Иммуногенетическиемаркерыполлинозов из числа аллельных вариантов генов HLA-DRB1 и DQB1

УДК: 616.36-036.12

© Е.Е. Андреева, Б.А. Шамгунова, Е.А. Попов, Л.В. Заклякова, 2010

Е.Е. Андреева, Б.А. Шамгунова, Е.А. Попов, Л.В. Заклякова

ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПОЛЛИНОЗОВ ИЗ ЧИСЛА АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ HLA-DRB1 И DQB1

ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

В работе приведены результаты собственных исследований, направленных на поиск иммуногенетических маркеров поллинозов из числа аллельных вариантов генов HLA класса II локусов DR и DQ у 61 больного данной патологией в Астраханской геногеографической зоне. Установлены маркеры высокого риска развития поллинозов из числа аллельных вариантов генов HLA II класса DRB1 и DQB1 и их гаплотипов.

Ключевые слова: поллинозы, HLA, гены, гаплотипы.

E.E. Andreeva, B.A. Shamgunova, E.A. Popov, L.V. Zaklyakova HLA-GENES DRB1 AND DQB1 AS IMMUNOGENETIC MARKERS OF POLLINOSIS

The article represents the results of own investigation of immunogenetic markers of pollinosis from a great number of alleles gene variants HLA class II of foci DR and DQ in 61 patients of such pathology in the Astrakhanian genogeographical zone. There were found out the markers of high risk of the development of pollinosis associated with the HLA class II alleles DRB I and DQB I and their haplotypes.

Key words: pollinosis, HLA, genes, haplotypes.

Проблема аллергических заболеваний остается одной из самых злободневных в современной медицине. Уже не вызывает сомнений тот факт, что предрасположенность к развитию аллергической патологии находится под генетическим контролем со стороны иммунной системы и кодируется определенными генами [1, 7, 13]. В конце ХХ - начале XXI века были проведены исследования с использованием метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в целях позиционного клонирования и изучения генов-кандидатов. Так, при изучении фенотипа бронхиальной астмы (БА) основными характеристиками являются атопия, гиперреактивность бронхов (ГРБ), эозинофилия и увеличение уровня IgE, как результат взаимодействия множественных генных вариант [5].

В результате проведенных полногеномных исследований в репрезентативных выборках пациентов, страдающих различными формами атопии, были определены следующие кандидатные участки хромосом: 1p31, 1p32, 1p36, 2q14, 2q21-31, 3q32, 3p24.2-22, 4q35, 5p12, 5q23-33, 6p21.3-23, 7p14-15, 7q, 11p13, 11q13, 11q15, 11q21-23, 12q13-24, 13q31, 14q, 16q21, 16q23, 17p11.1-11.2, 17q12-21, 19q13, 20q13, 21q21 [15, 16, 19]. Число наиболее значимых генов-кандидатов, ассоциированных с развитием атопии, не превышает 150. Среди них наиболее значимыми являются недавно открытые гены ADAM33, PHF11, STAT6, DPP10 и GPRA, цитокиновые гены IL5 (аллель-703Т), IL4 (аллель-590Т), IL4RA (аллель-576R) и TNFA (аллель-308А), каждый из которых в отдельности может вносить лишь относительно небольшой вклад в общую генетическую подверженность к заболеванию [6, 9]. В целом же, на основании информации интернет-базы данных HuGENet выделяют общие (синтропные) гены аллергических заболеваний: HLA-DQB1, HLA-DRB1, IL4, IL4RA, MS4A2, HLA-DQA1, LTC4S, IL13, IL10, TGFB1. Функциональная сфера компетенции этих генов лежит, главным образом, в области инициации и регуляции иммунного ответа и воспаления [11, 12].

Но наиболее перспективным в плане поиска генетических маркеров предрасположенности к поллинозам многими учеными признается изучение особенностей распределения генов HLA и их продуктов у больных аллергическим ринитом (АР) и пыльцевой бронхиальной астмой (ПБА). Генетический статус в значительной степени определяет силу и характер иммунного ответа организма на чужеродный антиген, определяя не только сам факт развития атопии, но и ее клинический вариант, степень клинико-биохимической активности, возможные осложнения, ответ на специфическую терапию и вероятный исход [2, 4, 10, 14, 18].

