КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СУХОСТИ ГЛАЗА
DRY EYE TREATMENT COMPOSITIONS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/544151, поданной 6 октября 2011 года, полное описание которой включено в настоящую заявку посредством данной конкретной ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Область техники
Настоящее изобретение относится к офтальмологическим композициям и способам, подходящим для лечения сухости глаза или для диагностики, излечения, облегчения, лечения или предотвращения синдрома сухого глаза у человека или других животных.
2. Уровень техники
Синдром сухого глаза представляет собой многофакторное заболевание слезной жидкости и поверхности глаза, которое проявляется симптомами дискомфорта, нарушение зрения и нестабильности слезной пленки с возможным повреждением поверхности глаза. В норме слезная пленка представляет собой относительно стабильную тонкую пленку, состоящую из поверхностного липидного слоя и водного слоя, перемешанного с гелеобразным слоем слизи, который частично прилипает к роговичному и конъюнктивальному покровному эпителию. Природная слезная пленка имеет важное значение для смазывания глаза и сохранения его преломляющей поверхности. Синдром сухого глаза представляет собой комплексное заболевание, характеризующееся дисфункцией одного или более компонентов слезной пленки, что приводит к нарушению стабильности слезной пленки, гиперосмотическому сдвигу осмотического равновесия в слезной пленке и/или недостаточному количеству жидкости на поверхности глаза. Такая дисфункция характеризуется быстрым разрушением слезной пленки и многочисленными симптомами, в том числе чувством жжения/острой боли, ощущением чужеродного тела, зудом и светобоязнью.
Большинству пациентов с синдромом сухого глаза назначают или рекомендуют искусственные слезы. Кроме того, рекомендуются компрессы и скрабы на глазное веко и добавление в рацион питания незаменимых жирных кислот.
Синдром сухого глаза представляет собой распространенное нарушение состояния нормальной слезной пленки, которое возникает в результате одной из следующих причин: пониженное выделение слезной жидкости, чрезмерное испарение слезной жидкости, нарушение при выделении слизи или липидов, в норме обнаруживаемых в слое слезной жидкости.
Недостаток водной (водянистой) слезной жидкости вызван недостаточной выработкой водянистой слезной жидкости или чрезмерным испарением слоя водянистой слезной жидкости.
Недостаточная выработка слезной жидкости слезными железами может быть связана с возрастом, гормональными изменениями или различными аутоиммунными заболеваниями, такими как первичный синдром Шегрена, ревматоидный артрит или волчанка.
Потери при испарении слоя водянистой слезной жидкости обычно являются результатом недостаточного покрытия липидным слоем. Некоторые лекарственные препараты, такие как антигистаминные средства, антидепрессанты, бета-блокаторы и оральные контрацептивы, могут уменьшить выработку слезной жидкости. При сокращении частоты моргания или при невозможности закрыть веки, поверхность глаз может высохнуть из-за испарения слезной жидкости.
При чтении, просмотре телевизионных программ или выполнении задания, требующего напряжения глаз, частота моргания может сокращаться, что приводит к чрезмерному испарению слезной жидкости.
LASIK и другие процедуры по коррекции зрения могут вызвать сухость глаз после их проникновения через поверхность глаза и уменьшить чувствительность нервов роговицы. Впоследствии глаз перестает ощущать потребность в смазке, и в результате происходит недостаточное выделение слезной жидкости.
Были обнаружены новые офтальмологические композиции для лечения глаз и способы лечения сухости глаз.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Недавно были обнаружены новые офтальмологические композиции для лечения синдрома сухого глаза, которое могут содержать комбинацию мягчительного средства или пленкообразующего материала и агента, регулирующего тоничность. Указанные композиции можно использовать для лечения сухости глаза или диагностики, излечения, облегчения, лечения или предотвращения синдрома сухого глаза у человека или других животных. Такие составы представляют собой стерильные забуференные продукты в форме искусственных слез на основе масляной и водной эмульсии, полученные для облегчения раздражения поверхности глаза и симптомов сухости.
Указанные композиции обычно представляют собой офтальмологически приемлемые жидкости. Офтальмологически приемлемая жидкость включает жидкость, приготовленную в виде состава, который хорошо переносится пациентом при местном офтальмологическом применении. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость может быть упакована для однократного применения или для многократных применений и содержать консервант для предотвращения загрязнения.
Растворы или лекарственные препараты для офтальмологического применения можно приготовить с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного наполнителя. В офтальмологических растворах можно поддерживать удобное значение pH с помощью подходящей буферной системы. Такие составы могут также содержать общепринятые фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
Офтальмологически приемлемая жидкость может содержать мягчительные средства или пленкообразующие материалы. Примеры мягчительных средств могут включать, но не ограничиваются ими, полимеры, такие как поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, акрилаты; поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеат и глицерин. Количество мягчительного средства может быть разным. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения количество любого мягчительного средства, такого как средства, перечисленные выше, может составлять от примерно 0,1% масс./масс. до примерно 2% масс./масс. или от примерно 0,3% масс./масс. до примерно 0,7% масс./масс. или от примерно 0,3% масс./масс. до примерно 0,5% масс./масс. или примерно 0,5% масс./масс.
