СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РАССТРОЙСТВ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА У ДЕТЕЙ
METHOD FOR DIAGNOSING AUTISM SPECTRUM DISORDERS IN CHILDREN

Изобретение относится к медицине, а именно, к диагностическим методам в психиатрии и может быть использовано для диагностики расстройств аутистического спектра (РАС) у детей.
Современные эпидемиологические данные оценивают общую распространенность РАС как 6 на 1000 детей. Встречаемость РАС меняется в зависимости от пола, расы и этнической принадлежности, географического района - наиболее подвержены им дети мужского пола белой, европеоидной расы. Соотношение частоты РАС среди девочек и мальчиков по разным данным варьируется в пределах от 2,6:1 до 4:1.
Постановка точного диагноза в психиатрии до сих пор представляет достаточно большую проблему. Это связано с тем, что психиатрические заболевания чаще всего не приводят к выраженным изменениям в организме на уровне морфологии, биохимии или физиологии. Данные анамнеза, клиническая картина и результаты опросников - та информация, которой врач-психиатр располагает при проведении дифференциальной диагностики. А все эти данные, по большому счету, субъективны.
Описаны результаты поиска новых диагностических возможностей с использованием энцефалографии (ЭЭГ) (см., например, US 10682096 (В2) WAVE NEUROSCIENCE INC, 16.06.2020; US 2019209097 (Α1) MASSACHUSETTS GEN HOSPITAL, 11.07.2019 и др).
Диагностика РАС (US 2018184964 (A1), CERORA INC, 05.07.2018) может включать установление исходных паттернов мозговых волн субъекта путем выполнения субъектом серии заданий и измерения мозговых волн во время выполнения заданий с помощью устройства для измерения ЭЭГ, применения светового стимула или изображения для глаз субъекта и улавливание движений глаз и/или изменений выражения лица в ответ на световой стимул или изображения, а также предоставление субъекту набора нейропсихологических и когнитивных задач для получения спровоцированной когнитивной оценки субъекта.
Из публикации (Cantor D. S., Thatcher R. W., Hrybyk Μ., Kaye Η. Computerized EEG analyses of autistic children // Journal of autism and developmental disorders. - 1986. - T. 16, №2. - C. 169-187) известно, что у детей с РАС, во время регистрации ЭЭГ с открытыми глазами в состоянии спокойного бодрствования, отмечалось значительное преобладание дельта-и альфа активности, а также высокая степень меж- и внутриполушарной когерентности, снижение амплитудной асимметрии частотных диапазонов. Паттерн активности у этих детей соответствовал наблюдаемому у младенцев, вследствие чего сделан вывод о задержке созревания церебральных функций при РАС.
Проведен поиск корреляций между клиническими проявлениями различных форм РАС и параметрами ЭЭГ (см. Якупова Л. и Симашкова Н. Связь нарушений ЭЭГ с клиническими особенностями расстройств аутистического спектра // Вестник Совета молодых ученых и специалистов Челябинской области. - 2016. - Т. 3, №2 (13). - С. 134-137). Обследовано 195 детей аутизмом, и выявлено, что при тяжелых формах РАС наблюдалось снижение мощности альфа-ритмов и доминирование тета-активности, а при легких формах РАС в период ремиссии отмечалось увеличение мю-ритма. Обнаружено, что в передних, центральных и задних корковых отделах коры ГМ у детей с РАС в возрасте от 9 до 14 лет, регистрируется более высокая спектральная мощность альфа ритма, по сравнению с контрольной группой (Sutton S. K., Burnette С.P., Mundy Р. С, Meyer J., Vaughan Α., Sanders С, Yale Μ. Resting cortical brain activity and social behavior in higher functioning children with autism // Journal of Child Psychology and Psychiatry. - 2005. - T. 46, №2. - C. 211-222.
По данным (Rojas D. C, Wilson L. B. γ-band abnormalities as markers of autism spectrum disorders // Biomarkers in medicine. - 2014. - T. 8, №3. - C. 353-368) пациенты с РАС имеют межполушарную асимметрию, при этом ее характер коррелирует с клинической картиной: чем выше была мощность гамма ритма от левого полушария у подростков с РАС, тем легче были симптомы и наблюдалась большее количество социальных связей.
