Окситоцин и физиологическая адаптация плода во время родов

комендации по проведению конкретных мероприятий, направленных на улучшение демографической ситуации в стране, повышение качества и доступности оказания медицинской помощи беременным и гинекологическим больным. Благодаря использованию современных высокотехнологичных методов диагностики и лечения, можно достигнуть качественно нового уровня оказания медицинской помощи

беременным, пациенткам с гинекологическими заболеваниями и новорожденным с целью дальнейшего снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, а также заболеваемости женского населения и детей. Внедрение достижений современной науки и в дальнейшем будет способствовать осуществлению утвержденной президентом РФ концепции демографической политики.

УДК 612.434'73: 612.63.02: 612.64: 612.4.067:612.8.062

ОКСИТОЦИН И ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АДАПТАЦИЯ ПЛОДА ВО ВРЕМЯ РОДОВ

Рустем Нариманович Хазипов1*, Рашид Асхатович Гишатуллт2

1Средиземноморский институт нейробиологии, Марсель, Франция, 2Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Реферат

Приведены результаты ряда недавних исследований, указывающих на роль окситоцина, — гормона, не только участвующего в процессе адаптации мозга плода во время родов, но и оказывающего множество эффектов на центральную нервную систему. В частности, показана роль окситоцина в регуляции ГАМКергической синаптической передачи; описаны нейропротекторные эффекты окситоцина в условиях экспериментальной гипоксии-ишемии головного мозга, а также его значимость в предотвращении болевых воздействий, которые плод испытывает во время родов. Сделан вывод, что окситоцин является важным эндогенным фактором в адаптации плода во время родов.

Ключевые слова: окситоцин, ГАМК, нейрон, плод, новорожденный, роды, гипоксия, боль.

OXYTOCIN AND PHYSIOLOGICAL ADAPTATION OF THE FETUS DURING CHILDBIRTH. R.N. Khazipov1, R.A. Giniatullin2. Mediterranean Institute of Neurobiology, Marseille, France, Virtanen Institute, University of Eastern Finland, Kuopio, Finland. Presented were the results of several recent studies indicating the role of oxytocin - the hormone that is not only involved in the adaptation of the brain of the fetus during labor, but which also exerts numerous effects on the central nervous system. In particular, shown was the role of oxytocin in the regulation of the GABAergic synaptic transmission; described were the neuroprotective effects of oxytocin in experimental conditions of hypoxia-ischemia of the brain, as well as its significance in preventing the painful effects that the fetus experiences during labor. It was concluded that oxytocin is an important endogenous factor in the adaptation of the fetus during childbirth.

Key words: oxytocin, GABA, neuron, fetus, newborn, childbirth, hypoxia, pain.

Введение

Роды являются стрессовым и потенциально опасным событием для здоровья плода. Опасность преставляют такие естественные факторы, как механическое сдавление плода, в особенности его головы, при прохождении через родовой канал, чреватое механическим повреждением мозга и развитием болевых ощущений; гипоксия и ишемия, связанные с обвитием пуповины и отслоением плаценты, а также такие ятро-генные факторы, как, например, использование щипцов для экстракции плода. В связи с этим возникает вопрос, существуют ли естественные механизмы, которые бы активировались во время родов и были направле-

Автор для переписки: khazipov@inmed.univ-mrs.fr

700

ны на защиту от этих факторов? Исходя из результатов экспериментов, полученных на новорожденных крысах, в настоящей работе показано, что во время родов происходит физиологическая адаптация мозга плода, направленная на его защиту, и приведены доказательства важной роли окситоцина в этой адаптации.

Прежде всего мы рассмотрим, каким образом окситоцин влияет на синаптическую передачу, опосредованную нейромедиатором гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК). ГАМК — основной нейромедиатор торможения в центральной нервной системе, однако на ранних этапах развития он оказывает возбуждающее действие на незрелые нейроны. Во время родов происходит временное переключение действия ГАМК с возбуждающего на тормозящее, и этот феномен непосредственно связан с эндогенным

окситоцином, выделяющимся во время родов. Затем нами будет показано защитное действие окситоцина против повреждения, вызываемого гипоксией, и, наконец, снижение во время родов болевой чувствительности плода, и этот феномен также связан с действием эндогеного окситоцина.

