АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА СОМАТОСТАТИНА ПОДТИПА 5 (SSTR5)
ANTAGONISTS OF SOMATOSTATIN RECEPTOR SUBTYPE 5 (SSTR5)

Родственная заявка
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании японской патентной заявки № 2013-209826 (подана 7 октября, 2013), содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
Область техники
[0002] Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, которое обладает антагонистическим действием рецептора соматостатина подтипа 5 (в дальнейшем в этом документе иногда сокращенно указывается как «SSTR5») и может быть использовано для лечения, улучшения или профилактики заболеваний или состояний, таких как сахарный диабет, резистентность к инсулину, дислипидемия, ожирение, атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, метаболический синдром, невроз и тому подобное.
Уровень техники
[0003] Сахарный диабет (СД) является заболеванием, которое вызывает патологическое повышение уровня глюкозы в крови (концентрация глюкозы в крови) из-за нарушения секреции инсулина или резистентности к инсулину и, как известно, является фактором риска для различных серьезных осложнений. Сахарный диабет, как сообщается, развивается на основе генетических факторов под влиянием различных факторов внешней среды (отсутствие физических упражнений, переедание и ожирение и т.д.). Ожидается, что число больных сахарным диабетом увеличится в будущем с увеличением числа лиц, страдающих ожирением. Сахарный диабет подразделяется на инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) (сахарный диабет 1 типа) и инсулиннезависимый сахарный диабет (сахарный диабет 2 типа). Большая часть (около 90%) больных сахарным диабетом относится к категории больных сахарным диабетом 2 типа.
[0004] Сахарный диабет 1 типа представляет собой заболевание, при котором бета-клетки, которые секретируют инсулин в панкреатических островках Лангерганса, погибают из-за различных генетических факторов и приобретенных факторов. Сахарный диабет 2-го типа является заболеванием, которое вызвано недостаточным количеством инсулина, секретируемым в ответ на глюкозу в бета-клетках, и снижением чувствительности к инсулину в периферических тканях (печень, мышцы и жир и т.д.).
[0005] Что касается лечения и профилактики сахарного диабета, то практикуется диетотерапия и лечебная физкультура, а также медикаментозная терапия.
Примеры типичной медикаментозной терапии включают терапию, предусматривающую подкожное введение инсулина, аналога инсулина или аналога GLP-1 (глюкагон-подобный пептид-1) или тому подобное, и терапию с использованием перорально вводимого гипогликемического лекарственного средства. Перорально вводимое гипогликемическое лекарственное средство включает сульфонилмочевины (препараты СМ), такие как глимепирид и тому подобное; бигуаниды (препараты БГ), такие как метформин и им подобное; ингибиторы альфа-глюкозидазы (препараты alphaGI), такие как воглибоза, миглитол, и тому подобное; производные тиазолидина (препараты TZD), такие как пиоглитазон и тому подобное; ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), такие как ситаглиптин, алоглиптин и тому подобное; и т.д.
[0006] Соматостатин широко распределен в центральной нервной системе, включая гипоталамус и тому подобное, панкреатических островках Лангерганса и в слизистой оболочке кишечника и т.д., и играет важную роль в регуляции моторики желудочно-кишечного тракта, секреции желудочного сока и метаболизме глюкозы или липидов. В частности, в живых организмах соматостатин, как известно, действует, подавляя продукцию или секрецию различных гормонов, факторов роста и биологически активных веществ. Гормоны, на которые соматостатин действует подавляюще, включают гормон роста (GH), тиреотропный гормон (TSH), пролактин, инсулин, глюкагон, гастрин, секретин, пептид YY (PYY), желудочный ингибиторный полипептид (GIP), GLP-1, холецистокинин (ССК), вазоактивный интестинальный пептид (VIP), оксинтомодулин и тому подобное. Кроме того, соматостатин также действует паракринным путем в панкреатических островках Лангерганса или в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, где дельта-клетки находятся в контакте с альфа-клетками и бета-клетками. Поэтому соматостатин выполняет различные биологические функции в эндокринной системе, экзокринной системе и нервной системе и т.д.
[0007] Соматостатиновый рецептор представляет собой G-белок-сопряженный рецептор с семью трансмембранными доменами. К настоящему времени было обнаружено пять подтипов, и они обозначаются, соответственно, как SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 и SSTR5 (непатентный документ 1). Было показано, что из них SSTR5 участвует в регуляции секреции инсулина и инкретина (непатентный документ 2).
[0008] В то же время, в патентном документе 1 сообщалось, что антагонистическим действием SSTR5 обладает следующее соединение:
[Структурная формула 1]
1-10
1-10
1
2
где каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом водорода, атом галогена, C алкильную группу и замещенную атомом галогена C алкильную группу; R выбран из группы, включающей атом водорода, замещенный фенил и замещенное гетероциклическое кольцо; R выбран из группы, включающей замещенный арил и замещенное гетероциклическое кольцо; и n и m, каждый, независимо, выбраны из группы, включающей 1, 2 и 3.
[0009] В работе Toure et al. в качестве антагониста Bcl-2 описано соединение, представленное следующей формулой:
[Структурная формула 2]
2
и раскрыто, в качестве одного его примера, соединение 20, представленное вышеприведенной формулой, где R1 представляет собой F, R2 представляет собой H, R3 представляет собой NMe, и HET имеет следующую структуру (непатентный документ 3):
[Структурная формула 3]
[0010] В работе Qiao et al. сообщалось, что следующее соединение обладает ингибирующей фактор Xa активностью и может быть использовано в качестве антитромботического агента (непатентный документ 4):
[Структурная формула 4]
[0011] В патентном документе 2 описано соединение, замещенное замещенным аминометилом, которое является ингибитором фактора Xa, и в качестве его предпочтительного вида раскрыто следующее соединение:
[Структурная формула 5]
4
4
где P представляет собой особый циклический фрагмент, такой как 4-метоксифенил, 2-аминометилфенил, 2-нафтил или тому подобное; и M представляет собой особый циклический фрагмент, представленный A-B (A: 5-членное или 6-членное карбоциклическое или азотсодержащее гетероциклическое кольцо, B: 5-членное или 6-членное карбоциклическое или азотсодержащее гетероциклическое кольцо, содержащее замещенную аминометильную группу).
[0012] Также, в патентном документе 3 сообщалось, что следующее соединение может быть использовано в качестве терапевтического лекарственного средства при ожирении и связанных с ожирением заболеваний:
[Структурная формула 6]
1
2
3
4
1-6
где R представляет собой необязательно замещенный фенил; R представляет собой водород или необязательно замещенный фенил; R представляет собой водород, C алкил или бензил; R представляет собой водород, необязательно замещенные (например, бензилзамещенный) пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или тому подобное; и X представляет собой -C(=O)- или метилен.
[0013] В дополнение к указанным выше, следующие соединения известны под CAS регистрационными №№ 778571-82-7 и 768356-31-6:
[Структурная формула 7]
[Структурная формула 8]
Список цитируемой литературы
Патентные документы
[0014] ПТД 1: Международная публикация № WO 2012/024183
ПТД 2: Международная публикация № WO 2003/047520
ПТД 3: Международная публикация № WO 2003/027114
Непатентная литература
[0015] НПЛ 1: Patel YC: «Molecular pharmacology of somatostatin receptor subtypes» J Endocrinol Invest 20: 348-367, 1997
НПЛ 2: Chisholm C et al.: «Somatostatin-28 regulates GLP-1 secretion via рецептора соматостатина подтипа 5 in rat intestinal cultures» Am J Physiol Endocrinol Metab 283: E311-317, 2002
НПЛ 3: B. Barry Toure et al.: «The Role of the Acidity of N- Heteroaryl Sulfonamides as Inhibitors of Bcl-2 Family Protein-Protein Interactions» ACS Medicinal Chemistry Letters 4 (2): 186-190, 2013
НПЛ 4: Qiao JX et al.: «Pyrazole-based factor Xa inhibitors containing N-arylpiperidinyl P4 residues» Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (5): 1432-1437, 2007
Сущность изобретения
Техническая задача
[0016] Существует потребность в разработке соединения, которое обладает антагонистической SSTR5 активностью и может использоваться для лечения, улучшения или профилактики заболеваний или состояний, таких как сахарный диабет, резистентность к инсулину, дислипидемия, ожирение, атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, метаболический синдром, невроз, и тому подобное.
Решение задачи
[0017] Авторы настоящего изобретения впервые обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой:
[Структурная формула 9]
где
кольцо P представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;
кольцо A представляет собой необязательно замещенное 4-7-членное азотсодержащее насыщенное гетероциклическое кольцо;
кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо:
1
2
1-6
3-10
2
1-6
R и R, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, необязательно замещенную C алкильную группу, C циклоалкильную группу или COR (где R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C алкильную группу);
1
2
2
один из R и R представляет собой COR;
1-2
1-6
W представляет собой C алкиленовую группу, необязательно замещенную C алкильной группой; и
3
4
5
6
1-6
R, R, R и R, каждый, независимо, представляют собой атом водорода или C алкильную группу,
или его соль (в дальнейшем в этом документе иногда указываемое как соединение (I)) обладает превосходным антагонистическим SSD5 действием, может быть использовано для лечения, улучшения или профилактики заболеваний или состояний, таких как сахарный диабет, резистентность к инсулину, метаболический синдром, дислипидемия, ожирение, атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, невроз и тому подобное, и имеет превосходную эффективность. На основе этого открытия авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, в результате которых было разработано настоящее изобретение.
[0018] Соответственно, настоящее изобретение относится к
[1] соединению, представленному следующей формулой:
[Структурная формула 10]
где
кольцо P представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо;
кольцо A представляет собой необязательно замещенное 4-7-членное азотсодержащее насыщенное гетероциклическое кольцо;
кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
1
2
1-6
3-10
2
1-6
R и R, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, необязательно замещенную C алкильную группу, C циклоалкильную группу или COR (где R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C алкильную группу);
1
2
2
один из R и R представляет собой COR;
1-2
1-6
W представляет собой C алкиленовую группу, необязательно замещенную C алкильной группой; и
3
4
5
6
1-6
R, R, R и R, каждый, независимо, представляют собой атом водорода или C алкильную группу,
или его соли;
[2] соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом [1] или его соли, где кольцо P представляет собой пиридин;
[3] соли в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов [1] и [2] или его соли, где кольцо A представляет собой пиперидин, азетидин или пирролидин;
[4] соединению в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от [1] до [3] или его соли, где кольцо B представляет собой
(1) бензольное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 4 заместителями, выбранными из:
3-10
1-6
6-14
атома галогена; C циклоалкильной группы; C алкоксигруппы и C арильной группы, необязательно замещенной от 1 до 3 атомами галогена, или
(2) пиридин, индол или пиразол, каждый, необязательно, замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
1-6
3-10
1-6
6-14
C алкильной группы; C циклоалкильной группы; С алкоксигруппы и C арильной группы, необязательно замещенной от 1 до 3 атомами галогена;
1
2
1
2
1-6
1-6
3-10
[5] соединению в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от [1] до [4] или его соли, где R представляет собой атом водорода или COOH, R представляет собой атом водорода, C алкильную группу, необязательно замещенную C алкоксигруппой, C циклоалкильной группой или COOH, и один из R и R представляет собой COOH;
[6] соединению в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от [1] до [5] или его соли, где W представляет собой метилен;
3
4
5
6
[7] соединению в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов от [1] до [6] или его соли, где каждый из R, R, R и R представляет собой атом водорода;
[8] соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом [1] или его соли, где кольцо P представляет собой пиридин; W представляет собой метилен; пиридин вместе с соседним кольцом необязательно образует замещенный тетрагидронафтиридин;
кольцо A представляет собой пиперидин, азетидин или пирролидин;
кольцо B представляет собой
(1) бензольное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 4 заместителями, выбранными из:
3-10
1-6
6-14
атома галогена; C циклоалкильной группы; C алкоксигруппы и C арильной группы, необязательно замещенной от 1 до 3 атомами галогена, или
(2) пиридин, индол или пиразол, каждый, необязательно, замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
1-6
3-10
1-6
6-14
C алкильной группы; C циклоалкильной группы; С алкоксигруппы и C арильной группы, необязательно замещенной от 1 до 3 атомами галогена;
1
2
1
2
3
4
5
6
1-6
1-6
3-10
R представляет собой атом водорода или COOH; R представляет собой атом водорода, C алкильную группу, необязательно замещенную C алкоксигруппой, C циклоалкильной группой или COOH; и один из R и R представляет собой COOH, и каждый из R, R, R и R представляет собой атом водорода;
[9] 6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоте или ее соли;
[10] 6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоте или ее соли;
[11] 6-(1-((6-циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоте или ее соли;
[12] 6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоте или ее соли;
[13] лекарственному средству, содержащему соединение по вышеуказанному пункту [1] или его соль;
[14] лекарственное средству по вышеуказанному пункту [13], которое является антагонистом рецептора соматостатина подтипа 5;
[15] лекарственному средству по вышеуказанному пункту [13], которое является средством для профилактики или лечения сахарного диабета;
[16] способу профилактики или лечения сахарного диабета у млекопитающего, включающему введение млекопитающему эффективного количества соединения в соответствии с вышеуказанным пунктом [1] или его соли;
[17] способу антагонизации рецептора соматостатина подтипа 5 у млекопитающего, включающему введение млекопитающему эффективного количества соединения в соответствии с вышеуказанным пунктом [1] или его соли;
[18] применению соединения в соответствии с вышеуказанным пунктом [1] или его соли при получении средства для профилактики или лечения сахарного диабета;
[19] соединению в соответствии с вышеуказанным пунктом [1] или его соли для применения при профилактике или лечении сахарного диабета.
Положительные эффекты изобретения
[0019] Соединение (I)) обладает превосходным антагонистическим SSD5 действием, может быть использовано для лечения, улучшения и профилактики заболеваний или состояний, таких как сахарный диабет, резистентность к инсулину, метаболический синдром, дислипидемия, ожирение, атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, невроз и тому подобное, и имеет превосходную эффективность.
Подробное описание изобретения
[0020] Определения каждого заместителя, используемого в настоящем описании, подробно описаны далее. Если не указано иное, каждый заместитель имеет следующее значение.
В настоящем описании примеры «атома галогена» включают фтор, хлор, бром и йод.
1-6
В настоящем описании примеры «C алкильной группы» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.
1-6
1-6
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C алкильной группы» включают C алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил.
2-6
В настоящем описании примеры «C алкенильной группы» включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.
2-6
В настоящем описании примеры «C алкинильной группы» включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и 4-метил-2-пентинил.
3-10
В настоящем описании примеры «C циклоалкильной группы» включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,1]гептил, бицикло[2,2,2]октил, бицикло[3,2,1]октил и адамантил.
3-10
3-10
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C циклоалкильной группы» включают C циклоалкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
3-10
В настоящем описании примеры «C циклоалкенильной группы» включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
6-14
В настоящем описании примеры «C арильной группы» включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил и 9-антрил.
7-16
В настоящем описании примеры «C аралкильной группы» включают бензил, фенетил, нафтилметил и фенилпропил.
1-6
[0021] В настоящем описании примеры «C алкоксигруппы» включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
1-6
1-6
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C алкоксигруппы» включают C алкоксигруппу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси и гексилокси.
3-10
В настоящем описании примеры «C циклоалкилоксигруппы» включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
1-6
В настоящем описании примеры «C алкилтиогруппы» включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.
1-6
1-6
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C алкилтиогруппы» включают C алкилтиогруппу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио и гексилтио.
1-6
В настоящем описании примеры «C алкилкарбонильной группы» включают ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.
1-6
1-6
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C алкилкарбонильной группы» включают C алкилкарбонильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.
1-6
В настоящем описании примеры «C алкоксикарбонильной группы» включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.
6-14
В настоящем описании примеры «C арилкарбонильной группы» включают бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.
7-16
В настоящем описании примеры «C аралкилкарбонильной группы» включают фенилацетил и фенилпропионил.
В настоящем описании примеры «5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы» включают никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил.
В настоящем описании примеры «3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы» включают морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.
1-6
[0022] В настоящем описании примеры «моно- или ди-C алкилкарбамоильной группы» включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и N-этил-N-метилкарбамоил.
7-16
В настоящем описании примеры «моно- или ди-C аралкилкарбамоильной группы» включают бензилкарбамоил и фенетилкарбамоил.
1-6
В настоящем описании примеры «C алкилсульфонильной группы» включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил.
1-6
1-6
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C алкилсульфонильной группы» включают C алкилсульфонильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.
6-14
В настоящем описании примеры «C арилсульфонильной группы» включают фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.
[0023] В настоящем описании примеры «заместителя» включают атом галогена, циано группу, нитро группу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидрокси группу, необязательно замещенную сульфанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.
1-6
2-6
2-6
3-10
3-10
6-14
7-16
В настоящем описании примеры «углеводородной группы» (включая «углеводородную группу» в составе «необязательно замещенной углеводородной группы») включают C алкильную группу, C алкенильную группу, C алкинильную группу, C циклоалкильную группу, C циклоалкенильную группу, C арильную группу и C аралкильную группу.
[0024] В настоящем описании примеры «необязательно замещенной углеводородной группы» включают углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранный из следующей группы заместителей A.
Группа заместителей A:
[0025] (1) атом галогена,
(2) нитро группа,
(3) циано группа,
(4) оксо группа,
(5) гидрокси группа,
1-6
(6) необязательно галогенированная C алкоксигруппа,
6-14
(7) C арилокси группа (например, фенокси, нафтокси),
7-16
(8) C аралкилокси группа (например, бензилокси),
(9) 5-14-членная ароматическая гетероциклилокси группа (например, пиридилокси),
(10) 3-14-членная неароматическая гетероциклилокси группа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси),
1-6
(11) C алкилкарбонилокси группа (например, ацетокси, пропаноилокси),
6-14
(12) C арилкарбонилокси группа (например, бензоилокси, 1-нафтоилокси, 2-нафтоилокси),
1-6
(13) C алкоксикарбонилокси группа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси),
1-6
(14) моно- или ди-C алкилкарбамоилокси группа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси),
6-14
(15) C арилкарбамоилокси группа (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси),
(16) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонилокси группа (например, никотиноилокси),
(17) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонилокси группа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси),
1-6
(18) необязательно галогенированная C алкилсульфонилокси группа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси),
6-14
1-6
(19) C арилсульфонилокси группа, необязательно замещенная C алкильной группой (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси),
1-6
(20) необязательно галогенированная C алкилтиогруппа,
(21) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа,
(22) 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа,
(23) формильная группа,
(24) карбокси группа,
1-6
(25) необязательно галогенированная C алкилкарбонильная группа,
6-14
(26) C арилкарбонильная группа,
(27) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа,
(28) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа,
1-6
(29) C алкоксикарбонильная группа,
6-14
(30) C арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил),
7-16
(31) C аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил),
(32) карбамоильная группа,
(33) тиокарбамоильная группа,
1-6
(34) моно- или ди-C алкилкарбамоильная группа,
6-14
(35) C арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил),
(36) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил),
(37) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил),
1-6
(38) необязательно галогенированная C алкилсульфонильная группа,
6-14
(39) C арилсульфонильная группа,
(40) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил),
1-6
(41) необязательно галогенированная C алкилсульфинильная группа,
6-14
(42) C арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил),
(43) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил),
(44) аминогруппа,
1-6
(45) моно- или ди-C алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N-этил-N-метиламино),
6-14
(46) моно- или ди-C ариламиногруппа (например, фениламино),
(47) 5-14-членная ароматическая гетероциклиламино группа (например, пиридиламино),
7-16
(48) C аралкиламиногруппа (например, бензиламино),
(49) формиламино группа,
1-6
(50) C алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино),
1-6
1-6
(51) (C алкил)(C алкилкарбонил)аминогруппа (например, N-ацетил-N-метиламино),
6-14
(52) C арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино),
1-6
(53) C алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино),
7-16
(54) C аралкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламино),
1-6
(55) C алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино),
6-14
1-6
(56) C арилсульфониламино группа, необязательно замещенная C алкильной группой (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино),
1-6
(57) необязательно галогенированная C алкильная группа,
2-6
(58) C алкенильная группа,
2-6
(59) C алкинильная группа,
3-10
(60) C циклоалкильная группа,
3-10
(61) C циклоалкенильная группа и
6-14
(62) C арильная группа.
[0026] Число вышеуказанных заместителей в «необязательно замещенной углеводородной группе» составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
В настоящем описании примеры «гетероциклической группы» (включая «гетероциклическую группу» в составе «необязательно замещенной гетероциклической группы») включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную мостиковую гетероциклическую группу, каждая из которых содержит, в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
[0027] В настоящем описании примеры «ароматической гетероциклической группы» (включая «5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу») включают 5-14-членную (предпочтительно 5-10-членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры «ароматической гетероциклической группы» включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тому подобное; и
8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би или трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолoпиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолoпиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолoтриазинил, нафто[2,3-b]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и тому подобное.
[0028] В настоящем описании примеры «неароматической гетероциклической группы» (включая «3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу») включают 3-14-членную (предпочтительно, 4-10-членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры «неароматической гетероциклической группы» включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, трииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиофен, тетрагидропиранил, пирролидинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизооксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и тому подобное; и
9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би- или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензизотиазолил, дигидронафто[2,3-b]тиенил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 4H-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3-c]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-бета-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидроизохинолил и тому подобное.
[0029] В настоящем описании предпочтительные примеры «7-10-членной мостиковой гетероциклической группы» включают хинуклидинил и 7-азабицикло[2,2,1]гептанил.
В настоящем описании примеры «азотсодержащей гетероциклической группы» включают «гетероциклическую группу», содержащую в качестве образующего кольцо атома, по меньшей мере, один атом азота.
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной гетероциклической группы» включают гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранную(ые) из вышеуказанной группы заместителей A.
Число заместителей в «необязательно замещенной гетероциклической группе» составляет, например, от 1 до 3. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
1-6
2-6
3-10
3-10
6-14
7-16
1-6
[0030] В настоящем описании примеры «ацильной группы» включают формильную группу, карбоксигруппу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиногруппу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоногруппу, каждая из которых необязательно содержит «1 или 2 заместителя, выбранные из C алкильной группы, C алкенильной группы, C циклоалкильной группы, C циклоалкенильной группы, C арильной группы, C аралкильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранные из атома галогена, необязательно галогенированной C алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы».
Примеры «ацильной группы» включают также углеводородную-сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводородную-сульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.
В данном документе углеводородная-сульфонильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфонильную группу, углеводородная-сульфинильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфинильную группу, и гетероциклилсульфинильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфинильную группу.
1-6
2-6
3-10
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
7-16
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
1-6
6-14
1-6
Предпочтительные примеры «ацильной группы» включают формильную группу, карбоксигруппу, C алкилкарбонильную группу, C алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), C циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), C циклоалкенилкарбонильную группу (например, 2-циклогексанкарбонил), C арилкарбонильную группу, C аралкилкарбонильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, C алкоксикарбонильную группу, C арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), C аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно- или ди-C алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-C алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-C циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моно- или ди-C арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-C аралкилкарбамоильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно- или ди-C алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-C алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-C циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-C аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенетилтиокарбамоил), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил), сульфино группу, C алкилсульфинил группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфо группу, C алкилсульфонильную группу, C арилсульфонильную группу, фосфоногруппу и моно- или ди-C алкилфосфоногруппу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
7-16
1-6
1-6
7-16
1-6
6-14
[0031] В настоящем описании примеры «необязательно замещенной аминогруппы» включают амино группу, необязательно имеющую «1 или 2 заместителя, выбранных из C алкильной группы, C алкенильной группы, C циклоалкильной группы, C арильной группы, C аралкильной группы, C алкилкарбонильной группы, C арилкарбонильной группы, C аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C аралкилкарбамоильной группы, C алкилсульфонильной группы и C арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
7-16
1-6
1-6
7-16
1-6
6-14
1-6
1-6
1-6
6-14
Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, моно- или ди-(необязательно галогенированный C алкил)аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-C алкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно- или ди-C циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно- или ди-C ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или ди-C аралкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно- или ди-(необязательно галогенированный C алкил)-карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно- или ди-C арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или ди-C аралкилкарбониламино группу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди-5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моно- или ди-3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно- или ди-C алкоксикарбониламиногруппу (например, трет-бутоксикарбониламино), 5-14-членную ароматическую гетероциклиламино группу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-C алкилкарбамоил)аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно- или ди-C аралкилкарбамоил)аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), C алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), C арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино), (C алкил)(C алкилкарбонил)аминогруппу (например, N-ацетил-N-метиламино) и (C алкил)(C арилкарбонил)аминогруппу (например, N-бензоил-N-метиламино).
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
7-16
1-6
1-6
7-16
[0032] В настоящем описании примеры «необязательно замещенной карбамоильной группы» включают карбамоильную группу, необязательно имеющую «1 или 2 заместителя, выбранных из C алкильной группы, C алкенильной группы, C циклоалкильной группы, C арильной группы, C аралкильной группы, C алкилкарбонильной группы, C арилкарбонильной группы, C аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, моно- или ди-C алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-C алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-C циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно- или ди-C арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-C аралкилкарбамоильную группу, моно- или ди-C алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моно- или ди-C арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
7-16
1-6
1-6
7-16
[0033] В настоящем описании примеры «необязательно замещенной тиокарбамоильной группы» включают тиокарбамоильную группу, необязательно имеющую «1 или 2 заместителя, выбранных из C алкильной группы, C алкенильной группы, C циклоалкильной группы, C арильной группы, C аралкильной группы, C алкилкарбонильной группы, C арил-карбонильной группы, C аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
Предпочтительные примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, моно- или ди-C алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-C алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-C циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-C аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенетилтиокарбамоил), моно- или ди-C алкилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, ацетилтиокарбамоил, пропионилтиокарбамоил), моно- или ди-C арилкарбонил-тиокарбамоильную группу (например, бензоилтиокарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил).
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
7-16
1-6
1-6
7-16
[0034] В настоящем описании примеры «необязательно замещенной сульфамоильной группы» включают сульфамоильную группу, необязательно имеющую «1 или 2 заместителя, выбранных из C алкильной группы, C алкенильной группы, C циклоалкильной группы, C арильной группы, C аралкильной группы, C алкилкарбонильной группы, C арилкарбонильной группы, C аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, моно- или ди-C алкилсульфамоильную группу (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, N-этил-N-метилсульфамоил), моно- или ди-C алкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно- или ди-C циклоалкилсульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно- или ди-C арил-сульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно- или ди-C аралкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенетилсульфамоил), моно- или ди-C алкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропионилсульфамоил), моно- или ди-C арилкарбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
7-16
1-6
1-6
7-16
1-6
6-14
[0035] В настоящем описании примеры «необязательно замещенной гидрокси группы» включают гидроксильную группу, необязательно имеющую «заместитель, выбранный из C алкильной группы, C алкенильной группы, C циклоалкильной группы, C арильной группы, C аралкильной группы, C алкилкарбонильной группы, C арилкарбонильной группы, C аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C аралкилкарбамоильной группы, C алкилсульфонильной группы и C арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
7-16
1-6
1-6
7-16
1-6
6-14
Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидрокси группы включают гидрокси группу, C алкоксигруппу, C алкенилоксигруппу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси), C циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси), C арилоксигруппу (например, фенокси, нафтилокси), C аралкилоксигруппу (например, бензилокси, фенетилокси), C алкилкарбонилокси группу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси), C арилкарбонилокси группу (например, бензоилокси), C аралкилкарбонилокси группу (например, бензилкарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, никотиноилокси), 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, пиперидинилкарбонилокси), C алкоксикарбонилоксигруппу (например, трет-бутоксикарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиридилокси), карбамоилокси группу, C алкилкарбамоилокси группу (например, метилкарбамоилокси), C аралкилкарбамоилоксигруппу (например, бензилкарбамоилокси), C алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси) и C арилсульфонилоксигруппу (например, фенилсульфонилокси).
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
[0036] В настоящем описании примеры «необязательно замещенной сульфанильной группы» включают сульфанильную группу, необязательно имеющую «заместитель, выбранный из C алкильной группы, C алкенильной группы, C циклоалкильной группы, C арильной группы, C аралкильной группы, C алкилкарбонильной группы, C арилкарбонильной группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых, необязательно, имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A» и галогенированной сульфанильной группы.
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
1-6
6-14
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную (-SH) группу, C алкилтио группу, C алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2-пентенилтио, 3-гексенилтио), C циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), C арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), C аралкилтиогруппу (например, бензилтио, фенетилтио), C алкилкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пивалоилтио), C арилкарбонилтиогруппу (например, бензоилтио), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтио группу (например, пиридилтио) и галогенированную тиогруппу (например, пентафтортио).
1-6
2-6
3-10
6-14
7-16
[0037] В настоящем описании примеры «необязательно замещенной силильной группы» включают силильную группу, необязательно имеющую «от 1 до 3 заместителей, выбранных из C алкильной группы, C алкенильной группы, C циклоалкильной группы, C арильной группы и C аралкильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
1-6
Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают три-C алкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутил(диметил)силил).
1-6
2
2
2
2
3
2
4
2
5
2
6
3
3
2
2
5
3
7
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
3
2
2
2
2
В настоящем описании примеры «C алкиленовой группы» включают -CH-, -(CH)-, -(CH)-, -(CH)-, -(CH)-, -(CH)-, -CH(CH)-, -C(CH)-, -CH(CH)-, -CH(CH)-, -CH(CH(CH))-, -(CH(CH))-, -CH-CH(CH)-, -CH(CH)-CH-, -CH-CH-C(CH)-, -C(CH)-CH-CH-, -CH-CH-CH-C(CH)- и -C(CH)-CH-CH-CH-.
2-6
2
2
3
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В настоящем описании примеры «C алкениленовой группы» включают -CH=CH-, -CH-CH=CH-, -CH=CH-CH-, -C(CH)-CH=CH-, -CH=CH-C(CH)-, -CH-CH=CH-CH-, -CH-CH-CH=CH-, -CH=CH-CH-CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH-CH-CH- и -CH-CH-CH-CH=CH-.
2-6
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В настоящем описании примеры «C алкиниленовой группы» включают -C≡C-, -CH-C≡C-, -C≡C-CH-, -C(CH)-C≡C-, -CH-C≡C-CH-, -CH-CH-C≡C-, -C≡C-CH-CH-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-CH-CH-CH- и -CH-CH-CH-C≡C-.
6-14
3-10
3-10
[0038] В настоящем описании примеры «углеводородного кольца» включают C ароматическое углеводородное кольцо, C циклоалкан и C циклоалкен.
6-14
В настоящем описании примеры «C ароматического углеводородного кольца» включают бензол и нафталин.
3-10
В настоящем описании примеры «C циклоалкана» включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.
3-10
В настоящем описании примеры «C циклоалкена» включают циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.
В настоящем описании примеры «гетероцикла» включают ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл, каждый содержащий в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
[0039] В настоящем описании примеры «ароматического гетероцикла» включают 5-14-членный (предпочтительно, от 5- до 10-членный) ароматический гетероцикл, содержащий в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры «ароматического гетероцикла» включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклы, такие как тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и тому подобное; и
8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би или трициклические) ароматические гетероциклы, такие как бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензотриазол, имидазопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, пирролопиридин, пиразолoпиридин, оксазолопиридин, тиазолопиридин, имидазопиразин, имидазопиримидин, тиенопиримидин, фуропиримидин, пирролопиримидин, пиразолoпиримидин, оксазолопиримидин, тиазолопиримидин, пиразолoпиримидин, пиразолoтриазин, нафто[2,3-b]тиофен, феноксатиин, индол, изоиндол, 1H-индазол, пурин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, бета-карболин, фенантридин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксатиин и тому подобное.
[0040] В настоящем описании примеры «неароматического гетероцикла» включают 3-14-членный (предпочтительно, 4-10-членный) неароматический гетероцикл, содержащий в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры «неароматического гетероцикла» включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклы, такие как азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, пиразолин, пиразолидин, тиазолин, тиазолидин, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, дигидротиопиран, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, морфолин, тиоморфолин, азепанин, диазепан, азепин, азокан, диазокан, оксепан и тому подобное; и
9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би или трициклические) неароматические гетероциклы, такие как дигидробензофуран, дигидробензимидазол, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензизотиазол, дигидронафто[2,3-b]тиофен, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, 4H-хинолизин, индолин, изоиндолин, тетрагидротиено[2,3-c]пиридин, тетрагидробензазепин, тетрагидрохиноксалин, тетрагидрофенантридин, гексагидрофенотиазин, гексагидрофеноксазин, тетрагидрофталазин, тетрагидронафтиридин, тетрагидрохиназолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрокарбазол, тетрагидро-бета-карболин, тетрагидроакридин, тетрагидрофеназин, тетрагидротиоксантен, октагидроизохинолин и тому подобное.
В настоящем описании примеры «азотсодержащего гетероцикла» включают «гетероцикл», содержащий, по меньшей мере, один атом азота в качестве образующего кольцо атома.
[0041] Определение каждого символа в соединении (I) описано подробно далее.
[0042] Кольцо P представляет собой 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо.
Примеры «6-членного ароматического гетероциклического кольца», представленного кольцом P, включают 6-членные ароматические гетероциклические кольца среди указанных выше «ароматических гетероциклических колец».
«6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом», представленным кольцом P, предпочтительно, является пиридин.
Когда кольцо P представляет собой пиридин, указанное кольцо P, предпочтительно, вместе с соседним кольцом, необязательно, образует замещенный тетрагидронафтиридин (в частности, необязательно замещенный 1,6-тетрагидронафтиридин или необязательно замещенный 1,7-тетрагидронафтиридин). Иными словами, конкретная формула:
[Структурная формула 11]
представляет собой
[Структурная формула 12]
или
[Структурная формула 13]
.
Конкретная формула:
[Структурная формула 14]
,
более предпочтительно, представляет собой
[Структурная формула 15]
.
[0043] Кольцо A представляет собой необязательно замещенное 4-7-членное азотсодержащее насыщенное гетероциклическое кольцо.
