Клинический случай аутоиммунного полигландулярного синдрома второго типа

Случаи из практики

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ АУТОИММУННОГО ПОЛИГЛАНДУЛЯРНОГО СИНДРОМА ВТОРОГО ТИПА

Н.А. Петунина, Л.В. Трухина, Н.С. Мартиросян

ФГБОУВПО “Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова ” Министерства здравоохранения РФ

Н.А. Петунина — доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; Л.В. Трухина — канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова;

Н.С. Мартиросян — врач-эндокринолог.

В статье приводится клиническое наблюдение молодой женщины с аутоиммунным полигландулярным синдромом 2-го типа, представленным первичной недостаточностью коры надпочечников и нарушением функции щитовидной железы. В ходе течения заболевания произошло изменение функциональной активности щитовидной железы со сменой гипотиреоза на тиреотоксикоз, что стало причиной резкой декомпенсации надпочечниковой недостаточности.

Ключевые слова: аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа, гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность.

A clinical case of autoimmune polyglandular syndrome type 2 N.A. Petunina, L.V. Trukhina, N.S. Martirosуan

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

This article describes the case of a young woman with autoimmune polyglandular syndrome type 2, presented by the primary adrenal insufficiency and thyroid dysfunction. In the course of the disease there was a change of the thyroid functional activity from hypothyroidism to hyperthyroidism, which led to adrenal insufficiency decompensation. Key words: autoimmune polyglandular syndrome type 2, hypothyroidism, hyperthyroidism, adrenal insufficiency.

Аутоиммунный полигландулярный синдром характеризуется аутоиммунным поражением нескольких эндокринных желез, которое может сочетаться с неэндокринными аутоиммунными расстройствами (соединительной ткани, гематологическими, желудочно-кишечными и другими поражениями). Наиболее часто встречается аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа (АПС-2). Основными его составляющими являются первичная надпочечниковая недостаточность, аутоиммунные заболевания щитовидной железы (сидром Шмидта) и/или сахарный диабет 1-го типа (синдром Карпентера). Аутоиммунные заболевания щитовидной железы (ЩЖ) представлены хроническим аутоиммунным тирео-идитом (ХАИТ) и, реже, болезнью Грейвса (БГ). Другими компонентами АПС-2 могут быть: первичный гипогонадизм, миастения, целиакия, пернициозная анемия, алопеция, витилиго, серозит. Распространенность синдрома в популяции составляет 1: 20 000.

У женщин АПС-2 встречается в 3 раза чаще, чем у мужчин. Пик заболеваемости приходится на 20—60 лет, чаще всего на третью и четвертую декады жизни. АПС-2 может возникать как спорадически, так и носить семейный характер, наблюдаясь у разных членов семьи в нескольких поколениях. Известно, что АПС-2 является полигенным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью. О генетической предрасположенности свидетельствует семейная кластеризация, выявлена ассоциация с ЫЬЛ В8, БЯ3, БЯ4, БрЛ1*0301, БрЛ1*0501, СТЬЛ-4, РТРШ2 и др. [2—4]. Кроме того, определенную роль в реализации генетических факторов, видимо, играет воздействие внешней среды, приводящее к нарушению толерантности иммунной системы. Так, показано, что конкор-дантность среди монозиготных близнецов составляет менее 100%. Диагностика АПС-2 основывается на функциональных исследованиях, подтверждающих

Для корреспонденции: Петунина Нина Александровна — e-mail: napetunina@mail.ru

гипо- или гиперфункцию эндокринной железы, и определении органоспецифических антител, характерных для отдельных синдромов. Зачастую первым заболеванием манифестирует надпочечниковая недостаточность. Последующие заболевания могут развиться через длительные промежутки времени, годы и даже десятилетия. Проявлению клинической картины компонентов АПС-2 часто предшествует длительный латентный период, характеризующийся присутствием циркулирующих органоспецифических аутоантител, представляющих собой прогностический маркер развития того или иного аутоиммунного заболевания. В то же время отсутствие антител не исключает риска развития какого-либо из компонентов АПС-2.

