Диагностика медуллярного рака щитовидной железы и тактика ведения пациентов при отсутствии лабораторной ремиссии

Диагностика медуллярного рака щитовидной железы и тактика ведения пациентов при отсутствии лабораторной ремиссии

Д.О. ГАЗИЗОВА*, д.м.н. Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ, д.м.н. А.Н. ТЮЛЬПАКОВ, О.В. СИМАКИНА, к.м.н. Т.В. СОЛДАТОВА

Diagnostics of medullary thyroid cancer and the strategy of its management in the absence of biochemical remission

D.O. GAZIZOVA, D.G. BELTSEVICH, A.N. TULPAKOV, O.V. SIMAKINA, T.V. SOLDATOVA

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России

Успешное лечение медуллярного рака щитовидной железы возможно только при его раннем выявлении. Представлен анализ результатов исследований, посвященных различным методам диагностики этого заболевания и особенностям длительного ведения пациентов при отсутствии ремиссии.

Ключевые слова: медуллярный рак щитовидной железы, кальцитонин, раковоэмбриональный антиген, мутации гена RET.

Early diagnosis greatly facilitates successful treatment of medullary thyroid cancer. The present paper is designed to report the results of analysis of the studies carried out with the use of various diagnostic techniques and the data obtained during the long-term treatment of the patients with this pathology in the absence of biochemical remission.

Key words: medullary thyroid cancer, calcitonin, carcinoembryonic antigen, RET gene mutations.

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) составляет 4% всех случаев рака этого органа [1]. Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику высокоинформативных лабораторных и инструментальных методов обследования, МРЩЖ, как и 10 лет назад, более чем в 50% случаев диагностируется на 3 и 4 стадиях [2]. Основными методами диагностики МРЩЖ являются УЗИ, тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) и определение уровня кальцитонина в крови.

Характерными ультразвуковыми признаками МРЩЖ, как и других видов рака этого органа, являются солидное строение, гипоэхогенность, неровность контуров, наличие микро-/макрокальци-натов [3]. При сравнении ультразвуковых признаков медуллярного и папиллярного раков щитовидной железы, S. Kim и соавт. [4] не обнаружили различий таких характеристик, как размер, эхогенность и наличие кальцинатов, однако при МРЩЖ узлы были более овальной формы, чем при папиллярном раке. S. Lee и соавт. [5] сделали вывод, что для МРЩЖ характерен больший размер и более частая встречаемость кистозных изменений, чем для папиллярного рака. Таким образом, ультразвуковые признаки рака щитовидной железы обладают низкой специфичностью и не позволяют провести дифференциальную диагностику его видов.

T. Chang и соавт. [6], сравнивая результаты цитологического и гистологического исследований 32 пациентов с доказанным МРЩЖ, определили 82% чувствительность ТАБ, при этом в 3 случаях

была диагностирована фолликулярная неоплазия, в одном — десмоидная опухоль, а в двух других цитологическая картина оказалась «подозрительной на наличие медуллярного рака», что явилось показанием для направления всех пациентов на оперативное лечение. Аналогичные данные, свидетельствующие о 99% чувствительности ТАБ при определении злокачественности процесса и 89% чувствительности в диагностике МРЩЖ, были получены ^ Papa-paraskeva и соавт. [7]. Те же показатели в исследовании M. Bugalho и соавт. [8] составили 91 и 63% соответственно, тогда как чувствительность определения кальцитонина для диагностики МРЩЖ составила 98%.

В ряде европейских исследований [9, 10], изучавших уровень кальцитонина у пациентов с узловым зобом, была выявлена гораздо меньшая чувствительность ТАБ (30—50%). Это, по мнению авторов, могло быть связано с отсутствием широкого использования иммуноцитохимического определения кальцитонина, ошибками в диагностике нетипичных форм МРЩЖ и сложностью выбора узлов для ТАБ при многоузловом зобе. Таким образом, при учете только результатов ТАБ значительная часть пациентов может не получить своевременного и адекватного (включающего центральную лимфа-денэктомию) оперативного лечения.

Результаты работ, посвященных изучению информативности определения кальцитонина в материале, полученном при ТАБ, противоречивы. Так, Е Boi и соавт. [11] заявляют о 100% информатив-

© Коллектив авторов, 2011 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2011

*e-mail: daria.gazizova@gmail.com

ности этого метода в диагностике МРЩЖ, тогда как в работе F. Massaro и соавт. [12] данный метод не продемонстрировал преимуществ в диагностике МРЩЖ при сравнении с исследованием кальцито-нина в ходе пробы с пентагастрином или рутинной ТАБ.

Необходимость включения в алгоритм обследования пациентов с узловым зобом анализа крови на кальцитонин однозначно не определена до сих пор. По данным R. Elisei и соавт. [10], при определении кальцитонина у 10 864 пациентов с узловым зобом частота выявления МРЩЖ составила 0,4%. При сравнении с группой контроля, в которой определение кальцитонина не проводилось, имелась существенная разница в диагностике стадий и частоте достижения полной (биохимической) ремиссии после хирургического лечения (57 и 2,7% соответственно). В исследовании G. Chambón и соавт. [13] анализ крови на кальцитонин проводился у 2733 пациентов, направленных на хирургическое лечение по поводу узлового зоба. У 12 пациентов базальный уровень кальцитонина оказался выше 10 пг/мл; при этом МРЩЖ у 5 из них не был выявлен при ТАБ и был диагностирован лишь при срочном гистологическом исследовании во время операции. Несмотря на то что размеры опухоли этих пациентов не превышали 1 см, у 1 из них было выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов центральной зоны, а у 3 — микрофокусы МРЩЖ в контралате-ральной доле, что подтверждает необходимость ти-реоидэктомии и центральной лимфаденэктомии даже при размерах МРЩЖ менее 1 см. Отсутствие должной настороженности может приводить к неадекватному объему оперативного вмешательства и неправильной тактике послеоперационного ведения.

