КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ РОСТА ВОЛОС, СОДЕРЖАЩАЯ МИНОКСИДИЛ
HAIR GROWTH COMPOSITION CONTAINING MINOXIDIL

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СМЕЖНЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает преимущество предварительной заявки на патент США 62/019,163, поданной 30 июня 2014 г., и предварительной заявки на патент США 62/019,151, поданной 30 июня 2014 г., и предварительной заявки на патент США 62/019,141, поданной 30 июня 2014 г., и предварительной заявки на патент США 62/019,176, поданной 30 июня 2014 г., и предварительной заявки на патент США 62/019,169, поданной 30 июня 2014 г., полное содержание которых включено в настоящий документ путем ссылки, как если бы они были полностью изложены в настоящем документе, в той степени, в которой они не противоречат настоящей заявке.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
8
24
Настоящее изобретение относится к композициям и способам замедления выпадения волос или содействия росту волос, содержащим активное вещество для роста волос и C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Различные формы алопеции, или выпадения волос, представляют собой непрекращающуюся проблему как для людей, так и для животных. От алопеции страдают как мужчины, так и женщины и дети; причиной алопеции может быть один фактор или комбинация факторов, включая генетические факторы, гормональные факторы, хирургические операции, травму, химиотерапию, старение, побочные эффекты определенных лекарственных средств и стресс. На протяжении все истории распространенность алопеции служит стимулом к непрекращающимся попыткам поиска композиций, способствующих росту волос и предотвращающих их выпадение.
Был предложен ряд «натуральных» средств от алопеции, изготовленных исключительно на основе растительных экстрактов. Однако клиническое применение показало, что такие композиции почти не оказывают эффекта.
Соответственно, одним из аспектов настоящего изобретения является обеспечение способа снижения выпадения волос и содействия росту волос и/или обеспечение более плотного, густого или пышного волосяного покрова.
8
24
Другой аспект настоящего описания относится к способам применения композиций, включающих, по меньшей мере, один стимулятор роста волос и, по меньшей мере, один C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты.
Другой аспект настоящего описания относится к применению композиций, описанных в настоящем документе, для ускорения наступления анагенной фазы в цикле роста волос у млекопитающих.
Следующий дополнительный аспект настоящего описания относится к применению композиций, описанных в настоящем документе, для повышения скорости появления терминальных волос на коже млекопитающего.
Другой аспект настоящего изобретения заключается в обеспечении способа уменьшения или предотвращения истончения волос и выпадения волос.
Прочие аспекты и преимущества настоящего изобретения будут понятны специалистам в данной области из последующего подробного описания, в котором показаны и описаны только предпочтительные варианты осуществления, чтобы проиллюстрировать лучший способ. Следует понимать, что описанное изобретение может иметь другие и отличающиеся варианты осуществления, и несколько его деталей могут быть модифицированы по разным очевидным причинам без отклонения от сущности изобретения. Соответственно, настоящее описание следует рассматривать как иллюстрирующее изобретение и ни в коей мере не ограничивающее его.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На Фиг. 1 представлено изображение микроскопического поля зрения, полученного с использованием микроскопа Olympus BX51, как описано ниже.
На Фиг. 2 представлено изображение, полученное с помощью СЭМ (сканирующей электронной микроскопии) методом замораживания-скалывания, для частичного поперечного сечения одной из жидких везикул, содержащихся в композиции по примеру 1 (приведен ниже).
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:
a. одну или более многослойных везикул, причем везикулы содержат:
i. соединение для роста волос, представленное формулой I или II:
1
3
4
3
4
3
4
2
и их смеси, где R представляет собой функциональную группу, которую выбирают из группы, состоящей из функциональных групп с формулой -N(R)(R). Каждую из R и R по отдельности выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего аралкила и низшего циклоалкила, а взятые вместе группы R и R могут быть гетероциклической функциональной группой, которую выбирают из группы, состоящей из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидина, гексагидроазепинила, гептаметиленимина, октаметиленимина, морфолина и 4-низшего алкилпиперазинила, при этом каждая из указанных гетероциклических функциональных групп имеет 0-3 заместителя в виде низшей алкильной, гидроксильной или алкоксильной группы у атомов углерода, и где R выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкоксиалкила, низшего циклоалкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алкарила, низшего алкаралкила, низшего алкоксиаралкила и низшего галогензамещенного алкила, а также их фармацевтически приемлемых солей, полученных присоединением кислоты; и
8
24
8
24
8
24
ii. C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты, где, необязательно, указанный C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты представляет собой сложный эфир цетилового спирта или где, необязательно, указанный C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты представляет собой сложный эфир молочной кислоты;
и
b. фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения, содержащий один или более солюбилизаторов, одну или более солюбилизирующих кислот или их смеси.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:
a. соединение для роста волос, представленное формулой I или II:
1
3
4
3
4
3
4
2
и их смеси, где R представляет собой функциональную группу, которую выбирают из группы, состоящей из функциональных групп с формулой -N(R)(R). Каждую из R и R по отдельности выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего аралкила и низшего циклоалкила, а взятые вместе группы R и R могут быть гетероциклической функциональной группой, которую выбирают из группы, состоящей из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидина, гексагидроазепинила, гептаметиленимина, октаметиленимина, морфолина и 4-низшего алкилпиперазинила, при этом каждая из указанных гетероциклических функциональных групп имеет 0-3 заместителя в виде низшей алкильной, гидроксильной или алкоксильной группы у атомов углерода, и где R выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкоксиалкила, низшего циклоалкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алкарила, низшего алкаралкила, низшего алкоксиаралкила и низшего галогензамещенного алкила, а также их фармацевтически приемлемых солей, полученных присоединением кислоты;
8
24
b. C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты; и
с. фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения, содержащий один или более солюбилизаторов, одну или более солюбилизирующих кислот или их смеси,
причем композиция содержит многослойные везикулы.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:
a. миноксидил;
b. цетиллактат, миристиллактат или их смеси;
c. стеарет-10;
d. модифицирующий вязкость агент, который выбирают из группы, состоящей из:
i) полимерной четвертичной соли аммония, которую выбирают из группы, состоящей из поликватерния-37, поликватерния-7, поликватерния-10, поликватерния-11, поликватерния-86 или их смесей;
ii) полисахаридов или производных полисахаридов и, в частности, целлюлоз и их производных, таких как полимеры гидроксиалкилцеллюлозы и полимеры алкилгидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, цетилгидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза, производные гидроксиметилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксибутилметилцеллюлоза; кватернизованные целлюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы; природных или синтетических камедей и их производных, и, в частности, ксантановой камеди, гуаровой камеди и хлорида гуаргидрооксипропилтримониума; крахмала и производных крахмала;
iii) гомополимеров и сополимеров карбоксиметиловых мономеров и, в частности, гомополимеров и сополимеров (мет)акриловой кислоты, таких как: полиакриловая кислота, сополимеры акриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры акриловой кислоты/полиаллилсахарозы; и
iv) полоксамеров, таких как полоксамер 407, полоксамер 338, или их смесей.
Необязательно, модифицирующий вязкость агент выбирают из поликватерния 37, карбоксиметилцеллюлозы, полоксамера 407 или смесей;
и
e. фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения, содержащий:
i. этанол;
ii. молочную кислоту;
iii. пентиленгликоль; и
iv. глицерин;
причем композиция содержит многослойные везикулы.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим жидкие везикулы, суспендированные внутри фармацевтически приемлемого жидкого носителя, причем:
жидкие везикулы содержат:
i. миноксидил или его фармацевтически приемлемую соль; и
8
24
ii. C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты;
и
фармацевтически приемлемый жидкий носитель, который содержит один или более солюбилизаторов, одну или более солюбилизирующих кислот или их смесь.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:
a. миноксидил или его фармацевтически приемлемую соль;
8
24
b. C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты; и
c. фармацевтически приемлемый жидкий носитель, содержащий один или более солюбилизаторов, одну или более солюбилизирующих кислот или их смесь,
причем композиция содержит жидкие везикулы.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:
a. миноксидил;
b. цетиллактат, миристиллактат или их смеси;
c. стеарет-10;
d. модифицирующий вязкость агент, который выбирают из группы, состоящей из:
(i) полимерной четвертичной соли аммония, которую выбирают из группы, состоящей из поликватерния-37, поликватерния-7, поликватерния-10, поликватерния-11, поликватерния-86 или их смесей;
(ii) полисахаридов или производных полисахаридов и, в частности, целлюлоз и их производных, таких как полимеры гидроксиалкилцеллюлозы и полимеры алкилгидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, цетилгидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза, производные гидроксиметилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксибутилметилцеллюлоза; кватернизованные целлюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы; природных или синтетических камедей и их производных, и, в частности, ксантановой камеди, гуаровой камеди и хлорида гуаргидрооксипропилтримониума; крахмала и производных крахмала;
(iii) гомополимеров и сополимеров карбоксиметиловых мономеров и, в частности, гомополимеров и сополимеров (мет)акриловой кислоты, таких как: полиакриловая кислота, сополимеры акриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры акриловой кислоты/полиаллилсахарозы; и
(iv) полоксамеров, таких как полоксамер 407, полоксамер 338, или их смесей.
Необязательно, модифицирующий вязкость агент выбирают из поликватерния 37, карбоксиметилцеллюлозы, полоксамера 407 или смесей;
и
e. фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения, содержащий:
i. этанол;
ii. молочную кислоту;
iii. пентиленгликоль; и
iv. глицерин;
причем композиция содержит жидкие везикулы.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу стимуляции роста волос у субъекта, требующего такого лечения, включающему местное нанесение любой из вышеописанных композиций субъекту на область, где желателен рост волос.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Композиции настоящего изобретения могут содержать, состоять из или по существу состоять из существенных элементов, этапов и ограничений изобретения, описанных в настоящем документе, а также любых дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов или ограничений, описанных в настоящем документе.
При использовании в настоящем документе термин «содержащий» (и все его грамматические разновидности) используется во включающем смысле в значении «имеющий» или «включающий в себя», а не в исключающем смысле в значении «состоящий только из». При использовании в настоящем документе формы единственного числа считаются охватывающими как множественное, так и единственное число.
Все документы, полностью включенные в настоящий документ путем ссылки, включены только в той степени, в которой они не противоречат настоящему описанию.
Все процентные доли, части и соотношения основаны на общей массе композиции настоящего изобретения, если не указано иное. Все такие массы, относящиеся к перечисленным ингредиентам, основаны на концентрации активного вещества и, таким образом, не включают носители или побочные продукты, которые могут быть включены в состав коммерчески доступных материалов, если не указано иное.
Термины «выращивание» или «рост», используемые в настоящем документе по отношению к волосам, означают стимуляцию или возобновление роста волос. Соответственно, термины «рост» или «возобновление роста» используются как взаимозаменяемые по отношению к стимуляции роста волос или по отношению к активным веществам для роста волос.
Термин «безопасное и эффективное количество», используемый в настоящем документе, означает количество соединения или композиции, например, активного вещества для местного или системного применения, достаточное для достижения значительного положительного эффекта, например стимуляции роста волос, но достаточно низкое, позволяющее избежать серьезных побочных эффектов, т. е. обеспечить разумное соотношение риск/польза в пределах здравого суждения специалиста в данной области.
При использовании в настоящем документе термин «визуальный осмотр» означает, что человек-наблюдатель может зрительно распознать наличие волос или роста волос невооруженным глазом (за исключением стандартных корригирующих линз, выполненных с возможностью компенсации близорукости, дальнозоркости или астигматизма, либо другой коррекции зрения) при освещении, по меньшей мере, равном освещению, которое создает стандартная лампа накаливания белого света мощностью 75 ватт на расстоянии около 0,25 метра.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение, описанное в настоящем документе, может быть реализовано при отсутствии любого соединения или элемента (или группы соединений или элементов), которые конкретно не описаны в настоящем документе.
8
24
Композиция настоящего изобретения используется для стимуляции роста волос. Композиция содержит активное вещество для роста волос и C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты.
Композиция настоящего изобретения также используется для предотвращения выпадения волос и истончения волос.
Композиция для роста волос
Композиции настоящего изобретения дополнительно содержит, по меньшей мере, соединение для роста волос, представленное формулой I или II:
и их смесями.
1
3
4
3
4
3
4
2
R представляет собой функциональную группу, которую выбирают из группы, состоящей из функциональных групп с формулой -N(R)(R). Каждую из R и R по отдельности выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего аралкила и низшего циклоалкила, а взятые вместе группы R и R могут быть гетероциклической функциональной группой, которую выбирают из группы, состоящей из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пиперидина, гексагидроазепинила, гептаметиленимина, октаметиленимина, морфолина и 4-низшего алкилпиперазинила, при этом каждая из указанных гетероциклических функциональных групп имеет 0-3 заместителя в виде низшей алкильной, гидроксильной или алкоксильной группы у атомов углерода, и где R выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкоксиалкила, низшего циклоалкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алкарила, низшего алкаралкила, низшего алкоксиаралкила и низшего галогензамещенного алкила, а также их фармацевтически приемлемых солей, полученных присоединением кислоты (таких как их сульфатные соли).
Количество соединения вышеуказанных формул I и/или II представляет собой безопасное и эффективное количество, стимулирующее рост волос. В определенных вариантах осуществления соединения формул I и/или II присутствуют в концентрации от 0,1% (или около 0,1%) до 15% (или около 20,0%) препарата, или, необязательно, от 0,5% (или около 0,5%) до 10% (или около 10%), или, необязательно, от 0,5% (или около 0,5%) до 5% (или около 5%) по массе композиции.
Ниже перечислены определения различных терминов, используемых для описания соединений формул I и/или II.
Термин «низший алкил» относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, обычно содержащим от 1 до 6 атомов углерода или, типичнее, от 1 до 3 атомов углерода.
Примеры приемлемых низших алкильных групп включают метил, этил и пропил. Примеры разветвленных алкильных групп включают изопропил и трет-бутил. К примерам приемлемых алкоксильных групп относятся метокси, этокси и пропокси.
Группы «низшего циклоалкила» обычно содержат 3-6 атомов углерода и включают циклоропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Группы «низшего алкенила» обычно содержат 2-6 атомов углерода и включают этенил, пропенил и бутенил. Группы «низшего циклоалкенила» обычно содержат 3-6 атомов углерода и включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Термин «низший арил» относится к моноциклическим или содержащим множество колец ароматическим углеводородным группам, которые обычно содержат от 6 до 14 атомов углерода в части кольца, таким как фенил, 2-нафтил, 1-нафтил, 4-бифенил, 3-бифенил 2-бифенил и дифенил.
К примерам галогенов относятся Cl, F, Br и I.
C
-C
спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты
8
24
8
24
10
22
10
18
8
24
8
24
10
18
12
18
6
5
8
24
12
18
8
24
8
24
8
24
Композиции настоящего изобретения также включают C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты, необязательно C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты или, необязательно, C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты. Ниже представлены не имеющие ограничительного характера примеры C-C спиртового сложного эфира карбоновых кислот: C-C, (необязательно C-C) алкиллактаты, такие как C-C алкиллактаты, цетиллактат, миристиллактат, глицерилстеаратлактат и т. п.; жидкие жирные спирты (например, олеиловый спирт), ароматические спирты, такие как фениловые спирты с химическими структурами CH-R(OH), где R представляет собой алифатический радикал, такой как бензиловый спирт и фенетиловый спирт; ароматические простые эфиры гликолей, такие как фениловый простой эфир этиленгликоля, простые эфиры гликолей на основе оксида пропилена или бутилена, такие как метиловый простой эфир пропиленгликоля и соединения, описанные в патенте США № 5,133,967, который полностью включен в настоящий документ путем ссылки. В определенных вариантах осуществления C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты настоящего изобретения выбирают из группы, состоящей из C-C алкиллактатов. В определенных вариантах осуществления C-C спирт представляет собой миристиловый спирт или цетиловый спирт. В определенных вариантах осуществления карбоновая кислота представляет собой молочную кислоту. В определенных вариантах осуществления C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты настоящего изобретения выбирают из группы, состоящей из миристиллактата, цетиллактата и их смесей. В определенных вариантах осуществления C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты представляет собой цетиллактат.
8
24
В определенных вариантах осуществления C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты присутствует в композиции в количестве от 0,5% (или около 0,5%) до 5% (или около 5%), необязательно, от 1,0% (или около 1,0%) до 4% (или около 4%), или, необязательно, от 1,5% (или около 1,5%) до 3% (или около 3%) по массе композиции.
8
24
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соотношение активного вещества для роста волос к C-C спиртовому сложному эфиру карбоновой кислоты составляет от 10: 1 (или около 10: 1) до 1: 1 (или около 1: 1), необязательно, от 5: 1 (или около 5: 1) до 1: 1 (или около 1: 1), необязательно, от 3: 1 (или около 3: 1) до 1: 1 (или около 1: 1), или, необязательно, 2: 1 (или около 2: 1).
Фармацевтически приемлемые носители для местного нанесения
Композиции для местного нанесения, используемые в этом изобретении, содержат составы, приемлемые для местного нанесения на кожу и волосистую часть головы. Термин «местное нанесение» в настоящем документе относится к применению композиции в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и ее нанесение в соответствии со способом настоящего изобретения на участок выпадения волос, замедленного роста волос или облысения с целью локального воздействия. Соответственно, такие композиции для местного нанесения, используемые в способах настоящего изобретения, включают фармацевтически приемлемые формы, в которых соединение наносится наружно и непосредственно контактирует с поверхностью кожи, подлежащей лечению.
