Длительная антикоагулянтная терапия при вторичной профилактике острого коронарного синдрома: как выбрать больного?

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ

ДЛИТЕЛЬНАЯ АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ВТОРИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА: КАК ВЫБРАТЬ БОЛЬНОГО?

А.Л. КОМАРОВ, д.м.н.

НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Обзор посвящен актуальным вопросам антитромботической терапии больных, перенесших острый коронарный синдром. Обсуждаются эффективность и безопасность длительного назначения антикоагулянтов (как варфарина, так и новых антикоагулянтов) в дополнение к стандартному антитромбоцитарному лечению. Особое внимание уделяется ривароксабану, показания к назначению низкой дозы которого зарегистрированы для профилактики сосудистой смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома, протекавшего с повышением маркеров повреждения миокарда. Обсуждаются клинические характеристики больных, подходящих для такого лечения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый коронарный синдром, антикоагулянтное лечение, варфарин, ривароксабан

Острые коронарные синдромы (ОКС) с подъемом или без подъема сегмента ST на ЭКГ являются одной из главных причин госпитализаций по поводу ишемической болезни сердца (ИБС) во всем мире [1—7]. Еще в 1980-е гг. было показано, что большинство обострений ИБС связано с частичным или полным перекрытием просвета коронарной артерии тромбом, формирующимся на поверхности поврежденной атеросклеротичес-кой бляшки [8—10]. Соответственно, максимально быстрое восстановление просвета артерии и предотвращение дальнейшего тром-бообразования являются ключевыми моментами лечения большинства случаев ОКС — как с подъемом, так и без подъема сегмента ST. Активное внедрение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), совершенствование техники его выполнения, появление и последующее постоянное улучшение коронарных стен-

тов и, наконец, оптимизация стандартов оказания медицинской помощи позволили существенно снизить смертность от ОКС. Так, например, в США данный показатель снизился почти на 60% за период с 1970 по 2000 г. [11].

Естественно, что подобное улучшение исходов связано не только с механическим восстановлением проходимости коронарной артерии, но и с агрессивным антитромботическим лечением, назначение которого является патогенетически обоснованным не только при ин-вазивной, но и при консервативной тактике ведения ОКС. В течение многих лет стандартом такого лечения является комбинация двух антиагрегантных препаратов, включающая аспирин и блокатор P2Y12 рецепторов тромбоцитов [1—7]. Первоначально вместе с аспирином использовался тиклопидин, на смену которому пришел более безопасный клопидог-рел, а затем — более активные и быстродейст-

вующие препараты (тикагрелор и празугрел), применение которых считается предпочтительным в ряде клинических ситуаций высокого риска, в первую очередь связанных с выполнением неотложных ЧКВ [6, 7].

Одними из наиболее сильных антиагреган-тов считаются блокаторы гликопротеина IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, начало использования которых в 1990-х гг. ознаменовалось существенным уменьшением частоты ишемических исходов. Однако большая часть исследований с этими препаратами была выполнена до наступления эпохи «двойной анти-тромбоцитарной терапии» (ДАТТ), и в настоящее время из-за опасности кровотечений их назначение вместе с аспирином и блокатором рецепторов P2Y12 чаще всего рекомендуется при возникновении тромботических осложнений ЧКВ или высоком риске их развития.

Вообще, создается впечатление, что более активная блокада тромбоцитарного звена гемостаза за счет добавления третьего антиагре-ганта, особенно на длительный срок, вряд ли целесообразна. Так, в исследовании TRACER [12] назначение после ОКС блокатора тромбо-цитарного рецептора PAR1 ворапаксара вместе с аспирином и клопидогрелом не принесло дополнительной пользы в отношении профилактики ишемических событий, но сопровождалось существенным ростом числа крупных кровотечений. Особенно драматичным оказалось более чем трехкратное повышение относительного риска наиболее опасных кровотечений внутричерепной локализации.

Более обоснованным представляется усиление терапии за счет одновременного воздействия на тромбоцитарное и плазменное звенья гемостаза. Данное положение исходит из патогенеза ОКС, связанного с активацией каскада коагуляции при контакте содержимого поврежденной бляшки, богатого тканевым фактором, с протекающей кровью [8—10]. Дейст-

вительно, кратковременное назначение парентеральных антикоагулянтов оказалось вполне успешным в остром периоде ОКС, характеризующемся максимальной интенсивностью внутрикоронарного тромбообразования. Еще в начале 1990-х гг. было показано, что добавление гепарина к аспирину у больных нестабильной стенокардией снижает ближайший риск развития инфаркта миокарда (ИМ) и смерти более чем на 50% [13—15]. В настоящее время парентеральные антикоагулянты являются стандартным компонентом консервативного и внутрисосудистого инвазивного лечения ОКС [1, 2—7]. Рекомендуемая продолжительность антикоагуляции в острую фазу болезни невелика. Для больных ОКС с подъемом сегмента ST она составляет восемь дней (либо короче при ранней выписке из стационара или успешно выполненном ЧКВ). При ОКС без подъема сегмента ST период лечения также ограничивается выполнением ЧКВ или пребыванием в стационаре, необходимом для стабилизации состояния (при консервативной тактике лечения).

К сожалению, несмотря на широкое внедрение ранних ЧКВ и применение новых мощных антитромбоцитарных препаратов, риск смерти и повторных сердечно-сосудистых событий у больных, переживших ОКС, достаточно долго остается высоким. Так, в наблюдательном проекте PROSPECT [16], включившем 697 больных ОКС, подвергнутых успешной ЧКВ «целевого» сосуда, частота повторных коронарных осложнений за три года наблюдения превысила 20%. По данным одного из наиболее крупных исследований — PLATO (n = 18,624) [17], суммарная частота ишемических событий в течение года после перенесенного ОКС с подъемом или без подъема сегмента ST достигла 11,7% и 9,8% в группах больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, включающую соответственно клопидог-

рел или тикагрелор. Следует подчеркнуть, что исследование PLATO выглядело практически безупречно в отношении всех современных стандартов лечения ОКС. Так, все больные получали парентеральный антикоагулянт, 97% — длительную двойную антитромбоцитарную терапию, 89% — бета-блокаторы и статины, 26% — блокаторы гликопротеина ПЬДПа, а раннее ЧКВ было выполнено в 61% случаев.