Примеры «4-7-членного азотсодержащего насыщенного гетероциклического кольца» в составе «необязательно замещенного 4-7-членного азотсодержащего насыщенного гетероциклического кольца», представленного кольцом A, включают 4-7-членное азотсодержащее насыщенное гетероциклическое кольцо среди указанных выше «гетероциклических колец».
«4-7-членное азотсодержащее насыщенное гетероциклическое кольцо» в составе «необязательно замещенного 4-7-членного азотсодержащего насыщенного гетероциклического кольца», представленного кольцом A, предпочтительно, представляет собой пиперидин, азетидин или пирролидин, более предпочтительно, пиперидин.
«4-7-членное азотсодержащее насыщенное гетероциклическое кольцо» может содержать от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3, заместителей в возможных для замещения положениях. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
[0044] Кольцо A, предпочтительно, представляет собой пиперидин, азетидин или пирролидин, более предпочтительно, пиперидин.
[0045] Кольцо B представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо или необязательно замещенное гетероциклическое кольцо.
«Бензольное кольцо» в составе «необязательного замещенного бензольного кольца», представленного кольцом B, может содержать от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 4, более предпочтительно, 3 или 4 заместителя в возможных для замещения положениях. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
3-10
1-6
6-14
[0046] Предпочтительные примеры таких заместителей включают атом галогена (предпочтительно, фтор, хлор, бром, йод); С циклоалкильную группу (предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил); С алкоксигруппу (предпочтительно, метокси, этокси, пропокси, изопропокси); и C арильную группу (предпочтительно, фенил), необязательно замещенную от 1 до 3 атомами галогена (предпочтительно, фтор).
[0047] «Гетероциклическое кольцо» в составе «необязательно замещенного гетероциклического кольца», представленного кольцом B, представляет собой, предпочтительно, 5-14-членное гетероциклическое кольцо, более предпочтительно, 5-14-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо.
«Гетероциклическим кольцом» в составе «необязательно замещенного гетероциклического кольца», представленного кольцом B, особенно предпочтительно, является пиридин, индол или пиразол.
«Гетероциклическое кольцо» может содержать от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3, более предпочтительно, 3, заместителей в возможных для замещения положениях. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
1-6
3-10
1-6
6-14
[0048] Предпочтительные примеры таких заместителей включают атом галогена (предпочтительно, фтор, хлор, бром, йод); С алкильную группу (предпочтительно, метил, этил, изопропил, трет-бутил); С циклоалкильную группу (предпочтительно, циклопропил); С алкоксигруппу (предпочтительно, метокси, этокси, изопропокси); и C арильную группу (предпочтительно, фенил), необязательно замещенную от 1 до 3 атомами галогена (предпочтительно, фтор, хлор).
[0049] Кольцо B представляет собой, предпочтительно, необязательно замещенное бензольное кольцо, необязательно замещенный пиридин, необязательно замещенный индол или необязательно замещенный пиразол.
[0050] Более предпочтительные примеры кольца B включают
(1) бензольное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 4 заместителями, выбранными из:
3-10
1-6
6-14
атома галогена (предпочтительно, фтор, хлор); С циклоалкильной группы (предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил); С алкоксигруппы (предпочтительно, метокси, этокси, пропокси, изопропокси); и C арильной группы (предпочтительно, фенил), необязательно замещенной от 1 до 3 атомами галогена (предпочтительно, хлор, фтор), или
(2) пиридин, индол или пиразол, каждый, необязательно, замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
1-6
3-10
1-6
6-14
C алкильной группы (предпочтительно, изобутил); С циклоалкильной группы (предпочтительно, циклопропил); С алкоксигруппы (предпочтительно, метокси, этокси, изопропокси); и C арильной группы (предпочтительно, фенил), необязательно замещенной от 1 до 3 атомами галогена (предпочтительно, хлор, фтор).
Особенно предпочтительные примеры кольца B включают бензольное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 4 заместителями, выбранными из:
3-10
1-6
6-14
атома галогена (предпочтительно, фтор, хлор); С циклоалкильной группы (предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил); С алкоксигруппы (предпочтительно, метокси, этокси, пропокси, изопропокси); и C арильной группы (предпочтительно, фенил), необязательно замещенной от 1 до 3 атомами галогена (предпочтительно, хлор, фтор).
1
2
1
2
1-6
3-10
2
1-6
2
[0051] R и R, каждый, независимо, представляют собой атом водорода, необязательно замещенную C алкильную группу (предпочтительно, метил, этил, пропил, метоксиметил), C циклоалкильную группу (предпочтительно, циклопропил) или COR (где R представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C алкильную группу, предпочтительно, атом водорода). Один из R и R представляет собой COR (предпочтительно, COOH).
1
2
1-6
1-6
3-10
2
1-6
R и R, каждый, независимо, представляют собой, предпочтительно, атом водорода, C алкильную группу, необязательно замещенную C алкоксигруппу (например, метил, этил, пропил, метоксиметил), C циклоалкильную группу (например, циклопропил) или COR (где R представляет собой атом водорода или C алкильную группу, предпочтительно, атом водорода).
1
2
1
2
1
2
1-6
1-6
3-10
1-6
Кроме того, R, предпочтительно, представляет собой атом водорода или COOH, R, предпочтительно, представляет собой атом водорода, C алкильную группу, необязательно замещенную C алкоксигруппу, C циклоалкильную группу или COOH, и один из R и R, предпочтительно, представляет собой COOH. Особенно предпочтительно, R представляет собой COOH, и R представляет собой C алкильную группу (предпочтительно, этил или пропил).
3
4
5
6
1-6
R, R, R и R, каждый, независимо, представляют собой атом водорода или C алкильную группу.
3
4
5
6
Каждый из R, R, R и R, предпочтительно, представляет собой атом водорода.
1-2
1-6
W представляет собой C алкиленовую группу, необязательно замещенную C алкильной группой (предпочтительно, метилен).
1-2
W, предпочтительно, представляет собой C алкиленовую группу, более предпочтительно, метилен.
[0052] Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующее соединение:
Соединение A
[0053] Соединение (I), где
кольцо P представляет собой пиридин; W представляет собой метилен; пиридин вместе с соседним кольцом, необязательно, образует замещенный тетрагидронафтиридин (предпочтительно, необязательно замещенный 1,6-тетрагидронафтиридин или необязательно замещенный 1,7-тетрагидронафтиридин);
кольцо A представляет собой пиперидин, азетидин или пирролидин;
кольцо B представляет собой
(1) бензольное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 4 заместителями, выбранными из
3-10
1-6
6-14
атома галогена (предпочтительно, фтор, хлор), C циклоалкильной группы (предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил), C алкоксигруппы (предпочтительно, метокси, этокси, пропокси, изопропокси) и C арильной группы (предпочтительно, фенил), необязательно замещенной от 1 до 3 атомами галогена (предпочтительно, хлор, фтор), или
(2) пиридин, индол или пиразол, каждый, необязательно, замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными из
1-6
3-10
1-6
6-14
C алкильной группы (предпочтительно, изобутил), C циклоалкильной группы (предпочтительно, циклопропил), C алкоксигруппы (предпочтительно, этокси, изопропокси) и C арильной группы (предпочтительно, фенил), необязательно замещенной атомом(ами) галогена(ов) (предпочтительно, фтор);
1
R представляет собой атом водорода или COOH;
2
1-6
1-6
3-10
R представляет собой атом водорода, C алкильную группу, необязательно замещенную C алкоксигруппу (предпочтительно, метил, этил, пропил, метоксиметил), C циклоалкильную группу (предпочтительно, циклопропил) или COOH;
1
2
один из R и R представляет собой COOH; и
3
4
5
6
каждый из R, R, R и R представляет собой атом водорода.
Соединение A-1
[0054] Соединение A, где
конкретная формула
[Структурная формула 16]
представляет собой
[Структурная формула 17]
.
Соединение A-2
[0055] Соединение A-1, где
кольцо A представляет собой пиперидин.
Соединение A-3
[0056] Соединение A-1 или соединение A-2, в каждом из которых
кольцо B представляет собой бензольное кольцо, необязательно замещенное от 1 до 4 заместителями, выбранными из
3-10
1-6
6-14
атома галогена (предпочтительно, фтор, хлор), C циклоалкильной группы (предпочтительно, циклопропил, циклобутил, циклопентил), C алкоксигруппы (предпочтительно, метокси, этокси, пропокси, изопропокси) и C арильной группы (предпочтительно, фенил), необязательно замещенной от 1 до 3 атомами галогена (предпочтительно, хлор, фтор).
Соединение A-4
[0057] Соединение A-1, соединение A-2 или соединение A-3, в каждом из которых
1
2
1-6
R представляет собой COOH, и R представляет собой C алкильную группу (предпочтительно, этил или пропил).
[0058] Соль соединения (I), предпочтительно, представляет собой фармакологически приемлемую соль.
Примеры такой соли включают соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основной или кислотной аминокислотой и тому подобное.
[0059] Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочного металла, такие как натриевая соль, калиевая соль и тому подобное; соли щелочноземельного металла, такие как кальциевая соль, магниевая соль и тому подобное; алюминиевая соль; аммониевая соль и тому подобное.
[0060] Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамином [трис(гидроксиметил)метиламин], трет-бутиламином, циклогексиламином, бензиламином, дициклогексиламином, N,N-дибензилэтилендиамином и тому подобное.
[0061] Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобное.
[0062] Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, виноградной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобное.
[0063] Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и тому подобное.
[0064] Предпочтительные примеры соли с кислотной аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобное.
[0065] Соединение (I) может быть использовано в качестве пролекарства.
Пролекарство соединения (I) представляет собой соединение, которое преобразуется в соединение (I) путем взаимодействия с ферментом, желудочной кислотой и т.д. в физиологических условиях в живом организме, то есть соединение, которое преобразуется в соединение (I) путем окисления, восстановления, гидролиза и так далее. с помощью фермента; соединение, которое преобразуется в соединение (I) путем гидролиза и т.д. с помощью желудочной кислоты и т.д.
[0066] Примеры пролекарства соединения (I) включают:
соединение, где амино группа соединения (I) ацилирована, алкилирована или фосфорилирована (например, соединение, в котором аминогруппа соединения (I) является эйкозанилированной, аланилированной, пентиламинокарбонилированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированной, тетрагидрофуранилированной, пирролидилметилированной, пивалоилоксиметилированной или трет-бутилированной и тому подобное);
соединение, где гидрокси группа соединения (I) ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединение, где гидрокси группа соединения (I) является ацетилированной, пальмитолированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукциноилированной, фумарилированной, аланилированной или диметиламинометилкарбонилированной);
соединение, где карбокси группа соединения (I) этерифицирована или амидирована (например, соединение, где карбокси группа соединения (I) является этил-этерифицированной, фенил-этерифицированной, карбоксиметил-этерифицированной, диметиламинометил-этерифицированной, пивалоилоксиметил-этерифицированной, этоксикарбонилоксиэтил-этерифицированной, фталидил-этерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-этерифицированной, циклогексилоксикарбонилэтил-этерифицированной или метиламидированной);
и тому подобное. Указанные соединения могут быть получены исходя из соединения (I) известным способом.
[0067] Пролекарство соединения (I) также может быть таким, которое преобразуется в соединение (I) в физиологических условиях, таких как описаны в работе IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol,7, Design of Molecules, p,163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990).
В настоящем описании пролекарство может образовывать соль. Примеры такой соли включают те, которые приведены в качестве примеров вышеуказанной соли соединения (I).
3
13
14
18
35
125
[0068] Альтернативно, соединение (I) может содержать меченный изотоп (например, H, C, C, F, S, I) или тому подобное.
Кроме того, соединение (I) может представлять собой гидрат, негидрат, несольват или сольват.
1
2
Кроме того, преобразованная дейтерированная форма, где H преобразован в H (D), также охватывается соединением (I).
Соединение (I), меченное или замещенное изотопом, может быть использовано в качестве, например, маркера (ПЭТ маркер) для использования в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), и может быть использовано в области медицинской диагностики и тому подобное.
Кроме того, соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или сокристаллическую соль. Здесь сокристалл или сокристаллическая соль означает кристаллическое вещество, состоящее из двух или более отдельных веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре, каждый из которых имеет различные физические свойства (например, структура, температура плавления, теплота плавления, гигроскопичность, растворимость, стабильность и т.д.). Сокристалл и сокристаллическая соль могут быть получены известным способом сокристаллизации.
[0069] Соединение (I) или его пролекарство (далее иногда сокращенно указывается просто как соединение по настоящему изобретению) демонстрирует низкую токсичность. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может быть получено в виде фармацевтической композиции отдельно или в смеси с фармакологически приемлемым носителем или тому подобное, и, таким образом, используется в качестве средства для профилактики или лечения указанных далее различных заболеваний у млекопитающего (например, человек, мышь, крыса, кролик, собака, кошка, корова, лошадь, свинья, обезьяна).
[0070] В этом контексте в качестве фармакологически приемлемого носителя может быть использован любой из различных органических или неорганических материалов носителей, которые традиционно используются в качестве веществ для препаратов. Они входят в состав твердых препаратов в качестве вспомогательного вещества, смазывающего вещества, связующего вещества и разрыхлителя, или в жидкие препараты в качестве растворителя, солюбилизирующего агента, суспендирующего агента, изотонического агента, буферирующего агента, успокаивающего средства и тому подобное. Кроме того, в случае необходимости, могут быть также использованы такие добавки, как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель и тому подобное.
[0071] Предпочтительные примеры вспомогательного вещества включают лактозу, сахарозу, D-маннит, D-сорбит, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, декстрин, кристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, аравийскую камедь, пуллулан, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический алюмосиликат и алюмометасиликат магния.
[0072] Предпочтительные примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный диоксид кремния.
[0073] Предпочтительные примеры связующего вещества включают предварительно желатинизированный крахмал, сахарозу, желатин, аравийскую камедь, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, трегалозу, декстран, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
[0074] Предпочтительные примеры разрыхлителя включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий кроскармеллозу, натрий карбоксиметилкрахмал, светлую безводную кремниевую кислоту и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.
[0075] Предпочтительные примеры растворителя включают воду для инъекций, физиологический раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и хлопковое масло.
[0076] Предпочтительные примеры солюбилизирующих агентов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия и ацетат натрия.
[0077] Предпочтительные примеры суспендирующих агентов включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарил триэтаноламин, натрий лаурилсульфат, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, моностеарат глицерина и тому подобное; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и тому подобное; полисорбаты и полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло.
[0078] Предпочтительные примеры изотонического агента включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит, D-сорбит и глюкозу.
[0079] Предпочтительные примеры буферирующего агента включают буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты, нитраты и тому подобное.
Предпочтительные примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт.
[0080] Предпочтительные примеры консерванта включают сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Предпочтительные примеры антиоксидантов включают сульфиты и аскорбаты.
[0081] Предпочтительные примеры красящего вещества включают водорастворимые пищевые красители из каменноугольной смолы (например, пищевые красители, такие как пищевой красный № 2 и № 3, пищевой желтый № 4 и № 5, пищевой синий № 1 и № 2 и тому подобное), нерастворимые в воде лакообразующие красители (например, алюминиевые соли вышеуказанных водорастворимых пищевых красителей из каменноугольных продуктов), а также натуральные красители (например, бета-каротин, хлорофилл, красный оксид железа).
[0082] Предпочтительные примеры подсластителя включают сахарин натрий, дикалий глицирризинат, аспартам и стевию.
[0083] Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению, может быть получено с использованием соединения по настоящему изобретению, одного или в смеси с фармакологически приемлемым носителем, и может быть безопасно введено перорально или парентерально млекопитающему (например, введено внутривенно, внутримышечно, подкожно, в орган, в носовую полость, внутрикожно, посредством глазного закапывания, интрацеребрально, ректально, вагинально, внутрибрюшинно, внутрь опухоли, в непосредственной близости от опухоли и тому подобное, а также введено непосредственно на поражение) в виде фармацевтической композиции, например, таблеток (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием, подъязычные таблетки, перорально распадающиеся таблетки, буккальные таблетки и тому подобное), пилюли, порошки, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), пастилки, сиропы, жидкости, эмульсии, суспензии, аэрозоли, пленки, (например, перорально разрушающиеся пленки, липкие пленки для нанесения на слизистую оболочку полости рта), инъекции (например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции, внутрибрюшинные инъекции), переливание, кожные препараты, мази, лосьоны, пластыри, суппозитории (например, ректальные суппозитории, вагинальные суппозитории), гранулы, назальные препараты, легочные препараты (ингаляторы), глазные капли, капли и тому подобное.
[0084] Фармацевтическая композиция может представлять собой препарат с контролируемым высвобождением, такой как препарат с быстрым высвобождением, препарат с замедленным высвобождением и тому подобное (например, микрокапсула с замедленным высвобождением).
[0085] Фармацевтическая композиция может быть получена способом, который обычно используется в области технологии изготовления препаратов, например, способ, описанный в Фармакопее Японии и тому подобное.
[0086] Содержание соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции различается в зависимости от лекарственной формы, дозы соединения по настоящему изобретению и т.д., и составляет, например, приблизительно от 0,1 до 100 масс %.
[0087] При производстве перорального препарата, по мере необходимости, может быть нанесено покрытие с целью маскировки вкуса, придания энтеросолюбильного свойства или прочности.
[0088] Примеры основы покрытия, которая может использоваться для изготовления покрытия, включают основу сахарного покрытия, основу водного пленочного покрытия, основу кишечно-пленочного покрытия и основу пленочного покрытия с замедленным высвобождением.
[0089] В качестве сахарной основы покрытия используется сахароза. Более того, в комбинации могут быть использованы один или более видов, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, гуммиарабика, пуллулана, карнаубского воска и тому подобное.
[0090] Примеры основы водного пленочного покрытия включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и т.д.; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер аминоалкила и метакрилата Е [Eudragit E (торговое название)], поливинилпирролидон и т.д.; и полисахариды, такие как пуллулан и т.д.
[0091] Примеры кишечно пленочной основы для покрытия включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетат фталат целлюлозы и т.д.; акриловые полимеры, такие как сополимер метакриловой кислоты L [Eudragit L (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты LD [Eudragit L30D55 (торговое название)], сополимер метакриловой кислоты S [Eudragit S (торговое название)] и т.д.; и природные вещества, такие как шеллак и так далее.
[0092] Примеры основы для пленочного покрытия с замедленным высвобождением включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и т.д.; и акриловые полимеры, такие как сополимер аминоалкила и метакрилата RS [Eudragit RS (торговое название)], сополимерная суспензия этилакрилат-метилметакрилат [Eudragit NE (торговое наименование)] и т.д.
[0093] Вышеуказанные основы для покрытия могут быть использованы после смешивания двух или более их видов в соответствующих соотношениях. При получении покрытия, например, может быть использован светозащитный агент, такой как оксид титана, красный оксид железа и тому подобное.
[0094] Соединение по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью (например, острая токсичность, хроническая токсичность, генетическая токсичность, репродуктивная токсичность, легочная токсичность, канцерогенность), показывает немного побочных эффектов и может быть использовано для млекопитающего в качестве средства для профилактики или лечения различных заболеваний или в качестве диагностического препарата для различных заболеваний.
Соединение по настоящему изобретению обладает превосходной антагонистическим действием SSTR5.
[0095] Соединение по настоящему изобретению может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения, например, сахарного диабета (например, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, гестационный сахарный диабет, сахарный диабет при ожирении), ожирения (например, злокачественный мастоцитоз, экзогенное ожирение, ожирение с гиперинсулинемией, гиперплазменное ожирение, гипофизарное ожирение, гипопластическое ожирение, гипотиреоидное ожирение, гипоталамическое ожирение, симптоматическое ожирение, детское ожирение, ожирение верхней части туловища, алиментарное ожирение, ожирение по типу гипогонадизм, системный мастоцитоз, простое ожирение, центральное ожирение и тому подобное), гиперфагии, гиперлипидемии/дислипидемии (например, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, холестеринемия с высоким уровнем ЛПНП, холестеринемия с низким уровнем ЛПНП, постпрандиальная гиперлипидемия), гипертонии, сердечно-сосудистого заболевания (например, сердечная недостаточность, аритмия, ишемическая болезнь сердца, клапанная болезнь сердца, артериосклероз), диабетических осложнений [например, невропатия, нефропатия, ретинопатия, диабетическая кардиомиопатия, катаракта, макроангиопатия, остеопения, гиперосмолярная диабетическая кома, инфекционное заболевание (например, респираторная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, желудочно-кишечная инфекция, инфекция кожи и мягких тканей, нижних конечностей), диабетическая гангрена, ксеростомия, тугоухость, цереброваскулярное расстройство, нарушение периферического кровообращения], метаболического синдрома (болезненные состояния, охватывающие 3 или более из следующих: гипертриглицерид(TG)емия, холестерин(ЛПВП-Х)емия с низким уровнем ЛПВП, артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение и нарушенная толерантность к глюкозе), саркопении, аффективного расстройства, сексуальной дисфункции, депрессии, тревоги, невроза, атеросклероза, артрита коленного сустава и тому подобное.
[0096] В отчете «Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus» Японского диабетического общества (The Japan Diabetes Society) в 2010 сообщалось о критериях диагностики сахарного диабета.
[0097] Согласно этому сообщению, сахарный диабет относится к состоянию, которое соответствует уровню глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) как 126 мг/дл или более, значению через 2 часа (концентрация глюкозы в венозной плазме) как 200 мг/дл или более при 75 г пероральном тесте на толерантность к глюкозе (75 г OGTT), случайный уровень глюкозы в крови (концентрация глюкозы в венозной плазме) как 200 мг/дл или более, и HbA1c (международное стандартное значение) 6,5% или более. Однако уровень HbA1c (международное стандартное значение) (%) указывается в качестве международно стандартизированного значения, соответствующего NGSP (национальная программа по стандартизации гликогемоглобина) на плюс 0,4% от обычного значения JDS (Японское диабетическое общество) HbA1c, (значение JDS) (%). Кроме того, состояние, которое не относится к вышеупомянутому сахарному диабету и не является состоянием, демонстрирующим «уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее 110 мг/дл или значение через 2 часа (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее 140 мг/дл при 75 г пероральном тесте на толерантность к глюкозе (75 г OGTT)» (нормальный тип) называется «пограничный тип».
[0098] Согласно докладу Всемирной организации здоровья (ВОЗ) в 2006 сахарный диабет относится к состоянию, которое соответствует уровню глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) как 126 мг/дл или более или значению через 2 часа (концентрация глюкозы в венозной плазме) как 200 мг/дл или более при 75 г пероральном тесте на толерантность к глюкозе.
[0099] В соответствии с вышеупомянутыми докладами нарушенная толерантность к глюкозе (IGT) относится к состоянию, которое соответствует уровню глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее чем 126 мг/дл и значению через 2 часа (концентрация глюкозы в венозной плазме) 140 мг/дл или более и менее чем 200 мг/дл при 75 г пероральном тесте на толерантность к глюкозе. В соответствии с докладом ВОЗ состояние, демонстрирующее уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в венозной плазме) как 110 мг/дл или более и менее чем 126 мг/дл и значение через 2 часа (концентрация глюкозы в венозной плазме) менее чем 140 мг/дл при 75 г пероральном тесте на толерантность к глюкозе, если оно было измерено, называется IFG (нарушение уровня глюкозы натощак).
[0100] Соединение по настоящему изобретению также может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения сахарного диабета, сахарного диабета пограничного типа, нарушенной толерантности к глюкозе или IFG (нарушение уровня глюкозы натощак), определенных в соответствии с вышеупомянутыми докладами. Более того, соединение по настоящему изобретению может предотвращать прогрессирование пограничного типа, нарушенной толерантности к глюкозе или IFG (нарушение уровня глюкозы натощак) при сахарном диабете.
[0101] Соединение по настоящему изобретению также может использоваться в качестве средства для профилактики или лечения метаболического синдрома. Частота сердечно-сосудистых заболеваний у больных с метаболическим синдромом значительно выше чем у пациентов с заболеванием, связанным только с образом жизни. Таким образом, профилактика или лечение метаболического синдрома являются чрезвычайно важными для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Диагностические критерии метаболического синдрома были анонсированы ВОЗ в 1999 году и NCEP в 2001 году. В соответствии с диагностическими критериями ВОЗ лица, страдающие гиперинсулинемией или ненормальной толерантностью к глюкозе, как требование, и двух или более нарушениями из висцерального ожирения, дислипидемии (высокий TG или низкий уровень ЛПВП) и гипертензии, диагностируются как имеющие метаболический синдром (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). В США в соответствии с диагностическими критериями по Adult Treatment Panel III of the National Cholesterol Education Program (guideline of ischemic heart disease - руководство по ишемическому заболеванию сердца), человек, имеющий три или более нарушений из висцерального ожирения, гипертриглицеридемии, низкого уровня HDL-холестерина в крови, гипертонии и нарушения толерантности к глюкозе, диагностируется как страдающий метаболическим синдромом (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
[0102] Соединение по настоящему изобретению также может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения, например, остеопороза, кахексии (например, раковая кахексия, туберкулезная кахексия, диабетическая кахексия, кахексия, связанная с заболеванием крови, кахексия, связанная с эндокринным заболеванием, кахексия, связанная с инфекционным заболеванием, или кахексия, вызванная синдромом приобретенного иммунодефицита), ожирения печени, синдрома поликистозных яичников, заболевания почек (например, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, терминальная стадия почечной недостаточности), мышечной дистрофии, инфаркта миокарда, стенокардии, цереброваскулярного расстройства (например, церебральный инфаркт, инсульт), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, деменции, резистентности к инсулину, синдрома X, гиперинсулинемии, парестезии, вызванной гиперинсулинемией, острой или хронической диареи, воспалительного заболевания (например, хронический ревматоидный артрит, деформирующий спондилит, деформирующий артрит, люмбаго, подагра, послеоперационное или посттравматическое воспаление, вздутие живота, диспепсия, ларингофарингит, цистит, гепатит (включая неалкогольный стеатогепатит), пневмония, панкреатит, энтерит, воспалительное заболевание кишечника (включая воспалительное заболевание толстой кишки), язвенный колит, язвенное повреждение слизистой оболочки желудка (в том числе травмы слизистой оболочки, вызванные аспирином)), повреждения слизистой тонкого кишечника, мальабсорбции, тестикулярной дисфункции, синдрома висцерального ожирения и саркопении.
[0103] Кроме того, соединение по настоящему изобретению также может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения различных видов злокачественных новообразований (в частности, рака молочной железы (например, инвазивный протоковый рак молочной железы, неинвазивный протоковый рак молочной железы, воспалительный рак молочной железы и т.д.), рака предстательной железы (например, гормонозависимый рак предстательной железы, гормононезависимый рак предстательной железы и т.д.), рака поджелудочной железы (например, проточный рак поджелудочной железы и т.д.), рака желудка (например, папиллярная аденокарцинома, слизистая аденокарцинома, аденосквамозная карцинома и т.д.), рака легких (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, злокачественные мезотелиомы и т.д.), рака толстой кишки (например, гастроинтестинальная стромальная опухоль и т.д.), ректального рака (например, гастроинтестинальная стромальная опухоль и т.д.), колоректального рака (например, семейный колоректальный рак, наследственный неполипозный колоректальный рак, гастроинтестинальная стромальная опухоль и т.д.), рака тонкого кишечника (например, неходжкинская лимфома, гастроинтестинальная стромальная опухоль и т.д.), рака пищевода, рака двенадцатиперстной кишки, рака языка, рака глотки (например, рак носоглотки, рак ротоглотки, рак гортаноглотки и т.д.), рака слюнной железы, опухоли головного мозга (например, шишковидная астроцитома, волосовидная астроцитома, диффузная астроцитома, анапластическая астроцитомы и т.д.), неврилеммомы, рака печени (например, первичный рак печени, рак внепеченочных желчных протоков и т.д.), рака почек (например, почечно-клеточный рак, переходно-клеточный раком почечной лоханки и мочеточника и т.д.), рака желчных протоков, рака эндометрия, рака шейки матки, рака яичников (например, эпителиальный рак яичников, внегонадная герминогенноклеточная опухоль, опухоль из зародышевых клеток яичников, опухоль яичников с низким злокачественным потенциалом и т.д.), рака мочевого пузыря, рака мочеиспускательного канала, рака кожи (например, внутриглазная (глазная) меланома, рак клеток Меркеля и т.д.), гемангиома, злокачественной лимфомы, злокачественной меланомы, рака щитовидной железы (например, медуллярный рак щитовидной железы и т.д.), паратиреоидного рака, рака носовой полости, рака носовых пазух, костной опухоли (например, остеосаркома, опухоль Юинга, саркома матки, саркома мягких тканей и т.д.), ангиофибромы, саркомы сетчатки, рака полового члена, тестикулярной опухоли, солидной опухоли детского возраста (например, опухоль Вильмса, опухоль почки в детском возрасте и т.д.), саркомы Капоши, саркомы Капоши, вызванной СПИДом, опухоли верхнечелюстной пазухи, фиброзной гистиоцитомы, леймиосаркомы, рабдомиосаркомы, лейкоза (например, острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз и т.д.) и т.д.).
[0104] Соединение по настоящему изобретению также может быть использовано для вторичной профилактики или подавления прогрессирования указанных выше различных заболеваний (например, сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда и так далее.).
[0105] Доза соединения по настоящему изобретению надлежащим образом определяется в соответствии с субъектом, которому производится введение, пути введения, целевой болезни, симптома и тому подобное. Например, когда соединение по настоящему изобретению вводится взрослому пациенту с ожирением перорально, разовая доза обычно составляет от около 0,01 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно, примерно от 0,05 до 30 мг/кг массы тела, более предпочтительно, от приблизительно 0,5 до 10 мг/кг массы тела. Одну дозу соединения, предпочтительно, вводят от одного до трех раз в день.
[0106] Соединение по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с лекарственным средством (далее сокращенно указывается как сопутствующий препарат), таким как терапевтические средства для сахарного диабета, терапевтические средства для лечения диабетических осложнений, терапевтические средств для лечения гиперлипидемии, антигипертензивные агенты, средства против ожирения, диуретики, антитромботические агенты и так далее., для усиления действия соединения, снижения дозы соединения или тому подобное. В связи с этим, время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничены. Эти сопутствующие лекарственные средства могут представлять собой соединения с низким молекулярным весом или могут являться макромолекулами, такими как белки, полипептиды, антитела, вакцины и тому подобное. Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут быть введены субъекту одновременно или в шахматном порядке. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут быть введены в виде двух видов препаратов, соответственно, содержащих активные ингредиенты, или в виде одного препарата, содержащего оба активных ингредиента.
[0107] Доза сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определена на основании дозы, используемой в клинических ситуациях. Соотношение в смеси соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определено в зависимости от субъекта, которому осуществляют введение, пути введения, целевого заболевания, симптома, комбинации и тому подобное. Когда субъектом введения является человек, сопутствующее лекарственное средство может быть использовано, например, в количестве от 0,01 до 100 частей по массе по отношению к 1 части по массе соединения по настоящему изобретению.
2
[0108] В данном документе в качестве терапевтического средства для лечения сахарного диабета могут быть указаны, например, инсулиновые препараты (например, препараты инсулина животного происхождения, полученные из поджелудочных желез коров или свиней; препараты человеческого инсулина, полученные с помощью генетических методик с использованием Escherichia coli или дрожжей; цинк инсулин; протамин цинк инсулин; фрагменты или производные инсулина (например, INS-1), пероральные препараты инсулина), средства для повышения восприимчивости к инсулину (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно, гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно, малеат), метаглидасен, AMG-131, балаглитазон, MBX-2044, ривоглитазон, алеглитазар, чиглитазар, лобеглитазон, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, соединения, описанные в WO2007/013694, WO2007/018314, WO2008/093639 или WO2008/099794), ингибиторы α-глюкоцидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, метформин или его соль (предпочтительно, гидрохлорид), буформин или его соль (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), стимуляторы секреции инсулина [сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или гидрат его кальциевой соли], ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, алоглиптин или его соль (предпочтительно, бензоат), вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, тенелиглиптин, линаглиптин, анаглиптин, мелоглиптин, дутоглиптин, PF-00734200, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, трелаглиптин или его соль (предпочтительно, сукцинат)), бета3 агонисты (например, N-5984), агонисты GPR40 (например, фазиглифам, соединение, описанное в WO2004/041266, WO2004/106276, WO2005/063729, WO2005/063725, WO2005/087710, WO2005/095338, WO2007/013689 или WO2008/001931), агонисты рецептора GLP-1 [например, GLP-1, препараты GLP-1 MR, лираглутид, экзенатид, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH, CJC-1131, альбиглютид], агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозин фосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы FBP-азы), ингибиторы SGLT2 (натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 типа) (например, дапаглифлозин, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, ремоглифлозин, ASP1941), ингибиторы SGLT1, ингибиторы 11бета-гидроксистероид дегидрогеназы (например, BVT-3498), адипонектин или его агонисты, ингибиторы IKK (например, AS-2868), средства, улучшающие устойчивость к лептину, агонисты рецептора соматостатина; активаторы глюкокиназы (например, пирагиатин, AZD1656, AZD6370, TTP-355, соединение, описанное в WO006/112549, WO007/028135, WO008/047821, WO008/050821, WO008/136428 или WO008/156757), GIP (глюкоза-зависимый инсулинотропный пептид) и тому подобное.
[0109] В качестве терапевтического средства для лечения диабетических осложнений могут быть указаны, например, ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зополрестат, фидарестат, СТ-112, ранирестат (AS-3201), лидорестат), нейротрофический фактор и лекарственное средство, повышающее его уровень (например, NGF, NT-3, BDNF, усилитель продукции и секреции нейротрофина, описанный в WO 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол)), соединение, описанное в WO2004/039365), усилители регенерации нервной ткани (например, Y-128), ингибиторы PKC (например, рубоксистаурин мезилат), ингибиторы AGE (например, ALT946, пиратоксантин, N-фенацилтиазолий бромид (ALT766), ALT-711, ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), агонисты рецептора GABA (например, габапентин, прегабалин), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (например, дулоксетин), ингибиторы натриевых каналов (например, лакозамид), активные поглотители кислорода (например, тиоктовая кислота), церебральные вазодилататоры (например, тиапурид, мексилетин), агонисты рецептора соматостатина (например, BIM23190), ингибиторы, регулирующие сигнал апоптоза киназы-1 (ASK-1) и тому подобное.
