Гемодинамические предикторы успешного медикаментозного закрытия функционирующего артериального протока у новорожденных с гестационным возрастом менее 28 нед

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гемодинамические предикторы успешного медикаментозного закрытия функционирующего артериального протока у новорожденных с гестационным возрастом менее 28 нед

О.А. Савченко, Л.А. Кривцова, Е.Б. Павлинова

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России

Функционирующий артериальный проток - одно из частых осложнений неонатального периода у недоношенных новорожденных. Связь между функционирующим артериальным протоком и заболеваемостью у новорожденных имеет достаточное основание для раннего консервативного закрытия. Однако применение нестероидного противовоспалительного препарата для закрытия артериального протока показало свое избирательное действие, особенно в когорте новорожденных с экстремально низкой массой тела.

Цель исследования - установить гемодинамические предикторы эффективности консервативного лечения функционирующего артериального протока нестероидным противовоспалительным препаратом у новорожденных с экстремально низкой массой тела для определения лечебной тактики.

Материал и методы. В исследование включен 41 новорожденный с функционирующим артериальным протоком, установленным на основании эхокардиографического и допплерографического исследования. Согласно протоколу все новорожденные получили терапию препаратом ибупрофен. У 33 детей артериальный проток закрылся (1-я группа), а у 8 детей (2-я группа) в связи с неэффективностью терапии проведена хирургическая коррекция данного состояния. С целью установления факторов, определивших эффективность лечения у детей 1-й группы, проведен сравнительный анализ анамнестических, клинических, инструментальных и лабораторных показателей новорожденных обследуемых групп.

Результаты. На основании законов гемодинамики и проведенного математического анализа установлена связь высоких значений максимальной скорости тока крови в артериальном протоке и диастолического артериального давления, а также низких значений отношения левого предсердия к корню аорты с успехом медикаментозного закрытия артериального протока у новорожденных с экстремально низкой массой тела.

Выводы. В ходе исследования впервые выявлено, что максимальная скорость тока крови в артериальном протоке и отношение левого предсердия к корню аорты - гемодинамические предикторы эффективной консервативной терапии закрытия артериального протока у новорожденных с экстремально низкой массой тела. На основе данных показателей предложены номограммы, которые позволяют оценить графоаналитическим методом возможность закрытия артериального протока на 2-е сутки жизни. При вероятности менее 50% закрытия артериального протока по номограмме можно рекомендовать хирургическое закрытие протока.

Ключевые слова:

недоношенность,

экстремально

низкая масса тела,

функционирующий

артериальный

проток,

медикаментозное закрытие артериального протока

Hemodynamic predictors of successful medical closure of the patent ductus arteriosus in infants with gestational age less than 28 weeks

O.A. Savchenko, L.A. Krivtsova, Omsk State Medical University E.B. Pavlinova

Functioning ductus arteriosus is one of the most frequent complications of neonatal period in premature infants. The relationship between the functioning arterial duct and morbidity in newborns is a sufficient reason for the early conservative closure. However, the use of NSAID to close the ductus arteriosus showed its selective effect, especially in a cohort of infants with extremely low birth weight.

The purpose of the research is to establish hemodynamic predictors of the effectiveness of conservative treatment of the functioning ductus arteriosus with nonsteroidal antiinflammatory drugs in infants with extremely low birth weight to determine the therapeutic tactics.

Material and methods. The study included 41 neonates with a functioning arterial duct, established on the basis of echocardiographic and Doppler examination. According to the protocol, all the newborns received therapy with ibuprofen. In 33 newborns ductus arteriosus closed (Group 1), and in 8 babies (group 2) because of treatment failure surgical correction of this condition was made. In order to establish the factors determining the effectiveness of the therapy of newborns in group 1, a comparative analysis of medical history, clinical, instrumental and laboratory parameters of newborns in studied groups.

Results. On the basis of the laws of hemodynamics and conducted mathematical analysis it was related, high values of maximum blood flow in the ductus arteriosus and diastolic blood pressure, and low values of the ratio of the left atrium to the aortic root with the success of medical closure of the ductus arteriosus in newborns with extremely low birth weight.

Conclusions. In the research it was defined for the first time that the maximum rate of blood flow in the ductus arteriosus and the ratio of left atrium to aortic root are hemodynamic predictors of effective conservative therapy closure of the ductus arteriosus in newborns with extremely low birth weight: On the basis of these indicators suggested nomogram, which will allow to estimate the probability of closing Blood flow graph-analytical method for the 2nd day of life. When the probability is less than 50%, the closure of the ductus arteriosus of the nomogram, surgical closure of the flow may be recommended.

