СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОВЫХ ЭФИРОВ 2-ТИОФЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ
PRODUCTION METHOD FOR METHYL ETHERS OF 2-THIOPHEN CARBONIC ACID AND ITS DERIVATIVES

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты.
2-Тиофенкарбоновые кислоты и их производные находят применение в синтезе оптических отбеливателей, красителей для хлопка, шерсти, искусственных волокон и т.п., лекарственных препаратов, а также используются как присадки к маслам или гидравлическим жидкостям (Л.И.Беленький, Е.П.Захаров, М.А.Калик, В.П.Литвинов, Ф.М.Стоянович, С.З.Тайц, Б.П.Фабричный. Новые направления химии тиофена. М., Наука, 1976, 424 с. [1]).
Метиловый эфир тиофенкарбоновой кислоты (ТФК) обычно получают хлорметилированием производных тиофена, гидролизом 2-хлорметилтиофена, последующим окислением образующегося спирта азотной кислотой и этерификацией метанолом (T.Sone, Y.Abe, T.Oikawa. J. Chem. Soc. Jap. Pure Chem. Sec., vol.92, №12, 1193-1198, A68 (1971) [2]).
2
3
2
В термостойкий химический стакан при 0°С помещают 5 молей тиофена и 200 мл концентрированной соляной кислоты, при энергичном перемешивании в смесь непрерывно пропускают быстрый ток хлористого водорода, когда температура упадет до 0°С, к содержимому стакана прибавляют 500 мл 37%-ного раствора формальдегида с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 5°С. Эта операция занимает ~4 часа. После соответствующей обработки реакционной смеси (экстракция эфиром, промывка экстрактов насыщенным раствором NaСО, сушка безводным CaCl, удаление растворителя и перегонка в вакууме) выход 2-хлорметилтиофена составляет 40%.
3
4
Затем 1.3 г 2-хлорметилтиофена и 25 мл HNO (d 1.38) нагревают 90 мин при 60-70°С, упаривают досуха на водяной бане, остаток растворяют в 15 мл разбавленной NaOH, окисляют (5 час, 20°С) 60 мл 3%-ного KMnO и получают 2-тиофенкарбоновую кислоту с выходом 85%. Последующей этерификацией 2-тиофенкарбоновой кислоты получают ее метиловый эфир.
Метод имеет ряд существенных недостатков:
1. Многостадийность процесса.
2. Значительные потери при постадийном выделении промежуточных продуктов.
3
2
4
3. Использование сильных кислот (HNO, HSO), что требует нейтрализации реакционной массы после окончания процесса.
4. Сложности выделения целевого продукта из-за образования побочных продуктов и значительного количества отходов и сточных вод, которые необходимо утилизировать.
2
3
2
4
3
Бутиловый эфир 2-тиофенкарбоновой кислоты может быть получен диспропорционированием и изомеризацией ацеталей 2-формилтиофена на поверхности AlО и Al(SO) при 200°С (S.Raja, N.Xavier, S.J.Arulraj. Indian J. Chem., Sect. В., 27В. №10, 916-919 (1988) [3]).
Недостатки метода:
1. Труднодоступность исходных ацеталей.
2. Высокая температура реакции (200°С).
3. Сложности в процессе выделения бутилового эфира 2-тиофенкарбоновой кислоты из-за образования побочных продуктов (альдегид, простой эфир).
2
5
2
3
Изомеризацию и перегруппировку 2-тиофенацеталей катализируют эфират трехфтористого бора [(CH)OBF], или хлорид олова. Реакция проходит в среде дихлорэтана (S.Raja, N.Xavier, S.J.Arulraj. Indian J. Chem., Sect. В, 28В, №8, 687-689 (1989) [4]).
