Результаты комбинированного лечения пациентов с глиомами головного мозга низкой степени злокачественности who Grade II

РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ГЛИОМАМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА НИЗКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ WHO GRADE II

Солодкий В.А.1, Паньшин Г.А.1, Харченко Н.В.2, Сотников В.М.1, УДК: 616.831-006.481-08-039

Цаллагова З.С.1, Милюков С.М.3, Измайлов Т.Р.1

1 ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», Москва

2 ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов», Москва

3 ООО «Клиника ЛМС» («Будь здоров»), Москва

Резюме

Цель исследования. Разработка новых программ радиотерапии, улучшающих результаты комбинированного лечения пациентов с инфильтративными глиомами низкой степени злокачественности WHO Grade II.

Материалы и методы. В данное исследование включены 53 пациента с морфологически верифицированной инфильтративной глиомой низкой степени злокачественности WHO Grade II. У 35 пациентов (66%) была диагностирована диффузная астроцитома, у 11 больных олигодендроглиома (21%), а у 7 олигоастроцитома (13%). Средний возраст составил - 39,5 лет (+/- 12), медиана возраста - 37,9 лет. Оценка результатов исследования приводилась по общей выживаемости (ОВ).

Результаты. По данным многофакторного регрессионного анализа: 1) статистически значимо влияли на показатели общей выживаемости (ОВ) такие параметры радиотерапии, как режим фракционирования (р = 0,000) и методики радиотерапии (р = 0,023); 2) уровень суммарной очаговой дозы (СОД) оказал влияние на показатели ОВ, близкие к статистически достоверному (р = 0,068); 3) группы прогноза, предложенные ассоциацией онкологов России (АОР) (р = 0,947) и степень хирургической резекции (р = 0,423) значимо не влияли на показатели ОВ.

Выводы. Проведение радиотерапии в режиме гипофракционирования (РОД 3Гр) ухудшает результаты лечения по сравнению со стандартным режимом фракционирования (РОД 1,8-2Гр). Конформная радиотерапия способствует повышению эффективности радиотерапевтического лечения по сравнению с конвенциальной РТ. Отмечается тенденция к уменьшению вероятности летального исхода в группе пациентов с СОД 56Гр и более по сравнению с пациентами у которых СОД была менее 56Гр.

Ключевые слова: глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ), гипофракционирование, эскалация суммарной очаговой дозы, конформная радиотерапия, лучевая терапия с модуляцией интенсивности дозы (ЛТМИ).

RESULTS OF COMBINED TREATMENT OF PATIENTS WITH LOW-GRADE GLIOMAS WHO GRADE II

Solodkij V.A., Panshin G.A., Harchenko N.V., Sotnikov V.M., Callagova Z.S., Miljukov S.M., Izmajlov T.R.

Objectives: Development of new alternative radiotherapy (RT) regimens in the treatment of supratentorial infiltrative low-grade gliomas WHO Grade II.

Materials and methods: 53 patients with morphologically proven infiltrative low-grade cerebral gliomas WHO Grade II were included. Diffuse astrocytoma - 35 (66%), oligoastrocytoma - 7 (13%), oligodendroglioma - 11 (21%). Mean age - 39.5 years (standard deviation +/- 12), median age - 37.9 years. Outcome measures were assessed overall survival (OS).

Results: In Cox hazard multivariate analysis, overall survive (OS) was predicted by fractionation radiotherapy regimen (standard versus hypofractionation) (p = 0,000) and type of radiotherapy (3D conformal versus 2D) (p = 0,023). Cox hazard multivariate analysis shows the statistical trend for the relationship between equivalent total fraction dose (LQ-model) and OS (p = 0,068). Risk groups of Association oncologists of Russia (AOR) (p = 0,947) and extent of surgical excision the tumor (p = 0,423) no effect on the outcome of LGG treatment.

Conclusion: Standard radiation therapy (2 Gy per fraction once a day) improve OS. Hypofractionated radiotherapy regimen (3 Gy per fraction once a day) decrease OS. Conformal radiation therapy (3D-CRT, IMRT) and total fraction dose (> 56 Gy) improve OS.

Keywords: low-grade gliomas (LGG), hypofractionated radiation therapy, dose escalation, 3D-CRT, IMRT.