Офтальмологически приемлемая жидкость может содержать буфер. Буфер может быть разным и может содержать любую слабую сопряженную пару кислота-основание, подходящую для поддержания требуемого диапазона pH. Примеры включают, но не ограничиваются ими, ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, боратные буферы или их комбинацию. При необходимости, для регулирования pH указанных составов можно использовать кислоты или основания. Количество применяемого буфера может быть разным. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения концентрация буфера может составлять от примерно 1 нМ до примерно 100 мМ. pH забуференного раствора может быть увеличен при добавлении гидроксида натрия или другого основания или снижен при добавлении соляной кислоты или другой кислоты. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения pH композиции может составлять от примерно 7 до примерно 7,5 или от примерно 7,2 до примерно 7,4, или примерно 7,3.
Офтальмологически приемлемая жидкость может содержать консервант. Консервант может быть разным и может включать любое соединение или вещество, подходящее для предотвращения микробного загрязнения офтальмологической жидкости, предназначенной для многократного применения из одного и того же контейнера. Консерванты, которые можно использовать в фармацевтических композициях, описанных в настоящей заявке, включают, но не ограничиваются ими, катионные консерванты, такие как соединения четвертичного аммония, в том числе бензалкония хлорид, поликвад и т.п.; консерванты на основе гуанидина, в том числе полигексаметиленбигуанид (ПГМБ), хлоргексидин и т.п.; хлоробутанол; ртутные консерванты, такие как тимеросал, фенилртути ацетат и фенилртути нитрат; и окисляющие консерванты, такие как стабилизированные оксихлор-комплексы (например, Purite). Purite представляет собой зарегистрированный товарный знак компании Allergan, Inc.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения количество консерванта в жидкости может составлять от примерно 0,0001% масс./масс. до примерно 25% масс./масс. или от примерно 0,002% масс./масс. до примерно 0,05% масс./масс. или от примерно 0,005% масс./масс. до примерно 0,02% масс./масс. или примерно 0,01% масс./масс.
Офтальмологически приемлемая жидкость может содержать поверхностно-активное вещество. Поверхностно-активное вещество может быть разным и может включать любое соединение, которое является поверхностно-активным или может образовывать мицеллы. Поверхностно-активное вещество можно использовать для облегчения растворения наполнителя или активного агента, диспергирования твердой или жидкой фазы в композиции, улучшения смачивания, изменения размера капель, стабилизации эмульсии или для ряда других целей. Подходящие поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, поверхностно-активные вещества следующих классов: спирты; оксиды аминов; блок-полимеры; этоксилаты карбоксилированных спиртов или алкилфенолов; карбоновые кислоты/жирные кислоты; этоксилированные спирты; этоксилированные алкилфенолы; этоксилированные арилфенолы; этоксилированные жирные кислоты; сложные эфиры этоксилированных жирных кислот или масла (животные и растительные); сложные эфиры жирных кислот; этоксилаты сложного метилового эфира жирной кислоты; сложные эфиры глицерина; сложные эфиры гликоля; производные на основе ланолина; лецитин и производные лецитина; лигнин и производные лигнина; сложные метиловые эфиры; моноглицериды и производные; полиэтиленгликоли; полимерные поверхностно-активные вещества; пропоксилированные и этоксилированные жирные кислоты, спирты или алкилфенолы; поверхностно-активные вещества на основе белка; производные саркозина; производные сорбитана; сложные эфиры и производные сахарозы и глюкозы. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения поверхностно-активное вещество может включать полиэтиленгликоль (15)-гидроксистеарат (CAS №70142-34-6, доступный как Solutol HS 15 от компании BASF), блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена (CAS №9003-11-6, доступный как Pluronic F-68 от компании BASF), полиоксиэтилен 40 стеарат (POE40 стеарат), полисорбат 80 или полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеат (CAS №9005-65-6), сорбитан моностеарат (CAS №1338-41-6, доступный как Span™ 60 от компании Croda International PLC), полиоксиэтиленглицеринтририцинолеат 35 (CAS №61791-12-6, доступный как Cremophor EL от компании BASF). Количество поверхностно-активного вещества может быть разным. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения количество любого поверхностно-активного вещества, такого как вещества, перечисленные выше, может составлять от примерно 0,001% масс./масс. до примерно 5% масс./масс. или от примерно 0,1% масс./масс. до примерно 2 масс./масс. % или от примерно 0,3% до примерно 0,7% или от примерно 0,3% масс./масс. до примерно 0,5% масс./масс. или от примерно 0,1% масс./масс. до примерно 1% масс./масс. или примерно 0,5% масс./масс.
