КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 3β-ГИДРОКСИ-5-АНДРОСТЕН-17-ОНА FVII И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
CRYSTALLINE MODIFICATION OF 3β-HYDROXY-5-ANDROSTEN-17-ONE FVII AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (дегидроэпиандростерона, прастерона, ДГЕА), названной авторами настоящего изобретения модификацией FVII, и способа ее получения, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине.
Данное соединение является андрогенным стероидным гормоном, активно участвующим в регуляции многочисленных важных функций в человеческом организме. По своему химическому строению ДГЕА аналогичен тестостерону и эстрогену, легко превращается в один из этих гормонов.
Выработка ДГЕА достигает максимума в период полового созревания и снижается по мере старения человека. Таким образом, многие возрастные болезни коррелируют с низким уровнем ДГЕА. Заместительная терапия физиологическими дозами ДГЕА при его эндогенном дефиците в том числе позволяет:
- предотвратить или облегчить развитие многих заболеваний, связанных со старением,
- нормализовать гормональный фон у мужчин и женщин,
- нормализовать содержание жира в мышцах,
- отодвинуть наступление менопаузы у женщин,
- повысить плотность костной ткани и предотвратить остеопороз,
- повысить синтез гормонов, определяющих сексуальную активность человека (эстроген и тестостерон),
- снизить риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
[Н.П. Гончаров, Г.В. Кация //Гормон здоровья и долголетия; М.: ООО Издательство «АДАМАНТ», 2012]
Известны три кристаллические модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, характеризующиеся рентгеноструктурными исследованиями - определенными параметрами кристаллических решеток:
а
3
3
выч.
18
2
2
1
- модификация FI; тип - моноклинная, =6,208(1) Å, b=44,437(7) Å, с=6,270(1) Å, β=107,10(2)°, V=1653,21 Å, ρ=1,17 г/см, Z=4CHSO, пространственная группа P2, файл ZOYMOP Кембриджской базы кристаллографических данных [M.R. Caira, J.K. Guillory, L-C.Chang //Crystal and molecular structures of three modification of androgen dehydroepiandrosterone (DHEA), J. Chem. Crystallogr., 1995, V.25, pp.393-400],
а
3
3
выч.
18
28
2
1
1
1
- модификация FII; тип - орторомбическая, =6,6408(4) Å, b=11,4423(11) Å, с=22,085(2) Å, β=90,00°, V=1678,15 Å ρ=1,16 г/см, Z=4CHO, пространственная группа P222, файл ZOYMOP01 Кембриджской базы кристаллографических данных [N.S. Bhacca, F.R. Fronczek, A.J. Sygula //Investigation of dehydroepiandrosterone. Part I: crystal structure of sublimed DHEA, Chem. Crystallogr., 1996, V.26, pp.483-487],
а
3
3
3
выч.
18
28
2
1
- модификация FVI; тип - моноклинная, =6,621 Å, b=21,620 Å, с=6,432 Å, β=107,81°, V=840,431 Å, ρ=1,17 г/см, Z=2CHO пространственная группа P2 файл ZOYMOP02 Кембриджской базы кристаллографических данных [G.P. Stahly, S. Bates, M.C.Andres, B.A.Cowans //Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from X-ray Powder Diffraction Data, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932].
Кристаллические модификации FI и FII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она получают перекристаллизацией из органических растворителей: для получения модификации FI используют ацетон, этиловый эфир уксусной кислоты, изопропанол, ацетонитрил, для получения модификации FII используют диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ и смесь хлороформа с тетрагидрофураном [L-C.Chang, M.R.Caira, J.K.Guillory //Solid State haracterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179], [G.P. Stahly, S. Bates, M.C. Andres, B.A. Cowans, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, 925-932]. Кристаллическую модификацию FII можно также получить в сублимационно-десублимационном процессе [N.S. Bhacca, F.R. Fronczek, A.J. Sygula, Chem. Crystallogr., 1996, V.26, pp.483-487].
