Способ оценки риска формирования хронической сердечной недостаточности у молодых мужчин, страдающих артериальной гипертензией
METHOD FOR THE RISK OF FORMING CHRONIC HEART FAILURE EVALUATING IN YOUNG MEN, SUFFERING FROM ARTERIAL HYPERTENSION

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для оценки риска формирования хронической сердечной недостаточности у молодых мужчин при артериальной гипертензии.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из самых распространенных и при этом экономически затратных форм сердечнососудистой патологии. По данным крупного отечественного исследования ЭПОХА-ХСН в Российской Федерации распространенность ХСН составила 7% случаев (7,9 млн человек). Затраты на лечение больных с ХСН, по результатам как зарубежных, так и отечественных исследований, существенно больше, чем на организацию службы и лечение пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, и сопоставимы или даже больше, чем больных со злокачественными новообразованиями. Первое место среди причин развития ХСН в РФ занимает АГ: до 88% случаев (Фомин И.В. Артериальная гипертония в Российской Федерации - последние 10 лет. Что дальше? // Сердце. 2007; 6(3): 1-6).
В связи с вышесказанным оценка риска формирования ХСН при артериальной гипертензии является важным инструментом рискометрии, который может быть использован как при персонализации медикаментозной терапии, так и при принятии управленческих решений при создании и проведении индивидуальных лечебно-профилактических программ. Настоящее изобретение посвящено решению задачи по разработке способа прогнозирования формирования хронической сердечной недостаточности в течение 24 месяцев (2-х лет) у пациентов мужского пола молодого возраста с артериальной гипертензией, учитывающий вариант компенсаторно-адаптационных реакций миокарда и уровень экспрессии ключевого регулятора процессов гипертрофии и гиперплазии кардиомиоцитов.
Известен «Способ диагностики бессимптомной сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией» (RU 2001109195 А), отличающийся тем, что в качестве показателей используют величины амплитуды зубцов R, S и Т стандартных грудных электрокардиографических отведений V1-V6 в мм, интервал R-R в с, величину артериального давления как систолического, так и диастолического в мм рт.ст., с использованием которых по разработанной авторами формуле рассчитывают показатель бессимптомной сердечной недостаточности.
Способ направлен на диагностику уже сформированной сердечной недостаточности, а не на прогнозирование ее формирования. При этом способ характеризуется достаточно высокой субъективностью, так как уровни как систолического, так диастолического артериального давления являются вариабельными величинами и могут существенно различаться, будучи измеренными самостоятельно пациентом и при визите к врачу (офисное артериальное давление). Величины амплитуды зубцов ЭКГ также могут варьировать в зависимости от разных клинических ситуаций, например, у пациентов с различной массой тела, наличием и отсутствием гипертрофии левого желудочка, что в целом делает этот способ потенциально недостаточно чувствительным.
Известен «Способ прогнозирования развития хронической сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда» (RU 2167607 C1), основанный на серийном определении (минимум два раза: на 1-2-е и 3-7-е сутки) у больных инфарктом миокарда фракции выброса (ФВ) левого желудочка и индекса нарушения локальной сократимости (ИНЛС).
Относительно поставленной задачи данный способ имеет существенный недостаток, так как прогнозирование осуществляется у категории пациентов заведомо высокого риска дезадаптивного ремоделирования миокарда вследствие «выключения» участка миокарда за счет его некробиоза и некроза. Кроме того, способ основан только на анализе визуализирующих методов (допплер эхоКГ), таким образом способ лимитирован субъективностью измерений при их выполнении разными врачами специалистами в области ультразвуковой диагностики.
Известен «Способ прогноза возникновения хронической сердечной недостаточности у больных коронарной болезнью сердца» (RU 2444982 С1), основанный на расчете по формуле прогностического показателя, для вычисления которого используются следующие параметры: артериальное давление, избранный авторами рентгенологические и эхокардиографические показатели, параметры велоэргометрии, результаты социального-гигиенического и психологического тестирования, а также данные анамнеза.
