Геронтофармакология: будущее клинической фармакологии (пленарный доклад)

ГЕРОНТОФАРМАКОЛОГИЯ:

БУДУЩЕЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

А.И. Воробьев

Москва

Сегодня нашу медицину, наше время можно называть веком лекарств, поэтому и тема звучит как геронтофармакология, хотя, может быть, об этом предмете речи не будет. Нет у доклада и прямых авторов: когда вы играете в теннис, это не игра одной ракеткой, это две ракетки. И ответный удар и создает то, что мы называем игрой, спектаклем. Так и доклад — это лишь очередной пас в большом разговоре о лекарствах в нашей жизни.

Вдумаемся, что такое врач, как мы себя мыслим. Две тысячи двести лет назад, а скорее всего и побольше, существовала династия врачей, известная под фамилией Гиппократ. Это была большая династия, но до нас дошел один, который сказал: «Врач подобен Богу». Мы привыкли, особенно в наше время, похлопывать по плечу (а то и по лысине, что подвернется) предков — отстали, понимаешь. Сегодня я могу с полной ответственностью говорить: врач подобен Богу, потому что современное общество не

может существовать без врачей. Планета управляема этим обществом, и в основе его существования лежит врач.

Дальше в его напутствии поколениям следует тезис — презрение к деньгам. Надо быть круглым идиотом, чтобы все мироздание воспринимать в его прямом звучании. Но презрение к деньгам означает, что поперед стоит цель, она, эта цель, это жизнь человеческая, ее сохранение, ее продление, формирование этой жизни, это должно быть во главе. А деньги, деньги — средство. Средство бывает лопатой, топором, винтовкой. И поэтому нужно оторвать эти средства от своей жизни в обществе, жизни врача.

И дальше, дальше была клятва. Вы помните первое напутствие врачу в этой клятве Гиппократа? Его забывают. Все думают, что там больше про аборты. Нет, извините, первая заповедь — уважать учителей своих как родителей. Вы понимаете, что это такое? Это все-таки первая заповедь Моисея. Это не «не убий», извините,

это уважение к родителям. Это формирование структуры общества, где во главе стоит патриарх, старик. Это все из темы — врач подобен Богу.

Вы скажете, ну куда ты нас повел? Сейчас объясню. Вот мы с вами в конце 20-х годов прошлого века впервые, по крайней мере на родине, услышали доклад Виталия Григорьевича Попова, посвященный инфаркту миокарда, который Виталий Григорьевич постеснялся (он был очень скромный человек) назвать инфарктом. Он говорил о тромбозе коронарной артерии, и дальше, конечно, инфаркт. В короткий срок инфаркт миокарда стал одной из важнейших, узловых проблем врачей 40-х, 50-х, 60-х годов. Он уносил до 30% заболевших на тот свет.

Сегодня интегрируют все понятия, прессуют их, мы пользуемся вульгарным словом: сердечно-сосудистые заболевания. Ну какая связь геморрагического инсульта с инфарктом миокарда или с гангреной конечностей! И все это — сердечно-сосудистые? А вы бы просто говорили — болезнь крови, болезнь человека, так понятней.

Нет, все строго дифференцировано. Сегодня и первое, и второе, и третье — предупреждаемые заболевания. Достаточно заранее посмотреть диаметр сонной артерии, убрать бляшку, и ишемического инсульта просто нет. Достаточно посмотреть диаметр коронарных сосудов, и до стенокардии дело не дойдет. Достаточно трудно, сложно лечить, предупреждать гипертоническую болезнь, ориентироваться на генетику человека, но все-таки количество геморрагических инсультов будет резко снижено.

В нашей стране на втором месте после так называемых сердечно-сосудистых заболеваний стоит травма. Травма — понятие безнадежно широкое, но только медицинское, а совсем не социальное. В основе лежит несколько травм, связанных с безудержным ответом человека на раздражитель. Скорость распада адреналина у преступников замедлена: на оскорбление у нормального человека уйдет несколько долей секунды, и адреналин распадется, и на слово «дурак» не будут бить в зубы. А у другого — задержался распад адреналина, и всплеск агрессивной энергии выльется в тот акт, который является нарушением уголовного кодекса. Интересует ли это врача?

