Математическое моделирование клинико-экономической эффективности и определение чистой денежной выгоды от использования медицинских технологий (на примере антибиотикотерапии острого обструктивного бронхита у детей)

94

Математическое моделирование клинико-экономической эффективности и определение чистой денежной выгоды от использования медицинских технологий

О. В. Жукова, С. В. Кононова

Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ, г. Нижний Новгород, Россия

Целью данного исследования явилось определение чистой денежной выгоды от использования различных антибиотиков, применяемых в терапии острого обструктивного бронхита у детей.

Материалы и методы. Материалами для исследования служили данные антибиотикотерапии пациентов с острым обструктивным бронхитом, госпитализированных в стационары медицинских организаций. В исследование были включены истории болезни 1604 пациентов в возрасте от 0 до 18 лет. На основе бета- и гамма-распределений с заданными для каждого из антибиотика параметрами генерировались выборки, содержащие по 1000 случайных реализаций. Полученное множество точек представляли на графике, а средние значения использовались для определения чистой денежной выгоды.

Результаты. В ходе исследования были построены распределения точек затрат и эффективности анализируемых антибиотиков, полученные в виде множества случайных чисел, распределенных строго определенным образом. Для описания вероятностей положительных клинических исходов использовалось бета-распределение, а для описания распределения затрат - гамма-распределение. Далее численные значения чистой денежной выгоды для каждого курса антибиотикотерапии, полученные при установленном пороге готовности платить, были сопоставлены между собой с целью определения наибольшего значения указанной выгоды и выявления оптимального лекарственного препарата. Выводы. Согласно данным проведенного анализа, наиболее эффективными с клинико-экономической точки зрения средствами стационарного лечения детей с острым обструктивным бронхитом являются: из группы бета-лактамных антибиотиков - цефотаксим (ЫМВ 948 584.89 руб.), а из группы макролидов - азитромицин (ММВ 1 571 520.89 руб.) Показано также, что при остром обструктивном бронхите предпочтительнее использовать антибиотики макролидного ряда.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: острый обструктивный бронхит, дети, антибиотики, бета-лактамы, макролиды, бета-распределение, гамма-распределение, чистая денежная выгода, порог готовности платить, клинико-экономическая оценка. Конфликт интересов. При выполнении данной работы конфликт интересов отсутствовал.

CL

О LO _ü m

х

ш

Mathematical Modeling of Pharmacoeconomic Effectiveness, and Determination of Net Monetary Benefit of the Use of Medical Technologies

O. V. Zhukova, S. V. Kononova

Nizhny Novgorod State Medical Academy, Nizhny Novgorod, Russia

g The aim of the study was to determine the net monetary benefit of various antibiotics used for the treatment of acute obstructive bronchitis in children. ^ Materials and methods. The study was based on the data from the antibiotic treatment of patients hospitalized in medical facilities with acute obstruc-W tive bronchitis. The study included medical histories of 1604 patients (0-18 y.o). Samples of 1000 random realizations were generated from beta and LLI gamma distributions with separate parameters for every antibiotic. The obtained set of points was plotted, while average values were used to determine the net monetary benefit.

^ Results. During the study, distributions of the points of cost and effectiveness of the analyzed antibiotics were obtained as sets of random numbers distributed in a specific manner. Beta-distribution was used to describe the probability of positive clinical outcomes, and gamma distribution was used to S describe the distribution of costs. The numerical values of net monetary benefit for every type of antibiotic therapy, which were calculated for a preset LU willingness to pay threshold, were then compared to determine the highest NMB value and to find optimal drugs.

Conclusions. According to the conducted analysis, cefotaxime in beta-lactam group (NMB 948,584.89 RUB), and azithromycin in macrolide group of (NMB 571,520.89 RUB) were the most cost effective drugs for the treatment of children with acute obstructive bronchitis. It was also demonstrated that macrolide antibiotics are more preferable in acute obstructive bronchitis.

KEY WORDS: acute obstructive bronchitis, children, antibiotics, beta-lactams, macrolides, beta distribution, gamma distribution, net monetary benefit, willingness to pay threshold, pharmacoeconomic evaluation.

Острый обструктивный бронхит - широко распространенная болезнь, поражающая 10-15% детского населения и характеризующаяся растущим уровнем заболеваемости во всем мире. У значительного числа детей раннего возраста (более чем у 50%) на фоне острой респираторной инфекции возможны повторные эпизоды бронхита, сопровождающиеся обструкцией [1]. Очень часто причиной рецидивирования об-структивного бронхита является бронхиальная астма.

