ОКСИСТЕРОЛЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
OXYSTEROLS AND THEIR APPLICATION METHODS

Заявка на приоритет
Настоящая заявка притязает на приоритет по предварительной заявке на патент US 62/317,002, поданной 1 апреля 2016, которая включена в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки.
Уровень техники
2+
[0001] NMDA-рецепторы представляют собой гетеромерные комплексы, состоящие из NR1, NR2 и/или NR3 субъединиц, и имеют разные сайты распознавания экзогенных и эндогенных лигандов. Эти сайты распознавания включают сайты связывания глицина и агонистов глутамата и модуляторы. NMDA-рецепторы экспрессируются в периферических тканях и ЦНС, где они участвуют в возбуждающей синаптической передаче. В некоторых обстоятельствах активация этих рецепторов способствует синаптической пластичности и эксайтотоксичности - в других. Эти рецепторы являются лиганд-зависимыми ионными каналами, которые принимают Ca после связывания глутамата и глицина, и являются важными для возбуждающей нейротрансмиссии и нормальной функции ЦНС. Положительные модуляторы этих рецепторов могут быть полезны в качестве терапевтических агентов, которые могут быть использованы в клинике в качестве когнитивных усилителей и при лечении психических расстройств, при которых глутаматергическая передача снижена или нарушена (см., например, Horak et al., J. of Neuroscience, 2004, 24 (46), 10318-10325). Напротив, отрицательные модуляторы этих рецепторов могут быть полезны в качестве терапевтических агентов, которые могут быть использованы в клинике при лечении психических расстройств, при которых глутаматергическая передача патологически увеличена (например, устойчивая к лечению депрессия).
[0002] Оксистеролы представляют собой аналоги холестерина, которые являются модуляторами функции NMDA-рецепторов. Существует потребность в новых оксистеролах, которые модулируют NMDA-рецепторы, для профилактики и лечения состояний, связанных с экспрессией NMDA и его функцией. Соединения, композиции и способы, описанные в настоящей заявке, относятся к таким соединениям.
Краткое описание изобретения
[0003] В настоящем описании представлены новые оксистеролы, полезные для профилактики и/или лечения широкого спектра расстройств, включая, без ограничения, NMDA-опосредованные расстройства. Также представлены фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению, и способы их применения и лечения.
В одном из аспектов в настоящей заявке представлены соединения формулы (I-A):
(I-A)
1
5
5
1-6
3
2
3
или их фармацевтически приемлемые соли, где: A представляет собой карбоциклил или гетероциклил (например, замещенный или незамещенный карбоциклил или гетероциклил, например, гетероциклил, замещенный по меньшей мере одним гетероатомом (например, 1, 2 или 3 гетероатомами)); R представляет собой Cалкил (например, -CH или -CHCH); R отсутствует или представляет собой водород;  представляет собой одинарную или двойную связь, причем, когда одна  представляет собой двойную связь, то другая  представляет собой одинарную связь, а R отсутствует.
В одном из аспектов в настоящей заявке представлены соединения формулы (I-B):
(I-B)
1
5
A
B
C
A
B
C
C
D
C
C
D
5
1-6
3
2
3
2
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
1-6
или их фармацевтически приемлемые соли, где: R представляет собой водород или Cалкил (например, -CH или -CHCH); R отсутствует или представляет собой водород; Z представляет собой -C(R)-, -NR-, -O- или -S-; X представляет собой галоген, Cалкил или -OR; R представляет собой водород, галоген или Cалкил; R представляет собой водород, Cалкил, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) или -S(O)R; R представляет собой водород или Cалкил; каждый R независимо представляет собой водород, Cалкил, арил или гетероарил; m является целым числом, выбранным из 1, 2 и 3; n является целым числом, выбранным из 1, 2 и 3; p является целым числом, выбранным из 0, 1, 2, 3, 4 и 5; и  представляет собой одинарную или двойную связь, причем, когда одна  представляет собой двойную связь, то другая  представляет собой одинарную связь, а R отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (II-A), формулы (II-B) или формулы (II-C):
(II-A) (II-B)
(II-C)
В некоторых вариантах осуществления p является целым числом, выбранным из 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления p равно 0. В некоторых вариантах осуществления p равно 1. В некоторых вариантах осуществления p равно 1, и X представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (II-D), формулы (II-E) или формулы (II-F):
(II-D)
(II-E)
(II-F).
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (II-G) или формулы (II-H):
(II-G)
(II-H).
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение формулы (II-I) или формулы (II-J):
(II-I)
(II-J).
1
1
1
1-6
3
3
2
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил или этил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -CH, -CF, -CHCH.
A
B
B
B
A
2
2
1
4
1
4
2
2
3
2
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -C(R)-, -O- или -NR-. Либо Z представляет собой -CH-. Либо Z представляет собой O. Либо Z представляет собой -NR-, где R представляет собой -NH-, -N-(C-Cалкил)- или -NC(O)-(C-C алкил). В некоторых вариантах осуществления R представляет собой галоген (например, -F). В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -CH-, -CF- или -C(CH)-.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
, , ,  или ,  или.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
, ,  или .
B
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -O- или -NR-.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
, ,  или .
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
,  или.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
,  или .
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -NH-, -NMe- или -NAc-.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
,  или .
2
3
2
2
B
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -C(CH)-. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -CF-. В некоторых вариантах осуществления m равно 1, n равно 2, и Z представляет собой -O-. В некоторых вариантах осуществления m равно 2, и n равно 2. В некоторых вариантах осуществления m равно 3, и n равно 1. В некоторых вариантах осуществления m равно 3, n равно 1, и Z представляет собой -O-. В некоторых вариантах осуществления m равно 2, n равно 2, и Z представляет собой -O- или -NR-.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,  или .
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,  или .
[0004] В одном из аспектов в настоящей заявке предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая описанное в настоящей заявке соединение (например, соединение формулы (I-A) (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) или (II-J)), или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтически приемлемый носитель.
[0005] В другом аспекте в настоящей заявке предоставлен способ индукции седации или анестезии, содержащий введение субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы (I-A) (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) или (II-J)) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции.
[0006] В одном из аспектов в настоящей заявке предоставлен способ лечения или профилактики описанного в настоящей заявке заболевания, содержащий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы (I-A) (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) или (II-J)) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции.
[0007] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например, запор, синдром раздраженного кишечника (IBS), воспалительное заболевание кишечника (IBD) (например, язвенный колит, болезнь Крона), структурные нарушения, поражающие ЖКТ, анальные расстройства (например, геморрой, внутренние геморроидальные узлы, внешние геморроидальные узлы, анальные трещины, перианальный абсцесс, анальный свищ), полипы толстой кишки, рак, колит.
[0008] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой воспалительное заболевание кишечника.
[0009] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой рак, диабет или заболевание, связанное с синтезом стерола.
[0010] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой нарушение обмена веществ.
[0011] В одном из аспектов в настоящей заявке предоставлен способ лечения или профилактики связанного с ЦНС состояния, содержащий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы (I-A) (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) или (II-J)) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции.
[0012] В некоторых вариантах осуществления связанное с ЦНС состояние представляет собой расстройство адаптации, тревожное расстройство (включая обессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и социофобию), когнитивное расстройство (включая болезнь Альцгеймера и другие формы деменции), диссоциативное расстройство, расстройство питания, расстройство настроения (включая депрессию (например, послеродовую депрессию), биполярное расстройство, дистимическое расстройство, суицидальность), шизофрению или другое психотическое расстройство (включая шизоаффективное расстройство), расстройство сна (включая бессонницу), расстройство, связанное с приемом психоактивных веществ, расстройство личности (включая обсессивно-компульсивное расстройство личности), расстройства аутистического спектра (в том числе связанные с мутациями в группе белков Shank (например, Shank3)), расстройство нервной системы (включая синдром Ретта, комплекс туберозного склероза), рассеянный склероз, нарушение синтеза стерола, боль (включая острую и хроническую боль), энцефалопатию, вторичную по отношению к состоянию здоровья (включая печеночную энцефалопатию и энцефалит с антителами к NMDA-рецепторам), припадочное расстройство (включая эпилептический статус и моногенные формы эпилепсии, такие как болезнь Драве), инсульт, травматическое повреждение головного мозга, двигательное расстройство (включая болезнь Гентингтона и болезнь Паркинсона), нарушение зрения, потерю слуха и шум в ушах.
[0013] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой нарушение синтеза стерола.
[0014] В одном из аспектов настоящей заявки предоставлен способ лечения или профилактики синдрома Смита-Лемли-Опитца (SLOS), десмостеролиза, ситостеролемии, церебросухожильного ксантоматоза (CTX), синдрома дефицита мевалонаткиназы (MKD), мутации гена SC4MOL (SMO дефицит), болезни Ниманна-Пика, фенилкетонурии, заболеваний аутистического спектра, ассоциированных с фенилкетонурией, содержащий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы (I-A) (I-B), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) или (II-J)) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции.
[0015] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой рак, диабет или нарушение синтеза стерола.
[0016] В одном из аспектов настоящей заявки предоставлен способ лечения или профилактики связанного с ЦНС состояния, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества описанного в настоящей заявке соединения (например, соединения формулы (IA), (IB), (II-А) (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G), (II-H), (II-I) или (II-J)) или его фармацевтически приемлемой соли, или его фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления связанным с ЦНС состоянием является расстройство адаптации, тревожное расстройство (включая обессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и социофобию), когнитивное расстройство (включая болезнь Альцгеймера и другие формы деменции), диссоциативное расстройство, расстройство питания, расстройство настроения (включая депрессию (например, послеродовую депрессию), биполярное расстройство, дистимическое расстройство, суицидальность, шизофрения или другое психотическое расстройство (включая шизоаффективное расстройство), расстройство сна (включая бессонницу), расстройство, связанное с приемом психоактивных веществ, расстройство личности (включая обсессивно-компульсивное расстройство личности), расстройства аутистического спектра (включая связанные с мутациями в группе белков Shank (например, Shank3)), расстройство нервной системы (включая синдром Ретта, комплекс туберозного склероза), рассеянный склероз, нарушение синтеза стерола, боль (включая острую и хроническую боль), энцефалопатия, вторичная по отношению к состоянию здоровья (включая печеночную энцефалопатию и энцефалит с антителами к NMDA рецепторам), припадочное расстройство (включая эпилептический статус и моногенные формы эпилепсии, такие как болезнь Драве), инсульт, травматическое повреждение головного мозга, двигательное расстройство (включая болезнь Гентингтона и болезнь Паркинсона), нарушение зрения, потеря слуха и шум в ушах.
Определения
Химические определения
th
rd
[0017] Определения конкретных функциональных групп и химические термины более подробно описаны ниже. Химические элементы определены в соответствии с Периодической таблицей элементов, версии CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75-е изд., внутренняя сторона обложки, а конкретные функциональные группы как правило, определены согласно их описанию в вышеуказанном документе. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность, описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3 Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0018] Описанные в настоящей заявке соединения могут содержать один или более асимметричных центров и, следовательно, могут существовать в различных изомерных формах, например, в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Например, описанные в настоящей заявке соединения могут находиться в виде отдельного энантиомера, диастереомера или геометрического изомера или могут находиться в виде смеси стереоизомеров, включая рацемические смеси и смеси, обогащенные одним или более стереоизомерами. Изомеры могут быть выделены из смесей способами, известными специалистам в данной области техники, включая хиральную жидкостную хроматографию высокого давления (ВЭЖХ), сверхкритическую флюидную хроматографию (SFC) и образование и кристаллизацию хиральных солей; или предпочтительные изомеры могут быть получены асимметричным синтезом. См., например, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); и Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Изобретение также относится к описанным в настоящей заявке соединениям, в виде отдельных изомеров, по существу свободных от других изомеров, и, альтернативно, в виде смесей различных изомеров
[0019] В одном из вариантов осуществления описанный в настоящей заявке стереоизомер обогащен стереоизомерной формой, изображенной для этого соединения. Например, стереоизомер может иметь энантиомерный избыток или диастереомерный избыток, равный по меньшей мере, примерно, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%.
1-6
1
2
3
4
5
6
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
2-6
2-5
2-4
2-3
3-6
3-5
3-4
4-6
4-5
5-6
[0020] Если указан диапазон значений, то такой диапазон включает каждое значение и поддиапазон в пределах этого диапазона. Например, ʺCалкилʺ включает C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C, C и Cалкил.
[0021] Приведенные ниже термины использованы в настоящем описании в определенных ниже значениях и полезны для понимания описания и определения объема настоящего изобретения. При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций, приведенные ниже термины, если таковые имеются, имеют определенные ниже значения, если не указано иное. Следует также понимать, что при описании в настоящей заявке любой, определенный ниже фрагмент, может быть замещен множеством заместителей, и что соответствующие определения включают такие замещенные фрагменты в пределах изложенного ниже объема. Если не указано иное, термин ʺзамещенныйʺ следует понимать в определенном ниже значении. Следует также понимать, что используемые в настоящей заявке термины ʺгруппыʺ и ʺрадикалыʺ являются взаимозаменяемыми. Используемое в настоящей заявке единственное число может означать один или более одного (т.е., по меньшей мере один) грамматического объекта. В качестве примера, ʺаналогʺ означает один аналог или более одного аналога.
[0022] ʺАлифатическийʺ означает алкильную, алкенильную, алкинильную или карбоциклильную группу, определенную в настоящей заявке.
1-20
1-12
1-10
1-9
1-8
1-7
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
1
2-6
1-6
1
2
3
3
4
4
4
4
5
5
5
5
5
5
6
7
8
1-10
3
1-10
3
2
3
3
2
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
трет
втор
[0023] ʺАлкилʺ относится к радикалу углеводородной группы с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 20 атомов углерода (ʺCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 12 атомов углерода (ʺCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода (ʺCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 9 атомов углерода (ʺCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода (ʺCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода (ʺCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (ʺC алкилʺ, также упоминаемый как ʺнизший алкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 5 атомов углерода (ʺCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода (ʺCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода (ʺCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 2 атомов углерода (ʺCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит 1 атом углерода (ʺCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода (ʺCалкилʺ). Примеры C алкильных групп включают метил (C), этил (C), н-пропил (C), изопропил (C), н-бутил (C), -бутил (C), -бутил (C), изобутил (C), н-пентил (C), 3-пентил (C), амил (C), неопентил (C), 3-метил-2-бутанил (C), третичный амил (C) и н-гексил (C). Дополнительные примеры алкильных групп включают н-гептил (C), н-октил (C) и т.п. Если не определено иное, каждая алкильная группа является независимо необязательно замещенной, например, не замещенной (ʺнезамещенный алкилʺ) или замещенной (ʺзамещенный алкилʺ) одним или более заместителями; например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа является незамещенным Cалкилом (например, -CH). В некоторых вариантах осуществления алкильная группа является замещенным Cалкилом. Общее обозначение алкила включает Me (-CH), Et (-CHCH), iPr (-CH(CH)), nPr (-CHCHCH), n-Bu (-CHCHCHCH) или i-Bu (-CHCH(CH)).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
[0024] ʺАлкиленʺ относится к алкильной группе, из которой удалены два водорода с образованием двухвалентного радикала, и которая может быть замещенной или незамещенной. Незамещенные алкиленовые группы включают, без ограничения, метилен (-CH-), этилен (-CHCH-), пропилен (-CHCHCH-), бутилен (-CHCHCHCH-), пентилен (-CHCHCHCHCH-), гексилен (-CHCHCHCHCHCH-) и т.п. Примеры алкиленовых групп, например, групп, замещенных одним или более алкилом (метилом), включают, без ограничения, замещенный метилен (-CH(CH)-, (-C(CH)-), замещенный этилен (-CH(CH)CH-, -CHCH(CH)-, -C(CH)CH-, -CHC(CH)-), замещенный пропилен (-CH(CH)CHCH-, -CHCH(CH)CH-, -CHCHCH(CH)-, -C(CH)CHCH-, -CHC(CH)CH-, -CHCHC(CH)-) и т.п. Когда для конкретной алкиленовой группы определен диапазон или количество атомов углерода, следует понимать, что диапазон или количество относятся к диапазону или количеству атомов углерода в линейной двухвалентной углеродной цепи. Алкиленовые группы могут быть замещены или не замещены одним или более заместителями, как описано в настоящей заявке.
2-20
2-10
2-9
2-8
2-7
2-6
2-5
2-4
2-3
2
2-4
2
3
3
4
4
4
2-6
2-4
5
5
6
7
8
8
2-10
2-10
[0025] ʺАлкенилʺ относится к радикалу углеводородной группы с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или более двойных углерод-углеродных связей (например, 1, 2, 3 или 4 двойных углерод-углеродных связей) и необязательно одну или более тройных углерод-углеродных связей (например, 1, 2, 3 или 4 тройных углерод-углеродных связей) (ʺCалкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенил не содержит тройных связей. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода (ʺCалкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода (ʺCалкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода (ʺCалкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода (ʺCалкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода (ʺCалкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода (ʺCалкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода (ʺCалкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода (ʺCалкенилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа содержит 2 атома углерода (ʺCалкенилʺ). Одна или более двойные углерод-углеродные связи могут быть внутренними (например, как в случае 2-бутенила) или концевыми (например, как в случае 1-бутенила). Примеры Cалкенильных групп включают этенил (C), 1-пропенил (C), 2-пропенил (C), 1-бутенил (C), 2-бутенил (C), бутадиенил (C) и т.п. Примеры Cалкенильных групп включают указанные выше Cалкенильные группы, а также пентенил (C), пентадиенил (C), гексенил (C) и т.п. Дополнительные примеры алкенила включают гептенил (C), октенил (C), октатриенил (C) и т.п. Если не определено иное, каждая алкенильная группа является независимо необязательно замещенной, т.е., не замещенной (ʺнезамещенный алкенилʺ) или замещенной (ʺзамещенный алкенилʺ) одним или более заместителями, например, 1-5 заместителями, 1-3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа является незамещенным Cалкенилом. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа является замещенным Cалкенилом.
2-20
2-10
2-9
2-8
2-7
2-6
2-5
2-4
2-3
2
2-4
2
3
3
4
4
2-6
2-4
5
6
7
8
2-10
2-10
[0026] ʺАлкинилʺ относится к радикалу углеводородной группы с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 20 атомов углерода, одну или более тройных углерод-углеродных связей (например, 1, 2, 3 или 4 ройных углерод-углеродных связей), и необязательно одну или более двойных углерод-углеродных связей (например, 1, 2, 3 или 4 двойных углерод-углеродных связей) (ʺCалкинилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкинил не содержит двойных связей. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода (ʺCалкинилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 9 атомов углерода (ʺCалкинилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 8 атомов углерода (ʺCалкинилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 7 атомов углерода (ʺCалкинилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 6 атомов углерода (ʺCалкинилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 5 атомов углерода (ʺCалкинилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 4 атомов углерода (ʺCалкинилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит от 2 до 3 атомов углерода (ʺCалкинилʺ). В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа содержит 2 атома углерода (ʺCалкинилʺ). Одна или более тройные углерод-углеродные связи могут быть внутренними (например, как у 2-бутинила) или концевыми (например, как у 1-бутинила). Примеры Cалкинильных групп включают, без ограничения, этинил (C), 1-пропинил (C), 2-пропинил (C), 1-бутинил (C), 2-бутинил (C) и т.п. Примеры Cалкенильных групп включают указанные выше Cалкинильные группы, а также пентинил (C), гексинил (C) и т.п. Дополнительные примеры алкинила включают гептинил (C), октинил (C) и т.п. Если не определено иное, каждая алкинильная группа является независимо необязательно замещенной, т.е., не замещенной (ʺнезамещенный алкинилʺ) или замещенной (ʺзамещенный алкинилʺ) одним или более заместителями; например, от 1 до 5 заместителями, от 1 до 3 заместителями или 1 заместителем. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой незамещенный Cалкинил. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа представляет собой замещенный Cалкинил.
1-10
1-9
1-8
1-7
1-6
1-5
1-4
1-3
1-2
1
2-6
1-10
1-10
[0027] Термин ʺгетероалкилʺ, используемый в настоящей заявке, относится к алкильной группе, как определено в настоящей заявке, которая в основной цепи дополнительно содержит 1 или более (например, 1, 2, 3 или 4) гетероатомов (например, кислород, серу, азот, бор, кремний, фосфор), причем один или более гетероатомов находится между соседними атомами углерода в основной углеродной цепи, и/или один или более гетероатомов находится между атомом углерода и молекулой основной цепи, т.е., точкой присоединения. В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа относится к насыщенной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (ʺгетероCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 9 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (ʺгетероCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (ʺгетероCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома (ʺгетероCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатома (ʺгетероCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома (ʺгетероCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома (ʺгетероCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода и 1 гетероатом (ʺгетероCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода и 1 гетероатом (ʺгетероCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую 1 атом углерода 1 гетероатом (ʺгетероCалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой насыщенную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома (ʺгетероCалкилʺ). Если не определено иное, каждая гетероалкильная группа является независимо не замещенной (ʺнезамещенный гетероалкилʺ) или замещенной (ʺзамещенный гетероалкилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой незамещенный гетероCалкил. В некоторых вариантах осуществления гетероалкильная группа представляет собой замещенный гетероCалкил
6-14
6
10
14
6-14
6-14
[0028] ʺАрилʺ относится к радикалу моноциклической или полициклической (например, бициклической или трициклической) 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6, 10 или 14 π электронов, общих в циклическом множестве), содержащей 6-14 атома углерода кольца и ни одного гетероатома, принадлежащего указанной ароматической кольцевой системе (ʺCарилʺ). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит шесть атомов углерода кольца (ʺCарилʺ; например, фенил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит десять атомов углерода кольца (ʺCарилʺ; например, нафтил, такой как 1-нафтил и 2-нафтил). В некоторых вариантах осуществления арильная группа содержит четырнадцать атомов углерода кольца (ʺCарилʺ; например, антрацил). ʺАрилʺ также включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо, как определено выше, конденсировано с одной или более карбоциклильными или гетероциклильными группами, при этом радикал или точка присоединения находится на арильном кольце, и в этих случаях, количество атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в арильной кольцевой системе. Типичные арильные группы включают, без ограничения, группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, фторантена, флуорена, гексацена, гексофена, гексалена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталена, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4-диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена и тринафталена. В частности, арильные группы включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил. Если не определено иное, каждая арильная группа является независимо необязательно замещенной, т.е., не замещенной (ʺнезамещенный арилʺ) или замещенной (ʺзамещенный арилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления арильная группа представляет собой незамещенный Cарил. В некоторых вариантах осуществления арильная группа представляет собой замещенный Cарил.