Keywords:

prematurity, extremely low birth weight, a functioning patent ductus arteriosus, medical closure

Гемодинамически значимый артериальный проток (ГЗАП) у недоношенных детей - признак морфофунк-циональной незрелости сердечно-сосудистой системы. Закрытие артериального протока - это показатель успешной кардиореспираторной адаптации недоношенного новорожденного после рождения и профилактика перинатальной заболеваемости, а также тяжелых осложнений [1-8, 17]. В настоящее время отдан приоритет методу медикаментозного закрытия ГЗАП ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ) как более безопасному [19, 21-23] и эффективному с позиции профилактики развития тяжелых осложнений [6, 8, 17]. Возможность раннего медикаментозного закрытия ГЗАП в России появилась в октябре 2008 г., когда Фармацевтическим комитетом РФ был зарегистрирован препарат ибупрофен для внутривенного введения и специалистами разработан протокол ведения новорожденных с ГЗАП [4]. Однако существуют наблюдения, в которых отмечены неэффективность данной терапии у определенной категории новорожденных [14, 15, 18, 20, 24] и осложнения, связанные с фармакоди-намикой препарата [9, 13, 16, 25, 27]. Эти наблюдения ставят перед медицинским сообществом задачу индивидуального подхода к лечению ГЗАП, что сделает использование препарата более эффективным и безопасным.

Материал и методы

Исследование проводилось с учетом требований Положения о юридических и этических принципах биологических исследований у человека и одобрено на заседании локального комитета по этике (протокол № 58). Под наблюдением находился 41 новорожденный, не имеющий противопоказаний для закрытия ГЗАП препаратом ибупрофен для внутривенно-

го введения. Это были дети с гестационным возрастом (ГВ) 23-28 нед с массой тела <1000 г. Пациенты находились на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных БУЗОО «Клинический родильный дом № 1» (Омск).

Обследуемой группе новорожденных на основании эхо-кардиографического и допплерографического исследования (допплер-ЭхоКГ), проводимого на 2-е сутки жизни, был установлен диагноз ГЗАП и после получения информированного согласия родителей введен препарат ибупрофен согласно протоколу [4]. Через 48 ч после последнего введения проводили допплер-ЭхоКГ-исследование, оценивали эффективность терапии и при отсутствии эффекта назначали второй курс нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП). Если через 48 ч после окончания введения второго курса препарата закрытия ГЗАП не происходило, то рассматривали вопрос о хирургическом вмешательстве. Программа обследования новорожденных включала оценку анамнестических, клинических и лабораторных данных. Фи-зикальное и неврологическое обследование новорожденных проводилось по общепринятой в неонатологии методике.

Статистический анализ полученных данных осуществлялся с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 (лицензионное соглашение BXXR904Е306823FAN10). Значения признаков ввиду наличия распределения, отличного от нормального, представлены в тексте в виде медианы [Ме ^11; QL)]. Проверка статистических гипотез осуществлялась путем выявления различий между сравниваемыми группами с применением критерия хи-квадрат, критерия Манна-Уитни. Направление и силу связи между явлениями определяли с помощью коэффициента Спирмена (ге). Для решения задачи установления взаимосвязи между системным, легочным кровотоком и функционирующим артериальным протоком,

а также их зависимостью от физических параметров крови и кровеносных сосудов использовалась формула (закон) Гагена-Пуазейля. Для построения номограмм - многофакторный логистический регрессионный анализ (методика со свободным членом - ВО). Приемлемый уровень значимости для статистики Вальда, полученный в ходе регрессионного анализа свободного члена и коэффициентов уравнения ло-гит-регрессии, составлял от 5 до 15%. Для оценки качества полученных моделей применялся ROC-анализ.

Результаты и обсуждение

В исследование были включены новорожденные с ГВ 2328 нед, из них 19 девочек и 22 мальчика, 1 двойня, 2 неполных двойни и 1 неполная тройня. Медиана массы тела пациентов при рождении составила 990 г [860; 1030], а медиана ГВ - 27 нед [26; 27]. По результатам проведенной терапии дети были разделены на две группы: 1-я группа (33 новорожденных) - проток закрылся, 2-я группа (8 новорожденных) - проток не закрылся на фоне медикаментозного лечения препаратом НПВС. Хирургическая коррекция проведена 6 новорожденным, вошедшим в группу с незакрывшимся ГЗАП на фоне медикаментозной терапии.