Несмотря на описанные преимущества рутинных определений кальцитонина, единая позиция по данному вопросу отсутствует. Согласно данным Американской тиреоидологической ассоциации (ATA) от 2009 г., экспертная группа высказалась «ни за, ни против рутинного исследования кальцитони-на» при начальном обследовании пациентов с узловым зобом [14]. Однако, по мнению Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE)/ Итальянской ассоциации клинических эндокринологов (АСЕ)/Европейской ассоциации тиреоидоло-гов (ETA) [15], оценка уровня кальцитонина должна проводиться у всех пациентов с узловым зобом, направляемых на хирургическое лечение. Необходимость же обследования всех пациентов с узловым зобом (вне зависимости от показаний к хирургическому лечению) не определена.

Расхождение мнений связано с несколькими факторами. Распространенность МРЩЖ среди пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы низка и варьирует от 0,4 до 1,4% [9, 10, 16].

В то же время, помимо МРЩЖ, гиперкальцитони-немия может выявляться при нейроэндокринных опухолях легких и поджелудочной железы, почечной недостаточности, аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, гипергастринемии, при приеме ингибиторов протонной помпы, злоупотреблении алкоголем, курении, септических состояниях, а также при наличии в крови антител к кальцитонину. Кроме того, концентрация кальцитонина зависит от пола, возраста и массы тела пациентов, уровня кальция в крови и используемого метода исследования [17-19].

Нерешенной проблемой является дифференциальная диагностика вторичной С-клеточной гиперплазии и МРЩЖ. Как известно, первичная С-клеточная гиперплазия является предопухолевой стадией МРЩЖ при синдромах МЭН 2-го типа. До внедрения в широкую практику генетического анализа на мутации гена RET, наличие первичной гиперплазии С-клеток позволяло подтвердить наследственный генез МРЩЖ. Значение вторичной С-клеточной гиперплазии окончательно не определено, достоверных данных о повышенном риске развития МРЩЖ на ее фоне не получено [20]. Необходимость оптимизации методов дифференциальной диагностики причин гиперкальцитонинемии продиктована тем, что, по данным проспективных исследований, около 50% случаев повышения кальцитонина в диапазоне 20—100 пг/мл связано именно с вторичной С-клеточной гиперплазией [9, 21].

Низкая специфичность базального уровня каль-цитонина в диагностике МРЩЖ была продемонстрирована J. Hahm и соавт. [21]. У 56 (3,9%) из 1448 пациентов с узловым зобом уровень кальцитонина оказался выше 10 пг/мл (превышая 99-й процентиль для здоровых лиц), однако только у 10 из них при гистологическом исследовании был подтвержден МРЩЖ. Следует подчеркнуть, что у всех пациентов уровень кальцитонина в ходе стимуляционного теста с пентагастрином оказался выше 100 пг/мл. У пациентов без МРЩЖ подобный уровень каль-цитонина при такой стимуляции наблюдался лишь в 2 случаях.

Одну из немногочисленных работ, посвященных дифференциальной диагностике МРЩЖ и вторичной С-клеточной гиперплазии, провели A. Machens и соавт. [22]. Учитывая наличие большего пула С-клеток у мужчин, авторы предложили различные критерии диагностики МРЩЖ в зависимости от пола. В исследование были включены 26 пациентов с МРЩЖ (размером менее 1 см) и 74 — с вторичной С-клеточной гиперплазией, подтвержденной результатами генетического анализа гена RET. У женщин базальный уровень кальцитонина более 20 пг/мл обладал 89% чувствительностью и 75% специфичностью в отношении МРЩЖ, у мужчин чувствительность и специфичность уровня кальци-

тонина 25 пг/мл составили 50 и 65% соответственно. К сожалению, опубликованные данные не содержат информации о чувствительности более низких величин базального уровня кальцитонина в мужской популяции; увеличение же специфичности до 100% наблюдалось при уровне кальцитонина 100 пг/мл. У женщин концентрация стимулированного кальци-тонина в ходе пробы с пентагастрином более 250 пг/ мл обладала 89% чувствительностью и 100% специфичностью. У мужчин 100% специфичностью обладал уровень стимулированного кальцитонина 500 пг/мл; наиболее же чувствительной оказалась концентрация 100 пг/мл (при специфичности 53%).

Эти данные показывают, что интерпретация как базального, так и стимулированного уровня кальцитонина представляет больше трудностей у мужчин, чем у женщин. Учитывая, что наиболее важной характеристикой теста первого уровня, каким является исследование базального уровня кальцитонина, является чувствительность, а теста второго уровня — специфичность, кажется более целесообразным выяснение именно этих величин.

