Лечение болевого синдрома с помощью хлорида стронция-89 у больных раком предстательной железы с метастазами в кости

Malkowicz S.B. et al. An analysis of the time course of postoperative prostate-specific antigen failure in patients with positive surgical margins: implications on the use of adjuvant therapy // Urology. — 1996. —

V. 47, № 4 — P. 538-547.

6. Rosen M.A., Goldstone L., Lapin S. et al. Frequency and location of extracapsular extension and positive surgical margins in radical prostatectomy specimens // J. Urol.

— 1992. — V. 148, № 2, Pt. 1. —

P. 331-337.

7. Watson R.B, Civantos F., Soloway M.S. Positive surgical margins with radical prostatectomy: detailed pathological analysis and prognosis // Urology. — 1996. —

V. 48, № 1. — P. 80-90.

8. Tigrani V.S., Bhargava V., Shinohara K., Presti J.C.Jr. Number of positive systematic sextant biopsies predicts surgical margin status at radical prostatectomy // Urology.

— 1999. — V. 54, № 4. — P. 689-693.

9. Gao X., Mohideen N., Flanigan R.C. The extent of biopsy involvement as an independent predictor of extraprostatic extension and surgical margin status in low risk prostate cancer: implications for treatment selection // J. Urol. — 2000. —

V. 164, № 6. — P. 1982-1986.

10. Horsch R., Jung H., G?tz T. et al. Radical perineal prostatectomy - a single institution study on prospectively controlled results in a consecutive series of 1220 cases // Eur. Urol. — 2005. — V. 4,

№ 3. — P. 102.

11. Patel V. Histopathologic outcomes of robotic radical prostatectomy 400 cases // Eur. Urol. — 2005. — V. 4, № 3. — P. 10.

12. Grossfeld G.D., Chang J.J., Broering J.M. et al. Impact of positive surgical margins on prostate cancer recurrence and the use of secondary cancer treatment: data

from the CAPSURE database // J. Urol. — 2000. — V. 163, № 4. — P. 1171-1177.

13. Pettus J.A., Weight C.J., Thompson

C.J. et al. Biochemical failure in men following radical retropubic prostatectomy: impact of surgical margin status and location // J. Urol. — 2004. — V. 171, № 1. — P. 129-132.

14. Epstein J.I., Carmichael M.J., Pizov G., Walsh, P.C. Influence of capsular penetration on progression following radical prostatectomy: a study of 196 cases with long-term followup // J. Urol. — 1993. — V. 150, № 1. — P. 135-141.

15. Stamey T.A., Villers A.A., McNeal J.E. et al. Positive surgical margins at radical prostatectomy: importance of the apical dissection // J. Urol. — 1990. — V. 143,

№ 6. — P. 1166-1172.

16. Voges G.E., McNeal J.E., Redwine E.A. et al. Morphologic analysis of surgical margins with positive findings in prostatectomy for adenocarcinoma of the prostate // Cancer. — 1992. — V. 69, № 2. —

P. 520-526.

17. Weldon V.E., Tavel F.R., Neuwirth H. et al. Patterns of positive specimen margins and detectable prostate specific antigen after radical perineal prostatectomy //

J. Urol. — 1995. — V. 153, № 5. —

P. 1565-1569.

18. Stephenson R.A., Middleton R.G., Abbott T.M.: Wide excision (nonnerve sparing) radical retropubic prostatectomy using an initial perirectal dissection //

J. Urol. — 1997. — V. 157, № 1. —

P. 251-255.

19. Shuford M.D., Cookson M.S., Chang S.S. et al. Adverse prognostic significance of capsular incision with radical retropubic prostatectomy // J. Urol. — 2004. —

V. 172, № 1. — P. 119-123.

20. Iselin C.E., Robertson J.E., Paulson

D.F. Radical perineal prostatectomy: oncological outcome during a 20-year period // J. Urol. — 1999. — V. 161, № 1. —

P. 163-168.

21. Barocas D.A., Han M., Epstein J.I. et al. Does capsular incision at radical retropubic prostatectomy affect disease-free survival in otherwise organ-confined prostate cancer? // Urology. — 2001. — V. 58, № 5.

— P. 746-751.

