ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ В ФОРМЕ ЧАСТИЦ С РАССЧИТАННЫМ ВРЕМЕНЕМ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И БЫСТРО РАСПАДАЮЩИЕСЯ ТАБЛЕТКИ, СОДЕРЖАЩИЕ УКАЗАННУЮ КОМПОЗИЦИЮ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PERORAL INTRODUCTION IN FORM OF PARTICLES WITH CALCULATED TIME OF RELEASE AND QUICKLY DECOMPOSING TABLETS CONTAINING SAID COMPOSITION

Область техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения и к быстро распадающимся таблеткам, содержащим указанную композицию. Более подробно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц с многослойной структурой, которая содержит лекарственное средство в ядре фармацевтической композиции в форме частиц; средний слой, который содержит два типа водорастворимых компонентов, понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество; и внешний слой для регулирования проникновения воды, который содержит нерастворимое в воде вещество; указанная фармацевтическая композиция в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения такова, что слой для регулирования проникновения воды контролирует скорость, с которой вода проникает вовнутрь частиц, а понижающий растворимость агент делает возможным временное предотвращение растворения переводимого в нерастворимую форму вещества; а также к быстро распадающимся таблеткам, содержащим указанную композицию.
Уровень техники
Гранулы, высокодисперсные гранулы, порошки и другие фармацевтические композиции для перорального введения в форме частиц представляют собой препаративную форму, которую легко принимать даже пациентам, у которых имеются трудности с глотанием таблеток и капсул, поскольку они меньше, чем таблетки или капсулы. Кроме того, недавно внимание было сфокусировано на препаративных формах, которые являются очень удобными для приема пациентом, и, среди указанных форм, быстро распадающиеся таблетки являются очень удобными, поскольку их можно принимать, не запивая водой, и их легко глотать.
in vivo
Однако фармацевтические композиции для перорального введения в форме частиц по размерам меньше таблеток и капсул. Следовательно, площадь их поверхности по отношению к массе является большой, и площадь их поверхности, которая контактирует с водой  после введения, также является большой. Следовательно, скорость, с которой вода проникает в указанные композиции, велика, и возникают различные проблемы, когда лекарственное средство быстро высвобождается в ротовой полости после приема композиции внутрь. Например, если лекарственное средство имеет неприятный вкус, пациент ощутит очень неприятный вкус после быстрого высвобождения лекарственного средства в ротовой полости, и соблюдение пациентом режима и схемы лечения значительно ухудшится. Кроме того, возникнет ряд проблем, если лекарственное средство будет всасываться в ротовой полости, включая тот факт, что будет иметь место возрастание индивидуальных различий с точки зрения неблагоприятных событий и фармакологических эффектов после быстрого высвобождения лекарственного средства в ротовой полости.
С целью разрешения упомянутых выше проблем необходимо подавить в течение конкретного периода времени высвобождение перорального лекарственного средства из фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц. Например, неприятный вкус лекарственного средства можно замаскировать путем подавления растворения лекарственного средства на конкретный период времени, в течение которого фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц находится в ротовой полости. Помимо этого, возможно предотвратить возрастание индивидуальных различий с точки зрения неблагоприятных событий и фармакологических эффектов, а также других проблем, возникающих в результате всасывания лекарственного средства в ротовой полости, путем подавления растворения лекарственного средства на конкретный период времени, в течение которого фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц находится в ротовой полости.
in vivo
С другой стороны, лекарственное средство должно высвобождаться из фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц, и достаточное количество лекарственного средства должно всасываться , чтобы реализовать наиболее полные фармакологические эффекты. Большинство лекарственных средств всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Кроме того, фармацевтические препараты движутся по желудочно-кишечному тракту в течение определенного периода времени. Принимая во внимание указанные соображения, предпочтительно, чтобы после того как высвобождение лекарственного средства из фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц будет на конкретный период времени подавлено, лекарственное средство быстро высвобождалось до того, как фармацевтическая композиция для перорального введения в форме частиц переместится в нижние отделы желудочно-кишечного тракта, чтобы оно всасывалось в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.
Соответственно, (1) необходимо подавить высвобождение лекарственного средства в ротовой полости на конкретный период времени, чтобы замаскировать неприятный вкус лекарственного средства, предотвратить всасывание лекарственного средства в ротовой полости и т.п., и (2) предпочтительно, чтобы лекарственное средство быстро высвобождалось из фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц в желудочно-кишечном тракте, чтобы наиболее полно реализовать фармакологические эффекты. Кроме того, выраженность неприятного вкуса и время, в течение которого вкус сохраняется, а также скорость всасывания лекарственного средства в ротовой полости у различных лекарственных средств различаются, и периоды времени, в течение которого препарат остается в ротовой полости и т.п., у различных фармацевтических препаратов различаются; следовательно, (3) предпочтительно иметь возможность регулировать продолжительность времени, в течение которого высвобождение лекарственного средства подавляется (далее в настоящем документе «время задержки»), в соответствии со свойствами лекарственного средства и фармацевтического препарата. Для того чтобы осуществить указанные три задачи, в конечном итоге, необходим профиль, при котором после того как высвобождение лекарственного средства было на конкретный период времени подавлено, лекарственное средство быстро высвобождается, а также регулирование указанного профиля, если это необходимо.
Кроме того, быстро распадающиеся таблетки, содержащие фармацевтическую композицию в форме частиц, с помощью которой высвобождение лекарственного средства контролируется, представляют собой средство регулирования высвобождения лекарственного средства для различных целей. Помимо этого, фармацевтическая композиция в форме частиц, которая содержится в указанной быстро распадающейся таблетке, должна быть меньше, чем гранулы, высокодисперсные гранулы, порошки и другие фармацевтические композиции для перорального введения в форме частиц, чтобы уменьшить ощущение «песка» в ротовой полости. Тем не менее, когда указанная фармацевтическая композиция в форме частиц меньше, становится труднее одновременно реализовать все три упомянутые выше задачи, поскольку лекарственное средство высвобождается быстрее.
При использовании общепринятых способов практически невозможно одновременно (1) подавить начинающееся растворение лекарственного средства, (2) после этого реализовать быстрое высвобождение лекарственного средства и (3) контролировать время задержки указанного типа фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц или фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц для быстро распадающихся таблеток. Для регулирования высвобождения лекарственного средства из фармацевтического препарата используют средства, посредством которых на фармацевтический препарат, содержащий лекарственное средство, наносят покрытие на различных основах. Например, когда на фармацевтический препарат, содержащий лекарственное средство, наносят покрытие только из нерастворимого в воде вещества, скорость, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтического препарата, можно контролировать, а начинающееся растворение лекарственного средства можно подавить. Однако скорость проникновения воды и скорость высвобождения лекарственного средства с использованием указанных средств находятся под контролем; таким образом, лекарственное средство не может быстро высвободиться по истечении времени задержки. И наоборот, когда быстрое высвобождение лекарственного средства осуществляют, уменьшая количество покрытия, скорость проникновения воды невозможно контролировать, и скорость начинающегося растворения лекарственного средства нельзя замедлить. При использовании указанного типа покрытия, состоящего только из нерастворимого в воде вещества, трудно обеспечить быстрое высвобождение лекарственного средства после подавления начинающегося высвобождения лекарственного средства, независимо от размеров фармацевтического препарата или количества покрытия. В конечном счете, из трех задач, невозможно одновременно (3) контролировать время задержки, в то же время (1) подавляя начинающееся растворение лекарственного средства и (2) после этого обеспечивая быстрое высвобождение лекарственного средства.
Таким образом, способы, с помощью которых на фармацевтический препарат, содержащий лекарственное средство, наносят покрытие из смешанного слоя нерастворимого в воде вещества и водорастворимого вещества, используются для быстрого высвобождения лекарственного средства после того, как начинающееся растворение лекарственного средства было подавлено (патентная ссылка 1). Возможно контролировать скорость, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтического препарата, и подавлять начинающееся растворение лекарственного средства до тех пор, пока не растворится водорастворимое вещество в смешанном слое. Когда водорастворимое вещество в смешанном слое растворяется, в слое образуются мелкие отверстия, и скорость проникновения воды увеличивается; следовательно, может быть реализовано быстрое высвобождение лекарственного средства. В конечном счете, из трех задач, можно одновременно выполнить (1) подавление начинающегося растворения лекарственного средства и (2) после этого обеспечить быстрое высвобождение лекарственного средства. Однако не наблюдается достаточного высвобождения лекарственного средства из слоя, в котором образуются мелкие отверстия, и скорость высвобождения лекарственного средства по истечении времени задержки указанными средствами является относительно малой. Следовательно, быстрое высвобождение лекарственного средства по истечении времени задержки не может быть реализовано, когда количество покрытия увеличивается в попытке продлить время задержки с целью выполнения трех задач. Кроме того, когда количество водорастворимого вещества в смешанном слое увеличивают в попытке реализовать быстрое высвобождение лекарственного средства, становится трудно подавлять скорость высвобождения лекарственного средства, а когда количество покрытия увеличивают в попытке реализовать определенное время задержки, все равно невозможно обеспечить быстрое высвобождение лекарственного средства. В итоге невозможным становится осуществление третьей задачи - (3) регулирования времени задержки с использованием нанесения покрытия из смешанного слоя нерастворимого в воде вещества и водорастворимого вещества.
Так, имеются трудности в отношении одновременного решения трех задач с использованием простого нанесения покрытия на фармацевтический препарат, содержащий лекарственное средство, в один слой. Таким образом, продукт для быстрого высвобождения частиц из двух слоев, нанесенных на частицы ядра, содержащие лекарственное средство, описан в патентной ссылке 2. Быстрое высвобождение лекарственного средства осуществляют простым использованием смешанного слоя нерастворимого в воде вещества и водорастворимого вещества, но начинающееся высвобождение лекарственного средства не может контролироваться в достаточной степени; таким образом, с использованием настоящего изобретения на фармацевтический препарат наносят второй слой водорастворимого вещества поверх смешанного слоя так, что начинающееся высвобождение лекарственного средства может быть подавлено. Тем не менее, согласно сведениям, имеющимся у заявителей, требуется более продолжительное время задержки для осуществления цели фармацевтического препарата. Кроме того, хотя это никогда не упоминалось в патенте, контролировать время задержки сложно.
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц и быстрораспадающихся таблеток, содержащих указанную композицию, с помощью которых фармацевтические композиции в форме частиц, которые были разработаны для перорального введения, могут иметь достаточно продолжительное время задержки, лекарственное средство может быстро высвобождаться по истечении времени задержки, а продолжительность времени задержки можно контролировать, как это необходимо в соответствии со свойствами и целью лекарственного средства и фармацевтического препарата. Другие цели настоящего изобретения будут понятны из ссылок в настоящем описании.
Патентная ссылка 1. Международная публикация 02/96392 (описание USP 2003/096791)
Патентная ссылка 2. JP (Kokai) 2000-191519
Раскрытие изобретения
В свете указанных обстоятельств заявители провели интенсивные исследования, которые были сконцентрированы на том факте, что средства для нанесения на ядро, содержащее лекарственное средство, покрытия из двух слоев, которые имеют отчетливо различные роли, может быть эффективным. В результате заявители установили, что три упомянутые выше задачи можно решить одновременно с использованием фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц с многослойной структурой, которая включает частицы, которые содержат лекарственное средство в ядре фармацевтической композиции в форме частиц; средний слой, который содержит два типа водорастворимых компонентов, понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество; и внешний слой для регулирования проникновения воды, который содержит нерастворимое в воде вещество. Иными словами, заявители установили, что в случае, когда получают фармацевтическую композицию в форме частиц с использованием нанесения на частицы ядра, содержащего лекарственное средство, среднего слоя, который в течение определенного периода времени не будет растворяться, а затем будет растворяться быстро, а затем - дополнительного нанесения на указанные частицы слоя, который контролирует количество проникающей воды путем регулирования скорости, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтических композиций, является возможным обеспечение достаточного времени задержки и быстрого высвобождения лекарственного средства по истечении времени задержки, и является возможным регулирование времени задержки в пределах от 2 до 20 минут путем варьирования количества покрытия и компонентов каждого покрывающего слоя.
Таким образом, первая особенность настоящего изобретения относится к среднему слою, изготовленному из водорастворимого вещества, которое будет быстро растворяться по истечении времени задержки, но будет оставаться нерастворимым в течение конкретного периода времени. До сих пор баланс между обеспечением времени задержки и быстрым высвобождением лекарственного средства осуществляли с использованием комбинации нерастворимого в воде вещества и водорастворимого вещества. Однако заявители посчитали, что использование комбинации, в которой одно водорастворимое вещество делает нерастворимым в воде другое водорастворимое вещество, в некотором роде связано с достижением упомянутых выше целей. Иными словами, заявители полагают, что слой, который подавляет растворение лекарственного средства, временно образуется растворением одного водорастворимого вещества (агента, понижающего растворимость) для придания нерастворимости другому водорастворимому веществу (веществу, переводимому в нерастворимую форму), а затем, после полного высвобождения понижающего растворимость агента, переводимое в нерастворимую форму вещество восстановит свою исходную растворимость в воде, что делает возможным быстрое высвобождение лекарственного средства.
Одним примером понижающего растворимость агента и переводимого в нерастворимую форму вещества является следующий понижающий растворимость агент высаливающего типа и переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа.
Переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа в настоящем изобретении относится к группе веществ, которая включает полимеры, имеющие LCST в воде (низшую критическую температуру растворения, Kagaku Daijiten (Tokyo Kagaku Dojin)) (далее в настоящем документе, сокращенно, «полимер LCST»). Кроме того, понижающий растворимость агент высаливающего типа относится к группе веществ, которая включает «водорастворимые соли», перечисленные далее в настоящем документе. Полимеры LCST будут растворяться в воде при определенной температуре или ниже, но не будут растворяться в воде при определенной температуре или выше, и их растворимость обратимо меняется с изменением температуры. Как указано в ссылке International Journal of Pharmaceutics, 222, 259-270 (2001), растворимость в воде полимера LCST меняется обратимо, даже когда добавляют водорастворимую соль. Иными словами, когда добавляют водорастворимую соль в водный раствор, в котором был растворен полимер LCST, полимер LCST отделяется от водной фазы и выпадает в осадок, становясь нерастворимым. Кроме того, когда водорастворимую соль удаляют, полимер LCST снова растворяется в воде. Таким образом, когда частицы, содержащие лекарственное средство, покрыты слоем, состоящим из понижающего растворимость агента высаливающего типа (водорастворимой соли) и переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа (полимера LCST), переведению в нерастворимую форму переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа способствует понижающий растворимость агент высаливающего типа, который уже был растворен в воде, с использованием указанного явления. Скорость, с которой вода проникает вовнутрь частиц, подавляется слоем переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа, который образовался в результате, и формируется время задержки, в течение которого лекарственное средство не высвобождается. После того как весь понижающий растворимость агент высаливающего типа с нанесенным покрытием растворился, а затем высвободился, переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа растворяется в воде. Заявители полагают, что лекарственное средство в результате может быстро высвобождаться. Однако понижающий растворимость агент высаливающего типа и переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа имеют высокую растворимость в воде, и, таким образом, было установлено, что даже когда фармацевтическая композиция в форме частиц имеет покрытие из указанного понижающего растворимость агента и указанного переводимого в нерастворимую форму вещества, оба будут быстро растворяться, и станет невозможным подавление начинающегося растворения лекарственного средства. Заявители фактически показали, что невозможно получить достаточное время задержки для фармацевтических композиций в форме частиц с использованием простого нанесения на частицы ядра слоя, состоящего из понижающего растворимость агента высаливающего типа и переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа, как описано фигурой 1 экспериментального способа 1.
Когда заявители провели, таким образом, интенсивные исследования с целью получения желательного времени задержки, они сфокусировали свое внимание на нанесении на частицы дополнительного слоя для регулирования количества воды, которая достигает частиц, что является второй особенностью настоящего изобретения. Вкратце, они установили, что время задержки, достаточное для фармацевтической композиции в форме частиц, можно получить нанесением на частицы ядра, содержащие лекарственное средство, не только среднего слоя, состоящего из понижающего растворимость агента и переводимого в нерастворимую форму вещества, но и слоя для регулирования проникновения воды. Заявители посчитали, что скорость, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтической композиции, регулируется нанесением на внешнюю поверхность среднего слоя фармацевтической композиции слоя для регулирования проникновения воды, состоящего, главным образом, из нерастворимого в воде вещества; в результате, переведение среднего слоя в нерастворимую форму временно происходит медленно, и формируется продолжительное время задержки. Заявители провели дальнейшие интенсивные исследования и установили, что, помимо формирования достаточного времени задержки, лекарственное средство быстро высвобождается по истечении времени задержки при возрастании количества покрытия среднего слоя до определенных пределов и уменьшении покрытия слоя для регулирования проникновения воды. Это происходит за счет того, что компоненты среднего слоя быстро растворяются после того, как они были временно переведены в нерастворимую форму; в результате, даже если имеет место большое количество покрытия, по истечении времени задержки реализуется высокая скорость высвобождения лекарственного средства. Помимо этого, слой для регулирования проникновения воды состоит, главным образом, из нерастворимого в воде вещества; таким образом, несмотря на то, что скорость высвобождения лекарственного средства является низкой, когда имеет место большое количество покрытия, малого количества покрытия достаточно для настоящего изобретения, и является возможным избежать пролонгирования скорости высвобождения лекарственного средства по истечении времени задержки в силу указанного малого количества покрытия. Кроме того, заявители установили, что с использованием средств по настоящему изобретению становится возможным контролировать, по потребности, продолжительность времени задержки, в соответствии с целью фармацевтической композиции, путем изменения количества покрытия и компонентов в среднем слое и количества покрытия и компонентов в слое для регулирования проникновения воды.
Заявители провели интенсивные исследования фармацевтической композиции в форме частиц с особым вниманием к компонентам среднего слоя, идеального для реализации упомянутого выше временного перевода в нерастворимую форму. В результате они установили, что является возможным одновременное решение упомянутых выше трех задач, без ограничения компонентов среднего слоя упомянутой выше комбинацией понижающего растворимость агента высаливающего типа и переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа путем использования среднего слоя, который представляет собой комбинацию другого типа понижающего растворимость агента и переводимого в нерастворимую форму вещества. Иными словами, они установили, что даже если понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество, отличающиеся от упомянутых выше, которые являются водорастворимыми и отвечающими некоторым свойствам, используют в комбинации друг с другом, фармацевтическая композиция в форме частиц, в которой частицы ядра, содержащие лекарственное средство, покрыты средним слоем, состоящим из указанной комбинации, и дополнительно покрыты слоем для регулирования проникновения воды, способна одновременно решить упомянутые выше три задачи. Например, компоненты среднего слоя не ограничиваются комбинацией упомянутых выше понижающего растворимость агента высаливающего типа (водорастворимой соли и т.п.) и переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа (полимера LCST и т.п.). Задачи настоящего изобретения можно осуществить путем использования комбинации понижающего растворимость агента температурного типа и переводимого в нерастворимую форму вещества температурного типа, при использовании которой перевод в нерастворимую форму осуществляется при изменении комнатной температуры. Кроме того, задачи настоящего изобретения можно аналогичным образом осуществить путем использования комбинации понижающего растворимость агента рН-зависимого типа и переводимого в нерастворимую форму вещества рН-зависимого типа, используя перевод в нерастворимую форму в результате изменений рН. Иными словами, до тех пор, пока и понижающий растворимость агент, и переводимое в нерастворимую форму вещество являются водорастворимыми, а понижающий растворимость агент обладает способностью придавать переводимому в нерастворимую форму веществу нерастворимость, является возможным одновременное решение упомянутых выше трех задач, (1) подавления начинающегося растворения лекарственного средства, (2) быстрого высвобождения лекарственного средства по истечении времени задержки и (3) контролирования времени задержки, независимо от теории, лежащей в основе перевода в нерастворимую форму. С другой стороны, слой для регулирования проникновения воды наносится для контролирования скорости, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтической композиции в форме частиц; таким образом, не существует ограничений для его компонентов.
