ПРОИЗВОДНЫЕ 1-ТИО-D-ГЛЮЦИТОЛА
1-THIO-D-GLUCITOL DERIVATIVES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к производным 1-тио-D-глюцитола, которые ингибируют активность натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы (SGLT2), который связан с реабсорбцией глюкозы в почках.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Считается, что при хронической гипергликемии уменьшается секреция инсулина и, кроме того, снижается чувствительность к инсулину, что дополнительно вызывает повышение уровней глюкозы в крови и приводит к ухудшению состояния при диабете. Гипергликемия считается основным фактором риска при осложнениях диабета. Таким образом, считается, что поддержание нормальных уровней сахара в крови способствует улучшению чувствительности к инсулину и тормозит начало развития осложнений при диабете. До настоящего времени в терапии диабета используются бигуаниды, сульфонилмочевины, ингибиторы гликозидазы и агенты, улучшающие чувствительность к инсулину. Однако имеются сообщения о нежелательных реакциях или побочных эффектах, таких как молочный ацидоз, при использовании бигуанидов, гипогликемии при использовании сульфонилмочевин, а также диареи и серьезных нарушениях функции печени при использовании ингибиторов гликозидазы. Следовательно, ощущается острая необходимость в развитии лекарственных средств для лечения диабета, которые имели бы механизм действия, отличный от механизмов действия обычно используемых для этого лекарственных препаратов.
Было показано, что флорицин, который является производным глюкозы, выделенным из природных продуктов, ингибирует реабсорбцию избыточных уровней глюкозы в почках и инициирует экскрецию глюкозы, с проявлением антигипергликемического действия (непатентные документы 1 и 2). Далее, такая реабсорбция глюкозы приписывается натрий-зависимому ко-транспортеру глюкозы 2 (SGLT2), присутствующему на участке S1 проксимального почечного канальца (непатентный документ 3). Поскольку было показано, что введение флорицина, специфического ингибитора SGLT, крысам с диабетом усиливает выделение глюкозы с мочой и вызывает антигипергликемическое действие, SGLT2-специфические ингибиторы рассматриваются в качестве новых молекул-мишеней для терапевтического воздействия при диабетах.
На этом фоне исследовали целый ряд родственных флорицину соединений и были описаны O-арилглюкозиды (патентные документы 1-11). Однако при пероральном введении O-арилглюкозидов их гликозидная связь гидролизуется под действием β-гликозидазы, присутствующей в тонком кишечнике, а в неизмененном виде они отличаются низкой эффективностью абсорбции. Таким образом, их пролекарственные формы находятся сейчас в стадии изучения.
Было опубликовано сообщение о соединениях, которые представляют собой O-арилглюкозиды, превращенные в химически стабильные C-арилгликозиды (патентный документ 12). Имеются сообщения также и о соединениях, в которых сахарный остаток непосредственно связан с арилом или гетероарилом, как описано выше (патентные документы 13-15). Однако C-арилгликозиды, которые описаны в указанных документах (патентные документы 12-15), во многих случаях представляют собой аморфные вещества, и, таким образом, их фармацевтическое производство является проблематичным (патентный документ 12). По этой причине указанные соединения нуждаются в том, чтобы их подвергали кристаллизации с соответствующими аминокислотами, такими как фенилаланин и пролин (патент США US6774112). Соответственно, существует потребность в соединениях, которые отличаются исключительной кристалличностью, и очистка, хранение и фармацевтическое производство которых облегчено и которые легко включать в состав лекарственных препаратов.
Существуют сообщения о способах продуцирования производных арил-5-тио-β-D-глюкопиранозида (O-арил-5-тио-β-D-глюкозида) или гетероарил-5-тио-β-D-глюкопиранозида (O-гетероарил-5-тио-β-D-глюкозида), в которых 5-тиоглюкоза и арил или гетероарил связаны через β-глюкозид (патентные документы 16-17). Имеются сообщения также и о SGLT-ингибирующем действии этих соединений (патентные документы 18-19). Однако согласно публикации (патентный документ 16) характер реакции гликозилирования очень сильно зависит от типа сахара, и условия реакции, способствующие гликозилированию из глюкозы, сильно отличаются и не могут быть использованы в отношении тиоглюкозы.
Таким образом, отсутствуют способы продуцирования производных 1-тио-D-глюцитола, в которых 5-тиоглюкоза и арил или гетероцикл непосредственно связаны друг с другом, и отсутствуют публикации о производных 1-тио-D-глюцитола. Некоторые из соединений, приведенных в патентных документах 1-15, уже были подвергнуты клиническим испытаниям и есть определенная вероятность, что в будущем появятся новые лекарственные средства для лечения диабета, которые будут коммерчески доступны. Однако в процессе клинических испытаний на человеке разработка таких средств по нескольким причинам может оказаться затруднительной, и в этой связи остается потребность в целой группе соединений, имеющих одинаковый механизм действия, но при этом имеющих новую, ранее неизвестную, структуру остова.
Непатентный документ 1: Rossettl, L., et al. J. Clin. Invest., Vol. 80, 1037, 1987
Непатентный документ 2: Rossetti, L., et al. J. Clin. Invest., Vol. 79, 1510, 1987
Непатентный документ 3: Kanai, Y., et al. J. Clin. Invest., Vol. 93, 397, 1994
Патентный документ 1: Публикация Европейской патентной заявки No. 0850948
Патентный документ 2: Публикация Европейской патентной заявки No. 0598359
Патентный документ 3: Международная публикация No. WO 01/068660
Патентный документ 4: Международная публикация No. WO 01/016147
Патентный документ 5: Международная публикация No. WO 01/074834
Патентный документ 6: Международная публикация No. WO 01/074835
Патентный документ 7: Международная публикация No. WO 02/053573
Патентный документ 8: Международная публикация No. WO 2/068439
Патентный документ 9: Международная публикация No. WO 02/068440
Патентный документ 10: Международная публикация No. WO 02/036602
Патентный документ 11: Международная публикация No. WO 02/088157
Патентный документ 12: Международная публикация No. WO 01/027128
Патентный документ 13: Публикация патентной заявки США No. US2001/0041674
Патентный документ 14: Международная публикация No. WO 04/013118
Патентный документ 15: Международная публикация No. WO 04/080990
Патентный документ 16: Международная публикация No. WO 04/014930
Патентный документ 17: Международная публикация No. WO 04/089966
Патентный документ 18: Международная публикация No. WO 04/014931
Патентный документ 19: Международная публикация No. WO 04/089967
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМЫ, КОТОРЫЕ ПОДЛЕЖАТ РАЗРЕШЕНИЮ С ПОМОЩЬЮ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один из объектов настоящего изобретения связан с обеспечением новых, не известных ранее соединений 1-тио-D-глюцитола, которые ингибируют активность натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы 2 (SGLT2), связанную с реабсорбцией глюкозы в почках, стимулируют выделение сахара с мочой и обладают антигипергликемическим действием. Другой объект настоящего изобретения связан с обеспечением исключительно селективного ингибитора активности SGLT2. Еще одним объектом настоящего изобретения является обеспечение соединения, которое обладает исключительной кристалличностью и очистка, хранение и фармацевтическое производство которого облегчены и которое легко подвергается включению в состав лекарственных препаратов. Еще один объект настоящего изобретения связан с обеспечением способа получения соединения 1-тио-D-глюцитола и получения его производных.
ПОДХОДЫ К РЕШЕНИЮ ПРОБЛЕМ
Авторы настоящего изобретения провели тщательный поиск и исследования в попытке найти решение указанных выше проблем. В результате они изобрели способ получения прямого связывания арила или гетероцикла с 5-тио-глюкозой и обнаружили, что производное 1-тио-D-глюцитола, полученное этим способом, обладает исключительным ингибирующим действием в отношении SGLT2. Это открытие позволило завершить настоящее изобретение. Было обнаружено также, что производное 1-тио-D-глюцитола согласно изобретению обладает удовлетворительной кристалличностью. Таким образом, это производное не требует совместной кристаллизации с аминокислотой или пр., не требует очистки, хранения, и фармацевтическое производство этого производного является легким, а кроме того, оно является подходящим для использования в качестве лекарственного средства.
Воплощения производного 1-тио-D-глюцитола согласно изобретению (именуемого в дальнейшем "соединение согласно настоящему изобретению") будут описаны ниже.
Одно из воплощений настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола нижеследующей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения, или гидрату соли:
1
2
3
4
a2
b1
a2
b1
1-6
2
7-12
2
1-6
1-6
7-10
[где R, R, R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, C-алкильную группу, -CОR, -COR или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -NO и -OMe (где R представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу или фенильную группу),
2
2
2
2
A представляет собой -(CH)n-, -CОNH(CH)n-, -HCO(CH)n-, -О-, -S-, -NH- или -(CH)nCH=CH- (где n означает целое число от 0 до 3),
1
Ar представляет собой ариленовую группу, гетероариленовую группу или гетероциклоалкиленовую группу,
2
Ar представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или гетероциклоалкильную группу, и
5
6
7
8
9
10
R, R, R, R, R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой:
(i) атом водорода,
(ii) атом галогена,
(iii) гидроксильную группу,
1-8
(iv) C-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
1-6
c1
a3
а4
a5
a5
d1
d2
e1
e2
е3
d3
d4
е4
a6
a7
a7
a3
a4
a5
a6
a7
c1
d1
d2
d3
d4
e1
e2
e3
e4
(v) -(CH)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -CHO, -NH, -NO, -CN, -COH, -SOH, -ОR, -CОR, -CONH, -CОNHR, -CONRR, -CОR, -ОCОR, -SR, -SOR, -SOR, -NHC(=О)H, -NHCОR, -NHCОR, -NHCONH, -NHSOR, -NHR или -NRR (где R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу, и R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу)},
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
c2
a8
а9
a10
a10
a11
a12
a12
d5
a8
a9
a10
a11
a12
c2
d5
(vi) -О-(CH)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -COH, -ОR, -CОR, -CONH, -CONHR, -CОNRR, -NH, -NHR, -NRR или -NHCOR (где R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R представляет собой C-алкильную группу, С-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу)},
f
f
a13
a13
a14
a14
a15
a15
a16
a16
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
7-10
1-6
1-6
1-6
1-6
(vii) -OR {где R представляет собой C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); или гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)},
g
g
a17
a17
7-10
1-6
1-6
(viii) -NHR {где R представляет собой C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)},
3-7
1-6
1-6
a18
a18
(ix) C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
1-6
1-6
a19
a19
(x) арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
7-10
1-6
1-6
a20
a20
(xi) C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
1-6
1-6
a21
a21
(xii) гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
1-6
1-6
a22
a22
(xiii) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
2-6
(xiv) C-алкенильную группу или
2-6
(xv) C-алкинильную группу].
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола нижеследующей формулы IА или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения или гидрату соли:
1
2
3
4
a2
b1
a2
b1
1-6
2
7-12
2
1-6
1-6
7-10
[где R, R, R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, C-алкильную группу, -CОR, -COR или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -NO и -OMe (где R представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу или фенильную группу),
2
2
2
2
A представляет собой -(CH)n-, -CОNH(CH)n-, -HCO(CH)n-, -О-, -S-, -NH- или -(CH)nCH=CH- (где n означает целое число от 0 до 3),
1
Ar представляет собой ариленовую группу, гетероариленовую группу или гетероциклоалкиленовую группу,
2
Ar представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или гетероциклоалкильную группу, и
5'
6'
7'
8'
9'
10'
R, R, R, R, R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой:
(i) атом водорода,
(ii) атом галогена,
(iii) гидроксильную группу,
1-8
(iv) C-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
1-6
c1
a3
а4
a5
a5
d1
d2
e1
e2
е3
d3
d4
е4
a6
a7
a7
a3
a4
a5
a6
a7
c1
d1
d2
d3
d4
e1
e2
e3
e4
(v) -(CH)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -CHO, -NH, -NO, -CN, -COH, -SOH, -ОR, -CОR, -CONH, -CОNHR, -CONRR, -CОR, -ОCОR, -SR, -SOR, -SOR, -NHC(=О)H, -NHCОR, -NHCОR, -NHCONH, -NHSOR, -NHR или -NRR (где каждый R, R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу, и каждый R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу)},
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
c2
a8
а9
a10
a10
a11
a12
a12
d5
a8
a9
a10
a11
a12
c2
d5
(vi) -О-(CH)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -COH, -ОR, -CОR, -CONH, -CONHR, -CОNRR, -NH, -NHR, -NRR или -NHCOR (где R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R представляет собой C-алкильную группу, С-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу)},
f
f
a13
a13
a14
a14
a15
a15
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
7-10
1-6
1-6
(vii) -OR {где R представляет собой C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу);
g
g
a17
a17
7-10
1-6
1-6
(viii) -NHR {где R представляет собой C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)},
3-7
1-6
1-6
a18
a18
(ix) C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
1-6
1-6
a19
a19
(x) арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
7-10
1-6
1-6
a20
a20
(xi) C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
1-6
1-6
a21
a21
(xii) гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу), или
1-6
1-6
a22
a22
(xiii) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)].
1
Первые конкретные воплощения настоящего изобретения относятся к соединениям 1-тио-D-глюцитола формул I или IA, где Ar представляет собой ариленовую группу, или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам солей.
1
Одно из вышеуказанных воплощений настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола формул I или IA, где Ar представляет собой фениленовую группу или нафтиленовую группу, или к его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения или гидрату солей.
2
2
2
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения, или гидрату соли, где A представляет собой -(CH)n-, -CONH(CH)n-, -O- или -(CH)nCH=CH- (где n означает целое число от 0 до 3).
2
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения, или гидрату соли, где A представляет собой -CH-.
2
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения, или гидрату соли, где Ar представляет собой фенильную группу, тиенильную группу, бензо[b]тиофенильную группу, тиено[2,3-b]тиофенильную группу, бензофуранильную группу, бензотиазолильную группу, индолильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу или изоксазолильную группу.
Первое конкретное воплощение настоящего изобретения относится, в частности, к соединению 1-тио-D-глюцитола нижеследующей формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения, или гидрату соли (именуемое в дальнейшем как "первое конкретное воплощение (1)"):
1
2
3
4
a2
b1
a2
b1
1-6
2
7-12
2
1-6
1-6
7-10
[где R, R, R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, C-алкильную группу, -CОR, -COR или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -NO и -OMe (где R представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу или фенильную группу),
A
B
c
D
по меньшей мере один из R, R, R и R представляет собой атом водорода, и остальные из них одинаковы или различны, и каждый представляет собой:
(i) атом водорода,
(ii) атом галогена,
(iii) гидроксильную группу,
1-8
(iv) C-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
1-6
А
A
c1
a3
a4
a5
a5
d1
d2
e1
e2
e3
d3
d4
e4
a6
a7
a7
a2
a3
a4
a5
a6
a7
c1
d1
d2
d3
d4
e1
e2
e3
e4
(v) -(CH)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -NH, -COH, -OR, -COR, -CONH, -CONHR, -CONRR, -COR, -OCOR, -SR, -SOR, -SOR, -NHC(=O)H, -NHCOR, -NHCOR, -NHCONH, -NHSOR, -NHR или -NRR (где R, R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу, и каждый R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу)},
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
c2
a8
а9
a10
a10
a11
a12
a12
d5
a8
a9
a10
a11
a12
c2
d5
(vi) -О-(CH)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -COH, -ОR, -CОR, -CONH, -CONHR, -CОNRR, -NH, -NHR, -NRR или -NHCOR (где R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R представляет собой C-алкильную группу, С-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу)},
f
f
a13
a13
a14
a14
a15
a15
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
7-10
1-6
1-6
(vii) -OR {где R представляет собой C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)};
g
g
a17
a17
7-10
1-6
1-6
(viii) -NHR {где R представляет собой C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)},
1-6
1-6
a19
а19
(ix) арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу), или
1-6
1-6
a22
а22
(x) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу), и
E
F
G
R, R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой:
(i) атом водорода,
(ii) атом галогена,
(iii) гидроксильную группу,
1-8
(iv) C-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
1-6
c1
a3
а4
a5
a5
d1
d2
e1
e2
е3
d3
d4
е4
a6
a7
a7
a3
a4
a5
a6
a7
c1
d1
d2
d3
d4
e1
e2
e3
e4
(v) -(CH)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -CHO, -NH, -NO, -CN, -COH, -SOH, -ОR, -CОR, -CONH, -CОNHR, -CONRR, -CОR, -ОCОR, -SR, -SOR, -SOR, -NHC(=О)H, -NHCОR, -NHCОR, -NHCONH, -NHSOR, -NHR или -NRR (где R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу, и каждый R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу)},
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
c2
a8
а9
a10
a10
a11
a12
a12
d5
a8
a9
a10
a11
a12
c2
d5
(vi) -О-(CH)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -COH, -ОR, -CОR, -CONH, -CONHR, -CОNRR, -NH, -NHR, -NRR или -NHCOR (где R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R представляет собой C-алкильную группу, С-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу)},
f
f
a13
a13
a14
a14
a15
a15
a16
a16
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
7-10
1-6
1-6
1-6
1-6
(vii) -OR {где R представляет собой C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); или гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)},
g
g
a17
a17
7-10
1-6
1-6
(viii) -NHR {где R представляет собой C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)},
3-7
1-6
1-6
a18
a18
(ix) C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
1-6
1-6
a19
a19
(x) арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
7-10
1-6
1-6
a20
a20
(xi) C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
1-6
1-6
a21
a21
(xii) гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
1-6
1-6
a22
a22
(xiii) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
2-6
(xiv) C-алкенильную группу или
2-6
(xv) C-алкинильную группу].
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения или гидрату соли (именуемое в дальнейшем как "первое конкретное воплощение (1)-1"), в котором
A
c
R и R каждый представляет собой атом водорода,
B
c2
а8
а9
а10
а10
а11
а12
а12
d5
а8
а9
а10
а11
а12
c2
d5
f1
f1
a15
а15
1-8
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
1-6
7-10
1-6
1-6
R представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C-алкильную группу, -O-(CH)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -COH, -OR, -COR, -CONH, -CONHR, -CONRR, -NH, -NHR, -NRR или -NHCOR (где каждый R, R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу)}, или -OR {где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
D
f2
f2
a15
а15
1-8
1-6
7-10
1-6
1-6
R представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C-алкильную группу или -OR {где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
E
F
c3
c3
1-8
1-6
R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C-алкильную группу или -OR (где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена), и
G
R представляет собой:
(i) атом водорода,
(ii) атом галогена,
(iii) гидроксильную группу,
1-8
(iv) C-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
1-6
c1
a3
а4
a5
a5
d1
d2
e1
e2
е3
d3
d4
е4
a6
a7
a7
a3
a4
a5
a6
a7
c1
d1
d2
d3
d4
e1
e2
e3
e4
(v) -(CH)m-Q {где m означает целое число от 0 до 4, и Q представляет собой -CHO, -NH, -NO, -CN, -COH, -SOH, -ОR, -CОR, -CONH, -CОNHR, -CONRR, -CОR, -ОCОR, -SR, -SOR, -SOR, -NHC(=О)H, -NHCОR, -NHCОR, -NHCONH, -NHSOR, -NHR или -NRR (где R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу, и каждый R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу)},
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
c2
a8
а9
a10
a10
a11
a12
a12
d5
a8
a9
a10
a11
a12
c2
d5
(vi) -О-(CH)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -COH, -ОR, -CОR, -CONH, -CONHR, -CОNRR, -NH, -NHR, -NRR или -NHCOR (где R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, и R представляет собой C-алкильную группу, С-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу)},
f
f
a13
a13
a14
a14
a15
a15
a16
a16
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
7-10
1-6
1-6
1-6
1-6
(vii) -OR {где R представляет собой C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); или гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)},
g
g
a17
a17
7-10
1-6
1-6
(viii) -NHR {где R представляет собой C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)},
3-7
1-6
1-6
a18
a18
(ix) C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
1-6
1-6
a19
a19
(x) арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
7-10
1-6
1-6
a20
a20
(xi) C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
1-6
1-6
a21
a21
(xii) гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу), или
1-6
1-6
a22
a22
(xiii) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу).
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения или гидрату соли (именуемое в дальнейшем как "первое конкретное воплощение (1)-2"), в котором
B
f1
f1
1-6
1-6
R представляет собой атом водорода, C-алкильную группу, -OR (где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена), или атом галогена и
D
f1
f1
a15
а15
1-6
7-10
1-6
1-6
R представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или -OR {где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)}.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединени, или гидрату соли согласно первому конкретному воплощению (1)-1 или первому конкретному воплощению (1)-2, в котором
G
R представляет собой
(i) атом водорода,
(ii) атом галогена,
(iii) гидроксильную группу,
1-8
(iv) C-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,
2
(v) -COH,
c1
(vi) -OR,
2
a3
(vii) -COR,
2
(viii) -CONH,
a4
(ix) -CONHR,
a5
a5
(x) -CONRR,
d1
(xi) -COR,
d2
(xii) -OCOR,
e1
(xiii) -SR,
e2
(xiv) -SOR,
2
e3
(xv) -SOR,
a6
(xvi) -NHR,
a7
a7
a3
а4
a5
a6
а7
c1
d1
d2
e1
e2
e3
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
1-6
(xvii) -NRR (где каждый R, R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу, и R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу),
2
2
2
2
2
1-6
1-6
c2
а8
а9
а10
а10
а11
а12
а12
а8
a9
а10
a11
а12
c2
(xviii) -O-(CH)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -COH, -OR, -COR, -CONH, -CONHR, -CONRR, -NH, -NHR или -NRR (где R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена)},
f
f
а13
а13
а14
а14
а15
a15
а16
а16
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
7-10
1-6
1-6
1-6
1-6
(xix) -OR {где R представляет собой C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); или гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)},
1-6
1-6
а19
а19
(xx) арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
7-10
1-6
1-6
а20
a20
(xxi) C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу),
1-6
1-6
a21
a21
(xxii) гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу), или
1-6
1-6
а22
а22
(xxiii) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу).
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитол или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения или гидрату соли согласно первому конкретному воплощению (1)-1 или первому конкретному воплощению (1)-2, в котором
G
R представляет собой
(i) атом водорода,
(ii) атом галогена,
(iii) гидроксильную группу,
1-8
(iv) C-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,
2
(v) -COH,
c1
(vi) -OR,
2
a3
(vii) -COR,
2
(viii) -CONH,
a4
(ix) -CONHR,
a5
a5
(x) -CONRR,
d1
(xi) -COR,
d2
(xii) -OCOR,
e1
(xiii) -SR,
e2
(xiv) -SOR,
2
e3
(xv) -SOR,
a6
(xvi) -NHR,
a7
a7
a3
а4
a5
a6
а7
c1
d1
d2
e1
e2
e3
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
1-6
(xvii) -NRR (где каждый R, R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу, и R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу),
2
2
2
2
2
1-6
1-6
c2
а8
а9
а10
а10
а11
а12
а12
а8
a9
а10
a11
а12
c2
(xviii) -O-(CH)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -COH, -OR, -COR, -CONH, -CONHR, -CONRR, -NH, -NHR или -NRR (где R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена)},
f2
f2
а13
а13
а16
а16
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
(xix) -OR {где R представляет собой C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); или гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)}, или
1-6
1-6
а22
а22
(xx) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой , C-алкильную группу).
Первое конкретное воплощение настоящего изобретения также относится, в частности, к соединению 1-тио-D-глюцитола нижеследующей формулы III или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения, или гидрату соли (именуемое в дальнейшем как "первое конкретное воплощение (2)"):
1
2
3
4
a2
b1
a2
b1
1-6
2
7-12
2
1-6
1-6
7-10
[где R, R, R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, C-алкильную группу, -CОR, -COR или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -NO и -OMe (где R представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу или фенильную группу),
H
I
f1
f1
а15
а15
1-8
1-6
7-10
1-6
1-6
R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C-алкильную группу или -OR {где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)},
3
Ar представляет собой тиенильную группу, бензо[b]тиофенильную группу, тиено[2,3-b]тиофенильную группу, бензофуранильную группу, бензотиазолильную группу, индолильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу или изоксазолильную группу,
8а
9а
c3
c3
1-8
1-6
R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C-алкильную группу или -OR (где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена), и
10a
a19
а19
а21
а21
1-6
1-6
1-6
1-6
R представляет собой атом водородa или арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу) или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)].
1
Второе конкретное воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола формул I или IA, в которых Ar представляет собой гетероариленовую группу, или к его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения или гидрату соли.
2
Второе конкретное воплощение настоящего изобретения, кроме того, относится к соединению 1-тио-D-глюцитола или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения, или гидрату соли, где A представляет собой -(CH)n- (где n означает целое число от 0 до 3).
Второе конкретное воплощение настоящего изобретения относится, в частности, к соединению 1-тио-D-глюцитола нижеследующей формулы IV или его фармацевтически приемлемой соли или гидрату соединения или гидрату соли:
1
2
3
4
а2
b1
a2
b1
1-6
2
7-12
2
1-6
1-6
7-10
[где R, R, R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, C-алкильную группу, -COR, -COR или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -NOи -OMe (где R представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу или фенильную группу),
4
Ar представляет собой тиениленовую группу, бензо[b]тиофениленовую группу или пиридиленовую группу,
20a
21a
c3
c3
1-8
1-6
R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C-алкильную группу или -OR (где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена), и
J
K
c3
c3
1-8
1-6
R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, C-алкильную группу или -OR (где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена), и
L
R представляет собой
(i) атом водорода,
(ii) атом галогена,
(iii) гидроксильную группу,
1-8
(iv) C-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы,
2
(v) -COH,
c1
(vi) -OR,
2
a3
(vii) -COR,
2
(viii) -CONH,
a4
(ix) -CONHR,
a5
a5
(x) -CONRR,
d1
(xi) -COR,
d2
(xii) -OCOR,
e1
(xiii) -SR,
e2
(xiv) -SOR,
2
e3
(xv) -SOR,
a6
(xvi) -NHR,
a7
a7
a3
а4
a5
a6
а7
c1
d1
d2
e1
е2
e3
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
1-6
(xvii) -NRR (где каждый R, R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу, и R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу),
2
2
2
2
2
1-6
1-6
c2
а8
а9
а10
а10
а11
а12
а12
а8
a9
а10
a11
а12
c2
(xviii) -O-(CH)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -COH, -OR, -COR, -CONH, -CONHR, -CONRR, -NH, -NHR или -NRR (где R, R, R, R и R каждый представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена)},
f2
f2
а13
а13
а16
а16
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
(xix) -OR {где R представляет собой C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); или гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)}, или
1-6
1-6
а22
а22
(xx) гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и OR (где R представляет собой C-алкильную группу].
L
c3
c3
1-8
1-6
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению 1-тио-D-глюцитола нижеследующей формулы IV или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрату соединения, или гидрату соли, в которых R представляет собой атом водорода, атом галогена, C-алкильную группу или -OR (где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена).
Следующие воплощения фармацевтических средств включают в себя соединение согласно настоящему изобретению:
Одно из воплощений настоящего изобретения включает в себя любое из соединений 1-тио-D-глюцитола, их фармацевтически приемлемые соли или гидраты соединений или гидраты солей, описанные выше.
Другое воплощение настоящего изобретения связано с ингибитором активности натрий-зависимого ко-транспортера-2 глюкозы, ингибитором, содержащим соединение 1-тио-D-глюцитола, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат соединения или гидрат соли.
Другим воплощением настоящего изобретения является ингибитор, содержащий любое из описанных выше соединений 1-тио-D-глюцитола, их фармацевтически приемлемых солей или гидратов соединений или гидратов солей и используемый в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения диабета, связанного с заболеванием диабетом или осложнением, вызванным диабетом.
Другое воплощение настоящего изобретения связано с фармацевтическим препаратом, содержащим любое из описанных выше соединений 1-тио-D-глюцитола, их фармацевтически приемлемых солей или их гидратов в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из повышающих чувствительность к инсулину агентов, которые выбраны из группы, состоящей из PPAR-γ агонистов, PPAR-α/γ агонистов, PPAR-δ агонистов и PPAR-α/γ/δ агонистов; ингибиторов гликозидазы; бигуанидов; веществ, ускоряющих секрецию инсулина; препаратов инсулина; и ингибиторов дипептидилпептидазы IV.
Другое воплощение настоящего изобретения связано с фармацевтическим препаратом, содержащим любое из описанных выше соединений 1-тио-D-глюцитола, их фармацевтически приемлемых солей или их гидратов в сочетании по меньшей мере с одним из фармацевтических средств, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов гидроксиметилглутарил-CoA-редуктазы, фибратных соединений, ингибиторов синтазы сквалена, ингибиторов ацил-CoA:холестеринацилтрансферазы, усилителей рецепторов липопротеинов низкой плотности, ингибиторов микросомного белка-переносчика триглицеридов и аноректиков.
Следующие воплощения являются модификациями способа получения соединения согласно изобретению.
Одно из воплощений настоящего изобретения относится к способу получения соединения 1-тио-D-глюцитола нижеследующей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата соединения, или гидрата соли:
включающему в себя следующие стадии: добавление тиолактона нижеследующей формулы VIII к более чем одному эквиваленту реактива Гриньяра нижеследующей формулы IX, с получением соединения V, восстановления соединения V и, если необходимо, то снятия защиты с полученного в результате соединения, в соответствии со следующей схемой:
11
12
13
14
a1
а1
1
2
5
6
7
8
9
10
1-6
3
2
2
7-12
2
1-6
[где R, R, R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой C-алкильную группу, -SiR , -CHCH=CHили C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -NO и OMe (где R представляет собой C-алкильную группу), X представляет собой атом галогена, и Ar, Ar, R, R, R, R, R и R представляют собой значения, которые определены в формуле I.
30
30
1-8
3-7
Другое воплощение настоящего изобретения связано с подобным описанному выше способом, в котором до стадии добавления реактива Гриньяра формулы IX к тиолактону формулы VIII для получения соединения V, добавляли около от 0,8 до 1,2 эквивалентов RMgX (R представляет собой C-алкильную группу или C-циклоалкильную группу, и X представляет собой атом галогена) к тиолактону формулы VIII.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к способу получения соединения 1-тио-D-глюцитола нижеследующей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или гидрата соединения или соли:
где указанный способ включает в себя стадию (1) добавления к соединению формулы X реагента формулы XI для получения соединения XII, и стадию (2) дополнительного восстановления соединения XII, если Y является гидроксильной группой, для получения β-стереоселективного соединения, в котором Y представляет собой водород, и стадию снятия зашиты с соединения, полученного на стадиях (1) или (2), если необходимо, согласно следующей схеме:
где Y представляет собой атом водорода или гидроксильную группу (при условии, что если Y представляет собой атом водорода, то 1-положение имеет S-конфигурацию),
11
12
13
14
a1
а1
2
8
9
10
A
B
c
D
1-6
3
2
2
7-12
2
1-6
R, R, R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой C-алкильную группу, -SiR , -CHCH=CHили C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -NO и OMe (где R представляет собой C-алкильную группу), Ar, R, R и R имеют те же значения, что и в формуле I, и R, R, R и R имеют те же значения, что и в формуле II,
2
2
Aa представляет собой -CH(W)(CH)n'-, -CONH(CH)n- или -CH=CH- (где W представляет собой атом водорода или гидроксильную группу, n означает целое число от 0 до 3, и n' означает целое число от 0 до 2),
2
2
Ea представляет собой -CHO, -COH или -CHX, и
2
2
2
3
2
2
2
4
1-6
+
-
а23
a23
Da представляет собой -(CH)n'Li, -(CH)n'MgX, -CHPPh X, -CHPO(OR), -(CH)nNH или -SnBu (где X представляет собой атом галогена, R представляет собой C-алкильную группу, n означает целое число от 0 до 3, и n' означает целое число от 0 до 2),
2
2
2
3
2
2
+
-
а23
при условии, что если Ea представляет собой -CHO, то соединение X, в котором Da представляет собой -(CH)n'Li, -(CH)n'MgX, -CHPPh X или -CHPO(OR), взаимодействует с реагентом XI, для получения соединения XII, в котором Aa представляет собой -CH(W)(CH)n'- или -CH=CH-,
2
2
2
2
если Ea представляет собой -COH, то соединение X конденсировано с реагентом XI, в котором Da представляет собой -(CH)nNH, для получения соединения XII, в котором Aa представляет собой -CONH(CH)n-, или
2
4
2
если Ea представляет собой -CHX, то соединение X конденсировано с реагентом XI, в котором Da представляет собой -SnBu, для получения соединения XII, в котором Aa представляет собой -CH.
Следующие воплощения представляют собой промежуточные соединения, полученные в процессе получения соединения согласно настоящему изобретению.
Воплощение настоящего изобретения относится к соединению нижеследующей формулы XIII или его соли, или гидрату соединения или гидрату соли:
[где Y представляет собой атом водорода или гидроксильную группу (при условии, что если Y представляет собой атом водорода, то положение 1 имеет S-конфигурацию) и
21
22
23
24
a1
а2
b1
a1
а2
b1
21
22
23
24
21
24
a1
1-6
3
2
2
2
7-12
2
1-6
1-6
7-10
3
2
2
R, R, R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой C-алкильную группу, -SiR , -CHCH=CH-COR, -COR или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, -NOи -OMe (где каждый из R и R представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу или фенильную группу), при условии, что если Y представляет собой атом водорода, то R, R, R и R не являются одновременно атомом водорода; и другие обозначения такие же, как в вышеуказанной формуле I]. Соединение формулы XIII, где Y представлет собой атом водорода, и R - R являются заместителями, отличными от -SiR  или -CHCH=CH, частично совпадает с вышеуказанным соединением настоящего изобретения. Потому что предшествующее соединение функционирует не только как промежуточное соединение, но также и как конечный продукт, который является активным соединением или его лекарственной формой.
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению нижеследующей формулы XIV или его соли или гидрату соединения или гидрату соли:
[где Y представляет собой атом водорода или гидроксильную группу (при условии, что если Y представляет собой атом водорода, то положение 1 имеет S-конфигурацию), и
2
2
1-6
2
а24
а24
а
а
E представляет собой -CHO, -COH, -COR (где R представляет собой C-алкильную группу), -CHM (где M представляет собой гидроксильную группу или атом галогена), 1,3-диоксолан-2-ильную группу или 1,3-диоксан-2-ильную группу,
21
22
23
24
R, R, R и R имеют те же значения, что и в формуле XIII, и
A
B
c
D
R, R, R и R имеют те же значени, что и в формуле II].
