Реакции синтетических аналогов природных флавоноидов

УДК 547.814.5

РЕАКЦИИ СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ ФЛАВОНОИДОВ

З.Ю. Ибрагимова1, Р. Т. Тлегенов2

1 Нукусский филиал Ташкентского государственного аграрного университета, Нукус, Республика Каракалпакстан, 230112

Описаны основные методы синтеза и реакционная способность аналогов природных флавоноидов. Строение полученных соединений подтверждено данными спектроскопии ПМР.

Ключевые слова: флавоноид, халькон, хромон, оксим.

Введение

Флавоноиды, содержащие гидрокси-, алкокси- или алкильные заместители в различных положениях хромонового ядра, широко распространены в растительном мире. В первое время данные соединения синтезировали преимущественно с целью доказательства строения продуктов, выделенных из природных источников. В настоящее время, кроме сугубо научного значения, синтез 2(3)-арил- или 2(3)-гетарил-хромонов приобретает и практический интерес.

Благодаря своей полифункциональной природе флавоноиды и изофлавоноиды вступают в различные реакции: электрофильного замещения, окисления, восстановления, циклоприсоединения, конденсации, рециклизации, реакции с нуклеофильными реагентами и многие другие.

Хромоны, флавоны, изофлавоны в реакцию с гидроксиламином вступают довольно легко. Но происходит это взаимодействие весьма неоднозначно, и, несмотря на то, что первые работы на эту тему появились еще в начале прошлого столетия, пересмотр и уточнение опубликованных результатов происходит до настоящего времени, наряду с выявлением дальнейших путей развития этой реакции.

Экспериментальная часть

Течение реакции и чистоту полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254. В качества элюента применяли смеси бензола и этанола (система 1), а также хлороформа и метанола (система 2) при соотношениях 9 : 1 в обоих вариантах. Спектры ПМР растворов соединений в ДМСО-de и в CDCl3 измерены на спектрометре WP-100 SV Bruker с рабочей частотой 300 мГц с ТМС в качестве внутреннего стандарта. УФ-спектр соединения 5.2 измерен на приборе Pay Unicam SP3-300. Смесь полученных продуктов разделяли при помощи колоночной хроматографии на силикагеле LH 254 40/100 (Чехословакия).

Оксимы 2-(6-хлор-1,3-бензодиоксан-8-ил) хроманонов (5.1 а, в). Смесь 2 ммоль соответствующего хроманона 4.7 а, в и 0,43 г (6 ммоль) солянокислого гидроксиламина в 5 мл пиридина нагревают при 110-115 °С 30 мин. Затем реакционную смесь вносят в 100 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок и кристаллизуют из этанола.

Соединение 5.1а: выход 81%, Т.пл. 185-186 °С. Найдено, %: С1 10,2, N 4,1. С17Н14СШО4. Вычислено, %; С1 10,7, N 4,2. Спектр ПМР, ДМСО^6, 5, м.д., протоны хроманона, 5,27 (д.д., 1Н, J = 12,7; 2,93 Гц, 2-На), 2,42 (д.д., 1Н, J = 16,6; 12,7 Гц, 3-На), 3,43 (д.д., 1Н, J = 16,6; 2,93 Гц, 3-Не), 7,83 (д.д., 1Н, J = 7,73;

1,81 Гц, 5-H), 6,9-7,5 (м, 1Н, 6-Н), 6,7) д.д, 1Н, J = 7,73; 1,81 Гц, 8-Н), 11,23 (с, 1Н, N-OH), протоны гетероциклического фрагмента: 6,9-7,5 (м, 2Н, 5-Н, 7-Н), 5,53 (с, 2Н, 2-СН2), 4,97 (с, 2Н, 4-СН2).

© А. Айтмамбетов1

* Автор, с которым следует вести переписку.