В связи с отсутствием во многих странах пентага-стрина все большее значение приобретает стимуля-ционный тест с глюконатом кальция. Следует заметить, что упоминаемая в большинстве клинических рекомендаций доза вводимого 10% раствора глюко-ната кальция (2,0—2,5 мг/кг) указана в перерасчете на элементарный кальций [23, 24]. В 1 мл 10% раствора глюконата кальция содержится около 9 мг элементарного кальция. Таким образом, необходимо вводить 0,27 мл/кг глюконата кальция. Например, пациенту с массой тела 60 кг необходимо ввести 16,2 мл 10% раствора глюконата кальция, что составит 146 мг элементарного кальция (60^0,27=16,2 мл). Максимально допустимой дозой (все пациенты с массой тела более 70 кг) является 20 мл 10% раствора глюконата кальция. С целью уменьшения побочных эффектов (ощущение жара, снижение АД, аритмия, обморок, остановка сердца) необходимо медленное (как минимум, в течение 30 с) введение препарата; пациент при этом должен лежать. Противопоказаниями к проведению пробы являются гиперкальциемия и одновременный прием сердечных гликозидов. Единое мнение о времени и количестве заборов крови на кальцитонин отсутствует, но принимая во внимание, что пик его концентрации в 100% случаев приходится на 2-ю и 5-ю минуты после введения глюконата кальция, кажется целесообразным проводить забор крови на 0-й, 2-й и 5-й минутах. Пробирки с кровью необходимо сразу поместить в лед, так как при комнатной температуре кальцитонин достаточно быстро распадается.

P. Doyle и соавт. [25] сравнивали величины ба-зального, стимулированного пентагастрином и кальцием кальцитонина у 50 некурящих волонтеров. Патология щитовидной железы исключалась (УЗИ, уровни ТТГ и тиреоидных гормонов, антитела

к тиреопероксидазе и тиреоглобулину). Уровень ба-зального кальцитонина (95-й процентиль) составил 5 пг/мл у мужчин и 5,7 пг/мл у женщин. Пиковая концентрация кальцитонина на 2-й минуте пробы с глюконатом кальция (95-й процентиль) составила 95,4 пг/мл у мужчин и 90,2 пг/мл у женщин, тогда как в ходе пробы с пентагастрином она была гораздо ниже — 37,8 и 26,2 пг/мл соответственно. По данным C. Colombo и соавт. [26], в группе контроля уровень стимулированного кальцитонина в обеих пробах не превышал 50 пг/мл. У пациентов с многоузловым зобом и хроническим аутоиммунным тиреоидитом пиковый уровень кальцитонина был почти в 2 раза выше, чем у здоровых лиц (стимулированный кальцием 98—184 пг/мл; пентагастрином 21—86 пг/мл). Авторы сравнили результаты стиму-ляционных проб у 19 больных в состоянии биохимической ремиссии и у 13 — с рецидивом МРЩЖ. У 4 пациентов 1-й группы был получен ответ на стимуляцию при обоих тестах. Пиковый уровень каль-цитонина при наличии рецидива колебался от 60 до 2932 пг/мл в ходе пробы с глюконатом кальция и от 18 до 3637 пг/мл в ходе пробы с пентагастрином. Оба исследования продемонстрировали меньшую частоту и выраженность побочных эффектов при введении кальция что, учитывая его низкую стоимость и повсеместную доступность, делает этот тест многообещающей альтернативой пробы с пентагастрином.

Изучению экономической целесообразности определения кальцитонина у всех пациентов с узловым зобом посвящена работа K. Cheung и соавт. [27]. Оптимистично предполагая 98% специфичность уровня базального кальцитонина >50 пг/мл, авторы показали, что увеличение стоимости обследования пациентов с узловым зобом на 5,3% приведет к 11 3000 спасенным годам жизни. Однако подсчет экономических затрат сильно варьирует в зависимости от страны, метода гормонального исследования, выбранного уровня кальцитонина, служащего показанием для хирургического лечения, и других факторов.

Анализируя результаты вышеприведенных исследований, можно прийти к выводу о целесообразности включения в алгоритм обследования всех пациентов с узловым зобом определения уровня кальцитонина в крови. При результате, превышающем референсные значения, необходима стимуляционная проба с глю-конатом кальция. Показанием к оперативному лечению по-прежнему остается уровень кальцитонина 100 пг/мл, хотя дополнительные исследования могут привести к пересмотру этого уровня.

Значение определений кальцитонина не ограничивается только диагностикой МРЩЖ. Согласно рекомендациям Американской тиреоидологиче-ской ассоциации 2009 г., дооперационный уровень кальцитонина более 400 пг/мл требует проведения визуализирующих исследований КТ шеи и грудной клетки, МРТ или КТ брюшной полости с контрасти-

рованием с целью выявления метастазов. От обнаружения последних зависит необходимость хирургического вмешательства на щитовидной железе.

У всех пациентов с установленным диагнозом МРЩЖ необходимо определять уровень не только кальцитонина, но и карциноэмбрионального/рако-воэмбрионального антигена (КЭА/РЭА) [2]. Данный показатель повышен при многих заболеваниях, помимо МРЩЖ, в первую очередь при раке толстой кишки, доброкачественных и злокачественных опухолях желудка, легких, молочных желез, яичников. На его величину влияет курение, наличие инфекционного процесса, панкреатита, цирроза печени. Неопухолевые заболевания редко сопровождаются повышением РЭА более 10 нг/мл. Исследование РЭА у пациентов с МРЩЖ дает дополнительную информацию о распространенности опухолевого процесса, а в редких случаях повышения уровня кальцито-нина этот показатель может являться единственным маркером заболевания [28].

