей являются соединения, состоящие из или содержащие присоединенные аммониевые группы.
Катионные лечебные средства, которые можно использовать по изобретению, включают любое средство, которое может образовать соль или комплекс с анионами. Примеры таких катионных лечебных средств, не являющиеся ограничительными, включают антигистамины, антипсихотические средства, гипотензивные средства, противорвотные средства, успокаивающие средства, противоинфекционные средства, средства, облегчающие боль, противодиабетические средства, анестетики, антихолинергические средства, антигормоны или гормоны. Конкретными примерами являются амитриптилин, амантадин, амиодарон, меклизин, дифенгидрамин, гидроксизин, атропин, лидокаин, бензокаин, прокаин, бупренорфин, морфин, бромокриптин, бупропион, буспирон, буторфанол, хлорпромазин, клиндамицин, клонидин, кломифен, циклобензаприн, доксазозин, фентанил, флуоксетин, лейпролид, октреотид, ондансетрон, пиоглитазон, оксибутинин, ралоксифен, тиклопидин и тербуталин.
К анионным лечебным средствам относятся любые средства, которые могут образовывать соль или комплекс с катионами. В случае анионных лечебных средств, используемых с катионным полимером, водородные связи, типично, не являются существенными, но все еще имеет место контролируемое длительное высвобождение. Однако водородные связи и связанные с ними биоадгезионные свойства, типично, существуют в таких воплощениях изобретения, где анионное лечебное средство образует комплекс с катионным комплексообразователем.
Не являющиеся ограничительными примеры анионных лечебных средств, пригодных для настоящего изобретения, включают напроксен, фенобарбитал, фоскарнет, ганцикловир, ацикловир, цидофовир, фанцикловир, пенцикловир, фосиноприл, дивалпроэкс, цефуроксим, правастатин, рабепразол и варфарин.
В другом воплощении изобретения композиции включают смесь катионного и анионного полимера. В таких воплощениях противоположно заряженные лекарственные средства соединяют с полимером перед смешиванием полимеров. Изобретение также охватывает композиции, содержащие одно или несколько лечебных средств. Когда используют несколько лечебных средств, они могут иметь одинаковые или разные ионные заряды, в зависимости от конкретного состава композиции и характера используемых в них ионных полимеров.
без
При разработке специфической композиции для лечения боли в тазовой области разработан новый способ регулирования высвобождения лекарственного средства с использованием полимеров полиакриловых кислот,  использования эмульсионной системы. Полиакриловые кислоты не только продлевают высвобождение, но они также регулируют высвобождение лекарственных средств из новых композиций изобретения. Выгодным является то, что в таких новых композициях отсутствует масляная фаза. Из таких новых композиций лечебное средство высвобождается на протяжении периода по меньшей мере приблизительно 6 часов, предпочтительно - по меньшей мере приблизительно 12 часов и предпочтительнее - по меньшей мере приблизительно 24 часа. Типично лечебное средство высвобождается на протяжении такого периода, как двое-трое суток.
В одном воплощении изобретения композицию создают для вагинальной доставки антиаритмического средства с использованием полимеров полиакриловой кислоты, таких как поликарбофил, без масляной фазы. В одном конкретном примере такого воплощения, подробно описанном ниже, используемым лечебным средством является лидокаин, а полимером - поликарбофил.
<b>Ингредиенты</b>
<b>мас.%</b>
Гидрохлорид лидокаина, USP
6,150
Дистиллированная вода, USP, EP
77,690
Глицерин (раст. происх.), 99,5%, USP, EP
12,900
Натросол (NATROSOLâ) 250 HHR
2,000
Новеон (NOVEONâ) АА1, USP
1,000
Метилгидроксибензоат, NF, EP
0,180
Сорбиновая кислота, NF, EP
0,080
В данном воплощении изобретения часть активного ингредиента лидокаина образует нерастворимый комплекс с полимером полиакриловой кислоты поликарбофилом, а часть в данной композиции остается в растворе. Нерастворимый комплекс суспендируется в геле. Часть, находящаяся в растворе, высвобождается сразу же, а часть, входящая в комплекс с поликарбофилом, постепенно высвобождается из комплекса, когда растворенная часть выходит из композиции. Любой анионный полимер будет играть такую же роль в композиции, такой как, например, карбопол 974Р. В данном случае за контролируемое высвобождение лидокаина ответственен сам полимер, а не эмульсионная система.