Другое воплощение настоящего изобретения относится к соединению нижеследующей формулы XV или его соли или гидрату соединения или гидрату соли:
5
[где Ar представляет собой тиенильную группу, бензо[b]тиофенильную группу, бензофуранильную группу, бензотиазолильную группу, пиридильную группу или фенильную группу,
1
G представляет собой атом галогена
2
2'
2
G представляет собой атом галогена или гидроксильную группу, и G представляет собой атом галогена или вместе с G образует оксогруппу,
3а
a25
a25
a25
h1
a25
h1
a19
a19
a21
a21
1-8
2
1-6
1-6
7-10
1-6
1-6
1-6
1-6
G представляет собой атом водорода; атом галогена; гидроксильную группу; C-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; -SR; -SОR; -SOR; -OR (где R представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу или C-аралкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена); арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -ОR (где R представляет собой C-алкильную группу); или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -ОR (где R представляет собой C-алкильную группу),
3b
3c
c3
c3
1-8
1-6
G и G одинаковы или различны, и каждый представляет собой представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C-алкильную группу или -OR (где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена),
4
1-6
G представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомами галогена или атомом галогена, и
h2
1-6
7-10
R представляет собой C-алкильную группу или C-аралкильную группу, в которой каждый из заместителей необязательно замещен атомом(ами) галогена.
ВОПЛОЩЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее следует более подробное описание настоящего изобретения, однако примеры, которые приведены в целях иллюстрации изобретения, не ограничивают объема изобретения.
Определения терминов, используемых в изобретении, и примеры для пояснения этих терминов предназначены, но без ограничения, для иллюстрации описания и объема настоящего изобретения.
Термин "арильная группа" используется для обозначения моноциклической или конденсированной полициклической ароматической группы углеводородов, имеющей от 6 до 15 атомов углерода, и примерами такой группы являются фенильная группа, нафтильная группа (включая 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу), пенталенильная группа, инденильная группа, инданильная группа, азуленильная группа, гепталенильная группа и флуоренильная группа. Предпочтительными являются фенильная группа, нафтильная группа, инденильная группа, инданильная группа и азуленильная группа, и более предпочтительными являются нафтильная группа и фенильная группа.
Термин "гетероарильная группа" используется для обозначения моноциклической или ароматической гетероциклической группы конденсированных колец, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из O, S и N. Если ароматическая гетероциклическая группа имеет конденсированное кольцо, то она включает в себя частично гидрогенезированную моноциклическую группу. Примерами такой гетероарильной группы являются пиразолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, тиадиазолильная группа, имидазолильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, пирролильная группа, имидазолильная группа, (1,2,3)- и (1,2,4)-триазолильная группа, тетразолильная группа, пиранильная группа, пиридильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, пиридазинильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, бензофуранильная группа, изобензофуранильная группа, индолильная группа, изоиндолильная группа, индазолильная группа, бензоимидазолильная группа, бензотриазолильная группа, бензоксазолильная группа, бензотиазолильная группа, бензо[b]тиофенильная группа, тиено[2,3-b]тиофенильная группа, (1,2)- и (1,3)-бензоксатиольная группа, хроменильная группа, 2-оксохроменильная группа, бензотиадиазолильная группа, хинолизинильная группа, фталазинильная группа, нафтиридинильная группа, хиноксалинильная группа, хиназолинильная группа, циннолинильная группа и карбазолильная группа.
Термин "гетероциклоалкильная группа" используется для обозначения гетероциклоалкильной группы, имеющей от 3 до 12 атомов и содержащей один или более гетероатомов, выбранных из O, S и N. Эта группа также относится, например, к циклической аминогруппе, содержащей один или более атомов азота в кольце, и необязательно содержащей один или более атомов кислорода и атомов серы. Примеры гетероциклоалкильной группы включают морфолиногруппу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, 1-пирролидинильную группу, азепинильную группу, тиоморфолиногруппу, оксоланильную группу, оксанильную группу, диоксоланильную группу и диоксанильную группу.
Термин "ариленовая группа" используется для обозначения двухвалентной ароматической циклической группы, связанной с 5-тиосахарным остатком с одной стороны и связанной с -A- с другой стороны. Примерами ариленовой группы являются фениленовая группа, нафтиленовая группа (включая 1-нафтиленовую группу и 2-нафтиленовую группу), пенталениленовая группа, индениленовая группа, инданиленовая группа, азулениленовая группа, гепталениленовая группа и фторениленовая группа. Предпочтительными группами являются фениленовая группа, нафтиленовая группа, индениленовая группа, инданиленовая группа и азулениленовая группа, и более предпочтительными являются нафтиленовая группа и фениленовая группа.
Термин "гетероариленовая группа" используется для обозначения двухвалентной ароматической гетероциклической группы, связанной с 5-тиосахарным остатком с одной стороны и связанной с -A- с другой стороны. Примерами гетероариленовой группы являются пиразолиленовая группа, тиазолиленовая группа, изотиазолиленовая группа, тиадиазолиленовая группа, имидазолиленовая группа, фуриленовая группа, тиениленовая группа, оксазолиленовая группа, изоксазолиленовая группа, пирролиленовая группа, имидазолиленовая группа, (1,2,3)- и (1,2,4)-триазолиленовая группа, тетразолиленовая группа, пираниленовая группа, пиридиленовая группа, пиримидиниленовая группа, пиразиниленовая группа, пиридазиниленовая группа, хинолиленовая группа, изохинолиленовая группа, бензофураниленовая группа, изобензофураниленовая группа, индолиленовая группа, изоиндолиленовая группа, индазолиленовая группа, бензоимидазолиленовая группа, бензотриазолиленовая группа, бензоксазолиленовая группа, бензотиазолиленовая группа, бензо[b]тиофениленовая группа, хромениленовая группа, 2-оксохромениленовая группа, бензотиадиазолиленовая группа, хинолизиниленовая группа, фталазинилениовая группа, нафтиридиниленовая группа, хиноксалинилениовая группа, хиназолиниленовая группа, циннолиниленовая группа и карбазолиленовая группа.
Термин "гетероциклоалкиленовая группа" используется для обозначения двухвалентной гетероциклоалкильной кольцевой группы, связанной с 5-тиосахарным остатком с одной стороны и связанной с -A- с другой стороны. Примеры такой гетероциклоалкиленовой группы включают в себя морфолиниленовую группу, пиперидиниленовую группу, пиперазиниленовую группу, пирролидиниленовую группу, азепиниленовую группу, тиоморфолиниленовую группу, оксоланиленовую группу, оксаниленовую группу, диоксоланиленовую группу и диоксаниленовую группу.
1
5
6
7
В соединении настоящего изобретения, зависящего от типа Ar, не все из трех заместителей R, R и R могут быть включены в эту группу.
1-6
Термин "C-алкильная группа" используется для обозначения алкильной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и примерами такой группы являются метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, втор-бутильная группа, н-пентильная группа, трет-амильная группа, 3-метилбутильная группа, неопентильная группа и н-гексильная группа.
2-6
Термин "C-алкенильная группа" используется для обозначения алифатической углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, и примерами такой группы являются этенильная группа, пропенильная группа и бутенильная группа.
2-6
Термин "C-алкинильная группа" используется для обозначения алифатической углеводородной группы с прямой или разветвленной цепью, имеющей тройную связь и от 2 до 6 атомов углерода, и примерами такой группы являются этинильная группа, пропинильная группа и бутинильная группа.
Термин "атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.
7-10
Термин "C-аралкильная группа" используется для обозначения арилалкильной группы, имеющей от 7 до 10 атомов углерода, и примерами такой группы являются бензильная группа и фенилэтильная группа.
7-12
7-12
2
2
7-12
1
4
11
14
21
24
Термин "C-аралкильная группа, необязательно замещенная", используемый в определениях R - R, R - R и R - R, относится к замещенной или незамещенной аралкильной группе, имеющей от 7 до 12 атомов углерода. Заместителями для C-аралкильной группы являются один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, -NO и -OMe. Предпочтительными заместителями являются атом хлора, -NO и -OMe. Примеры замещенной C-аралкильной группы включают 4-метоксибензильную группу, 3,4-диметоксибензильную группу, 4-хлорбензильную группу и 4-нитробензильную группу.
1-8
1-8
1-8
Термин "C-алкильная группа, необязательно замещенная" используется для обозначения замещенной или незамещенной алкильной группы, имеющей от 1 до 8 атомов углерода. Заместителями C-алкильной группы являются один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы. Предпочтительным числом замещающих атомов галогена является от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4. Предпочтительными атомами галогена являются атом хлора, атом фтора, а более предпочтительным является атом фтора. Предпочтительным числом замещающих гидроксильных групп является от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 3. Примеры замещенной C-алкильной группы включают в себя трифторметильную группу, дифторметильную группу, 1,1,1-трифторэтильную группу, 1,1,1-трифторпропильную группу, 1,1,1-трифторбутильную группу, 1,3-дифторпроп-2-ильную группу, гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу (такую как 1-гидроксиэтильную группу), гидроксипропильную группу и гидроксибутильную группу. Предпочтительными группами являются трифторметильная группа, дифторметильная группа, 1,1,1-трифторэтильная группа, 1,3-дифторпроп-2-ильная группа, гидроксиметильная группа и гидроксиэтильная группа. Более предпочтительными группами являются трифторметильная группа, дифторметильная группа, 1,1,1-трифторэтильная группа, гидроксиметильная группа и гидроксиэтильная группа.
3-7
Термин "C-циклоалкильная группа" используется для обозначения циклической алкильной группы, имеющей от 3 до 7 атомов углерода, и примерами такой группы являются циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и циклогептильная группа. Циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа являются предпочтительными, а циклопропильная группа и циклобутильная группа являются более предпочтительными.
1-6
1-6
Термин "C-алкильная группа, необязательно замещенная атомом(ами) галогена" относится к замещенной или незамещенной алкильной группе, имеющей от 1 до 6 атомов углерода. Число замещающих атомов галогена составляет 1 или более атомов. Предпочтительным числом замещающих атомов галогена является от 1 до 6, более предпочтительным от 1 до 4. Предпочтительными атомами галогена являются атомы хлора и фтора, и более предпочтительным является атом фтора. Примеры замещенной C-алкильной группы включают трифторметильную группу, дифторметильную группу и 1,1,1-трифторэтильную группу.
3-7
1-6
1-6
а13
а18
а13
а18
Термин "C-циклоалкильная группа, необязательно замещенная" относится к замещенной или незамещенной циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 7 атомов углерода. Заместителями для циклоалкильной группы являются один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (или -OR) (R и R каждый представляет собой C-алкильную группу).
1-6
1-6
1-4
а14
а19
а14
а19
Термин "арильная группа, необязательно замещенная" используется для обозначения замещенной или незамещенной арильной группы. Заместителями для арильной группы являются один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (или -OR) (каждый из R и R представляет собой C-алкильную группу). Предпочтительными заместителями являются атом галогена, гидроксильная группа, C-алкильная группа, метоксигруппа и этоксигруппа. Примеры замещенной арильной группы включают 4-хлорфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 4-гидроксифенильную группу и 4-метоксифенильную группу.
7-10
1-6
1-6
1-4
7-10
а15
а17
а20
а15
а17
а20
Термин "C-аралкильная группа, необязательно замещенная" используется для обозначения замещенной или незамещенной аралкильной группы, имеющей от 7 до 10 атомов углерода. Заместителями для аралкильной группы являются один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (или -OR, или OR) (каждый из R, R и R представляет собой C-алкильную группу). Предпочтительными заместителями являются атом галогена, гидроксильная группа, C-алкильная группа, метоксигруппа и этоксигруппа. Примеры замещенной C-аралкильной группы включают в себя 4-метоксибензильную группу, 3,4-диметоксибензильную группу, 4-хлорбензильную группу и 4-хлорфенилэтильную группу.
1-6
1-6
1-4
а21
а21
Термин "гетероарильная группа, необязательно замещенная" используется для обозначения замещенной или незамещенной гетероарильной группы. Заместителями для гетероарильной группы являются один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (R представляет собой C-алкильную группу). Предпочтительными заместителями являются атом галогена, C-алкильная группа, метоксигруппа и этоксигруппа. Более предпочтительными заместителями являются метильная группа и этильная группа. Примеры замещенной гетероарильной группы включают 4-метилтиазол-2-ильную группу, 2-метилпиридин-5-ильную группу, 1-метилпиразол-4-ильную группу, 1-этилпиразол-4-ильную группу, 1-метилпирролильную группу, 2-метилимидазолильную группу и 4-метоксиндолильную группу.
1-6
1-6
1-4
а16
а22
a16
а22
Термин "гетероциклоалкильная группа, необязательно замещенная" используется для обозначения замещенной или незамещенной гетероциклоалкильной группы. Заместителями для гетероциклоалкильной группы являются один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (или -OR) (каждый из Rа и R представляет собой C-алкильную группу). Предпочтительными заместителями являются атом галогена и C-алкильная группа, более предпочтительными являются метильная группа и этильная группа. Примерами замещенной гетероциклоалкильной группы являются 4-метилпиперазин-1-ильная группа и 4-этилпиперазин-1-ильная группа.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" используется для обозначения солей щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония или алкиламмония, солей минеральных кислот или солей органических кислот. Примеры таких солей включают соль натрия, соль калия, соль кальция, соль аммония, соль алюминия, соль триэтиламмония, ацетат, пропионат, бутират, формат, трифторацетат, малеат, тартарат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептонат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, лаурилсульфонат, малат, аспартат, глютамат, адипат, соль цистеина, соль N-ацетилцистеина, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, гидриодид, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, соль акрилового полимера, соль карбоксивинилового полимера.
Термин "соль" используется для обозначения солей щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония или алкиламмония, солей минеральных кислот или солей органических кислот, но, помимо фармацевтически приемлемых солей, включает и другие соли.
Так как некоторые из соединений и промежуточных соединений согласно настоящему изобретению могут иметь хиральный центр, то они могут быть представлены как диастереомеры или энантиомеры. Некоторые из соединений и промежуточных соединений согласно настоящему изобретению также могут быть представлены, например, как кето-энольные таутомеры. Более того, некоторые из соединений и промежуточных соединений согласно настоящему изобретению могут быть представлены как геометрические изомеры (E-форма, Z-форма). Таким образом, соединения и промежуточные соединения согласно настоящему изобретению включают все вышеупомянутые индивидуальные изомеры и их смеси.
Как будет показано в тестовых примерах, представленных ниже, соединения согласно настоящему изобретению способны к ингибированию активности натрий-зависимого ко-транспортера-2 глюкозы (SGLT2), связанной с реабсорбцией глюкозы в почках, и могут обеспечить получение исключительного фармацевтического средства, эффективного для профилактики или лечения диабета, заболевания, связанного с диабетом, или осложнения, вызванного диабетом.
1
4
Кроме того, соединения согласно изобретению, как будет показано подробней ниже, исключительны в том отношении, что обладают высокой кристалличностью, легко очищаются, удобны в хранении, производстве фармацевтического препарата и являются подходящими в использовании в качестве лекарственного средства. Что касается соединений настоящего изобретения, то соединения формул I, IA, II, III и IV, в которых R - R являются водородом, обладают высокой кристалличностью.
Многие из обычных соединений глюцитола представляют собой аморфные вещества, которые в процессе производства фармацевтического средства нуждаются в кристаллизации вместе с подходящими аминокислотами, такими как фенилаланин и пролин (патентная заявка США US6774112). Тем не менее, соединения согласно изобретению, содержащие глюцитол, преобразуемый в 1-тио-глюцитол, обладают высокой кристалличностью и не нуждаются в совместной кристаллизации с аминокислотами.
Например, глюцитол-соединения Xа, представленные в патентной заявке США US6515117, в виде стеклообразного вещества, имеют низкую кристалличность. С другой стороны, соединения Xb согласно изобретению являются соединением 1-тио-глюцитола и представляют собой бесцветный кристаллический порошок, имеющий точку плавления 79,0-83,0°C.
Предпочтительные воплощения соединений настоящего изобретения перечислены ниже.
2
2
2
В формулах I и IA предпочтительными примерами для A являются -(CH)n- (где n означает целое число от 0 до 3, предпочтительно, n=1 или 2), -CONH(CH)n- (где n означает целое число от 0 до 3, предпочтительно n=0) или -(CH)nCH=CH- (где n означает целое число от 0 до 3, предпочтительно n=0 или 1) и -O-.
2
Более предпочтительным примером A является -CH-.
2
В формулах I и IA предпочтительным положением для связи A-Ar является мета-положение для тиосахара.
Предпочтительные воплощения соединений формулы II согласно настоящему изобретению будут представлены ниже.
A
c
В формуле (II) R и R предпочтительно являются атомами водорода.
B
c2
а8
а9
а10
а10
а11
а12
а12
d5
а8
а9
а10
а11
а12
c2
d5
1-8
2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
Предпочтительным заместителем для R является атом водорода, атом галогена, гидроксильная группа, C-алкильная группа или -O-(CH)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, предпочтительно, m'=1, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -COH, -OR, -COR, -CONH, -CONHR, -CONRR, -NH, -NHR, -NRR или -NHCОR (где каждый из R, R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом (атомами) галогена, и R представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу, фенильную группу, или C-циклоалкильную группу)}; или
f1
f1
а15
а15
1-6
7-10
1-6
1-6
-OR {где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом (атомами) галогена; или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)}.
B
а8
а8
1-6
1-6
2
2
2
R предпочтительно представляет собой атом водорода, C-алкильную группу, атом галогена, C-алкоксигруппу или -O-CH-Q' [где Q' представляет собой -COH или -COR (R определен выше)], и особенно предпочтительны метильная группа, атом хлора или метоксигруппа.
D
f2
f2
а15
а15
1-8
1-6
7-10
1-6
1-6
Предпочтительным заместителем для R является атом водорода, атом галогена, гидроксильная группа, C-алкильная группа, или -OR {где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена; или C-аралкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)}.
D
1-6
R предпочтительно представляет собой атом водорода, гидроксильную группу или C-алкоксигруппу и, особенно предпочтительно, гидроксильную группу или метоксигруппу.
E
F
c3
c3
1-8
1-6
Предпочтительные заместители для R и R одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, C-алкильную группу или -OR (где R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атом(ами) галогена.
E
F
Предпочтительно, R и R являются атомами водорода или атомами фтора.
G
1-8
Предпочтительным заместителем для R является атом водорода, атом галогена, гидроксильная группа или C-алкильная группа, необязательно замещенная одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы.
1-8
Предпочтительными из них являются атом галогена, гидроксильная группа или C-алкильная группа, необязательно замещенная одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы. Особенно предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, изопропильная группа или гидроксиметильная группа.
G
c1
a3
a4
a5
a5
d1
d2
e1
e2
e3
a6
a7
a7
a3
a4
a5
a6
a7
c1
d1
d2
e1
е2
е3
2
2
2
2
1-6
1-6
1-6
7-10
3-7
1-6
Другими предпочтительными заместителями для R являются -COH, -OR, -COR, -CONH, -CONHR, -CONRR, -CОR, -OCОR, -SR, -SOR, -SOR, -NHR или -NRR (где каждый из R, R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена, каждый из R и R представляет собой C-алкильную группу, C-аралкильную группу, фенильную группу или C-циклоалкильную группу, и каждый из R, R и R представляет собой C-алкильную группу, фенильную группу или толильную группу).
2
2
2
c1
а3
е1
а7
а7
c1
a3
e1
а7
Предпочтительными из них являются -COH, -OR, -COR, -SR и -NRR (где R, R, R и R такие, как определено выше). Особенно предпочтительными являются метоксигруппа, этоксигруппа, изопропилоксигруппа, метитиогруппа и -COMe.
G
c2
а8
а9
а10
а10
а11
а12
а12
а8
а9
а10
а11
а12
c2
2
2
2
2
2
1-6
1-6
Другим предпочтительным заместителем для R является -O-(CH)m'-Q' {где m' означает целое число от 1 до 4, предпочтительно m'=1 или 2, и Q' представляет собой гидроксильную группу, -COH, -OR, -COR, -CONH, -CONHR, -CONRR, -NH, -NHR или -NRR (где каждый из R, R, R, R и R представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена)}.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Предпочтительными из них являются -O-CHCOMe, -O-CHCOH, -O-CHCONMe, -O-CHCHOH- и -O-CHCHNMe.
G
f2
f2
а13
a13
а16
а16
а22
а22
3-7
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Другим предпочтительным заместителем для R является -OR {где R представляет собой C-циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); или гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу)} или гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу).
3-7
Предпочтительными из них являются -O-C-циклоалкильная группа, -O-гетероциклоалкильная группа и гетероциклоалкильная группа. Особенно предпочтительными являются тетрагидропиранилоксигруппа, циклопентилоксигруппа и морфолиногруппа.
Предпочтительные воплощения соединения формулы III согласно настоящему изобретению представлены ниже.
3
В формуле (III), Ar предпочтительно представляет собой тиенильную группу, бензо[b]тиофенильную группу, тиено[2,3-b]тиофенильную группу, бензофуранильную группу, бензотиазолильную группу, индолильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу или изоксазолильную группу.
8а
9a
10a
3
1-8
1-6
R, R и R, являющиеся заместителями для Ar группы, одинаковы или различны, и каждый предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C-алкильную группу или C-алкоксигруппу.
3
8а
9а
10a
а19
а19
а21
a21
1-6
1-6
1-6
1-6
1-8
1-6
Если Ar представляет собой тиенильную группу, то предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из R, R и R представлял собой арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу), или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу), и каждый из двух других представляет собой атом водорода, атом галогена, C-алкильную группу или C-алкоксигруппу.
Предпочтительные воплощения соединения формулы (IV) согласно настоящему изобретению представлены ниже.
4
20a
21a
J
K
4
L
G
1-8
1-6
В формуле (IV) Ar предпочтительно представляет собой тиениленовую группу, бензо[b]тиофениленовую группу или пиридиленовую группу. Предпочтительно, чтобы каждый из R, R, R и R, являющихся заместителями для Ar группы, представлял собой атом водорода, атом галогена, C-алкильную группу или C-алкоксигруппу. Предпочтительно, R является тем же, как и любой из перечисленных предпочтительных заместителей R.
Предпочтительные конкретные соединения для настоящего изобретения представлены ниже.
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-[(1-бензотиен-2-ил)метил]-4-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(4-этоксибензил]фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этоксибензил)-4-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-[(1-бензотиен-2-ил)метил]-4-хлорфенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-[(1-бензотиен-2-ил)метил]фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этоксибензил]-6-мeтоксифенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-[(1-бензотиен-2-ил)метил]-6-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этоксибензил)-6-гидроксифенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4,6-диметокси-3-(4-этоксибензил]фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этоксибензил)-4-фторфенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этоксибензил)-4-гидроксифенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(2,5-дифтор-4-этоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(3-фтор-4-этоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(3-хлор-4-этоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(3,4-диметоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этоксибензил)-6-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-трет-бутилбензил)-4-хлорфенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(2-фтор-4-этоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-[(1-бензотиен-2-ил)метил]-4,6-диметоксифенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(4-метилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(4-метилтиобензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(4-этилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(4-изопропилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(4-этоксиметилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этоксибензил)-6-гидрокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-[(1-бензофуран-2-ил)метил]-4-хлорфенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)-6-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этоксибензил)-4,6-дигидроксифенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-этилбензил)-6-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(4-этилбензил)-6-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[4-хлор-3-(4-изопропилбензил)-6-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-метилбензил)-6-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол
(1S)-1,5-Ангидро-1-[3-(4-изопропилбензил)-6-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол.
h2
Промежуточные соединения формулы XV согласно настоящему изобретению характерны тем, что имеют заместитель -OR. Существование такого заместителя создает преимущество в том, что выход и селективность при синтезе такого промежуточного соединения выше, чем в случае соединений, лишенных такого заместителя.
5
В частности, в способе получения промежуточных соединений формулы XV (например, в схеме 8, представленной ниже), реакция Фриделя-Крафтса дает высокий выход. Если требуемый продукт является соединением формулы XV, в котором Ar является фенильной группой в пара-положении для линкера, то образуются только пара-замещенные продукты и несколько позиционных изомеров (орто-замещенные продукты), образуемых при использовании этого метода.
2'
2
2'
2
Кроме того, такие промежуточные соединения формулы XV согласно настоящему изобретению, как соединение, в котором G представляет собой оксогруппу вместе с G (соответствует соединению IIо на Схеме 8), и соединение, в котором Gи G являются атомами галогена (соответствует соединению IIА на Схеме 8), имеют хорошую кристаллизуемость во многих случаях и могут быть легко перекристаллизованы в бесцветные порошки.
Предпочтительные воплощения соединения формулы XV согласно настоящему изобретению представлены ниже.
5
3a
а25
а25
а25
hl
a25
hl
3а
3b
3c
1-8
2
1-6
1-6
7-10
1-8
2
1-6
Если Ar представляет собой фенильную группу, то G предпочтительно представляет собой гидроксильную группу; C-алкильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и гидроксильной группы; -SR; -SOR; -SOR; или -OR (где R представляет собой C-алкильную группу, и R представляет собой C-алкильную группу или C-аралкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена), и более предпочтительно представляет собой C-алкильную группу, необязательно замещенную атомом(ами) галогена), -SMe, -SOMe, -SOMe или C-алкоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена, или бензилоксигруппу, необязательно замещенную атомом галогена. Предпочтительным положением замещения G является пара-положение для линкера. Остальные обозначения те же, что и в формуле XV, но более предпочтительно, если G и G одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода или атом фтора.
5
3а
3b
3c
1-8
1-6
Если Ar представляет собой бензо[b]тиофенильную группу, бензофуранильную группу, бензотиазолильную группу или пиридильную группу, то каждый из G, G и G предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C-алкильную группу или C-алкоксигруппу.
5
а3
а19
а19
а21
а21
3b
3c
1-6
1-6
1-6
1-6
1-8
1-6
Если Ar представляет собой тиенильную группу, то G предпочтительно представляет собой арильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу); или гетероарильную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидроксильной группы, C-алкильной группы и -OR (где R представляет собой C-алкильную группу), и G и G одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, C-алкильную группу или C-алкоксигруппу.
5
Ar предпочтительно является фенильной группой.
Различные способы получения соединений согласно настоящему изобретению будут подробно описаны ниже на примерах, которые приведены в целях иллюстрации изобретения, но не для его ограничения. Существует сообщение о том, что производные D-глюцитола могут быть синтезированы с использованием C-арилглюкопиранозида, который может быть получен в результате добавления одного эквивалента ариллития или арильного реактива Гриньяра к производным глюколактона (патентный документ 12). Тем не менее 1-тио-глюцитол согласно изобретению не удалось получить в условиях, описанных выше. Заявители в результате тщательных исследований обнаружили, что 1-тио-глюцитол можно получить в следующих условиях.
Способ 1 получения соединения согласно настоящему изобретению
Соединение формулы V получали из соединения формулы IIA (агликон) и соединения формулы VIII (тиолактон) с помощью способов, представленных на схемах 1-3. Затем соединение формулы V восстанавливали и, если было необходимо, снимали защиту, как показано на схеме 4, в соответствии с которой получали соединение формулы I. Способ синтеза соединения формула IIA (агликон) представлен на схемах 5-8, и способ синтеза соединения формулы VIII (тиолактон) представлен на схеме 9.
Схема 1: Реакция образования углерод-углеродой связи между агликоном и 5-тиосахаром
Схема 1
1
где X представляет собой атом галогена, в частности атом брома, иода или хлора, Ar представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
Как показано на схеме 1, соединение может быть получено путем добавления тиолактона (соединение VIII) к реактиву Гриньяра, полученному из галогенида арила, галогенида гетероарила или галогенида гетероциклоалкила (соединение IIA) и магния. Некоторое количество реактива Гриньяра добавляли к приблизительно 2 или более эквивалентам тиолактона, более предпочтительно, от приблизительно 2 эквивалентов до приблизительно 2,2 эквивалентов, для получения приблизительно 1 эквивалента требуемого соединения V. Для этой реакции предпочтительна температура реакции от -20°C до 25°C. Для получения реактива Гриньяра в качестве растворителя использовали диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диметиловый эфир диэтиленгликоля (diglyme). В качестве катализатора может быть использован иод или 1,2-дибромэтан. Необходимая температура реакции в этом случае от 25°C до 150°C, предпочтительно от 40°C до 100°C.
2
Ариллитий, гетероариллитий или гетероциклоалкиллитий, синтезированные посредством взаимодействия соединения IIA и литиевого реактива, выбранного из н-бутиллития, трет-бутиллития и мезитиллития (2,4,6-триметилфениллитий) при температуре от -78°C до -20°C, не могут взаимодействовать с соединением VIII. Поэтому, для получения реактива Гриньяра, который может взаимодействовать с соединением VIII, добавляли бромид магния (MgBr) к ариллитию, гетероариллитию или гетероциклоалкиллитию. В этой реакции в качестве растворителя использовали диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или подобные им, и предпочтительной температурой реакции является от -20°C до 25°C.
Схема 2: Реакция 2 образования углерод-углеродной связи между агликоном и 5-тиосахаром
Схема 2
1
где Ar представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
Как показано на схеме 2, соединение V также может быть синтезировано путем добавления галогенида металла, например, иодида меди (I) или хлорида цезия к ариллитию, гетероариллитию или гетероциклоалкиллитию, которое можно получить способом, описанным выше, с образованием комплекса (соединение II'), посредством переметаллирования, и взаимодействия этого комплекса с соединением VIII. Предпочтительной температурой реакции в процессе получения такого литиевого реагента является температура от -78°C до -20°C. В качестве растворителя в этой реакции использовали, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или прочие. Затем полученный литиевый реагент добавляли по каплям к суспензии иодида меди или хлорида цезия и диэтилового эфира, в результате получали комплекс II'. Поддерживали температуру реакции от -78°C до 0°C, предпочтительно от -25°C до 0°C. Затем добавляли тиолактон VIII при тех же условиях, что и на схеме 1, или комплекс II' добавляли к тиолактону VIII, в результате получали соединение V.
Схема 3: Реакция 3 образования углерод-углеродной связи между агликоном и 5-тиосахаром
Схема 3
1
30
1-8
3-7
где Ar представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, R представляет собой C-алкильную группу или C-циклоалкильную группу, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
30
30
1-8
3-7
Способ, показанный на схеме 3, позволяет уменьшить число эквивалентов соединения IIA, что необходимо в случае реакции с тиолактоном VIII. Принимая во внимание тот факт, что тиолактон VIII не может взаимодействовать с 1 эквивалентом реактива Гриньяра, то добавляли приблизительно от 0,8 до приблизительно 1,2 эквивалента, предпочтительно добавляли от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,0 эквивалент RMgX к тиолактону VIII. В качестве галогенида C-алкилмагния в этом случае использовали хлорид изопропилмагния, бромид изопропилмагния или хлорид трет-бутилмагния. В качестве галогенида C-циклоалкилмагния использовали, например, хлорид циклогексилмагния. В качестве растворителей использовали диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или прочие. Предпочтительной температурой реакции является от -20°C до 25°C. Затем добавляли реактив Гриньяра IX, полученный из соединения IIA, после чего тиолактон выборочно вступал в реакцию с реактивом Гриньяра IX, не взаимодействуя с RMgX, добавленным первоначально, в результате чего получали требуемое соединение V. Количество используемого реактива Гриньяра IX регулировали в зависимости от требуемого количества соединения V. Использование приблизительно 1 эквивалента реактива Гриньяра IX достаточно для получения приблизительно 1 эквивалента требуемого соединения. Предпочтительным растворителем в этом случае является диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, и предпочтительной температурой реакции является от -20°C до 25°C.
В соответствии со способом, описанным выше, количество эквивалентов дорогостоящего соединения IIA может быть уменьшено, что позволяет синтезировать 1-тио-глюцитол более эффективно.
Схема 4: Реакция восстановления и реакция снятия защиты
Схема 4
где обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
3
3
2
3
2
3
3
3
3
3
3
2
3
3
2
Далее, как показано на схеме 4, соединение V предварительно восстанавливали для возможности осуществления β-стереоселективного синтеза соединения XIII согласно изобретению. Подходящими восстанавливающими агентами для этой реакции являются EtSiH, i-PhSiH или PhSiHСl, и BF·EtO, CFCOOH или InCl, так называемая кислота Льюиса. В качестве растворителя использовали хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или смесь этих растворителей. α-Cоединения, получаемые в результате этой реакции восстановления, образуются в виде побочных продуктов, с выходом от нескольких процентов до 15%. Однако, комбинируя реагенты или растворители, можно увеличить выход побочных продуктов. Предпочтительными восстанавливающими агентами для этой реакции являются EtSiH или i-PrSiH, более предпочтительным EtSiH. Предпочтительным реагентом является кислота Льюиса, такая как BF·EtO или CFCOOH, более предпочтительной является BF·EtO. Необходимой температурой является температура реакции от -60°C до 25°C, предпочтительно от -40°C до 0°C. Кроме того, важен выбор растворителя, и подходящим растворителем для этой реакции является ацетонитрил или смесь, включающая ацетонитрил, такая как ацетонитрил-хлороформ или ацетонитрил-дихлорметан.
21
24
21
24
R - R удаляли из -OR - -OR соединения XIII согласно изобретению посредством соответствующих способов, где заместители превращали в гидроксильные группы для дальнейшего получения соединения Ia согласно изобретению.
21
22
23
24
21
24
21
24
3
3
2
3
3
3
Если R, R, R и R являются бензильными группами или 4-метоксибензильными группами, R - R можно удалить, например, путем каталитического гидрирования в атмосфере водорода, с использованием такого катализатора как палладиевый катализатор на активированном угле, гидроксид палладия или платины-палладия на активированном угле. В качестве растворителя в этой реакции использовали метанол, этанол, изопропанол, этилацетат и уксусную кислоту. Альтернативно, R - R можно удалить с использованием таких кислот Льюиса как BCl, BCl·MeS, BBr, AlCl, CFCOOH или TfOH. Примерами растворителей, используемых в этой реакции, являются хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и анизол. Рекомендуемой температурой реакции является от -78°C до 40°C.