Возможность достижения полной (биохимической) ремиссии заболевания после первичного хирургического вмешательства напрямую зависит от распространенности опухолевого процесса [1, 29]. Кальцитонин является чувствительным маркером оставшейся опухолевой ткани. В исследовании, включавшем 214 пациентов, перенесших тотальную тиреоидэктомию по поводу высокодифференциро-ванного рака щитовидной железы, концентрация кальцитонина была ниже порога определения во всех случаях [30]. Для суждения об опухолевом остатке ряд авторов предлагают также использовать стимуляци-онные тесты [31]. О полной биохимической ремиссии МРЩЖ можно говорить лишь при неопределяемом уровне базального и стимулированного кальцитони-на. В этом случае пациент имеет 3% риск биохимического рецидива заболевания (т.е. повышения концентрации опухолевых маркеров без визуализации очага) в ходе многолетнего наблюдения [32].

Учитывая тот факт, что примерно у 50% пациентов, направляемых на хирургическое лечение по поводу МРЩЖ, в процесс вовлечены регионарные лимфатические узлы, а у 20% имеются отдаленные метастазы [33, 34], достижение биохимической ремиссии заболевания в большинстве случаев невозможно. Таким образом, пациенты с МРЩЖ требуют длительного многолетнего наблюдения, с целью своевременного обнаружения рецидива заболевания, определения его локализации и лечения.

Основой ведения пациентов с МРЩЖ в ранние и отдаленные сроки после оперативного лечения является мониторирование уровня кальцитонина и РЭА и УЗИ шеи. Определение опухолевых маркеров настолько чувствительно, что их повышение зачастую отмечается задолго до визуализации очага рецидива доступными методами. Первый раз уровни кальцитонина и РЭА определяют через 3 мес по-

сле операции, так как к этому времени они должны снижаться до минимума [35, 36]. S. Wells и соавт. [37] показали, что концентрация кальцитонина 1000 пг/мл обычно соответствует примерно 1 см3 опухолевой ткани.

Естественное течение МРЩЖ в отсутствие полной биохимической ремиссии после операции варьирует от стабильного или медленно прогрессирующего в течение десятилетий заболевания до агрессивного роста, обусловливающего низкую 5-летнюю выживаемость [38, 39]. До последнего времени при наличии местного рецидива проводили повторное оперативное вмешательство и/или лучевую терапию. Последнюю в настоящее время ограничивают наиболее агрессивными случаями МРЩЖ, когда невозможно полностью удалить очаг рецидива хирургическим путем [2]. Среди нескольких работ, посвященных изучению эффективности повторных оперативных вмешательств в области шеи [40—42], наиболее обнадеживающие результаты продемонстрированы в исследовании E. Fialkowski и соавт. [42]. Из 56 пациентов у 46,4% после повторной операции уровень кальцитонина в течение 8—10 лет был меньше 100 пг/мл, а новый очаг не визуализировался. E. Kebebew и соавт. [40] сообщают, что в группе 33 пациентов с МРЩЖ только у 2 (6%) удалось добиться полной биохимической ремиссии заболевания после повторного оперативного вмешательства, причем у обоих пациентов наблюдался относительно низкий дооперационный уровень кальцитонина (53 и 322 нг/дл). Таким образом, повторные операции могут приводить к стабилизации процесса у 40—50% пациентов, но при этом нельзя забывать о повышенном риске осложнений. Кроме того, отсутствуют рандомизированные исследования, сравнивающие прогноз при повторном оперативном вмешательстве и отсутствии такового.

Радиоиммунотерапия с антителами к РЭА показала обнадеживающие результаты у пациентов из группы высокого риска, однако этот подход требует дополнительных исследований [43]. При стандартных режимах химиотерапии (дакарбазин, фторура-цил, доксорубицин) наблюдается кратковременный 10—20% частичный ответ, и они не могут быть рекомендованы пациентам с МРЩЖ [44—46]. Особое внимание заслуживают ингибиторы тирозинкиназы, показавшие достаточно высокую эффективность при МРЩЖ (20—50% частичный ответ, высокая частота стабилизации процесса) [47—49]. Несмотря на невозможность достижения полной ремиссии, применение этих цитостатиков улучшало качество жизни пациентов, уменьшая диарею и другие проявления МРЩЖ и приводило к долговременной стабилизации процесса при относительно низкой токсичности.

Появление новых терапевтических методов лечения требует как можно более ранней идентификации группы высокого риска.

К прогностическим маркерам, которые позволяют разделить пациентов на группы риска, относят возраст манифестации МРЩЖ, стадию опухолевого процесса, вид мутации гена RET при синдроме МЭН 2-го типа [29, 50, 51]. Скорость нарастания уровня опухолевых маркеров (кальцитонина и РЭА) может быть дополнительным прогностическим параметром [35]. A. Miyauchi и соавт. [52] предложили стандартизированный способ оценки динамики роста этих показателей, а именно время удвоения уровня кальцитонина и РЭА. По данным J. Barbet и соавт. [53], при времени удвоения кальцитонина менее 6 мес 5- и 10-летняя выживаемость составляет 25 и 8%; при времени удвоения от 6 до 24 мес — 92 и 37% соответственно. Все пациенты с временем удвоения кальцитонина более 2 лет были живы на момент окончания наблюдения. По данным A. Giraudet и соавт. [54], время удвоения кальцитонина и РЭА совпадало у 80% пациентов. При расхождении этих параметров более быстрое время удвоения РЭА было сопряжено с большим риском прогрессирования заболевания (75% против 40%).

