КОНДЕНСИРОВАННЫЕ КОЛЬЦЕВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТАГОНИСТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ В ОТНОШЕНИИ D3-РЕЦЕПТОРА ДОФАМИНА
CONDENSED RING COMPOUNDS WITH ANTAGONISTIC EFFECT RELATIVELY TO DOPAMINE D3-RECEPTOR

[ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ]
[0001]
Настоящее изобретение относится к соединению, которое обладает антагонистической активностью в отношении D3-рецептора дофамина (в дальнейшем называемого как D3-рецептор) и является пригодным в качестве средства для лечения и/или профилактики заболеваний, вызванных D3-рецептором, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтической композиции, содержащей его.
[УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ]
[0002]
Дофамин является важным нейромедиатором в центральной нервной системе. Биологические активности дофамина опосредуются через рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), и участвуют в регуляции различных функций, которые включают эмоции, познание и двигательные функции. У человека было идентифицировано пять различных дофаминовых рецепторов от D1 до D5. Данные рецепторы можно разделить на два подтипа: D2-подобные рецепторы, состоящие из D2, D3 и D4-рецепторов, и D1-подобные рецепторы, состоящие из D1 и D5-рецепторов.
D3-рецептор селективно распределяется в краевой области мозга, такой как прилежащее ядро, островки Калеха и обонятельный бугорок. В некоторых исследовательских отчетах предполагается, что антагонисты D3-рецептора являются пригодными для лечения и/или профилактики ряда неврозов, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона, лекарственная зависимость, любые формы стресса, беспокойство и сомнамбулизм. Кроме того, полагают, что D3/D2-селективные антагонисты D3-рецептора будут иметь меньше побочных эффектов, опосредованных D2-рецептором (экстрапирамидный симптом, повышенный пролактин, сниженная когнитивная функция и подобное), по сравнению с существующими антипсихотическими средствами, которые являются антагонистами D2-рецептора (Непатентные документы 1-6).
Также предполагают, что антагонисты D3-рецептора являются пригодными для лечения и/или профилактики синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ) (Непатентный документ 7).
Таким образом, весьма вероятно, что соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении D3-рецептора, наиболее предпочтительно соединения, имеющие высокую D3/D2-селективность, являются пригодными в качестве средства для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с D3-рецептором.
[0003]
Соединения, имеющие аффинность к D3-рецептору, описаны в Патентных документах 1-15 и 19 и Непатентных документах 8, 11, 12 и 13. Однако по существу раскрытые соединения имеют структуру, отличную от соединений настоящего изобретения. Соединения, по существу раскрытые в Патентных документах 16-18 и Непатентных документах 9 и 10, имеют структуру, отличную от соединений настоящего изобретения, и нет ни раскрытия, ни предположения об антагонистической активности для D3-рецептора.
[ДОКУМЕНТЫ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ]
[ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]
[0004]
[Патентный документ 1] WO 9602249
[Патентный документ 2] WO 9738998
[Патентный документ 3] WO 9806699
[Патентный документ 4] WO 9849145
[Патентный документ 5] WO 9850363
[Патентный документ 6] WO 9850364
[Патентный документ 7] WO 9851671
[Патентный документ 8] WO 9959974
[Патентный документ 9] WO 9964412
[Патентный документ 10] WO 2000/021950
[Патентный документ 11] WO 2000/021951
[Патентный документ 12] WO 2000/024717
[Патентный документ 13] WO 2002/040471
[Патентный документ 14] WO 2004/069830
[Патентный документ 15] WO 2006/050976
[Патентный документ 16] US 5294621
[Патентный документ 17] WO 2011/109441
[Патентный документ 18] WO 2009/011904
[Патентный документ 19] WO 2017/021920
[Патентный документ 20] WO 2018/021447
[НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]
[0005]
[Непатентный документ 1] Drug Discovery Today, 2005, 10(13), 917-925
[Непатентный документ 2] Pharmacology. Therapeutics, 2001, 90, 231-259
[Непатентный документ 3] Journal of Clinical Psychiatry, 2010, 71(9), 1131-1137
[Непатентный документ 4] Neuropsychopharmacology, 2012, 37, 770-786
[Непатентный документ 5] Psychopharmacology, 2008, 196(1), 157-165
[Непатентный документ 6] Journal of Clinical Psychopharmacology, 2009, 29(6), 571-575
[Непатентный документ 7] Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2013, 344, 501-510
[Непатентный документ 8] ChemBioChem, 2004, 5, 508-518
[Непатентный документ 9] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 5287-5307
[Непатентный документ 10] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(14), 4540-4545
[Непатентный документ 11] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10, 2553-2555
[Непатентный документ 12] Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4952-4964
[Непатентный документ 13] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997, 7(18), 2403-2408
[СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ]
[ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ]
[0006]
Целью настоящего изобретения является предоставление соединения, которое обладает антагонистической активностью в отношении D3-рецептора и предпочтительно высокой D3/D2-селективностью и является пригодным в качестве средства для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с D3-рецептором, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтическую композицию, содержащую его.
[СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ]
[0007]
Настоящее изобретение относится, например, к следующим изобретениям.
[0008]
(1) «Соединение, представленное Формулой (IA)' или (IB):
[Химическая формула 1]
,
в которой
А представляет собой S или О;
1a
R представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси;
1b
R представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси или замещенный или незамещенный алкил;
1d
1e
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
2a
2d
каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
3
каждый R независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
3
два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием связи или замещенного или незамещенного (C1-C3) мостика, в котором один из атомов углерода, составляющих (C1-C3) мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота;
2c
2d
связующий указатель «а» связан с -CRR-;
связующий указатель «b» связан с -NH-;
Кольцо B представляет собой неароматический карбоцикл или неароматический гетероцикл;
r представляет собой целое число от 0 до 4;
4
5a
5b
6
7a
7b
8
R представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, -CRR-R или -CR=CR-R;
5a
5b
7a
7b
каждый R, R, R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси;
8
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил,
при условии, что исключены следующие соединения (i)-(viii):
1a
1b
(i) соединение, представленное Формулой (IA)' или (IB), в которой A представляет собой S; R или R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 2]
;
1d
1e
2a
2c
2d
R и R представляют собой атомы водорода; R-R представляют собой атомы водорода; R представляет собой атом водорода, гидрокси или галоген;
группа, представленная:
[Химическая формула 3]
представляет собой
[Химическая формула 4]
;
4
6
6
8
8
2
R представляет собой неароматический гетероциклил, незамещенный или замещенный одной или более группой(ами), выбранными из оксо, метила и этила; ароматический гетероциклил, незамещенный или замещенный только одним метилом; -CH-R (в которой R представляет собой 5-членный ароматический гетероциклил (при условии, что триазолил исключен), замещенный только одним метилом; 5-членный ароматический гетероциклил (при условии, что триазолил исключен), замещенный только одним алкилокси; пиридил, замещенный только одним метилом; пиридилокси, незамещенный или замещенный только одним метилом; или пиримидилокси, замещенный только одним метилом); или -CH=CH-R (в которой R представляет собой незамещенный ароматический карбоциклил или 5-членный ароматический гетероциклил, замещенный только одним метилом),
1e
2a
2d
4
(ii) соединение, представленное Формулой (IA)' или (IB), в которой A представляет собой S; R представляет собой атом водорода; R-R представляют собой атомы водорода; кольцо B представляет собой циклогексановое кольцо; r равно 0 и R представляет собой группу, представленную
[Химическая формула 5]
,
(iii) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 6]
,
4
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 7]
,
(iv) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 8]
,
4
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 9]
,
(v) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 10]
,
4
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 11]
,
(vi) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 12]
,
4
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 13]
,
(vii) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 14]
,
1a
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 15]
,
и
(viii) следующие соединения:
[Химическая формула 16]
[Химическая формула 17]
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(1) Соединение, представленное Формулой (IA) или (IB):
[Химическая формула 18]
,
в которой
1a
каждый R независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси;
1b
R представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси или замещенный или незамещенный алкил;
1d
1e
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
2a
2d
каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
3
каждый R независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
3
два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием связи или замещенного или незамещенного (C1-C3) мостика, в котором один из атомов углерода, составляющих (C1-C3) мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота;
2c
2d
связующий указатель «а» связан с -CRR-;
связующий указатель «b» связан с -NH-;
Кольцо B представляет собой неароматический карбоцикл или неароматический гетероцикл;
r представляет собой целое число от 0 до 4;
4
5a
5b
6
7a
7b
8
R представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, -CRR-R или -CR=CR-R;
5a
5b
7a
7b
каждый R, R, R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси;
8
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил,
при условии, что исключены следующие соединения (i)-(viii):
1a
1b
(i) соединение, в котором R или R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 19]
;
1d
1e
2a
2c
2d
R и R представляют собой атомы водорода; R-R представляют собой атомы водорода; R представляет собой атом водорода, гидрокси или галоген;
группа, представленная:
[Химическая Формула 20]
представляет собой
[Химическая формула 21]
4
6
6
8
6
2
R представляет собой неароматический гетероциклил, незамещенный или замещенный одной или более группой(ами), выбранными из оксо, метила и этила; ароматический гетероциклил, незамещенный или замещенный только одним метилом; -CH-R (в которой R представляет собой 5-членный ароматический гетероциклил, замещенный только одним метилом; 5-членный ароматический гетероциклил, замещенный только одним алкилокси; пиридил, замещенный только одним метилом; или ароматический гетероциклилокси, незамещенный или замещенный только одним метилом); или -CH=CH-R (в которой R представляет собой незамещенный ароматический карбоциклил или ароматический гетероциклил, замещенный только одним метилом),
1e
2a
2d
4
(ii) соединение, в котором R представляет собой атом водорода; R-R представляют собой атомы водорода; кольцо B представляет собой циклогексановое кольцо; r равно 0 и R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 22]
,
(iii) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 23]
,
4
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 24]
,
(iv) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 25]
,
4
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 26]
,
(v) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 27]
,
4
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 28]
,
(vi) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 29]
,
4
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 30]
,
(vii) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 31]
,
1a
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 32]
,
и
(viii) следующие соединения:
[Химическая формула 33]
[Химическая формула 34]
или его фармацевтически приемлемая соль.
(1)' Соединение по вышеуказанному (1)'', представленное Формулой (IA) или (IB):
[Химическая формула 35]
,
в которой каждый символ является таким же, как определено в вышеуказанном (1)'',
или его фармацевтически приемлемая соль,
1a
1b
предпочтительно, в Формуле (IA) или (IB), когда R или R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 36]
;
1d
1e
2a
2c
2d
R и R представляют собой атомы водорода; R-R представляют собой атомы водорода; R представляет собой атом водорода, гидрокси или галоген; и группа, представленная:
[Химическая формула 37]
представляет собой
[Химическая формула 38]
,
4
5a
5b
6
6
тогда R представляет собой ароматический гетероциклил, замещенный галогеналкилом (в котором ароматический гетероциклил может быть дополнительно замещен одной или более группой(ами), выбранными из галогена и алкила), неароматический гетероциклил, замещенный галогеналкилом (в котором неароматический гетероциклил может быть дополнительно замещен одной или более группой(ами), выбранными из оксо, галогена и алкила) или -CRR-R, и R представляет собой замещенный или незамещенный триазолил или замещенный или незамещенный пиразинилокси.
1a
(2) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1), (1)' и (1)'', в котором R представляет собой C2-C4 алкилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; или циклобутилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами;
1b
R представляет собой С2-С4 алкилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; С2-С4 алкил, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; циклопентилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; или циклобутилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами,
или его фармацевтически приемлемая соль.
1a
1b
(3) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1), (2), (1)' и (1)'', в котором каждый R и R независимо представляют собой группу, представленную:
[Химическая формула 39]
,
9a
9b
9c
10a
10f
11a
11b
в которой R представляет собой галоген; каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил; каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил и каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или галоген,
или его фармацевтически приемлемая соль.
1a
1b
(4) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(3), (1)' и (1)'', в котором каждый R и R независимо представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 40]
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(5) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(4), (1)' и (1)'', представленное Формулой (IB):
[Химическая формула 41]
,
1b
в которой R представляет собой незамещенный алкилокси или незамещенный неароматический карбоциклилокси,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(5)'' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(4), (1)' и (1)'', представленное Формулой (IA):
[Химическая формула 42]
,
в которой каждый символ является таким же, как определено в вышеуказанном (1)'',
или его фармацевтически приемлемая соль.
1d
1e
(6) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(5), (1)' и (1)'', в котором R и R представляют собой атомы водорода,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(6)'' Соединение, представленное Формулой (IC)':
[Химическая формула 43]
,
в которой
А представляет собой S или О;
1c
R представляет собой замещенный или незамещенный C2-C4 алкилокси, замещенный или незамещенный циклобутил или замещенный или незамещенный циклобутилокси;
2a
2d
каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
3
каждый R независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
3
два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного (C1-C3) мостика, в котором один из атомов углерода, составляющих (C1-C3) мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота;
2c
2d
связующий указатель «а» связан с -CRR-;
связующий указатель «b» связан с -NH-;
Кольцо B представляет собой 6-8-членный неароматический карбоцикл или 6-8-членный неароматический гетероцикл;
r представляет собой целое число от 0 до 4;
4
5a
5b
6
7a
7b
8
R представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, -CRR-R или -CR=CR-R;
5a
5b
7a
7b
каждый R, R, R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси;
8
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил;
при условии, что
1c
2a
2d
(а) когда А представляет собой S, R представляет собой замещенный или незамещенный С2-С4 алкилокси и R-R представляют собой атомы водорода, тогда кольцо B представляет собой циклогексановое кольцо, пиперидиновое кольцо или спирогептановое кольцо;
1c
2a
2d
(b) когда А представляет собой S, R представляет собой замещенный или незамещенный С2-С4 алкилокси; R-R представляют собой атомы водорода; кольцо B представляет собой циклогексановое кольцо и r равно 0,
4
5a
5b
6
6
5a
5b
тогда R представляет собой индазолил, замещенный галогеном и алкилом, или -CRR-R; R представляет собой замещенный или незамещенный триазолил или замещенный или незамещенный пиразинилокси и R и R являются такими, как определено выше,
при условии, что исключены следующие соединения (i)-(iii):
(i) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 44]
,
4
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 45]
,
(ii) соединение, представленное Формулой:
[Химическая формула 46]
,
1c
в которой R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 47]
,
и
(iii) следующие соединения:
[Химическая формула 48]
[Химическая формула 49]
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(7) Соединение по вышеуказанному (6)'', представленное Формулой (IC):
[Химическая формула 50]
,
в которой каждый символ является таким же, как определено в вышеуказанном (6)'',
или его фармацевтически приемлемая соль.
1c
(8) Соединение по вышеуказанному (6)'' или (7), в котором R представляет собой:
[Химическая формула 51]
,
12a
12b
12c
13a
14a
13b
14b
в которой R представляет собой галоген; каждый R и R независимо представляют собой атом водорода, галоген или метил; каждый R и R независимо представляет собой галоген, и каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или галоген,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(9)'' Соединение, представленное Формулой (ID-1)' или (IE-1):
[Химическая формула 52]
,
в которой
А представляет собой S или О;
1
1d
2
1e
3
1f
Y представляет собой CR или N; Y представляет собой CR или N; Y представляет собой N или CR;
1d
1f
каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
1g
1h
R-R представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино;
р равно 1 или 2;
2a
2d
каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
15a
15b
15a
15b
R и R присоединены к различным составляющим кольцо атомам и R и R взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного (C1-C3) мостика, в котором один из атомов углерода, составляющих (C1-C3) мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота;
16
каждый R независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
2c
2d
связующий указатель «а» связан с -CRR-;
связующий указатель «b» связан с -NH-;
s представляет собой целое число от 0 до 4;
4
5a
5b
6
7a
7b
8
R представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, -(CRR)m-R или -CR=CR-R;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
5a
каждый R независимо представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
5b
каждый R независимо представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
7a
7b
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси;
8
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил или замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(9)' Соединение по (9)'', представленное Формулой (ID-1) или (IE-1):
[Химическая формула 53]
,
в которой каждый символ является таким же, как определено в вышеуказанном (9)'',
или его фармацевтически приемлемая соль.
(10)' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(8), (1)', (9)', (1)'', (5)'', (6)'' и (9)'', в котором группа, представленная:
[Химическая формула 54]
,
представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 55]
,
в которой
1
17a
17b
18
X представляет собой CRR, O или NR;
2
19a
19b
Х представляет собой CRR;
17a
17b
19a
19b
каждый R, R, R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген или C1-C6 алкил;
18
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил и
другие символы являются такими же, как определено в вышеуказанном (9)'',
или его фармацевтически приемлемая соль.
(11)' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(8), (1)', (9)', (10)', (1)'', (5)'', (6)'' и (9)'', представленное Формулой (ID-2) или (IE-2):
[Химическая формула 56]
,
в которой
1g
1h
2a
2d
R и R представляют собой C1-C6 алкилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; р равно 2; R-R представляют собой атомы водорода;
1
2
2
2
Х представляет собой СН или О; Х представляет собой СН;
16
каждый R независимо представляет собой галоген; s представляет собой целое число от 0 до 2 и другие символы являются такими же, как определено в вышеупомянутом (9)',
или его фармацевтически приемлемая соль.
(12)' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(8), (1)', (9)'-(11)', (1)'', (5)'', (6)'' и (9)'', представленное Формулой (IA):
[Химическая формула 57]
1a
2a
2c
2d
в которой R представляет собой C2-C4 алкилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами, или циклобутилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; R-R представляют собой атомы водорода; R представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси; кольцо В представляет собой 6-8-членный неароматический карбоцикл или 6-8-членный неароматический гетероцикл;
3
3
4
каждый R независимо представляет собой галоген или два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного С2 мостика; r представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно целое число от 1 до 4; и R является таким же, как определено в вышеуказанном (1),
или его фармацевтически приемлемая соль.
(13)' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(8), (1)', (9)'-(12)', (1)'', (5)'', (6)'' и (9)'', в котором
4
6
8
2
R представляет собой фенил, необязательно замещенный группой заместителей β1, 6-членный или бициклический неароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β2, 6-членный или бициклический ароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β1, -CH-R или -CH=CH-R;
6
R представляет собой 5- или 6-членный неароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β2, 5- или 6-членный ароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β1, 5- или 6-членный ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный группой заместителей β1, или 5- или 6-членный неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный группой заместителей β2;
8
R представляет собой 5- или 6-членный неароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β2, или 5- или 6-членный ароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β1,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(14)' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(8), (1)', (9)'-(13)', (1)'', (5)'', (6)'' и (9)'', в котором
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 58]
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(14)'' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(8), (1)', (9)'-(13)', (1)'', (5)'', (6)'' и (9)'', в котором
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 59]
,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(15)' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(8), (1)', (9)'-(14)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'' и (14)'',
при условии, что соединения, описанные в качестве примеров в WO 2018/021447, исключены,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(9) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(8), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'' и (14)'', в котором
4
5a
5b
6
7a
7b
8
R представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный индазолил, замещенный или незамещенный пиразолопиридил, замещенный или незамещенный бензотриазолил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный изоиндолинил, замещенный или незамещенный дигидроизохинолинил, замещенный или незамещенный дигидропиридил, -CRR-R или -CR=CR-R;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный изоксазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный пиразолил, замещенный или незамещенный триазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пиримидинилокси, замещенный или незамещенный пиразинилокси или замещенный или незамещенный изоксазолилокси;
8
R представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил или замещенный или незамещенный пиразолил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(10) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(9), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'' и (14)'', в котором
4
5a
5b
6
6
R представляет собой ароматический гетероциклил, замещенный галогеналкилом (в котором ароматический гетероциклил может быть дополнительно замещен одной или более группой(ами), выбранными из галогена и алкила), неароматический гетероциклил, замещенный галогеналкилом (в котором неароматический гетероциклил может быть дополнительно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из оксо, галогена и алкила) или -CRR-R; и R представляет собой замещенный или незамещенный триазолил или замещенный или незамещенный пиразинилокси,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(11) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(10), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'' и (14)'', в котором Кольцо B представляет собой пиперидиновое кольцо или спирогептановое кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль.
(12) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(11), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'' и (14)'', в котором r представляет собой целое число от 1 до 4, или его фармацевтически приемлемая соль.
3
3
(13) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(12), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'' и (14)'', в котором каждый R независимо представляет собой галоген или два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного С2 мостика,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2a
2c
2d
(14) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(13), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'' и (14)'', в котором R-R представляют собой атомы водорода и R представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2d
(15) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(14), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'' и (14)'', в котором R представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(15)'' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(14), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'' и (14)'', в котором А представляет собой S,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(16)' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'' и (15)'', в котором соединение выбрано из группы, состоящей из Примеров I-010, I-015, I-019, I-023, I-024, I-026, I-027, I-031, I-043, I-044, I-048, I'-36, I'-37, I'-38, I'-40, I'-41, I'-42, I'-43, I'-44, II-6, II-7, II-8, II-9, II-11 и II-12,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(16)'' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'' и (15)'', в котором соединение выбрано из группы, состоящей из Примеров I-010, I-015, I-019, I-023, I-024, I-026, I-027, I-031, I-043, I-044, I-048, I'-36, I'-37, I'-38, I'-40, I'-41, I'-42, I'-43 и I'-44,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(17)' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'', в котором соединение выбрано из группы, состоящей из Примеров I-010, I-015, I-019, I-023, I-024, I-026, I-027, I-031, I-043, I-044 и I-048,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(18)' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'', в котором соединение выбрано из группы, состоящей из Примеров I'-36, I'-37, I'-38, I'-40, I'-41, I'-42, I'-43 и I'-44,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(19)' Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'', в котором соединение выбрано из группы, состоящей из Примеров II-6, II-7, II-8, II-9, II-11 и II-12,
или его фармацевтически приемлемая соль.
(16) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемую соль.
(17) Фармацевтическая композиция по вышеуказанному (16), в котором композиция представляет собой антагонист D3-рецептора дофамина.
(18) Антагонист D3-рецептора дофамина, содержащий соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемую соль.
[0009]
(19) Фармацевтическая композиция по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'', оказывающая влияние на лечение и/или профилактику заболеваний, связанных с D3-рецептором дофамина.
(20) Фармацевтическая композиция по любому одному из вышеуказанных (16), (17) и (19), оказывающая влияние на лечение и/или профилактику когнитивных нарушений, наркотической зависимости, депрессии, тревоги, лекарственной зависимости, игровой зависимости, деменции, нарушения памяти, шизофрении, шизоаффективных расстройств, биполярного расстройства, мании, психотических расстройств, включая психотическую депрессию, психозов, включая паранойю и бред, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, зависимости и/или обсессивно-компульсивного расстройства.
(21) Фармацевтическая композиция по любому одному из вышеуказанных (16), (17) и (19), оказывающая влияние на лечение и/или профилактику синдрома дефицита внимания/гиперактивности.
(22) Способ лечения и/или профилактики заболевания, связанного с D3-рецептором, включающий введение соединения по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемой соли.
(23) Способ лечения и/или профилактики когнитивных нарушений, наркотической зависимости, депрессии, тревоги, лекарственной зависимости, игровой зависимости, деменции, нарушения памяти, шизофрении, шизоаффективных расстройств, биполярного расстройства, мании, психотических расстройств, включая психотическую депрессию, психозов, включая паранойю и бред, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, зависимости и/или обсессивно-компульсивного расстройства, включающий введение соединения по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемой соли.
(24) Способ лечения и/или профилактики синдрома дефицита внимания/гиперактивности, включающий введение соединения по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемой соли.
(25) Применение соединения по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления средства для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с D3-рецептором.
(26) Применение соединения по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления средства для лечения и/или профилактики когнитивных нарушений, наркотической зависимости, депрессии, тревоги, лекарственной зависимости, игровой зависимости, деменции, нарушения памяти, шизофрении, шизоаффективных расстройств, биполярного расстройства, мании, психотических расстройств, включая психотическую депрессию, психозов, включая паранойю и бред, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, зависимости и/или обсессивно-компульсивного расстройства.
(27) Применение соединения по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления средства для лечения и/или профилактики синдрома дефицита внимания/гиперактивности.
(28) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении и/или профилактике заболеваний, связанных с D3-рецептором.
(29) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении и/или профилактике когнитивных нарушений, наркотической зависимости, депрессии, тревоги, лекарственной зависимости, игровой зависимости, деменции, нарушения памяти, шизофрении, шизоаффективных расстройств, биполярного расстройства, мании, психотических расстройств, включая психотическую депрессию, психозов, включая паранойю и бред, синдрома дефицита внимания/гиперактивности, зависимости и/или обсессивно-компульсивного расстройства.
(30) Соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении и/или профилактике синдрома дефицита внимания/гиперактивности.
[0010]
(101) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемую соль для перорального введения.
(102) Фармацевтическая композиция по (101), которая представляет собой таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пилюлю, пленку, суспензию, эмульсию, эликсир, сироп, лимонад, эссенцию, ароматическую воду, экстракт, отвар или настойку.
(103) Фармацевтическая композиция по (102), которая представляет собой таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием, таблетку с энтеросолюбильным покрытием, таблетку с замедленным высвобождением, таблетку-троше, сублингвальную таблетку, буккальную таблетку, жевательную таблетку, перорально распадающуюся таблетку, сухой сироп, мягкую капсулу, микрокапсулу или капсулу с замедленным высвобождением.
(104) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемую соль для парентерального введения.
(105) Фармацевтическая композиция по (104) для кожного, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрибрюшинного, трансмукозального, ингаляционного, трансназального, офтальмологического, во внутреннее ухо или вагинального введения.
(106) Фармацевтическая композиция по (104) или (105), которая представляет собой инъекцию, инфузию, глазные капли, назальные капли, ушные капли, аэрозоль, ингаляцию, лосьон, пропитку, линимент, жидкость для полоскания рта, клизму, мазь, гипс, желе, крем, пластырь, катаплазму, порошок для наружного применения или суппозиторий.
(107) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из вышеуказанных (1)-(15), (1)', (9)'-(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' и (16)'' или его фармацевтически приемлемую соль для педиатрического или гериатрического пациента.
[ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ]
[0011]
Соединения настоящего изобретения обладают антагонистической активностью в отношении D3-рецептора, и предпочтительно имеют высокую D3/D2-селективность, и являются пригодными в качестве средства для лечения или профилактики заболеваний, связанных с D3-рецептором.
[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ]
[0012]
На Фигуре 1 показаны результаты измерения оккупации D3-рецептора дофамина у крыс Соединения I-015 в дозах 0,3, 1 и 3 мг/кг. Абсцисса показывает дозу, и ордината показывает оккупацию (%).
[ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ]
[0013]
Значение каждого термина, используемого в настоящем описании, поясняется ниже. Каждый термин, если не указано иначе, используется в том же смысле, когда используется отдельно или когда используется в комбинации с другими терминами.
Термин «состоящий из» означает наличие только компонентов.
Термин «содержащий» означает не ограничивающийся компонентами и не исключающий неописанные факторы.
[0014]
«Галоген» включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Атом фтора и атом хлора являются предпочтительными. Атом фтора является более предпочтительным.
[0015]
«Алкил» включает С1-С15, предпочтительно С1-С10, более предпочтительно С1-С6, еще более предпочтительно С1-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу. Его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, и н-децил, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «алкила» и «C1-C6 алкила» включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и н-пентил. Примеры более предпочтительных вариантов осуществления включают метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил.
Примеры «С2-С4 алкила» включают этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, более предпочтительно этил, н-пропил и изопропил.
[0016]
«Алкенил» включает С2-С15, предпочтительно С2-С10, более предпочтительно С2-С6, еще более предпочтительно С2-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую одну или более двойных связь(ей) в любом положении(ях). Его примеры включают винил, аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, и пентадеценил, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «алкенила» включают винил, аллил, пропенил, изопропенил и бутенил.
[0017]
«Алкинил» включает С2-С10, предпочтительно С2-С8, более предпочтительно С2-С6, еще более предпочтительно С2-С4 линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую одну или более тройных связь(ей) в любом положении(ях). Кроме того, он может иметь двойную связь(и) в любом положении(ях). Его примеры включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, и децинил, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «алкинила» включают этинил, пропинил, бутинил и пентинил.
[0018]
«Ароматический карбоцикл» означает циклическое ароматическое углеводородное кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец. Его примеры включают бензол, нафталин, антрацен, и фенантрен, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «ароматического карбоцикла» включают бензол.
«Ароматический карбоциклил» означает циклическую ароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, содержащей два или более колец. Его примеры включают фенил, нафтил, антрил, и фенантрил, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «ароматического карбоциклила» включают фенил.