Соединение 5.1 в: выход 77%, Т.пл. 225-226 °С. Найдено, %: С1 10,5, N 4,2. С^кзСШОф Вычислено, %: С1 10,3, N 4,1. Спектр ПМР, ДМСО-Б6, 5, м.д., протоны хромона, 5,2 (д. д., 1Н, I = 12,2; 2,90 Гц, 2-На), 2,52 (д.д.,

1Н, I = 17,09; 12,20 Гц, 3-На), 3,39 (д.д., 1Н, I = 17,09; 2,9 Гц, 3-Не), 7,69 д (д, 1Н, I = 8,3Гц, 5-Н), 6,82 (д. д., 1Н,

1 = 8,3; 2,0 Гц, 6-Н); 2,27 (с, 3Н, 7-СН3), 6,82 (д, 1Н, I = 2,0 Гц, 8-Н), 11,20 (с, 1Н, №ОН). Протоны гетеростатка: 7,20 (д, 1Н, I = 2,44 Гц, 5-Н), 7,40 д (д, 1Н, I = 2,44 Гц, 7-Н), 5,36 (с, 2Н, 2-СН2), 4,91(с, 2Н, 4-СН2).

4-(3',4'-метилендиоксифенил)-5-(2-гидрокси-3,4-метилендиоксифе-нилизоксазола. (5.2). Смесь

2 ммоль максимаизофлавона А 3.10, 0,42 г (6 ммоль) солянокислого гидроксиламина и 2 мл сухого пиридина нагревают 10 ч при 90-100 °С, после чего выливают в воду, подкисленную соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из спирта. Выход 92%, Т.пл. 178-179 °С. Найдено, % С 62,5, Н 3,2. СпН1^О6. Вычислено, % С 62,8, Н, 3,4. УФ спектр, метанол, п.т. 220, 247, 325.

3(2-гидроксифенил)-5-гетарилпиразолины (5.3-5.5). К горячему раствору 10 ммоль соответствующего 2'-гидроксихалкона (4.2-4.4) в 100 мл спирта прибавляют 1 мл 80% гидразингидрата и кипятят 20 мин. Затем вносят реакционную смесь в 100-150 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этилового спирта (см. табл. 1, 2).

1-метил-3-(2-гидроксифенил)-4-(1,4-бензодиоксан-6-ил) пиразолы (5.7-5.8). К раствору 10 ммоль соответствующего изофлавона 3.20, 3.21 в минимальном количестве горячего спирта прибавляют 60 мл (120 ммоль) 2Н спиртового раствора гидразингидрата. Реакционную смесь кипятят 20 ч. Конец реакции определяют с помощью ТСХ в системе бензол-этанол (9 : 1). Разбавляют реакционную смесь водой до полного выпадения осадка. Фильтруют осадок из холодного раствора. Перекристаллизовывают из спирта или водного спирта.

Соединение 5.7: выход 89%; Т.пл. 238-239 °С. Найдено, %: N 7,8. С^Н^^Об. Вычислено, %: N 7,9. Спектр ПМР, ДМСО-Б6, 5, м.д., протоны фенольной части: 12,7 (с, 1Н, 2-ОН), 5,98 (с, 2Н, 3,4-ОСН2О), 6,30 (д, 1Н, I = 9,0Гц, 5-Н), 6,59 (д, 1Н, I = 9,0Гц, 6-Н), протоны пиразольного кольца: 11,3 (с, 1Н, №Н), 2,15 (с, 3Н, 3-Ме), протоны 1,4-бензодиоксана: 6,69 (5-Н), 6,64 (7-Н) 6,85 (8-Н), 4,25 (с, 4Н, ОСН2СН2О).

Соединение 5.8: выход 76%; Т.пл. >270 °С. Найдено, %: N 7,8. С20Н1^2О5. Вычислено, %: N 7,6. Спектр ПМР, ДМСО-Б6, 5, м.д., протоны фенольной части: 12,91 (с, 1Н, 2-ОН), 4,23 (с, 4Н, 3,4-ОСН2СН2О), 6,17 (д, 1Н, I = 9,0Гц, 5-Н), 6,48 (д, 1Н, I = 9,0Гц, 6-Н), протоны пиразольного кольца: 11,09 (с, 1Н, N-H), 2,14 (с, 3Н, 3-Ме), протоны 1,4-бензодиоксана: 6,68 (5-Н), 6,63 (7-Н) 6,84 (8-Н), 4,23 (с, 4Н, ОСН2СН2О).

