Эффективность и безопасность комбинации Lactobacillus acidophilus La-5 и Bifidobacterium lactis Вb-12 в гастроэнтерологии, педиатрии и аллергологии

Эффективность и безопасность комбинации Lactobacillus acidophilus LA-5 и Bifidobacterium lactis BB-12 в гастроэнтерологии, педиатрии и аллергологии

И.В. Андреева, О.У. Стецюк

НИИ антимикробной химиотерапии ГБОУ ВПО СГМУ Минздрава России, Смоленск, Россия

Микроорганизмы Bifidobacterium lactis BB-12 и Lactobacillus acidophilus LA-5 являются широко изученными штаммами пробиотиков. В данном обзоре представлены сведения об эффективности использования штаммов BB-12 и LA-5 и их комбинации при различных гастроэнтерологических состояниях: при лечении диареи, профилактике антибиотик-ассоциированной диареи, адъювантной терапии заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori, лечении функциональных запоров и нормализации

функции кишечника, а также о влиянии BB-12 и LA-5 на функционирование иммунной системы (снижение частоты инфекций дыхательных путей у детей, профилактика развития и лечение атопических заболеваний). Особое внимание уделено вопросам безопасности применения пробиотиков, в том числе у уязвимых категорий пациентов.

Ключевые слова: пробиотики, Lactobacillus, Bifidobacterium.

Efficacy and Safety of Lactobacillus acidophilus LA-5

and Bifidobacterium lactis BB-12 Combination in Gastroenterology,

Pediatrics and Allergology

I.V. Andreeva, O.U. Stetsiouk

Institute of Antimicrobial Chemotherapy, Smolensk, Russia

Bifidobacterium lactis BB-12 and Lactobacillus acidophilus LA-5 are the well-known probiotic strains. This review presents data on efficacy of the administration of BB-12 and LA-5 strains in several GI tract disorders: treatment of diarrhea, prevention of antibiotic-associated diarrhea, adjuvant therapy of Helicobacter pylori-associated diseases, treatment of functional constipation, and normalization of bowel function. The data on multiple

effects of BB-12 and LA-5 strains on immune system function (decrease in rate of respiratory tract infections in children, prevention and treatment of atopic diseases) are also described. A focus on safety of probiotic administration, including the use in vulnerable patient populations, is made.

Key words: probiotic, Lactobacillus, Bifidobacterium.

Контактный адрес:

Ирина Вениаминовна Андреева

Эл. почта: Irina.Andreeva@antibiotic.ru

Введение

Организм человека состоит из более чем 10 трл клеток. В то же время количество бактерий, населяющих организм человека, превышает это количество в 10 раз [1]. В связи с этим вполне естественно, что микроорганизмы играют важнейшую роль в поддержании нормального функционирования макроорганизма. Наибольшее количество бактерий (>50% от общего числа) живет в кишечнике человека, в связи с чем значительное число научных исследований посвящено изучению именно кишечной микробиоты. Было установлено, что кишечник населяет множество «полезных» бактерий, которые выполняют целый ряд важных для макроорганизма функций: препятствуют избыточному размножению патогенных бактерий, участвуют в синтезе витаминов и аминокислот, поддерживают работу иммунной системы и т. д. [1].

В течение последних нескольких лет было проведено большое количество исследований, продемонстрировавших, что определенные живые микроорганизмы (пробиотики), введенные в организм человека извне в адекватных количествах, могут оказывать благоприятный эффект на здоровье [2]. Исходя из приведенного выше определения, пробиотик должен соответствовать, по меньшей мере, трем критериям: во-первых, микроорганизмы во время приема внутрь должны быть живыми; во-вторых, микроорганизмы должны поступать в организм в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать полезный эффект (как правило, не менее 108-109 КОЕ в сутки) [3]; в-третьих, микроорганизмы должны приносить пользу макроорганизму [1].

На сегодняшний день пробиотики широко используются во всем мире, при этом некоторые из них зарегистрированы в качестве официналь-ных лекарственных средств, другие используются в качестве биологически активных добавок (БАД) к пище или функциональных пищевых продуктов (как правило, йогуртов с пробиотиками). Популярность пробиотиков можно объяснить их высокой эффективностью в лечении и профилактике целого ряда как инфекционных, так и не инфекционных заболеваний, хорошей переносимостью, благоприятным профилем безопасности, удобством использования и приемлемой стоимостью [2, 4, 5].

Подавляющее большинство пробиотиков — это бифидобактерии и лактобактерии, которые являются наиболее типичными представителями нормальной микрофлоры человека. Следует отметить, что род лактобактерий довольно многочисленный и насчитывает 56 видов, а род бифидобактерий

включает в себя 32 вида [6]. Основными положительными эффектами пробиотиков являются: повышение противоинфекционной защиты организма за счет антагонизма с патогенными бактериями и формирования защитной пленки на поверхности слизистой оболочки кишечника; иммуномодуля-ция; улучшение метаболических и синтетических процессов (например, усиливается синтез витаминов группы В, К и С, а также незаменимых аминокислот); улучшение барьерных свойств слизистой оболочки кишечника и дезинтоксикационные эффекты (нейтрализация экзогенных и эндогенных токсинов) [7, 8].

Следует особо подчеркнуть, что пробиотики, даже относящиеся к одному роду, по-разному влияют на организм человека. В связи с этим нельзя переносить полезные свойства какого-либо штамма на других представителей этого рода микроорганизмов, т. е. полезные эффекты пробиотиков являются штаммоспецифичными [9]. В таблице 1 представлены основные эффекты штаммов пробиотиков, применявшихся в монокультуре, полезность которых была доказана в рамках клинических исследований.

Среди столь значительного количества штаммов пробиотических микроорганизмов, эффективность которых для профилактики и лечения самых различных заболеваний доказана в клинических исследованиях, особо следует отметить Bifidobacterium lactis BB-12 и Lactobacillus acidophilus LA-5. Эти два штамма, несмотря на серьезную доказательную базу, подтверждающую их полезность, в Российской Федерации являются несколько недооцененными.

B. lactis является представителем вида Bifidobacterium animalis, который входит в состав рода Bifidobacterium (семейство Bifidobacteriaceae). Полное название подвида B. lactis — Bifidobacterium animalis lactis. B. lactis содержится в естественной биоплёнке кишечника здоровых людей и обеспечивает колонизационную резистентность (т. е. устойчивость к колонизации кишечника патогенными микроорганизмами) [10]. Наиболее известным пробиотическим штаммом является Bifidobacterium animalis lactis BB-12 ATCC 25 527 (входит в состав многих продуктов питания и лекарственных препаратов). Впервые штамм BB-12 был использован компанией Chr.Hansen для приготовления пробио-тических молочных продуктов питания [1]. В настоящее время, благодаря хорошей способности вызывать ферментацию молочных продуктов, устойчивости к воздействию кислорода, желчи и кислоты, отсутствию влияния на органолептические свойства продуктов, штамм ВВ-12 стал одним из наиболее востребованных в производстве пробиотических продуктов питания [1, 11].