[0019]
«Неароматический карбоцикл» означает циклическое насыщенное углеводородное кольцо или циклическое ненасыщенное неароматическое углеводородное кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец. Неароматический карбоцикл, который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированное кольцо, в котором неароматический карбоцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом вышеуказанного «ароматического карбоцикла».
Кроме того, «неароматический карбоцикл» также включает кольцо, содержащее мостик, или кольцо, образующее спирокольцо следующим образом.
[Химическая формула 60]
Неароматический карбоцикл, который является моноциклическим, представляет собой предпочтительно С3-С16, более предпочтительно С3-С12 и еще более предпочтительно С3-С6 карбоцикл. Его примеры включают «6-членный неароматический карбоцикл», такой как циклогексан, циклогексен, и циклогексадиен и подобное, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, и циклогептен, и подобное.
Примеры неароматического карбоцикла, который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают спирогептан, бициклооктан, индан, инден, аценафталин, тетрагидронафталин, и флуорен, и подобное.
Другой вариант осуществления неароматического карбоцикла представляет собой 6-8-членный неароматический карбоцикл. Примеры 6-8-членного неароматического карбоцикла включают циклогексан, спирогептан, и бициклооктан, и подобное, например, циклогексан.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «спирогептанового кольца» включают кольцо, показанное ниже.
[Химическая формула 61]
Примеры «бициклооктанового кольца» включают кольцо, показанное ниже.
[Химическая формула 62]
«Неароматический карбоциклил» означает циклическую насыщенную углеводородную группу или циклическую ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, содержащей два или более колец. «Неароматический карбоциклил», который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированную кольцевую группу, в которой неароматический карбоциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом вышеуказанного «ароматического карбоциклила».
Кроме того, «неароматический карбоциклил» включает группу, содержащую мостик, или группу с образованием спирокольца следующим образом:
[Химическая формула 63]
Неароматический карбоциклил, который является моноциклическим, представляет собой предпочтительно С3-С16, более предпочтительно С3-С12 и еще более предпочтительно С3-С6 карбоциклил. Его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, и циклогексадиенил, и подобное.
Примеры неароматического карбоциклила, который является полициклическим, содержащим два или более колец, включают инданил, инденил, аценафтил, тетрагидронафтил и флуоренил.
[0020]
«Ароматический гетероцикл» означает ароматическое кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, имеющее один или более одинаковых или разных гетероатомов, выбранных независимо из О, S и N в кольце.
Ароматический гетероцикл, который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированное кольцо, в котором ароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом вышеуказанного «ароматического карбоцикла».
Ароматический гетероцикл, который является моноциклическим, представляет собой предпочтительно 5-8-членное и более предпочтительно 5- или 6-членное кольцо. Его примеры включают «5-членный ароматический гетероцикл», такой как пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, фуран, тиофен, изоксазол, оксазол, оксадиазол, изотиазол, тиазол, и тиадиазол, и подобное, и «6-членный ароматический гетероцикл» такой как пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, и триазин, и подобное.
Примеры ароматического гетероцикла, который является бициклическим, включают индол, изоиндол, индазол, индолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, пиразолопиридин, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, оксазолопиридин, и тиазолопиридин, и подобное.
Примеры ароматического гетероцикла, который является полициклическим, содержащим три или более колец, включают карбазол, акридин, ксантен, фенотиазин, феноксатиин, феноксазин, и дибензофуран, и подобное.
«Ароматический гетероциклил» означает ароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, имеющий один или более одинаковых или разных гетероатомов, выбранных независимо из О, S и N в кольце. «Ароматический гетероциклил», который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированную кольцевую группу, в которой ароматический гетероциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом вышеуказанного «ароматического карбоциклила».
Ароматический гетероциклил, который является моноциклическим, представляет собой предпочтительно 5-8-членное и более предпочтительно 5- или 6-членное кольцо. Его примеры включают «5-членный ароматический гетероциклил», такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, и тиадиазолил, и подобное, и «6-членный ароматический гетероциклил», такой как пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, и триазинил, и подобное.
Примеры ароматического гетероциклила, который является бициклическим, включают индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, пиразолопиридил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, оксазолопиридил, и тиазолопиридил, и подобное.
Примеры ароматического гетероциклила, который является полициклическим, содержащим три или более колец, включают карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, и дибензофурил, и подобное.
[0021]
«Неароматический гетероцикл» означает циклическое неароматическое кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, имеющее один или более одинаковых или разных гетероатомов, выбранных независимо из О, S и N в кольце.
Неароматический гетероцикл, который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированное кольцо, в котором неароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом вышеуказанного «ароматического карбоцикла», «неароматического карбоцикла» и/или «ароматического гетероцикла». Неароматический гетероцикл, который является полициклическим, содержащим два или более колец, дополнительно включает конденсированное кольцо, в котором ароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом вышеуказанного «неароматического карбоцикла».
Кроме того, «неароматический гетероцикл» также включает кольцо, содержащее мостик, или кольцо с образованием спирокольца следующим образом.
[Химическая формула 64]
Неароматический гетероцикл, который является моноциклическим, представляет собой предпочтительно 3-8-членное, более предпочтительно 3-6-членное и более предпочтительно 5- или 6-членное кольцо. Его примеры включают «5-членный неароматический гетероцикл», такой как тиазолидин, пирролидин, пирролин, имидазолидин, имидазолин, пиразолидин, пиразолин, тетрагидрофуран, дигидротиазол, тетрагидротиазол, тетрагидроизотиазол, диоксолан, и диоксолин, и подобное, «6-членный неароматический гетероцикл», такой как диоксан, тиан, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, тетрагидропиран, дигидрооксазин, тетрагидропиридазин, гексагидропиримидин, и тиазин, и подобное, и тииран, оксиран, оксетан, оксатиолан, азетидин, гексагидроазепин, тетрагидродиазепин, диоксазин, азиридин, оксепан, тиолан, и тиин, и подобное.
Примеры неароматического гетероцикла, который является бициклическим, включают оксабициклооктан, индолин, изоиндолин, хроман, изохроман, дигидробензофуран, дигидроизобензофуран, дигидрохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидрохинолин, и тетрагидроизохинолин, и подобное.
Другой аспект неароматического карбоцикла представляет собой 6-8-членный неароматический гетероцикл. Примеры 6-8-членного неароматического гетероцикла включают пиперидин, тетрагидропиран, и оксабициклооктан, и подобное, например, включают тетрагидропиран.
Примеры «оксабициклооктанового кольца» включают кольцо, показанное ниже.
[Химическая формула 65]
«Неароматический гетероциклил» означает циклический неароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, имеющий один или более одинаковых или разных гетероатомов, выбранных независимо из О, S и N в кольце. Неароматический гетероциклил, который является полициклическим, содержащим два или более колец, включает конденсированное кольцо, в котором неароматический гетероциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или более колец, конденсирован с кольцом вышеуказанного «ароматического карбоциклила», «неароматического карбоциклила» и/или «ароматического гетероциклила».
Кроме того, «неароматический гетероциклил» также включает группу, содержащую мостик, или группу с образованием спирокольца следующим образом.
[Химическая формула 66]
Неароматический гетероциклил, который является моноциклическим, представляет собой предпочтительно 3-8-членное и более предпочтительно 5- или 6-членное кольцо. Его примеры включают «5-членный неароматический гетероциклил», такой как тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, тетрагидрофурил, дигидротиазолил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, диоксоланил, и диоксолинил, и подобное, «6-членный ароматический гетероциклил», такой как диоксанил, тианил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, тетрагидропиридил, тетрагидропиранил, дигидрооксазинил, тетрагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, и тиазинил, и подобное, и тииранил, оксиранил, оксетанил, оксатиоланил, азетидинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил, диоксазинил, азиридинил, оксепанил, тиоланил, и тиинил, и подобное.
Примеры неароматического гетероциклила, который является бициклическим, включают индолинил, изоиндолинил, хроманил, изохроманил, дигидробензофурил, дигидроизобензофурил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, и тетрагидроизохинолинил, и подобное.
[0022]
«Гидроксиалкил» означает группу, в которой атом(ы) водорода, связанный с атомом(ами) углерода вышеуказанного «алкила», замещен одной или более гидроксигруппой(ами). Его примеры включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, и 1,2-гидроксиэтил, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «гидроксиалкила» включают гидроксиметил.
[0023]
«Алкилокси» означает группу, в которой вышеуказанный «алкил» связан с атомом кислорода. Его примеры включают метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, трет-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, пентилокси, изопентилокси, и гексилокси, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «алкилокси» и «C1-C6 алкилокси» включают метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси и трет-бутилокси.
Примеры «C2-C4 алкилокси» включают этилокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси, более предпочтительно этилокси, н-пропилокси и изопропилокси.
[0024]
«Алкенилокси» означает группу, в которой вышеуказанный «алкенил» связан с атомом кислорода. Его примеры включают винилокси, аллилокси, 1-пропенилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 2-гексенилокси, 2-гептенилокси, и 2-октенилокси, и подобное.
[0025]
«Алкинилокси» означает группу, в которой вышеуказанный «алкинил» связан с атомом кислорода. Его примеры включают этинилокси, 1-пропинилокси, 2-пропинилокси, 2-бутинилокси, 2-пентинилокси, 2-гексинилокси, 2-гептинилокси, и 2-октинилокси, и подобное.
[0026]
«Галогеналкил» означает группу, в которой один или более вышеуказанных «галогенов» связаны с вышеуказанным «алкилом». Его примеры включают монофторметил, монофторэтил, монофторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, монохлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дибромэтил, и 1,1,1-трифторпропан-2-ил, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «галогеналкила» включают дифторметил, трифторэтил, дифторэтил, трифторметил и трихлорметил.
[0027]
«Галогеналкилокси» означает группу, в которой вышеуказанный «галогеналкил» связан с атомом кислорода. Его примеры включают монофторметокси, монофторэтокси, трифторметокси, трихлорметокси, трифторэтокси, и трихлорэтокси, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «галогеналкилокси» включают трифторэтокси, дифторэтокси, трифторметокси и трихлорметокси.
[0028]
«Алкилкарбонил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкил» связан с карбонильной группой. Его примеры включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил, и гексилкарбонил, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «алкилкарбонила» включают метилкарбонил, этилкарбонил и н-пропилкарбонил.
[0029]
«Алкенилкарбонил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкенил» связан с карбонильной группой. Его примеры включают этиленилкарбонил, и пропенилкарбонил, и подобное.
[0030]
«Алкинилкарбонил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкинил» связан с карбонильной группой. Его примеры включают этинилкарбонил, и пропинилкарбонил, и подобное.
[0031]
«Алкиламино» включает «моноалкиламино» и «диалкиламино».
«Моноалкиламино» означает группу, в которой один атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкилом». Его примеры включают метиламино, этиламино, и изопропиламино, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «моноалкиламино» включают метиламино и этиламино.
[0032]
«Диалкиламино» означает группу, в которой два атома водорода, связанные с атомом азота аминогруппы, замещены двумя вышеуказанными «алкилами». Эти две алкильные группы могут быть одинаковыми или различными. Его примеры включают диметиламино, диэтиламино, N, N-диизопропиламино, N-метил-N-этиламино, и N-изопропил-N-этиламино, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «диалкиламино» включают диметиламино и диэтиламино.
[0033]
«Алкилсульфонил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкил» связан с сульфонильной группой. Его примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, трет-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, и втор-бутилсульфонил, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «алкилсульфонила» включают метилсульфонил и этилсульфонил.
[0034]
«Алкенилсульфонил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкенил» связан с сульфонильной группой. Его примеры включают этиленилсульфонил, и пропенилсульфонил, и подобное.
[0035]
«Алкинилсульфонил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкинил» связан с сульфонильной группой. Его примеры включают этинилсульфонил, и пропинилсульфонил, и подобное.
[0036]
«Алкилкарбониламино» включает «моноалкилкарбониламино» и «диалкилкарбониламино».
«Моноалкилкарбониламино» означает группу, в которой один атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкилкарбонилом». Его примеры включают метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, и втор-бутилкарбониламино, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «моноалкилкарбониламино» включают метилкарбониламино и этилкарбониламино.
[0037]
«Диалкилкарбониламино» включает группу, в которой два атома водорода, связанные с атомом азота аминогруппы, замещены двумя вышеуказанными «алкилкарбонилами». Данные две алкилкарбонильные группы могут быть одинаковыми или различными. Его примеры включают диметилкарбониламино, диэтилкарбониламино, N, N-диизопропилкарбониламино, и этилкарбонилметилкарбониламино, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «диалкилкарбониламино» включают диметилкарбониламино, и диэтилкарбониламино, и подобное.
[0038]
«Алкилимино» означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота иминогруппы, замещен вышеуказанным «алкилом». Его примеры включают метилимино, этилимино, н-пропилимино, и изопропилимино, и подобное.
[0039]
«Алкилоксиимино» означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота иминогруппы, замещен вышеуказанным «алкилокси». Его примеры включают метилоксиимино, этилоксиимино, н-пропилоксиимино, и изопропилоксиимино, и подобное.
[0040]
«Алкилсульфониламино» включает «моноалкилсульфониламино» и «диалкилсульфониламино».
«Моноалкилсульфониламино» означает группу, в которой один атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, замещен вышеуказанным «алкилсульфонилом». Его примеры включают метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, и втор-бутилсульфониламино, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «моноалкилсульфониламино» включают метилсульфониламино и этилсульфониламино.
[0041]
«Диалкилсульфониламино» означает группу, в которой два атома водорода, присоединенные к атому азота аминогруппы, замещены двумя вышеуказанными «алкилсульфонилами». Данные две алкилсульфонильные группы могут быть одинаковыми или различными. Его примеры включают диметилсульфониламино, диэтилсульфониламино, и N, N-диизопропилсульфониламино, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «диалкилсульфониламино» включают диметилсульфониламино и диэтилсульфониламино.
[0042]
«Алкилкарбонилокси» означает группу, в которой вышеуказанный «алкилкарбонил» связан с атомом кислорода. Его примеры включают метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, и втор-бутилкарбонилокси, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «алкилкарбонилокси» включают метилкарбонилокси и этилкарбонилокси.
[0043]
«Алкенилкарбонилокси» означает группу, в которой вышеуказанный «алкенилкарбонил» связан с атомом кислорода. Его примеры включают этиленилкарбонилокси, и пропенилкарбонилокси, и подобное.
[0044]
«Алкинилкарбонилокси» означает группу, в которой вышеуказанный «алкинилкарбонил» связан с атомом кислорода. Его примеры включают этинилкарбонилокси, и пропинилкарбонилокси, и подобное.
[0045]
«Алкилоксикарбонил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкилокси» связан с карбонильной группой. Его примеры включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, и гексилоксикарбонил, и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «алкилоксикарбонила» включают метилоксикарбонил, этилоксикарбонил и пропилоксикарбонил.
[0046]
«Алкенилоксикарбонил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкенилокси» связан с карбонильной группой. Его примеры включают этиленилоксикарбонил, и пропенилоксикарбонил, и подобное.
[0047]
«Алкинилоксикарбонил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкинилокси» связан с карбонильной группой. Его примеры включают этинилоксикарбонил, и пропинилоксикарбонил, и подобное.
[0048]
«Алкилсульфанил» означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен вышеуказанным «алкилом». Его примеры включают метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, и изопропилсульфанил, и подобное.
[0049]
«Алкенилсульфанил» означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен вышеуказанным «алкенилом». Его примеры включают этиленилсульфанил, и пропенилсульфанил, и подобное.
[0050]
«Алкинилсульфанил» означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен вышеуказанным «алкинилом». Его примеры включают этинилсульфанил, и пропинилсульфанил, и подобное.
[0051]
«Алкилсульфинил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкил» связан с сульфинильной группой. Его примеры включают метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, и изопропилсульфинил, и подобное.
[0052]
«Алкенилсульфинил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкенил» связан с сульфинильной группой. Его примеры включают этиленилсульфинил, и пропенилсульфинил, и подобное.
[0053]
«Алкинилсульфинил» означает группу, в которой вышеуказанный «алкинил» связан с сульфинильной группой. Его примеры включают этинилсульфинил, и пропинилсульфинил, и подобное.
[0054]
«Алкилкарбамоил» включает «моноалкилкарбамоил» и «диалкилкарбамоил».
«Моноалкилкарбамоил» означает группу, в которой один атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, замещен вышеуказанным «алкилом». Его примеры включают метилкарбамоил, и этилкарбамоил, и подобное.
[0055]
«Диалкилкарбамоил» означает группу, в которой два атома водорода, связанные с атомом азота карбамоильной группы, замещены двумя вышеуказанными «алкилами». Данные две алкильные группы могут быть одинаковыми или различными. Его примеры включают диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, и этилметилкарбамоил, и подобное.
[0056]
«Алкилсульфамоил» включает «моноалкилсульфамоил» и «диалкилсульфамоил».
«Моноалкилсульфамоил» означает группу, в которой один атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, замещен вышеуказанным «алкилом». Его примеры включают метилсульфамоил, и этилсульфамоил, и подобное.
[0057]
«Диалкилсульфамоил» означает группу, в которой два атома водорода, связанные с атомом азота сульфамоильной группы, замещены двумя вышеуказанными «алкилами». Данные две алкильные группы могут быть одинаковыми или различными. Его примеры включают диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, и этилметилсульфамоил, и подобное.
[0058]
Алкильная часть «ароматического карбоциклилалкила», «неароматического карбоциклилалкила», «ароматического гетероциклилалкила» и «неароматического гетероциклилалкила» означает то же, что и вышеуказанный «алкил».
[0059]
«Ароматический карбоциклилалкил» означает алкил, замещенный одним или более вышеуказанными «ароматическими карбоциклилами». Его примеры включают бензил, фенетил, фенилпропил, бензгидрил, тритил, нафтилметил, и группу, показанную ниже
[Химическая формула 67]
,
и подобное.
Примеры предпочтительных вариантов осуществления «ароматического карбоциклилалкила» включают бензил, фенетил и бензгидрил.
[0060]
«Неароматический карбоциклилалкил» означает алкил, замещенный одним или более вышеуказанными «неароматическими карбоциклилами». Также «неароматический карбоциклилалкил» включает «неароматический карбоциклилалкил», в котором его алкильная часть замещена одним или более вышеуказанными «ароматическими карбоциклилами». Его примеры включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, и группу, показанную ниже
[Химическая формула 68]
,
и подобное.
[0061]
«Ароматический гетероциклилалкил» означает алкил, замещенный одним или более вышеуказанными «ароматическими гетероциклилами». Также «ароматический гетероциклилалкил» включает «ароматический гетероциклилалкил», в котором его алкильная часть замещена одним или более вышеуказанными «ароматическими карбоциклилами» и/или «неароматическими карбоциклилами». Его примеры включают пиридилметил, фуранилметил, имидазолилметил, индолилметил, бензотиофенилметил, оксазолилметил, изоксазолилметил, тиазолилметил, изотиазолилметил, пиразолилметил, изопиразолилметил, пирролидинилметил, бензоксазолилметил, и группу, показанную ниже
[Химическая формула 69]
,
и подобное.
[0062]
«Неароматический гетероциклилалкил» означает алкил, замещенный одним или более вышеуказанными «неароматическими гетероциклилами». Также «неароматический гетероциклилалкил» включает «неароматический гетероциклилалкил», в котором его алкильная часть замещена вышеуказанным «ароматическим карбоциклилом», «неароматическим карбоциклилом» и/или «ароматическим гетероциклилом». Его примеры включают тетрагидропиранилметил, морфолинилэтил, пиперидинилметил, пиперазинилметил и группу, показанную ниже
[Химическая формула 70]
,
и подобное.
[0063]
Часть «ароматический карбоцикл» «ароматического карбоциклилокси», «ароматического карбоциклиламино», «ароматического карбоциклилсульфанила», «ароматического карбоциклилкарбонила» и «ароматического карбоциклилсульфонила» означает то же, что и вышеуказанный «ароматический карбоциклил».
«Ароматический карбоциклилокси» означает группу, в которой «ароматический карбоцикл» связан с атомом кислорода. Его примеры включают фенилокси, и нафтилокси, и подобное.
«Ароматический карбоциклиламино» означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, замещен «ароматическим карбоциклом». Его примеры включают фениламино, и нафтиламино, и подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».
«Ароматический карбоциклилсульфанил» означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен «ароматическим карбоциклом». Его примеры включают фенилсульфанил, и нафтилсульфанил, и подобное.
«Ароматический карбоциклилкарбонил» означает группу, в которой «ароматический карбоцикл» связан с карбонильной группой. Его примеры включают фенилкарбонил, и нафтилкарбонил, и подобное.
«Ароматический карбоциклилсульфонил» означает группу, в которой «ароматический карбоцикл» связан с сульфонильной группой. Его примеры включают фенилсульфонил, и нафтилсульфонил, и подобное.
[0064]
Часть «неароматический карбоцикл» «неароматического карбоциклилокси», «неароматического карбоциклиламино» и «неароматического карбоциклилсульфанила» означает то же, что и вышеуказанный «неароматический карбоциклил».
«Неароматический карбоциклилокси» означает группу, в которой «неароматический карбоцикл» связан с атомом кислорода. Его примеры включают циклопропилокси, циклогексилокси, и циклогексенилокси, и подобное.
«Неароматический карбоциклиламино» означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, замещен «неароматическим карбоциклом». Его примеры включают циклопропиламино, циклогексиламино, и циклогексениламино, и подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».
«Неароматический карбоциклилсульфанил» означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен «неароматическим карбоциклом». Его примеры включают циклопропилсульфанил, циклогексилсульфанил, и циклогексенилсульфанил, и подобное.
«Неароматический карбоциклилкарбонил» означает группу, в которой «неароматический карбоцикл» связан с карбонильной группой. Его примеры включают циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, и циклогексенилкарбонил, и подобное.
«Неароматический карбоциклилсульфонил» означает группу, в которой «неароматический карбоцикл» связан с сульфонильной группой. Его примеры включают циклопропилсульфонил, циклогексилсульфонил, и циклогексенилсульфонил, и подобное.
[0065]
Часть «ароматический гетероцикл» «ароматического гетероциклилокси», «ароматического гетероциклиламино» и «ароматического гетероциклилсульфанила» означает то же, что и вышеуказанный «ароматический гетероциклил».
«Ароматический гетероциклилокси» означает группу, в которой «ароматический гетероцикл» связан с атомом кислорода. Его примеры включают пиридилокси, и оксазолилокси, и подобное.
«Ароматический гетероциклиламино» означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, замещен «ароматическим гетероциклом». Его примеры включают пиридиламино, и оксазолиламино, и подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».
«Ароматический гетероциклилсульфанил» означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен «ароматическим гетероциклом». Его примеры включают пиридилсульфанил, и оксазолилсульфанил, и подобное.
«Ароматический гетероциклилкарбонил» означает группу, в которой «ароматический гетероцикл» связан с карбонильной группой. Его примеры включают пиридилкарбонил, и оксазолилкарбонил, и подобное.
«Ароматический гетероциклилсульфонил» означает группу, в которой «ароматический гетероцикл» связан с сульфонильной группой. Его примеры включают пиридилсульфонил, и оксазолилсульфонил, и подобное.
[0066]
Часть «неароматический гетероцикл» «неароматического гетероциклилокси», «неароматического гетероциклиламино», «неароматического гетероциклилсульфанила», «неароматического гетероциклилкарбонила» и «неароматического гетероциклилсульфонила» означает то же, что и вышеуказанный «неароматический гетероциклил».
«Неароматический гетероциклилокси» означает группу, в которой «неароматический гетероцикл» связан с атомом кислорода. Его примеры включают пиперидинилокси, и тетрагидрофурилокси, и подобное.
«Неароматический гетероциклиламино» означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, замещен «неароматическим гетероциклом». Его примеры включают пиперидиниламино, и тетрагидрофуриламино, и подобное. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть замещен вышеуказанным «алкилом».
«Неароматический гетероциклилсульфанил» означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, замещен «неароматическим гетероциклом». Его примеры включают пиперидинилсульфанил, и тетрагидрофурилсульфанил, и подобное.
«Неароматический гетероциклилкарбонил» означает группу, в которой «неароматический гетероцикл» связан с карбонильной группой. Его примеры включают пиперидинилкарбонил, и тетрагидрофурилкарбонил, и подобное.
«Неароматический гетероциклилсульфонил» означает группу, в которой «неароматический гетероцикл» связан с сульфонильной группой. Его примеры включают пиперидинилсульфонил, и тетрагидрофурилсульфонил, и подобное.
[0067]
«Замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил» и «замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил» могут быть замещены «оксо». При замещении «оксо» это означает группу, в которой два атома водорода на атоме углерода замещены следующим образом:
[Химическая формула 71]
[0068]
Части неароматического карбоцикла и неароматического гетероцикла вышеуказанного «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилокси», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклиламино», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфанила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбонила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфонила», «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилокси», «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклиламино», «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфанила», «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбонила» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфонила» могут быть замещены «оксо» аналогично тому, как описано выше.
[0069]
Заместители «замещенного или незамещенного алкила», «замещенного или незамещенного C1-C6 алкила», «замещенного или незамещенного алкилокси», «замещенного или незамещенного C1-C6 алкилокси» и «замещенного или незамещенного C2-C4 алкилокси» включают следующую группу заместителей С1 и предпочтительно группу заместителей С2. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
[0070]
Группа заместителей С1: галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, циано, нитро, уреидо, амидино, гуанидино, алкилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкенилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкинилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкиламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкениламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкиниламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкенилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкинилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилимино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилоксиимино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1', ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1', ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1', ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1', ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1', ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1', ароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, неароматический карбоциклиламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1', ароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, и неароматический гетероциклиламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1', ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1', ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1', ароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, неароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1', ароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1, и неароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B1'.
[0071]
Группа заместителей A: галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, циано и нитро.
Один вариант осуществления группы заместителей A представляет собой галоген и гидрокси.
Один вариант осуществления группы заместителей A представляет собой галоген.
[0072]
Группа заместителей B1: галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, циано, нитро, уреидо, амидино, гуанидино, алкил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкенил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкинил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкенилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкинилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкиламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкениламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкиниламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкенилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкинилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкенилкарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкинилкарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкенилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкинилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A; и ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил, неароматический гетероциклил, ароматический карбоциклилалкил, неароматический карбоциклилалкил, ароматический гетероциклилалкил, неароматический гетероциклилалкил, ароматический карбоциклилокси, неароматический карбоциклилокси, ароматический гетероциклилокси, неароматический гетероциклилокси, ароматический карбоциклиламино, неароматический карбоциклиламино, ароматический гетероциклиламино, неароматический гетероциклиламино, ароматический карбоциклилсульфанил, неароматический карбоциклилсульфанил, ароматический гетероциклилсульфанил, неароматический гетероциклилсульфанил, ароматический карбоциклилкарбонил, неароматический карбоциклилкарбонил, ароматический гетероциклилкарбонил, неароматический гетероциклилкарбонил, ароматический карбоциклилсульфонил, неароматический карбоциклилсульфонил, ароматический гетероциклилсульфонил и неароматический гетероциклилсульфонил (каждый ароматический карбоцикл, неароматический карбоцикл, ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл может быть замещен одной или более группами, выбранными из галогена, алкила, гидрокси и алкилокси).
[0073]
Группа заместителей B1': оксо, галоген, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил, сульфамоил, циано, нитро, уреидо, амидино, гуанидино, алкил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкенил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкинил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкенилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкинилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкиламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкениламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкиниламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкенилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкинилсульфанил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкенилкарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкинилкарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкенилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкинилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилкарбониламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилсульфониламино, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилкарбонилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилсульфонилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А; и ароматический карбоциклил, неароматический карбоциклил, ароматический гетероциклил, неароматический гетероциклил, ароматический карбоциклилалкил, неароматический карбоциклилалкил, ароматический гетероциклилалкил, неароматический гетероциклилалкил, ароматический карбоциклилокси, неароматический карбоциклилокси, ароматический гетероциклилокси, неароматический гетероциклилокси, ароматический карбоциклиламино, неароматический карбоциклиламино, ароматический гетероциклиламино, неароматический гетероциклиламино, ароматический карбоциклилсульфанил, неароматический карбоциклилсульфанил, ароматический гетероциклилсульфанил, неароматический гетероциклилсульфанил, ароматический карбоциклилкарбонил, неароматический карбоциклилкарбонил, ароматический гетероциклилкарбонил, неароматический гетероциклилкарбонил, ароматический карбоциклилсульфонил, неароматический карбоциклилсульфонил, ароматический гетероциклилсульфонил и неароматический гетероциклилсульфонил (каждый ароматический карбоцикл, неароматический карбоцикл, ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл может быть замещен одной или более группами, выбранными из галогена, алкила, гидрокси и алкилокси).