Фиг.1А и 1В иллюстрируют различия между эмульсионным типом систем доставки, показанным на фиг.1А, и системой доставки по настоящему изобретению, не содержащей масляной фазы. Эмульсионная система доставки, показанная на фиг.1А, содержит лечебное средство 10, диспергированное в масляной фазе 20 и водной фазе 30. Лечебное средство 10 диффундирует 15 в клетки ткани или крови 40 из водной фазы 30. Затем масляная фаза 20 действует как резервуар, возмещающий лечебное средство 10, которое диффундирует 15 из водной фазы 30, когда лечебное средство 10 из масляной фазы 20 диффундирует 25 в водную фазу 30.
В отличие от эмульсионной системы доставки, показанной на фиг.1А, система доставки по настоящему изобретению, показанная на фиг.1В, не содержит масляной фазы. Композиция по настоящему изобретению содержит ионный полимер 35 и ионное лечебное средство, где часть лечебного средства 12 химически связана с ионным полимером 35, а часть лечебного средства 14 не связана. Несвязанное лечебное средство 14 высвобождается и поглощается клетками ткани или крови 40 после введения композиции, не содержащей масла, в то время как связанное лечебное средство 12 восполняет поглощенное несвязанное средство 14 длительно и контролируемым образом.
Фиг.2 также представляет более детальное изображение одного воплощения настоящего изобретения. В данном воплощении композиция 50 содержит анионный полимер 60, который химически связывает катионное лечебное средство 65. Анионный полимер 60 типично является сшитым полимером с невысокой степенью сшивки 70 и, преимущественно, содержит многочисленные карбоксильные радикалы 60 для связывания катионного лечебного средства 65. Композиция 50 содержит достаточное число карбоксильных радикалов 60 для того, чтобы также прикрепляться к эпителиальным клеткам поверхности слизистой оболочки.
Настоящее изобретение применимо не только к самим лекарственным средствам, но также к солям лекарственных средств. Соли ионизируются после гидратации композиции или в процессе изготовления, или после введения пациенту.
Имеется несколько преимуществ изобретения, к которым относятся возможность точно определить, сколько лекарственного средства в композиции будет доступно для немедленного высвобождения и какая часть будет высвобождаться со временем и контролируемо. Также проще и дешевле получать гель только с одной водной фазой без масляной фазы.
Настоящее изобретение можно использовать в композициях в форме геля, полученных так, что полимер гидратируется в процессе получения, что дает возможность образования комплекса между полимером и лечебным средством. Используемый в данном описании термин "гель" относится к желеобразным полутвердым материалам, типично, с высокой степенью эластичности, таким как гели, желе, пасты, кремы, мази или подобные материалы.
Получение композиции в форме геля типично включает гидратирование полимеров смешиванием ионного полимера с водой в течение нескольких часов до его полной гидратации до получения однородной гомогенной, не содержащей комков смеси полимера. Типично, во время смешивания добавляют другие эксципиенты, такие как, например, сорбиновая кислота, глицерин и метилпарабен. Когда полимеры полностью гидратированы, добавляют лечебное средство и перемешивают до тех пор, пока не получат однородную суспензию.
Композиции по настоящему изобретению также можно доставлять в форме таблетки. Получение таблеток по изобретению можно осуществить согласно способам, известным специалистам в данной области техники, которые часто включают "мокрые" способы получения таблеток. Для определения подходящего способа изготовления может потребоваться учитывать чувствительность лечебного средства к влаге или рН. Лечебные средства, чувствительные к влаге или рН, означают средства, которые могут претерпевать метаболизм или иначе разрушаться под воздействием влаги или рН, что может происходить в процессе изготовления при включении средства, например, в гель или таблетку. Время и степень воздействия влаги или рН могут повлиять на то, будет ли и до какой степени разрушаться лечебное средство. Соответственно, такие соображения следует учитывать в способе изготовления определенного продукта.