21
22
23
24
21
24
2
2
3
2
3
4
2
Если R, R, R и R являются аллильными группами (-CHCH=CH), t-BuOK в диметилсульфоксиде вызывает их изомеризацию (-CH=CHCH), после чего изомеризованные группы можно удалить с помощью соляной кислоты или HgCl/HgO. Альтернативно, R - R можно удалить, используя, например, Pd(PPh), PdCl или палладий на активированном угле, в присутствии органической кислоты, такой как уксусная кислота, гидрат п-толуолсульфоновой кислоты, или N,N'-диметилбарбитуровая кислота. В качестве растворителей в этой реакции использовали ацетонитрил, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Рекомендуемой температурой реакции является от 25°C до 100°C.
Схема 5: Способ 1 синтеза агликоновой части
Схема 5
2
1
где A' представляет собой -(CH)n'- (n' означает целое число от 0 до 2), -CH=CH-, или -C≡C-, Ar представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
2
Если A представляет собой -(CH)n- (n означает целое число от 1 до 3) и является промежуточным соединением соединения IIA, то это соединение может быть синтезировано, как описано в международной патентной публикации WO 0127128. Альтернативно, промежуточное соединение IId может быть получено согласно схеме 5.
Соединение IIа превращали в реактив Гриньяра, используя 1 эквивалент магния согласно способу, описанному выше. Альтернативно, соединение IIа превращали в моноариллитий, используя 1 эквивалент н-бутиллития или трет-бутиллития. Затем, коммерчески доступное соединение IIb добавляли к реактиву Гриньяра или к моноариллитию, вследствие чего получали соединение IIc. В качестве растворителя в этой реакции использовали, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Предпочтительной температурой реакции является температура от -78°C до 25°C.
3
3
2
3
2
3
3
Затем соединение IIc восстанавливали, а именно посредством реакции с EtSiH, i-PrSiH или PhSiHCl, например, в присутствии кислоты Льюиса, в результате чего получали соединение IId. В качестве кислоты Льюиса в этой реакции использовали BF·EtO, CFCOOH или InCl. В качестве растворителя использовали хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил или смесь этих растворителей. Предпочтительна смесь растворителей, содержащая ацетонитрил, такая как ацетонитрил-хлороформ или ацетонитрил-дихлорметан. Температурой реакции в этой реакции является от -60°C до 25°C, предпочтительно от -30°C до 25°C.
Схема 6: Способ 2 синтеза агликоновой части
Схема 6
1
где M представляет собой -O- или -NH-, Ar представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
2
2
2
3
4
2
2
3
2
3
Соединение IIe соединяли с арилборной кислотой, гетероарилборной кислотой или с производным гетероциклоалкилборной кислоты IIf, с использованием палладиевого катализатора или медного катализатора, в присутствии основания, в результате чего можно получить соединение IIA, где A является -O- или -NH-. В качестве палладиевого катализатора например, использовали Pd(OAc), Pd(dba), палладий на активированном угле, dba:дибензилиденацетон или Pd(PPh). В качестве медного катализатора предпочтителен Cu(OAc). В качестве основания использовали, например, t-BuOK, NaCO, KCO, KOH, пиридин или триэтиламин. В качестве растворителя в этой реакции использовали хлороформ, дихлорметан, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан.
Схема 7: Способ 3 синтеза агликоновой части
Схема 7
1
где Ar представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
3
3
2
3
3
2
4
Реакцию Фриделя-Крафтса выполняли, используя соединения IIg и IIh, в результате получали соединение IIi. В качестве кислоты Льюиса использовали в этой реакции AlCl, CFCOOH или EtAlCl. В качестве растворителя использовали хлороформ, дихлорметан или толуол. Поддерживали температуру реакции от -30°C до 60°C, предпочтительно от -15°C до 25°C. Далее соединение IIj может быть получено с использованием способа восстановления согласно схеме 5. Затем осуществляли селективное по положению бромирование соединения IIj, используя бром, бромид натрия, бромид калия, бромид водорода или N-бромсукцинимид (NBS), в результате чего получали соединение IIA. В качестве растворителя для этой реакции предпочтительны хлороформ, дихлорметан, CFCOOH или уксусная кислота. Более предпочтительна смесь растворителей NBS-CFCOOH-HSO.
Схема 8: Способ 3 синтеза агликоновой части
Схема 8
1
где Ar представляет собой арильную, гетероарильную или гетероциклоалкильную группу, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
5
9
Если заместители R и R исходных материалов IIk или IIn являются, например, алкоксигруппами, то реакция согласно схеме 7, может привести в результате к ухудшению селективного по положению бромирования, что снижает эффективность получения требуемого продукта. В этом случае, как показано на схеме 8, на первой стадии выполняли процесс галогенирования, далее имели место реакция Фриделя Крафтса и реакция восстановления. Этот способ предпочтителен, потому что позволяет обеспечить высокий выход соединения IIA. Условия для каждой реакции совпадают с условиями реакций согласно схеме 7.
Схема 9: Синтез тиолактона
Схема 9
где обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
Соединение VIII может быть синтезировано согласно способам, описанным в Yuasa, H., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2763, 1990. Альтернативно, соединение VIII может быть синтезировано согласно схеме 9, указанной ниже.
Гидроксильную группу в 1-положении соединения IIIa (которое может быть получено согласно международной Публикации WO 04/106352) защищали, используя защитную группу, которая устойчива в оснтвных условиях и способна к снятию защиты в нейтральных и кислотных условиях. Например, для синтеза соединения IIIb эту гидроксильную группу защищали тетрагидропиранильной группой с использованием 3,4-дигидро-2H-пирана (3,4-DHP) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты или пиридинийпаратолуолсульфоната (PPTS). В качестве растворителя в этой реакции использовали N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, хлороформ, дихлорметан или толуол.
11
14
Затем ацетильные группы соединения IIIb удаляли. Удаление ацетильной группы выполняли с использованием оснований, таких как метоксид натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, карбонат калия, карбонат цезия или триэтиламин. В качестве растворителя использовали метанол, этанол или водный метанол. Затем, в результате взаимодействия R-RX и, например, бензилбромида, бензилхлорида, аллилбромида или метилиодида, в присутствии подходящего основания, получали соединение IIIc. Примерами подходящих оснований являются триэтиламин, N-этил-N,N-диизопропиламин, пиридин, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, гидрид натрия, гидрид калия, метоксид натрия и t-BuOK. Предпочтительными для этой реакции основаниями являются карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия и гидрид натрия. В качестве растворителя в этой реакции использовали N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиэтан. Поддерживали температуру реакции от -20°C до 25°C.
Затем защитную группу в положении 1 соединения IIIc удаляли, получая соединение IIId. Например, THP группу можно удалить посредством воздействия соединения IIIc на PPTS в метаноле или этаноле. И, наконец, соединение IIId обрабатывали подходящим окисляющим агентом, получая в результате тиолактон VIII. Предпочтительным окисляющим агентом для этой реакции является диметилсульфоксидуксусный ангидрид, периодинан Десс-Мартина, или IBX, и температура реакции составляет от 0°C до 40°C.
Способ 2 получения соединения согласно настоящему изобретению
2
Соединение I согласно настоящему изобретению, где A представляет собой -(CH)n- (n означает целое число от 1 до 3), можно также синтезировать посредством способа, показанного на схеме 10. Другой способ получения синтетического промежуточного соединения VA на схеме 10 показан на схеме 11.
Схема 10: Способ 2 получения соединения формулы I
Схема 10
1
где Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, Y представляет собой атом брома в соединении IIr или MgBr, или Li в соединении IIs, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
Коммерчески доступное соединение IIp вместе с этиленглюколем и моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты кипятили с обратным холодильником в толуоле или бензоле, получая соединение IIq. Продолжительность реакции составляет от 1 до 24 часов, и желательно проводить операцию дегидратации с использованием в процессе кипячения прибора Dean-Stark или подобных ему. Затем получали реактив Гриньяра соединения IIq способом аналогичным способу, описанному в вышеупомянутом Примере получения 1, и далее добавляли тиолактон VIII, получая в результате соединение IVa.
3
4
Дальнейшие пояснения относятся к одному из способов получения соединения I согласно настоящему изобретению из соединения IVa. Сначала удаляли этиленацетальную группу соединения IVa с использованием кислоты, получая соединение IVb. В качестве кислоты в реакции использовали соляную кислоту, моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты, уксусную кислоту, хлорную кислоту или PhCBF. В качестве растворителя использовали метанол, этанол, ацетон, дихлорметан, воду или смесь этих растворителей. Предпочтительной температурой реакции является от 25°C до 100°C.
Далее соединение IVb добавляли к реактиву Гриньяра или к органолитию IIs, который может быть получен из комерчески доступного производного брома IIr посредством способа, описанного в вышеуказанном Примере получения 1, в схеме 4, в результате получая соединение IVc. В качестве растворителя использовали в этой реакции диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диметоксиэтан. Поддерживали температуру реакции от -78°C до 25°C.
Затем восстанавливали гидроксильную группу в соединении IVc способом, подобным способу, описанному в вышеупомянутом Примере получения 1, схема 4, получая соединение I согласно настоящему изобретению.
3
3
2
3
2
3
3
Соединение I согласно настоящему изобретению можно также синтезировать из соединения IVa другим путем. Сначала восстанавливали гидроксильную группу тиосахара соединения IVa, и затем удаляли этиленацетальную группу соединения IVa, получая в результате соединение VA. Условия реакции для этих реакций совпадают со способами, описанными выше. Затем соединение VA добавляли к соединению IIs, которое является реактивом Гриньяра или органолитием, получая соединение Vx. Затем для восстановления гидроксильной группы проводили реакцию соединения Vx с EtSiH, i-PrSiH или PhSiHCl, в присутствии кислоты Льюиса, получая в результате соединение I. В качестве кислоты Льюиса в этой реакции использовали BF·EtO, CFCOOH или InCl. В качестве растворителя использовали хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил или смесь этих растворителей. Предпочтительной является смесь растворителей, содержащая ацетонитрил, такая как ацетонитрил-хлороформ или ацетонитрил-дихлорметан. Поддерживали температуру реакции от -60°C до 100°C, предпочтительно от -10°C до 60°C.
Схема 11: Способ синтеза промежуточного соединения VA
Схема 11
1
где Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
Промежуточное соединение VA может быть также синтезировано посредством обработки соединения Va n-BuLi, и дальнейшего добавления N,N-диметилформамида, как показано на схеме 11. В качестве растворителя в этой реакции использовали тетрагидрофуран или простой эфир. Предпочтительной температурой реакции является от -78°C до 25°C.
Способ 3 получения соединения согласно настоящему изобретению
2
2
8
d
a
Соединение I согласно настоящему изобретению, где A представляет собой -CH-, и R представляет собой функциональную группу, такую как -COR или -C0R, в частности, может быть синтезировано посредством способа соединения Стилле (Espinet, P., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 43, 4704, 2004; Stille, J.K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 25, 508, 1986), как показано для соединения Vb на Схеме 12 или как показано для промежуточного соединения IVf на Схеме 13.
Схема 12: Способ 3 получения соединения формулы I
Схема 12
1
где Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, Y' представляет собой атом хлора или атом брома, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
6
2
2
2
2
3
4
Коммерчески доступное IIa превращали в реактив Гриньяра посредством способа, описанного в вышеупомянутом способе получения 1, Схема 5, с использованием 1 эквивалента магния Альтернативно, соединение IIa превращали в комплекс ate, используя i-PrMgCl-LiCl (Kitagawa, K., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 39, 2481, 2000; Knochel, P., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 43, 3333, 2004). Соединение VIII добавляли к полученному реактиву, получая в результате соединение IVd. Затем гидроксильную группу соединения IVd восстанавливали способом, аналогичным описанному в способе получения 1, схема 4, в результате получали соединение Va. Далее соединение Va обрабатывали BuSnи палладиевым катализатором таким образом, чтобы можно было получить соединение Vb. В качестве палладиевого катализатора использовали в этой реакции Pd(OAc), Pd(dba) или Pd(PPh). Предпочтительным растворителем является толуол, и реакцию проводили при температуре от 60°C до 120°C.
2
2
2
3
4
2
3
2
Затем соединение Vb и соединение IIt обрабатывали палладиевым катализатором, и в результате получали соединение I настоящего изобретения. В качестве палладиевого катализатора использовали в этой реакции Pd(OAc), Pd(dba), Pd(PPh) или PdCl(PPh). В качестве растворителя использовали толуол, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, и поддерживали температуру реакции от 40°C до 120°C.
Схема 13
1
где Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
Соединение I согласно изобретению может быть также получено в результате реакции Стилле промежуточного соединения IVf и оловоорганического соединения IIz, как показано на схеме 13.
Промежуточное соединение IVf может быть получено следующим образом:
3
4
3
2
3
2
3
Сначала гидроксильную группу соединения IVb восстанавливали в тех же условиях, как и на схеме 4, получая в результате соединение IVe. Затем гидроксиметильную группу соединения IVe бромировали, получая таким образом промежуточное соединение IVf. В процессе бромирования использовали такие составы как PPh-CBr или PPh-N-бромсукцинимид. Альтернативно, гидроксиметильную группу соединения IVe сульфировали хлоридом метансульфонила, хлоридом п-толуолсульфонила или хлоридом трифторметансульфонила, в присутствии основания, и затем бромировали, используя NaBr или LiBr. В качестве растворителя использовали в этой реакции хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан. Предпочтительными для использования в этой реакции основаниями являются NaCO, KCO, KOH, пиридин или триэтиламин.
Способ 4 получения соединения согласно настоящему изобретению
2
Соединение I согласно настоящему изобретению, где A представляет собой -(CH)n"- (n" означает целое число от 0 до 2), -O- или -NH-, может быть синтезировано с использованием способа соединения Suzuki (Bellina, F., et al. Synthesis, vol. 15, 2419, 2004, Miyaura, N., et al. Chem. Rev., vol. 95, 2457, 1995), как показано на схеме 14 для случая с соединением Vc.
Схема 14: Способ 4 получения соединения формулы I
Схема 14
1
1k
2
1-6
где Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, A" представляет собой -O- или -NH-, A'" представляет собой связь, -CH- или -CH=CH-, R представляет собой C-алкильную группу, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
1-6
1k
К соединению Va в тетрагидрофуране добавляли n-бутиллитий, и затем полученную смесь подвергали воздействию три(C-алкокси)боранa (B(OR)) при температуре реакции -78°C до 25°C. Затем обрабатывали соляной или подобной ей кислотой и получали в результате производное Vc борной кислоты.
2
3
2
3
Далее соединение Vc и соединение IIu обрабатывали палладиевым катализатором, в присутствии подходящего основания, в результате получали соединение I согласно настоящему изобретению. Примерами растворителей, используемых в реакции, являются диоксан, ацетонитрил, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметоксиэтан/вода, этанол/вода и толуол/этанол. В качестве основания для этой реакции предпочтительны t-BuOK, NaCO, KCO, KOH, пиридин или триэтиламин.
2
2
2
3
4
2
3
2
2
4
В качестве палладиевого катализатора можно использовать в этой реакции палладий на активированном угле, Pd(OAc), Pd(dba), Pd(PPh) и PdCl(PPh). В случае если в реакции участвует соединение IIu, в котором A'" представляет собой -CH=CH-, то полученный продукт реакции может быть превращен в соединение формулы I, где A представляет собой -CH-, посредством способа, основанного на каталитическом гидрировании, описанного в способе получения 1, схема 4.
Используя способ, описанный в способе получения 1, схема 6, можно получить соединение I согласно настоящему изобретению (A = -O- или -NH-) из соединения Vc и соединения IIv.
Способ 5 получения соединения согласно настоящему изобретению
2
2
Соединение I согласно настоящему изобретению, где A является -CONH(CH)n- или -NHCO(CH)n- (n означает целое число от 0 до 3), получали с использованием промежуточного соединения Vd, показанного на схеме 15, или промежуточного соединения Vf, показанного на Схеме 16.
Схема 15: Способ 5 получения соединения формулы I
Схема 15
1
где Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
2
3
Соединение IIy обрабатывали, используя комплекс ate i-PrBuMgLi, который получали из n-BuLi и i-PrMgCl или i-PrMgBr, получая в результате органометаллический реагент IIaa. Этот реагент IIaa добавляли к тиолактону VIII, в результате чего получали соединение IVg. Затем гидроксильную группу восстанавливали согласно условиям, описанным в схеме 4, и затем трет-бутиловый сложный эфир подвергали кислотному гидролизу, получая производное карбоновой кислоты Vd. В качестве растворителя в этой реакции использовали диоксан, ацетонитрил, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметоксиэтан/воду, этанол/воду или толуол/этанол. В качестве кислоты использовали муравьиную кислоту, соляную кислоту или CFCOOH. Альтернативно, производное карбоновой кислоты Vd можно синтезировать путем воздействием n-BuLi на соединение Va, а затем барботирования углекислым газом. В качестве растворителя в этой реакции использовали тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, и поддерживали температуру реакции от -78°C до 25°C.
Далее соединение Vd и амин IIw подвергали конденсации-дегидратации, в результате получали соединение Ib согласно настоящему изобретению. В качестве растворителя в этой реакции использовали хлороформ, дихлорметан или N,N-диметилформамид. Предпочтительными агентами для конденсации-дегидратации являются N,N-дициклокарбодиимид (DCC), N-этил-N'-3-диметиламинопропилкарбодиимид гидрохлорид (WSC), N,N-карбонилдиимидазол (CDI) или WSC/1-гидроксибензотриазол моногидрат. Поддерживали температуру реакции от 0°C до 60°C.
Схема 16: Способ 5' получения соединения формулы I
Схема 16
1
где Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, и остальные обозначения соответствуют значениям, которые указаны для них выше.
2
2,
4
3
Как показано на схеме 16, соединение Vd в растворителе подвергали воздействию SOCl или (COCl) для получения хлорангидрида соединения Vd. В качестве растворителя в этой реакции использовали хлороформ или дихлорметан. В присутствии n-BuNBr на хлорангидрид воздействовали азидом натрия, получая производное азида кислоты соединения Vd. Это производное вместе трет-бутанолом кипятили с обратным холодильником, в результате получали соединение Ve. Хлороформ или толуол являются предпочтительными растворителями для этой реакции. Трет-бутоксикарбонильную группу (Boc) соединения Ve удаляли путем обработки подходящей кислотой, получая в результате соединение Vf. Предпочтительной кислотой для использования в этой реакции являются соляная кислота или CFCOOH.
Затем соединение Vf и карбоновую кислоту IIx подвергали конденсации-дегидратации, получая в результате соединение Ic согласно изобретению. Предпочтительными растворителями для этой реакции являются хлороформ, дихлорметан или N,N-диметилформамид. Предпочтительными агентами для конденсации-дегидратации являются N,N-дициклокарбодиимид (DCC), N-этил-N'-3-диметиламинопропилкарбодиимид гидрохлорид (WSC), N,N-карбонилдиимидазол (CDI) или WSC/1-гидроксибензотриазол моногидрат. Температуру реакции поддерживали в интервале от 0°C до 60°C.
5
6
7
8
9
10
2
3
2
3
Если заместители R, R, R, R, R или R на арильном, гетероарильном или гетероциклоалкильном кольце соединения согласно изобретению являются гидроксильной группой или аминогруппой, то превращение путем замещения может быть осуществлено посредством их алкилирования или ацилирования. Пример, в котором заместитель является гидроксильной группой, показан на схеме 17. В результате реакции гидроксильной группы с метилбромацетатом, в присутствии основания, получали соединение Id. В качестве растворителя в этой реакции использовали диоксан, ацетонитрил, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид. Для использования в качестве основания в этой реакции предпочтительны NaCO, KCO, KOH, пиридин или триэтиламин.
Затем метоксикарбонильную группу гидролизовали посредством способа, известного в данной области, превращая соединение Id в карбоновую кислоту. Альтернативно, соединение Id подвергали конденсации-дегидратации, используя первичный или вторичный амин, в результате соединение Id превращали в производное амида. Кроме того, альтернативно, карбонильную группу соединения Id восстанавливали, в результате превращая соединение Id в спирт.
Схема 17
Соединение согласно настоящему изобретению обладает способностью ингибировать активность натрийзависимого ко-транспортера-2 глюкозы (SGLT2). (J. Clin. Invest., vol. 93, 397, 1994), связанную с реабсорбцией глюкозы в почках.
Ингибируя SGLT2, соединение согласно настоящему изобретению может подавлять реабсорбцию сахара и выводить избыток сахара из организма, что позволяет лечить диабет. Таким образом, это соединение может быть использовано для коррекции гипергликемии без истощения β-клеток поджелудочной железы, вызванного токсичностью глюкозы, и улучшения резистентности к инсулину.
Следовательно, настоящее изобретение относится к лекарственному средству для профилактики или лечения заболеваний или состояний, которые могут улучшаться при ингибировании активности (SGLT2), например, диабета, заболевания, связанного с диабетом, или осложнения, вызванного диабетом.
Используемый здесь термин "диабет" включает в себя диабет 1 типа, диабет 2 типа и другие типы диабета, обусловленные другими причинами.
Термин "заболевания, связанные с диабетом" включает в себя ожирение, гиперинсулинемию, аномальный обмен сахара, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, аномальный обмен липидов, гипертонию, острую сердечную недостаточность, водянку, гиперурикемию и подагру.
Используемый здесь термин "осложнение, вызванное диабетом" подразделяется на острое осложнение и хроническое осложнение.
Термин "острое осложнение" включает в себя гипергликемию (диабетический кетоацидоз и пр.) и инфекции (инфекционная кожная болезнь, инфекция мягких тканей, инфекция желчных путей, инфекция дыхательных путей и инфекция мочевых путей).
Термин "хроническое осложнение" включает в себя микроангиопатию (нефропатия, ретинопатия), артериосклероз (атеросклероз, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, закупоривающий артериосклероз нижних конечностей и пр.), поражение нервов (чувствительного нерва, центробежного нерва, вегетативного нерва и пр.) и гангрену ноги.
Основными осложнениями являются диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и диабетическая невропатия.
Соединение согласно настоящему изобретению может быть также использовано в комбинации с лекарственными средствами, отличными от ингибиторов активности SGLT2, имеющими различные механизмы действия, такие как лекарственное средство для лечения диабета, лекарственное средство для лечения осложнения, вызванного диабетом, лекарственное средство для лечения гиперлипидемии и лекарственное средство для лечения гипертонии. Сочетая соединение согласно изобретению с другими лекарственными средствами, можно ожидать дополнительного результата, обусловленного комбинированным применением, по сравнению с результатами, полученными при индивидуальном применении для лечения указанных выше заболеваний.
Термины "лекарственное средство для лечения диабета и лекарственное средство для лечения осложнений, вызванных диабетом", которые могут быть использованы совместно, включают в себя инсулинсенсибилизирующие агенты (PPARγ агонисты, PPARα/γ агонисты, PPARδ агонисты и PPARα/γ/δ агонисты и пр.), ингибиторы гликозидазы, бигуаниды, вещества, ускоряющие секрецию инсулина, препараты инсулина, антагонисты рецептора глюкагона, ускорители инсулинового рецептора киназы, ингибиторы трипептидилпептидазы II, ингибиторы дипептидилпептидазы IV, белковые ингибиторы тирозинфосфатазы 1B, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, ингибиторы глюконеогенеза, ингибиторы фруктозобисфосфатазы, ингибиторы пируватдегидрогеназы, активаторы глюкокиназы, D-каироинозит, ингибиторы гликогенсинтазы-киназы 3, глюкагоноподобный пептид-1, аналоги глюкагоноподобного пептида-1, агонисты глюкагоноподобного пептида-1, амирин, аналоги амирина, агонисты амирина, антагонисты глюкокортикоидного рецептора, ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы протеинкиназы C, антагонисты рецептора γ-аминобутировой кислоты, антагонисты натриевого канала, ингибиторы фактора транскрипции NF-κВ, IKKβ-ингибиторы, ингибиторы жидкой пероксидазы, ингибиторы N-ацетиллированной α-связанной кислой депиптидазы, инсулиноподобный фактор роста-I, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), аналоги тромбоцитарного фактора роста (PDGF), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста нервов, производные карнитина, уридин, 5-гидрокси-1-метилгидантоин, EGB-761, вимохромор, сулодексид, Y-128 и TAK-428.
Следующие фармацевтические средства являются примерами лекарственного средства для лечения диабета и лекарственного средства для лечения осложнений, вызванных диабетом:
Примерами "бигуанидов" являются метформин гидрохлорид и фенформин.
Из "ускорителей секреции инсулина" к сульфонилмочевинам относятся глибурид (глибенкламид), глипизид, гликлазид и хлорпропамид, а к несульфонилмочевинам относятся натеглинид, репаглинид и митиглинид.
"Препараты инсулина" включают в себя человеческий инсулин, созданный методами генетической инженерии, и инсулин животного происхождения. Эти препараты подразделяются на три типа, в зависимости от продолжительности их действия, а именно, на быстродействующий тип (человеческий инсулин, человеческий нейтральный инсулин), тип промежуточного воздействия (суспензия инсулина и инсулин-изофана человека, суспензия нейтрального инсулина с изофан-инсулином человека, цинковая суспензия человеческого инсулина, цинковая суспензия инсулина) и тип пролонгированного действия (цинковая суспензия человеческого кристаллического инсулина).
Термин "ингибиторы гликозидаз" включает акарбозу, воглибозу и миглитол.
Термин "инсулин сенсибилизирующие агенты" относится к агонистам PPAR-γ, таким как троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон, двойным агонистам PPAR-α/γ, таким как, MK-767 (KRP-297), тезаглитазар, LM4156, LY510929, DRF-4823 и TY-51501, и PPAR-δ агонистам, таким как GW-501516 и пр.
К "ингибиторам трипептидилпептидазы II" относятся UCL-139 и пр.
К "ингибиторам дипептидилпептидазы IV" относятся NVP-DPP728A, LAF-237, P32/98 и TSL-225.
К "ингибиторам альдозоредуктазы" относятся аскорбилгамоленат, толрестат, епалрестат, фидарестат, сорбинил, поналрестат, рисарестат и зенарестат.
К "антагонистам рецептора γ-аминобутировой кислоты" относятся топирамат и пр.
К "антагонистам натриевого канала" относятся мексилетин гидрохлорид и пр.
К "ингибиторам фактора транскрипции NF-κВ" относятся декслипотам и пр.
К "ингибиторам жидкой пероксидазы" относятся тирилазад месилат и пр.
К "ингибиторам N-ацетиллированной α-связанной кислой дипептидазы" относятся GPI-5693 и пр.
К "производным карнитина" относятся карнитин, левасекарнина гидрохлорид и пр.
3
2
Примерами "лекарственного средства для лечения гиперлипидемии и лекарственного средства для лечения гипертонии", которые можно использовать в качестве сопутствующего лекарственного средства, являются ингибиторы гидроксиметилглутарил-CoA редуктазы, фибратные соединения, агонисты β-адренергического рецептора, активаторы AMPK, ингибиторы ацил-CoA:холестеринацилтрансферазы, пробукол, агонисты рецепторов гормона щитовидной железы, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы липазы, ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов, ингибиторы липоксигеназы, ингибиторы карнитинпальмитоилтрансферазы, ингибиторы синтазы сквалена, усилители рецепторов липопротеинов низкой плотности, производные никотиновой кислоты, адсорбенты желчной кислоты, ингибиторы переносчика натрийсвязанных желчных кислот, ингибиторы белков-переносчиков сложного эфира холестерила, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, ингибиторы эндотелинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов эндотелина, мочегонные средства, антагонисты кальция, антигипертензивные средства, симпатикоблокирующие средства, антигипертензивные агенты центрального действия, агонисты α-адренергических рецепторов, антитромбоцитарные средства, ингибиторы урикогенеза, стимуляторы экскреции мочевой кислоты, агенты подщелачивания мочи, аноректики, AGE-ингибиторы, агонисты рецепторов адипонектина, агонисты GPR40 и антагонисты GPR40.
Лекарственное средство для лечения гиперлипидемии и лекарственное средство для лечения гипертонии представлены следующими примерами фармацевтических средств.
К "ингибиторам гидроксиметилклутарил-CoA редуктазы" относятся флувастатин, ловастатин, правастатин, церивастатин и питавастатин.
К "фибратным соединениям" относятся безафибрат, беклобрат и бинифибрат.
К "ингибиторам синтазы сквалена" относятся ТАК-475 и производные α-фосфоносульфоната (USP 5712396).
К "ингибиторам ацил-CoA:холестеринацилтрансферазы" относятся CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147и DPU-129.
К "усилителям рецепторов липопротеинов низкой плотности" относятся MD-700 и LY-295427.
К "ингибиторам микросомального белка-переносчика триглицеридов (MTP ингибиторы)" относятся соединения, описанные в патентных заявках USP 5739135, USP 5712279 и USP 5760246.
Примерами "аноректиков" являются адренергические-норадренергические агенты (например, мазиндол и эфедрин), серотонергические агенты (селективные ингибиторы обратого захвата серотонина, например, флувоксамин), адренергические- серотонергические агенты (сибутрамин и пр.), агонисты рецептора меланокортина 4 (MC4R), α-меланоцитостимулирующий гормон (α-MCH), лептин и транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином (CART).
Примерами "агонистов рецептора гормона щетовидной железы" являются натрийлиотиронин и натрийлевотироксин.
Примером "ингибиторов абсорбции холестерина" является эзетимиб.
Примером "ингибитора липазы" является орлистат.
Примером "ингибитора карнитинпальмитоилтрансферазы" является этомоксир.
Примерами "производных никотиновой кислоты" являются никотиновая кислота, никотинамид, никомол и никорандил.
Примерами "адсорбентов желчной кислоты" являются колестирамин, колестилан и гидрохлорид колесевелама.
Примерами "ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента" являются капторил, эналаприлмалеат, алацеприл и цилазаприл.
Примерами "антагонистов рецепторов ангиотензина II" являются кандезартанцилексетил, лозартан калия, эпросартанмезилат и олмезартанмедоксомил.
Примерами "ингибиторов эндотелинпревращающего фермента" являются CGS-31447 и CGS-35066.
Примерами "антагонистов эндотелинового рецептора" являются L-749805, TBC-3214 и BMS-182874.
При лечении диабета и прочих заболеваний, связанных с диабетом, например, нужно принимать во внимание, что соединение согласно настоящему изобретению предпочтительно применять в сочетании с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из инсулин-сенсибилизирующих компонентов (PPAR-γ агонисты, PPAR-α/γ агонисты, PPAR-δ агонисты, PPAR-α/γ/δ агонисты и пр.), ингибиторов гликозидазы, бигуанидов, веществ, ускоряющих секрецию инсулина, препаратов инсулина, ингибиторов дипептидилпептидазы IV.
Альтернативно, нужно принимать во внимание, что соединение согласно настоящему изобретению предпочтительно применять в сочетании с по меньшей мере одним лекарственным средством, выбранным из группы, состоящей из ингибиторов гидроксиметилглутарил-CoA-редуктазы, фибратных соединений, ингибиторов синтазы сквалена, ингибиторов ацил-CoA:холестеринацилтрансферазы, усилителей рецепторов липопротеинов низкой плотности, ингибиторов микросомального белка-переносчика триглицеридов и аноректиков.
Фармацевтические средства согласно настоящему изобретению можно вводить системно или местно посредством орального способа введения или парентерального способа введения, например, интраректального, подкожного, внутримышечного, внутривенного или чрескожного.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять в качестве фармацевтического средства в таких формах, как твердая композиция, жидкая композиция, или могут быть использованы любые другие композиции, и оптимальная форма выбирается в зависимости от потребности. Фармацевтическое средство согласно настоящему изобретению можно производить посредством смешения фармацевтически приемлемого носителя с соединением согласно настоящему изобретению. Конкретнее, к соединению согласно настоящему изобретению добавляли эксципиент, агент-наполнитель, связующий реагент, дезинтегратор, покрывающее вещество, подслащенное покрывающее вещество, pH-регулятор, растворяющий реагент или водный или безводный растворитель, любой из которых широко используется. Полученную смесь можно формировать, используя общепринятые технологии фармацевтического производства, в такие лекарственные формы как таблетки, драже, капсулы, гранулы, порошок, раствор или жидкость, эмульсия, суспензия или инъецируемая лекарственная форма. Примерами эксципиента и агента-наполнителя являются лактоза, магнийстеарат, крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, акация, оливковое масло, кунжутное масло, масло какао, этиленгликоль или любые другие широко используемые материалы.
Альтернативно, соединение согласно настоящему изобретению может быть фармацевтически изготовлено путем образования соединения с α-, β- или γ-циклодекстрином или метилированным циклодекстрином.
Доза соединения согласно настоящему изобретению варьируется в зависимости от заболевания, симптомов, веса тела, возраста или пола пациента, или способа введения пациенту. Для взрослых предпочтительной дозой является от 0,1 до 1000 мг/кг веса тела/в день, более предпочтительно от 0,1 до 200 мг/кг веса тела/в день, которую можно вводить один раз в день или разбивать дозу на несколько приемов.
ПРИМЕРЫ
Примеры получения
Далее описаны примеры получения агликоновых фрагментов соединений настоящего изобретения.
Пример получения 1
Синтез 2,3,4,6-тетра-O-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона
3,4-Дигидро-2H-пиран (1,5 мл, 16,5 ммоль) и моногидрат пара-толуолсульфовой кислоты (104 мг, 0,549 ммоль) добавляли к раствору 2,3,4,6-тетра-O-ацетил-5-тио-D-глюкопиранозы (2,0 г, 5,49 ммоль) в хлороформе (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом, и затем органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывалили, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1), получая тетрагидро-2H-пиран-2-ил-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-5-тио-D-глюкопиранозу (2,56 г) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Затем 25% (по весу) раствора метоксида натрия (0,11 мл, 0,55 ммоль) в метаноле добавляли к раствору тетрагидро-2H-пиран-2-ил-2,3,4,6-тетра-O-ацетил-5-тио-D-глюкопиранозы (2,5 г) в метаноле (40 мл) и перемешивали в течение трех часов. Далее добавляли небольшое количество сухого льда для нейтрализации реакционной смеси, затем реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл). Полученный раствор добавляли по каплям к суспензии гидрида натрия (1,3 г, 32,9 ммоль; 60% масла) и N,N-диметилформамида (4 мл), охлаждая при этом в ледяной бане. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, охлаждали до 4°C и добавляли бензил бромид (5,6 г, 32,9 ммоль). Далее реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, добавляли метанол (5 мл) и перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли ледяную воду, экстрагировали смесь этилацетатом, затем органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1), получая тетрагидро-2H-пиран-2-ил 2,3,4,6-тетра-O-бензил-5-тио-D-глюкопиранозу (3,36 г, 96% за три стадии).