Обсуждение результатов

Взаимодействие хромонов и их производных с гидроксиламином может протекать в основном по двум направлениям - с сохранением пиронового кольца (образование оксимов хромонов) или с размыканием пиронового цикла и последующей циклизацией промежуточных соединений в производные изомерных изоксазолов.

При исследования реакции флавонов с гидроксиламином в среде сухого пиридина М. Басинский и

З. Ержмановская [1], а также М. Кроликовская [3] установили, что при этом, наряду с изоксазолами могут образовываться одновременно и оксимы флавонов. Если получались только одни изоксазолы, то изомерные им оксимы были синтезированы из соответствующих 4-тиоксофлавонов [2, 3].

На основании работ [4, 5] можно сделать вывод, что реакция хромона и его производных, независимо от природы заместителя при С-2 атоме, приводит в основном к изоксазолам и происходит по следующей схеме:

Реакция начинается с нуклеофильной атаки гидроксиламина по атому С-2 хромонового цикла, за которой следует расщепление пиронового кольца и выделение молекулы воды, что и определяет структуру образовавшегося изоксазола.

Р. Бугельман и Ч. Морин [4, 5] предложили прямую методику получения оксимов хромонов. Авторы нашли, что истинные оксимы получаются только в среде сухого метанола при соотношении хромона и солянокислого гидроксиламина 1 : 3.

Бензофурановые, 1,3-бензодиоксановые, 1,4-бензодиоксановые и 1,5-бензодиоксепановые аналоги флавона [6] под влиянием гидроксиламина преимущественно образуют производные изоксазола. В специальных условиях, согласно данным работ [5, 7, 8], могут быть получены соответствующие оксимы.

Напротив, 4-тиоксопроизводные 2-(1,4-бензодиоксан-6-ил) хромонов и 2-бензофурилхромонов с гидроксиламином реагируют с сохранением пиронового цикла, образуя при этом оксимы.

В результате взаимодействия флаванонов 4.7 а, в с гидроксиламином в мягких условиях образуются флаванон-оксимы 5.1 а, в что является дополнительным подтверждением хроманоновой структуры соединений 4.7 а, в.

а а

4.7 а,в 5.1 а,в

В спектрах ПМР полученных оксимов имеются характеристические сигналы протона оксимного гидроксила (11,2 м.д.) в ДМСО^ и протонов при атомах С-2 и С-3 хроманона. Последние проявляются в виде мультиплетов с КССВ 17,0, 12,2 2,9 Гц. Эти константы указывают на то, что протон у атома С-2 ориентирован аксиально, а остаток 1,3-бензодиоксана у этого же атома углерода расположен экваториально.

Реакция максимаизофлавона А 3.7 с гидроксиламином в пиридиновом растворе протекает с меньшей скоростью (10 ч) и сопровождается образованием изоксазола 5.2.

ШоОН

Ру

5.2

Реакция хромонов с гидразинами может приводить к различным соединениям: продуктам реакции по карбонильной группе и продуктам расщепления пиронового цикла, пиразолам, которые могут иметь изомерное строение, это, как и в случае их реакций с гидроксиламином, послужило причиной неправильного объяснения полученных результатов, особенно в первых работах.

Изучая взаимодействие 4-тиоксофлавонов с гидразином и его производными, В. Бекер с соавторами [9, 10] установили, что в зависимости от природы исходных веществ реакция может идти по двум направ-

лениям: с образованием гидразонов и фенилгидразонов, или с образованием производных пиразола. Авторы нашли, что реакция первого типа характерна почти для всех 4-тиоксофлавонов. Были получены фла-вонгидразон [11], 7-метоксифлавонгидразон [10] со следами изомерного пиразола, флавонфенилгидразон [11]. В работе [10] показано, что гидразоны флавонов могут превращаться в изомерные пиразолы при кипячении их со спиртовым раствором гидразина.

