Методология поиска ингибиторов ВИЧ1-интегразы. Синтез и изучение комплексообразования N-оксидов и N-гидроксиимидазолов с ионами магния и кальция

торой получена наноразмерная кристаллическая фаза.

Библиографические ссылки

1. Булатов Л.И. Абсорбционные и люминесцентные свойства висмутовых центров в алюмо- и фосфоросиликатных волоконных световодах. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук, 2009. 26 с.

2. J.H. Chao, S.J. Kim, Y.S. Yang //Sol. State Com., 2001. 119. P. 465-470.

УДК 547.781.1

1 2 11 П.А. Никитина , Е.Ю. Черникова , Т.Ю. Колдаева , В.П. Перевалов ,

ИИ Ткач1

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 2 Учреждение Российской Академии наук Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Москва, Россия

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИНГИБИТОРОВ ВИЧ1-ИНТЕГРАЗЫ. СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ N-ОКСИДОВ И N-ГИДРОКСИИМИДАЗОЛОВ С ИОНАМИ МАГНИЯ И КАЛЬЦИЯ

Executing the first stage of the proposed strategy for the search of the new HIV1-integrase inhibitors a series of N-oxides and N-hydroxyimidazoles has been synthesized as model compounds. Complex formation of the ligands obtained has been studied. It has been shown that compounds under consideration form more stable complexes with Mg2+ than Ca2+. Structures for further modifications have been chosen.

В соответствии с первым этапом предложенной методологии поиска ингибиторов ВИЧ1-интегразы, в качестве модельных соединений синтезированы производные N-оксидов и N-гидроксиимидазолов. Изучено комплексообразование синтезированных лиган-дов с ионами магния и кальция. Показано, что комплексы с Mg2+ более устойчивые, нежели комплексы с Са2+. Выбраны структуры для дальнейшей модификации.

Наиболее перспективной мишенью для подавления развития в организме вируса иммунодефицита человека является ВИЧ1-интеграза. Разработка ингибиторов ВИЧ1 - интегразы стала возможной лишь в последнее время после расшифровки строения этого фермента и изучения механизма его действия (2002 - 2009 годы) [1-7]. В мире уже существуют допущенные к клиническому применению препараты-ингибиторы ВИЧ 1-интегразы -Ральтегравир и Эльвитегравир. Но в нашей стране аналогов пока не разработано.

Известно, что в активном центре интегразы имеется два иона магния, и действие ингибиторов ВИЧ 1-интегразы направлено на образование прочных хелатных связей с ними [7]. Объёмные заместители, имеющие опреде-

лённую геометрию, обеспечивают дополнительную стабилизацию препарата в активном центре интегразы за счёт Ван-дер-Ваальсовых, гидрофобных и стэкинг- вз аимо действ ий.

Появление вирусных штаммов, стойких к клинически изученным ингибиторам ВИЧ 1-интегразы и изменчивая природа ВИЧ-генома требует продолжения работ по поиску новых ингибиторов, чтобы обеспечить терапевтическое преимущество перед вирусом.

Ранее [8] нами была предложена следующая методология поиска ингибиторов ВИЧ-интегразы:

1) Экспериментальный поиск молекул небольших размеров (базовых структур), способных образовывать прочные связи с ионами и магния и менее прочные - с ионами кальция.

2) Докинг молекул (подбор методами математической химии оптимального набора заместителей в выбранных модельных структурах).

3) Синтез и биологические испытания разработанных соединений.

Докинг на первом этапе исследования представляется нам нецелесообразным в силу того, что в настоящее время не существует методов теоретического расчёта силовых полей, в рамках которых можно было бы адекватно рассчитать координационные (в том числе, хелатные) взаимодействия.

Для выполнения первого этапа работы в качестве базовых структур нами были выбраны 1М-гидрокси- и 1М-оксиды имидазола, содержащие в положении 4 кислородсодержащие группы, в частности, карбонильную (I, II).

Комплексообразование 1М-оксидов и 1М-гидроксиимидазолов изучено мало. В литературе [9] имеются данные о комплексах 2-гетарил-1-гидроксиимидазолов с ионами меди и цинка.

С целью изучения комплексообразования 4-карбонилзамещённых 14-оксидов и 1М-гидроксиимидазолов с ионами магния и кальция нами были синтезированы 1М-гидроксиимидазолы 1-4 и 1М-оксиды имидазола 5-8.