В настоящее время отмечается постоянный рост случаев бронхиальной астмы и нарастание тяжести течения этого заболевания. Установлено, что микробные и вирусные патогены, а также их ассоциации играют важную роль в формировании бронхообструк-тивного заболевания, а также могут быть причиной его обострения и тяжелых вариантов течения [2]. Поэтому проблема лечения бактериальных инфекций у пациентов с обструктивным синдромом является весьма актуальной. Более того, у этих пациентов зачастую отмечаются сопутствующие заболевания, такие как ринит, синусит, тонзиллит, отит, которые тоже обычно требуют антимикробной терапии.

Одно из основополагающих направлений при планировании и определении приоритетных лечебных мероприятий - это клинико-экономический анализ лекарственной терапии. Использование результатов клинико-экономической оценки позволяет упорядочить систему назначения лекарственных препаратов (ЛП), устранить назначение излишних лекарств, а также определить наиболее эффективные ЛП при той или иной нозологии. Основной методикой клинико-эко-номического анализа является сравнительная оценка качества двух и более методов профилактики, диагностики, лекарственного и нелекарственного лечения.

При невозможности экспериментировать на реальном объекте в фармакоэкономике часто используют имитационное моделирование [3].

Целью данного исследования стало имитационное моделирование методом Монте-Карло клинико-экономической эффективности ЛП, назначаемых для лечения заболевания (на примере моделирования эффективности антибиотиков, используемых в терапии острого обструктивного бронхита).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалами для исследования служили данные по антибиотикотерапии пациентов с острым обструк-

тивным бронхитом, госпитализированных в стационары медицинских организаций. В исследование были включены истории болезни 1604 пациентов. Возраст пациентов составил от 0 до 18 лет. Из антибиотиков использовались цефотаксим (Цефотаксим, ОАО Биосинтез, и Клафоран, Сотекс), цефтриаксон (Цеф-триаксон, ОАО Синтез. г. Курган, и Лендацин, Sandoz GmbH), цефуроксим (Аксетин, Medochemie. Ltd), амоксициллин/клавуланат (Аугментин, Smithkline Beecham Pharmaceuticals, и Амоксиклав, Lek d.d), азитромицин (Азитромицин, ЗАО Вертекс, Сумамед, Pliva, Азитрал, Shreya Life Sciences Pvt. Ltd, Зитроцин, Unique Pharma, и Хемомицин, Hemofarm Koncern A.D.), кларитромицин (Клацид, Abbott Laboratories, Клабакс, Ranbaxy, и Фромилид, KRKA), спирамицин (Ровамицин, Famar France), мидекамицин (Макро-пен, KRKA ).

Для расчета вероятности положительного клинического исхода использовано бета-распределение, а для описания издержек - гамма-распределение [4]. Бета-распределение обычно применяется при описании вероятностей для массива биноминальных данных (типа болен - здоров). В теории вероятностей и статистике бета-распределение представляет собой двух-параметрическое семейство абсолютно непрерывных распределений. Оно ограничено интервалом от 0 до 1 и характеризуется двумя параметрами: а и ß. Параметры бета-распределения вычисляются на основе имеющихся экспериментальных данных. Если данные представлены для выборки из n событий (количество пациентов, которым назначался исследуемый препарат) и при этом число успешных реализаций равно r (количество положительных клинических исходов при использовании исследуемого антибиотика), то параметры а и ß определяются как а = r, ß = n - r. Таким образом, бета-распределение соответствует поставленным задачам.

Для описания затрат обычно применяется гамма-распределение. Гамма-распределение в теории вероятностей - это двухпараметрическое семейство абсолютно непрерывных распределений, но в отличие от бета-распределения оно определено и непрерывно на интервале от 0 до бесконечности, благодаря чему подходит для описания затрат.

На основе бета- и гамма-распределений с заданными для каждого из антибиотиков параметрами генерировались выборки, содержащие по 1000 слу-

95

<

со о

4

ш ц,

о о

5 ш 2 х

л ц

<

о. о

96

CL

О

LQ _0 ш

чайных реализаций. На основе полученных выборок выполнялся расчет коэффициентов «затраты-эффек-тивность». Полученное множество точек представляли на графике, а средние значения использовали для определения чистой денежной выгоды. Расчет чистой денежной выгоды проводили по формуле (1) NMB = Eff • wpR - Cost (1),

где:

NMB (Net monetary benefit) - чистая денежная выгода;

Eff - эффективность, определяемая по данным бета-распределения;

wpR (Willingness to pay ratio) - порог готовности платить;

Cost - затраты, определяемые по данным гамма-распределения [5].