Матери обследованных новорожденных имели осложненный соматический анамнез, ведущее место в котором занимали хроническая железодефицитная анемия (48,8%) и патология мочевыводящей системы (39,4%). Анализ гинекологического анамнеза показал высокую частоту патологии репродуктивной системы, преимущественно инфекционно-воспалительного генеза. Акушерский анамнез матерей был осложнен неблагоприятным развитием предыдущих беременностей в 29,4% случаях, в их структуре преобладали преждевременные роды (24,4%) и самопроизвольные выкидыши (14,6%). У 29,3% женщин отмечено возникновение острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) во время настоящей беременности. В 68,3% случаев течение бере-

менности отягощено угрозой прерывания, в 46,3% плацентарной недостаточностью. Настоящая беременность в 10,5% случаев была многоплодной. Установленные в результате исследования факторы осложненного соматического и аку-шерско-гинекологического анамнеза послужили причиной внутриутробного страдания плода и невынашивания беременности (табл. 1).

Состояние новорожденных при рождении расценивалось как очень тяжелое у 19 (46,3%), тяжелое - у 20 (48,8%) и средней степени тяжести - у 2 (4,9%). Тяжесть состояния была обусловлена глубокой недоношенностью, степенью дыхательных нарушений и неврологической симптоматикой. Несмотря на то что все дети получили терапию сурфактантом, к концу 1-х суток жизни они нуждались в аппаратной ИВЛ в связи с нарастающей тяжестью дыхательных нарушений.

С 1-х суток жизни всем новорожденным проводился мониторинг артериального давления. На 2-е сутки жизни (до введения НПВП), при сравнении показателей артериального давления, у новорожденных 1-й группы диастолическое артериальное давление (ДАД) было статистически значимо выше, чем во 2-й группе (р=0,001), и составило в 1-й группе 29 [24; 32] мм рт.ст., а во 2-й группе - 18,5 [16,5; 24] мм рт.ст.

В конце 2-х суток жизни, согласно методическим рекомендациям, всем новорожденным было проведено доп-плер-ЭхоКГ-исследование с целью установления ГЗАП. По результатам исследования нами установлено статистически значимое различие значения показателя отношения левого предсердия к корню аорты ^А/Ао) между подгруппами новорожденных (р=0,02), причем закрытие ГЗАП коррелировало с меньшей степенью перегрузки левых отделов сердца в условиях увеличенного венозного возврата от легких при выраженном лево-правом шунтировании крови через артериальный проток, а следовательно, степенью гемодинамиче-ских нарушений (г=-0,372; р=0,02) (табл. 2).

В ходе настоящего исследования установлено, что высокие значения показателя максимальной скорости потока

Таблица 1. Факторы, отягощающие течение беременности и родов у матерей новорожденных, получавших медикаментозную терапию закрытия гемодинамически значимого артериального протока

Фактор риска 1-я группа (п =33) 2-я группа (п=8) Р

абс. 1 % 1 абс. 1 %

Соматический анамнез

Заболевание почек и мочевыводящих путей 16 39,1 3 37,5 0,572

Железодефицитная анемия 21 51,2 4 50,3 0,478

Заболевания желудочно-кишечного тракта 7 17,1 1 30,3 0,179

Никотиновая зависимость 12 29,3 2 25,0 0,629

Акушерский анамнез

Медицинские аборты в анамнезе 18 46,2 5 62,5 0,153

Бесплодие в анамнезе 5 13,2 1 12,5 0,712

Гинекологическая патология

Эрозия шейки матки 22 58,5 4 50,0 0,658

Инфекционно-воспалительные заболевания половой сферы 17 44 3 37,5 0,474

Осложнения беременности

ОРВИ во время беременности 15 39,5 4 50,0 0,122

ХФПН 19 46,3 3 37,5 0,155

Угроза прерывания 28 68,3 4 50,0 0,141

Примечание. *- статистически значимые различия между подгруппами; р<0,05 (х2); ХФПН - хроническая фетоплацентарная недостаточность.

