СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ, ИНГИБИРУЮЩИХ РО-КИНАЗУ

1. Способ получения соединения формулы VII, включающий стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы I, соединения формулы II, кислоты, имеющей рКа<5, с восстановителем, с получением соединения формулы III;
где Pg представляет собой защитную группу;
1
n равен 1 или 2;
2
n равен 1, 2 или 3;
1
2
при условии, что в случае, когда n равен 2, n равен 2 или 3; и
1
2
3
4
5
6
R, R, R, R, R и R независимо представляют собой водород, галоген, алкил, алкенил, алкинил, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, гидроксил, алкокси, алкенокси или алкинокси;
(b) взаимодействия соединения формулы III с кислотным хиральным разделяющим агентом, с получением диастереомерной соли, представленной формулой IV;
(с) взаимодействие диастереомерной соли с водным раствором основания для удаления кислотного хирального разделяющего агента и затем удаление защитной группы в условиях снятия защиты, с получением соединения формулы V;
(d) взаимодействия соединения формулы V с соединением формулы VI с образованием соединения формулы VII;
1
6
1
2
где R-R, n и n являются такими, как определено выше;
А представляет собой арил или гетероарил;
Х представляет собой от 0 до 5 заместителей на А и выбран из группы, включающей: гидрокси, оксо, нитро, метокси, этокси, алкокси, замещенный алкокси, трифторметокси, галогеналкокси, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, пропил, бутил, алкил, алкенил, алкинил, замещенный алкил, трифторметил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тио, алкилтио, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамидо, замещенный карбоксамидо, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилсульфониламино, сульфонамидо, замещенный сульфонамидо, циано, амино, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, ациламино, амидино, амидоксимо, гидроксамоил, уреидо, замещенный уреидо, фенил, арил, замещенный арил, арилокси, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, пиридил, имидазолил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, пирролидинил, пиперидинил, морфолино, гетероцикл, (гетероцикл)окси и (гетероцикл)алкил;
2
2
2
Q представляет собой -СН-, -СНСН- или отсутствует;
2
7
7
3
L представляет собой СНО, хлор, бром, йод или O-SO-R; где R означает метил, этил, CF, п-толил, фенил или п-нитрофенил.
2. Способ по п.1, в котором указанный кислотный хиральный разделяющий агент представляет собой (R)- или (S)-энантиомер винной кислоты, (R)- или (S)-энантиомер дибензоилвинной кислоты, (R)- или (S)-энантиомер ди-п-толуоилвинной кислоты, (R)- или (S)-энантиомер камфор-10-сульфоновой кислоты или (R)- или (S)-энантиомер миндальной кислоты.
3. Способ получения соединения формулы VII, включающий стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы I и соединения формулы II с восстановителем, с получением соединения формулы III;
где Pg представляет собой защитную группу;
1
n равен 1 или 2;
2
n равен 1, 2 или 3;
1
2
при условии, что в случае, когда n равен 2, n равен 2 или 3; и
1
2
3
4
5
6
R, R, R, R, R и R независимо представляют собой водород, галоген, алкил, алкенил, алкинил, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, гидроксил, алкокси, алкенокси или алкинокси;
(b) удаления защитной группы в соединении формулы III в условиях снятия защиты, с получением соединения формулы VIII;
(с) взаимодействия соединения формулы VIII с соединением формулы VI, с получением соединения формулы IX;
1
6
1
2
где R-R, n и n являются такими, как определено выше;
А представляет собой арил или гетероарил;
Х представляет собой от 0 до 5 заместителей на А и выбран из группы, включающей: гидрокси, оксо, нитро, метокси, этокси, алкокси, замещенный алкокси, трифторметокси, галогеналкокси, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, пропил, бутил, алкил, алкенил, алкинил, замещенный алкил, трифторметил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тио, алкилтио, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамидо, замещенный карбоксамидо, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилсульфониламино, сульфонамидо, замещенный сульфонамидо, циано, амино, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, ациламино, амидино, амидоксимо, гидроксамоил, уреидо, замещенный уреидо, фенил, арил, замещенный арил, арилокси, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, пиридил, имидазолил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, пирролидинил, пиперидинил, морфолино, гетероцикл, (гетероцикл)окси и (гетероцикл)алкил;
2
2
2
Q представляет собой -CH-, -СНСН- или отсутствует;
2
7
7
3
L представляет собой СНО, хлор, бром, йод или O-SO-R; где R означает метил, этил, CF, п-толил, фенил или п-нитрофенил;
(d) взаимодействия соединения формулы IX с кислотным хиральным разделяющим агентом, с получением диастереомерной соли, представленной формулой X;
(е) взаимодействия диастереомерной соли с водным раствором основания для удаления кислотного хирального разделяющего агента, с получением соединения формулы VII.
