ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ
ANTIMICROBIAL COMPOUNDS AND COMPOSITIONS

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ряд соединений, содержащих оксабороловое кольцо, были раскрыты ранее. Однако, пока еще не было концепции, что данные соединения оксаборола представляют собой летучие противомикробные агенты. Кроме того, пока еще не было концепции в отношении добавления или конъюгации данных соединений оксаборола, при сохранении их противомикробной активности и/или волатильности.
Таким образом, существует потребность в разработке нового использования различных летучих противомикробных агентов, и/или комбинации с летучим регулятором роста растений, в частности, для использования в сельском хозяйстве.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к использованию противомикробных соединений и/или композиций против патогенов, поражающих мясо, растения или части растения. В одном варианте осуществления, предоставленные противомикробные соединения представляют собой летучие соединения добавленного продукта некоторых фрагментов оксаборола. Системы доставки обеспечиваются использованием летучей природы этих антимикробных соединений и/или композиций. Также раскрыты комбинации с летучим регулятором роста растений, например, 1-метилциклопропеном.
В одном аспекте настоящее изобретение представляет собой противомикробное соединение, имеющее структуру формулы (А): , где
A
B
каждый из R и R независимо представляет собой радикал, содержащий оксабороловую группу;
A
B
каждый из L и L независимо представляет собой -O-,
или
1-18
каждый из R и R' независимо представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил, арилалкил, арил или гетероциклический фрагмент,
1-18
G представляет собой замещенный или незамещенный C-алкилен, арилалкилен, арилен или гетероциклический фрагмент;
и его агрономически приемлемые соли.
A
B
A
B
A
B
A
B
1-8
1-4
2
2
2
2
2
2
В одном варианте осуществления противомикробное соединение представляет собой. летучее соединение. В другом варианте осуществления противомикробное соединение применяют против патогенов, поражающих мясо, растения или части растений, включая контактирование мяса, растения или частей растения. В другом варианте осуществления часть -L-G-L- формулы (А) получают из соединения диола или диамина. В дополнительном варианте осуществления соединение диола выбрано из группы, состоящей из 1,2-этиленгликоля; 1,2-пропиленгликоля; 1,3-пропиленгликоля; 1,1,2,2-тетраметил-1,2-этиленгликоля; 2,2-диметил-1,3-пропиленгликоля; 1,6-гександиола; 1,10-декандиола; и их комбинаций. В другом варианте осуществления соединение диамина представляет собой 1,2-этилендиамин; 1,3-пропилендиамин; или их комбинации. В другом варианте осуществления, каждый из L и L независимо представляет собой -О- или -NH-. В другом варианте осуществления L и L идентичны. В другом варианте осуществления L и L различны. В другом варианте осуществления G представляет собой замещенный или незамещенный C-алкилен. В дополнительном варианте осуществления G представляет собой замещенный или незамещенный C-алкилен. В дополнительном варианте осуществления G выбран из -СН-, -СН-СН-, и -СН-СН-СН-.
A
B
A
B
A
B
В другом варианте осуществления каждый из R и R независимо получен из группы, состоящей из 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; 5-хлор-1, 3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; 1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; и их комбинаций. В другом варианте осуществления R и R идентичны. В другом варианте осуществления R и R различные.
A
B
В другом варианте осуществления каждый из R и R независимо выбран из формулы (В), (С), (D), (Е), (F) или (G):
где q1 и q2 независимо представляют собой 1, 2 или 3;
q3=0, 1, 2, 3 или 4;
В представляет собой бор;
3
2
2
3
М представляет собой водород, галоген, -ОСН или -CH-O-CH-O-CH;
1
2
3
М представляет собой галоген, -СНОН или -ОСН;
1c
1c
X представляет собой О, S, или NR, где R представляет собой водород, замещенный алкил или незамещенный алкил;
1
1a
1b
2
5
2
2
2
2
2
2
R, R, R, R и R независимо представляют собой водород, ОН, NH, SH, CN, NO, SO, OSOOH, OSONH, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
6
где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкен, алкин, галогеналкил, галогеналкен, галогеналкин, алкокси, алкенокси, галогеналкокси, арил, гетероарил, арилалкил, арилалкен, арилалкин, гетероарилалкил, гетероарилалкен, гетероарилалкин, галоген, гидроксил, нитрил, амин, сложный эфир, карбоновую кислоту, кетон, спирт, сульфид, сульфоксид, сульфон, сульфоксимин, сульфилимин, сульфонамид, сульфат, сульфонат, нитроалкил, амид, оксим, имин, гидроксиламин, гидразин, гидразон, карбамат, тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, карбонат, арилокси или гетероарилокси;
n=1, 2, 3 или 4;
В представляет собой бор;
2
6
2
m
X=(CR), где m=1, 2, 3 или 4; или
1-6
1-6
1-6
1-6
где А и D вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное конденсированное кольцо, которое может быть замещено C-алкилом, С-алкокси, гидрокси, галогеном, нитро, нитрилом, амино, амино, замещенным одной или несколькими C-алкильными группами, карбокси, ацилом, арилокси, карбонамидо, карбонамидо, замещенным C-алкилом, сульфонамидом или трифторметилом или конденсированное кольцо может связывать два оксабороловых кольца; В представляет собой бор;
1
7
8
7
8
7
8
1-6
X представляет собой группу -CRR, где каждый R и R независимо представляют собой водород, C-алкил, нитрил, нитро, арил, аралкил или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют алициклическое кольцо; или
9
11
12
13
13
где R представляет собой CN, C(O)NRR или С(О)OR, где R представляет собой водород, замещенный алкил или незамещенный алкил,
3
10
X представляет собой N, СН и CR;
10
14
14
14
14
15
11
12
14
15
R представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, C(O)R, С(О)OR, OR, NRR, где каждый из R, R, R, и R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
и его агрономически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления противомикробное соединение имеет структуру формулы (А1) или (А2):
1
2
1
2
1
1
2
2
1-18
где каждый A, A, D и D независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-алкил, арилалкил, арил или гетероцикл; или А и D, или А и D вместе образуют 5, 6 или 7-членное конденсированное кольцо, которое является замещенным или незамещенным;
16
17
18
19
16
17
18
19
1-6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-алкил, нитрил, нитро, арил или арил-алкил; или R и R, или R и R вместе образуют алициклическое кольцо, которое является замещенным или незамещенным;
В представляет собой бор; и
1-18
G представляет собой замещенный или незамещенный C-алкилен, арилалкилен, арилен или гетероциклический фрагмент;
и его агрономически приемлемые соли.
A
B
В другом варианте осуществления каждый из R и R независимо представляет собой
или
2
6
2
m
где X=(CR) и m=1, 2, 3 или 4.
A
B
В другом варианте осуществления каждый из R и R независимо представляет собой
или
В другом варианте осуществления противомикробное соединение имеет структуру
В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой смесь или композицию, содержащую противомикробное соединение, описанное в настоящем документе. В одном варианте осуществления смесь композиции дополнительно содержит соединение циклопропена. В другом варианте осуществления соединение циклопропена имеет формулу:
1-8
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или нафтильную группу; где заместители независимо представляют собой галоген, алкокси или замещенный или незамещенный фенокси. В одном варианте осуществления R представляет собой C алкил. В другом варианте осуществления R представляет собой метил.
В другом варианте осуществления соединение циклопропена имеет формулу:
1
2
3
4
1
4
1
4
1
4
1
4
где R представляет собой замещенный или незамещенный С-С алкил, С-С алкенил, С-С алкинил, С-С циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил, или нафтильную группу; и R, R и Rпредставляют собой водород. В другом варианте осуществления циклопропен включает 1-метилциклопропен (1-МСР).