Таблица 1. Положительные эффекты пробиотиков на организм человека [9]

Штамм пробиотика

Эффективность при различных патологических состояниях

L. rhamnosus GG

L. reuteri SD2112

L. casei DN-114001 L. acidophilus LA-5

L. plantarum 299V

L. casei Shirota YIT9029

L. salivarius UCC118 B. lactis BB-12

B. infantis 35624 B. longum BB536

B. lactis HN019

B. animalis DN173-010

L. johnsonii La1 (Lj1) S. boulardii

S. thermophilus

Усиление иммунного ответа, профилактика и лечение инфекций дыхательных путей у детей, профилактика и лечение инфекционной диареи у детей, профилактика анти-биотик-ассоциированной диареи, профилактика возникновения атопического дерматита у детей, улучшение эрадикации Н.ру1оп

Усиление иммунного ответа, профилактика инфекций дыхательных путей у взрослых, лечение ротавирусной диареи

Усиление иммунного ответа, лечение диареи

Снижение непереносимости лактозы, уменьшение выраженности синдрома избыточного бактериального роста, профилактика и лечение инфекций дыхательных путей у взрослых и детей, профилактика антибиотик-ассоциированной диареи, лечение диареи у детей, улучшение эрадикации Н.ру1оп, влияние на липидный профиль

Применение при синдроме раздраженного кишечника, участие в восстановительном периоде после хирургических вмешательств

Профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря, усиление иммунного ответа

Применение при воспалительных заболеваниях кишечника

Профилактика инфекций дыхательных путей у детей, профилактика и лечение инфекционной диареи и желудочно-кишечных расстройств у детей, профилактика антибиотик-ассоциированной диареи, влияние на липидный профиль

Применение при синдроме раздраженного кишечника

Лечение атопической экземы, улучшение эрадикации Н.ру1оп, лечение неспецифического язвенного колита

Усиление иммунного ответа, особенно у пожилых

Нормализация времени прохождения пищи по кишечнику

Улучшение эрадикации Н.руЬэп, усиление иммунного ответа Профилактика антибиотик-ассоциированной диареи, лечение диареи у детей и взрослых

Снижение непереносимости лактозы

Одной из особенностей B. lactis является его способность ингибировать активность различных патогенных микроорганизмов. В исследовании F. Martins и соавт. (2009 г.) in vitro изучалась способность четырех различных пробиотических микроорганизмов, включая BB-12, проявлять антагонизм в отношении следующих патогенов: Bacillus cereus, Clostridium difficile, Clostridium perfringens тип A, Escherichia coli ATCC4328, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella enterica серовар Typhimurium, S. enterica серовар Typhi, Shigella flexneri, Shigella sonnei и Candida albicans [12]. Было установлено, что BB-12, наряду с еще одним пробиотическим штаммом, обладали наиболее выраженным антагонизмом в отношении протестированных микроорганизмов, при этом в большинстве случаев зона ингибиро-вания роста патогенов (за исключением Shigella flexneri) у BB-12 была больше, чем у других протестированных пробиотиков [12].

В другом исследовании in vitro изучалась способность пробиотиков замещать и ингибировать патогены (Bacteroides vulgatus, Clostridium histolyticum, C. difficile, E. coli K2, Enterobacter aerogenes, L. monocytogenes, S. enterica серовар Typhimurium и Staphylococcus aureus) в иммобилизированной человеческой слизи [13]. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что BB-12 способен хорошо удерживаться в человеческой слизи и ингибировать все патогены, за исключением E. coli. В наибольшей степени BB-12 способен замещать C. difficile, B. vulgatus, E. aerogenes, L. monocytogenes, менее выраженным эффектом BB-12 обладал в отношении C. histolyticum, S. enterica и S. aureus

[13].

Лактобактерии — это грамположительные факультативно анаэробные или микроаэрофильные неспорообразующие палочки, относящиеся к роду Lactobacillus семейства Lactobacillaceae [6]. В норме лактобактерии присутствуют в желудочно-кишеч-

ном тракте, ротовой полости и влагалище человека и животных. Одним из достаточно хорошо изученных штаммов лактобактерий является L. acidophilus LA-5. В процессе своей жизнедеятельности L. acidophilus ферментирует глюкозу с образованием молочной и уксусной кислот и перекиси водорода, что способствует подавлению роста и размножения болезнетворных микроорганизмов [14]. Благодаря образованию кислот L. acidophilus LA-5 играет важную роль в поддержании рН кишечника, препятствуя тем самым размножению гнилостной микрофлоры. Наряду с этим, L. acidophilus LA-5 продуцирует бактериоцин CH5, который характеризуется не только широким антибактериальным спектром, но и проявляет активность в отношении некоторых дрожжевых грибов [15].

В исследовании M.V. Tejada-Simon и соавт. мышей в течение 3 недель кормили йогуртом, обогащенным LA-5 и BB-12, или йогуртом без пробио-тиков и двукратно иммунизировали холерным токсином (разовая доза 10 мкг внутрь) [16]. Оказалось, что у мышей, получавших пробиотики, в крови и фекалиях были обнаружены более высокие титры холерных токсин-специфичных антител по сравнению с группой животных, получавших плацебо [16].

В России с 2012 г. зарегистрирован комплексный пробиотик Линекс Форте (компания SANDOZ, d. d.), являющийся лекарственным средством и содержащий штаммы — типичные представители нормальной микрофлоры кишечника человека — Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12). Данное сочетание лакто- и бифидобактерий является целесообразным и обоснованным с научной точки зрения. Во-первых, адгезия BB-12 к слизистой оболочке кишечника возрастает более чем в 2 раза в присутствии лактобактерий [17, 18]. Кроме того, именно комбинация лактобактерий и бифидобактерий наиболее эффективно способствует снижению адгезии патогенных микроорганизмов к эпителию кишечника по сравнению с использованием отдельных штаммов пробиотиков [19]. Во-вторых, совместное применение L. acidophilus и BB-12 повышает продукцию противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 (IL-10), что способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа, обусловливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма [20]. В-третьих, штаммам B. lactis и L. acidophilus посвящено большое количество публикаций (более 400) в научной медицинской литературе, при этом более 200 из них отражают результаты клинических исследований [1]. Следует отметить, что эффективность и безопасность данных пробиотических штаммов изучалась

у пациентов разных возрастных групп — от недоношенных новорожденных до лиц пожилого возраста. Линекс Форте разрешен для применения у детей с рождения и у взрослых пациентов для профилактики и лечения различных типов дисбиоза кишечника, в том числе и связанного с антибактериальной терапией.