Например, для лечебных средств, по существу, нечувствительных к влаге, можно получить мокрый гранулят, смешивая лечебное средство с целлюлозой, крахмалом, лактозой и полимером для образования гранулята. Композицию перемешивают до тех пор, пока лечебное средство и полимер не будут полностью гидратированы. Гранулят можно высушить теплым воздухом и смешать с тальком, диоксидом кремния и стеаратом магния. Затем смесь прессуют и получают таблетку. В предпочтительном воплощении в случае полимеров, набухающих в воде, и лечебных средств, чувствительных к влаге, лечебное средство добавляют после того, как гранулят высохнет, с тем, чтобы на него не действовала вода. Полимер также можно добавить с тальком, диоксидом кремния и стеаратом магния после того, как гранулят высохнет. При таком способе можно получить равномерное распределение активного ингредиента. Затем, композиция гидратируется после введения пользователем, а не во время процесса изготовления.
Изобретение также можно использовать в таблеточных композициях, где комплекс образуется, когда продукт используют, т.е. композиция гидратируется, и комплекс лечебное средство-полимер образуется, когда продукт использует пациент. С другой стороны, изобретение можно применить на практике в таблетке, изготавливаемой способом, когда гидратируется полимер, и возможность для образования комплекса полимер-лечебное средство создается во время изготовления.
В частном воплощении, представляющем интерес, как коротко указано выше, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, не содержащей масляную фазу, включающей эффективное количество лечебного средства, предназначенного для ослабления маточной дисритмии путем нормализации распространения нервных импульсов и/или передачи нервных импульсов от клетки к клетке (т.е. быстрее, медленнее или более сообразно), вызывающих аномальные или нежелательные сокращения, вместе с фармацевтически приемлемым биоадгезивным носителем. Такие антиаритмические лечебные средства включают местные анестетики, классические "антиаритмики", обычно ассоциирующиеся с применением для лечения коронарных аритмий, блокаторы кальциевых каналов и аутокоиды, такие как простагландины и блокаторы простагландинов, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства ("NSAID"), ингибиторы СОХ, ингибиторы тромбоксансинтазы и ингибиторы лейкотриенов. Такое воплощение также подробно обсуждается в заявке на патент США № 10/089796, из которой взято многое из последующего обсуждения. Приведенные далее положения являются примерами настоящего изобретения и, вообще, относятся только к данному воплощению. Таким образом, данное обсуждение не означает ограничение объема изобретения вообще.
Местные анестетики вообще определяются как лекарственные средства, которые можно использовать для обеспечения местного отсутствия чувствительности или облегчения боли за счет предотвращения передачи нервных импульсов, которые передают или сообщают ощущение боли. Местные анестетики, пригодные для настоящего изобретения, могут включать любой такой анестетик, известный специалистам в данной области техники. Предпочтительным анестетиком для применения в настоящем изобретении является лидокаин. К другим местным анестетикам, которые можно использовать, относятся кокаин, хлорпрокаин, тетракаин, прилокаин, мепивакаин, бупивакаин, левобупивакаин, артикаин, ропивакаин, фенол, бензокаин, прамоксин, диклонин, этидокаин, прокаин, пропаракаин, дибукаин и прамоксин.
Классические антиаритмические средства используют, как правило, для лечения или предупреждения коронарных аритмий. Такими лечебными средствами являются, например, лидокаин, фенитоин, мексилетин, токаинид, прокаинамид, хинидин, дизопирамид, морицизин, пропафенон, флекаинид, соталол, бретилий, амиодарон, верапамил, дилтиазем, дигоксин, дигитоксин, аденозин, пропранолол, эсмолол и N-ацетилпрокаинамид.
