Переход между режимами антитромбоцитарной терапии. Альтернативы клопидогрелу у пациентов с острым коронарным синдромом, которым планируется проведение чрескожной коронарной ангиопластики (литературный обзор и практические рекомендации для интервенционного кардиолога)

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Переход между режимами антитромбоцитарной терапии. Альтернативы клопидогрелу у пациентов с острым коронарным синдромом, которым планируется проведение чрескожной коронарной ангиопластики: литературный обзор и практические рекомендации для интервенционного кардиолога

Ш. Азмун, Д. Анджиолилло

Медицинский колледж университета Флориды, Джэксонвилль, Флорида, США

Двойная антитромбоцитарная терапия с использованием аспирина и ингибитора рецепторов Р2У12 является основой терапии пациентов с острым коронарным синдромом, которым планируется проведение чрескожной коронарной ангиопластики. Клопидогрел -наиболее широко применяемый ингибитор рецепторов Р2У12. Несмотря на клинические успехи применения вспомогательной терапии клопидогрелом, у значимого количества больных по-прежнему развиваются рецидивирующие сердечно-сосудистые осложнения. Следует отметить, что ответная реакция организма на клопи-догрел характеризуется вариабельностью у различных пациентов, также на нее влияет множество факторов, включая генетический полиморфизм, прием препаратов, нарушающих преобразование клопидогрела в его активный метаболит. Вариабельность индуциро-

ванных клопидогрелом антитромбоцитарных эффектов доказывает его значимое клиническое влияние, включая повышение риска атеротромботических рецидивов (в том числе тромбоз стента). Внедрение новых ингибиторов рецепторов Р2У12 (в частности, прасугрела и тикагрелора), характеризующихся более мощным и единообразным ингибирующим эффектом в отношении тромбоцитов, позволяет врачам рассматривать эти альтернативные препараты в качестве альтернативы клопидогрелу. Таким образом, понимание стратегий и последствий перехода с одного режима антитромбоцитарной терапии на другой - ключевой аспект клинической практики. В статье приведены обзор литературы по стратегиям изменения антитромбоцитарной терапии и практические рекомендации для интервенционного кардиолога.

Switching antiplatelet regimens: alternatives to Clopidogrel in patients with acute coronary syndrome undergoing pci: a review of the literature and practical considerations for the interventional cardiologist

Sh. Azmoon, D.J. Angiolillo

Division of Cardiology, University of Florida College of Medicine, Jacksonville, Florida, USA

Dual antiplatelet therapy with aspirin plus a P2Y12 receptor inhibitor is the cornerstone of treatment for patients with acute coronary syndrome and in those undergoing percutaneous coronary intervention. Clopidogrel is the most widely used P2Y12 receptor inhibitor. Despite the clinical benefits associated with adjunctive clopidogrel therapy, a considerable number of patients continue to experience recurrent cardiovascular events. Importantly, the interindividual response to clopidogrel is variable and is affected by multiple factors, including genetic polymorphisms and drugs that interfere with the conversion of clopidogrel to its active metabolite. The individual variability to clopidogrel-induced antiplatelet effects has significant clinical implications that can result in an

Ключевые слова:

антитромбоцитарная терапия, чрескожная коронарная ангиопластика, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор

increased risk of atherothrombotic recurrences, including stent thrombosis. The introduction of novel P2Y12 receptor inhibitors, such as prasugrel or ticagrelor, characterized by more potent and consistent platelet inhibitory effects, represents an opportunity for clinicians to consider these alternative therapies to overcome the limitations of clopidogrel. Understanding the strategies and implications of switching antiplatelet treatment regimens is, therefore, key in the clinical setting. This article provides an overview of the literature on switching antiplatelet treatment strategies and practical considerations for the interventional cardiologist.

Catheterization and Cardiovascular Interventions. - 2013. - Vol. 81 (2). - P. 232-242.

#

Key words:

antiplatelet

therapy,

percutaneous

coronary

intervention,

clopidogrel,

prasugrel,

ticagrelor

Ш. Азмун, Д. Анджиолилло

ПЕРЕХОД МЕЖДУ РЕЖИМАМИ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ. АЛЬТЕРНАТИВЫ КЛОПИДОГРЕЛУ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ, КОТОРЫМ ПЛАНИРУЕТСЯ ПРОВЕДЕНИЕ ЧРЕСКОЖНОЙ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКИ: ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ИНТЕРВЕНЦИОННОГО КАРДИОЛОГА

Антитромбоцитарная терапия - ключевой метод лечения больных острым коронарным синдромом (ОКС), а также пациентов, которым планируется проведение чрескожной коронарной ангиопластики (ЧКА); задача данной терапии заключается в уменьшении риска развития атеротромботических осложнений [1]. В руководствах по лечению пациентов рекомендуется применять двойную антитромбоцитарную терапию путем назначения ингибитора рецепторов Р2У12 и аспирина для профилактики рецидивирующих ишемических осложнений у пациентов с ОКС, а также у больных перед ЧКА [2]. Имеющиеся в настоящее время в арсенале врача ингибиторы рецепторов Р2У12 включают тиклопидин, клопидогрел, прасугрел и тикагрелор.

На протяжении последних 10 лет клопидогрел был основным назначаемым ингибитором Р2У12 благодаря его превосходству по уровню безопасности над тиклопидином [3]. Несмотря на то что у пациентов, которым показано проведение ЧКА, а также у больных ОКС зафиксированы положительные эффекты двойной антитромбоцитарной терапии аспирином и клопидогрелом, как при краткосрочной терапии, так и в отдаленной перспективе [4, 5], у значительного количества больных все равно наблюдается развитие рецидивирующих сердечно-сосудистых осложнений [6]. Досрочное прекращение антитромбоци-тарной терапии - еще один фактор, который может повлиять на продолжающееся формирование атеротромботических осложнений после ОКС [7]. Таким образом, длительность применения служит важным аспектом антитромбоцитарной терапии. Вариабельность ответа на клопидогрел у разных больных в значительной степени влияет на клиническое применение данного препарата; при этом могут наблюдаться менее благоприятные клинические исходы, включая тромбоз стента, ишемические осложнения после стентирования и перипроцедуральный инфаркт миокарда (ИМ) [6]. Предполагаемые механизмы, лежащие в основе неадекватного ответа на терапию клопидогрелом, с высокой вероятностью носят многофакторный характер [6].

Изучался ряд стратегий преодоления неадекватного ответа организма на клопидогрел. Они включают улучшение приверженности к терапии, предотвращение взаимодействия между лекарственными препаратами, увеличение нагрузочной дозы (НД) клопидогрела или переход на альтернативный антитромбоцитарный препарат [6]. Недавнее внедрение в клиническую практику новых, более мощных ингибиторов рецепторов Р2У12 (в частности, прасугрела и тикагрелора) может привести к необходимости принятия врачами решения о переводе пациентов из группы высокого риска развития рецидивирующих сердечно-сосудистых осложнений с клопидогрела на другой антитромбоцитарный препарат, если у них наблюдается неадекватный ответ на клопидогрел или медленный метаболизм данного препарата. Зарегистрированы взаимодействия между лекарственными препаратами, способными повлиять на эффективность клопидогрела, или произошел рецидив антитромботического осложнения, несмотря на терапию клопидогрелом (неэффективность терапии) [6]. В статье рассматриваются имеющиеся в настоящее время данные по фармакодинамическим эффектам перехода с клопидогрела на альтернативный анти-

тромбоцитарный препарат у пациентов с высоким риском развития рецидивирующих ишемических осложнений.

