ЗАМЕЩЕННЫЕ ТЕТРАГИДРОПИРАНСПИРОПИРРОЛИДИНОН И ТЕТРАГИДРОПИРАНСПИРОПИПЕРИДИНОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕБНЫХ ЦЕЛЯХ
SUBSTITUTED TETRAHYDROPYRANSPIROPYRROLIDINONE AND TETRAHYDROPYRANSPIROPIPERIDINONE, BASED ON THEM PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND APPLICATION FOR THERAPEUTIC PURPOSES

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к группе замещенных производных тетрагидропиранспиропирролидинона и тетрагидропиранспиропиперидинона. Соединения данного изобретения являются модуляторами рецепторов Н3 и, следовательно, пригодны для использования в качестве фармацевтических средств, в особенности, при лечении и (или) предотвращении различных заболеваний, модулируемых рецепторами Н3, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой. Кроме того, настоящее изобретение также относится к способам получения замещенных тетрагидропиранспиропирролидинона и тетрагидропиранспиропиперидинона и их промежуточных соединений.
Описание области техники
Гистамин является универсальной молекулой-мессенджером, выделяемой мастоцитами, энтерохромаффин-подобными клетками и нейронами. Физиологическое действие гистамина опосредовано четырьмя фармакологически определяемыми рецепторами (Н1, Н2, Н3 и Н4). Все гистаминовые рецепторы имеют семь трансмембранных доменов и относятся к суперсемейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR).
Рецептор Н1 был первым членом семейства гистаминовых рецепторов, которые удалось определить фармакологически, в процессе разработки классических антигистаминовых препаратов (антагонистов), например дифенгидрамина и фексофенадина. Несмотря на то, что антагонизм рецептора Н1 в иммунной системе обычно используется для лечения аллергических реакций, рецептор Н1 также экспрессируется в различных периферических тканях и центральной нервной системе (ЦНС). В головном мозге Н1 участвует в контроле бодрствования, настроения, аппетита и секреции гормонов.
Рецептор Н2 также экспрессируется в ЦНС, где он может модулировать несколько процессов, в том числе когнитивную функцию. Вместе с тем антагонисты рецепторов Н2 в основном разрабатывались для улучшения состояния при язвах желудка за счет ингибирования опосредованной гистаминами секреции желудочной кислоты париетальными гландулоцитами. К классическим Н2 антагонистам относятся циметидин, ранитидин и фамотидин.
Следует также отметить, что функция рецепторов Н4 по-прежнему точно не установлена, но она может затрагивать иммунное регулирование и воспалительные процессы.
С другой стороны, рецепторы Н3 также были фармакологически идентифицированы в ЦНС, сердце, легких и желудке. Рецептор Н3 существенно отличается от других гистаминовых рецепторов, демонстрируя низкую гомологию последовательности (Н1: 30%, Н2: 28%, Н4: 51%). Н3 является пресинаптическим ауторецептором на гистаминовых нейронах в головном мозге, а также пресинаптическим гетерорецептором в не содержащих гистамина нейронах в центральной и периферической нервной системах. Кроме гистамина, Н3 также модулирует высвобождение и/или синтез других нейтротрансмиттеров, в том числе ацетилхолина, дофамина, норэпинефрина и серотонина. Особенно важно отметить, что опосредованная Н3 пресинаптическая модуляция высвобождения гистамина обеспечивает активное регулирование рецепторов Н1 и Н2 в головном мозге. Модулируя множество каналов передачи сигналов нейротрансмиттера, Н3 может участвовать в самых различных физиологических процессах. В самом деле, результаты обширных доклинических исследований показывают, что Н3 играет определенную роль в когнитивности, цикле сон-бодрствование и энергетическом гомеостазе.
Модуляторы функции Н3 могут использоваться для лечения расстройств центральной нервной системы, таких как когнитивные нарушения при шизофрении (КНШ), деменция типа Альцгеймера (ДТА), шизофрения, болезнь Альцгеймера, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, болезнь Паркинсона, депрессия, эпилепсия, расстройства сна (нарколепсия и бессонница), сердечно-сосудистые заболевания (острый инфаркт миокарда), заболевания органов дыхания (астма), ожирение и желудочно-кишечные расстройства. См., в общем случае, Hancock, Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14; 71(8):1103-13 и Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr; 6(2):77-88, 59.
В патенте США №7223788 раскрывается группа соединений, в том числе замещенных бис-пирролидинов, имеющих антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона (МКГ). Однако не приводятся сведения об активности соединений, представленных в настоящем документе, в отношении сайта рецептора Н3.
Все приведенные здесь источники включаются в настоящий документ полностью в силу ссылки на них.
Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставить группу замещенных тетрагидропиранспиропирролидинона и тетрагидропиранспиропиперидинона как селективных рецепторов Н3 для лечения регулируемых рецептором Н3 нарушений ЦНС.
Также целью настоящего изобретения является предоставить процессы получения замещенных тетрагидропиранспиропирролидинона и тетрагидропиранспиропиперидинона, как указано в настоящем документе.
Иные цели и другие области применения настоящего изобретения станут очевидны из детального описания, следующего ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К настоящему времени было установлено, что соединения с формулой (I) можно использовать в качестве антагонистов и/или обратных агонистов рецепторов Н3. Итак, в соответствии с практикой настоящего изобретения, предлагается соединение с формулой (I):
где
m равно 1 или 2,
n равно 1 или 2,
p равно 1 или 2,
1
1
4
3
1
4
1
4
R - водород, (С-С)-алкил, CF, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил,
2
1
4
3
R - водород, галоген, (С-С)-алкил или CF.
Настоящее изобретение также включает различные соли соединений с формулой (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений с формулой (I).
В других аспектах настоящего изобретения также предлагаются различные фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений формулы (I), а также их применение в лечебных целях для купирования различных заболеваний, отчасти или полностью опосредованных рецепторами H3.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Используемые в настоящем документе термины имеют следующие значения.
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
Используемое в настоящем документе выражение «(С-С)-алкил» включает метильную и этильную группы, а также линейные или разветвленные пропильную и бутильную группы. Конкретными алкильными группами являются метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная и трет-бутильная. Производные выражения, такие как «(С-С)-алкокси», «(С-С)-алкокси-(С-С)-алкил» или «гидрокси-(С-С)-алкил» следует толковать соответствующим образом.
1
6
1
6
Используемое здесь выражение «(С-С)-перфторалкил» означает, что все атомы водорода в указанной алкильной группе замещены атомами фтора. Наглядными примерами являются трифторметильная и пентафторэтильная и линейные или разветвленные гептафторпропильная, нонафторбутильная, ундекафторпентильная и тридекафторгексильная группы. Производное выражение «(С-С)-перфторалкил» следует толковать соответствующим образом.
«Галоген» означает хлор, фтор, бром или иод.
Используемый здесь термин «пациент» означает теплокровных животных, например крыс, мышей, собак, кошек, морских свинок и приматов, таких как люди.
Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичный растворитель, диспергатор, наполнитель, вспомогательное или другое вещество, которое смешивают с соединением, составляющим предмет настоящего изобретения, чтобы образовать фармацевтическую композицию, то есть лекарственную форму, которую можно вводить пациенту. Одним из примеров такого носителя является фармацевтически приемлемое масло, обычно используемое для парентерального введения.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемые соли» означает, что соли соединений настоящего изобретения могут использоваться в лекарственных препаратах. Вместе с тем и другие соли могут быть полезны в приготовлении соединений в соответствии с настоящим изобретением или их фармацевтически приемлемых солей. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений настоящего изобретения относятся соли, образованные при добавлении кислот, которые могут получаться, например, при смешении раствора соединения в соответствии с настоящим изобретением с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, сульфаминовой кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, гидроксималеиновой кислоты, яблочной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, салициловой кислоты, коричной кислоты, 2-феноксибензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, бензойной кислоты, щавелевой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, угольной кислоты или фосфорной кислоты. Могут также получаться кислые соли металлов, например, моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия. Кроме того, получаемые таким образом соли могут представлять собой моно- или дизамещенные кислые соли и могут быть в значительной степени обезвоженными или существовать в форме гидратов. Более того, если соединения настоящего изобретения включают кислотную функциональную группу, то к подходящим фармацевтически приемлемым их солям могут быть отнесены соли щелочных металлов, например соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.
Выражение «стереоизомеры» является общим термином, используемым для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только пространственной ориентацией своих атомов. К ним, как правило, относятся зеркальные изомеры, которые обычно существуют при наличии, по крайней мере, одного центра асимметрии (энантиомеры). Если соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают двумя или более центрами асимметрии, они могут также существовать в форме диастереоизомеров, кроме того, некоторые индивидуальные молекулы могут существовать в форме геометрических изомеров (цис/транс). Аналогичным образом, соединения настоящего изобретения могут существовать в смеси двух или более структурно различающихся форм, которые находятся в состоянии быстрого равновесия, обычно известных как таутомеры. К характерным примерам таутомеров относятся кетоэнольные таутомеры, фенолкетонные таутомеры, нитрозооксимные таутомеры, иминоэнаминовые таутомеры и пр. Следует понимать, что все подобные изомеры и их смеси в любой пропорции попадают в сферу охвата настоящего изобретения.
Используемые в настоящем документе обозначения «R» и «S» применяются как повсеместно употребляемые в органической химии для указания специфической конфигурации хирального центра. Обозначение «R» (rectus, правый) относится к конфигурации хирального центра с расположением высших по приоритету групп по часовой стрелке (от группы с наибольшим приоритетом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, с наименьшим приоритетом. Обозначение «S» (sinister, левый) относится к конфигурации хирального центра с расположением высших по приоритету групп против часовой стрелки (от группы с наибольшим приоритетом к группе со вторым наименьшим), если смотреть вдоль связи в направлении группы, с наименьшим приоритетом. Приоритет групп определяется правилами последовательности, причем приоритет, в первую очередь, основан на атомном номере (в порядке убывания атомных номеров). Перечень и обсуждение приоритета групп приводится в работе Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.
Кроме системы (R)-(S), в настоящем документе может также применяться более старая система D-L для обозначения абсолютной конфигурации, особенно в отношении аминокислот. В данной системе формула проекции Фишера ориентируется таким образом, чтобы первый атом углерода основной цепи находился в верхней части. Префикс «D» используется для описания абсолютной конфигурации изомера, в котором функциональная (определяющая) группа находится справа от углерода хирального центра, а «L» - для изомера, в котором она расположена слева.
1
6
2
6
1
6
2
1
6
1
6
1
6
2
2
В широком смысле предполагается, что термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В приведенном в настоящем документе ряде конкретных осуществлений термин «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, которые независимым образом выбираются из группы, включающей (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (C-C)-перфторалкил, фенил, гидрокси, СOН, эфир, амид, (С-С)-алкокси, (С-С)-тиоалкил, (С-С)-перфторалкокси, -NH, Cl, Br, I, F, NH низший алкил и -N(низший алкил). Вместе с тем в указанных осуществлениях может также использоваться любой другой из подходящих заместителей, известных специалистам.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, эффективное для лечения названного заболевания, расстройства или состояния.
Термин «лечение» означает:
(i) профилактику заболевания, расстройства или состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или состоянию, однако, его наличие еще не было диагностировано;
(ii) подавление заболевания, расстройства или состояния, то есть замедление его развития; или
(iii) устранение заболевания, расстройства или состояния, то есть регрессия заболевания, расстройства и/или состояния.
Итак, в соответствии с настоящим изобретением, предлагается соединение с формулой I
где m равно 1 или 2,
n равно 1 или 2,
p равно 1 или 2,
1
1
4
3
1
4
1
4
R - водород, (С-С)-алкил, CF, (С-С)-алкокси-(С-С)-алкил,
2
1
4
3
R - водород, галоген, (С-С)-алкил или CF.
Настоящее изобретение также включает различные соли соединений с формулой (I), в том числе различные энантиомеры или диастереомеры соединений с формулой (I). Как отмечено выше и в конкретных примерах, приводимых ниже, все соли, которые могут быть образованы, включая фармацевтически приемлемые соли, являются частью настоящего изобретения. Как также было отмечено выше и в продолжении настоящего документа, все возможные энантиомерные и диастереомерные формы соединений с формулой (I) являются частью настоящего изобретения.
1
2
3
В одном из осуществлений предлагаются соединения с формулой (I), где m, n и p равны 1. R - метил, этил, изопропил, н-пропил или метоксиметил. R - водород, фтор, хлор, метил, этил или CF.
1
2
3
В другом осуществлении настоящего изобретения предлагается соединение с формулой (I), где n равно 2 и m равно 1 или n равно 1 и m равно 2, p равно 1 или 2. R - метил, этил, изопропил, н-пропил или метоксиметил. R - водород, фтор, хлор, метил, этил или CF.
В следующем аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие без ограничения в сферу применения настоящего изобретения:
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[3-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{2-метил-4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[4-(2-этил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-2-фторфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-(2-изопропил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-(2-пропил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{2-фтор-4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((S)-2-метил-[1,4′]бипиперидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{4-[4-(2-изопропилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{4-[4-(2-пропилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[4-(2-метоксиметил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[3-фтор-4-(2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-{4-[4-(2-этилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-2-трифторметилфенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{4-[4-(2-изопропилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-2-трифторметилфенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[4-(2-пропил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-2-трифторметилфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-2-трифторметилфенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-2-трифторметилфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[4-((S)-2-метил-[1,4′]бипиперидинил-1′-ил)-2-трифторметилфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{2-этил-4-[4-(2-пропилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{2-этил-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-этил-4-((2S,3S′)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-метил-4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-метил-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-(2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-метил-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он; и
2-[2-фтор-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он.
Все вышеперечисленные соединения могут также включать, где это возможно, соответствующие соли, в том числе их фармацевтически приемлемые соли.
В следующем аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие без ограничения в сферу применения соединения с формулой (I) настоящего изобретения:
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[3-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{2-метил-4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{2-фтор-4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((S)-2-метил-[1,4′]бипиперидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-{4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[3-фтор-4-(2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-{4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-2-трифторметилфенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-2-трифторметилфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[4-((S)-2-метил-[1,4′]бипиперидинил-1′-ил)-2-трифторметилфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-этил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-мeтил-4-((2R,3′S)-2-мeтил-[1,3′]бипиppoлидинил-1′-ил)-фeнил]-9-oкca-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-метил-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-метил-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он; и
2-[2-фтор-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5,5]ундекан-1-он.
Все возможные соли вышеперечисленных соединений, в том числе фармацевтически приемлемые соли, также являются частью настоящего изобретения.
В следующем аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие в сферу применения настоящего изобретения:
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[3-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-мeтил-4-((2R,3′S)-2-мeтил-[1,3′]бипиppoлидинил-1′-ил)-фeнил]-8-oкca-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[3-фтор-4-(2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-2-трифторметилфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-этил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-метил-4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-метил-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-метил-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он; и
2-[2-фтор-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он.
Все возможные соли вышеперечисленных соединений, в том числе фармацевтически приемлемые соли, также являются частью настоящего изобретения.
В следующем аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие в сферу применения настоящего изобретения:
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-этил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он; и
2-[2-фтор-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он.
Все возможные соли вышеперечисленных соединений, в том числе фармацевтически приемлемые соли, также являются частью настоящего изобретения.
В следующем аспекте настоящего изобретения можно перечислить следующие соединения, входящие в сферу применения настоящего изобретения:
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он;
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он;
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он; и
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он.
Все возможные соли вышеперечисленных соединений, в том числе фармацевтически приемлемые соли, также являются частью настоящего изобретения.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение настоящего изобретения может быть представлено определенной стереоизомерической формой формулы (II)
1
2
где R, R, m, n и р представлены в соответствии с определениями выше.
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы любым из известных специалистам методов. В частности, некоторые исходные материалы, используемые при получении соединений настоящего изобретения, являются известными или коммерчески доступными. Соединения настоящего изобретения и некоторые исходные соединения также могут быть получены методами, используемыми для получения аналогичных соединений, как сообщается в литературе, а также как описано далее в настоящем документе. См., например, R.С.Larock, "Comprehensive Organic Transformations," VCH publishers, 1989.