Качественный прорыв в этом направлении связан с широким внедрением в конце XX - начале XXI века в медицинскую практику метода ПЦР, который позволяет производить на молекулярном уровне генное картирование определенных участков дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) - основного строительного генетического материала. Современные цитогенетические методики позволяют проводить исследование не только экспрессированных на клетках периферической крови антигенных детерминант, но и изучать строение и функции самих генов HLA. Внедрение в практику иммуногенетических лабораторий метода ПЦР дало новый импульс широкомасштабным исследованиям в рамках проблемы «HLA и болезни». Приоритетным стало изучение продуктов HLA локусов DR и DQ, в частности генов DRB1 и DQB1, обладающих наиболее выраженным аллельным полиморфизмом. Так, по данным международной информационной системы IMGT/HLA Database (The international ImMunoGeneTics information system / Human Leucocyte Antigens) на 1 мая 2010 г. в мире идентифицировано 902 аллеля гена DRB и 112 аллелей гена DQB1 [17].

Материалы и методы. Для получения принципиально новых научных данных о существующих ассоциативных связях между продуктами комплекса ЫЬЛ и поллинозами нами было решено провести поиск иммуногенетических маркеров предрасположенности и резистентности к АР и ПБА из числа специфичностей ЫЬЛ класса II локусов БЯ и DQ в русской популяции астраханской геногеографической зоны. В качестве объекта исследования для иммуногенетического анализа нами была отобрана группа, в состав которой вошли 61 больной поллинозом, находившиеся на обследовании и лечении в пульмонологическом отделении Александро-Мариинской областной клинической больнице г. Астрахани в период с 2006 по 2008 гг.

Для дальнейшей статистической обработки полученных результатов в качестве контрольной группы были использованы два популяционных контроля. В качестве первой контрольной группы были использованы результаты ДНК-типирования аллелей ЫЬЛ класса II локусов БЯ и DQ среди здорового населения в русской популяции г. Москвы, предоставленные отделом иммуногенетики ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России». Контрольную группу составили 300 здоровых доноров крови - коренных жителей г. Москвы русской национальности (табл. 1). Вторую контрольную группу составили 94 здоровых человека - коренных жителей Астраханской геногеографической зоны русской национальности. Данные аллельного полиморфизма ЫЬЛ в настоящей контрольной группе по результатам ДНК-типирования аллелей ЫЬЛ класса II локусов БЯ и DQ опубликованы в 2005 году в журнале «Иммунология» совместной группой научных сотрудников ФГУ «НИИ по изучению лепры Росздрава» и отделом иммуногенетики ГНЦ «Институт иммунологии ФМБА России» [3, 8].

Частота регистрации аллельных вариантов генов БЯВ1 и DQB1 у больных поллинозами и в контрольных группах 1 и 2 представлена в таблице 1.

Таблица 1

Частота регистрации аллелей генов БИВ! и БОБ! у больных поллинозом и в контрольных группах

Контроль-1 Контроль-2 Больные

Аллели г. Москва г. Астрахань поллинозами

ИЬА п=300 п= 94 п= 61

абс. % абс. % абс. %

DRB1*01 56 18,7 14 14,9 7 11,5

DRB1*15(02) 75 25,0 27 28,7 25 41,0

DRB1*16(02) 38 12,7 5 5,3 5 8,2

DRB1*17(03) 46 15,3 10 10,6 11 18,0

DRB1*04 58 19,3 19 20,2 10 16,4

DRB1*11(05) 75 25,0 31 32,9 15 24,6

DRB1*12(05) 15 5,0 3 3,2 2 3,3

DRB1*13(06) 77 25,7 36 38,3 12 19,7

DRB1*14(06) 14 4,7 0 0,0 1 1,6

DRB1*07 78 26,0 30 31,9 13 21,3

DRB1*08 10 3,3 4 4,3 11 18,0

DRB1*09 4 1,3 5 5,3 1 1,6

DRB1*10 8 2,7 3 3,2 1 1,6

DRB1*x 46 15,3 - - 8 13,1

DQB1*0201 101 33,7 39 41,5 22 36,1

DQB1*0301 118 39,3 49 52,1 15 24,6

DQB1*0302 47 15,7 12 12,8 3 4,9

DQB1*0303 20 6,7 7 7,5 2 3,3

DQB1*0304 1 0,3 0 - 1 1,6

DQB1*0305 0 0,0 0 0,0 0 0,0

DQB1*0401/02 10 3,3 4 4,3 8 13,1

DQB1*05 113 37,7 21 22,3 21 34,4

DQB1*06 126 42,0 53 56,4 27 44,3

DQB1*x 64 21,3 - - 23 37,7

Результаты исследования. В анализируемой выборке больных поллинозами определялись 13 групп аллельных вариантов гена DRB1 и 9 аллельных вариантов гена DQB1.