13
Смесь тетрагидро-2H-пиран-2-ил-2,3,4,6-тетра-O-бензил-5-тио-D-глюкопиранозы (3,30 г, 5,15 ммоль), пара-толуолсульфоната пиридиния (518 мг, 2,06 ммоль) и этанола (58 мл) перемешивали при температуре 80°C в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель концентрировали. Полученный остаток растворяли в этилацетате. Далее раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1), получая 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюкопиранозу (2,89 г, колич.) в виде бесцветного кристалла. C ЯМР (125 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 41,3, 67,8, 71,6, 73,0, 73,2, 75,6, 76,2, 81,9, 82,9, 84,4, 127,5, 127,7, 127,8, 127,9, 128,0, 128,3, 128,4, 128,5, 137,8, 138,3, 138,8.
Смесь 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюкопиранозы (2,82 г, 5,07 ммоль), диметилсульфоксида (47 мл) и уксусного ангидрида (39 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли ледяную воду и экстрагировали смесь этилацетатом, затем органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли, затем сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества. (2,3 г, 82%).
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,70 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,86-4,02 (м, 2H), 4,09-4,22 (м, 2H), 4,40-4,68 (м, 7H), 4,83 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,12-7,41 (м, 20H).
Пример получения 2
Синтез 2,3,4,6-тетра-О-(4-метоксибензил)-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 1, используя хлорид 4-метоксибензила вместо бензил бромида.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,60-3,66 (м, 2H), 3,77-3,81 (м, 12H), 3,81-3,91 (м, 2H), 4,01-4,15 (м, 2H), 4,29-4,58 (м, 7H), 4,74 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,78-6,90 (м, 8H), 7,03-7,10 (м, 2H), 7,11-7,30 (м, 6H).
Пример получения 3
Синтез 1-бром-3-(4-этоксибензил)бензола
2,6 М раствор н-бутиллитийгексана (5,8 мл) добавляли к смеси 4-бромфенетола (2,87 г, 0,0143 моль) и тетрагидрофурана (30 мл) при температуре -78°C. Затем смесь перемешивали в течение 0,5 часов, добавляли раствор 3-бромбензальдегида (2,65 г, 0,0143 моль) в тетрагидрофуране (15 мл) и далее перемешивали в течение 15 минут, нагревая смесь до комнатной температуры. Далее к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=7:1 - 5:1), получая (3-бромфенил)(4-этоксофенил)метанол (3,94 г, 90%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
3
3
2
Затем EtSiH (4,09 мл, 0,0256 моль) и BF·EtO (1,47 мл, 0,0116 моль) последовательно добавляли к раствору (3-бромфенил)(4-этоксифенил)метанола (3,92 г, 0,0128 моль) в хлороформе (22 мл) при температуре -60°C. Затем перемешивали в течение одного часа, после этого реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Далее к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали хлороформом, органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=50:1), получая указанное в заголовке соединение (2,84 г, 76%)в виде бесцветного маслянистого вещества.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,88 (с, 2H), 4,01 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,09-7,18 (м, 2H), 7,29-7,34 (м, 2H).
Пример получения 4
Синтез 2-(5-бром-2-метоксибензил)-1-бензотиофена
1,6 М раствор н-бутиллитийгексана (30,5 мл) добавляли к смеси бензо[b]тиофена (6,6 г, 0,049 моль) и тетрагидрофурана (66 мл) при температуре -78°C. Затем перемешивали в течение 0,5 часов, к реакционной смеси добавляли раствор 5-бром-2-метоксибензальдегида (10,0 г, 0,047 моль) в тетрагидрофуране (50 мл), далее перемешивали в течение 5 минут и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1), получая (1-бензотиен-2-ил)(5-бром-2-метоксифенил)метанол (11,3 г, 69%) в виде бледно-желтого кристалла.
3
3
2
Затем EtSiH (10,3 мл, 0,0642 моль) и BF·EtO (4,10 мл, 0,0321 моль) последовательно добавляли к раствору (1-бензотиен-2-ил)(5-бром-2-метоксифенил)метанола (1,2 г, 0,0321 моль) в хлороформе (110 мл) при температуре -15°C. Далее смесь перемешивали в течение 0,5 часов, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом, и органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=30:1), получая указанное в заголовке соединение (9,84 г,92%) в виде желтого кристалла.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,84 (с, 3H), 4,17 (с, 2H), 6,76 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,19-7,37 (м, 4H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=7,8 Гц, 1H).
+
EI 332, 334 (M, M+2).
Пример получения 5
Синтез 2-(5-бром-2-хлорбензил)-1-бензотиофена
Оксалил хлорид (3,78 мл, 0,0441 ммоль) и N,N-диметилформамид (0,06 мл) добавляли к раствору 5-бром-2-хлорбензойной кислоты (10,0 г, 0,0425 моль) в хлороформе (20 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного дня, после этого реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Полученную желтую маслянистую субстанцию растворяли в хлороформе (20 мл). Этот раствор по каплям добавляли к смеси N,O-диметоксигидроксиламин гидрохлорида (4,56 г, 0,0468 моль), триэтиламина (12,3 мл, 0,0882 моль) и хлороформа (50 мл) в течение 15 минут, сохраняя при этом температуру реакции от 5°С до 10°C. Затем перемешивали в течение 15 минут, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Далее к реакционной смеси добавляли воду (20 мл), отделяли органический слой, затем промывали органический слой насыщенным водным бикарбонатом натрия и раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 5-бром-2-хлор-N-метокси-N-метилбензамид (11,8 г, 99,7%) в виде бесцветного кристалла. Полученное вещество использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
4
LiAlH (1,47 г, 0,0388 моль) добавляли маленькими порциями к раствору 5-бром-2-хлор-N-метокси-N-метилбензамида (10,8 г, 0,0388 моль) в тетрагидрофуране (108 мл), сохраняя при этом температуру, не превышающую -10°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре -15°C в течение одного часа, и осторожно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и осажденную нерастворимую фракцию отфильтровывали через целит. Далее фильтрат экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1 M соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 5-бром-2-хлорбензальдегид (8,1 г, 95%) в виде бледно-желтого кристалла. Полученное вещество использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
1,6 М раствор н-бутиллитийгексана (26,9 мл) добавляли к смеси бензо[b]тиофена (5,8 г, 0,043 моль) и тетрагидрофурана (58 мл) при температуре -78°C в течение более 20 минут. Затем перемешивали в течение 0,5 часов, к смеси добавляли раствор 5-бром-2-хлорбензальдегида (9,0 г, 0,041 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивали в течение последующих пяти минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Далее к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1), получая (1-бензотиен-2-ил)(5-бром-2-хлорфенил)метанол (10,3 г, 71%) в виде бледно-желтого маслянистого вещества.
3
3
2
Далее EtSiH (9,2 мл, 0,058 моль) и BF·EtO (3,6 мл, 0,029 моль) последовательно добавляли к раствору (1-бензотиен-2-ил)(5-бром-2-хлорфенил)метанола (10,2 г, 0,0288 моль) в хлороформе (110 мл) при температуре -15°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение десяти часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органическую фазу отделяли, промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=60:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (5,5 г, 56%).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 4,30 (с, 2H), 6,98-7,06 (м, 1H), 7,22-7,37 (м, 4H), 7,43 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,64-7,71 (м, 1H), 7,72-7,80 (м, 1H).
+
EI 336 (M), 338 (M+2), 340 (M+4).
Пример получения 6
Синтез 1-(бензилокси)-2-бром-4-(4-этоксибензил)бензола
Бензилбромид (3,1 мл, 0,026 моль) добавляли к смеси 3-бром-4-гидроксибензальдегида (5,0 г, 0,025 моль), иодида тетрабутиламмония (0,92 г, 2,5 ммоль), карбоната калия (6,9 г, 0,050 моль) и N,N-диметилформамида (70 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2,5 часов. Смесь воды со льдом (100 мл) вливали в реакционную смесь и полученный раствор перемешивали в течение одного часа. Полученный осадок фильтровали и сушили, получая 4-бензилокси-3-бромбензальдегид (7,1 г, 98%) в виде бледно-желтого порошка.
Далее 1,6 М раствор н-бутиллитийгексана (22,9 мл) добавляли к смеси 4-бромфенетола (7,3 г, 0,037 моль) и тетрагидрофурана (70 мл) при температуре -78°C. Затем перемешивали в течение 0,5 часов, добавляли раствор 4-бензилокси-3-бромбензальдегида (7,0 г, 0,024 моль) в тетрагидрофуране (70 мл) и далее перемешивали в течение 15 минут, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая [4-(бензилокси)-3-бромфенил](4-этоксифенил)метанол (8,7 г, 86%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
3
3
2
Далее EtSiH (6,7 мл, 0,042 моль) и BF·EtO (2,7 мл, 0,021 моль) добавляли последовательно к раствору [4-(бензилокси)-3-бромфенил](4-этоксифенил)метанола (8,7 г, 0,021 моль) в хлороформе (90 мл) при температуре -15°C. Полученную смесь перемешивали в течение одного часа, затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали хлороформом, органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (8,8 г, колич.).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,82 (с, 2H), 4,00 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,12 (с, 2H), 6,78-6,87 (м, 3H), 6,98-7,10 (м, 3H), 7,27-7,50 (м, 6H).
Пример получения 7
Синтез 1-бром-3-(4-этоксибензил)-4-метоксибензолa
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 3, используя 5-бром-2-метоксибензальдегид и 4-бромфенетол.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,79 (c, 3H), 3,85 (c, 2H), 4,01 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H).
Пример получения 8
Синтез 1-бром-3-(4-этоксибензил)-6-метоксибензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 3, используя 3-бром-4-метоксибензальдегид и 4-бромфенетол.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,83 (c, 2H), 3,86 (c, 3H), 4,01 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,78-6,85 (м, 3H), 7,03-7,10 (м, 3H), 7,35 (д, J=2,2 Гц, 1H).
+
EI 320, 322 (M, M+2).
Пример получения 9
Синтез 2-(3-бромбензил)-1-бензотиофена
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 4, используя 3-бромбензальдегид и бензо[b]тиофен.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 4,19 (c, 2H), 7,02 (c, 1H), 7,15-7,47 (м, 6 H), 7,65-7,70 (м, 1H), 7,71-7,77 (м, 1H).
+
EI 302, 304 (M, M+2).
Пример получения 10
Синтез 2-(3-бром-4-метоксибензил)-1-бензотиофена
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 4, используя 3-бром-4-метоксибензальдегид и бензо[b]тиофен.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,89 (c, 3H), 4,15 (c, 2H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (c, 1H), 7,16-7,35 (м, 3H), 7,48 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,64-7,70 (м, 1H), 7,71-7,77 (м, 1H).
+
EI 332, 334 (M, M+2).
Пример получения 11
Синтез 1-бром-3-(4-этоксибензил)-4,6-диметоксибензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 3, используя 5-бром-2,4-диметоксибензальдегид и 4-бромфенетол.
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,80 (c, 2H), 3,82 (c, 3H), 3,88 (c, 3H), 4,00 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,47 (c, 1H), 6,75-6,85 (м, 2H), 7,02-7,12 (м, 2H), 7,17 (c, 1H).
+
EI 350, 352 (M, M+2).
Пример получения 12
Синтез 1-бром-3-(4-этоксибензил)-4-фторбензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 3, используя 5-бром-2-фторбензальдегид и 4-бромфенетол.
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,88 (c, 2H), 4,01 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,79-6,96 (м, 3H), 7,05-7,16 (м, 2H), 7,19-7,32 (м, 2H).
+
EI 309, 311 (M, M+2).
Пример получения 13
Синтез 1-(бензилокси)-4-бром-2-(4-этоксибензил)бензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 6, используя 3-бром-2-гидроксибензальдегид.
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,90 (c, 2H), 4,01 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 5,03 (c, 2H), 6,72-6,85 (м, 3H), 7,02-7,13 (м, 2H), 7,15-7,43 (м, 7H).
Пример получения 14
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(4-этокси-2,5-дифторбензил)бензола
Оксалил хлорид (1,89 мл, 0,0220 моль) и N,N-диметилформамид (0,03 мл) добавляли к 5-бром-2-хлорбензойной кислоте (5,0 г, 0,0212 моль) в хлороформе (10 мл) и перемешивали в течение трех часов. Желтое масло, полученное в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, далее растворяли в хлороформе (10 мл). К этому раствору добавляли 2,5-дифторфенетол (3,4 г, 0,0214 моль) и затем порционно добавляли хлорид алюминия (2,9 г, 0,0214 моль) при температуре -10°C в течение пяти минут. Далее реакционную смесь перемешивали при температуре 5°C в течение двух часов, добавляли ледяную воду. Эту смесь экстрагировали хлороформом три раза. После этого комбинированный органический слой промывали 1 М соляной кислотой, водой, раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1), получая (5-бром-2-хлорфенил)(4-этокси-2,5-дифторфенил)метанон (5,59 г, 70%) в виде бесцветного кристалла.
3
3
2
Затем EtSiH (5,93 мл, 0,0371 моль) и BF·EtO (2,83 мл, 0,0224 моль) добавляли последовательно к раствору (5-бром-2-хлорфенил)(4-этокси-2,5-дифторфенил)метанона (5,58 г, 0,0149 моль) в хлороформ-ацетонитриле (1:1; 60 мл) при температуре 4°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 часов и еще перемешивали при температуре 45°C в течение следующих трех часов. Далее к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали хлороформом, органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (3,8 г, 71%).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,71 (дд, J=11,3, 7,1 Гц, 1H), 6,82 (дд, J=11,3, 7,1 Гц, 1H), 7,18-7,38 (м, 3H).
+
EI 360 (M), 362 (M+2), 364 (M+4).
Пример получения 15
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(4-этокси-3-фторбензил)бензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 14, используя 5-бром-2-хлорбензойную кислоту и 2-фторфенетол.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,97 (c, 2H), 4,09 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,79-6,95 (м, 3H), 7,18-7,35 (м, 3H).
+
EI 342 (M), 344 (М+2), 346 (М+4).
Пример получения 16
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(3-хлор-4-этоксибензил)бензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 14, используя 5-бром-2-хлорбензойную кислоту и 2-хлорфенетол.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,96 (c, 2H), 4,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,95-7,03 (м, 1H), 7,18 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,23-7,33 (м, 3H).
Пример получения 17
Синтез 1-бром-3-(4-этоксибензил)-4-метилбензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 14, используя 5-бром-2-метилбензойную кислоту (синтезированную, как описано в Международной патентной публикации WO 0127128) и фенетол.
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,18 (c, 3H), 3,86 (c, 2H), 4,00 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,76-6,87 (м, 2H), 6,94-7,07 (м, 3H), 7,17-7,30 (м, 2H).
+
EI 304 (M), 306 (M+2).
Пример получения 18
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(2,4-диметоксибензил)бензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 14, используя 5-бром-2-хлорбензойную кислоту и 1,3-диметоксибензол.
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,79 (c, 3H), 3,80 (c, 3H), 3,95 (c, 2H), 6,36-6,53 (м, 2H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13-7,28 (м, 3H).
Пример получения 19
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(4-метоксибензил)бензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 14, используя 5-бром-2-хлорбензойную кислоту и анизол.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,80 (c, 3H), 3,99 (c, 2H), 6,82-6,89 (м, 2H), 7,06-7,13 (м, 2H), 7,19-7,30 (м, 3H).
Пример получения 20
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(4-трет-бутилбензил)бензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 14, используя 5-бром-2-хлорбензойную кислоту и трет-бутилбензол.
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,31 (c, 9 H), 4,03 (c, 2H), 7,11 (д, J=7,9  Гц, 2H), 7,22-7,37 (м, 5H).
Пример получения 21
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(4-метилбензил)бензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 14, используя 5-бром-2-хлорбензойную кислоту и толуол.
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,33 (c, 3H), 4,02 (c, 2H), 7,03-7,16 (м, 4H), 7,18-7,32 (м, 3H).
+
EI 294 (M), 296 (M+2).
Пример получения 22
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(4-метилтиобензил)бензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 14, используя 5-бром-2-хлорбензойную кислоту и тиоанизол.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,47 (c, 3H), 4,01 (c, 2H), 7,06-7,14 (м, 2H), 7,17-7,32 (м, 5H).
Пример получения 23
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(4-этилбензил)бензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 14, используя 5-бром-2-хлорбензойную кислоту и этилбензол.
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,23 (т, J=7,7 Гц, 3H), 2,63 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 4,02 (c, 2H), 7,04-7,18 (м, 4H), 7,18-7,32 (м, 3H).
+
EI 308 (M), 310 (M+2).
Пример получения 24
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(4-изопропилбензил)бензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 14, используя 5-бром-2-хлорбензойную кислоту и кумен.
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,22 (c, 3H), 1,26 (c, 3H), 2,79-2,97 (м, 1H), 4,02 (c, 2H), 7,05-7,32 (м, 7H).
+
EI 322 (M), 324 (М+2).
Пример получения 25
Синтез 2-(5-бром-2-хлорбензил)бензофуран
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 5, используя бензофуран вместо бензотиофена.
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 4,20 (c, 2H), 6,40-6,46 (м, 1H), 7,13-7,54 (м, 7H).
+
EI 319 (M), 321 (M+2).
Пример получения 26
Синтез 1-бром-3-(4-этоксибензил)-6-метокси-4-метилбензола
К смеси 4-метокси-2-метилбензойной кислоты (10 г, 0,060 моль), Fe (0,20 г, 3,61 ммоль) и хлороформа (10 мл) добавляли по каплям бром (3,87 мл, 0,076 моль) при температуре 5°C. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, смесь перемешивали в течение ночи. Затем добавляли хлороформ (600 мл), и эту суспензию промывали 10% гидросульфатом натрия (200 мл × 2) и раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого бледно-желтый порошок, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, перекристаллизовывали дважды из метанола, получая 5-бром-4-метокси-2-метилбензойную кислоту (4,96 г, 34%).
Альтенативно, 5-бром-4-метокси-2-метилбензойную кислоту можно синтезировать из 4'-гидрокси-2'-метилацетофенона, в качестве исходного материала. Карбонат калия (0,720 мг, 5,21 ммоль) и метилиодид (0,542 г, 3,82 ммоль) добавляли к раствору 4'-гидрокси-2'-метилацетонфенона (0,552 г, 3,47 ммоль) в ацетоне (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем добавляли метилиодид (0,24 г, 1,73 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, после этого растворитель выпаривали при пониженном давлении. Далее к остатку добавляли хлороформ, нерастворимую фракцию отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая 4'-метокси-2'-метилацетонфенон (0,57 г). Затем к раствору 4'-метокси-2'-метилацетонфенона (0,21 г, 1,27 ммоль) в ацетоне (4 мл) - воде (4 мл) добавляли оксон (0,79 г, 1,27 ммоль) и NaBr (0,13 г, 1,27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Далее в реакционную смесь добавляли воду и этилацетат, органический слой отделяли и промывали водой, насыщенным водным раствором карбоната натрия и раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая смесь 4:1 (0,28 г) 5'-бром-4'-метокси-2'-метилацетофенона и 3'-бром-4'-метокси-2'-метилацетофенона. Затем к смеси 4:1 (0,26 г) 5'-бром-4'-метокси-2'-метилацетофенона и 3'-бром-4'-метокси-2'-метилацетофенона добавляли 5% раствор NaOCl (3 мл) и гидроксид калия (0,92 г) и кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после этого реакционную смесь подкисляли 2 M HCl. Потом смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали 1 М HCl, раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали метанолом, получая 5-бром-4-метокси-2-метилбензойную кислоту (112 мг) в виде бесцветного порошка.
Затем указанное в заголовке соединение (5,80 г) синтезировали из 5-бром-4-метокси-2-метилбензойной кислоты (4,93 г, 0,0201 моль) и фенетола способом, аналогичным описанному в примере получения 14.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,19 (c, 3H), 3,82 (c, 2H), 3,87 (c, 3H), 4,00 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,71 (c, 1H), 6,77-6,83 (м, 2H), 6,95-7,04 (м, 2H), 7,24 (c, 1H).
+
EI 335 (M), 337 (M+2).
Пример получения 27
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(4-этоксибензил)-6-метоксибензола
4
Суспензию 2-бром-5-хлорфенола (2,85 г, 13,7 ммоль, синтезированную, как описано в Международной патентной публикации WO 0109122), карбонатa калия (1,89 г, 13,7 ммоль), n-BuNI (50 мг, 0,137 ммоль), метилиодидa (1,28 мл, 20,6 ммоль) и N,N-диметилформамидa (8,0 мл) перемешивали в течение двух часов. Добавляли ледяную воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Комбинированную органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5), получая 2-бром-5-хлоранизол (2,94 г, 97%) в виде бесцветного маслянистого вещества. Далее оксалил хлорид (1,23 мл, 15,1 ммоль) и N,N-диметилформамид (2 капли) добавляли к 4-этоксибензойной кислоте (2,28 г, 13,7 ммоль) в хлороформе (8 мл) и перемешивали в течение пяти часов. Желтое масло, полученное в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, растворяли в хлороформе (5 мл). К этому раствору добавляли раствор 2-бром-5-хлоранизола (2,94 г, 13,3 ммоль) в хлороформе (10 мл) и потом добавляли порционно хлорид алюминия (2,07 г, 15,5 ммоль) при температуре -10°C с интервалом в пять минут. Реакционную смесь перемешивали при температуре 5°C в течение одного часа, затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 13 часов. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и экстрагировали трижды хлороформом. Далее промывали 1 М соляной кислотой, водой, раствором соли, комбинированный органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии NH типа на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1), получая (5-бром-2-хлор-6-метоксифенил)(4-этоксифенил)метанон (1,53 г, 31%) в виде бесцветного кристалла.
3
3
2
Затем EtSiH (1,62 мл, 10,1 ммоль) и BF·EtO (0,772 мл, 6,09 ммоль) добавляли последовательно к раствору (5-бром-2-хлор-6-метоксифенил)(4-этоксифенил)метанона (1,50 г, 4,06 ммоль) в хлороформ-ацетонитриле (1:1; 16 мл) при температуре -5°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Далее к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали хлороформом, органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=20:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (1,48 г, 99%).
1
H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,87 (c, 3H), 3,93 (c, 2H), 4,01 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,77-6,87 (м, 2H), 6,90 (c, 1H), 7,03-7,12 (м, 2H), 7,29 (c, 1 H).
+
EI 354 (M), 356 (M+2), 358 (M+4).
Пример получения 28
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(4-этилбензил)-6-метоксибензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 27, используя 4-этилбензойную кислоту вместо 4-этоксибензойной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,62 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,87 (c, 3H), 3,97 (c, 2H), 6,91 (c, 1H), 7,04-7,18 (м, 4H), 7,32 (c, 1H).
+
EI 338, 340, 342 (M, M+2, M+4).
Пример получения 29
Синтез 1-бром-4-хлор-3-(4-изопропилбензил)-6-метоксибензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 27, используя 4-изопропилбензойную кислоту вместо этоксибензойной кислоты.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,24 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,82-2,94 (м, 1H), 3,87 (c, 3H), 3,97 (c, 2H), 6,91 (c, 1H), 7,05-7,20 (м, 4H), 7,33 (c, 1H).
+
EI 352, 354, 356 (M, M+2, M+4).
Пример получения 30
Синтез 1-бензилокси-2-бром-4-(4-этоксибензил)-5-метилбензола
Синтез осуществляли способом, подобным описанному в примере получения 3, используя 4-бензилокси-3-бром-6-метилбензальдегид вместо 3-бромбензальдегида.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,17 (c, 3H), 3,82 (c, 2H), 4,00 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,12 (c, 2H), 6,76 (c, 1H), 6,77-6,85 (м, 2H), 6,96-7,05 (м, 2H), 7,27 (c, 1H), 7,30-7,44 (м, 3H), 7,45-7,53 (м, 2H).
+
EI 410 (M), 412 (M+2).
Пример получения 31
Синтез 1-бром-2,4-(дибензилокси)-5-(4-этоксибензил)бензола
4
Суспензию 5-бром-2,4-дигидроксибензойной кислоты (5,0 г, 0,0215 моль), карбоната калия (9,8 г, 0,0710 моль), n-BuNI (79 мг, 0,215 ммоль), бензил бромида (8,4 мл, 0,0710 моль) и N,N-диметилформамида (40,0 мл) перемешивали в течение 60 часов. Добавляли ледяную воду и полученную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Комбинированную органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния.
4
4
Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, растворяли в тетрагидрофуране (150 мл). Полученный раствор охлаждали до -15°C и добавляли маленькими порциями LiAlH (1,22 г, 0,0323 моль). Затем смесь перемешивали при температуре -5°                                             C в течение 1,5 часов, далее добавляли LiAlH(0,41 г, 0,011 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 5°                                         C в течение одного часа и осторожно добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученную нерастворимую фракцию отфильтровывали через целит. Затем фильтрат экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали 1 M соляной кислотой, насыщенным водный раствором бикарбоната натрия и раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая 5-бром-2,4-(дибензилокси)бензиловый спирт (12,1 г), который использовали в следующей реакции без очистки.
Диоксид марганца (IV) (13,1 г, 0,150 моль) добавляли к раствору 5-бром-2,4-(дибензилокси)бензилового спирта (12,1 г) в толуоле (150 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и далее перемешивали при температуре 80°C в течение четырех часов и при температуре 100°C в течение двух часов. Далее добавляли диоксид марганца (IV) (4,0 г) и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение четырех часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нерастворимую фракцию отфильтровывали через целит. Твердые вещества, полученные путем концентрации фильтрата, перекристаллизовывали из смеси растворителей гексан - этилацетат, получая 5-бром-2,4-(дибензилокси)бензальдегид (3,6 г, 43%) в виде бесцветного порошка.
Затем указанное в заголовке соединение, синтезировали способом, описанным в примере получения 3, используя 5-бром-2,4-(дибензилокси)бензальдегид вместо 3-бромбензальдегида.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,84 (c, 2H), 4,01 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,96 (c, 2H), 5,07 (c, 2H), 6,53 (c, 1H), 6,75-6,82 (м, 2H), 7,02-7,10 (м, 2H), 7,20-7,48 (м, 11H).
+
EI 525 (M), 527 (M+2).
Пример получения 32
Синтез 1-бром-2-метокси-4-метил-5-(4-метилбензил)бензола
Оксалил хлорид (3,43 мл, 0,0400 ммоль) и N,N-диметилформамид (2 капли) добавляли к раствору 4-метокси-2-метилбензойной кислоты (5,0 г, 0,0300 моль) в хлороформе (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученную желтую маслянистую субстанцию растворяли в хлороформе (60 мл). В условиях охлаждения в ледяной бане к этому раствору добавляли толуол (3,52 мл, 0,0330 моль) и хлорид алюминия (8,02 г, 0,0601 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение трех с половиной часов, продолжая охлаждение реакционной смеси в ледяной бане. Далее добавляли к реакционной смеси 5% соляную кислоту и экстрагировали хлороформом, органическую фазу промывали 10% соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=15:1), получая (4-метокси-2-метилфенил)(4-метилфенил)метанон (4,26 г, 58,9%) в виде желтого маслянистого вещества.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,39 (c, 3H), 2,42 (c, 3H), 3,86 (c, 3H), 6,74 (дд, J=8,5, 2,56 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64-7,71 (м, 2H).
ESI m/z = 263 (M+Na)
3
3
2
EtSiH (8,5 мл, 0,0531 моль) добавляли по каплям к смеси растворов 4-метокси-2-метилфенил)(4-метилфенил)метанона и BF·EtO (4,5 мл, 0,0354 моль) в хлороформе (8 мл) и ацетонитриле (32 мл), в условиях охлаждения в ледяной бане. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при температуре 50°C в течение одного часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом, в условиях охлаждения в ледяной бане, органическую фазу промывали рассолом и сушили безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=15:1), получая 4-метокси-2-метил-1-(4-метилбензил)бензол (3,89 г, 97%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,21 (c, 3H), 2,31 (c, 3H), 3,78 (c, 3H), 3,88 (c, 2H), 6,65-6,74 (м, 2H), 6,97-7,03 (м, 3H), 7,03-7,11 (м, 2H).
+
EI 226 (M)
2
Br добавляли по каплям к раствору 4-метокси-2-метил-1-(4-метилбензил)бензола в уксусной кислоте (35 мл), в условиях охлаждения в ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°C в течение двух часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, в условиях охлаждения в ледяной бане, и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=15:1), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (4,21 г, 80%).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,20 (c, 3H), 2,31 (c, 3H), 3,85 (c, 2H), 3,87 (c, 3H), 6,71 (c, 1H), 6,94-7,11 (м, 4H), 7,26 (c, 1H).
+
EI 304 (M), 306 (M+2).
Пример получения 33
Синтез 1-бром-2-метокси-4-метил-5-(4-этилбензил)бензола
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, подобным описанному в примере получения 32, используя этилбензол вместо толуола.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,20 (c, 3H), 2,61 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,85 (c, 2H), 3,87 (c, 3H), 6,71 (c, 1H), 6,97-7,14 (м, 4H), 7,27 (c, 1H).
+
EI 318 (M).
Пример получения 34
Синтез 1-бром-2-метокси-4-метил-5-(4-изопропилбензил)бензола
Указанное в заголовке соединение синтезировали способом, подобным описанному в примере получения 32, используя кумен вместо толуола.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,22 (c, 3H), 1,24 (c, 3H), 2,21 (c, 3H), 2,81-2,92 (м, 1H), 3,85 (щир.с, 2H), 3,87 (c, 3H), 6,71 (c, 1H), 6,98-7,06 (м, 2H), 7,10-7,16 (м, 2 H), 7,28 (c, 1H).
+
EI 322 (M), 334 (M+2).
Пример получения 35
Синтез 2-(4-этилбензил)фенола
1-Бром-4-этилбензол (6,69 г, 0,036 моль) добавляли к суспензии магния (17,2 г) и тетрагидрофурана (50 мл) и кипятили с обратным холодильником. Впоследствии добавляли раствор 1-бром-4-этилбензола (97,9 г, 0,529 моль) в тетрагидрофуране (300 мл) в течение двух часов при комнатной температуре. Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, реакционную смесь охлаждали до 4°C и добавляли раствор 2-бензилоксибензальдегида (100 г, 0,471 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) в течение одного часа. После этого перемешивали в течение двух часов, реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Далее смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5), получая (2-бензилоксифенил)(4-этилфенил)метанол (152 г) в виде бесцветного твердого вещества.
1
3
H-ЯМР(CDCl) δ 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,64 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,90 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 6,03 (д, 1H, J=5,6 Гц), 6,90-7,37 (м, 12H).
Затем смесь (2-бензилоксифенил)(4-этилфенил)метанола (78,5 г), 10% палладия на активированном угле (5,2 г), концентрированной соляной кислоты (10,4 мл) и метанола (850 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 24 часов. Нерастворимую фракцию отфильтровывали, после этого фильтрат выпаривали при пониженном давлении и затем остаток дистиллировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (56,8 г) в виде бесцветного масла.
1
3
H-ЯМР(CDCl) δ м.д. 1,21 (т, J=7,7 Гц, 3H), 2,62 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 4,00 (c, 2H), 4,64 (с, 1H), 6,77-7,18 (м, 8H).
EI 213 (M+H).
Пример получения 36
Синтез 3-(4-этилфенилокси)-бромбензола
2
Суспензию 3-бромфенол (2,3 г, 13,3 ммоль), 4-этилфенилбороновой кислоты (1,0 г, 6,67 ммоль), молекулярное сито 4Å (14,7 г), Cu(OAc) (1,21 г, 6,67 ммоль) и хлороформа (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение трех минут, и добавляли к ней триэтиламин (3,6 мл) и пиридин (2,7 мл). Нерастворимую фракцию отфильтровывали через целит, затем смесь перемешивали в течение 15 часов. Фильтрат концентрировали, после этого остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=95:5), получая указанное в заголовке соединение (1,89 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
EI 276 (M+), 278 (M+2).
Пример получения 37
Синтез 3-бром-5-(4-этоксибензил)пиридина
Раствор 3,5-дибромпиридина (5 г, 0,0211 моль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли по каплям к смеси 1 М раствора изопропилхлорида магния в тетрагидрофуране (21,1 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) при температуре 4°C в течение 15 минут. Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов, к реакционной смеси добавляли 4-этоксибензальдегид (2,93 мл, 0,0211 моль) и перемешивали в течение следующих 1,5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли воду, в условиях охлаждения в ледяной бане и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1), получая (5-бромпиридин-3-ил)(4-этоксифенил)метанол (5,0 г, 77%) в виде желтого маслянистого вещества.
3
Затем трифторуксусную кислоту (12,5 мл, 0,162 моль) добавляли по каплям к раствору (5-бромпиридин-3-ил)(4-этоксифенил)метанола (2,5 г, 8,11 ммоль) в хлороформе и EtSiH (5,1 мл, 40,6 ммоль) при температуре 4°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали хлороформом. Далее промывали рассолом, органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных игольчатых образований (1,83 г, 77%).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,41 (т, J=6,99 Гц, 3H), 3,90 (c, 2H), 4,02 (кв, J=6,99 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,59 (т, J=2,02 Гц, 1H), 8,40 (c, 1H), 8,52 (c, 1H).
ESI m/z = 292 (M+H), 294 (M+2+H).
Пример получения 38
Синтез 1-бром-3-[(2E или Z)-3-(4-этилфенил)проп-2-ен-1-ил]бензола
К смеси (4-этилбензил)трифенилфосфоний хлорида (3,52 г, 8,44 ммоль) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли 2 М диизопропиламин литий (раствор гептан/тетрагидрофуран/этилбензола, 4,2 мл, 8,4 ммоль), в условиях охлаждения в ледяной бане и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Этот раствор добавляли по каплям к раствору (3-бромфенил)ацетальдегида (0,56 г, 2,81 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, в условиях охлаждения в ледяной бане, и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:хлороформ=20:1), получая указанное в заголовке соединение (0,41 г, 50%, E/Z смесь) в виде бесцветного маслянистого образования.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,17-1,30 (м, J=7,41, 7,41, 7,41 Гц, 3H), 2,56-2,72 (м, 2H), 3,47-3,68 (м, 2H), 5,70-6,63 (м, 2H), 7,04-7,46 (м, 8H).