3
Также хорошо известно, что в различных органических реакциях может возникать необходимость защитить реакционные функциональные группы, например аминогруппы, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам в области, например, см. T.W.Greene and P.G.M.Wuts в "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, Inc., 1991. Например, подходящие аминозащитные группы включают, без ограничения, сульфонил (напр., тозил), ацил (напр., бензилоксикарбонил или т-бутоксикарбонил) и арилалкил (напр., бензил), которые могут быть впоследствии удалены гидролизом или гидрированием, в зависимости от конкретного случая. Другие подходящие аминозащитные группы включают трифторацетил [-С(=O)CF], который может быть удален катализируемым основаниями гидролизом, или твердофазная полимерно-связанная бензильная группа, такая как связанная с полимером Меррифилда 2,6-диметоксибензильная группа (линкер Элмана) или 2,6-диметокси-4-[2-(полистирилметокси)этокси]бензил, который может быть удален кислотно-катализируемым гидролизом, например ТФК.
1
2
Более конкретно, описанные в настоящем документе соединения и различные предшественники, использованные для них, могут быть синтезированы при помощи следующих методов, указанных в схемах 1-7, где R, R, m, n и p соответствуют определениям, приведенным для формулы I, если не указано иное.
1
Например, на схеме 1 приведен пример получения промежуточного соединения с формулой (4), в котором R, m и p соответствуют определению в настоящем документе. Сначала в стадии 1, схема 1, подходящим образом защищенный (например, трет-бутоксикарбонилом (Boc)) пирролидинон с формулой (1) конденсируется с искомым замещенным пирролидином с формулой (2) любыми известными методами восстановительного аминирования для образования промежуточного соединения с формулой (3). Так, подобные реакции конденсации обычно протекают в присутствии восстанавливающих агентов, таких как триацетоксиборгидрид, в инертной атмосфере, например в атмосфере азота. Реакция может протекать при значениях температуры и давления ниже комнатных, при комнатных значениях или при значениях выше комнатных. Обычно такие реакции протекают при комнатной температуре и атмосферном давлении азота. Реакционную смесь затем обрабатывают при помощи процессов, известных специалистам в данной области, для выделения промежуточного соединения с формулой (3).
На стадии 2 схемы 1 у промежуточного соединения (3) затем удаляются защитные группы для образования искомого [1,3′]-пирролидинилпирролидина с формулой (4). Такие реакции удаления защитных групп обычно протекают в кислой среде, например, в присутствии соляной кислоты, при температуре ниже комнатной до комнатной температуры, например, в диапазоне температур от примерно -10°С до комнатной температуры. Однако также могут использоваться другие подходящие температуры реакции, в зависимости от характера промежуточного соединения с формулой (3).
Схема 1
1
На схеме 2 приведен пример получения энантиомерически чистых изомеров [1,3′]-пирролидинилпирролидина с формулой (9), в котором R, m и p соответствует определению в настоящем документе. На стадии 1 схемы 2 подходящим образом защищенный (например, Boc) пирролидиновый или пиперидиновый спирт с формулой (5) обрабатывается п-толуолсульфонилхлоридом для образования промежуточного соединения с формулой (6). Данная реакция может проводиться с использованием любого метода, известного специалистам в области, например проведение реакции в присутствии подходящего основания, например триэтиламина и DMAP в подходящем органическом растворителе, предпочтительно апротонном растворителе, например дихлорметане, при температурах ниже температуры окружающей среды или равных ей.
На стадии 2 схемы 2 промежуточное соединение с формулой (6) конденсируется с искомым пирролидином или пиперидином с формулой (7). Такие реакции конденсации также могут быть проведены с использованием любого известного специалистам метода для получения промежуточного соединения с формулой (8). Как правило, такие реакции конденсации проводятся в присутствии основания, например карбоната калия, в присутствии растворителей, таких как ацетонитрил, при температуре окружающей среды или повышенной температуре.
На стадии 3 схемы 2 промежуточное соединение с формулой (8) затем реагирует с кислотой, например соляной кислотой, в подходящем растворителе, например диоксане, с образованием искомого стереоспецифического изомера промежуточного соединения с формулой (9). К настоящему времени установлено, что промежуточные соединения с формулой (9) могут легко получаться в соответствии с процессом настоящего изобретения с высокой энантиомерной чистотой, причем конкретные детали настоящего процесса приводятся ниже в настоящем документе в различных примерах. В общем случае, энантиомерную чистоту можно определить посредством хиральной ВЭЖХ.
Схема 2
1
2
На схеме 3 приведен пример получения промежуточного аминофенилпирролидинилпирролидина с формулой (12), в котором R, R, m и p соответствуют определению в настоящем документе. На стадии 1 схемы 3 надлежащим образом замещенный нитробензол с формулой (10), в котором X, обозначающий приемлемую уходящую группу, например Cl, F, Br или трифлат (OTf), конденсируется с [1,3′]-пирролидинилпирролидином с формулой (4) для получения промежуточного соединения с формулой (11). Такие реакции восстановления также могут проводиться с использованием любого из известных в данной области методов. Например, такая реакция замещения может проводиться в полярном растворителе, таком как ДМСО, в присутствии такого основания, как карбонат калия, при комнатной температуре или при температуре, превышающей комнатную.
На стадии 2 схемы 3 промежуточное соединение с формулой (11) восстанавливается путем гидрирования или другими известными химическими методами, например путем использования двухлористого олова в соляной кислоте, для образования основного промежуточного соединения (12).
Схема 3
4
4
На схеме 4 приведен пример получения соединений с формулой (16). На стадии 1 схемы 4 коммерчески доступные эфиры тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты, например метиловый или этиловый эфир формулы (13), обрабатывают соответствующим основанием, таким как nBuLi, в присутствии ГМФА в ТГФ, с последующим добавлением алкенилгалогенидов, для получения промежуточного соединения с формулой (15). Данная реакция может проводиться с использованием любого метода, известного специалистам в области, например, описанного в литературе (Nagumo S., Matoba A. et al., Tetrahedron, 2002, 58(49), 9871-9877; Stafford J.A.; Heathcock С.H. J. Org. Chem., 1990, 55(20), 5433-5434). На стадии 2 схемы 4 алкен (15) расщепляют при помощи OsO и NaIO на пропанол и воду с образованием альдегида (16).
Схема 4
Соединения настоящего изобретения могут быть получены при помощи промежуточных соединений, приготовляемых в соответствии со схемами 1-4, и затем с использованием способа (А) или способа (В), как более подробно показано ниже.
На схеме 5 показан способ получения соединений настоящего изобретения с использованием способа (А). На стадии 1 схемы 5 альдегид с формулой (16) конденсируют с искомым промежуточным соединением с формулой (12) любыми известными методами восстановительного аминирования для образования промежуточного соединения с формулой (17). Так, подобные реакции конденсации обычно протекают в присутствии восстанавливающих агентов, таких как триацетоксиборгидрид, в инертной атмосфере, например в атмосфере азота. Реакция может протекать при температуре и давлении ниже комнатных, при комнатных или при температуре и давлении выше комнатных. Обычно такие реакции протекают при комнатной температуре и атмосферном давлении азота. Реакционную смесь затем обрабатывают при помощи процессов, известных специалистам в данной области, для выделения промежуточного соединения с формулой (17). Затем вызывают циклизацию каталитическим количеством основания, например трет-бутоксида калия, в апротонных растворителях, таких как ТГФ, для образования соединений с формулой (18).
Способ (А)
Схема 5
На схемах 6 и 7 показан способ получения соединений настоящего изобретения с использованием способа (В). Альдегид с формулой (16) конденсируют с искомым коммерчески доступным бромидом с формулой (19) любыми известными методами восстановительного аминирования для образования промежуточного соединения с формулой (20). Так, подобные реакции конденсации обычно протекают в присутствии восстанавливающих агентов, таких как триацетоксиборгидрид, в инертной атмосфере, например в атмосфере азота. Реакция может протекать при температуре и давлении ниже комнатных, при комнатных или при температуре и давлении выше комнатных. Обычно такие реакции протекают при комнатной температуре и атмосферном давлении азота. Реакционную смесь затем обрабатывают при помощи процессов, известных специалистам в данной области, для выделения промежуточного соединения с формулой (20). Затем вызывают циклизацию каталитическим количеством основания, например трет-бутоксида калия, в апротонных растворителях, таких как ТГФ, для образования соединений с формулой (21). Промежуточное соединение с формулой (21) затем конденсируют с промежуточным соединением амина (4) или (9), приготовленным в соответствии со схемами 6 и 7 для получения соединений настоящего изобретения (18).
Способ В. Схема 6
Схема 7
Как уже отмечалось выше в настоящем документе, соединения настоящего изобретения можно без труда превращать в соли. В частности, соединения настоящего изобретения являются основными, и такие соединения полезны в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли такого соединения, полученной при добавлении кислоты. Соли, полученные при добавлении кислот, могут явиться более удобной формой при использовании, и на практике использование соли, по существу, сводится к использованию формы свободного основания. Кислоты, которые могут быть использованы для приготовления таких солей, включают предпочтительно такие кислоты, которые дают при комбинации их со свободным основанием, фармацевтически приемлемые соли, то есть соли, анионы которых не токсичны для пациента в фармацевтических дозах солей, и положительный ингибирующий эффект, производимый свободным основанием не разрушается побочными эффектами, приписываемыми анионам. Несмотря на то, что фармацевтически приемлемые соли указанного основного соединения являются предпочтительными, все соли, полученные при присоединении кислот, полезны в качестве источников форм свободного основания, даже если конкретная соль как таковая необходима только в качестве промежуточного продукта, как, например, в случае, когда соль образуется только в целях очистки и идентификации или когда она используется в качестве промежуточного соединения в приготовлении фармацевтически приемлемой соли путем ионообменных процессов.
В другом аспекте данного осуществления при помощи соединения настоящего изобретения можно предупреждать и (или) лечить конкретное заболевание, расстройство или состояние, включая, среди прочего, следующие: расстройства сна (конкретные примеры включают, среди прочего, нарколепсию, синдром дефицита внимания, нарушения циркадного ритма сна, обструктивное сонное апноэ, синдром периодических движений конечностей и синдром беспокойных ног, чрезмерную сонливость и вялость, которые являются побочным эффектом лекарственного препарата и т.д.), неврологические расстройства (среди конкретных примеров можно назвать, среди прочего, деменцию, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, эпилепсию и нейропатическую боль), нейропсихологические и когнитивные расстройства (конкретные примеры включают, без ограничения, шизофрению, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, болезнь Альцгеймера, депрессию, сезонные аффективные расстройства и когнитивные нарушения). В число расстройств также входят когнитивное нарушение при шизофрении (КНШ), тревожные расстройства, такие как генерализированное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое состояние и большое депрессивное расстройство. Другие расстройства включают деменцию типа Альцгеймера (ДТА), когнитивные расстройства, связанные с неврологическими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или болезнь Хантингтона, возрастное когнитивное нарушение, умеренное когнитивное нарушение, сосудистую деменцию, деменцию телец Леви и любые прочие нарушения когнитивной способности, связанные с когнитивными расстройствами.
Как показано ниже в конкретных примерах настоящего документа, соединения с формулой (I) связываются с рецепторами Н3 и проявляют обратный агонизм по отношению к функциональной активности Н3. Поэтому соединения настоящего изобретения могут быть полезны для лечения заболеваний или состояний, которые облегчаются лигандами рецептора Н3. Более конкретно, соединения настоящего изобретения являются лигандами рецептора Н3, которые модулируют функцию рецептора Н3, выступая в качестве антагонистов активности рецептора. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут выступать в качестве обратных агонистов, которые ингибируют базальную активность рецептора, или же могут выступать антагонистами, которые полностью блокируют действие агонистов, активирующих рецептор. Более того, соединения настоящего изобретения могут также быть частичными агонистами, которые частично блокируют или частично активируют рецептор Н3, или могут быть агонистами, которые активируют рецептор. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут дифференциально действовать как антагонисты, обратные агонисты и/или частичные агонисты в зависимости от функционального выхода, гистаминового тонуса и/или состояния тканей. Соответственно, дифференциальная активность этих соединений может допускать их использование для лечения множества патологических состояний, которые были конкретно перечислены выше.
Так, одним аспектом настоящего изобретения является методика лечения заболевания у пациента, причем указанное заболевание выбирается из группы, включающей нарушение, связанное с расстройством сна, деменцию, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, когнитивное расстройство, синдром гиперактивности с дефицитом внимания и депрессию, путем назначения данному пациенту терапевтически эффективной дозы соединения с формулой (I).
Для специалиста в данной области очевидно, что патологии и патологические состояния, явно указанные в настоящем документе, призваны не ограничивать, но скорее иллюстрировать эффективность соединений, составляющих предмет настоящего изобретения. Так, необходимо понимать, что соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения любого заболевания, вызванного эффектами рецепторов H3. Иными словами, как было отмечено выше, соединения настоящего изобретения являются модуляторами рецепторов НЗ и могут эффективно назначаться для облегчения болезненного состояния, которое полностью или частично опосредовано рецепторами Н3.
Все различные осуществления соединений настоящего изобретения, как указано в настоящем документе, могут быть использованы в способе лечения различных патологических состояний, как описано в настоящем документе. Как сформулировано в настоящем документе, соединения, используемые в способе настоящего изобретения, способны противодействовать эффектам рецептора H3 и, таким образом, смягчать действие и (или) состояния, вызванные активностью рецептора H3.
В еще одном осуществлении способа настоящего изобретения соединения настоящего изобретения могут назначаться любыми известными способами. В особенности, соединения настоящего изобретения могут назначаться перорально, внутримышечно, подкожно, ректально, интратрахеально, интраназально, интраперитонально или местно.
В заключение, еще в одном осуществлении настоящего изобретения также предлагается фармацевтическая композиция, состоящая из фармацевтически приемлемого носителя и соединения формулы (I), включая энантиомеры, стереоизомеры и таутомеры указанного соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные, причем указанное соединение имеет общую структуру, показанную в формуле I, как описано в настоящем документе.
Как описано в настоящем документе, фармацевтические композиции настоящего изобретения отличаются ингибирующим действием H3 и, таким образом, применимы при лечении любого заболевания, состояния или расстройства, вызванного у пациента эффектами H3. Вновь, как описано выше, все предпочтительные осуществления соединений настоящего изобретения, как раскрыто в настоящем документе, могут быть использованы при получении фармацевтических композиций, как описано в настоящем документе.
Предпочтительно, фармацевтические композиции настоящего изобретения представлены в дозированных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозируемые аэрозоли и жидкие распыляемые растворы, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории, предназначенные для перорального, интраназального, сублингвального или ректального введения или введения посредством ингаляции или инсуффляции. В качестве альтернативы эти композиции могут иметь форму, оптимальную для еженедельного или ежемесячного применения; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как соль деканоата, может быть приспособлена для приготовления депо для внутримышечных инъекций. Возможно использование разрушающегося полимера, содержащего активный ингредиент. Для приготовления твердых предварительных композиций, таких как таблетки, основное действующее вещество смешивают с фармацевтическим носителем, например обычными для таблеток ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или смолы, а также другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, чтобы образовать твердый предварительный состав, содержащий гомогенную смесь соединения, составляющего предмет данного изобретения, или его фармацевтически приемлемую соль. Когда такие предварительные композиции называют гомогенными, подразумевается, что активный ингредиент смешан равномерным образом во всем составе, и композицию можно разделить на обладающие равной эффективностью стандартные лекарственные формы, например таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую предварительную композицию делят на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента, составляющего предмет настоящего изобретения. Ароматизированные стандартные лекарственные формы содержат от 1 до 100 мг, например, 1, 2, 5, 10, 25, 50 или 100 мг активного ингредиента. Таблетки и пилюли новой композиции могут быть покрыты оболочкой или сформированы иным образом, чтобы обеспечить пролонгированное действие лекарственной формы. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний дозированные компоненты, когда последний образует оболочку, заключающую первый компонент. Два компонента могут быть разделены энтеральным слоем, который не подвергается разрушению в желудке и позволяет внутреннему компоненту в неразрушенном состоянии попасть в двенадцатиперстную кишку или отсрочить высвобождение. В качестве таких энтеральных слоев или покрытий могут использоваться разнообразные вещества, в том числе ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.
Жидкие формы, в которых новые композиции, составляющие предмет настоящего изобретения, могут вводиться перорально или при помощи инъекции, включают водные растворы, сиропы с подходящим ароматизатором, водные и масляные суспензии и ароматизированные эмульсии со съедобным маслом, например хлопковым, кунжутным, кокосовым или арахисовым маслом, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические носители. К подходящим диспергирующим или суспендирующим веществам для водных суспензий относятся синтетические и натуральные смолы, например трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться любыми известными способами. В целом фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться перорально, внутримышечно, подкожно, ректально, интратрахеально, интраназально, интраперитонально или местно. Предпочтительными способами введения фармацевтической композиции настоящего изобретения являются пероральный и интраназальный пути. Любой из известных способов введения фармацевтических копмпозиций пероральным или интраназальным путем может использоваться для введения фармацевтических композиций настоящего изобретения.
