Кишечная микробиота и мозг: обоюдное влияние и взаимодействие

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

© Нетребенко О.К., 2015

О.К. Нетребенко

КИШЕЧНАЯ МИКРОБИОТА И МОЗГ: ОБОЮДНОЕ ВЛИЯНИЕ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ, Москва, РФ

O.K. Netrebenko

GUT MICROBIOTA AND BRAIN: MUTUAL INFLUENCE AND INTERACTION

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia

В обзоре рассматривается характер взаимного влияния кишечной микробиоты (КМБ) и мозга. Приводятся механизмы этого влияния, обсуждаются вопросы нарушения КМБ в младенчестве — причины и последствия. Приводятся данные об эпигенетических процессах, связанных с состоянием КМБ.

Ключевые слова: дети, кишечная микробиота, центральная нервная система.

The article discusses the nature of mutual influence of gut microbiota (GMB) and the brain. It describes the mechanisms of this effect, discusses questions of GMB dysfunction in infancy, its causes and consequences. Provides data on epigenetic processes associated with the state of GMB. Key words: children, gut microbiota, central nervous system.

Кишечная микробиота

В последние годы внимание исследователей направлено на изучение роли кишечной микробиоты (КМБ) в сохранении здоровья человека. Этот интерес связан с развитием новых технологий изучения микробиома человека, разработкой новых методов определения бактерий (рибо-сомальная ДНК, РНК бактерий, флюоресцентная гибридизация и др.), а также с появлением новых данных о влиянии КМБ на риск развития метаболических и иммуноопосредованных заболеваний [1-4].

Традиционно КМБ рассматривается носителем трех основных функций:

• защита от патогенов путем продукции антимикробных белков и конкурентного предотвращения колонизации патогенами;

Контактная информация:

Нетребенко Ольга Константиновна - д.м.н.,

проф. каф. госпитальной педиатрии № 1

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ

Адрес: Россия, 117997 г. Москва,

ул. Островитянова, 1

Тел.: (499) 725-70-00,

E-mail: olga.netrebenko@ru.nestle.com

Статья поступила 22.09.15,

принята к печати 9.10.15.

• усиление целостности кишечного барьера и увеличение продукции IgA;

• улучшение всасывания нутриентов и метаболизм неперевариваемых углеводов.

Однако в последние годы стало очевидно, что действие КМБ затрагивает практически все органы и системы организма, включая ЦНС. Концепция важной роли КМБ в состоянии здоровья получила начало в многочисленных исследованиях на животных-гнотобионтах (выращенных в стерильных условиях) и в дальнейшем получила свое развитие в экспериментальных и клинических исследованиях человека, так как впервые именно в исследованиях гнотобионтов было выявлено изменение их поведения и реакции на стресс по сравнению с животными, выращенными в нормальных условиях.

Contact Information:

Netrebenko Olga Konstantinovna - Ph.D., Prof. of

Hospital Pediatrics Department № 1, Pirogov

Russian National Research Medical University

Address: Russia, 117997, Moscow,

Ostrovityanova str., 1

Tel.: (499) 725-70-00,

E-mail: olga.netrebenko@ru.nestle.com

Received on Sep. 22, 2015,

submitted for publication on Oct. 9, 2015.

134

На протяжении многих десятилетий существуют данные о взаимном влиянии кишечника и мозга; обнаружены тесные взаимосвязи между иммунной системой кишечника, энтеральной нервной системой (ENS) и эндокринными клетками кишечника. Последние исследования этих влияний позволили добавить КМБ как еще один компонент этой системы - оси микробио-та-кишка-мозг (MGB) [5]. Несмотря на то, что большинство экспериментальных исследований выполнены на животных, исследования, начатые на человеке, поддерживают предположения о взаимосвязи КМБ и ЦНС.

Как КМБ влияет на мозг и состояние ЦНС?