2
3
2
4
Раствор ацеталя (0,1 мол) в очищенном 1,2-дихлорэтане (50 мл) охлаждают до 0°С и добавляют свежеперегнанный катализатор (0,1 мол) в растворе 1,2-дихлорэтана (50 мл) капельно в течение 15 мин в безводных условиях, реакционную смесь выдерживают еще 15 мин, добавляют холодную воду, промывают смесь 5% водным раствором NaСО, водой до нейтральной среды, сушат NaSO 4 часа.
Недостатки метода:
1. Труднодоступность исходных реагентов.
2. Использование стехиометрических количеств катализатора (1:1).
3. Проведение реакции при 0°С.
4. 1,2-Дихлорэтан относится к сильнодействующим ядовитым веществам.
5. Неселективность процесса, что создает сложности при выделении целевого продукта.
3
2
1-4
Эфиры 2-тиофенкарболовой кислоты (ТФК) получают этерификацией с помощью 2-4 эквивалента BF·EtO и избытком спирта ROH (R=С-алкил и циклогексил) кипячением этой смеси в течение 1.25-48 ч (Kadaba, Pankaja K.Synthesis, №11, 628-630 (1972) [5]).
2
4
Метиловые эфиры 2-тиофенкарбоновой кислоты, замешенной в пятом положении, получают при их кипячении в метаноле в присутствии НSO в течение 4-4.5 часов (H.Satonaka. Bull. Chem. Soc. Jpn., v.56, 2463-2468 (1983) [6]).
Метиловый эфир 2-тиофенкарбоновой кислоты получают из 2- тио-фенкарбоновой кислоты через хлорангидрид последовательной обработкой ее избытком тионилхлорида и затем метанолом в присутствии пиридина (R.Nato, G.Consiglio, A.Storace. J. Chem. Soc. Perkin Trans II, №15, 1805-1808 (1976) [7]).
Недостатки методов:
1. Труднодоступность тиофенкарбоновых кислот.
2
4
3
2
2
2. Использование в качестве катализатора сильных неорганических кислот (HSO), кислот Льюиса (BF·EtО) и хлорирующих агентов (SOCl), что требует их нейтрализации после завершения реакции и утилизации отходов и сточных вод.
2
2
Этерификация ТФК была осуществлена с помощью избытка диазометана CHN в сухом эфире (R.Ugo, A.Chiesa, P.Nardi, R.Psaro. J.Mol. Catal. V.59, №1, 23-31 (1990) [8]).
4
Для получения этилового эфира 2-тиофенкарбоновой кислоты смесь тиофена, четыреххлористого углерода (CCl) и гидроксида калия (КОН) нагревали в течение 4 часов в этаноле при 150°С в автоклаве. После нейтрализации и перегонки в вакууме с выходом 23% был получен этиловый эфир 2-тиофенкарбоновой кислоты (K.L.Kreuz. Thiophene carboxylic acids. U.S. 2,552,978 (1951) [9]).
4
На основании сходства по трем признакам (исходные реагенты - тиофен, спирт в растворе CCl, образование в результате реакции сложного эфира 2-тиофенкарбоновой кислоты) за прототип взят метод синтеза эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты из тиофена и спирта [9].
Прототип имеет следующие недостатки:
1. Низкий выход целевого продукта (23%).
2. Использование большого количества щелочи (КОН), необходимость ее нейтрализации после завершения реакции.
3. Образование большого количества неорганических отходов (KCl) и сточных вод, которые необходимо утилизировать.
В связи с этим перед авторами была поставлена задача получить метиловые эфиры 2-тиофенкарбоновой кислоты с более высокими выходами, упростить и удешевить технологию.
2
3
6
2
3
6
4
Сущность способа заключается во взаимодействии тиофена с метанолом в присутствии четыреххлористого углерода под действием катализаторов -оксо-бис-(2,4-пентанодионато)ванадия VO(асас) [или трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(асас), или гексакарбонила молибдена Mo(CO)] при температуре 130-170°С в течение 3-6 ч при мольном соотношении [VO(acac) или Fe(асас), или Мо(СО)]: [тиофен]:[CCl]:[метанол]=1:100:200÷300:200÷300.
