Предикторы рецидивирования мочекаменной болезни у пациентов с возрастными нарушениями андрогенного статуса

Предикторы рецидивирования мочекаменной болезни у пациентов с возрастными нарушениями андрогенного статуса

Ниткин Д.М.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Nitkin D.M.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Predictors of recurrent urolithiasis in patients with age-related androgenic disorders

Резюме. После элиминации конкремента выполнена диагностика метаболических нарушений у 485пациентов с мочекаменной болезнью, которая в себя включала биохимическое исследование сыворотки крови, общий анализ мочи и биохимическое исследование разовой порции мочи. Для выявления диагностических критериев возрастных нарушений андрогенного статуса выполнена оценка клинических и клинико-лабораторных критериев возрастного андрогенного дефицита (ВАД) и метаболического синдрома (МС). С помощью метода Каплана - Майера изучена безрецидивная выживаемость (термин, принятый в статистике) в зависимости от МС и ВАД. Путем построения бинарной логистической регрессии определены предикторы рецидивирования уролитиаза у пациентов с возрастными нарушениями андрогенного статуса: суммарный балл клинических проявлений андрогенного дефицита, отношение свободного тестостерона к эстра-диолу в сыворотке крови, уровень инсулина в сыворотке крови и количество диагностических критериев метаболического синдрома. Ключевые слова: метаболический синдром, возрастной андрогенный дефицит, рецидив, мочекаменная болезнь.

Медицинские новости. — 2017. — №11. — С. 53—56. Summary. After the stone removal in 485 patients wtth urolithiasis the diagnostics of metabolic disorders was performed, which included a blood biochemistry, urine analysis and a biochemical study of a single sample of urine. The clinical and clinical-laboratory criteria for the late-onset hypogonadism (LOH) and metabolic syndrome (MS) was assessed as well. The relapse-free survival depending on MS and LOH was studied by the Kaplan - Mayer method. Predictors for the recurrence of urolithiasis in patients wtth age-related androgenic disorders are defined by the binary logistic regression. They were following: the total ageing male score (AMS), the free testosterone to estradiol ratio in serum, the level of serum insulin and the number of diagnostic criteria for the metabolic syndrome. Keywords: metabolic syndrome, late-onset hypogonadism, relapse, urolithiasis. Meditsinskie novosti. - 2017. - N11. - P. 53-56.

Мочекаменная болезнь (МКБ) представляет собой полиэтиоло-гичное и полипатогенетичное заболевание, при котором формирование и рост камней в мочевыводящей системе является результатом нарушений обмена веществ, наличия морфологических аномалий или инфекционно-воспали-тельного процесса в мочевых путях. Первичный уролитиаз в большинстве случаев выступает следствием различных обменных нарушений, главным симптомом которых является формирование конкремента в полостной системе почки. Современные методы дезинтеграции камня приводят к эффективному удалению конкремента, однако не влияют на причину мочевого камнеобразования. Поэтому рецидив является основной проблемой лечения МКБ. Естественная история течения уролитиаза говорит нам о том, что после удаления конкремента рецидив диагностируется у 11% пациентов в течение 1 года, у 30% - в течение 3 лет и у 45% - в течение 10 лет. Среднее кумулятивное время до возникновения рецидива у каждого второго пациента составляет 8,8±1,2 года. Метаболический

синдром и возрастной андрогенный дефицит являются факторами риска мочевого камнеобразования и, следовательно, могут вносить свой вклад в рецидивирование МКБ [1-3]. В этой связи особый интерес представляет изучение факторов риска и предикторов рецидивного мочевого камнеобразования при возрастных нарушениях андрогенного статуса.

Цель исследования - установить предикторы рецидивов МКБ у пациентов с возрастными нарушениями андрогенного статуса.

