Способы получения ингибитора созревания HIV

1. Способ получения соединения Формулы I:
,
который включает:
(а) окисление бетулина с образованием соединения Формулы 1
;
(б) приведение соединения 1 в контакт с соединением Формулы 2а
в присутствии реагента с образованием соединения Формулы 2b
;
(в) приведение соединения 2b в контакт с соединением Формулы 3а
2
2
3
4
в присутствии PdClXantphos (PdCl⋅4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметил-ксантен) и водного KPO с образованием соединения Формулы 3b
;
(г) приведение соединения 3b в контакт с гидроксиламином с образованием соединения Формулы 4
;
(д) приведение соединения 4 в контакт с окислителем с образованием соединения Формулы 5
;
(е) приведение соединения 5 в контакт с TFAA (трифторуксусный ангидрид) и водой с образованием соединения Формулы 6b
;
(ж) приведение соединения 6b в контакт с основанием и нагревание с образованием соединения Формулы 7
;
(з) приведение соединения 7 в контакт с соединением Формулы 8
2
2
2
и i-PrNEt и CHCl с образованием соединения Формулы 9
; и
(и) приведение соединения 9 в контакт с водным основанием с образованием соединения Формулы I.
2. Способ по п. 1, где на стадии (а) указанное окисление осуществляют в присутствии растворителя, содержащего карбодиимид и диметилсульфоксид в дихлорметане.
3. Способ по п. 2, где указанный карбодиимид выбран из 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, диизопропилкарбодиимида и дициклогексилкарбодиимида.
4. Способ по п. 3, где указанный карбодиимид представляет собой этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.
5. Способ по п. 4, где на стадии (а) дополнительно используют кислоту-катализатор.
3
4
6. Способ по п. 5, где указанная кислота-катализатор выбрана из пара-толуолсульфоновой кислоты, пара-толуолсульфоната пиридиния, дихлоруксусной кислоты и HPO.
7. Способ по п. 6, где указанная кислота-катализатор представляет собой пара-толуолсульфонат пиридиния.
8. Способ по п. 1, где на стадии (б) указанный реагент выбран из диизопропиламида лития и M-HMDS, где М выбран из Na, K, или Li, и HMDS представляет собой гексаметилдисилазан.
9. Способ по п. 8, где указанный реагент представляет собой гексаметилдисилазид натрия.
10. Способ по п. 1, где стадию (в) проводят в присутствии растворителя.
11. Способ по п. 10, где растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
12. Способ по п. 1, где на стадии (д) указанный окислитель представляет собой фенилйод(бис)трифторацетат.
13. Способ по п. 1, где на стадии (ж) указанное основание представляет собой 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен.
4
14. Способ по п. 1, где на стадии (и) указанное основание представляет собой н-BuNOH в изопропиловом спирте или тетрагидрофуране.
15. Способ получения соединения Формулы I:
,
который включает:
(а) окисление бетулина с образованием соединения Формулы 1
;
(б) приведение соединения 1 в контакт с соединением Формулы 2а
в присутствии реагента с образованием соединения Формулы 2b
;
(в) приведение соединения 2b в контакт с соединением Формулы 3а'
,
1
2
2
3
4
где R выбран из алкила, арила и замещенного арила, и R выбран из бороновой кислоты, сложного эфира пинаколбороната или сложного эфира изопропилбороната, где указанное приведение в контакт осуществляют в присутствии PdClxantphos и водного KPO, с образованием соединения Формулы 3b'
;
(г) приведение соединения 3b' в контакт с гидроксиламином с образованием соединения Формулы 4'
;
(д) приведение соединения 4' в контакт с окислителем с образованием соединения Формулы 5'
;
(е) приведение соединения 5' в контакт с TFAA и водой с образованием соединения Формулы 6b'
;
(ж) приведение соединения 6b' в контакт с основанием и нагревание с образованием соединения Формулы 7'
;
(з) приведение соединения 7' в контакт с соединением Формулы 8'
,
где X выбран из мезилата, безилата, трифлата, нонафлата, тозилата, хлорида, бромида и йодида, с образованием соединения Формулы 9'
; и
(и) приведение соединения 9' в контакт с водным основанием с образованием соединения Формулы I.
16. Способ получения соединения Формулы 7':
,
1
где R выбран из алкила, арила и замещенного арила, который включает:
(а) приведение соединения 4' в контакт с окислителем с образованием соединения 5'
;
;
(б) приведение соединения 5' в контакт с TFAA и водой с образованием соединения 6b'
; и
(в) приведение соединения 6b' в контакт с основанием и нагревание с образованием соединения Формулы 7.