Существует обоюдная связь КМБ с ЦНС, которая осуществляется при участии автономной нервной системы (ANS), ENS, гипотала-мо-гипофизарно-адреналовой оси (HPA). ANS посредством симпатических и парасимпатических ветвей передает сигналы из просвета кишечника в ЦНС. Известно, что вагусу принадлежит важная роль в регулировании ключевых эффекторных функций кишечника. Вагус передает сигналы с периферических органов (пищевод, тонкая кишка) в ЦНС. Эти сигналы могут влиять на настроение, эмоциональность, когнитивные функции и поведение. Примером таких поведенческих изменений является экспериментальная работа на животных, инфицированных Campilobacter jejuni.Субклинические изменения у мышей наблюдались в виде тревожного поведения, причем у животных не было выявлено повышения уровня провоспалительных цитоки-нов, поэтому поведенческие изменения относятся к активации вагусных афферентных сигналов [6]. Важность влияния вагуса подтверждается в экспериментах с L. rhamnosus, действие которой осуществлялось только в присутствии вагуса.

Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют, что КМБ не только взаимодействует местно с интестинальными клетками и ENS, но и обладает способностью посылать непосредственно сигналы в ЦНС через нейроэн-докринные и метаболические пути.

Действие КМБ на ЦНС может также осуществляться с помощью HPA. Стресс под действием факторов окружающей среды и повышение уровня провоспалительных цитокинов активируют ось MGB посредством секреции кортикотропин-рилизинг фактора в гипоталамусе и стимулируют продукцию АКТГ в гипофизе, что далее ведет к выбросу кортизола. Кортизол - главный гормон стресса, влияющий на многие органы человека, включая мозг. В экспериментальных исследованиях было показано, что у животных-гнотобионтов наблюдается увеличение базального уровня кортизола с усиленным ответом на стресс, повышенной двигательной активностью и снижением уровня BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Кортизол способствует нарушению проницае-

мости и барьерных функций кишечника и таким образом может влиять на состояние и состав КМБ [7]. Дисбиоз КМБ сопровождался увеличением тревожности, депрессивным поведением, нарушением памяти, снижением уровня ключевых нейротрофических факторов. Таким образом, и гормональные, и нейронные пути совместно влияют на мозг, сигналы которого стимулируют активность интестинальных эффекторных клеток, таких как иммунные клетки, эпителиальные клетки, клетки ENS. Те же самые клетки находятся под активным влиянием КМБ, которая участвует в обмене информации по оси мозг-кишечник [8].

Собрано большое количество доказательств наличия корреляции между составом КМБ и состоянием мозга и поведением. Благоприятные бактерии (пробиотики) изменяют поведение и биохимические параметры в направлении, противоположном от действия, наблюдаемого при дисбиозе КМБ [9].

У людей первым доказательством такого влияния было улучшение клинического состояния больных с печеночной энцефалопатией после использования антибиотиков [10].

Один из путей вагус-независимого влияния КМБ на ЦНС осуществляется посредством иммунной системы. Системная иммуномодуля-ция КМБ может стимулировать продукцию и циркуляцию цитокинов, которые в свою очередь влияют на состояние и функции ЦНС, проникая свободно через гематоэнцефалический барьер [11]. Классический синдром, связанный с иммунным влиянием на ЦНС, описывается в виде ано-рексии, вялости, снижения болевого порога и психомоторных функций [12]. Запущенная микробами иммунная активация в кишечнике изменяет барьерную функцию, активацию ENS и изменение сенсорномоторных функций. Эти изменения увеличивают многократно интеро-цепцивные сигналы, которые влекут за собой усиление боли или тревожное поведение [13].

Важно отметить наличие взаимодействия КМБ с GBA, которое в первую очередь реализуется в виде модуляции функций кишечного барьера, увеличении активности ENS за счет продукции молекул, способных работать в качестве локальных нейротрансмиттеров, таких как серотонин, мелатонин, гистамин, ацетилхолин [14]. Целый ряд бактериальных метаболитов в виде корот-коцепочечных жирных кислот (КЦЖК), таких как бутират, пропионновая кислота и ацетат, обладают способностью стимулировать ENS с выбросом нейромедиаторов и влиянием на когнитивные функции и память [15].

В последние года появились данные о влиянии КМБ на синтез серотонина. Известно, что большая часть серотонина находится в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) человека и более 90% всего серотонина синтезируется в кишечнике. По данным J. Yano, КМБ регулирует уровень серотонина в толстой кишке и крови и измене-

135

ния характера КМБ могут улучшить клиническую картину серотонинзависимых заболеваний [16].

Как мозг влияет на КМБ?