[0074]
Группа заместителей C2: галоген, гидрокси, циано, алкилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкенилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, алкинилокси необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей А, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей В2, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B2', ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B2, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B2', ароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B2, неароматический карбоциклилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B2', ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B2, и неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей B2'.
[0075]
Группа заместителей B2: галоген, гидрокси, циано, алкил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкенил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкинил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкенилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, и алкинилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A.
[0076]
Группа заместителей B2': оксо, галоген, гидрокси, циано, алкил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкенил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкинил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкенилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, алкинилокси, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A, и алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из группы заместителей A.
[0077]
Примеры заместителей в кольце «ароматического карбоцикла» и «ароматического гетероцикла» «замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила», «замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилокси» и «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилокси» включают группу заместителей B1 и предпочтительно группу заместителей B2. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
[0078]
Примеры заместителей в кольце «неароматического карбоцикла», «циклобутильного кольца» и «неароматического гетероцикла» «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного циклобутила», «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилокси», «замещенного или незамещенного циклобутилокси» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилокси» включают группу заместителей B1' и предпочтительно группу заместителей B2'. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
[0079]
1a
Примеры предпочтительных заместителей «замещенного или незамещенного алкилокси» в R включают галоген. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
1b
Примеры предпочтительных заместителей «замещенного или незамещенного алкила» и «замещенного или незамещенного алкилокси» в R включают галоген. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
1c
Примеры предпочтительных заместителей «замещенного или незамещенного C2-C4 алкилокси» в R включают галоген. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
1g
1h
Примеры предпочтительных заместителей «замещенного или незамещенного алкила», «замещенного или незамещенного алкенила», «замещенного или незамещенного алкинила», «замещенного или незамещенного алкилокси», «замещенного или незамещенного алкенилокси», «замещенного или незамещенного алкинилокси», «замещенного или незамещенного алкиламино», «замещенного или незамещенного алкениламино» и «замещенного или незамещенного алкиниламино» в R и R включают галоген. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
[0080]
1a
1b
Примеры предпочтительных заместителей в кольце «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилокси» в R и R включают галоген, алкил и галогеналкил, наиболее предпочтительно галоген. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
1c
Примеры предпочтительных заместителей в кольце «замещенного или незамещенного циклобутила» и «замещенного или незамещенного циклобутилокси» в R включают галоген, алкил и галогеналкил, наиболее предпочтительно галоген. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
1g
1h
Примеры предпочтительных заместителей в кольце «замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила», «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила», «замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилокси», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилокси», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилокси», «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилокси», «замещенного или незамещенного ароматического карбоциклиламино», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклиламино», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклиламино» и «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклиламино» в R и R включают галоген, алкил и галогеналкил, наиболее предпочтительно галоген. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
[0081]
1d
1e
1f
2a
2d
3
5a
5b
7a
7b
Примеры предпочтительных заместителей «замещенного или незамещенного C1-C6 алкила» и «замещенного или незамещенного C1-C6 алкилокси» в R и R, R, R-R, R, R, R, R и R включают галоген и гидрокси, наиболее предпочтительно галоген.
[0082]
4
8
Примеры предпочтительных заместителей в кольце «замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила» в R и R включают группу заместителей β1, например, галоген, алкил и галогеналкил. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
[0083]
Группа заместителей β1: галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси и галогеналкилокси.
[0084]
4
8
Примеры предпочтительных заместителей в кольце «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила» в R и R включают группу заместителей β1, например, галоген, алкил и галогеналкил. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
6
Примеры предпочтительных заместителей в кольце «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила», «замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилокси», «замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила» и «замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилокси» в R включают группу заместителей β1, например, галоген, алкил и галогеналкил. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
[0085]
4
8
Примеры предпочтительных заместителей в кольце «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила» и «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила» в R и R включают группу заместителей β2, например, оксо, галоген и алкил. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
[0086]
Группа заместителей β2: оксо, галоген, алкил, галогеналкил, алкилокси и галогеналкилокси.
[0087]
6
Примеры предпочтительных заместителей в кольце «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила», «замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилокси», «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила» и «замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилокси» в R включают группу заместителей β2, например, оксо, галоген и алкил. Они могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы.
[0088]
4
Предпочтительные примеры пиридила «замещенного или незамещенного пиридила» в R включают группу, представленную:
[Химическая формула 72]
.
6
Предпочтительные примеры триазолила «замещенного или незамещенного триазолила» в R включают 1,2,3-триазолил.
6
Предпочтительные примеры триазолила «замещенного или незамещенного триазолила» в R включают группу, представленную:
[Химическая формула 73]
,
наиболее предпочтительно:
[Химическая формула 74]
.
[0089]
В группе, представленной:
[Химическая формула 75]
,
3
любой составляющий кольцо атом, к которому может присоединиться заместитель, может быть замещен R-заместителем. Например, когда
[Химическая формула 76]
,
3
любой составляющий кольцо атом, к которому может присоединиться заместитель, может быть замещен R-заместителем.
3
Когда «два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе, чтобы образовать связь или замещенный или незамещенный (C1-C3) мостик, в котором один из атомов углерода, составляющих (C1-C3) мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота», тогда атом водорода или алкил могут быть присоединены к атому азота, и атомы углерода, составляющие (C1-C3) мостик, могут быть замещены алкилом или галогеном. Их примеры включают следующее:
[Химическая формула 77]
3
в которой r" представляет собой целое число от 0 до 2, R является таким, как определено выше.
[0090]
В группе, представленной
[Химическая формула 78]
,
15a
15b
16
15a
15b
15a
15b
любой составляющий кольцо атом, к которому может присоединиться заместитель, может быть замещен заместителями R, R и R. Когда «R и R присоединены к различным составляющим кольцо атомам, и R и R взяты вместе, чтобы образовать замещенный или незамещенный (C1-C3) мостик, в котором один из атомов углерода, составляющих (C1-C3) мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота», тогда атом водорода или алкил могут быть присоединены к атому азота, и атомы углерода, составляющие (C1-C3) мостик, могут быть замещены одной или более группами, выбранными из алкила, галогеналкила и галогена (предпочтительно алкила и галогена).
[0091]
Примеры предпочтительных вариантов осуществления соединения, представленного Формулой (IA)', Формулой (IA), Формулой (IB), Формулой (IC)', Формулой (IC), Формулой (ID-1)', Формулой (ID-1), Формулой (IE-1), Формулой (ID-2) или Формулой (IE-2) (в дальнейшем именуемые как Формула (IA)'-(IE-2)), или его фармацевтически приемлемой соли показаны ниже.
Примеры соединения, представленного Формулой (IA)', включают варианты осуществления всех возможных комбинаций, приведенных ниже.
Примеры соединения, представленного Формулой (IA), включают варианты осуществления всех возможных комбинаций, приведенных ниже.
Примеры соединения, представленного Формулой (IB), включают варианты осуществления всех возможных комбинаций, приведенных ниже.
Примеры соединения, представленного Формулой (IC)', включают варианты осуществления всех возможных комбинаций, приведенных ниже.
Примеры соединения, представленного Формулой (IC), включают варианты осуществления всех возможных комбинаций, приведенных ниже.
Примеры соединения, представленного Формулой (ID-1)', включают варианты осуществления всех возможных комбинаций, приведенных ниже.
Примеры соединения, представленного Формулой (ID-1), включают варианты осуществления всех возможных комбинаций, приведенных ниже.
Примеры соединения, представленного Формулой (IE-1), включают варианты осуществления всех возможных комбинаций, приведенных ниже.
Примеры соединения, представленного Формулой (ID-2), включают варианты осуществления всех возможных комбинаций, приведенных ниже.
Примеры соединения, представленного Формулой (IE-2), включают варианты осуществления всех возможных комбинаций, приведенных ниже.
[0092]
А представляет собой S или О (в дальнейшем именуемый как «А представляет собой А1»).
А представляет собой S (в дальнейшем именуемый как «А представляет собой А2»).
А представляет собой О (в дальнейшем именуемый как «А представляет собой А3»).
[0093]
1a
1a
R представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A1»).
1a
1a
R представляет собой замещенный или незамещенный C2-C4 алкилокси или замещенный или незамещенный циклобутилокси (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A2»).
1a
1a
R представляет собой C2-C4 алкилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; или циклобутилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A3»).
1a
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 79]
,
9a
9b
9c
10a
10f
11a
11b
1a
в которой R представляет собой галоген; каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил; каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил и каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или галоген (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A4»).
1a
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 80]
,
9a
9b
9c
10a
10f
11a
11b
в которой R представляет собой галоген; каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил; каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил и каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или галоген при условии, что группа, представленная:
[Химическая формула 81]
,
1a
исключена (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A5»).
1a
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 82]
1a
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A6»).
1a
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 83]
1a
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A7»).
1a
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 84]
1a
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A8»).
1a
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 85]
,
11a
11b
1a
в которой каждый R и R независимо представляет собой галоген (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A9»).
1a
1a
R представляет собой C2-C4 алкилокси, замещенный только двумя галогенами (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A10»).
1a
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 86]
1a
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A11»).
1a
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 87]
1a
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A12»).
1a
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 88]
1a
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1A13»).
[0094]
1b
1b
R представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси или замещенный или незамещенный алкил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B1»).
1b
1b
R представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B2»).
1b
1b
R представляет собой замещенный или незамещенный C2-C4 алкилокси, замещенный или незамещенный C2-C4 алкил, замещенный или незамещенный циклопентилокси или замещенный или незамещенный циклобутилокси (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B3»).
1b
1b
R представляет собой С2-С4 алкилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; С2-С4 алкил, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; циклопентилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; или циклобутилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B4»).
1b
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 89]
,
9a
9b
9c
10a
10f
11a
11b
1b
в которой R представляет собой галоген; каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил; каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил и каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или галоген (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B5»).
1b
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 90]
,
9a
9b
9c
10a
10f
11a
11b
в которой R представляет собой галоген; каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил; каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил и каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или галоген при условии, что группа, представленная:
[Химическая формула 91]
1b
исключена (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B6»).
1b
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 92]
1b
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B7»).
1b
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 93]
1b
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B8»).
1b
1b
R представляет собой незамещенный алкилокси или незамещенный неароматический карбоциклилокси (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B9»).
1b
1b
R представляет собой незамещенный циклобутилокси (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B10»).
1b
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 94]
1b
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B11»).
1b
1b
R представляет собой С2-С4 алкил, незамещенный или замещенный одним или более галогенами (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B12»).
1b
1b
R представляет собой С2-С4 алкилокси, замещенный только двумя галогенами (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B13»).
1b
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 95]
1b
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1B14»).
[0095]
1d
1e
1d
1e
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси (в дальнейшем именуемые как «R и R представляют собой R1DE1»).
1d
1e
1d
1e
R и R представляют собой атомы водорода (в дальнейшем именуемые как «R и R представляют собой R1DE2»).
1d
1e
1d
1e
R и R представляют собой атомы водорода или галоген (в дальнейшем именуемые как «R и R представляют собой R1DE3»).
[0096]
1c
1c
R представляет собой замещенный или незамещенный C2-C4 алкилокси, замещенный или незамещенный циклобутил или замещенный или незамещенный циклобутилокси (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1C1»).
1c
1c
R представляет собой C2-C4 алкилокси, незамещенный или замещенный галогеном; циклобутил, незамещенный или замещенный галогеном; или циклобутилокси, незамещенный или замещенный галогеном (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1C2»).
1c
1c
R представляет собой циклобутил, незамещенный или замещенный галогеном; или циклобутилокси, незамещенный или замещенный галогеном (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1C3»).
1c
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 96]
,
12a
12b
12c
13a
14a
13b
14b
1c
в которой R представляет собой галоген; каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил; каждый R и R независимо представляет собой галоген, и каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или галоген (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1C4»).
1c
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 97]
1c
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1C5»).
1c
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 98]
1c
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1C6»).
1c
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 99]
,
14a
14b
1c
в которой R представляет собой галоген и R представляет собой атом водорода или галоген (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R1C7»).
[0097]
1
1d
2
1e
3
1f
1
3
Y представляет собой CR или N; Y представляет собой CR или N; Y представляет собой N или CR (в дальнейшем именуемые как «Y-Y представляют собой Y1»).
1
1d
2
1e
3
1f
1
3
1
3
Y представляет собой CR или N; Y представляет собой CR или N; Y представляет собой N или CR при условии, что все Y-Y не являются одновременно N (в дальнейшем именуемые как «Y-Y представляют собой Y2»).
1
1d
2
1e
3
1
3
1
3
Y представляет собой CR или N; Y представляет собой CR или N; Y представляет собой N при условии, что все Y-Y не являются одновременно N (в дальнейшем именуемые как «Y-Y представляют собой Y3»).
1
1d
2
1e
3
1
3
Y представляет собой CR; Y представляет собой CR; Y представляет собой N (в дальнейшем именуемые как «Y-Y представляют собой Y4»).
[0098]
1d
1f
1d
1f
каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси (в дальнейшем именуемые как «R-R представляют собой R1DEF1»).
1d
1f
1d
1f
каждый R-R независимо представляет собой атом водорода или галоген (в дальнейшем именуемые как «R-R представляют собой R1DEF2»).
1d
1f
1d
1f
R-R представляют собой атомы водорода (в дальнейшем именуемые как «R-R представляют собой R1DEF3»).
[0099]
1g
1h
1g
1h
R и R представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный алкениламино, замещенный или незамещенный алкиниламино, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклиламино, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклиламино или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклиламино (в дальнейшем именуемые как «R и R представляют собой R1GH1»).
1g
1h
1g
1h
R и R представляют собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный алкенилокси, замещенный или незамещенный алкинилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси (в дальнейшем именуемые как «R и R представляют собой R1GH2»).
1g
1h
1g
1h
R и R представляют собой C1-C6 алкил, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; C1-C6 алкилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; циклобутил, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; или циклобутилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами (в дальнейшем именуемые как «R и R представляют собой R1GH3»).
1g
1h
1g
1h
R и R представляют собой замещенный или незамещенный алкилокси (в дальнейшем именуемые как «R и R представляют собой R1GH4»).
1g
1h
1g
1h
R и R представляют собой C1-C6 алкилокси, незамещенный или замещенный галогеном (в дальнейшем именуемые как «R и R представляют собой R1GH5»).
1g
1h
1g
1h
R и R представляют собой C1-C6 галогеналкилокси (в дальнейшем именуемые как «R и R представляют собой R1GH6»).
[0100]
р равно 1 или 2 (в дальнейшем именуемый как «р представляет собой р1»).
р равно 2 (в дальнейшем именуемый как «р представляет собой р2»).
р равно 1 (в дальнейшем именуемый как «р представляет собой р3»).
[0101]
2a
2d
2a
2d
каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси (в дальнейшем именуемые как «R-R представляют собой R21»).
2a
2b
2c
2d
2a
2d
каждый R и R независимо представляет собой атомы водорода, и каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси (в дальнейшем именуемые как «R-R представляют собой R22»).
2a
2b
2c
2d
2a
2d
R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, и R представляет собой замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси (в дальнейшем именуемые как «R-R представляют собой R23»).
2a
2b
2c
2d
2a
2d
R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, и R представляет собой метокси (в дальнейшем именуемые как «R-R представляют собой R24»).
2a
2d
2a
2d
каждый R-R независимо представляет собой атом водорода (в дальнейшем именуемые как «R-R представляют собой R25»).
[0102]
3
каждый R независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
3
3
два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием связи или замещенного или незамещенного (C1-C3) мостика, в котором один из атомов углерода, составляющих (C1-C3) мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R31»).
3
каждый R независимопредставляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
3
3
два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного (C1-C3) мостика, в котором один из атомов углерода, составляющих (C1-C3) мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R32»).
3
3
3
каждый R независимопредставляет собой галоген, или два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного (C1-C3) мостика (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R33»).
3
3
3
каждый R независимопредставляет собой галоген, или два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного С2 мостика (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R34»).
3
3
каждый R независимопредставляет собой галоген (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R35»).
3
3
Два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, взяты вместе с образованием С2 мостика (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R36»).
[0103]
r представляет собой целое число от 0 до 4 (в дальнейшем именуемый как «r представляет собой r1»).
r представляет собой целое число от 1 до 4 (в дальнейшем именуемый как «r представляет собой r2»).
r равно 1 или 2 (в дальнейшем именуемый как «r представляет собой r3»).
r равно 1 (в дальнейшем именуемый как «r представляет собой r4»).
r равно 0 (в дальнейшем именуемый как «r представляет собой r5»).
r представляет собой целое число от 2 до 4 (в дальнейшем именуемый как «r представляет собой r6»).
r равно 2 (в дальнейшем именуемый как «r представляет собой r7»).
[0104]
15a
15b
15a
15b
15a
15b
R и R присоединены к различным составляющим кольцо атомам и R и R взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного (C1-C3) мостика, в котором один из атомов углерода, составляющих (C1-C3) мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота (в дальнейшем именуемые как «R и R представляют собой R151»).
15a
15b
15a
15b
15a
15b
R и R присоединены к различным составляющим кольцо атомам и R и R взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного С2 мостика, в котором один из атомов углерода, составляющих С2 мостик, может быть замещен атомом кислорода (в дальнейшем именуемые как «R и R представляют собой R152»).
[0105]
16
16
каждый R независимо представляет собой галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R161»).
16
16
каждый R независимо представляет собой галоген (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R162»).
[0106]
s представляет собой целое число от 0 до 4 (в дальнейшем именуемый как «s представляет собой s1»).
s представляет собой целое число от 0 до 2 (в дальнейшем именуемый как «s представляет собой s2»).
s равно 0 (в дальнейшем именуемый как «s представляет собой s3»).
[0107]
Кольцо B представляет собой неароматический карбоцикл или неароматический гетероцикл (в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B1»).
Кольцо B представляет собой 4-8-членный неароматический карбоцикл или 4-8-членный неароматический гетероцикл (в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B2»).
Кольцо B представляет собой 6-8-членный неароматический карбоцикл или 6-8-членный неароматический гетероцикл (в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B3»).
Кольцо B представляет собой 6-членный неароматический карбоцикл, 6-членный неароматический гетероцикл или спирогептановое кольцо (в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой собой B4»).
Кольцо B представляет собой пиперидиновое кольцо или спирогептановое кольцо (в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B5»).
Кольцо B представляет собой циклогексановое кольцо (в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B6»).
Кольцо B представляет собой тетрагидропирановое кольцо (в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B7»).
Кольцо B представляет собой пиперидиновое кольцо (в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B8).
Кольцо B представляет собой спирогептановое кольцо (в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B9).
[Химическая Формула 100]
(в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B10»).
[Химическая формула 101]
(в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B11»).
Кольцо B представляет собой бициклооктановое кольцо или оксабициклооктановое кольцо (в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B12»).
[Химическая формула 102]
(в дальнейшем именуемое как «кольцо B представляет собой B13»).
[0108]
1
17a
17b
18
2
19a
19b
17a
17b
19a
19b
18
1
2
X представляет собой CRR, O или NR; Х представляет собой CRR; каждый R, R, R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген или C1-C6 алкил; и R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил (в дальнейшем именуемые как «X и X представляют собой X1»).
1
17a
17b
2
19a
19b
17a
17b
19a
19b
1
2
X представляет собой CRR или O; Х представляет собой CRR; и каждый R, R, R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген или C1-C6 алкил (в дальнейшем именуемые как «X и X представляют собой X2»).
1
2
1
2
2
2
Х представляет собой СН или О; Х представляет собой СН (в дальнейшем именуемые как «X и X представляют собой Х3»).
[0109]
Группа, представленная:
[Химическая формула 103]
(в дальнейшем именуемая как «циклил ab») представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 104]
,
15a
15b
в которой R и R представляют собой R151 (в дальнейшем именуемая как «циклил ab представляет собой ab1»).
Циклил ab представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 105]
,
15a
15b
в которой R и R представляют собой R152 (в дальнейшем именуемый как «циклил ab представляет собой ab2»).
Циклил ab представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 106]
,
1
2
в которой X и X представляют собой X1 (в дальнейшем именуемый как «циклил ab представляет собой ab3»).
Циклил ab представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 107]
,
1
2
в которой X и X представляют собой X2 (в дальнейшем именуемый как «циклил ab представляет собой ab4»).
Циклил ab представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 108]
,
1
2
в которой X и X представляют собой X3 (в дальнейшем именуемый как «циклил ab представляет собой ab5»).
Циклил ab представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 109]
(в дальнейшем именуемый как «циклил ab представляет собой ab6»).
Циклил ab представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 110]
(в дальнейшем именуемый как «циклил ab представляет собой ab7»).
[0110]
4
5a
5b
6
7a
7b
8
R представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, -CRR-R или -CR=CR-R;
5a
5b
7a
7b
каждый R, R, R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси;
8
4
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R41»).
4
5a
5b
6
7a
7b
8
R представляет собой замещенный или незамещенный фенил (примеры заместителей включают группу заместителей β1), замещенный или незамещенный 6-членный или бициклический неароматический гетероциклил (примеры заместителей включают группу заместителей β2), замещенный или незамещенный 6-членный или бициклический ароматический гетероциклил (примеры заместителей включают группу заместителей β1), -CRR-R или -CR=CR-R;
5a
5b
7a
7b
R, R, R и R являются такими, как определено в R41;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный 5- или 6-членный неароматический гетероциклил (примеры заместителей включают группу заместителей β2), замещенный или незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероциклил (примеры заместителей включают группу заместителей β1), замещенный или незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероциклилокси (примеры заместителей включают группу заместителей β1) или замещенный или незамещенный 5- или 6-членный неароматический гетероциклилокси (примеры заместителей включают группу заместителей β2);
8
4
R представляет собой замещенный или незамещенный 5- или 6-членный неароматический гетероциклил (примеры заместителей включают группу заместителей β2) или замещенный или незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероциклил (примеры заместителей включают группу заместителей β1) (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R42»).
4
5a
5b
6
7a
7b
8
R представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный 6-членный или бициклический неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный 6-членный или бициклический ароматический гетероциклил (при условии, что индолил, замещенный только одним метилом, исключен), -CRR-R или -CR=CR-R;
5a
5b
7a
7b
R, R, R и R являются такими, как определено в R41;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный 5- или 6-членный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероциклил (при условии, что тиазолил, замещенный только одним метилом, исключен), замещенный или незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероциклилокси или замещенный или незамещенный 5- или 6-членный неароматический гетероциклилокси;
8
4
R представляет собой замещенный или незамещенный 5- или 6-членный неароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный 5- или 6-членный ароматический гетероциклил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R43»).
4
4
R представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный или бициклический неароматический гетероциклил (примеры заместителей включают группу заместителей β2) или замещенный или незамещенный 6-членный или бициклический ароматический гетероциклил (примеры заместителей включают группу заместителей β1) (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R44»).
4
5a
5b
6
5a
5b
6
4
R представляет собой -CRR-R; и R, R и R являются такими, как определено в R41 (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R45»).
4
7a
7b
8
7a
7b
8
4
R представляет собой -CR=CR-R; и R, R и R являются такими, как определено в R41 (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R46»).
4
5a
5b
6
7a
7b
8
R представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный индазолил, замещенный или незамещенный пиразолопиридил, замещенный или незамещенный бензотриазолил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный изоиндолинил, замещенный или незамещенный дигидроизохинолинил, замещенный или незамещенный дигидропиридил, -CRR-R или -CR=CR-R;
5a
5b
7a
7b
R, R, R и R являются такими, как определено в R41;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный изоксазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный пиразолил, замещенный или незамещенный триазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пиримидинилокси, замещенный или незамещенный пиразинилокси или замещенный или незамещенный изоксазолилокси;
8
4
R представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил или замещенный или незамещенный пиразолил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R47»).
4
5a
5b
6
6
4
R представляет собой ароматический гетероциклил, замещенный галогеналкилом (в котором ароматический гетероциклил может быть дополнительно замещен одной или более группой(ами), выбранными из галогена и алкила), неароматический гетероциклил, замещенный галогеналкилом (в котором неароматический гетероциклил может быть дополнительно замещенный одной или более группой(ами), выбранными из оксо, галогена и алкила), или -CRR-R, и R представляет собой замещенный или незамещенный триазолил или замещенный или незамещенный пиразинилокси (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R48»).
4
4
R представляет собой пиридил, замещенный галогеналкилом, в котором пиридил может быть дополнительно замещен одной или более группой(ами), выбранными из галогена и алкила (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R49»).
4
6
6
4
2
R представляет собой -CH-R, и R представляет собой замещенный или незамещенный триазолил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R410»).
4
4
R представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный индазолил, замещенный или незамещенный пиразолопиридил, замещенный или незамещенный бензотриазолил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный изоиндолинил, замещенный или незамещенный дигидроизохинолинил или замещенный или незамещенный дигидропиридил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R411»).
4
6
6
4
2
R представляет собой -CH-R, и R является таким же, как определено в R47 (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R412»).
4
8
8
4
R представляет собой -CH=CH-R; и R является таким же, как определено в R47 (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R413»).
4
5a
5b
6
7a
7b
8
R представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, -(CRR)m-R или -CR=CR-R;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
5a
каждый R независимо представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
5b
каждый R независимо представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
7a
7b
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилокси или замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилокси;
8
4
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил или замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R414»);
4
5a
5b
6
7a
7b
8
5a
5b
7a
7b
6
8
4
R представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, -(CRR)m-R или -CR=CR-R; m равно 1; и R, R, R, R, R и R являются такими же, как определено в R414 (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R415»).
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 111]
4
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R416»).
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 112]
4
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R417»).
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 113]
4
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R418»).
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 114]
4
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R419»).
4
6
6
4
2
R представляет собой -CH-R, и R представляет собой 6-членный ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный группой заместителей β1 (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R420»).
4
6
6
4
2
R представляет собой -CH-R, и R представляет собой пиримидинилокси, необязательно замещенный алкилом (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R421»).
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 115]
4
(в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R422»).
4
4
R представляет собой 6-членный ароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β1 (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R423»).
4
6
6
4
2
R представляет собой -CH-R, и R представляет собой пиразинилокси, необязательно замещенный группой заместителей β1 (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R424»).
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 116]
,
1
3
4
5
1
4
1
2
4
5
21
4
в которой каждый Z-Z независимо представляет собой С, СН, N, О или S; каждый Z и Z независимо представляет собой С или N; кольцо, состоящее из Z-Z и атома углерода, представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл; кольцо, состоящее из Z, Z, Z, Z и атома углерода, представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл и каждый R независимо представляет собой С1-С3 алкил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R425»).
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 117]
,
1
3
4
5
1
4
1
2
4
5
21
4
в которой каждый Z-Z независимо представляет собой С, СН или N; каждый Z и Z независимо представляет собой С или N; кольцо, состоящее из Z-Z и атома углерода, представляет собой триазольное кольцо; кольцо, состоящее из Z, Z, Z, Z и атома углерода, представляет собой триазольное кольцо и каждый R независимо представляет собой С1-С3 алкил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R426»).
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 118]
,
1
3
4
1
4
21
4
в которой каждый Z-Z независимо представляет собой С, СН или N; Z представляет собой С или N; кольцо, состоящее из Z-Z и атома углерода, представляет собой триазольное кольцо и каждый R независимо представляет собой С1-С3 алкил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R427»).
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 119]
,
21
4
в которой R представляет собой C1-C3 алкил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R428»).
4
R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 120]
,
20
4
в которой R представляет собой галогеналкил (в дальнейшем именуемый как «R представляет собой R429»).
[0111]
Примеры соединения, представленного Формулой (IA)', включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
А представляет собой один вариант осуществления, выбранный из А1-А3;
1a
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1A1-R1A13;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
3
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R31-R36;
r представляет собой один вариант осуществления, выбранный из r1-r7;
Кольцо B представляет собой один вариант осуществления, выбранный из B1-B13 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
Примеры других вариантов осуществления соединения, представленного Формулой (IA)', включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
А представляет собой один вариант осуществления, выбранный из А1-А3;
1a
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1A1-R1A13;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
циклил ab представляет собой один вариант осуществления, выбранный из ab1-ab7;
s представляет собой один вариант осуществления, выбранный из s1-s3;
16
R представляет собой R161 или R162 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
Примеры соединения, представленного Формулой (IA), включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
1a
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1A1-R1A13;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
3
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R31-R36;
r представляет собой один вариант осуществления, выбранный из r1-r7;
Кольцо B представляет собой один вариант осуществления, выбранный из B1-B13 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R428.