Кристаллическая модификация FVI в чистом виде зафиксирована только для одного образца 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, условия кристаллизации которого не известны [G.P. Stahly, S. Bates, M.C. Andres, B.A. Cowans, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932].
Известна также кристаллическая модификация Fill 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, характеризующаяся определенным набором пиков на порошковой дифрактограмме. Кристаллическую модификацию Fill получают десольватацией кристаллогидрата или метанольного кристаллосольвата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она при комнатной температуре путем выдерживания в вакууме [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].
Кристаллические модификации FIV и FV 3β-гидрокси-5-андростен-17-она получены путем кристаллизации расплава и охарактеризованы только термомикроскопическими исследованиями [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179], [G. Patrick Stahly, Simon Bates, Mark C. Andres, and Brett A. Cowans., Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932].
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
Кристаллические модификации FI, FII, FIII подробно исследованы ИК-спектроскопически в области 4000-400 см, для них определены частоты характеристических полос поглощения. Кристаллические модификации FI, FII и FIII можно идентифицировать по положению полос валентных колебаний O-H (3600-3300 см), C=O (1750-1720 см) и C-O (1100-1000 см) связей, по характерным полосам валентных колебаний C-H (3100-2800 см) связей, имеются также характерные отличия в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см). Кристаллическая модификация FI имеет дублетную полосу при 3501 и 3458 см в области валентных колебаний O-H связи, полосу при 1729 см в области валентных колебаний C=O связи, полосу при 1067 см в области валентных колебаний C-O связи. Кристаллическая модификация FII имеет полосу при 3428 см в области валентных колебаний O-H связи, полосу при 1728 см в области валентных колебаний C=O связи, полосу при 1067 см в области валентных колебаний C-O связи. Кристаллическая модификация Fill имеет дублетную полосу при 3413 и 3369 см в области валентных колебаний O-H связи, дублетную полосу при 1740 и 1724 см в области валентных колебаний C=O связи, дублетную полосу примерно при 1067 и 1057 см в области валентных колебаний C-O связи [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].
В качестве исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она использовали фармакопейную субстанцию производства фирмы "Schering" (Германия), а также субстанцию китайского производства.
а
3
3
выч.
18
28
2
1
1
1
Известный фармакопейный 3β-гидрокси-5-андростен-17-он производства фирмы "Schering" (Германия) представляет собой порошок белого цвета, который практически не растворим в воде, плохо растворим в этаноле (95-96%), хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, тетрагидрофуране, изопропаноле. Порошковая рентгенограмма препарата соответствует известной модификации FII; тип - орторомбическая, =6,6408(4) Å, b=11,4423(11) Å, с=22,085(2) Å, β=90,00°, V=1678,15 Å ρ=1,16 г/см, Z=4 CHO, пространственная группа P222, файл ZOYMOP01 Кембриджской базы кристаллографических данных (Фиг.9, табл.1).
а
3
3
выч.
18
28
2
1
Известная фармакопейная субстанция 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства представляет собой порошок белого цвета, который практически не растворим в воде, плохо растворим в этаноле (95-96%), хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, тетрагидрофуране, изопропаноле. Порошковая рентгенограмма препарата соответствует известной модификации FI; тип - моноклинная, =6,208(1) Å, b=44,437(7) Å, с=6,270(1) Å, β=107,10(2)°, V=1653,21 Å, ρ=1,17 г/см, Z=4 CHO, пространственная группа P2, файл ZOYMOP Кембриджской базы кристаллографических данных (Фиг.10, табл.1).
Зарегистрированные ИК-спектры фармакопейной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия) (Фиг.5), а также субстанции китайского производства (Фиг.6) полностью соответствуют ранее зафиксированным спектрам кристаллических модификаций FII и FI 3β-гидрокси-5-андростен-17-она соответственно [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].