1. Устранение окситоцином возбуждающего действия ГАМК во время родов

1.1. Возбуждающее действие ГАМК в развивающемся мозге

ГАМК — основной нейромедиатор торможения во взрослом мозге. Однако на ранних этапах развития (включая фетальный и постнатальный периоды у крысят) ГАМК оказывает вуполяризующее и возбуждающее действия на незрелые нейроны. Возбуждающее действие ГАМК обусловлено высокой концентрацией ионов хлора [СГ]. и, как следствие, положительным по отношению к мембранному потенциалу покоя потенциалом реверсии ответов, опосредованных ГАМК, — ЕГАМК (для обзора [3]). Возрастные изменения в экспрессии и активности двух транспортеров хлора — МКСС1, который загружает клетки ионами хлора, и КСС2, выводящим ионы хлора из клеток, — играют центральную роль в возрастных изменениях концентрации С1. и соответственно в действии ГАМК. ЫКСС1 высокоактивен и поддерживает высокие значения С1. в незрелых нейронах коры головного мозга. В то же время КСС2, выводящий из клеток ионы хлора, слабо экспрессирован в незрелых нейронах. С возрастом экспрессия и активность ЫКСС1 снижаются, а у КСС2 возрастают, и реципрокные изменения в активности этих двух транспортеров ионов хлора лежат в основе возрастного снижения концентрации С1'. в кортикальных нейронах и в переключении действия ГАМК с возбуждающего на тормозящее.

Деполяризующее и возбуждающее действия ГАМК играют важную роль в контроле нейрональной активности; активация ГАМК рецепторов также вызывает повышение уровня внутриклеточного кальция через активацию потенциалчувствительных кальциевых каналов, снижает магниевый блок НМДА рецепторов (обзоры [3, 5]). Возбуждающее действие ГАМК принципиально для генерации особых паттернов сетевой активности, как, например, гигантских деполяризующих потенциалов в срезах гип-

покампа новорожденных крыс [4, 24, 25, 29]. Возбуждающая ГАМК является также трофическим фактором во время развития нервной системы и влияет на нейрональную пролиферацию, миграцию, диффе-ренцировку, формирование синапсов. Значимость возбуждающего действия ГАМК усиливается тем, что ГАМКергические синапсы устанавливаются первыми на нейронах гиппокампа — до глутаматергических синапсов — и во время родов большая часть нейронов в гиппокампе крыс получает только ГАМКергические входы [47].'

1.2. Перинатальное переключение действия

ГАМК с возбуждающего на тормозящее

Изменения действий ГАМК в околоро-довом периоде исследовались в СА3 пирамидных нейронов крыс [45]. В соответствии с результатами, полученными в более ранних исследованиях, во время фетального (E18-19) и постнатального периодов (P1-5), активация ГАМК рецепторов вызывала возбуждение в большинстве СА3 пирамидных клеток [4, 29]. Однако во время короткого периода между эмбриональным днем E20 и до первого дня после рождения (P0) количество клеток, возбуждаемых ГАМК, резко снижалось. Наибольшая потеря возбуждающего действия ГАМК наблюдалась на Е21 (т. е. непосредственно перед родами). Исходя из регистрации токов, протекающих через одиночные ионные каналы, активируемые ГАМК, в конфигурации «cell attached» было показано, что потеря возбуждающего действия ГАМК связана со сдвигом потенциала реверсии токов через ГАМК каналы в отрицательную сторону. По уравнению Нернста было определено, что изменения в действии ГАМК связаны с уменьшением концентрации ионов хлора с 18 до 4 мМ. В соответствии с электрофизио-логическими данными было обнаружено, что во время родов также снижается способность ГАМК приводить к увеличению внутриклеточной концентрации кальция.

1.3. Роль окситоцина в перинатальных изменениях действия ГАМК

Перинатальные изменения действия ГАМК до сих пор не наблюдались в нейронах, выращиваемых в культуральных условиях [9, 35], и поэтому было предположено, что они каким-то образом связаны с процессом родов, в частности с действием гормонов, выделяющихся во время родов.