Офтальмологически приемлемая жидкость может содержать стабилизатор. Примеры подходящих стабилизаторов включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и акрилаты, такие как кроссполимер акрилатов/C10-30 алкилакрилата (например, Pemulen™ RTM, Pemulen™ TR-2). Кроссполимер акрилатов/C10-30 алкилакрилата имеется в продаже и известен как Pemulen™ TR-2. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения количество стабилизатора может составлять от примерно 0,01% до примерно 1% или от примерно 0,1% масс./масс. до примерно 1% масс./масс. или примерно 0,1% масс./масс.
Офтальмологически приемлемая жидкость может содержать агент, регулирующий тоничность. Агент, регулирующий тоничность, может быть разным и может включать любое соединение или вещество, пригодное для регулирования тоничности офтальмологической жидкости. Примеры включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой подходящий офтальмологически приемлемый регулятор тоничности. Количество агента, регулирующего тоничность, может быть разным в зависимости от того, требуется ли изотоническая, гипертоническая или гипотоническая жидкость. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения количество агента, регулирующего тоничность, такого как агенты, перечисленные выше, может составлять по меньшей мере от примерно 0,0001% масс./масс. до примерно 5% масс./масс. или от примерно 0,2% до примерно 5% масс./масс. или от примерно 0,5% масс./масс. до примерно 2% масс./масс. или примерно 1,0% масс./масс.
Офтальмологически приемлемая жидкость может содержать антиоксидант. Антиоксидант может быть разным и может включать любое соединение или вещество, которое является пригодным для уменьшения окисления любого соединения, присутствующего в офтальмологически приемлемой жидкости. Примерами, но не ограничивающими, являются: метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол.
Офтальмологически приемлемая жидкость может содержать хелатирующий агент. Хелатирующий агент может быть разным и может включать любое соединение или вещество, способное образовывать комплексные соединения с металлом. Подходящий хелатирующий агент представляет собой динатрия эдетат, хотя вместо указанного эдетата или в сочетании с ним можно также использовать и другие хелатирующие агенты.
Композиции могут представлять собой водные растворы или эмульсии или некую другую приемлемую жидкую форму. В случае эмульсии для ее получения можно использовать одно или более масел. Подходящие масла включают, но не ограничиваются ими, анисовое масло, касторовое масло, гвоздичное масло, масло кассии, коричное масло, миндальное масло, кукурузное масло, масло земляного ореха, хлопковое масло, сафлоровое масло, маисовое масло, льняное масло, рапсовое масло, соевое масло, оливковое масло, тминное масло, розмариновое масло, арахисовое масло, масло мяты перечной, подсолнечное масло, эвкалиптовое масло, кунжутное масло и т.п. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения количество масла, такого как масла, перечисленные выше, может составлять от примерно 0,0001% масс./масс. до примерно 5% масс./масс. или от примерно 0,005% масс./масс. до примерно 1% масс./масс. или от примерно 0,01% масс./масс. до примерно 0,2% масс./масс. или от примерно 0,05% масс./масс. до примерно 0,5% масс./масс. или от примерно 0,2% масс./масс. до примерно 5% масс./масс. или от примерно 0,5% масс./масс. до примерно 2% масс. /масс. или от примерно 0,1 до примерно 0,2% или примерно 0,175% масс./масс. или примерно 0,075% масс./масс.
Другие наполнители могут включать эритрит, карнитин, в том числе L-карнитин (левокарнитин) или R-карнитин. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения количество эритрита может составлять от примерно 0,05% до примерно 3% масс./масс. или от примерно 0,1% масс./масс. до примерно 0,5% масс./масс. или примерно 0,25% масс./масс.
Согласно некоторым вариантам реализации изобретения количество левокарнитина может составлять от примерно 0,05% до примерно 3% масс./масс. или от примерно 0,1% масс./масс. до примерно 0,5% масс./масс. или примерно 0,25% масс./масс.
Таблица 1 включают перечень компонентов, которые можно использовать в композиции для лечения сухости глаз.
Таблица 1
Ингредиент
Количество
Полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеат
не включен или примерно 0,1-2%, примерно 0,3%-0,7% или примерно 0,5% масс./масс.
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (низкой вязкости)
не включена или примерно 0,1-2%, примерно 0,3%-0,7% или примерно 0,5% масс./масс.
Глицерин
не включен или примерно 0,2-5%, примерно 0,5-2% или примерно 1,0% масс./масс.
Purite
не включен или примерно 0,002%-0,05%, примерно 0,005%-0,02% или примерно 0,01% масс./масс.
Борная кислота
не включена или примерно 0,02-2%, примерно 0,5-0,7% или примерно 0,6% масс./масс.
С10-30 алкилакрилатный кроссполимер
не включен или примерно 0,02-0,5%, примерно 0,05-0,2% или примерно 0,1% масс./масс.
Касторовое масло
не включено или примерно 0,05-0,5%, примерно 0,1-0,2% или примерно 0,175% масс./масс.
Оливковое масло, особо очищенное (без консервантов)
не включено или примерно 0,005-1%, примерно 0,01-0,2% или примерно 0,075% масс./масс.
