СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГЕМАТОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ ДВУХСТОРОННЕЙ МЕТАХРОМНОЙ ИНВАЗИВНОЙ КАРЦИНОМЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ТИПА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
METHOD FOR PREDICTION OF HAEMATOGENIC METASTASIS IN DOUBLE-SIDED METACHROMIC INVASIVE NON-SPECIFIC BREAST CARCINOMA

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов прогнозирования риска возникновения гематогенного метастазирования при двухсторонней метахромной инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы.
Рак молочной железы является самым распространенным злокачественным заболеванием среди женщин [1]. Большинство исследований, связанных с решением вопросов ранней диагностики, лечения и прогнозирования течения данной патологии, посвящено новообразованиям с односторонней локализацией злокачественного процесса. При этом частота встречаемости двухстороннего рака молочных желез по данным литературы колеблется в пределах от 3 до 20%, что представляет собой не столь малые показатели. В рамках двухстороннего рака молочных желез выделяют синхронный, при котором опухоль возникает одновременно в двух молочных железах, и метахронный рак - с последовательным возникновением новообразований сначала в одной, а затем в другой железе [2]. Несмотря на имеющиеся работы по данной проблеме, двухсторонний рак молочных желез продолжает оставаться нозологией, по которой не существует как у исследователей, так и у практикующих врачей четко сформированного единого мнения [1, 2]. Известно лишь, что двухсторонний рак имеет худшие показатели выживаемости и худший прогноз в сравнении с односторонним поражением молочных желез [3, 4]. Данные же о существовании достоверных параметров, позволяющих определить риск возникновения лимфогенного и гематогенного метастазирования как форм опухолевой прогрессии, к сожалению, отсутствуют. В связи с этим, нами были разработаны прогностические параметры определения риска гематогенной опухолевой диссеминации у пациенток с двухсторонней метахронной инвазивной карциномой неспецифического типа молочных желез.
Известно, что одним из значимых прогностических признаков, ассоциированных с высоким риском гематогенного метастазирования при раке молочной железы, является метастатическое поражение лимфатических узлов. Отмечено, что гематогенная диссеминация возникает не у всех женщин, имеющих метастазы в регионарных лимфатических узлах, и наоборот, заболевание может прогрессировать при отсутствии метастатического поражения лимфоузлов [5]. Ряд авторов на основе результатов собственных исследований указывают на такой факт, что при раке молочной железы существует определенная взаимосвязь между выраженностью лимфогенного метастазирования, а именно количеством лимфатических узлов с метастатическим поражением, и риском возникновения гематогенной диссеминации [5, 6, 7].
Известен способ прогнозирования гематогенного метастазирования, заключающийся в обнаружении взаимосвязи частоты возникновения гематогенного метастазирования с количеством пораженных метастазами лимфоузлов при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы [6], при котором было установлено, что гематогенная диссеминация чаще отмечалась при наличии метастатического поражения лимфоузлов, в сравнении со случаями характеризующимися отсутствием лимфогенных метастазов. Одновременно, была выявлена зависимость гематогенной диссеминации от выраженности лимфогенного метастазирования: при метастатическом поражении отдаленных органов, определялось большее число пораженных метастазами лимфоузлов. Недостатком этого способа является ограниченная область применения, обусловленная тем, что данная зависимость относится к случаям с односторонней локализацией процесса при раке молочной железы и не имеет конкретных числовых показателей, оценивающих риск возникновения гематогенного метастазирования.
Новая техническая задача - создание способа прогнозирования гематогенного метастазирования при метахронном варианте двухсторонней инвазивной карциномы неспецифического типа молочных желез, обладающего высокой чувствительностью и специфичностью.
Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования гематогенного метастазирования при двухсторонней метахронной инвазивной карциноме неспецифического типа молочных желез путем гистологического исследования на светооптическом уровне препаратов ткани всех регионарных лимфатических узлов, полученных после оперативного вмешательства и определение количества лимфоузлов с наличием метастазов, после чего  рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
1
Y=(-7,1+2,8 X), где
(-7,1) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
1
X - выраженность лимфогенного метастазирования («1» - отсутствует метастатическое поражение лимфатических узлов, «2» - определяется до 3-х лимфоузлов с метастазами, «3» - определяются 4 и более лимфоузлов с метастатическим поражением),
(2,8) - значение коэффициента регрессии этого признака,
далее, значение вероятности развития гематогенных метастазов Р определяют по формуле:
Y
Y
Р=e/(1+e),
е - математическая константа, равная 2,72,
и при вероятности Р≥50% определяют высокий, а при Р<50% - низкий риск развития гематогенных метастазов.
