Современные возможности фотодинамической терапии в диагностике и лечении злокачественных новообразований

© Г.Н. Хусаинова, Е.А. Дуглав, А.Р. Савинова, М.А. Бусыгин, И.Г. Гатауллин, Р.Ш. Хасанов, 2013

УДК 616-006.04-07-08

современные возможности фотодинамической терапии в диагностике и лечении злокачественных новообразований

Г.Н. Хусаинова, Е.А. Дуглав, А.р. савинова, М.А. Бусыгин, и.Г. Гатауллин, р.Ш. Хасанов

ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», Казань

modern possibilities photodynamic therapy for diagnosis and treatment of cancer

G.N. Khusainova, E.A. Duglav, A.R. Savinova, M.A. Busgin, I.G. Gataullin, R.Sh. Khasanov

SAHI «Respublican clinical oncology Center of MH of RT», Kazan

реферат. Одним из перспективных направлений решения задач, связанных с ранней диагностикой рака различной локализации и лечением злокачественных опухолей, являются методы флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии. С 2009 г. в Республиканском клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ начал работать кабинет ФДТ. Метод ФДТ выгодно отличается от традиционных методов лечения злокачественных опухолей.

Ключевые слова: злокачественные новообразования, фотодинамическая терапия, флуоресцентная диагностика.

Abstract. One of the promising areas to address the challenges associated with the early diagnosis of cancer of different localization and treatment of malignant tumors are the method of fluorescence diagnosis and photodynamic therapy. Since 2009, the National Clinical Cancer Center MoH began working cabinet PDT. Photodynamic therapy compares favorably to traditional methods of treatment of malignant tumors.

Key words: cancer, photodynamic therapy, fluorescence diagnosis.

Возможности современной онкологии значительно расширились с появлением фотодинамической терапии (ФДТ). Фотодинамическая терапия — принципиально новый метод лечения злокачественных новообразований, основанный на использовании фотодинамического повреждения опухолевых клеток в ходе фотохимической реакции.

Пионерские исследования в области фотодинамической терапии принадлежат Dougherty, который опубликовал первые результаты лечения больных злокачественными новообразованиями в 1978 г. (Dougherty T. J., Kaufman J. E. et al., 1998). Через два года Hayata с соавт. впервые использовал гибкий эндоскоп для проведения ФДТ. С этого момента последовали многочисленные сообщения об успешном лечении рака бронха.

ФДТ — двухкомпонентный метод лечения. Одним компонентом является фотосенсибилизатор, накапливающийся в опухоли и задерживающийся в ней дольше, чем в нормальных тканях. Другим компонен-

том ФДТ является световое воздействие. При локальном облучении опухоли светом определенной длины волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора, в опухоли начинается фотохимическая реакция с образованием синглетного кислорода и кислородных свободных радикалов, оказывающих токсическое действие на опухолевые клетки.

В настоящее время рассматривается три основных механизма противоопухолевого действия ФДТ — прямое повреждение опухолевых клеток, нарушение сосудистой стромы опухолей, элиминация под действием иммунных клеток. Важным фактором индукции ФДТ-опосредованного иммунного ответа является повреждение клеточных мембран и сосудов опухоли.

Наблюдающиеся во время ФДТ сосудистый стаз и тромбоз, кровоизлияния и последующая гипоксия приводят гибели опухолевых клеток (Гельфонд М. Л., 2007).

Одним из перспективных направлений решения задач, связанных с ранней диагностикой рака различ-

ной локализации злокачественных опухолей, является метод флуоресцентной диагностики (ФД).

Области применения

— рак кожи;

— внутрикожные метастазы при меланоме и РМЖ;

— опухоли слизистой оболочки полости рта, языка, нижней губы;

— опухоли гортани;

— опухоли трахеи;

— опухоли бронхов;

— опухоли пищевода;

— опухоли желудка;

— опухоли прямой кишки;

— опухоли мочеполовой системы.

Общие показания для ФдТ

— профилактика рака: противовирусная ФДТ, ФДТ предраковых заболеваний;

— профилактика рецидивов рака (адъювантная ФДТ);

— лечение начальных форм первичного рака;

— лечение начального рака при первично-множественном поражении;

— лечение местнораспространенного рака (2—3 ст.) у больных с тяжелой сопутствующей патологией и выраженными возрастными изменениями, когда традиционные методы лечения противопоказаны;

— рецидивные и остаточные опухоли, резистентные к традиционным методам лечения;

— при запущенных опухолях с распадом ФДТ применяется с целью гемостаза и уменьшение объема опухолевой ткани в плане комбинированного лечения с лучевой и химиотерапией;

— предоперационная ФДТ для уменьшения размеров опухоли;

— ФДТ с целью реканализации;

— ФДТ для лечения послеоперационных осложнений (бронхиальные фистулы, эмпиема плевры);

— интраоперационное лечение метастатических поражений плевры, диссеминаций по брюшине.

