Патология сердца и генетический полиморфизм CYP и системы цитокинов при интоксикации опиатными наркотиками

ЛИТЕРАТУРА

1. Щербатых Е.В., Калягин А.Н., Щербатых А.В. НПВП-ассоциированная патология органов пищеварения. // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). — 2007. — Т. 74. №7. — С. 23-27.

2. Barkin J., Florida M. The relation between Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. // Am. J. Med. — 1998. — Vol.105, №5A. — P.22S-27S.

3. Chan F.K.L., Sung J.J. How does Helicobacter pylori infection interact with non-steroidal anti-inflammatory drugs? // Bailliere’s Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2000. — Vol.14. — P.161-212.

4. Cullen D.J.E., Hawkey G.M., Greenwood D.C., et al. Peptic ulcer bleeding in the elderly: Relative roles of Helicobacter pylori and NSAIDs. // Gut. — 1997. —Vol.41. — P.459-462.

5. Elizalde J.I., Mendez A., Gomez J., et al. Gastric mucosal blood flow changes in Helicobacter pylori infection and NSAID-indiced gastric injury. // Helicobacter. — 2003. — Vol.8. — P.124-131.

6. Fan X.G., Kelleher D., Fan X.J., et al. Helicobacter pylori increases proliferation of gastric epithelial cells. // Gut. — 1996. — Vol.38. — P.19-22.

7. Hawkey C.J. Personal review: Helicobacter pylori, NSAIDs and cognitive dissonance. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol.13. — P.695-702.

8. Huang J.Q. Sridhar S., Hunt R.H. Role of H.pylory infection and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. // Lancet. — 2002. — Vol.259. — P.14-22.

9. Hudson N., Balstis M., Filipowicz F., Hawkey C.J.

Effect of Helicobacter pylori colonisation on gastric mucosal eicosanoid synthesis in patients taking non-steroidal antiinflammatory drugs. // Gut. — 1993. — Vol.34. — P.748-751.

10. Lai K.C., Lau C.S., Ip W.T. Effect of treatment of Helicobacter pylori on prevention of gastroduodenal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs: a duoble-blind, placebo-controlled trial. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol.17(6). — P.799-805.

11. Laine L., Hawkey C.J., Bombardier C. Stratifying the Risk of Clinical Upper GI Events in NSAID Users: Results from a Double-Blind Outcomes Study. // Gastroenterology. — 2001- Vol. 120, Issue 5, (suppl. 1). — P.A105.

12. RichM., ScheimanM. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs gastropathy at the new millennium: mechanism and prevention. // Semin. Arthritis. Rheum. — 2000. — Vol.30. — P.167-579.

13. Shallcross T.M., Rathbone B.J., Wyatt J.I., Heatley R.V Helicobacter pylori associated chronic gastritis and peptic ulceration in patients taking non-steroidal anti-inflammatory drugs. // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1990. — Vol.4. — P.515-522.

14. Tanigawa T., Watanabe T., Higuchi K., et al. Long-term use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs normalizes the kinetics of gastric epithelial cells in patients with Helicobacter pylori infection via attenuation of gastric mucosal inflammation. // J. Clin. Gastroenterol. — 2009. — Vol.43(2). — P.140-146.

15. Yeomans N.D., Garas G., Hawkey C.J. The nonsteroidal anti-inflammatory drugs controversy. // Gastroenterol. Clin. North. Am. — 2000. — Vol.29. — P.791-805.

Информация об авторах: 644010, г. Омск, а/я 5988.

E-mail: n.shirinskaya@mail.ru;

Ширинская Наталья Владимировна — заведующая отделом контроля качества — врач-терапевт, к.м.н. Ахмедов Вадим Адильевич — профессор кафедры, д.м.н.;

Урванцева Елена Юрьевна — заведующая лабораторией, врач-лаборант;

Кириченко Наталья Петровна — заведующая отделом, врач — эндоскопист;

Кудренко Анна Сергеевна — врач;

Титова Елена Владимировна — врач-лаборант, к.м.н.