В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой способ применения противомикробного соединения против патогенов, поражающих мясо, растения или части растения. Способ включает приведение в контакт мяса, растения или частей растения с эффективным количеством противомикробного соединения, имеющего структуру формулы (А): , где
A
B
каждый из R и R независимо представляет собой радикал, содержащий оксабороловую группу;
A
B
каждый из L и L независимо представляет собой -O-,
или
1-18
каждый из R и R' независимо представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил, арилалкил, арил или гетероциклический фрагмент,
1-18
G представляет собой замещенный или незамещенный C-алкилен, арилалкилен, арилен или гетероциклический фрагмент;
и его агрономически приемлемые соли.
A
B
A
B
A
B
A
B
A
B
A
B
1-8
1-4
2
2
2
2
2
2
В одном варианте осуществления противомикробное соединение представляет собой летучее соединение. В другом варианте осуществления часть -L-G-L- формулы (А) получают из соединения диола или диамина. В дополнительном варианте осуществления соединение диола выбрано из группы, состоящей из 1,2-этиленгликоля; 1,2-пропиленгликоля; 1,3-пропиленгликоля; 1,1,2,2-тетраметил-1,2-этиленгликоля; 2,2-диметил-1,3-пропиленгликоля; 1,6-гександиола; 1,10-декандиола; и их комбинаций. В другом варианте осуществления соединение диамина представляет собой 1,2-этилендиамин; 1,3-пропилендиамин; или их комбинации. В другом варианте осуществления L и L идентичны. В другом варианте осуществления L и L различны. В другом варианте осуществления, каждый из L и L независимо представляет собой -О- или -NH-. В другом варианте осуществления L и L идентичны. В другом варианте осуществления L и L различны. В другом варианте осуществления G представляет собой замещенный или незамещенный С-алкилен. В дополнительном варианте осуществления G представляет собой замещенный или незамещенный С-алкилен. В дополнительном варианте осуществления G выбран из -СН-, -СН-СН- и -СН-СН-СН-.
A
B
A
B
A
B
В другом варианте осуществления каждый из R и R независимо получен из группы, состоящей из 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; 5-хлор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; 1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; и их комбинаций. В другом варианте осуществления R и R идентичны. В другом варианте осуществления R и R различные.
A
B
В другом варианте осуществления каждый из R и R независимо выбран из формулы (В), (С), (D), (Е), (F) или (G):
где q1 и q2 независимо представляют собой 1, 2 или 3;
q3=0, 1, 2, 3 или 4;
В представляет собой бор;
3
2
2
3
М представляет собой водород, галоген, -ОСН или -CH-O-CH-O-CH;
1
2
3
М представляет собой галоген, -СНОН или -ОСН;
1c
1c
X представляет собой О, S, или NR, где R представляет собой водород, замещенный алкил или незамещенный алкил;
1
1a
1b
2
5
2
2
2
2
2
2
R, R, R, R и R независимо представляют собой водород, ОН, NH, SH, CN, NO, SO, OSOOH, OSONH, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; или
6
где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкен, алкин, галогеналкил, галогеналкен, галогеналкин, алкокси, алкенокси, галогеналкокси, арил, гетероарил, арилалкил, арилалкен, арилалкин, гетероарилалкил, гетероарилалкен, гетероарилалкин, галоген, гидроксил, нитрил, амин, сложный эфир, карбоновую кислоту, кетон, спирт, сульфид, сульфоксид, сульфон, сульфоксимин, сульфилимин, сульфонамид, сульфат, сульфонат, нитроалкил, амид, оксим, имин, гидроксиламин, гидразин, гидразон, карбамат, тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, карбонат, арилокси или гетероарилокси;
n=1, 2, 3 или 4;
В представляет собой бор;
2
6
2
m
X=(CR), где m=1, 2, 3 или 4; или
1-6
1-6
1-6
1-6
где А и D вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное конденсированное кольцо, которое может быть замещено C-алкилом, C-алкокси, гидрокси, галогеном, нитро, нитрилом, амино, амино, замещенным одной или несколькими C-алкильными группами, карбокси, ацилом, арилокси, карбонамидо, карбонамидо, замещенным C-алкилом, сульфонамидом или трифторметилом или конденсированное кольцо может связывать два оксабороловых кольца; В представляет собой бор;
1
7
8
7
8
7
8
1-6
X представляет собой группу -CRR, где R и R каждый независимо представляют собой водород, C-алкил, нитрил, нитро, арил, аралкил или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют алициклическое кольцо; или
9
11
12
13
13
где R представляет, собой CN, C(O)NRR или С(О)OR, где R представляет собой водород, замещенный алкил или незамещенный алкил,
3
10
X представляет собой N, СН и CR;
10
14
14
14
14
15
11
12
14
15
R представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, C(O)R, С(О)OR, OR, NRR, где каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
и его агрономически приемлемые соли.
В другом варианте осуществления противомикробные соединения имеют структуру формулы (А1) или (А2):
1
2
1
2
1
1
2
2
1-18
где каждый A, A, D и D независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-алкил, арилалкил, арил или гетероцикл; или А и D, или А и D вместе образуют 5, 6 или 7-членное конденсированное кольцо, которое является замещенным или незамещенным;
16
17
18
19
16
17
18
19
1-6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-алкил, нитрил, нитро, арил или арил-алкил; или R и R, или R и R вместе образуют алициклическое кольцо, которое является замещенным или незамещенным;
В представляет собой бор; и
1-18
G представляет собой замещенный или незамещенный C-алкилен, арилалкилен, арилен или гетероциклический фрагмент;
и его агрономически приемлемые соли.
A
B
В другом варианте осуществления каждый из R и R независимо представляет собой
или
2
6
2
m
где X=(CR) и m=1, 2, 3 или 4.
A
B
В другом варианте осуществления каждый из R и R независимо представляет собой
или
В другом варианте осуществления противомикробное соединение имеет структуру
В одном варианте осуществления способа по настоящему изобретению, патоген выбран из группы, состоящей из Alternaria spp., Aspergillus spp., Botryospheria spp., Botrytis spp., Byssochlamys spp., Colletotrichum spp., Diplodia spp., Fusarium spp., Geotrichum spp., Lasiodiplodia spp., Monolinia spp., Mucor spp., Penicillium spp., Pezicula spp., Phomopsis spp., Phytophthora spp., Pythium spp., Rhizoctonia spp., Rhizopus spp., Sclerotinia spp.и Venturia spp.В другом варианте осуществления патоген выбран из группы, состоящей из Erwinia spp., Pectobacterium spp., Pseudomonas spp., Ralstonia spp., Xanthomonas spp.; Salmonella spp., Escherichia spp., Listeria spp., Bacillus spp., Shigella spp., и Staphylococcus spp. В другом варианте осуществления патоген выбран из группы, состоящей из Candida spp., Debaryomyces spp., Bacillus spp., Campylobacter spp., Clostridium spp., Cryptosporidium spp., Giardia spp., Vibrio spp., и Yersinia spp. В другом варианте осуществления способ включает предуборочную обработку или послеуборочную обработку. В дополнительном варианте осуществления, предуборочная обработка выбрана из группы, состоящей из обработки семян и обработки посадочного материала. В другом варианте осуществления, послеуборочная обработка выбрана из группы, состоящей из обработки во время упаковки на поле, обработки во время укладки на паллеты, обработки в коробках, обработки во время транспортировки, и обработки во время хранения, и/или на всем протяжении торгово-распространительной сети.