Регулирование функции кишечника

Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что пробиотики способны улучшать функционирование кишечника, влияя на активность перистальтики и консистенцию стула.

В двойном слепом рандомизированном плаце-бо-контролируемом исследовании с участием 209 пожилых пациентов, находившихся в доме престарелых, изучалось влияние ферментированного овсяного напитка, обогащенного ВВ-12 или двумя штаммами B. longum (1х109 КОЕ/сутки), на функцию кишечника [21]. Длительность приема напитка составляла от 1 до 7 месяцев. Оказалось, что в группе пациентов, получавших напиток с ВВ-12, нормальный стул был в течение большего количества дней, чем у тех, кто получал плацебо (26,9% vs 20%). Наряду с этим, на 112% увеличилось количество пациентов, у которых нормальный стул наблюдался в течение 30% времени наблюдения [21].

Исследования с участием здоровых добровольцев позволили установить, что ВВ-12 способствует увеличению частоты стула и делает его более мягким. Так, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании молодые здоровые женщины получали в течение двух недель ферментированное молоко, обогащенное ВВ-12 в дозе 1х109 КОЕ/сутки [22]. Было выявлено, что средняя частота стула у участников исследования, получавших ВВ-12, составляла 8,8 раз в течение 14 дней, а в группе плацебо величина данного показателя составляла 8 раз [22].

Еще в одном исследовании с аналогичным дизайном принимали участие 35 молодых женщин, получавших в течение двух недель ВВ-12 в дозировке 4х109 КОЕ/сутки [23]. Было установлено, что у женщин, склонных к запору, назначение ВВ-12 позволило во время его приема статистически достоверно увеличить среднюю частоту стула с 4,3 до 7,5 раз за две недели, в группе плацебо аналогичный показатель увеличился до 6,3 раз за две недели (р<0,01) [23].

Влияние ВВ-12 на частоту дефекаций и чувство абдоминального дискомфорта изучалось в крупномасштабном многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контроли-руемом исследовании с участием 1248 взрослых

пациентов, результаты которого были опубликованы в 2015 г. [24]. Пациенты первой группы получали капсулы с пробиотиком ВВ-12 в дозировке 1х109 КОЕ/сутки; второй группе были назначены капсулы с ВВ-12 в дозировке 10х109 КОЕ/сутки; пациенты третьей группы получали капсулы с плацебо. Длительность лечения составляла 4 недели. Отношение шансов (ОШ) увеличения частоты дефекаций на >50% по сравнению с показателем до начала лечения среди получавших пробиотик составило 1,31, при этом доза пробиотика не оказывала влияния на частоту дефекации. В ходе работы было установлено значимое влияние изучаемого лечения на среднее количество дефекаций (р=0,0065), при этом частота дефекаций была статистически достоверно выше в группах применения пробиотиков в целом на протяжении 4 недель лечения. Было также установлено отсутствие различий между группами по влиянию на чувство абдоминального дискомфорта, что свидетельствует о хорошем профиле переносимости пробиотика ВВ-12 [24].

Кишечные колики — это довольно частая проблема, встречающаяся у детей раннего возраста. В течение первых трех месяцев жизни частота их возникновения у детей особенно высока и может достигать 30% [25]. В некоторых клинических исследованиях было показано, что воздействие на кишечную микробиоту путем добавления пробиотиков может уменьшать частоту и выраженность кишечных колик у детей. Так, в проспективном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 118 здоровых детей в возрасте от 3 до 24 месяцев было установлено, что длительное (в течение более чем 200 дней) применение штаммов В. \actis ВВ-12 и 5. йегтврЫ1ш в составе молочной смеси обеспечивает статистически достоверное (р<0,001) уменьшение числа эпизодов кишечной колики или симптомов раздражительности у детей, получавших пробиотики, по сравнению с контрольной группой, а также снижает частоту назначения антибиотиков на фоне использования пробиотиков (р<0,001). Данное исследование продемонстрировало также хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности пробиоти-ческих штаммов при длительном применении [26].

Таким образом, приведенные данные демонстрируют положительное влияние ВВ-12 на функцию кишечника у субъектов, относящихся к различным возрастным группам.

Профилактика и лечение диареи у детей

Диарея является одной из ведущих причин детской заболеваемости. В связи с этим профилактика и лечение диареи у детей являются важными зада-

чами современной медицины. Одним из подходов к решению данной проблемы является применение пробиотиков.

Целью многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования было изучить эффективность молочной смеси, обогащенной BB-12, для профилактики острой диареи у 90 здоровых детей в возрасте до 8 месяцев, находящихся в учреждениях круглосуточного ухода или в патронажных семьях [27]. На фоне приема смеси с BB-12 была выявлена тенденция к уменьшению заболеваемости диареей (28,3% vs 38,7% в группе плацебо). Кроме того, у детей, получавших бифидобактерии, в случае возникновения диареи ее продолжительность была меньше, чем в группе плацебо (5,1±3,3 дней vs 7±5,5 дней) [27].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность Bifidobacterium BB-12 и Streptococcus thermophilus для профилактики диареи у детей, госпитализированных в стационар [26]. Частота развития диареи у детей, получавших пробиотики, составляла 7%, в то время как в группе получавших плацебо — 31%.

Таким образом, применение пробиотиков позволяет более чем в 4 раза уменьшить частоту развития диареи у детей [28].

Антибиотик-ассоциированная диарея

Антимикробная терапия может сопровождаться целым рядом нежелательных лекарственных реакций, из которых антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) является одной из наиболее распространенных. Как правило, антибиотики широкого спектра действия приводят к нарушению состава кишечной микробиоты, что, в свою очередь, проявляется диареей. В настоящее время доказано, что пробиотики, назначаемые одновременно с антибактериальной терапией, способны уменьшить частоту развития ААД [1].

