КОМБИНИРОВАННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ВНУТРИСУСТАВНОГО ВВЕДЕНИЯ
COMBINED AGENT FOR INTRAARTICULAR ADMINISTRATION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к средству на основе гиалуроновой кислоты или ее производного, глюкозамина или его производного, витамина С или его производного и соли цинка для применения в составе комплексной терапии при следующих заболеваниях и состояниях:
- при лечении остеоартроза I-III стадии коленного, тазобедренного и других синовиальных суставов дегенеративно-дистрофического или травматического происхождения;
- при боли и ограничении подвижности, вызванных дегенеративно-дистрофическими или посттравматическими изменениями коленного, тазобедренного и других суставов;
- в качестве вспомогательного средства при артроскопии и в ортопедической хирургии;
- при необходимости улучшения вязкоэластичных и защитных свойств синовиальной жидкости суставов;
- при дегенеративно-дистрофических состояниях связочного аппарата, соединительно-тканных и хрящевых структур;
- при артритах в стадии ремиссии;
- для профилактики дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата;
- в период реабилитации после перенесенных травм и оперативных вмешательств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гиалуроновая кислота (CAS 9004-61-9, синонимы: гиалуронат, гиалуронан) представляет собой несульфированный гликозаминогликан, входящий в состав соединительной, эпителиальной и нервной тканей, в частности, входит в состав кожи, где участвует в процессах регенерации ткани, является одним из основных компонентов внеклеточного матрикса, содержится во многих биологических жидкостях, в частности, является главным компонентом синовиальной жидкости, играет важную роль в гидродинамике тканей, процессах миграции и пролиферации клеток, участвует в ряде взаимодействий с поверхностными рецепторами клеток, в частности, с CD44. Структура гиалуроновой кислоты была установлена в 30-х годах XX века в лаборатории немецкого биохимика Карла Мейера.
Гиалуроновая кислота синтезируется классом встроенных мембранных белков гиалуронатсинтетазами, деградируется семейством ферментов гиалуронидазами.
В патенте США US 4711780 А (опубл. 08.12.1987) раскрывается композиция для лечения поверхностного эпителия и к способ стимуляции регенерации эпителия. Лекарственное средство для лечения эпителиальной ткани включает витамин С, соль цинка и сернистую аминокислоту в количестве, достаточном для стимуляции пролиферации клеток и образования новых клеток. Раскрыто, что средство может дополнительно включать мукополисахарид, такой как гиалуроновая кислота. Приведен пример состава, включающего 2,5 г аскорбиновой кислоты, 1,25 г гептагидрата сульфата цинка, 0,5 г мукополисахарида (хондроитинсульфата или гиалуроновой кислоты) и 0,5 г полисахарида (камеди рожкового дерева, ксантановой камеди или камеди карайи). Недостатками таких композиций являются малая стабильность гиалуроновой кислоты, которая деструктурируется в организме в течение суток, отсутствие у несшитой и немодифицированной гиалуроновой кислоты функций пролонгатора и поставщика лекарственных средств в организме.
В патенте РФ RU 2051154 C1 (опубл. 27.12.1995) раскрывается способ стабилизации растворов гиалуроновой кислоты, включающий растворение гиалуроновой кислоты в 0,9%-ном растворе хлорида натрия и добавление ингибитора диполимеризации, в качестве которого используют сульфат меди и аскорбинат натрия, которые берут из расчета соответственно 0,02-0,04% и 0,06-0,08% от массы гиалуроновой кислоты, а растворение гиалуроновой кислоты проводят в атмосфере аргона. Такой способ позволяет предотвратить деполимеризацию растворов гиалуроновой кислоты при стерилизации ионизирующей радиацией.
В патенте РФ RU 2382050 C1 (опубл. 20.02.2010) раскрывается способ получения сшитой соли гиалуроновой кислоты, модифицированной аскорбиновой кислотой и/или ее солями, заключающийся в том, что осуществляют химическое взаимодействие соли гиалуроновой кислоты, аскорбиновой кислоты и/или по крайней мере одной соли аскорбиновой кислоты вместе с по крайней мере одним сшивающим агентом, подвергая исходные реагенты одновременному воздействию давления в пределах от 5 до 1000 МПа и деформации сдвига в механохимическом реакторе при температуре от 20 до 50°С, а также биоактивная композиция на основе такой модифицированной соли гиалуроновой кислоты, включающая модифицированную соль гиалуроновой кислоты и по крайней мере одну функциональную добавку например, антиоксидант, пищевую, стабилизирующую, модифицирующую, лекарственную при мольном соотношении компонентов: модифицированная соль гиалуроновой кислоты к функциональной добавке в пределах от 100:1 до 1:1. Задачей изобретения является создание экологически безопасного принципиально нового способа, позволяющего получать неизвестные ранее сшитые соли гиалуроновой кислоты, модифицированные аскорбиновой кислотой, в одностадийном технологическом режиме в отсутствие жидкой среды, без больших энерго-, трудо- и водозатрат, при этом получать целевые продукты с высоким выходом, а также использовать в качестве исходных реагентов самые разнообразные, в том числе водонерастворимые соли гиалуроновой кислоты, а также создание широкого ассортимента для различных областей применения, композиций на основе более устойчивой сшитой гиалуроновой кислоты и одновременно модифицированной гиалуроновой кислоты, способной достаточно долго (больше месяца) находиться в организме без существенной деструкции и пролонгировать действие аскорбиновой кислоты за счет образования с ней прочной химической связи и дополнительного введения в качестве функциональной добавки различных антиоксидантов, которые очень быстро взаимодействуют с гидроксильными радикалами, ответственными за процессы деструкции.
В находящейся на рассмотрении заявки РФ RU 2013153733 A (опубл. 10.06.2015) заявлены фармацевтические композиции для лечения остеоартрита: включающая гиалуроновую кислоту или ее соль, модифицированную аскорбиновой кислотой или ее солью, и аминокислоты, в качестве активных компонентов, а также фосфатный буфер и дистиллированную воду, при следующем соотношении компонентов, %: гиалуроновая кислота или ее соль, модифицированная аскорбиновой кислотой или ее солью 0,3-0,8, глицин 0,1-0,3, пролин-L 0,1-0,3, лизин-L-монохлорид 0,1-0,3, фосфатный буфер 1,0, вода дистиллированная - остальное, а также включающая гиалуроновую кислоту или ее соль, модифицированную аскорбиновой кислотой или ее солью 0,3-0,8, цистеин-L 0,1-0,3, глутатион-L 0,3-0,5, фосфатный буфер 1,0, воду дистиллированную - остальное. Также заявлен способ лечения остеоартрита, включающий введение непосредственно в ткани суставов сначала терапевтически эффективного количества второй композиции из указанных, а затем терапевтически эффективного количества первой.
В патенте РФ RU 2454217 C1 (опубл. 27.06.2012) раскрываются косметические средства для ухода за кожей лица, тела и волосами, выполненные в форме геля и содержащее, мас. %: глицерин 5-10, гиалуронат натрия 0,8-1,5, аскорбиновую кислоту 0,1-0,15, трисамин 0,05-0,15, 1-5%-ный спиртовый раствор нипагина 1-5, экстракт лиственницы сибирской, или, мас. %: карбопол 0,5-1,5, аскорбиновую кислоту 0,1-0,5, трисамин 0,5-1,0, бензалкония хлорид и пропиленгликоль 5,003-15,008 г, экстракт лиственницы сибирской. Технический результат заключается в повышении эффективности средства за счет улучшения проницаемости биоактивного компонента геля. Аскорбиновая кислота выполняет роль консерванта.
В заявке США US 2016106707 A1 (опубл. 04.12.2012) заявлен способ получения водного геля, включающего гиалуроновую кислоту, витамин С и стабилизирующий агент, выбранный из метабисульфитов. Изобретение решает задачу предоставления композиции геля, который был бы достаточно стабилен для стерилизации в автоклаве, то есть для того, чтобы гель не имел каких-либо значительных потерь вязкости и/или вязкоупругости, не разрушался в жидкой форме и не желтел.
В международной заявке WO 2012167079 A2 (опубл. 06.12.2012) заявлен инъецируемый кожный наполнитель, включающий гиалуроновую кислоту и производное витамина С, ковалентно конъюгированное с гиалуроновой кислотой, где степень конъюгации составляет примерно от 3 до 40 мол.%. Указано, что желательно обеспечить композицию на основе инъекционной гиалуроновой кислоты с витамином С или другим витамином, имеющим скорость замедленного высвобождения, то есть скорость высвобождения в течение недель или даже месяцев, а не нескольких дней.
В европейском патенте ЕР 2722043 В1 (опубл. 14.12.2016) раскрыт ex vivo способ стимуляции продуцирования гиалуроновой кислоты, включающий стадию взаимодействия фибробластных клеток с производными 3-О-алкиласкорбиновой кислоты, где общая формула производных 3-О-алкиласкорбиновой кислоты.