22. Swindle P., Eastham J.A., Ohori M. et al. Do margins matter? The prognostic significance of positive surgical margins in radical prostatectomy specimens //

J. Urol. — 2005. — V. 174, № 3. —

P. 903-907.

23. Vallet B.B. Radical perineal prostatectomy subsequent to bilateral orchiectomy // Del. Med. J. — 1944. — V. 6. — P. 19.

24. Polito M., Muzzonigro G., Minardi D. et al. Effects of neoadjuvant androgen deprivation therapy on prostatic cancer // Eur. Urol. — 1996. — V. 30, Suppl. 1. —

P. 26-31.

25. Soloway M.S. Role of induction androgen deprivation before radical prostatectomy // Semin. Urol. — 1995. — V. 13, № 2.

— P. 142-147.

26. Civantos F., Soloway M.S., Pinto J.E. Histopathological effects of androgen deprivation in prostatic cancer // Semin. Urol. Oncol. — 1996. — V. 14, № 2, Suppl. 2. -P. 22-31.

27. Witjes, W. P., Schulman, C. C., Debruyne, F. M. Preliminary results of a prospective randomized study comparing radical prostatectomy versus radical prostatectomy associated with neoadjuvant hormonal combination therapy in T2-3 N0 M0 prostatic carcinoma // Urology. — 1997. — V. 49, № 3A, Suppl. — P. 65-69.

Лечение болевого синдрома с помощью хлорида стронция-89 у больных раком предстательной железы с метастазами в кости

А.Д. Рыжков, Р.И. Габуния, С.В. Ширяев

ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Strontium-89 Chloride Treatment of Pain Syndrome in Patients with Prostatic Cancer Metastasizing into Bones

A.D. Ryzhkov, R.I. Gabunia, S.V. Shiryaev N.N. Blokhin Oncological Research Center, Russian Academy of Medical Sciences

Aim —to evaluate the clinical efficiency of strontium-89 chloride in the treatment of pain syndrome in patients with prostatic cancer (PC) with metastases in the bones.

99patients with PC metastases to the bones were examined. Analgesic and antitumor effects of strontium-89 chloride were evaluated. Analgesic effect was noted in 73% of patients with hormone-resistant PC and 92% of patients receiving hormone therapy and biphospho-nates, in whom the drug effect did not depend on the extent of tumor involvement. No effect was observed mainly in the patients with lytic lesions. Strontium-89 chloride contributes to bone tissue repair.

Strontium-89 chloride is an effective analgesic for patients with PC metastases in the bones. It can be used in complex with other treatments, promoting bone repair in some cases.

Метастатическое поражение костей — грозное осложнение опухолевого процесса, наиболее часто оно отмечается при раке предстательной железы (РПЖ). Основным клиническим проявлением поражения костей является болевой синдром, нарастающий по мере прогрессирования процесса, резко снижающий качество жизни больных, способствующий развитию тревоги, депрессии и приводящий к стойкой инвалидизации. Наличие болей отмечают 30—70% больных с установленным метастатическим поражением костей при РПЖ. Благодаря успехам гормонотерапии продолжительность жизни таких пациентов в последние годы увеличилась. Однако при развитии гормонорезистентности метастатический процесс прогрессирует, сопровождаясь болевым синдромом.

Гамма-терапия давно используется как эффективный способ борьбы с метастазами в кости. Однако при множественном поражении костей применение лучевой терапии ограничено из-за невозможности облучения практически всех отделов скелета. Применение ненаркотических и наркотических анальгетиков дает временный эффект.

Все это диктует необходимость поиска новых подходов к лечению болевого синдрома. В последнее десятилетие в клинической практике для лечения болевого синдрома применяют радиофармпрепараты (РФП), тропные к костной ткани: 89Бг-хлорид, 135Бш-оксабифор,

18^е-ГЭДФК (гидроксиэтилдифосфоновая кислота). Среди этих радионуклидов наибольшее применение получил 89Бг. На его основе производится РФП хлорид стронция-89 — чистый бета-излучатель; его использование разрешено в амбулаторных условиях.

Терапевтический эффект хлорида стронция-89 основан на непосредственном внутрикостном облучении очагов метастатического поражения костей, так как при внутривенном введении он избирательно включается в костную матрицу и его концентрация в костной ткани тем выше, чем более интенсивен минеральный метаболизм.

