СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ МЕЛАНОМЫ КОЖИ
METHOD FOR DETERMINING LENGTH OF ADJUVANT THERAPY IN SKIN MELANOMA

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при профилактической и адъювантной цитотоксической терапии меланомы кожи различных стадий после оперативного вмешательства.
Известен способ комбинированного лечения меланомы кожи, включающий различные варианты профилактической или адъювантной цитостатической терапии, как вспомогательной, дополняющей хирургический метод лечения (С.З.Фрадкин, И.В.Залуцкий. Меланома кожи. - Минск, 2000. - 90 с.). Авторы указывают на необходимость использования адъювантной терапии, т.е. лечения, проводимого с целью эрадикации или подавления микрометастазов после удаления первичной опухоли, больным, имеющим развитый опухолевый процесс, соответствующий стадиям pT3бN0M0, pT4N0M0, pT1-4N1M0. Следовательно, при рекомендации проведения вариантов адъювантной терапии при различных стадиях меланомы кожи учитываются уровни показателей по W. Clark и по A. Breslow, так как именно на их основании проводится послеоперационное стадирование меланомы кожи.
Однако, рекомендуя и описывая способы адъювантной терапии в плане комбинированного или комплексного лечения, авторы не приводят примеров, как на основе совместного учета морфологических показателей уровня инвазии по W.Clark и толщины опухоли по А.Breslow конкретно определять продолжительность проведения курсов адъювантной терапии.
Известно, что врачи-онкологи в послеоперационном периоде назначают дальнейшее лечение больных, основываясь на стандартной морфологической классификации меланомы кожи, предполагающей определение уровня инвазии опухоли по W.Clark и толщину опухоли по A.Breslow в мм в наибольшем измерении (Атлас TNM. Иллюстрированное руководство по TNM/pTNM-класификации злокачественных опухолей. / Пер. с англ. Под ред. В.Е.Кратенка, Е.А.Короткевича. - Мн.: Беларус. центр, науч. мед. информации, 1998. - 381 с.).
рТ1 - опухоль толщиной до 0.75 мм, инфильтрирующая папиллярный слой (II уровень инвазии по W.Clark);
рТ2 - опухоль толщиной до 1,5 мм и/или инфильтрирующая границу сосочково-сетчатого слоя (III уровень инвазии по W.Clark);
рТ3 - опухоль толщиной до 4 мм и/или инфильтрирующая ретикулярный слой (IV уровень инвазии по W.Clark);
рТ3а - опухоль толщиной до 3 мм;
рТ3б - опухоль толщиной до 4 мм;
рТ4 - опухоль толщиной более 4 мм и/или инфильтрирующая подкожную клетчатку (V уровень инвазии по W.Clark) и/или имеющая сателлиты в пределах 2 см от первичной опухоли;
рТ4а - опухоль толщиной более 4 мм и/или инфильтрирующая подкожную клетчатку;
рТ4б - сателлиты в пределах 2 см от первичной опухоли.
Однако в практическом отношении признаки микростадирования меланомы несовершенны, возможны ошибки в стадировании, связанные с возможными различиями уровней инвазии и толщины опухоли. Так, больные без поражения лимфатических узлов и признаков отдаленного метастазирования с III уровенем инвазии меланомы по W.Clark, которым стандартно выставляют стадию опухоли pT2N0M0, условно делятся на 2 подгруппы: 1-я при толщине опухоли по A.Breslow менее 0,76 мм характеризуются благоприятным прогнозом и 2-я при толщине опухоли более 0,76 мм, когда угроза развития метастазов значительно выше. И, хотя авторы указывают, что в случае несоответствия толщины опухоли и уровня инвазии рТ-категорию определяют по наименее благоприятному фактору, количество курсов специального лечения, как правило, назначают одинаковое, соответствующее стадии pT2N0M0. Это неизбежно сказывается на снижении результатов лечения меланомы кожи в силу неадекватности проводимой адъювантной терапии, так как известно о наличии высокой обратной линейной зависимости отдаленных результатов выживаемости больных не только от степени ее инвазии, но и от толщины опухоли.