Таблица 2. Значения гемодинамических показателей на 2-е сутки жизни у новорожденных, получавших медикаментозную терапию для закрытия гемодинамически значимого артериального протока

Показатель 1-я группа (п=33) 2-я группа (п=8) Р

Диаметр артериального протока, мм 2,0 [1,8; 2,5] 1,95 [1,8; 2,4] 0,754

Отношение левого предсердия к корню аорты, LA/Ao 1,4 [1,2; 1,5] 1,5 [1,5; 1,6] 0,02*

Отношение конечного диастолического размера левого желудочка к корню аорты, LV/Ao 2,2 [2,1; 2,2] 2,3 [2,2; 2,5] 0,587

Диастолическая скорость кровотока в легочной артерии 0,23 [0,22; 0,27] 0,26 [0,24; 0,28] 0,103

Максимальная скорость тока крови по артериальному протоку, м/с 1,7 [1,5; 1,9] 1,4 [1,1; 1,6] 0,012*

Примечание. * - статистически значимые различия между группами; р<0,05 (Манна-Уитни).

крови в артериальном протоке на 2-е сутки жизни ассоциированы с успехом медикаментозной терапии ГЗАП (р=0,012). Так, в группе новорожденных с закрывшимся артериальным протоком (1-я группа) максимальная скорость тока составила 1,7 м/с [1,5; 1,9], а в группе с незакрывшимся (2-я группа) - 1,4 м/с [1,1; 1,6] (см. табл. 2). Механизм, лежащий в основе данной ассоциации, базируется на законах гемодинамики. Согласно закону Гаген-Пуазейля, получена количественная зависимость значения давления в легочной артерии от скорости тока крови в артериальном протоке: высокая скорость тока крови в протоке сопряжена с низкими значениями давления в легочной артерии. Низкая скорость тока крови по артериальному протоку сопровождается повышением легочного давления, что уменьшает воздействие кислорода на эндотелий протока и приводит к задержке как функционального (вазоконстрикции), так и фармакологического закрытия артериального протока.

3-| 2,92,82,72,6 2,5

0 2,4

1 2,3

= 2,2

« 2 1 0 2,1

со 2

1 1,9 & 1,8

£ 1,7

о 1,6 ^ 1,5 £ 1,4

3 1,2 1,1 1

0,9 0,8 0,7 0,6

о,;

10 12 14 16 18 20 22 24

26 28 30 ДАД, мм рт.ст.

---р=0,5; 1А/Ао=1,5

--р=0,5; 1А/Ао=1,6

---р=0,5; 1А/Ао=1,7

--р=0,5; 1А/Ао=1,8

- р=0,5; 1А/Ао=1,0

----р=0,5; IA/Ao=1,1

- р=0,5; IA/Ao=1,2

----р=0,5; IA/Ao=1,3

-----р=0,5; IA/Ao=1,4

Рис. 1. Номограмма оценки вероятности медикаментозного закрытия гемодинамически значимого артериального протока с величиной ожидания 50%

В дальнейшем проведена обработка полученных данных с использованием логистического регрессионного анализа и установлены параметры математической модели расчета вероятности закрытия ГЗАП на фоне медикаментозной терапии НПВП.

Получено стандартное уравнение регрессии следующего вида:

Y = 2,9879 + 1,7815 х С1 - 0,8095 х С2 + 1,0019 х С3,

где свободный член уравнения регрессии = 2,9879; С1 - нормализованные значения ДАД на 2-е сутки, мм. рт.ст.; С2 -нормализованные значения показателя 1Л/Ао (отношение размеров левого предсердия к корню аорты), ед.; С3 - нормализованные значения скорости тока крови в открытом артериальном протоке, м/с.

При проверке операционных характеристик предложенного метода установлены высокая диагностическая чувствительность ^е) 94,0% и диагностическая специфичность ^р) - 75,0%. Для оценки качества полученной математической модели логистической регрессии построена ROC-кривая, площадь под которой составила 0,928, что соответствует «отличному» качеству модели.

На основании полученных данных разработаны номограммы, позволяющие оценить вероятность медикаментозного закрытия ГЗАП графоаналитическим методом. Для работы с ними необходимо измерить у ребенка значение ДАД, соотношения размеров левого предсердия к корню аорты (1А/Ао) и скорость тока крови в артериальном протоке. Далее по номограмме необходимо отметить точку, которая соответствует измеренным значениям ДАД и скорости тока крови в протоке. Исходя из значения 1А/Ао требуется выбрать прямую, имеющуюся на номограмме. Если установленная точка ниже данной прямой, то ожидаемая вероятность закрытия менее 50%, если выше - вероятность закрытия более 50%. В этом случае можно уточнить величину вероятности медикаментозного закрытия ГЗАП по номограммам, соответствующим 75 и 90% вероятности закрытия. Действия при этом аналогичны вышеперечисленным (рис. 1-3).