Одна из возможных причин относительно высокой частоты развития повторных ОКС заключается в сохранении внутрисосудистой активации свертывания крови на поверхности поврежденной атеромы, заживление которой происходит существенно позже по сравнению с исходной клинической стабилизацией болезни. Косвенным подтверждением этого является высокий уровень лабораторных маркеров тромбинемии (фрагмент протромбина 1+2, D-димер и т. д.), отмечающийся в течение ближайшего года после эпизода ИМ или нестабильной стенокардии [18, 19]. Повышенное содержание в крови данных маркеров, в частности D-димера, некоторые авторы склонны считать даже более сильным предиктором тром-ботических осложнений, чем «классические» клинические и биохимические факторы риска [20—22].

Обсуждаемые маркеры отражают заинтересованность целого ряда систем: свертывания крови, фибринолиза, воспаления и т. д, объединенных между собой множеством положительных обратных связей. Можно предположить, что высвобождение из места повреждения сосуда и последующая диссеминация в кровотоке факторов воспаления, лейкоцитар-но-тромбоцитарных агрегатов, различных мат-риксных металлопротеиназ и, самое главное — тромбина, являющегося активатором тромбоцитов и мощнейшим фактором роста гладко-мышечных и эндотелиальных клеток, служат причиной распространения и прогрессирова-

ния атеросклеротического процесса. Возможно, именно поэтому в половине случаев повторные обострения болезни возникают в сегментах коронарных артерий, не имеющих отношения к исходному эпизоду ОКС [16].

Таким образом, в качестве перспективного направления антитромботической терапии у больных, переживших ОКС, можно рассматривать продленное назначение антикоагулянтов в дополнение к антитромбоцитарному лечению. Одним из первых исследований, продемонстрировавших пользу такого подхода, было FRISC II [24], в котором продление терапии эноксапарином до 90 дней в подгруппе больных нестабильной стенокардией, леченых консервативно, снижало частоту смерти и инфаркта миокарда на 29%. Заметим, однако, что в большинстве других исследований, особенно подразумевавших раннее инвазивное лечение, удлинение парентеральной антикоагуляции не приводило к снижению частоты ише-мических событий, но повышало риск развития серьезных кровотечений.

Вероятно, больше перспектив имеется у длительной терапии пероральными антикоагулянтами. На сегодняшний день наибольший опыт накоплен в отношении антагонистов витамина К (АВК) [25, 26]. Не вызывает сомнений, что данные препараты (прежде всего варфа-рин) не уступают аспирину в способности предотвращать повторные коронарные осложнения у больных ИБС. Более того, при высоких значениях МНО монотерапия АВК даже превосходит монотерапию аспирином. Комбинация аспирина и АВК лучше монотерапии аспирином и, возможно, сопоставима со стандартной ДАТТ в отношении профилактики повторных коронарных осложнений после ОКС.

Вполне обнадеживающим был опыт использования после ОКС одного из первых представителей нового поколения пероральных антикоагулянтов (НОАК) — ксимелагатрана. Как

показало исследование ESTEEM, 2003 г. [27], длительное лечение ксимелагатраном в дополнение к аспирину, начатое через 14 дней от момента ОКС, ассоциировалось с уменьшением на 24% частоты первичной конечной точки, включавшей смерть, ИМ и повторные эпизоды тяжелой ишемии миокарда. Достоверного увеличения риска крупных кровотечений при этом не отмечалось. Таким образом, исследование с ксимелагатраном имело позитивный результат, однако препарат в 2006 г. был отозван с рынка из-за обнаруженного токсического влияния на печень [28].

Следует подчеркнуть, что обсуждавшиеся выше испытания, продемонстрировавшие эффективность и приемлемую безопасность продленной антикоагуляции, проводились до получения доказательств эффективности ДАТТ и ранней ЧКВ у больных с ОКС. Естественно, что назначение антикоагулянта на фоне подобного более агрессивного лечения сопряжено со значительно большим количеством проблем.

Результаты клинических регистров, выполненных в скандинавских странах, показали, что добавление АВК к двойному антиагрегант-ному лечению не снижало смертность, в т. ч. от ишемических событий, и приводило к почти четырехкратному увеличению относительного риска крупных кровотечений [29—31]. В связи с этим совместное назначение АВК с одним и тем более двумя антитромбоцитарными препаратами у больных, перенесших ОКС и/или подвергнутых ЧКВ, не рекомендуется, за исключением абсолютных показаний, связанных с фибрилляцией предсердий (ФП), внут-рисердечным тромбозом, недавней венозной тромбоэмболией (ВТЭО) и т. д.

Появление НОАК, более удобных в сравнении с АВК и потенциально более безопасных в отношении кровотечений, в первую очередь внутричерепных, оживило интерес к длительной антикоагуляции после ОКС. Возможности

такого лечения были изучены со всеми современными НОАК: дабигатраном, апиксабаном и ривароксабаном. Подавляющее большинство (75—98%) больных в этих исследованиях получали ДАТТ, не менее половины были подвергнуты ЧКВ в связи с индексным событием.

Результаты двух исследований — REDEEM (с дабигатраном) [32] и APPRAISE-2 (с апиксабаном) [33] оказались негативными из-за недопустимого увеличения риска кровотечений и отсутствия значимого влияния на ишемичес-кие исходы. В исследовании 2-й фазы с ривароксабаном (ATLAS ACS TIMI 46) [34] также было обнаружено дозозависимое увеличение частоты кровотечений. Тем не менее анализ эффективности и безопасности позволил отобрать две дозы препарата (2,5 и 5 мг 2 р/сут), пригодные для дальнейшего изучения у больных c ОКС в исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 [35].

