Биомаркеры сепсиса

научные обзоры

Биомаркеры сепсиса*

С.Й. Чо1 2,

Ю.х. Чой1' 2

1 Отделение инфекционных болезней, кафедра терапии, Сеул, Корея

2 Научно-исследовательский институт вакцин, Медицинский колледж Корейского католического университета, Сеул, Корея

Сепсис остается главной причиной смерти пациентов, находящихся в критическом состоянии, несмотря на усилия, направленные на улучшение их состояния. В настоящее время не существует «волшебных» средств для лечения пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком. Между тем ранняя диагностика и ранняя целенаправленная терапия -это ключевые моменты для улучшения исхода сепсиса. В ранней диагностике сепсиса биологические маркеры (биомаркеры) могут помочь клиницистам отличить инфекцию от реакции организма на воспаление. В идеале биомаркеры можно использовать для стратификации риска, диагностики, мониторинга ответа на лечение и прогнозирования исхода. Для

оценки течения сепсиса было идентифицировано более 170 биомаркеров, включая С-реактивный белок, прокальцитонин, различные цитокины и маркеры клеточной поверхности. В недавно проведенных исследованиях сообщалось об эффективности стратегии рациональной антибиотикотерапии на основании биомаркеров. Однако есть и другая сторона применения многочисленных биомаркеров: никакой новый единственный лабораторный маркер не может быть использован для диагностики, прогнозирования и оценки эффективности лечения сепсиса. Цель настоящего обзора состоит в обобщении нескольких ключевых биомаркеров, изученных в недавно проведенных исследованиях сепсиса.

Biomarkers of Sepsis

S.K Cho12, J.H. Choi12 1 Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Seoul, Korea 2 Vaccine Bio Research Institute, The Catholic University of Korea College of Medicine, Seoul, Korea

Sepsis remains a leading cause of death in critically ill patients, despite efforts to improve patient outcome. Thus far, no magic drugs exist for severe sepsis and septic shock. Instead, early diagnosis and prompt initial management such as early goal-directed therapy are key to improve sepsis outcome. For early detection of sepsis, biological markers (biomarkers) can help clinicians to distinguish infection from host response to inflammation. Ideally, biomarkers can be used for risk stratification, diagnosis, monitoring of treatment responses,

Ключевые слова:

биомаркеры, цитокины, диагноз, результат, прогноз, сепсис

and outcome prediction. More than 170 biomarkers have been identified as useful for evaluating sepsis, including C-reactive protein, procalcitonin, various cytokines, and cell surface markers. Recently, studies have reported on the usefulness of biomarker-guided antibiotic stewardships. However, the other side of these numerous biomarkers is that no novel single laboratory marker can diagnose, predict, and track the treatment of sepsis. The purpose of this review is to summarize several key biomarkers from recent sepsis studies.

Keywords:

biomarkers, cytokines, diagnosis, outcome, prognosis, sepsis

ВВЕДЕНИЕ

Сепсис: на какой стадии понимания процесса мы находимся в настоящее время?

Тяжелый сепсис и септический шок - основные причины, составляющие 30-50% госпитальной летальности [1]. Результаты лечения сепсиса неутешительны, несмотря на продолжительный опыт применения различных тактик лечения, в том числе таких, как использование многочисленных антибиотиков, включая пенициллин, следование клиническим рекомендациям кампании «Пережить сепсис» ^С) и разработка поддерживающих мер для борьбы с дисфункцией органов, сопутствующей сепсису (на-

пример, диализ, ИВЛ, экстракорпоральная мембранная оксигенация). Мы видели взлет и падение рекомбинант-ного человеческого активированного протеина C

* Эта статья находится в открытом доступе и распространяется в соответствии с некоммерческой лицензией «Creative Commons», которая допускает неограниченное использование в некоммерческих целях, а также распространение и воспроизведение в любых средствах массовой информации, если оригинальная работа процитирована надлежащим образом (http://creativecommons.org/licenses/ by-nc/3.0).

и человеческий рекомбинантный лактоферрин (талак-тоферрин^), также вызывает скепсис [4-6]. Неэффективности данных препаратов в клинических испытаниях можно было ожидать по нескольким причинам. Сепсис -результат сложной цепи, составленной из врожденных и адаптивных иммунных реакций, включая активацию системы комплемента, системы свертывания крови и сосудистой эндотелиальной системы (рис. 1). При наличии такого комплекса крайне сложно улучшить исход сепсиса при помощи препаратов, направленных на единственный иммунологический процесс. Кроме того, иммунные реакции основаны на индивидуальных особенностях пациентов, включая возраст, сопутствующие заболевания, алиментарный статус и даже генетическую вариабельность. Поэтому лечение, особенно иммунотерапия, должно подбираться индивидуально. Кроме того, патогенные факторы также варьируют у различных пациентов. Учитывая, что вспомогательная терапия при сепсисе дала неутешительные результаты, лечение по стандартной схеме имеет первостепенное значение в клинической практике. Практически комплексное лечение сепсиса с ранним применением соответствующих антибиотиков и поддерживающим лечением, основанным на рекомендациях кампании «Пережить сепсис», улучшает исход [7, 8]. Это подчеркивает необходимость ранней и точной диагностики сепсиса. Однако приблизительно у одной трети пациентов с клиническими проявлениями сепсиса точный микробиологический диагноз установить невозможно [9, 10], поэтому хорошие биомаркеры могут служить критериями для ранней диагностики и оценки эффективности лечения сепсиса. В этой статье обсуждены биомаркеры сепсиса и направления будущих исследований.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СЕПСИСА

Сепсис - это результат ответа организма хозяина на инфицирование патогенными микроорганизмами. Поэтому

для лечения данного заболевания антибактериальных препаратов недостаточно. В 1904 г. William Osler отметил, что «по-видимому, пациенты умирают не от инфекции, а, скорее, от реакции на нее». Сепсис традиционно рассматривали как результат неконтролируемой воспалительной реакции, «цитокиновой бури», которая приводит к шоку или дисфункции органов [11]. Более 30 клинических испытаний сосредоточились на блокаторах этих воспалительных каскадов, таких как стероиды, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО)-а и антиэндотоксины. Однако парадигма понимания сепсиса и лечения перешла к определению его иммуносупрессивных эффектов [12]. Например, у пожилых пациентов с сепсисом отсутствует лихорадка и другие иммунные реакции, что коррелирует с плохим прогнозом. Такую иммуносупрессию в настоящее время считают ключевым аспектом патогенеза, связанным с летальным исходом сепсиса.

Состояние иммуносупрессии приводит к развитию вторичной инфекции, вызванной такими внутриболь-ничными патогенами, как Acinetobacter, Enterococcus, Stenotrophomonas или грибы Candida, что может ухудшить исход. Кроме того, несколько клинических испытаний показали, что иммуностимулирующая терапия, например применение рекомбинантного человеческого интерлейки-на (ИЛ)-7 и гранулоцитарно-моноцитарного колониести-мулирующего фактора, способны оказать благоприятное воздействие [13, 14].

