Остеопороз и выраженность болевого синдрома у больных раком молочной железы фертильного возраста

УДК 618.19-006

ОСТЕОПОРОЗ И ВЫРАЖЕННОСТЬ БОЛЕВОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА

Третьякова Н. Ю.,

аспирант БУ «Ханты-Мансийская государственная медицинская академия», онколог БУ «Няганская городская поликлиника», г. Нягань

Тютина Л. А.,

онколог-маммолог БУ «Окружной онкологический центр», г. Ханты-Мансийск

Цель. Анализ взаимосвязи остеопороза у больных раком молочной железы фертильного возраста с выраженностью болевого синдрома и повышение эффективности диагностики остеопороза.

Методы. В настоящей работе исследованы 33 пациентки с диагнозом рак молочной железы (РМЖ) в возрасте от 30 до 50 лет и 30 женщин группы сравнения аналогичного возраста. Обследование включало в себя анализ крови на остеокальцин, кальцитонин, щелочную фосфатазу, паратгормон, тире-отропный гормон, кальций и фосфор. Использовалось определение степени болевого синдрома у больных раком молочной железы по Мак-Гилловскому болевому опроснику и по классификации болевого синдрома. Всем пациенткам с РМЖ и группы сравнения была проведена остеоденситометрия. 33 пациенткам с диагнозом РМЖ проводилось обследование до назначения специфического лечения, 12 пациенткам - после неоадьювантной химиотерапии (с учетом стадии заболевания) и всем 33 больным РМЖ через полгода после проведенного лечения.

Результаты. В контрольной группе женщин фертильного возраста (от 30 до 50 лет) остеопения (начальные изменения костной ткани) наблюдалась в 3 случаях, что составило 10%. Остеопороза в группе сравнения не было. Клинические проявления в виде болевого синдрома 1 степени у здоровых женщин наблюдались 6 случаях, что составило 20%.

При анализе 33 больных РМЖ фертильного возраста у 29 пациенток, после наступления искусственной менопаузы, уже через шесть месяцев после проведенного специального лечения по основному заболеванию у 75,8% пациенток появился болевой синдром. Искусственная менопауза связана с проведением химиотерапии и выключением функции яичников. Гормонотерапия тамоксифеном была назначена 16 пациентам с диагнозом РМЖ, из них 5 переведены на гормонотерапию 2 линии в связи с побочным действием антиэстрогенов. При этом менопауза - основное условие для назначения ингибиторов ароматазы. При обследовании всей группы больных у 69,7% выявлена остеопения и осте-опороз.

Вывод. Частота развития остеопороза у онкологических больных раком молочной железы фертиль-ного возраста напрямую связана с проведенным специальным лечением, при котором необходимо совместное назначение «остеопоретической» терапии в комплексном лечении онкологических больных.

Ключевые слова: рак молочной железы, болевой синдром, остеопороз.

Болевой синдром в костях, в позвоночнике, В зависимости от рецепторного статуса крупных и мелких суставах нередко сопрово- опухоли больные могут получать в качестве ждает больных раком молочной железы (РМЖ) адьювантной лекарственной терапии гормона протяжении длительного времени, который нотерапию (тамоксифен, ингибиторы арома-возникает в процессе лечения и не прекращает- тазы, аналоги ГРГ, например гозерелин) или ся в периоде диспансерного наблюдения [10]. химиотерапию, а также их сочетание с добав-Патогенез развития болевого синдрома у боль- лением анти-HER2-препаратов по показаниям. ных раком молочной железы часто обусловлен Эндокринная терапия может вызвать снижение явлениями остеопороза. Причиной развития МПК за счет уменьшения уровня эстрогенов метаболических нарушений костной структуры (ингибиторы ароматазы, аналоги ГРГ), так и при остеопорозе является как влияние самой путем влияния на соответствующие сигнальные болезни, так и результат воздействия большого пути (тамоксифен у женщин в пременопаузе). количества факторов, в том числе химиотера- Кроме того, некоторые химиотерапевтические пии и гормонотерапии, хирургической кастра- препараты способны оказывать прямое повре-ции, которые являются важными методами ле- ждающее действие на костную ткань, приводя чения рака молочной железы [11, 12]. к быстрому снижению МПК, а также вызывать

дисфункцию яичников с развитием преждевременной менопаузы. Таким образом, комплексное лечение РМЖ приводит к развитию остеопоро-за, на фоне чего усиливается болевой синдром, ухудшая качество жизни пациентов [1, 3, 5, 8].

