Дисбактериоз кишечника как осложнение антибактериальной терапии

Е. А. Лонлурей И АР. Арбилол в комплексной терапии сочетанного поражения респираторного и желулочно-кишечного трактов у летей

2. феклисова Л. В. Клинико-лабораторная характеристика кишечных и респираторных инфекций у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. — М., 1975. — 29 с.

3. Шастина Г. В. Морфологические изменения кишечника при острых респираторных вирусных, микоплазменной и сочетан-ных инфекциях: Автореф. дисс. ... д.м.н. — Л., 1988. — 30 с.

4. Эффективность Анаферона детского при смешанных инфекциях у детей / Е. А. Дондурей и др. // Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, № 1. — С. 55—60.

5. Воротынцева Н. В. Острые кишечные инфекции у детей / Н. В. Воротынцева, Л. Н. Мазанкова. — М.: Медицина, 2001. — 480 с.

6. Сергеева Н. В. Клинико-патогенетическая характеристика острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей и тактика рациональной терапии: Автореф. дисс. ... к.м.н. — СПб, 2004. — 20 с.

7. Особенности вирусспецифического действия препарата ар-бидол / И. А. Ленева и др. // Арбидол: Новые данные. — М.: Мастерлек, 2004. — С. 3—13.

8. Ленева И. А. Механизм вирусспецифического действия препарата арбидол: Автореф. дисс. ... д.б.н. — СПб, 2005. — 34 с.

9. Дриневский В. П. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: Практ. руководство / В. П. Дриневский, Л. В. Осидак, Л. М. Цыбалова. — СПб.: Спецлит., 2003. — 183 с.

10. Химиопрепараты в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций у детей / В. П. Дриневский и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 1998. — Т. 43. — Вып. 9. — С. 29—34.

11. Противовирусный препарат «Арбидол» как перспектива этиотропной терапии ротавирусной инфекции у детей /

B. ф. Учайкин и др. // Детские инфекции. — 2004. — № 3 (8). — С. 34—39.

12. Методические рекомендации по лабораторным методам диагностики гриппа и других ОР3 / Приложение 4 к Приказу Минздрава РАМП № 101/46 от 19.04.93. — 1995. —

C. 28—43.

13. Кетлинский С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский, Н. Н. Калинина. — СПб: Гиппократ, 1998. — 156 с.

14. Ершов ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996. — 240 с.

ДИСБАКТЕРИОЗ КИШЕЧНИКА

КАК ОСЛОЖНЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

С. В. Бельмер

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, МОСКВА

В статье представлен анализ результатов коррекции антибиотикассоциированного дисбактериоза кишечника препаратом Линекс у 8 детей в возрасте от 6 до 12 мес. и 19 детей в возрасте от 1 года до 5 лет. Развитие дисбактериоза у этих детей можно было связать с применением пероральных антибиотиков из группы пенициллинов и цефалоспоринов по поводу острых заболеваний органов дыхания.

Ключевые слова: дисбактериоз кишечника, дети, пробиотики, Линекс

INTESTINAL DYSBACTERIOSIS AS POST-ANTIBACTERIAL-TREATMENT COMPLICATION

S. V. Belmer

Russian State Medical University, Moscow

The article presents the assessment data on the results of correction of antibioticassociated intestinal dysbacteriosis with the use of the Linex preparation (the examination involved eight infants from 6 to 12 months of age and nineteen children from 1 to 5 years of age). Progression of dysbacteriosis in the examined children could be assigned to the administration of peroral antibiotics belonging to the penicillin/ cephalosporin group that are used to cure disorders in the respiratory system.

