АЭРОЗОЛЬНАЯ ПРЕПАРАТИВНАЯ ФОРМА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПО ПОВОДУ ХРОНИЧЕСКОГО ОБСТРУКТИВНОГО ЛЕГОЧНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
AEROSOL FORMULATION FOR TREATING CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим аэрозольным препаративным формам в виде раствора, содержащим гликопиррония хлорид, предназначенным для применения в дозирующих аэрозольных ингаляторах. Изобретение, кроме того, относится к применению таких препаративных форм при профилактике и лечении респираторных расстройств, включая COPD.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гликопиррония бромид (также известный как гликопирролат) представляет собой антихолинергический агент из класса антагонистов мускаринных-3 рецепторов (M3), применяемый для уменьшения слюнотечения, связанного с введением определенных анестетиков, и в качестве дополнительного лечения по поводу пептических язв. Сообщалось, что он эффективен при лечении астматических симптомов (Hansel et al., Chest 2005; 128:1974-1979).
Международный патент WO 2005/107873 относится к применению гликопирролата для лечения астмы у детей.
В международном патенте WO 01/76575 раскрыта препаративная форма контролируемого высвобождения для внутрилегочной доставки гликопирролата. Препаративная форма предназначена для применения при лечении респираторных заболеваний, в частности хронического обструктивного легочного заболевания (COPD). Применение сфокусировано на препаративных формах в виде сухого порошка, подходящих для доставки посредством ингалятора сухого порошка (DPI).
Другие противоионы (включая, наряду с другими, ион хлорида) упоминались в качестве возможных альтернатив противоиону бромида гликопиррония. В международном патенте WO 2006/100453 предложено применение йодида, ацетата и сульфата в качестве альтернативы гликопиррония бромиду вследствие сложностей помола, связанного с последним.
До настоящего описания не было опубликованных свидетельств о том, что гликопиррония хлорид или клинически эффективен, или способен включаться в препаративные формы так, чтобы подходить для введения пациентам с респираторными заболеваниями. Заявители наблюдали, что гликопиррония хлорид имеет несколько преимуществ перед гликопиррония бромидом в отношении фармацевтических препаративных форм. В частности, гликопиррония хлорид имеет свойства лучшей растворимости, чем гликопиррония бромид, и было также обнаружено, что он также имеет лучшую совместимость с другими активными ингредиентами, в частности с формотеролом.
Было бы желательно обеспечить получение клинически полезного аэрозольного продукта в форме раствора, который доставляет имеющий доказанные в настоящее время терапевтические выгоды гликопиррония хлорида в эффективных и последовательных дозах в течение продолжительного срока годности продукта, а в идеале - без необходимости в хранении в особых условиях температуры и влажности.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей гликопиррония хлорид, растворенный в пропелленте HFA, необязательный сорастворитель и некоторое количество кислоты, достаточное для стабилизации гликопиррония хлорида. Могут быть также включены дополнительные фармацевтически активные ингредиенты.
В еще одном аспекте изобретение относится к дозирующему аэрозольному ингалятору или другому контейнеру, подходящему для аэрозольной доставки, содержащему фармацевтическую композицию по изобретению.
В другом аспекте изобретение относится к применению фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке, для терапевтического или паллиативного лечения или профилактики респираторных заболеваний, таких как COPD.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Получали препаративную форму в виде раствора гликопиррония хлорида в пропелленте HFA с этанолом в качестве сорастворителя и проверяли на устойчивость через 3 месяца после хранения в различных условиях температуры и влажности. Одну партию хранили в оптимальных условиях (в холодильнике); другие партии хранили в условиях ускоренной деградации при высокой температуре и влажности. Хотя хранившаяся в холодильнике партия оставалась устойчивой в течение 3-месячного периода, другие партии значительно разрушались в течение указанного промежутка времени.
Это была первая попытка получения аэрозольной препаративной формы гликопиррония хлорида в растворе. Эта простая аэрозольная препаративная форма в виде раствора гликопиррония хлорида, растворенного в пропелленте и сорастворителе, не отвечает требованиям практического применения, а именно требованиям того, что она должна быть способна переноситься пациенту без ранения в холодильнике и все же доставлять соответствующие дозировки активного ингредиента.
