Способ определения тактики лечения симптомов нижних мочевых путей, ассоциированных с доброкачественной гиперплазией простаты на фоне дефицита тестостерона
METHOD FOR DETERMINATION OF TREATMENT STRATEGY FOR LOWER URINARY TRACT SYMPTOMS ASSOCIATED WITH BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA AGAINST THE BACKGROUND OF TESTOSTERONE DEFICIENCY

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к урологии и может быть использовано для определения тактики лечения симптомов нижних мочевых путей, ассоциированных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) на фоне дефицита тестостерона.
По современным представлениям симптомы нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП) - широко распространены у мужчин старше 40 лет и оказывают значительное влияние на качество их жизни, приводя к существенному ухудшению качества жизни. [Корнеев И.А., Алексеева Т.А., Аль-Шукри С.Х., Пушкарь Д.Ю., 2016]. Этот термин впервые был введен в практику в 2000 году [Gravas S, BachT, Drake М, Gacci М, GratzkeC, HerrmannTRW, et al. 2000]. СНМП - имеют многофакторную этиологию и неспецифичны в отношении широкого круга состояний.
У мужчин наиболее часто их наблюдают при заболеваниях предстательной железы (ПЖ) (доброкачественная гиперплазия, рак, простатит), мочевого пузыря, уретры, синдроме хронической тазовой боли, нейрогенных нарушениях мочевых путей и тазового дна и пр. [Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И., 2017]. СНМП подразделяются на симптомы фазы накопления мочи (ирритативные), фазы опорожнения мочевого пузыря (обструктивные) и постмикционные.
Патогенез СНМП, ассоциированных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), является многофакторным и связан с возрастными хронологическими нарушениями как гормонального фона мужского организма, так и с ухудшением кровоснабжения тазовых органов, в том числе ПЖ, вследствие эндотелиальной дисфункции, что приводит к нарушению регуляции пролиферации клеток железистого эпителия и стромы ПЖ и к гиперактивности альфа-адренорецепторов и М-холинорецепторов нижних мочевых путей и ПЖ, приводящих к дезадаптации детрузора и прогрессированию обструктивных и/или ирритативных симптомов нижних мочевых путей. [Пушкарь, Д.Ю. и др., 2017, Тюзиков, И.А. и др., 2016, Chatterjee, В., 2003, McVary, K.Т. et al., 2005, Baas, W. et al., 2016].
Среди мужчин в возрасте от 40 до 79 лет распространенность биохимического андрогенодефицита и клинически выраженного дефицита тестостерона достигает 2,1-5,7%. Причем частота низкого уровня тестостерона без значимых клинических симптомов в этой же возрастной группе составляет 12,8% [Ефремов Е.А., Красняк С.С., 2017]. Тестостерон - основной половой гормон у мужчин, который до 90% (6-7 мг в день) секретируется яичками, и лишь 5-10% - путем превращения С19-стероидов, клетками сетчатой зоны коры надпочечниками, а также самой простатой. Одним из главных органов-мишеней для тестостерона является простата [Traish A.M., 2011].
Доказано влияние дефицита тестостерона (ДТ) на общее состояние мужчин, взаимосвязь развития и течения многих соматических заболеваний, в том числе заболеваний простаты. При ДТ в органах мишенях мочевых путей и репродуктивной системы мужчин формируется каскад патофизиологических нарушений, ведущим среди которых является дефицит NO, приводящий к ишемии органов мочевыводящих путей и репродуктивных органов, в том числе и простаты. Данные обстоятельства ведут к формированию гиповаскулярных и аваскулярных участков в простате, обуславливающие развитие СНМП [Тюзиков И.А., 2013 и соавт., 2013; Гусова З.Р., и соавт., 2014; Хрипун И.А., и соавт., 2014; Коган М.И.. и соавт., 2014; Черный А.А., 2015]. Тестостерон определяет характер пролиферации ткани простаты, т.е. гиперплазии. При нормальном уровне тестостерона в ней регистрируют железистую гиперплазию, а при ДТ отмечают фиброзную гиперплазию. Современная фармакотерапия ДГПЖ включает различные лекарственные препараты, влияющие на различные звенья патогенеза ДГПЖ. Лекарственную терапию получают 85-90% пациентов с ДГПЖ, и только 10-15% из них подвергаются оперативному вмешательству в связи с прогрессирующим течением заболевания. В настоящее время медикаментозная терапия ДГПЖ включает традиционно два основных класса препаратов: α-адреноб локаторы (доксазозин, альфузозин, теразозин, тамсулозин и силодозин) и ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид, дутастерид), которые не всегда устраивают пациентов вследствие отсутствия эффекта от проводимой терапии и негативного влияния на различные составляющие сексуальной функции (Ибишев X.С., Крайний П.А., Митусов В.В., и соавт., 2019).