Введение

В настоящее время известно всего лишь 3 проспективных рандомизированных исследования, посвященных изучению роли радиотерапии при лечении инфильтра-тивных глиом низкой степени злокачественности WHO Grade II. В исследовании EORTC 22845 было показано, что нет преимуществ в показателях общей выживаемости при сравнении групп пациентов с отсроченной лучевой терапией (после рецидива опухолевого заболевания) и радиотерапией, проведенной на втором этапе комбинированного лечения после хирургического вмешательства до дальнейшего прогрессирования опухолевого процесса [8, 29]. В исследованиях EORTC 22844 [9, 18] и NCCTG 86-72-51 [10, 19, 25] проводилось сравнение групп больных с низким и высоким уровнем суммарной очаговой дозы, при этом статистически значимых различий между группами сравнения как по показателям беспрогрессивной, так и общей выживаемости получено не было. Во всех трех исследованиях радиотерапия проводилась пациентам в стандартном режиме фракционирования [18, 25. 29].

Таким образом, на основании проведенных проспективных рандомизированных исследований современные российские и международные стандарты рекомендуют для пациентов с супратенториальными инфильтратив-ными глиомами низкой степени злокачественности WHO Grade II проведение радиотерапии в режиме стандартного фракционирования с разовой очаговой дозой (РОД) 1,8-2,0 Гр до уровня суммарной очаговой дозы (СОД) 50-54 Гр [2, 7, 11, 27, 28] или 45-54 Гр [1, 20] всем пациентам с нерадикальной удаленной опухолью и/или принадлежащих к неблагоприятной группе прогноза.

С внедрением в повседневную практическую деятельность специализированных радиологических учреждений методик конформной лучевой терапии (3D-CRT, IMRT, VMAT) весьма перспективными выглядят поиски и изучение новых режимов фракционирования при лечении пациентов с различными опухолевыми заболеваниями головного мозга. В частности, большое количество научных работ посвящено изучению режима гипофракционирования глиальных опухолей как низкой [14, 16, 22, 24, 26], так и высокой степени злокачествен-

ности [3, 4, 5, 6, 13, 15, 21]. В то же время поиск исследований, посвященных изучению эффективности различных методик радиотерапии при лечении инфильтративных ГНСЗ WHO Grade II, в таких электронных ресурсах как «Scopus», «PubMed» и «Mendeley» не дает результата. Также в связи с появившимися возможностями более точной доставки дозы к мишени облучения, несмотря на данные уже известных проспективных рандомизированных исследований, продолжается изучение влияния различных уровней СОД и сроков проведения радиотерапии на непосредственные и отдаленные результаты лечения инфильтративных глиом низкой степени злокачественности [30].

Цель исследования - разработка новых программ радиотерапии, улучшающих результаты комбинированного лечения пациентов с инфильтративными глиомами низкой степени злокачественности WHO Grade II.

Материалы и методы

В период с 2000 г. по 2012 г. в Российском научном центре рентгенорадиологии МЗ РФ проведено лечение 53 пациентам с супратенториальными инфильтративными глиомами низкой степени злокачественности. По результатам гистологического исследования у 11 больных (21%) была выявлена олигодендроглиома, у 7 пациентов (13%) - олигоастроцитома, а у 35 (66%) - диффузная астроцитома. Средний возраст пациентов составил 39,5 лет (стандартное отклонение +/- 12), а медиана возраста была - 37,9 лет. Среди 53 пациентов было 30 мужчин (57%) и 23 женщины (43%). До начала лечения у всех больных оценивались такие факторы прогноза, как гистологическая структура опухоли, выраженность неврологического дефицита, размеры опухоли (МРТ головного мозга: Т2-, FLAIR), наличие смещения срединных структур головного мозга (МРТ: Т2-, FLAIR) и возраст пациентов на момент морфологической верификации диагноза [2, 12, 7, 27, 28]. Все пациенты, согласно рекомендациям Ассоциации онкологов России, были распределены по группам благоприятного и неблагоприятного прогноза. При этом, больные с 2 и более неблагоприятными прогностическими факторами (32 пациента - 60%) были отнесены к группе неблагоприятного прогноза, а пациенты с отсутствием или наличием лишь одного фактора риска (21 больной - 40%) отнесены к благоприятной группе прогноза.