В данное испытание было включено 15 526 больных, перенесших ОКС менее недели назад и в дальнейшем получавших рандомизированное лечение на протяжении в среднем 13,1 мес. Условиями для его начала были завершение первоначальной стратегии лечения (ЧКВ) и прекращение введения парентеральных антикоагулянтов. Протоколом было предусмотрено включение пациентов высокого коронарного риска — ИМ с подъемом сегмента ST, ИМ без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардии с депрессией сегмента ST на ЭКГ более 1 мм или риском смерти и ИМ по шкале TIMI > 4 баллов. Для больных в возрасте от 18 до 54 лет обязательным было наличие сахарного диабета или перенесенного ИМ. Еще раз обратим внимание на назначение двойной антитромбоцитарной терапии, включающей аспирин и тиенопири-дин, у подавляющего большинства больных (93%), а также выполненную на момент рандомизации реваскуляризацию в связи с индексным событием более чем в 60% случаев.

Частота событий, определенных как первичная конечная точка эффективности (сосудистая смерть, ИМ и любой инсульт), была достоверно ниже в группе ривароксабана в сравнении с плацебо: 8,9% против 10,7% (ОР = 0,84, 95% ДИ 0,74—0,96; р = 0,008). Изучаемые дозы ривароксабана 2,5 и 5,0 мг были сопоставимы в отношении влияния на данную конечную точку. При отдельном анализе ее компонентов оказалось, что только более низкая доза препарата (2,5 мг 2 р/сут) улучшала выживаемость, значимо снижая риск смерти от сосудистых и любых причин на 32% и 34% соответственно.

Такие положительные эффекты отчасти были обусловлены большей безопасностью ривароксабана 2,5 мг по сравнению с 5,0 мг. Заметим, что обе дозы лекарства ассоциировались с увеличением в 2—4 раза частоты всех видов кровотечений. Частота данных событий при приеме 2,5 мг была меньше, чем при приеме 5,0 мг ривароксабана: 1,8% против 2,4% для крупных кровотечений, не связанных с операцией шунтирования, 12,9% против 16,2 % для кровотечений, требующих обращения к врачу, и, наконец, 0,1% против 0,4% для смертельных кровотечений, частота которых, к тому же, на дозе 2,5 мг была сопоставима с частотой в группе плацебо (0,2%, р = 0,66).

Результаты нескольких субанализов подтвердили результаты основного исследования, продемонстрировавшего пользу от добавления ривароксабана к двойной антитромбоци-тарной терапии у больных, переживших ОКС.

Как уже было отмечено, 63% больных (п = 9,631), включенных в настоящее исследование, были подвергнуты ЧКВ. В связи с этим требует отдельного обсуждения проблема, связанная с относительно редко встречающимся, но потенциально фатальным осложнением данной процедуры — тромбозом стента [36].

Частота доказанного и вероятного тромбозов стента, определенных в соответствии с классификацией ARC (Academic Research Consortium), была на треть меньше в группе ривароксабана, чем в группе плацебо: 1,9% против 1,5% (ОР = 0.65; p = 0,017 для обеих доз и ОР = 0,61; р = 0,023 для дозы 2,5 мг). Важно, что защитное действие ривароксабана на данную конечную точку начало проявляться уже в первые 30 дней лечения и сохранялось на протяжении 30 мес., т. е. уже после отмены ДАТТ. При анализе эффективности 2,5 мг и 5,0 мг ри-вароксабана оказалось, что риск тромбоза стента достоверно снижался только при использовании более низкой дозы. Более того, в подгруппе больных, подвергнутых стентиро-ванию и продолживших двойную антитромбо-цитарную терапию, дополнительное назначение указанной дозы ривароксабана ассоциировалось с достоверным снижением смертности до 1,35% против 2,27% в группе плацебо (ОР = 0,56; 95% ДИ: 0,35-0,89). Таким образом, улучшение выживаемости при приеме 2,5 мг ривароксабана, обнаруженное при анализе всей когорты больных, включенных в исследование, определялось в т. ч. меньшей частотой тромбозов стентов.

Еще один субанализ [37] включал наиболее тяжелую категорию больных - с ОКС с подъемом сегмента ST на ЭКГ, составивших половину всех участников исследования. Назначение ривароксабана в дозах 2,5 или 5,0 мг в сравнении с плацебо достоверно снижало частоту комбинированной конечной точки с 10,6% до 8,4% (ОР = 0,81, 95% ДИ: 0,67-0,97, p = 0,019). При этом положительное влияние на наиболее важный компонент первичной конечной точки - смертность было зарегистрировано только для дозы 2,5 мг, что полностью соответствовало данным основного исследования. Так же как и во всем исследовании, меньшая доза ривароксабана оказалась более безопасной в

%Ксарелго

V 1 РИВАРОКСАБАН

в'

BAYER

Ксарелто снижает риск смерти1 у пациентов после ИМ*

Ксарелто 2,5 мг 2 раза в день в комбинации со стандартной антиагрегантной терапией5"1 после ИМ*1 на фоне синусового ритма

^^ На 45% снижает риск СС смерти1

На 20% снижает риск СС смерти / инфаркта / инсульта1 Ж) На 35% снижает риск тромбоза стента26

Не увеличивает частоту фатальных кровотечений, в т.ч. фатальных внутричерепных1

КСАРЕЛТО". Международно? непатентованное название: рива-роксабан.