ПЕРЕХОД С КЛОПИДОГРЕЛА НА АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ТИЕНОПИРИДИН

Переход с клопидогрела на тиклопидин

Тиклопидин - первый одобренный для клинического применения препарат класса тиенопиридинов, однако, несмотря на эффективность, при его применении наблюдаются высокая частота осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, появление кожной сыпи, а также повышение риска развития нейтропении и тромбоцитопе-нической пурпуры, в связи с чем данный лекарственный препарат не получил широкого распространения [3]. По результатам исследования CLASSICS (Results of the Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study, Международное совместное исследование по оценке применения клопидогрела и аспирина после стентирования) комбинированная терапия с использованием клопидогрела совместно с аспирином и тиклопидина с аспирином обладала практически одинаковой эффективностью при оценке по общей частоте значимых кардиальных осложнений после успешной имплантации стента. Однако комбинация клопидогрела с аспирином обладала более благоприятным профилем безопасности по сравнению с комбинацией тиклопидина с аспирином (р=0,0005) [3]. Было проведено клиническое исследование с участием пациентов, которым планировалось проведение ЧКА по поводу стабильной стенокардией или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ СП ST), для уточнения неадекватного ответа на прием тиклопидина у пациентов с недостаточным ингибированием тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелом [8]. У больных с резистентностью к клопидогрелу обычно наблюдался хороший ответ на тиклопидин. В частности, у 25 пациентов (83%), которые не отвечали на терапию клопидогрелом, наблюдалась хорошая чувствительность к тиклопидину, при этом достигался высокий уровень ингибирования тромбоцитов; в то время как у 23 больных с хорошим ответом на клопидогрел наблюдалась резистентность к тиклопидину. Только у 5 (3,5%) пациентов зафиксирован неадекватный ответ на оба лекарственных препарата. Полученные результаты позволяют предположить, что неадекватный ответ на клопидогрел частично специфичен для конкретного препарата, и терапевтический уровень ингибирования тромбоцитов может быть достигнут у некоторых пациентов с неадекватным ответом на клопидогрел в результате перехода на тиклопидин [8].

Переход с клопидогрела на прасугрел

Прасугрел - это тиенопиридин III поколения, который зарегистрирован как лекарственный препарат для профилактики тромботических кардиоваскулярных осложнений у пациентов с ОКС, которым планируется проведение ЧКА [9]. Согласно результатам клинических исследований, у здоровых добровольцев и у пациентов со стабильной стенокардией прасугрел в сравнении с клопидогрелом обладает более быстрым действием, также при приеме прасугрела наблю-

дается более высокий и стойкий уровень ингибирования тромбоцитов, меньшая вариабельность между пациентами, у меньшего количества больных наблюдается неадекватный ответ [10-12]. В исследовании TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel - Thrombolysis in Myocardial Infarction 38, исследование по оценке улучшения клинических исходов путем оптимизации ингибирования тромбоцитов прасугрелом - тромболизис при инфаркте миокарда 38) была подтверждена большая эффективность прасугрела по сравнению с клопидогрелом в отношении снижения комплексной конечной точки, включавшей случаи смерти от сердечнососудистых причин, ИМ без летального исхода или инсульт без летального исхода у пациентов с ОКС средней и высокой группы риска, которым планировалось проведение ЧКА [13]. Описанный положительный эффект преимущественно обусловлен снижением частоты развития ИМ. Однако в данном исследовании при назначении прасугрела установлено увеличение риска «больших» кровотечений, включая кровотечения с летальным исходом, по сравнению с клопидогрелом. Прасу-грел особенно эффективен в отношении снижения частоты тромбозов стентов [14]. Данный положительный эффект наблюдался как в раннем периоде (в первые 30 дней), так и на поздних этапах лечения (до 15 мес) и регистрировался независимо от типа стента (металлический без покрытия или с элюирующим лекарственным покрытием). Кроме того, у пациентов на фоне терапии прасугрелом, которые выжили после первого события, отмечалось снижение риска рецидивирующей ишемии миокарда, в том числе с летальным исходом, по сравнению с клопидогрелом [15].

Возможны клинические ситуации, при которых антитром-боцитарная терапия меняется путем перехода с клопидогрела на прасугрел. Фармакодинамическое влияние данного перехода изучалась в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, пациентов с ОКС и пациентов с ишемической болезнью сердца, которым предстояло проведение ЧКА (см. ниже) [10, 16-20]. Клинический эффект перехода на другой лекарственный препарат в отношении эффективности и безопасности у больных ОКС перед проведением ЧКА окончательно не установлен. В настоящее время отсутствуют сведения по переходу с тиклопидина или тикагрелора на прасугрел, и наоборот, а также с прасугрела или тикагрелора обратно на клопидогрел. После окончания продолжающегося в настоящее время исследования TRIPLET (Transferring From Clopidogrel Loading Dose to Prasugrel Loading Dose in Acute Coronary Syndrome Patients, переход с нагрузочной дозы клопидогрела на нагрузочную дозу прасугрела у пациентов с ОКС; идентификационный номер ClinicalTrials. gov identifier: NCT01115738) будут получены дополнительные сведения по фармакодинамическому эффекту НД прасугрела (30 или 60 мг), применяемого во время проведения ЧКА у пациентов с ОКС с предшествующим приемом НД клопидогрела или без него, на агрегацию тромбоцитов.

Переход с клопидогрела на прасугрел у здоровых добровольцев

Результаты открытого перекрестного клинического исследования, в котором 68 здоровых добровольцев получали

прасугрел в дозе 60 мг или 300 мг клопидогрела однократно с последующим однократным приемом другого тиенопири-дина, после 2-недельного периода вымывания подтвердили тот факт, что прием прасугрела в НД 60 мг сопровождается более быстрым, стойким и выраженным ингибированием агрегации тромбоцитов (ИАТ) в сравнении с клопидогрелом в НД 300 мг [10]. Ключевой результат этого исследования заключается в том, что тромбоциты у пациентов с неадекватным ответом на клопидогрел поддавались ингибиро-ванию прасугрелом. Данный факт позволяет предположить, что фармакокинетические различия в абсорбции и (или) метаболизме в большей степени влияли на вариабельность ответа на клопидогрел, чем функциональные изменения тромбоцитарных рецепторов P2Y12.

Фармакодинамический эффект и безопасность перехода с поддерживающей дозы (ПД) клопидогрела 75 мг на прасугрел 60 мг НД/10 мг ПД или режим поддерживающей терапии в дозе 10 мг оценивался у 40 получавших аспирин здоровых добровольцев [18]. После 7-дневного вводного периода, в ходе которого участники (n=35) принимали аспирин в дозе 81 мг/сут, им назначали клопидогрел в НД 60 мг с последующим приемом клопидогрела 75 мг ПД в течение 10 дней. На 11-й день исследования участники переходили непосредственно на один из двух режимов: прасугрел 60 мг НД с последующим приемом по 10 мг ПД в течение 10 дней или прасугрел 10 мг ПД в течение 11 дней без НД. Участники продолжали прием аспирина в суточной дозе 81 мг на всем протяжении этого исследования.

Ежедневный прием аспирина снижал максимальную агрегацию тромбоцитов (МАТ) примерно на 9% от исходного уровня (р<0,001) (рис. 1). После перехода с клопидогрела на прасугрел у пациентов достигалось схожее или более выраженное ингибирование (меньшее значение МАТ) по сравнению с любой точкой в процессе терапии клопидо-грелом. У пациентов, принявших НД прасугрела, снижение МАТ достигалось в течение 30 мин, при этом максимальный эффект (среднее значение МАТ примерно 4%) наблюдался через 2 ч после приема НД (р<0,001 для сравнения с ПД клопидогрела). У пациентов, которые переходили на прием прасугрела 10 мг ПД, наблюдалось менее выраженное снижение МАТ в течение первых 24 ч (среднее значение МАТ примерно 31%; см. рис. 1). На 12-й день средние значения МАТ были значимо ниже по сравнению с показателями на соответствующих точках после итогового приема ПД клопидогрела на 11-й день. Переход непосредственно с клопидогрела на прасугрел хорошо переносился и не приводил к увеличению частоты кровотечений и других нежелательных явлений в этой небольшой выборке здоровых добровольцев [18].