Известно, что гамма-спектр отражает функцию перцепции и когнитивный потенциал (Орехов Ю.В. Частотно-амплитудные характеристики ЭЭГ и внутрикорковые связи при воспроизведении эмоциональных состояний в норме и при эмоциональной патологии; Ин-т высш. нерв, деятельности и нейрофизиологии РАН М., 2004). Показано, что для детей с РАС характерна высокая активность гамма-ритма и сниженное подавление компонента ЭЭГ Р50, что отражает дезорганизацию процессов возбуждения и торможения. Спектральная мощность фонового гамма-ритма у детей с ранним детским аутизмом (РДА) имеет более высокие значения, чем у нормальных детей. В работе (Cornew L., Roberts Т. P., Blaskey L., Edgar J. С.Resting-state oscillatory activity in autism spectrum disorders // Journal of autism and developmental disorders. ~ 2012. - T. 42, №9. - C. 1884-1894) показано, что у детей с аутизмом регистрировались высокие частоты спонтанного гамма ритма: 30-53 Гц, 62-90 Гц и даже 90-120 Гц в задних височных и теменных долях.
Наибольший интерес представляет ранняя диагностика РАС, а именно, поиск достоверных предикторов, которые могли бы прогнозировать развитие аутизма у детей первых месяцев жизни, еще до появления любых симптомов.
Проведено ЭЭГ обследование 30-ти детей с аутизмом в возрасте от 15 до 19 лет (Dawson G. Early behavioral intervention, brain plasticity, and the prevention of autism spectrum disorder // Development and psychopathology. - 2008. - T. 20, №3. - C. 775-803). Показано, что с помощью результатов количественного анализа ЭЭГ можно дифференцировать детей с аутизмом от здоровых детей.
Суммируя данные, можно говорить об одновременной повышенной концентрации внимания (фиксации) и патологически замедленной переключаемости внимания у пациентов с аутизмом, что происходит на фоне высокой локальной активности отдельных зон и отсутствия адекватной интеграции работы головного мозга. Однако на данный момент не существует высокоспецифичного способа диагностики РАС с помощью ЭЭГ.
Известен способ диагностики психического расстройства, состоящий в проведении компьютерного электроэнцефалографического исследования с использованием отведений «10-20» и ушных ипсилатеральных электродов в качестве референтных, с последующим спектральным и когерентным анализом [RU 2676657 С1, РНИМУ им. Н.И. Пирогова, 09.01.2019]. Определяют показатели спектральной мощности в диапазоне частот 4-8 Гц и в диапазоне частот 0,5-30 Гц в отведении F3, показатель спектральной мощности в диапазоне 20-21,5 Гц в отведении F4; коэффициенты внутриполушарной когерентности в частотном диапазоне 12-13 Гц между отведениями Т3-01, в частотном диапазоне 29-30,5 Гц между отведениями F3-C3 и в частотном диапазоне 5-6 Гц между отведениями Т4-С4, далее вычисляют показатель Y, при значении которого меньше нуля у испытуемого диагностируют психическое заболевание. Недостатком этого технического решения является относительно узкая область применения, ограниченная возможностью диагностирования только шизофрении.
Известен также способ диагностики риска возникновения РАС у детей [RU 2655073 С2, Мигачев, 23.05.2018], согласно которому вывод о принадлежности обследуемого к какой-либо группе риска по возникновению РАС делается на основании анализа и оценки биометрических показателей обследуемого за период мониторинга, включающего в себя не менее одного цикла дневной активности в привычных условиях и под воздействием типичных нагрузок, на соответствие биометрическим показателям психофизиологических состояний, специфичных для РАС. По обработанным данным рассчитывают коэффициент риска (Кр) как средневзвешенный по всем интервалам показатель числовых коэффициентов, на основе полученного числового значения коэффициента риска (Кр) делают вывод о принадлежности обследуемого к какой-либо группе риска по возникновению расстройств аутистического спектра (РАС).
Недостатком способа является относительно низкая точность диагностики, что обусловлено субъективным характером диагностики.