Механизмы влияния адьювантной терапии у больных РМЖ в пременопаузе на костную ткань различны. Например, тамоксифен, будучи модулятором эстрогеновых рецепторов, у менструирующих женщин приводит к снижению МПК независимо от того, используется ли он в монотерапии или в сочетании с подавлением функции яичников. При обратимом подавлении овариальной функции (с помощью аналогов ГРГ) снижение МПК в поясничном отделе позвоночника составляет около 7% за первый год и продолжается на протяжении всего периода лечения. Адьювантная терапия также способствует развитию остеопороза за счет подавления функции яичников и раннего наступления менопаузы. Быстрое уменьшение концентрации циркулирующего эстрадиола при ранней менопаузе сопровождается снижением МПК за первый год на 8% в сравнении с 1% при физиологических сроках наступления менопаузы. Ингибиторы ароматазы, использующиеся только у женщин, достигших менопаузы, также усугубляют снижение МПК в сравнении с естественной менопаузой (2,6 против 1%) за счет угнетения ароматазы и еще большего снижения концентрации циркулирующих эстрогенов [3].

На сегодняшний день проблема потери костной ткани в результате противоопухолевого лечения рака молочной железы является актуальной проблемой в подгруппе больных с большой продолжительностью жизни, у которых противоопухолевая терапия (эндокринная терапия, химиотерапевтическое лечение и хирургическая кастрация) приводит к снижению уровня половых гормонов - эстрогенов. В литературе описывается больше данных по теме остеопороз, и, как следствие, возникновение патологических переломов при метастазах в кости [12]. Несмотря на то, что адекватная терапия остеопороза способна снизить частоту последующих осложнений на 40—60%, диагностика проводится менее чем у 25% женщин, а соответствующую адекватную терапию получает еще меньшее количество пациенток [3]. Осте-опороз является серьезным нежелательным яв-

лением, отрицательно влияющим на качество жизни онкологических больных, в первую очередь, за счет болевого синдрома, который носит постоянный характер [2, 6].

Цель работы: анализ взаимосвязи остеопо-роза у больных раком молочной железы фер-тильного возраста с выраженностью болевого синдрома и повышение эффективности диагностики остеопороза у данной категории больных для улучшения качества их жизни.

Работа основана на обследовании 63 женщин в возрасте от 30 до 50 лет: 33 больных с подтвержденным диагнозом рак молочной железы и 30 здоровых женщин группы сравнения аналогичного возраста. Клиническими базами для проведения исследования были БУ «Ня-ганская окружная больница» г. Нягани и онкологический центр БУ «Окружная клиническая больница» г. Ханты-Мансийска в период с 2013 по 2015 гг.

Критериями включения в обследование были больные с гистологически верифицированным диагнозом рака молочной железы в фертильном возрасте. Всем пациенткам была проведена остеосцинтиграфия для исключения метастазов в кости. Критериями исключения из обследования явились: первично-множественные опухоли, пациентки с наличием метастазов в кости, больные, длительно принимающие глю-кокортикоиды, L-тироксин, заболевания щитовидной железы, надпочечников. Критериями исключения из обследования группы контроля явились: ранняя менопауза, длительный прием глюкокортикоидов, заболевания щитовидной железы, надпочечников, печени и почек.

Обследование включало в себя проведение остеоденситометрии, который определялся методом DXA на денситометре EXPLORER производства Hologic (США, 2007 год). При стандартной остеоденситометрии нами измерялась минеральная плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости. Время, необходимое для исследования, составило 20 минут. По результатам остеоденситометрии в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2001) проводилась оценка Т-критерия, результаты оценивались как: нормальные - при значении Т-критерия от (+2) до (-1) ББ (стандартное отклонение), остеопения - от (- 1,1) до (- 2,5) ББ и остеопороз - менее (- 2,5) ББ.

Оценка болевого синдрома проводилась с помощью Мак-Гилловского болевого опросника (Melzack R., 1975) и по данным классификации болевого синдрома. В нашей стране существует несколько версий опросника на русском языке, но наиболее удачным является вариант, подготовленный сотрудниками Российского государственного медицинского университета, МГУ им. М.В. Ломоносова и ЦИТО им. Н.Н. Приорова (Кузьменко В.В. и др., 1986). Болевой синдром при остеопорозе характеризуется снижением работоспособности, повышенной утомляемостью, болью в спине, в том числе, после физической нагрузки, ощущением тяжести между лопатками, необходимостью отдыха в положении лежа. Появляются летучие боли в костях и суставах, непостоянные, усиливающиеся при смене погоды, минимальная утренняя

скованность не более 30 минут, уменьшение объема движений. По данным симптомам нами составлены критерии классификации болевого синдрома.