Уровень регистрации большей части групп аллелей гена DRB1 и аллелей гена DQB1 в анализируемой выборке больных поллинозами практически не отличался от такового как в контроле-1, так и в контроле-2. Так, практически с одинаковой частотой во всех трех группах типировались группы аллелей HLA-DRB1*04 (19,3% в контроле-1; 20,2% в контроле-2; 16,4% в группе больных поллинозами) и DRB1*12(05) (5,0%; 3,2% и 3,3% соответственно), аллель DQB1*0303 (6,7%; 7,5% и 3,3% соответственно). Для ряда аллелей ЫЬЛ эти частотные изменения между выборками были незначительными и составили не более 3-5%. Так, с умеренной разницей в частоте в трех группах типировались группы аллелей HLA-DRB1*01 (18,7% в контроле-1; 14,9% в контроле-2 и 11,5% в группе больных поллинозами), DRB1*16(02) (12,7%; 5,3% и 8,2%), DRB1*11(05) (25,0%; 32,9% и 24,6%), DRB1 *09 (1,3%; 5,3% и 1,6%), DRB1*10 (2,7%; 3,2% и 1,6% соответственно), а также аллельные варианты DQB1*0201 (33,7%; 41,5% и 36,1%) и DQB1*06 (42,0%; 56,4% и 44,3%).

Вместе с тем, для некоторых аллелей в анализируемой выборке нами установлены изменения частотных характеристик как в сторону их увеличения, так и в сторону их снижения как по сравнению с аналогичными показателями в обеих группах контроля, так и по сравнению с одним из контролей. Так, у больных поллинозами зафиксировано значительное повышение уровня следующих специфичностей HLA локусов DR и DQ:

- группы аллелей DRB1*15(02) до 41,0% против 25,0% в контроле-1 и 28,7% в контроле-2;

- группы аллелей DRB1*17(03) до 18,0% против 10,6% в контроле-2;

- группы аллелей DRB1*08 до 18,0% против 3,3% в контроле-1 и 4,3% в контроле-2;

- аллеля DQB1*0401/02 до 13,1% против 3,3% в контроле-1 и 4,3% в контроле-2;

- аллеля DQB1*05 до 13,1% против 4,3% в контроле-2.

Кроме того, в группе больных поллинозами зафиксировано значительное снижение частоты регистрации следующих специфичностей HLA:

- группы аллелей DRB1*13(06) до 19,7% против 25,7% в контроле-1 и 38,3% в контроле-2;

- группы аллелей DRB1 *07 до 21,3% против 31,9% в контроле-2;

- аллеля DQB1*0302 до 4,9% против 15,7% в контроле-1 и 12,8% в контроле-2.

Последующий иммуногенетический анализ и статистическая обработка полученных результатов проводились отдельно в каждом локусе HLA. На первом этапе нами проанализирован характер изменений частотных характеристик групп аллелей гена DRB1 и статистическая значимость этих изменений (табл. 2).

Таблица 2

Степень достоверности, КК EF и PF в установленных ассоциациях поллинозов и групп аллелей DRB1

Группа аллелей ИЬЛ Поллиноз ы п=61 Контроль-1 (г. Москва) п=300 Контроль-2 (г. Астрахань) п=94