В рандомизированном плацебо-контролируе-мом исследовании с участием 343 пациентов изучалась эффективность комбинации пробиотиков L. acidophilus LA-5 и Bifidobacterium lactis BB-12 для профилактики ААД у взрослых пациентов [29]. Длительность курса антибиотикотерапии составляла 7 дней, при этом пробиотики назначались в течение 7-14 дней одновременно с приемом антибиотика и 7 дней после окончания курса антибио-тикотерапии. Оказалось, что в группе пациентов, получавших пробиотики, частота ААД составляла 10,8%, в группе плацебо — 15,6% (p=0,19). Следует отметить, что пробиотики позволяли уменьшить продолжительность диареи в 2 раза по сравнению с плацебо (2,3 дня vs 4,6 дней; p=0,01). Помимо дли-

тельности диареи пробиотики оказывали влияние и на ее тяжесть. Так, было установлено, что у пациентов, получавших пробиотики, доля случаев тяжелой диареи составляла 31,6%, в то время как у пациентов, получавших плацебо, в 96% случаев диарея была расценена как тяжелая (p<0,001) [29]. Таким образом, комбинация пробиотиков LA-5 и BB-12 по сравнению с плацебо достоверно уменьшает риск возникновения ААД, а в случае ее развития способствует сокращению продолжительности и уменьшению тяжести заболевания.

Высокая эффективность пробиотиков для профилактики ААД у детей была показана в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, результаты которого были опубликованы в 2015 г. [30]. Дети в возрасте от 1 до 12 лет одновременно с антибиотиками получали 2 раза в день по 100 г йогурта, содержащего Lactobacillus rhamnosus GG (средняя доза 5,2 х109 КОЕ/сутки), Bifidobacterium lactis BB-12 (средняя доза 5,9х109 КОЕ/сутки) и L. acidophilus LA-5 (средняя доза 8,3 х109 КОЕ/сутки), или йогурт без пробиотиков (плацебо). Назначение пробиотиков позволило значительно уменьшить частоту развития диареи. Так, в группе плацебо частота диареи составляла 75%, а в группе детей, получавших пробиотики, 3% (p<0,001) [30]. Наряду с этим, частота развития нежелательных явлений (НЯ) у получавших про-биотики детей составляла 8,8% (по одному случаю головной боли, боли в животе и рвоты), а у пациентов в группе плацебо — 30,6% (6 случаев боли в животе, 4 случая потери аппетита и 1 случай тошноты) [30].

Аналогичные данные были получены в пла-цебо-контролируемом исследовании C. Wenus и соавт., в котором госпитализированные взрослые пациенты в течение 14 дней получали молочный напиток, обогащенный L. rhamnosus GG, B. lactis BB-12 и L. acidophilus LA-5 [29]. Оказалось, что ААД была зарегистрирована у 5,9% пациентов, получавших пробиотики, а у пациентов, получавших плацебо, диарея отмечалась в 27,6% случаев (p=0,035) [31].

В ряде клинических исследований была доказана польза пробиотиков при проведении эради-кационной терапии заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 88 пациентов, инфицированных H. pylori, изучался эффект ферментированного молока с добавлением B. lactis BB-12 и L. acidophilus LA-5 на частоту развития нежелательных лекарственных реакций (в частности, диареи) при проведении эрадикаци-онной терапии [32]. На фоне приема пробиотиков

у пациентов было отмечено сокращение длительности диареи (4 дня) по сравнению с пастеризованным ферментированным молоком (10 дней) и молоком с добавлением молочной кислоты (10 дней) (p<0,05) [32].

Еще в одном рандомизированном исследовании принимали участие 160 пациентов с симптомами диспепсии, у которых при эндоскопическом исследовании желудка был выявлен H. pylori [33]. Для эрадикации H. pylori пациентам на 7 дней назначалась тройная эрадикационная терапия, при этом половина пациентов дополнительно получала йогурт, содержащий B. lactis BB-12 и L. acidophilus LA-5, вторая половина участников исследования получала только эрадикационную терапию. Следует отметить, что длительность назначения пробиотиков составляла 5 недель (1 неделю одновременно с эрадикационной терапией, затем 4 недели после ее окончания). Полный курс лечения завершили 67,5% пациентов, которые получали пробиотики, и 43,8% пациентов, получавшие только эрадикационную терапию (p<0,05). Как оказалось, добавление пробиотиков к тройной эра-дикационной терапии сопровождалось достоверно более высокой частотой эрадикации H. pylori (91,3% vs 78%, p=0,045). Наряду с этим у пациентов, не получавших пробиотики, частота НЯ была достоверно выше, чем среди получавших йогурт с B. lactis BB-12 и L. acidophilus LA-5 (66,3% vs 18,8%, p<0,05) [33]. Таким образом, комбинация пробиотиков BB-12 и LA-5 позволяет повысить эффективность и улучшить переносимость тройной эрадикацион-ной терапии H. pylori.

Резюмируя вышеизложенные данные, можно сделать вывод о том, что комбинация пробиотиков B. lactis BB-12 и L. acidophilus LA-5 достоверно снижает частоту развития ААД, уменьшает ее тяжесть и длительность, а также повышает эффективность эрадикации H. pylori, при этом нивелируя побочные эффекты эрадикационной терапии.

Инфекции дыхательных путей

Пробиотики за счет влияния на иммунную систему способны повышать сопротивляемость организма инфекционным заболеваниям и уменьшать выраженность симптомов и/или длительность инфекционного заболевания [1].

Так, в исследовании T.J. Smith и соавт. изучалось влияние комбинации пробиотиков L. rhamnosus GG и B. lactis BB-12 на продолжительность простуды, тяжесть заболевания и влияние симптомов на повседневную жизнь студентов колледжа [34]. Участники исследования (n=231) случайным образом были разделены на две груп-

пы: студенты первой группы (п=114) в течение 12 недель получали L. rhamnosus GG и В. \actis ВВ-12 в дозировке по 1х109 КОЕ/сутки; студенты второй группы (п=117) получали плацебо. Настоящее исследование позволило установить, что средняя продолжительность простуды в группе пробиотиков была на два дня меньше, чем в группе плацебо. Наряду с этим, у тех студентов, которые получали пробиотики, заболевание протекало в менее тяжелой форме (средняя сумма баллов была на 34% ниже при оценке по шкале выраженности симптомов инфекции верхних дыхательных путей), по сравнению с теми, кто получал плацебо (р=0,001) [34].

В двойном слепом рандомизированном плаце-бо-контролируемом исследовании с участием 109 здоровых детей в возрасте одного месяца изучалась эффективность В. \actis ВВ-12 в дозировке 10 млрд КОЕ в сутки для предотвращения респираторных инфекций [35]. Длительность применения пробиотика составляла 7 месяцев. Оказалось, что назначение ВВ-12 сопровождалось меньшей частотой развития респираторных инфекций: 64% vs 94% в группе плацебо; отношение рисков (ОР) 0,69, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,53-0,89, р=0,014. Однако следует отметить, что назначение пробиоти-ков не влияло на частоту развития острого среднего отита (ОСО) и потребность в назначении антибиотиков [35].