При лечении различных патологических состояний, описанных в настоящем документе, подходящие дозы составляют примерно от 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг в день, а в особенности, примерно от 0,05 до 20 мг/кг в день. Соединения могут вводиться в соответствии со схемой 1-4 раза в день.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые приводятся для целей пояснения и никоим образом не ограничивают сферу охвата настоящего изобретения.
Примеры (общая часть)
f
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Используемые в примерах и последующих приготовлениях термины имеют следующие указанные значения: «кг» означает килограмм, «г» - грамм, «мг» - миллиграмм, «мкг» - микрограмм, «пг» - пикограмм, «ф» - фунт, «у» - унцию, «моль» - моль, «ммоль» - миллимоль, «мкмоль» - микромоль, «нмоль» - наномоль, «л» - литр, «мл» - миллилитр, «мкл» - микролитр, «гал» - галлон, «C» - градусы Цельсия, «R» - коэффициент удержания, «тп» или «т.п.» - точку плавления, «разл.» - разложение, «тк» или «т.к.» - точку кипения, «мм Hg» - давление в миллиметрах ртутного столба, «см» - сантиметр, «нм» - нанометр, «абс.» - абсолютный, «конц.» - концентрированный, «с» - концентрацию в г/мл, «ДМСО» - диметилсульфоксид, «ДМФ» - N,N-диметилформамид, CDI - 1,1'-карбонилдиимидазол, «ДХМ» или «CHCl» - дихлорметан, «ДХЭ» - 1,2-дихлорэтан, «HCl» - соляную кислоту, «EtOAc» - этилацетат, «PBS» - фосфатный буферный физиологический раствор, «IBMX» - 3-изобутил-1-метилксантин, «PEG» - полиэтиленгликоль, «МеОН» - метанол, «MeNH» - метиламин, «N» - газообразный азот, «iPrOH» - изопропиловый спирт, «EtO» - этиловый эфир, «LAH» - алюмогидрид лития, «гептан» - н-гептан, «НМВА-АМ» - аминометильная смола 4-гидроксиметилбензойной кислоты, «PdCl(dppf)» - комплекс с дихлорметаном дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II), «HBTU»-2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфата, «DIEA» - диизопропилэтиламин, «CsF» - фторид цезия, «Mel» - йодистый метил, «АсN», «МеСN» или «СНСN» - ацетонитрил, «ТФУ» - трифторуксусную кислоту, «ТГФ» - тетрагидрофуран, «НМП» - 1-метил-2-пирролидинон, «HO» - воду, «ВОС» - т-бутилоксикарбонил, «солевой раствор» - насыщенный водный раствор хлорида натрия, «М» - молярность, «мМ» - миллимолярность, «мкМ» микромолярность, «нМ» - наномолярность, «Н» - нормальность, «ТСХ» - тонкослойная хроматография, «ВЭЖХ» - высокоэффективная жидкостная хроматография, «МСВР» - масс-спектр с высоким разрешением, «П.П.В.» - потери при высушивании, «мкКи» - микрокюри, «в/б» - внутрибрюшинно, «в.в.» - внутривенно, безв. - безводный, вод. - водный, мин - минуту, ч - час, д. - день, нас.- насыщенный, с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, м - мультиплет, дд - дублет дублетов, ш. - широкий, ЖХ - жидкостный хроматограф, МС - масс-спектрограф, ЭСИ/МС - ионизацию электрораспылением/масс-спектрограф, ВУ - время удерживания, М - молекулярный ион, «~» - приблизительно.
1
2
6
3
Реакции, как правило, проводят в атмосфере азота. Растворители высушивают над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом на роторном испарителе. Анализы ТСХ выполняют на планшетках с силикагелем ЕМ Science 60 F254 с проявлением УФ-излучением. Флэш-хроматографию выполняют на колонках Alltech, предварительно заполненных силикагелем. Спектры Н ЯМР получают на частоте 300 МГц на спектрометре Gemini 300 или Varian Mercury 300 с 5 мм датчиком ASW и обычно записывают при комнатной температуре в дейтерированном растворителе, таком как DO, ДМСО-D или CDCl, если не указано иное. Величины химического сдвига (δ) указаны в миллионных долях (мд) относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта.
T
Эксперименты по жидкостной хроматографии высокого давления и масс-спектрометрии (ЖХМС) для определения времени удерживания (R) и соответствующих масс ионов проводят с использованием одного из следующих методов:
2
Масс-спектры (МС) записывают на масс-спектрометре Micromass. Как правило, использовали ионизацию положительным электрораспылением со сканированием массы m/z от 100 до 1000. Жидкостную хроматографию осуществляли при помощи бинарного насоса и дегазатора Hewlett Packard серии 1100; в качестве вспомогательных детекторов использовали: УФ-детектор Hewlett Packard серии 1100, длина волны = 220 нм, и испарительный детектор светорассеяния (ELS) Sedere SEDEX 75, температура детектора = 46°С, давление N=4 бар.
2
LCT: градиент (AcN + 0,05% TFA):(HO + 0,05% TFA) = 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3 мин). Колонка: YMC Jsphere 33×2 4 мкМ, 1 мл/мин
MUX: Колонка: YMC Jsphere 33×2, 1 мл/мин
2
градиент (AcN + 0,05% TFA):(HO + 0,05% TFA) = 5:95 (0 мин) до 95:5 (3,4 мин) до 95:5 (4,4 мин)
2
LCT2: YMC Jsphere 33×2 4 мкМ, (AcN + 0,05% TFA):(HO + 0,05% TFA) = 5:95 (0 мин) до 95:5 (3,4 м мин) до 95:5 (4,4 мин)
2
QU: YMC Jsphere 33×2 1 мл/мин, (AcN + 0,08% муравьиная кислота):(НO + 0,1% муравьиная кислота) = 5:95 (0 мин) до 95:5 (2,5 мин) до 95:5 (3,0 мин).
Следующие примеры описывают методики, использующиеся для получения различных исходных материалов, используемых для приготовления соединений настоящего изобретения.
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Промежуточное соединение (i)
Трет-бутиловый эфир 2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты
2
К раствору N-BOC-3-пирролидинона (4,22 г, 22,9 ммоль) и 2-метилпирролина (1,95 г, 22,9 ммоль) (соль HCl получена добавлением 22,9 мл 1 М HCl в эфире в раствор 2-метилпирролина в ДХМ с последующим выпариванием) в ДХЭ (60 мл) медленно добавляли порошкообразный триацетоксиборгидрид натрия в токе N при комнатной температуре. Непрозрачный раствор желтоватого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС - m/z 255 и 199 (основной пик и пик М-tBu).
3
+
Реакционную смесь гасили водным раствором NaНСО (100 мл). Две фазы фракционировали и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (10 мл) и солевым раствором (5 мл × 2), сушили (безводным карбонатом калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя ДХМ и 7,5% МеОН в ДХМ, до получения искомого соединения в виде жидкости, 5,50 г (выход: 94%). МС: 255 (М+Н); ТСХ: 0,5 (10% МеОН в ДХМ).
Промежуточное соединение (ii)
Гидрохлорид 2-метил-[1,3′]бипирролидинила
2
Трет-бутиловый эфир 2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты (5,50 г, 21,62 ммоль) обрабатывали 20 мл 4 М HCl в диоксане при темп. 0°С. Раствор перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ (10% МеОН в ДХМ) не показал присутствия исходного материала. N был пропущен через раствор в процессе перемешивания. Выходящий поток пропускали через раствор КОН в течение 30 мин, чтобы поглотить HCl. Растворитель отгоняли выпариванием до сухого состояния для получения искомого соединения в виде гигроскопического смолистого вещества, 5,3 г (~100%). Данный материал использовали без дополнительной очистки в следующих стадиях, как показано ниже.
T
ЖХ/МС: R=0,35 мин, МС; 155(М+Н).
1
2
H ЯМР (DO, 300 МГц) δ: 4,30 (м), 3,85 (м), 3,76 (с), 3,5 (м), 3,46 (м), 3,32 (м), 2,66 (м) 2,28 (м), 2,10 (м), 1,46 (шс).
Промежуточное соединение (iii)
4-(2-пропилпирролидин-1-ил)-пиперидин
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным для синтеза гидрохлорида 2-метил-[1,3′]бипирролидинила из 1,6 г кетона для получения 1,48 г (94% выход) искомого продукта в виде прозрачного маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=3,42 мин, МС: 197,19 (М+Н).
1
3
ЯМР: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 4,72 (1Н, уш), 3,28 (1Н, д, J=12,65 Гц), 3,04 (2Н, м), 2,86-2,53 (4Н, м), 2,05-1,47 (10Н, м), 1,47 (3Н, м), 0.93 (3Н, м).
Промежуточное соединение (iv)
4-(2-изопропилпирролидин-1-ил)-пиперидин
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным для синтеза гидрохлорида 2-метил-[1,3′]бипирролидинила из 1,6 г кетона для получения 1,57 г (100% выход) искомого продукта в виде прозрачного маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=3,69 мин, МС: 197,19 (М+Н).
1
3
ЯМР: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 5,77 (1Н, уш), 3,35 (1Н, м), 2,98 (2Н, м), 2,84-2,46 (4Н, м), 2,05-1,46 (10Н, м), 0,86 (6Н, дт, J=10,40, 6,05 Гц).
Промежуточное соединение (v)
4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-пиперидин
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным для синтеза гидрохлорида 2-метил-[1,3′]бипирролидинила из 1,6 г кетона для получения 1,40 г (89% выход) искомого продукта в виде прозрачного маслянистого вещества.
ЖХ/МС: 199 (М+Н).
Промежуточное соединение (vi)
2-пропил-[1,3′]бипирролидинил
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным для синтеза гидрохлорида 2-метил-[1,3′]бипирролидинила из 1,48 г кетона для получения 1,46 г (100% выход) искомого продукта в виде прозрачного маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=3,64 мин, МС: 183,18 (М+Н).
1
3
ЯМР: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 3,39 (1Н, м), 3,17 (1Н, м), 2,94 (3Н, м), 2,69-2,40 (4Н, м), 2,13-1,10 (10Н, м), 0,92 (3Н, м).
Промежуточное соединение (vii)
2-изопропил-[1,3′]бипирролидинил
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным для синтеза гидрохлорида 2-метил-[1,3′]бипирролидинила из 1,48 г кетона для получения 1,46 г (100% выход) искомого продукта в виде прозрачного маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=0,45 мин, МС: 183,19 (М+Н).
1
3
ЯМР: H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 3,39 (1Н, м), 3,17 (1Н, м), 3,05-2,74 (3Н, м), 2,69-2,36 (3Н, м), 2,10-1,69 (3Н, м), 1,63 (4Н, м), 0,84 (6Н, м).
Промежуточное соединение (viii)
2-метоксиметил-[1,3′]бипирролидинил
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным для синтеза гидрохлорида 2-метил-[1,3′]бипирролидинила из 1,48 г кетона для получения 1,47 г (100% выход) искомого продукта в виде прозрачного маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=0,42 мин, МС: 185,16 (М+Н).
1
3
ЯМР: H ЯМР (300 МГц, СDСl) δ: 3,38 (6Н, м), 3,21 (2Н, м), 3,06-2,40 (6Н, м), 2,14-1,57 (5Н, м).
Промежуточное соединение (ix)
4-(2-этилпирролидин-1-ил)-пиперидин
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным для синтеза гидрохлорида 2-метил-[1,3′]бипирролидинила из 912 мг кетона для получения 800 мг (96% выход) искомого продукта в виде прозрачного маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=3,57 мин, МС: 183,18 (М+Н).
1
3
ЯМР: H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 3,19-2,76 (4Н, м), 2,57 (4Н, м), 2,15-1,20 (10Н, м), 1,19 (1H, м), 0,86 (3H, т, J=7,51 Гц).
Промежуточное соединение (х)
2-этил-[1,3′]бипирролидинил
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным для синтеза гидрохлорида 2-метил-[1,3′]бипирролидинила из 848 мг кетона для получения 750 мг (97% выход) искомого продукта в виде прозрачного маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=3,64 мин, МС: 169,16 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 3,11-2,29 (8Н, м), 2,19-1,11 (9Н, м), 0,87 (3Н, т, J=7,51 Гц).
Промежуточное соединение (xi)
2-метил-1′-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3′]бипирролидинил
Гидрохлорид 2-метил-[1,3′]бипирролидинила (промежуточное соединение (ii), полученное выше, 5,3 г, 21,6 ммоль, 1,12 эквив.) растворяли в безводном ДМСО (30 мл). К данному раствору добавляли 5-фтор-2-нитротолуол (3,00 г, 18,78 ммоль, 1 эквив.) с последующим добавлением порошкообразного карбоната калия (8,9 г, 65 ммоль). Суспензию нагревали в масляной бане до 85°С в течение 4 ч, когда исходный материал был израсходован, как показал анализ ТСХ (5% МеОН в ДХМ) и ЖХ/МС. К суспензии добавляли 20 мл воды и 50 мл ДХМ. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (20 мл) и солевым раствором (15 мл × 2), сушили (безводным карбонатом калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя 5% МеОН в ДХМ, до получения искомого соединения в виде твердого вещества желтого цвета после сушки 5,47 г (100%).
+
МС: 290 (М+Н).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, СDСl) δ (мд): 8,10 (д, 9 Гц, 1Н), 6,36 (шд, 9 Гц, 1Н), 6,28 (шс, 1Н), 3,4-3,2 (м, 5Н), 3,00-2,78 (м, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 1,7-2,2 (м, 6Н), 1,5 (м, 1Н), 1,06 (м, 3Н).
Промежуточное соединение (xii)
4-(2-метил-[1.3′]бипирролидинил-1′-ил)-фениламин
2
Раствор 2-метил-1'-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3']бипирролидинила (промежуточное соединение (iii), полученное выше, 2,23 г, 7,7 ммоль) в МеОН деаэрировали и наддували азотом. В данный раствор добавляли Pd-C (10%). Данную смесь перемешивали под давлением H при комнатной температуре в течение 8 ч. Анализ ТСХ (10% МеОН в ДХМ) и ЖХ/МС показал, что реакция завершилась. Смесь была пропущена через слой целита и промыта метанолом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния с дальнейшей сушкой под высоким вакуумом до образования жидкости красновато-коричневого цвета после сушки под высоким вакуумом для получения искомого соединения в виде смолистой жидкости черного цвета 1,73 г (86%). Данный материал использовали в следующей стадии без дополнительной очистки и хранения.
+
МС: 260 (М+Н).
Промежуточное соединение (xiii)
(R)-3-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
3
f
3
4
3
В 2-литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и капельной воронкой на 250 мл добавляли хлорид п-тозила (58 г, 305 ммоль, 1,5 эквив.) и 600 мл безводного ДХМ. Раствор охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли ЕtN (65 мл) и ДМАП (2,65 г). Медленно добавляли раствор (R)-3-(-)-N-Boc-гидроксипирролидина (38 г, 203 ммоль, 1,0 эквив.) в 200 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ показал, что реакция завершилась. Значение R продукта 0,3 (ТСХ проводили в ДХМ). Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане. Добавляли трисамин на полимерном носителе (32 г) и перемешивали в течение 30 мин. Гранулы трисамина отфильтровывали и промывали 300~400 мл ДХМ. Органический раствор дважды промывали 200 мл раствора HPO (1М), затем насыщенным раствором NaHCO (200 мл) и солевым раствором (200 мл).
2
3
Органическую фракцию высушивали над КСО. После концентрации неочищенный продукт очищали на 750 г силикагелевой колонке (ДХМ в 5% МеОН в ДХМ) до получения искомого соединения в виде маслянистого вещества бежевого цвета (52 г, 75%).
+
f
МС: 363 (M+Na); TCX (ДХМ) R=0,3.
