ВОДОСОДЕРЖАЩИЕ ГИДРОГЕЛИ ДЛЯ УХОДА ЗА РАНОЙ
WATER-CONTAINING HYDROGELS FOR WOUND CARE

Объектом настоящего изобретения являются водосодержащие гидрогели для лечения ран.
Заживление кожных ран основано на способности кожи регенерировать эпителий, а также соединительную и опорную ткани. Сама регенерация характеризуется комплексным действием взаимосвязанных активностей клеток, которое постепенно ускоряет процесс заживления. Так, в литературе описаны три основные фазы заживления ран, в частности, ран с потерей тканей. К ним относятся фаза воспаления (воспалительная фаза) или экссудативная фаза, включающая остановку кровотечения и очищение раны (фаза 1, фаза очищения); пролиферативная фаза, включающая формирование грануляционной ткани (фаза 2, фаза грануляции), и фаза дифференцирования, охватывающая эпителизацию и рубцевание (фаза 3, фаза эпителизации). Установлено, что заживление раны значительно ускоряется при лечении ее во влажной среде. Для лечения ран могут использоваться, в частности, раневые повязки из различных материалов.
Известно, что при заживлении ран могут иметь место нарушения процесса. В случае нарушенного заживления ран некрозы и патологические микроорганизмы могут оказывать негативное влияние на физиологический метаболизм в ходе заживления ран. Зачастую это может приводить к локальной гипоксии, что впоследствии может стать причиной дальнейшего разрушения ткани, окружающей рану. Разрушение окружающей ткани может, в свою очередь, дополнительно препятствовать заживлению ран, вследствие чего могут возникать хронические раны. В контексте данного изобретения хронические раны - это раны, не заживающие в течение ожидаемого периода времени от 4 до 6 недель.
Кроме того, при неоптимальном лечении ран могут оставаться рубцы. В лучшем случае пораженная ткань с рубцами считается дефектной лишь с косметической точки зрения, а не в плане ее функционирования. Но в противном случае возможно также, что рубцовая ткань утрачивает свои функциональные свойства, такие как эластичность и чувствительность.
Из раны выделяется экссудат, который имеет сложный состав. Причем он содержит как вещества, способствующие росту, так и вещества, затрудняющие формирование тканей; прямо противоположное действие этих веществ оказывает решающее влияние на процесс заживления ран.
Водосодержащие гидрогели как составная часть раневых повязок с успехом применяются при влажном методе лечения ран. Они способны поглощать выделяющийся из раны раневой экссудат в гелевый матрикс и отдавать влагу из гелевого матрикса, так что для раны обеспечивается среда, способствующая ее заживлению. Зачастую они представляют собой контактирующие с раной слои раневых повязок. При этом с течением времени, на протяжении которого раневые повязки находятся на подлежащей лечению ране, их абсорбционная способность и влагоотдающая способность истощаются, так что раневые повязки, содержащие водосодержащий гидрогель, необходимо многократно менять вплоть до полного заживления раны. При этом смена повязки представляет собой критическую ситуацию для пациента, поскольку вместе с повязкой могут захватываться прилипшие элементы раневой ткани или чувствительной кожи, окружающей рану. Для того чтобы смена повязки была как можно менее травматичной, к слою, контактирующему с раной, предъявляются особые требования. Так, способность гидрогеля прилипать к раневой ткани и/или коже не должна быть слишком выраженной, хотя первоначальное прилипание гидрогеля при наложении раневой повязки является весьма желательным для лучшей фиксации.
Кроме того, для поддержания среды, способствующей заживлению раны, желательно, чтобы гидрогель имел совместимый с клетками состав. Предпочтительным является состав, который способен связывать вредные факторы раневого экссудата и, тем самым, удалять их из раневой ткани, а также концентрировать способствующие заживлению раны компоненты раневого экссудата и обеспечивать, тем самым, их повышенную концентрацию в раневой ткани.
И, наконец, раневые повязки для пациентов должны быть удобными в ношении и как можно меньше ограничивать свободу движения пораженных частей тела, чтобы не оказывать негативного влияния на приверженность пациентов лечению (пациентский комплаенс).
EP 630629 раскрывает водосодержащие гидрогелевые матриксы, содержащие сополимер полиуретана с полимочевиной и пропиленгликоль для лечения ран.
WO 2010/000450 и WO 2010/000451 раскрывают содержащие пенопласт раневые повязки с водосодержащим гидрогелевым матриксом, содержащим сополимер полиуретана с полимочевиной.
EP 2338528 и EP 2338529 раскрывают водосодержащие гидрогелевые матриксы, содержащие сополимер полиуретана с полимочевиной и пропиленгликоль, с улучшенными абсорбционными и адгезионными свойствами.
Однако выяснилось, что заживление ран в вышеуказанных способах можно еще более улучшить. В частности, компонент пропиленгликоль был идентифицирован как вредный. Известные раневые повязки могут также приводить к раздражениям кожи и могут быть оптимизированы с учетом приверженности пациентов лечению (пациентского комплаенса).
Отмечается постоянный интерес к тому, чтобы предложить средства, которые лучше соответствуют названным требованиям. Объект изобретения по пункту 1 формулы решает эту задачу.
Целью настоящего изобретения является устранение недостатков предшествующего уровня техники.
В частности, задача состоит в том, чтобы предложить применение веществ в лечении ран, которые приводят к улучшенному ранозаживлению. Вещества или содержащие такие вещества продукты для ухода за ранами должны восприниматься пациентами как приятные, показывать хорошую совместимость с раневой тканью и кожей и приводить к являющейся выгодной приверженности пациентов лечению.
Таким образом, задача настоящего изобретения - обеспечить улучшенный продукт для ухода за ранами, который способен повлиять на патологическое состояние раны таким образом, чтобы процесс заживления раны происходил быстрее. Этот продукт для ухода за ранами должен находить применение, по мере необходимости, во всех фазах ранозаживления с гарантией вышеуказанного эффекта.
В контексте данного изобретения рана обычно возникает в том случае, если на наружной или внутренней поверхности тела была нарушена целостность ткани.
Существуют различные виды ран. Так, под заживающей первичным натяжением раной понимается рана с незияющими краями, которая отличается заживлением без осложнений и инфицирования. Такие раны зачастую возникают в хорошо снабжаемых кровью частях тела. Незияющие и плотно соприкасающиеся края раны могут быть результатом, например, (хирургического) разреза. Если дальнейшего лечения не проводится, то рана закрывается без осложнений. Другой вид ран - это раны, заживающие вторичным натяжением. Под раной, заживающей вторичным натяжением, понимается рана, в случае которой (а) имеет место потеря ткани и/или (б) произошло микробное заражение, препятствующее первичному заживлению. Потерю ткани организм может компенсировать образующейся новой тканью и эпителизацией. В рамках заживления ран вторичным натяжением это приводит к формированию грануляционной ткани вплоть до замены утраченной ткани рубцом.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рана, заживающая вторичным натяжением, является механической раной, термической раной, раной, вызванной химическими веществами или излучением.
Механические раны могут возникать под воздействием внешней силы. Сюда причисляют резаные, колотые, ушибленные, размозженные раны, ссадины, царапины, укушенные и огнестрельные раны.
Термические раны вызываются, в основном, воздействием сильного нагрева или холода. Сюда причисляют, например, ожоги, обваривание, обморожение, а также травмы, вызванные электрическим током.
Под химическими ранами понимаются ожоги, вызванные химическими веществами. Это могут быть, например, ожоги от действия кислотных, щелочных, окисляющих и/или восстанавливающих веществ.
Раны, вызываемые излучением, называют еще актиническими ранами. Они вызываются, например, ионизирующим излучением и могут показывать такую же клиническую картину, что и ожоговые раны.
Хронические раны можно определить как раны, процесс заживления которых отличается одной или всеми стадиями от нормального заживления ран. Так, из острой нормально заживающей раны может развиться (например, в результате раневой инфекции) хроническая рана, которая характеризуется замедленной скоростью заживления. При этом переход острой раны в хроническую может произойти на любой стадии заживления раны. Клинически хронические раны определяются как раны, для заживления которых требуется более 6-8 недель, причем такое определение не охватывает в должной мере клиническую картину всех ран. В случае хронических ран речь идет больше о диагнозе, который базируется на клиническом опыте медицинского персонала.