Низкий уровень общего тестостерона в сыворотке крови является для простаты определяющим триггером, запускающим механизмы 5-α-редуктазной активности и эпителиальной (меньше стромальной) пролиферации. В связи с избыточным расходованием основного субстрата - тестостерона - по механизму 5-α-редуктазной трансформации уменьшается образование других побочных продуктов метаболизма тестостерона в простате (в частности, образование андростендиола) [Medina J.J., Parra R.O., Moore R.G., 1999]. Кроме того, уровень общего тестостерона в сыворотке крови, влияет на характер пролиферации простаты. При высоком уровне общего тестостерона в сыворотке крови отмечается железистая пролиферация. Данное обстоятельство является определяющим при назначении консервативной терапии СНМП, ассоциируемых на фоне ДГПЖ (Коган М.И., и соавт., 2000). Возникающий дефицит андростендиола в предстательной железе сопровождается активацией α-адренорецепторов шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, так как андростендиол является природным блокатором этого типа α-рецепторов. Это клинически манифестируется различными симптомами нижних мочевых путей (СНМП) даже в отсутствие какого-либо заболевания предстательной железы и при небольших размерах предстательной железы. [Medina J.J., Parra R.O., Moore R.G., 1999]. Именно поэтому столь важным является определение наличие гипогонадного или эугонадного состояния пациента, от которого зависит, тактика лечения.
Проведенными исследованиями по научно-медицинской и патентной литературе выявлены различные способы определения тактики лечения ДГПЖ.
Известен способ выбора метода лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы предусматривает клинико-инструментальное обследование пациента, при котором фиксируют показатели социального характера: возраст больного, наличие сопутствующей патологии, показатель международной шкалы простатических симптомов, показатель международной шкалы оценки качества жизни, предполагаемое время утраты нетрудоспособности на период лечения, характер трудовой деятельности после лечения и показатели инструментального обследования: масса предстательной железы, количество остаточной мочи, характер рубцово-склеротических изменений простаты, показатель объемной скорости мочеиспускания, характер роста долей предстательной железы, коэффициент растяжения мышц мочевого пузыря, после чего по формуле К.с.б.=(А+Б+В+Г+Д+Е)×(Ж+3+И+К+Л+М), определяют с учетом трехбальной шкалы коэффициент состояния здоровья больного и тяжести патологического процесса (патент РФ №2124314, от 10.01.1999) и выбирают в зависимости от коэффициента консервативное лечение, лазерную абляцию простаты, трансуретральную резекцию простаты, аденомэктомию.
Недостатком способа является сложность определения и оценки большого количества факторов, что отражается на его точности.
Известен способ определения вида лечения больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, включающий определение скорости мочеиспускания путем урофлоуметрии, отличающийся тем, что в течение двух недель назначают α1-адреноблокатор, после чего проводят повторную урофлоуметрию, и в случае увеличения скорости мочеиспускания продолжают медикаментозную терапию, а в случае ухудшения этого показателя назначают хирургическое лечение (патент РФ №2205001, от 27.05.2003).
Недостатком способа является отсутствие дифференциального подхода к лечению заболеваний предстательной железы в зависимости от характера гиперплазии и патогенеза СНМП, кроме того не определяется характер СНМП - обструктивные или ирритативные.