В другом варианте осуществления растения или части растения содержат трансгенные растения или части трансгенных растений. В другом варианте осуществления растения или части растения выбраны из группы, состоящей из ячменя, камфорного дерева, канолы, клещевины, корицы, какао, кофе, кукурузы, хлопка, льна, виноградной лозы, конопли, хмеля, джута, маиса, горчицы, орехов, овса, мака, рапса, риса, каучуконосного растения, ржи, подсолнечника, сорго, сои, сахарного тростника, чая, табака и пшеницы. В другом варианте осуществления растения или части растения выбраны из группы, состоящей из кукурузы, пшеницы, хлопка, риса, сои и канолы. В другом варианте осуществления растения или части растения выбраны из группы, состоящей из фруктов, овощей, выращиваемого посадочного материала, дерна и декоративных культур. В дополнительном варианте осуществления фрукты выбраны из группы, состоящей из банана, ананаса, цитрусовых, включая апельсины, лимон, лайм, грейпфрут и другие цитрусовые, винограда, арбуза, мускусной дыни, дыни обыкновенной и других бахчевых, яблока, персика, груши, вишни, киви, манго, нектарина, гуавы, папайи, хурмы, граната, авокадо, инжира, и ягод, включая клубнику, чернику, малину, ежевику, смородину и другие виды ягод. В дополнительном варианте осуществления овощи выбраны из группы, состоящей из помидора, картофеля, сладкого картофеля, маниоки, перца, сладкого перца, моркови, сельдерея, тыквы, баклажана, капусты, цветной капусты, брокколи, спаржи, грибов, лука, чеснока, лука-порея и фасоли обыкновенной. В дополнительном варианте осуществления, цветок или часть цветка выбран из группы, состоящей из роз, гвоздик, орхидей, гераней, лилии или других декоративных цветов. В дополнительном варианте осуществления мясо выбрано из группы говядина, мясо бизона, мясо курицы, мясо оленя, мясо козы, мясо индейки, свинина, баранина, мясо рыбы, мясо ракообразных, мясо моллюсков или вяленных мясных продуктов.
В одном варианте осуществления контактирование включает нанесение летучего противомикробного соединения путями, выбранными из группы, состоящей из обработки распылением, обработки туманом, теплового или нетеплового аэрозольного орошения, пропитки, обработки газом и их комбинаций. В дополнительном варианте осуществления, обработка газом выбрана из группы, состоящей из высвобождения из пакетов, высвобождения из синтетических или натуральных пленок, волокнистого материала, и/или высвобождения из вкладыша или других упаковочных материалов, высвобождения из порошка, высвобождения из генератора высвобождения газа, высвобождения из баллона со сжатым газом или несжатым газом, высвобождения из мелкой частицы внутри коробки, а также их комбинаций. В другом варианте осуществления, способ дополнительно содержит контактирование мяса, растений или частей растения с летучим регулятором роста растений. В дополнительном варианте осуществления, летучий регулятор роста растений представляет собой соединение циклопропена. В дополнительном варианте осуществления, соединение циклопропена включает 1-метилциклопропен (1-МСР).
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу получения противомикробного соединения. Способ включает:
(a) смешивание по меньшей мере одного соединения оксаборола по меньшей мере с одним добавляемым соединением в первом органическом растворителе;
(b) выпаривание первого органического растворителя при нагревании, таким образом обеспечивая по меньшей мере одному добавляемому соединению взаимодействие с по меньшей мере одним соединением оксаборола для получения по меньшей мере одного добавленного продукта; и
(c) кристаллизацию по меньшей мере одного добавленного продукта, с использованием второго органического растворителя.
В одном варианте осуществления первый органический растворитель такой же, как и второй органическом растворитель. В другом варианте осуществления первый органический растворитель представляет собой толуол. В другом варианте осуществления первый органический растворитель отличается от второго органического растворителя. В другом варианте осуществления второй растворитель представляет собой толуол или гексан. В другом варианте осуществления второй растворитель представляет собой гексан.
В другом варианте осуществления, нагревание осуществляют при температуре в интервале от 110°C до 1250°C; от 100°C до 150°C; или от 18°C до 200°C.
В другом варианте осуществления по меньшей мере одно добавляемое соединение содержит соединение диола или диамина. В дополнительном варианте осуществления соединение диола выбрано из группы, состоящей из 1,2-этиленгликоля; 1,2-пропиленгликоля; 1,3-пропиленгликоля; 1,1,2,2-тетраметил-1,2-этиленгликоля; 2,2-диметил-1,3-пропиленгликоля; 1,6-гександиола; 1,10-декандиола; и их комбинаций. В другом варианте осуществления соединение диамина представляет собой 1,2-этилендиамин; 1,3-пропилендиамин; или их комбинации.
В другом варианте осуществления по меньшей мере одно соединение оксаборола содержит соединение структуры, выбранной из формулы (B1), (C1), (D1), (E1), (F1) или (G1):
или
где R* представляет собой -ОН и другие заместители являются такими, как определено в настоящем описании для формулы (В), (С), (D), (Е), (F) или (G).
В другом варианте осуществления по меньшей мере одно соединение оксаборола содержит соединение, выбранное из группы, состоящей из 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; 5-хлор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; 1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; и их комбинаций.
В другом варианте осуществления по меньшей мере одно соединение оксаборола содержит соединение структуры, выбранной из
или
2
6
2
m
где X=(CR) и m=1, 2, 3 или 4.
В другом варианте осуществления по меньшей мере одно соединение оксаборола содержит соединение структуры, выбранной из
или
В другом варианте осуществления по меньшей мере один добавленный продукт содержит соединение, имеющее структуру формулы (А1) или (А2):
где заместители являются такими, как определено в настоящем описании для формулы (А1) или (А2).
В другом варианте осуществления, где по меньшей мере один, добавленный продукт содержит соединение, имеющее структуру
В другом варианте осуществления стадию (а) осуществляют при температуре в интервале от 50°C до 60°C; от 40°C до 80°C или от 20°C до 120°C.
В другом варианте осуществления стадию (а) осуществляли в присутствии по меньшей мере одного катализатора. В дополнительном варианте осуществления катализатор выбран из группы, состоящей из фрагментов амина, фосфина, гетероциклического азота, аммония, фосфония, арсония, сульфония и их комбинаций. В другом варианте осуществления, катализатор выбран из группы, состоящей из соединения фосфония, соединения аммония, солей хрома, аминосоединений и их комбинаций. В другом варианте осуществления катализатор выбран из группы, состоящей из 2-метилимидазола, 2-фенилимидазола, производного имидазола, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), и их комбинаций.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение основано на неожиданных результатах, что два до одного аддукта соединения оксаборола могут (1) обладать свойством летучести при комнатной температуре; и (2) иметь противомикробную активность против, например, грибов, особенно Botrytis cinerea. Один пример включает два до одного аддукта 5-фтор-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола, которые показывают высокую активность против Botrytis cinerea. Летучие противомикробные агенты (например, фунгициды) используют в борьбе с заболеваниями в послеуборочный период. Предлагаются способы с использованием реакции некоторых соединений 1-гидроксибензоксаборола с определенными соединениями диола для образования соединений, имеющих противомикробную активность, и соединения и/или композиция, полученные раскрытыми способами.
th
Если не указано иное, следующие термины, используемые в настоящей заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют значения, приведенные ниже. Следует отметить, что, как использовано в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста с очевидностью не следует иного. Определение стандартных химических терминов можно найти в справочных работах, включая Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4 Ed., Vols. A (2000) and В (2001), Plenum Press, New York, N.Y.
Как используется в настоящем описании словосочетание «фрагмент» относится к специфическому сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто представляют собой распознаваемые химические объекты, встроенные в молекулу или присоединенные к молекуле.
Как используется в настоящем описании, фразы "гетероатом" и "гетеро-" относятся к атомам, кроме углерода (С) и водорода (Н). Примеры гетероатомов включают кислород (О), азот (N), серу (S), кремний (Si), германий (Ge), алюминий (Al) и бор (В).
Как используется в настоящем документе, фразы "гало" и "галоген" являются взаимозаменяемыми и означают фтор (-F), хлор (-Cl), бром (-Br) и йод (-I).
