ГРАНУЛА ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Полезная модель относится к фармацевтической промышленности и касается противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения.
Известно противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения, выполненное в виде твердой лекарственной формы и содержащее изониазид и пара-аминосалицилат взятые в качестве активного вещества, и вспомогательные вещества, выполненное в виде гранул или таблеток и содержит 36,8 до 90,41% масс. пара-аминосалицилата, от 1,08 до 3,38% масс. изониазида (патент РФ №2417087).
К недостаткам известного лекарственного средства относится высокое негативное влияние активных компонентов лекарства на внутренние органы человека, особенно пара-аминосалицилата, относительно быстрая элиминация лекарственного средства из организма пользователя.
Целью заявляемого технического решения является создание противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения, обладающего пониженной токсичностью при сохранении высокой активности в отношении возбудителя туберкулеза.
Задача решается путем создания противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения, выполненного в виде гранул, состоящих из кишечно-растворимого покрытия и ядра, которое содержит изониазид и пара-аминосалицилат натрия и вспомогательные вещества. При этом плотность гранулы варьируют от 0,9 до 1,05 г/мл, толщина кишечно-растворимого покрытия составляет 0,2-0,3 мм, размер частиц изониазида в ядре гранулы в 2-3 раза превышает размер частиц пара-аминосалицилата, а все частицы активных компонентов равномерно распределены в объеме ядра гранулы. В качестве вспомогательных веществ гранула содержит масло растительное гидрогенизированное, кросповидон, дисульфит натрия и метилцеллюлозу, которые так же равномерно распределенные в объеме ядра гранулы. Гранула иимеет следующее содержание компонентов в мг:
пара-аминосалицилат натрия - 500 до 900;
изониазид-т 19 до 26;
масло растительное гидрогенизированное - 1,1-1,5;
кросповидон - 22-31;
дисульфит натрия - 4-12;
метилцеллюлоза - 11-19.
Технический результат достигается так же благодаря тому, что заявляемая плотность, от 0,9 до 1,05 г/мл, позволяет увеличить прочность гранулы, уменьшить ломкость гранулы и следовательно уменьшить вероятность того, что вследствие излома гранулы будет повреждена ее кишечнорастворимая оболочка и активные компоненты лекарства поступят в пищеварительную систему уже в желудке, тем самым уменьшая вероятность повреждения печени и желудочно-кишечного тракта. Кроме того, гранула находится в объеме кишечника не всплывая к верхним стенкам кишечника и не погружаясь к нижним стенкам кишечника, что уменьшает вероятность контакта гранул с поверхностью тонкого кишечника - и тем самым не позволяет возникать максимальным концентрациям m-аминофенола на поверхности слизистой кишечника тем самым уменьшая ее раздражение и разрушение и увеличивая вероятность адсорбции m-аминофенола кросповидоном до его контакта со слизистой кишечника. В целом при соблюдение плотности гранулы от 0,9 до 1,05 г/мл позволяет уменьшить вероятность возникновения аллергических осложнений и осложнений, связанных с воспалениями желудочно-кишечного тракта на 5-8%.
Технический результат достигается так же благодаря тому, что все частицы активных компонентов равномерно распределены в объеме ядра гранулы. Такое распределение позволяет вводить их равномерно поддерживая их высокую концентрацию в крови в течение более продолжительного времени, пролонгируя противотуберкулезную активность, и в тоже время избегать слишком высоких ударных концентраций m-аминофенола на поверхности слизистой кишечника, тем самым уменьшая вероятность повреждения желудочно-кишечного - тракта. При послойном нанесении активных компонентов в случае нанесения пара-аминосалицилата натрия в качестве внешнего слоя ядра гранулы, а изониазида в качестве внутреннего слоя наблюдается некоторое увеличение осложнений связанных с воспалениями желудочно-кишечного тракта (2-4%) при снижении противотуберкулезной активности лекарственного средства на 1-3%. В случае нанесения в качестве внешнего слоя ядра гранулы изониазида, а пара-аминосалицилата натрия в качестве внутреннего наблюдается снижение противотуберкулезной активности лекарственного средства на 7-12%, при увеличении осложнений связанных с воспалениями желудочно-кишечного тракта (1-2%).
Особое влияние на технический результат оказывают вспомогательные вещества, к которым в данном случае относятся масло растительное гидрогенизированное, кросповидон, дисульфит натрия и метилцеллюлоза. Современная фармацевтика отказалась от прежнего понимания вспомогательных веществ, как только индифферентных формообразователей. Они сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственного вещества, условия получения и хранения, способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с активными компонентами, так и с факторами внешней среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым желудочно-кишечного тракта и т.д.). То есть вспомогательные вещества не являются индифферентными и практически во всех случаях их применения так или иначе воздействует на систему лекарственное вещество - макроорганизм. В нашем случае благодаря тому, что в лекарственном средстве присутствуют несколько усиливающих и дополняющих друг друга вспомогательных веществ, достигнут синергический эффект, снижения токсичности активных компонентов лекарства.