Температура плавления субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства, определенная по данным ДСК, составляет 150°C (Фиг.2), что соответствует литературным данным [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179], [G. Patrick Stahly, Simon Bates, Mark C. Andres, and Brett A. Cowans., Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No4, pp.925-932]. На ДСК кривой образца субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия) зафиксировано два эндотермических пика (Фиг.1), которые согласно литературным данным, отвечают переходу метастабильной кристаллической модификации FII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она в стабильную модификацию FI и плавлению последней [L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179].
Сходство заявляемой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII с известными кристаллическими модификациями FI, FII, FIII, FVI заключается в сходстве химических формул.
Отличие заявляемой модификации FVII от известных заключается в различии наборов межплоскостных расстояний, соответствующих им интенсивностей, различных значениях кристаллографических параметров кристаллических решеток и ИК-спектрах.
Отличие способа получения заявляемой модификации от прототипа состоит в применяемых режимах получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является получение ранее неизвестной кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, названной авторами FVII, а также разработка способа ее получения.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-он, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (Ǻ) и соответствующих им интенсивностей: 13,027 - 2,6; 10,819 - 15,5; 8,914 - 2,2; 5,942 - 63,7; 5,406 - 100; 5,280 - 0,2; 5,188 -2,2; 4,933 - 28,9; 4,727 - 7,4; 4,448 - 2,5; 4,383 - 5,7; 4,320 - 0,4; 4,226 -2,7; 4,194 - 2,5; 3,916 - 3,1; 3,845 - 0,8; 3,709 - 1,4; 3,578 - 1,2; 3,500 -0,9; 3,443 - 1,8; 3,335 - 0,9; 3,244 - 2,4; 3,229 - 3,1; 3,088 - 1,4; 2,962 - 4,2; 2,894 - 2,5; 2,847 - 0,7; 2,807 - 0,6; 2,685 - 0,7; 2,649 - 1,0; 2,610 -1,1; 2,581 - 0,3; 2,507 - 0,3; 2,455 - 0,4; 2,372 - 0,5; 2,348 - 0,7,
-4
Кроме того, поставленная цель достигнута способом получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII, в котором исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она испаряют при температуре 60…160°C в вакууме 5…5×10 Торр в токе инертного газа со скоростью потока от 10 до 100 мл/мин и конденсируют на охлажденной до +0°C…-196°C поверхности.
Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII и способ ее получения.
отн.
-1
Авторами обнаружена новая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (I, %) (Фиг.11, Фиг.12, табл.2); определенными параметрами кристаллической решетки; ИК-спектрами в области от 4000 до 400 см(Фиг.7 и Фиг.8), термоаналитическими кривыми (Фиг.3 и Фиг.4) и предложен способ ее получения.
Заявляемая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII может применяться в фармацевтической промышленности и медицине в качестве лечебно-профилактического средства многофункционального назначения.
Заявляемая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII представляет собой легкий пушистый порошок белого цвета, который практически не растворим в воде, плохо растворим в этаноле (95-96%), хорошо растворим в хлороформе, ацетоне, тетрагидрофуране, изопропаноле.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и чертежи:
отн.
Таблица 1. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (I, %) исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия) и исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
отн
Таблица 2. Межплоскостные расстояния (d, Å) и интенсивности рефлексов (I, %) новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Фиг.1 ДСК кривая исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.2 ДСК кривая исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.3 ДСК кривая кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.4 ДСК кривая кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.5 ИК-Фурье спектр исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия).
Фиг.6 ИК-Фурье спектр исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.7 ИК-Фурье спектр кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.8 ИК-Фурье спектр кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.9 Порошковая рентгенограмма исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия).
Фиг.10 Порошковая рентгенограмма исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.11 Порошковая рентгенограмма кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.12 Порошковая рентгенограмма кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства.
Фиг.13 ВЭЖХ хроматограмма исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.14 ВЭЖХ хроматограмма 3β-гидрокси-5-андростен-17-она из кристаллической модификации FVII, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.15 Масс-спектр исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Schering" (Германия).