1-6
1
6
Как используется в настоящем описании, фраза «алкил» относится к незамещенной или замещенной, углеводородной группе и может включать линейные, разветвленные, циклические, насыщенные и/или ненасыщенные структуры. Однако алкильная группа может быть "ненасыщенной алкильной" группой, а это означает, что она содержит по меньшей мере один фрагмент алкена или алкина, обычно, алкильная группа является "насыщенной алкильной" группой, что означает, что она не содержит любые фрагменты алкена или алкина. Кроме того, хотя алкильная группа может быть циклической, как правило, алкильная группа не является циклической группой. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, «алкил» относится к необязательно замещенному прямолинейному или необязательно замещенному разветвленному насыщенному углеводородному монорадикалу, имеющему от приблизительно одного до приблизительно тридцати атомов углерода в некоторых вариантах осуществления, от приблизительно одного до приблизительно пятнадцати атомов углерода в некоторых вариантах осуществления, и от приблизительно одного до приблизительно шести атомов углерода в других вариантах осуществления. Примеры насыщенных алкильных радикалов включают, но ими не ограничиваются, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил, и более длинные алкильные группы, такие как гептил и октил. Всякий раз, когда в настоящем документе упоминается числовой диапазон, такой как "1-6" относится к каждому целому числу в данном диапазоне; например, "1-6 атомов углерода" или "C" или "C-C" означают, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя точное определение также охватывает термин "алкил" без обозначения числового диапазона.
Как используется в настоящем описании, словосочетание «замещенный алкил» относится к алкильной группе, как определено в настоящем описании, в которой один или несколько (примерно до пяти, предпочтительно до примерно трех) атомов водорода заменены заместителем, независимо выбранным из группы заместителей, определенных в настоящем документе.
2
3
2
2
2
Как используется в настоящем описании, фразы "заместители" и "замещенный" относится к группам, которые требуются для замены другой группой на молекулу. Такие группы известны специалистам в области химии и могут включать, без ограничения, одну или несколько из следующих, независимо выбранных групп, или указанных их подмножеств: галоген, -CN, -ОН, -NO, -N, =O, =S, =NH, -SO, -NH, -COOH, -S(O), нитроалкил, амино, включая моно- и ди-замещенные аминогруппы, цианато, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, гуанидинил, О-карбамил, N-карбамил, тиокарбамил, урил, изоурил, тиоурил, изотиоурил, меркапто, сульфанил, сульфинил, сульфонил, сульфонамидил, фосфонил, фосфатидил, фосфорамидил, диалкиламино, диариламино, диарилалкиламино; и их защищенные соединения. Защитные группы, которые могут образовывать защищенные соединения вышеуказанных заместителей, известны специалисту в данной области и могут быть найдены в источниках, таких как, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y. (1999) и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, N.Y. (1994), которые включены в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
Как используется в настоящем описании, фраза «алкокси» относится к группе -О-алкил, где алкил такой, как определено в настоящем описании. В одном варианте осуществления, алкоксигруппы включают, например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2-диметилбутокси, и тому подобное. Алкокси может быть незамещенным или замещенным.
Как используется в настоящем описании, фразы "циклическое" и "-членное кольцо" относится к любой циклической структуре, включая алициклические, гетероциклические, ароматические, гетероароматические и полициклические конденсированные или неконденсированные кольцевые системы, как описано в настоящем описании. Термин "-членное" предназначен для обозначения количества скелетных атомов, составляющих кольцо. Так, например, пиридин, пиран, и пиримидин представляют собой шестичленные кольца и пиррол, тетрагидрофуран и тиофен представляют собой пятичленные кольца.
Как используется в настоящем описании, фраза "ароматический" относится к циклическому или полициклическому компоненту, имеющему конъюгированную ненасыщенную (4n+2)π электронную систему (где значение n равно положительному целому числу), иногда называемой как делокализованная π электронная система.
Как используется в настоящем описании, фраза "арил" относится к необязательно замещенному, ароматическому, циклическому, углеводородному монорадикалу, содержащему от шести до приблизительно двадцати атомов кольца, предпочтительно, от шести до приблизительно десяти атомов углерода, и включает конденсированные и неконденсированные ароматические кольца. Конденсированный ароматический кольцевой радикал содержит от двух до четырех конденсированных колец, где кольцо присоединения представляет собой ароматическое кольцо, а другие индивидуальные кольца внутри конденсированного кольца могут быть циклоалкилом, циклоалкенилом, циклоалкинилом, гетероциклоалкилом гетероциклоалкенилом, гетероциклоалкинилом, ароматическими, гетероароматическими или любыми их комбинациями.
Неограничивающий пример однокольцевой арильной группы включает фенил; примеры конденсированной кольцевой арильной группы включают нафтил, антрил, азуленил; и примеры неконденсированной биарильной группы включают бифенил.
Как используется в настоящем описании, фраза «замещенный арил» относится к арильной группе, как определено в настоящем описании, в которой один или несколько (примерно до пяти, предпочтительно до примерно трех) атомов водорода заменены заместителем, независимо выбранным из группы, определенной в настоящем документе (за исключением случаев, ограниченных определением для арильного заместителя).
Как используется в настоящем описании, фраза "гетероарил" относится к необязательно замещенному, ароматическому, циклическому монорадикалу, содержащему от приблизительно пяти до приблизительно двадцати скелетных кольцевых атомов, предпочтительно, от пяти до приблизительно десяти кольцевых атомов, и включает конденсированные и неконденсированные ароматические кольца, и который имеет один или несколько (один-десять, предпочтительно, приблизительно один до приблизительно четырех) кольцевых атомов, выбранных из атома, отличного от углерода (т.е., гетероатома), например, кислорода, азота, серы, селена, фосфора или их комбинаций. Термин гетероарил включает необязательно замещенные конденсированные и неконденсированные гетероарильные радикалы, имеющие по меньшей мере один гетероатом. Конденсированный гетероарильный радикал может содержать от двух до четырех конденсированных колец, где кольцом присоединения является гетероароматическое кольцо и другие индивидуальные кольца внутри конденсированной кольцевой системы могут быть алициклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими или любыми их комбинациями. Термин "гетероарил" также включает конденсированные и неконденсированные гетероарилы, содержащие от пяти до приблизительно двенадцати скелетных кольцевых атомов, а также те, которые имеют от пяти до приблизительно десяти скелетных кольцевых атомов. Примеры гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются, акридинил, бензо[1,3]диоксол, бензимидазолил, бензиндазолил, бензоизооксазолил, бензокисазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиранил, бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензо[b]тиенил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензотриазолил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, хроменил, циннолинил, фуранил, фуразанил, фуропиридинил, фурил, имидазолил, индазолил, индолил, индолидинил, индолизинил, изобензофуранил, изоиндолил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтилидинил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенатридинил, фенантролинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, путеридинил, пиразил, пиразолил, пиридил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазинил, (1,2,3,)- и (1,2,4)-триазолил и тому подобное, и их оксиды при необходимости, такие как, например, пиридил-N-оксид.
Как используется в настоящем описании, фраза «замещенный гетероарил» относится к гетероарильной группе, как определено в настоящем описании, в которой один или несколько (примерно до пяти, предпочтительно до примерно трех) атомов водорода заменены заместителем, независимо выбранным из группы, определенной в настоящем документе.