Полученные таким путем численные значения NMB для каждого курса антибиотикотерапии при определенном пороге готовности платить (ПГП) сравнивали между собой с целью выявить наибольшее значение NMB.

ПГП отражает ту сумму, которую общество готово потратить на достижение положительного клинического эффекта (выздоровление) от курса ЛП (в нашем случае антибиотика). Согласно рекомендации комиссии ВОЗ по макроэкономике и экономике здравоохранения, ПГП для каждой страны вычисляется как три её ВВП (внутренний валовой продукт) в расчете на душу населения.

В исследованиях обычно ПГП определяют с использованием не только ВВП, но и паритета покупательной способности [5]. Данная методика расчета помогает получить более объективные данные при сравнении показателей ПГП, так как не учитывает колебания валют, вызванные спекулятивными тенденциями.

Под паритетом покупательной способности подразумевается соотношение двух или нескольких денежных единиц, валют разных стран, устанавливаемое по их покупательной способности применительно к

определённому набору товаров и услуг. Согласно теории о паритете покупательной способности, на одну и ту же сумму денег, пересчитанную по текущему курсу в национальные валюты, в разных странах мира можно приобрести одно и то же количество товаров и услуг при отсутствии транспортных издержек и ограничений по перевозке. При расчёте ПГП по паритету покупательной способности все показатели для сопоставимости выражаются в единой валюте — долларе ФРС США. Пересчёты из национальных валют, как это принято при международных экономических сопоставлениях, выполняются не по рыночным обменным курсам валют, а по паритетам покупательной способности.

ПГП, рассчитанный по данным ВВП и с учётом паритета покупательной способности, для России на 2015 г. составил 76 905 долл., или 1 531 178 руб. при использовании паритета покупательной способности рубля к доллару - 19,96 по данным Всемирного Банка.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В анализируемом периоде при лечении острого бронхита с бронхоспазмом применялись две группы антибиотиков: р-лактамы (цефалоспорины, пеницил-лины) и макролиды (табл. 1).

Клиническая эффективность и средняя стоимость курса представлены как средние значения показателей, определявшихся с учетом частоты применения и стоимости курса каждого торгового наименования антибиотика.

В ходе исследования были построены модели для Р-лактамных антибиотиков, использованных в исследуемом периоде (защищенные пенициллины и цефа-лоспорины) (рис. 1).

Приведенные на графике данные (рис. 1) показывают, что самым дорогостоящим является курс цефу-роксима, тогда как его клиническая эффективность несколько ниже, чем других сравниваемых антибиотиков. Наименее затратны и наиболее эффективны курсы цефотаксима, амоксициллина/клавулановой

х

ш

о ^

О X

X

ш

о

X

ш

Таблица 1. Клиническая эффективность* и стоимость курса антибиотикотерапии острого бронхита с бронхоспазмом

МНН Клиническая эффективность Стоимость курса, руб.

Цефотаксим 0,584 134,47

Цефтриаксон 0,546 216,14

Цефуроксим 0,512 811,75

Амоксициллин/клавуланат 0,561 104.85

Азитромицин 0,966 222,39

Кларитромицин 0,956 406,95

Спирамицин 0,920 312,29

Мидекамицин 0,850 304,00

* Представлена в долях от единицы

Рис. 1. Результаты моделирования затрат и эффективности применения ß-лактамных антибиотиков при лечении острого обструктивного бронхита у детей.

Рис. 2. Результаты моделирования затрат и эффективности применения антибиотиков макролидного ряда, используемых в лечении острого обструктивного бронхита у детей.

<

m о d

ш ц,

о о s ш 2 х

л ц

<

CL О

97

кислоты и цефтриаксона. При этом из рисунка 1 видно, что наименьший разброс точек «затраты-эффек-тивность» и смещение центра облака в сторону увеличения клинической эффективности характерны для цефотаксима.

На следующем этапе исследования было проведено моделирование клинико-экономической эффективности макролидов, которые широко используются в терапии острого обструктивного бронхита у детей в условиях стационара.