Иммуносупрессия при сепсисе также была выявлена при аутопсии пациентов, умерших от сепсиса [11, 15]. В спленоцитах пациентов с диагностированным сепсисом было отмечено заметное снижение липополисахарид-стимулированной цитокиновой секреции медиаторов, включая ФНО, интерферон-у, ИЛ-6 и ИЛ-10. Кроме того, у пациентов, умерших от сепсиса (по сравнению с контрольной группой), в ткани селезенки было значительно снижено количество иммунных эффекторных клеток, включая кластеры дифференцировки (CD) 4, CD8 и HLA-DR (HLA -

Распознавание

Молекулярные • Клетки воспаления

паттерны, связанные • Система комплемента Стимулы с патогенами • Система свертывания"

• Сосудистая система

Молекулярные

• Ткань

паттерны, связанные с повреждением

• Цитокины/хемокины

• Маркеры наружного слоя клеток мембраны

• Рецепторы

• Комплемент

• Коагулирующие факторы

• Белок острой фазы воспаления

• и т.д.

Клиническая картина (например, синдром

системной -^Исходы воспалительной реакции)

Патогенные факторы

I

Биомаркеры

Факторы организма

Рис. 1. Системная реакция на сепсис и возможные биомаркеры. Системная реакция на сепсис является результатом многочисленных изменений воспалительного характера, а также изменений со стороны свертывающей и сосудистой систем. К кандидатам на роль биомаркеров относят цитокины, растворимые рецепторы и белки острой фазы. DAMP — молекулярные паттерны, связанные с повреждением; PAMP — молекулярные паттерны, связанные с патогенами; SIRS — синдром системной воспалительной реакции

лейкоцитарный антиген человека) [15]. Ранние синдромы воспалительной гиперреакции и поздней компенсаторной противоспалительной реакции включены в современные иммунологические модели сепсиса (рис. 2). Однако во многих случаях это не просто двухфазная модель.

Степень и продолжительность иммунной реакции имеют индивидуальные отличия в зависимости от возраста, исходного физического состояния, сопутствующих заболеваний, вирулентности патогенного микроорганизма, количества патогенов и наследственных факторов. Эти циклы могут повторяться со сглаживанием и уменьшением клинических симптомов. В процессе развития сепсиса продолжительность и степень иммуносупрессии способны повлиять на его исход, что заставляет рассматривать вопрос об индивидуальном подборе иммуномодулирующей терапии.

БИОМАРКЕРЫ СЕПСИСА

Идеальный биомаркер можно объективно измерить, он отражает нормальные биологические и патогенетические процессы, а также реакцию на терапевтические вмешательства [16]. В ходе большого количества клинических испытаний были выявлены потенциальные биомаркеры. Изучено более 170 биомаркеров с целью их использования для оценки течения сепсиса [17].

Развитие сепсиса изменяет экспрессию и активность тысяч эндогенных медиаторов воспаления, коагуляции и промежуточного метаболизма [18, 19]. Даже в том случае, когда изначально биомаркеры имеют равные значения, влияние воспалительной реакции может привести к тому, что эти значения будут изменяться в противоположном направлении (рис. 2). Наряду с тем, что ранний диагноз полезен, двухфазные или повторяющиеся двухфазные модели сепсиса затрудняют прогнозирование летальности и прогноз по исходным показателям биомаркеров. Тем не менее, идеальные биомаркеры могли бы сыграть роль при скри-

нинге на сепсис и использоваться для ранней диагностики, стратификации риска, критической оценке и определении прогноза [19, 20], т.е. улучшить исход заболевания (табл. 1). В этом обзоре будут обсуждаться основные измеряемые биомаркеры сепсиса, предложенные для использования в клинической практике.

Таблица 1. Характеристики идеальных биомаркеров сепсиса

Роль биомаркеров

Выявление пациентов, подверженных риску сепсиса

Ранняя диагностика, облегчающая начало лечения сепсиса

Стратификация риска для выявления пациентов с риском

плохого прогноза

Мониторинг ответа на лечение

Прогнозирование исхода

Требования к полезным биомаркерам

Объективная измеряемость

Наличие референтного стандарта

Воспроизводимость теста

Известная кинетика

Рентабельность

Отражение нормального биологического процесса, патологического процесса или фармакологического ответа на терапию

МАРКЕРЫ РАННЕЙ РЕАКЦИИ нА СЕпСИС

Традиционная модель сепсиса - иммунная реакция, которая активируется, когда толл-подобный рецептор, экспрессированный на макрофаге, распознает липопо-лисахарид (ЛПС) в клеточной стенке грамотрицательных бактерий. Это пример паттерн-распознающих рецепторов (PRR) и патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (РАМР). Это распознавание стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов, таких, как ФНОа, ИЛ-1Р и ИЛ-6. В связи с этим различные воспалительные цито-кины и ЛПС изучали в качестве биомаркеров сепсиса.

га

I К

£ га си о. к га

X й

О

са

Гипервоспалительная фаза

Дни

Гиповоспалительная фаза

Рис. 2. Воспалительная реакция на сепсис. Иммунная реакция на сепсис одновременно и провоспалительная, и противовоспалительная. Вслед за начальной гипервоспалительной фазой следует гиповоспалительная фаза (иммуносупрессия). Иммуносупрессия при сепсисе способствует повышению летальности пациентов пожилого возраста. В идеале хорошие биомаркеры должны отражать наличие гипервоспалительной или гиповоспалительной фазы сепсиса а также направленность воспалительной реакции ^ или ф

Цитокины и хемокины

ФНОа, ИЛ-1Р и ИЛ-6 - это цитокины, ответственные за опосредование исходного врожденного ответа иммунной системы на травму или инфекцию. Данные провос-палительные цитокины вызывают лихорадку, активируют эндотелиальные клетки, стимулируют выход циркулирующих полиморфно-ядерных клеток (PMNs) в системный кровоток. Исследования продемонстрировали повышенный уровень цитокинов в крови у пациентов с сепсисом. Однако их уровень также повышается после травмы, хирургического вмешательства, инсульта и при аутоиммунных заболеваниях. Использовать эти воспалительные цитокины для диагностики сепсиса трудно, поскольку они неспецифичны и не дают возможности дифференцировать инфекцию от воспаления. Согласно сообщениям, уровни ФНОа и ИЛ-6 связаны с повреждением органа и летальным исходом, что делает их потенциально полезными прогностическими факторами [21-23]. Однако клиническое испытание предварительного лечения с использованием поликлонального овечьего анти-TNF Fab-фрагмента (Су^^аЬ) не показало различий в 28-дневной летальности [24, 25].

Противоречивые сведения можно объяснить коротким периодом полувыведения (период полураспада ФНО, например, составляет 17 мин) и более ранним достижением пиковой концентрации провоспалительных цитокинов, по сравнению с другими биомаркерами. Уровни ИЛ-1Р не повышаются до такой степени, как ФНО. Поэтому ни ФНО, ни ИЛ-1Р не являются основными биомаркерами сепсиса. Трудно связать определенное клиническое состояние с особым профилем цитокинов [26], который мог бы быть вызван сложными воспалительными реакциями или их результатом. Недавние исследования позволяют предложить, что определение уровня нескольких цитокинов коррелирует с тяжестью заболевания и прогнозом [26-28]. Комбинированные биомаркеры будут рассмотрены ниже.