Заявителям удалось преодолеть указанные проблемы устойчивости путем включения определенного количества неорганической кислоты в препаративную форму. В частности, они обнаружили, что включение некоторого количества 1M хлористоводородной кислоты (HCl) в диапазоне 0,05-0,4 мкг/мкл, предпочтительно 0,1-0,3 мкг/мкл, предпочтительнее 0,19-0,25 мкг/мкл, необязательно 0,21-0,23 мкг/мкл раствора достаточно для устранения разрушения гликопиррония хлорида в течение продолжительного периода неоптимального хранения, посредством этого обеспечивая доставку соответствующей дозы гликопиррония хлорида на одно приведение в действие pMDI (аэрозольного дозирующего ингалятора), содержащего препаративную форму в виде раствора.
Гликопиррония хлорид, химически определяемый как 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния хлорид, имеет два хиральных центра, соответствующих четырем потенциальным различным стереоизомерам с конфигурацией (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- и (3S,2'S)-. Гликопиррония хлорид в форме любого из этих чистых энантиомеров или диастереоизомеров или любая их комбинация может применяться при осуществлении настоящего изобретения. В одном варианте осуществления изобретения предпочтительна рацемическая смесь (3S,2'R),(3R,2'S)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния хлорида. Гликопиррония хлорид присутствует в препаративной форме в количестве в диапазоне от 0,005 до 0,83% (масс./масс.), предпочтительно от 0,010 до 0,13% (масс./масс.), предпочтительнее от 0,015 до 0,04% (масс./масс.), где % (масс./масс.) значит количество по массе компонента, выраженное в процентах относительно общей массы композиции.
Гликопиррония хлорид может быть получен с использованием любой подходящей технологии синтеза, такой как технология, описанная в одновременно рассматриваемой заявке, поданной компанией Chiesi Farmaceutici SpA.
Компонент композиции в виде пропеллента может представлять собой любой сжижаемый давлением пропеллент, но предпочтительно представляет собой гидроксифторалкан (HFA) или смесь различных HFA, предпочтительнее, выбранных из группы, состоящей из HFA 134a (1,1,1,2-тетрафторэтана), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана) и их смесей. Предпочтительным HFA является HFA 134a. HFA могут присутствовать в препаративной форме в количестве в диапазоне от 75 до 95% (масс./масс.), предпочтительно от 85 до 90% (масс./масс.).
1
4
Сорастворитель, включенный в препаративные формы по изобретению, имеет более высокую полярность, чем полярность пропеллента, и может включать одно или более веществ, таких как фармацевтически приемлемый спирт, в частности этанол, или полиол, такой как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Выгоден выбор сорастворителя из группы низших разветвленных или линейных алкил (C-C) спиртов, таких как этанол и изопропиловый спирт. Предпочтительно, сорастворитель представляет собой этанол.
Концентрация сорастворителя варьируется в зависимости от конечной концентрации активного ингредиента в препаративной форме и от типа пропеллента. Например, этанол может использоваться в концентрации в пределах диапазона от 5 до 25% (масс./масс.), предпочтительно от 8 до 20% (масс./масс.), предпочтительнее от 10 до 15% (масс./масс.). В одном из предпочтительных вариантов осуществления концентрация этанола составляет 12% (масс./масс.).
Отношение пропеллента к сорастворителю в препаративной форме находится в диапазоне от 50:50 до 95:5 (масс./масс.).
Предусмотрено, что HCl другой молярности или альтернативные неорганические кислоты (минеральные кислоты) могут заместить 1M HCl в препаративных формах по изобретению. Например, альтернативные кислоты могут представлять собой любую фармацевтически приемлемую монопротоновую или полипротоновую кислоту, такую как (без ограничения): гидрогалиды (хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и т.д.), фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота и галогеноксикислоты.
Фармацевтически активные компоненты композиции предпочтительно полностью и однородно растворены в смеси пропеллента и сорастворителя, т.е. композиция предпочтительно представляет собой препаративную форму в виде раствора.
Необязательно, композиции препаративной формы в виде раствора могут содержать другие известные фармацевтические эксципиенты или добавки, такие как один или более низколетучих компонентов, для того, чтобы или увеличить массовый медианный аэродинамический диаметр (MMAD) аэрозольных частиц после приведения в действие ингалятора, и/или улучшить растворимость активного ингредиента в смеси пропеллента/сорастворителя.
