Эндотелиальная дисфункция у больных гипертонической болезнью в остром периоде ишемического инсульта

Эндотелиальная дисфункция у больных гипертонической болезнью в остром периоде ишемического

инсульта

Н.Н.Прибылова1, М.В.Беззубцева1, С.А.Прибылов1, Т.А.Барбашина1, О.А.Осипова2

Журский государственный медицинский университет, Курск белгородский государственный национальный исследовательский университет, Белгород

Представлено изучение функции эндотелия у пациентов в остром периоде ишемического инсульта на фоне гипертонической болезни в сравнении с группой больных без инсульта. Проведенный анализ выявил значительное нарушение функции эндотелия с выраженным дисбалансом вазорегулирую-щих субстанций, а также влияние этих показателей на тяжесть и функциональный исход ишемического инсульта.

Ключевые слова: артериальная гипертония, ише-мический инсульт, эндотелиальная дисфункция.

Endothelial Dysfunction in Patients with Arterial Hypertension and Acute

Ischemic Stroke

N.N.Pribylova1, M.V.Bezzubtseva1, S.A.Pribylov1, T.A.Barbashina1, O.A.Osipova2 :Kursk State Medical University, Kursk 2Belgorod State University, Belgorod

The article presents a study of endothelial function in patients with acute ischemic stroke and arterial hypertension in comparison with patients without stroke. The analysis revealed a significant impairment of endothelial function with imbalance of vasoregulating substances, as well as the impact of these indicators on the severity and functional outcome of ischemic stroke.

Key words: arterial hypertension, ischemic stroke, endothelial dysfunction.

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) является фундаментальным шагом в развитии атеросклеротического процесса. Ее наличие является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и может представлять собой маркер атеротромботическо-го бремени [1-3]. Кроме того, дисфункция эндотелия способствует повышению уязвимости атеросклероти-

ческой бляшки, может вызвать ее разрыв и способствует формированию тромбов.

Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии ишемического инсульта (ИИ) многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атеросклероза, тромбо-образования, защиты целостности сосудистой стенки [1-5]. В течение 24 ч после ИИ у всех пациентов наблюдаются признаки ЭД, которая, по некоторым данным, дополнительно увеличивается к концу первой недели [6]. Сосудистая нестабильность и прокоа-гулянтная активность сохраняются в первые дни после ИИ, и вот почему в это время пациенты наиболее подвержены риску развития повторных сердечно-сосудистых событий [4].

В систематическом обзоре, включившем 29 публикаций, установлено, что ЭД может быть вовлечена в патогенез лакунарного ИИ [6]. Однако, по данным других исследований, ЭД присутствует у больных с лакунарным инсультом, но вероятно она отражает воздействие сосудистых факторов риска на возникновение инсульта, так как аналогичная степень дисфункции определяется и при корковых инсультах [5].

Таким образом, анализ и сопоставление влияния различных показателей ЭД при ИИ должно вносить свой вклад в углубление знаний о течении и функциональном исходе инсульта. Причем, раннее выявление и модуляция этих факторов может способствовать прогностически более благоприятному исходу ИИ без выраженного неврологического дефицита.

Целью нашего исследования являлась оценка ва-зодилатирующей функции эндотелия, концентрации ЭД-1, метаболитов NO в плазме крови у больных гипертонической болезнью (ГБ) в остром периоде ИИ.

Материал и методы

В исследование включено 60 больных ГБ, осложненной ИИ, поступивших в первые 48 ч от развития острой неврологической симптоматики в неврологическое отделение РСЦ Курской областной клинической больницы. В группу сравнения вошло 34 больных ГБ, без сопутствующих заболеваний, находящихся в стационаре дневного пребывания НУЗ «Отделенческая больница на стации Курск ОАО «РЖД» с целью подбора гипотензивной терапии. Все пациенты страдали ГБ в среднем 7,4±3,6 лет и не получали регулярную гипотензивную терапию. Обе группы были сопоставимы по клинико-демографи-ческим характеристикам. Диагноз ИИ подтвержден спиральной компьютерной томографией. В исследование включали больных только с некардиоэмбо-лическими подтипами ИИ в соответствии с классификацией TOAST, без тяжелых нарушений функции речи и ходьбы. Критериями исключения являлись: гемодинамически значимые стенозы сонных артерий, нарушения ритма, сахарный диабет, тяжелые сопутствующие заболевания, ожирение 3-й степени.

