Аминогликозиды и их рациональное использование при воспалительных заболеваниях глазного яблока

Аминогликозиды и их рациональное использование при воспалительных заболеваниях глазного яблока

Н,Л. Шульгина, Л.П. Догадова, ВЯ. Мельников, В.И. Негода

Ш ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет»Минздравсоцразвития России

Резюме

Авторы обсуждают особенности и перспективы использования ами-ногликозидов в офтальмологии. Описываются данные, касающиеся эффективности и безопасности местных препаратов - офтальмологических растворов тобрамицина и гентамицина.

Ключевые слова: воспаление, глаз, тобрамицин, гентамицин, ами-ногликозиды.

Abstract Aminoglycosides and their rational usage in inflammatory eye globe diseases. Literary review

N.A. Shulgina, l.P. Dogadova, V.Ya. Melnikov, V.I. Negoda

Vladivostok, GBOU VPO VGMU of Minzdravsotsrazvitiya of Russia

Authors discuss the peculiarities and perspectives of aminoglycosides usage in Ophthalmology. They describe the data concerning efficiency and safety of topical drugs - tobramycin and gentamycin ophthalmic solutions.

Keywords: inflammation, eye, tobramycin, gentamycin, aminoglycosides.

Воспалительные заболевания глаз - довольно частая причина обращения пациентов к врачам-офтальмо-логам. Среди воспалительных заболеваний глаз конъюнктивиты составляют 66,7%, блефариты - 23,3%, кератиты - 4,2%, увеиты и др. поражения - 5,8% (Ю.Ф. Май-чук, 1999).

Лечение воспалительных заболеваний глаз невозможно представить без антибактериальных препаратов, и нередко наш выбор приходится на аминогликозиды.

История антибиотиков (термин введен американским микробиологом З. Ваксманом) насчитывает чуть больше 70 лет. Первый антибиотик - пенициллин - был получен до Второй мировой войны. За его создание А. Флеминг, Г. Флори и Э. Чейн в 1945 г. были награждены Нобелевской премией. В 1942 г. З. Ваксман выделил первый ами-ногликозид - стрептомицин, также получив за его разработку в 1952 г. Нобелевскую премию.

Аминогликозиды обладают бактерицидным механизмом действия, основанным на ингибировании синтеза белка в бактериальной клетке и нарушении проницаемости цитоплазматической мембраны. На сегодняшний день известно три поколения аминогликозидов (табл. 1). Внедрение в практику аминогликозидов II и III поколений связано с возникновением устойчивых штаммов микроорганизмов к аминогликозидам I поколения и высокой активностью этих препаратов по отношению к синегнойной палочке [13].

Все эти препараты используются системно в инъекционной форме, кроме неомицина и мономицина, которые назначаются в таблетках. Неомицин применяют только у взрослых, в педиатрической практике данный препарат не используется из-за его выраженной ототоксичности. Не рекомендуется совместное применение нескольких амино-гликозидов из-за возможного нефро- и ототоксического действия. Нежелательно назначение аминогликозидов с эритромицином и хлорамфениколом вследствие фармакологического антагонизма [11]. При комбинированном применении с фуросемидом возможно усиление ототоксиче-

ского действия, а с миорелаксантами - их мышечно-расслабляющего эффекта.

Врачей-офтальмологов в первую очередь интересуют местные, топические, глазные формы аминогликозидов [6]. Эти формы представлены в таблицах 2 и 3.

Таблица 1. Классификация аминогликозидов

Поколение

I II III

Стрептомицин Неомицин Мономицин Канамицин Гентамицин Тобрамицин Сизомицин Нетромицин Амикацин

Таблица 2. Местные глазные формы аминогликозидов

Поколение

I II III

• Стрептомицин - 100000 ЕД/мл ванноч-ковый электрофорез •Неомицин (макситрол) • Канамицин -парабульбар-ные инъекции, ГЛП 1,2 мг • Гентамицин - парабуль-барные инъекции, 0,3% капли • Тобрамицин - парабуль-барные инъекции, 0,3% капли и мазь • Сизомицин 1% капли, ГЛП 0,0016 г • Нетромицин - парабуль-барные инъекции, 0,3% капли • ибпА м ъи ек Г Ун -