Key terms: intestinal dysbacteriosis, infants/children, pro-biotics, Linex

Микробиоценоз желудочно-кишечного тракта в значительной степени определяет состояние здоровья человека, являясь, по-существу, органом, ответственным за ряд ключевых метаболических процессов в организме. Многочисленные факторы, влияющие на состав кишечной микрофлоры, способны нарушить течение физиологических процессов и даже привести к тяжелым патологическим состояниям. Качественное и/или количественное изменение состава кишечной микрофлоры называют дисбактериозом (дисбиозом, в более широком смысле) кишечника. Дисбактериоз всегда вторичен. Частой причиной его развития являются заболевания органов пищеварения, в первую очередь, сопровождающиеся нарушениями переваривания и кишечного всасывания, приводящими к изменению условий существования микроорганизмов. Другая причина развития дисбактериоза кишечника — применение антибиотиков, прямо подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно меняющих

«микробный пейзаж» желудочно-кишечного тракта. Дисбактериоз кишечника, не являясь заболеванием (следовательно, он не может быть диагнозом), представляет собой важный патологический процесс в желудочно-кишечном тракте, который следует учитывать при определении тактики лечения больного.

Комплекс патологических сдвигов в составе кишечной микрофлоры с соответствующими клиническими проявлениями, связанный с дисбактериозом, развившимся вследствие применения антибиотиков, в зарубежной литературе часто обозначают как антибиотикассоцииро-ванная диарея (antibiotic associated diarrhea). В то же время, термин «антибиотикассоциированный дисбак-териоз кишечника» (ААД) можно считать более патогенетически обоснованным. Частота ААД, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 39%. Естественно, что у этих пациентов практически всегда эндоскопически и гистологически можно выявить признаки колита, что послужило основанием для применения

термина «антибиотикассоциированный колит». Общепризнанными факторами риска его развития являются возраст пациента (младше 6 лет и старше 65 лет), сопутствующие заболевания органов пищеварения, а также снижение функции иммунной системы.

Большинство современных антибиотиков могут стать причиной кишечного дисбактериоза, хотя характер и выраженность данного эффекта может различаться в очень широком диапазоне. Так, ампициллин в значительной степени подавляет рост как аэробной, так и анаэробной микрофлоры, тогда как амоксицил-лин в минимальной степени подавляет активность нормальных кишечных микроорганизмов, но способствует некоторому увеличению популяции представителей рода Enterobacteriacaea. Аналогичным образом на микробиоценоз кишечника влияет комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты. Большинство современных пенициллинов не способствуют размножению грибов и С. difficile. Пероральные цеф-подоксим, цефпрозил и цефтибутен способствуют росту численности представителей рода Enterobacteriacaea в кишечнике, тогда как цефаклор и цефрадин практически не оказывают влияния на кишечную микрофлору, а применение цефиксима ведет к значительному снижению анаэробных микроорганизмов. Важно, что большинство цефалоспоринов способствует росту численности энтерококков и С. difficile. фторхи-нолоны в значительной степени угнетают рост микробов рода Enterobacteriacaea и, в меньшей степени — энтерококков и анаэробных микроорганизмов, не способствуя при этом росту грибов и С. difficile [1].

Наиболее тяжелым и угрожающим жизни состоянием, связанным с ААД кишечника, является т.н. С. diffi-c/Ze-ассоциированный колит, вызванный избыточным размножением в кишечнике С. difficile. Последний в норме выявляют при бактериологическом исследовании у 1 — 3% здоровых лиц, но более чем у 20% пациентов, получающих антибактериальную терапию. У отдельных больных на фоне угнетения нормальной флоры приемом антибиотиков происходит лавинообразный рост популяции С. difficile с изменением его токсигенных свойств: повышением синтеза энтеротоксина А и цитотоксина В. Результатом этого становится тяжелое поражение слизистой оболочки толстой кишки. Чаще всего С. dif-/yc/7e-ассоциированный колит развивается при применении клиндамицина или линкомицина, полусинтетических пенициллинов, реже — цефалоспоринов с широким спектром антибактериального действия. Наиболее тяжелой формой С. diffidle-ассоциированного колита является псевдомембранозный колит, летальность при развитии которого достигает 30% [2—4].