© СОРОКИНА В.В. — 2010

ПАТОЛОГИЯ СЕРДЦА И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ CYP И СИСТЕМЫ ЦИТОКИНОВ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ ОПИАТНЫМИ НАРКОТИКАМИ

В.В. Сорокина

Резюме. Работа посвящена оценке патологии сердца в случаях острой и хронической интоксикации опийными наркотиками. Установлено, что в случаях малых посмертных концентраций морфина в крови (до 0,5мг/л) при молекулярно-генетическом исследовании выявляются, как правило, мутантные аллели CYP2D6*3*4; CYP2C19*2*3. Патология сердца в этих случаях не верифицируется. Проведено типирование генов цитокина ИЛ-ip, у лиц, погибших в результате наркотической интоксикации. Получены статистически значимые различия частот встречаемости аллеля Т полиморфного локуса С+3953Т в экзоне 5 гена ИЛ-ip. Лица, погибшие в результате хронической наркотической интоксикации — носители провоспалительного аллеля /Т ИЛ-ip, имели выраженную тенденцию к развитию заболеваний сердца, имеющих в своей основе воспалительную реакцию.

Ключевые слова: генетический полиморфизм, ИЛ-ip, наркотическая интоксикация, CYP2D6; CYP2C19, патология сердца.

CARDIAC PATHOLOGY AND GENETIC POLYMORPHISM CYP AND CYTOCINES SYSTEM IN INTOXICATION WITH OPIATE NARCOTICS

V.V. Sorokina

Summary: There has been done the estimation of cardiac pathology in cases of acute and chronic intoxication with opiate narcotics. In has been determined that in cases of small postmortal concentrations of morphine in blood (up to 0,5mg/l) in molecular- genetic investigation as a rule, mutant alleles CYP2D6*3*4; CYP2C19*2*3 are revealed. Heart pathology in these cases is not verified. Typing genes of cytokine IL-ip has been conducted in persons, died of narcotic intoxication. There have

been obtained statistically significant differences of frequency of presence of allele T of polymorphic locus C+3953T in exzone of 5 gene IL-ip. Persons, died of chronic narcotic intoxication - carriers of pro-inflammatory allele T IL-ip, had expressed tendency to development of heart disease, having inflammatory reaction in its basis.

Key words: genetic polymorphism, IL-1p, narcotic intoxication, CYP2D6, CYP2C19, cardiac pathology.

Многие годы считалось, что патология сердца при хронической интоксикации опиатными наркотиками развивается как острый процесс, несмотря на длительный стаж употребления опиатов. В последние годы было установлено, что с начальных периодов употребления наркотиков возникает прямое ксенотоксическое действие на миокард. Прежде всего, это связано с непосредственным действием основного алкалоида — морфина на кардиомиоциты, а также на регуляцию центрального и периферического кровотока. [3,5]. Гены, кодирующие ферменты, которые метаболизируют ксенобиотики и морфин в частности, характеризуются значительным полиморфизмом и наличие делеций или «медленных» аллелей может приводить к дисбалансу процессов детоксикации. Важную роль в защите организма от действия ксенобиотиков играют СУР[2]. СТР2Б6; CYP2C19 — изоферменты первой фазы метаболизма ксенобиотиков морфологическим субстратом для которых, наряду с другими ксенобиотиками, являются алкалоиды опия — морфин, кодеин. [2,7]. Наличие «медленных» аллелей в генах, кодирующих эти изоферменты, приводит к либо к отсутствию синтеза этих ферментов или к синтезу ферментов с низкой активностью. Помимо токсического действия наркотика, на организм у лиц, употребляющих наркотические вещества внутривенно, часто отмечаются признаки хронических воспалительных и инфекционных заболеваний, что связано не только с выраженной иммуносупрессией вызванной непосредственно действием наркотика, но возможно и с генетически детерминированным характером воспалительного ответа. Согласно данным последних лет, полиморфизм генов цитокинов, включая семейство ИЛ-ф, оказывает существенное влияние на общие особенности протекания воспалительного ответа — остроту, хронизацию, уровень лихорадки и др. По всей видимости, в зависимости от индивидуального ансамбля высоко- и низкопродуцируюших вариантов генов про- и противовоспалительных цитокинов характер воспалительного ответа может значительно различаться между индивидуумами с полярными (“про-воспалительным” и “противовоспалительным”) генотипами. Такая поляризация может быть ответственна за выраженную дисрегуляцию воспалительного ответа.[1]. В данной работе мы попытались найти параллели между генетически обусловленной способностью организма к метаболизму ксенобиотиков (к которым относятся алкалоиды опия), иммунологическим профилем субъекта и патологией сердца.