Фиг.16 Масс-спектр 3β-гидрокси-5-андростен-17-она из кристаллической модификации FVII, полученной при использовании в качестве исходного препарата субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она производства фирмы "Sobering" (Германия).
Первоначально методами ВЭЖХ и масс-спектрометрии была установлена идентичность химических формул исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" (Германия) и новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
ВЭЖХ анализ проводили на колонке Kromasil 100-5 С18 (100*2.1 mm). В качестве подвижной фазы использовали смесь метанол - вода (60:40), скорость подвижной фазы 0,4 мл/мин. Объем вводимой пробы 2 мкл. Навеску растворяли в метаноле.
Для регистрации масс-спектров образцов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она использовали времяпролетный масс-спектрометр Jeol «JMS-T100LP». Источник ионизации - электрораспыление.
Проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что при получении кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII из исходного препарата фирмы "Schering" (Германия) распад вещества не происходит. Экспериментальные результаты, полученные методами масс-спектрометрии и ВЭЖХ (Фиг.13-Фиг.16), однозначно свидетельствуют о том, что полученное из исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" является 3β-гидрокси-5-андростен-17-оном.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, названной авторами модификацией FVII, были проведены порошковый рентгеноструктурный (пРСА) анализ, ИК-спектроскопические исследования, термоаналитические исследования, определение диаметра частиц.
α
Порошковые дифракционные измерения образцов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она проводили при следующих условиях: дифрактометр EMPYREAN (PANalytical), CuK - излучение (λ=1,54059 Å), никелевый фильтр на первичном пучке, съемка на отражение в области углов 2-40° 2Θ, напряжение 45 кВ, ток 40 мА, линейный детектор X'celerator.
Сравнение результатов порошкового рентгеноструктурного анализа (пРСА) исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (препарата фирмы "Sobering" и препарата китайского производства) (Фиг.9, Фиг.10, табл.1) и полученного из них вещества (Фиг.11, Фиг.12, табл.2) свидетельствует о том, что оно является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она.
1
выч.
18
28
2
a
3
3
В результате были получены параметры кристаллической решетки: тип - моноклинная, пространственная группа P2, =13,10(9) Å, b=5,93(5) Å, с=10,85(9) Å, α=90°, β=97,7(2)°, γ=90°, V=831(5) Å, ρ=1,11 г/см, Z=2 CHO.
Сравнение полученных результатов с известными из литературы:
[L-C. Chang, M.R. Caira, J.K. Guillory //Solid State haracterization of Dehydroepiandrosterone, J. Pharm. Sci. 1995, V.84, pp.1169-1179],
[Caira, M.R.; Guillory, J.K.; Chang, L.-C. //Crystal and molecular structures of three modification of androgen dehydroepiandrosterone (DHEA), J. Chem. Crystallogr., 1995, V.25, pp.393-400],
[Bhacca, N.S.; Fronczek, F.R.; Sygula, A.J. // Investigation of dehydroepiandrosterone. Part I: crystal structure of sublimed DHEA, Chem. Crystallogr., 1996, V.26, pp.483-487],
[G. Patrick Stahly, Simon Bates, Mark C. Andres, and Brett A. Cowans. //Discovery of a New Polymorph of Dehydroepiandrosterone (Prasterone) and Solution of Its Crystal Structure from X-ray Powder Diffraction Data, Crystal Growth&Design, 2006, V.6, No.4, pp.925-932], свидетельствует о том, что полученное из исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (препарата фирмы "Schering" и препарата китайского производства) вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, названной авторами модификацией FVII, со своими индивидуальными параметрами кристаллической решетки.