Хронические раны возникают, в основном, из-за механической нагрузки (лат. Dekubitus, нем. Druck-Ulzera, Druckgeschwür = пролежень), венозной недостаточности (лат. Ulcus cruris venosum; венозные язвы), атеросклеротических изменений сосудов (лат. Ulcus cruris arteriosum, артериальные язвы), нейропатических изменений (синдром диабетической стопы, нейропатические язвы), а также вследствие аутоиммунных заболеваний, опухолей (изъязвленных опухолей) или лучевого поражения при терапии опухолей.
Пролежень определяется как трофическое нарушение тканей (прежде всего кожи и подкожной ткани) с некрозом, мацерацией, возможно с инфекцией, вызванное внешним (длительным) воздействием давления с передавливанием сосудов и локальной ишемией. Пролежневые язвы образуются прежде всего при постельном режиме, особенно на тех участках тела, где кожа прилегает непосредственно к кости, но также, например, в случае плохо подогнанных протезов и слишком тугих гипсовых повязок.
В развитии пролежней выделяют следующие стадии. При этом пролежни, в частности, пролежни стадии II, стадии III и стадии IV известны как хронические раны.
Пролежни - стадия I: здесь речь идет о персистирующем (т.е. стойком) ограниченном покраснении кожи, которое сохраняется и при исключении нагрузки (давления). Участок покраснения четко ограничен и может быть отвердевшим или горячим на ощупь. Кожа еще сохраняет целостность.
Пролежни - стадия II: в этой фазе происходит образование пузырей на коже, экскориация (расчес) кожи и связанная с этим частичная утрата кожи. Повреждение эпидермиса вплоть до слоев дермы. В этой фазе образуется поверхностная рана или неглубокая язва.
Пролежни - стадия III: на этой прогрессирующей стадии можно уже наблюдать потерю всех слоев кожи. Кроме того, можно наблюдать повреждение подкожной ткани и, возможно, некрозы, которые могут распространяться до нижележащей мышечной ткани. Как показывает опыт, необходимо сначала провести отграничение некротической ткани, пока не станет очевиден весь масштаб повреждения тканей. Клинически пролежень стадии III проявляет себя как открытая глубокая язва.
Пролежни - стадия IV: на этой крайне критической стадии можно констатировать потерю всех слоев кожи с обширным разрушением, некроз тканей либо повреждение мышц, костей или поддерживающих структур (сухожилия, суставные сумки). Пролежень стадии IV клинически проявляет себя как обширная, открытая и глубокая язва.
Воспалительная фаза обычно наступает сразу после травмы и длится около трех дней. Она характеризуется сужением сосудов, активацией каскада свертываемости и сложными иммунологическими процессами. Это приводит, как правило, к образованию фибриновой сети, которая закрывает рану и защищает ее снаружи. Высвобождение вазоактивных веществ (например, гистамина и серотонина) может вызвать локальную воспалительную реакцию. Окружающие сосуды могут расшириться, а увеличение проницаемости капилляров позволяет лейкоцитам мигрировать к месту воспаления. Они могут устранить микроорганизмы и некрозы тканей. Благодаря этому может происходить очищение раны.
Последующая фаза пролиферации или грануляции обычно начинается примерно на второй день после возникновения раны и может длиться, например, до 14 дней. В этой фазе происходит формирование новой ткани с прорастанием кровеносных сосудов и заполнение тканевого дефекта грануляционной тканью. Это служит основной предпосылкой для последующей эпителизации. Фибробласты из окружающей ткани могут мигрировать в фибриновую сеть и использовать ее в качестве временной матрицы. Начинается процесс построения коллагеновых волокон. Под действием фермента плазмина фибриновая сеть может разрушиться в результате фибринолиза. Закупоренные сосуды могут реканализироваться.
С фазы дифференцирования или перестройки обычно начинается (примерно в период между шестым и десятым днем) вызревание коллагеновых волокон. Рана стягивается в результате превращения фибробластов в фиброциты, а также миофибробласты. Благодаря этому рубцовая ткань сморщивается, что приводит к уменьшению раны. Эпителизация краев раны завершает ее заживление.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лечение ран, предпочтительно ран, заживающих вторичным натяжением, означает лечение в соответствии с фазами раневого процесса. Под лечением ран в соответствии с фазами раневого процесса в контексте данной заявки имеется в виду, что лечение ран учитывает специфические потребности раны в отдельных фазах.
Так, лечение в соответствии с фазами раневого процесса может осуществляться целенаправленно с учетом одной или более фаз заживления раны. (В противоположность этому, при традиционных методах на всех фазах проводится одно и то же лечение).
Термин ‘гидрогель’ в рамках изобретения обозначает тонкодисперсную систему из по меньшей мере одной твердой и одной жидкой фаз. При этом твердая фаза образует губчатую трехмерную сетку, поры которой заполнены жидкостью (лиогель) или газом (ксерогель). Обе фазы предпочтительно полностью проникают друг в друга. При поглощении воды трехмерная сетка может увеличить свой объем вследствие набухания, не теряя при этом структурной прочности. Гидрогель может быть образован предпочтительно из синтетического или натурального материала, предпочтительно - из гидрофильного синтетического материала.
Далее по тексту термин ‘гидрогель’ употребляется как синоним гидрогелевой композиции или гидрогелевого матрикса.
При этом в настоящем изобретении в качестве твердой фазы используется полимер, содержащий полиуретановые и полимочевинные группы. В качестве жидкой фазы служит смесь из воды и многоатомного спирта, за исключением пропиленгликоля.
Далее по тексту цифровые данные в процентах, относящиеся к концентрации ингредиентов, следует рассматривать как обозначающие долю указанных исходных веществ в общей реакционной смеси из преполимеров, воды, многоатомного спирта и необязательно соли.
В качестве водосодержащих гидрогелей, согласно настоящему изобретению, могут использоваться, в частности, гидрогели, которые образуют связный дискретный слой и не отдают воду под давлением, возникающим при использовании гидрогеля по назначению.
Настоящее изобретение относится к водосодержащим гидрогелям для лечения ран, получаемым реакцией (а) преполимера с концевыми аминогруппами, содержащего полиалкиленоксидные звенья, с (b) преполимером с концевыми изоцианатными группами, содержащим полиалкиленоксидные звенья, причем реакция происходит в присутствии многоатомного спирта, за исключением пропиленгликоля, и в присутствии воды и причем в пересчете на общую массу всех реагентов сумма масс преполимера с концевыми аминогруппами и преполимера с концевыми изоцианатными группами составляет от 10 до 30 мас.% от общей массы всех реагентов; масса многоатомного спирта, за исключением пропиленгликоля, составляет от 5 до 35 мас.% от общей массы всех реагентов и масса используемой воды составляет по меньшей мере 40 мас.% от общей массы всех реагентов, при этом мольное отношение реакционноспособных концевых изоцианатных групп к реакционноспособным концевым аминогруппам составляет от 1,0 до 2,0, предпочтительно - от 1,0 до 1,8, особенно предпочтительно - от 1,0 до 1,6, более предпочтительно - от 1,0 до 1,5, наиболее предпочтительно - от 1,2 до 1,3.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к водосодержащему гидрогелю для лечения ран, получаемому реакцией (а) преполимера с концевыми аминогруппами, содержащего полиалкиленоксидные звенья, с (b) преполимером с концевыми изоцианатными группами, содержащим полиалкиленоксидные звенья, причем реакция происходит в присутствии многоатомного спирта, за исключением пропиленгликоля, и в присутствии воды и причем в пересчете на общую массу всех реагентов сумма масс преполимера с концевыми аминогруппами и преполимера с концевыми изоцианатными группами составляет от 15 до 25 мас.% от общей массы всех реагентов; масса многоатомного спирта, за исключением пропиленгликоля, составляет от 5 до 35 мас.% от общей массы всех реагентов и масса используемой воды составляет по меньшей мере 40 мас.% от общей массы всех реагентов, при этом мольное отношение реакционноспособных концевых изоцианатных групп к реакционноспособным концевым аминогруппам составляет от 1,0 до 2,0, предпочтительно - от 1,0 до 1,8, особенно предпочтительно - от 1,0 до 1,6, более предпочтительно - от 1,0 до 1,5, наиболее предпочтительно - от 1,2 до 1,3.