Настоящее изобретение было осуществлено в результате проведения дальнейших исследований на основе указанных сведений и относится:
1) к фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц с рассчитанным временем высвобождения, которая включает частицы, которые содержат лекарственное средство в ядре фармацевтической композиции в форме частиц; средний слой, который содержит два типа водорастворимых компонентов, понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество; и внешний слой для регулирования скорости проникновения воды, который содержит нерастворимое в воде вещество;
2) к маскированной фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц, которая включает частицы, которые содержат лекарственное средство в ядре фармацевтической композиции в форме частиц; средний слой, который содержит два типа водорастворимых компонентов, понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество; и внешний слой для регулирования скорости проникновения воды, который содержит нерастворимое в воде вещество;
3) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.1 или 2, в которой средний слой содержит понижающий растворимость агент высаливающего типа и переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа;
1
4) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.3, в которой понижающий растворимость агент высаливающего типа представляет собой одно или более из группы веществ с ΔCST 10°С или выше;
5) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.4, в которой понижающий растворимость агент высаливающего типа представляет собой одно или более из группы веществ, состоящей из карбоната натрия, одноосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата натрия, метафосфата натрия, тринатрий фосфата, бикарбоната калия, бикарбоната натрия, полифосфата натрия, пирофосфата натрия, хлорида натрия, хлорида калия, сульфата натрия, сульфита натрия, цитрата натрия, двухосновного цитрата натрия, глутамат-мононатрия, динатрий сукцината, глицина, аланина, сорбита, ксилита, инозита, сахарозы, глюкозы и фруктозы и их гидратов;
2
3
6) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.2-5, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа представляет собой одно или более из группы веществ, имеющих CST 55°С или ниже и CST 37°С или выше;
2
3
2
3
7) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.2-5, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа представляет собой одно или более из группы смесей, имеющих в виде отдельных веществ CST 55°С или выше и/или CST 37°С или ниже, но имеющих в виде смеси двух или более веществ CST 55°С или ниже и CST 37°С или выше;
8) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.6 или 7, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, привитого сополимера поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль, карбоксивинилового полимера, поливинилового спирта, полиэтиленоксида, повидона, сополивидона, полиоксиэтиленгидрированного касторового масла, полимеров, содержащих N-изопропилакриламид и производные, в которых гидрофобные группы были введены в N позицию акриламида, и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоля;
9) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.1 или 2, в которой средний слой содержит понижающий растворимость агент кислотного типа и переводимое в нерастворимую форму вещество кислотного типа;
10) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.9, в которой понижающий растворимость агент кислотного типа представляет собой одно или более из группы веществ с рН 5 или ниже;
11) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.10, в которой понижающий растворимость агент кислотного типа выбран из группы веществ, состоящей из двухосновного цитрата натрия, одноосновного фосфата натрия, лимонной кислоты, яблочной кислоты и винной кислоты и их гидратов;
12) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.9-11, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество кислотного типа представляет собой одно или более из группы веществ, которые будут растворяться в испытательной жидкости, которая имитирует внутреннюю часть ротовой полости, но не будут растворяться в испытательной жидкости с рН 5 или ниже;
13) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.12, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество кислотного типа представляет собой одно или более веществ из группы, состоящей из карбоксиметилэтилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты L, сополимера метакриловой кислоты LD, высушенного сополимера метакриловой кислоты LD, сополимера метакриловой кислоты S, ацетофталата целлюлозы, зеина и шеллака;
14) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.1 или 2, в которой средний слой содержит понижающий растворимость агент нагревающего типа и переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа;
15) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.14, в которой понижающий растворимость агент нагревающего типа представляет собой одно или более из группы веществ с ΔТ+3°С или выше;
16) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.15, в которой понижающий растворимость агент нагревающего типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из хлорида магния, хлорида железа (III), хлорида кальция, сульфата магния, оксида кальция, карбоната натрия, бромида кальция, ацетата натрия, сополивидона, повидона, двухосновного фосфата натрия, полифосфата натрия, пирофосфата натрия и гидроксида натрия;
s
17) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.14-16, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа представляет собой одно или более из группы веществ с R 0,8 или ниже;
3
18) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.14-16, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа представляет собой одно или более из группы веществ, имеющих CST 38°С или выше, но ниже 45°С;
19) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.17, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из карбоната кальция и карбоната магния;
20) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.18, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из полимеров, содержащих N-изопропилакриламид и производные, в которых гидрофобные группы были введены в N позицию акриламида, полимеров, содержащих производные, в которых гидрофобная группа была введена в N позицию метакриламида, полимеров, содержащих производные, в которых гидрофобная группа была введена в O позицию целлюлозы, полимеров, содержащих производные, в которых гидрофобная группа была введена в O позицию винилового спирта, полимеров, содержащих полипентапептиды, полимеров, содержащих аминокислотные производные, полимеров, содержащих полиалкиленоксид, полимеров с азотсодержащими циклическими группами и поли(метилвинилового эфира);
21) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.1 или 2, в которой средний слой содержит понижающий растворимость агент охлаждающего типа и переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа;
22) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.21, в которой понижающий растворимость агент охлаждающего типа представляет собой одно или более из группы веществ с ΔТ -3°С или ниже;
23) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.22, в которой понижающий растворимость агент охлаждающего типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из хлорида аммония, нитрата аммония, карбоната аммония, мочевины, хлорида калия, додекагидрата динатрия гидрофосфата, бикарбоната калия, декагидрата динатрия карбоната, глицина, пентагидрата динатрий тиосульфата, бикарбоната натрия, моногидрата оксалата аммония, яблочной кислоты, гексагидрата динатрий сукцината, гидрохлорида цистеина, янтарной кислоты и тригидрата ацетата натрия;
s
24) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.21-23, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа представляет собой одно или более из группы веществ, имеющих R 1,4 или более;
4
25) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.21-23, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа представляет собой одно или более из группы веществ, имеющих CST 28°С или выше, но ниже 36°С;
26) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.24, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из пирофосфата натрия, адипиновой кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты и гидрохинона;
27) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.25, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из сополимеров виниловых мономеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов (карбоксильные группы, сульфоновые группы, стиролсульфоновые группы и другие группы), и виниловых мономеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (амидная группа и другие группы); смесей виниловых полимеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов (карбоксильная группа, сульфоновая группа, стиролсульфоновая группа и другие группы), и виниловых полимеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (амидная группа и другие группы); виниловых полимеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов, и функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (поли(N-акриламид) и т.п.); сополимеров виниловых мономеров, имеющих анионогенные функциональные группы, и виниловых мономеров, имеющих катионогенные функциональные группы; и смесей виниловых полимеров, имеющих анионогенные функциональные группы, и виниловых полимеров, имеющих катионогенные функциональные группы; виниловых полимеров, имеющих анионогенные функциональные группы и катионогенные функциональные группы;
28) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.25, в которой переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа представляет собой одно или более, выбранных из смеси понижающего растворимость агента высаливающего типа и одного или более веществ, выбранных из группы, состоящей из сополимеров виниловых мономеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов (карбоксильная группа, сульфоновая группа, стиролсульфоновая группа и другие группы), и виниловых мономеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (амидная группа и другие группы); смесей виниловых полимеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов (карбоксильная группа, сульфоновая группа, стиролсульфоновая группа и другие группы), и виниловых полимеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (амидная группа и другие группы); виниловых полимеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов, и функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (поли(N-акриламид) и т.п.); сополимеров виниловых мономеров, имеющих анионогенные функциональные группы, и виниловых мономеров, имеющих катионогенные функциональные группы; смесей виниловых полимеров, имеющих анионогенные функциональные группы, и виниловых полимеров, имеющих катионогенные функциональные группы; и виниловых полимеров, имеющих анионогенные функциональные группы и катионогенные функциональные группы;
29) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.1-28, в которой доля понижающего растворимость агента в исчислении от массы среднего слоя составляет 20 мас.%или более, но менее 95 мас.%;
30) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.1-29, в которой количество покрытия среднего слоя составляет от 1 до 500 мас.%на частицу ядра, содержащую лекарственное средство;
31) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.1-30, в которой слой для регулирования проникновения воды содержит одно или более нерастворимых в воде веществ и, дополнительно, может содержать одно или более водорастворимых веществ;
32) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.31, в которой нерастворимое в воде вещество представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, поливинилацетата, ацетофталата целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, диметилполисилоксана, смеси полидиметилсилоксана-диоксида кремния, сополимера диметиламиноэтилметакрилат-метилметакрилат, сополимера метилакрилат-метакриловая кислота, эмульсии сополимера этилакрилат-метилметакрилат, сополимера аминоалкилметакрилата RS, высушенного сополимера метакриловой кислоты LD, сополимера аминоалкилметакрилата Е, сополимера метакриловой кислоты L, сополимера метакриловой кислоты LD, сополимера метакриловой кислоты S, диэтиламиноацетата поливинилацеталя, казеина, шеллака и зеина;
33) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.31 или 32, в которой водорастворимое вещество представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из порошкообразной аравийской камеди, альгината натрия, прежелатинизированного крахмала, казеината натрия, каррагена, карбоксивинилового полимера, натрий-карбоксиметилкрахмала, натрий-кармеллозы, ксантановой камеди, эфиров сахарозы с жирными кислотами, декстрана, декстрина, лактозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксэтилцеллюлозы, пуллулана, повидона, сополивидона, полиоксиэтиленгидрированного касторового масла, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоля, аминоалкилметакрилатного сополимера Е, диэтиламиноацетата поливинилацеталя, привитого сополимера поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль, поливинилового спирта, макрогола, полиэтиленоксида, глицина, аланина, аспартама, глицирризиновой кислоты, сахарозы, фруктозы, мальтозы, глюкозы, циклодекстрина, маннита, ксилита, мальтита и сорбита;
34) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.1-33, в которой лекарственное средство, содержащееся в частицах, представляет собой лекарственное средство, которое имеет неприятный вкус;
35) к фармацевтической композиции в форме частиц по п.34, в которой лекарственное средство, содержащееся в частицах, представляет собой солифенацин или его соль, или дифенгидрамин или его соль;
36) к фармацевтической композиции в форме частиц по любому из п.п.1-35, в которой средний диаметр частиц в фармацевтической композиции в форме частиц составляет от 1 до 350 мкм;
37) к быстро распадающимся таблеткам, отличающимся тем, что они содержат фармацевтическую композицию в форме частиц по любому из п.п.1-36.
«Фармацевтическая композиция в форме частиц» в настоящем изобретении означает композицию содержащих лекарственное средство частиц, которые меньше, чем конкретный размер, описанный ниже, и которые вводят в различных формах вместе с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами. В случае, когда форма частиц композиции является приблизительно сферической, размер фармацевтической композиции в форме частиц составляет, по среднему диаметру, 2 мм или менее. Кроме того, если фармацевтическая композиция имеет форму, отличающуюся от сферической, размер фармацевтической композиции в форме частиц составляет, по средней главной оси, 2 мм или менее. Согласно сведениям, имеющимся у заявителей, фармацевтические препараты, которые по размеру меньше, чем размеры, перечисленные выше, ставят задачи в том, что трудно одновременно (1) подавить начинающееся растворение лекарственного средства, (2) после этого обеспечить быстрое высвобождение лекарственного средства и (3) контролировать время задержки.
Согласно сведениям, имеющимся у заявителей, значение выражения «подавлять высвобождение лекарственного средства в течение конкретного периода времени» представляет собой следующее. «Высвобождение лекарственного средства подавлено» или «начинающееся растворение лекарственного средства подавлено» в настоящем изобретении определяется как скорость растворения лекарственного средства, сохраняющаяся на уровне от 0 до 3% в тестах на растворение с использованием испытательной жидкости, которая имитирует ротовую полость. Маскировки неприятного вкуса лекарственного средства, предотвращения всасывания в ротовой полости и других целей невозможно добиться, если в упомянутых выше тестах на растворение скорость растворения лекарственного средства не сохраняется на уровне от 0 до 3%. Кроме того, время, в течение которого скорость растворения лекарственного средства сохраняется на уровне от 0 до 3%, определяется как «время задержки». Согласно сведениям, имеющимся у заявителей, в случае фармацевтической композиции в форме частиц, для маскировки неприятного вкуса лекарственного средства, предотвращения всасывания и т.п.требуется время задержки две минуты или более. Помимо этого, существует необходимость регулировать продолжительность времени задержки, в соответствии с потребностью, путем уменьшения или увеличения количества эксципиентов в композиции, и с использованием других средств, принимая во внимание тот факт, что выраженность неприятного вкуса, время, в течение которого вкус сохраняется, скорость всасывания в ротовой полости, время, в течение которого фармацевтический препарат остается в ротовой полости и т.п., отличаются в зависимости от свойств и цели лекарственного средства или фармацевтического препарата.
Кроме того, согласно сведениям, имеющимся у заявителей, определение выражения «лекарственное средство быстро высвобождается» в настоящем изобретении представляет собой следующее. «Лекарственное средство быстро высвобождается» или «быстрое высвобождение лекарственного средства» определяют как скорость растворения лекарственного средства через час после начала теста на растворение от 90 до 100%, в тестах с использованием испытательной жидкости, которая имитирует желудочно-кишечную жидкость. Если скорость растворения лекарственного средства через час после начала теста на растворение не достигла 90% в упомянутом выше тесте на растворение, будет наблюдаться уменьшение всасывания лекарственного средства в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, и не останется надежды наиболее полно реализовать фармацевтические эффекты.
«Неприятный вкус» в настоящем изобретении означает вкус, который является неприятным, когда лекарственное средство принимают внутрь, особенно горький вкус, едкий вкус, резкий вкус, кислый вкус, острый вкус, вяжущий вкус и т.п.
«Перевод в нерастворимую форму» в настоящем изобретении обозначает явление, которое заключается том, что растворимость или скорость растворения в воде уменьшается, а «становится нерастворимым», «делать нерастворимым» или «способствовать переводу в нерастворимую форму» означает активизацию отделения от водной фазы, выпадения в осадок и осаждения растворенного вещества, или предотвращение растворения твердого вещества, которое еще не растворилось в воде.
На основе сведений о том, что рН внутри ротовой полости составляет приблизительно 6,8, «испытательная жидкость, которая имитирует внутреннюю часть ротовой полости» в настоящем изобретении означает фосфатный буфер с рН 6,8 (2-я жидкость, указанная в тесте на распадаемость, описанном в Фармакопее Японии, четырнадцатое издание, далее та же), и принимая во внимание изменения рН в желудке, «испытательная жидкость, которая имитирует желудочно-кишечную жидкость» представляет собой гидрохлоридный буфер с рН 1,2 (1-я жидкость, указанная в тесте на распадаемость, описанном в Фармакопее Японии, четырнадцатое издание, далее та же) или фосфатный буфер с рН 6,8.
Далее будет описана структура фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц по настоящему изобретению.
«Частицы ядра, содержащие лекарственное средство» в настоящем изобретении означают частицы, состоящие только из лекарственного средства, или частицы, состоящие из лекарственного средства и одного или нескольких эксципиентов.
«Средний слой» по настоящему изобретению означает покрывающий слой, который находится между частицами ядра, содержащими лекарственное средство, и слоем для регулирования проникновения воды, и который содержит один или несколько понижающих растворимость агентов и одно или несколько переводимых в нерастворимую форму веществ. Частицы ядра, содержащие лекарственное средство, можно непосредственно покрывать средним слоем. Кроме того, частицы ядра, содержащие лекарственное средство, можно предварительно покрывать компонентом, который не будет препятствовать получению времени задержки или быстрому высвобождению вслед за этим лекарственного средства, в виде одного или нескольких покрывающих слоев, а затем наносить средний слой. Средний слой содержит два или более основных компонентов (понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество), но частицы ядра могут быть покрыты одним слоем, который содержит все указанные многочисленные основные компоненты. Указанные компоненты могут быть равномерно распределены в одном слое или они могут быть неравномерно распределены в одном слое. Кроме того, возможно также, чтобы частицы ядра были покрыты множеством средних слоев, с двумя или более основных компонентов (понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество), разделенных на два или более слоев, и в данном случае компоненты могут быть разделены любым способом и могут быть расположены любым способом. Даже если имеется множество слоев, покрывающие слои, содержащие многочисленные основные компоненты, все вместе называют средним слоем.
«Слой для регулирования проникновения воды» представляет собой слой, который содержит одно или более нерастворимых в воде веществ и, необязательно, содержит одно или более водорастворимых веществ, а частицы ядра, содержащие лекарственное средство, которые были покрыты средним слоем, дополнительно покрывают указанным слоем для регулирования проникновения воды. Слой для регулирования проникновения воды подавляет скорость растворения среднего слоя и позволяет получить время задержки путем регулирования скорости, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтической композиции в форме частиц. Средний слой может быть непосредственно покрыт слоем для регулирования проникновения воды. Возможно предварительное покрытие среднего слоя одним или несколькими компонентами покрывающих слоев, которые не будут препятствовать получению времени задержки или быстрому высвобождению вслед за этим лекарственного средства, а затем покрытие указанных частиц слоем, который регулирует проникновение воды. Слой для регулирования проникновения воды может также быть покрыт одним или несколькими слоями компонентов, которые не будут препятствовать получению времени задержки или быстрому высвобождению вслед за этим лекарственного средства. Кроме того, до тех пор, пока скорость проникновения воды можно контролировать, может иметь место один слой для регулирования количества проникающей воды, или могут иметь место два или более слоев для регулирования количества проникающей воды. Даже если имеется множество слоев, указанные покрывающие слои для регулирования скорости проникновения воды все вместе называют средним слоем для регулирования проникновения воды.
Далее будет описан средний слой по настоящему изобретению.
«Понижающий растворимость агент» по настоящему изобретению представляет собой один из основных компонентов среднего слоя для получения желательного профиля растворения лекарственного средства и общее название для группы веществ, которые являются водорастворимыми и обладают способностью ускорять перевод в нерастворимую форму переводимого в нерастворимую форму вещества, которое будет описано ниже. Иными словами, понижающий растворимость агент представляет собой вещество, которое является весьма легкорастворимым, легкорастворимым, растворимым, труднорастворимым или малорастворимым, согласно нормам и способам измерения, описанным для определения растворимости в Фармакопее Японии, четырнадцатое издание, и которое имеет конкретные указанные значения данной характеристики и подробно описано ниже. Понижающий растворимость агент, который был растворен в воде, изменяет среду, окружающую переводимое в нерастворимую форму вещество, и делает переводимое в нерастворимую форму вещество нерастворимым. Перевод в нерастворимую форму путем высаливания, воздействия кислоты, нагревания и охлаждения представляет собой примеры теории перевода в нерастворимую форму, и для удобства соответствующие агенты будут называться по названию теории и упоминаться как понижающий растворимость агент высаливающего типа, понижающий растворимость агент кислотного типа, понижающий растворимость агент нагревающего типа и понижающий растворимость агент охлаждающего типа. Как определено подробно далее, заявители установили, что понижающий растворимость агент должен иметь определенные значения характеристики, чтобы делать переводимое в нерастворимую форму вещество нерастворимым. Однако это только примеры теории перевода в нерастворимую форму и типов понижающих растворимость агентов, и их не следует интерпретировать как ограничения.