701

Известно, что роды инициализируются массивным выбросом материнского окси-тоцина, который стимулирует сокращения матки [39]. В дополнение к той важной роли, которую окситоцин играет в процессе родов, он оказывает влияние на работу центральной нервной системы [2, 21, 22, 26, 38, 43, 44]. Поэтому было проверено, не связаны ли перинатальные изменения в действии ГАМК с эффектами окситоцина. Действительно, было обнаружено, что добавление экзогенного окситоцина полностью воспроизводит перинатальную потерю возбуждающего и деполяризующего действий ГАМК, а блокаторы рецепторов окситоцина полностью устраняют перинатальное переключение действия ГАМК как при аппликации на срезы головного мозга, так и в срезах, полученных из новорожденных крыс, матери которых получали пероральный бло-катор окситоциновых рецепторов в течение нескольких дней до родов. В соответствии с этими данными было также выявлено, что окситоцин эффективно снижает внутриклеточную концентрацию ионов хлора, измеренную при помощи хлор-чувствительного флюоресцентрового зонда MQAE [33]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что окситоцин необходим и достаточен для перинатального переключения действия ГАМК с возбуждающего на тормозящее в гиппокампе новорожденных крыс.

1.4. Источник окситоцина в мозге плода: фетальный или материнский?

Источником окситоцина в мозге плода может являться как сам плод, так и материнский окситоцин, проникающий через плаценту. Основным источником оксито-цина в мозге плода является, скорее всего, материнский окситоцин. Действительно, гипоталамо-гипофизарная система развивается у крыс в основном в постнатальном периоде [10, 30], но см. также следующие данные [40, 48]. В то время как прекурсоры окситоцина синтезируются уже в фетальном периоде, продукция полностью функционального амидированного окситоцина начинается только с момента рождения и стремительно возрастает во время постна-тального периода [1]. Таким образом, продукция фетального окситоцина вряд ли может объяснить перинатальные изменения действия ГАМК. Вместе с тем временной профиль концентрации материнского ок-ситоцина вполне соответствует перинаталь-

702

ным изменениям действия ГАМК у плода [39]. Хотя проницаемость плацентарного барьера для окситоцина еще обсуждается [6, 32], эффективность влияния этого гормона, назначаемого беременной крысе, на ГАМКергические ответы в мозге плода крыс указывает на то, что материнский ок-ситоцин может достигать нейронов плода пересекая как плацентарный, так и бало-развитый гематоэнцефалический барьеры [45]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что основным источником окситоцина в мозге крысят во время родов является материнский окситоцин. Кроме того, предложена альтернативная гипотеза, согласно которой во время родов происходит выделение фетального окситоцина под действием кортизола, который выделяется, в свою очередь, как следствие гипоксии во время родов [7]. Эта гипотеза была проверена в экспериментах на однодневных крысах и обнаружилось, что в срезах мозга крысят, которым назначался аналог кортизола метилпреднизолон, возбуждающее действие ГАМК не изменялось [46]. Метилпреднизо-лон также не оказывал никакого действия на деполяризующие ответы, опосредованные ГАМК рецепторами, при его аппликации непосредственно на срез мозга.

В отличие от крыс, вклад фетального ок-ситоцина во время родов у человека может быть более значительным. По сравнению с крысами, которые рождаются гораздо менее развитыми, мозг новорожденного, в том числе его гипоталамо-гипофизарная система, довольно развиты. Так, например, было обнаружено, что концентрация окситоцина в пуповинной артерии (15 — 40 pg/ml) новорожденных выше, чем в пуповинной вене (4 — 12 pg/ml) [8]. Более того, окситоцин не детектируется ни в артериях, ни в венах пуповины новорожденных ананцефалов. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что плод человека продуцирует окситоцин во время родов. Более того, предположено, что окси-тоцин плода человека активно участвует в родах. Каков пусковой механизм для освобождения фетального окситоцина во время родов — уменьшение его в плацентарном кровотоке во время сокращения матки, стресс, гипоксия, — пока неизвестно.

1.5. Окситоцин и N^0

Какие механизмы лежат в основе уменьшения концентрации СГ. в нейронах новорожденных крыс под действием оксито-