Липополисахарид-связывающий белок

Липополисахарид-связывающий белок - это полипептид, связывающий ЛПС, синтезируемый, главным образом, в печени. Комплекс ЛПС - ЛСБ инициирует передачу сигнала в зависимости от уровня ЛСБ. Этот сложный комплекс обладает двойным действием, повышая и тормозя сигнализацию ЛПС при низком и высоком уровне соответственно [29]. При сепсисе уровень ЛСБ в сыворотке увеличивается в несколько раз, что делает этот показатель полезным для диагностики [30, 31]. Он также, возможно, эффективен в качестве маркера, прогнозирующего тяжесть и исход заболевания [32, 33]. Однако на уровни ЛПС и ЛСБ влияют антибиотики, и обычно эти показатели не соответствуют клиническому течению сепсиса [34]. Поэтому использование данного биомаркера при сепсисе ограничено.

МАРКЕРЫ ПОЗДНЕЙ РЕАКЦИИ нА СЕПСИС

ФНОа и ИЛ-1Р высвобождаются в течение нескольких минут после воздействия ЛПС. В конце 1990-х гг. иссле-

дователи обнаружили, что мыши, получавшие ЛПС, умерли после того, как концентрации ФНОа и ИЛ-lß сыворотки крови возвратились к исходному уровню. Это позволило предположить, что способствовать смерти могли другие медиаторы, помимо ФНОа. Существуют 2 известных медиатора воспаления - белок box 1 из группы белков с высокой подвижностью (HMGB1) и фактор ингибирова-ния миграции макрофагов (MIF), которые играют важную роль в поздней фазе тяжелых инфекций.

Белок box 1 из группы белков с высокой подвижностью

HMGB1 - цитоплазматический и ядерный белок, который у здоровых людей не определяется. Он высвобождается активированными моноцитами или некроти-зируемыми участками тканей при инфекции или травме. Этот провоспалительный цитокин можно обнаружить через 8-12 ч после инициации макрофагального ответа на провоспалительные стимулы, его уровень выходит в фазу плато через 18-32 ч. Концентрация HMGB1 в плазме, по-видимому, возрастает у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком и коррелирует со степенью поражения органов [35, 36]. В проспективном исследовании измерения HMGB1 через 3 дня у выживших и умерших отличались, чувствительность и специфичность составили 66 и 67% соответственно. Уровень HMGB1 >4 нг/мл через 3 дня был связан с повышением риска смерти в 5,5 раза [95% доверительный интервал (ДИ) - 1,3-23,6] [37].

Фактор ингибирования миграции макрофагов

Другая «поздняя» провоспалительная молекула - MIF, обычно присутствует в крови в низких концентрациях 2-10 нг/мл [38]. Концентрация MIF в плазме повышалась при инфекции и достигала очень высоких значений при тяжелом сепсисе и септическом шоке [39]. Недавно проведенное исследование позволило сделать вывод о том, что высокие уровни MIF служат ранним признаком плохого прогноза при сепсисе [40]. Эти результаты позволяют говорить о том, что поздние медиаторы, такие как HMGB1 и MIF, способны предсказать прогноз сепсиса.

С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК

TiLLet и Francis в 1930 г. впервые обнаружили у пациента с долевой пневмонией С-реактивный белок (СРБ), который охарактеризовали как белок, способный вызвать преципитацию полисахарида С в процессе острой фазы инфекции, вызванной Streptococcus pneumonia [41]. СРБ был также обнаружен у пациентов с эндокардитом и ревматизмом. Уровень этого показателя особенно выражен у пациентов с заболеванием в острой фазе, а по мере выздоровления снижается. Из-за подобной характеристики СРБ относят к белкам острой фазы. СРБ - старый биомаркер, который наиболее часто используют в клинической практике. Это неспецифический показатель воспаления, уровень которого повы-

шается после хирургического вмешательства, ожогов, инфаркта миокарда и при обострении ревматического заболевания [42]. Чувствительность и специфичность СРБ как маркера бактериальных инфекций составляют 68-92 и 40-67% соответственно [43-46]. Его низкая специфичность и невозможность с его помощью дифференцировать воспаление инфекционной и неинфекционной природы ограничивают диагностическую ценность СРБ. Однако СРБ - это многообещающий показатель для оценки тяжести сепсиса и его прогноза. Уровень СРБ плазмы прямо коррелирует с тяжестью инфекции [47]. Согласно опубликованным данным, быстрое снижение уровня СРБ соответствовало хорошему ответу на стартовую антибактериальную терапию у пациентов с сепсисом [48]. СРБ - полезный биомаркер для мониторинга ответа на лечение. Однако поспешная интерпретация уровня СРБ или использование его в качестве показателя для подбора антибактериальной терапии в течение 1-2 дней после начала эмпирического лечения антибиотиками во многих клинических ситуациях проблематичны. Клиницисты не могут интерпретировать изменения уровня СРБ без учета динамики этого маркера.

Прокальцитонин

Прокальцитонин (РСТ) - предшественник кальцито-нина - гормона, регулирующего обмен кальция в организме. У здоровых людей секретируется щитовидной железой. При инфекционных заболеваниях прокальцитонин высвобождается почти из всех тканей, включая легкие, печень, почки, поджелудочную железу, селезенку, толстую кишку и жировую ткань. В 1993 г. прокальцитонин был впервые описан как маркер, уровень которого повышается при бактериальных инфекциях [49]. В 2008 г. Американская коллегия медицины критических состояний и Американское общество инфекционистов предложили использовать прокальцитонин в качестве дополнительного диагностического маркера для дифференцирования острой бактериальной инфекции от других воспалительных процессов [50].

В систематическом обзоре и метаанализе прокальцитонин, согласно обобщенным данным, оказался более специфичным [специфичность 81% (95% ДИ 67-90%)], чем СРБ [67% (95% ДИ 56-77%)] для дифференцирования бактериальной инфекции у госпитализированных пациентов [46]. Предельное медианное значение про-кальцитонина составило 1,1 нг/мл (межквартильный размах - 0,5-2,0 нг/мл).

Предельное значение прокальцитонина для диагностики сепсиса или подбора антибиотика пока окончательно не определено; на чувствительность и специфичность этого маркера для диагностики сепсиса влияют различия в предельных значениях. Показатели прокальцитонина нуждаются в дальнейшей оценке, в зависимости от локализации инфекции, особенностей организма и патогенов.

Другой недавно проведенный метаанализ показал, что прокальцитонин - полезный маркер для ранней диагностики сепсиса у пациентов в критическом состоянии; его чувствительность и специфичность составляли 77%

(95% ДИ 72-81%) и 79% (95% ДИ 74-84%) соответственно [51]. Уровень прокальцитонина также повышается после хирургического вмешательства, кардиогенного или теплового шока, острого криза отторжения трансплантата и иммунотерапии, например после переливания гранулоцитов; все это ограничивает его практическую ценность как биомаркера сепсиса [52, 53].

Интерес к прокальцитонину также обусловлен тем, что его можно применять для руководства в выборе рациональной антибиотикотерапии [54]. Однако большинство экспертов рекомендуют при принятии решения использовать показатели прокальцитонина в качестве дополнительного метода с учетом клинической картины заболевания.

