Сравнение свойств рН 6 антигена иерсиний со свойствами стрессовых белков других бактерий

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009

Сравнение свойств рН 6 антигена иерсиний со свойствами стрессовых белков других бактерий

И.А. Баснакьян1, И.В. Бахтеева2, С.К. Машилов1, А.О. Арзуманян1

1 ГУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН, Москва

2 ГНЦ прикладной микробиологии и биотехнологии, г. Оболенск

Резюме

Проведено сравнение данных литературы, посвященной изучению свойств рН 6 антигена Yersinia pestis со свойствами стрессовых белков других бактерий.

Описаны результаты, подтверждающие однотипность:

1) зависимости синтеза рН 6 антигена и стрессовых белков от действия стрессорных факторов;

2) внутриклеточного синтеза субъединиц этих антигенов, их агрегации в макромолекулы, образующие поверхность клеток и выделяющиеся во внеклеточную среду;

3) экспрессии антигенов, кодируемых опероном хромосомы бактерии или регуляторными генами;

4) перекрестных реакций с антигенами других бактерий и человека;

5) связи между вирулентностью бактерий и фенотипическим выражением их вирулентности;

6) антигенной активности рН 6 антигена Yersinia pestis и стрессовых белков других бактерий.

Отсутствие доказательств протективных свойств у рН 6 антигена, обнаруженных у стрессовых белков других бактерий, требует дальнейшего изучения.

Резюмируя изложенное, с большой долей уверенности можно заключить, что рН 6 антиген Yersinia pestis является стрессовым белком этих бактерий.

Ключевые слова: рН 6 антиген Yersinia pestis, стрессовые белки

Abstraot

Comparison of Properties of Yersinia pestis pH 6 Antigen with Properties of Stress Proteins of other Bacteria

I.A. Basnakian, I.V. Bakchteeva, S.K. Mashilov, A.O. Arzumanian Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera RAMS

Comparison of published data about properties of Yersinia pestis pH 6 antigen with properties of stress proteins of other bacteria was carried out. Found out the data which confirm similarity of:

1) dependence of synthesis of pH 6 antigen and stress proteins on the effect of stress factors;

2) intracellular synthesis of the antigens’ subunits, their aggregation to macromolecules, forming the cell cover and excreting to extracellular medium;

3) expression of antigens, coding by bacterial chromosomal operon or regulator genes;

4) cross reactions with other bacterial and human antigens;

5) relation between bacterial virulence and phenotypical expression of the virulence;

6) antibodies formation to Yersinia pestis pH 6 antigen and stress proteins of other bacteria.

Absence of evidence of pH 6 antigen protective properties, which found out in stress proteins of other bacteria, need further research. Thus with high probability we can conclude that Yersinia pestis pH 6 antigen is the stress protein of these bacteria.

Key words: Yersinia pestis pH 6 antigen, stress proteins

Введение

Способность бактерий выживать в кислой среде важна для сохранения вида. Ацидофильные микроорганизмы предпочитают экологическую нишу с очень низким рН. Для многих патогенных бактерий необходимы значения рН, близкие к нейтральным [4]. Попадая в кислую среду, они вырабатывают стратегию выживания, при этом у них развивается состояние кислотного стресса, характеризующееся толерантностью к кислоте. Многочисленные исследования последних лет посвящены кислотному стрессу у бактерий [19, 22, 33, 36, 39, 43, 44, 47, 50].

Практическое значение кислотного стресса у бактерий зависит от той роли, которую они играют в патологии человека. Роль особо контагиозных бактерий, в частности возбудителя чумы Yersinia pestis, в жизни людей трудно переоценить. Однако нам не встречались исследования кислотного стресса у этих возбудителей, хотя известно, что рН 6 антиген (Psa A), синтезируемый только в кислой среде,

играет важную роль в биологии этих бактерий и что в природных очагах чумы от теплокровных животных выделяются только Psa А+-штаммы [9, 13, 14].

Изложенное приводит к предположению, что рН 6 антиген Yersinia pestis может быть стрессовым белком, обусловливающим толерантность микроба к кислоте [39]. Для подтверждения этого предположения необходимо сравнительное изучение его свойств со свойствами известных стрессовых белков других бактерий. Однако в доступной нам литературе не встретились такие исследования.