Переход с клопидогрела на прасугрел у пациентов с острым коронарным синдромом. Клиническое исследование SWAP (Switching Anti Platelet study, переход на другой антитромбоцитарный препарат) представляет II фазу многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого с помощью двух плацебо испытания, контролируемого по действующему препарату. В нем оценивался фармакодинамический ответ пациентов в возрасте от 18 до 75 лет с ОКС, которым осуществлен переход на прасугрел

Ш. Азмун, Д. Анджиолилло

ПЕРЕХОД МЕЖДУ РЕЖИМАМИ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ. АЛЬТЕРНАТИВЫ КЛОПИДОГРЕЛУ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ, КОТОРЫМ ПЛАНИРУЕТСЯ ПРОВЕДЕНИЕ ЧРЕСКОЖНОЙ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКИ: ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ИНТЕРВЕНЦИОННОГО КАРДИОЛОГА

110 % 100; 90* 80-

i 70-р

: 60-í

I 50)

а 40-

30-

i 20: 10-з

0-10 Час День

ПЕРЕХОД

f

Клопидогрел НД 600 мг

Последний прием клопидо-

грела ПД 75 мг

Прасугрел

60 мг или 10 мг

Пра-сугрел ПД 10 мг

хр-1-1-1-1-гр-1-1-г

0 ' 0 0,5 1 2 4 24 ' 0 2 4 24 -7 Ч-1-

§ §

1-1-1-1-гр-1-гр-1-1-г

0,5 1 2 4 24 0 0 0 0 2 4 24 12 15 16 17 22_w

Последний

прием прасугрела ПД 10 мг

з

Рис. 1. Максимальная агрегация тромбоцитов при стимуляции раствором АДФ в конечной концентрации 20 мкМ после перехода с клопидогрела на прасугрел у здоровых добровольцев (среднее значение ± СО) [18]. Среднее значение максимальной агрегации тромбоцитов отражает более выраженное ингибирование агрегации тромбоцитов

Примечание. АДФ - аденозиндифосфат; НД - нагрузочная доза; ПД - поддерживающая доза; (*) - здоровые добровольцы при исходной оценке; (О) - пациенты, получавшие аспирин в дозе 81 мг и клопидогрел 600 мг НД/75 мг ПД; (Г) - пациенты, получавшие аспирин в дозе 81 мг и прасугрел 60 мг НД/10 мг ПД; (А) - прасугрел 10 мг ПД.

*р<0,001 после терапии аспирином в сравнении с отсутствием терапии при исходной оценке;гр<0,001 в сравнении с нулевой точкой для соответствующей дозы, последняя оценка с клопидогрелом; гр<0,05 в сравнении с нулевой точкой для соответствующей дозы, последняя оценка с клопидогрелом; §р<0,001 для сравнения с клопидогрелом 75 мг ПД на 11-й день. **р<0,01 для сравнения с клопидогрелом 75 мг ПД на 11-й день. Воспроизведено из литературного источника [18] с разрешения Taylor & Francis LTD.

#

§

§

после приема ПД клопидогрела [16]. После 14 дней терапии клопидогрелом в дозе 75 мг и аспирином 81-325 мг/сут 139 пациентов были рандомизированы на группы с использованием одной из 3 стратегий: однократный прием НД плацебо перед возобновлением приема ПД клопидогрела в дозе 75 мг/сут и аспирина (n=48), однократный прием НД плацебо с последующим переходом на терапию ПД прасу-грела 10 мг/сут совместно с аспирином (n=47) или однократный прием НД прасугрела 60 мг с последующим переходом на ПД прасугрела 10 мг/сут с аспирином (n=44). Функцию тромбоцитов оценивали через 2 ч, 24 ч, 7 и 14 дней. Для этого использовали световую трансмиссионную агрего-метрию (Light transmission aggregometry, LTA) (при стимуляции раствором аденозиндифосфата (АДФ) в концентрации 5 и 20 рМ), VerifyNow*-P2Y12 анализ (Accumetrics, Сан-Диего, Калифорния, США) и стимулированное вазодилататором фосфопротеина фосфорилирование (vasodiLator-stimuLated phosphoprotein, VASP). Первичная конечная точка представляла собой сравнение среднего МАТ при стимуляции раствором АДФ в конечной концентрации 20 мкМ через неделю после перехода между режимами поддерживающей терапии с применением прасугрела и клопидогрела.

Переход с ПД клопидогрела 75 мг на ПД прасугрела 10 мг (с приемом НД прасугрела 60 мг или без нее) приводил к значимому подавлению функции тромбоцитов (снижению агрегации тромбоцитов) через 7 дней после перехода

на другой препарат (рис. 2, А). На 7-й день значение МАТ (после стимуляции раствором АДФ в конечной концентрации 20 мкМ) было значимо ниже при терапии прасугрелом ПД и прасугрелом НД в сочетании с ПД по сравнению с клопидогрелом ПД (41,1 по сравнению с 55,0% и 41,0 по сравнению с 55,0% соответственно; для обоих значений р<0,0001). Аналогичные результаты получены при проведении LTA с 5 мкМ АДФ, VerifyWow*-P2Y12 анализа и VASP. Когда переход был инициирован с НД прасугрела 60 мг, уменьшение агрегации тромбоцитов наблюдалось уже через 2 ч и продолжалось в течение 24 ч после приема первой дозы [16].

Переход с клопидогрела на прасугрел переносился пациентами хорошо. «Больших» кровотечений, согласно критериям TIMI, не зарегистрировано. Кровотечения, расценивающиеся как минимальные по критериям TIMI, были отмечены у 12,5; 8,5 и 13,6% пациентов в группах приема ПД клопидогрела 75 мг, ПД прасугрела 10 мг, а также НД прасугрела с переходом на ПД препарата соответственно [16].

В рамках исследования SWAP J.F. Saucedo и соавт. оценили эффект перехода с клопидогрела на прасугрел в отношении частоты развития неадекватного ответа [21]. Переход пациентов с ОКС с ПД клопидогрела на ПД прасугрела сопровождался уменьшением частоты неадекватного ответа, в то время как прием НД прасугрела позволял преодолеть любой неадекватный ответ, наблюдавшийся на фоне терапии клопидогрелом. Частота неадекватных ответов

100

2 ? <и

СП

ГО О

го

I .0

го

80

О

ю о

60

40

и го

20

12 Время, ч

4 6 8 10 12 14 Время, дни

100

80-

го

I кяъЛ

I

Клопидогр|ел 75 мг Комбинированнная группа прасугрела

#

А

0

В

Рис. 2. Уровень максимальной агрегации тромбоцитов при стимуляции раствором АДФ в конечной концентрации 20 мкМ у пациентов с острым коронарным синдромом после перехода с клопидогрела на прасугрел

Примечание. А. Максимальная агрегация тромбоцитов на 7-й день после перехода на другой исследуемый препарат (среднее значение ± СО) [16]. Время 0 представляет собой исходное значение, полученное после 2-недельной открытой терапии клопидогрелом и до приема первой дозы исследуемого препарата.

*р<0,0001 для сравнения с клопидогрелом 75 мг ПД; тр<0,0001 для сравнения с прасугрелом 10 мг ПД. На основании источника литературы [16], с разрешения Wiley-Blackwell.

В. Частота неадекватного ответа в конце вводного периода терапии клопидогрелом и через 7 дней по результатам различных анализов функции тромбоцитов [21]. Пациенты с неадекватным ответом определялись при исходной оценке и через 7 дней после начала приема исследуемого препарата. Исходная оценка - окончание вводного периода клопидогрела до рандомизации.

*р<0,05; тр<0,001.

Внимание! Меньшее значение МАТ отражает более выраженное ингибирование агрегации тромбоцитов.