В патенте РФ RU 2605298 C2 (опубл. 20.12.2016) (межд. заявка WO 2012/104419 А1, опубл. 09.08.2012) раскрыто применение производного аскорбиновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из аскорбилфосфатов, аскорбилсульфатов и аскорбилгликозидов, в инъекционной композиции, включающей гиалуроновую кислоту и терапевтически соответствующую концентрацию местного анестетика, выбранного из группы, состоящей из местных анестетиков амидного и сложноэфирного типов или их сочетания, для предотвращения или уменьшения воздействия местного анестетика на вязкость и/или модуль упругости G' композиции вследствие термической стерилизации, где концентрация указанного производного аскорбиновой кислоты в композиции находится в интервале от 0,01 до 5 мг/мл. Раскрыта стерилизованная инъекционная композиция гиалуроновой кислоты, включающая гель гиалуроновой кислоты и терапевтически соответствующую концентрацию местного анестетика, выбранного из группы, состоящей из местных анестетиков амидного и сложноэфирного типов или их сочетания, и производное аскорбиновой кислоты, выбранное из группы, состоящей из аскорбилфосфатов, аскорбилсульфатов и аскорбилгликозидов, в количестве, которое предотвращает или уменьшает воздействие на вязкость и/или модуль упругости G' композиции, вследствие термической стерилизации, где концентрация указанного производного аскорбиновой кислоты в композиции находится в интервале от 0,01 до 5 мг/мл, и композицию подвергают стерилизации посредством обработки в автоклаве при значении F0≥4. Раскрыт способ лечения суставного расстройства, который включает внутрисуставное инъецирование такой стерилизованной инъекционной композиции, а также ее применение для улучшения внешнего вида кожи, предотвращения и/или лечения потери волос, заполнения морщин или улучшения контура лица или тела пациента. Раскрыты способ улучшения внешнего вида кожи, предотвращения и/или лечения потери волос, заполнения морщин или улучшения контура лица или тела пациента и способ получения стерилизованной композиции гиалуроновой кислоты, включающий: смешивание гиалуроновой кислоты, терапевтически соответствующей концентрации местного анестетика, выбранного из группы, состоящей из местных анестетиков амидного и сложноэфирного типов или их сочетания, и производного аскорбиновой кислоты, выбранного из группы, состоящей из аскорбилфосфатов, аскорбилсульфатов и аскорбилгликозидов, в количестве, которое предотвращает или уменьшает воздействие на вязкость и/или модуль упругости G' композиции, вызванное местным анестетиком при термической стерилизации, причем концентрация указанного производного аскорбиновой кислоты в композиции находится в интервале от 0,01 до 0,5 мг/мл, и воздействие на смесь стерилизации с помощью автоклавирования при значении F0≥4. Задачей изобретения является предоставление улучшенной инъекционной композиции гиалуроновой кислоты для медицинских и/или немедицинских приложений.
Было обнаружено, что добавление в относительно небольшом количестве производного аскорбиновой кислоты в композицию гиалуроновой кислоты, включающую местный анестетик, выбранный из группы, состоящей из местных анестетиков амидного и сложноэфирного типов, способных эффективно подавлять «увеличение вязкости» композиции гиалуроновой кислоты, вызываемое местным анестетиком при стерилизации композиции в автоклаве. Таким образом, добавление в относительно небольшом количестве производного аскорбиновой кислоты в композицию гиалуроновой кислоты, включающую местный анестетик, может способствовать применению меньшей толщины кожи для инъекций без увеличения усилия, которое требуется для введения композиции, и без внесения изменений в компонент гиалуроновой кислоты. Кроме того, уменьшение вязкости и/или модуля упругости G' раствора является благоприятным в приложениях, где композицию впрыскивают неглубоко от поверхности кожи, например, для восстановления кожи или пластики мягких тканей, например, заполнения морщин или улучшения контура лица или тела, посредством инъекций геля гиалуроновой кислоты.
Воздействие производного аскорбиновой кислоты на вязкость и/или модуль упругости G' композиции продемонстрировано для немодифицированной гиалуроновой кислоты и модифицированной, например, сшитой, гиалуроновой кислоты, и это доказывает, что данное воздействие является общим для всех композиций, включающих гиалуроновую кислоту.
Помимо благоприятного воздействия на вязкость и/или модуль упругости G' композиции, добавление производного аскорбиновой кислоты в композицию может также обеспечивать и дополнительные преимущества. Аскорбиновая кислота (также известная как витамин С) и ее производные могут выступать как восстановители и поглотители агрессивных окислителей и радикалов. Поскольку аскорбиновая кислота и ее производные способны улучшать образование коллагена, они могут улучшать морфологию кожи. Они способны также улучшать образование эпидермального барьера, сокращать трансэпидермальные потери воды, ускорять заживление ран и, таким образом, играть важную роль в предотвращении старения кожи и связанных с этим состояний сухости кожи. Аскорбиновая кислота и ее производные известны своими противовоспалительными и светозащитными свойствами, а также своим воздействием на восстановление кожи от повреждений, связанных с ультрафиолетовым излучением. Кроме того, было показано, что аскорбиновая кислота и ее производные способны клинически улучшать дерматологические состояния, которые включают воспаление в качестве компонента процесса заболевания, такие как псориаз и астеатотическая экзема. Поскольку аскорбиновая кислота и ее производные способны подавлять образование меланина, они могут также производить эффект отбеливания кожи, и клинически доказано, что они улучшают состояние при меланозе кожи и ограниченном предраковом меланозе. Они могут также способствовать росту волос. Кроме того, предположено, что аскорбиновая кислота и ее производные обладают противораковыми свойствами.
Добавление производного аскорбиновой кислоты в композицию гиалуроновой кислоты, как правило, не производит никакого воздействия или производит незначительное воздействие на устойчивость композиции. А именно, было отмечено, что добавление производного аскорбиновой кислоты не повышает устойчивость композиции гиалуроновой кислоты. Исследования авторов настоящего изобретения показали, что добавление производного аскорбиновой кислоты может иногда приводить к небольшому уменьшению устойчивости композиции гиалуроновой кислоты. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что преимущества, связанные с добавлением производного аскорбиновой кислоты перевешивают уменьшение устойчивости, вызванное ее добавлением в некоторых случаях. Чтобы избежать нежелательного уменьшения устойчивости композиции гиалуроновой кислоты концентрацию производного аскорбиновой кислоты следует поддерживать ниже максимальных концентраций
mах
Известно лекарственное средство ГИАЛГАН ФИДИЯ (Владелец РУ FIDIA FARMACEUTICI, S.p.A. (Италия)) в виде бесцветного, прозрачного, вязкого раствора для внутрисуставного введения в шприце, который содержит гиалуронат натрия 10 или 20 мг и вспомогательные вещества натрия хлорид 17 мг, динатрия гидрофосфат додекагидрат 1,2 мг, натрия дигидрофосфат дигидрат 0,1 мг, воду д/и до 2 мл. Препарат показан для купирования болей и улучшения подвижности синовиальных суставов, при остеоартрозе и посттравматических изменениях; в качестве вспомогательного средства при ортопедической хирургии. При внутрисуставном введении натриевая соль гиалуроновой кислоты элиминируется из синовиальной жидкости в течение 2-3 дней. Фармакокинетические исследования показали быстрое распределение субстанции в синовиальной мембране. С меченой гиалуроновой кислоты обнаружена в синовиальной жидкости и суставной капсуле, меньшие концентрации - в синовиальной мембране, связках и прилегающих мышцах. Гиалган Фидия является стимулятором репаративных процессов, представляет собой стерильный, апирогенный, вязкий буферный водный раствор фракции натриевой соли гиалуроновой кислоты высокой степени очистки с молекулярной массой от 500 до 730 кДа. Гиалуроновая кислота - необходимый компонент экстрацеллюлярного матрикса, присутствует в высоких концентрациях в составе суставного хряща и синовиальной жидкости. Эндогенная гиалуроновая кислота обеспечивает вязкость и эластичность синовиальной жидкости, а также она необходима для формирования протеогликанов в суставном хряще. При остеоартрозе отмечаются дефицит и качественные изменения гиалуроновой кислоты в составе синовиальной жидкости и хряща. Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты на фоне дегенеративных изменений поверхности синовиального хряща и патологии синовиальной жидкости приводит к улучшению функционального состояния сустава. При применении Гиалгана Фидия отмечается улучшение клинического течения остеоартроза на протяжении 6 месяцев с момента лечения, наблюдается противовоспалительный и анальгезирующий эффект.
Известно медицинское изделие ХИАЛУБРИКС (произв. "ФИДИА ФАРМАЦЕУТИСИ С.п.А.") раствор для внутрисуставного введения в шприце 3 мл, содержащем 1,5% раствор натрия гиалуроната (30 мг), натрия гидрофосфат додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат, воду д/инъекций до 2 мл.