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оборонкой 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 2.5 мг ривэ роксабама ммкронизированио«.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: профилактика смерти следствие сердечно-сосудисты* прычин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного си ндрсма «(ОКО. протекавшего с повышением ллр^ийснецифичеьсид: биймЛ^серйй, и комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой

кислотой и гисмопиридинами - клоп идо* релем или тишэопиди-

ПРОТ ИВ-ОПОК АЛАНИЯ. Повышенная чутэстптс\лъность с рипарок сабану или любому ткломотл-глы-ому гнадестпу таблеток; клинически пиачимыг лктианые кроаотгчгн^я (например,. п I сутр и черепное-

крог»и*ливниг. желудочно-кишечное кровотечение); заболевания

пс^гми,гр«зт?«а10и№»^ С кодгулопати^И, идущей * клинически значимому риску кровотечения. в том числе цирроз печени и ппгушения функции печени В и Спо клжсификйцииЧзАдд.Пь'о; времен-

ность и период лактации (перлод грудного- вскармливании): детский »озреет до 18 лет ^сЬфективность и безопасность дутч пациентов данной возрастной группы не установлены); клинические данные о применении ривароксебан-а у пациентов с тяжелой почечкой недостаточностью (клиренс креатинина <15 ил/мин) отсутствует Поэтому при мене« не ривароксабана не рекомендуется к применений у данной категории пациентов; лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесши* инсульт или транаиюр-нуй ишеми-ческучо атаку, ¿оп/тствуиэщая терапи* какими-либо другими антикоагупинтами, например, нефракцианиронанным гепарином. ниЗкомОлекулярными (снариилми (»пиксел 1ари-1„ далтеттарин и др.), про и щедрыми гепарина (фонда паринукс. и ар), пероральмыми «энтикоагулянтами (аарфарин. апиксабли, дабигатрам к др.). кроме случаев перехода с или мл рипдрежеа баи (см раздел «.Способ применения и доили) или при применг нии нефрдкционированного гепарина п дозах, необходимых для обсспсчсния функционирования цент рпт»м ого венозного или артериального катетера, врожденный дефицит пактам непере

с наличием а составе лактозы)

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: - при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, иесонтрол^руемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой мзве желуика и двенадцатиперстной в-ишки. сосудистой! ретинопдтии, недавно пере«есе^ном внутричерепном или вну-тримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов СлиннОГО или ГОЛОвнОГО мОЗгв, пОСле недавно гВр«несен-

ной операции -а головном,спинном мозге или глазах, при налинии бронхожтаэов или легочном кровотечении в анамнезе);- при лечении пациентов с поздчной недостаточностью средней степени тяжести

и вследствие лот они имеют повышенный риск кровотечении, у

пациентов, получающих лека решенные препараты, влияющие на

гемостаз (иаоримс-р, НПЭП, антиагреглнты или другие энтитромбо-тичкжие <ргдг-па|; Ксарелто* не рекомендуется к применению у пациентов, получлкидия системное лечение протушотрибосопыми

пргпдратлми .полопан группы (например, кгтпконаюлом, игра

коноэолом, прриконак*ло** и пптлиоклтплпм) или ингибиторами

протез зь йич (например, ритонапиромУ Эпи лекарственные пр«^ парвты являются мощными ингибиторами ижфермента СУРЗА4 и Р-гликопротеина Как сл-едстьп.е, зги лекарственные препараты «огут повышать концентрацию римроксабане в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в ¿,ь раза), что увеличивает риск развития кровотечения Аэоловый противогрибковый препарат флуконаэол. умеренный ингибитор СУРЗА4. оказывает менее выраженное влияние »«а экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно {см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), - пациент» с тяжелой -точечной недостаточнйстый ИЛИ повышенным риском криешгечё-нии и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение

ПрОТИНОГ рибкОПО'ММ 11рёпара-||ЭМИ йЮЛСЗИОЙ |рутшы или ичтибиго-

рами протезы ВИЧ, после начала лс#ения должны находиться гюд

пристальным юитшпсм дли слоеаременного обнаружения ослож нений п форме кровотечения.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Вспям с фяэмпколотичггким мекяиипмом действия, применение препарата Ксарелто* может был. гпязлно с повышение« риска гкрытмх или япммх кронотечеиий иг лмэбмк тканей и органов, которые могут привести к развитию постгемор-рагичмжой аиемии. Риск кровотечеиив может быть пояыиеннми

в таких группах пациентов, как. например, пациенты с тяжелой

неконтролируемой артериальной гипертемзией иУили принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие эти я «не на гемостаз Признаки, симптомы и тяжесть < включая смертельные исходы) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженнс^гги сровотечений и/или анемии. Геморрагические- осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружений, голов*ой боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить дру| ими Причинами. 9 ме-кйтйрых Случаях, как Сл^ДСтние -анемии,

наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боли в

грудной клетке или стенокардия Наиболее частыми НЛР у па циентов, применявши* препарат, яалялис» кроаотечеиия.Тасже часто отме^а^тс» анемия (включая соответствующие лаборэтор -ные показатели), кропоишияние л глаз ((включая кровоизлияние в коньюнктиву]'. кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области желудочно-кишечного тракта и п жиоотг. диспепсия, тошнота, запор, диарей, рвота, лихорадка, периферический огекг снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость

и астении), кровотечение после медицинской манипуляции (включай послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб, повышение активности печеночных трансаминаз. боли п коней мастях, гопоапкружекие. головная боль, кропогеигниг-из урютенитальною тракта (включай гематурию и меноррагию}. поражение почек (включая повышение креатинина крови, повы» тонне мочрпинм кропи), иск опое крппотсчгниг. кропсэклрканье,

кожной зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь. Э-КХИМОЗ. кожные и подкожные кровоизлияния, эыражен-нпе снижение артериального даллгнип; гематома. Регистрационный номер: ЛП-002318. Актуальная Персии инструкции от D4 08.2015.

Производитель: Байер Флрма АГ, Германия Отпускается по рецепту арам а.

Подробная ин^рмадия содержимся в инструкции по примене"ию. ОКС-острый коронарный синдром.

* ОКС. протекавшего с повышением кардиоспецифически* био-маркграп.

""в комбинации с ионотерапией ацетилсапициловой кислотой (АСК.) или АСК»кпопиаосрел; СС - сердечно-сосудистая; им -И1«с)>аркг мио-кардл. вТромбозы стемга нодтнерждемные или вероятные {согласно

определениям ARC - Academic Research Consortium).