Эритрит
не включен или примерно 0,05-3%, примерно 0,1-0,5% или примерно 0,25% масс./масс.
Левокарнитин
не включен или примерно 0,05-3%, примерно 0,1-0,5% или примерно 0,25% масс./масс.
Гидроксид натрия
не включен или добавлен до pH примерно 7-7,5, 7,2-7,4 или примерно 7,3.
Вода
количество, необходимое для доведения до 100% масс./масс.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Некоторые варианты реализации изобретения содержат или состоят из полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеата, карбоксиметилцеллюлозы натрия (низкой вязкости), глицерина, Purite, борной кислоты, кроссполимера акрилатов/С10-30 алкилакрилата (Pemulen™ TR-2), касторового масла, оливкового масла, эритрита, левокарнитина, гидроксида натрия и воды.
Некоторые варианты реализации изобретения содержат или состоят из полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеата, карбоксиметилцеллюлозы натрия (низкой вязкости), глицерина, Purite, борной кислоты, кроссполимера акрилатов/С10-30 алкилакрилата (Pemulen™ TR-2), касторового масла, эритрита, левокарнитина, гидроксида натрия и воды.
Некоторые варианты реализации изобретения содержат или состоят из полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеата, карбоксиметилцеллюлозы натрия (низкой вязкости), глицерина, борной кислоты, кроссполимера акрилатов/С10-30 алкилакрилата (Pemulen™ TR-2), касторового масла, эритрита, левокарнитина, гидроксида натрия и воды.
Некоторые варианты реализации изобретения содержат или состоят из полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеата, карбоксиметилцеллюлозы натрия, глицерина, борной кислоты, кроссполимера акрилатов/С10-30 алкилакрилата, касторового масла, эритрита, левокарнитина, гидроксида натрия и воды.
Некоторые варианты реализации изобретения содержат или состоят из полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеата, карбоксиметилцеллюлозы натрия, глицерина, борной кислоты, кроссполимера акрилатов/С10-30 алкилакрилата, стабилизированных оксихлор-комплексов, касторового масла, эритрита, левокарнитина, гидроксида натрия и воды.
Пример 1
Состав для применения в качестве продукта в форме искусственных слез получают согласно Таблице 2:
Таблица 2
Ингредиент
Количество
Полисорбат 80
0,5% масс./масс.
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (низкой вязкости)
0,5% масс./масс.
Глицерин
1,0% масс./масс.
Purite
0,01% масс./масс.
Борная кислота
0,6% масс./масс.
Pemulen™ TR-2
0,1% масс./масс.
Касторовое масло
0,175% масс./масс.
Оливковое масло, особо очищенное (без консервантов)
0,075% масс./масс.
Эритрит
0,25% масс./масс.
Левокарнитин
0,25% масс./масс.
Гидроксид натрия
Добавляют до pH 7,3
Вода
Количество, необходимое для доведения до 100% масс./масс.
Состав, описанный в Таблице 2, вводят субъекту, страдающему синдромом сухого глаза, примерно 1-10 раз в день для облегчения симптомов сухости глаза.
Пример 2
Состав для применения в качестве продукта в форме искусственных слез получают согласно Таблице 3:
Таблица 3
Ингредиент
Количество
Полисорбат 80
0,5% масс./масс.
Карбоксиметилцеллюлоза натрия (низкой вязкости)
0,5% масс./масс.
Глицерин
1,0% масс./масс.
Purite
0,01% масс./масс.
Борная кислота
0,6% масс./масс.
Pemulen™ TR-2
0,1% масс./масс.
Касторовое масло
0,25% масс./масс.
Эритрит
0,25% масс./масс.
Левокарнитин
0,25% масс./масс.
Гидроксид натрия
Добавляют до pH 7,3
Вода
Количество, необходимое для доведения до 100% масс./масс.
Состав, описанный в Таблице 3, вводят субъекту, страдающему синдромом сухого глаза, примерно 1-10 раз в день для облегчения симптомов сухости глаза.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают:
1. Офтальмологическую композицию, содержащую полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеат, карбоксиметилцеллюлозу натрия, глицерин, борную кислоту, кроссполимер акрилатов/С10-30 алкилакрилата, касторовое масло, эритрит, левокарнитин, гидроксид натрия и воду.
2. Композицию по пункту 1, в которой полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеат присутствует в концентрации от примерно 0,1% масс./масс. до примерно 2% масс./масс.
3. Композицию по пункту 1, в которой карбоксиметилцеллюлоза натрия присутствует в концентрации от примерно 0,1 масс./масс. до примерно 2% масс./масс.
4. Композицию по пункту 1, в которой глицерин присутствует в концентрации от примерно 0,2% масс./масс. до примерно 5% масс./масс.
5. Композицию по пункту 1, в которой борная кислота присутствует в концентрации от примерно 0,02% до примерно 2% масс./масс.
6. Композицию по пункту 1, в которой кроссполимер акрилатов/С10-30 алкилакрилата присутствует в концентрации от примерно 0,02% до примерно 0,5% масс./масс.