Известно медицинское изделие ХАЙМОВИС (произв. "ФИДИА ФАРМАЦЕУТИСИ С.п.А.") раствор для внутрисуставного введения в шприце 3 мл, содержащий вязко-эластический гидрогель на основе гиалуроновой кислоты HYADD4 - нового производного гиалуроновой кислоты: частичный гексадециламид гиалуроновой кислоты (частичный в связи с очень низким уровнем модификации гиалуроновой кислоты, приблизительно в 3% молярной концентрации для сохранения биологической совместимости). Такая структура придает препарату специальные свойства, в том числе длительное время задержки, а также вязко-эластические свойства в дополнение к превосходным смазывающим свойствам препарата. В отличие от гиалуроновой кислоты с поперечными связями, у препарата отмечается полное восстановление его эластичности после многократных механических воздействий, что трансформируется в более выраженную способность к поглощению ударов, вызванных механической нагрузкой, для лучшей защиты сустава. Биотрибологические свойства связаны со способностью вещества смазывать поверхности хрящей при взаимном контакте и, таким образом, защищать их от трения и механического воздействия, которое возникает при движении. Гидрогели могут обладать одинаковыми коэффициентами вязкости-эластичности, но это не означает что у них имеются одинаковые смазывающие эффекты внутри сустава. Препарат показывает самые лучшие смазывающие свойства среди натуральных полимеров и полимеров с поперечными связями, как в условиях имитации здорового хряща, так и хряща с деградацией.
Известно медицинское изделие ГИАЛУРОМ (произв. "К.О. Ромфарм Компани СР.Л." (Румыния)) раствор для внутрисуставного введения в шприце 2 мл, который содержит гиалуронат натрия 15 мг (1,5%), натрия хлорид 9 мг, воду для инъекций ad 1 мл и показан при боли и ограничении подвижности, вызванных дегенеративно-дистрофическими или посттравматическими изменениями коленного, тазобедренного и других суставов; в качестве вспомогательного средства при артроскопии и в ортопедической хирургии. Гиалуронат натрия (гиалуроновая кислота) является основным компонентом синовиальной жидкости, определяя ее вязкоэластические свойства. Он формирует на всей внутренней поверхности сустава покрывающий слой, который защищает хрящ и синовиальную оболочку от механических повреждений, а также от свободных радикалов и факторов воспаления. Гиалуроновая кислота нормализирует вязко-эластические, амортизирующие и смазывающие свойства синовиальной жидкости, стимулирует естественное образование гиалуроновой кислоты и синтез компонентов внеклеточного матрикса хряща (протеогликанов). Таким образом, гиалуронат натрия оказывает обезболивающее, противовоспалительное, антиоксидантное и хондропротективное действие. Данные эффекты продолжаются около 6 месяцев после одного курса лечения.
Известно медицинское изделие ГИАЛУРОМ CS (произв. "К.О. Ромфарм Компани С.Р.Л." (Румыния)) протез синовиальной жидкости для внутрисуставного введения в шприце 3 мл, который содержит гиалуронат натрия 60,00 мг, хондроитин сульфат натрия 90,00 мг, натрия хлорид 10,50 мг, вспомогательные вещества, воду для инъекций до 3,00 мл и показан для симптоматического лечения остеоартрита легкой, средней или тяжелой степени; при боли и ограничении подвижности, вызванных дегенеративно-дистрофическими или посттравматическими изменениями коленного, тазобедренного и других синовиальных суставов; для облегчения боли после проведения артроскопии (применение возможно не ранее, чем через 1 неделю после вмешательства). Использование хондроитина сульфата вместе с гиалуронатом натрия способствует замедлению деградации и стимулирует регенерацию хряща. Гиалуром CS предназначен для восполнения объема и восстановления вязкости синовиальной жидкости в суставах. Гиалуром CS растворяется в синовиальной жидкости, оказывая благоприятное воздействие. Он подвергается локальным преобразованиям в полости сустава, нормализует свойства синовиальной жидкости, возвращая ей смазывающую и амортизирующую функции. Наивысшие концентрации гиалуроновой кислоты при исследованиях обнаружены в синовиальной жидкости и суставной капсуле, меньшие концентрации - в синовиальной мембране, связках и прилегающих мышцах, экскреция в основном осуществляется почками. Рекомендуется введение одной инъекции, эффект длится от 6 до 12 месяцев. Данная терапия остеоартрита является общепринятой, безопасной и эффективной. Гиалуром CS при однократном ведении восстанавливает смазывающие и амортизационные свойства синовиальной жидкости, оказывает выраженный и долгосрочный обезболивающий эффект и значительно уменьшает ограничение подвижности суставов. Гиалуронат натрия получен путем бактериальной ферментации.
Также известны медицинские изделия:
- имплантат вязкоупругий стерильный для внутрисуставных инъекций OSTENIL (произв. "ТРБ Химедика АГ" (Германия)) в шприце 2 мл, содержащем 1 мл изотонического раствора, содержащего 10,0 мг гиалуроната натрия, хлорид натрия, моногидрогенфосфат натрия, дигидрогенфосфат натрия, воду для инъекций.
- заменитель синовиальной жидкости СИНОКРОМ (произв. "Крома Фарма ГмбХ" (Австрия)) в шприце 2 мл, содержащем 10 мг гиалуроната натрия с молекулярной массой ~1,6 млн. Дальтон, вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия моногидрогенфосфат, лимонную кислоту, воду для инъекций.
- протез синовиальной жидкости ФЕРМАТРОН (произв. "Хайэлтек Лтд." (Великобритания)) в шприце 2 мл, содержащем гиалуронат натрия 20 мг (1%) в фосфорном буфере.
Глюкозамин (СAS 3416-24-8, синонимы: 2-Амино-2-дезокси-бета-D-глюкопираноза) представляет собой вещество, вырабатываемое хрящевой тканью суставов, является компонентом хондроитина и входит в состав синовиальной жидкости, обладает хондропротекторными свойствами, селективно действует на суставной хрящ, является специфическим субстратом и стимулятором синтеза гиалуроновой кислоты и протеогликанов, угнетает образование перекисных радикалов и ферментов, повреждающих хрящевую ткань (коллагеназы и фосфолипазы). По структуре является моносахаридом, служит в качестве важного прекурсора в биохимическом синтезе гликозилированных белков и липидов.
В патенте РФ RU 2277902 C1 (опубл. 20.06.2006) раскрывается бальзам для снятия усталости в ногах на основе растительных компонентов, отличающийся тем, что он содержит фруктозу, амарантовое масло, глицерин, лизин, растительные экстракты, премикс витаминный, веторон (бета-каротин), герматронол (Астрагерм), бензоат натрия, ароматизатор (апельсин), антиоксидант (Элит-С), карбоксиэтилцеллюлозу (Натросол 250 фарм.), загуститель - Ягуар C14S, спирт этиловый, глюкозамин сульфат, ацетилглюкозамин, гиалуронат натрия и воду деминерализованную при определенном соотношении компонентов. В качестве премикса витаминного бальзам может содержать Витамин С, Витамин Е, Витамин А, Витамин В1, Витамин В2, Витамин В5, Витамин В6, Витамин В12, Витамин РР, Витамин Д3, фолиевую кислоту и биотин. Бальзам нормализует функциональное состояние сосудистого русла, восстанавливает кровообращение в сосудах и капиллярах, повышает тонус стенок кровеносных сосудов и капилляров, нормализует процессы микроциркуляции при ослаблении защитных сил в воспалительных очагах сосудистой ткани, уменьшает отечность и болевые синдромы.
В патенте РФ RU 2376011 C1 (опубл. 20.12.2009) раскрывается средство для ухода за областью периферических суставов и позвоночника, включающее комплекс хондропротекторов, отличающееся тем, что оно включает липосомальный концентрат с антиоксидантным комплексом, содержащий фосфолипиды сои, спирт этиловый, троксерутин, сорбит, глицерин, дигидрокверцетин, витамин РР (никотинамид), 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, 1-гидрокси герматран, 6-этокси-2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, токоферол линолеат, магний аскорбил фосфат, консервант и воду деионизированную; микроэмульсионный концентрат кремнийорганических жидкостей, содержащий кремнийорганические жидкости, растительные масла, фосфолипиды сои, витамин Е оксиэтилированный, глицерин, сорбит, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, 1-гидрокси герматран, консервант и воду деионизированную; эмульсию с комплексом питающих растительных масел; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; 20-50%-ный водный раствор желчи; гиалуронат натрия мол. массой 50-100 тыс. Дальтон и комплексный парфюмированный загуститель, содержащий воду деионизированную, глицерин, загуститель консервант и отдушку при определенном содержании компонентов, где комплекс хондропротекторов может представлять собой смесь хондроитин сульфата (хлорида), глюкозамин сульфата (хлорида), ацетил глюкозамина при определенном содержании компонентов. Средство в виде крема-бальзама питающего призвано замедлять прогрессирование остеоартроза, остеохондроза, стимулировать процессы восстановления суставного хряща, предотвращать дальнейшее разрушение хрящевой ткани, нормализовать состав и выработку внутрисуставной жидкости, улучшать ее смазывающие свойства, улучшать подвижность и функции пораженных суставов, активизировать кровообращение в области пораженного сустава, улучшать питание области суставного хряща и оказывать противовоспалительное действие.
