СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ 7 ЛЕТ И МЛАДШЕ, ИМЕЮЩИХ ОТЯГОЩЕННЫЙ АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF BRONCHIAL ASTHMA DEVELOPMENT IN CHILDREN 7 YEARS OLD AND UNDER WITH A BURNED ALLERGOLOGICAL HISTORY

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития бронхиальной астмы (БА) у детей.
Для эффективной профилактики БА важно определять риск развития на ранних стадиях, поскольку вплоть до реализации БА протекает под маской простого обструктивного бронхита, а затем быстро под воздействием факторов риска происходит реализация заболевания, требующая назначения длительной базисной терапии. Так же резко снижается качество жизни ребенка и его ближайшего окружения.
БА у детей раннего возраста нередко маскируется под таким диагнозом, как рекуррентное течение обструктивного бронхита. Некоторыми исследователями (Castro-Rodriguez JA. The Asthma Predictive Index: early diagnosis of asthma. // Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2011; 11(3): 157-161) детям с эпизодами острого обструктивного бронхита в анамнезе для выявления риска развития БА проводился расчет Индекса Риска Астмы (API - Asthma Predictive Index), который так же описан в Национальной программе "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" 2012 г. Он включает в себя следующее:
- любая частота свистящих хрипов в течение первых 3-х лет жизни,
- наличие одного из 2-х больших критериев (бронхиальная астма у родителей, диагностированный врачом атопический дерматит у ребенка),
- или наличие двух из трех малых критериев (диагностированный врачом аллергический ринит, эозинофилия крови ≥4%, наличие свистящих хрипов вне острого респираторного заболевания). Недостатками данного метода является субъективность и длительность оценки риска развития астмы.
Известный способ прогнозирования риска развития БА (патент РФ 2383019 от 27.02.2010), который основывается на создании прогностической модели, основанной на данных генотипирования (определение полиморфных вариантов генов SOCS7 (rs3890580), PIASX (rs9304337)) с учетом описторхозной инвазии в регионах, эндемичных по гельминтной инвазии. В крови человека определяют полиморфные варианты генов SOCS7 (rs3890580), PIASX (rs9304337), дополнительно учитывают факт наличия/отсутствия описторхоза и рассчитывают вероятность отнесения индивида к группе с низким риском развития БА и высоким риском развития БА. Недостатком данного способа является его привязанность к геоэкологическим регионам, эндемичным по описторхозной инвазии и дороговизна.
Известен способ прогнозирования риска развития БА (патент РФ 2220423 от 27.12.2003), который заключается в исследовании биологической жидкости, при этом в сыворотке крови определяют показатели дофамина, серотонина, кортизола. При увеличении дофамина до 3,6±1,2 мкг/л (норма 1,2±0,7 мкг/л), снижении серотнина до 8,7±2,1 мкг/л (норма 19±2,3 мкг/л), увеличении кортизола до 1000±80,6 нмоль/л (норма 700±50,6 мкг/л) прогнозируют неблагоприятный исход обструктивного бронхита - переход в БА. Недостатком данного способа прогнозирования является дороговизна, сложность проведения, получения узкой информации, которая включает только оценку гормонального статуса, без оценки характера воспалительного процесса.
Известен «Способ прогнозирования формирования бронхиальной астмы у детей раннего возраста, перенесших острый обструктивный бронхит на фоне перинатального поражения центральной нервной системы постгипоксического генеза легкой степени тяжести» (патент РФ №2570165 от 10.12.2015 г.), который включает в себя определение акустической работы дыхания при помощи компьютерной бронхофонографии и оценку вариабильности сердечного ритма. Определяют доверительные интервалы (ДИ): общей акустической работы дыхания нДж в доверительном интервале 3,26-13,75; коэффициента акустической работы дыхания в высокочастотном диапазоне в доверительном интервале 0,02-0,06; уровня стандартного отклонения от средней величины кардиоинтервалов (SDNN) мс в доверительном интервале 39,8-62,0; квадратного корня из суммы квадратов разности последовательных пар интервалов (RMSSD) мс в доверительном интервале 33,6-57,6; уровня соотношения низкочастотной к высокочастотной составляющей (LF/HF) в доверительном интервале 0,8-1,7. Недостатком данного метода является сложность проведения, ограничение применения, поскольку оценивались лишь дети, которые имели «перинатальное поражение центральной нервной системы постгипоксического генеза легкой степени тяжести».