8
24
Композиции настоящего изобретения содержат C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты и соединение для роста волос в фармацевтически приемлемом носителе для местного нанесения. Фраза «фармацевтически приемлемый», используемая в настоящем документе, обозначает совместимость с активным веществом, рассматриваемым в настоящем документе, включая активные вещества для роста волос. Фармацевтически приемлемые носители для местного нанесения являются также совместимыми с кожей, кожным покровом волосистой части головы и любыми кератиновыми субстратами.
8
24
8
24
Соответственно, фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения составлен таким образом, что при смешивании с C-C спиртовым сложным эфиром карбоновой кислоты объединенная смесь является многофазной смесью, причем C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты формирует одну фазу, а фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения формирует отдельную фазу. В определенных вариантах осуществления многофазная смесь является двухфазной смесью.
1
3
В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения настоящего изобретения включает один или более солюбилизаторов для соединения для роста волос. Приемлемые солюбилизаторы включают, без ограничений, одноатомные или многоатомные простые спирты, включая, без ограничений, воду, C-C спирты (такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол), н-бутанол, такой как 1-бутанол, н-гексанол, 2-этил-1-гексанол, многоатомные спирты (такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, полипропиленгликоль [например, полиэтиленгликоль 200 (ПЭГ 200), полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400)], пентиленгликоль, изомеры бутандиола, 1,5-пентандиол, 1,2,6-тригидроксигексан, 1,2-этил-1,3-гександиол, 1,7-гепатандиол или глицерин); неполные простые эфиры многоатомных спиртов, такие как, например, 1-метокси-2-пропанол, 3-этил-3-гидроксиметилоксетан, тетрагидрофурфуриловый спирт, монометиловый простой эфир этиленгликоля, моноэтиловый простой эфир этиленгликоля, монобутиловый простой эфир этиленгликоля, монометиловый простой эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля, монобутиловый простой эфир диэтиленгликоля, диэтиленгликоль или дипропиленгликоль; солюбилизаторы, такие как ксилол, хлорбензол, этилацетат, бутилацетат, диметиловый простой эфир диэтиленгликоля, диметиловый простой эфир дипропиленгликоля, монометиловый или моноэтиловый простой эфир этиленгликоля и уксусной кислоты, этиловый и бутиловый простой эфир диэтиленгликоля и уксусной кислоты, монометиловый простой эфир пропиленгликоля и уксусной кислоты, 1-метоксипропил-2-ацетат, 3-метокси-н-бутилацетат, диацетат пропиленгликоля, N-метилпирролидон и N-метилкапролактам, диметилсульфоксид (ДМСО), сукцинат токоферилполиэтиленгликоля (ТПГС), диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМАА), каприл-капроил макроголь 8-глицерид (Labrasol) или смеси любых из вышеупомянутых солюбилизаторов.
1
3
В определенных вариантах осуществления солюбилизатор настоящего изобретения выбирают из одного или более C-C спиртов, таких как этанол, н-пропанол, изопропанол; одного или более многоатомных спиртов, таких как пропиленгликоль, полипропиленгликоль, пентиленгликоль, глицерин; этилацетат и их смеси. В определенных вариантах осуществления солюбилизатор настоящего изобретения содержит этанол, изопропанол, пентиленгликоль, пропиленгликоль, этилацетат, полиэтиленгликоль и их смеси.
В определенных вариантах осуществления один или более солюбилизаторов присутствуют в композиции в количестве от около 0,1% до около 60%, необязательно, от около 0,1% до около 50% или, необязательно, от около 0,1% до около 40% масс. от общей массы композиции.
1
3
В определенных вариантах осуществления один или более спиртов C-C присутствуют в композиции в количестве от около 0,1% до около 60%, необязательно, от около 1% до около 30% или, необязательно, от около 10% до около 25% масс. от общей массы композиции.
В определенных вариантах осуществления один или более многоатомных спиртов присутствуют в композиции в количестве от около 0,1% до около 60%, необязательно, от около 1% до около 30% или, необязательно, от около 5% до около 25% масс. от общей массы композиции.
В определенных вариантах осуществления соединения для роста волос растворены в одной или более солюбилизирующих кислот или содержат их в качестве вспомогательных компонентов. Примеры приемлемых солюбилизирующих кислот включают, без ограничений, неорганические кислоты, такие как фосфорная кислота; или органические кислоты, лимонную кислоту, серную кислоту, соляную кислоту, молочную кислоту, альфакетокислоты, янтарную кислоту, метилянтарную кислоту, гликолевую кислоту, дигликолевую кислоту, глутаровую (т. е. пентандиоевую) кислоту, 3,5,5-триметилпентандиоевую кислоту, гександиоевую кислоту, 3,5,5-триметилгександиоевую кислоту, 2,4,4-триметилгександиоевую кислоту, декандиоевую кислоту, ундекандиоевую кислоту, додекандиоевую кислоту, 1,4-циклогександикарбоновую кислоту, циклогексан-1,4-диуксусную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, малеиновую кислоту, цитраконовую кислоту, итаконовую кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, терефталевую кислоту, фталевую кислоту и изофталевую кислоту, оксиянтарную кислоту, малоновую кислоту, адипиновую кислоту, себациновую кислоту и винную кислоту, изолимонную кислоту, аконитовую кислоту, тримезиновую кислоту, пропан-1,2,3-трикарбоновую кислоту (также известную как трикарбаллиловая кислота или карбаллиловая кислота), их соли и их смеси. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующую кислоту выбирают из молочной кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, их солей и их смесей.
Например, композиции настоящего описания могут необязательно включать солюбилизирующую кислоту для роста волос, как описано в патенте США № 5,652,274, полностью включенном в настоящий документ путем ссылки.
Молочную кислоту или лактат, если используется, можно выбирать из группы, состоящей из молочной кислоты, солей молочной кислоты, пролекарств молочной кислоты и их смесей. Соли молочной кислоты могут включать, без ограничений, соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов. В определенных вариантах осуществления лактат выбирают из группы, состоящей из молочной кислоты, лактата лития, лактата натрия, лактата калия, лактата магния, лактата кальция, лактата цинка, лактата марганца и т. п. и их смесей. В других вариантах осуществления лактат выбирают из группы, состоящей из молочной кислоты, лактата лития, лактата натрия, лактата калия, лактата магния, лактата кальция, лактата цинка, лактата марганца и их смесей. Еще в дополнительных вариантах осуществления лактат представляет собой молочную кислоту. Дополнительно или альтернативно в качестве вспомогательного кислотного компонента может применяться альфакетокислота. В определенных вариантах осуществления альфа-кетокислота представляет собой пировиноградную кислоту, которую выбирают из группы, состоящей из пировиноградной кислоты, пирувата лития, пирувата натрия, пирувата калия, пирувата магния, пирувата кальция, пирувата цинка, пирувата марганца, метилпирувата, их солей, их пролекарств и их смесей.
При наличии в композициях настоящего изобретения одна или более солюбилизирующих кислот присутствуют в количестве, приемлемом для растворения соединения для роста волос. В определенных вариантах осуществления одна или более солюбилизирующих кислот присутствуют в композиции в количестве от около 0,1% до около 10%, необязательно, от около 0,5% до около 7,5% или, необязательно, от около 1,0% до около 5,0% масс. композиции.
В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения настоящего изобретения включает один или более эмульгаторов. Эмульгаторы могут быть неионными, анионными, катионными и/или полимерными. Примеры приемлемых эмульгаторов включают, без ограничений, такие эмульгаторы, которые считаются таковыми в области средств личной гигиены и косметических составов, например катионные эмульгаторы, такие как хлорид дистеарилдимония, неионные эмульгаторы, такие как стеарет-2, стеарет-21, глицерилстеарат, глицериллаурат, лецитин, гликольстеарат, гликольстеарат SE, гликольдистеарат, сложные эфиры сорбитана, такие как сорбитантриолеат, сорбитанолеат, сорбитанстеарат, цетет-2, диполигидроксистеарат ПЭГ-30, дилаурат ПЭГ-4, лаурет-4, глицерилкокоат ПЭГ-7, полисорбат 85, стеарат ПЭГ-100, лаурат ПЭГ-8, олеат ПЭГ-8, полисорбат 60, полисорбат 80, цетеарил глюкозид, олет-20, цетет-20, гидрогенизированное касторовое масло ПЭГ-25, стеарамид МЕА, стеариловый спирт, цетиловый спирт; анионные эмульгаторы, такие как цетилфосфат калия; полимерные эмульгаторы, такие как сополимеры акрилоилдиметиллаурата/ВП и т. п. и смеси любых из вышеуказанных эмульгаторов.
В определенных вариантах осуществления эмульгатор настоящего изобретения выбирают из группы, состоящей из стеарет-2, глицерилстеарата, полисорбата 60, полисорбата 80, стеарилового спирта, цетилового спирта и их смесей. В определенных вариантах осуществления эмульгатор настоящего изобретения представляет собой стеарет-2, полисорбат 60 и их смеси.
В определенных вариантах осуществления один или более эмульгаторов присутствуют в композиции в количестве от около 0,1% до около 15%, необязательно, от около 0,1% до около 10% или, необязательно, от около 0,1% до около 5% масс. от общей массы композиции.
В определенных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения может быть в любой форме продукта, включая мази, пасты, гели, желе, сыворотки, аэрозольные и неаэрозольные спреи, пены, кремы, лосьоны, растворы, тоники, суспензии, не требующие смывания кондиционеры и т. п. Термин «мазь» относится к составам (включая кремы), имеющим маслянистую, всасывающуюся, водорастворимую и эмульсионную основу, например, вазелину, ланолину, полиэтиленгликолям, а также их смесям. Более подробное обсуждение специфических носителей и дополнительных компонентов, используемых в композициях настоящего изобретения, можно найти в публикации патента США 2008/0145331 авторов Bruning et al., который полностью включен в настоящую заявку путем ссылки. В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемый носитель для местного нанесения составляет от около 50% до около 99,99% масс. композиции или, необязательно, от около 80% до около 95% масс. композиции.
В альтернативном варианте осуществления также можно использовать смываемые формы носителей, такие как шампуни, кремы-ополаскиватели, кондиционеры, очистители и очищающие лосьоны.
Везикулы
Композиции настоящего изобретения также содержат одну или более везикул. В определенных вариантах осуществления везикулы представляют собой жидкие везикулы. В определенных вариантах осуществления везикулы представляют собой нефосфолипидные везикулы. На Фиг. 1 представлено изображение микроскопического поля зрения, полученного с использованием микроскопа Olympus BX51 (как описано ниже) на котором показаны жидкие везикулы, содержащиеся в композиции по примеру 1 (ниже).
В определенных вариантах осуществления везикула имеет средний диаметр от около 0,05 мкм до около 20 мкм, необязательно, от около 0,1 мкм до около 15 мкм или, необязательно, от около 0,3 до около 10 мкм. Измерение среднего диаметра везикул настоящего изобретения более подробно описано ниже. В определенных вариантах осуществления везикулы являются многослойными (т. е. имеют, по меньшей мере, два слоя), причем слои имеют толщину слоя от около 0,01 мкм до около 2 мкм, предпочтительно от около 0,05 мкм до около 1 мкм.
Для определения среднего диаметра везикул в микроскопическом поле зрения, как показано на Фиг. 1, можно применять описанную ниже процедуру.
Для получения увеличенного поля зрения использовали просвечивающий микроскоп с традиционной технологией ПЗС-камеры (например, микроскоп Olympus BX51, увеличение 100 X) для захвата микроскопического изображения везикул. Выявляют везикулы в пределах увеличенного поля зрения микроскопа, и их соответствующие диаметры измеряют с помощью прилагаемого программного обеспечения микроскопа для анализа изображений (т. е. программного обеспечения для анализа изображений analySIS, Olympus Soft Imaging Solutions GmbH).
Полученные данные статистического анализа для увеличенного поля зрения, показанного на Фиг. 1, которое было получено с помощью вышеописанного программного обеспечения для анализа изображений, приведены в расположенной ниже таблице А. Было установлено, что средний диаметр везикул в увеличенном поле зрения, показанном на Фиг. 1, составил около 0,7 мкм ± 0,83 мкм.
Таблица A
<b>Параметр</b>
<b>Значение</b>
Количество (общее число везикул, обнаруженных в увеличенном поле зрения, показанном на Фиг. 1)
2918
Средний диаметр
0,70 мкм
Минимальный диаметр
0,13 мкм
Максимальный диаметр
10,81 мкм
Стандартное отклонение среднего диаметра
0,83 мкм
Везикула, показанная на Фиг. 1, имеет средний диаметр 0,7 мкм с минимальным диаметром 0,13 мкм и максимальным диаметром 10,8 мкм.
На Фиг. 2 показано изображение, полученное с помощью СЭМ (сканирующей электронной микроскопии) методом замораживания-скалывания для частичного поперечного сечения одной из жидких везикул, содержащихся в композиции по примеру 1 (приведен ниже).
На Фиг. 2 также показаны множественные слои жидкой везикулы с указанием толщины слоев а и b. По результатам измерений с
применением измерительной шкалы «2 мкм», показанной в нижней части Фиг. 2, толщина а слоя составляет около 0,4 мкм, а толщина b слоя составляет около 0,2 мкм.
8
24
C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты и/или соединение для роста волос могут присутствовать либо в везикуле, либо в фармацевтически приемлемом носителе для местного нанесения, или как в везикуле, так и в фармацевтически приемлемом носителе для местного нанесения.
Необязательные ингредиенты
Дополнительные активные вещества
В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения могут необязательно дополнительно включать активный агент, который выбирают из группы, состоящей из дополнительного активного вещества для роста волос, агентов против акне, антимикробных агентов, антигрибковых агентов, антибиотиков или антисептических агентов, антипсориазных агентов, антивирусных агентов, антисеборейных агентов, агентов
против перхоти, активных агентов для лечения фолликулярного кератоза, противовоспалительного агента, вазодилататоров, поглотителей УФ и антираковых агентов.
В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения включают дополнительные активные вещества для роста волос. В определенных вариантах осуществления могут использоваться дополнительные активные вещества для роста волос, выбранные из группы соединений, способных стимулировать рост волос и выпускающихся в виде лекарственных средств, например диазоксид, пинацидил, биматопрост, финастерид, ингибитор 5-альфа-редуктазы 2 типа и дутастерид, ингибитор 5-альфа-редуктазы 1 и 2 типа, а также флутамид, бикалутамид, производные прегнана, производные прогестерона, экспериментальные агенты, например FCE 28260 и т. п. Также может использоваться спиронолактон (антагонист рецептора альдостерона, также выпускаемый под названием альдактон) и другие мочегонные средства, поскольку они в некоторых случаях показаны для женщин. В качестве агентов для роста волос также используются азольные антигрибковые средства, как указано ниже. Примеры подходящих антигрибковых средств включают, без ограничений, миконазол, кетоконазол, эконазол, итраконазол, сертаконазол, флуконазол, вориконазол, клиохинол, бифоконазол, терконазол, бутоконазол, тиоконазол, оксиконазол, сульконазол, саперконазол, клотримазол, ундециленовую кислоту, галопрогин, бутенафин, тольнафтат, нистатин, циклопирокс оламин, тербинафин, аморолфин, нафтифин, элюбиол, гризеофульвин, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.
Также в определенных вариантах осуществления в качестве дополнительного активного вещества для роста волос используются растительные средства, которые могут иметь ингибиторное действие на 5-альфа-редуктазу, или активные вещества с ингибиторной активностью в отношении дигидротестостерона (ДГТ), или иным способом индуцирующие рост волос могут включать: пальму сереноа, β-ситостерол и Pygeum africanum. К прочим дополнительным активным веществам для роста волос, которые могут обладать таким действием, относятся бета-систерол, сепиконтрол и лакрица, гамма-линоленовая кислота и другие ненасыщенные жирные кислоты, цинк, медь и их соли, экстракт скумпии обыкновенной, катехин зеленого чая (-)-эпигаллокатехина галлат (ЭГКГ), другие полифенолы и т. п. Семя винограда, семя яблока, яблочный сок, ежевика, семя проса, экстракт морских растений, цистеин, экстракт туи восточной, экстракт горца многоцветкового, экстракт японской розы, экстракт Espinosilla, цветки гибискуса - китайской розы, экстракты муррайи Кенига, хинокитиола и ячменя могут также быть потенциальными дополнительными активными веществами для роста волос, хотя их не считают очень распространенными или достаточными для достижения удовлетворительных результатов роста волос.
Дополнительное активное вещество для роста волос может также включать агенты или натуральные экстракты, которые активируют или ингибируют путь Wnt или бета-катенина, такие как вальпроевая кислота (ВПК), соли лития, дигидрокверцетин-глюкозид (ДГКГ), эпигаллокатехин галлат-глюкозид, агенты или натуральные экстракты, которые могут усиливать рост волосяных фолликулов, такие как плацентарный фактор роста (PlGF), рефлекса (C. Reflexa) и т. п., эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста эпителия сосудов (VEGF), факторы роста фибробластов (FGF), такие как FGF-5 или FGF-9, ингибиторы BMP (костного морфогенетического белка), такие как 6-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин, дорзоморфин или их смеси. Также можно использовать ингибиторы TGF-β, такие как проантоцианидины, подобные процианидину В из флавоноидов.
2
Дополнительные активные вещества для роста волос могут также включать ингибиторы простагландина D, или агенты с антиандрогенными свойствами, кортексолон-17а-пропионат.
Другие дополнительные активные вещества для роста волос включают аналоги простагландина, подобные вспростолу или латанопросту, биматопросту, или их производные, экстракт рогов благородного оленя, адиантум венерин волос Adiantum capillus-veneris Linn. (A. capillus-veneris), гинзенозид F2 и их смеси.