7. Композицию по пункту 1, в которой касторовое масло присутствует в концентрации от примерно 0,05% до примерно 0,5% масс./масс.
8. Композицию по пункту 1, в которой эритрит присутствует в концентрации от примерно 0,05% или примерно 3% масс./масс.
9. Композицию по пункту 1, в которой левокарнитин присутствует в концентрации от примерно 0,05% до примерно 3% масс./масс.
10. Композицию по пункту 1, в которой pH составляет примерно 7,3.
11. Композицию по пункту 1, содержащую примерно 0,5% масс./масс. полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеата, примерно 0,5% масс./масс. карбоксиметилцеллюлозы натрия, примерно 1,0% масс./масс. глицерина, примерно 0,6%» масс./масс. борной кислоты, примерно 0,1% масс./масс. кроссполимера акрилатов/С10-30 алкилакрилата, примерно 0,25% масс./масс. касторового масла, примерно 0,25% масс./масс. эритрита, примерно 0,25% масс./масс. левокарнитина, гидроксид натрия и воду и имеющую pH примерно 7,3.
12. Способ лечения, диагностики, излечения, облегчения или предотвращения синдрома сухого глаза, включающий введение в глаз человека или другого животного, нуждающегося в этом, эффективного количества офтальмологической композиции по пункту 1.
13. Способ по пункту 12, в котором офтальмологическая композиция содержит примерно 0,5% масс./масс. полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеата, примерно 0,5% масс./масс. карбоксиметилцеллюлозы натрия, примерно 1,0% масс./масс. глицерина, примерно 0,6% масс./масс. борной кислоты, примерно 0,1% масс./масс. кроссполимера акрилатов/C10-30 алкилакрилата, примерно 0,25% масс./масс. касторового масла, примерно 0,25% масс./масс. эритрита, примерно 0,25% масс./масс. левокарнитина, гидроксид натрия и воду и имеющую pH примерно 7,3.
14. Композицию по пункту 1, дополнительно содержащую стабилизированные оксихлор-комплексы.
15. Композицию по пункту 14, в которой стабилизированный оксихлор-комплекс присутствует в концентрации примерно 0,002% или примерно 0,05% масс./масс.
16. Офтальмологическую композицию по пункту 11, дополнительно содержащую примерно 0,01% масс./масс. стабилизированного оксихлор-комплекса.
17. Способ лечения, диагностики, излечения, облегчения или предотвращения синдрома сухого глаза, включающий введение в глаз человека или другого животного, нуждающегося в этом, эффективного количества офтальмологической композиции по пункту 14.
18. Способ по пункту 17, в котором указанная офтальмологическая композиция содержит примерно 0,5% масс./масс. полиоксиэтилен (80) сорбитанмоноолеата, примерно 0,5% масс./масс. карбоксиметилцеллюлозы натрия, примерно 1,0% масс./масс. глицерина, примерно 0,01% масс./масс. стабилизированных оксихлор-комплексов, примерно 0,6% масс./масс. борной кислоты, примерно 0,1% масс./масс. кроссполимера акрилатов/C10-30 алкилакрилата, примерно 0,25% масс./масс. касторового масла, примерно 0,25% масс./масс. эритрита, примерно 0,25% масс./масс. левокарнитина, гидроксид натрия до достижения pH примерно 7,3 и воду.
Если не указано иное, следует понимать, что все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, условия реакции и т.д., применяемые в настоящем описании и формуле изобретения, изменяются во всех примерах с помощью термина "примерно." Соответственно, если не указано обратное, численные параметры, приведенные в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, представляют собой приближенные значения, которые могут меняться в зависимости от требуемых свойств, которые необходимо получить. По крайней мере и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов объемом формулы изобретения, каждый числовой параметр следует по меньшей мере понимать с точки зрения количества приведенных значащих цифр и с применением обычных методов округления.
Следует понимать, что термины в единственном числе и подобные ссылки, используемые в контексте описания изобретения (особенно в контексте следующей формулы изобретения), включают как единственное, так и множественное число, если в настоящей заявке не указано иное или явно не противоречит контексту. Все описанные в настоящей заявке способы можно реализовать в любой подходящей последовательности, если в настоящей заявке не указано иное или иным образом явно не противоречит контексту. Применение любых и всех примеров или типичных формулировок (например, "такой как"), используемых в настоящем описании, предназначено лишь для лучшего освещения изобретения и не накладывает ограничения на объем какого-либо пункта формулы изобретения. Следует понимать, что ни одна из формулировок, используемых в описании, не указывает на какой-либо незаявленный элемент, необходимый для практической реализации изобретения.
Группы альтернативных элементов или вариантов реализации изобретения, описанные в настоящей заявке, не следует рассматривать как ограничения. Каждый член группы может быть упомянут и заявлен отдельно или в любой комбинации с другими членами группы или другими элементами, приведенными в настоящей заявке. Допускается, что один или более членов группы могут быть включены в группу или исключены из нее из соображений удобства и/или патентоспособности. Когда имеет место такое включение или исключение, считается, что описание изобретение содержит группу с изменениями, в результате чего обеспечивается соответствие письменному описанию всех групп Маркуша, используемых в прилагаемой формуле изобретения.
