КОМПОЗИЦИИ ИЗ МИКРОПЕЛЛЕТ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПАНКРЕАТИН, СОДЕРЖАЩИЙ СМЕСЬ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ

1. Фармацевтическая композиция, включающая множество частиц, содержащих по меньшей мере один пищеварительный фермент, где частицы имеют низкие величины размера частиц.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где частицы имеют объемный диаметр d(v,0.1) не меньше около 400 мкм и объемный диаметр d(v,0.9) не больше около 800 мкм.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанные частицы имеют по меньшей мере одно покрытие, и частицы включают: около 40-98 вес.% смеси пищеварительных ферментов; около 2-20 вес.% полимера; необязательно около 0-30 вес.% инертного ядра и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанные частицы включают по меньшей мере около 60% по весу смеси пищеварительных ферментов.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанные частицы представляют собой микропеллеты и имеют по меньшей мере одно покрытие, и они включают: около 40-98 вес.% смеси пищеварительных ферментов; около 2-10 вес.% водорастворимого полимера; необязательно около 0-30 вес.% инертного ядра и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
6. Фармацевтическая композиция по п.3, где указанные частицы представляют собой микрогранулы и имеют по меньшей мере одно покрытие, и они включают: около 80-95 вес.% смеси пищеварительных ферментов; около 5-20 вес.% не растворимого в воде полимера и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где не растворимый в воде полимер представляет собой коацервированный полимер.
8. Фармацевтическая композиция по п.3, где покрытие включает: один или несколько гидрофильных полимеров, один или несколько пластификаторов и необязательный фармацевтически приемлемый гидрофобный материал.
9. Фармацевтическая композиция по п.3, где покрытие включает: один или несколько энтеросолюбильных полимеров и один или несколько пластификаторов.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере один пищеварительный фермент представляет собой смесь, которая включает по меньшей мере одну липазу, по меньшей мере одну амилазу и по меньшей мере одну протеазу.
11. Фармацевтическая композиция по п.8. где гидрофобный материал выбирают из группы, состоящей из талька, коллоидного диоксида кремния, а также стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, жирных кислот, глицерилбегената, глицерилпальмитостеарата и их смесей.
12. Фармацевтическая композиция по п.9, где энтеросолюбильный полимер выбирают из группы, состоящей из фталата ацетилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата и их смесей.
13. Композиция по п.9, где указанное энтеросолюбильное покрытие дополнительно включает неорганическое средство при соотношении энтеросолюбильный полимер и неорганического средства от около 4:1 до около 1:25 по весу.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция имеет влагосодержание около 3% или меньше, измеряемое посредством потери веса при высушивании.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, где пищеварительный фермент проявляет потерю активности пищеварительного фермента не больше около 20% после шести месяцев ускоренного испытания стабильности.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где ускоренное испытание стабильности включает хранение композиции в герметичной сумке Nialene при 40°C, относительной влажности 75% в течение 6 месяцев.
17. Способ получения фармацевтической композиции по пп.1-12 или 13, включающий формование частиц посредством контролируемой сферонизации, наслоения порошка или коацервации.
18. Способ по п.17, где контролируемую сферонизацию проводят с помощью одновременного направления порошковой смеси, включающей по меньшей мере один пищеварительный фермент с объемным медианным диаметром d(v,0.5) не больше около 25 мкм и необязательно полимерное связующее и вспомогательное средство текучести, в порошковый слой в камеру продукта, и в то же время распыляют раствор полимерного связующего.
19. Способ по п.17, где наслоение порошка проводят посредством направления к инертным ядрам, суспендированным в камере продукта, порошковой смеси, включающей по меньшей мере один пищеварительный фермент с объемным медианным диаметром, d(v,0.5), не больше около 25 мкм и необязательно полимерное связующее и вспомогательное средство текучести, и в то же время распыляют раствор полимерного связующего.
20. Способ по п.17, где коацервацию проводят с не растворимым в воде полимером, растворенным в гидрофобном органическом растворителе в присутствии средства для разделения фаз.
21. Способ получения фармацевтической композиции, включающий:
a) формование частиц, включающих по меньшей мере один пищеварительный фермент с d(v.0.1)-d(v,0.9) размером частицы около 400-800 мкм,
b) необязательно покрытие частиц из этапа а) составом покрытия, включающим по меньшей мере один гидрофильный полимер и по меньшей мере один пластификатор; и
c) нанесение энтеросолюбильного покрытия, включающего энтеросолюбильный полимер и необязательно пластификатор, на частицы из этапа а) или на частицы из этапа b).
22. Способ получения фармацевтической композиции, включающий:
a) формование частиц, включающих по меньшей мере один пищеварительный фермент с размером частицы от около 250 до около 500 мкм;
b) необязательно покрытие частиц из этапа a) составом покрытия, включающим по меньшей мере один гидрофильный полимер и по меньшей мере один пластификатор; и
c) нанесение энтеросолюбильного покрытия, включающего эитеросолюбильный полимер и необязательно пластификатор, на частицы из этапа a) или на частицы из этапа b).
23. Лекарственная форма, включающая композицию по пп.1-12 или 13.
24. Способ лечения или предохранения пациента с нарушением, ассоциированным с дефицитом пищеварительных ферментов, включающий введение фармацевтической композиции по пп.1-12 или 13 пациенту для лечения расстройств пищеварения, внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, муковисцидоза, диабета I типа и/или II типа.
25. Способ лечения или предохранения пациента с нарушением, ассоциированным с дефицитом пищеварительных ферментов, включающий введение композиции по пп.1-12 или 13 в комбинации с лекарственным препаратом, который повышает pH GI тракта, пациентам, нуждающимся в этом.