Заявляемое противотуберкулезное лекарственное средство является многокомпонентным фармацевтическим составом, обладающим противотуберкулезной активностью и пригодным для лечения туберкулеза, вызванного изониазид-резистентными штаммами M.tuberculosis, и содержит в качестве активного вещества изониазид и пара-аминосалицилат, преимущественно в виде натриевой, калиевой или кальциевой соли.
При одновременном введении в организм больного изониазида и пара-аминосалицилата было выяснено, что пара-аминосалицилат метаболизирует (распадается) при использовании тех же ферментов и- механизма, что и изониазид, то есть одновременный прием этих веществ замедляет распад и выведение их из организма, что соответственно увеличивает концентрацию их в организме - достигается пролонгированное действие введенных активных веществ.
На фоне достигнутого пролонгированного действия заявляемого лекарственного средства достигается синергическое действие противотуберкулезного средства первого ряда - изониазида и противотуберкулезного средства второго ряда - пара-аминосалициловой кислоты и в целом высокая терапевтическая эффективность лекарственного средства.
Известно, что пара-аминосалицилат метаболизирует в желудке (в кислой среде) с образованием токсичного для печени вещества - m-аминофенола. Согласно изобретению предложена твердая лекарственная форма заявляемого противотуберкулезного средства, а именно гранулы, каждая из которых покрыта оболочкой, которая начинает растворяться в щелочной среде кишечника, а не в кислой среде желудка, тем самым снижая образование токсичного для печени вещества, а именно m-аминофенола. Путем высвобождения активных веществ в кишечнике достигнута контролируемая подача веществ из лекарственной формы. Так же наличие растительного гидрогенизированного масла позволяет частично блокировать всасывание m-аминофенола в кишечнике, а - наличие кросповидона активированного дисульфитом натрия адсорбировать его на поверхности кросповидона и вывести из организма.
В состав кишечно-растворимого покрытия входят пленкообразующие вещества в количестве от 50 до 99% от массы покрытия, пластификаторы в количестве от 1 до 50% от массы покрытия, пигменты (красители) от 0 до 20% от массы покрытия, глянцующие вещества от 0 до 10% от массы покрытия. Масса кишечнорастворимого покрытия при этом составляет от 1 до 10% от массы лекарственного средства.
Кишечно-растворимое покрытие может содержать ацетилфталилцеллюлозу, метафталилцеллюлозу, поливинилацетатфталат, талаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака, метилакрилат и метилметакрилата сополимер типа В или метакриловой кислоты сополимер.
Гранула выполнена цилиндрической (стержнеобразной) формы с гладкой поверхностью, размером от 0,1 мм до 10,0 мм, плотность гранулы варьируют от 0,9 до 1,05 г/мл.
Размер гранул заявляемого противотуберкулезного лекарственного средства для перорального применения подобран так, чтобы уменьшить при приеме возможный рвотный синдром пользователя - возможную непереносимость заявляемого лекарственного средства со стороны пищевода, желудочно-кишечного тракта. Плотность гранулы подобрана таким образом, что бы уменьшить вероятность ее контакта с поверхностью пищеварительного тракта.
Клинические исследования двухкомпонентного противотуберкулезного лекарственного средства, в котором приняли участие 1200 пациентов, с разными клиническими формами и фазами легочного и внелегочного туберкулеза, все с подтвержденным бактериовыделением, проводили по следующей методике. Препарат назначался 2 раза в сутки перрорально из расчета по натрия пара-аминосалицилату 10 г/сут. Курс лечения - 3 месяцев. При испытаниях использовались препараты, описанные в примерах 1-12.
каждый препарат принимала группа из 100 человек. - такая единая схема приема. Так же контрольная группа из 100 пациентов принимала по той же схеме препарат по прототипу.
Пример 1
Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм (1).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.
Состав каждой гранулы, на 1 грамм:
активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 500,0 мг; изониазид 19,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,5 мг; кросповидон 31,0 мг; натрия дисульфит 12,0 мг; метилцеллюлоза 19,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.
Пример 2
Противотуберкулезное лекарственное средство.для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм (2).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.
Состав каждой гранулы, на 1 грамм:
активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 900,0 мг; изониазид 26,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,1 мг; кросповидон 22,0 мг; натрия дисульфит 4,0 мг; метилцеллюлоза 11,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.
Пример 3
Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм (3).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата^ которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш. Активные, компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.