Лактат

При тяжелом сепсисе и септическом шоке уровень лактата в сыворотке крови может отражать гипоперфу-зию тканей и анаэробный метаболизм. На клеточном уровне выработка энергии зависит от метаболизма глюкозы и кислорода. При гликолизе глюкоза преобразуется в пируват с образованием 2 молекул аденозинтрифосфа-та (АТФ). Затем пируват вовлекается в цикл Кребса, в котором производится еще больше АТФ. Однако в условиях гипоксии пируват преобразуется в лактат.

Повышение уровня лактата и отношения лактата к пи-рувату возникает, главным образом, при активизации гликолиза и, одновременно, снижении насыщения тканей кислородом. Повышенный уровень лактата также связан с нарушением печеночного клиренса лактата и митохон-дриальной дисфункцией [20].

В нескольких исследованиях отмечено, что повышенный уровень лактата коррелировал с летальным исходом от сепсиса [55-58]. В ретроспективном исследовании с участием пациентов в критическом состоянии уровень лактата сыворотки крови >2 ммоль/л при поступлении в стационар коррелировал с более высокой летальностью (1,94-10,89 раза, по сравнению с уровнем лактата <2 ммоль/л) [59].

В другом крупном исследовании с участием 1278 пациентов с различными инфекциями при уровне лактата >4 ммоль/л отмечена более высокая госпитальная летальность, чем у пациентов с уровнем лактата <2,5 ммоль/л (28,4 против 4,9%) [57].

В исследовании Khosravam и соавт. сообщалось, что стойкая гиперлактатемия - это прогностический фактор госпитальной летальности [60]. Напротив, раннее снижение уровня лактата было связано с лучшим прогнозом у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком [61].

Недавно проведенный систематический обзор также подтвердил полезность мониторинга уровня лакта-та крови и его ценность как прогнозирующего маркера госпитальной летальности [58]. В то же время данные ретроспективного исследования «Испытание вазопрес-сина при септическом шоке» и одноцентровой когорты септического шока (когорта больницы св. Павла) позволяют предположить, что даже минимальное увеличение

концентрации лактата в артериальной крови в пределах референтного диапазона (1,4-2,3 ммоль/л) может быть прогнозом летального исхода в течение 28 дней (чувствительность и специфичность 86 и 27% соответственно). Кроме того, полученные данные показали, что пациентам с уровнем лактата <1,4 ммоль/л могут принести пользу инфузии вазопрессина [56]. Поэтому скрининг и мониторинг уровня лактата, возможно, являются ценными инструментами для стратификации риска и предсказания исхода сепсиса.

Срединный проадреномедуллин

Как и прокальцитонин, проадреномедуллин - биологически активное вещество, обеспечивающее цито-киноподобное действие гормонов во время воспаления и инфекций. Адреномедуллин (ADM) - это пептид, состоящий из 52 аминокислот, который синтезируется мозговым веществом надпочечников. Адреномедуллин вырабатывается во время физиологического напряжения и имеет различные функции, включая вазодилата-цию и противовоспалительный и антибактериальный эффекты [62]. Концентрация адреномедуллина в плазме и экспрессия гена адреномедуллина увеличиваются у пациентов с сепсисом [63]. Однако адреномедуллин быстро выводится из кровотока, что делает измерения ненадежными. Поэтому вместо адреномедуллина изучалось количественное определение в сыворотке крови срединного проадреномедуллина. Последние клинические данные показали, что у пациентов с сепсисом уровень циркулирующего срединного проадреномедуллина значительно выше, чем у пациентов с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS) [64].

Недавно проведенное исследование c участием лихорадящих пациентов с гематологическими злокачественными опухолями показало, что по уровню проадреномедуллина можно предсказать локализованные бактериальные инфекции и дифференцировать сепсис от синдрома системной воспалительной реакции [65]. Кроме того, с проадреномедуллином связана гипотония при тяжелом сепсисе, в связи с чем он был предложен как хороший маркер для оценки риска и прогноза сепсиса [64, 66]. Если данные о прогностической ценности проадреномедуллина в дальнейшем подтвердятся, он будет полезен и как прогностический, и как диагностический маркер для выявления ранних стадий локализованных инфекций.

МАРКЕРЫ КЛЕТОЧНОЙ ПОВЕРХНОСТИ И РАСТВОРИМЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

CD64

CD64 - это мембранный гликопротеин, экспрессия которого повышается у пациентов с бактериальной инфекцией. Экспрессия CD64 возрастает через несколько часов после активации врожденного иммунитета; у здоровых людей CD64 не экспрессирован на поверхности грануло-цитов. Следовательно, экспрессия CD64 может отражать

очень ранние стадии инфекции и помогать в ранней диагностике и прогнозе исхода заболевания. Предполагается, что индекс CD64 может служить прогностическим фактором положительных бактериальных культур, он также полезен в качестве теста при лечении пациентов с сепсисом и другими серьезными бактериальными инфекциями [67]. Другое исследование продемонстрировало, что индекс CD64 выше у лихорадящих взрослых пациентов с бактериальной инфекцией, его чувствительность составляет 87% (95% ДИ - 79-92%), и что высокая экспрессия CD64 связана с выживаемостью [68]. Напротив, индексы CD64, значения которых превышают 2,2 более специфичны [специфичность 89% (95% ДИ 83-94%)], но менее чувствительны [чувствительность 63% (95% ДИ 55-71%)] в отношении прогнозирования развития бактериальных инфекций у пациентов в критическом состоянии [69].

Систематический обзор и метаанализ позволили сделать вывод о том, что CD64 может быть маркером бактериальной инфекции с общей чувствительностью и специфичностью 79% (95% ДИ 70-86%) и 91% (95% ДИ 85-95%) соответственно. Однако, поскольку опубликованные исследования отличаются низким качеством методик, для проверки этих данных необходимы дальнейшие исследования [70].

РАСТВОРИМЫЕ ТРИГГЕРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ МИЕЛОИДНЫХ КЛЕТОК

Растворимые триггерные рецепторы миелоидных клеток (sTREM-1) представляют собой растворимую форму гликопептидного рецептора TREM-1, экспрессированного на поверхности миелоидных клеток, таких как циркулирующие РМ^ зрелые моноциты и макрофаги. Экспрессия sTREM-1 увеличивается при бактериальных или грибковых инфекциях [71-73].

Проспективное исследование, проведенное Gibot и соавт., позволяет предположить, что чувствительность и специфичность sTREM-1 для диагностики сепсиса сопоставимы по эффективности с СРБ и прокальцитонином [74, 75].

Проведенный метаанализ выявил, что чувствительность и специфичность sTREM-1 для диагностики бактериальной инфекции составляет 82% (95% ДИ 68-90%) и 86% (95% ДИ 77-91%) соответственно [76]. Другой недавно проведенный метаанализ показал, что содержание sTREM-1 в плазме обладает умеренной диагностической ценностью, с точки зрения дифференциальной диагностики сепсиса и синдрома системной воспалительной реакции [77].

Проспективное исследование, выполненное в исследовательском центре в Корее, показало, что уровни sTREM-1 у пациентов при поступлении в стационар были значимыми, с точки зрения выживаемости пациентов с тяжелым сепсисом [78]. Кроме того, быстрое снижение sTREM-1 коррелировало с более благоприятным исходом [72]. Следовательно, sTREM-1 может быть полезен для диагностики сепсиса или определения его прогноза.

