САМОЭМУЛЬГИРУЮЩАЯСЯ КОМПОЗИЦИЯ ω3 ЖИРНОЙ КИСЛОТЫ
SELF-EMULSIFYING COMPOSITION ω3 FATTY ACID

Область техники, к которой относится изобретение
[0001]
Настоящее изобретение предлагает самоэмульгирующуюся композицию, содержащую, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, которую составляют ω3 полиненасыщенные жирные кислоты и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Настоящее изобретение также предлагает соответствующий фармацевтический продукт, способ его производства, способ лечения с использованием такого фармацевтического продукта и способ его использования.
Уровень техники
[0002]
Известные ω3 полиненасыщенные жирные кислоты (далее называются сокращенно ω3 PUFA) включают α-линоленовую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту (далее называются сокращенно EPA) и докозагексаеновую кислоту (далее называются сокращенно DHA). Поскольку ω3 PUFA и ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры (далее называются сокращенно ω3 PUFA) производят такие действия, как противоартериосклеротическое действие, подавляющее агрегацию тромбоцитов действие, снижающее уровень липидов крови действие, противовоспалительное действие, канцеростатическое действие и центральное действие, они добавляются в разнообразные пищевые продукты и продаются на рынке в форме диетических пищевых, медицинских фармацевтических продуктов.
[0003]
Сложный эфир этилэйкозапентаеноат (далее называется сокращенно EPA-E) продается на рынке в Японии как пероральное терапевтическое средство для смягчения язвы, боли и ощущения холода, которые вызывает облитерирующий артериосклероз (далее называется сокращенно ASO), а также гиперлипидемия (продукт под наименованием Epadel от компании Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.). Когда EPA-E перорально вводится натощак, увеличение концентрации EPA в плазме составляет менее чем в случае перорального введения после приема пищи, предположительно потому что для абсорбции EPA-E требуются выделение желчной кислоты и пищевые компоненты в качестве носителя. Соответственно, Epadel, согласно инструкции, перорально вводится после приема пищи (см. непатентный документ 1).
Однако способ дозировки или схема приема лекарственного средства создает проблемы для людей, которые не завтракают в связи с недавним изменением образа жизни, пациентов, которые могут принимать пищу лишь в уменьшенном количестве, пациенты, которые могут принимать только жидкую пищу (молоко, рисовый отвар, крахмальная каша, яйцо, суп, сок или пероральная пищевая добавка), пациенты с уменьшенной абсорбирующей способностью кишечного тракта (например, пожилые люди, пациенты с кишечными заболеваниями, пациенты после кишечных операций, пациенты на последней стадии рака и пациенты, принимающие ингибитор липазы) или пациенты, которые не могут принимать пищу, такие как пациенты после инфаркта головного мозга.
[0004]
Кроме того, уделяется внимание соотношению между гипертриглицеридемией в состоянии не натощак, где содержание триглицеридов (далее называются сокращенно TG) в сыворотке, которое было нормальным в состоянии натощак, проявляет аномальное увеличение после приема пищи, и такое состояние сохраняется в течение некоторого времени, вызывая заболевание коронарных артерий, и, соответственно, существует потребность в препарате ω3 PUFA, который быстро абсорбируется путем введения до приема пищи для подавления увеличения содержания TG в сыворотке после приема пищи.
[0005]
Был описан самоэмульгирующийся препарат, в котором не содержится вода, и который легко диспергируется и самоэмульгируется при вступлении в контакт с водой (см. патентный документ 1 и непатентный документ 4). Этот препарат содержит ω3 PUFA и фенолфибрат в качестве своих действующих компонентов, а также этанол и поверхностно-активное вещество.
Указанные композиции содержат этанол в качестве компонента, добавляемого для улучшения растворимости фенолфибрата. Однако испарение этанола вызывает риск деформации капсулы и образования пузырьков в капсуле, что ухудшает ее качество, в том числе создает деформации и трещины, а также денатурирует содержимое капсулы, вызывая помутнение и разделение фаз. Кроме того, использование препарата, содержащего такую композицию, должно быть невозможным или затруднительным, если даже возможным, для пациентов, которые не переносят спирт (этанол).
[0006]
Кроме того, описана самоэмульгирующаяся композиция, содержащая этанол и многоатомные спирты, а также ω3 PUFA и поверхностно-активное вещество, которое способно образовывать дисперсию, имеющую малый или очень малый средний размер частиц, при вступлении в контакт с водой (патентный документ 2).
[0007]
Что касается самоэмульгирующихся композиций, имеющих низкое содержание этанола, описана самоэмульгирующаяся композиция, содержащая ω3 PUFA, эмульгатор, имеющий гидрофильно-липофильный баланс (далее называется сокращенно HLB), составляющий, по меньшей мере, 10, лецитин и многоатомный спирт, такой как пропиленгликоль или глицерин, которая имеет высокую самоэмульгируемость, абсорбируемость при пероральном введении натощак и скорость абсорбции (патентный документ 3).
[0008]
Описана самоэмульгирующаяся композиция, содержащая сложный эфир ω3 PUFA и поверхностно-активное вещество, но не содержащая свободную кислоту ω3 PUFA, на которую не воздействует прием пищи (патентный документ 4). Однако до сих пор не была исследована композиция, в которой в качестве сложного эфира ω3 PUFA содержится, главным образом, EPA-E.
[0009]
Когда композиция, содержащая вспомогательный растворитель, такой как многоатомный спирт, инкапсулируется в капсуле, вспомогательный растворитель перемещается в пленку капсулы, вызывая денатурацию композиции, а также деформацию капсула вследствие размягчения капсулы (патентный документ 5).
[0010]
Самоэмульгирующиеся композиции, которые обычно содержат повышенные количества эмульгаторов, что, соответственно, увеличивает их суммарное количество, могут вызывать воспаление желудочно-кишечного тракта или имеют пониженное содержание в расчете на капсулу биологически активного компонента, растворенного в масляном компоненте (патентный документ 6). Соответственно, эмульгатор, используемый в самоэмульгирующейся композиции, предпочтительно представляет собой эмульгатор, который является нетоксичным или менее токсичным в случае непрерывного введения, и этот эмульгатор предпочтительно используется при низком содержании.
В целях соблюдения режима приема количество используемых эмульгаторов и спиртов должно сокращаться до минимума, также и с учетом уменьшения количества препарата, потому что количество препарата, принимаемого при каждом введении, увеличивается при увеличении количества компонентов, не представляющих собой ω3 PUFA, в самоэмульгирующейся композиции, поскольку при каждом введении должно приниматься заданное количество ω3 PUFA.
Список цитируемой литературы
Патентная литература
[0011]
[Патентный документ 1] - японская патентная заявка № JP 2008-516890 A
[Патентный документ 2] - японская патентная заявка № JP 2012-519728 A
[Патентный документ 3] - международная патентная заявка № WO 2010/134614
[Патентный документ 4] - международная патентная заявка № WO 2013/148136
[Патентный документ 5] - японская патентная заявка № JP 2011-12003 A
[Патентный документ 6] - японская патентная заявка № JP 2012-180337 A
Непатентная литература
[0012]
[Непатентный документ 1] - Epadel S (описание лекарственного средства в форме интервью), Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., июнь 2012 г.
[Непатентный документ 2] - «Руководство по диагностике и профилактике атеросклеротических сердечных заболеваний», издание 2007 г., под редакцией Японского общество атеросклероза, опубликовано компанией Kyowa Kikaku Ltd. 25 апреля 2007 г.
[Непатентный документ 3] -Diabetes, 2008 г., т. 57, № 9, с. 2382-2392.
[Непатентный документ 4] -European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2008 г., т. 33, с. 351-360,
[Непатентный документ 5] - «Словарь лекарственных добавок», издание 2007 г., под редакцией Международного совета по фармацевтическим наполнителям в Японии, опубликовано компанией Yakuji Nippo Ltd. 25 июля 2007 г.
Сущность изобретения
Технические проблемы
[0013]
Существует потребность в препарате, имеющем пониженное содержание этанола и многоатомного спирта в самоэмульгирующейся композиции.
Существует также потребность в препарате, имеющем пониженное содержание эмульгатора в самоэмульгирующейся композиции.
Существует также потребность в препарате, имеющем повышенное содержание ω3 PUFA в самоэмульгирующейся композиции.
Существует также потребность в самоэмульгирующейся композиции, обеспечивающей превосходное соблюдение режима приема.
Существует также потребность в самоэмульгирующейся композиции, которая может сохранять свой хороший внешний вид без проявления денатурации, такой как помутнение или разделение фаз, даже в условиях хранения при низкой или высокой температуре, помимо комнатной температуры, поскольку самоэмульгирующаяся композиция может храниться в холодном помещении в течение использования в качестве лекарственного средства.
Существует также потребность в самоэмульгирующейся композиции, где композиция имеет устойчивое качество.
Существует также потребность в препарате, в котором инкапсулируется композиция.
Существует также потребность в препарате, где подавляется размягчение пленки капсулы при инкапсулировании композиции, таким образом, что препарат не деформируется.
Существует также потребность в самоэмульгирующейся композиции с улучшенной абсорбцией ω3 PUFA.
Существует также потребность в самоэмульгирующейся композиции, которая проявляет такую же фармакокинетику, как традиционная фармакокинетика при непосредственном введении препарата ω3 PUFA после приема пищи, даже если вводится меньшая доза ω3 PUFA.
Существует также потребность в способе увеличения концентрации ω3 PUFA в крови (термин «кровь» означает цельную кровь, плазму или сыворотку» и это также распространяется на следующее описание) после введения самоэмульгирующейся композиции.
Существует также потребность в самоэмульгирующейся композиции с уменьшением побочных эффектов (побочные эффекты нижних отделов желудочно-кишечного тракта, тошнота, неприятные ощущения в животе, диарея, боли в животе, изжога, рвота, анорексия, запор, стоматит, жажда, метеоризм, вздутие кишечника и т.д.), а также в способе такого уменьшения.
Существует также потребность в самоэмульгирующейся композиции, где прием пищи не влияет или незначительно влияет на абсорбцию ω3 PUFA, а также в способе ее использования.
Существует также потребность в самоэмульгирующейся композиции, которая может абсорбироваться даже в случае введения в высокой дозе на уровне, при котором абсорбция ω3 PUFA насыщается при отсутствии дальнейшей абсорбции в крови, когда ω3 PUFA вводится индивидуально.
Существует также потребность в эмульсии с улучшенной абсорбцией ω3 PUFA, в самоэмульгирующейся композиции, обеспечивающей быстрое образование эмульсии, и в способе производства эмульсия.
Соответственно, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить самоэмульгирующуюся композицию, которая способна решить, по меньшей мере, одну из проблем, описанных выше, препарат, инкапсулирующий такую композицию, способ лечения с использованием такого препарата и способ использования такого препарата.
Решение проблем
[0014]
Учитывая ситуацию, которая описана выше, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования компонентов, которые могут замещать этанол и многоатомный спирт, и обнаружили, что заданное количество воды является подходящим для использования в целях улучшения совместимости самоэмульгирующейся композиции.
Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что поскольку содержание воды в композиции может уменьшаться и составлять от 0,5 до 6 мас.%, что является меньше, чем в случае этанола и многоатомного спирта, и содержание эмульгатора может дополнительно уменьшаться посредством улучшения совместимости, вызываемого этим небольшим количеством воды, в результате этого обеспечивается производство самоэмульгирующейся композиции, имеющей высокое содержание ω3 PUFA.
Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что может быть получена самоэмульгирующаяся композиция, которая является превосходной для решения, по меньшей мере, одной из задач, которые описаны выше, в результате этого выполнили настоящее изобретение.
Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что содержание эмульгатора может дополнительно уменьшаться, и в результате этого выполнили настоящее изобретение самоэмульгирующейся композиции, имеющей высокое содержание ω3 PUFA.
Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что введение определенного эмульгатора обеспечивает получение самоэмульгирующейся композиции, которая является благоприятным в отношении, по меньшей мере, одного из условий, включающих повышение концентрации ω3 PUFA в крови, уменьшение побочных эффектов, нулевое или минимальное влияние приема пищи на абсорбцию ω3 PUFA, ненасыщение уровня абсорбции ω3 PUFA, и т.д., и в результате этого выполнили настоящее изобретение.
Композиция согласно настоящему изобретению представляет собой композицию, которая является превосходной в отношении, по меньшей мере, одного из аспектов, которые описаны выше.
[0015]
Первый аспект настоящего изобретения представляет собой самоэмульгирующаяся композиция, которая описана ниже.
(1-1) Самоэмульгирующаяся композиция, отличающаяся тем, что, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%, она содержит:
a) от 70 до 90 мас.%, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров,
b) от 0,5 до 6 мас.% воды,
c) от 1 до 29 мас.% эмульгатора (не включая лецитин), который предпочтительно представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, и
d) лецитин в количестве, составляющем от 3 до 40 мас. ч., или от 1 до 25 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. ω3 полиненасыщенных жирных кислот или их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, где
e) содержание этанола и/или многоатомного спирта составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции.
(1-2) Самоэмульгирующаяся композиция, отличающаяся тем, что, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%, она содержит:
a) от 70 до 90 мас.%, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров,
b) от 0,5 до 6 мас.% воды,
c) от 1 до 29 мас.% эмульгатора, который предпочтительно представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, и
d) лецитин в количестве, составляющем от 3 до 40 мас. ч., или от 1 до 25 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч., по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, которую составляют ω3 полиненасыщенные жирные кислоты и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, и
e) содержание этанола составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции, и
f) содержание многоатомного спирта составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции.
(1-3) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (1-1) или (1-2), где сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты составляет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, которую составляют полиоксиэтилен (20) сорбит монолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбит монопальмитат, полиоксиэтилен (20) сорбит моностеарат, полиоксиэтилен (20) сорбит тристеарат, полиоксиэтилен (20) сорбит моноизостеарат, полиоксиэтилен (20) сорбит моноолеат и полиоксиэтилен (20) сорбит триолеат.
(1-4) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-3), где эмульгатор дополнительно содержит гидрированное полиоксиэтиленкасторовое масло и/или полиоксиэтиленкасторовое масло.
(1-5) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-4), где эмульгатор дополнительно содержит полиоксиэтиленкасторовое масло.
[0016]
(1-6) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-5), где многоатомный спирт представляет собой пропиленгликоль или глицерин.
(1-7) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-6), где содержание многоатомного спирта в композиции составляет от 0 до 4 мас.%.
(1-8) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-6), где содержание многоатомного спирта в композиции не превышает 4 мас.%.
(1-9) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-8), где содержание многоатомного спирта в композиции составляет вплоть до 1 мас.%.
(1-10) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-9), где содержание многоатомного спирта в композиции составляет от 0 до 1 мас.%,
(1-11) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-8), где содержание многоатомного спирта в композиции не превышает 1 мас.%.
(1-12) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-11), где в композиции практически отсутствует многоатомный спирт.
(1-13) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-12), где содержание этанола в композиции составляет вплоть до 4 мас.%.
(1-14) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-12), где содержание этанола в композиции составляет от 0 до 4 мас.%.
(1-15) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-12), где содержание этанола в композиции не превышает 4 мас.%.
(1-16) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-15), где в композиции практически отсутствует этанол.
[0017]
(1-17) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-16), где ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры представляют собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, которую составляют EPA, DHA, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
(1-18) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-17), где сложный эфир ω3 PUFA представляет собой этиловый сложный эфир или триглицеридный сложный эфир.
(1-19) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-18), где ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры представляют собой EPA-E или этиловый эфир DHA (далее называется DHA-E).
(1-20) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-19), где композиция содержит, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, которую составляют EPA, DHA, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в качестве своего действующего компонента.
(1-21) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-20), где композиция содержит EPA-E и/или DHA-E в качестве своего действующего компонента.
(1-22) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-21), содержащая EPA-E в качестве своего действующего компонента.
[0018]
(1-23) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-22), где лецитин составляет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, которую составляют соевый лецитин, ферментативный соевый лецитин, гидрированный соевый лецитин, и лецитин яичного желтка.
(1-24) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-23), где содержание, по меньшей мере, одного эмульгатора, выбранного из группы, которую составляют гидрированное полиоксиэтиленкасторовое масло, сложный эфир полиэтиленгликоля и жирной кислоты и полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль, составляет менее чем 5 мас.% по отношению к полному количеству композиции. Кроме того, самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-23), где содержание каждого из эмульгаторов, а именно, гидрированного полиоксиэтиленкасторового масла, сложного эфира полиоксиэтиленгликоля и жирной кислоты, и полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоля, составляет менее чем 5 мас.% по отношению к полному количеству композиции.
[0019]
(1-25) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-24), отличающаяся тем, что компоненты (a)-(d) смешиваются в любой последовательности.
[0020]
(1-26) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-25), где композиция имеет прозрачный внешний вид, когда она остается неподвижной.
(1-27) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-25), где композиция имеет внешний вид без разделения фаз или помутнения, когда она остается неподвижной.
(1-28) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-27), где композиция имеет прозрачный внешний вид, когда она хранится при температуре 5°C или 40°C в течение 12 ч.
(1-29) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-28), где композиция имеет внешний вид без разделения фаз и помутнения, когда она хранится при температуре 5°C или 40°C в течение 12 ч.
(1-30) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-29), где композиция является превосходной в отношении, по меньшей мере, одной их характеристик, представляющих собой самоэмульгируемость, диспергируемость композиции и устойчивость эмульсии.
(1-31) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-30), где композиция самоэмульгируется, когда 10 мкл композиции добавляется каплями в 5 мл очищенной воды или первого раствора для испытания при растворении согласно японской фармакопее при 37°C.
(1-32) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-31), где композиция диспергируется посредством перемешивания, когда 10 мкл композиции добавляется каплями в 5 мл очищенной воды или первого раствора для испытания при растворении согласно японской фармакопее при 37°C.
(1-33) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-32), где композиция не проявляет отделение масла, когда 10 мкл композиции добавляется каплями в 5 мл очищенной воды или первого раствора для испытания при растворении согласно японской фармакопее при 37°C.
[0021]
(1-34) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-33), где, когда самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-33), в количестве, пересчитанном, по меньшей мере, на одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и составляющем 600 мг, перорально вводится каждому самцу гончей в состоянии натощак в течение, по меньшей мере, 18 ч, и концентрация ω3 PUFA в плазме вычисляется посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме (также называется максимальная концентрация в крови) составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 30 мкг⋅ч/мл; максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 50 мкг⋅ч/мл; максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 60 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 60 мкг⋅ч/мл; или максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 70 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 70 мкг⋅ч/мл.
(1-35) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-33), где, когда самоэмульгирующаяся композиция в количестве, пересчитанном, по меньшей мере, на одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и составляющем 45 мг/кг массы тела, перорально вводится каждому самцу яванской макаки в состоянии натощак, по меньшей мере, 12 ч, и концентрация ω3 PUFA в плазме вычисляется посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 12 ч после введения составляет, по меньшей мере, 400 мкг⋅ч/мл; или максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 70 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 12 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
(1-36) Использование самоэмульгирующейся композиции по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-33), где, когда самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-33), перорально вводится в количестве, пересчитанном, по меньшей мере, на одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и составляющем один выбранный из группы, которую составляют 500 мг, 1000 мг, 1800 мг, 2000 мг, 3600 мг, 4000 мг, 6000 мг и 8000 мг каждому человеку до приема пищи, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и/или концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 10 мкг/мл.
(1-37) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-33), где, когда самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-33), перорально вводится в количестве, пересчитанном, по меньшей мере, на одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и составляющем один выбранный из группы, которую составляют 500 мг, 1000 мг, 1800 мг, 2000 мг, 3600 мг, 4000 мг, 6000 мг и 8000 мг каждому человеку до приема пищи, и концентрация ω3 PUFA в плазме вычисляется посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 10 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 250 мкг⋅ч/мл.
[0022]
(1-38) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-37), где полиоксиэтиленкасторовое масло составляет вплоть до 120 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в композиции.
(1-39) Самоэмульгирующаяся композиция, отличающаяся тем, что, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%, она содержит:
a) от 70 до 90 мас.% EPA-E,
b) от 0,5 до 6 мас.% воды,
c) от 1 до 29 мас.% эмульгатора, который представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, и
d) лецитин в количестве, составляющем от 3 до 40 мас. ч. или от 1 до 25 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. EPA-E, и
e) содержание этанола и/или многоатомного спирта составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции.
(1-40) Самоэмульгирующаяся композиция, отличающаяся тем, что, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%, она содержит:
a) от 70 до 90 мас.% EPA-E,
b) от 0,5 до 6 мас.% воды,
c) от 1 до 29 мас.% эмульгатора, который представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, и
d) лецитин в количестве, составляющем от 3 до 40 мас. ч. или от 1 до 25 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. EPA-E, и
e) содержание этанола составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции, и
f) содержание многоатомного спирта составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции.
[0023]
Второй аспект настоящего изобретения представляет собой инкапсулированный самоэмульгирующийся препарат, который описан ниже.
(2-1) Самоэмульгирующийся капсульный препарат, где содержимое представляет собой самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-40), и где композиция инкапсулирована в твердую капсулу и/или мягкую капсулу.
(2-2) Самоэмульгирующийся капсульный препарат по любому из предшествующих пп. (2-1), имеющий хорошую твердость непосредственно после своего производства.
(2-3) Самоэмульгирующийся капсульный препарат по любому из предшествующих пп. (2-1) или (2-2), имеющий твердость, составляющую, по меньшей мере, 18 кгс непосредственно после своего производства.
(2-4) Самоэмульгирующийся капсульный препарат по любому из предшествующих пп. (2-1)-(2-3), где когда препарат герметизируется в алюминиевой упаковке и хранится при 40°C в течение 1 недели, препарат не проявляет потерю твердости, составляющую 6 кгс или более, по сравнению с твердостью до хранения.
(2-5) Самоэмульгирующийся капсульный препарат по любому из предшествующих пп. (2-1)-(2-4), где когда препарат герметизируется в алюминиевой упаковке и хранится при 40°C в течение 1 недели, препарат сохраняет твердость, составляющую, по меньшей мере, 20 кгс.
(2-6) Самоэмульгирующийся капсульный препарат по любому из предшествующих пп. (2-1)-(2-5), где, когда препарат герметизируется в алюминиевой упаковке и хранится при 40°C в течение 1 недели, твердость после хранение составляет более чем 60% твердости до хранения.
(2-7) Препарат по любому из предшествующих пп. (2-1)-(2-6) который составляет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, которую составляют терапевтические средства, которыми лечатся дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипер-LDL-холестеринемия, гипер-не-HDL-холестеринемия, гипер-VLDL-холестеринемия, гипо-HDL-холестеринемия, гипертриглицеридемия, гипер-ApoB-емия, гипо-ApoAI-емия, повышенное число частиц LDL в крови, понижение размера частиц LDL в крови, повышение уровня окисленного LDL в крови, повышение уровня LDL низкой плотности в крови, повышение уровня подобного ремнантному липопротеину холестерина (RLP-C)-в крови, понижение соотношения apoA-I/ApoB в крови, гипер-ApoCIII-емия, дис-генотип ApoE-емия, гипер-липопротеин(a)-емия, гипер-Lp-PLA2-емия, повышение активности CETP в крови, повышение уровня высокочувствительного CRP (далее называется hs-CRP) в крови, гипо-EPA-емия (состояние, в котором наблюдается низкое содержание EPA в плазме, сыворотке, мембранах эритроцитов, мембранах тромбоцитов), понижение уровня жирных кислот в крови), повышение уровня глюкозы в состоянии натощак в крови, повышение уровня гемоглобина A1c (далее называется HbA1c) в крови, повышение индекса резистентности к инсулину (HOMA-IR) в крови, повышение уровня молекул межклеточной адгезии-1 в крови, повышение уровня интерлейкина-6 (далее называется IL-6)в крови, повышение уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (далее называется PAI-1) в крови, гиперкреатининемия, повышение уровня аминотрагнсферазы аспарагиновой кислоты (далее называется AST) в крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы (далее называется ALT) в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, гипер-8-изопростанемия, повышение уровня тромбоксана A2 (далее называется TXA2) в крови, повышение уровня лейкотриена B2 (далее называется LTB2) в крови и т.д.), терапевтическое средство для лечения гипергликемии после приема пищи, противоартериосклеротическое средство, подавляющее агрегацию тромбоцитов средство, терапевтическое средство для лечения недостаточности периферического кровообращения, средство для профилактики патологических состояний сердечно-сосудистой системы, терапевтическое средство для лечения воспалительных заболеваний (неалкогольная жировая болезнь печени (далее называется NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (далее называется NASH) и т.д.), средство для подавления и лечения прогрессирующей деменции (деменция альцгеймеровского типа, сосудистая деменция, деменция смешанного типа и т.д.), противораковое средство, а также профилактические и терапевтические средства и средства подавления развития заболеваний центральной нервной системы (депрессия, депрессивное состояние, синдром навязчивых состояний, социофобия, паническое расстройство и т.д.)