Цель работы: выявление параллелей между способностью к метаболизму ксенобиотиков, иммунологическим профилем субъекта и развитием различных нозологических форм патологии сердца у лиц, употребляющих опийные наркотики.

Материалы и методы

Работа основана на результатах анализа наблюдений случаев смерти лиц, погибших с установленными данными употребления наркотических веществ. Проведено аутопсийное исследование 189 трупов лиц, страдавших опийной наркоманией за период 2005-2007 гг. Исследование трупов проводилось на базе ГУЗ «Омское областное бюро судебно-медицинской экспертизы».

Сведения об имевшейся наркотической зависимости в 35 наблюдениях были получены из амбулаторных карт, в 48 случаях в беседе с родственниками и близкими умерших, а также из материалов уголовных дел и протоколов осмотра трупа на месте происшествия.

В преобладающем большинстве случаев аутопсию проводили в сроки до 24 часов после наступления смерти. Макроскопическое исследование проводили с примене-

нием традиционных секционных методик. При исследовании сердечно-сосудистой системы оценке подлежали такие признаки, как размеры сердца, наличие проявлений тотальной или изолированной гипертрофии его отделов, состояние крупных сосудов эластического и мышечноэластического типов. Сердце подлежало взвешиванию и измерению в стандартных позициях. Обязательному учету подвергалась патология со стороны клапанного аппарата сердца при воспалительном ее генезе, в частности, дилатация фиброзных колец, удлинение или, наоборот, укорочение хорд, наличие фенестр в клапанах, участков склероза. Гипертрофия сердца диагностировалась путем измерения толщины стенок левого и правого желудочков, а также межжелудочковой перегородки. При этом учитывалась масса сердца и физическое развитие субъекта. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван-Гизону, выборочно проводили ШИК-реакцию.

Судебно-химическое исследование биологических сред производилось по общим правилам [6].

Молекулярно-генетический метод. Из всего массива случаев нами была выделена группа лиц количеством 130 человек давность наступления смерти которых, на момент осмотра трупа в морге не превышала 12 часов. Также была сформирована группа контроля — субъекты до 35 лет, погибшие в результате насильственной смерти, без признаков употребления наркотических веществ внутривенно — 100 человек, давность наступления смерти которых, на момент осмотра трупа в морге также не превышала 12 часов. В обеих группах проводился забор крови (10 мл) с антикоагулянтом и последующим получением взвеси лейкоцитов, из которых выделяли ДНК методом перхлоратной экстракции с эта-нольным содержанием. Исследование полиморфизма генов ИЛ-1Р и CYP проводили и с помощью полимеразной цепной реакции (аллель специфичная ПЦР и ПДРФ анализ). Использованы олигонуклеотидные праймеры, синтезированные в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск).

Амплификацию проводили в буфере, содержащем 10 мМ Трис-HCl (pH 8,9), 50 мМ KCl, 1,7 мМ MgCl, 0,05% Tween 20, с добавлением 0,2 мМ-ого раствора dNTP, 0,5 мкМ-ого раствора праймеров, 20 нг ДНК и 1,0 ед. акт. Taq-ДНК-полимеразы. Реакционную смесь в объеме 20 мкл покрывали 40 мкл минерального масла. ПЦР проводили на амплификаторе «Терцик» («ДНК-Технология», Москва).

Анализ рестрикционных смесей проводили с помощью электрофореза в 3% агарозном геле с бромистым этидием.

Результаты исследований были статистически обработаны при помощи углового преобразования Фишера и х2. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Частоты встречаемости аллелей генов ИЛ-ф и CTP (2D6*3*4; CYP2C19*2*3) в исследуемой и контрольной группах соответствовало закону распределения Харди-Вайнберга.

Результаты и обсуждение

При исследовании полиморфных вариантов генов CYP 2D6*3*4*. Мы получили 6 групп с генотипами 1/3 1/1 и 3/3 соответственно по 3 аллели и 1/1, 1/4 и 4/4 по 4 аллели. Частота встречаемости генотипов гена CYP 2D6*3 представлена в таблице. Значимые различия были получены при исследовании CTP 2D6*3. (табл. 1) По 4 аллели значимые различия выявлены не были, хотя в группе лиц, погибших в связи с употреблением наркотиков, доля субъектов с генотипом 4/4 возрастала.