На I этапе специального лечения 21 пациенту (39%) проведена стереотаксическая биопсия (СТБ), также 21 пациенту (39%) выполнено субтотальное удаление опухоли (СТР), а у 11 (22%) больных опухоль была резецирована тотально (ТР). Необходимо отметить, что определение остаточной опухоли в данном исследовании выполнялось в первые 24-48 часов после хирургического вмешательства при помощи КТ с контрастным усилением. На II этапе комбинированного лечения всем пациентам проводился радикальный курс дистанционной лучевой терапии. При этом, перед началом облучения все паци-

енты проходили МРТ головного мозга (Т1-, Т1- с контрастом, Т2-, FLAIR). Объемное (3D) и плоскостное (2D) дозиметрическое планирование радиотерапии проводилось после предварительно выполненной КТ-топометрии. После 3D дозиметрического планирования проводилась конформная радиотерапия с мультилиф коллиматором (3D-CRT) и радиотерапия с модуляцией интенсивности дозы (IMRT), а после плоскостного планирования применялись не конформные методики лучевой терапии. Мишень облучения включала в себя первичную/остаточную опухоль или ложе опухоли (GTV) с учетом зоны возможного субклинического распространения опухолевого процесса (CTV = GTV + 1-2 см). У всех пациентов радиотерапия проводилась 1 раз в день (5 дней в неделю, 2 дня перерыв) с величиной разовой очаговой дозы (РОД) 1,8-2 Гр у 29 пациентов (55%) и РОД 3 Гр у 24 пациентов (45%). Расчет эквивалентной суммарной очаговой дозы (экв. СОД) проводился при помощи модели ВДФ (Милюков С.М. и др., 2015б) и линейно-квадратичной модели (LQ-модель) [17, 23]. При этом, для режима стандартного фракционирования с РОД 2 Гр значение а/в в формуле LQ-модели для расчета уровня СОД составило 6,8 Гр [19].

При проведении лучевой терапии подводился стандартный уровень СОД (45-54 Гр) или проводилась эскалация уровня СОД (до 64 Гр). При этом, распределение пациентов между группами со стандартным уровнем СОД и превышающим его, несколько изменялось в зависимости от модели, которая применялась для оценки эквивалентной суммарной очаговой дозы. Так, при оценке дозы по ВДФ у 17 пациентов (32%) экв. СОД составила 45-54 Гр, а у 68% больных - более 54 Гр. В тоже время, при использовании LQ-модели, уровень экв. СОД 45-54 Гр был зафиксирован у 24 больных (45%), а экв. СОД более 54 Гр - у 29 пациентов (55%).

Оценка результатов исследования проводилась по показателю общей выживаемости (ОВ; overall survival, OS) с использованием регрессионного анализа Кокса. Вычисление непосредственных результатов выполнялось с помощью специализированного программного обеспечения IBM SPSS Statistics 20.

Результаты исследования

В данном исследовании проведена оценка значимости влияния на результаты комбинированного лечения таких параметров радиотерапии, как режим фракционирования, суммарная очаговая доза и методики радиотерапии. Также в итоговое уравнение многофакторного анализа для более объективной оценки были включены степень хирургической резекции и группы прогноза Ассоциации онкологов России.

Многофакторный анализ параметров и факторов радиотерапии (СОД по ВДФ).

Наиболее значимое влияние на ОВ оказал режим фракционирования (таблица 1). При этом, гипофракциони-рование почти в 5 раз увеличивает вероятность летального

Табл. 1. Многофакторный анализ параметров и факторов РТ (СОД по ВДФ) по показателю ОВ пациентов с первичными супратенториальными инфильтративными ГНСЗ

Параметры Группы сравнения Hazard 95,0% ДИ р

и факторы РТ Ratio Нижняя Верхняя

Группы прогноза (АОР) Неблагоприятная Благоприятная 1 0,000 0,000 + œ 0,951

Хирургическое лечение СТР + СТБ ТР 1 0,893 0,144 5,553 0,904

Режим фракционирования Стандартный Гипофракц. 1 4,953 1,867 13,141 0,001

СОД РТ (ВДФ) < 56 Гр > 56 Гр 1 1,473 0,336 6,450 0,607

Конформность РТ Конвенцион. РТ Конформная РТ 1 0,143 0,018 1,149 0,067

Примечание: АОР - Ассоциация онкологов России, ГНСЗ - глиомы низкой степени злокачественности, ДИ - доверительный интервал, ОВ - общая выживаемость, СОД (ВДФ) - суммарная очаговая доза, рассчитанная при помощи модели время-доза-фракционирование, РТ - радиотерапия.