[0024]
Третий аспект настоящего изобретения представляет собой способ изготовления самоэмульгирующейся композиции, который описан ниже.
(3-1) Способ изготовления самоэмульгирующейся композиции, включающий стадию смешивания следующих компонентов (a)-(d) в любой последовательности, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%:
a) от 70 до 90 мас.%, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров,
b) от 0,5 до 6 мас.% воды,
c) от 1 до 29 мас.% эмульгатора, который представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, и
d) лецитин в количестве, составляющем от 3 до 40 мас. ч. или от 1 до 25 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч., по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, которую составляют ω3 полиненасыщенные жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где
e) содержание этанола и/или многоатомного спирта составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции.
(3-2) Способ изготовления самоэмульгирующейся композиции, включающий стадию смешивания следующих компонентов (a)-(d) в любой последовательности, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%:
a) от 70 до 90 мас.%, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров,
b) от 0,5 до 6 мас.% воды,
c) от 1 до 29 мас.% эмульгатора, который представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, и
d) лецитин в количестве, составляющем от 3 до 40 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. ω3 полиненасыщенных жирных кислот или их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, где
e) содержание этанола составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции, и
f) содержание многоатомного спирта составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции.
(3-3) Способ изготовления самоэмульгирующейся композиции по любому из предшествующих пп. (3-1) или (3-2), где способ включает стадию смешивания (a), (b) и/или (c), как описано выше, при нагревании до 70°C.
[0025]
Четвертый аспект настоящего изобретения представляет собой лекарственное средство для введения самоэмульгирующейся композиции определенным путем.
(4-1) Препарат для перорального введения самоэмульгирующейся композиции или инкапсулированного самоэмульгирующегося препарата, лекарственного средства или ветеринарного лекарственного средства по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-40) и (2-1)-(2-7) в состоянии натощак или перед сном.
(4-2) Препарат для перорального введения самоэмульгирующейся композиции или инкапсулированного самоэмульгирующегося препарата, лекарственного средства или ветеринарного лекарственного средства, произведенного способом производства по любому из предшествующих пп. (3-1)-(3-3) в состоянии натощак или перед сном.
(4-3) Препарат по предшествующим пп. (4-1) или (4-2), где лекарственное средство составляет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, которую составляют терапевтические средства, которыми лечатся дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипер-LDL-холестеринемия, гипер-не-HDL-холестеринемия, гипер-VLDL-холестеринемия, гипо-HDL-холестеринемия, гипертриглицеридемия, гипер-ApoB-емия, гипо-ApoAI-емия, повышенное число частиц LDL в крови, содержание LDL низкой плотности в крови, повышение уровня окисленного LDL в крови, повышение уровня LDL низкой плотности в крови, гипер-RLP-C-емия, понижение соотношения apoA-I/ApoB в крови, гипер-ApoCIII-емия, дис-генотип ApoE-емия, гипер-липопротеин(a)-емия, гипер-Lp-PLA2-емия, повышение активности CETP в крови, гипер-hs-CRP-емия, гипо-EPA-емия (состояние, в котором наблюдается низкое содержание EPA в плазме, сыворотке, мембранах эритроцитов, мембранах тромбоцитов), понижение уровня жирных кислот в крови), повышение уровня глюкозы в состоянии натощак в крови, гипер-HbA1c-емия, гипер-HOMA-IR-емия, повышение уровня молекул межклеточной адгезии-1 в крови, гипер-IL-6-емия, гипер-PAI-1-емия, гиперкреатининемия, гипер-AST-емия, гипер-ALT-емия, повышение уровня мочевой кислоты в крови, гипер-8-изопростанемия, гипер-TXA2-емия, гипер-LTB2-емия и т.д.), терапевтическое средство для лечения гипергликемии после приема пищи, противоартериосклеротическое средство, подавляющее агрегацию тромбоцитов средство, терапевтическое средство для лечения недостаточности периферического кровообращения, средство для профилактики патологических состояний сердечно-сосудистой системы, терапевтическое средство для лечения воспалительных заболеваний (NAFLD, NASH и т. д.), противораковое средство, и профилактические и терапевтические средства для подавления прогрессирующих заболеваний центральной нервной системы (депрессия, депрессивное состояние, синдром навязчивых состояний, социофобия, паническое расстройство и т.д.).
(4-4) Препарат по любому из предшествующих пп. (4-1)-(4-3) который вводится один раз в сутки.
(4-5) Способ введения и/или использования препарата по любому из предшествующих пп. (4-1)-(4-4).
(4-6) Способ увеличения концентрации ω3 PUFA в плазме посредством перорального введения по любому из предшествующих пп. (4-1)-(4-4).
[0026]
Пятый аспект настоящего изобретения представляет собой способ профилактики, подавления прогрессирования или лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из следующей группы.
(5-1) Способ профилактики, подавления прогрессирования или лечения, по меньшей мере, одного заболевания, выбранного из следующих: дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипер-LDL-холестеринемия, гипер-не-HDL-холестеринемия, гипер-VLDL-холестеринемия, гипо-HDL-холестеринемия, гипертриглицеридемия, гипер-ApoB-емия, гипо-ApoAI-емия, повышенное число частиц LDL в крови, содержание LDL низкой плотности в крови, повышение уровня окисленного LDL в крови, повышение уровня LDL низкой плотности в крови, гипер-RLP-C-емия, понижение соотношения apoA-I/ApoB в крови, гипер-ApoCIII-емия, дис-генотип ApoE-емия, гипер-липопротеин(a)-емия, гипер-Lp-PLA2-емия, повышение активности CETP в крови, гипер-hs-CRP-емия, гипо-EPA-емия (состояние, в котором наблюдается низкое содержание EPA в плазме, сыворотке, мембранах эритроцитов, мембранах тромбоцитов), понижение уровня жирных кислот в крови), повышение уровня глюкозы в состоянии натощак в крови, гипер-HbA1c-емия, гипер-HOMA-IR-емия, повышение уровня молекул межклеточной адгезии-1 в крови, гипер-IL-6-емия, гипер-PAI-1-емия, гиперкреатининемия, гипер-AST-емия, гипер-ALT-емия, повышение уровня мочевой кислоты в крови, гипер-8-изопростанемия, гипер-TXA2-емия, гипер-LTB2-емия и т.д.), гипергликемия после приема пищи, артериосклероз, увеличение агрегации тромбоцитов, недостаточность периферического кровообращения, патологические состояния сердечно-сосудистой системы, воспалительные заболевания (NAFLD, NASH и т.д.), деменция (деменция альцгеймеровского типа, сосудистая деменция, деменция смешанного типа и т. д.), рак и заболевания центральной нервной системы (депрессия, депрессивное состояние, синдром навязчивых состояний, социофобия, паническое расстройство и т. д.), где, по меньшей мере, одна самоэмульгирующаяся композиция или инкапсулированный самоэмульгирующийся препарат, лекарственное средство или ветеринарное лекарственное средство, выбранные из средств по предшествующим пп. (1-1)-(1-40) и (2-1)-(2-7), перорально вводятся пациенту.
(5-2) Способ по предшествующему п. (5-1), где самоэмульгирующаяся композиция или инкапсулированный самоэмульгирующийся препарат, лекарственное средство или ветеринарное лекарственное средство, перорально вводится в состоянии натощак или перед сном.
(5-3) Способ по предшествующему п. (5-1) или (5-2), где самоэмульгирующаяся композиция или инкапсулированный самоэмульгирующийся препарат, лекарственное средство или ветеринарное лекарственное средство вводится один раз в сутки.
[0027]
Шестой аспект настоящего изобретения представляет собой самоэмульгирующаяся композиция, которая описана ниже.
(6-1) Самоэмульгирующаяся композиция, где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, определяемая путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции, выбранной из любых композиций по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-40) и (2-1)-(2-7), в количестве, соответствующем 600 мг, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, самцу гончей в состоянии натощак в течение, по меньшей мере, 18 ч, и внесения поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 30 мкг⋅ч/мл; максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 50 мкг⋅ч/мл; максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 60 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 60 мкг⋅ч/мл; или максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 70 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 70 мкг⋅ч/мл.
(6-2) Самоэмульгирующаяся композиция, где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, определяемая путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции, выбранной из композиций по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-40) и (2-1)-(2-7), в количестве, соответствующем 45 мг/кг массы тела, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, самцу яванской макаки в состоянии натощак в течение, по меньшей мере, 12 ч, и внесения поправки посредством вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 12 ч после введения составляет, по меньшей мере, 400 мкг⋅ч/мл; или максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 70 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 12 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
(6-3) Самоэмульгирующаяся композиция, где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, определяемая путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции, выбранной из композиций по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-40) и (2-1)-(2-7), в количестве, соответствующем 1800 мг, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, человеку до приема пищи, и внесения поправки посредством вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 10 мкг/мл.
(6-4) Самоэмульгирующаяся композиция, где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, определяемая путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции, выбранной из композиций по любому из предшествующих пп. (1-1)-(1-40) и (2-1)-(2-7), в количестве, соответствующем 1800 мг, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, человеку до приема пищи, и внесения поправки посредством вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 10 мкг/мл, и/или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 250 мкг⋅ч/мл.
[0028]
Седьмой аспект настоящего изобретения представляет собой самоэмульгирующаяся композиция, которая описана ниже.
(7-1) Самоэмульгирующаяся композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, которая при введении человеку удовлетворяет, по меньшей мере, одному из следующих условий (a)-(e) при вычислении посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения:
(a) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(b) концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл,
(c) время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax), составляет вплоть до 6 ч,
(d) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл, и
(e) концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет от 5 до 100 мкг/мл.
(7-2) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (7-1), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, в композиции, вводимой человеку, составляет от 500 мг до 10000 мг.
(7-3) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (7-1) или (7-2), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, в композиции, вводимой человеку, составляет, по меньшей мере, одну из величин 500 мг, 1000 мг, 1800 мг, 2000 мг, 3600 мг, 4000 мг, 6000 мг и 8000 мг.
(7-4) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-3), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, в композиции, вводимой человеку, выбирается из 1800 мг, 2000 мг, 3600 мг и 4000 мг.
(7-5) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-4), где ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в композиции, вводимой человеку, представляют собой, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из EPA и ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.
(7-6) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (7-5), где EPA и ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры представляют собой этиловый эфир EPA.
(7-7) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-6), где при введении композиции, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
(7-8) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-7), где при введении композиции, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет от 5 до 100 мкг/мл.
(7-9) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-8), где при введении композиции, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax), составляет вплоть до 6 ч.
(7-10) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-9), где при введении композиции, площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения вычисленный посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл, и время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax), составляет вплоть до 6 ч.
(7-11) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-10), где при введении композиции натощак, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет трехкратный максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме непосредственно после приема пищи, или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, двукратную площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме непосредственно после приема пищи.
(7-12) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-11), где композиция содержит лецитин и сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора.
(7-13) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-12), где композиция дополнительно содержит полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгатора.
(7-14) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-13), где содержание эмульгатора составляет от 1 до 29 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(7-15) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-14), где содержание лецитина составляет от 3 до 40 мас. ч. или от 1 до 25 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч., по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, которую составляют ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
(7-16) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-15), где содержание полиоксиэтиленкасторового масла составляет вплоть до 120 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в композиции.
(7-17) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-14), где композиция составляет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, которую составляют терапевтические средства для лечения следующих заболеваний: дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипер-LDL-холестеринемия, гипер-не-HDL-холестеринемия, гипер-VLDL-холестеринемия, гипо-HDL-холестеринемия, гипертриглицеридемия, гипер-ApoB-емия, гипо-ApoAI-емия, повышенное число частиц LDL в крови, содержание LDL низкой плотности в крови, повышение уровня окисленного LDL в крови, повышение уровня LDL низкой плотности в крови, гипер-RLP-C-емия, понижение соотношения apoA-I/ApoB в крови, гипер-ApoCIII-емия, дис-генотип ApoE-емия, гипер-липопротеин(a)-емия, гипер-Lp-PLA2-емия, повышение активности CETP в крови, гипер-hs-CRP-емия, гипо-EPA-емия (состояние, в котором наблюдается низкое содержание EPA в плазме, сыворотке, мембранах эритроцитов, мембранах тромбоцитов), понижение уровня жирных кислот в крови), повышение уровня глюкозы в состоянии натощак в крови, гипер-HbA1c-емия, гипер-HOMA-IR-емия, повышение уровня молекул межклеточной адгезии-1 в крови, гипер-IL-6-емия, гипер-PAI-1-емия, гиперкреатининемия, гипер-AST-емия, гипер-ALT-емия, повышение уровня мочевой кислоты в крови, гипер-8-изопростанемия, гипер-TXA2-емия, гипер-LTB2-емия и т.д.), терапевтическое средство для лечения гипергликемии после приема пищи, противоартериосклеротическое средство, подавляющее агрегацию тромбоцитов средство, терапевтическое средство для лечения недостаточности периферического кровообращения, средство для профилактики патологических состояний сердечно-сосудистой системы, терапевтическое средство для лечения воспалительных заболеваний (NAFLD, NASH и т.д.), противораковое средство, и профилактические и терапевтические средства для подавления прогрессирующих заболеваний центральной нервной системы (депрессия, депрессивное состояние, синдром навязчивых состояний, социофобия, паническое расстройство и т.д.).
(7-18) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-17), где композиция, содержащая от 500 мг до 10000 мг, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, вводится один раз в сутки.
(7-19) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-18), где композиция вводится натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи.
(7-20) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-19) содержащий, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, лецитин, и сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгаторов, где содержание полиоксиэтиленкасторового масла составляет вплоть до 120 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в композиции, и, где при введении композиции человеку в количестве, пересчитанном, по меньшей мере, на одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и составляющем от 500 мг до 10000 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
(7-21) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-20), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, составляет от 70 до 90 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(7-22) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-21), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из EPA и ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, составляет от 70 до 90 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(7-23) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-22), где содержание лецитина составляет от 3 до 40 мас. ч. или от 1 до 25 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч., по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, которую составляют ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
(7-24) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-23), где композиция содержит воду.
(7-25) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-24), где содержание воды в композиции составляет от 0,5 до 6 мас.% по отношению к полной массе композиции.
(7-26) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-25), где содержание этанола в композиции составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции.
f) многоатомный спирт составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции.
(7-27) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-26) содержащий, когда полное количество композиции составляет 100 мас.%,
a) от 70 до 90 мас.% EPA-E,
b) от 0,5 до 6 мас.% воды,
c) от 1 до 29 мас.% сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, и
d) от 3 до 40 мас. ч. или от 1 до 25 мас. ч. лецитина в расчете на 100 мас. ч. лецитина, где
e) этанол и/или многоатомный спирт составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полному количеству композиции.
(7-28) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-27), где композиция вводится перорально.
(7-29) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-28), где композиция представляет собой композицию для перорального введения.
(7-30) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-29), где композиция представляет собой капсулу
(7-31) Способ введения, по меньшей мере, одной самоэмульгирующейся композиции, выбранной из композиций по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-30), человеку или способ использования такой композиции для человека.
(7-32) Самоэмульгирующаяся композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, лецитин, или эмульгатор, которая при введении человеку удовлетворяет, по меньшей мере, одному из условий (a)-(i) при вычислении посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения:
(a) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(b) концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл,
(c) время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax), составляет вплоть до 6 ч,
(d) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл,
(e) концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет от 5 до 100 мкг/мл,
(f) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения составляет, по меньшей мере, 100 мкг⋅ч/мл,
(g) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(h) минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 10 мкг/мл, и
(i) средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 30 мкг/мл.
(7-33) Самоэмульгирующаяся композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или эмульгатор, который при введении человеку удовлетворяет, по меньшей мере, одному из условий (a)-(i) при вычислении посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения:
(a) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(b) концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл,
(c) время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax), составляет вплоть до 6 ч,
(d) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл,
(e) концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет от 5 до 100 мкг/мл,
(f) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения составляет, по меньшей мере, 100 мкг⋅ч/мл,
(g) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(h) минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 10 мкг/мл, и
(i) средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 30 мкг/мл.
(7-34) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (7-33), где эмульгатор составляет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из катионных поверхностно-активных веществ, анионных поверхностно-активных веществ, амфотерных поверхностно-активных веществ и неионных поверхностно-активных веществ.
(7-35) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (7-33) или (7-34), где эмульгатор или неионное поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты.
(7-36) Самоэмульгирующаяся композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, которая при введении человеку удовлетворяет, по меньшей мере, одному из условий (a)-(i) при вычислении посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения:
(a) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(b) концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл,
(c) время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax), составляет вплоть до 6 ч,
(d) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл,
(e) концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет от 5 до 100 мкг/мл,
(f) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения составляет, по меньшей мере, 100 мкг⋅ч/мл,
(g) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(h) минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 10 мкг/мл, и
(i) средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 30 мкг/мл.
(7-37) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-36), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и содержащегося в композиции, вводимой человеку, составляет от 500 мг до 10000 мг.
(7-38) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-37), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и содержащегося в композиции, вводимой человеку, составляет, по меньшей мере, одно количество, выбранное из 500 мг, 1000 мг, 1800 мг, 2000 мг, 3600 мг, 4000 мг, 6000 мг и 8000 мг.
(7-39) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-38), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и содержащегося в композиции, вводимой человеку, составляет, по меньшей мере, одно количество, выбранное из 1800 мг, 2000 мг, 3600 мг и 4000 мг.
(7-40) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-39), где ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, содержащиеся в композиции, вводимой человеку, представляют собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из EPA и ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.
(7-41) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (7-40), где EPA и ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры представляют собой этиловый эфир EPA.
(7-42) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-41), где после введения композиции максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл и площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
(7-43) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-42), где после введения композиции максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл и концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет от 5 до 100 мкг/мл.
(7-44) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-43), где после введения композиции максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax), составляет вплоть до 6 ч.
(7-45) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-44), где после введения композиции площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения вычисленный посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл, и время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax), составляет вплоть до 6 ч.
(7-46) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-45), где после введения композиции максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл и средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 30 мкг/мл.
(7-47) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-46), где после введения композиции максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, трехкратный максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме непосредственно после приема пищи, или площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, двукратную площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме непосредственно после приема пищи.
(7-48) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-47), где композиция содержит лецитин и эмульгатор.
(7-49) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-48), где композиция содержит лецитин и неионное поверхностно-активное вещество в качестве эмульгатора.
(7-50) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-49), где композиция содержит лецитин и сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора.
(7-51) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-50), где композиция содержит лецитин и сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве неионного поверхностно-активного вещества.
(7-52) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-51), где композиция дополнительно содержит полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгатора.
(7-53) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-52), где содержание эмульгатора составляет от 1 до 29 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(7-54) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-53), где содержание полиоксиэтиленкасторового масла составляет вплоть до 120 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в композиции.
(7-55) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-54), где композиция составляет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, которую составляют терапевтические средства для лечения следующих заболеваний: (гиперхолестеринемия, гипер-LDL-холестеринемия, гипер-не-HDL-холестеринемия, гипер-VLDL-холестеринемия, гипо-HDL-холестеринемия, гипертриглицеридемия, гипер-ApoB-емия, гипо-ApoAI-емия, повышенное число частиц LDL в крови, содержание LDL низкой плотности в крови, повышение уровня окисленного LDL в крови, повышение уровня LDL низкой плотности в крови, гипер-RLP-C-емия, понижение соотношения apoA-I/ApoB в крови, гипер-ApoCIII-емия, дис-генотип ApoE-емия, гипер-липопротеин(a)-емия, гипер-Lp-PLA2-емия, повышение активности CETP в крови, гипер-hs-CRP-емия, гипо-EPA-емия (состояние, в котором наблюдается низкое содержание EPA в плазме, сыворотке, мембранах эритроцитов, мембранах тромбоцитов), понижение уровня жирных кислот в крови), повышение уровня глюкозы в состоянии натощак в крови, гипер-HbA1c-емия, гипер-HOMA-IR-емия, повышение уровня молекул межклеточной адгезии-1 в крови, гипер-IL-6-емия, гипер-PAI-1-емия, гиперкреатининемия, гипер-AST-емия, гипер-ALT-емия, повышение уровня мочевой кислоты в крови, гипер-8-изопростанемия, гипер-TXA2-емия, гипер-LTB2-емия и т.д.), терапевтическое средство для лечения гипергликемии после приема пищи, противоартериосклеротическое средство, подавляющее агрегацию тромбоцитов средство, терапевтическое средство для лечения недостаточности периферического кровообращения, средство для профилактики патологических состояний сердечно-сосудистой системы, терапевтическое средство для лечения воспалительных заболеваний (NAFLD, NASH и т.д.), противораковое средство, и профилактические и терапевтические средства для подавления прогрессирующих заболеваний центральной нервной системы (депрессия, депрессивное состояние, синдром навязчивых состояний, социофобия, паническое расстройство и т.д.).
(7-56) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-55), где композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, в количестве, составляющем от 500 мг до 10000 мг, вводится один раз в сутки.
(7-57) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-56) содержащий, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, лецитин, и сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгаторов, где содержание полиоксиэтиленкасторового масла составляет вплоть до 120 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в композиции, и, где при введении композиции человеку в количестве, пересчитанном, по меньшей мере, на одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и составляющем от 500 мг до 10000 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, вычисленная посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл и площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
(7-58) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-57), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, составляет от 70 до 90 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(7-59) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-58), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из EPA и ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, составляет от 70 до 90 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(7-60) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-59), где содержание лецитина составляет от 3 до 40 мас. ч. или от 1 до 25 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч., по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, которую составляют ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
(7-61) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-60), где композиция содержит воду.
(7-62) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-61), где содержание этанола в композиции составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции.
f) многоатомный спирт составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции.
(7-63) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-62), где содержание воды в композиции составляет от 0,5 до 6 мас.% по отношению к полной массе композиции.
(7-64) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-63) содержащий, когда полная масса композиции составляет 100 мас.%,
a) от 70 до 90 мас.% EPA-E,
b) от 0,5 до 6 мас.% воды,
c) от 1 до 29 мас.% сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, и
d) от 3 до 40 мас. ч. или от 1 до 25 мас. ч. лецитина в расчете на 100 мас. ч. EPA-E, где
e) содержание этанола и/или многоатомного спирта составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции.
(7-65) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-64) содержащий, когда полная масса композиции составляет 100 мас.%,
a) от 70 до 90 мас.%, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров,
b) от 0,5 до 6 мас.% воды,
c) от 1 до 29 мас.% сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгаторов, и
d) от 1 до 25 мас. ч. лецитина в расчете на 100 мас. ч., по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, где
e) содержание этанола и/или многоатомного спирта составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полному количеству композиции, и
f) содержание полиоксиэтиленкасторового масла составляет вплоть до 120 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в композиции;
причем композиция удовлетворяет, по меньшей мере, одному из условий (a)-(i), которые описаны ниже, при вычислении посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, когда самоэмульгирующаяся композиция вводится один раз в сутки в количестве, пересчитанном, по меньшей мере, на одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и представляющем собой количество, выбранное из 1800 мг, 2000 мг, 3600 мг и 4000 мг:
(a) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(b) концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл,
(c) время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax), составляет вплоть до 6 ч,
(d) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл,
(e) концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет от 5 до 100 мкг/мл,
(f) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения составляет, по меньшей мере, 100 мкг⋅ч/мл,
(g) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(h) минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 10 мкг/мл, и
(i) средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 30 мкг/мл.
(7-66) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (7-65), где, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, представляет собой EPA-E.