Вместе с тем одним из фундаментальных принципов стратегии лечения злокачественных опухолей является положение, что для достижения наилучших результатов необходимо максимально полное удаление клеток опухоли, каждая из которых может стать источником новых метастазов и привести, таким образом, к смерти больного (Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. / Адъювантное лечение больных меланомой кожи. // Практическая онкология (ежегодный тематический журнал) №4(8), декабрь 2001 с.42).
Однако ни в одном руководстве по химиотерапии опухолевых заболеваний не указана конкретно продолжительность периода применения цитостатиков больным меланомой кожи в случаях расхождения основных морфологических признаков опухоли.
Известен способ выбора адъювантного лечения больных раком на основании гистологической классификации Глисона (Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. Гранов А.М., Винокуров В.Л. // Санкт-Петербург, «Фолиант», 2002. С.-184), основанной на степени дифференцировки железистых структур опухоли.
По классификации Глисона степень дифференцировки опухоли разделяется на 5 градаций. По показателю Глисона 1 опухоль образует практически нормальные железы, структура которых утрачивается. При показателе Глисона 5 опухоль характеризуется недифференцированными клетками. Для того чтобы подсчитать исходный показатель Глисона, суммируют две наиболее часто встречающиеся градации. Чем выше суммированный показатель Глисона, тем хуже прогноз и ниже результаты лечения у данного больного. С учетом показателя Глисона строится план адъювантного лечения больных предстательной железы.
Однако данный показатель не может быть использован при морфологической верификации меланомы кожи, поскольку эта опухоль характеризуется неоднородной структурой и нежелезистым строением.
Целью настоящего изобретение является определение срока, в течение которого должно проводиться адъювантное лечение больных меланомой кожи pT2N0M0-pT4N0M0 стадии.
Поставленная цель достигается тем, что вычисляют уровень инвазии и толщину меланомы рТ2Н0М0-рТ4H0М0 стадий, определяют наличие изъязвления поверхности опухоли; суммируют уровень инвазии и толщину опухоли, при наличии изъязвления поверхности опухоли к полученной сумме прибавляют единицу; проводят курсы адъювантной терапии больных в количестве, равном значению полученной суммы.
Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области онкологии при назначении больным меланомой адъювантного лечения. Новизна изобретения заключается в том, что при лечении больных меланомой учитывают два показателя, характеризующих агрессивность опухоли, и на основании их суммирования определяют продолжительность периода неоадъювантной терапии; особенную значимость этот способ приобретает при несоответствии толщины опухоли и уровня инвазии, когда затруднительно определить необходимый объем специальной терапии.
Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не известно для специалиста-онколога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической онкологии.
В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ определения количества курсов адъювантной терапии меланомы кожи не обнаружено.
Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и применено в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного профиля.
Способ осуществляется следующим образом.
После установления диагноза меланома кожи больных подвергают оперативному лечению, удаляют опухоль, отступая от видимого ее края 3-4 см. Проводят морфологическое исследование опухоли с определением степени инвазии по W.Clark и толщины опухоли по A.Breslow. Затем эти показатели суммируются и вычисляется количество необходимых курсов адъювантной терапии как среднюю сумму показателей (пример смотри по таблице 1). В случае изъязвления поверхности меланомы к вычисленному количеству курсов проведения адъювантного лечения добавляют 1.
Пример клинического применения способа.
0
0
Больная Р., 02.08.58 г. рождения, история болезни №24462/ц. Проведено оперативное лечение по поводу меланомы кожи спины: широкое иссечение опухоли с пластикой серповидным кожным лоскутом. Г.а. №78559-561/07 - меланома, преимущественно веретенок-леточная на фоне невуса, инвазия III уровня по W.Clark, толщина опухоли 5,5 по A.Breslow. Эпидермис на ограниченном участке изъязвлен. Опухоль удалена в пределах здоровых тканей, линия резекции имеет обычное строение. Клинический диагноз - рТ4аNM.
Рассчитываем показатель агрессивности опухоли, который составил 8,5. Учитывая наличие изъязвления опухоли добавляем 1. Таким образом, этой конкретной больной для получения оптимальных результатов лечения необходимо провести 9-10 курсов активной адъювантной терапии.