Нарушения состояния КМБ наблюдаются при различных состояниях, связанных с изменением функции ЦНС. Так, наличие стресса приводит к целому ряду физиологических процессов, направленных на поддержание гомео-стаза. В то же время эти физиологические процессы могут приводить к нарушениям КМБ. Ответ ЦНС на стресс связан с активацией НРА и симпатической нервной системы ^N8), далее с выбросом кортизола (НРА) и адреналина ^N8) (см. рисунок). Эти гормоны влияют на физиологическую активность ЖКТ, снижают моторику желудка и тонкой кишки, одновременно усиливают моторику толстой кишки, снижают секрецию соляной кислоты в желудке. Несомненно, это сказывается на составе и количестве КМБ. Действительно, стрессовые ситуации, например, отлучение от матери у младенца обезьяны макака-резус вызывает снижение количества лакто-бацилл [17].

По данным О'МаИопеу, отлучение от матери новорожденных крысят по 3 ч в день в течение первых 12 дней жизни стойко изменяло структуру и количество КМБ даже в зрелом периоде [7].

ЦНС может изменять моторику ЖКТ и кишечную проницаемость, что влечет за собой активацию иммунного ответа. Острый стресс, увеличивая проницаемость кишечной стенки, вызывает гиперпродукцию IFNa и снижение экспрессии зонулина. В таблице приведены основные механизмы обоюдного действия по оси МОБ.

Молекулярные основы взаимовлияния КМБ и мозга

Экспериментальные исследования живот-ных-гнотобионтов и животных с нормальной микробиотой показали, что отсутствие КМБ влечет за собой изменения экспрессии генов, ответственных за продукцию белков-сигналь-ных молекул, направляющих иммунный ответ,

Ответ на стресс:

ОРА ось Симпатическая нервная система

Изменение физиологической функции ЖКТ Моторика ЖКТ Продукция муцина Гормоны ЖКТ

Индуцированная стрессом иммуномодуляция: Цитокины Мукозальный иммунитет

КМБ дисбиоз

Рисунок. Влияние стресса на функции ЖКТ и КМБ*.

По данным Galley [17].

способствующих снижению активности ответа за счет продукции ингибиторов ядерного фактора ^КкБ1А). Отсутствие нормальной КМБ у животных-гнотобионтов приводило к усилению иммунного ответа, формированию воспаления кишечной стенки. Колонизация животных-гно-тобионтов нормальной микрофлорой позволяла индуцировать адекватный иммунный ответ с повышением активности регуляторных факторов [18]. Исследования, проведенные на живот-ных-гнотобионтах, показали не только иммунные нарушения, но также нарушения работы НРА в виде измененной реакции на стресс и снижения ВБОТ [19].

У животных-гнотобионтов выявлены нарушения моноаминергической нейротрансмиссии в стриатуме и снижение факторов роста нейронов мозга в некоторых отделах, связанных с состоянием тревоги, стресса и страхом [20].

КМБ обладает способностью модулировать экспрессию огромного числа генов в тонкой кишке и несколько меньшего числа генов толстой кишки. В настоящее время существует подробное описание характера изменений транс-криптома клеток кишечника под влиянием КМБ. Например, есть данные о влиянии КМБ на процессы метилирования ДНК и другие эпиге-

Таблица

Механизмы обоюдного взаимодействия КМБ и мозга*

Влияние КМБ на мозг:

Продукция, экспрессия нейротрансмиттеров

Защита целостности кишечного барьера и сохранение плотных сочленений

Модулирование сенсорных афферентных путей

Действие бактериальных метаболитов

Мукозальная иммунорегуляция

Влияние мозга на КМБ:

Изменение слизистой оболочки и продукции муцина Изменения моторики Изменения кишечной проницаемости Изменения иммунных функций

*По данным [8].

136

нетические изменения, определяющие процессы созревания всех органов и систем и прежде всего кишечника и мозга. Доказано, что КМБ детей, получающих грудное вскармливание, отличается доминированием бифидобактерий, продуцирующих фолат. Фолат, как известно, является ключевым фактором метилирования ДНК, в то же время КМБ детей, получающих искусственные смеси, содержащие более высокий уровень белка по сравнению с грудным молоком, отличается большим разнообразием, активным ростом бактерий-протеолитиков, в большей степени Firmikutes с доминированием бактерий, продуцирующих бутират, участвующий в процессе ацетилирования гистона [21].