В частности, гидрогель является получаемым реакцией преполимера с концевыми аминогруппами, содержащего полиэтиленоксидные и/или полипропиленоксидные звенья, с разветвленным, имеющим по меньшей мере три ответвления, преполимером с концевыми изоцианатными группами, содержащим полиэтиленоксидные и/или полипропиленоксидные звенья, в присутствии многоатомного спирта, за исключением пропиленгликоля, причем мольное отношение реакционноспособных концевых изоцианатных групп к реакционноспособным концевым аминогруппам составляет от 1,0 до 2,0, предпочтительно - от 1,0 до 1,8, особенно предпочтительно - от 1,0 до 1,6, более предпочтительно - от 1,0 до 1,5, наиболее предпочтительно - от 1,2 до 1,3. В частности, гидрогель является получаемым реакцией преполимера с концевыми аминогруппами, содержащего полиэтиленоксидные и полипропиленоксидные звенья, с разветвленным, имеющим по меньшей мере три ответвления, преполимером с концевыми изоционатными группами, содержащим полиэтиленоксидные и полипропиленоксидные звенья, в присутствии многоатомного спирта, за исключением пропиленгликоля, причем мольное отношение реакционноспособных концевых изоцианатных групп к реакционноспособным концевым аминогруппам составляет от 1,0 до 2,0, предпочтительно - от 1,0 до 1,8, особенно предпочтительно - от 1,0 до 1,6, более предпочтительно - от 1,0 до 1,5, наиболее предпочтительно - от 1,2 до 1,3, и причём массовое отношение полиэтиленоксидных звеньев к полипропиленоксидным звеньям как в преполимере с концевыми аминогруппами, так и в преполимере с концевыми изоцианатными группами составляет от 3:1 до 7:1.
Типичным преполимером с концевыми аминогруппами является, например, триблок-(со)полимер из звеньев пропиленгликоля, этиленгликоля и снова пропиленгликоля, причем полимер на каждом конце функционализирован 2-аминопропильными группами. Он имеет содержание реакционноспособных концевых аминогрупп 0,9554 ммоль/г при молекулярной массе в среднем около 2000 г/моль и дисперсности 1,08, измеренной с помощью гельпроникающей хроматографии, и мольное отношение этиленовых звеньев к пропиленовым звеньям от 3:1 до 7:1, предпочтительно - 39:6. Такого рода преполимер с концевыми аминогруппами является коммерчески доступным, например, как Jeffamin ED-2003 от Huntsman; Эверберг, Бельгия.
Типичным содержащим концевые изоцианатные группы преполимером с алифатическими диизоцианатными группами является, например, имеющий три ответвления сополимер из пропиленгликолевых и полиэтиленгликолевых звеньев, подвергнутый на каждом конце реакции с одной молекулой изофорондиизоцианата. Он имеет содержание реакционноспособных концевых изоцианатных групп (NCO-групп) от 3,0% до 3,4%, предпочтительно - 3,2%, и мольное отношение этиленоксидных звеньев к пропиленоксидным звеньям от 3:1 до 4:1. Такой содержащий концевые изоцианатные группы преполимер с алифатическими диизоцианатными группами является коммерчески доступным, например, как Aquapol PL-13000-3 от Carpenter, Ричмонд, США.
Особенно предпочтительным является гидрогель, получаемый реакцией указанного выше преполимера с концевыми аминогруппами Jeffamin ED-2003 с вышеназванным преполимером с концевыми изоцианатными группами Aquapol PL-13000-3 в присутствии многоатомного спирта, за исключением пропиленгликоля, причем массовое отношение Aquapol к Jeffamin составляет от 1,0 до 2,5, предпочтительно - от 1,1 до 1,7. Эти гели демонстрируют достаточную прочность для применения в раневых повязках, в то время как продукты, полученные при более низком соотношении, представляют собой вязкие жидкости, а продукты, полученные при более высоком соотношении, представляют собой жесткие гелеобразные тела.
Эти гидрогели особенно хорошо подходят для удержания воды и отдачи этой воды на рану.
В упомянутых гидрогелях твердая фаза образована не только полимером, который получен реакцией между преполимером с концевыми аминогруппами и преполимером с концевыми изоцианатными группами. В реакции участвует также многоатомный спирт (за исключением пропиленгликоля), чьи свободные гидроксильные группы могут реагировать с изоцианатными группами. При этом компонент - многоатомный спирт способствует дополнительному сшиванию, которое приводит, особенно в случае многоатомных спиртов, имеющих более двух гидроксильных групп, к трехмерному сшиванию преполимеров. В реакции между многоатомным спиртом и изоцианатной группой образуется сложный эфир карбаминовой кислоты, который также называется уретаном. Эта реакция может быть ускорена с помощью кислот или оснований в качестве катализатора и при подаче тепловой энергии делается обратной. Если температура реакции поддерживается постоянной в диапазоне от 5°С до 30°С, предпочтительно - от 5°С до 20°С, то эта реакция может протекать в достаточном соотношении, так что можно получить гидрогели с ковалентно связанными многоатомными спиртами, имеющие выгодные свойства.
Кроме того, гидрогели по изобретению предпочтительно содержат по меньшей мере один многоатомный спирт из группы, включающей двухатомные, трехатомные, четырехатомные, пятиатомные или шестиатомные спирты. В частности, спирт может быть выбран из группы гликолей, в частности, этиленгликоля, полиэтиленгликолей с массой от 200 г/моль до 6000 г/моль, предпочтительно - полиэтиленгликолей с массой от 300 г/моль до 2000 г/моль, а также сорбита или глицерина либо их смесей. Эти спирты отлично подходят в качестве донора влаги и поэтому представляют собой бережный компонент для кожи, окружающей рану. Гидрогели, которые содержат один или более таких спиртов в качестве партнера по вышеописанным реакциям, демонстрируют высокую абсорбционную способность в отношении раневого экссудата и пониженную потерю влаги. Они обладают силой адгезии (сцепления), которая позволяет проводить атравматическую смену повязки. Благодаря их незначительной цитотоксичности они отлично совместимы с раневой тканью. Кроме того, такие гели способны концентрировать необходимые для заживления раны факторы роста раневого экссудата и, тем самым, ускорять заживление раны. Это особенно относится к глицеринсодержащим гидрогелям.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве многоатомного спирта используется глицерин, в частности, в концентрации от 10 до 25 мас.%. Такие гидрогели демонстрируют особенно выгодные свойства в плане клеточной совместимости, потерь жидкости и адгезионной способности.
В особенно предпочтительном варианте осуществления в качестве многоатомного спирта используется глицерин в концентрации от 15 до 25 мас.%. Такие гидрогели также демонстрируют особенно высокую абсорбционную способность.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления в качестве многоатомного спирта используется этиленгликоль в концентрации от 5 до 30 мас.%, предпочтительно - от 10 до 25 мас.%, особенно предпочтительно - от 15 до 20 мас.%. Такие гидрогели демонстрируют выгодные свойства в плане потери влаги, абсорбционной способности и клеточной совместимости.
В следующем предпочтительном варианте осуществления в качестве многоатомного спирта используется сорбит в концентрации от 5 до 30 мас.%, предпочтительно - от 10 до 25 мас.%, особенно предпочтительно - от 15 до 20 мас.%. Такие гидрогели демонстрируют выгодные свойства в плане абсорбционной способности и клеточной совместимости.
В следующем предпочтительном варианте осуществления в качестве многоатомного спирта используется полиэтиленгликоль PEG300 в концентрации от 5 до 30 мас.%, предпочтительно - от 10 до 25 мас.%, особенно предпочтительно - от 15 до 20 мас.%. Такие гидрогели демонстрируют выгодные свойства в плане потери влаги и абсорбционной способности.
В следующем предпочтительном варианте осуществления в качестве многоатомного спирта используется полиэтиленгликоль PEG2000 в концентрации от 5 до 30 мас.%, предпочтительно - от 10 до 25 мас.%, особенно предпочтительно - от 15 до 20 мас.%. Такие гидрогели демонстрируют выгодные свойства в плане клеточной совместимости.