1
8
1
8
1
8
[0029] В некоторых вариантах осуществления арильная группа замещена одной или более группами, выбранными из галогена, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, циано, гидрокси, C-Cалкокси и амино.
[0030] Примеры замещенных арилов включают следующие:
56
57
56
57
58
59
58
59
58
59
58
59
58
59
58
59
58
59
56
57
60
61
1
8
1
8
1
8
2
2
2
2
1
8
1
4
3
10
6
10
6
10
где один из R и R может представлять собой водород, и по меньшей мере один из R и R каждый независимо выбран из C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, 4-10-членного гетероциклила, алканоила, C C-Cалкокси, гетероарилокси, алкиламино, ариламино, гетероариламино, NRCOR, NRSOR, NRSOR, COOалкила, COOарила, CONRR, CONROR, NRR, SONRR, S-алкила, SOалкила, SOалкила, Sарила, SOарила, SOарила; или R и R могут быть соединены с образованием циклического кольца (насыщенного или ненасыщенного), содержащего от 5 до 8 атомов и необязательно содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы: N, O или S. R и R независимо представляют собой водород, C-Cалкил, C-Cгалогеналкил, C-Cциклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C-Cарил, замещенный C-Cарил, 5-10-членный гетероарил или замещенный 5-10-членный гетероарил.
[0031] ʺКонденсированный арилʺ относится к арилу, два атома кольца которого также принадлежат второму арильному или гетероарильному кольцу или карбоциклильному или гетероциклильному кольцу.
[0032] ʺАралкилʺ является подгруппой алкила и арила, описанных в настоящей заявке, и относится к необязательно замещенной алкильной группе, замещенной необязательно замещенной арильной группой.
[0033] ʺГетероарилʺ относится к радикалу 5-10-членной моноциклической или бициклической 4n+2 ароматической кольцевой системы (например, содержащей 6 или 10 π электронов, общих в циклическом множестве), содержащей атомы углерода кольца и 1-4 гетероатомов, принадлежащей ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом является независимо выбранным из азота, кислорода и серы (ʺ5-10-членный гетероарилʺ). В гетероарильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точкой присоединения может быть атом углерода или азота, в зависимости от валентности. Гетероарильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. ʺГетероарилʺ включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, определенное выше, является конденсированным с одной или более карбоциклильными или гетероциклильными группами, при этом точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях, количество членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероарильной кольцевой системе. ʺГетероарилʺ также включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо, определенное выше, конденсировано с одной или более арильными группами, где точка присоединения находится либо на арильном, либо гетероарильном кольце, и в таких случаях, количество членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в конденсированной (арил/гетероарил) кольцевой системе. В бициклических гетероарильных группах, в которых одно кольцо не содержит гетероатом (например, индолил, хинолинил, карбазолил и т.п.), точка присоединения может находиться на любом кольце, т.е., либо на кольце, несущем гетероатом (например, 2-индолил), либо на кольце, которое не содержит гетероатома (например, 5-индолил).
[0034] В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода кольца и 1-4 гетероатома, принадлежащих ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы (ʺ5-10-членный гетероарилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-8-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода кольца и 1-4 гетероатома, принадлежащих ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы (ʺ5-8-членный гетероарилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-6-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода кольца и 1-4 гетероатома, принадлежащих ароматической кольцевой системе, где каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы (ʺ5-6-членный гетероарилʺ). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-3 гетероатома кольца, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1-2 гетероатома кольца, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероарил содержит 1 гетероатом кольца, выбранный из азота, кислорода и серы. Если не определено иное, каждая гетероарильная группа является независимо необязательно замещенной, т.е., не замещенной (ʺнезамещенный гетероарилʺ) или замещенной (ʺзамещенный гетероарилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой незамещенный 5-14-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой замещенный 5-14-членный гетероарил.
[0035] Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пирролил, фуранил и тиофенил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, имидазолил, пиразолили, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и изотоазолил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолил, оксадиазолил и тиадиазолил. Примеры 5-членных гетероарильных групп, содержащих четыре гетероатома, включают, без ограничения, тетразолил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиридинил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Примеры 6-членных гетероарильных групп, содержащих три или четыре гетероатома, включают, без ограничения, триазинил и тетразинил, соответственно. Примеры 7-членных гетероарильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепинил, оксепинил и тиепинил. Примеры 5,6-бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, индолил, изоиндолил, индазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, изобензотиофенил, бензофуранил, бензоизофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотиадиазолил, индолизинил и пуринил. Примеры 6,6-бициклических гетероарильных групп включают, без ограничения, нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиноксалинил, фтализинил и хиназолинил.
[0036] Примеры гетероарилов включают следующие:
,
65
65
1
8
3
10
6
10
где каждый Z выбирают из карбонила, N, NR, O и S; и R независимо представляет собой водород, C-Cалкил, C-Cциклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C-Cарил и 5-10-членный гетероарил.
[0037] ʺГетероаралкилʺ является подгруппой алкила и гетероарила, определенных в настоящей заявке, и относятся к необязательно замещенной алкильной группе, замещенной необязательно замещенной гетероарильной группой.
3-10
3-8
3-6
3-6
5-10
3-6
3
3
4
4
5
5
6
6
6
3-8
3-6
7
7
7
7
8
8
7
8
3-10
3-8
9
9
10
10
9
10
10
3-10
3-10
[0038] ʺКарбоциклилʺ или ʺкарбоциклическийʺ относится к радикалу неароматической циклической углеводородной группы, содержащей от 3 до 10 атомов углерода кольца (ʺCкарбоциклилʺ) и ни одного гетероатома, принадлежащего неароматической кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода кольца (ʺCкарбоциклилʺ). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода кольца (ʺCкарбоциклилʺ). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода кольца (ʺCкарбоциклилʺ). В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода кольца (ʺCкарбоциклилʺ). Примеры Cкарбоциклильных групп включают, без ограничения, циклопропил (C), циклопропенил (C), циклобутил (C), циклобутенил (C), циклопентил (C), циклопентенил (C), циклогексил (C), циклогексенил (C), циклогексадиенил (C) и т.п. Примеры Cкарбоциклильных групп включают, без ограничения, указанные выше Cкарбоциклильные группы, а также циклогептил (C), циклогептенил (C), циклогептадиенил (C), циклогептатриенил (C), циклооктил (C), циклооктенил (C), бицикло[2.2.1]гептанил (C), бицикло[2.2.2]октанил (C) и т.п. Примеры Cкарбоциклильных групп включают, без ограничения, указанные выше Cкарбоциклильные группы, а также циклононил (C), циклононенил (C), циклодецил (C), циклодеценил (C), октагидро-1H-инденил (C), декагидронафталенил (C), спиро[4.5]деканил (C) и т.п. Как показано в приведенных выше примерах, в некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа является либо моноциклической (ʺмоноциклический карбоциклилʺ), либо содержит конденсированную, мостиковую или спиро кольцевую систему, такую как бициклическая система (ʺбициклический карбоциклилʺ) и может быть насыщенной или может быть частично ненасыщенной. ʺКарбоциклилʺ также включает кольцевые системы, в которых карбоциклильное кольцо, описанное выше, является конденсированным с одной или более арильными или гетероарильными группами, при этом точка присоединения находится на карбоциклильном кольце, и в таких случаях, количество атомов углерода продолжает обозначать количество атомов углерода в карбоциклической кольцевой системе. Если не определено иное, каждая карбоциклильная группа является независимо необязательно замещенной, т.е., не замещенной (ʺнезамещенный карбоциклилʺ) или замещенной (ʺзамещенный карбоциклилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа представляет собой незамещенный Cкарбоциклил. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильная группа представляет собой замещенный Cкарбоциклил.
3-10
3-8
3-6
5-6
5-10
5-6
5
5
3-6
5-6
3
4
3-8
3-6
7
8
3-10
3-10
[0039] В некоторых вариантах осуществления ʺкарбоциклилʺ представляет собой моноциклическую, насыщенную карбоциклильную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода кольца (ʺCциклоалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 8 атомов углерода кольца (ʺCциклоалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода кольца (ʺCциклоалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 6 атомов углерода кольца (ʺCциклоалкилʺ). В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа содержит от 5 до 10 атомов углерода кольца (ʺCциклоалкилʺ). Примеры Cциклоалкильных групп включают циклопентил (C) и циклогексил (C). Примеры Cциклоалкильных групп включают указанные выше Cциклоалкильные группы, а также циклопропил (C) и циклобутил (C). Примеры Cциклоалкильных групп включают указанные выше Cциклоалкильные группы, а также циклогептил (C) и циклооктил (C). Если не определено иное, каждая циклоалкильная группа является независимо не замещенной (ʺнезамещенный циклоалкилʺ) или замещенной (ʺзамещенный циклоалкилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой незамещенный Cциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильная группа представляет собой замещенный Cциклоалкил.
[0040] ʺГетероциклилʺ или ʺгетероциклическийʺ относится к радикалу 3-10-членной неароматической кольцевой системы, содержащей атомы углерода кольца и от 1 до 4 гетероатомов, где каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода, серы, бора, фосфора и кремния (ʺ3-10-членный гетероциклилʺ). В гетероциклильных группах, которые содержат один или более атомов азота, точка присоединения может находиться на атоме углерода или азота, в зависимости от валентности. Гетероциклильная группа может быть либо моноциклической (ʺмоноциклический гетероциклилʺ) или конденсированной, мостиковой или спиро кольцевой системой, такой как бициклическая система (ʺбициклический гетероциклилʺ), и может быть насыщенной или частично ненасыщенной. Гетероциклильные бициклические кольцевые системы могут включать один или более гетероатомов в одном или обоих кольцах. ʺГетероциклилʺ также включает кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо, определенное выше, конденсировано с одной или более карбоциклильными группами, причем точка присоединения находится либо на карбоциклильном, либо гетероциклильном кольце, или кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо, определенное выше, конденсировано с одной или более арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в этих случаях, количество членов кольца продолжает обозначать количество членов кольца в гетероциклильной кольцевой системе. Если не определено иное, каждый гетероциклил является независимо необязательно замещенным, т.е., не замещенным (ʺнезамещенный гетероциклилʺ) или замещенным (ʺзамещенный гетероциклилʺ) одним или более заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой незамещенный 3-10-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой замещенный 3-10-членный гетероциклил.
[0041] В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-10-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода кольца и 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода, серы, бора, фосфора кремния (ʺ5-10-членный гетероциклилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-8-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода кольца и 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы (ʺ5-8-членный гетероциклилʺ). В некоторых вариантах осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членную неароматическую кольцевую систему, содержащую атомы углерода кольца и 1-4 гетероатома, где каждый гетероатом независимо выбирают из азота, кислорода и серы (ʺ5-6-членный гетероциклилʺ). В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит в кольце 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит в кольце 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления 5-6-членный гетероциклил содержит в кольце один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.
6
[0042] Примеры 3-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азирдинил, оксиранил, тиоренил. Примеры 4-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азетидинил, оксетанил и тиетанил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают без ограничения, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил и пирролил-2,5-дион. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, диоксоланил, оксасульфуранил, дисульфуранил и оксазолидин-2-он. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, содержащих три гетероатома, включают, без ограничения, триазолинил, оксадиазолинил и тиадиазолинил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, пиперидинил, етрагидропиранил, дигидропиридинил и тианил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, дитианил, диоксанил. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, содержащих два гетероатома, включают, без ограничения, триазинанил. Примеры 7-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азепанил, оксепанил и тиепанил. Примеры 8-членных гетероциклильных групп, содержащих один гетероатом, включают, без ограничения, азоканил, оксеканил и тиоканил. Примеры 5-членных гетероциклильных групп, конденсированных с Cарильным кольцом (также упоминаемым в настоящей заявке как 5,6-бициклическое гетероциклическое кольцо) включают, без ограничения, индолинил, изоиндолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, бензоксазолинонил и т.п. Примеры 6-членных гетероциклильных групп, конденсированных с арильным кольцом (также упоминаемым в настоящей заявке как 6,6-бициклическое гетероциклическое кольцо) включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и т.п.
[0043] ʺАзот-содержащая гетероциклильнаяʺ группа означает 4-7-членную неароматическую циклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, например, без ограничения, морфолин, пиперидин (например, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидин, пирролидон, имидазолин, имидазолидинон, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Конкретные примеры включают азетидин, пиперидон и пиперазон.
[0044] ʺГетероʺ, когда используется для описания соединения или группы, присутствующей у соединения, означает, что один или более атомов углерода в этом соединении или группе замещен гетероатом азота, кислорода или серы. Гетеро может быть применено к любым описанным выше углеводородным группам, таким как алкил, например гетероалкил; циклоалкил, например гетероциклил; арил, например гетероарил; циклоалкенил, например циклогетероалкенил, и т.п., содержащим от 1 до 5, в частности от 1 до 3, гетероатомов.
20
20
20
21
3
2
1
8
2
t
6
10
2
t
2
t
3
10
2
t
1
8
3
10
6
10
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
[0045] ʺАцилʺ относится к радикалу -C(O)R, где R представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил, согласно приведенному в настоящей заявке определению. ʺАлканоилʺ представляет собой ацильную группу, где R представляет собой группу, отличную от водорода. Иллюстративные ацильные группы включают, без ограничения, формил (-CHO), ацетил (-C(=O)CH), циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил (-C(=O)Ph), бензилкарбонил (-C(=O)CHPh), -C(O)-C-Cалкил, -C(O)-(CH)(C-Cарил), -C(O)-(CH)(5-10-членный гетероарил), -C(O)-(CH)(C-Cциклоалкил) и -C(O)-(CH)(4-10-членный гетероциклил), где t является целым числом от 0 до 4. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой C-Cалкил, замещенный галогеном или гидрокси группой; или C-Cциклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, C-Cарил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным C-Cалкилом, галогеном, незамещенным C-Cалкокси, незамещенным C-Cгалогеналкилом, незамещенным C-Cгидроксиалкилом или незамещенным C-Cгалогеналкокси или гидрокси группой.
29
29
трет
втор
[0046] ʺАлкоксиʺ относится к группе -OR, где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил. Конкретные алкокси группы представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, -бутокси, -бутокси, н-пентокси, н-гксокси и 1,2-диметилбутокси. Конкретные алкокси группы представляют собой низшие алкокси, например, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Дополнительные конкретные алкокси группы содержат от 1 до 4 атомов углерода.
29
6
10
3
10
2
2
2
t
6
10
2
t
2
t
3
10
2
t
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
[0047] В некоторых вариантах осуществления R представляет собой группу, которая содержит 1 или более заместителей, например от 1 до 5 заместителей, в частности от 1 до 3 заместителей, в частности 1 заместитель, выбранных из группы, состоящей из амино, замещенного амино, C-Cарила, арилокси, карбоксила, циано, C-Cциклоалкила, 4-10-членного гетероциклила, галогена, 5-10-членного гетероарила, гидроксила, нитро, тиоалкокси, тиоарилокси, тиола, алкил-S(O)-, арил-S(O)-, алкил-S(O)- и арил-S(O)-. Примеры 'замещенных алкокси' групп включают, без ограничения, -O-(CH)(C-Cарил), -O-(CH)(5-10-членный гетероарил), -O-(CH)(C-Cциклоалкил) и -O-(CH)(4-10-членный гетероциклил), где t является целым числом от 0 до 4, и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы сами могут быть замещены незамещенным C-Cалкилом, галогеном, незамещенным C-Cалкокси, незамещенным C-Cгалогеналкилом, незамещенным C-Cгидроксиалкилом или незамещенным C-Cгалогеналкокси или гидрокси. Конкретные примеры 'замещенных алкокси' групп представляют собой -OCF, -OCHCF, -OCHPh, -OCH-циклопропил, -OCHCHOH и -OCHCHNMe.
2
[0048] ʺАминоʺ относится к радикалу -NH.
38
38
38
38
38
2
1
8
3
8
3
8
6
10
3
10
1
8
3
8
3
8
2
t
6
10
2
t
2
t
3
10
2
t
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
[0049] ʺЗамещенный аминоʺ относится к амино группе формулы -N(R), где R представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный карбоциклил, замещенный или незамещенный гетероциклил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или амино-защитную группу, где по меньшей мере один из R не является водородом. В некоторых вариантах осуществления каждый R независимо выбирают из водорода, C-Cалкила, C-Cалкенила, C-Cалкинила, C-Cарила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклила или C-Cциклоалкила; или C-Cалкила, замещенного галогеном или гидрокси; C-Cалкенила, замещенного галогеном или гидрокси; C-Cалкинила, замещенного галогеном или гидрокси, или -(CH)(C-Cарила), -(CH)(5-10-членного гетероарила), -(CH)(C-Cциклоалкила) или -(CH)(4-10-членного гетероциклила), где t является целым числом от 0 до 8, каждое из которых может быть замещено незамещенным C-Cалкилом, галогеном, незамещенным C-Cалкокси, незамещенным C-Cгалогеналкилом, незамещенным C-Cгидроксиалкилом или незамещенным C-Cгалогеналкокси или гидрокси; или обе R группы соединены с образованием алкиленовой группы.
39
39
39
39
39
39
1
8
2
t
6
10
2
t
2
t
3
10
2
t
1
8
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
[0050] Примеры ʺзамещенных аминоʺ групп включают, без ограничения, -NR-C-Cалкил, -NR-(CH)(C-Cарил), -NR-(CH)(5-10-членный гетероарил), -NR-(CH)(C-Cциклоалкил) и -NR-(CH)(4-10-членный гетероциклил), где t является целым числом от 0 до 4, например 1 или 2, каждый R независимо представляет собой H или C-Cалкил; и любые присутствующие алкильные группы сами могут быть замещены галогеном, замещенным или незамещенным амино или гидрокси; и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклильные группы сами могут быть замещены незамещенным C-Cалкилом, галогеном, незамещенным C-Cалкокси, незамещенным C-Cгалогеналкилом, незамещенным C-Cгидроксиалкилом или незамещенным C-Cгалогеналкокси или гидрокси. Во избежания сомнений термин 'замещенный амино' включает группы алкиламино, замещенный алкиламино, алкилариламино, замещенный алкилариламино, ариламино, замещенный ариламино, диалкиламино и замещенный диалкиламино, определенные ниже. Замещенный амино включает как монозамещенные аминогруппы, так и дизамещенные аминогруппы.
[0051] ʺКарбоксиʺ относится к радикалу -C(O)OH.
[0052] ʺЦианоʺ относится к радикалу -CN.
[0053] ʺГалоʺ или ʺгалогенʺ относится к фтору (F), хлору (Cл), брому (Br) и иоду (I). В некоторых вариантах осуществления группа галогена представляет собой либо фтор, либо хлор.
[0054] ʺГидроксиʺ относится к радикалу -OH.
2
[0055] ʺНитроʺ относится к радикалу -NO.
[0056] ʺЦиклоалкилалкилʺ относится к алкильному радикалу, где алкильная группа является замещенной циклоалкильной группой. Типичные циклоалкилалкильные группы включают, без ограничения, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклопропилэтил, циклобутилэтил, циклопентилэтил, циклогексилэтил, циклогептилэтил и циклооктилэтил и т.п.
[0057] ʺГетероциклилалкилʺ относится к алкильному радикалу, где алкильная группа замещена гетероциклильной группой. Типичные гетероциклилалкильные группы включают, без ограничения, пирролидинилметил, пиперидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил, пирролидинилэтил, пиперидинилэтил, пиперазинилэтил, морфолинилэтил и т.п.
[0058] ʺТиокетоʺ относится к группе =S.
[0059] Алкильные, алкенильные, алкинильные, карбоциклильные, гетероциклильные, арильные и гетероарильные группы, определенные в настоящей заявке, необязательно являются замещенными (например, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ алкильная, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ алкенильная, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ алкинильная, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ карбоциклильная, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ гетероциклильная, ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ арильная или ʺзамещеннаяʺ или ʺнезамещеннаяʺ гетероарильная группа). В общем случае, термин ʺзамещенныйʺ, независимо от того предшествует ли ему термин ʺнеобязательноʺ, означает, что по меньшей мере один водород, присутствующий в группе (например, атом углерода или азота) замещен допустимым заместителем, например, заместителем, который при замещении приводит к образованию стабильного соединения, например, соединения, которое не подвергается спонтанной трансформации, такой как путем перестановки, циклизации, отщепления или другой реакции. Если не указано иное, ʺзамещеннаяʺ группа имеет заместитель в одном или более замещаемых положениях этой группы, и когда в любой заданной структуре замещено более одного положения, в каждом из таких положений заместители являются либо одинаковыми, либо разными. Термин ʺзамещенныйʺ включает замещение всеми возможными заместителями органических соединений, любым заместителем, описанным в настоящей заявке, который приводит к образованию стабильного соединения. В настоящем изобретении предусмотрены любые или все заместители для получения стабильного соединения. Для целей изобретения гетероатомы, такие как азот, могут иметь водородные заместители и/или любой описанный в настоящей заявке подходящий заместитель, который соответствует гетероатомам и приводит к образованию стабильного фрагмента.