В другом рандомизированном плацебо-контро-лируемом исследовании было выявлено уменьшение частоты инфекций у детей, находящихся на искусственном вскармливании [36]. Детям в возрасте двух месяцев в течение 10 месяцев давали смесь, обогащенную пробиотиками L. rhamnosus GG и В. \actis ВВ-12, или плацебо. В течение первых 7 месяцев жизни 22% детей, получавших пробиотики, и 50% детей, получавших плацебо, перенесли ОСО (ОР 0,44, 95% ДИ 0,21-0,9; р=0,014), при этом частота назначения антибиотиков у детей, получавших пробиотики, была в 2 раза ниже по сравнению с плацебо (31% vs 60%, р=0,015). Следует отметить, что в течение первого года жизни у 28% детей, которые получали про-биотики, наблюдались рецидивирующие респираторные инфекции, в то же время в группе плацебо величина данного показателя достигала 55% (ОР 0,51, 95% ДИ 0,27-0,95; р=0,022). Результаты этого исследования свидетельствуют об эффективности комбинации пробиотиков L. rhamnosus GG и В. \actis ВВ-12 для предотвращения ОСО и рецидивирующих инфекций дыхательных путей у детей и о её положительном влиянии на частоту назначения антибиотиков [36].

Профилактика и лечение атопических заболеваний

На сегодняшний день в качестве одной из возможных причин возникновения атопических заболеваний рассматриваются качественные и количественные изменения кишечной микрофлоры. Это предположение подтверждается результатами ряда исследований, согласно которым у лиц, страдающих атопическими заболеваниями, обнаруживается повышенное содержание клостридий и сниженное содержание бифидобактерий в стуле [37, 38].

В настоящее время опубликованы результаты клинических исследований, посвященных оценке профилактического и лечебного эффекта бифидо-и лактобактерий при атопических заболеваниях. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 62 пары (матери и дети с высоким риском возникновения атопии). Во время беременности и кормления грудью женщины получали пробиотики ^. rhamnosus GG и В. \actis ВВ-12) [39]. Было показано, что назначение пробиотиков значительно снижало риск возникновения у ребенка атопической экземы в течение первых двух лет жизни по сравнению с плацебо (15% vs 47% соответственно; ОР 0,32, р=0,0098). Необходимо отметить тот факт, что наиболее выраженный эффект от применения пробиотиков у матерей отмечался у детей с повышенным уровнем ^Е в пуповинной крови [39].

В рамках другого исследования с аналогичным дизайном 27 детей (средний возраст 4,6 мес) с атопической экземой, находившихся на грудном вскармливании, перевели на искусственное вскармливание молочной смесью с добавлением одного из двух штаммов пробиотиков: L. rhamnosus GG АТСС 53103 и В. \actis ВВ-12 или без пробиоти-ка [40]. Длительность назначения пробиотиков составляла 6 месяцев. Основными оцениваемыми критериями были распространенность, тяжесть и субъективные симптомы атопической экземы (зуд и нарушение сна), оцениваемые с помощью шкалы SCORAD. До начала лечения оценка по шкале SCORAD составляла 16 баллов. Спустя два месяца балльная оценка тяжести атопического дерматита по шкале SCORAD уменьшилась в обеих лечебных группах по сравнению с контрольной группой (р=0,002): так, в группе детей, получавших смесь, обогащенную В. \actis ВВ-12, сумма баллов уменьшилась до 0, а в группе L. rhamnosus GG — до 1 балла, по сравнению с 13,4 баллами в контрольной группе [40].

Учитывая доказанную эффективность проби-отиков в профилактике атопических заболеваний,

их прием рекомендован Американской академией дерматологии (American Academy of Dermatology — AAD) женщинам во время беременности и кормления грудью в случае, если имеются факторы риска развития атопии у их ребенка [41]. Российским обществом дерматовенерологов и косметологов рекомендовано назначение пробиотиков дополнительно к основному питанию матерей с отягощенным аллергологическим анамнезом в последние недели беременности и/или новорожденным с риском развития атопии в течение первых месяцев жизни, а также детям с атопическим дерматитом [42].

Лечение дислипидемии

Известно, что повышенное содержание холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови является значимым фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, являющихся одной из ведущих причин смертности в мире [43]. Следует отметить, что снижение уровня холестерина плазмы крови на 1% сопровождается уменьшением риска развития ишемической болезни сердца на 2-3% [44].

Одним из подходов к снижению уровня холестерина в плазме крови является назначение пробио-тиков, содержащих лакто- или бифидобактерии. Возможными механизмами гиполипидемическо-го эффекта пробиотиков являются бактериальная ассимиляция в кишечнике и деконъюгация солей желчных кислот [45]. Наряду с этим было установлено, что короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые лактобактериями, способны ингибиро-вать синтез холестерина в печени и его транспорт в плазму крови [46].

Эффективность пробиотиков, проявляющаяся в снижении уровня холестерина, была подтверждена в ряде клинических исследований. Так, в работе L.B. Tonucci и соавт. у пациентов с сахарным диабетом II типа изучалось влияние комбинации пробиотиков L. acidophilus LA-5 и B. lactis BB-12 на глике-мический контроль, липидный профиль, оксидатив-ный стресс и содержание короткоцепочечных жирных кислот [47]. Через 6 недель у пациентов, получавших пробиотики, отмечалось снижение уровня фруктозамина (-9,91 ммоль/л; p=0,04) и гликиро-ванного гемоглобина (-0,67%; p=0,06) по сравнению с показателями до начала приема пробиотиков. Была выявлена значительная разница между группами относительно средних значений уровня глики-рованного гемоглобина (+0,31 плацебо vs -0,65 про-биотики, p=0,02), общего холестерина (+0,55 плацебо vs -0,15 пробиотики; p=0,04) и ЛПНП (+0,36 плацебо vs -0,20 пробиотики; p=0,03) [47]. Таким

образом, у пациентов с сахарным диабетом II типа 6-недельный курс пробиотиков L. acidophilus LA-5 и B. lactis BB-12 обеспечивает достоверное снижение уровней общего холестерина и ЛПНП, а также улучшает гликемический контроль.