1
1
«Понижающий растворимость агент высаливающего типа» по настоящему изобретению представляет собой один из основных компонентов среднего слоя для получения желательного профиля высвобождения лекарственного средства и представляет собой фармацевтически приемлемое вещество, которое имеет ΔCST (см. определение, приведенное ниже) 10°С или выше, предпочтительно ΔCST 20°С или выше. Конкретными примерами являются карбонат натрия, карбонат калия, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат калия, двухосновный фосфат натрия, метафосфат натрия, тринатрий фосфат, одноосновный фосфат калия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат аммония, полифосфат натрия, пирофосфат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат натрия, сульфит натрия, бисульфит натрия, гидроксид натрия, цитрат натрия, двухосновный цитрат натрия, глутамат-мононатрий, глутамат аргинина, динатрий сукцинат, ацетат кальция, глицин, аланин, сорбит, ксилит, инозит, сахароза, глюкоза и фруктоза, а также их гидраты. Предпочтительными примерами являются карбонат натрия, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, метафосфат натрия, тринатрий фосфат, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, полифосфат натрия, пирофосфат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, сульфат натрия, сульфит натрия, цитрат натрия, двухосновный цитрат натрия, глутамат-мононатрий, динатрий сукцинат, глицин, аланин, сорбит, ксилит, инозит, сахароза, глюкоза и фруктоза, а также их гидраты, и особенно предпочтительными примерами являются карбонат натрия, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, цитрат натрия и двухосновный цитрат натрия, а также их гидраты. Если необходимо, можно использовать один или комбинацию двух или более указанных понижающих растворимость агентов высаливающего типа.
1
1
0
0
1
1
1
0
1
1
1
1
1
«ΔCST» в настоящем изобретении представляет собой значение характеристики, которая показывает способность понижающего растворимость агента высаливающего типа переводить переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа, которое исходно является водорастворимым, в нерастворимую форму, и измеряется следующим «способом испытания 1». Далее будет описана методика способа испытания 1. Приготавливали насыщенный водный раствор с температурой 25°С вещества, которое является кандидатом на роль понижающего растворимость агента высаливающего типа, а затем указанный насыщенный водный раствор разбавляли в два раза и доводили до температуры 25°С (далее в настоящем документе водный раствор 1/2 концентрации насыщения). С другой стороны, 25 г 0,3 мас.% водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E) доводили до температуры 25°С. Двадцать пять граммов водного раствора 1/2 концентрации насыщения вещества-кандидата добавляли по каплям приблизительно по 1 г за один раз к 25 г 0,3 мас.% водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. По окончании капельного добавления температура смеси повышается с 0°С до 25°С. Температура, при которой прозрачная смесь становится визуально мутной, служит CST. С другой стороны, температура 0,3 мас.% водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E) повышается до 25°С, а температура, при которой прозрачный водный раствор визуально становится мутным, представляет собой CST(критическую температуру растворения; Kagaku Daijiten 9 (Kyoritsu Shuppan Publishers)); разницу между CST и CSTопределяют как ΔCST (ΔCST=CST-CST). Вещество, показывающее положительное значение ΔCST 10°С или выше, предпочтительно положительное значение ΔCST 20°С или выше, определяют как «понижающий растворимость агент высаливающего типа» в настоящем изобретении. ΔCSTпредставляет собой величину, которая количественно определяет степень, до которой CST (критическая температура растворения) гидроксипропилметилцеллюлозы понизится в присутствии вещества-кандидата. Таким образом, способность вещества-кандидата переводить гидроксипропилметилцеллюлозу в нерастворимую форму возрастает с повышением положительной ΔCST. Заявители установили, что гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой типичное переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа, и подтвердили, что вещество с сильной способностью переводить гидроксипропилметилцеллюлозу в нерастворимую форму также обладает сильной способностью переводить другие переводимые в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа в нерастворимую форму.
«Понижающий растворимость агент кислотного типа», используемый в настоящем изобретении, представляет собой один из основных компонентов среднего слоя для получения желательного профиля высвобождения лекарственного средства и представляет собой вещество, которое имеет рН 5,0 или менее по результатам способа испытания 2, описанного далее в настоящем документе. Конкретными примерами являются двухосновный цитрат натрия, одноосновный фосфат натрия, лимонная кислота, яблочная кислота и винная кислота. Если необходимо, можно использовать один или комбинацию двух или более понижающих растворимость агентов кислотного типа.
«рН по результатам способа испытания 2» по настоящему изобретению представляет собой значение характеристики, которая показывает способность понижающего растворимость агента кислотного типа переводить переводимое в нерастворимую форму вещество кислотного типа, которое исходно является водорастворимым, в нерастворимую форму, и измеряется следующим «способом испытания 2». Далее будет описана методика способа испытания 2. Вещество, которая является кандидатом на роль понижающего растворимость агента, растворяют в испытательной жидкости, которая имитирует ротовую полость, температура которой была доведена до 25°С, и перемешивают с получением насыщенного раствора, и измеряют рН этого раствора. Вещество, показывающее рН 5,0 или менее, определяют как «понижающий растворимость агент кислотного типа» в настоящем изобретении. рН представляет собой величину, которая количественно определяет степень, до которой водный раствор становится кислым, когда вещество-кандидат растворяется в воде. Таким образом, способность вещества-кандидата изменять нормальную воду до кислой, когда оно растворяется в воде, и переводить переводимое в нерастворимую форму вещество кислотного типа в нерастворимую форму возрастает с понижением рН.
«Понижающий растворимость агент нагревающего типа», используемый в настоящем изобретении, представляет собой один из основных компонентов среднего слоя для получения желательного профиля высвобождения лекарственного средства и представляет собой фармацевтически приемлемое вещество, имеющее ΔT (см. определение, приведенное ниже)+3°С или выше. Конкретными примерами являются хлорид магния, хлорид железа (III), хлорид кальция, сульфат магния, оксид кальция, карбонат натрия, бромид кальция, ацетат натрия, сополивидон, повидон, двухосновный фосфат натрия, полифосфат натрия, пирофосфат натрия и гидроксид натрия. Предпочтительными примерами являются хлорид магния, хлорид кальция, оксид кальция, карбонат натрия, сополивидон, повидон, безводный двухосновный фосфат натрия, полифосфат натрия, пирофосфат натрия и гидроксид натрия. Если необходимо, можно использовать один или комбинацию двух или более понижающих растворимость агентов нагревающего типа.
«Понижающий растворимость агент охлаждающего типа», используемый в настоящем изобретении, представляет собой один из основных компонентов среднего слоя для получения желательного профиля высвобождения лекарственного средства и представляет собой фармацевтически приемлемое вещество, имеющее ΔT -3°С или ниже. Конкретными примерами являются хлорид аммония, нитрат аммония, карбонат аммония, мочевина, хлорид калия, додекагидрат динатрий гидрофосфата, бикарбонат калия, декагидрат динатрий карбоната, глицин, пентагидрат динатрий тиосульфата, бикарбонат натрия, моногидрат оксалата аммония, яблочная кислота, гексагидрат динатрий сукцината, гидрохлорид цистеина, янтарная кислота и тригидрат ацетата натрия. Кроме того, если необходимо, можно использовать один или комбинацию двух или более понижающих растворимость агентов охлаждающего типа.
1
1
«ΔT» в настоящем изобретении представляет собой значение характеристики, которая показывает способность понижающего растворимость агента нагревающего типа или понижающего растворимость агента охлаждающего типа переводить переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа или переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа, которое исходно является водорастворимым, в нерастворимую форму, и измеряется следующим «способом испытания 3». Далее будет описана методика способа испытания 3. Пять граммов вещества, которое является кандидатом на роль понижающего растворимость агента, помещают в 50 мл воды, температуру которой доводят до 25°С, и перемешивают.Затем измеряют температуру воды. Температура воды, когда имеет место наибольшее изменение температуры от 25°С, после добавления вещества-кандидата, представляет собой Т, а разница от 25°С определяется как ΔT (ΔT=Т-25). ΔT представляет собой величину, которая количественно определяет количество выработанного тепла или количество поглощенного тепла, т.е. тепла растворения (Kagaku Daijiten (Tokyo Kagaku Dojin)), когда водорастворимое вещество растворяется в воде. Вещество, имеющее положительную ΔT+3°С или выше, определяют как «понижающий растворимость агент нагревающего типа». Способность вещества-кандидата вырабатывать тепло при растворении, повышать комнатную температуру и переводить переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа в нерастворимую форму увеличивается с возрастанием положительного значения ΔT. Кроме того, вещество, имеющее отрицательную ΔT -3°С или ниже, определяют как «понижающий растворимость агент охлаждающего типа». Способность вещества-кандидата поглощать тепло при растворении, понижать комнатную температуру и переводить переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа в нерастворимую форму увеличивается с возрастанием отрицательного значения ΔT.
«Переводимое в нерастворимую форму вещество» по настоящему изобретению представляет собой один из основных компонентов среднего слоя для получения желательного профиля высвобождения лекарственного средства и общее название для группы водорастворимых веществ, переводу которых в нерастворимую форму способствует упомянутый выше понижающий растворимость агент. Иными словами, переводимое в нерастворимую форму вещество представляет собой вещество, имеющее растворимость в воде стандарта (А), (В) или (С), перечисленных ниже, и имеющее значения характеристики, подробно определенные ниже. Стандарты растворимости представляют собой (А) вещества весьма легкорастворимые, легкорастворимые, растворимые, труднорастворимые или малорастворимые, согласно нормам и способам измерения, описанным для определения растворимости в Фармакопее Японии, четырнадцатое издание; (В) вещества, указанные в Фармакопее Японии, четырнадцатое издание, как весьма легкорастворимые в воде, легкорастворимые в воде, малорастворимые в воде, 1,0 г порошка почти полностью растворяются в 2,0 л воды, практически нерастворимые в воде, но растворяющиеся в разбавленной хлористоводородной кислоте с выделением газа, практически нерастворимые в воде, но растворяющиеся в гидроксиде натрия TS, практически нерастворимые в воде, образующие вязкую жидкость при добавлении воды, или набухающие в воде и образующие слегка мутный вязкий раствор; и (С) вещества, указанные в Japanese Pharmaceutical Excipients 1998 как весьма легкорастворимые в воде, легкорастворимые в воде, растворимые в воде, труднорастворимые в воде, малорастворимые в воде, практически нерастворимые в воде, но растворяющиеся в разбавленном гидроксиде натрия TS, практически нерастворимые в воде, но растворяющиеся в реагенте гидроксиде натрия TS, гомогенно диспергирующиеся в воде и растворяющиеся в разбавленном гидроксиде натрия TS, практически нерастворимые в воде, но растворимость повышается в присутствии диоксида углерода, постепенно растворяющиеся в воде, образующие вязкую жидкость при добавлении воды, постепенно растворяющиеся и превращающиеся в вязкую жидкость при добавлении воды, набухающие и образующие прозрачную или бело-мутную вязкую жидкость при диспергировании в воде, образующие прозрачную вязкую жидкость при добавлении воды и нагревании, или образующие прозрачную вязкую жидкость при добавлении воды и сильном нагревании. Переводимое в нерастворимую форму вещество становится нерастворимым, и образуется время задержки в результате того, что понижающий растворимость агент изменяет окружающую среду. Когда весь понижающий растворимость агент высвобождается из фармацевтической композиции в форме частиц, а среда, окружающая переводимое в нерастворимую форму вещество, становится похожей на окружающую среду в желудочно-кишечной системе, переводимое в нерастворимую форму вещество возвращается к своей исходной растворимости в воде и растворяется и высвобождается, и лекарственное средство также быстро высвобождается. Перевод в нерастворимую форму путем высаливания, воздействия кислоты, нагревания и охлаждения представляет собой примеры теорий перевода в нерастворимую форму, и для удобства каждое переводимое в нерастворимую форму вещество будет называться по названию теории и упоминаться как переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа, переводимое в нерастворимую форму вещество кислотного типа, переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа или переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа. Заявители установили, что переводимое в нерастворимую форму вещество должно иметь конкретные значения характеристики, чтобы приобретать нерастворимую форму при действии понижающего растворимость агента, как описано и подробно определено ниже. Однако теории перевода в нерастворимую форму и типы переводимых в нерастворимую форму веществ, приведенные в качестве примеров, являются только примерами, которые можно использовать в настоящем изобретении, и их не следует интерпретировать как ограничения. Не существует особых ограничений для вязкости переводимого в нерастворимую форму вещества до тех пор, пока выбранное вещество имеет вязкость, подходящую для осуществления задач настоящего изобретения. Учитывая риск того, что фармацевтическая композиция в форме частиц будет образовывать агрегат во время нанесения покрытия, вязкость 2 мас.% раствора переводимого в нерастворимую форму вещества, по измерению с использованием способа II: измерения вязкости с использованием ротационного вискозиметра Фармакопеи Японии, четырнадцатое издание, составляет менее 25000 мПуаз, также менее 10000 мПуаз, предпочтительно, менее 4000 мПуаз, особенно менее 400 мПуаз, в идеале менее 100 мПуаз.
2
3
2
3
2
3
2
3
2
3
«Переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа», используемое в настоящем изобретении, представляет собой один из основных компонентов среднего слоя для получения желательного профиля высвобождения лекарственного средства и представляет собой фармацевтически приемлемое вещество, имеющее CST 55°С или ниже и CST 37°С или выше, предпочтительно, CST 20°С или ниже и CST 37°С или выше. Конкретными примерами являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль, карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, повидон, сополивидон, полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, полимеры, содержащие N-изопропилакриламид и производные, в которых гидрофобные группы были введены в N позицию акриламида, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, макрогол (молекулярная масса 6000 или более), гидроксиэтилцеллюлоза и т.п. Предпочтительными примерами являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль, карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, повидон, сополивидон, полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, полимеры, содержащие N-изопропилакриламид и производные, в которых гидрофобные группы были введены в N позицию акриламида, и полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль. Особенно предпочтительными примерами являются гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль и полимеры, содержащие N-изопропилакриламид и производные, в которых гидрофобные группы были введены в N позицию акриламида. Если необходимо, можно использовать один или комбинацию двух или более указанных понижающих растворимость агентов высаливающего типа. Когда используют единственное вещество, можно использовать вещество, имеющее CST 55°С или выше и/или CST 37°С или ниже, в то время как при использовании смеси двух или более веществ можно использовать смесь, имеющую CST 55°С или ниже и CST 37°С или выше, предпочтительно смесь, имеющую CST 20°С или ниже и CST 37°С или выше. Конкретными примерами являются смеси полиакриловой кислоты, поливинилового спирта или других полимеров, имеющих молекулярные структуры, которые функционируют в качестве доноров протонов, и полиэтиленоксида, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы или других полимеров, имеющих молекулярные структуры, которые функционируют в качестве акцепторов протонов. Кроме того, если это необходимо, можно использовать одну или комбинацию двух или более указанных смесей.
2
2
2
2
2
«CST» в настоящем изобретении представляет собой значение характеристики, показывающей, насколько легко переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа переводится в нерастворимую форму под действием понижающего растворимость агента высаливающего типа, и измеряется следующим «способом испытания 4». Далее будет описана методика способа испытания 4. Приготавливали насыщенный водный раствор карбоната натрия (Kanto Kagaku) с температурой 25°С и указанный насыщенный водный раствор разбавляли в два раза и доводили до температуры 25°С (далее в настоящем документе водный раствор 1/2 концентрации насыщения). С другой стороны, 25 г 0,3 мас.% водного раствора вещества, которое является кандидатом на роль переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа доводили до температуры 25°С. Двадцать пять граммов водного раствора 1/2 концентрации насыщения карбоната натрия добавляли по каплям приблизительно по 1 г за один раз к 25 г 0,3 мас.% водного раствора вещества-кандидата. По окончании капельного добавления температура смеси повышается с 0°С до 25°С.Температура, при которой прозрачная смесь визуально становится мутной, служит CST. CST, которая равна 55°С или ниже, предпочтительно 20°С или ниже, представляет собой первое условие, при наличии которого вещество можно признать «переводимым в нерастворимую форму веществом высаливающегося типа» в настоящем изобретении. CST представляет собой величину, которая количественно определяет степень, до которой CST (критическая температура растворения) вещества-кандидата понизится в присутствии карбоната натрия. Таким образом, вещество-кандидат тем легче переходит в нерастворимую форму при действии карбоната натрия, чем меньше становится CST. Заявители установили, что карбонат натрия представляет собой типичный понижающий растворимость агент высаливающего типа и подтвердили, что вещества, которые легко переходят в нерастворимую форму при действии карбоната натрия, легко переходят в нерастворимую форму при действии других понижающих растворимость агентов высаливающего типа.
3
3
3
3
3
3
С другой стороны, «CST» в настоящем изобретении представляет собой значение характеристики, показывающей, насколько легко переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа растворяется, когда указанное переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа, которое было переведено в нерастворимую форму, восстанавливает свою исходную растворимость, после того как весь понижающий растворимость агент высаливающего типа растворился и высвободился. Указанное значение измеряется следующим «способом испытания 5». Далее будет описана методика способа испытания 5. 0,3 мас.% водный раствор вещества, которое является кандидатом на роль переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа нагревали от 0°С до 25°С, и температура, при которой прозрачная смесь визуально становится мутной, представляет собой CST. CST 37°С или ниже представляет собой второе условие, при наличии которого вещество можно признать «переводимым в нерастворимую форму веществом высаливающегося типа» в настоящем изобретении. CST представляет собой CST (критическую температуру растворения) исходного переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа, после того как весь понижающий растворимость агент высаливающего типа растворился и высвободился. Таким образом, когда CST равно 37°С или ниже, переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа не будет растворяться в воде при температуре тела. Кратко, переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа должно раствориться, чтобы реализовать быстрое высвобождение лекарственного средства по истечении времени задержки; таким образом, CST должна составлять 37°С или выше.