% х2 КК EF/PF % х2 КК EF/PF

БЕБ1*01 11,5 18,7 2,353 0,59 - 14,9 0,719 0,76 -

БЕБ1*15(02) 41,0 25,0 5,693 2,09 0,21 28,7 2,975 1,72 0,11

БЕБ1*16(02) 8,2 12,7 1,438 0,66 - 5,3 0,143 1,58 -

БЕБ1*17(03) 18,0 15,3 0,112 1,25 - 10,6 1,153 1,83 -

БЕБ1*04 16,4 19,3 0,511 0,85 - 20,2 0,650 0,79 -

ВЕБ1*11(05) 24,6 25,0 0,053 0,99 - 32,9 1,682 0,67 -

БЕБ1*12(05) 3,3 5,0 0,828 0,77 - 3,2 0,180 1,11 -

БЕБ1*13(06) 19,7 25,7 1,330 0,73 0,07 38,3 6,906 0,41 0,12

DRB1*14(06) 1,6 4,7 2,050 0,49 - 0,0 0,048 4,69 -

DRB1*07 21,3 26,0 0,860 0,79 - 31,9 2,638 0,59 -

DRB1*08 18,0 3,3 17,399 6,30 0,15 4,3 6,535 4,58 0,14

DRB1*09 1,6 1,3 0,172 1,63 - 5,3 2,517 0,40 -

DRB1*10 1,6 2,7 0,846 0,85 - 3,2 1,241 0,65 -

DRB1*x 13,1 15,3 0,409 0,87

Так, статистически значимым было повышение в группе больных поллинозами уровня регистрации группы аллелей HLA-DRB1*08 до 18,0% против 3,3% в контроле-1 (х2=17,399; p<0,0005; pс<0,025) и 4,3% в контроле-2 (х2=6,535; p<0,05). Высокие цифры относительного риска (RR1=6,30 и RR2=4,58) и достаточно значимые показатели этиологической фракции (EF1=0,15 и EF2=0,14) указывают на первичный характер установленных ассоциаций между присутствием в фенотипе индивидуума группы аллелей HLA-DRB1*08 и фактом наличия у него такого заболевания как поллиноз.

Кроме того, зарегистрировано достоверное увеличение частоты группы аллелей HLA-DRB1*15 (сплит группы аллелей DRB1*02) до 41,0% против 25,0% в контроле-1 (х2=5,693; p<0,05) с умеренным показателем относительного риска (^^=2,09), но с достаточно высоким показателем атрибутивного риска (EFl=0,21). Но по сравнению с астраханским контролем увеличение уровня типирования в группе больных поллинозами группы аллелей HLA-DRB1*15 было статистически недостоверным, хотя и приближалось к таковому (41,0%>28,7%; Х2=2,975; p>0,05), и сопровождалось достаточно низкими показателями силы и направленности этих изменений (ДЯ2=1,72; EF2=0,11).

Достоверно реже, по сравнению с контролем-2, у больных поллинозами типировалась группа аллелей HLA-DRB1*13(06) - в 19,7% случаев против 38,3% контроле-2 (х2=6,906; p<0,05). Выявленные изменения характеризовались достаточно значимыми показателями относительного риска (ДЯ2=0,41) и превентивной фракции (СТ2=0,12), что указывает на первичный характер установленной ассоциации. При сравнении же с контролем-1 указанные частотные изменения для HLA-DRB1*13(06) в группе больных поллинозами были статистически недостоверными (19,7%<25,7%; RR1=0,73; PF1=0,07; х2=1,330; p>0,05) из-за более низкого уровня этой группы аллелей в московском контроле по сравнению с астраханским (25,7%<38,3%).

Итак, по результатам ДНК-типирования нами установлена прямая положительная ассоциация поллиноза с группой аллелей HLA-DRB1*08 и отрицательная - с HLA-DRB1*13(06). Кроме того, в дальнейший анализ по поиску маркеров предрасположенности к АР и БА целесообразно включить и специфичность HLA-DRB1*15, несмотря на то, что установленная для нее положительная ассоциация являлась статистически значимой при сравнении лишь с контролем-1, а при сравнении с контролем-2 приближалась к таковой.

На втором этапе изучался характер изменений частотных характеристик аллелей гена DQB1 и их статистическая значимость. Уровень регистрации аллельных вариантов гена DQB1 и основные показатели силы и направленности установленных ассоциаций представлены в таблице 3.

Таблица 3

Степень достоверности, КК EF и PF в установленных ссоциациях поллинозов и аллелей DQB1

Аллели ИЬА Поллиноз ы п=61 Контроль-1 (г. Москва) п=300 Контроль-2 (г. Астрахань) п=94