1.Mega J.L, Braunwald L, Murphy 5.A. et al. RivaiOKaban in patients a*ter an acute coronary syndrome with cardiac bloma^er elevation <with o<r withour prior stroke orTlA): insights from the ATLAS ACS 2 71MI 51 trial P5518. ESC CONGRESS 201 A,

2.Gibson C.M. Reduction of stent thrombosis in patients with a<ute

coronary -iyndromrn trcntrd vrrth rivnroKabnn in AHAS-ACS 2 TIMI Б1. J Am Coll Ckretail. 2013 Jul 23. 62(4j 286-90

АО «БАЙЕР», 107113, Москва, 3-я Рыбинская ул.. д. 18, стр. 2. Тел.: +7 [495) 231 1200, факс: +7 (495) 231 1202. www.pharma.bayer.ru

отношении всех кровотечений и не увеличивала риск фатальных геморрагий. Положительное действие ривароксабана достоверно не зависело от самого факта реперфузионного лечения и способа достижения реперфузии с помощью ЧКВ или тромболизиса. Таким образом, результаты субанализа могут быть экстраполированы практически на всех больных ОКС п ST, за исключением лиц с кардиогенным шоком или жизненно опасными желудочковыми аритмиями, поскольку данные состояния исключали участие больных в исследовании ATLAS TIMI 51.

Еще одной подгруппой высокого риска традиционно считаются больные с ОКС с повышением маркеров некроза миокарда в крови, т. е. с ИМ, в т. ч. мелкоочаговым. В исследовании ATLAS TIMI 51 повышение маркеров некроза миокарда в связи с индексным событием было обнаружено у 12 626 больных. В этой когорте больных назначение ривароксабана также оказалось эффективным и снижало риск комбинированной конечной точки почти на 20% (ОР = 0,81, 95% ДИ 0,71-0,93, р = 0,003) [38]. Отдельный анализ подгруппы пациентов с ИМ без ИИ или ТИА в анамнезе обнаружил почти двукратное снижение смертности на терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза (ОР = 0,55, ДИ 0,41—0,74). Отсутствие биохимических критериев ИМ, напротив, ассоциировалось с утратой пользы от приема препарата.

Таким образом, баланс эффективности и безопасности ривароксабана в отличие от других НОАК свидетельствует о возможности его использования во многих подгруппах больных ОКС высокого риска — с ОКС^Т, подвергнутых ЧКВ, а также с повышением маркеров повреждения миокарда (рис. 1).

Естественно, что реализация подхода к вторичной профилактике ОКС, включающей дополнительный антикоагулянтный препарат, требует особой осторожности из-за потенци-

ального риска развития серьезных кровотечений. В этой связи считаем целесообразным обсудить особенности исследований НОАК при ОКС для определения категорий пациентов, которым возможно рекомендовать такое лечение.

Еще раз подчеркнем, что залог успеха заключается в правильном выборе дозы антикоагулянта. Дозы НОАК, применяемые в комбинации с ДАТТ для вторичной профилактики ОКС, очевидно, должны быть существенно меньше, чем у больных с ВТЭО или с ФП.

Так, исследование APPRAISE 2 c апиксабаном в «стандартной» дозе 5 мг 2 р/сут было прекращено досрочно в связи с неприемлемо высоким риском крупных кровотечений, в т. ч. фатальных, полностью нивелировавших возможные положительные эффекты в виде некоторого снижения частоты ишемических событий (ишемических инсультов и тромбозов стента) [33].

Исследование REDEEM c дабигатраном [32], назначаемым вместе с ДАТТ в течение 6 мес. после ОКС, также сопровождалось существенным увеличением частоты крупных и клинически значимых кровотечений при использовании «стандартных лечебных» доз препарата 110 мг и 150 мг: соответственно 7,9% и 7,8%. В группах больных, рандомизированных для приема низких доз 50 мг и 75 мг, процент кровотечений был меньше, хотя и превышал таковой в группе плацебо: соответственно 3,5% и 4,3% против 2,2%, р = 0,001. В отличие от других антикоагулянтов ни одна из изучаемых доз дабигатрана не оказывала положительного влияния на развитие ишеми-ческих событий: сосудистой смерти, нефатального ИМ и ишемического инсульта (ИИ). Причины подобного неуспеха разнообразны [цит. по 39]. Обсуждается специфичное для дабигатрана ульцерогенное действие, проявлявшееся в комбинации с ДАТТ даже при ис-

РИСУНОК 1. ATLAS TIMI 51: влияние ривароксабана на сосудистую смертность в подгруппах высокого риска

пользовании низких доз. Следует также иметь в виду некоторое увеличение риска сердечнососудистых осложнений на терапии дабигат-раном в сравнении с таковым при применении варфарина, обнаруженное в исследовании RELY и метаанализах, включавших больных фибрилляцией предсердий и ВТЭО. Ряд ученых склонны связывать этот факт с повышением уровня провоспалительных маркеров и замедлением регенерации эндотелия, обнаруживавшихся на фоне назначения прямых ингибиторов тромбина, однако точного объяснения пока не получено. Так или иначе на сегодняшний день оснований для назначения дабигатрана вне стандартных показаний, связанных с ФП и ВТЭО, у больных, перенесших ОКС, нет.

Ривароксабан в исследованиях ATLAS TIMI также дозозависимо увеличивал риск кровотечений. В связи с этим еще раз подчеркнем, что лишь доза 2,5 мг 2 р/сут характеризовалась наилучшим соотношением эффективности/безопасности и может быть предложена для длительного использования после ОКС.