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
1-10
1-10
2-10
2-10
3-10
6-14
aa
bb
bb
bb
+
-
cc
bb
aa
cc
aa
cc
aa
aa
aa
bb
bb
bb
aa
bb
aa
bb
bb
bb
aa
bb
aa
bb
aa
bb
aa
bb
bb
bb
bb
bb
bb
bb
bb
aa
bb
aa
bb
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa
bb
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa
aa
cc
bb
bb
bb
bb
bb
cc
bb
bb
cc
cc
cc
cc
aa
cc
aa
cc
dd
[0060] Примеры заместителей атома углерода включают, без ограничения, галоген, -CN, -NO, -N, -SOH, -SOH, -OH, -OR, -ON(R), -N(R), -N(R)X, -N(OR)R, -SH, -SR, -SSR, -C(=O)R, -COH, -CHO, -C(OR), -COR, -OC(=O)R, -OCOR, -C(=O)N(R), -OC(=O)N(R), -NRC(=O)R, -NRCOR, -NRC(=O)N(R), -C(=NR)R, -C(=NR)OR, -OC(=NR)R, -OC(=NR)OR, -C(=NR)N(R), -OC(=NR)N(R), -NRC(=NR)N(R), -C(=O)NRSOR, -NRSOR, -SON(R), -SOR, -SOOR, -OSOR, -S(=O)R, -OS(=O)R, -Si(R), -OSi(R), -C(=S)N(R), -C(=O)SR, -C(=S)SR, -SC(=S)SR, -SC(=O)SR, -OC(=O)SR, -SC(=O)OR, -SC(=O)R, -P(=O)R, -OP(=O)R, -P(=O)(R), -OP(=O)(R), -OP(=O)(OR), -P(=O)N(R), -OP(=O)N(R), -P(=O)(NR), -OP(=O)(NR), -NRP(=O)(OR), -NRP(=O)(NR), -P(R), -P(R), -OP(R), -OP(R), -B(R), -B(OR), -BR(OR), Cалкил, Cпергалогеналкил, Cалкенил, Cалкинил, Cкарбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, Cарил и 5-14-членный гетероарил, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил независимо замещены 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R;
bb
bb
aa
bb
aa
bb
aa
bb
cc
2
2
[0061] или два геминальных (присоединенных к одному и тому же атому) водорода на атоме углерода заменены группой =O, =S, =NN(R), =NNRC(=O)R, =NNRC(=O)OR, =NNRS(=O)R, =NR или =NOR;
aa
aa
1-10
1-10
2-10
2-10
3-10
6-14
dd
[0062] каждый R независимо выбирают из Cалкила, Cпергалогеналкила, Cалкенила, Cалкинила, Cкарбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, Cарила и 5-14-членного гетероарила, или две группы R соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R;
bb
aa
cc
aa
cc
aa
aa
cc
aa
cc
cc
2
cc
cc
cc
aa
cc
cc
cc
aa
aa
cc
cc
bb
dd
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-10
1-10
2-10
2-10
3-10
6-14
[0063] каждый R независимо выбирают из водорода, -OH, -OR, -N(R), -CN, -C(=O)R, -C(=O)N(R), -COR, -SOR, -C(=NR)OR, -C(=NR)N(R), -SON(R), -SO2R, -SOOR, -SOR, -C(=S)N(R), -C(=O)SR, -C(=S)SR, -P(=O)R, -P(=O)(R), -P(=O)N(R), -P(=O)(NR), Cалкила, Cпергалогеналкила, Cалкенила, Cалкинила, Cкарбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, Cарила и 5-14-членного гетероарила, или две группы R соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R;
cc
cc
dd
1-10
1-10
2-10
2-10
3-10
6-14
[0064] каждый R независимо выбирают из водорода, Cалкила, Cпергалогеналкила, Cалкенила, Cалкинила, Cкарбоциклила, 3-14-членного гетероциклила, Cарила и 5-14-членного гетероарила, или две группы R соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R;
dd
ee
ff
ff
ff
+
-
ee
ff
ee
ee
ee
ee
ee
ee
ff
ff
ff
ee
ff
ee
ff
ff
ff
ee
ff
ee
ff
ee
ff
ff
ff
ff
ff
ff
ff
ff
ee
ff
ee
ee
ee
ee
ee
ee
ff
ee
ee
ee
ee
ee
ee
ee
gg
dd
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
2
1-6
1-6
2-6
2-6
3-10
6-10
[0065] каждый R независимо выбирают из галогена, -CN, -NO, -N, -SOH, -SOH, -OH, -OR, -ON(R), -N(R), -N(R)X, -N(OR)R, -SH, -SR, -SSR, -C(=O)R, -COH, -COR, -OC(=O)R, -OCOR, -C(=O)N(R), -OC(=O)N(R), -NRC(=O)R, -NRCOR, -NRC(=O)N(R), -C(=NR)OR, -OC(=NR)R, -OC(=NR)OR, -C(=NR)N(R), -OC(=NR)N(R), -NRC(=NR)N(R), -NRSOR, -SON(R), -SOR, -SOOR, -OSOR, -S(=O)R, -Si(R), -OSi(R), -C(=S)N(R), -C(=O)SR, -C(=S)SR, -SC(=S)SR, -P(=O)R, -P(=O)(R), -OP(=O)(R), -OP(=O)(OR), Cалкила, Cпергалогеналкила, Cалкенила, Cалкинила, Cкарбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, Cарила, 5-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R, или два геминальных R заместителя могут быть соединены с образованием =O или =S;
ee
gg
1-6
1-6
2-6
2-6
6-10
[0066] каждый R независимо выбирают из Cалкила, Cпергалогеналкила, Cалкенила, Cалкинила, C3-10 карбоциклила, Cарила, 3-10-членного гетероциклила и 3-10-членного гетероарила, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R;
ff
ff
gg
1-6
1-6
2-6
2-6
3-10
6-10
[0067] каждый R независимо выбирают из водорода, Cалкила, Cпергалогеналкила, Cалкенила, Cалкинила, Cкарбоциклила, 3-10-членного гетероциклила, Cарила и 5-10-членного гетероарила, или две группы R соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 группами R; и
gg
+
-
+
-
+
-
+
-
gg
2
3
2
3
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
3
1-6
2
2
1-6
3
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
2
1-6
2
1-6
2
2
2
1-6
2
1-6
2
2
1-6
2
2
2
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
3
1-6
3
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
1-6
2
1-6
1-6
2
1-6
2
1-6
2
1-6
1-6
2-6
2-6
3-10
6-10
[0068] каждый R независимо представляет собой галоген, -CN, -NO, -N, -SOH, -SOH, -OH, -OCалкил, -ON(Cалкил), -N(Cалкил), -N(Cалкил)X, -NH(Cалкил)X, -NH(Cалкил)X, -NHX, -N(OCалкил)(Cалкил), -N(OH)(Cалкил), -NH(OH), -SH, -SCалкил, -SS(Cалкил), -C(=O)(Cалкил), -COH, -CO(Cалкил), -OC(=O)(Cалкил), -OCO(Cалкил), -C(=O)NH, -C(=O)N(Cалкил), -OC(=O)NH(Cалкил), -NHC(=O)(Cалкил), -N(Cалкил)C(=O)(Cалкил), -NHCO(Cалкил), -NHC(=O)N(Cалкил), -NHC(=O)NH(Cалкил), -NHC(=O)NH, -C(=NH)O(Cалкил), -OC(=NH)(Cалкил), -OC(=NH)OCалкил, -C(=NH)N(Cалкил), -C(=NH)NH(Cалкил), -C(=NH)NH, -OC(=NH)N(Cалкил), -OC(NH)NH(Cалкил), -OC(NH)NH, -NHC(NH)N(Cалкил), -NHC(=NH)NH, -NHSO(Cалкил), -SON(Cалкил), -SONH(Cалкил), -SONH, -SOCалкил, -SOOCалкил, -OSOCалкил, -SOCалкил, -Si(Cалкил), -OSi(Cалкил), -C(=S)N(Cалкил), C(=S)NH(Cалкил), C(=S)NH, -C(=O)S(Cалкил), -C(=S)SCалкил, -SC(=S)SCалкил, -P(=O)(Cалкил), -P(=O)(Cалкил), -OP(=O)(Cалкил), -OP(=O)(OCалкил), Cалкил, Cпергалогеналкил, Cалкенил, Cалкинил, Cкарбоциклил, Cарил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил; или два геминальных заместителя R могут быть соединены с образованием =O или =S; где X- является противоионом.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-2
3
4
2
4
4
4
[0069] ʺПротивоионʺ или ʺанионный противоионʺ является негативно заряженной группой, связанной с катионной четвертичной аминогруппой для сохранения электронейтральности. Примеры противоионов включают ионы галоидводородной кислоты (например, F, Cl, Br, I), NO, ClO, OH, HPO, HSO, SO, сульфонат ионы (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, p-толуолсульфонат, бензолсульфонат, 10-камфор-сульфонат, нафтален-2-сульфонат, нафтален-1-сульфоновая кислота-5-сульфонат, этан-1-сульфоновая кислота-2-сульфонат и т.п.) и карбоксилат ионы (например, ацетат, этаноат, пропаноат, бензоат, глицерат, лактат, тартрат, гликолят и т.п.).
aa
cc
aa
cc
aa
aa
bb
aa
cc
aa
cc
cc
cc
cc
cc
aa
cc
cc
cc
aa
aa
cc
cc
cc
aa
bb
cc
dd
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-10
1-10
2-10
2-10
3-10
6-14
[0070] Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными, в зависимости от валентности, и включают первичные, вторичные, третичные и четвертичные атомы азота. Иллюстративные заместители атома азота включают, без ограничения, водород, -OH, -OR, -N(R), -CN, -C(=O)R, -C(=O)N(R), -COR, -SOR, -C(=NR)R, -C(=NR)OR, -C(=NR)N(R), -SON(R), -SOR, -SOOR, -SOR, -C(=S)N(R), -C(=O)SR, -C(=S)SR, -P(=O)R, -P(=O)(R), -P(=O)N(R), -P(=O)(NR), Cалкил, Cпергалогеналкил, Cалкенил, Cалкинил, Cкарбоциклил, 3-14-членный гетероциклил, Cарил и 5-14-членный гетероарил, или две группы R, присоединенные к атому азота, соединены с образованием 3-14-членного гетероциклильного или 5-14-членного гетероарильного кольца, где каждый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил является независимо замещенным 0, 1, 2, 3, 4 или 5 Rdd группами, и где R, R, R и R являются такими, как определено выше.
[0071] Эти и другие приведенные в качестве примера заместители более подробно описаны в разделе ʺПодробное описание изобретенияʺ, примерах и в формуле изобретения. Настоящее изобретение не ограничено никоим образом перечисленными выше иллюстративными заместителями.
Другие определения
+
1-4
4
[0072] Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к таким солям, которые с медицинской точки зрения подходят для использования в контакте с тканями людей и низших животных, не вызывая нежелательных реакций, связанных токсичностью, раздражением, аллергического ответа и т.п., при разумном соотношении польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, Berge et al. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соединения, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения кислот являются соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или полученные другими способами, используемыми в данной области техники, такими как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают такие соли, как адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфарат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанепропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Фармацевтически приемлемые соли, полученные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N(Cалкил). Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, в случае целесообразности, нетоксичные соли аммония, соли четвертичного аммония и аминных катионов, образованные с участием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
[0073] ʺСубъектʺ, которому осуществляют введение, включает, без ограничения, человека (т.е., лицо женского или мужского пола любой возрастной группы, например, субъекта детского возраста (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, молодого человека, человека среднего возраста или пожилого человека)) и/или не относящееся к человеку животного, например, млекопитающее, такое как приматы (например, яванский макак, макак-резус), крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, грызуны, коты и/или собаки. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой не относящееся к человеку животное. В настоящей заявке термины ʺчеловекʺ, ʺпациентʺ и ʺсубъектʺ используются взаимозаменяемо.
[0074] Заболевание, расстройство и состояние в настоящей заявке используются взаимозаменяемо.
[0075] Согласно настоящей заявке, если не определено иное, термины ʺлечитьʺ, процесс ʺлеченияʺ и ʺлечениеʺ относятся к действию, происходящему до тех пор, пока субъект страдает от определенного заболевания, расстройства или состояния, которое приводит к уменьшению тяжести заболевания, расстройства или состояния, или задержке или замедлению прогрессирования заболевания, расстройства или состояния (ʺтерапевтическое лечениеʺ), а также означает действие, проводимое до того, как субъект начал страдать от определенного заболевания, расстройства или состояния (ʺпрофилактическое лечениеʺ).
[0076] В общем случае, ʺэффективное количествоʺ соединения относится к количеству, достаточному для получения желаемого биологического ответа. Специалистам в данной области техники будет понятно, что эффективное количество соединения по настоящему изобретению может меняться в зависимости от таких факторов, как желаемая биологическая конечная точка, фармакокинетика соединения, заболевание, подверженное лечению, способ введения, а также возраст, состояние здоровья и состояние субъекта. Эффективное количество включает терапевтическое и профилактическое лечение.
[0077] Согласно настоящему изобретению, если не определено иное, ʺтерапевтически эффективное количествоʺ соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтического эффекта при лечении заболевания, расстройства или состояния, или для задержки или сведения к минимуму одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, которое обеспечивает терапевтический эффект при лечении заболевания, расстройства или состояния. Термин ʺтерапевтически эффективное количествоʺ может включать количество, которое улучшает лечение в целом, уменьшает или позволяет избежать проявления симптомов или факторов заболевания или состояния или повышает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.
[0078] Согласно настоящему изобретению, если не определено иное, ʺпрофилактически эффективное количествоʺ соединения представляет собой количество, достаточное для предупреждения развития заболевания, расстройства или состояния или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или предупреждения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического агента, отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами, которое обеспечивает профилактический эффект в предотвращении развития заболевания, расстройства или состояния. Термин ʺпрофилактически эффективное количествоʺ может включать количество, которое улучшает профилактику в целом или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического агента.
Сокращения
трет
i
трет
t
трет
трет
i-
3
2
4
3
2
4
[0079] AcCl: ацетилхлорид; 9-BBN: 9-борабицикло[3.3.1]нонан; BHT: 2,6-ди-трет-бутил-п-крезол (бутилированный гидрокситолуол); Boc: -бутоксикарбонил; DCE: дихлорэтан; DCM: дихлорметан; DMF: N,N-диметилформамид; DMP: периодинан Десса-Мартина; DMSO: диметилсульфоксид; EtOAc: этилацетат; -PrMgCl: изопропил-магний-хлорид; MAD: метилалюминия бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид); m-CPBA: мета-хлорнадбензойная кислота; MeSI: триметилсульфония иодид; MTBE: метил--бутиловый эфир; NaSO: сульфат натрия; n-BuLi: н-бутиллитий; PCC: пиридиния хлорхромат; Pd(-BuP): бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0); PE: петролейный эфир; py: пиридин; TBAF: тетра-н-бутиламмония фторид; t-BuOK: -бутоксид калия; TBSCl: -бутил(хлор)диметилсилан; TFA: трифторуксусная кислота; THF: тетрагидрофуран; Ts: п-толуолсульфонил; (PrO)Ti: тетрахлорид титана.
Подробное описание конкретных вариантов осуществления изобретения
[0080] Как в общем случае описано в настоящей заявке, настоящее изобретение предоставляет новые оксистеролы, полезные для профилактики и/или лечения широкого спектра расстройств, включая, без ограничения, NMDA-опосредованные расстройства.
Соединения
В одном из аспектов настоящего изобретения предоставлены соединения Формулы (I-A):
(I-A)
1
5
5
1-6
3
2
3
или их фармацевтически приемлемые соли, где: A представляет собой карбоциклил или гетероциклил (например, замещенный или незамещенный карбоциклил или гетероциклил, например, гетероциклил, замещенный по меньшей мере одним гетероатом (например, 1, 2 или 3 гетероатомами)); R представляет собой Cалкил (например, -CH или -CHCH); R отсутствует или представляет собой водород;  представляет собой одинарную или двойную связь, причем, когда одна  представляет собой двойную связь, то другая  представляет собой одинарную связь, а R отсутствует.
В одном из аспектов настоящего изобретения предоставляются соединения Формулы (I-B):
(I-B)
1
5
A
B
C
A
B
C
C
D
C
C
D
5
1-6
3
2
3
2
1-6
1-6
1-6
2
2
1-6
1-6
m
n
p
или их фармацевтически приемлемые соли, где: R представляет собой водород или Cалкил (например, -CH или -CHCH); R отсутствует или представляет собой водород; Z представляет собой -C(R)-, -NR-, -O- или -S-; X представляет собой галоген, Cалкил или -OR; R представляет собой водород, галоген или Cалкил; R представляет собой водород, Cалкил, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) или -S(O)R; R представляет собой водород или Cалкил; каждый R независимо представляет собой водород, Cалкил, арил или гетероарил; является целым числом, выбранным из 1, 2 и 3; является целым числом, выбранным из 1, 2 и 3; является целым числом, выбранным из 0, 1, 2, 3, 4 и 5; и  представляет собой одинарную или двойную связь, причем, когда одна  представляет собой двойную связь, то другая  представляет собой одинарную связь, а R отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой соединение Формулы (II-A), Формулы (II-B) или Формулы (II-C):
(II-A) (II-B)
(II-C).
p
p
p
p
В некоторых вариантах осуществления, является целым числом, выбранным из 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления равно 0. В некоторых вариантах осуществления равно 1. В некоторых вариантах осуществления равно 1, и X представляет собой галоген.
В некоторых вариантах осуществления соединение является соединением Формулы (II-D), Формулы (II-E) или Формулы (II-F):
(II-D)
(II-E)
(II-F).
В некоторых вариантах осуществления соединение является соединением Формулы (II-G) или Формулы (II-H):
(II-G)
(II-H).
В некоторых вариантах осуществления соединение является соединением Формулы (II-I) или Формулы (II-J):
(II-I)
(II-J).
1
1
1
1-6
3
3
2
3
В некоторых вариантах осуществления R представляет собой Cалкил. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой метил или этил. В некоторых вариантах осуществления Rпредставляет собой -CH, -CF, -CHCH.
A
B
B
B
A
2
2
1
4
1
4
2
2
3
2
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -C(R)-, -O- или -NR-. Либо Z представляет собой -CH-. Либо Z представляет собой O. Либо Z представляет собой -NR-, где R представляет собой -NH-, -N-(C-Cалкил)- или -NC(O)-(C-C алкил). В некоторых вариантах осуществления R представляет собой галоген (например, -F). В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -CH-,-CF- или -C(CH)-.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
, , ,  или , , или .
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
, ,  или .
B
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -O- или -NR-.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
, ,  или .
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
,  или.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
,  или .
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -NH-, -NMe- или -NAc-.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
,  или .
2
3
2
2
m
n
m
n
m
n
m
n
m
n
B
В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -CH-. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -C(CH)-. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой -CF-. В некоторых вариантах осуществления равно 1, равно 2, и Z представляет собой -O-. В некоторых вариантах осуществления равно 2, и равно 2. В некоторых вариантах осуществления равно 3, и равно 1. В некоторых вариантах осуществления равно 3, равно 1, и Z представляет собой -O-. В некоторых вариантах осуществления равно 2, равно 2, и Z представляет собой -O- или -NR-.
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,  или .
В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,  или .
Фармацевтические композиции
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
[0081] В другом аспекте настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения, описанного в настоящей заявке (например, Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или ()).
[0082] При применении в качестве фармацевтических средств, раскрытые в настоящей заявке соединения обычно вводят в виде фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены способами, хорошо известными в области фармацевтики, и содержат по меньшей мере одно активное соединение.
[0083] В одном из вариантов осуществления, применительно к фармацевтической композиции, носитель представляет собой носитель, подходящий для парентерального введения, перорального или местного введения.
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
[0084] Настоящее изобретение также относится к описанному в настоящей заявке соединению (например, Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или ()) или его фармацевтической композиции для применения в качестве фармацевтического средства или лекарственного средства.
[0085] Как правило, предоставляемые в настоящей заявке соединения вводят в терапевтически эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения обычно определяется врачом, с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранного способа введения, фактически вводимого соединения, возраста, веса и ответа пациента, тяжести наблюдаемых у пациента симптомов и т.п.
[0086] Предлагаемые в настоящей заявке фармацевтические композиции можно вводить различными способами, включая пероральный, ректальный, чрескожный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. В зависимости от предполагаемого пути доставки предлагаемые в настоящей заявке соединения предпочтительно составлены в виде композиций, вводимых в виде инъекции или перорально, или в виде мазей, таких как примочки или пластыри для трансдермального введения.
[0087] Композиции для перорального введения могут быть в форме нерасфасованных жидких растворов или суспензий или нерасфасованных порошков. Однако чаще всего композиции представлены в стандартных дозированных формах для облегчения точного дозирования. Термин ʺстандартные дозированные формыʺ относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Типичные стандартные дозированные формы включают предварительно заполненные, предварительно измеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы и т.п. в случае твердых композиций. В таких композициях соединение обычно представляет собой неосновной компонент, представленный в малых количествах (от примерно 0,1 до примерно 50 масс.% или предпочтительно от примерно 1 до примерно 40 масс.%), при этом остальное представляет собой различные среды или носители и вспомогательные вещества, используемые в производственном процессе, полезные для формирования желаемой формы дозирования.
[0088] Жидкие формы, пригодные для перорального введения, могут включать подходящие водные или неводные среды с буферами, суспендирующими и дозирующими агентами, красителями, ароматизаторами и т.п. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичного характера: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
[0089] Основой для инъецируемых композиций обычно является стерильный физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор для инъекций или другие носители для инъекций, известные в данной области. Как указывалось выше, активное соединение в таких композициях обычно является компонентом, представленным в малых количествах, часто составляющих от примерно 0,05 до 10 масс.%, при этом остальное представляет собой носитель для инъекций и т.п.
[0090] Трансдермальные композиции обычно составлены в виде мази или крема для местного применения, содержащего активный ингредиент(-ы), обычно в количестве от примерно 0,01 до примерно 20 масс.%, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 20 мас.%, Предпочтительно от примерно 0,1 до около 10 масс.% и более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 15 масс.%. Для получения препаратов в виде мази активные ингредиенты обычно объединяют либо с парафиновой, либо смешиваемой с водой основой для мази. В качестве альтернативы, активные ингредиенты могут быть составлены в виде крема, например, с помощью основы масло-в-воде для крема. Такие составы для трансдермального введения хорошо известны в данной области и обычно включают дополнительные ингредиенты для усиления проникновения в кожу, стабильности активных ингредиентов или состава. Все такие известные составы и ингредиенты для трансдермального введения включены в объем настоящей заявки.
[0091] Приведенные в настоящей заявке соединения также можно вводить с помощью устройства для чрескожного введения. Соответственно, чрескожное введение может быть осуществлено с помощью пластыря либо типа резервуара, либо пористой мембраны, либо в виде твердой матрицы.
Remington's Pharmaceutical Sciences
[0092] Вышеописанные компоненты для композиций, вводимых перорально, в виде инъекции или местно, приведены просто в качестве примера. Другие материалы, а также способы получения и т.п. описаны в части 8 в , 17-е издание, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, включенного в настоящее описание в виде ссылки.
Remington's The Science and Practice of Pharmacy
[0093] Вышеописанные компоненты для композиций, вводимых перорально, в виде инъекции или местно, приведены просто в качестве примера. Другие материалы, а также способы получения и т.п. описаны в части 8 в , 21-е издание, 2005, Publisher: Lippincott Williams & Wilkins, включенного в настоящее описание в виде ссылки.