Наиболее близким методом является способ прогнозирования риска возникновения бронхиальной астмы (патент на изобретение №2275863 РФ от 15.12.2004). Сущность этого способа заключается в том, что пациенту проводят пробы на пыльцевую, пылевую и пищевую аллергии, на непереносимость антибиотиков, анальгетиков и аспирина. Затем проверяют наличие родственников, страдающих астмой, подверженность пациента респираторным инфекциям более двух раз в году и вазомоторному риниту, выявляют наличие атопического дерматита, экземы, крапивницы и других аллергических синдромов, заболеваний желудочно-кишечного тракта или печени, а также наличие профессиональной вредности. Прогнозируют риск возникновения бронхиальной астмы (БА) по формуле: R=(S/(S+1))-100%, где =0,0526⋅9X1 -6Х2⋅4Х3-7Х4⋅Х5⋅2Х6⋅20Х7⋅6Х8⋅2Х9⋅15X10⋅3X11. При этом X1 - наличие родственников, страдающих БА: при наличии - 1, при отсутствии - 0; Х2 - наличие более двух родственников, страдающих БА: при наличии - 1, при отсутствии - 0; Х3- подверженность респираторным инфекциям более двух раз в году: при наличии - 1, при отсутствии - 0; Х4 - подверженность вазомоторному риниту: при наличии - 1, при отсутствии - 0; Х5 - наличие атонического дерматита, экземы, крапивницы или других аллергических синдромов: при наличии - 1, при отсутствии - 0; Х6 - наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта или печени: при наличии - 1, при отсутствии - 0; Х7 - проба на пыльцевую и пылевую аллергии: при положительной пробе - 1, при отрицательной - 0; Х8 - проба на пищевую аллергию: при положительной пробе - 1, при отрицательной -0; Х9 - непереносимость антибиотиков: при наличии - 1, при отсутствии - 0; Х10 - непереносимость анальгетиков или аспирина: при наличии - 1, при отсутствии - 0; X11 - наличие профессиональной вредности: при наличии - 1, при отсутствии - 0. При значении R более 70% прогнозируют высокий риск возникновения бронхиальной астмы, при значении R 50-70% - средний риск, а при значении R менее 50% - низкий риск. Недостатками данного метода является то, что данный способ непригоден для детей, не применим для оценки риска развития аллергического ринита, а также малоинформативный.
Наиболее близким методом является способ прогнозирования формирования бронхиальной астмы у детей раннего возраста, перенесших острый обструктивный бронхит (патент на изобретение № 2548140 РФ от 28.04.2014 г.). Сущность этого способа заключается в том, что с помощью капилляроскопии ногтевого ложа опеделяют следующие отклонения показателей микроциркуляторного русла от доверительного среднего показателя: длины артериол от 185,08 мкм и менее; длины венул от 177,05 мкм и менее; артериоло-венулярного коэффициента от 0,244 и менее; диаметра венул от 41,85 мкм и более; коэффициента поперечной деформации капилляров от 10,0 и  более, при этом наличие совокупности отклонений любых 4-х и более показателей микроциркуляторного русла свидетельствуют о возможности формирования бронхиальной астмы. Недостатками данного метода является то, что данный способ является трудозатратным и требуется дополнительный расчет коэффициентов.
Методика визуализации микроциркуляторного русла в последнее время получает все большее распространения, так как позволяет проводить оценку неинвазивно и в режиме реального времени. Основными параметрами, которые можно оценить количественно являются следующие: плотность капиллярной сети (количество капилляров на 1 мм длины дистальной фаланги каждого пальца), длина и диаметр приводящей и отводящей части капилляров, расстояние между приводящей и отводящей частями капилляров, расстояние между капиллярами, а также динамические характеристики кровотока - скорость кровотока. Кроме того, при капилляроскопии оценивается зона периваскулярного отека, архитектоника микрососудистого русла. Основными изменениями в капиллярном русле являются изменения размеров и количества капилляров.