Функцию эндотелия исследовали в 1-3-и сутки от развития ИИ в основной группе и при поступлении в стационар в группе сравнения различными методиками. Сосудодвигательная функция эндотелия оценивалась с помощью ультразвуковой манжеточ-ной пробы (МП) по методике D.S.Celermajer и соавт. с исследованием потокозависимой вазодилатации плечевой артерии. Нормальной реакцией считалась дилатация плечевой артерии (ПА) на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% от исходного диаметра, недостаточная вазодилатация регистрирова-

о

i

ю

н

е

ц а

ы н

нду р

о

нн

и

z

Э

LI-

CO

>-

о

<

нн

Щ

1—

О

О

ш

ОС

s

щ

1—

о

Ei

I

гп

s

s

~т

>

е

LU

щ

3

>

О.

<

ю

о

I

ю

J

го

-О

.о.

Таблица 1. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

Показатель 1-я группа

Мужчины, % 56,7 58,8

Женщины, % 43,3 41,2

Возраст, лет 61,7±10,9 59,5±4,4

ИМТ, кг/м2 30,4±10,1 29,8±9,2

Объем талии (ОТ), см 88,2±11,9 89,3±7,2

Курение, % 76 64,7

Семейный анамнез ранних ССЗ,% 28 29,4

Креатинин, мкмоль/л 89,2±19,1 82,7±6,1

Общий холестерин, ммоль/л 5,0±1,1 4,7±1,9

Триглицериды, моль/л 1,8±0,9 1,8±0,9

Липопротеиды высокой плотности, моль/л 0,9±0,1 0,7±0,3

Липопротеиды низкой плотности, моль/л 3,1±1,7 3,9±1,1

Глюкоза, ммоль/л 5,7±1,6 4,9±1,1

САД, 24, мм рт. ст. 130,8±15,3 135,8±14,9

ДАД, 24, мм рт. ст. 80,9±11,8 83,6±12,6

ЧСС, ударов в мин 69,4±10,9 71,7±9,0

Вариабельность САД, 24, мм рт. ст. 15,3±3,4 16,3±2,8

Вариабельность ДАД, 24, мм рт. ст. 12,1±2,8 12,8±1,9

Таблица 2. Тяжесть ИИ при поступлении и выписке из стационара

Шкала 1-3-и сутки ИИ 10-14-е сутки ИИ

NIHSS, баллы 5,57±2,19 1,95±1,19

Рэнкина, баллы 3,42±0,67 1,42±0,70

Ривермид, баллы 5,05±3,03 12,73±2,10

лась при приросте диаметра от 3 до 10%, вазокон-стрикция менее 2,9% [7]. О содержании оксида азота (NO) в плазме крови судили по концентрации его конечного стабильного метаболита - нитрита (NO2). Метод определения содержания нитрита в плазме венозной крови основан на фотоколориметрическом определении оптической плотности окрашенного комплекса нитрита с реактивом Грисса. Уровень ЭД-1 определяли иммуноферментным методом с использованием набора производства «Biome-dica» (Австрия).

Тяжесть инсульта оценивалась по шкалам NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale), Рэнкина, Ривермид при поступлении и при выписке из стационара на 10-14 сут.

Все пациенты получали традиционную терапию, включающую нейропротекторы, антиагреганты, статины, гипотензивные препараты.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica, версия 8.0 с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики.

Результаты и обсуждение

Клинико-демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, у пациентов обеих групп имеется множество некорригированных факторов риска, что требует внимания при проведении первичной и вторичной профилактики ИИ.

Дополнительные характеристики пациентов с ИИ на фоне ГБ представлены в табл. 2.

