ПИПЕРАЗИН-ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОТИОФЕНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
PIPERAZINE-SUBSTITUTED BENZOTHIOPHENES FOR TREATING PSYCHIATRIC DISORDERS

Область техники
Настоящее изобретение относится к новому гетероциклическому соединению.
Уровень техники
Так как каузальный фактор шизофрении, а также биполярного расстройства, расстройств настроения и эмоциональных нарушений, является гетерогенным, то желательно, чтобы лекарственное средство имело множественные фармакологические эффекты и, таким образом, обладало широким спектром действия. В WO2004/026864 A1 отмечено, что производное карбостирила, представленное общей формулой
2
m
2
2
m
1-4
2
2A
A
(где A' представляет собой -(CH)CH-, -(CH)O- и тому подобное; m равно целому числу от 1 до 4; и R представляет собой атом водорода, C алкильную группу, которая может быть замещена 1-3 атомами фтора, и тому подобное, имеет антагонистическую активность в отношении рецептора D и антагонистическую активность в отношении серотонина 2A (5-HT) и эффективно для лечения шизофрении и других расстройств центральной нервной системы.
2
2
1
Однако в WO2004/026864A1 не было указано, что производное карбостирила, раскрытое в этом документе, обладает частичной агонистической активностью в отношении рецептора D, антагонистической активностью в отношении рецептора 5-HTA, антагонистической активностью в отношении рецептора α, а также ингибиторной активностью захвата серотонина, и имеет широкий спектр лечебного действия. В WO 2005/019215 A1 раскрыты соединения, представленные следующей формулой:
2
m
2
2
m
1
3
2
2
2
1
4
5
6
7
(где A представляет собой -(CH)CH-, -(CH)O- или тому подобное; m равно целому числу от 2 до 5; D представляет собой N, C или тому подобное; Z и Q независимо представляют собой N, C или CH, при условии, что по крайней мере один из Z и Q представляет собой N; X и Y независимо представляют собой C, N или тому подобное, и связь между X и Y является одинарной или двойной; R представляет собой водород, (C-C)алкильную группу или тому подобное; каждый из R, R, R и R представляет собой водород, алкильную группу или тому подобное; и G представляет собой группу моноциклического или бициклического соединения), которые связываются с рецепторами допамина D. В WO 2005/019215 A1 отмечается, что некоторые соединения, раскрытые в нем, обладают активностью частичных агонистов рецепторов D или активностью антагонистов рецепторов D и могут быть эффективными для лечения шизофрении и других расстройств центральной нервной системы.
Однако в WO 2005/019215 A1 не описаны конкретные соединения настоящего изобретения.
Описание изобретения
Объектом настоящего изобретения является антипсихотическое лекарственное средство, которое обладает широким спектром действия, имеет мало побочных эффектов, прекрасно переносится и безопасно по сравнению с известными типичными и нетипичными антипсихотическими лекарственными средствами.
2
2
2
2
1
1
Авторы настоящего изобретения провели всестороннее исследование вышеуказанной проблемы, и в результате им удалось синтезировать новое соединение, которое обладает частичной агонистической активностью в отношении рецептора допамина D (частичной агонистической активностью в отношении рецептора D), антагонистической активностью в отношении рецептора серотонина 5-HTA (антагонистической активностью в отношении рецептора 5-HTA) и антагонистической активностью в отношении рецептора адреналина α (антагонистической активностью в отношении рецептора α), а также, наряду с указанными эффектами, обладает ингибиторной активностью захвата серотонина (ингибиторной активностью обратного захвата серотонина). Настоящее изобретение полностью основано на этих экспериментальных данных.
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному общей формулой (1):
[где кольцо Q, представленное
представляет собой
(где
2
2
представляет собой -NH-CH-, -N=CH-, -CH-NH- или -CH=N-; и углерод-углеродная связь
между 3-положением и 4-положением гетероциклического скелета, содержащего Z и Y, представляет собой одинарную или двойную связь);
кольцо Q может иметь по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, галогенированной низшей алкильной группы, арильной группы, арил низшей алкильной группы, арил низшей алкоксигруппы, арилкарбонильной группы, низшей алкенилоксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алканоилоксигруппы, циклоалкильной группы, циклоалкил низшей алкильной группы, атома галогена, карбамоильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, карбоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминогруппы, которая может иметь низшую алканоильную группу, нитрогруппы, гидрокси низшей алкильной группы, амино низшей алкильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, тиенильной группы, низшей алкильной группы, замещенной насыщенной 3-8-членной моногетероциклической группой, содержащей 1-2 атома азота, и оксогруппы;
2
R представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; и
1
1
А представляет собой -O-A- (где A представляет собой алкиленовую группу, которая может быть замещена гидроксигруппой (где алкиленовая группа может содержать один атом кислорода), или низшую алкениленовую группу) или низшую алкиленовую группу;
при условии, что если А представляет собой низшую алкиленовую группу, то кольцо Q представляет собой бициклическую группу, выбранную из группы, состоящей из:
(где углерод-углеродная связь
представляет собой одинарную или двойную связь)] или к его соли.
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному общей формулой (1), где кольцо Q представляет собой бициклическую группу, выбранную из группы, состоящей из:
и
(где углерод-углеродная связь
между 3-положением и 4-положением бициклического гетероциклического скелета представляет собой одинарную или двойную связь);
3
8
3
8
кольцо Q может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, галогенированной низшей алкильной группы, фенильной группы, фенил низшей алкильной группы, нафтил низшей алкильной группы, фенил низшей алкоксигруппы, нафтил низшей алкоксигруппы, бензоильной группы, низшей алкенилоксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алканоилоксигруппы, цикло C-C алкильной группы, цикло C-C алкил низшей алкильной группы, атома галогена, карбамоильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, карбоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминогруппы, которая может иметь низшую алканоильную группу, нитрогруппы, гидрокси низшей алкильной группы, амино низшей алкильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, тиенильной группы и низшей алкильной группы, замещенной насыщенной 5-6-членной моногетероциклической группой, содержащей 1-2 атома азота; и
1
1
1
6
A представляет собой -O-A- (где A представляет собой C-C алкиленовую группу, которая может быть замещена гидроксигруппой (где алкиленовая группа может содержать один атом кислорода), или его соль.
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному общей формулой (1),
где кольцо Q представляет собой бициклическую группу, выбранную из группы, состоящей из:
3
8
3
8
кольцо Q может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, галогенированной низшей алкильной группы, фенильной группы, фенил низшей алкильной группы, нафтил низшей алкильной группы, фенил низшей алкоксигруппы, нафтил низшей алкоксигруппы, бензоильной группы, низшей алкенилоксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алканоилоксигруппы, цикло C-C алкильной группы, цикло C-C алкил низшей алкильной группы, атома галогена, карбамоильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, карбоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминогруппы, которая может иметь низшую алканоильную группу, нитрогруппы, гидрокси низшей алкильной группы, амино низшей алкильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, фенильной группы, тиенильной группы и пирролидинил низшей алкильной группы; и
1
1
1
6
A представляет собой -О-A- (где A представляет собой C-C алкиленовую группу, которая может быть замещена гидроксигруппой (где алкиленовая группа может содержать один атом кислорода)), или к его соли.
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному общей формулой (1),
где кольцо Q представляет собой бициклическую группу, выбранную из группы, состоящей из
3
8
3
8
(кольцо Q может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, галогенированной низшей алкильной группы, фенильной группы, фенил низшей алкильной группы, нафтил низшей алкильной группы, фенил низшей алкоксигруппы, нафтил низшей алкоксигруппы, бензоильной группы, низшей алкенилоксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алканоилоксигруппы, цикло C-C алкильной группы, цикло C-C алкил низшей алкильной группы, атома галогена, карбамоильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, карбоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминогруппы, которая может иметь низшую алканоильную группу, нитрогруппы, гидрокси низшей алкильной группы, амино низшей алкильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, тиенильной группы и пирролидинил низшей алкильной группы), или к его соли.
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному общей формулой (1),
где кольцо Q представляет собой бициклическую группу, выбранную из группы, состоящей из
(где углерод-углеродная связь
между 3-положением и 4-положением вышеуказанного бициклического гетероциклического скелета представляет собой одинарную или двойную связь);
3
8
3
8
кольцо Q может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, галогенированной низшей алкильной группы, фенильной группы, фенил низшей алкильной группы, нафтил низшей алкильной группы, фенил низшей алкоксигруппы, нафтил низшей алкоксигруппы, бензоильной группы, низшей алкенилоксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алканоилоксигруппы, цикло C-C алкильной группы, цикло C-C алкил низшей алкильной группы, атома галогена, карбамоильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, карбоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминогруппы, которая может иметь низшую алканоильную группу, нитрогруппы, гидрокси низшей алкильной группы, амино низшей алкильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, тиенильной группы, пирролидинил низшей алкильной группы и оксогруппы; и
A представляет собой низшую алкиленовую группу, или к его соли.
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному общей формулой (1),
где кольцо Q представляет собой бициклическую группу, выбранную из группы, состоящей из
(где углерод-углеродная связь
между 3-положением и 4-положением вышеуказанного бициклического гетероциклического скелета представляет собой одинарную или двойную связь);
3
8
3
8
кольцо Q может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, галогенированной низшей алкильной группы, фенильной группы, фенил низшей алкильной группы, нафтил низшей алкильной группы, фенил низшей алкоксигруппы, нафтил низшей алкоксигруппы, бензоильной группы, низшей алкенилоксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алканоилоксигруппы, цикло C-C алкильной группы, цикло C-C алкил низшей алкильной группы, атома галогена, карбамоильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, карбоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминогруппы, которая может иметь низшую алканоильную группу, нитрогруппы, гидрокси низшей алкильной группы, амино низшей алкильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, тиенильной группы и пирролидинил низшей алкильной группы; или к его соли.
Среди гетероциклических соединений или их солей, представленных формулой (1), предпочтительные соединения включают соединение или его соль, выбранные из:
(1) 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она,
(2) 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-1H-хинолин-2-она,
(3) 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она,
(4) 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она,
(5) 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1-метил-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она и
(6) 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она; или его соль.
Кроме того, среди гетероциклических соединений или их солей, представленных формулой (1), предпочтительные соединения включают соединение или его соль, выбранные из:
(1) 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она,
(2) 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она,
(3) 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она,
(4) 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она,
(5) 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2H-изохинолин-1-она и
(6) 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-2H-изохинолин-1-она; или его соли.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента гетероциклическое соединение, представленное формулой (1), или его соль, смешанные с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может эффективно использоваться для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может использоваться для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, выбранных из группы, состоящей из шизофрении; рефракторной, устойчивой к терапевтическому вмешательству или хронической шизофрении; эмоционального расстройства; психического расстройства; расстройства настроения; биполярного расстройства по типу I; биполярного расстройства по типу II; депрессии; эндогенной депрессии; большой депрессии; меланхолии и рефракторной депрессии; дистимического расстройства; циклотимического расстройства; панической атаки; панического расстройства; агорафобии; социофобии; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; генерализированного тревожного расстройства; острого стрессового расстройства; истерии; соматических нарушений психогенной природы; конверсивного расстройства; болевого расстройства; ипохондрического синдрома; симулятивного расстройства; диссоциированного расстройства; сексуальной дисфункции; расстройства полового влечения; расстройства полового возбуждения; эректильной дисфункции; нервной анорексии; нервной булимии; нарушения сна; расстройства адаптации; алкоголизма; алкогольной интоксикации; злоупотребления лекарственными препаратами; интоксикации психостимуляторами; наркомании; ангедонии; ятрогенной ангедонии; ангедонии в результате психической или ментальной причины; ангедонии, связанной с депрессией; ангедонии, связанной с шизофренией; делирия; когнитивного расстройства; когнитивного расстройства, связанного с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями; когнитивного расстройства, вызванного болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и протекающего нейродегенеративного заболевания; когнитивного расстройства при шизофрении; когнитивного расстройства, вызванного рефракторной, устойчивой к терапевтическому вмешательству или хронической шизофренией; рвоты; болезни движения; ожирения; мигрени; боли; умственной отсталости; аутизма; болезни Туретта; тикового расстройства; синдрома дефицита внимания/гиперактивности; расстройства поведения; и болезни Дауна.
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание гетероциклического соединения, представленного описанной выше формулой (1), или его соли с фармацевтически приемлемым носителем.
2
2A
1
Настоящее изобретение относится к применению гетероциклического соединения, представленного описанной выше формулой (1), или его соли в качестве лекарственного средства, конкретно к применению гетероциклического соединения, представленного описанной выше формулой (1), или его соли в качестве частичного агониста рецептора допамина D и/или антагониста рецептора серотонина 6-HT и/или антагониста рецептора адреналина α и/или ингибитора захвата серотонина (или ингибитора обратного захвата серотонина). Настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики расстройства центральной нервной системы, включающему введение соединения, представленного описанной выше формулой (1), или его соли человеку или животному.
Настоящее изобретение относится к способу получения гетероциклического соединения, представленного описанной выше формулой (1)
или его соли, который отличается тем, что включает взаимодействие соединения, представленного формулой
1
(где кольцо Q и A определены выше, и X представляет собой атом галогена или группу, которая вызывает реакцию замещения, как, например, атом галогена), или его соли с соединением, представленным формулой
2
(где R определен выше), или его солью.
В частности, соответствующие группы, представленные в общей формуле (1), выше, представляют собой следующие группы.
В качестве низшей алкильной группы может быть указана линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. В частности, низшая алкильная группа включает группы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изопентил, неопентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, изогексил, 3-метилпентил.
В качестве низшей алкоксигруппы может быть указана линейная или разветвленная алкоксигруппа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. В частности, низшая алкоксигруппа включает группы: метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, н-гексилокси, изогексилокси, 3-метилпентилокси.
транс-
цис-
В качестве низшей алкенильной группы может быть указана линейная или разветвленная алкенильная группа, имеющая от 1 до 3 двойных связей и от 2 до 6 атомов углерода, включая как , так и конфигурации. В частности, низшая алкенильная группа включает группы: винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 1-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 1-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1,3-бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 2-пентен-4-ил, 2-гексенил, 1-гексенил, 5-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 3,3-диметил-1-пропенил, 2-этил-1-пропенил, 1,3,5-гексатриенил, 1,3-гексадиенил, 1,4-гексадиенил.
В качестве низшей алкинильной группы может быть указана линейная или разветвленная алкинильная группа, имеющая от 2 до 6 атомов углерода. В частности, низшая алкинильная группа включает группы: этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пентинил, 2-гексинил.
В качестве атома галогена могут быть указаны атом фтора, атом хлора, атом брома и йода.
В качестве галогенированной низшей алкильной группы может быть указана низшая алкильная группа, определенная выше, замещенная 1-7 атомами галогена, предпочтительно 1-3 атомами галогена. В частности, галогенированная низшая алкильная группа включает группы: фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, дихлорфторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 3,3,3-трифторпропил, гептафторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, гептафторизопропил, 3-хлорпропил, 2-хлорпропил, 3-бромпропил, 4,4,4-трифторбутил, 4,4,4,3,3-пентафторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 2-хлорбутил, 5,5,5-трифторпентил, 5-хлорпентил, 6,6,6-трифторгексил, 6-хлоргексил, перфторгексил.
В качестве арильной группы могут быть указаны, например, фенильная, бифенильная, нафтильная группы, а в качестве заместителя фенильного кольца или нафталинового кольца могут быть указаны низшая алкильная группа (предпочтительно, линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода), определенная выше, низшая алкоксигруппа (предпочтительно, линейная или разветвленная алкоксигруппа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода), определенная выше, и арильная группа включает фенильную, бифенильную или нафтильную группы, которые могут иметь от 1 до 3 групп, выбранных из нитрогруппы и атома галогена.
Конкретные примеры арильной группы включают группы: фенил, 2- (или 3-, или 4-)метилфенил, 2- (или 3-, или 4-)нитрофенил, 2-(или 3-, или 4-)метоксифенил, 2- (или 3-, или 4-)хлорфенил, бифенил, α-нафтил, β-нафтил.
В качестве арил низшей алкильной группы может быть указана низшая алкильная группа (предпочтительно, линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода), определенная выше, которая имеет от 1 до 3, предпочтительно, одну арильную группу, определенную выше.
Конкретные примеры арил низшей алкильной группы включают группы: бензил, 2- (или 3-, или 4-)метилбензил, 2- (или 3-, или 4-)нитробензил, 2- (или 3-, или 4-)метоксибензил, 2-(или 3-, или 4-)хлорбензил, 1- (или 2-)фенилэтил, 1-метил-1-фенилэтил, 1,1-диметил-2-фенилэтил, 1,1-диметил-3-фенилпропил, α-нафтилметил, β-нафтилметил.
В качестве арил низшей алкоксигруппы может быть указана низшая алкоксигруппа (предпочтительно, линейная или разветвленная алкоксигруппа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода), определенная выше, которая имеет от 1 до 3, предпочтительно, одну арильную группу, определенную выше. Конкретные примеры арил низшей алкоксигруппы включают группы: бензилокси, 2- (или 3-, или 4-)метилбензилокси, 2- (или 3-, или 4-)нитробензилокси, 2- (или 3-, или 4-)метоксибензилокси, 2- (или 3-, или 4-)хлорбензил, 1- (или 2-)фенилэтокси, 1-метил-1-фенилэтокси, 1,1-диметил-2-фенилэтокси, 1,1-диметил-3-фенилпропокси, α-нафтилметокси, β-нафтилметокси.
В качестве арильного остатка арилкарбонильной группы может быть указана арильная группа, определенная выше. Конкретные примеры арилкарбонильной группы включают группы: бензоил, 2- (или 3-, или 4-)метилбензоил, 2- (или 3, или 4-)нитробензоил, 2- (или 3-, или 4-)метоксибензоил, 2- (или 3-, или 4-)хлорбензоил, α-нафтоил, β-нафтоил.