Одна из первых работ, связывающих состав КМБ с уровнем метилирования ДНК у человека, проведена H. Kumar и соавт. в 2014 г. Исследователи взяли две группы беременных женщин с разным соотношением двух основных представителей КМБ человека - Firmikutes и Bacteroidetes. В обеих группах женщин найдены достоверные отличия в уровне метилирования ДНК. Известно, что повышение уровня Firmikutes обнаружено у людей с избыточным весом и ожирением. Состав КМБ был связан с состоянием метилирования промоутера ДНК генов, отвечающих за процессы липидного обмена, развития ожирения и воспаления. Анализ эпигенотипа показал высокодостоверные отличия в профиле метилирования между группами [22].

КМБ продуцирует целый ряд метаболитов, влияющих на экспрессию генов и метаболизм. К ним относятся прежде всего КЦЖК. Именно эти метаболиты являются медиаторами,фактически сигнальными молекулами, влияния нутриентов на эпигеном человека. Наиболее активными в отношении влияния на экспрессию генов являются бутират (масляная кислота и ее соли), про-пионат (пропионовая кислота) и ацетат (уксусная кислота и ее соли). Наиболее хорошо изучено действие бутирата, который является ингибитором диацетилазы гистона. Бутират может реактивировать эпигенетически «молчащие» гены, за счет увеличения ацетилирования гистона [23]. Доказано действие бутирата на экспрессию генов, связанных с контролем за клеточным циклом и апоптозом [24].

Интересные данные по связи КМБ и состояния ЦНС получены при исследовании детей с аутизмом. Аутизм представляет собой спектр нейроповеденческих отклонений разной степени выраженности, частота развития которых увеличилась в последние годы. Традиционно у этих больных изучались генетические факторы, которые, как было показано недавно, отвечают только за 10-20% случаев этого заболевания [25]. В настоящее время стало очевидным огромное влияние факторов внешней среды, действующих на самых ранних этапах развития. Одним из таких факторов является состояние/нарушения соста-

ва КМБ. У больных аутизмом детей выявлено нарушение нормального баланса КМБ с увеличением числа Bacteroidetes в группе больных по сравнению со здоровыми детьми, а также измененный уровень Bifidobacterium и Lactobacillus [26]. Специфическим изменением КМБ у детей с аутизмом было достоверное снижение уровня Prevotella, Coprococcus и некоторых других бактерий с высокой ферментирующей способностью [27]. Анализ данных в этом исследовании показал, что изменения КМБ не были связаны с рационом ребенка, гастроинтестинальными проявлениями, однако были более выражены при высокой выраженности симптомов аутизма.

У детей с аутизмом обнаружено повышение уровня пропионовой кислоты в стуле. Экспериментальные исследования на животных показали, что введение пропионовой кислоты (метаболит Clostridia, Вacteroidetes и др.) вызывает разнообразные нарушения поведения и функции мозга, которые соответствуют тем нарушениям, которые обнаруживают у детей с аутизмом. Механизм этих изменений связан с повышением выброса нейротрансмиттеров (серотонин, допамин), увеличением экспрессии и чувствительности рецепторов глютамата, повышением синтеза катехоламинов, дисфункцией митохондрий, закрытием внутриклеточных каналов (gap junction - GP) [28]. GP в ЦНС являются жизненноважными для синхронизации нейронной электроактивности в группе функционально связанных нейронов. Работа GP наиболее активна в период раннего развития мозга и миграции нейронов. Именно посредством GP осуществляется связь астроцитов с олигодендроцитами и другими нейронами, формируя физиологическую среду активного обмена с глией йонами калия, кальция, глютаматом. Пропионовая кислота может блокировать GP, приводя к гипервозбудимости нейронов вследствие повышения уровня внутриклеточного калия и глютамата. Важно отметить, что КЦЖК и другие ингибиторы GP также ингибируют плотные сочленения (tight junction), что влечет за собой изменения барьерной функции плаценты, кишечника, мозга, как это наблюдается при аутизме [29]. Таким образом, КМБ оказывает значимое влияние на развитие мозга и функции ЦНС.

Первые 1000 дней жизни: критическое окно становления КМБ и развития мозга

Становление КМБ совпадает по времени с быстрым развитием мозга и считается, что существует «критическое окно» - период наибольшей чувствительности органов к повреждениям [30]. В настоящее время предполагают, что этим критическим окном являются первые 1000 дней жизни от момента зачатия до конца 2-го года жизни. Именно в этот период происходит становление всех физиологических функций органов и систем - иммунной системы, метаболической,

137

ЦНС. В развитии всех этих органов и систем организма КМБ несомненно принимает огромное участие.