Описан способ диагностики РАС с использованием сигналов ЭЭГ (WO 2018104751 (А1), UNIV LANCASTER, 14.06.2018). Способ по настоящему изобретению включает этапы: предоставления данных сигнала электроэнцефалографии (ЭЭГ) от субъекта; получение одного или более параметров ЭЭГ из данных сигнала ЭЭГ, при этом параметр ЭЭГ имеет значение параметра; и анализ одного или нескольких параметров ЭЭГ путем сравнения значения параметра со значением контрольного параметра, чтобы определить, есть ли у субъекта РАС, есть ли риск развития РАС, есть ли РАС, который прогрессирует, или РАС реагирует на терапию. Один или более параметров ЭЭГ выбирают из группы, включающей общую мощность вейвлета, когерентность вейвлета и фазовую когерентность вейвлета. Недостаток способа состоит в том, что обработке подлежит большое количество параметров и отсутствует интегральный показатель, с помощью которого можно было бы отследить динамику состояния пациента после различных терапевтических воздействий.
Наиболее близким по технической сущности к патентуемому является способ диагностики РАС у детей (RU 2643760 С1, "НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ", 05.02.2018 - прототип). Проводят нейрофизиологическое обследование путем определения особенностей биоэлектрической активности мозга пациента при ЭЭГ, преимущественно в диапазоне бета- и тета-ритмов. При этом дополнительно проводят иммунологическое исследование, что, однако, усложняет скрининг РАС, а кроме того, по результатам ЭЭГ не приводятся критерии РАС для пациента.
Настоящее изобретение направлено на скрининг расстройств аутистического спектра у детей.
Способ диагностики расстройств аутистического спектра у детей включает регистрацию электроэнцефалограммы с использованием международной схемы расположения электродов «10-20» с объединенным ушным электродом, при котором:
в отведении Т5 определяют показатели спектральной мощности альфа-ритма в полосе частот 8-13 Гц и суммарной мощности дельта-ритма в полосе частот 1-4 Гц;
в отведении С3 определяют показатель спектральной мощности тета-ритма в полосе частот 4-8 Гц;
между отведениями Р4 и Р3 определяют нормализованную когерентность тета-ритма в полосе частот 4-8 Гц;
после чего рассчитывают показатель Υ по формуле:
Υ=-3,5×Α - 1,7×В - 3,0×D - 5,14;
где: А - натуральный логарифм отношения показателя спектральной мощности альфа-ритма в полосе частот 8-13 Гц к суммарной мощности дельта-ритма в полосе частот 1-4 Гц в отведении Т5;
2
2
В - показатель нормализованной когерентности тета-ритма в полосе частот 4-8 Гц между отведениями Р4 и РЗ, рассчитанная по формуле В=Ln(C/(1-С)), где С - квадрат модуля когерентности;
D - нормализованная относительная мощность в тета-стандартной полосе 4-8 Гц, вычисляемая по формуле D=Ln(S/(100-S)), где S - отношение мощности в диапазоне 4-8 Гц к суммарной мощности в диапазоне 1-30 Гц, в процентах, на отведении С3;
и при значении показателя Υ равного или больше нуля у испытуемого диагностируют РАС.
Технический результат - повышение точности с чувствительностью 89% и специфичностью 85% и, таким образом, повышение достоверности диагностики РАС при использовании средств объективного контроля.
Патентуемый способ диагностики РАС у детей и его сравнительная эффективность реализуются следующим образом.
Для проведения исследований была выбрана группа детей и подростков из 126 человек с расстройствами аутистического спектра в возрасте от 3-х до 19 лет. Клинический диагноз у них был поставлен врачами психиатрами: расстройства аутистического расстройства (F84.0), синдром Аспергера (F84.5) или атипичный аутизм (F84.1) в соответствии с МКБ-10 (World Health 1992). Помимо этого, родители детей заполняли социально-коммуникативный опросник SCQ (Раттер М., Бэйли Э., Лорд К. SCQ // Социально-коммуникативный опросник: руководство / Перевод на русский язык и адаптация А. Моховикова, О. Донец, Е. Давыдовой, А. Сорокина [Б. м.]: Western Psychological Services. - 2014).
Если суммарный балл по этому опроснику был 15 и выше, испытуемые включались в выборку.