[0110] В качестве терапевтического агента для лечения гиперлипидемии могут быть указаны, например, производные статина (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин, питавастатин, церивастатин или его соли (например, натриевые соли, кальциевые соли)), ингибиторы синтеза сквалена (например, соединения описанные в WO 97/10224, например, N-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота), производные фибрата (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), анионообменные смолы (например, колестирамин), пробукол, препараты никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол, ниаспан), этиликозапентат, фитостерин (например, соевый стерол, гамма оризанол (гамма-оризанол)), ингибиторы абсорбции холестерина (например, зетиа), ингибиторы СЕТР (например, далцетрапиб, анацетрапиб), препараты омега-3 жирных кислот (например, этиловые эфиры 90 омега-3 жирных кислот) и тому подобное.
[0111] Примеры противогипертонических средств включают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и т.д.), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартан цилексетил, кандесартан, лозартан, лозартан калий, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, олмесартан, олмесартан медоксимил, азилсартан, азилсартан медоксимил), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин, клинидипин и так далее.), бета-блокаторы (например, метопролол, атенолол, пропранолол, карведилол, пиндолол), ингибиторы ренина (например, алискирен), клонидин и тому подобное.
[0112] Примеры средства против ожирения включают ингибиторы усвоения моноаминов (например, фентермин, сибутрамин, мазиндол, флуоксетин, тезофензин), агонисты рецептора серотонина 2С (например, лоркасерин), антагонисты рецептора серотонина 6, GABA модулятор рецептора гистамина Н3 (например, топирамат), антагонисты рецептора МСН (например, SB-568849; SNAP-7941; соединения, описанные в WO 01/82925 или WO 01/87834), антагонисты нейропептида Y (например, велнеперит), антагонисты канабиоидного рецептора (например, римонабант, таранабант), антагонисты грелина, антагонисты рецептора грелина, ингибиторы фермента ацилирования грелина, антагонисты рецептора опиоидов (например, GSK-1521498), антагонисты рецептора орексина (например, алморексант), агонисты рецептора 4 меланокортина, ингибиторы 11бета-гидроксистероид дегидрогеназы (например, AZD-4017), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат, цетилистат), агонисты бета3 (например, N-5984), ингибиторы диацилглицерин ацилтрансферазы 1 (DGAT1), ингибиторы ацетилСоА карбоксилазы (АСС), ингибиторы фермента стеароил-СоА десатуразы, ингибиторы белка микросомального переноса триглицеридов (например, R-256918), ингибиторы котранспортера Na-глюкозы (например, JNJ-28431754, дапаглифлозин, канаглифлозин, ремоглифлозин), ингибиторы NFkappa (например, НЕ-3286), агонисты PPAR (например, GFT-505, DRF-11605), ингибиторы фосфотирозин фосфатазы (например, ванадат натрия, тродусквемин), агонисты GPR119 (например, PSN-821), активаторы глюкокиназы (например, AZD-1656), лептин, производные лептина (например, метрелептин), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), BDNF (нейротрофический фактор мозга), агонисты холецистокинина, препараты глюкагон-подобного пептида-1 (GLP-1) (например, животные препараты GLP-1, выделенные из поджелудочных желез коров и свиней; человеческие препараты GLP-1, генетически синтезированные с использованием Escherichia coli или дрожжей, фрагменты производных GLP-1 (например, эксенатид, лираглутид)), препараты амилина (например, прамлинтид, АС-2307), агонисты нейропептида Y (например, PYY3-36, производные PYY3-36, обинептид, ТМ-30339, ТМ-30335), препараты оксинтомодулина: препараты FGF21 (например, животные препараты FGF21, выделенные из поджелудочных желез коров и свиней; человеческие препараты FGF21, генетически синтезированные с использованием Escherichia coli или дрожжей, фрагменты производных FGF21)), комбинация препарата налтрексона гидрохлорида с продолжительным высвобождением и препарата бупропиона гидрохлорида с продолжительным высвобождением, анорексигенные средства (например, Р-57) и тому подобное.
[0113] В качестве диуретиков могут быть указаны, например, производные ксантина (например, салицилат теобромина натрия, салицилат теобромина кальция), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), антиальдостероновые препараты (например, спиронолактон, триамтерен, канреноат калия), ингибиторы карбонангидразы (например, ацетазоламид), хлорбензолсульфонамидные средства (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и тому подобное.
[0114] В качестве антитромботических средств могут быть указаны, например, гепарин (например, гепарин натрия, гепаринкальция, эноксапарин натрия, далтепарин натрия), варфарин (например, варфарин калия), противотромбиновые средства (например, аргатробан, дабигатран), тромболитические средства (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, тиклопидин гидрохлорид, клопидогрел, Е5555, SHC530348, цилостазол, этиликозапентат, берапрост натрий, сарпогрелата гидрохлорид, прасугрел, трикагрелор), ингибиторы FXa (например, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, YM150, соединения, описанные в WO 02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823 или WO 2005/113504) и тому подобное.
[0115] Время введения указанного выше сопутствующего лекарственного средства не ограничено, и соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство могут быть введены субъекту одновременно или в различные моменты времени. Дозировка сопутствующего лекарственного средства может соответствовать дозировке, применяемой в клинической практике, и может быть выбрана надлежащим образом в зависимости от субъекта, которому осуществляется введение, пути введения, заболевания, их сочетания и тому подобное.
Способ введения сопутствующего лекарственного средства особо не ограничивается и требуется только, чтобы соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство были объединены при введении. Примеры такого способа введения включают следующие:
(1) введение единого препарата, полученного объединением соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства,
(2) одновременное введение двух видов препаратов, соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были изготовлены раздельно, одним и тем же путем введения,
(3) введение двух видов препаратов, соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были изготовлены раздельно, одним и тем же путем введения, в шахматном порядке,
(4) одновременное введение двух видов препаратов, соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были изготовлены раздельно, различными путями введения,
(5) введение двух видов препаратов, соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, которые были изготовлены раздельно, разными путями введения в шахматном порядке (например, введение по очереди соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, или в обратном порядке) и тому подобное.
Соотношение в смеси соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определено в зависимости от субъекта, которому производится введение, пути введения, заболевания и тому подобное.
[0116] Способы получения соединения по настоящему изобретению описаны далее.
[0117] Согласно способам получения, приведенным далее, исходные материалы и реагенты, используемые на каждой стадии, и полученные соединения могут образовывать соли. Примеры таких солей включают такие же, как указанные выше соли соединения по настоящему изобретению и тому подобное.
[0118] Когда соединение, полученное на каждой стадии, представляет собой свободное соединение, оно может быть преобразовано в интересующую соль хорошо известным способом. С другой стороны, когда соединение, полученное на каждой стадии, представляет собой соль, оно может быть преобразовано в свободную форму или другой вид интересующей соли хорошо известным способом.
[0119] Соединение, полученное на каждой стадии, может быть использовано в последующей реакции непосредственно в виде его реакционного раствора или после того, как получено в виде сырого продукта. Альтернативно, соединение, получаемое на каждой стадии, может быть выделено и/или очищено из реакционной смеси путем разделения, таким как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, перегонка, экстракция растворителем, фракционирование, хроматография и тому подобное, в соответствии с обычным способом.
[0120] Когда соединения исходных веществ или реагентов на каждой стадии являются коммерчески доступными, такие коммерчески доступные продукты могут быть использованы напрямую.
[0121] При осуществлении реакции на каждой стадии время реакции может изменяться в зависимости от используемого реагента или используемого растворителя, и оно обычно составляет от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно, от 10 минут до 8 часов, если не указано иное.
[0122] При осуществлении реакции на каждой стадии температура реакции может изменяться в зависимости от используемого реагента или используемого растворителя, и обычно она составляет от -78°C («C» означает «градусы Цельсия») до 300°C, предпочтительно, от -78°C до 150°C, если не указано иное.
[0123] При осуществлении реакции на каждой стадии давление может изменяться в зависимости от используемого реагента или используемого растворителя, и обычно оно составляет от 1 атм до 20 атм, предпочтительно, от 1 атм до 3 атм, если не указано иное.
[0124] При осуществлении реакции на каждой стадии может быть использован, например, микроволновой реактор, такой как Biotage Initiator производства фирмы Biotage Japan Ltd., и тому подобное. Температура реакции может изменяться в зависимости от используемого реагента или используемого растворителя и обычно составляет от комнатной температуры до 300°C, предпочтительно, от 50°C до 250°C, если не указано иное. Время реакции может изменяться в зависимости от используемого реагента или используемого растворителя и обычно составляет от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно, от 1 минуты до 8 часов, если не указано иное.
[0125] При осуществлении реакции на каждой стадии реагент используют в количестве от 0,5 эквивалентов до 20 эквивалентов, предпочтительно, от 0,8 эквивалентов до 5 эквивалентов, по отношению к субстрату, если не указано иное. Когда реагент используют в качестве катализатора, реагент используют в количестве от 0,001 эквивалентов до 1 эквивалента, предпочтительно, от 0,01 эквивалентов до 0,2 эквивалента относительно субстрата. Когда реагент также служит растворителем для реакции, то указанный реагент используют в количестве растворителя.
[0126] При осуществлении реакции на каждой стадии реакцию осуществляют без растворителя или после растворения или суспендирования в соответствующем растворителе, если не указано иное. Конкретные примеры растворителя включают растворители, описанные в примерах, и они являются следующими:
спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т.д.;
простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т.д.;
ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и т.д.;
насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.д.;
амиды: N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и т.д.;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, терахлорид углерода и т.д.;
нитрилы: ацетонитрил и т.д.;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.д.;
ароматические органические основания: пиридин и т.д.;
ангидриды кислот: уксусный ангидрид и т.д.;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д.;
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и т.д.;
Сложные эфиры: этилацетат и т.д.;
Кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т.д.; и
Вода.
Указанные растворители могут быть использованы в виде смеси двух или более растворителей в подходящем соотношении.
[0127] Когда при осуществлении реакции на каждой стадии используется основание, используется любое из указанных далее оснований или, например, основания, описанные в примерах.
Неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния и т.д.;
основные соли: карбонат натрия, карбонат кальция, бикарбонат натрия и т.д.;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и т.д.;
алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.;
гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и т.д.;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т.д.; и
литийорганические соединения: н-бутиллитий и т.д.
[0128] Когда при осуществлении реакции на каждой стадии используются кислота или кислотный катализатор, то используются любые из указанных далее кислот или кислотных катализаторов или, например, из кислот или кислотных катализаторов, описанных в примерах.
Неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.д.;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфокислоты и т.д.; и
кислоты Льюиса: комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.д.
[0129] Реакцию на каждой стадии осуществляют в соответствии с известным способом, например, способом, описанным в Jikken Kagaku Koza (Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), 5th Ed., Vol. 13-19 (edited by The Chemical Society of Japan); Shin Jikken Kagaku Koza (New Encyclopedia of Experimental Chemistry in English), Vol. 14-15 (edited by The Chemical Society of Japan); Reactions and Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, Revised, 2nd Ed. (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Revised Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha Ltd.); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY Press); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1-14 (Elsevier B.V.); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, published by Kagaku-Dojin Publishing Company, INC); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.) (1989), и т.д., или способом, описанным в примерах, если не указано иное.
[0130] Реакцию введения или удаления защитной функциональной группы на каждой стадии осуществляют в соответствии с известным способом, например, способом, описанным в обзорах «Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.» (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); «Protecting Groups 3rd Ed.» (P.J. Kocienski), Thieme Medical Publishers (2004), и т.д., или способом, описанным в примерах.
[0131] Примеры защитных групп для гидроксильной группы или фенольной гидроксильной группы в спирте или тому подобное включают защитные группы простого эфира, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир и тому подобное; защитные группы типа сложных эфиров кислот, такие как сложный эфир уксусной кислоты и тому подобное; защитные группы типа сложных эфиров сульфоновой кислоты, такие как сложный эфир метансульфоновой кислоты и тому подобное; защитные группы типа сложных эфиров угольной кислоты, такие как трет-бутилкарбонат и тому подобное; и так далее.
[0132] Примеры защитных групп для карбонильной группы в альдегиде при осуществлении реакции на каждой стадии включают защитные группы типа ацеталя, такие как диметилацеталь и тому подобное; защитные группы типа циклического ацеталя, такие как циклический 1,3-диоксан и тому подобное.
[0133] Примеры защитных групп для карбонильной группы кетона при осуществлении реакции на каждой стадии включают защитные группы типа кеталя, такие как диметилкеталь и тому подобное; защитные группы типа циклического кеталя, такие как циклический 1,3-диоксан и тому подобное; защитные группы типа оксима, такие как O-метилоксим и тому подобное; защитные группы типа гидразона, такие как N,N-диметилгидразон и тому подобное.
[0134] Примеры защитных групп для карбоксильной группы при осуществлении реакции на каждой стадии включают защитные группы типа сложного эфира, такие как метиловый сложный эфир и тому подобное; защитные группы типа амида, такие как N,N-диметиламид и тому подобное.
[0135] Примеры защитных групп для тиола при осуществлении реакции на каждой стадии включают защитные группы типа простого эфира, такие как простой бензилтио эфир и тому подобное; защитные группы типа сложного эфира, такие как сложный эфир тиоуксусной кислоты, тиокарбонат, тиокарбамат и тому подобное.
[0136] Примеры защитных групп для аминогруппы или ароматического гетероциклического кольца, такого как имидазол, пиррол, индол или тому подобное, при осуществлении реакции на каждой стадии включают защитные группы карбаматного вида, такие как бензил карбамат и тому подобное; защитные группы амидного вида, такие как ацетамид и тому подобное; защитные группы алкиламинового вида, такие как N-трифенилметиламин и тому подобное; защитные группы сульфонамидного вида, такие как метансульфонамид и тому подобное.
[0137] Защитная группа может быть удалена известным способом, например, способом с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового света, гидразина, фенилгидразина, натрия N-метилдитиокарбамата, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия или триалкилсилил галогенида (например, триметилсилил йодид, триметилсилил бромид), способом восстановления или тому подобное.
[0138] В случае осуществления реакции восстановления, на каждой стадии примеры используемого восстанавливающего агента включают гидриды металлов, такие как литийалюминийгидрид, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H), боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид тетраметиламмония и тому подобное; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран и тому подобное; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиная кислота; и так далее. В способе восстановления углерод-углерод двойной связи или тройной связи может быть использован катализатор, такой как палладий-углерод, катализатор Линдлара или тому подобное.
[0139] В случае осуществления реакции окисления, на каждой стадии примеры используемого окислительного агента включают перкислоты, такие как м-хлорпербензойная кислота (MCPBA), пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид и тому подобное; перхлораты, такие как тетрабутиламмония перхлорат и тому подобное; хлораты, такие как хлорат натрия и тому подобное; хлориты, такие как хлорит натрия и тому подобное; перйодаты, такие как перйодат натрия и тому подобное; реагенты йода высокой валентности, такие как йодосилбензол и тому подобное; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца, перманганат калия и тому подобное; соединения свинца, такие как тетраацетат свинца и тому подобное; хромсодержащие реагенты, такие как пиридиния хлорхромат (PCC), пиридиния дихромат (PDC), реагенты Джонса и тому подобное; соединения галогенов, такие как N-бромсукцинимид (NBS) и тому подобное; кислород; озон; комплекс триоксид серы-пиридин; тетраоксид осмия; диоксид селена; 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ); и так далее.
[0140] В случае осуществления реакции радикальной циклизации, на каждой стадии примеры используемого радикального инициатора включают азо соединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN) и тому подобное; водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4-4ʹ-азобис-4-цианопентановая кислота (ACPA) и тому подобное; триэтилборон в присутствии воздуха или кислорода; бензоилпероксид; и так далее. Примеры используемого радикального реагента включают трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан, йодид самария и тому подобное.
[0141] В случае осуществления реакции Виттига, на каждой стадии примеры используемого реагента Виттига включают алкилиденфосфораны. Алкилиден фосфораны могут быть получены известным способом, например, взаимодействием соли фосфония с сильным основанием.
[0142] В случае осуществления реакции Хорнера-Эммонса, на каждой стадии примеры используемых реагентов включают сложные эфиры фосфоноуксусной кислоты, такие как метилдиметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат и тому подобное; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, литийорганические соединения и тому подобное.
[0143] В случае осуществления реакции Фриделя-Крафтса, на каждой стадии примеры используемых реагентов включают кислоту Льюиса и хлорангидрид кислоты или алкилирующий агент (например, алкил галогениды, спирты, олефины и т.д.). Альтернативно, вместо кислоты Льюиса могут быть использованы органическая или неорганическая кислота, и вместо хлорангидрида кислоты может быть использован ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид или тому подобное.
[0144] В случае реакции ароматического нуклеофильного замещения, на каждой стадии в качестве реагентов используются нуклеофил (например, амины, имидазол и т.д.) и основание (например, основные соли, органические основания и т.д.).
[0145] В случае осуществления реакции карбанион-опосредованного нуклеофильного присоединения, карбанион-опосредованной нуклеофильной реакции 1,4-присоединения (реакция присоединения по Микаэлю) или карбанион-опосредованного нуклеофильного замещения, на каждой стадии примеры используемого основания для образования карбаниона включают литийорганические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания, органические основания и тому подобное.
[0146] В случае осуществления реакции Гриньяра, на каждой стадии примеры используемого реактива Гриньяра включают арилмагнийгалогениды, такие как фенилмагнийбромид и тому подобное; и алкил магний галогениды, такие как метилмагнийбромид и тому подобное. Реактив Гриньяра может быть получен известным способом, например, путем взаимодействия алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием в присутствии простого эфира или тетрагидрофурана в качестве растворителя.
[0147] В случае осуществления реакции конденсации Кневенагеля, на каждой стадии в качестве реагентов используются соединения с активными метиленовыми группами, связывающими две электроноакцепторные группы (например, малоновая кислота, диэтилмалонат, малононитрил и т.д.) и основания (например, органические основания, алкоксиды металлов, неорганические основания).
[0148] В случае осуществления реакции Вильсмайера-Хаака, на каждой стадии в качестве реагентов используются хлорокись фосфора и производное амида (например, N, N-диметилформамид и т.д.).
[0149] В случае осуществления реакции азидирования спиртов, алкилгалогенидов или сложных эфиров сульфоновой кислоты, на каждой стадии примеры используемого азидирующего агента включают дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид, азид натрия и тому подобное. Для азидирования спиртов используются, например, способ с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен-7-ена (DBU), способ с использованием триметилсилил азида и кислоты Льюиса или тому подобное.
[0150] В случае осуществления реакции восстановительного аминирования, на каждой стадии примеры используемого восстанавливающего агента включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород, муравьиную кислоту и тому подобное. Когда субстрат представляет собой соединение амина, примеры используемого карбонильного соединения включают параформальдегид, а также альдегиды, такие как ацетальдегид и тому подобное, и кетоны, такие как циклогексанон и тому подобное. Когда субстрат представляет собой карбонильное соединение, примеры используемых аминов включают первичные амины, такие как аммиак, метиламин и тому подобное; вторичные амины, такие как диметиламин и тому подобное; и так далее.
[0151] В случае осуществления реакции Мицунобу, на каждой стадии в качестве реагентов используются сложные эфиры азодикарбоновой кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропил азодикарбоксилат (DIAD) и т.д.) и трифенилфосфин.
[0152] В случае осуществления реакции этерификации, реакции амидирования или реакции образования мочевины, на каждой стадии примеры используемых реагентов включают ацилгалогениды, такие как хлорангидрид кислоты, бромангидрид кислоты и тому подобное; ангидриды кислот, активные сложные эфиры и активированные карбоновые кислоты, такие как сложный эфир серной кислоты и тому подобное. Примеры активатора для карбоновых кислот включают карбодиимидные конденсирующие агенты, такие как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD) и тому подобное; триазиновые конденсирующие агенты, такие как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид (DMT-MM) и тому подобное; конденсирующие агенты на основе сложного эфира карбоновой кислоты, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) и тому подобное; дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония (реагент BOP); 2-хлор-1-метил-пиридиния йодид (реагент Мукаяма); тионилхлорид; низший алкилгалогенформиаты, такие как этилхлорформиат и тому подобное; O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,Nʹ,Nʹ-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU); серная кислота; их сочетания; и так далее. В случае использования карбодиимидного конденсирующего агента в реакционную смесь могут быть, кроме того, добавлены добавки, такие как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP) или тому подобное.
[0153] В случае осуществления реакции конденсации, на каждой стадии примеры используемого металлического катализатора включают соединения палладия, такие как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфина)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфина)палладий(II), дихлорбис(триэтилфосфина)палладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), хлорид 1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) и тому подобное; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфина)никель(0) и тому подобное; соединения родия, такие как хлорид трис(трифенилфосфина)родия(III) и тому подобное; соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, йодид меди(I) и тому подобное; соединения платины; и так далее. В реакционную смесь может, кроме того, быть добавлено основание. Примеры такого основания включают неорганические основания, основные соли и тому подобное.
[0154] В случае осуществления реакции тиокарбонилирования, на каждой стадии в качестве агента тиокарбонилирования обычно используется пентасульфид дифосфора. Помимо пентасульфида дифосфора может быть использован реагент, имеющий структуру 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида, такой как 2,4-бис(4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) или тому подобное.
[0155] В случае осуществления реакции Воля-Циглера, на каждой стадии примеры используемого галогенирующего агента включают N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром, сульфурилхлорид и тому подобное. На реакционную смесь, чтобы тем самым ускорить реакцию, может быть добавлено воздействие нагревания, света или инициатора радикальной полимеризации, такой как пероксид бензоила, азобисизобутиронитрил или тому подобное.
[0156] В случае осуществления реакции галогенирования гидроксигруппы, на каждой стадии примеры используемого галогенирующего агента для хлорирования включают галогенводородную кислоту и галогенангидрид неорганической кислоты, в частности, хлористоводородную кислоту, тионил хлорид, оксихлорид фосфора или тому подобное, и для бромирования 48%-ную бромистоводородную кислоту или тому подобное. Также может быть использован способ получения алкилгалогенида исходя из спирта путем воздействия трифенилфосфина и терахлорида углерода или тетрабромида углерода и т.д. Альтернативно, может быть использован способ синтеза алкил галогенида посредством двух реакционных стадий, включающих преобразования спирта в сложный эфир сульфоновой кислоты и последующее взаимодействие с бромидом лития, хлоридом лития или йодидом натрия.
[0157] В случае осуществления реакции Арбузова, на каждой стадии примеры используемых реагентов включают алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и тому подобное; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит и тому подобное.
[0158] В случае осуществления реакции сульфоновой этерификации, на каждой стадии примеры используемого сульфонирующего агента включают метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, ангидрид метансульфоновой кислоты, ангидрид п-толуолсульфоновой кислоты и тому подобное.
[0159] В случае осуществления реакции гидролиза, на каждой стадии в качестве реагента используются кислота или основание. В реакционную смесь при осуществлении кислотного гидролиза трет-бутилового сложного эфира для восстановительного улавливания побочных продуктов трет-бутилового катиона могут быть добавлены муравьиная кислота, триэтилсилан или тому подобное.
[0160] В случае осуществления реакции дегидратации, на каждой стадии примеры используемого дегидратирующего агента включают серную кислоту, дифосфор пентаоксид, оксихлорид фосфора, N,Nʹ-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия, полифосфорную кислоту и тому подобное.
[0161] Соединение (1) и соединение (1ʹ) могут быть получены способом, указанным далее, исходя из соединения (2).
[Структурная формула 18]
1
где P представляет собой защитную группу для аминогруппы; и X представляет собой сульфонатную группу или атом галогена.
[0162] Соединение (1) также может быть получено путем реакции алкилирования с использованием соединения (5) и основания.
Соединение (4) и соединение (5) могут быть получены известным способом.
[0163] Из группы соединений (1) соединение (1-2) может быть получено способом, указанным далее, исходя из соединения (1-1).
[Структурная формула 19]
[0164] Из группы соединений (1) соединение (1-4) может быть получено способом, указанным далее, исходя из соединения (1-3).
[Структурная формула 20]
[0165] Из группы соединений (2) соединение (2-1) может быть получено способом, указанным далее, исходя из соединения (6) и соединения (7).
[Структурная формула 21]
7
1-6
где R представляет собой H или C алкил.
[0166] Соединение (2-1) может быть получено реакцией циклоприсоединения с использованием соединения (6), соединения (7) и основания. Примеры растворителя включают диметилацетамид, метанол, ацетонитрил и тому подобное. Они могут быть использованы в смеси в подходящем соотношении. Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и тому подобное.
Соединение (7) может быть получено известным способом.
[0167] Из группы соединений (6) соединение (6-1) может быть получено способом, указанным далее, исходя из соединения (8).
[Структурная формула 22]
2
-
+
2
3
где P представляет собой защитную группу для фенольной гидроксильной группы; и M представляет собой триалкилолово или бороновую кислоту (B(OR) или BFK).
[0168] Соединение (13) могут быть получено путем реакции галогенирования соединения (12) галогенирующим агентом. Примеры галогенирующего агента включают оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, тионилхлорид и тому подобное.
[0169] Соединение (6-1) может быть получено путем реакции конденсации соединения (13) и соединения (14). Примеры соединения (14) включают винилтрифторборат калия, 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан, трибутилвинилолово и тому подобное.
Соединение (8) и соединение (14) могут быть получены известным способом.
[0170] Из группы соединений (12) соединение (12-1) может быть получено способом, указанным далее, исходя из соединения (15), соединения (16) и соединения (17).
[Структурная формула 23]
[0171] Соединение (12-1) может быть получено реакцией образования пиридонового кольца исходя из соединения (15), соединения (16) и соединения (17). Активное промежуточное соединение получают исходя из соединения (15) и соединения (16) и с последующим взаимодействием с соединением (17) с использованием основания для образования пиридонового кольца.
Соединение (15), соединение (16) и соединение (17) могут быть получены известным способом.
[0172] Из группы соединений (2) соединение (2-2) может быть получено способом, указанным далее, исходя из соединения (18) и соединения (7).
[Структурная формула 24]
[0173] Соединение (2-2) может быть получено путем реакции встраивания монооксида углерода с использованием соединения (19), монооксида углерода, основания и палладиевого катализатора. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия, дихлорметановый аддукт [1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий и тому подобное.
Соединение (18) может быть получено известным способом.
[0174] Настоящее изобретение объясняется далее подробно с отсылкой на следующие примеры, примеры исследования и препаративные примеры, которые не должны быть истолкованы как ограничивающие. Кроме того, настоящее изобретение может быть модифицировано без отхода от сущности и объема изобретения.
[0175] Термин «комнатная температура» в следующих примерах указывает, что диапазон обычно составляет от примерно 10°С до примерно 35°С. Используемое соотношение для смешанного растворителя показывает объемное отношение, если не указано иное. % обозначает масс.%, если не указано иное.
[0176] Термин «NH» в колоночной хроматографии на силикагеле указывает, что используется аминопропилсилан-связанный силикагель. Термин «C18» в ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) указывает, что используется октадецил-связанный силикагель. Используемое соотношение для элюирования растворители указывает объемное соотношение, если не указано иное.
[0177] В следующих примерах используются сокращения, раскрытые далее.
ТГФ: тетрагидрофуран
ДМФ: диметилформамид
DMA: диметилацетамид
DME: 1,2-диметоксиэтан
ДМСО: диметилсульфоксид
1
[0178] H ЯМР (протонный ядерный магнитный резонанс) осуществляли путем ЯМР с фурье-преобразованием. При анализе использовали ACD/SpecManager (торговое название) или тому подобное. Ничего не указывается об очень широких пиках протонов карбоксильной группы, гидроксильной группы, аминогруппы и так далее.
[0179] Другие сокращения, используемые в настоящем документе, раскрывают значения, описанные далее.
с: синглет
д: дублет
т: триплет
кв: квартет
квин: квинтет
м: мультиплет
ушир: уширенный
J: константа спин-спинового взаимодействия
Гц: Герц
3
CDCl: дейтерированный хлороформ
6
6
ДМСО-d: d-диметилсульфоксид
3
CDOD: дейтерированный метанол
1
H-ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс
ТФУ: трифторуксусная кислота
2
[0180] МС (масс-спектр) определяли с помощью ЖХ/МС (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией). В качестве метода ионизации использовали ESI (ионизация электрораспылением) или APCI (ионизация при атмосферном давлении). В качестве режима ионизации были использованы оба режима или один из них, положительный режим (ESI+) и отрицательный режим (ESI-), и полученные данные описаны далее. Данные показывали фактическое измеренное значение (найдено). Обычно наблюдались пики молекулярных ионов. В случае соединения, имеющего трет-бутоксикарбонильную группу (-Boc), можно наблюдать пик фрагментных ионов, полученный при элиминировании трет-бутоксикарбонильной группы или трет-бутильной группы. В случае соединения, имеющего гидроксильную группу (-ОН), можно наблюдать пик фрагментных ионов, полученный при элиминировании HO. В случае соли, как правило, наблюдается пик молекулярного иона или пик фрагментного иона свободной формы.
[0181] Пример 1
6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 25]
[0182] A) Этил-4-бром-3-этокси-5-гидроксибензоат
К раствору в ДМФ (100 мл) этил-4-бром-3,5-дигидроксибензоата (12,3 г) добавляли гидрид натрия (60%-ное масло, 3,86 г), и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут в атмосфере азота. (4,15 мл) К реакционной смеси добавляли йодэтан, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,87 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,35-1,43 (3H, м), 1,49 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,13-4,22 (2H, м), 4,37 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,75 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,34 (1H, д, J=1,8 Гц).
[0183] B) Этил-2-этокси-4ʹ-фтор-6-гидроксибифенил-4-карбоксилат
К смеси этил-4-бром-3-этокси-5-гидроксибензоата (8,87 г), фосфата трикалия (19,5 г), (4-фторфенил)бороновой кислоты (10,7 г), трициклогексилфосфина (20%-ный раствор толуола, 5,45 мл), толуола (80 мл) и воды (40 мл) добавляли ацетат палладия (344 мг), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 90°C в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (9,34 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,04 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,39 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,06 (1H, с), 7,14-7,23 (3H, м), 7,30-7,39 (3H, м).
[0184] C) Этил-2-этокси-4ʹ-фтор-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)бифенил-4-карбоксилат
К смеси этил-2-этокси-4ʹ-фтор-6-гидроксибифенил-4-карбоксилата (13,0 г) и пиридина (80 мл) при температуре 0°C добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (8,66 мл), и полученную смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 20 минут. Реакционную смесь пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (15,6 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,31 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,10 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,43 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,10-7,19 (2H, м), 7,28-7,38 (2H, м), 7,64 (2H, с).
[0185] D) Этил-2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбоксилат
Смесь этил-2-этокси-4ʹ-фтор-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)бифенил-4-карбоксилата (15,6 г), циклопропилбороновой кислоты (7,67 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (2,20 г), 2М раствора карбоната натрия (53,6 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (2,29 г) и толуола (60 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем выливали в воду, после этого экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,65-0,73 (2H, м), 0,73-0,83 (2H, м), 1,18-1,26 (3H, м), 1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,56-1,67 (1H, м), 4,01 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,39 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,05-7,16 (2H, м), 7,20-7,31 (3H, м), 7,42 (1H, д, J=1,4 Гц).
[0186] E) 2-Циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид
К суспензии в ТГФ (50 мл) литийалюминийгидрида (1,21 г) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляли раствор в ТГФ (50 мл) этил-2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбоксилата (10,5 г). После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (1,2 мл) и 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем в реакционную смесь добавляли воду (3,6 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в толуоле (60 мл) добавляли диоксид марганца (13,9 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,79 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,66-0,77 (2H, м), 0,80-0,91 (2H, м), 1,24 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,60-1,74 (1H, м), 4,03 (2H, кв, J=6,9 Гц), 7,03 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,08-7,18 (2H, м), 7,22-7,31 (3H, м), 9,94 (1H, с).
[0187] F) Этил-5-циано-6-гидрокси-2-метилникотинат
Смешанный раствор этил-3-оксобутаноата (40,0 мл) и N,N-диметилформамиддиметилацеталя (46,1 мл) в этаноле (80 мл) перемешивали при температуре от 41°C до 43°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры 20°C, и затем добавляли триэтиламин (4,40 мл). При охлаждении реакционной смеси, поддерживая температуру на уровне от 25°C до 36°C, добавляли по каплям смесь малононитрила (22,9 мл) и этанола (177 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси при температуре от 20°C до 25°C добавляли уксусную кислоту (21,7 мл), и затем при нагревании при температуре от 70°C до 75°C добавляли воду (560 мл). Реакционную смесь охлаждали на льду, и затем выпавший в осадок твердый продукт собирали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (54,8 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,29 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,60 (3H, с), 4,22 (2H, кв, J=7,1 Гц), 8,44 (1H, с), 12,99 (1H, ушир. с).
[0188] G) Диметил-2-(бензилокси)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат
К суспензии в толуоле (120 мл) этил-5-циано-6-гидрокси-2-метилникотината (10,0 г) и карбоната серебра (14,7 г) добавляли бензилбромид (6,92 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К смеси полученного остатка в этаноле (60 мл) и воды (60 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (25,2 г), и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи при температуре 100°C. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 6М соляной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К смеси полученного остатка и ДМФ (20 мл) добавляли карбонат калия (21,8 г) и йодметан (9,86 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем выливали в воду, после этого экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (14,4 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 2,80 (3H, с), 3,89 (3H, с), 3,91 (3H, с), 5,59 (2H, с), 7,29-7,43 (3H, м), 7,53 (2H, д, J=7,3 Гц), 8,74 (1H, с).