Другую группу многоатомных спиртов образуют моно-, ди-, олиго- и полисахариды, а также соответствующие сахароспирты. При этом подходящими моносахаридами являются глицеральдегид, дигидроксиацетон, эритроза, треоза, эритрулоза, рибоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза, дезоксирибоза, рибулоза, ксилулоза, аллоза, альтроза, глюкоза, манноза, гулоза, идоза, галактоза, талоза, фруктоза. Предпочтительным моносахаридом является глюкоза. Дисахариды представляют собой вещества, которые формально образуются из двух остатков вышеназванных моносахаридов при отщеплении воды. Подходящими дисахаридами являются целлобиоза, гентиобиоза, изомальтоза, изомальтулоза, лактоза, лактулоза, ламинарибиоза, мальтоза, мальтулоза, мелибиоза, неогесперидоза, неотрегалоза, нигероза, рутиноза, самбубиоза, софороза, сахароза и трегалоза.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в качестве многоатомного спирта используется сахароза в концентрации от 5 до 30 мас.%, предпочтительно - от 10 до 25 мас.%, особенно предпочтительно - от 15 до 20 мас.%. Такие гидрогели демонстрируют выгодные свойства в плане потери влаги, абсорбционной способности и клеточной совместимости.
Олигосахариды формально образуются из от трех до десяти остатков названных моносахаридов, которые в каждом случае связаны друг с другом за счет отщепления одной молекулы воды. Полисахариды формально состоят из более чем десяти остатков названных моносахаридов, которые в каждом случае связаны друг с другом за счет отщепления одной молекулы воды. Подходящими полисахаридами являются целлюлоза, гликоген, амилоза, амилопектин, пектины, хитин, каллоза, хитозан, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы.
Гидрогель по изобретению содержит по меньшей мере 40 мас.%, особенно предпочтительно - по меньшей мере 50 мас.% воды, причем гидрогель, кроме того, предпочтительно содержит не более 90 мас.%, предпочтительно - не более 80 мас.% воды. Следовательно, может быть обеспечен гидрогель для лечения ран, который обеспечит достаточное количество влаги для естественного заживления ран.
Кроме того, может быть предусмотрено, чтобы водосодержащий гидрогелевый матрикс содержал по меньшей мере одну соль. При этом может быть, в частности, предусмотрено, чтобы гидрогелевый матрикс содержал неорганическую соль. В этом контексте особенно подходящими являются хлориды, йодиды, сульфаты, гидросульфаты, карбонаты, гидрокарбонаты, фосфаты, дигидрофосфаты или гидрофосфаты щелочных и щелочноземельных металлов. Предпочтительно гидрогелевый матрикс содержит хлорид натрия, хлорид калия, хлорид магния, хлорид кальция или их смеси. Особенно предпочтительным является хлорид натрия. Эти соли особенно хорошо имитируют электролитную смесь в выделяющейся из раны раневой сыворотке. Тем самым, содержащий эти соли гидрогелевый матрикс обеспечивает для раны условия, особенно благоприятствующие ее заживлению.
При этом может быть предусмотрено, чтобы гидрогелевый матрикс содержал от 0 до 5 мас.% по меньшей мере одной соли. В частности, гидрогелевый матрикс содержит от 0,1 до 3 мас.% соли, особенно предпочтительно - от 0,5 до 1,5 мас.% соли.
Гидрогели по изобретению пригодны для лечения ран. Они могут распределяться на поверхности раны в виде полутвердых пластически деформируемых масс с помощью подходящих средств нанесения. Подходящими средствами нанесения являются, например, тюбики или специально приспособленные шприцы.
Гидрогели по изобретению предпочтительно являются составной частью раневой повязки. Под ‘раневой повязкой’ в контексте настоящего изобретения понимается продукт, который накладывается на рану в готовом к употреблению виде. При этом подходящие раневые повязки имеют по меньшей мере один слой из материала-носителя и один слой, содержащий гидрогель по изобретению.
2
2
2
2
2
2
2
В качестве несущего слоя могут использоваться, в частности, полимерные пленки или полимерные пены (пенополимеры), предпочтительно пленки или пены, изготовленные из полиуретана, полиэфируретана на основе простого эфира, полиэфируретана на основе сложного эфира, сополимеров простого полиэфира с полиамидом, полиакрилата или полиметакрилата. В частности, в качестве несущего слоя пригодны водонепроницаемая и проницаемая для водяного пара (паропроницаемая) полиуретановая пленка или водонепроницаемый и паропроницаемый пенополиуретан. В частности, в качестве полимерной пленки предпочтительна полиуретановая пленка, полиэфируретановая пленка на основе сложного эфира или полиэфируретановая пленка на основе простого эфира. Но в особенности предпочтительны такие полимерные пленки, которые имеют толщину от 15 мкм до 50 мкм, в частности, от 20 мкм до 40 мкм, особенно предпочтительно - от 25 мкм до 30 мкм. Проницаемость для водяного пара (паропроницаемость) полимерной пленки раневой повязки предпочтительно составляет по меньшей мере 750 г/м/24 ч, в частности, по меньшей мере 1000 г/м/24 ч, особенно предпочтительно - по меньшей мере 2000 г/м/24 ч (измерено согласно DIN EN 13726). В особенно предпочтительных вариантах осуществления изобретения эти пленки имеют влагонепроницаемую липкую кромку. Эта кромка гарантирует, что раневая система может накладываться и фиксироваться на предписанном месте. Кроме того, гарантируется, что никакая жидкость не сможет вытекать между пленкой и кожей вокруг поверхности, подлежащей лечению. В качестве особенно предпочтительных рассматриваются такие клеи, которые при тонком нанесении от 20 г/м до 35 г/м вместе с пленкой демонстрируют паропроницаемость по меньшей мере 800 г/м/24 ч, предпочтительно - по меньшей мере 1000 г/м/24 ч (измерено согласно DIN EN 13726).
В предпочтительном варианте осуществления абсорбирующий слой содержит гидрофильный пенополиуретан, а также гидрогель. Например, поверхность гидрофильного пенополиуретана может быть импрегнированна или покрыта гидрогелем либо быть полностью или частично пропитана этим гелем.
В альтернативном варианте осуществления гидрогелевая композиция может прилегать к абсорбирующему слою или может быть пространственно отделена от него. Например, гидрогелевая композиция, содержащая, к примеру, сополимер полиуретана с полимочевиной, может быть нанесена в виде покрытия на поверхность слоя из пенополиуретана таким образом, что слой гидрогеля, содержащий гидрогелевую композицию, будет находиться в прямом контакте со слоем из пенополиуретана. Альтернативно, гидрогелевый слой и абсорбирующий слой могут быть отделены друг от друга промежуточным слоем. Например, промежуточный слой может включать гидрогелевый матрикс, полимерную пленку, гидроколлоидную матрицу, текстильный материал, адгезив и/или полимерную сетку.
Кроме того, многослойная раневая повязка может также содержать дополнительные слои, помимо абсорбирующего слоя и несущего слоя, такие как, например, слой, контактирующий с раной, один или более барьерных слоев и/или один или более распределительных слоев.
Предпочтительные раневые повязки содержат несущий слой, гидрогелевый слой по настоящему изобретению и необязательно абсорбирующий слой, расположенный между гидрогелевым слоем и несущим слоем. Абсорбирующий слой может предпочтительно содержать волокнистый материал, особенно предпочтительно - гидрофильный пенополиуретан. Гидрогелевый слой может быть непрерывным или прерывистым. Он может наноситься, например, на всю поверхность несущего слоя или может иметь каналы, круглые отверстия или отверстия другой формы. В случае прерывистого гидрогелевого слоя на несущий слой и/или на абсорбирующий слой может быть нанесено множество дискретных гидрогелевых элементов, которые могут иметь форму круга, квадрата или других правильных либо неправильных многоугольников.
Возможные варианты расположения различных слоев в многослойных раневых повязках по изобретению описаны, например, в документе WO 2010/000450, который в полном объеме включен в настоящую заявку в виде ссылки.
Кроме того, раневые повязки обеспечивают высокий уровень комфорта для пациента, поскольку они просты в применении, приятны для кожи, мягкие, тонкие, адаптирующиеся к коже, оказывают обезболивающее действие (благодаря проявляемому гидрогелем эффекту охлаждения) и поэтому могут использоваться в течение длительного периода времени (обычно от 3 до 5 суток) до последующей смены раневой повязки. На материал-носитель может быть нанесен клей на всю поверхность или частично, сплошным слоем или прерывистым.