Таким образом, всем пациентам, оперированным по поводу МРЩЖ, для оценки биохимической ремиссии показано проведение стимуляционного теста с глюконатом кальция, а также исследование РЭА через 3 мес после хирургического лечения. В дальнейшем мониторирование кальцитонина и РЭА проводится 1 раз в полгода в течение 2 лет с целью вычисления времени удвоения данных показателей. Инструментальное обследование проводится 1 раз в 6 мес, а после вычисления времени удвоения кальцитонина и РЭА — с периодичностью, равной '/4 этой величины. При уровне базального кальцитонина менее 150 пг/мл, как правило, имеет место местный рецидив и визуализирующие исследования могут быть ограничены УЗИ органов шеи. При более высоких уровнях кальцитонина необходим расширенный онкологический поиск. В отсутствие повышения уровня кальцитонина, но при повышении концентрации РЭА также показано всестороннее обследование на предмет исключения отдаленных метастазов.

Как отмечалось выше, вид мутации гена RET при синдроме МЭН 2-го типа (МЭН 2А, МЭН 2В) также является одним из прогностических факторов агрессивности МРЩЖ. Американской тиреоидоло-гической ассоциацией [2] создана классификация мутаций гена RET, учитывающая корреляцию генотипа и фенотипа. Наиболее неблагоприятный прогноз с манифестацией заболевания на первом году жизни имеют пациенты с мутациями в 918-м, 883-м и рядом сочетанных мутаций в 804-м кодоне, лежащими в основе синдрома МЭН 2В (группа риска D). К группе риска С относят мутацию в 634-м кодоне в рамках синдрома МЭН 2А, которая также характеризуется ранним началом МРЩЖ и агрессивным течением. Остальные виды мутаций отличаются бо-

лее благоприятным прогнозом с манифестацией после 20 лет.

Учитывая редкую встречаемость синдромов МЭН 2-го типа, данная классификация требует постоянного дополнения и коррекции по мере обнаружения новых и уточнения особенностей клинических эквивалентов уже известных мутаций.

Остается невыясненным вопрос о значении соматических мутаций гена RET, определяемых в ткани щитовидной железы, по данным разных авторов [55—59], у 12—80% пациентов. Актуальность этого вопроса связана с тем, что на спорадический МРЩЖ приходится до 75% случаев данного заболевания. T. Shilling и соавт. [56] обнаружили наиболее часто встречающуюся из соматических мутаций М918Т в первичной опухоли или лимфатических узлах у 62% пациентов со спорадическим МРЩЖ. При наличии этой мутации отмечалось более агрессивное течение заболевания. Судя по результатам исследования соматических мутаций в 10, 11, 13—16 экзонах гена RET и 10-летнего наблюдения за пациентами, только стадия заболевания и наличие соматической мутации коррелируют с худшим прогнозом [57]. M. Moura и соавт. [58] при исследовании мутаций в 5, 8, 10—16 экзонах у 51 пациента выделили три группы агрессивности течения МРЩЖ. При наличии мутации в 15 и 16 экзонах наблюдается наиболее неблагоприятное течение заболевания. Наименее агрессивным течением отличались случаи МРЩЖ без соматических мутаций; пациенты с мутациями в 5, 8, 10—14 экзонах были отнесены к группе промежуточного риска. J. Zedenius и соавт. [59] удалось обнаружить мутацию М918Т в материале ТАБ, что может иметь практическое значение при планировании оперативного вмешательства.

В других работах [60—63] не было найдено зависимости агрессивности течения МРЩЖ от наличия соматических мутаций.

Таким образом, наиболее актуальными направлениями дальнейших исследований является совершенствование методов дифференциальной диагностики МРЩЖ и вторичной С-клеточной гиперплазии путем установления достоверных критериев повышения уровня кальцитонина при пробе с глю-конатом кальция. Информативность определения кальцитонина в материале, полученном при ТАБ, требует уточнения. Необходимо дальнейшее изучение тактики ведения пациентов при расхождении времени удвоения кальцитонина и РЭА в отсутствие биохимической ремиссии. Также требуются дополнительные исследования для уточнения роли соматических мутаций при спорадическом МРЩЖ.

Статья выполнена при поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009—2013 гг. (мероприятие 1.2.1 — I очередь), тема ПНИР: «Оптимизация методов диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей».

ЛИТЕРАТУРА

1. Hundahl S.A., FlemingI.D., Fremgen A.M., Menck H.R. A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the US 1985—1995. Cancer 1998; 83: 2638—2648.

2. Kloos R.T., Eng Ch., Evans D.B., Francis G.L., Gagel R.F., Gharib H, Moley J.F., Pacini F, Ringel M.D., Schlumberger M, Wells S.A.Jr. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; 19: 6: 565—612.

3. Cai S., Liu H., Li W., Ouyang Y., Zhang B., Li P., Wang X., Zhang X., Li J., Jiang Y. Ultrasonographic features of medullary thyroid carcinoma and their diagnostic values. Chin Med J 2010; 123: 21: 3074—3078.