Противопоказания к проведению

фотодинамической терапии

Фотодинамическая терапия не показана у больных, страдающих наследственной или приобретенной порфирией, при повышенной кожной фоточувствительности, при тяжелых поражениях печени и почек. Существуют также особенности локализации и роста опухолей внутренних органов, при которых эндоскопическая фотодинамическая терапия связана с высоким риском осложнений и должна применяться с большой осторожностью или от нее следует отка-

заться. Это касается распада опухоли с образованием фистул, вовлечения в опухолевый процесс крупных сосудов (Amyles S., 2001).

Классы фотосенсибилизаторов

1. Аласенс — препарат 5-аминолевулиновой кислоты. Длина волны 635 нм. Применяется при поверхностно расположенных опухолях и ФД. Максимальное накопление препарата в опухоли через 2—6 ч. после приема внутрь. Данный период времени является оптимальным для проведения ФД и ФДТ с достижением селективного некроза опухоли. Время выведения из организма 24 часа. Разработанные методики ФД позволяют проводить поиск скрытых очагов раннего рака, невидимых при стандартном исследовании.

2. Фотосенс — фтолоцианин А1, длина волны 670 нм. Применение при раке любой локализации. Оптимальное время проведения ФДТ 2—8 ч. после внутривенного введения. Время выведения препарата из организма 4—6 недель.

3. Фотогем — производное гематопорфиринов. Длина волны 630 нм. Применяется при опухолях различной локализации. Оптимальное время проведения ФДТ составляет 48 ч. после внутривенного введения препарата.

4. Радохлорин, Фотолон, Фотодитазин — производные хлоринов. Длина воны 652 нм. Применяются при опухолях ротоглотки, пищевода, простаты, раке кожи. Оптимальное время для проведения ФДТ составляет 3—8 ч. после внутривенного введения препарата. Время выведения из организма 48 ч.

ФС Радохлорин, Фотогем, Фотосенс накапливаются преимущественно в богатой сосудами строме опухоли, в связи с чем при проведении ФДТ будет преобладать механизм ишемического некроза опухоли (Каплан М. А., Романко Ю. С. и др., 2007).

С 2009 г. в Республиканском клиническом онкологическом диспансере МЗ РТ начал работать кабинет ФДТ. Нами было пролечено 87 человек с опухолями различной локализации, в том числе 36 пациентов с опухолями кожи.

Показания для ФдТ рака кожи

— базально-клеточный рак (БКР), плоскоклеточный, метатипический рак (Т1-3N0M0);

— рецидивные и остаточные опухоли, резистентные к традиционным методам лечения;

— множественные опухолевые очаги;

— обширное поражение ткани;

— «неудобные» локализации для хирургического лечения (периорбитальная область, крылья и скат

носа, носогубная складка, ушная раковина, наружный слуховой проход);

— множественные мелкоузловые внутрикож-ные метастазы, лимфангииты и внутридермаль-ные инфильтраты рака молочной железы (РМЖ) и меланомы;

— отказ больных от традиционных методов лечения.

При ФДТ с фракционированием световой дозы при рецидивном БКР и плоскоклеточном раке кожи, внутрикожных метастазах РМЖ и меланомы полная регрессия опухолевых очагов составила в среднем 60%, при БКР — 70%, метастазах РМЖ — 44,3%, метастазах меланомы — 38%. Количество сеансов составило от 1 до 3. Сроки наблюдения за пациентами от 2 мес. до 4 лет.

В РКОД МЗ РТ ФДТ проведена 14 пациентам с патологией ротовой полости (лейкоплакия ротовой полости — 6; остаточные опухоли слизистой оболочки дна полости рта и ротоглотки — 4) и гортани (рецидив рака гортани после лучевой терапии, гистологический вариант Са in situ — 4 человека).

Показания для ФдТ рака слизистой оболочки полости рта, языка и нижней губы, гортани

— плоскоклеточный рак T1-2N0M0. Размеры опухолевого узла могут составлять до 3 см при глубине инфильтрации не более 1,0 см;

— высокий риск осложнений после лучевого и хирургического методов лечения у больных с тяжелой сопутствующей патологией;

— остаточные и рецидивные опухоли после традиционных методов лечения.

У пациентов с лейкоплакией ротовой полости полная регрессия достигнута в 100%, у 2 пациентов с остаточными опухолями достигнута полная регрессия, у остальных частичная регрессия с уменьшением размера опухоли, что позволило перейти к оперативному лечению; У 5 пациентов с рецидивом рака нижней губы после лучевой терапии и криоде-струкции полная регрессия была достигнута в 80%. При опухолях гортани полная регрессия достигнута в 100%. Сроки наблюдения за пациентами — 3 года.