Изменение локального костного метаболизма, вызванного метастазированием, хорошо изучено. Изначально раковая клетка шунтирует малый круг кровообращения через венозно-вертебральные сплетения Ва1Бопа. Попавшая в капилляры костного мозга клетка легко мигрирует в кость из-за отсутствия базальной мембраны в этих капиллярах. При дальнейшем развитии метастатического эмбола происходит продукция паракринных факторов, важнейшее значение среди которых имеет паратгормон-

подобный пептид (ПТГ-пб), опосредованно стимулирующий резорбцию кости посредством воздействия на рецепторы, имеющиеся на остеобластах. Те, в свою очередь, активизируют остеокласты и клетки-предшественники. Кроме того, остеобласты секретируют коллагеназу, растворяющую остео-ид. Параллельно идет процесс деминерализации кости, сопровождающийся исчезновением костных балок, в результате чего освобождается место для роста клона опухолевых клеток.

Разрушение костного матрикса приводит к выделению медиаторов, стимулирующих выработку коллагена и снижающих активность остеокластов. Однако ведущая роль в формировании реактивного костеобразования принадлежит собственным ферментам раковых клеток, стимулирующим остеобластическую активность. При исследовании клеток РПЖ, при котором формируются в основном остеобластические метастазы, выявлен фактор, названный эндотелин 1, который, возможно, ответствен за активацию остеобластов с последующим повышением синтетической активности и гипертрофированным формированием костного матрикса.

Патогенез болевого синдрома у больных с метастатическим поражением костей не до конца ясен. Из-за того, что кортикальный слой и костный мозг не имеют чувствительных рецепторов, болевая импульсация может исходить только из механорецепторов надкостницы. Предполагается несколько возможных механизмов развития болевого синдрома:

• вследствие опухолевой инфильтрации нервных окончаний;

• вследствие механической стимуляции рецепторов из-за растяжения тканей и дальнейшего повышения внутрикостного давления растущим метастазом;

• вследствие химической стимуляции рецепторов биологически активными пептидами, в первую очередь простагландинами, высвобождаемыми в больших количествах при остеолизе.

Последний механизм рассматривается как ведущий. В то же время появление болей может быть обусловлено одновременно несколькими причинами.

Нами обследовано 97 больных с метастатическим поражением костной системы при РПЖ, из них у 73 была гормонорефрактерная форма рака простаты. Во всех случаях диагноз верифицирован морфологически. До применения хлорида стронция-89 больные получали комплексное лечение (оперативное вмешательство, химиотерапия, гормо-

нотерапия, локальное облучение). Метастатическое поражение костей было установлено при комплексном исследовании с помощью сцинтиграфии скелета и рентгенографии. В ряде сомнительных случаев проводилась компьютерная или магнитно-резонансная томография. Показанием для назначения хлорида стронция-89 служило наличие метастазов и болевого синдрома на фоне проведенного лечения. Часть больных находилась в процессе гормонотерапии. Во всех случаях обследование проводилось до начала и после каждого курса лечения хлоридом стронция-89 каждые 3 мес. Анализировали динамику болевого синдрома, изменения на сцинтиграм-мах и рентгенограммах. Контролировали картину крови, в первую очередь — содержание лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови (не менее 3,5 и 150 тыс/мл соответственно).

Полное исчезновение болей зафиксировано у 27 (28%) больных, значительное уменьшение — у 53 (55%). В 9 (9%) случаях существенного изменения состояния больных не отмечалось и в 8 (8%) констатировано прогрессирование болевого синдрома. При гормонорефрактерной форме РПЖ полный или частичный клинический эффект зарегистрирован у 53 (73%) из 73 больных, при сочетанном лечении в комбинации с гормонотерапией, бифосфонатами или локальным облучением — у 22 (92%) из 24.