Таблица 3. Дозы субконъюнктивальных и парабульбарных инъекций аминогликозидов

Антибиотики Дозы, мг/мл

Канамицин 50

Гентамицин 0 1 0 2

Тобрамицин 9-14

Нетромицин (нетилмицин) 50

Амикацин 20

Аминогликозиды, обладая широким антибактериальным спектром, эффективны против грамположительных и грамотрицательных бактерий: стафилококков, стрептококков, гонококков, менингококков, кишечной палочки (E. coli), палочки Коха-Уикса (Haemophilus influenzae), клебсиеллы, синегнойной палочки (Pseudomonas aeruginosa), палочки Моракса-Аксенфельда (Moraxella lacuna-ta) и др. [3,10]. Воздействие на туберкулезную палочку оказывают стрептомицин, канамицин и амикацин.

Тобрамицин, являясь аминогликозидом широкого спектра действия, высокоактивен в отношении грамотрица-тельных, грамположительных бактерий, продуцирующих пенициллиназу, и малоактивен к Streptococcus spp. (в т.ч. Enterococcus spp.).

Аминогликозиды не действуют на хламидии и анаэробы (клостридии, анаэробные кокки, бактериоиды). Эти бактерии чувствительны к фторхинолонам (ФХ), тетра-циклинам, макролидам, хлорамфениколу, гликопептидам (ванкомицин).

Лечение конъюнктивитов, блефаритов, кератитов и неосложненных иридоциклитов офтальмологи начинают с инстилляционных (капельных) форм. Из аминогликози-дов в России таковыми являются гентамицин и тобрами-цин. Режим закапывания в случаях легкого или умеренного проявления заболевания - по 1-2 капли каждые 4 ч.

В клинической практике стала применяться новая форма тобрекса - Тобрекс-2Х, обладающий большими толерантностью и биодоступностью, пролонгированным действием, высокой комплаентностью. Применение этой формы препарата разрешено у детей с 1 года, что также делает данный препарат более востребованным [5].

В мировой офтальмологической практике используются сизомицин и нетилмицин в виде глазных капель и глазных лекарственных пленок, но на российском фармацевтическом рынке их пока нет.

При гнойных язвах роговицы, иридоциклитах с гипопионом и эндофтальмитах использования инстилляцион-ных форм аминогликозидов бывает недостаточно и следует применять инъекционные формы. Инстилляции гента-мицина или тобрамицина следует проводить форсированно, т.е. 1 раз/ч до улучшения состояния. Целесообразно синергидное сочетание аминогликозидов с другими антибиотиками: ФХ, пенициллинами, цефалоспоринами, но не в одном шприце [1,5].

В тяжелых случаях и при резистентности микрофлоры к возбудителям болезней следует использовать антибиотики резерва (табл. 4).

Таблица 4. Антибиотики резерва

Препарат Дозы субконъюнктивально, мг/мл

Цефазолин БО

Ванкомицин О Б 1 Б

Тобрамицин 9-14

При выборе антибиотиков для лечения всех воспалительных заболеваний глаз следует руководствоваться следующими соображениями: препарат должен быть эффективным и обеспечивать максимальную активность в очаге инфекции для ликвидации возбудителя.

Аминогликозидные антибиотики довольно хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. При их системном применении необходимая терапевтическая концентрация создается в тканях глаза примерно в течение 1-2 ч. При закапывании растворов аминогликозидов они сохраняют нужную терапевтическую концентрацию в строме роговицы, во влаге передней камеры, в стекловидном теле на протяжении 6 ч и при этом практически не всасываются в общий кровоток [11]. Способность к всасыванию определяет проникновение препарата и создание необходимой лечебной концентрации в тканях глаза (табл. 5).

Выработка резистентности бактерий к антибиотикам снижает их лечебную эффективность.