В раневой повязке по изобретению гидрогель по изобретению может быть нанесен прямо на несущий слой. Для лучшего сцепления он может быть нанесен с помощью клея. Между несущим слоем и слоем гидрогеля могут быть расположены дополнительные слои. Оказалось выгодным, если раневая повязка в качестве дополнительного слоя имеет слой, который способен поглощать жидкость, сохранять и/или распределять ее внутри слоя либо переносить ее в другие слои. Подходящими слоями, которые способны поглощать жидкость, являются нетканые материалы из натуральных или синтетических волокон либо их смесей; открытопористые пеноматериалы или материалы, содержащие гидрофобную матрицу, в которой содержатся частицы, поглощающие жидкость. Предпочтение отдается открытопористому пеноматериалу из полиуретана. Продукт для ухода за раной по изобретению предпочтительно содержит гидрофильный пенополиуретан. Использование гидрофильного пенополиуретана является выгодным для быстрого заживления раны, поскольку такие пеноматериалы демонстрируют высокую абсорбционную способность и поэтому используются предпочтительно в фазе очищения ранозаживления при сильной экссудации. Другое преимущество пенополиуретана состоит в том, что на рану, подлежащую лечению, оказывается воздействие лишь незначительных усилий сдвига, поэтому рана хорошо затягивается.
В контексте настоящего изобретения под ‘гидрофильным пенополиуретаном’ понимается пенополиуретан, который поглощает и сохраняет, то есть абсорбирует, жидкость в полиуретановой матрице и в порах, и может снова отдавать по меньшей мере часть поглощенной жидкости. В качестве гидрофильных полимерных пен пригодны, в частности, открытопористые гидрофильные пенополиуретаны. Как следствие этого, особенно предпочтительная раневая повязка содержит слой, который содержит открытопористый гидрофильный пенополиуретан. Согласно изобретению предпочтительно следует использовать такие пенополиуретаны, которые демонстрируют высокую абсорбционную способность в отношении жидкостей - более 2,5 г, предпочтительно - более 10 г, еще более предпочтительно - более 16 г изотонического солевого раствора на грамм пенополимера. Абсорбционная способность определяется согласно DIN EN 13726-1:2002 (3-минутное измерение). Такой пеноматериал способен абсорбировать и надежно улавливать микробы и фрагменты разрушенных клеток, но при этом остается мягким, эластичным и оказывает на рану хорошее смягчающее действие.
2
Гидрофильный пенополиуретан предпочтительно демонстрирует средний размер пор менее 1000 мкм, в частности, от 100 до 1000 мкм, предпочтительно - от 100 до 500 мкм, особенно предпочтительно - от 100 до 300 мкм. Предпочтительным методом определения размера пор является измерение диаметра множества пор на плоскости среза, ориентированной параллельно контактирующей с раной стороне слоя пеноматериала или продукта для ухода за раной. Измерение размера пор может проводиться путем изучения пор под световым или электронным микроскопом и сравнения диаметра пор с соответствующим масштабом. Пеноматериал может демонстрировать однородный размер пор или градиент размера пор по толщине слоя пеноматериала. При использовании пеноматериала, который демонсрирует градиент размера пор, гарантируется эффективное отведение раневого экссудата, обусловленное начинающимся от контактирующего с раной слоя уменьшением размера пор от более крупных на стороне контакта с раной (средний размер пор, например, от 200 до 300 мкм) до более мелких пор на обращенной от раны стороне пеноматериала (средний размер пор, например, от 100 до 200 мкм). Эффективное отведение раневого экссудата объясняется возникновением капиллярного эффекта, обеспечивающего особенно хорошую абсорбцию жидкостей. Одновременно пеноматериал может поставлять достаточное количество влаги для раны. Пеноматериал с градиентом размера пор по толщине пеноматериала и размером пор менее 1000 мкм используется, например, при производстве продукта Permafoam от Paul Hartmann AG. Кроме того, особенно выгодно, если раневая повязка также содержит проницаемый для водяного пара полиуретановый покровный слой. Кроме того, выгодно также, если паропроницаемый полиуретановый покровный слой демонстрирует паропроницаемость (“в вертикальном направлении”, измеренную согласно DIN EN 13726-2 при температуре 37°C) выше 600 г/м в течение 24 ч.
Кроме того, допускается и является выгодным, если раневая повязка со стороны раны содержит сетчатый гидрогель. Кроме того, выгодно также, если раневая повязка на обращенной от раны стороне имеет полиуретановый покровный слой.
3
3
3
Кроме того, выгодно, если пеноматериал имеет плотность от 70 до 110 кг/м. Согласно другу варианту осуществления изобретения может использоваться гидрофобный пенополиуретан плотностью от 10 до 50 кг/м. Подобные пеноматериалы используются, в частности, в раневых повязках, которые предусмотрены для лечения ран отрицательным давлением (вакуумная терапия ран). В следующем варианте осуществления изобретения было бы допустимым и выгодным использовать силиконовые пены плотностью до 300 кг/м.
Пенополиуретаны обычно получают реакцией отверждаемой смеси, содержащей в качестве компонентов полиизоцианат и реакционноспособные по отношению к изоцианатам соединения, в частности, полиол, а также катализаторы, вспенивающие агенты и необязательно добавки. В качестве изоцианатов могут использоваться общеизвестные алифатические, циклоалифатические и/или, в частности, ароматические полиизоцианаты. Для получения полиуретана подходят, например, дифенилметандиизоцианат, в частности, 4,4’-дифенилметандиизоцианат, смеси из мономерных дифенилметандиизоцианатов и высокоядерных гомологов дифенилметандиизоцианата, тетраметилендиизоцианата, гексаметилендиизоцианата, толуилендиизоцианата или их смесей. В качестве реакционноспособных по отношению к изоцианатам соединений обычно используются полиолы, такие как полиэфиролы на основе простных эфиров и/или полиэфиролы на основе сложных эфиров.
Особенно предпочтительными вариантами осуществления показали себя пенные раневые повязки, содержащие пенополиуретан, толщина слоя которого составляет от 0,1 см до 1,8 см, предпочтительно - от 0,3 см до 1,5 см, особенно предпочтительно - от 0,5 см до 1,0 см. Толщина слоя может быть одинаковой в любых местах слоя, контактирующего с раной, или может быть разной в различных местах контактирующего с раной слоя. В частности, предусмотрено также, чтобы абсорбирующий слой или пенополиуретан имел уплощенные края.
Предпочтительно продукт для ухода за раной имеет, главным образом, квадратную основную форму. При этом особенно предпочтительным является диапазон размеров от 8 см×8 см до 20 см×20 см. Толщина продукта для ухода за раной предпочтительно составляет менее 2 см, причем пенный слой предпочтительно имеет толщину от 0,1 см до 1,8 см.
В качестве слоя, контактирующего с раной, согласно настоящему изобретению может быть использован дополнительный материал. При этом слой, контактирующий с раной, при применении раневой повязки по изобретению находится в прямом контакте с раной. Слой, контактирующий с раной, может служить исключительно для разделения пены и раны, подлежащей лечению. Дополнительный слой имеет то преимущество, что при смене повязки он гарантирует особое, щадящее ткани, отделение продукта для ухода за раной. Контактирующий с раной слой может выполнять и другие функции по отношению к ране, подлежащей лечению. Например, слой, контактирующий с раной, может увлажнять рану, оказывать бережное воздействие на края раны, уменьшать раздражение кожи или проявлять антиадгезивное действие.
Раневая повязка по изобретению может иметь слой, контактирующий с раной, причем слой, контактирующий с раной, содержит гидрогель, полимерную пленку, гидроколлоидную матрицу, полимерную сетку, нетканый материал и/или адгезив. Термин ‘гидрогель’ или ‘гель’ в контексте изобретения обозначает тонкодисперсную систему из по меньшей мере одной твердой и одной жидкой фаз. При этом твердая фаза образует губчатую трехмерную сетку, поры которой заполнены жидкостью (лиогель) или газом (ксерогель). Обе фазы являются полностью взаимопроникающими.