В международной заявке WO 2010009474 А1 (опубл. 21.01.2010) раскрывается композиция для лечения аномальных состояний у субъекта, при которых аномальное состояние влияет на скелетно-мышечные суставы, содержащая по меньшей мере одну жирную кислоту омега-3, по меньшей мере, один глизосаминогликан, по меньшей мере один аминосахара, по меньшей мере один антиоксидант и карнитин или ацетилкарнитин. Гликозаминогликан может выбираться из группы, состоящей из хондроитинсульфата, дерматансульфата, кератансульфата, гепарина, гепарансульфата и гиалуронана. Аминосахар может выбираться из группы, состоящей из галактозамина, глюкозамина, сиаловой кислоты и N-ацетилглюкозамина. Антиоксидант может выбираться из группы, состоящей из витамина С, токоферолов, токотриенолов, глутатиона, липоевой кислоты, мелатонина и бета-каротина.
В международной заявке WO 2010011857 A1 (опубл. 28.01.2010) раскрываются материалы и способы локальной доставки глюкозамина для облегчения роста костей и хрящей. Раскрытая композиция может также содержать хондроитинсульфат и гиалуроновую кислоту.
В евразийском патенте ЕА 024725 В1 (опубл. 30.12.2011) раскрываются композиции для омоложения кожи и для топического лечения акне и/или рубцов после акне, включающие по меньшей мере один оксидант, выбранный из пероксида водорода, пероксида карбамида и пероксида бензоила; по меньшей мере один фотоактиватор, состоящий из эозина Y или комбинации эозина Y и одного или более красителей, выбранных из пиронина Y, пиронина В, родамина В, родамина G, родамина WT, флуоресцеина, флоксина В, бенгальского розового, мербромина, эозина В, эритрозина, метилвиолета, нейтрального красного, паракрасного, амаранта, кармоизина, аллюра красного АС, тартразина, оранжевого G, понсо 4R, метилового красного, пурпуровокислого мурексида аммония, сафранина О, щелочного фуксина, кислого фуксина, йодида 3,3'-дигексилкарбоцианина, карминового кислого, зеленого индоцианина, кроцетина, α-кроцина (8,8-диапо-8,8-каротиноидной кислоты), зеаксантина, ликопена, α-каротина, β-каротина, биксина, фукоксантина, порошка красного шафрана, экстракта аннато и экстракта бурых водорослей, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, которые дополнительно могут включать гиалуроновую кислоту, глюкозамин или аллантоин, или их комбинации.
В международной заявке WO 2012027797 A1 (опубл. 08.03.2012) раскрывается стерильная водная композиция для парентерального введения, содержащая эффективное количество полисульфата пентозана (PPS) и гиалуроновой кислоты (НА) или их солей, модифицированных форм или их смесей, причем композиция имеет объем менее 30 мл и рН Менее 6,0 и включает по меньшей мере один хелатирующий агент, а также может включать N-ацетилглюкозамин, глюкозамин, глюкозамина сульфат или глюкозамина гидрохлорид.
В патенте РФ RU 2468805 C2 (опубл. 10.12.2012) раскрывается композиция, обладающая обезболивающим, противовоспалительным действием и улучшающим функциональное состояние опорно-двигательного аппарата действием, содержащая глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, метилсульфонилметан, L-пролин, аскорбиновую кислоту (витамин С), магний и дополнительно содержащая цинка глюконат, лимонную кислоту, подсластитель, ароматизатор, консервант, воду при определенных соотношениях.
В патенте РФ RU 2547572 C2 (опубл. 10.04.2015) раскрывается фармацевтическая композиция для лечения заболеваний суставов и костных тканей, содержащая комбинацию активных веществ, состоящих из соли глюкозамина сульфата, соли хондроитина сульфат натрия, ибупрофена в качестве нестероидного противовоспалительного средства, вспомогательных веществ из числа наполнителей и технологических добавок и дополнительно содержащая витамины и кальцийсодержащий агент-наполнитель, причем компоненты содержатся в определенном соотношении, чем обеспечивается усиление лечебного эффекта композиции без увеличения количества и тяжести побочных эффектов от ее применения.
Известно лекарственное средство ХОНДРОГЛЮКСИД (Владелец РУ ОАО СИНТЕЗ (Россия)) в виде геля для наружного применения, содержащего 5 г хондроитина сульфата натрия, 2,5 г глюкозамина гидрохлорида, 0,05 г натрия дисульфита, 25 г 96% этанола, 10 г пропиленгликоля, 3 г карбомера (карбопола), 0,2 г метилпарагидроксибензоата, 0.05 г масла лавандового, воду очищенную до 100 г для лечения остеоартроза I-III стадии (в т.ч. суставов и позвоночника).
Известно лекарственное средство КОНДРОнова (Владелец РУ Панацея Биотек Лтд (Индия)) в виде мази для наружного применения, содержащей 25 мг глюкозамина сульфата, 50 мг хондроитина сульфат а, 0,1 мг бутилгидрокситолуола, 0,5 мг пропилпарагидроксибензоата, 1 мг метилпарагидроксибензоата, 70 мг минерального масла, 80 мг воска белого пчелиного, 100 мг ланолина, 673,4 мг парафина белого мягкого, которая показана для лечения остеохондроза, остеоартроза периферических суставов и позвоночника.
Витамин С (CAS 50-81-7, синонимы: L-аскорбиновая кислота, гамма-лактон 2,3-дегидро-L-гулоновой кислоты) участвует во многих процессах в организме.
Целенаправленное введение витамина С или его производного в состав средства для внутрисуставного введения, содержащего гиалуроновую кислоту или ее производное и глюкозамин или его производное, представляет собой изобретательский шаг по отношению к предшествующему уровню техники и позволяет достигнуть синергетического эффекта в присутствии солей цинка и стабилизировать композицию, увеличить срок ее пригодности для медицинского использования.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому средству для внутрисуставного введения, содержащему гиалуроновую кислоту или ее производное, глюкозамин или его производное, витамин С или его производное и соль цинка.
В одном аспекте настоящего изобретения производное гиалуроновой кислоты представляет собой гиалуронат натрия или сополимер гиалуроновой кислоты.
В одном аспекте настоящего изобретения производное глюкозамина представляет собой соль глюкозамина.
В одном аспекте настоящего изобретения соль глюкозамина представляет собой глюкозамина сульфат или глюкозамина гидрохлорид.
В одном аспекте настоящего изобретения соль цинка представляет собой сульфат цинка.
В одном аспекте настоящего изобретения средство представляет собой медицинское изделие для внутрисуставного введения.
В одном аспекте настоящего изобретения средство представляет собой раствор для внутрисуставного введения.
В одном аспекте настоящего изобретения средство представляет собой гель для внутрисуставного введения.
В одном аспекте настоящего изобретения средство представляет собой имплантат для внутрисуставных инъекций.
В одном аспекте настоящего изобретения средство представляет собой заменитель или протез синовиальной жидкости.
В одном аспекте настоящего изобретения средство находится в предварительно заполненном шприце.
В одном аспекте настоящего изобретения объем указанного предварительно заполненного шприца составляет 2 или 3 мл.
В одном аспекте настоящего изобретения средство дополнительно содержит вспомогательные вещества.
В одном аспекте настоящего изобретения вспомогательные вещества представляют собой воду для инъекций, и/или натрия хлорид, и/или фосфатный буфер.
В одном аспекте настоящего изобретения средство содержит гиалуронат натрия от около 5 мг до около 40 мг на 1 мл, глюкозамина сульфат или глюкозамина гидрохлорид от около 5 мг до около 50 мг на 1 мл, витамин С от около 3 мг до около 50 мг на 1 мл, сульфат цинка от около 1 мг до около 5 мг на 1 мл.
В одном аспекте настоящего изобретения средство содержит гиалуронат натрия около 15 мг/мл или около 20 мг/мл, глюкозамина сульфат около 20 мг/мл или около 30 мг/мл, витамин С около 10 мг/мл, сульфат цинка около 5 мг/мл.
Настоящее изобретение также относится к применению нового средства для внутрисуставного введения для лечения следующих заболеваний и состояний:
- при лечении остеоартроза I-III стадии коленного, тазобедренного и других синовиальных суставов дегенеративно-дистрофического или травматического происхождения;
- при боли и ограничении подвижности, вызванных дегенеративно-дистрофическими или посттравматическими изменениями коленного, тазобедренного и других суставов;
- в качестве вспомогательного средства при артроскопии и в ортопедической хирургии;
- при необходимости улучшения вязкоэластичных и защитных свойств синовиальной жидкости суставов;
- при дегенеративно-дистрофических состояниях связочного аппарата, соединительно-тканных и хрящевых структур;
- при артрите в стадии ремиссии;
- для профилактики дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата;
- в период реабилитации после перенесенных травм и оперативных вмешательств.