Поэтому в настоящем обзоре мы приводим анализ литературы, позволяющей сделать такое сравнение по нескольким основным свойствам.

Зависимость синтеза антигена от действия стрессора

Есть наблюдения, которые свидетельствуют о том, что стрессовые белки - белки теплового шока (БТШ) играют важную роль как в поддер-

жании нормального клеточного гомеостаза, так и в ответе на стрессоры [37].

Показано, что кислотный стрессор, холодовой стрессор и лимит субстрата определяют толерантность Escherichia coli и к высокой, и к низкой температуре. Толерантность к высокой температуре и замораживанию-оттаиванию нарастает после адаптации к кислоте и лимиту субстрата [39].

рН 6 антиген был впервые описан как антиген, синтезируемый Yersinia pestis при температуре, близкой к температуре тела млекопитающих, в диапазоне рН 5,0 - 6,7, соответствующем рН фаголи-зосом макрофагов (табл. 1) [20, 27, 41].

Внутриклеточный синтез субъединиц антигена, их агрегация в макромолекулы, образующие поверхность клеток и/или располагающиеся внеклеточно

рН 6 антиген - пилиевый адгезин Yersinia pestis, белок Psa A (pH six antigen) - синтезируется в виде субъединиц с молекулярной массой 15 ^а, которые агрегируют с образованием макромолекуляр-ных комплексов и формируют полиморфные фим-брии [15, 40, 56].

Показано, что уреаза, белок теплового шока (Hsp В) и каталаза Helicobacter pylori в ранней фазе экспоненциального роста культур находятся почти исключительно в цитоплазме. После автолиза клеток эти антигены обнаруживаются в связи с поверхностными структурами [46].

БТШ первоначально были охарактеризованы как внутриклеточные белки, ограничивающие агрегацию других белков, и как белки-шапероны. Затем выяснилось, что для защиты клеток нужно, чтобы уровень БТШ нарастал. Потом стало понятно, что БТШ также бывают внеклеточными и при этом оказывают иммуномодулирующее дей-

ствие на врожденный и приобретенный иммунитет [35].

В последние годы появились данные о том, что БТШ не только выполняют цитопротективные функции в качестве внутриклеточных молекул, но и, выделяясь во внеклеточную среду при определенных условиях в отсутствие некроза клеток или аутолиза, могут, с одной стороны, способствовать развитию аутоиммунных заболеваний (АИЗ), а с другой - подавлять развитие этих заболеваний. Иными словами, предполагается потенциальная роль внеклеточных БТШ как терапевтических агентов [48].

Экспрессия антигена

кодируется опероном хромосомы бактерии или регуляторными генами

Экспрессия рН 6 антигена кодируется Psa EF ABC-опероном хромосомы, включающим структурный ген Psa A, два регуляторных гена Psa E и Psa F, регулирующих синтез Psa A-белка, а также шапе-рон- и ашеркодирующие гены - Psa B и Psa C соответственно [40].

Передача Escherichia coli оперона, кодирующего образование рН 6 антигена Yersinia pestis, придавала клеткам кишечной палочки способность образовывать капсулы, состоящие из рН 6 антигена [1, 15].

Известно, что регуляторные гены и кодируемые ими белки обеспечивают работу многокомпонентной стратегии выживания бактерий, обеспечивая синтез стрессовых белков в стрессорных условиях [4].

Перекрестные реакции с антигенами других бактерий и/или человека

Перекрестные реакции рН 6 антигена

Получены сведения о том, что рН 6 антиген реагирует с Fc-субъединицами иммуноглобулинов человека подклассов G1, G2 и G3 [17].

Таблица 1.

Сравнение свойств рН 6 антигена Yersinia pestis со свойствами стрессовых белков других бактерий

Наименование свойства Наличие свойства (+) или отсутствие (-) у:

рН 6 антигена стрессовых белков

+ или - литературный источник + или - литературный источник

Зависимость синтеза антигена от действия стрессора + 20, 27, 41 + 19, 22, 35 - 37, 39, 43, 44, 47, 50

Внутриклеточный синтез субъединиц антигена, их агрегация в макромолекулы, образующие поверхность клеток и/или располагающиеся внеклеточно + 15, 40, 56 + 35, 46, 48, 51