В качестве низшей алкенилоксигруппы может быть указана низшая алкенилоксигруппа, имеющая низшую алкенильную группу (предпочтительно, линейная или разветвленная алкенилоксигруппа, имеющая от 1 до 3 двойных связей и от 2 до 6 атомов углерода), определенную выше. В частности, низшая алкенилоксигруппа включает группы: винилокси, 1-пропенилокси, 1-метил-1-пропенилокси, 2-метил-1-пропенилокси, 2-пропенилокси, 2-бутенилокси, 1-бутенилокси, 3-бутенилокси, 2-пентенилокси, 1-пентенилокси, 3-пентенилокси, 4-пентенилокси, 1,3-бутадиенилокси, 1,3-пентадиенилокси, 2-пентен-4-илокси, 2-гексенилокси, 1-гексенилокси, 5-гексенилокси, 3-гексенилокси, 4-гексенилокси, 3,3-диметил-1-пропенилокси, 2-этил-1-пропенилокси, 1,3,5-гексатриенилокси, 1,3-гексадиенилокси, 1,4-гексадиенилокси.
В качестве низшей алканоильной группы может быть указана линейная или разветвленная алканоильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. В частности, низшая алканоильная группа включает группы: формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутилкарбонил, гексаноил.
В качестве низшей алканоилоксигруппы может быть указана линейная или разветвленная алканоилоксигруппа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. В частности, низшая алканоилоксигруппа включает группы формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пентаноилокси, трет-бутилкарбонилокси, гексаноилокси.
3
8
В качестве циклоалкильной группы может быть указана цикло C-C алкильная группа, имеющая от 3 до 8 атомов углерода. Примеры циклоалкильной группы включают группы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил.
3
8
В качестве циклоалкил низшей алкильной группы может быть указана низшая алкильная группа, определенная выше, которая имеет от 1 до 3, предпочтительно, одну циклоалкильную группу (предпочтительно, цикло C-C алкильная группа, имеющая от 3 до 8 атомов углерода), определенную выше. В частности, циклоалкил низшая алкильная группа включает группы: циклопропилметил, циклогексилметил, 2-циклопропилэтил, 1-циклобутилэтил, циклопентилметил, 3-циклопентилпропил, 4-циклогексилбутил, 5-циклогептилпентил, 6-циклооктилгексил, 1,1-диметил-2-циклогексилэтил, 2-метил-3-циклопропилпропил.
В качестве карбамоильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, может быть указана карбамоильная группа, которая может иметь от 1 до 2 низших алкильных групп (предпочтительно, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода), которые определены выше. В частности, такая карбамоильная группа включает группы: карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-метил-N-этилкарбамоил.
В качестве низшей алкоксикарбонильной группы может быть указана алкоксикарбонильная группа, которая имеет низшую алкоксигруппу, определенную выше, предпочтительно линейная или разветвленная алкоксикарбонильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода. В частности, алкоксикарбонильная группа включает группы: метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, неопентилокси, н-гексилоксикарбонил, изогексилоксикарбонил, 3-метилпентилоксикарбонил.
В качестве аминогруппы, которая может иметь низшую алканоильную группу, может быть указана аминогруппа, имеющая одну низшую алканоильную группу, определенную выше (предпочтительно, линейная или разветвленная алканоильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода). В частности, примеры такой аминогруппы включают группы: амино, N-формиламино, N-ацетиламино.
В качестве гидрокси низшей алкильной группы может быть указана низшая алкильная группа (предпочтительно, линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода), определенная выше, имеющая от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, гидроксигрупп. В частности, гидрокси низшая алкильная группа включает группы: гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 4-гидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил, 1,1-диметил-2-гидроксиэтил, 5-гидроксипентил, 6-гидроксигексил, 3,3-диметил-3-гидроксипропил, 2-метил-3-гидроксипропил, 2,3,4-тригидроксибутил, пергидроксигексил.
В качестве амино низшей алкильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, может быть указана низшая алкильная группа (предпочтительно, линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода), определенная выше, имеющая от 1 до 5, предпочтительно, одну аминогруппу, которая может иметь от 1 до 2 низших алкильных групп (предпочтительно, линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода), которые определены выше. В частности, примеры такой амино низшей алкильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, включают группы: аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 5-аминопентил, 6-аминогексил, 1,1-диметил-2-метил-3-аминопропил, N,N-диметиламинометил, N-метил-N-этиламинометил, N-метиламинометил, 2-(N-метиламино)этил, 1-метил-2-(N,N-диметиламино)этил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 2-(N,N-диэтиламино)этил, 2-(N,N-диизопропиламино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 3-(N,N-диэтиламино)пропил.
В качестве насыщенной 3-8-членной моногетероциклической группы, содержащей от 1 до 2 атомов азота, могут быть указаны, например, группы: азетидинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил морфолинил, тиоморфолинил (предпочтительно, насыщенная 5-6-членная моногетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов азота, например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперидино, пиразолидинил и пиперазинил).
В качестве низшей алкильной группы, замещенной насыщенной 3-8-членной моногетероциклической группой, содержащей от 1 до 2 атомов азота, может быть указана низшая алкильная группа (предпочтительно, линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода), определенная выше, имеющая от 1 до 2 (предпочтительно, одну) насыщенных 3-8-членных (предпочтительно, 5-6-членных) моногетероциклических групп, содержащих от 1 до 2 атомов азота, которые определены выше. В частности, указанная группа включает группы: [(1-, 2- или 3-)азетидинил]метил, [(1-, 2- или 3-)пирролидинил]метил, [(1-, 2- или 4-)имидазолидинил]метил, [(1-, 3- или 4-)пиразолидинил]метил, [(1-, 2-, 3- или 4-)пиперидил]метил, [(2-, 3- или 4-)морфолинил]метил, 2-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]этил, 1-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]этил, 3-[(1-, 2- или 3-)пиперидил]пропил, 4-[(1-, 2- или 3-)пирролидинил]бутил, 5-[(1-, 2- или 3-)пиперидил]пентил.
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
Примеры алкиленовой группы, которая может быть замещена гидроксигруппой (где алкиленовая группа может содержать один атом кислорода), включают линейную или разветвленную алкиленовую группу (где алкиленовая группа может содержать один атом кислорода), имеющую от 1 до 12 (предпочтительно, от 1 до 6) атомов углерода, такую как группы: метилен, этилен, триметилен, 2-метилтриметилен, 2-гидрокситриметилен, 3-гидрокситетраметилен, 3-метилтетраметилен, 2,2-диметилтриметилен, 1-метилтриметилен, метилметилен, этилметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, 2-этоксиэтилен (-CHCHOCHCH-), метоксиметилен (-CHOCH-), 1-этоксиэтилен (-CHCHOCH(CH)-), 2-метоксиэтилен (-CHOCHCH-), 2-пропоксиэтилен (-CHCHCHOCHCH-), 3-изопропокситриметилен (-CH(CH)CHOCHCH-), 4-бутокситетраметилен (-CHCHCHCHOCHCHCHCH-), 5-пентилоксипентаметилен (-CHCHCHCHCHOCHCHCHCHCH-), 6-гексилоксигексаметилен (-CHCHCHCHCHCHOCHCHCHCHCHCH-), 1,1-диметил-2-метоксиэтилен (-CHOCHC(CH)-), 2-метил-3-этокситриметилен (-CHCHOCHCH(CH)CH-), 3-метокситриметилен (-CHOCHCHCHCH-).
Примеры низшей алкениленовой группы включают линейную или разветвленную алкениленовую группу, имеющую от 1 до 3 двойных связей и от 2 до 6 атомов углерода, такую как группы: винилен, 1-пропенилен, 1-метил-1-пропенилен, 2-метил-1-пропенилен, 2-пропенилен, 2-бутенилен, 1-бутенилен, 3-бутенилен, 2-пентенилен, 1-пентенилен, 3-пентенилен, 4-пентенилен, 1,3-бутадиенилен, 1,3-пентадиенилен, 2-пентен-4-илен, 2-гексенилен, 1-гексенилен, 5-гексенилен, 3-гексенилен, 4-гексенилен, 3,3-диметил-1-пропенилен, 2-этил-1-пропенилен, 1,3,5-гексатриенилен, 1,3-гексадиенилен, 1,4-гексадиенилен.
Примеры низшей алкиленовой группы включают линейную или разветвленную алкениленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как группы: метилен, этилен, триметилен, 2-метилтриметилен, 3-метилтетраметилен, 2,2-диметилтриметилен, 1-метилтриметилен, метилметилен, этилметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен.
Гетероциклическое соединение, представленное описанной выше общей формулой (1), может быть получено различными способами, так, например, оно может быть получено способом, представленным следующей формулой реакции.
[Формула реакции 1]
2
1
(где кольцо Q, A и R определены выше, и X представляет собой атом галогена или группу, которая вызывает реакцию замещения, как, например, атом галогена).
В настоящей заявке примеры группы, которая вызывает реакцию замещения, как, например, атом галогена, включают низшую алкансульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу и аралкилсульфонилоксигруппу.
1
Атом галогена, показанный как X в общей формуле (2), определен выше.
1
Примеры низшей алкансульфонилоксигруппы, показанной как X, включают линейную или разветвленную алкансульфонилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как группы: метансульфонилокси, этансульфонилокси, н-пропансульфонилокси, изопропансульфонилокси, н-бутансульфонилокси, трет-бутансульфонилокси, н-пентансульфонилокси и н-гексансульфонилокси.
1
Примеры арилсульфонилоксигруппы, показанной как X, включают группы: фенилсульфонилокси и нафтилсульфонилокси, которые могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из линейной или разветвленной алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, линейной или разветвленной алкоксигруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, нитрогруппы и атома галогена на фенильном кольце, например. Конкретные примеры фенилсульфонилоксигруппы, которая может иметь заместитель, включают группы: фенилсульфонилокси, 4-метилфенилсульфонилокси, 2-метилфенилсульфонилокси, 4-нитрофенилсульфонилокси, 4-метоксифенилсульфонилокси, 2-нитрофенилсульфонилокси, 3-хлорфенилсульфонилокси. Конкретные примеры нафтилсульфонилоксигруппы включают α-нафтилсульфонилокси, β-нафтилсульфонилокси.
1
Примеры аралкилсульфонилоксигруппы, показанной как X, включают линейную или разветвленную алкансульфонилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную фенильной группой, линейную или разветвленную алкансульфонилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и замещенную нафтильной группой, где группы могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из линейной или разветвленной алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, линейной или разветвленной алкоксигруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, нитрогруппы и атома галогена на фенильном кольце, например. Конкретные примеры фенилсульфонилоксигруппы, замещенной нафтильной группой, как указано выше, включают группы: бензилсульфонилокси, 2-фенилэтилсульфонилокси, 4-фенилбутилсульфонилокси, 4-метилбензилсульфонилокси, 2-метилбензилсульфонилокси, 4-нитробензилсульфонилокси, 4-метоксибензилсульфонилокси, 3-хлорбензилсульфонилокси. Конкретные примеры алкансульфонилоксигруппы, замещенной нафтильной группой, как указано выше, включают группы: α-нафтилметилсульфонилокси, β-нафтилметилсульфонилокси.
Взаимодействие соединения, представленного общей формулой (2), и соединения, представленного общей формулой (3), осуществляют без растворителя или с инертным растворителем в отсутствие или присутствии основного соединения.
Примеры инертного растворителя включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол; низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон; полярные растворители, такие как N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (DMSO), триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил.
В качестве основного соединения могут быть использованы хорошо известные соединения, и их примеры включают такие гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид лития; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития; такие гидрокарбонаты щелочных металлов, как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия, бикарбонат калия; такие щелочные металлы, как натрий, калий; такие неорганические основания, как амид натрия, гидрид натрия, гидрид калия и такие алкоголяты щелочных металлов, как метоксид натрия, этоксид натрия, метоксид калия, этоксид калия; такие органические основания, как триэтиламин, трипропиламин, пиридин, хинолин, пиперидин, имидазол, N-этилдиизопропиламин, диметиламинопиридин, триметиламин, диметиланилин, N-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO).
В качестве таких основных соединений может использоваться одно соединение или сочетание двух или более соединений. Используемое количество основного соединения обычно составляет от 0,5 до 10, предпочтительно от 0,5 до 6, молярного количества соединения общей формулы (2).
При необходимости, указанную выше реакцию можно осуществлять с добавлением в качестве катализатора йодида щелочного металла, такого как йодид калия, йодид натрия.
Что касается используемого отношения соединения общей формулы (2) и соединения общей формулы (3) в указанной выше реакции формулы 1, то последнее обычно можно использовать в молярном количестве, составляющем по крайней мере 0,5, предпочтительно от 0,5 до 5, первого.
Указанную выше реакцию осуществляют обычно при температуре от комнатной до 200°C, предпочтительно от комнатной до 150°C, и завершают, как правило, в течение от около 1 до 30 часов.
[Формула реакции 2]
2
1
2
(где кольцо Q, R и A определены выше. X представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или группу, которая вызывает реакцию замещения, как, например, атом галогена).
Взаимодействие соединения, представленного общей формулой (4), и соединения, представленного общей формулой (5a), осуществляют в условиях реакции, сходных с условиями реакции соединения, представленного общей формулой (2), и соединения, представленного общей формулой (3), вышеуказанной формулы реакции 1.
2
В случае соединения (5a), в котором X представляет собой гидроксигруппу, взаимодействие соединения (4) и соединения (5a) можно осуществлять в подходящем растворителе в присутствии конденсирующего агента.
Конкретные примеры растворителя, который можно использовать в этой реакции, включают такие галогенированные углеводороды, как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорид углерода; такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол, ксилол; такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан; такие сложные эфиры, как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат; такой полярный растворитель, как ацетонитрил, пиридин, ацетон, ДМФ, DMSO, триамид гексаметилфосфорной кислоты или смесь указанных растворителей. В качестве конденсирующего агента могут быть указаны такие азокарбоксилаты, как диэтилазодикарбоксилат и смесь таких фосфорных соединений, как трифенилфосфин. Используемое количество конденсирующего агента обычно по крайней мере эквимолярно, предпочтительно эквимолярно 2 частям соединения (4).
Используемое количество соединения (5a) обычно по крайней мере эквимолярно, предпочтительно эквимолярно 2 частям соединения (4).
Эту реакцию осуществляют обычно при температуре от 0 до 200°C, предпочтительно от 0 до 150°C, и обычно завершают в течение от 1 до 10 часов.
[Формула реакции 3]
2
3
2
[где R определен выше, X представляет собой атом галогена или группу, которая вызывает реакцию замещения, как, например, атом галогена, A представляет собой низшую алкиленовую группу,
а кольцо Q1 представляет собой бициклическую группу, выбранную из группы, состоящей из
(где углерод-углеродная связь
представляет собой одинарную связь или двойную связь);
кольцо Q1 может иметь по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, арильной группы, арил низшей алкильной группы, арил низшей алкоксигруппы, низшей алкенилоксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алканоилоксигруппы, циклоалкильной группы, циклоалкил (низшей) алкильной группы, атома галогена, карбамоильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, карбоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминогруппы, которая может иметь низшую алканоильную группу, нитрогруппы, гидрокси низшей алкильной группы, амино низшей алкильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, тиенильной группы, низшей алкильной группы, замещенной насыщенной 3-8-членной моногетероциклической группой, содержащей от 1 до 2 атомов азота, и оксогруппы].
Взаимодействие соединения, представленного общей формулой (6), и соединения, представленного общей формулой (5b), осуществляют в условиях реакции, сходных с условиями реакции соединения, представленного общей формулой (2), и соединения, представленного общей формулой (3), вышеуказанной формулы реакции 1.
Соединение, представленное общей формулой (2), которое используется в качестве исходного материала, может быть получено, например, в соответствии со следующей формулой реакции 4, а соединение, представленное общей формулой (5), может быть получено, например, в соответствии с формулой реакции 5, ниже, соответственно.
[Формула реакции 4]
1
1
3
(где кольцо Q, A, X и X определены выше).
Взаимодействие соединения, представленного общей формулой (4), и соединения, представленного общей формулой (8), осуществляют в условиях реакции, сходных с условиями реакции соединения, представленного общей формулой (4), и соединения, представленного общей формулой (5а), вышеуказанной формулы реакции 2.
[Формула реакции 5]
2
2
4
(где R, A и X определены выше, и X представляет собой атом галогена или группу, которая вызывает реакцию замещения, как, например, атом галогена).
Взаимодействие соединения, представленного общей формулой (3), и соединения, представленного общей формулой (9), осуществляют в условиях реакции, сходных с условиями реакции соединения, представленного общей формулой (2), и соединения, представленного общей формулой (3), вышеуказанной формулы реакции 1. Оба соединения, соединение общей формулы (3) и соединение общей формулы (9), хорошо известны и легко доступны.
В соединении (1), соединение, имеющее гидроксигруппу на кольце Q, может быть получено обработкой соединения, имеющего метоксигруппу в кольце Q в соединении (1), в присутствии кислоты в подходящем растворителе или без растворителя.
Примеры подходящего инертного растворителя в данном случае включают воду; такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол, ксилол; такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, моноглим, диглим; такие галогенированные углеводороды, как дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, тетрахлорид углерода; такие низшие спирты, как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, этиленгликоль; такие жирные кислоты, как уксусная кислота; такие сложные эфиры, как этилацетат, метилацетат; такие кетоны, как ацетон, метилэтилкетон; ацетонитрил, пиридин, ДМФ, DMSO, триамид гексаметилфосфорной кислоты или смесь этих растворителей.
Примеры кислоты включают такие неорганические кислоты, как бромистоводородная кислота, соляная кислота, концентрированная серная кислота; такие жирные кислоты, как муравьиная кислота, уксусная кислота; такие органические кислоты, как п-толуолсульфоновая кислота; такие кислоты Льюиса, как хлорид алюминия, хлорид цинка, хлорид железа, хлорид олова, трифторид бора, трибромид бора; такие йодиды, как йодид натрия, йодид калия; смесь кислоты Льюиса и йодида, определенных выше.