Эффективность sTREM-1 как биомаркера требует дальнейшей оценки в клинических условиях как при измерении его в качестве единственного параметра, так и в сочетании с другими биомаркерами.

растворимый рецептор активатора плазминогена урокиназного типа

Впервые описанный в 1990 г. рецептор активатора плазминогена урокиназного типа (uPAR) представляет собой поверхностный сигнальный рецептор, экспресси-рованный на большинстве лейкоцитов [79]. Как первоначально считалось, uPAR способствует направленному движению мигрирующих клеток, но теперь стало известно, что он вовлечен в многочисленные иммунологические реакции, включая межклеточную адгезию, дифференциацию, пролиферацию, ангиогенез, а также миграцию [80].

При воспалительных процессах uPAR отщепляется протеазами от поверхности клеток и высвобождается в виде растворимого suPAR. Его концентрацию можно измерить в крови и других биологических жидкостях, включая мочу, спинномозговую жидкость, промывные воды бронхов и слюну. Уровень растворимого uPAR в плазме отражает иммунную активацию в ответ на бактериальную или вирусную инфекцию, онкологические заболевания, ожоги и ревматические заболевания. Уровень растворимого suPAR значительно выше у пациентов с сепсисом, чем при его отсутствии, а также у пациентов в критическом состоянии, по сравнению с контрольной группой [81]. Однако недавние исследования продемонстрировали, что диагностическая ценность растворимого suPAR для сепсиса [область под рабочими характеристическими кривыми (AUC-ROC) равна 0,62] ниже, чем СРБ или прокальцитонина [82-84]. В нескольких исследованиях предполагалось, что растворимый suPAR -это информативный маркер для определения тяжести сепсиса [81, 84-87].

В проспективном исследовании с участием 543 пациентов с остро развившимся заболеванием между исходным уровнем растворимого suPAR и 30- и 90-дневной детальностью отмечена значимая взаимосвязь с учетом коррекции по возрасту, СРБ и индексу сопутствующих заболеваний Чарльсона [86].

В недавно проведенном систематическом обзоре отмечено, что растворимый suPAR превосходил (с точки зрения предсказания прогноза) другие биомаркеры, включая СРБ, прокальцитонин и sTREM-1 [84]. В целом растворимый suPAR может иметь большее значение для прогнозирования детальности, чем для диагностики сепсиса.

Ангиопоэтин

Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 - это сосудистые эндоте-лиальные факторы роста, которые играют противоположные роли при сепсисе. Ангиопоэтин-1 стабилизирует эндотелий, тогда как ангиопоэтин-2 способствует нарушению целостности эндотелия и транссудации.

Ангиопоэтин-1 или ангиопоэтин-2 активируют рецептор Tie2 (трансмембранная тирозинкиназа эндотелия), которая опосредует статичное, здоровое состояние кровеносных сосудов [88]. Ангиопоэтин-2 играет ключевую роль в индукции воспаления [88, 89]. Повышенный уровень ангиопоэтина-2 в кровотоке связан с сепсисом с полиорганной недостаточностью, что свидетельствует о нарушении целостности эндотелия сосудов.

Когортное исследование показало, что повышенный уровень ангиопоэтина-1 и пониженный уровень ангио-поэтина-2 наблюдались у выживших пациентов с сепсисом [90]. В настоящее время проводятся исследования, посвященные роли эндотелия и системы ангиопоэтин-Tie2 при сепсисе.

комбинированные биомаркеры и система балльной оценки сепсиса

Для использования в клинической практике при сепсисе оценивались многочисленные биомаркеры, при этом чувствительность и специфичность определения биомаркера для диагностики и прогноза варьировали от умеренной до хорошей. Однако в клинической практике результаты измерения единственного биомаркера не позволяют прийти к окончательному выводу. Вследствие этого ограничения недавно были введены комбинированные подходы с определением нескольких биомаркеров. Также разработаны «системы балльной оценки», в которых используются и клинические, и лабораторные маркеры [28, 91, 92].

В 2003 г. для оценки вероятности инфекции у пациентов в критическом состоянии была введена шкала IPS (вероятность развития инфекционных осложнений). Количество баллов по шкале IPS колеблется от 0 до 26 и включает температуру тела пациента (0-2 балла), сердечный ритм (0-1 балл), частоту дыхания (0-1 балл), количество лейкоцитов (0-3 балла), СРБ (0-6 баллов) и органную недостаточность, обусловленную сепсисом (0-2 балла). AUC - ROC для шкалы IPS в плане прогноза вероятности инфекции составляет 0,82. У пациентов с количеством баллов <14 существует только 10% риск инфекции [93]. Несколько клинических примеров комбинаций биомаркеров и балльная оценка сепсиса приведены в табл. 2 [27, 31, 44, 82, 91, 92, 94, 95].

Комбинация биомаркеров и включение балльной оценки сепсиса показали более адекватные показатели AUC-ROC, чем единичные биомаркеры. Теоретически комбинирование нескольких маркеров может улучшить диагностические и прогностические значения, поскольку сепсис состоит из множества иммунных реакций с различными изменениями цитокинов и биомаркеров. Однако какие именно и сколько комбинаций биомаркеров наиболее информативны для использования в повседневной клинической практике, еще не исследовано. Также необходимо оценить рентабельность и всеобъемлющую клиническую интерпретацию.

таблица 2. Несколько клинических примеров комбинированных биомаркеров сепсиса

Авторы [ссылки] Маркеры исход результаты

Bozza и соавт. [27] MCP-1, APACHE-II Прогнозирование риска смерти в течение 28 дней AUC - ROC = 0,89

Selberg и соавт. [44] PCT, C3a Дифференциальный диагноз сепсиса и синдрома системной воспалительной реакции AUC - ROC = 0,93a

Kofoed и соавт. [82] suPAR, sTREM-1, MIF, CRP, PCT, WBC Дифференциальная диагностика бактериальной инфекции и синдрома системной воспалительной реакции AUC - ROC = 0,88

Gibot и соавт. [91] sTREM, PCT, CD64 Диагностика сепсиса AUC - ROC = 0,95b

Shapiro и соавт. [92] NGAL, protein C, IL-1ra Прогнозирование риска тяжелого сепсиса, септического шока и смерти AUC - ROC = 0,80, 0,77 и 0,79с

Kofoed и соавт. [94] suPAR, sTREM-1, MIF, возраст Риск смерти в течение 30 и 180 дней AUC - ROC = 0,93 и 0,87

Harbarth и соавт. [95] Температура, HR, BP, WBC, PCT Дифференциальная диагностика сепсиса и синдрома системной воспалительной реакции AUC - ROC = 0,94

примечание. ap(sepsis) = e(-28,6106 + 0,8912 х ln(PCT) + 4,3571 х ln(C3a)/[1 + e (-28,6106 + 0,8912 х ln(PCT) + 4,3571 х ln(C3a)].

ьБиологический балл вычисляли на основании балльной оценки как 0 или 1 ниже или выше порогового значения для sTREM, PCT и индекса CD64.