Относительно поставленной задачи данному способу присущи следующие недостатки. Заявлено прогнозирование формирования ХСН у больных с изолированной стабильной стенокардией, однако в спектре анализируемых параметров приводится тяжесть артериальной гипертензии, что поднимает вопрос о валидности дизайна и результатов исследования, положенного в основу данного способа. Расчет прогностического показателя является чрезвычайно громоздким и трудно применимым в реальной клинической практике, так как проводится определение и анализ 15 показателей, включая такие параметры как, например, «реакция на смерть родителей», которые трудно оценивать практическому врачу, не психологу. Кодирование некоторых параметров затруднено: параметр «служебное положение», по мнению авторов, может принимать следующие значения: «рабочий», «служащий», «инженерно-технический работник», «управленец». При этом остается не вполне ясным в какую категорию могут быть отнесены, например, работники искусств, спортсмены, медицинские работники и т.д.
Таким образом, не найден ни один аналог, имеющий сходные приемы и признаки по отношению к предлагаемому способу оценки риска формирования хронической сердечной недостаточности у молодых мужчин, страдающих артериальной гипертензией.
Для решения задачи данного изобретения использованы данные проспективного исследования 75 пациентов мужского пола с артериальной гипертензией не выше 2-й степени. Всем больным проводилось трансторакальное эхокардиографическое исследование, с исследованием трансмитрального диастолического кровотока в импульсном допплеровском режиме для определения отношения максимальных скоростей раннего (пик Е) и позднего (пик А) наполнения левого предсердия (Е/А) при проведении нагрузочной пробы с острой гипергликемией. Проведение нагрузочной пробы с гипергликемией было обосновано комплексным влиянием острой гипергликемии на внутрисердечную гемодинамику и сократительную способность миокарда (Глюкозоиндуцированная модификация сократительной способности миокарда / Л.И. Малинова, Т.В. Поварова, Т.П. Денисова, И.В. Данилова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. 8(6). Прил. 1.: 281-282) за счет ряда факторов, как то: 1) повышения вязкости цельной крови; 2) стимуляции выброса гормонов и цитокинов, в частности инсулина, для которого в том числе характерно влияние на гемокинетические параметры; 3) запуска и/или интенсификации реакций неферментного гликозилирования, Mallard реакций в том числе компонентов миокардиального матрикса и др. Таким образом, изучение параметров сократительной способности миокарда с помощью допплер эхокардиографии на фоне острой гипергликемии позволит оценить вариант компенсаторно-адаптационных реакций миокарда.
Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось определение плазменного уровня кардиотрофина-1 иммуноферментным методом. Кардиотрофин-1 был выбран как ключевой регулятор процессов гипертрофии и гиперплазии кардиомиоцитов, что является важным компонентом дезадаптивного ремоделирования миокарда, в том числе при артериальной гипертензии (The heart is a source of circulating cardiotrophin-1 in humans / S. Asai, Y. Saito, K. Kuwahara et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. 279(2): 320-3). Для динамики плазменного уровня кардиотрофина-1 также доказано прогностическое значение при острой сердечной недостаточности в плане тяжести течения, длительности госпитализации и риска наступления неблагоприятных кардиоваскулярных событий в течение стационарного этапа лечения (Prognostic value of changes in cardiotrophin-1 levels over time in patients with acute heart failure / L. Malinova, T. Povarova, T. Denisova // Heart Failure Journal. 2016.18 (S.1): 43).
В ходе наблюдения на протяжении 24 месяцев с момента включения (2 года) у пациентов отслеживались клинические симптомы и признаки нарушения сократительной способности миокарда и ее инструментальные параметры. Диагноз хронической сердечной недостаточности ставился в соответствии с критериями и алгоритмом рекомендаций по диагностике и лечению сердечной недостаточности Общества специалистов по сердечной недостаточности и Европейского кардиологического общества (2012, 2016). За период наблюдения ХСН была диагностирована у 12 больных (16%).