Известны лекарственное средство для лечения заболеваний предстательной железы и способ лечения заболеваний предстательной железы (патент РФ №2531049, от 20.10.2014). Лекарственное средство для лечения заболеваний предстательной железы, содержащее активированную -потенцированную форму антител к простатоспецифическому антигену, отличающееся тем, что выполнено в виде фармацевтической композиции и содержит в качестве дополнительного - усиливающего компонента активированную - потенцированную форму антител к эндотелиальной NO-синтазе. Способ лечения заболеваний предстательной железы путем введения в организм активированной - потенцированной формы антител к простатоспецифическому антигену, характеризующийся тем, что дополнительно одновременно сочетано вводят активированную потенцированную форму сверхмалых доз аффинно очищенных антител к эндотелиальной NO-синтазе. Введение такого комбинированного лекарственного средства обеспечивает эффективное лечение заболеваний предстательной железы за счет синергетического действия входящих в него компонентов, заключающегося в усилении антипролиферативного, противовоспалительного эффектов и улучшении функционального состояния простаты.
Недостатком способа является отсутствие дифференциального подхода к лечению заболеваний предстательной железы в зависимости от характера гиперплазии и патогенеза СНМП, т.е. не оценивается уровень тестостерона.
Наиболее близким техническим решением, взятым нами за прототип, является, способ интермиттирующей терапии у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), включающий выполнение клинико-инструментального обследования пациента с ДГПЖ и назначение фармпрепаратов, отличающийся тем, что у пациента определяют показатель общего ПСА и показатель общего тестостерона в сыворотке крови до начала лечения, включающего дутастерид в дозировке 0,5 мг 1 раз в сутки и тамсулозин в дозировке 0,4 мг 1 раз в сутки, и через каждые 3 месяца после лечения, определяют значение лабораторного маркера эффективности терапии при значении лабораторного маркера эффективности терапии равном 3 или более указанную терапию пациенту отменяют, при уменьшении значения лабораторного маркера эффективности терапии менее 3 указанную терапию возобновляют (патент РФ №2531944, от 27.10.2014).
К недостаткам данного способа-прототипа можно отнести то, что не был определен характер СНМП (превалирование ирритативных или обструктивных), позволяющий определить индивидуальную тактику терапии СНМП в зависимости от уровня общего тестостерона в сыворотке крови и характера СНМП, а определялась только продолжительность лечения.
Указанные недостатки устраняются в заявляемом изобретении.
Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является разработка достоверных критериев определения информативных маркеров, позволяющих определить тактику лечения СНМП, ассоциированных с доброкачественной гиперплазией простаты на фоне дефицита тестостерона, при одновременной простоте и доступности предлагаемого способа для широкого практического применения.
Поставленная задача решается тем, что определение тактики лечения СНМП, ассоциированных с доброкачественной гиперплазией простаты на фоне дефицитом тестостерона, включающее выполнение клинико-инструментального обследования пациента с ДГПЖ и назначение фармпрепаратов, заключается в том, что оценивают жалобы пациента по шкале IPSS, определяют характер гиперплазии при пальцевом ректальном исследовании, определяют методом ИФА уровень общего тестостерона в сыворотке крови до начала лечения; если по шкале IPSS преобладают ирритативные симптомы над обструктивными, при пальцевом ректальном исследовании выявляют плотную консистенцию ПЖ, а уровень общего тестостерона в сыворотке крови ниже 12,1 нмоль/л - пациенту назначают гормональную терапию; если по шкале IPSS преобладают обструктивные симптомы над ирритативными, при пальцевом ректальном исследовании выявляют туго-эластичную консистенцию, а уровень общего тестостерона в сыворотке крови выше 12,1 нмоль/л, пациенту назначают стандартную терапию согласно федеральным рекомендациям Российского общества урологов альфа-адреноблокаторами.
Технический результат заявляемого способа заключается в определении с высокой точностью тактики лечения больного с СНМП, ассоциированных с доброкачественной гиперплазией простаты на фоне дефицита тестостерона, что позволяет повысить эффективность лечения при данной нозологии, тем самым повысить качество жизни пациентов.