Таблица 1

Частота встречаемости генотипов гена CYP2D6*3

Генотип Лица, погибшие при употреблении наркотиков (n=118) Контроль (n=100) Уровень статистической значимости различия

Количество (шт.) Частота встречаемости Количество (шт.) Частота встречаемости

1/1 9 0,08 46 0,46 Р<0,05

1/3 96 0,81 48 0,68 Р=0,034

3/3 13 0,11 6 0,66 Р<0,05

Среди групп исследования генотипов СУР2С19*2*3, которое проводилось таким же образом, распределение генотипов и аллелей в исследуемых группах и группе контроля не достигло статистической значимости различия, но количество гомозиготных (медленных) аллелей 2/2 и 3/3 в исследуемой группе лиц, погибших в связи с употреблением морфина, возрастало.

В группу гомозиготных носителей медленных мутантных аллелей СУР2Б6 и СУР2С19 попали лица, возраст которых составлял от 16 до 20 лет, стаж употребления наркотиков от 1 инъекции до 1 года. Проанализировав результаты количественного определения наркотика в крови данных лиц, мы установили, что концентрация токсического вещества составила от

0,1мг/л до 0,5мг/л.

Можно полагать, что определяющим в морфогенезе острой опийной интоксикации является полиморфизм генов, контролирующих скорость первой фазы метаболизма ксенобиотиков. «Медленные» метаболизато-ры (гомозиготы по мутантным аллелям СУР 2Б6*3*4; СУР2С19*2*3) погибают при сверхмалых концентрациях морфина в крови (до 0,5мг/л). Основной причиной смерти данной группы субъектов является острое отравление опиоидами. Морфологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы у лиц данной группы минимальны, не специфичны и укладываются в картину «острой» или «быстрой» смерти.

В случаях длительного употребления наркотиков с выраженными висцеральными проявлениями наркомании манифестируют «быстрые» и «распространенные» метаболизаторы ксенобиотиков [8,9]. Как правило, стаж внутривенного употребления наркотических веществ у этих групп субъектов составляет в среднем от 3 до 10 лет. Генетически запрограммированная метабо-лизация ксенобиотиков из группы морфина и морфиноподобных веществ приводит к появлению большого спектра токсических изменений внутренних органов, которые и составляют морфогенетическую основу хронической наркотической болезни. Патология сердечнососудистой системы в данном массиве случаев составляет 85%. Однако ее нозологические формы полиморфны с различными причинами развития, т.е. имеют воспалительную и невоспалительную природу. Исходя из этого, мы проанализировали в группе лиц, употребляющих наркотические вещества внутривенно, полиморфизм проявленности генов ИЛ-ф, с которым связана гетерогенность иммунного и воспалительного ответа в популяции [1]. После проведения исследования нами было выделено 3 группы генотипов: С/С, С/Т, Т/Т.

При вычислении частоты встречаемости данных генотипов среди исследуемых лиц и в группе контроля, значимые различия были выявлены при исследовании ИЛ-ф (табл. 2).

При исследовании системы органов кровообращения нами были выявлены различные виды патологии сердца воспалительного и невоспалительного генеза. Всего 85 наблюдений. Одним из видов патологии сердца воспалительного генеза, являлся миокардит — 27 секционных наблюдений. Это может быть связанно с иммуносупрессив-ным действием на организм самого наркотика. У субъектов данной груп-

пы сердце имело нормальные или немного увеличенные размеры за счет дилатации камер. Миокард желудочков был дряблым на ощупь, и нередко на разрезе имел пятнистую окраску (мелкие бледные участки чередовались с очагами геморрагического вида.) Пристеночный и клапанный эндокард был не изменен в 84% случаев. Однако в камерах сердца обнаруживались пристеночные тромбы различных размеров в 16% случаев. При гистологическом исследовании миокарда выявляли мелкие очаги лимфогистиоцитарной инфильтрации вокруг небольших зон некроза кардиомиоцитов, что свидетельствовало о неишимической природе поражений. По периферии сосудов наблюдались очаги рыхлой соединительной ткани, в отдельных случаях в ней обнаруживались гематогенные элементы в виде облаковидных, реже — плотных инфильтратов.