Блокираторы кальциевых каналов применяют в качестве антиаритмических средств из-за их воздействия на узлы SA и AV. Такие средства имеют склонность также снижать коронарное сосудистое сопротивление и повышать коронарный кровоток. Примерами блокираторов кальциевых каналов являются, но не ограничиваются перечисленным, амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин и верапамил. Наиболее обычные побочные действия могут вызываться избыточной вазодилатацией и могут привести к головокружению, гипотензии, головной боли, пальцевой дизестезии и тошноте. Другими побочными действиями являются констипация, обострение ишемии миокарда и периферический или легочный отек.
2
2
Простагландины и родственные соединения называют эйкозаноидами из-за их структуры. К эйконзаноидам также относятся лейкотриены и тромбоксан А. Простагландины часто являются сильными сосудорасширяющими и/или сосудосуживающими средствами. Некоторые простагландины снижают системное кровяное давление и усиливают кровоток к большинству органов, в то время как другие, как правило, повышают минутный сердечный выброс. Лейкотриены имеют склонность снижать коронарный кровоток, а тромбоксан А является сильным сосудосуживающим средством.
Ингибиторы эйкозаноидов или синтеза эйкозаноидов включают блокаторы простагландинов, ингибиторы тромбоксансинтазы, ингибиторы лейкотриенов, NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства) и ингибиторы СОХ. Блокирование или препятствие биосинтезу или биоактивности различных эйкозаноидов или предшественников эйкозаноидов также может увеличить или уменьшить число сокращений, не влияя на ритм. Это может происходить по косвенному механизму путем воздействия на периферическую или предварительную активность, или синтез.
Ингибиторами тромбоксансинтазы являются, например, пирмагрель и дазоксибен.
Ингибитором лейкотриенов является, например, зилейтон.
К NSAID относятся, например, диклофенак, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамат, фенаминовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, пироксикам, сулиндак и толметин.
Ингибиторами СОХ являются, например, аспирин, целекоксиб, рофекоксиб и валдекоксиб.
Биоадгезивным носителем является биоадгезивный, набухающий в воде, водонерастворимый сшитый полимер поликарбоновой кислоты. Предпочтительный носитель, который может входить в гелевую композицию, содержит поликарбофильную основу, созданную для получения контролируемого, длительного высвобождения местного анестетика в слизистую оболочку влагалища. Подобные композиции для введения различных лечебных средств для других целей описаны в патентах США №№ 5543150 и 6126959, включенных в данное описание в качестве ссылок.
В патенте США № 5543150 раскрывается и заявляется применение подобных вагинальных композиций с продолжительным высвобождением прогестерона для обеспечения ПЕРВОГО ПЕРЕХОДНОГО ДЕЙСТВИЯ НА МАТКУ: непосредственной локальной доставки прогестерона для воздействия на секреторное превращение эндометрия, причем, в то же время, поддерживаются очень низкие уровни прогестерона в сыворотке крови. Подобным образом, в патенте США № 6126959 раскрываются и заявляются применение и состав других подобных композиций с продолжительным высвобождением для вагинальной доставки лечебных средств для оказания местного воздействия, также не вызывая образования вредных уровней лечебного средства в крови.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения боли в тазовой области, включающему введение композиции вагинальным способом. Такое введение показывает благоприятное лечебное воздействие в случае лечения или предупреждения боли в тазовой области, связанной с маточной дисритмией.
Изобретение также относится к способу лечения или улучшения состояния при бесплодии, включающему введение композиции вагинальным способом. Такое введение показывает благоприятное лечебное воздействие в случае лечения или улучшения состояния при бесплодии, связанном с маточной дисритмией.
Предпочтительно в таком воплощении композицию вводят в лекарственных формах, содержащих лечебное средство в концентрации приблизительно 0,1%-12,5%, в зависимости от используемого лечебного средства. Например, лидокаин можно вводить как лечебное средство в формах с концентрацией 2%, 5% и 10%, в то время как тербуталин типично вводят в формах с концентрацией 0,1%-1%.