ОКС - острый коронарный синдром; АДФ - аденозиндифосфат; НД - нагрузочная доза; ПД - поддерживающая доза;

МАТ - максимальная агрегация тромбоцитов; PRI - индекс реактивности тромбоцитов; PRU - реакционные единицы Р2У12.

Ш. Азмун, Д. Анджиолилло

ПЕРЕХОД МЕЖДУ РЕЖИМАМИ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ. АЛЬТЕРНАТИВЫ КЛОПИДОГРЕЛУ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ, КОТОРЫМ ПЛАНИРУЕТСЯ ПРОВЕДЕНИЕ ЧРЕСКОЖНОЙ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКИ: ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ИНТЕРВЕНЦИОННОГО КАРДИОЛОГА

в комбинированной группе прасугрела была значимо ниже, чем в группе клопидогрела в конце 7-дневного периода приема ПД препарата, о чем свидетельствуют результаты оценки МАТ >65%, P2Y12 реакционных единиц >235 и индекс реактивности тромбоцитов >50% (рис. 2, В) [21].

Исследование ACAPULCO (Effect on Blood Cells, Known as Platelets, Using Prasugrel vs. Clopidogrel in Patients With the Heart Problem Acute Coronary Syndrome, эффект в отношении клеток крови под названием «тромбоциты» при применении прасугрела по сравнению с клопидогрелом у пациентов с острым коронарным синдром) представляет проспективное рандомизированное перекрестное исследование по оценке антитромбоцитарного эффекта прасугрела в дозе 10 мг/сут по сравнению с клопидогрелом в дозе 150 мг/сут у 56 пациентов с нестабильной стенокардией (НС)/ИМ без подъема сегмента ST(ИМ БП ST), которым назначали клопидогрел в НД 900 мг в течение 48 ч от начала развития симптоматики [20]. После терапии прасугрелом в дозе 10 мг или клопидогрелом в дозе 150 мг в течение 14 дней пациентов переводили на другой препарат с продолжительностью приема 14 дней. Все пациенты принимали аспирин в суточной дозе >100 мг. В качестве первичной конечной точки сравнивалась МАТ при стимуляции раствором АДФ в конечной концентрации 20 мкМ на фоне терапии прасугрелом и клопидогрелом в ПД в течение 14 дней. По результатам исследования ACAPULCO у пациентов, получавших прасугрел в ПД 10 мг, наблюдалось значимо более выраженное ингибирование тромбоцитов (меньшее значение МАТ) по сравнению с клопидогрелом в ПД 150 мг (МАТ 26,2 и 39,1% соответственно; р<0,001) [20]. Неадекватный ответ наблюдался у 4-34% больных в группе клопидогрела 150 мг/сут и у 0-6% пациентов в группе приема прасугрела в дозе 10 мг/сут. В данном исследовании не зарегистрировано не связанных с проведением аортокоронарного шунтирования (АКШ) «больших» кровотечений, по определению TIMI, или тяжелых угрожающих жизни кровотечений, по определению GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries, глобальное применение стратегий по раскрытию окклюдированных коронарных артерий) [20].

Переход с клопидогрела на прасугрел у пациентов с ишемической болезнью сердца перед проведением чрескожной коронарной ангиопластики

S.D. Wiviott и соавт. сравнивали фармакодинамические эффекты прасугрела НД 60 мг/ПД 10 мг с клопидогрелом в высокой НД 600 мг/ПД 150 мг в отношении лабораторных показателей функций тромбоцитов у 201 пациента с ишемической болезнью сердца, которым планировалось проведение ЧКА. Все участники были включены в рандомизированное двойное слепое перекрестное клиническое исследование II фазы [17]. Ингибирование тромбоцитов было более выражено при назначении прасугрела в сравнении с клопидогрелом на всех изучавшихся точках во время фаз нагрузочной и поддерживающей терапии. Первичная конечная точка эффективности (в фазу приема нагрузочной дозы), представлявшая собой ИАТ при стимуляции раствором АДФ в конечной концентрации 20 мкМ через 6 ч после приема НД, была значимо выше у паци-

ентов, принимавших прасугрел в дозе 60 мг, по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел в дозе 600 мг (74,8 и 31,8% соответственно; р<0,0001). Этот более выраженный антитромбоцитарный эффект НД прасугрела проявлялся уже через 30 мин и сохранялся на протяжении 18-24 ч (рис. 3, A). У многих больных, получавших прасугрел, также наблюдались более постоянное ингибирование тромбоцитов и меньшая вариабельность между пациентами. Поддерживающая терапия прасугрелом также приводила к более выраженному антитромбоцитарному эффекту по сравнению с клопидогрелом (рис. 3, B). Первичная конечная точка эффективности (для фазы поддерживающей терапии), представляющая собой ИАТ при стимуляции раствором АДФ в конечной концентрации 20 мкМ через 14±2 дня терапии ПД (комбинированная оценка для 14 и 29 дней), была значимо выше у пациентов, получавших прасугрел, по сравнению с больными, принимавшими клопидогрел (61,3 и 46,1% соответственно p<0,0001). Прасугрел и клопидогрел характеризовались хорошей переносимостью, при этом ни в одной из терапевтических групп в ходе исследования не выявлено «больших» кровотечений, согласно критериям TIMI.

Переход с клопидогрела на тикагрелор у пациентов с острым коронарным синдромом

Тикагрелор (не относящийся к тиенопиридинам обратимый антагонист рецепторов P2Y12 прямого действия для перорального приема [22]) недавно зарегистрирован для применения в США (июль 2011 г.) и в Европейском союзе (декабрь 2010 г.). Исследование PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes, ингибирование тромбоцитов и исходы лечения пациентов) представляет собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое, контролируемое с помощью двух плацебо исследование, в котором сравнивали тикагрелор (180 мг НД с последующим приемом ПД 90 мг 2 раза в сутки) с клопидогрелом (300-600 мг НД с последующим приемом ПД 75 мг/сут) в качестве средств профилактики сосудистых осложнений и летальных исходов у 18 624 пациентов со стабильной стенокардией, с подъемом или без подъема сегмента ST [23]. В отличие от исследования TRITON-TIMI 38, в которое включали только пациентов с ОКС перед запланированной ЧКА, в исследование PLATO включали всех поступающих в стационар больных ОКС. Первичная конечная точка представляла комплексную конечную точку, включавшую сосудистые осложнения, ИМ или инсульт. В целом, тикагрелор был более эффективен в отношении снижения событий первичной конечной точки по сравнению с клопидогрелом (9,8 и 11,7% соответственно; p<0,001). Кроме того, у пациентов, принимавших тикагрелор, выявлено более выраженное снижение частоты летальных исходов независимо от их причины по сравнению с группой пациентов, принимавших клопидогрел (4,5 и 5,9% соответственно; р<0,001) [23]. Результаты исследования PLATO в целом были подтверждены у пациентов, которым планировалось проведение ЧКА [24]. Поскольку дизайн исследования PLATO обеспечивал возможность открытого применения клопидогрела до рандомизации, и 46% больных из группы тикагрелора получали клопидогрел в открытом режиме, исследование PLATO у этих больных практически

100 П

S0^

ф <

га ü <в о и2

6040-

о £ ри s ^ 20Н

иб

74,S

31,S

Прасугрел 60 мг

Клопидогрел 600 мг

*Р<0,0001

Прасугрел Клопидогрел Различия LSM

0,5 ч n=70 n=73 26,0

12 Часы

2 ч n=74 n=7S 44,s

1б

20

i'

69,3

32,6

24

б ч n=72 n=77 43,2

1S-24ч n=39 n=46 3б,4

А

0

0

4

S

m ö

гаД ф <

ra ü е0 и2

80706050403020

Прасугрел 10 мг 61,9

Прасугрел 10 мг

45,4

Клопидогрел 150 мг Клопидогрел 150 мг

Разность LSM в День 15 и 29: 14,9 (95%ДИ) = 10,6, 19,3; p<0,0003J-

60,8

46,8

14

Прасугрел Клопидогрел Различия LSM (95% ДИ) Значение Р

18

15-й день n=40 n=46 15,7

(9,2-22,2) <0,0001

22 Дни

2б

29-й день n=40 n=45 14,8

(7,1-22,5) 0,0003

30

#

В

Рис. 3. Показатели функции тромбоцитов в фазы приема нагрузочной и поддерживающей доз (среднее значение ± СО) [17]

Примечание. (A) Показатели функции тромбоцитов в фазу НД, ИАТ при стимуляции раствором АДФ в конечной концентрации 20 мкМ. Первичная конечная точка фазы НД представляет сравнение через 6 ч.