Есть многочисленные данные, позволяющие считать, что ось MGB является ключевым фактором в развитии мозга и что изменения нормальной колонизации определяют общее и психическое здоровье в дальнейшей жизни [20]. Поэтому адекватная колонизация младенца является важным фактором предупреждения целого ряда заболеваний. На протяжении многих лет считалось, что внутриутробно плод находится в стерильных условиях. Однако появившиеся в последние годы данные свидетельствуют о наличии бактерий и бактериальных продуктов в амниотической жидкости и пуповинной крови [31]. Более того, состав КМБ в кишечнике новорожденных детей подобен составу бактерий материнской плаценты [32].

Сразу после рождения начинается быстрый процесс колонизации, характер которого зависит от целого ряда факторов. Нарушения нормальной колонизации новорожденного ребенка, их причины и последствия широко обсуждаются в современной медицинской литературе. Состояние КМБ новорожденного ребенка зависит от КМБ матери и состояния ее здоровья, характера родоразрешения, использования антибиоти-котерапии, характера вскармливания ребенка.

В работах, изучающих влияние антибиоти-котерапии на состав и структуру КМБ, было показано, что антибиотики с сильным противо-анаэробным действием уже через 7 дней вызывают снижение разнообразия бактероидов и эти нарушения сохраняются на протяжении минимум 2 лет. Исследование действия антибиотиков (группа цефалоспоринов) на КМБ у здоровых добровольцев показало резкое снижение разнообразия КМБ и снижение количества всех бактерий на 1/3-1/2 от исходного уровня [33]. Разные антибиотики оказывают действие на разные семейства КМБ. Например, цефалоспорины подавляют рост всех лактобацилл и увеличивают рост клостридий (C. difficile); стрептомицин значительно (до 95%) снижает численность всех бактерий; канамицин значительно снижает численность анаэробов, в особенности лактобак-терий [34]. Экспериментальные исследования показывают, что использование антибиотиков на ранних этапах развития приводит к снижению экспрессии BDNF, уменьшает когнитивные функции, нарушает пути метаболизма триптофана [35].

Данные современных исследований говорят о том, что кесарево сечение (КС) является самым сильным фактором нарушения КМБ у младенца и увеличивает риск развития ряда заболеваний, в основе которых лежат нарушение иммунных функций и развитие процессов хронического воспаления.

КМБ новорожденных детей при вагинальных родах наиболее близка к вагинальной микро-

биоте матери, с доминированием Lactobacillus, Prevotella, Atopobium, в то время как при кесаревом сечении КМБ близка к кожной микробиоте с доминированием стафилококков. Нарушения состава КМБ у детей, рожденных КС, не нормализуются до достижения ребенком 1 года жизни [36]. Более того, дети, рожденные КС, сохраняют снижение соотношения анаэробных бактерий к факультативным бактериям в возрасте 1 года, что может рассматриваться как слабое развитие анаэробной микрофлоры, неспособной подавить рост факультативных бактерий. Дети, рожденные КС, демонстрируют повышенное содержание энтеробактерий, таких как Klebsiella, Enterobacter, при сниженной колонизации E. coli. В кишечнике младенцев, рожденных КС, чаще присутствуют клостридии, включая C. perfringens и C. difficile [37]. По некоторым данным, изменения в составе КМБ у детей, родившихся КС, сохраняются на протяжении первых 4 лет жизни [36].

Появились данные о том, что КС нарушает не только характер, но и разнообразие КМБ у детей. По данным G. Biasucci, исследование КМБ у новорожденных детей в возрасте 3 дней показало отсутствие бифидобактерий в образцах стула, в то время как у детей, родившихся вагинальными родами, доминировали B. longum и B. catenulatum, при этом количество штаммов бактерий было меньше у детей с КС [38]. Известно, что снижение разнообразия КМБ является сильным фактором риска развития ато-пии у детей.