Композицию изобретения выгодно доставлять на поверхность слизистой оболочки, такой как вагинальная, буккальная, ректальная, глазная, или другие поверхности. Композицию можно применять вагинально и ее можно составить как любую подходящую вагинальную композицию, такую как гель или крем, или другую, или даже в виде таблетки, превращающейся в гель (gelifying) после введения. При введении композиция диффундирует сквозь вагинальную слизистую оболочку в ткань-мишень. Ослабление боли обеспечивается лечением или предупреждением причины или источника боли, например усиленной или аритмической сократимости.
Лечебные средства в композициях по настоящему изобретению в таком воплощении изобретения диффундируют в миометрий в высоких концентрациях для изменения дисфункциональной маточной сократимости для регулирования боли, связанной с этим. Системная циркуляция лечебного средства остается на низком уровне, создавая возможность избежать вредных системных побочных действий при лечении. В зависимости как от лечебного средства, так и от композиции, которую можно модифицировать для увеличения или сокращения продолжительности высвобождения лечебного средства, высвобождение и действие лечебного средства могут вполне длиться по меньшей мере приблизительно 48 часов или дольше.
Предпочтительным местным анестетиком для применения в настоящем изобретении является лидокаин. Лидокаин представляет собой антиаритмическое средство, как и большинство местных анестетиков. Его химическое название 2-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид. Его молекулярная масса 234,34. Его структурная формула имеет вид
Лидокаин является исключительно безопасным эффективным анестетиком, когда его доставляют локально в место действия, хотя значительные уровни лидокаина в сыворотке крови также могут вызывать вредное побочное действие. Его период полувыведения составляет приблизительно 1,5-2 часа, что достаточного долго для того, чтобы он подходил для практического применения в композициях с продолжительным контролируемым высвобождением.
Конкретная выбранная композиция для доставки может содержать композицию сшитого полимера поликарбоновой кислоты, описанную в общих чертах в патенте США № 4615697 ("патент '697"), включенном в данное описание в качестве ссылки. Как правило, по меньшей мере приблизительно 80% мономерных звеньев полимера в такой композиции должны содержать по меньшей мере одну функциональную карбоксильную группу. Сшивающий агент должен присутствовать в таком количестве, какое обеспечивает достаточную биоадгезию, чтобы позволять системе оставаться прикрепленной к эпителиальным поверхностям-мишеням в течение времени, достаточного для получения нужной дозы. Конечно, специалист в данной области техники может просто ввести в композицию более высокие дозы для более медленного высвобождения на протяжении более длительного периода времени; ключевым фактором является количество лечебного средства, вводимое в единицу времени, хотя концентрацию композиции можно изменить в обратной зависимости от количества композиции на стандартную форму или изменить в прямой зависимости от длительности высвобождения лечебного средства. Иными словами, более высокая концентрация лечебного средства в композиции может доставляться медленнее и/или в меньшей дозе композиции для достижения одинаковой общей скорости доставки лечебного средства.
В случае вагинального введения при таком воплощении изобретения композиция предпочтительно остается связанной с поверхностью эпителия на протяжении периода в приблизительно 24-48 часов. Такие результаты можно получить клинически для разных периодов времени, проверяя образцы из влагалища на снижение рН из-за длительного присутствия полимера. Такой уровень биоадгезии, как правило, достигается, когда сшивающий агент присутствует в количестве приблизительно 0,1-6 мас.% от массы полимера, предпочтительно - в количестве 1-2 мас.%. Биоадгезию также можно измерить с использованием коммерчески доступных тензиометров, используемых для измерения прочности адгезии.
Полимерную композицию для регулирования скорости высвобождения местного анестетика, такого как лидокаин, можно скорректировать, изменяя количество сшивающего агента в полимере. Подходящими сшивающими агентами являются дивинилгликоль, дивинилбензол, N,N-диаллилакриламид, 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиен, 2,5-диметил-1,5-гексадиен и подобные вещества.
Предпочтительным полимером для применения в такой композиции является поликарбофил, U.S.P., коммерчески доступный от Noveon, Inc., Cleavland, Ohio, под торговым наименованием новеонâ-АА1 (NOVEONâ-АА1). Поликарбофил представляет собой полиакриловую кислоту, сшитую дивинилгликолем.