Таблица 2. NMB

Наименование антибиотика (МНН) Эффективность (среднее значение, полученное в результате Монте-Карло моделирования) Cтоимость курса (среднее значение, полученное в результате Монте-Карло моделирования) NMB

цефотаким 0,583361 135,1031 948 584,8912

цефтриаксон 0,545304 215,6114 886 612,2838

цефуроксим 0,517106 811,1484 840 158,3394

амоксициллин/ клавулановая кислота 0,559635 104,9132 910 029,4873

<

СО О

ч

ш ^

о о

ш 2 х

л

<

о. о

Таблица 3. NMB

Наименование антибиотика Эффективность (среднее значение, полученное в результате бета-распределения) Cтоимость курса (среднее значение, полученное в результате гамма-распределения) NMB

Кларитромицин 0.92263 406.178165 1 500 066.991

Азитромицин 0.966454 223.247822 1 571 520.892

Спирамицин 0.923227 312.647806 1 501 131.422

Мидекамицин 0.835089 304.603095 1 357 800.638

98

о. О ш _0 ш

X

ш

о ^

О X

X

ш

о

X

ш

Для антибиотиков макролидного ряда были построены модели распределения затрат и эффективности (рис. 2).

Лекарственные препараты азитромицина обладают наибольшей клинической эффективностью, на что указывает плотное облако точек с минимальным разбегом (рис. 2). Для азитромицина характерны наименьшие затраты на курс лечения. Более половины назначений азитромицина приходятся на назначения дженериков. Наиболее затратным является курс кларитромицина. При этом для него характерен более широкий разбег точек распределения, что, вероятно, связано с невысокой частотой его назначения. Антибиотики группы спирамицина и мидекамицина были представлены лишь оригинальными препаратами.

На следующем этапе исследования были определены ЫМБ для каждого из сравниваемых курсов Р-лактамных антибиотиков (табл. 2).

Наибольшее абсолютное значение ЫМБ соответствует цефотаксиму и составляет 948 584,89 руб. Этот результат подтверждает, что цефотаксим с кли-нико-экономической точки зрения является наиболее оптимальным препаратом среди антибиотиков Р-лактамного ряда, используемых в терапии детей с острым обструктивным бронхитом.

Аналогичный анализ был проведен и для антибио-тиков-макролидов (табл. 3).

Наибольшее абсолютное значение ЫМБ соответствует препаратам азитромицина и составляет 1 571 520,89 руб. Абсолютные значения ЫМБ для ан-

тибиотиков-макролидов более чем в 1,5 раза превышают значения ЫМБ для р-лактамных антибиотиков.

ОБСУЖДЕНИЕ

В работе впервые проведено моделирование клинической (бета-распределение) и экономической (гамма-распределение) эффективности антибиотикотера-пии острого обструктивного бронхита у детей в условиях реальной клинической практики. Полученные результаты были использованы в построении облаков точек распределения затрат и эффективности для каждого анализируемого лекарственного средства, что позволило наглядно определить препарат с наибольшей эффективностью и наименьшими затратами на курс лечения. Также концентрация распределения точек в облаке дает возможность определить, насколько часто результат лечения бывает успешным при использовании анализируемого препарата. Чем более сконцентрировано облако, тем более эффективно лекарственное средство (например, азитромицин, рис. 2), причем это показано на довольно большой выборке пациентов с острым обструктивным бронхитом, получавших лечение азитромицином. Широкий разброс точек в облаке распределения затрат и эффективности указывает либо на непостоянную вероятность наступления положительного эффекта от анализируемого лечения, либо на недостаточную выборку пациентов, получавших терапию анализируемым препаратом (например, частота назначения мидекамицина составила лишь 6% от частоты использования макролидов). Результаты бета- и гамма-распределений были в дальнейшем

использованы для расчета чистой денежной выгоды от применения каждого из сравниваемых лекарственных средств при определенном значении порога готовности платить (wpR = 1 626 300 руб.). Значения NMB для макролидов в 1,5 и более раза превышают значения NMB для р-лактамных антибиотиков. Самое высокое значение NMB получено для препаратов группы азитромицина. Полученные методом моделирования результаты сравнения клинико-экономиче-ской эффективности антибиотиков в терапии острого обструктивного бронхита у детей в условиях стационара согласуются с опубликованными нами ранее результатами, полученными методом Фишберна, методом неопределенного большинства и классическим методом фармакоэкономического анализа «затраты-эффективность» [6, 7].

ВЫВОДЫ

Согласно результатам проведенного анализа, наиболее эффективными с клинико-экономической точки зрения средствами стационарного лечения детей с острым обструктивным бронхитом являются: из группы бета-лактамных антибиотиков - цефотаксим, а из группы макролидов - азитромицин. Также было показано, что при остром обструктивном бронхите предпочтительнее использовать антибиотики макро-лидного ряда.