Снижение интенсивности болей наблюдалось в основном в ранние сроки, как правило, на 2-й неделе после инъекции, максимальный эффект — через 4—6 нед после начала лечения и сохранялся в течение 2—6 мес. В ряде случаев (10—15%) больные отмечали некоторое усиление болей на 2—5-й день после начала терапии, затем боли уменьшались, и к началу 2-й недели их интенсивность была заметно меньше, чем до лечения. Объяснить этот феномен нам не удалось, так как закономерности в его появлении мы не выявили. Следует сказать, что у всех та-

ких пациентов поражение костей носило множественный характер.

При анализе данных комплексного рентгенорадионуклидного исследования был установлен характер поражения костей — превалирование пластики кости или остеолиза. Остеопластические метастазы при РПЖ встречались чаще (у 80 больных), смешанные — реже (у 12), остеолитическое поражение было редкостью (у 5) и наблюдалось в основном уже в терминальной стадии при контрольных исследованиях в процессе длительного мониторинга. На сцинти-граммах все очаги поражения хорошо визуализировались и выявлялись лучше, чем при рентгенографии.

Положительная динамика проявилась в изменении характера включения РФП и изменении рентгенологической картины в отдельных метастазах. Сцинтиграфически уровень включения РФП снижался. Отрицательная динамика сопровождалась повышением включения РФП в очагах.

Рентгенологически ведущим критерием положительной динамики было уплотнение костной структуры. При сцинтиграфии изменения как положительные, так и отрицательные определялись в более ранние сроки, чем при рентгенографии.

При изолированном применении хлорида стронция-89 репарация метастазов зафиксирована у 7 (9,5%) из 73 больных, а при сочетании РФП с гормонотерапией и лучевым лечением у 8 (33%) из 24.

Анальгезирующий эффект 89Бг присутствовал даже при прогрессировании метастазов в кости, только у 22% больных не удалось облегчить состояние. Продолжительность жизни прослеженных нами больных составила от 6 мес до 6 лет.

Таким образом, хлорид стронция-89 является эффективным анальгезирующим средством при метастатическом поражении костной системы. Его применение обеспечивает частичную репарацию пораженной костной ткани, более выраженную при дополнении лечения другими методами.

^ИНфОТМАЦИ^^

III конгресс Европейской ассоциации онкоурологов пройдет с 13 по 15 января 2006 г. в Брюсселе.

С 5 по 8 апреля 2006 г. в Париже состоится XXI конгресс Европейской ассоциации урологов.

С 20 по 25 мая 2006 г. состоится Конгресс американской урологической ассоциации в Атланте (США).

Диферелин 3.75

трмпторсднн

Новое качество жизни

1Р5Е1М

1гтсыа11от 1снг раИегт! саге

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ

ОПИСАНИЕ

Порошок термфстабипьныв. пиофчвпилиравднмыя мик рОсфер и растворитель ДАЙ П£ИГОГОЙЛен*Я СуСПЁНЗИИ ПРОЛОНГИРОВАННОГО действия дрр ВнуТрЙМнШеЧнОГО ведении,

СОСТАВ

& каждом флАсРне содержи ¡сп.

Трипт<м>елин .................Д75 мг

СОПОЛИМЕР ОБМОЛОЧНОЙ и ГЛИКОЛ»е*ОЙ КИСПОТ 179 МГ

Маннит ...............85 мг

КармеЛйза нЛ1 рий .................И мг

Полнсар&ат-К! ............... 2 мг

СОСТАВ РАСШРРЧШ/1й

МЛМИИТ . . 16 мг

Вода дли инъекций ^Л. . . .да 2 мл

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Препарат отноокгей * групп* Аигигормонов. Гениталь-иоуретрадлная система и щиювые гормоны}1 ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА Диферелин является оштешчевии декапетидом, «напетом природного ЛПРГ. Диферелин после коротко на-чапмнмо периода стимуляции ГОИ1Д01р»ПйОЙ1 функции гипофиза оказывает ингибирующее дейстпие на секрецию 1йн1да|раПинР* С последующим ПОдашчгнием как женского, тёк и мужского стероидогенем В ИСС Ле ДО в II ни

Н« ИЗ ЖИВОТНЫ* ДОКаЗДм МВДШ'ЗМ его действия И№0-СреДСТРенное 101ДСЙСТЦЧ М01 ПСНЧЛДЯ ЛртеМ умрнмуе^и» чулп питепимос ги периферичееккк рецепюров к возде* г1Вию гормона, оГве гм пенного За высвобождение юна дегрешнеа