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ (мд): 7,80 (д, 9.0 Гц, 2Н), 7,35 (д, 7,8 Гц, 2Н), 5,04 (шс, 1Н), 3,45 (м, 4Н), 2,46 (шс, 3Н), 2,05 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
Промежуточное соединение (xiv)
(S)-3-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
3
4
3
2
3
В круглодонную колбу поместили 80 мл безводного ДХМ. Растворитель вакуумировали и продували азотом. К данному растворителю добавляли (3S)-1-BOC-3-пирролидинол (полученный от Astatech), (16,32 г, 33,8 ммоль), ДМАП (0,4 г). Раствор охлаждали в ледяной бане. К данному охлажденному раствору добавляли раствор п-толуолсульфонилхлорида (9,67 г, 50,87 ммоль, 1,5 эквив.) в 20 мл ДХМ. После удаления ледяной бани смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Анализ TCX (5% МеОН в ДХМ для ИМ, проявление 12; ДХМ для продукта, УФ) показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили добавлением амина на полимерном носителе (4,5 г), перемешивали в течение 30 мин, добавляли 50 мл ДХМ и фильтровали. Фильтрационный слой промывали ДХМ. Органическую фракцию промывали НPO (1М, 2×50 мл), затем NaНСО (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали (KCO), отфильтровали и концентрировали до образования жидкости. Полученный продукт очищали на силикагелевой колонке (110 г) на Analogix, используя 0-2% МеОН в ДХМ, для получения очищенного продукта, 8,82 г (выход: 77%).
f
T
TCX (ДХМ) R=0,3. ЖХ: R=3,55 мин, 100% чистота по молекулярному иону, МС: 363 (M+Na); 342, 327, 286 (базовая).
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ (мд): 7,81 (д, 8,7 Гц, 2Н), 7,37 (д, 8,7 Гц, 2Н), 5,04 (шс, 1Н), 3,45 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 1,44 (с, 9Н).
Промежуточное соединение (xv)
Трет-бутиловый эфир (2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты
3
2
3
В 2-литровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником добавляли тозилат (52 г, 0,15 моль, 1,0 эквив.), (2S)-2-метилпирролидин (25,2 г, 0,3 моль 2,0 эквив.), безводный СНСN (500 мл) и порошкообразный КСО (50 г, 36 ммоль, 2,4 эквив.). Полученную суспензию перемешивали при 75°С в течение 20 ч. Нагревательное устройство установили на 88°С.
3
2
3
ЖХ/МС показал небольшое количество исходного материала при m/z 363. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток фракционировали между 200 мл воды и 400 мл ДХМ. Водную фазу дважды промывали 50 мл ДХМ. Органические экстракты объединяли и промывали 150 мл насыщенного раствора NaHCO, 150 мл солевого раствора и сушили над KСО. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя 5-10% МеОН в ДХМ. Продукт продолжал демонстрировать слабое УФ-поглощение на 254 нм и 280 нм. Получали маслянистое вещество бледно-желтого цвета. Выход: 24,5 г (64%).
T
ЖХ/МС: R=1,27 мин, МС: 255 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ (мд): 3,15 (м, 2Н), 3,3 (м, 3Н), 2,97 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 1,98 (м, 2Н), 1,96-1,67 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н), 1,06 (д, 6,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение (xvi)
Трет-бутиловый эфир (2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным получению промежуточного соединения трет-бутилового эфира (2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты путем конденсации трет-бутилового эфира 3-(3R)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты и R-(-)-2-метилпипериндина (получен от Advanced Asymmetries).
T
ЖХ/МС: R=1,05 мин, МС: 255 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 3,30 (м, 1Н), 3,14 (шс, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,07-1,69 (м, 6Н), 1,46 (с, 9Н), 1,10 (д, 6,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение (xvii)
Трет-бутиловый эфир (2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты
3
2
3
Трет-бутиловый эфир 3-(3S)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (6,82 г, 19,97 ммоль, 1 эквив.) и S-(+)-2-метилпипериндин (полученный от Advanced Asymmetries), (3,40 г, 40 ммоль, 2 эквив.) растворяли в безводном CHCN (65 мл). К данному бесцветному раствору добавляли порошкообразный KCO (порошок, 325 меш, 98 + %, 6,10 г, 44,2 ммоль, 2,2 эквив.) при комнатной температуре. Суспензию нагревали в процессе перемешивания в атмосфере азота над масляной бане при темп. 80°С в течение 24 ч. Анализ ТСХ (3% МеОН в ДХМ для ИМ, 7,5% МеОН в ДХМ для продукта) показал, что ИМ был израсходован почти полностью. ЖХ/МС показал незначительное количество исходного материала при m/z 363.
Суспензию концентрировали до сухого состояния. Остаток растворяли в воде (25 мл) и ДХМ (80 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили (безводным карбонатом калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке (70 г) на Analogix, элюируя МеОН в ДХМ (от 0 до 7,5%), до получения 4,08 г (80,3%) искомого соединения в виде смолистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=1,14 мин, МС: 255 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 3,30 (м, 1Н), 3,14 (шс, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,07-1,69 (м, 6Н), 1,46 (с, 9Н), 1,10 (д, 6,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение (xviii)
Трет-бутиловый эфир (2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным получению промежуточного соединения трет-бутилового эфира (2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты путем конденсации трет-бутилового эфира 3-(3S)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты и R-(-)-2-метилпипериндина (получен от Advanced Asymmetries).
T
ЖХ/МС: R=1,09 мин, МС: 255 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 3,15 (м, 2Н), 3,3 (м, 3Н), 2,97 (м, 1Н), 2,71 (м, 1Н), 2,47 (м, 1Н), 1,98 (м, 2Н), 1,96-1,67 (м, 4Н), 1,46 (с, 9Н), 1,06 (д, 6,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение (xix)
Трет-бутиловый эфир (S)-3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным получению промежуточного соединения трет-бутилового эфира (2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты путем конденсации трет-бутилового эфира 3-(3R)-(толуол-4-сульфонилокси)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (5 г) и (S)-2-метилпиперидина для получения 1,50 г (38% выход) продукта в виде маслянистого вещества бежевого цвета.
T
ЖХ/МС: R=1,95 мин, МС: 269.
Промежуточное соединение (хх)
Трет-бутиловый эфир 4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным получению промежуточного соединения трет-бутилового эфира (2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты путем конденсации трет-бутилового эфира 4-(толуол-4-сульфонилокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты и (S)-(-)-2-метилпиперидина для получения 2,60 (97% выход) продукта в виде маслянистого вещества бледно-желтого цвета.
T
ЖХ/МС: R=2,13 мин, МС: 269.
Промежуточное соединение (xxi)
Дигидрохлорид (2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинила
2
Трет-бутиловый эфир 2-(2S)-метил-[1,3′(3′R)]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты (7,91 г, 31,14 ммоль) обрабатывали 28,8 мл HCl в диоксане при темп. 0°С. Раствор перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ТСХ (10% МеОН в ДХМ) и ЖХ/МС не показали присутствия исходного материала. N пропускали через раствор в процессе перемешивания. Выходящий поток пропускали через раствор КОН в течение 1 ч, чтобы поглотить HCl. Растворитель выпаривали до сухого состояния для получения искомого соединения в виде гигроскопического очень густого смолистого вещества (соль 2HCl, гидрирована - точный состав неизвестен), 8,07 г (~100%).
МС: 155 (М+Н).
1
2
H ЯМР: (DO, 300 МГц) δ (мд): 11,6 (шс, 1Н), 9,1 (шс, 1Н), 4,12 (м, 1Н) 3,5 (м, 2Н), 3,3-3,1 (м, 3Н), 2,4-2,1 (м, 4Н), 2,4 (м, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение (xxii)
Дигидрохлорид (2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинила
2
Трет-бутиловый эфир (2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты (24,5 г) растворяли в 30 мл сухого 1,4-диоксана. Раствор HCl (85 мл, 4М в диоксане) добавляли при 0°С и перемешивали при комнатной температуре. Приблизительно через 20 минут появилось коричневое смолистое вещество. Через 4 ч реакция была завершена. N пропускали через колбу в течение 1 ч в процессе перемешивания. Выходящий поток пропускали через раствор КОН, чтобы поглотить HCl. Растворитель удаляли под вакуумом для получения 29 г гигроскопического смолистого вещества бежевого цвета.
T
ЖХ/МС: R=0,37 мин, МС: 155 (М+Н).
1
2
H ЯМР: (DO, 300 МГц) δ (мд): 11,6 (шс, 1Н), 9,1 (шс, 1Н), 4,12 (м, 1Н) 3,5 (м, 2Н), 3,3-3,1 (м, 3Н), 2,4-2,1 (м, 4Н), 2,4 (м, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение (xxiii)
Дигидрохлорид (2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинила
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным получению промежуточного соединения дигидрохлорида (2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинила, путем кислотного гидролиза трет-бутилового эфира 2-(2R)-метил-[1,3′(3′S)]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты.
МС: 155 (М+Н).
1
2
H ЯМР: (DO, 300 МГц) δ (мд): 11,6 (шс, 1Н), 9,1 (шс, 1Н), 4,12 (м, 1Н) 3,5 (м, 2Н), 3,3-3,1 (м, 3Н), 2,4-2,1 (м, 4Н), 2,4 (м, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение (xxiv)
Дигидрохлорид (2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинила
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным получению промежуточного соединения дигидрохлорида (2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинила, путем кислотного гидролиза трет-бутилового эфира 2-(2R)-метил-[1,3′(3′R)]бипирролидинил-1′-карбоновой кислоты.
МС: 155 (М+Н).
1
2
Н ЯМР: (DO, 300 МГц) δ (мд): 11,6(шс, 1Н), 9,1 (шс, 1Н),4,12(м, 1Н) 3,5 (м, 2Н), 3,3-3,1 (м, 3Н), 2,4-2,1 (м, 4Н), 2,4 (м, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 1,4 (д, 6,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение (xxv)
4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным получению промежуточного соединения дигидрохлорида (2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинила, путем кислотного гидролиза ВОС-4-((S)-2-мети-пирролидин-1-ил)-пиперидина, синтезированного конденсацией тозилата с (S)-(-)-2-метилпирролидином для получения 1,28 г (95% выход) искомого продукта в виде прозрачного маслянистого вещества.
ЖХ/МС: 3,6 мин; МС: 169,17 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ (мд): 3,12 (2Н, м), 2,88 (2Н, м), 2,59 (4Н, м), 2,02-1,59 (6Н, м), 1,59-1,31 (3Н, м), 1,05 (3Н, д, J=6,05 Гц).
Промежуточное соединение (xxvi)
(S)-2-метил-[1,4′]бипиперидинил
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным получению промежуточного соединения дигидрохлорида (2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинила, путем кислотного гидролиза ВОС-(S)-2-метил-[1,4′]-бипиперидинила, синтезированного конденсацией соответствующего тозилата с (S)-(-)-2-метилпипериндином для получение 1,37 г (94% выход) искомого продукта в виде прозрачного маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=3,82 мин, МС: 183 (М+Н).
1
3
H ЯMP (300 MГц, CDCl) δ (мд): 3,11 (2Н, м), 2,86 (2Н, м), 2,58 (4Н, м), 2,17 (1Н, м), 1,91 (1Н, м), 1,66 (5Н, м), 1,51-1,20 (4Н, м), 1,07 (3Н, д, J=6,23 Гц).
Промежуточное соединение (xxvii)
(2S,3′R)-2-метил-1′-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3′]бипирролидинил
2-(2S)-метил-[1,3′(3′R)]бипирролидинил (0,23 г, 1,2 ммоль) растворяли в безводном ДМСО (5 мл) в колбе. К данному раствору добавляли 6-фтор-2-нитротолуол (223 мг, 1,44 ммоль) с последующим добавлением порошкообразного карбоната калия (662 мг, 4,8 ммоль). Суспензию нагревали в масляной бане до 85°С в течение 4 ч, когда исходный материал был израсходован, как показал анализ ТСХ (5% МеОН/ДХМ) и ЖХ/МС. МС: 290 (основной пик).
К суспензии добавляли 2 мл воды и 5 мл ДХМ. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (5 мл) и солевым раствором (5 мл × 2), сушили (безводным карбонатом калия), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя 5% МеОН в ДХМ, до получения искомого соединения в виде твердого вещества желтого цвета после сушки.
T
ЖХ/МС: R=1,38 мин, МС: 290 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 8,10 (д, 9,1 Гц, 1Н), 6,36 (дд, 9,2, 2,5 Гц, 1Н), 6,28 (д, 2,4 Гц, 1Н), 3,654 (м, 2Н), 3,37 (м, 3Н), 2,99 (дт, 3,7 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 2,84 (секстет, 6,6 Гц, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 2,56 (к, 8,1 Гц, 1Н), 2,31 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н) 1,87 (м, 1Н), 1,08 (д, 6,2 ГЦ, 3Н).
T
Аналитическая хиральная ВЭЖХ протекала в следующих условиях: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин, выходное давление 150 бар, 200 нМ. Были получены следующие результаты: R=10,92 мин; ее 99%.
Промежуточное соединение (xxviii)
2-(2S)-метил-1′-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3′(3′S)]бипирролидинил
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным описанному выше, путем конденсации 2-(2S)-метил-[1,3′(3′S)]бипирролидинила и 5-фтор-2-нитротолуола.
T
ЖХ/МС: R=1,43 мин, МС: 290 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 8,10 (д, 9,2 Гц, 1Н), 6,36 (дд, 9,2, 2,8 Гц, 1Н), 6,28 (д, 2,2 Гц, 1Н), 3,6 (м, 2Н), 3,3 (м, 3Н), 3,00-2,78 (дт, 3,5 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 2,56 (м, 1Н), 2,03 (м, 2Н) 1,98 (м, 2Н), 1,45 (м, 1Н), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3Н).
T
Аналитическую хиральную ВЭЖХ проводили в следующих условиях: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин, выходное давление 150 бар, 200 нМ. Получили следующие результаты: R=8,16 мин; ее 100%.
Промежуточное соединение (xxix)
2-(2R)-метил-1′-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3′(3′S)]бипирролидинил
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным описанному выше, путем конденсации 2-(2R)-метил-[1,3′(3′S)]бипирролидинила и 5-фтор-2-нитротолуола.
T
ЖХ/МС: R=1,41 мин, МС: 290 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 8,10 (д, 9,1 Гц, 1Н), 6,36 (дд, 9,2, 2,5 Гц, 1Н), 6,28 (д, 2,4 Гц, 1Н), 3,654 (м, 2Н), 3,37 (м, 3Н), 2,99 (дт, 3,7 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 2,84 (секстет, 6,6 Гц, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 2,56 (к, 8,1 Гц, 1Н), 2,31 (м, 2Н), 2,11 (м, 2Н) 1,87 (м, 1Н), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3Н).
T
Аналитическую хиральную ВЭЖХ проводили в следующих условиях: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин, выходное давление 150 бар, 200 нМ. Получили следующие результаты: R=11,93 мин; ее 100%.
Промежуточное соединение (ххх)
2-(2R)-метил-1′-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3′(3′R)]бипирролидинил
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным описанному выше, путем конденсации 2-(2R)-метил-[1,3′(3′R)]бипирролидинила и 5-фтор-2-нитротолуола.
T
ЖХ/МС: R=1,43 мин, МС: 290 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 8,10 (д, 9,2 Гц, 1Н), 6,36 (дд, 9,2, 2,8 Гц, 1Н), 6,28 (д, 2,2 Гц, 1Н), 3,6 (м, 2Н), 3,3 (м, 3Н), 3,00-2,78 (дт, 3,5 Гц, 8,8 Гц, 2Н), 2,79 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 2,56 (м, 1Н), 2,03 (м, 2Н) 1,98 (м, 2Н), 1,45 (м, 1Н), 1,08 (д, 6,2 Гц, 3Н).
T
Аналитическую хиральную ВЭЖХ проводили в следующих условиях: изократический 100% изопропанол с 0,5% IP-амином 5 мл/мин., выходное давление 150 бар, 200 нМ. Получили следующие результаты: R=8,95 мин; ее 100%.
Промежуточное соединение (xxxi)
2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3′(3′R)]бипирролидинил-1′-ил)-фениламин
2
Раствор 2-(2S)-метил-1′-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3′(3′R)]бипирролидинила (2,02 г, 6,98 ммоль) в МеОН (40 мл) деаэрировали и наддували азотом. В данный раствор добавляли Pd-C (10%, 0,2 г). Данную смесь перемешивали под давлением Н при комнатной температуре в течение 4 ч. Анализ ТСХ (10% МеОН в ДХМ) и ЖХ/МС показал, что реакция завершилась, и продукт детектировали посредством МС на 261. Смесь пропускали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали до сухого состояния с дальнейшей сушкой до получения искомого соединения в виде жидкости красновато-коричневого цвета после сушки под высоким вакуумом, 1,81 г (выход 100%).
f
ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% МеОН/ДХМ): 0,3 R.