и

1

2

3

4

5

6

7

8

Соединения 1-8 были получены конденсацией бензальдегида с соответствующими оксимами и ацетатом аммония либо бензиламином, в ледяной уксусной кислоте.

Качественно комплексообразование синтезированных лигандов с ионами магния и кальция изучалось в ацетонитриле по изменению положения сигналов протонов в спектре ЯМР и изменению электронных спектров поглощения [8].

Стехиометрия и константы устойчивости комплексов были оценены при помощи спетрофотометрического титрования и пакета программ SPECFIT/32. Основываясь на результатах спектрофотометрического титрования, можно предложить, что вначале в растворе образуются комплексы с более сложной структурой, но при избытке ионов металла образуются комплексы состава 1:1.

Соединения 1-8 образуют более устойчивые комплексы с магнием, чем с кальцием, что соответствует требованиям, предъявленным к модельным структурам. Результаты спектрофотометрического титрования для N-гидроксиимидазолов 1-4 приведены в таблице 1.

Аналогичные результаты получены для N-оксидов имидазола 5-8.

На основании проведённых исследований для следующего этапа работы были выбраны структуры 3 и 4, которые будут модифицированы по положению 2 на основании результатов докинга в активный центр белка ВИЧ1-интегразы.

В настоящее время ведётся работа по разработке методов синтеза 2-фенил- и 2-гетарилзамещённых производных имидазола, их строение представлено на рис. 1.

Следуя предложенной методологии поиска ингибиторов интегразы вируса иммунодефицита человека, мы предположили, что другой перспективной базовой структурой, способной как к координации с ионами магния, так и встраиванию в активный центр белка ВИЧ 1-интегразы, являются производные 2-(4-ок"СО-4//-хромен-3-ил)-1//-имидазол-4(5)-карбоновых кислот III.

Рис. 1. Возможные модифицированные структуры (пояснения в тексте). Предложенная базовая структура III даёт возможность широко варьи-

X = О; NH

ровать заместители как в хроменовом, так и в имидазольном цикле. От соединений первой части данная структура отличается строением хелатного центра, которое аналогично строению хелатного центра действующего препарата Ральтегравира:

он

Ж

NH

МК 0518

С Raltegravir)

4 >

В настоящее время нами синтезированы этиловые эфиры 1-гидрокси-4-метил-2-(6-К-4-окхо-4Н-хромен-3-ил)-1 Н-имидазол-5-карбоновых кислот 10а,Ь.

СООС2Н5 1

но.

О N

н3с

СООС2Н5

^ + CH3COONH4

CH3COOH

сн.

10а,b

-О' О N-OH

9а,b

где R = Н

Методами 1Н-ЯМР и UV/VIS спектроскопии исследовано комплек-сообразование производного 10а с ионами магния и кальция. При добавлении к ацетонитрильному раствору хроменилимидазола 10а перхлората соответствующего металла наблюдаются сдвиги положения сигналов протонов в спектре ЯМР и изменение характера электронного спектра поглощения, что свидетельствует о наличии комплексообразования.

Табл. 1. Результаты спектрофотометрического титрования для N-гидроксиимидазолов 1-4.

№ Комплексообразование с MgJ+ Комплексообразование с С;г

соединения L : М lg К L : М lg К

1 1 : 2 10,6 ±0,3

1 : 1 5,9 ± 0,1 1 : 1 4,42 ± 0,05

2 1 : 3 15, 3 ±0,2

3 : 5 33,4 ±0,5

2 : 3 19,6 ±0,2

1 : 1 4,9 ± 0,2 1 : 1 4,71 ± 0,04

3 1 :4 22,7 ± 0,4 1 :4 21,4 ±0,4

1 : 2 12,4 ±0,3 1 : 2 10,9 ±0,3

1 : 1 6,8 ± 0,2 1 : 1 5,9 ± 0,2

4 1 : 3 18,5 ±0,4

2 : 3 24,0 ± 0,4 2 : 3 22,1 ±0,3

1 : 1 6,8 ± 0,2 1 : 1 5,89 ± 0,08

Аналогично соединениям первой части, стехиометрия и константы устойчивости образующихся комплексов были оценены при помощи спек-

трофотометрического титрования и пакета программ 8РЕСР1Т/32. Данные приведены в таблице 2.