(7-67) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (6-1)-(7-66), в которой практически отсутствует, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, которую составляют DHA и ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
(7-68) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (7-1)-(7-67), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, которую составляют DHA и ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, составляет вплоть до 1 мас.% по отношению к полному количеству композиции.
(7-69) Способ введения, по меньшей мере, одной самоэмульгирующейся композиции, выбранной из композиций по предшествующим пп. (7-33)-(7-68), человеку или использования такой композиции для человека.
(7-70) Способ введения самоэмульгирующейся композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, где способ удовлетворяет, по меньшей мере, одному из условий (a)-(i), которые описаны ниже, при вычислении посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, когда самоэмульгирующаяся композиция вводится человеку:
(a) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(b) концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл,
(c) время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax), составляет вплоть до 6 ч, и
(d) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл,
(e) концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет от 5 до 500 мкг/мл,
(f) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения составляет, по меньшей мере, 100 мкг⋅ч/мл,
(g) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(h) минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 10 мкг/мл, и
(i) средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 30 мкг/мл.
(7-71) Способ введения самоэмульгирующейся композиции по любому из предшествующих пп. (7-33)-(7-67), содержащей, когда полная масса композиции составляет 100 мас.%:
a) от 70 до 90 мас.%, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров,
b) от 0,5 до 6 мас.% воды,
c) от 1 до 29 мас.% сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, и
d) от 3 до 40 мас. ч. или от 1 до 25 мас. ч. лецитина в расчете на 100 мас. ч., по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, где
e) содержание этанола и/или многоатомного спирта составляет вплоть до 4 мас.% по отношению к полной массе композиции,
причем данный способ удовлетворяет, по меньшей мере, одному из условий (a)-(i), которые описаны ниже, при вычислении посредством поправки, произведенной путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, когда самоэмульгирующаяся композиция вводится один раз в сутки в количестве, пересчитанном, по меньшей мере, на одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и составляющем одно количество, выбранное из 1800 мг, 2000 мг, 3600 мг и 4000 мг:
(a) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(b) концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл,
(c) время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax), составляет вплоть до 6 ч,
(d) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл,
(e) концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет от 5 до 100 мкг/мл,
(f) площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения составляет, по меньшей мере, 100 мкг⋅ч/мл,
(g) максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл,
(h) минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 10 мкг/мл, и
(i) средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 30 мкг/мл.
[0029]
Восьмой аспект настоящего изобретения представляет собой самоэмульгирующаяся композиция, которая описана ниже.
(8-1) Самоэмульгирующаяся композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, где при введении самоэмульгирующейся композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA от 500 до 2500 мг (например, 1800 мг, 2000 мг) каждому пациенту, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, и площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, является практически таким же, как соответствующее значение, полученное путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA непосредственно после приема пищи.
(8-2) Самоэмульгирующаяся композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, где при введении самоэмульгирующейся композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA от 500 до 2500 мг (например, 1800 мг, 2000 мг) каждому пациенту, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, и площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, составляет от 70 до 130% соответствующего значения, полученного путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA (например, Epadel, содержащий EPA-E) непосредственно после приема пищи.
(8-3) Самоэмульгирующаяся композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или эмульгатор, где при введении самоэмульгирующейся композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA от 500 до 2500 мг каждому пациенту, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения, максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии, минимальной концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии и средней концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии, является практически таким же, как соответствующее значение, полученное путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA непосредственно после приема пищи.
(8-4) Самоэмульгирующаяся композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или эмульгатор, где при введении самоэмульгирующейся композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA от 500 до 10000 мг каждому пациенту, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения, максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии, минимальной концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии и средней концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет от 70 до 130% соответствующего значения, полученного путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA (например, Epadel, содержащий EPA-E) непосредственно после приема пищи.
(8-5) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (8-3) или (8-4), где эмульгатор составляет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из катионного поверхностно-активного вещества, анионного поверхностно-активного вещества, амфотерного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества.
(8-6) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (8-5), где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты.
(8-7) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-6), где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл.
(8-8) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-7), где концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл.
(8-9) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-8), где время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, составляет вплоть до 6 ч.
(8-10) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-9), где площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
[0030]
(8-11) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-3)-(8-10), где площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения составляет, по меньшей мере, 100 мкг⋅ч/мл.
(8-12) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-3)-(8-11), где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 50 мкг⋅ч/мл.
(8-13) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-3)-(8-12), где минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 10 мкг⋅ч/мл.
(8-14) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-3)-(8-13), где средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 30 мкг⋅ч/мл.
(8-15) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-14), где вводимые ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры представляют собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из EPA и ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.
(8-16) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-15), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, составляет от 70 до 90 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(8-17) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (8-15), где EPA и ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры представляют собой этиловый эфир EPA.
(8-18) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-17), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из EPA и ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, составляет от 70 до 90 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(8-19) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-18), где композиция содержит лецитин и неионное поверхностно-активное вещество в качестве эмульгатора.
(8-20) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-19), где композиция содержит лецитин и сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора.
[0031]
(8-21) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-20), где композиция содержит лецитин и сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве неионного поверхностно-активного вещества.
(8-22) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-21), где композиция дополнительно содержит полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгатора.
(8-23) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-22), где содержание эмульгатора составляет от 1 до 29 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(8-24) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-23), где содержание полиоксиэтиленкасторового масла составляет вплоть до 120 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в композиции.
(8-25) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-24), где композиция вводится один раз в сутки.
(8-26) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-25), где композиция вводится натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи.
(8-27) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-26), содержащая EPA-E, лецитин, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгаторов, где при введении самоэмульгирующейся композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA 1800 мг или 2000 мг, каждому пациенту один раз в сутки натощак, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, и площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, является практически таким же, как соответствующее значение, полученное при введении самоэмульгирующейся композиции в суточной дозе, составляющей в пересчете на ω3 PUFA 1800 мг, непосредственно после приема пищи.
(8-28) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-27), содержащая EPA-E, лецитин, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгаторов, где при введении самоэмульгирующейся композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA 1800 мг или 2000 мг каждому пациенту один раз в сутки натощак, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, и площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, составляет от 70 до 130% соответствующего значения, полученного при введении самоэмульгирующейся композиции в суточной дозе, составляющей в пересчете на ω3 PUFA 1800 мг, непосредственно после приема пищи.
(8-29) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-28), содержащая EPA-E, лецитин, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгаторов, где при введении самоэмульгирующейся композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA от 500 мг до 1500 мг каждому пациенту один раз в сутки натощак, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, и площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, является практически таким же, как соответствующее значение, полученное при введении самоэмульгирующейся композиции в суточной дозе, составляющей в пересчете на ω3 PUFA 1800 мг, непосредственно после приема пищи.
(8-30) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (8-1)-(8-29), содержащая EPA-E, лецитин, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгаторов, где при введении самоэмульгирующейся композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA от 500 до 1500 мг каждому пациенту один раз в сутки натощак, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, и площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, составляет от 70 до 130% соответствующего значения, полученного при введении самоэмульгирующейся композиции в суточной дозе, составляющей в пересчете на ω3 PUFA 1800 мг, непосредственно после приема пищи.
[0032]
Девятый аспект настоящего изобретения представляет собой способ, который описан ниже.
(9-1) Способ увеличения концентрации ω3 PUFA в крови, где, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, вводится в сочетании с лецитином.
(9-2) Способ увеличения концентрации в крови по предшествующим пп. (9-1), где ω3 PUFA вводится, по меньшей мере, 500 мг/сутки.
(9-3) Способ увеличения концентрации в крови по предшествующим пп. (9-1) или (9-2), где сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты вводится в сочетании.
(9-4) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-3), где полиоксиэтиленкасторовое масло вводится в сочетании.
(9-5) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-4), где эмульгатор вводится в сочетании в количестве, составляющем от 5 до 45 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. ω3 PUFA.
(9-6) Способ увеличения концентрации в крови по предшествующим пп. (9-4) или (9-5), где полиоксиэтиленкасторовое масло вводится в количестве, составляющем вплоть до 120 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты.
(9-7) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-6), где лецитин вводится в сочетании в количестве, составляющем от 1 до 25 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. ω3 PUFA.
(9-8) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-7), где ω3 PUFA вводится один раз в сутки.
(9-9) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-8), где ω3 PUFA вводится натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи.
[0033]
(9-10) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-9), где при введении композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA от 500 до 10000 мг (например, 1800 мг, 2000 мг) каждому пациенту один раз в сутки натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, и площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, является практически таким же, как соответствующее значение, полученное путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA непосредственно после приема пищи.
(9-11) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-10), где при введении композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA от 500 до 10000 мг (например, 1800 мг, 2000 мг) каждому пациенту один раз в сутки натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, и площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, составляет от 70 до 130% соответствующего значения, полученного путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA (например, Epadel, содержащий EPA-E) непосредственно после приема пищи.
(9-12) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-9), где при введении композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA от 500 до 10000 мг (например, 1800 мг, 2000 мг) каждому пациенту один раз в сутки натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения, максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии, минимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии, и средняя концентрация в плазме в равновесном состоянии являются практически такими же, как соответствующие значения, полученные путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA непосредственно после приема пищи.
(9-13) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-9), где при введении композиции в количестве, составляющем в пересчете на ω3 PUFA от 500 до 10000 мг (например, 1800 мг, 2000 мг) каждому пациенту один раз в сутки натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания кровь ω3 концентрация до введения, концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения, максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии, минимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии и средняя концентрация в плазме в равновесном состоянии составляют от 70 до 130% соответствующего значения, полученного путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA (например, Epadel, содержащий EPA-E) непосредственно после приема пищи.
(9-14) Способ увеличения концентрации в крови по предшествующим пп. (9-1)-(9-13), где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл.
(9-15) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-14), где концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл.
(9-16) Способ увеличения концентрации в крови по предшествующим пп. (9-1)-(9-15), где время, требуемое для достижения максимальной концентрации в плазме, составляет вплоть до 6 ч.
(9-17) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-16), где площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
(9-18) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-17), где площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения составляет, по меньшей мере, 100 мкг⋅ч/мл.
(9-19) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-18), где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 50 мкг⋅ч/мл.
(9-20) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-19), где минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 10 мкг⋅ч/мл.
(9-21) Способ увеличения концентрации в крови по любому из предшествующих пп. (9-1)-(9-20), где средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 30 мкг⋅ч/мл.
[0034]
Десятый аспект настоящего изобретения представляет собой способ, который описан ниже.
(10-1) Способ уменьшения побочных эффектов ω3 PUFA, где, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, и лецитин вводятся в сочетании.
(10-2) Способ уменьшения побочных эффектов по предшествующим пп. (10-1), где ω3 PUFA вводится в индивидуальной суточной дозе, составляющей 1800 мг или 2000 мг.
(10-3) Способ уменьшения побочных эффектов по предшествующим пп. (10-1) или (10-2), где ω3 PUFA вводится в индивидуальной суточной дозе, составляющей 3600 мг или 4000 мг.
(10-4) Способ уменьшения побочных эффектов по предшествующим пп. (10-1), где ω3 PUFA вводится в индивидуальной суточной дозе, составляющей, по меньшей мере, 4000 мг.
(10-5) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-4), где сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты дополнительно вводится в сочетании.
(10-6) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-5), где полиоксиэтиленкасторовое масло дополнительно вводится в сочетании.
(10-7) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-6), где от 5 до 45 мас. ч. эмульгатора вводится в сочетании в расчете на 100 мас. ч. ω3 PUFA.
(10-8) Способ уменьшения побочных эффектов по предшествующим пп. (10-7), где вплоть до 120 мас. ч. полиоксиэтиленкасторового масла вводится в сочетании в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты.
(10-9) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-8), где от 1 до 25 мас. ч. лецитина вводится в сочетании с 100 мас. ч. ω3 PUFA.
(10-10) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-9), где ω3 PUFA вводится один раз в сутки.
(10-11) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-10), где ω3 PUFA вводится натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи.
(10-12) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-11), где при введении ω3 PUFA в индивидуальный дозе, составляющей от 500 до 10000 мг (например, 1800 мг, 2000 мг) один раз в сутки натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, и площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, является практически таким же, как соответствующее значение, полученное путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA непосредственно после приема пищи.
[0035]
(10-13) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-12), где при введении ω3 PUFA в индивидуальный дозе, составляющей от 500 до 10000 мг (например, 1800 мг, 2000 мг) натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, и площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, составляет от 70 до 130% соответствующего значения, полученного путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA (например, Epadel, содержащий EPA-E) непосредственно после приема пищи.
(10-14) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-13), где при введении ω3 PUFA в индивидуальный дозе, составляющей от 500 до 10000 мг (например, 1800 мг, 2000 мг) один раз в сутки натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения, максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии, минимальной концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии и средней концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии, является практически таким же, как соответствующее значение, полученное путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA непосредственно после приема пищи.
(10-15) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-14), где при введении ω3 PUFA в индивидуальный дозе, составляющей от 500 до 10000 мг (например, 1800 мг, 2000 мг) натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, по меньшей мере, одно значение, выбранное из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, вычисленной посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, концентрации ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения, времени, требуемого для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения, площади под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения, максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии, минимальной концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии и средней концентрации ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет от 70 до 130% соответствующего значения, полученного путем введения 1800 мг/сутки ω3 PUFA (например, Epadel, содержащий EPA-E) непосредственно после приема пищи.
(10-16) Способ уменьшения побочных эффектов по предшествующим пп. (10-1)-(10-15), где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл.
(10-17) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-16), где концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл.
(10-18) Способ уменьшения побочных эффектов по предшествующим пп. (10-1)-(10-17), где время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, составляет вплоть до 6 ч.
(10-19) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-18), где площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
(10-20) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-19), где площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения составляет, по меньшей мере, 100 мкг⋅ч/мл.
(10-21) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-20), где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 50 мкг⋅ч/мл.
(10-22) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-21), где минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 10 мкг⋅ч/мл.
(10-23) Способ уменьшения побочных эффектов по любому из предшествующих пп. (10-1)-(10-22), где средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 30 мкг⋅ч/мл.
[0036]
Одиннадцатый аспект настоящего изобретения представляют собой самоэмульгирующаяся композиция или способ, которые описаны ниже.
(11-1) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения, где при введении композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, в индивидуальный дозе, составляющей от 500 до 10000 мг в пересчете на ω3 PUFA, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме натощак вычисленный посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет от 70 до 130% максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме непосредственно после приема пищи.
(11-2) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения, где при введении композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или эмульгатор, в индивидуальный дозе, составляющей от 500 до 10000 мг в пересчете на ω3 PUFA, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме натощак вычисленный посредством поправки путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет от 70 до 130% максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме непосредственно после приема пищи.
(11-3) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по предшествующим пп. (11-1) или (11-2), где эмульгатор составляет, по меньшей мере, один элемент, выбранный из катионного поверхностно-активного вещества, анионного поверхностно-активного вещества, амфотерного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества.
(11-4) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по предшествующим пп. (11-3), где неионное поверхностно-активное вещество представляет собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты.
(11-5) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-4), где композиция вводится один раз в сутки.
(11-6) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-5), где композиция вводится натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи.
(11-7) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по предшествующим пп. (11-1)-(11-6), где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл.
(11-8) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-7), где концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл.
(11-9) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по предшествующим пп. (11-1)-(11-8), где время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, составляет вплоть до 6 ч.
(11-10) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-9), где площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
(11-11) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-10), где площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 24 ч после введения составляет, по меньшей мере, 100 мкг⋅ч/мл.
(11-12) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-11), где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 50 мкг⋅ч/мл.
[0037]
(11-13) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-12), где минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 10 мкг⋅ч/мл.
(11-14) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-13), где средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии составляет, по меньшей мере, 30 мкг⋅ч/мл.
(11-15) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-14), где вводимые ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры представляют собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из EPA и ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.
(11-16) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-15), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, составляет от 70 до 90 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(11-17) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по предшествующим пп. (11-15), где EPA и ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры представляют собой этиловый эфир EPA.
(11-18) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-17), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из EPA и ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, составляет от 70 до 90 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(11-19) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-18), где композиция содержит лецитин и неионное поверхностно-активное вещество в качестве эмульгатора.
(11-20) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-19), где композиция содержит лецитин и сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора.
(11-21) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-20), где композиция содержит лецитин и сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве неионного поверхностно-активного вещества.
(11-22) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-21), где композиция дополнительно содержит полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгатора.
(11-23) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-22), где содержание эмульгатора составляет от 1 до 29 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(11-24) Самоэмульгирующаяся композиция или способ ее введения по любому из предшествующих пп. (11-1)-(11-23), где содержание полиоксиэтиленкасторового масла составляет вплоть до 120 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в композиции.
[0038]
Двенадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой самоэмульгирующаяся композиция, которая описана ниже.
(12-1) Самоэмульгирующаяся композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, определяемая путем введения композиции, содержащей 3600 мг/индивидуальный ω3 PUFA и внесения поправки посредством вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 1,20-кратную максимальную концентрацию ω3 PUFA в плазме, определяемую путем введения композиции, содержащей 1800 мг/индивидуальный ω3 PUFA.
(12-2) Самоэмульгирующаяся композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, определяемая путем введения композиции, содержащей 4000 мг ω3 PUFA и внесения поправки посредством вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения, составляет, по меньшей мере, 1,2-кратную максимальную концентрацию ω3 PUFA в плазме, определяемую путем введения композиции, содержащей 2000 мг ω3 PUFA.
(12-3) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (12-1) или (12-2), где максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, по меньшей мере, 50 мкг/мл.
(12-4) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (12-1)-(12-3), где концентрация ω3 PUFA в плазме через 2 ч после введения составляет, по меньшей мере, 20 мкг/мл.
(12-5) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (12-1)-(12-4), где время, требуемое для достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, составляет вплоть до 6 ч.
(12-6) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (12-1)-(12-5), где площадь под кривой концентрации ω3 PUFA в плазме в течение от 0 до 72 ч после введения составляет, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
(12-7) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (12-1)-(12-6), где вводимые ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры представляют собой, по меньшей мере, один элемент, выбранный из группы, состоящей из EPA и ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.
(12-8) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (12-1)-(12-7), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, составляет от 70 до 90 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(12-9) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (12-8), где EPA и ее фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры представляют собой этиловый эфир EPA.
(12-10) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (12-1)-(12-9), где содержание, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, состоящей из EPA и ее фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, составляет от 70 до 90 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(12-11) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (12-1)-(12-10), где композиция содержит лецитин и сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора.
(12-12) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (12-1)-(12-11), где композиция дополнительно содержит полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгатора.
(12-13) Самоэмульгирующаяся композиция по предшествующим пп. (12-1)-(12-12), где содержание полиоксиэтиленкасторового масла составляет вплоть до 120 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в композиции.
(12-14) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (12-1)-(12-13), где содержание эмульгатора составляет от 1 до 29 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
(12-15) Самоэмульгирующаяся композиция по любому из предшествующих пп. (12-1)-(12-14), где содержание лецитина составляет от 3 до 40 мас. ч. или от 1 до 25 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч., по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, которую составляют ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
[0039]
Тринадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой эмульсионный препарат, изготовленный посредством диспергирования самоэмульгирующейся композиции в водном растворе, как описано ниже.
(13-1) Эмульсионный препарат, содержащий, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, а также лецитин и/или сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора
Полезные эффекты изобретения
[0040]
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению содержит в своем составе небольшое количество воды вместо этанола и многоатомного спирта. Благодаря такому составу, совместимость композиции улучшается, и количество эмульгатора используемый может также уменьшаться, и, соответственно, в результате этого повышается уровень безопасности для животных (включая человека). Кроме того, ω3 PUFA присутствуют в повышенном содержании, что позволяет использовать уменьшенное количество эмульгатора, и в результате этого улучшается соблюдение режима приема.
Включение воды в состав также позволяет получать композицию с нулевым или сокращенным до минимума содержанием этанола или многоатомных спиртов, и следовательно, предотвращать размягчение пленки капсулы и деформацию капсулы.
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению является превосходной, по меньшей мере, в отношении одного из параметров, представляющих собой совместимость (внешний вид), самоэмульгируемость, диспергируемость композиции, устойчивость эмульсии и абсорбируемость, и она быстро абсорбируется, даже если вводится до приема пищи или после приема низкожирной пищи, и в результате этого подавляется увеличение содержания TG в сыворотке после приема пищи, или если она вводится перед сном, чтобы предотвращался дефицит незаменимых жирных кислот при введении ингибитора липазы.
Самоэмульгирующаяся композиция допускает не только хранение при комнатной температуре, но также хранение в условиях низкой температуры (например, при 5°C) и высокой температуры (например, при 40°C) без возникновения разделения фаз или помутнения композиции, то есть обеспечивается хороший внешний вид.
Самоэмульгирующаяся композиция проявляет хорошую абсорбцию ω3 PUFA независимо от сроков, в которые осуществляется введение, в том числе в состоянии натощак, до приема пищи или после приема низкожирной пищи, и ограничение в отношении сроков введения уменьшается по сравнению с традиционными препаратами ω3 PUFA (например, Epadel и Lotriga), для которых требуется введение непосредственно после приема пищи, и прием пищи не влияет на эффективность абсорбции.
Самоэмульгирующаяся композиция проявляет высокую абсорбцию, и, таким образом, она производит высокий терапевтический эффект, и может уменьшаться количество ω3 PUFA, требуемое для лечения.
Когда ω3 PUFA вводится в высокой индивидуальной дозе (например, 4000 мг/сутки) для достижения высокого терапевтического эффекта, избыток ω3 PUFA, которая не абсорбируется, остается в кишечном тракте человека, и в результате этого индуцируются побочные эффекты в нижних отделах желудочно-кишечном тракте и т.д. С другой стороны, поскольку самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению имеет высокую абсорбируемость, и остаток ω3 PUFA, находящийся в кишечном тракте, может устраняться частично или полностью, побочные эффекты будут уменьшаться. Кроме того, поскольку самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению может абсорбироваться даже в случае введении в дозе, при которой индивидуальное введение ω3 PUFA приводит к насыщению концентрации в крови, ее концентрация в крови может увеличиваться, превышая концентрацию в крови в случае индивидуального введения ω3 PUFA.
[0041]
После введения самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению способна улучшать (уменьшать), по меньшей мере, один параметр, выбранный из следующих: TG, T-cho, LDL-C, не-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, окисленный LDL, LDL низкой плотности, RLP-C, ApoB, ApoCIII, липопротеин (a), Lp-PLA2, активность CETP, hs-CRP, фосфолипиды плазмы, свободная жирная кислота, натощак кровь глюкоза, HbA1c, HOMA-IR, молекула межклеточной адгезии-1, IL-6, PAI-1, креатинин, AST, ALT, мочевая кислота, 8-изопростан, TXA2 и LTB2 и соответствующие метаболиты (гидроксиэйкозатетраеновая кислота, HETE), и т. д. Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению также способна улучшать (увеличивать), по меньшей мере, один параметр, выбранный из HDL-C, apoA-I, соотношения apoA-I/ApoB, EPA в плазме, сыворотке, мембранах эритроцитов или мембранах тромбоцитов. Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению также способа уменьшать число частиц LDL, увеличивать размеры частиц LDL и улучшать, по меньшей мере, один параметр, выбранный из аномалии генотипа ApoE, аномалии гемоглобина, аномалии гематокрита, аномалии тромбоцитов и т.д.
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению имеет, по меньшей мере, один, предпочтительно, по меньшей мере, два и предпочтительнее все из предпочтительных признаков, которые описаны выше.
Описание вариантов осуществления
[0042]
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
Настоящее изобретение относится к самоэмульгирующейся композиции, содержащей в сумме от 70 до 90 мас.%, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из группы, которую составляют ω3 полиненасыщенный жирная кислота, ее фармацевтически приемлемые соли и ее сложные эфиры, от 1 до 29 мас.% определенного эмульгатора и от 3 до 40 мас. ч. или от 1 до 25 мас. ч. лецитина в расчете на 100 мас. ч. ω3 полиненасыщенной жирной кислоты, ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, где композиция имеет низкое или нулевое содержание этанола или многоатомного спирта. Кроме того, настоящее изобретение также относится к самоэмульгирующемуся препарату, содержащему такую самоэмульгирующуюся композицию, инкапсулированную в нем, а также к фармацевтическому продукту, к способу его производства и к способу его использования.
