Способ получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолина
METHOD OF PRODUCING 9-AMINO-2,3,5,6,7,8-HEXAHYDRO-1H-CYCLOPENT[B]QUINOLINE

Изобретение относится к области синтеза производных 4-аминопиридина, обладающих биологической активностью. Более конкретно, изобретение относится к технологии получения замещенного 4-аминопиридина структуры 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолина CAS[62732-44-9] (формула I).
Это основание образует хлоргидрат, который в виде моногидрата известен как лекарственное вещество, имеющее международное непатентованное название ИПИДАКРИН, который является стимулятором нервно-мышечной передачи. Химическая структура ипидакрина представлена формулой (II).
Поэтому соединение 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолин(1), далее по тексту называется ипидакрин-основание. Оно является ключевым соединением в технологии получения ипидакрина, поэтому очень важно получать его из коммерчески доступного сырья, с хорошим выходом и по возможно более простой технологии. Известно, что ипидакрин - основание существует как в виде безводного вещества (I), так и в виде моногидрата CAS[1215602-03-l] или полугидрата CAS[1345684-26-5].
Описан способ получения ипидакрина-основания при использовании в качестве исходных веществ 2-амино-1-циклопентен-1-карбонитрила (другое название 1-циано-2-аминоциклопентен) и циклогексанона, взаимодействие которых осуществляют в среде полифосфорных эфиров, которые предварительно получают реакцией пятиокиси фосфора, триэтилфосфата и этанола в толуоле (патент США № 6433173).
Практическое использование этого способа получения ипидакрина - основания осложняется тем, что отсутствуют коммерческие источники 1-циано-2-аминоциклопентена (по данным ресурса SciFinder/Get Commercial Sources) и требуется его предварительное получение. Процесс же его получения является непростым и связан с рядом недостатков, описанных, в патенте РФ №2632003 (пример 3, сравнительный). Полифосфорные эфиры также необходимо предварительно получать. Поэтому процесс получения ипидакрина из 1-циано-2-аминоциклопентена имеет большую технологическую цепочку.
Другой способ синтеза ипидакрина - основания основан на внутримолекулярной перегруппировке замещенных 1,2-дигидропиримидин-4-онов под действием хлорокиси фосфора, которая приводит к получению замещенных 4-аминопиридинов (А.В. Упадышева, Н.Д. Григорьева, Ю.С. Рябокобылко, А.П. Знаменская. Химия гетероциклических соединений, 1983, №1, с. 107-111).
Замещенные 1,2-дигидропиримидин-4-оны, в отличие от 1-циано-2-аминоциклопентена, являются более доступными соединениями, а необходимый для синтеза ипидакрина-основания 1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-он (формула III), далее по тексту пиримидинон, может быть легко получен в одну стадию из коммерчески доступных адипонитрила и циклогексанона, как это описано в патенте РФ №2632003 (пример 1). Поэтому вариант синтеза ипидакрина-основания из пиримидинона под действием хлорокиси фосфора имеет более короткую технологическую цепочку и представляется более простым.
В упомянутой выше статье Упадышевой А.В. и др., которая взята нами как прототип, описано получение ипидакрина-основания (соединение IIа) из пиримидинона структурной формулы 1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-он (соединение Iа) под действием хлорокиси фосфора при температуре 110°С в среде толуола. На 0,02 моля пиримидинона Iа берут 0,03 моля хлорокиси фосфора (мольное соотношение 1:1,5) и 50 мл сухого толуола. После завершения реакции масса становится неоднородной, верхний толуольный слой отбрасывают, а вязкий коричневый остаток растворяют в водном метаноле, прибавляют водный аммиак до рН=9-10 и выпавший осадок соединения IIа отфильтровывают. Из маточника продукт дополнительно экстрагируют хлороформом. Общий выход 52,6%, содержание основного вещества не приводится. Большое количество толуола, которого в расчете на 1 моль исходного пиримидинона берут 2500 мл, приводит к большому количеству отходов, что является недостатком технологии. При увеличении количества взятой в реакцию хлорокиси фосфора, 20 мл (что составляет 32,9 г) на 0,02 моля пиримидинона Iа выход ипидакрина увеличивается до 79%. Однако такое большое количество хлорокиси фосфора (мольное соотношение 1:10) приводит к значительному увеличению количества отходов, что делает процесс малотехнологичным.
Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса получения замещенного 4-аминопиридина структуры 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолина (ипидакрин-основание).
Техническим результатом является усовершенствование технологического синтеза за счет снижения количества отходов, повышение эффективности производства ипидакрина-основания за счет повышения выхода конечного продукта.
Технический результат достигается использованием способа получения 9-амино-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]хинолина взаимодействием 1',5',6',7'-тетрагидроспиро[циклогексан-1,2'-[2Н]циклопентапиримидин]-4'(3'Н)-она с хлорокисью фосфора, взятых в мольном соотношении 1:1,5, при температуре 105-115°С. Взаимодействие проводят в среде хлорированного углеводорода количество которого составляет от 20 до 30% от объема хлорокиси фосфора, с последующей обработкой реакционной массы хлороформом и водой, водный слой экстрагируют хлороформом и далее выделение ипидакрина-основания из водного слоя проводят одним из известных методов. При этом в качестве хлорированных углеводородов используются четыреххлористый углерод, хлороформ, дихлорэтан, трихлорэтилен.
Техническая сущность предлагаемого решения заключается в следующем. С целью повышения выхода ипидакрина и снижения количества реагентов и растворителей, предлагается использовать в качестве растворителя хлорированные углеводороды, такие как хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтан, трихлорэтилен, объем которых составляет 20-30% от объема взятой в реакцию хлорокиси фосфора и при этом процесс проходит в однородной среде. Использование количества растворителя более 30% от объема хлорокиси фосфора приводит к невозможности достичь температуры процесса 105-115°С, она будет ниже. Использование количества растворителя менее 20% нецелесообразно, так как не достигается однородность массы.
Обработка полученной реакционной массы осуществляется водой и хлороформом, который экстрагирует побочно образующиеся вещества, тогда как продукт переходит в кислый водный слой. При нейтрализации кислого слоя водным аммиаком и доведении рН до значения 9-10 ипидакрин-основание выпадает в осадок, после чего его можно выделить фильтрацией или экстракцией хлороформом или комбинацией этих приемов. При фильтрации и высушивании ипидакрин-основание получается в виде гидрата, а при экстракции и последующей отгонке хлороформа ипидакрин-основание получается в виде безводного вещества.
Экстракция примесей из раствора ипидакрина является необходимой, причем часть примесей экстрагируется из кислого раствора, а после нейтрализации раствора (значение рН=7) снова проводится экстракция, так как при этом экстрагируются другие примеси. Только после экстракции примесей можно осаждать ипидакрин-основание требуемого качества.
Таким образом, предлагаемый способ получения ипидакрина - основания, в отличие от прототипа, имеет следующие преимущества:
1) за счет использования хлорированных углеводородов, снижается количество растворителя на стадии синтеза, что позволяет значительно уменьшить количество отходов;
2) за счет использования хлорированных углеводородов позволяет проводить процесс в однородной среде, что более технологично;
3) предлагается экстрагировать примеси хлороформом перед осаждением ипидакрина-основания, что позволяет улучшить качество продукта.
В результате увеличен выход ипидакрина-основания с 52,6 до 90% в расчете на исходный пиримидинон.
Настоящее изобретение поясняется приведенными ниже примерами.
Пример 1 (сравнительный, с толуолом)
В реактор, содержащий 250 мл толуола, загружают 20,6 г (0,1 г-моля) пиримидинона, 14,0 мл (0,15 г-моля) хлорокиси фосфора и смесь кипятят 5 ч. Масса становится неоднородной, толуольный слой отделяют декантацией, а к остатку приливают смесь 100 мл метанола и 100 мл воды, затем добавляют концентрированный водный раствор аммиака до рН=9-10. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Фильтрат экстрагируют хлороформом, из экстракта отгоняют растворитель и получают дополнительное количество продукта. Общий выход 52,6%.
Пример 2 (с хлороформом)
В реактор загружают 30,0 г (0,145 г-моля) пиримидинона, 20,5 мл (0,22 г-моля) хлорокиси фосфора и 4,1 мл хлороформа (20% от объема хлорокиси фосфора). Смесь нагревают и выдерживают при температуре 105-110°С в течение 14 ч. Реакционную массу охлаждают до 60°С, приливают к ней 115 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Затем приливают 350 мл воды и снова перемешивают. Отделяют водный слой и экстрагируют его хлороформом (75 мл × 2). К водному слою прибавляют водный аммиак до рН=7 и снова экстрагируют хлороформом (75 мл × 3).К водному слою прибавляют 3 г активированного угля, кипятят 1,5 часа и уголь отфильтровывают. К фильтрату при температуре 20-25°С прибавляют водный аммиак до рН=9-10 и полученную суспензию охлаждают до 2-5°С и оставляют на 12 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают до постоянного веса при 40-45°С.