Также можно использовать смеси любых из вышеописанных дополнительных активных веществ для роста волос.
Агент против акне представляет собой соединение, которые было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для местного лечения акне. Примеры приемлемых агентов против акне включают, без ограничений, салициловую кислоту, бензоилпероксид, серу, ретиноевую кислоту, фермент гриба candida bombicola/глюкоза/метилрапсидат, торфяную воду, резорцин, ил, торф, перметин, азелаиновую кислоту, клиндамицин, адапален, эритромицин, сульфацетамид натрия, миноциклин, тетрациклин, оксициклин, сульфацетамид натрия, дапсон, ретиноид, такой как изотретионин, третиноин, этинилэстрадиол, норгестимат, никотинамид, и их производные, и их комбинации.
Антимикробные агенты представляют собой соединения, который уничтожают микроорганизмы или предотвращают или подавляют их рост или размножение. Примеры приемлемых антимикробных агентов включают, без ограничений, этанол, пропанол, бетаины, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, лауриларгинат, sugarquat, хлорид метилбензетония, цетилпиридиния хлорид, 2,4,4',-трихлор-2-гидроксидифениловый простой эфир (триклозан), парахлорметаксиленол (PCMX), йодопропинилбутилкарбамат, диазолидинилмочевину, хлоргексидина диглюконат, хлоргексидина ацетат, хлоргексидина изетионат, хлоргексидина гидрохлорид, гексетидин, кватерний-15, триклокарбон, бигуанид полигексаметилена, цетил пиридиум хлорид, имидазолидинилмочевину, диазолидинилмочевину, 3-йод-2-пропинил-N-бутилкарбамат, 2-метил-4-изотиазолин-3-он, диметил-диметилгидантоин, (5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол, монолаурин глицерил лаурат, зеленый чай, фермент гриба candida bombicola/глюкоза/метилрапсидат, перекись водорода, фенол, полоксамер 188, ПВП-йод, тиомочевину, природные антимикробные агенты, такие как коричное масло, коричный альдегид, лемонграссовое масло, гвоздичное масло, экстракт пальмы сереноа, белое тимьяновое масло, красное тимьяновое масло, тимол, масло чайного дерева, экстракт коры сосны приморской, экстракт листьев розмарина, экстракт виноградных косточек и бетелевое масло, соединения, содержащие серебро, такие как нитрат серебра, лактат серебра, цитрат серебра и серебряный цеолит, эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, обладающий антимикробным действием, сложный эфир жирной кислоты и многоатомного спирта с их алкоксилированными производными и их комбинации.
Антимикробный агент включает противогрибковые агенты, такие как азол. Примеры включают, без ограничений, миконазол, кетоконазол, эконазол, итраконазол, сертаконазол, флуконазол, вориконазол, клиохинол, бифоконазол, терконазол, бутоконазол, тиоконазол, оксиконазол, сульконазол, саперконазол, клотримазол, ундециленовую кислоту, галопрогин, бутенафин, тольнафтат, нистатин, циклопирокс оламин, тербинафин, аморолфин, нафтифин, элюбиол, гризеофульвин, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.
Антимикробные агенты включают антибиотики или антисептики. Их примеры включают, без ограничений, мупироцин, неомицинсульфат, бацитрацин, полимиксин B, 1-офлоксацин, тетрациклины, такие как хлортетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина-10 гидрохлорид и тетракциклина гидрохлорид, клиндамицина фосфат, гентамицина сульфат, метронидазол, гексилрезорцин, метилбензетония хлорид, фенол, четвертичные соединения аммония, масло чайного дерева, а также их комбинации.
Примеры антипсориазных агентов включают, без ограничений, кортикостероиды (например, бетаметазона дипропионат, бетаметазона валерат, клобетазолпропионат, дифлоразона диацетат, галобетазола пропионат, триамцинонид, дексаметазон, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, галцинонид, триамцинолона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона венерат, гидрокортизона бутират, аклометазона дипропионат, флурандренолид, моментазона фуроат и метилпреднизолона ацетат), метотрексат, циклоспорин, кальципотриен, антралин, сланцевое масло, элюбиол, кетоконазол, деготь, салициловую кислоту, пиритион цинка, сульфид селена, гидрокортизон, серу, 2,2'-сульфандиилбис(4,6-дихлорфенол) (битионол), 6-гидрокси-1,3-бензоксатиол-2-он (тиоксолон), 2,7-диметилтиантрен (месульфен), ментол и прамоксина гидрохлорид и их комбинации.
Примеры противовирусных агентов включают, без ограничений, имиквимод, подофилокс, подофиллин, интерферон альфа, ацикловир, фамцикловир, валцикловир, ретикулос и цидофовир.
Антисеборейные или ингибирующие выделение кожного жира агенты, такие как элубиол.
Примеры агентов против перхоти включают, без ограничений, пиритион цинка, элюбиол, деготь, салициловую кислоту или сульфид селена, серу, кетоконазол, кортикостероиды, такие как ацетонид флуоцинолона, кофеин и их комбинации.
Активные агенты для лечения фолликулярного кератоза. Примеры активных агентов для лечения фолликулярного кератоза включают, помимо прочего, фторурацил, имиквимод, аминолевулиновую кислоту и их комбинации.
1
Примеры противовоспалительных агентов включают в себя, без ограничений, нестероидные и стероидные противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды, такие как гидрокортизон, гидрокситриамцинолон, альфа-метилдексаметазон, дексаметазона фосфат, беклометазона дипропионат, клобетазола валерат, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортикостерона ацетат, дексаметазон, дихлоризон, дифлоразона диацетат, дифлукортолона валерат, флуадренолон, флукларолонацетонид, флудрокортизон, флуметазонпивалат, флуозинолонацетонид, флуоцинонид, сложный бутиловый эфир флукортина, флукортолон, флупреднидена (флупреднилидена) ацетат, флурандренолон, галцинонид, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид, кортизон, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизон, дифлуорозона диацетат, флурадреналона ацетонид, медризон, амциафел, амцинафид, бетаметазон, хлопреднизон, хлорпреднизона ацетат, клокортелон, клесцинолон, дихлоризон, дифлупреднат, флукоронид, флунизолид, флуорометалон, флуперолон, флупреднизолон, гидрокортизона валерат, гидрокортизона циклопентилпропионат, гидрокортамат, мепреднизон, параметазон, преднизолон, преднизон, беклометазона дипропионат, бетаметазона дипропионат, триамцинолон и их комбинации. Примеры нестероидных противовоспалительных агентов включают, без ограничений, ингибиторы ЦОГ, ингибиторы ЛОГ и ингибиторы киназы p38, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, и ингибиторы синтеза цитокина. Другие натуральные противовоспалительные средства включают, без ограничений, экстракты пиретрума девичьего, босвеллии, алоэ вера, ромашки, лаванды, сои или овса, бетаглюкан и тотарол. Другие активные агенты включают, без ограничений, агенты, улучшающие заживление ран, такие как альгинат кальция, коллаген, рекомбинантный человеческий тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и другие факторы роста, кетансерин, илопрост, простагландин E и гиалуроновую кислоту (включая поперечно-сшитую гиалуроновую кислоту); агенты, уменьшающие образование рубцов, такие как маннозо-6-фосфат; анальгетики; агенты для санации ран, такие как папаин, и ферментативные агенты для санации ран; и анестетики, такие как лидокаин и бензокаин. В одном из вариантов осуществления композиция содержит одно или более из ментола, камфары, антигистаминного средства или местного анестетика, такого как тетракаин, лидокаин, прилокаин, бензокаин, бупивакаин, мепивакаин, дибукаин, этидокаин, бутакаин, циклометикаин, гексилкаин, пропаракаин и лопивакаин, капсаицин или овсяной муки.
Примеры вазодилататоров включают: метилникотинат, аргинин, гексилникотинат, папаверин, толазолин, ацетилхолин, нитропруссид натрия, нитроглицерин, адензозин или их комбинации.
Примеры приемлемых поглотителей УФ включают: бензофенон, борнелон, бутил ПАБК, хлорид хиннамидопропилтриметиламмония, дистирилбифенилдисульфонат динатрия, ПАБК, метоксициннамат калия и их смеси.
Примеры антираковых агентов включают: AG-490; алдеслейкин; алемтузумаб; алитретиноин; аллопуринол; алтретамин; амифостин; An-238; анастрозол; триоксид мышьяка; аспарагиназу; живую БЦЖ (бацилла Кальметта - Герена); бевазизумаб; бексаротен; блеомицин; бусульфан; калустерон; капецитабин; капецитабин; карбоплатин; кармустин; целекоксиб; цетуксимаб; хлорамбуцил; цисплатин; кладрибин; циклофосфамид; циклофосфамид; цитарабин; дактиномицин; дарбепоэтин альфа; дазатиниб; даунорубицин; даунорубицин; дауномицин; денилейкин дифтитокс; дексразоксан; доцетаксел; доксорубицин; дромостанолон пропионат; раствор Эллиота В; эндостатин; эпирубицин; эпоэтин альфа; эстрамустин; этопозид фосфат; этопозид, VP-16; экземестан; филграстим; флоксуридин; флударабин; фторурацил; FTI-2777; фулвестрант; гефитиниб; гемцитабин; гемцитабин; гемтузумаб озогамицин; GGTI-298; гозерелина ацетат; госсипол; гидроксимочевина; ибритумомаб; идарубицин; идарубицин; ифосфамид; иматиниба мезилат; интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2b; IL-2; IL-12; иринотекан; летрозол; лейковорин; левамизол; ломустин; меклоретамин; азотистый иприт; мегестрола ацетат; мелфалан, L-PAM; меркаптопурин, 6-MP; месну; метотрексат; метоксален; митомицин С; митотан; митоксантрон; нандролон фенпропионат; нофетумомаб; опрелвекин; оксалиплатин; паклитаксел; памидронат; пегадемазу; пегаспаргазу; пегфилграстим; пентостатин; пентостатин; пипоброман; пликамицин; митрамицин; порфимер натрий; PP2; прокарбазин; хинакрин; расбуриказу; RC3095; ритуксимаб; сарграмостим; стрептозоцин; тальк; тамоксифен; темозоломид; тенипозид, VM-26; тестолактон; тиогуанин, 6-TG; тиотепа; топотекан; торемифен; тозитумомаб; трастузумаб; третиноин, ATRA, UO126; урациловый иприт; валрубицин; винбластин; винкристин; винорелбин; вортманин и золедронат.
В определенных вариантах осуществления активное вещество представляет собой водорастворимое активное вещество. Приемлемые примеры включают, без ограничений, сульфированные молекулы, такие как, например, сульфат натрия, водорастворимые витамины (или их производные), такие как тиамин, рибофлавин (В2), никотиновая кислота, ниацин, биотин (B7), соль фолиевой кислоты (В9), кобаламин, пантенол, пантотеновая кислота, холин, аскорбиновая кислота; водорастворимые белки, такие как кератины, коллагены, эластины, белки зародыша пшеницы, пшеничные белки, соевые белки, протеаза, сывороточные белки, белки волос; водорастворимые пептиды и полипептиды, такие как аминокислоты, полученные в результате гидролиза белков, таких как описанные в заявке США 6,419,913, которая включена в настоящий документ путем ссылки; растительные экстракты, полученные в процессе водной экстракции, такие как экстракты пиретрума и соевые экстракты; растворимые в этаноле, такие активные вещества включают агенты для депиляции, такие как тиогликолят кальция, тиогликолят калия и анальгетики для наружного применения и местные анестетики, такие как бензокаин.
3
В определенных вариантах осуществления активное вещество является жирорастворимым. Приемлемые примеры включают, без ограничений, витамины и их производные, такие как витамин Е, витамин D, витамин А, ретинол, ретиноиды или мелатонин.
Кроме того, могут использоваться вышеописанные дополнительные активные вещества.
Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включают стабилизаторы цвета. Приемлемые стабилизаторы цвета включают, без ограничений, бутилированный гидрокситолуол или IRGANOX 1010, затрудненный фенол, доступный в продаже от компании Ciba-Geigy, г. Хоторн, штат Нью-Йорк, США. IRGANOX 1010 представляет собой тетракис[метилен(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамат)]метан. В определенных вариантах осуществления стабилизаторы цвета используют в количестве от около 0,05 до около 1,0% масс. в расчете на общую массу композиций настоящего изобретения.
Неионные липиды
В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения дополнительно включают неионный липид. Неионные липиды могут формировать микро- или нано-везикулы в эмульсии любого типа, такой как «масло в воде», «вода в масле», «масло в воде в силиконе».
В определенных вариантах осуществления неионные липиды включают неионный липид, такой как сложные моноэфиры глицерина, имеющие цепь жирной кислоты, содержащую от около 3 до около 50 атомов углерода и, необязательно, от около 10 до около 18 атомов углерода; сложные диэфиры глицерина, имеющие цепь жирной кислоты, содержащую от около 5 атомов углерода до около 25 атомов углерода и, необязательно, от около 10 атомов углерода до около 18 атомов углерода; алкоксилированные спирты; алкоксилированные алкилфенолы; алкоксилированные кислоты; алкоксилированные амиды; алкоксилированные производные сахаров; алкоксилированные производные натуральных масел или восков; блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена; полиоксиэтиленовый простой эфир жирных кислот, имеющий цепь жирной кислоты, содержащую от около 10 атомов углерода до около 18 атомов углерода; стероиды; сложные эфиры жирных кислот и спиртов, в которых жирная кислота имеет прямую или разветвленную цепь, содержащую от около 10 атомов углерода до около 20 атомов углерода, а спирт имеет прямую или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода; и их смеси, в которых, необязательно, алкоксилированные липиды представляют собой алкоксилированный этиленоксид или пропиленоксид или, необязательно, этиленоксид.
Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых сложных глицериловых моноэфиров включают, без ограничений, глицерилкапрат, глицерилкаприлат, глицерилкокоат, глицерилэрукат, глицерилгидроксистеарат, глицерилизостеарат, глицерилланолат, глицериллаурат, глицериллинолат, глицерилмиристат, глицерилолеат, глицерил-ПАБК, глицерилпальмитат, глицерилрицинолеат, глицерилстеарат, глицерилтиогликолят и их смеси, необязательно глицериллаурат и глицерилмиристат и их смеси.
Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых сложных глицериловых диэфиров включают, без ограничений, глицерилдилаурат, глицерилдиолеат, глицерилдимиристат, глицерилдистеарат, глицерилсесквиолеат, глицерилстеаратлактат и их смеси, необязательно глицерилдилаурат и глицерилдимиристат и их смеси.
Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых простых полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот включают, без ограничений, простой полиоксиэтиленцетиловый/стеариловый эфир, простой полиоксиэтиленхолестериновый эфир, полиоксиэтиленлаурат или -дилаурат, полиоксиэтиленстеарат или -дистеарат, простой полиоксиэтиленлауриловый или -стеариловый эфир и их смеси, где концевая группа полиоксиэтилена находится в диапазоне от около 2 до около 100 групп. В определенных вариантах осуществления простые полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот включают простой полиоксиэтиленстеариловый эфир, простой полиоксиэтиленмиристиловый эфир, простой полиоксиэтиленлауриловый эфир, имеющий от около 3 до около 10 оксиэтиленовых звеньев, и их смеси.
Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых стероидов включают, без ограничений, холестерин, бета-ситостерол, бисаболол и их смеси.
Не имеющие ограничительного характера примеры приемлемых сложных эфиров жирных кислот спиртов включают изопропилмиристат, алифатический изопропил-н-бутират, изопропил-н-гексаноат, изопропил-н-деканоат, изопропилпальмитат, октилдодецилмиристат, а также их смеси.
В определенных вариантах осуществления неионные липиды в композициях изобретения имеют структуру, показанную в формуле I ниже:
5
2
2
y
R-(OCHCH)-OH, Формула I
5
5
где R представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую от около 6 до около 22 атомов углерода, и y равен от около 4 до около 100 и предпочтительно от около 10 до около 100. Предпочтительный алкоксилированный спирт представляет собой соединение, где R представляет собой лауриловую группу и y имеет среднее значение 23, которое известно под названием «лаурет 23», зарегистрированное в Ассоциации производителей косметических препаратов, туалетных принадлежностей и ароматизирующих веществ (CTFA), и доступное в продаже от ICI Americas, Inc., г. Уилмингтон, штат Делавэр, США под торговым названием BRIJ 35.
В других вариантах осуществления алкоксилированный спирт представляет собой этоксилированное производное ланолинового спирта. Ланолиновый спирт представляет собой смесь органических спиртов, полученных посредством гидролиза ланолина. Примером этоксилированного производного ланолинового спирта является ланет-10, который представляет собой простой полиэтиленгликолевый эфир ланолинового спирта со средним значением этоксилирования 10.
В одном из вариантов осуществления алкоксилированный спирт представляет собой простой алкильный эфир полиоксипропилена и полиоксиэтилена, структура которого схематически показана в формуле II ниже:
,
где x: q составляет от около 2: 2 до около 38: 37. Иллюстративный представитель этого класса материалов представляет собой материал, известный под зарегистрированным в CTFA названием «ППГ-12-бутет-16», который соответствует вышеприведенной структуре II, где R представляет собой бутильную группу, х имеет среднее значение 12 и у имеет среднее значение 16. Данный материал доступен в продаже от Amerchol Corp., г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США под торговым названием UCON Fluid 50-HB-660.