+
EI 300, 302 (M, M+2).
Пример получения 39
Синтез 3-бром-7-(4-метилбензил)-1-бензотиофена
К раствору 7-(4-метилбензил)-1-бензотиофена (1,24 г, 5,20 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,01 г, 5,72 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Затем промывали 20 вес.% водным раствором тиосульфата натрия и раствором соли, органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=100:1 - 50:1), получая указанное в заголовке соединение (0,92 г, 56%) в виде бесцветного порошка.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,31 (c, 3H), 4,12-4,26 (м, 2H), 7,07-7,23 (м, 5H), 7,37-7,50 (м, 2H), 7,72 (д, J=7,46 Гц, 1H).
+
EI 316, 318 (M, M+2).
Пример 1
Синтез 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[3-(4-этилбензил)фенил]-5-тио-D-глюкопиранозы
Смесь магния (55 мг, 2,25 ммоль), 1-бром-3-(4-этилбензил)бензола (496 мг, 1,80 ммоль, синтезированного, как описано в Международной патентной публикации WО 0127128), и тетрагидрофурана (2,0 мл) кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Далее реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (500 мг, 0,901 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), получая указанное в заголовке соединение (440 мг, 65%) в виде бесцветной маслянистой субстанции.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,59 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,04 (c, 1H), 3,48-3,57 (м, 1H), 3,64 (дд, J=10,1, 2,7 Гц, 1H), 3,74 (д, J=10,1 Гц, 1H), 3,88-4,17 (м, 6H), 4,41 (д, J=10,1 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,65 (д, J=10,7 Гц, 1H), 4,81-4,95 (м, 3H), 6,67-6,74 (м, 2H), 7,03-7,21 (м, 10H), 7,22-7,36 (м, 14H), 7,47-7,57 (м, 2H).
ESI m/z = 773 (M+Na).
Пример 2
Синтез 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[3-(4-этилбензил)фенил]-5-тио-D-глюкопиранозы через комплекс ate
Смесь 1-бром-3-(4-этилбензил)бензола (1,0 г, 3,63 ммоль) и диэтилового эфира (10 мл) охлаждали до -78°C и добавляли к ней раствор 2,6 М н-бутиллитий гексана (1,4 мл) в атмосфере аргона. Затем перемешивали в течение 20 минут, после этого реакционную смесь нагревали до -20°C и перемешивали в течение 45 минут. Полученный раствор добавляли по каплям к суспензии CuI (347 мг, 1,82 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл), используя канюлю. Суспензию, приобретшую черный цвет в процессе покапельного добавления, нагревали до -9°C. По завершении покапельного  добавления суспензию перемешивали при температуре -15°C в течение 15 минут и добавляли по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-O-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (671 мг, 1,21 ммоль) в диэтиловом эфире (4,0 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут. Далее к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение (1,0 г) в виде бесцветного маслянистого вещества. ЯМР-спектр соответствует ЯМР-спектр, приведенному в примере 1.
Пример 3
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-(4-этилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола
3
3
2
К раствору 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[3-(4-этилбензил)фенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (410 мг, 0,546 ммоль) в дихлорметане (20 мл) последовательно добавляли EtSiH (0,523 мл, 3,28 ммоль) и BF·EtO (0,276 мл, 2,18 ммоль) при температуре -18°C и перемешивали в течение 0,5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом, органическую фазу промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1), получая указанное в заголовке соединение (250 мг, 62%) в виде бесцветного порошка.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,59 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,05-3,16 (м, 1H), 3,53 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,67-3,99 (м, 8H), 4,47 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,53 (c, 2H), 4,60 (д, J=10,7 Гц, 1H), 4,85-4,94 (м, 3H), 6,62-6,69 (м, 2H), 7,00-7,20 (м, 10 H), 7,22-7,36 (м, 16H).
ESI m/z = 757 (M+Na).
т.пл. 100,0-102,5°C.
Пример 4
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(4-этилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола
3
1 М раствор BBrв дихлорметане (4,08 мл) добавляли по каплям к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-(4-этилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола (200 мг, 0,272 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре -78°C. Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2,5 часов, после этого к смеси последовательно добавляли метанол (5,0 мл) и пиридин (3,0 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1), получая указанное в заголовке соединение (23 мг, 23%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1
4
H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ м.д. 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,58 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,95-3,03 (м, 1H), 3,20-3,28 (м, 1H), 3,60 (дд, J=10,3, 9,0 Гц, 1H), 3,70-3,78 (м, 3H), 3,88-3,98 (м, 3H), 7,09 (шир.с, 5H), 7,17-7,23 (м, 3H).
ESI m/z = 397 (M+Na), 373 (M-H).
Пример 5
Синтез 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-метокси-4-метил-(4-этоксибензил)фенил]-5-тио-D-глюкопиранозы
Пять капель 1,2-диброметана добавляли к смеси магния (41 мг, 1,67 ммоль), 1-бром-3-(4-этоксибензил)-6-метокси-4-метилбензола (0,51 г, 1,51 ммоль) и тетрагидрофурана (2 мл). Далее эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение одного часа, после этого для получения реактива Гриньяра реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре. 1,0 М раствор изопропилхлорида магния в тетрагидрофуране (1,40 мл) и полученный реактив Гриньяра добавляли по каплям к раствору 2,3,4,6-тетра-O-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (0,76 г, 1,38 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), в условиях охлаждения в ледяной бане, и затем смесь перемешивали в течение 30 минут. Далее к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая (0,76 г, 68%) желтое маслянистое указанное в заголовке соединение.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,37 (т, J=6,92 Гц, 3H), 2,21 (c, 3H), 3,51-4,20 (м, 12H), 3,85-3,89 (м, 3H), 4,51 (c, 2H), 4,65 (д, J=10,72 Гц, 1H), 4,71 (д, J=5,75 Гц, 1H), 4,78-4,99 (м, 3H), 6,59-7,43 (м, 26H).
Пример 6
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-метокси-4-метил-5-(4-этоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола
3
3
2
К раствору 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-метокси-4-метил-5-(4-этоксибензил)фенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (840 мг, 1,04 ммоль) в ацетонитриле (18 мл) добавляли последовательно EtSiH (0,415 мл, 2,60 ммоль) и BF·EtO (0,198 мл, 1,56 ммоль) при температуре -18°C и перемешивали в течение одного часа. Затем в реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение (640 мг, 77%).
1
H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,35 (т, J=6,88 Гц, 3H), 2,21 (c, 3H), 3,02-3,21 (м, 1H), 3,55 (т, J=9,40 Гц, 1H), 3,71 (c, 1H), 3,74-3,97 (м, 10H), 4,01 (c, 1H), 4,45-4,56 (м, 3H), 4,60 (д, J=10,55 Гц, 2H), 4,86 (c, 2H), 4,90 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,58-6,76 (м, 5H), 6,90 (д, J=7,34 Гц, 1H), 7,09-7,19 (м, 5H), 7,23-7,35 (м, 15H).
4
ESI m/z = 812 (M+NH).
Пример 7
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-[3-(4-этоксибензил)-6-метокси-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола
Смесь (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-метокси-4-метил-5-(4-этоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола (630 мг, 0,792 ммоль), 20% гидроксида палладия на активированном угле (650 мг) и этилацетата (10 мл) - этанола (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 66 часов. Нерастворимую фракцию реакционной смеси отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1), получая указанное в заголовке бесцветное порошкообразное соединение (280 мг, 81%) в виде 0,5-гидрата.
1
4
H ЯМР (600 МГц, METAНOЛ-d) δ м.д. 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,17 (c, 3H), 2,92-3,01 (м, 1H), 3,24 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,54-3,60 (м, 1H), 3,72 (дд, J=11,5, 6,4 Гц, 1H), 3,81 (c, 3H), 3,83 (c, 2H), 3,94 (дд, J=11,5, 3,7 Гц, 1H), 3,97 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,33 (c, 1H), 6,77 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,76 (c, 1H), 6,99 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,10 (c, 1H).
4
3
2
23
30
6
2
ESI m/z = 452 (M+NH+), 493 (M+CHCО-). Т.п. 155,0-157,0°C. Анал. рассч. для CHOS·0,5HO: C, 62,28; H, 7,06. Найдено: C, 62,39; H, 7,10.
Пример 8
Синтез 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-(4-этоксибензил)фенил]-5-тио-D-глюкопиранозы
Три капли 1,2-дибромэтана добавляли к смеси магния (175 мг, 7,20 ммоль), 1-(бензилокси)-2-бром-4-(4-этоксибензил)бензола (2,29 г, 5,76 ммоль) и тетрагидрофурана (6,0 мл) и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и раствор 2,3,4,6-тетра-O-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (1,6 г, 2,9 ммоль) в тетрагидрофуране (5,0 мл) добавляли по каплям к этому раствору и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1), получая указанное в заголовке соединение (1,48 г, 59%) в виде бледно-желтого порошка.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,48-3,71 (м, 2H), 3,77-4,10 (м, 9 H), 4,51 (шир.с, 2H), 4,59-4,74 (м, 2H), 4,77-4,94 (м, 3H), 5,09 (c, 2H), 6,64-7,40 (м, 32 H).
ESI m/z = 895 (M+Na).
Пример 9
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-этоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола
3
3
2
К раствору 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[2-(бензилокси)-5-(4-этоксибензил)фенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (850 мг, 0,974 ммоль) в хлороформе (8,0 мл) и ацетонитриле (8,0 мл) добавляли последовательно EtSiH (0,933 мл, 5,84 ммоль) и BF·EtO (0,494 мл, 3,90 ммоль) при температуре -20°C и перемешивали в течение одного часа. Далее к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом, органическую фазу промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=8:1), получая указанное в заголовке соединение (810 мг, 97%) в виде бесцветного порошка.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,04-3,18 (м, 1H), 3,54 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,65-3,76 (м, 1H), 3,77-4,06 (м, 8H), 4,40-4,73 (м, 5H), 4,83-5,12 (м, 5H), 6,62-6,87 (м, 5 H), 6,92-7,46 (м, 27H).
ESI m/z = 879 (M+Na).
Пример 10
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этилбензил)-2-гидроксифенил]-1-тио-D-глюцитола
Смесь (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-этоксибензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола (810 мг, 0,954 ммоль), 20% гидроксида палладия на активированном угле (800 мг) и этилацетата (5,0 мл) - этанола (5,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 46 часов. Нерастворимые осадки реакционной смеси отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1 - 5:1), получая указанное в заголовке бесцветное порошкообразное соединение (202 мг, 53%) в виде 0,7-гидрата.
1
4
H ЯМР (300 МГц, METAНOЛ-d) δ м.д. 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,94-3,05 (м, 1H), 3,22-3,29 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,69-3,88 (м, 4H), 3,90-4,04 (м, 3H), 4,33 (д, J=10,6 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,76-6,90 (м, 3H), 7,03-7,15 (м, 3H).
22
28
6
2
ESI m/z = 429 (M+Na), 405 (M-H). т.пл. 145,0-150,0єC. Анал. рассч. для CHOS·0,7HO: C, 61,00; H, 6,86. Найдено: C, 60,81; H, 6,89.
Пример 11
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[4-хлор-3-(4-этокси-2-метилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола
Пять капель 1,2-дибромэтана добавляли к смеси магния (1,11 г, 45,7 ммоль), 2-(5-бром-2-хлорфенил)-1,3-диоксолана (9,64 г, 36,5 ммоль) и тетрагидрофуран (20 мл), и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к этому раствору по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-O-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (10,14 г, 36,5 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1 - 3:1), получая 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[4-хлор-3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-5-тио-D-глюкопиранозу (11,81 г, 87%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,06 (c, 1H), 3,47-3,58 (м, 1H), 3,64 (дд, J=10,0, 2,9 Гц, 1H), 3,83-4,21 (м, 9 H), 4,48-4,56 (м, 3H), 4,66 (д, J=10,6 Гц, 1H), 4,82-4,97 (м, 3H), 6,15 (c, 1H), 6,77 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 2H), 7,08-7,21 (м, 5H), 7,23-7,37 (м, 14H), 7,55 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,5 Гц, 1H).
Затем 6 M раствор соляной кислоты (120 мл) добавляли к раствору 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[4-хлор-3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (6,01 г, 8,12 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл), в условиях охлаждения в ледяной бане и перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. К реакционной смеси добавляли ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1), получая 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-(4-хлор-3-формилфенил)-5-тио-D-глюкопиранозу (4,53 г, 80%) бесцветного аморфного вещества.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,14 (c, 1H), 3,43-3,58 (м, 1H), 3,63 (дд, J=10,0, 2,6 Гц, 1H), 3,87-4,16 (м, 5H), 4,45-4,72 (м, 4 H), 4,80-5,05 (м, 3H), 6,73 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,02-7,43 (м, 19H), 7,74 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,5 Гц, 1H), 10,39 (c, 1H).
Затем 2,6 М раствор н-бутиллитийгексана (1,6 мл) добавляли к смеси 1-бром-4-этокси-2-метилбензола (0,94 г, 4,37 ммоль) и тетрагидрофурана (12 мл) при температуре -78°C. Далее перемешивали в течение одного часа, к смеси добавляли раствор 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-(4-хлор-3-формилфенил)-5-тио-D-глюкопиранозы (1,52 г, 2,18 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и затем перемешивали в течение 20 минут, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. После этого к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-{4-хлор-3-[(4-этокси-2-метилфенил)(гидрокси)метил]фенил}-5-тио-D-глюкопиранозу (1,72 г, 95%) в виде желтой аморфной диастереомерной смеси.
3
3
2
Затем к раствору 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-{4-хлор-3-[(4-этокси-2-метилфенил)(гидрокси)метил]фенил}-5-тио-D-глюкопиранозы (1,72 г, 2,06 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли последовательно EtSiH (1,98 мл, 12,4 ммоль) и BF·EtO (1,04 мл, 8,27 ммоль), в условиях охлаждения в ледяной бане. Затем перемешивали в течение одного часа, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение трех часов. Далее к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[4-хлор-3-(4-этокси-2-метилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитол (1,01 г, 61%) в виде бесцветного порошка.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,14 (c, 3H), 3,01-3,12 (м, 1H), 3,48 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,65-4,06 (м, 10H), 4,46-4,61 (м, 4H), 4,80-4,91 (м, 3H), 6,58 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 1H), 6,68-6,76 (м, 2H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,10-7,39 (м, 21H).
Пример 12
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-3-(4-этокси-2-метилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола
3
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[4-хлор-3-(4-этокси-2-метилбензил)фенил]-1-тио-D-глюцитола (0,99 г, 1,23 ммоль) в анизоле (10 мл) добавляли AlCl(0,83 г, 6,19 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли ледяную воду и экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу промывали 1 M соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, 10%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1
4
H ЯМР (300 МГц, METAНOЛ-d) δ м.д. 1,37 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,17 (c, 3H), 2,90-3,01 (м, 1H), 3,14-3,24 (м, 1H), 3,54 (дд, J=10,3, 9,2 Гц, 1H), 3,60-3,76 (м, 3H), 3,86-4,06 (м, 5H), 6,66 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,85-6,95 (м, 2H), 7,19 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1H).
ESI m/z = 461 (M+Na), 437 (M-H).
Пример 13
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[4-(4-тетрагидропиранилокси)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
2,6 М раствор н-бутиллитийгексана (0,8 мл) добавляли к смеси 1-бром-4-(4-тетрагидропиранилокси)бензола (0,545 г, 2,12 ммоль) и тетрагидрофурана (6 мл) при температуре -78°C. Затем перемешивали в течение 1,5 часов, добавляли раствор 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-(3-формилфенил)-5-тио-D-глюкопиранозы (0,70 г, 1,06 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и далее перемешивали в течение трех часов, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1), получая 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[3-[(4-(4-тетрагидропиранилокси)фенил)(гидрокси)метил]фенил]-5-тио-D-глюкопиранозу (0,67 г, 76%).
3
3
2
Затем к раствору 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[3-[(4-(4-тетрагидропиранилокси)фенил)(гидрокси)метил]фенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (0,67 г, 0,802 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) добавляли последовательно EtSiH (0,78 мл, 4,90 ммоль) и BF·EtO (0,41 мл, 3,27 ммоль) при температуре -15°C. Далее перемешивали в течение одного часа, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение трех часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение (0,37 г, 57%) в виде бесцветного порошка.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,66-1,81 (м, 2H), 1,88-2,02 (м, 2H), 3,05-3,15 (м, 1H), 3,47-3,59 (м, 3H), 3,64-4,00 (м, 10 H), 4,33-4,42 (м, 1H), 4,46 (д, J=9,95 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,60 (д, J=10,41 Гц, 1H), 4,84-4,93 (м, 3H), 6,60-6,67 (м, 2H), 6,72-6,79 (м, 2H), 6,99-7,19 (м, 8H), 7,20-7,35 (м, 16H).
4
ESI m/z=824 (M+NH).
Пример 14
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-[3-[4-(4-тетрагидропиранилокси)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
Указанное в заголовке аморфное соединение (18 мг) получали способом, подобным описанному в примере 7 из (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[4-(4-тетрагидропиранилокси)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола.
Пример 15
Синтез 2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-C-[4-хлор-5-(4-этоксибензил)-2-метоксифенил]-5-тио-D-глюкопиранозы
Три капли 1,2-диброматана добавляли к смеси магния (171 мг, 7,03 ммоль), 1-бром-4-хлор-3-(4-этоксибензил)-6-метоксибензола (2,0 г, 5,62 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к этому раствору добавляли по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-O-аллил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (1,5 г, 4,22 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1 → 5:1), получая указанное в заголовке соединение (1,41 г, 53%) в виде бледно-желтого масла.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,36-3,47 (м, 1H), 3,49-4,10 (м, 17H), 4,10-4,44 (м, 4H), 4,84-4,97 (м, 2H), 5,08-5,35 (м, 5H), 5,42-5,60 (м, 1H), 5,75-6,07 (м, 3H), 6,78 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,92 (c, 1H), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,32 (шир.с, 1H).
ESI m/z = 653 (M+Na), 655 (M+2+Na).
Пример 16
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-[4-хлор-5-(4-этоксибензил)-2-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитола
3
3
2
К раствору 2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-C-[4-хлор-5-(4-этоксибензил)-2-метоксифенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (1,41 г, 2,23 ммоль) в хлороформе (20 мл) - ацетонитриле (20 мл) добавляли последовательно EtSiH (2,16 мл, 13,4 ммоль) и BF·EtO (1,13 мл, 8,92 ммоль) при температуре -15°C и перемешивали в течение одного часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом, органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1), получая указанное в заголовке соединение (895 мг, 65%) в виде бесцветного порошка.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,95-3,04 (м, 1H), 3,21-3,30 (м, 1H), 3,41-3,79 (м, 5H), 3,81 (c, 3H), 3,84-4,20 (м, 8H), 4,25-4,42 (м, 4H), 4,81-4,91 (м, 2H), 5,09-5,33 (м, 6H), 5,34-5,52 (м, 1H), 5,79-6,04 (м, 3H), 6,78 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,87 (c, 1H), 7,03 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,21 (шир.с, 1H).
ESI m/z = 637 (M+Na), 639 (M+2+Na).
Пример 17
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-5-(4-этоксибензил)-2-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитола
Смесь (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-[4-хлор-5-(4-этоксибензил)-2-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитола (100 мг, 0,163 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (38 мг, 0,0325 ммоль), N,N'-диметилбарбитуровой кислоты (203 мг, 1,3 ммоль) и тетрагидрофурана (1,0 мл) перемешивали в атмосфере аргона при температуре 90°C в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли к ней насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и затем сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1→5:1), получая указанное в заголовке соединение (63 мг, 85%) в виде бесцветного порошка.
1
4
H ЯМР (600 МГц, METAНOЛ-d) δ м.д. 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,92-3,00 (м, 1H), 3,22 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,53-3,59 (м, 1H), 3,72 (дд, J=11,7, 6,7 Гц, 1H), 3,82 (c, 3H), 3,88-3,95 (м, 3H), 3,99 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,98 (c, 1H), 7,06 (д, J=8,71 Гц, 2H), 7,20 (c, 1H).
ESI m/z = 477 (M+Na), 479 (M+2+Na), 453 (M-H), 455 (M+2-H).
т.пл. 177,0-179,0°C.
Пример 18
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[4-хлор-3-(трет-бутоксикарбонил)фенил]-1-тио-D-глюцитола
2,6 М раствор н-бутиллитий гексана (1,72 мл) добавляли к смеси 1,0 М раствора изопропилбромида магния в тетрагидрофуране (2,23 мл) и тетрагидрофурана (9 мл) при температуре -5°C. Затем перемешивали в течение 0,5 часов, реакционную смесь охлаждали до -78°C и добавляли раствор трет-бутил-5-бром-2-хлорбензоата(542 мг, 1,86 ммоль) в тетрагидрофуране (4,0 мл). Далее перемешивали в течение одного часа, добавляли раствор 2,3,4,6-тетра-O-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (430 мг, 0,798 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) и затем перемешивали в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), получая 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[4-хлор-3-(трет-бутоксикарбонил)фенил]-5-тио-D-глюкопиранозу (60 мг, 10%).
ESI m/z = 789 (M+Na), 791 (M+2+Na).
3
3
2
Затем к раствору 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[4-хлор-3-(трет-бутоксикарбонил)фенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (60 мг, 0,0782 ммоль) в хлороформе (1,0 мл) - ацетонитриле (1,0 мл) добавляли последовательно EtSiH (0,031 мл, 0,195 ммоль) и BF·EtO (0,015 мл, 0,117 ммоль) при температуре -40°C. Далее перемешивали в течение 1,5 часов, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и органический растворитель концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), получая указанное в заголовке соединение (26 мг, 44%).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,61 (c, 9H), 3,06-3,21 (м, 1H), 3,51-3,64 (м, 1H), 3,66-3,77 (м, 1H), 3,78-4,06 (м, 5H), 4,48-4,67 (м, 4H), 4,84-4,95 (м, 3H), 6,75 (дд, J=7,54, 1,79 Гц, 2H), 7,08-7,20 (м, 5H), 7,24-7,46 (м, 15H), 7,77 (д, J=2,02 Гц, 1H).
ESI m/z = 768 (M+Na), 770 (M+2+Na).
Пример 19
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[4-хлор-3-[[(4-этилфенил)амино]карбонил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору (1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-5-(4-этоксибензил)-2-метоксифенил]-1-тио-D-глюцитола (30 мг, 0,040 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (1,0 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и при температуре 40°C в течение дальнейших двух часов и затем добавляли этилацетат. Полученную смесь промывали водой, раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[4-хлор-3-карбоксифенил]-1-тио-D-глюцитол.
Далее 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (13 мг, 0,069 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (9 мг, 0,069 ммоль) добавляли к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[4-хлор-3-карбоксифенил]-1-тио-D-глюцитола и 4-этиланилина (13 мг, 0,104 ммоль) в хлороформе. Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа, реакционную смесь разбавляли хлороформом и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая вышеуказанное анилидовое соединение (22 мг).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,26 (т, J=7,15 Гц, 3H), 2,65 (кв, J=7,67 Гц, 1H), 3,06-3,24 (м, 1H), 3,50-3,61 (м, 1H), 3,71 (дд, J=9,87, 3,03 Гц, 1H), 3,78-4,09 (м, 6H), 4,52 (c, 2H), 4,62 (т, J=10,34 Гц, 2H), 4,84-4,98 (м, 3H), 6,75-6,85 (м, 2H), 7,08-7,56 (м, 25H), 7,72 (д, J=2,02 Гц, 1H).
ESI m/z = 769 (M-H). Бледно-желтый порошок.
Пример 20
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-[4-хлор-3-[[(4-этилфенил)амино]карбонил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
Трифторметансульфоновую кислоту (0,1 мл) добавляли к смеси (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[4-хлор-3-[[(4-этилфенил)амино]карбонил]фенил]-1-тио-D-глюцитола (20 мг, 0,025 ммоль), трифторуксусной кислоты (0,5 мл), диметилсульфида (0,3 мл), м-крезола (0,08 мл) и этандитиола (0,02 мл) при температуре -15°C. Затем перемешивали в течение 15 минут и к смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1), получая указанное в заголовке соединение (6 мг, 54%) в виде бесцветного порошка.
1
4
H ЯМР (600 МГц, METAНOЛ-d) δ м.д. 1,23 (т, J=7,57 Гц, 3H), 2,64 (кв, J=7,79 Гц, 2H), 3,00-3,07 (м, 1H), 3,27 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,59-3,64 (м, 1H), 3,73-3,82 (м, 2H), 3,89 (д, J=10,09 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=11,69, 3,44 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,47 (c, 2H), 7,53 (c, 1H), 7,56 (д, J=8,71 Гц, 2H).
ESI m/z = 438 (M+Na), 440 (M+2+Na). Бесцветный порошок.
Пример 21
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-1-тио-D-глюцитола
3
3
2
К раствору 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-(3-формилфенил)-5-тио-D-глюкопиранозы (4,0 г, 6,05 ммоль) в хлороформе (35 мл) - ацетонитриле (35 мл) добавляли последовательно EtSiH (5,8 мл, 36,3 ммоль) и BF·EtO (3,1 мл, 24,2 ммоль) при температуре -15°C. Затем перемешивали в течение 1,5 часов, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, твердые вещестава, полученные в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, промывали гексан:этилацетатом=10:1, получая указанное в заголовке соединение (3,2 г, 77%) в виде бесцветного порошка.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,07-3,18 (м, 1H), 3,55 (т, 1H), 3,72 (дд, 1H), 3,78-4,01 (м, 5H), 4,46-4,69 (м, 6H), 4,87-4,96 (м, 3H), 6,69 (дд, J=7,69, 1,48 Гц, 2H), 7,07-7,45 (м, 22H).
Пример 22
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-(бромметил)фенил]-1-тио-D-глюцитола
Метансульфонилхлорид (0,018 мл) и триэтиламин (0,021 мл) добавляли к раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-(гидроксиметил)фенил]-1-тио-D-глюцитола (100 мг, 0,155 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) при температуре 4°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов и разбавляли этилацетатом. Затем промывали реакционную смесь насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли, эту смесь сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали и после этого растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-(метансульфонилоксиметил)фенил]-1-тио-D-глюцитол (150 мг). Далее смесь (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-(метансульфонилоксиметил)-1-тио-D-глюцитола (150 мг), LiBr (40 мг, 0,466 ммоль) и ацетона (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Затем реакционную смесь концентрировали и добавляли этилацетат и воду. Затем органический слой отделяли, промывали его раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), получая указанное в заголовке соединение (70 мг, 64%).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,06-3,17 (м, 1H), 3,55 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,72 (дд, 1H), 3,78-4,02 (м, 5H), 4,41-4,65 (м, 6H), 4,85-4,96 (м, 3H), 6,66-6,72 (м, J=7,46, 2,02 Гц, 2H), 7,10-7,51 (м, 22H).
4
4
+
+
ESI m/z = 726 (M+NH ), 728 (M+2+ NH ).
Пример 23
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)метил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
3
Смесь (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-(бромметил)фенил]-1-тио-D-глюцитола (200 мг, 0,282 ммоль), 1-метил-2-(трибутилстаннил)-lH-пиррола (208 мг, 0,564 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (38 мг, 0,0423 ммоль), 2(дициклогексилфосфино)бифенила (36 мг, 0,0987 ммоль), KF (67 мг, 1,16 ммоль), CsCO (257 мг, 0,792 ммоль) и 1,4-диоксана (5 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение восьми часов. Затем нерастворимую фракцию отфильтровывали, остаток, полученный в результате концентрации фильтрата, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), получая указанное в заголовке соединение (190 мг, 95%).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д, 3,04-3,16 (м, 1H), 3,32 (c, 3H), 3,53 (т, J=8,70 Гц, 1H), 3,67-3,75 (м, 1H), 3,75-4,00 (м, 7 H), 4,46-4,56 (м, 3H), 4,60 (д, J=10,57 Гц, 1H), 4,84-4,96 (м, 3H), 5,89 (дд, J=3,73, 1,55 Гц, 1H), 6,04 (т, J=3,03 Гц, 1H), 6,49-6,54 (м, 1H), 6,70 (дд, J=7,62, 1,71 Гц, 2H), 7,05-7,18 (м, 7 H), 7,22-7,36 (м, 14H), 7,39-7,46 (м, 1H).
ESI m/z = 710 (M+H), 732 (M+Na).
Пример 24
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-[3-[(1-метил-lH-пиррол-2-ил)метил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
Трифторметансульфоновую кислоту (0,2 мл) добавляли к смеси (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[(1-метил-lH-пиррол-2-ил)метил]фенил]-1-тио-D-глюцитола (190 мг), трифторуксусной кислоты (1,0 мл), диметилсульфида (0,6 мл), м-крезола (0,08 мл) и этандитиола (0,04 мл) при температуре -15°C. Затем перемешивали в течение 15 минут, после этого к смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1), получая указанное в заголовке соединение (16 мг, 17%) в виде бесцветного порошка.
1
4
H ЯМР (300 МГц, METAНOЛ-d) δ м.д. 2,92-3,05 (м, 1H), 3,19-3,29 (м, 1H), 3,39 (c, 3H), 3,59 (т, J=9,64 Гц, 1H), 3,68-3,83 (м, 3H), 3,86-4,02 (м, 3H), 5,80-5,87 (м, 1H), 5,94 (т, J=3,11 Гц, 1H), 6,55 (д, J=1,87 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=6,99, 1,71 Гц, 1H), 7,12-7,28 (м, 3H).
ESI m/z = 372 (M+Na).
Пример 25
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[(4-метокси-lH-индол-1-ил)метил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору 4-метоксииндола (83 мг, 0,564 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,0 мл) добавляли гидрид натрия (22 мг, 0,564 ммоль; 60% масло) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К этому раствору добавляли раствор (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-(бромметил)фенил]-1-тио-D-глюцитола (200 мг, 0,282 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2,0 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов и добавляли воду. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение (290 мг).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,05-3,14 (м, 1H), 3,46-3,56 (м, 1H), 3,66-3,74 (м, 1H), 3,76-3,92 (м, 5 H), 3,95 (c, 3H), 4,46 (д, J=10,10 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,59 (д, J=10,57 Гц, 1H), 4,84-4,93 (м, 3H), 5,25 (д, J=2,49 Гц, 2H), 6,46-7,39 (м, 29H).
4
ESI m/z = 793 (M+NH).
Пример 26
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[(4-гидроксифенил)метил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
Указанное в заголовке соединение (253 мг) в виде бесцветного масла получали из (4-бромфенокси)-трет-бутилдиметилсилана (2,17 г) и 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-(3-формилфенил)-5-тио-D-глюкопиранозы (2,50 г) способом, подобным описанному в примере 11.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,03-3,15 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,78 Гц, 1H), 3,66-3,74 (м, 1H), 3,75-3,97 (м, 6H), 4,43-4,55 (м, 3H), 4,56-4,74 (м, 3H), 4,84-4,94 (м, 3H), 6,62-6,70 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,06-7,20 (м, 6H), 7,21-7,41 (м, 16H).
4
ESI m/z = 740 (M+NH).
Пример 27
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[4-(2-метокси-2-оксиэтокси)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[(4-гидроксифенил)метил]фенил]-1-тио-D-глюцитола (364 мг, 0,504 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (91 мг, 0,660 ммоль) и метилбромацетат (0,058 мл, 0,610 ммоль) при температуре 4°C и перемешивали при комнатной температуре в течение пяти часов. Затем к смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (334 мг, 83%).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,05-3,15 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,66-3,75 (м, 1H), 3,75-3,98 (м, 10H), 4,41-4,64 (м, 6H), 4,83-4,95 (м, 3H), 6,60-6,79 (м, 4H), 6,98-7,19 (м, 8H), 7,22-7,36 (м, 16H).
ESI m/z = 817 (M+Na).
Пример 28
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[4-(карбоксиметокси)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[[4-(метоксикарбонилметилокси)фенил]метил]фенил]-1-тио-D-глюцитола (180 мг, 0,226 ммоль) в смеси вода-метанол-тетрагидрофуран (1:3:3, 1,4 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (11 мг, 0,27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь подкисляли, добавляя 10% HCl и полученный остаток экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния, десикант отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (149 мг, 84%) в виде бесцветного порошка.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,04-3,15 (м, 1H), 3,46-3,58 (м, 1H), 3,66-3,96 (м, 7H), 4,41-4,54 (м, 3H), 4,55-4,63 (м, 3H), 4,82-4,95 (м, 3H), 6,65 (дд, J=8,00, 1,48 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,86 Гц, 2H), 7,00-7,36 (м, 24H).
4
ESI m/z =798 (M+NH), 779 (M-H).
Пример 29
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтокси)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[4-(карбоксиметокси)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола (149 мг, 0,191 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли 2 M раствор диметиламина (0,19 мл, 0,382 ммоль) в тетрагидрофуране, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (44 мг, 0,229 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (31 мг, 0,229 ммоль). Затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, реакционную смесь разбавляли хлороформом и органическую фазу промывали водой, раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=1:2), получая указанное в заголовке соединение (128 мг, 83%).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,96 (c, 3H), 3,05 (c, 3H), 3,06-3,14 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,68-3,74 (м, 1H), 3,76-3,96 (м, 7H), 4,44-4,54 (м, 3H), 4,56-4,63 (м, 3H), 4,85-4,93 (м, 3H), 6,65 (дд, J=7,93, 1,55 Гц, 2H), 6,76-6,83 (м, 2H), 7,01-7,18 (м, 8H), 7,22-7,35 (м, 16H).
4
ESI m/z = 825 (M+NH).
Пример 30
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[[[4-(2-N,N-диметиламиноэтил)окси]фенил]метил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[4-[2-(диметиламино)-2-оксоэтокси]бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола (88 мг, 0,109 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 1,2 М борантетрагидрофурановый комплекс (0,54 мл) при температуре 4°C и перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до 4°C, добавляли метанол и концентрировали. Далее добавляли 1,4-диоксан (1,0 мл) и 6 М HCl (0,5 мл) к полученному остатку и перемешивали при температуре 40°C в течение двух минут. Для алкалинизации смеси к ней добавляли 2 М водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии NH-типа на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1), получая указанное в заголовке соединение (43 мг, 50%) в виде бесцветного твердого вещества.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,35 (c, 6H), 2,68-2,81 (м, 2H), 3,04-3,16 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,70 Гц, 1H), 3,66-3,76 (м, 1H), 3,76-4,10 (м, 9H), 4,47 (д, J=10,10 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,60 (д, J=10,72 Гц, 1H), 4,84-4,94 (м, 3H), 6,65 (дд, J=7,85, 1,32 Гц, 2H), 6,72-6,81 (м, 2H), 7,00-7,18 (м, 8 H), 7,20-7,36 (м, 16 H).