В настоящей заявке описаны некоторые варианты реализации изобретения, в том числе наилучший способ воплощения настоящего изобретения, известный авторам изобретения. Безусловно, после прочтения приведенного выше описания вариации таких описанных вариантов реализации изобретения будут очевидны специалистам в ^данной области техники. Соответственно, формула изобретения включает все модификации и эквиваленты предмета изобретения, изложенного в формуле изобретения в соответствии с действующим законодательством. Более того, в настоящее изобретение включена любая комбинация описанных выше элементов во всех их возможных вариациях, если в настоящей заявке не указано иное или иным образом явно не противоречит контексту.
Клинические аспекты:
Завершенное клиническое исследование было проведено с целью оценки безопасности, эффективности и приемлемости двух кандидатов: состава А и состава В по сравнению с существующими глазными каплями OPTIVE™ от компании Allergan для субъектов с признаками и симптомами синдрома сухого глаза.
Полученные результаты показали, что для субъектов с признаками и симптомами синдрома сухого глаза состав А и состав В являются клинически безопасными и эффективными.
Состав А представляет собой содержащий несколько доз (MD) состав, состоящий из полисорбата 80, карбоксиметилцеллюлозы натрия, глицерина, Purite, борной кислоты, Pemulen™ TR-2, касторового масла, эритрита, левокарнитина, гидроксида натрия и очищенной воды для инъекций, поставляемый в 15 мл многодозовых бутылочках. Указанный раствор является клинически безопасным и эффективным для субъектов с признаками и симптомами синдрома сухого глаза.
Состав В представляет собой содержащий одну дозу (UD) состав, состоящий из полисорбата 80, карбоксиметилцеллюлозы натрия, глицерина, борной кислоты, Pemulen™ TR-2, касторового масла, эритрита, левокарнитина, гидроксида натрия и очищенной воды для инъекций, поставляемый в 0,4 мл однодозовых флаконах. Указанный раствор является клинически безопасным и эффективным для субъектов с признаками и симптомами синдрома сухого глаза.
Настоящее исследование представляло собой многоцентровое, маскированное для исследователя, рандомизированное, контролируемое по действующему препарату исследование и проводилось в четырех параллельных группах для сравнения безопасности, эффективности и приемлемости состава А с увлажняющими содержащими несколько доз глазными каплями OPTIVE™ (OPTIVE MD) и состава В с увлажняющими содержащими одну дозу глазными каплями для чувствительных глаз без консервантов OPTIVE™ (OPTIVE UD).
Содержащий несколько доз контрольный раствор увлажняющих глазных капель OPTIVE™ (OPTIVE MD) состоял их карбоксиметилцеллюлозы натрия, глицерина, борной кислоты, бората натрия, цитрата натрия, хлорида калия, левокарнитина, эритрита, хлорида кальция, хлорида магния, Purite, очищенной воды и гидроксида натрия для доведения pH до 7,3 и поставлялся в 15 мл многодозовых бутылочках.
Содержащий одну дозу контрольный раствор увлажняющих глазных капель без консервантов для чувствительных глаз OPTIVE™ (OPTIVE UD) состоял из карбоксиметилцеллюлозы натрия, глицерина, борной кислоты, бората натрия, цитрата натрия, хлорида калия, левокарнитина, эритрита, хлорида кальция, хлорида магния, очищенной воды для инъекций и гидроксида натрия для доведения pH до 7,3 и поставлялся в 0,4 мл однодозовых флаконах.
Продолжительность исследования составляла 30 дней для каждого субъекта и включала до 3 запланированных посещений (день 1 [исходный уровень], день 7 и день 30 [окончание исследования]). В день 1 выбранные субъекты с признаками и симптомами синдрома сухого глаза были распределены по лечебным группам, принимающим состав A, OPTIVE MD, состав В или OPTIVE UD, в соотношении 2:2:1:1, соответственно.
Приблизительно 300 субъектов было зарегистрировано в 13 -14 исследовательских центрах в США для обеспечения 288 субъектов на конец исследования при предположении, что процент отсева составит приблизительно 5%. Для участия в исследовании каждый субъект должен был соответствовать определенным критериям включения и ни одному из критериев невключения.
Субъектам было дано указание закапывать в каждый глаз от 1 до 2 капель назначенного им исследуемого препарата по мере необходимости, но по меньшей мере 2 раза в день в течение 30 дней. Субъекты могли добровольно отказаться из исследования в любое время. Кроме того, исследователь мог отстранить субъектов от исследования по таким причинам, как побочные явления, неявка для последующего наблюдения, нарушения протокола или отсутствие эффективности.