В 11 секционных наблюдениях основной причиной смерти субъектов был инфекционный эндокардит с преимущественным поражением трехстворчатого клапана. По данным литературы, при инфекционном эндокардите у наркоманов среди возбудителей превалируют С. parapsilosis и С. tropicalis, а у больных, не употребляющих наркотики С. albicans и Aspergillus spp. В последние годы отмечается увеличение инфекционных эндокардитов полимикробной этиологии. При макроскопическом исследовании клапанов мы наблюдали различную степень выраженности поражений. Дефекты эндокарда были разной величины и глубины, от проникающих

Среди патологии сердца и системы органов кровообращения невоспалительной природы ведущее положение в нашем массиве секционных наблюдений занимала дилатационная кардиомиопатия, сопровождающаяся некоронарогенным кардиосклерозом — всего 47 секционных наблюдений. Развитие данной патологии у лиц, употребляющих наркотические вещества внутривенно, очевидно связано с развитием хронической гипоксии

Таблица 2

Частота встречаемости генотипов полиморфного локуса С+3953Т ИЛ-1р в группах лиц употреблявших наркотики и контроле

Генотип Лица, погибшие при употреблении наркотиков (n= 94) Контроль (n=102) Уровень статистической значимости различия

Количество (шт.) Частота встречаемости Количество (шт.) Частота встречаемости

С/С 46 0,49 61 0,60 р>0,05

С/Т 38 0,40 39 0,37 р>0,05

Т/Т 10 0,11 2 0,03 р<0,05

органов и тканей, обусловленной действием наркотических веществ на центральную нервную систему, реализующееся через эпизодическое угнетение деятельности дыхательного центра и компенсаторное увеличение сердечного выброса с изменением сократительной способности миокарда.

При макроскопическом исследовании сердца у лиц данной группы обращала на себя внимание гипертрофия и дилатация его правых отделов, а также увеличение массы сердца (до 340-410 г). Толщина миокарда правого желудочка сердца, как правило, превышала 0,4см.

Правый желудочек, правое предсердие и устья полых вен в большинстве случаев были перерастянуты и заполнены темно-красной жидкой венозной кровью или красными свертками. Клапанный и пристеночный эндокард сохранял обычную структуру, однако, хорды и клапаны были несколько утолщены. На разрезе в миокарде выявлены мелкие очажки кардиосклероза. Венечные артерии сердца, как правило, были не изменены.

При гистологическом исследовании сердца мы наблюдали периваскулярный и мелкоочаговый кардиосклероз, жировую дистрофию и очаговую фрагментацию кардиомиоцитов. Одним из часто встречающихся изменений миокарда правого желудочка был его интерстициальный отек. Площадь отечных пространств в миокарде достигала 50 %. Кардиомиоциты частично подвергались атрофии, причем среди них встречались гипертрофированные волокна. Ядра кардиомиоцитов были крупными, гиперхромными, распластанными в центре клетки. В цитоплазме наблюдались участки неравномерной фуксино-филии. При исследовании клапанов сердца и фиброзных колец отмечалась выраженная альцианофилия, что свидетельствовало о значительном уровне миксоматозной дегенерации соединительной ткани. Другим характерным патогистологическим признаком в миокарде было снижение выраженности поперечной исчерченности в кардиомиоцитах. Частой гистологической находкой были различной степени выраженности контрактурные изменения кардиомиоцитов, в том числе — глыбчатый распад миофибрилл. При исследовании содержания гликогена в миокарде были обнаружены диффузные очаги ослабления шИК-реакции, что свидетельствует об исчезновении гликогена, характерном для гипоксического повреждения кардиомиоцитов. Аналогичные изменения выявлены Ю.В. Солодуном и соавт. [4].

Проведен анализ взаимосвязи ассоциации полиморфных вариантов генов цитокина ИЛ-ф (С+3953Т) с различными нозологическими формами патологии сердца, которые явились основными причинами смерти субъектов. Результаты представлены в таблице 3. В группе лиц носителей «невоспалительного» генотипа С/С среди причин смерти преобладали дилатационная кардиомиопатия и некоронарогенный кардиосклероз.

В группе лиц носителей «воспалительного» аллеля /Т в генотипе, чаще присутствовали причины смерти связанные с развитием острого, хронического и ациклического воспаления в органах и тканях: миокардит, бактериальный эндокардит.