4. Способ по п.3, в котором указанный кислотный хиральный разделяющий агент представляет собой (R)- или (S)-энантиомер винной кислоты, (R)- или (S)-энантиомер дибензоилвинной кислоты, (R)- или (S)-энантиомер ди-п-толуоилвинной кислоты, (R)- или (S)-энантиомер камфор-10-сульфоновой кислоты или (R)- или (S)-энантиомер миндальной кислоты.
5. Способ получения соединения формулы VII, включающий стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы XI и соединения формулы II с восстановителем, с получением соединения формулы IX;
1
где n равен 1 или 2;
2
n равен 1, 2 или 3;
1
2
при условии, что в случае, когда n равен 2, n равен 2 или 3; и
1
2
3
4
5
6
R, R, R, R, R и R независимо представляют собой водород, галоген, алкил, алкенил, алкинил, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, гидроксил, алкокси, алкенокси или алкинокси;
А представляет собой арил или гетероарил;
Х представляет собой от 0 до 5 заместителей на А и выбран из группы, включающей: гидрокси, оксо, нитро, метокси, этокси, алкокси, замещенный алкокси, трифторметокси, галогеналкокси, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, пропил, бутил, алкил, алкенил, алкинил, замещенный алкил, трифторметил, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, тио, алкилтио, ацил, карбокси, алкоксикарбонил, карбоксамидо, замещенный карбоксамидо, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилсульфониламино, сульфонамидо, замещенный сульфонамидо, циано, амино, замещенный амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, ациламино, амидино, амидоксимо, гидроксамоил, уреидо, замещенный уреидо, фенил, арил, замещенный арил, арилокси, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, пиридил, имидазолил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкилокси, пирролидинил, пиперидинил, морфолино, гетероцикл, (гетероцикл)окси и (гетероцикл)алкил;
2
2
2
Q представляет собой -СН-, -CHCH- или отсутствует;
2
7
7
3
L представляет собой СНО, хлор, бром, йод или O-SO-R; где R означает метил, этил, CF, п-толил, фенил или п-нитрофенил;
(b) взаимодействия соединения формулы IX с кислотным хиральным разделяющим агентом, с получением диастереомерной соли, представленной формулой X;
(с) взаимодействия диастереомерной соли с водным раствором основания для удаления кислотного хирального разделяющего агента в соединении формулы X, с получением соединения формулы VII.
6. Способ по п.5, в котором указанный кислотный хиральный разделяющий агент представляет собой (R)- или (S)-энантиомер винной кислоты, (R)- или (S)-энантиомер дибензоилвинной кислоты, (R)- или (S)-энантиомер ди-п-толуоилвинной кислоты, (R)- или (S)-энантиомер камфор-10-сульфоновой кислоты или (R)- или (S)-энантиомер миндальной кислоты.
7. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(а) соли (R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанола с 2,5-дигидроксибензойной кислотой,
(b) соли (R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанола с L-винной кислотой,
и (с) дифосфатной соли (R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино) пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этилбензоата,
или его твердая кристаллическая форма.
8. Соединение по п.7, представляющее собой соль (R)-2-{3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанола с 2,5-дигидроксибензойной кислотой в твердой кристаллической форме.
9. Соединение по п.7, представляющее собой соль (R)-2-[3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этанола с L-винной кислотой в твердой форме.
10. Соединение по п.1, представляющее собой дифосфатную соль (R)-2-(3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)этилбензоата в твердой кристаллической форме.
11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(а) 2-пропанолсольвата соли (R)-трет-бутил 3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилата с дибензоил-D-винной кислотой,
(b) (R)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина,
(с) соли (R)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с янтарной кислотой,
(d) соли (R)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с фумаровой кислотой,
и (е) соли (R)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с угольной кислотой,
или его твердая кристаллическая форма.
12. Соединение по п.11, представляющее собой 2-пропанолсольват соли (R)-трет-бутил 3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-карбоксилата с дибензоил-D-винной кислотой в твердой кристаллической форме.
13 Соединение по п.11, представляющее собой (R)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин в твердой кристаллической форме.
14. Соединение по п.11, представляющее собой соль (R)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с янтарной кислотой в твердой кристаллической форме.
15. Соединение по п.11, представляющее собой соль (R)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с фумаровой кислотой в твердой кристаллической форме.
16. Соединение по п.11, представляющее собой соль (R)-N-(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амина с угольной кислотой в твердой кристаллической форме.
17. 2-(3-Формилфенокси)этилбензоат
или его твердая кристаллическая форма.
18. Соединение по п.17, в твердой кристаллической форме.