«Переводимое в нерастворимую форму вещество кислотного типа», используемое в настоящем изобретении, представляет собой один из основных компонентов среднего слоя для получения желательного профиля высвобождения лекарственного средства и представляет собой фармацевтически приемлемое вещество, которое будет растворяться в испытательной жидкости, имитирующей ротовую полость, и не будет растворяться в испытательной жидкости с рН 5,0 или менее. Конкретными примерами являются карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты L (например, Rohm GmbH; Eudragit L), сополимер метакриловой кислоты LD (например, Rohm GmbH; Eudragit L30D-55), высушенный сополимер метакриловой кислоты LD (например, Rohm GmbH; Eudragit L100-55), сополимер метакриловой кислоты S (например, Rohm GmbH; Eudragit S), ацетофталат целлюлозы, зеин и шеллак. Кроме того, можно использовать одно или комбинацию двух или более переводимых в нерастворимую форму веществ кислотного типа.
s
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
«Переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа», используемое в настоящем изобретении, является фармацевтически приемлемым и представляет собой один из основных компонентов среднего слоя для получения желательного профиля высвобождения лекарственного средства. Оно включает следующие две группы веществ, переводимые в нерастворимую форму вещества нагревающегося типа А и переводимые в нерастворимую форму вещества нагревающегося типа В. Переводимые в нерастворимую форму вещества нагревающегося типа А представляют собой группу веществ с R 0,8 или ниже. Конкретными примерами являются карбонат кальция и карбонат магния. Переводимые в нерастворимую форму вещества нагревающегося типа В представляют собой группы веществ с CST 38°С или выше, но менее 45°С. Переводимые в нерастворимую форму вещества нагревающегося типа В с CST в указанных пределах переходят в нерастворимую форму, когда понижающий растворимость агент нагревающего типа повышает комнатную температуру, и когда переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа высвобождается, оно растворяется при температуре тела от 36 до 38°С, и лекарственное средство может быстро высвободиться. Конкретными примерами являются полимеры, которые содержат N-изопропилакриламид и другие производные, в которых гидрофобные группы были введены в N позицию акриламида или метакриламида; полимеры, содержащие производные, в которых гидрофобные группы были введены в O позицию целлюлозы; полимеры, содержащие производные, в которых гидрофобные группы были введены в O позицию винилового спирта; полимеры, содержащие полипентапептид; полимеры, содержащие N-акрилоил-L-пролин или другие аминокислотные производные; полимеры, содержащие полиалкиленоксид; полимеры, имеющие N-акрилоилпиперидин и другие азотсодержащие циклические группы; поли(метилвиниловый эфир) и т.п. Предпочтительными являются полимеры, содержащие N-изопропилакриламид и производные, в которых гидрофобные группы были введены в N позицию акриламида. Общеизвестно, что гидрофильно-гидрофобный баланс полимера может изменяться, и CST можно легко регулировать путем изменения типа и количества групп, введенных в N и O позиции полимеров, которые содержат производные, в которых замещающая группа была введена в акриламид, метакриламид, целлюлозу, аминокислоты и т.п., как описано в Macromolecular Chemistry and Physics, 202, 276-286 (2001), Chemical Communications, 106-107 (2003) и в других ссылках. Не существует ограничений в отношении структуры основной цепи, которую вводят, или в отношении типа или количества групп, которые вводят, до тех пор, пока CSTпереводимого в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа В по настоящему изобретению составляет 38°С или выше, но менее 45°С. Общеизвестно, что CST можно регулировать, как это необходимо, путем изменения типа аминокислот в эластине и полипентапептидах с повторяющейся последовательностью валин-пролин-глицин-валин-глицин, полученных из эластина, как описано в Angewandte Chemie International Edition, 32, 819-841 (1993) и в других ссылках. Не существует особых ограничений в отношении типа и последовательности аминокислот в переводимом в нерастворимую форму веществе нагревающегося типа, до тех пор, пока CST составляет 38°С или выше, но менее 45°С. Кроме того, общеизвестно, что CST можно регулировать, как это необходимо, путем образования сополимера и/или сшивки из упомянутых выше производных или пентапептида, полиалкиленоксида и т.п.и другой молекулы, как описано в Macromolecules, 26, 2496-2500 (1993) и в других ссылках. Не существует особых ограничений в отношении состава полимера или типа молекулы, которую вводят в сополимер и/или осуществляют сшивку со структурными звеньями и производным, приведенными в качестве примеров выше, до тех пор, пока CST переводимого в нерастворимую форму вещества нагревающегося типа В по настоящему изобретению составляет 38°С или выше, но менее 45°С. Кроме того, общеизвестно, что CST можно регулировать, как это необходимо, путем смешивания полимеров, которые имеют молекулярные структуры, которые функционируют как доноры протонов (полиакриловая кислота, поливиниловый спирт и т.п.), и полимеров, которые имеют молекулярные структуры, которые функционируют как акцепторы протонов (полиэтиленоксид или гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза и т.п.), как описано в Macromolecules, 35, 9164-9168 (2002) и в других ссылках. Не существует ограничений в отношении структуры полимера, который смешивают, и в соотношении смеси переводимого в нерастворимую форму вещества нагревающегося типа В по настоящему изобретению, до тех пор, пока CST составляет 38°С или выше, но менее 45°С.Кроме того, если это необходимо, в качестве переводимого в нерастворимую форму вещества нагревающегося типа можно использовать одно или комбинацию двух или более переводимых в нерастворимую форму веществ нагревающегося типа А и/или переводимых в нерастворимую форму веществ нагревающегося типа В.
s
4
4
4
4
4
4
4
4
«Переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа», используемое в настоящем изобретении, является фармацевтически приемлемым и представляет собой один из основных компонентов среднего слоя для получения желательного профиля высвобождения лекарственного средства и включает следующие две группы веществ: переводимые в нерастворимую форму вещества охлаждающегося типа А и переводимые в нерастворимую форму вещества охлаждающегося типа В. Переводимые в нерастворимую форму вещества охлаждающегося типа А представляют собой группу веществ с R 1,4 или выше. Конкретными примерами являются пирофосфат натрия, адипиновая кислота, янтарная кислота, салициловая кислота и гидрохинон. Переводимые в нерастворимую форму вещества охлаждающегося типа В представляют собой группу веществ, имеющих CST 28°С или выше, но менее 36°С. Конкретными примерами являются сополимеры виниловых мономеров, имеющие функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов (карбоксильные группы, сульфоновые группы, стиролсульфоновые группы и т.п.), и виниловых мономеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (амидная группа и т.п.); смеси виниловых полимеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов (карбоксильная группа, сульфоновая группа, стиролсульфоновая группа и т.п.), и виниловых полимеров, имеющих функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (амидная группа и т.п.); виниловые полимеры, имеющие функциональные группы, которые функционируют как доноры протонов, и функциональные группы, которые функционируют как акцепторы протонов (поли(N-акриламид) и т.п.); сополимеры виниловых мономеров, имеющих анионогенные функциональные группы, и виниловых мономеров, имеющих катионогенные функциональные группы; смеси виниловых полимеров, имеющих анионогенные функциональные группы, и виниловых полимеров, имеющих катионогенные функциональные группы; и виниловые полимеры, имеющие анионогенные функциональные группы и катионогенные функциональные группы. Функциональные группы (карбоксильные группы, сульфоновые группы и т.п.), имеющие структуру, в которой атом водорода связан с атомом с высокой электроотрицательностью (атомы фтора, атомы кислорода, атомы азота и т.п.), известны как доноры протонов в упомянутых выше сополимерах и смесях полимеров. Кроме того, атомы с высокой электроотрицательностью, которые не имеют положительного заряда (атомы фтора, атомы кислорода, атомы азота и т.п.), общеизвестны как акцепторы протонов. Не существует ограничений в отношении структуры доноров протонов и акцепторов протонов в сополимерах и смесях полимеров, до тех пор, пока CST составляет 28°С или выше, но менее 36°С. Известно, что CST упомянутых выше полимеров, сополимеров и смесей можно регулировать, как это необходимо, путем смешивания указанных полимеров, сополимеров и смесей с понижающим растворимость агентом высаливающего типа, но не существует ограничений в отношении типа или количества понижающего растворимость агента высаливающего типа, который смешивают, до тех пор, пока CST составляет 28°С или выше, но менее 36°С. Кроме того, известно, что CST упомянутых выше сополимеров можно регулировать, как это необходимо, путем изменения полимерного состава, но не существует ограничений в отношении состава сополимеров, до тех пор, пока CST составляет 28°С или выше, но менее 36°С. Кроме того, CST упомянутой выше смеси можно регулировать, как это необходимо, путем изменения соотношения смеси, но существует ограничений в отношении соотношения смеси, до тех пор, пока CST составляет 28°С или выше, но менее 36°С.
s
s
s
s
s
s
s
s
«R» в настоящем изобретении представляет собой значение характеристики, которая показывает, насколько легко переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа А или переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа А переходит в нерастворимую форму под действием понижающего растворимость агента нагревающего типа или понижающего растворимость агента охлаждающего типа, и измеряется следующим «способом испытания 6». Далее будет описана методика способа испытания 6. Приготавливали насыщенный водный раствор вещества, которое является кандидатом на роль переводимого в нерастворимую форму вещества, при температуре 30°С и 40°С, и растворимость при 30°С и 40°С определяли с использованием способа сухого веса. Величина, полученная делением растворимости при 40°С на растворимость при 30°С, служит R (R=(растворимость при 40°С/растворимость при 30°С)). Вещество с R 0,8 или менее определяют как «переводимое в нерастворимую форму вещество нагревающегося типа А» в настоящем изобретении. R представляет собой величину, которая показывает температурную зависимость растворимости вещества-кандидата. Если R приобретает низкое значение 1,0 или менее, имеет место понижение растворимости с возрастанием температуры, и вещество-кандидат, таким образом, легче перевести в нерастворимую форму путем нагревания с использованием понижающего растворимость агента нагревающего типа. Кроме того, вещество с R 1,4 или более определяют как «переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа А» в настоящем изобретении. Если R приобретает высокое значение 1,0 или более, имеет место понижение растворимости с понижением температуры, и вещество-кандидат, таким образом, можно легче перевести в нерастворимую форму путем охлаждения с использованием понижающего растворимость агента охлаждающего типа.
4
4
4
4
«CST» в настоящем изобретении представляет собой значение характеристики, показывающей, насколько легко переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа В переводится в нерастворимую форму под действием понижающего растворимость агента охлаждающего типа, и измеряется следующим «способом испытания 7». Далее будет описана методика способа испытания 7. Температуру 0,3 мас.% водного раствора вещества, которое является кандидатом на роль переводимого в нерастворимую форму вещества охлаждающегося типа В, понижали от 50°С, и температура, при которой прозрачная смесь становится визуально мутной, представляет собой CST. Вещество, показывающее CST 28°С или выше, определяли как «переводимое в нерастворимую форму вещество охлаждающегося типа В». Вещество с CST в указанных пределах переходит в нерастворимую форму, когда понижающий растворимость агент охлаждающего типа изменяет комнатную температуру, и после высвобождения переводимого в нерастворимую форму вещества охлаждающегося типа оно растворяется при температуре тела от 36 до 38°С, и лекарственное средство может быстро высвободиться.
Не существует ограничений в отношении доли понижающего растворимость агента относительно массы среднего слоя, до тех пор, пока выбрано соотношение, подходящее для осуществления цели настоящего изобретения. Доля составляет 20 мас.% или более, но менее 95 мас.%, также 30 мас.% или более, но менее 90 мас.%, предпочтительно 31 мас.% или более, но менее 90 мас.%, особенно 35 мас.% или более, но менее 90 мас.%, в идеале 40 мас.% или более, но менее 80 мас.%.
Количество покрытия со средним слоем, подходящее для осуществления задач настоящего изобретения, выбрано от 1 до 500 мас.% на частицы ядра, содержащие лекарственное средство. Количество покрытия составляет от 1 до 300 мас.%, также от 20 до 200 мас.%, предпочтительно от 25 до 200 мас.%, особенно от 30 до 200 мас.%, в идеале от 30 до 100 мас.%. Если количество покрытия составляет менее 1 мас.%, существует вероятность того, что время задержки не будет достаточно длительным. Принимая во внимание эффективность и производительность, время производства будет увеличено, а производительность станет неэффективной, если покрытия слишком много. Кроме того, не существует особых ограничений для доли среднего слоя в отношении веса всей композиции в форме частиц, до тех пор, пока соотношение является подходящим для осуществления цели настоящего изобретения. Доля составляет от 0,1 до 95 мас.%, предпочтительно от 1 до 85 мас.%, также от 3 до 80 мас.%, особенно от 5 до 70 мас.%, в идеале от 10 до 60 мас.%.
Далее объясняется слой для регулирования проникновения воды.
«Нерастворимое в воде вещество» в слое для регулирования проникновения воды по настоящему изобретению представляет собой один из основных компонентов слоя для регулирования проникновения воды, который предназначен для регулирования скорости проникновения воды, и не существует особых ограничений для указанного вещества до тех пор, пока оно представляет собой фармацевтически приемлемое вещество, имеющее растворимость в воде, удовлетворяющую любому из стандартов (A), (B), (C) или (D), представленных ниже. Указанные стандарты представляют собой (А) вещества, обладающие малой растворимостью, очень малой растворимостью или практически нерастворимые или нерастворимые, согласно нормам и способам измерения растворимости, представленным в Фармакопее Японии, четырнадцатое издание; (В) вещества, перечисленные как практически нерастворимые в воде, малорастворимые в воде или растворяющиеся постепенно в количестве 1 г в 20 мл воды, согласно Фармакопее Японии, четырнадцатое издание; (С) вещества, перечисленные как очень малорастворимые в воде, практически нерастворимые в воде, диспергирующиеся гомогенно в воде или малорастворимые в воде, согласно Japanese Pharmaceutical Excipients 1998; и (D) вещества, перечисленные как практически нерастворимые в воде, согласно Japanese Pharmaceutical Codex 1997. Конкретными примерами являются этилцеллюлоза (например, FMC; Aquacoat), ацетат целлюлозы, поливинилацетат, ацетофталат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, кросповидон, диметилполисилоксан, смесь полидиметилсилоксана-диоксида кремния, сополимер диметиламиноэтилметакрилат-метилметакрилат, сополимер метилакрилат-метакриловая кислота, эмульсия сополимера этилакрилат-метилметакрилат (например, Rohm GmbH; Eudragit NE30D), сополимер аминоалкилметакрилата RS (например, Rohm GmbH; Eudragit RS, Eudragit RL), высушенный сополимер метакриловой кислоты LD (например, Rohm GmbH; Eudragit L100-55), сополимер аминоалкилметакрилата Е (например, Rohm GmbH; Eudragit Е), сополимер метакриловой кислоты L (например, Rohm GmbH; Eudragit L), сополимер метакриловой кислоты LD (например, Rohm GmbH; Eudragit L30D-55), сополимер метакриловой кислоты S (например, Rohm GmbH; Eudragit S), диэтиламиноацетат поливинилацеталя, высушенный молочный жидкий шеллак, отбеленный химическим способом, казеин, шеллак, зеин, микрокристаллическая целлюлоза, картофельный крахмал, аспартам, стеариновая кислота и другие высшие жирные кислоты, цетанол, стеариловый спирт и другие высшие жирные спирты, карнаубский воск, пчелиный воск, парафин и другие вещества с низкой температурой плавления от 30 до 120°С, эфиры сахарозы и жирных кислот и другие эфиры высших жирных кислот и многоатомных спиртов, стеарат магния, стеарат кальция и другие соли высших жирных кислот с металлами, жиры, полученные добавлением водорода к касторовому воску и другим маслам, синтетические воски, оксид железа (III), оксид титана и другие оксиды металлов, легкая безводная кремниевая кислота и другие диоксиды кремния, тальк, каолин, силикат кальция и другие неорганические силикаты, карбонат кальция, фосфат кальция, гипс и другие нерастворимые соли кальция, карбонат магния и гидроксид алюминия. Предпочтительными примерами являются этилцеллюлоза (например, FMC; Aquacoat), ацетат целлюлозы, поливинилацетат, ацетофталат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, диметилполисилоксан, смесь полидиметилсилоксана-диоксида кремния, сополимер диметиламиноэтилметакрилат-метилметакрилат, сополимер метилакрилат-метакриловая кислота, эмульсия сополимера этилакрилат-метилметакрилат (например, Rohm GmbH; Eudragit NE30D), сополимер аминоалкилметакрилата RS (например, Rohm GmbH; Eudragit RS, Eudragit RL), высушенный сополимер метакриловой кислоты LD (например, Rohm GmbH; Eudragit L100-55), сополимер аминоалкилметакрилата Е (например, Rohm GmbH; Eudragit Е), сополимер метакриловой кислоты L (например, Rohm GmbH; Eudragit L), сополимер метакриловой кислоты LD (например, Rohm GmbH; Eudragit L30D-55), сополимер метакриловой кислоты S (например, Rohm GmbH; Eudragit S), диэтиламиноацетат поливинилацеталя, казеин, шеллак и зеин. Кроме того, если это необходимо, можно использовать одно или комбинацию двух или более указанных нерастворимых в воде веществ.
«Водорастворимое вещество» в слое для регулирования проникновения воды по настоящему изобретению представляет собой фармацевтически приемлемый компонент, который может содержаться в слое для регулирования проникновения воды вместе с нерастворимым в воде веществом, чтобы регулировать скорость проникновения воды, и представляет собой вещество, имеющее растворимость в воде, удовлетворяющую любому из стандартов (A), (B) и (C), представленных ниже. Данные стандарты растворимости представляют собой (А) вещество, описанное в Фармакопее Японии, четырнадцатое издание, как весьма легкорастворимое, легкорастворимое, растворимое или труднорастворимое; (В) вещество, описанное в Фармакопее Японии, четырнадцатое издание, как весьма легкорастворимое в воде, легкорастворимое в воде, растворимые в воде, 1,0 г порошка почти полностью растворяются в 2,0 л воды, образующее вязкую жидкость при добавлении воды и образующее прозрачный или слегка мутный раствор; и (С) вещество, описанное в Japanese Pharmaceutical Excipients 1998 как весьма легкорастворимое в воде, легкорастворимое в воде, растворимое в воде, труднорастворимое в воде, постепенно растворяющееся в воде, образующее вязкую жидкость при добавлении воды, набухающее и образующее бело-мутную жидкость при добавлении воды, постепенно растворяющееся и превращающееся в вязкую жидкость при добавлении воды, набухающее и превращающееся в пастообразную жидкость при добавлении воды, образующее прозрачную вязкую жидкость при добавлении воды и нагревании, или набухающее и образующее прозрачную или бело-мутную вязкую жидкость при диспергировании в воде. Конкретными примерами водорастворимых веществ, содержащихся в слое для регулирования проникновения воды по настоящему изобретению, являются порошкообразная аравийская камедь, альгинат натрия, прежелатинизированный крахмал, казеинат натрия, карраген, карбоксивиниловый полимер, натрий-карбоксиметилкрахмал, натрий-кармеллоза, ксантановая камедь, эфиры сахарозы с жирными кислотами, декстран, декстрин, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксэтилцеллюлоза, пуллулан, повидон, сополивидон, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, аминоалкилметакрилатный сополимер Е (например, Rohm GmbH; Eudragit Е), диэтиламиноацетат поливинилацеталя, привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, макрогол, полиэтиленоксид, глицин, аланин и другие аминокислоты, глицирризиновая кислота и другие подсластители, сахароза, фруктоза, мальтоза, глюкоза, циклодекстрин и другие сахара, и маннит, ксилит, мальтит, сорбит и другие сахарные спирты. Предпочтительными примерами являются порошкообразная аравийская камедь, альгинат натрия, прежелатинизированный крахмал, казеинат натрия, карраген, карбоксивиниловый полимер, натрий-карбоксиметилкрахмал, натрий-кармеллоза, ксантановая камедь, декстран, декстрин, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксэтилцеллюлоза, пуллулан, повидон, сополивидон, полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, полиоксиэтиленполиоксипропиленгликоль, аминоалкилметакрилатный сополимер Е (например, Rohm GmbH; Eudragit Е), диэтиламиноацетат поливинилацеталя, привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, макрогол и полиэтиленоксид. Если это необходимо, можно использовать одно или комбинацию двух или более водорастворимых веществ.
Соотношение содержания нерастворимого в воде вещества и водорастворимого вещества в слое для регулирования проникновения воды представляет собой соотношение, подходящее для достижения цели настоящего изобретения, в соответствии со свойствами, стабильностью, местом всасывания и типом препарата и целью применения лекарственного средства. Конкретно, доля нерастворимого в воде вещества в слое для регулирования проникновения воды составляет от 20 до 100 мас.%, предпочтительно от 30 до 100 мас.%, особенно от 60 до 100 мас.%, в идеале от 70 до 100 мас.%. Если доля нерастворимого в воде вещества в слое составляет менее 20 мас.%, существует вероятность того, что достаточный контроль скорости, с которой вода проникает вовнутрь фармацевтической композиции в форме частиц, станет невозможным, и что невозможно будет обеспечить достаточно продолжительное время задержки.