ESI m/z = 794 (M+H).
Пример 31
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[[[4-(2-гидроксиэтил)окси]фенил]метил]фенил]-1-тио-D-глюцитола
4
К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-[3-[4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил]фенил]-1-тио-D-глюцитола (102 мг, 0,128 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляли LiAlH (12 мг, 0,321 ммоль) при температуре 4°C и перемешивали в течение 2,5 часов. Затем добавляли по каплям воду, 28% раствор аммония, и отфильтровывали нерастворимую фракцию. Фильтрат экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (100 мг) в виде бесцветного кристалла.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,06-3,14 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 3,77-4,04 (м, 11H), 4,47 (д, J=9,95 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,60 (д, J=10,72 Гц, 1H), 4,86-4,93 (м, 3H), 6,62-6,68 (м, 2H), 6,73-6,79 (м, 2H), 7,02-7,18 (м, 8H), 7,21-7,35 (м, 16H).
4
ESI m/z = 784 (M+NH).
Пример 32
Синтез 2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-C-[5-(4-этоксибензил)пиридин-3-ил]-5-тио-D-глюкопиранозы
Реактив Гриньяра получали из 3-бром-5-(4-этоксибензил)пиридина (1,83 г, 6,26 ммоль) способом, подобным описанному в примере 15, и указанное в заголовке соединение (508 мг, 29%) получали в виде коричневой маслянистой субстанции.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,98-3,18 (м, 1H), 3,29-3,47 (м, 2H), 3,56-4,05 (м, 12H), 4,06-4,43 (м, 4H), 4,77-4,91 (м, 2H), 5,07-5,37 (м, 7H), 5,79-6,04 (м, 3H), 6,81 (д, J=8,86 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,86 Гц, 2H), 7,72 (c, 1H), 8,41 (д, J=1,86 Гц, 1H), 8,70 (д, J=2,18 Гц, 1H).
ESI m/z = 568 (M+H), 590 (M+Na).
Пример 33
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-[5-(4-этоксибензил)пиридин-3-ил]-1-тио-D-глюцитола
Указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (137 мг, 28%) получали из 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-[5-(4-этоксибензил)пиридин-3-ил]-5-тио-D-глюкопиранозы (508 мг, 0,894 ммоль) способом, подобным описанному в примере 16.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,93-3,06 (м, 1H), 3,25 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,30-3,44 (м, 1H), 3,49-4,05 (м, 12H), 4,15 (дд, J=12,05, 5,98 Гц, 1H), 4,24-4,42 (м, 3H), 4,80-4,92 (м, 2H), 5,08-5,42 (м, 7H), 5,78-6,03 (м, 3H), 6,81 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,48 (c, 1H), 8,42 (дд, J=16,16, 2,18 Гц, 2H).
ESI m/z = 552 (M+H).
Пример 34
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этоксибензил)пиридин-3-ил]-1-тио-D-глюцитола
Указанное в заголовке соединение (71 мг, 73%) в виде бесцветного порошка получали из (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-[5-(4-этоксибензил)пиридин-3-ил]-1-тио-D-глюцитола (137 мг, 0,248 ммоль) способом, подобным описанному в примере 17.
1
4
H ЯМР (600 МГц, METAНOЛ-d) δ м.д. 1,36 (т, J=7,18 Гц, 3H), 3,01-3,05 (м, 1H), 3,23-3,27 (м, 1H), 3,60 (дд, J=10,32, 8,94 Гц, 1H), 3,71-3,78 (м, 2H), 3,84 (д, J=10,55 Гц, 1H), 3,92-3,97 (м, 3H), 3,99 (кв, J=7,18 Гц, 2H), 6,82-6,85 (м, 2H), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,64 (т, J=2,06 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,29 Гц, 1H), 8,34 (д, J=2,29 Гц, 1H).
ESI m/z = 392 (M+Na), 390 (M-H).
Пример 35
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-[5-(4-этилбензил)тиофен-2-ил]-1-тио-D-глюцитола
Указанное в заголовке соединение (890 мг, 94%) в виде желтого маслянистого вещества получали из 2-бром-5-(4-этилбензил)тиофена (1,0 г, 3,55 ммоль) способом, подобным описанному в примерах 15 и 16.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,22 (т, J=7,62 Гц, 3H), 2,62 (кв, J=7,62 Гц, 2H), 2,91-3,03 (м, 1H), 3,20 (т, J=9,01 Гц, 1H), 3,43-3,79 (м, 5H), 3,90-4,07 (м, 6H), 4,09-4,18 (м, 1H), 4,24-4,41 (м, 3H), 4,92-5,02 (м, 2H), 5,09-5,32 (м, 6H), 5,50-5,66 (м, 1H), 5,79-6,05 (м, 3H), 6,61 (д, J=3,57 Гц, 1H), 6,85 (д, J=3,42 Гц, 1H), 7,07-7,16 (м, 4H).
ESI m/z = 563 (M+Na).
Пример 36
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-[5-(4-этилбензил)тиофен-2-ил]-1-тио-D-глюцитола
Указанное в заголовке соединение (570 мг, 92%) в виде бесцветного порошка получали из (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-[5-(4-этилбензил)тиофен-2-ил]-1-тио-D-глюцитола (890 мг, 1,64 ммоль) способом, подобным описанному в примере 17.
1
H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 1,20 (т, J=7,62 Гц, 3H), 2,60 (кв, J=7,62 Гц, 2H), 2,92-3,03 (м, 1H), 3,19 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,50-3,63 (м, 2H), 3,72 (дд, J=11,58, 6,45 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=11,50, 3,73 Гц, 1H), 4,03 (т, J=4,97 Гц, 3H), 6,58-6,67 (м, 1H), 6,83 (д, J=3,57 Гц, 1H), 7,08-7,17 (м, 4H).
ESI m/z = 403 (M+Na), 379 (M-H).
Пример 37
Синтез 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-{3-[(E или Z)-2-(4-этилфенил)винил]фенил}-5-тио-D-глюкопиранозы
К смеси (4-этилбензил)трифенилфосфоний хлорида (1,64 г, 3,93 ммоль) и тетрагидрофурана (20 мл) добавляли 2 М раствор диизопропиламинлития (гептан/тетрагидрофуран/этилбензол, 2,0 мл, 4,0 ммоль), в условиях охлаждения в ледяной бане и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. К полученному раствору добавляли по каплям раствор (10 мл) 2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-(3-формилфенил)-5-тио-D-глюкопиранозы (0,52 г, 786 мкмоль) в тетрагидрофуране и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, в условиях охлаждения в ледяной бане, и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1 - 3:1), получая указанное в заголовке соединение (0,49 г, 82%, E/Z смесь) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,10-1,32 (м, 3H), 2,48-2,74 (м, 2H), 2,90-3,10 (м, J=38,55 Гц, 1H), 3,47-3,71 (м, 2H), 3,78-4,21 (м, 5H), 4,41-4,73 (м, 4 H), 4,80-4,99 (м, 3H), 6,50-6,99 (м, 3H), 7,03-7,61 (м, 27H).
ESI m/z = 785 (M+Na).
Пример 38
Синтез (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-{3-[(E или Z)-2-(4-этилфенил)винил]фенил}-1-тио-D-глюцитола
3
3
2
К раствору  2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-C-{3-[(E или Z)-2-(4-этилфенил)винил]фенил}-5-тио-D-глюкопиранозы (0,49 г, 642 мкмоль) в ацетонитриле (20 мл)добавляли последовательно EtSiH (0,35 мл, 1,92 ммоль) и BF·EtO (0,20 мл, 1,28 ммоль) при температуре -10°C и перемешивали в течение 10 минут при той же температуре. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=8:1), получая указанное в заголовке соединение (0,31 г, 66%, E/Z смесь) в виде бесцветного порошка.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,13-1,31 (м, 3H), 2,46-2,72 (м, 2H), 3,04-3,18 (м, 1H), 3,47-3,62 (м, 1H), 3,68-4,02 (м, 6 H), 4,45-4,66 (м, 4 H), 4,85-4,96 (м, 3H), 6,49-6,80 (м, 3H), 6,92-7,62 (м, 27H).
ESI m/z = 769 (M+Na).
Пример 39
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-{3-[2-(4-этилфенил)этил]фенил}-1-тио-D-глюцитола
20% (по весу) гидроксида палладия на активированном угле (300 мг) добавляли к раствору (5 мл) (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-O-бензил-1-{3-[(E или Z)-2-(4-этилфенил)винил]фенил}-1-тио-D-глюцитола (0,30 г, 401 мкмоль) в этаноле и атмосферу вне системы заменяли водородом. Перемешивали при комнатной температуре в течение трех дней, нерастворимую фракцию в системе удаляли фильтрацией через целит. Остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1), получая указанное в заголовке соединение (13 мг, 8%) в виде бесцветного порошка.
1
4
H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ м.д. 1,20 (т, J=1,62 Гц, 3H), 2,59 (кв, J=1,62 Гц, 2H), 2,85 (c, 4H), 2,95-3,07 (м, 1H), 3,21-3,28 (м, 1H), 3,54-3,68 (м, 1H), 3,69-3,83 (м, 3H), 3,95 (дд, J=11,42, 3,65 Гц, 1H), 7,00-7,11 (м, 5 H), 7,13-7,28 (м, 3H).
ESI m/z = 411 (M+Na), 387 (M-H).
Пример 40
Синтез 2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-C-{3-[(2E или Z)-3-(4-этилфенил)проп-2-ен-1-ил]фенил}-5-тио-D-глюкопиранозы
Пять капель 1,2-диброметана добавляли к смеси магния (1,11 г, 45,7 ммоль), 1-бром-3-[(2E или Z)-3-(4-этилфенил)проп-2-ен-1-ил)бензола (0,401 г, 1,33 ммоль) и тетрагидрофурана (7 мл) и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к этому раствору добавляли по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-O-аллил-5-тио-D-глюконолактона (0,38 г, 1,06 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, в условиях охлаждения в ледяной бане, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (42 мг, 7%).
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,16-1,30 (м, 3H), 2,55-2,72 (м, 2H), 2,90-3,03 (м, 1H), 3,31-4,44 (м, 16H), 4,82-4,94 (м, 2H), 5,09-5,49 (м, 6 H), 5,80-6,05 (м, 5H), 6,29-6,45 (м, 1H), 7,08-7,32 (м, 6H), 7,42-7,52 (м, 2H).
ESI m/z = 599 (M+Na), 575 (M-H).
Пример 41
Синтез (1S)-2,3,4,6-тетра-O-аллил-1,5-ангидро-1-{3-[(2E или Z)-3-(4-этилфенил)проп-2-ен-1-ил]фенил}-1-тио-D-глюцитола
3
3
2
К раствору 2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-C-{3-[(2E или Z)-3-(4-этилфенил)проп-2-ен-1-ил]фенил}-5-тио-D-глюкопиранозы (42 мг, 72 мкмоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли последовательно EtSiH (35 мкл, 218 мкмоль) и BF·EtO (20 мкл, 145 мкмоль) при температуре -10°C и перемешивали в течение 10 минут при такой же температуре. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1 - 8:1), получая указанное в заголовке соединение (28 мг, 70%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,17-1,30 (м, J=7,62, 7,62, 7,62 Гц, 3H), 2,57-2,71 (м, 2H), 2,95-3,05 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,50 (д, J=6,68 Гц, 2H), 3,58-3,91 (м, 5H), 3,94-4,21 (м, 3H), 4,23-4,44 (м, 3H), 4,84-4,95 (м, 2H), 5,09-5,52 (м, 8H), 5,71-6,46 (м, 6H), 7,09-7,29 (м, 8H).
ESI m/z = 583 (M+Na).
Пример 42
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-{3-[(2E или Z)-3-(4-этилфенил)проп-2-ен-1-ил]фенил}-1-тио-D-глюцитола
К раствору (1S)-2,3,4,6-тетра-O-аллил-1,5-ангидро-1-{3-[(2E или Z)-3-(4-этилфенил)проп-2-ен-1-ил]фенил}-1-тио-D-глюцитола (26 мг, 46 мкмоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (11 мг, 9 мкмоль) и 1,3-диметилбарбитуровую кислоту (58 мг, 370 мкмоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом, в условиях охлаждения в ледяной бане, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=10:1). Дальнейшее очищение осуществляли посредством колоночной хроматографии на силикагеле (NH силикагель, хлороформ:метанол=9:1), получая указанное в заголовке соединение (13 мг, 72%).
1
4
H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ м.д. 1,14-1,27 (м, J=7,98, 7,98, 7,98 Гц, 3H), 2,54-2,68 (м, 2H), 2,95-3,05 (м, 1H), 3,22-3,30 (м, 1H), 3,51 (д, J=6,37 Гц, 1H), 3,56-3,68 (м, 2H), 3,70-3,83 (м, 3H), 3,95 (дд, J=11,35, 3,57 Гц, 1H), 5,72-6,59 (м, 2H), 7,07-7,30 (м, 8H).
ESI m/z = 423 (M+Na), 399 (M-H).
Пример 43
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-{3-[3-(4-этилфенил)пропил]фенил}-1-тио-D-глюцитола
20% (по весу) гидроксид палладия на активированном угле (20 мг) добавляли к раствору (1S)-1,5-ангидро-1-{3-[(2E или Z)-3-(4-этилфенил)проп-2-ен-1-ил]фенил}-1-тио-D-глюцитола (13 мг, 32 мкмоль) в этаноле (2 мл) и атмосферу вне системы заменяли водородом. Затем перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, нерастворимую фракцию в системе удаляли фильтрацией через целит. Остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол=9:1), получая указанное в заголовке соединение (8 мг, 62%) в виде бесцветного порошка.
1
4
H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ м.д. 1,20 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,87-1,94 (м, 2H), 2,56-2,63 (м, 6H), 2,98-3,03 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,25 Гц, 1H), 3,59-3,64 (м, J=10,32, 8,94 Гц, 1H), 3,71-3,82 (м, 3H), 3,95 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 7,05-7,12 (м, 5H), 7,14-7,25 (м, 3H).
ESI m/z = 425 (M+Na), 401 (M-H).
Пример 44
Синтез 2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-C-[7-(4-метилбензил)-1-бензотиен-3-ил]-5-тио-D-глюкопиранозы
Пять капель 1,2-диброметана добавляли к смеси магния (77 мг, 3,19 ммоль), 3-бром-7-(4-метилбензил)-1-бензотиофена (0,92 г, 2,90 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-O-аллил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (0,51 г, 1,45 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) в условиях охлаждения в ледяной бане и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Десикант отфильтровывали, после этого остаток, полученный в результате выпаривания растворителя при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1), получая указанное в заголовке соединение (0,76 г, 89%) в виде желтого маслянистого вещества.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,31 (c, 3H), 3,21 (дд, J=11,81, 6,06 Гц, 1H), 3,29 (c, 1H), 3,46-3,93 (м, 6H), 3,96-4,02 (м, J=4,66 Гц, 2H), 4,15-4,26 (м, 4H), 4,30 (д, J=5,75 Гц, 2H), 4,42 (дд, J=12,12, 5,91 Гц, 1H), 4,57-4,78 (м, 2H), 5,10-5,40 (м, 7H), 5,80-6,08 (м, 3H), 7,05-7,17 (м, 5H), 7,32 (т, 1H), 7,63 (c, 1H), 8,19 (д, J=7,46 Гц, 1H).
ESI m/z = 615 (M+Na), 591 (M-H).
Пример 45
Синтез (1S)-2,3,4,6-тетра-O-аллил-1,5-ангидро-1-[7-(4-метилбензил)-1-бензотиен-3-ил]-1-тио-D-глюцитола
Указанное в заголовке соединение (86%) синтезировали способом, подобным описанному в примере 16 из 2,3,4,6-тетра-O-аллил-1-C-[7-(4-метилбензил)-1-бензотиен-3-ил]-5-тио-D-глюкопиранозы.
1
H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,31 (c, 3H), 2,99-3,10 (м, 1H), 3,27-3,40 (м, 2H), 3,66-3,87 (м, 5H), 4,00 (д, J=5,75 Гц, 2H), 4,15-4,26 (м, 4H), 4,31 (д, J=6,84 Гц, 2H), 4,40 (дд, J=12,05, 5,83 Гц, 1H), 4,63-4,82 (м, 2H), 5,09-5,37 (м, 7H), 5,80-6,07 (м, 3H), 7,04-7,17 (м, 5H), 7,32 (т, 1H), 7,41 (c, 1H), 7,89 (д, J=7,93 Гц, 1H).
ESI m/z = 599 (M+Na).
Пример 46
Синтез (1S)-1,5-ангидро-1-[7-(4-метилбензил)-1-бензотиен-3-ил]-1-тио-D-глюцитола
Указанное в заголовке соединение (76%) синтезировали в виде бесцветного порошка способом, подобным описанному в примере 17, из (1S)-2,3,4,6-тетра-O-аллил-1,5-ангидро-1-[7-(4-метилбензил)-1-бензотиен-3-ил]-1-тио-D-глюцитола.
1
4
H ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-d) δ м.д. 2,26 (c, 2H), 3,03-3,14 (м, 1H), 3,32-3,40 (м, 1H), 3,62-3,72 (м, 1H), 3,77 (дд, J=11,50, 6,37 Гц, 1H), 3,93-4,06 (м, 2H), 4,14 (c, 2H), 4,32 (д, J=10,26 Гц, 1H), 7,01-7,17 (м, 5 H), 7,33 (т, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,90 (д, J=7,31 Гц, 1H).
ESI m/z = 439 (M+Na), 415 (M-H).
Соединения настоящего изобретения, представленные в следующих таблицах, получены с использованием процедур, подобных описанным в примерах, приведенных выше, с использованием соответствующих исходных веществ и реагентов. Соединения настоящего изобретения, полученные в примерах, приведенных выше, также представлены в таблице 1.
<b>Таблица 1</b>
Соединение №
Структурная формула
ЯМР, МС, т.пл., элементарный анализ
Соединение 1
<img file="00000079.tif" he="27" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,59 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,05-3,16 (м, 1H), 3,53 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,67-3,99 (м, 8H), 4,47 (д, J=10,0 Гц, 1H), 4,53 (c, 2H), 4,60 (д, J=10,7 Гц, 1H), 4,85-4,94 (м, 3H), 6,62-6,69 (м, 2H), 7,00-7,20 (м, 10H), 7,22-7,36 (м, 16H). ESI m/z = 757 (M+Na). т.пл. 100,0-102,5°C.
Соединение 2
<img file="00000080.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,38 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,93-3,17 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,64-3,76 (м, 1H), 3,76-4,07 (м, 9H), 4,46 (д, J=9,95 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,60 (д, J=10,57 Гц, 1H), 4,83-4,97 (м, 3H), 6,59-6,80 (м, 4H), 6,97-7,21 (м, 8H), 7,22-7,39 (м, 16H). ESI m/z = 773 (M+Na).
Соединение 3
<img file="00000081.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,38 (т, J=6,88 Гц, 3H), 3,00-3,15 (м, 1H), 3,50 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=9,86, 2,98 Гц, 1H), 3,75-3,80 (м, 2H), 3,82-3,99 (м, 6H), 4,06 (д, J=15,59 Гц, 1H), 4,47-4,53 (м, 3H), 4,59 (д, J=10,55 Гц, 1H), 4,82-4,88 (м, 2H), 4,89 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,70 (д, J=6,88 Гц, 2H), 6,74 (д, J=8,71 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,71 Гц, 2H), 7,09-7,37 (м, 21H). ESI m/z = 807 (M+Na). т.пл. 126,0-128,0°C. Бесцветный порошок.
Соединение 4
<img file="00000082.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,37 (т, J=6,88 Гц, 3H), 3,05-3,11 (м, 1H), 3,50 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=9,63, 2,75 Гц, 1H), 3,76-3,84 (м, 6H), 3,84-3,92 (м, 3H), 3,92-3,99 (м, 3H), 4,45 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,59 (д, J=10,55 Гц, 1H), 4,85 (c, 2H), 4,89 (д, J=11,00 Гц, 1H), 6,67-6,75 (м, 4H), 6,83 (д, J=8,25 Гц, 1H), 7,02-7,18 (м, 8H), 7,22-7,35 (м, 14H), ESI m/z = 803 (M+Na).
Соединение 5
<img file="00000083.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,37 (т, J=7,11 Гц, 3Н), 3,07-3,15 (м, 1H), 3,54 (т, J=9,17 Гц, 1H), 3,62-3,99 (м, 11H), 4,47-4,62 (м, 6H), 4,84-4,93 (м, 3H), 6,61-7,41 (м, 27H). ESI m/z = 803 (M+Na).
Соединение 6
<img file="00000084.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,36 (т, J=6,92 Гц, 3H), 2,97-3,17 (м, 1H), 3,47-3,62 (м, 1H), 3,62-3,75 (м, 1H), 3,76-4,03 (м, 8H), 4,40-4,67 (м, 5H), 4,82-5,12 (м, 5H), 6,62-7,42 (м, 32H). ESI m/z = 879 (M+Na).
Соединение 7
<img file="00000085.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ d) δ м.д. 1,35 (т, J=6,92 Гц, 3H), 3,06-3,15 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,64-3,98 (м, 14H), 4,45-4,62 (м, 4H), 4,71 (c, 2H), 4,84-4,93 (м, 3H), 6,45 (c, 1H), 6,63-6,72 (м, 4H), 6,99-7,34 (м, 17H), 7,37 (д, J=4,35 Гц, 4H). ESI m/z = 828 (M+NH<sub>4</sub>).Желтое масло.
Соединение 8
<img file="00000086.tif" he="23" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,38 (т, 1=6,99 Гц, 3H), 3,03-3,13 (м, 1H), 3,46-3,54 (м, 1H), 3,66-4,00 (м, 10H), 4,45-4,53 (м, 3H), 4,59 (д, J=10,72 Гц, 1H), 4,84-4,93 (м, 3H), 6,65-6,77 (м, 4H), 6,96-7,34 (м, 23H). ESI m/z = 791 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 9
<img file="00000087.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,38 (т, J=6,92 Гц, 3H), 3,02-3,14 (м, 1H), 3,51 (т, J=8,70 Гц, 1H), 3,66-4,05 (м, 10H), 4,47 (д, J=10,26 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,59 (д, J=10,41 Гц, 1H), 4,83-4,94 (м, 3H), 5,06 (c, 2H), 6,64-6,74 (м, 4H), 6,84-6,91 (м, 1H), 6,96-7,38 (м, 27H). ESI m/z = 874 (M+NH<sub>4</sub>). Бесцветный порошок.
Соединение 10
<img file="00000088.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,43 (т, J=6,88 Гц, 3H), 3,06-3,12 (м, 1H), 3,51 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=9,63, 2,75 Гц, 1H), 3,75-3,81 (м, 2H), 3,83-4,06 (м, 8H), 4,49-4,55 (м, 3H), 4,59 (д, J=10,55 Гц, 1H), 4,84-4,94 (м, 3H), 6,63 (дд, J=10,55, 6,88 Гц, 1H), 6,69 (д, J=6,88 Гц, 2H), 6,77 (дд, J=11,23, 7,11 Гц, 1H), 7,08-7,38 (м, 20H). ESI m/z = 843 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 11
<img file="00000089.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=7,11 Гц, 3H), 3,01-3,11 (м, 1H), 3,50 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=9,63, 2,75 Гц, 1H), 3,75-3,80 (м, 2H), 3,81-3,95 (м, 4H), 3,99-4,07 (м, 3H), 4,49-4,53 (м, 3H), 4,58 (д, J=10,55 Гц, 1H), 4,82-4,93 (м, 3H), 6,65-6,90 (м, 5H), 7,09-7,36 (м, 21H). ESI m/z = 825 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 12
<img file="00000090.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,42 (т, J=6,88 Гц, 3H), 3,05-3,16 (м, 1H), 3,50 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=10,09, 2,75 Гц, 1H), 3,73-3,81 (м, 2H), 3,82-3,95 (м, 4H), 4,02 (кв, J=7,03 Гц, 2H), 4,48-4,54 (м, 3H), 4,58 (д, J=10,55 Гц, 1H), 4,82-4,90 (м, 3H), 6,63-6,75 (м, 3H), 6,91 (дд, J=8,25, 2,29 Гц, 1H), 7,07-7,36 (м, 22H). ESI m/z = 841 (M+Na).
Соединение 13
<img file="00000091.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,38 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,22 (c, 3H), 3,06-3,14 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,68-4,00 (м, 10H), 4,46-4,54 (м, 3H), 4,60 (д, 1=10,72 Гц, 1H), 4,84-4,93 (М, 3H), 6,67-6,76 (м, 4H), 6,92-6,98 (м, 2H), 7,08-7,35 (м, 21H). ESI m/z = 782 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 14
<img file="00000092.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,01-3,13 (м, 1H), 3,49 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,65-3,69 (м, 1H), 3,71 (c, 3H), 3,73-3,78 (м, 2H), 3,76 (c, 3H), 3,80-3,96 (м, 4H), 4,01-4,07 (м, 1H), 4,45-4,53 (м, 3H), 4,59 (д, J=11,00 Гц, 1H), 4,83-4,92 (м, 3H), 6,30 (дд, 1=8,25, 2,29 Гц, 1H), 6,41 (д, J=2,29 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,25 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,25 Гц, 1H), 7,10-7,35 (м, 21H). ESI m/z = 818 (M+NH<sub>4</sub>).
Соединение 15
<img file="00000093.tif" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,01-3,16 (м, 1H), 3,50 (т, 1=8,86 Гц, 1H), 3,66-3,72 (м, 1H), 3,76 (c, 3H), 3,76-3,99 (м, 6H), 4,02-4,14 (м, 1H), 4,46-4,53 (м, 3H), 4,59 (д, J=l0,72 Гц, 1H), 4,82-4,95 (м, 3H), 6,63-6,82 (м, 4H), 7,01-7,36 (м, 23H). ESI m/z = 788 (M+NH<sub>4</sub>).
Соединение 16
<img file="00000094.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,35 (т, J=6,88 Гц, 3H), 2,21 (c, 3H), 3,02-3,21 (м, 1H), 3,55 (т, J=9,40 Гц, 1H), 3,71 (c, 1H), 3,74-3,97 (м, 10H), 4,01 (c, 1H), 4,45-4,56 (м, 3H), 4,60 (д, J=10,55 Гц, 2H), 4,86 (c, 2H), 4,90 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,58-6,76 (м, 5H), 6,90 (д, J=7,34 Гц, 1H), 7,09-7,19 (м, 5H), 7,23-7,35 (м, 15H). ESI m/z = 812 (M+NH<sub>4</sub>). Бесцветный порошок.
Соединение 17
<img file="00000095.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,39 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,18 (c, 3H), 2,93-3,08 (м, 1H), 3,27 (т, J=9,01 Гц, 1H), 3,50-3,77 (м, 6H), 3,80 (c, 3H), 3,83-4,05 (м, 6H), 4,08-4,51 (м, 5H), 4,82-4,95 (м, 2H), 5,06-5,34 (м, 6H), 5,38-5,58 (м, 1H), 5,77-6,07 (м, 3H), 6,66 (c, 1H), 6,75 (д, J=8,70 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,16 (c, 1H). ESI m/z = 617 (M+Na).
Соединение 18
<img file="00000096.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,26 (c, 9H), 2,93-3,20 (м, 1H), 3,51 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,63-3,93 (м, 6H), 3,93-4,03 (м, 1H), 4,06-4,17 (м, 1H), 4,45-4,54 (м, 3H), 4,59 (д, J=10,57 Гц, 1H), 4,84-4,93 (м, 3H), 6,69 (дд, J=8,00, 1,48 Гц, 2H), 7,04-7,38 (м, 25H). ESI m/z = 819 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 19
<img file="00000097.tif" he="21" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,38 (т, J=6,99 Гц, 3H), 3,03-3,15 (м, 1H), 3,50 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,65-4,06 (м, 10H), 4,46-4,62 (м, 4H), 4,82-4,93 (м, 3H), 6,45-6,61 (м, 2H), 6,69 (д, J=8,08 Гц, 2H), 6,91 (т, J=8,63 Гц, 1H), 7,08-7,38 (м, J=1,00 Гц, 21H). Бесцветное масло.
Соединение 20
<img file="00000098.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,25-2,31 (c, 3H), 3,04-3,13 (м, 1H), 3,46-3,54 (м, 1H), 3,66-4,13 (м, 8H), 4,47-4,53 (м, 3H), 4,59 (д, J=11,04 Гц, 1H), 4,84-4,92 (м, 3H), 6,67-6,72 (м, 2H), 7,02 (c, 4H), 7,08-7,35 (м, 21H). ESI m/z = 772 (M+NH<sub>4</sub>), 774 (M+2+NH<sub>4</sub>). Бесцветный порошок.
Соединение 21
<img file="00000099.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,42 (c, 3H), 3,05-3,12 (м, 1H), 3,51 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=9,86, 2,98 Гц, 1H), 3,74-3,82 (м, 2H), 3,82-3,92 (м, 3H), 3,93-4,01 (м, 1H), 4,07 (д, J=15,13 Гц, 1H), 4,48-4,54 (м, 3H), 4,59 (д, J=10,55 Гц, 1H), 4,82-4,87 (м, 2H), 4,89 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,70 (д, J=7,34 Гц, 2H), 7,00-7,38 (м, 25H). ESI m/z = 804 (M+NH<sub>4</sub>). Бесцветный порошок.
Соединение 22
<img file="00000100.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,29 (д, J=6,06 Гц, 6H), 3,04-3,14 (м, 1H), 3,50 (т, J=8,70 Гц, 1H), 3,65-4,11 (м, 8H), 4,38-4,63 (м, 5H), 4,83-4,92 (м, 3H), 6,65-6,77 (м, 3H), 6,99-7,37 (м, 24H). ESI m/z = 821 (M+Na). Желтый порошок.
Соединение 23
<img file="00000101.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,19 (т, J=7,54 Гц, 3H), 2,58 (кв, J=7,77 Гц, 2H), 3,04-3,13 (м, 1H), 3,50 (т, J=8,70 Гц, 1H), 3,66-4,14 (м, 8H), 4,46-4,53 (м, 3H), 4,59 (д, J=10,72 Гц, 1H), 4,84-4,92 (м, 3H), 6,66-6,72 (м, 2H), 7,00-7,36 (м, 25H). ESI m/z = 791 (M+Na). Бледно-желтый порошок.
Соединение 24
<img file="00000102.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,18 (c, 3H), 1,21 (c, 3H), 2,77-2,89 (м, 1H), 3,05-3,13 (м, 1H), 3,51 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,66-4,15 (м, 8H), 4,46-4,54 (м, 3H), 4,59 (д, J=10,72 Гц, 1H), 4,83-4,92 (м, 3H), 6,69 (дд, J=7,85, 1,32 Гц, 2H), 7,06 (c, 4H), 7,08-7,36 (м, 21H). ESI m/z = 805 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 25
<img file="00000103.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,14 (c, 3H), 3,01-3,12 (м, 1H), 3,48 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,65-4,06 (м, 10H), 4,46-4,61 (м, 4H), 4,80-4,91 (м, 3H), 6,58 (дд, J=8,24, 2,49 Гц, 1H), 6,68-6,76 (м, 2H), 6,81 (д, J=8,39 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,18 Гц, 1H), 7,10-7,39 (м, 21H). Бесцветный порошок.
Соединение 26
<img file="00000104.tif" he="29" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,14 (c, 1H), 3,43-3,58 (м, 1H), 3,63 (дд, J=9,95, 2,64 Гц, 1H), 3,87-4,16 (м, 5H), 4,45-4,72 (м, 4H), 4,80-5,05 (м, 3H), 6,73 (д, J=7,77 Гц, 2H), 7,02-7,43 (м, 19H), 7,74 (дд, J=8,39, 2,49 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,49 Гц, 1H), 10,39 (c, 1H). Бесцветное аморфное вещество.
Соединение 27
<img file="00000105.tif" he="28" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,06 (c, 1H), 3,47-3,58 (м, 1H), 3,64 (дд, J=10,03, 2,88 Гц, 1H), 3,83-4,21 (м, 9H), 4,48-4,56 (м, 3H), 4,66 (д, J=10,57 Гц, 1H), 4,82-4,97 (м, 3H), 6,15 (c, 1H), 6,77 (дд, J=7,85, 1,48 Гц, 2H), 7,08-7,21 (м, 5H), 7,23-7,37 (м, 14H), 7,55 (дд, J=8,39, 2,49 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,49 Гц, 1H). ESI m/z = 761 (M+Na). Бесцветное аморфное вещество.
Соединение 28
<img file="00000106.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ d) δ м.д. 1,36 (т, J=6,92 Гц, 3H), 2,17 (c, 3H), 3,04-3,19 (м, 1H), 3,47-4,17 (м, 10H), 4,42-4,66 (м, 5Н), 4,77-5,12 (м, 5H), 6,55-7,51 (м, 31H). ESI m/z = 893 (M+Na). Бесцветное масло.
Соединение 29
<img file="00000107.tif" he="24" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,35 (т, J=6,99 Гц, 3H), 3,01-3,16 (м, 1H), 3,53 (т, J=9,01 Гц, 1H), 3,65-3,74 (м, 1H), 3,78 (c, 3H), 3,81-4,08 (м, 8H), 4,43-4,56 (м, 4Н), 4,59 (д, J=10,88 Гц, 1H), 4,85 (c, 2H), 4,89 (д, J=10,72 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=7,77, 1,71 Гц, 4H), 6,89 (c, 1H), 7,00 (д, J=8,39 Гц, 2H), 7,06-7,20 (м, 5H), 7,21-7,38 (м, 14H). ESI m/z = 837 (M+Na).
Соединение 30
<img file="00000108.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,39 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,95-3,04 (м, 1H), 3,21-3,30 (м, 1H), 3,41-3,79 (м, 5H), 3,81 (c, 3H), 3,84-4,20 (м, 8H), 4,25-4,42 (м, 4H), 4,81-4,91 (м, 2H), 5,09-5,33 (м, 6H), 5,34-5,52 (м, 1H), 5,79-6,04 (м, 3H), 6,78 (д, J=8,86 Гц, 2H), 6,87 (c, 1H), 7,03 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,21 (шир.с, 1H). ESI m/z = 637 (M+Na), 639 (M+2+Na).
