Способ прогнозирования риска тяжелой церебральной ишемии у новорожденных с низкой и очень низкой массой тела при преждевременных родах, инициированных преждевременным разрывом плодных оболочек
METHOD FOR PREDICTING THE RISK OF SEVERE CEREBRAL ISCHEMIA IN NEWBORNS WITH LOW AND VERY LOW BODY WEIGHT IN PREMATURE BIRTH INITIATED BY PREMATURE RUPTURE OF MEMBRANES

Предлагаемое изобретение относится к медицине и может быть использовано в акушерстве, перинатологии и клинической лабораторной диагностике для прогнозирования риска развития тяжелой церебральной ишемии у новорожденных при преждевременных родах, инициированных преждевременным разрывом плодных оболочек (сроки гестации 26,0-33,6 недель) с помощью математической модели.
Последствия ишемии головного мозга у недоношенных новорожденных зависят от степени тяжести, наличия сопутствующей патологии и эффективности проводимой патогенетической терапии. Разработка информативных методов прогнозирования и ранней диагностики церебральных повреждений является ключевой задачей в решении проблемы перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности.
2
Известен способ прогнозирования течения неврологических расстройств у детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС, основанный на определении в сыворотке крови новорожденного нейроспецифической енолазы (НСЕ) и гомокарнозина (ГК) и расчете прогностического коэффициента Р по формуле: Р=0,328×ГК+0,0004×НСЕ-0,041×НСЕ+0,604. Если коэффициент Р меньше 0,54, то прогнозируют благоприятное течение заболевания на фоне стандартной базисной терапии и исчезновение неврологической симптоматики к концу первого года жизни, если больше 0,54 - неблагоприятное. Метод отличается точностью прогнозирования (91,25%) и высокой чувствительностью (90,70%), но длительным временем ожидания правильного прогноза (до 1 года) (патент RU 2286575 С1 от 26.05.2005).
Известен способ прогнозирования развития детского церебрального паралича у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении путем определения концентрации нейрон-специфической енолазы, васкулоэндотелиального фактора и мозгового нейротрофического фактора в сыворотке крови с последующим вычислением прогностического индекса по математической формуле (патент RU №2548737 С от 12.02.2014). Данный способ дает высокую точность прогноза (85%), но является инвазивным и дорогостоящим, поскольку включает определение концентраций нескольких нейротрофических ферментов при рождении и в динамике.
Более экономичным представляется способ диагностики церебральных нарушений у недоношенных новорожденных по определению концентрации только НСЕ (Новопольцева Е.Г., Воробьева В.А., Овсянникова О.Б. и др. Нейроспецифическая енолаза в диагностике перинатальных поражений центральной нервной системы у недоношенных детей / Педиатрическая фармакология. - 2010. - Т. 7, №3. - С. 66-70; Пичугов Д.Г. Исследование нейроспецифической енолазы у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении с гипоксическим поражением центральной нервной системы. - Мед. наука и образование Урала. - 2013. - Т. 14, №1(73). - С. 109-111). Способ обладает высокой информативностью, но также является инвазивным.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому положительному результату является способ диагностики перинатального поражения ЦНС путем определения концентрации НСЕ в образце амниотической жидкости с началом родоразрешения. При ее уровне выше 4,9 нг/мл диагностируют повреждение ЦНС плода (патент RU 2707952 С1 от 22.12.2019.)
Авторами предлагается способ прогнозирования риска тяжелой церебральной ишемии у плодов при преждевременном разрыве плодных оболочек (ПРПО) в сроки гестации 26,0-33,6 недель и определении в образце амниотической жидкости концентрации нейрон-специфической енолазы (НСЕ). Техническим результатом предлагаемого авторами способа является прогнозирование тяжести церебральных нарушений у недоношенных плодов при преждевременном разрыве плодных оболочек для оптимизации тактики ведения их матерей.