Другие пригодные биоадгезивные полимеры, которые можно использовать в такой композиции системы доставки лекарственного средства, указаны в патенте '697. Например, к ним относятся полимеры полиакриловой кислоты, сшитые 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиеном, и полимеры полиакриловой кислоты, сшитые дивинилбензолом.
Типично, такие полимеры не следует использовать в их солевой форме, поскольку это может снизить их биоадгезионную способность, а также ингибировать связывание с ионными лекарственными средствами. Двухвалентные соли, такие как кальциевые соли, вызывают наибольшее снижении биоадгезии. Одновалентные соли, такие как натриевые соли, типично, настолько биоадгезию не снижают.
Такие биоадгезивные полимеры можно получить обычными методами свободнорадикальной полимеризации с использованием инициаторов, таких как пероксид бензоила, азобисизобутиронитрил и подобных. Примеры получения пригодных биоадгезивов приводятся в патенте '697.
Биоадгезивная композиция может находиться в форме геля, крема, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитория, пленки или любой другой фармацевтически приемлемой форме, которая прилипает к слизистой оболочке и смывается с трудом. Предпочтительная композиция настоящего изобретения находится в форме геля.
Кроме того, в композиции со сшитым полимером можно подмешивать добавки, указанные в патенте '697, для максимальной желательной эффективности системы доставки или для удобства пациента. К таким добавкам относятся одна или несколько добавок из числа смазывающих веществ, пластификаторов, консервантов, гелеобразующих веществ, веществ для образования таблеток, пилюль, суппозиториев и кремов, веществ, способствующих рассыпанию, веществ для покрытий, связующих веществ, наполнителей, красителей, отдушек, увлажняющих веществ, регуляторов вязкости, регуляторов рН и других подобных веществ, которые обычно используют.
Такое воплощение настоящего изобретения может доставляться во влагалище разными средствами, известными в технике, такими как (без ограничения) шприц, душ, и вручную. Один из способов доставки состоит в использовании устройства, напоминающего устройства, описанные в патентах США на промышленный образец №№ D345211 и D375352. Такие устройства представляют собой продолговатые в форме полой трубки упаковки, один конец которых можно вскрыть, а в другом содержится большая часть доставляемой композиции в запаянном виде, которыми пациенты могут пользоваться относительно легко. Указанные упаковки также содержат композицию и лечебное средство в запаянном виде в стерильной среде до применения. При применении такую упаковку вскрывают и открытый конец вводят во влагалище, в то время как другой конец сжимают для доставки содержимого упаковки во влагалище.
Таким образом, такое воплощение настоящего изобретения можно применять для лечения основной причины боли, доставляя достаточное количество лечебного средства в поврежденную ткань в течение длительного периода времени. Система доставки создает постоянный источник лекарственного средства, концентрации которого достигаются такими, что воздействуют на сократимость ткани, причем в то же время системные концентрации остаются достаточно низкими, чтобы избежать побочного действия.
+
Местные анестетики, как правило, будут использоваться в своей основной непротонированной форме. В такой форме анестетики только слегка растворяются в воде. Анестетики можно использовать в другой форме в виде водорастворимых солей, таких как гидрохлориды. Непротонированная форма анестетиков необходима для диффузии сквозь клеточные мембраны для достижения места действия. Катионные частицы взаимодействуют преимущественно с каналами Na. В предпочтительном воплощении анестетик используют в его форме основания и суспендируют в геле или таблетке, превращающейся в гель.
Местные анестетики, такие как лидокаин, действуют на мускулатуру матки как антиаритмическое средство и возвращают маточную дискенезию к норме, предупреждая боль при маточном спазме, связанную с дискинезией, а не с частотой сокращений. Анестетики также предотвращают эндометриоз, ограничивая ретроградную менструацию, вызванную аритмическими сокращениями, и также могут способствовать переносу спермы у женщин с бесплодием, связанным с умеренным эндометриозом, связанным с дисменореей.