Количество, подходящее для осуществления цели настоящего изобретения, выбрано как количество покрытия слоя для регулирования проникновения воды в настоящем изобретении, и составляет от 0,1 до 150 мас.% на частицы ядра, содержащие лекарственное средство. Предпочтительное количество покрытия составляет от 0,5 до 150 мас.%, также от 1 до 100 мас.%, особенно от 2 до 50 мас.%, в идеале от 3 до 40 мас.%. Если количество покрытия составляет менее 0,1 мас.%, покрытие на поверхности фармацевтической композиции в форме частиц не будет равномерным, а толщина слоя для регулирования проникновения воды будет чрезвычайно малой; таким образом, будет невозможно контролировать скорость, с которой вода будет поступать в фармацевтическую композицию в форме частиц, и обеспечить достаточную продолжительность времени задержки. Если покрытия слишком много, по истечении времени задержки не будет происходить быстрого высвобождения лекарственного средства.
2
Не существует особых ограничений в отношении лекарственного средства, используемого в настоящем изобретении, до тех пор, пока оно представляет собой активный ингредиент, который является эффективным для лечения, или активный ингредиент, который является эффективным для профилактики. Примерами указанного фармацевтически активного ингредиента являются гипнотические седативные лекарственные средства, снотворные агенты, лекарственные средства для лечения мигрени, успокоительные лекарственные средства, противоэпилептические лекарственные средства, антидепрессанты, лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона, психоневротические лекарственные средства, лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему, местные анестетики, релаксанты скелетной мускулатуры, лекарственные средства, действующие на вегетативную нервную систему, жаропонижающие, анальгетические, противовоспалительные агенты, спазмолитические лекарственные средства, лекарственные средства против головокружения, кардиотоники, лекарственные средства для лечения аритмии, диуретики, гипотензивные лекарственные средства, вазоконстрикторы, вазодилататоры, лекарственные средства, действующие на систему кровообращения, лекарственные средства против гиперлипидемии, лекарственные средства, стимулирующие дыхание, противокашлевые лекарственные средства, отхаркивающие лекарственные средства, отхаркивающие лекарственные средства с противокашлевым действием, бронходилататоры, лекарственные средства против диареи, лекарственные средства для регулирования интестинальной функции, лекарственные средства для лечения пептической язвы, желудочные лекарственные средства, антациды, слабительные, желчегонные, желудочно-кишечные лекарственные средства, адренокортикотропные гормоны, гормоны, лекарственные средства для лечения мочеполовых путей, витамины, гемостатики, лекарственные средства для лечения заболеваний печени, лекарственные средства для лечения подагры, лекарственные средства для лечения диабета, антигистаминные лекарственные средства, антибиотики, антибактериальные лекарственные средства, лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей, химиотерапевтические лекарственные средства, лекарственные средства для облегчения симптомов простуды, лекарственные средства для улучшения питания и укрепления здоровья и лекарственные средства для лечения остеопороза. Примерами указанных лекарственных средств являются лекарственные средства для лечения гиперактивности мочевого пузыря, такие как солифенацин и толтеродин, снотворные лекарственные средства, такие как дифенгидрамин и лоразепам, противовоспалительные, жаропонижающие, спазмолитические или анальгетические лекарственные средства, такие как индометацин, диклофенак, диклофенак-натрий, кодеин, ибупрофен, фенилбутазон, оксифенбутазон, мепиризол, аспирин, этензамид, ацетаминофен, аминопирин, фенацетин, бутилскополамина бромид, морфин, этомидолин, пентазоцин, фенопрофен-кальций, напроксен, целекоксиб, вардекоксиб, трамадол, лекарственные средства для лечения мигрени, такие как суматриптан, противоревматические лекарственные средства, такие как этодолак, противотуберкулезные лекарственные средства, такие как изониазид, этамбутола хлорид, лекарственные средства, действующие на систему кровообращения, такие как изосорбида нитрат, нитроглицерин, нифедипин, барднидипина гидрохлорид, никардипина гидрохлорид, дипиридамол, амринон, инденолола гидрохлорид, гидралазина гидрохлорид, метилдопа, фуросемид, спиронолактон, гуанетидина нитрат, респерин, амосулалола гидрохлорид, лизиноприл, метопролол, пилокарпин, телмизартан, психоневротические лекарственные средства, такие как хлорпромазина гидрохлорид, амитриптилина гидрохлорид, немонаприд, галоперидол, моперона гидрохлорид, перфеназин, диазепам, лоразепам, хлордиазепоксид, адиназолам, алпразолам, метилфенидат, милназивран, пероксетин, рисперидон, валпроат натрия, антидепрессанты, такие как имипрамин, противорвотные лекарственные средства, такие как метоклопрамид, рамосетрона гидрохлорид, гранисетрона гидрохлорид, ондансетрона гидрохлорид, азасетрона гидрохлорид, антигистаминные лекарственные средства, такие как хлорфенирамина малеат, витамины, такие как тиамина нитрат, токоферола ацетат, сикотиамин, пиридоксальфосфат, кобамамид, аскорбиновая кислота, никотинамид, лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенамид, лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона, такие как леводопа, селегилин и т.п., гипнотические седативные лекарственные средства, такие как амобарбитал, бромварелилмочевина, мидазолам, хлоральгидрат и т.п., лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей, такие как фторурацил, кармофур, акларубицина гидрохлорид, циклофосфамид, тиотепа, противоаллергические лекарственные средства, такие как псевдоэфедрин, терфенадин, противоотечные лекарственные средства, такие как фенилпропаноламин, эфедрины, лекарственные средства для лечения диабета, такие как ацетгексамид, инсулин, торбутамид, десмопрессин, глибизид и натеглинид, диуретики, такие как гидрохлортиазид, политиазид, триатерен, бронходилататоры, такие как аминофиллин, формотерола фумарат, теофиллин, противокашлевые лекарственные средства, такие как кодеина фосфат, носкапин, димеморфана фосфат, декстрометорфан, противоаритмические лекарственные средства, такие как хинидина нитрат, дигитоксин, пропафенона гидрохлорид, прокаинамид, поверхностные анестетики, такие как аминоэтилбензоат, лидокаин, дибукаина гидрохлорид, противоэпилептические лекарственные средства, такие как фенитоин, этосукцимид, примидон, синтетические кортикостероиды, такие как гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, бетаметазон, лекарственные средства, действующие на пищеварительный тракт, такие как фамотидин, ранитидина гидрохлорид, циметидин, сукралфат, сулпирид, тепронон, праунотол, 5-аминосалициловая кислота, сульфасалазин, омепразол, лансопразол, лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему, такие как инделоксазин, идебенон, тиаприда гидрохлорид, бифермерана гидрохлорид, гомопантотенат кальция, лекарственные средства для лечения гиперлипидемии, такие как правастатин-натрий, синвастатин, ловастатин, аторвастатин, антибиотики, такие как ампициллинфтализила гидрохлорид, цефотетан, джозамицин, лекарственные средства для лечения ДГПЖ, такие как тамсулозин, доксазоцина мезилат, теразозина гидрохлорид, противоастматические лекарственные средства, такие как пранлукаст, зафирлукаст, албутерол, амброксол, будезонид, левербутерол, производные простагландина I для улучшения периферического кровообращения, такие как велапрост-натрий, лекарственные средства для лечения различных осложнений диабета, лекарственные средства для лечения кожных язв и т.п. Лекарственное средство можно использовать в свободной форме или в виде любой соли, которая является фармацевтически приемлемой. Кроме того, можно использовать одно или комбинацию двух или более лекарственных средств. Указанные лекарственные средства являются примерами лекарственных средств, которые можно использовать в настоящем изобретении, и не должны интерпретироваться как ограничивающие. Лекарственное средство, содержащееся в фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению, представляет собой, в частности, лекарственное средство, которое требует рассчитанного времени высвобождения, лекарственное средство, которое требует быстрого растворения по истечении времени задержки, особенно лекарственное средство с неприятным вкусом или лекарственное средство, которое создает проблемы, такие как неблагоприятные явления или индивидуальные различия в фармакологических эффектах, при всасывании в ротовой полости. Лекарственные средства, которые имеют неприятный вкус, и тому подобные лекарственные средства, хорошо известны, и примерами являются лекарственные средства, описанные как имеющие горький вкус в предыдущем описании международной патентной заявки (WO)02/02083. Однако лекарственные средства с неприятным вкусом не ограничиваются указанными примерами. Примерами лекарственных средств с неприятным вкусом являются лекарственные средства, имеющие горький или вяжущий вкус, такие как солифенацин и его соли и дифенгидрамин и его соли.
Количество лекарственного средства в фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению выбирают, как это необходимо, на основании типа лекарственного средства и его медицинского применения (показаний), но не существует особых ограничений в отношении количества лекарственного средства до тех пор, пока оно представляет собой количество, которое является эффективным для лечения, или количество, которое является эффективным для профилактики. Предпочтительное количество лекарственного средства составляет от 0,5 до 90 мас.%, конкретно, от 0,5 до 80 мас.%, в идеале от 0,5 до 70 мас.% от общей массы фармацевтической композиции в форме частиц. Однако количества лекарственного средства, перечисленные в настоящем документе, представляют собой лишь примеры количества, которое можно использовать в настоящем изобретении, и не должны интерпретироваться как ограничительные.
Не существует особых ограничений в отношении диаметра частиц фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению, до тех пор, пока их главная ось составляет 2 мм или менее. Не существует особых ограничений в отношении диаметра частиц фармацевтической композиции в форме частиц в случае, когда они содержатся в быстро распадающихся таблетках, до тех пор, пока отсутствует некомфортное ощущение «песка» при приеме таблеток. Средний диаметр частиц предпочтительно доводят до 350 мкм или менее. Особенно предпочтительный средний диаметр частиц составляет от 1 до 350 мкм, а идеальный средний диаметр частиц составляет от 20 до 350 мкм.
Обычные способы, широко применяемые в настоящее время, можно использовать при получении фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению, и не существует особых ограничений в отношении фармацевтических вспомогательных веществ, помимо основных компонентов, до тех пор, пока они являются фармацевтически приемлемыми и обычно используются в качестве вспомогательных веществ. Примерами указанных вспомогательных веществ являются связующие вещества, разрыхлители, смазывающие агенты, корригенты, подсластители, охлаждающие агенты, придающие вкус агенты и специи, ароматизирующие агенты, окрашивающие агенты, пенообразующие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, регуляторы рН, солюбилизаторы, вспомогательные агенты для растворения, флюидизаторы, буферы, основы, наполнители и т.п., но указанные вспомогательные вещества не ограничиваются указанными примерами.
Фармацевтическую композицию в форме частиц по настоящему изобретению можно изготовить в виде различных форм фармацевтических композиций для перорального введения, вместе с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными веществами. Примерами указанной формы фармацевтической композиции для перорального введения являются быстрораспадающиеся таблетки, таблетки, капсулы, порошки, гранулы, пилюли, пастилки и сухие сиропы, но фармацевтическая композиция для перорального введения не ограничивается указанными формами.
Далее будут описаны быстро распадающиеся таблетки, содержащие фармацевтическую композицию в форме частиц по настоящему изобретению.
«Быстро распадающаяся таблетка» по настоящему изобретению означает таблетку или другую фармацевтическую форму, сходную с таблеткой, которая распадается практически только под действием слюны в ротовой полости в течение двух минут, предпочтительно в течение одной минуты, конкретно, в течение 30 секунд, когда таблетку принимают без воды.
Фармацевтическая композиция в форме частиц по настоящему изобретению может содержаться в указанном типе быстро распадающейся таблетки, а быстро распадающуюся таблетку можно изготовить с использованием указанной фармацевтической композиции в форме частиц в качестве лекарственного средства для быстро распадающихся таблеток, для основ быстро распадающихся таблеток и для способов, описанных, например, в международной публикации 95-20380 (соответствующей описанию USP 5576014), в международной публикации 2002-92057 (соответствующей более раннему описанию патентной заявки US 2003/099701), в описании USP 4305502, в описании USP 4371516, в патенте №2807346 (соответствующем описанию USP 5466464), в JP (Kokai) H5-271054 (соответствующем описанию EP 553777), в JP (Kokai) H10-182436 (соответствующем описанию USP 5958453), в патенте №3412694 (соответствующем описанию USP 5223264) и в международной публикации WO98/02185 (соответствующей описанию USP 6287596). Примерами быстро распадающихся таблеток, содержащих фармацевтическую композицию в форме частиц, являются быстро распадающиеся таблетки, описанные в патенте №3412694 (соответствующем описанию USP 5223264) и в JP (Kokai) 2003-55197. Указанные быстро распадающиеся таблетки могут содержать фармацевтическую композицию в форме частиц по настоящему изобретению.
Быстро распадающиеся таблетки, упомянутые в качестве примеров выше, обычно классифицируют по формованному типу, типу, изготовленному влажным способом, и обычному таблетированному типу, и фармацевтическая композиция в форме частиц по настоящему изобретению может содержаться в любом из указанных типов быстро распадающихся таблеток. Формованные таблетки, которые быстро распадаются в ротовой полости, изготавливают наполнением и сушкой раствора или суспензии наполнителя и т.п.в пресс-форме, как описано в патенте №2807346 (соответствующем описанию USP 5466464). Таблетки формованного типа, которые быстро распадаются в защечном пространстве, содержащие фармацевтическую композицию в форме частиц по настоящему изобретению, можно изготавливать, например, наполнением раствором или суспензией фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению, наполнителем, таким как сахарид, и связующим агентом, таким как желатин или агар, пакета РТР, а затем удалением влаги таким способом, как лиофильная сушка, сушка при пониженном давлении или низкотемпературная сушка. Таблетки, изготовленные влажным способом, которые быстро распадаются в защечном пространстве, изготавливают увлажнением наполнителя, такого как сахарид, таблетированием при низком давлении, а затем сушкой, как описано в патенте №3069458 (соответствующем описанию USP 5501861, соответствующем описанию USP 5720974). Таблетки, изготовленные влажным способом, которые быстро распадаются в защечном пространстве, содержащие фармацевтическую композицию в форме частиц по настоящему изобретению, изготавливают, например, увлажнением фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению и наполнителя, и наполнителя, такого как сахарид, малым количеством воды или смеси воды и спирта, таблетированием указанной увлажненной смеси при низком давлении, а затем сушкой.
Таблетки обычного таблетированного типа изготавливают обычными способами таблетирования, как описано в международной публикации 95-20380 (соответствующей описанию USP 5576014), в международной публикации 2002-92057 (соответствующей более раннему описанию патентной заявки US 2003/099701), в JP (Kokai) H10-182436 (соответствующем описанию USP 5958453), в JP (Kokai) H9-48726, в JP (Kokai) H8-19589 (соответствующем описанию USP 5672364), в патенте №2919771 и в патенте №3069458 (соответствующем описанию USP 5501861, соответствующем описанию USP 5720974). Когда изготавливают быстро распадающиеся таблетки обычно таблетированного типа, содержащие фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, например, возможно изготавливать быстро распадающиеся таблетки гранулированием фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению и наполнителя, такого как сахарид с низкой прессуемостью, используя раствор или суспензию сахарида с высокой прессуемостью или водорастворимого полимера, а затем прессованием под давлением указанного гранулированного продукта с получением прессованного продукта, и, необязательно, увлажнением и сушкой указанного прессованного продукта, как описано в международной публикации 95-20380 (соответствующей описанию USP 5576014) и в патенте №2919771. Когда изготавливают быстро распадающиеся таблетки обычно таблетированного типа, как описано в международной публикации 99-47124 (соответствующей описанию USP 6589554), возможно изготавливать быстро распадающиеся таблетки, например, прессованием фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению, наполнителя, такого как кристаллический сахарид, и т.п.с использованием аморфного сахарида, а затем осуществлением увлажнения и сушки. Кроме того, когда изготавливают быстро распадающиеся таблетки обычно таблетированного типа, такие как описано в международной публикации 2002-92057 (соответствующей более раннему описанию патентной заявки US 2003/099701), возможно изготавливать быстро распадающиеся таблетки прессованием фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению, наполнителя и сахарида с более низкой температурой плавления, чем у данного наполнителя, нагреванием прессованного продукта, плавлением, а затем отверждением сахарида с низкой температурой плавления для осуществления поперечной сшивки. Прочность быстро распадающейся таблетки может возрастать при использовании указанного типа увлажнения и сушки или тепловой обработки.
Можно использовать обычный наполнитель в качестве наполнителя для быстро распадающихся таблеток по настоящему изобретению, но особенно предпочтительно использовать фармацевтически приемлемый сахарид. Сахарид с низкой прессуемостью можно использовать для технологии, в которой используется прессуемость сахарида; кристаллический сахарид можно использовать для технологии, при использовании которой повышается прочность таблеток благодаря кристаллической и аморфной природе сахарида и увлажнению и сушке; и, кроме обычного наполнителя, сахарид с высокой температурой плавления можно использовать в случаях, в которых применяют технологию поперечной сшивки, путем плавления, а затем отверждения сахарида.
2
«Сахарид с низкой прессуемостью» означает сахарид, который обеспечивает твердость таблетки от 0 до 2 кПа, когда, например, 150 мг сахарида таблетируют при давлении таблетирования от 10 до 50 кг/см с использованием штампа диаметром 8 мм. Помимо этого, «сахарид с высокой прессуемостью» означает сахарид, который демонстрирует твердость при том же способе 2 кПа или выше. Сахарид с низкой прессуемостью является фармацевтически приемлемым. Примерами являются лактоза, маннит, глюкоза, сахароза, ксилит, эритрит и т.п.Можно использовать одно или комбинацию двух или более из указанных веществ. Сахарид с высокой прессуемостью является фармацевтически приемлемым. Примерами являются мальтоза, мальтит, сорбит, трегалоза и т.п.Можно использовать одно или комбинацию двух или более из указанных веществ.
«Кристаллический сахарид» представляет собой фармацевтически приемлемый сахарид. Примерами являются маннит, мальтит, эритрит, ксилит и т.п.Можно использовать одно или комбинацию двух или более из указанных веществ. «Аморфный сахарид» представляет собой фармацевтически приемлемый сахарид. Примерами являются лактоза, сахароза, глюкоза, сорбит, мальтоза, трегалоза и т.п.Можно использовать одно или комбинацию двух или более из указанных веществ.
Помимо этого, «наполнитель с более высокой температурой плавления, чем у сахарида с низкой температурой плавления» представляет собой фармацевтически приемлемый наполнитель и может быть выбран из ксилита, трегалозы, мальтозы, сорбита, эритрита, глюкозы, сахарозы, мальтита, маннита и т.п. Если это необходимо, можно использовать один или комбинацию двух или более из указанных сахаридов. «Сахарид с низкой температурой плавления» представляет собой фармацевтически приемлемый сахарид и может быть выбран из ксилита, трегалозы, мальтозы, сорбита, эритрита, глюкозы, сахарозы, мальтита, маннита и т.п. Можно использовать один или комбинацию двух или более из указанных сахаридов. Мальтит, сополивидон и т.п. являются примерами связующего агента для быстрораспадающихся таблеток. Если это необходимо, можно использовать один или комбинацию двух или более из указанных связующих агентов.
Предпочтительными примерами водорастворимых полимеров, которые можно использовать вместо сахарида с высокой прессуемостью, являются гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, повидон, поливиниловый спирт, порошкообразная аравийская камедь, желатин, пуллулан и т.п.