Обычно удобно использовать основное соединение в количестве от 0,1 до 15, предпочтительно, от 0,5 до 10 молярного количества соединения (1). Если реакция проходит без растворителя, то кислоту обычно используют в избыточном количестве.
Такую реакцию обычно осуществляют при температуре от 0 до 150°C, предпочтительно от около 0 до 100°C, и обычно завершают в течение от около 0,5 до 75 часов.
Исходные соединения, используемые в каждой формуле реакции, указанной выше, могут быть в виде подходящей соли, и конечное соединение, получаемое в каждой реакции, может быть в форме подходящей соли. Такие подходящие соли включают предпочтительные соли соединения (1), примеры которых даны ниже.
Предпочтительными солями соединения (1) являются фармацевтически приемлемые соли, и их примеры включают соли металлов, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и тому подобное), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция, соль магния и тому подобное), соли неорганических оснований, такие как соль аммония, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия и тому подобное), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия, бикарбонат калия и тому подобное), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия и тому подобное); например, соли органических оснований, таких как три(низшего)алкиламина (например, триметиламина, триэтиламина, N-этилдиизопропиламина), пиридина, хинолина, пиперидина, имидазола, пиколина, диметиламинопиридина, диметиланилина, N-(низший)алкил-морфолина (например, N-метилморфолина), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO); соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат; соли органических кислот, такие как формат, ацетат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, карбонат, пикрат, метансульфонат, этансульфонат, п-толуолсульфонат, глутамат.
Кроме того, к исходным и конечным соединениям, показанным в каждой формуле реакции, относятся соединения в форме сольвата (например, гидрат, этанолат и тому подобное). В качестве предпочтительного сольвата можно указать гидрат. Каждое конечное соединение, получаемое в каждой общей формуле, может быть выделено и очищено из реакционной смеси, например, подвергая реакционную смесь после охлаждения такому процессу выделения, как фильтрация, концентрирование и экстракция, для отделения сырого реакционного продукта с последующим обычным процессом очистки, таким как колоночная хроматография или перекристаллизация.
Соединение, представленное общей формулой (1), по настоящему изобретению, конечно, охватывает изомеры, такие как геометрический изомер, стереоизомер и энантиомер.
Соединение общей формулы (1) и его соль могут быть получены в обычной форме фармацевтического средства. Фармацевтическое средство получают, используя обычные разбавители или эксципиенты, такие как наполнители, разбавители, связывающие вещества, увлажняющие вещества, разрыхлители, поверхностно-активные вещества и вещества, способствующие скольжению. Что касается фармацевтического препарата, то могут быть выбраны различные его формы в зависимости от целей лечения, и характерные примеры включают таблетки, пилюли, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории и формы для инъекции (раствор, суспензия).
Для формования таблетированной формы можно использовать различные материалы, хорошо известные в данной области в качестве носителей. В качестве наполнителя можно использовать, например, лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическую целлюлозу, силикаты; в качестве связывающих веществ можно использовать, например, воду, этанол, пропанол, сироп, раствор глюкозы, жидкий крахмал, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон; в качестве разрыхлителя можно использовать, например, сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарии, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, сложный эфир жирной кислоты с полиоксиэтиленсорбитом, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактозу; в качестве структурообразующего вещества можно использовать, например, сахарозу, стеарин, масло какао, гидрогенизированное масло; в качестве усилителей абсорбции можно использовать, например, четвертичные аммониевые основания, лаурилсульфат натрия; в качестве увлажняющих веществ можно использовать, например, глицерин, крахмал; в качестве абсорбентов можно использовать, например, крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидную окись кремния; в качестве веществ, способствующих скольжению, можно использовать, например, очищенный тальк, стеарат, бораты в виде порошков, полиэтиленгликоль. Кроме того, если необходимо, таблетки могут представлять собой таблетки с обычно применяемым покрытием, например таблетки, покрытые сахарной глазурью, таблетки, инкапсулированные в желатиновые капсулы, кишечно-растворимые таблетки, таблетки, покрытые пленкой, или двойные таблетки, многослойные таблетки.
Для формования пилюли можно использовать различные материалы, хорошо известные в данной области в качестве носителей. В качестве наполнителя можно использовать, например, глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, гидрогенизированное растительное масло, каолин, тальк; в качестве связывающих веществ можно использовать, например, аравийскую камедь в виде порошка, трагакант в виде порошка, желатин, этанол; в качестве разрыхлителя можно использовать, например, ламинарию, агар.
Для формования суппозитория можно использовать различные материалы, хорошо известные в данной области в качестве носителей. Их примеры включают, например, полиэтиленгликоль, масло какао, высший спирт, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полисинтетические глицериды.
Капсулы обычно получают в соответствии со стандартными способами путем смешивания активного ингредиента с различными носителями, примеры которых приведены выше, и наполнения твердой желатиновой капсулы, мягкой желатиновой капсулы или тому подобного полученной смесью.
При получении жидкости для инъекции предпочтительно, чтобы раствор, эмульсия и суспензии были стерильными и изотоничными крови, и для получения этой формы может использоваться любой обычно используемый в данной области разбавитель, например, воду, этиловый спирт, макроголь, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт, сложный эфир жирной кислоты с полиоксиэтиленсорбитом и тому подобное.
В этом случае фармацевтическое средство может содержать стандартную соль, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для получения изотонического раствора, и также могут быть добавлены обычно используемые солюбилизаторы, буферы, успокаивающие средства. Если необходимо, также могут быть включены пигменты, консерванты, ароматизаторы, красители, подсластители и другие фармацевтические агенты.
Количество соединения общей формулы (1) или его соли в составе фармацевтического средства по настоящему изобретению конкретно не ограничено, но обычно составляет от около 1 до 70% по массе фармацевтической композиции, предпочтительно от около 1 до 30% по массе.
Не существует конкретных ограничений относительно способа введения фармацевтического средства по настоящему изобретению, оно может вводиться способом, соответствующим конкретной форме композиции, возрасту, полу, а также другим состояниям пациента, тяжести заболевания и тому подобному. Например, в случае таблетки, пилюли, раствора, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы введение является пероральным. В случае жидкости для инъекции введение является внутривенным, композицию вводят как таковую или в смеси с обычными такими заменяющими жидкостями, как глюкоза и аминокислоты, и, если необходимо, и композицию как таковую можно также вводить внутримышечно, чрескожно, подкожно или внутрибрюшинно. В случае суппозитория введение является ректальным.
Применяемые дозы фармацевтического средства по настоящему изобретению подходящим образом выбирают в зависимости от режима дозирования, возраста, пола, а также других состояний пациента, тяжести заболевания и тому подобного, но подходящим является количество активного ингредиента, как правило, от около 0,1 до 10 мг на 1 кг массы тела в сутки. Кроме того, желательно, чтобы активный ингредиент находился в полученной лекарственной форме в пределах от около 1 до 200 мг.
2
2
Соединение по настоящему изобретению обладает частичной агонистической активностью в отношении рецептора D, антагонистической активностью в отношении рецептора 5-HTA и ингибиторной активностью захвата серотонина (ингибиторной активностью обратного захвата серотонина).
2
Частичная агонистическая активность в отношении рецептора D подавляет допаминергическую (DA) нейропередачу, если она усилена, и стимулирует DA нейропередачу, если она понижена, и, таким образом, стабилизирует DA нейропередачу до нормального состояния (стабилизатор системы допамина). Благодаря этой активности достигается превосходный клинический результат без побочных эффектов при состояниях, связанных с патологической DA нейропередачей (усиленной и пониженной), например улучшаются положительные и негативные симптомы, улучшается когнитивная функция, улучшается состояние при депрессивном симптоме и тому подобное (см. Michio Toru: Seishin-Igaku (Psychiatry), Vol. 46, pp. 855-864 (2004), Tetsuro Kikuchi and Tsuyoshi Hirose: Nou-no-Kagaku (Brain Science), Vol. 25, pp. 579-583 (2003) and Harrison, T. S. and Perry, C.M.: Drugs 64: 1715-1736, 2004).
2
Антагонистическая активность в отношении рецептора 5-HTA снижает экстрапирамидальные побочные эффекты, дает прекрасные клинические результаты, например улучшает негативные симптомы, улучшает когнитивную функцию, улучшает состояние при депрессии, уменьшает бессонницу (см. Jun Ishigooka and Ken Inada: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), Vol. 4, pp. 1653-1664 (2001), Mitsukuni Murasaki: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), Vol. 1, pp. 5- 22 (1998), Puller, I.A. et al., Eur. J. Pharmacol., 407:39-46, 2000, Meltzer H. Y. et al, Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1159-1172, 2003).
Ингибиторная активность захвата серотонина (или ингибиторная активность обратного захвата серотонина) улучшает, например, состояние при симптомах депрессии (см. Mitsukuni Murasaki: Rinsho-Seishin-Yakuri (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology), Vol. 1, pp. 5- 22 (1998)).
Все три действия соединений по настоящему изобретению одинаково эффективны, или один или два из этих трех действий преобладают.
1
1
Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению, кроме указанных выше эффектов, обладают антагонистической активностью в отношении рецептора α. Антагонистическая активность в отношении рецептора α эффективна для улучшения положительных симптомов при шизофрении (см. Svensson T.H.: Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 27: 1145-1158, 2003).
Следовательно, соединения по настоящему изобретению имеют широкий спектр действия и прекрасный клинический эффект при шизофрении и других расстройствах центральной нервной системы.
Следовательно, соединения по настоящему изобретению чрезвычайно эффективны при лечении или профилактике расстройств центральной нервной системы, включая группу, состоящую из шизофрении; рефракторной, устойчивой к терапевтическому вмешательству или хронической шизофрении; эмоционального расстройства; психического расстройства; расстройства настроения; биполярного расстройства (например, биполярного расстройства по типу I или биполярного расстройства по типу II); депрессии; эндогенной депрессии; большой депрессии; меланхолии и рефракторной депрессии; дистимического расстройства; циклотимического расстройства (например, панической атаки, панического расстройства, агорафобии, социофобии, обсессивно-компульсивного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, генерализированного тревожного расстройства, острого стрессового расстройства и тому подобное); соматоформных нарушений (например, истерии, соматических нарушений психогенной природы, конверсивного расстройства, болевого расстройства, ипохондрического синдрома и тому подобного); симулятивного расстройства; диссоциированного расстройства; сексуальных расстройств (например, сексуальной дисфункции, расстройства полового влечения, расстройства полового возбуждения, эректильной дисфункции и тому подобного); расстройств пищевого поведения (например, нервной анорексии, нервной булимии и тому подобного); нарушения сна; расстройства адаптации; психических расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (например, алкоголизма, алкогольной интоксикации, злоупотребления лекарственными препаратами, интоксикации психостимуляторами, наркомании и тому подобного); ангедонии (например, ятрогенной ангедонии, ангедонии в результате психической или ментальной причины, ангедонии, связанной с депрессией, ангедонии, связанной с шизофренией, и тому подобного); делирия; когнитивного расстройства; когнитивного расстройства, связанного с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и другими нейродегенеративными заболеваниями; когнитивного расстройства, вызванного болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и протекающим нейродегенеративным заболеванием; когнитивного расстройства при шизофрении; когнитивного расстройства, вызванного рефракторной, устойчивой к терапевтическому вмешательству или хронической шизофренией; рвоты; болезни движения; ожирения; мигрени; боли; умственной отсталости; аутизма; болезни Туретта; тикового расстройства; синдрома дефицита внимания/гиперактивности; расстройства поведения; и болезни Дауна.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению не имеют или имеют незначительное число побочных эффектов, прекрасно переносятся и имеют высокий показатель безопасности.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение будет более понятно в связи со ссылками на ссылочные примеры, примеры, фармакологические экспериментальные примеры и примеры получения, приведенные далее.
Ссылочный пример 1
Получение 7-(4-хлорбутокси)-1H-хинолин-2-она
После добавления 14,7 г гидроксида калия к суспензии 30 г 7-гидрокси-1H-хинолин-2-она в метаноле (250 мл) и перемешивания при 50°C с получением раствора, добавляли 65 мл 1-бром-4-хлорбутана и кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры осажденные кристаллы отделяли фильтрованием. Их очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол = 100:3) и получали 29,6 г 7-(4-хлорбутокси)-1H-хинолин-2-он в виде порошка белого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,95-2,15 (4H, м), 3,60-3,70 (2H, м), 4,10 (2H, т, J=5,6 Гц), 6,56 (1H, дд, J=9,0 Гц, 3,8 Гц), 6,81 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,4 Гц), 6,85 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,75 (1H, д, J=9,4 Гц), 12,54 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 2
Получение 7-(4-хлорбутокси)-4-метил-1H-хинолин-2-она
7-(4-хлорбутокси)-4-метил-1H-хинолин-2-он получали из 7-гидрокси-4-метил-1H-хинолин-2-она способом, аналогичным способу, описанному в ссылочном примере 1.
Порошок белого цвета.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,80-2,00 (4H, м), 2,37 (3H, с), 3,72 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,20 (1H, с), 6,75-6,90 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=8,5 Гц), 11,42 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 3
Получение 7-метокси-3-метил-1H- хинолин-2-она
К перемешиваемому при охлаждении на льду раствору 13 г 7-метокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегида в трифторуксусной кислоте (300 мл) добавляли 30,7 мл триэтилсилана и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и экстрагировали дихлорметаном и, после промывки водой, сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол = 30:1), и получали 11,1 г 7-метокси-3-метил-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,02 (3H, с), 3,77 (3H, с), 6,70-6,80 (2H, м), 7,45 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,64 (1H, с), 11,56 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 4
Получение 7-гидрокси-3-метил-1H-хинолин-2-она
Суспензию 2,12 г 7-метокси-3-метил-1H-хинолин-2-она в 47% бромистоводородной кислоте (60 мл) кипятили с обратным холодильником в течение шести часов. После охлаждения к реакционному раствору добавляли воду, и осажденные кристаллы отделяли фильтрованием. Кристаллы растворяли в смеси растворителей дихлорметана и метанола и сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении и получали 1,7 г 7-гидрокси-3-метил-1H-хинолин-2-она в виде порошка коричневого цвета.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,99 (3H, с), 6,57 (1H, дд, J=8,5 Гц, 2,5 Гц), 6,65 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,58 (1H, с), 9,90 (1H, с), 11,48 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 5
Получение 7-(3-хлорпропокси)-3-метил-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 1, из 7-гидрокси-3-метил-1H-хинолин-2-она получали 7-(3-хлорпропокси)-3-метил-1H-хинолин-2-он в виде порошка белого цвета, используя 1-бром-3-хлорпропан.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,05 (3H, с), 2,15-2,25 (2H, м), 3,81 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,11 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,75-6,85 (2H, м), 7,48 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,67 (1H, с), 11,59 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 6
Получение 7-(4-хлорбутокси)-3-метил-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 1, из 7-гидрокси-3-метил-1H-хинолин-2-она получали 7-(4-хлорбутокси)-3-метил-1H-хинолин-2-он в виде порошка белого цвета, используя 1-бром-4-хлорбутан.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,80-1,95 (4H, м), 2,04 (3H, с), 3,72 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,03 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,75-6,80 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,66 (1H, с), 11,58 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 7
Получение 1-(4-хлорбутил)-1H-хинолин-2-она
К перемешиваемому при охлаждении на льду раствору диметилформамида (20 мл) 1,0 г 1H-хинолин-2-она добавляли 0,30 г гидрида натрия (60% масляный) и перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов, после чего добавляли 1,6 мл 1-бром-4-хлорбутана и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом и, после промывки водой, сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 3:1), и получали 1,02 г 1-(4-хлорбутил)-1H-хинолин-2-она в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,85-2,00 (4H, м), 3,60-3,65 (2H, м), 4,35 (2H, т, J=7,0 Гц), 6,70 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,6 Гц, 7,5 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,54-7,62 (2H, м), 7,68 (1H, д, J=9,5 Гц).
Ссылочный пример 8
Получение 1-(5-хлорпентил)-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 7, из 1H-хинолин-2-она получали 1-(5-хлорпентил)-1H-хинолин-2-он в виде бесцветного масла, используя 1-бром-5-хлорпентан.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,55-1,70 (2H, м), 1,75-1,95 (4H, м), 3,56 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,31 (2H, т, J=7,8 Гц), 6,70 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,23 (1H, дд, J=7,3 Гц, 7,3 Гц), 7,35 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,54-7,60 (2H, м), 7,67 (1H, д, J=9,4 Гц).