Субъекты, выбранные случайным образом для приема состава А и OPTIVE MD, получали наборы, содержащие 2 многодозовые бутылочки (15 мл в каждой бутылочке) исследуемого препарата, и получили указание использовать 1 бутылочку до тех пор, пока она не станет пустой и затем использовать вторую бутылочку.
Субъекты, выбранные случайным образом для приема состава В и OPTIVE UD, получали наборы, содержащие 180 однодозовых флаконов (0,4 мл в каждом флаконе) исследуемого препарата, и получили указание использовать 1 флакон на дозу для обоих глаз.
Каждому субъекту было дано указание закапывать в каждый глаз от 1 до 2 капель исследуемого препарата по мере необходимости, но по меньшей мере 2 раза в день в течение всего срока исследования (от дня 1 после рандомизации до дня 30 до окончания исследования).
Субъекты и весь персонал исследовательских центров участвовали в слепом исследовании препаратов. Чтобы скрыть исследуемый препарат, состав В и капли OPTIVE UD обеспечивали в одинаковых 0,4 мл однодозовых флаконах, тогда как состав А и капли OPTIVE MD обеспечивали в одинаковых 15 мл многодозовых бутылочках.
Основные параметры эффективности:
Основным показателем эффективности был опросник по оценке индекса заболевания оболочки глаза© (OSDI), заполняемый на день 30 популяцией больных, участвующих в испытании (ITT). Указанный опросник OSDI содержал 12 вопросов с 5-бальной шкалой (0=ни разу; 1=некоторая часть времени; 2=половина времени; 3=большая часть времени; 4=все время; на некоторые вопросы возможным ответом было "N/A" [не применимо]) (Schiffman et al, 2000). Субъектов просили оценить по 5-бальной шкале частоту различных симптомов, связанных зрительных функций и вызванных окружающей средой факторов, инициирующих сухость глаза. Субъектов просили основывать свои оценки на частоте наблюдаемых ими симптомов на протяжении последней недели перед визитом исследования. Это была оценка в целом, а не глаза.
Первичный анализ эффективности выполняли на основе изменения баллов OSDI на день 30 относительно исходного уровня с применением модели 2-факторного дисперсионного анализа (ANOVA) при стратификации OSDI после лечения и исходного уровня OSDI в качестве основных эффектов. Для учета пропущенных данных использовали метод переноса данных последнего наблюдения вперед (LOCF). Не меньшую эффективность исследуемых составов относительно составов OPTIVE исследовали с применением 2-стороннего доверительного интервала (CI). Показатель разницы в методах лечения и 95% CI при изменении баллов OSDI на день 30 относительно исходного уровня между составом В и OPTIVE UD (состав В минус OPTIVE UD) рассчитывали на основе модели ANOVA. Не меньшую эффективность состава В относительно состава OPTIVE UD устанавливали, если верхний предел 95% CI был меньше предварительно заданного предела, составляющего 7,3.
Конечный основной показатель эффективности соответствовал требованиям. На день 30 не наблюдалось статистически значимого различия в среднем изменении баллов OSDI (95% доверительный интервал [-5,42; 2,51]) относительно исходного уровня в ITT популяции между группами, принимавшими состав В и OPTIVE UD. Состав В не уступал составу OPTIVE UD в отношении снижения тяжести симптомов сухости, измеренного на основе изменения баллов OSDI относительно исходного уровня.
Как и в случае ITT популяции, между группами протокольной популяции (РР), принимавшими состав В и OPTIVE UD, не наблюдалось статистически значимого различия в среднем изменении баллов OSDI на день 30 относительно исходного уровня. 95% доверительный интервал при посещении на день 30 составлял (-5,72; 2,37); при этом верхний предел ниже клинически значимого предела, составляющего 7,3.
Как для ITT, так и PP популяции во всех 4 группах лечения, имело место статистически значимое различие (p<0,001) в среднем изменении баллов OSDI при посещениях в день 7 и день 30 относительно исходного уровня.
Группа, принимавшая состав В, не уступала группе, принимавшей состав А, с точки зрения среднего изменения баллов OSDI на день 30 относительно исходного уровня.
В целом, не были зафиксированы статистически значимые различия между группами, принимавшими составы В и OPTIVE UD, группами, принимавшими составы В и А, или группами, принимавшими состав А и OPTIVE MD.
Эффективность:
Результаты настоящего исследования показали, что состав В не уступает составу OPTIVE UD в отношении уменьшения тяжести симптомов сухости для субъектов, страдающих от умеренной до серьезной сухостью глаз.
Безопасность:
Как оказалось, состав В хорошо переносится во время исследования. На протяжении всего исследования не наблюдалось серьезных побочных эффектов, связанных с лечением. Профиль безопасности соответствовал профилю для OPTIVE UD, OPTIVE MD и состава А. Полученные результаты подтверждают безопасность состава В при клиническом применении и подтверждают безопасность состава А.
Дополнительные параметры эффективности:
Дополнительные показатели эффективности включали TBUT (время разрыва слезной пленки), окрашивание роговицы, окрашивание конъюнктивы и тест Ширмера.
