СВЯЗЫВАЮЩАЯ VEGFA СИ-РНК И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ IN VIVO

1. Способ снижения экспрессии VEGFA in vivo, включающий введение си-РНК субъекту, в котором си-РНК включает последовательность, которая представляет собой последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86 и 88.
2. Способ по п.1, в котором субъектом является млекопитающее.
3. Способ по п.2, в котором субъектом является человек.
4. Способ по п.1, в котором си-РНК состоит из участка двойной цепи, который составляет 17-30 пар оснований в длину и не имеет областей присоединения, имеет одну область присоединения или две области присоединения, где каждая область присоединения содержит 6 оснований или меньше.
5. Способ по п.1, в котором си-РНК представляет собой shPHK, которая имеет участок двойной цепи, который составляет 17-30 пар оснований в длину.
6. Способ по п.1, в котором си-РНК включает: (а) смысловую цепь и (б) антисмысловую цепь, где каждая из указанной смысловой цепи и указанной антисмысловой цепи составляет 19-36 нуклеотидов в длину, и антисмысловая цепь включает последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86 и 88.
7. Способ по п.6, в котором:
(а) в смысловой цепи нуклеотиды в положениях 1 и 2, все нуклеотиды C и все нуклеотиды U имеют 2'-O-метильные модификации, а все другие нуклеотиды смысловой цепи имеют 2'-OH-группы, и
(б) в антисмысловой цепи все нуклеотиды C и все нуклеотиды U имеют 2'-фтормодификации, а все другие нуклеотиды антисмысловой цепи имеют 2'-OH-группы, а нуклеотид в положении 1 антисмысловой цепи является 5'-фосфорилированным.
8. Способ по п.7, в котором два 3'-основных основания антисмысловой цепи представляют собой UU.
9. Способ по п.8, в котором антисмысловая цепь составляет двадцать одно основание в длину.
10. Способ по п.9, в котором смысловая цепь составляет девятнадцать оснований в длину, и антисмысловая цепь и смысловая цепь образуют участок двойной цепи, который составляет девятнадцать пар оснований в длину.
11. Способ по п.6, в котором си-РНК дополнительно включает холестериновую группу, присоединенную к 3'-концу смысловой цепи, и холестериновая группа присоединяется линкером C5, и где участок двойной цепи содержит несоответствия в положениях 6, 13 и 19 смысловой цепи, где указанные положения определяют относительно 5'-конца смысловой цепи, и смысловая цепь не содержит 5'-присоединения.
12. Способ по п.7, в котором си-РНК дополнительно включает холестериновую группу, присоединенную к 3'-концу смысловой цепи, и холестериновая группа присоединяется линкером C5, и где участок двойной цепи содержит несоответствия в положениях 6, 13 и 19 смысловой цепи, где указанные положения определены относительно 5'-конца смысловой цепи, и смысловая цепь не содержит 5'-присоединения.
13. Способ по п.12, в котором антисмысловая цепь составляет двадцать одно основание в длину.
14. Способ по п.13, в котором смысловая цепь составляет девятнадцать оснований в длину, и антисмысловая цепь и смысловая цепь образуют участок двойной цепи, который составляет девятнадцать пар оснований в длину.
15. Способ по п.14, в котором антисмысловая цепь включает SEQ ID NO: 54.
16. Способ по п.15, в котором в смысловой цепи указанные нуклеотиды несоответствий в положениях 6, 13 и 19 представляют собой те же основания, что и противоположные нуклеотиды в антисмысловой цепи.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая си-РНК в терапевтически эффективном количестве, где си-РНК включает:
(а) антисмысловую цепь, которая составляет от девятнадцати до тридцати шести оснований в длину и имеет последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86 и 88;
(б) смысловую цепь, которая составляет от девятнадцати до тридцати шести оснований в длину, где антисмысловая цепь и смысловая цепь образуют участок двойной цепи из семнадцати-тридцати пар оснований, и в участке двойной цепи присутствует по крайней мере 75% комплементарность.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой на участке двойной цепи присутствуют несоответствия в одном или нескольких положениях 6, 13 или 19, где указанные положения определяют относительно 5'-конца смысловой цепи.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой в смысловой цепи положения 1 и 2 и все C и U имеют 2'-ОМе модификации, а все другие положения смысловой цепи имеют 2'-OH-группы, и в которой все C и U антисмысловой цепи имеют 2'-F-модификации, а все другие нуклеотиды антисмысловой цепи имеют 2'-OH-группы, а нуклеотид в положении 1 антисмысловой цепи фосфорилирован.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, в которой смысловая цепь составляет девятнадцать оснований в длину и антисмысловая цепь составляет двадцать одно основание в длину, и два 3'-основных основания антисмысловой цепи представляют собой присоединение UU.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой холестериновая группа присоединена к 3'-концу смысловой цепи линкером C5.