4
При оптимальных условиях выход метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты достигает 63-85% в зависимости от природы и положения заместителя. В отсутствие CCl реакция не идет.
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.
4
3
6
4
3
3
4
3
2
1. Для получения метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты из тиофена используют системы CCl-СНОН-Мо(СО), CCl-СНОН-Fe(асас), CCl-СНОН-VO(асас), генерирующие in situ сильный окислитель метилгипохлорит.
Преимущества предлагаемого метода.
1. Отсутствие агрессивных окислителей.
2. Высокий выход целевых продуктов.
3. Селективность процесса.
4. Доступность и дешевизна катализаторов.
5. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.
Предлагаемый способ поясняется примерами:
ПРИМЕР 1. Реакции проводят в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).
6
В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль Мо(СО)
3
2
4
3
[или Fe(асас), VO(асас)], 10 ммоль тиофена (или его производного), 20-30 ммоль CCl и 20-30 ммоль СНОН, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивали) и нагревают при 140-170°С в течение 3-6 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент - гексан: эфир = 1:1). Растворитель отгоняют, остаток перегоняют в вакууме.
Выделенные метиловые эфиры 2-тиофенкарбоновой кислоты имеют следующие константы:
13
+
3
3
6
6
2S
Метиловый эфир 2-тиофенкарбоновой кислоты: т.кип.120-121°С/10 Па. Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д., TMS): 133.75 (С-2), 133.42 (С-3), 127.11 (С-4), 131.86 (С-5), 161.64 (С=O), 51.22 (ОСН). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 142 [М] (35), 38 (12), 39 (45), 45 (7), 57 (9), 81 (5), 82 (7), 83 (12), 110 (39), 111 (100), 112 (10), 113 (7), 141 (24). Найдено (%): С 57.05; Н 4.72; S 25.45. СНO. Вычислено (%): С 57.11; Н 4.79; S 25.41; O 12.69. Выход 85%.
13
+
3
3
3
7
8
2
Метиловый эфир 5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты: т.кип.95-96°С/10 Па. Спектр ЯМР С (CDCl, о, м.д., TMS): 131.36 (С-2), 133.90 (С-3), 125.94 (С-4), 147.43 (С-5), 161.95 (С=O), 51.18 (ОСН), 14.87 (СН). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 156 [M] (40), 39 (5), 45 (12), 57 (24), 69 (5), 97 (10), 125 (100), 126 (12), 127 (5), 155 (5). Найдено (%): С 53.79; Н 5.11; S 20.57. CHOS. Вычислено (%): С 53.82; Н 5.16; S 20.52; О 20.50. Выход 78%.
13
+
3
3
3
3
8
10
2
Метиловый эфир 5-этил-2-тиофенкарбоиовой кислоты: т.кип.119-120°С/10 Па. Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д., TMS): 131.16 (С-2), 133.84 (С-3), 126.13 (С-4), 147.20 (С-5), 161.90 (С=O), 51.13 (ОСН), 29.95 (СН), 15.64 (CH). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 170 [M] (60), 39 (17), 41 (7), 45 (17), 51 (7), 53 (6), 57 (5), 58 (4). 59 (5), 65 (10), 66 (5), 67 (9), 69 (10), 70 (8), 71 (6), 77 (10), 78 (7), 95 (5), 96 (10), 97 (6), 111 (17), 124 (10), 127 (12), 139 (71), 154 (7), 155 (100). 156 (8), 169 (7). Найдено (%): С 56.35; Н 5.89; S 18.85. CHOS. Вычислено (%): С 56.44; Н 5.92; S 18.35; О 19.29. Выход 65%.