Псевдомембранозный колит в первую очередь проявляет себя сильными болями в животе, подъемом температуры тела до 40°С, частым (10—20 раз в сутки) жидким стулом с примесью слизи и крови. Наряду с этим наблюдаются признаки тяжелого эндоток-сикоза, а в крови выявляют лейкоцитоз и увеличение СОЭ. При эндоскопическом исследовании в толстой кишке обнаруживают гиперемию слизистой оболочки и фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза, в виде бледных серовато-желтых бляшек размером 0,5—2,0 см в диаметре на слегка приподнятом

основании. Гистологически выявляются участки некроза слизистой оболочки толстой кишки, отек подслизистого слоя, круглоклеточная инфильтрация собственной пластинки и фокальные экстравазаты эритроцитов. Наиболее доступным диагностическим тестом при псевдомембра-нозном колите является определение в фекалиях токсина А С. difficile методом латекс-агглютинации.

Наиболее уязвимыми, с точки зрения развития любого дисбактериоза кишечника, в т. ч. антибиотикас-социированного, является первый год жизни ребенка и, особенно, первые его месяцы. Именно в это время происходит первичное формирование кишечной микрофлоры, что в сочетании с незрелостью иммунной системы делает ее весьма неустойчивой по отношению ко многим экзогенным факторам. Большое значение для становления кишечной микрофлоры имеет естественное вскармливание за счет иммунологических и бифидогенных факторов, присутствующих в женском молоке. Первое обстоятельство имеет значение в связи с относительной незрелостью иммунной системы новорожденного ребенка, т. к. заселение кишечника определенными видами микроорганизмов должно контролироваться как специфическими, так и неспецифическими механизмами. В частности, новорожденный ребенок может синтезировать в достаточном количестве только иммуноглобулины класса М, в то время как иммуноглобулины класса А в течение первого месяца жизни практически не образуются и поступают в желудочно-кишечный тракт младенца с молоком матери. С молоком матери поступают также и неспецифические факторы, которые все вместе обеспечивают не только эффективную антиинфекционную защиту ребенка в самый уязвимый период его жизни, но также — нормальный процесс заселения кишечника микроорганизмами.

В женском молоке присутствуют также обеспечивающие рост и размножение нормальной кишечной микрофлоры нутриенты, получившие название «бифи-догенных» факторов. К ним относятся лактоза и олиго-сахариды, являющиеся пребиотиками, но также лакто-феррин, нуклеотиды, фактора роста и некоторые гормоны. Пребиотиками называют частично или полностью неперевариваемые компоненты пищи, которые избирательно стимулируют рост и/или метаболизм одной или нескольких групп микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, обеспечивая нормальный состав кишечного микробиоценоза и здоровья макроорганизма в целом. Пребиотиками женского молока, как уже указывалось выше, являются лактоза и олиго-сахариды. Последние до недавнего времени отсутствовали в смесях для искусственного вскармливания, однако в настоящее время активно в них вводятся, в частности, различные комбинации галакто- и фруктоолигосахаридов. Механизм действия всех пре-биотиков един: не расщепляясь в тонкой кишке ферментными системами макроорганизма, они утилизируются микрофлорой, преимущественно, бифидо- и лактобактериями, обеспечивая их рост и метаболическую активность. Кроме того, в результате бактериального метаболизма лактозы и олигосахаридов в толстой кишке обеспечивается оптимальное содержание короткоцепочечных жирных кислот, необходимых для нормальной жизнедеятельности колоноцитов. Та-

ким образом, для обеспечения нормального становления кишечной микрофлоры крайне желательно естественное вскармливание, а при его невозможности рекомендуется использование смесей, содержащих пребиотики [5, 6].

формирование кишечной микрофлоры продолжается в течение 1,5—2 лет, однако наиболее критическим является первый месяц жизни. В связи с этим ан-тибиотикотерапия у детей первого года, даже обоснованная, может привести к тяжелому дисбактериозу кишечника, однако дети более старшего возраста и взрослые также не застрахованы от развития ААД.

Другой проблемой, связанной с возможностью развития ААД, является риск его развития на фоне ан-тихеликобактерной терапии при гастритах и язвенной болезни. В состав антихеликобактерных схем в различных комбинациях могут входить амоксициллин, макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитроми-цин), метронидазол, нитрофураны, препараты висмута, а также современные препараты, снижающие желудочную секрецию (блокаторы протонного насоса или бло-каторы ^-гистаминовых рецепторов), способные, хотя и опосредованно, снизить резистентность естественной кишечной микрофлоры. Многочисленные исследования свидетельствуют о необходимости включения в комплексную терапию хеликобактер-ассоциированных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта биопрепаратов, в частности, содержащих бифидобак-терии, что позволяет уменьшить частоту развития и глубину выраженности дисбиотических изменений и, как следствие, уменьшить выраженность и длительность сохранения болевого абдоминального и диспепсического синдромов у детей [7].