Количество наполнителя, используемое в быстро распадающихся таблетках, содержащих фармацевтическую композицию в форме частиц по настоящему изобретению, подбирают, как это необходимо, в соответствии с количеством фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению и/или размером таблетки и т.п., но обычно оно составляет от 20 до 1000 мг на таблетку, предпочтительно от 50 до 900 мг на таблетку, конкретно, от 100 до 800 мг на таблетку.
Кроме того, количество сахарида с высокой прессуемостью, водорастворимого полимера, аморфного сахарида и сахарида с низкой температурой плавления различается в различных технологиях, но обычно составляет от 0,5 до 40 мас.%, предпочтительно от 2 до 30 мас.%, особенно от 5 до 20 мас.% от массы наполнителя или в идеале от 1 до 20 мас.% от общей массы фармацевтического препарата.
Тип других вспомогательных веществ, как их добавляют и добавляемое количество даны в упомянутых выше патентных ссылках, к которым обращаются в настоящем описании, относящихся к быстрораспадающимся таблеткам.
Кроме того, когда фармацевтическая композиция в форме частиц по настоящему изобретению содержится в быстрораспадающихся таблетках, таблетки могут содержать фармацевтическую композицию в форме частиц до эквивалента от 0,5 до 90 мас.% от общей массы быстрораспадающейся таблетки. Эквивалент от 1 до 80 мас.% является предпочтительным, а эквивалент от 5 до 60 мас.% является особенно предпочтительным.
Далее будет описан способ получения фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению.
Частицы ядра, содержащие лекарственное средство, покрывают средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, чтобы получить фармацевтическую композицию в форме частиц по настоящему изобретению. Частицы, состоящие только из лекарственного средства, также могут использоваться как частицы ядра, содержащего лекарственное средство. Кроме того, возможно также получение и использование частиц, состоящих из лекарственного средства и одного или нескольких вспомогательных веществ, известных специалистам. Частицы, состоящие из лекарственного средства и вспомогательных веществ, можно изготавливать смешиванием лекарственного средства и подходящего наполнителя (например, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, кукурузного крахмала и т.п.), добавлением связующего агента (например, гидроксипропилцеллюлозы и т.п.), как требуется, и гранулированием, сортировкой по размеру и сушкой смеси. Жидкость, в которой лекарственное средство и связующий агент были растворены или диспергированы, также можно напылять на вспомогательные частицы, которые служат в качестве ядра (например, сферы из микрокристаллической целлюлозы, сферы из сахарозы, сферы из сахарозы и крахмала и т.п.). Жидкость, в которой лекарственное средство и подходящие наполнители были растворены или диспергированы, также можно распылять и сушить.
Любой способ, которым возможно наносить покрытие на фармацевтическую композицию в форме частиц, такой как использование машины для нанесения покрытия в кипящем слое, использование ротационной машины для нанесения покрытия с кипящим слоем или использование центрифужной машины для нанесения покрытия, можно использовать в качестве способа для нанесения на частицы ядра, содержащие лекарственное средство, среднего слоя и слоя для регулирования проникновения воды. Например, необходимое количество жидкости, содержащей компоненты покрытия, можно напылять с помощью распылителя на частицы ядра, содержащие лекарственное средство, по мере того, как они циркулируют под действием теплого воздуха в машине для нанесения покрытия в кипящем слое с боковым распылением. Жидкость, содержащую компоненты покрытия, получают растворением или диспергированием основных компонентов в воде, этаноле, метаноле или другом растворителе. Кроме того, по необходимости, указанные растворители можно использовать в виде смеси.
Далее будет описан способ изготовления быстро распадающихся таблеток, содержащих фармацевтическую композицию в форме частиц по настоящему изобретению.
Примером являются быстро распадающиеся таблетки, описанные в международной публикации 95-20380 (соответствующей описанию USP 5576014). Могут быть использованы стадии, на которых фармацевтическую композицию в форме частиц по настоящему изобретению и сахарид с низкой прессуемостью смешивают, на указанную смесь наносят покрытие и/или гранулируют напылением сахарида с высокой прессуемостью в качестве связующего агента, и указанный гранулированный продукт прессуют. Можно использовать стадию увлажнения и сушки для увеличения твердости формованных продуктов, которые были изготовлены. Несмотря на определение как кажущейся критической относительной влажности сахарида, содержащегося в продукте, «увлажнение» представляет собой увлажнение до критической относительной влажности или выше. Например, влажность составляет от 30 до 100% ОВ, предпочтительно от 50 до 90% ОВ. Температура в указанное время предпочтительно составляет от 15 до 50°С, особенно от 20 до 40°С. Время обработки составляет от 1 до 36 часов, предпочтительно от 12 до 24 часов. Не существует особых ограничений в отношении «сушки», до тех пор, пока она представляет собой стадию, на которой влага, поглощенная при увлажнении, удаляется. Например, температура сушки может составлять от 10 до 100°С, предпочтительно от 20 до 60°С, особенно от 25 до 40°С. Время обработки может составлять от 0,5 до 6 часов, предпочтительно от 1 до 4 часов.
Другим примером являются быстро распадающиеся таблетки, описанные в международной публикации 2002-92057 (соответствующей более раннему описанию заявки USP 2003/099701). Фармацевтическую композицию в форме частиц по настоящему изобретению, наполнитель с высокой температурой плавления и сахарид с низкой температурой плавления можно смешивать, указанную смесь можно наносить в качестве покрытия и/или гранулировать путем напыления связующего агента для быстро распадающихся таблеток, и гранулированный продукт можно прессовать. Когда наполнитель с высокой температурой плавления и сахарид с низкой температурой плавления объединяют, можно использовать также стадию нагревания, чтобы увеличить прочность прессованного продукта, который был изготовлен. Несмотря на определение как температуры плавления сахарида с низкой температурой плавления, содержащегося в таблетках, «нагревание» обычно представляет собой нагревание до температуры плавления сахарида с низкой температурой плавления или выше, но ниже температуры плавления наполнителя с высокой температурой плавления. Время обработки может составлять от 0,5 до 120 минут, предпочтительно от 1 до 60 минут.
Краткое описание фигур
Фигура 1 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтических композиций в форме частиц рабочего примера 2 и сравнительных примеров 1 и 2.
Фигура 2 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтических композиций в форме частиц рабочего примера 2 и сравнительных примеров 3 и 4.
Фигура 3 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтических композиций в форме частиц рабочего примера 9 и сравнительных примеров 5 и 6.
Фигура 4 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтических композиций в форме частиц рабочих примеров 1, 2 и 8.
Фигура 5 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтических композиций в форме частиц рабочих примеров 9 и 10.
Фигура 6 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 3.
Фигура 7 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 4.
Фигура 8 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 5.
Фигура 9 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 6.
Фигура 10 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 7.
Фигура 11 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 14.
Фигура 12 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 15.
Фигура 13 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 16.
Фигура 14 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 17.
Фигура 15 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 18.
Фигура 16 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 20.
Фигура 17 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 21.
Фигура 18 показывает профили растворения, полученные в результате тестов на растворение фармацевтической композиции в форме частиц рабочего примера 22.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение будет описано в конкретных вариантах с использованием рабочих примеров, но объем настоящего изобретения не ограничивается указанными рабочими примерами.
Рабочий пример 1
Изготовление частиц ядра, содержащих лекарственное средство
2
Жидкость, состоящую из 225,0 г ацетаминофена (Yoshitomi Fine Chemicals, Ltd.) и 22,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., TC-5E, далее в настоящем документе то же), растворенных в смеси 750,0 г метанола (Kanto Kagaku, далее в настоящем документе то же) и 653,0 г метиленхлорида (Kanto Kagaku, далее в настоящем документе то же), распыляли сбоку на 750,0 г сфер из сахарозы (Freund GmbH; Nonpareil 103 (24-32)) при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 20 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем (Glatt GmbH; GPCG-1, далее в настоящем документе то же), получая частицы ядра, содержащие лекарственное средство.
Изготовление покрывающей жидкости для получения среднего слоя
44,2 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 растворяли в смеси 1052,0 г метанола и 450,8 метиленхлорида добавляли 221,0 г карбоната натрия (Kanto Kagaku, далее в настоящем документе то же), измельченного с помощью форсунки в струйной мельнице (Hosokawa Micron Corporation; Spiral Jet Mill 50AS, далее в настоящем документе то же), и продукт перемешивали с получением покрывающей жидкости среднего слоя.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость среднего слоя распыляли сбоку на 500,0 г упомянутых выше частиц ядра, содержащих лекарственное средство, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 20 г/мин и распыляющем давлении воздуха 4,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 53 мас.% средним слоем. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем, составлял 730 мкм.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
40,0 цетанола (Kao Corporation; Kalcol 6098, далее в настоящем документе то же) растворяли в 1560,0 метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 500,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 15 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 8 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 777 мкм.
Рабочий пример 2
Изготовление покрывающей жидкости для регулирования проникновения воды
25,0 цетанола растворяли в 975,0 метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 500,0 г частиц, покрытых средним слоем, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 15 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 5 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 760 мкм.
Рабочий пример 3
Изготовление покрывающей жидкости для получения среднего слоя
39,8 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 растворяли в смеси 946,8 г метанола и 405,8 метиленхлорида, добавляли 198,9 г дигидрата дигидрофосфата натрия (Kanto Kagaku, далее в настоящем документе то же), измельченного с помощью форсунки в струйной мельнице, и продукт перемешивали для изготовления покрывающей жидкости среднего слоя.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость среднего слоя распыляли сбоку на 450,0 г упомянутых выше частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 22,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 4,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 53 мас.% средним слоем. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем, составлял 889 мкм.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
25,0 цетанола растворяли в 975,0 метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 500,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 12,5 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 5 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 996 мкм.
Рабочий пример 4
Изготовление покрывающей жидкости для получения среднего слоя
39,8 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 растворяли в смеси 946,8 г метанола и 405,8 метиленхлорида, добавляли 198,9 г дигидрата цитрата тринатрия (Kanto Kagaku), измельченного с помощью форсунки в струйной мельнице, и продукт перемешивали для изготовления покрывающей жидкости среднего слоя.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость среднего слоя распыляли сбоку на 450,0 г упомянутых выше частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 20,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 5,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 53 мас.% средним слоем. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем, составлял 948 мкм.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
25,0 цетанола растворяли в 975,0 метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 500,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 21,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 5 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 1024 мкм.
Рабочий пример 5
Изготовление покрывающей жидкости для получения среднего слоя
44,2 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 растворяли в смеси 1052,0 г метанола и 450,8 метиленхлорида, добавляли 221,0 г хлорида натрия (Kanto Kagaku), измельченного с помощью форсунки в струйной мельнице, и продукт перемешивали для изготовления покрывающей жидкости среднего слоя.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость среднего слоя распыляли сбоку на 500,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 18,6 г/мин и распыляющем давлении воздуха 4,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 53 мас.% средним слоем. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем, составлял 913 мкм.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
25,0 цетанола растворяли в 975,0 метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 500,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 16,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 5 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 1018 мкм.
Рабочий пример 6
Изготовление покрывающей жидкости для получения среднего слоя
39,8 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 растворяли в смеси 946,8 г метанола и 405,8 метиленхлорида, добавляли 198,9 г глицина (Kanto Kagaku), измельченного с помощью форсунки в струйной мельнице, и продукт перемешивали для изготовления покрывающей жидкости среднего слоя.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость среднего слоя распыляли сбоку на 450,0 г упомянутых выше частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 20 г/мин и распыляющем давлении воздуха 5,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 53 мас.% средним слоем. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем, составлял 1007 мкм.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
25,0 цетанола растворяли в 975,0 метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 500,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 20,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 5 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 1026 мкм.
Рабочий пример 7
Изготовление покрывающей жидкости для получения среднего слоя
42,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 растворяли в смеси 989,0 г метанола и 424,0 метиленхлорида, добавляли 208,0 г сахарозы (Nisshin Sugar Manufacturing Co., Ltd., Frost Sugar FS2), измельченной с помощью форсунки в струйной мельнице, и продукт перемешивали для изготовления покрывающей жидкости среднего слоя.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость среднего слоя распыляли сбоку на 470,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 17 г/мин и распыляющем давлении воздуха 4,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 53 мас.% средним слоем. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем, составлял 1011 мкм.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
25,0 цетанола растворяли в 975,0 метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 500,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 19,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 5 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 1037 мкм.
Рабочий пример 8
Изготовление покрывающей жидкости для получения среднего слоя
60,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 растворяли в смеси 1428,0 г метанола и 612,0 метиленхлорида, добавляли 300,0 г карбоната натрия, измельченного с помощью форсунки в струйной мельнице, и продукт перемешивали для изготовления покрывающей жидкости среднего слоя.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость среднего слоя распыляли сбоку на 500,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 33°С, скорости подачи жидкости 15 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 72 мас.% средним слоем. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем, составлял 767 мкм.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
25,0 цетанола растворяли в 975,0 метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 500,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 31°С, скорости подачи жидкости 15,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 5 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 768 мкм.
Сравнительный пример 1
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя, переводимого в нерастворимую форму вещества
265,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 растворяли в смеси 1051,0 г метанола и 451,0 метиленхлорида для изготовления покрывающей жидкости слоя переводимого в нерастворимую форму вещества.
Изготовление частиц, покрытых слоем переводимого в нерастворимую форму вещества
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость слоя переводимого в нерастворимую форму вещества распыляли сбоку на 500,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 16 г/мин и распыляющем давлении воздуха 4,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые слоем переводимого в нерастворимую форму вещества; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 53 мас.% слоем переводимого в нерастворимую форму вещества. Средний диаметр полученных частиц, покрытых слоем переводимого в нерастворимую форму вещества, составлял 781 мкм.
Сравнительный пример 2
Изготовление покрывающей жидкости для получения среднего слоя
44,2 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 растворяли в смеси 1052,0 г метанола и 450,8 метиленхлорида, добавляли 221,0 г карбоната натрия, измельченного с помощью форсунки в струйной мельнице, и продукт перемешивали для изготовления покрывающей жидкости среднего слоя.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость среднего слоя распыляли сбоку на 500,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 19,2 г/мин и распыляющем давлении воздуха 4,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 53 мас.% средним слоем. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем, составлял 730 мкм.
Сравнительный пример 3
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя понижающего растворимость агента
238,7 г карбоната натрия растворяли в 1352,5 г очищенной воды для изготовления покрывающей жидкости для слоя понижающего растворимость агента.
Изготовление частиц, покрытых слоем понижающего растворимость агента
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость слоя понижающего растворимость агента распыляли сбоку на 450,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 17 г/мин и распыляющем давлении воздуха 4,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые слоем понижающего растворимость агента; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 53 мас.% слоем понижающего растворимость агента. Средний диаметр полученных частиц, покрытых слоем понижающего растворимость агента, составлял 917 мкм.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
36,0 цетанола растворяли в 1404,0 метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых слоем понижающего растворимость агента и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 450,0 г частиц, покрытых слоем понижающего растворимость агента, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 20 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые слоем понижающего растворимость агента и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые слоем понижающего растворимость агента, были покрыты 8 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых слоем понижающего растворимость агента и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 1085 мкм.
Сравнительный пример 4
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
40,0 цетанола растворяли в 1560,0 метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых слоем переводимого в нерастворимую форму вещества и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 500,0 г частиц, покрытых слоем переводимого в нерастворимую форму вещества, полученных в сравнительном примере 1, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 12 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые слоем переводимого в нерастворимую форму вещества и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые слоем переводимого в нерастворимую форму вещества, были покрыты 8 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых слоем переводимого в нерастворимую форму вещества и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 786 мкм.
Сравнительный пример 5
Изготовление частиц ядра, содержащих лекарственное средство
2
Жидкость, состоящую из 600,0 имипрамина гидрохлорида (Man Mill Chemicals, далее в настоящем документе то же) и 60,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенных в 2640,0 г очищенной воды, распыляли сбоку на 300,0 г сфер из микрокристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Chemicals Corporation; CP-102Y, далее в настоящем документе то же), при температуре продукта 25°С, скорости подачи жидкости 7,8 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы ядра, содержащие лекарственное средство.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
4,2 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 равномерно растворяли в 12,0 г очищенной воды, добавляли 387,0 г метанола и в смеси растворяли 16,8 г этилцеллюлозы (Dow Chemical Company; Ethocel, стандарт премиум 10, далее в настоящем документе то же).
Изготовление частиц, покрытых слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 300,0 г упомянутых выше частиц ядра, содержащих лекарственное средство, при температуре продукта 40°С, скорости подачи жидкости 5,5 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые слоем для регулирования проникновения воды; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 7 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых слоем для регулирования проникновения воды, составлял 210 мкм.
Сравнительный пример 6
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
6,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 равномерно растворяли в 17,1 г очищенной воды, добавляли 553,9 г метанола и в смеси растворяли 24,0 г этилцеллюлозы.
Изготовление частиц, покрытых слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 300,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в сравнительном примере 5, при температуре продукта 40°С, скорости подачи жидкости 5,5 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые слоем для регулирования проникновения воды; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 10 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых слоем для регулирования проникновения воды, составлял 211 мкм.
Рабочий пример 9
Изготовление покрывающей жидкости для получения среднего слоя
100,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 растворяли в смеси 2380,0 г метанола и 1020,0 метиленхлорида, добавляли 500,0 г карбоната натрия, измельченного с помощью форсунки в струйной мельнице, и продукт перемешивали для изготовления покрывающей жидкости среднего слоя.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость среднего слоя распыляли сбоку на 400,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в сравнительном примере 5, при температуре продукта 50°С, скорости подачи жидкости 13 г/мин и распыляющем давлении воздуха 5,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 150 мас.% средним слоем. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем, составлял 253 мкм.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
1,0 г триэтилцитрата (Pfizer Inc., Citroflex 2 SC-60, далее в настоящем документе то же) и 10,0 г аминоалкилметакрилатного сополимера RS (Rohm GmbH; Eudragit RS100, далее в настоящем документе то же) растворяли в 304,0 г метиленхлорида и к указанной смеси добавляли 5,0 г талька (Kihara Kasei Co., Ltd., далее в настоящем документе то же), чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 400,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 40°С, скорости подачи жидкости 10 г/мин и распыляющем давлении воздуха 4,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 4 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 259 мкм.
Рабочий пример 10
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
1,8 г триэтилцитрата и 17,5 г аминоалкилметакрилатного сополимера RS растворяли в 532,0 г метиленхлорида и к указанной смеси добавляли 8,8 г талька, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 400,0 г частиц, покрытых средним слоем, полученных в рабочем примере 9, при температуре продукта 40°С, скорости подачи жидкости 10 г/мин и распыляющем давлении воздуха 4,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 7 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 264 мкм.
Рабочий пример 11
Изготовление быстро распадающихся таблеток, содержащих частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Смесь 247,6 г маннита (Towa Kasei Co., Ltd., Mannit P, далее в настоящем документе то же), измельченного с помощью мельницы с пестиком (Hosokawa Micron Corporation; Fine Impact Mill 100UPZ, далее в настоящем документе то же) и просеянного через сито 42 меш, и 60,0 г частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, полученных в рабочем примере 9, гранулировали с 208,3 г водного раствора, содержащего 62,5 г мальтозы (Hayashibara Co., Ltd.; Sunmalt S, далее в настоящем документе то же) с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая гранулированные частицы для быстро распадающихся таблеток. 14,4 мг корригента мяты перечной (T. Hasegawa Co., Ltd.), 14,4 мг аспартама (Ajinomoto Co., Inc.) и 3,0 мг стеарата магния (Merck & Co., Inc., далее в настоящем документе то же) добавляли к 568,2 мг упомянутых выше гранулированных частиц, смесью заполняли пресс-форму диаметром 13 мм и осуществляли таблетирование при давлении 1,25 кН с использованием автографа (Shimadzu Corporation; AGS-20KNG, далее в настоящем документе то же), получая таблетки. Указанные таблетки хранили в течение 18 часов при 25°С (относительная влажность 75%) с использованием термостата с постоянной влажностью (Tabaiespec Co., Ltd.; PR-35C, далее в настоящем документе то же), а затем хранили в течение 3 часов при 30°С (относительная влажность 40%), получая быстро распадающиеся таблетки. Указанные быстро распадающиеся таблетки распадались в ротовой полости в течение 25 секунд.