исхода по сравнению со стандартным режимом фракционирования (р = 0,001). В тоже время, уровень суммарной очаговой дозы рассчитанный по ВДФ статистически не значимо влиял на результат лечения (р = 0,607). Конформность радиотерапии оказала близко к достоверно значимому влияние на ОВ (р = 0,067). Стоит отметить, что вероятность летального исхода была почти в 7 раз меньше в группе пациентов с конформной радиотерапией по сравнению с пациентами, у которых был реализован курс конвенциональной радиотерапии. Радикальность хирургической резекции и группы прогноза Ассоциации онкологов России статистически значимо не влияли на результаты лечения.

Многофакторный анализ параметров и факторов радиотерапии (СОД по LQ-модели). При включении в многофакторный анализ суммарной очаговой дозы, рассчитанной по LQ-модели, отмечается повышение статистической значимости четырех параметров уравнения регрессии Кокса, а именно: режим фракционирования, СОД, конформность РТ и хирургическое лечение (таблица 2) по сравнению с аналогичными расчетами при включении в итоговое уравнение многофакторного анализа СОД, рассчитанной по ВДФ. При этом, достоверно значимое влияние на результаты лечения оказали режим фракционирования (р = 0,000) и конформность РТ (р = 0,023), а СОД РТ (LQ-модель) оказало близко к статистически значимому влияние на ОВ. Наименьшая вероятность летального исхода отмечалась среди пациентов, у которых был реализован курс РТ в стандартном режиме фракционирования, с 3D-дозиметрическим объемным планированием и уровнем СОД 56Гр и более.

Обсуждение результатов

Как отмечалось в начале данной публикации, современные стандарты лечения супратенториальных ин-фильтративных глиом низкой степени злокачественности WHO Grade II предусматривают проведение радиотера-

Табл. 2. Многофакторный анализ параметров и факторов РТ (СОД по LQ-модели) по показателю ОВ пациентов с первичными супратен-ториальными инфильтративными ГНСЗ

Параметры и Группы сравнения Hazard 95,0% ДИ р

факторы РТ Ratio Нижняя Верхняя

Группы прогноза АОР Неблагоприятная Благоприятная 1 0,000 0,000 + œ 0,947

Хирургическое лечение СТР + СТБ ТР 1 0,469 0,073 2,996 0,423

Режим фракционирования Стандартный Гипофракц. 1 7,828 2,480 24,704 0,000

СОД РТ ^-модель) < 56 Гр > 56 Гр 1 0,262 0,062 1,106 0,068

Конформность РТ Конвенцион. РТ Конформная РТ 1 0,072 0,007 0,696 0,023

Примечание: АОР - Ассоциация онкологов России, ГНСЗ - глиомы низкой степени злокачественности, ДИ - доверительный интервал, ОВ - общая выживаемость, СОД (LQ-модель) - суммарная очаговая доза, рассчитанная при помощи линейно-квадратичной модели, РТ - радиотерапия.

пии только у пациентов с неблагоприятным прогнозом и/или нерадикально удаленной опухолью. Однако, данные нашего исследования показали, что группы прогноза Ассоциации онкологов России в наименьшей степени из всех анализируемых факторов и параметров влияют на результаты комбинированного лечения. Возможно, что пациентам с радикально удаленной опухолью и относящимся к благоприятной группе прогноза также целесообразно проведение радиотерапии на 2 этапе лечения после хирургического вмешательства. Учитывая отсутствие рандомизации по группам прогноза в уже известных проспективных рандомизированных исследованиях, данное утверждение требует дальнейшего изучения.