(B) Показатели функции тромбоцитов в фазу ПД, ИАТ при стимуляции раствором АДФ в конечной концентрации 20 мкМ. Черные кружки и линии указывают на оценку эффекта прасугрела и периоды терапии; красные треугольники и линии отражают оценку эффекта клопидогрела и периоды терапии.

АДФ - аденозиндифосфат; ДИ - доверительный интервал; ИАТ - ингибирование агрегации тромбоцитов; НД - нагрузочная доза; LSM - среднее значение, вычисленное по методу наименьших квадратов; ПД - поддерживающая доза. Подготовлено на основании источника литературы [17] с разрешения Lippincott Williams & Wilkins.

представляло переход с клопидогрела на тикагрелор. Этим оно отличается от исследования TRITON, из которого исключали больных, получавших предварительную терапию клопидогрелом [23]. Переход с клопидогрела на тикагрелор в исследовании PLATO не привел к возникновению каких-либо проблем со стороны безопасности, при этом для результатов оценки безопасности исследования PLATO в целом не выявлено никаких значимых различий между тикагрелором и клопидогрелом по общей частоте «больших» кровотечений, согласно их определению в этом исследовании (11,6 и 11,2% соответственно; p=0,43) и согласно критериям TIMI (7,9 и 7,7%; p=0,57). Тем не менее терапия тикагрелором сопровождалась более высокой частотой не связанных с проведением АКШ «больших» кровотечений

(4,5 и 3,8% соответственно; p=0,03) и большим количеством случаев летальных внутричерепных кровотечений (0,1 и 0,01%; p=0,02) по сравнению с клопидогрелом [23].

Антитромбоцитарную активность тикагрелора у ранее получавших клопидогрел пациентов, стратифицированных на 2 группы в зависимости от уровня ответа на клопидогрел, изучали в исследовании RESPOND (Response to Ticagrelor in Clopidogrel Nonresponders and Responders and Effect of Switching Therapies, ответ на тикагрелор у пациентов с ответом на клопидогрел и без него и эффект перехода на другую терапию). В ходе 1-го периода данного перекрестного клинического исследования пациенты без ответа на клопидогрел (идентифицированные путем оценки LTA) и пациенты с ответом были рандомизированы для получения клопидогрела в дозе

Ш. Азмун, Д. Анджиолилло

ПЕРЕХОД МЕЖДУ РЕЖИМАМИ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ. АЛЬТЕРНАТИВЫ КЛОПИДОГРЕЛУ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ, КОТОРЫМ ПЛАНИРУЕТСЯ ПРОВЕДЕНИЕ ЧРЕСКОЖНОЙ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКИ: ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ИНТЕРВЕНЦИОННОГО КАРДИОЛОГА

600 мг (НД) с последующим приемом по 75 мг 1 раз в сутки и для терапии тикагрелором 180 мг (НД) с последующим приемом по 90 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней [25]. В ходе 2-го периода всех пациентов, которые не отвечали на проводимую терапию, переводили на другой препарат. Первичная конечная точка данного анализа представляла оценку доли пациентов без ответа на клопидогрел, у которых зафиксирован ответ на тикагрелор по результатам оценки агрегации тромбоцитов через 4 ч после приема препарата в равновесном состоянии. У всех пациентов, перешедших с клопидогрела на тикагрелор, агрегация тромбоцитов снизилась с 59 до 35% (p<0,0001), в то время как у больных, перешедших с тикагре-лора на клопидогрел, произошло повышение агрегации тромбоцитов с 36 до 56% (p<0,0001). Согласно результатам проведенного исследования, терапия тикагрелором по сравнению с клопидогрелом связана с более выраженным ингибирова-нием тромбоцитов у пациентов с ответом и без ответа на прием клопидогрела, при этом на антитромбоцитарные эффекты тикагрелора не влияет статус ответа больного на клопидогрел (рис. 4, A, B). Терапия тикагрелором, по-видимому, позволяет преодолеть отсутствие ответа на клопидогрел, обладает схожей эффективностью при назначении больным с ответом на лечение и без него [25]. В ходе терапии клопидогрелом не выявлено никаких событий, связанных с развитием кровотечения, в то время как на фоне терапии тикагрелором зафиксировано 1 «большое» и 3 «малых» кровотечения [25].

Представляют клинический интерес исследования, разработанные для дальнейшего изучения эффектов и режимов применения (например, время приема препарата) при переходе с обратимого ингибитора рецепторов P2Y12 тикагрелора на необратимый ингибитор рецепторов P2Y12 прасугрел. Данный вопрос требует дальнейшего изучения.

Дальнейшие перспективы

Кангрелор. В настоящее время ученые разрабатывают несколько новых обратимых ингибиторов P2Y12. Кангрелор является обратимым антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия для внутривенного введения, который сейчас находится на стадии клинической разработки [26]. Внутривенно вводимый кангрелор вступает в конкурентное взаимодействие с клопидогрелом и прасугрелом в исследованиях in vitro [27, 28], что вызывает опасения при переходе с препарата, вводимого внутривенно, на пероральный прием. Эффекты совместного применения кангрелора и клопидогрела оценивались у 10 здоровых добровольцев. По результатам данного исследования при назначении как кангрелора, так и клопидогрела в виде монотерапии достигались ожидаемые уровни ингибирования тромбоцитов in vitro, но в случае одновременного принятия клопидогрела с инфузиями кангрелора не наблюдалось стойкого ингибирования тромбоцитов, ожидаемого для клопидогрела. Однако ожидаемый уровень ингибирования тромбоцитов наблюдался в начальном периоде приема клопидогрела после прекращения инфузии кангрелора [28]. Таким образом, важно прекратить инфузию кангрелора до начала приема клопидогрела или прасугрела [26, 28]. В настоящее время отсутствуют данные (ex vivo или in vitro) по переходу с кангрелора на тикагрелор.

В ходе III фазы двух крупных исследований CHAMPION-PCI и CHAMPION-PLATFORM (Cangrelor versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Platelet Inhibition, сравнение кангрелора со стандартной терапией для достижения оптимального ингибирования тромбоцитов) не выявлено никаких преимуществ кангрелора в отношении уменьшения частоты первичной и ишемической конечной точки (смерть, ИМ или обусловленная ишемией реваскуляризация миокарда в течение 48 ч) [29, 30]. Данные исследования были досрочно прекращены после получения результатов промежуточного анализа, согласно которому в этих исследованиях с высокой вероятностью не будут продемонстрированы клиническая эффективность и превосходство в отношении первичной конечной точки. По данным промежуточных анализов, кангрелор не имел преимуществ перед клопидо-грелом или плацебо в отношении снижения частоты развития первичной конечной точки [29, 30]. Неожиданные результаты этого исследования были отнесены на счет недостатков дизайна исследования, а не за счет взаимодействия между препаратами в результате перехода с кангрелора на клопидогрел. В действительности результаты фармакодинамиче-ского компонента исследования CHAMPION-PCI подтвердили отсутствие значимого фармакодинамического взаимодействия при переходе на клопидогрел [31]. Однако необходимо проведение дальнейших клинических испытаний, поскольку включение пациентов в это исследование было ограничено вследствие его досрочного прекращения. По этой причине в настоящее время проводится еще одно крупномасштабное клиническое исследование III фазы у пациентов с наличием показаний для проведения плановой ЧКА (CHAMPIONPHOENIX - A Clinical Trial Comparing Cangrelor to Clopidogrel Standard of Care Therapy in Subjects Who Require Percutaneous Coronary Intervention, клиническое исследование по сравнению кангрелора и стандартной терапии клопидогрелом у пациентов с показаниями к проведению чрескожного коронарного вмешательства; NCT01156571).