Поясним расчет оценки вероятности закрытия ГЗАП на фоне терапии препаратом ибупрофен для внутривенного введения на клинических примерах.

Пример 1. Ребенок О. Гестационный возраст 25 нед. На 2-е сутки жизни по результату допплер-ЭхоКГ диагностирован ГЗАП: отношение размеров левого предсердия к корню аорты (1А/Ао) составило 1,5 ед. Максимальная скорость

31 2,92,82,7 2,6

2.5

2.4

2.3 2,2 2,1

2 1,9 1,8 1,7

1.6

1.5

1.4 1,3 1,2 1,1

1

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5

10

3,5 -| 3,43,33,23,1 -

..........;..........:.........;.........:.........: 3-

.............:..........:.........:.........:.........: 2,9-

.............:..........:.........;.........:.........: 2,8-

.............:..........:.........;.........:.........: 2,7...:..........:..........:.........:.........;.........I о 2,6-

^ 2,5-Ег 2,4° 2,3......™ 2,2...... 2,1 -

& 2-й 1,9-Р 1,8£ 1,7"

Ц 1,6"

2 1,5" ° 1,41,31,2" 1,1 -1 -0,90,80,70,60,5

12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

ДАД, мм рт.ст.

---p=0,5; IA/Ao=1,5

- p=0,5; IA/Ao=1,6

---p=0,5; IA/Ao=1,7

- p=0,5; IA/Ao=1,8

— p=0,5

— p=0,5

— p=0,5

— p=0,5

— p=0,5

IA/Ao=1,0 IA/Ao=1,1 IA/Ao=1,2 IA/Ao=1,3 IA/Ao=1,4

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42

ДАД, мм рт.ст.

p=0,5 p=0,5 p=0,5 p=0,5 p=0,5

IA/Ao=1,0 IA/Ao=1,1 IA/Ao=1,2 IA/Ao=1,3 IA/Ao=1,4

---p=0,5; IA/Ao=1,5

- p=0,5; IA/Ao=1,6

---p=0,5; IA/Ao=1,7

- p=0,5; IA/Ao=1,8

Рис. 2. Номограмма оценки вероятности медикаментозного закрытия гемодинамически значимого артериального протока с величиной ожидания 75%

Рис. 3. Номограмма оценки вероятности медикаментозного закрытия гемодинамически значимого артериального протока с величиной ожидания 90%

потока крови в протоке составила 1,4 м/с, ДАД 16 мм рт.ст. По номограмме вероятность медикаментозного закрытия менее 50%. Фактически проток не закрылся.

Пример 2. Ребенок V. Гестационный возраст 27 нед. На 2-е сутки жизни по результату допплер-ЭхоКГ диагностирован ГЗАП: отношение размеров левого предсердия к корню аорты (1А/Ао) составило 1,2 ед. Максимальная скорость потока крови в протоке составила 1,7 м/с, ДАД 24 мм рт.ст. По номограмме вероятность медикаментозного закрытия более 75 и 90%.

Выводы

В нашем исследовании с помощью методов математического анализа и законов гемодинамики определена пато-

физиологическая связь величины скорости тока крови по артериальному протоку, показателя отношения левого предсердия к корню аорты, ДАД как ведущих факторов успеха медикаментозной терапии ГЗАП у новорожденных с экстремально низкой массой тела. С использованием данных предикторов разработаны номограммы, которые позволят врачу-неонатологу отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных родильных домов и перинатальных центров непосредственно у «постели больного» объективно оценить шанс на успех медикаментозного закрытия ГЗАП. При вероятности менее 50% закрытия ГЗАП у новорожденных с экстремально низкой массой тела можно рекомендовать раннее хирургическое закрытие протока.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России: Савченко Ольга Анатольевна - ассистент кафедры госпитальной педиатрии E-mail: savchenkoolga78@rambler.ru

Кривцова Людмила Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии последипломного образования

E-mail: lyda2909@yandex.ru

Павлинова Елена Борисовна - доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой госпитальной педиатрии E-mail: 123elena@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Ведение новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: клинические рекомендации / под ред. Н.Н. Володина. М., 2015.