В рандомизированном двойном слепом пла-цебо-контролируемом исследовании принимали участие 44 пациента с сахарным диабетом II типа, у которых уровень ЛПНП составлял >100 мг/дл [48]. Включенные в исследование пациенты были распределены на две группы: пациенты первой группы в течение 8 недель получали йогурт с про-биотиками (L. acidophilus LA-5 и B. lactis BB-12), во второй группе назначался йогурт без пробиотиков. В первой группе отмечалось статистически значимое уменьшение соотношения ЛПНП/ЛПВП (липопро-теиды высокой плотности) с 3,13±1,0 до 2,07±0,71 (p=0,016). Также у получавших пробиотики наблюдалось увеличение уровня ЛПВП с 43,66±6,8 мг/дл перед назначением пробиотиков до 50,42±6,64 мг/дл после окончания приема пробиотиков (p=0,023), при этом в группе плацебо уровень ЛПВП увеличился незначительно (с 44,33±6,03 до 45,19±7,72 мг/дл) [6]. Не было выявлено статистически значимых различий между группой, получавшей пробиотики, и плацебо-группой по уровням триглицеридов и общего холестерина после курса приема йогурта [48].

В ходе еще одного исследования, проведённого на базе Университета медицинских наук в г. Тебриз (Иран), оценивалось влияние йогурта, обогащенного пробиотиками, и обычного йогурта на липид-ный профиль пациентов с сахарным диабетом [7]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании принимали участие 60 пациентов с сахарным диабетом II типа и уровнем ЛПНП >2,6 ммоль/л. Участники исследования были распределены на две группы: пациенты первой группы получали ежедневно в течение 6 недель 300 г пробиотического йогурта, содержащего L. acidophilus LA-5 и B. lactis BB-12, во второй группе использовался обычный йогурт [49]. Как оказалось, в группе применения пробиотического йогурта отмечалось снижение уровня общего холестерина на 4,54% и уровня ЛПНП на 7,45% по сравнению с контрольной группой [49].

На основании приведенных выше исследований можно предположить, что возможно в ближайшее время пробиотики могут стать альтернативным вариантом терапии дислипидемий.

Безопасность пробиотиков

Принимая во внимание тот факт, что большинство пробиотических штаммов микроорганизмов является частью нормальной микрофлоры организ-

ма млекопитающих или присутствует в пищевых продуктах, широко употребляемых людьми во всем мире, ВОЗ, Администрация США по продуктам питания и лекарственным средствам (Food and Drug Administration — FDA) и Организация по продуктам питания и сельскому хозяйству Организации Объединенных Наций (The Food and Agriculture Organization of the United Nations — FAO) делают вывод о том, что пробиотики, в целом, считаются безопасными и имеют GRAS статус (Generally Regarded As Safe). Наличие последнего означает, что пробио-тики могут использоваться без ограничения в пищевой и фармацевтической промышленностях [50].

Тем не менее, применение пробиотиков может приводить к ряду нежелательных лекарственных реакций: развитию системных инфекций; нарушению метаболических процессов в кишечнике; чрезмерной стимуляции иммунитета у чувствительных лиц; переносу энтерококками генов резистентности к ванкомицину [51].

Следует отметить, что для некоторых пробиоти-ков (например L. rhamnosus GG) зарегистрированы случаи развития системных инфекций (эндокардит, сепсис, менингит, бактериемия, пневмония) у пациентов с тяжелыми и жизнеугрожающими заболеваниями или серьезными нарушениями со стороны иммунной системы [52-55]. В то же время не было зарегистрировано случаев инфекционных осложнений, вызванных бифидобактериями. Предрасполагающими факторами возникновения системных инфекций при применении пробиотиков являются выраженная иммуносупрессия, предшествующая длительная госпитализация, предшествующее хирургическое вмешательство, а главным предиктором летальности являлись тяжелые основные заболевания [54].

Безопасность пробиотиков у разных категорий пациентов (взрослые, дети, беременные женщины, пациенты с иммунодефицитом) изучалась в целом ряде клинических исследований и систематических обзоров.

Так, в 2011 г. были опубликованы результаты крупного систематического обзора, включившего данные 622 исследований, в котором оценивалась безопасность различных пробиотических штаммов [56]. Оказалось, что пробиотики не приводили к статистически значимому росту НЯ (ОР 1,0; 95% ДИ 0,93-1,07, p=0,999), при этом наиболее частыми побочными эффектами на фоне использования пробиотиков были нарушения со стороны ЖКТ; на втором месте по частоте были инфекции и инвазии; на третьем — «другие» симптомы, которые было невозможно отнести к определенному органу, системе или виду НЯ [56].

Представляют интерес результаты исследования безопасности пробиотиков и синбиотиков у детей первых двух лет жизни [57]. В данной работе проводился анализ 57 клинических исследований и 8 исследований последующего наблюдения, в которых приняли участие 10 056 детей, из них 5643 получали пробиотики (наиболее часто L. rhamnosus GG), остальные 4413 — плацебо. Средняя доза про-биотика составляла от 2х 107 до 2х1012 КОЕ/сутки. Было установлено, что применение пробиотиков не вызывало неблагоприятных эффектов у детей до двух лет, в том числе у недоношенных [57].

В работе с аналогичным дизайном был выполнен анализ 74 клинических исследований с участием 15 885 детей в возрасте от 0 до 18 лет, из которых 8472 получали пробиотики или синбиотики (наиболее часто — лактобактерии), остальные 7413 — плацебо [58]. Наиболее частыми НЯ были нарушения со стороны ЖКТ, причем в контрольной группе они регистрировались более часто, чем в группе применения пробиотиков. Таким образом, было установлено, что применение пробиотиков или синбиоти-ков не приводит к повышению риска для здоровья детей в возрасте от 0 до 18 лет [58].

Высокий профиль безопасности пробиотиков у такой сложной категории пациентов, как лица с иммунодефицитом, был подтвержден в анализе 57 клинических исследований, включавших 4914 пациентов, из них 2563 получали пробиотики, а 2351 человек — плацебо [59]. Средняя длительность лечения пробиотиками составила 28 дней, в большинстве случаев пробиотики применялись менее 3 месяцев. В исследованиях, включенных в анализ, принимали участие пациенты с ВИЧ-инфекцией, пациенты в критическом состоянии, госпитализированные больные, пациенты с тяжелой травмой, заболеваниями печени и почек, аутоиммунной патологией и др. Общее число зафиксированных НЯ составило 1997, при этом в группе пациентов, получавших пробиотики, было выявлено 831 НЯ, а в контрольной группе — 1166 НЯ. Полученные данные свидетельствуют о безопасности пробиоти-ков у взрослых иммунокомпрометированных пациентов [59].