Дети и подростки типичного развития (нормотипичные «НТ» дети) были набраны из детских садов и массовых школ, большинство из которых исследовались лонгитюдно. У них не было истории неврологических или психических заболеваний, все впоследствии успешно окончили среднюю, профессиональную или высшую школу. ЭЭГ нормотипичных детей были случайным образом выбраны из 700-исследований нормативной базы данных ЭЭГ.
Проведение ЭЭГ-исследований осуществляют следующим образом.
Всем испытуемым производили запись ЭЭГ в состоянии покоя (с закрытыми глазами) от 16 электродов, расположенных по системе 10-20% в следующих зонах коры головного мозга: F3, F4, F7, F8, СЗ, Cz, С4, Р3, Pz, Р4, 01, 02, ТЗ, Т4, Т5, Т6 с объединенным ушным электродом (А1+А2) с помощью Комплекса аппаратно-программного для анализа и топографического картирования электрической активности мозга Нейро-КМ EEG, производства Научно-медицинской фирмы «Статокин», г. Москва.
Преобразование Фурье было проведено на отрезках ЭЭГ не менее 20 с целью определения спектральной мощности и других спектральных характеристик для стандартных полос частот (дельта 1-4 Гц, тета 4-7 Гц, альфа 8-13 Гц, бета-1 13-20 Гц и бета-2 (20-30 Гц) и узких частотных полос с шагом 1, 1,5 и 2 Гц. - полосы частот.
Значения сравнивались с нормативной базой данных 700 записей ЭЭГ нормотипичных детей, разделенных в возрастные группы по 1 году.
Спектральный и когерентный анализ ЭЭГ проводили при помощи Программного комплекса для анализа и топографического картирования электрической активности мозга с нейрометрическим банком ЭЭГ-данных «Brainsys» (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2019666977), далее «программа «Brainsys».
Всем испытуемым для каждого из стандартных отведений системы 10-20% с шагом 1, 1,5 и 2 Гц и для стандартных частотных диапазонов (дельта, тета, альфа, бета1 и бета2) были рассчитаны следующие параметры ЭЭГ, имеющих приблизительно нормальное распределение [4]:
- натуральный логарифм от мощности Ln(P), где Ρ - спектральная мощность в определенной частотной полосе;
2
2
2
- нормализованная когерентность LCoh в заданной полосе между заданными отведениями (по формуле LCoh=Ln(C/(1-С)), где С - квадрат модуля когерентности между отведениями в указанной полосе),
- нормализованная (приведенная к нормальному распределению) относительная мощность LRP в заданной частотной полосе, вычисляемая по формуле: LRP=Ln(P(%)/(100-P(%), где Р(%) - мощность в данной полосе.
Значительные различия между группами были обнаружены в полосах частот дельта, альфа и бета-2 почти во всех областях коры головного мозга.
Дети и подростки с РАС демонстрируют более высокую спектральную мощность в дельта- и бета-2-диапазонах и более низкую спектральную мощность в альфа-диапазоне по сравнению с НТ детьми.
В полосе частот бета-1 спектральная мощность была выше у. детей и подростков с РАС в лобных и височных областях коры головного мозга.
Дискриминантный анализ ЭЭГ.
Наличие таких выраженных различий по данным спектральных характеристик дало основание использовать дискриминантный анализ для получения линейной дискриминантной функции для различения ЭЭГ детей и подростков с РАС и НТ детей с высокой чувствительностью и специфичностью.
Результаты дискриминантного анализа ЭЭГ при различении в два класса: «норма» и «аутизм», выполненного с использованием пакета дискриминантного анализа программы «Brainsys», позволили получить уравнение регрессии линейной дискриминантной функции (ЛДФ) с тремя предикторами.
Чтобы избежать эффекта переобучения, исходные данные были разделены на три набора: обучающий (50%), подтверждающий (25%) и тестирующий (25%), причем тестирующий набор использовался для оценки обобщающей способности (т.е. способность подтвердить чувствительность и специфичность на новых независимых выборках) только в самом конце анализа (The elements of statistical learning: data mining, inference, and prediction. / Hastie Т., Tibshirani R., Friedman J. H., Friedman J. H.: Springer, 2009).