Рабочий пример 12
Изготовление частиц ядра, содержащих лекарственное средство
2
Жидкость, состоящую из 476,2 г имипрамина гидрохлорида и 47,6 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенных в смеси 1257,0 г метанола и 838,0 г очищенной воды, распыляли сбоку на 476,2 г сфер из микрокристаллической целлюлозы, при температуре продукта 35°С, скорости подачи жидкости 12,4 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы ядра, содержащие лекарственное средство.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
2
Жидкость, состоящую из 27,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенной в смеси 261,3 г метанола и 261,3 г очищенной воды, распыляли сбоку на 275,0 г упомянутых выше частиц ядра, содержащих лекарственное средство, при температуре продукта 43°С, скорости подачи жидкости 10,8 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Покрывающую жидкость, состоящую из 112,5 г карбоната натрия и 22,5 г повидона (BASF GmbH; Povidone K30, далее в настоящем документе то же), растворенных в 2022,1 г очищенной воды, распыляли сбоку на 270,5 г полученных частиц при температуре продукта 40°С, скорости подачи жидкости 13,6 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
2
Жидкость, состоящую из 27,0 г повидона, растворенного в смеси 256,5 г метанола и 256,5 г очищенной воды, распыляли сбоку на 270,0 г упомянутых выше частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 45°С, скорости подачи жидкости 8,6 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Покрывающую жидкость, полученную растворением 1,4 г триэтилцитрата и 17,1 г аминоалкилметакрилатного сополимера RS в 515,1 г метиленхлорида, а затем добавлением 8,6 г талька, распыляли сбоку на 271,1 г полученных частиц при температуре продукта 35°С, скорости подачи жидкости 8,2 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получали частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 213 мкм.
Рабочий пример 13
Изготовление частиц ядра, содержащих лекарственное средство
2
2
Жидкость, состоящую из 476,2 г имипрамина гидрохлорида и 47,6 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенных в смеси 1257,0 г метанола и 838,0 г очищенной воды, распыляли сбоку на 476,2 г сфер из микрокристаллической целлюлозы при температуре продукта 35°С, скорости подачи жидкости 12,4 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы ядра, содержащие лекарственное средство. Жидкость, состоящую из 35,0 г повидона, растворенного в смеси 332,5 г метанола и 332,5 г очищенной воды, распыляли сбоку на 350,0 г полученных частиц при температуре продукта 42°С, скорости подачи жидкости 5,2 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
2
Покрывающую жидкость, состоящую из 141,6 г карбоната натрия и 28,4 г повидона, растворенных в 2258,6 г очищенной воды, распыляли сбоку на 340,0 г полученных частиц при температуре продукта 40°С, скорости подачи жидкости 10,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,3 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Покрывающую жидкость, состоящую из 36,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенной в смеси 342,0 г метанола и 342,0 г очищенной воды, распыляли сбоку на 360,0 г полученных частиц при температуре продукта 41°С, скорости подачи жидкости 10,4 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
Покрывающую жидкость, полученную растворением 1,6 г триэтилцитрата и 18,9 г аминоалкилметакрилатного сополимера RS в 570,0 г метиленхлорида и добавлением 9,0 г талька, распыляли сбоку на 300,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 35°С, скорости подачи жидкости 7,6 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 215 мкм.
Рабочий пример 14
Изготовление частиц ядра, содержащих лекарственное средство
2
Жидкость, состоящую из 333,3 г солифенацина сукцината (Astellas Pharma Inc.) и 111,1 г макрогола 6000 (Sanyo Kasei Co., Ltd.; далее в настоящем документе то же), растворенных в смеси 552,6 г метанола и 552,6 г очищенной воды, распыляли сбоку на 555,6 г сфер из микрокристаллической целлюлозы при температуре продукта 45°С, скорости подачи жидкости 6,8 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы ядра, содержащие лекарственное средство.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
Покрывающую жидкость, состоящую из 94,3 г дигидрата одноосновного фосфата натрия и 72,5 г привитого сополимера поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль (BASF Aktiengesellschaft; Kollicoat IR), растворенных в 1283,3 г очищенной воды, распыляли сбоку на 290,0 г упомянутых выше частиц ядра, содержащих лекарственное средство, при температуре продукта 43°С, скорости подачи жидкости 7,2 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,23 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Покрывающую жидкость, полученную растворением 0,9 г триэтилцитрата и 8,8 г аминоалкилметакрилатного сополимера RS в 266,0 г метанола и добавлением 4,4 г талька, распыляли сбоку на 200,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 26°С, скорости подачи жидкости 4,9 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,21 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 218 мкм.
Рабочий пример 15
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
Покрывающую жидкость, состоящую из 94,3 г дигидрата одноосновного фосфата натрия и 72,5 г гидроксипропилцеллюлозы (Nippon Soda Co., Ltd.; HPC-SL, далее в настоящем документе то же), растворенных в 1283,3 г очищенной воды, распыляли сбоку на 290,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 14, при температуре продукта 43°С, скорости подачи жидкости 7,4 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,23 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Покрывающую жидкость, полученную растворением 1,1 г триэтилцитрата и 11,3 г аминоалкилметакрилатного сополимера RS в 342,0 г метанола и добавлением 5,6 г талька, распыляли сбоку на 200,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 25°С, скорости подачи жидкости 5,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,21 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 221 мкм.
Рабочий пример 16
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
Покрывающую жидкость, состоящую из 94,3 г дигидрата одноосновного фосфата натрия и 72,5 г частично гидролизованного поливинилового спирта (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.; Gosenol EG-05), растворенных в 1305,0 г очищенной воды, распыляли сбоку на 290,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 14, при температуре продукта 46°С, скорости подачи жидкости 6,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,28 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Покрывающую жидкость, полученную растворением 1,1 г триэтилцитрата и 11,3 г аминоалкилметакрилатного сополимера RS в 342,0 г метанола и добавлением 5,6 г талька, распыляли сбоку на 200,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 25°С, скорости подачи жидкости 5,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,21 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 223 мкм.
Рабочий пример 17
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Покрывающую жидкость, состоящую из 216,6 г дигидрата одноосновного фосфата натрия и 166,7 г метилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Metolose SM-4), растворенных в 4376,8 г очищенной воды, распыляли сбоку на 666,6 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 14, при температуре продукта 43°С, скорости подачи жидкости 7,2 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,2 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Покрывающую жидкость, полученную растворением 1,1 г триэтилцитрата в 315,8 г очищенной воды и добавлением 37,5 г дисперсии поливинилацетата, стабилизированной повидоном и лаурилсульфатом натрия (BASF Aktiengesellschaft; Kollicoat SR30D), и 5,6 г талька, распыляли сбоку на 200,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 41°С, скорости подачи жидкости 5,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,20 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 220 мкм.
Изготовление быстрораспадающихся таблеток, содержащих частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Смесь 450,0 г маннита, измельченного с помощью мельницы с пестиком и просеянного через сито 42 меш, и 90,0 г упомянутых выше частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, гранулировали с 200,0 г водного раствора, содержащего 60,0 г мальтозы, получая гранулированные частицы для быстрораспадающихся таблеток.
1,7 мг стеарата магния смешивали с 341,7 мг упомянутых выше гранулированных частиц, смесью заполняли пресс-форму диаметром 9,5 мм и смесь таблетировали при давлении 2,0 кН с использованием автографа, получая таблетки. Указанные таблетки хранили в течение 18 часов при 25°С (относительная влажность 65%), а затем в течение 3 часов при 30°С (относительная влажность 40%) с использованием термостата с постоянной влажностью, получая быстро распадающиеся таблетки. Указанные быстро распадающиеся таблетки распадались в ротовой полости в течение 17 секунд.
Рабочий пример 18
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Покрывающую жидкость, которая представляла собой смесь раствора, содержащего 127,0 г дисперсии аммонниевометакрилатного сополимера, типа В (Rohm GmbH; Eudragit RS30D), и 0,4 г полисорбата 80 (Kanto Kagaku; Tween 80), и раствора, содержащего 912,3 г очищенной воды и 31,7 г дисперсии сополимера этилакрилат-метилметакрилат (Rohm GmbH; Eudragit NE30D, далее в настоящем документе то же), доведенную до рН 5,5 лимонной кислотой, распыляли сбоку на 200,0 г частиц, покрытых средним слоем, полученных в рабочем примере 17, при температуре продукта 25°С, скорости подачи жидкости 6,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,20 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Продукт затем обрабатывали при контролируемой температуре и влажности, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 246 мкм.
Изготовление быстрораспадающихся таблеток, содержащих частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Смесь 450,0 г маннита, измельченного с помощью мельницы с пестиком и просеянного через сито 42 меш, и 90,0 г упомянутых выше частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, гранулировали с 200,0 г водного раствора, содержащего 60,0 г мальтозы, получая гранулированные частицы для быстро распадающихся таблеток.
2,0 мг стеарата магния смешивали с 388,7 мг упомянутых выше гранулированных частиц, смесью заполняли пресс-форму диаметром 10,5 мм и смесь таблетировали при давлении 2,0 кН с использованием автографа, получая таблетки. Указанные таблетки хранили в течение 18 часов при 25°С (относительная влажность 65%), а затем в течение 3 часов при 30°С (относительная влажность 40%) с использованием термостата с постоянной влажностью, получая быстро распадающиеся таблетки. Указанные быстро распадающиеся таблетки распадались в ротовой полости в течение 16 секунд.
Рабочий пример 19
Изготовление частиц ядра, содержащих лекарственное средство
2
Жидкость, состоящую из 333,3 г солифенацина сукцината и 111,1 г макрогола 6000, растворенных в смеси 552,6 г метанола и 552,6 г очищенной воды, распыляли сбоку на 555,6 г сфер из микрокристаллической целлюлозы при температуре продукта 45°С, скорости подачи жидкости 6,8 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы ядра, содержащие лекарственное средство. Жидкость, состоящую из 45,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенной в смеси 427,5 г метанола и 427,5 г очищенной воды, распыляли сбоку на 900,0 г полученных частиц при температуре продукта 38°С, скорости подачи жидкости 6,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,28 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Покрывающую жидкость, состоящую из 134,7 г сесквигидрата двухосновного цитрата натрия (Kanto Kagaku, далее в настоящем документе то же) и 24,2 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенных в 1452,2 г очищенной воды, распыляли сбоку на 290,0 г полученных частиц при температуре продукта 44°С, скорости подачи жидкости 6,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Жидкость, состоящую из 31,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенной в смеси 299,3 г метанола и 299,3 г очищенной воды, распыляли сбоку на 210,0 г упомянутых выше частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 43°С, скорости подачи жидкости 6,2 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,28 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Покрывающую жидкость, полученную растворением 1,1 г триэтилцитрата и 11,3 г аминоалкилметакрилатного сополимера RS в 342,0 г метанола и добавлением 5,6 г талька, распыляли сбоку на 200,0 г полученных частиц при температуре продукта 28°С, скорости подачи жидкости 6,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,22 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Покрывающую жидкость, полученную растворением 10,9 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 в 328,1 г очищенной воды и добавлением 72,9 г дисперсии сополимера этилакрилат-метилметакрилат и 36,5 г водной дисперсии этилцеллюлозы (FMC; Aquacoat ECD 30, далее в настоящем документе то же), распыляли сбоку на 175,0 г полученных частиц при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 6,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,25 МПа, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 240 мкм.
Изготовление быстро распадающихся таблеток, содержащих частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Смесь 450,0 г маннита, измельченного с помощью мельницы с пестиком и просеянного через сито 42 меш, и 90,0 г упомянутых выше частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, гранулировали с 200,0 г водного раствора, содержащего 60,0 г мальтозы, получая гранулированные частицы для быстро распадающихся таблеток.
2,5 мг стеарата магния смешивали с 506,8 мг упомянутых выше гранулированных частиц, смесью заполняли пресс-форму диаметром 12 мм и смесь таблетировали при давлении 2,0 кН с использованием автографа, получая таблетки. Указанные таблетки хранили в течение 18 часов при 25°С (относительная влажность 65%), а затем в течение 3 часов при 30°С (относительная влажность 40%) с использованием термостата с постоянной влажностью, получая быстро распадающиеся таблетки. Указанные быстро распадающиеся таблетки распадались в ротовой полости в течение 21 секунды.
Рабочий пример 20
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
2
Жидкость, состоящую из 30,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенной в смеси 285,0 г метанола и 285,0 г очищенной воды, распыляли сбоку на 200,0 г частиц, покрытых средним слоем, полученных в рабочем примере 19, при температуре продукта 38°С, скорости подачи жидкости 6,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,20 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Покрывающую жидкость, полученную растворением 31,5 г этилцеллюлозы и 10,5 г гидроксипропилцеллюлозы в 798,0 г метанола, распыляли сбоку на 210,0 г полученных частиц при температуре продукта 37°С, скорости подачи жидкости 5,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Покрывающую жидкость, полученную растворением 10,9 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 в 328,1 г очищенной воды и добавлением 72,9 г дисперсии сополимера этилакрилат-метилметакрилат и 36,5 г водной дисперсии этилцеллюлозы, распыляли сбоку на 175,0 г полученных частиц при температуре продукта 35°С, скорости подачи жидкости 6,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 275 мкм.
Изготовление быстро распадающихся таблеток, содержащих частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды]
Смесь 450,0 г маннита, измельченного с помощью мельницы с пестиком и просеянного через сито 42 меш, и 90,0 г упомянутых выше частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, гранулировали с 200,0 г водного раствора, содержащего 60,0 г мальтозы, получая гранулированные частицы для быстро распадающихся таблеток.
2,8 мг стеарата магния смешивали с 558,0 мг упомянутых выше гранулированных частиц, смесью заполняли пресс-форму диаметром 16 мм и смесь таблетировали при давлении 2,0 кН с использованием автографа, получая таблетки. Указанные таблетки хранили в течение 18 часов при 25°С (относительная влажность 65%), а затем в течение 3 часов при 30°С (относительная влажность 40%) с использованием термостата с постоянной влажностью, получая быстро распадающиеся таблетки. Указанные быстро распадающиеся таблетки распадались в ротовой полости в течение 20 секунд.
Рабочий пример 21
Изготовление частиц ядра, содержащих лекарственное средство
2
2
Жидкость, состоящую из 300,0 г дифенгидрамина гидрохлорида (Kongo Chemical Co., Ltd.) и 60,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенных в смеси 720,0 г метанола и 720,0 г очищенной воды, распыляли сбоку на 600,0 г сфер из микрокристаллической целлюлозы (Asahi Kasei Chemicals Corporation; SCP-100) при температуре продукта 38°С, скорости подачи жидкости 10,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы ядра, содержащие лекарственное средство. Жидкость, состоящую из 20,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенной в смеси 190,0 г метанола и 190,0 г очищенной воды, распыляли сбоку на 400,0 г полученных частиц при температуре продукта 40°С, скорости подачи жидкости 6,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
2
Покрывающую жидкость, состоящую из 134,7 г сесквигидрата двухосновного цитрата натрия и 24,2 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенных в 1452,2 г очищенной воды, распыляли сбоку на 290,0 г полученных частиц при температуре продукта 46°С, скорости подачи жидкости 7,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
2
2
2
Жидкость, состоящую из 18,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, растворенной в смеси 171,0 г метанола и 171,0 г очищенной воды, распыляли сбоку на 360,0 г упомянутых выше частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 40°С, скорости подачи жидкости 5,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Покрывающую жидкость, полученную растворением 1,1 г триэтилцитрата и 11,5 г аминоалкилметакрилатного сополимера RS в 348,8 г метанола и добавлением 5,7 г талька, распыляли сбоку на 200,0 г полученных частиц при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 5,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 2,5 кг/см с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Покрывающую жидкость, полученную растворением 14,1 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 в 409,3 г очищенной воды и добавлением 94,1 г дисперсии сополимера этилакрилат-метилметакрилат и 47,0 г водной дисперсии этилцеллюлозы, распыляли сбоку на 130,0 г полученных частиц при температуре продукта 40°С, скорости подачи жидкости 5,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 3,0 кг/см, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 205 мкм.
Изготовление быстро распадающихся таблеток, содержащих частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Смесь 450,0 г маннита, измельченного с помощью мельницы с пестиком и просеянного через сито 42 меш, и 90,0 г упомянутых выше частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, гранулировали с 200,0 г водного раствора, содержащего 60,0 г мальтозы, получая гранулированные частицы для быстро распадающихся таблеток.
7,1 мг стеарата магния смешивали с 1417,9 мг упомянутых выше гранулированных частиц, смесью заполняли пресс-форму диаметром 16 мм и смесь таблетировали при давлении 2,0 кН с использованием автографа, получая таблетки. Указанные таблетки хранили в течение 18 часов при 25°С (относительная влажность 65%), а затем в течение 3 часов при 30°С (относительная влажность 40%) с использованием термостата с постоянной влажностью, получая быстро распадающиеся таблетки. Указанные быстро распадающиеся таблетки распадались в ротовой полости в течение 32 секунд.
Рабочий пример 22
Изготовление покрывающей жидкости для получения среднего слоя
79,5 г моногидрата лимонной кислоты (Kanto Kagaku) растворяли в 450,5 г очищенной воды и добавляли 265,0 г сополимера метакриловой кислоты LD (Rohm; Eudragit L30D-55) и перемешивали для изготовления покрывающей жидкости среднего слоя.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
Упомянутую выше покрывающую жидкость среднего слоя распыляли сбоку на 300,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 32°С, скорости подачи жидкости 6,0 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,24 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем, которые были покрыты 53 мас.% средним слоем от массы частиц ядра, содержащих лекарственное средство. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем, составлял 760 мкм.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
24,0 г цетанола растворяли в 456,0 г метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 400,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 30°С, скорости подачи жидкости 10,6 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,15 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 6 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 764 мкм.
Рабочий пример 23
Изготовление покрывающей жидкости для получения среднего слоя
103,3 г дигидрата двухосновного фосфата натрия и 79,5 г ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; Shin-Etsu AQOAT AS-LF) добавляли к 1590,0 г очищенной воды и перемешивали для изготовления покрывающей жидкости среднего слоя.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем
Упомянутую выше покрывающую жидкость среднего слоя распыляли сбоку на 300,0 г частиц ядра, содержащих лекарственное средство, полученных в рабочем примере 1, при температуре продукта 31°С, скорости подачи жидкости 6,2 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,25 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем; частицы ядра, содержащие лекарственное средство, были покрыты 53 мас.% средним слоем. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем, составлял 758 мкм.
Изготовление покрывающей жидкости для получения слоя для регулирования проникновения воды
20,0 г цетанола растворяли в 380,0 г метиленхлорида, чтобы изготовить покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды.