2. Дегтярев Д.Н., Малышева Е.В., Вакуева Т.И. Особенности постна-тальной адаптации недоношенных детей с сочетанной перинатальной патологией, осложненной наличием гемодинамически значимого функционирующего артериального протока // Вопр. практ. педиатрии. 2006. Т. 1, № 1. С. 16-20.

3. Крючко Д.С., Байбарина Е.Н., Антонов А.Г., Рудакова А.А. Открытый артериальный проток у недоношенных новорожденных // Вопр. соврем. педиатрии. 2011. Т. 10, № 1. С. 58-65.

4. Протокол ведения недоношенных детей с гемодинамически значимым функционирующим артериальным протоком: методические рекомендации / под ред. Н.Н. Володина, Е.Н. Байбариной. М., 2010. 34 с.

5. Фомичев М.В. Респираторная поддержка в неонатологии. Екатеринбург : УКИ, 2002. 150 с.

6. Савченко О.А. Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток у недоношенных детей: современные подходы к лечению и прогнозирование исходов : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2015. 23 с.

7. Сидоренко Е.И., Дегтярев Д.Н., Асташева И.Б. и др. Факторы риска и частота ретинопатии у глубоконедоношенных детей в условиях использования современных перинатальных технологий // Рос. дет. офтальмология. 2012. № 3. С. 5-9.

8. Adrouche-Amrani L., Green R.S., Gluck K.M., Lin J. Failure of a repeat course of cyclooxygenase inhibitor to close a PDA is a risk factor for developing chronic lung disease in ELBW infants // BMC Pediatr. 2012. Vol. 12. P. 10.

9. Amendolia B., Lynn M., Bhat V. et al. Severe pulmonary hypertension with therapeutic L-lysine ibuprofen in 2 preterm neonates // Pediatrics. 2012. Vol. 129, N 5. P. 1360-1363.

10. Aranda J.V, Clyman R., Cox B. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial on intravenous ibuprofen L-lysine for the early closure of nonsymptomatic patent ductus arteriosus within 72 hours of birth in extremely low-birth-weight infants // Am. J. Perinatol. 2009. Vol. 26, N 3. P. 235-245.

11. Su B.H., Lin H.C., Chiu H.Y. et al. Comparison of ibuprofen and indometacin for early-targeted treatment of patent ductus arteriosus in extremely premature infants: a randomised controlled trial // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2008. Vol. 93, N 2. Р. 94-99.

12. Bagnoli F., Rossetti A., Messina G. et al. Treatment of patent ductus arteriosus (PDA) using ibuprofen: renal side-effects in VLBW and ELBW newborns // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2013. Vol. 26, N 4. P. 423-429.

13. Bellini C., Campone F., Serra G. Pulmonary hypertension following L-lysine ibuprofen therapy in a preterm infant with patent ductus arteriosus // CMAJ. 2006. Vol. 174, N 13. P. 1843-1844.

REFERENCES

1. Volodin N.N. (ed.). Keeping infants with respiratory distress syndrome: clinical guidelines. Moscow, 2015. (in Russian).

2. Degtyarev D.N., Malysheva E.V., Vakueva T.I. Features postnatal adaptation of preterm infants with perinatal pathology combined, complicated by the presence of hemodynamically significant func-

14. Dani C., Bertini G., Corsini I. et al. The fate of ductus arteriosus in infants at 23-27 weeks of gestation: from spontaneous closure to ibuprofen resistance // Acta Paediatr. 2008. Vol. 97, N 9. P. 11761180.

15. Demirel G., Celik I.H., Canpolat F.E. et al. The effects of ibuprofen on sepsis parameters in preterm neonates // Early Hum. Dev. 2012. Vol. 88, N 4. P. 195-196.

16. Fanos V., Antonucci R., Zaffanello M. Ibuprofen and acute kidney injury in the newborn // Turk. J. Pediatr. 2010. Vol. 52, N 3. P. 231238.

17. Gagliardi L., Bellu R., Cardilli V., De Curtis M. Necrotising enterocolitis in very low birth weight infants in Italy: incidence and non-nutritional risk factors // Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008. Vol. 47, N 2. P. 206-210.

18. Hsu J.H, Yang S.N., Chen H.L. et al. B-type natriuretic peptide predicts responses to indomethacin in premature neonates with patent ductus arteriosus // J. Pediatr. 2010. Vol. 157, N 1. P. 79-84.