При расчете модели использовался такой количественный признак как процент клеток с позитивной экспрессией рецепторов к эстрогенам.
Способ осуществляют следующим образом.
Макроскопической оценке подвергают ткань опухоли обеих молочных желез и все лимфатические узлы, присланные после проведенного оперативного вмешательства для гистологического исследования.
Материал фиксируют в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводку материала и изготовление гистологических препаратов осуществляют по стандартной методике. Препараты окрашивают гематоксилином и эозином. Проводят морфологическое исследование строения ткани опухоли обеих молочных желез. Гистологический тип рака устанавливают согласно рекомендациям ВОЗ, Женева, 2012. Далее проводят гистологическое исследование препаратов ткани всех регионарных лимфатических узлов, присланных для морфологического исследования после оперативного вмешательства, с определением в них наличия метастатического поражения, подсчитывают количество лимфоузлов с метастазами и рассчитывают значение уравнения регрессии Y по формуле:
1
Y=(-7,1+2,8 Х), где
(-7,1) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
(-7,1) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
1
X - выраженность лимфогенного метастазирования («1» - отсутствует метастатическое поражение лимфатических узлов, «2» - определяется до 3-х лимфоузлов с метастазами, «3» - определяются 4 и более лимфоузлов с метастатическим поражением),
(2,8) - значение коэффициента регрессии этого признака.
Значение вероятности развития гематогенных метастазов определяется по формуле:
Y
Y
Р=e/(1+e), где
е - математическая константа, равная 2,72,
и при вероятности Р≥50% определяют высокий, а при Р<50% - низкий риск развития гематогенных метастазов.
Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Больная Л. 52 лет с двухсторонней метахронной инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы. Пациентка в менопаузе, размеры первичных опухолевых узлов справа - 2 см, слева - 0,3 см. Количество лимфоузлов с наличием метастатического поражения равно 5.
Риск развития гематогенных метастазов рассчитывают по формуле:
1
Y=(-7,1+2,8 X)=-7,1+2,8×3=-7,1+8,4=1,3.
Значение вероятности развития гематогенных метастазов определяется по формуле:
Y
Y
1,3
1,3
Р=e/(1+e)=2,72/(1+2,72)=0,99. Вероятность развития гематогенных метастазов составила 99%, что было подтверждено дальнейшими клиническими наблюдениями: в отдаленном послеоперационном периоде у пациентки были обнаружены гематогенные метастазы.
Пример 2. Больная Ш., 71 год, с двухсторонней метахронной инвазивной карциномой неспецифического типа молочной железы. Пациентка в менопаузе, размеры опухолей 1 и 2 см. Количество лимфоузлов с наличием метастатического поражения равно 1.
Риск развития гематогенных метастазов рассчитывали по формуле:
1
Y=(-7,1+2,8 Х)=-7,1+2,8×2=-7,1+5,6=-1,5.
Y
Y
-1,5
-1,5
Значение вероятности развития гематогенных метастазов определяли по формуле: Р=e/(1+e)=2,72/(1+2,72)=0. Вероятность развития гематогенных метастазов составила 0%. В отдаленном послеоперационном периоде у пациентки не были обнаружены гематогенные метастазы.
Предлагаемый способ основан на анализе данных клинических наблюдений и морфологического исследования операционного материала лимфатических узлов от 20 пациенток с двухсторонним метахронным раком молочных желез. Средний возраст больных в данной группе составил 51,0±12,9 лет. Операцию выполняли в объеме радикальной или секторальной резекции молочных желез, или радикальной мастэктомии.
Макроскопической оценке подвергали ткань опухоли обеих молочных желез и все присланные после оперативного вмешательства лимфатические узлы. Наличие гематогенных метастазов у пациенток определялись в результате анализа амбулаторных и медицинских карт стационарного больного.
Материал фиксировали в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводку материала и изготовление гистологических препаратов осуществляли по стандартной методике. Препараты окрашивали гематоксилином и эозином. Гистологический тип рака устанавливали согласно рекомендациям ВОЗ (Женева, 2012). Во всех случаях (20 пациенток) гистологический тип новообразований как в правой, так и в левой молочных железах соответствовал инвазивной карциноме неспецифического типа.