Примеры других вариантов осуществления соединения, представленного Формулой (IA), включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
1a
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1A1-R1A13;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
циклил ab представляет собой один вариант осуществления, выбранный из ab1-ab7;
s представляет собой один вариант осуществления, выбранный из s1-s3;
16
R представляет собой R161 или R162 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
[0112]
Примеры соединения, представленного Формулой (IB), включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
1b
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1B1-R1B14;
1d
1e
R и R представляют собой R1DE1 или R1DE3;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
3
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R31-R36;
r представляет собой один вариант осуществления, выбранный из r1-r7;
Кольцо B представляет собой один вариант осуществления, выбранный из B1-B13 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
Примеры других вариантов осуществления соединения, представленного Формулой (IB), включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
1b
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1B1-R1B14;
1d
1e
R и R представляют собой R1DE1 или R1DE3;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
циклил ab представляет собой один вариант осуществления, выбранный из ab1-ab7;
s представляет собой один вариант осуществления, выбранный из s1-s3;
16
R представляет собой R161 или R162 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
[0113]
Примеры соединения, представленного Формулой (IC)', включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
А представляет собой один вариант осуществления, выбранный из А1-А3;
1a
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1C1-R1C7;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
3
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R31-R36;
r представляет собой один вариант осуществления, выбранный из r1-r7;
Кольцо B представляет собой один вариант осуществления, выбранный из B1-B13 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
Примеры других вариантов осуществления соединения, представленного Формулой (IC)', включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
А представляет собой один вариант осуществления, выбранный из А1-А3;
1a
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1C1-R1C7;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
циклил ab представляет собой один вариант осуществления, выбранный из ab1-ab7;
s представляет собой один вариант осуществления, выбранный из s1-s3;
16
R представляет собой R161 или R162 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
Примеры соединения, представленного Формулой (IC), включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
1a
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1C1-R1C7;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
3
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R31-R36;
r представляет собой один вариант осуществления, выбранный из r1-r7;
Кольцо B представляет собой один вариант осуществления, выбранный из B1-B13 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
Примеры других вариантов осуществления соединения, представленного Формулой (IC), включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
1a
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1C1-R1C7;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
циклил ab представляет собой один вариант осуществления, выбранный из ab1-ab7;
s представляет собой один вариант осуществления, выбранный из s1-s3;
16
R представляет собой R161 или R162 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
[0114]
Примеры соединения, представленного Формулой (ID-1)', включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
А представляет собой один вариант осуществления, выбранный из А1-А3;
1g
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1GH1-R1GH6;
р представляет собой один вариант осуществления, выбранный из р1-р3;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
циклил ab представляет собой один вариант осуществления, выбранный из ab1-ab7;
16
R представляет собой R161 или R162;
s представляет собой один вариант осуществления, выбранный из s1-s3;
16
R представляет собой R161 или R162 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
Примеры соединения, представленного Формулой (ID-1), включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
1g
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1GH1-R1GH6;
р представляет собой один вариант осуществления, выбранный из р1-р3;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
циклил ab представляет собой один вариант осуществления, выбранный из ab1-ab7;
16
R представляет собой R161 или R162;
s представляет собой один вариант осуществления, выбранный из s1-s3;
16
R представляет собой R161 или R162 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
Примеры соединения, представленного Формулой (ID-2), включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
1g
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1GH1-R1GH6;
р представляет собой один вариант осуществления, выбранный из р1-р3;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
1
2
X и X представляют собой один вариант осуществления, выбранный из X1-X3;
s представляет собой один вариант осуществления, выбранный из s1-s3;
16
R представляет собой R161 или R162 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
[0115]
Примеры соединения, представленного Формулой (IE-1), включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
1
3
Y-Y представляют собой один вариант осуществления, выбранный из Y1-Y4;
1h
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1GH1-R1GH6;
1d
1f
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R1DEF1-R1DEF3;
р представляет собой один вариант осуществления, выбранный из р1-р3;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
циклил ab представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R31-R36;
s представляет собой один вариант осуществления, выбранный из s1-s3;
16
R представляет собой R161 или R162 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
Примеры соединения, представленного Формулой (IE-2), включают все варианты осуществления, которые представляют собой комбинации:
1h
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R1GH1-R1GH6;
р представляет собой один вариант осуществления, выбранный из р1-р3;
2a
2d
R-R представляют собой один вариант осуществления, выбранный из R21-R25;
1
2
X и X представляют собой один вариант осуществления, выбранный из X1-X3;
s представляет собой один вариант осуществления, выбранный из s1-s3;
16
R представляет собой R161 или R162 и
4
R представляет собой один вариант осуществления, выбранный из R41-R429.
[0116]
Примеры других вариантов осуществления соединения, представленного Формулой (IA)'-(IE-2), или его фармацевтически приемлемой соли показаны ниже.
[0117]
В Формуле (IA)' А представляет собой О;
1a
R представляет собой замещенный или незамещенный алкилокси;
2a
2d
каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген, гидрокси, циано, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
3
каждый R независимо представляет собой галоген;
3
два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием связи или замещенного или незамещенного С2 мостика, в котором один из атомов углерода, составляющих С2 мостик, может быть замещен атомом кислорода или атомом азота;
Кольцо B представляет собой 4-8-членный неароматический карбоцикл или 4-8-членный неароматический гетероцикл;
r представляет собой целое число от 0 до 4;
4
5a
5b
6
7a
7b
8
R представляет собой замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, -CRR-R или -CR=CR-R;
5a
5b
7a
7b
каждый R, R, R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный C1-C6 алкил или замещенный или незамещенный C1-C6 алкилокси;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилокси или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилокси и
8
R представляет собой замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил.
[0118]
В Формуле (IA) или (IB)
1a
1b
каждый R и R независимо представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 121]
,
9a
9b
9c
10a
10f
11a
11b
1d
1e
2a
2b
2c
2d
3
3
в которой R представляет собой галоген; каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил; каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил; и каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или галоген; R и R представляют собой атомы водорода; R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; R представляет собой галоген, или два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного (C1-C3) мостика; r представляет собой целое число от 0 до 4; и кольцо B представляет собой 6-членный неароматический карбоцикл, 6-членный неароматический гетероцикл или спирогептановое кольцо; и
4
R представляет собой R41, предпочтительно R42, более предпочтительно R47, наиболее предпочтительно R416.
1a
1b
Более предпочтительно, случай, когда R и R представляют собой группы, представленные:
[Химическая формула 122]
,
исключен.
[0119]
В Формуле (IA) или (IB)
1a
1b
каждый R и R независимо представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 123]
,
9a
9b
9c
10a
10f
11a
11b
1d
1e
2a
2b
2c
2d
3
в которой R представляет собой галоген; каждый R и R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил; каждый R-R независимо представляет собой атом водорода, галоген или метил; и каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или галоген; R и R представляют собой атомы водорода; R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; R представляет собой галоген; r представляет собой целое число от 1 до 3; кольцо B представляет собой 6-членный неароматический карбоцикл, 6-членный неароматический гетероцикл или спирогептановое кольцо; и
4
R представляет собой R41, предпочтительно R42, более предпочтительно R47, наиболее предпочтительно R416.
1a
1b
Более предпочтительно, случай, когда R и R представляют собой группы, представленные:
[Химическая формула 124]
,
исключен.
[0120]
1a
1b
В Формуле (IA) или (IB) R и R представляют собой группы, представленные:
[Химическая формула 125]
;
2a
2b
2c
2d
3
R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; R представляет собой галоген; r представляет собой целое число от 0 до 4; кольцо B представляет собой 6-членный неароматический карбоцикл, 6-членный неароматический гетероцикл или спирогептановое кольцо и
4
R представляет собой R42, предпочтительно R43, более предпочтительно R47.
[0121]
1a
1b
В Формуле (IA) или (IB) R и R представляют собой группы, представленные:
[Химическая формула 126]
;
2a
2b
2c
2d
3
R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; R представляет собой галоген; r представляет собой целое число от 1 до 3; кольцо B представляет собой 6-членный неароматический карбоцикл, 6-членный неароматический гетероцикл или спирогептановое кольцо и
4
R представляет собой R42, предпочтительно R43, более предпочтительно R47.
[0122]
1a
В Формуле (IA) R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 127]
;
2a
2b
2c
2d
3
R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; R представляет собой галоген; r представляет собой целое число от 0 до 4; кольцо B представляет собой циклогексановое кольцо или тетрагидропирановое кольцо и
4
R представляет собой R42, предпочтительно R43, более предпочтительно R47, еще более предпочтительно R416, наиболее предпочтительно R422.
1a
В Формуле (IA) R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 128]
;
2a
2b
2c
2d
3
R и R представляют собой атомы водорода, R и R представляют собой атомы водорода; R представляет собой галоген; r представляет собой целое число от 0 до 2; кольцо B представляет собой циклогексановое кольцо или тетрагидропирановое кольцо; и
4
6
6
2
R представляет собой -CH-R, и R представляет собой триазолил, необязательно замещенный группой заместителей β1, или 6-членный ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный группой заместителей β1.
[0123]
1a
В Формуле (IA) R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 129]
,
9a
9c
в которой каждый R-R независимо представляет собой галоген;
2a
2b
2c
2d
3
R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; R представляет собой галоген; r представляет собой целое число от 0 до 4; кольцо B представляет собой циклогексановое кольцо и
4
R представляет собой R42, предпочтительно R43, более предпочтительно R47.
[0124]
1a
1b
2a
2b
2c
2d
3
3
4
В Формуле (IA) или (IB) R и R представляют собой C1-C6 галогеналкилокси; R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; каждый R независимо представляет собой галоген, или два R, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием С2 мостика, в котором один из атомов углерода, составляющих С2 мостик, может быть замещен атомом кислорода; r представляет собой целое число от 0 до 4, предпочтительно целое число от 1 до 4; кольцо B представляет собой циклогексановое кольцо или тетрагидропирановое кольцо и R представляет собой R47, предпочтительно R48, более предпочтительно R416, еще более предпочтительно R417.
[0125]
1a
В Формуле (IA) R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 130]
,
11a
11b
в которой каждый R и R независимо представляет собой галоген;
2a
2b
2c
2d
R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; r равно 0; кольцо B представляет собой циклогексановое кольцо;
4
6
8
2
R представляет собой замещенный или незамещенный пиридил, -CH-R или -CH=CH-R;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный пиразолил, замещенный или незамещенный триазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил, замещенный или незамещенный пиримидинилокси или замещенный или незамещенный изоксазолилокси и
8
R представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил.
[0126]
1b
2a
2b
2c
2d
3
В Формуле (IB) R представляет собой C2-C4 алкилокси, необязательно замещенный одним или более галогенами; R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; каждый R независимо представляет собой галоген; r представляет собой целое число от 0 до 4; кольцо B представляет собой циклогексановое кольцо или пиперидиновое кольцо и
4
R представляет собой R42, предпочтительно R43, более предпочтительно R47.
[0127]
1b
В Формуле (IB) R представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 131]
;
2a
2b
2c
2d
3
R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; каждый R независимо представляет собой галоген; r представляет собой целое число от 1 до 3;
[Химическая формула 132]
4
и R представляет собой R42, предпочтительно R43, более предпочтительно R48.
[0128]
1b
2a
2b
2c
2d
3
В Формуле (IB) R представляет собой незамещенный циклобутилокси; R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; каждый R независимо представляет собой галоген; r представляет собой целое число от 0 до 4;
[Химическая формула 133]
4
и R представляет собой R42, предпочтительно R45, более предпочтительно R47.
[0129]
В Формуле (IC)
1c
2a
2b
2c
2d
3
R представляет собой замещенный или незамещенный C2-C4 алкилокси; R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; каждый R независимо представляет собой галоген; r представляет собой целое число от 0 до 4;
[Химическая формула 134]
4
и R представляет собой R42, предпочтительно R43, более предпочтительно R47.
[0130]
В Формуле (IC)
1c
2a
2d
R представляет собой замещенный или незамещенный C2-C4 алкилокси; R-R представляют собой атомы водорода; r равно 0;
[Химическая формула 135]
;
4
6
6
2
R представляет собой индазолил, замещенный галогеном и алкилом, или -CH-R; и R представляет собой замещенный или незамещенный триазолил или замещенный или незамещенный пиразинилокси.
[0131]
1c
В Формуле (IC) R представляет собой
[Химическая формула 136]
,
13a
14a
13b
14b
в которой каждый R и R независимо представляет собой галоген; каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или галоген;
2a
2b
2c
2d
R и R представляют собой атомы водорода, R представляет собой атом водорода, R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси; r равно 0;
[Химическая формула 137]
;
4
6
8
2
R представляет собой замещенный или незамещенный пиразолопиридил, замещенный или незамещенный бензотриазолил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный изоиндолинил, замещенный или незамещенный дигидроизохинолинил, замещенный или незамещенный дигидропиридил, -CH-R или -CH=CH-R;
6
R представляет собой замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный изоксазолил, замещенный или незамещенный оксадиазолил, замещенный или незамещенный пиразолил, замещенный или незамещенный триазолил, замещенный или незамещенный тиадиазолил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пиримидинилокси, замещенный или незамещенный пиразинилокси или замещенный или незамещенный изоксазолилокси и
8
R представляет собой замещенный или незамещенный пиримидинил или замещенный или незамещенный пиразолил.
[0132]
В Формуле (ID-1) или (IE-1)
1
1d
2
1e
3
1
3
Y представляет собой CR или N; Y представляет собой CR или N; Y представляет собой N при условии, что все Y-Y не представляют собой одновременно N;
1d
1e
каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или галоген;
1g
1h
R и R представляют собой C1-C6 алкил, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; C1-C6 алкилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; циклобутил, незамещенный или замещенный одним или более галогенами; или циклобутилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами;
р равно 1 или 2, предпочтительно 2;
2a
2b
2c
2d
R и R представляют собой атомы водорода; каждый R и R независимо представляет собой атом водорода или C1-C6 алкилокси, незамещенный или замещенный одним или более галогенами;
циклил ab представляет собой группу, представленную:
[Химическая формула 138]
,
1
2
2
2
в которой X представляет собой CH или O; Х представляет собой СН;
16
каждый R независимо представляет собой галоген; s представляет собой целое число от 0 до 2;
4
6
8
2
R представляет собой фенил, необязательно замещенный группой заместителей β1, 6-членный или бициклический неароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β2, 6-членный или бициклический ароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β1, -CH-R или -CH=CH-R;
6
R представляет собой 5- или 6-членный неароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β2, 5- или 6-членный ароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β1, 5- или 6-членный ароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный группой заместителей β1, или 5- или 6-членный неароматический гетероциклилокси, необязательно замещенный группой заместителей β2; и
8
R представляет собой 5- или 6-членный неароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β2, или 5- или 6-членный ароматический гетероциклил, необязательно замещенный группой заместителей β1.
[0133]
Примеры других вариантов осуществления Формулы (IA) проиллюстрированы ниже.
[Химическая формула 139]
[Химическая формула 140]
[Химическая формула 141]
[Химическая формула 142]
[Химическая формула 143]
[Химическая формула 144]
[Химическая формула 145]
[0134]
Примеры других вариантов осуществления Формулы (IB) проиллюстрированы ниже.
[Химическая формула 146]
[Химическая формула 147]
[Химическая формула 148]
[Химическая формула 149]
[Химическая формула 150]
[Химическая формула 151]
[Химическая формула 152]
[Химическая формула 153]
[Химическая формула 154]
[Химическая формула 155]
[0135]
Примеры других вариантов осуществления Формулы (IC) проиллюстрированы ниже.
[Химическая формула 156]
[Химическая формула 157]
[0136]
Соединения, представленные Формулами (IA)'-(IE-2), не ограничиваются конкретными изомерами, но включают все возможные изомеры (например, кето-енольные изомеры, имин-енаминовые изомеры, диастереомеры, энантиомеры, ротамеры или подобное), рацематы или их смеси.
[0137]
В настоящем описании группа, представленная:
[Химическая формула 158]
,
в которой каждый символ является таким же, как определено выше,
означает группу, представленную:
[Химическая формула 159]
,
в которой каждый символ является таким же, как определено выше.
Например, группа, представленная:
[Химическая формула 160]
,
означает группу, представленную:
[Химическая формула 161]
.
[0138]
2
3
11
13
14
15
18
17
31
32
35
18
123
36
Один или более атомов водорода, углерода и/или других атомов в соединении, представленном Формулами (IA)'-(IE-2), могут быть замещены изотопами водорода, углерода и/или других атомов, соответственно. Примеры изотопов включают водород, углерод, азот, кислород, фосфор, серу, фтор, иод и хлор, такие как H, H, C, C, C, N, O, O, P, P, S, F, I и Cl, соответственно. Соединения, представленные Формулами (IA)'-(IE-2), включают соединения, замещенные данными изотопами. Соединения, замещенные изотопами, являются пригодными в качестве лекарственных средств и включают все радиоактивно меченые соединения соединения, представленного Формулами (IA)'-(IE-2). «Способ введения радиоактивной метки» при изготовлении «радиоактивно меченых соединений» охватывается настоящим изобретением, и «радиоактивно меченые соединения» являются пригодными для исследований фармакокинетики метаболизированных лекарственных средств, исследований анализа связывания и/или диагностических средств.
[0139]
14
14
Радиоактивно меченое соединение соединения, представленного Формулой (IA)'-(IE-2), может быть получено хорошо известными в данной области техники способами. Например, меченное тритием соединение, представленное Формулой (IA)'-(IE-2), может быть получено путем введения трития в определенное соединение, представленное Формулой (IA)'-(IE-2), посредством реакции каталитического дегалогенирования с использованием трития. Данный способ включает взаимодействие с соответствующим галогенированным предшественником соединения, представленного Формулой (IA)'-(IE-2), с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd/C, и в присутствии или отсутствии основания. Другой подходящий способ получения меченного тритием соединения можно найти в «Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)». C-Меченое соединение может быть получено с использованием сырьевого материала, содержащего C.
[0140]
Фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных Формулами (IA)'-(IE-2), включают, например, соли соединений, представленных Формулами (IA)'-(IE-2), со щелочным металлом (например, литий, натрий, калий или подобное), щелочноземельным металлом (например, кальций, барий или подобное), магнием, переходным металлом (например, цинк, железо или подобное), аммиаком, органическими основаниями (например, триметиламин, триэтиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, меглюмин, этилендиамин, пиридин, пиколин, хинолин или подобное) или аминокислотами, или соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, иодистоводородная кислота или подобное) или органическими кислотами (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, глутаровая кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, фталевая кислота, аскорбиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или подобное). В частности, включены соли с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, метансульфоновой кислотой и подобным. Данные соли могут быть получены с помощью стандартных способов.
[0141]
Соединения, представленные Формулами (IA)'-(IE-2) настоящего изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать сольваты (например, гидраты или подобное) и/или кристаллические полиморфные модификации. Настоящее изобретение охватывает данные различные сольваты и кристаллические полиморфные модификации. «Сольваты» могут быть такими, в которых любое количество молекул растворителя (например, молекулы воды или подобное) координируется с соединениями, представленными Формулами (IA)'-(IE-2). Когда соединения, представленные Формулами (IA)' и подобными, или их фармацевтически приемлемые соли оставляют в атмосфере, соединения могут поглощать воду, что приводит к присоединению адсорбированной воды или образованию гидратов. Перекристаллизация соединений, представленных Формулами (IA)'-(IE-2), или их фармацевтически приемлемых солей может привести к кристаллическим полиморфным модификациям.
[0142]
in vivo
Соединения, представленные Формулами (IA)'-(IE-2) настоящего изобретения, или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать пролекарства. Настоящее изобретение также охватывает такие различные пролекарства. Пролекарства представляют собой производные соединений настоящего изобретения, которые имеют химически или метаболически разлагаемые группы, и соединения, которые превращаются в фармацевтически активные соединения настоящего изобретения путем сольволиза или при физиологических условиях in vivo. Пролекарство включает, например, соединение, которое превращается в соединение, представленное Формулой (IA)'-(IE-2), посредством ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или подобного при физиологических условиях , и соединение, которое превращается в соединение, представленное Формулой (IA)'-(IE-2) посредством гидролиза желудочным соком или подобного. Способы выбора и получения соответствующих пролекарственных производных описаны, например, в «Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985». Сами пролекарства могут обладать некоторой активностью.
[0143]
3
2
5
15
31
2
2
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
3
3
2
3
3
3
3
3
3
Когда соединение, представленное Формулой (IA)'-(IE-2), или его фармацевтически приемлемая соль имеет гидроксильную группу, примеры пролекарства включают пролекарства, такие как ацилоксипроизводные и сульфонилоксипроизводные, полученные с помощью взаимодействия соединения, имеющего гидроксильную группу, с соответствующим ацилгалогенидом, соответствующим ангидридом кислоты, соответствующим сульфонилхлоридом, соответствующим ангидридом сульфонила и смешанным ангидридом, или с использованием конденсирующего агента. Их примеры включают CHCOO-, CHCOO-, трет-BuCOO-, CHCOO-, PhCOO-, (м-NaOOCPh)COO-, NaOOCCHCHCOO-, CHCH(NH)COO-, CHN(CH)COO-, CHSO-, CHCHSO-, CFSO-, CHFSO-, CFCHSO-, п-CHO-PhSO-, PhSO- и п-CHPhSO-.
[0144]
(Способ получения соединений настоящего изобретения)
Соединения, представленные Формулами (IA)'-(IE-2) настоящего изобретения, могут быть, например, получены с помощью общих методик, описанных ниже. Исходные материалы и реагенты, используемые для синтеза данных соединений, являются коммерчески доступными или могут быть изготовлены в соответствии с хорошо известными в данной области техники способами с использованием коммерчески доступных соединений. Способы экстракции, очистки и подобное могут быть проведены стандартными способами для экспериментов органической химии.
Соединения настоящего изобретения можно синтезировать, ссылаясь на известные в данной области техники способы.
В следующих стадиях, когда заместитель, который мешает реакции, например, гидрокси, меркапто, амино, формил, карбонил или карбоксил сохраняется, заместитель может быть защищен с помощью способа, такого как те, которые описаны в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley Sons) заранее, и защитная группа может быть удалена в желаемой стадии.
Во время всех следующих стадий порядок стадий, которые должны быть выполнены, может быть соответствующим образом изменен. В каждой стадии может быть выделен интермедиат и затем использован в следующей стадии. Все время реакции, температура реакции, растворители, реагенты, защитные группы и т. д. являются простым примером и не ограничиваются, если они не оказывают неблагоприятного воздействия на реакцию.
[0145]
Соединения, представленные Формулами (IA)'-(IE-2) настоящего изобретения, могут быть, например, получены с помощью способов синтеза, описанных ниже.
[0146]
(Способ А)
[Химическая формула 162]
,
в которой группа, представленная:
[Химическая формула 163]
,
представляет собой
[Химическая формула 164]
и группа, представленная:
[Химическая формула 165]
,
представляет собой
[Химическая формула 166]
;
1
P представляет собой защитную группу для аминогруппы и другие символы являются такими же, как определено выше.
(Стадия 1)
Соединение (iii) может быть получено с помощью конденсации Соединения (ii) и амина (i) или его соли в присутствии или отсутствии конденсирующего агента и восстановления полученного соединения с использованием восстановителя.
В качестве конденсирующего агента примеры представляют собой 4-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, безводный сульфат магния, тетраизопропилортотитанат, тетрахлорид титана, молекулярное сито и подобное. Конденсирующий агент можно использовать в количестве от 1 до 10 молярных эквивалента(ов) на эквивалент Соединения (ii).
Амин (i) или его соль могут быть использованы в количестве от 1 до 10 молярных эквивалента(ов) на эквивалент Соединения (ii).
В качестве восстановителя примеры представляют собой боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боран и их комплекс, боргидрид лития, боргидрид калия, диизобутилалюминия гидрид и подобное. Восстановитель может быть использован в количестве от 1 до 10 молярных эквивалента(ов) на эквивалент Соединения (ii).
Температура реакции составляет от -78°С до температуры нагревания с обратным холодильником растворителя, предпочтительно от 0 до 25°С.
Время реакции составляет от 0,5 до 48 часов, предпочтительно от 1 часа до 6 часов.
В качестве реакционного растворителя примеры представляют собой тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, метанол, этанол и подобное. Реакционный растворитель может быть использован отдельно или в комбинации.
[0147]
(Стадия 2)
1
Соединение (iv) может быть синтезировано с помощью удаления защитной группы P Соединения (iii) в соответствии со способами, описанными в Protective Group in Organic Synthesis, Greene (4th edition).
(Стадия 3)
Соединение (Ia) может быть получено с помощью взаимодействия Соединения (iv) с Соединением (v) в присутствии конденсирующего агента.
В качестве конденсирующего агента примеры представляют собой дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид-N-гидроксибензотриазол, EDC, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид, HATU и подобное. Конденсирующий агент может быть использован в количестве от 1 до 5 молярных эквивалента(ов) на эквивалент Соединения (iv).
Температура реакции составляет от -20°С до 60°С, предпочтительно от 0°С до 30°С.
Время реакции составляет от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.
В качестве реакционного растворителя примеры представляют собой ДМФ, ДМАА, N-метил-2-пирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, ацетонитрил и подобное. Реакционный растворитель может быть использован отдельно или в комбинации.
[0148]
(Способ В)
[Химическая формула 167]
,
в которой Z представляет собой галоген или сульфонатный эфир и другие символы являются такими же, как определено выше.
(Стадия 1)
Соединение (vii) может быть получено с помощью взаимодействия Соединения (vi) с амином (i) в присутствии основания, такого как карбонат калия и подобное.
Температура реакции составляет от 0°С до температуры нагревания с обратным холодильником растворителя, предпочтительно от комнатной температуры до температуры нагревания с обратным холодильником растворителя.
Время реакции составляет от 0,1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 12 часов.
В качестве реакционного растворителя примеры представляют собой ДМФ, ДМАА, N-метил-2-пирролидон, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, ацетонитрил и подобное. Реакционный растворитель может быть использован отдельно или в комбинации.
(Стадия 2)
Соединение (viii) может быть синтезировано в соответствии с аналогичными методиками синтеза, описанными в Стадии 2 Способа А.
(Стадия 3)
Соединение (Ib) может быть синтезировано в соответствии с аналогичными методиками синтеза, описанными в Стадии 3 Способа А.
[0149]
Соединения настоящего изобретения обладают антагонистической активностью в отношении D3-рецептора и предпочтительно высокой D3/D2-селективностью и, следовательно, являются пригодными в качестве средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с D3-рецептором. В настоящем изобретении «средства для лечения и/или профилактики» включают средства для облегчения симптомов.
В качестве заболеваний, связанных с D3-рецептором, примеры представляют собой заболевания центральной нервной системы.
В качестве заболеваний центральной нервной системы примеры представляют собой когнитивные нарушения (например, умеренное когнитивное нарушение, болезнь Альцгеймера и подобное), наркотическую зависимость, депрессию, тревогу, лекарственную зависимость, игровую зависимость, деменцию, нарушение памяти, шизофрению, шизоаффективные расстройства, биполярное расстройство, манию, выраженную манию, психотические расстройства, включая психотическую депрессию, психозы, включая паранойю и бред, синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ), синдром дефицита внимания (СДВ), обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), дискинетическое расстройство, болезнь Паркинсона, индуцированный нейролептиками синдром Паркинсона и позднюю дискинезию, расстройства пищевого поведения (например, анорексию или булимию), сексуальную дисфункцию, задержку умственного развития, неспособность к обучению, нарушения развития, расстройства сна, рвоту, двигательные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, амнезию, агрессию, аутизм, головокружение, нарушения суточного ритма и нарушения двигательной функции желудка, наркотическую зависимость (например, зависимость от опиоидных препаратов, алкоголя, кокаина и никотина и подобное), и психологическую зависимость вследствие наркотической зависимости, и подобное.
В качестве заболеваний центральной нервной системы более предпочтительным является синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).
[0150]
Соединения настоящего изобретения не только обладают антагонистической активностью в отношении D3-рецептора, но также являются пригодными в качестве лекарственного средства и имеют любые или все из следующих лучших характеристик:
а) Ингибирующая активность в отношении ферментов CYP (например, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и подобное) является слабой.
b) Соединение демонстрирует хорошую фармакокинетику, такую как высокая биодоступность, умеренный клиренс и подобное.