Экспрессия кодируется опероном хромосомы или регуляторными генами + 1, 15, 40, 41, 49, 57 + 4

Перекрестные реакции с антигенами других бактерий и/или человека + 11, 17, 25, 26, 29, 41, 42, 45, 58 + 2, 4 - 7, 18, 34

Вирулентность +/- + 8 15, 40, 49 + 3, 21, 37

Иммуногенность - протективность _ 8, 12, 15 + 23, 28, 31, 38, 48, 51, 53 - 55

Антигенная активность + 8, 12, 15 + 59

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009

У Yersinia enterocolitica описан белок, образующий фимбрии, аналогичные таковым рН 6 антигена Yersinia pseudotuberculosis и Yersinia pestis [26]. Этот белок, обозначенный Myf (mucoid yersinia factor), имеет массу 21 KDa и кодируется хромосомным опе-роном myf EF ABC. рН 6 антиген Yersinia pestis имеет 44%-ную гомологию с белком Myf A, экспрессия которого регулируется температурой и рН на уровне транскрипции.

Анализ нуклеотидной последовательности Psa-оперона и аминокислотной последовательности рН 6 антигена показал, что они имеют структурное сходство с пилевыми адгезинами Escherichia coli и Yersinia enterocolitica [41].

Есть сообщения о способности очищенного рН 6 антигена Yersinia pestis селективно связываться с углеводными остатками некоторых гликолипидов клеток теплокровных хозяев, а также с липопро-теинами человеческой плазмы [25, 42, 45].

Появились сведения о связывании рН 6 антигена с фосфолипидным компонентом экстракта альвеолярных клеток в легочном сурфактанте [29].

рН 6 антиген также связывает фибронектин, муцин, ганглиозид и некоторые субклассы иммуноглобулина G в качестве бактериального Fc-рецептора [11, 58].

Перекрестные реакции БТШ бактерий

БТШ эукариотических и прокариотических организмов имеют значительную степень гомологии [18, 34]. Например, известна 40 - 50%-ная гомология человеческого митохондриального белка с БТШ-65 Mycobacterium tuberculosis и Gro EL-белком Escherichia coli [34]. Гомология, основанная на общности аминокислотных последовательностей указанных белков, может обусловить перекрестные иммунологические реакции как между различными видами бактерий, так и между бактериями и аутоантигенами человека [4 - 6].

Известно, что гомология между БТШ бактерий и человека может играть не последнюю роль в инициировании аутоиммунных заболеваний [18].

Вирулентность рН 6 антигена и стрессовых белков бактерий

Роль рН 6 антигена в вирулентности Yersinia pestis Есть сведения о том, что экспрессия рН 6 антигена необходима для высокой вирулентности чумного микроба. Нокаутные мутации Psa A и Psa E приводили к 200-кратному снижению вирулентности штамма Yersinia KIM при внутривенном заражении, а мутация по гену Psa F - к полной потере вирулентности штамма Yersinia pestis 231 при подкожном заражении [40, 15].

Проведен транскрипционный анализ гена рН 6 антигена Psa A. Исследователи считают, что рН 6 антиген иерсиний является белком вирулентности, транскрипция гена которого, Psa A, регулируется низким рН, температурой млекопитающих и вышестоящим локусом - Psa E. Низкий рН необходим

для инициации транскрипции Psa A, тогда как повышенная температура нужна для полной экспрессии гена [49].

О роли рН 6 антигена в вирулентности косвенно свидетельствуют данные о том, что у всех исследованных вирулентных штаммов Yersinia pseudotuberculosis была обнаружена экспрессия рН 6 антигена, а штаммы рН 6" были авирулентны-ми [15]. Более того, нет публикаций о выделении в природе Psa А"-мутантов Yersinia pestis [9].

Обработка рН 6 антигеном ингибировала переваривающую функцию макрофагов по отношению к Yersinia pestis [Водопьянов, 1990]. Экспрессия Psa A у Yersinia pestis и Escherichia coli приводила к снижению захвата бактерий мышиными макрофагами [32].

Другие данные свидетельствуют о том, что рН 6 антиген не является обязательным фактором патогенности Yersinia pestis. Утрата способности к его продукции не приводит к снижению вирулентности возбудителя [8].