По данным пробы с реактивной гиперемией, диаметр плечевой артерии (ПА) в группе больных ИИ был достоверно меньше, чем в группе без ИИ

(табл. 3). Так же обращает на себя внимание снижение систолической и диастолической скорости кровотока в ПА у пациентов с ИИ. В результате пробы, эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) ПА в группе пациентов с ИИ была достоверно ниже в сравнении с больными без ИИ, в отличие от скоростных показателей, где разница оказалась недостоверной.

При изучении результатов МП обращает на себя внимание преобладание недостаточной вазодилата-ции в обеих группах (56,7% у пациентов с ИИ и 61,8% - без ИИ) и большой процент вазоконстикции -43,3%, а так же отсутствие нормальных значений ЭЗВД в группе с ИИ.

Наш анализ плазменных концентраций ЭД-1 и NO2 показал достоверно более высокий уровень ЭД-1 у больных ИИ - на 41,46% в сравнении с пациентами, страдающими только ГБ, и более низкий уровень метаболитов NO2 - на 22,84%.

Таким образом, нами установлено, что ИИ развивается на фоне выраженной дисфункции эндотелия, по данным МП, с дисбалансом вазорегулирующих субстанций (увеличением концентрации ЭД-1 и уменьшением N0^.

При проведении корреляционного анализа выявлена зависимость между скоростными показателями кровотока в ПА и уровнем ЭД-1 (Ушст. (г=-0,74, р=0), Vдиаст (г=-0,67, р=0)), а также уровнем N02 (Уакт (г=0,55, р=0,009), ^иаст (г=0,61, р=0,011)). Обращает на себя внимание тесная корреляция между уровнем ЭД-1 и ростом диаметра ПА (г=-0,73, р=0), а также приростом систолической скорости кровотока в ПА (г=-0,66, р=0,01), в отличие N02 (г=0,41, р=0,068 и г=0,27, р=0,23 для ЭЗВД ПА и Vсист. соответственно), что может быть связано с декомпенсацией синтетических возможностей эндотелия и повышенной инактивацией N02 у данной категории больных.

Таким образом, изменения при проведении пробы на ЭЗВД связаны с воздействием на эндотелий гемо-динамических факторов при ГБ и повреждающим действием на эндотелиоциты при атеросклеротиче-ской окклюзии сосудов, расстройстве центральной гемодинамики, регуляции сосудистого тонуса у больных ИИ, а так же резкой элевацией вазокон-стриктора ЭД-1 в плазме крови при снижении вазо-дилататора - N0^

Интересным представлялось изучение корреляционных взаимосвязей между показателями функции эндотелия, уровнем и вариабельностью артериального давления, а также степенью тяжести ИИ при поступлении и при выписке из стационара (табл. 4).

Установлено наличие сильной корреляционной взаимосвязи между тяжестью ИИ при поступлении в стационар, оцененной по шкале Рэнкина, и уровнем ЭД-1, а также ЭЗВД ПА, что отражает влияние дисфункции эндотелия на функциональный исход и требует подбора терапии, направленной на коррекцию ЭД с целью уменьшения тяжести ИИ и улучшения прогноза.

Особый практический интерес представляет выявленная взаимосвязь между вариабельностью САД и показателями ЭД (см. табл. 4). Вероятно, полученная зависимость отражает воздействие ЭД на гемодинамику с увеличением вариабельности САД. В остром периоде ИИ церебральная саморегуляция нарушается, и кровоток в головном мозге становится полностью зависимым от системного АД, в виду чего колебания АД могут быть вредными для ише-мизированных участков головного мозга, особенно

Таблица 3. Показатели функции эндотелия у пациентов с ИИ на фоне ГБ в сравнении параметрами больных ГБ

Показатель Пациенты с ИИ на фоне ГБ (п=60) Пациенты с ГБ (п=34) Достоверность различий, р

