АДЕНОВИРУСЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ АДЕНОВИРУСОВ

1. Рекомбинантный онколитический аденовирус (Ad), содержащий геном Ad на основе человеческого штамма Ad6, содержащий нуклеиновые кислоты, кодирующие полипептиды гексонов из человеческого штамма Ad6, где нуклеиновые кислоты, кодирующие по меньшей мере два полипептида гипервариабельной области гексона (HVR) из человеческого штамма Ad6, заменены нуклеиновыми кислотами, кодирующими по меньшей мере два полипептида HVR из человеческого штамма Ad57 Ad.
2. Рекомбинантный онколитический Ad по п. 1, в котором нуклеиновые кислоты, которые кодируют полипептид HVR 1 штамма Ad 6, имеющий аминокислоты 16-52 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR 1 штамма Ad 57, имеющий аминокислоты 16-51 SEQ ID NO:78,
нуклеиновые кислоты, которые кодируют полипептид HVR 2 штамма Ad6 Ad, имеющий аминокислоты 68-83 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR 2 штамма Ad57 Ad, имеющий аминокислоты 67-81 SEQ ID NO: 78,
нуклеиновые кислоты, которые кодируют полипептид HVR 3 штамма Ad6 Ad, имеющий аминокислоты 101-107 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR 3 штамма Ad57 Ad, имеющий аминокислоты 99-105 SEQ ID NO: 78,
нуклеиновые кислоты, которые кодируют полипептид HVR 4 штамма Ad6 Ad, имеющий аминокислоты 137-149 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR 4 штамма Ad57 Ad, содержащий аминокислоты 135-147 SEQ ID NO: 78,
нуклеиновые кислоты, кодирующие полипептид HVR 5 штамма Ad6 Ad, имеющий аминокислоты 156-171 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR 5 штамма Ad57 Ad, имеющий аминокислоты 154-169 SEQ ID NO: 78,
нуклеиновые кислоты, кодирующие полипептид HVR 6 штамма Ad6 Ad, имеющий аминокислоты 193-202 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR 6 штамма Ad57 Ad, имеющий аминокислоты 191-200 SEQ ID NO: 78 и
нуклеиновые кислоты, которые кодируют полипептид HVR 7 штамма Ad6 Ad, имеющий аминокислоты 307-347 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR 7 штамма Ad57 Ad, содержащий аминокислоты 305-343 SEQ ID NO: 78.
3. Рекомбинантный онколитический Ad по п. 1, дополнительно содержащий нуклеиновые кислоты, кодирующие полипептиды капсидного гексона, имеющие аминокислотную последовательность, указанную в SEQ ID NO: 49.
4. Рекомбинантный онколитический Ad по п. 2 или 3, который представляет собой Ad657.
5. Рекомбинантный онколитический Ad по п. 1, в котором нуклеиновые кислоты, которые кодируют полипептид HVR 2 штамма Ad6 Ad6, имеющий аминокислоты 68-83 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR2 штамма Ad57 Ad, имеющий аминокислоты 67-81 SEQ ID NO: 78,
нуклеиновые кислоты, которые кодируют полипептид HVR 3 штамма Ad6 Ad, имеющий аминокислоты 101-107 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR 3 штамма Ad57 Ad, имеющий аминокислоты 99-105 SEQ ID NO: 78,
нуклеиновые кислоты, которые кодируют полипептид HVR 4 штамма Ad6 Ad, имеющий аминокислоты 137-149 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR 4 штамма Ad57 Ad, имеющий аминокислоты 135-147 SEQ ID NO: 78,
нуклеиновые кислоты, которые кодируют полипептид HVR 5 штамма Ad6 Ad, имеющий аминокислоты 156-171 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR 5 штамма Ad57 Ad, имеющий аминокислоты 154-169 SEQ ID NO: 78 и
нуклеиновые кислоты, которые кодируют полипептид HVR 6 штамма Ad6 Ad, имеющий аминокислоты 193-202 SEQ ID NO: 77, заменены нуклеиновыми кислотами, которые кодируют полипептид HVR 6 штамма Ad57 Ad, имеющий аминокислоты 191-200 SEQ ID NO: 78.