Материалы и методы

В исследование включены 485 пациентов мужского пола (средний возраст -53,56±11,02 года), проходивших лечение по поводу МКБ в урологических отделениях Минской областной клинической больницы в 2008-2014 годах. Пациенты подвергнуты различным методам удаления камня из полостной системы почки или мочеточника. Выбор метода хирургического лечения зависел от локализации камня, его размеров, рентгеновской плотности, нарушения уродинамики, активности мочевой микрофлоры и воспалительного процесса. Пиелолито-томия выполнена у 12 (2,5%) пациентов,

пиелолитонефростомия с последующей дистанционной литотрипсией (ДЛТ) -у 10 (2,1%), уретероскопия с контактной литотрипсией и уретеролитолапаксией -у 103 (21,2%), перкутанная контактная нефролитотрипсия - у 21 (4,3%), ДЛТ -у 291 (60,0%). Консервативная камнеиз-гоняющая терапия назначена 48 (9,9%) пациентам: с небольшими камнями (до 0,5 см), локализующимися в средней или нижней трети мочеточника.

Главным условием включения в исследование было полное удаление конкремента из полостной системы почки и мочеточника (Stone Free Status). Для оценки факторов мочевого камнеобразования всем пациентам выполнялась диагностика метаболических нарушений, оценка клинических критериев возрастного андрогенного дефицита, метаболического синдрома и первый уровень алгоритма клинико-лабораторной диагностики синдрома возрастных нарушений андрогенного статуса.

Диагностика метаболических нарушений при МКБ включала в себя биохимическое исследование сыворотки крови (сывороточные уровни кальция, фосфора, мочевой кислоты), общий

анализ мочи и биохимическое исследование разовой порции мочи. Для выявления диагностических критериев возрастных нарушений андрогенного статуса выполнена оценка клинических критериев возрастного андрогенного дефицита и метаболического синдрома (измерение окружности талии, индекса массы тела, артериального давления), а также 1 уровень алгоритма клинико-ла-бораторной диагностики синдрома возрастных нарушений андрогенного статуса, который включал в себя исследование в сыворотке крови общего и свободного тестостерона, эстрадиола, инсулина, ли-попротеидов высокой и низкой плотности, холестерина, триглицеридов, глюкозы.

С целью изучения клинико-патогенети-ческих особенностей при статистическом анализе выбраны переменные, определяющие активность мочевого камнеобразо-вания, и переменные, характеризующие состояние андрогенного статуса.

К переменным, определяющим активность мочевого камнеобразования, отнесены: плотность мочи (G), кислотность мочи (рН), уровень мочевой экскреции оксалата (Ох/Crea), уровень мочевой экскреции кальция (Ca/Crea), уровень мочевой экскреции магния (Mg/Crea), уровень мочевой экскреции фосфата (P/Crea), уровень экскреции мочевой кислоты (UA/ Crea), относительный показатель уровня мочевой экскреции кальция к уровню экскреции магния (Ca/Mg).

Контрольными переменными, которые могут определять активность мочевого камнеобразования, выбраны: суммарный балл оценочной шкалы клинических проявлений возрастного андрогенного дефицита (AMS), степень выраженности клинических проявлений ВАД по шкале AMS (AMS_RANGE), индекс массы тела (IBM), объем талии (WAIST), уровень триглицеридов в сыворотке крови (TRiGlyC), уровень липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови (LIPHD), уровень глюкозы в сыворотке крови (GLUCOSE), уровень свободного тестостерона в сыворотке крови (TEST_FREE), уровень общего тестостерона в сыворотке крови (TEST_TOTAL), уровень эстрадиола в сыворотке крови (ESTRADIOL), отношение свободного тестостерона к эстрадиолу (TF/ESTR_RATIO), уровень инсулина в сыворотке крови (INSULIN).

Для диагностики возникновения рецидива выполнялось УЗИ почек каждые 3 месяца в течение 3 лет. Рецидивом

считалась визуализация конкремента в полостной системе почки при ультразвуковом исследовании размером более 3 мм.

При межгрупповых сравнениях тестировалась нулевая гипотеза об отсутствии межгрупповых различий. При этом для подтверждения или опровержения нулевой гипотезы между двумя выборками парных измерений рассчитывались непараметрические критерии Манна -Уитни (и), Вилкоксона М и Z-критерий. Критический уровень статистической значимости равнялся 0,05. Если количество групп, участвующих в сравнении, больше 2, то применялась поправка Бонферрони для определения критического уровня. Закономерности рецидивирования во времени изучены с помощью методов оценки выживаемости (термин, принятый в статистике, метод Каплана - Майера). Влияние независимых переменных (предикторов) на зависимую переменную (рецидив) изучалось путем построения бинарной логистической регрессии. Статистическую обработку полученных материалов проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0.