[0189] H) Диметил-2-гидрокси-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат
Смесь диметил-2-(бензилокси)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилата (14,4 г), 10%-ного палладия на углероде (содержащего 55% воды, 9,00 г), ТГФ (20 мл) и этанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и затем полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный твердый продукт промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (4,96 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 2,83 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,92 (3H, с), 8,83 (1H, с), 12,85 (1H, ушир. с).
[0190] I) Диметил-2-хлор-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат
К смеси диметил-2-гидрокси-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилата (4,96 г) и ацетонитрила (30 мл) добавляли оксихлорид фосфора (4,11 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 90°C в атмосфере азота. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,97 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 2,87 (3H, с), 3,95 (3H, с), 3,97 (3H, с), 8,70 (1H, с).
[0191] J) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К смеси диметил-2-хлор-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилата (2,40 г), винилтрифторбората калия (2,64 г), триэтиламина (2,75 мл) и этанола (20 мл) добавляли дихлорметановый аддукт (1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) (0,804 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 95°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Из реакционной смеси при пониженном давлении отгоняли растворитель, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Смесь полученного очищенного продукта, трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (3,95 г), N,Nʹ-диизопропилэтиламина (2,57 мл), ацетонитрила (7,5 мл) и метанола (7,5 мл) перемешивали при температуре 150°C в течение 4 часов при воздействии микроволнового облучения. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,29 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,48 (9H, с), 1,59-1,79 (4H, м), 2,73-2,96 (5H, м), 3,14 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,46-3,58 (2H, м), 3,93 (3H, с), 4,18-4,37 (2H, м), 4,70-4,94 (1H, м), 8,80 (1H, с).
[0192] K) Метил-6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (630 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (20 мл) добавляли 2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид (533 мг), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (496 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем два раза экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (772 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 572,5.
[0193] L) 6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилато (770 мг) в смеси метанол (2 мл)-ТГФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл), и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью соляной кислоты при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (ДМСО/этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (221 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,52-0,63 (2H, м), 0,66-0,79 (2H, м), 1,12 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,43-1,54 (1H, м), 1,58 (2H, д, J=11,0 Гц), 1,74-1,94 (2H, м), 2,03-2,21 (2H, м), 2,75 (3H, с), 2,97 (2H, д, J=11,0 Гц), 3,06 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,51 (2H, с), 3,58 (2H, с), 3,93 (2H, д, J=7,1 Гц), 4,30-4,56 (1H, м), 6,49 (1H, с), 6,85 (1H, с), 7,15-7,33 (4H, м), 8,51 (1H, с).
[0194] Пример 2
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 26]
[0195] A) Метил-3-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбоксилат
К смеси метил-2-гидрокси-4-йодбензоата (6,00 г), фосфата трикалия (13,7 г), (4-фторфенил)бороновой кислоты (6,04 г), трициклогексилфосфина (20%-ный раствор толуола, 7,66 мл), толуола (30 мл) и воды (15 мл) добавляли ацетат палладия (0,484 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 1,5 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем органический слой отделяли. Водный слой подвергали экстракции этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, после этого пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH) и при пониженном давлении отгоняли растворитель. К суспензии полученного остатка и карбоната калия (4,47 г) в ДМФ (50 мл) добавляли йодэтан (2,59 мл), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,92 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,50 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,91 (3H, с), 4,19 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,04-7,21 (4H, м), 7,46-7,63 (2H, м), 7,86 (1H, д, J=8,0 Гц).
[0196] B) Метил-2-бром-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбоксилат
К смеси метил-3-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбоксилата (5,92 г) и ДМФ (40 мл) добавляли дибромизоциануровую кислоту (3,28 г), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,62 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,46 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,82-3,97 (3H, м), 4,11 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,89 (1H, с), 7,13 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,32-7,45 (2H, м), 8,07 (1H, с).
[0197] C) (2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метанол
Смесь метил-2-бром-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбоксилата (7,62 г), циклопропилбороновой кислоты (5,56 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (1,33 г), 2М раствора карбоната натрия (32,4 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (1,38 г) и толуола (50 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем добавляли воду. Реакционную смесь промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К суспензии литийалюминийгидрида (0,819 г) в ТГФ (50 мл) при охлаждении льдом добавляли раствор полученного остатка в ТГФ (50 мл). После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (1 мл) и 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (1 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем в реакционную смесь добавляли воду (3 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,65 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,54-0,65 (2H, м), 0,72-0,82 (2H, м), 1,43 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,67-1,81 (1H, м), 2,42 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,02-4,12 (2H, м), 4,69 (2H, д, J=6,5 Гц), 6,72 (1H, с), 6,87 (1H, с), 7,05-7,16 (2H, м), 7,34-7,47 (2H, м).
[0198] D) 2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид
К раствору (2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метанола (5,65 г) в толуоле (30 мл) добавляли диоксид марганца (17,2 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,66 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,62-0,70 (2H, м), 0,74-0,84 (2H, м), 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,62-1,80 (1H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,81 (1H, с), 7,06-7,21 (2H, м), 7,34-7,49 (3H, м), 10,48 (1H, с).
[0199] E) Метил-5-циано-2-этил-6-гидроксиникотинат
Смесь метил-3-оксопентаноата (15 мл) и N,N-диметилформамида диметилацеталя (19,1 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К смеси 2-цианоацетамида (10,6 г) и ТГФ (200 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ное масло, 5,27 г), затем добавляли полученный выше остаток, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и затем полученный остаток растворяли в воде. Раствор подкисляли добавлением 6М соляной кислоты, и выпавший в осадок твердый продукт собирали и промывали водой и гексаном с получением указанного в заголовке соединения (17,5 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,17 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,95 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,78 (3H, с), 8,45 (1H, с), 12,92-13,10 (1H, м).
[0200] F) Диметил-2-(бензилокси)-6-этилпиридин-3,5-дикарбоксилат
К смеси метил-5-циано-2-этил-6-гидроксиникотината (5,00 г), карбоната серебра (7,36 г) и толуола (60 мл) добавляли бензилбромид (3,46 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный твердый продукт промывали смесью диэтиловый эфир-гексан. К смеси полученного твердого продукта, этанола (20 мл) и воды (20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (7,92 г), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 100°C в атмосфере азота. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 6М соляной кислоты при температуре 0°C, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ДМФ (20 мл) добавляли карбонат калия (6,85 г) и йодметан (7,04 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем выливали в воду, после этого экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,25-1,32 (3H, м), 3,18 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,89 (3H, с), 3,91 (3H, с), 5,61 (2H, с), 7,28-7,42 (3H, м), 7,52 (2H, д, J=7,3 Гц), 8,72 (1H, с).
[0201] G) Диметил-2-этил-6-гидроксипиридин-3,5-дикарбоксилат
Смесь диметил-2-(бензилокси)-6-этилпиридин-3,5-дикарбоксилата (2,37 г), 10%-ного палладия на углероде (содержащего 55% воды, 2,00 г), ТГФ (20 мл) и этанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и затем полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный твердый продукт промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,36 (3H, т, J=7,5 Гц), 3,18 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,88 (3H, с), 3,92 (3H, с), 8,81 (1H, с), 11,81 (1H, ушир. с).
[0202] H) Диметил-2-хлор-6-этилпиридин-3,5-дикарбоксилат
К смеси диметил-2-этил-6-гидроксипиридин-3,5-дикарбоксилата (1,25 г) и ацетонитрила (15 мл) добавляли оксихлорид фосфора (0,731 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 90°C в атмосфере азота. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц), 3,21 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,95 (3H, с), 3,97 (3H, с), 8,66 (1H, с).
[0203] I) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К смеси диметил-2-хлор-6-этилпиридин-3,5-дикарбоксилата (1,35 г), винилтрифторбората калия (1,40 г), триэтиламина (1,46 мл) и этанола (10 мл) добавляли дихлорметановый аддукт (1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) (0,428 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 95°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Из реакционной смеси при пониженном давлении отгоняли растворитель, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Смесь полученного очищенного продукта, трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (2,10 г), N,Nʹ-диизопропилэтиламина (1,37 мл), ацетонитрила (7,5 мл) и метанола (7,5 мл) перемешивали при температуре 150°C в течение 4 часов при воздействии микроволнового облучения. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,48 (9H, с), 1,62-1,79 (4H, м), 2,75-2,95 (2H, м), 3,09-3,27 (4H, м), 3,54 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,93 (3H, с), 4,17-4,37 (2H, м), 4,73-4,92 (1H, м), 8,76 (1H, с).
[0204] J) Метил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (527 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (5 мл) добавляли 2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид (359 мг), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (401 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (267 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 586,5.
[0205] K) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (260 мг) в смеси метанол (2 мл)-ТГФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл), и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью соляной кислоты при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и смесь концентрировали. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (149 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,52-0,61 (2H, м), 0,69-0,82 (2H, м), 1,21 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,59 (2H, д, J=11,7 Гц), 1,68-2,00 (3H, м), 2,25 (2H, т, J=11,5 Гц), 2,93-3,19 (6H, м), 3,50-3,66 (4H, м), 4,04 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,40-4,56 (1H, м), 6,77 (1H, с), 7,01 (1H, с), 7,27 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,49 (2H, дд, J=8,6, 5,6 Гц), 8,47 (1H, с).
[0206] Пример 3
2-Циклопропил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 27]
[0207] A) Этил-5-циано-2-циклопропил-6-гидроксиникотинат
Смесь этил-3-циклопропил-3-оксопропаноата (20 мл) и N,N-диметилформамида диметилацеталя (21,6 мл) перемешивали при температуре 75°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К смеси 2-цианоацетамида (12,0 г) и ТГФ (200 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ное масло, 5,96 г), затем добавляли полученный выше остаток, и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и затем к полученному остатку добавляли воду. Смесь затем подкисляли добавлением 6М соляной кислоты и перемешивали при температуре 0°C в течение 10 минут, и выпавший в осадок твердый продукт собирали и промывали водой и гексаном, в этом порядке, с получением указанного в заголовке соединения (26,4 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,12-1,22 (2H, м), 1,24-1,35 (5H, м), 3,03-3,17 (1H, м), 4,24 (2H, кв, J=7,1 Гц), 8,42 (1H, с), 11,95 (1H, ушир. с).
[0208] B) Диметил-2-(бензилокси)-6-циклопропилпиридин-3,5-дикарбоксилат
К суспензии в толуоле (60 мл) этил-5-циано-2-циклопропил-6-гидроксиникотината (5,00 г) и карбоната серебра (6,53 г) добавляли бензилбромид (3,07 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный твердый продукт промывали смесью диэтиловый эфир-гексан. К смеси полученного твердого продукта, этанола (20 мл) и воды (20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (9,35 г), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 100°C в атмосфере азота. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 6М соляной кислоты при температуре 0°C, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ДМФ (20 мл) добавляли карбонат калия (8,09 г) и йодметан (3,66 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем выливали в воду, после этого экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,80 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,00-1,11 (2H, м), 1,12-1,19 (2H, м), 3,18-3,32 (1H, м), 3,90 (6H, с), 5,48 (2H, с), 7,27-7,39 (3H, м), 7,42-7,48 (2H, м), 8,70 (1H, с).
[0209] C) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-циклопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Смесь диметил-2-(бензилокси)-6-циклопропилпиридин-3,5-дикарбоксилата (5,80 г), 10%-ного палладия на углероде (содержащего 55% воды, 2,00 г), ТГФ (20 мл) и этанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и затем полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный твердый продукт промывали диэтиловым эфиром. К смеси этого твердого продукта и ацетонитрила (15 мл) добавляли оксихлорид фосфора (1,79 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К смеси этого очищенного продукта, винилтрифторбората калия (2,35 г), триэтиламина (2,45 мл) и этанола (10 мл) добавляли дихлорметановый аддукт (1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) (0,718 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 95°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Из реакционной смеси при пониженном давлении отгоняли растворитель, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Смесь полученного очищенного продукта, трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (3,53 г), N,Nʹ-диизопропилэтиламина (2,30 мл), ацетонитрила (7,5 мл) и метанола (7,5 мл) перемешивали при температуре 150°C в течение 8 часов при воздействии микроволнового облучения. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (0,980 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,00-1,12 (2H, м), 1,17-1,25 (2H, m, J=3,6 Гц), 1,47 (9H, с), 1,55-1,77 (4H, м), 2,78-2,93 (2H, м), 3,02 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,09-3,20 (1H, м), 3,49 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,94 (3H, с), 4,18-4,35 (2H, м), 4,67-4,94 (1H, м), 8,69 (1H, с).
[0210] D) Метил-2-циклопропил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-циклопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (480 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К полученному остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (5 мл) добавляли 2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид (350 мг), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (355 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (486 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 598,5
[0211] E) 2-Циклопропил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-2-циклопропил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (480 мг) в смеси метанол (2 мл)-ТГФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл), и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью соляной кислоты при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и смесь концентрировали. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,54 (2H, кв, J=5,1 Гц), 0,70-0,82 (2H, м), 0,96-1,18 (4H, м), 1,32 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,58 (2H, д, J=12,8 Гц), 1,68-1,98 (3H, м), 2,15-2,35 (2H, м), 2,91-3,07 (4H, м), 3,11-3,27 (1H, м), 3,53 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,59 (2H, с), 4,04 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,24-4,56 (1H, м), 6,77 (1H, с),7,00 (1H, с), 7,27 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,49 (2H, дд, J=8,7, 5,7 Гц), 8,43 (1H, с).
[0212] Пример 4
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 28]
[0213] A) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Смесь диметил-2-(бензилокси)-6-циклопропилпиридин-3,5-дикарбоксилата (5,80 г), 10%-ного палладия на углероде (содержащего 55% воды, 2,00 г), ТГФ (20 мл) и этанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и затем полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный твердый продукт промывали диэтиловым эфиром. К смеси этого твердого продукта и ацетонитрила (15 мл) добавляли оксихлорид фосфора (1,79 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К смеси этого очищенного продукта, винилтрифторбората калия (2,35 г), триэтиламина (2,45 мл) и этанола (10 мл) добавляли дихлорметановый аддукт (1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) (0,718 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 95°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Из реакционной смеси при пониженном давлении отгоняли растворитель, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Смесь полученного очищенного продукта, трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (3,53 г), N,Nʹ-диизопропилэтиламина (2,30 мл), ацетонитрила (7,5 мл) и метанола (7,5 мл) перемешивали при температуре 150°C в течение 8 часов при воздействии микроволнового облучения. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,48 (9H, с), 1,61-1,84 (6H, м), 2,70-3,00 (2H, м), 3,09-3,21 (4H, м), 3,54 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,93 (3H, с), 4,18-4,40 (2H, м), 4,75-4,91 (1H, м), 8,76 (1H, с).
[0214] B) Метил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (532 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К полученному остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (5 мл) добавляли 2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид (351 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (392 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (679 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 600,5.
[0215] C) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (670 мг) в смеси метанол (2 мл)-ТГФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл), и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью соляной кислоты при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и смесь концентрировали. Затем выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (442 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,48-0,59 (2H, м), 0,72-0,83 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,32 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,50-1,95 (7H, м), 2,22 (2H, т, J=11,4 Гц), 2,90-3,15 (6H, м), 3,18-3,66 (4H, м), 4,03 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,37-4,53 (1H, м), 6,77 (1H, с), 6,99 (1H, с), 7,27 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,49 (2H, дд, J=8,6, 5,6 Гц), 8,46 (1H, с).
[0216] Пример 5
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 29]
[0217] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0218] Пример 6
6-(1-((5-Циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 30]
[0219] A) 6-(4-Фторфенил)-2-гидроксиникотинонитрил
К смеси гидрида натрия (60%-ное масло, 4,10 г) и ДМФ (90 мл) добавляли 2-цианоацетамид (4,31 г) и 3-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)проп-2-ен-1-он (9,00 г), в этом порядке, и полученную смесь перемешивали при температуре 105°C в течение 2 часов. Растворитель отгоняли. К полученному остатку добавляли воду, и затем смесь подкисляли путем добавления уксусной кислоты и перемешивали при температуре 70°C в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли метанол для суспендирования, и выпавший твердый продукт промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (9,98 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 6,78 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,38 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,89 (2H, дд, J=8,8, 5,4 Гц), 8,19 (1H, д, J=7,6 Гц).
[0220] B) 5-Бром-6-(4-фторфенил)-2-гидроксиникотинонитрил
К смеси 6-(4-фторфенил)-2-гидроксиникотинонитрила (4,00 г), ТГФ (30 мл) и метанола (30 мл) добавляли N-бромсукцинимид (3,66 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель отгоняли, и полученный остаток суспендировали в смешанном растворителе из воды, этилацетата и гексана. Затем полученный твердый продукт промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (5,18 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,28-7,44 (2H, м), 7,63 (2H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 8,54 (1H, с), 13,11 (1H, ушир. с).
[0221] C) 5-Бром-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксиникотинонитрил
К смеси 5-бром-6-(4-фторфенил)-2-гидроксиникотинонитрила (5,18 г) добавляли 2-бромпропан (3,32 мл), карбонат калия (4,89 г) и ДМФ (30 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,92 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,41 (6H, д, J=6,2 Гц), 5,27-5,56 (1H, м), 7,16 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,66-7,82 (2H, м), 8,08 (1H, с).
[0222] D) Метил-5-бром-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксиникотинат
К смеси 5-бром-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксиникотинонитрила (5,92 г) и этанола (50 мл) добавляли 8М водный раствор гидроксида калия (22,1 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 100°C. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 6М соляной кислоты при температуре 0°C, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ДМФ (30 мл) добавляли карбонат калия (4,88 г) и йодметан (1,66 мл), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,65 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,40 (6H, д, J=6,1 Гц), 3,91 (3H, с), 5,35-5,51 (1H, м), 7,14 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,78 (2H, дд, J=8,9, 5,4 Гц), 8,38 (1H, с).
[0223] E) Метил-5-циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксиникотинат
К смеси метил-5-бром-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксиникотината (3,65 г), циклопропилбороновой кислоты (2,55 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (610 мг), 2М раствора карбоната натрия (14,9 мл) и толуола (25 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (635 мг), и полученную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и выливали в воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,18 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,60-0,68 (2H, м), 0,79-0,99 (2H, м), 1,39 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,87-2,00 (1H, м), 3,89 (3H, с), 5,37-5,53 (1H, м), 7,14 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,71-7,80 (2H, м), 7,82 (1H, с).
[0224] F) 5-Циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксиникотинальдегид
К суспензии литийалюминийгидрида (365 мг) в ТГФ (20 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляли раствор в ТГФ (20 мл) метил-5-циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксиникотината (3,17 г). После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (0,35 мл) и 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (0,35 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем еще добавляли воду (1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в толуоле (30 мл) добавляли диоксид марганца (8,36 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,45 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,58-0,72 (2H, м), 0,87-0,99 (2H, м), 1,40 (6H, д, J=6,2 Гц), 1,81-2,01 (1H, м), 5,35-5,66 (1H, м), 7,15 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,69-7,84 (3H, м), 10,36 (1H, с).
[0225] G) Метил-6-(1-((5-циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (600 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К полученному остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (5 мл) добавляли 5-циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксиникотинальдегид (534 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (473 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (810 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 587,5
[0226] H) 6-(1-((5-Циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((5-циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (800 мг) в смеси метанол (2 мл)-ТГФ (2 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью соляной кислоты при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и смесь концентрировали. Затем выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (727 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,51-0,62 (2H, м), 0,81-0,94 (2H, м), 1,30 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,58 (2H, д, J=12,0 Гц), 1,73-2,00 (3H, м), 2,10-2,26 (2H, м), 2,75 (3H, с), 2,96 (2H, д, J=11,1 Гц), 3,06 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,49 (2H, с), 3,58 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,27-4,52 (1H, м), 5,16-5,33 (1H, м), 7,29 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,37 (1H, с), 7,70-7,82 (2H, м), 8,50 (1H, с).
[0227] Пример 7
6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 31]
[0228] A) Метил-4-йод-2-изопропоксибензоат
К суспензии метил-2-гидрокси-4-йодбензоата (12,8 г) и карбоната калия (12,7 г) в ДМФ (70 мл) добавляли 2-бромпропан (6,49 мл), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (14,0 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,37 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,86 (3H, с), 4,41-4,67 (1H, м), 7,29-7,35 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=8,6 Гц).
[0229] B) Метил-4ʹ-фтор-3-изопропоксибифенил-4-карбоксилат
Смесь метил-4-йод-2-изопропоксибензоата (7,50 г), (4-фторфенил)бороновой кислоты (6,56 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (1,44 г), 2М раствора карбоната натрия (35,1 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (1,50 г) и толуола (50 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Затем органический слой отделяли и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,61 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,41 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,90 (3H, с), 4,56-4,78 (1H, м), 7,07-7,19 (4H, м), 7,49-7,59 (2H, м), 7,80-7,90 (1H, м).
[0230] C) Метил-2-бром-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-карбоксилат
К смеси метил-4ʹ-фтор-3-изопропоксибифенил-4-карбоксилата (6,61 г) и ДМФ (60 мл) добавляли дибромизоциануровую кислоту (4,60 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,53 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,37 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,90 (3H, с), 4,45-4,69 (1H, м), 6,91 (1H, с), 7,06-7,18 (2H, м), 7,32-7,44 (2H, м), 8,05 (1H, с).
[0231] D) (2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метанол
Смесь метил-2-бром-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-карбоксилата (7,53 г), циклопропилбороновой кислоты (4,40 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (1,26 г), 2М раствора карбоната натрия (30,8 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (1,31 г) и толуола (150 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 100°C в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Затем органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. К суспензии литийалюминийгидрида (2,00 г) в ТГФ (50 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляли раствор полученного остатка в ТГФ (50 мл). После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (2 мл) и 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем в реакционную смесь добавляли воду (6 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,75 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,55-0,64 (2H, м), 0,68-0,83 (2H, м), 1,31-1,40 (6H, м), 1,67-1,89 (1H, м), 2,45 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,51-4,64 (1H, м), 4,66 (2H, д, J=6,6 Гц), 6,73 (1H, с), 6,86 (1H, с), 7,05-7,15 (2H, м), 7,34-7,45 (2H, м).
[0232] E) 2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегид
К раствору (2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метанола (5,75 г) в толуоле (80 мл) добавляли диоксид марганца (16,6 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,54 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,61-0,72 (2H, м), 0,75-0,85 (2H, м), 1,39 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,71 (1H, тт, J=8,4, 5,4 Гц), 4,54-4,76 (1H, м), 6,83 (1H, с), 7,07-7,20 (2H, м), 7,35-7,50 (3H, м), 10,46 (1H, с).
[0233] F) 6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0234] Пример 8
6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 32]
[0235] A) 3-Этокси-5-йод-4-(метоксиметокси)бензальдегид
К смеси 3-этокси-4-гидрокси-5-йодбензальдегида (16,1 г), карбоната калия (15,2 г) и ДМФ (120 мл) добавляли хлор(метокси)метан (6,27 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (12,1 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,47 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,67 (3H, с), 4,04-4,19 (2H, м), 5,33 (2H, с), 7,39 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,87 (1H, д, J=1,7 Гц), 9,82 (1H, с).
[0236] B) 3-Циклопропил-5-этокси-4-гидроксибензальдегид
К смеси 3-этокси-5-йод-4-(метоксиметокси)бензальдегида (12,1 г), циклопропилбороновой кислоты (9,25 г), 2М раствора карбоната натрия (53,9 мл) и толуола (60 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2,30 г) и дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (2,21 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением очищенного продукта. К раствору в метаноле (100 мл) полученного чистого продукта добавляли 6М соляную кислоту (50 мл), и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 3 часов, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,60 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,68-0,79 (2H, м), 0,95-1,06 (2H, м), 1,48 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,12-2,24 (1H, м), 4,20 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,36 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,23 (1H, д, J=1,7 Гц), 9,76 (1H, с).
[0237] C) 2-Циклопропил-6-этокси-4-формилфенил трифторметансульфонат
К смеси 3-циклопропил-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (4,00 г), N,Nʹ-диизопропилэтиламина (6,77 мл) и ТГФ (100 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (0,237 г) и N-фенилтрифторметансульфонимид (9,70 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 1М соляную кислоту, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,24 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,78-0,87 (2H, м), 1,10-1,19 (2H, м), 1,49 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,06-2,20 (1H, м), 4,20 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,05 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,32 (1H, д, J=1,7 Гц), 9,90 (1H, с).
[0238] D) 2-Циклопропил-6-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
К смеси 2-циклопропил-6-этокси-4-формилфенил трифторметансульфоната (3,00 г), (3,4-дифторфенил)бороновой кислоты (5,60 г), фторида цезия (5,39 г) и DME (15 мл) добавляли (1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий(II) (1,30 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 15 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,67-0,77 (2H, м), 0,79-0,92 (2H, м), 1,26 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,58-1,70 (1H, м), 4,04 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,95-7,06 (2H, м), 7,08-7,19 (1H, м), 7,20-7,24 (1H, м), 7,27-7,44 (1H, м), 9,94 (1H, с).
[0239] E) 6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0240] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-6-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида.
[0241] Пример 9
6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 33]
[0242] A) Этил-4-бром-3,5-дигидроксибензоат
Смесь 4-бром-3,5-дигидроксибензойной кислоты (45,0 г), концентрированной серной кислоты (5 мл) и этанола (300 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 часов. При пониженном давлении отгоняли растворитель. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, в этом порядке. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный твердый продукт промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (48,3 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,39 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,82 (2H, ушир. с), 7,31 (2H, с).
[0243] B) Этил-4-бром-3-гидрокси-5-пропоксибензоат
К смеси этил-4-бром-3,5-дигидроксибензоата (30,0 г) и ДМФ (200 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ное масло, 10,1 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 1-йодпропан (11,2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (14,1 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,08 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,39 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,78-1,95 (2H, м), 4,05 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,74 (1H, с), 7,13 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,34 (1H, д, J=1,8 Гц).
[0244] C) Этил-4ʹ-фтор-2-гидрокси-6-пропоксибифенил-4-карбоксилат
К смеси этил-4-бром-3-гидрокси-5-пропоксибензоата (30,0 г), фосфата трикалия (63,0 г), (4-фторфенил)бороновой кислоты (34,6 г) и трициклогексилфосфина (20%-ный раствор толуола, 17,6 мл) в толуоле (200 мл) и воды (100 мл) добавляли ацетат палладия (1,11 г), и полученную смесь нагревали при перемешивании в течение ночи при температуре 90°C в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (31,5 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,86 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,58-1,71 (2H, м), 3,92 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,39 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,03 (1H, с), 7,10-7,23 (3H, м), 7,30-7,41 (3H, м).
[0245] D) Этил-4ʹ-фтор-2-пропокси-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)бифенил-4-карбоксилат
К смеси этил-4ʹ-фтор-2-гидрокси-6-пропоксибифенил-4-карбоксилата (31,5 г) и пиридина (200 мл) при температуре 0°C добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (20,1 мл), и полученную смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 20 минут. Реакционную смесь пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (44,6 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,81-0,96 (3H, м), 1,43 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,62-1,76 (2H, м), 3,99 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,43 (2H, кв, J=7,2 Гц), 7,09-7,18 (2H, м), 7,28-7,38 (2H, м), 7,63 (2H, с).
[0246] E) (2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метанол
К смеси этил-4ʹ-фтор-2-пропокси-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)бифенил-4-карбоксилата (44,6 г), циклопропилбороновой кислоты (22,3 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (6,38 г), 2М раствора карбоната натрия (156 мл) и толуола (250 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (6,65 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 4 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К суспензии литийалюминийгидрида (3,50 г) в ТГФ (150 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляли раствор в ТГФ (150 мл) полученного чистого продукта. После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (3,5 мл) и 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (3,5 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли еще воду (10,5 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (29,8 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,58-0,69 (2H, м), 0,72-0,78 (2H, м), 0,82 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,50-1,76 (3H, м), 3,84 (2H, т, J=6,3 Гц), 4,66 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,51 (1H, с), 6,80 (1H, с), 7,03-7,13 (2H, м), 7,20-7,31 (2H, м).
[0247] F) 2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-карбальдегид
К смеси (2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метанола (29,8 г) и толуола (200 мл) добавляли диоксид марганца (60,4 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и затем фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (22,1 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,67-0,76 (2H, м), 0,78-0,93 (5H, м), 1,57-1,73 (3H, м), 3,91 (2H, т, J=6,3 Гц), 7,03 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,07-7,18 (2H, м), 7,22-7,33 (3H, м), 9,94 (1H, с).
[0248] G) 6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0249] Пример 10
6-(1-(4-Циклобутил-3-циклопропил-5-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 34]
[0250] A) Этил-3-этокси-5-гидрокси-4-йодбензоат
К раствору этил-3,5-дигидрокси-4-йодбензоата (15,0 г) в ДМФ (100 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ное масло, 3,99 г), и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли йодэтан (4,09 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,59 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,39 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,50 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,16 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,59 (1H, с), 7,02 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,31 (1H, д, J=1,7 Гц).
[0251] B) Этил-3-(бензилокси)-5-этокси-4-йодбензоат
К суспензии этил-3-этокси-5-гидрокси-4-йодбензоата (7,59 г) и карбоната калия (4,68 г) в ДМФ (200 мл) добавляли бензилбромид (2,95 мл), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,09 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,51 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,17 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,1 Гц), 5,22 (2H, с), 7,14 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,20 (1H, д, J=1,4 Гц), 7,31-7,46 (3H, м), 7,54 (2H, д, J=7,2 Гц).
[0252] C) Этил-3-(бензилокси)-4-циклобутил-5-этоксибензоат
К смеси магния (10,8 г) и ТГФ (180 мл) добавляли каталитическое количество йода, затем медленно при комнатной температуре добавляли раствор циклобутилбромида (30 г) в ТГФ (90 мл), и смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 2 часов. К реакционной смеси при температуре 0°C добавляли раствор бромида цинка (50,0 г) в ТГФ (120 мл), и смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 2 часов. К смеси этил-3-(бензилокси)-5-этокси-4-йодбензоата (10 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,644 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,482 г) и ДМФ (100 мл) добавляли цинковый реагент (140 мл), полученный выше, и полученную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Затем добавляли этилацетат, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г).
+
MS (ESI+): [M+H] 355.
[0253] D) Этил-4-циклобутил-3-этокси-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
К смеси этил-3-(бензилокси)-4-циклобутил-5-этоксибензоата (8,5 г) и метанола (100 мл) добавляли 10%-ный палладий на углероде (2,55 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит, и затем фильтрат концентрировали. К смеси полученного остатка и дихлорметана (60 мл) при температуре 0°C добавляли триэтиламин (6,1 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (5,56 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном три раза. Затем объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и после этого при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6 г).
+
MS (ESI+): [M+H] 397.
[0254] E) 4-Циклобутил-3-циклопропил-5-этоксибензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях D и E примера 1, с использованием этил-4-циклобутил-3-этокси-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата.
+
MS (ESI+): [M+H] 245.
[0255] F) 6-(1-(4-Циклобутил-3-циклопропил-5-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 4-циклобутил-3-циклопропил-5-этоксибензальдегида.
[0256] Пример 11
6-(1-(3-Циклопропил-4-(циклопропилметокси)-5-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 35]
[0257] A) 3-Циклопропил-4-(циклопропилметокси)-5-этоксибензальдегид
К суспензии 3-циклопропил-5-этокси-4-гидроксибензальдегида (830 мг) и карбоната калия (1,11 г) в ДМФ (10 мл) добавляли (бромметил)циклопропан (0,781 мл), и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 5 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,03 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,27-0,38 (2H, м), 0,54-0,65 (2H, м), 0,68-0,78 (2H, м), 0,97-1,11 (2H, м), 1,21-1,38 (1H, м), 1,47 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,30-2,45 (1H, м), 3,95 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,11 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,91 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,22 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,81 (1H, с).
[0258] B) 6-(1-(3-Циклопропил-4-(циклопропилметокси)-5-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 3-циклопропил-4-(циклопропилметокси)-5-этоксибензальдегида.
[0259] Пример 12
6-(1-(4-Циклопентил-3-циклопропил-5-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 36]
[0260] A) 4-Циклопентил-3-циклопропил-5-этоксибензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях B, H, C, D и E примера 1, с использованием этил-3-(бензилокси)-5-этокси-4-йодбензоата и 2-(циклопент-1-ен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,52-0,73 (2H, м), 0,91-1,02 (2H, м), 1,45 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,61-2,14 (9H, м), 3,72-3,97 (1H, м), 4,09 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,22 (2H, с), 9,87 (1H, с).
[0261] B) 6-(1-(4-Циклопентил-3-циклопропил-5-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 4-циклопентил-3-циклопропил-5-этоксибензальдегида.
[0262] Пример 13
6-(1-((1-трет-Бутил-3-(3-хлор-4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 37]
[0263] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 1-трет-бутил-3-(3-хлор-4-фторфенил)-1H-пиразол-4-карбальдегида.
[0264] Пример 14
6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 38]
[0265] A) 2-Циклопропил-6-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии D примера 8, с использованием 2-циклопропил-6-этокси-4-формилфенил трифторметансульфоната и (2,4-дифторфенил)бороновой кислоты.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,54-0,92 (4H, м), 1,25 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,58-1,71 (1H, м), 4,06 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,83-7,01 (2H, м), 7,07 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,18-7,25 (1H, м), 7,27 (1H, д, J=1,2 Гц), 9,95 (1H, с).
[0266] B) 6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-6-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида.
[0267] Пример 15
6-(1-((2-Хлор-6-циклопропил-4ʹ-фтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 39]
[0268] A) Метил-2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-гидроксибифенил-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях A, B, C и G примера 2, с использованием метил-2-гидрокси-4-йодбензоата и бензил бромида.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,53-0,64 (2H, м), 0,73-0,85 (2H, м), 1,65-1,78 (1H, м), 3,96 (3H, с), 6,86 (1H, с), 7,11 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,35-7,44 (2H, м), 7,46 (1H, с), 10,57 (1H, с).