На первом месте по количеству тюремных сидельцев стоят США, но там сидят почти ис-

ключительно негры, люди совершенно другой реактивности. А на втором месте? На втором месте мы, и обгоняем по количеству арестантов, допустим, Скандинавию, почти на порядок. Мужчины сидят в 17 раз чаще, чем женщины. Кто же над этим будет задумываться? Неужели милиционер? Это моя забота — врача. Когда я попал во власть, я поехал в Бутырскую тюрьму и пошел по камерам: каждый 10-й даже на глазок с психическим, или физическим, или физико-психическим дефектом. А ведь медициной там и не пахло. Но мы-то зачем?

Опухоли — третье место.

Интересы рынка и интересы больного: немножко вспомним диалектику. Первые месяцы советской власти, весна 1918 года, Ленин просит: «Не отбирайте у капиталистов предприятия». Я это прочел только недавно: вышла книга С. Коэна в США, посвященная Бухарину. Они понимали: есть единство противоположностей, есть интересы рабочего, но сам по себе рабочий работать не будет, есть интересы капиталиста, который не очень будет считаться с рабочим для добывания средств, и вот это надо предвидеть. К этому мы пришли в период НЭПа, а потом к этому пришли все...

Так вот, интересы больного и рынка, они не одинаковы, но они едины. Не существует производителя лекарств вне больного, но производителю надо оправдать затраты и получить в карман ровно столько, сколько можно. Ничего порочного в этом нет.

Я должен начать некоторые объяснения, это не тривиальная вещь, подобное определение было когда-то в Большой медицинской энциклопедии. Нозологическая форма — это единство клинической картины, патогенеза, морфологии и специфической программы лечения. Неужели туберкулезный менингит, вызываемый палочкой Коха, и туберкулез почек, вызываемый той же палочкой, и каверна туберкулезная — одна нозологическая единица? Это разные нозологии при одной этиологии, при одной морфологии, но терапия разная. Вообще, выделение форм нужно для терапии, а не для абстрактных увеселений врача.

Определение конкретной нозологической формы не статично, оно меняется в связи с молекулярной расшифровкой, в связи с появлением новых методов лечения. Опять я гну эту линию лечения. Потому что, конечно, для меня

это деление пневмоний на госпитальную и вне-госпитальную, этот американизм, которым они никогда не пользуются, это они нам сбывают. И вот, пневмонии — очаговая и крупозная, возбудителей перечислить сегодня из-за открытия этиологических факторов я не могу. Дифференциация острых лейкозов: вчера еще говорили — лимфоидные и миелоидные лейкозы, чуть позже транслокация 1(15; 17) определяла нозологическую форму острого промиелоцитарного лейкоза. Он совсем недавно заканчивался смертью в 3—4 дня, а сегодня дает — только благодаря этому выделению — 95% выздоровлений. Вот значение дифференциации, она необходима тогда, когда меняется программа терапии.

А возможное слияние болезней? Крупозная и очаговая пневмонии: мы знаем, что это разные болезни, но... даже классификацию потеряли, потому что одна терапия. Одна. Там есть нюансы, которые требуют разделения, крупозная пневмония заразна, особенно в тесном коллективе, к примеру, когда призывников повезут в одном вагоне. Не надо их путать — эти болезни, но требования жизни вынуждают. А госпитальная пневмония и внегоспитальная — бред. Грибковая, и то — один гриб, другой гриб, мы теряли больного от гриба, который поселился в телах рыб Баренцева моря, и их надо было выделять: у них разная терапия сегодня.