Промежуточное соединение (xxxii)
2-метил-4-(2-(2S)-метил-[1,3′(3′S)]бипирролидинил-1′-ил)-фениламин
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным получению промежуточного соединения (xxiii), путем гидрирования 2-(2S)-метил-1′-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3′(3′S)]бипирролидинила.
ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% МеОН/ДХМ): 0,3 Rf.
Промежуточное соединение (xxxiii)
2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3′(3′S)]бипирролидинил-1′-ил)-фениламин
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным получению промежуточного соединения (xxiii), путем гидрирования 2-(2R)-метил-1′-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3′(3′S)]бипирролидинила.
ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% МеОН/ДХМ): Rf=0,3.
Промежуточное соединение (xxxiv)
2-метил-4-(2-(2R)-метил-[1,3′(3′R)]бипирролидинил-1′-ил)-фениламин
Искомое соединение получали методом, по существу, аналогичным получению промежуточного соединения (xxiii), путем гидрирования 2-(2R)-метил-1′-(3-метил-4-нитрофенил)-[1,3′(3′R)]бипирролидинила.
ЖХ/МС: 260, ТСХ (10% МеОН/ДХМ); Rf=0,3.
Промежуточное соединение (xxxv)
Метиловый эфир 4-аллилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
В круглодонную колбу емкостью 250 мл поместили 6,1 г (60 ммоль) диизопропиламина и растворяли в ТГФ (100 мл). Данный раствор охлаждали до -78°С. К нему добавляли 37,5 мл раствора 1,6 М бутиллития в гексане, перемешивали 15 мин., нагревали до 0°С в течение 20 мин. и снова охлаждали до -78°С.
2
3
К данному раствору добавляли раствор метилового эфира тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (7,2 г, 50 ммоль) в ТГФ (10 мл). Изменения цвета почти не наблюдалось (некоторое посветление). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. Затем через полую иглу добавляли смесь 5 г ГМФА и 10,92 г йодистого аллила. Когда было добавлено 90%, внезапно образовался белый осадок. Данную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, затем баню из сухого льда удаляли и продолжали перемешивание до тех пор, пока реакционная смесь не нагревалась до комнатной температуры в течение 30 мин. После растворения осадка реакционную смесь вливали в ледяную воду (100 мл) и эфир (50 мл). Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали эфиром (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (KСО), фильтровали и концентрировали под вакуумом, чтобы получить 8,75 г (выход 95%) искомого соединения в виде жидкости желтого цвета.
T
ЖХМС R=2,70 мин, МС: 185 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 5,55 (м, 1Н), 5,02 (м, 2Н), 3,85 (дт, 3,9 Гц, 12,0 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,44 (дт, 2,4 Гц, 11,4 Гц, 2Н), 2,30 (д, 7,5 Гц, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н).
Промежуточное соединение (xxxvi)
Метиловый эфир 4-(2-оксоэтил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
4
4
3
Метиловый эфир 4-аллилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (11 г, 59,78 ммоль) растворяли в iPrOH (300 мл). К данному раствору добавляли водный раствор NaIO (28 г, 130,4 ммоль, 2,18 эквив.) в воде (300 мл), а затем OsO (50 мг, кристаллы, одной порцией) при комнатной температуре. Раствор перемешивали механической мешалкой при комнатной температуре (водяная баня). Через 30 мин образовался мутный белесоватый продукт. Перемешивание продолжали в течение 4 ч. Анализ ТСХ (1% МеОН в ДХМ и 5% МеОН в ДХМ) не обнаружил ИМ. Аликвоту отобрали и растворили в CDCl для проведения ЯМР, пик алкена в образце не обнаружили. Реакцию признали завершенной. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (200 мл) и EtOAc (200 мл). Две фазы фракционировали и водную фазу экстрагировали ЕtOАс (5×50 мл). После растворения твердого вещества в результате добавления дополнительного количества воды получили прозрачный раствор. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и концентрировали до сухого состояния, чтобы получить жидкость. Жидкость отгоняли при пониженном давлении для удаления изопропанола. Оставшуюся жидкость очищали на 80 г силикагелевой колонке, элюируя МеОН в ДХМ: 0% 0-5 мин; 5-10% 5-25 мин; 10-12% 25-60 мин. Примечание: продукт не является УФ-активным. Применяли проявление анисовым альдегидом. Фракции продукта объединяли и концентрировали до получения 6,6 g жидкости (выход 60%) искомого соединения.
T
ЖХ/МС: R=1,26 мин, МС: 187 (М+Н).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, СDCl) δ (мд): 9,68 (с, 1Н), 3,85 (дт, 3,9 Гц, 12,0 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,44 (дт, 2,4 Гц, 11,4 Гц, 2Н), 2,30 (д, 7,5 Гц, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,54 (м, 2Н).
Промежуточное соединение (xxxvii)
Метиловый эфир 4-[2-(4-бром-2-метилфениламино)-этил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
3
2
4
4
2-метил-4-метилброманилин (1,20 г, 6,45 ммоль) растворяли в ДХМ (30 мл); к данному раствору добавляли раствор метилового эфира 4-(2-оксоэтил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (1,20 г, 6,44 ммоль) в ДХЭ (30 мл). Колбу погружали в водяную баню при комнатной температуре. К данному прозрачному раствору затем добавляли уксусную кислоту (1,2 г, 20 ммоль, 3,1 эквив.), с последующим добавлением порошкообразной МаВН(ОАс) (24,1 г, 19,3 ммоль, 3 эквив.) двумя порциями в токе N при комнатной температуре. Непрозрачную суспензию желтоватого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показал m/z 356/358 при t=3,955 мин и небольшое количество ИМ анилина при t=2,078 (186/188). Диалкилированного продукта обнаружено не было (MW 526,47). Анализ ТСХ (5% МеОН в ДХМ) не выявил присутствия ИМ альдегида, но выявил присутствие анилина. Реакцию разбавляли ДХМ (30 мл), охлаждали в ледяной бане и гасили водным раствором 10 мл концентрированной NHOH (7,45 М) в 30 мл воды (2 М NHOH). Две фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили (безводным карбонатом калия), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали на силикагелевой колонке (40 г силикагеля, 0-5% В: 0-4 мин; 5-15% В 4-13 мин; 20% В: 13-25 мин (В - 10% МеОН в ДХМ) для получения 2,0 г (87%) искомого соединения в виде маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=3,29 мин, МС: 356 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 7,20 (дд, 2,3 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 6,42 (д, 8,4 Гц, 1Н), 3,86 (дт, 3,6 Гц, 11,7 Гц, 2Н), 3,69 (с, 3Н), 3,51 (дт, 2,4 Гц, 11,4 Гц, 3Н), 3,12 (м, 2Н), 2,17 (м, 1Н), 2,07 (с, 3Н), 1,91 (т, 7,5 Гц, 3Н), 1,58 (м, 2Н).
Промежуточное соединение (xxxviii)
Метиловый эфир 4-[2-(4-бром-2-фторфениламино)-этил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным выше, из 850 г альдегида для получения 1,4 г (85% выход) искомого продукта в виде маслянистого вещества коричневатого цвета.
T
ЖХ/МС: R=1,05 мин, МС: 360 (М+Н).
Промежуточное соединение (xxxix)
Метиловый эфир 4-[2-(4-бромфениламино)-этил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Данное промежуточное соединение синтезируют в соответствии с методом, описанным выше, из 850 г альдегида для получения 1,32 г (85% выход) искомого продукта в виде маслянистого вещества коричневатого цвета.
T
ЖХ/МС: R=1,0 мин, МС: 342 (М+Н).
Промежуточное соединение (хххх)
Метиловый эфир 4-[2-(4-бром-2-трифторметилфениламино)-этил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Данное промежуточное соединение синтезируют в соответствии с методом, описанным выше, из 850 г альдегида для получения 1,66 г (89% выход) искомого продукта в виде маслянистого вещества коричневого цвета.
T
ЖХ/МС: R=1,12 мин, МС: 410 (М+Н).
Промежуточное соединение (xxxxi)
Метиловый эфир 4-[2-(4-бром-2-этилфениламино)-этил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Данное промежуточное соединение синтезируют в соответствии с методом, описанным выше, из 850 г альдегида для получения 1,39 г (82% выход) искомого продукта в виде маслянистого вещества коричневого цвета.
T
ЖХ/МС: R=1,10 мин, МС: 370 (М+Н).
Промежуточное соединение (xxxxii)
2-(4-бром-2-метилфенил)-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
К прозрачному раствору метилового эфира 4-[2-(4-бром-2-метилфениламино)-этил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (2 г, 5,6 ммоль) в ТГФ (80 мл) добавляли раствор трет-бутоксида калия (1 М в ТГФ) 2,5 мл (2,5 ммоль, 0,45 эквив.) при комнатной температуре (водяная баня при комнатной температуре). Прозрачный раствор несколько замутнился. Через 30 мин анализ ТСХ (5% МеОН в ДХМ) указывал на завершение реакции (по пятнам), по ЖХ/МС регистрировали пик продукта на 324/326 (t=3,267 мин). Реакцию охлаждали в ледяной бане, разбавляли 100 мл ДХМ и гасили 20 мл воды. Две фазы фракционировали. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2×20 мл). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором и концентрировали на роторном вакуумном испарителе для получения 1,79 г (выход 98%) искомого продукта в виде твердого вещества белого цвета.
T
ЖХ/МС: R=3,27 мин, МС: 324 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 7,42 (д, 2,1 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 2,1 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,00 (д, 8,4 Гц, 1Н), 4,06 (дт, 4,2 Гц, 11,7 Гц, 2Н), 3,61 (м, 4Н), 2,21 (т, 6,9 Гц, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н).
Промежуточное соединение (xxxxiii)
2-(4-бром-2-фторфенил)-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Данное промежуточное соединение синтезируют в соответствии с методом, описанным выше, из 1,40 г эфира для получения 590 мг (46% выход) искомого продукта в виде твердого вещества коричневатого цвета.
T
ЖХ/МС: R=3,25 мин, МС: 328 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,34 (3Н, м), 4,03 (2Н, дт, J=11,73, 4,22 Гц), 3,76 (2Н, т, J=6,96 Гц), 3,60 (2Н, м), 2,19 (2Н, т, J=6,96 Гц), 2,08 (2Н, м), 1,51 (2Н, д, J=13,56 Гц).
Промежуточное соединение (xxxxiv)
2-(4-бромфенил)-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным выше, из 1,32 г эфира для получения 760 мг (63% выход) искомого продукта в виде твердого вещества коричневатого цвета.
T
ЖХ/МС: R=3,42 мин, МС: 310 (М+Н).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,46 (2H, м), 7,57 (2Н, м), 4,03 (2Н, дт, J=11,73, 4,22 Гц), 3,78 (2Н, т, J=6,78 Гц), 3,58 (2Н, тд, J=10,81, 2,57 Гц), 2,17 (2Н, т, J=6,96 Гц), 2,08 (2Н, м), 1,46 (2Н, д, J=13,56 Гц).
Промежуточное соединение (xxxxv)
2-(4-бром-2-трифторметилфенил)-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным выше, из 1,66 г эфира для получения 840 мг (55% выход) искомого продукта в виде твердого вещества коричневатого цвета.
T
ЖХ/МС: R=3,45 мин, МС: 378 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,87 (1Н, д, J=2,20 Гц), 7,74 (1Н, дд, J=8,43, 1,83 Гц) 7,15 (1Н, д, J=8,43 Гц), 4,03 (2Н, дт, J=11,73, 4,40 Гц), 3,63 (4Н, м), 2,22 (2Н, т, J=6,96 Гц), 2,08 (2Н, м), 1,51 (2Н, д, J=13,75 Гц).
Промежуточное соединение (xxxxvi)
2-(4-бром-2-этилфенил)-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Промежуточное соединение (xxxxvii)
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным выше, из 1,39 г эфира для получения 560 мг (55% выход) искомого продукта в виде твердого вещества коричневатого цвета.
МС: 338,08 (М+Н).
1
3
Н ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 7,45 (1Н, д, J=2,20 Гц), 7,35 (1Н, дд, J=8,43, 2,20 Гц), 6,97 (1Н, д, J=8,43 Гц), 4,04 (2Н, дт, J=11,73, 4,22 Гц), 3,62 (4Н, м), 2,51 (2Н, к, J=7,51 Гц), 2,21 (2Н, т, J=6,96 Гц), 1,49 (2Н, д, 13,38 Гц), 1,20 (3Н, т, J=7,51 Гц).
Промежуточное соединение (xxxxviii)
Метиловый эфир 4-бут-3-энилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
2
3
В круглодонную колбу емкостью 250 мл поместили 6,1 г (60 ммоль) диизопропиламина и растворяли в ТГФ. Данный раствор охлаждали до -78°С. К нему добавляли 24 мл раствора 2 М бутиллития в гексане, перемешивали 15 мин, нагревали до 0°С в течение 20 мин и снова охлаждали до -78°С. К данному раствору добавляли раствор метилового эфира тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (7,2 г, 50 ммоль) в ТГФ (10 мл). Изменения цвета почти не наблюдалось (некоторое посветление). Полученный раствор перемешивали до -78°С в течение 45 мин. Затем через полую иглу добавляли смесь 5 г ГМФА и бромбутена (8,78 г, 65 ммоль) при -78°С. Заметного изменения не наблюдалось. После того как добавили примерно половину количества, ледяную баню удалили. Когда добавление завершили, колбу погрузили в ледяную баню, перемешивали 20 мин, затем при комнатной температуре 2 ч. Анализ ТСХ (ЕtOАс/гептан 1:1, проявление паральдегидом) показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (100 мл) и эфир (50 мл). Две фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали эфиром (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (KCO), фильтровали и концентрировали под вакуумом, чтобы получить 10,4 г (87%) искомого соединения в виде жидкости желтоватого цвета. Чистота материала допускает использование на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
T
ЖХ/МС: R=3,07 мин, МС: 199 (М+Н).
3
ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ: 5,78 (ддт, 8,4 Гц, 11,7 Гц, 6,6 Гц, 1Н), 4,97 (м, 2Н), 3,90 (дт, 3,9 Гц, 11,7 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,41 (дт, 2,6 Гц, 11,7 Гц, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,58 (м, 4Н).
Промежуточное соединение (xxxxix)
Метиловый эфир 4-(3-оксопропил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
4
4
3
Метиловый эфир 4-бут-3-энилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (6 г, 30 ммоль) растворяли в iPrOH (150 мл). К данному раствору добавляли водный раствор NaIO (14 г, 65,2 ммоль, 2,18 эквив.) в воде (150 мл), а затем OsO (25 мг, кристаллы, одной порцией) при комнатной температуре. Раствор перемешивали механической мешалкой при комнатной температуре (водяная баня). Через 30 мин образовался мутный белесый продукт. Перемешивание продолжалось в течение 4 ч. Анализ ТСХ (1% МеОН в ДХМ и 5% МеОН в ДХМ) не обнаружил ИМ. Аликвоту отобрали и растворили в CDCl для проведения ЯМР, пик алкена в образце не обнаружен. Реакцию признали завершенной. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (200 мл) и EtOAc (200 мл). Две фазы фракционировали, и водную фазу экстрагировали EtOAc (5×50 мл). После растворения твердого вещества в результате добавления дополнительного количества воды получали прозрачный раствор. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и концентрировали до сухого состояния, чтобы получить жидкость. Жидкость отгоняли при пониженном давлении для удаления изопропанола. Оставшуюся жидкость очищали на 50 г силикагелевой колонке, элюируя 50% EtOAc в гептане. Примечание: продукт не является УФ-активным. Применялось проявление анисовым альдегидом. Фракции продукта объединяли и концентрировали до получения 5,62 g (выход 94%) искомого соединения в виде жидкости.
T
ЖХ/МС: R=2,10 мин, МС: 201 (М+Н).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ: 9,74 (м, 1Н), 3,86 (дт, 3,6 Гц, 11,7 Гц, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,41 (дт, 2,3 Гц, 11,7 Гц, 2Н), 2,42 (м, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,88 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н).