[0043]
Согласно настоящему изобретению, «ω3 PUFA» представляет собой жирную кислоту, содержащую в молекуле множество двойных связей между атомами углерода, и первая двойная связь находится в третьем положении от конца на стороне метильной группы. Типичный примеры представляют собой α-линоленовая кислота, EPA, DHA, эйкозатриеновая кислота, стеаридоновая кислота, эйкозатетраеновая кислота, клупанодоновая кислота, тетракозапентаеновая кислота и низиновая кислота. Если не определены другие условия, термины «ω3 PUFA», «EPA», «DHA» и «жирные кислоты», которые используются согласно настоящему изобретению, означают не только ω3 PUFA, EPA, DHA и жирные кислоты, но также соответствующие фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
[0044]
Используемая согласно настоящему изобретению ω3 PUFA может представлять собой синтетическую, полусинтетическую, натуральную ω3 PUFA или натуральное масло, содержащее такую ω3 PUFA. Примеры натуральной ω3 PUFA включают экстракт из натурального масла, содержащего ω3 PUFA, низкоочищенное натуральное масло, содержащее ω3 PUFA, и высокоочищенное натуральное масло, содержащее ω3 PUFA, производимые способами, известными в технике. Примерные полусинтетические ω3 PUFA включают ω3 PUFA, производимые микроорганизмами или иным способом, а также ω3 PUFA или натуральные ω3 PUFA, которые были подвергнуты химической обработке, такой как этерификация или переэтерификация. Согласно настоящему изобретению, ω3 PUFA могут использоваться индивидуально или в сочетании двух или более веществ.
[0045]
Согласно настоящему изобретению, EPA и DHA представляют собой предпочтительные примеры ω3 PUFA, причем EPA являются более предпочтительными. Примеры фармацевтически приемлемых солей ω3 PUFA включают неорганические соли, такие как соли натрия и соли калия, органические соли, такой как соли бензиламина и соли диэтиламина, соли основных аминокислот, такие как соли аргинина и соли лизина, а примерные сложные эфиры включают сложные алкилэфиры, такой как этиловый эфир, и такие сложные эфиры, как моноглицерид (MG), диглицерид (DG) и триглицерид (TG). Предпочтительные примеры включают этиловый эфир и сложный эфир TG, причем более предпочтительным является этиловый эфир. Более конкретно, предпочтительные примеры включают EPA-E, сложный эфир TG и EPA, DHA-E и сложный эфир TG и DHA, и среди указанных соединений более предпочтительными являются EPA-E и DHA-E, и наиболее предпочтительным является EPA-E.
[0046]
Используемая в качестве исходного материала самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению ω3 PUFA не ограничивается определенным образом в отношении своей чистоты. Как правило, чистота является такой, что содержание ω3 PUFA по отношению к суммарной массе композиции жирных кислот согласно настоящему изобретению может составлять предпочтительно, по меньшей мере, 50 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 70 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 80 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 90 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 96,5 мас.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 98 мас.%. Предпочтительными являются ω3 PUFA, содержащие EPA высокой чистоты, например, имеющие содержание EPA, составляющее, по меньшей мере, 50 мас.% по отношению к ω3 PUFA, причем данное содержание составляет предпочтительнее, по меньшей мере, 60 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 70 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 80 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 90 мас.% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 98 мас.%. Другими словами, композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно имеет высокую чистоту ω3 PUFA в сумме жирных кислот, предпочтительнее, высокую чистоту EPA и DHA, которые представляют собой ω3 PUFA и наиболее предпочтительно чистота EPA является такой, что DHA практически отсутствует, или содержание DHA составляет, например, менее чем 1,0 мас.%, предпочтительно менее чем 0,5 мас.% и предпочтительнее менее чем 0,2 мас.%
Например, когда используются EPA-E и DHA-E, композиция, имеющая соотношение EPA-E/DHA-E и содержание (EPA-E+DHA-E) по отношению к сумме жирных кислот не ограничиваются определенным образом, при том условии, что чистота EPA-E в композиции согласно настоящему изобретению находится в интервале, который описан выше. Однако композиция имеет соотношение EPA-E/DHA-E, составляет предпочтительно, по меньшей мере, 0,8, предпочтительнее, по меньшей мере, 1,0 и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 1,2.
Композиция согласно настоящему изобретению может также содержать полиненасыщенную жирную кислоту, не представляющую собой ω3 PUFA, такую как линолевая кислота, α-линоленовая кислота или дигомо-α-линоленовая кислота, или соответствующую фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир. Однако содержание арахидоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира является предпочтительно низкой, составляя предпочтительнее менее чем 2 мас.%, еще предпочтительнее менее чем 1 мас.% и наиболее предпочтительно в композиции практически отсутствует арахидоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
[0047]
В самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению содержание ω3 PUFA составляет от 50 до 95 мас.%, от 60 до 92 мас.%, от 70 до 90 мас.%, и предпочтительно от 70 до 86 мас.%, предпочтительнее от 72 до 85 мас.% и еще предпочтительнее от 74 до 84 мас.%. Используемые ω3 PUFA могут содержать единственное соединение или смесь двух или более соединений. В случае смеси двух или более соединений полное содержание смеси составляет от 70 до 90 мас.% самоэмульгирующейся композиции.
[0048]
Используемая ω3 PUFA может представлять собой мягкую капсулу, содержащую EPA-E высокой чистоты (по меньшей мере, 96,5 мас.%) (продукт под наименованием Epadel производится компанией Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.), имеющийся в продаже в Японии в качестве терапевтического средства для лечения ASO и гиперлипидемии, или капсулу, содержащую EPA-E высокой чистоты (продукт под наименованием VASCEPA от компании Amarin), имеющуюся в продаже в США в качестве терапевтического средства для лечения гипертриглицеридемии. Используемая ω3 PUFA может также представлять собой смесь EPA-E и DHA-E, например, Lovaza (зарегистрированный товарный знак) (мягкая капсула, содержащая приблизительно 46,5 мас.% EPA-E и приблизительно 37,5 мас.% DHA-E, от компании GlaxoSmithKline), которая имеется в продаже в США в качестве терапевтического средства для лечения гипертриглицеридемии, или LOTRIGA (зарегистрированный товарный знак) (мягкая капсула, содержащий приблизительно 46,5 мас.% EPA-E и приблизительно 37,5 мас.% DHA-E, от компании Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.), которая имеется в продаже в Японии. Используемая смесь EPA и DHA может представлять собой, например, EPANOVA (зарегистрированный товарный знак) (мягкая капсула, содержащая приблизительно от 50 до 60 мас.% свободной кислоты EPA и приблизительно от 15 до 25 мас.% свободной кислоты DHA от компании AstraZeneca), которая имеется в продаже в США в качестве терапевтического средства для лечения гипертриглицеридемии.
Очищенный рыбий жир может также использоваться в качестве источника ω3 PUFA, и применения моноглицеридных (MG), диглицеридных (DG) и триглицеридных (TG) производных и соответствующих сочетаний в качестве ω3 PUFA также представляет собой предпочтительные вариантов осуществления. В продаже имеются разнообразные продукты, содержащие ω3 PUFA, например, Incromega F2250, F2628, E2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 и E5015 (Croda International PLC, Йоркшир, Англия), и EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, K85TG, K85EE и K80EE (Pronova Biopharma, Лисакер, Норвегия). Указанные продукты могут приобретаться и использоваться для композиции согласно настоящему изобретению.
[0049]
Согласно настоящему изобретению, «сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты» представляет собой сложный эфир жирной кислоты и простого эфира полиоксиэтилена, где часть гидроксильных групп безводного сорбита были этерифицированы жирной кислотой. В продаже имеются разнообразные соединения с различными этерифицирующими жирными кислотами, и соответствующие примеры представляют собой полиоксиэтилен (20) сорбит монолаурат (NIKKOL TL-10, Polysorbate 20, Tween 20), полиоксиэтилен (20) сорбит монопальмитат (NIKKOL TP-10V, Polysorbate 40, Tween 40), полиоксиэтилен (20) сорбит моностеарат (NIKKOL TS-10MV, Polysorbate 60, Tween 60), полиоксиэтилен (20) сорбит тристеарат (NIKKOL TS-30V, Polysorbate 65), полиоксиэтилен (20) сорбит моноизостеарат (NIKKOL TI-10V), полиоксиэтилен (20) сорбит моноолеат (NIKKOL TO-10MV, Polysorbate 80, Tween 80), и полиоксиэтилен (20) сорбит триолеат (NIKKOL TO-30V, Polysorbate 85), причем предпочтительными являются полиоксиэтилен (20) сорбит моноолеат, полиоксиэтилен (20) сорбит моноолеат и полиоксиэтилен (20) сорбит триолеат, и более предпочтительным является полиоксиэтилен (20) сорбит моноолеат.
Указанные соединения могут использоваться индивидуально или в сочетании двух или более соединений. Термин «сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты», который используется согласно настоящему изобретению, означает все из таких соединений.
Содержание сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению не ограничивается определенным образом, при том условии, что это не оказывает неблагоприятного воздействия на достоинства настоящего изобретения. Данное содержание составляет, как правило, от 1 до 29 мас.%, предпочтительно от 3 до 20 мас.%, предпочтительнее от 5 до 15 мас.% и наиболее предпочтительно от 5 до 9 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%.
[0050]
Согласно настоящему изобретению, термин «полиоксиэтиленкасторовое масло» означает соединение, получаемое в результате аддитивной полимеризации этиленоксида и касторового масла. В продаже имеются разнообразные соединения с различными средними мольными числами этиленоксида, и примеры включают NIKKOL CO-3 (Nikko Chemicals Co., Ltd.) со средним мольным числом этиленоксида, составляющим 3, NIKKOL CO-10 (Nikko Chemicals Co., Ltd.) со средним мольным числом этиленоксида, составляющим 10, EMALEX C-20 (Nippon Emulsion Co., Ltd.) со средним мольным числом этиленоксида, составляющим 20, EMALEX C-30 (Nippon Emulsion Co., Ltd.) со средним мольным числом этиленоксида, составляющим 30, Kolliphor EL (BASF) (полиоксил 35 касторовое масло) со средним мольным числом этиленоксида, составляющим 35, EMALEX C-40 (Nippon Emulsion Co., Ltd.) со средним мольным числом этиленоксида, составляющим 40, и EMALEX C-50 (Nippon Emulsion Co., Ltd.) со средним мольным числом этиленоксида, составляющим 50, и предпочтительным является Kolliphor EL. Указанные соединения могут использоваться индивидуально или в сочетании двух или более соединений. Термин «полиоксиэтиленкасторовое масло», который используется согласно настоящему изобретению, означает все из таких соединений, если не определены другие условия.
Содержание полиоксиэтиленкасторового масла в самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению не ограничивается определенным образом согласно настоящему изобретению, при том условии, что это не оказывает неблагоприятного воздействия на достоинства настоящего изобретения. Данное содержание составляет, как правило, от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 2 до 15 мас.%, предпочтительнее от 3 до 10 мас.% и наиболее предпочтительно от 5 до 9 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%. Содержание полиоксиэтиленкасторового масла в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в композиции составляет предпочтительно вплоть до 150 мас. ч., предпочтительно вплоть до 140 мас. ч., предпочтительнее вплоть до 130 мас. ч., еще предпочтительнее вплоть до 120 мас. ч., особенно предпочтительно вплоть до 110 мас. ч. и наиболее предпочтительно вплоть до 100 мас. ч. Сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло предпочтительно присутствуют таким образом, что соотношение содержания сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторового масла в композиции составляет 100 мас. ч.: 5-150 мас. ч., предпочтительно 100 мас. ч.: 10-140 мас. ч., предпочтительнее 100 мас. ч.: 20-130 мас. ч., еще предпочтительнее 100 мас. ч.: 30-120 мас. ч., еще предпочтительнее 100 мас. ч.: 50-110 мас. ч. и наиболее предпочтительно 100 мас. ч.: 80-120 мас. ч.
[0051]
Согласно настоящему изобретению, «гидрированное полиоксиэтиленкасторовое масло» представляет собой соединение, получаемое посредством гидрирования касторового масла водородом и введением образующегося в результате гидрированного касторового масла в реакцию аддитивной полимеризации с этиленоксидом. В продаже имеются разнообразные соединения, имеющие различные средние степени полимеризации этиленоксида, и примеры включают полиоксиэтилен (20) гидрированное касторовое масло (NIKKOL HCO-20, Nikko Chemicals Co., Ltd.), полиоксиэтилен (40) гидрированное касторовое масло (NIKKOL HCO-40, Nikko Chemicals Co., Ltd.), полиоксиэтилен (50) гидрированное касторовое масло (NIKKOL HCO-50, Nikko Chemicals Co., Ltd.), полиоксиэтилен (60) гидрированное касторовое масло (NIKKOL HCO-60, Nikko Chemicals Co., Ltd.) и полиоксиэтилен (100) гидрированное касторовое масло (NIKKOL HCO-100, Nikko Chemicals Co., Ltd.), причем предпочтительным является, например, полиоксиэтилен (60) гидрированное касторовое масло. Указанные соединения могут использоваться индивидуально или в сочетании двух или более соединений. Если не определены другие условия, термин «гидрированное полиоксиэтиленкасторовое масло» согласно настоящему изобретению включает все из таких соединений.
Содержание гидрированного полиоксиэтиленкасторового масла в самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению не ограничивается определенным образом, при том условии, что реализуются предусмотренные достоинства настоящего изобретения. Однако данное содержание составляет, как правило, от 1 до 20 мас.%, предпочтительно от 2 до 15 мас.%, предпочтительнее от 3 до 10 мас.% и наиболее предпочтительно от 5 до 9 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%. Кроме того, гидрированное полиоксиэтиленкасторовое масло предпочтительно присутствует в композиции в пропорции, составляющей, в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, вплоть до 150 мас. ч., предпочтительно вплоть до 140 мас. ч., предпочтительнее вплоть до 130 мас. ч., еще предпочтительнее вплоть до 120 мас. ч., еще предпочтительнее вплоть до 110 мас. ч. и наиболее предпочтительно вплоть до 100 мас. ч. Сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторового масло предпочтительно вводятся таким образом, что содержание соотношение сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторового масла в композиции составляет 100 мас. ч.: 5-150 мас. ч., предпочтительно 100 мас. ч.: 10-140 мас. ч., предпочтительнее 100 мас. ч.: 20-130 мас. ч., еще предпочтительнее 100 мас. ч.: 30-120 мас. ч., еще предпочтительнее 100 мас. ч.: 50-110 мас. ч. и наиболее предпочтительно 100 мас. ч.: от 80-120 мас. ч.
[0052]
Согласно настоящему изобретению, термин «эмульгатор» включает поверхностно-активные вещества. В качестве поверхностно-активного вещества может выбираться катионное поверхностно-активное вещество, анионное поверхностно-активное вещество, амфотерное поверхностно-активное вещество, неионное поверхностно-активное вещество и т. д., причем предпочтительным является неионное поверхностно-активное вещество. Примерные известные неионные поверхностно-активные вещества включают сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, сложный эфир сорбита и жирной кислоты, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, полиоксиэтиленкасторовое масло и гидрированное полиоксиэтиленкасторовое масло.
[0053]
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению имеет характерный признак, заключающийся в том, что она содержит сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, композиция содержит сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло и/или гидрированное полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгаторов. Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, композиция содержит сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгаторов. Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению может содержать эмульгатор, не представляющий собой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло, в качестве эмульгатора, и его содержание составляет вплоть до 20 мас. ч., предпочтительнее вплоть до 10 мас. ч., еще предпочтительнее менее чем 5 мас. ч. и наиболее предпочтительно практически 0 мас. ч., когда полное содержание эмульгатора, используемого в композиции, составляет 100 мас. ч. Эмульгатор, который может дополнительно содержаться, не ограничивается определенным образом, при том условии, что может быть решена, по меньшей мере, одна из проблем, которые описаны выше, и примеры включают сложный эфир сорбита и жирная кислота, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, гидрированное полиоксиэтиленкасторовое масло, сложный эфир пропиленгликоля и жирной кислоты, насыщенный полигликолированный глицерид, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, сложный эфир полиэтиленгликоля и жирной кислоты, сложный эфир токоферилполиэтиленгликольсукцинат (TPGS) и т.д.
[0054]
Полное содержание эмульгатора в самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению не ограничивается определенным образом, при том условии, что реализуются предусмотренные эффекты настоящего изобретения. Однако когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%, полное содержание эмульгатора составляет от 1 до 29 мас.%, предпочтительно от 3 до 27 мас.%, предпочтительнее от 5 до 27 мас.%, еще предпочтительнее от 5 до 24 мас.% и наиболее предпочтительно от 10 до 20 мас.%. В качестве альтернативы, полное содержание составляет предпочтительно от 8 до 27 мас.%, и предпочтительнее от 10 до 27 мас.%. Кроме того, полное содержание в расчете на 100 мас. ч. ω3 PUFA составляет от 5 до 45 мас. ч., предпочтительно от 10 до 45 мас. ч., предпочтительнее от 15 до 35 мас. ч. и наиболее предпочтительно от 15 до 20 мас. ч.
[0055]
Композиция и фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению содержат небольшое количество воды. Добавление воды в композицию, содержащую гидрофобный липид, как правило, рассматривается как потеря совместимости. Присутствие воды в композиции приводит к улучшению совместимости композиции, и использование многоатомного спирта и этанола становится необязательным. Другими словами, продукт, имеющий прозрачный внешний вид, у которого отсутствует проблема разделения фаз или помутнения композиции, производится без использования многоатомного спирта или этанола.
Небольшое количество воды может добавляться в течение изготовления самоэмульгирующейся композиции, и вода в желатиновой пленке капсулы может переноситься в самоэмульгирующуюся композицию после инкапсулирования самоэмульгирующейся композиции в желатиновой капсуле.
Кроме того, композиция, в которой отсутствуют многоатомный спирт и этанол, не вызывает ни размягчение, ни деформацию капсулы после инкапсулирования, а также не производит побочные эффекты этанола в отношении непереносимости спирта пациентами, которые принимают композицию.
Вода используется в количестве, составляющем предпочтительно от 0,5 до 6 мас.%, предпочтительнее от 0,5 до 4 мас.%, предпочтительнее от 0,5 до 3 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 3 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%. В качестве альтернативы, вода используется в количестве, составляющем предпочтительно, по меньшей мере, 0,5 мас.% и менее чем 3 мас.%, и предпочтительнее, по меньшей мере, 0,5 мас.% и менее чем 1,5 мас.%.
[0056]
Согласно настоящему изобретению, «лецитин» представляют собой один тип глицерофосфолипида, и примеры включают соевый лецитин, ферментативный соевый лецитин, гидрированный соевый лецитин, соевый фосфолипид, очищенный соевый фосфолипид, гидрированный соевый фосфолипид, лецитин яичного желтка, фосфолипид яичного желтка, гидрированный фосфолипид, фосфолипид молока, высокочистый синтетический фосфолипид, ненасыщенный фосфолипид, лизолецитин, предварительно приготовленная фосфолипидная смесь, фосфатидная кислота, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин (очищенный фосфатидилхолин, очищенный фосфатидилхолин яичного желтка, гидрированный фосфатидилхолин), полиенфосфатидилхолин, и гидрированный очищенный фосфатидилхолин яичного желтка), фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин (очищенный фосфатидилглицерин, очищенный фосфатидилглицерин яичного желтка, гидрированный фосфатидилглицерин), фосфатидилиноцит, кардиолипин, α-глицерофосфохолин и очищенный сфигномиелин яичного желтка. Предпочтительными являются соевый лецитин, ферментативный соевый лецитин, гидрированный соевый лецитин и лецитин яичного желтка, и более предпочтительным является соевый лецитин. Указанные соединения могут использоваться индивидуально или в сочетании двух или более соединений. Термин «лецитин», который используется согласно настоящему изобретению, означает все из таких глицерофосфолипидов, если не определены другие условия. Согласно настоящему изобретению, лецитин рассматривается как эмульгатор (а именно, «эмульгатор» как составляющий ингредиент согласно настоящему изобретению, а также не учитывается при вычислении содержания эмульгатора в композиции).
В продаже имеются разнообразные продукты, содержащие лецитины, и примеры таких продуктов включают очищенный соевый лецитин (Nisshin Oilio), очищенный лецитин яичного желтка (Asahi Kasei Pharma Corporation), и лецитин яичного желтка PL-100M (Kewpie Corporation). Примерные соевые лецитины включают BASIS LP-20B (Nisshin Oil Mills, Ltd.) и Lipoid S45 и S20 (Lipoid), и примерные ферментативные лецитины включают BASIS LP-20E (Nisshin Oil Mills, Ltd.) и Phospholipon RLPC20 (Lipoid). Такие разнообразные имеющиеся в продаже продукты могут использоваться в композиции.
[0057]
Содержание лецитина, добавляемого в самоэмульгирующуюся композицию согласно настоящему изобретению, не ограничивается определенным образом. Однако содержание в расчете на 100 мас. ч. ω3 PUFA составляет предпочтительно от 0,5 до 40 мас. ч., предпочтительнее от 1 до 40 мас. ч., еще предпочтительнее от 2 до 40 мас. ч., еще предпочтительнее от 3 до 40 мас. ч., еще предпочтительнее от 3 до 30 мас. ч., еще предпочтительнее от 3 до 25 мас. ч., еще предпочтительнее от 3 до 20 мас. ч., еще предпочтительнее от 3,2 до 17 мас. ч., еще предпочтительнее от 3,5 до 15 мас. ч., и еще предпочтительнее от 3,7 до 17 мас. ч. В качестве альтернативы, содержание составляет предпочтительно от 3 до 15 мас. ч., предпочтительнее от 3 до 12 мас. ч., и еще предпочтительнее от 3 до 10 мас. ч. Наиболее предпочтительно содержание составляет от 5 до 10 мас. ч.
Содержание лецитина составляет предпочтительно от 2,1 до 36 мас.%, предпочтительнее от 2,1 до 20 мас.% и еще предпочтительнее от 2,1 до 15 мас.%, когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%. В качестве альтернативы, содержание составляет предпочтительно от 0,5 до 30 мас.%, предпочтительнее от 1 до 25 мас.%, еще предпочтительнее от 1 до 20 мас.%, и еще предпочтительнее от 2 до 15 мас.%. Наиболее предпочтительно содержание составляет от 2,1 до 10 мас.%.
Содержание лецитина составляет предпочтительно от 10 до 75 мас. ч., предпочтительнее от 11 до 60 мас. ч., еще предпочтительнее от 20 до 55 мас. ч. и наиболее предпочтительно от 25 до 35 мас. ч., когда полное содержание эмульгатора в самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас. ч.
Содержание лецитина составляет предпочтительно от 10 до 150 мас. ч., предпочтительнее от 20 до 120 мас. ч., и еще предпочтительнее от 40 до 90 мас. ч. когда полное содержание сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас. ч. Наиболее предпочтительно содержание составляет от 50 до 70 мас. ч.
[0058]
Согласно настоящему изобретению, «многоатомный спирт» представляет собой полиольное соединение, имеющее структуру из неразветвленной цепи, или циклический алифатический углеводород, в котором каждый из двух или более атомов углерода содержит в качестве заместителей по одной гидроксильной группе. Примеры таких многоатомных спиртов включают двухатомные спирты, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, триметиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, тетраметиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль и пентаметиленгликоль; трехатомные спирты, такие как глицерин, триметилолпропан и 1,2,6-гексантриол; и многоатомные полимерные спирты, такие как диэтиленгликоль, дипропиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и полиглицерин, причем предпочтительными являются пропиленгликоль или глицерин. Глицерин также включает концентрированный глицерин. Термин «многоатомный спирт», который используется согласно настоящему изобретению, означает все из таких полиольных соединений, если не определены другие условия.
[0059]
Содержание многоатомного спирта, добавляемого в самоэмульгирующуюся композицию согласно настоящему изобретению, представляет собой такой количество, которое не приводит к деформации капсулы, когда композиция наполняет капсулу. Например, содержание многоатомного спирта в композиции составляет предпочтительно не более чем 4 мас.%, когда полная масса композиции составляет 100 мас.%. Содержание многоатомного спирта в композиции составляет предпочтительно вплоть до 4 мас.%, предпочтительнее вплоть до 3 мас.%, еще предпочтительнее вплоть до 2 мас.%, еще предпочтительнее вплоть до 1 мас.% и наиболее предпочтительно 0 мас.%.