Настоящее изобретение также относится к применению витамина С или его производного для изготовления нового средства для внутрисуставного введения.
В одном аспекте настоящего изобретения витамин С при введении заявленного средства участвует в метаболических превращениях, усиливая активность клеток, способствует синтезу основных компонентов межклеточного матрикса хрящевых и соединительно-тканных структур.
В одном аспекте настоящего изобретения новое средство для внутрисуставного введения предназначено для комплексной терапии при следующих заболеваниях и состояниях:
- при лечении остеоартроза I-III стадии коленного, тазобедренного и других синовиальных суставов дегенеративно-дистрофического или травматического происхождения;
- при боли и ограничении подвижности, вызванных дегенеративно-дистрофическими или посттравматическими изменениями коленного, тазобедренного и других суставов;
- в качестве вспомогательного средства при артроскопии и в ортопедической хирургии;
- при необходимости улучшения вязкоэластичных и защитных свойств синовиальной жидкости суставов;
- при дегенеративно-дистрофических состояниях связочного аппарата, соединительно-тканных и хрящевых структур; при артрите в стадии ремиссии;
- для профилактики дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата;
- в период реабилитации после перенесенных травм и оперативных вмешательств.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данной области техники существует потребность в предоставлении альтернатив имеющимся на рынке средствам для внутрисуставного введения. Расширение арсенала таких средств за счет заявленного средства позволит преодолеть существующие трудности, известные специалистам в данной области техники, и выйти на новый уровень лечения суставов.
Ведущими в патогенезе артроза являются дегенерация и деструкция суставного хряща, развивающегося вследствие несоответствия между механической нагрузкой на суставную поверхность хряща и его способностью противостоять этой нагрузке. Изменение суставного хряща может быть обусловлено как врожденными, так и приобретенными внутренними и внешними факторами, то есть носит характер мультифакторности. Морфологически изменения в суставном хряще представлены в начале его помутнением, сухостью, шероховатостью, потерей эластичности и упругости. Затем происходит его разволокнение, растрескивание, изъязвление с обнажением подлежащей кости и отделением в суставную полость хрящевых фрагментов. В результате увеличивается коэффициент трения между суставными поверхностям, хрящ теряет свои свойства амортизатора, уменьшающего давление на подлежащую кость, формируется зона субхондрального остеосклероза.
Основным патофизиологическим звеном, отвечающим за прогрессирования разрушения суставного хряща, является снижение коллагеновых волокон типа II и деградация протеогликановых макромолекул. Разрушение коллагеновой сети связано с повышением синтеза энзимов, таких как коллагеназа, деградация протеогликанов - с увеличением стромелизина и др. протеаз, что происходит в связи с экспрессией их генов цитокинами в синовиальной оболочке, или обусловлено генетически.
Коллагеназа и стромелизин синтезируются в проэнзимной форме и должны быть активированы, в том числе и деградатами собственного субстрата. Полностью процесс активации не изучен, однако, вероятно, плазмин участвует в этом, что подтверждается повышением в образцах хряща больных OA и-РА (урокиназной формы активатора плазминогена), отсутствием изменений т-РА (тканевой активатор плазминогена), и снижением уровня PAI-1 (ингибитора активатора плазминогена -1) - одного из наиболее важных ингибиторов этих энзимов. Благодаря активаторам плазминогена происходит переход последнего в свою активную форму - плазмин. Компоненты хрящевого матрикса могут инициировать и усиливать воспалительную реакцию. Цитокины, такие как интерлейкин-1, стимулируют хондроциты, увеличивают синтез таких ферментов, как коллагеназа, стромелизин, РА, и блокируют синтез ингибиторов этих ферментов, а, именно, тканевого ингибитора металлопротеаз (TIMP) и PAI-1, а также ингибируют синтез матричных составляющих: коллагена и протеогликанов. Происходит деструкция суставного хряща, увеличивается содержание в суставной полости его фрагментов, и тем самым замыкается порочный круг, развивается артроз.
Одним из основных элементов в патофизиологии поражения суставного хряща является уменьшение вязкоэластичных свойств синовиальной жидкости, что приводит к увеличению силы трения суставных поверхностей и, как следствие, увеличения поражения хряща. Главным элементом, отвечающим за вязкоэластичные свойства суставной жидкости, является гиалуронан - линейный полисахарид из группы гликозаминогликанов, образованный многократным повторением дисахаридных соединений N- ацетилгликозамина и глюкуроновой кислоты. Снижение протективных свойств гиалуранана связана по меньшей мере с двумя факторами. Первый - это локальное снижение гиалуронана на поверхности суставного хряща, связанное с эффектом разведения, особенно, при наличии выраженного выпота. Второй - снижение молекулярного веса гиалуронана, что в том числе обусловлено увеличением при неспецифической воспалительной реакции концентрации литических энзимов и кислородных радикалов. Защитные свойства гиалуронана не ограничиваются механическим щажением хряща, в эксперименте показано достоверное снижение активности ферментов, участвующих в разрушении хряща, что может быть обусловлено снижением проникновения этих ферментов в хрящ. Кроме того, показано in vitro уменьшение разрушения макромолекул протеогликанов хряща, что может быть связано с протективными свойствами гиалуронана для этих макромолекул. Гиалуронан способен воздействовать на клеточные элементы сустава, через многочисленные мембранные рецепторы (прим. CD44). В суставе гиалуронан синтезируется на внутренней поверхности плазматической мембраны хондроцитов в суставном хряще и гиалоцитов (синовиоцитов класса А), представляющих собой по природе мононуклеарные фагоциты в синовии.
Механизмы, регулирующие синтез гиалуронана, изучены еще недостаточно, но показано влияние на синтез гиалуронана факторов роста и экзогенного гиалуронана. Одной из важнейших функций гиалуронана является стабилизация структуры протеогликанов, которые в связи с гиалуронаном образуют макромолекулы (агреганты) с большой молекулярной массой, именно они и откладываются внутри коллагеновой сети суставного хряща, придавая последнему упругость и эластическую прочность, при условии гидратированности молекулы протеогликана, а гидратация молекулы протеогликана полностью обеспечивается гиалуронаном.
Клеточные эффекты гиалуронана весьма разнообразны: показано, что введение в суставную полость экзогенного гиалуронана стимулирует синтез собственного, ингибирует индуцированный интерлейкином-1 синтез простогландинов класса Е2, простомелизина и высвобождение арахидоновой кислоты, инициирует синтез TIMP-1. Помимо прямого влияния на клеточные элементы, гиалуронан защищает их от повреждающего действия кислородных радикалов, вступая с ними в конкурентную связь, кроме этого данный эффект может быть обусловлен стереохимической структурой гиалуронана, которая удерживает клетки-мишени на значительном расстоянии от повреждающих агентов. Лучихина Л.В. разделила биологические функции гиалуронана на молекулярные и клеточные: молекулярная физиология гиалуронана: структура матрикса, смазывание, водный баланс, стереохимическое взаимодействие; клеточные взаимодействия: клеточная пролиферация, развитие, перемещение, распознавание, дифференциация, взаимодействие с лейкоцитами. Таким образом, вязкоэластичные и протективные свойства синовиальной жидкости напрямую зависят от концентрации в ней и молекулярного веса гиалуронана. С возрастом, как и других системах организма, происходят «сбои» в синтезе гиалуронана, значительно уменьшается его молекулярный вес, хотя концентрация может остаться прежней или даже увеличиться. При травмах, воспалении, механической нагрузке происходит, как правило, как снижение молекулярного веса, так и концентрации. Все это приводит к тому, что гиалуронан оказывается неспособным удерживать необходимую жидкость, и ее избыток поглощается коллагеновыми волокнами хряща, что приводит к их набуханию, хрящ гипергидратируется и более не может эффективно противостоять нагрузкам, кроме того снижается смазывающие свойства синовиальной жидкости. Все это приводит к разрыву коллагеновой сети хряща, выходу компонентов суставного матрикса, стимулированию протеазной активности. Таким образом, гомеостаз в суставном хряще заключается в поддержании зыбкого равновесия между факторами, повреждающими его, и факторами, способствующими его протекции и регенерации. Соответственно, болезнь начинается тогда, когда происходит перевес в сторону факторов деградации (Ферматрон. Брошюра для врачей. Современные подходы к лечению деформирующего артроза коленного сустава. Компания "МКНТ". 16.02.2017. http://fermathron.ru/assets/fermathron/pdf/6.pdf).
Средство для внутрисуставного введения по настоящему изобретению содержит комбинацию гиалуроновой кислоты, глюкозамина, витамина С и соли цинка.