Remington's Pharmaceutical Sciences
[0094] Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в лекарственных формах с замедленным высвобождение или используя системы доставки, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственного средства. Описание типичных материалов с замедленным высвобождением можно найти в .
[0095] Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым лекарственным формам соединения формулы (I). В одном из вариантов осуществления лекарственная форма содержит воду. В другом варианте осуществления лекарственная форма содержит производное циклодекстрина. Наиболее распространенными циклодекстринами являются α-, β- и γ-циклодекстрины, состоящие из 6, 7 и 8 α-1,4-связанных единиц глюкозы, соответственно, необязательно содержащие один или более заместителей в связанных фрагментах сахара, которые включают, без ограничения, метилированный, гидроксиалкилированный, ацилированный и сульфоалкилэфирный заместители. В некоторых вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой сульфоалкиловый эфир β-циклодекстрина, например, сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина, также известный как Captisol. См., например, патент США 5,376,645. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит гексапропил-β-циклодекстрин. В более конкретном варианте осуществления композиция содержит гексапропил-β-циклодекстрин (10-50% в воде).
[0096] Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты соединения формулы (I). Кислота, которая может быть использована для получения фармацевтически приемлемой соли, представляет собой кислоту, которая образует нетоксичную соль присоединения кислоты, т.е. соль, содержащую фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидроиодид, гидробромид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, сукцинат, малеат, фумарат, бензоат, паратолуолсульфонат и т.п.
[0097] Приведенные ниже примеры лекарственных форм иллюстрируют типичные фармацевтические композиции, которые могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением. Однако настоящее изобретение не ограничивается приведенными ниже фармацевтическими композициями.
Пример лекарственной формы 1 - Таблетки
[0098] : Соединение формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемую соль можно смешивать в виде сухого порошка с сухим желатином в качестве связующего в весовом отношении примерно 1:2. В качестве лубриканта добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в таблетки весом 240-270 мг (80-90 мг активного вещества на таблетку) в прессе для таблетирования.
Пример лекарственной формы 2 - Капсулы
[0099] : Соединение формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемую соль можно смешивать в виде сухого порошка с крахмалом в качестве разбавителя в весовом отношении примерно 1:1. Смесь засыпают в 250 мг капсулы (125 мг активного вещества на капсулу).
Пример лекарственной формы 3 - Жидкость
[00100] : Соединение формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемую соль (125 мг) можно смешивать с сахарозой (1,75 г) и ксантановой смолой (4 мг), и полученную смесь можно перемешивать, пропускать через сито № 10 меш США и затем смешивать с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизатор и колорант разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем может быть добавлено необходимое количество воды до общего объема 5 мл.
Пример лекарственной формы 4 - Таблетки
[00101] : Соединение формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемую соль можно смешивать в виде сухого порошка с сухим желатином в качестве связующего в весовом отношении примерно 1:2. В качестве лубриканта добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в таблетки весом 450-900 мг (150-300 мг активного вещества) в прессе для таблетирования.
Пример лекарственной формы 5 - Инъекция
[00102] : Соединение формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемая соль может быть растворена или суспендирована в водной среде стерильного буферизованного солевого раствора для инъекций до концентрации примерно 5 мг/мл.
Пример лекарственной формы 6 - Таблетки
[00103] : Соединение формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемую соль можно смешивать в виде сухого порошка с сухим желатином в качестве связующего в весовом отношении примерно 1:2. В качестве лубриканта добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в таблетки весом 90-150 мг (30-50 мг активного вещества на таблетку) в прессе для таблетирования.
Пример лекарственной формы 7 - Таблетки
[00104] : Соединение формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемая соль можно смешивать в виде сухого порошка с сухим желатином в качестве связующего в весовом отношении примерно 1:2. В качестве лубриканта добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в таблетки весом 30-90 мг (10-30 мг активного вещества на таблетку) в прессе для таблетирования.
Пример лекарственной формы 8 - Таблетки
[00105] : Соединение формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемую соль можно смешивать в виде сухого порошка с сухим желатином в качестве связующего в весовом отношении примерно 1:2. В качестве лубриканта добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в таблетки весом 0,3-30 мг (0,1-10 мг активного вещества на таблетку) в прессе для таблетирования.
Пример лекарственной формы 9 - Таблетки
[00106] : Соединение формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемую соль можно смешивать в виде сухого порошка с сухим желатином в качестве связующего в весовом отношении примерно 1:2. В качестве лубриканта добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в таблетки весом 150-240 мг (50-80 мг активного вещества на таблетку) в прессе для таблетирования.
Пример лекарственной формы 10 - Таблетки
[00107] : Соединение формулы (I-A) или его фармацевтически приемлемую соль можно смешивать в виде сухого порошка с сухим желатином в качестве связующего в весовом отношении примерно 1:2. В качестве лубриканта добавляют небольшое количество стеарата магния. Смесь формуют в таблетки весом 270-450 мг (90-150 мг активного вещества на таблетку) в прессе для таблетирования.
[00108] Величины инъецируемых доз колеблются в диапазоне от примерно 0,1 мг/кг/час до по меньшей мере 10 мг/кг/час и вводятся в течение периода времени от примерно 1 до примерно 120 часов и, в частности, от 24 до 96 часов. Для достижения адекватных уровней устойчивого состояния также может быть введена болюсная инъекция с предварительным количеством активного вещества от примерно 0,1 мг/кг до примерно 10 мг/кг или более. Максимальная общая доза не должна превышать примерно 2 г/сутки для пациента весом от 40 до 80 кг.
[00109] В случае профилактики и/или лечения длительных (хронических) состояний курс лечения обычно растягивается на многие месяцы или годы, поэтому пероральное введение дозы является предпочтительным с точки зрения удобства пациентов и переносимости ими лекарственного средства. При пероральном введении одна-пять, в частности, две-четыре, и обычно три пероральные дозы в сутки являются типичными схемами приема лекарства. При таком режиме дозирования каждая доза обеспечивает от примерно 0,01 до примерно 20 мг/кг соединения по настоящему изобретению, при этом каждая предпочтительная доза обеспечивает от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг и, в частности, от примерно 1 до примерно 5 мг/кг.
[00110] Дозу для трансдерамльного введения обычно выбирают таким образом, чтобы обеспечивались аналогичные или более низкие уровни в крови по сравнению с теми, которые достигаются при введении доз путем инъекции.
[00111] Когда соединения по изобретению используются для профилактики развития расстройства ЦНС, их вводят субъекту с риском развития такого состояния обычно по заключению врача и под его наблюдением при уровнях доз, описанных выше. К субъектам с риском развития такого состояния обычно относятся субъекты, с отягощенным семейным анамнезом по этому состоянию, или субъекты, которые по результатам генетического тестирования или скрининга были определены как имеющие особую предрасположенность к развитию этого состояния.
Способы лечения и применение
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
[00112] Соединения по настоящему изобретению, напримерсоединение Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или (), и их фармацевтически приемлемые соли, определенные в настоящей заявке, как правило, предназначены для модуляции функции NMDA-рецепторов и, следовательно, для воздействия в качестве оксистеролов для лечения и профилактики, например, связанных с ЦНС состояний у субъекта. В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящей заявке соединения, напримерсоединение Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или (), и их фармацевтически приемлемые соли, определенные в настоящей заявке, как правило, предназначены для проникновения в кровь через барьер (например, предназначены для прохождения через гематоэнцефалический барьер). Модуляция, как используется в настоящей заявке, относится, например, к подавлению или усилению функции NMDA-рецепторов. В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящей заявке соединения (напримерсоединение Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или ()) и их фармацевтически приемлемые соли могут действовать как негативные аллостерические модуляторы (NAM) NMDA-рецепторов и подавлять функцию NMDA-рецепторов. В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящей заявке соединения (напримерсоединение Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или ()) и их фармацевтически приемлемые соли могут действовать как положительные аллостерические модуляторы (PAM) NMDA-рецепторов и усиливать функцию NMDA-рецепторов. В некоторых вариантах осуществления описанные в настоящей заявке соединения (напримерсоединение Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или ()) и их фармацевтически приемлемые соли модулируют функцию NMDA-рецепторов, но не действуют в качестве негативного аллостерического модулятора (NAM) или положительного аллостерического модулятора (PAM) NMDA-рецепторов.
[00113] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой рак. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой диабет. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой нарушение метаболизма. В некоторых вариантах осуществления, расстройство представляет собой нарушение синтеза стеролов. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например, запор, синдром раздраженного кишечника (IBS), воспаление кишечника (IBD) (например, язвенный колит, болезнь Крона), структурные расстройства, влияющие на ЖКТ, анальные расстройства (например,геморрой, внутренние геморроидальные узлы, внешние геморроидальные узлы и трещины, перианальный абсцесс, свищ прямой кишки), полипы толстой кишки, рак, колит. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой воспаление кишечника.
[00114] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой синдром Смита-Лемли-Опитца (SLOS). В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой десмостеролиз. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой ситостеролемию. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой церебросухожильный ксантоматоз (CTX). В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой синдром дефицита мевалонаткиназы (MKD). В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой мутацию гена SC4MOL (дефицит SMO). В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой болезнь Ниманна-Пика. В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой расстройство аутистического спектра (ASD). В некоторых вариантах осуществления расстройство ассоциировано с фенилкетонурией.
[00115] Примерами состояний, связанных с модуляцией NMDA-рецепторов, включают, без ограничения, нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например, запор, синдром раздраженного кишечника (IBS), воспаление кишечника (IBD) (например, язвенный колит, болезнь Крона), структурные расстройства, влияющие на ЖКТ, анальные расстройства (например,геморрой, внутренние геморроидальные узлы, внешние геморроидальные узлы и трещины, перианальный абсцесс, свищ прямой кишки), полипы толстой кишки, рак, колит и связанное с ЦНС состояния, например,описанные в настоящей заявке.
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
[00116] Примерами состояний ЦНС, связанных с модуляцией NMDA-рецепторов, включают, без ограничения, расстройства адаптации, тревожные расстройства (включая обессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, социофобию и генерализованное тревожное расстройство), когнитивные расстройства (включая болезнь Альцгеймера и другие формы деменции), диссоциативные расстройства, расстройства питания, расстройства настроения (включая депрессию (например, послеродовую депрессию), биполярное расстройство, дистимическое расстройство, суицидальность), шизофрению или другие психотические расстройства (включая шизоаффективное расстройство), расстройство сна (включая бессонницу), расстройство, связанное с приемом психоактивных веществ, расстройство личности (включая обсессивно-компульсивное расстройство личности), расстройства аутистического спектра (в том числе связанные с мутациями в группе белков Shank (например, Shank3)), расстройство нервной системы (включая синдром Ретта), рассеянный склероз, нарушение синтеза стерола, боль (включая острую и хроническую боль), припадочные расстройства (включая эпилептический статус и моногенные формы эпилепсии, такие как болезнь Драве и комплекс туберозного склероза (TSC)), инсульт, травматическое повреждение головного мозга, двигательные расстройства (включая болезнь Гентингтона и болезнь Паркинсона) и шум в ушах. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению, напримерсоединение Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или (), или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать для индукции седации или анестезии. В некоторых вариантах осуществления соединение по настоящему изобретению, напримерсоединение Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или (), или его фармацевтически приемлемая соль полезна в лечении профилактике расстройств адаптации, тревожных расстройств, когнитивных расстройств, диссоциативных расстройств, расстройств питания, расстройств настроения, шизофрении или других психотических расстройств, расстройств сна, расстройств, связанных с приемом психоактивных веществ, расстройств личности, расстройств аутистического спектра, расстройств нервной системы, нарушений синтеза стерола, боли, припадочных расстройств, инсульта, травматических повреждений головного мозга, двигательных расстройств и нарушения зрения, потери слуха и шума в ушах.
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
[00117] В другом аспекте предоставляется способ лечения или профилактики повышенной возбудимости головного мозга у субъекта, подверженного или страдающего от состояния, связанного с повышенной возбудимостью головного мозга, содержащий введение субъекту эффективного количества соединения по настоящему изобретению, напримерсоединения Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или (), или его фармацевтически приемлемой соли.
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
[00118] В другом аспекте настоящего изобретения предоставляется комбинация соединения по настоящему изобретению, напримерсединения Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или (), или его фармацевтически приемлемой соли с другим фармакологически активным агентом. Описанные в настоящей заявке соединения можно вводить в виде единственного активного агента, либо в комбинации с другими агентами. Комбинированное введение можно осуществлять способами, известными специалисту в данной области техники, например, в виде раздельного, последовательного, одновременного или поочередного введения.
Заболевания и расстройства
В настоящей заявке описаны способы лечения нарушения синтеза стеролов. Примеры расстройств приведены в настоящей заявке. Способы включают введение соединения, модулирующего функцию NMDA-рецепторов, субъекту, например субъекту, страдающему от нарушения синтеза стеролов, такого как SLOS. Примеры соединений описаны в настоящей заявке.
Нарушения синтеза стеролов
[00119] В одном из аспектов в настоящей заявке описаны способы лечения нарушения синтеза стеролов. Холестерин играет важную роль в росте и развитии. Это мембранный липид, являющийся предшественником многих молекул, которые играют важную роль в росте и дифференцировке клеток, гликозилировании белков и проведении сигнальных импульсов. Биосинтез холестерина включает ряд ферментов и промежуточных продуктов. Нарушения, вызванные дефицитом любого из ферментов, участвующих в биосинтезе холестерина, приводят к накоплению промежуточных продуктов и дисбалансу между биомолекулами, что приводит к нарушениям, включая врожденные скелетные мальформации, дисморфические черты лица, задержку психомоторного развития и отставание в физическом развитии. В одном из вариантов осуществления расстройство синтеза стеролов или симптом расстройства синтеза стеролов можно лечить путем введения субъекту, страдающему расстройством синтеза стеролов, описанного в настоящей заявке соединения, такого как описанное в настоящей заявке соединение, модулирующее функцию NMDA-рецепторов. Дополнительные расстройства описаны ниже.
Синдром Смита-Лемли-Опитца
[00120] В одном из аспектов в настоящей заявке описаны способы лечения синдрома Смита-Лемли-Опитца (или SLOS, или дефицит 7-дегидрохолестерин редуктазы). SLOS является врожденным нарушением синтеза холестерина. В дополнение к микроцефалии, от умеренной до тяжелой умственной отсталости, сенсорной гиперчувствительности, стереотипного поведения, дисморфических черт лица и синдактили второго/третьего пальцев, признаком заболевания также является уменьшение уровня церебростерола (24(S)-гидроксихолестерина). SLOS представляет собой аутосомно-рецессивное генетическое состояние, вызванное дефицитом последнего фермента в каскаде реакций синтеза холестерина, и является причиной низкого или в пределах от низкого до нормального уровня холестерина в плазме и увеличенных уровней 7- и 8-дегидрохолестеринов (DHC, 7DHC и 8DHC). Используемые в настоящее время обычные способы терапии включают прием холестерина в виде пищевых добавок, лечение ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А редуктазы (ингибиторы HMG CoA-редуктазы, также известные как статины) и лечение агентами, которые усиливают продукцию и/или аккрецию холестерина; и уменьшение накопления 7DHC и 8DHC, которые являются потенциально токсичными предшественниками холестерина.
Десмостеролиз
[00121] Десмостеролиз представляет собой дефицит десмостерол редуктазы и имеет аналогичный фенотип, что и в случае SLOS. В одном из аспектов в настоящей заявке описаны способы лечения десмостеролиза раскрытыми в настоящей заявке соединениями.
Ситостеролемия
[00122] Ситостеролемия является редким аутосомно-рецессивным расстройством, вызванным мутациями в двух генах АТФ-связывающего кассетного транспортера (ABC) (ABCG5 и ABCG8). Ситостеролемия усиливает поглощение растительных стеролов и холестерина из кишечника. У пациентов обычно наблюдаются ксантомы в области сухожилий и туберозные ксантомы и раннее заболевание коронарных артерий. В одном из аспектов, описанных в настоящей заявке, раскрыты способы лечения ситостеролемии описанными в настоящей заявке соединениями.
Церебросухожильный ксантоматоз (CTX)
[00123] В одном из аспектов настоящего изобретения предоставляются способы лечения церебросухожильного ксантоматоза (также называемого холестерозом головного мозга или синдромом Ван Богарта-Шерера-Эпштейна) с помощью описанных в настоящей заявке соединений. CTX может быть вызван мутацией в гене CYP27A1, который продуцирует фермент стерол 27-гидроксилазы. Стерол 27-гидроксилаза участвует в преобразовании холестерина в желчные кислоты (например, хенодезоксихолевую кислоту), которые важны для поглощения жиров в кишечнике. Ферментативные нарушения могут привести к накоплению холестерина в тканях. CTX характеризуется диареей в детском возрасте, катарактой, ксантомами в области сухожилий, пониженной умственной способностью и аномальными движениями у взрослых.
Синдром дефицита мевалонаткиназы (MKD)
[00124] Дефицит мевалонаткиназы (также называемый мевалоновой ацидурией (более тяжелая форма MKD) или гипер-IgD-синдромом (HIDS или гипериммуноглобулинемией D) с синдромом периодической лихорадки (более мягкая форма MKD)) вызывает накопление мевалоновой кислоты в моче в результате недостаточной активности мевалонаткиназы. MKD может привести к задержке развития, гипотонии, анемии, гепатоспленомегалии, дисморфическим чертам, умственной отсталости и отставанию в физическом развитии. Мевалоновая ацидурия характеризуется задержкой физического и умственного развития, отставанием в физическом развитии, рецидивирующими эпизодами лихорадки с рвотой и диареей, увеличенными печенью, селезенкой и лимфатическими узлами, микроцефалией (небольшой размер головы), катарактой, низким мышечным тонусом, карликовостью, грубыми чертами лица, атаксией и анемией. HIDS характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки, связанными с опухшими лимфатическими узлами, болью в суставах, желудочно-кишечными проблемами и кожной сыпью. В одном из описанных в настоящей заявке аспекте раскрыты способы лечения MKD с помощью описанных в настоящей заявке соединений.
Мутация в гене SC4MOL (дефицит SMO)
[00125] Дефицит SC4MOL, вызванный аномальным геном, является генетическим нарушением в пути биосинтеза холестерина (например, мутацией в гене SC4MOL, кодирующей новую стерол-оксидазу). Дефицит SC4MOL характеризуется накоплением диметилового и монометилового эфиров, которые могут быть обнаружены в крови, чешуйках кожи или первичных фибробластах кожи. В одном из описанных в настоящей заявке аспектов раскрыты способы лечения дефицита SMO описанными в настоящей заявке соединениями.
Болезнь Ниманна-Пика
[00126] Болезнь Ниманна-Пика представляет собой лизосомальную болезнь накопления, связанную с генетической мутацией, которая влияет на обмен веществ. Болезнь Нимана-Пика приводит к аномальному накоплению холестерина и других жировых веществ (липидов) из-за неспособности организма транспортировать эти вещества. Накопление повреждает пораженные области.
Аутизм
[00127] В одном из описанных в настоящей заявке аспектов раскрыты способы лечения расстройства аутистического спектра или аутизм. Расстройство аутистического спектра (ASD) и аутизм относятся к группе сложных нарушений развития головного мозга. Аутизм обычно характеризуется трудностями в социальном взаимодействии, например, в словесном и невербальном общении. У индивидуумов, страдающих аутизмом, также часто наблюдаются повторяющиеся движения. Аутизм может быть связан с умственной отсталостью, нарушениями координации движений и внимания и физического здоровья, например, расстройства сна и нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта. Лица, страдающие аутизмом, также могут отличаться визуальным восприятием, иметь музыкальные, математические и артистические способности. Аутизм может относиться к расстройству аутистического спектра, дезинтегративному расстройству детского возраста, первазивному нарушению развития без определенных причин (PDD-NOS) и синдрому Аспергера. Аутизм также вязан с моногенетическими факторами, такими как синаптофатия, например, синдром Ретта, синдром ломкой X-хромосомы, синдром Ангельмана.
Расстройства, связанные с фенилкетонурией
Clin. Chim. Acta
[00128] В одном из описанных в настоящей заявке аспектов раскрыты способы лечения расстройств, связанных с фенилкетонурией (например, когнитивные расстройства) с помощью описанных в настоящей заявке соединений. Фенилкетонурия может привести к гипохолестеронемии и снижению уровня витамина Д. Было обнаружено, что общий уровень холестерина и уровни холестерина низкой плотности и 25-гидрокси витамина Д у пациентов, страдающих фенилкетонурией, являются более низкими по сравнению с субъектами, не страдающими фенилкетонурией (Clin. Chim. Acta 2013, 416: 54-59). Показано, что уровни 24S-гидроксихолестерина и 27S-гидроксихолестерина, и 7α-гидроксихолестерина (например, отражающие выделение холестерина из клеток периферических тканей и печени, соответственно) значительно снижены у субъектов, страдающих фенилкетонурией, при этом уровень 7β-гидроксихолестерина (например, отражающий окислительный стресс) у субъектов, страдающих фенилкетонурией, значительно увеличен. Изменения уровней 24S-OHC и 7β-гидроксихолестерина коррелируют с уровнем фенилаланина, а уровни 27S-гидроксихолестерина могут коррелировать с уровнем 25-гидроксид витамина Д у пациентов, страдающих фенилкетонурией. (2013, 416: 54-59).
Альтернативные варианты осуществления
I-A
I-B
II-A
II-B
II-C
II-D
II-E
II-F
II-G
II-H
II-I
II-J
2
3
13
14
18
15
2
3
13
14
18
15
В альтернативном варианте осуществления описанное в настоящей заявке соединение (например, соединение Формулы () (), (), (), (), (), (), (), (), (), () или ()) также может содержать одну или более изотопных замен. В некоторых вариантах осуществления водород может представлять собой H (D или дейтерий) или H (T или тритий). В некоторых вариантах осуществления углерод может представлять собой C или C. В некоторых вариантах осуществления кислород может представлять собой O. В некоторых вариантах осуществления азот может представлять собой N. В дополнительном варианте осуществления соединение может содержать одну или более изотопных замен, где участок изотопной замены обогащен конкретным изотопом. Например, описанное в настоящей заявке соединение может содержать водород, обогащенный H или H, углерод, обогащенный C или C, кислород, обогащенный O, или азот, обогащенный N.
Примеры
[00129] Приведенные ниже примеры даны для более полного понимания раскрытого в настоящей заявке изобретения. Примеры синтеза и биологических исследований, описанные в настоящей заявке, предлагаются для иллюстрации представленных в настоящей заявке соединений, фармацевтических композиций и способов, и никоим образом не должны быть истолкованы как ограничивающие их область применения.