[0060]
Содержание этанола в самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой такое количество, которое не индуцирует изменение качества течения инкапсулирования, распространения или хранения, и не индуцируется денатурация содержимого капсулы. Кроме того, содержание этанола предпочтительно не превосходит суточной экспериментально допустимой медицинской дозы. Например, содержание этанола в композиции составляет предпочтительно не более 4 мас.%, когда полная масса композиции составляет 100 мас.%. Содержание этанола в композиции составляет предпочтительно вплоть до 4 мас.%, предпочтительнее вплоть до 3 мас.%, еще предпочтительнее вплоть до 2 мас.%, еще предпочтительнее вплоть до 1 мас.% и наиболее предпочтительно 0 мас.%.
Когда этанол и многоатомный спирт содержатся в самоэмульгирующейся композиции, полное содержание этанола и многоатомного спирта в композиции составляет предпочтительно не более чем 4 мас.%, когда полное количество композиции составляет 100 мас.%. Согласно предпочтительному варианту осуществления, в композиции практически не содержится ни этанол, ни многоатомный спирт. Полное содержание этанола и многоатомного спирта в композиции составляет предпочтительно вплоть до 4 мас.%, предпочтительнее вплоть до 3 мас.%, еще предпочтительнее вплоть до 2 мас.%, еще предпочтительнее вплоть до 1 мас.% и наиболее предпочтительно 0 мас.%.
[0061]
Предпочтительная концентрация этанола может быть определена на основании концентрации ω3 PUFA в самоэмульгирующейся композиции и суточной дозы самоэмульгирующейся композиции. Когда самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению перорально вводится каждому пациенту в суточной дозе, составляющей 1800 мг в пересчете на ω3 PUFA, и изготавливается препарат, содержащий ω3 PUFA, например, в количестве, составляющем 75 мас.%, доза этанола не превышает 3,26 мг, причем данную суточную максимальную дозу описывает «Словарь фармацевтических добавок», где концентрация этанола составляет вплоть до 0,135 мас.%.
[0062]
Для самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению, содержащей такую ω3 PUFA и эмульгатор, которые описаны выше, предпочтительный вариант осуществления представляет собой сочетание, в котором содержатся: (1) EPA-E и/или DHA-E, (2) вода, (3) сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора и (4) лецитин. Когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%, EPA-E и/или DHA-E (1) составляет от 70 до 90 мас.%, вода (2) составляет от 0,5 до 6 мас.%, эмульгатор (3), включающий полиоксиэтилен сорбит составляет от 1 до 29 мас.% (исключая лецитин), и лецитин (4) составляет от 3 до 40 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. EPA-E и/или DHA-E. Еще один предпочтительный вариант осуществления представляет собой сочетание, в котором содержатся: (1) EPA-E и/или DHA-E, (2) воду, (3) сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, (4) полиоксилкасторовое масло и (5) лецитин. Когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%, EPA-E и/или DHA-E (1) составляет от 70 до 90 мас.%, вода (2) составляет от 0,5 до 6 мас.%, эмульгатор, включающий полиоксиэтиленсорбит (3) и полиоксилкасторовое масло (исключая лецитин), составляет от 1 до 29 мас.%, и лецитин (4) составляет от 3 до 40 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. EPA-E и/или DHA-E. Еще один предпочтительный вариант осуществления представляет собой сочетание, в котором содержатся: (1) по меньшей мере, одно соединение, выбранное из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, (2) вода, (3) сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгатора и (4) лецитин. Когда полное количество самоэмульгирующейся композиции составляет 100 мас.%, по меньшей мере, одно соединение (1), выбранное из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров, составляет от 70 до 90 мас.%, вода (2) составляет от 0,5 до 6 мас.%, эмульгатор (3), включающий сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты и полиоксиэтиленкасторовое масло, составляет от 5 до 24 мас.%, причем полиоксиэтиленкасторовое масло составляет вплоть до 120 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч. сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, и лецитин (4) составляет от 3 до 40 мас. ч. в расчете на 100 мас. ч., по меньшей мере, одного соединения, выбранного из ω3 PUFA и их фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров.
[0063]
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению может инкапсулироваться в капсуле. Выбираемая капсула может представлять собой твердую капсулу или мягкую капсулу, и предпочтительно используемая капсула представляет собой мягкую капсулу. Мягкая капсула не ограничивается определенным образом в отношении форма, и предпочтительно мягкая капсула представляет собой мягкую капсулу типа ротационного штампа или бесшовную капсулу.
[0064]
В мягкой капсуле согласно настоящему изобретению пленка капсулы не является обязательно ограниченной в отношении своего состава, и примерные основные ингредиенты включают желатин, каррагенан, пектин, пуллулан, аргинат натрия, крахмал, гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу и другие известные ингредиенты. Предпочтительным является желатин, и тип используемого желатина не ограничивается определенным образом. Примерные желатины включают обработанный кислотой желатин, обработанный щелочью желатин, амфотерный желатин, химически модифицированный желатин, и другие известные желатины, которые может использоваться индивидуально или в сочетании двух или более веществ. Используемый желатин предпочтительно представляет собой обработанный кислотой желатин или обработанный щелочью желатин. Источник желатина не должен обязательно ограничиваться, и используемый желатин может представлять собой желатин, который содержат кости крупного рогатого скота, шкура крупного рогатого скота, свиные кости, свиная шкура, рыбья чешуя или рыбья кожа, и предпочтительный желатин содержат кости крупного рогатого скота, шкура крупного рогатого скота, свиные кости или свиная шкура.
Используемый «желатин» может представлять собой желатин, который обычно используется в производство мягких капсул, например, медицинский желатин (желатин и очищенный желатин), который определяет Японская фармакопея в 16 издании. Желатин может также представлять собой сочетание двух или более типов, и пленка капсулы может также содержать другие компоненты, такие как пластификатор.
«Пластификатор», добавляемый в пленку капсулы, может представлять собой пластификатор, который обычно используется в производстве мягких капсул, причем предпочтительные примеры включают многоатомный спирт, такой как глицерин (например, концентрированный глицерин), этиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или полипропиленгликоль, и сахароспирт, такой как сорбит, маннит или ксилит. Указанные пластификаторы могут использоваться в сочетании двух или более веществ. Особенно предпочтительными являются глицерин и сорбит. Кроме того, предпочтительным является сочетание глицерина и сорбита, и в этом случае глицерин и сорбит могут использоваться в массовом соотношении, находящемся в интервале от 1:5 до 5:1 и предпочтительнее от 1:3 до 3:1.
В мягком капсульном препарате и, в частности, в бесшовной капсуле согласно настоящему изобретению раствор для пленки капсулы предпочтительно содержит желатин и пластификатор в массовом соотношении, находящемся от 10:1 до 1:10 и предпочтительнее от 10:1 до 1:1.
Массовое соотношение между раствором для пленки капсулы и содержимым капсулы составляет, как правило, от 10:1 до 1:10 и предпочтительно от 3:1 до 1:10.
Если это желательно, пленка капсулы может также содержать разнообразные добавки, обычно используемые в пленке капсулы. Примеры таких добавок включают аминокислоты, лимонную кислоту, глицерин, сорбит, трегалозу и другие пластификаторы, антисептик, краситель, оксид титана и другие красящие вещества, а также органические кислоты.
[0065]
Композиция для пленки капсулы может быть изготовлена посредством растворения желатина, пластификатора и необязательных добавок в воде при комнатной температуре или при повышенной температуре.
[0066]
Инкапсулированный самоэмульгирующийся препарат, содержащий самоэмульгирующуюся композицию согласно настоящему изобретению в качестве своего жидкого содержимого предпочтительно имеет высокую твердость непосредственно после изготовления, и данная твердость предпочтительно сохраняется в течение хранения. Потеря твердости является неблагоприятной с точки зрения качества, потому что потеря твердости не только приводит к деформации, но также вызывает хрупкость и разрушение капсулы и вытекание ее содержимого. Размягчение капсулы может быть обнаружено посредством измерения твердости с помощью обычного измерителя твердости.
Инкапсулированный самоэмульгирующийся препарат согласно настоящему изобретению имеет твердость непосредственно после изготовления, составляющую, по меньшей мере, 18 кгс, предпочтительно, по меньшей мере, 20 кгс и предпочтительнее, по меньшей мере, 22 кгс. Оказывается желательным, что твердость препарата практически не уменьшается, или ее уменьшение составляет менее 6 кгс, когда препарат хранится в герметично запаянной алюминиевой упаковке при 40°C в течение 1 недели, по сравнению с твердостью непосредственно после изготовления. Препарат согласно настоящему изобретению имеет твердость, составляющую предпочтительно, по меньшей мере, 10 кгс, предпочтительнее, по меньшей мере, 15 кгс и еще предпочтительнее, по меньшей мере, 20 кгс после хранения при 40°C в течение 1 недели.
Если твердость непосредственно после изготовления считается равной 100%, то, по меньшей мере, 60%, предпочтительно, по меньшей мере, 70%, предпочтительнее, по меньшей мере, 80%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 85% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 90% этой твердости сохраняется после хранения в герметично запаянной алюминиевой упаковке при 40°C в течение 1 недели.
[0067]
Доза и период дозирования ω3 PUFA, используемой в самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению, делаются достаточными для реализации предусмотренного действия и могут соответствующим образом регулироваться в зависимости от пути введения, частоты введения в течение суток, степени симптомов, массы тела, возраста и других факторов.
[0068]
В случае перорального введения композиция вводится от одного до трех раз в сутки, причем индивидуальная доза EPA-E составляет от 10 до 12000 мг/сутки, от 50 до 10000 мг/сутки, предпочтительно от 50 до 8000 мг/сутки, от 100 до 5000 мг/сутки, от 100 до 4000 мг/сутки, предпочтительнее от 200 до 3000 мг/сутки, от 300 до 3000 мг/сутки, и еще предпочтительнее от 500 до 3000 мг/сутки; или композиция вводится от одного до трех раз в сутки, причем индивидуальная доза EPA-E составляет от 500 до 10000 мг/сутки, от 500 до 4500 мг/сутки, от 1500 до 4200 мг/сутки, и предпочтительно от 1500 до 2400 мг/сутки, от 3300 до 4200 мг/сутки, от 7000 до 8100 мг/сутки. Введение может проводиться однократно в полной дозе или несколько раз в дробных дозах, согласно требованиям. Композиция может вводиться от одного до трех раз в сутки, причем индивидуальная доза EPA-E составляет 1800 мг, 2000 мг, 2700 мг, 3000 мг, 3600 мг, 4000 мг, 6000 мг, 8000 мг или 10000 мг, и введение осуществляется однократно в полной дозе или несколько раз в дробных дозах, согласно требованиям. Допустимое отклонение суточной дозы или одной дробной дозы, которые описаны выше, составляет ±5%. Частота суточного введения составляет предпочтительно один раз в сутки или два или три раза в сутки. В случае однократного суточного введения, можно принимать, например, от одной до десяти капсул, предпочтительно от одной до восьми капсул, предпочтительнее от одной до шести капсул, еще предпочтительнее от одной до четырех капсул и еще предпочтительнее от одной до трех капсул, представляющих собой мягкие капсулы, каждая из которых содержит по 1000 мг EPA-E. Мягкие капсулы, содержащие по 100 мг EPA-E, можно сочетать с мягкими капсулами, содержащими по 500 мг сложного эфира таким образом, чтобы принимать композицию в дозе EPA-E, составляющей 500 мг, 1500 мг, 2500 мг, 3500 мг, 4500 мг или 5500 мг на один прием. Хотя введение EPA-E в течение или после приема пищи считается предпочтительным, и введение непосредственно после приема пищи (в течение 30 минут после приема пищи) является более предпочтительный, потому что пища влияет на абсорбцию EPA-E, самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению имеет превосходный абсорбируемость натощак, и, таким образом, она проявляет предусмотренные эффекты даже в случае ее введения в иные сроки, чем в течение, после или непосредственно после приема пищи, например, натощак (по меньшей мере, через 8 ч и предпочтительно, по меньшей мере, через 10 ч после последнего приема пищи), до или непосредственно до приема пищи, между приемами пищи или перед сном в случае введения пациентам с уменьшенной абсорбирующей способностью кишечного тракта (например, пожилым пациентам, пациентам с кишечными заболеваниями, пациентам после хирургических операций на кишечнике, пациентам на конечной стадии рака или пациентам, принимающим ингибитор липазы); или в случае введения уменьшенной дозы.
[0069]
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме после перорального введения является сопоставимым или менее продолжительным, чем время, обнаруженное для концентрированного раствора ω3 PUFA. В качестве альтернативы, композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме является выше, чем максимальная концентрация, обнаруженная для концентрированного раствора ω3 PUFA (композиции, содержащей ω3 PUFA в таком же количестве, как самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению, но не содержащей эмульгатор и другие добавки). Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно отличается тем, что концентрация ω3 PUFA в плазме через два часа после введения, площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 2 ч после введения и/или площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч после введения являются сопоставимыми или превышают соответствующие показатели, обнаруженные для концентрированного раствора ω3 PUFA. Предпочтительнее самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению отличается тем, что время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме является коротким, такая максимальная концентрация является высокой, и концентрация в плазме через два часа после введения и площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 2 ч и/или от 0 до 72 ч после введения являются высокими по сравнению с указанными параметрами для концентрированного раствора ω3 PUFA, соответственно. Наиболее предпочтительно вышеупомянутые параметры самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению являются выше, чем соответствующие параметры, полученные в том случае, когда концентрированный раствор ω3 PUFA вводится непосредственно после приема пищи.
Такая фармакокинетика, которая представлена выше, может быть подтверждена при исследовании собак, обезьян или других животных и предпочтительно при исследовании человека.
[0070]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции самцам гончих, по меньшей мере, через 18 ч после приема пищи в индивидуальной дозе ω3 PUFA, составляющей 600 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет, например, предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 60 мкг/мл, и еще предпочтительнее, по меньшей мере, 70 мкг/мл, при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции. Площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 2 ч после введения составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 60 мкг⋅ч/мл и еще предпочтительнее, по меньшей мере, 70 мкг⋅ч/мл. Сочетание интервалов максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме и площади под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени представляет собой предпочтительно сочетание интервала, составляющего, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и интервала, составляющего, по меньшей мере, 50 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее сочетание интервала, составляющего, по меньшей мере, 60 мкг/мл, и интервала, составляющего, по меньшей мере, 60 мкг⋅ч/мл, и еще предпочтительнее сочетание интервала, составляющего, по меньшей мере, 70 мкг/мл, и интервала, составляющего, по меньшей мере, 70 мкг⋅ч/мл.
[0071]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции самцам яванской макаки, по меньшей мере, через 12 ч после приема пищи в дозе ω3 PUFA, составляющей 45 мг/кг массы тела, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл и предпочтительнее 70 мкг/мл, при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции. Площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 12 ч после введения составляет предпочтительно, по меньшей мере, 400 мкг⋅ч/мл и предпочтительнее 500 мкг/мл. Сочетание интервалов максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме и площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени, как описано выше, представляет собой предпочтительно сочетание интервала, составляющего, по меньшей мере, 50 мкг/мл, и интервала, составляющего, по меньшей мере, 400 мкг⋅ч/мл, и предпочтительнее сочетание интервала, составляющего, по меньшей мере, 70 мкг/мл и интервала, составляющего, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл.
[0072]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции человеку до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 500 мг до 1800 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 100 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 150 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 180 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 350 мкг/мл, при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции. В качестве альтернативы, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 10 до 1000 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 700 мкг/мл, еще предпочтительнее от 40 до 600 мкг/мл, еще предпочтительнее от 50 до 500 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 60 до 480 мкг/мл. Концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет предпочтительно от 5 до 100 мкг/мл, предпочтительнее от 10 до 90 мкг/мл, еще предпочтительнее от 15 до 85 мкг/мл, еще предпочтительнее от 20 до 80 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 30 до 70 мкг/мл. Площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч после введения составляет предпочтительно, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 800 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1500 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 1800 мкг⋅ч/мл. В качестве альтернативы, площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени, которая описана выше, составляет предпочтительно от 500 до 9000 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее от 600 до 8000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 700 до 7000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 800 до 5000 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно от 1500 до 4500 мкг⋅ч/мл. Время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно вплоть до 6 ч, предпочтительнее вплоть до 5,5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 4 ч и наиболее предпочтительно менее чем один час. В качестве альтернативы, время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 0,5 до 10 ч, предпочтительнее от 1 до 8 ч, еще предпочтительнее от 1,5 до 7 ч, еще предпочтительнее от 2 до 7 ч и наиболее предпочтительно от 3 до 6 ч. Период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно, по меньшей мере, 10 ч, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40 ч и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 50 ч. В качестве альтернативы, период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно от 0 до 150 ч, предпочтительнее от 10 до 120 ч, еще предпочтительнее от 30 до 100 ч, еще предпочтительнее от 25 до 75 ч и наиболее предпочтительно от 25 до 50 ч.
[0073]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции человеку до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 1500 мг до 4200 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 60 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 70 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 100 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 150 мкг/мл, при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции. В качестве альтернативы, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 10 до 1000 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 600 мкг/мл, еще предпочтительнее от 40 до 400 мкг/мл, еще предпочтительнее от 50 до 300 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 60 до 250 мкг/мл. Концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет предпочтительно от 5 до 100 мкг/мл, предпочтительнее от 10 до 90 мкг/мл, еще предпочтительнее от 12 до 60 мкг/мл, еще предпочтительнее от 15 до 50 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 20 до 45 мкг/мл. Площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч после введения составляет предпочтительно, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 800 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1500 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 2000 мкг⋅ч/мл. В качестве альтернативы, площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени, которая описана выше, составляет предпочтительно от 500 до 6000 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее от 600 до 5000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 700 до 4000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 800 до 3500 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно от 1000 до 3000 мкг⋅ч/мл. Время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно вплоть до 6 ч, предпочтительнее вплоть до 5,5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 4 ч и наиболее предпочтительно менее чем один час. В качестве альтернативы, время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 0,5 до 10 ч, предпочтительнее от 1 до 8 ч, еще предпочтительнее от 1,5 до 7 ч, еще предпочтительнее от 2 до 7 ч и наиболее предпочтительно от 3 до 6 ч. Период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно, по меньшей мере, 10 ч, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40 ч и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 50 ч. В качестве альтернативы, период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно от 0 до 150 ч, предпочтительнее от 10 до 120 ч, еще предпочтительнее от 30 до 100 ч, еще предпочтительнее от 25 до 75 ч и наиболее предпочтительно от 25 до 50 ч.
[0074]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции человеку до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 1500 мг до 2400 мг (например, 2000 мг), максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно, по меньшей мере, 40 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 50 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 60 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 65 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 100 мкг/мл, при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции. В качестве альтернативы, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 10 до 1000 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 500 мкг/мл, еще предпочтительнее от 40 до 300 мкг/мл, еще предпочтительнее от 50 до 150 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 60 до 120 мкг/мл. Концентрация в плазме через 24 ч после введения составляет предпочтительно от 5 до 70 мкг/мл, предпочтительнее от 10 до 60 мкг/мл, еще предпочтительнее от 15 до 50 мкг/мл, еще предпочтительнее от 18 до 40 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 20 до 35 мкг/мл. Площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч после введения составляет предпочтительно, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 800 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1200 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 1500 мкг⋅ч/мл. В качестве альтернативы, площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени, которая описана выше, составляет предпочтительно от 500 до 5000 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее от 600 до 4000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 700 до 3000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 800 до 2500 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно от 1000 до 2100 мкг⋅ч/мл. Время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно вплоть до 6 ч, предпочтительнее вплоть до 5,5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 4 ч и наиболее предпочтительно менее чем один час. В качестве альтернативы, время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 0,5 до 10 ч, предпочтительнее от 1 до 8 ч, еще предпочтительнее от 1,5 до 7 ч, еще предпочтительнее от 2 до 7 ч и наиболее предпочтительно от 3 до 6 ч. Период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно, по меньшей мере, 10 ч, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40 ч и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 50 ч. В качестве альтернативы, период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно от 0 до 150 ч, предпочтительнее от 10 до 120 ч, еще предпочтительнее от 30 до 100 ч, еще предпочтительнее от 25 до 75 ч и наиболее предпочтительно от 25 до 50 ч.
[0075]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции человеку до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 3300 мг до 4200 мг (например, 4000 мг), максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 100 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 150 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 160 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 180 мкг/мл, при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции. В качестве альтернативы, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 10 до 1000 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 500 мкг/мл, еще предпочтительнее от 50 до 400 мкг/мл, еще предпочтительнее от 100 до 300 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 150 до 200 мкг/мл. Концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет предпочтительно от 10 до 80 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 60 мкг/мл, еще предпочтительнее от 25 до 55 мкг/мл, еще предпочтительнее от 30 до 50 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 35 до 45 мкг/мл. Площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч после введения составляет предпочтительно, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 1000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1500 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 2000 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 2500 мкг⋅ч/мл. В качестве альтернативы, площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени, которая описана выше, составляет предпочтительно от 500 до 5000 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее от 1000 до 4700 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 1500 до 4500 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 2000 до 4000 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно от 2500 до 3500 мкг⋅ч/мл. Время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно вплоть до 6 ч, предпочтительнее вплоть до 5,5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 4 ч и наиболее предпочтительно менее чем один час. В качестве альтернативы, время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 0,5 до 10 ч, предпочтительнее от 1 до 8 ч, еще предпочтительнее от 1,5 до 7 ч, еще предпочтительнее от 2 до 7 ч и наиболее предпочтительно от 3 до 6 ч. Период полувыведения из плазмы составляет предпочтительно, по меньшей мере, 10 ч, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40 ч и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 50 ч. В качестве альтернативы, период полувыведения из плазмы составляет предпочтительно от 0 до 150 ч, предпочтительнее от 10 до 120 ч, еще предпочтительнее от 30 до 100 ч, еще предпочтительнее от 25 до 75 ч и наиболее предпочтительно от 25 до 50 ч.
[0076]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции человеку до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 7000 мг до 8500 мг (например, 8000 мг), максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно, по меньшей мере, 100 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 200 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 300 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 350 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 400 мкг/мл, при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции. В качестве альтернативы, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 100 до 1000 мкг/мл, предпочтительнее от 200 до 800 мкг/мл, еще предпочтительнее от 300 до 600 мкг/мл, еще предпочтительнее от 300 до 500 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 350 до 500 мкг/мл. Концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет предпочтительно от 10 до 100 мкг/мл, предпочтительнее от 30 до 90 мкг/мл, еще предпочтительнее от 50 до 85 мкг/мл, еще предпочтительнее от 55 до 85 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 65 до 80 мкг/мл. Площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч после введения составляет предпочтительно, по меньшей мере, 1000 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 2000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 3000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 4000 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5000 мкг⋅ч/мл. В качестве альтернативы, площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени, которая описана выше, составляет предпочтительно от 1000 до 10000 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее от 2000 до 8000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 3000 до 7000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 3500 до 6500 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно от 4000 до 6500 мкг⋅ч/мл. Время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно вплоть до 6 ч, предпочтительнее вплоть до 5,5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 4 ч и наиболее предпочтительно менее чем один час. В качестве альтернативы, время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 0,5 до 10 ч, предпочтительнее от 1 до 8 ч, еще предпочтительнее от 1,5 до 7 ч, еще предпочтительнее от 2 до 7 ч и наиболее предпочтительно от 3 до 6 ч. Период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно, по меньшей мере, 10 ч, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40 ч и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 50 ч. В качестве альтернативы, период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно от 0 до 150 ч, предпочтительнее от 10 до 120 ч, еще предпочтительнее от 30 до 100 ч, еще предпочтительнее от 25 до 75 ч и наиболее предпочтительно от 25 до 50 ч.