Ссылочный пример 9
Получение 7-(4-хлор-(Z)-2-бутенилокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Смесь 1,0 г 7-гидрокси-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она, 1,7 г карбоната калия, 3,2 мл цис-1,4-дихлор-2-бутена и 50 мл диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом и, после промывки водой, сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 3:1), и получали 7-(4-хлор-(Z)-2-бутенилокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он (1,3 г) в виде порошка белого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,62 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,16 (2H, д, J=6,3 Гц), 4,62 (2H, д, J=4,6 Гц), 5,86-5,90 (2H, м), 6,31 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,54 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,5 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 10
Получение метилового эфира 2-метил-4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)масляной кислоты
К раствору 5 г сложного эфира 4-хлор-2-метилмасляной кислоты в ацетонитриле (70 мл) добавляли 4,98 г йодида натрия и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном и, после промывки водой, сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток добавляли к смеси 4,33 г 7-гидрокси-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она, 6,0 г карбоната калия и диметилформамида (90 мл) и перемешивали при 80°C в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом и, после промывки водой, сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол = 100:3), и получали 6,0 г метилового эфира 2-метил-4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)масляной кислоты в виде масла желтого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,23 (3H, д, J=7,1 Гц), 1,75-1,90 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 2,72 (1H, кв., J=7,0 Гц), 2,80-2,90 (2H, м), 3,68 (3H, с), 3,95 (2H, т, J=6,2 Гц), 6,33 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,49 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,21 Гц), 7,02 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,41 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 11
Получение 7-(4-гидрокси-3-метилбутокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
К перемешиваемой при охлаждении на льду суспензии 1,6 г алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (200 мл) по каплям добавляли 6 г метилового эфира 2-метил-4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)масляной кислоты и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Перемешивая при охлаждении на льду, добавляли насыщенный солевой раствор Рошелля, экстрагировали диэтиловым эфиром и, после промывки водой, сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол = 40:1) и получали 2,8 г 7-(4-гидрокси-3-метилбутокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она в виде масла желтого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
0,99 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,60-2,05 (3H, м), 2,60-2,65 (2H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,55 (2H, т, J=5,3 Гц), 3,95-4,10 (2H, м), 6,38 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,53 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,4 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,59 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 12
Получение 2-метил-4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутилового эфира метансульфоновой кислоты
К перемешиваемому при охлаждении на льду раствору 2,8 г 7-(4-гидрокси-3-метилбутокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она и 2,4 мл триэтиламина в дихлорметане (80 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном и, после промывки водой, сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол = 30:1), и получали 2-метил-4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутиловый эфир метансульфоновой кислоты (2,8 г) в виде порошка зеленого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,07 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,60-1,80 (1H, м), 1,90-2,00 (1H, м), 2,15-2,25 (1H, м), 2,50-2,65 (2H, м), 2,90 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,95-4,10 (2H, м), 4,10-4,20 (2H, м), 6,33 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,51 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,5 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,16 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 13
Получение 7-(4-бром-(E)-2-бутенилокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 9, из 7-гидрокси-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она получали 7-(4-бром-(E)-2-бутенилокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он в виде порошка белого цвета, используя транс-1,4-дибром-2-бутен.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,61 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,89 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,98 (2H, д, J=7,0 Гц), 4,51 (2H, д, J=4,8 Гц), 5,90-6,10 (2H, м), 6,43 (1H, д, J=2,1 Гц), 6,51 (1H, дд, J=8,2 Гц, 2,1 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,2 Гц), 9,35 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 14
Получение 7-(4-хлорбутокси)-4-метил-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
К перемешиваемому при охлаждении на льду раствору 0,54 г 7-метокси-4-метил-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она в дихлорметане (5 мл) добавляли трибромид бора (1M дихлорметановый раствор, 6,2 мл) и фильтрованием отделяли 0,23 г выпавших сырых кристаллов. К раствору сырых кристаллов в ацетонитриле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавляли 0,2 г карбоната калия и 0,45 мл 1-бром-4-хлорбутана и кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом и, после промывки водой, сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол = 50:1), и получали 7-(4-хлорбутокси)-4-метил-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он (0,29 г) в виде порошка белого цвета.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,28 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,85-2,05 (4H, м), 2,35-2,45 (1H, м), 2,65-2,75 (1H, м), 3,00-3,15 (1H, м), 3,62 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,97 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,32 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,55 (1H, дд, J=8,5 Гц, 2,5 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,96 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 15
Получение 7-[2-(2-хлорэтокси)этокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Смесь 7,0 г 7-гидрокси-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она, 7,1 г карбоната калия, 30 мл бис-2-хлорэтилового эфира и 400 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. К реакционному раствору добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном и, после промывки водой, сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол = 40:1), и получали 8,3 г 7-[2-(2-хлорэтокси)этокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,61 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,66 (2H, т, J=5,8 Гц), 3,74-3,88 (4H, м), 4,11 (2H, т, J=4,7 Гц), 6,36 (1H, д, J=2,2 Гц), 6,54 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,2 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,01 (1H, м).
Ссылочный пример 16
Получение 6-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 9, из 6-гидрокси-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она, используя 1-бром-3-хлорпропан, получали 6-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он в виде порошка белого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,15-2,35 (2H, м), 2,55-2,65 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,50-3,80 (2H, м), 4,00-4,10 (2H, м), 6,73 (3H, ушир.с), 8,68 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 17
Получение 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 9, из 6-гидрокси-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она, используя 1,4-дибромбутан, получали 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он в виде порошка белого цвета.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,75-1,85 (2H, м), 1,90-2,00 (2H, м), 2,30-2,45 (2H, м), 2,75-2,85 (2H, м), 3,58 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,91 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,70-6,80 (3H, м), 9,88 (1H, ушир.с).
Ссылочный пример 18
Получение 1-(5-хлорпентил)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 7, из 3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она, используя 1-бром-5-хлорпентан, получали 1-(5-хлорпентил)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,45-1,60 (2H, м), 1,60-1,75 (2H, м), 1,75-1,90 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 2,85-2,95 (2H, м), 3,54 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,59 (2H, д, J=7,7 Гц), 6,76-7,04 (2H, м), 7,15-7,29 (2H, м).
Ссылочный пример 19
Получение 2-(5-хлорпентил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 7, из 3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она, используя 1-бром-5-хлорпентан, получали 2-(5-хлорпентил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он в виде масла коричневого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,50-2,00 (6H, м), 2,99 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,52-3,60 (6H, м), 7,17 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,31-7,44 (2H, м), 8,07 (1H, дд, J=1,3 Гц, 7,5 Гц).
Ссылочный пример 20
Получение 7-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 9, из 7-гидрокси-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она, используя 1-бром-3-хлорпропан, получали 7-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он в виде масла коричневого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,20-2,40 (2H, м), 2,90-3,00 (2H, м), 3,50-3,80 (4H, м), 4,15-4,20 (4H, м), 6,48 (1H, ушир.с), 7,01 (1H, дд, J=4,0 Гц, 1,5 Гц), 7,13 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,59 (1H, д, J=1,4 Гц).
Ссылочный пример 21
Получение 7-гидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 4, из 7-метокси-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она получали 7-гидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он в виде порошка коричневого цвета.
1
s
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,84 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,01 (3H, с), 3,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,85 (1H, дд, J=8,1 Гц, 2,5 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,29 (1H, д, J=2,5 Гц), 9,49 (1H, с).
Ссылочный пример 22
Получение 7-(4-хлорбутокси)-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 9, из 7-гидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она, используя 1-бром-4-хлорбутан, получали 7-(4-хлорбутокси)-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он в виде масла коричневого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,90-2,00 (4H, м), 2,93 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,15 (3H, с), 3,45-3,65 (4H, м), 4,04 (2H, т, J=5,8 Гц), 6,95 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,5 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,59 (1H, д, J=2,5 Гц).
Ссылочный пример 23
Получение 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 9, из 7-гидрокси-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она, используя 1-бром-4-хлорбутан, получали 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он в виде порошка белого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,93-2,00 (4H, м), 2,88-2,96 (2H, м), 3,51-3,58 (2H, м), 3,62 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,05 (2H, т, J=5,7 Гц), 6,25 (1H, с), 7,00 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,7 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,7 Гц).
Ссылочный пример 24
Получение 2-(4-хлорбутил)-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 7, из 2H-изохинолин-1-она, используя 1-бром-4-хлорбутан, получали 2-(4-хлорбутил)-2H-изохинолин-1-он в виде масла желтого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,80-2,00 (4H, м), 3,59 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,05 (2H, т, J=7,0 Гц), 6,51 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,05 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,46-7,52 (2H, м), 7,63 (1H, м), 8,42 (1H, д, J=8,1 Гц).
Ссылочный пример 25
Получение 7-(3-хлорпропокси)-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 9, из 7-гидрокси-2H-изохинолин-1-она, используя 1-бром-3-хлорпропан, получали 7-(3-хлорпропокси)-2H-изохинолин-1-он в виде порошка белого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,30 (2H, квинт., J=6,1 Гц), 3,78 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,28 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,54 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,06 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,29 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,82 (1H, д, J=2,7 Гц), 10,64 (1H, с).
Ссылочный пример 26
Получение 7-(3-хлорпропокси)-2-этил-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 7, из 7-(3-хлорпропокси)-2H-изохинолин-1-она, используя этилйодид, получали 7-(3-хлорпропокси)-2-этил-2H-изохинолин-1-он в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,38 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,29 (2H, квинт., J=6,1 Гц), 3,76 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,07 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,25 (2H, д, J=5,8 Гц), 6,48 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,98 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,23 (1H, дд, J=8,7 Гц, 2,7 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,85 (1H, д, J=2,6 Гц).
Ссылочный пример 27
Получение 2-(4-хлорбутил)-7-метокси-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 7, из 7-метокси-2H-изохинолин-1-она, используя 1-бром-4-хлорбутан, получали 2-(4-хлорбутил)-7-метокси-2H-изохинолин-1-он в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,64-2,00 (4H, м), 3,59 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,93 (3H, с), 4,06 (2H, т, J=6,9 Гц), 6,49 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,96 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,25 (1H, дд, J=8,6 Гц, 2,7 Гц), 7,45 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,83 (1H, д, J=2,7 Гц).
Ссылочный пример 28
Получение 6-(3-хлорпропокси)-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 9, из 6-гидрокси-2H-изохинолин-1-она, используя 1-бром-3-хлорпропан, получали 6-(3-хлорпропокси)-2H-изохинолин-1-он в виде порошка светло-желтого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,30 (2H, квинт., J=6,0 Гц), 3,78 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,24 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,46 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,93 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,05-7,12 (2H, м), 8,33 (1H, д, J=8,9 Гц), 10,33 (1H, с).
Ссылочный пример 29
Получение 7-(3-хлорпропокси)-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу ссылочного примера 9, из 7-гидрокси-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она, используя 1-бром-3-хлорпропан, получали 7-(3-хлорпропокси)-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он в виде порошка коричневого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,15-2,35 (2H, м), 2,85-3,00 (2H, м), 3,15 (3H, с), 3,50-3,80 (4H, м), 4,10-4,20 (2H, м), 6,96 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,7 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,7 Гц).
Ссылочный пример 30
Получение 1-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин гидрохлорида
Смесь 14,4 г 4-бромбензо[b]тиофена, 29,8 г ангидрида пиперазина, 9,3 г трет-бутоксида натрия, 0,65 г (R)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (BINAP), 0,63 г трис(дибензилиденацетон)дипалладия и 250 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа в атмосфере азота. В реакционный раствор выливали воду, затем экстрагировали этилацетатом и, после промывки водой, сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол: 25%-ный водный раствор аммиака = 100:10:1) и получали 9,5 г 1-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазина в виде масла желтого цвета.
К раствору 1-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазина 9,5 г в метаноле добавляли 3,7 мл концентрированной соляной кислоты, и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, и осажденные кристаллы фильтровали, перекристаллизовывали из метанола и получали гидрохлорид 1-бензо[b]тиофен-4-илпиперазина в виде бесцветных кристаллов игольчатой формы.
Точка плавления 276-280°C
1
s
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
3,25-3,35 (8H, м), 6,94 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,30 (1H, дд, J=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,73 (1H, д, J=5,5 Гц), 9,35 (2H, ушир.с).
Ссылочный пример 31
Получение трет-бутил 4-бензо[b]тиофен-4-ил-3-метилпиперазин-1-карбоксилата
Способом, аналогичным способу, описанному в ссылочном примере 30, из трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата и 4-бромбензо[b]тиофена получали трет-бутил 4-бензо[b]тиофен-4-ил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,85-1,95 (3H, м), 1,50 (9H, с), 2,8-2,9 (1H, м), 3,15-3,35 (2H, м), 3,4-3,5 (1H, м), 3,5-3,65 (1H, м), 3,65-3,7 (1H, м), 3,7-3,9 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,29 (1H, дд, J=8,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,61 (1H, д, J=8 Гц).
Ссылочный пример 32
Получение дигидрохлорида 1-бензо[b]тиофен-4-ил-2-метилпиперазина
К трифторуксусной кислоте (6 мл) добавляли раствор 1,22 г (3,7 ммоль) трет-бутил 4-бензо[b]тиофен-4-ил-3-метилпиперазин-1-карбоксилата в метиленхлориде (12 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем к остатку добавляли водный раствор 5% карбоната калия, и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли концентрированную соляную кислоту (6 мл) и метанол (10 мл), и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из ацетонитрила до получения дигидрохлорида 1-бензо[b]тиофен-4-ил-2-метилпиперазина (0,98 г) в виде порошка светло-коричневого цвета.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
0,92 (3H, д, J =6,5 Гц), 2,8-3,6 (6H, м), 3,6-4,0 (1H, м), 5,3-6,8 (1H, м), 7,20 (1H, ушир.), 7,38 (1H, дд, J=8,8 Гц), 7,5-8,0 (3H, м), 9,4-10,1 (2H, м).
Ссылочный пример 33
Получение дигидрохлорида 1-бензо[b]тиофен-4-ил-3-метилпиперазина
Из 2-метилпиперазина и 4-бромбензо[b]тиофена способом, аналогичным способу, описанному в ссылочном примере 30, получали дигидрохлорид 1-бензо[b]тиофен-4-ил-3-метилпиперазина.
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,34 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,85-2,95 (1H, м), 3,05-3,15 (1H, м), 3,2-3,6 (6H, м), 6,97 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,31 (1H, дд, J=8,8 Гц), 7,54 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 7,75 (1H, д, J=5,5 Гц), 9,2-9,3 (1H, м), 9,64 (1H, ушир.).
Ссылочный пример 34
Получение этил 3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропионата
К водному раствору гидроксида натрия добавляли 5,05 г (19,8 ммоль) гидрохлорида 1-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазина, и смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл этанола и добавляли этилакрилат (2,44 мл, 21,8 ммоль), затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли изопропиловый эфир для фильтрации нерастворимых веществ. Нерастворимые вещества промывали изопропиловым эфиром и сушили до получения этил 3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропионата (5,26 г) в виде порошка белого цвета.
Ссылочный пример 35
Получение 3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропан-1-ола
К раствору 5,26 г (16,5 ммоль) этил 3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропионата в тетрагидрофуране (55 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,18 г, 24,8 ммоль) при охлаждении на ледяной бане, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Воду (1,2 мл), 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и воду (3,6 мл) добавляли, в данном порядке, к реакционной смеси при перемешивании при комнатной температуре. Нерастворимые вещества удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 3:2 → этилацетат), затем концентрировали и сушили при пониженном давлении до получения 3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропан-1-ола (0,23 г) в виде порошка белого цвета.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
,
1,75-1,85 (2H м), 2,74 (2H, т, J=5,8 Гц), 2,75-2,85 (4H, м), 3,15-3,25 (4H, м), 3,85 (2H, т, J=5,3 Гц), 5,19 (1H, ушир.с), 6,88 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,9, 7,8 Гц), 7,39 (2H, с), 7,56 (1H, д, J=8,0 Гц).
Ссылочный пример 36
Получение 4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутилацетата
В 20 мл диметилформамида (ДМФ) суспендировали 1,0 г (3,9 ммоль) гидрохлорида 1-бензо[b]тиофен-4-илпиперазина и добавляли карбонат калия (1,3 г, 9,4 ммоль) и 4-бромбутилацетат (0,7 мл, 4,8 ммоль), затем перемешивали при 80°С в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, потом добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 30:1), затем концентрировали при пониженном давлении до получения 4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутилацетата (0,72 г) в виде светло-желтого масла.
Ссылочный пример 37
Получение 4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутан-1-ола
Карбонат калия (3,87 г, 28 ммоль) добавляли к раствору 7,76 г (23,3 ммоль) бутил 4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)ацетата в 90% метаноле (150 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан: этилацетат = 2:1 → 1:1), затем концентрировали при пониженном давлении до получения 4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутан-1-ола (6,65 г) в виде бесцветного масла.
Ссылочный пример 38
Получение 1-бензо[b]тиофен-4-ил-4-(3-хлорпропил)пиперазина
В 30 мл метиленхлорида суспендировали 3,56 г (12,9 ммоль) 3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропан-1-ола и добавляли тетрахлорид углерода (30 мл) и трифенилфосфин (4,06 г, 15,5 ммоль), затем перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, потом, чтобы сделать смесь однородной, добавляли метанол и метиленхлорид. К однородному раствору добавляли силикагель (30 г), и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (силикагель: 300 г, н-гексан:этилацетат = 2:1), затем концентрировали при пониженном давлении до получения 1-бензо[b]тиофен-4-ил-4-(3-хлорпропил)пиперазина (2,36 г) в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,95-2,10 (2H, м), 2,60 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,65-2,75 (4H, м), 3,15-3,25 (4H, м), 3,65 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,89 (1H, дд, J=I,6, 0,7 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,9, 7,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,41 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,0 Гц).
Пример 1
Получение 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она
Смесь 9,0 г 7-(4-хлорбутокси)-1H-хинолин-2-она, 10 г гидрохлорида 1-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазина, 14 г карбоната калия, 6 г йодида натрия и 90 мл диметилформамида перемешивали в течение 2 часов при 80°C. К реакционному раствору добавляли воду и осажденные кристаллы отделяли фильтрованием. Кристаллы растворяли в смешанном растворителе, состоящем из дихлорметана и метанола, сушили над сульфатом магния, и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол = 100:3). Перекристаллизовывали из этанола, получали 13,6 г 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 183,5-184,5°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,6-1,75 (2H, м), 1,75-1,9 (2H, м), 2,44 (2H, т, J=7 Гц), 2,5-2,8 (4H, м), 2,9-3,2 (4H, м), 4,06 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,30 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,75-6,85 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,27 (1H, дд, J=8 Гц, 8 Гц), 7,40 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,55 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,80 (1H, д, J=9,5 Гц), 11,59 (1H, ушир.с).
Пример 2
Получение 3-[2-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси]-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 3-(2-бромэтокси)-1H-хинолин-2-она получали 3-[2-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси]-1H-хинолин-2-он.
Порошок белого цвета (хлороформ)
Точка плавления 201,9-204,5°С
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,90-2,95 (4H, м), 3,10 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,23-3,27 (4H, м), 4,30 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,08 (1H, с), 7,15-7,32 (2H, м), 7,37-7,41 (4H, м), 7,47-7,49 (1H, м), 7,55 (1H, д, J=8,1 Гц), 11,33 (1H, ушир.с).