цина? Как обсуждалось выше, оно может быть связано с ослаблением активности NKCC1, «закачивающим» ионы хлора в незрелые нейроны. Этот механизм наиболее вероятен и с точки зрения экономии клеточной энергии. Хотя ККСС1 не использует напрямую энергетические клеточные метаболиты, этот транспортер применяет для своей работы электрохимический градиент натрия, который поддерживается работой Na,K-ATPase. Поэтому активация иных механизмов, например усиление механизмов выведения ионов хлора без подавления активности МКСС1, должно было бы приводить к увеличению энергостоимости уменьшения концентрации СГ. и чувствительности к метаболическому стрессу, что однако не происходит (см. ниже). Роль NKCC1 как посредника в действиях окси-тоцина на ГАМКергическую передачу подтверждается рядом экспериментальных данных. Например, действие окситоцина на ГАМКергические ответы полностью воспроизводится высокоселективным бло-катором NKCC1 буметонидом. Более того, в присутствии окситоцина буметанид не оказывает добавочного эффекта, что предполагает окклюзивные взаимодействия между буметанидом и окситоцином. Буметанид не влияет также на ГАМКергические ответы во время родов, однако реверсирует эффект антагониста окситоциновых рецепторов атозибана, что в совокупности свидетельствует о том, что активность ЫКСС1 подавляется эндогенным окситоцином. Каким образом окситоцин подавляет активность МКСС1, до конца не выяснено. Вряд ли это связано с подавлением синтеза белка, так как эффекты окситоцина на ГАМК ответы развиваются быстро, в течение минут. Кроме того, исследование уровня экспрессии мРНК различных белков, участвующих в регуляции внутриклеточного хлорного гомеостаза (ЖСС1, КСС1, КСС2, КСС3, КСС4, АЕ3, NDBCE, С1С-2^КК3), не выявило каких-либо изменений в гиппокампах крысят, у которых действие эндогенного окситоцина подавлялось селективным болкатором окситоциновых рецепторов. Поэтому наиболее вероятным механизмом регуляции активности NKCC1 окситоцином является либо транслокация транспортера из мембраны в цитоплазму, либо дефосфо-рилирование, и эти вопросы являются весьма перспективными для дальнейших исследований.

2. Окситоцин — нейропротектор во время перинатальной гипоксии

Как обсуждалось выше, роды являются довольно опасным событием для здоровья плода, и в особенности для его мозга. Травматическое повреждение, связанное с механическим сдавлением во время прохождения через родовой канал, а также гипоксия и ишемия головного мозга, связанные с отслойкой плаценты или обвитием-обструк-цией пуповины, являются основными причинами интранатальной смертности и неблагоприятных неврологических последствий [49]. Несмотря на клиническую значимость, патофизиология этих процессов остается недостаточно изученной. В свете нашей гипотезы о физиологической адаптации плода к процессу родов, возникает вопрос, какова физиологическая значимость эффектов окситоцина на мозг плода и их роль в родовой адаптации? Одной из первых была исследована роль окситоцина как потенциального нейропротектора в условиях гипоксии- ишемии.

Окисление глюкозы является основным источником энергии для мозга. Недостаточное снабжение мозга метаболитами во время гипоксии-ишемии приводит к прогрессивному снижению уровня внутриклеточных метаболитов и комплексным изменениям энергозависимых процессов [31]. Изменения активности мозга в ответ на депривацию метаболитов можно разделить на две фазы: адаптацию и аноксическую деполяризацию (АД). Во время фазы адаптации мозг переключается в «энергосберегающее» состояние, и эффекты гипоксии в этой фазе полностью обратимы. Для того чтобы сохранить энергию, нейрональная и синаптическая активности во время фазы адаптации быстро выключаются (что сопровождается при глобальной гипоксии потерей сознания), а запасы энергии используются исключительно для обеспечения жизненно необходимых фукнций поддержания ионного гомеостаза и мембранного потенциала. Среди механизмов, лежащих в основе подавления нейрональной активности, выделяют подавление выброса медиатора в глутаматергических синапсах, которое опосредовано аденозином [17 — 19, 23], а также нейрональную гиперполяризацию, вызванную активацией калиевой проводимости [20]. Эффекты аноксии во время фазы адаптации полностью обратимы, и реоксигенация в полной мере восстанав-