13
+
3
3
3
8
8
3
Метиловый эфир 5-ацетил-2-тиофенкарбоновой кислоты: т.кип.127-128°С/1 Па. Спектр ЯМР C (CDCl, δ, м.д., TMS): 139.36 (С-2), 133.40 (С-3), 131.58 (С-4), 148.43 (С-5), 161.95 (С=O), 52.18 (ОСН), 19.50 (С=O), 26.87 (СН). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 184 [M] (32), 39 (33), 43 (17), 45 (9), 57 (7), 58 (6), 83 (17), 110 (5), 111 (100), 112 (7), 124 (10), 127 (14), 154 (8), 169 (7), 170 (12), 171 (6), 183 (5). Найдено (%): С 52.11; Н 4.29; S 17.42. CHOS. Вычислено (%): С 52.16; Н 4.38; S 17.41; О 26.05. Выход 85%.
13
+
3
3
8
8
2
Метиловый эфир 5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты: т.кип.87-88°С/5 Па. Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д., TMS): 132.01 (С-2), 133.13 (С-3), 127.17 (С-4), 137.64 (С-5), 161.46 (C=O), 52.21 (ОСН). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 176 [M] (43), 37 (5), 38 (7), 45 (5), 53 (5), 57 (7), 59 (4), 69 (4), 73 (24), 75 (7), 81 (7), 82 (9), 117 (12), 118 (5), 119 (7), 144 (5), 145 (100), 146 (12), 147 (41), 175 (5). Найдено (%): С 40.73; Н 2.81; С1 19.98; S 18.09. CHClOS. Вычислено (%): С 40.80; Н 2.85; Cl 20.07; S 18.15; 0 18.13. Выход 65%.
13
+
3
3
6
5
2
Метиловый эфир 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты: т.пл. 46-47°С. Спектр ЯМР С (CDCl, δ, м.д., TMS): 134.64 (С-2), 133.61 (С-3), 130.94 (С-4), 120.17 (С-5), 161.46 (С=O), 52.21 (ОСН). Масс-спектр, m/z (JОТН. (%)): 221 [M] (12), 37 (10), 38 (17), 45 (10), 53 (4), 57 (10), 59 (5), 69 (5), 76 (14), 77 (3), 117 (10), 119 (9), 141 (4), 161 (10), 163 (10), 188 (10), 189 (98), 190 (19), 191 (1000), 192 (10), 193 (7), 219 (10), 220 (45). Найдено (%): С 32.41; Н 2.25; Br 36.17; S 14.35. CHBrOS. Вычислено (%): С 32.59; Н 2.28; Br 36.14; S 14.47; О 14.52. Выход 67%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.
Таблица
Результаты опытов по синтезу метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты с помощью СН<sub>3</sub>ОН и CCl<sub>4</sub> под действием ванадий-, молибден- и железосодержащих катализаторов
№№ пп
Катализатор
Мольное соотношение [kat]:[тиофен]: [СН<sub>3</sub>ОН]:[CCl<sub>4</sub>]
Заместитель (R) при С<sup>5</sup>
Температура, °С
Время реакции, ч
Выход метиловых эфиров 2-тиофенкарбоновой кислоты, %
1
2
3
4
5
6
7
1.
VO(acac)<sub>2</sub>
1:100:200:200
Н
170
3
63
2.
-«-
-«-
-«-
-«-
5
83
3.
-«-
1:100:300:300
-«-
-«-
-«-
85
4.
-«-
1:100:200:200
Ac
-«-
-«-
85
5.
Fe(асас)<sub>3</sub>
-«-
Н
140
6
65
6.
-«-
-«-
СН<sub>3</sub>
-«-
-«-
78
7.
-«-
-«-
С<sub>2</sub>Н<sub>5</sub>
-«-
-«-
65
8.
-«-
-«-
Cl
-«-
-«-
65
9.
-«-
-«-
Br
-«-
-«-
67
10.
Мо(СО)<sub>6</sub>
-«-
H
130
5
80
11.
-«-
-«-
СН<sub>3</sub>
-«-
-«-
75
12.
-«-
-«-
Ас
-«-
-«-
82
13.
-«-
-«-
Br
-«-
-«-
63
14.
-«-
-«-
Н
140
-«-
84