Другой тип неионных липидов включает алкоксилированные алкилфенолы, которые по существу соответствуют структуре формулы III:
,
6
6
где R представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую от около 6 до около 22 атомов углерода, и z равен от около 7 до 120 и предпочтительно от около 10 до около 120. Особенно предпочтительным представителем этого класса материалов является соединение, в котором R представляет собой нонильную группу и z имеет среднее значение около 14. Этот материал известен под зарегистрированным в CTFA названием «ноноксинол-14» и доступен под торговым названием MAKON-14 от Stepan Company, г. Нортфильд, штат Иллинойс, США.
Еще один тип неионных липидов включает алкоксилированные кислоты, которые представляют собой сложные эфиры кислоты, чаще всего жирной кислоты, с полиалкиленгликолем. Иллюстративный материал этого класса имеет название CTFA «ПЭГ-8 лаурат» и следующую структуру, показанную формулой IV:
.
Другой тип неионных липидов включает алкоксилированные амиды, которые могут соответствовать одной или обеим структурам V или VI, приведенным ниже:
,
где n составляет от около 8 до около 100 и сумма m плюс b составляет от около 8 до около 100. Иллюстративный представитель этого класса известен под зарегистрированным в CTFA названием «ПЭГ-6 кокоамид», который соответствует по существу структуре V, где RʹCO представляет жирные кислоты, полученные из кокосового масла, и n имеет среднее значение около 6.
Еще один тип неионных липидов включает в себя алкоксилированные производные сахаров. Иллюстративный представитель этого класса, который известен под зарегистрированным в CTFA названием «полисорбат 20», представляет собой смесь лауратных сложных эфиров сорбита и ангидридов сорбита, состоящих преимущественно из моноэфира, конденсированного с около 20 моль этиленоксида. Данный материал доступен под торговым названием TWEEN 20 от ICI Americas, г. Уилмингтон, штат Делавэр, США.
Еще один пример алкоксилированного производного сахара, применяемого в композициях настоящего изобретения, представляет собой ПЭГ-20 метилглюкозы сесквистеарат, который представляет собой простой полиэтиленгликолевый эфир сложного сесквиэфира метилглюкозы и стеариновой кислоты, содержит в среднем 20 моль этиленоксида и доступен в продаже под торговым названием Glucamate SSE-20 от Amerchol Corp., г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США.
Еще один тип неионных липидов включает алкоксилированные производные натуральных масел и восков. Примеры данного класса материала включают ПЭГ-40 ланолин, ПЭГ-40 касторовое масло и ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло.
Еще один тип неионных липидов включает в себя блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Эти материалы по существу известны под зарегистрированным в CTFA названием «полоксамер» и соответствуют структуре VII:
,
где a: d: e составляет от около 2: 16: 2 до около 98: 67: 98. Иллюстративные представители этого класса материалов, используемые в композициях изобретения, представляют собой «полоксамер 101» и «полоксамер 182», в которых a, d, и e имеют средние значения 2, 16 и 2 и 8, 30 и 8 соответственно.
4
26
10
18
В определенных вариантах осуществления неионные липиды включают полиоксиэтиленовый C-Cпростой эфир жирной кислоты, сложные диэфиры глицерина и их смеси. Необязательно, неионные липиды включают полиоксиэтиленовые C-C простые эфиры жирной кислоты, такие как полиоксиэтиленстеариловый простой эфир (стеарет-10), полиоксиэтиленмиристиловый простой эфир и полиоксиэтиленлауриловый простой эфир, глицерилдилаурат, глицерилдимистат, глицерилдистеарат и их смеси, причем, необязательно, каждый простой эфир имеет от около 5 до около 10 оксиэтиленовых звеньев. Необязательно, неионный липид представляет собой полиоксиэтиленстеариловый простой эфир (стеарет-10).
В определенных вариантах осуществления неионный липид содержится в количестве от около 0,1% до около 20%, необязательно, от около 0,2% до около 15% или, необязательно, от около 0,5% до около 10% масс. композиции.
4
26
При наличии, концентрация полиоксиэтиленового C-C простого эфира жирной кислоты составляет от около 0,1% до около 15%, необязательно, от около 0,2% до около 10% или, необязательно, от около 0,3% до около 5% масс. композиции.
Добавка
В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения дополнительно включают добавку, содержащую: 1) кислоту, которую выбирают из группы, состоящей из промежуточных соединений цикла Кребса, промежуточных альфа-кетокислот, не относящихся к циклу Кребса, их производных и их смесей; и/или 2) антиоксидант и 3) смесь насыщенных и ненасыщенных жирных кислот или источник такой смеси насыщенных и ненасыщенных жирных кислот.
В определенных вариантах осуществления добавка присутствует в композиции в концентрации от 0,1% (или около 0,1%) до 20% (или около 20%), необязательно, от 0,1% (или около 0,1%) до 30% (или около 30%), необязательно, от 0,5% (или около 0,5%) до 20% (или около 20%) или, необязательно, от 0,5% (или около 0,5%) до 10% (или около 10%) по массе добавки.
Кислотный компонент добавки
В определенных вариантах осуществления кислотный компонент добавки настоящего изобретения выбирают из группы, состоящей из промежуточных соединений цикла Кребса, альфа-кетокислот, не относящихся к циклу Кребса, их производных и их смесей.
Промежуточные соединения цикла Кребса (или цикла лимонной кислоты), применяющиеся в настоящем изобретении, включают, без ограничений, 2-оксоглутарат, фумарат, сукцинат, оксалоацетат, цитрат, цис-аконитат, изоцитрат, оксалосукцинат, альфа-кетоглутарат, L-малат, их сложные и простые эфиры или соли, а также их смеси.
В других вариантах осуществления кислотный компонент является промежуточной альфа-кетокислотой, не относящейся к циклу Кребса (или 2-оксокислотой). Альфа-кетокислота (или 2-оксокислота) имеет кетоновую группу, смежную с группой карбоновой кислоты. Под «промежуточным соединением, не относящимся к циклу Кребса» в настоящем документе понимают химическое соединение или промежуточное соединение, не образующееся в цикле Кребса или цикле лимонной кислоты. В определенных вариантах изобретения приемлемые альфа-кетокислоты, не относящиеся к циклу Кребса, включают, без ограничений, пировиноградную кислоту (альфа-кетопропионовую кислоту), альфа-кетоизовалериановую кислоту, альфа-кетоизокапроевую кислоту, их соли и их смеси. Однако следует понимать, что в дополнение к этим альфа-кетокислотам, неуточненный термин «альфа-кетокислоты» дополнительно включает, без ограничений, альфа-кетоглутаровую кислоту.
В определенных вариантах осуществления альфа-кетокислота, используемая в качестве кислотного компонента, представляет собой пировиноградную кислоту. Пировиноградную кислоту, приемлемую для применения в настоящем изобретении, можно выбирать из группы, состоящей из пировиноградной кислоты, солей пировиноградной кислоты, пролекарств пировиноградной кислоты и их смесей. В определенных вариантах осуществления соли пировиноградной кислоты могут представлять собой соли щелочных и щелочноземельных металлов. В определенных вариантах осуществления пировиноградную кислоту выбирают из группы, состоящей из пировиноградной кислоты, пирувата лития, пирувата натрия, пирувата калия, пирувата магния, пирувата кальция, пирувата цинка, пирувата марганца, метилпирувата и их смесей.
В других вариантах осуществления пировиноградную кислоту выбирают из группы солей, состоящей из пирувата натрия, пирувата калия, пирувата магния, пирувата кальция, пирувата цинка, пирувата марганца и т. п. и их смесей. В других вариантах осуществления пировиноградная кислота представляет собой пируват натрия.
Не ограничиваясь конкретной теорией, полагают, что кислотный компонент в составе добавки служит источником энергии. В определенных вариантах осуществления кислота присутствует в композиции в количестве от 0,01% (или около 0,01%) до 99,98% (или около 99,98%), или, необязательно, от 10% (или около 10%) до 90% (или около 90%), или, необязательно, от 20% (или около 20%) до 70% (или около 70%), или, необязательно, от 25% (или около 25%) до 50% (или около 50%), или, необязательно, от 30% (или около 30%) до 40% (или около 40%), или, необязательно, около 33% масс. добавки.
Антиоксидантный компонент добавки
Антиоксиданты, как упоминалось выше, также присутствуют как компонент смеси настоящего изобретения. По существу антиоксиданты представляют собой вещества, подавляющие окисление или подавляющие реакции, стимулируемые действием кислорода или перекисей. Не ограничиваясь конкретной теорией, полагают, что антиоксиданты или, необязательно, жирорастворимые антиоксиданты, могут всасываться клеточной мембраной и нейтрализовать кислородсодержащие радикалы, тем самым защищая волосяные фолликулы от окислительных повреждений. В определенных вариантах осуществления антиоксидантный компонент можно выбирать из группы, состоящей из всех форм витамина А, включая ликопен, лютеин, ретиналь и 3,4-дидегидроретиналь; всех форм каротина, таких как альфа-каротин, бета-каротин (бета, бета-каротин), гамма-каротин, дельта-каротин; всех форм витамина С (D-аскорбиновая кислота, L-аскорбиновая кислота); всех форм токоферола, таких как витамин E (альфа-токоферол, 3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4,8,12-триметилтридецил)-2H-1-безопиран-6-ол), бета-токоферол, гамма-токоферол, дельта-токоферол, токохинон, токотриенол и сложные эфиры витамина Е, быстро подвергающиеся гидролизу до витамина Е, такие как ацетат витамина Е и сукцинат витамина Е, а также соли витамина Е, такие как фосфат витамина Е; пролекарств витамина А, каротина, витамина С и витамина Е, солей витамина А, каротина, витамина С и витамина Е и т. п., флавоноидов и их смесей. Флавоноиды, используемые в настоящем изобретении, описаны в патенте США 6,051,602 Bissett, который включен в настоящий документ путем ссылки. В других вариантах осуществления антиоксидант выбирают из группы жирорастворимых антиоксидантов, состоящей из витамина А, бета-каротина, токоферола и их смесей. В других вариантах осуществления антиоксидант представляет собой токоферол, витамин Е или ацетат витамина Е. В других вариантах осуществления антиоксидант представляет собой полифенол, такой как ресвератрол или эпигаллокатехина галлат.
В определенных вариантах осуществления антиоксидантный компонент присутствует в композиции в количестве от 0,01% (или около 0,01%) до 99,98% (или около 99,98%), или, необязательно, от 10% (или около 10%) до 90% (или около 90%), или, необязательно, от 20% (или около 20%) до 70% (или около 70%), или, необязательно, от 25% (или около 25%) до 50% (или около 50%), или, необязательно, от 30% (или около 30%) до 40% (или около 40%), или, необязательно, около 33% масс. добавки.
Компонент смеси жирных кислот или компонент смеси источников жирных кислот добавки
Добавка настоящего изобретения также содержит в качестве компонента смесь насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, свободных или связанных, или источник таких насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, используемых как легкодоступный источник питательных веществ для волосяных фолликулов.
Приемлемые смеси насыщенных и ненасыщенных жирных кислот могут быть получены из животных и растительных жиров и восков, тканей млекопитающих или икры рыб, пролекарств насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, используемых в настоящих композициях, и их смесей. Жирные кислоты в смеси жирных кислот могут присутствовать в форме моно- ди- или триглицеридов, свободных жирных кислот или их смесей.
В одном варианте осуществления смесь жирных кислот, состоящая из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, имеет состав, подобный составу человеческого жира, и содержит следующие жирные кислоты: масляную кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриловую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, арахидиновую кислоту, дигомолинолевую кислоту, арахидоновую кислоту, бегеновую кислоту, лигноцериновую кислоту и гадолеиновую кислоту. Как правило, масляная кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, миристоленовая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидиновая кислота и гадолеиновая кислота присутствуют в смеси в приблизительно следующих % масс. соответственно: около 0,2%-0,4% масляной кислоты, около 0,1% капроевой кислоты, около 0,3%-0,8% каприловой кислоты, около 2,2%-3,5% каприновой кислоты, около 0,9%-5,5% лауриловой кислоты, около 2,8%-8,5% миристиновой кислоты, около 0,1%-0,6% миристоленовой кислоты, около 23,2%-24,6% пальмитиновой кислоты, около 1,8%-3,0% пальмитолеиновой кислоты, около 6,9%-9,9% стеариновой кислоты, около 36,0%-36,5% олеиновой кислоты, около 20%-20,6% линолевой кислоты, около 7,5-7,8% линоленовой кислоты, около 1,1%-4,9% арахидиновой кислоты, около 2%-3% дигомолиноленовой кислоты, около 7%-9% арахидоновой кислоты, около 3%-4% бегеновой кислоты, около 11%-13% лигноцериновой кислоты и около 3,3%-6,4% гадолеиновой кислоты.
В другом варианте осуществления смесь жирных кислот, состоящая из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, имеет состав, подобный куриному жиру, и содержит следующие жирные кислоты: лауриловую кислоту, миристиновую кислоту, миристоленовую кислоту, пентадекановую кислоту, пальмитиновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, маргариновую кислоту, маргаролеиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, арахидиновую кислоту и гадолеиновую кислоту. Необязательно, лауриловая кислота, миристиновая кислота, миристоленовая кислота, пентадекановая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитоленовая кислота, маргариновая кислота, маргаролеиновая кислота, стеариновая, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, арахидиновая кислота и гадолеиновая кислота присутствуют в смеси в приблизительно следующих % масс., соответственно: около 0,1% лауриловой кислоты, около 0,8% миристиновой кислоты, около 0,2% миристоленовой кислоты, около 0,1% пентадекановой кислоты, около 25,3% пальмитиновой кислоты, около 7,2% пальмитоленовой кислоты, около 0,1% маргариновой кислоты, около 0,1% гептадеценовой кислоты, около 6,5% стеариновой кислоты, около 37,7% олеиновой кислоты, около 20,6% линолевой кислоты, около 0,8% линоленовой кислоты, около 0,2% арахидиновой кислоты и около 0,3% гадолеиновой кислоты.
20
22
8
17
5
9
10
9
10
В определенных других вариантах осуществления смесь жирных кислот, состоящая из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, имеет состав, сходный с составом лецитина. Лецитин (фосфатидилхолин) представляет собой фосфатид, содержащийся во всех живых организмах (растениях и животных) и являющийся важным компонентом нервной ткани и вещества головного мозга. Лецитин представляет собой смесь диглицеридов стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты и олеиновой кислоты, связанных с холиновым сложным эфиром фосфорной кислоты. Продукт, предназначенный для коммерческого применения, представляет собой преимущественно соевый лецитин, получаемый в качестве побочного продукта при производстве соевого масла. Соевый лецитин содержит в расчете по массе 11,7% пальмитиновой кислоты, 4,0% стеариновой кислоты, 8,6% пальмитолеиновой кислоты, 9,8% олеиновой кислоты, 55,0% линолевой кислоты, 4,0% линоленовой кислоты, 5,5% C-C кислот (включая арахидоновую кислоту). Лецитин можно представить формулой: CHONRR, где каждый из R и R независимо выбирают из группы, состоящей из стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты и олеиновой кислоты.
В определенных других вариантах осуществления смесь жирных кислот, состоящая из насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, имеет состав, сходный с составом яичного желтка. Композиция (масс.) наиболее распространенной смеси жирных кислот в яичном желтке имеет следующий массовый состав:
A. ненасыщенные жирные кислоты, такие как олеиновая кислота (около 47%), линолевая кислота (около 16%), пальмитолеиновая кислота (около 5%) и линоленовая кислота (около 2%); и
B. насыщенные жирные кислоты, такие как пальмитиновая кислота (около 23%), стеариновая кислота (около 4%) и миристиновая кислота (около 1%).
Яичный желток также является источником лецитина.
Вышеописанные смеси жирных кислот (или источников жирных кислот) и процентные доли жирных кислот, присутствующие в различных смесях жирных кислот (или источников), приведены в качестве примеров. Точный тип жирной кислоты, присутствующий в смеси жирных кислот (или смеси источников) и точное количество жирной кислоты в смеси жирных кислот (или источников) можно изменять для получения желаемого для конечного продукта результата, и такие вариации известны специалистам в данной области и не требуют дальнейших экспериментов.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения смесь жирных кислот или смесь источников жирных кислот содержит, по меньшей мере, 7, необязательно, по меньшей мере, 14 и, необязательно, по меньшей мере, 22 ненасыщенные или насыщенные жирные кислоты, которые выбирают из группы, состоящей из, без ограничений, масляной кислоты, капроевой кислоты, каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриловой кислоты, миристиновой кислоты, миристоленовой кислоты, пальмитиновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, линоленовой кислоты, арахидиновой кислоты, гадолеиновой кислоты, пентадекановой кислоты, маргариновой кислоты, маргаролеиновой кислоты, бегеновой кислоты, дигомолинолевой кислоты, арахидоновой кислоты и лигноцериновой кислоты. Другие используемые жирные кислоты описаны в патенте США 4,874,794 Adachi et al., который включен в настоящий документ путем ссылки.
В определенных вариантах осуществления смесь жирных кислот получают из масляных смесей, или масляные смеси являются ее источником. Например, соотношение концентрации полиненасыщенных и насыщенных жирных кислот в хлопковом масле составляет 2: 1. Этот профиль жирных кислот по существу состоит из 70% ненасыщенных жирных кислот, включая 18% мононенасыщенных (олеиновая), 52% полиненасыщенных (линолевая) и 26% насыщенных (в основном пальмитиновая и стеариновая). В частности, в хлопковом масле имеются жирные кислоты, присутствующие в смеси в приблизительно следующих % масс., соответственно: около 0,5-2,0% миристиновой кислоты, около 17,0-29,0% пальмитиновой кислоты, менее чем около 1,5% пальмитолеиновой кислоты, около 1,0-4,0% стеариновой кислоты, около 13,0-44,0% олеиновой кислоты, около 40,0-63,0% линолевой кислоты и около 0,1-2,1% линоленовой кислоты.