Результаты и обсуждение

За 3-летний период наблюдения из 485 пациентов с МКБ рецидив диагностирован у 254 (52,4%). Таким образом, почти каждый второй пациент продемонстрировал рецидивирование уролитиа-за. Более высокий процент рецидивов по сравнению с общепопуляционными данными может быть объяснен тем, что в исследование включены лишь пациенты мужского пола старше 35 лет. Для этой категории характерна более высокая (почти в 2 раза) частота рецидивирования МКБ по сравнению с другими лицами в популяции. В этой связи представляет интерес наличие межгрупповых различий по основным переменным, характеризующих активность мочевого камнеобра-зования, и переменным, определяющим андрогенный статус пациента.

Группу пациентов без рецидива (RELAPSE=0) составили 231 пациент, средний возраст - 53,57±11,02 года. Группу пациентов с рецидивом (RELAPSE=1) составили 254 пациента, средний возраст - 53,48±10,1 года.

Выполнена оценка групповых различий между двумя выборками парных измерений исследуемых переменных, характеризующих активность мочевого камнеобразования. При этом

выявлено, что существует высоко достоверное различие между группами по уровню мочевой экскреции оксалатов (и=24015, р=0,001). Таким образом, пациенты с рецидивами продемонстрировали более высокие значения оксалурии. Также выполнена оценка групповых различий между двумя выборками парных измерений исследуемых переменных, характеризующих состояние андрогенного статуса. Получены высоко достоверные различия между группами по всем переменным, характеризующим метаболический синдром и возрастной андрогенный дефицит, что позволяет сделать вывод о вероятно высоком вкладе возрастных нарушений андро-генного статуса в развитие рецидива мочекаменной болезни.

Для подтверждения рассматриваемой гипотезы представляет интерес изучение количества рецидивов, времени их возникновения и вероятности безрецидивного периода в различных группах пациентов в зависимости от выраженности метаболического синдрома и возрастного гипогонадизма с помощью метода Капла-на - Майера. Для решения этой задачи при статистическом анализе все пациенты с МКБ распределены на группы:

- по уровню общего тестостерона в сыворотке крови на две группы: менее 12 нмоль/л (TEST_TOTAL<12) и/или более 12 нмоль/л 0ЫТГШи>12);

- по количеству диагностических критериев МС на 6 групп: без диагностических критериев МС (MS_PARAM_N=0), с 1 любым диагностическим критерием МС (MS_PARAM_N=1), с 2 любыми диагностическими критериями МС (MS_PARAM_ N=2), с 3 любыми диагностическими критериями МС (MS_PARAM_N=3), с 4 любыми диагностическими критериями МС (MS_PARAM_N=4), с 5 диагностическими критериями МС (MS_PARAM_N=5).

1. Распределение количества рецидивов в зависимости от уровня общего тестостерона в сыворотке крови пациентов (группы TEST_TOTAL<12 и TEST_TOTAL> 12).

Количество пациентов с рецидивами уролитиаза за 3-летний период наблюдения в группах лиц с возрастным андро-генным дефицитом и без него по уровню общего тестостерона в сыворотке крови представлено в таблице 1.

Количество рецидивов МКБ на фоне ВАД в 1,56 раза выше по сравнению с показателем в группе пациентов без

ЛИЦаЦ Распределение количества рецидивов в группах TEST_TOTAL<12 и TEST_TOTAL > 12

Группа Всего Пациенты с рецидивом Пациенты без рецидива

n % n %

TEST_TOTAL<12 89 66 74,2 23 25,8

TEST_TOTAL>12 396 188 47,5 208 52,5

Итого 485 254 52,4 231 47,6

Рисунок 1

Функции выживания (статистический термин) у пациентов с (1) и без (2) возрастного андрогенного дефицита

с

£ п

X

Функции выживания

Подгруппы по list total

• 1

TIME08SERV

ВАД, 74,2% и 47,5% соответственно. Достоверность различий в группах проверена с помощью непараметрических методов сравнения.

