КОНЪЮГАТЫ АНТИСМЫСЛОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА АПОЛИПОПРОТЕИН В

1. Конъюгат на основе антисмыслового олигонуклеотида, содержащий первый участок, представляющий собой олигомер закрытых нуклеиновых кислот (LNA) (участок А, такой как гэпмерный олигомер LNA), направленный на кодирующую аполипопротеин В (АроВ) нуклеиновую кислоту, ковалентно соединенный с другим участком (участком С), содержащим конъюгатную группировку, выбранную из группы, состоящей из конъюгатной группировки, направленной на рецептор асиалогликопротеинов, и липофильной конъюгатной группировки, причем липофильная конъюгатная группировка и возможно конъюгатная группировка, направленная на рецептор асиалогликопротеинов, присоединена к олигомеру LNA через биорасщепляемый линкер.
2. Конъюгат по п. 1, где конъюгатная группировка (С) содержит стерин, такой как холестерин или токоферол, например, Conj 5 или Conj 6.
3. Конъюгат по п. 1, где конъюгатная группировка (С) содержит группировку GalNAc (N-ацетилгалактозамин), такую как трехвалентная группировка GalNAc.
4. Конъюгат по п. 1, где биорасщепляемый линкер содержит пептид или полипептид, например, лизиновый линкер или физиологически лабильный нуклеотидный линкер.
5. Конъюгат по п. 1, где олигомер LNA ковалентно связан с конъюгатной группировкой через участок, состоящий из одного или более соединенных фосфодиэфирными связями нуклеозидов, таких как ДНК- или РНК-нуклеозиды, (участок В), такой как содержащий фосфодиэфирные связи нуклеотидный линкер.
6. Конъюгат по п. 1, где олигомер LNA ковалентно связан с конъюгатной группировкой через участок В, состоящий из 1-6 соединенных фосфодиэфирными связями ДНК-нуклеозидов (участок В).
7. Конъюгат по п. 6, где участок В (с фосфодиэфирными нуклеозидными связями) содержит 1, 2 или 3 следующих друг за другом соединенных фосфодиэфирными связями ДНК-нуклеозида, например, два следующих друг за другом соединенных фосфодиэфирной связью ДНК-нуклеозида, например, динуклеозид 5'-СА-3'.
8. Конъюгат по п. 5, где олигомер LNA и участок В образуют непрерывную нуклеотидную последовательность, причем участок А комплементарен соответствующему участку кодирующей АроВ нуклеиновой кислоты-мишени, а участок В может быть или может не быть комплементарным соответствующему участку кодирующей АроВ нуклеиновой кислоты-мишени.
9. Конъюгат по п. 1, где конъюгатная группировка дополнительно содержит линкер (Y), ковалентно связывающий конъюгатную группировку или с олигомером LNA, или с участком, состоящим из одного или более соединенных фосфодиэфирными связями ДНК- или РНК-нуклеозидов (участком В).
10. Конъюгат по п. 9, где линкерный участок Y содержит жирную кислоту, например, С6-линкер.
11. Конъюгат по п. 1, где конъюгатная группировка содержит трехвалентную GalNAc-группировку, и выбрана из группы, состоящей из Conj1, Conj2, Conj3, Conj4, Conj1a, Conj2a, Conj3a и Conj4a.
12. Конъюгат по п. 1, где олигомер LNA содержит непрерывную нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2:
SEQ ID NO: 1 (3833) GCattggtatTCA,
SEQ ID NO: 2 (4955) GTtgacactgTC,
где заглавные буквы представляют нуклеозиды LNA, например бета-D-окси-LNA, строчные буквы представляют нуклеозиды ДНК, цитозины LNA возможно представляют собой 5-метилцитозин, и все межнуклеозидные связи являются фосфотиоатными связями.
13. Конъюгат по п. 12, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7, 20, 28 или 30.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат на основе антисмыслового олигонуклеотида по любому из пп. 1-13 и фармацевтически приемлемые разбавитель, носитель, соль или адъювант.
15. Конъюгат на основе антисмыслового олигонуклеотида или фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-14 для применения в качестве лекарственного средства, например, для лечения острого коронарного синдрома или гиперхолестеринемии, либо родственного расстройства, такого как расстройство, выбранное из группы, состоящей из атеросклероза, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, дисбаланса соотношения холестерина липопротеинов низкой плотности/липопротеинов высокой плотности (HDL/LDL), дислипидемий, например, семейной комбинированной гиперлипидемии (FCHL), приобретенной гиперлипидемии, резистентной к терапии статинами гиперхолестеринемии, ишемической болезни сердца (CAD) и коронарного заболевания сердца (CHD).
16. Применение конъюгата на основе антисмыслового олигонуклеотида или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14 для изготовления лекарственного средства для лечения острого коронарного синдрома или гиперхолестеринемии, либо родственного расстройства, такого как расстройство, выбранное из группы, состоящей из атеросклероза, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, дисбаланса соотношения холестерина HDL/LDL, дислипидемий, например, семейной комбинированной гиперлипидемии (FCHL), приобретенной гиперлипидемии, резистентной к терапии статинами гиперхолестеринемии, ишемической болезни сердца (CAD) и коронарного заболевания сердца (CHD).
17. Способ лечения острого коронарного синдрома или гиперхолестеринемии, либо родственного расстройства, такого как расстройство, выбранное из группы, состоящей из атеросклероза, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, дисбаланса соотношения холестерина HDL/LDL, дислипидемий, например, семейной комбинированной гиперлипидемии (FCHL), приобретенной гиперлипидемии, резистентной к терапии статинами гиперхолестеринемии, ишемической болезни сердца (CAD) и коронарного заболевания сердца (CHD), включающий введение эффективного количества конъюгата на основе антисмыслового олигонуклеотида или фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14 пациенту, страдающему от гиперхолестеринемии или родственного расстройства, или с большой вероятностью подверженному им.
18. Способ ингибирования in vivo или in vitro АроВ в клетке, которая экспрессирует АроВ, включающий введение олигомера или конъюгата, либо фармацевтической композиции по любому из пп. 1-14 в указанную клетку с целью ингибирования АроВ в указанной клетке.