1
6
1
6
Как используется в настоящем описании, фраза «уходящая группа» означает группу в том значении, которое общепринято ассоциируется с ней в синтетической органической химии, например, атом или группу, заменяемую в условиях реакции замещения. Примеры уходящих групп включают, не ими ограничиваются, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, необязательно замещенные бензилокси, изопропилокси, ацилокси и тому подобные. В некоторых вариантах осуществления уходящей группой может быть НС(O)-СООН или RC(O)-СООН, где R представляет собой C-C алкил или замещенный C-Cалкил.
th
th
Соединения по настоящему изобретению, как описано в настоящем документе, могут быть синтезированы с использованием стандартных способов синтеза, известных специалистам в данной области, или с помощью способов, известных в данной области, в комбинации со способами, описанными в настоящем документе. Исходные вещества, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, как описано в настоящем документе, могут быть получены из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), или исходные вещества могут быть синтезированы. Описанные в настоящем документе соединения и другие родственные соединения, имеющие различные заместители, могут быть синтезированы с использованием способов и веществ, известных специалистам в данной области, как описано, например, в March, Advanced Organic Chemistry 4 Ed. (1992) John Wiley & Sons, New York, N.Y.; Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4 Ed., Vols. A (2000) and В (2001) Plenum Press, New York, N.Y. and Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999) John Wiley & Sons, New York, N.Y., (все указанные публикации включены в качестве ссылки в полном объеме). Общие способы получения соединения, описанного в настоящем документе, могут быть выведены из общеизвестных реакций в данной области, и реакции могут быть модифицированы с использованием соответствующих реагентов и условий, как должно быть очевидно специалисту в данной области, для введения различных фрагментов найденных в формулах, как представлено в настоящем описании. Например, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть модифицированы с помощью различных электрофилов и нуклеофилов с образованием новых функциональных групп или заместителей.
В одном аспекте, настоящее изобретение представляет собой противомикробное соединение, имеющее структуру формулы (А): , где
A
B
каждый из R и R независимо представляет собой радикал, содержащий оксабороловую группу;
A
B
каждый из L и L независимо представляет собой -O-,
или
1-18
каждый из R и R' независимо представляет собой водород, незамещенный или замещенный C алкил, арилалкил, арил или гетероциклический фрагмент, и
1-18
G представляет собой замещенный или незамещенный C -алкилен, арилалкилен, арилен или гетероциклический фрагмент.
A
B
A
B
A
B
A
B
A
B
A
B
1-8
1-4
2
2
2
2
2
2
В одном варианте осуществления противомикробное соединение представляет собой летучее соединение. В другом варианте осуществления часть -L-G-L- формулы (А) получают из соединения диола или диамина. В дополнительном варианте осуществления соединение диола выбрано из группы, состоящей из 1,2-этиленгликоля; 1,2-пропиленгликоля; 1,3-пропиленгликоля; 1,1,2,2-тетраметил-1,2-этиленгликоля; 2,2-диметил-1,3-пропиленгликоля; 1,6-гександиола; 1,10-декандиола; и их комбинаций. В другом варианте осуществления соединение диамина представляет собой 1,2-этилендиамин; 1,3-пропилендиамин; или их комбинации. В другом варианте осуществления L и L идентичны. В другом варианте осуществления L и L различны. В другом варианте осуществления, каждый из L и L независимо представляет собой -О- или -NH-. В другом варианте осуществления L и L идентичны. В другом варианте осуществления L и L различны. В другом варианте осуществления G представляет собой замещенный или незамещенный C-алкилен. В дополнительном варианте осуществления G представляет собой замещенный или незамещенный C-алкилен. В дополнительном варианте осуществления G выбран из -СН-, -СН-СН- и -СН-СН-СН-.
A
B
A
B
A
B
В другом варианте осуществления каждый из R и R независимо получен из группы, состоящей из 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; 5-хлор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; 1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола; и их комбинаций. В другом варианте осуществления R и R идентичны. В другом варианте осуществления R и R различны.
A
B
В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R и R выбран из формулы (В), (С), или (D):
где q1 и q2 независимо представляют собой 1, 2 или 3;
q3=0, 1, 2, 3, или 4;
В представляет собой бор;
3
2
2
3
М представляет собой водород, галоген, -ОСН или -СН-О-СН-О-СН;
1
2
3
М представляет собой галоген, -СНОН или -ОСН;
1c
1c
X представляет собой О, S, или NR, где R представляет собой водород, замещенный алкил или незамещенный алкил;
1
1a
1b
2
5
2
2
2
2
2
2
R, R, R, R и R независимо представляют собой водород, ОН, NH, SH, CN, NO, SO, OSOOH, OSONH, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
и его агрономически приемлемые соли.
Дополнительные фрагменты оксаборола также раскрыты ранее в патенте США No. 8106031 и международной патентной заявке WO 2007/131072А2, содержания которых включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
A
B
В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R и R имеет структуру формулы (F):
1-6
1-6
1-6
1-6
где А и D вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членное конденсированное кольцо, которое может быть замещено C-алкилом, C-алкокси, гидрокси, галогеном, нитро, нитрилом, амино, амино, замещенным одной или несколькими С-алкильными группами, карбокси, ацилом, арилокси, карбонамидо, карбонамидо, замещенным C-алкилом, сульфонамидом или трифторметилом или конденсированное кольцо может связывать два оксабороловых кольца; В представляет собой бор;
1
7
8
7
8
7
8
1-6
X представляет собой группу -CRR, где каждый R и Rнезависимо представляют собой водород, C-алкил, нитрил, нитро, арил, аралкил или R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют алициклическое кольцо; и
и его агрономически приемлемые соли.
Дополнительные фрагменты оксаборола также раскрыты ранее в патенте США No. 5880188, содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
A
B
В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R и R выбран из формулы (Е) или (G):
6
где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, алкен, алкин, галогеналкил, галогеналкен, галогеналкин, алкокси, алкенокси, галогеналкокси, арил, гетероарил, арилалкил, арилалкен, арилалкин, гетероарилалкил, гетероарилалкен, гетероарилалкин, галоген, гидроксил, нитрил, амин, сложный эфир, карбоновую кислоту, кетон, спирт, сульфид, сульфоксид, сульфон, сульфоксимин, сульфилимин, сульфонамид, сульфат, сульфонат, нитроалкил, амид, оксим, имин, гидроксиламин, гидразин, гидразон, карбамат, тиокарбамат, мочевину, тиомочевину, карбонат, арилокси или гетероарилокси;
n=1, 2, 3 или 4;
В представляет собой бор;
2
6
2
m
X=(CR), где m=1, 2, 3 или 4; или
9
11
12
13
13
где R представляет собой CN, C(O)NRR или С(О)OR, где R представляет собой водород, замещенный алкил или незамещенный алкил,
3
10
X представляет собой N, СН и CR;
10
14
14
14
14
15
11
12
14
15
R представляет собой галоген, замещенный или незамещенный алкил, C(O)R, С(О)OR, OR, NRR, где каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный
и его агрономически приемлемые соли.
A
B
9
10
b
В дополнительном варианте осуществления, когда по меньшей мере один из R и R имеет структуру формулы (G), R представляет собой NC и R представляет собой R.
A
B
В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R и R имеет структуру, выбранную из:
или
A
B
В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R и R имеет структуру, выбранную из:
или
A
B
В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R и R имеет структуру, выбранную из:
или
A
B
9
3
10
b
В другом варианте осуществления, когда по меньшей мере один из R и R имеет структуру формулы (G), R представляет собой -COOR и R представляет собой R.
A
B
В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R и R имеет структуру, выбранную из:
или
A
B
В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R и R имеет структуру, выбранную из:
или
A
B
В другом варианте осуществления по меньшей мере один из R и R имеет структуру, выбранную из:
или
A
B
9
1
2
10
b
В другом варианте осуществления, когда по меньшей мере один из R и R имеет структуру формулы (G), R представляет собой -CONRR и R представляет собой R.