4. Kim S.H., Kim B.S., Jung S.L., Lee J.W., Yang P.S., Kang B.J., Lim H.W., Kim J.Y., Whang I.Y., Kwon H.S., Jung C.K. Ultrasonographic findings of medullary thyroid carcinoma: a comparison with papillary thyroid carcinoma. Korean J Radiol 2009; 10: 101—105.

5. Lee S., Shin J.H., Han B.K., Ko E.Y. Medullary thyroid carcinoma: comparison with papillary thyroid carcinoma and application of current sonographic criteria. Am J Roentgenol 2010; 194: 1090—1094.

6. Chang T.C., Wu S.L., Hsiao Y.L. Medullary thyroid carcinoma: pitfalls in diagnosis by fine needle aspiration cytology and relationship of cytomorphology to RET protooncogene mutations. Acta Cytolog 2005; 49: 477—482.

7. Papaparaskeva K., Nagel H., Droese M. Cytologic diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland. Diagn Cytopathol 2000; 22: 351—358.

8. Bugalho M.J., Santos J.R., Sobrinho L. Preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma: fine needle aspiration cytology as compared with serum calcitonin measurement. J Surg Oncol 2005; 91: 56—60.

9. NiccoliP., Wion-Barbot N., Caron P., Henry J.F., deMicco C., Saint Andre J.P., Bigorgne J.C., Modigliani E., Conte-Devolx B. Interest of routine measurement of serum calcitonin: study in a large series of thyroidectomized patients. The French Medullary Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 338—341.

10. Elisei R., Bottici V., Luchetti F., Di Coscio G., Romei C., Grasso L., Miccoli P., Iacconi P., Basolo F., Pinchera A., Pacini F. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 163—168.

11. Boi F., Maurelli I., Pinna G., Atzeni F., Piga M., Lai M.L., Mari-otti S. Calcitonin measurement in wash-out fluid from fine needle aspiration of neck masses in patients with primary and metastatic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 6: 2115—2118.

12. MassaroF., Dolcino M., DegrandiR., FeroneD., MussapM., Minuto F., Giusti M. Calcitonin assay in wash-out fluid after fine-needle aspiration biopsy in patients with a thyroid nodule and border-line value of the hormone. J Endocrinol Inv 2009; 32: 4: 308—312.

13. Chambon G., Alovisetti C., Idoux-Louche C., Reynaud Ch., Ro-dier M., Guedj A-M., Chapuis H., Lallemant J-G., Lallemant B. The Use of Preoperative Routine Measurement of Basal Serum Thyrocalcitonin in Candidates for Thyroidectomy due to Nodular Thyroid Disorders: Results from 2733 Consecutive Patients. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96: 1: 75—81.

14. Cooper D.S., Doherty G.M., Haugen B.R., Kloos R.T., Lee S.L., Mandel S.J., Mazzaferri E.L., Mclver B., Pacini F., Schlumberger M., Sherman S.I., StewardD.L., Tuttle R.M., Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2009; 9: 11: 1—48.

15. Gharib H., Papini E., Paschke R., Duick D.S., Valcavi R., Hegedus L., Vitti P. American Association of Clinical Endocrinologists, As-sociazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis

and Management of Thyroid Nodules. Endocrine Pract 2010; 16: Suppl 1: 1—43.

16. Costante G., Meringolo D., Durante C., Bianchi D., Nocera M., Tumino S. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 450—455.

17. D'Herbomez M., Caron P., Bauters C. French Group GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines). Reference range of serum calcitonin levels in humans: influence of calcitonin assays, sex, age, and cigarette smoking. Eur J Endocrinol 2007; 157: 749—755.

18. Kotzmann H., Schmidt A., Scheuba C. Basal calcitonin levels and the response to pentagastrin stimulation in patients after kidney transplantation or on chronic hemodialysis as indicators of medullary carcinoma. Thyroid 1999; 9: 943—947.

19. Erdogan M.F., Gullu S., Baskal N., Uysal A.R., Kamel N., Erdo-gan G. Omeprazole: Calcitonin stimulation test for the diagnosis follow-up and family screening in medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 897—899.

20. LiVolsi V.A. C cell hyperplasia—neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 39—41.

21. Hahm J.R., Lee M.S., Min Y.K., Lee M.K., Kim K.W., Nam S.J., Yang J.H., Chung J.H. Routine measurement of serum calcitonin is useful for early detection of medullary thyroid carcinoma in patients with nodular thyroid diseases. Thyroid 2001; 11: 73—80.

22. Machens A., Hoffmann F., Sekulla C., Dralle H. Importance of gender-specific calcitonin thresholds in screening for occult sporadic medullary thyroid cancer. Endocr Relat Cancer 2009; 16: 1291—1298.

23. Wells S.A.Jr., Baylin S.B., Linehan W.M., Farrell R.E., Cox E.B., Cooper C.W. Provocative agents and the diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland. Ann Surg 1978; 188: 139—141.

24. Gharib H., Kao P.C. Determination of silica-purified plasma cal-citonin for the detection and management of medullary thyroid carcinoma: comparison of two provocative tests. Mayo Clin Proc 1987; 62: 373—378.