При выращивании Yersinia pestis в среде, включающей плазму крови человека, до середины фазы экспоненциального роста или до стационарной фазы можно обнаружить с помощью транскрипционного анализа экспрессию 120 генов, кодирующих белки с неизвестными функциями. Исследователи предполагают, что 11 из этих генов могут кодировать белки, представляющие собой новые факторы вирулентности, играющие важную роль в септицемии чумы человека [24].

Стресс у бактерий и вирулентность

На своем пути между природой и организмом хозяина бактерии подвергаются действию многих стрессоров, в частности таких, как неоптимальные температуры, рН, содержание кислорода, ионов железа. Регуляторные гены и кодируемые ими белки осуществляют многокомпонентную стратегию выживания, то есть подготавливают бактерии к вредным воздействиям иммунной системы хозяина, и таким образом могут действовать как факторы, обусловливающие вирулентность. На многих видах патогенных бактерий показаны однотипность их ответа на стрессоры и связь между стрессом у микроорганизмов и фенотипическим выражением их вирулентности [3, 21].

Иммуногенность - протективность и антигенная активность рН 6 антигена и стрессовых белков

Эксперименты по активной иммунизации лабораторных животных препаратами рН 6 антигена свидетельствуют об отсутствии у него про-тективных свойств при выраженной способности индуцировать антителогенез [12, 15]. Проведены эксперименты, в которых показано, что индукция антител к Psa A не обеспечивает защиту при заражении штаммами с конститутивной продукцией Psa A [8].

Функции БТШ зависят от их внутриклеточной или внеклеточной локализации. Внутриклеточные - обеспечивают клеткам выживание в летальных условиях. БТШ, локализованные вне клеток или связанные с мембраной, выполняют иммунные функции. Обсуждается роль БТШ, их протективные и иммуногенные свойства и возможность их использования в терапии рака [51].

Целесообразность использования БТШ бактерий в качестве вакцины была изучена на примерах БТШ Helicobacter pylori, Porfiromonas gingivalis и Mycobacterium tuberculosis [28, 38, 53]. Показано, что БТШ бактерий активируют не только специфический, но и врожденный иммунитет, являясь пусковыми факторами TLR-рецепторов [23, 31, 54]. Появление БТШ во внеклеточном пространстве в результате вакцинации или при некрозе, сопровождающемся выходом БТШ в кровь, является для иммунной системы сигналом опасности, активизирующим антигенпрезентирующие клетки [55].

Антитела против БТШ обнаруживаются у многих пациентов с аутоиммунными заболеваниями, хотя некоторый уровень этих антител наблюдается и у здоровых людей. Поэтому для оценки результатов анализа и значения БТШ следует проводить статистическую обработку данных, полученных на больших группах здоровых и больных, например, ревматоидным артритом [59].

Заключение

Проведен сравнительный анализ свойств рН 6 антигена возбудителя чумы и свойств семейства стрессовых белков - белков теплового шока бактерий. Из таблицы 1 видно, что многие свойства, характеризующие стрессовые белки бактерий, присущи также и рН 6 антигену Yersinia pestis. Исключением является только протективность. Стрессовые белки бактерий, по данным многих исследователей [7, 23, 28, 31, 38, 48, 51], обладают про-тективностью и поэтому могут быть использованы в разработках новых вакцин. В отношении рН 6 антигена такие данные не получены. Нам представляется, что это несоответствие зависит от технологии выделения антигенов. Известно, что и рН 6 антиген, и БТШ бактерий находятся внутриклеточно в виде низкомолекулярных субъединиц, которые