Результаты проведенного исследования позволили доказать наличие прогностической ценности для плазменного уровня кардиотрофина-1 и величины глюкозоиндуцированного изменения Е/А (модуль разности исходного значения Е/А и Е/А на высоте гипергликемии). Были определены значимые уровни данных параметров и их сочетания как индикаторов риска формирования хронической сердечной недостаточности в течение 24 месяцев с момента включения в исследование: уровень кардиотрофина-1 - ОР 1,4 ДИ 1,1; 2,3; р<0,05; величины глюкозоиндуцированного изменения Е/А - ОР 1,9 ДИ 1,2; 3,1; р<0,05; комбинированный параметр (сочетание плазменного уровня кардиотрофина-1 и величины глюкозоиндуцированного изменения Е/А) - ОР 2,4 ДИ 1,7; 4,6; р<0,05. При разработке способа прогнозирования формирования хронической сердечной недостаточности применялся метод регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса. Используя значения коэффициентов множественной регрессионной модели пропорциональных интенсивностей Кокса для каждого показателя, включенного в модель, было выведено уравнение регрессии, при помощи которого были впервые были выделены значимые пределы значений исследуемых параметров (плазменного уровня кардиотрофина-1 и величины глюкозиндуцированного изменения Е/А), ассоциированных с повышением двухлетнего риска формирования хронической сердечной недостаточности: менее 30% (низкий), более 30%, но менее 65% (умеренно-высокий) и равный или превышающий 65 (высокий).
Исходя из критериев включения / исключения пациентов в исследование были сформулированы критерии валидности способа: мужской пол, возраст старше 25 и моложе 40 лет, верифицированная артериальная гипертензия 1 или 2 степени, отсутствие клинических, инструментальных и биохимических признаков сердечной недостаточности и гипертрофии левого желудочка, фибрилляции предсердий на момент обследования.
Способ осуществляется следующим образом.
1. У пациента, соответствующего критериям валидности способа, в утренние часы натощак, после мочеиспускания, определяют массу тела в кг и путем венепункции забирают образец венозной крови.
2. Образец венозной крови стабилизируют цитратом натрия и путем центрифугирования получают плазму крови, которую в последующем используют для определения концентрации кардиотрофина-1.
3. Исходя из массы тела рассчитывают индивидуальную стандартизованную дозу глюкозы крови по формуле: 0,5 г*кг массы тела.
4. Из апикального доступа проводят запись и анализ трансмитрального потока крови с определением максимальной (пиковой) скорости первой фазы тока крови (пик Е) и максимальной (пиковой) скорости второй фазы (пик А). Рассчитывается соотношение максимальных скоростей потока крови в начале (пик Е) и конце диастолы (пик А), которое обозначается как отношение Е/А.
h
h
5. Затем пациенту внутривенно болюсом вводят раствор 40% глюкозы в ранее рассчитанной дозе и на 5-7-й минуте от момента введения глюкозы снова проводят запись и анализ трансмитрального потока крови с определением максимальной (пиковой) скорости первой фазы тока крови (пик Е) и максимальной (пиковой) скорости второй фазы (пик А) и их соотношения Е/А, обозначаемого далее как E/A, где h - обозначает состояние острой гипергликемии.
h
h
6. Определяют модуль разности исходного значения Е/А и E/A, , где Y - величина глюкозиндуцированного изменения Е/А.
7. Полученный образец плазмы применяют для определения концентрации кардиотрофина-1 иммуноферментным методом. В данном способе использован коммерчески доступный набор для определения человеческого кардиотрофина-1 производства RayBio, по алгоритму производителя.
8. Проводится ранжирование плазменного уровня кардиотрофина-1 и величины глюкозиндуцированного изменения Е/А с присвоением баллов каждому параметру: если величина глюкозоиндуцированного изменения Е/А равна или превышает 0,5, то начисляется 1 балл, если величина глюкозоиндуцированного изменения Е/А меньше 0,5-0 баллов; если плазменная концентрация кардиотрофина-1 равна или превышает 200 пг/мл, то начисляется 1 балл, если плазменная концентрация кардиотрофина-1 менее 200 пг/мл - 0 баллов.