Отличие в КМБ детей, получающих грудное или искусственное вскармливание, влияет на характер метаболитов в кишечнике. Так, у детей на грудном вскармливании наблюдается более высокая пропорция ацетата и ниже уровень пропионата и почти полное отсутствие бутирата по сравнению со взрослыми, часто обнаруживается лактат, который практически отсутствует у взрослых [39]. Высокий уровень ацетата и лак-тата у детей на грудном вскармливании отражает доминирование бифидобактерий и лактоба-цилл. Действие КЦЖК на эпителиальные клетки кишечника связано с поддержанием их адекватного гомеостаза и функции, реализуемых посредством экспрессии генов, в частности, ингибиро-вание ацетилазы гистона, снижая таким образом процессы воспаления в кишечной стенке.

Экспериментальные исследования показывают, что нарушения нормальной колонизации кишечника могут изменить нормальное функционирование мозга и поведение. Известно, что КМБ влияет на многие аспекты созревания ЖКТ, в частности, связанные с ANS и иннервацией вагусом. Микробные метаболиты являются ключевыми метаболитами, образовывающими ось MGB, и характер КМБ может существенным образом влиять на ЦНС. Комменсальные бактерии участвуют в продукции нейроактив-ных субстанций. Например, лактобациллы и

138

бифидобактерии могут продуцировать ингибитор нейромедиатора ОЛБЛ [40]. Использование антибиотиков при нарушенной КМБ снижает продукцию провоспалительных цитокинов при нейропсихических нарушениях, изменяет направленность сигналов в ЦНС, например, повышает экспрессию BDNF в гиппокам-пе [26]. Использование пробиотиков у детей с аутизмом позволяет изменить характер КМБ и уменьшить симптоматику заболевания [41]. В исследованиях на животных моделях было показано, что использование пробиотиков способствует снижению симптомов депрессии. Особенно активны в снижении симптомов стресса различные вида лактобацилл и бифидобакте-рий. L. rhamnosus снижает депрессивное поведение за счет регулирования уровня кортико-стеронов и рецепторов ОЛБЛ [42]. Комбинация L. helveticus и B. longum снижала проявления постинфарктной депрессии за счет снижения провоспалительных цитокинов и восстановления целостности кишечного барьера.

Выявлены некоторые механизмы влияния КМБ на развитие мозга. Нег^в и соавт. обнаружили различия в экспрессии синаптофизи-на и PSD95 - белков, вовлеченных в процессы

синаптогенеза. Экспериментальные исследования показали снижение экспрессии этих белков в стриатуме у животных-гнотобионтов. Можно предположить, что нормальная колонизация кишечника и здоровая КМБ необходимы для стимулирования пластичного развития мозга и что нарушения КМБ снижают процессы синап-тогенеза и созревание синаптических везикул [20]. Важно отметить, что при нарушении КМБ в раннем младенчестве последствия в виде тревожного поведения, депрессии могут сохраняться во взрослом возрасте.

Таким образом, КМБ существенным образом влияет на процессы развития мозга и ее нарушения предрасполагают к развитию ряда заболеваний ЦНС. Предупреждение этих состояний должно начинаться еще в период беременности. В рекомендации по питанию беременных женщин следует включить широкое использование кисломолочных и пробиотикосодержащих напитков, улучшающих состав КМБ у матери и младенца. Необходимо продолжать эту практику в период грудного вскармливания. При невозможности грудного вскармливания в питании детей следует использовать смеси, содержащие пробиотики с доказанным действием.

Литература

1. Kelly D, Mulder E. Microbiom and immunological interaction. Nutrition Rev. 2012; 70 (Suppl. 1): 518-530.

2. Sudo N, Sawamura S, Tanaka K, et al. The requirement of intestinal bacterial flora for the development of an IgE production system fully susceptible to oral tolerance induction. J. Immunol. 1997; 159: 1739-1745.

3. Cani P, Neyrinck A, Fava F, et al. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotox-emia. Diabetologia. 2007; 50: 2374-2383.

4. Dimmitt R, Staley E, Chuang G, et al. Role of postnatal acquisition of the intestinal microbiom in the early development of immune function. JPGN. 2010; 51 (3): 262-273.

5. Montiel-Castro A, Gonzales-Servantes R, Bravo-Ruiseco G, Pacheco-Lopez G. The microbiota-gut-brain axis: neurobehav-ioral correlates health and sociality. Frontiers in Integrative Neuroscience. 2013; 7: article 70.

6. Gochler L, Gaykema R, Optiz N, Reddaway R, Badr N. Activation in vagal afferent and central autonomic pathways:early responses to intestinal infection with Campilo-bacter jejuni. Brain, Behav. Immun. 2005; 19: 344-348.