703

ливает функции мозга. Переход во вторую фазу АД происходит в момент истощения внутриклеточных запасов энергии, сопровождаемых падением концентрации АТФ и прекращением работы транспортеров, включая Na+, K+-ATPase. Это приводит к драматическим изменениям ионных градиентов, включая накопление внеклеточного калия (что запускает механизм положительной обратной связи и приводит к лавинообразной деполяризации), массивному входу ионов кальция внутрь клеток и активации внутриклеточных каскадов, приводящих к клеточной смерти [31]. В результате изменения ионных градиентов нейроны деполяризуются вплоть до практически полной потери мембранного потенциала. Заключительная быстрая фаза коллективной деполяризации детектируется в виде огромного по амплитуде отрицательного смещения внеклеточного потенциала (который, однако, значительно фильтруется и практически не виден при стандартной ЭЭГ регистрации выше 1 Гц) [42]. АД имеет много общего с феноменом распространяющейся депрессии [28]. Если реоксигенация производится с задержкой в несколько минут после возникновения АД, то повреждение становится необратимым и мозг умирает [16, 41]. Таким образом, АД может вполне использоваться в качестве маркера нейрональной смерти от гипоксии-ишемии. Важно то, что уровень потребления энергии во время фазы адаптации является критическим фактором, определяющим задержку возникновения АД и таким образом нейрональной смерти. Например, усиление нейрональной активности путем блокирования аденозиновых рецепторов либо эпилептогенных агентов приводит к значительному ускорению возникновения АД, в то время как подавление активности — к ее задержке [16]. Поскольку поддержание повышенного уровня хлора в незрелых нейронах требует значительного количества энергии, подавление «закачки» хлора внутрь клеток под действием окси-тоцина теоретически должно сохранять значительное количество энергетических метаболитов во время фазы адаптации к гипоксии и таким образом увеличивать сопротивляемость мозга к гипоксии.

Для проверки этой гипотезы были проведены исследования на препарате интактно-го гиппокампа новорожденных крыс [45]. Эпизоды аноксии-аглицемии вызывались заменой кислорода на азот и глюкозы на сахарозу в искуственной цереброспинальной

704

жидкости. Было обнаружено, что в гиппокампах крыс, рожденных путем кесарева сечения в возрасте Е21 (т.е. на пике действия эндогенного окситоцина), блокирование рецепторов окситоцина приводит к значительному ускорению возникновения АД (с 55 до 44 минут). Этот нейропротекторный эффект окситоцина был связан, скорее всего, с блокированием NKCC1, поскольку бу-метанид замедлял наступление АД на фоне блокаторов окситоциновых рецепторов до 52 минут. Эти данные свидетельствуют о том, что окситоцин оказывает нейропротек-торное действие на нейроны плода во время родов путем блокирования NKCC1, способствуя уменьшению потребления энергии во время фазы адаптации.

3. Обезболивающий эффект окситоцина во время родов

Во время родов головка плода сдавливается в родовом канале до 2 кг/см-2 в течение нескольких часов [15], что неизбежно сопровождается болезненными ощущениями для ребенка. В недавних исследованиях группы Лангеркранца было показано, что во время родов происходит активация физиологических механизмов адаптации, приводящих к натуральному обезболиванию плода. Сравнение болевых ответов у новорожденных, рожденных естественным путем и в результате запланированного кесарева сечения, показало, что первые обладают повышенным порогом к болевым стимулам, и эта естественная аналгезия длится в течение нескольких часов восле рождения. Было предположено, что механизмом подавления боли во время родов является стресс, который, как известно, приводит к значительному выбросу норадреналина и опиоидов и вызвает аналгезию [27]. Вместе с тем ок-ситоцин также оказывает аналгезирующее действие, как это было показано у взрослых животных [12, 50].

У взрослых животных аналгезирующее действие окситоцина опосредовано модуляцией ГАМКергического торможения болевых входов к нейронам задних рогов спинного мозга [11]. Известно, что болевая чувствительность регулируется также потенциалом реверсии ГАМКергических ответов, и сдвиг потенциала реверсии ГАМК ответов в положительную сторону (как результат увеличения внутриклеточной концентрации ионов хлора) сопровождается усилением болевой чувствительности [13,

37]. Более того, болевая чувствительность снижается при блокировании или генетическом устранении NKCC1, который, как и в коре головного мозга, является основным траспортером для «закачки» ионов хлора в поцицептивных нейронах [14, 36]. Поэтому естественно было бы предположить, что окситоцин, выделяемый во время родов в больших количествах, должен приводить к снижению боли у плода. Эта гипотеза была проверена на модели новорожденных крыс, и было показано, что блокирование рецепторов окситоцина значительно усиливает боль у новорожденных крыс. У 1-2-дневных крысят болевой порог был значительно ниже, чем у новорожденных, и назначение экзогенного окситоцина вызывала у новорожденных мощную аналгезию, сравнимую с естественной [34]. Интересно, что обезболивающие эффекты окситоцина воспроизводились путем инъекции блокатора NKCC1 буметанида. В этой же работе было показано, что обезболивающее действие ок-ситоцина связано, скорее всего, с уменьшением деполяризующего действия ГАМК на ноцицептивные нейроны, поскольку в присутствии окситоцина значительно уменьшалась способность ГАМК вызывать повышение уровня кальция в этих нейронах, а также сдвигался в отрицательную сторону потенциал реверсии ГАМКергических ответов, что отражает уменьшение внутриклеточного хлора.