19. Katakam L.I., Cotten C.M., Goldberg R.N. et al. Safety and effectiveness of indomethacin versus ibuprofen for treatment of patent ductus arteriosus // Am. J. Perinatol. 2010. Vol. 27, N 5. P. 425-429.

20. Kim E.S., Kim E.K., Choi C.W. et al. Intrauterine inflammation as a risk factor for persistent ductus arteriosus patency after cyclooxy-genase inhibition in extremely low birth weight infants // J. Pediatr. 2010. Vol. 157, N 5. P. 745-750.

21. Kluckow M., Jeffery M., Gill A., Evans N. A randomised placebo-controlled trial of early treatment of the patent ductusarteriosus // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed. 2014. Vol. 99, N 2. P. 99-104.

22. Kumar P., Shankaran S., Ambalavanan N. et al. Characteristics of extremely low-birth-weight infant survivors with unimpaired outcomes at 30 months of age // J. Perinatol. 2013. Vol. 33, N 10. P. 800805.

23. Linder N., Bello R., Hernandez A. et al. Treatment of patent ductus arteriosus: indomethacin or ibuprofen? // Am. J. Perinatol. 2010. Vol. 27, N 5. P. 399-404.

24. Mercanti I., Ligi I., Boubred F. et al. Ibuprofen in the treatment of patent ductus arteriosus in preterm infants: what we know, what we still do not know // Curr. Pharm. Des. 2012. Vol. 18, N 2. P. 30073018.

25. Peitz G.J., Hoie E.B., Hoy S., Anderson-Berry A. Repeated bowel perforations with Ibuprofen lysine: a case report // J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 13, N 3. P. 166-169.

26. Popat H., Kapoor V., Travadi J. Patent ductus arteriosus in infants <29 weeks gestation-outcomes and factors affecting closure // Indian Pediatr. 2012. Vol. 49, N 8. P. 615-620.

27. Rao R., Bryowsky K., Mao J., Bunton D., et al. Gastrointestinal complications associated with ibuprofen therapy for patent ductus arteriosus // J. Perinatol. 2011. Vol. 31, N 7. P. 465-470.

tioning arterial duct. Voprosy prakticheskoj pediatrii. [Clinical Practice in Pediatrics]. 2006; Vol. 1 (1): 16-20. (in Russian).

3. Kryuchko D.S., Baybarina E.N., Antonov A.G., Rudakova A.A. Patent ductus arteriosus in preterm neonates. Voprosy sovremennoy pediatrii [Current Pediatrics]. 2011; Vol. 10 (1): 58-65. (in Russian).

4. VoLodin N.N., Baybarina E.N. (eds). Minutes of conducting premature infants with hemodynamicaLLy significant functioning arterial duct: guidelines. Moscow, 2010. (in Russian).

5. Fomichev M.V. Respiratory support in neonatology. Ekaterinburg: UKI PubL., 2002. (in Russian).

6. Savchenko O.A. Functioning hemodynamicaLLy significant patent ductus arteriosus in preterm infants: current approaches to treatment and predicting outcomes : Abstract of Diss. Tomsk, 2015. (in Russian).

7. Sidorenko E.I., Degtyarev D.N., Astasheva I.B., Kan I.G., et aL. Risk factors and frequency of retinopathy in extremeLy premature infants in the conditions of use of modern perinataL technoLogies. Rossijskaja detskaja oftaL'moLogija [Russian OphthaLmoLogy of ChiLdren]. 2012; VoL. 3: 5-9. (in Russian).

8. Adrouche-Amrani L., Green R.S., GLuck K.M., Lin J. FaiLure of a repeat course of cycLooxygenase inhibitor to cLose a PDA is a risk factor for deveLoping chronic Lung disease in ELBW infants. BMC Pediatr. 2012; VoL. 12: 10.

9. AmendoLia B., Lynn M., Bhat V., Ritz S.B., Aghai Z.H. Severe puLmonary hypertension with therapeutic L-Lysine ibuprofen in 2 preterm neo-nates. Pediatrics. 2012; 129 (5): 1360-3.

10. Aranda J.V., CLyman R., Cox B., Van Overmeire B., et aL. A randomized, doubLe-bLind, pLacebo-controLLed triaL on intravenous ibuprofen L-Lysine for the earLy cLosure of nonsymptomatic patent ductus arteriosus within 72 hours of birth in extremeLy Low-birth-weight infants. Am J Peri-natoL. 2009; VoL. 26 (3): 235-45.