ФАРМАкОКИНЕТИчЕСХИЕ СВОЙСТВА

Посгг внутримышечного введения пролонгированной формы Пре&Ара’Л имеет МесТО КДМ ДЛЬН^Л СЛЛДИИ высвобождения лекарственного вещества с последующим оёыч-нуа* внсаобождечием (СтвО^ЭЗ-ИМЗ нгУчш}, при котором

сродное значение высвобождения иршпорепина составляет 46,6x7,1 мв г^день БиодаКТуПиосТь препара Ту составляет ОкОПо 53% М один месяц

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Рак предстательной желещ, чувстцмтч-.г^нмй к глрыомлль-¿юму воздействию. Лечение ршка предезлтельной железы йФлее эффективно, когда ранее не пров-одмгшеь друг Ап гормональная иерапня. Постоянное применение препарата способствует снижению усовня пютеинил*ру©ш;его и фоллиг^упослйыулиручшего ГррМ01*00, ЧЩ вед«>1 к снижс «4*0 секреции тесгрстсроил, ханцеиерлцин козарог о могуг ДйСГНГЛ11< ПОкЛЗЙгелей, наблЮдаЮЩИЖСЯ ТКм1пе ГаК'р-ЗЦИИ.

Одновременно ОЕмечэекся »ременное повышениеуровня кислой фосфяппы я начапьной стадии печеная.

СПОСОБ ПММЕ НЕНИЯ И ДОЗЫ

Одна  нутримышечна* инъекции Диферслияд 3,75 мг ЛрОПОНгиОойЛннО*е действии, КОТОраЯ ПОВГОДНеТСя каждое 4 недели Продопжительность лечения индивидуальна#.

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ И ВВЕДЕНИЮ ПРЕПАРАТА

Суспензии порошка а прилагаемом растворителе должна го1о*и*м:я не посредственно перед инъекцией путем осторожного апгряхипасия флакона с иепыо получения од>к> родной смеси. Вводит препарат только внутримышечно. Взаимодействии с Друпнми Лекарствами не ОПиСдны. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Л) Ндчвль#ч1» стадия «**•« а некоторый случзяк ^шдн и? ухудшение ялинимеасик пришяаков и симптомов |в чист !1!СК.ГН. появление болей и косгнк}. Ииогд.1 возможно про-крессиройлние уже существующей гематурии или нарушения мочеиспускания, ощущение слабости или парестезии МОГ, Подобные проявления обычно непостоянны И исчеэа *дт череп 1 2 недели после начала гае*нения. В вдде леч?-1ИЯ 0 шде лечении могут огмечагь£я следующие побочные >ффе*.!ы (три№вы жара, белп а месте инъекции, № лвтеиция. в^»меатые пр« гупы аргедоапьной гипер?е«зии

ПРЕДУПКЖДСНИА И СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕРЫ ПРСДОСГОРОЖНОСТИ

Начальный яа‘| печения в редких случав^ временное ухудшение клинически* симлтомо« (в частности, боль в ирстяц) отмечают на начальном этапе лечения, Эю под-тверадлет необходимость тщательного медицинского ил блюденип в гечение первых 1Н?депи эеролкк., особснню у Ьо-л анык с метастазами в облачи позвоночника и у бопъ-нмд, страдаойцик нарушением мочеиспускания. Рекомен-дается при проведении тералйп* препаратом ко»«ролирв-В.1 гк (одержание тестостерона В кропи, значение которого не допжно превышать I нг/мп.

ФОРМА ВЫПУСКА

Порошок Зи75 мг для приготовления суспензии пролонги-ро«ан«чи-о лейи-гаии дпп внуфимминзчиого ввелеикя ВО флаконак в комплексе с растворителем в амлулак, одло Емэовыми шПрн-дгем и 2 4ятаМн

Условия «.ранения, лри те^гчерагуре 15-й*С Срок годности: 2 года

Условии огпучзьа и] аптека по рецепту вр«ча.

Диферелин

Бофур Ипсен Интернасъонлль России - 109147 Москва - ул. Таганская, 19 Тел.: (095) 258 54 00 - Факс: <095) 253 54 01