В качестве альтернативы средство для внутрисуставного введения по настоящему изобретению содержит комбинацию производного гиалуроновой кислоты, производного глюкозамина и производного витамина С. Такие производные гиалуроновой кислоты, глюкозамина и витамина С хорошо известны в данной области техники и находят широкое терапевтическое применение. Их терапевтическое действие основано на наличии в молекуле производного терапевтически активных структур гиалуроновой кислоты, глюкозамина или витамина С соответственно и не зависит от фрагментов других соединений, например, перевод в солевую форму, вводимых для вспомогательных целей.
В средстве для внутрисуставного введения по настоящему изобретению производное гиалуроновой кислоты может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, гиалуронат натрия.
Эффекты гиалуроната натрия: восстановление синовиального равновесия за счет повышения вязкости синовиальной жидкости, что приводит к возвращению смазывающих, ударопоглощающих и фильтрующих свойств; защита суставного хряща от механического и химического повреждения за счет восстановления защитного покрытия на внутренней поверхности сустава и связывания свободных радикалов; уменьшение воспаления синовиальной оболочки и восстановление ее защитных функций; замедление разрушения суставного хряща в комплексе с процессами восстановления гомеостаза синовиальной жидкости приводят к быстрому снятию болевых симптомов и регрессу явлений ограниченной подвижности в суставе.
В средстве для внутрисуставного введения по настоящему изобретению производное гиалуроновой кислоты может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, сополимер гиалуроновой кислоты.
В средстве для внутрисуставного введения по настоящему изобретению производное гиалуроновой кислоты может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, частичный гексадециламид гиалуроновой кислоты, HYADD4.
В средстве для внутрисуставного введения по настоящему изобретению производное гиалуроновой кислоты может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, сшитую гиалуроновую кислоту или ее соль, модифицированную аскорбиновой кислотой и/или ее солями.
В средстве для внутрисуставного введения по настоящему изобретению производное глюкозамина может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, соль глюкозамина. Такая соль глюкозамина может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, глюкозамина сульфат. Такая соль глюкозамина может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, глюкозамина гидрохлорид.
В средстве для внутрисуставного введения по настоящему изобретению соль цинка может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, сульфат цинка.
Средство для внутрисуставного введения по настоящему изобретению может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, композицию, состав, комбинацию, лекарственный препарат, лекарственное средство, медицинское изделие, имплантат для внутрисуставных инъекций, гель или раствор для внутрисуставных инъекций или заменитель или протез синовиальной жидкости, где указанное содержит гиалуроновую кислоту или ее производное, глюкозамин или его производное и витамин С или его производное. Или средство для внутрисуставного введения по настоящему изобретению находится в форме, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, композиции, состава, комбинации, лекарственного препарата, лекарственного средства, медицинского изделия, имплантата для внутрисуставных инъекций, геля или раствора для внутрисуставных инъекций, или заменителя, или протеза синовиальной жидкости, где указанное содержит гиалуроновую кислоту или ее производное, глюкозамин или его производное, витамин С или его производное и соль цинка.
Такие формы средства для внутрисуставного введения по настоящему изобретению могут находится в предварительно заполненном шприце. Предпочтительно, объем указанного предварительно заполненного шприца составляет 2 или 3 мл, либо около 2 мл, либо около 3 мл.
Хотя средство по настоящему изобретению может быть составлено и применено как комбинация гиалуроновой кислоты, глюкозамина, витамина С и соли цинка, оно также может дополнительно содержать вспомогательные вещества. Применение вспомогательных веществ традиционно в данной области техники.
В средстве для внутрисуставного введения по настоящему изобретению вспомогательное вещество может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, воду для инъекций.
В средстве для внутрисуставного введения по настоящему изобретению вспомогательное вещество может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, натрия хлорид.
В средстве для внутрисуставного введения по настоящему изобретению вспомогательное вещество может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, фосфатный (фосфорный) буфер.
Или в качестве альтернативы, в средстве для внутрисуставного введения по настоящему изобретению вспомогательное вещество может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, воду для инъекций, и/или натрия хлорид, и/или фосфатный буфер.
Или в качестве альтернативы, в средстве для внутрисуставного введения по настоящему изобретению вспомогательное вещество может представлять собой, но без какого-либо ограничения и только в качестве примера, воду, моногидрогенфосфат (моногидрофосфат) натрия, дигидрогенфосфат (дигидрофосфат) натрия, натрия гидрофосфата додекагидрат, натрия дигидрофосфата дигидрат и/или лимонную кислоту.
Средство для внутрисуставного введения по настоящему изобретению может содержать:
гиалуронат натрия от 5 мг до 40 мг (5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 мг либо около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35 или около 40 мг) на 1 мл,
глюкозамина сульфат или глюкозамина гидрохлорид от 5 мг до 50 мг (5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг либо около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45 или около 50 мг) на 1 мл,
витамин С от 3 мг до 50 мг (3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг либо около 3, около 5, около 10, около 15, около 20, около 25, около 30, около 35, около 40, около 45 или около 50 мг) на 1 мл,
сульфат цинка от 1 мг до 5 мг (1, 2, 3, 4 или 5 мг либо около 1, около 2, около 3, около 4 или около 5 мг) на 1 мл.
Средство для внутрисуставного введения по настоящему изобретению может предпочтительно содержать:
гиалуронат натрия 15 мг/мл или 20 мг/мл либо около 15 мг/мл или около 20 мг/мл,
глюкозамина сульфат 20 мг/мл или 30 мг/мл либо около 15 мг/мл или около 30 мг/мл,
витамин С 10 мг/мл либо около 10 мг/мл,
сульфат цинка 5 мг/мл либо около 5 мг/мл.
Средство для внутрисуставного введения по настоящему изобретению в составе комплексной терапии: лечение остеоартроза I-III стадии коленного, тазобедренного и других синовиальных суставов дегенеративно-дистрофического или травматического происхождения; при боли и ограничении подвижности, вызванных дегенеративно-дистрофическими или посттравматическими изменениями коленного, тазобедренного и других суставов; в качестве вспомогательного средства при артроскопии и в ортопедической хирургии; при необходимости улучшения вязкоэластичных и защитных свойств синовиальной жидкости суставов; при дегенеративно-дистрофических состояний связочного аппарата, соединительно-тканных и хрящевых структур; при артрите в стадии ремиссии; для профилактики дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата; в период реабилитации после перенесенных травм и оперативных вмешательств.
Указанные заболевания и состояния являются известными заболеваниями и состояниями, при которых показано внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты или ее производного.
Настоящее изобретение также относится к целенаправленному применению витамина С или его производного для изготовления средства для внутрисуставного введения. Витамин С при введении средства для внутрисуставного введения по настоящему изобретению участвует в метаболических превращениях, усиливая активность клеток, способствует синтезу основных компонентов межклеточного матрикса хрящевых и соединительно-тканных структур. В одном аспекте изготовляемое средство предназначено для комплексной терапии: лечение остеоартроза I-III стадии коленного, тазобедренного и других синовиальных суставов дегенеративно-дистрофического или травматического происхождения; при боли и ограничении подвижности, вызванных дегенеративно-дистрофическими или посттравматическими изменениями коленного, тазобедренного и других суставов; в качестве вспомогательного средства при артроскопии и в ортопедической хирургии; при необходимости улучшения вязкоэластичных и защитных свойств синовиальной жидкости суставов; при дегенеративно-дистрофических состояний связочного аппарата, соединительно-тканных и хрящевых структур; при артрите в стадии ремиссии; для профилактики дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата; в период реабилитации после перенесенных травм и оперативных вмешательств, затрагивающих сустав.
Проводимые исследования в данной области выявили необходимость создания усовершенствованного состава средства, которое бы способствовало восстановлению функции сустава. В процессе метаболического стресса, особенно в критических состояниях, потребность в витаминах значительно возрастает. Падение концентрации многих микроэлементов в организме является зеркальным отражением снижения содержания многих витаминов в крови и других средах организма. Было обнаружено, в частности, падение содержания витамина С во внутрисуставной жидкости. Это является, в т.ч. результатом транскапиллярного выхода транспортных белков и результатом внутриклеточных процессов, катализирующих повышение метаболизма для увеличения антиоксидантной активности. Изменения наблюдаются не только в концентрации в плазме, но и отмечается значительное изменение во внутриклеточных концентрациях. Установлено, что аскорбиновая кислота участвует в синтезе коллагеновых белков, необходима для нормальной функции фибробластов, а также способна уменьшать проницаемость сосудистой стенки и угнетать реакцию гиалуронидаза - гиалуроновая кислота. Внутрисуставное введение витамина С в дозах, не превышающих допустимые дневные дозы, приводит к существенному ускорению репаративных процессов внутри сустава, подавлению метаболического стресса и, как следствие, сокращению восстановительного периода.