сБалльная оценка сепсиса = вероятность тяжелого сепсиса = [e (исходный балл)/1 + e (»сходны" балл)]х100; исходный балл = -8,7 + 0,63 (квартиль NGAL) + 0,41 (квартиль IL-1ra) + 0,50 (квартиль белка C).

APACHE-II - шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II; AUC-ROC - область под рабочими характеристическими кривыми; BP - артериальное давление; CD - дифференцировочный кластер; CRP - C-реактивный белок; C3a - компонент комплемента 3a; HR - частота сердечных сокращений; IL-1ra - антагонист рецептора интерлейкин-1; MCP - моноцитарный хемо-аттрактантный белок; MIF - фактор ингибирования миграции макрофагов; NGAL - нейтрофильный желатиназоассоциированный липокалин; PCT - прокальцитонин; sTREM-1, ра - растворимые триггерные рецепторы миелоидных клеток; suPAR - растворимый рецептор активатора плазминогена урокиназного типа, WBC; лейкоциты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Биомаркеры можно применять для ранней диагностики сепсиса, прогнозирования исхода и руководства при выборе рациональной антибиотикотерапии. Современные клиницисты ежедневно имеют возможность

контролировать результаты лабораторных исследований. Следовательно, требуются правильная интерпретация и разумное использование биомаркеров. Необходима также дальнейшая оценка применения комбинации биомаркеров с новыми методами.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Сунг-Йон Чо (Jung-Hyun Choi) - доктор медицины, кандидат наук, отделение инфекционных болезней, кафедра терапии,

госпиталь Святой Марии, Ичен, Корея

Тел.: +82-32-280-5854, факс: +82-32-280-5987

E-mail: cmcjh@catholic.ac.kr

AMTEPATYPA/REFERENCES_

1. Levy M.M., Dellinger R.P., Townsend S.R., Linde-Zwirble W.T. et al. The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Intensive Care Med. 2010; Vol. 36: 222-31.

3. Ranieri V.M., Thompson B.T., Barie P.S., Dhainaut J.F. et al. Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J Med. 2012; Vol. 366: 2055-64.

4. Vincent J.L. The rise and fall of drotrecogin alfa (activated). Lancet Infect Dis. 2012; Vol. 12: 649-51.

5. Guntupalli K., Dean N., Morris P.E., Bandi V. et al. A phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled study of the safety and efficacy of talactoferrin in patients with severe sepsis. Crit Care Med. 2013; Vol. 41: 706-16.

6. McCulloh R., Opal S.M. Human recombinant lactoferrin for sepsis: too good to be true? Crit Care Med. 2013; Vol. 41: 908-9.

7. Opal S.M., Laterre P.F., Francois B., LaRosa S. P. et al. Effect of eritoran, an antagonist of MD2- TLR4, on mortality in patients with severe sepsis: the ACCESS randomized trial. JAMA. 2013; Vol. 309: 1154-62.

8. DeLLinger R.P., Levy M.M., Rhodes A., Annane D. et al.; Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgrou P. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013; Vol. 41: 580-637.

9. Choi J.H. Recent evidences of sepsis treatment. Infect Chemother. 2008; Vol. 40: 67-75.

10. Sands K.E., Bates D.W., Lanken P.N., Graman P.S. et al.; Academic Medical Center Consortium Sepsis Project Working Grou P. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 academic medical centers. JAMA. 1997; Vol. 278: 234-40.

11. Vincent J.L., Sakr Y., Sprung C.L., Ranieri V.M. et al.; Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients Investigators. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med. 2006; Vol. 34: 344-53.

12. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med. 2003; Vol. 348: 138-50.

13. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis. 2013; Vol. 13: 260-8.

14. Unsinger J., McGlynn M., Kasten K.R., Hoekzema A.S. et al. IL-7 promotes T cell viability, trafficking, and functionality and improves survival in sepsis. J Immunol. 2010; Vol. 184: 3768-79.

15. Meisel C., Schefold J.C., Pschowski R., Baumann T. et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized, placebo- controlled multicenter trial. Am J Respir Crit Care Med. 2009; Vol. 180: 640-8.

16. Boomer J.S., To K., Chang K.C., Takasu O. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011; Vol. 306: 2594-605.

17. Biomarkers Definitions Working Grou P. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther. 2001; Vol. 69: 89-95.

18. Pierrakos C., Vincent J.L. Sepsis biomarkers: a review. Crit Care. 2010; Vol. 14: R15.

19. Calvano S.E., Xiao W., Richards D.R., Felciano R.M. et al. Inflamm and Host Response to Injury Large Scale Collab. Res. Program. A network- based analysis of systemic inflammation in humans. Nature. 2005; Vol. 437: 1032-7.

20. Marshall J.C., Reinhart K.; International Sepsis Forum. Biomarkers of sepsis. Crit Care Med. 2009; Vol. 37: 2290-8.

21. Samraj R.S., Zingarelli B., Wong H.R. Role of biomarkers in sepsis care. Shock. 2013; Vol. 40: 358-65.

22. Pettila V., Hynninen M., Takkunen O., Kuusela P. et al. Predictive value of procalcitonin and interleukin 6 in critically ill patients with suspected sepsis. Intensive Care Med. 2002; Vol. 28: 1220-5.

23. Oberholzer A., Souza S.M., Tschoeke S.K., Oberholzer C. et al. Plasma cytokine measurements augment prognostic scores as indicators of outcome in patients with severe sepsis. Shock. 2005; Vol. 23: 488-93.

24. Pinsky M.R., Vincent J.L., Deviere J., Alegre M. et al. Serum cytokine levels in human septic shock. Relation to multiple-system organ failure and mortality. Chest. 1993; Vol. 103: 565-75.

25. Qiu P., Cui X., Barochia A., Li Y. et al. The evolving experience with therapeutic TNF inhibition in sepsis: considering the potential influence of risk of death. Expert Opin Investig Drugs. 2011; Vol. 20: 1555-64.

26. Rice T.W., Wheeler A.P., Morris P.E., Paz H.L. et al. Safety and efficacy of affinity-purified, anti-tumor necrosis factor-alpha, ovine fab for injection (CytoFab) in severe sepsis. Crit Care Med. 2006; Vol. 34: 2271-81.

27. Lvovschi V., Arnaud L., Parizot C., Freund Y. et al. Cytokine profiles in sepsis have limited relevance for stratifying patients in the emergency department: a prospective observational study. PLoS One. 2011; Vol. 6. Article ID: e28870.

28. Bozza F.A., Salluh J.I., Japiassu A.M., Soares M. et al. Cytokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex analysis. Crit Care. 2007; Vol. 11: R49.

29. Andaluz-Ojeda D1., Bobillo F., Iglesias V., Almansa R. et al. A combined score of pro- and anti-inflammatory interleukins improves mortality prediction in severe sepsis. Cytokine. 2012; Vol. 57: 332-6.

30. Jerala R. Structural biology of the LPS recognition. Int J Med Microbiol. 2007; Vol. 297: 353-63.

31. Zweigner J., Gramm H.J., Singer O.C., Wegscheider K. et al. High concentrations of lipopolysaccharide-binding protein in serum of patients with severe sepsis or septic shock inhibit the lipopolysaccharide response in human monocytes. Blood. 2001; Vol. 98: 3800-8.