Фармакодинамические свойства кангрелора (быстрое и высокоактивное начало действия и быстрое его прекращение) позволяют сделать его препаратом выбора для промежуточного применения у пациентов перед проведением хирургического вмешательства, которым требуется ингибирование рецепторов P2Y12. Данный эффект препарата изучался в исследовании BRIDGE (Maintenance of Platelet Inhibition With Cangrelor After Discontinuation of Thienopyridines in Patients Undergoing Surgery, поддержание ингибирования тромбоцитов кангрелором после отмены тиенопиридинов у пациентов, которым запланировано проведение хирургического вмешательства; NCT00767507). Согласно результатам этого исследования, при применении кангрелора постоянно достигались и поддерживались целевые уровни ингибирования тромбоцитов, при которых наблюдается низкий риск тромботических осложнений по сравнению с плацебо. При этом у пациентов, ожидающих проведения кардиохирургического вмешательства, которым требуется пролонгированное ингибирование рецепторов P2Y12 после окончания приема тиенопиридинов, не отмечено значимого увеличения частоты развития геморрагических осложнений [32].

А

В

100

90-

и

га

ÏÏ 70

60-

5 50-

40-

30-

20-

10

#

0 .5 1 2 4 8 ч

1 День 1_

0 2 4 8 ч День 14

0 .5 1 2 4 8 ч День 15

0 2 4 8 ч День 28

Период 1

Период 2

0

Рис. 4. Ингибирование агрегации тромбоцитов при стимуляции раствором АДФ в конечной концентрации 20 мкМ [25]

Примечание. (A) Ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное 20 мкмоль/л АДФ, у чувствительных к клопидогрелу пациентов до и после перекреста.

*p<0,0001; fp<0,001; fp<0,05.

(B) Ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное 20 мкмоль/л АДФ, у чувствительных к клопидогрелу пациентов, продолживших терапию без изменений. *p<0,0001; fp<0,001; fp<0,05.

Воспроизведено из источника литературы [25] с разрешения Lippincott Williams & Wilkins.

Ш. Азмун, Д. Анджиолилло

ПЕРЕХОД МЕЖДУ РЕЖИМАМИ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ. АЛЬТЕРНАТИВЫ КЛОПИДОГРЕЛУ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ, КОТОРЫМ ПЛАНИРУЕТСЯ ПРОВЕДЕНИЕ ЧРЕСКОЖНОЙ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКИ: ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ИНТЕРВЕНЦИОННОГО КАРДИОЛОГА

Элиногрел. Элиногрел - обратимый антагонист рецепторов P2Y12 прямого действия, в настоящее время находится на стадии клинической разработки, также может рассматриваться в качестве альтернативы клопидогрелу [33]. Элиногрел уникален по возможности как внутривенного, так и перораль-ного применения без какого-либо взаимодействия между двумя лекарственными формами на уровне рецепторов P2Y12, что обеспечивает возможность простого перехода с внутривенной на пероральную терапию [33]. Безопасность и переносимость элиногрела оценивали в исследовании INNOVATE-PCI (Intravenous and Oral Administration of Elinogrel to Evaluate Tolerability and Efficacy in Nonurgent PCI Patients, внутривенное введение и пероральный прием элиногрела с целью оценки его переносимости и эффективности у пациентов перед плановым проведением ЧКА). Данное клиническое испытание является рандомизированным двойным слепым контролируемым по клопидогрелу исследованием II фазы с поиском оптимальной дозы, которая предназначена для оценки безопасности, переносимости и предварительного изучения эффективности элиногрела у пациентов, которым планируется проведение ЧКА [34]. Взрослых пациентов в возрасте 18-75 лет с запланированным плановым ЧКА рандомизиро-вали на 4 терапевтические группы: назначение клопидогрела 300 или 600 мг НД/75 мг ПД, элиногрела 80 или 120 мг внутривенно болюсно/50 мг перорально ПД, элиногрела 80 или 120 мг внутривенно болюсно/100 мг перорально ПД и элиногрела 80 или 120 мг внутривенно болюсно/150 мг перорально ПД. Клинические конечные точки включали летальный исход, ИМ, инсульт или неотложное проведение реваскуляризации целевого сосуда в течение 24 ч или до выписки из стационара, а также на 60-й и 120-й день исследования. Тяжесть кровотечения оценивали по шкалам TIMI и «клинически значимые и незначимые кровотечения». В фармакодинамическом компоненте исследования INNOVATE-PCI элиногрел обладал более быстрым и мощным ингибирующим эффектом в отношении тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом на протяжении первого периода терапии (внутривенное введение); кроме того, препарат обеспечивал стойкий уровень ингиби-рования тромбоцитов при длительной терапии (пероральный прием) [35]. Элиногрел обладал благоприятным профилем фармакокинетики, не выявлено признаков фармакодина-мического взаимодействия при переходе с внутривенной на пероральную лекарственную форму. Следует отметить, что у пациентов, получавших клопидогрел на момент рандомизации (около 70%), не выявлено фармакодинамического взаимодействия во время перехода на элиногрел.

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Переход с клопидогрела на прасугрел или тикагрелор может быть одним из альтернативных вариантов продолжения терапии у больных, которым не лечение клопидогрелом или, что более важно, в клинических ситуациях, когда эти препараты обладали более благоприятным эффектом по сравнению с клопидогрелем. В настоящее время данные по переходу с клопидогрела на другие новые ингибиторы рецепторов P2Y12 основаны преимущественно на фармако-динамических исследованиях. В отличие от исследования

TRITON, пациенты, принимавшие участие в исследовании PLATO, после предварительной терапии клопидогрелом могли быть рандомизированы для продолжения терапии тикагре-лором. Однако исследование PLATO не обладало достаточной мощностью для оценки клинического влияния перехода на другой вид антитромбоцитарной терапии. В настоящее время отсутствуют клинические исследования, в которых проводилась специальная оценка эффективности и безопасности перехода с клопидогрела на прасугрел или тикагрелор. Аналогично в настоящее время отсутствуют клинические данные по переходу с прасугрела и тикагрелора на клопидогрел. В этих ситуациях у пациентов может наблюдаться увеличение реактивности тромбоцитов, в результате чего возможно повышение риска развития рецидивирующих атеротромботических осложнений. Таким образом, переход с более новых ингибиторов рецепторов P2Y12 на менее мощный клопидогрел у пациентов с ОКС должен рассматриваться для больных с противопоказаниями к применению новых лекарственных препаратов. Оба лекарственных препарата необходимо назначать с осторожностью у пациентов, которые получают способствующие развитию кровотечения препараты (фибринолитики, пероральные антикоагулянты). Кроме того, прасугрел противопоказан пациентам с транзи-торной ишемией атакой или инсультом в анамнезе, а также больным с тяжелым нарушением функции печени. Кроме того, не зафиксировано суммарной клинической эффективности прасугрела вследствие увеличения риска развития кровотечений у пожилых пациентов, а также у больных с низкой массой тела. Согласно рекомендациям FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США), пациентам с низкой массой тела следует назначать 5 мг препарата, однако проспективного изучения безопасности этой дозы (вычисленной на основании результатов оценки фармако-кинетики) не проводилось. Пожилым пациентам назначение прасугрела, как правило, не рекомендуется; исключение составляют больных сахарным диабетом или ИМ в анамнезе, у которых положительные эффекты перевешивают риск, в результате чего допускается применение прасугрела в стандартной дозировке у данной категории больных. С другой стороны, тикагрелор противопоказан для назначения пациентам с внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе и тяжелым нарушением функции печени. Наиболее распространенные нежелательные явления на фоне приема тика-грелора включали не связанные с проведением АКШ кровотечения («большие» и «малые»), а также появление одышки. При применении тикагрелора наблюдается увеличение частоты отмеченных при проведении суточного мониториро-вания электрокардиограммы брадиаритмий, о которых врачи должны знать при рассмотрении риска и пользы при назначении данного препарата у пациентов с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой II или III степени, а также больные с наличием связанных с брадикардией синкопальных состояний, у которых не установлен искусственный водитель ритма), поскольку этих пациентов исключали из исследования PLATO. Учитывая тот факт, что тикагрелор назначается 2 раза в сутки, важно

принимать во внимание возможные проблемы с приверженностью пациентов к проводимой терапии [2].

