СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АДАМАНТИЛМЕТИЛКЕТОНА
1-ADAMANTYL METHYL KETONE SYNTHESIS METHOD

Изобретение относится к химической фармацевтике, а именно к способам получения 1-адамантилметилкетона (1-ацетиладамантана), который является полупродуктом для получения лекарственного вещества Ремантодина.
3
В настоящее время известны два метода получения 1-адамантилметилкетона: традиционный химический синтез и высокотемпературный каталитический процесс. Способы получения 1-адамантилметилкетона Ad-С(O)-СН основаны на использовании в качестве сырья 1-адамантанкарбоновой кислоты.
Традиционный химический путь синтеза 1-адамантилметилкетона из 1-адамантанкарбоновой кислоты описан в патентной литературе и предусматривает на первом этапе превращение 1-адамантанкарбоновой кислоты в ее хлорангидрид:
Ad-C(O)-OH----------Ad-C(O)-Cl
Затем хлорангидрид 1-адамантанкарбоновой кислоты вводят во взаимодействие с натриймалоновым эфиром /авт. свид. СССР №440059, патент РФ №2118313/ с последующим гидролизом и декарбоксилированием:
2
5
2
2
5
2
3
Ad-C(O)-Cl+NaCH(COOCH)-----Ad-C(O)-CH(COOCH)----Ad-C(O)-CH
В результате получают 1-адамантилметилкетон.
По другому варианту хлорангидрид 1-адамантанкарбоновой кислоты вводят во взаимодействие с реактивом Гриньяра и также получают 1-адамантилметилкетон:
3
3
Ad-C(O)-Cl+CHMgX--------Ad-C(O)-CH
Недостатками этих традиционных химических способов получения 1-адамантилметилкетона являются многостадийность, использование большого набора разнообразных вспомогательных химических реагентов и, как следствие, большое количество отходов производства.
Альтернативу традиционным химическим способам получения 1-адамантилметилкетона составляет каталитический процесс, который проводится при высоких температурах в газовой фазе. В этом процессе 1-адамантанкарбоновая кислота взаимодействует с уксусной кислотой:
3
3
2
2
Ad-C(O)-OH+CHCOOH------------Ad-C(O)-CH+CO+HO
Нет необходимости превращать исходную 1-адамантанкарбоновую кислоту в хлорангидрид, никакие другие реагенты в этом процессе не используются. Таким образом, процесс получения 1-адамантилметилкетона является одностадийным, в нем используется минимальный набор химических реагентов, соответственно, количество отходов в таком процессе является минимальным.
Известен каталитический способ получения 1-адамантилметилкетона путем взаимодействия 1-адамантанкарбоновой кислоты с уксусной кислотой в газовой фазе при температуре 375-380°С /О.Ф.Козлов, М.И.Новикова, С.Д.Исаев. Каталитический метод получения кетонов адамантана. Вестник Киевского политехнического института, серия «Химическое машиностроение и технология», том 18, стр.29-31 (1981)/. В качестве катализатора использовали окись марганца, процесс проводили в токе углекислого газа. Выделение чистого 1-адамантилметилкетона проводили аналогично, выход продукта составил 50%.
Наиболее близким техническим решением является способ получения 1-адамантилметилкетона путем взаимодействия 1-адамантанкарбоновой кислоты с уксусной кислотой в газовой фазе при температуре 435°С в присутствии в качестве катализатора окиси тория, описанный в химической литературе /S.Hala, S.Landa. Uber adamantan und dessen derivate VI. Uber eine neue darstellungsweise von 1-athyladamantan und dessen eigenschaften. Collection Czechoslov. Chem. Commun., vol.25, p.2692-2694 (1960)/.
При этом раствор 1-адамантанкарбоновой кислоты в десятикратном по весу количестве уксусной кислоты подавался в нагретую каталитическую трубку, заполненную окисью тория, которая была нанесена на кусочки пемзы в качестве носителя. Температура в середине реактора составляла 435°С. В трубку также подавался поток углекислого газа, таким образом, процесс проводился в токе инертного газа.
Конденсат из реактора разбавлялся водой, и продукт выделялся при этом в виде кристаллического вещества, которое затем подвергалось очистке. Выход чистого 1-адамантилметилкетона составлял 68,5% в расчете на взятую в реакцию 1-адамантанкарбоновую кислоту.
Недостатком описанных процессов является сравнительно невысокий выход целевого продукта, от 50 до 68,5%.
Целью настоящего изобретения является повышение выхода целевого продукта, а также использование более доступного катализатора для проведения процесса. Это оказалось возможным при использовании такого катализатора, как окись кальция.
2
Поставленная цель достигается за счет использования способа получения 1-адамантилметилкетона путем взаимодействия 1-адамантанкарбоновой кислоты с уксусной кислотой при соотношении реагентов 1:10 в газовой фазе в присутствии катализатора оксида металла и последующего выделения целевого продукта. При этом, в качестве оксида металла используют окись кальция, реакцию осуществляют при температуре 470-480°С и при удельном расходе реакционной смеси 0,23-0,25 г/мин см.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1 (сравнительный)
2
Готовят раствор из 42,6 г 1-адамантанкарбоновой кислоты и 426 г уксусной кислоты. Этот раствор с помощью дозировочного насоса подают с удельной скоростью 0,085 г/мин см в верхнюю часть вертикального стеклянного реактора, туда же подают ток углекислого газа. Реактор представляет собой стеклянную трубку диаметром 2 см и высотой 70 см, которая заполнена кусочками пемзы, на которую предварительно было нанесено 15 г диоксида тория. Реактор имеет электрообогрев, при этом в средней части реактора температуру поддерживают на уровне 435°С.
Газы, выходящие из нижней части реактора, поступают на конденсацию, затем на разбавление водой. При этом выделяющийся вначале маслянистый продукт постепенно закристаллизовывается. После того, как вся исходная смесь пройдет через реактор, конденсатор и разбавление водой, получают 43 г продукта-сырца. После очистки получают 28,9 г чистого продукта, что соответствует выходу 68,55%.
Пример 2
3
Готовят раствор 1-адамантанкарбоновой кислоты в уксусной кислоте из расчета 430 г уксусной кислоты на 43 г 1-адамантанкарбоновой кислоты. Этот раствор с помощью дозировочного насоса подают при удельном расходе 0,23-0,25 г/мин см в верхнюю часть вертикального реактора. Реактор представляет собой металлическую трубку, внутренним диаметром 1,7 см и высотой 35 см, причем реакторная зона, заполненная катализатором, имеет высоту 10 см.
Катализатор был приготовлен путем пропитки гранул носителя (окиси алюминия) окисью кальция.
Реактор нагревают до температуры 470-480°С и дозируют в него исходную смесь кислот. Продукты реакции из реактора поступали в конденсатор, а затем на разбавление водой. Анализ продуктов реакции методом ГЖХ показал, что выход 1-адамантилметилкетона в виде продукта-сырца составляет 98%. Очистку продукта-сырца осуществляют методом вакуумной перегонки при остаточном давлении 25-35 мм рт.ст., собирая фракцию с температурой кипения 110-116°С. Выход чистого продукта составляет 85% в расчете на взятую в реакцию 1-адамантанкарбоновую кислоту.
В результате использования предложенного способа получения 1-адамантилметилкетона в 3 раза увеличилась удельная производительность процесса, уменьшилось количество используемого сырья, повысился выход целевого продукта.