с) Соединение обладает высокой метаболической стабильностью.
d) Соединение не оказывает необратимого ингибирующего действия на ферменты CYP (например, CYP3A4), когда концентрация находится в диапазоне, описанном в настоящей заявке в качестве условий измерения.
е) Соединение не обладает мутагенностью.
f) Соединение связано с низким сердечно-сосудистым риском.
g) Соединение обладает высокой растворимостью.
h) Соединение обладает высокой селективностью в отношении D3-рецептора (например, соединение обладает высокой селективностью в отношении D3-рецептора по сравнению с D2-рецептором, мускариновым рецептором, адренергическим рецептором α1, H1-гистаминовым рецептором и/или 5HT2c-рецептором серотонина).
i) Соединение обладает высокой селективностью в отношении D3-рецептора по сравнению с D2-рецептором, другими словами, высокой селективностью в отношении D3/D2 (например, соединение обладает более высокой аффинностью к D3-рецептору по сравнению с аффинностью к D2-рецептору).
j) Соединение обладает высокой безопасностью (например, мидриаз или сонливость могут быть сокращены, риск тератогенности является низким или подобное).
k) Соединение обладает высокой способностью к распределению в мозге.
l) Соединение имеет незначительную склонность быть субстратом P-gp.
m) Соединение демонстрирует высокую оккупацию D3-рецептора. Например, соединение демонстрирует высокую оккупацию D3-рецептора при низких дозах.
Поскольку соединения настоящего изобретения обладают высокой антагонистической активностью в отношении D3-рецептора и/или высокой селективностью в отношении D3-рецептора по сравнению с другими рецептором(ами), например, D2-рецептором (например, имеют более высокую аффинность к D3-рецептору по сравнению со аффинностью к другим рецептору(ам), например, D2-рецептору), они могут представлять собой лекарственное средство с уменьшенными побочными эффектами. Примеры побочных эффектов включают экстрапирамидные симптомы, повышенный пролактин и сниженную когнитивную функцию.
В качестве антагонистов D3-рецептора, например, предпочтительно, примеры представляют собой соединения, которые показывают значение Ki менее или равное 10 мкМ, более предпочтительно менее или равное 100 нМ, еще более предпочтительно менее или равное 5 нМ в исследовании ингибирования связывания для D3-рецептора дофамина, которое описано ниже.
В качестве антагонистов D3-рецептора, например, предпочтительно, примеры представляют собой соединения, которые имеют D3/D2-селективность более или равную в 10 раз, более предпочтительно более или равную в 100 раз, еще более предпочтительно более или равную в 500 раз в исследовании ингибирования связывания для D3-рецептора дофамина и в исследовании ингибирования связывания для D2-рецептора дофамина, которые описаны ниже.
В настоящем описании D3/D2-селективность можно рассчитать, например, из (значение Ki в исследовании ингибирования связывания для D2-рецептора дофамина/значение Ki в исследовании ингибирования связывания для D3-рецептора дофамина).
[0151]
Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно вводить перорально или парентерально. Примеры способов парентерального введения включают кожное, подкожное, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, внутрибрюшинное, трансмукозальное, ингаляционное, трансназальное, офтальмологическое, во внутреннее ухо и вагинальное введение.
[0152]
В случае перорального введения любые формы, которые обычно используются, такие как пероральные твердые составы (например, таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли, пленки и подобное), пероральные жидкие составы (например, суспензия, эмульсия, эликсир, сироп, лимонад, эссенция, ароматическая вода, экстракт, отвар, настойка или подобное) и подобное могут быть приготовлены в соответствии со стандартным способом и введены. Таблетки могут представлять собой таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки с замедленным высвобождением, таблетки-троше, сублингвальные таблетки, буккальные таблетки, жевательные таблетки или перорально распадающиеся таблетки. Порошки и гранулы могут быть сухими сиропами. Капсулы могут быть мягкими капсулами, микрокапсулами или капсулами с замедленным высвобождением.
[0153]
В случае парентерального введения любые формы, которые обычно используются, такие как инъекции, капли, препараты для наружного применения (например, офтальмологические капли, назальные капли, ушные капли, аэрозоли, ингаляции, лосьон, инфузия, линимент, жидкость для полоскания рта, клизма, мазь, гипс, желе, крем, пластырь, катаплазма, порошок для наружного применения, суппозиторий или подобное) и подобное могут быть предпочтительно введены. Инъекции могут представлять собой эмульсии типа М/В, В/М, М/В/М, В/М/В или подобное.
[0154]
Фармацевтическая композиция может быть изготовлена с помощью смешивания эффективного количества соединения настоящего изобретения с различными фармацевтическими добавками, подходящими для состава, такими как эксципиенты, связующие вещества, дезинтегранты, скользящие вещества и подобное. Кроме того, фармацевтическая композиция может быть предназначена для педиатрических пациентов, гериатрических пациентов, серьезных случаев или операций путем соответствующего изменения эффективного количества соединения настоящего изобретения, состава и/или различных фармацевтических добавок. Педиатрические фармацевтические композиции предпочтительно вводят пациентам в возрасте до 12 или 15 лет. Кроме того, педиатрические фармацевтические композиции можно вводить пациентам, которым не исполнилось 27 дней после рождения, от 28 дней до 23 месяцев после рождения, от 2 до 11 лет, от 12 до 16 лет или 18 лет. Гериатрические фармацевтические композиции предпочтительно вводят пациентам в возрасте 65 лет или старше.
[0155]
Хотя дозировка фармацевтической композиции настоящего изобретения должна определяться с учетом возраста и массы тела пациента, типа и степени заболеваний, пути введения и подобного, обычная пероральная дозировка находится в диапазоне от 0,05 до 100 мг/кг/день и предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/день. Для парентерального введения, хотя дозировка сильно варьируется в зависимости от путей введения, обычная дозировка находится в диапазоне от 0,005 до 10 мг/кг/день и предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг/день. Доза может вводиться один раз в день или может быть разделена на несколько доз в день.
[0156]
Соединение настоящего изобретения можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами, такими как стимуляторы центральной нервной системы (метилфенидат, лиздексамфетамин и подобное), ингибитор обратного захвата норадреналина, ингибитор обратного захвата дофамина-норадреналина, ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина (атомоксетин и подобное), агонист α2А-адренергического рецептора (гуанфацин и подобное) и подобное (в дальнейшем именуемый как сопутствующий лекарственный препарат). Соединение настоящего изобретения можно вводить в комбинации с сопутствующим лекарственным препаратом с целью усиления активности соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного препарата или уменьшения дозировки соединения настоящего изобретения или сопутствующего лекарственного препарата или подобного.
В данном случае сроки введения соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного препарата не ограничены, и они могут вводиться объекту одновременно или через регулярные интервалы. Кроме того, соединение настоящего изобретения и сопутствующий лекарственный препарат можно вводить в виде двух различных составов, содержащих каждый активный ингредиент, или в виде одного состава, содержащего оба активных ингредиента.
[0157]
Доза для сопутствующих лекарственных препаратов может быть соответствующим образом выбрана в отношении клинической дозы. Соотношение компонентов соединения настоящего изобретения и сопутствующего лекарственного препарата может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от объекта введения, пути введения, заболевания, подлежащего лечению, симптомов, комбинации лекарственных средств и подобного. Например, когда объектом введения является человек, сопутствующий лекарственный препарат может быть использован в диапазоне от 0,01 до 100 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения настоящего изобретения.
(Пример)
[0158]
Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на, но не ограничиваясь ими, следующие Примеры и Примеры исследований.
[0159]
В данном настоящем описании значение каждой аббревиатуры является следующим:
Me
метил
Et
этил
Boc
трет-бутоксикарбонил
Bn
бензил
Tf
трифторметансульфонил
ТФУК
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
EDC
1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ТБАФ
тетрабутиламмония фторид
ДМСО
диметилсульфоксид
ДМФ
диметилформамид
ДМАА
диметилацетамид
ДМЭ
1,2-диметоксиэтан
dba
дибензилиденацетон
dppf
1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
ДИАД
диизопропилазодикарбоксилат
ДЭАД
диэтилазодикарбоксилат
ДИЭА
N, N-диизопропилэтиламин
DIBAL
диизобутилалюминия гидрид
LHMDS
гексаметилдисилазид лития
NaHMDS
гексаметилдисилазид натрия
NBS
N-бромсукцинимид
TBS
трет-бутилдиметилсилил
HATU
1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат
HOBt
1-гидроксибензотриазол
Pd2(dba)3
трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
ксантфос
4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
CDCl<sub>3</sub>
дейтерохлороформ
CD<sub>3</sub>OD
тетрадейтерометанол
МС
масс-спектрометрия
СФХ
сверхкритическая флюидная хроматография
[0160]
6
3
3
ЯМР-анализ каждого примера проводили на частоте 400 МГц с использованием ДМСО-d, CDCl или CDOD. Иногда не все обнаруженные пики отображаются в данных ЯМР.
Данные ЖХ/МС соединений настоящего изобретения измеряли при условиях, указанных ниже. Время удерживания (мин) и m/z описаны.
(Способ 1)
Колонка: ACQUITY UPLC(R) BEH C18 (1,7 мкм, в.д. 2,1 × 50 мм) (Waters)
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Длина волны УФ-детектирования: 254 нм
Подвижные фазы: [A] 10 мМ водный раствор карбоната аммония, [B] ацетонитрил
Градиент: линейный градиент от 5% до 100% растворителя [B] проводили в течение 3,5 минут и затем 100% растворителя [B] поддерживали в течение 0,5 минут.
(Способ 2)
Колонка: ACQUITY UPLC(R) BEH C18 (1,7 мкм, в.д. 2,1 × 50 мм) (Waters)
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Длина волны УФ-детектирования: 254 нм
Подвижные фазы: [A] 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, [B] 0,1% муравьиная кислота в ацетонитрильном растворителе
Градиент: линейный градиент от 5% до 100% растворителя [B] проводили в течение 3,5 минут и 100% растворителя [B] поддерживали в течение 0,5 минут.
[0161]
(Способ 3)
Колонка: Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, в.д. 3,0 × 50 мм) (Shimadzu)
Скорость потока: 1,6 мл/мин
Длина волны УФ-детектирования: 254 нм
Подвижные фазы: [A] 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, [B] 0,1% муравьиная кислота в ацетонитрильном растворителе
Градиент: линейный градиент от 10% до 100% растворителя [B] проводили в течение 3 минут и 100% растворителя [B] поддерживали в течение 0,5 минут.
(Способ 4)
Колонка: ACQUITY UPLC(R) BEH C18 (1,7 мкм, в.д. 2,1 × 50 мм) (Waters)
Скорость потока: 0,55 мл/мин
Длина волны УФ-детектирования: 254 нм
Подвижные фазы: [A] 0,1% водный раствор муравьиной кислоты, [B] 0,1% муравьиная кислота в ацетонитрильном растворителе
Градиент: линейный градиент от 5% до 100% растворителя [B] проводили в течение 3 минут и 100% растворителя [B] поддерживали в течение 0,5 минут.
[0162]
Ссылочный пример 1: Синтез Соединения 6а
[Химическая формула 168]
Стадия 1: Синтез Соединения 2а
В атмосфере азота раствор 2,2,2-трифторэтанола (2,70 г, 27,0 ммоль) в ДМФ (60 мл) охлаждали льдом. К раствору порциями добавляли гидрид натрия (60 масс.%, 1,08 г, 27,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. К смеси порциями добавляли Соединение 1 (3,0 г, 9,00 ммоль). Затем смесь перемешивали при 65°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 2a (2,72 г, выход 86%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (с, 9H), 2,74-2,82 (уш.м, 2H), 2,85-2,92 (уш.м, 2H), 3,54-3,65 (уш.м, 4H), 4,72 (кв, J= 8,3 Гц, 2H).
Стадия 2: Синтез Соединения 3а
Соединение 2а (6,69 г, 18,99 ммоль) растворяли в метаноле (33,5 мл). К раствору добавляли раствор 4 моль/л хлористоводородной кислоты/1,4-диоксана (33,5 мл, 134 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К остатку добавляли 2 моль/л водного раствора карбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 3а (4,17 г, выход 87%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,71-2,74 (м, 2H), 2,83-2,86 (м, 2H), 2,95-2,98 (м, 2H), 3,01-3,04 (м, 2H), 4,72 (кв, J= 8,4 Гц, 2H).
Стадия 3: Синтез Соединения 5а
К Соединению 3а (6,0 г, 23,79 ммоль) добавляли дихлорметан (120 мл), триэтиламин (6,59 мл, 47,6 ммоль) и Соединение 4 (6,31 г, 26,2 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут. При охлаждении льдом порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (7,56 г, 35,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом и этилацетатом. Органический слой объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 5a (110,0 г, выход 88%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,98-1,12 (м, 4H), 1,19-1,28 (м, 1H), 1,38-1,44 (м, 11H), 1,75-1,78 (м, 2H), 1,98-2,00 (м, 2H), 2,57-2,61 (м, 2H), 2,70-2,73 (м, 2H), 2,77-2,86 (м, 6H), 3,37 (уш., 1H), 4,36 (уш., 1H), 4,71 (кв, J= 8,3 Гц, 2H).
Стадия 4: Синтез Соединения 6а
Соединение 5а (2,73 г, 5,72 ммоль) растворяли в дихлорметане (27,3 мл). К раствору добавляли ТФУК (8,81 мл, 114 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ и 2 моль/л водный раствор карбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением Соединения 6a (2,08 г, выход 96%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,94-1,12 (м, 4H), 1,18-1,27 (м, 1H), 1,38-1,44 (м, 2H), 1,74-1,77 (м, 2H), 1,83-1,86 (м, 2H), 2,56-2,62 (м, 3H), 2,71-2,74 (м, 2H), 2,78-2,86 (м, 6H), 4,72 (кв, J= 8,4 Гц, 2H).
[0163]
Пример 1: Синтез Соединения I-048
[Химическая формула 169]
Стадия 1: Синтез Соединения 16
В атмосфере азота Соединение 15 (50 мг, 0,240 ммоль), 2,4,6-трихлорфенилформиат (108 мг, 0,481 ммоль), ацетат палладия (5,4 мг, 0,024 ммоль) и ксантфос (27,8 мг, 0,048 ммоль) растворяли в толуоле (1 мл). К раствору добавляли триэтиламин (50 мкл, 0,361 ммоль). Пробирку герметизировали и смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь отфильтровывали и затем растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 16 (70,6 мг, выход 83%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 7,44 (т, J= 54,1 Гц, 1H), 7,46 (с, 2H), 7,65 (дд, J= 8,0, 4,8 Гц, 1H), 8,64 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 9,00 (дд, J= 4,8, 1,5 Гц, 1H).
Стадия 2: Синтез Соединения I-048
Соединение 6а (58,9 мг, 0,156 ммоль), Соединение 16 (50 мг, 0,142 ммоль), ДМАП (0,87 мг, 7,09 мкмоль) и триэтиламин (22 мкл, 0,156 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и смесь перемешивали при 45°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением Соединения I-048 (49,3 мг, выход 65%).
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,08-1,34 (м, 5H), 1,43-1,48 (м, 2H), 1,82-1,87 (м, 2H), 2,10-2,14 (м, 2H), 2,60-2,64 (м, 2H), 2,72-2,75 (м, 2H), 2,80-2,87 (м, 6H), 3,89-3,98 (уш., 1H), 4,72 (кв, J= 8,3 Гц, 2H), 5,85 (д, J= 7,9 Гц, 1H), 6,91 (т, J= 54,7 Гц, 1H), 7,48 (дд, J= 7,5, 4,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J= 7,7 Гц, 1H), 8,72 (д, J= 3,9 Гц 1Н).
[0164]
Ссылочный пример 2: Синтез Соединения 9а
[Химическая формула 170]
Стадия 1: Синтез Соединения 8а
В атмосфере азота Соединение 7а (100 мг, 0,578 ммоль), трет-бутилакрилат (222 мг, 1,734 ммоль), ацетат палладия (26 мг, 0,116 ммоль), трис(4-метилфенил)фосфин (52,8 мг, 0,173 ммоль) и ДИЭА (404 мкл, 2,312 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1,5 мл). Пробирку герметизировали и смесь перемешивали при 145°С при микроволновом облучении в течение 25 минут. Реакционную смесь отфильтровывали и затем растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 8a (87,7 мг, выход 69%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,54 (с, 9H), 2,77 (с, 3H), 6,47 (д, J= 16,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J= 16,1 Гц, 1H), 8,75 (с, 2H).
Стадия 2: Синтез Соединения 9а
Соединение 8а (650 мг, 2,95 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (33 мл). К раствору добавляли 4 моль/л хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане, 13 мл, 52,0 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 16,5 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении и полученный остаток промывали этилацетатом с получением Соединения 9a (540 мг) в виде неочищенного продукта.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,66 (с, 3H), 6,79 (д, J= 16,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J= 16,1 Гц, 1H), 9,06 (с, 2H).
[0165]
Пример 2: Синтез Соединения I-037
[Химическая формула 171]
Стадия 1: Синтез Соединения 2
Соединение 2 получали с использованием 2,2-дифторпропанола вместо 2,2,2-трифторэтанола в Стадии 1 Ссылочного примера 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (с, 9H), 1,72 (т, J= 18,7 Гц, 3H), 2,75-2,81 (уш.м, 2H), 2,86-2,90 (уш.м, 2H), 3,55-3,63 (уш.м, 4H), 4,48 (т, J= 11,8 Гц, 2H).
Стадия 2: Синтез Соединения 3
Соединение 2 (471 мг, 1,352 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). К раствору добавляли 4 моль/л хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане, 5 мл, 20,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 3 (375 мг, выход 97%) в виде неочищенного продукта.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 1,71 (т, J= 19,3 Гц, 3H), 3,03-3,07 (уш.м, 4H), 3,22-3,28 (уш.м, 4H), 4,62 (т, J= 13,1 Гц, 2H), 9,56 (уш., 2Н).
Стадия 3: Синтез Соединения 5
К Соединению 3 (200 мг, 0,702 ммоль) добавляли дихлорметан (4 мл), триэтиламин (195 мкл, 1,405 ммоль) и Соединение 4 (178 мг, 0,737 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. К смеси порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (298 мг, 1,405 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 5 (270 мг, выход 81%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,98-1,12 (м, 4H), 1,19-1,28 (м, 1H), 1,38-1,44 (м, 11H), 1,66-1,78 (м, 5H), 1,98-2,01 (м, 2H), 2,57-2,61 (м, 2H), 2,70-2,72 (м, 2H), 2,80-2,85 (м, 6H), 3,36 (уш., 1H), 4,35 (уш., 1H), 4,47 (т, J= 11,8 Гц, 2H).
Стадия 4: Синтез Соединения 6
Соединение 5 (270 мг, 0,570 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). К раствору добавляли ТФУК (1 мл, 12,98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К остатку добавляли избыточное количество 4 моль/л хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане) и смесь перемешивали. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 6 (272 мг) в виде неочищенного продукта.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 0,96-1,06 (м, 2H), 1,24-1,36 (м, 3H), 1,61-1,80 (м, 7H), 1,93-1,96 (м, 2H), 2,88-2,97 (м, 1H), 3,01-3,31 (м, 8H), 4,63 (т, J= 13,2 Гц, 2H), 8,05 (уш., 3H), 11,22 (уш., 1H).
Стадия 5: Синтез Соединения I-037
Соединение 6 (25 мг, 0,067 ммоль), Соединение 9а (12,35 мг, 0,087 ммоль), HATU (30,5 мг, 0,080 ммоль) и триэтиламин (46 мкл, 0,335 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (ацетонитрил-10 мМ водный раствор карбоната аммония) с получением Соединения I-037 (24,2 мг, выход 70%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,07-1,33 (м, 6H), 1,41-1,47 (м, 2H), 1,72 (т, J= 18,8 Гц, 3H), 1,80-1,84 (м, 2H), 2,04-2,08 (м, 2H), 2,59-2,63 (м, 2H), 2,71-2,87 (м, 11H), 3,82-3,90 (м, 1H), 4,47 (т, J= 11,8 Гц, 2H), 5,46 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 6,45 (д, J= 15,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J= 15,6 Гц, 1H), 8,75 (с, 2H).
[0166]
Пример 3: Синтез I-044
[Химическая формула 172]
Стадия 1: Синтез Соединения 8
Соединение 7 (90,0 г, 422,2 ммоль) растворяли в ТГФ (1000 мл). К раствору добавляли аллилмагния бромид (1,0 моль/л раствор в диэтиловом эфире, 1266 мл, 1266 ммоль) при -70°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли ледяную воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир-этилацетат) с получением Соединения 8 (35,0 г, выход 32%).
1
3
H ЯМР (CDCl) δ 1,38-1,53 (м, 15Н), 1,62-1,64 (м, 1Н), 1,91-1,94 (м, 2Н), 2,28 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 3,61 (уш.с, 1Н), 4,51 (уш.с, 1H), 5,12-5,20 (м, 2H), 5,85-5,90 (м, 1H).
Стадия 2: Синтез Соединения 9
Соединение 8 (35,0 г, 137,2 ммоль) растворяли в ТГФ (500 мл) и воде (500 мл). К раствору добавляли дигидрат осмата (VI) калия (5,05 г, 13,72 ммоль) и периодат натрия (117,34 г, 548,63 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли воду и водный раствор тиосульфата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 9 (35,0 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия 3: Синтез Соединения 10
Соединение 9 (15,0 г, 58,33 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из ТГФ (150 мл) и метанола (150 мл). К раствору порциями при 0°С добавляли боргидрид натрия (4,41 г, 116,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 10 (12,0 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия 4: Синтез Соединения 11
Соединение 10 (713 мг, 2,75 ммоль) растворяли в дихлорметане (7,4 мл). К раствору добавляли 4-диметиламинопиридин (33,6 мг, 0,275 ммоль), триэтиламин (0,762 мл, 5,50 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (577 мг, 3,02 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли 0,1 моль/л хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 11 (761 мг, выход 67%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,29-1,38 (м, 3H), 1,43-1,50 (м, 11H), 1,57-1,66 (м, 2H), 1,86-1,93 (м, 4H), 2,46 (с, 3H), 3,57 (уш.с, 1H), 4,22 (т, J= 6,7 Гц, 2H), 4,46 (уш.с, 1H), 7,36 (д, J= 8,0 Гц, 2H), 7,79 (д, J= 8,3 Гц, 2H).
[0167]
Стадия 5: Синтез Соединения 12
Соединение 11 (759 мг, 1,83 ммоль) растворяли в дихлорметане (30,4 мл). К раствору добавляли (диэтиламино)серы трифторид (1,45 мл, 11,0 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 12 (345 мг, выход 45%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,36-1,48 (м, 13H), 1,80-1,99 (м, 6H), 2,46 (с, 3H), 3,40 (уш.с, 1H), 4,17 (т, J= 6,7 Гц, 2H), 4,38 (уш.с, 1H), 7,35 (д, J= 8,0 Гц, 2H), 7,79 (д, J= 8,3 Гц, 2H).
Стадия 6: Синтез Соединения 13
Дегидрохлорированное Соединение 3 (1,00 г, 4,03 ммоль, полученное с помощью нейтрализации Соединения 3 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем экстрагирования хлороформом) растворяли в ацетонитриле (40 мл). К раствору добавляли карбонат калия (1,67 г, 12,09 ммоль) и Соединение 12 (1,67 г, 4,03 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 58 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением Соединения 13 (1,45 г, выход 73%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,38-1,56 (м, 13H), 1,67-1,86 (м, 7H), 1,91-2,01 (м, 2H), 2,71-2,74 (м, 4H), 2,77-2,86 (м, 6H), 3,44 (уш.с, 1H), 4,41-4,50 (м, 3H).
Стадия 7: Синтез Соединения 14
Соединение 13 (1,45 г, 2,95 ммоль) растворяли в метаноле (30 мл). К раствору добавляли 4 моль/л хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане, 30 мл, 120,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 14 (1,47 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия 8: Синтез Соединения I-044
Соединение I-044 получали с использованием 2-((2-метилпиримидин-5-ил)окси)уксусной кислоты вместо Соединения 9а и с использованием Соединения 14 вместо Соединения 6 в Стадии 5 Примера 2.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45-1,65 (м, 4H), 1,72 (т, J= 18,7 Гц, 3H), 1,78-1,90 (м, 4H), 1,97-2,03 (м, 2H), 2,70-2,86 (м, 13H), 3,86-3,96 (м, 1H), 4,44-4,53 (м, 4H), 6,35 (д, J= 8,5 Гц, 1H), 8,37 (с, 2H).
[0168]
Пример 4: Синтез Соединения I-026
[Химическая формула 173]
Стадия 1: Синтез Соединения 18
Соединение 17 (200 мг, 0,76 ммоль) растворяли в ДМФ (4 мл). К раствору добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (324 мг, 1,51 ммоль) и карбонат калия (282 мг, 2,04 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 18 (225 мг, выход 91%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,49 (с, 9H), 2,81 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 3,56 (м, 4H), 4,51 (тд, J= 13,6, 4,3 Гц, 2H), 6,12 (тт, J= 55,8, 4,3 Гц, 1H), 6,57 (д, J= 8,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J= 8,3 Гц, 1H).
Стадия 2: Синтез Соединения 19
Соединение 18 (5,31 г, 16,17 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (40 мл) и добавляли 4 моль/л хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане, 80,6 мл, 323 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении и затем к смеси добавляли 10% водный раствор карбоната калия. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 19 (3,87 г) в виде неочищенного продукта.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,80-2,83 (м, 2H), 2,93-2,99 (м, 4H), 3,03-3,05 (м, 2H), 4,51 (тд, J= 13,6, 4,3 Гц, 2H), 6,13 (тт, J= 55,9, 4,3 Гц, 1H), 6,54 (д, J= 8,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J= 8,2 Гц, 1H).
Стадия 3: Синтез Соединения 20
К Соединению 19 (0,958 г, 3,78 ммоль) добавляли карбонат калия (2,089 г, 15,11 ммоль), ацетонитрил (31,4 мл) и Соединение 12 (1,57 г, 3,78 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 22,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением Соединения 20 (1,643 г, выход 92%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,44-1,97 (м, 19H), 2,60-2,66 (м, 6H), 2,80-2,83 (м, 2H), 3,01-3,04 (м, 2H), 3,43 (уш., 1H) 4,42-4,55 (м, 3H), 6,13 (тт, J= 55,8, 4,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J= 8,2 Гц, 1H).
Стадия 4: Синтез Соединения 21
Соединение 21 получали с использованием Соединения 20 вместо Соединения 5а в Стадии 4 Ссылочного примера 1.
Стадия 5: Синтез Соединения I-026
Соединение 21 (25 мг, 0,067 ммоль), 2-(2-метилоксазол-5-ил)уксусную кислоту (12,35 мг, 0,087 ммоль), HATU (30,7 мг, 0,081 ммоль) и триэтиламин (47 мкл, 0,337 ммоль) растворяли в ДМФ (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (ацетонитрил-10 мМ водный раствор карбоната аммония) с получением Соединения I-026 (23 мг, выход 69%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,41-1,52 (м, 4H), 1,77-1,85 (м, 4H), 1,93-1,98 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,59-2,65 (м, 6H) 2,80-2,82 (м, 2H), 3,01-3,04 (м, 2H), 3,56 (с, 2H), 3,75-3,83 (м, 1H), 4,51 (тд, J= 13,6, 4,2 Гц, 2H), 5,41 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 6,12 (тт, J= 55,9, 4,3 Гц, 1H), 6,55 (д, J= 8,2 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,30 (д, J= 8,0 Гц, 1H).
[0169]
Пример 5: Синтез Соединения I-022
[Химическая формула 174]
Стадия 1: Синтез Соединения 22
Соединение 22 получали с использованием бензилового спирта вместо 2,2,2-трифторэтанола в Стадии 1 Примера 1.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (с, 9H), 2,74-2,80 (уш.м, 2H), 2,89-2,95 (уш.м, 2H), 3,55-3,64 (уш.м, 4H), 5,34 (с, 2H), 7,34-7,44 (м, 5Н).
Стадия 2: Синтез Соединения 23
Соединение 22 (11,06 г, 30,7 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из этилацетата (83 мл) и метанола (83 мл). К раствору добавляли 10% палладия на угле (4,40 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывали для удаления палладия на угле и затем растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата с получением Соединения 23 (7,05 г, выход 85%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (с, 9H), 2,57-2,68 (уш.м, 4H), 3,53-3,62 (уш.м, 4H), 9,41 (уш.с, 0,5H), 9,79 (уш.с, 0,5H).