4. Заключение

Таким образом, окситоцин в дополнение к своей хорошо известной роли в родах и лактации, а также ко множественным эффектам на нервную систему взрослых животных [2, 21, 22, 26, 38, 43, 44] оказывает сильное воздействие на нейроны плода, участвуя в адаптации его мозга к родам. Этот гормон переключает действие ГАМК с возбуждающего на тормозящее в результате снижения внутриклеточной концентрации ионов хлора. Наиболее вероятной причиной изменений является снижение активности хлорного транспортера NKCC1 посредством его дефосфорилирования или интернализации. Таким образом, раскрытие механизма трансдукции эффектов окситоцина представляет несомненный интерес для дальнейших исследований. Вследствие экономии энергетических метаболитов, необходимых для поддержания повышенной концентрации ионов хлора в незрелых ней© 45. «Казанский мед. ж.», № 5.

ронах и снижения сетевой активности, ок-ситоцин увеличивает резистентность нейронов плода к гипоксии-ишемии. Изменение действия ГАМК на ноцицептивные нейроны под действием окситоцина снижает болевую чувствительность плода во время родов. Существуют ли дополнительные функции у окситоцинергической системы, направленные на защиту плода во время родов, остается вопросом для дальнейших исследований. Очевидно, что окситоцин не является единственным фактором в физиологической адаптации мозга плода к процессу родов, и, скорее всего, окситоцинер-гические механизмы работают совместно с другими, не менее важными механизмами. Кроме того, в дальнейших исследованиях предстоит выяснить, каким образом данные эффекты окситоцина, полученные на модели новорожденных крыс и описанные в настоящем обзоре, проявляются в процессе рождения человека.

ЛИТЕРАТУРА

1. Alstein M, Whitnall M.H, House S., Key S. et al. An immunochemical analysis cf oxytocin and vasopressin prohormone processing in vivo // Peptides. — 1988. — Vol. 9. — P. 87 — 105.

2. Argiolas A., Gessa G.L. Central functions of oxytocin // Neurosci Biobehav Rev. — 1991. — Vol. 15. — P. 217 — 231.

3. Ben Ari Y, Gaiarsa J.L, Tyzio R, Khazipov R. GABA: A Pioneer Transmitter That Excites Immature Neurons and Generates Primitive Oscillations // Physiol Rev. — 2007. — Vol. 87. — P. 1215 — 1284.

4. Ben-Ari Y, Cherubini E, Corradetti R, Ganarsa J-L. Giant synaptic potentials in immature rat CA3 hippocampal neurones // J. Physiol (Lond ). — 1989. — Vol. 416. — I! 303 — 325.

5. Ben-Ari Y, Khazipov R, Leinekugel X, Caillard O. et al. GABAA, NMDA and AMPA receptors: a developmentally regulated ‘mfinage a trois’// Trends Neurosci. — 1997. — Vol. 20. — P. 523 — 529.

6. Brown C.H., Grattan D.R. Does maternal oxytocin protect the fetal brain?// Trends Endocrinol Metab. — 2007.

7. Carbillon L Comment on «Maternal oxytocin triggers a transient inhibitory switch in GABA signaling in the fetal brain during delivery»// Science. — 2007. — Vol. 317. — P. 197.

8. Chard T, Hudson C.N., Edwards C.R., Boyd N.R. Release of oxytocin and vasopressin by the human foetus during labour // Nature. — 1971. — Vol. 234. — P. 352 — 354.

9. Chen G, Trombley P.Q., van den Pol AN. Excitatory actions of GABA in developing rat hypothalamic neurones // J. Physiol. — 1996. — Vol. 494 ( Pt 2). — P. 451 — 464.

10. Choy V.J, Watkins W.B. Maturation of the hypothalamo-neurohypophysial system. I. Localization of neurophysin, oxytocin and vasopressin in the hypothalamus and neural lobe of the developing rat brain // Cell Tissue Res. — 1979. — Vol. 197. — P. 325 — 336.