[0269] B) Метил-2-хлор-6-циклопропил-4ʹ-фтор-3-изопропоксибифенил-4-карбоксилат
К смеси метил-2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-гидроксибифенил-4-карбоксилата (3,88 г) и ДМФ (40 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (2,17 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси остатка и ДМФ (40 мл) добавляли карбонат калия (5,62 г) и 2-йодпропан (4,06 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,45 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,58-0,68 (2H, м), 0,70-0,80 (2H, м), 1,32 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,41-1,54 (1H, м), 3,92 (3H, с), 4,28-4,47 (1H, м), 7,09-7,25 (5H, м).
[0270] C) (2-Хлор-6-циклопропил-4ʹ-фтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метанол
К смеси метил-2-хлор-6-циклопропил-4ʹ-фтор-3-изопропоксибифенил-4-карбоксилата (3,45 г) и ТГФ (40 мл) при температуре 0°C добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,5М раствор в толуоле, 19,0 мл), и полученную смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 20 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли декагидрат сульфата натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, и затем растворитель в фильтрате отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,82 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,58-0,65 (2H, м), 0,68-0,77 (2H, м), 1,35 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,41-1,53 (1H, м), 2,25 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,48-4,63 (1H, м), 4,73 (2H, д, J=6,2 Гц), 6,85 (1H, с), 7,06-7,25 (4H, м).
[0271] D) 2-Хлор-6-циклопропил-4ʹ-фтор-3-изопропоксибифенил-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии D примера 2, с использованием (2-хлор-6-циклопропил-4ʹ-фтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метанола.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,63-0,70 (2H, м), 0,71-0,82 (2H, м), 1,39 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,47 (1H, т, J=8,4 Гц), 4,45-4,64 (1H, м), 7,12-7,25 (4H, м), 7,34 (1H, с), 10,38 (1H, с).
[0272] E) 6-(1-((2-Хлор-6-циклопропил-4ʹ-фтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-хлор-6-циклопропил-4ʹ-фтор-3-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0273] Пример 16
6-(1-((2-Циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 40]
[0274] A) Метил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-карбоксилат
Смесь метил-4-йод-2-изопропоксибензоата (4,10 г), (2,4-дифторфенил)бороновой кислоты (4,04 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,789 г), 2М раствора карбоната натрия (19,2 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,821 г) и толуола (50 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Затем органический слой отделяли и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,90 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,40 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,90 (3H, с), 4,52-4,70 (1H, м), 6,83-7,01 (2H, м), 7,04-7,15 (2H, м), 7,33-7,49 (1H, m, J=6,4 Гц), 7,83 (1H, д, J=8,0 Гц).
[0275] B) Метил-2-бром-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-карбоксилат
К смеси метил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-карбоксилата (3,90 г) и ДМФ (40 мл) добавляли дибромизоциануровую кислоту (2,19 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,90 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,37 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,90 (3H, с), 4,41-4,63 (1H, м), 6,85-7,02 (3H, м), 7,17-7,33 (1H, м), 8,04 (1H, с).
[0276] C) (2-Циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метанол
Смесь метил-2-бром-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-карбоксилаты (4,90 г), циклопропилбороновой кислоты (3,28 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,783 г), 2М раствора карбоната натрия (30,8 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,815 г) и толуола (50 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 100°C в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Затем органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К суспензии литийалюминийгидрида (0,474 г) в ТГФ (50 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляли раствор в ТГФ (50 мл) этого очищенного продукта. После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (0,5 мл) и 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем в реакционную смесь добавляли воду (1,5 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,97 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,48-0,60 (2H, м), 0,66-0,79 (2H, м), 1,35 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,59-1,72 (1H, м), 2,45 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,47-4,63 (1H, м), 4,67 (2H, д, J=6,4 Гц), 6,71 (1H, с), 6,86-6,99 (3H, м), 7,19-7,36 (1H, м).
[0277] D) 2-Циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегид
К раствору (2-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метанола (3,97 г) в толуоле (30 мл) добавляли диоксид марганца (10,8 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,53 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,56-0,66 (2H, м), 0,70-0,80 (2H, м), 1,39 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,58-1,70 (1H, м), 4,52-4,74 (1H, м), 6,82 (1H, с), 6,87-7,04 (2H, м), 7,28-7,35 (1H, м), 7,48 (1H, с), 10,47 (1H, с).
[0278] E) 6-(1-((2-Циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0279] Пример 17
6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 41]
[0280] A) Этил-3-(бензилокси)-5-гидрокси-4-йодбензоат
К смеси этил-3,5-дигидрокси-4-йодбензоата (5,00 г) и ДМФ (50 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ное масло, 1,33 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли бензил бромид (2,78 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,94 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,20 (2H, с), 7,12 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,31-7,45 (4H, м), 7,47-7,55 (2H, м).
[0281] B) 2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии A примера 7, на стадии B примера 1, на стадии G примера 2, на стадии C примера 8 и на стадиях D и E примера 1, с использованием этил-3-(бензилокси)-5-гидрокси-4-йодбензоата.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,66-0,74 (2H, м), 0,79-0,92 (2H, м), 1,18 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,64 (1H, тт, J=8,4, 5,3 Гц), 4,43-4,59 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,06-7,16 (2H, м), 7,20-7,31 (3H, м), 9,93 (1H, с).
[0282] C) 6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0283] Пример 18
6-(1-(4-Циклобутил-5-циклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 42]
[0284] A) Метил-2-(бензилокси)-4-циклобутилбензоат
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии C примера 10, с использованием метил-2-(бензилокси)-4-йодбензоата.
+
MS (ESI+): [M+H] 297,3.
[0285] B) Метил-2-(бензилокси)-5-бром-4-циклобутилбензоат
К смеси метил-2-(бензилокси)-4-циклобутилбензоата (14 г) и дихлорметана добавляли бикарбонат натрия (7,51 г), затем при температуре 10°C медленно добавляли раствор брома (3,17 мл) в дихлорметане (25 мл), и смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бисульфита натрия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (12,2 г).
+
MS (ESI+): [M+H] 375,1.
[0286] C) Метил-4-циклобутил-5-циклопропил-2-гидроксибензоат
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях D и H примера 1, с использованием метил-2-(бензилокси)-5-бром-4-циклобутилбензоата.
+
MS (ESI+): [M+H] 247,2.
[0287] D) 4-Циклобутил-5-циклопропил-2-изопропоксибензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии C примера 6 и на стадии E примера 1, с использованием метил-4-циклобутил-5-циклопропил-2-гидроксибензоата.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 0,58-0,63 (2H, м), 0,84-0,88 (2H, м), 1,39 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,71-1,77 (1H, м), 1,83-1,89 (1H, м), 2,02-2,18 (3H, м), 2,38-2,44 (2H, м), 3,91-3,96 (1H, м), 4,65-4,71 (1H, м), 6,86 (1H, с), 7,43 (1H, с), 10,38 (1H, с).
[0288] E) 6-(1-(4-Циклобутил-5-циклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 4-циклобутил-5-циклопропил-2-изопропоксибензальдегида.
[0289] Пример 19
6-(1-((2-Циклопропил-3ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 43]
[0290] A) 2-Циклопропил-3ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях A, B, C, и D примера 16, с использованием метил-4-йод-2-изопропоксибензоата.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,56-0,66 (2H, м), 0,70-0,80 (2H, м), 1,39 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,58-1,70 (1H, м), 4,52-4,74 (1H, м), 6,82 (1H, с), 6,87-7,04 (2H, м), 7,28-7,35 (1H, м), 7,48 (1H, с), 10,47 (1H, с).
[0291] B) 6-(1-((2-Циклопропил-3ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-3ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0292] Пример 20
6-(1-((2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 44]
[0293] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0294] Пример 21
6-(1-(4-Циклопентил-5-циклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 45]
[0295] A) 4-Циклопентил-5-циклопропил-2-изопропоксибензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях B и H примера 1 и на стадиях B, C, и D примера 2, с использованием метил-4-йод-2-изопропоксибензоата и циклопент-1-ен-1-илбороновой кислоты.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 0,61-0,70 (2H, м), 0,84-0,95 (2H, м), 1,38 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,50-1,65 (2H, м), 1,68-1,97 (5H, м), 2,05-2,19 (2H, м), 3,54-3,73 (1H, м), 4,54-4,72 (1H, м), 6,86 (1H, с), 7,49 (1H, с), 10,38 (1H, с).
[0296] B) 6-(1-(4-Циклопентил-5-циклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 4-циклопентил-5-циклопропил-2-изопропоксибензальдегида.
[0297] Пример 22
6-(1-((2-Этокси-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 46]
[0298] A) 2-Этокси-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии C примера 6 и на стадии E примера 1, с использованием этил-2-этокси-4ʹ-фтор-6-гидроксибифенил-4-карбоксилата.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,21 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,05 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,39-4,62 (1H, м), 6,97-7,18 (4H, м), 7,29-7,39 (2H, м), 9,94 (1H, с).
[0299] B) 6-(1-((2-Этокси-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-этокси-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0300] Пример 23
6-(1-((2-Этокси-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 47]
[0301] A) 2-Этокси-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии C примера 6 и на стадиях B и E примера 1, с использованием этил-4-бром-3-гидрокси-5-пропоксибензоата.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,89 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,29 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,59-1,78 (2H, м), 3,94 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,06 (2H, кв, J=6,9 Гц), 7,04-7,11 (2H, м), 7,12 (2H, с), 7,30-7,38 (2H, м), 9,94 (1H, с).
[0302] B) 6-(1-((2-Этокси-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-этокси-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0303] Пример 24
6-(1-(4,5-Дициклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 48]
[0304] A) Метил-4-йод-2-изопропоксибензоат
К смеси метил-2-гидрокси-4-йодбензоата (7,00 г), карбоната калия (6,96 г) и ДМФ (100 мл) при комнатной температуре добавляли 2-йодпропан (6,42 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 2 дней в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,92 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,37 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,86 (3H, с), 4,49-4,63 (1H, м), 7,28-7,33 (2H, м), 7,46 (1H, д, J=8,5 Гц).
[0305] B) Метил-4-циклопропил-2-изопропоксибензоат
К раствору метил-4-йод-2-изопропоксибензоата (7,92 г) в толуоле (100 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропилбороновую кислоту (3,19 г), 2М раствор карбоната натрия (37 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,59 г) и дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (1,52 г), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 15 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду. Смесь фильтровали через целит, и затем фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,43 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,70-0,76 (2H, м), 0,98-1,05 (2H, м), 1,36 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,82-1,93 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,49-4,63 (1H, м), 6,62 (1H, дд, J =8,1, 1,6 Гц), 6,69 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,69 (1H, д, J=8,1 Гц).
[0306] C) Метил-5-бром-4-циклопропил-2-изопропоксибензоат
К раствору метил-4-циклопропил-2-изопропоксибензоата (5,43 г) в ДМФ (80 мл) при комнатной температуре добавляли дибромизоциануровую кислоту (3,99 г), и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли водный раствор тиосульфата натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,89 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,65-0,72 (2H, м), 1,04-1,11 (2H, м), 1,34 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,12-2,23 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,42-4,56 (1H, м), 6,50 (1H, с), 7,96 (1H, с).
[0307] D) Метил-4,5-дициклопропил-2-изопропоксибензоат
К раствору метил-5-бром-4-циклопропил-2-изопропоксибензоата (6,89 г) в толуоле (100 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропилбороновую кислоту (2,83 г), 2М раствор карбоната натрия (33 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,41 г) и дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (1,36 г), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 15 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду. Смесь фильтровали через целит, и затем фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,90 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,62-0,72 (4H, м), 0,88-0,96 (2H, м), 0,98-1,06 (2H, м), 1,33 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,99-2,11 (1H, м), 2,21-2,32 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,40-4,53 (1H, м), 6,51 (1H, с), 7,43 (1H, д, J=0,4 Гц).
[0308] E) (4,5-Дициклопропил-2-изопропоксифенил)метанол
К смеси литийалюминийгидрида (1,71 г) и ТГФ (85 мл) при температуре 0°C добавляли раствор метил-4,5-дициклопропил-2-изопропоксибензоата (5,90 г) в ТГФ (15 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси при температуре 0°C добавляли воду (1,8 мл), 1М водный раствор гидроксида натрия (1,8 мл) и воду (5,4 мл), в этом порядке. Смесь фильтровали через целит, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,22 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,59-0,68 (4H, м), 0,86-1,00 (4H, м), 1,33 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,02-2,13 (1H, м), 2,15-2,27 (1H, м), 2,41 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,48-4,64 (3H, м), 6,49 (1H, с), 6,86 (1H, с).
[0309] F) 4,5-Дициклопропил-2-изопропоксибензальдегид
К раствору (4,5-дициклопропил-2-изопропоксифенил)метанола (5,22 г) в толуоле (80 мл) при комнатной температуре добавляли диоксид марганца (14,7 г), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит, и затем фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,88 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,64-0,76 (4H, м), 0,88-0,96 (2H, м), 1,03-1,11 (2H, м), 1,36 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,98-2,09 (1H, м), 2,25-2,37 (1H, м), 4,53-4,66 (1H, м), 6,49 (1H, с), 7,47 (1H, д, J=0,6 Гц), 10,37 (1H, с).
[0310] G) 6-(1-(4,5-Дициклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 4,5-дициклопропил-2-изопропоксибензальдегида.
[0311] Пример 25
6-(1-((2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 49]
[0312] A) Диметил-2-винилпиридин-3,5-дикарбоксилат
К смеси диметил-2-хлорпиридин-3,5-дикарбоксилата (1,01 г), винилтрифторбората калия (1,18 г), триэтиламина (1,22 мл) и этанола (10 мл) добавляли дихлорметановый аддукт (1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) (0,359 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 95°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Из реакционной смеси при пониженном давлении отгоняли растворитель, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (880 мг).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 3,90 (3H, с), 3,91 (3H, с), 5,74 (1H, дд, J=1,36 Гц, 10,68 Гц), 6,59 (1H, дд, J=1,36 Гц, 17,0 Гц), 7,51-7,58 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=1,28 Гц), 9,16 (1H, с).
[0313] B) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Смесь диметил-2-винилпиридин-3,5-дикарбоксилата (1,8 г), трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (2,4 г), N,Nʹ-диизопропилэтиламина (2,13 мл), ацетонитрила (10 мл) и метанола (10 мл) перемешивали при температуре 150°C в течение 16 часов при воздействии микроволнового облучения. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г).
+
MS (ESI+): [M+H] 390,2.
[0314] C) 6-(1-((2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0315] Пример 26
6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 50]
[0316] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0317] Пример 27
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 51]
[0318] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0319] Пример 28
6-(1-((5-Циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 52]
[0320] A) 5-Бром-2-этокси-6-(4-фторфенил)никотинонитрил
К смеси 5-бром-6-(4-фторфенил)-2-гидроксиникотинонитрила (3,49 г), карбоната калия (3,29 г) и ДМФ (30 мл) добавляли йодэтан (1,43 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,00 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,45 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,51 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,16 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,77 (2H, дд, J=8,9, 5,3 Гц), 8,10 (1H, с).
[0321] B) Этил-5-бром-2-этокси-6-(4-фторфенил)никотинат
К смеси 5-бром-2-этокси-6-(4-фторфенил)никотинонитрила (3,75 г), ТГФ (10 мл) и этанола (10 мл) добавляли 8М водный раствор гидроксида калия (14,6 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 100°C. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 6М соляной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ДМФ (10 мл) добавляли карбонат калия (3,23 г) и йодэтан (1,40 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,40 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,33-1,50 (6H, м), 4,38 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,49 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,14 (2H, т, J=8,8 Гц), 7,79 (2H, дд, J=8,9, 5,4 Гц), 8,38 (1H, с).
[0322] C) Этил-5-циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)никотинат
К смеси этил-5-бром-2-этокси-6-(4-фторфенил)никотината (2,40 г), циклопропилбороновой кислоты (1,68 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (401 мг), 2М раствора карбоната натрия (9,78 мл) и толуола (25 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (418 мг), и полученную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и выливали в воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,06 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,60-0,68 (2H, м), 0,84-0,96 (2H, м), 1,33-1,47 (6H, м), 1,89-2,00 (1H, м), 4,37 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,50 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,14 (2H, т, J=8,7 Гц), 7,77 (2H, дд, J=8,8, 5,5 Гц), 7,82 (1H, с).
[0323] D) 5-Циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)никотинальдегид
К суспензии литийалюминийгидрида (237 мг) в ТГФ (20 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляли раствор этил-5-циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)никотината (2,06 г) в ТГФ (20 мл). После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (0,20 мл) и 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (0,20 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем еще добавляли воду (0,60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в толуоле (10 мл) добавляли диоксид марганца (5,43 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,64-0,71 (2H, м), 0,88-0,99 (2H, м), 1,44 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,86-2,01 (1H, м), 4,54 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,15 (2H, т, J=8,8 Гц), 7,75-7,83 (3H, м), 10,38 (1H, с).
[0324] E) 6-(1-((5-Циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 5-циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)никотинальдегида.
[0325] Пример 29
6-(1-((2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)азетидин-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 53]
[0326] A) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии B примера 25, с использованием диметил-2-винилпиридин-3,5-дикарбоксилата и трет-бутил-3-аминоазетидин-1-карбоксилата.
+
MS (ESI+): [M+H] 362,2.
[0327] B) 6-(1-((2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)азетидин-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0328] Пример 30
6-(1-(4-Циклобутил-5-циклопропил-2-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 54]
[0329] A) 4-Циклобутил-5-циклопропил-2-этоксибензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии C примера 6 и на стадии E примера 1, с использованием метил-4-циклобутил-5-циклопропил-2-гидроксибензоата и этилйодида.
+
MS (ESI+): [M+H] 245,5.
[0330] B) 6-(1-(4-Циклобутил-5-циклопропил-2-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 4-циклобутил-5-циклопропил-2-этоксибензальдегида.
[0331] Пример 31
7-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-2-карбоновая кислота
[Структурная формула 55]
[0332] A) трет-Бутил-4-((2-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)этил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
К раствору (2,6-дихлорпиридин-3-ил)ацетальдегида (5,66 г) и трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (7,16 г) в ТГФ (60 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (9,47 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г).
+
MS (ESI+): [M+H] 374,2.
[0333] B) Метил-7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-2-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-((2-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)этил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (10,5 г), дихлорметанового аддукта [1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (2,30 г), триэтиламина (11,8 мл), метанола (20 мл) и ДМФ (60 мл) перемешивали при температуре 90°C в течение 7 часов в атмосфере монооксида углерода (5 атм). К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,01 г).
+
MS (ESI+): [M+H] 390,3.
[0334] C) 7-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-7-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-2-карбоксилата и 2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0335] Пример 32
6-(1-((4-Циклопропил-1-этил-1H-индол-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 56]
[0336] A) 4-Циклопропил-1-этил-1H-индол-6-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии C примера 8 и на стадиях D и E примера 1, с использованием метил-1-этил-4-гидрокси-1H-индол-6-карбоксилата.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,85-0,93 (2H, м), 1,00-1,12 (2H, м), 1,50 (3H, т, J=7,3 Гц), 2,19-2,32 (1H, м), 4,25 (2H, кв, J=7,3 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,23 (1H, с), 7,35 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,73 (1H, с), 10,01 (1H, с).
[0337] B) 6-(1-((4-Циклопропил-1-этил-1H-индол-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 4-циклопропил-1-этил-1H-индол-6-карбальдегида.
[0338] Пример 33
6-(1-((5-Циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 57]
[0339] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 5-циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)никотинальдегида.
[0340] Пример 34
6-(1-((2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 58]
[0341] A) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии B примера 25, с использованием диметил-2-винилпиридин-3,5-дикарбоксилата и трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата.
+
MS (ESI+): [M+H] 376,3.
[0342] B) 6-(1-((2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0343] Пример 35
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 59]
[0344] A) Метил-2-этокси-4-йодбензоат
К смеси метил-2-гидрокси-4-йодбензоата (15 г), карбоната калия (14,9 г) и ДМФ (100 мл) добавляли йодэтан (6,47 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (16,5 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=6,9 Гц), 7,28-7,35 (2H, м), 7,48 (1H, д, J=8,1 Гц).
[0345] B) Метил-2-бром-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбоксилат
Смесь метил-2-этокси-4-йодбензоата (16,5 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (3,32 г), 2М раствора карбоната натрия (81 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (3,46 г) и толуола (100 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 100°C в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Затем добавляли воду, и смесь фильтровали через целит, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К смеси очищенного продукта и ДМФ (150 мл) добавляли дибромизоциануровую кислоту (12,5 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (22,6 г). Данное соединение содержало примеси, но его подвергали последующей реакции без дальнейшей очистки.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,45 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,91 (3H, с), 4,10 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,74-7,03 (3H, м), 7,20-7,36 (1H, м), 8,06 (1H, с).
[0346] C) (2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метанол
Смесь метил-2-бром-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбоксилата (22,6 г), циклопропилбороновой кислоты (13,1 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (3,75 г), 2М раствора карбоната натрия (91 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (3,91 г) и толуола (150 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 100°C в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К суспензии литийалюминийгидрида (2,5 г) в ТГФ (50 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляли раствор очищенного продукта в ТГФ (50 мл). После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (2,5 мл) и 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем в реакционную смесь добавляли воду (7,5 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (16,1 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,51-0,59 (2H, м), 0,66-0,77 (2H, м), 1,37-1,46 (3H, м), 1,58-1,71 (1H, м), 2,39 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,06 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,69 (2H, д, J=6,5 Гц), 6,69 (1H, с), 6,84-7,00 (3H, м), 7,18-7,36 (1H, м).
[0347] D) 2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
К раствору (2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метанола (16,1 г) в толуоле (80 мл) добавляли диоксид марганца (45,9 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (12,8 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,57-0,64 (2H, м), 0,71-0,80 (2H, м), 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,54-1,70 (1H, м), 4,13 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,81 (1H, с), 6,87-7,04 (2H, м), 7,26-7,35 (1H, м), 7,48 (1H, с), 10,49 (1H, с).
[0348] E) Диметил-2-(бензилокси)-6-пропилпиридин-3,5-дикарбоксилат
Смешанный раствор этилбутирилацетата (40 г) и N,N-диметилформамида диметилацеталя (35,3 мл) в этаноле (80 мл) перемешивали при температуре от 40°C до 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры 25°C, и затем добавляли триэтиламин (3,52 мл). При охлаждении реакционной смеси на льду для поддержания температуры от 25°C до 35°C добавляли по каплям смесь малононитрила (18,4 г) и этанола (160 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (17,4 мл), и затем при нагревании при температуре 50°C добавляли воду (400 мл). Реакционную смесь охлаждали на льду, и затем выпавший в осадок твердый продукт собирали и промывали смешанным растворителем вода-этанол. К суспензии в толуоле (400 мл) полученного таким образом твердого продукта и карбоната серебра (83 г) добавляли бензил бромид (38,9 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Этилацетатный раствор полученного остатка пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка в этаноле (250 мл) и воды (250 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (98 г), и полученную смесь перемешивали в течение выходных при температуре 100°C в атмосфере азота. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью соляной кислоты при температуре 0°C, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ДМФ (100 мл) добавляли карбонат калия (113 г) и йодметан (51,1 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем выливали в воду, после этого экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (53,8 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,98 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,67-1,83 (2H, м), 3,08-3,18 (2H, м), 3,89 (3H, с), 3,91 (3H, с), 5,59 (2H, с), 7,27-7,42 (3H, м), 7,49-7,55 (2H, м), 8,72 (1H, с).
[0349] F) Диметил-2-гидрокси-6-пропилпиридин-3,5-дикарбоксилат
Смесь диметил-2-(бензилокси)-6-пропилпиридин-3,5-дикарбоксилата (53,8 г), 10%-ного палладия на углероде (содержащего 55% воды, 20 г), ТГФ (50 мл) и этанола (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и затем полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный твердый продукт промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (35,4 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,07 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,69-1,87 (2H, м), 2,98-3,24 (2H, м), 3,88 (3H, с), 3,91 (3H, с), 8,82 (1H, с), 12,47 (1H, ушир. с).
[0350] G) Диметил-2-хлор-6-пропилпиридин-3,5-дикарбоксилат
К смеси диметил-2-гидрокси-6-пропилпиридин-3,5-дикарбоксилата (11 г) и ацетонитрила (50 мл) добавляли оксихлорид фосфора (8,10 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре 90°C в атмосфере азота. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (11,8 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,65-1,85 (2H, м), 3,08-3,24 (2H, м), 3,94 (3H, с), 3,97 (3H, с), 8,66 (1H, с).
[0351] H) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К смеси диметил-2-хлор-6-пропилпиридин-3,5-дикарбоксилата (11,8 г), винилтрифторбората калия (10,2 г), триэтиламина (12,1 мл) и этанола (50 мл) добавляли дихлорметановый аддукт (1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) (1,9 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 95°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Из реакционной смеси при пониженном давлении отгоняли растворитель, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Смесь полученного очищенного продукта, трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (13,1 г), N,Nʹ-диизопропилэтиламина (11,4 мл) и DMA (80 мл) перемешивали при температуре 140°C в течение 4 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем выливали в воду, после чего экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (16,5 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,48 (9H, с), 1,60-1,82 (6H, м), 2,72-2,99 (2H, м), 3,08-3,25 (4H, м), 3,54 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,93 (3H, с), 4,19-4,35 (2H, м), 4,73-4,90 (1H, м), 8,76 (1H, с).
[0352] I) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К муравьиной кислоте (50 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (15,2 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К полученному остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (60 мл) добавляли 2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид (10,6 г), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (11,2 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол). К раствору полученного чистого продукта в смеси метанол (30 мл)-ТГФ (30 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (70 мл), и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь при комнатной температуре нейтрализовали 2М соляной кислотой. Затем добавляли воду, и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 5 минут. После охлаждения до температуры 0°C выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали водой и диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (ДМСО/этанол) с получением указанного в заголовке соединения (15,0 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,37-0,56 (2H, м), 0,68-0,77 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,31 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,53-1,74 (5H, м), 1,75-1,93 (2H, м), 2,17 (2H, т, J=11,9 Гц), 2,98 (2H, д, J=11,3 Гц), 3,03-3,14 (4H, м), 3,50-3,63 (4H, м), 4,01 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,34-4,51 (1H, м), 6,76 (1H, с), 6,99 (1H, с), 7,18 (1H, с), 7,28-7,38 (1H, м), 7,40-7,51 (1H, м), 8,47 (1H, с).
[0353] Пример 36
6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 60]
[0354] A) Метил-6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (530 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К полученному остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (5 мл) добавляли 2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид (349 мг), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (390 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (730 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 600,5.
[0355] B) 6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (730 мг) в смеси метанол (2 мл)-ТГФ (2 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 6М соляной кислоты при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и смесь концентрировали. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (ДМСО/этанол) с получением указанного в заголовке соединения (486 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,49-0,62 (2H, м), 0,66-0,77 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,12 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,37-1,73 (5H, м), 1,75-1,94 (2H, м), 2,11 (2H, т, J=12,2 Гц), 2,96 (2H, д, J=11,1 Гц), 3,02-3,15 (4H, м, J=6,2 Гц), 3,50 (2H, с), 3,58 (2H, с), 3,93 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,37-4,53 (1H, м), 6,49 (1H, с), 6,85 (1H, с), 7,16-7,32 (4H, м), 8,48 (1H, с).
[0356] Пример 37
6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 61]
[0357] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0358] Пример 38
6-(1-((2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 62]
[0359] A) Этил-4-бром-3,5-диэтоксибензоат
К раствору 4-бром-3,5-дигидроксибензойной кислоты (50,0 г) в ДМФ (300 мл) добавляли карбонат калия (89,0 г) и йодэтан (60,1 мл), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой подвергали хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат), и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный твердый продукт промывали диэтиловым эфиром и гексаном с получением указанного в заголовке соединения (55,8 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,49 (6H, т, J=7,0 Гц), 4,17 (4H, кв, J=7,0 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,1 Гц), 7,21 (2H, с).
[0360] B) Этил-2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбоксилат
К смеси этил-4-бром-3,5-диэтоксибензоата (55,8 г) в толуоле (300 мл) и воде (150 мл) добавляли ацетат палладия (1,98 г), фосфат трикалия (112 г), (4-фторфенил)бороновую кислоту (43,1 г) и трициклогексилфосфин (20%-ный раствор толуола, 31,2 мл), и полученную смесь нагревали при перемешивании в течение ночи при температуре 90°C в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (50,7 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,27 (6H, т, J=6,9 Гц), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,03 (4H, кв, J=6,9 Гц), 4,40 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,99-7,14 (2H, м), 7,28-7,41 (4H, м).
[0361] C) 2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид
К суспензии литийалюминийгидрида (4,34 г) в ТГФ (200 мл) при охлаждении льдом добавляли раствор этил-2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбоксилата (50,7 г) в ТГФ (200 мл). После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (4,5 мл) и 1М водный раствор гидроксида натрия (4,5 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли еще воду (13,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и затем фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному раствору остатка и триэтиламина (63,8 мл) в ДМСО (250 мл) добавляли комплекс триоксид серы-пиридин (48,6 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду (450 мл), и выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (этанол/вода) с получением указанного в заголовке соединения (36,9 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,29 (6H, т, J=7,0 Гц), 4,06 (4H, кв, J=6,9 Гц), 7,08 (2H, т, J=8,9 Гц), 7,13 (2H, с), 7,34 (2H, дд, J=9,0, 5,6 Гц), 9,94 (1H, с).
[0362] D) Метил-6-(1-((2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (500 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К полученному остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (5 мл) добавляли 2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид (334 мг), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (368 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (565 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 604,5
[0363] E) 6-(1-((2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (560 мг) в смеси метанол (2 мл)-ТГФ (2 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл), и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью 6М соляной кислоты при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и смесь концентрировали. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (ДМСО/этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (141 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,16 (6H, т, J=6,9 Гц),1,50-1,73 (4H, м, J=7,5 Гц), 1,74-1,95 (2H, м), 2,05-2,20 (2H, м), 2,91-3,15 (6H, м, J=7,4 Гц), 3,49-3,64 (4H, м), 3,96 (4H, кв, J=7,0 Гц), 4,34-4,55 (1H, м, J=6,5 Гц), 6,68 (2H, с), 7,10-7,20 (2H, м), 7,25-7,35 (2H, м, J=5,8 Гц), 8,48 (1H, с).
[0364] Пример 39
6-(1-((2-Циклопропил-3ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 63]
[0365] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-3ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0366] Пример 40
6-(1-((2-Циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 64]
[0367] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0368] Пример 41
6-(1-(4-Циклобутил-5-циклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 65]
[0369] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 4-циклобутил-5-циклопропил-2-изопропоксибензальдегида.
[0370] Пример 42
6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 66]
[0371] A) 4ʹ-Фтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегид
К смеси 4-бром-2-метоксибензальдегида (25,0 г), фосфата трикалия (74,0 г), (4-фторфенил)бороновой кислоты (24,4 г), трициклогексилфосфина (20%-ный раствор толуола, 41,3 мл), толуола (250 мл) и воды (125 мл) добавляли ацетат палладия (2,61 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем отделяли органический слой. Водный слой подвергали экстракции этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток кристаллизовали из метанола (150 мл) с получением указанного в заголовке соединения (16,0 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 4,03 (3H, с), 7,31-7,41 (3H, м), 7,45 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,77 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,82-7,91 (2H, м), 10,37 (1H, с).
[0372] B) 2-Бром-4ʹ-фтор-5-метоксибифенил-4-карбальдегид
К раствору в ДМФ (90 мл) 4ʹ-фтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегида (16,0 г) при температуре от 15°C до 30°C добавляли дибромизоциануровую кислоту (10,6 г), и смесь перемешивали в течение 40 минут. Затем добавляли воду (30 мл), и смесь затем перемешивали еще в течение 1 часа. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали смешанным раствором ДМФ (15 мл) и воды (15 мл) и водой (30 мл), в этом порядке, с получением указанного в заголовке соединения (20,6 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 3,96 (3H, с), 7,25 (1H, с), 7,29-7,40 (2H, м), 7,54(2H, дд, J=8,4, 5,6 Гц), 7,91 (1H, с), 10,30 (1H, с).
[0373] C) 2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-метоксибифенил-4-карбальдегид
К толуолу (250 мл) в атмосфере аргона добавляли 2-бром-4ʹ-фтор-5-метоксибифенил-4-карбальдегид (20,6 г), циклопропилбороновую кислоту (10,3 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (4,10 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (4,27 г) и 2М раствор карбоната натрия (100 мл), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и выливали в воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток пропускали через короткую колонку с силикагелем (гексан/этилацетат), и затем фильтрат концентрировали. Остаток кристаллизовали из смешанного раствора этанола (50 мл) и воды (10 мл), и полученные кристаллы промывали этанолом (85 мл) с получением указанного в заголовке соединения (9,70 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,62-0,71 (2H, м), 0,77-0,86 (2H, м), 1,66-1,79 (1H, м), 3,91 (3H, с), 6,82 (1H, с), 7,09-7,19 (2H, м), 7,38-7,48 (3H, м), 10,45 (1H, с).
[0374] D) 6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-метоксибифенил-4-карбальдегида.
[0375] Пример 43
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 67]
[0376] A) 2-Циклопропил-5-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях B, C, D и E примера 7, с использованием метил-2-этокси-4-йодбензоата и (3,4-дифторфенил)бороновой кислоты.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,59-0,72 (2H, м), 0,78-0,88 (2H, м), 1,47 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,65-1,79 (1H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,79 (1H, с), 7,08-7,34 (3H, м), 7,46 (1H, с), 10,48 (1H, с).
[0377] B) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-5-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида.
[0378] Пример 44
6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 68]
[0379] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0380] Пример 45
6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 69]
[0381] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0382] Пример 46
6-(1-((2-Циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 70]
[0383] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0384] Пример 47
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(метоксиметил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 71]
[0385] A) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(метоксиметил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях E, F, G, H и I примера 2, с использованием метил 4-метокси-3-оксобутаноата.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,48 (9H, с), 1,59-1,82 (4H, м), 2,77-2,99 (2H, м), 3,16-3,27 (2H, м), 3,47-3,61 (5H, м), 3,94 (3H, с), 4,17-4,38 (2H, м), 4,69-4,89 (1H, м), 4,97 (2H, с), 8,81 (1H, с).
