ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ ЛИОФИЛИЗАТА ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN FORM OF LYOPHILISATE FOR PREPARATION OF SOLUTION FOR PARENTERAL APPLICATION AND METHOD OF OBTAINING THEREOF

Настоящее изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к препаратам для лечения туберкулеза и способам их получения.
Туберкулез - медленно развивающаяся бактериальная инфекция, вызываемая микобактериями, которая в течение нескольких десятилетий относилась к числу контролируемых инфекций, согласно оценкам ВОЗ в настоящее время является угрозой в глобальном масштабе. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в России остается напряженной, несмотря на стабилизацию в течение последних лет показателей заболеваемости, распространенности и наметившуюся тенденцию к их улучшению. В ряде регионов России имеет место значительное снижение эффективности лечения, одной из причин которого является увеличение в структуре заболеваемости лекарственно-устойчивых форм туберкулеза.
Известные противотуберкулезные препараты разделяют на две группы. К первой группе относят 5 противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин. Их называют основными препаратами или препаратами первого ряда и назначают впервые выявленным больным туберкулезом.
Вторая группа включает протионамид (этионамид), канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, ПАСК и фторхинолоны - офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин. Препараты второй группы называют препаратами резервного ряда и используют для лечения больных, выделяющих бактерии, устойчивые к препаратам первого ряда.
Относящийся ко второй группе 2-пропил-4-пиридинкарботиоамид (Международное непатентованное наименование - Протионамид) - синтетическое противотуберкулезное средство, по химической структуре близок к этионамиду. По противотуберкулезной активности существенно не отличается от этионамида, однако при этом отличается лучшей переносимостью. Между протионамидом и этионамидом существует полная перекрестная резистентность.
Протионамид блокирует синтез миколевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза; обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высокой концентрации нарушает синтез белка микробной клетки. Протионамид оказывает бактериостатическое действие на микобактерии (в основном размножающиеся) туберкулеза (включая атипичные), влияет на вне- и внутриклеточные микроорганизмы. Эффективен в отношении микобактерий туберкулеза, устойчивых к препаратам первой группы.
Протионамид может применяться в комбинации с изониазидом, пиразинамидом, циклосерином и другими противотуберкулезными препаратами.
Протионамид включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Поэтому разработка новых более эффективных лекарственных форм на его основе имеет важное значение.
Показанием к применению протионамида является туберкулез (легочные и внелегочные формы, резистентные к лечению противотуберкулезными лекарственными средствами I ряда или при их плохой переносимости): инфильтративные, язвенные и экссудативные процессы; лепра.
Протионамид характеризуется низкой растворимостью в воде (практически нерастворим) и обычно применяется перорально, в виде таблеток 250 мг. Например, известен патент RU 2166942, который описывает фармацевтический состав, включающий в качестве активного компонента Протионамид в виде твердой лекарственной формы (таблетки), и способ его получения. Однако в связи со случаями плохой переносимости протионамида при пероральном его применении, а также больных с сопутствующей язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки более приемлемым был бы внутривенный путь введения препарата.
До настоящего времени в клинической практике не применялись инъекционные формы протионамида.
Известен патент RU 2472512 С, описывающий лиофилизированный состав противотуберкулезной композиции в виде наночастиц размером 20-80 нм, включающий соль жирной кислоты, фосфатидилхолин растительного происхождения (73-94%), мальтозу и противотуберкулезное средство, выбранное из рифамицина, протионамида, рифабутина и рифапентина. Встраивание протионамида в фосфолипидные наночастицы позволяет, как следует из патента, повысить эффективность и снизить побочные эффекты. В описании к патенту упомянута возможность использования лиофилизированного порошка для приготовления инъекционной формы, но конкретные примеры ее получения отсутствуют.
Как известно, эффективность лекарственного препарата зависит от биологической доступности лекарственных веществ, входящих в его состав. Для практически нерастворимых в воде веществ скорость абсорбции часто определяется скоростью их растворения. Таким образом, ожидается, что повышение растворимости и скорости растворения вещества будет способствовать как его высвобождению, так и прохождению через биологические мембраны - всасыванию.
Известны различные приемы повышения скорости растворения лекарственного вещества, например скорость может быть повышена уменьшением размера его частиц, переведением в солевую форму.
Однако известно, что получение солевых форм малорастворимых веществ только отчасти позволяет решать проблему их растворимости. При растворении соли вещества в раствор переходит его ионизированная форма. Известно, что молекулы вещества в организме всасываются преимущественно в неионизированном виде. В связи с этим остаются открытыми вопросы совершенствования повышения биодоступности препаратов, содержащих соли малорастворимых лекарственных веществ. Кроме того, могут возникать трудности, касающиеся фармацевтической несовместимости ингредиентов изготавливаемых форм, связанные с физико-химическими или химическими процессами взаимодействия со вспомогательными веществами или биологическими жидкостями при изготовлении, хранении или приеме, такие как образование осадков исходной малорастворимой формы (http://www.dissercat.com/content/povyshenie-biodostupnosti-lekarstvennykh-form-s-primeneniem-tverdykh-dispersii).
В качестве ближайшего аналога может быть указан источник US 2009131342 (A1) - 2009-05-21, описывающий фармацевтически приемлемые соли нитрозилированных противотуберкулезных препаратов, таких как этионамид, а также лекарственные формы на их основе. При этом в указанном источнике не упоминается протионамид и не раскрываются стабильные лиофилизированные формы какой-либо его соли.