Очень важным для выбора антитромботи-ческого лечения является правильная оценка факторов риска кровотечений. В краткосрочном аспекте разумно ориентироваться на шкалу CRUSADE [40], создание и валидизация которой проводились на крупных когортах госпитализированных больных с ОКС, подвергаемых преимущественно инвазивному лечению. Как известно, факторами риска являются женский пол, сердечная или почечная недостаточность, сахарный диабет, сопутствующее сосудистое заболевание (в первую очередь — перенесенный инсульт), а также тахикардия, гипотония и низкий уровень гемато-крита. Напомним, что в исследование с рива-роксабаном не включались больные со значимой анемией (уровень гемоглобина менее 10 г/дл) и умеренным / тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). По сравнению с другими исследованиями НОАК при ОКС, ATLAS ACS 2-TIMI 51 характеризовалось меньшей отягощенностью больных в отношении клинических факторов риска кровотечений. В первую очередь это определялось дизайном исследования, а имен-

но - ограничением для включения больных с сопутствующей цереброваскулярной болезнью, получающих два антиагрегантных препарата, чего не было в исследованиях с другими НОАК. В обсуждаемом исследовании доля лиц с цереброваскулярной болезнью составила всего 0,3% (в APPRAISE-2 - 10,2%). Обращает на себя внимание довольно низкая встречаемость хронической болезни почек (10%) и сахарного диабета — 32%. В исследовании APPRAISE-2 частота указанной патологии составила 28,3% и 48,7% соответственно.

Возможными кандидатами для дополнительного назначения антикоагулянта являются относительно молодые больные. Так, в ATLAS ACS 2-TIMI 51 средний возраст больных составил 61,8 года, что было почти на пять лет меньше, чем в исследовании APPRAISE-2. Существующие рекомендации экспертов не дают четкого определения «безопасной» границы возрастного диапазона для назначения ривароксабана. Следует, однако, иметь в виду, что в большинстве испытаний антитромботических препаратов (тромболитиков, антиагрегантов, антикоагулянтов) границей для модификации лечения / увеличения риска кровотечений был возраст старше 75 лет.

Дополнительные расчеты, выполненные по окончании исследования ATLAS ACS 2-TIMI 51, показали, что наилучшее соотношение эффективности и безопасности, выражавшееся наибольшим числом предотвращенных ишемических событий при минимальном количестве фатальных и симптом-ных внутричерепных кровотечений, отмечалось у больных с повышением маркеров некроза миокарда в крови и не имевших в прошлом ИИ или ТИА Таким образом, исходя из результатов исследования, именно у такой категории больных — с низким риском кровотечений, отсутствием ИИ/ТИА в анамнезе

и повышением уровня маркеров некроза миокарда в крови можно рассмотреть возможность назначения ривароксабана 2,5 мг 2 р/сут в дополнение к ДАТТ (табл. 1) (цит. по 41).

Лечение следует начинать сразу после прекращения парентеральной фазы антикоагуляции и продолжать около года. Нельзя исключить, что этот период может быть и дольше. По крайней мере, в ATLAS ACS 2-TIMI 51 прием ривароксабана свыше 18 мес. был зарегистрирован у трети больных, а около 10% участников исследования получали лекарство свыше двух лет [42].

Говоря о ДАТТ, следует хорошо понимать, что изучение ривароксабана в исследованиях ATLAS было проведено с использованием клопидогрела в качестве ингибитора P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Опыта назначения ривароксабана с более мощными ингибиторами Р2Y12-рецепторов пока нет и делать это до получения каких-либо новых данных не следует. Нельзя исключить, что преимущества препарата в составе такой комбинации будут утрачены из-за увеличения риска кровотечений.

Учитывая тот факт, что лечение антиагре-гантами начинается в ближайшие часы, а ри-вароксабаном — спустя несколько дней от момента ОКС, следует признать, что рекомендации Европейского кардиологического общества по предпочтительному использованию новых блокаторов Р2Y12-рецепторов тромбоцитов (прежде всего тикагрелора) у больных высокого риска [3, 6, 7] существенно сужают спектр потенциальных кандидатов для тройной антитромботической терапии. Очевидные возможности для нее сохраняются у больных, подвергнутых тромболи-зису либо не получавших реперфузионного лечения в связи с отсутствием данных о применении тикагрелора в этих условиях. Кроме

ТАБЛИЦА 1. Результаты анализа приема ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки в добавление к ДАТТ у больных, переживших ОКС

Группа больных Первичная конечная точка: сумма случаев ССС, ИМ или ИИ Сердечно-сосудистая смерть Эффективность* и безопасность**

Все больные ОР 0,84 ОР 0,66 Эффективность: -125

95% ДИ 0,72—0,97 95% ДИ 0,51—0,86 Безопасность: +10

Снижение АР — 1,6% Снижение АР — 1,6%

Ш — 63 NNT — 63

Больные ОР 0,81 ОР 0,63 Эффективность: -143

без ИИ или 95% ДИ 0,69—0,94 95% ДИ 0,48—0,82 Безопасность: +8

ТИА в анамнезе Снижение АР — 1,8% Ш — 56 Снижение АР — 1,5% NNT — 67

Больные ОР 0,80 ОР 0,55 Эффективность: -159

с повышением 95% ДИ 0,69—0,94 95% ДИ 0,41—0,74 Безопасность: +3

уровня маркеров Снижение АР — 2,1% Снижение АР — 2%

некроза миокарда Ш — 48 NNT — 50

в крови

и без ИИ или

ТИА в анамнезе

АР — абсолютный риск; ОР — относительный риск; NNT (number need to treat) — число больных, которых необходимо лечить для предотвращения одного неблагоприятного исхода.

* Предотвращенные ССС (не от кровотечений), ИМ или ИИ. ** Фатальные кровотечения, внутричерепные кровотечения с симптомами.

того, следует учитывать потенциальные ограничения для назначения тикагрелора из-за одышки, брадиаритмий, подагры и т. д. Немаловажным фактором также является существенно более высокая в сравнении со стоимостью дженериков клопидогрела стоимость тикагрелора, далеко не всегда покрываемая существующими страховыми программами.