Промежуточное соединение (D)
Метиловый эфир 4-[3-(4-бром-2-метилфениламино)-пропил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
3
2
4
4
2-метил-4-метилброманилин (930 мг, 5 ммоль) растворяли в ДХМ (50 мл); к данному раствору добавляли раствор метилового эфира 4-(3-оксопропил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 5 ммоль) в ДХЭ (50 мл). Колбу погружали в водяную баню при комнатной температуре. К данному прозрачному раствору затем добавляли уксусную кислоту (930 мг, 15,5 ммоль, 3,1 эквив.), с последующим добавлением порошкообразной NaВН(ОАс) (3,18 г, 15 ммоль, 3 эквив.) одной порцией в токе N при комнатной температуре. Непрозрачную суспензию желтоватого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показал m/z 372/370 при t=3,872 мин и небольшое количество ИМ анилина (186/188). Анализ ТСХ (5% МеОН в ДХМ) не выявил присутствия ИМ альдегида, но выявил присутствие анилина. Реакцию разбавляли ДХМ (100 мл), охлаждали в ледяной бане и гасили 5 мл концентрированной NHOH (7,45 М) в 150 мл воды (2 М NHOH). Две фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили (безводным карбонатом калия), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали на 25 г силикагелевой колонке, элюируя ДХМ до выхода анилина; 2,5% МеОН в ДХМ до получения 0,85 г (46%) искомого соединения в виде маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=3,872 мин, МС: 372/370 (М+Н).
Промежуточное соединение (Di)
Метиловый эфир 4-[3-(4-бромфениламино)-пропил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным выше, для получения 0,74 г (42% выход) искомого соединения в виде маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=3,382 мин, МС: 356/358 (М+Н).
Промежуточное соединение (Dii)
Метиловый эфир 4-[3-(4-бром-2-фторфениламино)-пропил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным выше, для получения 0,62 г (33% выход) искомого соединения в виде маслянистого вещества.
T
ЖХ/МС: R=4,253 мин, МС: 374/376 (М+Н).
Промежуточное соединение (Diii)
2-(4-бром-2-метилфенил)-9-окса-2-азаспиро[5,5]ундекан-1-он
К прозрачному раствору метилового эфира 4-[3-(4-бром-2-метилфениламино)-пропил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,85 г, 2,3 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, ~100 мг) и температуру реакции поднимали до 50°С (наружная) на 2 ч. Анализ ТСХ (2,5% МеОН в ДХМ для ИМ, 5% МеОН в ДХМ для продукта) показал, что реакция завершилась. В ЖХ/МС регистрировался пик продукта. Реакцию охлаждали в ледяной бане, разбавляли 25 мл этилацетата и гасили 10 мл воды. Две фазы фракционировали. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные экстракты ЕtOАс промывали солевым раствором и концентрировали на роторном вакуумном испарителе для получения неочищенного продукта в виде твердого вещества желтоватого цвета. Данный материал помещали в 25 г силикагелевую колонку, элюируя ДХМ и 5% МеОН в ДХМ до получения 0,81 г (95%) искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
T
ЖХ/МС: R=3,03 мин, МС: 338/340 (М+Н).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ (мд): 7,35 (м, 2Н), 6,96 (м, 1Н), 3,96 (м, 2Н), 3,75-3,52 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,98-2,10 (м, 4Н), 1,53 (м, 2Н).
Промежуточное соединение (Div)
2-(4-бромфенил)-9-окса-2-азаспиро[5,5]ундекан-1-он
К прозрачному раствору метилового эфира 4-[3-(4-бромфениламино)-пропил]-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,74 г, 2,08 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли раствор 1,0 мл трет-бутоксида калия (1 М в ТГФ) при комнатной температуре (водяная ванна при комнатной температуре). Прозрачный раствор несколько замутнился. Через 15 мин анализ ТСХ (5% МеОН в ДХМ) указывал на завершение реакции (по пятнам), по ЖХ/МС регистрировался пик продукта. Реакцию охлаждали в ледяной бане, разбавляли 25 мл этилацетата и гасили 10 мл воды. Две фазы фракционировали. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывали солевым раствором и концентрировали на роторном вакуумном испарителе для получения неочищенного продукта в виде твердого вещества желтоватого цвета. Данный материал помещали в 25 г силикагелевую колонку, элюируя ДХМ и 5% МеОН в ДХМ до получения 0,64 г (86%) искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
T
ЖХ/МС: R=2,91 мин, МС: 324/326 (М+Н).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ (мд): 7,50 (д, 9,3 Гц, 2Н), 7,11 (д, 9,3 Гц, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,73-3,61 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,98 (шс, 4Н), 1,52 (м, 2Н).
Промежуточное соединение (Dv)
2-(4-бром-2-фторфенил)-9-окса-2-азаспиро[5,5]ундекан-1-он
Данное промежуточное соединение синтезируют, по существу, в соответствии с методом, описанным выше, для получения 0,53 г (85% выход) искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
T
ЖХ/МС: R=3,01 мин, МС: 342/344 (М+Н).
1
3
Н ЯМР (CDCl, 300 МГц) δ (мд): 7,31 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 3,94 (шс, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,56 (шс, 2Н), 2,22 (шс, 2Н), 1,99 (м, 4Н), 1,56 (м, 3Н).
Пример 1
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Метод А: Стадия 1
Метиловый эфир 4-{2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фениламино]-этил}-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
3
2
3
4
3
2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фениламин (4,56 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл); к данному раствору добавляли раствор метилового эфира 4-(2-оксоэтил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,85 г, 4,56 ммоль) в ДХЭ (50 мл). К данному прозрачному раствору добавляли уксусную кислоту (0,86 г, 14,3 ммоль, 3,1 эквив.), с последующим добавлением порошкообразного NaВН(ОАс) (CSN:56553-60-7, mw=211,94): 2,9 г, 13,6 ммоль, 3 эквив.) одной порцией в токе N при комнатной температуре. Непрозрачный раствор желтоватого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показал m/z 429,35/430,40 при t=2,123 мин. Анализ ТСХ (5% 7N NH в ДХМ) не выявил присутствия ИМ. Реакцию разбавляли ДХМ (40 мл) и гасили 30 мл концентрированной NHOH в 70 мл воды. Две фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (10 мл × 2). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (10 мл) и солевым раствором (15 мл), сушили (безводным карбонатом калия), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали на силикагелевой колонке (25 г силикагеля, 0-20%, 0-4 мин; 20-40; 4-13 мин; 40%: 13-25 мин (А - % 7N NH/МеОН в ДХМ) для получения 1,17 г (60%) искомого соединения в виде маслянистого вещества.
T
ЖХ: R=2,72 мин, МС: 430.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 6,56 (д, 9,3 Гц, 1Н), 6,41 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,53-3,41 (м, 3Н), 3,35-2,88 (м, 8Н), 2,76 (секстет, 6,0 Гц, 1Н), 2,50 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,19-1,87 (м, 10Н), 1,85-1,41 (м, 5Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Стадия 2
3
2
3
3
К прозрачному раствору метилового эфира 4-{2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фениламино]-этил}-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,79 г, 1,84 ммоль) в ТГФ (70 мл) добавляли раствор 1 мл трет-бутоксида калия (1 М в ТГФ) (2 мл, 2 ммоль, 1,1 эквив.) при комнатной температуре. Прозрачный раствор несколько замутнился. Через 15 мин. анализ ТСХ (5% 7N NH/МеОН в ДХМ) указывал на завершение реакции (по пятнам), по ЖХ/МС регистрировался пик продукта на 398 (t=2,491 мин) со следами пика исходного материала на 430/429. Перемешивание продолжали в течение еще 45 мин., и в ЖХ/МС было отмечено завершение реакции. Реакционную смесь гасили, разбавляя ДХМ (20 мл), водой (10 мл) и бикарбонатом натрия (5 мл). Две фазы фракционировали. Водную фазу экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором, сушили (KCO), фильтровали и концентрировали на роторном вакуумном испарителе для получения почти чистого неочищенного продукта. Данный материал растворяли в ДХМ (1 мл), помещали в 25 г силикагелевую колонку, элюируя А в ДХМ: 0-40%, 0-4 мин; 40-50%, 4-13 мин; 50-70%, 13-25 мин (А - % 7N NH/МеОН в ДХМ) для получения 0,92 г (85%) чистого соединения 10.
ЖХ/МС: 100% чистота, МС: 398.
Метод В
2
2
2
3
Дигидрохлорид (2S,3′)-2-метил-[1,3′]бипирролидинила (2HCl·2HO, MW 263,18) (5,97 г, 22,71 ммоль, 1,11 эквив.) растворяли в 10 мл МеОН путем ультразвуковой обработки. К раствору добавляли 100 мл ДХМ. Раствор охлаждали в ледяной бане. К данному раствору добавляли порошкообразную КОН (3,9 г, 59,02 ммоль, 2,6 эквив. аминной соли), перемешивая в токе N. Перемешивание продолжали в течение 1 ч. В процессе перемешивания добавляли 2 г KCO для получения однородной суспензии. Суспензию отфильтровали через слой целита, промывали ДХМ до прекращения выделения амина в анализе ТСХ (20% МеОН в ДХМ, проявление анисовым альдегидом, белое пятно непосредственно над стартом). Раствор концентрировали до сухого состояния; остаток продолжали сушить под высоким вакуумом, перемешивая в течение 1 ч, повторно растворяли в 50 мл безводного толуола и продукт теперь готов к использованию.
2
3
2
2
3
В круглодонную колбу объемом 250 мл, снабженную мешалкой, поместили Pd(dba) (186 мг, 0,2036 ммоль, 0,01 эквив.), 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил 1 (485 мг, 1,018 ммоль, 0,05 эквив.), 2-(4-бром-2-метилфенил)-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он (6,6 г, 20,36 ммоль, 1 эквив.) и трет-бутоксид натрия (4,891 г, 50,9 ммоль, 2,5 эквив.). Колбу дегазировали и наддували N в течение трех циклов. Вводили 100 мл безводного толуола и красный раствор перемешивали в течение 2 мин при комнатной температуре, затем через полую иглу в колбу вводили раствор амина (22,71 ммоль, 1,11 эквив., получен выше описанным способом) в толуоле. Колбу вакуумировали и повторно наддували N. Реакцию нагревали в масляной бане при 90°С в течение 2,5 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали ДХМ (3×100 мл). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили (безводным карбонатом калия), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на 80 г силикагелевой колонке на установке Analogix. Градиент: B%/time: 0/0-10 мин; 0-50%/10-15 мин; 50-90%/15-60 мин (А=ДХМ; В=5% 7N NH в МеОН в ДХМ) для получения 6,6 г (82%) искомого соединения в виде желеобразного полужидкого вещества. Материал перекристаллизовали из МТВЕ и ДХМ до получения бесцветного твердого кристаллического вещества.
ТП 135,5°С.
Элементный анализ: С 72,51%, Н 8,87%, N 10,57%.
Найдено: С 72,51%, Н 9,07%, N 10,65%.
T
ЖХМС: R=1,96 мин, МС: 398 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 6,94 (м, 1Н), 6,39 (м, 2Н), 4,05 (дт, 4,2 Гц, 11,7 Гц, 2Н), 3,64-3,47 (м, 10Н), 3,37 (дт, 2,6 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 2,76 (секстет, 6,3 Гц, 1Н), 2,52 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 2,12 (м, 4Н), 1,98 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,48 (м, 3Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Оптическое вращение: [α]D=+27,2° (с 0,5, МеОН).
Хиральная чистота: 99,9% (хиральная ВЭЖХ).
ЯМР, ЖХМС и оптическое вращение показывают полное соответствие между продуктами по методу А и по методу В.
Пример 2
2-[2-метил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Искомое соединение синтезировали по методу А.
T
ЖХ/МС: R=1,98 мин, МС: 412 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 6,93 (д, 9,3 Гц, 1Н), 6,39 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,75-3,14 (м, 9Н), 3,01 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,53 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,31-2,10 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 1,96 (м, 5Н), 1,76 (м, 2Н), 1,50 (м, 3Н), 1,13 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 3
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Данное соединение синтезировали по методу А.
T
ЖХ/МС: R=1,9 мин, МС: 384 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 7,45 (д, 2Н), 6,57 (д, 2Н), 4,04-3,98 (м, 2Н), 3,77-3,71 (м, 4Н), 3,61-3,53 (м, 4Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 2,97-2,93 (м, 1Н), 2,30-2,25 (м, 2Н), 2,18-2,02 (м, 8Н), 1,82-1,70 (м, 1Н), 1,40 (д, 3Н).
Пример 4
2-[3-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода А, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ/МС: R=2,36 мин, МС: 402 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 7,54 (дд, 1Н), 7,15 (дд, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 4,05-3,99 (м, 2Н), 3,85-3,71 (м, 4Н), 3,65-3,45 (м, 6Н), 3,42-3,33 (м, 2Н), 2,92 (к, 1Н), 2,23-1,99 (м, 10Н), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,36 (д, 3Н).
Пример 5
2-{2-метил-4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Стадия 1: 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-метилфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
2
3
2
В круглодонную колбу объемом 25 мл, снабженную мешалкой, поместили Рd(dba) (00,01 эквив., 0,0154 ммоль, 14 мг), 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил 1 (0,05 эквив., 0,077 ммоль, 36,7 мг), 2-(4-бром-2-метилфенил)-8-окса-аза-спиро[4.5]декан-1-он (0,50 г, 1,54 ммоль, 1 эквив.), трет-бутоксид натрия (2.5 эквив., 3,85 ммоль, 370 мг) и пиперидин-4-oн (1,5 эквив., 2,3 ммоль, 234 мг). Емкость укупоривали резиновой мембраной, вакуумировали и повторно наддували N. В данную емкость добавляли 8 мл безводного толуола. Реакцию нагревали в масляной бане при 90°С в течение 2 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и гасили водой (2 мл). Две фазы фракционировали, и водную фазу экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили (безводный карбонат калия), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке до получения 75,1 мг (14% выход) искомого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета после отстаивания.
T
ЖХ/МС: R=1,42 мин, МС: 345 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 6,99 (д, 8,4 Гц, 1Н), 6,78 (м, 2Н), 4,05 (дт, 4,2 Гц, 11,7 Гц, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 3,58 (м, 5Н), 2,91 (м, 2Н), 2,17 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н), 1,63 (м, 8Н).
Стадия 2: 2-{2-метил-4-[4-((3)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
3
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и перегородкой, помещали п-толуолсульфонилхлорид (2 эквив., 0,47 ммоль, 89 мг) и 5 мл безводного ДХМ. В данный раствор добавляли раствор 2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-метилфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-она (75 мг, 0,21 ммоль), с последующим добавлением EtN и нескольких кристаллов ДМАП. Раствор перемешивали в атмосфере азота в течение ночи от 0°С до комнатной температуры. Анализ ТСХ (5% МеОН в ДХМ для ИМ и ДХМ для продукта) показал, что реакция почти завершилась. Реакционную смесь гасили добавлением амина на полимерном носителе (3,2 ммоль/г, 150 мг), перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали и промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали до сухого состояния, с дальнейшей сушкой под высоким вакуумом в течение 1 ч для получения промежуточного тозилата (MW=498,65), с показателем ЖХМС 499.
3
2
3
2
3
3
Полученный выше тозилат растворяли в 3 мл безводного СНСN. К данном раствору добавляли 64 мг (S)-(+)-2-метилпирролидина и 120 мг безводного порошкообразного КСО. Суспензию нагревали в масляной бане при темп. 80°С в течение ночи. Выделенный ацетонитрил выпаривали. Остаток растворяли в ДХМ (10 мл) и воде (5 мл). Две фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали ДХМ (2×4 мл). Объединенные экстракты ДХМ экстрагировали 1N HCl (2×5 мл). Водный раствор охлаждали в ледяной бане и добавляли 10 мл ДХМ. Смесь подщелачивали до рН 8, две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (2×4 мл). Объединенные экстракты ДХМ промывали солевым раствором (5 мл), сушили (KCO), фильтровали и концентрировали до осадка. Полученный продукт очищали на силикагелевой колонке, элюируя 5% 7N NH/МеОН в ДХМ, до получения 70 мг (выход 80%) искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
T
ЖХ/МС: R=2,24 мин, МС: 412 (М+Н).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ (мд): 6,98 (д, 8,4 Гц, 1Н), 6,77 (м, 2Н), 4,05 (дт, 4,2 Гц, 11,7 Гц, 2Н), 3,76-3,53 (м, 5Н), 2,97-2,51 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,96-1,42 (м, 15Н), 1,08 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 6
2-[2-метил-4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методом, изложенным в примере 1 метода В, с выходом 46%.
T
ЖХ: R=1,95 мин, МС: 398.
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 6,96 (м, 1Н), 6,39 (м, 2Н), 4,05 (дт, 4,2 Гц, 11,4 Гц, 2Н), 3,64-3,47 (м, 10Н), 3,37 (дт, 3,6 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 2,79 (секстет, 6,3 Гц, 1Н), 2,56 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,17 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,98-1,69 (м, 4Н), 1,48 (м, 3Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 7
2-[4-(2-этил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-2-фторфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали по методу В из 60 мг бромида для получения 22,6 мг (30% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,11 мин, МС: 416.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,12 (1Н, т, J=9,35 Гц), 6,27 (2Н, м), 4,03 (2Н, дт, J=11,73, 4,22 Гц), 3,66 (2Н, т, J=Гц), 3,59 (2Н, м), 3,49-3,16 (5Н, м), 3,01 (1Н, м), 2,54 (2Н, м), 2,20-2,03 (7Н, м), 1,83-1,61 (3Н, м), 1,49 (3Н, д, J=13,75 Гц), 1,27 (1Н, м), 0,90 (3Н, тд, J=7,33, 1,83 Гц).
Пример 8
2-[2-фтор-4-(2-изопропил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 60 мг бромида для получения 64,1 мг (83% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,15 мин, МС: 430.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,13 (1Н, м), 6,26 (2Н, м), 4,04 (2Н, dt, J=11,55, 3,67 Гц), 3,64 (4Н, м), 3,38 (2Н, м), 3,22 (2Н, м), 3,00 (1Н, м), 2,48 (2Н, м), 2,13 (7Н, м), 1,65 (4Н, м), 1,50 (3Н, м), 0,87 (6Н, м).
Пример 9
2-[2-фтор-4-(2-пропил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 60 мг бромида для получения 35 мг (45% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,17 мин, МС: 430.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,12 (1Н, т, J=9,16 Гц), 6,27 (2Н, м), 4,03 (2Н, дт, J=11,73, 4,22 Гц), 3,70-3,54 (4Н, м), 3,50-3,18 (5Н, м), 3,02 (1Н, м), 2,65 (1Н, м), 2,53 (1Н, м), 2,11 (7Н, м), 1,97-1,68 (2Н, м), 1,52 (4Н, м), 1,29 (3Н, м), 0,94 (3Н, м).
Пример 10
2-{2-фтор-4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 60 мг бромида для получения 45,8 мг (61% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=1,87 мин, МС: 416.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,18 (1Н, т, J=8,98 Гц), 6,66 (2Н, м), 4,04 (2Н, м), 3,77-3,55 (6Н, м), 2,91 (2Н, м), 2,73 (2Н, м), 2,58 (2Н, м), 1,11 (4Н, м), 2,01-1,57 (7Н, м), 1,50 (3Н, м), 1,07 (3Н, д, J=6,23 Гц).
Пример 11
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 60 мг бромида для получения 42,9 мг (59% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=1,97 мин, МС: 402.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,11 (1Н, т, 9,16 Гц), 6,27 (2Н, м), 4,03 (2Н, дт, J=11,73, 4,22 Гц), 3,62 (4Н, м), 3,48 (1Н, т, J=6,96 Гц), 3,42-3,17 (4Н, м), 3,01 (1Н, м), 2,79 (1Н, м), 2,53 (1Н, J=8,25 Гц), 2,25-1,91 (7Н, м), 1,78 (2Н, м), 1,49 (3Н, д, J=13,75 Гц), 1,12 (3Н, д, J=6,23 Гц).
Пример 12
2-[2-фтор-4-((S)-2-метил-[1,4′]бипиперидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 60 мг бромида для получения 24,4 мг (32% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,03 мин, МС: 430.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,19 (1Н, т, J=9,16 Гц), 6,65 (2Н, м), 4,03 (2Н, дт, J=11,73, 4,22 Гц), 3,76 (1Н, м), 3,69 (1Н, т, J=6,96 Гц), 3,59 (2Н, м), 3,42-2,93 (2Н, м), 2,77 (4Н, м), 2,38 (2Н, м), 2,22-2,01 (7Н, м), 1,97-1,60 (6Н, м), 1,49 (3Н, д, J=13,75), 1,26 (3Н, м).
Пример 13
2-{4-[4-(2-изопропилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 100 мг бромида для получения 60 мг (44% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,08 мин, МС: 426.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,50 (2Н, д, J=9,16 Гц), 6,93 (2Н, д, J=9,16 Гц), 4,02 (2Н, дт, J=11,55, 4,22 Гц), 3,76 (2Н, т, J=6,78 Гц), 3,69 (2Н, м), 3,57 (2Н, тд, J=11,00, 2,57 Гц), 2,92 (1Н, м), 2,77-2,49 (5Н, м), 2,17-2,01 (4Н, м), 1,89-1,51 (9Н, м), 1,44 (2Н, д, J=13,56), 0,86 (6Н, дд, J=16,13, 6,78 Гц).
Пример 14
2-{4-[4-(2-пропилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 100 мг бромида для получения 75,8 мг (56% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,16 мин, МС: 426.
1
3
Н ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,50 (2Н, д, J=8,98 Гц), 6,93 (2Н, д, J=8,98 Гц), 4,02 (2Н, дт, J=11,73, 4,03 Гц), 3,75 (2Н, т, J=6,78 Гц), 3,70 (2Н, д, J=12,28), 3,58 (2Н, тд, J=11,00, 2,57 Гц), 2,94 (1Н, м), 2,69 (4Н, к, J=11,55 Гц), 2,54 (1Н, к, J=8,43 Гц), 2,17-2,02 (4Н, м), 1,96-1,11 (14Н, м), 0,93 (3Н, т, J=6,96 Гц).
Пример 15
2-[4-(2-метоксиметил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 100 мг бромида для получения 75,7 мг (57% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=1,95 мин, МС: 414.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,44 (2Н, д, J=8,98 Гц), 6,53 (2Н, д, J=8,98 Гц), 4,03 (2Н, дт, J=11,73, 4,03 Гц), 3,74 (2Н, т, J=6,78 Гц), 3,58 (2Н, м), 3,51-3,16 (10Н, м), 3,05 (1Н, м), 2,93 (1Н, м), 2,54 (1Н, м), 2,30-1,66 (10Н, м), 1,45 (2Н, д, J=13,56 Гц).
Пример 16
2-{4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 100 мг бромида для получения 69,2 мг (54% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=1,86 мин, МС: 398.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) δ: 7,50 (2Н, д, J=8,98 Гц), 6,93 (2Н, д, J=8,98 Гц), 4,02 (2Н, дт, J=11,73, 4,03 Гц), 3,75 (2Н, т, J=6,78 Гц), 3,69 (2Н, д, J=12,10 Гц), 3,57 (2Н, тд, J=8,80, 2,38 Гц), 2,91 (2Н, м), 2,78-2,53 (4Н, м), 2,13 (2Н, т, J=6,78 Гц), 2,06 (2Н, м), 1,98-1,58 (7Н, м), 1,44 (3Н, д, J=12,38), 1,07 (3Н, д, J=6,05 Гц).
Пример 17
2-[3-фтор-4-(2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 100 мг бромида для получения 78,9 мг (65% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,42 мин, МС: 416.
Пример 18
2-{4-[4-(2-этилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-2-трифторметилфенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 90 мг бромида для получения 51,4 мг (45% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,37 мин, МС: 480.
1
3
H ЯМР (300 МГц СДCl) δ: 7,18 (1Н, с), 7,07 (2Н, м), 4,03 (2Н, дт, J=11,73, 4,03 Гц), 3,77 (2Н, д, J=12,28 Гц), 3,61 (4Н, м), 3,09-2,33 (5Н, м), 2,18 (2Н, т, J=6,78 Гц), 2,08 (2Н, м), 1,96-1,40 (10Н, м), 1,32-1,12 (3Н, м), 0,88 (3Н, т, J=7,33 Гц).
Пример 19
2-{4-[4-(2-изопропилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-2-трифторметилфенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 90 мг бромида для получения 90 мг (76% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,38 мин, МС: 494.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDСl) δ: 7,17 (1Н, д, J=2,38 Гц), 7,06 (2Н, м), 4,03 (2Н, м), 3,77 (2Н, м), 3,61 (4Н, м), 3,10-2,47 (5Н, м), 2,78 (2Н, т, J=6,96 Гц), 2,08 (2Н, м), 2,00-1,44 (12Н, м), 0,88 (6Н, дд J=15,95, 6,96 Гц).
Пример 20
2-[4-(2-пропил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-2-трифторметилфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 90 мг бромида для получения 81,3 мг (71% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,44 мин, МС: 480.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 7,05 (1Н, д, J=8,61 Гц), 6,77 (1Н, д, J=2,75 Гц), 6,65 (1Н, дт, J=8,61, 2,75 Гц), 4,03 (2Н, дт, J=11,55, 4,22 Гц), 3,59 (3Н, м), 3,51-3,20 (4Н, м), 2,99 (2Н, м), 2,64 (1Н, м), 2,52 (2Н, м), 2,21-2,01 (4Н, м), 1,97-1,67 (4Н, м), 1,60-1,43 (4Н, м), 1,41-1,18 (4Н, м), 0,94 (3Н, м).
Пример 21
2-{4-[4-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-2-трифторметилфенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 90 мг бромида для получения 107,4 мг (96% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,19 мин, МС: 466.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 7,18 (1Н, с), 7,07 (2Н, с), 4,03 (2Н, дт, J=11,55, 4,22 Гц), 3,77 (2Н, Д, J=12,46 Гц), 3,61 (4Н, м), 2,99-2,53 (6Н, м), 2,17 (2Н, т, J=6,78 Гц), 2,08 (2Н, м), 2,02-1,56 (7Н, м), 1,50 (3Н, м), 1,07 (3Н, д, J=6,23 Гц).
Пример 22
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-2-трифторметилфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 90 мг бромида для получения 108 мг (100% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,18 мин, МС: 452.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 7,05 (1Н, д, J=8,61 Гц), 6,77 (1Н, с), 6,66 (1Н, д, J=8,61 Гц), 4,02 (2Н, м), 3,69-3,21 (9Н, м), 3,00 (1Н, м), 2,81 (1Н, м), 2,55 (1Н, к, J=8,06 Гц), 2,23-1,90 (7Н, м), 1,90-1,67 (2Н, м), 1,49 (3Н, д, J=13,93 Гц), 1,13 (3Н, д, J=6,05 Гц).
Пример 23
2-[4-((S)-2-метил-[1,4′]бипиперидинил-1′-ил)-2-трифторметилфенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 90 мг бромида для получения 33,4 мг (29% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,37 мин, МС: 480.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 7,17 (1Н, с), 7,06 (2Н, м), 4,03 (2Н, м), 3,77 (2Н, м), 3,58 (4Н, м), 3,04-2,74 (4Н, м), 2,61 (2Н, м), 2,36-1,88 (8Н, м), 1,87-1,21 (8Н, м), 1,11 (3Н, т, J=6,23 Гц).
Пример 24
2-{2-этил-4-[4-(2-пропилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 77 мг бромида для получения 84,6 мг (81% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=2,29 мин, МС: 454.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 6,95 (1Н, д, J=8,43 Гц), 6,79 (2Н, м), 4,04 (2Н, дт, J=11,55, 4,03 Гц), 3,72 (2Н, д, J=10,81 Гц), 3,60 (4Н, м), 3,13 (1Н, д, J=11,55 Гц), 2,94 (1Н, м), 2,81-2,41 (8Н, м), 2,22-2,05 (4Н, м), 1,96-1,61 (8Н, м), 1,49 (2Н, м), 1,43-1,22 (2Н, м), 1,18 (3Н, т, J=7,51 Гц), 0,93 (3Н, м).
Пример 25
2-{2-этил-4-[4-(2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-пиперидин-1-ил]-фенил}-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 77 мг бромида для получения 82,9 мг (81% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=1,97 мин, МС: 456.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 6,96 (1Н, д, J=8,43 Гц), 6,79 (2Н, м), 4,04 (2Н, дт, J=11,55, 3,85 Гц), 3,71 (2Н, д, J=11,91 Гц), 3,60 (4Н, м), 3,35 (3Н, м), 3,18 (1Н, м), 3,01 (3Н, м), 2,81-2,41 (6Н, м), 2,15 (4Н, м), 2,00-1,43 (10Н, м), 1,18 (3Н, т, J=7,70 Гц).
Пример 26
2-[2-этил-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, из 77 мг бромида для получения 94,1 мг (99% выход) продукта в виде коричневого смолистого вещества.
T
ЖХ: R=1,98 мин, МС: 426.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 6,93 (1Н, д, J=8,25 Гц), 6,40 (2Н, м), 4,03 (2Н, дт, J=11,73, 4,03 Гц), 3,59 (4Н, м), 3,40 (1Н, м), 3,27 (3Н, м), 3,02 (1Н, м), 2,79 (1Н, м), 2,61-2,42 (3Н, м), 2,14 (4Н, м), 1,99 (1Н, м), 1,89-1,65 (5Н, м), 1,48 (3Н, д, J=12,83 Гц), 1,19 (3H, т, J=7,51 Гц), 1,14 (3Н, д, J=6,23 Гц).
Пример 27
2-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Стадия 1: метиловый эфир 4-{3-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фениламино]-пропил}-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
3
2
2
2
4
2
2
Метиловый эфир 4-(3-оксопропил)-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (135 мг, 0,515 ммоль, 1 эквив.) растворяли в 2,4 мл 1,2-дихлорэтана. Далее добавляли 2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фениламин (103 мг, 0,515 ммоль, 1 эквив.) в 6,2 мл 1,2-дихлорэтана. К объединенной смеси добавляли ледяную уксусную кислоту (96 мг, 1,6 ммоль, 3,1 эквив.) и затем NaBH(ОАс) (330 мг, 1,55 ммоль, 3 эквив.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь гасили водой, переносили в делительную воронку и экстрагировали CHCl (2×100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO, концентрировали под вакуумом и очищали хроматографией на силикагелевой колонке (40 г, 6% МеОН в CHCl; 35 мл/мин). В результате было получено 130 мг (61%) искомого соединения в виде полужидкого вещества бежевого цвета.
Стадия 2
2
4
2
2
Метиловый эфир 4-{3-[2-фтор-4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фениламино]-пропил}-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (40 мг, 0,1 ммоль, 1 эквив.) растворяли в 2 мл ТГФ и охлаждали до 0°С, где добавляли по каплям раствор 2.5 М n-BuLi в гептанах (0,11 мл, 0,17 ммоль, 3 эквив.) и удаляли ледяную баню. Спустя 30 мин реакционную смесь гасили водой, переносили в делительную воронку и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над NaSO и очищали хроматографией на силикагелевой колонке (40 г, 10% МеОН в CHCl; 35 мл/мин). В результате было получено 38 мг (98%) искомого соединения в виде камеди кремового цвета.
T
ЖХ/МС: R=1,89 мин, МС: 416.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDСl) δ: 6,99 (м, 1Н), 6,29 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,47 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,31-3,15 (м, 3Н), 3,00 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,52 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,21 (м, 3Н), 2,10-1,68 (м, 8Н), 1,50 (м, 3Н), 1,13 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 28
2-[2-метил-4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
2
2
3
Соль HCl (2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил растворяли в 2 мл МеОН путем ультразвуковой обработки. К раствору добавляли 50 мл ДХМ. Раствор охлаждали в ледяной бане. К данному раствору добавляли порошкообразную КОН (0,5 г, 9,5 ммоль, 2,6 эквив. аминной соли), перемешивая в токе N. Перемешивание продолжали в течение 1 ч. В процессе перемешивания добавляли 0,5 г KСO для получения однородной суспензии. Суспензию отфильтровали через слой целита, промывали ДХМ до прекращения выделения амина в анализе ТСХ (20% МеОН в ДХМ, проявление анисовым альдегидом, белое пятно непосредственно над стартом). Раствор концентрировали до сухого состояния; остаток продолжали сушить под высоким вакуумом, перемешивая в течение 1 ч, повторно растворяли в безводном толуоле, и продукт теперь готов к использованию.
2
2
3
В круглодонную колбу объемом 20 мл, снабженную мешалкой, поместили Pd2(dba)3 (0,01 эквив., 0,002036 ммоль, 2 мг), 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил 1 (0,05 эквив., 0,01018 ммоль, 4,85 мг), 2-(4-бром-2-метилфенил)-9-окса-2-азаспиро[5,5]ундекан-1-он (1 эквив., 66 мг, 0,2036 ммоль) и трет-бутоксид натрия (2.5 эквив., 0,509 ммоль, 0,4891 г). Емкость дегазировали и наддували N в течение трех циклов. Вводили 100 мл безводного толуола и красный раствор перемешивали в течение 2 мин при комнатной температуре, затем через полую иглу в колбу вводили раствор амина (1,11 эквив., 22,71 ммоль, получен выше описанным способом) в толуоле. Колбу вакуумировали и повторно наддували N. Реакцию нагревали в масляной бане при 90°С в течение 2,5 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, гасили водой (2 мл) и экстрагировали ДХМ (3×100 мл). Объединенные экстракты ДХМ промывали бикарбонатом натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили (безводным карбонатом калия), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на 10 г силикагелевой колонке, элюируя ДХМ и 5% 7N NH МеОН в ДХМ до получения искомого соединения.