Материалы и методы
[00130] Предлагаемые в настоящей заявке соединения могут быть получены из легко доступных исходных материалов с помощью описанных ниже общих способов и процедур. Понятно, что, если указаны типичные или предпочтительные условия проведения процесса (т.е., температура реакции, время, мольные отношения реагентов, растворители, давление и т.д.), могут быть использованы и другие условия проведения процесса, если не указано иное. Оптимальные условия для проведения реакции могут варьировать в зависимости от конкретных реагентов или используемого растворителя, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники путем обычной оптимизации.
Protecting Groups in Organic Synthesis
[00131] Кроме того, как будет очевидно специалистам в данной области техники, для предотвращения нежелательных реакций с участием некоторых функциональных групп могут понадобиться обычные защитные группы. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты, хорошо известны в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы, а также их введение и удаление описаны в T. W. Greene and P. G. M. Wuts, , Second Edition, Wiley, New York, 1991, включенном в настоящее описание в виде ссылки.
[00132] Соединения, представленные в настоящем описании, могут быть выделены и очищены известными стандартными процедурами. Такие процедуры включают (без ограничения) перекристаллизацию, колоночную хроматографию, ВЭЖХ или сверхкритическую флюидную хроматографию (SFC). Ниже представлены схемы с подробным описанием получения типичных нейроактивных стероидов, представленных в настоящей заявке. Предлагаемые в настоящей заявке соединения могут быть получены специалистом в области органического синтеза из известных или коммерчески доступных исходных материалов и реагентов. Примеры коммерчески доступных хиральных колонок, которые можно использовать для разделения/очистки представленных в настоящей заявке энантиомеров/диастереомеров, включают, без ограничения, ChiralPak AD-10, CHIRALCEL OB, CHIRALCEL OB-H, CHIRALCEL OD, CHIRALCEL OD-H, CHIRALCEL OF, CHIRALCEL OG, CHIRALCEL OJ и CHIRALCEL OK.
4
3
4
3
3
2
[00133] Пример общего метода препаративной ВЭЖХ: Колонка: Waters RBridge, 10 мкм C18, 19*250 мм. Мобильная фаза: ацетонитрил, вода (NHHCO) (30 л воды, 24 г NHHCO, 30 мл NH.HO). Расход: 25 мл/мин.
4
3
[00134] Пример общего метода аналитической ВЭЖХ: подвижная фаза: A: вода (10 мМ NHHCO), B: градиент ацетонитрила: 5%-95% B за 1,6 или 2 мин. Скорость потока: 1,8 или 2 мл/мин; Колонка: XBridge C18, 4,6*50 мм, 3,5 мкм при 45°C.
Потенцирование NMDA
[00135] Потенцирование NMDA-рецепторов оценивали методом точечной фиксации потенциала в конфигурации ʺцелая клеткаʺ, используя клетки млекопитающих, которые экспрессировали NMDA-рецепторы.
Метод точечной фиксации потенциала в клетках млекопитающих в конфигурации ʺцелая клеткаʺ (Ionworks Barracuda (IWB)
Метод точечной фиксации потенциала в конфигурации ʺцелая клеткаʺ использовали для изучения влияния соединений на глутаматные рецепторы GlunN1/GluN2A, экспрессируемые в клетках млекопитающих. Результаты показаны в таблице 1.
Клетки HEK293 трансформировали ДНК аденовируса серотипа 5 и трансфицировали кДНК, кодирующую гены GRIN1/GRIN2A человека. Стабильные трансфектанты отбирали с помощью генов G418 и генов, устойчивых к зеоцину, включенных в плазмиду экспрессии, с давлением отбора, поддерживаемым G418 и содержащимся в среде зеоцином. Клетки культивировали в модифицированной Дульбекко среде Игла/питательной смеси (D-MEM/F-12) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки, 100 мкг/мл натриевой соли пенициллина G, 100 мкг/мл стрептомицина сульфата, 100 мкг/мл зеоцина, 5 мкг/мл бластицидина и 500 мкг/мл G418.
Влияние тестируемого образца оценивали в 8-точечном формате концентрация-ответ (4 повторные лунки/концентрация). Все тестовые и контрольные растворы содержали 0,3% ДМСО (DMSO) и 0,01% Коллифор EL (C5135, Sigma). Препараты для испытаний загружали в 384-луночный планшет с помощью автоматизированной системы отбора жидкости (SciClone ALH3000, Caliper LifeScienses). Измерения проводили с помощью платформы Ion Works Barracuda согласно описанной ниже процедуре:
Процедуры проведения электрофизиологических измерений:
2
а) внутриклеточный раствор (мМ): 50 мМ CsCl, 90 мМ CsF, 2 мМ MgCl, 5 мМ EGTA, 10 мМ HEPES. Величину рН доводили до pH 7,2 с помощью CsOH.
2
b) Внеклеточный раствор, HB-PS (состав в мМ): NaCl, 137; KCl, 1,0; CaCl, 5; HEPES, 10; глюкоза, 10; величину pH доводили до 7,4 с помощью NaOH (до применения хранили в холодильнике).
с) Исходный потенциал: -70 мВ, потенциал во время воздействия агонист/PAM: -40 мВ.
Процедура регистрации:
а) Внеклеточный буфер загружали в лунки PPC планшета (11 мкл на лунку). Суспензии клеток вносили в лунки с помощью пипетки (9 мкл на лунку) PPC плоского электрода.
b) Запись в конфигурации ʺцелая клеткаʺ оценивали путем перфорирования пластыря мембранными токами, записываемыми встроенными усилителями фиксации потенциала (РСА).
с) Выполняли по две записи (по два сканирования). Первая, во время предварительного нанесения только тестируемого образца (длительность предварительного нанесения - 5 мин), и вторая, во время совместного нанесения тестируемого образца и агониста (EC20 L-глутамат и 30 мкМ глицина) для выявления положительных модулирующих эффектов в тестируемом образце.
Введение тестируемого образца: Первое предварительное нанесение включало ввведение 20 мкл 2X концентрированного раствора тестируемого образца и, второе нанесение включало 20 мкл 1X концентрированного раствора тестируемого образца и агониста со скоростью 10 мкл/с (общее время нанесения 2 секунды).
Способы синтеза
[000136]
Пример 1. Синтез промежуточного соединения A-6.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения A-1.
aq
3
4
промежуточного соединения
A-1
В суспензию PPhMeBr (2,13 кг, 5,97 моль) в THF (3000 мл) добавляли t-BuOK (688 г, 6,14 моль) при 20°C. Цвет суспензии становился желтым. После перемешивания при 50°C в течение 1 часа, добавляли прегненолон (630 г, 2,05 моль) при 50°C, и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения до 20°C смесь обрабатывали NHCl (10% ., 5 л) и гептаном (3,5 л) и перемешивали в течение 15 минут. Органический слой отделяли и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного материала в виде вязкого масла, которое выливали в MTBE (10 л) при интенсивном перемешивании и оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученное почти белое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали MTBE (3 л). Объединенный фильтрат смешивали с MeOH (10 Л) концентрировали до 6 л под вакуумом. Полученное почти белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали MeOH (3 л) и сушили на воздухе с получением 700 г влажного почти белого твердого вещества. Объединенный фильтрат MeOH концентрировали под вакуумом с получением вязкого масла. Масло выливали в MTBE (3 л) при интенсивном перемешивании, и смесь оставляли перемешиваться в течение 3 часов. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали MTBE (1 л). Объединенный фильтрат смешивали с MeOH (3 л) и концентрировали до 1,5 л под вакуумом. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали MeOH (500 мл) и сушили на воздухе с получением 150 г влажного почти белого твердого вещества. Предыдущие партии весом 700 г и 150 г объединяли и сушили под вакуумом с получением  (552 г, 88%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl)δ 5,40-5,30 (м, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,71 (с, 1H), 3,60-3,50 (м, 1H), 2,36-2,18 (м, 2H), 2,08-1,96 (м, 2H), 1,92-1,78 (м, 3H), 1,76 (с, 3H), 1,73-1,48 (м, 9H), 1,38-1,03 (м, 4H), 1,01 (с, 3H), 1,00-0,91 (м, 1H), 0,58 (с, 3H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения A-2.
промежуточного соединения
A-1
промежуточного соединения A-2
3
2
2
3
2
4
К раствору  (184 г, 585 ммоль) в DCM (2000 мл) добавляли порциями DMP (496 г, 1,17 моль) при 25°C с последующим добавлением воды (42 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин. Добавляли порциями воду (1500 мл) и NaHCO (750 г) (наблюдали выделение газа). Смесь фильтровали через слой целита, и твердое вещество промывали DCM (500 мл). Органический слой в фильтрате отделяли, промывали NaSO (1000 мл, насыщенный), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом при температуре ниже 30°C с получением (250 г, неочищенное) в виде светло желтой смолы. Неочищенное вещество использовали сразу на следующем этапе без дополнительной очистки или анализа.
Этап 3. Синтез промежуточного соединения A-3.
водн
водн
водн
3
3
2
4
2
3
промежуточного соединения A-2
промежуточного соединения A-3
промежуточного соединения A-1
промежуточного соединения A-3
A-3
A-3
К раствору BHT (769 г, 3,49 моль) в толуоле (1500 мл) добавляли AlMe (870 мл, 2М в толуоле, 1,74 моль) при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали до -78°C, и добавляли раствор  (250 г, неочищенное, теоретическая масса: 182 г, 582 ммоль) в толуоле (1000 мл). После перемешивания при -78°C в течение 1 часа добавляли MeMgBr (580 мл, 3М в эфире, 1,74 ммоль), и смесь перемешивали при -78°C в течение еще 1 часа. Реакцию останавливали путем выливания смеси порциями в лимонную кислоту (4000 мл, 20% .) (наблюдали выделение газа). В других двух партиях реакция продолжалась, и реакционные смеси объединяли. Смесь экстрагировали EtOAc (10 л). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (5 л, 10%), NaHCO (5 л, насыщенный .), солевым раствором (5 л, насыщенный), сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле (PE в EtOAc) с получением  (440 г, неочищенное с примесью ) в виде светло желтого твердого вещества. К раствору неочищенного  (440 г) в DCM (6 л) добавляли DMAP (24,4 г) и AcO (51 г). Смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Добавляли NaHCO (1 л, насыщенный .), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и концентрировали под вакуумом, и осадок растирали с PE (2 л). Твердое вещество промывали PE (3×500 мл) и сушили под вакуумом с получением  (262 г) в виде почти белого твердого вещества. Объединенный фильтрат концентрировали, очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc =50/1 до 8/1) и растирали с PE (1 л) с получением  (30 г). Общий выход для двух этапов составил 51%.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl)δ 5,35-5,28 (м, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,71 (с, 1H), 2,48-2,37 (м, 1H), 2,08-1,94 (м, 3H), 1,92-1,85 (м, 1H), 1,82-1,33 (м, 14H), 1,29-1,08 (м, 7H), 1,02 (с, 3H), 1,00-0,93 (м, 1H), 0,59 (с, 3H).
Этап 4. Синтез промежуточного соединения A-4.
Промежуточное соединение
промежуточного соединения
2
A-3 (100 г, 304 ммоль) растворяли в 9-BBN (1,21 л, 0,5М в THF, 608 ммоль) при 0°C в атмосфере N. Раствор нагревали и перемешивали при 65°C в течение 1 часа и снова охлаждали до 10°C, при этом наблюдали выпадение осадка в виде почти белого твердого вещества. По каплям добавляли этанол (279 г, 6080 ммоль) и водный раствор NaOH (304 мл, 5 М, 1520 ммоль) при температуре ниже 10°C с получением прозрачного раствора. По каплям добавляли перекись водорода (343 г, 30% в воде, 3040 ммоль) при температуре ниже 10°C, и реакционную смесь нагревали и перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 20°C, и полученное выпавшее в осадок почти белое твердое вещество собирали фильтрованием. Фильтровальный осадок промывали водой (3×500 мл) и сушили под вакуумом с получением почти белого твердого вещества, которое растирали с этанолом (1,5 л) при температуре кипения с получением A-4 (92 г, 88%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
J
(400 МГц, CDCl) δ 5,31-5,29 (м, 1H), 3,65-3,63 (м, 1H), 3,38-3,37 (м, 1H), 2,42 (д, =12,4, 1H), 2,05-1,92 (м, 3H), 1,88-1,63 (м, 4H), 1,63-1,40 (м, 8H), 1,40-0,90 (м, 16H), 0,70 (с, 3H).
Этап 5. Синтез промежуточного соединения A-5.
промежуточного соединения
промежуточного соединения
2
4
К раствору  A-4 (124,5 г, 357 ммоль) в хлороформе (1 л) и пиридине (700 мл) добавляли TsCl (204 г, 1071 ммоль) при 15°C, и смесь перемешивали при 15°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали под вакуумом для удаления большей части хлороформа. Смесь пиридина выливали в воду (6 л), и полученное почти белое твердое вещество собирали фильтрованием, и фильтровальный осадок промывали водой (6×1 л). Почти белое твердое вещество растворяли в DCM (3,5 л), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением A-5 (163 г, 92%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
J
J
J
J
(400 МГц, CDCl) δ 7,78 (д, =8,0 Гц, 2H), 7,34 (д, =8,4 Гц, 2H), 5,29-5,28 (м, 1H), 3,96 (дд, =3,2, 9,6 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=6,4, 9,2 Гц, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,41 (д, =13,6 Гц, 1H), 1,99-1,91 (м, 3H), 1,77-1,39 (м, 11H), 1,26-0,86 (м, 16H), 0,64 (с, 3H).
Этап 6. Синтез промежуточного соединения A-6.
промежуточного соединения
промежуточного соединения
промежуточного соединения
промежуточного соединения
2
4
К раствору A-5 (163 г, 325 ммоль) в DMF (1,7 л) добавляли KI (258 г, 1560 ммоль) при 15°C. Смесь нагревали и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Добавляли бензолсульфат натрия (195 г, 975 ммоль) и продолжали перемешивать при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и объединяли с другой порцией A-5 весом 83 г. Объединенную смесь выливали в воду (20 л) с получением желтого твердого вещества, которое собирали фильтрованием и промывали водой (3×2 л). Полученный фильтровальный осадок растворяли в DCM (5 л), промывали водой (2×1 л), солевым раствором (2×1 л), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка в виде желтого твердого вещества, которое подвергли перекристаллизации из толуола (2,5 л) с получением A-6 (150 г, 65%) в виде желтого твердого вещества. Перекристализованный фильтрат концентрировали под вакуумом с получением неочищенного A-6 (30 г) в виде желтого твердого вещества.
H ЯМР
ЖХ-МС
1
+
3
29
41
2
2
J
J
J
J
(400 МГц, CDCl) δ 7,91 (д, =7,2 Гц, 2H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 5,28-5,27 (м, 1H), 3,14 (д, =14,0 Гц, 1H), 2,85 (дд, =9,6, 14,0 Гц, 1H), 2,41 (д, =12,8 Гц, 1H), 2,17-2,03 (м, 1H), 2,02-1,87 (м, 3H), 1,81-1,65 (м, 3H), 1,60-1,32 (м, 8H), 1,25-0,85 (м, 15H), 0,65 (с, 3H). Rt=2,057 мин при 3,0 мин хроматографии, 30-90 AB, MS ESI вычисл. для CHOS [M+H-HO] 453, найденное 453.
Пример 2. Синтез промежуточного соединения B-4.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения B-1.
3
2
4
промежуточного соединения A-2
промежуточного соединения B-1
К раствору BHT (191 г, 866 ммоль) в толуоле (500 мл) добавляли AlMe (2M в толуоле, 216 мл, 433 ммоль) при 10°C, и раствор перемешивали в течение 1 часа. В смесь добавляли раствор (теоретическая масса: 44,6 г) в DCM (100 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Добавляли EtMgBr (141 мл, 426 ммоль) при -78°C, и смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин. Добавляли насыщенную лимонную кислоту (1 л). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (600 мл), сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом с получением осадка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE:EtOAc=50:1 до 30:1) с получением (27 г, 55%) в виде желтого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl)δ 5,35-5,25 (м, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,71 (с, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,10-1,60 (м, 14H), 1,50-0,75 (м, 17H), 0,58 (с, 3H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения B-2.
промежуточное соединение B-1
промежуточного соединения B-2
2
2
2
4
2
4
К 9-BBN (200 мл, 0,5M в THF, 100 мл) добавляли (13 г, 37,9 ммоль) при 0°C в атмосфере N. Смесь нагревали и перемешивали при 65°C в течение 2 часов, затем охлаждали до 10°C. Добавляли EtOH (46,5 г) с последующим добавлением водного раствора NaOH (51 мл, 5 M) и HO (57 г, 30% в воде), и полученную смесь перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали под вакуумом с получением раствора (100 мл), который экстрагировали EtOAc (2×150 мл), промывали NHCl (2×300 мл) и солевым раствором (2×300 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE:EtOAc=50:1 до 3:1) с получением (9,86 г, 72%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl)δ 5,31-5,29 (м, 1H), 3,70-3,60 (м, 1H), 3,40-3,30 (м, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,10-1,90 (м, 3H), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,65-1,55 (м, 2H), 1,50-1,26 (м, 6H), 1,25-0,95 (м, 15H), 0,90-0,75 (м, 6H), 0,70 (с, 3H).
Этап 3. Синтез промежуточного соединения B-3.
промежуточного соединения B-2
промежуточного соединения B-3
3
2
4
К раствору (9,86 г, 27,3 ммоль) в CHCl (100 мл) и пиридине (20 мл) добавляли TsCl (15,6 г, 81,9 ммоль) при 15°C. Смесь перемешивали при 15°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом с получением 60 мл смеси, которую выливали в 600 мл воды с получением почти белого осадка. Смесь фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой, растворяли в DCM (150 мл), сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали под вакуумом с получением в виде почти белого твердого вещества (9,9 г, 70%).
H ЯМР
1
3
J
J
(400 МГц, CDCl) δ 7,78 (д, =8,4 Гц, 2H), 7,34 (д, =8,0 Гц, 2H), 5,30-5,20 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,80-3,70 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,10-1,90 (м, 3H), 1,75-1,60 (м, 6H), 1,55-1,30 (м, 5H), 1,25-0,95 (м, 13H), 0,90-0,80 (м, 5H), 0,65-0,50 (м, 3H).
Этап 4. Синтез промежуточного соединения B-4.
промежуточного соединения B-3
промежуточного соединения B-4
2
4
К раствору (9,9 г, 19,2 ммоль) в DMF (150 мл) добавляли KI (15,2 г, 92,1 ммоль) при 15°C. Смесь нагревали и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Добавляли бензолсульфинат натрия (9,43 г, 57,5 ммоль), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь выливали в воду (200 мл), и выпавший желтый осадок собирали фильтрованием. Фильтровальный осадок промывали водой (2×100 л), растворяли в DCM (500 мл), промывали водой (2×500 мл) и солевым раствором (2×1 л), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением осадка в виде желтого твердого вещества, который очищали хроматографией на силикагеле (0-35% EtOAc в PE) с получением (8 г, 89%).
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 7,95-7,88 (м, 2H), 7,68-7,62 (м, 1H), 7,61-7,53 (м, 2H), 5,30-5,22 (м, 1H), 3,20-3,08 (м, 1H), 2,91-2,79 (м, 1H), 2,40-2,30 (м, 1H), 2,09-1,87 (м, 4H), 1,74-1,60 (м, 4H), 1,50-1,36 (м, 7H), 1,24-0,98 (м, 13H), 0,90-0,80 (м, 4H), 0,65 (с, 3H).
Пример 3. Синтез промежуточного соединения C-8.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения C-1.
промежуточного соединения A-1
промежуточного соединения C-1
К раствору  (4 кг, 12,7 моль) в DCM (30 л) добавляли имидазол (1,72 кг, 25,4 моль) и TBSCl (2,86 кг, 19,0 моль) при 25°C. После перемешивания при 25°C в течение 16 часов, добавляли воду (10 л), и органическую фазу отделяли и концентрировали с получением остатка, который растирали с MeOH (15 л) при температуре кипения с получением  (5,02 кг, 92%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 5,38-5,28 (м, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,71 (с, 1H), 3,57-3,41 (м, 1H), 2,33-2,11 (м, 2H), 2,10-1,94 (м, 2H), 1,90-1,61 (м, 8H), 1,60-1,38 (м, 6H), 1,28-1,03 (м, 4H), 1,00 (с, 3H), 0,98-0,91 (м, 1H), 0,89 (с, 9H), 0,58 (с, 3H), 0,06 (с, 6H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения C-2.
водн
промежуточного соединения C-1
2
2
2
2
3
2
4
К раствору  (1,69 кг, 3,94 моль) в THF (8 л) добавляли димер 9-BBN (671 г, 2,75 моль), и полученную смесь перемешивали при 25°C в атмосфере N в течение 1 часа (наблюдали образование почти белого осадка). Добавляли этанол (2,26 л, 39,4 моль) и NaOH (3,94 л, 5 M, 19,7 моль), в полученный прозрачный раствор добавляли по каплям воду HO (3,94 л, 10 M, 39,4 моль) при 25°C (внутренняя температура поднялась до появления конденсата). После завершения добавления смесь охлаждали до 25°C и перемешивали в течение 16 часов, с последующим добавлением NaSO(2,5 л, 20% .) и воды (5 л) при 25°C. После перемешивания в течение 1 часа смесь отстаивали до появления прозрачного нижнего слоя и верхнего слоя суспензии. Верхний слой суспензии собирали и обрабатывали водой (20 л). Смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Твердое вещество промывали водой до pH<9 с получением влажного продукта, который объединяли с двумя другими партиями продукта из предыдущего синтеза. Влажный продукт растворяли в DCM (100 л), и органический слой отделяли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали до 20 л. Осадок использовали сразу на следующем этапе.
H ЯМР
1
3
J
(400 МГц, CDCl) δ 5,40-5,23 (м, 1H), 3,70-3,60 (м, 1H), 3,55-3,42 (м, 1H), 3,41-3,31 (м, 1H), 2,31-2,20 (м, 1H), 2,20-2,11 (м, 1H), 2,06-1,91 (м, 2H), 1,89-1,67 (м, 3H), 1,65-1,39 (м, 7H), 1,38-1,08 (м, 6H), 1,05 (д, =6,4 Гц, 3H), 1,00 (с, 3H), 0,99-0,91 (м, 2H), 0,88 (с, 9H), 0,70 (с, 3H), 0,05 (с, 6H).