TBUT измеряли (в секундах) 3 раза в каждом глазу во время 2 минутного ожидания окрашивания роговицы. Флуоресцеин, поставляемый для исследования, наносили на верхнюю конъюнктиву глазного яблока. Такое 1 закапывание флуоресцеина натрия применяли для измерения TBUT и окрашивания роговицы. Однако при необходимости, флуоресцеин можно было повторно использовать для окрашивания роговицы после измерения TBUT. Исследование выполняли с помощью щелевой лампы при 10-кратном увеличении, используя для освещения синий кобальт и желтый барьерный фильтр. Выполняли три последовательных измерения TBUT в каждом глазу и во всех 3 измерениях время определяли с помощью секундомера.
Тест Ширмера (с анестезией) выполняли в каждом глазу после проведения всех других офтальмологических исследований. Закапывали одну каплю анестезирующего средства, и исследование начинали точно через 4 минуты после закапывания. Исследование проводили в тускло освещенном помещении. В то время как субъект смотрел вверх, нижнее веко осторожно оттягивали вниз и в направлении виска. Закругленный согнутый конец стерильной полоски закрепляли в каждом глазу в нижний конъюнктивальный мешок поверх соединения височной и центральной одной трети нижнего края века. Через 5 минут на каждой из стерильных полосок отмечали фронт слезной жидкости и проводили измерения.
Было проведено обобщение исходных значений указанных показателей для ITT популяции, при этом пропущенные данные учитывали с помощью LOCF при каждом запланированном последующем посещении. Для сравнения различных методов лечения был рассчитан показатель разницы в методах лечения и 95% CI. Кроме того, в качестве дополнительных переменных эффективности анализировали показатели разницы в методах лечения и 95% доверительные интервалы при изменении баллов OSDI на день 30 относительно исходного уровня между составом В и составом А, составом А и OPTIVE MD.
Группа, принимавшая состав В, не уступала группам, принимавшим OPTIVE UD и состав А, в отношении дополнительных показателей эффективности TBUT, окрашивания роговицы, окрашивания конъюнктивы и теста Ширмера.
Заключение об эффективности:
Задача настоящего исследования состояла в оценке безопасности, эффективности и приемлемости состава В для субъектов с признаками и симптомами синдрома сухого глаза. Указанное исследование было выполнено для сравнения состава В с существующим составом OPTIVE UD, а также с составом А. В этом исследовании основной показатель эффективности соответствовал требованиям.
Не наблюдалось различия в среднем изменении баллов OSDI на день 30 относительно исходного уровня между группой, принимавшей состав В, и контрольной группой, принимавшей OPTIVE UD. Состав В не уступал OPTIVE UD и составу А с точки зрения снижения тяжести симптомов сухости, измеренного на основе OSDI опросника. Хотя при анализах для всех групп и анализах в подгруппах (на основе страты OSDI) основного показателя эффективности были зафиксированы статистически значимые различия между группами, принимавшими состав В и состав А, в пользу группы, принимавшей состав В, проведенное исследование не предполагало изучения статистического преимущества между указанными двумя группами, соответственно, нельзя сделать достоверные выводы в отношении преимущества состава В относительно состава А. Поскольку настоящее исследование проводилось в четырех параллельных группах, также было выполнено сравнение эффективности состава А и составов OPTIVE MD. В целом, не было никакой разницы в эффективности между составом А и составами OPTIVE MD.
Оказалось, что состав В имеет приемлемый профиль безопасности.
Эффективность: результаты настоящего исследования демонстрируют, что состав В не уступает составу OPTIVE UD с точки зрения снижения тяжести симптомов сухости для субъектов, страдающих от умеренной до серьезной сухости глаз.
В другом исследовании было показано, что состав В приводит к уменьшению испарения слезной жидкости, что обеспечивает, тем самым, стабильность слезной пленки и поддержание осмотического равновесия в слезной пленке в случае гиперосмотического сдвига. Состав В уменьшал испарение у субъектов с синдромом сухого глаза и без него.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют некоторые дополнительные аспекты настоящего изобретения:
Пример 3
Глазные капли состава В вводили в глаз пациента, мужчине, уроженцу Кавказа 52 лет, жалующемуся на сухость глаз. После применения указанных глазных капель два раза в день в каждый глаз в течение двух дней симптомы сухости глаза у пациента уменьшились.
Пример 4
Каплю состава А вводили в каждый глаз субъекту, страдающему синдромом сухого глаза, от одного до трех раз в день. Через два дня субъект почувствовал, что симптомы синдрома сухого глаза уменьшились.
Следует понимать, что варианты реализации изобретения, описанные в настоящей заявке, иллюстрируют принципы формулы изобретения. Другие модификации, которые можно использовать, находятся в пределах объема формулы изобретения. Таким образом, в качестве примера, но не ограничения, альтернативные варианты реализации можно использовать в соответствии с изложенной в настоящей заявке сущностью изобретения. Соответственно, формула изобретения не ограничена только показанными и описанными вариантами реализации.