Вычисляли среднюю величину вариационного ряда (М), ошибку средней арифметической (т). Достоверность различий изучаемых параметров анализировали с применением критерия х2 Пирсона с коррекцией на непрерывность по Йетсу для непараметрических величин: за достоверные принимали различия при значениях р <0,05. Полученный цифровой материал обрабатывали с использованием программы MS Ехсе1 и STATISTICA 8.0.

В нашем исследовании рак молочной железы в 69,7% случаев встречается на ранних стадиях (1 — 2 стадия). Практически аналогичная ситуация в РФ за 2013 год - 66,7% ( таб.1).

Распределение больных по стадиям РМЖ

Таблица 1

Стадии заболевания I II III IV Всего

n 13 10 9 1 33

% 39,4 30,3 27,3 3 100

Лечение больных РМЖ зависит как от стадии, так и от гистологической и иммуно-гистохимической характеристики опухоли, ее степени злокачественности. Всем 33 пациенткам проведено оперативное лечение, из них 7(21,2%) выполнена радикальная резекция молочной железы. 13 (39,4%) пациенткам проведена НАПХТ в связи с распространенностью процесса и с целью проведения органосохраня-ющей операции. 26 (78,8%) получили АПХТ, 9 (27,3%) — лучевую терапию. Гормонотерапия назначена 24 (73%) больной РМЖ.

В контрольной группе 30 женщин фертиль-ного возраста (от 30 до 50 лет) остеопения (на-

чальные изменения костной ткани) наблюдалась в 3 случаях, что составило 10%. Остеопо-роза в группе сравнения не было. Клинические проявления в виде болевого синдрома 1 степени у здоровых женщин наблюдались 6 случаях, что составило 20%.

Всем 33 пациенткам с диагнозом РМЖ проводилось обследование до назначения специфического лечения, 12 - после неоадьювант-ной химиотерапии и всем больным РМЖ через полгода после проведенного лечения с учетом иммуногистохимического (ИГХ) анализа опухоли (таб. 2).

Таблица 2

Иммуногистохимическая характеристика опухоли

ИГХ характеристика опухоли ER -/PR - ER +/PR +

Пациентки с РМЖ 9

Большинство больных (73%) имели гор-моноположительные опухоли. Пролифератив-ный индекс К1-67 в группе с ЭР- и ПР- колебался в интервале от 15 до 60 %, среднее значе-

ние составило 31 %. В группе больных с ЭР+ и ПР+ минимальное значение К1-67 составило 1 %, максимальное — 70 %, среднее — 17 %.

Особенности развития болевого синдрома на фоне специфического лечения рака молочной железы у больных соотносили с клиническим течением остеопороза. В связи с тем, что появление и усиление болевого синдрома связано с комплексным лечением рака молочной железы, которое приводит к развитию менопаузы, мы провели анализ появления болевого синдрома у больных с диагнозом РМЖ до лечения, через 4 курса НАПХТ и после комплексного лечение через полгода.

Болевой синдром до лечения основного заболевания определялся в 6 (18%) случаях — из них 5 получали в последующем НАПХТ. Через 4 курса НАПХТ — в 6 случаях (50% из больных, получивших НАПХТ), их них болевой синдром 1 степени у 5 пациенток, 2 степени — у 1. Через 6 месяцев после лечения РМЖ болевой синдром определяется в 25 (75,8%) случаях: в 12 — 1 степень, в 12 — 2 степень и в 1 случае — 3 степень (рис. 1).

Рис. 1. Распределение пациентов (в %) в зависимости от наличия болевого синдрома на фоне лечениярака молочной железы

Получены статистически значимые результаты взаимосвязи наличия и степени болевого синдрома от специального лечения РМЖ (р<0,001).

У 28 пациенток после наступления искусственной менопаузы, которая связана с проведением химиотерапии, из них у 6 больных связана с выключением функции яичников (1 пациентка прооперирована в объеме овариэк-томии и экстирпации матки с придатками при положительных эстрогеновых (ЭР) и проге-стероновых рецепторах (ПР), а 5 пациенткам проводилось постоянное введение гонадотро-пин-рилизинг гормона гипофиза - золадекс подкожно 1 раз в 28 дней), уже через шесть месяцев после проведенного специфического

лечения по поводу основного заболевания в 75,8% случаев появился болевой синдром. Гормонотерапия тамоксифеном была назначена 24 пациенту с РМЖ при положительных ЭР и ПР, из них 6 в последующем переведены на гормонотерапию 2 линии в связи в побочными действиями антиэстрогенов. При этом менопауза — основное условие для назначения ингибиторов ароматазы.