Подробное описание способа и примеры его клинического выполнения
При оценке СНМП, ассоциированных с доброкачественной гиперплазией простаты на фоне дефицита тестостерона, пациентам выполнялось комплексное мультидисциплинарное урологическое обследование. После тщательного сбора жалоб и анамнеза заболевания, объективного осмотра больного применяли лабораторные, уродинамические, ультразвуковые методы диагностики. Также пациент заполняет шкалу IPSS, с помощью которой оценивается характер СНМП. IPSS (International Prostate Symptom Score) - Международная система суммарной оценки заболеваний предстательной железы, которая применяется во всем мире для определения степени и характера урологических расстройств у мужчины. Тест помогает оценить выраженность нарушений мочеиспускания, в большинстве случаев, у пациентов с заболеваниями ПЖ. В анкете представлено 7 вопросов, касающихся нарушений мочеиспускания, которые мужчина наблюдал за последние 4 недели. Дополнительно также представлен текст для определения качества жизни по причине расстройств. При ответе на вопросы учитывается тяжесть симптомов, которые соответствуют определенному баллу.
Таким образом, по данной шкале можно определить сумму баллов ирритативных и обструктивных симптомов, и сделать вывод - какой из них преобладает у данного пациента.
Пациенту выполняют пальцевое ректальное исследование, оценивают предстательную железу (размеры, форму, однородности внешней поверхности и внутренней структуры железы.).
Исследуют методом ИФА уровень тестостерона (Тс). Перед забором крови для определения уровня общего тестостерона в сыворотке крови, пациент за три дня до исследования соблюдает диету с исключением животных жиров. В течение 12 часов до забора крови пациенты не употребляют пишу, пьют только простую воду, за 24 часа до анализа не курят, не занимаются тяжелыми физическими нагрузками, в том числе спортивными. В день исследования утром (с 07.00 до 09.00 час), натощак осуществляют забор крови из локтевой вены на исследование содержания общего тестостерона согласно «Руководству по лабораторным методам диагностики.» (М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009. - 800 с.). Исследование выполняют радиоиммунологическим методом с использованием наборов Immunotech (Чехия) IM-1119, А-21854, IM-1381, IM-2125, EIA-2330.
Таким образом, врач получает индивидуальные объективные критерии и информативные маркеры, позволяющие обоснованную тактику лечения, подобрать соответствующую медикаментозную терапию.
Если по шкале IPSS преобладают ирритативные симптомы над обструктивными, при пальцевом ректальном исследовании отмечают плотную консистенцию ПЖ (т.е. в простате преобладает фиброзная гиперплазия, более характерная для тестостерон дефицитного состояния), а уровень общего тестостерона в сыворотке крови ниже 12,1 нмоль/л - пациенту назначают гормональную терапию (например, Адрогель - 5 г, один раз в сутки, трандермально на область плеча и предплечья, в течении 6 месяцев).
Если по шкале IPSS преобладают обструктивные симптомы над ирритативными, при пальцевом ректальном исследовании отмечают туго-эластичную консистенцию ПЖ (т.е, в простате преобладает железистая гиперплазия, которая характерная для мужчин с уровнем тестостерона, соответствующим нормативному значению), а уровень общего тестостерона в сыворотке крови выше 12,1 нмоль/л, пациенту назначают стандартную терапию согласно федеральным рекомендациям Российского общества урологов альфа-адреноблокаторами (например, Тамулозин - 0,4 мг по 1 капсуле × 1 раз в сутки, в течении 6 мес.).
Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1.
Больной И-ев, 61 лет, обратился с жалобами на затруднение мочеиспускание. Болеет около 2 лет, за медицинской помощью не обращался. Результаты обследования пациента:
При оценке жалоб по шкале IPSS: отмечено преобладание обструктивных симптомов. Пальцевое ректальное исследование простаты: простата туго-эластичной консистенции, междолевая борозда не сохранена.
3
ИФА сыворотки крови на гормональный статус: общий тестостерон - 12,5 нмоль/л. ТРУЗИ простаты: объем 65,8 см. Простата увеличена. Контуры неровные, волнистые, границы зон сглажены, эхогенность снижена, диффузно-неоднородная структура предстательной железы.