Этап 3. Синтез промежуточного соединения C-3.
водн
промежуточного соединения C-2
промежуточного соединения C-3
3
2
4
К раствору  (теоретическая масса: 5,2 кг, 11,6 моль) в DCM (15 л) добавляли N-метил-имидазол (1,37 л, 17,4 моль) и TEA (3,2 л, 23,2 моль) при 25°C. В указанный выше раствор добавляли порциями TsCl (2,53 кг, 13,3 моль), поддерживая при этом внутреннюю температуру на уровне 25~30°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. В смесь добавляли воду (10 л), лимонную кислоту (20%, 1 л) и HCl (1 M) для доведения значения pH до примерно 3. Органический слой отделяли, промывали водой (2×10 л), NaHCO (насыщенный . 5 л) и солевым раствором (5 л), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением (6,63 кг, 95% для 2 этапов) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
J
J
J
J
(400 МГц, CDCl) δ 7,78 (д, =8,4 Гц, 2H), 7,34 (д, =8,0 Гц, 2H), 5,37-5,25 (м, 1H), 3,96 (дд, =2,8, 9,2 Гц, 1H), 3,79 (дд, =6,4, 9,2 Гц, 1H), 3,53-3,41 (м, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,20-2,11 (м, 1H), 2,01-1,88 (м, 2H), 1,84-1,61 (м, 4H), 1,56-1,31 (м, 6H), 1,23-1,02 (м, 5H), 1,02-0,95 (м, 7H), 0,93-0,90 (м, 1H), 0,88 (с, 9H), 0,63 (с, 3H), 0,05 (с, 6H).
Этап 4. Синтез промежуточного соединения C-4.
промежуточного соединения C-3
промежуточного соединения C-4
промежуточного соединения C-4
2
В суспензию  (2,69 кг, 4,47 моль) в DMF (25 л) добавляли KI (1,48 г, 8,94 моль) при 70°C, и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Добавляли PhSONa (2,19 кг, 13,4 моль), и перемешивание продолжали при 70°C в течение 1 часа. Смесь выливали в воду (50 л) и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали водой (2×10 л) с получением влажного продукта, который объединяли с двумя другими партиями из предыдущего синтеза. Половину этого влажного продукта растирали с MeCN (20 л) при 80°C и охлаждали до 30°C. Процесс нагревания и охлаждения повторяли два или более раз, и остаток собирали фильтрованием и далее растирали со смесью MeCN/толуол (20 л, 10:1) при 80°C, фильтровали, промывали MeCN (3×5 л), сушили под вакуумом с получением  (2,21 кг) в виде белого твердого вещества. Другую половину влажного продукта растирали с MeCN (20 л) при 80°C и охлаждали до 50°C. Процесс нагревания и охлаждения повторяли два или более раз, и выпавший осадок собирали фильтрованием с получением  (1,92 кг) в виде почти белого твердого вещества. Общее количество продукта составило 4,13 кг (67% выход).
H ЯМР
1
3
J
J
(400 МГц, CDCl) δ 8,00-7,82 (м, 2H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,60-7,49 (м, 2H), 5,37-5,20 (м, 1H), 3,57-3,39 (м, 1H), 3,14 (д, =14,0 Гц, 1H), 2,85 (дд, =9,6, 14,0 Гц, 1H), 2,35-2,05 (м, 3H), 2,02-1,88 (м, 2H), 1,85-1,62 (м, 3H), 1,61-1,32 (м, 7H), 1,29-0,91 (м, 12H), 0,88 (с, 9H), 0,65 (с, 3H), 0,05 (с, 6H).
Этап 5. Синтез промежуточного соединения C-5.
промежуточного соединения C-4
промежуточного соединения C-5
2
В суспензию  (2,21 кг, 3,87 моль) в THF (10 л) добавляли TBAF.3HO (1,87 кг, 5,92 моль). Смесь нагревали и перемешивали при 65°C в течение 1 часа с получением прозрачного раствора, который обрабатывали водой (25 л) и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. После охлаждения смесь фильтровали, и фильтровальный осадок промывали водой (3×10 л) и сушили на воздухе с получением  (1,83 кг, неочищенный) в виде почти белого твердого вещества.
1
3
J
J
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 7,98-7,88 (м, 2H), 7,69-7,61 (м, 1H), 7,60-7,51 (м, 2H), 5,40-5,28 (м, 1H), 3,58-3,44 (м, 1H), 3,14 (д, =13,2 Гц, 1H), 2,85 (дд, =9,6, 14,0 Гц, 1H), 2,36-2,18 (м, 2H), 2,18-2,04 (м, 1H), 2,03-1,90 (м, 2H), 1,89-1,79 (м, 2H), 1,78-1,68 (м, 1H), 1,62-1,48 (м, 6H), 1,38-0,84 (м, 14H), 0,65 (с, 3H).
Этап 6. Синтез промежуточного соединения C-6.
промежуточного соединения C-5
промежуточного соединения C-6
2
2
К раствору (50 г, 109 ммоль) в THF (500 мл) добавляли Pd/C (влажный, 10%, 11,7 г, 10,9 ммоль) в атмосфере Ar. После трехкратной дегазации с использованием N реакционную смесь продували три раза H. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при 25°C в атмосфере водорода (50 фунт/кв.дюйм (344738 Па)). Образование нужного продукта и расход исходного материала подтверждали ЯМР. Катализатор удаляли фильтрованием, и фильтрат концентрировали с получением (39 г, неочищенный) в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе сразу без дополнительной очистки.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 7,85-7,82 (м, 2H), 7,58-7,55 (м, 1H), 7,52-7,47 (м, 2H), 3,54-3,47 (м, 1H), 3,09-3,04 (м, 1H), 2,80-2,74 (м, 1H), 2,03-1,83 (м, 2H), 1,63-1,46 (м, 2H), 1,30-1,21 (м, 8H), 1,20-1,17 (м, 7H), 1,16-1,10 (м, 6H), 1,09-0,92 (м, 2H), 0,72 (с, 3H), 0,60-0,48 (м, 4H).
Этап 7. Синтез промежуточного соединения C-7.
промежуточного соединения C-6
промежуточного соединения C-7
К раствору  (196 г, 427 ммоль) в DCM (2 л) добавляли PCC (137 г, 640 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов, затем фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (DCM) с получением (145 г, 74%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 7,95-7,85 (м, 2H), 7,70-7,60 (м, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 3,20-3,10 (м, 1H), 2,90-2,80 (м, 1H), 2,45-2,20 (м, 3H), 2,15-1,90 (м, 4H), 1,75-1,60 (м, 2H), 1,55-1,00 (м, 16H), 0,99 (с, 3H), 0,95-0,70 (м, 2H), 0,66 (с, 3H).
Этап 8. Синтез промежуточного соединения C-8.
2
2
4
промежуточное соединение C-7
промежуточного соединения C-8
промежуточного соединения C-8
К раствору BHT (499 г, 2,27 ммоль) в безводном толуоле (1 л) в атмосфере N при 0°C добавляли по каплям триметилалюминий (2M в толуоле, 525 мл, 1,05 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа и охлаждали до -70°C. Добавляли  (160 г, 350 ммоль) в толуоле (500 мл), поддерживая при этом температуру ниже -60°C. Полученную смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа. По каплям добавляли этилмагния бромид (350 мл, 3,0M в диэтиловом эфире, 1,05 ммоль), поддерживая при этом температуру ниже -60°C, и продолжали перемешивание при -70°C еще в течение 1 часа. Реакцию останавливали насыщенной лимонной кислотой (2 л) при -70°C, смесь медленно нагревали до 25°C и экстрагировали этилацетатом (500 мл x3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%~30% EtOAc в PE) с получением  (153 г, 90%) в виде почти белого твердого вещества. Небольшой образец этого материала (300 мг) очищали путем перекристаллизации из MeCN (2 мл) с получением (200 мг) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
J=
(400 МГц, CDCl) δ 7,95-7,85 (м, 2H), 7,70-7,60 (м, 1H), 7,60-7,50 (м, 2H), 3,20-3,10 (м, 1H), 2,90-2,80 (м, 1H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 3H), 1,55-1,40 (м, 6H), 1,40-1,15 (м, 11H), 1,15-0,95 (м, 7H), 0,88 (т, 7,2 Гц, 3H), 0,81 (с, 3H), 0,65-0,55 (м, 4H).
ЖХ/МС
30
48
4
2
+
Rt=1,194 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHOS[M+HO] 504, найденная 504.
Пример 4. Синтез соединения 1.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 1-2.
3
2
4
2
4
промежуточного соединения 1-1
промежуточного соединения 1-2
В суспензию MeSI (3,93 g, 19,3 ммоль) в THF (20 мл) добавляли раствор t-BuOK (3,33 г, 29,8 ммоль) в THF (10 мл) в атмосфере N при 15°C, и полученную суспензию перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Раствор(2 г, 14,9 ммоль) в THF (5 мл) добавляли по каплям при 15°C, и смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали добавлением в смесь насыщенного NHCl (50 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением (1,8 г, 82%) в виде коричневого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 2,72 (с, 2H), 2,20-1,85 (м, 8H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения 1-3.
2
4
2
4
A-6
промежуточного соединения 1-2
промежуточного соединения 1-3
Во флакон, содержащий THF (5 мл), добавляли n-BuLi (2,5 M, 1,59 ммоль, 0,636 мл) в атмосфере азота N при -70°C. Добавляли по каплям суспензию  (0,637 ммоль, 300 мг) в THF (4 мл) с получением светло желтой суспензии. После перемешивания при -70°C в течение 30 мин добавляли по каплям раствор (0,764 ммоль, 113 мг) в THF (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 12 часов. Реакцию останавливали насыщенным NHCl (30 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (10 мл x3). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением (400 мг, неочищенное) в виде светло желтого твердого вещества, которое использовали сразу на следующем этапе.
Этап 3. Синтез соединения 1.
промежуточного соединения 1-3
соединения 1
2
4
3
2
К раствору (400 мг, 0,646 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли порошок Mg (930 мг, 38,76 ммоль) при 60°C, и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали HCl (50 мл, 1 н), и смесь экстрагировали DCM (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc в PE) с получением 50 мг неочищенного продукта, который очищали SFC (колонка: AD(250мм*30мм,5 мкм), градиент: 0-40% B (A=0,05%NH/HO, B=MeOH); скорость потока (мл/мин): 60), с получением (32 мг, 10%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
ЖХ/МС
1
+
3
30
45
2
2
(400 МГц, CDCl) δ 5,31-5,29 (м, 1H), 2,43-2,40 (м, 1H), 2,20-2,02 (м, 4H), 2,00-1,73 (м, 5H), 1,72-1,61 (м, 5H), 1,60-1,46 (м, 10H), 1,45-1,22 (м, 3H), 1,21-1,06 (м, 8H), 1,05-0,96 (м, 3H), 0,95-0,90 (м, 5H), 0,68 (с, 3H). Rt=1,256 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90AB_ELSD, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHF [M+H-2HO] 443, найденное 443.
Пример 5. Синтез соединения 2.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 2-2.
3
2
4
промежуточного соединения 2-1
промежуточного соединения 2-2
К раствору MeSI (13,4 г, 66,1 ммоль) в DMSO (100 мл) добавляли порциями NaH (2,63 г, 66,1 ммол, 60%) при 0°C. После перемешивания при 25°C в течение 30 мин по каплям добавляли раствор (5 г, 50,9 ммоль) в 50 мл DMSO, и смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа, выливали в ледяную воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=10/1) с получением (0,6 г, 10%) в виде бесцветного масла.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 2,59 (с, 2H), 1,78-1,71 (м, 4H), 1,59-1,51 (м, 6H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения 2-3.
2
2
4
36
53
3
2
A-6
промежуточного соединения 2-2
промежуточного соединения 2-3
ЖХ/МС
+
Во флакон, содержащий THF (4 мл), в атмосфере N при -70°C добавляли n-BuLi (2,5 M, 3,17 ммол, 1,26 мл, 2,5 экв.) с последующим добавлением по каплям суспензии  (600 мг, 1,27 ммоль) в THF (6 мл). После перемешивания при -70°C в течение 30 мин добавляли раствор (227 мг, 2,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов, выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над NaSO и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением (400 мг, неочищенное с примесями) в виде твердого вещества светло желтого цвета. Rt=1,066 мин при 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, MS ESI вычисл. для CHOS[M+H-HO] 565, найденное 565.
Этап 3. Синтез соединения 2.
2-3
соединения 2
2
2
3
2
4
К раствору промежуточного соединения(400 мг, 0,69 ммоль) в 10 мл сухого метанола добавляли в атмосфере N магниевую стружку (492 мг, 20,5 ммоль) (активированную 0,5% водн. HCl, водой, сухим этанолом и MTBE) и NiCl (44,4 мг, 0,34 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакцию останавливали добавлением по каплям 2M HCl (50 мл) при 10°C до полного растворения всех твердых веществ. Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл), и органический слой промывали насыщенным NaHCO (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=10/1) с получением  (42 мг, 14%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
ЖХ/МС
1
+
3
30
47
2
(400 МГц, CDCl) δ 5,31-5,30 (м, 1H), 2,44-2,41 (м, 1H), 2,02-1,93 (м, 3H), 1,86-1,58 (м, 6H), 1,52-1,36 (м, 16H), 1,32-1,25 (м, 3H), 1,18-1,07 (м, 9H), 1,03-0,92 (м, 8H), 0,68 (с, 3H). Rt=1,353 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, MS ESI вычисл. для CH [M+H-2HO] 407, найденное 407.
Пример 6. Синтез соединения 3.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 3-2.
2
2
4
Промежуточное соединение 3-1
промежуточного соединения 3-2
К смеси триметилсульфоксония иодида (47,1 г, 231 ммоль) в 100 мл DMSO добавляли порциями NaH (9,23 г, 60% в минеральном масле, 231 ммоль) при 10°C в атмосфере N. Смесь перемешивали при 10°C в течение 30 мин. (15 г, 178 ммоль) в DMSO (50 мл) добавляли по каплям при температуре ниже 15°C, и реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 20 часов. Реакцию останавливали при 10°C водой (200 мл), и смесь экстрагировали MTBE (2×300 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2×400 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (DCM) с получением  (11 г, неочищенное) в виде бесцветного масла.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 2,83 (с, 2H), 1,95-1,77 (м, 4H), 1,74-1,60 (м, 4H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения 3-3.
2
2
4
35
52
4
промежуточного соединения 3-2
промежуточного соединения 3-3
ЖХ/МС
+
Во флакон, содержащий THF (4 мл), в атмосфере азота N при -70°C добавляли n-BuLi (2,5 M, 5,30 ммол, 2,11 мл) с последующим добавлением по каплям суспензии A-6 (2,12 ммол, 1 г) в THF (10 мл). После перемешивания при -70°C в течение 30 мин добавляли раствор  (4,24 ммол, 416 мг) в THF (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 10 мин и далее при 25°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали водой (10 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением  (1,2 г, неочищенное) в виде желтого твердого вещества. Rt=1,161 мин & 1,222 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, 28%, MS ESI вычисл. для CHOSNa [M+Na] 591, найденное 591.
Этап 3. Синтез соединения 3.
3-3
соединения 3
Соединения 3
2
2
3
2
4
К раствору промежуточного соединения (1,2 г, 2,10 ммоль) в 50 мл сухого MeOH и 25 мл THF добавляли магниевые стружки (3,06 г, 126 моль) (активированные 0,5% водн. HCl, водой, сухим этенолом и MTBE) и NiCl (54,4 мг, 0,42 ммоль) в атмосфере N при 50°C для инициации непрерывного образования водорода. Реакцию останавливали при 10°C путем добавления 1M HCl (200 мл) до полного растворения всех твердых веществ. Смесь экстрагировали EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO (500 мл), солевым раствором (500 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением  (600 мг, неочищенное), которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE/EtOAc=5/1) с получением продукта (150 мг, неочищенный) в виде почти белого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали SFC (Колонка: AD(250мм*30мм,5 мкм); Условия: Base-ETOH, 40%B; скорость потока (мл/мин): 60 мл/мин) с получением 30 мг продукта. Продукт промывали н-гексаном (5 мл) с получением  (3 мг, 0,3%).
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 5,34-5,28 (м, 1H), 2,46-2,35 (м, 1H), 2,05-1,93 (м, 3H), 1,89-1,59 (м, 12H), 1,53-1,24 (м, 11H), 1,21-0,99 (м, 13H), 0,96-0,89 (м, 4H), 0,68 (с, 3H).
ЖХ/МС
29
45
2
+
Rt=1,161 мин & 1,295 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB_E, MS ESI вычисл. для CH [M+H-2HO] 393, найденное 393.
Пример 7. Синтез соединения 4.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 4-2.
m
4-1
промежуточного соединения 4-2
промежуточного соединения 4-2
1
К раствору промежуточного соединения (1 г, 14,6 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли -CPBA (3,77 g, 21,9 ммоль), и смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат подвергали перегонке под вакуумом с получением раствора в DCM. Раствор подвергали перегонке при нормальном давлении с получением раствора  (5 г, 2% раствор в DCM, вычисленный по результатам H ЯМР, 8% выход, вычисленный по результатам H ЯМР).
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 2,67 (с, 2H), 2,54-2,43 (м, 2H), 2,30-2,20 (м, 2H), 1,89-1,72 (м, 2H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения 4-3.
n
A-6
промежуточного соединения 4-2
промежуточного соединения 4-3
ЖХ/МС
4
2
4
34
49
3
2
+
К раствору -BuLi (2,5M в гексане, 1,1 мл, 2,65 ммоль) в безводном THF (8 мл) в атмосфере азота при -78°C добавляли одной порцией (500 мг, 1,06 ммоль), и смесь перемешивали при -78°C в течение 0,5 часа. Раствор  (5 г, 2% в DCM, 1,18 ммоль) добавляли по каплям к указанной выше смеси, и реакционную смесь постепенно нагревали до 15°C. После перемешивания в течение 16 часов реакцию останавливали насыщенным NHCl (20 мл), и смесь экстрагировали EtOAC (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE:EtOAc=9:1) с получением  (100 мг, 17%) в виде почти белого твердого вещества. Rt=1,131 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, MS ESI вычисл. для CHOS [M+H-HO] 537, найденное 537.
Этап 3. Синтез соединения 4.
промежуточного соединения 4-3
соединения 4
К раствору  (100 мг, 0,180 ммоль) в безводном MeOH (5 мл) в атмосфере азота добавляли порошок магния (260 мг, 10,7 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали 1M HCl и экстрагировали EtOAc (4×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE:EtOAc=10:1) с получением остатка, который растирали с н-гексаном с получением  (23 мг, 31%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
ЖХ/МС
1
+
3
28
43
2
(400 МГц, CDCl) δ 5,34-5,26 (м, 1H), 2,46-2,37 (м, 1H), 2,09-1,57 (м, 14H), 1,54-1,23 (м, 11H), 1,21-1,05 (м, 8H), 1,04-0,90 (м, 8H), 0,69 (с, 3H). Rt=1,230 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, MS ESI вычисл. для CH [M+H-2HO] 379, найденное 379.
Пример 8. Синтез соединения 5.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 5-2.
2
2
4
промежуточного соединения 5-2
К смеси триметилсульфоксония иодида (28,3 г, 139 ммоль) в DMSO (60 мл) добавляли порциями NaH (5,55 g, 60% в минеральном масле, 139 ммоль) при 5°C в атмосфере N, и смесь перемешивали при 5°C в течение 30 мин. Дигидрофуран-3(2H)-он (10 г, 116 ммоль) в DMSO (40 мл) добавляли по каплям, поддерживая при этом температуру ниже 15°C, и полученную смесь перемешивали при 15°C в течение 20 часов. Реакцию останавливали при 10°C водой (200 мл), и смесь экстрагировали MTBE (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (200 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%~40% EtOAc в PE) с получением  (100 мг, 1%) в виде бесцветного масла.
H ЯМР
1
3
J
J
J
(400 МГц, CDCl) δ 4,12-3,93 (м, 3H), 3,68 (д, =10,4Гц, 1H), 3,05 (д, =4,4Гц, 1H), 2,96 (д, =4,4Гц, 1H), 2,37-2,25 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения 5-3.
2
4
2
4
34
49
4
2
промежуточного соединения 5-2
промежуточного соединения 5-3
ЖХ/МС
+
Во флакон, содержащий THF (2 мл), в атмосфере N при -78°C добавляли n-BuLi (0,9 мл, 2,22 ммоль, 2,5 M) с последующим добавлением суспензии A-6 (300 мг, 0,637 ммоль) в THF (4 мл), получая при этом светло желтую суспензию. После перемешивания при -78°C в течение 30 мин добавляли раствор  (100 мг, 1,01 ммоль) в THF (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем при 15°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали насыщенным NHCl (20 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного  (300 мг) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующем этапе. Rt=0,907 мин в 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, MS ESI вычисл. для CHOS [M+H-HO] 553, найденное 553.
Этап 3. Синтез соединения 5.
о
5-3
2
2
2
4
К раствору промежуточного соединения (300 мг, 0,525 ммоль) в 20 мл сухого MeOH в атмосфере N добавляли магниевую стружку (127 мг, 5,24 ммоль) (активированную 0,5% водн. HCl, водой, сухим EtOH и MTBE) и NiCl (13,6 mg, 0,10 ммоль) при перемешивании при 55°C для инициации непрерывного образования водорода. После добавления четырех партий магниевой стружки по 127 мг была израсходована бльшая часть исходного материала. Реакцию останавливали добавлением 2M HCl (50 мл) до полного растворения всех твердых веществ. Смесь экстрагировали DCM (3×20 мл), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%~50% EtOAc в PE) с получением соединения 5 (34 мг, 15%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
ЖХ/МС
1
+
3
30
49
3
(400 МГц, CDCl) δ 5,37-5,24 (м, 1H), 4,08-3,98 (м, 1H), 3,94-3,84 (м, 1H), 3,74-3,65 (м, 1H), 3,59-3,51 (м, 1H), 2,48-2,37 (м, 1H), 2,06-1,67 (м, 9H), 1,66-1,38 (м, 13H), 1,34-1,07 (м, 8H), 1,06-0,90 (м, 7H), 0,68 (с, 3H). Rt=1,111 мин при 2 мин хроматографии, 30-90AB_E, MS ESI вычисл. для CHONNa [M+MeCN+Na] 494, найденное 494.