Пациенткам с диагнозом РМЖ была проведена остеоденситометрия: 1 группа — нормальные значения Т-критерия, 2 группа — остеопения (отклонение Т-критерия по остеоденсито-метрии от -1,1 до -2,5 ББ) и 3 группа — остеопо-роз (показатели остеоденситометрии менее -2,5 ББ Т-критерия).

Рис. 2. Распределение пациентов (в %) в зависимости от выраженности остеопороза на фоне специального лечения рака молочной

железы

У больных РМЖ до лечения признаки осте-опении и остеопороза наблюдались в 8 (24,2%) случаев, из них у 1 - остеопороз, через 4 курса НАПХТ — в 6 (50%) случаев, а через полгода после проведенного лечения - в 23 (69,7%) случаев, из них 2 пациенток с остеопорозом (рис. 2).

Среднее значение абсолютных показателей МПК женщин в исследовании до лечения составило -0,07±0,192 г/см2, через 4 курса НА-

ПХТ показатель МПК стал ниже и составил -0,53±0,298 г/см2, уже через 6 месяцев после проведенного лечения средний показатель МПК составил -0,96±0,191 г/см2. Получены статистически значимые результаты взаимосвязи остеопении и остеопороза от проведенного специального лечения по поводу РМЖ (р<0,001).

до лечения через 4 к НАПХТ после лечения

остеопенияи остеопороз ^^"болевой синдром

Рис. 3. Соотношение остеопороза и остеопении с болевым синдромом у больных РМЖ (в %) на фоне проведенного специального лечения

На фоне проведенного специального лечения по поводу рака молочной железы уже через 6 месяцев у пациенток фертильного возраста достоверно увеличивается количество случаев развития остеопороза и остеопении на фоне появления и (или) усиления болевого синдрома (р<0,01).

Нами также дополнительно проанализированы пациентки, которые были разделены на две группы с учетом ИГХ характеристики опухоли. В первую группу вошли женщины с эстроген- и прогестерон- положительными рецепторами (ЭР + /ПР+, ЭР+ /ПР- или ЭР- / ПР+). Во вторую - с эстроген- и прогестерон-отрицательными рецепторами.

Таблица 3

Показатели результатов обследований пациенток с ЭР+/ПР+

рецепторами

Показатели до лечения по поводу после лечения по поводу р, уровень

обследований РМЖ РМЖ значимости

ОДМ: норма 18 8 0,01

остеопения 5 15

остеопороз 1 1

Всего 24 24

Болевой синдром: нет 20 7 0,01

1 степень 4 9

2 степень - 7

3 степень - 1

Всего 24 24

Таким образом, по данным таблицы 3 статистически значима взаимосвязь болевого синдрома с остеопенией и остеопорозом до и после лечения по поводу рака молочной железы

у пациенток с ЭР+/ПР+ имунногистохими-ческим анализом (р<0,01). Средние значения МПК до лечения составили -0,204+0,221 г/см2, а после лечения —1,037+0,19 г/см2.

Таблица 4

Показатели результатов обследований пациенток с ЭР-/ПР- рецепторами

Показатели до лечения по поводу после лечения по поводу р, уровень

обследований РМЖ РМЖ значимости

ОДМ: норма 7 3 >0,05

остеопения 2 5

остеопороз - 1

Всего 9 9

Болевой синдром: нет 7 2 >0,05

1 степень 2 3

2 степень - 4

Всего 9 9

Статистически значимых результатов взаимосвязи болевого синдрома с остеопенией и остеопорозом до и после лечения по поводу рака молочной железы у пациенток с ЭР-/ПР- не получено, что может быть связано в недостаточным количеством случаев (таб. 4). Средние значения МПК до лечения составили 0,289+0,404 г/см2, а после лечения составили -0,756 +0,525 г/см2.

Согласно рекомендациям Европейского общества по изучению клинических и экономических аспектов остеопороза и остеоартритов (ES-CEO), риск остеопороза должен оцениваться у всех больных РМЖ на фоне искусственной менопаузы, а также получающих гормонотерапию, с целью уменьшения болевого синдрома, улучшения качества их жизни и предупреждение развития осложнений остеопороза — переломов [3].

Выводы

1. Остеопороз у больных РМЖ фертиль-ного возраста после комплексного лечения выявляется в 69,7% случаев, а болевой синдром в 75,8% случаев. Имеется прямая корреляционная зависимость выраженности болевого синдрома от степени остеопороза и остеопении до и после проведения специального лечения (р<0,01 и р<0,01 соответственно).

2. Остеопороз чаще наблюдается у пациенток, которым проведено комплексное лечение с блокировкой функции яичников, т. е. наступлением искусственной менопаузы. Этим пациенткам необходимо проведение остеоден-ситометрии для своевременной диагностики и коррекции проводимой терапии.