Мы приводим клиническое наблюдение молодой женщины с первичной недостаточностью коры надпочечников и нарушением функции щитовидной железы в рамках АПС-2.

Пациентка М., 35 лет, поступила в ГКБ № 67 с жалобами на тошноту, многократную рвоту желудочным содержимым, не приносящую облегчения, сердцебиение, повышение артериального давления при самоконтроле до 160 и 90 мм рт.ст. на фоне нарастающей резкой общей слабости. Из анамнеза известно, что считает себя больной с 2009 года, когда впервые отметила потемнение кожных покровов. В последующем появились и стали нарастать общая слабость, стойкая артериальная гипотензия до 80 и 60 мм рт.ст. Изначально симптомы были расценены как проявление сосудистой дистонии. Развитие резкой слабости, тошноты, неоднократной рвоты стало причиной госпитализации в ГКБ № 68. При гормональном исследовании крови выявлено: ТТГ — 10,53 мкМЕ/мл (0,25—3,3), св. Т4— 12,4 пмоль/л (10—25), АТ к ТПО — 24,0 Ед/мл (менее 30), АТ к ТГ — 75,7 МЕ/мл (менее 100), кортизол -13,9 нмоль/л (180-650), АКТГ - 2203 пг/мл.

Пациентке был поставлен диагноз: первичная надпочечниковая недостаточность, хронический аутоиммунный тиреоидит, первичный гипотиреоз. Назначено лечение: гидрокортизон 5 мг/сут, флудрокортизон 0,05 мг/сут, лево-тироксин 50 мкг утром, с положительным терапевтическим эффектом. В последующем доза гидрокортизона была увеличена до 10 мг, левотироксина — до 67,5 мкг, такую медикаментозную терапию пациентка принимала в течение двух лет. При плановом лабораторном контроле в декабре 2011 года определен ТТГ ниже нижней границы референс-ного диапазона, после чего доза левотироксина была постепенно снижена вплоть до полной отмены. В тот же период времени пациентка стала отмечать нарастание общей слабости, потемнение кожных покровов, сердцебиение, похудание. В связи с вышеуказанными жалобами 10 января 2012 года бригадой скорой медицинской помощи госпитализирована в ГКБ № 67.

При осмотре: ИМТ 20,9 кг/м2. Кожные покровы смуглые, гиперпигментация кожных складок ладоней, пигментация верхних век. Щитовидная железа при пальпации мягко-эластической консистенции, не увеличена, лимфатические узлы не пальпируются. Глазные симптомы: нистагм и нарушение конвергенции. Тремор пальцев рук. Артериальное давление 100 и 70 мм рт.ст., ЧСС 110 в минуту. На основании данных анамнеза, объективного обследования пациентке был выставлен предварительный диагноз: аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа: первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, декомпенсация; болезнь Грейвса, манифестный неосложненный тиреотоксикоз. В ходе обследования выявлена тенденция к снижению уровня гликемии до 3,0 ммоль/л, гиперкалиемия 5,4 ммоль/л, гипонатриемия 132,9 ммоль/л, гипербилирубинемия 36,3 мкмоль/л за счет прямого билирубина 7,0 мкмоль/л. При гормональном исследовании: ТТГ — 0,011 мкМЕд/мл (0,4—4,0), св. Т4 — 44,41 пмоль/л (7,86-14,41), АТ к рТТГ - 6,82 Ед/л (менее 1), АТ к ТПО -68 МЕ/мл (20,0-100,0), кортизол — 6 нмоль/л (170-720). По данным УЗИ ЩЖ паренхима гипоэхогенна, неоднородна, кровоток при ЦДК усилен, объем 12,97 см3. Полученные данные гормонального и инструментального обследования подтвердили предварительный диагноз. На фоне проводимого лечения (инфузии гидрокортизона с последующим переводом на пероральный прием 15 мг/сут, ти-амазол со стартовой дозы 30 мг/сут, флудрокортизон

0,05 мг/сут) состояние пациентки улучшилось.