Взаимодействие флавонов с гидразинами изучали венгерские авторы в 1965-1973 гг. [12]. Они показали, что образование карбонильных производных является нормальной реакцией флавонов при условии, что она выполняется в кислой среде. Из флавона и гидразинов были получены п-тозилгидразон флавона [13, 14], тиосемикарбазон флавона [15]. Наиболее основный гидразингидрат в обычных условиях не способен давать гидразон флавона, так как среда при этом щелочная, что и приводит к 3-(2-гидроксифенил)-5-фенилпиразолу [15]. В работах Ф. Каллаи [15, 16] описаны случаи изомеризации гидразонов флавонов в пиразолы при нагревании гидразонов выше их точки плавления.

Механизм рециклизации флавонов и их гетероциклических аналогов под воздействием производных гидразина можно представить как результат нуклеофильной атаки молекулы гидразина по С-2 атому пиронового цикла, приводящей к размыканию кольца пирона с последующей циклизацией промежуточных ен-гидразинокетонов в производные пиразола.

Бензофурановые аналоги флавона [7] под влиянием гидразина и фенилгидразина рециклизуются в производные пиразола, а соответствующие тиоксопроизводные 2-бензофурилхромонов с гидразином реагируют с сохранением пиронового цикла, приводя к соответствующим гидразонам.

В результате взаимодействия гидразингидрата с халконами, содержащими фрагмент 1,3-бензо-диоксана и 1,4-бензодиоксана 4.2-4.4 в спирте при температуре кипения реакционной смеси происходит образование пиразолинового цикла.

Строение полученных пиразолинов 5.3-5.6 подтверждено данными элементного анализа и спектрами ПМР, измеренными в dg-диметилсульфоксиде (см. табл. 1, 2). Эти соединения легко растворяются в 5% растворе едкого натра и образуют со спиртовым раствором хлорного железа комплексы сине-зеленого цвета. В спектрах ПМР пиразолинов 5.3-5.5 сигналы протонов 2-ОН группы находятся в слабом поле при 10,3— 11,4 м.д., так как они принимают участие в образовании внутримолекулярной водородной связи с атомом азота пиразолинового цикла. Сигнал протона N-H группы проявляется в области 7,0-7,9 м.д. и исчезает первым при добавлении тяжелой воды. Сигнал протона 6-Н фенольной части смещается в более сильное поле на

0,08-1,0 м.д., по сравнению с исходными халконами. Протоны 4-CH2 группы пиразолинового цикла проявляются в виде двух дублетов с КССВ 10,2-11,2 Гц, 17,0-17,7 Гц. Сигнал протона 5-Н обнаруживается также в форме дублетов при 4,8-5,0 м.д. с КССВ 10,2-11,2 Гц. В аналогичных условиях взаимодействие гомологов максимаизофлавона А 3.20, 3.21 с гидразингидратом дают производные пиразола 5.7, 5.8.

R

R

N—N-H

H2N

N—Ш

О

4.2-4.4

5.3-5.5

5.3 в,г,з,и, Het = Б, х = Cl; 5.4 г,и, Het = Б, х = Br; 5.5 а,д,з,и,к, Het = В

3.20, 3.21 5.7, 5.8

3.20, 5.7

о пиразольном строении соединений 5.7, 5.8 свидетельствует раздельное поглощение протонов групп 2-ОН и NH, а также сдвиг сигнала протона 6-Н в сильное поле в среднем на 0,90 м.д. по сравнению с положением пика протона 5-Н у исходных изофлавонов.

О пиразольном строении соединений 5.7, 5.8 свидетельствует также и уширенный сигнал протона

5-Н пиразольного цикла (спин-спиновое взаимодействие с протоном при азоте).

