КОНСТРУКТЫ ИНДУКТОРА ПРЕЗЕНТАЦИИ АНТИГЕНА ОПУХОЛИ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

1. Конструкт индуктора презентации ассоциированного с опухолью антигена (TAA – tumor associated antigen), содержащий
a) по меньшей мере один конструкт, связывающий врожденный стимулирующий рецептор (ISR - innate stimulatory receptor), который связывается с ISR, экспрессируемым на антигенпрезентирующей клетке (АПК), и
b) по меньшей мере один TAA-связывающий конструкт, который связывается непосредственно с первым TAA, который физически ассоциирован с материалом, полученным из опухолевых клеток (TCDM - tumor cell-derived material), содержащим один или более других TAA,
причем указанный ISR-связывающий конструкт и указанный TAA-связывающий конструкт соединены друг с другом, и
причем конструкт индуктора презентации TAA индуцирует поликлональный T-клеточный ответ на один или более других TAA.
2. Конструкт индуктора презентации TAA по п. 1, отличающийся тем, что ISR представляет собой рецептор лектина типа С, члена семейства рецепторов фактора некроза опухоли или рецептор липопротеина.
3. Конструкт индуктора презентации TAA по п. 2, отличающийся тем, что врожденный стимулирующий рецептор представляет собой рецептор лектина типа С.
4. Конструкт индуктора презентации TAA по п. 3, отличающийся тем, что рецептор лектина типа С представляет собой дектин-1, дектин-2, DEC205, Mincle или DC-SIGN.
5. Конструкт индуктора презентации TAA по п. 2, отличающийся тем, что врожденный стимулирующий рецептор представляет собой CD40 или LRP-1.
6. Конструкт индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что первый TAA экспрессируется в высокой степени в раковых клетках, представляет собой TAA с низкой иммунологичностью или представляет собой онкофетальный антиген.
7. Конструкт индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что первый TAA представляет собой HER2, ROR1 или PSMA.
8. Конструкт индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что по меньшей мере один ISR-связывающий конструкт и/или по меньшей мере один TAA-связывающий конструкт представляет собой пептид или полипептид.
9. Конструкт индуктора презентации TAA по п. 8, отличающийся тем, что по меньшей мере один ISR-связывающий конструкт представляет собой антигенсвязывающий домен и/или по меньшей мере один TAA-связывающий конструкт представляет собой антигенсвязывающий домен.
10. Конструкт индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что индуктор презентации TAA содержит два или более ISR-связывающих конструкта.
11. Конструкт индуктора презентации TAA по п. 10, отличающийся тем, что два или более ISR-связывающих конструкта связываются с двумя или более различными ISR.
12. Конструкт индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что индуктор презентации TAA содержит два или более TAA-связывающих конструкта.
13. Конструкт индуктора презентации TAA по п. 12, отличающийся тем, что два или более TAA-связывающих конструкта связываются с различными антигенами.
14. Конструкт индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что по меньшей мере один ISR-связывающий конструкт и по меньшей мере один TAA-связывающий конструкт соединены непосредственно друг с другом.
15. Конструкт индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что по меньшей мере один ISR-связывающий конструкт и по меньшей мере один TAA-связывающий конструкт соединены друг с другом линкером.
16. Конструкт индуктора презентации TAA по п. 15, отличающийся тем, что линкер представляет собой Fc.
17. Конструкт индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-16, отличающийся тем, что индуктор презентации TAA представляет собой биспецифичное антитело, которое связывается с ISR и с TAA.
18. Конструкт индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что конструкт индуктора презентации TAA конъюгирован с лекарственным средством.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая конструкт индуктора презентации ТАА по любому из пп. 1-18.
20. Одна или более нуклеиновых кислот, кодирующих конструкт индуктора презентации ТАА по любому из пп. 1-18.
21. Один или более векторов, содержащих одну или более нуклеиновых кислот по п. 20.
22. Клетка-хозяин, содержащая одну или более нуклеиновых кислот по п. 20 или один или более векторов по п. 21.
23. Способ изготовления конструкта индуктора презентации ассоциированного с опухолью антигена (TAA) по любому из пп. 1-18, включающий:
a) экспрессирование одной или более нуклеиновых кислот по п. 20 или одного или более векторов по п. 21 в клетке.
24. Способ лечения рака, включающий введение конструкта индуктора презентации ассоциированного с опухолью антигена (TAA) по любому из пп. 1-18 субъекту, нуждающемуся в этом.
25. Способ индуцирования презентации главным комплексом гистосовместимости (ГКГС) пептидов от двух или более ассоциированных с опухолью антигенов (TAA) одной экспрессирующей врожденный стимулирующий рецептор клеткой одновременно у субъекта, включающий введение субъекту конструкта индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-18.