В другом варианте осуществления, летучее противомикробное соединение по настоящему изобретению выбрано из:
или
В другом варианте осуществления, летучее противомикробное соединение по настоящему изобретению выбрано из:
или
В другом варианте осуществления, летучее противомикробное соединение по настоящему изобретению выбрано из:
или
b
b
20
21
22
b
20
20
b
20
20
b
20
20
b
20
20
b
20
20
b
20
20
b
20
20
1-6
1-6
В одном варианте осуществления R выбран из фтора и хлора. В другом варианте осуществления R выбран из OR и NRR. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой OR, Rвыбран из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой OR, R выбран из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила и замещенного или незамещенного циклоалкила. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой OR, R представляет собой незамещенный C алкил. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой OR, R представляет собой незамещенный циклоалкил. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой OR, R представляет собой алкил, замещенный членом, выбранным из замещенного или незамещенного C алкокси. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой OR, R представляет собой алкил, замещенный по меньшей мере одним галогеном. В другом варианте осуществления, когда Rпредставляет собой OR, R представляет собой алкил, замещенный по меньшей мере одной оксогруппой.
b
20
20
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
2
3
2
3
3
3
3
2
3
3
В другом варианте осуществления, когда R представляет собой OR, R представляет собой член, выбранный из -СН, -СНСН, (СН)СН, -СН(СН), -CHCF, -CHCHF, -СНСН(ОН), -СНСН(ОСН), -СНСН(ОС(СН)), -С(O)СН, -СНСНОС(О)СН, -СНС(О)ОСНСН, СНС(О)ОС(СН), -(СН2)С(О)СН, -СНС(О)ОС(СН), циклопентила, циклогексила,  и
b
21
22
21
22
b
21
22
21
22
b
21
22
21
3
В другом варианте осуществления, когда R представляет собой NRR, R и R представляют собой члены, независимо выбранные из Н, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного гетероалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой NRR, R представляет собой Н или незамещенный алкил; и R представляет собой незамещенный алкил или алкил, замещенный членом, выбранным из гидроксила, фенила, незамещенного алкокси и алкокси, замещенного фенилом. В дополнительном варианте осуществления, когда R представляет собой NRR, R представляет собой Н или СН.
b
21
22
21
22
b
21
22
21
22
b
21
22
21
22
b
21
22
21
22
b
21
22
21
22
b
21
22
21
22
b
21
22
21
22
b
21
22
21
22
В другом варианте осуществления, когда R представляет собой NRR, R и R независимо выбраны из замещенного или незамещенного алкила. В другом варианте осуществления, когда Rпредставляет собой NRR, R представляет собой незамещенный алкил; и R представляет собой замещенный или незамещенный алкил. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой NRR, R представляет собой незамещенный алкил; и R представляет собой алкил, замещенный членом, выбранным из замещенного или незамещенного алкокси и гидроксила. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой NRR, Rпредставляет собой незамещенный алкил; и R представляет собой алкил, замещенный незамещенной алкокси. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой NRR, R представляет собой незамещенный алкил; и R представляет собой алкил, замещенный алкокси, замещенный фенилом. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой NRR, R представляет собой незамещенный алкил; и R представляет собой алкил, замещенный незамещенной алкокси. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой NRR, R и Rвместе с азотом, к которому они присоединены, объединены с образованием 4-8-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца. В другом варианте осуществления, когда R представляет собой NRR, R и R вместе с азотом, к которому они присоединены, объединены с образованием 5-6-членного замещенного или незамещенного гетероциклоалкильного кольца.
b
b
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
3
2
2
3
2
2
2
2
3
3
2
2
В другом варианте осуществления R выбран из N(CH), N(СН) (СНСН(ОСН)), N(СН)(СНСНОН), NH, NHCH, NH(СНСН(ОСН)), NH(СНСН(OCHPh), NH(CHPh), NH(C(CH)) и NH(CHCHOH). В другом варианте осуществления, R выбран из  и
Дополнительные вещества оксаборола также раскрыты ранее в патенте США No. 8039450, и опубликованной патентной заявке США 2009/0291917, содержания которых включены в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
В другом варианте осуществления противомикробное соединение имеет структуру формулы (А1) или (А2):
1
2
1
A
1
1
2
2
1-18
где каждый А, А, D и D независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C-алкил, арилалкил, арил или гетероцикл; или А и. D, или А и D вместе образуют 5, 6 или. 7-членное конденсированное кольцо, которое является замещенным или незамещенным;
16
17
18
19
16
17
18
19
1-6
каждый из R, R, R и R независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С-алкил, нитрил, нитро, арил или арил-алкил; или R и R, или R и R вместе образуют алициклическое кольцо, которое является замещенным или незамещенным;
В представляет собой бор; и
1-18
G представляет собой замещенный или незамещенный C-алкилен, арилалкилен, арилен или гетероциклический фрагмент.
A
B
В другом варианте осуществления каждый из R и R независимо представляет собой
или
2
6
2
m
где X=(CR) и m=1, 2, 3 или 4.
A
B
В другом варианте осуществления каждый из R и R независимо представляет собой
или
В другом варианте осуществления противомикробное соединение имеет структуру
В практике настоящего изобретения предусматривается использование одного или нескольких соединений циклопропена. Как используется в настоящем описании, соединение циклопропена представляет собой любое соединение с формулой.
1
2
3
4
где каждый R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н и химической группы формулы:
n
-(L)-Z,
1
2
3
4
где n равен целому числу от 0 до 12. Каждая L представляет собой двухвалентный радикал. Подходящие группы L включают, например, радикалы, содержащие один или несколько атомов, выбранных из Н, В, С, N, О, Р, S, Si или их смесей. Атомы в пределах группы L могут быть связаны друг с другом одинарными связями, двойными связями, тройными связями, или их смесью. Каждая группа L может быть линейной, разветвленной, циклической или их комбинацией. В любой группе R (т.е. любая из R, R, R и R) общее количество гетероатомов (например, атомов, которые не являются ни Н, ни С) составляет от 0 до 6. Независимо, в любой группе R общее количество неводородных атомов составляет 50 или меньше. Каждая группа Z является одновалентным радикалом. Каждая Z независимо выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, нитрозо, азидо, хлората, бромата, иодата, изоцианато, изоцианидо, изотиоцианато, пентафтортио и химической группы G, в которой G представляет собой 3-14-членную кольцевую систему.
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
Группы R, R, R и R независимо выбраны из подходящих групп. Среди групп, которые подходят для применения в качестве одной или нескольких из R, R, R и R представляют собой, например, алифатические группы, алифатические оксигруппы, алкилфосфонатные группы, циклоалифатические группы, циклоалкилсульфонильные группы, циклоалкиламиногруппы, гетероциклические группы, арильные группы, гетероарильные группы, галогены, силильные группы, другие группы, и их смеси и комбинации. Группы, которые подходят для использования в качестве одной или нескольких из R, R, R и R могут быть замещенными или незамещенными.
1
2
3
4
Среди подходящих групп R, R, R и R есть, например, алифатические группы. Некоторые подходящие алифатические группы включают, например, алкильные, алкенильные и алкинильные группы. Подходящие алифатические группы могут быть линейными, разветвленными, циклическими или их комбинацией. Независимо, подходящие алифатические группы могут быть замещенными или незамещенными.
Как используется в настоящем описании, интересующая химическая группа считается "замещенной", если один или больше водородных атомов интересующей химической группы замещены заместителем.
1
2
3
4
1
2
3
4
Также среди подходящих групп R, R, R и R есть, например, замещенные и незамещенные гетероциклические группы, которые связаны с циклопропеновым соединением через промежуточную оксигруппу, аминогруппу, карбонильную группу или сульфонильную группу; примерами таких групп R, R, R и R являются гетероциклилоксигруппа, гетероциклилкарбонильная группа, дигетероциклиламиногруппа и дигетероциклиламиносульфонильная группа.