Соединение 31
<img file="00000109.tif" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,36 (т, J=6,99 Гц, 3H), 3,03-3,17 (м, 1H), 3,46-4,03 (м, 10H), 4,44-4,62 (м, 5H), 4,76-5,04 (м, 7H), 6,47 (c, 1H), 6,61-6,78 (м, 4H), 6,94-7,37 (м, 31H). Бесцветное масло.
Соединение 32
<img file="00000110.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,15 (т, J=7,54 Гц, 3H), 2,22 (c, 3H), 2,54 (кв, J=7,54 Гц, 2H), 3,06-3,16 (м, 1H), 3,49-4,07 (м, 11H), 4,45-4,65 (м, 5H), 4,84-4,94 (м, 3H), 6,69-6,76 (м, 3H), 6,94 (c, 4H), 7,07-7,19 (м, 5H), 7,22-7,35 (м, 14H). ESI m/z = 801 (M+Na). Бесцветное масло.
Соединение 33
<img file="00000111.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ d) δ м.д. 1,14 (т, J=7,54Гц, 3H), 2,54 (кв, J=8,13 Гц, 2H), 3,06-3,16 (м, 1H), 3,53 (т, J=8,78 Гц, 1H), 3,64-4,13 (м, 10H), 4,46-4,65 (м, 5H), 4,83-4,95 (м, 3H), 6,64-6,72 (м, 2H), 6,87-7,35 (м, 24H). ESI m/z = 821 (M+Na). Бесцветное масло.
Соединение 34
<img file="00000112.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,34-0,38 (м, 9H), 0,47 (c, 9H), 0,51 (c, 9H), 0,53 (c, 9H), 1,56 (т, J=7,54 Гц, 3H), 2,96 (кв, J=7,51 Гц, 2H), 3,30-3,45 (м, 1H), 3,63 (т, J=8,16 Гц, 1H), 3,82-4,08 (м, 3H), 4,14 (c, 3H), 4,29 (дд, J=10,41, 3,73 Гц, 1H), 4,35 (д, J=3,57 Гц, 2H), 4,73 (д, J=10,96 Гц, 1H), 7,20 (c, 1H), 7,42-7,51 (м, 4H), 7,62 (c, 1H). ESI m/z = 749 (M+Na).
Соединение 35
<img file="00000113.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,15 (д, J=6,84 Гц, 6H), 2,72-2,85 (м, 1H), 3,06-3,15 (м, 1H), 3,53 (т, J=9,17 Гц, 1H), 3,64-4,11 (м, 10H), 4,44-4,63 (м, 5H), 4,83-4,93 (м, 3H), 6,67 (д, J=7,69 Гц, 2H), 6,89 (с, 1H), 6,94-7,36 (м, 23H). Бесцветное масло.
Соединение36
<img file="00000114.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,21 (c, 3H), 2,24 (c, 3H), 3,07-3,18 (м, 1H), 3,55 (т, J=8,39 Гц, 1H), 3,64-4,07 (м, 10H), 4,47-4,64 (м, 5H), 4,84-4,94 (м, 3H), 6,69-6,77 (м, 3H), 6,91 (c, 4H), 7,07-7,20 (м, 5H), 7,22-7,36 (м, 14H). ESI m/z = 787 (M+Na). Бесцветное аморфное вещество.
Соединение 37
<img file="00000115.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,15 (c, 3H), 1,17 (c, 3H), 2,23 (c, 3H), 2,70-2,86 (м, 1H), 3,03-3,20 (м, 1H), 3,55 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,64-4,08 (м, 10H), 4,43-4,66 (м, 5H), 4,80-4,95 (м, 3H), 6,67-6,78 (м, 3H), 6,95 (c, 4H), 7,05-7,19 (м, 5H), 7,21-7,37 (м, 14H). ESI m/z = 815 (M+Na). Бледно-желтое аморфное вещество.
Соединение 38
<img file="00000116.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,26 (т, J=7,15 Гц, 3H), 2,65 (кв, J=7,67 Гц, 1H), 3,06-3,24 (м, 1H), 3,50-3,61 (м, 1H), 3,71 (дд, J=9,87, 3,03 Гц, 1H), 3,78-4,09 (м, 6H), 4,52 (c, 2H), 4,62 (т, J=10,34 Гц, 2H), 4,84-4,98 (м, 3H), 6,75-6,85 (м, 2H), 7,08-7,56 (м, 25H), 7,72 (д, J=2,02 Гц, 1H). ESI m/z = 796(M-H). Бледно-желтый порошок.
Соединение 39
<img file="00000117.tif" he="26" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,06-3,29 (м, 1H), 3,77-4,12 (м, 8H), 4,46-4,68 (м, 4H), 4,84-5,00 (м, 2H), 7,01-7,45 (м, 23H).
Соединение 40
<img file="00000118.tif" he="27" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,61 (c, 9H), 3,06-3,21 (м, 1H), 3,51-3,64 (м, 1H), 3,66-3,77 (м, 1H), 3,78-4,06 (м, 5H), 4,48-4,67 (м, 4H), 4,84-4,95 (м, 3H), 6,75 (дд, J=7,54, 1,79 Гц, 2H), 7,08-7,20 (м, 5H), 7,24-7,46 (м, 15H), 7,77 (д, J=2,02 Гц, 1H). ESI m/z = 768 (M+NH<sub>4</sub>).
Соединение 41
<img file="00000119.tif" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,13-1,31 (м, 3H), 2,46-2,72 (м, 2H), 3,04-3,18 (м, 1H), 3,47-3,62 (м, 1H), 3,68-4,02 (м, 6H), 4,45-4,66 (м, 4H), 4,85-4,96 (м, 3H), 6,49-6,80 (м, 3H), 6,92-7,62 (м, 27H). ESI m/z = 769 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 42
<img file="00000120.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,22 (т, J=7,62 Гц, 3H), 2,62 (кв, J=7,62 Гц, 2H), 2,91-3,03 (м, 1H), 3,20 (т, J=9,01 Гц, 1H), 3,43-3,79 (м, 5H), 3,90-4,07 (м, 6H), 4,09-4,18 (м, 1H), 4,24-4,41 (м, 3H), 4,92-5,02 (м, 2H), 5,09-5,32 (м, 6H), 5,50-5,66 (м, 1H), 5,79-6,05 (м, 3H), 6,61 (д, J=3,57 Гц, 1H), 6,85 (д, J=3,42 Гц, 1H), 7,07-7,16 (м, 4H). ESI m/z = 563 (M+Na). Желтое масло.
Соединение 43
<img file="00000121.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,21 (т, J=7,62 Гц, 3H), 2,61 (кв, J=7,56 Гц, 2H), 3,06-3,15 (м, 1H), 3,53 (т, J=8,94 Гц, 1Н), 3,68-3,98 (м, 8H), 4,47-4,54 (м, 3H), 4,61 (д, J=10,41 Гц, 1H), 4,87-4,94 (м, 3H), 6,61-6,67 (м, 2H), 7,01-7,39 (м, 26H). ESI m/z = 757 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 44
<img file="00000122.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,91-3,03 (м, 1H), 3,19-3,40 (м, 2H), 3,56-3,87 (м, 6H), 3,92-4,02 (м, 4H), 4,11-4,20 (м, 1H), 4,25-4,43 (м, 3H), 4,63-4,68 (м, 2H), 4,80-4,95 (м, 2H), 5,09-5,48 (м, 7H), 5,81-6,04 (м, 3H), 7,00-7,39 (м, 8H). ESI m/z = 554 (M+NH<sub>4</sub>). Бледно-желтое масло.
Соединение 45
<img file="00000123.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,61 (c, 9H), 3,06-3,21 (м, 1H), 3,51-3,64 (м, 1H), 3,66-3,77 (м, 1H), 3,78-4,06 (м, 5H), 4,48-4,67 (м, 4H), 4,84-4,95 (м, 3H), 6,75 (дд, J=7,54, 1,79 Гц, 2H), 7,08-7,20 (м, 5H), 7,24-7,46 (м, 15H), 7,77 (д, J=2,02 Гц, 1H). ESI m/z = 759 (M+Na).
Соединение 46
<img file="00000124.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ м.д. 1,21 (т, J=7,54 Гц, 3H), 2,65 (кв, 2H), 3,58 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,69-3,85 (м, 3H), 3,89-4,16 (м, 3H), 4,41-4,62 (м, 5H), 4,78-4,85 (м, 3H), 6,65 (д, J=7,62 Гц, 2H), 7,01-7,12 (м, 3H), 7,16-7,22 (м, 2H), 7,26-7,35 (м, 15H), 7,40-7,71 (м, 6H). ESI m/z = 743 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 47
<img file="00000125.tif" he="19" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,66-1,81 (м, 2H), 1,88-2,02 (м, 2H), 3,05-3,15 (м, 1H), 3,47-3,59 (м, 3H), 3,64-4,00 (м, 10H), 4,33-4,42 (м, 1H), 4,46 (д, J=9,95 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,60 (д, J=10,41 Гц, 1H), 4,84-4,93 (м, 3H), 6,60-6,67 (м, 2H), 6,72-6,79 (м, 2H), 6,99-7,19 (м, 8H), 7,20-7,35 (м, 16H). ESI m/z = 824 (M+NH<sub>4</sub>). Бесцветный порошок.
Соединение 48
<img file="00000126.tif" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,56-1,66 (м, 2H), 1,68-1,92 (м, 6H), 3,06-3,14 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 3,75-3,98 (м, 7H), 4,42-4,70 (м, 5H), 4,83-4,93 (м, 3H), 6,61-6,75 (м, 4H), 6,98-7,19 (м, 8H), 7,19-7,34 (м, 16H). ESI m/z = 808 (M+NH4). Бесцветный порошок.
Соединение 49
<img file="00000127.tif" he="28" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,00-3,13 (м, 3H), 3,30-3,44 (м, 4H), 3,67-3,89 (м, 5H), 3,94-4,05 (м, 3H), 4,15-4,24 (м, 1H), 4,33 (д, J=5,75 Гц, 2H), 4,37-4,46 (м, 1H), 4,77-4,87 (м, 2H), 5,10-5,45 (м, 7H), 5,81-6,06 (м, 3H), 7,19-7,39 (м, 7H), 7,53 (дд, J=8,63, 1,63 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,62 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,39 Гц, 1H), 8,08 (c, 1H). ESI m/z = 593(M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 50
<img file="00000128.tif" he="27" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,98-3,18 (м, 5H), 3,40-4,02 (м, 12H), 4,36-4,66 (м, 5H), 4,81-4,97 (м, 3H), 6,58-7,50 (м, 28H). FAB m/z = 791 (М). Бесцветное масло.
Соединение 51
<img file="00000129.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,88 (c, 6H), 3,05-316 (м, 1H), 3,41-4,01 (м, 8H), 4,39-4,64 (м, 5H), 4,84-4,90 (м, 3H), 6,52-7,37 (м, 28H). ESI m/z = 772 (M+Na). Бесцветное масло.
Соединение 52
<img file="00000130.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,05-3,15 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,66-3,75 (м, 1H), 3,75-3,98 (м, 10H), 4,41-4,64 (м, 6H), 4,83-4,95 (м, 3H), 6,60-6,79 (м, 4H), 6,98-7,19 (м, 8H), 7,22-7,36 (м, 16H). ESI m/z = 817 (M+Na). Бесцветное масло.
Соединение 53
<img file="00000131.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,96 (c, 3H), 3,05 (c, 3H), 3,06-3,14 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,68-3,74 (м, 1H), 3,76-3,96 (м, 7H), 4,44-4,54 (м, 3H), 4,56-4,63 (м, 3H), 4,85-4,93 (м, 3H), 6,65 (дд, J=7,93, 1,55 Гц, 2H), 6,76-6,83 (м, 2H), 7,01-7,18 (м, 8H), 7,22-7,35 (м, 16H). ESI m/z = 825 (M+NH<sub>4</sub>). Бесцветное твердое вещество.
Соединение 54
<img file="00000132.tif" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>Н ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,35 (c, 6H), 2,68-2,81 (м, 2H), 3,04-3,16 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,70 Гц, 1H), 3,66-3,76 (м, 1H), 3,76-4,10 (м, 9H), 4,47 (д, J=10,10 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,60 (д, J=10,72 Гц, 1H), 4,84-4,94 (м, 3H), 6,65 (дд, J=7,85, 1,32 Гц, 2H), 6,72-6,81 (м, 2H), 7,00-7,18 (м, 8H), 7,20-7,36 (м, 16H). ESI m/z = 794 (M+H). Бесцветное твердое вещество.
Соединение 55
<img file="00000133.tif" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,06-3,14 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 3,77-4,04 (м, 11H), 4,47 (д, J=9,95 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,60 (д, J=10,72 Гц, 1H), 4,86-4,93 (м, 3H), 6,62-6,68 (м, 2H), 6,73-6,79 (м, 2H), 7,02-7,18 (м, 8H), 7,21-7,35 (м, 16H). ESI m/z = 784 (M+NH<sub>4</sub>). Бесцветное твердое вещество.
Соединение 56
<img file="00000134.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,03-3,12 (м, 1H), 3,50 (т, J=9,17 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=9,86, 2,98 Гц, 1H), 3,76-3,84 (м, 2H), 3,86 (c, 3H), 3,87-3,92 (м, 2H), 3,94 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,13-4,18 (м, 1H), 4,22-4,27 (м, 1H), 4,46 (д, J=10,09 Гц, 1H), 4,51 (c, 2H), 4,59 (д, J=10,55 Гц, 1H), 4,85 (c, 2H), 4,89 (д, J=11,00 Гц, 1H), 6,69 (д, J=6,88 Гц, 2H), 6,87 (д, J=9,17 Гц, 1H), 6,94 (c, 1H), 7,01 (т, J=7,57 Гц, 2H), 7,09 (т, J=7,34 Гц, 1H), 7,12-7,16 (м, J=9,17 Гц, 2H), 7,20 (т, J=7,57 Гц, 1H), 7,23-7,35 (м, 16H), 7,54 (д, J=7,79 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,71 Гц, 1H). ESI m/z = 815 (M+Na). т.пл. 133,0-135°С. Бесцветный порошок.
Соединение 57
<img file="00000135.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,02-3,14 (м, 1H), 3,51 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=9,63, 2,75 Гц, 1H), 3,76-3,92 (м, 4H), 3,96 (д, J=10,55 Гц, 1H), 4,24-4,30 (м, 1H), 4,32-4,39 (м, 1H), 4,48-4,54 (м, 3H), 4,58 (д, J=10,55 Гц, 1H), 4,81-4,91 (м, 3H), 6,70 (д, J=7,34 Гц, 2H), 6,95 (c, 1H), 7,07 (т, J=7,57 Гц, 2H), 7,11-7,42 (м, 21H), 7,56 (д, J=7,79 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,79 Гц, 1H). ESI m/z = 819 (M+Na). т.пл. 140,0-143,0°С. Бесцветный порошок.
Соединение 58
<img file="00000136.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,08-3,14 (м, 1H), 3,53 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=9,63, 2,75 Гц, 1H), 3,77-3,88 (м, 2H), 3,88-3,97 (м, 3H), 4,16-4,25 (м, 2H), 4,48 (д, J=9,63 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,59 (д, J=11,00 Гц, 1H), 4,85-4,91 (м, 3H), 6,67 (д, J=6,88 Гц, 2H), 6,97 (c, 1H), 7,03-7,09 (м, J=6,65, 6,65 Гц, 2H), 7,10-7,16 (м, 3H), 7,19-7,42 (м, 19H), 7,57 (д, J=7,79 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,25 Гц, 1H). ESI m/z = 785 (M+Na). Бледно-желтое твердое вещество.
Соединение 59
<img file="00000137.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,09-3,15 (м, 1H), 3,53-3,58 (м, 1H), 3,66-3,74 (м, 1H), 3,81 (c, 4H), 3,91 (т, J=9,63 Гц, 2H), 3,98-4,04 (м, 1H), 4,09-4,19 (м, 2H), 4,48-4,54 (м, 3H), 4,58-4,67 (м, 2H), 4,83-4,92 (м, 3H), 6,69 (д, J=6,88 Гц, 2H), 8,84-6,94 (м, 2H), 7,07-7,35 (м, 21H), 7,45-7,66 (м, 3H). ESI m/z = 815 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 60
<img file="00000138.tif" he="27" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,06-3,18 (м, 1H), 3,54 (т, J=9,17 Гц, 1H), 3,63-4,31 (м, 13H), 4,44-4,64 (м, 5H), 4,82-4,95 (м, 3H), 6,47 (c, 1H), 6,72 (д, J=9,33 Гц, 2H), 6,88 (c, 1H), 7,00-7,52 (м, 22H), 7,58-7,67 (м, 1H). ESI m/z = 845 (M+Na). Бесцветное аморфное вещество.
Соединение 61
<img file="00000139.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,03-3,15 (м, 1H), 3,46-3,56 (м, 1H), 3,66-4,02 (м, 6H), 4,11-4,29 (м, 2H), 4,48-4,63 (м, 4H), 4,83-4,93 (м, 3H), 6,28 (c, 1H), 6,71 (дд, J=8,16, 1,32 Гц, 2H), 7,04-7,19 (м, 6H), 7,22-7,43 (м, 19H). ESI m/z = 798 (M+NH<sub>4</sub>). Розовый порошок.
Соединение 62
<img file="00000140.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,07-3,15 (м, 1H), 3,53 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,68-3,75 (м, 1H), 3,78-4,00 (м, 5H), 4,07-4,17 (м, 2H), 4,46-4,54 (м, 3H), 4,60 (д, J=10,57 Гц, 1H), 4,86-4,93 (м, 3H), 6,65-6,71 (м, J=7,54, 1,94 Гц, 2H), 6,75 (д, J=3,89 Гц, 1H), 7,06-7,17 (м, 7H), 7,24-7,40 (м, 17H), 7,47-7,53 (м, 1H), 7,58-7,65 (м, 1H), 8,48-8,52 (м, 1H). ESI m/z = 790 (M+H). Бесцветный порошок.
Соединение 63
<img file="00000141.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,22 (т, J=7,62 Гц, 3H), 2,62 (кв, J=7,62 Гц, 2H), 2,91-3,03 (м, 1H), 3,20 (т, J=9,01 Гц, 1H), 3,43-3,79 (м, 5H), 3,90-4,07 (м, 6H), 4,09-4,18 (м, 1H), 4,24-4,41 (м, 3H), 4,92-5,02 (м, 2H), 5,09-5,32 (м, 6H), 8,50-5,66 (м, 1H), 5,79-6,05 (м, 3H), 6,61 (д, J=3,57 Гц, 1H), 6,85 (д, J=3,42 Гц, 1H), 7,07-7,16 (м, 4H). ESI m/z = 611 (M+Na). Желтое масло.
Соединение 64
<img file="00000142.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,53 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,66-3,76 (м, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 3,77-4,00 (м, 5H), 4,18 (c, 2H), 4,45-4,54 (м, 3H), 4,60 (д, J=10,57 Гц, 1H), 4,86-4,94 (м, 3H), 6,67 (дд, J=8,00, 1,32 Гц, 2H), 6,90 (c, 1H), 7,03-7,41 (м, 24H). ESI m/z = 791 (M+Na).
Соединение 65
<img file="00000143.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,04-3,16 (м, 1H), 3,32 (c, 3H), 3,53 (т, J=8,70 Гц, 1H), 3,67-3,75 (м, 1H), 3,75-4,00 (м, 7H), 4,46-4,56 (м, 3H), 4,60 (д, J=10,57 Гц, 1H), 4,84-4,96 (м, 3H), 5,89 (дд, J=3,73, 1,55 Гц 1H), 6,04 (т, J=3,03 Гц, 1H), 6,49-6,54 (м, 1H), 6,70 (дд, J=7,62, 1,71 Гц, 2H), 7,05-7,18 (м, 7H), 7,22-7,36 (м, 14H), 7,39-7,46 (м, 1H). ESI m/z = 710 (M+H), 732 (M+Na).
Соединение 66
<img file="00000144.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,06-3,17 (м, 1H), 3,54 (т, J=8,78 Гц, 1H), 3,68-3,75 (м, 1H), 3,77-4,01 (м, 5H), 4,43 (c, 2H), 4,46-4,56 (м, 3H), 4,60 (д, J=10,57 Гц, 1H), 4,85-4,94 (м, 3H), 6,67 (дд, J=7,93, 1,40 Гц, 2H), 7,00-7,19 (м, 6H), 7,21-7,51 (м, 18H), 7,71 (д, J=7,31 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,08 Гц, 1H). ESI m/z = 764 (M+H), 786 (M+Na).
Соединение 67
<img file="00000145.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,40 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,93-3,06 (м, 1H), 3,25 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,30-3,44 (м, 1H), 3,49-4,05 (м, 12H), 4,15 (дд, J=12,05, 5,98 Гц, 1H), 4,24-4,42 (м, 3H), 4,80-4,92 (м, 2H), 5,08-5,42 (м, 7H), 5,78-6,03 (м, 3H), 6,81 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,70 Гц, 2H), 7,48 (c, 1H), 8,42 (дд, J=16,16, 2,18 Гц, 2H). ESI m/z = 552 (M+H).
Соединение 68
<img file="00000146.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,31 (c, 3H), 2,99-3,10 (м, 1H), 3,27-3,40 (м, 2H), 3,66-3,87 (м, 5H), 4,00 (д, J=5,75 Гц, 2H), 4,15-4,26 (м, 4H), 4,31 (д, J=6,84 Гц, 2H), 4,40 (дд, J=12,05, 5,83 Гц, 1H), 4,63-4,82 (м, 2H), 5,09-5,37 (м, 7H), 5,80-6,07 (м, 3H), 7,04-7,17 (м, 5H), 7,32 (т, 1H), 7,41 (c, 1H), 7,89 (д, J=7,93 Гц, 1H). ESI m/z = 599 (M+Na). Желтый порошок.
Соединение 69
<img file="00000147.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,28 (c, 3H), 3,07-3,16 (м, 1H), 3,53 (т, J=8,78 Гц, 1H), 3,68-3,97 (м, 6H), 4,49-4,63 (м, 5H), 4,86-4,91 (м, 2H), 4,99 (д, J=3,11 Гц, 2H), 6,68 (дд, J=7,85, 1,63 Гц, 2H), 6,76 (д, J=1,24 Гц, 1H), 6,92-7,00 (м, 2H), 7,08-7,19 (м, 6H), 7,23-7,44 (м, 15H). ESI m/z = 711 (M+H).
Соединение 70
<img file="00000148.tif" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,05-3,14 (м, 1H), 3,46-3,56 (м, 1H), 3,66-3,74 (м, 1H), 3,76-3,92 (м, 5H), 3,95 (c, 3H), 4,46 (д, J=10,10 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,59 (д, J=10,57 Гц, 1H), 4,84-4,93 (м, 3H), 5,25 (д, J=2,49 Гц, 2H), 6,46-7,39 (м, 29H). ESI m/z = 793 (M+NH<sub>4</sub>).
Соединение 71
<img file="00000149.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,05-3,17 (м, 1H), 3,47-3,60 (м, 1H), 3,66-3,99 (м, 6H), 4,15 (c, 1H), 4,43-4,70 (м, 5H), 4,84-4,95 (м, 3H), 6,60-6,73 (м, 2H), 6,97-7,20 (м, 6H), 7,19-7,49 (м, 17H), 7,78-7,87 (м, 1H), 8,36-8,43 (м, 1H), 8,65-8,73 (м, 1H). ESI m/z = 708 (M+H), 730 (M+Na). Бледно-желтый порошок.
Соединение72
<img file="00000150.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,05-3,15 (м, 1H), 3,52 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,66-3,75 (м, 1H), 3,75-4,01 (м, 5H), 4,28 (c, 2H), 4,46 (д, J=9,79 Гц, 1H), 4,52 (c, 2H), 4,60 (д, J=10,72 Гц, 1H), 4,85-4,95 (м, 3H), 6,55-6,62 (м, 2H), 6,98-7,37 (м, 22H), 7,49 (c, 1H), 8,57 (д, J=4,97 Гц, 2H). ESI m/z = 731 (M+Na). 709 (M+H).
Соединение 73
<img file="00000151.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,05-3,16 (м, 1H), 3,48-3,58 (м, 1H), 3,66-3,75 (м, 1H), 3,77-3,99 (м, 5H), 4,15 (c, 2H), 4,45-4,55 (м, 3H), 4,60 (д, J=10,57 Гц, 1H), 4,84-4,P5 (м, 3H), 6,62 (д, J=6,84 Гц, 2H), 7,02-7,19 (м, 6H), 7,20-7,42 (м, 16H), 8,36 (д, J=2,64 Гц, 1H), 8,40-8,47 (м, 1H), 8,67 (c, 1H). ESI m/z = 731 (M+Na).
Соединение 74
<img file="00000152.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,58 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,95-3,03 (м, 1H), 3,20-3,28 (м, 1H), 3,60 (дд, J=10,3, 9,0 Гц, 1H), 3,70-3,78 (м, 3H), 3,88-3,98 (м, 3H), 7,09 (шир.с, 5H), 7,17-7,23 (м, 3H). ЕSI m/z = 397 (M+Na), 373 (M-H).
Соединение 75
<img file="00000153.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,92-3,03 (м, 1H), 3,19-3,28 (м, 1H), 3,59 (дд, J=10,2, 9,1 Гц, iH), 3,69-3,78 (м, 3H), 3,88 (c, 2H), 3,90-4,04 (м, 3H), 6,80 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,04-7,11 (м, 3H), 7,14-7,25 (м, 3H). ESI m/z = 413 (M+Na), 389 (M-H).
Соединение 76
<img file="00000154.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,94-3,03 (м, 1H), 3,22 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=10,3, 9,0 Гц, 1H), 3,65-3,78 (м, 3H), 3,89-4,05 (м, 5H), 6,80 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,16-7,23 (м, 2H), 7,32 (д, 1H). ESI m/z = 447, 449 (M+Na). т.пл. 79,0-83°С.
Соединение 77
<img file="00000155.tif" he="24" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,91-3,01 (м, 1H), 3,18-3,25 (м, 1H), 3,57 (дд, J=10,3, 9,0 Гц, 1H), 3,68-3,76 (м, 3H), 3,79 (c, 3H), 3,84 (c, 2H), 3,89-4,02 (м, 3H), 6,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,03-7,11 (м, 3H), 7,17 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H). ESI m/z = 443 (M+Na). 419 (M-H), т.пл. 89,0-95°С.
Соединение 78
<img file="00000156.tif" he="25" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,33 (т<b>,</b> J=7,1 Гц, 3H), 2,90-2,98 (м, 1H), 3,22 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,51-3,61 (м, 1H), 3,65-3,74 (дд, J=11,5, 6,4 Гц, 1H), 3,76-3,84 (м, 6H), 3,91 (дд, J=11,5, 3,7 Гц, 1H), 3,96 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,31 (шир.с, 1H), 6,77 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,85 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,16 (шир.с, 1H). ESI m/z = 443 (M+Na). т.пл. 130,0-130,5°С.
Соединение 79
<img file="00000157.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,94-3,05 (м, 1H), 3,22-3,29 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,69-3,88 (м, 4H), 3,90-4,04 (м, 3H), 4,33 (д, J=10,6 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,76-6,90 (м, 3H), 7,03-7,15 (м, 3H). ESI m/z = 429 (M+Na). 405 (M-H), т.пл. 145,0-150°C.
Соединение 80
<img file="00000158.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,88-2,99 (м, 1H), 3,22 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,51-3,59 (м, 1H), 3,66-3,79 (м, 4H), 3,81 (c, 3H), 3,84 (c, 3H), 3,88-4,01 (м, 3H), 4,21-4,32 (м, 1H), 6,57 (c, 1H), 6,75 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (c, 1H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 2H). ESI m/z = 449 (M+Na). т.пл. 158,0-160,0°С.
Соединение 81
<img file="00000159.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,91-3,03 (м, 1H), 3,19-3,25 (м, 1H), 3,58 (дд, J=10,3, 9,0 Гц, 1H), 3,68-3,79 (м, 3H), 3,86-4,04 (м, 5H), 6,77-6,82 (м, 2H), 6,95-7,04 (м, 1H), 7,07-7,12 (м, 2H), 7,15-7,24 (м, 2H). ESI m/z = 431 (M+Na). т.пл. 60,0-65,0°С.
Соединение 82
<img file="00000160.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,89-2,98 (м, 1H), 3,16-3,24 (м, 1H), 3,56 (дд, J=10,2, 9,0 Гц, 1H), 3,60-3,76 (м, 3H), 3,83 (шир.с, 2H), 3,88-3,95 (м, 1H), 3,98 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 6,69-6,80 (м, 3H), 6,96-7,04 (м, 2H), 7,06-7,15 (м, 2H). ESI m/z = 424 (M+NH<sub>4</sub>), 405 (M-H).
Соединение 83
<img file="00000161.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,94-3,04 (м, 1H), 3,23 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=10,3, 8,9 Гц, 1H), 3,67-3,79 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,5, 3,2 Гц, 1H), 3,96-4,04 (м, 2H), 4,07 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,79 (дд, J=11,2, 7,1 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=11,2, 7,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1H). ESI m/z = 483 (M+Na), 459 (M-H). т.пл. 72,0-76,0°C.
Соединение 84
<img file="00000162.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,94-3,03 (м, 1H), 3,23 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,55-3,61 (м, 1H), 3,67 3,79 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,7, 3,4 Гц, 1H), 3,98-4,02 (м, 2H), 4,06 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 6,85-6,92 (м, 2H), 6,96 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,19-7,27 (м, 2H), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 1H). ESI m/z = 465 (M+Na), 467 (M+2+Na), 441 (М-H), 443 (M+2-H). т.пл. 73,0-81,0°C.
Соединение 85
<img file="00000163.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,96-3,03 (м, 1H), 3,23 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=10,3, 8,9 Гц, 1H), 3,68-3,80 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,7, 3,4 Гц, 1H), 3,96-4,04 (м, 2H), 4,06 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,20-7,27 (м, 2H), 7,34 (д, J=7,8 Гц, 1H). ESI m/z = 481 (M+Na), 483 (M+2+Na), 485 (M+4+Na), 457 (M-H), 459 (M+2-H), 461 (M+4-H). т.пл. 79,0-82,0°C. Анал. рассч. для C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>ClO<sub>5</sub>S·0,5H<sub>2</sub>O: C, 53,84; H, 5,39. Найдено: C, 53,64; H, 5,39.
Соединение 86
<img file="00000164.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,17 (c, 3H), 2,93-3,03 (м, 1H), 3,19-3,28 (м, 1H), 3,59 (дд, J=10,2, 9,0 Гц, 1H), 3,68-3,79 (м, 3H), 3,89 (шир.с, 2H), 3,93 (дд, J=7,9, 3,7 Гц, 1H), 3,97 (кв, 2H), 6,74-6,82 (м, 2H), 6,96-7,04 (м, 2H), 7,05-7,15 (м, 3H). ESI m/z = 422 (M+NH<sub>4</sub>), 403 (M-H).
Соединение 87
<img file="00000165.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,94-3,00 (м, 1H), 3,17-3,24 (м, 1H), 3,55 (дд, J=10,3, 8,9 Гц, 1H), 3,61-3,75 (м, 4H), 3,77 (c, 3H), 3,78 (c, 3H), 3,88-3,98 (м, 2H), 6,42 (дд, J=8,3,2,3 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H). ESI m/z = 463 (M+Na), 465 (M+2+Na), 439 (M-H).
Соединение 88
<img file="00000166.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,96-3,01 (м, 1H), 3,21-3,25 (м, 1H), 3,57 (дд, J=10,3, 8,9 Гц, 1H), 3,66-3,74 (м, 3H), 3,75 (c, 3H), 3,93 (дд, J=11,5, 3,7 Гц, 1H), 3,98-4,05 (м, 2H), 6,82 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,18-7,22 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 1H). ESI m/z = 428 (M+NH<sub>4</sub> <sup>+</sup>), 430 (M+2+NH<sub>4</sub> <sup>+</sup>), 409 (M-H), 411 (M+2-H). т.пл. 71,0-74,0°C. Анал. рассч. для C<sub>20</sub>H<sub>23</sub>ClO<sub>5</sub>S: C, 58,46; H, 5,46. Найдено: C, 58,35, H, 5,55.
Соединение 89
<img file="00000167.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,17 (c, 3H), 2,92-3,01 (м, 1H), 3,24 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,54-3,60 (м, 1H), 3,72 (дд, J=11,5, 6,4 Гц, 1H), 3,81 (c, 3H), 3,83 (c, 2H), 3,94 (дд, 1=11,5, 3,7 Гц, 1H), 3,97 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,33 (c, 1H)<b>, </b>6<b>,</b>77 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,76 (c, 1H), 6,99 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,10 (c, 1H). ESI m/z = 452 (M+NH<sub>4</sub> <sup>+</sup>), 493 (M+CH<sub>3</sub>CO<sub>2</sub> <sup>-</sup>). т.пл. 155,0-157,0°C. Анал. рассч. для C<sub>23</sub>H<sub>30</sub>O<sub>6</sub>S·0,5H<sub>2</sub>O: C, 62,28; H, 7,06. Найдено: C, 62,39; H, 7,10.
Соединение 90
<img file="00000168.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,29 (c, 9H), 2,90-3,05 (м, 1H), 3,23 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,58 (дд<b>,</b> J=10,1, 8,7 Гц, 1H), 3,64-3,80 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,4, 3,5 Гц, 1H), 4,04 (c, 2H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,16-7,37 (м, 5H). ESI m/z = 454 (M+NH<sub>4</sub> <sup>+</sup>), 456 (M+2+NH<sub>4</sub> <sup>+</sup>), 435 (М-H), 437 (M+2-H). т.пл. 94,0-100,0°С. Анал. рассч. для C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>ClO<sub>4</sub>S: C, 63,22; H, 6,69. Найдено: C, 62,82; H, 6,64.
Соединение 91
<img file="00000169.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,93-3,05 (м, 1H), 3,18-3,27 (м, 1H), 3,58 (дд, J=10,3, 9,0 Гц, 1H), 3,67-3,78 (м, 3H), 3,89-4,04 (м, 5H), 6,58-6,69 (м, 2H), 6,97 (т, 1=8,9 Гц, 1H), 7,11-7,24 (м, 2H), 7,33 (д, 1H). ESI m/z = 465 (M+Na), 441 (M-H).