Пример 9. Получение соединений 5-A и 5-B
Соединений 5
3
2
Рацемическую смесь (1,4 г) очищали SFC (Колонка: AD (250мм*30мм,5 мкм)); Условия: 0,1%NHHO IPA; Градиент 40%B; Время градиента (мин): 30; Скорость потока (мл/мин): 60) с получением соединения 5-A (350 мг, 15%) в виде почти белого твердого вещества и Соединения 5-B (310 мг, 14%) в виде почти белого твердого вещества.
Соединение 5-A
H ЯМР
1
3
J
J
(400 МГц, CDCl) δ 5,33-5,28 (м, 1H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,69 (д, =9,2 Гц, 1H), 3,54 (д, =9,2 Гц, 1H), 2,46-2,38 (м, 1H), 2,04-1,88 (м, 5H), 1,87-1,56 (м, 9H), 1,53-1,23 (м, 7H), 1,21-1,09 (м, 7H), 1,08-0,89 (м, 9H), 0,68 (с, 3H).
ЖХ/МС
28
46
3
+
Rt=1,091 мин при 2 мин хроматографии, 30-90AB_E, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHONa [M+Na] 453, найденное 453.
Соединение 5-B
H ЯМР
1
3
J
J
(400 МГц, CDCl) δ 5,32-5,28 (м, 1H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,70 (д, =9,2 Гц, 1H), 3,55 (д, =9,2 Гц, 1H), 2,45-2,39 (м, 1H), 2,04-1,83 (м, 6H), 1,81-1,63 (м, 4H), 1,61-1,54 (м, 5H), 1,52-1,37 (м, 6H), 1,26-1,08 (м, 8H), 1,05-0,92 (м, 8H), 0,68 (с, 3H).
ЖХ/МС
28
43
2
+
Rt=1,093 мин при 2 мин хроматографии, 30-90AB_E, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHO [M+H-2HO] 395, найденное 395.
Пример 10. Синтез соединения 6.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 6-2.
2
2
4
Промежуточное соединение 6-1
промежуточного соединения 6-2
К смеси триметилсульфоксония иодида (12,2 g, 59,8 ммоль) в DMSO (40 мл) при 5°C в атмосфере Nпорциями добавляли NaH (2,38 г, 60% в минеральном масле, 59,8 ммоль), и смесь перемешивали при 5°C в течение 30 мин.  (5 г, 49,9 ммоль) в DMSO (40 мл) добавляли по каплям, поддерживая при этом температуру ниже 15°C, и реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 20 часов. Реакцию останавливали при 10°C водой (200 мл), и смесь экстрагировали MTBE (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (200 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали, и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%~50% EtOAc в PE) с получением  (1,5 г, 26%) в виде бесцветного масла.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 3,93-3,76 (м, 4H), 2,69 (с, 2H), 1,94-1,81 (м, 2H), 1,58-1,48 (м, 2H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения 6-3.
2
4
2
4
35
52
5
промежуточного соединения 6-2
промежуточного соединения 6-
ЖХ/МС
+
Во флакон, содержащий THF (5 мл), в атмосфере N при -78°C добавляли n-BuLi (2,96 мл, 7,42 ммоль, 2,5 M) с последующим добавлением по каплям суспензии A-6 (1 г, 2,12 ммоль) в THF (10 мл) с получением светло желтой суспензии. После перемешивания при -78°C в течение 30 мин добавляли раствор  (483 мг, 4,24 ммоль) в THF (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем при 15°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали насыщенным NHCl (50 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 3 (1 г) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующем этапе. Rt=2,423 мин при 3,0 мин хроматографии, 10-80 AB, MS ESI вычисл. для CHOSNa [M+Na] 607, найденное 607.
Этап 3. Синтез соединения 6.
промежуточного соединения 6-3
2
2
2
4
К раствору  (1 г, 1,70 ммоль) в 20 мл безводного MeOH добавляли в атмосфере N магниевую стружку (410 мг, 16,9 ммоль) (активированную 0,5% водн. HCl, водой, безводным этанолом и MTBE) и NiCl (44,0 мг, 0,34 ммоль) при перемешивании при 55°C для инициации непрерывного образования водорода. После добавления четырех партий магниевой стружки (всего 410 мг), реакцию останавливали при 10°C путем добавления по каплям 2M HCl (80 мл) до полного растворения всех твердых веществ. Смесь экстрагировали DCM (3×50 мл), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (80 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%~70% EtOAc в PE) с получением соединения 6 (200 мг, 26%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
ЖХ/МС
1
+
d
6
29
45
2
(400 МГц, DMSO-) δ 5,24-5,15 (м, 1H), 4,34 (с, 1H), 4,02 (с, 1H), 3,64-3,47 (м, 4H), 2,30-2,23 (м, 1H), 2,00-1,75 (м, 5H), 1,70-1,24 (м, 14H), 1,20-0,83 (м, 18H), 0,63 (с, 3H). Rt=2,043 мин при 3,0 мин хроматографии, 10-80 AB, MS ESI вычисл. для CHO [M+H-2HO] 409, найденное 409.
Пример 11. Синтез соединения 7.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 7-2.
2
2
4
Промежуточное соединение 7-1
промежуточного соединения 7-
К раствору триметилсульфоксония иодида (26,5 g, 130 ммоль) в 50 мл DMSO при 10°C в атмосфере N порциями добавляли NaH (5,18 г, 60% в минеральном масле, 130 ммоль), и смесь перемешивали при 10°C в течение 30 мин.  (20 г, 100 ммоль) в DMSO (50 мл) добавляли по каплям, поддерживая при этом температуру ниже 15°C, при постоянном перемешивании при 15°C в течение 20 часов. Реакцию останавливали при 10°C водой (200 мл), и выполняли экстракцию с помощью MTBE (2×300 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2×400 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (PE:EtOAc=6:1) с получением 2 (15 г, 70%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl)δ 3,77-3,66 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 2,69 (с, 2H), 1,86-1,72 (м, 2H), 1,52-1,39 (м, 11H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения 7-3.
A-6
промежуточное соединение 7-2
промежуточного соединения 7-3
4
2
4
К раствору n-BuLi (2,5M в гексане, 4,2 мл, 10,6 ммоль) в безводном THF (20 мл) при -70°C в атмосфере азота одной порцией добавляли (2 г, 4,24 ммоль), и смесь перемешивали при -70°C в течение 30 мин.Добавляли  (1,80 г, 8,48 ммоль), и полученную смесь постепенно нагревали до 15°C и перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Реакцию останавливали насыщенным NHCl (30 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE:THF=5:1) с получением (2,3 г, 79%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 7,96-7,87 (м, 2H), 7,72-7,55 (м, 3H), 5,31-5,24 (м, 1H), 4,00-3,83 (м, 2H), 3,43-3,32 (м, 1H), 3,30-3,06 (м, 2H), 2,44-2,24 (м, 2H), 1,99-1,87 (м, 3H), 1,80-1,50 (м, 11H), 1,49-1,42 (м, 12H), 1,40-1,25 (м, 4H), 1,18-0,80 (м, 15H), 0,43 (с, 3H).
Этап 3. Синтез промежуточного соединения 7-4.
промежуточного соединения 7-3
промежуточного соединения 7-4
3
2
4
К раствору (2,3 г, 3,36 ммоль) и хлорида никеля (II) (435 мг, 3,36 ммоль) в безводном MeOH (30 мл) и THF (10 мл) в атмосфере азота при 45°C добавляли одной порцией магниевую стружку (3,25 г, 134 ммоль). Внутренняя температура поднялась до 60°C, при этом наблюдали бурное выделение газа. Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакцию останавливали 1M HCl (100 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (PE:THF=6:1) с получением (1,1 г, 60%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 5,34-5,27 (м, 1H), 3,91-3,66 (м, 2H), 3,23-3,07 (м, 2H), 2,47-2,38 (м, 1H), 2,03-1,91 (м, 3H), 1,88-1,65 (м, 4H), 1,60-1,54 (м, 4H), 1,47-1,42 (м, 12H), 1,38-1,24 (м, 4H), 1,20-0,97 (м, 14H), 0,97-0,77 (м, 7H), 0,68 (с, 3H).
Этап 4. Синтез соединения 7.
промежуточного соединения 7-4
соединения 7
К раствору (1 г, 1,83 ммоль) в EtOAc (8 мл) и DCM (8 мл) добавляли этанол (843 мг, 18,3 ммоль) и ацетилхлорид (1,43 г, 18,3 ммоль). Смесь перемешивали при 15°C в течение 16 часов. Выпавший твердый осадок собирали фильтрованием и сушили под вакуумом с получением неочищенного продукта (720 мг), который растирали с метанолом с получением гидрохлорида (260 мг, 30%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
ЖХ/МС
1
+
d
6
29
50
2
(400 МГц, DMSO-) δ 8,70-8,38 (м, 1H), 5,24-5,15 (м, 1H), 4,52-4,24 (м, 2H), 3,11-2,94 (м, 4H), 2,35-2,25 (м, 1H), 1,98-1,77 (м, 4H), 1,71-1,50 (м, 8H), 1,47-1,31 (м, 7H), 1,28-0,98 (м, 8H), 0,97-0,86 (м, 10H), 0,65 (с, 3H). Rt=1,054 мин при 2,0 мин хроматографии, 10-80 AB, MS ESI вычисл. для CHNO [M+H] 444, найденное 444.
Пример 12. Синтез соединения 8.
соединения 7
соединения 8
3
3
В суспензию гидрохлорида (50 мг, 0,104 ммоль) в DCE (4 мл) добавляли EtN (21,0 мг, 0,208 ммоль), параформальдегид (18,7 мг, 0,208 ммоль) и NaBHCN (16,3 мг, 0,260 ммоль), и смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 1M HCl и очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: DuraShell 150*25мм*5мкм. Подвижная фаза: A: вода (0,1% TFA), B: ACN. Градиент: 35-60% B, 25 мин. Скрость потока: 30 мл/мин) с получением (3 мг, 6%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
ЖХ/МС
1
+
3
30
52
2
J
(400 МГц, CDCl) δ 5,34-5,26 (м, 1H), 3,44-3,32 (м, 2H), 3,19-3,04 (м, 2H), 2,78 (д, =4,0 Гц, 3H), 2,48-2,37 (м, 1H), 2,16-1,92 (м, 5H), 1,86-1,56 (м, 9H), 1,51-1,35 (м, 7H), 1,31-1,04 (м, 10H), 1,04-0,87 (м, 8H), 0,67 (с, 3H). Rt=0,748 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, MS ESI вычисл. для CHNO [M+H] 458, найденное 458.
Пример 13. Синтез соединения 9.
соединения 7
соединения 9
3
В суспензию гидрохлорида (50 мг, 0,104 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли EtN (31,5 мг, 0,312 ммоль) и AcCl (16,3 мг, 0,208 ммоль), и смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 1M HCl и очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: DuraShell 150*25мм*5мкм. Подвижная фаза: A: вода (0,1% TFA), B: ACN. Градиент: 51-76% B, 25 мин. Скорость потока: 30 мл/мин) с получением (15 мг, 30%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
ЖХ/МС
1
+
3
31
52
3
(400 МГц, CDCl) δ 5,35-5,25 (м, 1H), 4,43-4,27 (м, 1H), 3,65-3,38 (м, 2H), 3,12-2,94 (м, 1H), 2,48-2,37 (м, 1H), 2,11 (с, 11H), 1,89-1,57 (м, 6H), 1,52-1,21 (м, 9H), 1,20-1,03 (м, 8H), 1,03-0,89 (м, 8H), 0,68 (с, 3H). Rt=1,036 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, MS ESI вычисл. для CHNO [M+H] 486, найденное 486.
Пример 14. Синтез соединения 10.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 10-2
3
2
4
2
4
промежуточного соединения 10-1
промежуточного соединения 10-2
. В суспензию t-BuOK (3,53 г, 31,6 ммоль) в THF (30 мл) добавляли MeSI (4,18 г, 20,5 ммоль) в атмосфере N, и суспензию перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Раствор (2 г, 15,8 ммоль) в 10 мл THF добавляли по каплям при постоянном перемешивании при 15°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали насыщенным NHCl (100 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (1,8 г, 81%) в виде желтой жидкости.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 2,58 (с, 2H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 2H), 1,54-1,45 (м, 3H), 1,40-1,30 (м, 2H), 1,00-0,90 (м, 6H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения 10-3.
2
4
2
4
промежуточного соединения A-6 (
промежуточного соединения 10-2
промежуточного соединения 10-3
Во флакон, содержащий THF (0,5 мл), в атмосфере N при -70°C добавляли n-BuLi (1,05 мл, 2,5 M, 2,65 ммоль) с последующим добавлением по каплям суспензии 500 мг, 1,06 ммоль) в THF (1 мл) с получением светло желтой суспензии. После перемешивания при -70°C в течение 30 мин по каплям добавляли раствор (178 мг, 1,27 ммоль) в THF (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при 15°C в течение 12 часов. Реакцию останавливали насыщенным NHCl (10 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали с получением (500 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующем этапе.
Этап 3. Синтез соединения 10
водн
промежуточного соединения 10-3
соединения 10
2
3
2
4
3
2
. К раствору (500 мг, 0,818 ммоль) и хлорида никеля (II) (26,4 мг, 0,204 ммоль) в сухом метаноле в атмосфере N (20 мл) добавляли порошок магния (794 мг, 32,7 ммоль) при перемешивании при 50°C для инициации непрерывного образования водорода. После перемешивания при 60°C в течение 1 часа реакцию останавливали при 10°C путем добавления по каплям 2M HCl (100 мл) до полного растворения всех твердых веществ. После экстракции EtOAc (2×150 мл) объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO. (300 мл), солевым раствором (300 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле (PE/THF=4/1) с получением 150 мг белого твердого вещества. 72 мг твердого вещества очищали SFC (колонка: AD (250мм*30мм,10 мкм)), градиент: 55-55% B (A= 0,1%NH/HO, B= EtOH), скорость потока: 80 мл/мин) с получением (39 мг) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 5,35-5,30 (м, 1H), 2,45-2,40 (м, 2H), 2,10-1,95 (м, 3H), 1,90-1,65 (м, 7H), 1,60-1,40 (м, 14H), 1,39-1,10 (м, 11H), 1,09-1,00 (м, 4H), 0,09-0,88 (м, 6H), 0,87 (с, 3H), 0,67 (м, 3H).
ЖХ/МС
32
51
2
-
Rt=1,481 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CH [M+H-2HO]435, найденное 435.
Пример 15. Синтез соединения 11.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 11-2.
2
2
4
Промежуточное соединение 11-1
К смеси триметилсульфоксония иодида (12,2 г, 59,8 ммоль) в DMSO (40 мл) добавляли порциями NaH (2,38 г, 60% в минеральном масле, 59,8 ммоль) при 5°C в атмосфере N, и смесь перемешивали при 5°C в течение 30 мин.  (5 г, 49,9 ммоль) в DMSO (40 мл) добавляли по каплям, поддерживая при этом температуру ниже 15°C, при постоянном перемешивании при 15°C в течение 20 часов. Реакцию останавливали при 10°C водой (200 мл), и смесь экстрагировали DCM (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (200 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%~50% EtOAc в PE) с получением промежуточного соединения 11-2 (2 г, 35%) в виде бесцветного масла.
H ЯМР
1
3
J=
(400 МГц, CDCl)δ 3,81-3,60 (м, 3H), 3,49 (д, 12,0 Гц, 1H), 2,73-2,65 (м, 2H), 2,03-1,82 (м, 2H), 1,81-1,62 (м, 2H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения 11-3.
2
4
промежуточного соединения
Во флакон, содержащий THF (3 мл), в атмосфере N при -78°C добавляли n-BuLi (1,48 мл, 3,71 ммоль, 2,5 M) с последующим добавлением по каплям суспензии A-6 (500 мг, 1,06 ммоль) в THF (5 мл) с получением светло желтой суспензии. После перемешивания при -78°C в течение 30 мин добавляли раствор промежуточного соединения 11-2 (362 мг, 3,18 ммоль) в THF (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем при 15°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали водн. NHCl (50 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 11-3 (500 мг) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующем этапе.
ЖХ/МС
35
51
4
2
+
Rt=0,939 мин при 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 79%, MS ESI вычисл. для CHOS [M+H -HO] 567, найденное 567.
Этап 3. Синтез соединения 11.
о
промежуточного соединения
2
2
2
4
К раствору  11-3 (500 мг, 0,85 ммоль) в 20 мл сухого MeOH в атмосфере N, добавляли магниевую стружку (828 мг, 34,1 ммоль) (активированную 0,5% водн. HCl, водой, сухим этанолом и MTBE) и NiCl (22 мг, 0,17 ммоль) при перемешивании при 55°C для инициации непрерывного образования водорода. После добавления двух партий магниевой стружки (828 мг) была израсходована бльшая часть сходного материала. Реакцию останавливали при 10°C путем добавления 2M HCl (40 мл) до полного растворения всех твердых веществ. Полученный раствор экстрагировали DCM (3×50 мл), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (80 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле (0%~20% MeOH в DCM) с получением неочищенного продукта, который подвергали перекристаллизации из MeCN (20 мл) с получением соединения 11 (150 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 5,25-5,22 (м, 1H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,50-3,40 (м, 1H), 3,36-3,21 (м, 2H), 2,39-2,32 (м, 1H), 2,19-2,14 (м, 1H), 1,96-1,86 (м, 3H), 1,85-1,51 (м, 6H), 1,49-1,40 (м, 3H), 1,44-1,26 (м, 8H), 1,25-1,14 (м, 2H), 1,13-0,97 (м, 8H), 0,96-0,82 (м, 8H), 0,61 (с, 3H).
ЖХ/МС
29
45
2
+
Rt=1,226 мин при 2 мин хроматографии, 30-90AB_E, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHO [M+H-2HO] 409, найденное 409.
Пример 16. Синтез соединения 12.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 12-1.
водн
промежуточного соединения B-4
промежуточного соединения 1-2
промежуточного соединения 12-1
4
2
4
Во флакон, содержащий THF (5 мл), добавляли BuLi (4,12 мл, 2,5M в гексане, 10,3 ммоль), и раствор охлаждали до -70°C и обрабатывали раствором (2 г, 4,12 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа и обрабатывали раствором (1,89 г, 6,18 ммоль, 50% чистоты) в THF (5 мл) при -70°C. Реакционную смесь нагревали до 25°C и оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Добавляли NHCl (40 мл, насыщенный .), и смесь экстрагировали EtOAc (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный осадок очищали хроматографией на силикагеле (0~25% EtOAc в PE) с получением (150 мг, 6%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 7,96-7,90 (м, 2H), 7,70-7,62 (м, 1H), 7,62-7,55 (м, 2H), 5,30-5,26 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 2,40-2,28 (м, 3H), 2,10-2,00 (м, 2H), 1,99-1,76 (м, 6H), 1,75-1,58 (м, 7H), 1,56-1,31 (м, 8H), 1,30-1,15 (м, 4H), 1,14-1,03 (м, 3H), 1,01 (с, 3H), 0,96-0,75 (м, 8H), 0,58 (с, 3H).
Этап 2. Синтез соединения 12.
12-1
соединения 12
2
4
К раствору промежуточного соединения (170 мг, 0,268 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли порошок Mg (256 мг, 10,7 ммоль) при 55°C. После перемешивания при 60°C в течение 16 часов реакцию останавливали добавлением HCl (50 мл, 1 н) до тех пор, пока реакционный раствор не становился прозрачным, и полученный раствор экстрагировали DCM (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc в PE) с получением (50 мг, 38%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 5,30-5,26 (м, 1H), 2,38-2,31 (м, 1H), 2,18-1,76 (м, 8H), 1,75-1,58 (м, 8H), 1,56-1,41 (м, 9H), 1,40-1,20 (м, 3H), 1,18-1,05 (м, 5H), 1,02 (с, 3H), 1,00-0,90 (м, 6H), 0,88-0,80 (м, 3H), 0,68 (с, 3H).
ЖХ/МС
31
47
2
2
+
Rt=1,268 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHF [M+H-2HO] 457, найденное 457.
Пример 17. Синтез соединения 13.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 13-1.
2
2
4
2
4
промежуточного соединения B-4
промежуточное соединение 10-2
промежуточного соединения 13-1
К раствору диизопропиламина (526 мг, 5,20 ммоль) в THF (1 мл) добавляли n-BuLi (1,93 мл, 2,5M в гексане, 4,84 ммоль) в атмосфере N при -70°C, и смесь оставляли нагреваться до 25°C. После охлаждения до -70°C по каплям добавляли суспензию  (588 мг, 1,21 ммоль) в THF (5 мл) в атмосфере N при постоянном перемешивании при -70°C в течение 30 мин. Добавляли (339 мг, 2,42 ммоль) при -70°C, и реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до 25°C. После перемешивания в течение 16 часов реакцию останавливали насыщенным водн. NHCl (15 мл), и полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением  (840 мг, неочищенное) в виде желтого масла, которое сразу использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. Синтез соединения 13.
промежуточного соединения 13-1
соединения 13
2
2
4
Раствор (840 мг, 1,34 ммоль) в MeOH (40 мл) нагревали до 65°C. Одной порцией добавляли NiCl (34,2 мг, 268 мкмоль) и порошок Mg (1,28 г, 53,6 ммоль), и смесь оставляли перемешиваться при 65°C в течение 1 часа. После охлаждения реакцию останавливали путем добавления HCl (40 мл, 2N) до тех пор, пока реакционная смесь не становилась прозрачной, и полученный раствор экстрагировали DCM (2×40 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc в PE) с получением (240 мг, 37%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 5,31-5,26 (м, 1H), 2,42-2,31 (м, 1H), 2,07-1,92 (м, 3H), 1,92-1,78 (м, 1H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,68-1,58 (м, 3H), 1,52-1,44 (м, 10H), 1,44-1,34 (м, 4H), 1,34-1,23 (м, 3H), 1,22-1,14 (м, 3H), 1,14-1,05 (м, 5H), 1,04-0,96 (м, 5H), 0,96-0,89 (м, 7H), 0,89-0,82 (м, 6H), 0,68 (с, 3H).
ЖХ/МС
33
53
2
+
Rt=1,475 мин при 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CH[M+H-2HO] 449, найденное 449.
Пример 18. Синтез соединения 14.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 14-1.