Таким образом, у нашей пациентки имелось сочетание первичной надпочечниковой недостаточности и аутоиммунного заболевания ЩЖ. На момент манифестации АПС-2 у пациентки был диагностирован гипотиреоз, по поводу чего в течение двух лет она принимала левоти-роксин с заместительной целью в дозе 67,5 мкг/сут. В дальнейшем у больной развился тиреотоксикоз, что и стало причиной резкой декомпенсации надпочечниковой недостаточности.

БГ и ХАИТ представляют собой два основных аутоиммунных заболевания щитовидной железы. В литературе описаны случаи их сочетания. Манифестация БГ на фоне ранее диагностированного ХАИТ встречается крайне редко [1, 5-11]. Впервые такое течение болезни было описано H.E. Zellman и C.E. Sedgwick в 1966 году [11]. До настоящего времени нет единой точки зрения относительно патогенеза развития тиреотоксикоза у больных с гипотиреозом. Проявление гипертиреоза объясняли либо изменением функциональной активности антител к рТТГ, либо изменением чувствительности тирео-идной ткани к этим антителам [1, 5, 6]. В литературе нам встретилось исследование с описанием пациентов, у которых наблюдалось несколько циклов со сменой тиреоидного статуса. Всем пациентам измеряли

уровень общих антител к рТТГ (ТВП) радиорецеп-торным методом и антител, стимулирующих ЩЖ (TSI), биологическим методом. При этом в гиперти-реоидную фазу определялись и ТВП-, и TSI-антитела, а в гипотиреоидную фазу — только ТВП-антитела (авторы предполагали, что это тиреоблокирующие антитела) [7]. Таким образом, существуют два типа антител к рТТГ - тиреостимулирующие и тирео-блокирующие, которые конкурентно связываются с рецептором ТТГ. Вместе они представляют собой иммуноглобулины, подавляющие связывание ТТГ (ТВП). На сегодняшний день доступные для клинической практики лабораторные методики определяют общий уровень антител к рТТГ, как стимулирующих, так и блокирующих, и не позволяют выявить их функциональную активность. Однако существуют биологические методы определения тиреостимулирующих (TSAb) и тиреоблокирующих (TSBAb) антител к рТТГ, основанные на их способности активировать или блокировать ТТГ-стимулированный синтез циклического аденозинмонофосфата в культуре клеток [9]. Данные методики трудоемки, дорогостоящи и используются только в исследовательских целях. Таким образом, одним из возможных объяснений развития тиреотоксикоза у больных с гипотиреозом является колебание относительных уровней стимулирующих и блокирующих антител к рТТГ, причина этих изменений неизвестна. Антитела к рТТГ определяются в 80—100% случаев БГ и только в 10% ХАИТ. В последнем случае, видимо, определяются блокирующие антитела, приводящие к гипотиреозу и атрофической форме ХАИТ. Стимулирующие антитела причастны к развитию гипертиреоза и зоба при БГ [7].

Вероятнее всего, в случае нашей пациентки на первом этапе течения болезни процесс развивался по типу атрофической формы ХАИТ вследствие воздействия тиреоблокирующих антител, а манифестация тиреотоксикоза обусловлена изменением функциональной активности антител к рТТГ в пользу тиреостимулирующих.

Пациенты с АПС-2 должны быть предупреждены о симптомах заболеваний, высокий риск которых они имеют. В связи с возможным большим промежутком времени между манифестацией первого заболевания и развитием последующих эндокринопатий представляется необходимым регулярное обследование пациентов с АПС. М. БШшаг и G. КаИа1у рекомендуют функциональный скрининг пациентам с аутоиммунной патологией какой-либо эндокринной железы (ТТГ, ФСГ, ЛГ, св. Т4, тестостерон, эстра-диол, утренний кортизол и глюкоза, натрий, калий) на АПС каждые 3 года до достижения 75-летнего возраста, а при наличии отклонений - серологичес-

кий скрининг (АТ к ТПО, рТТГ, GAD, IAA, 21-гид-роксилазе и трансглутаминазе). Авторы считают также целесообразным проведение функционального скрининга родственников первой линии родства пациентов с АПС-2 [2, 4]. Лечение АПС-2 включает компенсацию выявленных нарушений функции эндокринных желез. При подозрении на гипотиреоз следует помнить о возможной сопутствующей надпочечниковой недостаточности, поскольку заместительная терапия гипотиреоза должна проводиться только после исключения или компенсации недостаточности функции коры надпочечников.