Пример 3
Получение 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-4-метил-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 7-(3-хлорпропокси)-4-метил-1H-хинолин-2-она получали 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-4-метил-1H-хинолин-2-он.
Порошок светло-коричневого цвета (этилацетат)
Точка плавления 202-208°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,95-2,0 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,55 (2H, т, J=7 Гц), 2,6-2,7 (4H, м), 3,05-3,2 (4H, м), 4,09 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,21 (1H, ушир.с), 6,8-6,85 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,28 (1H, дд, J=8 Гц, 8 Гц), 7,41 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,6-7,7 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=5,5 Гц), 11,41 (1H, ушир.с).
Пример 4
Получение 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-4-метил-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 7-(4-хлорбутокси)-4-метил-1H-хинолин-2-она получали 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-4-метил-1H-хинолин-2-он.
Порошок белого цвета (этилацетат)
Точка плавления 164-168°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,6-1,7 (2H, м), 1,75-1,85 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,7 (4H, м), 3,0-3,2 (4H, м), 4,0-4,15 (2H, м), 6,20 (1H, ушир.с), 6,8-6,85 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,27 (1H, дд, J=8 Гц, 8 Гц), 7,40 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,6-7,7 (2H, м), 7,69 (1H, д, J=5,5 Гц), 11,42 (1H, ушир.с).
Пример 5
Получение 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-3-метил-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным описанному в примере 1, из 7-(3-хлорпропокси)-3-метил-1H-хинолин-2-она получали 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-3-метил-1H-хинолин-2-он.
Порошок белого цвета (этилацетат)
Точка плавления 185-187ºC
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,9-2,0 (2H, м), 2,04 (3H, с), 2,55 (2H, т, J=7 Гц), 2,6-2,75 (4H, м), 3,0-3,2 (4H, м), 4,07 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,75-6,85 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,28 (1H, дд, J=8 Гц, 8 Гц), 7,40 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,65-7,7 (2H, м), 11,57 (1H, ушир.с).
Пример 6
Получение 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-3-метил-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 7-(4-хлорбутокси)-3-метил-1H-хинолин-2-она получали 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-3-метил-1H-хинолин-2-он.
Порошок белого цвета (этилацетат)
Точка плавления 197-199°C
1
6
H-ЯМР (DMSO d) δ ppm:
1,6-1,7 (2H, м), 1,75-1,9 (2H, м), 2,04 (3H, с), 2,44 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,7 (4H, м), 3,0-3,15 (4H, м), 4,04 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,75-6,85 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,27 (1H, дд, J=8 Гц, 8 Гц), 7,40 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,65-7,75 (2H, м), 11,59 (1H, ушир.с).
Пример 7
Получение 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 7-(3-хлорпропокси)-1H-хинолин-2-она получали 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-1H-хинолин-2-он.
Порошок белого цвета (этилацетат-диэтиловый эфир)
Точка плавления 204-207°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,97 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,50-2,60 (2H, м), 2,60-2,65 (4H, м), 3,05-3,10 (4H, м), 4,08 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,29 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,75-6,85 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,25-7,30 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,60-7,65 (1H, м), 7,69 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,80 (1H, д, J=9,5 Гц), 11,57 (1H, с).
Пример 8
Получение гидрохлорида 1-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 1-(4-хлорбутил)-1H-хинолин-2-она получали 1-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-1H-хинолин-2-он и, после получения его этанольного раствора, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и, таким образом, получали гидрохлорид 1-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 282,0°C (разл.)
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,60-2,00 (4H, м), 3,10-3,40 (6H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 4,31 (2H, т, J=7,4 Гц), 6,63 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,96 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,24-7,35 (2H, м), 7,48 (1H, д, J=5,4 Гц), 7,59-7,78 (5H, м), 7,93 (1H, д, J=9,5 Гц), 10,00-10,20 (1H, м).
Пример 9
Получение гидрохлорида 1-[5-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пентил]-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 1-(5-хлорпентил)-1H-хинолин-2-она получали 1-[5-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пентил]-1H-хинолин-2-он и, после получения его этанольного раствора, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и, таким образом, получали гидрохлорид 1-[5-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пентил]-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 225,0-227,0°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,35-1,50 (2H, м), 1,60-1,80 (4H, м), 3,10-3,30 (6H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 4,27 (2H, т, J=7,4 Гц), 6,61 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,96 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,20-7,34 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,61-7,77 (5H, м), 7,91 (1H, д, J=9,5 Гц), 10,30-10,50 (1H, м).
Пример 10
Получение 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 7-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она получали 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он.
Порошок белого цвета (метанол)
Точка плавления 163-165°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,8-2,0 (2H, м), 2,41 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,45-2,6 (2H, м), 2,6-2,7 (4H, м), 2,78 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,95-3,2 (4H, м), 3,97 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,46 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,50 (1H, дд, J=2,4 Гц, 8,2 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,40 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=5,5 Гц), 9,97 (1H, ушир.с).
Пример 11
Получение 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она получали 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он.
Порошок белого цвета (метанол)
Точка плавления 147-148°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,55-1,65 (2H, м), 1,65-1,8 (2H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,55-2,7 (4H, м), 2,78 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,0-3,15 (4H, м), 3,93 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,44 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,49 (1H, дд, J=2,5 Гц, 8,3 Гц), 6,89 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,35-7,45 (1H, м), 7,61 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,68 (1H, д, J=5,6 Гц), 9,97 (1H, ушир.с).
Пример 12
Получение гидрохлорида 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
К этанольному раствору 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она, полученному в примере 11, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, и осажденные кристаллы фильтровали и перекристаллизовывали из 90% водного этанола и получали гидрохлорид 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она в виде игольчатых кристаллов светло-коричневого цвета.
Точка плавления 237-239°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1
1,75-1,85 (2H, м), 1,85-2,0 (2H, м), 2,42 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,79 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,15-3,5 (6H, м), 3,5-3,7 (4H, м), 3,96 (2H, т, J=6 Гц), 6,46 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,5-6,55 (1H, м), 6,97 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,32 (1H, дд, J=8 Гц, 8 Гц), 7,50 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,71 (1H, д, J=8 Гц), 7,77 (1H, д, J=5,5 Гц), 10,03 (1H, с), 10,65 (1H, ушир.с).
Пример 13
Получение 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)-(Z)-2-бутенилокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным описанному в примере 1, из 7-(4-хлор-(Z)-2-бутенилокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она получали 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)-(Z)-2-бутенилокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он.
Порошок белого цвета (метанол)
Точка плавления 68-70°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,42 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,64 (4H, ушир.с), 2,79 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,9-3,25 (6H, м), 4,61 (2H, д, J=3 Гц), 5,65-5,9 (2H, м), 6,48 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,54 (1H, дд, J=2,5, 8,5 Гц), 6,89 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,27 (1H, дд, J=8 Гц, 8 Гц), 7,40 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=5,5 Гц), 10,0l (1H, ушир.с).
Пример 14
Получение гидрохлорида 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)-3-метилбутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 2-метил-4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илокси)бутилового эфира метансульфоновой кислоты получали 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)-3-метилбутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он, и после получения его этанольного раствора, добавляли 0,5н. метанольный раствор соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из изопропилового спирта и, таким образом, получали гидрохлорид 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)-3-метилбутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она в виде порошка светло-желтого цвета.
Точка плавления 217-219°C (разл.)
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,12 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,55-1,7 (1H, м), 1,9-2,05 (1H, м), 2,2-2,3 (1H, м), 2,41 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,79 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,05-3,15 (1H, м), 3,15-3,25 (1H, м), 3,25-3,45 (4H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,55-3,7 (2H, м), 3,9-4,1 (2H, м), 6,49 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,54 (1H, дд, J=2,5 Гц, 8,5 Гц), 6,97 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8 Гц, 8 Гц), 7,49 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,77 (1H, д, J=5,5 Гц), 10,03 (1H, ушир.с), 10,66 (1H, ушир.).
Пример 15
Получение 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)-(E)-2-бутенилокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 7-(4-бром-(E)-2-бутенилокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она получали 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)-(E)-2-бутенилокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он.
Порошок белого цвета (дихлорметан-диизопропиловый эфир)
Точка плавления 147,8-149,7°C
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,61 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,65-2,75 (4H, м), 2,90 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,1-3,2 (6H, м), 4,52 (2H, д, J=4,3 Гц), 5,9-6,0 (2H, м), 6,31 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,55 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,3 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,27 (1H, м), 7,37-7,41 (2H, м), 7,53-7,60 (2H, м).
Пример 16
Получение 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-4-метил-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 7-(4-хлорбутокси)-4-метил-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она получали 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-4-метил-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он.
Порошок белого цвета (метанол)
Точка плавления 112-115°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,14 (3H, д, J=7 Гц), 1,55-1,7 (2H, м), 1,7-1,8 (2H, м), 2,19 (1H, дд, J=7,16 Гц), 2,43 (2H, т, J=7 Гц), 2,5-2,7 (5H, м), 2,9-3,0 (1H, м), 3,0-3,1 (4H, м), 3,94 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,45 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,53 (1H, дд, J=2,5, 8,5 Гц), 6,89 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,07 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,27 (1H, дд, J=8 Гц, 8 Гц), 7,39 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,61 (1H, д, J=8 Гц), 7,69 (1H, д, J=5,5 Гц), 9,98 (1H, ушир.с).
Пример 17
Получение дигидрохлорида 7-{2-[2-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)этокси]этокси}-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным описанному в примере 1, из 7-[2-(2-хлорэтокси)этокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она получали 7-{2-[2-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)этокси]этокси}-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он и, после получения его этанольного раствора, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из смеси изопропиловый спирт - диизопропиловый эфир и получали, таким образом, дигидрохлорид 7-{2-[2-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)этокси]этокси}-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 172,3-177,2°C
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,53 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,80 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,40 (2H, м), 3,54-3,59 (2H, м), 3,79-3,94 (6H, м), 4,16-4,30 (6H, м), 6,50-6,53 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,36 (1H, дд, J=8 Гц, 8 Гц), 7,53-7,62 (2H, м), 7,82 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,91 (1H, м), 8,02 (1H, ушир.с), 13,31 (1H, ушир.с).
Пример 18
Получение гидрохлорида 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1-метил-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
К раствору 0,40 г 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она в диметилформамиде (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) при перемешивании при охлаждении на льду добавляли 48 мг гидрида натрия (60%-ный масляный раствор) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего добавляли 0,07 мл метилйодида и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору, который затем экстрагировали этилацетатом, добавляли воду и, после промывания водой, сушили над сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан:метанол = 30:1). Растворитель упаривали при пониженном давлении, и добавляли этанольный раствор 0,5н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и, таким образом, получали 0,15 г гидрохлорида 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1-метил-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она в виде порошка светло-желтого цвета.
Точка плавления 275,6-277,6°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,70-1,94 (4H, м), 2,48-2,52 (2H, м), 2,77 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,15-3,30 (9H, м), 3,52-3,63 (4H, м), 4,03 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,58-6,63 (2H, м), 6,96 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,11 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,48 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,75 (1H, д, J=5,5 Гц), 10,61 (1H, ушир.).
Пример 19
Получение гидрохлорида 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 6-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она получали 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он и, после получения его метанольного раствора, добавляли метанольный раствор 0,5н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из смешанного растворителя этилацетат-диэтиловый эфир и, таким образом, получали гидрохлорид 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 231-234°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,20-2,30 (2H, м), 2,35-2,45 (2H, м), 2,83 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,20-3,70 (10H, м), 4,02 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,70-6,85 (3H, м), 6,96 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,9 Гц), 7,48 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,76 (1H, д, J=5,5 Гц), 9,93 (1H, ушир.с), 10,90 (1H, ушир.с).
Пример 20
Получение 6-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным описанному в примере 1, из 6-(4-бромбутокси)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она получали 6-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он.
Порошок белого цвета (этилацетат-диэтиловый эфир)
Точка плавления 175-178°C
1
3
H-ЯМР(CDCl) δ ppm:
1,65-1,90 (4H, м), 2,52 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,55-2,65 (2H, м), 2,65-2,75 (4H, м), 2,94 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,15-3,25 (4H, м), 3,90-4,00 (2H, м), 6,65-6,75 (3H, м), 6,89 (1H, дд, J=0,7 Гц, 7,6 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,9 Гц), 7,35-7,45 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,02 (1H, ушир.с).
Пример 21
Получение гидрохлорида 1-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 1-(4-хлорбутил)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она получали 1-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он и, после получения его этанольного раствора, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и, таким образом, получали гидрохлорид 1-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 257,0-259,0°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,60-1,80 (4H, м), 2,54 (2H, т, J=8,3 Гц), 2,87 (2H, т, J=7,9 Гц), 3,10-3,30 (6H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 3,95 (2H, т, J=7,0 Гц), 6,94-7,04 (2H, м), 7,14-7,35 (4H, м), 7,48 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,76 (1H, д, J=5,6 Гц), 10,00-10,20 (1H, м).
Пример 22
Получение гидрохлорида 1-[5-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пентил]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 1-(5-хлорпентил)-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она получали 1-[5-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пентил]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-он и, после получения его этанольного раствора, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием и, таким образом, получали гидрохлорид 1-[5-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пентил]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она.
Точка плавления 242,0-244,0°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,30-1,45 (2H, м), 1,50-1,65 (2H, м), 1,70-1,85 (2H, м), 2,53 (2H, т, J=8,2 Гц), 2,85 (2H, т, J=8,0 Гц), 3,10-3,30 (6H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 3,91 (2H, т, J=7,3 Гц), 6,94-7,03 (2H, м), 7,13-7,34 (4H, м), 7,47 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,76 (1H, д, J=5,5 Гц), 10,30-10,50 (1H, м).
Пример 23
Получение гидрохлорида 2-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутил]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 2-(4-хлорбутил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она получали 2-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он и, после получения его этанольного раствора, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из смешанного растворителя изопропиловый спирт - этанол и, таким образом, получали гидрохлорид 2-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутил]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она.
Точка плавления 257,5-265,5°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,6-1,9 (4H, м), 2,98-3,60 (16H, м), 6,98 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,30-7,38 (3H, м), 7,46-7,51 (2H, м), 7,71 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,77 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,89 (1H, д, J=7,7 Гц), 10,10 (1H, ушир.с).
Пример 24
Получение 2-[5-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пентил]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным описанному в примере 1, из 2-(5-хлорпентил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она получали 2-[5-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пентил]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он.
Порошок белого цвета (этилацетат-диизопропиловый эфир)
Точка плавления 91,8-93,3°C
1
3
H-ЯМР(CDCl) δ ppm:
1,32-1,37 (2H, м), 1,56-1,64 (4H, м), 2,38 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,62 (4H, м), 2,92 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,09-3,11 (4H, м), 3,47-3,55 (4H, м), 6,81 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,08-7,11 (2H, м), 7,17-7,35 (4H, м), 7,47 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,01 (1H, дд, J=7,5 Гц, 1,4 Гц).
Пример 25
Получение 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 6-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она получали 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он.
Порошок белого цвета (этилацетат-диэтиловый эфир)
Точка плавления 203-205°C
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,00-2,10 (2H, м), 2,60-2,70 (2H, м), 2,74 (4H, ушир.с), 2,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,20 (4H, ушир.с), 3,50-3,60 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,09 (1H, ушир.с), 6,73 (1H, с), 6,85-6,95 (2H, м), 7,25-7,30 (1H, м), 7,35-7,45 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,6 Гц).
Пример 26
Получение 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным описанному в примере 18, из 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она, используя метилйодид, получали 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он.
Порошок белого цвета (этилацетат-диэтиловый эфир)
Точка плавления 110-113°C
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,05 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,65 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,74 (4H, ушир.с), 2,97 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,14 (3H, с), 3,21 (4H, ушир.с), 3,54 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,11 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,68 (1H, с), 6,86 (1H, дд, J=2,3 Гц, 8,6 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,25-7,30 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,42 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,56 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,6 Гц).
Пример 27
Получение 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-этил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 18, из 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она, используя этилйодид, получали 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-этил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он.
Порошок белого цвета (этилацетат-диэтиловый эфир)
Точка плавления 128-131°C
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,21 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,05 (2H, т, J=6,9 Гц), 2,65 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,74 (4H, ушир.с), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,21 (4H, ушир.с), 3,54 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,62 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,11 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,68 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,86 (1H, дд, J=2,3 Гц, 8,2 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,25-7,30 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,42 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,6 Гц).
Пример 28
Получение 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 7-(3-хлорпропокси)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она получали 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он.
Порошок белого цвета (этилацетат-диэтиловый эфир)
Точка плавления 176-179°C
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
2,00-2,10 (2H, м), 2,64 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,73 (4H, ушир.с), 2,94 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,20 (4H, ушир.с), 3,50-3,60 (2H, м), 4,12 (2H, т, J=6,3 Гц), 5,92 (1H, ушир.с), 6,90 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,03 (1H, дд, J=2,8 Гц, 8,3 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,30 (1H, м), 7,39 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,42 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,62 (1H, д, J=2,7 Гц).
Пример 29
Получение 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным описанному в примере 18, из 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она, используя метилйодид, получали 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он.
Порошок белого цвета (этанол)
Точка плавления 115-117°C
1
3
H-ЯМР(CDCl) δ ppm:
1,95-2,10 (2H, м), 2,64 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,70-2,80 (4H, м), 2,94 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,10-3,25 (4H, м), 3,16 (3H, с), 2,54 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,11 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,0 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,3 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,9 Гц), 7,35-7,45 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,6 Гц).
Пример 30
Получение гидрохлорида 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
После получения этанольного раствора 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из этанола и, таким образом, получали гидрохлорид 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 229-233°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,20-2,30 (2H, м), 2,89 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,01 (3H, с), 3,21 (2H, т, J=6,9 Гц), 3,30-3,60 (8H, м), 3,60-3,70 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,97 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,06 (1H, дд, J=2,8 Гц, 8,3 Гц), 7,22 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,49 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,76 (1H, д, J=5,5 Гц), 10,70 (1H, ушир.с).