Стадия 3: Синтез Соединения 24
Соединение 23 (50 мг, 0,185 ммоль), 3,3-дифторциклобутан-1-ол (100 мг, 0,925 ммоль) и трифенилфосфин (388,5 мг, 1,481 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (4 мл). К раствору добавляли ДИАД (180 мкл, 0,925 ммоль). Смесь перемешивали при 65°С. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 24 (53 мг, выход 80%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,48 (с, 9H), 2,71-2,90 (м, 6H), 3,05-3,15 (м, 2H), 3,53-3,64 (м, 4H), 5,02-5,09 (уш., 1H).
Стадия 4: Синтез Соединения 25
Соединение 24 (1,58 г, 4,38 ммоль) растворяли в метаноле (22 мл). К раствору добавляли 4 моль/л хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане, 21,92 мл, 88 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 25 (1,56 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия 5: Синтез Соединения 26
Соединение 26 получали с использованием Соединения 25 вместо Соединения 3а в Стадии 3 Ссылочного примера 1.
Стадия 6: Синтез Соединения 27
Соединение 27 получали с использованием Соединения 26 вместо Соединения 5а в Стадии 4 Ссылочного примера 1.
Стадия 7: Синтез Соединения I-022
Соединение I-022 получали с использованием Соединения 27 вместо Соединения 21 и с использованием 2-((5-метилизоксазол-3-ил)окси)уксусной кислоты вместо 2-(2-метилоксазол-5-ил)уксусной кислоты в Стадии 5 Примера 4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,04-1,31 (м, 5H), 1,40-1,45 (м, 2H), 1,79-1,82 (м, 2H), 1,99-2,02 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,58-2,62 (м, 2H), 2,70-2,86 (м, 10H), 3,04-3,14 (м, 2H), 3,76-3,86 (м, 1H), 4,66 (с, 2H), 5,02-5,08 (уш.м, 1H), 5,70 (с, 1H), 6,15 (д, J= 8,3 Гц, 1H).
[0170]
Пример 6: Синтез Соединения I-041
[Химическая формула 175]
Стадия 1: Синтез Соединения 32
3,3-Дифторциклобутан-1-карбоновую кислоту (28,7 мг, 0,211 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). К раствору добавляли каталитическое количество ДМФ и оксалилхлорида (23 мкл, 0,263 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, чтобы получить хлорангидрид. К Соединению 31 (50 мг, 0,176 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (1 мл) с последующим добавлением раствора приготовленного хлорангидрида при 0°С. Раствор триэтиламина (85 мкл, 0,615 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) медленно добавляли по каплям и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 32 (62 мг, выход 96%) в виде неочищенного продукта.
Стадия 2: Синтез Соединения 33
Неочищенный продукт Соединения 32 (62 мг), полученный в стадии 1, растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). К раствору добавляли 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (68,4 мг, 0,169 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 33 (20 мг, выход 32%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 2,85-3,08 (м, 6H), 3,56-3,65 (м, 1H), 3,81 (уш., 2H), 4,67 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 7,31-7,39 (м, 5Н).
Стадия 3: Синтез Соединения 34
Соединение 33 (5,1 г, 14 ммоль) растворяли в ТФУК (51 мл). Раствор перемешивали при 80°С в течение 4 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 34 в виде неочищенного продукта.
Стадия 4: Синтез Соединения 35
Соединение 35 получали с использованием Соединения 34 вместо Соединения 3а в Стадии 3 Ссылочного примера 1.
Стадия 5: Синтез Соединения 36
Соединение 35 (6,5 г, 24,37 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл). К раствору добавляли 4 моль/л хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане, 30 мл, 120 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали 1,4-диоксаном и гексаном с получением Соединения 36 (6,68 г) в виде неочищенного продукта.
Стадия 6: Синтез Соединения I-041
Соединение I-041 получали с использованием Соединения 36 вместо Соединения 21 и с использованием 2-(5-метилоксазол-2-ил)ацетата калия вместо 2-(2-метилоксазол-5-ил)уксусной кислоты в Стадии 5 Примера 4.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,03-1,36 (м, 5H), 1,47-1,52 (м, 2H), 1,78-1,82 (м, 2H), 1,95-2,00 (м, 2H), 2,29 (д, J= 0,6 Гц, 3H), 2,55-2,59 (м, 2H), 2,77 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 2,84-3,07 (м, 6H), 3,56-3,79 (м, 6H), 6,66 (д, J= 0,9 Гц, 1H), 7,29 (д, J= 7,9 Гц, 1H)
[0171]
Пример 7: Синтез Соединения I-045
[Химическая формула 176]
Стадия 1: Синтез Соединения 38
Соединение 37 (500 мг, 2,22 ммоль), N-метилморфолин-N-оксид (780 мг, 6,66 ммоль) и дигидрат осмата калия (82 мг, 0,222 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из ацетона (5 мл) и воды (5 мл) при 0°С и затем смесь перемешивали в течение 2 часов. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре и оставляли нагреваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь отфильтровывали и полученный фильтрат экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и затем растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) с получением Соединения 38 (472 мг, выход 82%).
Стадия 2: Синтез Соединения 39
Соединение 38 (150 мг, 0,578 ммоль) растворяли в ДМФ (3 мл). К раствору добавляли имидазол (79 мг, 1,157 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (122 мг, 0,809 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°С в течение 6 часов, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 39 (187 мг, выход 87%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,07 (с, 6H), 0,90 (с, 9H), 1,01-1,20 (м, 4H), 1,24-1,37 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,62-1,68 (м, 1H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,49 (д, J= 3,3 Гц, 1H), 3,33-3,38 (м, 2H), 3,46 (т, J= 8,8 Гц, 1H), 3,67 (дд, J= 9,8, 3,3 Гц, 1H), 4,36 (с, 1H).
Стадия 3: Синтез Соединения 40
К 1,8-бис(диметиламино)нафталину (6,75 г, 31,5 ммоль) и триметилоксония тетрафторборату (2,33 г, 15,74 ммоль) добавляли дихлорметан (60 мл). Смесь перемешивали. Раствор Соединения 39 (2,94 г, 7,87 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли по каплям более 30 минут при комнатной температуре и затем смесь перемешивали в течение 50 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь отфильтровывали и полученный фильтрат экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали 1 моль/л водным раствором лимонной кислоты и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 40 (2,74 г, выход 90%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 0,05 (с, 6H), 0,89 (с, 9H), 0,98-1,30 (м, 5H), 1,43 (с, 9H), 1,67-1,72 (м, 1H), 1,84-1,88 (м, 1Н), 2,01-2,04 (м, 2Н), 2,91-2,95 (м, 1Н), 3,37 (уш., 1Н), 3,41 (с, 3Н), 3,58-3,68 (м, 2Н), 4,34 (с, 1Н).
Стадия 4: Синтез Соединения 41
Соединение 40 (145 мг, 0,374 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). К раствору добавляли ТБАФ (374 мкл, 1 моль/л раствор в тетрагидрофуране). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 41 (82 мг, выход 81%).
Стадия 5: Синтез Соединения 42
Соединение 41 (80 мг, 0,293 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). К раствору добавляли гидрокарбонат натрия (73,8 мг, 0,878 ммоль) и периодинан Десса-Мартина (186 мг, 0,439 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3,5 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь отфильтровывали и полученный фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 42 (61,7 мг, выход 78%).
[0172]
Стадия 6: Синтез Соединения 43
Соединение 43 получали с использованием Соединения 42 вместо Соединения 4 и с использованием Соединения 1а (синтезированного с помощью аналогичного способа как для Соединения 19 в Примере 4) вместо Соединения 3а в Стадии 3 Ссылочного примера 1.
Стадия 7: Синтез Соединения 44
Соединение 44 получали с использованием Соединения 43 вместо Соединения 5а в Стадии 4 Ссылочного примера 1.
Стадия 8: Синтез Соединения I-045
К Соединению 44 (32,1 мг, 0,08 ммоль) добавляли ДМФ (2 мл), 2-(2-метилоксазол-5-ил)уксусную кислоту (12,42 мг, 0,088 ммоль), гидрохлорид EDC (16,87 мг, 0,088 ммоль), HOBt (11,89 мг, 0,088 ммоль) и триэтиламин (33 мкл, 0,240 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и затем подвергали хиральному препаративному разделению СФХ с получением Соединения I-045 (10,8 мг) в виде оптически активного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,01-1,14 (м, 2H), 1,16-1,34 (м, 3H), 1,70-1,85 (м, 2H), 1,97-2,06 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,54 (д, J= 5,3 Гц, 2H), 2,59-2,75 (м, 4H), 2,80 (т, J= 4,8 Гц, 2H), 3,01 (т, J= 4,9 Гц, 2H), 3,06-3,13 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 3,68-3,76 (м, 1H), 4,74 (кв, J= 8,7 Гц, 2H), 5,35 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 6,59 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,32 (д, J= 8,0 Гц, 1H).
СФХ препаративное условие
Препаративная колонка (IF-IF, Daicel)
Скорость потока: 30 мл/мин
Подвижная фаза: метанол+0,1% диэтиламин 30%
Образец: 17,5 мг/мл (метанол/хлороформ=1/1)
Объем загрузки: 35 мг
Длина волны детектирования: 220 нм, Обратное давление: 8 МПа
[0173]
Ссылочный пример 3: Синтез Соединения 12a
[Химическая формула 177]
Стадия 1: Синтез Соединения 11а
Соединение 11а получали с использованием Соединения 10а вместо Соединения 1 в Стадии 1 Ссылочного примера 1.
1
l3
H-ЯМР (CDC) δ: 1,49 (с, 9H), 2,70 (уш., 2H), 3,72 (уш., 2H), 4,39 (с, 2H), 4,76 (кв, J= 8,2 Гц, 2H).
Стадия 2: Синтез Соединения 12а
Соединение 12а получали с использованием Соединения 11а вместо Соединения 2 в Стадии 2 Примера 2.
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,93-2,96 (м, 2H), 3,40-3,42 (м, 2H), 4,10 (с, 2H), 5,13 (кв, J= 8,8 Гц, 2H), 9,58 (уш., 2H).
[0174]
Пример 8: Синтез Соединения I-134
[Химическая формула 178]
Стадия 1: Синтез Соединения 46
Гидрид натрия (54,3 мг, 1,358 ммоль, 60 масс.%) суспендировали в тетрагидрофуране (4 мл) и добавляли триметилфосфоноацетат (228 мг, 1,254 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли раствор Соединения 45 (эндо-экзо смесь, 250 мг, 1,045 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 46 (261 мг) в виде смеси диастереомеров.
Стадия 2: Синтез Соединения 47
Соединение 46 (258 мг, 0,873 ммоль), смесь стереоизомеров, растворяли в смеси метанола (3 мл) и тетрагидрофурана (3 мл). К раствору добавляли 10% палладия на угле (186 мг). Затем смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и затем растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 47 (148 мг).
Стадия 3: Синтез Соединения 48
В атмосфере азота Соединение 47 (144 мг, 0,484 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли DIBAL (1 моль/л раствор в гексане, 1452 мкл, 1,452 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор тартрата калия-натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 48 (61 мг) в виде смеси диастереомеров.
Стадия 4: Синтез Соединения 49
Соединение 49 получали с использованием Соединения 12а вместо Соединения 3 и с использованием Соединения 48 вместо Соединения 4 в Стадии 3 Примера 2.
Стадия 5: Синтез Соединения 50
Соединение 49 (57 мг, 0,116 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл). К раствору добавляли 4 моль/л хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане, 582 мкл, 2,33 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 50 (55 мг) в виде неочищенного продукта.
Стадия 6: Синтез Соединения I-134
К Соединению 50 (54 мг, 0,117 ммоль) добавляли ДМФ (1 мл), 2-(2-метилтиазол-5-ил)уксусную кислоту (22,03 мг, 0,140 ммоль), гидрохлорид EDC (26,9 мг, 0,140 ммоль), HOBt (18,94 мг, 0,140 ммоль) и триэтиламин (81 мкл, 0,584 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-метанол) и затем подвергали хиральному препаративному разделению СФХ с получением Соединения I-134 в виде оптически активного соединения.
1
H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,10-1,16 (м, 2H), 1,35-1,41 (м, 2H), 1,46-1,49 (м, 1H), 1,52-1,57 (м, 2H), 1,74-1,77 (м, 2H), 1,87-1,92 (м, 2H), 2,03 (уш., 2H), 2,50-2,54 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,70-2,78 (м, 4H), 3,45 (с, 2H), 3,65 (с, 2H), 4,06-4,14 (м, 1H), 4,73 (кв, J= 8,2 Гц, 2H), 5,24 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H).
СФХ препаративное условие
Препаративная колонка (IC-IC, Daicel)
Скорость потока: 30 мл/мин
Подвижная фаза: метанол+0,1% диэтиламин 35%
Образец: 20 мг/мл (метанол/хлороформ=1/1)
Объем загрузки: 14 мг
Длина волны детектирования: 220 нм, Обратное давление: 8 МПа
[0175]
Пример 9: Синтез I-028
[Химическая формула 179]
Стадия 1: Синтез Соединения 56
Соединение 55, которое можно синтезировать способом, описанным в WO 2006001752, (273 мг, 0,683 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). К раствору добавляли (диэтиламино)серы трифторид (542 мкл, 4,10 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом. Полученный органический слой очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат). Полученный остаток растворяли в дихлорметане (2 мл). К раствору добавляли гидрокарбонат натрия (80 мг, 0,956 ммоль) и м-хлорпербензойную кислоту (236 мг). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов и оставляли нагреваться в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 5% водным раствором карбоната калия и водой и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 56 (37,1 мг).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,45 (с, 9H), 1,49-1,63 (м, 2H), 1,72-1,79 (м, 2H), 1,99 (дт, J= 20,6, 6,5 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 3,02 (уш.с, 2H), 3,89 (уш.с, 2H), 4,19 (т, J= 6,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J= 8,0 Гц, 2H), 7,79 (д, J= 8,3 Гц, 2H).
Стадия 2: Синтез Соединения 57
Соединение 56 (37,1 мг, 0,092 ммоль) и Соединение 12a (25,4 мг, 0,092 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл). К раствору добавляли карбонат калия (38,3 мг, 0,277 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 29 часов. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 57 (25 мг, выход 58%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (с, 9H), 1,49-1,68 (м, 2H), 1,81-1,94 (м, 4H), 2,68-2,81 (м, 6H), 3,05-3,11 (м, 2H) 3,47 (уш.с, 2H), 3,92 (уш.с, 2H), 4,74 (кв, J= 8,3 Гц, 2H).
Стадия 3: Синтез Соединения 58
Соединение 57 (25 мг, 0,053 ммоль) растворяли в метаноле (1 мл). К раствору добавляли 4 моль/л хлористоводородной кислоты (раствор в 1,4-диоксане, 1 мл, 4,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 58 в виде неочищенного продукта.
Стадия 4: Синтез Соединения 59
К неочищенному продукту Соединения 58, полученному в стадии 3, добавляли дихлорметан (2 мл), ДИЭА (22 мкл, 0,127 ммоль) и N-Boc-3-(4-цианофенил)оксазиридин (15,66 мг, 0,063 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 59 (15 мг, выход 59%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (с, 9H), 1,83-2,00 (м, 6H), 2,61-2,80 (м, 8H), 2,98-3,02 (м, 2H), 3,46 (с, 2H), 4,74 (кв, J= 8,3 Гц, 2H), 5,42 (с, 1H).
Стадия 5: Синтез Соединения 60
Соединение 60 получали в виде неочищенного продукта с использованием Соединения 59 вместо Соединения 57 в Стадии 3 Примера 9.
Стадия 6: Синтез I-028
К неочищенному продукту Соединения 60 (14,12 мг), полученному в стадии 5, добавляли ДМФ (1 мл), 2-метил-2Н-индазол-4-карбоновую кислоту (6,01 мг, 0,034 ммоль), гидрохлорид EDC (6,54 мг, 0,034 ммоль), HOBt (4,61 мг, 0,034 ммоль) и триэтиламин (26 мкл, 0,186 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли и растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и обращенно-фазовой хроматографии (ацетонитрил-10 мМ водный раствор карбоната аммония) с получением I-028 (3,8 мг, выход 23%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,88-2,14 (м, 6H), 2,69-2,86 (м, 8H), 3,17-3,19 (м, 2H), 3,48 (с, 2H), 4,25 (с, 3H), 4,75 (кв, J= 8,3 Гц, 2H), 6,93 (уш.с, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,35 (д, J= 6,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J= 8,5 Гц, 1H) 8,43 (с, 1Н).
[0176]
Пример 10: Синтез I-047
[Химическая формула 180]
Стадия 1: Синтез Соединения 62
В атмосфере азота к раствору 1 моль/л LHMDS в тетрагидрофуране (38,9 мл) по каплям добавляли раствор метилметоксиацетата (4,05 г, 38,9 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при -68°C. После перемешивания смеси в течение 30 минут по каплям более 1 часа добавляли раствор Соединения 61 (4,176 г, 18,54 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Смесь перемешивали при -68°С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 62 (6,20 г, выход 100%) в виде смеси диастереомеров.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,43 (9H, с), 1,78-1,95 (2H, м), 2,01-2,17 (2H, м), 2,26-2,52 (4H, м), 2,74 (1H, д, J= 11,0 Гц), 3,44 (1,5Н, с), 3,45 (1,5Н, с), 3,66 (1Н, с), 3,78 (1,5Н, с), 3,79 (1,5Н, с), 3,94-4,07 (1Н, м) 4,53-4,66 (1Н, м).
Стадия 2: Синтез Соединения 63
Соединение 62 (6,11 г, 18,54 ммоль), триэтиламин (3,21 мл, 23,18 ммоль) и N, N-диметил-4-аминопиридин (0,227 г, 1,854 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл). К раствору добавляли метилхлорглиоксилат (2,131 мл, 23,18 ммоль) при 0°C в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли воду при 0°С. Раствор подщелачивали с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 63 (5,68 г, выход 74%) в виде смеси диастереомеров.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,42 (9Н, с), 1,80-1,94 (2Н, м), 2,27-2,55 (4Н, м), 2,66-2,74 (1Н, м), 2,78-2,86 (1Н, м) 3,41 (1,5Н, с), 3,42 (1,5Н, с), 3,73 (1,5Н, с), 3,74 (1,5Н, с), 3,88 (3Н, с), 3,92-4,05 (1Н, м), 4,16 (1H, д, J= 10,5 Гц), 4,53-4,64 (1H, м).
Стадия 3: Синтез Соединения 64
Соединение 63 (5,67 г, 13,65 ммоль) растворяли в толуоле (280 мл). К раствору добавляли 1 моль/л гидрида трибутилолова (27,3 мл, 27,3 ммоль, раствор в циклогексане) и азобис(изобутиронитрил) (0,493 г, 3 ммоль). Смесь перемешивали при 115°C в атмосфере азота в течение 4 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и затем колоночной хроматографии на аминосиликагеле (этилацетат) с получением Соединения 64 (3,66 г, выход 86%) в виде смеси диастереомеров.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,42 (9Н, с), 1,70-1,84 (2Н, м), 1,84-2,16 (4Н, м), 2,23-2,34 (1Н, м), 2,38-2,58 (2Н, м) 3,37 (3Н, с), 3,60-3,64 (1Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,90-4,07 (1Н, м), 4,50-4,66 (1Н, м).
Стадия 4: Синтез Соединения 65
В атмосфере азота Соединение 64 (842 мг, 2,69 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл). К раствору добавляли DIBAL (1,02 моль/л раствор в гексане, 6,58 мл, 6,72 моль) при -78°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов и 20 минут. К реакционной смеси добавляли метанол с последующим добавлением этилацетата и 1 моль/л хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении с получением Соединения 65 (763 мг) в виде смеси диастереомеров.
Стадия 5: Синтез Соединения 66
Соединение 66 получали с использованием Соединения 13а (синтезированного с помощью аналогичного способа как в Ссылочном примере 3) вместо Соединения 3 и с использованием Соединения 65 вместо Соединения 4 в Стадии 3 Примера 2.
[М+Н]502,30, способ 3, время удерживания 1,50 мин
Стадия 6: Синтез Соединения 67
Соединение 67 получали с использованием Соединения 66 вместо Соединения 5а в Стадии 4 Ссылочного примера 1.
[M+H]402, способ 1, время удерживания 1,66 мин
Стадия 7: Синтез I-047
К Соединению 67 (173 мг, 0,432 ммоль) добавляли ДМФ (2 мл), 2-метил-2Н-индазол-4-карбоновую кислоту (107 мг, 0,605 ммоль), гидрохлорид EDC (124 мг, 0,648 ммоль) и триэтиламин (120 мкл, 0,864 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом магния. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат-метанол) и затем хроматографии на аминосиликагеле (гексан-этилацетат) и затем подвергали хиральному препаративному разделению СФХ с получением Соединения I-047 (9,5 мг, выход 4%) в виде оптически активного соединения.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,72 (т, J= 18,7 Гц, 3H), 1,90-2,07 (м, 5H), 2,12-2,17 (м, 1H), 2,38-2,47 (м, 3H), 2,54-2,73 (м, 4H), 2,81-2,84 (м, 2H), 3,26-3,31 (м, 1H), 3,43-3,57 (м, 5H), 4,24 (с, 3H), 4,47-4,53 (м, 3H), 6,27 (д, J= 7,5 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,84 (д, J= 8,3 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H).
СФХ препаративное условие
Препаративная колонка (ID-ID, Daicel)
Скорость потока: 30 мл/мин
Подвижная фаза: 2-пропанол+0,1% диэтиламин 40%
Образец: 16 мг/мл (метанол/хлороформ=1/1)
Объем загрузки: 3,5 мг
Длина волны детектирования: 220 нм, Обратное давление: 8 МПа
[0177]
Ссылочный пример 4: Синтез Соединений 18а, 19а
[Химическая формула 181]
Стадия 1: Синтез Соединения 15а
Соединение 14а (3,0 г, 13,32 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). К раствору по каплям добавляли винилмагния бромид (1 моль/л раствор в тетрагидрофуране, 39,9 мл, 39,9 ммоль) при -78°C и затем смесь перемешивали. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 15a (1,49 г, выход 44%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,43 (с, 9H), 1,77 (с, 1H), 1,82 (т, J= 9,9 Гц, 1H), 1,91 (т, J= 10,2 Гц, 1H), 2,15-2,26 (м, 3Н), 2,36-2,47 (м, 3Н), 4,01 (уш., 1Н), 4,61 (уш., 1Н), 5,05 (дд, J= 10,7, 0,9 Гц, 1Н), 5,21 (дд, J= 17,2, 0,9 Гц, 1H), 6,04 (дд, J= 17,2, 10,7 Гц, 1H).
Стадия 2: Синтез Соединения 16а
Соединение 15а (1,5 г, 5,92 ммоль) растворяли в дихлорметане (5,3 мл). К раствору по каплям добавляли (диэтиламино)серы трифторид (4,66 мл, 35,5 ммоль) при -78°C и затем смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 16a (600 мг, выход 40%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,43 (с, 9H), 1,84 (дд, J= 10,9, 8,9 Гц, 1H), 1,95 (дд, J= 11,2, 8,9 Гц, 1H), 2,27 (тд, J= 12,5, 4,1 Гц, 1H), 2,37-2,51 (м, 5H), 4,02 (уш., 1H), 4,61 (уш., 1H), 5,14 (дд, J= 11,0, 1,0 Гц, 1H), 5,28 (дд, J= 17,2, 1,4 Гц, 1H), 5,98 (тд, J= 16,9, 10,8 Гц, 1H).
Стадия 3: Синтез Соединения 17а
К комплексу боран-тетрагидрофуран (1 моль/л раствор в тетрагидрофуране, 9,79 мл, 9,79 ммоль) добавляли циклогексен (1,98 мл, 19,58 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа для получения дициклогексилборана. Соединение 16а (500 мг, 1,958 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). К раствору по каплям добавляли приготовленный дициклогексилборан при 0°С и смесь перемешивали. К реакционной смеси добавляли 2 моль/л гидроксида натрия (19,58 мл, 39,2 ммоль) и раствор перекиси водорода (20%, 1,67 г, 9,79 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 17a (500 мг, выход 93%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,43 (с, 9H), 1,82-1,99 (м, 4H), 2,18 (тд, J= 12,5, 4,2 Гц, 1H), 2,28-2,47 (м, 5H), 3,79 (кв, J= 5,8 Гц, 2H), 4,02 (с, 1H), 4,62 (с, 1H).
Стадия 4: Синтез Соединений 18а, 19а
Соединение 17а (500 мг, 1,83 ммоль) растворяли в дихлорметане (4 мл). К раствору добавляли N, N-диметил-4-аминопиридин (22,4 мг, 0,183 ммоль), триэтиламин (514 мкл, 3,66 ммоль) и п-толуолсульфонилхлорид (366 мг, 1,92 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°С в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли и затем растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат) и затем подвергали хиральному препаративному разделению СФХ с получением Соединения 18a (260 мг, выход 33%) и Соединения 19a (260 мг, выход 33%), соответственно, в качестве оптически активных соединений.
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,43 (с, 9H), 1,83 (дд, J= 10,9, 8,7 Гц, 1H), 1,91 (дд, J= 11,3, 8,8 Гц, 1H), 1,99-2,08 (м, 2H), 2,14 (тд, J= 12,9, 4,0 Гц, 1H), 2,21-2,44 (м, 5H), 2,46 (с, 3H), 3,99 (уш., 1H), 4,11-4,15 (м, 2H), 4,61 (уш., 1H), 7,36 (д, J= 8,0 Гц, 2H), 7,78 (д, J= 8,3 Гц, 2H).
СФХ препаративное условие
Препаративная колонка (IA-IA-IA, Daicel)
Скорость потока: 30 мл/мин
Подвижная фаза: метанол 10%
Образец: 63 мг/мл (метанол/хлороформ=1/1)
Объем загрузки: 21 мг
Длина волны детектирования: 220 нм, Обратное давление: 10 МПа
[0178]
Ссылочный пример 5: Синтез Соединения 23a
[Химическая формула 182]
Стадия 1: Синтез Соединения 21а
Трет-бутил-2-гидроксиацетат (278 мг, 2,10 ммоль) растворяли в ДМФ (3 мл). К раствору добавляли гидрид натрия (60 масс.%, 101 мг, 2,52 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли раствор Соединения 20a (500 мг, 2,10 ммоль) в ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 21a (396 мг, выход 65%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,47 (с, 9H), 4,78 (с, 2H), 8,13 (д, J= 1,4 Гц, 1H), 8,15 (д, J= 1,3 Гц, 1H).
Стадия 2: Синтез Соединения 22а
Соединение 21a (314 мг, 1,086 ммоль), диметилцинк (1 моль/л раствор в гептане, 3,26 мл, 3,26 ммоль) и [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]палладия (II) дихлорид (70,8 мг, 0,109 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) с получением Соединения 22a (196 мг, выход 81%).
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,46 (с, 9H), 2,47 (с, 3H), 4,77 (с, 2H), 7,89 (с, 1H), 8,25 (с, 1H).
Стадия 3: Синтез Соединения 23а
Соединение 22а (196 мг, 0,874 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл). К раствору добавляли ТФУК (674 мкл, 8,74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Растворитель испаряли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и 4 моль/л хлористоводородной кислоты (раствор в этилацетате). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением Соединения 23a (173 мг).
1
6
H-ЯМР (ДМСО-d) δ: 2,40 (с, 3H), 4,84 (с, 2H), 8,05 (с, 1H), 8,27 (д, J= 1,4 Гц, 1H).
[0179]
Пример 10: I'-37 и I'-38 синтезировали аналогичным образом, как описано выше.
[Химическая формула 183]
Соединение I'-37
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,41-1,52 (м, 4H), 1,76-1,84 (м, 4H), 1,92-1,98 (м, 2H), 2,70-2,73 (м, 4H), 2,77-2,85 (м, 6H), 3,61 (с, 2H), 3,74-3,82 (м, 1H), 4,18 (с, 3H), 4,71 (кв, J= 8,3 Гц, 2H), 5,91 (д, J= 7,9 Гц, 1H), 7,48 (с, 1Н).