Вообще, следует отметить, что в реальной клинической практике частота назначения новых ингибиторов Р2Y12-рецепторов тромбоцитов относительно невысока. На сегодняшний день одним из наиболее крупных много-

центровых регистров является ВМС2-РС1 (Мичиган, США), объединивший за период 2012— 2014 гг. данные о 64 тыс. больных, подвергнутых ЧКВ, 80% которых были экстренными [43]. В целом частота назначения клопидогрела была существенно выше, чем празугрела и тикаг-релора: 72% против 20% и 8% соответственно. Отметим, что в течение трех лет существования регистра тикагрелор стал использоваться более активно. Однако даже в 2014 г. доля больных, получавших данный препарат, не превышала 20%. Аналогичные данные были недавно получены и в других странах Западной

Европы и Северной Америки: SCAAR [44], EYESHOT [45] и ACS Reflective Program [46]. Ситуация с лечением новыми блокаторами P2Y12 наиболее неблагоприятна в Российской Федерации [47]. Так, по данным Московского регистра, частота раннего назначения тикагрелора при ОКС составила всего 4,3%. Соответственно, именно в Российской Федерации потенциальные возможности для назначения риварок-сабана выглядят наиболее оптимистично.

Резюмируя все изложенное выше, необходимо подчеркнуть, что ривароксабан включен во все Европейские рекомендации, касающиеся больных с ОКС. В 2012 г. в рекомендациях по лечению ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ отмечено [6], что назначение ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 р/сут может быть рассмотрено у отдельных больных с низким риском кровотечения, получающих ацетилсалициловую кислоту (АСК) и клопидогрел. В рекомендациях по реваскуляризации миокарда от 2014 г. [3] также отмечено, что назначение ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 р/сут может быть рассмотрено у отдельных больных ОКС с низким риском кровотечения, подвергнутых ЧКВ и получающих АСК и кло-пидогрел. И наконец, в последних европейских рекомендациях по лечению ОКС без подъема сегмента ST от 2015 г. [7] указано, что больным c ОКС без подъема сегмента ST, получающим АСК и клопидогрел, с низким риском кровотечения и без ИИ или транзи-торной ишемической атаки в анамнезе, после прекращения лечения парентеральными антикоагулянтами возможно назначение ри-вароксабана в дозе 2,5 мг 2 р/сут на срок около 1 года.

Заметим, что класс всех этих рекомендаций относительно невысок — IIb, уровень доказательности — B. При этом речь идет об отдельных больных, клинические характеристики которых нуждаются в дальнейшей де-

тализации. По мнению ряда авторов [39], дополнительным аргументом в пользу назначения ривароксабана является перенесенный тромбоз стента (в случае адекватного подавления функции тромбоцитов на терапии клопидогрелом). Потенциальную пользу от назначения ривароксабана можно ожидать в случае эктазий / аневризм коронарных артерий, затрудняющих оптимальное позиционирование стента и повторно тромбирую-щихся после эпизода ОКС примерно в 30% случаев [48]. Нельзя забывать и о больных, которым в течение ближайшего года после ОКС пришлось отменить тикагрелор в связи с побочными эффектами, специфичными для данного препарата, в частности, одышкой. Напомним, что в исследовании PLATO она регистрировалась почти у 14% лиц, получавших тикагрелор. Строго говоря, возможность замены тикагрелора на клопидог-рел с последующим дополнительным назначением низкой дозы ривароксабана не оговаривается в существующих клинических рекомендациях. Тем не менее оснований для отказа от такой тактики при правильной оценке ишемического / геморрагического риска, скорее всего, нет.

В заключение следует отметить, что возможности использования НОАК, в т. ч. рива-роксабана, в сочетании с тем или иным видом антитромбоцитарного лечения будут, вероятно, расширяться. Проводимые в настоящее время клинические испытания включают широкий круг больных — с недавним ОКС (GEMINI ACS I), со стабильными проявлениями атеротромбоза в коронарном / периферическом сосудистых бассейнах (COMPASS), с ИБС и декомпенсированной сердечной недостаточностью (COMMANDER HF) и, наконец, больных с ФП, подвергаемых ЧКВ (PIONEER-AF PCI).

О ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ о

ИСТОЧНИКИ

1. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Рекомендации ВНОК. Ред. Руда М.Я. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, Приложение 1, 2007, 6(8): 415-500.

2. Национальные рекомендации по антитромботичес-кой терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Кардиоваскулярная терапия

и профилактика, Приложение 6, 2009, 8(6).

3. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal, doi:10.1093/eur-heartj/ehu278.

4. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction.JACC, 2013, 61(4): e78-140.

5. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes. Journal of the American College of Cardiology, 2014, 64(Issue 24): e139-e228.

6. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal, 2012, 33: 2569-2619. doi:10.1093/eurheartj/ehs215.

7. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal, 2016, 37: 267-315. doi:10.1093/eurheartj/ehv320.

8. Fuster V, Moreno PR, Fayad ZA et al. Atherothrombosis and High-Risk Plaque. J Am Coll Cardiol, 2005, 46: 93754.

9. Fuster V, Badimon JJ, Chesebro JH. Atherothrombosis: mechanisms and clinical therapeutic approaches. Vascular Medicine, 1998, 3: 231-239.

10. Falk E. Pathogenesis of Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol, 2006, 47: C7-12.

11. Rodriguez T, Malvezzi M, Chatenoud L, Bosetti C, Levi F, Negri E et al. Trends in mortality from coronary heart and cerebrovascular diseases in the Americas: 19702000. Heart, 2006, 92(4): 453-460.

12. Tricoci P, Huang Z, Held C et al. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2012, 366: 20-33.

13. Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al. Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med, 1988, 319: 1105-11.

14. RISC Group. Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet, 1990, 336: 827-30.

15. Oler A Whooley MA, Oler J, Grady D. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina a metaanalysis. JAMA, 1996, 276: 811-5.

16. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ et al. A prospective naturalhistory study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med, 2011, 364: 226-235.

17. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acure coronary syndromes. N Engl J Med, 2009, 361(11): 1045-1057.

18. Morange PE, Bickel C, Nicaud V et al. Haemostatic factors and the risk of cardiovascular death in patients with coronary artery disease: the AtheroGene study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26: 2793-2799.

19. Merlini PA, Bauer KA, Oltrona L, Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocar-dial infarction. Circulation, 1994, 90: 61-68.