Табл. 2. Результаты спектрофотометрического титрования для этилового эфира 1-гидрокси-4-метил-2-(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты 10а.

1%К13 ig К23 IzKn

10а + MgJ+ 20,4 ± 0,4 21,1 ± 0,4 7,9 ± 0,2

10а + Ссг+ 25,5 ±0,8 7,3 ± 0,4

Первоначально предполагалось, что синтезированный этиловый эфир хроменилимидазолкарбоновой кислоты 10а имеет 2 хелатных центра, однако анализ спектров 1Н ЯМР и результатов спектрофотометрического титрования позволяет заключить, что образуются достаточно стабильные комплексы состава 1:1 следующего строения:

Рис. 2. Предполагаемое строение комплекса 1:1.

Полученные первичные результаты свидетельствуют о перспективности поиска ингибиторов ВИЧ1-интегразы и среди производных хроменили-мидазола. Планируется продолжить синтез и изучение комплексообразова-ния N-гидроксиимидазолов, содержащих во втором положении хроменовый фрагмент.

Таким образом:

- предложен новый подход к поиску ингибиторов ВИЧ1 интегразы;

- показано, что производные N-оксидов и N-гидроксиимидазолов, содержащие карбонильные группы в положении 4 являются перспективными базовыми структурами для дальнейшей разработки новых препаратов - потенциальных ингибиторов ВИЧ 1-интегразы;

- оптимизирована структура и проводится синтез производных, которые будут переданы на биологические испытания;

Исследование биологической активности полученных соединений предполагается провести в научно-исследовательском институте физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Библиографические ссылки

1. Nair V. // Rev. Med. Virol., 2002. № 12. С. 179.

2. Ю.Ю. Агапкина, Т. А. Приказчикова, М.А. Смолов, М.Б. Готтих // Успехи биологической химии, 2005. № 45. С. 87.

3. Dayam R., Deng J., Neamati N. // Medicinal Research Reviews, 2006. № 26 (3). C. 271.

4. Nair V., Chi G. // Rev. Med. Virol., 2007. № 17. C. 277.

5. Dayam R., Gundla R., Al-Mawsawi L.Q. [et al.]; // Medicinal Research Reviews, 2008. №28(1). C. 118.

6. Evering Т.Н., Markowitz M. // The PRN Notebook, 2008. № 13. С. 1.

7. Hare S., Gupta S.S., Valkov E. [et al.]; // Nature, 2010. № 464. C. 232.

8. П.А. Никитина, В.П. Перевалов, И.И. Ткач. // Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. [под ред. П.Д. Саркисова и В.Б. Сажина]; / РХТУ им. Д.И. Менделеева М.: Изд-во РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2010. Т. XXIV. № 5. С. 42-46.

9. Abuskhuna S., McCann М., Briody J. [et al.]; // Polyhedron, 2007. № 26. С. 4573.

УДК 628.168.4

О.В. Силос, Е.Н. Фарносова, Г.Г. Каграманов

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

МЕМБРАННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ОЧИСТКИ ВОДЫ, СОДЕРЖАЩЕЙ СОЕДИНЕНИЯ КРЕМНИЯ И ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ

Water purification and treatment are among the basic ecological problems. The presence of various toxic compounds, such as heavy metals and silica in these waters makes purification process more complex and costly. The effective solution of this problem is combination of two stage in one process, namely, chemical (coagulation, for example) and membrane (ultrafiltration) methods.

Проблемы водоочистки и водоподготовки остаются ключевыми проблемами современности. Присутствие разнообразных вредных соединений, таких как соединения тяжелых металлов и кремния в воде, делает процессы водоочистки более сложными и дорогостоящими. Эффективным решением данной проблемы может служить сочетание двух стадий в одном процессе, а именно, химические (например, коагуляция) и мембранные (ультрафильтрация) методы.

Вода играет ключевую роль в хозяйственной деятельности и жизнедеятельности человека. Проблемы, связанные с процессами водоочистки и водоподготовки, являются важнейшими проблемами современности. Очищенная вода необходима для всех аспектов нашей жизни: как для индивидуального потребления, так и для всех технологических процессов. Ни одно производство, будь то химическое или какое-либо другое, не может обойтись без процессов водоочистки и водоподготовки.

В настоящее время существует большое количество методов, применяемых для целей водоподготовки и водоочистки, совершенствуются существующие методы и предлагаются новые. Однако, несмотря на все это мно-