ЛИТЕРАТУРА

1. Мизерницкий Ю. Л., Сорокина Е. В. Современные подходы к терапии острых бронхитов у детей. Трудный пациент. 2008; 9: 4-8.

2. Hahn D. Antichlamydial antimicrobial therapy for asthma. Arch Pedi-atr Adolesc Med. 1995; 149: 219-221.

3. Barton P., Bryan S., Robinson S. Modelling in the economic evaluation of health care: selecting the appropriate approach. J Health Serv Res Policy. 2004; 9(2): 110-118.

4. Briggs A., Claxton K., Sculpher M. Decision modelling for health economic evaluations. Oxford: Oxford University Press. 2007: 165-224.

5. Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Угрехилидзе Д. Т. Определение порога «готовности платить» при одобрении медицинских технологий в условиях Российского здравоохранения, рассчитанного на основе паритета покупательной способности. Фармакоэконо-мика: Теория и практика. 2015; 3(3): 5-9.

6. Zhukova O. V., Konyshkina T. M., Kononova S. V. Fishburnes method and the classical method of pharmacoeconomic analysis in the evaluation of antibiotic treatment of acute and recurrent bronchitis in children. Int J Pharm Pharm Sci. 2015; 7 (11): 185-190.

7. Жукова О. В. Метод Фишберна, Монте-Карло моделирование и классический метод фармакоэкономического анализа в оценке антибиотикотерапии острого бронхита с бронхоспазмом у детей. Фармакоэкономика: теория и практика. 2016; 4(1): 208.

REFERENCES

1. Mizernitski Yu. l., Sorokina E. V. Modern approaches to therapy of acute bronchitis in children. Difficult Patient. 2008; 9: 4-8.

2. Hahn D. Antichlamydial antimicrobial therapy for asthma. Arch Pedi-atr Adolesc Med. 1995; 149: 219-221.

3. Barton P., Bryan S., Robinson S. Modelling in the economic evaluation of health care: selecting the appropriate approach. J Health Serv Res Policy. 2004; 9(2): 110-118.

4. Briggs A., Claxton K., Sculpher M. Decision modelling for health economic evaluations. Oxford: Oxford University Press. 2007: 165224.

5. Yagudina R. I., Kulikov A. Yu., Ugrekhelidze D. T. determination of the threshold of «willingness-to-pay» with the approval of medical technologies in the Russian healthcare system, calculated on the basis of purchasing power parity. Pharmacoeconomics: theory and practice. 2015; 3(3): 5-9.

6. Zhukova O. V., Konyshkina T. M., Kononova S. V. Fishburnes method and the classical method of pharmacoeconomic analysis in the evaluation of antibiotic treatment of acute and recurrent bronchitis in children. Int J Pharm Pharm Sci. 2015; 7 (11): 185-190.

7. Zhukova O. V. Fishburnes Method, Monte Carlo Simulation and the Classical Method of Pharmacoeconomic Analysis in the Evaluation of Antibiotic Treatment of Acute Bronchitis with Bronchospasm in Children. Pharmacoeconomics: theory and practice. 2016; 4(1): 208.

Сведения об авторах

Жукова Ольга Вячеславовна

старший преподаватель кафедры управления и экономики фармации и фармацевтической технологии, Нижегородская государственная медицинская академия, к.ф.н.

Адрес для переписки:

603950, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д.10/1 Телефон: +7 (831) 465-0927 E-mail: ov-zhukova@mail.ru

Кононова Светлана Владимировна

заведующий кафедрой, управления и экономики фармации и фармацевтической технологии, Нижегородская государственная медицинская академия, д.ф.н.

Адрес для переписки:

603950, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д.10/1 Телефон: +7 (831) 465-0101 E-mail: kafedrauefft@rambler.ru

Writing committee:

Zhukova Olga Vyacheslavovna, PhD, is a senior lecturer at the Department of Management and Economics of Pharmacy and Pharmaceutical Technology, Nizhny Novgorod State Medical Academy.

Address for correspondence:

pl. Minina i Pozharskogo d. 10/1, Nizhny Novgorod, 603950, Russia Tel.: +7 (831) 465-0927 E-mail: ov-zhukova@mail.ru

Kononova Svetlana Vladimirovna

PhD, is the head of the Department of Management and Economics of Pharmacy and Pharmaceutical Technology, Nizhny Novgorod State Medical Academy

Address for correspondence:

pl. Minina i Pozharskogo d. 10/1, Nizhny Novgorod, 603950, Russia Tel.: +7 (831) 465-0101 E-mail: kafedraueffft@rambler.ru

99