В контексте настоящего изобретения под ‘гидрофильным пенополимером’ с содержанием воды по меньшей мере 10 мас.% или под ‘гидрофильным пенополиуретаном’ с содержанием воды по меньшей мере 10 мас.% понимается такой пенополимер или пенополиуретан, который содержит по меньшей мере 10 мас.% воды, причем пенополимер или пенополиуретан способен высвобождать воду. При этом имеется в виду не та вода, которая могла использоваться для образования, например, в процессе полимеризации исходных продуктов пенополимера или пенополиуретана. Эта вода ковалентно связана и для лечения раны недоступна. Кроме того, также не следует под этим понимать воду, которая использовалась при получении пеноматериалов, что обусловлено производством. Эта вода после или в процессе образования пенополимера удаляется большей частью путем сушки, например, сушки в печи и поэтому также недоступна для лечения раны. Таким образом, раневая повязка по изобретению содержит пенополимер или пенополиуретан, который содержит воду, содержание которой значительно превышает обусловленное производством остаточное содержание воды после сушки.
Кроме того, раневая повязка по изобретению предпочтительно содержит гидрофильный пенополиуретан, который имеет показатель удерживания R по меньшей мере 20%. При этом предпочтительно предусмотрено, чтобы гидрофильный пенополиуретан имел показатель удерживания R по меньшей мере 30%, в частности, по меньшей мере 40%, особенно предпочтительно - по меньшей мере 50%. Кроме того, независимо от этого может быть предпочтительно предусмотрено, чтобы раневая повязка содержала гидрофильный пенополиуретан, который имеет показатель удерживания R не более 90%, в частности, не более 80%, особенно предпочтительно - не более 70%. При этом показатель удерживания R определяется описанным здесь методом.
Особенно предпочтительная раневая повязка по изобретению содержит гидрофильный пенополиуретан, который содержит по меньшей мере 10 мас.% воды, причем содержание воды соответствует показателю удерживания R пенополиуретана.
Гидрогель может использоваться в лечении ран различными способами. Гель может сначала наноситься на рану, а затем покрываться раневой повязкой. Другая возможность применения геля для лечения ран состоит в том, что используется раневая повязка, которая уже содержит гидрогель в контактирующем с раной слое. За счет этого обеспечиваются свойства геля в ране по стабилизации значений pH в кислотной области.
Кроме того, в качестве особенно предпочтительных вариантов воплощения показали себя раневые повязки, содержащие гидрогелевый матрикс, толщина слоя которого составляет от 0,1 до 5,0 мм. В частности, раневая повязка по изобретению содержит контактирующий с раной слой толщиной от 0,1 до 5,0 мм, в частности, от 0,5 до 5,0 мм, особенно предпочтительно - от 0,5 до 3,0 мм. Раневые повязки с такой толщиной слоя демонстрируют, с одной стороны, отсутствие прилипания к ране, а, с другой стороны, способность к поглощению выделяемого из раны раневого экссудата и перенаправлению его в абсорбирующий слой. Указанная толщина слоя может быть одинаковой в любых местах контактирующего с раной слоя или может быть разной на различных участках контактирующего с раной слоя.
Помимо этого, гидрогелевый матрикс предпочтительно может содержать каналы, в частности, конические каналы для прохождения жидкостей с первой на вторую сторону. Благодаря этому может обеспечиваться, в частности, улучшенное отведение раневого экссудата. При этом в особенно предпочтительном варианте предусмотрено, чтобы каналы имели эллиптическое или круглое поперечное сечение, т.е. чтобы каналы имели круглое или эллиптическое отверстие как на первой, так и на второй стороне гидрогелевого матрикса, причем круглое или эллиптическое отверстие на первой и второй стороне имеет разный размер. Однако также может быть предусмотрено, чтобы каналы имели треугольное, прямоугольное, квадратное, пятиугольное, шестиугольное или другое многоугольное поперечное сечение. При этом в особенно предпочтительном варианте предусмотрено, что первая сторона содержит отверстия большего размера по сравнению с отверстием, имеющимся на второй стороне.
В соответствии с дальнейшим развитием изобретения может быть предусмотрено также, чтобы контактирующий с раной слой или гидрогелевый матрикс имели отверстия, диаметр которых составляет от 0,5 до 5 мм. В частности, контактирующий с раной слой или гидрогелевый матрикс может иметь отверстия, диаметр которых составляет от 1 до 3 мм. Особенно предпочтительно, если контактирующий с раной слой или гидрогелевый матрикс имеет отверстия на обращенной к ране первой стороне, диаметр которых составляет от 1 до 3 мм, причем вторая сторона контактирующего с раной слоя или гидрогелевого матрикса находится в прямом контакте с пенополиуретаном.
Однако может быть также предусмотрено, чтобы между абсорбирующим слоем и контактирующим с раной слоем располагался переходный слой. В таком варианте воплощения раневая повязка по изобретению между гидрогелевым матриксом и пенополиуретаном имеет слой, который содержит оба этих материала. Этот переходный слой, как и контактирующий с раной слой, может иметь каналы, отверстия или проходы. Если переходный слой имеет каналы, отверстия или проходы, то согласно другому предпочтительному варианту воплощения эти каналы, отверстия или проходы заполнены пенополиуретаном. Кроме того, предпочтительно, чтобы эти каналы, отверстия или проходы совпадали с каналами, отверстиями или проходами контактирующего с раной слоя. Благодаря расположению такого переходного слоя можно изготовить раневую повязку, содержащую слоистый материал из пенополиуретана и гидрогелевого матрикса, который демонстрирует особенно прочное сцепление между абсорбирующим слоем и контактирующим с раной слоем.
Гидрогели по изобретению пригодны для лечения ран. Поэтому настоящее изобретение охватывает также гидрогели для лечения ран по изобретению. В частности, настоящее изобретение охватывает гидрогели для лечения хронических ран, таких как пролежни; язвы, гнойники, вызванные давлением на ткани; трофические язвы нижних конечностей при варикозном расширении вен; артериальные язвы; раны, вызванные синдромом диабетической стопы; нейропатические язвы, а также раны, вызванные аутоиммунными заболеваниями или опухолями (изъязвленные опухоли), или лучевыми поражениями при терапии опухолей.
Гидрогели по изобретению или раневые повязки, которые их содержат, пригодны для терапии ран в соответствии с фазой, в частности, для терапии ран в фазе грануляции и/или в фазе эпителизации.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Первая раневая повязка по изобретению.
Фиг. 2. Поперечный разрез второй раневой повязки по изобретению.
Фиг. 3. Поперечный разрез третьей раневой повязки по изобретению.
Фиг. 3a. Поперечный разрез частичного фрагмента из третьей раневой повязки по
изобретению.
Фиг. 4. Поперечный разрез четвертой раневой повязки по изобретению.
На фиг. 1 показана первая раневая повязка (10), на которой виден слой, контактирующий с раной. Раневая повязка (10) изготовлена в виде так называемой островной накладки и состоит из несущего слоя (11) из водонепроницаемой и проницаемой для водяного пара полиуретановой пленки, вся поверхность которой покрыта акрилатным клеем (12). По центру несущего слоя с помощью акрилатного клея 12 нанесен абсорбирующий гидрофильный пенополиуретановый слой (не показан), на который в качестве контактирующего с раной слоя нанесен гидрогель (15) по изобретению. Гидрофильный пенополиуретановый слой содержит 40 мас.% воды. Следовательно, 100 г используемого в этом примере пенополиуретана содержат 40 г воды и 60 г полиуретановой матрицы. Гидрогелевый контактирующий с раной слой (15) соединен адгезивом с абсорбирующим пенополиуретановым слоем (не показан здесь). В гидрогелевом контактирующем с раной слое имеется множество круглых отверстий (16), что делает возможным отведение раневого экссудата из раны в абсорбирующий слой. Благодаря гидрогелевому контактирующему с раной слою предотвращается врастание вновь образовавшихся клеток в поры пенополиуретана.