В масле какао имеются жирные кислоты, присутствующие в смеси в приблизительно следующих % масс., соответственно: по меньшей мере, около 0,1% миристиновой кислоты, около 0,5-26,3% пальмитиновой кислоты, по меньшей мере, около 0,4% пальмитолеиновой кислоты, около 0,5-33,8% стеариновой кислоты, около 0,5-34,4% олеиновой кислоты и около 0,5-3,1% линолевой кислоты.
В одном исследовании было установлено, что в оливковом масле имеются жирные кислоты, присутствующие в смеси в приблизительно следующих % масс., соответственно: около 0,5-9,0% пальмитиновой кислоты, по меньшей мере, около 0,4% пальмитолеиновой кислоты, около 0,5-2,7% стеариновой кислоты, около 0,5-80,3% олеиновой кислоты, около 0,5-6,3% линолевой кислоты и около 0,5-0,7% линоленовой кислоты.
Масла, приемлемые для использования в качестве источника смеси жирных кислот, включают, без ограничений, масло баобаба Adansonla digitata; масло косточек абрикоса (Prunus armeniaca); масло аргана Argania spinosa; масло мексиканского мака Argemone mexicana; масло авокадо (Persea gratissima); масло бабассу (Orbignya olelfera); масло семян мелиссы лекарственной (Melissa officinalis); масло миндаля горького (Prunus amygdalus amara); масло черемухи выемчатой (Prunus cerasus); масло смородины черной (Ribes nigrum); масло семян огуречника (Borago officinalis); масло бразильского ореха (Bertholletia excelsa); масло семян лопуха (Arctium lappa); масло; масло калофилла Calophyllum tacamahaca; масло камелии Camellia kissi; масло семян камелии Camellia oleifera; масло канолы; масло семян тмина (Carum carvi); масло моркови (Daucus carota sativa); масло ореха кешью (Anacardium occidentale); бензоат касторового масла; касторовое масло (Ricinus communis); цефалины; масло чаульмугры (Taraktogenos kurzii), масло чиа (Salvia hispanica); масло какао (Theobrama cocao); масло кокоса (Cocos nucifera); жир из печени трески; масло кофе (Coffea arabica); масло зародышей маиса (Zea mays); масло маиса (Zea mays); масло семян хлопка (Gossypium); масло огурца (Cucumis sativus); масло плодов шиповника (Rosa canina); яичное масло; жир эму; эпоксидированное соевое масло; масло примулы вечерней (Oenothera biennis); жир из печени рыб; масло чилийского лесного ореха Gevuina avellana; козье масло; масло виноградных косточек (Vitis vinifera); масло орехов фундука (Croylus americana); масло орехов фундука (Corylus aveilana); липиды плаценты человека; масло гибридного сафлора (Carthamus tinctorius); масло семян гибридного подсолнечника (Helianthus annuus); масло красильной вайды Isatis tinctoria; масло иовлевых слез (Coix lacryma jobi); масло жожоба; масло семян киви (Actinidia chinensis); масло орехов свечного дерева (Aleurites moluccana); свиное сало; масло семян льна (Linum usitatissiumum); масло люпина (Lupinus albus); масло ореха макадамии; масло семян макадамии Macadamia ternifolia; масло семян макадамии Macadamia integrifolia; малеинированное соевое масло; масло семян манго (Mangifera indica); жир сурка; масло семян пенника лугового (Limnanthes fragraalba); масло менхедена; молочные липиды; жир норки; масло моринги крылатосеменной; масло гриба рода Mortierella; масло семян розы мускусной (Rosa moschata); костяное масло; масло семян нима (Melia azadirachta); масло зерен овса (Avena sativa); масло оболочек маслины (Olea europaea); оливковое масло (Olea europaea); сальниковые липиды; жир атлантического большеголова; жир африканского страуса; окисленное кукурузное масло; масло семян пальмы (Elaeis guineensis); масло пальмы (Elaeis guineensis); масло страстоцвета (Passiflora edulis); масло косточек персика (Prunus persica); масло арахиса (Arachis hypogaea); масло пекана (Caiya illinoensis); масло пангавар джамби (Cibotium barometz); масло ореха фисташки (Pistacia vera); плацентарные липиды; масло мака (Papaver orientale); масло семян тыквы (Cucurbita pepo); масло квинои (Chenopodium quinoa); масло семян рапса (Brassica campestris); масло отрубей риса (Oryza sativa); масло зародышей риса (Oryza sativa); масло сафлора (Carthamus tinctorius); лососевое масло; масло семян сандалового дерева (Santalum album); масло облепихи (Hippophae rhamnoides); масло сезама (Sesamum indicum); жир печени акулы; масло ши (Butyrospermum parkii); липиды шелковичного червя; кожные липиды; масло сои (Glycine soja); липид сои; сфинголипиды; масло семян подсолнечника (Helianthus annuus); масло сладкого миндаля (Prunus amygdalus dulcis); масло косточек сладкой вишни (Prunus avium); талловое масло; талловый жир; масло чайного дерева (Melaleuca alternifolia); масло телфайрии Telphairia pedata; масло томата (Solanum lycopersicum); масло триходесмы цейлонской Trichodesma zeylanicum; масло тунца; растительное масло; масло ореха грецкого (Juglans regia); липиды отрубей пшеницы; масло зародышей пшеницы (Triticum vulgare) и их смеси.
В определенных вариантах осуществления масло присутствует в композициях настоящего изобретения в суммарном количестве от 0,01% (или около 0,01%) до 99,98% (или около 99,98%), или, необязательно, от 10% (или около 10%) до 90% (или около 90%), или, необязательно, от 20% (или около 20%) до 70% (или около 70%), или, необязательно, от 25% (или около 25%) до 50% (или около 50%), или, необязательно, от 30% (или около 30%) до 40% (или около 40%), или, необязательно, около 33% масс. добавки.
В определенных вариантах осуществления смесь масел, используемая в качестве источника смеси жирных кислот, образована из масел, выбранных для обеспечения следующей композиции жирных кислот: 0,3% (или около 0,3%) миристиновой кислоты, 19% (или около 19%) пальмитиновой кислоты, 0,5% (или около 0,5%) пальмитолеиновой кислоты, 13% (или около 13%) стеариновой кислоты, 44,4% (или около 44,4%) олеиновой кислоты, 21,3% (или около 21,3%) линолевой кислоты и 0,5% (или около 0,5%) линоленовой кислоты. В определенных вариантах осуществления смесь масел, используемую в качестве источника смеси жирных кислот, образуют из масел, которые выбирают из группы, состоящей из кокосового масла, оливкового масла, хлопкового масла и их смесей.
В определенных вариантах осуществления смесь жирных кислот или источников жирных кислот присутствует в композициях настоящего изобретения в количестве от 0,01% (или около 0,01%) до 99,98% (или около 99,98%), или, необязательно, от 10% (или около 10%) до 90% (или около 90%), или, необязательно, от 20% (или около 20%) до 70% (или около 70%), или, необязательно, от 25% (или около 25%) до 50% (или около 50%), или, необязательно, от 30% (или около 30%) до 40% (или около 40%), или, необязательно, около 33% масс. добавки.
В определенны вариантах осуществления соотношение масс./масс. компонента кислоты и компонента смеси жирных кислот составляет от 0,01: 1 (или около 0,01: 1) до 1: 0,01 (или около 1: 0,01), необязательно, от 1: 1 (или около 1: 1) до 1: 0,1 (или около 1: 0,1), необязательно, от 1: 1 (или около 1: 1) до 1: 0,5 (или около 1: 0,5), или, необязательно, 1: 1 (или около 1: 1).
В определенны вариантах осуществления соотношение масс./масс. компонента смеси жирных кислот и компонента антиоксиданта составляет от 0,01: 1 (или около 0,01: 1) до 1: 0,01 (или около 1: 0,01), необязательно, от 1: 1 (или около 1: 1) до 1: 0,1 (или около 1: 0,1), необязательно, от 1: 1 (или около 1: 1) до 1: 0,5 (или около 1: 0,5).
В определенных вариантах осуществления соотношение масс./масс. компонента пировиноградной кислоты или смеси жирных кислот к компоненту антиоксиданта составляет от 1: 1 (или около 1: 1) до 1: 0,01 (или около 1: 0,01).
Модифицирующий вязкость агент
В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения дополнительно содержат модифицирующий вязкость агент. Используемый модифицирующий вязкость агент также придает композициям настоящего изобретения свойства разжижения при сдвиге. Приемлемые агенты, улучшающие вязкость, включают, без ограничений:
(а) полимерную четвертичную соль аммония, которую выбирают из группы, состоящей из поликватерния-37, поликватерния-7, поликватерния-10, поликватерния-11 поликватерния-86 и их смесей;
(b) полисахариды или производные полисахаридов и, в частности, целлюлозы и их производные, такие как полимеры гидроксиалкилцеллюлозы и полимеры алкилгидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, цетилгидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза, производные гидроксиметилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и гидроксибутилметилцеллюлоза; кватернизованные целлюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы; природные или синтетические камеди и их производные и, в частности, ксантановая камедь, гуаровая камедь и хлорид гуаргидрооксипропилтримониума; крахмал и производные крахмала;
(с) гомополимеры и сополимеры карбоксиметиловых мономеров и, в частности, гомополимеры и сополимеры (мет)акриловой кислоты, такие как: полиакриловая кислота, сополимеры акриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры акриловой кислоты/полиаллил-сахарозы и их смеси; и
(d) полоксамеры, имеющие следующую формулу:
,
где х является средним количеством звеньев ПЭО и представляет собой целое число от около 80 до около 140, необязательно, от около 90 до около 120 или, необязательно, от около 95 до около 110; у является средним количеством звеньев ППО и представляет собой целое число от около 40 до 80, необязательно, от около 50 до около 70, и соотношение х и у не превышает 4: 1 (или около 4: 1), необязательно, 3: 1 (или около 3: 1), необязательно, 2,8: 1 (или около 2,8: 1), необязательно, 2: 1 (или около 2: 1) или, необязательно, 1: 1 (или около 1: 1), при этом соотношение х и у составляет, по меньшей мере, 2: 1 (или около 2: 1) или, необязательно, 3: 1 (или около 3: 1). Приемлемые примеры таких полоксамеров описаны ниже.
y (среднее
x (среднее
Полоксамер
Pluronic(поставляется BASF)
кол-во звеньев ППО)
кол-во звеньев ПЭО)
338
F108
50,3
132,7
407
F127
65,2
100,2
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент представляет собой поликватерний-37. Такой модифицирующий вязкость агент представляет собой, например, коммерчески доступный от компании Cognis под товарным знаком Ultragel 300, и от компании Ciba под товарным знаком Salcare.
TM
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент представляет собой карбоксиметилцеллюлозу. Такой модифицирующий вязкость агент представляет собой, например, коммерчески доступный от компании CP Kelco под товарным знаком FinnFix или компании Dow Chemical под торговым названием Walocel.
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент представляет собой полоксамер. Такой модифицирующий вязкость агент представляет собой, например, коммерчески доступный от компании BASF под товарным знаком Pluronic.
В некоторых вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент выбирают из группы, состоящей из поликватерния 37, карбоксиметилцеллюлозы, полоксамера 407 или их смесей.
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент представляет собой смесь из двух или более агентов: поликватерния 37, карбоксиметилцеллюлозы и полоксамера 407.
Модифицирующий (-ие) вязкость агент (-ы) применяют в количестве, достаточном, чтобы обеспечить обладающей признаками изобретения композиции такую вязкость, что при нанесении композиции на кожный покров волосистой части головы и/или волосы, композиция не стекает легко с кожного покрова волосистой части головы или стержней волос подобно текучей среде и способна удерживать стержни волос вместе во время периода обработки или нанесения.
В то же время вязкость обладающей признаками изобретения композиции такова, что композицию можно легко и равномерно распределять или наносить на стержни волос, к тому же она позволяет легко расчесывать волосы.
Модифицирующий (-ие) вязкость агент (-ы) можно использовать в концентрациях, находящихся в диапазоне от около 0,1% до около 10,0% масс., необязательно, от около 0,5% до около 5,0% масс. или, необязательно, от около 1,0% до 5,0% масс. от общей массы композиции.
В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения имеют вязкость от около 50 сП (или сантипуаз) до около 30 000 сП, необязательно, от около 100 сП до около 30 000 сП, необязательно, от около 500 сП до около 30 000 сП, необязательно, от около 1000 сП до около 30 000 сП, необязательно, от около 2000 сП до около 30 000 сП или, необязательно, от около 2000 сП до около 15 000 сП, измеренную при 25°C ± 1°C с использованием вискозиметра Brookfield RV и в соответствии с прилагаемой инструкцией по эксплуатации (инструкция № M/85-150-P700) для выбора требуемых шпинделя и скорости. Для определения вязкости (с использованием Brookfield RV) композиций, имеющих вязкость, находящуюся в диапазоне от 2000 сП до 30 000 сП, использовали шпиндель 5 на скорости 10 об./мин (за 1 минуту, соблюдая температурное равновесие при 25°C ± 1 °C). Для определения вязкости (с использованием Brookfield RV) композиций, имеющих вязкость, находящуюся в диапазоне от 30 сП до менее чем 2000 сП, использовали шпиндель 4 на скорости 150 об./мин (за 1 минуту, соблюдая температурное равновесие при 25°C ± 1 °C).
В определенных вариантах осуществления модифицирующий вязкость агент также придает композициям настоящего изобретения свойства разжижения при сдвиге. Термин «разжижение при сдвиге» используется в реологии для описания неньютоновских текучих сред, которые имеют пониженную вязкость, когда их подвергают действию сдвигающего натяжения. Используемое в настоящем документе выражение «вязкость разжижения при сдвиге» композиций настоящего изобретения относится к свойству подобия псевдо-пластичности композиций, так что композиции после приложения напряжения сдвига (т. е. при прокачивании или выливании, разливании во время изготовления или распределении/применения композиций) изменяют вязкость и становятся менее густыми и протекают более подобно воде. Используемое в настоящем документе выражение «значение напряжения предела текучести» относится к минимальному усилию сдвигающего напряжения (например, являющегося результатом применения прокачивания, выливания или другого распределения/применения композиций), необходимому до того, как начнется течение композиций, или, альтернативно, к точке, в которой модуль вязкости Gʹʹ композиции становится больше, чем модуль накопления Gʹ. В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения имеют такие вязкость разжижения под действием сдвига и значение напряжения предела текучести, что при нанесении композиций на кожу млекопитающего, например на кожный покров волосистой части головы, сдвиг, создаваемый действием нанесения (например, пальцем (-ами) либо аппликатором, таким как ролик, или дозатор, или щетка), обеспечит разжижение композиции и равномерное ее нанесение на обрабатываемую поверхность. После нанесения композиция снова приобретает свою более высокую вязкость, которая предотвращает капанье и стекание по кожному покрову волосяной части головы или по лицу.
Свойство разжижения при сдвиге композиций настоящего изобретения можно описать с помощью индекса разжижения композиции при сдвиге (как описано ниже).
Процедура измерения разжижения при сдвиге
‐1
Проводили реологические измерения (реометр ARES G2 компании TA Instruments). Значения напряжения предела текучести измеряли путем выполнения напрягающих прогибов при 1 рад/с и отсчете значения напряжения предела текучести как точки, в которой модуль вязкости Gʹʹ становится больше, чем модуль накопления Gʹ при увеличении колебательного напряжения. Частотные прогибы выполняли от 100 до 0,1 рад/с при натяжении в линейном вязкоэластичном режиме. Этапы создания кривой текучести выполняли ступенчатым изменением скорости сдвига от 0,1 до 1000 с и позволяя крутящему моменту достичь стабильного значения для каждой точки.
Индекс разжижения при сдвиге=первая вязкость/вторая вязкость,
-1
-1
где первая вязкость представляет собой измерение, полученное по первой скорости разжижения 1 с, а вторая вязкость представляет собой измерение, полученное по второй скорости разжижения 450 с.
Было установлено, что вышеописанные реологические свойства для композиции по примеру 1 являются следующими:
Значение напряжения предела текучести (Па·с)
Вязкость при 1 с<sup>‐1</sup> (Па·с)
Вязкость при 450 с<sup>‐1 </sup>(Па·с)
Индекс разжижения при сдвиге
<b>Композиция по примеру 1</b>
0,93
7,3
0,33
22,1
‐1
В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения имеют вязкость при скорости разжижения 1 с от около 0,1 Па·с до около 15 Па·с или, необязательно, от около 1 Па·с до около 10 Па·с.
‐1
В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения имеют вязкость при скорости разжижения 450 с от около 0,01 Па·с до около 1 Па·с или, необязательно, от около 0,1 Па·с до около 0,5 Па·с.
В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения имеют значение напряжения предела текучести от около 0,01 Па·с до около 5Па·с, необязательно, от около 0,1 Па·с до около 2,0 Па·с или, необязательно, от около 0,1 Па·с до около 0,95 Па·с.
В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения имеют индекс разжижения при сдвиге, равный 10 или более, равный 20 или более, необязательно, от около 10 до около 500, необязательно, от около 20 до около 100 или, необязательно, от около 20 до около 50.