11. Condes-Lara M, Rojas-Piloni G, Martinez-Lorenza-na G. et al. Hypothalamospinal oxytocinergic antinociception is mediated by GABAergic and opiate neurons that reduce A-delta and C fiber primary afferent excitation of spinal cord cells // Brain Res. — 2009. — Vol. 1247. — P. 38 — 49.

12. Condes-Lara M, Rojas-Piloni G, Martinez-Lorenzana G.

et al. Paraventricular hypothalamic influences on spinal nociceptive processing // Brain Research. — 2006. — Vol. 1081. — P. 126 — 137.

13. De Koninck Y. Altered chloride homeostasis in neurological disorders: a new target // Current Opinion in Pharmacology. — 2007. — Vol. 7. — P. 93 — 99.

14. Delpire E, Mount D.B. Human and murine phenotypes associated with defects in cation-chloride cotransport// Ann. Rev Physiol. — 2002. — Vol. 64:803 — 43. — P. 803 — 843.

15. Derek L.-J. Fundamentals of Obstretics and Gynaecology. Mosby: London, 1999. — Vol. 17.

16. Dzhala V, Ben-Ari Y, Khazipov R. Seizures accelerate anoxia-induced neuronal death in the neonatal rat hippocampus // Annals of Neurology. — 2000. — Vol. 48. — P. 632 — 640.

17. Dzhala V., Desfreres L, Melyan Z, Ben-Ari Y. et al. Epileptogenic action of caffeine during anoxia in the neonatal rat hippocampus // Ann. Neurol. — 1999. — Vol. 46. — P. 95 — 102.

18. Dzhala V, Khalilov I, Ben Ari Y, Khazipov R. Neuronal mechanisms of the anoxia-induced network oscillations in the rat hippocampus in vitro // J. Physiol. — 2001. — Vol. 536. — P. 521 — 531.

19. Fowler J.C. Adenosine antagonists delay hypoxia-induced depression of neuronal activity in hippocampal brain slice // Brain Res. — 1989. — Vol. 490. — P. 378 — 384.

20. Fujiwara N, Higashi H, Shimoji K, Yoshimura M. Effects of hypoxia on rat hippocampal neurones in vitro // J. Physiol (Lond). — 1987. — Vol. 384:131-51. — P. 131-151.

21. Gimpl G, Fahrenholz F. The Oxytocin Receptor System: Structure, function, and regulation // Physiol Rev. — 2001. — Vol. 81. — P. 629 — 683.

22. Huber D, Veinante P., Stoop R. Vasopressin and oxytocin excite distinct neuronal populations in the central amygdala // Science. — 2005. — Vol. 308. — P. 245 — 248.

23. Khazipov R., Congar P., Ben-Ari Y. Hippocampal CA1 lacunosum-moleculare interneurons: Comparison of effects of anoxia on excitatory and inhibitory postsynaptic currents // J. Neurophysiol. — 1995. — Vol. 74. — P. 2138 — 2149.

24. Khazipov R, Khalilov I, Tyzio R. et al. Developmental changes in GABAergic actions and seizure susceptibility in the rat hippocampus // European J. of Neuroscience. — 2004. — Vol. 19. — P. 590 — 600.

25. Khazipov R, Leinekugel X, Khalilov I, et al. Synchronization of GABAergic interneuronal network in CA3 subfield of neonatal rat hippocampal slices // J. Physiol (Lond). — 1997. — Vol. 498. — P. 763 — 772.

26. Kosfeld M, Heinrichs M, Zak P.J. et al. Oxytocin increases trust in humans // Nature. — 2005. — Vol. 435. — P. 673 — 676.

27. Lagercrantz H. Stress, arousal and gene activation at birth // News Physiol Sci. — 1996. — Vol. 11. — P. 214 — 218.

28. Leao A.A.P. Further observations on the spreading depression of activity in the cerebral cortex // J. Neurophysiol. — 1947. — Vol. 10. — P. 409 — 414.

29. Leinekugel X, Medina I., Khalilov I, Ben-Ari Y. et al. Ca2+ oscillations mediated by the synergistic excitatory actions of GABAA and NMDA receptors in the neonatal hippocampus // Neuron. — 1997. — Vol. 18. — P. 243 — 255.

30. LipariE.F., LipariD, Gerbino A et al. The hypothalamic magnocellular neurosecretory system in developing rats // Eur. J. Histochem. — 2001. — Vol. 45. — P. 163 — 168.

31. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons // Physiol Rev. — 1999. — Vol. 79. — P. 1431 — 1568.