2
2
2
На фиг. 2 показан другой вариант воплощения раневой повязки по изобретению. Раневая повязка (20) содержит соразмерный с абсорбирующим слоем (23) несущий слой (21) из водонепроницаемого и проницаемого для водяного пара пенополиуретана, при этом несущий слой (21) посредством прерывистого адгезивного слоя (22) из акрилатного клея соединен с абсорбирующим слоем (23). Благодаря прерывистому нанесению клея области (27) абсорбирующего слоя и несущего слоя остаются несоединенными. Раневая повязка содержит абсорбирующий слой (23) толщиной 4 мм и несущий слой (21) толщиной 1,5 мм. Абсорбирующий слой (23) образован из открытопористого гидрофильного пенополиуретана, который имеет размер пор в среднем 220 мкм. При этом пенополиуретан имеет содержание воды 70 мас.%. На первую сторону пенополиуретана нанесен гидрогель по изобретению в качестве контактирующего с раной слоя (25). Гидрогель нанесен на пенополиуретан с плотностью нанесения 75 г/м прерывистым слоем так, чтобы в гидрогелевом контактирующем с раной слое (25) имелись круглые отверстия (26) для лучшего прохождения раневого экссудата. Пенополиуретан имеет первую сторону площадью 25 см, причем отверстия (26) занимают в целом площадь в 5 см.
На фиг. 3 показан третий вариант воплощения раневой повязки по изобретению. Раневая повязка (30) содержит несущий слой (31) из водонепроницаемой и проницаемой для водяного пара полиуретановой пленки, абсорбирующий слой (33) из открытопористого гидрофильного пенополиуретана с содержанием воды 52,8 мас.% (в пересчете на пенополиуретан) и контактирующий с раной слой (35) из гидрогеля по изобретению с содержанием воды 57,9 мас.% (в пересчете на гидрогель). Несущий слой (31) нанесен ламинированием на всю поверхность гидрофильного пенополиуретана с помощью нанесенного на полимерную пленку акрилатного клея (32). На обращенную к ране (при применении) первую сторону абсорбирующего слоя нанесен водосодержащий гидрогель (35) по изобретению, который содержит сополимер полиуретана с полимочевиной. Гидрогелевый контактирующий с раной слой снабжен коническими, круглыми в поперечном сечении (параллельно ране) каналами (36), так что может происходить улучшенное отведение раневого экссудата из раны в абсорбирующую гидрофильную пену (см. фиг. 3a). При изготовлении раневой повязки еще вязкий гидрогель в незначительном количестве проникает в пенополиуретан, так что между гидрогелевым контактирующим с раной слоем и гидрофильным пенополиуретаном образуется переходный слой (34), состоящий из гидрогеля и гидрофильного пенополиуретана. Переходный слой (34), в свою очередь, содержит каналы (37), которые заполнены пенополиуретаном и располагаются соответственно каналам в гидрогелевом контактирующем с раной слое.
На фиг. 4 показан четвертый вариант воплощения раневой повязки по изобретению. Раневая повязка (40) содержит несущий слой (41) из водонепроницаемой и проницаемой для водяного пара полиуретановой пленки, слой (42) из водосодержащего гидрогеля по изобретению и образованный из двух частей покровный слой (43) из силиконизированной бумаги. Гидрогелевый слой имеет толщину 3 мм.
Примеры
Примеры 1-13. Приготовление гелей
В соответствии с нижеследующей табл. 1 готовят смеси из спирта, деминерализованной воды и хлорида натрия.
Таблица 1. Смеси из спирта, воды и хлорида натрия
Пример №
Наименование геля
Спирт
Деминерализованная вода
NaCl
1
глицерин 5%
70,4 г глицерина
2
глицерин 10%
140,8 г глицерина
3
глицерин 15%
211,3 г глицерина
4
глицерин 20%
281,7 г глицерина
5
глицерин 25%
352,1 г глицерина
6
глицерин 30%
422,5 г глицерина
7
этиленгликоль 20%
281,7 г этиленгликоля
8
сорбит 20%
281,7 г сорбита
9
сахароза 20%
281,7 г сахарозы
10
PEG300 20%
281,7 г PEG300
704,7
11
PEG2000 20%
281,7 г PEG2000
704,7
12
H<sub>2</sub>O
-----------------------
13
пропиленгликоль
281,7 г пропиленгликоля
На втором этапе 3,465 г Jeffamin (Джеффамин) расплавляют при 50°C и смешивают с 3,135 г деминерализованной воды. Это количество Джеффамина содержит 3,31 ммоль реакционноспособных аминогрупп. Полученную смесь смешивают с 28,4 г приготовленной в соответствии с таблицей спиртовой смеси и 5,0 г Aquapol при интенсивном перемешивании и охлаждении ледяной водой. Это количество Aquapol содержит 3,84 ммоль реакционноспособных концевых изоцианатных групп. При этом мольное отношение реакционноспособных концевых изоцианатных групп к реакционноспособным аминогруппам составляет в каждом отдельном случае 1,16. Полученную смесь сливают и разравнивают до получения геля толщиной 3 мм.
Массы компонентов, используемых в реакции для получения гелей, показывают приведенные в табл. 2 соотношения в пересчете на общую массу используемых реагентов.
Таблица 2. Массовые соотношения используемых реагентов
Пример №
Jeffamin ED-2003
Aquapol PL-13000-3
Спирт
Деминерализованная вода
NaCl
1
8,7%
12,5%
5,0%
72,9%
1,0%
2
8,7%
12,5%
10,0%
67,9%
1,0%
3
8,7%
12,5%
15,0%
62,9%
1,0%
4
8,7%
12,5%
20,0%
57,9%
1,0%
5
8,7%
12,5%
25,0%
52,9%
1,0%
6
8,7%
12,5%
30,0%
47,9%
1,0%
7
8,7%
12,5%
20,0%
57,9%
1,0%
8
8,7%
12,5%
20,0%
57,9%
1,0%
9
8,7%
12,5%
20,0%
57,9%
1,0%
10
8,7%
12,5%
20,0%
57,9%
1,0%
11
8,7%
12,5%
20,0%
57,9%
1,0%
12
8,7%
12,5%
0,0%
77,9%
1,0%
13
8,7%
12,5%
20,0%
57,9%
1,0%
Пример № 12 представляет собой сравнительный пример без многоатомного спирта.
Пример № 13 представляет собой сравнительный пример согласно WO 2010/000451.
Пример 14. Измерение потери влаги
Потеря влаги - это потеря веса за определенный период времени при определенной температуре. Потеря влаги рассчитывается по следующему уравнению и выражается в единицах г/г:
.
Данные о потерях влаги гелями в примерах осуществления изобретения приводятся в табл. 3.
Таблица 3. Потеря влаги в г/г геля
Пример №
Образец
Потеря влаги [г/г]
2 ч
4 ч
6 ч
8 ч
24 ч
1
глицерин 5%
0,857
0,763
0,716
0,682
0,583
2
глицерин 10%
0,861
0,779
0,724
0,702
0,641
3
глицерин 15%
0,865
0,791
0,747
0,734
0,726
4
глицерин 20%
0,884
0,827
0,785
0,756
0,688
5
глицерин 25%
0,927
0,874
0,840
0,824
0,802
6
глицерин 30%
0,951
0,914
0,894
0,883
0,864
7
этиленгликоль 20%
0,943
0,910
0,887
0,874
0,819
8
сорбит 20%
0,804
0,698
0,637
0,596
0,510
9
сахароза 20%
0,795
0,672
0,631
0,611
0,582
10
PEG300 20%
0,828
0,708
0,663
0,646
0,638
11
PEG2000 20%
0,806
0,710
0,645
0,604
0,516
12
H<sub>2</sub>O
0,781
0,641
0,560
0,505
0,299
13
пропиленгликоль 20%
0,832
0,720
0,655
0,617
0,529
Пример 15. Измерение абсорбционной способности
Для измерения абсорбционной способности вырубают образцы геля диаметром 5 см. Затем помещают их в лабораторный стакан с V=300 мл деионизированной воды. После этого их вновь взвешивают через определенные промежутки времени. Абсорбционная способность рассчитывается по следующему уравнению и выражается в единицах г/г:
ю
Абсорбционная способность гелей примеров осуществления изобретения приводится в табл. 4.