Таблица 1
Определение продолжительности адъювантного лечения больных меланомой в месяцах
Стадия заболевания
Уровень инвазии опухоли
Толщина опухоли, мм
Сумма показателей
Число курсов адъювантной терапии
рТ2аN0M0
III
0,75
3,75
3,75
рТ2бN0M0
III
0,76-1
3,76-4
3,76-4
1,1-1,5
4,1-4,5
4,1-4,5
рТ3аN0M0
IV
1,51-1,9
5,51-5,9
5,51-5,9
2,0-2,5
6,0-6,5
6,0-6,5
2,6-3,0
6,6-7,0
6,6-7,0
рТ3бN0M0
IV
3,1-3,5
7,1-7,5
7,1-7,5
3,6-34,0
7,6-8,0
7,6-8,0
рТ4аN0M0
V
4,1-4,5
9,1-9,5
9,1-9,5
4,6-5,0
9,6-10,0
9,6-10,0
5,1-5,5
10,1-10,5
10,1-10,5
Предлагаемым способом было пролечено 43 больных меланомой кожи pT3N0M0 (24 человека) и pT4N0M0 (19 человек). Результаты лечения этих больных сопоставляли с показателями в группе, состоящей из 35 больных меланомой кожи (с pT3N0M0) и рТ4N0М0 соответственно -14 и 11 человек), сравнимых по основным клиническим признакам, но адъювантное лечение которым проводили в общепринятых объемах, соответствующих стадии процесса (табл.2). Различия заключались только в числе курсов активного применения специального адъювантного лечения.
Таблица 2
Продолжительность адъювантного лечения больных
Показатель агрессивности
Контрольная группа, абс (%)
Число курсов адъювантной терапии
Основная группа, абс (%)
Число курсов адъювантной терапии
4-4,9
4 (11,4)
3
2 (4,7)
5
5-5,9
3 (8,6)
3
5 (11,6)
6
6-6,9
5 (14,3)
3-4
7 (16,3)
7
7-7,9
7 (20,1)
3-4
8 (18,6)
8
8-8,9
4 (11,4)
3-4
5 (11,6)
9
9-9,9
6 (17,1)
6
9 (20,9)
10
≥10
6 (17,1)
6
7 (16,3)
11
Как следует из результатов, представленных в таблице 3, применение предлагаемого способа позволило не только значимо отдалить сроки появления признаков диссеминации, но и уменьшить количество больных с верифицированными признаками прогрессирования злокачественного процесса.
Таблица 3Признаки диссеминирования и сроки их возникновения, абс.ч (%)
Признаки диссеминации
Контрольная группа n=35
Основная группа n=43
Регионарные лимфоузлы
6 (17,1)
3 (6,9)^
Арегионарные лимфоузлы
3 (8,6)
2 (4,6)
Локальные рецидивы
4 (11,4)
5 (11,6)
Сроки в месяцах
7,2±0,5
13,4±1,6^
Висцеральные метастазы
5 (14,3)
3 (6,9)
Сроки в месяцах
9,5±1,5
28±2,3^
Примечание: ^ - достоверно при p<0,05 между группами.
Выздоровление в течение 3-х лет в основной труппе у 30 из 43 (69,8%), в контроле - у 17 из 35 (48,5%) p<0,05. Сроки появления признаков генерализации процесса, рассчитанные от момента окончания адъювантного лечения, были существенно короче в контрольной группе пациентов.
Улучшение результатов лечения нам представляется в индивидуальном подходе, связанном с особенностями развития опухолевого процесса, в лечении каждого больного. Пациенту назначается и проводится необходимый адекватный объем адъювантного лечения (например, суммарной дозы цитостатиков), способствующего максимально полному удалению клеток опухоли, находящихся в организме в дремлющем состоянии, способных стать источником метастазов и привести, таким образом, к диссеминации злокачественного процесса и смерти больного. Применение предлагаемого способа определения продолжительности адъювантной терапии меланомы кожи позволяет в рамках одной стадии меланомы кожи индивидуально рассчитать длительность периода времени, в течение которого больной должен с узаконенными перерывами подвергаться специальному лечению (лучевому, химио- и/или иммунотерапии). Техническо-экономический эффект от использования способа определения продолжительности адъювантной терапии меланомы кожи заключается в возможности увеличить длительность безрецидивного периода и улучшить качество жизни больных.