[0386] B) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(метоксиметил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(метоксиметил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0387] Пример 48
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(метоксиметил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 72]
[0388] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-(метоксиметил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида.
[0389] Пример 49
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-изопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 73]
[0390] A) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-изопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях F, G, H, I и J примера 1, с использованием этил-4-метил-3-оксопентаноата.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,28 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,44-1,52 (9H, м), 1,58-1,77 (4H, м), 2,75-2,99 (2H, м), 3,14 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,53 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,79-3,99 (4H, м), 4,17-4,35 (2H, м), 4,71-4,90 (1H, м), 8,66 (1H, с).
[0391] B) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-изопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-изопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0392] Пример 50
6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-изопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 74]
[0393] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-изопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0394] Пример 51
6-(1-(4,5-Дициклопропил-2-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 75]
[0395] A) Метил-2-этокси-4-йодбензоат
К смеси метил-2-гидрокси-4-йодбензоата (4,19 г), карбоната калия (4,17 г) и ДМФ (50 мл) при комнатной температуре добавляли 2-йодэтан (3,53 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,52 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,29-7,34 (2H, м), 7,48 (1H, д, J=8,1 Гц).
[0396] B) Метил-4-циклопропил-2-этоксибензоат
К раствору метил-2-этокси-4-йодбензоата (4,51 г) в толуоле (80 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропилбороновую кислоту (1,90 г), 2М раствор карбоната натрия (22 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (944 мг) и дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (907 мг), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 18 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, и смесь фильтровали через целит. Затем фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,25 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,71-0,78 (2H, м), 0,98-1,06 (2H, м), 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,83-1,94 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=6,9 Гц), 6,61 (1H, дд, J=8,1, 1,6 Гц), 6,67 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,1 Гц).
[0397] C) Метил-5-бром-4-циклопропил-2-этоксибензоат
К раствору метил-4-циклопропил-2-этоксибензоата (3,25 г) в ДМФ (60 мл) при комнатной температуре добавляли дибромизоциануровую кислоту (2,54 г), и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли дибромизоциануровую кислоту (423 мг), и смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 30 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли водный раствор тиосульфата натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,08 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,66-0,74 (2H, м), 1,04-1,12 (2H, м), 1,44 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,12-2,24 (1H, м), 3,86 (3H, с), 4,06 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,48 (1H, с), 7,97 (1H, с).
[0398] D) Метил-4,5-дициклопропил-2-этоксибензоат
К раствору метил-5-бром-4-циклопропил-2-этоксибензоата (4,08 г) в толуоле (70 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропилбороновую кислоту (1,76 г), 2М раствор карбоната натрия (20 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (874 мг) и дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (840 мг), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 18 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, и смесь фильтровали через целит. Затем фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,27 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,62-0,73 (4H, м), 0,88-0,96 (2H, м), 0,98-1,06 (2H, м), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,99-2,10 (1H, м), 2,22-2,33 (1H, м), 3,85 (3H, с), 4,06 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,49 (1H, с), 7,45 (1H, с).
[0399] E) (4,5-Дициклопропил-2-этоксифенил)метанол
К смеси литийалюминийгидрида (1,09 г) и ТГФ (65 мл) при температуре 0°C добавляли раствор метил-4,5-дициклопропил-2-этоксибензоата (3,26 г) в ТГФ (15 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. В реакционную смесь при температуре 0°C добавляли воду (1 мл), 1М водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и воду (3 мл), в этом порядке, и смесь фильтровали через целит. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,84 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,59-0,69 (4H, м), 0,86-1,00 (4H, м), 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,02-2,14 (1H, м), 2,17-2,27 (1H, м), 2,35 (1H, т, J=6,5 Гц), 4,05 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,61 (2H, д, J=6,3 Гц), 6,47 (1H, с), 6,87 (1H, с).
[0400] F) 4,5-Дициклопропил-2-этоксибензальдегид
К раствору (4,5-дициклопропил-2-этоксифенил)метанола (2,84 г) в толуоле (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли диоксид марганца (8,50 г), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит, и затем фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,68 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,63-0,70 (2H, м), 0,71-0,78 (2H, м), 0,89-0,96 (2H, м), 1,03-1,11 (2H, м), 1,44 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,98-2,10 (1H, м), 2,27-2,37 (1H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,47 (1H, с), 7,47 (1H, с), 10,39 (1H, с).
[0401] G) 6-(1-(4,5-Дициклопропил-2-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 4,5-дициклопропил-2-этоксибензальдегида.
[0402] Пример 52
6-(1-(4-Циклобутил-5-циклопропил-2-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[Структурная формула 76]
[0403] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 4-циклобутил-5-циклопропил-2-этоксибензальдегида.
[0404] Пример 53
6-(1-((2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
[Структурная формула 77]
[0405] A) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии J примера 1, с использованием диметил-6-хлорпиридин-2,5-дикарбоксилата.
+
MS (ESI+): [M+H] 390,3.
[0406] B) 6-(1-((2,6-Диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксилата и 2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0407] Пример 54
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
[Структурная формула 78]
[0408] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксилата и 2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0409] Пример 55
6-(1-((5-Циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
[Структурная формула 79]
[0410] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксилата и 5-циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксиникотинальдегида.
[0411] Пример 56
6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
[Структурная формула 80]
[0412] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксилата и 2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-карбальдегида.
[0413] Пример 57
6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-5-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
[Структурная формула 81]
[0414] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксилата и 2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-метоксибифенил-4-карбальдегида.
[0415] Пример 58
6-(1-((5-Циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
[Структурная формула 82]
[0416] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксилата и 5-циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)никотинальдегида.
[0417] Пример 59
6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
[Структурная формула 83]
[0418] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоксилата и 2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида.
[0419] Пример 60
Метил-6-(1-((2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридo[3,2-c]азепин-2-карбоксилат
[Структурная формула 84]
[0420] A) Этил-2-(3-((1-((бензилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)амино)пропил)никотинат
К смеси оксалилхлорида (2,55 мл) и дихлорметана (50 мл) при температуре -65°C добавляли раствор ДМСО (4,19 мл) в дихлорметане (10 мл), и полученную смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли дихлорметановый раствор (10 мл) этил-2-(3-гидроксипропил)никотината (4,8 г), и смесь еще перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли при температуре -78°C триэтиламин (10,4 мл), и смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 25 минут и затем нагревали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом натрия, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и этанола (80 мл) добавляли бензил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (5,65 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси при температуре 0°C добавляли боргидрид натрия (0,92 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали 1М соляной кислотой, затем экстрагировали дихлорметаном. Затем органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г).
+
MS (ESI+): [M+H] 426,0.
[0421] B) Бензил-4-(5-оксо-5,7,8,9-тетрагидро-6H-пиридo[3,2-c]азепин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К смеси этил-2-(3-((1-((бензилокси)карбонил)пиперидин-4-ил)амино)пропил)никотината (2,4 г) и дихлорметана (60 мл) при температуре 0°C добавляли 2M раствор в толуоле (14,6 мл) триметилалюминия, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 часов. К реакционной смеси добавляли воду, и затем смесь нейтрализовали путем добавления соляной кислоты. Органический слой отделяли, и затем водный слой подвергали экстракции дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорметан) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).
+
MS (ESI+): [M+H] 380,2.
[0422] C) Бензил-4-(1-оксидо-5-оксо-5,7,8,9-тетрагидро-6H-пиридo[3,2-c]азепин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилат
К смеси бензил-4-(5-оксо-5,7,8,9-тетрагидро-6H-пиридo[3,2-c]азепин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,8 г) и дихлорметана (50 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (2,45 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли 10%-ный водный раствор дисульфита натрия, и смесь перемешивали в течение 20 минут, затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).
+
MS (ESI+): [M+H] 396,2.
[0423] D) Метил-6-(1-((2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридo[3,2-c]азепин-2-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии I примера 1, на стадии B примера 31 и на стадиях H и K примера 1, с использованием бензил-4-(1-оксидо-5-оксо-5,7,8,9-тетрагидро-6H-пиридo[3,2-c]азепин-6-ил)пиперидин-1-карбоксилата.
[0424] Пример 61
6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0425] A) Метил-6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (500 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (5 мл) добавляли 2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-карбальдегид (415 мг), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (368 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (482 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 614,3.
[0426] B) 6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (475 мг) в смеси метанол (5 мл)-ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью соляной кислоты при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (ДМСО/этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (360 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,52-0,63 (2H, м), 0,66-0,82 (5H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,44-1,74 (7H, м), 1,74-1,94 (2H, м), 2,03-2,17 (2H, м), 2,96 (2H, д, J=11,3 Гц), 3,03-3,15 (4H, м), 3,49 (2H, с), 3,58 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,83 (2H, т, J=6,2 Гц), 4,33-4,54 (1H, м), 6,49 (1H, с), 6,83 (1H, с), 7,16-7,32 (4H, м), 8,48 (1H, с).
[0427] Пример 62
6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0428] A) Метил-6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (500 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (5 мл) добавляли 2-циклопропил-6-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид (420 мг), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (368 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (595 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 618,3.
[0429] B) 6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (580 мг) в смеси метанол (5 мл)-ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью соляной кислоты при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (ДМСО/этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (487 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,54-0,62 (2H, м), 0,69-0,79 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,14 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,44-1,73 (5H, м), 1,74-1,93 (2H, м), 2,11 (2H, т, J=11,2 Гц), 2,96 (2H, д, J=11,0 Гц), 3,03-3,15 (4H, м), 3,50 (2H, с), 3,58 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,95 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,31-4,53 (1H, м), 6,52 (1H, с), 6,86 (1H, с), 7,03-7,12 (1H, м), 7,24-7,35 (1H, м), 7,37-7,51 (1H, м), 8,48 (1H, с).
[0430] Пример 63
6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0431] A) Этил-3-(бензилокси)-5-гидрокси-4-йодбензоат
К смеси этил-3,5-дигидрокси-4-йодбензоата (5,00 г) и ДМФ (50 мл) добавляли гидрид натрия (60%-ное масло, 1,33 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли бензил бромид (2,78 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,94 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,26 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,37 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,20 (2H, с), 7,12 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,31-7,45 (4H, м), 7,47-7,55 (2H, м).
[0432] B) Этил-3-(бензилокси)-4-йод-5-изопропоксибензоат
К суспензии в ДМФ (30 мл) этил-3-(бензилокси)-5-гидрокси-4-йодбензоата (2,94 г) и карбоната калия (1,53 г) добавляли 2-йодпропан (1,47 мл), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 2 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,72 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,36-1,47 (9H, м), 4,38 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,68 (1H, дт, J=12,1, 6,1 Гц), 5,21 (2H, с), 7,12-7,22 (2H, м), 7,29-7,47 (3H, м), 7,54 (2H, д, J=7,2 Гц).
[0433] C) Этил-2-(бензилокси)-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-карбоксилат
К смеси этил-3-(бензилокси)-4-йод-5-изопропоксибензоата (2,72 г), фосфата трикалия (4,06 г), (4-фторфенил)бороновой кислоты (1,78 г), трициклогексилфосфина (20%-ный раствор толуола, 1,13 мл), толуола (20 мл) и воды (10 мл добавляли ацетат палладия (72 мг), и полученную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,03 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,15-1,23 (6H, м), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,40 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,45-4,57 (1H, м), 5,06 (2H, с), 7,01-7,12 (2H, м), 7,16-7,40 (9H, м).
[0434] D) Этил-4ʹ-фтор-2-изопропокси-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)бифенил-4-карбоксилат
Смесь этил-2-(бензилокси)-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-карбоксилата (2,03 г), 10%-ного палладия на углероде (содержащего 55% воды, 1,6 г), ТГФ (10 мл) и этанола (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и затем полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К смеси полученного чистого продукта, N,Nʹ-диизопропилэтиламина (1,57 мл) и ТГФ (50 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (55 мг) и N-фенилтрифторметансульфонимид (2,25 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 4 часов. Из реакционной смеси при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,67 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,21-1,27 (6H, м), 1,42 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,43 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,52-4,74 (1H, м), 7,06-7,18 (2H, м), 7,27-7,35 (2H, м), 7,63 (2H, дд, J=10,2, 1,1 Гц).
[0435] E) Этил-2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-карбоксилат
Смесь этил-4ʹ-фтор-2-изопропокси-6-(((трифторметил)сульфонил)окси)бифенил-4-карбоксилата (1,67 г), циклопропилбороновой кислоты (0,955 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (228 мг), 2М раствора карбоната натрия (5,56 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (238 мг) и толуола (15 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтровали, и затем фильтрат выливали в воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,64-0,83 (4H, м), 1,15 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,56-1,68 (1H, м), 4,29-4,54 (3H, м), 7,04-7,14 (2H, м), 7,20-7,30 (3H, м), 7,44 (1H, д, J=1,3 Гц).
[0436] F) 2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-карбальдегид
К суспензии литийалюминийгидрида (0,3 г) в ТГФ (20 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляли раствор этил-2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-карбоксилата (1,22 г) в ТГФ (10 мл). После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (0,3 мл) и 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (0,3 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем в реакционную смесь добавляли воду (0,9 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К раствору полученного чистого продукта в толуоле (10 мл) добавляли диоксид марганца (3,21 г), и смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 30 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (850 мг).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,66-0,74 (2H, м), 0,79-0,92 (2H, м), 1,18 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,64 (1H, тт, J=8,4, 5,3 Гц), 4,43-4,59 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,06-7,16 (2H, м), 7,20-7,31 (3H, м), 9,93 (1H, с).
[0437] G) Метил-6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (500 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (5 мл) добавляли 2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-карбальдегид (346 мг), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (368 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (477 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 614,3.
[0438] H) 6-(1-((2-Циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (470 мг) в смеси метанол (5 мл)-ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью соляной кислоты при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (ДМСО/этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (389 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,52-0,63 (2H, м), 0,68-0,78 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,05-1,11 (6H, м), 1,42-1,74 (5H, м), 1,75-1,94 (2H, м), 2,12 (2H, т, J=11,3 Гц), 2,96 (2H, д, J=10,8 Гц), 3,02-3,16 (4H, м), 3,50 (2H, с), 3,58 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,27-4,58 (2H, м), 6,49 (1H, с), 6,85 (1H, с), 7,15-7,31 (4H, м), 8,48 (1H, с).
[0439] Пример 64
6-(1-((2-Циклопропил-6-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-6-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида.
[0440] Пример 65
6-(1-((6-Циклопропил-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0441] A) 2,2ʹ,3,4ʹ-Тетрафторбифенил-4-карбальдегид
К раствору 4-бром-2,3-дифторбензальдегида (5,03 г) в толуоле (150 мл) при комнатной температуре добавляли (2,4-дифторфенил)бороновую кислоту (5,39 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (1,40 г), 2М раствор карбоната натрия (34,1 мл) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1,46 г), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, и смесь фильтровали через целит. Затем фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,49 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 6,93-7,06 (2H, м), 7,23-7,30 (1H, м), 7,35-7,44 (1H, м), 7,70 (1H, ддд, J=8,1, 6,2, 1,8 Гц), 10,39 (1H, д, J=0,6 Гц).
[0442] B) 2,2ʹ,4ʹ-Трифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегид
К раствору в метаноле (120 мл) 2,2ʹ,3,4ʹ-тетрафторбифенил-4-карбальдегида (4,95 г) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (28%-ный метанольный раствор, 5,64 г), и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и водой, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (5,14 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 4,13 (3H, д, J=2,6 Гц), 6,91-7,05 (2H, м), 7,09-7,16 (1H, м), 7,32-7,43 (1H, м), 7,67 (1H, дд, J=8,1, 1,4 Гц), 10,43 (1H, д, J=0,8 Гц).
[0443] C) 2,2ʹ,4ʹ-Трифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегида (5,14 г) в уксусной кислоте (120 мл) при комнатной температуре добавляли 48%-ную бромистоводородную кислоту (22,0 мл), и смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток нейтрализовали 1М водным раствором гидроксида натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток пропускали через короткую колонку с силикагелем (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,60 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 6,91-7,05 (3H, м), 7,34-7,46 (2H, м), 9,96 (1H, д, J=1,8 Гц), 11,07 (1H, с).
[0444] D) 6-Бром-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида (3,29 г) в ДМФ (90 мл) при комнатной температуре добавляли дибромизоциануровую кислоту (2,25 г), и смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 3 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и силикагелевой хроматографической колонке с привитым диолом (гексан/этилацетат), в этом порядке, с получением указанного в заголовке соединения (3,15 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 6,93-7,06 (2H, м), 7,22-7,32 (1H, м), 7,71 (1H, д, J=1,9 Гц), 9,92 (1H, д, J=1,9 Гц), 10,90 (1H, ушир. с).
[0445] E) 6-Бром-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегид
К смеси 6-бром-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида (1,41 г), карбоната калия (1,18 г) и ДМФ (20 мл) при комнатной температуре добавляли йодметан (0,907 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 4,11 (3H, д, J=2,9 Гц), 6,92-7,07 (2H, м), 7,23-7,33 (1H, м), 7,93 (1H, д, J=1,9 Гц), 10,37 (1H, с).
[0446] F) 6-Циклопропил-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 6-бром-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегида (1,36 г) в толуоле (30 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропилбороновую кислоту (1,01 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (0,323 г), 2М раствор карбоната натрия (7,87 мл) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,360 г), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, и смесь фильтровали через целит. Затем фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,11 г).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 0,59-0,66 (1H, м), 0,69-0,75 (1H, м), 0,77-0,83 (2H, м), 1,53-1,61 (1H, м), 4,07 (3H, д, J=2,3 Гц), 6,93-7,05 (2H, м), 7,25 (1H, д, J=0,9 Гц), 7,27-7,35 (1H, м), 10,39 (1H, с).
[0447] G) Метил-6-(1-((6-циклопропил-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (313 мг) и муравьиной кислоты (8 мл) перемешивали при температуре 70°C в течение 30 минут в атмосфере азота, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (307 мг), 6-циклопропил-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегид (244 мг) и ТГФ (8 мл), и полученную смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 15 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl) дельта 0,53-0,59 (1H, м), 0,61-0,68 (1H, м), 0,73-0,79 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,55-1,62 (1H, м), 1,67-1,90 (6H, м), 2,19-2,30 (2H, м), 3,01 (2H, ушир. с), 3,11-3,19 (4H, м), 3,55-3,62 (4H, м), 3,90 (3H, д, J=1,3 Гц), 3,92 (3H, с), 4,62-4,74 (1H, м), 6,76 (1H, с), 6,91-7,01 (2H, м), 7,27-7,35 (1H, м), 8,76 (1H, с).
[0448] H) 6-(1-((6-Циклопропил-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((6-циклопропил-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (244 мг) в этаноле (8 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К полученному остатку добавляли воду, и смесь нейтрализовали 2М соляной кислотой, затем экстрагировали смешанным раствором этилацетата и ТГФ. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток кристаллизовали (гексан/этилацетат) и затем перекристаллизовывали (гексан/этанол) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,55-0,62 (2H, м), 0,72-0,80 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,47-1,72 (5H, м), 1,73-1,90 (2H, м), 2,16 (2H, т, J=11,6 Гц), 2,95 (2H, д, J=11,3 Гц), 3,03-3,14 (4H, м), 3,52-3,62 (4H, м), 3,82 (3H, д, J=0,9 Гц), 4,36-4,52 (1H, м), 6,84 (1H, с), 7,18-7,27 (1H, м), 7,40 (1H, тд, J=9,7, 2,5 Гц), 7,50 (1H, тд, J=8,5, 6,7 Гц), 8,49 (1H, с).
[0449] Пример 66
6-(1-((2-Хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0450] A) Метил-3-(бензилокси)-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбоксилат
Смесь метил-2-гидрокси-4-йодбензоата (22 г), (2,4-дифторфенил)бороновой кислоты (25 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (4,87 г), 2М раствора карбоната натрия (119 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (5,07 г) и толуола (150 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду при комнатной температуре, и смесь фильтровали через целит. Затем фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка добавляли бензил бромид (10,4 мл), карбонат калия (21,9 г) и ДМФ (100 мл), и полученную смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (30,5 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 3,92 (3H, с), 5,22 (2H, с), 6,85-7,02 (2H, м), 7,09-7,19 (2H, м), 7,28-7,45 (3H, м), 7,47-7,56 (2H, м), 7,62 (1H, дд, J=6,8, 2,9 Гц), 7,90 (1H, д, J=8,0 Гц).
[0451] B) Метил-5-(бензилокси)-2-бром-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбоксилат
К раствору метил-3-(бензилокси)-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбоксилата (28,0 г) в ДМФ (150 мл) при комнатной температуре добавляли дибромизоциануровую кислоту (15,9 г), и смесь перемешивали в течение ночи при той же температуре, как указано выше. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (34,0 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 3,92 (3H, с), 5,15 (2H, с), 6,87-7,01 (3H, м), 7,10-7,55 (6H, м), 8,11 (1H, с).
[0452] C) Метил-5-(бензилокси)-2-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбоксилат
Смесь метил-5-(бензилокси)-2-бром-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбоксилата (34,3 г), циклопропилбороновой кислоты (17,0 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (4,87 г), 2М раствора карбоната натрия (119 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (5,07 г) и толуола (150 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 100°C. Реакционную смесь выливали в воду при комнатной температуре, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (20,3 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,54-0,63 (2H, м), 0,70-0,80 (2H, м), 1,59-1,72 (1H, м), 3,87-3,93 (3H, м), 5,14 (2H, с), 6,83-7,01 (3H, м), 7,18-7,41 (4H, м), 7,44-7,51 (3H, м).
[0453] D) Метил-2-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-гидроксибифенил-4-карбоксилат
Смесь метил-5-(бензилокси)-2-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбоксилата (20,3 г), 10%-ного палладия на углероде (содержащего 55% воды, 10 г) и ТГФ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (15,0 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,48-0,58 (2H, м), 0,65-0,78 (2H, м), 1,57-1,70 (1H, м), 3,96 (3H, с), 6,85 (1H, с), 6,86-7,00 (2H, м), 7,19-7,34 (1H, м), 7,50 (1H, с), 10,58 (1H, с).
[0454] E) Метил-2-хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбоксилат
К раствору метил-2-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-гидроксибифенил-4-карбоксилата (3,13 г) в ДМФ (40 мл) при комнатной температуре добавляли N-хлорсукцинимид (1,65 г), и смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 3 часов в атмосфере азота. Затем добавляли еще N-хлорсукцинимид (0,549 г), и смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 16 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, и смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. Выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрации. Полученные кристаллы растворяли в этилацетате и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (3,17 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,48-0,72 (4H, м), 1,43-1,53 (1H, м), 3,99 (3H, с), 6,90-7,04 (2H, м), 7,14-7,25 (1H, м), 7,46 (1H, д, J=0,7 Гц), 11,26 (1H, с).
[0455] F) Метил-2-хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-карбоксилат
К смеси метил-2-хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбоксилата (1,66 г), карбоната калия (1,36 г) и ДМФ (30 мл) при комнатной температуре добавляли йодметан (1,04 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,56-0,78 (4H, м), 1,45-1,55 (1H, м), 3,93 (3H, с), 3,94 (3H, с), 6,90-7,04 (2H, м), 7,14-7,25 (1H, м), 7,33 (1H, с).
[0456] G) (2-Хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метанол
К раствору метил-2-хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-карбоксилата (1,17 г) в ТГФ (40 мл) при температуре 0°C добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,5М толуольный раствор, 6 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли диизобутилалюминийгидрид (1,5М толуольный раствор, 2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере азота. Затем добавляли еще диизобутилалюминийгидрид (1,5М толуольный раствор, 2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли при температуре 0°C декагидрат сульфат натрия, и смесь фильтровали через целит. Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,54-0,76 (4H, м), 1,44-1,56 (1H, м), 2,07-2,16 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,67-4,82 (2H, м), 6,89-7,02 (3H, м), 7,15-7,24 (1H, м).
[0457] H) 2-Хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегид
К раствору (2-хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метанола (1,07 г) в толуоле (30 мл) при комнатной температуре добавляли диоксид марганца (2,29 г), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали через целит, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (978 мг).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,60-0,81 (4H, м), 1,45-1,56 (1H, м), 4,00 (3H, с), 6,93-7,06 (2H, м), 7,16-7,26 (1H, м), 7,40 (1H, с), 10,38 (1H, с).
[0458] I) Метил-6-(1-((2-хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (358 мг) и муравьиной кислоты (6 мл) перемешивали при температуре 70°C в течение 30 минут в атмосфере азота, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка, 2-хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегида (304 мг) и ТГФ (8 мл) при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (364 мг), и полученную смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 48 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (315 мг).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,52-0,68 (2H, м), 0,69-0,77 (2H, м), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,45-1,57 (1H, м), 1,66-1,92 (4H, м), 2,19-2,32 (2H, м), 2,97-3,08 (2H, м), 3,11-3,26 (4H, м), 3,55-3,63 (4H, м), 3,87 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,62-4,76 (1H, м), 6,89-7,02 (3H, м), 7,17-7,26 (1H, м), 8,76 (1H, с).
[0459] J) 6-(1-((2-Хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2-хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (301 мг) в этаноле (8 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К полученному остатку добавляли воду, и смесь нейтрализовали 2М соляной кислотой. Затем выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрации и растворяли в этаноле, и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток кристаллизовали (гексан/этилацетат) и затем перекристаллизовывали (гексан/этанол) с получением указанного в заголовке соединения (241 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,52-0,64 (2H, м), 0,67-0,78 (2H, м), 1,21 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,38-1,50 (1H, м), 1,60 (2H, д, J=9,4 Гц), 1,73-1,90 (2H, м), 2,17 (2H, т, J=11,5 Гц), 2,96 (2H, д, J=11,0 Гц), 3,04-3,18 (4H, м), 3,53-3,62 (4H, м), 3,80 (3H, с), 4,38-4,53 (1H, м), 7,02 (1H, с), 7,16-7,25 (1H, м), 7,34-7,45 (2H, м), 8,49 (1H, с).
[0460] Пример 67
6-(1-((6-Циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0461] A) 4-Бром-3-фтор-2-метоксибензальдегид
К раствору 4-бром-2,3-дифторбензальдегида (52,8 г) в метаноле (600 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (28%-ный метанольный раствор, 69,1 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов и концентрировали в вакууме до примерно 1/4 объема. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (52,3 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 4,12 (3H, д, J=2,9 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,5, 5,7 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 10,34 (1H, с).
[0462] B) 4-Бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегид
К раствору 4-бром-3-фтор-2-метоксибензальдегида (52,3 г) в уксусной кислоте (350 мл) при комнатной температуре добавляли 48%-ную бромистоводородную кислоту (254 мл). Смесь перемешивали при температуре 120°C в атмосфере азота в течение 16 часов и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в диизопропиловом эфире и собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (34,6 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,26 (1H, дд, J=8,5, 5,9 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,5, 1,4 Гц), 10,25 (1H, с), 11,36 (1H, ушир. с).
[0463] C) 2,4ʹ-Дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 4-бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегида (34,6 г) в DME (350 мл) при комнатной температуре добавляли (4-Фторфенил)бороновую кислоту (33,2 г), 2M водный раствор карбоната натрия (237 мл), ацетат палладия (II) (2,49 г) и дициклогексилфосфино-2ʹ,6ʹ-диметокси-1,1ʹ-бифенил (9,74 г). Смесь перемешивали при температуре 100°C в атмосфере аргона в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду (700 мл). Смесь концентрировали в вакууме для удаления DME. Осадок собирали путем фильтрации и промывали водой. Водный фильтрат отделяли для дальнейшей очистки. Затем твердый продукт промывали этилацетатом. К смеси этилацетата и 1М соляной кислоты добавляли твердый продукт. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (20,6 г).
Водный фильтрат нейтрализовали 1М соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,96 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,05-7,15 (1H, м), 7,30-7,42 (2H, м), 7,56 (1H, дд, J=8,2, 1,3 Гц), 7,61-7,72 (2H, м), 10,29 (1H, с), 11,02 (1H, ушир. с).
[0464] D) 6-Бром-2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида (33,7 г) в ДМФ (400 мл) при комнатной температуре добавляли дибромизоциануровую кислоту (24,8 г). Смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (33,1 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,32-7,48 (4H, м), 7,77 (1H, д, J=1,7 Гц), 10,27 (1H, с), 11,28 (1H, ушир. с).
[0465] E) 6-Бром-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
К смеси 6-бром-2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида (3,40 г) и карбоната калия (3,00 г) в ДМФ (35 мл) при комнатной температуре добавляли йодэтан (2,54 г). Смесь перемешивали при температуре 60°C в атмосфере азота в течение 5 часов. Смесь гасили водой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,55 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,37 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,29 (2H, квд, J=7,0, 1,2 Гц), 7,32-7,42 (2H, м), 7,42-7,51 (2H, м), 7,83 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,27 (1H, с).
[0466] F) 6-Циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
К раствору 6-бром-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида (3,55 г) в толуоле (35 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропилбороновую кислоту (1,79 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметокси-[1,1ʹ-бифенил]-2-ил)фосфин (854 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (953 мг) и 2M водный раствор карбоната натрия (15,6 мл). Смесь перемешивали при температуре 100°C в атмосфере аргона в течение 16 часов. Смесь гасили водой при комнатной температуре и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,99 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,60-0,70 (2H, м), 0,75-0,85 (2H, м), 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,59 (1H, тт, J=8,4, 5,3 Гц), 4,22 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,15 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,30-7,41 (2H, м), 7,42-7,52 (2H, м), 10,28 (1H, с).
[0467] G) Диэтил-2-гидрокси-6-пропилпиридин-3,5-дикарбоксилат
Смесь этил-3-оксогексаноата (20,0 г) и 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина (15,8 г) в этаноле (40 мл) перемешивали в течение 3 часов при температуре от 40 до 50°C. После охлаждения до температуры 25°C к смеси добавляли этилцианоацетат (15,7 г), затем добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (22,1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. К смеси при комнатной температуре добавляли уксусную кислоту (9,11 г) и этанол (40 мл). Смесь нагревали до температуры 50°C и добавляли воду (100 мл). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Осадок собирали путем фильтрации, промывали смесью этанол-вода (20 мл-80 мл) и сушили при температуре 70°C в вакууме с получением твердого вещества белого цвета. Этот твердый продукт растворяли в этаноле (200 мл) при температуре кипения с обратным холодильником. К смеси при той же температуре добавляли воду (150 мл). Смесь постепенно охлаждали, перемешивали при температуре от 50 до 60°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок собирали путем фильтрации, промывали смесью этанол-вода (25 мл-25 мл) и сушили при температуре 70°C в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17,5 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,18-1,36 (6H, м), 1,50-1,68 (2H, м), 2,85-2,99 (2H, м), 4,15-4,32 (4H, м), 8,47 (1H, с), 12,49 (1H, ушир. с).
[0468] H) Диэтил-2-пропил-6-винилпиридин-3,5-дикарбоксилат
К раствору диэтил-2-гидрокси-6-пропилпиридин-3,5-дикарбоксилата (12,0 г) в ацетонитриле (120 мл) при комнатной температуре добавляли фосфорил трихлорид (7,95 мл). Смесь перемешивали при температуре 90°C в сухой атмосфере с трубкой с хлоридом кальция в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь остатка, триэтиламина (11,8 мл), трифтор(винил)бората калия (8,51 г) и аддукт дихлор[1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорметана (2,42 г) в этаноле (130 мл) перемешивали при температуре 90°C в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через слой из силикагеля (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (10,3 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,95 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,34 (6H, тд, J=7,1, 1,3 Гц), 1,65-1,80 (2H, м), 3,05-3,15 (2H, м), 4,29-4,40 (4H, м), 5,66-5,74 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=16,9, 2,5 Гц), 7,56 (1H, дд, J=16,9, 10,6 Гц), 8,50 (1H, с).
[0469] I) Этил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Смесь диэтил-2-пропил-6-винилпиридин-3,5-дикарбоксилата (9,00 г), трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (7,42 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (8,09 мл) в DMA (45 мл) перемешивали при температуре от 130 до 140°C в течение 4,5 часов. Смесь выливали в воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором два раза, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через слой из силикагеля (гексан/этилацетат), и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,42 (9H, с), 1,53-1,73 (6H, м), 2,70-2,93 (2H, м), 3,00-3,15 (4H, м), 3,54 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,97-4,15 (2H, м), 4,34 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,51-4,67 (1H, м), 8,48 (1H, с).
[0470] J) Моногидрат дигидрохлорида этил-5-оксо-6-(пиперидин-4-ил)-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата
К 2M соляной кислоте (этанольный раствор, 167 мл) при комнатной температуре добавляли этил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (14,9 г). Смесь перемешивали в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли диизопропиловый эфир (1,00 л). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Осадок собирали путем фильтрации, промывали диизопропиловым эфиром, сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (13,7 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,59-1,81 (4H, м), 1,99-2,17 (2H, м), 2,97-3,11 (4H, м), 3,15 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,35 (2H, д, J=12,1 Гц), 3,54 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,35 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,71 (1H, ддд, J=12,2, 8,2, 4,2 Гц), 6,81 (2H, ушир. с), 8,50 (1H, с), 8,91 (2H, ушир. с).
[0471] K) Этил-6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К смеси моногидрата дигидрохлорида этил-5-оксо-6-(пиперидин-4-ил)-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (5,92 г) и 6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида (5,35 г) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (3,26 г). Смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 10 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли триацетоксигидроборат натрия (6,82 г). Смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат затем NH силикагель, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (7,98 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,58-0,67 (2H, м), 0,74-0,82 (2H, м), 0,97-1,05 (3H, м), 1,34-1,45 (6H, м), 1,63-1,91 (7H, м), 2,24 (2H, т, J=11,1 Гц), 3,02 (2H, д, J=11,1 Гц), 3,10-3,20 (4H, м), 3,54-3,62 (4H, м), 4,09 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,38 (2H, квд, J=7,1, 1,5 Гц), 4,60-4,75 (1H, м), 6,71 (1H, с), 7,09-7,19 (2H, м), 7,30-7,40 (2H, м), 8,75 (1H, с).