Соединение I'-38
1
3
H-ЯМР (CDCl) δ: 1,01-1,13 (м, 4H), 1,21-1,28 (уш.м, 1H), 1,38-1,44 (м, 2H), 1,67-1,78 (м, 5H), 1,93-1,98 (уш.м, 2Н), 2,56-2,60 (м, 2Н), 2,70-2,72 (м, 2Н), 2,77-2,85 (м, 6Н), 3,59 (с, 2Н), 3,66-3,75 (уш.м, 1Н), 4,17 (с, 3H), 4,47 (т, J= 11,7 Гц, 2H), 5,77 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H).
[0180]
Следующие соединения синтезировали аналогичным образом, как описано выше. В таблицах RT представляет время удерживания ЖХ/МС (мин). В следующих таблицах, касающихся стереоинформации, стереоструктуры соединений были определены, как описано в структурных формулах. Если нет конкретного описания стереоинформации, это означает, что соединения представляют собой рацематы.
I-045, I-049, I-112, I-119, I-123 и I-124 представляют собой соответственно или R-энантиомер, или S-энантиомер, хотя стереоинформация является неизвестной.
I-047 и I-134 представляют собой соответственно одно оптически активное соединение, хотя стереоинформация является неизвестной.
[0181]
[Таблица 1]
Соединение №
Структура
ЖХ/МС способ
RT (мин)
МС (m/z)
I-001
<img file="00000184.jpg" he="33" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,40
545
I-002
<img file="00000185.jpg" he="32" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,32
495
I-003
<img file="00000186.jpg" he="29" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,49
261,7
I-004
<img file="00000187.jpg" he="31" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,34
496
I-005
<img file="00000188.jpg" he="22" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
483,4
I-006
<img file="00000189.jpg" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1
2,04
455
I-007
<img file="00000190.jpg" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1
2,05
472
[0182]
[Таблица 2]
I-008
<img file="00000191.jpg" he="30" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,29
500,15
I-009
<img file="00000192.jpg" he="33" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,40
534,2
I-010
<img file="00000193.jpg" he="30" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
515,15
I-011
<img file="00000194.jpg" he="22" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,21
480,1
I-012
<img file="00000195.jpg" he="25" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,37
529,2
I-013
<img file="00000196.jpg" he="30" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,36
516,15
I-014
<img file="00000197.jpg" he="30" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,30
516,2
[0183]
[Таблица 3]
I-015
<img file="00000198.jpg" he="30" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,42
515,2
I-016
<img file="00000199.jpg" he="29" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,44
531
I-017
<img file="00000200.jpg" he="26" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,39
508,3
I-018
<img file="00000201.jpg" he="26" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,40
526,2
I-019
<img file="00000202.jpg" he="31" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,16
505,2
I-020
<img file="00000203.jpg" he="26" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,33
510,2
I-021
<img file="00000204.jpg" he="27" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,34
508,3
[0184]
[Таблица 4]
I-022
<img file="00000205.jpg" he="30" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,51
525,2
I-023
<img file="00000206.jpg" he="26" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,37
509,2
I-024
<img file="00000207.jpg" he="25" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,33
496,2
I-025
<img file="00000208.jpg" he="25" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,26
496,2
I-026
<img file="00000209.jpg" he="25" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,31
495,2
I-027
<img file="00000210.jpg" he="26" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,29
494,2
I-028
<img file="00000211.jpg" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,37
541,15
[0185]
[Таблица 5]
I-029
<img file="00000212.jpg" he="33" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
507,2
I-030
<img file="00000213.jpg" he="30" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,32
522,3
I-031
<img file="00000214.jpg" he="26" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,32
495,3
I-032
<img file="00000215.jpg" he="26" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,35
466,3
I-033
<img file="00000216.jpg" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
467
[0186]
[Таблица 6]
I-034
<img file="00000217.jpg" he="34" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,13
493
I-035
<img file="00000218.jpg" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,29
496
I-036
<img file="00000219.jpg" he="30" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,44
497
I-037
<img file="00000220.jpg" he="34" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,39
520
I-038
<img file="00000221.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,35
501,2
I-039
<img file="00000222.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,29
502,2
[0187]
[Таблица 7]
I-040
<img file="00000223.jpg" he="30" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,27
518,2
I-041
<img file="00000224.jpg" he="22" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,34
479,1
I-042
<img file="00000225.jpg" he="34" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,14
511,2
I-043
<img file="00000226.jpg" he="31" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,36
515,2
I-044
<img file="00000227.jpg" he="34" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,36
542,25
[0188]
[Таблица 8]
I-045
<img file="00000228.jpg" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,4
525
I-046
<img file="00000229.jpg" he="26" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,4
510,25
I-047
<img file="00000230.jpg" he="40" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,33
560,3
I-048
<img file="00000231.jpg" he="29" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,28
533
I-049
<img file="00000232.jpg" he="37" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,66
566
[0189]
[Таблица 9]
I-050
<img file="00000233.jpg" he="34" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,49
532
I-051
<img file="00000234.jpg" he="34" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,51
518
I-052
<img file="00000235.jpg" he="31" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,43
497
I-053
<img file="00000236.jpg" he="34" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,52
513
I-054
<img file="00000237.jpg" he="39" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,47
533
I-055
<img file="00000238.jpg" he="33" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,45
559
[0190]
[Таблица 10]
I-056
<img file="00000239.jpg" he="40" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,34
509
I-057
<img file="00000240.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,63
552
I-058
<img file="00000241.jpg" he="34" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,43
536,2
I-059
<img file="00000242.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,26
500,2
I-060
<img file="00000243.jpg" he="31" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,29
501,2
I-061
<img file="00000244.jpg" he="36" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,33
524,2
[0191]
[Таблица 11]
I-062
<img file="00000245.jpg" he="28" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1
2,32
476
I-063
<img file="00000246.jpg" he="28" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,32
517
I-064
<img file="00000247.jpg" he="31" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
515,15
I-065
<img file="00000248.jpg" he="33" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,60
512,2
I-066
<img file="00000249.jpg" he="34" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,41
534,2
I-067
<img file="00000250.jpg" he="36" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,47
534,2
[0192]
[Таблица 12]
I-068
<img file="00000251.jpg" he="36" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
526,2
I-069
<img file="00000252.jpg" he="27" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
506,2
I-070
<img file="00000253.jpg" he="21" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
480,2
I-071
<img file="00000254.jpg" he="23" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
496,1
I-072
<img file="00000255.jpg" he="34" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,30
551,15
I-073
<img file="00000256.jpg" he="29" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,34
532,15
I-074
<img file="00000257.jpg" he="33" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,41
526,2
[0193]
[Таблица 13]
I-075
<img file="00000258.jpg" he="33" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
530,2
I-076
<img file="00000259.jpg" he="29" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,54
504
I-077
<img file="00000260.jpg" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,30
519
I-078
<img file="00000261.jpg" he="26" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,43
510,3
I-079
<img file="00000262.jpg" he="28" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,57
525,3
I-080
<img file="00000263.jpg" he="44" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,15
500,1
[0194]
[Таблица 14]
I-081
<img file="00000264.jpg" he="44" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,37
541,1
I-082
<img file="00000265.jpg" he="31" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,40
532,2
I-083
<img file="00000266.jpg" he="33" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,59
550,2
I-084
<img file="00000267.jpg" he="29" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,48
511,2
I-085
<img file="00000268.jpg" he="27" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,42
511,3
I-086
<img file="00000269.jpg" he="26" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,39
495,3
I-087
<img file="00000270.jpg" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,47
467,3
[0195]
[Таблица 15]
I-088
<img file="00000271.jpg" he="29" wi="70" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,23
477,3
I-089
<img file="00000272.jpg" he="28" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,50
502,3
I-090
<img file="00000273.jpg" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,44
467
I-091
<img file="00000274.jpg" he="30" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,11
473
I-092
<img file="00000275.jpg" he="34" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,35
503
I-093
<img file="00000276.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
478
I-094
<img file="00000277.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,42
477
[0196]
[Таблица 16]
I-095
<img file="00000278.jpg" he="25" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,30
476
I-096
<img file="00000279.jpg" he="28" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,35
492
I-097
<img file="00000280.jpg" he="29" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,33
504
I-098
<img file="00000281.jpg" he="30" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,36
500
I-099
<img file="00000282.jpg" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,17
511,2
I-100
<img file="00000283.jpg" he="27" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,34
516,1
I-101
<img file="00000284.jpg" he="26" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,36
514,2
[0197]
[Таблица 17]
I-102
<img file="00000285.jpg" he="28" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
515,2
I-103
<img file="00000286.jpg" he="25" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,61
536
I-104
<img file="00000287.jpg" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,36
484
I-105
<img file="00000288.jpg" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,30
485
I-106
<img file="00000289.jpg" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1
2,00
485
I-107
<img file="00000290.jpg" he="30" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,10
515
I-108
<img file="00000291.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,41
488,3
I-109
<img file="00000292.jpg" he="26" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,44
504,2
[0198]
[Таблица 18]
I-110
<img file="00000293.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,11
512
I-111
<img file="00000294.jpg" he="26" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,44
469,3
I-112
<img file="00000295.jpg" he="34" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,29
532
I-113
<img file="00000296.jpg" he="35" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
545,2
I-114
<img file="00000297.jpg" he="27" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,42
534,1
I-115
<img file="00000298.jpg" he="27" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,41
550,1
I-116
<img file="00000299.jpg" he="32" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,44
556,2
[0199]
[Таблица 19]
I-117
<img file="00000300.jpg" he="27" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,46
533,2
I-118
<img file="00000301.jpg" he="30" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,50
560,2
I-119
<img file="00000302.jpg" he="35" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,28
532
I-120
<img file="00000303.jpg" he="34" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,52
530,2
I-121
<img file="00000304.jpg" he="28" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,36
509,25
I-122
<img file="00000305.jpg" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,21
531
[0200]
[Таблица 20]
I-123
<img file="00000306.jpg" he="43" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,38
526
I-124
<img file="00000307.jpg" he="42" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,38
526
I-125
<img file="00000308.jpg" he="32" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,51
532,1
I-126
<img file="00000309.jpg" he="32" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,43
550
I-127
<img file="00000310.jpg" he="30" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,60
536,2
I-128
<img file="00000311.jpg" he="25" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,61
509,3
[0201]
[Таблица 21]
I-129
<img file="00000312.jpg" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,61
526,1
I-130
<img file="00000313.jpg" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,52
523,2
I-131
<img file="00000314.jpg" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,57
520,2
I-132
<img file="00000315.jpg" he="35" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,58
521,3
I-133
<img file="00000316.jpg" he="29" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,63
524,2
I-134
<img file="00000317.jpg" he="22" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,54
529,3
[0202]
[Таблица 22]
I-135
<img file="00000318.jpg" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,37
508
I-136
<img file="00000319.jpg" he="42" wi="68" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
537,25
I-137
<img file="00000320.jpg" he="29" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
0,94
507,3
I-138
<img file="00000321.jpg" he="33" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,16
537,3
I-139
<img file="00000322.jpg" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,09
512,3
I-140
<img file="00000323.jpg" he="24" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,13
510,3
I-141
<img file="00000324.jpg" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,23
511,3
[0203]
[Таблица 23]
I-142
<img file="00000325.jpg" he="27" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,19
526,2
I-143
<img file="00000326.jpg" he="29" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,17
538,3
I-144
<img file="00000327.jpg" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,15
511,3
I-145
<img file="00000328.jpg" he="29" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,01
521,3
I-146
<img file="00000329.jpg" he="29" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
564,3
I-147
<img file="00000330.jpg" he="25" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,15
511,3
I-148
<img file="00000331.jpg" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,16
512,3
I-149
<img file="00000332.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,15
528,2
[0204]
[Таблица 24]
I-150
<img file="00000333.jpg" he="29" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
538,3
I-151
<img file="00000334.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,05
525,3
I-152
<img file="00000335.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,06
525,3
I-153
<img file="00000336.jpg" he="24" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,1
522,3
I-154
<img file="00000337.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,22
528,2
I-155
<img file="00000338.jpg" he="29" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,21
534,3
I-156
<img file="00000339.jpg" he="27" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,33
527,2
I-157
<img file="00000340.jpg" he="24" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,23
511,3
[0205]
[Таблица 25]
I-158
<img file="00000341.jpg" he="26" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,4
527,2
I-159
<img file="00000342.jpg" he="19" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,47
551,1
I-160
<img file="00000343.jpg" he="20" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,33
533,1
I-161
<img file="00000344.jpg" he="34" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,34
515,1
I-162
<img file="00000345.jpg" he="20" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,42
547,2
I-163
<img file="00000346.jpg" he="33" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,43
529,2
I-164
<img file="00000347.jpg" he="27" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,49
541,3
I-165
<img file="00000348.jpg" he="28" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,25
525,3
[0206]
[Таблица 26]
I-166
<img file="00000349.jpg" he="27" wi="71" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,24
543,3
I-167
<img file="00000350.jpg" he="27" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,48
529,2
I-168
<img file="00000351.jpg" he="29" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,47
541,3
I-169
<img file="00000352.jpg" he="29" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,33
523,2
I-170
<img file="00000353.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,51
528,2
I-171
<img file="00000354.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,53
526,3
I-172
<img file="00000355.jpg" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,61
527,3
I-173
<img file="00000356.jpg" he="27" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,58
542,3
[0207]
[Таблица 27]
I-174
<img file="00000357.jpg" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,56
527,3
I-175
<img file="00000358.jpg" he="29" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,71
580,3
I-176
<img file="00000359.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,55
527,3
I-177
<img file="00000360.jpg" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,57
528,2
I-178
<img file="00000361.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,55
544,2
I-179
<img file="00000362.jpg" he="29" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,64
554,2
I-180
<img file="00000363.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,46
541,3
I-181
<img file="00000364.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,48
541,3
[0208]
[Таблица 28]
I-182
<img file="00000365.jpg" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,5
538,3
I-183
<img file="00000366.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,61
544,3
I-184
<img file="00000367.jpg" he="28" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,57
550,2
I-185
<img file="00000368.jpg" he="33" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,53
539,3
I-186
<img file="00000369.jpg" he="24" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,42
552
[0209]
[Таблица 29]
Соединение №
Структура
ЖХ/МС способ
RT (мин)
МС (m/z)
I'-1
<img file="00000370.jpg" he="29" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
0,88
489,2
I'-2
<img file="00000371.jpg" he="25" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,27
509,2
I'-3
<img file="00000372.jpg" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,05
494,2
I'-4
<img file="00000373.jpg" he="25" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,09
492,2
I'-5
<img file="00000374.jpg" he="34" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,1
505,3
I'-6
<img file="00000375.jpg" he="28" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,18
508,2
I'-7
<img file="00000376.jpg" he="30" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,16
520,3
[0210]
[Таблица 30]
I'-8
<img file="00000377.jpg" he="28" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,33
509,2
I'-9
<img file="00000378.jpg" he="30" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
546,2
I'-10
<img file="00000379.jpg" he="25" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,12
493,2
I'-11
<img file="00000380.jpg" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,13
494,2
I'-12
<img file="00000381.jpg" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,15
510,2
I'-13
<img file="00000382.jpg" he="30" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
520,3
I'-14
<img file="00000383.jpg" he="25" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
0,98
507,3
[0211]
[Таблица 31]
I'-15
<img file="00000384.jpg" he="26" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,01
507,3
I'-16
<img file="00000385.jpg" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,06
504,2
I'-17
<img file="00000386.jpg" he="25" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,23
493,2
I'-18
<img file="00000387.jpg" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,22
510,3
I'-19
<img file="00000388.jpg" he="26" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,18
510,3
I'-20
<img file="00000389.jpg" he="30" wi="87" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,21
516,2
I'-21
<img file="00000390.jpg" he="26" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,26
493,2
I'-22
<img file="00000391.jpg" he="32" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,41
518,2
[0212]
[Таблица 32]
I'-23
<img file="00000392.jpg" he="32" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,4
536,1
I'-24
<img file="00000393.jpg" he="31" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,42
518,2
I'-25
<img file="00000394.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,43
536,3
I'-26
<img file="00000395.jpg" he="31" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
514,2
I'-27
<img file="00000396.jpg" he="30" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,4
514,2
I'-28
<img file="00000397.jpg" he="32" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
500,2
I'-29
<img file="00000398.jpg" he="33" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,28
518,1
[0213]
[Таблица 33]
I'-30
<img file="00000399.jpg" he="31" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,3
500,2
I'-31
<img file="00000400.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,3
518,1
I'-32
<img file="00000401.jpg" he="25" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,36
494,2
I'-33
<img file="00000402.jpg" he="27" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,33
494,2
I'-34
<img file="00000403.jpg" he="26" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
512,3
I'-35
<img file="00000404.jpg" he="27" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,36
512,3
I'-36
<img file="00000405.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
501,1
[0214]
[Таблица 34]
I'-37
<img file="00000406.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,36
519,1
I'-38
<img file="00000407.jpg" he="30" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,34
497,2
I'-39
<img file="00000408.jpg" he="30" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,33
515,2
I'-40
<img file="00000409.jpg" he="30" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,23
483,1
I'-41
<img file="00000410.jpg" he="30" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,24
501,2
I'-42
<img file="00000411.jpg" he="25" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,4
491,3
I'-43
<img file="00000412.jpg" he="25" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
509,3
I'-44
<img file="00000413.jpg" he="25" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,27
477,25
[0215]
[Таблица 35]
I'-45
<img file="00000414.jpg" he="26" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,32
502,2
I'-46
<img file="00000415.jpg" he="29" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,35
536,25
I'-47
<img file="00000416.jpg" he="29" wi="86" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,38
532,2
I'-48
<img file="00000417.jpg" he="35" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,4
542,2
I'-49
<img file="00000418.jpg" he="40" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,32
531,2
I'-50
<img file="00000419.jpg" he="31" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,26
533,2
I'-51
<img file="00000420.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,32
530,2
[0216]
[Таблица 36]
I'-52
<img file="00000421.jpg" he="35" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,47
546,2
I'-53
<img file="00000422.jpg" he="29" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,43
522,2
I'-54
<img file="00000423.jpg" he="35" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,25
510,2
I'-55
<img file="00000424.jpg" he="30" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,3
508,2
I'-56
<img file="00000425.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,19
494,2
I'-57
<img file="00000426.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,37
495
[0217]
[Таблица 37]
Соединение №
Структура
ЖХ/МС способ
RT (мин)
МС (m/z)
II-1
<img file="00000427.jpg" he="39" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,40
539,2
II-2
<img file="00000428.jpg" he="34" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,51
577,2
II-3
<img file="00000429.jpg" he="33" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,27
559,15
II-4
<img file="00000430.jpg" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,45
527,2
II-5
<img file="00000431.jpg" he="30" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,41
528,2
[0218]
[Таблица 38]
II-6
<img file="00000432.jpg" he="31" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,39
538,2
II-7
<img file="00000433.jpg" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,22
523,2
II-8
<img file="00000434.jpg" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,59
562,2
II-9
<img file="00000435.jpg" he="36" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,45
554,2
II-10
<img file="00000436.jpg" he="34" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,40
559,3
[0219]
[Таблица 39]
II-11
<img file="00000437.jpg" he="33" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,23
564,15
II-12
<img file="00000438.jpg" he="34" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
1,16
556,2
II-13
<img file="00000439.jpg" he="29" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,18
499,25
II-14
<img file="00000440.jpg" he="25" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,50
517,30
II-15
<img file="00000441.jpg" he="34" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,48
550,20
[0220]
[Таблица 40]
Соединение №
Структура
ЖХ/МС способ
RT (мин)
МС (m/z)
III-1
<img file="00000442.jpg" he="24" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,15
528,2
III-2
<img file="00000443.jpg" he="23" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,05
525,3
III-3
<img file="00000444.jpg" he="23" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,23
511,3
III-4
<img file="00000445.jpg" he="28" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,46
516,1
III-5
<img file="00000446.jpg" he="36" wi="66" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,47
527,1
[0221]
[Таблица 41]
III-6
<img file="00000447.jpg" he="29" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,49
515,2
III-7
<img file="00000448.jpg" he="23" wi="75" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,53
510,3
III-8
<img file="00000449.jpg" he="28" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,54
552,1
III-9
<img file="00000450.jpg" he="28" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,57
551,1
[0222]
[Таблица 42]
III-10
<img file="00000451.jpg" he="30" wi="72" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
1,45
520,10
[0223]
Следующие соединения могут быть синтезированы аналогичным образом, как описано выше.
[0224]
[Таблица 43]
[0225]
[Таблица 44]
[0226]
[Таблица 45]
[0227]
[Таблица 46]
[0228]
Примеры исследований для соединений настоящего изобретения описаны ниже.
[0229]
(Пример исследования 1: Исследование ингибирования связывания для D3-рецептора допамина)
(Экспериментальные условия)
Клеточные мембраны: клеточные мембраны Jump-In HEK, экспрессирующие человеческий рекомбинантный D3-рецептор дофамина (4 мкг/лунка)
2
2
2
Буферный раствор: 50 мМ Трис-HCl (35409-45, Nacalai Tesque) (pH 7,4), содержащий 120 мМ NaCl (31320-05, Nacalai Tesque), 1 мМ MgCl⋅6HO (20909-55, Nacalai Tesque), 5 мМ KCl (28514-75, Nacalai Tesque) и 2 мМ CaCl (067-31, NAKARAI CHEMICALS, LTD.)
3
3
Радиолиганд: (конечная концентрация) 2 нМ [H]-метилспиперон ([H-N-метил-]-метилспиперон, NET-856, 83,8 Ки/ммоль, PerkinElmer)
Неспецифический лиганд: (конечная концентрация) 10 мкМ Бутакламола [(+)-Бутакламола гидрохлорид, D033, Sigma]
Раствор SPA гранул: SPA гранулы [WGA PVT SPA сцинтилляционные гранулы, RPNQ0001 (500 мг), RPNQ0060 (2 г), PerkinElmer] (0,2 мг/лунка)
Время и температура инкубации: 120 мин при 25°C
Kd: 0,321 нМ
(Получение растворов неспецифического лиганда или соединений настоящего изобретения)
Бутакламол или соединения настоящего изобретения взвешивали и добавляли ДМСО для получения 10 мМ раствора. Данный раствор разбавляли до каждой концентрации.
(Получение раствора радиолиганда)
3
[H]-Метилспиперон взвешивали и добавляли буферный раствор для получения 6 нМ раствора.
(Получение раствора SPA гранул)
SPA гранулы взвешивали и перемешивали в воде для получения 50 мг/мл раствора. Используя данный раствор, готовили смесь с клеточными мембранами.
(Анализ связывания соединений настоящего изобретения)
3
3
3
3
225 нл растворов неспецифического лиганда или соединений настоящего изобретения в каждой концентрации (в случае наполнителя конечная концентрация 0,3% ДМСО) добавляли в каждую лунку 384-луночного белого/с прозрачным дном микропланшета (3706, Corning). Мембраны клеток Jump-In HEK (конечное количество реакции: 4 мкг белка/лунка), раствор SPA гранул (конечное количество реакции: 0,2 мг/лунка) и буферный раствор смешивали и смешанный раствор оставляли еще на 1 час или более при 4°С. Затем 50 мкл смеси добавляли в каждую лунку планшета. Кроме того, в каждую лунку добавляли 25 мкл 6 нМ [H]-метилспиперона (конечная концентрация: 2 нМ). Планшет герметизировали, помещая лунку TopSeal-A 96/384 (6050185, PerkinElmer) на верхнюю часть планшета, смешивая с использованием деаэратора с перемешиванием (Well Tornado, FK-62, Sakaki-elc.) и инкубировали в течение 120 мин при 25°C. После инкубации радиоактивность [H]-метилспиперона, который был связан с D3-рецептором, определяли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (1450 Microbeta, PerkinElmer) в каждой лунке. Неспецифическое связывание рассчитывали на основании радиоактивности [H]-метилспиперона в присутствии 10 мкМ немеченого бутакламола. Общее связывание рассчитывали с использованием радиоактивности [H]-метилспиперона при отсутствии соединений настоящего изобретения (наполнитель). Значения Ki рассчитывали по кривым доза-эффект.
Активности связывания соединений настоящего изобретения рассчитывали из следующей степени ингибирования связывания (%):
Степень ингибирования (%) = [1 - (с - а)/(b - а)] × 100
а: среднее число импульсов в минуту неспецифического связывания
b: среднее число импульсов в минуту общего связывания
c: число импульсов в минуту в присутствии каждого исследуемого соединения
Результаты исследований соединений настоящего изобретения приведены в следующей таблице.
[0230]
[0231]
[0232]
[0233]
(Пример исследования 2: Исследование ингибирования связывания для D2-рецептора допамина)
(Экспериментальные условия)
Клеточные мембраны: клеточные мембраны Jump-In HEK, экспрессирующие человеческий рекомбинантный D2-рецептор дофамина (2 мкг/лунка)
2
2
2
Буферный раствор: 50 мМ Трис-HCl (35409-45, Nacalai Tesque) (pH 7,4), содержащий 120 мМ NaCl (31320-05, Nacalai Tesque), 1 мМ MgCl⋅6HO (20909-55, Nacalai Tesque), 5 мМ KCl (28514-75, Nacalai Tesque) и 2 мМ CaCl (067-31, NAKARAI CHEMICALS, LTD.)
3
3
Радиолиганд: (конечная концентрация) 1,2 нМ [H]-метилспиперон ([H-N-метил-]-метилспиперон, NET-856, 83,8 Ки/ммоль, PerkinElmer)
Неспецифический лиганд: (конечная концентрация) 10 мкМ Бутакламола [(+)-Бутакламола гидрохлорид, D033, Sigma]
Раствор SPA гранул: SPA гранулы [WGA PVT SPA сцинтилляционные гранулы, RPNQ0001 (500 мг), RPNQ0060 (2 г), PerkinElmer] (0,2 мг/лунка)
Время и температура инкубации: 120 мин при 25°C
Kd: 0,272 нМ
(Получение растворов неспецифического лиганда или соединений настоящего изобретения)
Бутакламол или соединения настоящего изобретения взвешивали и добавляли ДМСО для получения 10 мМ раствора. Данный раствор разбавляли до каждой концентрации.
(Получение раствора радиолиганда)
3
[H]-Метилспиперон взвешивали и добавляли буферный раствор для получения 3,6 нМ раствора.
(Получение раствора SPA гранул)
SPA гранулы взвешивали и перемешивали в воде для получения 50 мг/мл раствора. Используя данный раствор, готовили смесь с клеточными мембранами.
(Анализ связывания соединений настоящего изобретения)
3
3
3
3
225 нл растворов неспецифического лиганда или соединений настоящего изобретения в каждой концентрации (в случае наполнителя конечная концентрация 0,3% ДМСО) добавляли в каждую лунку 384-луночного белого/с прозрачным дном микропланшета (3706, Corning). Мембраны клеток Jump-In HEK (конечное количество реакции: 2 мкг белка/лунка), раствор SPA гранул (конечное количество реакции: 0,2 мг/лунка) и буферный раствор смешивали и смешанный раствор оставляли еще на 1 час или более при 4°С. Затем 50 мкл смеси добавляли в каждую лунку планшета. Кроме того, в каждую лунку добавляли 25 мкл 3,6 нМ [H]-метилспиперона (конечная концентрация: 1,2 нМ). Планшет герметизировали, помещая лунку TopSeal-A 96/384 (6050185, PerkinElmer) на верхнюю часть планшета, смешивая с использованием деаэратора с перемешиванием (Well Tornado, FK-62, Sakaki-elc.) и инкубировали в течение 120 мин при 25°C. После инкубации радиоактивность [H]-метилспиперона, который был связан с D2-рецептором, определяли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика (1450 Microbeta, PerkinElmer) в каждой лунке. Неспецифическое связывание рассчитывали на основании радиоактивности [H]-метилспиперона в присутствии 10 мкМ немеченого бутакламола. Общее связывание рассчитывали с использованием радиоактивности [H]-метилспиперона при отсутствии соединений настоящего изобретения (наполнитель). Значения Ki рассчитывали по кривым доза-эффект.
Активности связывания соединений настоящего изобретения рассчитывали из следующей степени ингибирования связывания (%):
Степень ингибирования (%) = [1 - (с - а)/(b - а)] × 100
а: среднее число импульсов в минуту неспецифического связывания
b: среднее число импульсов в минуту общего связывания
c: число импульсов в минуту в присутствии каждого исследуемого соединения
Результаты исследований соединений настоящего изобретения приведены в следующей таблице.
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
(Пример исследования 3: Эффект подавления импульсивности у крыс)
Самцов крыс Crl:WI получают в постнатальный день 14, и отлучение от груди происходит в постнатальный день 21. С этого момента крыс размещают по 2-3 на клетку и ограничивают корм (День 1). Количество корма составляет 5 г/день в постнатальный день 21-28 (День 1-8), 8,5 г/день в постнатальный день 29-32 (День 9-12) и 10 г/день в постнатальный день 33-36 (День 13-16), не допуская их вес тела 60% или менее от веса крыс, находящихся на свободном питании.