[0077]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции человеку натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей 1800 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 100 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 150 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 200 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 300 мкг/мл, при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции. В качестве альтернативы, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 10 до 1000 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 500 мкг/мл, еще предпочтительнее от 40 до 300 мкг/мл, еще предпочтительнее от 50 до 150 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 50 до 100 мкг/мл. В качестве альтернативы, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 60 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 65 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 80 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 100 мкг/мл. В качестве альтернативы, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 10 до 1000 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 500 мкг/мл, еще предпочтительнее от 40 до 300 мкг/мл, еще предпочтительнее от 50 до 150 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 60 до 120 мкг/мл. Концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет предпочтительно от 5 до 70 мкг/мл, предпочтительнее от 10 до 60 мкг/мл, еще предпочтительнее от 13 до 50 мкг/мл, еще предпочтительнее от 15 до 40 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 18 до 30 мкг/мл. Площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч после введения составляет предпочтительно, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 1000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1500 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 2000 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 3000 мкг⋅ч/мл. В качестве альтернативы, площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени, которая описана выше, составляет предпочтительно от 500 до 4500 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее от 600 до 3000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 700 до 2500 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 800 до 2000 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно от 1000 до 1500 мкг⋅ч/мл. В качестве альтернативы, площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч после введения составляет предпочтительно, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 800 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1500 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 1800 мкг⋅ч/мл. В качестве альтернативы, площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени, которая описана выше, составляет предпочтительно от 500 до 4500 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее от 600 до 3000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 700 до 2500 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 800 до 2200 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно от 1000 до 2100 мкг⋅ч/мл. Время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно вплоть до 6 ч, предпочтительнее вплоть до 5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 3 ч, еще предпочтительнее вплоть до одного часа и наиболее предпочтительно менее чем один час. В качестве альтернативы, время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 0,5 до 10 ч, предпочтительнее от 1 до 8 ч, еще предпочтительнее от 1,5 до 7 ч, еще предпочтительнее от 2 до 5 ч и наиболее предпочтительно от 2,5 до 4 ч. В качестве альтернативы, время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно вплоть до 6 ч, предпочтительнее вплоть до 5,5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 4 ч и наиболее предпочтительно менее чем один час. В качестве альтернативы, время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 0,5 до 10 ч, предпочтительнее от 1 до 8 ч, еще предпочтительнее от 1,5 до 7 ч, еще предпочтительнее от 2 до 7 ч и наиболее предпочтительно от 3 до 6 ч. Период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно, по меньшей мере, 10 ч, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40 ч и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 50 ч. В качестве альтернативы, период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно от 0 до 150 ч, предпочтительнее от 10 до 120 ч, еще предпочтительнее от 30 до 100 ч, еще предпочтительнее от 25 до 75 ч и наиболее предпочтительно от 25 до 50 ч.
[0078]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции человеку в такие сроки, как натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи в дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей 3600 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 100 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 150 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 200 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 300 мкг/мл, при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции. В качестве альтернативы, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 100 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 150 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 160 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 180 мкг/мл. В качестве альтернативы, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 10 до 1000 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 500 мкг/мл, еще предпочтительнее от 50 до 400 мкг/мл, еще предпочтительнее от 100 до 300 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 150 до 200 мкг/мл. Концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения составляет предпочтительно от 10 до 80 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 60 мкг/мл, еще предпочтительнее от 25 до 50 мкг/мл, еще предпочтительнее от 30 до 45 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 35 до 40 мкг/мл. Площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч после введения составляет предпочтительно, по меньшей мере, 500 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 1000 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1500 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 2000 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 2500 или 3000 мкг⋅ч/мл. В качестве альтернативы, площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени, которая описана выше, составляет предпочтительно от 500 до 5000 мкг⋅ч/мл, предпочтительнее от 1000 до 4700 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 1500 до 4500 мкг⋅ч/мл, еще предпочтительнее от 2000 до 4000 мкг⋅ч/мл и наиболее предпочтительно от 2500 до 3500 мкг⋅ч/мл. Время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно вплоть до 6 ч, предпочтительнее вплоть до 5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 3 ч, еще предпочтительнее вплоть до одного часа и наиболее предпочтительно менее чем один час. В качестве альтернативы, время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно вплоть до 6 ч, предпочтительнее вплоть до 5,5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 5 ч, еще предпочтительнее вплоть до 4,5 ч и наиболее предпочтительно менее чем один час. В качестве альтернативы, время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме составляет предпочтительно от 0,5 до 10 ч, предпочтительнее от 1 до 8 ч, еще предпочтительнее от 1,5 до 7 ч, еще предпочтительнее от 2 до 6 ч и наиболее предпочтительно от 3,5 до 5,5 ч или от 3 до 5 ч. Период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно, по меньшей мере, 10 ч, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 ч, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40 ч и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 50 ч. В качестве альтернативы, период полувыведения ω3 PUFA из плазмы составляет предпочтительно от 0 до 150 ч, предпочтительнее от 10 до 120 ч, еще предпочтительнее от 30 до 100 ч, еще предпочтительнее от 25 до 75 ч и наиболее предпочтительно от 25 до 50 ч.
[0079]
В случае фармакокинетического исследования человека вышеупомянутые численные интервалы могут быть заменены интервалами, представленными. Более конкретно, в исследовании, проведенном путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции в такие сроки, как натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, и в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 1800 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции не ограничивается определенным образом, хотя она может составлять от 10 до 150, от 20 до 160, от 30 до 170, от 40 до 180, от 50 до 190, от 60 до 200, от 10 до 50, от 50 до 100, от 100 до 150, от 150 до 200, от 200 до 250, от 250 до 300, от 300 до 350, от 350 до 400, от 400 до 450, от 450 до 500, от 500 до 600, от 600 до 700, от 700 до 800, от 800 до 900, от 900 до 1000, от 10 до 30, от 20 до 40, от 30 до 50, от 40 до 60, от 50 до 70, от 60 до 80, от 70 до 90, от 80 до 100, от 90 до 110, от 100 до 120, от 110 до 130, от 120 до 140, от 130 до 150, от 140 до 160, от 150 до 170, от 160 до 180, от 170 до 190, от 180 до 200, от 190 до 210, от 200 до 220, от 220 до 240, от 240 до 260, от 260 до 280, от 280 до 300, от 10 до 20, от 15 до 25, от 20 до 30, от 25 до 35, от 30 до 40, от 35 до 45, от 40 до 50, от 45 до 55, от 50 до 55, от 53 до 58, от 55 до 60, от 58 до 63, от 60 до 65, от 63 до 68, от 65 до 70, от 68 до 73, от 70 до 75, от 73 до 78, от 75 до 80, от 78 до 83, от 80 до 85, от 83 до 88, от 85 до 90, от 88 до 93, от 90 до 95, от 93 до 98, от 95 до 100, от 98 до 103, от 100 до 105, от 103 до 108, от 105 до 110, от 108 до 113, от 110 до 115, от 113 до 118, от 115 до 120, от 118 до 123, от 120 до 125, от 123 до 128, от 125 до 130, от 128 до 133, от 130 до 135, от 133 до 138, от 135 до 140, от 138 до 143, от 140 до 145, от 143 до 148, от 145 до 150, от 150 до 160, от 155 до 165, от 160 до 170, от 165 до 175, от 170 до 180, от 175 до 185, от 180 до 190, от 185 до 195, от 190 до 200, от 195 до 205, от 200 до 210, от 205 до 215, от 210 до 220, от 215 до 225, от 220 до 230, от 225 до 235, от 230 до 240, от 235 до 245 или от 240 до 250 мкг/мл. В исследовании, проведенном путем введения самоэмульгирующейся композиции в такие сроки, как натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, и в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 3600 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме может составлять от 10 до 200, от 30 до 220, от 50 до 240, от 70 до 260, от 90 до 280, от 110 до 300, от 130 до 320, от 150 до 350, от 10 до 50, от 50 до 100, от 100 до 150, от 150 до 200, от 200 до 250, от 250 до 300, от 300 до 350, от 350 до 400, от 400 до 450, от 450 до 500, от 500 до 600, от 600 до 700, от 700 до 800, от 800 до 900, от 900 до 1000, от 10 до 30, от 20 до 40, от 30 до 50, от 40 до 60, от 50 до 70, от 60 до 80, от 70 до 90, от 80 до 100, от 90 до 110, от 100 до 120, от 110 до 130, от 120 до 140, от 130 до 150, от 140 до 160, от 150 до 170, от 160 до 180, от 170 до 190, от 180 до 200, от 190 до 210, от 200 до 220, от 220 до 240, от 240 до 260, от 260 до 280, от 280 до 300, от 10 до 20, от 15 до 25, от 20 до 30, от 25 до 35, от 30 до 40, от 35 до 45, от 40 до 50, от 45 до 55, от 50 до 55, от 53 до 58, от 55 до 60, от 58 до 63, от 60 до 65, от 63 до 68, от 65 до 70, от 68 до 73, от 70 до 75, от 73 до 78, от 75 до 80, от 78 до 83, от 80 до 85, от 83 до 88, от 85 до 90, от 88 до 93, от 90 до 95, от 93 до 98, от 95 до 100, от 98 до 103, от 100 до 105, от 103 до 108, от 105 до 110, от 108 до 113, от 110 до 115, от 113 до 118, от 115 до 120, от 118 до 123, от 120 до 125, от 123 до 128, от 125 до 130, от 128 до 133, от 130 до 135, от 133 до 138, от 135 до 140, от 138 до 143, от 140 до 145, от 143 до 148, от 145 до 150, от 150 до 160, от 155 до 165, от 160 до 170, от 165 до 175, от 170 до 180, от 175 до 185, от 180 до 190, от 185 до 195, от 190 до 200, от 195 до 205, от 200 до 210, от 205 до 215, от 210 до 220, от 215 до 225, от 220 до 230, от 225 до 235, от 230 до 240, от 235 до 245 или от 240 до 250 мкг/мл.
[0080]
Площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч после введения в исследовании, проведенном путем введения самоэмульгирующейся композиции в такие сроки, как натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, и в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 1800 мг может составлять от 500 до 2000, от 700 до 2200, от 900 до 2400, от 1100 до 2600, от 500 до 1500, от 1000 до 2000, от 1500 до 2500, от 2000 до 3000, от 2500 до 3500, от 3000 до 4000, от 500 до 1000, от 750 до 1250, от 1000 до 1500, от 1250 до 1750, от 1500 до 2000, от 1750 до 2250, от 2000 до 2500, от 2250 до 2750, от 2500 до 3000, от 2750 до 3250, от 3000 до 3500, от 3250 до 3750, от 3500 до 4000, от 3750 до 4250, от 4000 до 4500, от 4250 до 4750, от 4500 до 5000, от 500 до 700, от 600 до 800, от 700 до 900, от 800 до 1000, от 900 до 1100, от 1000 до 1200, от 1100 до 1300, от 1200 до 1400, от 1300 до 1500, от 1400 до 1600, от 1500 до 1700, от 1600 до 1800, от 1700 до 1900, от 1800 до 2000, от 1900 до 2100, от 2000 до 2200, от 2100 до 2300, от 2200 до 2400, от 2300 до 2500, от 2400 до 2600, от 2500 до 2700, от 2600 до 2800, от 2700 до 2900, от 2800 до 3000, от 2900 до 3100, от 3000 до 3200, от 3100 до 3300, от 3200 до 3400, от 3300 до 3500, от 3400 до 3600, от 3500 до 3700, от 3600 до 3800, от 3700 до 3900, от 3800 до 4000, от 3900 до 4100, от 4000 до 4200, от 4100 до 4300, от 4200 до 4400, от 4300 до 4500, от 500 до 600, от 550 до 650, от 600 до 700, от 650 до 750, от 700 до 800, от 750 до 850, от 800 до 900, от 850 до 950, от 900 до 1000, от 950 до 1050, от 1000 до 1100, от 1050 до 1150, от 1100 до 1200, от 1150 до 1250, от 1200 до 1300, от 1250 до 1350, от 1300 до 1400, от 1350 до 1450, от 1400 до 1500, от 1450 до 1550, от 1500 до 1600, от 1550 до 1650, от 1600 до 1700, от 1650 до 1750, от 1700 до 1800, от 1750 до 1850, от 1800 до 1900, от 1850 до 1950, от 1900 до 2000, от 1950 до 2050, от 2000 до 2100, от 2050 до 2150, от 2100 до 2200, от 2150 до 2250, от 2200 до 2300, от 2250 до 2350, от 2300 до 2400, от 2350 до 2450, от 2400 до 2500, от 2450 до 2550, от 2500 до 2600, от 2550 до 2650, от 2600 до 2700, от 2650 до 2750, от 2700 до 2800, от 2750 до 2850, от 2800 до 2900, от 2850 до 2950, от 2900 до 3000, от 2950 до 3050, от 3000 до 3100, от 3150 до 3250, от 3200 до 3300, от 3250 до 3350, от 3300 до 3400, от 3350 до 3450, от 3400 до 3500, от 3500 до 3600, от 3600 до 3700, от 3700 до 3800, от 3800 до 3900, от 3900 до 4000, от 4000 до 4100, от 4100 до 4200, от 4200 до 4300, от 4300 до 4400 или от 4400 до 4500 мкг⋅ч/мл. В исследовании, проведенном путем введения самоэмульгирующейся композиции в такие сроки, как натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, и в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 3600 мг, площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени, которая описана выше, может составлять от 1500 до 3000, от 1800 до 3300, от 2100 до 3600, от 2400 до 3900, от 500 до 1500, от 1000 до 2000, от 1500 до 2500, от 2000 до 3000, от 2500 до 3500, от 3000 до 4000, от 500 до 1000, от 750 до 1250, от 1000 до 1500, от 1250 до 1750, от 1500 до 2000, от 1750 до 2250, от 2000 до 2500, от 2250 до 2750, от 2500 до 3000, от 2750 до 3250, от 3000 до 3500, от 3250 до 3750, от 3500 до 4000, от 3750 до 4250, от 4000 до 4500, от 4250 до 4750, от 4500 до 5000, от 500 до 700, от 600 до 800, от 700 до 900, от 800 до 1000, от 900 до 1100, от 1000 до 1200, от 1100 до 1300, от 1200 до 1400, от 1300 до 1500, от 1400 до 1600, от 1500 до 1700, от 1600 до 1800, от 1700 до 1900, от 1800 до 2000, от 1900 до 2100, от 2000 до 2200, от 2100 до 2300, от 2200 до 2400, от 2300 до 2500, от 2400 до 2600, от 2500 до 2700, от 2600 до 2800, от 2700 до 2900, от 2800 до 3000, от 2900 до 3100, от 3000 до 3200, от 3100 до 3300, от 3200 до 3400, от 3300 до 3500, от 3400 до 3600, от 3500 до 3700, от 3600 до 3800, от 3700 до 3900, от 3800 до 4000, от 3900 до 4100, от 4000 до 4200, от 4100 до 4300, от 4200 до 4400, от 4300 до 4500, от 500 до 600, от 550 до 650, от 600 до 700, от 650 до 750, от 700 до 800, от 750 до 850, от 800 до 900, от 850 до 950, от 900 до 1000, от 950 до 1050, от 1000 до 1100, от 1050 до 1150, от 1100 до 1200, от 1150 до 1250, от 1200 до 1300, от 1250 до 1350, от 1300 до 1400, от 1350 до 1450, от 1400 до 1500, от 1450 до 1550, от 1500 до 1600, от 1550 до 1650, от 1600 до 1700, от 1650 до 1750, от 1700 до 1800, от 1750 до 1850, от 1800 до 1900, от 1850 до 1950, от 1900 до 2000, от 1950 до 2050, от 2000 до 2100, от 2050 до 2150, от 2100 до 2200, от 2150 до 2250, от 2200 до 2300, от 2250 до 2350, от 2300 до 2400, от 2350 до 2450, от 2400 до 2500, от 2450 до 2550, от 2500 до 2600, от 2550 до 2650, от 2600 до 2700, от 2650 до 2750, от 2700 до 2800, от 2750 до 2850, от 2800 до 2900, от 2850 до 2950, от 2900 до 3000, от 2950 до 3050, от 3000 до 3100, от 3150 до 3250, от 3200 до 3300, от 3250 до 3350, от 3300 до 3400, от 3350 до 3450, от 3400 до 3500, от 3500 до 3600, от 3600 до 3700, от 3700 до 3800, от 3800 до 3900, от 3900 до 4000, от 4000 до 4100, от 4100 до 4200, от 4200 до 4300, от 4300 до 4400 или от 4400 до 4500 мкг⋅ч/мл.
[0081]
Время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме в исследовании, проведенном путем введения самоэмульгирующейся композиции в такие сроки, как натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, и в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 1800 мг до 3600 мг или 1800 мг до 4000 мг может составлять от 0 до 5,5, от 1 до 6, от 1,5 до 6,5, от 2 до 7, от 0 до 2, от 1 до 3, от 2 до 4, от 3 до 5, от 4 до 6, от 5 до 7, от 6 до 8, от 7 до 9, от 8 до 10, от 0 до 1, от 0,5 до 1,5, от 1 до 2, от 1,5 до 2,5, от 2 до 3, от 2,5 до 3,5, от 3 до 4, от 3,5 до 4,5, от 4 до 5, от 4,5 до 5,5, от 5 до 6, от 5,5 до 6,5, от 6 до 7, от 6,5 до 7,5, от 7 до 8, от 7,5 до 8,5, от 8 до 9, от 8,5 до 9,5, от 9 до 10, от 0 до 0,5, от 0,3 до 0,8, от 0,5 до 1, от 0,8 до 1,3, от 1 до 1,5, от 1,3 до 1,8, от 1,5 до 2, от 1,8 до 2,3, от 2 до 2,5, от 2,3 до 2,8, от 2,5 до 3, от 2,8 до 3,3, от 3 до 3,5, от 3,3 до 3,8, от 3,5 до 4, от 3,8 до 4,3, от 4 до 4,5, от 4,3 до 4,8, от 4,5 до 5, от 4,8 до 5,3, от 5 до 5,5, от 5,3 до 5,8, от 5,5 до 6, от 5,8 до 6,3, от 6 до 6,5, от 6,3 до 6,8, от 6,5 до 7, от 6,8 до 7,3, от 7 до 7,5, от 7,3 до 7,8, от 7,5 до 8, от 7,8 до 8,3, от 8 до 8,5, от 8,3 до 8,8, от 8,5 до 9, от 8,8 до 9,3, от 9 до 9,5, от 9,3 до 9,8 или от 9,5 до 10 ч.
[0082]
Период полувыведения ω3 PUFA из плазмы в исследовании, проведенном путем введения самоэмульгирующейся композиции в такие сроки, как натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, и в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 1800 мг до 3600 мг или 1800 мг до 4000 мг может составлять от 0 до 70, от 10 до 80, от 20 до 90, от 30 до 100, от 40 до 110, от 0 до 50, от 25 до 75, от 50 до 100, от 75 до 125, от 100 до 150, от 125 до 175, от 150 до 200, от 0 до 20, от 10 до 30, от 20 до 40, от 30 до 50, от 40 до 60, от 50 до 70, от 60 до 80, от 70 до 90, от 80 до 100, от 90 до 110, от 100 до 120, от 110 до 130, от 120 до 140, от 130 до 150, от 0 до 10, от 5 до 15, от 10 до 20, от 15 до 25, от 20 до 30, от 25 до 35, от 30 до 40, от 35 до 45, от 40 до 50, от 45 до 55, от 50 до 60, от 55 до 65, от 60 до 70, от 65 до 75, от 70 до 80, от 75 до 85, от 80 до 90, от 85 до 95, от 90 до 100, от 95 до 105, от 100 до 110, от 105 до 115 или от 110 до 120 ч.
[0083]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции человеку в такие сроки, как натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, и в дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей 1800 мг или 2000 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css max) составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 100 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 150 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 200 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 300 мкг/мл, при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции. В качестве альтернативы, Css max составляет предпочтительно от 10 до 1000 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 500 мкг/мл, еще предпочтительнее от 50 до 400 мкг/мл, еще предпочтительнее от 100 до 300 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 150 до 200 мкг/мл. Минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css min) составляет предпочтительно, по меньшей мере, 10 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл. В качестве альтернативы, Css min составляет предпочтительно от 10 до 500 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 250 мкг/мл, еще предпочтительнее от 40 до 200 мкг/мл, еще предпочтительнее от 60 до 150 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 75 до 95 мкг/мл. Средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css ave) составляет предпочтительно, по меньшей мере, 30 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 60 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 90 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 120 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 150 мкг/мл. В качестве альтернативы, Css ave составляет предпочтительно от 10 до 700 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 500 мкг/мл, еще предпочтительнее от 50 до 300 мкг/мл, еще предпочтительнее от 100 до 200 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 130 до 150 мкг/мл.
[0084]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции человеку в такие сроки, как натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, и в дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей 3600 мг или 4000 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css max) составляет предпочтительно, по меньшей мере, 100 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 200 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 250 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 300 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 350 мкг/мл, при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции. В качестве альтернативы, Css max составляет предпочтительно от 10 до 1000 мкг/мл, предпочтительнее от 100 до 800 мкг/мл, еще предпочтительнее от 200 до 600 мкг/мл, еще предпочтительнее от 250 до 500 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 350 до 400 мкг/мл. Минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css min) составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 100 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 150 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 170 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 200 мкг/мл. В качестве альтернативы, Css min составляет предпочтительно от 10 до 500 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 250 мкг/мл, еще предпочтительнее от 40 до 200 мкг/мл, еще предпочтительнее от 60 до 150 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 75 до 95 мкг/мл. Средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css ave) составляет предпочтительно, по меньшей мере, 30 мкг/мл, предпочтительнее, по меньшей мере, 60 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 90 мкг/мл, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 120 мкг/мл и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 5150 мкг/мл. В качестве альтернативы, Css ave составляет предпочтительно от 10 до 700 мкг/мл, предпочтительнее от 20 до 500 мкг/мл, еще предпочтительнее от 50 до 300 мкг/мл, еще предпочтительнее от 100 до 200 мкг/мл и наиболее предпочтительно от 130 до 150 мкг/мл.
[0085]
В фармакокинетическом исследовании, проводимом путем перорального введения самоэмульгирующейся композиции человеку в такие сроки, как натощак, до приема пищи, непосредственно после приема пищи или после приема пищи, и в индивидуальной дозе ω3 PUFA или EPA, составляющей от 500 мг, 1000 мг, 1800 мг, 2000 мг, 3600 мг, 4000 мг, 6000 мг или 8000 мг, максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css max), минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css min) и средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css ave) при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции не ограничиваются определенным образом, хотя каждая из них может составлять от 10 до 110, от 20 до 120, от 30 до 130, от 40 до 140, от 50 до 150, от 60 до 160, от 70 до 170, от 80 до 180, от 90 до 190, от 100 до 200, от 110 до 210, от 120 до 220, от 130 до 230, от 140 до 240, от 150 до 250, от 160 до 260, от 170 до 270, от 180 до 280, от 190 до 290, от 200 до 300, от 210 до 310, от 220 до 320, от 230 до 330, от 240 до 340, от 250 до 350, от 260 до 360, от 270 до 370, от 280 до 380, от 290 до 390, от 300 до 400, от 310 до 410, от 320 до 420, от 330 до 430, от 340 до 440, от 350 до 450, от 360 до 460, от 370 до 470, от 380 до 480, от 390 до 490, от 400 до 500, от 410 до 510, от 420 до 520, от 430 до 530, от 440 до 540, от 450 до 550, от 460 до 560, от 470 до 570, от 480 до 580, от 490 до 590, от 500 до 600, от 510 до 610, от 520 до 620, от 530 до 630, от 540 до 640, от 550 до 650, от 560 до 660, от 570 до 670, от 580 до 680, от 590 до 690, от 600 до 700, от 610 до 710, от 620 до 720, от 630 до 730, от 640 до 740, от 650 до 750, от 660 до 760, от 670 до 770, от 680 до 780, от 690 до 790, от 700 до 800, от 810 до 910, от 820 до 920, от 830 до 930, от 840 до 940, от 850 до 950, от 860 до 960, от 870 до 970, от 880 до 980, от 890 до 990, от 900 до 1000, от 10 до 30, от 20 до 40, от 30 до 50, от 40 до 60, от 50 до 70, от 60 до 80, от 70 до 90, от 80 до 100, от 90 до 110, от 100 до 120, от 110 до 130, от 120 до 140, от 130 до 150, от 140 до 160, от 150 до 170, от 160 до 180, от 170 до 190, от 180 до 200, от 190 до 210, от 200 до 220, от 210 до 230, от 220 до 240, от 230 до 250, от 240 до 260, от 250 до 270, от 260 до 280, от 270 до 290, от 280 до 300, от 290 до 310, от 300 до 320, от 310 до 330, от 320 до 340, от 330 до 350, от 340 до 360, от 350 до 370, от 360 до 380, от 370 до 390, от 380 до 400, от 390 до 410, от 400 до 420, от 410 до 430, от 420 до 440, от 430 до 450, от 440 до 460, от 450 до 470, от 460 до 480, от 470 до 490, от 480 до 500, от 490 до 510, от 500 до 520, от 510 до 530, от 520 до 540, от 530 до 550, от 540 до 560, от 550 до 570, от 560 до 580, от 570 до 590, от 580 до 600, от 590 до 610, от 600 до 620, от 610 до 630, от 620 до 640, от 630 до 650, от 640 до 660, от 650 до 670, от 660 до 680, от 670 до 690, от 680 до 700, от 690 до 710, от 700 до 720, от 710 до 730, от 720 до 740, от 730 до 750, от 740 до 760, от 750 до 770, от 760 до 780, от 770 до 790, от 780 до 800, от 790 до 810, от 800 до 820, от 810 до 830, от 820 до 840, от 830 до 850, от 840 до 860, от 850 до 870, от 860 до 880, от 870 до 890, от 880 до 900, от 890 до 910, от 900 до 920, от 910 до 930, от 920 до 940, от 930 до 950, от 940 до 960, от 950 до 970, от 960 до 980, от 970 до 990, от 980 до 1000, от 990 до 1010, от 1000 до 1020, от 1010 до 1030, от 1020 до 1040, от 1030 до 1050, от 1040 до 1060, от 1050 до 1070, от 1060 до 1080, от 1070 до 1090, от 1080 до 1100, от 1090 до 1110, от 1100 до 1120, от 1110 до 1130, от 1120 до 1140, от 1130 до 1150, от 1140 до 1160, от 1150 до 1170, от 1160 до 1180, от 1170 до 1190 или от 1180 до 1200.