По данным Санкт-Петербургского филиала ФГУ «МНТК им. академика С.Н. Федорова», резистентность коа-гулазонегативных стафилококков (CNS) к тобрамицину и гентамицину в 2005 г. была относительно невысокой и составляла 10,7 и 12,7% соответственно, что связано с предпочтительным и активным использованием для лечения конъюнктивитов с 1990-х гг. ФХ [7]. Широкое и неоправданное использование ФХ привело к появлению штаммов бактерий, обладающих множественной резистентностью. В 2000 г. впервые был выделен штамм CNS, устойчивый только к 2-м ФХ: ципрофлоксацину и ломефлоксацину (CIP+LOM); в 2005 г. - 39 штаммов (26,3%), обладающих множественной резистентностью к ФХ: к 2-м - 8 штаммов (5,3%), к 3-м - 6 штаммов (4%), к 4-м - 13 штаммов (8,7%), к 5-и - 9 штаммов (6%), к 6-и - 3 штамма (2%).

Высокая чувствительность возбудителей конъюнктивитов к тобрамицину и множественная резистентность к ФХ определяет целесообразность использования амино-гликозида II поколения при воспалительных заболеваниях поверхности глаза [7].

Многоцентровое исследование «ВИЗа», выполненное в НИИ антимикробной химиотерапии г. Смоленска и в Смоленской государственной медицинской академии, выявило, что резистентность к аминогликозидам S. aureus, Staphylococcus spp., Enterobacteriaceae меньше, чем к хлорам-фениколу и тетрациклину у пациентов с инфекцией глаз [8].

Очень важно, что в течение 11 лет тобрамицин сохраняет эффективность против синегнойной палочки на уровне 90-94%.

В детской глазной клинике у 109 детей от 6 мес. до 15 лет с кератитами, иридоциклитами, проникающими и непроникающими ранениями, в послеоперационном периоде - с катарактой, глаукомой применяли тобрекс, если ожидаемый терапевтический эффект превышал потенциальный риск развития возможных осложнений. У 76% детей положительная динамика в лечении была отмечена на

Таблица 5. Проникающая способность антибиотиков при инстилляции

Проникновение в ткани Аминогликозиды Фторхинолоны

В кровь Практически не всасываются Частичная резорбция в системный кровоток

В строму роговицы, переднюю камеру, стекловидное тело Хорошо проникают через неповрежденную роговицу и присутствуют в терапевтической концентрации 6 ч Хорошо проникают через неповрежденную ткань роговицы и сохраняют терапевтическую концентрацию 4-6 ч

Особенности Стрептомицин не проникает через интактную роговицу, но его роговичная пенетрация усиливается при введении с помощью ионофо-реза Ципрофлоксацин (рН=4,Б) имеет плохую растворимость в слезе (pH=7,4), что ведет к отложению осадка в строме, инактивации антибиотика, замедлению эпителизации [Calvin W Roberts, 2ОО4]

3-5-й день. У 98% пациентов не было признаков керато-патии. Только 6% детей предъявили жалобы на жжение в момент инстилляции, у 2% развилась аллергическая реакция (Е.И. Сидоренко, Е.Ю. Маркова, 2008).

Послеоперационные эндофтальмиты вызываются микрофлорой, присутствующей на веках и в конъюнктивальной полости. При отсутствии профилактического использования антибактериальных препаратов потенциальные возбудители инфекции обнаруживаются на конъюнктиве в среднем в 41,8% [9]. С целью профилактики послеоперационных инфекционных осложнений при факоэмульси-фикации катаракты изучена эффективность применения тобрекса, флоксала и офтаквикса с антисептиками. При использовании однодневной схемы эффективным оказался только тобрекс. В сочетании с антисептиком 5% пови-доном-йодидом по однодневной схеме продемонстирова-ли эффективность тобрекс и флоксал. При использовании двухдневной схемы профилактики существенное уменьшение количества конъюнктивальной микрофлоры происходило во всех группах, достоверных различий между препаратами не выявлено [2].

Для профилактики и лечения воспалительных заболеваний после глазных операций и травм глаза широко используются аминогликозиды (гентамицин, неомицин, тоб-рамицин) в комбинации с гормонами - препараты гара-зон, макситрол, тобрадекс [12,14].