7. O'Mahony S, Hyland N, Dinan T, Cryan J. Maternal separation as a model of brain-gut axis dysfunction. Psychophar-macology. 2011; 214: 71-88.

8. Carabotti M, Scitocco, Maselli M, Severi C. The gut-brain axis: interaction between enteric microbiota, central and enteric nervous system. Annals of Gastroenterol. 2015; 28: 203-209.

9. Stilling R, Dinan T, Cryan J. Microbial genes, brain&behavior - epigenetic regulation of the gut-brain axis. Genes, Brain and Behav. 2013; 13: 69-86.

10. Morgan MY. The treatment of chronic hepatic enceph-alopathy. Hepatogastroenterology. 1991; 38: 377-382.

11. Banks W, Kastin A, Broadwell R. Passage of cytokines across the blood-brain barrier. Neuroimmunomodulation. 1995; 2: 241-248.

12. Tillisch K. The effects of gut microbiota on CSN function in human. Gut Microbes. 2014; 5 (3): 404-410.

13. Ulluwishewa D, Anderson R, McNabb W, Moughan P, Wells J, Roy N. Regulation of tight junction permeability by intestinal bacteria and dietary component. J. Nutr. 2011; 141: 769-776.

14. Asano Y, Hiramoto T, Nishimo R, et al. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active,

free catecholamines in the gut lumen of mice Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012; 303: 1288- 1295

15. Grider JR, Piland BE. The peristaltic reflex induced by short-chain fatty acids is mediated be sequential release of 5-HT and neuronal CGRP but not BDHF. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007; 292: 429-437.

16. Yano J, Yu K, Donaldson G, et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015; 161: 264-276

17. Galley JD, Nelson MC, Yu Z, et al. Exposure to a social stressor disrupts the community structure of the colonic mucosa-associated Microbiota. BMC Microbial. 2014; 14: 189.

18. Chowdhury S, King D, Willing B, et al. Transcriptome profiling of the small intestinal epithelium in germ-free versus conventional piglets. BMC Genomics. 2007; 8: 215-231.

19. Sudo N, Chida Y, Aiba Y, Sonoda J. Postnatal microbial colonization program HPA system for stress response in mice. J. Physiol. 2004; 558: 263-275.

20. Heijtz R, Wanf S, Anuar F, Quin Y, Bjorkholm B, et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. PNAS. 2011; 15: 3047-3052.

21. Mischke M, Plosch T. More than just a gut instinct the potential interplay between baby nutrition, its gut microbiome and epigenome. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2013; 304: 1065-1069.

22. Kumar H, Lund R, Laiho A, Lundellin K, Ley R, et al. Gut microbiota as an epigenetic regulator: Pilot study based on whole-genom methylation analysis. MbioAsm. 2014; 5 (6): e2113-2114.

23. Wu S, Li R, Li W, Li C. Transcriptome characterization by RNA-seq unravels the mechanism of butyrate-induced epi-genetic regulation. PLOSONE. 2012; 7 (5): 36940.

24. Pham T, Lee J. Dietary regulation of histone acety-lases and deacetylases for the prevention of metabolic disease. Nutrients. 2012; 4: 1868-1886.

25. Szatmari P, Paterson AD, Zwaigenbaum L, et al. Mapping autism risk loci using genetic linkage and chromosomal rearrangement. Nat. Genet. 2007; 39: 319-328.

26. Wang Y, Kasper L. The role of mucrobiom in central nervous system disorders. Brain Behav. Immunol. 2014; 38: 1-12.

27. Kang D, Park J, Elhan Z, Wallstrom G, et al. Reduced incidence of Prevotella and other ferementers in intestinal microflora of autistic children. PlosOne. 2013; 8 (7): 68322.

139

28. MacFabe D. Autism, mitochondria and the microbio-me. Clob. Adv. Health Med. 2013; 2: 52-66.

29. MacFabe D. Enteric short-chain fatty acids: mitochondrial messengers of metabolism, mitochondria and mind: implications in autism spectrum disorders. Microbial. Ecol. In Health and Dis. 2015; 26 (28177): 14.

30. Borre Y, O'Keeffe G, Clarke G, Stanton C, Dinan T, Cryan J. Microbiota and neurodevelopmental windows: implications for brain disorders. Trends in Molecular Medicine. 2014; 20 (9): 509-517.