-1
-1
-1
-1
ИК-Фурье спектры исходных субстанций 3β-гидрокси-5-андростен-17-она и полученной из них кристаллической модификации FVII получали на ИК-Фурье-спектрометре «Икар» производства ЗАО НПФ «Микротех». Образцы готовили по стандартной методике перетиранием искомого вещества с избытком бромида калия в агатовой ступке и прессованием оптически прозрачных таблеток диаметром 3 мм. Содержание 3β-гидрокси-5-андростен-17-она в смеси с бромидом калия составляло 0,6% по весу. Для увеличения соотношения сигнал-шум производилось накопление и усреднение спектра по 32 сканированиям. Разрешение составляло 2 см. Полученные результаты приведены на Фиг.5-Фиг.8. Проведенные эксперименты показали, что использование ИК-спектроскопии позволяет различать исходные субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она и полученную из нее новую кристаллическую модификацию FVII. В частности, полоса валентных колебаний O-H связи лежит при 3420-3425 см, полоса валентных колебаний C=O связи лежит при 1740 см в области, полоса валентных колебаний C-O связи лежит при 1057 см. ИК-Фурье спектры образцов кристаллической модификации FVII, полученные при использовании в качестве исходного препарата разных субстанций - производства фирмы "Sobering" (Германия) и китайского производства, идентичны друг другу - Фиг.7 и Фиг.8.
2
3
Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали кюветы из AlO. Навески проб составляли 4,7-7,8 мг. Полученные данные приведены на Фиг.1-Фиг.4. Видно, что кривые ДСК исходных препаратов 3β-гидрокси-5-андростен-17-она (препарата фирмы "Schering" и препарата китайского производства) и полученной из него новой кристаллической модификации FVII различаются. На кривой разогрева кристаллической модификации FVII 3β-гидрокси-5-андростен-17-она имеется единственный эндотермический пик, начинающийся при 129°C и достигающий максимума при 137°C.
Определение диаметра частиц исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она проводили по микрофотографиям, полученным на оптическом микроскопе "ERGAVAL" производства фирмы "Karl Ceiss" (Германия), определение диаметра частиц новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII проводили на сканирующем электронном микроскопе JSM 6380 LA при увеличениях ×1000-20000. Оказалось, что диаметр частиц исходного препарата 3β-гидрокси-5-андростен-17-она равен 10-100 мкм, а полученной из него новой кристаллической модификации FVII - 0,05-1,5 мкм в зависимости от условий получения.
Таким образом, экспериментальные результаты порошкового рентгеноструктурного анализа, ИК-Фурье спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии и определения среднего диаметра частиц однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. Она характеризуется отличными от других:
- порошковой дифрактограммой,
1
выч.
18
28
2
а
3
3
- параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, пространственная группа P2, =13,10(9) Å, b=5,93(5) Å, с=10,85(9) Å, α=90°, β=97,7(2)°, γ=90°, V=831(5) Å, ρ=1,11 г/см, Z=2 CHO,
-1
-1
-1
-1
-1
- ИК-Фурье спектрами в областях валентных колебаний O-H (3600-3300 см), C=O (1750-1720 см) и C-O (1100-1000 см) связей, области валентных колебаний C-H (3100-2800 см) связей, и в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см),
- эндотермическим пиком на ДСК - кривой в диапазоне (129-137)°C,
- средним диаметром частиц 0,05-1,5 мкм.
-4
Способ получения новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII заключается в том, что исходную субстанцию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она испаряют при температуре 60-140°C (333-413 К) в вакууме 5-5×10 Торр в токе инертного газа со скоростью потока от 5-100 мл/мин и конденсируют на охлажденную до -196°C (77 К) - 0°С (273 К) поверхность.
Отличиями предложенного способа являются величины интервалов: температуры испарения исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она, остаточного давления, скорости подачи инертного газа и температуры конденсации.
При уменьшении температуры испарителя ниже 60°C (333 К) скорость сублимации уменьшается и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к образованию перекристаллизованной исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде получить не удается. Увеличение температуры испарителя выше 140°C (413 К) приводит к быстрому выносу вещества.