Послеоперационные осложнения в виде внутриглазных инфекций - появление экссудации в передней камере или стекловидном теле с нарастанием гипопиона, фибринового выпота и развитием клиники переднего увеита или угрозы эндофтальмита требовали замены антибиотика на более эффективный - таким был нетромицин парабуль-барно по 50 мг 1 раз/день, дополнительно внутримышечно по 200 мг 2 раза/день от 5 до 10 дней (Е.А. Егоров, 2009).

Показана эффективность применения тобрекса у пациентов с грубыми бельмами роговицы в сочетании со вторичной глаукомой, перенесших сквозную кератопластику с одномоментным силиконовым трубчатым микродренированием. Препарат обладал низкой токсичностью и аллергенностью, быстро купировал послеоперационное воспаление, не вызывал эпителиопатии при регенерации роговицы и способствовал качественному приживлению трансплантата [4].

Таким образом, аминогликозиды:

• имеют широкий спектр активности на грамположи-тельные и грамотрицательные микроорганизмы;

• при использовании в глазных лекарственных формах токсические реакции минимальны;

• к аминогликозидам II и III поколений у многих микроорганизмов отсутствует или имеется низкий уровень резистентности;

• обладают быстрой и полной пенетрацией в ткани глаза;

• достигают достаточной концентрации и сохраняют ее весь период полувыведения;

• при назначении с фторхинолонами проявляют синергизм;

• удобны в применении;

• доступны по цене.

Литература

1. Бабушкин А.Э. Случай эпидемического кератоконъюнктивита, осложненного гонококковой инфекцией // Вестник офтальмологии. 2001. № 5. С. 52-53.

2. Гурченок П.А., Околов И.Н. Опыт применения антибактериальных глазных капель в профилактике осложнений факоэмуль-сификации катаракты: Материалы II Всероссийской научной конференции. СПб., 2009. С. 71-72.

3. ЕгоровЕ.А., АстаховЮ.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.463 с.

4. Каспаров А.А., Полунин Г.С., Маложен СА. и др. Применение антибиотика Тобрекс в послеоперационном лечении больных, перенесших сквозную кератопластику с одномоментным трубчатым микродренированием // Новое в офтальмологии. 2004. № 2. С. 52-54.

5. Майчук Ю.Ф. Оптимизация фармакотерапии воспалительных болезней глазной поверхности // Российский офтальмологический журнал. 2008. № 3. С. 18-25.

6. Майчук Ю.Ф, Южаков А.М. Оптимизация антибактериальной терапии при глазных инфекциях // Рефракционная хирургия и офтальмология. 2002. Т. 2, № 2. С. 44-52.

7. Околов И.Н, Кафтырева Л.А. Резистентность коагулазанега-тивных стафилококков, выделенных от больных с конъюнктивитами к антибактериальным препаратам //Новое в офтальмологии. 2006. № 4. С. 34-36.

8. Самуйло Е.К., Козлов Р.С., Кречикова О.И. и др. Бактериальные инфекции глаза: структура возбудителей и их резистентность к антибиотикам: Материалы II Всероссийской научной конференции. СПб, 2009. С. 163-165.

9. Сергиенко Н.М. и соавт. Профилактика послеоперационного эн-дофтальмита // Офтальмологический журнал. 2006. № 3 (II). С. 151-152.

10. Современные методы диагностики и лечения конъюнктивитов / под ред. Ю.С. Астахова, И.А. Рикс. СПб.: Изд-во Санкт-Петербургского медицинского университета, 2007. 68 с.

11. Ставицкая Т.В. Антимикробная терапия заболеваний органа зрения//Глаз. 2002. № 1. С. 12-19.

12. Ставицкая Т.В. Гаразон - комбинированный препарат для лечения воспалительных заболеваний глаз // Клиническая офтальмология. 2000. Т. 1, № 3. С. 88-89.

13. Страчунский Л.С, Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Красноярск: ООО «Красноярское издательство «Боргес», 2002.436 с.

14. Notivol R, Amin D, Whitling A. et al. Prophylactic effectiveness of tobramycin-dexamethasone eye drops compared with tobramycin/vehicle eye drops in controlling post-surgical inflammation in cataract patients // Clin Drug Invest. 2004. Vol. 24, N 9. P. 523-533.