На основании жалоб, объективного осмотра и полученных результатов лабораторных, сонографических методв обследований выставлен диагноз - Гиперплазия простаты.
Резюме: у пациента выявлены СНМП, ассоциированные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Согласно заявляемой методике, пациенту назначена терапия: альфа-адреноблокаторы (Тамсулозин - 0,4 мг по 1 капсуле × 1 раз в сутки). При мониторинге за пациентом, через 1 мес. от начала лечения у пациента редуцировались СНМП.
Пример 2.
Больной К-ев, 56 лет, обратился с жалобами на учащенное мочеиспускание, частое ночное мочеиспускание. Болеет около 3 лет, назначались альфа-адреноблокаторы (Тамсулозин - 0,4 мг по 1 капсуле × 1 раз в день), на фоне проводимой терапии динамики не отмечает.Результаты обследования пациента: При оценке жалоб по шкале IPSS: отмечено преобладание ирритативных симптомов. Пальцевое ректальное исследование простаты: простата плотной консистенции, междолевая борозда сохранена.
3
ИФА сыворотки крови на гормональный статус: общий тестостерон - 08,9 нмоль/л. ТРУЗИ простаты: объем 42,2 см. Контуры ровные, четкие, границы зон сглажены, эхогенность снижена, диффузно-неоднородная структура предстательной железы.
На основании жалоб, объективного осмотра и полученных результатов лабораторных, сонографических методов обследований выставлен диагноз - Гиперплазия простаты. Дефицит тестостерона.
Резюме: у пациента выявлены СНМП, ассоциированные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы на фоне дефицита тестостерона. Согласно заявляемой методике, пациенту назначена заместительная гормональная терапия препаратами тестостерона (Адрогель - 5 г, один раз в сутки, трандермально на область плеча и предплечья). При мониторинге за пациентом, через 1 мес. от начала лечения у пациента редуцировались СНМП.
Исследованиями установлено, что у пациентов с уровнем общего тестостерона в сыворотке крови <12,1 нмоль/л, были выявлены более выраженные СНМП (нормативное значение общего тестостерона в сыворотке крови составляет >12.1 нмоль/л). [Черный А.А. «Особенности клинического течения и лечения хронического бактериального простатита у пациентов с дефицитом тестостерона» // автореферат диссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наук. - 2015].
При анализе нашего практического материала (клинико-лабораторных показателей в зависимости от уровня тестостерона) у 142 обследованных пациентов, была выявлена четкая связь, между уровнем тестостерона (Тс) и характером СНМП. Среднее значение уровня Тс в сыворотке крови прямо пропорционально среднему значению уровню суммы балов ирритативных симптомов. Чем ниже уровень Тс в сыворотке крови, тем выше сумма баллов ирритативных симптомов по шкале IPSS, и данная тенденция прослеживается в обеих группах (Фиг. 1. Уровень общего тестостерона в сыворотке крови и сумма баллов ирритативных симптомов по шкале IPSS).
Чем выше уровень Тс в сыворотке крови, тем выше сумма баллов обструктивных симптомов по шкале IPSS, чем ниже уровень Тс, тем ниже сумма баллов (Фиг. 2. Уровень тестостерона в крови и сумма баллов обструктивных симптомов по шкале IPSS).
При анализе полученных результатов, отмечено, что среднее значение обструктивных симптомов, достоверно выше в I группе (р=0,0001), а среднее значение ирритативных симптомов выше во II группе (р=0,0013) (Таблица 1).
Кроме того, у всех пациентов с уровнем Тс <12,1 нмоль/л, железа была плотной консистенции, а у пациентов с уровнем Тс >12,1 нмоль/л, туго-эластичной консистенции (Таблица 2).