32. Malek A., Blann E. and Mattison D.R. Human placental transport of oxytocin // J. Matern Fetal Med. — 1996. — Vol. 5. — P. 245 — 255.

33. Marandi N, Konnerth A. and Garaschuk O. Two-photon chloride imaging in neurons of brain slices// Pflugers Arch. — 2002. — Vol. 445. — P. 357 — 365.

34. Mazzuca M, Minlebaev M, Shakirzyanova A. et al. Newborn Analgesia Mediated by Oxytocin during Delivery // Front Cell Neurosci. — 2011. — Vol. 5. — P. 3.

35. Owens D.F, Boyce L.H., Davis M.B., Kriegstein A.R. Excitatory GABA responses in embryonic and neonatal cortical slices demonstrated by gramicidin perforated-patch recordings and calcium imaging // J. Neurosci. — 1996. — Vol. 16. — P. 6414 — 6423.

36. Pieraut S., Laurent-Matha V., Sar C. et al. NKCC1 phosphorylation stimulates neurite growth of injured adult sensory neurons// J. Neurosci. — 2007. — Vol. 27. — P. 6751 — 6759.

37. Price T.J., Cervero F, Gold M.S. et al. Chloride regulation in the pain pathway// Brain Res Rev. — 2008.

38. Raggenbass M. Vasopressin- and oxytocin-induced activity in the central nervous system: electrophysiological studies using in-vitro systems // Prog. Neurobiol. — 2001. — Vol. 64. — P. 307 — 326.

39. Russell JA Leng G. and Douglas A.J. The magnocellular oxytocin system, the fount of maternity: adaptations in pregnancy // Front Neuroendocrinol. — 2003. — Vol. 24. — P. 27 — 61.

40. Schriefer J.A., Lewis P.R. and Miller J.W. Role of fetal oxytocin in parturition in the rat// Biol. Reprod. — 1982. — Vol. 27. — P. 362 — 368.

41. Somjen G.G., Aitken P.G, Balestrino M. et al. Extracellular ions, hypoxic irreversible loss of function and delayed postischemic neuron degeneration studied in vitro.// Acta Physiol Scand Suppl. — 1989. — Vol. 582 (58). — P. 58.

42. Somjen G.G., Aitken P.G, Balestrino M. et al. Spreading depression-like depolarization and selective vulnerability of neurons. A brief review // Stroke. — 1990. — Vol. 21. — P. 111179 — III183.

43. Theodosis D.T, Koksma J.J., Trailin A. et al. Oxytocin and estrogen promote rapid formation of functional GABA synapses in the adult supraoptic nucleus // Mol. Cell Neurosci. — 2006 . — Vol. 31. — P. 785 — 794.

44. Tomizawa K., Iga N., Lu Y.F. et al. Oxytocin improves long-lasting spatial memory during motherhood through MAP kinase cascade // Nat Neurosci. — 2003. — Vol. 6. — P. 384 — 390.

45. Tyzio R., Cossart R., Khalilov I. et al. Maternal Oxytocin Triggers a Transient Inhibitory Switch in GABA Signaling in the Fetal Brain During Delivery// Science. — 2006. — Vol. 314. — P. 1788 — 1792.

46. Tyzio R., Cossart R., Khalilov I. et al. Response to comment on «Maternal oxytocin triggers a transient inhibitory switch in GABA signaling in the fetal brain during delivery»// Science. — 2007 . — Vol. 317. — P. 197.

47. Tyzio R., Represa A., Jorquera I. et al. The establishment of GABAergic and glutamatergic synapses on CA1 pyramidal neurons is sequential and correlates with the development of the apical dendrite // J. Neurosci. — 1999. — Vol. 19. — P. 10372 — 10382.

48. van der Sluis P.J, Boer G.J., Swaab D.F. Vasopressin and oxytocin in the developing rat brain as shown by isoelectric focusing of radioimmunoassayable peptides.// Brain Res. — 1986. — Vol. 391. — P. 85 — 90.

49. Volpe J.J. Hypoxic-ischemic encephalopathy. In: Neurology of the newborn.(4th Ed.) — Philadelphia: WB Saunders, 2000. — P. 159 — 280.

50. Yu S.Q., Lundeberg T. and Yu L.C. Involvement of oxytocin in spinal antinociception in rats with inflammation // Brain Research. — 2003. — Vol. 983. — P. 13 — 22.