Соединение 92
<img file="00000170.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,28 (c, 3H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,18-3,26 (м, 1H), 3,57 (дд, J=10,2, 8,9 Гц, 1H), 3,65-3,77 (м, 3H), 3,93 (дд, J=11,4, 3,7 Гц, 1H), 4,02 (c, 2H), 7,02-7,10 (м, 4H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,29-7,35 (м, 1H). ESI m/z = 412, 414 (M+Na). 393 (M-H).
Соединение 93
<img file="00000171.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,43 (c, 3H), 2,95-3,03 (м, 1H), 3,23 (т, J=8,7 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=10,3, 8,9 Гц, 1H), 3,68-3,77 (м, 3H), 3,93 (дд, J=11,5, 3,2 Гц, 1H), 4,00-4,09 (м, 2H), 7,09-7,13 (м, 2H), 7,15-7,19 (м, 2H), 7,21 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 1H). ESI m/z = 449 (M+Na), 451 (M+2+Na), 425 (M-H), 427 (M+2-H).
Соединение 94
<img file="00000172.tif" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,93-3,05 (м, 1H), 3,18-3,28 (м, 1H), 3,54-3,64 (м, 1H), 3,66-3,78 (м, 3H), 3,89-3,99 (м, 3H), 6,69 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,31 (д, 1H). ESI m/z = 419 (M+Na), 395 (М+H).
Соединение 95
<img file="00000173.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,20 (т, J=7,62 Гц, 3H), 2,59 (кв, J=7,62 Гц, 2H), 2,94-3,03 (м, 1H), 3,18-3,27 (м, 1H), 3,57 (дд, J=10,26, 9,01 Гц, 1H), 3,66-3,78 (м, 3H), 3,93 (дд, J=11,50, 3,57 Гц, 1H), 4,03 (c, 2H), 7,06-7,11 (м, 4H), 7,17-7,25 (м, 2H), 7,33 (д, J=8,08 Гц, 1H). ESI m/z = 431,433 (M+Na), 407 (M-H).
Соединение 96
<img file="00000174.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,20 (c, 3H), 1,22 (c, 3H), 2,76-2,92 (м, 1H), 2,94-3,03 (м, 1H), 3,19-3,27 (м, 1H), 3,58 (дд, J=10,1, 9,2 Гц, 1H), 3,66-3,79 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,4, 3,6 Гц, 1H), 4,03 (c, 2H), 7,06-7,15 (м, 4H), 7,17-7,26 (м, 2H), 7,33 (д, 1H). ESI m/z = 445,447 (M+Na), 421 (M-H).
Соединение 97
<img file="00000175.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,37 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,17 (c, 3H), 2,90-3,01 (м, 1H), 3,14-3,24 (м, 1H), 3,54 (дд, J=10,3, 9,2 Гц, 1H), 3,60-3,76 (м, 3H), 3,86-4,06 (м, 5H), 6,66 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,85-6,95 (м, 2H), 7,19 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 1H). ESI m/z = 461 (M+Na), 437 (M-H). Анал. рассч. для C<sub>22</sub>H<sub>27</sub>O<sub>5</sub>ClS·0,6H<sub>2</sub>O: C, 58,59; H, 6,33. Найдено: C, 58,28; H, 6,10.
Соединение 98
<img file="00000176.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,08 (c, 3H), 2,92-3,04 (м, 1H), 3,22-3,27 (м, 1H), 3,59 (дд, J=10,3, 8,9 Гц, 1H), 3,69-3,88 (м, 4H), 3,89-4,03 (м, 3H), 4,29 (д, J=10,57 Гц, 1H), 6,60 (c, 1H), 6,73-6,80 (м, 2H), 6,95-7,02 (м, 2H), 7,04 (c, 1H). ESI m/z = 443 (M+Na), 419 (M-H). т.пл. 183,0-187,0°С. Анал. рассч. для C<sub>22</sub>H<sub>28</sub>O<sub>6</sub>S·0,5H<sub>2</sub>O: C, 61,00; H, 6,86. Найдено: C, 60,81; H, 6,89.
Соединение 99
<img file="00000177.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,92-3,00 (м, 1H), 3,22 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,53-3,59 (м, 1H), 3,72 (дд, J=11,7, 6,7 Гц, 1H), 3,82 (c, 3H), 3,88-3,95 (м, 3H), 3,99 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,98 (c, 1H), 7,06 (д, J=8,71 Гц, 2H), 7,20 (c, 1H). ESI m/z = 477 (M+Na), 479 (M+2+Na), 453 (M-H), 455 (M+2-H). т.пл. 177,0-179,0°С. Анал. рассч. для C<sub>22</sub>H<sub>27</sub>ClO<sub>6</sub>S·0,7H<sub>2</sub>O: C, 56,95; H, 6,10. Найдено: C, 56,89; H, 5,98.
Соединение 100
<img file="00000178.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,89-2,98 (м, 1H), 3,19-3,26 (м, 1H), 3,52-3,58 (м, 1H), 3,68-3,79 (м, 4H), 3,92 (дд, J=11,5, 3,7 Гц, 1H), 3,97 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,21 (д, J=10,1 Гц, 1H), 6,32 (c, 1H), 6,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,91 (c, 1H), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 2H). ESI m/z = 445 (M+Na), 421 (М-H), т.пл. 186,0-190,0°C.
Соединение101
<img file="00000179.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,17 (c, 3H), 2,58 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,91-3,02 (м, 1H), 3,19-3,28 (м, 1H), 3,58 (дд, J=10,3, 9,2 Гц, 1H), 3,67-3,89 (м, 7H), 3,94 (дд, J=11,5, 3,7 Гц, 1H), 4,25-4,39 (м, 1H), 6,76 (c, 1H), 6,96-7,09 (м, 4H), 7,12 (c, 1H). ESI m/z = 441 (M+Na), 417 (М-H).
Соединение 102
<img file="00000180.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,62 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,93-3,07 (м, 1H), 3,27 (т, J=8,8 Гц, 1H), 3,60 (т, 1H), 3,70-4,09 (м, 8H), 4,25-4,39 (м, 1H), 6,99-7,18 (м, 5H), 7,27 (c, 1H). ESI m/z = 461 (M+Na). Анал. рассч. для C<sub>22</sub>H<sub>27</sub>ClO<sub>5</sub>S·H<sub>2</sub>O: C, 56,70; H, 6,50; Найдено: C, 56,40; H, 6,45.
Соединение 103
<img file="00000181.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,21 (д, J=7,3 Гц, 6H), 2,79-2,88 (м, 1H), 2,94-3,01 (м, 1H), 3,23 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,53-3,61 (м, 1H), 3,69-3,76 (м, 2H), 3,82 (c, 3H), 3,91-4,02 (м, 3H), 4,24-4,36 (м, 1H), 6,99 (c, 1H), 7,05-7,14 (м, 4H), 7,24 (c, 1H). ESI m/z = 475 (M+Na).
Соединение 104
<img file="00000182.tif" he="28" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,16 (c, 3H), 2,27 (c, 3H), 2,94-2,99 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 3,55-3,60 (м, 1H), 3,72 (дд, J=11,5, 6,4 Гц, 1H), 3,77-3,90 (м, 6H), 3,94 (дд, J=11,5, 3,7 Гц, 1H), 6,76 (c, 1H), 6,97 (м, 2H), 7,00-7,04 (м, 2H), 7,11 (c, 1H). ESI m/z = 427 (M+Na), 403 (M-H).
Соединение 105
<img file="00000183.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,20 (c, 3H), 1,21 (c, 3H), 2,17 (c, 3H), 2,80-2,86 (м, 1H), 2,94-2,99 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,58 (дд, J=10,1, 9,2 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=11,2, 6,6 Гц, 1H), 3,77-3,91 (м, 6H), 3,94 (дд, J=11,5, 3,7 Гц, 1H), 6,76 (c, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,13 (c, 1H). ESI m/z = 455 (M+Na), 431 (M-H).
Соединение 106
<img file="00000184.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,23 (т, J=7,57 Гц, 3H), 2,64 (кв, J=7,79 Гц, 2H), 3,00-3,07 (м, 1H), 3,27 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,59-3-64 (м, 1H), 3,73-3,82 (м, 2H), 3,89 (д, J=10,09 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=11,69, 3,44 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,47 (c, 2H), 7,53 (c, 1H), 7,56 (д, J=8,71 Гц, 2H). ESI m/z = 438 (M+H), 440 (M+2+H). Бесцветный порошок.
Соединение 107
<img file="00000185.tif" he="23" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,20 (т, 1=7,62 Гц, 3H), 2,59 (кв, J=7,62 Гц, 2H), 2,85 (c, 4H), 2,95-3,07 (м, 1H), 3,21-3,28 (м, 1H), 3,54-3,68 (м, 1H), 3,69-3,83 (м, 3H), 3,95 (дд, J=11,42, 3,65 Гц, 1H), 7,00-7,11 (м, 5H), 7,13-7,28 (м, 3H). ESI m/z = 411 (M+Na), 387 (M-H). Бесцветный порошок.
Соединение 108
<img file="00000186.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,20 (т, J=7,57 Гц, 3H), 1,87-1,94 (м, 2H), 2,56-2,63 (м, 6H), 2,98-3,03 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,25 Гц, 1H), 3,59-3,64 (м, J=10,32, 8,94 Гц, 1H), 3,71-3,82 (м, 3H), 3,95 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 7,05-7,12 (м, 5H), 7,14-7,25 (м, 3H). ESI m/z = 425 (M+Na), 401 (М-H). Бесцветный порошок.
Соединение 109
<img file="00000187.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,19 (т, J=7,79 Гц, 3H), 2,58 (кв, J=7,79 Гц, 2H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,22-3,27 (м, 1H), 3,59 (дд, J=10,32, 8,94 Гц, 1H), 3,70-3,77 (м, 3H), 3,88-3,97 (м, 3H), 7,08 (c, 4H), 7,14 (д, J=7,79 Гц, 2H), 7,25 (д, J=7,79 Гц, 2H). ESI m/z = 397 (M+Na), 373 (М-H). Бесцветный порошок.
Соединение 110
<img file="00000188.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,94-3,03 (м, 1H), 3,20 3,28 (м, 1H), 3,54-3,65 (м, 1H), 3,68-3,78 (м, 3H), 3,89-3,98 (м, 3Н), 4,55 (c, 2H), 7,05-7,11 (м, 2H), 7,12-7,28 (м, 7H). ESI m/z = 377 (M+Н), 375 (М-H). Бледно-желтый порошок.
Соединение 111
<img file="00000189.tif" he="19" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,14-1,27 (м, 3H), 2,54-2,68 (м, 2H), 2,95-3,05 (м, 1H), 3,22-3,30 (м, 1H), 3,51 (д, J=6,37 Гц, 1H), 3,56-3,68 (м, 2H), 3,70-3,83 (м, 3H), 3,95 (дд, J=11,35, 3,57 Гц, 1H), 5,72-6,59 (м, 2H), 7,07-7,30 (м, 8H), ESI m/z = 423 (M+Na), 399 (М-H). Желтое масло.
Соединение 112
<img file="00000190.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,23 (т, J=7,57 Гц, 3H), 2,63 (кв, J=7,79 Гц, 2H), 2,95-3,04 (м, 1H), 3,23 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,56-3,61 (м, 1H), 3,69-3,78 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=8,02, 2,52 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,25 Гц, 2H), 6,95-6,98 (м, 1H), 7,08 (д, J=7,79 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,71 Гц, 2H), 7,27 (т, J=7,79 Гц, 1H). ESI m/z = 399 (M+Na). 375 (М-H).
Соединение 113
<img file="00000191.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,29 (т, J=7,62 Гц, 3H), 2,71 (кв, J=7,62 Гц, 2H), 3,01-3,15 (м, 1H), 3,28-3,36 (м, 1H), 3,62-4,07 (м, 5H), 7,22-7,66 (м, 8H). ESI m/z = 383 (M+Na), 359 (М-H). Бесцветное аморфное вещество.
Соединение 114
<img file="00000192.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,94-3,03 (м, 1H), 3,20-3,28 (м, 1H), 3,55-3,64 (м, 1H), 3,69-3,79 (м, 3H), 3,87 (c, 3H), 3,90-3,98 (м, 1H), 4,03 (c, 2H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,18-7,35 (м, 5H), 7,89-7,95 (м, 2H). ESI m/z = 427 (M+Na), 403(М-H). Бледно-желтый порошок.
Соединение 115
<img file="00000193.tif" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,61-1,76 (м, 2H), 1,93-2,05 (м, 2H), 2,94-3,03 (м, 1H), 3,20-3,27 (м, 1H), 3,51-3,64 (м, 3H), 3,68-3,79 (м, 3H), 3,84-3,98 (м, 5H), 4,45-4,54 (м, 1H), 6,81-6,88 (м, 2H), 7,04-7,13 (м, 3H), 7,14-7,25 (м, 3H). ESI m/z = 469 (M+Na), 445(M-H). Бледно-желтое масло.
Соединение 116
<img file="00000194.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,57-1,67 (м, 2H), 1,72-1,82 (м, 4H), 1,84-1,94 (м, 2H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,21-3,28 (м, 1H), 3,60 (дд, J=10,32, 8,94 Гц, 1H), 3,70-3,80 (м, 3H), 3,87 (c, 2H), 3,91-3,97 (м, 1H), 4,71-4,77 (м, 1H), 6,73-6,79 (м, 2H), 7,03-7,10 (м, 3H), 7,15-7,24 (м, 3H). ESI m/z = 453 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 117
<img file="00000195.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,96-3,00 (м, 1H), 3,21-3,26 (м, 1H), 3,59 (дд, J=10,09, 9,17 Гц, 1H), 3,71-3,79 (м, 3H), 3,82-3,87 (м, 2H), 3,88 (c, 2H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 3,98-4,02 (м, 2H), 6,82-6,88 (м, 2H), 7,05-7,12 (м, 3H), 7,15-7,24 (м, 3H). ESI m/z = 429 (M+Na), 405(M-H). Бесцветный порошок.
Соединение 118
<img file="00000196.tif" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,97 (c, 3H), 2,99-3,04 (м, 1H), 3,07 (c, 3H), 3,63-3,68 (м, 1H), 3,74-3,82 (м, 3H), 3,88-3,94 (м, 3H), 4,74 (c, 2H), 6,87 (д, J=8,71 Гц, 2H), 7,06-7,14 (м, 3H), 7,16-7,24 (м, 3H). Бесцветный порошок.
Соединение 119
<img file="00000197.tif" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,35 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,92-3,00 (м, 1H), 3,17-3,25 (м, 1H), 3,57 (дд, J=10,18, 9,09 Гц, 1H), 3,68-3,78 (м, 6H), 3,88-4,02 (м, 5H), 4,68 (c, 2H), 6,73-6,80 (м, 3H), 7,09-7,18 (м, 4H). ESI m/z = 501 (M+Na). 477 (M-H).
Соединение 120
<img file="00000198.tif" he="31" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,35 (т, J=6,99 Гц, 3H), 2,91-3,00 (м, 1Н), 3,17-3,25 (м, 1H), 3,57 (дд, J=10,26, 9,01 Гц, 1H), 3,66-3,77 (м, 3H), 3 88-4,03 (м, 5H), 4,63 (c, 2H), 6,73-6,82 (м, 3H), 7,07-7,19 (м, 4H). ESI m/z = 487 (M+Na), 463(M-H). Бесцветный кристалл
Соединение 121
<img file="00000199.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,34 (c, 6H), 2,76 (т, J=5,50 Гц, 2H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,22 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=10,32, 8,94 Гц, 1H), 3,68-3,76 (м, 3H), 3,93 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,01 (c, 2H), 4,07 (т, J=5,50 Гц, 2H), 6,83-6,87 (м, 2H), 7,08-7,12 (м, 2H), 7,18-7,23 (м, 2H), 7,32 (д, J=8,25 Гц, 1H). ESI m/z = 468 (M+H), 470 (M+2+H). Бесцветный порошок.
Соединение 122
<img file="00000200.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,96-3,01 (м, 1H), 3,22-3,26 (м, 1H), 3,59 (дд, J=10,09, 9,17 Гц, 1H), 3,71-3,79 (м, 6H), 3,89 (c, 2H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,66 (c, 2H), 6,81-6,85 (м, 2H), 7,05-7,13 (м, 3H), 7,16-7,23 (м, 3H). ESI m/z = 457 (M+Na). Бледно-желтое масло.
Соединение 123
<img file="00000201.tif" he="29" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,98-3,07 (м, 2H), 3,07-3,13 (м, 1H), 3,33-3,40 (м, 3H), 3,69 (дд, J=10,09, 9,17 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=11,69, 6,65 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=10,09, 8,71 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,04 (д, J=10,55 Гц, 1H), 7,14-7,20 (м, 1H), 7,21-7,29 (м, 5H), 7,30-7,35 (м, 1H), 7,51 (дд, J=8,48, 1,60 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,25 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,25 Гц, 1H), 8,13 (c, 1H). ESI m/z = 433 (M+Na). Бледно-желтый порошок.
Соединение 124
<img file="00000202.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, METAНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,92-2,97 (м, 1H), 3,17-3,22 (м, 1H), 3,55 (дд, J=10,09, 9,17 Гц, 1H), 3,66-3,75 (м, 3H), 3,90 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 3,99 (c, 2H), 7,07 (д, J=7,79 Гц, 1H), 7,15-7,23 (м, 3H), 7,27 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8,25 Гц, 2H). Бледно-желтое масло.
Соединение 125
<img file="00000203.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,94-3,00 (м, 1H), 3,04-3,11 (м, 4H), 3,19-3,25 (м, 1H), 3,54-3,61 (м, 1H), 3,69-3,77 (м, 3H), 3,77-3,81 (м, 4H), 3,85 (c, 2H), 3,90-3,95 (м, 1H), 6,84-6,91 (м, 2H), 7,03-7,09 (м, 2H), 7,13-7,36 (м, 4H). ESI m/z = 454 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 126
<img file="00000204.tif" he="26" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
1H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,85 (c, 6H), 2,93-3,01 (м, 1H), 3,19-3,25 (м, 1H), 3,57 (дд, J=10,1, 9,2 Гц, 1H), 3,68-3,78 (м, 3H), 3,82 (c, 2H), 3,89-3,95 (м, 1H), 6,67-6,74 (м, 2H), 6,99-7,07 (м, 2H), 7,11-7,26 (м, 4H). ESI m/z = 412 (M+Na). Бесцветный порошок.
Соединение 127
<img file="00000205.tif" he="27" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,91-2,98 (м, 1H), 3,17-3,23 (м, 1H), 3,56 (т, J=9,6 Гц, 1H), 3,67-3,78 (м, 3H), 3,82 (c, 3H), 3,91 (дд, J=11,5, 3,7 Гц, 1H), 4,11-4,20 (м, 2H), 6,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,98 (c, 1H), 7,16-7,26 (м, 4H), 7,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,8 Гц, 1H). ESI m/z = 455 (M+Na), 431 (M-H), т.пл. 91,0-105,0°С.
Соединение 128
<img file="00000206.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,93-3,05 (м, 1H), 3,20-3,27 (м, 1H), 3,58 (дд, J=10,3, 9,0 Гц, 1H), 3,69-3,83 (м, 2H), 3,93 (дд, J=11,5, 3,6 Гц, 1H), 4,35 (c, 2H), 7,01-7,05 (м, 1H), 7,19-7,32 (м, 3H), 7,35-7,41 (м, 2H), 7,63-7,77 (м, 2H). ESI m/z = 459 (M+Na), 461 (M+2+Na), 435 (M-H). т.пл. 105,0-115,0°С.
Соединение 129
<img file="00000207.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,95-3,05 (м, 1H), 3,21-3,36 (м, 1H), 3,60 (дд, J=10,3, 9,0 Гц, 1H), 3,70-3,81 (м, 3H), 3,90-3,98 (м, 1H), 4,23 (c, 2H), 7,06 (c, 1H), 7,19-7,34 (м, 6H), 7,62-7,75 (м, 2H). ESI m/z = 425 (M+Na). т.пл. 159,5-160,0°С.
Соединение 130
<img file="00000208.tif" he="27" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,92-3,01 (м, 1H), 3,25 (т, J=8,9 Гц, 1H), 3,52-3,65 (м, 1H), 3,72 (дд, J=11,4, 6,5 Гц, 1H), 3,76-3,87 (м, 4H), 3,93 (дд, J=11,4, 3,6 Гц, 1H), 4,16 (шир.с, 2H), 4,31-4,43 (м, 1H), 6,92 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,03 (c, 1H), 7,12-7,35 (м, 4H), 7,59-7,78 (м, 2H). ESI m/z = 455 (M+Na). т.пл. 97,5-98,0°C.
Соединение 131
<img file="00000209.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,89-3,00 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 3,51-3,96 (м, 10H), 4,04-4,19 (м, 2H), 6,62 (c, 1H), 6,97 (c, 1H), 7,17-7,28 (м, 3H), 7,58-7,73 (м, 2H). ESI m/z = 485 (M+Na), 461 (M-H).
Соединение 132
<img file="00000210.tif" he="26" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,94-3,05 (м, 1H), 3,18-3,28 (м, 1H), 3,58 (дд, J=10,2, 8,9 Гц, 1H), 3,66-3,83 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,5, 3,6 Гц, 1H), 4,16 4,32 (м, 2H), 6,40 (c, 1H), 7,10-7,51 (м, 7H). ESI m/z = 443 (M+Na), 445 (M+2+Na).
Соединение 133
<img file="00000211.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,96-3,04 (м, 1H), 3,22-3,29 (м, 1H), 3,56-3,64 (м, 1H), 3,70-3,81 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,42, 3,65 Гц, 1H), 4,21 (c, 2H), 6,94-6,97 (м, 1H), 7,18-7,33 (м, 4H), 7,36-7,43 (м, 1H), 7,62 (д, J=3,73 Гц, 1H), 7,85-7,90 (м, 1H), 7,96-8,03 (м, 1H), 8,44-8,49 (м, 1H). ESI m/z = 430 (M+H). Желтый порошок.
Соединение 134
<img file="00000212.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,95-3,06 (м, 1H), 3,22-3,29 (м, 1H), 3,57-3,66 (м, 1H), 3,70-3,83 (м, 3H), 3,95 (дд, J=11,50, 3,73 Гц, 1H), 4,12 (c, 2H), 6,79 (д, J=3,57 Гц, 1H), 7,14-7,36 (м, 8H), 7,48-7,57 (м, J=8,32, 1,17 Гц, 2H). ESI m/z = 451 (M+Na), 427 (M-H). Бесцветный порошок. Анал. рассч. для C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>O<sub>4</sub>S<sub>2</sub>·0,3H<sub>2</sub>O: C, 63,57; H, 5,72, Найдено: C, 63,89; H, 5,63.
Соединение 135
<img file="00000213.tif" he="22" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,95-3,04 (м, 1H), 3,20-3,28 (м, 1H), 3,54-3,64 (м, 1H), 3,69-3,81 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,35, 3,57 Гц, 1H), 4,19 (c, 2H), 7,00 (c, 1H), 7,14 (д, J=5,60 Гц, 1H), 7,16-7,33 (м, 4H), 7,37 (дд, J=5,13, 0,47 Гц, 1H). ESI m/z = 431 (M+Na), 407(M-H). Бесцветный порошок.
Соединение 136
<img file="00000214.tif" he="25" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,92-3,05 (м, 1H), 3,19 3,29 (м, 1H), 3,39 (c, 3H), 3,59 (т, J=9,64 Гц, 1H), 3,68-3,83 (м, 3H), 3,86-4,02 (м, 3H), 5,80-5,87 (м, 1H), 5,94 (т, J=3,11 Гц, 1H), 6,55 (д, J=1,87 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=6,99, 1,71 Гц, 1H), 7,12-7,28 (м, 3H). ESI m/z = 372 (M+Na).
Соединение 137
<img file="00000215.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,95-3,05 (м, 1H), 3,21-3,28 (м, 1H), 3,55-3,66 (м, 1H), 3,69-3,83 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,50, 3,57 Гц, 1H), 4,44 (c, 2H), 7,24-7,52 (м, 6H), 7,85-7,95 (м, 2H).
Соединение 138
<img file="00000216.tif" he="24" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (600 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,36 (т, J=7,18 Гц, 3H), 3,01-3,05 (м, 1H), 3,23-3,27 (м, 1H), 3,60 (дд, J=10,32, 8,94 Гц, 1H), 3,71-3,78 (м, 2H), 3,84 (д, J=10,55 Гц, 1H), 3,92-3,97 (м, 3H), 3,99 (кв, J=7,18 Гц, 2H), 6,82-6,85 (м, 2H), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,64 (т, J=2,06 Гц, 1H), 8,28 (д, J=2,29 Гц, 1H), 8,34 (д, 3=2,29 Гц, 1H). ESI m/z = 392 (M+H), 390 (M-H). Бесцветный порошок.
Соединение 139
<img file="00000217.tif" he="22" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 1,20 (т, J=7,62 Гц, 3H), 2,60 (кв, J=7,62 Гц, 2H), 2,92-3,03 (м, 1H), 3,19 (т, J=8,86 Гц, 1H), 3,50-3,63 (м, 2H), 3,72 (дд, J=11,58, 6,45 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=11,50, 3,73 Гц, 1H), 4,03 (т, J=4,97 Гц, 3H), 6,58-6,67 (м, 1H), 6,83 (д, J=3,57 Гц, 1H), 7,08-7,17 (м, 4H). ESI m/z = 403 (M+Na), 379 (М-H). Бесцветный порошок. Анал. рассч. для C<sub>19</sub>Н<sub>24</sub>O<sub>4</sub>S<sub>2</sub>: C, 59,97; H, 6,36. Найдено: C, 59,93; H, 6,33.
Соединение 140
<img file="00000078.tif" he="23" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H ЯМР (300 MГц, МЕТАНОЛ-d<sub>4</sub>) δ м.д. 2,26 (c, 2H), 3,03-3,14 (м, 1H), 3,32-3,40 (м, 1H), 3,62-3,72 (м, 1H), 3,77 (дд, J=11,50, 6,37 Гц, 1H), 3,93-4,06 (м, 2H), 4,14 (c, 2H), 4,32 (д, J=10,26 Гц, 1H), 7,01-7,17 (м, 5H), 7,33 (т, 1H), 7,48 (c, 1H), 7,90 (д, J=7,31 Гц, 1H). ESI m/z = 439 (M+Na). 415 (M-H). Бесцветный порошок.
Тест-Пример 1
3
После получения 50 мкл суспензии мембранных везикул щеточной каймы почек крысы (концентрация белка: 4 мг/мл) (мембранные везикулы щеточной каймы, brush border membrane vehicle: BBMV) согласно способу, описанному в публикации (Anal. Biochem., Vol. 201, Clause 301, 1984), эту суспензию преинкубировали при температуре 37°C в течение двух минут и затем к ней добавляли 150 мкл реакционной смеси, которая представляла собой смесь тест-соединения, растворенного в ДМСО (конечная концентрация ДМСО: 1%), 100 мМ маннита, 100 мМ NaSCN или KSCN, 10 мМ HEPES/Tris, pH 7,4, D-глюкозы (конечная концентрация: 0,1 мМ) и 1 мкКи D-[6-H]-глюкозы (Amersham). После выдерживания реакционной смеси при температуре 37°C в течение пяти секунд, для торможения реакции к реакционной смеси добавляли 1 мл останавливающего реакцию ледяного раствора (150 мМ NaCl, 10 мМ HEPES/Tris pH 7,4, 0,3 мМ флорицин) и мембранные везикулы щеточной каймы (BBMV) немедленно отделяли путем высокоскоростного центрифугирования, с использованием мембранного фильтра (HAWP02500 с размером пор, составляющим 0,45 мкм, Millipore). Мембранный фильтр трижды промывали 4,5 мл останавливающего реакцию ледяного раствора. После того как мембраны в достаточной мере подсохнут, измеряли радиоактивность в жидком сцинтилляционном счетчике радиоактивности (Beckman) с целью количественного определения поглощенной глюкозы в мембранных везикулах щеточной каймы на мембранном фильтре.
50
Вычисляли концентрацию соединения, при которой поглощение глюкозы ингибировалось на 50% (значение IC), принимая уровень поглощения глюкозы без добавления соединений за 100%.
Результаты приведены в Таблице 2.
<b>Таблица 2</b>
Соединение №
IC<sub>50</sub> (мкM)
Соединение 75
1,600
Соединение 76
0,320
Соединение 79
0,220
Соединение 127
0,350
Соединение 128
0,790
Тест-Пример 2
Клонирование человеческого SGLT1 и человеческого SGLT2 и их введение в экспрессирующий вектор
Последовательность человеческого SGLT1 (NM_000343) подвергали обратной транскрипции на основе мРНК, полученной из тонкого кишечника человека, затем амплифицировали, и затем вводили в вектор pCMV-tag5A производства Stratagene Corporation. Последовательность человеческого SGLT2 (NM_003041) получали из мРНК почек человека, используя указанную выше технологию, и затем вводили в вектор pcDNA3.1+hygro производства Invitrogen Corporation. Идентичность каждой клонированной последовательности подтверждали на уровне экспрессируемой последовательности.
Получение клетки CHO-k1, стабильно экспрессирующей человеческий SGLT1 и человеческий SGLT2
Клетки CHO-K1 трансфицировали векторами экспрессии человеческого SGLT1 и человеческого SGLT2, используя липофектамин 2000 (Invitrogen Corporation). SGLT-экспрессирующие клетки культивировали в присутствии генетицина (SGLT1) или гигромицина B (SGLT2) в концентрации 500 мкг/мл с целью селекции резистентных штаммов. Клетки были получены с учетом показателя их специфической активности поглощения сахара в следующей системе.
Тест натрий-зависимого ингибирования поглощения сахара в клетках
2
2
2
2
2
2
14
В тесте натрий-зависимой ингибирующей активности поглощения (захвата) сахара были использованы клетки, стабильно экспрессирующие человеческий SGLT1 и человеческий SGLT2. Клетки инкубировали в 1 мл буферного раствора для предварительной обработки (140 мM холинхлорида, 2 мM KCl, 1 мM CaCl, 1 мM MgCl, 10 мM HEPES/5 мM Tris, pH 7,4) в течение 20 минут. Буферный раствор для предварительной обработки удаляли и добавляли 200 мкл буфера, в котором происходит поглощение (метил-α-D-глюкопиранозид, содержащий [C]метил-α-D-глюкопиранозид (0,1 мМ для ингибирования SGLT1, 1 мМ для ингибирования SGLT2), 140 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl, 1 мМ MgCl, 10 мМ HEPES/5 мМ Tris, pH 7,4), содержащего тест-соединения, и реакцию поглощения проводили при температуре 37°C в течение 30 минут (SGLT1) или в течение одного часа (SGLT2). После проведения реакции клетки дважды промывали 1 мл буфера для промывки (10 мМ метил-α-D-глюкопиранозида, 140 мМ холинхлорида, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl, 1 мМ MgCl, 10 мМ HEPES/5 мМ Tris, pH 7,4) и растворяли в 400 мкл 0,2 М раствора NaOH. После добавления Aquazole 2 (Perkln Elmer Corporation) и тщательного перемешивания измеряли радиоактивность в жидкостном сцинтилляционном счетчике (Beckman Coulter Corporation). Буфер, в котором происходит поглощение, не содержащий тест-соединения, использовали в контрольной группе. Другой буферный раствор, в котором происходит поглощение, содержащий холинхлорид вместо NaCl, также готовили для определения базового поглощения.
50
50
Чтобы определить значение IC, тест-соединение использовали в шести приемлемых концентрациях, и рассчитывали концентрацию соединения, при которой происходит ингибирование поглощения глюкозы на 50% (значение IC), по сравнению с поглощением глюкозы в контрольной группе (100%). Результаты указанного теста приведены в таблице 3.
<b>Таблица 3</b>
Соединение №
Человеческий SGLT2 (мкM)
Человеческий SGLT1 (мкМ)
SGLT1/SGLT2
Соединение 74
1,190
15,3
12,8
Соединение 75
2,830
27,4
9,7
Соединение 76
0,080
1,2
14,6
Соединение 77
0,690
8,0
11,6
Соединение 78
1,040
120,0
115,4
Соединение 79
0,370
2,7
7,2
Соединение 80
0,190
2,9
15,2
Соединение 81
0,600
6,5
10,9
Соединение 82
3,780
15,0
4,0
Соединение 83
0,030
1,5
48,7
Соединение 84
0,170
2,1
12,5
Соединение 85
1,270
6,1
4,8
Соединение 86
0,060
1,1
18,3
Соединение 88
0,080
0,2
2,8
Соединение 89
0,065
6,3
97,5
Соединение 91
0,110
1,7
15,5
Соединение 92
0,030
0,2
7,7
Соединение 93
0,021
0,4
21,0
Соединение 94
0,250
0,3
1,3
Соединение 95
0,028
0,6
22,3
Соединение 96
0,062
7,3
116,3
Соединение 98
0,015
0,1
6,5
Соединение 99
0,032
5,6
178,6
Соединение 100
1,520
4,4
2,9
Соединение 101
0,040
2,6
63,1
Соединение 102
0,040
3,5
86,6
Соединение 103
0,069
23,9
347,9
Соединение 104
0,034
1,0
29,8
Соединение 105
0,093
17,0
182,5
Соединение 127
1,120
0,7
0,6
Соединение 128
0,140
0,6
4,4
Соединение 129
3,000
12,8
4,3
Соединение 130
2,120
>10
-
Соединение 131
0,890
4,1
4,7
Соединение 132
0,497
4,4
8,9
Соединение 134
2,910
-
-
Соединение 138
33,000
-
-
Соединение 139
114,000
-
-
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Настоящее изобретение связано с соединениями 1-тио-D-глюцитола, которые обладают свойством ингибирования активности натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы (SGLT2) и эффекта гипогликемии путем усиления выделения глюкозы с мочой и, таким образом, с возможностью получения терапевтического лекарственного средства в отношении диабета, которое обладает новым, не используемым в обычной практике, остовом. Кроме того, производные 1-тио-D-глюцитола согласно изобретению обладают хорошей кристалличностью, и следовательно, их можно использовать без предварительной совместной кристаллизации с аминокислотами и т.д., и к тому же они легко подвергаются очистке, хранению и включению в состав фармацевтических препаратов и являются подходящими для их применения в качестве фармацевтического продукта.