Задачей данного изобретения является эффективная фармацевтическая композиция на основе протионамида, обладающая хорошей растворимостью в воде и других растворителях для получения раствора для парентерального применения, и способ получения указанной формы.
Получение фармацевтической композиции в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения в форме водорастворимой соли, в литературе не описано, следовательно, разработанный способ удовлетворяет критериям «новизна» и «изобретательский уровень».
Техническим результатом является стабильный при длительном хранении препарат, который может применяться для приготовления раствора для внутривенного капельного введения, и способ получения указанного препарата.
Поставленная задача решается фармацевтической композицией в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения, представляющей собой соль протионамида, хорошо растворимую в воде, изотоническом растворе натрия хлорида и других водных растворах, с добавлением корректора рН, в качестве которого используется 1-5% раствор натрия гидрокарбоната, и способом ее получения, включающим в себя следующие этапы: растворение субстанции протионамида в кислоте в эквимолярном соотношении или с избытком до 20% при температуре от (0-50)°С, стерильную фильтрацию полученного раствора препарата, розлив в емкости, в качестве которых могут быть использованы флаконы или ампулы, загрузку емкостей с препаратом в лиофильную сушку (лиофилизатор); доведение температуры в лиофилизаторе до температуры ниже точки эвтектики препарата и создание вакуума до значения ниже 40 Па; доведение температуры в продукте до положительного значения и удаление воды из препарата; доведение температуры в лиофилизаторе до значения 35-50°С и досушивание препарата; закачивание сухого стерильного азота/воздуха в лиофилизатор и герметизация емкостей.
Полученный по данному способу препарат в виде соли легко растворяется в воде, 0,9% растворе натрия хлорида и 5% растворе глюкозы, рН раствора составляет 2,0-3,0. Введение в вену такого кислого раствора приводит к развитию флебитов и тромбофлебитов. Поэтому, в целях их предотвращения предусмотрено при приготовлении раствора для инфузий добавление для корректировки рН раствора натрия гидрокарбоната, который повышает рН раствора протионамида гидрохлорида до 4,0-5,0. Корректор рН (1-5% раствор натрия гидрокарбоната) идет в комплекте с фармацевтической композицией протионамида. Соответственно в инструкции по медицинскому применению описывается приготовление раствора для инфузий: во флакон с препаратом добавляют 5-10 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Флакон встряхивают до полного растворения препарата. Полученный раствор с помощью стерильного шприца переносят во флакон, содержащий 200-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Во флакон с раствором добавляют с помощью стерильного шприца раствор натрия гидрокарбоната.
Нижеследующие примеры приведены для сведения и не имеют ограничительного характера. Предлагаются примеры состава фармацевтической композиции (на один флакон):
Вариант 1
Протионамид
100 мг
250 мг
500 мг
Хлористоводородной кислоты
20,2 мг
50,6 мг
101,2 мг
Вариант 2
Протионамид
100 мг
250 мг
500 мг
Аскорбиновой кислоты
97,7 мг
244,3 мг
488,6
Изобретение иллюстрируют следующие примеры, которые также не имеют ограничительного характера:
Пример 1.
50,3 г субстанции протионамида растворяют в 280 мл 1,0 М HCl. После полного растворения добавляют воды до общего объема 900 мл и перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. В асептических условиях разливают по 5,0 мл во флакон вместимостью 10 мл. Помещают в лиофильную сушилку, где замораживают в течение 13 ч до минус 28°С, выдерживают в течение не менее 3 ч с вакуумированием, а затем высушивают путем вакуумирования и подогрева полок с увеличением температуры на 5°С каждые 3 ч до 25°С, продолжительность сушки после достижения положительной температуры в продукте не менее 6 ч. Флаконы с сухой лиофилизированной формой (250 мг протионамида) герметично укупоривают пробкой и обкатывают алюминиевым колпачком. Полученный продукт растворяется в 5 мл воды для инъекций за 2 мин, раствор прозрачный.
Пример 2.
251,5 г субстанции протионамида растворяют в 1400 мл 1,0 М раствора аскорбиновой кислоты. После полного растворения добавляют воды до общего объема 5000 мл и перемешивают. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. В асептических условиях разливают по 5,0 мл в ампулы вместимостью 10 мл. Помещают в лиофильную сушилку, где замораживают в течение 13 ч до минус 30°С, выдерживают в течение не менее 4 ч с вакуумированием, а затем высушивают путем вакуумирования и подогрева полок с увеличением температуры на 5°С каждые 3 ч до 30°С, продолжительность сушки после достижения положительной температуры в продукте не менее 6 ч. Ампулы с сухой лиофилизированной формой (250 мг протионамида) запаивают. Полученный продукт растворяется в 5 мл воды для инъекций за 2 мин, раствор прозрачный.
Количественное содержание протионамида во флаконе подтверждается спектрофотометрическим методом, в сравнении с оптической плотностью раствора РСО протионамида в хлористоводородной кислоте в максимуме длины волны 277 нм.
При определении лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных от больных, к фармацевтическим композициям на основе протионамида в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий получены положительные результаты. При сравнении с чистым протионамидом образцы, полученные в форме лиофилизата соли, более эффективно подавляли рост микобактерий туберкулеза.
Изучение стабильности субстанции при хранении проводили методом «ускоренного старения» в течение срока, эквивалентного 2 годам хранения в естественных условиях и при хранении в естественных условиях в течение 2 лет. Установлено, что качество образцов субстанции после хранения методом «ускоренного старения» и в естественных условиях не изменилось. На основании полученных данных был установлен предварительный срок годности лиофилизированного порошка - 2 года.