Острый коронарный синдром. Я думаю, Владимир Никитич Виноградов или Виталий Григорьевич Попов могли бы с ума сойти. Стенокардия напряжения, стартовая стенокардия, стенокардия покоя, первый приступ стенокардии, сужение одной коронарной артерии, двух, трех, сужение длинное, инфаркт миокарда, мелкоочаговый перикардиальный инфаркт, крупноочаговый Q-инфаркт, инфаркт QS инфаркт — и все это объединять острым коронарным синдромом? В одном случае надо стент ставить, в другом — вводить тромболитики.

Я был в Архангельске, летальность от инфаркта там чуточку превышает 10%, а в Москве — 18%. Почему? Потому что врач не вмешивается в планировку города, и в Москве «скорая» приезжает примерно со скоростью пешехода — через полтора-два часа к больному. А в Архангельске это рядом, потому что весь город — вдоль великой Северной Двины, и что там? «Скорая» быстро приехала, тромболитики ввели дома. Мы с вами бьемся, нам вальяжная публика ад-

министративная что-то молотит, что надо делать тромболитики в стационаре, мол, что будет, если произойдет инсульт от тромболитика дома? Ну, конечно, может произойти. Но ведь скольких спасут!

Недавно известный нефролог, милейшая женщина, делала доклад по «хронической болезни почек». Мой фельдшер в Волоколамске в 50-е годы писал: «Отдав лапы» (кобыла наступила на ногу). Ну, что он будет дифференцировать, «отдав лапы». Какая хроническая болезнь почек? XXI век. Это американизмы, но у них наказывают за ошибочный диагноз и штрафуют очень серьезно. А если ты пишешь обобщенный диагноз, то есть стреляешь картечью, вместо того, чтобы бить из винтовки с оптическим прицелом, — все хорошо. Конечно, шансов поразить картечью больше, но мы же не на поле боя, мы же с больным, с каждым человеком.

Неходжкинские лимфомы, их около 40, одно дело — назвать их одной болезнью, другое — дифференцировать и подбирать каждой программу лечения. Это ужасно трудно. Выпустили препарат анти СБ-20, мабтеру, взяли эти 40 болезней в кучу и 5 тысяч больных на испытание в сравнении с другой программой, где мабтеры нет. И будет лучше. В целом. Вот вам рандомизированное многоцентровое, статистически сверхдостоверное исследование. Я им предложил, а вы введите туда меронем, он антибиотик хороший, потому что цитостатики осложняются инфекцией. Программа с меронемом даст выигрыш по сравнению с «немеронемом» — будет рандомизированное, статистически достоверное исследование.

Кому это нужно? Это нужно примитивным торгашам. Но это не нужно больному. Многоцентровое рандомизированное исследование совсем не для того, чтобы доказать эффективность препарата. Потому что мне все равно, если процент выздоровлений с этим лекарством 55, а без него 50: это одно и то же. Вот плавикс, при ишемической болезни. Нет такой болезни, это обширное собирательное понятие. Но плавикс при ишемической болезни по сравнению с аспирином дает очевидный, «доказательный» прирост в 10%. Чушь.

Злокачественная лимфома — это просто хулиганское название. Солидные опухоли — это те, при которых опухолевые клетки лежат плотными, компактными скоплениями. Опухоль —

плохо контролируемая организмом плюс-ткань, возникшая из одной мутировавшей клетки. Не из двух, а из одной. Она не является следствием воспаления или накопления неметаболизирован-ных продуктов. Болезнь накопления — Гоше — тоже не раз называли опухолью. А то ведь недавно был доклад, где человеку лимфатическую зрелоклеточную опухоль желудка лечили антибиотиком. Это не была опухоль. Конечно, когда биопсию делали, там скопление зрелых лимфоцитов. Хеликобактерное воспаление — опухоль? Это лимфоцитарный ответ на хеликобактерную инфекцию, которая уничтожаема. Антибиотики — и ничего не осталось.