Низколетучий компонент, в случае его присутствия, имеет давление пара при 25°C ниже чем 0,1 кПа, предпочтительно ниже чем 0,05 кПа.
Примерами низколетучих компонентов могут быть сложные эфиры, такие как изопропилмиристат, аскорбилмиристат, сложные эфиры токоферола; гликоли, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерол; или поверхностно-активные вещества, такие как насыщенная органическая карбоновая кислота (т.е. лауриновая, миристиновая, стераиновая кислота) или ненасыщенная карбоновая кислота (т.е. олеиновая или аскорбиновая кислота).
Количество низколетучего компонента может варьироваться от 0,1 до 10% масс./масс., предпочтительно от 0,5 до 5% (масс./масс.), предпочтительнее от 1 до 2% (масс./масс.).
В одном варианте осуществления изобретения к препаративной форме может необязательно добавляться вода в количестве от 0,005 до 0,5% (масс./масс.), а предпочтительно до 0,2% (масс./масс.) для благоприятного воздействия на растворимость активного ингредиента без увеличения MMAD аэрозольных капелек после приведения ингалятора в действие.
Выгодно, чтобы препаративные формы по изобретению не содержали другие эксципиенты, такие как поверхностно-активные вещества, кроме сорастворителя, пропеллента и стабилизирующего количества кислоты.
Изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему добавление 1M HCl к раствору гликопиррония хлорида в пропелленте HFA и сорастворителе, где количество добавляемой 1M HCl находится в диапазоне 0,05-0,4 мкг на 1 мкл конечного раствора.
Фармацевтические композиции по изобретению могут, кроме того, включать другие дополнительные фармацевтически активные средства для отдельного, последовательного или одновременного применения. Необязательные дополнительные фармацевтически активные композиции включают любое известное соединение для профилактики или лечения респираторных заболеваний и их симптомов. Примерами указанных активных компонентов являются: бета-2-агонисты, такие как формотерол, сальбутамол, фенотерол, кармотерол (TA2005), индакатерол, милветерол, вилантерол (GSK 642444), тербуталин, салметерол, битолтерол и метапротеренол - все в форме отдельных стереоизомеров или их смеси и соли; кортикостероиды, такие как беклометазон дипропионат, флутиказон пропионат, бутиксокорт, мометазон фуроат, триамсинолон ацетонид, будезонид и его 22R-эпимер, циклозонид, флунизолид, лотепреднол и рофлепонид; другие антимускариновые лекарственные средства, такие как метскополамин, ипратропия бромид, окситропия бромид и тиотропия бромид; ингибиторы фосфодиэстеразы IV, такие как циломиласт, рофлумиласт и тетомиласт. Среди указанных дополнительных активных компонентов особенно предпочтительным является форметерол фумарат.
Ингаляция композиции по изобретению может осуществляться из любого подходящего известного устройства MDI. Желательные дозы отдельных фармацевтически активных компонентов препаративной формы зависят от идентичности компонента и типа и тяжести патологического состояния, но предпочтительно такие, чтобы терапевтическое количество активного ингредиента доставлялось при одном или двух запусках ингалятора. Вообще говоря, дозы активного ингредиента находятся в диапазоне примерно от 0,5 мкг до 1 мг на запуск ингалятора, например примерно 1-100 мкг/запуск и иногда примерно 5-50 мкг/запуск. Специалисту в данной области известно, как определить соответствующую дозировку для каждого отдельного фармацевтически активного ингредиента.
Конкретно для гликопиррония хлорида предпочтительная дозировка составляет примерно 0,5-100 мкг на запуск, предпочтительно примерно 1-40 мкг на запуск, а предпочтительнее примерно 5-26 мкг на запуск, еще предпочтительнее 25 мкг на запуск.
Фармацевтическая препаративная форма по изобретению заливается в известные устройства pMDI. Указанные устройства включают баллончик, оборудованный мерным клапаном. Приведение в действие мерного клапана обеспечивает возможность высвобождения небольшой порции аэрозольного продукта.
Часть или весь баллончик может быть исполнен из металла, например алюминия, алюминиевого сплава, нержавеющей стали или анодированного алюминия. Альтернативно, баллончик может представлять собой пластиковый баллончик или покрытый пластиком стеклянный флакон.