В торакальном отделении нашего диспансера пролечено 3 человека с трахеобронхиальным раком.

Показания для ФдТ трахеобронхиального

рака

— Ca in situ;

— рак субсегментарных бронхов Т1;

— двухстороннее поражение бронхиального дерева;

— предоперационная ФДТ для уменьшения размеров опухоли;

— ФДТ с целью реканализации бронха;

— адъювантная ФДТ для повышения радикализма операции при значительном распространении опухоли по стенкам бронха;

— ФДТ для лечения послеоперационных осложнений (бронхиальные фистулы, эмпиема плевры);

— множественные опухоли.

Известна методика сочетанного лечения экзо-фитных опухолей. На 1-м этапе проводится эндоскопическая аргоноплазменная коагуляция, на 2-м этапе — ФДТ (Соколов В.В., Филоненко Е.В., Сухин Д.Г., 1999). У пациента со стенозирующим раком правого главного бронха при помощи данной методики была достигнута реканализация, что позволило перейти к следующему этапу лечения. У двух пациентов с двухсторонним поражением бронхиального дерева, с опухолью размером Т1 и Т in situ с одной стороны выполнена ФДТ, что позволило перейти к оперативному лечению опухоли другого легкого.

Известна методика интраоперационной фотодинамической терапии (ИОФДТ) во время проведения различных операций при опухолях легких и плевры (Аминодов С.А., 2011).

В нашей клинике проводится интраоперацион-ный фотодинамический плевродез во время видеоторакоскопии при первичном и метастатическом поражении плевры у больных I—111Б стадией немел-коклеточного рака легкого, мезотелиоме плевры, метастатическом раке молочной железы.

Суть методики. Выполняется видеоторакоскопия, осуществляется ревизия плевральной полости. В случае метастатического поражения плевры, берется из многих мест биопсийный материал для срочного и планового гистологического исследования. Сеанс интраоперационной ФДТ проводится через 2—2,5 часа после введения фотосенсибилизатора. В зависимости от локализации опухолевого поражения под визуальным контролем сначала облучается париетальная плевра, а затем висцеральная.

Данным методом было пролечено 5 пациентов. У всех больных до начала ФДТ отмечались активное накопление экссудата в полости, стойкий болевой синдром, симптомы интоксикации и дыхательной недостаточности. После лечения отмечалось стойкое прекращение или снижение внутриплевраль-ной экссудации, уменьшение выраженности болевого синдрома и улучшение общего самочувствия.

На базе нашего диспансера было пролечено 2 пациента с диагнозом «Са пищевода» (гистологическая структура опухоли Са in situ) и 1 пациент с диагнозом «пищевод Баррета». Полная регрессия была достигнута в 100% случаев. Срок наблюдения за пациентами составляет 3 года.

Показания для ФдТ рака пищевода

— пищевод Баррета (дисплазия 2—3-й ст., ранний внутрислизистый железистый рак TisT1N0M0);

— плоскоклеточный рак средней и нижней трети пищевода тип роста 1, 2а, 2b, 2с, инвазия в пределах слизистого и подслизистого слоев вплоть до мышечного, максимальный диаметр опухоли до 4 см;

— этап подготовки больного к химиолучевому и оперативному лечению;

— стенозирующий рак пищевода у инкурабель-ных больных;

— множественные опухоли.

При плоском раке и размере опухоли до 3—4 см предпочтение отдают ФДТ. При экзофитной опухоли и размере опухоли от 1 до 4 см используют комбинированное эндоскопическое лечение (Соколов В.В., Филоненко Е.В., Карпова Е.С. и др., 2003).

В отделении урологии нашего диспансера ФДТ проводится при рецидивном поверхностно-стелющемся переходно-клеточном раке мочевого пузыря. Нами было пролечено 4 пациента, при этом полная регрессия достигнута у 3 пациентов.

В онкогинекологическом отделении диспансера ФДТ использовалась при рецидивах рака вульвы у 8 человек. Полная регрессия достигнута у 5, частичная регрессия опухоли у 2, у 1 пациентки ФДТ проводилась с гемостатической целью, что позволило перейти к дальнейшему лечению.

Рецидив рака шейки матки, состояние после оперативного лечения и лучевой терапии — 6 человек. ФДТ проводилась на культю шейки матки, рецидивы были доказаны цитологически. Полная регрессия достигнута в 100% после 1 курса. Сроки наблюдения составили от 5 мес. до 3 лет.

Разработана методика ИОФДТ брюшной полости. Основанием для планирования и проведения ИОФДТ служат: инвазия опухолью всех слоев стенки желудка, врастание в сальник, врастание в соседние органы и анатомические структуры, свободные раковые клетки в экссудате, полученном при пункции, признаки локального опухолевого поражения брюшины и/или визуализация перитонеальных диссеми-натов, метастазы в яичниках. (Кириллов Н.В., Фило-

ненко Е.В., Вашкамадзе Л.А., 2012).