Пример 31
Получение дигидрохлорида 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-этил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 18, из 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она, используя этилйодид, получали 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-этил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он и, после получения его метанольного раствора, добавляли метанольный раствор 0,5н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из смешанного растворителя метанол-этилацетат и, таким образом, получали дигидрохлорид 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-этил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 210-213°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,09 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,20-2,30 (2H, м), 2,87 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,20-3,70 (14H, м), 4,11 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,96 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,00-7,10 (1H, м), 7,22 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,35 (1H, м), 7,41 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,48 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,76 (1H, д, J=5,5 Гц), 11,08 (1H, ушир.с).
Пример 32
Получение гидрохлорида 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он получали из 7-(4-хлорбутокси)-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она и, после получения его метанольного раствора, добавляли метанольный раствор 0,5н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из смешанного растворителя метанол-этилацетат и, таким образом, получали гидрохлорид 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 213-218°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,70-2,00 (4H, м), 2,88 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (3H, с), 3,10-3,70 (12H, м), 4,03 (2H, т, J=5,8 Гц), 6,95 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,04 (1H, дд, J=2,8 Гц, 8,5 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,48 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,75 (1H, д, J=5,5 Гц), 10,71 (1H, ушир.с).
Пример 33
Получение гидрохлорида 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным описанному в примере 1, из 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она получали 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он и, после получения его этилацетатного раствора, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из этилацетата и, таким образом, получали гидрохлорид 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 223,8-226,8°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,81-1,93 (4H, м), 2,83 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,16-3,32 (8H, м), 3,43-3,64 (4H, м), 4,06 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,97 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,7 Гц), 7,24 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,32 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,9 Гц), 7,39 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,50 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,77 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,95 (1H, с), 10,62 (1H, с).
Пример 34
Получение 2-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутил]-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным описанному в примере 1, из 2-(4-хлорбутил)-2H-изохинолин-1-она получали 2-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-2H-изохинолин-1-он.
Порошок светло-коричневого цвета (этилацетат-диизопропиловый эфир)
Точка плавления 141,1-142,7°C
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,62 (2H, м), 1,87 (2H, м), 2,50 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,66-2,71 (4H, м), 3,16-3,19 (4H, м), 4,06 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,50 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,89 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,08 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,24-7,65 (7H, м), 8,44 (1H, д, J=7,9 Гц).
Пример 35
Получение 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 7-(3-хлорпропокси)-2H-изохинолин-1-она получали 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2H-изохинолин-1-он.
Порошок белого цвета (этилацетат)
Точка плавления 220,1-222,5°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,99 (2H, квинт, J=6,6 Гц), 2,57 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,66 (4H, ушир.с), 3,09 (4H, ушир.с), 4,16 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,52 (1H, д, J=7,1 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,04 (1H, дд, J=6,9 Гц, 6,9 Гц), 7,26 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,59-7,63 (3H, м), 7,69 (1H, д, J=5,5 Гц), 11,21 (1H, д, J=4,9 Гц).
Пример 36
Получение гидрохлорида 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным описанному в примере 18, из 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2H-изохинолин-1-она, используя метилйодид, получали 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-2H-изохинолин-1-он и, после получения его этилацетатного раствора, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из этилацетата и, таким образом, получали гидрохлорид 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 227,6-230,2°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,31 (2Н, квинт, J=7,0 Гц), 3,20-3,40 (6H, м), 3,52 (3H, с), 3,54-3,70 (4H, м), 4,23 (2H, т, J=5,8 Гц), 6,60 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,99 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,30-7,38 (3H, м), 7,51 (1Н, д, J=5,6 Гц), 7,63-7,73 (3H, м), 7,78 (1H, д, J=5,5 Гц), 10,88 (1H, с).
Пример 37
Получение гидрохлорида 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-этил-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным описанному в примере 1, из 7-(3-хлорпропокси)-2-этил-2H-изохинолин-1-она получали 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-этил-2H-изохинолин-1-он и, после получения его этилацетатного раствора, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из этилацетата и, таким образом, получали гидрохлорид 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-этил-2H-изохинолин-1-он в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 229,9-231,2°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,29 (2H, ушир.с), 3,14-3,49 (6H, м), 3,56-3,72 (4H, м), 4,00 (2H, кв., J=7,2 Гц), 4,23 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,62 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,27-7,39 (3H, м), 7,51 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,62-7,73 (3H, м), 7,78 (1H, д, J=5,5 Гц), 10,38 (1H, с).
Пример 38
Получение гидрохлорида 2-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутил]-7-метокси-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 2-(4-хлорбутил)-7-метокси-2H-изохинолин-1-она получали 2-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутил]-7-метокси-2H-изохинолин-1-он и, после получения его этилацетатного раствора, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из этилацетата и, таким образом, получали гидрохлорид 2-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутил]-7-метокси-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 243,5-245,6°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,78 (4H, ушир.с), 3,10-3,28 (6H, м), 3,56 (4H, т, J=9,6 Гц), 3,87 (3H, с), 4,04 (2H, т, J=5,3 Гц), 6,64 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,96 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,30 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,6 Гц, 2,9 Гц), 7,41 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,49 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1H, дд, J=8,0 Гц, 8,0 Гц), 7,77 (1H, д, J=5,5 Гц), 10,60 (1H, с).
Пример 39
Получение гидробромида 2-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутил]-7-гидрокси-2H-изохинолин-1-она
К раствору (50 мл) 2-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутил]-7-метокси-2H-изохинолин-1-она (0,16 г) в дихлорметане при перемешивании при охлаждении на льду добавляли бортрибромид (2M раствор дихлорметана, 1,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционному раствору добавляли воду и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из этилацетата и, таким образом, получали гидробромид 2-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутил]-7-гидрокси-2H-изохинолин-1-она (0,13 г) в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 273,6-275,7°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,75 (4H, ушир.с), 3,08 (2H, т, J=11,1 Гц), 3,16-3,28 (4H, м), 3,59 (2H, т, J=10,5 Гц), 4,01 (2H, ушир.с), 6,58 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,97 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,19 (1H, дд, J=8,6 Гц, 2,6 Гц), 7,29-7,36 (2H, м), 7,49-7,65 (3H, м), 7,71 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=5,5 Гц), 9,50 (1H, ушир.с), 9,95 (1H, с).
Пример 40
Получение 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 6-хлорпропокси-2H-изохинолин-1-она получали 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2H-изохинолин-1-он.
Порошок белого цвета (этилацетат)
Точка плавления 228,8-230,7°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,98 (2H, квинт, J=6,7 Гц), 2,56 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,65 (4H, ушир.с), 3,09 (4H, ушир.с), 4,17 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,47 (1H, д, J=7,1 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,05 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц), 7,10-7,15 (2H, м), 7,28 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,41 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,8 Гц), 11,03 (1H, с).
Пример 41
Получение гидрохлорида 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным описанному в примере 18, из 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2H-изохинолин-1-она, используя метилйодид, получали 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-2H-изохинолин-1-он и, после получения его этилацетатного раствора, добавляли этанольный раствор 1н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отделяли фильтрованием, перекристаллизовывали из этилацетата и, таким образом, получали гидрохлорид 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 241,4-244,8°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,31 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,46 (3H, с), 3,19-3,70 (10H, м), 4,24 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,54 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,8 Гц, 2,4 Гц), 7,15 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,33 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,9 Гц), 7,45 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,51 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,8 Гц), 10,86 (1H, с).
Пример 42
Получение гидрохлорида 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она
К раствору 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в метаноле и дихлорметане добавляли водный раствор 1н. соляной кислоты и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 70% этанола и, таким образом, получали гидрохлорид 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 238-241°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,80-2,00 (4H, м), 3,20-3,45 (6H, м), 3,50-3,60 (4H, м), 4,06 (2H, т, J=5,6 Гц), 6,28 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,75-6,85 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,30 (1H, дд, J=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,56 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,68 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,70-7,85 (2H, м), 10,92 (1H, ушир.с), 11,61 (1H, ушир.с).
Пример 43
Получение сульфата 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она
К раствору 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в метаноле и дихлорметане добавляли разбавленную серную кислоту и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 60% этанола и, таким образом, получали сульфат 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 248-251°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,80-1,95 (4H, м), 2,50-4,00 (10H, м), 4,00-4,10 (2H, м), 6,30 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,75-6,85 (2H, м), 6,97 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,31 (1H, дд, J=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,49 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,55-7,60 (1H, м), 7,70 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,75-7,85 (2H, м), 9,25-9,75 (1H, ушир.), 11,62 (1H, ушир.с).
Пример 44
Получение малеата 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она
К раствору 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в метаноле и дихлорметане добавляли метанольный раствор малеиновой кислоты и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 80% этанола и, таким образом, получали малеат 7-[4-(4-бензо[b]тиофен- 4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 181,6-182,8°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,87 (2H, ушир.с), 3,26-3,47 (10H, м), 4,10 (2H, с), 6,07 (2H, с), 6,33 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,82-6,84 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,59 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,70-7,85 (3H, м), 11,65 (1H, с).
Пример 45
Получение фумарата 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она
К раствору 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в метаноле и дихлорметане добавляли фумаровую кислоту и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали, таким образом, фумарат 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 209-211°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,60-1,90 (4H, м), 2,47-2,50 (2H, м), 2,60-2,75 (4H, м), 3,00-3,15 (4H, м), 4,05 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,28 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,60 (2H, с), 6,76-6,82 (2H, м), 6,88 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,26 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,8 Гц), 7,39 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,54 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,79 (1H, д, J=9,5 Гц), 11,58 (1H, ушир.с).
Пример 46
Получение цитрата 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она
К раствору 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в метаноле и дихлорметане добавляли лимонную кислоту и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 50% этанола и, таким образом, получали цитрат 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 183-185°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,50-2,00 (4H, м), 2,58 (2H, с), 2,62 (2H, с), 2,75-2,85 (2H, м), 2,95-3,05 (4H, м), 3,10-3,20 (4H, м), 4,05 (2H, т, J=5,3 Гц), 6,28 (1H, д, J=9,4 Гц), 6,75-6,85 (2H, м), 6,90 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,9 Гц), 7,42 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,55 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,64 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,71 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,79 (1H, д, J=9,5 Гц), 11,59 (1H, ушир.с).
Пример 47
Получение п-толуолсульфоната 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она
К раствору 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-он в метаноле и дихлорметане добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола и, таким образом, получали п-толуолсульфонат 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 121,0-125,0°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,73-2,00 (4H, м), 2,28 (3H, с), 3,07 (2H, J=11,0 Гц), 3,23-3,43 (4H, м), 3,62 (4H, т, J=15,0 Гц), 4,09 (2H, т, J=7,1 Гц), 6,31 (1H, дд, J=9,5 Гц, 2,3 Гц), 6,80 (1H, с), 6,84 (1H, д, J=2,3 Гц), 6,98 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,33 (1H, дд, J=7,5 Гц, 7,5 Гц), 7,46-7,52 (3H, м), 7,58 (1H, д, J=9,5 Гц), 7,72 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,78 (1H, д, J=Il,3 Гц), 7,81 (1H, д, J=9,5 Гц), 9,31-9,49 (1H, м), 11,54-11,63 (1H, м).
Пример 48
Получение сульфата 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
К раствору 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в этаноле и дихлорметане добавляли разбавленную серную кислоту и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 85% этанола и, таким образом, получали сульфат 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 222-224°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,10-2,30 (2H, м), 2,91 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,03 (3H, с), 3,05-4,00 (12H, м), 4,13 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,99 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,09 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,3 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (1H, дд, J=7,8 Гц, 7,8 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,51 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,78 (1H, д, J=5,5 Гц), 9,00-10,05 (1H, ушир.с).
Пример 49
Получение фумарата 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
К этанольному раствору 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она добавляли фумаровую кислоту и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 70% этанола и, таким образом, получали фумарат 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в виде порошка светло-желтого цвета.
Точка плавления 149-151°C
1
6
H ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,85-2,00 (2H, м), 2,58 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,65-2,75 (4H, м), 2,88 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,01 (3H, с), 3,05-3,15 (4H, м), 3,50 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,60 (2H, с), 6,89 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,03 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,7 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=5,5 Гц).
Пример 50
Получение дифумарата 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
К этанольному раствору 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она добавляли фумаровую кислоту и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 90% этанола и, таким образом, получали дифумарат 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в виде кристаллов белого цвета призматической формы.
Точка плавления 188-189°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
1,85-2,00 (2H, м), 2,60 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,65-2,75 (4H, м), 2,88 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,01 (3H, с), 3,00-3,10 (4H, м), 3,50 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,05 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,61 (4H, с), 6,90 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,04 (1H, дд, J=8,2 Гц, 2,8 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,27 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=6,2 Гц), 7,61 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,69 (1H, д, J=5,5 Гц).
Пример 51
Получение малеата 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
К раствору 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в метаноле и дихлорметане добавляли метанольный раствор малеиновой кислоты и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и этилацетата и, таким образом, получали малеат 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 134,6-135,5°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,17 (2H, ушир.с), 2,91 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,03 (3H, с), 3,33 (10H, ушир.с), 3,52 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,12 (2H, т, J=5,9 Гц), 6,04 (2H, с), 6,99 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,6 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,9 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,50 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,71 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,77 (1H, д, J=5,5 Гц).
Пример 52
Получение п-толуолсульфоната 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
К раствору 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в метаноле и дихлорметане добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и этилацетата, получая, таким образом, п-толуолсульфонат 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета.
Точка плавления 173,0-175,5°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,00-2,33 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,91 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,02 (3H, с), 3,00-3,16 (2H, м), 3,29-3,80 (10H, м), 4,12 (2H, т, J=5,5 Гц), 6,99 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,06 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,11 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,0 Гц, 8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,48 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,51 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,72 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,82 (1H, д, J=5,5 Гц), 9,39-9,58 (1H, м).
Пример 53
Получение 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1, из 7-(3-хлорпропокси)-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она получали 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он.
Порошок белого цвета (этанол)
Точка плавления 115-117°C
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ ppm:
1,95-2,10 (2H, м), 2,64 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,70-2,80 (4H, м), 2,94 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,10-3,25 (4H, м), 3,16 (3H, с), 2,54 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,11 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,90 (1H, д, J=7,0 Гц), 6,98 (1H, дд, J=2,7 Гц, 8,3 Гц), 7,08 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,28 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,9 Гц), 7,35-7,45 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,6 Гц).
Пример 54
Получение метансульфоната 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она
К этанольному раствору 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она добавляли метансульфоновую кислоту и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из 80% этанола и получали, таким образом, метансульфонат 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она в виде кристаллов светло-желтого цвета призматической формы.
Точка плавления 147-149°C
1
6
H-ЯМР (DMSO-d) δ ppm:
2,10-2,25 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,90 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,02 (3H, с), 3,05-3,15 (2H, м), 3,40-3,50 (4H, м), 3,51 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,55-3,70 (4H, м), 4,12 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,98 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,06 (1H, дд, J=8,3 Гц, 2,7 Гц), 7,23 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (1H, дд, J=7,9 Гц, 7,8 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,50 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,77 (1H, д, J=5,5 Гц), 9,40-9,60 (1H, м).
Пример 55
Получение гидрохлорида 4-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]хинолина
К диметилформамиду (10 мл) добавляли 4-хлорхинолин (230 мг, 1,58 ммоль), 3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропан-1-ол (310 мг, 1,05 ммоль) и карбонат калия (220 мг, 1,6 ммоль), затем перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, потом добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении после фильтрации. Остаток очищали основной хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 4:1) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли раствор 1н. HCl-этанол (1 мл). Полученные нерастворимые вещества отфильтровывали и сушили до получения гидрохлорида 4-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]хинолина (360 мг, выход: 78%) в виде порошка светло-желтого цвета.
Точка плавления: 240-242°C
Пример 56
Получение гидрохлорида 3-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]изохинолина
К диметилформамиду (8 мл) добавляли 3-гидроксиизохинолин (170 мг, 1,17 ммоль), 1-бензо[b]тиофен-4-ил-4-(3-хлорпропил)пиперазин (290 мг, 1,0 ммоль) и карбонат калия (200 мг, 1,45 ммоль), затем перемешивали при 80°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, потом добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении после фильтрации. Остаток очищали основной хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 9:1) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этаноле (2 мл) и добавляли раствор 1н. HCl-этанол (0,5 мл). Полученные нерастворимые вещества отфильтровывали и сушили до получения гидрохлорида 3-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]изохинолина (160 мг, выход: 37%) в виде порошка белого цвета.
Точка плавления: 227-229°C
Пример 57
Получение дигидрохлорида 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-6-метокси-3,4-дигидроизохинолина
К раствору 7-гидрокси-6-метокси-3,4-дигидроизохинолина (80 мг, 0,45 ммоль) и 3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропан-1-ола (83 мг, 0,3 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли PS-трифенилфосфин (110 мг, 3 ммоль/г) и дибензилазодикарбоксилат (70 мг, 0,3 ммоль), затем перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нерастворимые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали основной хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 1:1) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в 2-пропаноле и добавляли раствор 1н. HCl-этанол. Потом добавляли изопропиловый эфир, далее полученные осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили с получением дигидрохлорида 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-6-метокси-3,4-дигидроизохинолина (26 мг, выход: 17%) в виде порошка светло-желтого цвета.
Точка плавления: 211,0-213,0°C
Пример 58
Получение гидрохлорида 1-ацетил-7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина
К раствору 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,49 г, 1,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) с охлаждением на ледяной бане добавляли уксусный ангидрид (0,34 мл, 3,6 ммоль) и пиридин (0,34 мл, 4,3 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и, для отделения органической фазы от водной фазы, к остатку добавляли воду и этилацетат. Органическую фазу промывали водой, водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, в указанном порядке, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали основной хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 1:1) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли раствор 1н. HCl-этанол. Затем осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили до получения гидрохлорида 1-ацетил-7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,27 г, выход: 52%) в виде порошка белого цвета.