Через четыре дня после начала ограничения в еде (День 5) гранулы помещают в целевые коробки, расположенные с левой и правой стороны Т-лабиринта. Затем крысам дают возможность свободно осматривать коробку T-лабиринта в течение 5 минут, чтобы привыкнуть к коробке T-лабиринта и узнавать, что гранулы помещаются в целевые коробки, расположенные слева и справа. В течение 4 последовательных дней со следующего дня (День 6-9) одну гранулу (20 мг × 1) помещают с одной стороны целевой коробки в качестве маленького вознаграждения, и 5 гранул (20 мг × 5) помещают с другой стороны целевой коробки в качестве большого вознаграждения, и крыс обучают изучать их позиции. Каждая крыса проходит 10 пробных тренировок в день. Крысам, которые не выбирали большое вознаграждение более или равно 9 раз из 10 испытаний в 4-дневных тренировках, предоставляют дополнительное обучение, пока они не выберут большое вознаграждение более или равно 9 раз из 10 испытаний. Оценки эффективности лекарственного средства начинают в День 12. Соединения настоящего изобретения растворяют в 0,5% метилцеллюлозе (WAKO) и вводят п.о. обученным крысам для достижения дозы 1, 3 или 10 мг/кг. Контрольной группе наполнителя вводят 0,5% метилцеллюлозы. Исследования введения проводят с 6-8 крысами в каждой группе. Введение проводят ежедневно в течение 5 дней, начиная со Дня 12-16. Через 60 минут после введения проверяют, выбрано ли большое или маленькое вознаграждение. Когда крыса выбирает рукав, ведущий к большому вознаграждению, крыса закрывается на 15 секунд в рукаве, чтобы ввести задержку, прежде чем крысе будет разрешен доступ к вознаграждению. В рукаве, ведущем к маленькому вознаграждению, дверь открывается немедленно, и никакая задержка не вводится. Данные исследования проводят в течение 5 дней, начиная со Дня 12-16, 10 испытаний в день. Количество случаев выбора получения большого вознаграждения в течение полных 50 испытаний в течение 5 дней сравнивают между контрольной группой наполнителя и группой, которой вводят соединения настоящего изобретения.
[0238]
(Пример исследования 4: Оккупация D3/D2-рецептора дофамина у крыс)
Пятинедельных самцов крыс Crl WI содержали в группах по 4-5 крыс после получения и им предоставляли свободный доступ к пище и воде.
3
3
3
3
3
Оккупацию измеряли с помощью авторадиографии с [H]-(+)-4-пропил-9-гидроксинафтоксазином ([H]-(+)-PHNO), селективным радиоактивно меченым лигандом для D3/D2-рецепторов дофамина, в возрасте 6 недель (неделя после получения). Соединение настоящего изобретения растворяли в 0,5% метилцеллюлозе. Смесь перорально вводили крысам в дозе 0,3, 1 или 3 мг/кг (дозировка варьировалась для каждого соединения). 0,5% метилцеллюлозы вводили контрольной группе наполнителя. Исследования оккупации проводили с 3-4 крысами в каждой группе. Через некоторое время после перорального введения соединения настоящего изобретения внутривенно вводили [H]-PHNO. Через 30 минут после внутривенного введения [H]-(+)-PHNO производили сбор крови из брюшной посткавальной вены под изофлурановой анестезией с использованием шприца, обработанного гепарином. Собранную кровь центрифугировали для получения плазмы. Крысу умерщвляли декапитацией непосредственно после сбора крови и весь мозг удаляли, затем немедленно замораживали на сухом льду. Замороженные срезы мозга (толщиной 20 мкм каждый) получали с помощью криостата. Замороженные срезы головного мозга тщательно высушивали и подвергали воздействию на планшете для визуализации Н-меченого соединения в течение приблизительно двух недель. После воздействия авторадиограммы получали путем сканирования планшетов для визуализации с помощью анализатора изображений. Области, представляющие интерес, были установлены на стриатуме, мозжечке и мозжечковых долях 9 и 10 на каждой авторадиограмме с помощью программного обеспечения для анализа изображений для анализа концентраций радиоактивности в каждой области.
Оккупацию D3-рецептора рассчитывали следующим образом с мозжечковыми долями 9 и 10 в качестве целевой области.
Оккупация рецептора (%) = [(a - b)/a] × 100
а; коэффициент специфического связывания контрольной группы наполнителя (среднее значение)
b; коэффициент специфического связывания группы введения соединения настоящего изобретения
Каждый коэффициент специфического связывания рассчитывали следующим образом.
Коэффициент специфического связывания = (c - d)/d
с; концентрации радиоактивности в мозжечковых долях 9 и 10
d; концентрация радиоактивности в мозжечке, область неспецифического связывания
На Фигуре 1 показаны результаты измерения оккупации D3-рецептора Соединения I-015.
Оккупацию D2-рецептора можно рассчитать аналогичным образом, как описано выше, используя стриатум в качестве целевой области. Плазму также можно использовать при измерении концентраций лекарственного средства в плазме при ЖХ/МС/МС.
[0239]
Пример исследования 5: Исследование ингибирования CYP
Используя коммерчески доступные объединенные микросомы печени человека, степень ингибирования каждого количества выработки метаболита с помощью соединения настоящего изобретения оценивают как маркерные реакции основных пяти изоформ CYP человека (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4), O-деэтилирование 7-этоксирезоруфина (CYP1A2), метил-гидроксилирование толбутамида (CYP2C9), 4'-гидроксилирование мефенитоина (CYP2C19), O-деметилирование декстрометорфана (CYP2D6) и гидроксилирование терфенадина (CYP3A4).
[0240]
Условия реакции являются следующими: субстрат 0,5 мкмоль/л этоксирезоруфина (CYP1A2), 100 мкмоль/л толбутамида (CYP2C9), 50 мкмоль/л S-мефенитоина (CYP2C19), 5 мкмоль/л декстрометорфана (CYP2D6), 1 мкмоль/л терфенадина (CYP3A4); время реакции 15 минут; температура реакции 37°С; фермент, объединенные микросомы печени человека 0,2 мг белка/мл; концентрация соединения настоящего изобретения 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).
[0241]
Каждые пять видов субстратов, микросомы печени человека и соединение настоящего изобретения в 50 ммоль/л буфере Hepes добавляют в качестве реакционных растворов в 96-луночный планшет в композиции, как описано выше, и НАДФН в качестве кофактора добавляют для инициации реакций метаболизма в качестве маркеров. После инкубации при 37°С в течение 15 минут добавляют раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.), чтобы остановить реакцию. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 минут резоруфин (метаболит CYP1A2) в супернатанте количественно определяют с помощью флуоресцентного многоканального счетчика или ЖХ/МС/МС и гидрокситолбутамид (метаболит CYP2C9), 4'-гидроксимефенитоин (метаболит CYP2C19), декстрорфан (метаболит CYP2D6) и метаболит спирта терфенадина (метаболит CYP3A4) количественно определяют с помощью ЖХ/МС/МС.
[0242]
50
Образец, полученный добавлением только ДМСО, который является растворителем соединения настоящего изобретения, в реакционную систему, принимают в качестве контроля (100%). Оставшуюся активность (%) рассчитывают при каждой концентрации соединения настоящего изобретения по сравнению с контролем и IC рассчитывают при обратном предположении с помощью логистической модели с использованием концентрации и степени ингибирования.
[0243]
Пример исследования 6: исследование БД
Материалы и методы для экспериментов по оценке оральной абсорбции
(1) Животные: используются крысы SD.
(2) Условия разведения: крысам SD разрешается свободно принимать твердую пищу и стерилизованную водопроводную воду.
(3) Доза и группировка: перорально или внутривенно вводимая в предварительно определенной дозе. Группировка устанавливается следующим образом. (Доза может быть изменена в зависимости от соединения)
Пероральное введение: 1 мг/кг или 2 мкмоль/кг (n=2)
Внутривенное введение: 0,5 мг/кг или 1 мкмоль/кг (n=2)
(4) Получение раствора для дозирования: для перорального введения, в растворе или в состоянии суспензии с использованием 0,5% раствора метилцеллюлозы или диметилсульфоксида/0,5% раствора метилцеллюлозы=1/4 раствора; для внутривенного введения, в солюбилизированном состоянии с использованием диметилацетамида/пропиленгликоля=1/1 или диметилсульфоксида/пропиленгликоля=1/1 растворителя.
(5) Способ введения: при пероральном введении, принудительно вводить в желудочек с помощью орального зонда; при внутривенном введении, вводить из хвостовой вены с помощью шприца с иглой.
(6) Параметр оценки: кровь собирают с течением времени и концентрацию соединения настоящего изобретения в плазме измеряют с помощью ЖХ/МС/МС.
(7) Статистический анализ: в отношении перехода концентрации в плазме соединения настоящего изобретения площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) рассчитывают с помощью нелинейной программы наименьших квадратов WinNonlin (зарегистрированный товарный знак) и биодоступность (БД) соединения настоящего изобретения рассчитывают из AUC группы перорального введения и группы внутривенного введения.
[0244]
Пример исследования 7: Исследование стабильности метаболизма
Используя коммерчески доступные объединенные микросомы печени человека, соединение настоящего изобретения взаимодействует в течение постоянного времени, оставшуюся скорость рассчитывают путем сравнения прореагировавшего образца и непрореагировавшего образца, таким образом, оценивают степень метаболизма в печени.
[0245]
Реакцию проводят (окислительная реакция) при 37°С в течение 0 минут или 30 минут в присутствии 1 ммоль/л НАДФН в 0,2 мл буфера (50 ммоль/л Трис-HCl, рН 7,4, 150 ммоль/л хлорида калия, 10 ммоль/л хлорида магния), содержащего 0,5 мг белка/мл микросом печени человека. После реакции 50 мкл реакционного раствора добавляют к 100 мкл раствора метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.), перемешивают и центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 минут. Соединение настоящего изобретения в супернатанте количественно определяют с помощью ЖХ/МС/МС или твердофазной экстракции (ТФЭ)/МС и рассчитывают оставшееся количество соединения настоящего изобретения после реакции, позволяя количеству соединения при времени реакции 0 минут быть 100%.
[0246]
Пример исследования 8: Исследование MBI CYP3A4 (MDZ)
Исследование MBI CYP3A4 (MDZ) представляет собой исследование потенциала механизма на основе ингибирования (MBI) для CYP3A4 путем повышения степени ингибирования метаболической реакции, вызываемой соединением настоящего изобретения. Ингибирование CYP3A4 оценивают с использованием объединенных микросом печени человека с помощью реакции 1-гидроксилирования мидазолама (MDZ) в качестве маркерной реакции.
[0247]
Условия реакции являются следующими: субстрат 10 мкмоль/л MDZ; время предварительной реакции 0 или 30 минут; время реакции 2 минуты; температура реакции 37°С; содержание белка в объединенных микросомах печени человека при времени предварительной реакции 0,5 мг/мл, при времени реакции 0,05 мг/мл (при 10-кратном разведении); концентрации соединения настоящего изобретения при времени предварительной реакции 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (четыре точки).
[0248]
Объединенные микросомы печени человека и раствор соединения настоящего изобретения в 100 ммоль/л буфера K-Pi (pH 7,4) в качестве раствора для предварительной реакции добавляют в 96-луночный планшет в композиции предварительной реакции. Часть раствора предварительной реакции переносят в другой 96-луночный планшет и разбавляют 1/10 100 ммоль/л буфера K-Pi, содержащего субстрат. НАДФН в качестве кофактора добавляют для инициирования реакции в качестве маркерной реакции (без предварительной инкубации). После предварительно определенного времени реакции добавляют раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.), чтобы остановить реакцию. Кроме того, НАДФН добавляют к оставшемуся раствору для предварительной реакции, чтобы инициировать предварительную реакцию (с предварительной инкубацией). После предварительно определенного времени предварительной реакции часть переносят в другой планшет и разбавляют 1/10 буфером K-Pi, содержащим субстрат, чтобы инициировать реакцию в качестве маркерной реакции. После предварительно определенного времени реакции добавляют раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.), чтобы остановить реакцию. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 минут планшетов, подвергнутых маркерной реакции, 1-гидроксимидазолам в супернатанте количественно определяют с помощью ЖХ/МС/МС.
[0249]
Образец, полученный добавлением только ДМСО, который является растворителем соединения настоящего изобретения, в реакционную систему, принимают в качестве контроля (100%). Оставшуюся активность (%) рассчитывают при каждой концентрации соединения настоящего изобретения по сравнению с контролем и значение IC рассчитывают при обратном предположении с помощью логистической модели с использованием концентрации и степени ингибирования. Смещенное значение IC рассчитывают как «IC предварительной инкубации при 0 мин/IC предварительной инкубации через 30 мин». Когда смещенное IC составляет 1,5 или более, это определяется как положительное значение. Когда смещенное IC составляет 1,0 или менее, это определяется как отрицательное значение.
[0250]
Пример исследования 9: Флуктуационный тест Эймса
Оценивают мутагенность соединения настоящего изобретения.
2
4
2
4
4
2
4
4
2
20 мкл хранящихся в замороженном состоянии Salmonella typhimurium (штамм TA98, штамм TA100) инокулировали в 10 мл жидкой питательной среды (2,5% питательный бульон Oxoid № 2) и инкубировали при 37°C в течение 10 часов при встряхивании. 7,70-8,00 мл культуральной среды ТА98 центрифугируют (2000 × g, 10 минут) для удаления культурального раствора. Бактерии суспендируют в буфере Micro F (KHPO: 3,5 г/л, KHPO: 1 г/л, (NH)SO: 1 г/л, дигидрат цитрата тринатрия: 0,25 г/л и MgSO⋅7HO: 0,1 г/л) с тем же объемом, что и культуральная среда, используемая для центрифугирования. Суспензию добавляют к 120 мл экспозиционной среды (буфер Micro F, содержащий биотин: 8 мкг/мл, гистидин: 0,2 мкг/мл и глюкозу: 8 мг/мл). 3,10-3,42 мл штамма культуральной среды TA100 смешивают с 120-130 мл экспозиционной среды для приготовления исследуемой бактериальной суспензии. Каждые 12 мкл раствора ДМСО соединения настоящего изобретения (разбавление в несколько стадий от максимальной дозы 50 мг/мл в 2-3-кратном соотношении), ДМСО в качестве отрицательного контроля, и 50 мкг/мл раствора ДМСО 4-нитрохинолина-1-оксида для штамма ТА98, и 0,25 мкг/мл раствора ДМСО 2-(2-фурил)-3-(5-нитро-2-фурил)акриламида для штамма ТА100 в анализе без метаболической активации, 40 мкг/мл раствора ДМСО 2-аминоантрацена для штамма TA98, и 20 мкг/мл раствора ДМСО 2-аминоантрацена для штамма TA100 в анализе с метаболической активацией в качестве положительного контроля, и 588 мкл исследуемой бактериальной суспензии (498 мкл исследуемой бактериальной суспензии и 90 мкл смеси S9 в случае анализа метаболической активации) смешивают и инкубируют при 37°С в течение 90 минут при встряхивании. 460 мкл смеси смешивают с 2300 мкл индикаторной среды (буфер Micro F, содержащий 8 мкг/мл биотина, 0,2 мкг/мл гистидина, 8 мг/мл глюкозы, 37,5 мкг/мл бромкрезолового пурпурного), каждые 50 мкл дозируют в микропланшет 48 лунок/доза и инкубируют при 37°С в течение 3 дней. Поскольку лунки, содержащие бактерии, которые приобрели способность к росту за счет точечной мутации в гене фермента, синтезирующего аминокислоту (гистидин), изменяют цвет с пурпурного на желтый вследствие изменения рН, число желтых лунок в 48 лунках подсчитывают на дозу и сравнивают с группой отрицательного контроля. (-) и (+) означают отрицательный и положительный по мутагенности соответственно.
[0251]
Пример исследования 10: Исследование hERG
Kr
С целью оценки риска удлинения интервала QT на электрокардиограмме соединения настоящего изобретения влияние соединения настоящего изобретения на K+ ток задержанного выпрямления (I), который играет важную роль в процессе реполяризации желудочков, изучали с использованием клеток СНО, экспрессирующих ген специфических калиевых каналов сердца человека (hERG).
Kr
2
2
Kr
Kr
После того, как клетка удерживалась при мембранном потенциале -80 мВ методом цельноклеточной фиксации потенциала с использованием автоматической системы фиксации потенциала (QPatch; Sophion Bioscience A/S) и давала потенциал утечки -50 мВ, I, индуцированный импульсной стимуляцией деполяризации при +20 мВ в течение 2 секунд и, кроме того, импульсной стимуляцией реполяризации при -50 мВ в течение 2 секунд, регистрировали. После стабилизации вырабатываемого тока внеклеточный раствор (NaCl: 145 ммоль/л, KCl: 4 ммоль/л, CaCl: 2 ммоль/л, MgCl: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота): 10 ммоль/л, рН=7,4), в котором было растворено соединение настоящего изобретения при целевой концентрации во внеклеточном растворе, наносили на клетку при комнатной температуре в течение 7 минут или более. Из записи I было измерено абсолютное значение пикового следового тока на основе значения тока при потенциале покоящейся мембраны с использованием программного обеспечения для анализа (QPatch Assay software; Sophion Bioscience A/S). Кроме того, рассчитывали % ингибирования пикового следового тока для соединения настоящего изобретения относительно пикового следового тока после нанесения раствора (0,1% раствора диметилсульфоксида) для оценки влияния соединения настоящего изобретения на I.
Степень ингибирования hERG (%) при 3 мкМ соединений настоящего изобретения показана ниже.
[0252]
[Таблица 53]
Соединение №
Ингибирование hERG (%) при 3 мкМ
Соединение №
Ингибирование hERG (%) при 3 мкМ
I-001
21,3
I-026
20,1
I-002
30,3
I-027
14,3
I-003
31
I-028
9,09
I-004
21,6
I-029
8,37
I-005
15,3
I-030
26,1
I-006
23
I-031
23,8
I-007
33,7
I-032
31,9
I-008
20,8
I-033
12,2
I-009
33,8
I-034
34,3
I-010
32
I-035
16
I-011
10,6
I-036
29,8
I-012
19
I-037
28
I-013
21,4
I-038
21,4
I-014
3,83
I-039
22,3
I-015
24,3
I-040
23,2
I-016
19,1
I-041
18,1
I-017
21,6
I-042
10,8
I-018
33,8
I-043
20,7
I-019
8,86
I-044
23,7
I-020
23,1
I-045
18,3
I-021
24,3
I-046
14,3
I-022
32,6
I-047
13,6
I-023
16,5
I-048
3,52
I-024
18,7
I-049
36,8
I-025
14,9
[0253]
[Таблица 54]
Соединение №
Ингибирование hERG (%) при 3 мкМ
I-056
10,7
I-059
6,72
I-060
17,7
I-066
14,3
I-069
34,2
I-071
16,6
I-073
25,9
I-074
31
I-075
33,8
I-076
13,4
I-077
4,33
I-080
5,68
I-081
5,59
I-082
11,1
I-083
25,1
I-088
32
I-099
29,4
I-100
33,9
I-101
34,9
I-102
32,2
I-103
26
I-104
16,3
I-105
30,1
I-107
3,75
I-108
1,06
I-109
27
I-111
14,6
I-112
23,5
I-113
6,89
I-114
29
I-119
23,1
I-186
16,8
[0254]
[Таблица 55]
Соединение №
Ингибирование hERG (%) при 3 мкМ
I'-37
19,6
I'-38
20,6
I'-39
17,3
I'-41
24
[0255]
Пример исследования 11: Исследование растворимости
Растворимость соединения настоящего изобретения определяли в условиях добавления 1% ДМСО. 10 ммоль/л раствора соединения готовили с ДМСО. 2 мкл раствора соединения настоящего изобретения соответственно добавляли к 198 мкл жидкости JP-1 или жидкости JP-2 или 6 мкл раствора соединения настоящего изобретения соответственно добавляли к 594 мкл жидкости JP-1 или жидкости JP-2. Смесь оставляли на 16 часов при 25°C (условие 1), или встряхивали при комнатной температуре в течение 3 часов (условие 2), и смесь отфильтровывали под вакуумом. Фильтраты разбавляли в 10 или 100 раз смесью метанол/вода=1/1 (об./об.) или ацетонитрил/метанол/вода=1/1/2 (об./об./об.) и измеряли концентрации в фильтратах с помощью метода абсолютной калибровочной кривой с использованием ЖХ/МС или твердофазной экстракции (ТФЭ)/МС. Степень разбавления или растворитель для разбавления меняли по мере необходимости.
Композиция жидкости JP-1 представляла собой, как показано ниже.
Воду добавляли к 2,0 г хлорида натрия и 7,0 мл хлористоводородной кислоты до достижения 1000 мл.
Композиция жидкости JP-2 представляла собой, как показано ниже.
Композиция 1. 3,40 г дигидрофосфата калия и 3,55 г безводного динатрия гидрофосфата растворяли в воде до достижения 1000 мл.
Композиция 2. 1 объем воды добавляли к 1 объему раствора, в котором 3,40 г дигидрофосфата калия и 3,55 г безводного динатрия гидрофосфата растворяли в воде до достижения 1000 мл.
[0256]
[Таблица 56]
Соединение №
JP-1 (мкМ)
JP-2(мкМ)
II-8
>50
>50
II-9
>50
>50
II-11
>50
>50
II-12
>50
>50
[0257]
Пример исследования 12: Исследование растворимости порошка
Соответствующее количество соединения настоящего изобретения помещают в подходящие контейнеры. 200 мкл жидкости JP-1 (воду добавляют к 2,0 г хлорида натрия и 7,0 мл хлористоводородной кислоты до достижения 1000 мл), 200 мкл жидкости JP-2 (500 мл воды добавляют к 500 мл фосфатного буферного раствора с pH 6,8) или 20 ммоль/л таурохолата натрия (TCA)/жидкости JP-2 (жидкость JP-2 добавляют к 1,08 г TCA до достижения 100 мл) независимо добавляют в каждый контейнер. Когда общее количество растворяется после добавления исследуемого реагента, соответствующим образом добавляют соединение настоящего изобретения. После герметизации и встряхивания при 37°C в течение 1 часа раствор отфильтровывают и добавляют 100 мкл метанола к 100 мкл каждого фильтрата для разбавления в два раза. Степень разбавления или растворитель для разбавления меняют по мере необходимости. После проверки отсутствия пузырьков и осадков контейнер герметично закрывают и встряхивают. Соединение настоящего изобретения измеряют с использованием ВЭЖХ методом абсолютной калибровочной кривой.
[0258]
Пример исследования 13: Исследование распределения в головном мозге
Соединение настоящего изобретения внутривенно вводят крысам в дозе 1 мкмоль/мл/кг или 0,5 мг/мл/кг. Через 30 минут крыс убивают путем обескровливания через сбор всей крови из брюшной аорты под изофлурановой анестезией.
Затем мозг иссекают и 20-25% гомогената готовят с дистиллированной водой.
Полученную кровь центрифугируют и затем получают плазму. Затем контрольную плазму и контрольный головной мозг добавляют к образцу головного мозга и образцу плазмы, соответственно, в соотношении 1:1 и каждый образец анализируют с использованием ЖХ/МС/МС. Полученное измеренное соотношение площадей (головной мозг/плазма) используют в качестве значения Kp головного мозга.
[0259]
Пример исследования 14: Тест на субстрат P-gp
Соединение настоящего изобретения добавляли с одной стороны Transwell (зарегистрированный товарный знак, CORNING), где человеческие MDR1-экспрессирующие клетки или родительские клетки культивировали в монослое. Клетки реагировали в течение постоянного времени. Коэффициенты проницаемости мембраны от апикальной стороны к базолатеральной стороне (A → B) и от базолатеральной стороны к апикальной стороне (B → A) рассчитывали для MDR1-экспрессирующих клеток или родительских клеток, и значения коэффициента эффлюкса (ER; отношение коэффициентов проницаемости мембраны B → A и A → B) рассчитывали для MDR1-экспрессирующих клеток и родительских клеток. Коэффициент эффлюкса (значения ER) MDR1-экспрессирующих клеток или родительских клеток сравнивали, чтобы подтвердить, является ли соединение настоящего изобретения субстратом P-gp.
Результаты измерения соединений настоящего изобретения приведены в следующей таблице.
[0260]
[Таблица 57]
Соединение №
Коэффициент ER P-gp
I-005
1,5
I-031
1,5
I'-39
1,9
[0261]
Пример исследования 15: Тест на субстрат P-gp mdr1a (-/-) B6 мыши
Используемое животное
mdr1a (-/-) B6 мыши (нокаутные мыши) или мыши C57BL/6J (дикие мыши)
Способ
1. Мыши могут свободно принимать твердую пищу и стерилизованную водопроводную воду.
2. Соединение настоящего изобретения вводят 3 животным в каждый момент времени. Образцы крови и головного мозга отбирают в предварительно определенный момент времени (например, через 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 8 часов или 24 часа) после введения. Кровь (0,3-0,7 мл) собирают с помощью шприца, содержащего антикоагулянты (ЭДТА и гепарин). Образцы крови и головного мозга немедленно охлаждают на льду.
3. Образец крови центрифугируют (1780 × g, 10 минут) для удаления клеток с получением плазмы. Затем образец плазмы переносят в пробирку и хранят при -70°С.
4. Образец головного мозга гомогенизируют при массовом соотношении масса ткани:дистиллированная вода=1:3, переносят в пробирку и хранят при -70°С.
5. Образцы плазмы и головного мозга депротеинизируют и анализируют с помощью ЖХ/МС/МС. При измерении используют калибровочную кривую, полученную из контроля плазмы или контроля головного мозга. Образец для контроля качества используют для подтверждения достоверности и точности измерений.
6. Концентрации (нг/мл и нг/г) в плазме и головном мозге анализируют с помощью соответствующего способа определения фармакокинетических параметров, например, программного обеспечения для фармакокинетического анализа WinNonlin (зарегистрированный товарный знак).
Анализ
Kp; коэффициент концентраций головной мозг/плазма
Коэффициент Kp=значение Kp нокаутная мышь (KO)/значение Kp дикая мышь (Wild)
Коэффициент КО/Wild AUC головного мозга/AUC плазмы
= {AUC головного мозга/AUC плазмы (KO)}/{AUC головного мозга/AUC плазмы (Wild)}
[0262]
Пример состава
Следующие примеры составов приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример состава 1: Таблетки
Соединения настоящего изобретения, лактозу и стеарат кальция смешивают. Смесь измельчают, гранулируют и высушивают с получением гранул подходящего размера. Затем к гранулам добавляют стеарат кальция и смесь прессуют и формуют с получением таблеток.
[0263]
Пример состава 2: Капсулы
Соединения настоящего изобретения, лактозу и стеарат кальция смешивают равномерно с получением порошкового лекарственного средства в форме порошков или мелкодисперсных гранул. Порошковые лекарственные средства помещают в капсульные контейнеры с получением капсул.
[0264]
Пример состава 3: Гранулы
Соединения настоящего изобретения, лактозу и стеарат кальция смешивают равномерно и смесь прессуют и формуют. Затем ее измельчают, гранулируют и просеивают с получением гранул соответствующих размеров.
[0265]
Пример состава 4: Перорально распадающиеся таблетки
Соединения настоящего изобретения и микрокристаллическую целлюлозу смешивают, гранулируют и прессуют в таблетки с получением перорально распадающихся таблеток.
[0266]
Пример состава 5: Сухие сиропы
Соединения настоящего изобретения и лактозу смешивают, измельчают, гранулируют и просеивают для получения сухих сиропов соответствующих размеров.
[0267]
Пример состава 6: Инъекции
Соединения настоящего изобретения и фосфатный буфер смешивают с получением инъекций.
[0268]
Пример состава 7: Инфузии
Соединения настоящего изобретения и фосфатный буфер смешивают с получением инфузий.
[0269]
Пример состава 8: Ингаляции
Соединения настоящего изобретения и лактозу смешивают и мелко измельчают с получением ингаляций.
[0270]
Пример состава 9: Мази
Соединения настоящего изобретения и вазелин смешивают с получением мазей.
[0271]
Пример состава 10: Пластыри
Соединения настоящего изобретения и основание, такое как лейкопластырь или подобное смешивают с получением пластырей.
[Промышленная применимость]
[0272]
Соединение настоящего изобретения может представлять собой лекарственное средство, пригодное в качестве средства для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с D3-рецептором.