защищают клетку от внешних стрессорных факторов [4]. Соединяясь в более крупные молекулы, они перемещаются к поверхности микробной клетки, образуя внешнюю мембрану, пили или фимбрии. Эти высокомолекулярные белки становятся про-тективными антигенами, обеспечивающими защиту лабораторных животных от заражения соответствующей вирулентной культурой. Изложенное свидетельствует о том, что различия в результатах изучения протективности рН 6 антигена и БТШ можно объяснить разными технологическими подходами к выделению этих антигенов из внутриклеточного содержимого или с поверхности клеток. Некоторые различия в результатах изучения вирулентности определяются тем, что за это свойство у бактерий отвечают несколько антигенов. Следовательно, речь может идти только о роли рН 6 антигена в вирулентности. Поэтому работы, в которых отмечается сохранение вирулентности у бактерий, лишенных рН 6 антигена, лишь подтверждают, что вирулентность может быть обусловлена и другими антигенами. Таким образом, с большой долей уверенности рН 6 антиген Yersinia pestis можно считать еще одним представителем семейства стрессовых белков, синтезируемых в условиях кислых значений рН. Если это так, то понятно, почему, например, в природных очагах чумы от теплокровных животных выделяются только штаммы рН 6+ Yersinia pestis, синтезирующие этот стрессовый антиген, который обеспечивает их выживание в организме животного. Иными словами, набор генов Yersinia pestis остается тем же самым, но экспрессия отдельных генов, в частности кодирующих рН 6 антиген, увеличивается, а других, например генов, кодирующих вирулентность, - снижается. Поэтому животное, выживая, становится носителем этого штамма, то есть природным резервуаром инфекции.

Есть исследование, в котором на современном методическом уровне подтверждается модулирующее влияние стрессорных факторов среды на экспрессию многих генов, в том числе генов вирулентности Yersinia pestis, а также генов, кодирующих рН 6 антиген [30]. Это позволяет бактериям выжить в изменяющихся природных условиях, что подтверждает высказанное нами предположение о причинах сохранения природных очагов чумы. Ш

Литература

1. Анисимов А.П. Молекулярно-генетические механизмы образования и функциональная значимость капсулы Yersinia pestis: Дис. ... докт. мед. наук. - Саратов - Оболенск, 1999. - 326 с.

2. Арзуманян А.О., Баснакьян И.А., Машилов С.К. Белки теплового шока бактерий и «ошибки» иммунной системы // Эпидемиология и вакцино-профилактика. 2007. № 3 (34). С. 28 - 31.

3. Баснакьян И.А., Бондаренко В.М., Мельникова В.А., Белявская В.А. Стресс-индуцибельные бактериальные белки и вирулентность // Журн. микробиол. 2002. № 5. С. 101 - 108.

4. Баснакьян И.А. Стресс у бактерий. - М.: Медицина, 2003. - 135 с.

5. Баснакьян И.А., Сюндюкова Р.А., Мирясова Л.В. Стресс у Bordetella pertussis // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. № 3 (16). С. 35 - 38.

6. Баснакьян И.А., Алексахина Н.Н., Ястребова Н.Е., Ванеева Н.П. Менингококк в состоянии стресса перекрестно реагирует с антигенами других бактерий и человека // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. № 3. С. 9 - 14.

7. Баснакьян И.А., Арзуманян А.О., Машилов С.К. Белки теплового шока бактерий: будущие вакцины или триггеры аутоиммунных заболеваний?// Эпидемиология и инфекционные болезни. 2007. № 4. С. 39 - 42.

8. Бахтеева И.В. Исследование функциональной активности рН 6 антигена Yersinia pestis с помощью наборов изогенных мутантов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2008.

9. Величко Л.Н., Кокушкин А.М. / Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию образования противочумной службы России (16 - 18 сентября 1997 г.). Т. 1. - Саратов, 1997. С. 21.

10. Водопьянов С.О., Попова Г.О., Васильева Г.И., Мишанькин Б.Н. Феномен пилеобразования при взаимодействии Yersinia pestis с макрофагами экспериментальных животных // Журн. микробиол. 1990. № 3. С. 3 - 6.

11. Водопьянов С.О., Атарова Г.Т., Олейников И.П. и др. Фибронектинсвя-зывающая способность Yersinia pestis // Журн. микробиол. 1993. № 3. С. 6 - 12.

12. Водопьянов С.О., Рыбянец А.А., Веркина Л.М. и др. // Журн. микроби-ол. 1995. № 5. С. 26 - 29.

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009

13. Захаров А.И. / 12-я Межреспубликанская научно-практическая конференция противочумных учреждений Средней Азии и Казахстана по профилактике чумы. - Алма-Ата, 1985. С. 16 - 18.

14. Кондрашкина К.И., Николаев Н.И., Гольдфарб Л.М. и др. // Проблемы особо опасных инфекций. Вып. 4 (20). - Саратов, 1971. С. 5 - 17.