32. Ga'ini S., Koldkjaer O.G., Pedersen C., Pedersen S.S. Procalcitonin, lipopolysaccharide-binding protein, interleukin-6 and C-reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a prospective study. Crit Care. 2006; Vol. 10: R53.

33. Opal S.M., Scannon P.J., Vincent J.L., White M. et al. Relationship between plasma levels of lipopolysaccharide (LPS) and

LPS-binding protein in patients with severe sepsis and septic shock. J Infect Dis. 1999; Vol. 180: 1584-9.

34. Sakr Y., Burgett U., Nacul F.E., Reinhart K. et al. Lipopolysaccharide binding protein in a surgical intensive care unit: a marker of sepsis? Crit Care Med. 2008; Vol. 36: 2014-22.

35. Choi J.H., Shin W.S. Pathogenesis of sepsis and concepts of immunotherapy. Korean J Infect Dis. 2000; Vol. 32: 148-57.

36. Sunden-Cullberg J., Norrby-Teglund A., Rouhiainen A., Rau-vala H. et al. Persistent elevation of high mobility group box-1 protein (HMGB1) in patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2005; Vol. 33: 564-73.

37. Hatada T., Wada H., Nobori T., Okabayashi K. et al. Plasma concentrations and importance of High Mobility Group Box protein in the prognosis of organ failure in patients with disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost. 2005; Vol. 94: 975-9.

38. Gibot S., Massin F., Cravoisy A., Barraud D. et al. High-mobility group box 1 protein plasma concentrations during septic shock. Intensive Care Med. 2007; Vol. 33: 1347-53.

39. Petrovsky N., Socha L., Silva D., Grossman A.B. et al. Macrophage migration inhibitory factor exhibits a pronounced circa-dian rhythm relevant to its role as a glucocorticoid counter-regulator. Immunol Cell Biol. 2003; Vol. 81: 137-43.

40. Calandra T., Echtenacher B., Roy D.L., Pugin J. et al. Protection from septic shock by neutralization of macrophage migration inhibitory factor. Nat Med. 2000; Vol. 6: 164-70.

41. Bozza F.A., Gomes R.N., Japiassu A.M., Soares M. et al. Macrophage migration inhibitory factor levels correlate with fatal outcome in sepsis. Shock. 2004; Vol. 22: 309-13.

42. Tillett W.S., Francis T. Serological reactions in pneumonia with a non-protein somatic fraction of pneumococcus. J Exp Med. 1930; Vol. 52: 561-71.

43. Vincent J.L., Donadello K., Schmit X. Biomarkers in the critically ill patient: C-reactive protein. Crit Care Clin. 2011; Vol. 27: 241-51.

44. Muller B., Becker K.L., Schachinger H., Rickenbacher P.R. et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med. 2000; Vol. 28: 977-83.

45. Selberg O., Hecker H., Martin M., Klos A. et al. Discrimination of sepsis and systemic inflammatory response syndrome by determination of circulating plasma concentrations of procalcitonin, protein complement 3a, and interleukin-6. Crit Care Med. 2000; Vol. 28: 2793-8.

46. Suprin E., Camus C., Gacouin A., Le Tulzo Y. et al. Procalcitonin: a valuable indicator of infection in a medical ICU? Intensive Care Med. 2000; Vol. 26: 1232-8.

47. Simon L., Gauvin F., Amre D.K., Saint-Louis P. et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and metaanalysis. Clin Infect Dis. 2004; Vol. 39: 206-17.

48. Povoa P., Coelho L., Almeida E., Fernandes A. et al. C-reac-tive protein as a marker of infection in critically ill patients. Clin Microbiol Infect. 2005; Vol. 11: 101-8.

49. Schmit X., Vincent J.L. The time course of blood C-reac-tive protein concentrations in relation to the response to initial antimicrobial therapy in patients with sepsis. Infection. 2008; Vol. 36: 213-9.

50. Assicot M., Gendrel D., Carsin H., Raymond J. et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet. 1993; Vol. 341: 515-8.

51. O'Grady N.P1., Barie P.S., Bartlett J.G., Bleck T. et al.; American College of Critical Care Medicine; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for evaluation of new fever in critically ill adult patients: 2008 update from the American College of Critical Care Medicine and the Infectious Diseases Society of America. Crit Care Med. 2008; Vol. 36: 1330-49.

52. Wacker C., Prkno A., Brunkhorst F.M., Schlattmann P. Pro-calcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013; Vol. 13: 426-35.

53. Reinhart K., Meisner M. Biomarkers in the critically ill patient: procalcitonin. Crit Care Clin. 2011; Vol. 27: 253-63.

54. Schuetz P., Affolter B., Hunziker S., Winterhalder C. et al. Serum procalcitonin, C-reactive protein and white blood cell levels following hypothermia after cardiac arrest: a retrospective cohort study. Eur J Clin Invest. 2010; Vol. 40: 376-381.

55. Kopterides P., Siempos I.I., Tsangaris I., Tsantes A. et al. Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic therapy in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med. 2010; Vol. 38: 2229-41.

56. Mikkelsen M.E., Miltiades A.N., Gaieski D.F., Goyal M. et al. Serum lactate is associated with mortality in severe sepsis independent of organ failure and shock. Crit Care Med. 2009; Vol. 37: 1670-7.

57. Wacharasint P., Nakada T.A., Boyd J.H., Russell J.A. et al. Normal-range blood lactate concentration in septic shock is prognostic and predictive. Shock. 2012; Vol. 38: 4-10.

58. Shapiro N.I., Howell M.D., Talmor D., Nathanson L.A. et al. Serum lactate as a predictor of mortality in emergency department patients with infection. Ann Emerg Med. 2005; Vol. 45: 524-8.

59. Kruse O., Grunnet N., Barfod C. Blood lactate as a predictor for in-hospital mortality in patients admitted acutely to hospital: a systematic review. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2011; Vol. 19: 74.

60. Khosravani H., Shahpori R., Stelfox H.T., Kirkpatrick A.W. et al. Occurrence and adverse effect on outcome of hyperlactatemia in the critically ill. Crit Care. 2009; Vol. 13: R90.

61. Claridge J.A., Crabtree T.D., Pelletier S.J., Butler K. et al. Persistent occult hypoperfusion is associated with a significant increase in infection rate and mortality in major trauma patients. J Trauma. 2000: Vol. 48: 8-14; discussion 14-5.

62. Nguyen H.B., Rivers E.P., Knoblich B.P., Jacobsen G. et al. Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004; Vol. 32: 1637-42.

63. Linscheid P., Seboek D., Zulewski H., Keller U. et al. Autocrine/paracrine role of inflammation-mediated calcitonin gene-related peptide and adrenomedullin expression in human adipose tissue. Endocrinology. 2005; Vol. 146: 2699-708.

64. Hinson J.P., Kapas S., Smith D.M. Adrenomedullin, a multifunctional regulatory peptide. Endocr Rev. 2000; Vol. 21: 138-67.

65. Christ-Crain M., Morgenthaler N.G., Struck J., Harbarth S. et al. B. Mid-regional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in sepsis: an observational study. Crit Care. 2005; Vol. 9: R816-24.