[0472] L) 6-(1-((6-Циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору этил-6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (7,98 г) в этаноле (65 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (25 мл). Смесь перемешивали при температуре 80°C в атмосфере азота в течение 2 часов и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде. Раствор доводили до нейтрального с помощью 2М соляной кислоты с получением бесцветных кристаллов. После фильтрования кристаллы растворяли в этаноле. Раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан с получением бесцветного твердого вещества. Твердый продукт перекристаллизовывали из смеси этанол-гексан с получением указанного в заголовке соединения (7,16 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,55-0,65 (2H, м), 0,72-0,81 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,54-1,87 (7H, м), 2,15 (2H, т, J=10,9 Гц), 2,95 (2H, д, J=10,8 Гц), 3,03-3,15 (4H, м), 3,50-3,61 (4H, м), 4,03 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,37-4,52 (1H, м), 6,80 (1H, с), 7,26-7,35 (2H, м), 7,37-7,46 (2H, м), 8,48 (1H, с).
Т. пл. 221,3-222,0°C.
[0473] Пример 68
6-(1-((6-Циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0474] A) Метил-6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (2 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (500 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (6 мл) добавляли 6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид (375 мг), затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (368 мг), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Растворитель полученного органического слоя отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (461 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 590,4.
[0475] B) 6-(1-((6-Циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (460 мг) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл), и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью соляной кислоты при комнатной температуре, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и потом выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (ДМСО/этанол/воду) с получением указанного в заголовке соединения (385 мг).
[0476] Пример 69
6-(1-((2,6-Диэтокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0477] A) 2,6-Диэтокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии D примера 8 и на стадии E примера 1, с использованием метил-3,5-диэтокси-4-йодбензоата и (2,4-дифторфенил)бороновой кислоты.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,25-1,33 (6H, м), 3,98-4,14 (4H, м), 6,76-6,98 (2H, м), 7,19-7,34 (2H, м), 9,95 (1H, с).
[0478] B) 6-(1-((2,6-Диэтокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2,6-диэтокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида.
[0479] Пример 70
6-(1-((6-Циклопропил-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0480] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 6-циклопропил-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегида.
[0481] Пример 71
6-(1-((6-Циклопропил-3-этокси-2,2ʹ,4ʹ-трифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0482] A) 6-Циклопропил-3-этокси-2,2ʹ,4ʹ-трифторбифенил-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях E и F примера 65, с использованием 6-бром-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида и йодэтана.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,59-0,67 (1H, м), 0,67-0,76 (1H, м), 0,77-0,83 (2H, м), 1,43 (3H, тд, J=7,1, 0,7 Гц), 1,50-1,63 (1H, м), 4,28 (2H, квт, J=7,0, 1,3 Гц), 6,92-7,05 (2H, м), 7,24-7,36 (2H, м), 10,41 (1H, с).
[0483] B) 6-(1-((6-Циклопропил-3-этокси-2,2ʹ,4ʹ-трифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 6-циклопропил-3-этокси-2,2ʹ,4ʹ-трифторбифенил-4-карбальдегида.
[0484] Пример 72
6-(1-((6-Циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0485] A) 4-Бром-3-фтор-2-метоксибензальдегид
К раствору 4-бром-2,3-дифторбензальдегида (52,8 г) в метаноле (600 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (28%-ный метанольный раствор, 69,1 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов и концентрировали в вакууме до примерно 1/4 объема. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (52,3 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 4,12 (3H, д, J=2,9 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,5, 5,7 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 10,34 (1H, с).
[0486] B) 4-Бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегид
К раствору 4-бром-3-фтор-2-метоксибензальдегида (52,3 г) в уксусной кислоте (350 мл) при комнатной температуре добавляли 48%-ную бромистоводородную кислоту (254 мл). Смесь перемешивали при температуре 120°C в атмосфере азота в течение 16 часов и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в диизопропиловом эфире и собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (34,6 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,26 (1H, дд, J=8,5, 5,9 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,5, 1,4 Гц), 10,25 (1H, с), 11,36 (1H, ушир. с).
[0487] C) 2,4ʹ-Дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 4-бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегида (34,6 г) в DME (350 мл) при комнатной температуре добавляли (4-Фторфенил)бороновую кислоту (33,2 г), 2M водный раствор карбоната натрия (237 мл), ацетат палладия (II) (2,49 г) и дициклогексилфосфино-2ʹ,6ʹ-диметокси-1,1ʹ-бифенил (9,74 г). Смесь перемешивали при температуре 100°C в атмосфере аргона в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду (700 мл). Смесь концентрировали в вакууме для удаления DME. Осадок собирали путем фильтрации и промывали водой. Водный фильтрат отделяли для дальнейшей очистки. Затем твердый продукт промывали этилацетатом. К смеси этилацетата и 1М соляной кислоты добавляли твердый продукт. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (20,6 г).
Водный фильтрат нейтрализовали 1М соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,96 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,05-7,15 (1H, м), 7,30-7,42 (2H, м), 7,56 (1H, дд, J=8,2, 1,3 Гц), 7,61-7,72 (2H, м), 10,29 (1H, с), 11,02 (1H, ушир. с).
[0488] D) 6-Бром-2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида (33,7 г) в ДМФ (400 мл) при комнатной температуре добавляли дибромизоциануровую кислоту (24,8 г). Смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (33,1 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,32-7,48 (4H, м), 7,77 (1H, д, J=1,7 Гц), 10,27 (1H, с), 11,28 (1H, ушир. с).
[0489] E) 6-Бром-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-карбальдегид
К смеси 6-бром-2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида (26,7 г) и карбоната калия (23,6 г) в ДМФ (250 мл) при комнатной температуре добавляли 2-йодпропан (21,7 г). Смесь перемешивали при температуре 60°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь гасили водой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (28,5 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,34 (6H, д, J=6,0 Гц), 4,50-4,65 (1H, м), 7,32-7,42 (2H, м), 7,43-7,53 (2H, м), 7,83 (1H, д, J=1,7 Гц), 10,26 (1H, с).
[0490] F) 6-Циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 6-бром-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-карбальдегида (28,5 г) в толуоле (250 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропилбороновую кислоту (13,8 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметокси-[1,1ʹ-бифенил]-2-ил)фосфин (6,58 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (7,34 г) и 2M водный раствор карбоната натрия (120 мл). Смесь перемешивали при температуре 100°C в атмосфере аргона в течение 16 часов. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (24,8 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,61-0,70 (2H, м), 0,75-0,85 (2H, м), 1,31 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,59 (1H, тт, J=8,4, 5,3 Гц), 4,41-4,56 (1H, м), 7,15 (1H, д, J=1,0 Гц), 7,30-7,41 (2H, м), 7,43-7,52 (2H, м), 10,28 (1H, с).
[0491] G) Диметил-2-этил-6-гидроксипиридин-3,5-дикарбоксилат
К раствору метил-3-оксопентаноата (25,4 г) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (24,4 г). Смесь перемешивали при температуре 50°C в атмосфере азота в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляли метилцианоацетат (21,3 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (25,2 г). Смесь перемешивали при температуре 50°C в атмосфере азота в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси при температуре 50°C добавляли уксусную кислоту (14,1 г). Смесь перемешивали при температуре 50°C в атмосфере азота в течение 10 минут. К реакционной смеси при температуре 50°C добавляли воду (150 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После фильтрования кристаллы промывали смесью метанол-вода (1:4) и затем диизопропиловым эфиром. Кристаллы сушили при температуре 70°C в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (22,3 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) дельта 1,17 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,95 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,75 (3H, с), 3,78 (3H, с), 8,50 (1H, с), 12,55 (1H, ушир. с).
[0492] H) Диметил-2-хлор-6-этилпиридин-3,5-дикарбоксилат
К раствору диметил-2-этил-6-гидроксипиридин-3,5-дикарбоксилата (22,3 г) в ацетонитриле (250 мл) при комнатной температуре добавляли фосфорил трихлорид (17,3 мл). Смесь перемешивали при температуре 90°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при температуре 0°C и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (24,0 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц), 3,10 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,87-3,94 (6H, м), 8,59 (1H, с).
[0493] I) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К раствору диметил-2-хлор-6-этилпиридин-3,5-дикарбоксилата (24,0 г) в метаноле (230 мл) при комнатной температуре добавляли аддукт дихлор[1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия и дихлорметана (5,32 г), трифтор(винил)борат калия (18,7 г) и триэтиламин (18,8 г). Смесь перемешивали при температуре 85°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. К раствору остатка в DMA (150 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (22,4 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (18,0 г). Смесь перемешивали при температуре 140°C в атмосфере азота в течение 6 часов. Смесь гасили водой при комнатной температуре и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (24,8 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,41 (9H, с), 1,55-1,68 (4H, м), 2,84 (2H, ушир. с), 3,03-3,17 (4H, м), 3,55 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,88 (3H, с), 3,98-4,17 (2H, м), 4,50-4,70 (1H, м), 8,50 (1H, с).
[0494] J) Дигидрохлорид метил-2-этил-5-оксо-6-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата
Смесь 2M соляной кислоты (метанольный раствор, 236 мл) и метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (19,7 г) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 часов и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из метанола и этилацетата. После фильтрования кристаллы промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (18,5 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,74 (2H, д, J=12,4 Гц), 2,07-2,25 (2H, м), 2,97-3,25 (6H, м), 3,34 (2H, д, J=12,3 Гц), 3,57 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,89 (3H, с), 4,65-4,83 (1H, м), 8,55 (1H, с), 9,07-9,49 (2H, м).
[0495] K) Метил-6-(1-((6-циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К суспензии дигидрохлорида метил-2-этил-5-оксо-6-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (5,00 г) в ТГФ (60 мл) и DMA (20 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (2,59 г). После перемешивали при той же температуре в течение 30 минут к реакционной смеси добавляли 6-циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-карбальдегид (4,86 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. В реакционную смесь при комнатной температуре добавляли триацетоксигидроборат натрия (4,07 г) и уксусную кислоту (769 мг). Смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 16 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (5,80 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,58-0,68 (2H, м), 0,74-0,82 (2H, м), 1,25-1,36 (9H, м), 1,56-1,74 (3H, м), 1,76-1,93 (2H, м), 2,16-2,33 (2H, м), 3,01 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,09-3,27 (4H, м), 3,53-3,65 (4H, м), 3,92 (3H, с), 4,34-4,49 (1H, м), 4,60-4,76 (1H, м), 6,76 (1H, с), 7,08-7,19 (2H, м), 7,34 (2H, дд, J=8,6, 5,5 Гц), 8,76 (1H, с).
[0496] L) 6-(1-((6-Циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((6-циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (8,03 г) в метаноле (25 мл) при температуре 70°C добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (20 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 2 часов. Смесь нейтрализовали 1М соляной кислоты при комнатной температуре и добавляли в воду (100 мл). Смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов с получением бесцветных кристаллов. После фильтрования кристаллы растворяли в этаноле. Раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бесцветного твердого вещества. Твердый продукт перекристаллизовывали из смеси этанол-вода (45 мл-130 мл) с получением указанного в заголовке соединения (7,26 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,54-0,65 (2H, м), 0,72-0,84 (2H, м), 1,18-1,29 (9H, м), 1,52-1,68 (3H, м), 1,71-1,90 (2H, м), 2,14 (2H, т, J=11,3 Гц), 2,95 (2H, д, J=11,0 Гц), 3,05-3,18 (4H, м), 3,51-3,62 (4H, м), 4,28-4,54 (2H, м), 6,83 (1H, с), 7,25-7,36 (2H, м), 7,37-7,48 (2H, м), 8,49 (1H, с).
Т. пл. 148,1-148,9°C.
[0497] Пример 73
6-(1-((6-Циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0498] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 6-циклопропил-3-изопропокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида.
[0499] Пример 74
6-(1-((6-Циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0500] A) 4-Бром-3-фтор-2-метоксибензальдегид
К раствору 4-бром-2,3-дифторбензальдегида (52,8 г) в метаноле (600 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (28%-ный метанольный раствор, 69,1 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов и концентрировали в вакууме до примерно 1/4 объема. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (52,3 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 4,12 (3H, д, J=2,9 Гц), 7,34 (1H, дд, J=8,5, 5,7 Гц), 7,50 (1H, дд, J=8,5, 1,6 Гц), 10,34 (1H, с).
[0501] B) 4-Бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегид
К раствору 4-бром-3-фтор-2-метоксибензальдегида (52,3 г) в уксусной кислоте (350 мл) при комнатной температуре добавляли 48%-ную бромистоводородную кислоту (254 мл). Смесь перемешивали при температуре 120°C в атмосфере азота в течение 16 часов и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в диизопропиловом эфире и собирали путем фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (34,6 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,26 (1H, дд, J=8,5, 5,9 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,5, 1,4 Гц), 10,25 (1H, с), 11,36 (1H, ушир. с).
[0502] C) 2,4ʹ-Дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 4-бром-3-фтор-2-гидроксибензальдегида (34,6 г) в DME (350 мл) при комнатной температуре добавляли (4-Фторфенил)бороновой кислоты (33,2 г), 2M водный раствор карбоната натрия (237 мл), ацетат палладия (II) (2,49 г) и дициклогексилфосфино-2ʹ,6ʹ-диметокси-1,1ʹ-бифенил (9,74 г). Смесь перемешивали при температуре 100°C в атмосфере аргона в течение 16 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду (700 мл). Смесь концентрировали в вакууме для удаления DME. Осадок собирали путем фильтрации и промывали водой. Водный фильтрат отделяли для дальнейшей очистки. Затем твердый продукт промывали этилацетатом. К смеси этилацетата и 1М соляной кислоты добавляли твердый продукт. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (20,6 г).
Водный фильтрат нейтрализовали 1М соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,96 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,05-7,15 (1H, м), 7,30-7,42 (2H, м), 7,56 (1H, дд, J=8,2, 1,3 Гц), 7,61-7,72 (2H, м), 10,29 (1H, с), 11,02 (1H, ушир. с).
[0503] D) 6-Бром-2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида (33,7 г) в ДМФ (400 мл) при комнатной температуре добавляли дибромизоциануровую кислоту (24,8 г). Смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (33,1 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,32-7,48 (4H, м), 7,77 (1H, д, J=1,7 Гц), 10,27 (1H, с), 11,28 (1H, ушир. с).
[0504] E) 6-Бром-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
К смеси 6-бром-2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида (3,40 г) и карбоната калия (3,00 г) в ДМФ (35 мл) при комнатной температуре добавляли йодэтан (2,54 г). Смесь перемешивали при температуре 60°C в атмосфере азота в течение 5 часов. Смесь гасили водой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,55 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,37 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,29 (2H, квд, J=7,0, 1,2 Гц), 7,32-7,42 (2H, м), 7,42-7,51 (2H, м), 7,83 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,27 (1H, с).
[0505] F) 6-Циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
К раствору 6-бром-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида (3,55 г) в толуоле (35 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропилбороновую кислоту (1,79 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметокси-[1,1ʹ-бифенил]-2-ил)фосфин (854 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (953 мг) и 2M водный раствор карбоната натрия (15,6 мл). Смесь перемешивали при температуре 100°C в атмосфере аргона в течение 16 часов. Смесь гасили водой при комнатной температуре, и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,99 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,60-0,70 (2H, м), 0,75-0,85 (2H, м), 1,35 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,59 (1H, тт, J=8,4, 5,3 Гц), 4,22 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,15 (1H, д, J=1,1 Гц), 7,30-7,41 (2H, м), 7,42-7,52 (2H, м), 10,28 (1H, с).
[0506] G) Диметил-2-этил-6-гидроксипиридин-3,5-дикарбоксилат
К раствору метил-3-оксопентаноата (25,4 г) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (24,4 г). Смесь перемешивали при температуре 50°C в атмосфере азота в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционную смесь добавляли метилцианоацетат (21,3 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (25,2 г). Смесь перемешивали при температуре 50°C в атмосфере азота в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси при температуре 50°C добавляли уксусную кислоту (14,1 г). Смесь перемешивали при температуре 50°C в атмосфере азота в течение 10 минут. К реакционной смеси при температуре 50°C добавляли воду (150 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После фильтрования кристаллы промывали смесью метанол-вода (1:4) и затем диизопропиловым эфиром. Кристаллы сушили при температуре 70°C в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (22,3 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) дельта 1,17 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,95 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,75 (3H, с), 3,78 (3H, с), 8,50 (1H, с), 12,55 (1H, ушир. с).
[0507] H) Диметил-2-хлор-6-этилпиридин-3,5-дикарбоксилат
К раствору диметил-2-этил-6-гидроксипиридин-3,5-дикарбоксилата (22,3 г) в ацетонитриле (250 мл) при комнатной температуре добавляли фосфорил трихлорид (17,3 мл). Смесь перемешивали при температуре 90°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при температуре 0°C и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (24,0 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц), 3,10 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,87-3,94 (6H, м), 8,59 (1H, с).
[0508] I) Метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К раствору диметил-2-хлор-6-этилпиридин-3,5-дикарбоксилата (24,0 г) в метаноле (230 мл) при комнатной температуре добавляли дихлорметановый аддукт дихлор[1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (5,32 г), трифтор(винил)борат калия (18,7 г) и триэтиламин (18,8 г). Смесь перемешивали при температуре 85°C в атмосфере аргона в течение 16 часов и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. К раствору остатка в DMA (150 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилат (22,4 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (18,0 г). Смесь перемешивали при температуре 140°C в атмосфере азота в течение 6 часов. Смесь гасили водой при комнатной температуре и фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (24,8 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,41 (9H, с), 1,55-1,68 (4H, м), 2,84 (2H, ушир. с), 3,03-3,17 (4H, м), 3,55 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,88 (3H, с), 3,98-4,17 (2H, м), 4,50-4,70 (1H, м), 8,50 (1H, с).
[0509] J) Дигидрохлорид метил-2-этил-5-оксо-6-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата
Смесь 2M соляной кислоты (метанольный раствор, 236 мл) и метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (19,7 г) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 4 часов и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси метанола и этилацетата. После фильтрования кристаллы промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (18,5 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,74 (2H, д, J=12,4 Гц), 2,07-2,25 (2H, м), 2,97-3,25 (6H, м), 3,34 (2H, д, J=12,3 Гц), 3,57 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,89 (3H, с), 4,65-4,83 (1H, м), 8,55 (1H, с), 9,07-9,49 (2H, м).
[0510] K) Метил-6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К суспензии дигидрохлорида метил-2-этил-5-оксо-6-(пиперидин-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (7,41 г) в ТГФ (90 мл) и DMA (30 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (3,84 г). После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут к реакционной смеси добавляли 6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид (6,89 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 минут. В реакционную смесь при комнатной температуре добавляли триацетоксигидроборат натрия (6,04 г) и уксусную кислоту (1,141 г). Смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере азота в течение 60 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (7,17 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,55-0,64 (2H, м), 0,71-0,82 (2H, м), 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,50-1,66 (3H, м), 1,70-1,91 (2H, м), 2,12 (2H, т, J=10,9 Гц), 2,89-3,01 (2H, м), 3,05-3,16 (4H, м), 3,51 (2H, с), 3,57 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,88 (3H, с), 4,03 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,35-4,52 (1H, м), 6,79 (1H, с), 7,25-7,36 (2H, м), 7,38-7,46 (2H, м), 8,50 (1H, с).
[0511] L) 6-(1-((6-Циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (6,94 г) в метаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (20 мл). Смесь перемешивали при температуре 70°C в атмосфере азота в течение 2 часов. Смесь нейтрализовали 1М соляной кислоты при комнатной температуре и перемешивали при температуре 70°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 16 часов с получением бесцветных кристаллов. После фильтрования кристаллы растворяли в этаноле. Раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением бесцветного твердого вещества. Твердый продукт перекристаллизовывали из смеси этанол-ДМСО-вода (45 мл-5 мл-130 мл) с получением указанного в заголовке соединения (6,24 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,54-0,67 (2H, м), 0,71-0,84 (2H, м), 1,21 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,51-1,68 (3H, м), 1,72-1,90 (2H, м), 2,10-2,26 (2H, м), 2,96 (2H, д, J=10,2 Гц), 3,05-3,17 (4H, м), 3,51-3,62 (4H, м), 4,03 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,35-4,56 (1H, м), 6,80 (1H, с), 7,26-7,36 (2H, м), 7,37-7,47 (2H, м), 8,50 (1H, с).
Т. пл. 207,8-208,7°C.
[0512] Пример 75
6-(1-((6-Циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0513] Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 6-циклопропил-3-изопропокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида.
[0514] Пример 76
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0515] A) Метил-2-этокси-4-йодбензоат
К суспензии метил-2-гидрокси-4-йодбензоата (3,27 г) и карбоната калия (3,25 г) в ДМФ (40 мл) добавляли йодэтан (2,75 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 24 часов. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,53 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,87 (3H, с), 4,09 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,28-7,34 (2H, м), 7,48 (1H, д, J=8,0 Гц).
[0516] B) Метил-3-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-карбоксилат
К смеси метил-2-этокси-4-йодбензоата (1,34 г) и DME (20 мл) добавляли (2-фторфенил)бороновую кислоту (0,918 г), фторид цезия (1,99 г) и дихлорметановый аддукт (1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) (0,714 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 15 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г).
+
MS (ESI+): [M+H] 275,2.
[0517] C) Метил-2-бром-5-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-карбоксилат
К смеси метил-3-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-карбоксилата (1,14 г) и ДМФ (10 мл) добавляли дибромизоциануровую кислоту (0,631 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем в реакционную смесь добавляли дибромизоциануровую кислоту (0,238 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,39 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,45 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,91 (3H, с), 4,10 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,92 (1H, с), 7,13-7,33 (3H, м), 7,36-7,47 (1H, м), 8,07 (1H, с).
[0518] D) (2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-ил)метанол
К смеси метил-2-бром-5-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-карбоксилата (1,38 г) и толуола (20 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (0,504 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (0,241 г), 2М раствор карбоната натрия (5,86 мл) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,251 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 6 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду, и смесь фильтровали через целит. Фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К суспензии литийалюминийгидрида (0,326 г) в ТГФ (5 мл) при температуре 0°C добавляли раствор в ТГФ (5 мл) очищенного продукта. После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 2 часов, добавляли воду (0,5 мл), 1М водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и воду (1,5 мл), в этом порядке. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,52-0,60 (2H, м), 0,67-0,76 (2H, м), 1,42 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,62-1,75 (1H, м), 2,41 (1H, т, J=6,6 Гц), 4,07 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,70 (2H, д, J=6,5 Гц), 6,73 (1H, с), 6,90 (1H, с), 7,10-7,23 (2H, м), 7,28-7,40 (2H, м).
[0519] E) 2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид
К раствору в толуоле (10 мл) (2-циклопропил-5-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-ил)метанола (1,06 г) добавляли диоксид марганца (1,61 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа. Затем в реакционную смесь добавляли диоксид марганца (0,965 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (955 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 285,2.
[0520] F) Метил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (395 мг) и муравьиной кислоты (5 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К полученному остатку добавляли толуол, и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Раствор полученного остатка и 2-циклопропил-5-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-карбальдегида (260 мг) в ТГФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (291 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 600,3.
[0521] G) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (250 мг) в смеси метанол (5 мл)-ТГФ (5 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 2М соляной кислотой при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (ДМСО/этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (153 мг).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,43-0,55 (2H, м), 0,65-0,77 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,31 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,53-1,74 (5H, м), 1,76-1,93 (2H, м), 2,09-2,25 (2H, м), 2,98 (2H, д, J=10,7 Гц), 3,04-3,15 (4H, м), 3,50-3,64 (4H, м), 4,01 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,32-4,53 (1H, м), 6,75 (1H, с), 6,97 (1H, с), 7,23-7,33 (2H, м), 7,35-7,51 (2H, м), 8,47 (1H, с).
[0522] Пример 77
6-(1-((2-Хлор-6-циклопропил-3-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0523] A) 2-Хлор-6-циклопропил-3-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях A, B, C и G примера 2, на стадиях B и C примера 15 и на стадии D примера 2, с использованием метил-2-гидрокси-4-йодбензоата.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,54-0,85 (4H, м), 1,40-1,55 (4H, м), 4,13-4,24 (2H, м), 6,84-7,08 (2H, м), 7,20 (1H, тд, J=8,2, 6,4 Гц), 7,39 (1H, с), 10,38 (1H, с).
[0524] B) 6-(1-((2-Хлор-6-циклопропил-3-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-хлор-6-циклопропил-3-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида.
[0525] Пример 78
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-3ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0526] A) К суспензии 6-бром-7-гидрокси-2,2-диметил-4H-1,3-бензодиоксин-4-она (9,34 г) и карбоната калия (7,09 г) в ДМФ (50 мл) добавляли 7-(бензилокси)-6-бром-2,2-диметил-4H-1,3-бензодиоксин-4-он бензилбромид (4,88 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный твердый продукт промывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (9,95 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,72 (6H, с), 5,18 (2H, с), 6,50 (1H, с), 7,30-7,51 (5H, м), 8,14 (1H, с).
[0527] B) Метил-4-(бензилокси)-5-бром-2-этоксибензоат
К смеси 7-(бензилокси)-6-бром-2,2-диметил-4H-1,3-бензодиоксин-4-она (9,95 г) и метанола (50 мл) добавляли карбонат калия (7,57 г), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К суспензии полученного остатка и карбоната калия (7,57 г) в ДМФ (50 мл) добавляли йодэтан (3,29 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, и затем добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (9,80 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 1,38-1,47 (3H, м), 3,85 (3H, с), 3,97-4,09 (2H, м), 5,20 (2H, с), 6,50 (1H, с), 7,29-7,49 (5H, м), 7,95-8,23 (1H, м).
[0528] C) Метил-4-(бензилокси)-5-циклопропил-2-этоксибензоат
Смесь метил-4-(бензилокси)-5-бром-2-этоксибензоата (9,80 г), циклопропилбороновой кислоты (5,76 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (1,65 г), 2М раствора карбоната натрия (40,2 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (1,72 г) и толуола (100 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 100°C в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтровали, и затем фильтрат выливали в воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,76 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,56-0,70 (2H, м), 0,82-0,95 (2H, м), 1,42 (3H, т, J=6,9 Гц), 2,04-2,15 (1H, м), 3,84 (3H, с), 4,04 (2H, кв, J=7,0 Гц), 5,15 (2H, с), 6,48 (1H, с), 7,28-7,51 (6H, м).
[0529] D) Метил-5-циклопропил-2-этокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоат
Смесь метил-4-(бензилокси)-5-циклопропил-2-этоксибензоата (8,76 г), 10%-ного палладия на углероде (содержащего 55% воды, 4 г) и ТГФ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали, и затем полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К смеси полученного чистого продукта, N,Nʹ-диизопропилэтиламина (8,07 мл) и ТГФ (50 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (282 мг) и N-фенилтрифторметансульфонимид (11,6 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 4 часов. Из реакционной смеси при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,51 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,66-0,77 (2H, м), 0,94-1,08 (2H, м), 1,46 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,92-2,02 (1H, м), 3,88 (3H, с), 4,08 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,82 (1H, с), 7,47 (1H, с).
[0530] E) (2-Циклопропил-5-этокси-3ʹ-фторбифенил-4-ил)метанол
Смесь метил-5-циклопропил-2-этокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (2,50 г), (3-фторфенил)бороновой кислоты (1,90 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,418 г), 2М раствора карбоната натрия (10,2 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (435 мг) и толуола (20 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 100°C в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляли воду, и затем смесь фильтровали через целит, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К суспензии литийалюминийгидрида (500 мг) в ТГФ (20 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляли раствор полученного чистого продукта в ТГФ (10 мл). После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (0,5 мл) и 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем в реакционную смесь добавляли воду (1,5 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,54-0,67 (2H, м), 0,73-0,83 (2H, м), 1,43 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,65-1,87 (1H, м), 2,39 (1H, ушир. с), 4,08 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,69 (2H, ушир. с), 6,73 (1H, с), 6,88 (1H, с), 6,98-7,08 (1H, м), 7,10-7,23 (2H, м), 7,32-7,43 (1H, м).
[0531] F) 2-Циклопропил-5-этокси-3ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид
К раствору (2-циклопропил-5-этокси-3ʹ-фторбифенил-4-ил)метанола (1,80 г) в толуоле (80 мл) добавляли диоксид марганца (5,47 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,62-0,71 (2H, м), 0,77-0,85 (2H, м), 1,46 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,74 (1H, тт, J=8,4, 5,4 Гц), 4,14 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,82 (1H, с), 7,01-7,24 (3H, м), 7,41 (1H, тд, J=7,9, 5,9 Гц), 7,46 (1H, с), 10,49 (1H, с).
[0532] G) Метил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-3ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (500 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (5 мл) добавляли 2-циклопропил-5-этокси-3ʹ-фторбифенил-4-карбальдегид (395 мг), и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (368 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 600,3.
[0533] H) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-3ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-3ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (300 мг) в смеси метанол (5 мл)-ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 2М соляной кислотой при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (173 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,47-0,60 (2H, м), 0,73-0,83 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,33 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,52-1,95 (7H, м), 2,18 (2H, т, J=11,0 Гц), 2,98 (2H, д, J=11,3 Гц), 3,04-3,15 (4H, м), 3,49-3,65 (4H, м), 4,04 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,33-4,52 (1H, м), 6,79 (1H, с), 7,00 (1H, с), 7,13-7,34 (3H, м), 7,42-7,55 (1H, м), 8,47 (1H, с).
[0534] Пример 79
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0535] A) 2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ-метоксибифенил-4-карбальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии B примера 7 и на стадии E примера 1, с использованием метил-5-циклопропил-2-этокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата и (2-метоксифенил)бороновой кислоты.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,51-0,77 (4H, м), 1,44 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,55-1,66 (1H, м), 3,78 (3H, с), 4,11 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,82 (1H, с), 6,96-7,11 (2H, м), 7,21 (1H, дд, J=7,5, 1,8 Гц), 7,31-7,47 (2H, м), 10,48 (1H, с).
[0536] B) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 2-циклопропил-5-этокси-2ʹ-метоксибифенил-4-карбальдегида.
[0537] Пример 80
6-(1-((2-Циклопропил-5-этоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0538] A) Метил-2-циклопропил-5-этоксибифенил-4-карбоксилат
Смесь метил-5-циклопропил-2-этокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (2,5 г), фенилбороновой кислоты (1,66 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,418 г), 2М раствора карбоната натрия (10,2 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,435 г) и толуола (20 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 100°C в атмосфере аргона. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Затем органический слой отделяли и пропускали через короткую колонку с силикагелем (NH), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,57-0,69 (2H, м), 0,73-0,85 (2H, м), 1,43 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,69-1,86 (1H, м), 3,89 (3H, с), 4,05-4,14 (2H, м), 6,84 (1H, с), 7,26 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,33-7,58 (5H, м).
[0539] B) 2-Циклопропил-5-этоксибифенил-4-карбальдегид
К суспензии литийалюминийгидрида (500 мг) в ТГФ (20 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляли раствор метил-2-циклопропил-5-этоксибифенил-4-карбоксилата (1,80 г) в ТГФ (10 мл). После перемешивания при той же температуре, как указано выше, в течение 30 минут добавляли воду (0,5 мл) и 15%-ный водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл), и смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем в реакционную смесь добавляли воду (1,5 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). К раствору полученного чистого продукта в толуоле (80 мл) добавляли диоксид марганца (4,73 г), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,62-0,71 (2H, м), 0,75-0,86 (2H, м), 1,46 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,67-1,83 (1H, м), 4,14 (2H, кв, J=7,0 Гц), 6,84 (1H, с), 7,34-7,51 (6H, м), 10,49 (1H, с).
[0540] C) Метил-6-(1-((2-циклопропил-5-этоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К муравьиной кислоте (5 мл) добавляли метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (500 мг), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К остатку добавляли толуол, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка и ТГФ (5 мл) добавляли 2-циклопропил-5-этоксибифенил-4-карбальдегид (370 мг), и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (368 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (471 мг).
+
MS (ESI+): [M+H] 582,3.
[0541] D) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((2-циклопропил-5-этоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (460 мг) в смеси метанол (5 мл)-ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (1,50 мл), и смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью соляной кислоты при комнатной температуре. Затем добавляли этилацетат, и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Выпавший в осадок твердый продукт собирали путем фильтрации и промывали диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали (ДМСО/этанол/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (397 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,45-0,61 (2H, м), 0,71-0,82 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,32 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,49-1,98 (7H, м), 2,19 (2H, т, J=11,0 Гц), 2,92-3,14 (6H, м), 3,52-3,62 (4H, м), 4,03 (2H, кв, J=6,9 Гц), 4,36-4,52 (1H, м), 6,76 (1H, с), 6,96 (1H, с), 7,29-7,42 (1H, м), 7,42-7,49 (4H, м), 8,47 (1H, с).
[0542] Пример 81
6-(1-((6-Циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0543] A) 2,3,4ʹ-Трифторбифенил-4-карбальдегид
К раствору 4-бром-2,3-дифторбензальдегида (7,02 г) в толуоле (200 мл) при комнатной температуре добавляли (4-фторфенил)бороновую кислоту (6,67 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (1,96 г), 2М раствор карбоната натрия (47,6 мл) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2,04 г), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, и смесь фильтровали через целит. Затем фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток пропускали через короткую колонку с силикагелем (гексан/этилацетат), и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток кристаллизовали (гексан/этилацетат) и затем перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,01 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 7,15-7,23 (2H, м), 7,28-7,34 (1H, м), 7,53-7,61 (2H, м), 7,69 (1H, ддд, J=8,2, 6,2, 1,8 Гц), 10,37 (1H, д, J=0,7 Гц).
[0544] B) 2,4ʹ-Дифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 2,3,4ʹ-трифторбифенил-4-карбальдегида (6,01 г) в метаноле (160 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (28%-ный метанольный раствор, 7,37 г), и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и водой, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель с получением указанного в заголовке соединения (6,18 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 4,13 (3H, д, J=2,5 Гц), 7,14-7,22 (3H, м), 7,51-7,58 (2H, м), 7,66 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 10,41 (1H, д, J=0,8 Гц).