15. Панферцев Е.А., Черепанов П.А., Каримова Г.А. Молекулярный анализ psa-оперона, кодирующего синтез рН 6 антигена Yersinia pestis / Новые технологии и биосистемы. Достижения и перспективы. Материалы XIV Научно-практической конференции: Тезисы докладов (21 - 23 мая

1991 г., Оболенск). - Оболенск, 1991. С. 22 - 24.

16. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. - М.: Мир, 2000. -592 с.

17. Яканкин В.Г., Спирина Г.В., Черновская Т.В. и др. / Генетика и биохимия вирулентности возбудителей особо опасных инфекций. Материалы Российской научной конференции: Тезисы докладов (21 - 22 октября

1992 г., Волгоград). - Волгоград, 1992. С. 175.

18. Arakere G., Kessel M., Nguyen N., Frasch C.E. Characterization of a stress protein from group B Neisseria meningitidis // J. Bacteriol. 1993 Jun. V. 175. № 11. P 3664 - 3668.

19. Arnold C.N., McElhanon J., Lee A. et al. Global analysis of Escherichia coli gene expression during the acetate-induced acid tolerance responce // J. Bact. 2001. V. 183. №. 7. P. 2178 - 2186.

20. Ben-Efraim S., Aronson M., Bichowsky-Slomnicki L. New antigenic component of Pasteurella pestis formed under specific conditions of pH and temperature // J. Bacteriol. 1961. V. 81. P. 704 - 714.

21. Benjamin W.H., Yother J., Hall P, Briles D.E. The Salmonella typhimurium locus mviA regulates virulence in It/ mict: functional mviA results in aviru-lence; munant (nonfunctional) mviA results in virulence // J. Exp. Med. 1991. V. 174. P. 1073 - 1083.

22. Buchanan R.L., Edelson S.G. pH-dependent stationary-phase acid resistance response of enterohemorrhagic Escherichia coli in the presence of various acid ulants // J. Food Prot. 1999. V. 62. №. 3. P. 211 - 218.

23. Bulut Y., Michelsen K.S., Hayrapetian L. et al. Mycobacterium tuberculosis heat shock proteins use diverse Toll-like receptor pathways to activate pro-inflammatory signals // J. Biol. Chem. 2005 Jun. 3. V. 280. № 22. P. 20961 - 20967.

24. Chauvaux S., Rosso M.-L., Frangeul L. et al. Transcriptome analysis of Y. pestis in human plasme: an approach for discovering bacterial genes involved in septicaemic plague // Microbiology. 2007. V. 153. P 3112 - 3124.

25. Cherepanov P.A., Forsberg A. // Medische Microbiology (Nederlands Tijg-scrift voor). 1998. V. 6 (Suppl. II). P. 520.

26. Cornelis G.R., Boland A., Boyd A.P et al. The virulence plasmid of Yersinia, an antihost genom // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998. V. 62. P 1315 - 1352.

27. Dubos R.J. Biochemical determinants of microbal diseases. - Harvard University Press, Cambridge, 1954. P. 51 - 53.

28. Ferrero R.L., Thiberge J.M., Kansau I. et al. The GroEs homolog of Helicobacter pylori confers protective immunity against mucosal infection in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995 Jul. V. 92. № 14. P 6499 - 6503.

29. Galvan E.M., Chen H., Schifferli D.M. The Psa fimbriae of Yersinia pestis interact with phosphatidilcholine on alveolar epithelial cells and pulmonary surfactant // Infect. Immun. 2007. V. 75. P. 1272 - 1279.

30. Han Y., Qiu J., Guo Z. et al. Comparative transcriptomics in Yersinia pestis: a global view of environmental modulation of gene expression // MBC Microbiology. 2007. V. 7. P. 96.

31. Harmala L.A., Ingulli E.G., Curtsinger J.M. et al. The adjuvant effects of Mycobacterium tuberculosis heat shock protein 70 result from the rapid and prolonged activation of antigen-specific CD8+ T cells in vivo // J. Immunol. 2002 Nov. 15. V. 169. № 10. P. 5622 - 5629.

32. Huang X.-Z., Lindler L.E. The pH 6 antigen is an antifagocytic factor produced by Yersinia pestis independent of Yersinia outer proteins and capsule antigen // Infect. Immun. 2004; 72: 7212 - 7219.

33. Huttenen C.N. Use of pH gradient plates for increasing the acid tolerance of Salmonella // Appl. Environ. Microbiol. 1975. V. 29. P. 309 - 312.