Врачи должны быть осведомлены о возможных взаимодействиях между лекарственными препаратами, которые потенциально могут повлиять на эффективность антитром-боцитарной терапии. Поскольку клопидогрел частично метаболизируется цитохромом P450 (CYP450) фермента CYP2C19, совместное назначение клопидогрела с препаратами, ингибирующими активность CYP2C19, например, ингибитором протонной помпы (ИПП) омепразолом, может повлиять на уровень активного метаболита клопидогрела. Хорошо известно, что совместное применение клопидогрела и омепразола уменьшает фармакодинамическую эффективность клопидогрела [36]. Согласно текущим руководствам по проведению ЧКА, рекомендуется выборочное применение ИПП у пациентов, получающих двойную антитромбоци-тарную терапию. При этом препараты данной группы следует назначать пациентам, имеющим высокий риск развития кровотечения, и желательно выбирать ИПП, не влияющий на активность CYP2C19 [2]. CYP450 фермента CYP3A участвует в метаболизме как клопидогрела, так и тикагрелора, поэтому оба эти препарата могут вступать во взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием этого фермента. Клопидогрел и аторвастатин метаболизируются CYP3A4, таким образом, согласно результатам нескольких клинических исследований, выявлено повышение риска развития нежелательных исходов у пациентов, получавших клопидогрел на фоне терапии аторвастатином; однако описанные ситуации наблюдались не во всех случаях [36]. Кроме того, пациентам, принимающим тикагрелор, следует избегать назначения симвастатина и ловастатина в дозах >40 мг. Кроме того, необходим мониторинг уровня дигоксина в начале назначения тикагрелора или при любых изменениях его дозировки. Согласно имеющимся в настоящее время данным, существуют различия в результатах терапии в зависимости от дозы аспирина у пациентов, принимающих клопидогрел или тикагрелор. Кроме того, у пациентов, проживающих на территории Северной Америки, которые приняли участие в исследовании PLATO, наблюдались менее благоприятные результаты при применении тикагрелора по сравнению с другими географическими регионами, включая увеличение частоты появления одышки [23, 37]. Данный факт предположительно обусловлен приемом более высоких доз аспирина при длительной терапии, обычно назначаемой пациентам с ОКС в США [37]. В отличие от клопидогрела и тикагрелора аспирин не влияет на частоту развития ишемических и геморрагических исходов у получающих прасугрел больных. Таким образом, прасугрел не вступает в значимые взаимодействия, влияющие на его эффективность.

Помимо возможного межлекарственного взаимодействия, на клопидогрел также влияют генетический полиморфизм CYP2C19, при этом у пациентов с генетическими изменениями (аллели с утратой функции), связанными со снижением метаболической активности, наблюдается повышение риска развития рецидивирующих ишемических осложнений, включая тромбоз стента [38]. Частота встречаемости аллелей со снижением функциональных способностей (гетерозиготных пациентов) составляет 30% у лиц европео-

идной расы, 40% - у афроамериканцев и 50% - у представителей монголоидной расы. Высокие дозы клопидогрела при поддерживающей терапии обладали ограниченным эффектом у этих больных, что указывает на необходимость применения новых ингибиторов P2Y12 [39]. Несмотря на отсутствие стандартного определения неадекватного ответа на антитромбоцитарную терапию, для идентификации пациентов с высоким риском развития ишемических осложнений может использоваться анализ тромбоцитарной функции или геномный анализ. В действительности в новых руководствах по ведению пациентов с НС или ИМ БП ST, которым планируется проведение ЧКА, содержатся рекомендации класса IIB в отношении анализа функции тромбоцитов и генетического анализа, если результаты таких обследований могут привести к переходу на другой вариант анти-тромбоцитарной терапии (например, на прасугрел или тикагрелор) [2]. Тем не менее, согласно этим руководствам, не рекомендуется выполнение рутинного анализа функции тромбоцитов и генетического анализа (рекомендация III класса) в клинической практике [2].

Поскольку вариабельность индуцированных клопидо-грелом антитромбоцитарных эффектов потенциально может обладать развитием тяжелых осложнений, крайне важен вопрос эффективного ведения пациентов с неадекватным ответом на антитромбоцитарную терапию с применением клопидогрела и аспирина. Неадекватный ответ на прием клопидогрела может быть обусловлен множеством факторов. Начальный подход может заключаться в коррекции клинических факторов, которые могут приводить к неадекватному ответу, например, обеспечение надлежащего соблюдения режима терапии, предотвращение взаимодействия между лекарственными препаратами, улучшение контроля течения сопутствующих заболеваний (дислипидемия, контроль уровня глюкозы крови и артериального давления), а также переход на другой антитромбоцитарный препарат. Прасугрел и тикагрелор - новые, недавно появившиеся антитром-боцитарные препараты, обладающие более узким диапазоном вариабельности ответов. Независимо от выбранной стратегии решение о тактике ведения пациента должно быть основано на клинической картине течения заболевания. Время и необходимость перехода на другой лекарственный препарат, а также необходимость применения НД прасугрела или тикагрелора на момент перехода - это клинические решения, принимаемые по усмотрению лечащего врача.

ВЫВОДЫ

Двойная антитромбоцитарная терапия с назначением тиенопиридина и аспирина является основой терапии пациентов с ОКС, которым планируется проведение ЧКА. Однако ответ на терапию клопидогрелем характеризуется значительной вариабельностью, на него влияют генетический полиморфизм CYP450 и препараты, ингибирующие преобразование клопидогрела в его активный метаболит. Переход с клопидогрела на прасугрел или тикагрелор может быть эффективной и безопасной альтернативой для пациентов, у которых дальнейшая терапия с применением клопидогрела нецелесообразна.

Ш. Азмун, Д. Анджиолилло

ПЕРЕХОД МЕЖДУ РЕЖИМАМИ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ. АЛЬТЕРНАТИВЫ КЛОПИДОГРЕЛУ У ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ, КОТОРЫМ ПЛАНИРУЕТСЯ ПРОВЕДЕНИЕ ЧРЕСКОЖНОЙ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКИ: ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ИНТЕРВЕНЦИОННОГО КАРДИОЛОГА

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Анджиолилло Доминик Й. (Angiolillo Dominick J.) - адъюнкт-профессор медицины, директор Центра по изучению тромбоза, кафедра кардиологии Медицинского колледжа университета Флориды, Джэксонвилл, Флорида, США E-mail: dominick.angiolillo@jax.ufl.edu

ЛИТЕРАТУРА

1. Angiolillo D.J., Ueno M., Goto S. Basic principles of platelet biology and clinical implications // Circulation. -2010. - Vol. 74. - P. 597-607.

2. Levine G.N., Bates E.R., Blankenship J.C. et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: A report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions // Circulation. - 2011. - Vol. 124. -P. e574-e651.

3. Bertrand M.E., Rupprecht H.J., Urban P., Gershlick A.H. Doubleblind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: The clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS) // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 624-629.