Опухолевая прогрессия: качественные изменения в поведении и морфологии опухолевых клеток, повторные мутации, повышенная мута-бельность ведет к появлению и отбору наиболее автономных субклонов клеток. Это и есть причина резистентности опухоли к проводимой терапии. Это и есть страшный для нас феномен предлеченности: при определенных формах, например, по программе CHOP можно вылечить с вероятностью около 90%, а после того, как «помазали» ненужной терапией, — вылечить нельзя. Потому что опухоль — первая мутация, появился опухолевый клон, из клонов возникают дополнительные субклоны, и все разные. Еще на заре цитостатической терапии мы знали: нельзя «мазать» и нельзя лечить коротко. Клетки мутируют с бешеной скоростью, и появляются устойчивые варианты. Вот что такое опухоль. Нельзя лечить непрограммно.

Только В-клеточных опухолей — целый список, от каждого замка — свой ключ. Вам кажется, что я могу, как хороший вор, с фомкой пойти: против лома нет приема. Но лома в медицине нет, вот в чем беда. И к каждому замку надо подбирать ключи.

Один из самых массовых лейкозов — хронический миелолейкоз. Появился гливек — анти-тирозинкиназный препарат — и 80% больных регулярно выздоравливают. Что будет потом, посмотрим, но сегодня они здоровы. Но «помажьте» вы этого больного ерундовой терапией, будет плохо. Название «хронический миелолей-коз» справедливо для начала болезни, когда лейкоцитоз нейтрофильный, а когда он перешел в бластный криз, эта картина неотличима внешне от острого лейкоза. Без исходного миелолейкоза бластный криз не может быть, а мне говорят,

можно одним названием обозначить. Нет. И терапия совершенно другая.

Картина лимфогранулематоза под микроскопом: много мелких лимфоидных клеток, клетки Березовского—Штернберга. А когда появляются черные клетки-уроды, разница морфологической картины огромная, другая картина прогрессии лимфогранулематоза. А вы будете говорить: болезнь Ходжкина и лечение болезни Ходжки-на? В первом случае — одно лечение, можно обойтись 2—4 препаратами и облучением «заинтересованных» узлов, а в другом — другое лечение: мощнейшая из 7—8 препаратов программа с риском потерять больного от агранулоцитоза и от осложнений лечения. Риск агранулоцитоза равен 5—10%, то есть я убью каждого десятого больного во имя спасения девяти. Это же разные названия, разные подходы.

Ну, а результат? Нам говорят про международный прогностический индекс. Но по международным индексам плохой прогноз у больных старше 60 лет, с большой массой опухоли, высокой активностью лактатдегидрогеназы, интоксикацией. Не стоит ломаного гроша этот индекс, потому что он справедлив без современного лечения. А больных мы лечим по серьезной программе, и шансы выздороветь возрастают до 80—90%. Так откуда этот индекс взялся? Из рандомизированных многоцентровых и так далее исследований, нивелирующих индивидуальность. Потому что задача — сбыть товар. На самом деле — это плохие купцы. Хороший купец не будет торговать тухлым товаром. Хороший купец заинтересован в массовом покупателе.

По поводу уточненного диагноза: лимфогранулематоз требует очень строгой дифференци-ровки форм по морфологии. Не по количеству лимфатических узлов, количество узлов — это для международного рандомизированного исследования. При морфологической дифференциации — 95% выздоровлений. Разница существенная.

Диффузная В-крупноклеточная лимфосар-кома — самая распространенная лимфосаркома. В моей юности не могло быть гистологического препарата без цитологического. Мне стыдно это говорить, но сегодня я из хирургов не могу выколотить отпечатков удаленного лимфоузла. Без отпечатка нет биопсии!

При этой саркоме золотой стандарт терапии, указанный многоцентровыми рандомизирован-

ными и так далее исследованиями, дает почти 4 года жизни, хорошо, но только потом — на тот свет. Другая терапия, выбранная дифференцированно, модифицированная, созданная в нашем Центре, не имеющая равных в мире, дает около 80% выздоровлений. Там реально не бывает поздних рецидивов. Ничего себе разница! Только одно условие: строго дифференцированный подход.