Данный случай демонстрирует сочетание нескольких эндокринопатий и возможность динамичного и потенциально вариабельного течения аутоиммунных заболеваний ЩЖ. В практике авторов это не единичное наблюдение перехода гипотиреоза в ги-пертиреоз, в том числе с неоднократной сменой фаз, описание одного из них приведено подробно. Таким пациентам, по нашему мнению, рекомендовано радикальное лечение болезни Грейвса, так как консервативная терапия осложнена непрогнозируемым течением аутоиммунного процесса и сменой фаз тиреотоксикоза и гипотиреоза.

В настоящее время отсутствует патогенетическая терапия аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, ведение таких больных вызывает затруднения и требует динамического контроля тиреоидного статуса. Однако ведутся исследования с применением иммуномодуляторов в лечении БГ, в том числе препарата ритуксимаб, представляющего собой синтетические химерные моноклональные антитела, специфичные к CD20-антигену пре-В-лимфоцитов и зрелых В-лимфоцитов. Препарат воздействует на иммунологические механизмы развития БГ, вызывая истощение В-клеток, как циркулирующих, так и в органах-мишенях, таких как щитовидная железа.

Список литературы

1. Bhandarkar S.D., Retnam V.J. Hyperthyroidism following hypothyroidism. J. Postgrad. Med. 1980; 26 (1): 90-94.

2. Dittmar M, Kahaly G.J. Polyglandular autoimmune syndromes: Immunogenetics and long-term follow-up. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88 (7): 2983-2992.

3. Eisenbarth G.S., Gottlieb P.A. Autoimmune polyendocrine syndromes. N. Engl. J. Med. 2004; 350 (20): 2068-2079.

4. Kahaly G.J. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur. J. Endocrinol. 2009; 161 (1): 11-20.

5. Kang B.H. Changes in thyroid-stimulating and TSH-binding inhibitory activities in a patient who developed hyperthyroidism-due to Graves' disease following primary hypothyroidism. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1986; 25 (5): 519-525.

6. KasagiK, Konishi J., Iida Y, Mori T., Torizuka K.Changes in thyroid-stimulating and TSH-binding inhibitory activities in a patient

who developed hyperthyroidism due to Graves' disease following primary hypothyroidism. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1986; 25 (5): 519-525.

7. Lesho E., Jones R.E. Hypothyroid Graves' disease. South Med. J. 1997; 90 (12): 1201-1203.

8. Osorio-Salazar C, Lecomte P., Madec A.M., Baulieu J.L. Basedow disease following autoimmune primary hypothyroidism. Apropos of 7 cases. Ann. Endocrinol. 1994; 55 (5): 185-189.

9. Takasu N, Matsushita M. Changes of TSH-stimulation blocking antibody (TSBAb) and thyroid stimulating antibody (TSAb) over

10 years in 34 TSBAb-positive patients with hypothyroidism and in 98 TSAb-positive Graves' patients with hyperthyroidism: Reevaluation of TSBAb and TSAb in TSH-receptor-antibody (TRAb)-positive patients. J. Thyroid. Res. 2012: 182176.

10. Takasu N, Yamada T, Sato A. et al. Graves' disease following hypothyroidism due to Hashimoto's disease: studies of eight cases. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1990; 33 (6): 687-698.

11. Zellman H.E., Sedgwick C.E. Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease coincidental occurrence. Lahey Clin. Foundation Bull. 1966; 15: 53-58.