11. Su B.H., Lin H.C., Chiu H.Y., Hsieh H.Y., et aL. Comparison of ibuprofen and indometacin for earLy-targeted treatment of patent ductus arteriosus in extremeLy premature infants: a randomised controLLed triaL. Arch Dis ChiLd FetaL NeonataL Ed. 2008; VoL. 93 (2): 94-9.

12. BagnoLi F., Rossetti A., Messina G., Mori A., et aL. Treatment of patent ductusarteriosus (PDA) using ibuprofen: renaL side-effects in VLBW and ELBW newborns. J Matern FetaL NeonataL Med. 2013; VoL. 26 (4): 423-9.

13. BeLLini C., Campone F., Serra G. PuLmonary hypertension foLLowing L-Lysine ibuprofen therapy in a preterm infant with patent ductus arteri-osus. CMAJ. 2006; VoL. 174 (13): 1843-4.

14. Dani C., Bertini G., Corsini I., ELia S., et aL. The fate of ductus arteriosus in infants at 23-27 weeks of gestation: from spontaneous cLosure to ibuprofen resistance. Acta Paediatr. 2008; VoL. 97 (9): 1176-80.

15. DemireL G., CeLik I.H., CanpoLat F.E., Erdeve O., et aL. The effects of ibuprofen on sepsis parameters in preterm neonates. EarLy Hum Dev. 2012; VoL. 88 (4): 195-6.

16. Fanos V., Antonucci R., ZaffaneLLo M. Ibuprofen and acute kidney injury in the newborn. Turk J Pediatr. 2010; VoL. 52 (3): 231-8.

17. GagLiardi L., BeLLu R., CardiLLi V., De Curtis M. Necrotising enterocoLitis in very Low birth weight infants in ItaLy: incidence and non-nutritional risk factors. Pediatr GastroenteroL Nutr. 2008; VoL. 47 (2): 206-10.

18. Hsu J.H., Yang S.N., Chen H.L, Tseng H.I., et aL. B-type natriuretic peptide predicts responses to indomethacin in premature neonates with patent ductus arteriosus. J Pediatr. 2010; VoL. 157 (1): 79-84.

19. Katakam L.I., Cotten C.M., GoLdberg R.N., Dang C.N., Smith P.B. Safety and effectiveness of indomethacin versus ibuprofen for treatment of patent ductus arteriosus. Am J PerinatoL. 2010; VoL. 27 (5): 425-9.

20. Kim E.S., Kim E.K., Choi C.W., Kim H.S., et aL. Intrauterine inflammation as a risk factor for persistent ductus arteriosus patency after cycLooxygenase inhibition in extremeLy Low birth weight infants. J Pediatr. 2010; VoL. 157 (5): 745-50.

21. KLuckow M., Jeffery M., GiLL A., Evans N. A randomised pLacebo-controLLed triaL of earLy treatment of the patent ductus arteriosus. Arch Dis ChiLd FetaL NeonataL Ed. 2014; VoL. 99 (2): 99-104.

22. Kumar P., Shankaran S., AmbaLavanan N., Kendrick D.E., et aL. Characteristics of extremeLy Low-birth-weight infant survivors with unimpaired outcomes at 30 months of age. J PerinatoL. 2013; VoL. 33 (10): 800-5.

23. Linder N., BeLLo R., Hernandez A., Rosen C., et aL. Treatment of patent ductus arteriosus: indomethacin or ibuprofen? Am J PerinatoL. 2010; VoL. 27 (5): 399-404.

24. Mercanti I., Ligi I., Boubred F., GrandvuiLLemin I., et aL. Ibuprofen in the treatment of patent ductusarteriosus in preterm infants: what we know, what we stiLL do not know. Curr Pharm Des. 2012; VoL. 18 (2): 3007-18.

25. Peitz G.J., Hoie E.B., Hoy S., Anderson-Berry A. Repeated boweL perforations with Ibuprofen Lysine: a case report. J Pediatr PharmacoL Ther. 2008; VoL. 13 (3): 166-9.

26. Popat H., Kapoor V., Travadi J. Patent ductus arteriosus in infants <29 weeks gestation--outcomes and factors affecting cLosure. Indian Pediatr. 2012; VoL. 49 (8): 615-20.

27. Rao R., Bryowsky K., Mao J., Bunton D., et aL. GastrointestinaL compLications associated with ibuprofen therapy for patent ductu sarteriosus. J PerinatoL. 2011; VoL. 31 (7): 465-70.