Другие материалы
В композициях, используемых в рамках настоящего изобретения, могут также присутствовать другие различные материалы. К ним относятся увлажняющие средства, белки и полипептиды, консерванты, подщелачивающий агент и их смеси. Композиции настоящего изобретения также могут содержать хелатирующие агенты (например, EDTA, лимонную кислоту, фитиновую кислоту) и консерванты (например, парабены). Кроме того, композиции для местного нанесения, используемые в рамках настоящего изобретения, могут содержать традиционные косметические добавки, такие как красители, солнцезащитные средства (например, диоксид титана), пигменты и ароматизаторы. Более подробное обсуждение этих и других материалов можно найти в более ранней патентной публикации США 2008/0145331 Bruning et al., а также в патенте США № 5,658,956 Martin et al., которые включены в настоящий документ путем ссылки.
Кроме того, могут использоваться смеси вышеописанных консервантов.
В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения имеют предполагаемый уровень pH от 4,0 (или около 4,0) до 7,0 (или около 7,0), необязательно, от 4,0 (или около 4,0) до 6,0 (или около 6,0), необязательно, от 4,5 (или около 4,5) до 5,5 (или около 5,5). В определенных вариантах осуществления ополаскивателей или смывающих средств композиции настоящего изобретения имеют предполагаемый уровень рН от 3,0 (или около 3,0) до 8,0 (или около 8,0), необязательно, от 4,0 (или около 4,0) до 6,0 (или около 6,0).
Способы применения
Возможности применения композиций настоящего изобретения для ускорения наступления анагенной фазы при росте волос у млекопитающего и/или ускорения появления терминальных волос над поверхностью кожи путем местного нанесения настоящих композиций исследовали в экспериментах на мышах, как описано ниже.
В определенных вариантах осуществления композиции настоящего изобретения должны наноситься местно на желаемую область тела млекопитающего или человека, по меньшей мере, раз в сутки в течение, по меньшей мере, 11 недель, необязательно, по меньшей мере, 9 недель или, необязательно, по меньшей мере, 7 недель. Преимущества композиций настоящего изобретения в отношении роста волос можно поддерживать неограниченно долго путем регулярного нанесения композиций настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Составы настоящего изобретения, описанные в следующих примерах, иллюстрируют конкретные примеры применения в практике составов настоящего изобретения, но не ограничиваются данными примерами. Другие модификации могут быть выполнены специалистом в данной области без выхода за рамки настоящего изобретения и отступления от его сущности.
Пример 1
Состав для лечения № 1 (таблица 1) готовят как описано ниже с использованием традиционной технологии смешивания.
Таблица 1. Состав для лечения № 1
Ингредиент
Состав для лечения № 1, обладающий признаками изобретения,
% (масс./масс.)
Этанол
20,00
Пентиленгликоль<sup>1</sup>
4,00
Глицерин
12,00
Молочная кислота
3,20
Миноксидил
5,07
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)
0,10
Вода
45,13
Цетиллактат<sup>4</sup>
3,00
Пируват натрия
1,00
Токоферилацетат
0,50
Стеарет-10<sup>3</sup>
1,50
Стеарет-2<sup>3</sup>
2,00
Поликватерний 37<sup>2</sup>
1,50
Всего
100,00
Предполагаемый pH
4,6
Вязкость <sup>5</sup>
9500 сП
1
Hydrolite 5, поставляемый компанией Symrise, г. Тетерборо, штат Нью-Джерси, США.
2
Cosmedia Ultra 300, поставляемый компанией BASF, г. Флоргэм Парк, штат Нью-Джерси, США.
3
Поставляется компанией Croda, г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США.
4
Поставляется компанией Ashland Inc., г. Ковингтон, штат Кентукки, США.
5
Измерен с использованием вискозиметра Brookfield RV (шпиндель 5, скорость 10 об./мин в течение 1 минуты, с соблюдением температурного равновесия при 25°C ± 1 °C).
Состав для лечения № 1 получают в соответствии с описанной ниже процедурой.
(1) В первый мерный стакан подходящего размера с верхним миксером добавляют этанол.
(2) В мерный стакан добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту (если применимо) и молочную кислоту и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(3) В мерный стакан добавляют миноксидил и БГТ и перемешивают в течение около 10 минут или до растворения.
(4) Медленно добавляют воду и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(5) В отдельном втором мерном стакане, оборудованном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно смешивают стеарет-10, стеарет-2, цетиллактат и токофералацетат с образованием масляной фазы.
(6) Предварительно приготовленную смесь нагревают до около 60 °C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до растворения или плавления, пока масляная фаза не станет однородной.
(7) Предварительно приготовленную смесь добавляют при перемешивании в первый мерный стакан к водной фазе, содержащей миноксидил, и смешивают в течение около 5 минут.
(8) Добавляют пируват натрия в первый мерный стакан и смешивают в течение около 3 минут.
(9) Поликватерний 37 добавляют в первый мерный стакан и смесь в первом мерном стакане гомогенизируют при 7000 об./мин с использованием гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) в течение около 5 минут.
Пример 2
Проницаемость через кожу композиций с 5% миноксидила in vitro через кожу трупа человека
В исследовании проникновения в кожу оценивали проникновение миноксидила в различные слои кожи для обладающего признаками изобретения состава для лечения № 1 по примеру 1 в сравнении с коммерчески доступным 5% раствором миноксидила для местного нанесения Walgreen, который использовался в качестве сравнительного состава для лечения № 2. Измеренный pH местного 5% раствора миноксидила Walgreen составил 8,1.
2
Применяли хорошо известный способ с применением диффузионной ячейки Франца (изложенный в документе US20020006418 A1, публикация которого включена в настоящий документ путем ссылки). Ячейки Франца имели диаметр 0,5 см и объем приемника для жидкости 5 мл. В донорное отделение устанавливали магнитную мешалку. Приемник для жидкости заполняли физиологическим раствором с фосфатным буфером (ФБР). В донорном отделении удаляли пузырьки воздуха. Систему помещали в термостат при температуре выше 37°C над магнитной мешалкой, чтобы гарантировать однородность приемника для жидкости во время эксперимента. Образец кожи трупа из банка тканей (Ohio Valley Tissue and Skin Center, г. Цинциннати, штат Огайо, США, с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров тестового образца. Образцы собирали из принимающего отделения в определенные моменты времени: 0, 1, 3 и 6 часов.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из принимающего отделения (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Образцы, собранные из принимающего отделения и при экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с применением системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters с помощью процедуры, указанной ниже. Результаты представлены в таблице 2. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более чем 95% как для контроля, так и для состава, обладающего признаками изобретения.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Применяли систему ВЭЖХ (систему ВЭЖХ производства компании Waters Alliance) для измерения количества миноксидила в зависимости от отклика в виде УФ-поглощения при 286 нм. Применяли колонки для ВЭЖХ Luna 5 мкМ С18 (2) 250×4,6 мм (Phenomenex) для отделения аналита миноксидила от других примесей в образцах экстракта промывочной жидкости для поверхности, отделенной липкой ленты, эпидермиса, дермы и раствора в принимающем отделении. Подвижная фаза была изократической, 80% (70: 29: 1 вода/метанол/уксусная кислота - pH 3,3): 20% метанол.
Таблица 2
Время (ч)
Сравнительный состава для лечения № 2 (микрограмм)
Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1 (микрограмм)
Соотношение обладающего признаками изобретения состава для лечения № 1 к сравнительному составу для лечения № 2
Общий миноксидил в принимающем отделении
3
25,6
24,72132
0,97
6
53,1
74,66605
1,40
24
142
380,7399
2,68
Дерма
24
15,4
64,68762
4,21
Эпидермис
24
119,7
203,5053
1,70
Липкие ленты
24
64,7
19,93
0,31
% извлечения
95,5
95,3
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или корни волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой дермы, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1, содержащий цетиллактат (или C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты), обеспечивал значительно усиленную доставку миноксидила более глубоко в кожу человека в сравнении со сравнительным составом для лечения № 2 (т. е. на около 400% внутрь дермы, где расположены волосяные луковицы), особенно в ткани кожи, как показано результатами в таблице 2. Более того, обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1 обеспечивал вышеописанное более высокое проникновение несмотря на то, что сравнительный состав для лечения № 2 содержал значительные количества двух хорошо известных усилителей проницаемости кожи, а именно этанола (30%) и пропиленгликоля (50%). (См. Williams AC1, Barry BW, ʺPenetration enhancersʺ Adv Drug Deliv Rev. 2004 Mar 27;56(5):603-18. Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1, в отличие от этого, содержит только 20% этанола и 4% гликоля.
Пример 3
Было выполнено исследование роста волос у мышей с использованием композиций настоящего изобретения, как описано ниже.
Процедура
Провели исследование роста волос in vivo в мышиной модели, аналогичной описанной в документе US6419913 B1, патент которого включен в настоящий документ путем ссылки. Для каждого испытуемого образца (т. е. для обладающего признаками изобретения и сравнительных испытуемых составов по примерам 1 и 2) использовали пять самок мышей (мыши C3H, Charles River Breeding Laboratories, г. Кингстон, штат Нью-Йорк, США).
Для определения ускорения в начале анагенной фазы у мышей C3H в компании Taconic Farms (г. Германтаун, штат Нью-Йорк, США) приобретали самок мышей C3H в возрасте 6-7 недель. Цикл роста волос у мышей C3H состоит из сходных фаз анагена, катагена и телогена. (Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatological Science, Volume 10, Number 1, July 1995, pp. 99-99(1)). Циклы роста волос приведены в Таблице 3.
ТАБЛИЦА 3
Недель после рождения
Стадия роста волос
Неделя 0
Морфогенез
Неделя 2
Катаген
Неделя 3
Телоген
Неделя 4
Анаген
Неделя 6
Катаген
Неделя 7
Телоген
Неделя 15
Анаген
Каждая фаза является более короткой, чем соответствующая фаза у людей, и синхронизированной. Поэтому мышей C3H удобно использовать в качестве модели для изучения индукции роста или возобновления роста волос под действием активных веществ. Фаза телогена у мышей C3H продолжительна и длится с 7-й по 15-ю недели. Следовательно, обычно исследования возобновления роста волос начинаются на 7-й неделе и заканчиваются на 15-й неделе, т. е. длятся около 8 недель.
Мышей содержали в клетках соответствующих размеров в контролируемых условиях с фотопериодом 12 часов освещения и 12 часов темноты, с достаточным количеством пищи и воды. Уход за животными осуществляли на основе «Руководства по содержанию и использованию лабораторных животных» (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals), публикация Национального института здравоохранения США (NIH) № 85-23. После наступления длительной фазы телогена/покоя у всех животных на дорзальной области выбривали участок размером около 1,5 × 5 см (с помощью машинки Wahl Clippers 8900, лезвие № 1086). Пяти самкам мышей в каждой группе участок кожи выбривали с использованием седации с применением для индукции и поддержания наркоза 2% изофлурана и 0,5 л кислорода. Фактическое число мышей, указанное в данных, может варьировать из-за случайной гибели одной или более мышей в ходе исследования.
Определение ускоренного наступления анагенной фазы
2
В начале исследования мышей брили машинкой с короткой насадкой до полного отсутствия волос на спине, что определялось посредством визуального осмотра (область 2×5 см). Испытуемые образцы готовили, как описано выше. Испытуемые образцы ежедневно наносили на обритые области на теле мышей по 0,2 мл на дозу. Как анагенную фазу волос, так и фазу покрытия волосами наблюдали путем визуального осмотра и регистрировали 5 дней в неделю для каждого состояния волос мыши (фаза телогена: фаза покоя в цикле роста волос - на бритой коже не видно темных волосяных луковиц/корней; анагенная фаза: анагенные фолликулы, т. е. фолликулы в состоянии роста цикла роста волос - на бритой коже видны темные волосяные луковицы/корни). Вели регистрацию в журнале исследования (или журнале анагенной фазы), в котором документировали ежедневные наблюдения у мышей, входящих в анаген (серая кожа, первый визуальный признак роста новых волос). Обработка продолжалась 8 недель.
Группы обработки и составы для лечения выбирали следующим образом.
Группа
Состав для лечения
A
Без обработки
B
Сравнительный состав для лечения № 2, как описано в примере 2
C
Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1 по примеру 1
Как показано в таблице 4 ниже, обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1 приводил к тому, что волосяные фолликулы переходили из стадии покоя (фаза телогена) в состояние роста (анагенная фаза) на около четырех дней быстрее, чем сравнительный состав для лечения № 2.
Таблица 4. Журнал наступления анагенной фазы
Время после обработки
Без обработки
Сравнительный состав для лечения № 2, как описано в примере 2
Обладающий признаками изобретения состав для лечения № 1 по примеру 1
День 1
Телоген
Телоген
Телоген
День 2
Телоген
Телоген
Анаген
День 3
Телоген
Телоген
Анаген
День 6
Телоген
Анаген
Анаген
Неделя 2
Телоген
Анаген
Анаген
Неделя 3
Телоген
Анаген
Анаген
Неделя 4
Телоген
Анаген
Анаген
Неделя 5
Телоген
Анаген
Анаген
Неделя 6
Телоген
Анаген
Анаген
В таблице 5 показано наступление анагенной фазы без проведения обработки для сравнительного состава для лечения № 2 и обладающего признаками изобретения состава для лечения № 1, как записано в журнале анагенной фазы.
Таблица 5
Наступление анагенной фазы
Группа
Состав для лечения
Наступление анагенной фазы (дни после обработки)
A
Без обработки
41
B
Сравнительный состав для лечения № 2, как описано в примере 2
6
C
Состав для лечения № 1, обладающий признаками изобретения
2
Данные в таблице 5 показывают, что в группе С (испытуемая формула 2) анагенная фаза наступила на 4 дня раньше, чем в группе G (испытуемая формула 1). В группе С - на 39 дней раньше, чем в группе А, в которой не проводили обработку.
Среднюю степень развития терминального волосяного покрова у мышей в каждой группе определяли визуально по изображениям, сделанным на каждой неделе. Для документирования стадий роста волос мышей использовали индекс волосяного покрова. Фраза «степень развития терминального волосяного покрова» означает среднюю оцененную процентную долю обработанного участка, покрытого терминальными волосами.
Фраза «более быстрое развитие терминального волосяного покрова» означает, что терминальный покров развивается раньше. Термин «среднее» означает среднее значение у мышей в каждой группе. Термин «наблюдаемый» или «визуальные наблюдения» означает визуальный осмотр.
Затем группы упорядочивали от наибольшей до наименьшей степени развития терминального волосяного покрова в соответствии со следующей системой оценки волосяного покрова.
Система оценки волосяного покрова
Оценка Описание
0 Волосы отсутствуют
1 Небольшие очаги роста волос, менее чем ¼ дорзальной области
2 Рост волос покрывает около ¼ дорзальной области
3 Рост волос покрывает около ½ дорзальной области
4 Рост волос покрывает более ¾ дорзальной области
5 Рост волос покрывает всю обработанную область
В таблице 6 представлено ранжирование по степени терминального волосяного покрова для испытуемого состава 1, испытуемого состава 2 и без проведения обработки, на основе изображений, полученных для разных временных точек.
Визуальная оценка изображений, сделанных на 0 неделе (в день сбривания волос), показала удаление всех терминальных волос у мышей в группах исследования.
Таблица 6. Таблица оценки волосяного покрова после сбривания волос у мышей (n=5 на ячейку таблицы в начале исследования)
<b>Недели</b>
Без обработки
Сравнительный состав для лечения № 2, как описано в примере 2
Состав для лечения № 1, обладающий признаками изобретения
<b></b>
Индивидуальная оценка
Средняя оценка
Индивидуальная оценка (на мышь)
Средняя оценка
Индивидуальная оценка (на мышь)
Средняя оценка
<b>1</b>
0, 0, 0
0
0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
<b>2</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
2, 2, 2, 2, 2
2
<b>3</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
3, 3, 3, 3, 3
3
<b>4</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>5</b>
0, 0,
0
1, 1, 1, 1, 1
1
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>6</b>
0, 0, 0
0
1, 2, 3*
2
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>7</b>
1, 1, 1
1
1, 4, 4*
3
5, 5, 5, 5, 5
5
* Две тестовые мыши были умерщвлены после оценки через 5 недель для гистологического анализа.
8
24
Ранжирование в таблице 6 показывает, что мышиная кожа, обработанная обладающим признаками изобретения составом для лечения № 1, содержащим C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты (например, цетиллактат), демонстрировала намного более быструю степень терминального волосяного покрова, чем обработанная сравнительным составом для лечения № 2.
Пример 4
8
24
8
24
Сыворотки (т. е. эмульсии воды в масле) или гели, включающие композицию настоящего изобретения для роста волос, готовили с использованием традиционной технологии смешивания, и они проиллюстрированы в таблице 7 как сравнительный состав А (без C-C спиртового сложного эфира карбоновой кислоты) и обладающий признаками изобретения состав В для лечения (с C-C спиртовым сложным эфиром карбоновой кислоты).
Таблица 7
<b>Химическое название</b>
<b>Сравнительный состав А,</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав В для лечения,</b>
<b>% (масс./масс.)</b>
<b>% (масс./масс.)</b>
Этиловый спирт
21,00
21,00
Пентиленгликоль
4,00
4,00
Глицерин
12,00
12,00
Лимонная кислота
0,20
0,20
Молочная кислота
3,00
3,00
Миноксидил
5,07
5,07
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
0,10
Стеарет-10
1,50
1,50
Цетиллактат
н/д
1,50
Вода
50,63
49,13
Поликватерний-37
2,50
2,50
pH=4,50
100,00
100,00
Сравнительный состав А и обладающий признаками изобретения состав В для лечения готовили в соответствии с описанной ниже процедурой.