Наши программы — модифицированные, над этими программами работают сотни врачей. Мы их дифференцируем по показаниям, мы отбросили индекс, который говорит, что стариков лечить не надо. Старики начинаются с 50 лет. А насчет приспособления? Вы же уничтожаете опухоль, а не лечите больного, как учат нас, будто бы Мудров сказал, что надо лечить не болезнь, а больного. Да это анекдот для детского сада. Когда вы лечите тумор, вы уничтожаете тумор. Да, от моих осложнений, моих лекарств больной может умереть, но это лучше, потому что с моими лекарствами умрет максимум 10%, а без них — 100%.

Одна только просьба: у вас не хватает средств для точной диагностики? Присылайте к специалистам, к нам, никогда не откажем, только присылайте. Не надо туда с циклофосфаном, преднизолоном, после этого уже ничего не смогу сделать.

Вот на плакате «двойной слепой» из окон РОСТа. Не надо быть «двойным слепым», не надо интересы рынка путать с интересами больного. Если мы подойдем грамотно, вполне диалектически, интересы больного и фирмы едины, но они противоположены, если мы подойдем с позиции слепой, рыночной, так называемой экономики. Если улучшение результатов лечения одной болезни достигается большим числом наблюдений, значит, речь идет об объединении разных болезней. Так сказал один из авторов программы излечения острых лейкозов детей, чудный гематолог американский врач Дональд Пинкель. И мы знаем теперь: не попал — значит не с тем ключом подошел к двери.

Сопоставление стоимостей. Вы понимаете, что профилактика тромботических осложнений — тромбоАСС — 40 руб., плавикс — 2500 руб., ти-клид — 1800 руб. в месяц. Гепарин? Я сегодня дышать без гепарина не могу, я им лечу пожилых больных, и 5% молодых — гиперкоагулянты, у них идет тромбоэмболия на противозача-

точные средства. Я без гепарина не могу вести больного в интенсивной терапии. А мне: Андрей Иванович, гепарин — это устарело. Ну, конечно, многое устарело. Но гепарин одни сутки — 8 руб., фраксипарин рандомизированный — 300 руб. Гепарин дает тромбоцитопению? Сколько сидящих в этом зале видело тромбоцитопе-ний при гепарине? Я за много-много лет — одного больного, и то, пустяковая была тромбоци-топения. А это же экономия — в 30 раз, это я, значит, в 30 раз меньше лечу больных.

Это вот те кривые, которые я не могу распространить на всех потому, что денег-то нету. CHOP: 1 курс — 2300 руб., прибавление только одного препарата — мабтеры, 62 тыс. руб. Ничего себе, игрушки. Мабтера — замечательный препарат, при волчанке — бесподобный, при иммунной тромбоцитопении — замечательный, а вот при лимфатических опухолях ее место надо определить. Но как же: спешите пользоваться новым лекарством, пока оно помогает. Это мораль, наверное, столетней давности. И все бросаются на мабтеру, говорят, — надо достать, это лучше всего помогает. Цена? Цена убитых больных, больше ничего, потому что я израсходовался на ней и не лечу тех, кого надо лечить.

Колониестимулирующий фактор, ну, тут просто игра — свой, не свой: 16 тыс. руб. стоит произведенный в Российской Федерации, более эффективный — 34 тыс. руб. — зарубежный. Идет закупка в Академии централизованная, отказали российскому производителю в покупке, молодцы, орлы, почетные люди. Иммуноглобулин — 30 тыс. рублей российский, 60 тыс. руб. австрийский, наш, конечно, не нужен. А вообще, где он нужен? Я не могу перечислить показания, мне не известно — где, я не знаю, где он жизненно нужен. При сепсисе, да, вроде помогает. Но, если он в десятки раз дороже антибиотика, задумайся.