Незначимое влияние степени хирургической резекции на ОВ в многофакторном анализе, по всей видимости, объясняется тем фактом, что у пациентов в представленном исследовании определение остаточной опухоли проводилось при помощи КТ. Данное обстоятельство объясняется ретроспективным характером нашей исследовательской работы, в которую пациенты включались после завершения двух этапов комбинированного лечения.

Радиотерапия оказала существенное влияние на результаты лечения пациентов с инфильтративными ГНСЗ WHO Grade II. При этом, режим фракционирования и конформность радиотерапии были наиболее значимыми параметрами, в то время как уровень СОД достоверно значимого влияния не оказал, что возможно вызвано недостаточным количеством пациентов общей группы исследования. Таким образом, стандартный режим фракционирования и применение конформной радиотерапии (3D-CRT, IMRT) являются предпочтительными при выборе программы радиотерапевтического лечения у данной нозологической категории пациентов, в то время как оптимальный уровень СОД до настоящего времени окончательно не определен и требует дальнейшего научно-практического изучения и уточнения.

Литература

1. Анашкина М.В., Паньшин Г.А., Милюков С.М., Измайлов Т.Р. Влияние объема хирургического вмешательства на результаты комплексного лечения анапластических астроцитом (GRADE III) головного мозга. // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2014. №1. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http: // vestnik.rncrr.ru/vestnik/v14/papers/anashkina_v14.htm (Дата обращения: 26.06.2014).

2. Ассоциация нейрохирургов России. Клинические рекомендации по лечению первичных опухолей центральной нервной системы. 2013. (URL: http://ruans. org/Files/Pdf/Guidelines/tumors.pdf) (Дата последнего посещения: 05.06.2015).

3. Измайлов Т.Р. Клинико-генетические факторы, влияющие на результаты комплексного лечения пациентов с первичной глиобластомой головного мозга. // Трудный пациент. 2016. Т. 14. №1. С. 29-33.

4. Измайлов Т.Р., Солодкий В.А., Паньшин Г.А. Различные режимы фракционирования глиальных опухолей головного мозга высокой степени злокачественности Вестник "Российского научного центра рентгенорадиологии", 2016-1, №1 [URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v16/docs/Izmailov.pdf (Дата обращения: 27.03.2016)].

5. Измайлов Т.Р., Снигирева Г.П., Шишкина Л.В., Солодкий В.А., Паньшин Г.А. Голанов А.В., Сотников В.М. Генетические нарушения при первичных глиобластомах головного мозга // Вопросы онкологии. - 2016. - № 4.

- Т62. - С. 471-478.

6. Измайлов Т.Р., Паньшин Г.А., Даценко П.В. Выбор программ лучевой терапии при глиомах высокой степени злокачественности // Нейрохирургия.

- 2013. - №4. - С. 26-32.

7. Кобяков Г.Л., Абсалямова О.В., Аникеева О.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичных опухолей центральной нервной системы. // Злокачественные опухоли. 2015. №4. Спецвыпуск. С. 55-79.

8. Милюков С.М. Диагностика и лечение инфильтративных глиом низкой степени злокачественности (обзор литературы). // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2016. Т.16. №2. (URL: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/ v16/docs/Milukov2.pdf) (Дата последнего посещения 29.06.2016).

9. Милюков С.М., Паньшин Г.А., Харченко Н.В. и др. Многофакторный анализ наиболее значимых параметров и факторов радиотерапии супратентори-альных инфильтративных глиом низкой степени злокачественности. // Трудный пациент. 2016. Т.14. №1. С. 25-28.

10. Милюков С.М., Харченко Н.В., Кунда М.А. и др. Влияние лучевой терапии на результаты комплексного лечения внутримозговых супратенториальных инфильтративных глиом низкой степени злокачественности (Grade II) у взрослых. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2015. №4. С. 55-61.

11. Милюков С.М., Чибисов С.М., Меладзе З.А. Анализ наиболее значимых параметров и факторов радиотерапии внутримозговых супратенториальных инфильтративных глиом низкой степени злокачественности// Современные проблемы науки и образования. 2015. №6. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.science-education.ru/130-23094 (дата обращения: 26.11.2015).

12. Общероссийский союз общественных объединений «Ассоциация онкологов России». Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с первичными опухолями головного мозга. 2014. (URL: http://oncology-association.ru/ docs/recomend/may2015/32vz-rek.pdf) (Дата последнего посещения: 05.05.2016).