Целенаправленное введение витамина С или его производного в состав средства для внутрисуставного введения, содержащего гиалуроновую кислоту или ее производное и глюкозамин или его производное, представляет собой изобретательский шаг по отношению к предшествующему уровню техники и позволяет существенно ускорить репаративные процессы внутри сустава, приводит к подавлению метаболического стресса и сокращению восстановительного периода, что предопределяется обнаруженным авторами синергетическим действием комбинации гиалуроновой кислоты или ее производного и глюкозамина или его производного, комбинации витамина С или его производного, гиалуроновой кислоты или ее производного и глюкозамина или его производного, комбинации витамина С или его производного, гиалуроновой кислоты или ее производного, глюкозамина или его производного в присутствии солей цинка.
Известно, что цинк способствует повышению сопротивляемости организма к различным инфекциям, участвует в процессах регенерации тканей. Целенаправленное введение соли цинка, например, сульфата цинка, в сустав в составе средства по настоящему изобретению приводит к снижению воспалительных процессов, протекающих во внутрисуставной жидкости и на хрящевой поверхности, а также имеет репаративный эффект по частичному восстановлению поврежденной хрящевой ткани. Совместное применение солей цинка в комбинации с витамином С или его производным, гиалуроновой кислотой или ее производным, глюкозамином или его производным имеет кумулятивный, сверхсуммарный эффект, не известный и явным образом не следующий из предшествующего уровня техники. В то же время, введение соли цинка в композицию гиалуроновой кислоты или ее производного и глюкозамина или его производного приводит к снижению стабильности и срока годности композиции, в то время как дополнительное введение витамина С стабилизирует композицию, увеличивает срок ее пригодности для медицинского использования. Заявленное средство на основе комбинации витамина С или его производного, гиалуроновой кислоты или ее производного, глюкозамина или его производного и солей цинка позволяет расширить арсенал имеющихся на рынке средств для внутрисуставного введения, сократить сроки лечения, повысить эффективность противовоспалительного действия, усилить хондропротекторные свойства (путем замены синовиальной жидкости и улучшения ее реологических вязко-эластических свойств), обеспечить процесс регенерации внутрисуставной жидкости и его интенсификацию, стимулировать образование эндогенной гиалуроновой кислоты синовиальными клетками, достигнуть более продолжительного лечебного эффекта по сравнению с использованием отдельно взятых компонентов комбинации.
ПРИМЕРЫ
Включенные в настоящее описание примеры не являются ограничивающими заявленное изобретение и приведены лишь с целью иллюстрации и подтверждения достижения ожидаемых технических результатов. Эти примеры являются одними из многих экспериментальных данных, полученных авторами изобретения, которые подтверждают эффективность средств для внутрисуставного введения, находящихся в пределах объема изобретения.
Пример 1. Получение средств по изобретению и средств сравнения.
1. Смешивают гиалуронат натрия, глюкозамина сульфат, витамин С, сульфат цинка и фосфатный буфер. Получают средство А, содержащее:
гиалуронат натрия 15 мг/мл,
глюкозамина сульфат 20 мг/мл,
витамин С 10 мг/мл,
сульфат цинка 5 мг/мл,
фосфатный буфер.
2. Смешивают гиалуронат натрия, глюкозамина сульфат, витамин С, сульфат цинка и фосфатный буфер. Получают средство А', содержащее:
гиалуронат натрия 20 мг/мл,
глюкозамина сульфат 30 мг/мл,
витамин С 10 мг/мл,
сульфат цинка 5 мг/мл, фосфатный буфер.
3. Смешивают гиалуронат натрия, глюкозамина сульфат, сульфат цинка и фосфатный буфер. Получают средство В, содержащее:
гиалуронат натрия 20 мг/мл,
глюкозамина сульфат 30 мг/мл,
сульфат цинка 5 мг/мл,
фосфатный буфер.
4. Смешивают гиалуронат натрия, глюкозамина сульфат, витамин С и фосфатный буфер. Получают средство С, содержащее:
гиалуронат натрия 20 мг/мл,
глюкозамина сульфат 30 мг/мл,
витамин С 10 мг/мл,
фосфатный буфер.
5. Смешивают гиалуронат натрия, глюкозамина сульфат и фосфатный буфер. Получают средство D, содержащее:
гиалуронат натрия 15 мг/мл,
глюкозамина сульфат 30 мг/мл,
фосфатный буфер.
Таким образом, получены средства А, А', В, С и D. В качестве альтернативы аналогичным способом могут быть получены средства, содержащие различные комбинации гиалуроновой кислоты или ее производного, в т.ч. сополимера гиалуроновой кислоты, производного глюкозамина, в т.ч. глюкозамина хлорида, производного витамина С, соли цинка в различных концентрациях, например:
гиалуронат натрия от 5 мг до 40 мг на 1 мл,
глюкозамина сульфат или глюкозамина гидрохлорид от 5 мг до 50 мг на 1 мл, витамин С от 3 мг до 50 мг на 1 мл,
сульфат цинка от 1 мг до 5 мг на 1 мл,
фосфатный буфер.
Пример 2. Применение средств для внутрисуставного введения.
Полученные в Примере 1 средства применяли для внутрисуставного введения в качестве имплантата синовиальной жидкости / раствора для внутрисуставных инъекций / заменителя синовиальной жидкости или протеза синовиальной жидкости (указанные термины по существу взаимозаменяемы и описывают средство для внутрисуставного введения по настоящему изобретению).
тремя
средства А с интервалом в неделю
существенное
Пациент #1. Объективно: ограничение движений в коленных суставах, болезненные ощущения при пальпации по ходу суставной щели, обнаружены признаки сужения суставных щелей коленных суставов и изменение поверхности суставного хряща. Проведен курс лечения  внутрисуставными инъекциями по 2,0 мл . Лечение дало  улучшение состояния: исчезли боли, увеличился объем движений в коленных суставах. Наблюдалась устойчивая положительная динамика.
двумя
средства А
заметное
Пациент #2. Объективно: ограничение движений в коленных суставах, болезненные ощущения при пальпации по ходу суставной щели, изменение поверхности суставного хряща. Проведен курс лечения  внутрисуставными инъекциями по 2,0 мл . Пациент был опрошен. Лечение дало  улучшение состояния: исчезли боли, увеличился объем движений в коленных суставах. Наблюдалась устойчивая положительная динамика.
средства А' с интервалом в неделю
существенное
Пациент #3. Объективно: ограничение движений в коленном суставе правой ноги, болезненные ощущения при пальпации. Проведен курс лечения тремя внутрисуставными инъекциями по 2,0 мл . Лечение дало  улучшение состояния: исчезли боли, увеличился объем движений в коленном суставе. Наблюдалась устойчивая положительная динамика.
двумя
средства А
заметное
Пациент #4. Объективно: ограничение движений в коленных суставах, болезненные ощущения при пальпации по ходу суставной щели, изменение поверхности суставного хряща. Проведен курс лечения  внутрисуставными инъекциями по 2,0 мл '. Пациент был опрошен. Лечение дало  улучшениесостояния: исчезли боли, увеличился объем движений в коленных суставах. Наблюдалась устойчивая положительная динамика.
одной
средства В
одной
средства D
преобладанием
Пациент #5. Объективно: ограничение движений в коленных суставах, болезненные ощущения при пальпации, обнаружено изменение поверхности суставного хряща. Проведен курс лечения  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл  в коленный сустав правой ноги и  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл  в коленный сустав левой ноги. Пациент был опрошен. Лечение дало улучшение состояния: боли уменьшились, объем движений в коленном суставе увеличился с  в коленном суставе правой ноги по сравнению с ощущениями в коленном суставе левой ноги. Назначено продолжение лечения двумя внутрисуставными инъекциями по 2,0 мл средства В с интервалом в неделю в коленные суставы левой и правой ноги. Лечение дало существенное улучшение состояния.
одной
средства С
одной
средства D
с преобладанием
Пациент #6. Объективно: ограничение движений в коленных суставах, болезненные ощущения при пальпации. Проведен курс лечения  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл  в коленный сустав правой ноги и  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл  в коленный сустав левой ноги. Пациент был опрошен. Лечение дало улучшение состояния: боли уменьшились, объем движений в коленном суставе увеличился  в коленном суставе правой ноги по сравнению с ощущениями в коленном суставе левой ноги. Назначено продолжение лечения двумя внутрисуставными инъекциями по 2,0 мл средства С с интервалом в неделю в коленные суставы левой и правой ноги. Лечение дало существенное улучшение состояния.
одной
средства А
одной
В
с преобладанием
Пациент #7. Объективно: ограничение движений в коленных суставах, болезненные ощущения при пальпации. Проведен курс лечения  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл  в коленный сустав правой ноги и  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл средства  в коленный сустав левой ноги. Пациент был опрошен. Лечение дало улучшение состояния: боли уменьшились, объем движений в коленном суставе увеличился  в коленном суставе правой ноги по сравнению с ощущениями в коленном суставе левой ноги. Назначено продолжение лечения двумя внутрисуставными инъекциями по 2,0 мл средства А с интервалом в неделю в коленные суставы левой и правой ноги. Лечение дало существенное улучшение состояния.