% х2 КК EF/PF % х2 КК EF/PF

DQB1*0201 36,1 33,7 0,045 1,12 - 41,5 0,712 0,80 -

DQB1*0301 24,6 39,3 5,390 0,51 0,19 52,1 12,736 0,31 0,36

DQB1*0302 4,9 15,7 5,850 0,32 0,09 12,8 3,982 0,40 0,08

DQB1*0303 3,3 6,7 1,695 0,57 - 7,5 2,061 0,49 -

DQB1*0304 1,6 0,3 0,094 4,95 - - - - -

DQB1*0305 0,0 0,0 - - - 0,0 - - -

DQB1*0401/02 13,1 3,3 8,277 4,40 0,16 4,3 3,919 3,20 0,14

DQB1*05 34,4 37,7 0,388 0,88 - 22,3 2,158 1,81 -

DQB1*06 44,3 42,0 0,034 1,10 - 56,4 2,689 0,62 -

DQB1*x 37,7 21,3 6,560 2,24 0,21 - - - -

Анализ аллельного полморфизма гена DQB1 в группе больных поллинозами показал достоверное повышение частоты HLA-DQB1*0401/02 до 13,1% против 3,3% в контроле-1 (х2=8,277; pс<0,05). Более чем четырехкратное повышение показателя относительного риска (ДК.1=4,40) и достаточно значимый уровень этиологической фракции (^^=0,16) указывают на первичный характер установленных ассоциаций между присутствием в HLA-фенотипе индивидуума аллеля DQB1*0401/02 и фактом наличия у него поллиноза. По сравнению с контрольной группой-2 повышение уровня регистрации аллеля DQB1*0401/02 у больных поллинозами также было статистически достоверным (13,1%>4,3%; х2=3,919; p<0,05) и сопровождалось достаточно значимыми показателями силы и направленности установленных закономерностей (RR2=3,20; EF2=0,14). Обращает на себя внимание достоверное повышение среди больных поллинозами удельного веса пациентов - гомозиготных носителей аллелей гена DQB1 до 37,7% по сравнению с 21,3% в контроле-1 ^=2,24; EF1=0,21; х2=6,560; p<0,05).

Кроме того, в группе больных поллинозами нами зарегистрировано статистически значимое снижение уровня регистрации аллеля HLA-DQB1*0301 до 24,6% против 39,3% в контроле-1 (х2=5,390; p<0,05) и 52,1% в контроле-2 (х2=12,736; p<0,0025; pс<0,05). Достаточно низкие цифры относительного риска (^1=0,51 и, особенно, RR2=0,31) и высокие показатели превентивной фракции (^1=0,19 и, особенно, PF2=0,36) указывают на первичный характер установленных ассоциативных связей между отсутствием в фенотипе индивидуума аллельного варианта HLA- DQB1*0301 и фактом наличия у него такого заболевания как поллиноз.

Аналогичные изменения в анализируемой выборке зафиксированы и для аллельного варианта HLA-DQB1*0302, который типировался достоверно реже как по сравнению с контролем-1 (4,9%<15,7%; х2=5,850; p<0,05), так и, практически, по сравнению с контролем-2 (4,9%<12,8%; х2=3,982; p<0,05). Значимые цифры отношения рисков (Я^=0,32 и Я^=0,40) сопровождались низкими показателями превентивной фракции (PF1=0,09 и PF2=0,08) за счет умеренной частоты регистрации данного аллеля среди здоровых лиц в московской и астраханской геногеографических зонах.

Таким образом, нами установлена первичная положительная ассоциация поллинозов с аллельным вариантом HLA-DQB1*0401/02 и отрицательная - с аллелями DQB1*0301 и DQB1*0302.

По результатам статистической обработки общее количество возможных двулокусных гаплотипических сочетаний в группе больных поллинозами составило 87 гаплотипов, включающих аллели генов DRB1 и DQB1. В контрольной группе-1 (300 чел.) количество возможных гаплотипов составило 216. Сравнительный анализ частоты гаплотипов между группой больных поллинозами и контролем-1 показал следующие различия. Так, у больных поллинозами зарегистрировано статистически значимое повышение частоты следующих гаплотипов:

- DRB1 *08/DQB 1 *0401 /02 (8,2%>1,67%; RR=8,27; EF=0,07; х2=9,023; pс<0,05);

- DRB1 *08/DQB 1 *05 (11,5%>2,33%; RR=7,39; EF=0,10; х2=12,278; pс<0,05);

- DRB 1*17/DQB1 *0401 /02 (6,6%>1,33%; RR=9,34; EF=0,06; х2=7,460; pс<0,05).

Кроме того, нами зафиксировано достоверное снижение частоты следующих гаплотипов:

- DRB1 *07/DQB 1 *0301 (6,6%<26,0%; RR=0,22; PF=0,18; х2=12,051; pс<0,05);

- DRB1*13/DQB1*0301 (4,9%<21,0%; RR=0,23; PF=0,15; х2=9,885; pс<0,05);

- DRB 1*13/DQB1 *06 (9,8%<29,7%; RR=0,29; PF=0,20; x2=11,329; pc<0,05).