Металлические баллончики могут иметь часть или все внутренние поверхности, выстланные инертным органическим покрытием. Примерами предпочтительных покрытий являются эпоксифенольные смолы, перфторированные полимеры, такие как перфторалкоксиалканы, перфторалкоксиалкилены, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен (тефлон), фторированный этиленпропилен (FEP), полиэфирсульфон (PES) или смеси фторированного этиленпропилена и полиэфирсульфона (FEP-PES) или их комбинации. Другие подходящие покрытия могут представлять собой полиамид, полиимид, полиамидимид, полифениленсульфид или их комбинации. В определенных вариантах осуществления предпочтительно могут использоваться баллончики, имеющие внутреннюю поверхность, выстланную FEP-PES или тефлоном.
В других конкретных вариантах осуществления могут использоваться баллончики, исполненные из нержавеющей стали.
Контейнер закрыт мерным клапаном для доставки суточной терапевтически эффективной дозы активного ингредиента. В целом, устройство мерного клапана включает наконечник, имеющий образованное в нем отверстие, молдинг корпуса, прикрепленный к наконечнику, который содержит мерную камеру, шток, состоящий из сердцевины и продолжения сердцевины, внутренний и наружный уплотнители вокруг мерной камеры, пружину вокруг сердцевины и прокладку для предотвращения утечки пропеллента через клапан.
Прокладочный уплотнитель и уплотнители вокруг мерного клапана могут содержать эластомерный материал, такой как EPDM (этиленпропилен димономер), хлорбутиловый каучук, бромбутиловый каучук, бутиловый каучук или неопрен. Особенно предпочтительны каучуки EPDM. Мерная камера, сердцевина и удлинение сердцевины исполнены с использованием подходящих материалов, таких как нержавеющая сталь, полиэфиры (например, полибутилентерфталат (PBT)) или ацетали. Пружина исполнена из нержавеющей стали, в конечном счете, включающей титан. Наконечник может быть исполнен из анодированного алюминия. Подходящие клапаны доступны от таких производителей как Valois, Bespak plc и 3M-Neotechnic Ltd.
pMDI приводится в действие мерным клапаном, способным доставлять объем от 25 до 100 мкл, предпочтительно от 40 до 70 мкл и, необязательно, 50 мкл или примерно 63 мкл на запуск.
Каждый заполненный баллончик перед использованием удобно устанавливается в подходящее каналообразующее устройство для образования ингалятора отмеренных доз для введения лекарственного средства в легкие пациента. Подходящие каналообразующие устройства включают, например, привод клапана и цилиндрический или конусовидный канал, через который лекарственное средство может быть доставлено из заполненного баллончика через мерный клапан в ротовую полость пациента, например мундштучный привод.
В типичном устройстве шток клапана посажен в блок сопла, который имеет отверстие, ведущее в расширительную камеру. Расширительная камера имеет выходное отверстие, которое продолжается в мундштук. В целом, подходят отверстия привода (выходные), имеющие диаметр в диапазоне 0,15-0,45 мм и длину от 0,30 до 1,7 мм. Предпочтительно используется отверстие, имеющее диаметр от 0,2 до 0,44 мм, например 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 или 0,42 мм.
В определенных вариантах осуществления изобретения может быть полезным использование отверстий привода, имеющих диаметр в диапазоне от 0,10 до 0,22 мм, в частности от 0,12 до 0,18 мм, таких как отверстия привода, описанные в международном патенте WO 03/053501. Использование указанных мелких отверстий может также увеличить длительность генерирования облака и, следовательно, может содействовать координации генерирования облака с медленным вдыханием пациента.
В случае необходимости избегания поступления воды в препаративную форму может быть желательным обертывание изделия MDI в гибкую упаковку, способную противодействовать попаданию воды. Может быть также желательным включение материала внутрь упаковки, который способен адсорбировать любой пропеллент и сорастворитель, которые могут вытекать из баллончика (например, молекулярное сито).
Необязательно, устройство MDI, заполненное препаративной формой по изобретению, может использоваться вместе с подходящими вспомогательными устройствами, содействующими правильному использованию ингалятора. Указанные вспомогательные устройства имеются в продаже и, в зависимости от их формы и размера, известны как «распорки», «резервуары» или «расширительные камеры». Volumatic™ представляет собой, например, один из наиболее широко известных и используемых резервуаров, тогда как Aerochamber™ представляет собой одну из наиболее широко известных и используемых распорок. Подходящая расширительная камера описана, например, в международном патенте WO 01/49350.