Эндотелин-1, фмоль/л 0,82±0,15 0,48±0,17 0

N02, мкмоль/л 2,94±0,58 3,81±0,56 0

Исходные данные пробы с реактивной гиперемией ПА

D ПА, мм 4,15±0,49 4,51±0,21 0,0007

Vсист., см/с 72,85±10,32 78,96±4,30 0, 0014

Vдиаст., СМ/С 4,98±2,24 7,26±2,03 0

Через 60 с после снятия манжеты

D ПА, мм 4,27±0,49 4,89±0,49 0

Vсист., см/с 80,92±14,69 87,71±6,84 0,0128

Vдиаст., см/с 6,03±3,12 9,71±3,27 0

ЭЗВД ПА, % 3,04±0,03 8,55±3,07 0

Прирост Vсист., % 10,65±8,33 9,78±3,16 0,56

Прирост Vдиаст., % 19,21±19,72 23,4±10,02 0,56

Таблица 4. Корреляционная взаимосвязь между показателями ЭД, параметрами гемодинамики и тяжестью ИИ

Показатели N02, мкмоль/л ЭД-1, фмоль/л ЭЗВД ПА, % Прирост Vсист., % Прирост ^иаст., %

САД (24), мм рт. ст. -0,1638 0,2967 -0,3131 -0,4637 -0,2449

р=0,215 р=0,023 р=0,016 р=0,000 р=0,062

ДАД (24), мм рт. ст. -0,1610 0,2699 -0,2910 -0,4739 -0,2169

р=0,223 р=0,039 р=0,025 0 р=0,099

ПАД (24), мм рт. ст. -0,0598 0,1319 -0,1305 -0,1366 -0,1032

р=0,653 р=0,319 р=0,325 р=0,302 р=0,437

ЧСС (24), уд/мин -0,0727 0,0382 0,0560 -0,1924 -0,1189

р=0,584 р=0,774 р=0,673 р=0,144 р=0,370

Вариаб. САД (24), мм рт. ст. -0,6122 0,7145 -0,6449 -0,6385 -0,2785

р=0,000 р=0,000 р=0,000 0 р=0,033

Вариаб. ДАД (24), мм рт. ст. -0,3387 0,5240 -0,5027 -0,4175 -0,2467

р=0,009 0 0 р=0,001 р=0,060

NIHSS 1-3 сут ИИ, баллы -0,3395 0,5220 -0,4487 -0,3071 -0,2421

0 0 0 р=0,018 р=0,065

NIHSS 10-14 сут ИИ, баллы -0,3191 0,2686 -0,2336 -0,0509 -0,2135

р=0,014 р=0,040 р=0,07 5 р=0,702 р=0,104

Рэнкина 1-3 сут ИИ, баллы -0,5488 0,7283 -0,7195 -0,6798 -0,3722

0 0 0 0 р=0,004

Рэнкина 10-14 сут ИИ, баллы -0,3004 0,3040 -0,4152 -0,2540 -0,1256

р=0,021 р=0,019 р=0,001 р=0,052 р=0,343

Ривермид 1-3 сут ИИ, баллы 0,2015 -0,3396 0,1626 0,3215 0,2976

р=0,126 р=0,008 р=0,218 р=0,013 р=0,022

Ривермид 10-14 сут ИИ, баллы 0,1642 -0,1482 0,1040 0,1063 0,1535

р=0,214 р=0,263 р=0,433 р=0,423 р=0,246

о

I

ю

го

.а

на фоне выраженной дисфункции эндотелия. В связи с чем, лечебные мероприятия, направленные на коррекцию уровня АД должны учитывать коррекцию вариабельности САД и улучшать функцию эндотелия.

При проведении корреляционного анализа выявлена корреляционная зависимость между ОТ и биохимическими маркерами ЭД (ЭД-1 - г=0,59, р=0, NO2 - г=-0,59, р=0), а также показателями МП (ЭЗВД ПА - г=-0,53, р=0, прирост Vсист. - г=-0,47, р=0, прирост ^иаст. - г=-0,34, р=0,008). Для ИМТ, однако, подобной зависимости получено не было, вероятно, это связано с тем, что висцеральный жир обладает более выраженной эндокринной активностью и воспалительными свойствами, чем подкожная жировая ткань. Так, по данным некоторых исследований, по-

казатели абдоминального ожирения более тесно ассоциированы с эндотелиальной дисфункцией и риском развития инсульта, чем ИМТ [8]. Эти результаты подчеркивают важность определения абдоминального ожирения, особенно у больных без увеличения ИМТ.