31. Wagner CL, Taylor SN, Johnson D. Host factors in amniotic fluid and breastmilk that contribute to gut maturation. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2008; 34: 191-204.

32. Dong X, Li X, Luan J, Liu F, et al. Bacterial community in neonatal feces are similar to mother's placentae. Can. J. Dis. Med. Microbiol. 2015; 26 (2): 90-94.

33. Willing B, Russell S, Finlay B. Shifting the balance: antibiotic effects on host-microbiota mutualism. Nature Rev. Microbiology. 2011; 9: 233-243.

34. Umena T. Eradication of commensal intestinal microflora by oral antimicrobias interferes with the host response to LPS. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010; 29: 635-641.

35. Desbonnet L, Clarke G, O'Sullivan O, Crispie F, et al. Gut microbiota depletion from early adolescence in mice: implications for brain and behavior. Brain Behav. Immun. 2015; 48: 165-173.

36. Domingues-Bello M, Costello E, Contreras M, et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. PNAS. 2010; 107: 11971-11975.

37. Azad M, Konya T, Maughan H, et al. Gut microbiota of healthy Canadian infants: profiles by mode of delivery and infant diet at 4 months. Can. Med. Ass. Journal. 2013; 51 (3): 385-394.

38. Biasucci G, Benenati B, Morelli L, et al. Cesarean delivery may affect the early biodiversity of intestinal bacteria. J. Nutr. 2008; 138: 1796-1800.

39. Wopereis H, Oozeer R, Knipping K, et al. The first thousand days - intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis. Pediatric All. Immunol. 2014; 25: 428-438.

40. Barrett E, Ross RP, O'Toole PW, Fitzgerald GF, Stanton C. Gamma-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. Journal of Applied Microbiology. 2012; 113: 411-417.

41. Frye R, Slattery J, MacFabe D, et al. Approaches tistuduing and manopulating the enteric microbiom to improve autism symptoms. Microb. Ecology in Health and Disease. 2015; 26 (26878): 1-14.

42. Javier A. Bravo, Paul Forsythe, Marianne V. Chew, et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. PNAS. 2011; 108 (38): 16050-16055.

© Коллектив авторов, 2015

В.А. Попова, А.А. Кожин, Ю.И. Мегидь

МИКРОЭЛЕМЕНТОЗЫ И ПРОБЛЕМЫ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ

ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» МЗ РФ, Федеральное государственное автономное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет» Министерства образования и науки РФ, г. Ростов на Дону, РФ

V.A. Popova, A.A. Kozhin, Y.I. Megid

MICROELEMENTOSES AND CHILDREN'S HEALTH PROBLEMS

Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, South Federal University, Rostov on Don, Russia

В статье представлены данные о роли химических элементов (ХЭ) в становлении физиологических систем организма и возникновении их дисфункций. Анализ данных литературы и собственных материалов обосновывает актуальность ранней диагностики микроэлементозов как предикторов нейроэндокринных и иммунных нарушений еще в начальных периодах онтогенеза. Делается акцент на необходимость разработки региональных нормативов концентраций ХЭ в биосубстратах организма, их соотношений с учетом возрастных особенностей индивида. Изменения соотношений концентраций ХЭ могут рассматриваться как маркеры снижения резистентности организма к быстроменяющимся условиям биосферы.

Ключевые слова: микроэлементозы, здоровье детей, функциональные системы организма.

The article presents data on the role of chemical elements (CE) in development of body physiological systems and their dysfunctions. Analysis of literature and own data proves the relevance of early

140

Контактная информация:

Попова Виктория Александровна - д.м.н.,

главный научный сотрудник педиатрического

отдела ФГБУ «РНИИАП» МЗ РФ

Адрес: Россия, 344012, г. Ростов-на-Дону,

ул. Мечникова, 43

Тел.: (863) 206-55-54, E-mail: koshamegid@bk.ru Статья поступила 23.03.15, принята к печати 24.06.15.

Contact Information:

Popova Victoria Alexandrovna - Ph.D., Chief Researcher of pediatric department, Rostov Research Institute of Obstetrics and Pediatrics Address: Russia, 344012, Rostov on Don, Mechnikova str., 43

Теl.: (863) 206-55-54, E-mail: koshamegid@bk.ru

Received on March 23, 2015,

submitted for publication on Jun. 24, 2015.