Проводили морфологическое исследование строения ткани опухоли обеих молочных желез. Далее, в каждом случае осуществляли гистологическое исследование препаратов ткани всех регионарных лимфатических узлов, присланных для морфологического исследования после оперативного вмешательства, с определением в них наличия метастатического поражения, после чего подсчитывали количество лимфоузлов с метастазами.
Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета программ «Statistica 6.0 for Windows».
Для предсказания риска развития гематогенных метастазов использовали метод логистической регрессии. Была определена формула:
1
Y=(-7,1+2,8 X),
где Y - значение уравнения регрессии;
(-7,1) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
1
Х - выраженность лимфогенного метастазирования («1» - отсутствует метастатическое поражение лимфатических узлов, «2» - определяется до 3-х лимфоузлов с метастазами, «3» - определяются 4 и более лимфоузлов с метастатическим поражением),
(2,8) - значение коэффициента регрессии этого признака.
Значение вероятности развития гематогенных метастазов определяли по формуле:
Y
Y
P=e/(1+e), где
е - математическая константа, равная 2,72,
и при вероятности Р≥50% определяли высокий, а при вероятности Р<50% - низкий риск развития гематогенных метастазов.
2
Степень достоверности: χ=173,9; р=0,0000. Чувствительность составила 100%, специфичность 78%.
При анализе частоты возникновения гематогенных метастазов при двухсторонней метахронной инвазивной карциноме неспецифического типа молочных желез от такого признака как выраженность лимфогенного метастазирования оказалось, что гематогенные метастазы чаще возникали у больных с наличием большего количества лимфатических узлов с метастатическим поражением (табл. 1, 2).
Таким образом, предлагаемый способ позволяет с большей точностью и информативностью прогнозировать риск развития гематогенного метастазирования при двухсторонней метахронной инвазивной карциноме неспецифического типа молочных желез, что является крайне необходимым для определения тактики ведения и создания персонализированного подхода при лечении таких пациенток. Получены достоверные числовые показатели, характеризующие степень риска возникновения гематогенной диссеминации у конкретной больной, отражающие прогноз течения онкологического заболевания.
Источники информации
1. Аблицова Н.В., Ермаков А.В., Рассказова Е.А. и др. Билатеральный синхронный рак молочной железы // Онкология. - 2014. - №1. - С. 14-18.
2. Diaz R., Munarriz В., Santaballa A. et al. Synchronous and metachronous bilateral breast cancer: a long-term single-institution experience // Med. Oncol. - 2012. - Vol. 29. - N.1. - P. 16-24.
3. Baker В., Morcos В., Daoud F. et al. Histo-boilogical comparative analysis of bilateral breast cancer // Med. Oncol. - 2013. - Vol. 30. - N.4. - P. 711-718.
4. Beckmann K.R., Buckingham J., Craft P. et al. Clinical characteristics and outcomes of bilateral breast cancer in Australian cohort // Breast. - 2011. - Vol. 20. - N2. - P. 158-164.
5. Weigelt B. Breast cancer molecular profiling with single sample predictors: a retrospective analysis / B. Weigelt, A. Mackay, R. A′hern, R. Natrajan, D.S.P. Tan, M. Dowsett, A. Ashworth, J.S. Reis-Fillo // The Lancet Oncology. - 2010. - Vol. 11. - N4. - P. 339-349.
6. Телегина H.C. Связь гематогенной диссеминации с лимфогенным метастазированием при различных молекулярно-генетических вариантах рака молочной железы / Н.С. Телегина, О.Д. Брагина, К.Ю. Христенко, М.В. Завьялова, С.В. Вторушин, В.М. Перельмутер, Е.М. Слонимская, Е.В. Денисов, Н.В. Чердынцева // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - №6. - С. 62-69.
7. Гидранович А.В. Прогнозирование исхода рака молочной железы на основании биохимических показателей сыворотки крови / А.В. Гидранович // Новости хирургии. - 2012. - Том 20. - №4. - С. 64-69.
Приложение
Таблица 1
Связь гематогенного метастазирования с метастатическим поражением лимфоузлов у больных с двухсторонней метахронной инвазивной карциномой неспецифического типа молочных желез
Таблица 2
Связь гематогенного метастазирования с количеством пораженных метастазами лимфоузлов у больных с двухсторонней метахронной инвазивной карциномой неспецифического типа молочных желез