Получают 21,1 г ипидакрина-основания в виде моногидрата, содержание основного вещества (без учета влаги) 98,9%. Фильтрат экстрагируют 200 мл хлороформа, отгоняют растворитель из экстракта и получают дополнительно 2,58 г продукта в виде безводного вещества. Общий выход 79,0%. Отгон хлороформа возвращают в процесс.
Пример 3 (с четыреххлористым углеродом)
В реактор загружают 20,6 г (0,1 г-моля) пиримидинона, 14,0 мл (0,15 г-моля) хлорокиси фосфора и 4,2 мл четыреххлористого углерода (30% от объема хлорокиси фосфора). Смесь нагревают и выдерживают при температуре 105-115°С в течение 14,0 ч. Реакционную массу охлаждают до 60°С и приливают 75 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Затем приливают 500 мл воды и снова перемешивают.
Далее обрабатывают, как в примере 2. Получают 14,2 г ипидакрина-основания в виде моногидрата, содержание основного вещества 98,0%. После экстракции фильтрата хлороформом получают дополнительно 2,35 г безводного вещества. Общий выход 80,0%. Отгон хлороформа возвращают в процесс.
Пример 4 (с дихлорэтаном)
В реактор загружают 30,90 г (0,15 г-моля) пиримидинона, 21 мл (0,225 г-моля) хлорокиси фосфора и 5,5 мл дихлорэтана (26% от объема хлорокиси фосфора). Смесь нагревают и выдерживают при температуре 105-115°С в течение 14 ч. Реакционную массу охлаждают до 60°С и приливают 50 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Затем приливают 550 мл воды и снова перемешивают. Далее обрабатывают, как в примере 2.
Получают 24,36 г ипидакрина-основания в виде моногидрата, содержание основного вещества 99,0%, после экстракции маточника получают дополнительно 2,27 г продукта в виде безводного вещества. Общий выход 86%. Отгон хлороформа возвращают в процесс.
Пример 5 (с трихлорэтиленом)
В реактор загружают 30,90 г (0,15 г-моля) пиримидинона, 21 мл (0,225 г-моля) хлорокиси фосфора и 5,5 мл трихлорэтилена (26% от объема хлорокиси фосфора). Смесь нагревают и выдерживают при температуре 105-115°С в течение 14,0 ч. Реакционную массу охлаждают до 60°С и приливают 65 мл хлороформа и перемешивают до полного растворения. Затем приливают 600 мл воды и снова перемешивают. Далее обрабатывают, как в примере 2. Получают 24,7 г ипидакрина-основания в виде моногидрата, содержание основного вещества 99,2%, после экстракции маточника получают дополнительно 3,0 г продукта в виде безводного вещества. Общий выход 90,0%. Отгон хлороформа возвращают в процесс.
Пример 6 (с экстракцией вместо фильтрации)
Процесс проводят, как описано в примере 5. Полученную суспензию ипидакрина-основания экстрагируют хлороформом (250 мл × 2), после отгонки хлороформа из экстракта получают 25,83 г ипидакрина-основания в виде безводного продукта, а отгон хлороформа возвращают на экстракцию. Содержание основного вещества 98,4%, выход 90,0%.
Пример 7 (получение ипидакрина в виде хлоргидрата,гидрата).
Суспензию ипидакрина-основания, полученную в любом из примеров 2-6, экстрагируют хлороформом (250 мл × 2) для извлечения ипидакрина-основания. Экстракт промывают водой (30 мл × 2) и прибавляют к нему концентрированную соляную кислоту до рН=3,5-4 или пропускают газообразный хлористый водород до рН=3,5-4 и полученную суспензию отфильтровывают, высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Получают ипидакрин в виде хлоргидрата, гидрата с почти количественным выходом. Такой вариант получения ипидакрина исключает выделение ипидакрина-основания и сокращает технологическую схему.