Типичные пероральные формы или инъекции анестетиков могут требовать достижения высоких уровней в крови для того, чтобы обогатить ткань матки количествами, достаточными для проявления антиаритмической эффективности. Даже так называемые "триггерные" инъекции могут проявлять тенденцию к созданию более высоких уровней в крови, и их недостатки в отношении удобства и комфорта введения очевидны по сравнению с композициями по настоящему изобретению.
Примеры
Можно получить композиции по настоящему изобретению, указанные далее в качестве примеров. Они также приводятся в заявке на патент США № 10/089796. Количества всех ингредиентов указываются в массовых процентах.
Пример 1
Пример 2
Пример 3
Пример 4
Пример 5
Пример 6
Гидрохлорид лидокаина, USP
6,15
6,15
6,15
6,15
6,15
6,15
Поликарбофил, USP
1,00
0,75
1,25
1,50
1,00
0,75
Натрозол (NATROSOL) 250 ННХ
2,00
2,25
1,50
1,50
2,00
2,00
Глицерин, USP/BP
12,90
12,90
12,90
12,90
15,00
12,90
Сорбиновая кислота, NF/EP
0,08
0,08
0,08
0,08
0,08
0,08
Метилгидроксибензоат, NF, EP
0,18
0,18
0,18
0,18
0,18
0,18
Дистиллированная вода, USP/ЕP
77,69
77,69
77,94
77,69
75,59
77,94
Пример 7
Пример 8
Пример 9
Пример 10
Пример 11
Гидрохлорид лидокаина, USP
12,30
12,30
12,30
2,46
2,46
Поликарбофил, USP
1,00
1,00
1,00
1,00
0,75
Карбопол 974Р, NF
-
1,00
1,50
-
-
Натрозол (NATROSOL) 250 ННХ
2,00
1,00
-
2,00
2,00
Глицерин, USP/BP
12,90
12,90
12,90
12,90
12,90
Сорбиновая кислота, NF/EP
0,80
0,80
0,80
0,80
0,80
Метилгидроксибензоат, NF, EP
0,18
0,18
0,18
0,18
0,18
Дистиллированная вода, USP/ЕP
70,82
70,82
71,32
80,66
80,91
Пример 12
Пример 13
Пример 14
Пример 15
Пример 16
Пример 17
Ибупрофен
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
Поликарбофил, USP
1,00
0,75
1,25
1,50
1,00
0,75
Натрозол (NATROSOL) 250 ННХ
2,00
2,25
1,50
1,50
2,00
2,00
Глицерин, USP/BP
12,90
12,90
12,90
12,90
15,00
12,90
Сорбиновая кислота, NF/EP
0,08
0,08
0,08
0,08
0,08
0,08
Метилгидроксибензоат, NF, EP
0,18
0,18
0,18
0,18
0,18
0,18
Дистиллированная вода, USP/ЕP
81,34
81,34
81,59
81,34
79,24
81,59
Пример 18
Пример 19
Пример 20
Пример 21
Пример 22
Ибупрофен
5,00
5,00
5,00
1,25
1,25
Поликарбофил, USP
1,00
1,00
1,00
1,00
0,75
Карбопол 974Р, NF
-
1,00
1,50
-
-
Натрозол (NATROSOL) 250 ННХ
2,00
1,00
-
2,00
2,00
Глицерин, USP/BP
12,90
12,90
12,90
12,90
12,90
Сорбиновая кислота, NF/EP
0,80
0,80
0,80
0,80
0,80
Метилгидроксибензоат, NF, EP
0,18
0,18
0,18
0,18
0,18
Дистиллированная вода, USP/ЕP
78,12
78,12
78,62
81,87
82,12
Пример 23
Пример 24
Пример 25
Пример 26
Пример 27
Пример 28
Дилтиазем
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
Поликарбофил, USP
1,00
0,75
1,25
1,50
1,00
0,75
Натрозол (NATROSOL) 250 ННХ
2,00
2,25
1,50
1,50
2,00
2,00
Глицерин, USP/BP
12,90
12,90
12,90
12,90
15,00
12,90
Сорбиновая кислота, NF/EP
0,08
0,08
0,08
0,08
0,08
0,08
Метилгидроксибензоат, NF, EP
0,18
0,18
0,18
0,18
0,18
0,18
Дистиллированная вода, USP/ЕP
81,34
81,34
81,59
81,34
79,24
81,59
Пример 29
Пример 30
Пример 31
Пример 32
Пример 33
Дилтиазем
3,50
3,50
3,50
1,25
1,25
Поликарбофил, USP
1,00
1,00
1,00
1,00
0,75
Карбопол 974Р, NF
-
1,00
1,50
-
-
Натрозол (NATROSOL) 250 ННХ
2,00
1,00
-
2,00
2,00
Глицерин, USP/BP
12,90
12,90
12,90
12,90
12,90
Сорбиновая кислота, NF/EP
0,80
0,80
0,80
0,80
0,80