Таблица 1. Физико-химические константы 3-

Соединение Брутто-формула Тпл., °С Выход, % Элемент Найдено, % Вычислено, %

5.3 в C^H^ClNAi 114-115 97 Cl 10,5 10,3

N 8,4 8,1

5.3 г C^H^ClNAi 124-125 79 Cl 10,0 9,3

N 7,8 7,8

5.3 з C17H14CI2N2O3 164-165 88 Cl 19,5 19,4

N 7,7 7,7

5.3 и C17H14ClFN2O3 168-169 73 Cl 10,2 10,2

N 7,9 8,0

5.4 г С 18H17BrN2O4 141-142 92 Br 20,0 19,7

5.4 и C17H14BrFN2O3 167-168 89 Br 20,3 20,3

N 7,4 7,1

5.5 а CnH^NÄ 104-105 64 N 9,4 9,5

5.5 д C17H15QN2O3 131-132 67 Cl 10,4 10,6

N 8,7 8,5

5.5 з C!7H15ClN2O3 138-139 88 Cl 10,8 10,8

N 8,5 8,5

5.5 и C17H15FN2O3 124-125 75 N 9,0 8,9

5.5 к C17H14Cl2N2O3 134-135 96 N 9,2 8,9

Cl 19,5 19,4

Таблица 2. Величины химических сдвигов сигналов в спектрах ПМР 3-(2-гидроксифенил)-5-гетарил-

пиразолинов в ДМСО-Б6, 5, м.д.

Протоны фенольной части Протоны пиразолина

Соеди- 2-CH2,

нение 2-ОН, С 3-R! 4-R2 5-R3 6-H 4-Ha д. д. 4-Ив д.д. 4-H д.д. N-H 4-CH2 или OCH2CH2O

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

5.3 в 11,03 6,73 2,26 6,69 7,15 3,59 (10,25; 17,09) 2,90 (10,25; 17,09) 4,85 (10,25) 7,69 5,3; 4,9

5.3 г 11,29 6,50 3,75 6,45 7,21 3,57 (10,25; 17,09) 2,89 (10,25; 17,09) 4,89 (10,25; 3,42) 7,55 5,3; 4,9

5.3 з 11,14 6,92 7,22 - 7,34 3,62 (10,74; 17,58) 2,98 (10,74; 17,58) 4,98 (10,74; 2,93) 7,89 5,4; 4,9

5.3 и 10,89 7,06 М 7,06 М - 7,06 М 3,60 (11,23; 17,09) 2,96 (11,23; 17,09) 4,98 (11,23) 7,89 5,4; 4,9

5.4 г 11,28 6,50 3,75 6,45 7,20 3,58 (10,50; 17,33) 2,87 (10,50; 17,33) 4,90 (10,50; 3,66) 7,56 5,3; 4,9

5.4 и 10,88 7,04 М 7,046 М - 7,04 М 3,61 (10,25; 17,09) 2,94 (10,25; 17,09) 4,94 (10,25) 7,04 5,4; 4,9

5.5. а 11,19 6,92 7,20 6,94 7,28 3,54 (10,83; 17,23) 2,96 (10,83; 17,23) 4,75 (10,83) 7,77 4,21

Продолжение таблицы 2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

5.5. д 11,44 6,91 — 6,91 7,29 3,53 (10,83; 17,23) 2,95 (10,83; 17,23) 4,76 (10,83) 7,80 4,22

5.5. з 11,24 6,93 7,23 — 7,32 3,54 (10,34; 17,23) 2,99 (10,34; 17,23) 4,78 (10,34) 7,90 4,22

5.5 и 10,98 6,93 7,03 — 7,13 3,53 (10,83; 17,23) 2,97 (10,83; 17,23) 4,78 (10,83) 7,89 4,22

5.5 к 11,97 — 8,10 — 7,32 3,50 (10,2; 16,6) 2,95 (10,2; 17,3) 4,79 (10,7) 7,49 4,21

Таким образом, реакции оксимирования и гидразонирования целесообразно использовать для введения азотосодержащих функциональных групп в молекулы природных и модифицированных флавоноидов, а также для получения специфически замещенных производных изоксазола, пиразолина и пиразола, недоступных другими методами.