[0545] C) 2,4ʹ-Дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 2,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегида (6,18 г) в уксусной кислоте (150 мл) при комнатной температуре добавляли 48%-ную бромистоводородную кислоту (28,4 мл), и смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 18 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, и затем полученный водный слой нейтрализовали 1М водным раствором гидроксида натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток пропускали через короткую колонку с силикагелем (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,51 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,06-7,13 (1H, м), 7,31-7,41 (2H, м), 7,56 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,62-7,70 (2H, м), 10,29 (1H, с), 11,02 (1H, ушир. с).
[0546] D) 6-Бром-2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида (2,02 г) в ДМФ (50 мл) при комнатной температуре добавляли дибромизоциануровую кислоту (1,49 г), и смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 3 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,99 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 7,15-7,23 (2H, м), 7,28-7,36 (2H, м), 7,70 (1H, д, J=1,8 Гц), 9,90 (1H, д, J=1,9 Гц), 10,90 (1H, с).
[0547] E) 6-Бром-2,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегид
К смеси 6-бром-2,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида (1,99 г), карбоната калия (1,76 г) и ДМФ (40 мл) при комнатной температуре добавляли йодметан (1,35 г), и полученную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,03 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 4,10 (3H, д, J=2,7 Гц), 7,14-7,23 (2H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,92 (1H, д, J=1,8 Гц), 10,36 (1H, с).
[0548] F) 6-Циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегид
К раствору 6-бром-2,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегида (2,03 г) в толуоле (50 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропилбороновую кислоту (1,07 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметоксибифенил-2-ил)фосфин (0,510 г), 2М раствор карбоната натрия (9,31 мл) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,568 г), и смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 16 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду, и смесь фильтровали через целит. Затем фильтрат подвергали экстракции этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,65-0,73 (2H, м), 0,77-0,86 (2H, м), 1,54-1,65 (1H, м), 4,06 (3H, д, J=2,4 Гц), 7,14-7,22 (3H, м), 7,31-7,39 (2H, м), 10,38 (1H, с).
[0549] G) Метил-6-(1-((6-циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Смесь метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (393 мг) и муравьиной кислоты (8 мл) перемешивали при температуре 70°C в течение 30 минут в атмосфере азота, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К смеси полученного остатка, 6-циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-карбальдегида (289 мг) и ТГФ (8 мл) при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (386 мг), и полученную смесь перемешивали при той же температуре, как указано выше, в течение 16 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, в этом порядке, и сушили над безводным сульфатом магния, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (352 мг).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,59-0,66 (2H, м), 0,74-0,82 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,57-1,65 (1H, м), 1,67-1,92 (6H, м), 2,25 (2H, тд, J=11,6, 2,2 Гц), 3,02 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,11-3,20 (4H, м), 3,54-3,62 (4H, м), 3,89 (3H, д, J=1,3 Гц), 3,92 (3H, с), 4,60-4,75 (1H, м), 6,70 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,10-7,19 (2H, м), 7,31-7,39 (2H, м), 8,76 (1H, с).
[0550] H) 6-(1-((6-Циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору метил-6-(1-((6-циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (335 мг) в этаноле (8 мл) при комнатной температуре добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. К полученному остатку добавляли воду, и смесь нейтрализовали 2М соляной кислотой. Выпавшие в осадок кристаллы собирали путем фильтрации и растворяли в этаноле, и затем при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток кристаллизовали (гексан/этилацетат) и затем перекристаллизовывали (гексан/этанол) с получением указанного в заголовке соединения (276 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,56-0,63 (2H, м), 0,73-0,80 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,52-1,89 (7H, м), 2,07-2,24 (2H, м), 2,95 (2H, д, J=11,2 Гц), 3,03-3,14 (4H, м), 3,51-3,61 (4H, м), 3,82 (3H, д, J=0,9 Гц), 4,36-4,53 (1H, м), 6,80 (1H, с), 7,27-7,36 (2H, м), 7,38-7,47 (2H, м), 8,48 (1H, с).
[0551] Пример 82
6-(1-(5-Циклопропил-2-этокси-4-(пиридин-2-ил)бензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0552] A) Метил-5-циклопропил-2-этокси-4-(пиридин-2-ил)бензоат
Смесь метил-5-циклопропил-2-этокси-4-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата (2,5 г), 2-(трибутилстаннил)пиридина (3,75 г), тетракис(трифенилфосфина)палладия (0,784 г) и ДМФ (20 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 100°C. Реакционную смесь выливали в воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом магния, и при пониженном давлении отгоняли растворитель. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,58-0,67 (2H, м), 0,72-0,84 (2H, м), 1,44 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,86-2,01 (1H, м), 3,90 (3H, с), 4,14 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,07 (1H, с), 7,27-7,33 (1H, м), 7,49 (1H, с), 7,58 (1H, дт, J=7,9, 1,1 Гц), 7,76 (1H, тд, J=7,7, 1,9 Гц), 8,59-8,78 (1H, м).
[0553] B) 5-Циклопропил-2-этокси-4-(пиридин-2-ил)бензальдегид
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадии E примера 1, с использованием метил-5-циклопропил-2-этокси-4-(пиридин-2-ил)бензоата.
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,52-0,64 (2H, м), 0,71-0,83 (2H, м), 1,42 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,87-2,02 (1H, м), 2,36-2,53 (1H, м), 4,12 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,70 (2H, д, J=6,4 Гц), 6,94 (1H, с), 6,98 (1H, с), 7,17-7,30 (1H, м), 7,57 (1H, дт, J=7,9, 1,1 Гц), 7,69-7,82 (1H, м), 8,64-8,76 (1H, м).
[0554] C) 6-(1-(5-Циклопропил-2-этокси-4-(пиридин-2-ил)бензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали таким же образом, как и на стадиях K и L примера 1, с использованием метил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата и 5-циклопропил-2-этокси-4-(пиридин-2-ил)бензальдегида.
[0555] Пример 83
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
[0556] A) 2ʹ,4ʹ-Дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегид
Смесь 4-бром-2-гидроксибензальдегида (7,5 г), (2,4-дифторфенил)бороновой кислоты (8,84 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (1,367 г), 2M водного раствора карбоната натрия (56,0 мл) и дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметокси-[1,1ʹ-бифенил]-2-ил)фосфина (1,53 г) в толуоле (70 мл) перемешивали при температуре 100°C в атмосфере азота в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через слой из силикагеля и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси метанол-вода (80 мл-20 мл) с получением указанного в заголовке соединения (8,50 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 7,08-7,17 (2H, м), 7,19-7,28 (1H, м), 7,36-7,46 (1H, м), 7,63 (1H, тд, J=8,9, 6,5 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,0 Гц), 10,30 (1H, с), 10,89 (1H, ушир. с).
[0557] B) 3-Этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
Смесь 2ʹ,4ʹ-дифтор-3-гидроксибифенил-4-карбальдегида (8,00 г), йодэтана (8,98 г) и карбоната калия (6,19 г) в ацетоне (70 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Остаток кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут в метаноле (30 мл), охлаждали до комнатной температуры, и далее перемешивали в течение 1 часа. Твердый продукт собирали путем фильтрации, промывали метанолом (10 мл) и сушили при температуре 70°C с получением указанного в заголовке соединения (5,16 г).
1
6
H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) дельта 1,41 (3H, т, J=7,0 Гц), 4,27 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,20-7,28 (2H, м), 7,33 (1H, с), 7,38-7,46 (1H, м), 7,66-7,74 (1H, м), 7,77 (1H, д, J=8,0 Гц), 10,41 (1H, д, J=0,6 Гц).
[0558] C) 2-Бром-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
К раствору 3-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида (5,16 г) в ДМФ (30 мл) при комнатной температуре добавляли дибромизоциануровую кислоту (3,39 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К смеси добавляли воду (6 мл). Затем в смесь добавляли затравочные кристаллы. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок собирали путем фильтрации, промывали смесью ДМФ-вода (8 мл-2 мл) и сушили при температуре 70°C с получением указанного в заголовке соединения (6,00 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 1,38 (3H, т, J=6,9 Гц), 4,23 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,15-7,61 (4H, м), 7,90 (1H, с), 10,33 (1H, с).
[0559] D) 2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид
Смесь 2-бром-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегида (5,70 г), циклопропилбороновой кислоты (2,15 г), дициклогексил(2ʹ,6ʹ-диметокси-[1,1ʹ-бифенил]-2-ил)фосфина (549 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (612 мг) и 2М раствора карбоната натрия (25,1 мл) в толуоле (50 мл) перемешивали при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Смесь выливали в воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния. К фильтрату добавляли активированный углерод (600 мг). Смесь перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. После фильтрования фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,62 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,49-0,57 (2H, м), 0,70-0,79 (2H, м), 1,37 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,53-1,64 (1H, м), 4,18 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,06 (1H, с), 7,18-7,27 (1H, м), 7,32 (1H, с), 7,34-7,54 (2H, м), 10,37 (1H, с).
[0560] E) Диэтил-2-гидрокси-6-пропилпиридин-3,5-дикарбоксилат
Смесь этил-3-оксогексаноата (20,0 г) и 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина (15,8 г) в этаноле (40 мл) перемешивали при температуре от 40 до 50°C в течение 3 часов. После охлаждения до температуры 25°C к смеси добавляли этилцианоацетат (15,7 г), затем добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (22,1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. При комнатной температуре к смеси добавляли уксусную кислоту (9,11 г) и этанол (40 мл). Смесь нагревали до температуры 50°C и вливали воду (100 мл). Суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Осадок собирали путем фильтрации, промывали смесью этанол-вода (20 мл-80 мл) и сушили при температуре 70°C в вакууме с получением твердого вещества белого цвета. Этот твердый продукт растворяли в этаноле (200 мл) при температуре кипения с обратным холодильником. К смеси при той же температуре добавляли воду (150 мл). Смесь постепенно охлаждали, перемешивали при температуре от 50 до 60°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок собирали путем фильтрации, промывали смесью этанол-вода (25 мл-25 мл) и сушили при температуре 70°C в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17,5 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,18-1,36 (6H, м), 1,50-1,68 (2H, м), 2,85-2,99 (2H, м), 4,15-4,32 (4H, м), 8,47 (1H, с), 12,49 (1H, ушир. с).
[0561] F) Диэтил-2-пропил-6-винилпиридин-3,5-дикарбоксилат
К раствору диэтил-2-гидрокси-6-пропилпиридин-3,5-дикарбоксилата (12,0 г) в ацетонитриле (120 мл) при комнатной температуре добавляли фосфорил трихлорид (7,95 мл). Смесь перемешивали при температуре 90°C в сухой атмосфере с осушающей трубкой с хлоридом кальция в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором и водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Смесь остатка, триэтиламина (11,8 мл), трифтор(винил)бората калия (8,51 г) и дихлорметанового аддукта дихлор[1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (2,42 г) в этаноле (130 мл) перемешивали при температуре 90°C в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через слой из силикагеля (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (10,3 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,95 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,34 (6H, тд, J=7,1, 1,3 Гц), 1,65-1,80 (2H, м), 3,05-3,15 (2H, м), 4,29-4,40 (4H, м), 5,66-5,74 (1H, м), 6,58 (1H, дд, J=16,9, 2,5 Гц), 7,56 (1H, дд, J=16,9, 10,6 Гц), 8,50 (1H, с).
[0562] G) Этил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
Смесь диэтил-2-пропил-6-винилпиридин-3,5-дикарбоксилата (9,00 г), трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (7,42 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (8,09 мл) в DMA (45 мл) перемешивали при температуре от 130 до 140°C в течение 4,5 часов. Смесь выливали в воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором два раза, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через слой из силикагеля (гексан/этилацетат) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,34 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,42 (9H, с), 1,53-1,73 (6H, м), 2,70-2,93 (2H, м), 3,00-3,15 (4H, м), 3,54 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,97-4,15 (2H, м), 4,34 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,51-4,67 (1H, м), 8,48 (1H, с).
[0563] H) Моногидрат дигидрохлорида этил-5-оксо-6-(пиперидин-4-ил)-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата
К 2M соляной кислоте (этанольный раствор, 167 мл) при комнатной температуре добавляли этил-6-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат (14,9 г). Смесь перемешивали в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли диизопропиловый эфир (1,00 л). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Осадок собирали путем фильтрации, промывали диизопропиловым эфиром, сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (13,7 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,93 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,33 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,59-1,81 (4H, м), 1,99-2,17 (2H, м), 2,97-3,11 (4H, м), 3,15 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,35 (2H, д, J=12,1 Гц), 3,54 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,35 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,71 (1H, ддд, J=12,2, 8,2, 4,2 Гц), 6,81 (2H, ушир. с), 8,50 (1H, с), 8,91 (2H, ушир. с).
[0564] I) Этил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилат
К суспензии моногидрата дигидрохлорида этил-5-оксо-6-(пиперидин-4-ил)-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (10,1 г) в ТГФ (203 мл) добавляли триэтиламин (6,49 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут. К смеси добавляли 2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-карбальдегид (7,73 г). Смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (7,39 г) и уксусную кислоту (1,33 мл). При комнатной температуре смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь добавляли к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия (135 мл) и воде (135 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (1,35 л). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (13,3 г).
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl) дельта 0,51-0,59 (2H, м), 0,67-0,77 (2H, м), 1,01 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,40 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,61-1,78 (5H, м), 1,78-1,95 (2H, м), 2,21-2,34 (2H, м), 3,05 (2H, д, J=11,7 Гц), 3,10-3,20 (4H, м), 3,55-3,63 (4H, м), 4,00 (2H, кв, J=6,8 Гц), 4,38 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,67 (1H, тт, J=12,1, 4,2 Гц), 6,68 (1H, с), 6,85-6,98 (2H, м), 6,99 (1H, с), 7,27-7,36 (1H, м), 8,75 (1H, с).
[0565] J) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
К раствору этил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоксилата (13,2 г) в смеси ТГФ (33 мл)-этанол (33 мл) добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (31,2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре 50°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли 2М соляную кислоту (31,2 мл). Затем к реакционной смеси добавляли воду (62,5 мл). После охлаждения до температуры 0°C осадок собирали путем фильтрации, промывали водой, сушили в потоке воздуха с получением указанного в заголовке соединения (12,4 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,45-0,53 (2H, м), 0,67-0,76 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,32 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,52-1,74 (5H, м), 1,77-1,94 (2H, м), 2,23 (2H, т, J=11,3 Гц), 2,95-3,15 (6H, м), 3,52-3,62 (4H, м), 4,01 (2H, кв, J=6,8 Гц), 4,46 (1H, т, J=11,9 Гц), 6,77 (1H, с), 7,01 (1H, с), 7,13-7,22 (1H, м), 7,33 (1H, тд, J=9,7, 2,5 Гц), 7,44 (1H, тд, J=8,5, 6,8 Гц), 8,48 (1H, с).
[0566] K) 6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновуюя кислоту (23,1 г) кристаллизовали из смеси ДМСО-этанол с получением указанного в заголовке соединения (15,0 г).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,37-0,56 (2H, м), 0,68-0,77 (2H, м), 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,31 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,53-1,74 (5H, м), 1,75-1,93 (2H, м), 2,17 (2H, т, J=11,9 Гц), 2,98 (2H, д, J=11,3 Гц), 3,03-3,14 (4H, м), 3,50-3,63 (4H, м), 4,01 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,34-4,51 (1H, м), 6,76 (1H, с), 6,99 (1H, с), 7,18 (1H, с), 7,28-7,38 (1H, м), 7,40-7,51 (1H, м), 8,47 (1H, с).
Т. пл. 262-264°C.
[0567] Пример 84
1/2 Фумарат 6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
[0568] К смеси 6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг) в этаноле (10 мл) добавляли фумаровую кислоту (36,1 мг). Суспензию фильтровали и растворитель концентрировали до прибл. 2 мл. Затем к смеси добавляли ацетонитрил. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок собирали путем фильтрации и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (12,1 мг).
35
39
3
4
2
4
4
4
Анал. Вычисл. Для CHNOF 1/2CHO: C, 67,16 H; 6,25; N, 6,35. Найдено: C, 67,19; H, 6,34; N, 6,49.
[0569] Пример 85
Малеат 6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
[0570] К смеси 6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (125 мг) в этаноле (10 мл) добавляли малеиновую кислоту (36,1 мг). Суспензию фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).
1
6
H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) дельта 0,51-0,64 (2H, м), 0,76 (2H, д, J=8,0 Гц), 0,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,36 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,51-1,75 (3H, м), 1,76-1,90 (2H, м), 1,97-2,20 (2H, м), 3,03-3,63 (12H, м), 4,10 (2H, кв, J=7,0 Гц), 4,15-4,28 (1H, м), 4,59-4,80 (1H, м), 6,03 (2H, с), 6,93 (1H, с), 7,08-7,29 (2H, м), 7,30-7,52 (2H, м), 8,51 (1H, с).
[0571] В таблице 1 представлены названия соединений, структурные формулы и фактические измеренные значения МС соединений по примерам. Фактические измеренные значения МС выражены значениями, определенными (ESI) или в режиме отрицательно заряженных ионов (ESI-).
[0572] <b>[Таблица 1-1]</b>
№примера
Название по IUPAC
Структура
МС
1
6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000085.jpg" he="43" wi="120" img-content="undefined" img-format="jpg" />
558,5
2
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000086.jpg" he="41" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
572,5
3
2-циклопропил-6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000087.jpg" he="43" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
584,5
4
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000088.jpg" he="41" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
586,5
5
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000089.jpg" he="42" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
558,5
6
6-(1-((5-циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000090.jpg" he="42" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
573,5
7
6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000091.jpg" he="41" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
572,5
8
6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000092.jpg" he="43" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
576,4
9
6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000093.jpg" he="42" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
572,5
10
6-(1-(4-циклобутил-3-циклопропил-5-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000094.jpg" he="41" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
518,5
11
6-(1-(3-циклопропил-4-(циклопропилметокси)-5-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000095.jpg" he="43" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
534,5
<b>[Таблица 1-2]</b>
12
6-(1-(4-циклопентил-3-циклопропил-5-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000096.jpg" he="43" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
532,5
13
6-(1-((1-трет-бутил-3-(3-хлор-4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000097.jpg" he="43" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
554,4
14
6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000098.jpg" he="43" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
576,4
15
6-(1-((2-хлор-6-циклопропил-4ʹ-фтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000099.jpg" he="41" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
606,4
16
6-(1-((2-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000100.jpg" he="41" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
590,5
17
6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000101.jpg" he="43" wi="119" img-content="undefined" img-format="jpg" />
572,5
18
6-(1-(4-циклобутил-5-циклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000102.jpg" he="40" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
532,5
19
6-(1-(4-циклобутил-5-циклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000103.jpg" he="40" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
590,5
20
6-(1-((2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000104.jpg" he="45" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
562,5
21
6-(1-(4-циклопентил-5-циклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000105.jpg" he="42" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />
546,5
22
6-(1-((2-этокси-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000106.jpg" he="44" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
576,5
23
6-(1-((2-этокси-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000107.jpg" he="44" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
576,4
<b>[Таблица 1-3]</b>
24
6-(1-(4,5-дициклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000108.jpg" he="40" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
518,5
25
6-(1-((2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000109.jpg" he="44" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
548,4
26
6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000110.jpg" he="40" wi="118" img-content="undefined" img-format="jpg" />
544,4
27
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000111.jpg" he="40" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
544,5
28
6-(1-((5-циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000112.jpg" he="42" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
545,4
29
6-(1-((2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)азетидин-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000113.jpg" he="41" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
520,4
30
6-(1-(4-циклобутил-5-циклопропил-2-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000114.jpg" he="41" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />
504,5
31
7-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-2-карбоновая кислота
<img file="00000115.jpg" he="41" wi="98" img-content="undefined" img-format="jpg" />
544,4
32
6-(1-((4-циклопропил-1-этил-1H-индол-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000116.jpg" he="41" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
473,4
33
6-(1-((5-циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000117.jpg" he="42" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
573,5
34
6-(1-((2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пирролидин-3-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000118.jpg" he="43" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
534,4
35
6-(1-((2-Циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000119.jpg" he="41" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,5
<b>[Таблица 1-4]</b>
36
6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000120.jpg" he="43" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" />
586,5
37
6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000121.jpg" he="40" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
600,6
38
6-(1-((2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000122.jpg" he="42" wi="114" img-content="undefined" img-format="jpg" />
590,5
39
6-(1-((2-циклопропил-3ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000123.jpg" he="40" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
618,5
40
6-(1-((2-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000124.jpg" he="41" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
618,5
41
6-(1-(4-циклобутил-5-циклопропил-2-изопропоксибензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000125.jpg" he="42" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
560,5
42
6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000126.jpg" he="42" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
572,5
43
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000127.jpg" he="41" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,5
44
6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000128.jpg" he="41" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
588,5
45
6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000129.jpg" he="41" wi="121" img-content="undefined" img-format="jpg" />
572,5
46
6-(1-((2-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000130.jpg" he="40" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,3
47
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(метоксиметил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислот
<img file="00000131.jpg" he="40" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
588,4
<b>[Таблица 1-5]</b>
48
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-(метоксиметил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000132.jpg" he="40" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
605,5
49
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-изопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000133.jpg" he="42" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />
586,5
50
6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-изопропил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000134.jpg" he="41" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />
600,5
51
6-(1-(4,5-дициклопропил-2-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000135.jpg" he="42" wi="91" img-content="undefined" img-format="jpg" />
532,5
52
6-(1-(4-циклобутил-5-циклопропил-2-этоксибензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000136.jpg" he="39" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
546,2
53
6-(1-((2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
<img file="00000137.jpg" he="43" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
548,4
54
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
<img file="00000138.jpg" he="41" wi="89" img-content="undefined" img-format="jpg" />
544,4
55
6-(1-((5-циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-изопропоксипиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
<img file="00000139.jpg" he="40" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
559,5
56
6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
<img file="00000140.jpg" he="41" wi="88" img-content="undefined" img-format="jpg" />
558,5
57
6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-5-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
<img file="00000141.jpg" he="42" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
530,4
58
6-(1-((5-циклопропил-2-этокси-6-(4-фторфенил)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
<img file="00000142.jpg" he="68" wi="149" img-content="undefined" img-format="jpg" />
545,4
59
6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-2-карбоновая кислота
<img file="00000143.jpg" he="41" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
544,4
<b>[Таблица 1-6]</b>
60
метил-6-(1-((2,6-диэтокси-4ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-пиридo[3,2-c]азепин-2-карбоксилат
<img file="00000144.jpg" he="42" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
576,4
61
6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-пропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000145.jpg" he="42" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
600,2
62
6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-3ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000146.jpg" he="40" wi="129" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,2
63
6-(1-((2-циклопропил-4ʹ-фтор-6-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000147.jpg" he="44" wi="124" img-content="undefined" img-format="jpg" />
600,2
64
6-(1-((2-циклопропил-6-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000148.jpg" he="43" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,3
65
6-(1-((6-циклопропил-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000149.jpg" he="41" wi="120" img-content="undefined" img-format="jpg" />
608,1
66
6-(1-((2-хлор-6-циклопропил-2ʹ,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000150.jpg" he="40" wi="115" img-content="undefined" img-format="jpg" />
610,1
67
6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000151.jpg" he="41" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,3
68
6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000152.jpg" he="41" wi="94" img-content="undefined" img-format="jpg" />
576,1
69
6-(1-((2,6-диэтокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000153.jpg" he="42" wi="114" img-content="undefined" img-format="jpg" />
608,2
70
6-(1-((6-циклопропил-2,2ʹ,4ʹ-трифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000154.jpg" he="41" wi="116" img-content="undefined" img-format="jpg" />
594,1
71
6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,2ʹ,4ʹ-трифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000155.jpg" he="42" wi="95" img-content="undefined" img-format="jpg" />
608,2
<b>[Таблица 1-7]</b>
72
6-(1-((6-циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000156.jpg" he="41" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,3
73
6-(1-((6-циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-метил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000157.jpg" he="40" wi="92" img-content="undefined" img-format="jpg" />
590,2
74
6-(1-((6-циклопропил-3-этокси-2,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-2-этил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000158.jpg" he="41" wi="96" img-content="undefined" img-format="jpg" />
590,2
75
6-(1-((6-циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-изопропоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000159.jpg" he="42" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
618,2
76
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000160.jpg" he="41" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
586,2
77
6-(1-((2-хлор-6-циклопропил-3-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000161.jpg" he="41" wi="97" img-content="undefined" img-format="jpg" />
610,1
78
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-3ʹ-фторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000162.jpg" he="40" wi="107" img-content="undefined" img-format="jpg" />
586,2
79
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000163.jpg" he="42" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
598,2
80
6-(1-((2-циклопропил-5-этоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000164.jpg" he="42" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
568,2
81
6-(1-((6-циклопропил-2,4ʹ-дифтор-3-метоксибифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000165.jpg" he="41" wi="123" img-content="undefined" img-format="jpg" />
590,2
82
6-(1-(5-циклопропил-2-этокси-4-(пиридин-2-ил)бензил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000166.jpg" he="40" wi="101" img-content="undefined" img-format="jpg" />
569,1
83
6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновая кислота
<img file="00000167.jpg" he="42" wi="108" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,3
<b>[Таблица 1-8]</b>
84
1/2 фумарат 6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
<img file="00000168.jpg" he="41" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,5
85
малеат 6-(1-((2-циклопропил-5-этокси-2ʹ,4ʹ-дифторбифенил-4-ил)метил)пиперидин-4-ил)-5-оксо-2-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-карбоновой кислоты
<img file="00000169.jpg" he="40" wi="105" img-content="undefined" img-format="jpg" />
604,5
[0573] Пример исследования 1
Оценка антагонистической активности человеческого SSTR5 с использованием в качестве индекса внутриклеточной концентрации cAMP
Внутриклеточную концентрацию cAMP определяли с использованием HTRF cAMP динамического набора 2 (Cisbio Bioassays). Каждое испытуемое соединение разводили аналитическим буфером (HBSS (Invitrogen Corp.), содержащим 5 мМ HEPES (рН 7,5) (Invitrogen Corp.), не содержащим жирные кислоты 0,1% BSA (Sigma-Aldrich Corp.), и добавляли 500 мкМ («мк» обозначает «микро») IBMX (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) при концентрации 2 мкл/лунка на 384-луночный белый планшет (Greiner Bio-One Co., Ltd.) с получением конечной концентрации 1 мкМ. Замороженный материал СНО (dhfr-) клеток СНО (dhfr-), стабильно экспрессирующих ген SSTR5 человека (инвентарный № NM_001053), оттаивали в термостатированной ванне 37°С и суспендировали в субкультуральной среде (альфа-МЕМ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 10% диализованной сыворотке (Gemini Bio-Products) и 50 мкг/мл гентамицина (Invitrogen Corp.). После центрифугирования суспензии клеток клетки ресуспендировали в аналитическом буфере и добавляли при концентрации 2 мкл/лунка (около 4000 клеток/лунка) на планшет. Соединение и клетки инкубировали в течение 15 минут, и затем при концентрации 2 мкл/лунка добавляли аналитический буфер, содержащий 0,1 нМ (конечная концентрация) соматостатин 28 (Toray Research Center) и 0,3 мкМ (конечная концентрация) форсколин (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) с последующим инкубированием при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли cAMP-d2 и анти-cAMP-криптат, каждый, в концентрации 3 мкл/лунка. Планшет оставляли стоять при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем измеряли интенсивность передачи энергии посредством флуоресцентного резонанса (FRET) с использованием ридера Multi-label reader Envision (PerkinElmer). Интенсивность FRET в лунках, дополненных группой исследуемого соединения, преобразовывали в концентрацию CAMP с использованием калибровочной кривой, полученной исходя из интенсивности FRET группы лунок, содержащих аналитический буфер, дополненный случайной концентрацией cAMP. Ингибирующую активность каждого соединения вычисляли в соответствии со следующим уравнением:
Ингибирующая активность (%)=(C-B)/(A-B)×100
A: концентрация cAMP, вычисленная исходя из лунок, дополненных 0,3 мкМ форсколина
B: концентрация cAMP, вычисленная исходя из лунок, дополненных cAMP 0,3 мкМ форсколина и 0,1 нМ соматостатина 28
C: концентрация cAMP, вычисленная исходя из лунок, дополненных 0,3 мкМ форсколина, 0,1 нМ соматостатина 28 и 1 мкМ исследуемого соединения
[0574] В таблице 2 показан уровень ингибирования (%) против SSTR5 при концентрации 1 мкМ исследуемого соединения.
<b>[Таблица 2]</b>
№ примера
Степень ингибирования против SSTR5 при 1 мкМ
1
91
2
86
3
115
4
87
5
132
6
88
7
88
8
97
30
110
31
118
33
123
34
102
35
125
36
94
37
97
38
97
39
112
40
148
41
99
42
136
43
95
44
111
45
99
46
86
47
106
48
99
49
91
50
99
51
103
52
114
53
108
54
123
61
96
62
92
63
97
64
89
65
86
66
64
67
85
72
97
74
95
81
82
Как видно из таблицы 2, соединение по настоящему изобретению проявляет превосходное SSTR5 антагонистическое действие.
[0575] Пример исследования 2
Исследование толерантности к глюкозе у мышей
Пероральный тест на толерантность к глюкозе проводили на самцах мышей C57BL6J при кормлении с высоким содержанием жира (Clea Japan Inc.). Мышей 8 недельного возраста заставляли голодать в течение ночи и разделяли на отдельные группы (n=6) на основании уровней глюкозы в плазме крови и массы тела. Лекарственную среду (0,5% (масс./об.) метилцеллюлоза) или соединение по примеру 72 (1 мг/кг) (суспендированное в лекарственной среде) вводили перорально животным и нагружали глюкозой (5 г/кг) спустя 1 ч после введения препаратов. Из хвостовой вены отбирали кровь и определяли уровень глюкозы в крови и в (мг/дл) с помощью ACCU-CHEK (Roche Inc.) в момент времени 0 (как раз перед нагрузкой глюкозой), 10, 30, 60 и 120 мин после нагрузки глюкозой.
[0576] <b>[Таблица 3]</b>
Группа
0 мин
10 мин
30 мин
60 мин
120 мин
AUC<sub>pre</sub>120 мин
Лекарственная среда
148
301
449
445
186
701
Пример 72
123
283
269
267
140
463
[0577] Как видно из таблицы 3, соединение по настоящему изобретению проявляло превосходное понижающее уровень глюкозы в крови действие.
[0578] Пример исследования 3
Антидиабетическое действие на мышах (1)
В этом исследовании были использованы самцы мышей KK-Ay/Ta (Clea Japan Inc.) с моделью диабета 2 типа. У мышей 7-недельного возраста в 8:00 утра из хвостовой вены отбирали образцы крови, и животных разделяли на отдельные группы (n=8) на основании содержания гликозилированного гемоглобина (GHb), глюкозы в плазме, инсулина, триглицеридов и массы тела. Лекарственную среду (0,5% (масс./об.) метилцеллюлоза) или соединение по примеру 67 (10 мг/кг) (суспендированное в лекарственной среде) вводили перорально один раз в день в течение 2-х недель. Через 2 недели обработки с помощью автоматического анализатора HLC-723G8 (TOSOH, Japan) определяли уровень GHb.
[0579] <b>[Таблица 4]</b>
Группа
Среднее значение дельта Ghb(%)
Лекарственная среда
0,93
Пример 67
0,40
[0580] Как видно из таблицы 4, соединение по настоящему изобретению проявляло превосходное антидиабетическое действие (понижающее уровень GHb действие).
[0581] Пример исследования 4
Антидиабетическое действие на мышах (2)
В этом исследовании были использованы самцы мышей KK-Ay/Ta (Clea Japan Inc.) с моделью диабета 2 типа. У мышей 7-недельного возраста в 8:00 утра из хвостовой вены отбирали образцы крови, и животных разделяли на отдельные группы (n=7) на основании содержания гликозилированного гемоглобина (GHb), глюкозы в плазме, инсулина, триглицеридов и массы тела. Соединение по примеру 35 (0,03% (масс.% соединения в пищевой добавке)) вводили как пищевую добавку с кормом CE-2 (Clea Japan Inc.) в течение 2 недель. Через 2 недели обработки определяли уровень GHb с помощью автоматического анализатора HLC-723G8 (TOSOH, Japan).
<b>[0582] [Таблица 5]</b>
Группа
Среднее значение дельта Ghb(%)
Лекарственная среда
1,31
Пример 35
0,60
[0583] Как видно из таблицы 5, соединение по настоящему изобретению проявляло превосходное антидиабетическое действие (понижающее уровень GHb действие).
[0584] Пример препарата 1 (изготовление капсулы)
1) Соединение по примеру 130 мг
2) Тонкоизмельченный порошок целлюлозы 10 мг
3) Лактоза 19 мг
4) Стеарат магния 1 мг
Всего: 60 мг
Ингредиенты 1), 2), 3) и 4) смешивали и заполняли в желатиновые капсулы.
[0585] Пример препарата 2 (изготовление таблетки)
1) Соединение по примеру 130 г
2) Лактоза 50 г
3) Кукурузный крахмал 15 г
4) Кальций карбоксиметилцеллюлоза 44 г
5) Стеарат магния 1 г
Всего на 1000 таблеток: 140 г
Все количества ингредиентов 1), 2) и 3) и 30 г ингредиента 4) замешивали с водой и гранулировали после вакуумной сушки. Гранулированные порошки смешивали с 14 г ингредиента 4) и 1 г ингредиента 5). Смесь прессовали с помощью таблетирующей машины. Таким образом получали 1000 таблеток, каждая из которых содержала 30 мг соединения по примеру 1.
Промышленная применимость
[0586] Соединение по настоящему изобретению обладает антагонистическим действием рецептора соматостатина подтипа 5 и может быть использовано для профилактики или лечения сахарного диабета, ожирения и тому подобное.
[0587] Все публикации, патенты и патентные заявки, цитируемые в данном документе, включены в данное описание в качестве ссылки во всей их полноте.