Целью систематического обзора и метаанализа, выполненного J.J. Dugoua и соавт., было изучение безопасности пробиотиков при назначении беременным женщинам [60]. В метаанализ было включено 6 исследований, в которых приняли участие около 1,5 тыс. женщин, получавших лактобактерии ± бифидобактерии на 32-34-й неделе геста-ции для профилактики атопических заболеваний у детей. Было установлено, что применение пробио-тиков во время беременности не оказывало неблаго-

приятного влияния на исходы беременности, частоту проведения кесарева сечения (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,65-1,19), гестационный возраст (различия с плацебо 0,4 недели) и массу тела новорожденного при рождении (различия с плацебо 45 г) [60].

Резюмируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что пробиотики могут безопасно применяться у самых разнообразных категорий пациентов, включая уязвимые категории, а именно у детей, иммунокомпрометированных пациентов и беременных женщин.

Заключение

Пробиотики с момента своего открытия являются объектом многочисленных научных исследований. Большое количество клинических исследований подтверждают высокую эффективность штам-

мов L. acidophilus LA-5 и B. lactis BB-12 в лечении и профилактике диареи, в том числе ААД и нормализации функции кишечника. Также применение данной комбинации пробиотиков повышает эффективность эрадикации H. pylori и улучшает переносимость антибактериальной терапии, являющейся неотделимым компонентом эрадикационных схем. Комбинация L. acidophilus LA-5 и B. lactis BB-12 улучшает функционирование иммунной системы, что, с одной стороны, способствует уменьшению частоты инфекций дыхательных путей у детей, а с другой стороны — помогает предотвратить развитие атопических заболеваний.

Необходимо отметить благоприятный профиль безопасности бифидо- и лактобактерий, что позволяет применять их у детей, беременных женщин, пожилых людей и лиц с иммунодефицитом.

Литература

1. Jungersen M., Wind A., Johansen E., et al. The science behind the probiotic strain Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12. Microorganisms 2014; 2:92-110.

2. Reid G. Regulatory and clinical aspects of dairy probiotics. FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria. Cordoba, Argentina. 2001:1-34.

3. Saavedra J.M. Clinical applications of probiotic agents. Am J Clin Nutr 200; 73:1147S-51S.

4. Reid G., Jass J., Sebulsky M.T., et al. Potential uses of probiotics in clinical practice. Clin Microbiol Rev 2003; 16:658-72.

5. D'Souza A.L., Rajkumar C., Cooke J., et al. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002; 324:1361.

6. Holzapfel W.H., Haberer P., Geisen R., et al. Taxonomy and important features of probiotic microorganisms in food and nutrition. Am J Clin Nutr 2001; 73:365-73.

7. Marcos A., Warnberg J., Nova E., et al. The effect of milk fermented by yogurt cultures plus Lactobacillus casei DN-114001 on the immune response of subjects under academic examination stress. Eur J Nutr 2004; 43:381-9.

8. Monachese M., Burton J.P., Reid G. Bioremediation and tolerance of humans to heavy metals through microbial processes: a potential role for probiotics? Appl Environ Microbiol 2012; 78:6397-404.

9. Андреева И.В., Стецюк О.У. О штаммоспецифично-сти пробиотиков. Клин микробиол антимикроб хими-отер 2010; 12:253-4.

10. van der Waaij D. Colonization resistance of the digestive tract — mechanism and clinical consequences. Nahrung 1987; 31:507-17.

11. Vernazza C.L., Gibson G.R., Rastall R.A. Carbohydrate preference, acid tolerance and bile tolerance in five strains of Bifidobacterium. J Appl Microbiol 2006; 100:846-53.

12. Martins F.S., Silva A.A., Vieira A.T., et al. Comparative study of Bifidobacterium animalis, Escherichia coli, Lactobacillus casei and Saccharomyces boulardii probiotic properties. Arch Microbiol 2009; 191:623-30.

13. Collado M.C., Meriluoto J., Salminen S. Role of commercial probiotic strains against human pathogen adhesion to intestinal mucus. Lett Appl Microbiol 2007; 45:454-60.

14. Gorbach S.L. Lactic acid bacteria and human health. Ann Med 1990; 22:37-41.

15. Plockova M., Tomanova J., Chumchalova J. Inhibition of mould growth and spore production by Lactobacillus acidophilus CH5 metabolites. Bull Food Res 1997; 36:237-47.

16. Tejada-Simon M.V., Lee J.H., Ustunol Z., et al. Ingestion of yogurt containing Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium to potentiate immunoglobulin A responses to cholera toxin in mice. J Dairy Sci 1999; 82:649-60.

17. Ouwehand A.C., Salminen S., Tölkkö S., et al. Resected human colonic tissue: new model for characterizing adhesion of lactic acid bacteria. Clin Diagn Lab Immunol. 2002; 9:184-6.

18. Juntunen M., Kirjavainen P.V., Ouwehand A.C., et al. Adherence of probiotic bacteria to human intestinal mucus in healthy infants and during rotavirus infection. Clin Diagn Lab Immunol 2001; 8(2):293-6.

19. Collado M.C., Jalonen L., Meriluoto J., et al. Protection mechanism of probiotic combination against human pathogens: in vitro adhesion to human intestinal mucus. Asia Pac J Clin Nutr 2006; 15(4):570-5.

20. Kekkonen R. Immunomodulatory Effects of Probiotic Bacteria In Healthy Adults. Academic Dissertation. Helsinki. 2008. 122 p.

21. Pitkala K.H., Strandberg T.E., Finne Soveri U.H., et al. Fermented cereal with specific bifidobacteria normalizes

bowel movements in elderly nursing home residents. A randomized, controlled trial. J Nutr Health Aging 2007; 11:305-11.

22. Uchida K., Akashi K., Kusunoki I., et al. Effect of fermented milk containing Bifidobacterium lactis BB-12 on stool frequency, defecation, fecal microbiota and safety of excessive ingestion in healthy female students. J Nutr Food 2005; 8:39-51.

23. Nishida, S., Gotou, M., Akutsu, S., et al. Effect of yogurt containing Bifidobacterium lactis BB-12 on improvement of defecation and fecal microflora of healthy female adults. Milk Sci 2004; 53:71-80.

24. Eskesen D., Jespersen L., Michelsen B., et al. Effect of the probiotic strain Bifidobacterium animalis subsp. lactis, BB-12(R), on defecation frequency in healthy subjects with low defecation frequency and abdominal discomfort: a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Br J Nutr 2015; 114:1638-46.