Изготовление частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Упомянутую выше покрывающую жидкость для получения слоя для регулирования проникновения воды распыляли сбоку на 400,0 г частиц, покрытых средним слоем, при температуре продукта 31°С, скорости подачи жидкости 10,2 г/мин и распыляющем давлении воздуха 0,15 МПа с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, получая частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды; частицы, покрытые средним слоем, были покрыты 5 мас.% слоем для регулирования проникновения воды. Средний диаметр полученных частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, составлял 764 мкм.
Пример испытания 1
Тест на растворение фармацевтической композиции в форме частиц
Частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, полученные в рабочих примерах 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 22, и частицы, покрытые слоем переводимого в нерастворимую форму вещества, полученные в сравнительном примере 1, частицы, покрытые средним слоем, полученные в сравнительном примере 2, частицы, покрытые слоем понижающего растворимость агента и слоем для регулирования проникновения воды, полученные в сравнительном примере 3, и частицы, покрытые слоем переводимого в нерастворимую форму вещества и слоем для регулирования проникновения воды, полученные в сравнительном примере 4, содержащие по 10 мг ацетаминофена, взвешивали и проводили тесты на растворение в соответствии со способом испытания для определения растворения 2 (лопастной способ), описанным в Фармакопее Японии, четырнадцатое издание, с использованием автоматического 6-серийного тестирующего растворение устройства (Toyama Sangyo Co., Ltd.). Кроме того, частицы, покрытые слоем для регулирования проникновения воды, полученные в сравнительных примерах 5 и 6, и частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, полученные в рабочих примерах 9 и 10, содержащие по 20 мг имипрамина гидрохлорида, взвешивали и проводили тесты на растворение аналогичным способом. Испытательная жидкость представляла собой 500 мл фосфатного буфера с рН 6,8 (2-я жидкость, идентифицированная в тесте на распадаемость, описанном в Фармакопее Японии, четырнадцатое издание). Количество оборотов лопастей составляло 100 оборотов в минуту. Частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, содержащие 5 мг солифенацина сукцината, полученные в рабочих примерах 14, 15, 16, 17, 18 и 20, и частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, содержащие 50 мг дифенгидрамина гидрохлорида, полученные в рабочем примере 21, взвешивали и проводили тесты на растворение аналогичным способом. Испытательная жидкость представляла собой 900 мл фосфатного буфера с рН 6,8 (2-я жидкость, идентифицированная в тесте на распадаемость, описанном в Фармакопее Японии, четырнадцатое издание). Количество оборотов лопастей составляло 100 оборотов в минуту. Профили растворения, полученные с использованием указанных способов, показаны на фигурах 1-18.
Таблица 1Результаты тестов на растворение частиц, покрытых средним слоем, и частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Рабочийпример 1
Рабочий пример 2
Рабочий пример 8
Рабочий пример 9
Рабочий пример 10
Степень растворения (%)
1 мин
0,0
0,0
0,0
0,0
0,0
3 мин
0,0
0,3
0,0
0,0
0,2
60 мин
99,2
99,5
96,1
99,0
95,9
Сравнит.пример 1
Сравнит.пример 2
Сравнит.пример 3
Сравнит.пример 4
Сравнит.пример 5
Сравнит.пример 6
Степень растворения (%)
1 мин
3 мин
60 мин
Фигура 1
Частицы, покрытые слоем переводимого в нерастворимую форму вещества, изготовленные в сравнительном примере 1, представляют собой частицы, полученные нанесением на частицы ядра, содержащие лекарственное средство, 53 мас.% только одного переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа (гидроксипропилметилцеллюлозы). Они не покрыты слоем для регулирования проникновения воды и не имеют времени задержки. Это указывает на то, что поскольку площадь поверхности, которая контактирует с водой, является большой, а скорость проникновения воды и высвобождения лекарственного средства является высокой у фармацевтических композиций в форме частиц, которые имеют малые размеры и тонкий покрывающий слой, слой водорастворимого полимера не может подавить скорость растворения лекарственного средства. Кроме того, частицы, покрытые средним слоем, изготовленные в сравнительном примере 2, покрыты 53 мас.% слоем, состоящим из понижающего растворимость агента (карбоната натрия) и переводимого в нерастворимую форму вещества (гидроксипропилметилцеллюлозы). Они не покрыты слоем для регулирования проникновения воды и не имеют желательного времени задержки. Это указывает на то, что поскольку скорость проникновения воды и высвобождения лекарственного средства является высокой у фармацевтических композиций в форме частиц, невозможно сформировать время задержки посредством перевода в нерастворимую форму простым покрытием частиц слоем, состоящим из понижающего растворимость агента и переводимого в нерастворимую форму вещества. Данные факты показывают, что указанное явление не является тем же явлением, которое наблюдается у таблеток, имеющих большой диаметр, описанных в International Journal of Pharmaceutics, 241, 113-125 (2002) и в International Journal of Pharmaceutics, 273, 109-119 (2004). Напротив, время задержки около четырех минут было сформировано у частиц, изготовленных в рабочем примере 2. Это показывает, что не только слой, состоящий из понижающего растворимость агента и переводимого в нерастворимую форму вещества, но также и слой для регулирования проникновения воды, являются необходимыми для формирования времени задержки у фармацевтических композиций в форме частиц.
Фигура 2
Частицы, изготовленные в сравнительных примерах 3 и 4, представляют собой частицы ядра, содержащие лекарственное средство, покрытые только одним компонентом, который составляет средний слой по настоящему изобретению, а также слоем для регулирования проникновения воды. Частицы, изготовленные в сравнительном примере 3, содержат только понижающий растворимость агент (карбонат натрия) между частицами ядра, содержащими лекарственное средство, и слоем для регулирования проникновения воды и не имеют времени задержки. Кроме того, частицы, изготовленные в сравнительно примере 4, содержат только переводимое в нерастворимую форму вещество (гидроксипропилметилцеллюлозу) между частицами ядра, содержащими лекарственное средство, и слоем для регулирования проникновения воды и не имеют времени задержки. С другой стороны, частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, изготовленные в рабочем примере 2, имеют достаточное время задержки, что указывает на важность для формирования времени задержки того обстоятельства, чтобы средний слой содержал и понижающий растворимость агент, и переводимое в нерастворимую форму вещество. Кроме того, это показывает, что настоящее изобретение и ссылка Journal of Controlled Release, 89, 47-55 (2003) полностью расходятся в технологической концепции, а также в отношении добавленных компонентов и функции слоев. Иными словами, целью таблеток в указанной ссылке, содержащих и хлорид натрия, который представляет собой эквивалент понижающего растворимость агента по настоящему изобретению, и гидроксипропилметилцеллюлозу, которая представляет собой эквивалент переводимого в нерастворимую форму вещества по настоящему изобретению, является быстрое высвобождение лекарственного средства, и это четко отличается от настоящего изобретения с точки зрения структуры и концепции.
Фигура 3
Частицы, покрытые слоем для регулирования проникновения воды, изготовленные в сравнительных примерах 5 и 6, представляют собой частицы ядра, содержащие лекарственное средство, покрытые 7 мас.% или 10 мас.% слоя для регулирования проникновения воды, состоящего из нерастворимого в воде полимера и водорастворимого полимера. Частицы, изготовленные в сравнительном примере 5, высвобождают 90% или более лекарственного средства в течение 60 минут, но не имеют времени задержки в две минуты или более. Частицы, изготовленные в сравнительном примере 6, не имеют времени задержки в две минуты или более и не высвобождают 90% или более лекарственного средства в течение 60 минут.Таким образом, невозможно реализовать время задержки в две минуты или более и обеспечить быстрое высвобождение лекарственного средства в случае, когда частицы ядра покрыты слоем для регулирования проникновения воды до заранее определенного количества покрытия от 7 до 10%. Вкратце, задачи настоящего изобретения не могут быть осуществлены нанесением на частицы ядра, содержащие лекарственное средство, одного только слоя для регулирования проникновения воды. Напротив, частицы, изготовленные в рабочем примере 9, высвобождали уже 90% или более лекарственного средства через 27 минут после начала теста на растворение, по истечении времени задержки около четырех минут.Указанные частицы могут обеспечить достаточное время задержки и быстрое высвобождение лекарственного средства.
Фигура 4
Частицы, покрытые средним и слоем для регулирования проникновения воды, изготовленные в рабочих примерах 1, 2 и 8, быстро высвобождают лекарственное средство по истечении времени задержки в две минуты или более. Частицы, изготовленные в рабочем примере 1, представляют собой частицы ядра, содержащие лекарственное средство, покрытые 53 мас.% среднего слоя и, дополнительно, 8 мас.% слоя для регулирования проникновения воды, и обеспечивают время задержки около восьми минут. Частицы, изготовленные в рабочем примере 2, представляют собой частицы ядра, содержащие лекарственное средство, покрытые 53 мас.% среднего слоя и 5 мас.% слоя для регулирования проникновения воды, и обеспечивают время задержки около четырех минут. Это показывает, что возможно сохранить быстрое высвобождение лекарственного средства и контролировать время задержки с использованием фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению путем подбора количества покрытия в слое для регулирования проникновения воды. Частицы, изготовленные в рабочем примере 8, представляют собой частицы ядра, содержащие лекарственное средство, покрытые 72 мас.% среднего слоя и 5 мас.% слоя для регулирования проникновения воды, и обеспечивают время задержки около 12 минут. Данный факт указывает, что, по сравнению с рабочим примером 2, возможно реализовать не только быстрое высвобождение лекарственного средства, но также и контроль времени задержки с использованием фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению путем подбора количества покрытия в среднем слое. Иными словами, он указывает, что время задержки можно регулировать, как это необходимо, с использованием фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению путем подбора количества покрытия в среднем слое и в слое для регулирования проникновения воды.
Фигура 5
Частицы, полученные в рабочих примерах 9 и 10, представляют собой частицы, полученные нанесением на сферы из микрокристаллической целлюлозы лекарственного средства и дополнительным нанесением на продукт среднего слоя и слоя для регулирования проникновения воды. Оба вида указанных частиц быстро высвобождают лекарственное средство по истечении времени задержки в две минуты или более. Частицы, изготовленные в рабочем примере 9, получают нанесением на частицы, покрытые средним слоем, 4 мас.% слоя для регулирования проникновения воды и обеспечивают время задержки около четырех минут.Частицы, изготовленные в рабочем примере 10, получают нанесением на частицы, покрытые средним слоем, 7 мас.% слоя для регулирования проникновения воды и обеспечивают время задержки около десяти минут.Это показывает, что время задержки, которое обеспечивает фармацевтическая композиция в форме частиц по настоящему изобретению, также можно контролировать путем подбора количества покрытия только в слое для регулирования проникновения воды, даже если композиция представляет собой фармацевтическую композицию в форме частиц, имеющих размеры 300 мкм или менее, которая оставляет легкое ощущение «песка», когда используется в быстро распадающихся таблетках.
Фигуры 6, 7, 8, 9 и 10
1
90% или более лекарственного средства было высвобождено в течение 60 минут после начала теста на растворение по истечении времени задержки в две или более минут в каждом случае из частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, полученных в рабочих примерах 3, 4, 5, 6 и 7. Дигидрат двухосновного фосфата натрия, дигидрат цитрата тринатрия, хлорид натрия, глицин и сахароза, используемые в качестве понижающих растворимость агентов высаливающего типа в рабочих примерах 3, 4, 5, 6 и 7, имели ΔCST 10°С или выше. Данный факт указывает, что подавление раннего растворения лекарственного средства и быстрое высвобождение лекарственного средства по истечении времени задержки является возможным, независимо от используемого материала, до тех пор, пока он обладает конкретными значениями характеристики, перечисленными в настоящем описании для понижающих растворимость агентов.
Фигуры 11, 12, 13 и 14
2
3
90% или более лекарственного средства было высвобождено в течение 60 минут после начала теста на растворение по истечении времени задержки в две или более минут в каждом случае из частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, полученных в рабочих примерах 14, 15, 16 и 17. Привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза, частично гидролизованный поливиниловый спирт и метилцеллюлоза, используемые в качестве переводимого в нерастворимую форму вещества высаливающегося типа в рабочих примерах 14, 15, 16 и 17, соответственно, имели CST 55°С или ниже, а CST 37°С или выше. Данные факты указывают, что подавление раннего растворения лекарственного средства и быстрое высвобождение лекарственного средства по истечении времени задержки является возможным, независимо от используемого вещества, до тех пор, пока он обладает конкретными значениями характеристики, перечисленными в настоящем описании для переводимых в нерастворимую форму веществ.
Фигуры 14, 15 и 16
90% или более лекарственного средства было высвобождено в течение 60 минут после начала тестов на растворение по истечении времени задержки в две или более минут в каждом случае из частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, полученных в рабочих примерах 17, 18 и 20. Дисперсия поливинилацетата, стабилизированная повидоном и лаурилсульфатом натрия/триэтилцитратом/тальком, дисперсия аммониевометакрилатного сополимера, тип В/дисперсия сополимера этилакрилат-метилметакрилат/полисорбат 80 и этилцеллюлоза/гидроксипропилцеллюлоза/дисперсия сополимера этилакрилат-метилметакрилат/водная дисперсия этилцеллюлоза/гидроксипропилметилцеллюлоза 2910, используемые для слоя для регулирования проникновения воды в рабочих примерах 17, 18 и 20, содержали одно или несколько нерастворимых в воде веществ и одно или несколько водорастворимых веществ. Данные факты указывают, что подавление раннего растворения лекарственного средства и быстрое высвобождение лекарственного средства по истечении времени задержки является возможным, независимо от используемых веществ и комбинаций, до тех пор, пока они обладают конкретными значениями характеристики, перечисленными в настоящем описании для слоя для регулирования проникновения воды.
Фигуры 4, 5, 14 и 17
90% или более лекарственного средства было высвобождено в течение 60 минут после начала тестов на растворение по истечении времени задержки в две или более минут в каждом случае из частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, полученных в рабочих примерах 1, 9, 17 и 21. Ацетаминофен, имипрамина гидрохлорид, солифенацина сукцинат и дифенгидрамина гидрохлорид использовали в качестве лекарственного средства в рабочих примерах 1, 9, 17 и 21, соответственно. Посредством настоящего изобретения возможно контролировать время задержки в соответствии со свойствами лекарственного средства, и данные факты, таким образом, указывают, что подавление раннего растворения лекарственного средства и быстрое высвобождение лекарственного средства по истечении времени задержки является возможным, независимо от типа или свойств лекарственного средства.
Фигура 18
Средний слой частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, которые были получены в рабочем примере 22, содержал моногидрат лимонной кислоты, который представляет собой понижающий растворимость агент кислотного типа, сополимер метакриловой кислоты LD, который представляет собой переводимое в нерастворимую форму вещество кислотного типа, и 90% или более лекарственного средства было высвобождено в течение 60 минут после начала тестов на растворение по истечении времени задержки в две или более минут.С другой стороны, тот факт, что средний слой в рабочих примерах с 1 по 21 содержал понижающий растворимость агент высаливающего типа и переводимое в нерастворимую форму вещество высаливающегося типа, вносил свой вклад как в подавление раннего растворения лекарственного средства, так и в быстрое высвобождение лекарственного средства по истечении времени задержки. Принимая во внимание указанные пункты, возможно одновременно обеспечить подавление раннего растворения лекарственного средства и быстрое высвобождение лекарственного средства по истечении времени задержки, независимо от теории, лежащей в основе перевода в нерастворимую форму, до тех пор, пока понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество являются водорастворимыми, а понижающий растворимость агент обладает способностью переводить переводимое в нерастворимую форму вещество в нерастворимое состояние.
Профиль растворения быстро распадающихся таблеток, содержащих частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, полученных в рабочих примерах 11, 17, 18, 19, 20 и 21
Профиль растворения быстро распадающихся таблеток, содержащих частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, полученных в рабочих примерах 11, 17, 18, 19, 20 и 21, совпадал с профилем растворения частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, полученных в рабочих примерах 11, 17, 18, 19, 20 и 21.
Пример испытания 2
Сенсорные тесты
Сенсорные тесты проводили с использованием 50 мг имипрамина гидрохлорида (таблица 2). Сенсорные тесты проводили с использованием частиц, покрытых средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, полученных в рабочем примере 9, которые содержали 50 мг имипрамина гидрохлорида (таблица 3). Сенсорные тесты проводили на трех здоровых взрослых людях, которые держали имипрамина гидрохлорид или частицы, покрытые средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды, в ротовой полости в течение одной минуты, проглатывали и оценивали горький вкус или вяжущий вкус в течение семи минут, без питья воды или полоскания.
Таблица 2Результаты сенсорных тестов с имипрамина гидрохлоридом
Горький вкус
Вяжущий вкус
Испытатель
Испытатель
После введения
№1
№2
№3
№1
№2
№3
1 минута
±
±
±
-
±
+
3 минуты
+
+
±
+
+
+
5 минут
-
-
-
+
+
+
7 минут
-
-
-
++
+
+
Таблица 3Результаты сенсорных тестов с частицами, покрытыми средним слоем и слоем для регулирования проникновения воды
Горький вкус
Вяжущий вкус
Испытатель
Испытатель
После введения
№1
№2
№3
№1
№2
№3
1 минута
-
-
-
-
-
-
3 минуты
-
-
-
-
-
-
5 минут
-
-
-
-
-
-
7 минут
-
-
-
-
-
-
Оценка неприятного вкуса: - (не заметил неприятного вкуса);±(заметил легкое изменение вкуса, но его можно было перенести),+(заметил неприятный вкус),++(заметил сильный неприятный вкус)
Как показано в таблице 2, имипрамина гидрохлорид представляет собой лекарственное средство с горьким и сильно вяжущим вкусом, и он сохраняет свой вяжущий вкус продолжительное время. Однако, как показано в таблице 3, горький и вяжущий вкус частиц, полученных в рабочем примере 9, может быть полностью замаскирован, и ясно, что неприятный вкус лекарственного средства может быть замаскирован в результате контролируемого высвобождения лекарственного средства с помощью фармацевтической композиции в форме частиц по настоящему изобретению.
Применимость в промышленности
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения в форме частиц, которую можно получить нанесением на частицы ядра, содержащие лекарственное средство, (1) среднего слоя, содержащего два типа водорастворимых компонентов, понижающий растворимость агент и переводимое в нерастворимую форму вещество, и дополнительно (2) слоя для регулирования проникновения воды, содержащего нерастворимое в воде вещество, и к быстро распадающимся таблеткам, содержащим указанную композицию. Настоящее изобретение делает возможным (А) подавление растворения лекарственного средства в течение заранее определенного периода времени (времени задержки), (В) быстрое высвобождение лекарственного средства по истечении времени задержки и (С) регулирование продолжительности времени задержки, если это необходимо. Высвобождение лекарственного средства в ротовой полости подавляется в результате подавления высвобождения лекарственного средства в течение заранее определенного периода времени; таким образом, неприятное ощущение от лекарственного средства, обладающего неприятным вкусом, облегчается, и можно улучшить соблюдение пациентом режима и схемы лечения. Кроме того, возможно избежать ряда проблем, таких как возрастание индивидуальных различий в неблагоприятных событиях и фармакологических эффектах, которые возникают в результате всасывания лекарственного средства в ротовой полости. Лекарственное средство высвобождается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, поскольку оно быстро высвобождается по истечении времени задержки, и, таким образом, можно реализовать фармакологические эффекты в достаточной степени. Продолжительность времени задержки можно регулировать в соответствии со свойствами лекарственного средства или фармацевтического препарата путем регулирования, как это необходимо, продолжительности времени задержки; в результате, настоящее изобретение можно использовать для лекарственных средств, имеющих широкий ряд свойств, и фармацевтических препаратов, имеющих широкий ряд характеристик.