1
2
3
4
1
2
3
4
Также среди подходящих групп R, R, R и R есть, например, замещенные и незамещенные гетероциклические группы, которые связаны с соединением циклопропена через промежуточную оксигруппу, аминогруппу, карбонильную группу, сульфонильную группу, тиоалкильную группу или аминосульфонильную группу; примерами таких групп R, R, R и R являются дигетероариламиногруппа, гетероарилтиоалкильная группа и дигетероариламиносульфонильная группа.
1
2
3
4
Также среди подходящих групп R, R, R и R есть, например, водород, фторогруппа, хлорогруппа, бромогруппа, иодогруппа, цианогруппа, нитрогруппа, нитрозогруппа, азидогруппа, хлоратогруппа, броматогруппа, иодатогруппа, изоцианатогруппа, изоцианидогруппа, изотиоцианатогруппа, пентафтортиогруппа; ацетоксигруппа, карбоэтоксигруппа, цианатогруппа, нитратогруппа, нитритогруппа, перхлоратогруппа, алленильная группа, бутилмеркаптогруппа, диэтилфосфонатогруппа, диметилфенилсилильная группа, изохинолильная группа, меркаптогруппа, нафтильная группа, феноксигруппа, фенильная группа, пиперидиногруппа, пиридильная группа, хинолильная группа, триэтилсидильная группа, триметилсилильная группа; и их замещенные аналоги.
Как используется в настоящем описании, химическая группа G представляет собой 3-14-членную кольцевую систему. Кольцевые системы, подходящие как химическая группа G, могут быть замещенными или незамещенными; они могут быть ароматическими (включая, например, фенильную группу и нафтильную группу) или алифатическими (включая ненасыщенную алифатическую группу, частично насыщенную алифатическую группу или насыщенную алифатическую группу); и они могут быть карбоциклическими или гетероциклическими. Среди гетероциклических групп G некоторыми подходящими гетероатомами являются, например, азот, сера, кислород и их комбинации. Кольцевыми системами, подходящими в качестве химической группы G, могут быть моноциклические, бициклические, трициклические, полициклические, спиро или конденсированные; среди подходящих кольцевых систем подходящей химической группы G, которая является бициклической, трициклической или конденсированной, различные кольца в одной химической группе G могут быть одного типа или могут быть двух или более типов (например, ароматическое кольцо может быть слито с алифатическим кольцом).
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
2
3
4
1
10
1
8
1
4
1
4
В одном варианте осуществления один или несколько из R, R, R и R представляет собой водород или (C-С) алкил. В другом варианте осуществления каждый из R, R, R и R представляет собой водород или (C-C)алкил. В другом варианте осуществления каждый из R, R, R и R представляет собой водород или (С-С) алкил. В другом варианте осуществления каждый из R, R, R и R представляет собой водород или метил. В другом варианте осуществления R представляет собой (С-С) алкил и каждый из R, R и R представляет собой водород. В другом варианте осуществления R представляет собой метил и каждый из R, R и Rпредставляет собой водород, и соединение циклопропена известно в настоящем описании как 1-метилциклопропен или "1-МСР."
В другом варианте осуществления циклопропен имеет формулу:
1-8
где R представляет собой замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или нафтильную группу; где заместители независимо представляют собой галоген, алкокси или замещенный или незамещенный фенокси. В одном варианте осуществления R представляет собой C алкил. В другом варианте осуществления R представляет собой метил.
В другом варианте осуществления циклопропен имеет формулу:
1
2
3
4
1
4
1
4
1
4
1
4
где R представляет собой замещенный или незамещенный С-С алкил, С-С алкенил, С-С алкинил, С-С циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил или нафтильную группу; и R, R и Rпредставляют собой водород. В другом варианте осуществления циклопропен содержит 1-метилциклопропен (1-МСР).
Как используется в настоящем описании словосочетание "трансгенный вектор" относится к вектору, содержащему вставочный сегмент ДНК, "трансген", который транскрибируется в мРНК или реплицируется как РНК внутри клетки-хозяина. Фраза "трансген" относится не только к той части вставочной ДНК, которая преобразуется в РНК, но также к тем частям вектора, которые необходимы для транскрипции или репликации РНК. Трансген обычно содержит целевой ген, но по необходимости не обязательно содержит полинуклеотидную последовательность, содержащую открытую рамку считывания, способную продуцировать белок.
На практике использования настоящего изобретения, могут быть обработаны мясо, растения или части растения. Одним примером является обработка целых растений; другим примером является обработка целых растений во время высаживания в грунт, до сбора урожая полезной части растений.
Любые растения, которые имеют полезные части растения могут быть обработаны при практическом использовании настоящего изобретения. Примеры включают растения, которые обеспечивают фрукты, овощи и зерновые культуры.
Как используется в настоящем описании, фраза "растение" включает двудольные растения и однодольные растения. Примеры двудольных растений включают табак, арабидопсис, сою, помидоры, папайю, канолу, подсолнечник, хлопок, люцерну, картофель, виноград, мелкий горох, горох, капуста семейства Brassica, нут, сахарную свеклу, рапс, арбуз, дыню, перец, арахис, тыкву, редис, шпинат, кабачки, брокколи, капусту белокочанную, морковь, цветную капусту, сельдерей, китайскую капусту, огурец, баклажан, и салат-латук. Примеры однодольных растений включают кукурузу, рис, пшеница, сахарный тростник, ячмень, рожь, сорго, орхидеи, бамбук, банан, рогоз, лилии, овес, лук, просо и тритикале. Примеры фруктов включают банан, ананас, апельсины, виноград, грейпфрут, арбуз, дыню, яблоки, персики, груши, киви, манго, нектарины, гуаву, хурму, авокадо, лимон, инжир и ягоды.
Специалисты в данной области могут предположить, что могут иметь место некоторые варианты на основе настоящего описания. Таким образом, следующие примеры приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения и не должны истолковываться как ограничение объема изобретения или формулы изобретения.
Примеры
Пример 1 - Получение образца 1
3,20 г 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола (21,2 ммоль) и 3,20 г этиленгликоля (51,6 ммоль) нагревали в 40 г толуола. Водный азеотроп толуола отгоняли из системы до тех пор, пока верхняя температура не достигла 110°C. Толуол удаляли с помощью роторного испарителя и избыток этиленгликоля удаляли с помощью аппарата для дистилляции kugelrohr приблизительно при 20 торр и при температуре бани 100°C. После рекристаллизации из толуола образовалось 2,95 г белых кристаллов, т.пл. 145-149°C. Протонный магнитный резонанс показывает спектры и интеграции в соответствии с двух до одного продукта, ниже:
Пример 2 - Получение образца 2
3,00 г 1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола (22,4 ммоль) и 3,00 г этиленгликоля (46,9 ммоль) нагревали в 40 г толуола. Водный азеотроп толуола отгоняли из системы до тех пор, пока верхняя температура не достигла 110°C. Толуол удаляли с помощью роторного испарителя и избыток этиленгликоля удаляли с помощью аппарата для дистилляции kugelrohr приблизительно при 20 торр и при температуре бани 100°C. После рекристаллизации из толуола образовалось 2,49 г белых кристаллов, т.пл. 118-120,5°C. Протонный магнитный резонанс показывает спектры и интеграции в соответствии с двух до одного продукта.
Пример 3 - Получение образца 3
3,17 г 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола (21,0 ммоль) и 3,22 г пинакола (27,3 ммоль) нагревали в 40 г толуола. Водный азеотроп толуола отгоняли из системы до тех пор, пока верхняя температура не достигла 110°C. Толуол удаляли с помощью роторного испарителя и избыток пинакола удаляли с помощью аппарата для дистилляции kugelrohr приблизительно при 20 торр и при температуре бани 120°C. После рекристаллизации из гексана образовалось 3,21 г белых кристаллов, т.пл. 81-89°C. Протонный магнитный резонанс показывает спектры и интеграции в соответствии с двух до одного продукта.