Метилгидроксибензоат, NF, EP
0,18
0,18
0,18
0,18
0,18
Дистиллированная вода, USP/ЕP
79,62
79,62
80,12
81,87
82,12
<u>Пример композиции с тербуталином</u>
Сульфат тербуталина
0,40%
Карбопол 947Р
3,00%
Поликарбофил
2,00%
Глицерин
12,90%
Метилпарабен
0,18%
Сорбиновая кислота
0,08%
Вода
81,44%
Композиция, являющаяся неограничительным примером подходящей композиции для вагинальной доставки, содержит поликарбофил, карбопол, натрозол (NATROSOLâ) 250 ННХ, глицерин, сорбиновую кислоту, метилгидроксибензоат и дистиллированную воду, смешанные с антиаритмическим средством, предпочтительно лидокаином или ибупрофеном.
Сорбиновая кислота и метилгидроксибензоат являются консервантами, которые можно заменить другими известными консервантами, такими как бензойная кислота, пропилпарабен или пропионовая кислота.
Карбопол (Carbopolâ) является гелеобразующим веществом, предпочтительно это карбопол (Carbopolâ) 974Р, но его можно заменить другими гелеобразующими веществами, к которым относятся карбопол (Carbopolâ) 934Р, карбопол (Carbopolâ) 940 или карбопол (Carbopolâ) 980 и другие. В действительности, в изобретении можно использовать любой карбомер, известный специалистам в данной области техники.
Натрозол (NATROSOLâ) 250 ННХ является веществом, повышающим вязкость, но его можно заменить другими веществами, повышающими вязкость, такими как метилцеллюлоза или пропилцеллюлоза.
Глицерин является увлажняющим веществом; к другим увлажняющим веществам относятся, например, пропиленгликоль и дипропиленгликоль.
Как будет очевидно для специалистов в данной области техники, композицию можно изменять для воздействия на некоторые свойства. Например, можно подобрать концентрацию полимера-биоадгезива для обеспечения большей или меньшей биоадгезии. Вязкость можно изменять, изменяя рН или изменяя концентрацию полимера или гелеобразующего вещества. Также соответствующим образом можно изменять рН для того, чтобы воздействовать на скорость высвобождения или биоадгезию композиции. Все ингредиенты являются известными материалами и доступны от поставщиков, известных в промышленности.
Таким образом, в данном воплощении настоящее изобретение относится к применению композиций для вагинального введения антиаритмического средства для лечения боли в тазовой области, связанной с дисритмией. Композиции с длительным высвобождением дают возможность эффективного местного лечения, также при этом не вызывая достижения таких уровней лечебного средства в крови, которые достаточны для появления вредного побочного действия.
Любая и каждая публикация и заявка на патент, указанная в данном описании, является показателем уровня специалистов в данной области техники, к которым имеет отношение данное изобретение. Все публикации и заявки на патенты, указанные в данном описании, включены в него в качестве ссылок.
Следует иметь в виду, что изобретение не ограничивается точной формой, которая иллюстрируется и поясняется в описании. Соответственно, считается, что все целесообразные модификации, которые легко может осуществить специалист в данной области техники, исходя из раскрытия, представленного в данном описании, или путем эксперимента, охватываются сущностью и объемом изобретения, определяемыми прилагаемой формулой изобретения.