Посредством метода пошагового включения предикторов была найдена линейная дискриминантная функция (ЛДФ) с чувствительностью 89% и специфичностью 85% для трех предикторов со следующими коэффициентами:
Y=-3,5×А - 1,7×В - 3,0×D - 5,14;
где: А - натуральный логарифм отношения показателя спектральной мощности альфа-ритма в полосе частот 8-13 Гц к суммарной мощности дельта-ритма в полосе частот 1-4 Гц в отведении Т5;
2
2
В - показатель нормализованной когерентности тета-ритма в полосе частот 4-8 Гц между отведениями Р4 и Р3, рассчитанная по формуле В=Ln(C/(1-С)), где С - квадрат модуля когерентности;
D - нормализованная относительная мощность в тета-стандартной полосе 4-8 Гц, вычисляемая по формуле D=Ln(S/(100-S)), где S - отношение мощности в диапазоне 4-8 Гц к суммарной мощности в диапазоне 1-30 Гц, в процентах, на отведении С3. Если Y≥0, то пациента относят к РАС, если Υ<0, то к НТ.
Квадрат расстояния Махаланобиса между центрами обучающих выборок составил 6,9, что теоретически соответствует 9% вероятности ошибочной классификации (Андерсон Т. Введение в многомерный статистический анализ // М.: Физматгиз. - 1963. - Т. 500. - С. 1).
Прогностическая валидность разделения РАС и НТ представлена в таблице 1.
Способ диагностики РАС у детей реализуют следующим образом.
У пациента регистрируют электроэнцефалограмму с использованием международной схемы расположения электродов 10-20% с объединенным ушным электродом. Определяют значение логарифма спектральной мощности альфа-ритма в диапазоне 8-13 Гц в отведении Т5, деленное на показатель суммарной мощности в полосе частот 1-4 Гц в отведении Т5, нормализованную когерентность в тета-стандартной полосе 4-8 Гц между отведениями Р4 и Р3, а также логарифм мощности в тета-стандартной полосе 4-8 Гц в отведении С3.
Это позволяет рассчитать показатель
Υ=-3,5×Α - 1,7×В - 3,0×D - 5,14;
где: А - натуральный логарифм отношения показателя спектральной мощности альфа-ритма в полосе частот 8-13 Гц к суммарной мощности дельта-ритма в полосе частот 1-4 Гц в отведении Т5;
2
2
В - показатель нормализованной когерентности тета-ритма в полосе частот 4-8 Гц между отведениями Р4 и Р3, рассчитанная по формуле В=Ln(C/(1-С)), где С - квадрат модуля когерентности;
D - нормализованная относительная мощность в тета-стандартной полосе 4-8 Гц, вычисляемая по формуле D=Ln(S/(100-S)), где S - отношение мощности в диапазоне 4-8 Гц к суммарной мощности в диапазоне 1-30 Гц, в процентах, на отведении С3.
При значении показателя Y≥0 у испытуемого диагностируют РАС, а при значении показателя Υ<0 пациента относят в НТ
Достижение технического результата подтверждается приведенными клиническими примерами.
Пример 1. Испытуемый С-в, м, 6 лет
Исходные данные для диагностики приведены в таблице:
Полученные данные подставляем в формулу дискриминантной функции:
Υ=-5,14 - 3,50×(-0,98) - 1,70×(-0,72) - 3,00×(-0,91)=2,22>0 Вывод: при значении функции Υ>0 испытуемого С-ва относят к группе РАС.
Пример 2. Испытуемый К-в, м, 4 года
Исходные данные для диагностики приведены в таблице:
Полученные данные подставляем в формулу дискриминантной функции:
Υ=-5,14 - 3,50×(-0,86) - 1,70×(4,26) - 3,00×(-0,03)=-9,28<0 Вывод: при значении функции Υ<0 испытуемого К-ва относят к группе нормы.
Пример 3. Испытуемая С-ва, ж., 10 лет
Исходные данные для диагностики приведены в таблице:
Полученные данные подставляем в формулу дискриминантной функции:
Υ=-5,14 - 3,5×(-0,65) - 1,70×(-2,08) - 3,00×(-1,51)=5,20>0 Вывод: испытуемую С-ву относят к группе РАС (значение функции Υ>0).
Таким образом, патентуемым способом достигается технический результат, заключающийся в повышении точности и достоверности диагностики РАС при использовании средств объективного контроля.