Пример 4 - Получение образца 4
3,0 г 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборола (19,9 ммоль) и 2,5 г 1,2-пропандиола (пропиленгликоль; 32,9 ммоль) нагревали в 40 г толуола. Водный азеотроп толуола отгоняли из системы до тех пор, пока верхняя температура не достигла 110°C. Толуол удаляли с помощью роторного испарителя и избыток пропиленгликоля удаляли с помощью аппарата для дистилляции kugelrohr приблизительно при 20 торр и при температуре бани 110°C. После рекристаллизации из гексана образовалось 3,49 г белых кристаллов, т.пл. 65,5-68,5°C. Протонный магнитный резонанс показывает спектры и интеграции в соответствии с двух до одного продукта.
Пример 5 - Анализ In Vitro
12-луночные (7 мл объем на лунку) микротитрационные планшеты использовали для анализа ингибирования in vitro летучих противомикробных соединений. 3-мл объема концентрированного картофельного агара с декстрозой (PDA) добавляли в каждую лунку.
6
После охлаждения, 1 мкл суспензии спор Botrytis cinerea, 1×10 спор на мл, помещали пипеткой в центр агара. Для первого эксперимента, инокулированные планшеты могли прорастать в течение 5 дней при 4°C. Для второго эксперимента, планшеты инокулировали непосредственно перед обработкой летучим фунгицидом. Небольшие диски фильтра Ватман #1 (номер в каталоге 1001-0155) помещали, в двух экземплярах, на нижнюю поверхность полиэтиленовой пленки для заклеивания ПЦР-планшетов. Для определения минимальной подавляющей концентрации (MIC), тестируемые соединения разбавляли в ацетоне, и соответствующее количество соединения добавляли к дискам в зависимости от дозы образом (1,25-0,0006 мг/диск).
Ацетону давали возможность испаряться в течение 5 минут. Затем свободное пространство вокруг инокулята Botrytis cinerea герметизировали внутри лунки с помощью пленки с присоединенным диском, содержащим фунгицид. Планшеты переворачивали, помещали поверх обработанных дисков и герметизировали с целью недопущения любого химического вещества из-за отслаивания с диска и попадания на инокулированный агар. Через 14 дней хранения при 4°C, культуры оценивали на процентный рост по сравнению с контролем. Независимо от того, споры прорастали в течение 5 дней, или же обработку начинали вскоре после инокуляции планшетов (~15 минут); имеет место 100% контроль (уничтожение) грибковых патогенов вплоть до 0,005 мг. Образцы 1-4 показали хорошую противомикробную активностью против Botrytis и/или других патогенов в этих анализах in vitro. Минимальная подавляющая концентрация (MIC) показана в таблицах 1 и 2 для результатов от двух отдельных тестов.
Пример 6 - Анализ In Vivo винограда
6
Для того, чтобы оценить активность in vivo летучих противомикробных соединений, биотестирование летучего вещества разработали с использованием зеленого столового винограда. Фрукты размещали индивидуально внутри сцинтилляционного флакона 20 мл, с насечкой на черенке, направленном вверх. Свежую насечку на черенке инокулировали 10 мкл суспензии спор Botrytis cinerea 1×10 спор на мл. Фильтровальную бумагу ватман (номер по каталогу 1822-024) помещали внутри дубликата крышек флакона. Для определения MIC, тестируемые соединения разбавляли в ацетоне, и соответствующее количество соединения добавляли к дискам в зависимости от дозы образом (например, 2,5-0,0024 мг/диск). Ацетону давали возможность испаряться в течение 5 минут. Затем флаконы закрывали крышками, содержащими фунгицид, и оставляли в течение 14 дней при 4°C. После хранения, плоды оценивали на заболеваемость и появление фитотоксичности. Образцы 1-4 показали хорошую противомикробную активностью против Botrytis в этих анализах in vivo.
Пример 7 - Анализ In Vivo земляники
6
Для того, чтобы оценить активность in vivo летучих противомикробных соединений, биотестирование летучего вещества разработали с использованием земляники. Два плода помещали внутрь 240 мл емкости, чашечкой, обращенной вниз. Свежий разрез инокулировали 20 мкл суспензии спор Botrytis cinerea, 1×10 спор на мл. Фильтровальную бумагу ватман (номер по каталогу 1822-024) помещали внутри дубликата крышек емкости. Для определения MIC, тестируемые соединения разбавляли в ацетоне, и соответствующее количество соединения добавляли к дискам в зависимости от дозы образом (например, 2,5-0,005 мг/диск). Ацетону давали возможность испаряться в течение 5 минут. Затем емкости закрывали крышками, содержащими фунгицид, и оставляли в течение 5 дней при 21°C. После хранения, плоды оценивали на распространение и степень воздействия заболевания и появление фитотоксичности. Образцы 1-4 показали хорошую противомикробную активностью против Botrytis в этих анализах in vivo.
Пример 8 - Дополнительный анализ In Vivo земляники
6
Для того, чтобы оценить in vivo доза по времени активность летучих противомикробных соединений, биотестирование летучего вещества разработали с использованием земляники. Два плода помещали внутрь 240 мл емкости, чашечкой, обращенной вниз. Свежий разрез инокулировали 20 мкл суспензии спор Botrytis cinerea, 1×10 спор на мл. Фильтровальную бумагу ватман (номер по каталогу 1822-024) помещали внутри дубликата крышек емкости. Тестируемые соединения разбавляли в ацетоне, и соответствующее количество соединения добавляли на диски, например, при двух величинах 0,008 или 0,125 мг. Ацетону давали возможность испаряться в течение 5 минут. Емкости закрывали крышками, содержащими фунгицид, и инкубировали с летучим фунгицидом в течение 1, 3, 6, 24 или 72 часов. После инкубации крышки, содержащие диск. с тестируемыми соединениями заменяли новыми крышками без тестируемых соединений. Все образцы выдерживали при 21°C в течение 3 дней, затем крышки удаляли и выдерживали в течение дополнительных 48 часов, все при 90% относительной влажности. Плоды оценивали на распространение и степень воздействия заболевания и появление фитотоксичности. Образцы 1-4 показали хорошую противомикробную активностью против Botrytis в этих анализах in vivo.
Пример 9 - Противомикробная активность против бактерий
12-луночные (7 мл объем на лунку) микротитрационные планшеты использовали для анализа ингибирования in vitro летучих противомикробных соединений. 3-мл объема концентрированного агара Луриа-Бертани добавляли в каждую лунку. После охлаждения, 15 мкл Escherichia coli, доведенные до оптической плотности 0,02-0,035, и дополнительно разбавленные 1/10 пипетировали в центр агара и наклоняли для равномерного распределения. Небольшие диски фильтра Ватман #1 (номер в каталоге 1001-0155) помещали, в двух экземплярах, на нижнюю поверхность полиэтиленовой пленки для заклеивания ПЦР-планшетов. Для определения минимальной подавляющей концентрации (MIC), тестируемые соединения разбавляли в ацетоне, и 5 мг соединения добавляли на диски. Ацетону давали возможность испаряться в течение 5 минут. Свободное пространство вокруг инокулята Escherichia coli герметизировали внутри лунки с помощью пленки с присоединенным диском, содержащим фунгицид. Планшеты переворачивали, помещали поверх обработанных дисков и герметизировали с целью недопущения любого химического вещества из-за отслаивания с диска и попадания на инокулированный агар. Через 3 дня хранения при 4°C, культуры переносили на 23°C в течение дополнительных 2 дней, а затем оценивали рост колоний в сравнении с контролем. Образцы 1-4 показали хорошую противомикробную активностью против Escherichia coli в этих анализах in vitro.