Профилактика и коррекция антибиотикассоцииро-ванного дисбактериоза кишечника является достаточно трудной задачей, особенно у детей первого года жизни. Еще в большей степени задача осложняется если антибактериальную терапию следует продолжать по жизненным показаниям. Основой профилактики ААД кишечника является рациональная антибиотикотерапия и исключение необоснованных случаев назначения антибактериальных средств. У детей первого года жизни важным фактором профилактики является сохранение грудного вскармливания или, при невозможности, использование смесей с пребиотиками. Кроме того, в любом возрасте клинически обосновано сочетанное назначение антибиотиков с биопрепаратами. Их назначение показано также после отмены антибиотиков при наличии признаков кишечного дисбактериоза.

Лечение псевдомембранозного колита является особенно сложной задачей. После отмены проводимой ранее антибактериальной терапии (клиндамици-на, ампициллина, цефалоспоринов, аминогликозидов, линкомицина и др.) больному назначают препараты, направленные на эрадикацию С. difficile в кишечнике, к которым относятся метронидазол или ванкомицин в сочетании с энтеросорбентами-мукоцитопротектора-ми (смекта). Кроме того, проводят коррекцию водно-электролитных нарушений и симптоматическую терапию. По мере восстановления состояния кишечника в терапию включают биопрепараты для восстановления микробиоценоза толстой кишки.

В лечении ААД кишечника в настоящее время ключевое положение занимают пробиотики — препараты, содержащие микроорганизмы, которые оказывают положительное влияние на кишечный микробиоценоз. Основоположником концепции пробиотиков стал И. И. Мечников, удостоенный за серию работ в этом направлении Нобелевской премии в области медицины в 1908 г. В частности, он показал, что отдельные микроорганизмы способны угнетать рост холерного вибриона, а другие — наоборот стимулировать. 3а время, прошедшее с 1908 г., было изучено большое количество микроорганизмов, которые могли бы найти применение в повседневной медицинской практике в составе пробиотических препаратов и продуктов питания, однако лишь немногие из них сегодня официально признаются таковыми. Основным критерием при этом является пробиотический эффект, доказанный в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Этот «экзамен» прошли B. bifidum, Lactobacillus acidophilus, LactobaciHusGG, Lactobacillus fermentum, Strep-to(Entero)coccus faecium SF68, S. termophilus. Перечисленные микроорганизмы входят в состав многочисленных препаратов, как монобактериальных (например, бифи-думбактерин форте), так и комбинированных. Очевидно, что комбинация нескольких специальным образом подобранных штаммов микроорганизмов будет более эффективной, по сравнению с монопрепаратом. С другой стороны, микроорганизм с минимальными потерями должен преодолеть верхние отделы пищеварительного тракта, в связи с чем возникает необходимость размещения его в рН-чувствительной капсуле. Наконец, длительное сохранение микроорганизмов в процессе хранения обеспечивается их лиофилизацией.

Примером препарата, который соответствует перечисленным выше требованиям, является Линекс, представляющий собой комплекс 3-х живых лиофилизиро-ванных бактерий Bifidobacterium infantis v. Uberorum, Lactobacillus acidophilus * Streptococcus faecium в количестве не менее 1,2 X 107. Важной особенностью микроорганизмов, входящих в состав Линекса, является их устойчивость к антибиотикам и химиотерапевтиче-ским средствам, резистентность к пенициллинам, в т. ч. полусинтетическим, макролидам, цефалоспори-нам, фторхинолонам и тетрациклинам. Это обстоятельство позволяет применять Линекс при необходимости в комбинации с антибиотиками с целью профилактики дисбактериоза. Перечисленные особенности позволяют выделить Линекс в ряду препаратов для коррекции дис-бактериоза кишечника различного происхождения.