Целью предлагаемого способа является упрощение и повышение точности прогнозирования риска формирования бронхиальной астмы у детей 7 лет и младше с отягощенным аллергологическим анамнезом (ОАА) за счет увеличения объективности и информативности параметров нарушений микроциркуляторного русла методом компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа.
2
2
Поставленная цель достигается тем, что при помощи компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа осуществляют определение показателей микроциркуляторного русла: скорость капиллярного кровотока, диаметр венулярной части капилляра, плотность капиллярной сети в единице площади - расстоянии 2-3 мм от краевой зоны подсчитывалось количество верхушек капилляров в единице площади поверхности кожи с последующим перерасчетом на 1 мм. Все измерения производятся не менее чем в трех локациях. Повторное измерение проводится после проведения провокационной окклюзионной пробы с установкой давящего манжета тонометра на правое предплечье в течение 1 минуты, нагнетание в манжету воздуха до 180 мм рт. ст. таким образом, чтобы вызвать остановку кровотока в исследуемой области. Повторное обследование проводят через 1 минуту после снятия давящей манжеты и при увеличении диаметра венулярной части капилляров от 57,8 мкм и более, снижении скорости капиллярного кровотока до 540 мкм/с и менее и увеличении количества функционирующих капилляров на единицу площади от 93 кап/мм и более прогнозируют риск формирования бронхиальной астмы в течение 5 лет.
Основной задачей является оценка уровня компенсаторных возможностей организма под воздействием провоцирующих факторов у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом напрямую влияющих на микроциркуляторное русло, которое, в свою очередь, является основным патоморфологическим субстратом для клинической реализации бронхиальной астмы (отек слизистой бронхов, гиперсекреция слизи и спазм гладко мускулатуры).
Новизна предлагаемого решения заключается в том, что впервые у детей дошкольного возраста с ОАА, проведено прогнозирование риска формирования бронхиальной астмы при помощи определения изменений показателей микроциркуляции методом компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа.
Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого нами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».
Предлагаемый способ осуществляется с использованием капилляроскопа следующим образом: у пациента после 15 минутного отдыха 3 или 4 палец руки располагают под объективом компьютерного капилляроскопа. Предплечье руки располагается на мягкой подложке, которая не оказывает давления на предплечье, в свободном положении. При помощи осветительной системы, состоящей из светодиодов красного и зеленого цвета в соотношение 1:2, создается световое пятно в области ногтевого ложа. На околоногтевой валик наносится 1 капля иммерсионного масла. Затем ногтевое ложе пациента вводится в фокус капилляроскопа для получения четкого изображения на экране монитора, получаемого путем передачи изображения на ПЗС-матрицу цветной видеокамеры, сигнал с которой поступает на видеомонтажный комплекс, а затем в компьютер. После чего происходит оценка капилляров кутикулы пальца по ряду параметров с помощью компьютерной программы. Повторное обследование проводят через 1 минуту после снятия давящей манжеты, которая устанавливается на 1 минуту.
Предлагаемый способ был применен нами в условиях поликлиники у 150 детей (возраст от 1 до 7 лет) с отягощенным аллергоанамнезом в период ремиссии более 2 месяцев в условиях поликлиники. В катамнезе в течение 4 лет наблюдалось 114 пациентов.
На основании сформированных баз данных проведен статистический анализ посредством пакета компьютерных программ MedCalc Statistical Software version 20.009 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium; 2021), STATISTICA (data analysis software system), version 12.5. StatSoft, Inc; 2015, WINPEPI (Computer Programs for Epidemiologic Analysis) version 11.65.
2
В результате проведенного анализа выявлено, что у детей с ОАА и перенесших 1-2 эпизода острого обструктивного бронхита изначально имеются некоторые изменения в капиллярном русле, а именно увеличение диаметра венулярной части капилляров от 51,1 мкм и более, снижение скорости капиллярного кровотока до 570 мкм/с и менее, увеличение количества функционирующих капилляров на единицу площади более 73 кап/мм.
После проведенного провокационного теста было выявлено, что у большинства детей с ОАА выявленные изменения имеют тенденцию к дальнейшему прогрессированию, что представлено в таблице 1. Полное восстановление до исходных параметров наступало в группе здоровых детей за 8-17 минут, в группе детей с ОАА полное восстановление занимало более 30 минут.