-4
При увеличении остаточного давлении выше 5 Торр процесс испарения замедляется и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к образованию перекристаллизованной исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде получить не удается. Уменьшение остаточного давления в реакторе ниже 5×10 Торр нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.
Уменьшение скорости подачи инертного газа ниже 5 мл/мин приводит к замедлению процесса испарения, как следствие, - к образованию на конденсаторе перекристаллизованной исходной субстанции 3β-гидрокси-5-андростен-17-она. Кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде получить не удается. При увеличении скорости подачи инертного газа выше 100 мл/мин исходная субстанция 3β-гидрокси-5-андростен-17-она уносится частично без испарения, что приводит к появлению кристаллов исходного 3β-гидрокси-5-андростен-17-она в получаемом продукте и, как следствие, невозможности получения кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII в чистом виде. В качестве инертного газа возможно использование любых химически не активных в данных условиях сред, таких как азот, аргон, гелий и других.
При повышении температуры конденсации получаемого порошка выше 0°C (273 К) процесс образования кристаллитов на конденсаторе замедляется и переходит на стенки реактора, и, как следствие, происходит существенное уменьшение выхода получаемого продукта. Понижение температуры конденсации ниже -196°C (77 К) нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Осуществление изобретения
-2
Пример 1. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 60°C (333 К), остаточном давлении 3×10Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 40 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до - 196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 76,3% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка 0,08 -0,12 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Пример 2. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 0,5 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 80 мл/мин. Пары сконденсировали на, поверхности с температурой 0°C (273 К). Выход продукта составил 27,7% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,5-1,5 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
-4
Пример 3. 0,6 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 120°C (393 К), остаточном давлении 5×10Торр, в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 5 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°C (309 К) поверхности. Выход продукта составил 67,3% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,2-0,9 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Пример 4. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 130°C (403 К), остаточном давлении 5 Торр, в потоке газообразного гелия, подающегося со скоростью 100 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -78°C (195 К) поверхности. Выход продукта составил 45,7% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,3-0,7 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
-3
Пример 5. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 2×10Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 50 мл/мин. Пары сконденсировали на, охлажденной до -196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 80,4% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
-4
Пример 6. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 100°C (373 К), остаточном давлении 7×10Торр, в потоке газообразного аргона, подающегося со скоростью 70 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -36°C (309 К) поверхности. Выход продукта составил 55,8% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,4-0,9 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
-4
Пример 7. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Schering" с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 9×10Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 45 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°C (93 К) поверхности. Выход продукта составил 83,7% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.11). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.7). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.3, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
-4
Пример 8. 0,7 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 9×10Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 45 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -180°C (93 К) поверхности. Выход продукта составил 84,2% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.12). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.8). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.4, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
-3
Пример 9. 0,5 г 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы китайского производства с размером частиц более 10 мкм испарили в вакуумной установке при температуре 140°C (413 К), остаточном давлении 2×10 Торр, в потоке газообразного азота, подающегося со скоростью 50 мл/мин. Пары сконденсировали на охлажденной до -196°C (77 К) поверхности. Выход продукта составил 79,5% масс. По данным пРСА полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.12). По результатам ИК-спектроскопии полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической модификации 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII (Фиг.8). По результатам термоаналитических исследований полученного порошка кривая ДСК имеет один эндотермический эффект и совпадает с данными, представленными на Фиг.4, которые характеризуют новую кристаллическую модификацию 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. По данным микроскопического анализа размер частиц полученного порошка составляет 0,05-0,12 мкм.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII.
Приведенные результаты свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII. Она характеризуется отличными от других:
- порошковой дифрактограммой,
1
выч.