одной
средства А
одной
средства С
с преобладанием
Пациент #8. Объективно: ограничение движений в коленных суставах, болезненные ощущения при пальпации. Проведен курс лечения  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл  в коленный сустав правой ноги и  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл  в коленный сустав левой ноги. Пациент был опрошен. Лечение дало улучшение состояния: боли уменьшились, объем движений в коленном суставе увеличился  в коленном суставе правой ноги по сравнению с ощущениями в коленном суставе левой ноги. Назначено продолжение лечения двумя внутрисуставными инъекциями по 2,0 мл средства А с интервалом в неделю в коленные суставы левой и правой ноги. Лечение дало существенное улучшение состояния.
одной
средства А
одной
средства
с преобладанием
Пациент #9. Объективно: ограничение движений в коленных суставах, болезненные ощущения при пальпации. Проведен курс лечения  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл ' в коленный сустав правой ноги и  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл  В в коленный сустав левой ноги. Пациент был опрошен. Лечение дало улучшение состояния: боли уменьшились, объем движений в коленном суставе увеличился  в коленном суставе правой ноги по сравнению с ощущениями в коленном суставе левой ноги. Назначено продолжение лечения двумя внутрисуставными инъекциями по 2,0 мл средства А' с интервалом в неделю в коленные суставы левой и правой ноги. Лечение дало существенное улучшение состояния.
одной
средства А
одной
средства С
с преобладанием
Пациент #10. Объективно: ограничение движений в коленных суставах, болезненные ощущения при пальпации. Проведен курс лечения  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл ' в коленный сустав правой ноги и  внутрисуставной инъекцией 2,0 мл  в коленный сустав левой ноги. Пациент был опрошен. Лечение дало улучшение состояния: боли уменьшились, объем движений в коленном суставе увеличился  в коленном суставе правой ноги по сравнению с ощущениями в коленном суставе левой ноги. Назначено продолжение лечения двумя внутрисуставными инъекциями по 2,0 мл средства А' с интервалом в неделю в коленные суставы левой и правой ноги. Лечение дало существенное улучшение состояния.
тремя
средства А один раз в неделю
существенное
Пациент #11. Объективно: ограничение движений в коленных суставах, болезненные ощущения при пальпации по ходу суставной щели, обнаружены признаки сужения суставных щелей коленных суставов. Проведен курс лечения  внутрисуставными инъекциями по 3,0 мл . Лечение дало  улучшение состояния: исчезли боли, увеличился объем движений в коленных суставах. Наблюдалась устойчивая положительная динамика.
средства А' один раз в неделю
существенное
Пациент #12. Объективно: ограничение движений в коленных суставах, болезненные ощущения при пальпации по ходу суставной щели, обнаружены признаки сужения суставных щелей коленных суставов. Проведен курс лечения тремя внутрисуставными инъекциями по 3,0 мл . Лечение дало  улучшение состояния: исчезли боли, увеличился объем движений в коленных суставах. Наблюдалась устойчивая положительная динамика.
В соответствии с вышеприведенными методиками средства вводились в общей сложности 40 пациентам и в каждом случае удавалось сократить сроки лечения, повысить эффективность противовоспалительного действия, усилить хондропротекторные свойства, обеспечить процесс регенерации внутрисуставной жидкости и его интенсификацию, стимулировать образование эндогенной гиалуроновой кислоты синовиальными клетками, достигнуть более продолжительного лечебного эффекта.
Улучшенный по отношению к уровню техники эффект наблюдался при введении средств А и А' в виде одной, двух, трех, четырех или пяти внутрисуставных инъекций один раз в неделю, с интервалом в одну неделю, на курс лечения. Представленные выше данные о лечении 12 пациентов свидетельствуют о преимуществе средств по изобретению.
Пример 3. Исследования стабильности.
Готовили следующие смеси смешиванием компонентов: гиалуроновую кислоту или ее производное, глюкозамин или его производное, витамин С или его производное и соль цинка.
Смесь №1. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №2. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 30 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №3. Гиалуронат натрия 20 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №4. Гиалуронат натрия 20 мг/мл, глюкозамина сульфат 30 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №5. Гиалуронат натрия 5 мг/мл, глюкозамина сульфат 50 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №6. Гиалуронат натрия 40 мг/мл, глюкозамина сульфат 50 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №7. Гиалуронат натрия 5 мг/мл, глюкозамина сульфат 5 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №8. Гиалуронат натрия 40 мг/мл, глюкозамина сульфат 5 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №9. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №10. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 30 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №11. Гиалуронат натрия 20 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №12. Гиалуронат натрия 20 мг/мл, глюкозамина сульфат 30 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №13. Гиалуронат натрия 5 мг/мл, глюкозамина сульфат 50 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №14. Гиалуронат натрия 40 мг/мл, глюкозамина сульфат 50 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №15. Гиалуронат натрия 5 мг/мл, глюкозамина сульфат 5 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №16. Гиалуронат натрия 40 мг/мл, глюкозамина сульфат 5 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №17. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №18. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 30 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №19. Гиалуронат натрия 20 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №20. Гиалуронат натрия 20 мг/мл, глюкозамина сульфат 30 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №21. Гиалуронат натрия 5 мг/мл, глюкозамина сульфат 50 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №22. Гиалуронат натрия 40 мг/мл, глюкозамина сульфат 50 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №23. Гиалуронат натрия 5 мг/мл, глюкозамина сульфат 5 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №24. Гиалуронат натрия 40 мг/мл, глюкозамина сульфат 5 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №25. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №26. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 30 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №27. Гиалуронат натрия 20 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №28. Гиалуронат натрия 20 мг/мл, глюкозамина сульфат 30 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №29. Гиалуронат натрия 5 мг/мл, глюкозамина сульфат 50 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №30. Гиалуронат натрия 40 мг/мл, глюкозамина сульфат 50 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №31. Гиалуронат натрия 5 мг/мл, глюкозамина сульфат 5 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №32. Гиалуронат натрия 40 мг/мл, глюкозамина сульфат 5 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №33. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №34. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 30 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №35. Гиалуронат натрия 20 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №36. Гиалуронат натрия 20 мг/мл, глюкозамина сульфат 30 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №37. Гиалуронат натрия 5 мг/мл, глюкозамина сульфат 50 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №38. Гиалуронат натрия 40 мг/мл, глюкозамина сульфат 50 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №39. Гиалуронат натрия 5 мг/мл, глюкозамина сульфат 5 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №40. Гиалуронат натрия 40 мг/мл, глюкозамина сульфат 5 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, витамин С 10 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №41. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, сульфат цинка 1 мг/мл, витамин С 3 мг/мл, фосфатный буфер.
Смесь №42. Гиалуронат натрия 15 мг/мл, глюкозамина сульфат 20 мг/мл, сульфат цинка 5 мг/мл, витамин С 50 мг/мл, фосфатный буфер.
Исследования стабильности смесей, проведенные традиционным в данной области техники способом, показали снижение стабильности при хранении смесей с солью цинка (в частности, Смеси №№9-24) по сравнению со смесями гиалуронат натрия + глюкозамина сульфат (в частности, Смеси №№1-8), в то время как введение витамина С в смеси гиалуронат натрия + глюкозамина сульфат + соль цинка с разными концентрациями повышало их стабильность при хранении (в частности, Смеси №№25-42).
Исследования стабильности смесей, проведенные традиционным в данной области техники способом, показали снижение стабильности при хранении смесей с солью цинка по сравнению со смесями гиалуронат натрия + глюкозамина хлорид, в то время как введение витамина С в смеси гиалуронат натрия + глюкозамина хлорид + соль цинка с разными концентрациями повышало их стабильность при хранении.
Исследования стабильности смесей, проведенные традиционным в данной области техники способом, показали снижение стабильности при хранении смесей с солью цинка по сравнению со смесями гиалуроновая кислота + глюкозамина хлорид, в то время как введение витамина С в смеси гиалуроновая кислота + глюкозамина хлорид + соль цинка с разными концентрациями повышало их стабильность при хранении.
Исследования стабильности смесей, проведенные традиционным в данной области техники способом, показали снижение стабильности при хранении смесей с солью цинка по сравнению со смесями сополимер гиалуроновой кислоты + глюкозамина сульфат, в то время как введение витамина С в смеси сополимер гиалуроновой кислоты + глюкозамина сульфат + соль цинка с разными концентрациями повышало их с табильность при хранении.
Инъекции средств по изобретению могут делаться в больной сустав (при дегенеративно-дистрофических и травматических изменениях тазобедренного, коленного сустава и других синовиальных суставов) один раз в неделю. Рекомендуемый курс не более 3-5 инъекций. Одновременно можно лечить несколько суставов. В зависимости от серьезности заболевания суставов положительный эффект от лечебного цикла (курса), включающего, в частности, 5 внутрисуставных инъекций, может наблюдаться в течение по меньшей мере 6-8 месяцев, в частности, 2 внутрисуставных инъекций - в течение по меньшей мере 3-5 месяцев. Повторные циклы лечения могут проводиться по необходимости после консультации с врачом.