Точка плавления: 123,2-124,3°C
Пример 59
Получение гидрохлорида 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина
К раствору 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-3,4-дигидро-1H-хинолин-2-она (1,6 г, 3,8 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли алюмогидрид лития (160 мг, 4,2 ммоль), затем перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли воду (0,16 мл), 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (0,16 мл) и воду (0,5 мл) в указанном порядке. После перемешивания смеси нерастворимые вещества удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали основной хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 1:1) и концентрировали при пониженном давлении до получения аморфного твердого вещества (1,4 г). Полученное аморфное твердое вещество (0,6 г) растворяли в этилацетате (15 мл). Потом добавляли раствор 1н. HCl-этанол (1,45 мл), затем осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили до получения гидрохлорида 6-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (0,55 г) в виде порошка белого цвета.
Точка плавления: 123,2-124,3°C
Пример 60
Получение гидрохлорида 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина
К раствору 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (0,25 г, 0,6 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 37%-ный водный раствор формальдегида (0,15 мл, 1,8 ммоль), MP-цианоборгидрид (2,41 ммоль/г, 0,76 г, 1,8 ммоль) и каталитическое количество уксусной кислоты, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смолистое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали основной хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 20:1) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (175 мг) растворяли в этилацетате (5 мл). Потом добавляли раствор 1н. HCl-этанол (0,42 мл), затем осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили с получением гидрохлорида 7-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (103 мг, выход: 37%) в виде порошка белого цвета.
Точка плавления: 260,1-262,8°C
Пример 61
Получение дигидрохлорида 4-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-2-карбоксиметиламида
К метанольному раствору 40% метиламина (10 мл) добавляли этил 4-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-2-карбоксилат (0,28 г), затем перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали основной хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол = 11:1) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (166 мг) растворяли в этилацетате. Потом добавляли раствор 1н. HCl-этанол (0,7 мл), затем осажденные кристаллы отфильтровывали и сушили с получением дигидрохлорида 4-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-2-карбоксиметиламида (0,17 г, выход: 54%) в виде порошка белого цвета.
Точка плавления: 224,0°C (разл.)
Пример 62
Получение гидрохлорида 4-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-2-карбоновой кислоты
К метанольному раствору (7 мл) этил 4-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-2-карбоксилата (1,5 г) добавляли водный раствор 4н. гидроксида лития (3 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Потом дополнительно добавляли воду (10 мл) и водный раствор (3 мл) 4н. гидроксида лития, затем перемешивали при 50°C в течение 11 часов. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли водный раствор (4 мл) 6н. HCl. Далее осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением гидрохлорида 4-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-2-карбоновой кислоты (1,43 г, выход: 98%) в виде порошка белого цвета.
Точка плавления: 235,0°C
Пример 63
Получение 4-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-илпиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-2-карбоксамида
К раствору (10 мл) 4-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-2-карбоновой кислоты (0,53 г, 1,2 ммоль) в ацетонитриле при охлаждении на ледяной бане добавляли триэтиламин (0,25 мл, 1,8 ммоль) и изобутилхлорформат (0,19 мл, 1,4 ммоль), затем перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Добавляли 28%-ный водный раствор аммиака (0,15 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем добавляли этилацетат, и реакционную смесь промывали водой и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали основной хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 3:1) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (0,2 г) растворяли и перекристаллизовывали из смешанного растворителя, состоящего из этилацетата и изопропилового эфира, с получением 4-[3-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)пропокси]хинолин-2-карбоксамида (79 мг, выход: 16%) в виде порошка белого цвета.
Точка плавления: 153,0-154,5°C
Примеры 64-196
1
Соединения примеров 64-196, показанные в следующих таблицах 1-21, могут быть получены аналогичным способом, описанным в примере 1, с использованием соответствующих исходных веществ. В следующих таблицах фактически получали соединения с физическими свойствами, такими как кристаллическая форма, т.пл. (точка плавления), соль, H-ЯМР и MS (масс-спектр).
Таблица 1
<img file="00000025.tif" he="30" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
R1
n
Кристаллическая форма (растворитель при перекристаллизации
Т.пл.(°С)
соль
64
<img file="00000026.tif" he="14" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
Порошок белого цвета (метанол)
125-127
-
65
<img file="00000027.tif" he="14" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
Порошок белого цвета(этанол-этилацетат)
217-221
дигидрохлорид
66
<img file="00000028.tif" he="14" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
Порошок белого цвета(этилацетат)
123-130 (разлож.)
-
Таблица 2
<img file="00000029.tif" he="30" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
R1
n
Кристаллическая форма (растворитель при перекристаллизации
Т.пл.(°С)
соль
67
<img file="00000030.tif" he="14" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
Порошок белого цвета (этанол)
253-255 (разлож.)
гидрохлорид
68
<img file="00000031.tif" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
Порошок белого цвета (этанол-этилацетат-ацетонитрил)
151-153
дигидрохлорид
69
<img file="00000032.tif" he="14" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
Порошок белого цвета (этанол)
156-159
гидрохлорид
Таблица 3
<img file="00000033.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
R1
Кристаллическая форма (растворитель при перекристаллизации
Т.пл.(°С)
соль
70
<img file="00000034.tif" he="9" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
Бесцветные игольчатые кристаллы (этанол)
106,0-108,0
-
71
<img file="00000035.tif" he="12" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета(этанол)
192,0-194,0
гидрохлорид
72
<img file="00000036.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок светло-желтого цвета (этанол)
240-242
гидрохлорид
73
<img file="00000037.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок светло-желтого цвета (этанол)
199,0-201,0
гидрохлорид
74
<img file="00000038.tif" he="12" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета(этанол)
233,0-235,0
гидрохлорид
75
<img file="00000039.tif" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок желтого цвета
199,0-204,5
дигидрохлорид
76
<img file="00000040.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
Твердый продукт белого цвета (этилацетат-гексан)
123,2-124,3
-
77
<img file="00000041.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
Твердый продукт белого цвета (этилацетат)
231,3-232,9
гидрохлорид
78
<img file="00000042.tif" he="14" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
Твердый продукт белого цвета (этилацетат)
229,6-231,8
гидрохлорид
79
<img file="00000043.tif" he="16" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета(этилацетат)
237,0-238,5
гидрохлорид
80
<img file="00000044.tif" he="9" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета(этилацетат)
214,5-216,8
гидрохлорид
Таблица 4
<img file="00000045.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
R1
Кристаллическая форма (растворитель при перекристаллизации)
Т.пл.(°С)
соль
81
<img file="00000046.tif" he="16" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
Твердое вещество белого цвета (этилацетат)
207,9-208,7
гидрохлорид
82
<img file="00000047.tif" he="23" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок светло-желтого цвета (этилацетат - изопропиловый эфир)
106,0-113,0
-
83
<img file="00000048.tif" he="19" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета(этилацетат - простой эфир)
188-190
-
Таблица 5
<img file="00000049.tif" he="23" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
R1
n
<sup>1</sup>Н-ЯМР
соль
84
<img file="00000050.tif" he="14" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ ppm: 2,05-2,20 (2H, м), 2,65-2,77 (6H, м), 3,15-3,25 (4H, м), 4,23 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,91 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,15-7,35 (3H, м), 7,35-7,45 (3H, м), 7,55 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,05-8,15 (1H, м), 8,83 (1H, дд, J=1,7, 5,3 Гц)
-
85
<img file="00000051.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
4
<sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm: 1,90-2,00 (4H, м), 3,25-3,40 (6H, м), 3,50-3,65 (4H, м), 4,20-4,35 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,30 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,48 (1H, д, J=5,5 Гц), 7,65-7,80 (3H, м), 7,80-7,95 (2H, м), 8,32 (1H, д, J=9,2 Гц), 9,05-9,20 (2H, м), 11,29 (1H, ушир.с)
дигидрохлорид
Таблица 7
<img file="00000053.tif" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
R1
n
<sup>1</sup>Н-ЯМР (растворитель)
Соль
94
<img file="00000054.tif" he="17" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
3
<sup>1</sup>H-ЯМР (DMSO-d<sub>6</sub>) d: 2,01-2,12 (2H, м), 3,0-3,7 (16H, м), 6,98 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,29-7,39 (3H, м), 7,47-7,52 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,77 (1H, д, J=5,6 Гц), 7,89 (1H, д, J=7,7 Гц), 9,85 (1H, ушир.с)
гидрохлорид
95
<img file="00000055.tif" he="16" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
2
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) d: 3,0-4,1 (16H, м), 6,94 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,20-7,47 (6H, м), 7,64 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,04 (1H, д, J=7,4 Гц)
оксалат
Таблица 8
<img file="00000056.tif" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
R1
Кристаллическая форма (растворитель при перекристаллизации)
Т.пл.(°С)
соль
96
<img file="00000057.tif" he="21" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат)
185,5-190,0
Гидрохлорид
97
<img file="00000058.tif" he="16" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат - простой эфир)
134-136
-
98
<img file="00000059.tif" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат - простой эфир)
103-105
-
99
<img file="00000060.tif" he="16" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат - простой эфир)
126-128
-
100
<img file="00000061.tif" he="16" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат - простой эфир)
97-99
-
101
<img file="00000062.tif" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок коричневого цвета (метанол)
240-242
гидрохлорид
102
<img file="00000063.tif" he="15" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета(этилацетат - простой эфир)
143-145
-
103
<img file="00000064.tif" he="16" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат - простой эфир)
161-163
-
104
<img file="00000065.tif" he="14" wi="39" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат - простой эфир)
122-124
-
Таблица 9
<img file="00000066.tif" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
Пример
R1
Кристаллическая форма (растворитель при перекристаллизации)
Т.пл.(°С)
соль
105
<img file="00000067.tif" he="21" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат)
212,5-216,0
гидрохлорид
106
<img file="00000068.tif" he="21" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат)
224,5-230,0
гидрохлорид
107
<img file="00000069.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат)
172,0-174,5
гидрохлорид
108
<img file="00000070.tif" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат)
196,5-201,5
гидрохлорид
109
<img file="00000071.tif" he="19" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат)
200,5-205,5
гидрохлорид
110
<img file="00000072.tif" he="20" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат)
202,5-206,5
гидрохлорид
111
<img file="00000073.tif" he="19" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат)
218,0-223,5
гидрохлорид
112
<img file="00000074.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
Порошок белого цвета (этилацетат-изопропиловый эфир)
125,0-129,0
-
Таблица 10
Таблица 11
Таблица 12
<img file="00000079.tif" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" /><img file="00000080.tif" he="182" wi="101" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 13
<img file="00000081.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" /><img file="00000082.tif" he="183" wi="101" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 14
<img file="00000083.tif" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" /><img file="00000084.tif" he="184" wi="95" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 15
<img file="00000085.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" /><img file="00000086.tif" he="191" wi="95" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 16
<img file="00000087.tif" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" /><img file="00000088.tif" he="190" wi="97" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000089.tif" he="254" wi="135" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 18
<img file="00000090.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" /><img file="00000091.tif" he="180" wi="89" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 19
<img file="00000092.tif" he="22" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" /><img file="00000093.tif" he="62" wi="87" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 20
<img file="00000094.tif" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" /><img file="00000095.tif" he="59" wi="89" img-content="undefined" img-format="tif" />
Таблица 21
<img file="00000096.tif" he="22" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" /><img file="00000097.tif" he="28" wi="88" img-content="undefined" img-format="tif" />
Фармакологический тест 1
2
1) Анализ связывания рецептора допамина D
Анализ осуществляли в соответствии с методикой Kohler et al. (Kohler C, Hall H, Ogren SO and Gawell L. Specific in vitro and in vivo binding of 3H-raclopride. A potent substituted benzamide drug with high affinity for dopamine D-2 receptors in the rat brain. Biochem. Pharmacol., 1985; 34: 2251-2259).
2
2
Самцов крыс Wistar обезглавливали, сразу извлекали головной мозг и отделяли полосатое тело. Полосатое тело гомогенизировали в 50 мМ буфере на основе три(гидроксиметил)аминометана (трис)-соляной кислоты (pH 7,4), количество которой в 50 раз превышало массу ткани, используя гомогенизатор с высокоскоростной вращающейся лопастью, и центрифугировали при 4°C, 1000×g в течение 10 минут. Полученный супернатант снова суспендировали в указанном буфере, количество которого в 50 раз превышало массу ткани, и после инкубирования при 37°С в течение 10 минут при указанных выше условиях. Полученный осадок суспенидровали в 50 мМ буфере (трис)-соляная кислота (содержащем 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl, 1 мМ MgCl, pH 7,4), количество которого в 25 раз превышало массу ткани, и хранили замороженным при -85°C перед использованием в анализе связывания в качестве образца мембраны.
3
2
2
Анализ связывания осуществляли, используя 40 мкл образца мембраны, 20 мкл [H]-раклоприда (конечная концентрация от 1 до 2 нM), 20 мкл исследуемого лекарственного средства и 50 мМ буфера трис-соляная кислота (pH 7,4) (содержащего 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl, 1 мМ MgCl, pH 7,4), общее количество, таким образом, составляло 200 мкл (конечная концентрация диметилсульфоксида составляла 1%). Реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение 1 часа и останавливали путем фильтрации отсасыванием, собирая клетки на фильтре из стекловолокна. Фильтр из стекловолокна промывали 50 мМ буфером трис-соляная кислота (pH 7,4) и, после сушки, добавляли смесь для жидкостной сцинтилляции в микроплашках, и измеряли радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика для микроплашек. Радиоактивность в присутствии 10 мкМ (+)-бутакламола принимали за неспецифическое связывание.
50
i
50
Значение IC рассчитывали по реакции в зависимости от концентрации, используя нелинейную программу анализа. Значение K вычисляли из значения IC, используя формулу Ченга-Пруссова. Результаты показаны в таблице 22.
Таблица 22
Исследуемое соединение
Ki (нМ)
Соединение примера 1
0,2
Соединение примера 3
0,5
Соединение примера 4
0,5
Соединение примера 5
0,6
Соединение примера 6
0,8
Соединение примера 7
0,5
Соединение примера 10
0,4
Соединение примера 11
0,1
Соединение примера 12
0,1
Соединение примера 13
2,4
Соединение примера 14
3,2
Соединение примера 15
0,2
Соединение примера 16
0,7
Соединение примера 17
2,2
Соединение примера 18
2,6
Соединение примера 19
1,2
Соединение примера 20
1,5
Соединение примера 22
4,0
Соединение примера 23
0,7
Соединение примера 24
5,0
Соединение примера 26
3,5
Соединение примера 27
4,9
Соединение примера 28
1,2
Соединение примера 30
0,7
Соединение примера 31
1,4
Соединение примера 32
1,5
Соединение примера 33
1,1
Соединение примера 34
1,2
Соединение примера 35
1,6
Соединение примера 36
1,0
Соединение примера 37
1,9
Соединение примера 38
1,2
Соединение примера 39
1,2
Соединение примера 40
4,8
Соединение примера 41
1,9
Соединение примера 64
3,2
Соединение примера 68
1,0
Соединение примера 69
0,8
Соединение примера 73
4,0
Соединение примера 79
4,7
Соединение примера 80
1,5
Соединение примера 81
0,8
Соединение примера 84
2,4
Соединение примера 85
2,0
Соединение примера 90
0,4
Соединение примера 91
1,4
Соединение примера 92
1,7
Соединение примера 116
4,5
Соединение примера 117
4,7
Соединение примера 118
3,5
Соединение примера 122
3,3
Соединение примера 128
1,3
Соединение примера 139
0,2
Соединение примера 155
2,3
Соединение примера 163
2,8
Соединение примера 184
2,6
Соединение примера 185
2,7
Соединение примера 186
2,3
Соединение примера 188
1,6
Соединение примера 190
0,8
2A
2) Анализ связывания рецептора серотонина 5-HT
Анализ осуществляли в соответствии с методикой Leysen JE et al. (Leysen JE, Niemegeers CJE, Van Nueten JM and Laduron PM. [3H] Ketanserin (R 41 468), a selective 3H-ligand for serotonin 2 receptor binding sites. Mol. Pharmacol., 1982, 21: 301-314).
Самцов крыс Wistar обезглавливали, сразу извлекали головной мозг и отделяли лобную долю. Лобную долю гомогенизировали в 0,25 M сахарозе, количество которой в 10 раз превышало массу ткани, используя стеклянный гомогенизатор Teflon, и центрифугировали при 4°C, 1000×g в течение 10 минут. Полученный супернатант переносили в другую центрифужную пробирку и суспендировали в 0,25 M сахарозы, количество которой в 5 раз превышало массу ткани, и осадок центрифугировали в вышеописанных условиях. Полученный супернатант объединяли с супернатантом, полученным выше, и доводили до количества, превышающего в 40 раз массу ткани, с помощью 50 мМ буфера трис-соляная кислота (pH 7,4) и центрифугировали при 4°C, 35000×g в течение 10 минут. Полученный осадок снова суспендировали в вышеописанном буфере, количество которого в 40 раз превышало массу ткани, и центрифугировали при описанных выше условиях. Полученный осадок суспендировали в вышеуказанном буфере, количество которого в 20 раз превышало массу ткани, и хранили замороженным при -85°C перед использованием в анализе связывания в качестве образца мембраны.
3
Анализ связывания осуществляли, используя 40 мкл образца мембраны, 20 мкл [H]-кетансерина (конечная концентрация от 1 до 3 нM), 20 мкл исследуемого лекарственного средства и 50 мМ буфера трис-соляная кислота (pH 7,4), общее количество, таким образом, составляло 200 мкл (конечная концентрация диметилсульфоксида составляла 1%). Реакцию осуществляли при 37°C в течение 20 минут и останавливали фильтрованием, собирая клетки на фильтре из стекловолокна.