18
28
2
а
3
3
- параметрами кристаллической решетки: тип - моноклинная, пространственная группа P2, =13,10(9) Ǻ, b=5,93(5) Ǻ, c=10,85(9) Ǻ, α=90°, β=97,7(2)°, γ=90°, V=831(5) Ǻ, ρ=1,11 г/см, Z=2CHO,
-1
-1
-1
-1
-1
- ИК-Фурье спектрами в областях валентных колебаний O-H (3600-3300 см), C=O (1750-1700 см) и C-O (1100-1000 см) связей, области валентных колебаний C-H (3000-2800 см) связей и в области «отпечатков пальцев» (1500-700 см),
- эндотермическим пиком на ДСК - кривой в диапазоне (129-137)°C,
- средним диаметром частиц 0,05-1,5 мкм.
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая кристаллическая модификация 3β-гидрокси-5-андростен-17-она FVII и способ ее получения являются новыми и удовлетворяют критериям «избретательский уровень» и «промышленная применимость».
Таблица 1
Препарат 3β-гидрокси-5-андростен-17-она фирмы "Sobering"
Препарат 3β-гидрокси-5-андростен-17-она китайского производства
Положение и интенсивность пиков на экспериментальной дифрактограмме
Положение и интенсивность пиков на теоретической дифрактограмме
Положение и интенсивность пиков на экспериментальной дифрактограмме
Положение и интенсивность пиков на теоретической дифрактограмме
№
d, Ǻ
I<sub>отн.</sub>,  %
d, Ǻ
I<sub>отн.</sub>,  %
d, Ǻ
I<sub>отн.</sub>,  %
d, Ǻ
I<sub>отн.</sub>,  %
1
8,001
7,8
8,0
2,31
7,935
46,3
7,96
12,25
2
8,694
8,7
8,7
7,53
11,895
1,7
11,94
0,16
3
11,103
3,1
11,12
0,89
14,898
79,9
14,9
66,69
4
13,908
1,9
13,92
1,12
15,03
82,1
15,06
78,20
5
15,492
85,6
15,48
72,36
15,426
100,0
15,44
100,00
6
15,954
100
15,94
100,00
15,921
15,2
15,94
11,43
7
17,406
6,6
17,4
4,92
16,746
15,5
16,8
20,94
8
17,835
8,8
17,82
3,67
-
-
17,68
29,88
9
-
-
17,98
0,94
17,736
40,6
17,78
49,55
10
19,617
3,0
19,6
2,63
18,066
30,6
18,1
41,39
11
20,871
24,4
20,88
29,05
18,627
37,2
18,66
52,73
12
-
21,54
0,39
19,122
15,0
19,16
12,38
13
22,026
5,3
22,02
7,00
19,353
11,6
19,4
14,57
14
22,356
6,8
22,32
7,44
19,947
3,3
19,98
1,63
15
-
-
23,82
0,31
20,277
8,9
20,32
11,78
16
24,204
2,0
24,16
1,20
21,30
2,3
21,38
1,00
17
24,699
2,0
24,68
1,44
21,762
3,6
21,8
3,32
18
25,359
1,3
25,46
0,49
22,554
1,5
22,58
0,76
19
25,491
1,2
25,56
0,10
23,379
2,7
23,34
1,45
20
26,118
1,33
26,12
0,94
23,874
3,6
23,88
3,73
21
26,283
1,32
26,3
0,62
24,006
4,0
24,02
2,24
22
26,93
9,4
26,94
12,15
-
-
24,34
0,94
23
27,24
5,5
27,24
9,43
24,732
4,5
24,74
6,51
24
27,702
1,4
27,7
0,80
24,996
6,1
25,02
5,12
25
28,263
1,7
28,26
1,88
25,26
5,2
25,28
5,08
26
28,824
1,8
28,8
0,96
25,986
1,2
26,02
0,50
27
29,121
1,6
29,14
0,79
26,712
4,3
26,78
5,37
28
-
-
29,5
4,45
26,811
5,4
26,88
5,60
29
29,55
5,2
29,58
5,18
28,032
1,2
28,1
0,21
30
30,54
2,9
30,52
3,48
28,362
1,4
28,36
0,50
31
30,969
1,3
30,96
1,08
28,89
1,7
28,96
0,95
32
31,563
1,88
31,5
1,26
29,418
22,4
29,44
31,22
33
31,926
2
31,88
2,21
29,64
3,27
34
-
32,18
1,05
29,715
2,2
29,8
2,42
35
32,421
1,4
32,36
1,30
-
-
30,02
2,90
36
-
33,46
1,08
30,078
3,7
30,10
2,89
37
33,741
1,4
33,76
0,98
-
-
30,42
0,71
38
33,873
1,4
33,82
1,06
-
-
30,72
0,83
39
-
34,1
1,11
30,804
1,7
30,88
2,07
40
34,335
1,7
34,34
2,47
31,167
1,6
31,18
0,83
41
-
34,68
0,30
31,431
2,8
31,48
4,60
42
-
35,2
0,61
31,53
3,3
31,6
4,39
43
35,325
1,0
35,32
1,02
31,794
1,7
31,78
1,23
44
35,886
1,8
35,82
2,45
-
-
31,96
0,71
45
36,15
1,2
36,1
1,11
32,157
1,3
32,22
0,58
46
-
36,28
0,45
-
-
32,48
0,47
47
36,579
1,4
36,5
0,96
32,718
1,4
32,76
0,80
48
36,81
1,1
36,78
1,20
32,982
1,4
33,04
1,84
49
-
37,3
0,41
33,345
1,7
33,38
1,17
50
37,503
1,2
37,46
0,64
33,609
1,3
33,62
0,36
51
37,998
0,8
37,9
0,42
-
-
33,78
0,52
52
38,724
1,0
38,64
0,85
-
-
33,98
0,27
53
-
39,1
0,51
34,17
2,2
34,2
2,14
54
39,351
1,0
39,44
1,19
34,401
1,5
34,44
0,79
55
39,549
1,2
39,78
1,00
34,599
1,3
34,64
0,86
56
39,912
1,3
39,9
0,84
34,962
1,2
35,0
0,96
57
35,259
1,4
35,26
1,27
58
35,556
1,5
35,6
1,10
59
35,655
1,6
35,72
0,76
60
35,952
1,6
36,0
2,38
61
36,249
1,0
36,28
0,47
62
36,678
1,1
36,7
0,47
63
36,975
1,4
37,0
0,86
64
-
37,22
1,15
65
37,404
1,9
37,44
1,86
66
37,537
2,3
37,58
3,16
67
37,833
1,5
37,86
2,12
68
38,064
1,1
38,12
0,58
69
38,196
1,2
38,26
1,18
70
38,427
1,4
38,44
1,97
71
38,559
1,4
38,62
0,94
72
38,691
1,2
38,78
0,88
73
38,899
1,9
38,94
2,37
74
39,318
1,4
39,36
1,06
75
39,45
1,7
39,52
1,09
76
39,945
2,0
40,0
1,34
Таблица 2
№ п/п
d, Ǻ
I<sub>отн.</sub>,  %
№ п/п
d, Ǻ
I<sub>отн.</sub>,  %
1
13,027
2,6
19
3,500
0,9
2
10,819
15,5
20
3,443
1,8
3
8,914
2,2
21
3,335
0,9
4
5,942
63,7
22
3,244
2,4
5
5,406
100
23
3,229
3,1
6
5,280
0,2
24
3,088
1,4
7
5,188
2,2
25
2,962
4,2
8
4,933
28,9
26
2,894
2,5
9
4,727
7,4
27
2,847
0,7
10
4,448
2,5
28
2,807
0,6
11
4,383
5,7
29
2,685
0,7
12
4,320
0,4
30
2,649
1,0
13
4,226
2,7
31
2,610
1,1
14
4,194
2,5
32
2,581
0,3
15
3,916
3,1
33
2,507
0,3
16
3,845
0,8
34
2,455
0,4
17
3,709
1,4
35
2,372
0,5
18
3,578
1,2
36
2,348
0,7