Технический результат достигается благодаря тому, что при преждевременных родах, инициированных ПРПО, в качестве доказательных предикторов тяжелой церебральной ишемии плодов/новорожденных выступают срок родоразрешения, длительность безводного периода и определяемая в амниотической жидкости нейронспецифическая енолаза, которые включаются в модель пропорциональных рисков с помощью метода регрессии Кокса:
i
0
1
2
h(t)=h(t)×exp(0,023×Х+0,038×Х),
i
где h(t) - прогнозируемый риск тяжелой церебральной ишемии для i-го пациента (в %);
0
h(t) - базовый риск развития тяжелой церебральной ишемии для данного гестационного срока t (в %);
1
X - исходное значение концентрации НСЕ в амниотической жидкости (в нг/мл),
2
Х - длительность безводного периода (часы).
Способ осуществляется следующим образом.
При преждевременном разрыве плодных оболочек в сроки гестации 26,0-33.6 недель образцы амниотической жидкости забирают из заднего влагалищного свода в объеме не менее 1 мл через иглу, надетую на шприц для инъекций. Концентрация НСЕ определяется методом иммуноферментного анализа. Значение данного фермента используют в математической модели, что позволяет рассчитать прогноз риска тяжелой церебральной ишемии в каждом индивидуальном случае. В заявляемом способе используют оборудование и материалы: вертикальный фотометр «Multiscan» (Labsystems, Финляндия), автоматический дозатор с диапазоном дозирования 10-200 мкл, набор реагентов для определения концентрации нейронспецифической енолазы методом иммуноферментного анализа (Вектор-Бест, Россия), одноразовые стерильные пластиковые или стеклянные пробирки без антикоагулянта, шприцы, пластиковые наконечники для автоматического дозатора.
Для иллюстрации заявляемого способа даны фигуры в виде таблицы и рисунка.
На фиг. 1 представлены значения базового риска развития криза для преждевременных родов в зависимости от срока гестации.
На фиг. 2 представлены результаты ROC-анализа (receiver operating characteristic) при определении нижнего диагностического порога концентрации нейронспецифической енолазы в амниотической жидкости плодов при преждевременном разрыве плодных оболочек в сроках беременности от 26,0 до 33,6 недель. Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи прогноза тяжелой церебральной ишемии и данной функции, составила 0,89±0,041 с 95% ДИ: 0,805-0,967. Модель статистически значима (р=0,001).
Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.
Клинический пример 1.
Беременная К., 31 год, жительница села, домохозяйка, поступила в Алтайский краевой клинический перинатальный центр с жалобами на излитие светлых околоплодных вод при сроке беременности 30,3 недели беременности. Беременность 5-я, в анамнезе искусственный аборт, самопроизвольный выкидыш в сроке 8 недель, двое срочных родов без осложнений. Интерпретация кардиотокографии (КТГ) - нормальный тип (по FIGO). Выбрана выжидательная тактика ведения с проведением курса профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС), восходящего инфицирования. Через 288 часов в сроке 32,1 неделя беременности родоразрешена путем кесарева сечения по поводу хорионамнионита. Родилась живая недоношенная девочка 1370 г., 37 см, с оценкой по шкале Апгар 5/6 баллов, по шкале Сильвермана - 4 балла. Концентрация НСЕ в амниотической жидкости - 22,18 нг/мл. С помощью математической модели произведен расчет прогнозирования риска тяжелой церебральной ишемии:
h=0,001 * ехр(0,023*22,18+0,038*288)=93,9%
После клинико-лабораторного обследования выставлен диагноз: Недоношенность 32,1 неделя. СДР, ДН II степени. Перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза средней степени тяжести. Церебральная лейкомаляция. Ретинопатия II типа. Анемия. Неонатальная желтуха.
Находился на респираторной поддержке, получал комплексную патогенетическую терапию. На 68 сутки выписан из стационара домой.