Препаративная форма по изобретению может также применяться с обычными аэрозольными активируемыми дыханием ингаляторами, такими как ингаляторы, известные под зарегистрированными названиями Easi-Breathe™ и Autohaler™.
Эффективность устройства MDI представляет собой функцию дозы, осажденной в соответствующем участке легких. Осаждение осуществляется аэродинамическим распределением размера частиц препаративной формы, которое может характеризоваться in vitro несколькими параметрами.
Аэродинамическое распределение размера частиц препаративной формы по изобретению может характеризоваться с использованием каскадного импактора в соответствии с процедурой, описанной в части 2.09.18 6-го издания Европейской Фармакопеи 2009 г. (6.5). Могут использоваться Аппарат E, работающий в диапазоне скорости потока от 30 л/мин до 100 л/мин, или Аппарат D - каскадный импактор Andersen Cascade Impactor (ACI), работающий при скорости потока 28,3 л/мин. Осаждение лекарственного средства на каждой пластине ACI определяется высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).
Могут быть определены следующие параметры частиц, испускаемых аэрозольными MDI:
i) массовый медианный аэродинамический диаметр (MMAD) представляет собой диаметр, вокруг которого равномерно распределены массовые аэродинамические диаметры испускаемых частиц;
ii) доставляемая доза рассчитывается по кумулятивному осаждению в ACI, деленному на число запусков на эксперимент;
iii) вдыхаемая доза (доза мелких частиц=FPD) получается по осаждению со стадий 3 (S3) на фильтр (AF) ACI, соответствующему частицам с диаметром ≤4,7 мкм, деленному на число запусков на эксперимент;
iv) вдыхаемая фракция (фракция мелких частиц=FPF), которая представляет собой процентное соотношение между вдыхаемой дозой и доставленной дозой;
v) доза «сверхмелких» частиц получается по осаждению со стадий 6 (S6) на фильтр (AF) ACI, соответствующему частицам с диаметром ≤1,1 мкм, деленному на число запусков на эксперимент.
Растворы по изобретению способны обеспечить после приведения в действие устройства pMDI, в котором они содержатся, общую FPF выше чем 40%, предпочтительно выше чем 50%, предпочтительнее выше чем 60%.
Кроме того, препаративные формы по изобретению способны после приведения ингалятора в действие обеспечить доставку фракции, которая выше чем или равна 30% испускаемых частиц диаметром, равным или меньшим чем 1,1 мкм, как определено по стадиям содержимого S6-AF каскадного импактора Andersen Cascade Impactor относительно общей дозы мелких частиц, собранных на стадиях S3-AF импактора. Предпочтительно, фракция испускаемых частиц диаметром, равным или меньшим чем 1,1 мкм, выше чем или равна 40%, предпочтительнее выше чем 50%, еще предпочтительнее выше чем 60%, наиболее предпочтительно выше чем 70%.
В соответствии с еще одним аспектом изобретение относится к способу заполнения аэрозольного ингалятора композицией по изобретению. Для получения крупномасштабных партий для промышленного производства заполненных баллончиков могут использоваться способы обычного валового производства и оборудования, известные в области производства фармацевтических аэрозолей.
Способ включает:
a) получение раствора, содержащего гликопиррония хлорид, сорастворитель (например, этанол), минеральную кислоту, пропеллент, включающий HFA, и, необязательно, низколетучий компонент, при температуре от -50 до -60°C, при которой раствор не испаряется;
b) заполнение ингалятора холодным полученным раствором и
c) установку клапана на баллончик и обжимку.
Альтернативный способ включает:
a) получение раствора, содержащего гликопиррония хлорид, сорастворитель (например, этанол), минеральную кислоту, и, необязательно, низколетучий компонент;
b) заполнение открытого баллончика основным раствором;
c) установку клапана на баллончик и (вакуумную) обжимку и
d) заполнение под давлением баллончика пропеллентом HFA через клапан.
Еще один альтернативный способ включает:
a) получение раствора, содержащего гликопиррония хлорид, сорастворитель (например, этанол), минеральную кислоту, необязательный низколетучий компонент и пропеллент HFA, с использованием аэрозольного сосуда;
b) установку клапана на пустой баллончик и обжимку и
c) заполнение под давлением баллончика раствором готовой препаративной формы через клапан.