Выводы. Иммуногенетическими маркерами повышенного риска развития поллинозов являются группы аллелей HLA-DRB1 *08 и DQB1*0401/02, а также двулокусные гаплотипы DRB1*08/DQB1*0401/02, DRB1*08/ DQB1*05 и DRB1*17/ DQB1*0401/02. Резистентность к развитию поллинозов обусловлена наличием в фенотипе индивидуума группы аллелей HLA-DRB1*13(06), специфичностей DQB1*0301, DQB1*0302 и гаплотипов HLA-DRB1 *07/DQB 1*0301, DRB 1 * 13/DQB 1*0301, DRB 1 * 13/DQB 1 *06.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баранов В.С., Иващенко Т.Э., Лаврова О.В. [и др.]. Некоторые молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза атопической бронхиальной астмы // Медицинская генетика. - 2008. - Т. 7, - № 10. -С. 3-13.

2. Богорад А.Е. Фармакогенетика бронхиальной астмы // Российский аллергологический журнал. -2005. - № 4. - С. 9-16.

3. Болдырева М.Н., Алексеев Л.П., Хаитов Р.М. [и др.]. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. I. Русские // Иммунология. - 2005. - № 5. - С. 260-263.

4. Левитан Б.Н., Попов Е.А. Современные аспекты клинической иммуногенетики. - Астрахань: Издательство АГМА, 2004. - 236 с.

5. Локшина Э.Э., Зайцева О.В. Роль генетических маркеров в ранней диагностике атопических заболеваний // Педиатрия. - 2006. - № 3. - С. 87-89.

6. Минеев В.Н., Сорокина Л.Н., Нема М.А. Полиморфизм гена белка STAT6 и бронхиальная астма // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90. - № 1. - С. 102-109.

7. Михайленко А.А., Коненков В.И., Базанов Г.А. [и др.]. Руководство по клинической иммунологии, аллергологии, иммуногенетике и иммунофармакологии (для врачей общеклинической практики) -Тверь: ООО «Издательство «Триада». - 2005. - Т. 2. - 560 с.

8. Сароянц Л.В., Болдырева М.Н., Гуськова И.А. Иммуногенетические маркеры предрасположенности к лепре у русских жителей Астраханского региона // Иммунология. - 2005. - № 5. - С. 263-267.

9. Федосеев Г.Б., Петрова М.А., Трофимов В.И. Возможности доклинической диагностики и математического прогнозирования риска возникновения бронхиальной астмы // Аллергология. -2005. - № 2. - С. 35-40.

10. Федосеев Г.Б., Петрова М.А., Тотолян А. А. Значение иммуногенетических особенностей организма в формировании и развитии бронхиальной астмы // Терапевтический архив. - 2001. - Т. 63, № 10. -С. 14-18.

11. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Геномные основы подверженности атопическим заболеваниям // Молекулярная медицина. - 2007. - № 3. - С. 26-35.

12. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Синтропные гены аллергических заболеваний // Генетика. - 2010. -Т. 46, № 2. - С. 224-229.

13. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П. Система генов HLA и регуляция иммунного ответа // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2000. - № 8. - С. 7-16.

14. Brewerton D.A. Discovery: HLA and disease // Curr. Opin. Rheumatol. - 2003. - Vol. 15, № 4. -P. 369-373.

15. Cakebread J.A., Haitchi H.M., Holloway J.W. [et al.]. The role of ADAM33 in the pathogenesis of asthma // Springer Semin. Immunopathol. - 2004. - Vol. 25. - № 3-4. - P. 361-375.

16. Gao P.S., Huang S.K. Genetic aspects of asthma // Panminerva Med. - 2004. - Vol. 46, № 2. - P. 121-134.

17. Marsh S.G. Nomenclature for factors of the HLA system, update January 2010 // Tissue Antigens. - 2010. -Vol. 76, № 2. - P. 161-164.

18. Movahedi M., Moin M., Gharagozlou M. [et al.]. Association of HLA class II alleles with childhood asthma and Total IgE levels // Iran. J. Allergy Asthma Immunol. - 2008. - Vol. 7, № 4. - P. 215-220.

19. Powell R.M., Hamilton L.M., Holgate S.T. [et al.]. ADAM33: a novel therapeutic target for asthma // Expert. Opin. Ther. Targets. - 2003. - Vol. 7, № 4. - P .485-494.

Андреева Елена Евгеньевна, ассистент кафедры поликлинического дела и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

Шамгунова Белла Амановна, кандидат медицинских наук, докторант кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

Попов Евгений Антонович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой поликлинического дела и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»

Заклякова Людмила Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Росздрава»