25. Doyle P., Duren C., Nerlich K., Verburg F.A., Grelle I., Jahn H., Fassnacht M., Mader U., Reiners C., Luster M. Potency and tolerance of calcitonin stimulation with high-dose calcium versus pentagastrin in normal adults. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 2970—2974.

26. Colombo C., Verga U., Perrino M., Vicentini L., Beck-Peccoz P., Fugazzola L. High-dose calcium and pentagastrin tests in patients with cured or persistent medullary thyroid cancer and in controls: comparison of the efficacy and the tolerance. 14th Annual International Thyroid Congress. Paris 2010; Abstract P-0923.

27. Cheung K., Roman S.A., Wang T.S., Walker H.D., Sosa J.A. Cal-citonin measurement in the evaluation of thyroid nodules in the United States: a cost-effectiveness and decision analysis. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2173—2180.

28. ReddingA.H., Levine S.N., Fowler M.R. Normal preoperative cal-citonin levels do not always exclude medullary thyroid carcinoma in patients with large palpable thyroid masses. Thyroid 2000; 10: 919—922.

29. Modigliani E., Cohen R., Campos J.M., Conte-Devolx B., Maes B., Boneu A., Schlumberger M., Bigorgne J.C., Dumontier P., Leclerc L., CorcuffB., Guilhem I. Prognostic factors for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma: results in 899 patients. The GETC Study Group. Groupe d'e'tude des tumeurs a' calcitonine. Clin Endocrinol 1998; 48: 265—273.

30. Engelbach M., Gorges R., Forst T., Pfutzner A., Dawood R., Heerdt S., Kunt T., Bockisch A., Beyer J. Improved diagnostic methods in the follow-up of medullary thyroid carcinoma by highly specific calcitonin measurements. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1890—1894.

31. Tisell L.E., Dilley W.G., Wells S.A. Progression of postoperative residual medullary thyroid carcinoma as monitored by plasma calcitonin levels. Surgery 1996; 119: 34—39.

32. Franc S., Niccoli-Sire P., Cohen R., Bardet S., Maes B., Murat A., Krivitzky A., Modigliani E. Complete surgical lymph node resection does not prevent authentic recurrences of medullary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol 2001; 55: 403—409.

33. Shoback D., Strewler G. Disorders of the parathyroids and calcium metabolism. In: Pathophysiology of disease: an introduction to clinical medicine. Eds. S. McPhee, V.R. Lingappa, W. Ganong, J. Lange. 2nd ed. Stamford CT: Appleton and Lange 1995; 416—417.

34. Leboulleux S., Baudin E., Travagli J.P., Schlumberger M. Medullary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxford) 2004; 61: 299— 310.

35. Stepanas A.V., Samaan N.A., Hill C.S., Hickey R.C. Medullary thyroid carcinoma: importance of serial serum calcitonin measurement. Cancer 1979; 43: 825—837.

36. Fugazzola L., Pinchera A., LuchettiF., IacconiP., MiccoliP., Romei

C., Puccini M., Pacini F. Disappearance rate of serum calcitonin after total thyroidectomy for medullary thyroid carcinoma. Int J Biol Markers 1994; 9: 21—24.

37. Wells S.A., Baylin S.B., Gann D.S., FarrellR.E., Dilley W.G., Pre-issig S.H., Linehan W.M., Cooper C.W. Medullary thyroid carcinoma: relationship of method of diagnosis to pathologic staging. Ann Surg 1978; 188: 377—383.

38. Lundgren C.I., Delbridg L., Learoyd D., Robinson B. Surgical approach to medullary thyroid cancer. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007; 51: 818—824.

39. Cohen M.S., Moley J.F. Surgical treatment of medullary thyroid carcinoma. J Intern Med 2003; 253: 616—626.

40. Kebebew E., Kikuchi S., Duh Q.Y., Clark O.H. Long-term results of reoperation and localizing studies in patients with persistent or recurrent medullary thyroid cancer. Arch Surg 2000; 135: 895—901.

41. Dralle H. Lymph node dissection and medullary thyroid carcinoma. Br J Surg 2002; 89: 1073—1075.

42. Fialkowski E., Debenedetti M., Moley J. Long-term outcome of reoperations for medullary thyroid carcinoma.World J Surg 2008; 32: 754—765.

43. Chatal J.F., Campion L., Kraeber-Bodere F., Bardet S., Vuillez J.P., Charbonnel B., Rohmer V., Chang C.H., Sharkey R.M., Goldenberg

D.M., Barbet J. Survival improvement in patients with medullary thyroid carcinoma who undergo pretargeted anti-carcinoembryonic-antigen radioimmunotherapy: a collaborative study with the French Endocrine Tumor Group. J Clin Oncol 2006; 24: 1705—1711.

44. Wu L.T., Averbuch S.D., Ball D.W., de Bustros A., Baylin S.B., McGuire W.P. Treatment of advanced medullary thyroid carcinoma with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine. Cancer 1994; 73: 432—436.

45. Schlumberger M., Abdelmoumene N., Delisle M.J., Couette J.E. Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of 5 FU-streptozocin and 5 FU-dacarbazine. The Groupe d'Etude des Tumeurs a Calcitonine (GETC). Br J Cancer 1995; 71: 363—365.

46. Bajetta E., Rimassa L., Carnaghi C., SeregniE., FerrariL., DiBar-tolomeo M., Regalia E., Cassata A., Procopio G., Mariani L. 5-Flu-orouracil, dacarbazine, and epirubicin in the treatment of patients with neuroendocrine tumors. Cancer 1998; 83: 372—378.