T
ЖХ/МС: R=1,96 мин, МС: 412.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 6,93 (1Н, д, J=8,25 Гц), 6,40 (2Н, м), 4,03 (2Н, дт, J=11,73, 4,03 Гц), 3,59 (4Н, м), 3,40 (1Н, м), 3,27 (3Н, м), 3,02 (1Н, м), 2,79 (1Н, м), 2,61-2,42 (3Н, м), 2,14 (4Н, м), 1,99 (1Н, м), 1,89-1,65 (5Н, м), 1,48 (3Н, д, J=12,83 Гц), 1,19 (3Н, т, J=7,51 Гц), 1,14 (3Н, д, J=6,23 Гц).
Пример 29
2-[2-метил-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,95 мин, МС: 398.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 6,94 (м, 1Н), 6,39 (м, 2Н), 4,05 (дт, 4,2 Гц, 11,7 Гц, 2Н), 3,64-3,47 (м, 10Н), 3,37 (дт, 2,6 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 2,76 (секстет, 6,3 Гц, 1Н), 2,52 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 2,12 (м, 4Н), 1,98 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,48 (м, 3Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 30
2-[2-метил-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,95 мин, МС: 398.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 6,96 (м, 1Н), 6,39 (м, 2Н), 4,05 (дт, 4,2 Гц, 11,4 Гц, 2Н), 3,64-3,47 (м, 10Н), 3,37 (дт, 3,6 Гц, 9,0 Гц, 1Н), 2,79 (секстет, 6,3 Гц, 1Н), 2,56 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,17 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,98-1,69 (м, 4Н), 1,48 (м, 3Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 31
2-[2-метил-4-(2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-8-окса-2-азаспиро[4.5]декан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,96 мин., МС: 398.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) - представлено два набора спектров.
Пример 32
2-[2-метил-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,85 мин, МС: 412.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 6,94 (м, 1Н), 6,39 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,77-3,16 (м, 9Н), 3,00 (м, 1Н), 2,797(секстет, 6,9 Гц, 1Н), 2,52 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,24 (м, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 2,04-1,68 (м, 8Н), 1,60-1,41 (м, 3Н), 1,13 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 33
2-[2-метил-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,91 мин, МС: 412.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 6,93 (м, 1Н), 6,40 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,73-3,51 (м, 3Н), 3,44-3,19 (м, 6Н), 2,98 (м, 1Н), 2,79 (секстет, 6,9 Гц, 1Н), 2,53 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,33-2,16 (м, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 2,05-1,65 (м, 8Н), 1,60-1,41 (м, 3Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 34
2-[4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,75 мин, МС: 398.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 7,04 (д, 8,7 Гц, 2Н), 6,54 (д, 8,7 Гц, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,73-3,56 (м, 4Н), 3,44-3,20 (м, 5Н), 2,98 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,53 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,23 (м, 3Н), 2,08-1,69 (м, 8Н), 1,49 (м, 3Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 35
2-[4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,83 мин, МС: 398.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 7,04 (д, 8,7 Гц, 2Н), 6,54 (д, 8,7 Гц, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,44-3,20 (м, 5Н), 3,01 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,53 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,23 (м, 3Н), 2,18-1,67 (м, 8Н), 1,50 (м, 3Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 36
2-[4-((2S,3′R)-2-мeтил-[1,3′]бипиppoлидинил-1′-ил)-фeнил]-9-oкca-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,85 мин, МС: 398.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 7,04 (д, 8,7 Гц, 2Н), 6,54 (д, 8,7 Гц, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,73-3,56 (м 4Н), 3,44-3,20 (м, 5Н), 2,98 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 2,53 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,23 (м, 3Н), 2,08-1,69 (м, 8Н), 1,49 (м, 3Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 37
2-[4-((2S,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,83 мин, МС: 398.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 7,04 (д, 8,7 Гц, 2Н), 6,54 (д, 8,7 Гц, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,59 (м, 2Н), 3,44-3,20 (м, 5Н), 3,01 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,53 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,23 (м, 3Н), 2,18-1,67 (м, 8Н), 1,50 (м, 3Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 38
2-[2-фтор-4-((2R,3′S)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,89 мин, МС: 416.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 6,99 (м, 1Н), 6,29 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,43-3,16 (м, 5Н), 2,97 (дт, 3,6 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 2,79 (секстет, 6,0 Гц, 1Н), 2,52 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,21 (м, 3Н), 2,10-1,68 (м, 8Н), 1,50 (м, 3Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 39
2-[2-фтор-4-((2R,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,93 мин, МС: 416.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 6,99 (м, 1Н), 6,29 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,47 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,31-3,15 (м, 3Н), 3,00 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,52 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,21 (м, 3Н), 2,10-1,68 (м, 8Н), 1,50 (м, 3Н), 1,13 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Пример 40
2-[2-фтор-4-((2S,3′R)-2-метил-[1,3′]бипирролидинил-1′-ил)-фенил]-9-окса-2-азаспиро[5.5]ундекан-1-он
Искомое соединение синтезировали, по существу, в соответствии с методами, изложенными в примере 1 метода В, и с использованием соответствующих исходных материалов.
T
ЖХ: R=1,95 мин, МС: 416.
1
3
H ЯМР (300 МГц, СDCl) δ: 6,99 (м, 1Н), 6,29 (м, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 3,43-3,16 (м, 5Н), 2,97 (дт, 3,6 Гц, 7,8 Гц, 1Н), 2,79 (секстет, 6,0 Гц, 1Н), 2,52 (к, 8,4 Гц, 1Н), 2,21 (м, 3Н), 2,10-1,68 (м, 8Н), 1,50 (м, 3Н), 1,14 (д, 6,3 Гц, 3Н).
Биологические примеры
Пример 41
3
В настоящем примере 41 продемонстрирована эффективность соединений настоящего изобретения как лигандов рецепторов Н3. Показано, что соединения настоящего изобретения замещают радиолиганд [H]-метилгистамин, который связывается с мембранами клеток млекопитающих, экспрессирующих рецепторы Н3 макак-резусов (Масасса Mulatta). Эти соединения обладают константами аффинности (Ki) к резусам Н3 в интервале от 1 мкМ до <1 нМ. Кроме того, посредством анализа связывания радиолиганда GTPγS было показано, что соединения настоящего изобретения ингибируют конститутивную функциональную активность резуса Н3 в клеточных мембранах. Такое ингибирование связывания радиоактивного лиганда GTPγS, опосредованное базальными резусами Н3, показывает, что соединения настоящего изобретения могут применяться в качестве обратных агонистов. Эти соединения снижают уровень связывания радиоактивного лиганда GTPγS рецепторов резусов Н3 на 0-40% ниже базальных уровней.
Мембраны резусов Н3 получали из клеточной линии Flp-ln T-REx 293 (Invitrogen), которая стабильно трансфектировалась pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen), содержащим рецептор Н3 макаки-резуса (Масасса Mulatta) из 445 аминокислот.(Genbank #AY231164). Стабильно трансфектированные культуры амплифицировали в матрасах для культивирования тканей с помощью стандартных методов культивирования тканей и индуцировали для экспрессии резуса Н3 посредством воздействия 500 нг/мл тетрациклина (Cellgro) в течение 24 часов. После индукции клетки отделяли от матрасов с помощью Cell Stripper (Cellgro). Клетки центрифугировали (1000 × g, 5 мин.) и осадок замораживали в бане этанол-сухой лед, с тем чтобы разрушить клеточные мембраны. Замороженный осадок клеток ресуспендировали в 5 мМ HEPES (рН 7,4, Invitrogen) при концентрации собранных клеток 10 мл/1000 см2. Суспензию клеток отсасывали иглой 18 размера (2-3х), а потом иглой 23 размера (2-3х), чтобы в еще большей степени разрушить клеточные мембраны. Суспензию клеток центрифугировали (40000 × g, 30 мин.). Осадок клеточных мембран ресуспендировали в 5 мМ HEPES (рН 7,4, Invitrogen) при конечной концентрации белка 10 мг/мл. Мембраны Н3 резуса хранили под жидким азотом, прежде чем использовать их для анализа связывания [3Н]-метилгистамина и радиоактивного лиганда GTPS.
3
Анализ связывания радиоактивного лиганда резуса Н3 проводили с использованием мембран рецептора Н3 резуса (приготовленных как описано выше), [3Н]-метилгистамина (Perkin Elmer) и гранул WGA SPA (сцинтилляционный анализ сближения на гранулах агглютинина зародыша пшеницы) (Amersham). Анализ проводили в 96-ячеечном планшете Opti-Plates (Packard). В каждой реакции использовали 50 мкл мембран резуса Н3 (20-30 мкг суммарного белка), 50 мкл гранул WGA SPA (0,1 мкг) и 50 мкл 83 Ки/ммоль [H]-метилгистамина (конечная концентрация 2 нМ) и 50 мкл исследуемого соединения. Соединения настоящего изобретения и/или носитель разбавляли буфером связывания из исходных растворов 10 мМ в ДМСО. Планшеты для анализа запечатывали с помощью TopSeal (Perkin Elmer) и перемешивали на шейкере (25°С, 1 час). Планшеты для анализа считывали на сцинтилляционном счетчике TopCount (Packard). Анализ результатов проводили посредством трансформации Хилла, и значения Ki определяли по уравнению Ченга-Прусоффа. Наблюдаемые данные по связыванию для нескольких репрезентативных соединений настоящего изобретения приведены в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1
Пример №
ki в мембране резуса Н3 (нМ)
Обратный агонизм: % ингибирования базального связывания GTPγS в Н3 резуса
1
0,93
-25
2
0,38
-9
3
0,63
-26
4
2,1
-31
5
0,7
-11
6
38
-36
Пример №
ki в мембране резуса Н3 (нМ)
Обратный агонизм: % ингибирования базального связывания GTPγS в Н3 резуса
7
5,2
-35
8
76
-22
9
170
-30
10
0,16
-33
11
0,45
-11
12
0,45
-22
13
16
-22
14
13
-33
15
190
-26
16
0,52
-29
17
2,5
-16
18
4,3
-35
19
100
-8
20
650
-12
21
0,42
-19
22
8,6
-21
23
1,5
-29
24
18
-18
25
4,9
-13
26
0,13
-14
27
0,7
-20
28
13
-13
29
28
-28
30
4,3
-29
31
6,2
-28
32
11
-15
33
1,4
-19
34
1,7
-12
35
0,7
-13
36
0,26
-10
37
0,1
-20
Пример №
ki в мембране резуса Н3 (нМ)
Обратный агонизм: % ингибирования базального связывания ОТРγS в Н3 резуса
38
1,3
-22
39
0,75
-13
40
0,09
-18
Пример 42
Настоящий пример иллюстрирует исследование эффективности соединений настоящего изобретения в увеличении бодрствования в моделях животных.
R
Самцов крыс Спраг-Доули (Charles River, Франция) весом 250±10 г анестезировали Zoletil50 (60 мг/кг в/б) и фиксировали в стереотаксическом устройстве. Кортикальные электроды (небольшие винтовые электроды из нержавеющей стали диаметром 0,9 мм) ввинчивали в кость над сенсомоторной частью коры головного мозга (1,5 мм латерально по отношению к медиальному шву и 1,5 мм за фронтально-теменным швом), зрительной корой (1,5 мм латерально к медиальному шву и 1,5 мм перед затылочно-теменным швом), а также над мозжечком (стандартный электрод). Кортикальные электроды подключали к разъему (Winchester, 7-проводников) и фиксировали зубным цементом к черепу.
Через три недели послеоперационного восстановления животных помещали в плексигласовые цилиндры (60 см диаметром) со свободным доступом к пище и воде. Температуру в помещении поддерживали на постоянном уровне (21±1°С), и освещение поддерживали с 07.00 ч. до 19.00 ч. Регистрацию показаний у крыс проводили с 10.00 ч. до 16.00 ч. в течение трех последовательных дней: контрольный день (D1), день приема лекарства (D2) и день после приема лекарства (D3). Носитель (D1 и D3) или лекарство (D2) вводили за 15 мин. до регистрации.
Активность сенсомоторной и зрительной коры регистрировали посредством сравнения со стандартным электродом, помещенным над корой мозжечка. Выделяли три стадии:
- бодрствование (Б), которое характеризовалось быстрой электрической кортикальной активностью с низким напряжением (ECoG);
- сон НБДГ (небыстрое движение глаз или медленноволновой сон: МВС), который характеризовался ростом электрокортикальной активности; формирование медленных волн высокой амплитуды со всплесками сонного веретена;
- сон БДГ (быстрое движение глаз или парадоксальный сон: ПС), который характеризовался гиперсинхронизацией тета-ритма в зрительной области.
Анализ сигнала ECoG проводили автоматически посредством компьютерной системы, распознающей различные фазы сна с помощью последовательного спектрального анализа десятисекундных периодов (программное обеспечение Deltamed "Coherence").
Соединения настоящего изобретения растворяли в 0,6% МТС tween и вводили перорально (п/о). Объем инъекции составлял 0,5 мл/100 г веса тела.
Два вида анализа использовали для количественного определения эффектов воздействия соединений настоящего изобретения на переменные сна-бодрствования: анализ часового периода и анализ шестичасового периода.
Результаты выражены в минутах (одночасовой период анализа) или в процентах от контрольных значений (100%). Статистический анализ данных проводили с использованием t-критерия Стьюдента для парных значений, с тем чтобы определить значительные отклонения от контрольных значений.
Пример 43
Тест стресс-индуцированных ультразвуковых вокализаций у взрослых крыс
Настоящий пример иллюстрирует исследование эффективности соединений настоящего изобретения в качестве антидепрессантов в моделях животных.
Использованный метод адаптировали на основе методики, описанной в работе Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8. Крыс во время сеанса обучения помещали в клетку с решетчатым полом из нержавеющей стали (MED Associates, Inc., St. Albans, VT). Четыре удара электрическим током (0,8 мА, 3 сек.) производили каждые 7 сек., а затем регистрировали ультразвуковые сигналы (УС, 22 кГц) с помощью системы Ultravox (Noldus, Wageningen, Голландия) в течение 2 мин. Модифицированный ультразвуковой детектор (модель Mini-3 bat), связанный с микрофоном, использовали для преобразования ультразвукового сигнала в слышимый звук. Затем сигнал фильтровали и передавали на компьютер, где программное обеспечение Ultravox регистрировало каждый всплеск УС, который продолжался более 10 мсек. Крыс отбирали по продолжительности их УС (>40 сек.), и проводили тест, в течение 4 ч. после обучения. Для проведения теста крыс помещали в ту же клетку, где проводили подготовку. Производили один удар электрическим током (0,8 мА, 3 сек.), после чего регистрировали УС (продолжительность и частоту) в течение 2 мин. с использованием системы Ultravox. Соединения настоящего изобретения вводили п/о за 60 мин. до тестирования.
Пример 44
Тест принудительного плавания у крыс
Настоящий пример дополнительно иллюстрирует исследование эффективности соединений настоящего изобретения в качестве антидепрессантов в моделях животных.
Этот метод представляет собой модификацию подхода, описанного в работе Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2. Крыс помещали в отдельный стеклянный цилиндр (40 см высотой, 17 см в диаметре), содержащий воду (21°С), налитую до высоты 30 см. Проводили два сеанса плавания (15-минутный сеанс обучения с последующим через 24 часа 6-минутным тестом). После каждого сеанса плавания крыс помещали под нагревательную лампу во избежание гипотермии. Продолжительность состояния неподвижности измеряли в ходе 6-минутного теста. Соединения настоящего изобретения вводили п/о дважды (через 15 мин. после сеанса обучения и за 60 мин. до теста).
Несмотря на то, что настоящее изобретение проиллюстрировано некоторыми из приведенных выше примеров, их не следует толковать как ограничивающие сферу его охвата, а напротив, как отмечалось выше в настоящем документе, данное изобретение распространяется и на родственные области. Возможны различные модификации и осуществления, не отклоняющиеся от основной идеи и охвата настоящего изобретения.