13. Солодкий В.А., Паньшин Г.А., Бычков Ю.М. и др. Анализ предикторов, влияющих на результаты комплексного лечения анапластических астроцитом (Grade III) головного мозга. // Вопросы онкологии. 2015. №1. С. 25-30.

14. Трунин Ю.Ю., Голанов А.В., Коновалов А.Н. и др. Стереотаксическая радиотерапия и радиохирургия в лечении пациентов с пилоидными астроцито-мами головного мозга глубинной локализации. // Опухоли головы и шеи. 2012. №3. С.17-27.

15. Donato V, Monaco A, Rollo A et al. Elderly and poor prognosis patients with high grade glioma: hypofractionated radiotherapy. // Clin Ter. 2007. Vol.158. №3. P. 227-230.

16. Fogh S., Glass C, Carry B et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy as salvage therapy for recurrent low-grade glioma // Cancer Ther. 2009. Vol. 7. P. 423-428.

17. Fowler JF. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. // Br J Radiol. 1989. Vol. 62. №740. P. 679-694.

18. Karim AB, Maat B, Hatlevoll R et al. A randomized trial on dose-response in radiation therapy of low-grade cerebral glioma: European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Study 22844. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996. Vol.36. №.3. P. 549-556.

19. Milyukov S., Lysak Yu., Panshin G. et al. Clinical radiobiology of infiltrative low grade gliomas (grade II). // Fourth International Conference on Radiation and Applications in Various Fields of Research. Book of abstracts. Nis. 2016. P.361. (URL: http://www.rad-conference.org/helper/download.php?file=../pdf/Book%20of%20Abst-racts%20RAD%202016.pdf) (Дата последнего посещения: 02.12.2016).

20. National Comprehensive Cancer Network Guidelines/ version 1.2015. (URL: http:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf) (Дата последнего посещения: 05.05.2016).

21. Navarria P, Ascolese AM, Tomatis S et al. Hypofractionated Stereotactic Radiation Therapy in Recurrent High-Grade Glioma: A New Challenge. // Cancer Res Treat. 2016. Vol. 48. №1. Р. 37-44.

22. Park KJ, Kano H, Kondziolka D et al. Early or delayed radiosurgery for WHO grade II astrocytomas. // J Neurooncol. 2011. Vol. 103. №3. P. 523-532.

23. Pedicini P, Fiorentino A, Simeon V et al. Clinical radiobiology of glioblastoma multiforme: estimation of tumor control probability from various radiotherapy fractionation schemes. // Strahlenther. Onkol. 2014. Vol. 190. №10. P. 925-932.

24. Roberge D, Souhami L, Olivier A et al. Hypofractionated stereotactic radiotherapy for low grade glioma at McGill University: long-term follow-up. // Technol Cancer Res Treat. 2006. Vol. 5. №1. P. 1-8.

25. Shaw E, Arusell R, Scheithauer B et al. Prospective randomized trial of low-versus high-dose radiation therapy in adults with supratentorial low-grade glioma: initial report of a North Central Cancer Treatment Group/Radiation Therapy Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group study. // J Clin Oncol. 2002. Vol. 20. №9. P. 2267-2276.

26. Simonova G, Novotny J Jr, Liscak R. Low-grade gliomas treated by fractionated gamma knife surgery. // J Neurosurg. 2005. Vol. 2. Suppl. P. 19-24.

27. Soffietti R, Baumert BG, Bello L et al. Guidelines on the Management of Low-grade Gliomas: EANO Task Force Report. // European Association of NeuroOncology Magazine. 2011. №1. P. 37-44.

28. Stupp R, Brada M, van den Bent MJ et al. High-grade glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. // Ann Oncol. 2014. Vol. 25. Suppl.3. P. 93-101.

29. Van den Bent MJ, Afra D, de Witte O et al. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORT 22845 randomised trial. // Lancet. 2005. Vol. 366. №.9490. P. 985-990.

30. Yeh S.A., Ho J.T., Lui C.C., et al. Treatment outcomes and prognostic factors in patients with supratentorial low-grade gliomas. Br J Radiol. 2005. Vol. 78. №927. P.230-235.

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86 e-mail: director@rncrr.ru