6. Рекомбинантный онколитический Ad по п. 1, содержащий полипептиды капсидного гексона, содержащие аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 59.
7. Рекомбинантный онколитический Ad по п. 5 или 6, который представляет собой Ad6/57/6.
8. Рекомбинантный онколитический Ad по любому из пп. 1-7, содержащий нуклеиновые кислоты, кодирующие один или более нацеливающих полипептидов, антигенных полипептидов, ферментов, рецепторов, антител, цитокинов или лигандов.
9. Рекомбинантный онколитический Ad по п. 8, в котором нацеливающий полипептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 1-41 и SEQ ID NO: 46-47.
10. Рекомбинантный онколитический Ad по любому из пп. 1-9, в котором аминокислотная замена представляет собой цистеин, а аминокислотная модификация выбрана из пегилирования и бапилирования.
11. Рекомбинантный онколитический Ad по любому из пп. 1-10, в котором рекомбинантный Ad представляет собой условно реплицирующийся Ad (CRAd).
12. Рекомбинантный онколитический Ad по любому из пп. 1-10, содержащий нуклеиновые кислоты, кодирующие аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44 или SEQ ID NO: 45.
13. Рекомбинантный онколитический Ad по любому из пп. 1-11, содержащий нуклеиновые кислоты, кодирующие один или более полипептидов модифицированных волокон.
14. Рекомбинантный онколитический аденовирус (Ad) по п. 13, в котором полипептиды модифицированных волокон содержат гетерологичный полипептид волокна Ad35, необязательно содержащий 7 лизинов (пептид K7), или полипептид волокна C68 шимпанзе, необязательно содержащий 7 лизинов (пептид K7), или их комбинации.
15. Рекомбинантный онколитический аденовирус (Ad) по п. 14, в котором полипептиды модифицированных волокон содержат аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 65 или их комбинации.
16. Рекомбинантный онколитический Ad по любому из пп. 1-15, содержащий одну или более нуклеиновых кислот, кодирующих один или более белков, гетерологичных штаммам Ad.
17. Рекомбинантный онколитический Ad по п. 16, в котором гетерологичные белки выбраны из терапевтических полипептидов, нацеливающих полипептидов, антигенных полипептидов, ферментов, рецепторов, цитокинов и лигандов.
18. Рекомбинантный онколитический аденовирус (Ad) по п. 17, в котором антигенный полипептид представляет собой альфа-полипептид человеческого фолатного рецептора.
19. Рекомбинантный онколитический Ad по п. 17, в котором гетерологичные белки выбраны из антител, лиганда 4-1BB (4-1BBL), фактора, стимулирующего макрофаги гранулоцитов человека (hGMCSF), лиганда CD40 (CD40L), белка запрограммированной гибели 1 (PD-1), интерлейкина-21 (IL-21) и пептидов хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL).
20. Рекомбинантный аденовирус (Ad) по любому из пп. 1-19 для применения в способе лечения рака у млекопитающего.
21. Применение рекомбинантного онколитического аденовируса (Ad) по любому из пп. 1-19 в получении лекарственного средства для лечения рака у млекопитающего.
22. Ad для применения по п. 20 или применение по п. 21, где указанный рак выбран из группы, состоящей из рака предстательной железы, рака яичников, рака легких, гепатоцеллюлярной карциномы, рака поджелудочной железы, рака почки, меланомы, рака мозга, рака толстой кишки, лимфома, миелома, лимфоцитарного лейкоза и миелогенного лейкоза.
23. Ad для применения по любому из пп. 20-22, где Ad предназначен для системного введения.
24. Ad для применения по п. 23, где системное введение включает внутримышечное, интраназальное или внутривенное введение.
25. Ad для применения по любому из пп. 20-22, где Ad предназначен для местного введения.
26. Ad для применения по п. 25, где указанное местное введение включает внутриопухолевую инъекцию.
27. Применение рекомбинантного онколитического аденовируса (Ad) на основе человеческого штамма Ad6, который содержит полипептиды капсидного гексона, где по меньшей мере два полипептида гипервариабельной области гексона (HVR) полипептида капсидного гексона Ad6 человека заменены по меньшей мере двумя полипептидами HVR из человеческого штамма Ad Ad57, в получении лекарственного средства для лечения рака.