Список литературы

1. Дума, С. Н., Игнатова, А. В., Беспалова, Т. С., Авксентюк, А. В. Болевой синдром при остеопо-розе. // Боль и ее лечение. Фонд — 1999. - №10.

2. Оганов, В. С., Новиков, В. Е., Кабицкая, О. Е. и др. Остеопороз — медико-социальная проблема: патогенетические факторы и совершенствование диагностики. // Технологии живых систем.

- 2008. - Т. 5. - № 5-6. - С. 22-30.

3. Лекарственная терапия рака молочной железы / Под редакцией Н. И. Переводчиковой, М. Б. Стениной - М.: Практика, 2014. - С. 181-207.

4. Семиглазов, В. Ф., Семиглазов, В. В., Палтуев, Р. М. Биологическое обоснование планирования лечения рака молочной железы. // Врач. - 2012.

- № 11. - С. 2-4.

5. Снеговой, А. В. Проблема остеопороза на фоне антиэстрогенной и антиандрогенной терапии. // Практическая онкология. — 2011. - Т.12. -№3. - С. 136-145.

6. Шварц, Г.Я. Фармакотерапия постменопаузаль-ного остеопороза. Клиническая фармакология и терапия. - 1996. - №1. - С.70-75.

7. Coleman, RE, Abrahanson, P.-A., Hadji, P. Handbook of Cancer-Related Bone Disease. - 2010. - P. 1-231.

опыт и инновации

8. Gnant, M, Mlineritsch, B, Luschin-Ebengreuth, G., Kainberger, F., Kassmann, H, Piswanger-Solkner J.C. et al. (2008) Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 5-year follow-up of the ABCSG-12 bone-mineral density substudy // Lancet. Oncol. - Vol.9. - P.840-849.

9. Hadji, P, Body, JJ, Aapro, MS et. al. Practical guidance for the management of aromatase inhibitor-associated bone loss. Ann Oncol 2008; 19: 1407 — 1416.

10.Kanis, JA Pathogenesis of osteoporosis and fracture / Kanis J.A., ed. Osteoporosis. London, England: Blackwell Healthcare Communications Ltd. - 1997. - Vol.22. - P.55.

11.Sumihisa Orita, Seiji Ohtori, Gen Inoue and Ka-zuhisa Takahashi (2012). Osteoporotic Pain, Osteoporosis, PhD. Yannis Dionyssiotis (Ed.), ISBN: 978-953-51-0026-3, InTech, Available from: http:// www.intechopen.com/books/osteoporosis/osteo-porotic-pain/.

12.Tilman, DR et al. Osteoporosis: Now and the future // J.Lancet. - 2011. - Vol.377. - P.1276-1287.

13.Veronesi, U, Orecchia, R, Maisonneuve, P, et al. Intraoperative radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer (ELIOT): a randomised controlled equivalence trial. Lancet Oncol. 2013. Vol. 14. Р. 1269— 1277.

© H. Ю. Третьякова, Л. А. Тютина, 2016

УДК 618.19

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ВАКУУМНОЙ АСПИРАЦИОННОЙ БИОПСИИ НА АППАРАТЕ «МАММОТОМ НН» И ОЦЕНКА ОТДАЛЕННЫХ ЭФФЕКТОВ У БОЛЬНЫХ С УЗЛОВЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ В БУ «СУРГУТСКАЯ ОКБ»

Абунагимов В.М.,

врач-онколог высшей категории, заведующий онкологическим отделением

БУ «Сургутская окружная клиническая больница» г. Сургут.

В статье представлен анализ результатов лечения узловой формы фиброзно-кистозной мастопатии и фиброаденом молочной железы с помощью тотальной вакуумной аспирационной дрель-биопсии на маммотоме за период 2007-2014 гг. Было исследовано 818 пациенток с узловыми образованиями молочных желез, из них с простой протоковой гиперплазией (usual) - 207 пациенток, с атипической протоковой гиперплазией (DIN grade 1 B) - 8 пациенток, с фиброзирующим аденозом - 19 и с фиброаденомой - 584 пациенткам. Анализ полученных данных убедительно демонстрирует безопасность и эффективность вакуумной аспирационной биопсии, в сочетании с показателями улучшения результата диагностики и лечения узловых образований молочных желез и уменьшением риска развития рака молочной железы. Долгосрочная эффективность и безопасность будет оценена в продолжающемся исследовании.

Ключевые слова: рак молочной железы, фиброаденома, узловая мастопатия, аспирационная вакуумная биопсия.