[0086]
Настоящее изобретение может быть определено как сочетание двух или более параметров, выбранных из максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, концентрации ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения, площади под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч после введения, времени до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме и периода полувыведения ω3 PUFA из плазмы.
[0087]
После введения самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно является способной улучшать (уменьшать), по меньшей мере, один из следующих параметров: TG, T-cho, LDL-C, не-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG, окисленный LDL, LDL низкой плотности, подобный ремнантному липопротеину холестерин, ApoB, ApoCIII, липопротеин (a), Lp-PLA2, активность CETP, hs-CRP, плазма фосфолипид, свободная жирная кислота, натощак кровь глюкоза, HbA1c, HOMA-IR, молекула межклеточной адгезии-1, IL-6, PAI-1, креатинин, AST, ALT, мочевая кислота, 8-изопростан, TXA2 и LTB2 и соответствующие метаболиты (гидроксиэйкозатетраеновая кислота, HETE) и т.д. Кроме того, самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно является способной улучшать (уменьшать), по меньшей мере, один из следующих параметров: HDL-C, apoA-I, apoA-I/ApoB соотношение, EPA в плазме или сыворотке, EPA в мембранах эритроцитов или мембранах тромбоцитов, и т.д. Кроме того, самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно является способной уменьшать число частиц LDL, увеличивать размер частиц LDL и улучшать, по меньшей мере, один параметр выбранный из аномалий генотипа ApoE, аномалий гемоглобина, аномалий гематокрита аномалий тромбоцитов и т.д.
Особенно предпочтительным является улучшение (уменьшение), по меньшей мере, одного параметра, выбранного из следующих: LDL низкой плотности, 8-изопростан, TXA2 и LTB2 и их метаболиты (HETE).
[0088]
Предпочтительно количество ω3 PUFA, абсорбируемое при введении самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению, не насыщается посредством введения высокой дозы, и максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения или площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени предпочтительно увеличивается в зависящей от дозы степени. При введении композиции до, непосредственно после или после приема пищи в удвоенной индивидуальной дозе EPA в интервале от 500 до 10000 мг (например, 3600 мг для дозы 1800 мг, 4000 мг для дозы 2000 мг, 8000 мг для дозы 4000 мг и т.п.), значение максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, концентрации ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения или площади под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени увеличивается в 1,2 раза, предпочтительно в 1,5 раза, предпочтительнее в 1,8 раза и наиболее предпочтительно в 2,0 раза.
[0089]
Когда ω3 PUFA вводится в высокой дозе (например, в суточной индивидуальной дозе, составляющей 4000 мг) в целях достижения высоких терапевтических эффектов, избыточное количество, которое не может абсорбироваться, остается в кишечном тракте человека и вызывает побочные эффекты в нижних отделах желудочно-кишечном тракте и т.д. С другой стороны, в случае самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению превосходная абсорбция достигается даже в случае введения высокой дозы, как описано выше, и остаток ω3 PUFA в кишечном тракте будет уменьшаться или устраняться. В результате этого уменьшаются побочные эффекты.
Примеры побочных эффектов, которые могут уменьшаться или устраняться, включают побочные эффекты нижних отделов желудочно-кишечного тракта, тошноту, неприятные ощущения в животе, диарею, боли в животе, изжогу, рвоту, анорексию, запор, стоматиты, жажду, метеоризм, вздутие кишечника и т.д.
[0090]
Когда самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению вводится в иные сроки, чем в течение, после или непосредственно после приема пищи, другими словами, в такие сроки, как натощак (по меньшей мере, через 8 ч и предпочтительно, по меньшей мере, через 10 ч после последнего приема пищи), до приема пищи, непосредственно до приема пищи, между приемами пищи или перед сном, или пациенту, страдающему пониженной абсорбционной способностью кишечного тракта (пожилому пациенту, пациенту с кишечным заболеванием, пациенту после хирургической операции кишечника, пациенту на последней стадии рака, пациенту, принимающему ингибитор липазы), результаты введения предпочтительно являются такими же, как в других случаях.
Например, когда самоэмульгирующаяся композиция вводится в иные сроки, чем непосредственно после приема пищи (например, до приема пищи), и в индивидуальной дозе EPA, составляющей от 1500 до 4200 мг (например, 1800 мг, 2000 мг, 3000 мг, 3600 мг или 4000 мг), максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме, концентрация ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения или площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени при вычислении с поправкой путем вычитания концентрации ω3 PUFA в плазме до введения композиции составляет предпочтительно от 50 до 150%, предпочтительнее от 60 до 140%, еще предпочтительнее от 70 до 130%, еще предпочтительнее от 80 до 120% и наиболее предпочтительно от 90 до 110% максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме, концентрации ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения или площади под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в случае введения непосредственно после приема пищи.
[0091]
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению может также содержать добавки, такие как эмульгатор, стабилизатор, антисептик, поверхностно-активное вещество и антиоксидант. Примерные эмульгаторы включают жирные кислоты, содержащие от 12 до 22 атомов углерода, такие как стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, пальмитиновая кислота, линоленовая кислота, миристиновая кислота и их соли. Примерные стабилизаторы включают фосфатидную кислоту, аскорбиновую кислоту, глицерин и цетанолы, и примерные антисептики включают этилпараоксибензоат и пропилпараоксибензоат. Примерные поверхностно-активные вещества включают сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, простые полиоксиэтиленалкилэфиры, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, простые полиоксиэтиленалкилфенилэфиры и простые полиоксиэтилен-полиоксипропиленалкилэфиры. Примерные антиоксиданты включают растворимые в масле антиоксиданты, такие как бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, фармацевтически приемлемый хинон, астаксантин и α-токоферол.
[0092]
Кроме того, соответствующий носитель или носитель, краситель, ароматизатор, а также необязательно растительное масло и добавка, такая как нетоксичный органический растворитель или нетоксичный солюбилизатор, эмульгатор, суспендирующее вещество (например, Tween 80 и раствор аравийской камеди), изотоническое вещество, регулятор pH, стабилизатор, корригент, ароматизирующее вещество, консервант, антиоксидант или ускоритель абсорбции, которые обычно используются в технике, могут надлежащим образом сочетаться с композицией согласно настоящему изобретению для получения соответствующего фармацевтического препарата.
[0093]
Более конкретно, поскольку ω3 PUFA имеет высокую степень ненасыщенности, в композицию предпочтительно включается эффективное количество растворимого в масле антиоксидант, например, по меньшей мере, одного соединения, в качестве которого выбираются бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, пропилгаллат, фармацевтически приемлемый хинон, астаксантин и α-токоферол.
[0094]
Поскольку самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению также используется для фармацевтического применения, она предпочтительно имеет хороший внешний вид, самоэмульгируемость, диспергируемость композиции, устойчивость эмульсии и устойчивость при хранении. Внешний вид самоэмульгирующейся композиции является таким, что композиция не разделяется на фазы, не мутнеет, не затвердевает и не образует осадка, но остается прозрачной. Композиция, имеющая неудовлетворительный внешний вид, может оказаться фармацевтически неподходящей, и такая композиция может иметь недостаточные эксплуатационные характеристики, такие как самоэмульгируемость.
Что касается температуры хранения, самоэмульгирующаяся композиция и препарат, изготовленный посредством инкапсулирования такой композиции, предпочтительно является прозрачным как при низкой температуре, так и при высокой температуре в целях его использования в холодной или горячей среде.
[0095]
В случае самоэмульгирующейся композиции, имеющей хорошую самоэмульгируемость, хорошую диспергируемость композиции и высокую устойчивость эмульсии, композиция быстро диспергируется при вступлении в контакт с водой, и образуется микроэмульсия, имеющая соответствующий диаметр капель эмульсии. Абсорбируемость масла, такого как EPA-E, связана с величиной диаметра капель эмульсии, и степень абсорбируемости при введении животному может оцениваться посредством измерения диаметра капель эмульсии.
[0096]
Согласно настоящему изобретению, «средний диаметр капель» представляет собой значение среднеобъемного диаметра капель эмульгированной композиции, которое измеряется посредством использования анализатора размера частиц (например, Nanotorac от компании Nikkiso Co., Ltd.), причем вода используется в качестве диспергирующей среды, согласно стандартному способу измерения (например, устанавливается нулевое время 30 секунд, время измерения 30 секунд, и измеряется среднее значение для трех измерений). Когда самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению диспергируется в воде или аналогичной среде, средний диаметр капель не ограничивается определенным образом, при том условии, что он составляет вплоть до 2 мкм, и продукт имеет хорошую диспергируемость эмульсии, хорошую устойчивость эмульсии или хорошую абсорбируемость, и средний диаметр капель составляет, как правило, вплоть до 1,5 мкм, предпочтительнее вплоть до 1,0 мкм, еще предпочтительнее вплоть до 0,5 мкм и наиболее предпочтительно вплоть до 0,3 мкм.
[0097]
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению может использоваться посредством сочетания со вторым действующим компонентом. Второй действующий компонент может представлять собой любой компонент, выбранный соответствующим образом, в зависимости от заданного типа и степени заболевания, при том условии, что он не производит неблагоприятного воздействия на достоинства ω3 PUFA. Примеры такого второго действующего компонента включают терапевтические средства для лечения гиперлипидемии, средства для снижения повышенного артериального давления, противодиабетические средства, антиоксиданты, улучшающие кровообращение средства, производные желчной кислоты, терапевтические средства для лечения NAFLD и NASH, а также терапевтические средства для подавления прогрессирующих заболеваний и средства для лечения когнитивного расстройства.
[0098]
Примеры благоприятного второго действующего компонента включают такие терапевтические средства для лечения гиперлипидемии, как полиенфосфатидилхолин, неомылыющееся вещество соевого масла (соевый стирол), гамма-оризанол, рибофлавинбутират, декстрансульфат натрия - сера 18, пантетин и эластат. Кроме того, включаются статины, такие как правастатин, симбастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин и церивастатин; фибраты, такие как симфибрат, клофибрат, клинофибрат, безафибрат и фенолфибрат; ингибиторы линолитических ферментов, такие как орлистат и цетилистат; смолы, такие как холестирамин и холестирамид; и эзетимиб.
[0099]
Примерные средства для снижения повышенного артериального давления включают: антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как ирбесартан, олмесартан медоксомил, кандекартан цилекседил, телмисартан, валсартан и лозартан калия; ингибиторы ферментов конверсии ангиотензина, такие как алацеприл, имидаприла гидрохлорид, эналаприлмалеат, каптоприл, хинаприла гидрохлорид, цилазаприлгидрат, темосаприла гидрохлорид, делаприла гидрохлорид, трандолаприл, беназеприла гидрохлорид, периндоприл и лизиноприлгидрат; антагонисты кальция, такие как азелнидипин, амлодипинбезилат, аранидипин, эфонидипина гидрохлорид, цилнидипин, никардипина гидрохлорид, нифедипин, нимодипин, нитрендипин, нилвадипин, барнидипина гидрохлорид, фелодипин, бенидипин и манидипин; блокаторы α-рецепторов, такие как толазолин и фентоламин; блокаторы β-рецепторов, такие как атенолол, метопролол, ацебутолол, пропанолол, пиндолол, карведилол и лабеталола гидрохлорид; α-стимуляторы рецепторов, такие как клонидин и метилдопа; и диуретики, такие как эплеренон, гидрохлоротиазид и фуросемид.
[0100]
Примерные противодиабетические средства включают: ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза, воглибоза и миглитол; сульфонилкарбамидные гипогликемические средства, такие как гликлазид, глибенкламид, глимепирид и толбутамид; короткодействующие сектетогены инсулина, такие как натеглинид и митинглинид; бигуанидные гипогликемические средства, такие как метиформина гидрохлорид и буформина гидрохлорид; ингибиторы дипептидилфосфатазы-4, такие как ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, линаглиптин, тенелиглиптин, анаглиптин и саксаглиптин; тиазолидины, такие как пиоглитазона гидрохлорид и розиглитазона малеат; производные глюкагоноподобного пептида 1, такие как экзенатид и лираглютид; и ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2, такие как ипраглифлозин, дапаглифлозин, лузеоглифлозин, тофоглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин.
[0101]
Примерные антиоксиданты включают такие витамины, как аскорбиновая кислота (витамин C), токоферол (витамин E) и сложный эфир токоферолникотинат, N-ацетилцистеин и пробукол.
[0102]
Примерные улучшающие кровообращение средства включают цилостазол, тиклопидина гидрохлорид, алпростадил, лимапрост, бетапрост натрия, сапрогрелата гидрохлорид, агратробан, нафтидрофурил, изоксуприна гидрохлорид, батроксобин, дигидроэрготоксина мекзилат, толазолиа гидрохлорид, гепроникат и экстракт симоцуто.
[0103]
Примерные производные желчной кислоты включают урсодезоксихолевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, порошок желчи, дезоксихолевую кислоту, холевую кислоту, экстракт желчи, медвежью желчь, восточный безоар и дегидрохолевую кислоту. Благоприятные примеры представляют собой биотин (витамин B7), цианокобаламин (витамин B12), пантотеновая кислота (витамин B5), фолиевая кислота (витамин B9), тиамин (витамин B1), витамин A, витамин D, витамин K, тирозин, пиридоксин (витамин B6), разветвленные аминокислоты, такие как лейцин, изолейцин и валин, кальций, железо, цинк, медь, магний, и т. д. Кроме того, благоприятными являются такие ингредиенты пищевых продуктов для определенного диетического применения и пищевые продукты с заявленными питательными функциями, такие как соевые белки, хитозан, низкомолекулярный альгинат натрия, диетические волокна, полученные из шелухи семян подорожника, соевые пептиды, связанные с фосфолипидами, сложные эфиры растительных стеролов, сложные эфиры растительных станолов, диацилглицерин, продукты протеолиза глобинов и чайный катехин.
[0104]
Примерные терапевтические средства для лечения NAFLD и NASH включают статины, такие как праваастатин, симбастатин, аторвастатин, флуфастатин, ритавастатин, розувастатин и церивастатин; антагонисты рецепторов ангиотензина II, такие как ибесартан, олмесартан мексодомил, кандесартан лексетил, телмисартан, валсартан и лозартан калия; бигуанидные гипогликемические средства, такие как метформина гидрохлорид и буформина гидрохлорид; и тиазолидины, такие как пиоглизона гидрохлорид и розинглитазонмалеат, как упомянуто выше, а также аспирин и лиганды рецепторов фарнезоида X (далее сокращенно называются FXR), такие как урсодезоксихолевая кислота, хенодезоксихолевая кислота и обетихолевая кислота.
[0105]
Примерные терапевтические средства для подавления развития и лечения когнитивных расстройств включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид и галантамина гидробромид; ингибиторы рецепторов NMDA, такие как мемантина гидрохлорид; антитромбоциты, такие как аспирин, клопидогрела сульфат, цилостазол и тиклопидина гидрохлорид; и ингибиторы фактора Xa, такие как ривароксабан и апиксабан. Кроме того, терапевтические средства для лечения гиперлипидемии, средства для снижения артериального давления, противодиабетические средства, антиоксиданты и средства, улучшаюшие кровообращение, которые упоминаются выше, также являются подходящими в качестве терапевтических средств для подавления прогрессирования и лечения когнитивных расстройств.
[0106]
Чтобы осуществлялось фармакологическое действие ω3 PUFA, самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению предпочтительно имеет, по меньшей мере, одно достоинство, выбранное из хорошего внешнего вида, хорошей самоэмульгируемости, высокой диспергируемости композиции, высокой устойчивости эмульсии, высокой устойчивости при хранении (включая устойчивость при низких и высоких температурах), высокой абсорбируемости, в частности, высокой абсорбируемости и высокой скорости абсорбции в состоянии натощак, независимости абсорбируемости от диеты, удобства для пациентов, принимающих композицию, уменьшения побочных эффектов и простоты соблюдения режима приема препарата.
[0107]
Смоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению является хорошо приспособленной для использования в качестве терапевтического средства для лечения разнообразных заболеваний животных, в частности, млекопитающих; другими словами, она является подходящей для использования в качестве терапевтического средства для лечения следующих заболеваний: дислипидемия (гиперхолестеринемия, LDL гиперхолестеринемия, не-HDL-гиперхолестеринемия, VLDL гиперхолестеринемия, HDL гипохолестеринемия, гипертриглицеридемия, ApoB-гиперлипопротеинемия, apoA-I гиполипопротеинемия, повышенное число частиц LDL в крови, содержание LDL низкой плотности в крови, повышение уровня окисленного LDL в крови, повышение уровня LDL низкой плотности в крови, гипер-RLP-C-емия, понижение соотношения apoA-I/ApoB в крови, гипер-ApoCIII-емия, дис-генотип ApoE-емия, гипер-липопротеин(a)-емия, гипер-Lp-PLA2-емия, повышение активности CETP в крови, гипер-hs-CRP-емия, гипо-EPA-емия (состояние, в котором наблюдается низкое содержание EPA в плазме, сыворотке, мембранах эритроцитов, мембранах тромбоцитов), понижение уровня жирных кислот в крови), повышение уровня глюкозы в состоянии натощак в крови, гипер-HbA1c-емия, гипер-HOMA-IR-емия, повышение уровня молекул межклеточной адгезии-1 в крови, гипер-IL-6-емия, гипер-PAI-1-емия, гиперкреатининемия, гипер-AST-емия, гипер-ALT-емия, повышение уровня мочевой кислоты в крови, гипер-8-изопростанемия, гипер-TXA2-емия, гипер-LTB2-емия и так далее), в качестве терапевтического средства для гипертриглицеридемии после приема пищи, противоартериосклеротического средства, средства для подавления агрегации тромбоцитов, терапевтического средства для лечения недостаточности периферического кровообращения, профилактического средства для патологических состояний сердечно-сосудистой системы, терапевтического средства для лечения воспалительных заболеваний (NAFLD, NASH и т.д.), терапевтическое средство для подавления развития и лечения когнитивных расстройств (деменция альцгеймеровского типа, деменция в связи с сосудами головного мозга, деменция смешанного типа и т.д.), противораковое средство, терапевтическое средство для лечения заболеваний центральной нервной системы (депрессия, депрессивное состояние, синдром навязчивых состояний, социофобия, паническое расстройство и т.д.). Для лечения заболеваний, которые перечислены выше, самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению не ограничивается определенным образом в отношении частоты введения в течение суток и предпочтительно вводится один раз в сутки в полной суточной дозе или два или три раза в сутки в дробных дозах, причем введение один или два раза в сутки является более предпочтительным, и введение один раз в сутки является наиболее предпочтительным.
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению является особенно эффективной для улучшения состояния или лечения в случае дислипидемии и гипертриглицеридемии после приема пищи, а также для профилактики их рецидива или развития в метаболический синдром, патологических состояний сосудистой системы сердца и головного мозга, язвы или гангрены дистальных отделов конечностей. Примеры млекопитающих представляют собой человек, сельскохозяйственные животные, такие как крупный рогатый скот, лошадь и свинья, и домашние животные, такие как собака, кошка, крыса, мышь, причем предпочтительным является человек. Более конкретно, предполагается, что самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению должна проявлять смягчающие или терапевтические эффекты в случае дислипидемии и гипертриглицеридемии после приема пищи для пациентов, страдающих дислипидемией вследствие повышения уровня липидов в крови, проявляющих резистентность к инсулину или страдающих от повышенного артериального давления, такие как пациенты с метаболическим синдромом.
Примеры
[0108]
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно посредством представления следующих примеров и сравнительных примеров, которые никаким образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
[0109]
Пример 1
Навески 0,09 г воды, 0,53 г олеата полиоксиэтилен (20) сорбита, 0,39 г соевого лецитина и 4,0 г EPA-E герметизировали и перемешивали в процессе нагревания до приблизительно 70°C, и результате этого получали самоэмульгирующуюся композицию. Самоэмульгирующуюся композицию герметизировали после продувания азотом и хранили при комнатной температуре до проведения оценки. Состав самоэмульгирующейся композиции представлен в таблице 1.
[0110]
Примеры 2-11 и сравнительные примеры 1 и 2
Самоэмульгирующиеся композиции в примерах 2-8 и композиции в сравнительных примерах 1 и 2 изготавливали и хранили, воспроизводя способ примера 1 таким образом, что соотношения в композиции были такими, как представлено в таблице 1. Составы композиций и самоэмульгирующихся композиций представлены в таблице 1.
[0111]
Сравнительные примеры 3 и 4
Композиции в сравнительных примерах 3 и 4 изготавливали и хранили, воспроизводя способ примера 1 таким образом, что соотношения в композиции были такими, как представлено в таблице 1. Составы композиций и самоэмульгирующихся композиций представлены в таблице 1.
[0112]
Самоэмульгирующиеся композиции и композиции в сравнительных примерах, изготовленные способом, который описан выше, в каждом случае инкапсулировали в капсулах, содержащих желатин в качестве своего основного компонента.
[0113]
Пример исследования 1 <Оценка внешнего вида>
Самоэмульгирующиеся композиции и композиции в сравнительных примерах, изготовленные описанным выше способом производства, выдерживали в состоянии покоя в течение приблизительно 1 ч, а затем оценивали их внешний вид. Когда композиция была гомогенной вследствие хорошей совместимости, композиция оценивалась как «прозрачная». Композиция оценивалась как «разделенная», когда в ней наблюдалось разделение фаз, и как «мутная», когда наблюдалась ее непрозрачность.
Результаты представлены в таблице 1.
[0114]
Пример исследования 2 <Оценка самоэмульгируемости>
Самоэмульгирующиеся композиции и композиции в сравнительных примерах, которые были получены описанным выше способ изготовления, оценивали в отношении самоэмульгируемости, добавляя каплями 10 мкл каждой композиции в 5 мл очищенной воды или первой текучей среды для исследования растворения согласно японской фармакопее при 37°C в пробирке. Композиция, которая самопроизвольно эмульгировалась просто в процессе капельного добавления, оценивалась как «хорошая», и композиция, которая не превращалась в эмульсию просто в процессе капельного добавления, оценивалась как «неудовлетворительная». Затем композицию медленно перемешивали в соответствующем состоянии и исследовали ее другие свойства. Что касается диспергируемость композиции, композиция оценивалась как «хорошая», когда она диспергировалась, и как «неудовлетворительная», когда она частично оставалась недиспергированной в массе. Что касается устойчивости эмульсии, композиция оценивалась как «хорошая», когда не наблюдалось никакого отделения масляной фазы, и как «неудовлетворительная», когда наблюдалось отделение масляной фазы. Следует отметить, что композиции, которые не были оценены как «прозрачные», внешний вид не оценивался в ряду данных свойств, поскольку негомогенные композиции считались неудовлетворительными для оценки свойств.