Гипертермию нельзя лечить! Телеэкран шумит по поводу парацетамола — вылечивает грипп! Прямым путем на тот свет он вылечивает грипп. У меня нет денег, чтобы рекламировать правильную терапию. А у фирмы есть, и она его толкает, это убийство больных. Защитная роль гипертермии — выработка антител и создание условий, невыгодных для размножения бактерий. А что делает анальгин? Мы его, к счастью, выбросили из списка жизненно необходимых средств. Мало кто помнит, какие болезни раз-

вернуты вокруг этого анальгина — агранулоци-тоз, нефропатии. И ведь есть физические методы снижения гипертермии: помогает холодное обертывание, клизма с водой комнатной температуры. Ну разве супротив таблетки устоишь!

Как сделать достоянием масс передовые технологии? Как распространить их на всю страну? Мы с вами живем в информационном, совершенно особом пространстве. И наша работа вертится вокруг кривых выживаемости, их можно применить ко многим болезням. Как сделать так, чтобы интересы больного были во главе угла. Может ли это нанести ущерб фирме-производителю? Напротив, я просто сделаю объект применения лекарств гораздо более массовым, но адресным. Это можно, а рандомизированное — это массовое, но безадресное.

Мы живем в век сумасшедшего прорыва информации, которого никогда человечество не знало, и человечество не имеет иммунитета против информационного прессинга, соединения телеэкрана и Интернета. Если завтра я вам объясню на общедоступном языке, что Россию надо стереть с лица земли, и что Россия, «ее реки в разливе, и когда подо льдом» должны быть уничтожены, вы согласитесь. Таков человек, потому что его раздавили. Он верит всему и не верит ничему.

Нам надо научиться научные достижения терапии распространять быстро, пользуясь нынешним информационным полем. И телеэкраном, и Интернетом, и, конечно, справочниками, учебниками — безусловно. Как было в 20-е годы — издание «Музыка — массам». На титуле портрет Моцарта, Чайковского, Мусоргского, а потом «Картинки с выставки» Мусоргского и так далее. Мы должны эти программы сделать массовыми. Но для того, чтобы быть уверенным в программе, в правдивости информации, я должен иметь экспертизу, я должен иметь надежных людей, которые меня проверят, которые скажут, — да, это достойно того, чтобы употребить в массовом масштабе.

Как это распространять? Думаю, что надо пользоваться теми средствами информации, которые есть, например «Московским доктором». Можно предложить название рубрике, например, «Формулярный комитет заявляет» или «Хроника вокруг жизненно необходимых лекарств».

Экспертизы у нас, готовой ко всему, пока нет. Надо создавать. И я не вижу, кто сегодня в нашем здравоохранении конкурент. Фармакологический комитет занят своими проблемами. Ему надо решать, можно пускать препарат или не можно. А вот всем остальным конгломератом проблем, о которых я говорил, он заниматься не может. Другие комитеты, Минздрав — не могут. По существу на защиту интересов больного должен профессионально вступить Формулярный комитет, вместе с производителями и создателями лекарств, безусловно. У нас конечная цель одна — это здоровье человека. Если здоровья лекарство не приносит, не сегодня-завтра его не будет на рынке. Мы должны хорошо понимать, что эффект может быть достигнут только при очень точной адресности терапии. Диагностика входит в поле действия лекарственных средств.

И два слова о больных моментах. Нужно понять, что такое откат. Вы здесь присутствуете за чей счет? Вы что, взятку брали у производителей? Это не взятка, это финансирование работы по распространению лекарственных средств. Что же тут плохого? Но, извините, от великого до смешного всегда был один шаг. И вот, эти деньги, которые фирма бросает на распространение своих лекарств, на содружество с лекарским коллективом, эти деньги нужно очень хладнокровно, спокойно и озвучить, и регламентировать, и легализовать в полной мере, чего, извините, сегодня у нас нет.

Вот так я думаю, просто исторически, и просто в силу колоссальных достижений лекарственного напора на человеческое общество Формулярный комитет оказался в этом узле проблем. И мне представляется, что его будущее достойно вполне.