Доля пациентов без рецидива (функция выживания) МКБ с (1) и без (2) возрастного андрогенного дефицита по критерию TEST_TOTAL<12 представлена на рисунке 1.

Таким образом, вероятность безрецидивного периода у пациентов с МКБ без клинико-лабораторных признаков

возрастного андрогенного дефицита составляет 52,5% в течение 3 лет после элиминации конкремента, в то время как у пациентов с ВАД она составляет 25,8%, что достоверно ниже (р<0,001).

2. Распределение количества рецидивов в зависимости от числа диагностических критериев метаболического синдрома ^_РАЯАМ_^.

Метаболический синдром может рассматриваться как фактор риска

развития уролитиаза. Поэтому особый интерес представляет анализ рецидивного камнеобразования на фоне данного нарушения обмена в зависимости от количества диагностических критериев. Число пациентов с рецидивами уроли-тиаза за 3-летний период наблюдения в группах пациентов в зависимости от количества диагностических критериев МС представлено в таблице 2.

Обращает на себя внимание практическое отсутствие рецидивов в группах с 1 и 2 диагностическими критериями МС. При выявлении 3, 4 и 5 критериев МС отмечается достоверный рост доли пациентов с рецидивами -78,9%, 88,2% и 97,2% соответственно. Достоверность различий показателя в сравнении с таковым в группах проверена с помощью непараметрических методов сравнения.

Доля пациентов без рецидива (функция выживания) МКБ в зависимости от количества диагностических критериев МС представлена на рисунке 2.

Таким образом, МС выступает ярким неблагоприятным фоном рецидиви-рования МКБ. Увеличение количества диагностических критериев МС приводит к достоверному снижению продолжительности безрецидивного периода после элиминации конкремента. Обращает на себя внимание тот факт, что из включенных в данное исследование 254 пациента -с рецидивом МКБ, 160 (63,0%) человек имели артериальную гипертензию.

Учитывая вышеизложенное с практической точки зрения, важно владеть информацией о конкретных факторах риска и предикторах рецидива МКБ на фоне возрастных нарушений андрогенного статуса. Для решения этой задачи была разработана математическая модель оценки риска рецидива мочевого камнеобразования у пациентов с возрастными нарушениями андрогенного статуса после элиминации конкремента путем построения бинарной логистической регрессии (рассчитывает вероятность наступления события в зависимости от значений независимых переменных).

В качестве потенциальных предикторов выбраны независимые переменные, характеризующие активность мочевого камнеобразования, и переменные, характеризующие андрогенный статус пациента. В качестве зависимой переменной выбрана дихотомическая переменная «рецидив» (возможные значения: 0 - нет рецидива, 1 - есть рецидив).

МН0 Распределение количества рецидивов в группах в зависимости от количества диагностических критериев МС

1руппа Всего Пациенты с рецидивом Пациенты без рецидива

n % n %

MS_PARAM_N_0 37 0 0 37 100,0

MS_PARAM_N_1 131 0 0 131 100,0

MS_PARAM_N_2 24 0 0 24 100,0

MS_PARAM_N_3 152 120 78,9 32 21,1

MS_PARAM_N_4 34 30 88,2 4 11,8

MS_PARAM_N_5 107 104 97,2 3 2,8

Итого 485 254 52,4 231 47,6

Рисунок 2

Функции выживания (статистический термин) у пациентов с МКБ в зависимости от количества диагностических критериев МС

0.8"

00"

Функции выживания

—Г" 10

—г-

TIME OBSERV

Подгруппы по MS_PARAM_N

_П0

..¡II

-пз

—ГП4

-nS

-+- О-цен)удоо04но 1 neniyptiposaMO • 2-ценэуриро» «но З-црмэурнрОА «НО -1- 4 .ypmyptipQ р амо —Ь" 9 амо

—Г-

«о

ДДЯЯ Статистическая значимость предикторов, включенных в модель рецидива МКБ

Показатель B Ср. ошибка X2 Вальда ст.св. р Exp

AMS 0,355 0,103 11,973 1 0,00054 1,426

MS_PARAM_N 4,101 0,669 37,561 1 <0,00001 60,375

TFESTR_RATIO -24,021 4,515 28,310 1 <0,00001 0,000

INSULIN 0,042 0,020 4,382 1 0,036 1,043

Список потенциальных предикторов был получен после выполнения теста Манна - Уитни, определяющего наличие межгрупповых различий. В качестве потенциальных предикторов выбраны независимые переменные, которые наиболее тесно связаны с переменной отклика (рецидив): AMS, AMS_RANGE,

height; weight; ibm, waist; triglyc, liphd,

GLUCOSE, MS_PARAM_N, TEST_TOTAL, TEST_ FREE, ESTRADIOL, TF/ESTR_RAT1O, INSULIN.