Состав каждой гранулы, на 1 грамм:
активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе
метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.11
Пример 4
Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм (4).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №30 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.
Состав каждой гранулы, на 1 грамм:
активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.
Пример 5
Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм (5).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №60 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.
Состав каждой гранулы, на 1 грамм:
активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.
Пример 6
Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм (6).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №60 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №30 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.
Состав каждой гранулы, на 1 грамм:
активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.
Пример 7
Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм (7).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие. Состав каждой гранулы, на 1 грамм: активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 36,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.
Пример 8
Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм (8).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №60 меш, и частицы пара-аминосалицилата; которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-15 аминосалицилата через сито №30 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.
Состав каждой гранулы, на 1 грамм:
активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - кросповидон 28,0,мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.
Пример 9.
Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм (9).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №60 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №30 меш. Активные компоненты нанесены в ядре активной зоны гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.
Состав каждой гранулы, на 1 грамм:
активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0, мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.
Пример 10.
Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм(10).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №60 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №30 меш. Активные компоненты нанесены по поверхности активной зоны гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.
Состав каждой гранулы, на 1 грамм:
активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 700,0 мг; изониазид 22,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,3 мг; кросповидон 28,0 мг; натрия дисульфит 7,0 мг; метилцеллюлоза 17,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.
Пример 11
Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм (2).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.
Состав каждой гранулы, на 1 грамм:
активные вещества - натрия пара-аминосалицилат 900,0 мг; изониазид 26,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное кросповидон - 31,0 мг; натрия дисульфит 15,0 мг; метилцеллюлоза 11,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.
Пример 12
Противотуберкулезное лекарственное средство для перорального применения выполнено в виде гранул цилиндрической формы, размером 9,0 мм (2).
Каждая гранула содержит частицы изониазида, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного изониазида через сито №20 меш, и частицы пара-аминосалицилата, которые имеют размер, полученный в результате просеивания порошкообразного пара-аминосалицилата через сито №60 меш. Активные компоненты равномерно распределены в объеме гранулы.
Каждая гранула имеет кишечнорастворимое покрытие.
Состав каждой гранулы, на 1 грамм:
активные вещества - натрия пара-аминосалицилат'900,0'мг; изониазид 26,0 мг; вспомогательные вещества - масло растительное гидрогенизированное 1,1 мг; кросповидон 34,0 мг; метилцеллюлоза 11,0 мг.
Кишечнорастворимая оболочка гранулы выполнена на основе метилакрилата и метилметакрилата сополимера типа В 56,08 мг.
Результаты исследований в Таблице 1.
Таблица 1.
Прекращение
Прекращение
Нежелательные
Аллергические
выделения МБТ
выделения МБТ
реакции
реакции
после 1 мес.
после 3 мес.
желудочно-
леч., %
леч., %
кишечного тракта
1
64
100
14
1
2
67
100
15
2
3
67
100
14
1
4
65
100
15
1
5
60
100
15
2.
6
66
100
19
5
7
65
100
22
3
8
67
100
24
3
9
63
100
25
2
10
64
100
24
4
11
59
100
26
5
12
60
100
25
<sup>5</sup>
прототип
67
100
25
7
Заявляемое двухкомпонентное противотуберкулезное лекарственное средство хорошо всасывается при приеме внутрь благодаря хорошим абсорбционным свойствам составляющих его компонентов. Так, при приеме внутрь в терапевтических дозах пара-аминосалицйлат хорошо всасывается, создавая в крови концентрацию от 40 до 200 мкг/мл - при приеме внутрь 4 г пара-аминосалицилата пик плазменной концентрации достигается в течение 0,5-1 часа и достигает около 75 мкг/мл. Изониазид также быстро всасывается при приеме внутрь.
Максимальная концентрация изониазида в крови при приеме 300 мг достигается в течение 1 часа и составляет 3-5 мкг/мл, в последующие 6 часов концентрация изониазида снижается на 50% или даже более, однако в крови она может оставаться эффективной в течение 24 часов. Исследованиями было установлено, что при одновременном приеме пара-аминосалицилата с изониазидом в заявленном соотношении, составляющем от 500 мг до 900 мг пара-аминосалицилата, от 19 мг до 26 мг изониазида (на 1 грамм лекарственного средства), наблюдают длительное сохранение терапевтических концентраций пара-аминосалицилата в очагах туберкулезного повреждения; сохранение и повышение активности изониазида в крови и тканях; очень медленное формирование резистентности у микобактерии туберкулеза к изониазиду.
На основании результатов исследований показана высокая эффективность пара-аминосалицилата в комбинации с изониазидом в лечении как взрослых пациентов, так и детей с различными стадиями легочного и внелегочного туберкулеза.