4. Yusuf S., Zhao F., Mehta S. R. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // N. EnglJ. Med. - 2001. -Vol. 345. - P. 494-502.

5. Steinhubl S.R., Berger P. B., Mann J. T. III et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial // JAMA. -2002. - Vol. 288. - P. 2411-2420.

6. AngiolilloD.J.,Ferreiro J.L. Platelet adenosine diphosphate P2Y12 receptor antagonism: Benefits and limitations of current treatment strategies and future directions // Rev. Esp. Cardiol. -2010. - Vol. 63. - P. 60-76.

7. Ho P.M., Peterson E.D., Wang L. et al. Incidence of death and acute myocardial infarction associated with stopping clopidogrel after acute coronary syndrome // JAMA. - 2008. -Vol. 299. - P. 532-539.

8. Campo G., Valgimigli M., Gemmati D. et al. Poor responsiveness to clopidogrel: Drug-specific or class-effect mechanism? Evidence from a clopidogrel-to-ticlopidine crossover study // J.Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50. -P. 1132-1137.

9. Tomasello S.D., Tello-MontoliuA.,Angiolillo D.J. Prasugrel for the treatment of coronary thrombosis: A review of pharmacological properties, indications for use and future development // Expert Opin. Invest. Drugs. - 2011. - Vol. 20. -P. 119-133.

10. Brandt J. T., Payne C.D., Wiviott S. D. et al. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function: Magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation // Am. Heart J. - 2007. - Vol. 153. - P. 66.e9-66. e16.

11. Jernberg T., Payne C.D., Winters K.J. et al. Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower

rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27. - P. 1166-1173.

12. Angiolillo D.J., Badimon J.J., Saucedo J.F. et al. A pharmacodynamic comparison of prasugrel vs. highdose clopidogrel in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease: Results of the Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS (OPTIMUS) -3 Trial // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32. - P. 838-846.

13. Wiviott S.D., Braunwald E, McCabe C. H. et al.; TRITON-TIMI Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl.J. Med. - 2007. -Vol. 357. - P. 2001-2015.

14. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C. H. et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: A subanalysis of a randomised trial // Lancet. - 2008. - Vol. 371. - P. 13531363.

15. Murphy S.A., Antman E.M., Wiviott S.D. et al. Reduction in recurrent cardiovascular events with prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes from the TRITON-TIMI 38 trial // Eur. Heart J. - 2008. -Vol. 29. - P. 2473-2479.

16. Angiolillo D.J., Saucedo J.F., Deraad R. et al. Increased platelet inhibition after switching from maintenance clopidogrel to prasugrel in patients with acute coronary syndromes: Results of the SWAP (Switching Anti Platelet) study // J.Am. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol. 56. - P. 1017-1023.

17. Wiviott S.D., Trenk D., Frelinger A.L. et al.; PRINCIPLE-TIMI Investigators. Prasugrel compared with high loading-and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: The Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 2923-2932.

18. Payne C.D., Li Y.G., Brandt J.T. et al. Switching directly to prasugrel from clopidogrel results in greater inhibition of platelet aggregation in aspirin-treated subjects // Platelets. -2008. - Vol. 19. - P. 275-281.

19. Jakubowski J.A., Payne C.D., Li Y.G. et al. The use of the VerifyNow P2Y12 point-of-care device to monitor platelet function across a range of P2Y12 inhibition levels following prasugrel and clopidogrel administration // Thromb. Haemost. -2008. - Vol. 99. - P. 409-415.

20. Montalescot G., Sideris G., Cohen R. et al. Prasugrel compared with high-dose clopidogrel in acute coronary syndrome. The randomised, double-blind ACAPULCO study // Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 103. - P. 213-223.

21. Saucedo J. F., Angiolillo D.J., DeRaad A.L. Decrease in poor responders in switching from Clopidogrel to prasugrel: Results from the Switching Anti Platelet (SWAP) study. Paper presented at the Annual Meeting of the American Heart Association. - Orlando, FL, November 14-18, 2009.

22. Capodanno D., Dharmashankar K., Angiolillo D.J. Mechanism of action and clinical development of ticagrelor, a novel platelet ADP P2Y12 receptor antagonist // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2010. - Vol. 8. - P. 151-158.

23. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. EnglJ. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 1045-1057.

24. Cannon C. P., Harrington R.A., James S. et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): A randomised double-blind study // Lancet. - 2010. -Vol. 375. - P. 283-293.

25. Gurbel P.A., Bliden K.P., Butler K. et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: The RESPOND study // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P. 1188-1199.

26. Ueno M., Ferreiro J.L., Angiolillo D.J. Update on the clinical development of cangrelor // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2010. - Vol. 8. - P. 1069-1077.

27. Dovlatova N.L., Jakubowski J.A., Sugidachi A., Heptinstall S. The reversible P2Y antagonist cangrelor influences the ability of the active metabolites of clopidogrel and prasugrel to produce irreversible inhibition of platelet function // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 6. - P. 1153-1159.

28. SteinhublS. R., Oh J.J., Oestreich J. H. et al. Transitioning patients from cangrelor to clopidogrel: Pharmacodynamic evidence of a competitive effect // Thromb. Res. - 2008. - Vol. 121. - P. 527-534.

29. Harrington R.A., Stone G.W., McNulty S. et al. Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing PCI // N. EnglJ. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 2318-2329.

30. Bhatt D.L., Lincoff A.M., Gibson C.M. et al. Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI // N. Engl. J. Med. -2009. - Vol. 361. - P. 2330-2341.

31. Angiolillo D.J., Schneider D.J., Bhatt D.L. et al. Pharmacodynamic effects of cangrelor and clopidogrel: The

Platelet Function Substudy from the Cangrelor Versus Standard Therapy to Achieve Optimal Management of Platelet Inhibition in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (CHAMPION-PCI) Trial [Abstract 13354] // Circulation. -2011. - Vol. 124. - P. A13354.

32. Angiolillo D.J., Firstenberg M.S., Price M.J. et al.; for the BRIDGE Investigators. Bridging antiplatelet therapy with the intravenous agent cangrelor in patients undergoing cardiac surgery: A randomized controlled trial // JAMA. - 2012. - Vol. 307. - P. 265-274.

33. Ueno M., Rao S.V., Angiolillo D.J. Elinogrel: Pharmacological principles, preclinical and early phase clinical testing // Future Cardiol. - 2010. - Vol. 6. - P. 445-453.

34. Leonardi S., Rao S.V., Harrington R.A. et al. Rationale and design of the randomized, double-blind trial testing INtraveNous and Oral administration of elinogrel, a selective and reversible P2Y (12) -receptor inhibitor, versus clopidogrel to eVAluate Tolerability and Efficacy in nonurgent Percutaneous Coronary Interventions patients (INNOVATE-PCI) // Am. Heart J. - 2010. - Vol. 160. - P. 65-72.

35. Angiolillo D.J., Rao S.V., Trenk D. et al. Pharmacodynamic substudy from the intravenous and oral administration of elinogrel to evaluate tolerability and efficacy in non-urgent PCI patients (INNOVATE-PCI) trial [abstract P2437]. Presented at the European Society of Cardiology. - Paris, France, August 27-31, 2011.

36. Bates E.R., Lau W.C., Angiolillo D.J. Clopidogrel-drug interactions // J.Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 57. -P. 1251-1263.

37. Mahaffey K. W., Wojdyla D.M., Carroll K. et al. Ticagrelor compared with clopidogrel by geographic region in the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial // Circulation. -2011. - Vol. 124. - P. 544-554.

38. Mega J.L., Simon T., Collet J.P. et al. Reducedfunction CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: A meta-analysis // JAMA. - 2010. - Vol. 304. - P. 1821-1830.

39. Angiolillo D.J., Ueno M. Optimizing platelet inhibition in clopidogrel poor metabolizers: Therapeutic options and practical considerations // JACC Cardiovasc. Interv. - 2011. -Vol. 4. - P. 411-414.