34. Jindal S., Dudani A.K., Singh B. et al. Primary structure of a human mitochondrial protein homologous to the bacterial and plant chaperonins and to the 65-kilodalton mycobacterial antigen // Mol. Cel. Biol. 1989 May. V. 9. № 5. P. 2279 - 2283.

35. Johnson J.D., Flechner M. Releasing signals, secretaru pathways, and immune function of endogenous extracellular heat shock protein 72 // J. of Leukocyte Biologi. 2006. V. 79. P. 425 - 434.

36. Jordan K.N., Oxford L., O’Byrne C.P. Survival of low-pH stress by Escherichia coli O157:H7: Correlation between alterations in the cell envelope and in-

Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Сведения об инфекционных и паразитарных

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

№ п/п Наименования заболеваний

всего

абс. число показатель на 100 тыс. населения

1 Брюшной тиф 68 0,05

2 Другие сальмонеллезные инфекции 50 879 35,71

3 Бактериальная дизентерия (шигеллез) 25 803 18,11

4 Острые кишечные инфекции, вызванные установленными бактериальными, вирусными возбудителями, а также пищевые токсикоинфекции установленной этиологии 181 871 127,6

5 Острые кишечные инфекции, вызванные неустановленными инфекционными возбудителями, пищевые токсикоинфекции неустановленной этиологии 471 321 330,8

6 Энтеровирусные инфекции 6013 4,22

7 в том числе энтеровирусный менингит 3522 2,47

creased acid tolerance // Appl. and Envir. Microbiol. 1999. V. 65. № 7. P. 3048 - 3055.

37. Kregel K.C. Heatshock proteins: modifying factors in physiological stress responses and acquired thermotolerance // J. Appl. Physiol. 2002. V. 92. P. 2177 - 2186.

38. Lee J.Y., Yi N.N., Kim U.S. et al. Porphyromonas gingivalis heat shock protein vaccine reduces the alveolar bone loss induced by multiple peri-odontopathogenic bacteria // J. Periodontal Res. 2006. Feb. V. 41. № 1. P. 10 - 14.

39. Leenanon B., Drake M.A. Acid stress, starvation, and cold stress affect poststress behavior of Escherichia coli O157:H7 and nonpathogenic Escherichia coli // J. Food Protect. 2001. V. 64. № 7. P. 970 - 974.

40. Lindler L.E., Klempner M.S., Straley S.C. Yersinia pestis pH 6 antigen: genetic, biochemical, and virulence characterization // Infect. Immun. 1990. V. 8. P. 311 - 324.

41. Lindler L.E., Tall B.D. Yersinia pestis pH 6 antigen forms fimbriae and is induced by intracellular assosiation with macrophages // Mol. Microbiol. 1993. V. 8. P. 311 - 324.

42. Makoveichuk E., Cherepanov P., Lundberg S. et al. pH 6 antigen of Yersinia pestis interacts with plasma lipoproteins and cell membranes // J. Lipid Res. 2003. V. 44. P. 320 - 330.

43. Merrell D.S., Camili A. Egulation of Vibrio cholerae genes required for acid tolerance by a member of the «ToxR-like» family of transcriptional regulators // J. Bact. 2000. V. 182. № 19. P. 5342 - 5350.

44. Merrell D.S., Bailey C., Kaper J.B., Camili A. The ToxR-mediated organic acid tolerance response of Vibrio cholerae requires OmpU // J. Bact.

2000. V. 183. № 9. P. 2746 - 2754.

45. Payne D., Tatham D., Williamson E.D., Titball R.W. The pH 6 antigen of Yersinia pestis binds to ß1-linked galactosyl residues in glycosphingoli-pids // Infect. Immun. 1998. V. 66. P. 4545 - 4548.

46. Phadnis S.H., Parlov M.H., Levy M. et al. Surface localization of H. pylori urease and a heat shock protein homolog requires bacterial autolysis // Infection and Immunity. Mar. 1996. P. 905 - 912.

47. Phan-Than L., Montagne A. Phisiological and biochemical aspect of the acid survival of Listeria monocytogenes // J. Gen. and Appl. Microbiol. 1998. V. 44. № 3. P. 183 - 191.