9. Затем проводится расчет оценочного параметра риска формирования хронической сердечной недостаточности, представляющего собой сумму баллов, набранную при ранжировании параметров «плазменнай концентрация кардиотрофина-1» и «величина глюкозоиндуцированного изменения Е/А».
10. Если оценочный параметр риска формирования хронической сердечной недостаточности равен 0, то риск формирования хронической сердечной недостаточности в последующие 24 месяца менее 30%, что может оцениваться как низкий, если - 1 балл, то риск формирования хронической сердечной недостаточности в последующие 24 месяца находится в диапазоне от 31 до 65%, что может оцениваться как умеренно-высокий риск, и если оценочный параметр риска формирования хронической сердечной недостаточности равен 2, то риск формирования хронической сердечной недостаточности в последующие 24 месяца превышает 65%, что может оцениваться как высокий риск.
Способ иллюстрируется следующими примерами.
h
h
Клинический пример 1. Пациент М., 35 лет, на протяжении двух лет страдает артериальной гипертензией 1 степени. Клинико-инструментальных признаков коронарного атеросклероза не выявлено. Клинические симптомы и признаки хронической сердечной недостаточности, также как и диагностически значимый подъем биомаркеров сердечной недостаточности не выявлены. Фракция выброса левого желудочка в пределах нормы, диастолической дисфункции левого желудочка нет. Модуль разности исходного значения Е/А и E/A (величина глюкозоиндуцированного изменения Е/А), Y=0,6, что больше 0,5 и, соответственно, начисляется 1 балл. Концентрация кардиотрофина-1 в плазме крови составляет 235 пг/мл, что более 200 пг/мл и, соответственно, начисляется 1 балл. Таким образом, оценочный параметр риска формирования хронической сердечной недостаточности равен 2, риск формирования хронической сердечной недостаточности в последующие 24 месяца превышает 65%, что может оцениваться как высокий. При наблюдении к 20 месяцу пациент обратил внимание на повышенную утомляемость, пастозность стоп. При обследовании выявлена диастолическая дисфункция левого желудочка по релаксационному типу, фракция выброса левого желудочка 49%, уровень BNP в плазме крови составил 40 пг/мл, что позволило диагностировать у пациента хроническую сердечную недостаточность.
h
h
Клинический пример 2. Пациент М., 39 лет, на протяжении 3-х лет страдает артериальной гипертензией 1 степени. Клинико-инструментальных признаков коронарного атеросклероза не выявлено. Клинические симптомы и признаки хронической сердечной недостаточности, также как и диагностически значимый подъем биомаркеров сердечной недостаточности не выявлены. Фракция выброса левого желудочка в пределах нормы, диастолической дисфункции левого желудочка нет. Модуль разности исходного значения Е/А и E/A (величина глюкозоиндуцированного изменения Е/А), Y=0,1, что меньше 0,5 и, соответственно, начисляется 0 баллов. Концентрация кардиотрофина-1 в плазме крови - 112 пг/мл, что менее 200 пг/мл и, соответственно, начисляется 0 баллов. Таким образом, оценочный параметр риска формирования хронической сердечной недостаточности равен 0, и риск формирования хронической сердечной недостаточности в последующие 24 месяца менее 30%, что может оцениваться как низкий риск. При наблюдении к 24 месяцу существенной клинической динамики выявлено не было. При обследовании признаков диастолической дисфункции левого желудочка выявлено не было, фракция выброса левого желудочка 61%, уровень BNP в плазме крови составил 12 пг/мл, что в соответствии с действующим диагностическим алгоритмом не позволило диагностировать у пациента хроническую сердечную недостаточность.
Таким образом, использование данного способа позволяет прогнозировать формирование хронической сердечной недостаточности у молодых мужчин, страдающих артериальной гипертензией с учетом варианта компенсаторно-адаптационных реакций миокарда и уровня экспрессии ключевого регулятора процессов гипертрофии и гиперплазии кардиомиоцитов.