25. Kainifar H., Ahanchian H., Grover Z., et al. Synbiotic in the management of infantile colic: a randomised controlled trial. J Paediatr Child Health 2014; 50:801-5.

26. Saavedra J.M., Abi-Hanna A., Moore N., et al. Long-term consumption of infant formulas containing live probiotic bacteria: tolerance and safety. Am J Clin Nutr 2004; 79:261-7.

27. Chouraqui J.P., Van Egroo L.D., Fichot M.C. Acidified milk formula supplemented with Bifidobacterium lactis: impact on infant diarrhea in residential care settings. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38:288-92.

28. Saavedra J.M., Bauman N.A., Oung I., et al. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. Lancet 1994; 344:1046-9.

29. Chatterjee S., Kar P., Das T., Ray et al. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5 and Bifidobacterium BB-12 for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. J Assoc Physicians India 2013; 61:708-12.

30. Fox M.J., Ahuja K.D., Robertson I.K., et al. Can probiotic yogurt prevent diarrhoea in children on antibiotics? A double-blind, randomised, placebo-controlled study. BMJ Open 2015; 5: e006474.

31. Wenus C., Goll R., Loken E.B., et al. Prevention of antibiotic-associated diarrhoea by a fermented probiotic milk drink. Eur J Clin Nutr 2008; 62:299-301.

32. de Vrese M., Kristen H., Rautenberg P., et al. Probiotic lactobacilli and bifidobacteria in a fermented milk product with added fruit preparation reduce antibiotic associated diarrhea and Helicobacter pylori activity. J Dairy Res 2011; 78:396-403.

33. Sheu B.S., Wu J.J., Lo C.Y., et al. Impact of supplement with Lactobacillus- and Bifidobacterium-containing yogurt on triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1669-75.

34. Smith T.J., Rigassio-Radler D., Denmark R., et al. Effect of Lactobacillus rhamnosus LGG(R) and Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12(R) on health-related quality of life in college students affected by upper respiratory infections. Br J Nutr 2013; 109:1999-2007.

35. Taipale T., Pienihakkinen K., Isolauri E., et al. Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 in reducing the risk of infections in infancy. Br J Nutr 2011; 105:409-16.

36. Rautava S., Salminen S., Isolauri E. Specific probiotics in reducing the risk of acute infections in infancy — a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Br J Nutr 2009; 101:1722-6.

37. Isolauri E. Dietary modification of atopic disease: use of probiotics in the prevention of atopic dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep 2004; 4:270-5.

38. Kalliomaki M., Isolauri E. Role of intestinal flora in the development of allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3:15-20.

39. Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:119-21.

40. Isolauri E., Arvola T., Sutas Y., et al. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000; 30:1604-10.

41. Hanifin J.M., Cooper K.D., Ho V.C., et al. Guidelines of care for atopic dermatitis, developed in accordance with the American Academy of Dermatology (AAD)/ American Academy of Dermatology Association «Administrative Regulations for Evidence-Based Clinical Practice Guidelines». J Am Acad Dermatol 2004; 50:391-404.

42. Прошутинская Д.В., Чикин В.В., Знаменская Л.Ф. и соавт. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Москва,2015-35с.

43. Lee Y.K., Salminen S. Handbook of Probiotics and Prebiotics. 2nd ed: Wiley-Interscience; 2009.

44. Manson J.E., Tosteson H., Ridker P.M., et al. The primary prevention of myocardial infarction. N Engl J Med 1992; 326:1406-16.

45. Klaver F.A., van der Meer R. The assumed assimilation of cholesterol by Lactobacilli and Bifidobacterium bifidum is due to their bile salt-deconjugating activity. Appl Environ Microbiol 1993; 59:1120-4.

46. Pereira D.I., Gibson G.R. Effects of consumption of probiotics and prebiotics on serum lipid levels in humans. Crit Rev Biochem Mol Biol 2002; 37:259-81.

47. Tonucci L.B., Olbrich Dos Santos K.M., Licursi de Oliveira L., et al. Clinical application of probiotics in type 2 diabetes mellitus: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Nutr 2015.

48. Mohamadshahi M., Veissi M., Haidari F., et al. Effects of probiotic yogurt consumption on lipid profile in type 2 diabetic patients: A randomized controlled clinical trial. J Res Med Sci 2014; 19:531-6.

49. Ejtahed H.S., Mohtadi-Nia J., Homayouni-Rad A., et al. Effect of probiotic yogurt containing Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium lactis on lipid profile in individuals with type 2 diabetes mellitus. J Dairy Sci 2011; 94:3288-94.

50. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Joint FAO/WHO (Food and Agriculture Organization/

World Health Organisation) Working Group. London, Ontario, Canada: 2002.

51. Marteau P. Safety aspects of probiotic products. Scand J Nutr 2001; 45:22-4.

52. Mackay A.D., Taylor M.B., Kibbler C.C., et al. Lactobacillus endocarditis caused by a probiotic organism. Clin Microbiol Infect 1999; 5:290-2.

53. Rautio M., Jousimies-Somer H., Kauma H., et al. Liver abscess due to a Lactobacillus rhamnosus strain indistinguishable from L. rhamnosus strain GG. Clin Infect Dis 1999; 28:1159-60.

54. Salminen M.K., Rautelin H., Tynkkynen S., et al. Lactobacillus bacteremia, clinical significance, and patient outcome, with special focus on probiotic L. rhamnosus GG. Clin Infect Dis 2004; 38:62-9.

55. Land M.H., Rouster-Stevens K., Woods C.R., et al. Lactobacillus sepsis associated with probiotic therapy. Pediatrics 2005; 115:178-81.

56. Hempel S., Newberry S., Ruelaz A., et al. Safety of probiotics used to reduce risk and prevent or treat disease. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) 2011; 200:1-645.

57. van den Nieuwboer M., Claassen E., Morelli L., et al. Probiotic and synbiotic safety in infants under two years of age. Benef Microbes 2014; 5:45-60.

58. van den Nieuwboer M., Brummer R.J., Guarner F., et al. Safety of probiotics and synbiotics in children under 18 years of age. Benef Microbes 2015; 6:615-30.

59. Van den Nieuwboer M., Brummer R.J., Guarner F., et al. The administration of probiotics and synbiotics in immune compromised adults: is it safe? Benef Microbes 2015; 6:3-17.

60. Dugoua J.J., Machado M., Zhu X., et al. Probiotic safety in pregnancy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials of Lactobacillus, Bifidobacterium, and Saccharomyces spp. J Obstet Gynaecol Can 2009; 31:542-52.

RU1606492693