К возрасту 1 год имеет диагноз: ДЦП, спастический тетрапарез. Гидроцефалия. Грубая задержка нервно-психического развития. Задержка физического развития. Инвалид с детства.
Клинический пример 2.
Беременная Ж., 31 год, жительница села, служащая, поступила в Алтайский краевой клинический перинатальный центр при сроке беременности 29,1 неделя с преждевременным излитием светлых околоплодных вод.
В анамнезе искусственный аборт, самопроизвольные выкидыши в сроке 8 и 21 неделя, срочные роды путем кесарева сечения в связи со слабостью родовой деятельности. На момент поступления состояние удовлетворительное. Оценка состояния плода по КТГ - нормальный тип (FIGO). Выбрана выжидательная тактика ведения с курсом профилактики РДС, антибактериальная терапия. В сроке беременности 30,3 недели (233 часа выжидательного периода) развилась регулярная родовая деятельность.
Через естественные родовые пути родился живой недоношенный мальчик 1480 г., 40 см, с оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов, по шкале Сильвермана - 5 баллов. Концентрация НСЕ в амниотической жидкости составила 10,31 нг/мл. С помощью математической модели произведен расчет риска тяжелой церебральной ишемии:
h=0,001 * ехр(0,023* 10,31+0,03 8*233)=8,8%.
После клинико-лабораторного обследования выставлен диагноз: Недоношенность к сроку гестации 30 недель. СДР, ДН II степени. Перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза средней степени тяжести. Неонатальная желтуха.
Новорожденный нуждался в респираторной поддержке NCPAP в условиях АРО, переведен на II этап выхаживания. На 42 сутки выписан домой. К возрасту 1 год нервно-психическое развитие соответствует возрасту, физическое развитие среднее гармоничное.
Клинический пример 3.
Беременная Е, 40 лет, жительница города, служащая, поступила в Алтайский краевой клинический перинатальный центр при сроке беременности 28 недель с жалобами на излитие околоплодных вод. В анамнезе индуцированный выкидыш по медицинским показаниям в сроке 21 неделя по поводу врожденного порока развития плода, самопроизвольный выкидыш в сроке 8 недель, преждевременные роды в 30 недель абдоминальным путем по поводу преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Сопутствующая патология: нейросенсорная тугоухость. При поступлении состояние удовлетворительное, гемодинамика стабильная, подтекают светлые околоплодные воды. По КТГ - нормальный тип (FIGO). Выбрана выжидательная тактика ведения с курсами профилактики респираторного дистресс-синдрома и восходящего инфицирования. Через 192 часа выжидательного периода в сроке беременности 29,5 недели беременности родоразрешена путем кесарева сечения в связи с развитием хорионамнионита. Родился живой недоношенный мальчик 1300 г., 43 см, с оценкой по шкале Апгар 5/6 баллов, по шкале Сильвермана - 5 баллов. Концентрация НСЕ в амниотической жидкости составила 10,07 нг/мл. Произведен расчет риска тяжелой церебральной ишемии: h=0,002 * ехр(0,023* 10,07+0,038* 192)=3,73%
Клинический диагноз новорожденного: Недоношенность к сроку гестации 29 недель. Очень низкая масса тела. СДР, ДН II степени. Перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического генеза средней степени тяжести. Анемия недоношенного легкой степени. Неонатальная желтуха, связанная с преждевременным родоразрешением.
Новорожденный 2-е суток нуждался в респираторной поддержке NCPAP в условиях АРО, далее переведен на II этап выхаживания. На 40 сутки выписан домой. К возрасту 1 год нервно-психическое развитие соответствует возрасту, физическое развитие среднее гармоничное.
Существенным преимуществом данного способа является небольшое количество необходимой для исследования амниотической жидкости (1 мл) в сочетании с высокой диагностической точностью 92%.
Способ не травматичен, не имеет противопоказаний и апробирован на клиническом материале.