Таблица 3

Соотношение основных причин смерти и воспалительных и невоспалительных генотипов

Патология С/С Воспалительный генотип

сердца С/Т Т/Т

Дилатационная кардиомиопатия и некоронарогенный кардиосклероз 40 6 1

Миокардит 3 22 2

Инфекционный эндокардит 1 2 8

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что, среди лиц употребляющих наркотические вещества группы опиатов внутривенно однозначно выявляются «медленные» метаболизаторы, которые погибают сразу после инъекции обычной и даже небольшой дозы морфина, патологии сердечнососудистой системы, как правило, в этой группе не наблюдается. В случаях же верификации «распространенных» и «быстрых» метаболизаторов, которые погибают, как правило, через несколько лет после начала употребления наркотиков наблюдаются различные формы патологии сердечно-сосудистой системы.

В целом, влияние полиморфизма генов ГЫр на характер воспаления, верифицируется в виде следующих тенденций: у носителей генетически обусловленного перевеса в сторону продукции 1Ъ-1р воспаление протекает более остро, воспалительный ответ более продолжителен, что может являться причиной хронизации воспаления. У лиц — носителей провоспалительного генотипа С/Т, Т/Т среди основных причин смерти чаще встречаются такие виды патологии сердца, как миокардит различной этиологии, а также бактериальный эндокардит. Носительство не мутантных вариантов этих генов определяет адекватную продукцию соответствующих белков и регуляцию функционирования системы 1Ь-1р, соответственно патология сердечно-сосудистой системы у этой группы лиц связана с развитием хронической гипоксии органов и тканей, обусловленной действием наркотических веществ на центральную нервную систему, реализующееся через эпизодическое угнетение деятельности дыхательного центра и компенсаторным увеличением сердечного выброса и изменением сократительной способности миокарда. Среди основных причин смерти этих лиц ведущее место занимает дилатационная кардиомиопатия и некоронарогенный кардиосклероз.

ЛИТЕРАТУРА

1. Громова А.Ю., Симбирцев А.С. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека. // Цитокины и воспаление. — 2005. — Т. 4, №2. — С. 3-12.

2. Пальцев М.А. Введение в молекулярную медицину. — М. Медицина, 2004 — С. 196-199.

3. Пиголкин, Ю.И. Морфологические изменения внутренних органов при опийной наркомании // Архив патологии. — 2002. — Т. 64, N1. — С. 3-5.

4. Солодун Ю.В., Зобнин Ю.В., Лелюх Т.Д. и др. Опийная наркомания и некоторые клиникоморфологические аспекты связанной с ней патологии // Интенсивная терапия неотложных состояний: Мат. науч.-практ. конф., посв. 70-летию Урал.гос.мед.акад. / Под ред. В.Г.Сенцова — Екатеринбург: Изд-во Урал.ун-та. — 2000. — С.88-92.

5. Шабанов, П. Д. Наркология: Практическое руководство для врачей. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. — 560 с.

6. Шигеев С.В., Жаров В.В. Судебно-медицинское диагностическое значение содержания морфина в крови и моче // Судебно-медицинская экспертиза. — 2005. — №5. — С.39-42.

7. Lapple F., von Richter O., Fromm M.F., et al. Differential expression and function of CYP2C19 isoforms in human intestine and liver // Pharmacogenetics. — 2003. — №13. — P. 565-575.

8. Lamba V., Lamba J., Yasuda K., et al. Hepatic CYP2B6 expression: gender and ethnic differences and relationship to CYP2B6 genotype and CAR expression. // J Pharmacol Exp Ther. — 2003. — Vol. 307. — P. 906 —922.

9. Kassahun K., Mcintosh I. S., Shou M., et al. Role of human liver cytochrome P450 in the metabolism of etoricoxib, a novel cyclooxygenase-2 selective inhibitor. // Drug Metab Dispos. — 2001. — Vol. 29. — P. 813 —820.

Информация об авторах: 644043, г. Омск, ул. Партизанская, 20, кафедра судебной медицины с курсом правоведения Омской государственной медицинской академии.

Сорокина Вероника Владимировна — доцент, кандидат медицинских наук. Телефон/факс: 24-40-41. E-mail: vpkonev@mail.ru