2
4
Во флакон, содержащий THF (3 мл), в атмосфере N при -78°C добавляли n-BuLi (1,44 мл, 3,60 ммоль, 2,5 M) с последующим добавлением по каплям суспензии промежуточного соединения B-4 (500 мг, 1,03 ммоль) в THF (5 мл) с получением суспензии светло желтого цвета. После перемешивания при -78°C в течение 30 мин добавляли раствор промежуточного соединения 6-2 (352 мг, 3,09 ммоль) в THF (2 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем при 15°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали насыщенным NHCl (50 мл), и смесь экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 14-1 (500 мг) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующем этапе.
ЖХ/МС
36
54
5
+
Rt=0,953 мин при 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 36%, MS ESI вычисл. для CHOSNa [M+Na] 621, найденное 621.
Этап 2. Синтез соединения 14.
о
2
2
2
4
К раствору промежуточного соединения 14-1 (500 мг, 0,834 ммоль) в 20 мл безводного MeOH в атмосфере N добавляли магниевую стружку (809 мг, 33,3 ммоль) (активированную 0,5% водн. HCl, водой, безводным EtOH и MTBE) и NiCl (21,5 мг, 0,17 ммоль) при перемешивании при 55°C для инициации непрерывного образования водорода. После добавления двух партий магниевой стружки весом 809 мг была израсходована бльшая часть исходного материала. Реакцию останавливали при 10°C добавлением 2M HCl (40 мл) до полного растворения всех твердых веществ, и полученный раствор экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (80 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле (0%~20% MeOH в DCM) с получением неочищенного продукта, который подвергали перекристаллизации из MeCN (20 мл) с получением соединения 14 (150 мг, 39%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 5,26-5,18 (м, 1H), 3,78-3,61 (м, 4H), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,02-1,85 (м, 4H), 1,83-1,71 (м, 1H), 1,69-1,49 (м, 7H), 1,47-1,35 (м, 9H), 1,27-1,15 (м, 4H), 1,12-0,96 (м, 9H), 0,90-0,77 (м, 7H), 0,61 (с, 3H).
ЖХ/МС
30
47
2
+
Rt=1,227 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHO [M+H-2HO] 423, найденное 423.
Пример 19. Синтез соединения 15.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 15-1.
2
4
п
Во флакон, содержащий THF (3 мл), в атмосфере N при -78°C добавляли n-BuLi (1,44 мл, 3,60 ммоль, 2,5 M) с последующим добавлением по каплям суспензии ромежуточного соединения B-4 (500 мг, 1,03 ммоль) в THF (5 мл) с получением светло желтой суспензии. После перемешивания при -78°C в течение 30 мин добавляли раствор промежуточного соединения 11-2 (352 мг, 3,09 ммоль) в THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 10 мин и затем при 15°C в течение 16 часов. Реакцию останавливали водн. NHCl (50 мл), и смесь экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 15-1 (500 мг) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующем этапе.
ЖХ/МС
36
53
4
2
+
Rt=0,973 мин при 1,5 мин хроматографии, 5-95 AB, чистота 47%, MS ESI вычисл. для CHOS [M+H -HO] 581, найденное 581.
Этап 2. Синтез соединения 15.
о
2
2
2
4
К раствору промежуточного соединения 15-1 (500 мг, 0,834 ммоль) в 20 мл сухого MeOH в атмосфере N добавляли магниевую стружку (809 мг, 33,3 ммоль) (активированную 0,5% водн. HCl, водой, сухим этанолом и MTBE) и NiCl (21,5 мг, 0,17 ммоль) при перемешивании при 55°C для инициации непрерывного образования водорода. После добавления двух партий магниевой стружки (809 мг) была израсходована бльшая часть исходного материала. Реакцию останавливали при 10°C путем добавления 2M HCl (40 мл) до полного растворения всех твердых веществ. Полученный раствор экстрагировали DCM (3×50 мл), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (80 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле (0%~20% MeOH в DCM) с получением продукта, который подвергали перекристаллизации из MeCN (20 мл) с получением соединения 15 (150 мг, 39%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 5,25-5,18 (м, 1H), 3,84-3,74 (м, 1H), 3,50-3,41 (м, 1H), 3,35-3,21 (м, 2H), 2,33-2,26 (м, 1H), 2,20-2,12 (м, 1H), 2,00-1,64 (м, 7H), 1,63-1,47 (м, 6H), 1,44-1,31 (м, 9H), 1,26-1,14 (м, 3H), 1,10-0,94 (м, 8H), 0,89-0,75 (м, 7H), 0,61 (с, 3H).
ЖХ/МС
30
47
2
+
Rt=1,284 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHO [M+H-2HO] 423, найденное 423.
Пример 20. Синтез соединения 16.
соединения 1
соединения 16
2
К раствору  (300 мг, 0,626 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли Pd(OH) (100 мг, сухой). Смесь гидрировали при 50°C, 50 фунт/кв.дюйм (344738 Па) в течение 48 часов. Смесь фильтровали, промывали DCM (100 мл), и фильтрат концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле (0-15% EtOAc в PE) с получением  (114 мг, 38%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 2,20-2,00 (м, 2H), 1,99-1,75 (м, 4H), 1,70-1,60 (м, 5H), 1,59-1,42 (м, 8H), 1,41-1,23 (м, 6H), 1,22-1,16 (м, 6H), 1,15-0,96 (м, 8H), 0,95-0,82 (м, 4H), 0,80 (с, 3H), 0,70-0,60 (м, 4H).
ЖХ/МС
30
47
2
2
+
Rt=1,275 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHF[M+H-2HO] 445, найденное 445.
Пример 21. Синтез соединения 17.
2
2
К раствору соединения 5-A (100 мг, 0,232 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли сухой Pd/C (100 мг) при 15°C. Смесь дегазировали и несколько раз продували H и оставляли перемешиваться в атмосфере H под давлением 50 фунт/кв.дюйм (344738 Па) при 55°C в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали для удаления Pd/C, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%~30%) EtOAc в PE/DCM (v/v=1/1)) с получением соединения 17 (30 мг, 30%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
J
J
(400 МГц, CDCl) δ 4,06-3,98 (м, 1H), 3,93-3,85 (м, 1H), 3,69 (д, =9,2 Гц, 1H), 3,54 (д, =9,2 Гц, 1H), 1,99-1,75 (м, 4H), 1,74-1,58 (м, 5H), 1,55-1,37 (м, 7H), 1,35-1,18 (м, 10H), 1,17-0,95 (м, 7H), 0,94-0,83 (м, 4H), 0,80 (с, 3H), 0,70-0,60 (м, 4H).
ЖХ/МС
28
45
2
+
Rt=1,114 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHO [M+H-2HO] 397, найденное 397.
Пример 22. Синтез соединения 18.
2
2
К раствору соединения 6 (100 мг, 0,224 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли сухой Pd/C (100 мг) при 15°C. Смесь дегазировали и несколько раз продували H и оставляли перемешиваться в атмосфере H под давлением 50 фунт/кв.дюйм (344738 Па) при 55°C в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали для удаления Pd/C, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%~30% EtOAc в PE/DCM(v/v=1/1)) с получением соединения 18 (32 мг, 32,0%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 3,75-3,61 (м, 4H), 1,92-1,84 (м, 1H), 1,81-1,70 (м, 1H), 1,66-1,49 (м, 7H), 1,48-1,36 (м, 7H), 1,34-1,22 (м, 5H), 1,20-1,12 (м, 7H), 1,09-0,98 (м, 5H), 0,96-0,77 (м, 6H), 0,81 (с, 3H), 0,64-0,53 (м, 4H).
ЖХ/МС
29
47
2
+
Rt=1,216 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHO [M+H-2HO] 411, найденное 411.
Пример 23. Синтез соединения 19.
2
2
К раствору соединения 11 (100 мг, 0,224 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли сухой Pd/C (100 мг) при 15°C. Смесь дегазировали, несколько раз продували H и оставляли перемешиваться в атмосфере H под давлением 50 фунт/кв.дюйм (344738 Па) при 55°C в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали для удаления Pd/C, и фильтрат концентрировали. Полученный осадок очищали хроматографией на силикагеле (0%~30% EtOAc в PE/DCM(v/v=1/1)) с получением соединения 19 (35,0 мг, 35%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 3,84-3,74 (м, 1H), 3,49-3,42 (м, 1H), 3,35-3,20 (м, 2H), 2,18-2,14 (м, 1H), 1,93-1,71 (м, 3H), 1,68-1,49 (м, 5H), 1,47-1,34 (м, 7H), 1,33-1,21 (м, 4H), 1,21-1,10 (м, 8H), 1,10-0,89 (м, 7H), 0,88-0,68 (м, 7H), 0,63-0,52 (м, 4H).
ЖХ/МС
29
47
2
+
Rt=1,249 мин при 2 мин хроматографии, 30-90AB_E, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHO [M+H -2HO] 411, найденное 411.
Пример 24. Синтез соединения 20.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 20-1.
трет
промежуточного соединения C-7
промежуточного соединения 20-1
4
2
4
К раствору 2,6-ди--бутил-4-метилфенола (14,4 мг, 65,4 ммоль) в толуоле (100 мл) по каплям добавляли AlMe3 (16,3 мл, 32,7 ммоль, 2M в толуоле) при 0°C. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа с получением раствора MAD. К реакционной смеси MAD (116 мл, 0,28M в толуоле) по каплям добавляли раствор  (5 г, 10,9 ммоль) в толуоле (50 мл) при -65°C. После перемешивания при -65°C в течение 1 часа по каплям добавляли MeMgBr (10,8 мл, 32,6 ммоль, 3M в этиловом эфире) при -65°C, и полученный раствор перемешивали при -65°C в течение 1 часа. Реакцию останавливали при -65°C насыщенным водн. NHCl (100 мл), и смесь оставляли нагреваться до 25°C. После перемешивания в течение 10 мин полученную суспензию фильтровали через слой целита и промывали EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением  (4,5 г, неочищенное) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 7,95-7,83 (м, 2H), 7,66-7,60 (м, 1H), 7,58-7,51 (м, 2H), 3,17-3,08 (м, 1H), 2,88-2,68 (м, 1H), 2,15-2,03 (м, 1H), 1,94-1,86 (м, 1H), 1,73-1,40 (м, 9H), 1,40-0,90 (м, 19H), 0,90-0,80 (м, 1H), 0,79 (с, 3H), 0,62 (с, 3H).
Этап 2. Синтез промежуточного соединения 20-2.
2
4
2
4,
промежуточного соединения 20-1
промежуточного соединения 10-2
промежуточного соединения 20-2
К раствору n-BuLi (504 мкл, 2,5M в гексане, 1,26 ммоль) в THF (1 мл) при -65°C в атмосфере N по каплям добавляли суспензию (200 мг, 0,423 ммоль) в THF (3 мл). После перемешивания в течение 30 минут при -65°C по каплям добавляли раствор диизопропиламина (127 мг, 1,26 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора  (176 мг, 1,26 ммоль). Смесь перемешивали еще в течение 30 мин при -65°C, затем медленно нагревали до 25°C и оставляли перемешиваться в течение 16 часов. Реакцию останавливали насыщенным водн. NHCl (10 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO фильтровали и концентрировали с получением  (270 мг, неочищенное), которое сразу использовали на следующем этапе.
Этап 3. Синтез соединения 20.
промежуточного соединения 20-2
соединения 20
соединения 20
2
2
4
Раствор (270 мг, 0,44 ммоль) в MeOH (50 мл) нагревали до 60°C. Добавляли одну часть NiCl(2,83 мг, 0,022 ммоль) с последующим добавлением четырех частей Mg (420 мг, 17,5 ммоль). После перемешивания при 60°C в течение 1 часа реакцию останавливали путем добавления HCl (10 мл, 2 M) до получения прозрачного раствора, и раствор экстрагировали DCM (2×20 мл). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в PE) с получением (100 мг, 48%). Продукт растворяли в MeCN (25мл), концентрировали под вакуумом при 70°C, растирали с водой (5 мл), фильтровали и концентрировали с получением в виде почти белого твердого вещества (56 мг).
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 2,00-1,91 (м, 1H), 1,89-1,78 (м, 1H), 1,70-1,51 (м, 3H), 1,51-1,19 (м, 13H), 1,19-1,04 (м, 13H), 1,18-1,06 (м, 5H), 1,06-0,96 (м, 3H), 0,95-0,86 (м, 10H), 0,82-0,79(м, 3H), 0,70-0,60 (м, 4H).
ЖХ/МС
32
53
2
+
Rt=1,442 мин при 2 мин хроматографии, 30-90AB_2MIN_E, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CH [M+H-2HO] 437, найденное 437.
Пример 25. Синтез соединения 21.
Этап 1. Синтез промежуточного соединения 21-1.
промежуточного соединения C-8
промежуточное соединение 1-2
промежуточного соединения 21-1
4
2
4
К раствору диизопропиламина (173 мг, 1,72 ммоль) в THF (0,5 мл), охлажденному до -70°C, добавляли бутиллития (0,616 мл, 1,54 ммоль, 2,5M в n-гексане), и смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут. Добавляли раствор  (300 мг, 0,616 ммоль) в THF (3 мл), и смесь перемешивали при -70°C в течение 30 мин. Добавляли (182 мг, 1,23 ммоль) при -70°C, и смесь нагревали до 25°C и перемешивали при этой температуре в течение 17 часов. Реакцию останавливали насыщенным NHCl (30 мл), и смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл), промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением  (350 мг) в виде желтого твердого вещества, которое сразу использовали на следующем этапе.
Этап 2. Синтез соединения 21.
промежуточного соединения 21-1
соединения 21
соединения 21
2
4
Раствор (350 мг, 0,551 ммоль) в MeOH (15 мл) нагревали до 55°C, обрабатывали одной порцией порошка Mg (547 мг, 22,8 ммоль) и нагревали до появления конденсата в течение 1 часа. Реакцию останавливали HCl (50 мл, 1 н), и полученный прозрачный раствор экстрагировали DCM (2×30 мл). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc в PE) с получением неочищенного (120 мг, 44% выход, содержащего 22,23-олефин) в виде почти белого твердого вещества. 120 мг образца неочищенного продукта растворяли в THF (5 мл) и обрабатывали Pd/C (100 мг, влажный). Смесь гидрировали (15 фунт/кв.дюйм (103421 Па), 25°C) в течение 2 часов, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-15% EtOAc в PE) с получением (86 мг, 72%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 2,20-2,01 (м, 2H), 1,98-1,72 (м, 4H), 1,70-1,58 (м, 10H), 1,56-1,41 (м, 6H), 1,40-1,30 (м, 5H), 1,29-1,18 (м, 4H), 1,17-1,05 (м, 4H), 1,04-0,96 (м, 3H), 0,95-0,80 (м, 10H), 0,68-0,58 (м, 4H).
ЖХ/МС
31
49
2
2
+
Rt=1,325 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHF[M+H-2HO] 459, найденное 459.
Пример 26. Синтез соединения 22.
2
2
2
2
К раствору соединения 13 (160 мг, 0,391 ммоль) в MeOH (15 мл) и THF (15 мл) добавляли Pd(OH)/C (сухой, 350 мг) в атмосфере N. Суспензию дегазировали и три раза продували H. Смесь перемешивали в атмосфере H (50 фунт/кв.дюйм (344738 Па)) при 50°C в течение 48 часов с получением черной суспензии. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали THF (3×20 мл), и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением соединения 22 (12 мг, 8%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 2,00-1,91 (м, 1H), 1,91-1,73 (м, 1H), 1,69-1,56 (м, 5H), 1,54-1,44 (м, 9H), 1,44-1,41 (м, 1H), 1,41-1,32 (м, 4H), 1,32-1,15 (м, 9H), 1,15-1,04 (м, 5H), 1,04-0,95 (м, 3H), 0,95-0,91 (м, 5H), 0,91-0,89 (м, 2H), 0,89-0,85 (м, 6H), 0,85-0,79 (м, 3H), 0,69-0,60 (м, 4H)
ЖХ/МС
33
55
2
+
Rt=1,515 мин при 2 мин хроматографии, 30-90AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CH[M+H-2HO] 451, найденное 451.
Пример 27. Синтез соединения 23.
2
2
К раствору соединения 14 (100 мг, 0,217 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли сухой Pd/C (100 мг) при 15°C. Смесь дегазировали, несколько раз продували H и перемешивали в атмосфере H под давлением 50 фунт/кв.дюйм (344738 Па) при 55°C в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали для удаления Pd/C, фильтрат концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%~30% EtOAc в PE/DCM(v/v=1/1)) с получением соединения 23 (36,0 мг, 36%) в виде почти белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 3,82-3,69 (м, 4H), 1,99-1,91 (м, 1H), 1,87-1,75 (м, 1H), 1,73-1,57 (м, 7H), 1,55-1,42 (м, 7H), 1,40-1,17 (м, 10H), 1,16-0,95 (м, 8H), 0,94-0,84 (м, 7H), 0,82 (с, 3H), 0,70-0,55 (м, 4H).
ЖХ/МС
30
49
2
+
Rt=1,208 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHO [M+H-2HO] 425, найденное 425.
Пример 28. Синтез соединения 24.
2
2
К раствору соединения 15 (100 мг, 0,217 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли сухой Pd/C (100 мг) при 15°C. Смесь дегазировали, несколько раз продували H и перемешивали в атмосфере H под давлением 50 фунт/кв.дюйм (344738 Па) при 55°C в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали для удаления Pd/C, фильтрат концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0%~30% EtOAc в PE/DCM(v/v=1/1)) с получением соединения 24 (27 мг, 27%) виде твердого вещества белого цвета.
H ЯМР
1
3
(400 МГц, CDCl) δ 3,89-3,81 (м, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,43-3,25 (м, 2H), 2,25-2,20 (м, 1H), 1,99-1,77 (м, 3H), 1,73-1,57 (м, 6H), 1,54-1,41 (м, 7H), 1,40-1,18 (м, 10H), 1,15-0,96 (м, 7H), 0,93-0,80 (м, 10H), 0,70-0,57 (м, 4H).
ЖХ/МС
30
49
2
+
Rt=1,270 мин при 2,0 мин хроматографии, 30-90 AB, чистота 100%, MS ESI вычисл. для CHO [M+H-2HO] 425, найденное 425.
Таблица 1. Потенцирование функции NMDA-рецепторов
Соединение
% Потенцирования GluN2A, измеренное амплификаторами фиксации потенциала электрофизиологической платформы IWB, при 3 мкМ
1
С
2
С
3
С
4
В
5
С
5-А
В
5-В
С
6
В
7
В
8
А
9
С
10
А
11
С
12
С
13
А
14
С
15
С
16
А
17
С
18
С
19
С
20
А
21
С
22
А
23
С
24
С
таблице 1
В  ʺAʺ означает потенцирование от 10 до 100%, ʺBʺ означает потенцирование от >100% до 150%; и ʺCʺ означает потенцирование более 150%.
Данные в таблице 1 демонстрируют, что приведенные в качестве примера соединения способны модулировать NMDA-рецепторы в качестве положительных аллостерических модуляторов (PAM).
Другие варианты осуществления изобретения
[00137] В формуле изобретения единственное число может означать один или более чем один, если не указано иное, или если иное не следует с очевидностью из контекста. Формула изобретения или описания, которые включают союз ʺилиʺ между одним или более членами группы, указывают на то, что один, более одного или все члены группы присутствуют, используются или имеют отношение к определенному продукту или процессу, если не указано иное, или если иное не следует с очевидностью из контекста. Изобретение включает варианты осуществления, в которых только один член группы присутствует, используется или иным образом относится к данному продукту или процессу. Изобретение включает варианты осуществления, в которых более одного или все члены группы присутствуют, используются или имеют отношение к конкретному продукту или процессу.
[00138] Кроме того, изобретение охватывает все варианты осуществления, комбинации и перестановки, в которых одно или более ограничений, элементов, положений и описательных терминов из одного или более перечисленных пунктов формулы изобретения включены в другой пункт формулы изобретения. Например, любой пункт формулы изобретения, зависимый от другого пункта формулы изобретения, может быть изменен таким образом, чтобы он включал одно или более ограничений, указанных в любом другом пункте формулы изобретения, который зависит от того же основного пункта формулы изобретения. Когда элементы представлены в виде списков, например, в формате группы Маркуша, то также раскрывается каждая подгруппа элементов, и любой элемент(ы) может быть удален из группы. Следует понимать, что в общем случае, если изобретение или аспекты изобретения упоминаются как содержащие конкретные элементы и/или признаки, то некоторые варианты осуществления изобретения или аспекты изобретения состоят или по существу состоят из такие элементы и/или признаков. Для простоты эти варианты осуществления не изложены в настоящем документе в одних и тех же выражениях (haec verba). Также следует отметить, что термины ʺвключающийʺ и ʺсодержащийʺ означают открытые группы и допускают включение дополнительных элементов или этапов. Если указаны диапазоны, то конечные точки включаются. Кроме того, если не указано иное, или если иное не очевидно из контекста и для понимания специалистом в данной области техники, то значения, которые выражены в виде диапазонов, в различных вариантах осуществления изобретения могут принимать любое конкретное значение или поддиапазон в указанных диапазонах, десятую часть единицы нижнего предела диапазона, если из контекста в явном виде не следует иное.
[00139]Настоящая заявка ссылается на различные выданные патенты, опубликованные патентные заявки, журнальные статьи и другие публикации, все из которых включены в настоящую заявку в виде ссылки. В случае конфликта между любыми включенными ссылками и настоящим описанием, следует придерживаться описания. Кроме того, любой конкретный вариант осуществления настоящего изобретения, который попадает в объем уровня техники, может быть просто исключен из любого одного или более пунктов формулы изобретения. Поскольку такие варианты осуществления считаются известными специалисту в данной области техники, они могут быть исключены, даже если исключение не указано в явном виде в настоящем описании. Любой конкретный вариант осуществления изобретения может быть исключен из любого пункта формулы изобретения, по любой причине, независимо от того, связано ли это с его известностью из уровня техники.
[00140] Специалистам в данной области будет понятно или они способны установить, путем проведения обычных экспериментов, многочисленные эквиваленты конкретных вариантов осуществления изобретения, описанных в настоящей заявке. Объем описанных в настоящей заявке вариантов осуществления ограничен прилагаемой формуле изобретения, а не приведенным выше описанием. Специалистам в данной области будет понятно, что возможны различные изменения и модификации настоящего описания без изменения сущности или объема настоящего изобретения, определенного прилагаемой ниже формулой изобретения.