Упакованные препаративные формы по изобретению устойчивы в течение продолжительных периодов времени при хранении в обычных условиях температуры и влажности. В предпочтительном варианте осуществления упакованные препаративные формы устойчивы в течение по меньшей мере 6 месяцев при 25°C и RH (относительной влажности) 60%, предпочтительнее в течение по меньшей мере 1 года, наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 2 лет. Устойчивость оценивается измерением содержания остаточного активного ингредиента. «Устойчивая» препаративная форма, как определено в настоящей заявке, означает препаративную форму, сохраняющую по меньшей мере примерно 85%, предпочтительно по меньшей мере примерно 90%, а наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 95% остаточного содержания активного ингредиента в данную точку времени, по данным измерения спектров поглощения в УФ-видимом спектре в ходе ВЭЖХ-анализа.
Оптимизированные устойчивые препаративные формы соответствуют спецификациям, требуемым Руководством ICH (Международной конференции по согласованию технических требований для регистрации фармацевтических средств, используемых у людей) в соответствии с QlB (мероприятиями по улучшению качества), релевантным для тестирования устойчивости продукта в целях регистрации лекарственного препарата.
Продукт по изобретению может применяться в профилактических целях или для симптоматического облегчения по поводу широкого диапазона респираторных расстройств, таких как астма всех типов и хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD).
Другие респираторные расстройства, по поводу которых могут быть благоприятны фармацевтические композиции по изобретению, представляют собой те, которые характеризуются обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и присутствия слизи, такие как хронический обструктивный бронхиолит, хронический бронхиолит, эмфизема, острое повреждение легких (ALI), муковисцедоз, ринит и респираторный дистресс-синдром взрослых или острый респираторный дистресс-синдром (ARDS).
ПРИМЕР
Устойчивость гликопиррония хлорида во время хранения
Препаративные формы в виде раствора получают с композициями, показанными ниже в таблице 1.
Таблица 1
Состав теоретической единицы дозы (мкг/привод для клапана 63 мкл)
Гликопиррония хлорид (GLY)
Безводный этанол
1M HCl
HFA 134a
Всего
Без кислоты
25
8856
-
64919
73800
С кислотой
25
8856
14
64905
73800
Образцы, содержащие кислоту, составляются добавлением 1M HCl в количестве, соответствующем 0,222 мкг/мкл раствора.
Раствором заполняют баллончики, которые хранятся в перевернутом виде в различных условиях: 5°; 25°C/60% RH; 30°C/75% RH. Образцы анализируют хроматографически на содержание гликопиррония хлорида через 1, 2 и 3 месяца хранения.
Результаты показывают стабилизирующий эффект добавления воды на препаративные формы гликопиррония хлорида в растворе.
Обнаружено, что препаративная форма сохраняет постоянное содержание в присутствии 1M HCl, но проявляет высокую зависимость от времени и температуры хранения, если кислота не добавляется. Ниже в таблице 2 представлены данные, когда препаративная форма хранилась в течение 3 месяцев при 25°C/60% относительной влажности с кислотой и без нее.
Таблица 2
Активный ингредиент
Остаточное количество в % + стандартное отклонение
Число баллончиков (N.)
Gly (без кислоты)
90,3+1,1
2
Gly (с кислотой)
95,5+1,3
3
Обнаружено, что препаративная форма, содержащая GLY, сохраняет постоянное содержание в присутствии 1M HCl, но проявляет высокую зависимость от времени и температуры хранения, если кислота не добавляется. Ниже в таблице 3 представлены данные по общему процентному количеству примесей и/или продуктов разрушения, выраженному в сравнении с исходным количеством активного ингредиента, когда препаративная форма одного средства хранилась в течение 3 месяцев при 40°C/75% относительной влажности с тем же количеством кислоты или без него. Препаративные формы тестировали стандартным способом измерения спектров поглощения в УФ-видимом спектре в ходе ВЭЖХ-анализа для выявления нехиральных примесей и продуктов разрушения активного ингредиента.
Таблица 3
Активный ингредиент
Общее количество примесей в % в сравнении с активным ингредиентом
Число баллончиков (N.)
Gly (без кислоты)
14,2
2
Gly (с кислотой)
2,9
2