Учитывая факт того, что изменение показателей микроциркуляторного русла носит компенсаторный характер для функционирования органов и систем, то определение функциональной декомпенсации у пациентов с ОАА и угрожаемых по формированию бронхиальной астмы следует определять при проведении функциональной пробы.
Был проведен факторный и кластерный анализ, удалось определить наиболее значимые прогностические показатели изменений микроциркуляторного русла характерные для детей с высоким риском развития БА после проведения провокационной пробы, а именно:
- увеличение диаметра венулярной части капилляров от 57,8 мкм и более после проведения провокационной пробы (чувствительность 97,7%);
- снижение скорости капиллярного кровотока до 540 мкм/с и менее после проведения провокационной пробы (чувствительность 95,9%);
2
- увеличение количества функционирующих капилляров на единицу площади от 93 кап/мм и более после проведения провокационной пробы (чувствительность 94,6%).
В катамнезе в течение 5 лет у 34 пациентов (29,82%) была диагностирована бронхиальная астма. У всех пациентов, сформировавших бронхиальную астму, все установленные при помощи факторного и кластерного анализа показатели микроциркуляторного русла имели отклонения и не восстанавливались до исходных через 20 минут после проведения провокационной пробы (См. табл. 2).
В ходе катамнестического обследования выявлено, что у пациентов с бронхиальной астмой сохранялись отклонения микроциркуляторных показателей при проведении провокационной пробы (См. табл. 2).
Клинический пример 1.
2
Пациент А., 6 лет. Находился под наблюдением с 3 лет. Ребенок от 2 беременности 2 родов, Апгар 7/7. Наследственность отягощена по атопическому дерматиту и аллергическому риниту по отцовской линии. Семья проживает в квартире, есть собака. Из анамнеза известно, что с рождения на искусственном вскармливании, в период введения прикорма отмечалось периодическое покраснение кожи в локтевых сгибах и щек, шелушение голеней. С 3 лет дважды в течение 1 года перенес острый обструктивный бронхит с дыхательной недостаточностью 1 степени. При первичном осмотре проведена компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа с проведение провокационной пробы. Были оценены следующие показатели после проведения провокационной пробы: диаметра венулярной части капилляров - 58,6 мкм; скорость капиллярного кровотока - 540 мкм/с; увеличение количества функционирующих капилляров на единицу площади - 103 кап/мм.
Так как все параметра микроциркуляторного русла: диаметр венулярной части капилляров, скорость капиллярного кровотока и количество функционирующих капилляров на единицу площади имели отклонения значений показателей микроциркуляторного русла, то микроциркуляция оценивалась как измененная и прогнозировалось формирование бронхиальной астмы, что подтвердилось наблюдением за ребенком в течение трех лет. Через три года в условиях стационара был выставлен диагноз: Бронхиальная астма, аллергическая, интермитирующая, контролируемая.
Клинический пример 2.
2
Больная М., 7 лет. Находилась под наблюдением с 2,5 лет. Ребенок от 2 беременности 2 родов. Аллергологический анамнез отягощен по отцовской линии. Проживает в квартире, есть кошка и хомяк. На первом году жизни развивался без особенностей, аллергических реакций не отмечалось. Во время введения прикорма дважды отмечалась реакция на фруктовые пюре. В возрасте 1 года перенесла острый обструктивный бронхит, в возрасте 2 лет отмечалась острая аллергическая реакция в виде крапивницы, не идентифицированной этиологии. При первичном осмотре проведена компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа. Были оценены следующие показатели: диаметра венулярной части капилляров - 58,0 мкм; скорость капиллярного кровотока - 560 мкм/с; увеличение количества функционирующих капилляров на единицу площади - 89 кап/мм. Так как только 1 выбранный параметр микроциркуляторного русла: диаметр венулярной части капилляров имел отклонения значений показателя микроциркуляторнго русла, то микроциркуляция оценивалась как неизмененная, и развитие бронхиальной астмы не прогнозировалось, что подтвердилось наблюдением за пациентом в течение 4 лет. За этот период диагноз бронхиальная астма не реализовался.
Предлагаемый способ прогнозирования формирования бронхиальной астмы у детей с отягощенным аллергоанамнезом, может быть применен в условиях поликлиник, амбулаторий и стационаров.