Фильтр из стекловолокна промывали 50 мМ буфером трис-соляная кислота (pH 7,4) и, после сушки, добавляли смесь для жидкостной сцинтилляции в микроплашках, и измеряли радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика для микроплашек. Радиоактивность в присутствии 10 мкМ спиперона принимали за неспецифическое связывание.
50
i
50
Значение IC рассчитывали по реакции в зависимости от концентрации, используя нелинейную программу анализа. Значение K вычисляли из значения IC, используя формулу Ченга-Пруссова. Результаты показаны в таблице 23.
Таблица 23
Исследуемое соединение
Ki (нМ)
Соединение примера 1
2,3
Соединение примера 2
1,5
Соединение примера 3
2,3
Соединение примера 4
4,9
Соединение примера 5
6,4
Соединение примера 7
4,0
Соединение примера 8
0,6
Соединение примера 9
2,6
Соединение примера 10
3,0
Соединение примера 11
5,7
Соединение примера 12
2,1
Соединение примера 15
3,3
Соединение примера 16
7,0
Соединение примера 17
2,8
Соединение примера 18
8,0
Соединение примера 19
1,2
Соединение примера 20
3,3
Соединение примера 21
1,0
Соединение примера 22
2,9
Соединение примера 23
1,7
Соединение примера 24
2,3
Соединение примера 25
4,6
Соединение примера 26
4,4
Соединение примера 27
4,1
Соединение примера 28
2,8
Соединение примера 30
2,0
Соединение примера 31
4,5
Соединение примера 32
8,6
Соединение примера 33
6,6
Соединение примера 34
1,5
Соединение примера 35
2,1
Соединение примера 36
2,1
Соединение примера 37
3,1
Соединение примера 38
7,3
Соединение примера 39
2,1
Соединение примера 40
5,1
Соединение примера 41
3,2
Соединение примера 64
8,2
Соединение примера 68
7,0
Соединение примера 69
6,1
Соединение примера 73
1,3
Соединение примера 79
5,5
Соединение примера 80
2,5
Соединение примера 81
2,6
Соединение примера 84
3,3
Соединение примера 89
3,1
Соединение примера 90
5,3
Соединение примера 91
6,5
Соединение примера 92
5,7
Соединение примера 116
4,2
Соединение примера 117
1,3
Соединение примера 118
3,4
Соединение примера 122
2,9
Соединение примера 128
6,3
Соединение примера 139
4,0
Соединение примера 155
3,0
Соединение примера 163
7,4
Соединение примера 184
4,3
Соединение примера 185
5,0
Соединение примера 186
8,8
Соединение примера 188
6,3
Соединение примера 190
2,9
3) Анализ связывания рецептора адреналина α1
Анализ осуществляли в соответствии с методикой Groβ G et al. (Groβ G, Hanft G and Kolassa N. Urapidil и some analogues with hypotensive properties show high affinities for 5-hydroxytryptamine (5-HT) binding sites of the 5-HT1A subtype and for α1-adrenoceptor binding sites. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol., 1987, 336: 597-601).
Самцов крыс Wistar обезглавливали, сразу извлекали головной мозг и отделяли кору головного мозга. Кору головного мозга гомогенизировали в 0,50 мМ буфере трис-соляная кислота (100 мМ NaCl, содержащем 2 мМ диводорода-динатрия этилендиаминтетраацетат, pH 7,4), количество которого в 20 раз превышало массу ткани, используя гомогенизатор с высокоскоростной вращающейся лопастью, и центрифугировали при 4°C, 80000×g в течение 20 минут. Полученный осадок суспендировали в вышеописанном буфере, количество которого в 20 раз превышало массу ткани, и затем инкубировали при 37°С в течение 10 минут, центрифугировали при вышеуказанных условиях. Полученный осадок снова суспендировали в вышеописанном буфере, количество которого в 20 раз превышало массу ткани, и центрифугировали при вышеуказанных условиях. Полученный осадок суспендировали в 50 мM буфере (трис)-соляная кислота (содержащем 1 мМ диводорода-динатрия этилендиаминтетраацетат, pH 7,4), количество которого в 20 раз превышало массу ткани, и хранили замороженным при -85°C перед использованием в анализе связывания в качестве образца мембраны.
3
Анализ связывания осуществляли, используя 40 мкл образца мембраны, 20 мкл [H]-празозина (конечная концентрация от 0,2 до 0,5 нM), 20 мкл исследуемого лекарственного средства и 50 мМ буфера трис-соляная кислота (содержащего 1 мМ EDTA, pH 7,4), общее количество, таким образом, составляло 200 мкл (конечная концентрация диметилсульфоксида составляла 1%). Реакцию осуществляли при 37°C в течение 45 минут и останавливали фильтрованием, собирая клетки на фильтре из стекловолокна.
Фильтр из стекловолокна промывали 50 мМ буфером трис-соляная кислота (pH 7,4) и, после сушки, добавляли смесь для жидкостной сцинтилляции в микроплашках, и измеряли радиоактивность с помощью сцинтилляционного счетчика для микроплашек. Радиоактивность в присутствии 10 мкМ гидрохлорида фентоламина принимали за неспецифическое связывание.
50
i
50
Значение IC рассчитывали по реакции в зависимости от концентрации, используя нелинейную программу анализа. Значение K вычисляли из значения IC, используя формулу Ченга-Пруссова.
Фармакологический тест 2
2
2
Оценка частичной агонистической активности в отношении рецептора допамина D с использованием клеток, экспрессирующих рецептор D
2
2
Частичную агонистическую активность в отношении рецептора допамина D оценивали определением ингибиторного эффекта исследуемого соединения на количество продуцируемого циклического AMP в клетках, экспрессирующих рецептор допамина D, где продукцию аденозина 3',5'-циклического монофосфата (циклического AMP) индуцировали с помощью стимуляции форсколином.
2
4
Клетки яичника китайских хомяков, DHFR (-), экспрессирующие рекомбинантный рецептор допамина D человека, культивировали в культуральной среде (среда Дульбекко, модифицированная по методу Исков (культуральная среда IMDM), 10% фетальной бычьей сыворотки, 50 I.U./мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина, 200 мкг/мл генетицина, 0,1 мМ гипоксантина натрия, 16 мкМ тимидина) при 37°C и в 5%-ном диоксиде углерода. Клетки в количестве 10 клеток/лунка высевали в 96-луночную микротитровальную плашку, покрытую поли-1-лизином, и выращивали при тех же условиях в течение 2 дней. Каждую лунку промывали 100 мкл культуральной среды (культуральная среда IMDM, 0,1 мМ гипоксантина натрия, 16 мкМ тимидина). Культуральную среду меняли на 50 мкл культуральной среды (культуральная среда IMDM, 0,1% аскорбата натрия, 0,1 мМ гипоксантина натрия, 16 мкМ тимидина), с растворенными в ней 3 мкМ исследуемого соединения. После инкубирования при 37°C в 5%-ном диоксиде углерода в течение 20 минут культуральную среду меняли на 100 мкл стимулирующей культуральной среды с форсколином (культуральная среда IMDM, 0,1% аскорбата натрия, 0,1 мМ гипоксантина натрия, 16 мкМ тимидина, 10 мкМ форсколина, 500 мкМ 3-изобутил-1-метилксантина), с растворенными в ней 3 мкМ исследуемого соединения, и инкубировали при 37°C, в 5%-ном диоксиде углерода в течение 10 минут. После удаления культуральной среды подавали 200 мкл водного раствора для лизиса 1B (Amersham Bioscience, система для иммуноферментного анализа Biotrack с реагентом, присоединенным к циклическому AMP) и встряхивали в течение 10 минут. Водный раствор каждой лунки использовали в качестве образца для измерения. В образцах для измерения, дублированных четыре раза, определяли количество циклического AMP, используя вышеуказанную систему для иммуноферментного анализа. Процент ингибирования соответствующего тестируемого соединения рассчитывали, принимая количество циклического AMP в лунке без добавления тестируемого соединения за 100%. В этой эмпирической системе в качестве контрольного соединения использовали допамин, который подавляет количество циклического АМР до около 10% при максимальной активности.
2
Было подтверждено, что тестируемые соединения обладали частичной агонистической активностью в отношении рецептора допамина D в вышеуказанном исследовании.
2
Так как тестируемые соединения обладают частичной агонистической активностью в отношении рецептора допамина D, они могут стабилизировать допаминовую нейротрансмиссию до нормального состояния у больных шизофренией и, в результате, демонстрировать, например, положительный и отрицательный эффект улучшения, эффект улучшения при когнитивном нарушении и эффект улучшения при других симптомах, не вызывая побочных эффектов.
Фармакологический тест 3
Ингибиторный эффект на стереотипное поведение у крыс, вызванное апоморфином
В качестве экспериментальных животных использовали крыс Wistar (самцы, возраст шесть-семь недель, Japan SLC, Inc.). Тестируемое соединение суспендировали в 5% гуммиарабик/(физиологический раствор или вода), используя агатовую ступку и, при необходимости, разбавляли в том же растворителе.
Экспериментальных животных лишали на ночь пищи за день до начала эксперимента. Через 1 час после перорального приема каждого тестируемого соединения (5 мл/кг) подкожно (1 мл/кг) вводили апoморфин (0,7 мг/кг). Стереотипное поведение наблюдали в течение 1 минуты соответственно через 20, 30 и 40 минут после инъекции апоморфина.
Стереотипное поведение каждого животного оценивали в соответствии с приведенным ниже состоянием и суммировали очки трех моментов времени и оценивали противоапоморфный эффект. В каждой группе использовали шесть исследуемых животных.
0: Внешний вид животного такой же, как при введении физиологического раствора;
1: Прерывистое шумное дыхание (сопение), постоянная поисковая активность;
2: Постоянное шумное дыхание, периодическая поисковая активность;
3: Постоянное шумное дыхание, чередующееся кусание, грызение или лизание. Очень короткие периоды локомоторной активности;
4: Постоянное кусание, грызение или лизание; активность поиска отсутствует.
Для всех статистических обработок использовалась неклиническая статистическая система анализа. При величине вероятности ниже 0,05, принимали решение об отсутствии значительной разницы. Различие баллов в группе, которой вводили растворитель, и каждой группе, которой вводили тестируемое соединение, анализировали, используя критерии ранговых сумм Вилкоксона или тест Стила. Кроме того, для подсчета дозы с 50%-ной эффективностью, использовали линейный регрессивный анализ (доверительный интервал 95%).
2
Так как тестируемые соединения демонстрировали ингибиторный эффект на стереотипное поведение, вызванное апоморфином, было подтверждено, что тестируемые соединения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора D.
Фармакологический тест 4
Ингибиторный эффект у крыс с судорожными движениями головы, вызванными (±)D-2,5-диметокси-4-иодамфетамином (DOI)
В качестве экспериментальных животных использовали крыс Wistar (самцы, возраст шесть-семь недель, Japan SLC, Inc.). Тестируемое соединение суспендировали в 5% гуммиарабик/(физиологический раствор или вода), используя агатовую ступку и, при необходимости, разбавляли в том же растворителе.
Экспериментальных животных лишали на ночь пищи за день до начала эксперимента. Через 1 час после перорального приема каждого тестируемого соединения (5 мл/кг) подкожно (1 мл/кг) вводили DOI (5,0 мг/кг). Подсчитывали количество судорожных движений головой в течение 10 минут сразу после инъекции DOI. В каждой группе использовали шесть экспериментальных животных.
Для всех статистических обработок использовалась неклиническая статистическая система анализа. При величине вероятности ниже 0,05, принимали решение об отсутствии значительной разницы. Различие числа судорожных движений головы в группе, которой вводили растворитель, и каждой группе, которой вводили тестируемое соединение, анализировали, используя t-тест или тест Дуннетта. Кроме того, для подсчета дозы с 50%-ной эффективностью, использовали линейный регрессивный анализ (доверительный интервал 95%).
2A
Так как тестируемые соединения демонстрировали ингибиторный эффект на судорожные движения головы, вызванные DOI, то было подтверждено, что тестируемые соединения обладают антагонистической активностью в отношении рецептора серотонина 5HT.
Фармакологический тест 5
Индукция каталепсии у крыс
В качестве экспериментальных животных использовали крыс Wistar (самцы, возраст шесть-семь недель, Japan SLC, Inc.). Тестируемое соединение суспендировали в 5% гуммиарабик/(физиологический раствор или вода), используя агатовую ступку и, при необходимости, разбавляли в том же растворителе.
Экспериментальных животных лишали на ночь пищи за день до наблюдения каталепсии и птоза, которое проводили через 1, 2, 4, 6 и 8 часов после перорального введения каждого тестируемого соединения (5 мл/кг). В каждой группе использовали шесть экспериментальных животных.
Одну переднюю лапу крысы помещали на край небольшой стальной рамки (ширина: 6,5 см, глубина: 4,0 см, высота: 7,2 см) (неестественная поза) и, если крыса оставалась в этой позе в течение более 30 секунд, то рассматривали этот случай как положительную каталепсию. Это наблюдение осуществляли три раза в каждый момент времени, и если был по крайней мере один положительный случай, то считали, что у крысы имеется каталепсия.
В результате каталептический эффект тестируемого соединения не был связан с ингибиторным эффектом на стереотипное поведение, вызванное апоморфином, следовательно, был сделан вывод о том, что предполагаемое экстрапирамидальное побочное действие должно быть незначительным.
Фармакологический тест 6
Измерение ингибиторного эффекта на обратный захват серотонина (5-HT) у тестируемого соединения с помощью синаптосом мозга крыс
Самцов крыс Wistar обезглавливали, сразу извлекали головной мозг и отделяли лобную долю, которую гомогенизировали в 0,32 М растворе сахарозы, количество которого в 20 раз превышало массу ткани, используя гомогенизатор типа Potter. Гомогенат центрифугировали при 4°C, 1000×g в течение 10 минут, полученный супернатант дополнительно центрифугировали при 4°C, 20000×g в течение 20 минут, и клеточный остаток суспендировали в инкубационном буфере (20 мМ буфер Hepes (pH 7,4), содержащем 10 мМ глюкозы, 145 мМ хлорида натрия, 4,5 мМ хлорида калия, 1,2 мМ хлорида магния, 1,5 мМ хлорида кальция) и использовали в виде сырой фракции синаптосом.
Обратный захват 5-HT осуществляли в объеме 200 мкл, используя 96-луночную плашку с круглодонными лунками и в реакции использовали инкубационный буфер, содержащий паргилин (конечная концентрация 10 мкМ) и аскорбат натрия (конечная концентрация 0,2 мг/мл).
К каждой лунке добавляли инкубационный буфер (общий подсчет), немеченый 5-HT (конечная концентрация 10 мкМ, неспецифический подсчет) и разбавленное тестируемое соединение (конечная концентрация 300 нМ). Добавляли одну десятую от общего объема синаптосомальной фракции и после преинкубирования при 37°C в течение 10 минут добавляли 5-HT раствор, меченный тритием (конечная концентрация 8 нM), и реакцию обратного захвата начинали при 37°C. Время обратного захвата составляло 10 минут, и реакцию останавливали вакуумной фильтрацией через 96-луночный стекловолоконный фильтр с бумажным слоем, и затем фильтровальную бумагу промывали холодным физиологическим раствором, достаточно хорошо сушили и к фильтру добавляли Microscint0 (Perkin-Elmer) и измеряли оставшуюся на фильтре радиоактивность.
Ингибиторную активность обратного захвата серотонина (%) рассчитывали по радиоактивности всего подсчета как 100%, неспецифического подсчета как 0% и подсчета с тестируемым соединением.
% ингибирования 5-HT(%) = 100 -[(подсчет, полученный с тестируемым соединением - неспецифический подсчет (0% захвата))/(общий подсчет (100% захват) - неспецифический подсчет (0% захвата))] × 100
Результаты представлены в следующей таблице 24.
Таблица 24
Тестируемое соединение
Ингибиторное отношение обратного захвата серотонина (%) 300 нМ
Соединение примера 1
92,4
Соединение примера 2
78,8
Соединение примера 3
84,3
Соединение примера 4
91,0
Соединение примера 5
89,1
Соединение примера 6
91,3
Соединение примера 7
91,0
Соединение примера 8
95,0
Соединение примера 9
97,3
Соединение примера 10
92,6
Соединение примера 11
92,5
Соединение примера 13
77,0
Соединение примера 14
85,2
Соединение примера 15
87,2
Соединение примера 16
86,7
Соединение примера 17
86,3
Соединение примера 18
91,1
Соединение примера 19
86,3
Соединение примера 20
92,8
Соединение примера 21
81,4
Соединение примера 22
90,8
Соединение примера 23
95,5
Соединение примера 24
97,5
Соединение примера 25
91,9
Соединение примера 26
92,0
Соединение примера 27
94,0
Соединение примера 28
95,3
Соединение примера 30
95,8
Соединение примера 31
96,3
Соединение примера 32
96,9
Соединение примера 33
94,3
Соединение примера 34
94,2
Соединение примера 35
93,4
Соединение примера 36
97,4
Соединение примера 37
97,7
Соединение примера 38
96,7
Соединение примера 39
99,2
Соединение примера 40
91,6
Соединение примера 41
95,1
Соединение примера 64
73,0
Соединение примера 65
72,9
Соединение примера 66
74,1
Соединение примера 67
93,9
Соединение примера 63
95,7
Соединение примера 69
96,3
Примеры получения
100 г соединения по настоящему изобретению, 40 г Авицеля (товарный знак компании Asahi Chemical Industry Co., Ltd.), 30 г кукурузного крахмала и 2 г стеарата магния смешивали и шлифовали и таблетировали с помощью пестика в гликокаликс R10 мм.
Полученную таблетку покрывали пленкой, используя готовый агент для нанесения пленки 10 г TC-5 (товарный знак, продукт Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., гидроксипропилметилцеллюлоза), 3 г полиэтиленгликоль 6000, 40 г касторового масла и подходящее количество этанола с получением таблетки с пленочным покрытием вышеуказанной композиции.