Список литературы

1. Tittel G., Wagner H. Hochleistungsflussigchromatographie von silymarin II. Quantitative Bestimmung von silymarin aus silybum marianum durch Hochleitungsflussigchromatographie // J. Chromotogr. 1978. V. 153, N1. Pp. 227-232.

2. Basinski M., Jerzmanowska Z. Reactions of flavone Derivatives with Hydroxy lamine // Flavonoids and Bioflavonoids Current Res. Trends. Proceedings of the 5-th Hungarian Bioflavonoid symposium. Matrafured, Hungary, 1997. Pp. 213-218.

3. Krolixowsks M., Witczak Z. Reaction of 2'-Hydroxy-4-Methylchalckone with Hydroxilamine Hydrochlovide // Rozn. Chem. 1977. V. 51. Pp. 611-615.

4. Morin Ch., Beugelmans R. Action de J'hydroxylamine, de Jhydrazine et de ses Derives Sur les y-pyrones // Tetrahedron. 1977. V. 33, N24. Pp. 3183-3192.

5. Beugelmans R., Morin Ch. Actiondes reactife's nucleophiles (hydroxylamin et hydrazine) sur les y-pyrones // Tetrah. Lett. 1976. N25. Pp. 2145-2148.

6. Гришко Л.Г., Хиля В.П., Седюко М.Ф., Литкеи Д. Взаимодействие бензофурановых аналогов флавона и изо-флавона с нуклеофильными реагентами // Украинский химический журнал. 1985. Т. 51, №2. С. 211-217.

7. Хиля В.П., Айтмамбетов А., Кубжетерова А. Синтетические аналоги природных флаволигнанов. XI. Взаимодействие флавонов и их тиоксопроизводных с гидроксиламином // Химия природных соединений. 2000. №1. С. 37-39.

8. Кубжетерова А., Айтмамбетов А. Синтетические аналогов природных флавоноидов. VI. Реакция 1,4-бензо-диоксановых аналогов флавонов и их 4-тиоксопроизводных с гидроксиламин гидрохлоридом // Вестник ККО АН РУз. 2000. №3. С. 38-40.

9. Baker W., Butt V.S. Properties and orientation of some derivatives of 3-Acyichromones // J. Chem. Soc. 1949. Pp. 2142-2150.

10. Baker W., Clarke G.G., Harborne J.B. Reaction of Thionchromones with Amino-compounds and with Methyl Jodina // J. Chem. Soc. 1954. N3. Pp. 998-1002.

11. Baker W., Harborne J.B., Ollis W.D. Some Properties of 4-Thionflavone and its Methodide and 4-Thionchromones // J. Chem. Soc. 1952. N4. Pp. 1303-1309.

12. Kallay F. The reaction of flavonoids in the chemistry of natural carbon compound / Ed. R. Bognar, V. Brucker, Cs. Szantay. Budapest: Academiai Kiado. 1973. V. 5. Pp. 153-176.

13. Junzco G., Kallay F. The reaction of flavonoids with p-tosylhydrazine // Tetrahedron. 1966. V. 22. Pp. 2909-2912.

14. Kallay F., Junzco G., Koczor J. The reaction of flavone with substituted hydrazines // Tetrahedron lett. 1968. V. 35. Pp. 3853-3854.

15. Kallay F., Junzco G., Koczor J. The reaction of flavone with substituted hydrazines // Acta Chem. Acad. Sci. Hung. 1968. V. 58. Pp. 97-103.

16. Kallay F., Junzco G., Koczor J. Thermal rearrangement of 2'-hydroxychalcone hydrazone and flavonone hydrazone derivatives // Tetrahedron 1965. V. 21. Pp. 3037-3041.

Поступило в редакцию 30 ноября 2010 г.

После переработки 14 марта 2011 г.