Таблица 4. Абсорбционная способность в г/г геля
Пример №
Образец
Абсорбционная способность [г/г]
2 ч
4 ч
6 ч
8 ч
24 ч
1
глицерин 5%
1,195
1,574
1,844
2,027
2,511
2
глицерин 10%
1,209
1,581
1,859
2,061
2,707
3
глицерин 15%
1,635
2,237
2,654
3,043
3,894
4
глицерин 20%
1,647
2,171
2,514
2,815
3,706
5
глицерин 25%
1,743
2,337
2,806
3,096
4,111
6
глицерин 30%
1,845
2,463
2,855
3,157
4,183
7
этиленгликоль 20%
2,200
3,026
3,663
3,945
5,331
8
сорбит 20%
1,997
2,734
3,377
3,965
5,994
9
сахароза 20%
2,704
3,498
4,124
4,587
5,877
10
PEG300 20%
2,759
3,641
4,245
4,785
6,820
11
PEG2000 20%
1,527
2,276
2,597
2,819
3,044
12
H<sub>2</sub>O
1,230
1,703
2,022
2,141
2,670
13
пропиленгликоль 20%
1,694
2,313
2,655
2,958
3,836
Пример 16. Измерение силы адгезии
Термин ‘сила адгезии’ описывает способность клея (адгезива) сцепляться с поверхностью. Она соответствует силе, необходимой для отделения образца от поверхности геля, с которой этот образец находится в контакте, и определяется с помощью машины для статических испытаний материалов Zwick 010. Испытания проводятся при стандартной температуре T=23°C и относительной влажности воздуха 50%. Перед испытанием образцы должны кондиционироваться в течение 24 часов при условиях испытаний. Для каждого измерения из гелей вырубается по три образца размером 5 см×5 см. Образцы закрепляются стороной, обращенной от раны, на горизонтальной подвижной каретке с помощью двухсторонней клейкой ленты. Начальная скорость каретки составляет 100 мм/мин, время контакта с поверхностью геля - 2 с, скорость отвода каретки - 400 мм/мин. Испытуемый образец (вес = 0,245 Н) движется вниз до тех пор, пока не войдет в контакт с поверхностью геля, и остается в этом положении в течение времени t=2 с. По истечении времени контакта испытуемый образец движется вверх, и измеряется сила, необходимая для отрыва образца от поверхности геля.
Пример 17. Тест на клеточную совместимость
Тесты на клеточную совместимость проводились в соответствии с DIN EN 10993-5 и методическими инструкциями отдела функциональных материалов медицины и стоматологии: BioLab 973302, 042901, 964702 и 964805 и включали оценку роста клеток, активности метаболизма и содержания белка.
Гидрогели помещали в условиях стерильности в чашки Петри. Для проведения испытания отвешивали по 0,1 г/мл культуральной среды образцов.
Активность клеток, количество клеток, а также концентрацию белка в каждом образце оценивались трижды в четырех параллельно приготовленных пробах. Время элюирования составляло 48 ч, инкубация клеток с элюатами - также 48 ч.
В качестве клеточной линии использовали мышиные фибробласты L 929 CC1 из Американской коллекции типовых культур, Роквилл, Мэриленд, США.
В качестве культуральной (питательной) среды использовалась среда DMEM (среда Дульбекко, модифицированная средой Игла) в соответствии с методической инструкцией (VA) BioLab 042901 по предварительной культуре и элюированию.
В качестве отрицательного контроля использовался полистирол фирмы Nunc GmbH & Co. KG, Висбаден. В качестве положительного контроля использовались ПВХ (поливинилхлорид) пластины Vekoplan KT от фирмы от König GmbH, Вендельштейн.
2
В случае каждого образца тестировали три элюата из каждого гидрогеля, приготовленные в разные дни испытаний. Для этого гидрогели в чашках Петри разрезали по центру пополам стерильным скальпелем и переносили в стерильный реакционный сосуд на 50 мл. К гидрогелям добавляли 1 мл элюирующей среды на 0,1 г образца и затем элюировали в течение 48 ч при 37°C и 5% CO в инкубаторе. Для удаления взвешенных частиц из элюатов образцы после инкубации центрифугировали в течение 5 мин при 4000 об./мин и фильтровали через фильтр (с размером пор 0,2 мкм).
2
Клетки высевали в концентрации 50000 клеток/мл; предварительное культивирование проводили при 37°C и 5% CO в течение 24 ч. В заключение сливали добавленную при посеве DMEM-среду и покрывали клетки 1 мл элюата в концентрации 100%. В качестве отрицательного контроля DMEM-среду инкубировали как образец в течение 48 ч в конических пробирках типа Falcon на 50 мл; положительным контролем служил элюат пластиковых дисков в концентрации 100%. После 48-часовой инкубации определяли активность клеток, количество клеток и общее содержание белка.
Рост клеток
Подсчет клеток проводили с помощью счетчика клеток после ферментативного открепления клеток от культуральной посуды с участием Accutase (аккутазы).
Тест на жизнеспособность по метаболической активности
Тест на жизнеспособность проводится с солью тетразолия (WST 1, Fa. Roche Diagnostics GmbH, Мангейм) согласно инструкции изготовителя. WST 1 под действием сукцинатдегидрогеназы (фермент цикла лимонной кислоты) в митохондриях метаболически активных клеток превращается в окрашенный формазан и измеряется фотометрически. Показатели абсорбции (OD), определяемые при 450 нм и 620 нм, коррелируют с дыхательной активностью культивированных клеток.
Содержание белка
Определение содержания белка проводится с применением готового набора DC Protein Assay от фирмы BIO-RAD GmbH, Мюнхен, согласно инструкции изготовителя. Определение белка по Лоури основано на восстановлении Cu(II) до Cu(I) ароматическими остатками тирозина-триптофана белков. На следующем этапе комплекс белка с медью восстанавливает реагент, состоящий из соли фосфорно-вольфрамовой кислоты -фосфорно-молибденовой кислоты, до молибденового или вольфрамового синего. Экстинкция этого интенсивного синего оттенка измеряется фотометрически при 750 нм. Сопоставляя со стандартной серией, можно определить концентрацию белка.
Принятие и обобщение
Распределение диапазонов оценки для принятия и обобщения проводилось по аналогии с DIN EN ISO 7405 и термином ‘ингибирующая доза’ (ID 50: доза, которая тормозит рост 50% клеток) (литература: Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie [Общая фармакология и токсикология], Henschler, изд. Forth Wolfgang; изд-во: Spektrum akad. Verl. Heidelberg; 7 издание, 1996). Сильное торможение роста характеризуется скоростью роста клеток от 0 до 29%, умеренное торможение - от 30 до 59% и слабое торможение - скоростью роста клеток от 60 до 79% по сравнению с контролем. Скорости роста клеток в диапазоне от 80 до 100% указывают на незаторможенный рост клеток.
Сильно сниженная метаболическая активность характеризуется активностью клеток от 0 до 29%, умеренно сниженная метаболическая активность - активностью клеток от 30 до 59% и слабо сниженная метаболическая активность - активностью клеток от 60 до 79% по сравнению с контролем. Активность клеток в диапазоне от 80 до 100% указывает на отсутствие снижения метаболической активности.
Сильно сниженное содержание белка характеризуется концентрацией белка от 0 до 34%, умеренно сниженное содержание белка - концентрацией белка от 35 до 69% по сравнению с контролем. Концентрации белка в диапазоне от 70 до 100% указывают отсутствие снижения содержания белка.
Данные по клеточной совместимости гелей из примеров осуществления изобретения приводятся в табл. 5.
Таблица 5. Клеточная совместимость
Пример №
Образец
Торможение роста клеток
Снижение метаболической активности
Снижение содержания белка
1
глицерин 5%
слабое
умеренное
Умеренное
2
глицерин 10%
слабое
слабое
нет снижения
3
глицерин 15%
слабое
слабое
нет снижения
4
глицерин 20%
слабое
слабое
нет снижения
5
глицерин 25%
слабое
слабое
нет снижения
6
глицерин 30%
умеренное
слабое
нет снижения
7
этиленгликоль 20%
умеренное
умеренное
Умеренное
8
сорбит 20%
умеренное
сильное
умеренное
9
сахароза 20%
слабое
умеренное
нет снижения
10
PEG300 20%
сильное
сильное
умеренное
11
PEG2000 20%
умеренное
умеренное
умеренное
12
H<sub>2</sub>O
слабое
слабое
умеренное
13
пропиленгликоль 20%
сильное
сильное
умеренное