Заключение

Выявленные изменения дают возможность подтвердить роль ЭД в развитии и утяжелении ИИ у больных ГБ. Сосудистая нестабильность, сохраняющаяся в первые 3 сут после ИИ, свидетельствует о том, что пациенты все еще подвергаются риску развития повторных сердечно-сосудистых событий, в связи с чем необходим подбор лекарственных средств, направленных на коррекцию ЭД.

Литература

1. Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с церебральным ишемическим инсультом: пол, возраст, тяжесть заболевания, новые возможности медикаментозной коррекции. Международный неврологический журнал. 2007; 2 (12): 15-20. / Voloshin P.V., Malahov V.A., Za-vgorodnjaja A.N. Jendotelial'naja disfunkcija u bol'nyh s cerebralem ishemicheskim insul'tom: pol, vozrast, tjazhest' zabolevanija, novye vozmozhnosti medikamentoznoj korrekcii. Mezhdunarodnyj nevrologicheskij zhurnal. 2007; 2 (12): 15-20. [in Russian]

2. Домашенко М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ише-мического инсульта: дис. . канд. мед. наук. М.: 2006; 130. / Do-mashenko M.A. Disfunkcija jendotelija v ostrom periode ishemiche-skogo insul'ta: dis. . kand. med. nauk. M.: 2006; 130. [in Russian]

3. Шутов А.А., Байдина Т.В. и др Дисфункция эндотелия у больных с ишемическим инсультом. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2005; 14: 42-45. / Shutov A.A., Bajdina T.V. i dr Disfunkcija jendotelija u bol'nyh s ishemicheskim insul'tom. Zhurn. nev-rol. i psihiatrii im. S.S.Korsakova. 2005; 14: 42-45. [in Russian]

4. Scherbakov N., Sandek A. et all. Endothelial dysfunction of the peripheral vascular bed in the acute phase after ischemic stroke. Cereb-rovasc Dis. 2012; 33 (1): 37-46.

5. Knottnerus I.L., Ten Cate H., Lodder J., Kessels F., van Oostenbrug-ge R.J. Endothelial dysfunction in lacunar stroke: a systematic review. Cerebrovas Dis. 2009; 27 (5): 519-26.

6. Stevenson S.F., Doubal F.N., Shuler K., Wardlaw J.M. A systematic review of dynamic cerebral and peripheral endothelial function in lacunar stroke versus controls. Stroke. 2010 Jun; 41 (6): e434-42.

7. Celermajer D.S., Sorensen K.E. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992; 340: 1111-1115.

8. Боева Н.А. Эндотелиальная дисфункция и структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при абдоминальном ожирении. дис. . канд. мед. наук. М.: 2010; 130. / Boeva N.A. Jendotelial'naja disfunkcija i strukturno-funkcional'noe sostoja-nie serdechno-sosudistoj sistemy pri abdominal'nom ozhirenii. dis. . kand. med. nauk. M.: 2010; 130. [in Russian]

Сведения об авторах:

Прибылова Надежда Николаевна - д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней Факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета, Курск

Беззубцева Маргарита Владимировна - аспирант кафедры внутренних болезней Факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета, Курск

Прибылов Сергей Александрович - профессор, заведующий кафедры внутренних болезней Факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета, заведующий Курским региональным сосудистым центром, Курск

Барбашина Татьяна Анатольевна - к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней Факультета последипломного образования Курского государственного медицинского университета, Курск

Осипова Ольга Александровна - д.м.н., Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»); Заместитель директора Центра дополнительного профессионального медицинского и фармацевтического образования (ЦДПМиФО), Белгород

ю

О

I

ю

го

-О

S

.CP