47. Wells S.A., Gosnell J.E., Gagel R.F., Moley J.F., Pfister D.G., Sosa J.A., Skinner M., Krebs A., Hou J., Schlumberger M. Vandetanib in metastatic hereditary medullary thyroid cancer: follow-up results of an open-label phase II trial. ASCO Annual Meeting Proceedings Part I 2007; 25: 6016.

48. Lam E.T., RingelM.D., KloosR.T., Collamore M., Arbogast D., Liang J., Hall N., Knopp M.V., Wright J., Shah M.H. Anti-tumor activity of Sorafenib in patients with Metastatic Medullary Thyroid Carcinoma. Proceedings of the American Association for Cancer Research 2009; Abstract 4513.

49. Salgia R., Sherman S., Hong D.S., Ng C.S., Frye J., Janisch L., Ratain M.J., Kurzrock R. A phase I study of XL184, a RET, VEGFR2, and MET kinase inhibitor, in patients (pts) with advanced malignancies, including pts with medullary thyroid cancer (MTC). J Clin Oncol 2008; 26: abstract 3522.

50. Kebebew E., Ituarte P.H., Siperstein A.E., Duh Q.Y., Clark O.H. Medullary thyroid carcinoma. Clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems. Cancer 2000; 88: 1139—1148.

51. Hyer S.L., Vini L., A'Hern R., Harmer C. Medullary thyroid cancer: multivariate analysis of prognostic factors influencing survival. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 686—690.

52. MiyauchiA., Onishi T., Morimoto S., TakaiS., Matsuzuka F., Kuma K., Maeda M., Kumahara Y. Relation of doubling-time of plasma calcitonin levels to prognosis and recurrence of medullary thyroid carcinoma. Ann Surg 1984; 199: 461—466.

53. Barbet J., Campion L., Kraeber-Bodere F., Chatal J.F. Prognostic impact of serum calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling-times in patients with medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6077—6084.

54. Giraudet A.L., Al Ghulzan A., Auperin A., Leboulleux S., Chehboun A., Troalen F., Dromain C., Lumbroso J., Baudin E., Schlumberger M. Progression of medullary thyroid carcinoma: assessment with calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling times. Eur J Endocrinol 2008; 158: 239—246.

55. Eng Ch., Mulligan L.M., Healey C.S. Heterogeneous Mutation of the RET Proto-oncogene in Subpopulations of Medullary Thyroid Carcinoma. Cancer Res 1996; 56: 2167—2170.

56. Schilling T., Burck J., Sinn H-P., Clemens A., Otto H.F., Hoppner W., Herfarth Ch., Ziegler R., Schwab M., Raue F. Pognostic value of codon 918 (ATG3ACG) RET proto-oncogene mutations in sporadic medullary thyroid carcinoma. Int J Cancer (Pred Oncol) 2001; 95: 62—66.

57. Elisei R., Barbara Cosci B., Romei C., Bottici V., Renzini G., Molinaro E., Agate L., Vivaldi A., Faviana P., Basolo F., Miccoli P., Berti P., Pacini F., Pinchera A. Prognostic Significance of Somatic RET Oncogene Mutations in Sporadic Medullary Thyroid Cancer: A 10-Year Follow-Up Study. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 682—687.

58. Moura M.M., Cavaco B.M., Pinto A.E., DominguesR., Santos J.R., Cid M.O., Bugalho M.J., Leite V. Correlation of RET somatic mutations with clinicopathological features in sporadic medullary thyroid carcinomas. Br J Cancer 2009; 100: 11: 1777—1783.

59. Zedenius J., Dwight T., Robinson B.G., Delbridge L., Backdahl M., Wallin G., Larsson C., Weber G. A rapid method for DNA extraction from fine-needle aspiration biopsies of thyroid tumors, and subsequent RET mutation analysis. Cancer Detect Prev 1998; 22: 6: 544—548.

60. Uchino S., Noguchi S., Yamashita H., Sato M., Adachi M., Yamashita H., Watanabe S., Ohshima A., Mitsuyama S., Iwashita T., Takahashi M. Somatic mutations in RET exons 12 and 15 in sporadic medullary thyroid carcinomas: different spectrum of mutations in sporadic type from hereditary type. Jpn J Cancer Res 1999; 90: 1231—1237.

61. Uchino S., Noguchi S., Adachi M., Sato M., Yamashita H., Watanabe S., Murakami T., Toda M., Murakami N., Yamashita H. Novel point mutations and allele loss at the RET locus in sporadic medullary thyroid carcinomas. Jpn J Cancer Res 1998; 89: 411— 418.

62. Marsh D.J., Learoyd D.L., Andrew S.D., Krishnan L., Pojer R., Richardson A.L., Delbridge L., Eng C., Robinson B.G. Somatic mutations in the RET protooncogene in sporadic medullary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxford) 1996; 44: 249—257.

63. Shan L., Nakamura M., Nakamura Y., Utsunomiya H., Shou N., Jiang X., Jing X., Yokoi T., Kakudo K. Somatic mutations in the RET protooncogene in Japanese and Chinese sporadic medullary thyroid carcinomas. Jpn J Cancer Res 1998; 89: 883—886.