66. Al Shuaibi M., Bahu R.R., Chaftari A.M., Al Wohoush I. et al. Pro-adrenomedullin as a novel biomarker for predicting infections and response to antimicrobials in febrile patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis. 2013; Vol. 56: 943-50.

67. Suberviola B., Castellanos-Ortega A., Ruiz Ruiz A., Lopez-Hoyos M. et al. Hospital mortality prognostication in sepsis using the new biomarkers suPAR and pro-ADM in a single determination on ICU admission. Intensive Care Med. 2013; Vol. 39: 1945-52.

68. Icardi M., Erickson Y., Kilborn S., Stewart B. et al. CD64 index provides simple and predictive testing for detection and monitoring of sepsis and bacterial infection in hospital patients. J Clin Microbiol. 2009; Vol. 47: 3914-9.

69. Cid J., Garcia-Pardo G., Aguinaco R., Sanchez R. et al. Neutrophil CD64: diagnostic accuracy and prognostic value in patients presenting to the emergency department. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011; Vol. 30: 845-52.

70. Gros A., Roussel M., Sauvadet E., Gacouin A. et al. The sensitivity of neutrophil CD64 expression as a biomarker of bacterial

infection is low in critically ill patients. Intensive Care Med. 2012; Vol. 38: 445-52.

71. Cid J., Aguinaco R., Sanchez R., Garcia-Pardo G. et al. Neutrophil CD64 expression as marker of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. J Infect. 2010; Vol. 60: 313-9.

72. Bouchon A., Facchetti F., Weigand M.A., Colonna M. TREM-1 amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock. Nature. 2001; Vol. 410: 1103-7.

73. Gibot S. Clinical review: role of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 during sepsis. Crit Care. 2005; Vol. 9: 485-9.

74. Ford J.W., McVicar D.W. TREM and TREM-like receptors in inflammation and disease. Curr Opin Immunol. 2009; Vol. 21: 38-46.

75. Gibot S., Kolopp-Sarda M.N., Bene M.C., Cravoisy A. et al. Plasma level of a triggering receptor expressed on myeloid cells-1: its diagnostic accuracy in patients with suspected sepsis. Ann Intern Med. 2004; Vol. 141: 9-15.

76. Zhang J., She D., Feng D., Jia Y. et al. Dynamic changes of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) reflect sepsis severity and can predict prognosis: a prospective study. BMC Infect. Dis. 2011; Vol. 11: 53.

77. Jiyong J., Tiancha H., Wei C., Huahao S. Diagnostic value of the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in bacterial infection: a meta-analysis. Intensive Care Med. 2009; Vol. 35: 587-95.

78. Wu Y., Wang F., Fan X., Bao R. et al. Accuracy of plasma sTREM-1 for sepsis diagnosis in systemic inflammatory patients: a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2012; Vol. 16: R229.

79. Jeong S.J., Song Y.G., Kim C.O., Kim H.W. et al. Measurement of plasma sTREM-1 in patients with severe sepsis receiving early goal-directed therapy and evaluation of its usefulness. Shock. 2012. Vol. 37: 574-8.

80. Ploug M., Ronne E., Behrendt N., Jensen A.L. et al. Cellular receptor for urokinase plasminogen activator. Carboxyl-terminal processing and membrane anchoring by glycosyl-phosphati-dylinositol. J Biol Chem. 1991; Vol. 266: 1926-33.

81. Blasi F., Carmeliet P. uPAR: a versatile signalling orchestra-tor. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; Vol. 3: 932-43.

82. Koch A., Voigt S., Kruschinski C., Sanson E. et al. Circulating soluble urokinase plasminogen activator receptor is stably elevated during the first week of treatment in the intensive care unit and predicts mortality in critically ill patients. Crit Care. 2011; Vol. 15: R63.

83. Kofoed K., Andersen O., Kronborg G., Tvede M. et al. Use of plasma C-reactive protein, procalcitonin, neutrophils, macrophage migration inhibitory factor, soluble urokinase-type plasminogen activator receptor, and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in combination to diagnose infections: a prospective study. Crit Care. 2007; Vol. 11: R38.

84. Koch A., Tacke F. Why high suPAR is not super-diagnostic, prognostic and potential pathogenic properties of a novel biomarker in the ICU. Crit Care. 2011; Vol. 15: 1020.

85. Backes Y., van der Sluijs K.F., Mackie D.P., Tacke F. et al. Usefulness of suPAR as a biological marker in patients with systemic inflammation or infection: a systematic review. Intensive Care Med. 2012; Vol. 38: 1418-28.

86. Donadello K., Scolletta S., Covajes C., Vincent J.L. suPAR as a prognostic biomarker in sepsis. BMC Med. 2012; Vol. 10: 2.

87. Haupt T.H., Petersen J., Ellekilde G., Klausen H.H. et al. Plasma suPAR levels are associated with mortality, admission time, and Charlson Comorbidity Index in the acutely admitted medical patient: a prospective observational study. Crit Care. 2012; Vol. 16: R130.

88. Uusitalo-Seppala R., Huttunen R., Tarkka M., Aittoniemi J. et al. Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor in patients with suspected infection in the emergency room: a prospective cohort study. J Intern Med. 2012; Vol. 272: 247-56.

89. David S., Kumpers P., van SLyke P., Parikh S.M. Mending leaky bLood vessels: the angiopoietin-Tie2 pathway in sepsis. J Pharmacol Exp Ther. 2013. Vol. 345: 2-6.

90. Fiedler U., Reiss Y., Scharpfenecker M., Grunow V. et al. An-giopoietin-2 sensitizes endothelial cells to TNF-alpha and has a crucial role in the induction of inflammation. Nat Med. 2006; Vol. 12: 235-9.

91. Ricciuto D.R., dos Santos C.C., Hawkes M., Toltl L.J. et al. Angiopoietin-1 and angiopoietin-2 as clinically informative prognostic biomarkers of morbidity and mortality in severe sepsis. Crit Care Med. 2011; Vol. 39: 702-10.

92. Gibot S., Bene M.C., Noel R., Massin F. et al. Combination biomarkers to diagnose sepsis in the critically ill patient. Am J Re-spir Crit Care Med. 2012; Vol. 186: 65-71.

93. Shapiro N.I., Trzeciak S., Hollander J.E., Birkhahn R. et al. A prospective, multicenter derivation of a biomarker panel to assess risk

of organ dysfunction, shock, and death in emergency department patients with suspected sepsis. Crit Care Med. 2009; Vol. 37: 96-104.

94. Peres Bota D., Melot C., Lopes Ferreira F., Vincent J.L. Infection Probability Score (IPS): A method to help assess the probability of infection in critically ill patients. Crit Care Med. 2003; Vol. 31: 2579-84.

95. Kofoed K., Eugen-Olsen J., Petersen J., Larsen K. et al. Predicting mortality in patients with systemic inflammatory response syndrome: an evaluation of two prognostic models, two soluble receptors, and a macrophage migration inhibitory factor. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008; Vol. 27: 375-83.

96. Harbarth S., Holeckova K., Froidevaux C., Pittet D. et al.; Geneva Sepsis Network. Diagnostic value of procalcitonin, in-terleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2001; Vol. 164: 396-402.