(1) В первый стеклянный контейнер подходящего размера с верхним миксером добавляют этиловый спирт.
(2) В контейнер добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту и молочную кислоту и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(3) В мерный стакан добавляют миноксидил и БГТ и перемешивают в течение около 10 минут или до растворения.
(4) Медленно добавляют воду и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(5) В отдельном втором мерном стакане, оборудованном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно смешивают стеарет-10 и цетиллактатацетат.
(6) Предварительно приготовленную смесь нагревают до около 60°C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до полного расплавления и формирования однородной масляной фазы.
(7) Предварительно приготовленную смесь добавляют при перемешивании в первый контейнер к водной фазе, содержащей миноксидил, и смешивают в течение около 5 минут.
(9) Поликватерний 37 добавляют в первый контейнер и смесь в первом контейнере гомогенизируют при 7000 об./мин с использованием гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) в течение около 5 минут.
Пример 5
Проницаемость через кожу композиций с 5% миноксидила in vitro через кожу трупа человека
Для оценки проникновения миноксидила внутрь различных слоев кожи использовали исследование проницаемости кожи, описанное в примере 2, для обладающего признаками изобретения состава В для лечения в сравнении со сравнительным составом А.
Образец кожи трупа из банка тканей (Allosource, г. Сентенниал, штат Колорадо, США с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров тестового образца. Образцы собирали из принимающего отделения в определенные моменты времени - 0, 2, 4 и 6 часов.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из принимающего отделения (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Образцы, собранные из принимающего отделения и при экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с применением системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters с помощью процедуры, указанной ниже. Результаты представлены в таблице 8. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более чем 95% как для контроля, так и для состава, обладающего признаками изобретения.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Количественный анализ миноксидила выполняли с использованием процедуры ВЭЖХ для количественного определения миноксидила согласно примеру 2.
Таблица 8
<b>Время (ч)</b>
<b>Сравнительный состав А для лечения (микрограмм)</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав В для лечения (микрограмм)</b>
<b>Соотношение обладающего признаками изобретения состава В для лечения к сравнительному составу А для лечения</b>
Общий миноксидил в принимающем отделении
2
58,6
56,4
0,96
4
128,8
117,1
0,91
6
185,1
173,5
0,94
Кожа (дерма+ эпидермис)
6
67,4
138,5
2,06
Липкие ленты
6
24,4
56,2
2,31
% извлечения
95,5
95,3
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или корни волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой кожи, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Обладающий признаками изобретения состав для лечения B, содержащий цетиллактат (или C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты), обеспечивал значительно усиленную доставку миноксидила более глубоко в кожу человека в сравнении со сравнительным составом А (т. е. на около 206% внутрь ткани кожи), как показано результатами в таблице 8.
Пример 6
8
24
8
24
Композиции для сравнительных составов Х (без C-C спиртового сложного эфира карбоновой кислоты) и обладающего признаками изобретения состава Y (c C-C спиртовым сложным эфиром карбоновой кислоты)
Гели или сыворотки (т. е. эмульсии воды в масле), включающие композицию настоящего изобретения, можно приготовить с использованием традиционной технологии смешивания, и они проиллюстрированы в таблице 9 как сравнительный пример Х и обладающий признаками изобретения пример Y.
Таблица 9
<b>Сравнительный состав Х </b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав Y</b>
<b>Химическое название</b>
<b>Композиция, % (масс./масс.)</b>
<b>Композиция, % (масс./масс.)</b>
Этиловый спирт
21,00
21,00
Пентиленгликоль
4,00
4,00
Глицерин
12,00
12,00
Лимонная кислота
0,20
0,20
Молочная кислота
3,00
3,00
Миноксидил
5,00
5,00
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
0,10
Вода
52,70
49,70
Поликватерний-37
2,00
2,00
Цетиллактат
Н/Д
3,00
Всего
100,00
100,00
Сравнительный состав Х и обладающий признаками изобретения состав Y готовили в соответствии с описанной ниже процедурой.
(1) В стеклянный контейнер подходящего размера с верхним миксером добавляют этиловый спирт.
(2) В контейнер из этапа (1)добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту и молочную кислоту и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(3) В контейнер добавляют миноксидил и БГТ и перемешивают в течение около 10 минут или до полного растворения. Для сравнительного состава процессы (5) и (6) пропускают.
(4) В вышеуказанный контейнер для смешивания добавляют воду. После этого медленно добавляют поликватерний-37 и смешивают до полного растворения.
(5) В отдельный второй стеклянный контейнер, оборудованный нагревательной плитой и магнитной мешалкой, отвешивают предварительно приготовленную смесь цетиллактата, нагревают до около 45°C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до полного расплавления.
(6) Предварительно приготовленную смесь добавляют при перемешивании в первый контейнер к водной фазе, содержащей миноксидил, и смешивают в течение около 5 минут.
Пример 7
Проницаемость через кожу композиций с 5% миноксидила in vitro через кожу трупа человека
В исследовании проникновения в кожу оценивали проникновение миноксидила в различные слои кожи для сравнительного состава Х и обладающего признаками изобретения состава Y.
Для оценки проникновения миноксидила внутрь различных слоев кожи использовали исследование проницаемости кожи, описанное в примере 2, для сравнительного состава Х и обладающего признаками изобретения состава Y.
Образец кожи трупа из банка тканей (Allosource, г. Сентенниал, штат Колорадо, США с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров тестового образца. Образцы собирали из принимающего отделения в определенные моменты времени: 0, 6 и 24 часа.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из принимающего отделения (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Образцы, собранные из принимающего отделения и при экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с применением системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters с помощью процедуры, указанной ниже. Результаты представлены в таблице 10. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более чем 92,5% как для сравнительного состава, так и для состава, обладающего признаками изобретения.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Количественный анализ миноксидила выполняли с использованием процедуры ВЭЖХ для количественного определения миноксидила согласно примеру 2.
Таблица 10
Общий миноксидил
Время (ч)
Сравнительный состав Х (микрограмм)
Обладающий признаками изобретения состав Y (микрограмм)
Соотношение обладающего признаками изобретения состава Y к сравнительному составу для лечения X
В принимающем отделении
0,00
0
0
н/д
6,00
1000
1149
1,1
24,00
2423
2851
1,2
Дерма
24,00
16
77
4,7
Эпидермис+липкая лента
24,00
49
236
4,8
% извлечения
92,5
97,5
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или корни волос), находящиеся глубоко в дерме, только та часть миноксидила, которая проникла внутрь и через слой кожи, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Обладающий признаками изобретения состав Y, содержащий цетиллактат (или C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты), обеспечивал значительно усиленную доставку миноксидила глубоко в кожу человека в сравнении со сравнительным составом X (т. е. на около 470% внутрь дермы), как показано результатами в таблице 10.
Пример 8
Сыворотку (т. е. эмульсию воды в масле), включающую композицию настоящего изобретения, можно приготовить с использованием традиционной технологии смешивания, и она проиллюстрирована в таблице 11.
Таблица 11
<b>Химическое название</b>
<b>Теоретический % (масс./масс.)</b>
Этиловый спирт
53,50
Глицерин
3,00
Лимонная кислота
0,20
Молочная кислота
1,20
Миноксидил
5,00
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
Вода
31,50
Гидроксиэтилцеллюлоза
1,00
Цетиллактат
3,0
pH=5,69
100,00
Пример 9
Сравнительный состав А для лечения и обладающий признаками изобретения состав В для лечения (таблица 15) готовили как описано ниже с использованием традиционной технологии смешивания.
Таблица 12
Ингредиент
Сравнительный состав А для лечения,
Обладающий признаками изобретения состав В для лечения,
% (масс./масс.)
% (масс./масс.)
Этанол
21,00
21,00
Пентиленгликоль<sup>1</sup>
4,00
4,00
Глицерин
12,00
12,00
Лимонная кислота
0,20
0,20
Молочная кислота
3,00
3,00
Миноксидил
5,00
5,00
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)
0,10
0,10
Вода
43,71
40,71
Цетиллактат
н/д
3,00
Пируват натрия
1,0
1,00
Токоферилацетат
0,50
0,50
Стеарет-10
1,50
1,50
Стеарет-2
2,00
2,00
Масло семян хлопка
1,33
1,33
Масло какао
1,33
1,33
Оливковое масло
1,33
1,33
Поликватерний 37
2,00
2,00
Всего
100,00
100,00
Предполагаемый pH
4,6
4,6
1
Hydrolite 5, поставляемый компанией Symrise (г. Тетерборо, штат Нью-Джерси, США).
2
Cosmedia Ultra 300, поставляемый компанией BASF (г. Флоргэм Парк, штат Нью-Джерси, США).
Сравнительный состав А для лечения и обладающий признаками изобретения состав В для лечения готовили в соответствии с описанной ниже процедурой.
(1) В первый мерный стакан подходящего размера с верхним миксером добавляют этанол.
(2) В мерный стакан добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту и молочную кислоту, миноксидил и БГТ и смешивают смесь в течение около 10 минут или до растворения.
(3) Медленно добавляют воду и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(4) В отдельном втором мерном стакане, оборудованном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно смешивают стеарет-10, стеарет-2, токофералацетат, растительные масла и/или цетиллактат, чтобы сформировать масляную фазу, с нагреванием до около 60°C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до растворения или расплавления и достижения однородности масляной фазы.
(5) Предварительно приготовленную смесь добавляют при перемешивании в первый мерный стакан к водной фазе, содержащей миноксидил, и смешивают в течение около 5 минут.
(6) Добавляют пируват натрия в первый мерный стакан и смешивают в течение около 3 минут.
(7) Поликватерний 37 добавляют в первый мерный стакан и смесь в первом мерном стакане гомогенизируют при 7000 об./мин с использованием гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) в течение около 5 минут.
Пример 10
Проницаемость через кожу композиций с 5% миноксидила in vitro через кожу трупа человека
Для оценки проникновения миноксидила внутрь различных слоев кожи использовали исследование проницаемости кожи, описанное в примере 5, для обладающего признаками изобретения состава В для лечения в сравнении со сравнительным составом А.
Образец кожи трупа из банка тканей (Allosource, г. Сентенниал, штат Колорадо, США с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров тестового образца. Образцы собирали из принимающего отделения в определенные моменты времени: 6 и 24 часа.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из принимающего отделения (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Образцы, собранные из принимающего отделения и при экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с применением системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters с помощью процедуры, указанной ниже. Результаты представлены в таблице 13. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более чем 95% как для контроля, так и для состава, обладающего признаками изобретения.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Количественный анализ миноксидила выполняли с использованием процедуры ВЭЖХ для количественного определения миноксидила согласно примеру 2.
Таблица 13
Местонахождение
Время (ч)
Сравнительный состав А для лечения (микрограмм)
Обладающий признаками изобретения состав В для лечения (микрограмм)
Соотношение обладающего признаками изобретения состава В для лечения к сравнительному составу А для лечения
Общий миноксидил в принимающем отделении
6
12
53,2
4,4
24
23
95
4,1
Дерма
24
50,1
75
1,5
Эпидерм. +липкая лента
24
200
235
1,2
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или корни волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой кожи, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Обладающий признаками изобретения состав для лечения B, содержащий цетиллактат (или C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты), обеспечивал значительно усиленную доставку миноксидила глубоко в кожу человека в сравнении со сравнительным составом для лечения А (т. е. на около 150% внутрь дермы), как показано результатами в таблице 13.
Пример 11
Сыворотку (т. е. эмульсию воды в масле), включающую композицию настоящего изобретения, можно приготовить с использованием традиционной технологии смешивания, и она проиллюстрирована в таблице 14.
Таблица 14
Ингредиент
Состав сыворотки,
% (масс./масс.)
Этанол
20,00
Пентиленгликоль<sup>1</sup>
4,00
Глицерин
12,00
Молочная кислота
3,20
Миноксидил
5,07
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)
0,10
Вода
49,36
Масло какао НФ
1,33
Оливковое масло НФ
1,33
Хлопковое масло НФ
1,33
Цетиллактат<sup>4</sup>
2,00
Пируват натрия
1,0
Токоферилацетат
0,5
Стеарет-2<sup>3</sup>
1,00
Поликватерний 37<sup>2</sup>
2,5
Всего
100,00
1
Hydrolite 5, поставляемый компанией Symrise, г. Тетерборо, штат Нью-Джерси, США.
2
Cosmedia Ultra 300, поставляемый компанией BASF, г. Флоргэм Парк, штат Нью-Джерси, США.
3
Поставляется компанией Croda, г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США.
4
Поставляется компанией Ashland Inc., г. Ковингтон, штат Кентукки, США.
Состав сыворотки получают в соответствии с описанной ниже процедурой.
(1) В первый мерный стакан подходящего размера с верхним миксером добавляют этанол.
(2) В мерный стакан добавляют пентиленгликоль, глицерин и молочную кислоту и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(3) В мерный стакан добавляют миноксидил и БГТ и перемешивают в течение около 10 минут или до растворения.
(4) Медленно добавляют воду и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(5) В отдельном втором мерном стакане, оборудованном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно смешивают стеарет-2, цетиллактат и токофералацетат с образованием масляной фазы.
(6) Предварительно приготовленную смесь нагревают до около 60°C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до растворения или плавления, пока масляная фаза не станет однородной.
(7) Предварительно приготовленную смесь добавляют при перемешивании в первый мерный стакан к водной фазе, содержащей миноксидил, и смешивают в течение около 5 минут.
(8) Добавляют пируват натрия в первый мерный стакан и смешивают в течение около 3 минут.
(9) Поликватерний 37 добавляют в первый мерный стакан и смесь в первом мерном стакане гомогенизируют при 7000 об./мин с использованием гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) в течение около 5 минут.
Пример 12
Сравнительный состав P для лечения и обладающий признаками изобретения состав Q для лечения (таблица 15) готовили как описано ниже с использованием традиционной технологии смешивания.
Таблица 15
Ингредиент
Сравнительный состав Р для лечения,% (масс./масс.)
Обладающий признаками изобретения состав Q для лечения,% (масс./масс.)
Этанол
20,00
20,00
Пентиленгликоль<sup>1</sup>
4,00
4,00
Глицерин
12,00
12,00
Молочная кислота
3,20
3,20
Миноксидил
5,07
5,07
Бутилированный гидрокситолуол (БГТ)
0,10
0,10
Вода
48,63
45,14
Цетиллактат<sup>4</sup>
н/д
3,00
Пируват натрия
1,0-
1,00
Токоферилацетат
0,5-
0,50
Стеарет-10<sup>3</sup>
3,0
1,50
Стеарет-2<sup>3</sup>
н/д
2,00
Поликватерний 37<sup>2</sup>
2,5
2,50
Всего
100,00
100,00
Предполагаемый pH
4,6
4,6
1
Hydrolite 5, поставляемый компанией Symrise, г. Тетерборо, штат Нью-Джерси, США.
2
Cosmedia Ultra 300, поставляемый компанией BASF, г. Флоргэм Парк, штат Нью-Джерси, США.
3
Поставляется компанией Croda, г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США.
4
Поставляется компанией Ashland Inc., г. Ковингтон, штат Кентукки, США.
Составы Р и Q получают в соответствии с описанной ниже процедурой.
(1) В первый мерный стакан подходящего размера с верхним миксером добавляют этанол.
(2) В мерный стакан добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту (если применимо) и молочную кислоту и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(3) В мерный стакан добавляют миноксидил и БГТ и перемешивают в течение около 10 минут или до растворения.
(4) Медленно добавляют воду и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(5) В отдельном втором мерном стакане, оборудованном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно смешивают стеарет-10, стеарет-2 (если применимо), цетиллактат (если применимо) и токофералацетат с образованием масляной фазы.
(6) Предварительно приготовленную смесь нагревают до около 60 °C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до растворения или плавления, пока масляная фаза не станет однородной.
(7) Предварительно приготовленную смесь добавляют при перемешивании в первый мерный стакан к водной фазе, содержащей миноксидил, и смешивают в течение около 5 минут.
(8) Добавляют пируват натрия в первый мерный стакан и смешивают в течение около 3 минут.
(9) Поликватерний 37 добавляют в первый мерный стакан и смесь в первом мерном стакане гомогенизируют при 7000 об./мин с использованием гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) в течение около 5 минут.
Пример 13
Проницаемость через кожу композиций с 5% миноксидила in vitro через кожу трупа человека
Для оценки проникновения миноксидила внутрь различных слоев кожи использовали исследование проницаемости кожи, как описано в примере 10, для обладающего признаками изобретения состава Q для лечения по примеру 12 в сравнении с коммерчески доступным местным 5% раствором миноксидила состава Walgreen, который использовали как сравнительный состав R для лечения. Измеренный pH местного 5% раствора миноксидила Walgreen составил 8,1. В отдельном исследовании, как описано в примере 10, сравнивали проникновение миноксидила в различные слои кожи для сравнительного состава Р для лечения по примеру 12 в сравнении с коммерчески доступным 5%-ным местным раствором миноксидила Walgreen (сравнительный состав R для лечения).
Образец кожи трупа из банка тканей (Allosourec, г. Сентенниал, штат Колорадо, США с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров тестового образца. Образцы собирали из принимающего отделения в определенные моменты времени: 0, 3, 6 и 24 часов.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из принимающего отделения (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Образцы, собранные из принимающего отделения и при экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с применением системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters с помощью процедуры, указанной ниже.
