ПЕПТИДОМИМЕТИЧЕСКИЕ МАКРОЦИКЛЫ

1. Пептидомиметический макроцикл, содержащий аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, примерно на 60% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей в себя аминокислотные последовательности, приведенные в таблице 1, 2, 3 или 4.
2. Пептидомиметический макроцикл по п.1, где аминокислотная последовательность указанного пептидомиметического макроцикла, по меньшей мере, примерно на 60% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей в себя аминокислотные последовательности, приведенные в таблице 1, 2, 3 или 4, причем макроцикл не содержит триазол или тиоэфир.
3. Пептидомиметический макроцикл по п.1, где аминокислотная последовательность указанного пептидомиметического макроцикла, по меньшей мере, примерно на 80% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей в себя аминокислотные последовательности, приведенные в таблице 1, 2, 3 или 4.
4. Пептидомиметический макроцикл по п.1, где аминокислотная последовательность указанного пептидомиметического макроцикла, по меньшей мере, примерно на 90% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей в себя аминокислотные последовательности, приведенные в таблице 1, 2, 3 или 4.
5. Пептидомиметический макроцикл по п.1, где аминокислотная последовательность указанного пептидомиметического макроцикла выбрана из группы, включающей в себя аминокислотные последовательности, приведенные в таблице 1, 2, 3 или 4.
6. Пептидомиметический макроцикл по п.1, где пептидомиметический макроцикл содержит спираль.
7. Пептидомиметический макроцикл по п.1, где пептидомиметический макроцикл содержит α-спираль.
8. Пептидомиметический макроцикл по п.1, где пептидомиметический макроцикл содержит α,α-дизамещенную аминокислоту.
9. Пептидомиметический макроцикл по п.1, где пептидомиметический макроцикл содержит поперечный линкер, соединяющий α-положения, по меньшей мере, двух аминокислот.
10. Пептидомиметический макроцикл по п.9, где, по меньшей мере, одна из двух указанных аминокислот представляет собой α,α-дизамещенную аминокислоту.
11. Пептидомиметический макроцикл по любому из пп.1-10, где пептидомиметический макроцикл имеет формулу:
Формула I
где:
каждый A, C, D и E независимо обозначает природную или неприродную аминокислоту, а D и E независимо и необязательно содержат кэпирующую группу;
3
3
2
3
B представляет собой природную или неприродную аминокислоту, аналог аминокислоты, , [-NH-L-CO-], [-NH-L-SO-] или [-NH-L-];
1
2
R и R независимо обозначают -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный галогеном;
3
5
R обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилалкил, циклоарил или гетероциклоарил, необязательно замещенный R;
1
2
L обозначает макроцикл-образующий линкер формулы -L-L-;
1
2
4
4
n
5
L и L независимо обозначают алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, циклоарилен, гетероциклоарилен или [-R-K-R-], каждый из которых необязательно замещен R;
4
каждый R обозначает алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен или гетероарилен;
2
2
3
каждый K обозначает O, S, SO, SO, CO, CO или CONR;
5
6
6
2
6
6
2
6
2
6
каждый R независимо обозначает галоген, алкил, -OR, -N(R), -SR, -SOR, -SOR, -COR, флуоресцентный фрагмент, радиоизотоп или терапевтическое средство;
6
каждый R независимо обозначает -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, флуоресцентный фрагмент, радиоизотоп или терапевтическое средство;
7
5
R обозначает -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, циклоарил или гетероциклоарил, необязательно замещенный R, или часть циклической структуры, содержащую остаток D;
8
5
R обозначает -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, циклоарил или гетероциклоарил, необязательно замещенный R, или часть циклической структуры, содержащую остаток E;
v и w независимо обозначают целые числа в диапазоне 1-1000;
u обозначает целое число в диапазоне 1-10;
x, y и z независимо обозначают целые числа в диапазоне 0-10; и
n обозначает целое число в диапазоне 1-5.
12. Пептидомиметический макроцикл по п.11, где L не содержит тиоэфир или триазол.
13. Пептидомиметический макроцикл по п.1, где пептидомиметический макроцикл содержит поперечный линкер, соединяющий скелетную аминогруппу первой аминокислоты со второй аминокислотой, входящей в состав пептидомиметического макроцикла.
14. Пептидомиметический макроцикл по п.13, где пептидомиметический макроцикл имеет формулу (IV) или (IVa):
Формула (IV)
Формула (IVa)
где:
каждый A, C, D и E независимо обозначает природную или неприродную аминокислоту, а D и E независимо и необязательно содержат кэпирующую группу;
3
3
2
3
B обозначает природную или неприродную аминокислоту, аналог аминокислоты, , [-NH-L-CO-], [-NH-L-SO-] или [-NH-L-];
1
2
R и R независимо обозначают -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный галогеном, или часть циклической структуры, содержащей остаток E;
3
5
R обозначает водород, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкилалкил, циклоарил или гетероциклоарил, необязательно замещенный R;
1
2
4
4
n
5
L и L независимо обозначают алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, циклоарилен, гетероциклоарилен или [-R-K-R-], каждый из которых необязательно замещен R;
4
каждый R обозначает алкилен, алкенилен, алкинилен, гетероалкилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен или гетероарилен;
2
2
3
каждый K обозначает O, S, SO, SO, CO, CO или CONR;
5
6
6
2
6
6
2
6
2
6
каждый R независимо обозначает галоген, алкил, -OR, -N(R), -SR, -SOR, -SOR, -COR, флуоресцентный фрагмент, радиоизотоп или терапевтическое средство;
6
каждый R независимо обозначает -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, флуоресцентный фрагмент, радиоизотоп или терапевтическое средство;
7
5
R обозначает -H, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, циклоалкил, гетероалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, циклоарил или гетероциклоарил, необязательно замещенный R;
v и w независимо обозначают целые числа в диапазоне 1-1000;
u обозначает целое число в диапазоне 1-10;
x, y и z независимо обозначают целые числа в диапазоне 0-10; и
n обозначает целое число в диапазоне 1-5.
1
2
15. Пептидомиметический макроцикл по п.14, где L и L по отдельности или в сочетании не содержат тиоэфир или триазол.
1
2
16. Пептидомиметический макроцикл по п.11, где L и L независимо обозначают алкилен, алкенилен или алкинилен.
1
2
3
10
17. Пептидомиметический макроцикл по п.11, где L и L независимо обозначают C-C алкилен или алкенилен.
1
2
3
6
18. Пептидомиметический макроцикл по п.17, где L и L независимо обозначают C-C алкилен или алкенилен.
1
2
19. Пептидомиметический макроцикл по п.11, где R и R обозначают H.
1
2
20. Пептидомиметический макроцикл по п.11, где R и R независимо обозначают алкил.
1
2
21. Пептидомиметический макроцикл по п.11, где R и R обозначают метил.
22. Способ лечения рака у субъекта, включающий в себя введение субъекту пептидомиметического макроцикла по п.1.
23. Способ модуляции активности p53 и/или HDM2 и/или HDMX у субъекта, включающий в себя введение субъекту пептидомиметического макроцикла по п.1.
24. Способ препятствования взаимодействию белков p53 и HDM2 и/или p53 и HDMX у субъекта, включающий в себя введение субъекту пептидомиметического макроцикла по п.1.