20. Folsom AR, Aleksic N, Park E, Salomaa V, Juneja H, Wu KK. Prospective study of fibrinolytic factors and incident coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. , 2001, 21(4): 611-617.

21. Smith A Patterson C, Yarnell J, Rumley A, Ben-Shlomo Y, Lowe G. Which hemostatic markers add to the predictive value of conventional risk factors for coronary heart disease and ischemic stroke? The Caerphilly Study. Circulation, 2005, 112(20): 3080-3087.

22. Morange PE, Bickel C, Nicaud V, Schnabel R, Rupprecht HJ, Peetz D, Lackner KJ, Cambien F, Blankenberg S, Tiret L. Haemostatic factors and the risk of cardiovascular death in patients with coronary artery disease: the AtheroGene study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2006, 26(12): 2793-2799.

23. Komarov A, Panchenko E, Dobrovolsky A, et al. D-dimer and platelet aggregability are related to thrombotic events in patients with peripheral arterial occlusive disease. Eur Heart J, 2002 Aug, 23(16): 1309-16.

24. Husted SE, Wallentin L, Lagerqvist B, Kontny F, Stahle E, Swahn E.Benefits of extended treatment with dalteparin in patients with unstable coronary artery disease eligible for revascularization. European Heart Journal, 2002, 23: 1213-1218.

25. Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med, 2002, 347: 969-74.

26. Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, Crea F Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: An updated and comprehensive meta-analysis of 25,307 patients. Eur Heart J, 2006, 27: 519-526.

27. Wallentin L, Wilcox RG, Weaver WD et al. Oral ximela-gatran for secondary prophylaxis after myocardial

infarction: The ESTEEM randomised controlled trial. Lancet, 2003, 362: 789-797.

28. AstraZeneca. AstraZeneca decides to withdraw ExantaTM. 2006. Available at: http://www.astrazeneca.com/Media/Press-releases/Article/ 20060214—AstraZeneca-Decides-to-Withdraw-Exanta (Accessed 19 June 2014).

29. Hansen M L, Sorensen R, Clausen M T et al. Risk of Bleeding With Single, Dual, or Triple Therapy With Warfarin, Aspirin, and Clopidogrel in Patients With Atrial Fibrillation. Arch Intern Med, 2010, 170(16): 1433-1441.

30. Sorensen R, Hansen M L, Abildstrom S Z, et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with diff erent combinations of aspirin, clopido-grel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet, 2009, 374: 1967-74.

31. Lamberts M, Gislason G H, Olesen J B, et al. Oral Anticoagulation and Antiplatelets in Atrial Fibrillation Patients After Myocardial Infarction and Coronary Intervention. J Am Coll Cardiol, 2013, 62: 981-9.

32. Oldgren J, Budaj A, Granger CB, et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: A randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J, 2011, 32: 2781-2789.

33. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2011, 365: 699-708.

34. Mega L, Braunwald E, Mohanavelu S et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, doubleblind, phase II trial. Lancet, 2009, 374: 29-38.

35. Jessica L Mega, Eugene Braunwald, Stephen D Wiviott et al. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome. NEnglJMed, 2012, 366: 9-19.

36. Gibson C.M, Chakrabarti A K., Mega J, et al. Reduction of Stent Thrombosis in Patients With Acute Coronary Syndromes Treated With Rivaroxaban in ATLAS-ACS 2 TIMI 51. J Am Coll Cardiol, 2013, 62: 286-90.

37. Mega J L, Braunwald E, Murphy S A., et al. Rivaroxaban in Patients Stabilized After a ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: 18539.

38. Mega JL, Braunwald E, Murphy SA et al. Rivaroxaban in patients after an acute coronary syndrome with cardiac biomarker elevation (with or without prior stroke or

TIA): insights from the ATLAS ACS 2 TIMI 51 trial, P5518, ESC CONGRESS 2014.

39. Stachon P, Ahrens I, Bode C, Zirlik A. Dual pathway therapy in acute coronary syndrome. J Thromb Thrombolysis. DOI 10.1007/s11239-015-1306-3.

40. http://www.crusadebleedingscore.org.

41. Аверков О.В., Комаров А.Л., Панченко Е.П., Руда М.Я., Сыркин А.Л., Шахнович Р.М., Явелов И.С. Резюме совета экспертов, посвященного обсуждению значения препарата ривароксабан в лечении больных, переживших острый коронарный синдром. Неотложная кардиология, 2015, 3: 38-44.

42.Xarelto Assessment report EMA/342289/2013. www.ema.europa.eu.

43. Karve AM, Seth M, Sharma M. Contemporary Use of Ticagrelor in Interventional Practice (from Blue Cross Blue Shield of Michigan Cardiovascular Consortium). Am J Cardiol, 2015 Jun 1, 115(11): 1502-6. doi: 10.1016/j.amjcard.2015.02.049.

44. Damman P, Varenhorst C, Koul S et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention Treated With Prasugrel or Clopidogrel (from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry [SCAAR]). Am J Cardiol, 2014, 113: 64e69.

45. Contemporary antithrombotic strategies in patients with acute coronary syndrome admitted to cardiac care units in Italy: The EYESHOT Study. http://acc.sagepub.com/content/early/2014/11/20/204 8872614560505.

46. Gandhi S, Zile B, Tan MK. Increased Uptake of Guideline Recommended Oral Antiplatelet Therapy: Insights from the Canadian Acute Coronary Syndrome Reflective. Canadian Journal of Cardiology, 2014. doi: 10.1016/j.cjca.2014.09.011.

47.Эрлих А.Д., Мацкеплишвили С.Т., Грацианскии, Н.А., Бузиашвили Ю.И. и все участники Московского регистра ОКС. Первый Московский регистр острого коронарного синдрома: характеристика больных, лечение и исходы за время пребывания в стационаре. Кардиология, 2013, 12: 4-13.

48. Boles U, Rakhit R, Shiu M F, Patel K, Henein M. Coronary artery ectasia as a culprit for acute myocardial infarction: review of pathophysiology and management. Anadolu KardiyolDerg, 2013, 13: 695-701.