Нами был проведен анализ результатов коррекции антибиотикассоциированного дисбактериоза кишечника препаратом Линекс у 8 детей в возрасте от 6 до 12 мес. (1 группа) и 19 детей в возрасте от 1 года до 5 лет (2 группа), у которых развитие дисбактериоза кишечника можно было связать с применением перо-ральных антибиотиков из группы пенициллинов и цефа-лоспоринов в возрастных дозировках. Назначение этих препаратов было связано с лечением острых заболеваний органов дыхания. Во всех случаях на фоне приема антибиотика в конце курса отмечалось учащение стула (до 8 раз в сутки), который имел кашицеобразный или жидкий характер и содержал примеси слизи и зелени. Общее состояние ребенка во всех случаях

16 капсул

LIN EX"

нормализует микрофлору кишечника

www.linex.su

ПОЛНАЯ СВОБОДА ОТ ДИСБАКТЕРИОЗА

• Линекс содержит полноценный комплекс полезных бактерий -представителей естественной микрофлоры различных отделов кишечника. Комплекс включает в себя лактобактерии, бифидобактерии и энтерококки. Лактобактерии и энтерококки концентрируются в тонком отделе кишечника, а бифидобактерии -в толстом. Таким образом, живые бактерии Линекса расселяются и оказывают выраженный лечебный эффект по всей длине кишечника.*

• Все три штамма бактерий Линекса устойчивы к воздействию агрессивной среды желудка, что позволяет им беспрепятственно достигать всех отделов кишечника, не теряя свою биологическую активность.*

• Бактерии Линекса устойчивы к воздействию большинства антибактериальных препаратов, поэтому Линекс можно использовать не только для коррекции дисбиотических изменений, но и для предупреждения их возникновения при антибиотикотерапии*.

• Линекс, благодаря высокому профилю безопасности, может широко применяться во всех возрастных категориях, в том числе

и у новорожденных детей.*

*Данные компании Лек.

Представительство Лек д.д. (Словения) в РФ 119002 Москва, Староконюшенный пер., д.10/10 стр.1 Тел.: (495) 258 8484. Факс: (495) 258 8485 Per. номер: П№ 012084/01-2000

группа «Сандоз»

F.

1 ^

II % с. 1 1

Бифидоб. E. coli Бифидоб. E. coli Основная группа - Контрольная группа

Рйсунок 1. Результаты исследования микробиоценоза кишечника в основной и контрольной группах (по оси ординат — показатель логарифма числа микроорганизмов); 1 — первое обследование, 2 — второе обследование

определялось характером основного патологического процесса, а неустойчивый стул сохранялся и после его купирования. В связи с нарушением стула дети обследовались в сроки от нескольких дней до 2 недель от момента появления кишечных нарушений. При бактериологическом исследовании фекалий у всех был выявлен дисбактериоз кишечника, общей характеристикой которого было значительное снижение бифидо- и лак-тофлоры. С целью его коррекции дети получали по

I капсуле препарата Линекс 2 раза в день. Клиническое улучшение (нормализация стула) наблюдалось у 6 детей из 1-й группы и 14 детей из 2-й группы в течение 7 дней, у 7 детей из 1-й группы и 16 детей из 2-й группы — в течение 14 дней, у 17 детей из 2-й группы — в течение 21 дня. 3а указанный срок у 1 ребенка из 1-й группы и у 2 детей из 2-й группы стул не нормализовался полностью, оставаясь кашицеобразным, хотя примеси слизи и зелени исчезли. Через 21 день микробиологическое улучшение было отмечено у всех детей, хотя нормализация показателей количества бифи-до- и лактобактерий отмечалась только в половине случаев (у 5 детей из 1-й группы и 10 детей из 2-й группы). Эффект от проводимого лечения не зависел от длительности и характера проводимой антибактериальной терапии, ставшей причиной дисбактериоза кишечника. Полученные данные позволяют сделать вывод об эффективности коррекции антибиотикассоци-ированного дисбактериоза у детей Линексом, содержащим живые лиофилизированные лактобактерии, би-фидобактерии и энтерококк. Совместное применение линекса и адсорбента-мукоцитопротектора смекты повышало эффективность терапии: симптомы купировались у 8 детей из 10 в возрасте 4—7 лет. Назначение препарата Линекс во время курса антибиотиков исключало развитие клинически явного дисбактериоза кишечника примерно в половине случаев (у 6 из

II детей).