Для лечения, пациенты были рандомизированы в три группы:
1 группа - 71 пациент с уровнем общего тестостерона Тс >12,1 нмоль/л, которым была назначена терапия альфа-адреноблокаторами (Тамсулозин - 0,4 мг, принимают внутрь по 1 капсуле 1 раз в сутки, после завтрака или первого приема пищи, запивая достаточным количеством воды. Капсула проглатывается целиком, без раскусывания или разжевывания, в течении 6 месяцев).
2 группа - 35 пациентов с уровнем общего тестостерона Тс <12,1 нмоль/л, которым была назначена терапия альфа-адреноблокаторами (Тамсулозин 0,4 мг, аналогично схеме, проводимой в 1 группе).
3 группа - 36 пациентов с уровнем общего тестостерона, Тс, <12,1 нмоль/л, которым была заместительная гормональная терапия, в объеме Андрогель 5 г, 1 раз в сутки в одно и то же время, утром. Гель наносится на чистую, сухую, неповрежденную кожу плеч или надплечий, в течении 6 месяцев.
Эффективность лечения оценивали от начало терапии, через 1, 3, 6 месяцев от начала терапии. При этом учитывали клинические и лабораторные показатели.
При оценке результатов лечения через 1, 3, 6 мес., в конечной точке наблюдения в 1 группе улучшение и снижение СНМП отмечено у 60 (84,5%) пациентов, во 2 группе, эффекта от проводимой терапии не отмечено не у одного пациента во все сроки наблюдения. В третьей группе эффект от проводимой терапии через 6 мес. отмечено улучшение и снижение СНМП, у 57 (80,5%) пациентов (Фиг. 3 Результаты лечения в 3 группах).
Предлагаемый способ определения тактики лечения симптомов нижних мочевых путей, ассоциированных с доброкачественной гиперплазией простаты на фоне дефицита тестостерона, достоверен не только клинико-статистическими данными Выбор гормональной терапии патогенетический также обоснован, т.к. при дефиците тестостерона отмечается атрофия рецепторного аппарата, в связи с этим отсутствует эффект от проводимой терапии общепринятыми фармакологическими методами. Поэтому, при дефиците тестостерона, с целью профилактики: эндотелиальной дисфункции, ишемии органов мишеней, нарушения гемодинамики, обоснованным является назначение в план лечения, препаратов тестостерона. Препараты тестостерона (например, Андрогель 5 г) улучшают гемодинамику простаты, снижают интенсивность воспаления простаты, редуцируют болевой синдром и СНМП (Черный А.А., 2015, Коган М.И., и соавт. 2017).
Назначаемые альфа-адреноблокаторы действуют и снижают СНМП, данный метод является в основе в своей - симптоматическим. Гормональная терапия препаратами тестостерона, снижает СНМП, но также является методом, действующим на патогенетическую основу: восстанавливает функцию эндотелия, улучшает гемодинамику простаты, и профилактирует ишемию ПЖ, является мультимодальным методом коррекции СНМП ассоциированных с ДГПЖ на фоне дефицита тестостерона.
Таким образом, наши исследования показали, что способ определения тактики лечения симптомов нижних мочевых путей, ассоциированных с доброкачественной гиперплазией простаты на фоне дефицита тестостерона, позволяет, определить тактику лечения СНМП в зависимости от уровня тестостерона и характера СННМ (обструктивные или ирритативные).
Позволяет быстро и без лишних дополнительных исследований определить показания к тому или иному виду лечения СНМП и, таким образом, существенно повысить качество лечения. Также, разработанный нами метод, в силу используемых приемов, обеспечивает индивидуальный подход для выбора оптимального варианта лечения заболеваний мочеполовой системы, что снижает необоснованную медикаментозную нагрузку на пациента и повышает эффективность лечения, тем самым улучшая качество жизни больного. Гормональная терапия у пациентов с СНМП, ассоциированных с доброкачественной гиперплазией простаты на фоне дефицита тестостерона, является патогенетический терапией, максимально и многогранно влияющей на все механизмы развития СНМП, у данной когорты пациентов, влияя не только на клинические проявления, но и на качество жизни пациентов.
Заявленный способ апробирован на большом клиническом материале, имеет клинико-фудаментальную патогенетическую основу, и может быть рекомендован в урологическую практику.