48. Pockley A.G. Heat shock proteins in health and disease: therapeutic targets or therapeutic agents? // Expert Reviews in Molecular Medicine.

2001. V. 3. P. 1 - 21.

49. Price S.B., Freeman M.D., Yeh K.-S. Transcriptional analysis of the Yersinia pestis pH 6 antigen gene // J. Bacteriol. 1995. V. 177. P. 5997 - 6000.

50. Ryu J.-H., Beuhat L.R. Influence of acid tolerance responses on survival, growth, and thermal cross-protection of Escherichia coli O157:H7 in acid media and fruit juices // Intern. J. Food Microbiol. 1998. V. 45. № 3. P. 185 - 193.

51. Schmitt E., Gehrmann M., Brunet M. et al. Intracellular and extracellular functions of heat shock proteins: repescussions in cancer therapy // J. of Leukocyte Biology. 2007 J. V. 81. P. 15 - 27.

52. Schultz D.R., Arnold P.I. Heat shock (stress) proteins and autoimmunity in rheumatic diseases // Seminars in Arthritis & Rheumatism. 1993 Jun. V. 22 (6). P. 357 - 374.

53. Takenaka R., Yokota K., Ayada K. et al. Helicobacter pylori heat-shock protein 60 induces inflammatory responses through the Toll-like receptor-triggered pathway in cultured human gastric epithelial cells // Microbiology. 2004 Dec. V. 150. Pt. 12. P. 3913 - 3922.

54. Van Eden W., Kolets A.D., van Kooten P et al. Immunopotentiating heat shock proteins: negotiators between innate danger and control of autoimmunity // Vaccine. 2003 Feb. V. 21. Iss. 9 - 10. P. 897 - 901.

55. Wallin R.P, Lundqvist A., More S.H. et al. Heat-shock proteins as activators of the innate immune system // Trends Immunol. 2002 Mar. V. 23. № 7. P 130 - 135.

56. Yang Y., Merriam J.J., Mueller J.P., Isberg R.R. The psa locus is responsible for thermoinducible binding of Yersinia pseudotuberculosis to cultured cells // Infect. Immun. 1996. V. 64. P. 2483 - 2489.

57. Yang Y., Isberg R.R. Transcription regulation of the Yersinia pseudotuberculosis pH 6 antigen adhaesin by two envelope-associated components // Mol. Micbiol. 1997. V. 24. P. 499 - 510.

58. Zavjyalov V.P., Abramov V.M., Cherepanov P.A. et al. pH 6 antigen (PsaA protein) of Yersinia pestis, a novel bacterial Fc-receptor // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996. V. 14. P. 53 - 57.

59. Zugel U., Kaufmann S.H.E. Role of heat shock proteins in protection from and pathogenesis of infectious disease // Clin. Microbiol. Rev. 1999. V. 12. № 1. P. 19 - 39.

потребителей и благополучия человека

заболеваниях (Форма 1) за январь - декабрь 2008 года

Январь - декабрь 2008 г. Январь - декабрь 2007 г. Рост, снижение

в том числе у детей в возрасте всего в том числе у детей до 17 лет включительно всего в том числе у детей до 17 лет включительно

до 14 лет включительно 15 - 17 лет включительно до 17 лет включительно

абс. число показатель на 100 тыс. населения абс. число показатель на 100 тыс. населения абс. число показатель на 100 тыс. населения абс. число показатель на 100 тыс. населения абс. число показатель на 100 тыс. населения

9 0,04 3 0,05 12 0,04 91 0,06 16 0,06 -24,9% -4 сл.

23 292 110,6 1301 20,28 24 593 89,50 50 830 35,52 23 750 83,34 0,5% 7,4%

13 738 65,22 1057 16,48 14 795 53,85 31 625 22,10 17 713 62,16 -18,1% -13,4%

141 644 672,5 3041 47,41 144 685 526,6 164 000 114,6 126063 442,4 11,4% 19,0%

271 690 1289,9 15 236 237,5 286926 1044,3 483 172 337,6 278 169 976,2 -2,0% 7,0%

4727 22,44 441 6,88 5168 18,81 6422 4,49 5193 18,22 -6,0% 3,2%

2980 14,15 259 4,04 3239 11,79 2395 1,67 2125 7,46 47,7% 1,6 раза

Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 2 (45)/2009