26. Способ индукции активации клеток, экспрессирующих врожденный стимулирующий рецептор, у субъекта, включающий введение субъекту конструкта индуктора презентации ассоциированного с опухолью антигена (TAA) по любому из пп. 1-18.
27. Способ индукции поликлонального Т-клеточного ответа у субъекта, включающий введение субъекту конструкта индуктора презентации ассоциированного с опухолью антигена (TAA) по любому из пп. 1-18.
28. Способ размножения, активации или дифференциации Т-клеток, специфичных к двум или более ассоциированных с опухолью антигенов (TAA) одновременно, включающий:
a) получение Т-клеток и клеток, экспрессирующих врожденный стимулирующий рецептор (ISR), от субъекта; и
b) культивирование Т-клеток и ISR-экспрессирующих клеток с конструктом индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-18 в присутствии материала, полученного из опухолевых клеток (TCDM), для получения размноженных, активированных или дифференцированных Т-клеток.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что TCDM получен из образца аутологичной ткани или из линии опухолевых клеток.
30. Способ лечения рака у субъекта, включающий введение субъекту размноженных, активированных или дифференцированных Т-клеток, полученных в соответствии со способом по п. 28 или 29.
31. Способ идентификации ассоциированных с опухолью антигенов в материале, полученном из опухолевых клеток (TCDM), включающий
a) выделение Т-клеток и обогащенных клеток, экспрессирующих врожденный стимулирующий рецептор (ISR), у субъекта;
b) культивирование ISR-экспрессирующих клеток и T-клеток с конструктом индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-18 в присутствии материала, полученного из опухолевых клеток (TCDM), для получения ISR-экспрессирующих клеток, активируемых конструктом индуктора презентации TAA, и
c) определение последовательности пептидов TAA, элюированных из комплексов ГКГС ISR-экспрессирующих клеток, активируемых конструктом индуктора презентации TAA; и
d) идентификация TAA, соответствующих пептидам TAA.
32. Способ идентификации полипептидов-мишеней Т-клеточного рецептора (ТКР), включающий
a) выделение Т-клеток и обогащенных клеток, экспрессирующих врожденный стимулирующий рецептор (ISR), у субъекта;
b) культивирование ISR-экспрессирующих клеток и T-клеток с конструктом индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-18 в присутствии материала, полученного из опухолевых клеток (TCDM), для получения ISR-экспрессирующих клеток, активируемых конструктом индуктора презентации TAA, и активированных Т-клеток, и
c) скрининг активированных Т-клеток в отношении библиотеки кандидатов в TAA для выявления целевых полипептидов ТКР.
33. Применение терапевтически эффективного количества конструкта индуктора презентации ассоциированного с опухолью антигена (TAA) по любому из пп. 1-18 в лечении рака у субъекта, нуждающегося в этом.
34. Применение конструкта индуктора презентации ассоциированного с опухолью антигена (TAA) по любому из пп. 1-18 в приготовлении лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом.
35. Применение терапевтически эффективного количества конструкта индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-18 для индукции презентации главным комплексом гистосовместимости (ГКГС) пептидов из двух или более ассоциированных с опухолью антигенов (TAA) одной экспрессирующей врожденный стимулирующий рецептор клеткой одновременно у нуждающегося в этом субъекта.
36. Применение конструкта индуктора презентации TAA по любому из пп. 1-18 в приготовлении лекарственного средства для индукции презентации главным комплексом гистосовместимости (ГКГС) пептидов из двух или более ассоциированных с опухолью антигенов (TAA) одной экспрессирующей врожденный стимулирующий рецептор клеткой одновременно у нуждающегося в этом субъекта.
37. Применение терапевтически эффективного количества конструкта индуктора презентации ассоциированного с опухолью антигена (TAA) по любому из пп. 1-18 для индукции активации клеток, экспрессирующих врожденные стимулирующие рецепторы, у субъекта, нуждающегося в этом.
38. Применение конструкта индуктора презентации ассоциированного с опухолью антигена (TAA) по любому из пп. 1-18 в приготовлении лекарственного средства для индукции активации клеток, экспрессирующих врожденные стимулирующие рецепторы, у субъекта, нуждающегося в этом.
39. Применение терапевтически эффективного количества конструкта индуктора презентации ассоциированного с опухолью антигена (TAA) по любому из пп. 1-18 для индукции поликлонального Т-клеточного ответа у субъекта, нуждающегося в этом.
40. Применение конструкта индуктора презентации ассоциированного с опухолью антигена (TAA) по любому из пп. 1-18 в приготовлении лекарственного средства для индукции поликлонального Т-клеточного ответа у субъекта, нуждающегося в этом.
41. Применение терапевтически эффективного количества размноженных, активированных или дифференцированных Т-клеток, полученных  способом по п. 28 или 29, для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом.
42. Применение размноженных, активированных или дифференцированных Т-клеток, полученных способом по п. 28 или 29, для приготовления лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом.