Клинико-иммунологические критерии эффективности комбинированной иммунокорригирующей терапии при рецидивирующем крупе и обструктивном бронхите у детей

Клинико-иммунологические критерии эффективности комбинированной иммунокорригирующей терапии при рецидивирующем крупе и обструктивном бронхите у детей

М. Н. Соловьева, А. А. Щербакова, О. В. Кладова, ф. С. Харламова, В. С. Сускова

НИИЭМ им. Н. ф. Гамалеи, Москва

Российский государственный медицинский университет, Москва

Исследования проводились у 114 детей в возрасте от 3 до 10 лет (у 75 — был рецидивирующий круп (РК) и у 39 — обструк-тивный бронхит (РОБ)) с целью оценки лечебной и профилактической эффективности терапии иммуномодулирующими препаратами в виде монотерапии вифероном в свечах в течение 1 мес. и в виде геля (1 и 3 мес.) для аппликаций на слизистую носа и ротоглотки, а также бактериальными лизатами ИРС-19 в виде ингаляций в течение 1 мес. у 36 детей с РК и у 28 — с РОБ в испытуемой группе; в группе контроля плацебо получали 9 детей с РК и 11 — с РОБ. Проводился мониторинг показателей функционального состояния клеток СМф, Т-клеточного звена иммунитета, показателей 1дЕ, провоспалительных цитокинов и а и у — интерферонов в качестве иммунологических критериев оценки лечебной и профилактической эффективности терапии. Детям с РК и РОБ патогенетически обоснована иммунокорригирующая комбинированная терапия вифероном в свечах и геле в сочетании с ИРС-19 в виде пролонгированных курсов с лечебной и профилактической целью. Ключевые слова: рецидивирующий круп, обструктивный бронхит, виферон, ИРС-19, дети

Одной из проблем современной педиатрии является увеличение числа детей с аллергическими заболеваниями. Атопически измененный преморбидный фон у детей является предрасполагающим фактором к частым респираторным инфекциям и реализации на их фоне обструкции верхних и нижних дыхательных путей [1—3]. Несмотря на то, что гортань и трахея у ребенка первых лет жизни, в виду возрастных анатомо-физиологических особенностей являются шоковыми органами, ОРВИ лишь у части детей реализуется в виде стенозирующего ларин-готрахеита — крупа [9]. При этом, к группе риска по развитию рецидивов крупа относят детей с наиболее ранним проявлением заболевания (до 6 мес. возраста), как правило, с отягощенными по аллергии наследственностью и преморбидным фоном [3, 4].

При рецидивирующем крупе (РК) доказана роль нарастающей степени атопии, сопровождающейся высокими уровнями 1дЕ, ЦИК, гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, грубыми расстройствами микроциркулятор-ного гемостаза, патологией Т и В-клеточного иммунитета, депрессией функционального состояния клеток системы мононуклеарных фагоцитов (СМф) и интерфероногенеза, что способствует длительной персистенции в организме ребенка инфекционных агентов вирусной и бактериальной природы [1, 5—7]. При этом особую роль в развитии рецидивов инфекций дыхательных путей играет нарушение равновесия между местными факторами иммунитета (клеточными и гуморальными), ответственными за защиту слизистых оболочек, и микробной флорой, находящейся на поверхности дыхательных путей и поступающей с вдыхаемым воздухом, что в числе других флогогенов углубляет дефицит фагоцитарной активности и бактерицидных процессов в макрофагах, способствуя развитию хронического аллергического воспаления с исходом в поствоспалительный фиброз дыхательных путей, подобно таковому при бронхиальной астме [1, 3, 6].

Выше перечисленные механизмы формирования рецидивирующего крупа и (или) бронхообструкции служат патогенетическим обоснованием для поиска средств и оптимальных схем терапии, направленных на восстановление иммунной защиты, повышающей тканевую резистентность

к микробной инвазии, что прогностически должно способствовать уменьшению частоты и тяжести рецидивов болезни [5, 7, 8].

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности различных схем иммунокорригирующей терапии и их целесообразности для профилактики обострений инфекций верхних и нижних дыхательных путей под контролем мониторинга функционального состояния тканевых макрофагов, Т- и В-клеточного иммунитета и уровня провоспалительных цитокинов при рецидивирующем крупе (РК) и рецидивирующем обструктивном бронхите (РОБ) у детей.

Нами использовались препараты рекомбинантного а-2Ь-интерферона (Виферона (Viferon)) в суппозиториях и для местного применения — новая форма виферона в виде геля для аппликаций на слизистую носа и ротоглотки, а также бактериальные лизаты основных возбудителей инфекций верхних дыхательных путей — ИРС-19 (IRS-19) в виде аэрозоля для интраназального введения [7].

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось у 114 детей в возрасте от 3 до 10 лет, из них 75 страдали РК и 39 — РОБ.

У 36 детей с РК и у 28 — с РОБ испытуемой группы проводилась монотерапия следующими препаратами:

1) виферон в свечах в дозе 0,5—1 млн. ME в течение

1 мес. получали 8 детей с РК и 10 — с РОБ;

2) виферон-гель в дозе 40 ME/мл в течение 1 и 3-х мес. —

18 детей с РК и 8 — с РОБ;

3) ИРС-19 по 1 ингаляции 3 раза в день в течение 1 мес. —

10 детей с РК и 10 — с РОБ.

Комбинированную терапию указанными препаратами проводили только у 30 детей с РК по 2-м схемам в течение 3 месяцев: 1) виферон в свечах + виферон-гель у 15 и 2) виферон в свечах + виферон-гель + ИРС-19 — у 15.

В контрольной группе плацебо получали 9 детей с РК и 11 — с РОБ.

С помощью модифицированного метода «кожного окна» по Rebuck J. W., Crowley J. A. [9] оценивали миграционную и эстеразную активность тканевых макрофагов, а также степень фиброзирования в баллах зоны стерео-

типной асептической воспалительной реакции (АВР): «О» — отсутствие волокон во всех полях зрения, «1» — слабое накопление нежных волокон в редких полях зрения, «2» — умеренное накопление разрозненных грубых волокон во всех полях зрения и «3» — значительное накопление волокон в виде массивных пучков на фоне видимой продукции коллагена фибробластами и апоп-тоза макрофагальных клеток; в крови исследовали функциональное состояние Т-клеточного звена иммунитета по показателям СД4, СД8, СД95; уровень цито-кинов: ИЛ-1, 4, 6, 8, фНО-а; интерфероновый статус и уровень 1дЕ.

Все дети находились вне рецидива заболевания. Лечение и мониторинг клинико-иммунологических показателей осуществлялся амбулаторно по катамнезу.

Результаты исследований

В результате проведенной монотерапии виферо-ном в суппозиториях в течение 1 мес. у детей с РК отмечено кратковременное (в течение 3—6 мес. после отмены препарата) улучшение функционального состояния макрофагов, что выражалось в достоверном двукратном нарастании средних показателей хемотаксиса и эстеразной активности этих клеток. Однако на степень фиброзирования зоны АВР, оцененную исходно 3 баллами, данная терапия не оказывала влияния. В дальнейшем, спустя 6—12 мес. наблюдения за этими больными отмечен регресс показателей

функционального состояния макрофагов. В то же время, более продолжительным (до 12 мес.) оказался эффект терапии в отношении уровней СД4 и а- и у-интерферонов, возросших достоверно в 1,5 раза относительно исходных, а также снижения показателей 1дЕ и провоспали-тельных цитокинов (таблицы 1, 2).

У больных РОБ данная терапия оказывала кратковременное влияние на функцию макрофагальных клеток, но в большей степени эффект от нее отмечался в отношении Т-клеточного звена иммунитета, что выражалось в длительном повышении показателей СД4, снижении числа апоптозных клеток (СД95). На этом фоне стабильно снижалась продукция IдЕ и достоверно повысились уровни а-и у-интерферона (таблицы 1, 2).

Терапия вифероном в виде геля в течение 1 мес. оказалась малоэффективной в обеих испытуемых подгруппах, в то же время на фоне 3-мес. курса терапии данной формой виферона, достоверно повышались уровни СД4, а- и у- интерферонов; отмечалась тенденция к снижению показателей 1дЕ и провоспалительных цитокинов. На функциональное состояние клеток СМф данная терапия существенно не влияла (таблицы 1, 2).

На фоне терапии ИРС-19 и в последующие 12 мес. наблюдения у детей с РК и РОБ отмечалось достоверное, двукратное в сравнении с исходными показателями, повышение хемотаксиса макрофагов и их ферментативной активности, что сопровождалось снижением продук-

Таблица 1. Показатели функционального состояния СМф и Т-клеточного звена иммунитета у детей с РК и РОБ, получавших иммунокор-ригирующую монотерапию

Показатели До лечения Варианты терапии Норма

Виферон-свечи N = 18 Виферон-гель N = 26 ИРС-19 N = 20

курс 1 мес. курс 1 мес. курс 3 мес. курс 1 мес.

1 мес. 12 мес. 1 мес. 3 мес. 12 мес. 1 мес. 12 мес.

Хемотаксис макрофагов РК 8,5 + 2,2 18 + 0,75* 8,8 + 1,4 11,5 +0,9 З6,7 + 2,9* 10,5 + 0,5 10,4 + 1,1 16,2 + 1,4* 75 + 1%

РОБ 22,4 + 1,4 З5,5 + 1,9* 25,4 + З,6 З0,9 + 1,7* — 26,1 + 1,З — —

Эстеразная активность макрофагов РК 4 + 1,9 9,9 + 0,15* 4,8 +1,1 9,9 + 2,8* 16,1 + 1,2* 4,7 + 1,8 7,7 + 0,5* 5,8 + 0,8 0—1 балл

РОБ 11,2 + 2,5 19,4 + З,2* 12,4 + 2,2 17,9 + 2,8* — 12,8 + З,9 — —

Фиброзирова-ние зоны АВР РК Зб-100% Зб-100% Зб-100% Зб-100% Зб-7З% Зб-100% Зб-100% Зб-100% 0—1 балл

РОБ Зб-50% Зб-29% Зб-29% Зб-50% — Зб-50% — —

СД4 РК 21,9 + 1,1 48,5 + З,6* З4,5 + З,З* 28,З + 2,5* З5,5 + 2,5* 22,5 + 2,1 25,З + 2,2 20,1 + 0,5 46,З+0,6%

РОБ 26,7 + 1,8 41,2 + З,9* З6,8 + З,7* 40,5 + 5* — З2,5 + 4 — —

СД8 РК 14,6 + 2,6 19,7 + 2,З* 17,0 + 2,З 15,2 + 1,З 15,4 + 1,4 14,9 + 1,8 16,9 + 1,1 16,5 + 1,8 16,7+0,6%

РОБ 16,5 + 2,6 18,8 + 1,6 17,9 + 2,1 17,5 + 2,1 — 16,9 + 1,9 — —

СД95 РК 48,9 + З,5 25,9 + З,6* 42,5 + 2,9 З6,5 + З,2* 28,5 + З,2* З8,9 + З,9 42,6 + З,9 46,З + З,5 до 10%

РОБ 5З,9 + 9,З 24,5 + 5,9* 46,5 + 4,1 З9,4 + 5 — 46,9 + 5,7 — —

а-ИфН РК 280 + 15 450 + 28* ЗЗ0,8 + 24 ЗЗ6 + З1* З25 + 22* З05 + 20* З11 + 6,З 297 + 4,1 З20— 640 Ед/мл

РОБ З10 + 20 425 + З5* 4З6 + 29 З80 + 25 — З94 + 19 З66 + 18 З6З + 19

у-ИфН РОБ 18 + 2 55,6 + 6,7 З4,6 + 2,1* 42,5 + 5,З* З9,6 + 4,З* 25,З + 1,4* 26,8 + З,5* 21,З + 1,8 З2— 64 Ед/мл

РОБ 2З + 4 52 + 7 48 + З,9 42,5 + 4,9 — З6,8 + З 28,1 + 4,1 27,З + З,5

* — достоверность при р < О,ОО1

Детские инфекции 1 • 2002

25

Таблица 2. Показатели провоспалительных цитокинов у детей с РК и РОБ, получивших иммунокорригирующую терапию

Показатели До лечения Варианты терапии Норма

Виферон-свечи курс 1 мес. Виферон-гель курс 1 мес. ИРС-19 курс 1 мес. Виферон-свечи + Виферон-гель П ИРС-19 Виферон-свечи + Виферон-гель

п = 18 п = 26 п = 20 п = 15 п = 15

Через 1 мес. Через 6—12 мес. Через 1 мес. Через 3 мес. Через 6—12 мес. Через 1 мес. Через 6 мес. Через 3 мес. Через 6—12 мес. Через 3 мес. Через 6—12 мес.

фно РК 77,9 + 3,5 56,3 + 5,5* 61,2 + 5,8 71,3 + 6,5 66,8 + 3,2 69,4 + 5,2 61,8 + 6,6 62,5 + 2,9 51 + 9,8* 47,6 + 6,3* 64,25+ 6,5* 59,8 + 7,2* 25 + 3 пг/мл

РОБ 67,5 + 4,11 41,5 + 3,4* 44,7 + 3,1* 55,3 + 4,2 — 59,6 + 3,3 — — — — — —

ИЛ-1 РК 368,6 + 40,2 215,6 + 25* 299 + 30,5 335,6 + 29,6 299+ 27,6 320,1 + 27,4 120,2 + 10,3 123,4 + 11,6 81,6 + 6,5* 77,1 + 6,5* 89,3 + 7,9* 87,4 + 6,3* 28 + 4,3 пг/мл

РОБ 128,6+ 10,3 83,5 + 10,2* 89,8 + 7,6* 118,6 + 15,1 — 121,3 + 9,6 — — — — — —

ИЛ-4 РК 85 + 5,6 90,5 + 7,4 83,4 + 7,4 86,5 + 7,8 81 + 6,5 86,1 + 7,9 75,8 + 6,8 74,1 + 6,3 124,7+ 11,3* 111,5 + 12* 121,6 + 19,2* 88,6 + 9 29,3 + 3,1 г/мл

РОБ 77,7 + 4,1 96,8 + 7,4* 89,9 + 6,8 72,1 + 6,4 — 66,5 + 5,7 — — — — — —

ИЛ-6 РК 384,9 + 9,15 191,1 + 15,4* 188,7 + 16,9* 366,4 + 20,1 311 + 18 355,6 + 24,8 187,9 + 14* 181,3 + 8,7* 124,6+ 11,1* 122,9 + 14* 141,6 + 8,5* 145,8 + 11,3* 180 + 15 пг/мл

РОБ 249 + 19,1 114,3 + 6,9* 102,5 + 9,6* 213,5 + 8,4 — 211,1 + 7,6* — — — — — —

ИЛ-8 РК 59,5 + 8 57,6 + 4,9 56,8 + 5,1 55,6 + 5,2 56,3 + 3,2 54,1 + 4,3 56,1 + 6,8 44,2 + 3,5 55,6 + 4,8 52,1 + 3,2 76,4 + 11,9 59,6 + 9 24,2 + 3,6 пг/мл

РОБ 55,2 + 2,2 62,5 + 4,1 52,3 + 3,2 52,1 + 4,9 — 49,9 + 5,6 — — — — — —

|дЕ РК 325 + 33,7 185,5 + 12* 220,8 + 15* 102,2 + 11* 102,2 + 11* 98 + 12* 375 + 4,2 344 + 5,1 35,5 + 3* 48 + 5* 55,6 + 6,8* 59,6 + 9,1* До 130 МЕ/мл

РОБ 120,9+ 31,5 95 + 17* 102 + 9,5* 105,3 + 10 — 102 + 9 — — — — — —

* — достоверность при р < 0,001

ции провоспалительных цитокинов. При этом показатели функционального состояния Т-клеток и 1дЕ оставались на исходном уровне (таблицы 1, 2). Монотерапия препаратами виферона и ИРС-19 у детей с РК и РОБ способствовала снижению заболеваемости ОРЗ на 36% в течение 6—12-месячного срока наблюдения, рецидивов крупа не отмечалось.

Оценивая положительное, но кратковременное влияние монотерапии препаратами виферона и ИРС-19 на иммунный статус, сопровождавшееся ингибированием продукции 1дЕ и провоспалительных цитокинов, решено было перейти на комбинацию этих препаратов и провести терапию по 2-м ранее указанным схемам и пролонгировать ее до 3-х месяцев, которая проводилась только у больных РК.

На фоне терапии вифероном в свечах в сочетании с ви-ферон-гелем и с ИРС-19 нами отмечено более выраженное и стабильное улучшение клинико-иммунологических показателей статуса детей с РК, что выражалось в значительном ускорении миграционной и повышении фер-

ментативной активности макрофагов. Данная терапия существенно влияла на степень фиброзирования зоны воспалительной реакции, что снизило в 3,5 раза число детей с выраженными признаками коллагенизации таковой (таблица 3).

Данная терапия более эффективно влияла на Т-клеточ-ное звено иммунитета и показатели интерфероногенеза, что влияло, в совокупности, на снижение продукции 1дЕ, провоспалительных цитокинов и клеток с признаками апоптоза (таблицы 2, 3).

Заболеваемость среди этих детей снизилась на 96%, рецидивов крупа на протяжении 6—12 мес. наблюдения не было.

Обсуждение

Оценивая сравнительные данные клинико-имму-нологической и профилактической эффективности терапии а-2Ь-интерфероном в комплексе с антиоксидантами (вит. Е и С) в составе препарата «Виферон» в свечевой и геле-вой форме и препаратом бактериальных лизатов —

Таблица 3. Показатели функционального состояния клеток СМФ и Т-клеточного звена иммунитета на фоне комбинированной иммуно-корригирующей терапии при РК у детей

Показатели До лечения Варианты терапии Норма

Виферон-свечи + Виферон-гель + ИРС-19, п = 5 Виферон-свечи + Виферон-гель, п = 15

Сроки наблюдения Сроки наблюдения

3 мес. 6 мес. 3 мес. 6 мес.

Хемотаксис макрофагов 8,5 + 2,2 42,7 + 2,3* 60,4 + 4,3* 35,2 + 2,9* 61,5 + 5,1* 75 + 1%

Эстеразная активность макрофагов 4 + 1,9 21,1 + 3,6* 22,4 + 3,5* 22,3 + 2,9* 24,1 + 3,4* 23 + 3 клеток с активностью фермента

Фиброзирование зоны АВР 3 балла — 100% 3 балла — 67% 3 балла — 40% 3 балла — 53% 3 балла — 33% 0—1 балл

СД4 21,9 + 1,1 45,9 + 5,9* 44,1 + 6,2* 37,9 + 3,2* 35,3 + 3,2 46,3 + 0,6%

СД8 14,6 + 2,6 17,9 + 1,5 17,6 + 1,2 15,9 + 1,1 14,8 + 1,1 16,7 + 0,7%

СД95 48,9 + 3,5 22,5 + 3,3* 24,9 + 2,9* 31,1 + 4,5* 29,8 + 4,3* до 10%

а-ИфН 325 + 33,7 645 + 36* 520 + 25* 480,3 + 52* 428 + 21 320—640ед/мл

у-ИфН 18 + 2 58,5 + 6,3 49,2 + 3,6* 56,3 + 4,2* 38,6 + 3,1* 32—64 ед/мл

* — достоверность при р < 0,001

ИРС-19 в варианте монотерапии и комбинации этих препаратов у детей с рецидивирующим крупом и обструктив-ным бронхитом, следует обратить внимание на активирующее влияние таковой на центральное звено иммунного статуса — фагоцитарную систему, Т-звено и систему интерферона, что способствовало снижению продукции 1дЕ, провоспалительных цитокинов и, прогностически, ин-гибированию аллергической фазы воспаления с признаками его хронизации и исхода в фиброз [10].

При этом, более выраженное и продолжительное влияние на указанные звенья иммунитета достигалось при сочетании указанных препаратов и пролонгировании сроков терапии.

Отличительной особенностью комбинированной пролонгированной иммунокорригирующей терапии при РК является значительное усиление и увеличение продолжительности клинического и профилактического эффекта, выражающегося в снижении частоты ОРЗ и отсутствии рецидивов крупа у 96% детей в течение 12 месяцев наблюдения.

Социально-экономический эффект указанной терапии заключается в сокращении сроков отрыва ребенка от учебы, а родителей — от производства, снижении прямых и косвенных затрат на лечение, госпитализацию, оплату больничных листов по уходу за больным ребенком и пр.

Выводы

1. При рецидивирующем крупе и обструктивном бронхите патогенетически обосновано с лечебной и профилактической целью назначение пролонгированной иммуно-модулирующей терапии препаратами рекомбинантного интерферона (виферона) и бактериальных лизатов в виде комбинации: виферон-свечи + виферон-гель (для аппликаций на слизистую носа и ротоглотки) и ИРС-19 для ингаляций сроком на 3 мес.

2. Для контроля эффективности проводимой иммунокорригирующей терапии у детей с РК и РОБ следует проводить мониторинг функционального состояния клеток системы мононуклеарных фагоцитов, Т-клеточного звена иммунитета, показателей IgE, цитокинов и интерфероно-вого статуса.

Литература:

1. Балкарова Е. О., Чучалин А. Г., Грачева H. М. Вирусно-бакте-риальный дисбиоз и клинико-морфологические изменения респираторного и желудочно-кишечного тракта при атопическом синдроме ll Пульмонология.— 1998.— № 2.— с. 47.

2. Гришкина Л. Ю. Клинико-иммунологические особенности и профилактика рецидивирующих заболеваний ВДП у детей.— Пермь, 1995.

3. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия, лечение и профилактика». — М, 1997.— с. 93.

4. Савенкова М. С., Учайкин В. ф., Карасева Е. И. Рецидивирующий круп (клиника, патогенез, перспективы лечения) ll Российский педиатрический журнал.— 1998.— № 5.— с. 14—19.

5. Кладова О. В., Харламова ф. С., Легкова Т. П. и др. Клини-ко-патогенетическое обоснование применения ИРС-19 у детей с бронхолегочными заболеваниями ll Вопросы современной педиатрии.— 2002.— № 3.— с. 36—39.

6. Кетиладзе E. С., Иванова Л. А., Елисеева И. f. и др. Значение различных респираторных вирусов в развитии хронических неспецифических бронхолегочных процессов ll Вопросы вирусологии.— 1986.— № 3.— с. 310—314.

7. Караулов А. В., Сокуренко С. И., Климов Э. В. Применение иммуномодулятора ИРС-19 при рецидивирующих респираторных заболеваниях ll Российский медицинский журнал.— 2000.— том 8, № 13.—14 (114—115).— с. 552—553.

8. Коробков С. В. Сб.: Иммуномодулирующие свойства интерферона. —Л., 1986.— с. 101.

9. Rebuck J. W., Crowley J. A. Leukocytic functions in vivo ll Ann. N.Y. Acad. Sci.— 1955.— p. 757—794.

10. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С., Воробьев А. А. Эндогенные медиаторы иммунитета. —СПб., 1992.

дктские инфекции 1 • 2002

27