Результаты представлены в таблице 1.
[0115]
Пример исследования 3 <Оценка диаметра капель эмульсии>
Используя приблизительно 1,5 мл эмульгированной композиции, полученной в примере исследования 2, средний диаметр капель (среднеобъемный диаметр) измеряли анализатор размера частиц (Nanotorac от компании Nikkiso Co., Ltd.) с использованием воды в качестве диспергирующей среды.
[0116]
Пример исследования 4 <Оценка внешнего вида после хранения в жестких условиях>
Композиции, которые были оценены как «прозрачные» или «мутные» в примере исследования 1, выдерживали в неподвижном состоянии в течение ночи (в течение приблизительно 12 ч) при 5°C или 40°C перед оценкой из внешнего вида. Когда композиция была гомогенной вследствие своей хорошей совместимости, композиция оценивалась как «прозрачная». Композиция оценивалась как «разделенная», когда наблюдалось разделение фаз, и как «мутная», когда наблюдалась непрозрачность.
Результаты представлены в таблице 1.
[0117]
Пример исследования 5 <Фармакокинетика у гончих>
Полученные композиции или капсулы (примеры 1, 3 и 5) в каждом случае перорально вводили шести самцам гончих, имеющим возраст от 2 до 6 лет и массу тела от 8 до 13 кг, включая три гончих породы Marshall и три гончих породы Nosan, в состоянии натощак, и измеряли концентрацию EPA в крови. Подопытные животные принимали пищу за 18 ч или ранее до введения, и каждому животному вводили композицию в количестве, соответствующем 600 мг EPA-E. Пробы крови отбирали до введения и через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 и 24 ч после введения, и плазму отделяли для измерения концентрации EPA в плазме методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией, в котором образец выделяется методом жидкостной хроматографии, а затем разделяется и измеряется методом масс-спектрометрии. Контрольная группа получала концентрированный раствор EPA-E, инкапсулированный в капсуле.
Таблица 1 представляет максимальную концентрацию ω3 PUFA в плазме (Cmax), площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 2 ч (AUC0-2) и площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 24 ч (AUC0-24), которые были вычислены в результате исследований. При вычислении каждого параметра вносили поправку посредством вычитания концентрация EPA в крови до введения из измеряемой концентрации в крови.
[0118]
Пример исследования 6 <Фармакокинетика у яванских макак>
0-12
0-72
Полученные композиции или капсулы перорально вводили шести яванским макакам породы Hamuri, имеющим возраст от 2 до 5 лет и массу тела от 2,70 до 4,65 кг, в состоянии натощак, и измеряли концентрацию EPA в крови. Подопытные животные принимали пищу за 18 ч или ранее до введения, и каждому животному вводили композицию самоэмульгирующуюся композицию в количестве, соответствующем 45 мг EPA-E/кг массы тела. Контрольная группа получала EPA-E концентрированный раствор, инкапсулированный в капсуле. Пробы крови отбирали до введения и через 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48 и 72 ч после введения, и плазму отделяли для измерения концентрации EPA в плазме методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Из результатов исследований вычисляли максимальную концентрацию ω3 PUFA в плазме (Cmax), площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 12 ч (AUC) и площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч (AUC). При вычислении каждого параметра вносили поправку посредством вычитания концентрация EPA в крови до введения из измеряемой концентрации в крови.
0-12
Для животных, которым были введены композиции, значения параметров концентрации в крови, такие как Cmax и AUC, увеличиваются по сравнению с контрольной группой. Более конкретно, подтверждено, что при введении самоэмульгирующейся композиции согласно настоящему изобретению абсорбируемое количество EPA увеличивается, и, кроме того, является быстрой абсорбция EPA после пероральнго введения.
[0119]
Пример исследования 6-2 <Фармакокинетика у человека (исследование введения однократной дозы, составляющей 1800 мг)>
Капсулы, содержащие самоэмульгирующую композицию согласно настоящему изобретению, содержащую 80 мас.% EPA-E в своем составе, перорально принимали люди (12 здоровых взрослых мужчин, имеющих возраст от 20 до 40 лет, массу тела от 55,0 до 77,0 кг и индекс массы тела, составляющий 18,5 или более но менее чем 25,0) в состоянии натощак для оценки изменения концентрации EPA в крови. Самоэмульгирующуюся композицию в количестве, соответствующем 1800 мг EPA-E, перорально вводили в однократной дозе каждому человеку утром в состоянии натощак через 10 ч или более после последнего приема пищи, используя 200 мл воды. Пробы крови отбирали через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 18, 24, 48 и 72 ч после введения. Непосредственно после отбора кровь охлаждали льдом и центрифугировали с ускорением 2000 g при 4°C в течение 10 минут для отделения и сбора плазмы. После выдерживания полученной в результате плазмы в замороженном состоянии при температуре, составляющей не более чем -20°C, концентрацию EPA в плазме измеряли методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией, в котором образец выделяется методом жидкостной хроматографии, а затем разделяется и измеряется методом масс-спектрометрии.
Кроме того, капсулы, содержащие самоэмульгирующую композицию согласно настоящему изобретению, содержащую 80 мас.% EPA-E в своем составе, люди принимали перорально непосредственно после приема пищи, и измерение проводилось посредством воспроизведения процедуры, которая описана выше.
В качестве контрольной группы концентрированный раствор EPA-E (EPA-E высокой чистоты, составляющей, по меньшей мере, 96,5 мас.%), не содержащий эмульгаторов или других добавок, но содержащий такое же количество EPA-E, как самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению (такие же условия применяются далее), помещенный в капсулы, перорально принимали люди (12 здоровых взрослых мужчин, имеющих возраст от 20 до 40 лет, массу тела от 55,0 до 77,0 кг и индекс массы тела, составляющий 18,5 или более, но менее чем 25,0) в состоянии натощак (не менее чем через 10 ч после приема пищи), и измерение проводилось посредством воспроизведения процедуры, которая описана выше.
24
0-72
1/2
Таблица 2 представляет максимальную концентрацию в плазме (Cmax), концентрацию ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения (C), площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч (AUC), время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax) и период полувыведения ω3 PUFA из плазмы (t), которые были вычислены из результатов исследования. При вычислении каждого параметра вносили поправку посредством вычитание концентрации EPA в крови до введения из измеряемой концентрации в крови.
[0120]
Пример исследования 6-3 <Фармакокинетика у человека (исследование введения однократной дозы, составляющей 3600 мг)>
24
0-72
1/2
Воспроизводили процедуру исследования примера исследования 6-2, за исключением того, что индивидуальная доза составляла 3600 мг. Данное исследование проводили с участием шести человек. Таблица 3 представляет максимальную концентрацию ω3 PUFA в плазме (Cmax), концентрацию ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения (C), площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 72 ч (AUC), время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax) и период полувыведения ω3 PUFA из плазмы (t), которые были вычислены из результатов исследования. При вычислении каждого параметра вносили поправку посредством вычитание концентрации EPA в крови до введения из измеряемой концентрации в крови.
[0121]
Пример исследования 6-4 <Фармакокинетика у человека (исследование непрерывного введения)>
Капсулы, содержащие самоэмульгирующую композицию согласно настоящему изобретению, содержащую 80 мас.% EPA-E в своем составе, перорально принимали люди (здоровые взрослые мужчины, имеющие возраст от 20 до 40 лет, массу тела от 55,0 до 77,0 кг и индекс массы тела, составляющий 18,5 или более но менее чем 25,0) один раз в сутки непосредственно после утреннего приема пищи в течение 11 суток для оценки изменения концентрации EPA в крови. Каждый человек перорально принимал самоэмульгирующуюся композицию в количестве, соответствующем 500, 1000, 2000, 40000, 6000 или 8000 г EPA-E, используя 200 мл воды. Прием пищи осуществлялся три раза в сутки. Пробы крови отбирали через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18 и 24 ч после введения в дни 1 и 11 приема (термин «через 24 ч после введения» просто означает «до введения на следующий день»), и через 24 ч после введения в дни 2-10. Непосредственно после отбора кровь охлаждали льдом и центрифугировали с ускорением 2000 g при 4°C в течение 10 минут для отделения и сбора плазмы. После выдерживания полученной в результате плазмы в замороженном состоянии при температуре, составляющей не более чем -20°C, концентрацию EPA в плазме измеряли методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией.
В качестве контрольной группы концентрированный раствор EPA-E, помещенный в капсулы, перорально принимали люди (здоровые взрослые мужчины, имеющие возраст от 20 до 40 лет, массу тела от 55,0 до 77,0 кг и индекс массы тела, составляющий 18,5 или более, но менее чем 25,0) в количестве, соответствующем 1800 мг EPA-E, один раз в сутки непосредственно после утреннего приема пищи в течение 11 суток, и изменение концентрации EPA в крови оценивали посредством воспроизведения процедуры, которая описана выше.
Кроме того, капсулы, содержащие самоэмульгирующую композицию согласно настоящему изобретению, содержащую 80 мас.% EPA-E в своем составе, перорально принимали люди в состоянии натощак, и измерение проводили посредством воспроизведения процедуры, которая описана выше.
0-24
1/2
24
Из результатов исследования вычисляли максимальную концентрацию ω3 PUFA в плазме (Cmax), площадь под кривой зависимости концентрации ω3 PUFA в плазме от времени в течение от 0 до 24 ч (AUC), время до достижения максимальной концентрации ω3 PUFA в плазме (Tmax) и период полувыведения ω3 PUFA из плазмы (t) в первые сутки приема, а также концентрацию ω3 PUFA в плазме через 24 ч после введения (C) в дни 1-11. Кроме того, были вычислены максимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css max), минимальная концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css min) и средняя концентрация ω3 PUFA в плазме в равновесном состоянии (Css ave). При вычислении каждого параметра вносили поправку посредством вычитания концентрации EPA в крови до введения из измеряемой концентрации в крови.
[0122]
Пример исследования 7 <Внешний вид капсулы>
Мягкие капсулы, полученные в примерах, визуально исследовали, оценивая цвет и форму капсулы, а также свойства содержимого капсулы после осуществления наполнения и высушивания.
Капсулы, имеющие изменения цвета, отклонения, вмятины или другие изменения формы, а также и помутнение, разделение фаз или другие изменения свойств содержимого капсулы, оценивались как «неудовлетворительные», а капсулы, не имеющие таких изменений, оценивались как «нормальные».
Результаты исследования представлены в таблице 1. В приведенной ниже таблице «-» означает, что соответствующий компонент не был добавлен, или что соответствующий параметр не был измерен.
[0123]
[Таблица 1]
Компонент
Пр. 1
Пр. 2
Пр. 3
Пр. 4
Пр. 5
Пр. 6
Пр. 7
Пр. 8
Пр. 9
Пр. 10
Пр. 11
Ср. пр. 1
Ср. пр. 2
Ср. пр. 3
Ср. пр. 4
Ср. пр. 5Концентрированный раствор EPA-E (контрольный прием натощак)
Помещение в капсулу
Да
Да
Да
-
Да
Да
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Этилэйкозапентаеноат
80,0
75,0
80,0
80,0
80,0
83,0
80,0
80,0
80,0
80,0
83,0
80,0
80,0
75,2
80,0
Очищенная вода
1,7
1,1
1,2
1,2
2,0
1,0
1,2
1,2
4,0
2,0
2,0
-
8,0
-
1,2
Олеат полиоксиэтилен (20) сорбита
10,5
10,8
7,2
6,5
5,8
8,5
11,1
13,1
5,1
-
8,0
7,2
3,8
5,8
-
Триолеат полиоксиэтиленсорбита
-
-
-
-
-
-
-
-
-
5,8
-
-
-
-
-
Полиоксил 35 касторовое масло
-
10,8
7,2
7,9
5,8
4,5
3,3
1,3
5,1
5,8
-
7,2
3,8
5,8
14,4
Полиоксиэтилен (60) гидрированное касторовое масло
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
4,0
-
-
-
-
Соевый лецитин
7,8
2,4
4,4
4,4
6,4
3,0
4,4
4,4
5,8
6,4
3,0
5,6
4,4
6,5
4,4
Пропиленгликоль
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
6,7
-
Итого
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
100,0
Пример испытания 1
Внешний вид
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Разделенный
Разделенный
Прозрачный
Мутный
Пример испытания 2
Самоэмульгируемость
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
-
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Нет оценки
Нет оценки
Хорошая
Хорошая
Диспергируемость композиции
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
-
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Устойчивость эмульсии
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
-
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Хорошая
Пример испытания 3 - Диаметр капель эмульсии (мкм)
Очищенная вода при 37°C
0,44
0,34
0,27
-
0,35
0,25
-
-
0,28
-
-
0,15
-
Раствор 1 согласно японской фармакопее при 37°C
0,36
0,29
0,22
-
0,57
0,29
-
-
0,32
-
-
0,18
-
Пример испытания 4 - Внешний вид
Хранение при 5°C
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Мутный
Хранение при 40°C
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Прозрачный
Разделенный
Мутный
Пример испытания 5
Cmax
104,7
-
128,7
-
80,0
80,0
-
-
-
-
-
-
-
18,4
AUC<sub>0-2</sub>
94,0
-
97,8
-
60,7
-
-
-
-
-
-
-
-
11,3
AUC<sub>0-24</sub>
617,8
-
1036,3
-
566,6
-
-
-
-
-
-
-
-
76,6
Пример исследования 6
Внешний вид капсулы
Нормальный
Нормальный
Нормальный
-
Нормальный
Нормальный
-
-
-
-
-
-
-
-
[0124]
[Таблица 2]
Пример исследования 6-2
Капсульный препарат в примере исследования 6-2 (доза 1800 мг)
Капсульный препарат в примере исследования 6-2 (доза 1800 мг)
Контрольная группа, концентрированный раствор EPA-E
После приема пищи
Нет
Да
Нет
Cmax (мкг/мл)
65,1
111,3
4,6
C<sub>24</sub> (мкг/мл)
19,5
28,6
2,4
AUC<sub>0-72</sub> (мкг⋅ч/мл)
1266,0
1932,1
113,1
Tmax (ч)
5,2
3,3
10,8
t<sub>1/2</sub> (ч)
31,2
42,6
71,7
[0125]
[Таблица 3]
Пример исследования 6-3
Капсульный препарат в примере исследования 6-2 (доза 3600 мг)
Капсульный препарат в примере исследования 6-2 (доза 3600 мг)
Контрольная группа, концентрированный раствор EPA-E
После приема пищи
Нет
Да
Нет
Cmax (мкг/мл)
174,2
184,5
3,6
C<sub>24</sub> (мкг/мл)
36,4
37,7
1,2
AUC<sub>0-72</sub> (мкг⋅ч/мл)
2845,5
2615,9
113,7
Tmax (ч)
5,2
4,3
21,8
t<sub>1/2</sub> (ч)
58,7
42,4
22,8
[0126]
Пример 1 представляет собой композицию, содержащую сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве единственного эмульгатора вместе с определенными количествами лецитина и воды, и, как представлено в таблице 1, данная композиция имеет хороший внешний вид, а также превосходную самоэмульгируемость. Этот результат показывает, что достоинства настоящего изобретения реализуются посредством композиции, содержащей лецитин, в которой сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты представляет собой единственный эмульгатор.
[0127]
Примеры 2-10 представляет собой композиции, содержащие полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве дополнительного эмульгатора. Указанные композиции также проявляют хороший внешний вид и превосходную самоэмульгируемость, как представлено в таблице 1.
[0128]
Пример 11 представляет собой композицию, содержащую гидрированное полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве дополнительного эмульгатора. Данная композиция также проявляет хороший внешний вид и превосходную самоэмульгируемость, как представлено в таблице 1.
[0129]
Сравнительный пример 1 представляет собой композицию, не содержащую воду, и эта композиция проявляет разделение фаз. Сравнительный пример 2 представляет собой композицию, содержащую 8 мас.% воды, и эта композиция также проявляет разделение фаз.
Согласно настоящему изобретению, вода используется вместо добавления этанола или многоатомного спирта, и в результате этого улучшается совместимость композиции. Композиция разделяется на фазы вследствие недостаточной совместимости, когда вода не используется, и композиция все же разделяется даже в случае использования воды, когда количество воды является чрезмерно большим по отношению к количеству композиции. При это разделение фаз не происходило в примерах 1-6, где содержание воды составляло от 1 до 4 мас.%. Данные результаты показывают, что присутствие определенного количества (приблизительно от 0,5 до 6 мас.%) воды имеет большое значение для хорошего внешнего вида.
[0130]
Сравнительный пример 3 представляет собой композицию, в которой не содержится вода, но содержится многоатомный спирт. Как в случае примера 1, данная композиция имела хороший внешний вид, а также хорошую самоэмульгируемость.
Однако композиция в сравнительном примере 3 разделялась после хранения в течение ночи при 40°C, и это демонстрирует важность добавления определенного количества (приблизительно от 0,5 до 6 мас.%) воды в композицию в целях улучшения внешнего вида и т. д.
[0131]
Сравнительный пример 4 представляет собой композицию, содержащую полиоксиэтиленкасторовое масло в качестве эмульгатора и не содержащую сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты, и в данном случае композиция имела мутный внешний вид.
Это демонстрирует важность содержания сложного эфира полиоксиэтиленсорбита и жирной кислоты в качестве эмульгатора, обеспечивающего хороший внешний вид.
[0132]
Примеры 1, 3 и 5 представляют кинетику в случае введения самоэмульгирующейся композиции животным в состоянии натощак.
0-2
Для животных, которым были введены указанные самоэмульгирующиеся композиции, значения Cmax и AUC, которые представляют собой параметры скорости абсорбции, были значительно выше, чем в случае животных контрольной группы, которым в состоянии натощак был введен концентрированный раствор EPA-E в качестве контроля. Более конкретно, было подтверждено, что при введении самоэмульгирующихся композиций согласно примерам количество EPA, абсорбируемое в течение 24 ч после пероральнго введения, увеличивалось, и, кроме того, абсорбция EPA происходила быстро, в частности, после пероральнго введения по сравнению с контрольной группой.
[0133]
24
0-72
24
0-72
24
0-72
Пример исследования 6-2 представляет параметры в том случае, когда человеку были введены, соответственно, самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению, содержащая 80 мас.% EPA-E в количестве, соответствующем 1800 мг EPA-E, и 1800 мг EPA-E. В состоянии натощак все из параметров Cmax, C и AUC были приблизительно в 10 раз больше в случае композиции в примере (Cmax была в 14,2 раз больше, C была в 8,1 раз больше, и AUC была в 11,2 раз больше), и была подтверждена быстрая абсорбция EPA после пероральнго введения. Пример исследования 6-3 представляет параметры в том случае, когда были введены самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению в количестве, соответствующем 3600 мг EPA-E, и 3600 мг EPA-E, соответственно, и параметры были в несколько раз больше (Cmax была в 48,4 раз больше, C была в 30,3 раз больше, и AUC была в 25,0 раз больше), что подтверждало аналогичную быструю абсорбцию. Кроме того, было подтверждено, что прием пищи с меньшей вероятностью воздействует на самоэмульгирующую композицию согласно настоящему изобретению, и что она проявляет высокую абсорбцию EPA независимо от введения до или после приема пищи.
Соответственно, самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению могла бы являться кандидатом в качестве самоэмульгирующегося препарата, способного быстро и значительно увеличивать концентрацию EPA в крови, производя быстрое и эффективное фармакологическое действие, даже в случае введения в состоянии натощак, другими словами, в случае введения до приема пищи, перед сном и т.д.
[0134]
Самоэмульгирующиеся капсульные препараты в примерах 2-1 и 2-2 и капсульный препарат в сравнительном примере 2-3
Самоэмульгирующиеся композиции и композиция в сравнительном примере 2-3 изготавливали и хранили, воспроизводя процедуру примера 1, таким образом, что соотношения компонентов были такими, как представлено в таблице 4. Составы самоэмульгирующихся композиций представлены в таблице 4.
375 мг самоэмульгирующейся композиции помещали в капсулу в примерах 2-1 и 2-2, и 441 мг самоэмульгирующейся композиции помещали в капсулу в сравнительном примере 2-3 (в обоих случаях по 300 мг EPA-E). В каждом случае мягкая желатиновая капсула, содержащая помещенную в нее композицию, была изготовлена методом вращения. Деформация пленки капсулы не была обнаружена для самоэмульгирующихся капсульных препаратов, изготовленных данным способом.
Соотношения компонентов, содержащихся в инкапсулированных композициях, представлены в таблице 4.
[0135]
Пример исследования 8 <Твердость капсулы>
Измеряли твердость капсульных препаратов в примерах 2-1 и 2-2 и сравнительном примере 2-3. Кроме того, твердость препаратов измеряли после хранения при в условиях температуры 40°C и относительной влажности 75% в течение 1, 2 и 4 недель.
Результаты в исходном состоянии и результаты после хранения при 40°C в течение 1, 2 и 4 недель представлены в таблице 4. Препарат в исходном состоянии представляет собой препарат, который хранился при комнатной температуре после своего изготовления до оценки твердости. Поскольку для хранения при 40°C препараты были герметизированы в алюминиевых упаковках, на них не воздействовала влажность.
[0136]
[Таблица 4]
Компонент
Пример 2-1, мас.%
Пример 2-2, мас.%
Сравнительный пример, мас.%
Этилэйкозапентаеноат
80,0
80,0
68,0
Очищенная вода
2,0
1,8
-
Олеат полиоксиэтилен (20) сорбита
5,8
5,8
7,1
Полиоксил 35 касторовое масло
5,8
5,8
7,1
Соевый лецитин
6,4
6,4
9,5
Ферментативный лецитин
-
0,2
-
Токоферол
-
-
-
Эриторбат натрия
-
-
-
Пропиленгликоль
-
-
8,3
Итого
100,0
100,0
100,0
Пример исследования 7, твердость (кгс)
Исходное состояние
28,9
24,7
15,7
40°C, 1 неделя
25,5
22,3
9,1
40°C, 2 недели
24,5
20,5
8,9
40°C, 4 недели
27,4
22,3
8,1
[0137]
Примеры 2-1 и 2-2 представляют собой препараты, полученные посредством инкапсулирования самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению. Указанные капсулы имели твердость, составляющую 20 кгс или более. С другой стороны, композиция в сравнительном примере 2-3 содержит большее количество (8,3 мас.%) пропиленгликоля (многоатомного спирта), и твердость капсульного препарата была меньше по сравнению с примерами уже в исходном состоянии. Когда твердость оценивали после хранения в герметизированном состоянии при 40°C в течение от 1 до 4 недель, в примерах 2-1 и 2-2практически никакое изменение не было обнаружено, в то время как в сравнительном примере 2-3 твердость уменьшалась на 57% по сравнению с исходной твердостью в течение 1 недели и продолжала уменьшаться с течением времени.
Промышленная применимость
[0138]
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению является превосходной в отношении, по меньшей мере, одного из признаков, включающих совместимость (внешний вид), самоэмульгируемость, диспергируемость композиции, устойчивость эмульсии и абсорбируемость, и вследствие своей быстрой абсорбции даже в случае введения до приема пищи она подавляет увеличение содержание TG в сыворотке после приема пищи. Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению является подходящей для использования в целях введения в разнообразные пищевые продукты, или в качестве продуктов питания для специального диетического применения, продуктов питания, заявленных как полезных для здоровья (продуктов питания для определенного диетического применения и продуктов питания с заявленными пищевыми функциями), диетических пищевых продуктов (добавок), или фармацевтических продуктов.
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению имеет нулевое или низкое содержание многоатомного спирта, и, таким образом, композиция не вызывает проблемы размягчения и деформации капсулы в течение распространения или хранения под действием многоатомного спирта. Другими словами, самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению обеспечивает снижение риска изменения качества.
Самоэмульгирующаяся композиция согласно настоящему изобретению может использоваться в качестве фармацевтического продукта, способного храниться в холодном или горячем состоянии, поскольку композиция не становится мутной и не разделяется на фазы даже в случае хранения в среде с низкой или высокой температурой.