Как указано выше, было проведено испытание, в котором сравнивали обладающий признаками изобретения состав Q для лечения в сравнении со сравнительным составом R для лечения, и испытание проводили снова с использованием другого трупного материала из того же коммерческого банка тканей (Allosource, г. Сентенниал, штат Колорадо, США с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) для сравнения сравнительного состава Р для лечения со сравнительным составом R для лечения. Сравнение обладающего признаками изобретения состава Q для лечения в сравнении со сравнительным составом Р для лечения экстраполировали по результатам описанных испытаний.
Результаты данных испытаний и экстраполяционное сравнение показаны в таблицах 16 и 17. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более чем 95% как для контроля, так и для состава, обладающего признаками изобретения.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Количественный анализ миноксидила выполняли с использованием процедуры ВЭЖХ для количественного определения миноксидила согласно примеру 2.
Таблица 16
Время (ч)
Сравнительный состав Р для лечения (микрограмм)
Сравнительный состав R для лечения (микрограмм)
Обладающий признаками изобретения состав Q для лечения (микрограмм)
Общий миноксидил в принимающем отделении
6
13,7
53,2
0,9
24
115,0
142,2
6,5
Дерма
24
24,2
15,4
73,2
Эпидермис
24
118,1
119,7
163,5
Липкая лента
24
31,5
64,7
67,3
Таблица 17
Результаты испытаний проникновения миноксидила в кожу, в которых отдельно сравнивали обладающий признаками изобретения состав Q для лечения, и сравнительный состав R для лечения, и сравнительный состав P для лечения, и сравнительный состав R для лечения
Время (ч)
Соотношение сравнительного состава P для лечения к сравнительному составу R для лечения
Соотношение обладающего признаками изобретения состава Q для лечения к сравнительному составу R для лечения
Соотношение обладающего признаками изобретения состава Q для лечения к сравнительному составу P для лечения
Общий миноксидил в принимающем отделении
6
0,3
0,02
0,1
24
0,8
0,05
0,1
Дерма
24
1,6
4,8
3,0
Эпидермис
24
0,9
1,4
1,5
Липкая лента
24
0,5
1,0
2,1
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или корни волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой дермы, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Сравнительный состав P для лечения и обладающий признаками изобретения состав Q для лечения обеспечивали значительно усиленную доставку миноксидила глубоко в кожу человека в сравнении со сравнительным составом R (т. е. на около 480% [для обладающего признаками изобретения состава Q для лечения] и 160% [для сравнительного состава Р для лечения] внутрь дермы, туда, где расположены волосяные луковицы), особенно в ткани кожи, как показывают результаты в таблице 17. Кроме того, соотношение результатов испытания (микрограммы) обладающего признаками изобретения состава Q для лечения к сравнительному составу Р для лечения (микрограммы) показывает путем экстраполяции более высокое проникновение миноксидила в дерму и эпидермис при использовании C-C спиртового сложного эфира карбоновой кислоты (т. е. цетиллактата).
Пример 14
Было выполнено исследование роста волос у мышей с использованием композиций настоящего изобретения, как описано ниже.
Процедура
Провели исследование роста волос in vivo в мышиной модели, аналогичной описанной в примере 3. Для каждого испытуемого образца использовали пять самок мышей (мыши C3H, Charles River Breeding Laboratories, г. Кингстон, штат Нью-Йорк, США).
Для определения ускорения в начале анагенной фазы у мышей C3H в компании Taconic Farms (г. Германтаун, штат Нью-Йорк, США) приобретали самок мышей C3H в возрасте 6-7 недель. Цикл роста волос у мышей C3H состоит из сходных фаз анагена, катагена и телогена. (Miyamoto I.; Hamada K., Journal of Dermatоlogical Science, Volume 10, Number 1, July 1995, pp. 99-99(1)). Циклы роста волос приведены в Таблице 18.
Таблица 18
Недель после рождения
Стадия роста волос
Неделя 0
Морфогенез
Неделя 2
Катаген
Неделя 3
Телоген
Неделя 4
Анаген
Неделя 6
Катаген
Неделя 7
Телоген
Неделя 15
Анаген
Каждая фаза является более короткой, чем соответствующая фаза у людей, и синхронизированной. Поэтому мышей C3H удобно использовать в качестве модели для изучения индукции роста или возобновления роста волос под действием активных веществ. Фаза телогена у мышей C3H продолжительна и длится с 7-й по 15-ю недели. Следовательно, обычно исследования возобновления роста волос начинаются на 7-й неделе и заканчиваются на 15-й неделе, т. е. длятся около 8 недель.
Мышей содержали в клетках соответствующих размеров в контролируемых условиях с фотопериодом 12 часов освещения и 12 часов темноты, с достаточным количеством пищи и воды. Уход за животными осуществляли на основе «Руководства по содержанию и использованию лабораторных животных» (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals), публикация Национального института здравоохранения США (NIH) № 85-23. После наступления длительной фазы телогена/покоя у всех животных на дорзальной области выбривали участок размером около 1,5 × 5 см (с помощью машинки Wahl Clippers 8900, лезвие № 1086). Пяти самкам мышей в каждой группе участок кожи выбривали с использованием седации с применением для индукции и поддержания наркоза 2% изофлурана и 0,5 л кислорода. Фактическое число мышей, указанное в данных, может варьировать из-за случайной гибели одной или более мышей в ходе исследования.
Определение ускоренного наступления анагенной фазы
2
В начале исследования мышей брили машинкой с короткой насадкой до полного отсутствия волос на спине, что определялось посредством визуального осмотра (область 2×5 см). Испытуемые образцы готовили как в процедурах, описанных выше. Испытуемые образцы ежедневно наносили на обритые области на теле мышей по 0,2 мл на дозу. Как анагенную фазу волос, так и фазу покрытия волосами наблюдали путем визуального осмотра и регистрировали 5 дней в неделю для каждого состояния волос мыши (фаза телогена: фаза покоя в цикле роста волос - на бритой коже не видно темных волосяных луковиц/корней; анагенная фаза: анагенные фолликулы, т. е. фолликулы в состоянии роста цикла роста волос - на бритой коже видны темные волосяные луковицы/корни). Вели регистрацию в журнале исследования (или журнале анагенной фазы), в котором документировали ежедневные наблюдения у мышей, входящих в анаген (серая кожа, первый визуальный признак роста новых волос). Обработка продолжалась 8 недель.
Группы обработки и составы для лечения выбирали следующим образом.
Группа
Состав для лечения
A
Без обработки
B
Сравнительный состав R для лечения
C
Сравнительный состав Р для лечения
D
Обладающий признаками изобретения состав Q для лечения
Как показано ниже в таблице 19, обладающая признаками изобретения формула Q приводила к тому, что волосяные фолликулы переходили из состояния покоя (фаза телогена) в состояние роста (анагенная фаза) на около трех дней раньше, чем сравнительный состав R для лечения. Обладающая признаками изобретения формула Q приводила к тому, что волосяные фолликулы переходили из состояния покоя (фаза телогена) в состояние роста (анагенная фаза) на около четырех дней раньше, чем сравнительный состав R для лечения.
Таблица 19
Журнал наступления анагенной фазы
<b>Время после обработки</b>
<b>Без обработки</b>
<b>Сравнительный состав R для лечения</b>
<b>Сравнительный состав Р для лечения</b>
<b>Обладающая признаками изобретения формула Q</b>
День 1
Телоген
Телоген
Телоген
Телоген
День 2
Телоген
Телоген
Телоген
Анаген
День 3
Телоген
Телоген
Анаген
Анаген
День 6
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Неделя 2
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Неделя 3
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Неделя 4
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Неделя 5
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
Неделя 6
Телоген
Анаген
Анаген
Анаген
В таблице 20 показано время наступления анагенной фазы без проведения обработки для сравнительного состава R для лечения и сравнительного состава Р для лечения, как зарегистрировано в журнале анагенной фазы.
Таблица 20
Наступление анагенной фазы
Группа
Состав для лечения
Наступление анагенной фазы (дни после обработки)
A
Без обработки
41
B
Сравнительный состав R для лечения
6
C
Сравнительный состав Р для лечения
3
D
Обладающий признаками изобретения состав Q для лечения
2
Данные в таблице 20 показывают, что наступление анагенной фазы происходило на 3 дня раньше в группе С (сравнительный состав Р для лечения) и на четыре дня раньше в группе D (обладающий признаками изобретения состав Q), чем в группе В (сравнительный состав R для лечения). В группе С на 38 дней, тогда как в группе D на 39 дней раньше, чем в группе А без обработки.
Среднюю степень развития терминального волосяного покрова у мышей в каждой группе определяли визуально по изображениям, сделанным на каждой неделе. Для документирования стадий роста волос мышей использовали индекс волосяного покрова. Фраза «степень развития терминального волосяного покрова» означает среднюю оцененную процентную долю обработанного участка, покрытого терминальными волосами.
Фраза «более быстрое развитие терминального волосяного покрова» означает, что терминальный покров развивается раньше. Термин «среднее» означает среднее значение у мышей в каждой группе. Термин «наблюдаемый» или «визуальные наблюдения» означает визуальный осмотр.
Затем группы упорядочивали от наибольшей до наименьшей степени развития терминального волосяного покрова в соответствии со следующей системой оценки волосяного покрова.
Система оценки волосяного покрова
Оценка Описание
0 Волосы отсутствуют
1 Небольшие очаги роста волос, менее чем ¼ дорзальной области
2 Рост волос покрывает около ¼ дорзальной области
3 Рост волос покрывает около ½ дорзальной области
4 Рост волос покрывает более ¾ дорзальной области
5 Рост волос покрывает всю обработанную область
В таблице 21 представлено ранжирование по степени терминального волосяного покрова для сравнительного состава Р для лечения, сравнительного состава R для лечения, обладающего признаками изобретения состава Q для лечения и без проведения обработки, на основе изображений, полученных для разных временных точек.
Визуальная оценка изображений, сделанных на 0 неделе (в день сбривания волос), показала удаление всех терминальных волос у мышей в группах исследования.
Таблица 21
Таблица оценки волосяного покрова после сбривания волос у мышей (n=5 на ячейку таблицы в начале исследования)
<b>Неделя</b>
<b>Без обработки</b>
<b>Сравнительный состав R для лечения</b>
<b>Сравнительный состав Р для лечения</b>
<b>Обладающая признаками изобретения формула композиции Q для лечения</b>
<b>Неделя</b>
Индивидуальная оценка
Средняя оценка
Индивидуальная оценка (на мышь)
Средняя оценка
Индивидуальная оценка (на мышь)
Средняя оценка
Индивидуальная оценка (на мышь)
Средняя оценка
<b>1</b>
0, 0, 0
0
0, 0, 0, 0, 0
0
2, 1, 2, 3, 3
2
1, 1, 1, 1, 1
1
<b>2</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
0, 1, 1, 1, 2
1
2, 2, 2, 2, 2
2
<b>3</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
3, 3, 3, 3
3
3, 3, 3, 3, 3
3
<b>4</b>
0, 0, 0
0
1, 1, 1, 1, 1
1
4, 4, 5, 5*
4,5
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>5</b>
0, 0,
0
1, 1, 1, 1, 1
1
-
-
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>6</b>
0, 0, 0
0
1, 2, 3 *
2
5, 5, 5, 5*
5
5, 5, 5, 5, 5
5
<b>7</b>
1, 1, 1
1
1, 4, 4 *
3
5, 5, 5, 5**
5
5, 5, 5, 5, 5
5
*Одна тестовая мышь была умерщвлена после оценки через 4 недели для гистологического анализа.
8
24
8
24
8
24
Ранжирование в таблице 6 показывает, что кожа мышей, обработанная обладающим признаками изобретения составом Q для лечения, содержащим неионный липид (стеарет-10) и C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты (т. е. цетиллактат) демонстрировала намного более быструю степень терминального волосяного покрова, чем сравнительный состав R для лечения, содержащий неионный липид (стеарет-10) и не содержащий C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты (т. е. цетиллактат). Однако было неожиданно обнаружено начинающееся выпадение волос из областей с новым ростом при обработке сравнительным составом R для лечения. Обладающий признаками изобретения состав Q для лечения, содержащий C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты (т. е. цетиллактат) в дополнение к неионному липиду (стеарет-10) не показывал этого эффекта выпадения волос и стимулировал наиболее быстрый рост волос у мышей.
Пример 15
Сыворотки (т. е. эмульсии воды в масле) или гели, включающие композицию для роста волос настоящего изобретения, готовили с использованием традиционной технологии смешивания, и формула I и II примера проиллюстрированы в таблице 22.
Таблица 22. Сравнительный состав I и обладающий признаками изобретения состав II для лечения
<b>Химическое название</b>
<b>Сравнительный состав I,</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав II для лечения,</b>
<b>% (масс./масс.)</b>
<b>% (масс./масс.)</b>
Этиловый спирт
21,00
21,00
Пентиленгликоль
4,00
4,00
Глицерин
12,00
12,00
Лимонная кислота
0,20
0,20
Молочная кислота
3,00
3,00
Миноксидил
5,07
5,07
Бутилированный гидрокситолуол
0,10
0,10
Стеарет-10
1,50
1,50
Цетиллактат
н/д
1,50
Вода
50,63
49,13
Поликватерний-37
2,50
2,50
pH=4,50
100,00
100,00
Сравнительный состав I и обладающий признаками изобретения состав II для лечения готовили в соответствии с описанной ниже процедурой.
(1) В первый стеклянный контейнер подходящего размера с верхним миксером добавляют этиловый спирт.
(2) В контейнер добавляют пентиленгликоль, глицерин, лимонную кислоту и молочную кислоту и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(3) В мерный стакан добавляют миноксидил и БГТ и перемешивают в течение около 10 минут или до растворения.
(4) Медленно добавляют воду и смешивают смесь в течение около 2 минут.
(5) В отдельном втором мерном стакане, оборудованном нагревательной плитой и магнитной мешалкой, предварительно смешивают стеарет-10 и цетиллактатацетат.
(6) Предварительно приготовленную смесь нагревают до около 60°C и перемешивают с помощью планки магнитной мешалки до полного расплавления и формирования однородной масляной фазы.
(7) Предварительно приготовленную смесь добавляют при перемешивании в первый контейнер к водной фазе, содержащей миноксидил, и смешивают в течение около 5 минут.
(9) Поликватерний 37 добавляют в первый контейнер и смесь в первом контейнере гомогенизируют при 7000 об./мин с использованием гомогенизатора Silverson L4RT (Silverson, г. Бирмингем, Великобритания) в течение около 5 минут.
Пример 16
Проницаемость через кожу композиций с 5% миноксидила in vitro через кожу трупа человека
Для оценки проникновения миноксидила внутрь различных слоев кожи использовали исследование проницаемости кожи, описанное в примере 5, для обладающего признаками изобретения состава II для лечения в сравнении со сравнительным составом I.
Образец кожи трупа из банка тканей (Allosource, г. Сентенниал, штат Колорадо, США с размером после нарезания дерматомом до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. На поверхность кожи наносили 20 микролитров тестового образца. Образцы собирали из принимающего отделения в определенные моменты времени: 0, 2, 4 и 6 часов.
В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном, смоченным жидким раствором из принимающего отделения (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Образцы, собранные из принимающего отделения и при экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с применением системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters с помощью процедуры, указанной ниже. Результаты представлены в таблице 23. Конечные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3 разных повторностей. Также проводили исследование баланса по массе миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более чем 95% как для контроля, так и для состава, обладающего признаками изобретения.
Процедура ВЭЖХ для количественной оценки миноксидила
Количественный анализ миноксидила выполняли с использованием процедуры ВЭЖХ для количественного определения миноксидила согласно примеру 2.
Таблица 23
<b>Время (ч)</b>
<b>Сравнитель-ный состав I (микрограмм)</b>
<b>Обладающий признаками изобретения состав II для лечения (микрограмм)</b>
<b>Соотношение обладающего признаками изобретения состава II для лечения к сравнительному составу I для лечения</b>
Общий миноксидил в принимающем отделении
2
58,6
56,4
0,96
4
128,8
117,1
0,91
6
185,1
173,5
0,94
Кожа
6
67,4
138,5
2,06
Липкие ленты
6
24,4
56,2
2,31
% извлечения
95,5
95,3
8
24
Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы (или корни волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой кожи, может достигать волосяных фолликулов и, следовательно, имеет практическое значение. Обладающий признаками изобретения состав для лечения II, содержащий цетиллактат (или C-C спиртовой сложный эфир карбоновой кислоты), обеспечивал значительно усиленную доставку миноксидила более глубоко в кожу человека в сравнении со сравнительным составом I (т. е. на около 206% внутрь ткани кожи), как показано результатами в таблице 23.
Пример 17
Дополнительные сыворотки (т. е. эмульсии воды в масле), включающие композицию настоящего изобретения, можно приготовить с использованием традиционной технологии смешивания (или как описано в примере 1), и они проиллюстрированы в примерах L-O таблицы 24.
Таблица 24
<b>Химическое название</b>
<b>L,</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>M,</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>N,</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
<b>О,</b><b>% (масс./</b><b>масс.)</b>
Этиловый спирт
53,5
30
25
15
Пентиленгликоль
-
10
3
-
Пропиленгликоль
-
1
1
5
Стеарат-10
-
1
1
-
Глицерилстеарат
-
1
0,5
-
Глицерин
3
10
12
10
Лимонная кислота
0,2
0,1
0,1
0,1
Молочная кислота
1,2
1
2,4
3,2
Миноксидил
5
10
5
3
Бутилированный гидрокситолуол
0,1
0,1
0,1
0,1
Вода
33
34,3
46,9
59,6
Гидроксиэтилцеллюлоза
1
1
1
1
C<sub>12-15</sub> алкилбензоат
1,5
1,5
-
-
Цетиллактат
1,5
-
3
3
100
100
100
100