Линекс показал свою эффективность и для профилактики ААД на фоне антихеликобактерной терапии. В исследование (проведенное совместно с А. И. Хав-киным, Московский НИИПДХ, и А. В. Гореловым, ММА им. И. М. Сеченова) вошли 38 детей в основной группе и 21 ребенок в контрольной в возрасте от 6 до 17 лет. Дети в основной группе совместно с антихели-кобактерными препаратами получали препарат Линекс в возрастных дозировках (в течение 2 недель). Исходная численность бифидо- и лактобактерий как в

контрольной, так и в основной группах были ниже минимального значения нормальных показателей. В дальнейшем в контрольной группе наблюдалось дальнейшее снижение численности бифидо- и лактобактерий, тогда как в основной группе отмечалось их увеличение. Численность Е. coli менялась противоположным образом: повышалась в контрольной группе и снижалась в основной (рис. l).

Общий уровень летучих жирных кислот (ЛЖК) в кале как показателей метаболической активности кишечной микрофлоры в контрольной группе во время всего исследования был ниже нормы — б,8З при первом осмотре, 4,З9бб — при втором (при норме Ю,бЗ). В основной группе наблюдалась противоположная ситуация: при первом осмотре общий уровень ЛЖК был ниже нормы и составлял 1,ó1, а ко второму осмотру он достигал нормальных показателей (1O, бЗ; p < O,OS).

Результаты исследования подтверждают возможность развития дисбактериоза кишечника на фоне антихеликобактерной терапии, но также эффективность применения пробиотиков для его профилактики.

Таким образом, даже обоснованное применение антибиотиков может привести к развитию серьезного дисбактериоза кишечника, следствием которого может быть колит. Совместное применение пробиотиков с антибиотиками позволяет снизить риск ассоциированного с антибиотиками дисбактериоза или уменьшить его тяжесть. В случае развития антибиотикассоцииро-ванного дисбактериоза кишечника у детей показано назначение биопрепаратов, эффект которых может быть усилен энтеросорбентами. Развитие С. diffícHe-ассоци-ированного колита требует особой терапевтической тактики, включающей применение специфических антибактериальных препаратов, но также не исключающей пробиотики.

Литература:

1. Ediund С. Effect on the human normal microflora of oral antibiotics for treatment of urinary tract infection D С. Ediund, С. E. Nord DD J. Antimicrob. Chemoter. — 2OOO. — V. 4ó, Suppl. Si. — P. 41.

2. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» — следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками D И. A. Epюхин, С. A. Шляпников, В. ф. Лебедев, Г. A. Иванов DD Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. — 1991. — Т. 1SÓ, № 2. — С. 1O8—111.

3. Sullivan A. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora D A. Sullivan, С. Ediund, С. E. Nord DD Lancet. Infect. Dis. — 2OO1. — V. 1. — № 2. — P. 1O1—114.

4. McFarland L. V. Risk factor for antibiotic-associated diarrhea DD Ann. Med. Intern. (Paris). — 1998. — V. 149. — № S. — P. 2ó1—2óó.

5. Intestinal microflora in early infancy: composition and development D S. Fanaro, R. Chierici, P. Guerrini, V. Vigi DD Acta Paediatr. — 2OO8. — V. 91. Suppl. — P. 48—SS.

ó. Benno Y. The intestinal microflora of infants: compositionof fecal flora in breast-fed and bottle-fed infants D Y. Benno, К. Sawada, Т. Mitsuoka DD Microbiol. Immunol. — 1984. — V. 28. — № 9. — P. 91S—98@. 1. Результаты биокоррекционной поддержки у детей, получавших антигеликобактерную терапию D Л. Н. Цветкова, П. Л. Щербаков, В. С. Салмова, E. E. Вартапетова DDДeт-ск. гастроэнтерология. — 2OO2. — С. 482—484.