Для устранения мультиколлинеарно-сти исключены сильно коррелированные переменные. С этой целью в качестве предикторов выбраны переменные, статистически более значимо связанные с переменной отклика (рецидив). Таким образом, после редукции предикторов в модель включены следующие переменные: AMS, MS_PARAM_N, INSULIN, TRIGLYC, TF/ESTR_RATIO.

Регрессия выполнялась пошаговым методом прямой селекции, при которой последовательно подключались переменные (предикторы), демонстрировавшие сильную кор-

реляцию с зависимой переменной (рецидив). После завершения включения переменных и расчета параметров модели выполнена проверка того, какие переменные должны быть исключены. В качестве критерия проверки выбрана функция правдоподобия. Данная процедура привела к созданию одного набора предикторов, которые использовались в данной модели: AMS, MS_PARAM_N, INSULIN, TF/ESTR_RATIO. Показатель R2 Нэйджелкерка в нашем исследовании составил 0,95, что свидетельствует о высокой мере определенности. Это означает что 95% дисперсии в нашем исследовании можно объяснить с помощью построенной логистической регрессии. Статистическая значимость предикторов полученной модели приведена в таблице 3.

Из представленных данных видно, что параметры, характеризующие выраженность МС и ВАД, обусловливают развитие рецидива МКБ.

Выводы:

1. Пациенты мужского пола демонстрируют большую склонность к рециди-

вированию МКБ. За 3-летний период наблюдения вероятность рецидивирования уролитиаза у лиц мужского пола старше 35 лет составила 52,4%. При этом МС и ВАД обусловливают формирование рецидива мочекаменной болезни. Количество рецидивов уролитиаза на фоне возрастных нарушений андрогенного статуса в 1,56 раза больше по сравнению с показателем у пациентов без данного типа метаболических нарушений. Вероятность безрецидивного периода у пациентов с МКБ без клинико-лабораторных признаков ВАД составляет 52,5% в течение 3 лет после элиминации конкремента, в то время как у пациентов с ВАД достигает 25,8%, что достоверно ниже (р<0,001).

2. Метаболический синдром выступает ярким неблагоприятным фоном рецидивирования МКБ. Увеличение количества диагностических критериев МС приводит к достоверному снижению продолжительности безрецидивного периода после элиминации конкремента. При выявлении 3, 4 и 5 критериев МС отмечается достоверный рост доли пациентов с рецидивами - 78,9%, 88,2% и 97,2% соответственно.

3. Разработанная математическая модель прогноза рецидивного камнеобра-зования у пациентов с метаболическим синдромом и возрастным андрогенным дефицитом путем построения бинарной логистической регрессии выявила основные предикторы рецидивов уролитиаза: суммарный балл клинических проявлений ВАД, отношение свободного тестостерона к эстрадиолу в сыворотке крови, уровень инсулина в сыворотке крови и количество диагностических критериев метаболического синдрома. Полученная модель может быть использована для прогноза вероятности развития рецидива уролити-аза у пациентов с возрастными нарушениями андрогенного статуса в течение 3 лет после элиминации конкремента.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Шустер П.И. // Мужское здоровье: Мат-лы IV Всерос. конгр. - М., 2008. - С.37-38.

2. Guidelines on male hypogonadism [Electronic resource] / G.R. Dohle [et al.] // Eur. Assoc. of Urology. -2015. - Mode of access: http://uroweb.org/wp-content/ uploads/EAU-Guidelines-Male-Hypogonadism-2015. pdf. - Date of access: 12.07.2017.

3. Lange J.N, et al. // Curr. Opin. In Urol. - 2012. -Vol.22, N2. - P.154-159.

Поступила 14.06.2017 г.