Первым этапом осуществляют введение фотосенсибилизатора. Вторым этапом выполняют удаление опухоли вместе с органом или частью органа, лимфаденэктомию, реконструкцию. Третьим этапом проводят сеанс ФДТ на брюшину. При этом должно быть достигнуто равномерное облучение всех отделов париетальной брюшины. Данный метод успешно применяется в МНИОИ им. П.А. Герцена, в ряде клиник США. (Song J., Lee H.J., Cho G.S. et al., 2010).

Методом ИОФДТ нами было пролечено 8 пациентов. У всех больных до начала ФДТ отмечалось активное накопление жидкости в брюшной полости. После лечения отмечалось стойкое прекращение накопления жидкости и улучшение общего самочувствия.

Осложнения ФдТ

Основным недостатком фотосенсибилизаторов является их длительная задержка в коже. Даже при минимальной концентрации фотосенсибилизаторов в коже они обусловливают повышенную чувствительность кожи к свету и фототоксичность.

Результатом клинического проявления этой фототоксичности при несоблюдении светового режима может быть ожог I степени кожи лица и открытых участков тела с последующей пигментацией.

При множественных и обширных опухолевых очагах, особенно изъязвленных, и бурной фотохимической реакции с обширными некробиотическими процессами возможна гипертермическая реакция и интоксикация вследствие всасывания продуктов распада.

Отек в ближайшие сутки после сеанса ФДТ, как проявление фотохимической реакции в тканях вследствие внутритканевого рассеивания света, в той или иной степени отмечается почти у всех больных. Особенно он бывает выраженным при ФДТ кожи лица. Этот отек не требует специального лечения и проходит самостоятельно через 3—4 дня после сеанса облучения.

При ФДТ рака пищевода возможно развитие эзо-фагита, а при передозировке облучения — формирование циркулярной рубцовой стриктуры в отдаленном периоде.

При ФДТ бронхогенного рака легкого может развиться гнойный эндобронхит, требующий противовоспалительной терапии. При ФДТ экзофитного об-турирующего центрального рака бронха через 2—3

суток после ФДТ выполняется санационная бронхоскопия для удаления детрита.

При ФДТ поверхностно-стелющегося рака мочевого пузыря с облучением всей внутренней поверхности его возможно развитие фиброза стенки мочевого пузыря с ограничением его объема.

В целом частота осложнений не превышает 5%.

Для профилактики фототоксических осложнений используются солнцезащитные кремы с первого дня введения фотосенсибилизатора. Прием антиокси-дантов (витамины А, С) через 1,5—2 недели после ФДТ в течение 7—10 дней.

заключение

Метод ФДТ выгодно отличается от традиционных методов лечения злокачественных опухолей (хирургической операции, лучевой и химиотерапии) высокой избирательностью поражения, отсутствием риска хирургического вмешательства, тяжелых местных и системных осложнений лечения, возможностью многократного повторения при необходимости лечебного сеанса и сочетанием в одной процедуре флуоресцентной диагностики и лечебного воздействия. Кроме того, для ликвидации опухоли у большинства больных достаточно одного курса ФДТ.

Литература

1. Аминодов С.А. Обоснование применения ин-траоперационной фотодинамической терапии немелкоклеточного рака легкого // Вестник Российского университета дружбы народов. — 2010. — № 3. — С.176 — 179.

2. Гельфонд М.Л. // Практическая онкология. — 2007. — Т. 8, № 4. — С. 27—35.

3. Каплан М.А., Романко Ю.С. и соавт. // Клинические аспекты фотодинамической терапии. — 2007. — С. 33—44.

4. Кириллов Н.В., Филоненко Е.В., Вашкамадзе Л.А. // Сибирский онкологический журнал. — 2012. — № 2. — С. 84—89.

5. Соколов В.В., Филоненко Е.В., Сухин Д.Г. // Фотодинамическая терапия. Возможности и пер-

спективы. Материалы III всероссийского симпозиума. — М., 1999. — С. 66—68.

6. В.В. Соколов, Е.В. Филоненко, Е.С. Карпова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. — 2003. — № 1. — С. 3—5.

7. Amyles S. // SAMA. — 2001. — Vol. 285, № 18. — P. 2317—2318.

8. Dougherty T.J. Photodynamic therapy / T.J. Dougherty, C.J. Gomer, B.W. Henderson [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. — 1998. — Vol. 90. — P. 889—905.

9. Song J. Recurrence following laporoscopyassisted gasterctomy for gastric cancer: a multicenter retrospective analysis of 1417 patients / J. Song, H.J. Lee, G.S. Cho [et al.] // Aim. surg. oncol. — 2010. — Vol. 17 (7) — Р. 1777—1786.