НЕЗАМЕНИМЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И/ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИИ У ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ КОРОНАРНОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ИЛИ БОЛЕЗНЬЮ КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ
ESSENTIAL FATTY ACIDS FOR PREVENTION AND/OR TREATMENT OF DEPRESSION IN PATIENTS SUFFERING FROM CORONARY HEART DISEASE OR CORONARY ARTERY DISEASE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Незаменимые жирные кислоты и содержащие их композиции, предназначенные для предупреждения и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием, таким как коронарная болезнь сердца и/или болезнь коронарной артерии или болезнь сосудов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей этиловые эфиры незаменимой жирной кислоты, полученные из рыбьего жира, предпочтительно - обладающей большим содержанием смеси этиловых эфиров (20:5ω-3) эйкозанпентановой кислоты (ЭПК) и (22:6ω-3) докозангексановой кислоты (ДГК), для предупреждения и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих болезнью коронарной артерии.
Хорошо известно, что некоторые незаменимые жирные кислоты, содержащиеся в рыбьем жире, оказывают лечебное воздействие, обеспечивающее предупреждение и лечение сердечно-сосудистых нарушений, такое как лечение гипертензии, тромбоза, гиперхолестеринемии, артериосклероза, инфаркта головного мозга, предупреждение внезапной смерти пациентов после инфаркта миокарда, улучшение функции эндотелия и предупреждение и лечение гиперлипидемии.
В качестве примеров можно отметить патенты США US 5502077, US 5656667 и US 5698594. Предупреждение сердечно-сосудистых событий, в особенности летального исхода у пациентов после стадии госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда (ОИМ) описано в заявке на Международный патент WO 00/48592.
В предшествующем уровне техники, в частности, имеются данные о применимости жирных кислот, относящихся к группе ω-3, более предпочтительно - (20:5ω-3) эйкозанпентановой кислоты (ЭПК) и (22:6ω-3) докозангексановой кислоты (ДГК), для лечения указанных выше нарушений.
Жирная кислота ЭПК, являющаяся предшественником PGI3 и ТхА3, оказывает предупреждающее агрегацию тромбоцитов воздействие и антитромботическое воздействие, которое можно приписать ингибированию циклооксигеназы (аналогичному воздействию аспирина) и/или конкуренции с арахидоновой кислотой по отношению к этому ферменту, с последующим уменьшением количества синтезирующихся PGE2 и ТхА2, которые являются известными агентами, вызывающими агрегацию тромбоцитов.
С другой стороны, жирная кислота ДГК является наиболее важным компонентом липидов головного мозга у людей и, кроме того, являясь структурным компонентом тромбоцитов, непосредственно препятствует повышению текучести тромбоцитов и поэтому играет важную роль в антитромботическом воздействии.
В заявке на Международный патент WO 89/11521, описание которой включено в настоящее изобретение в качестве ссылки, в частности, описан промышленный способ экстракции смесей, обладающих большим содержанием полиненасыщенных кислот, включая ЭПК и ДГК и их этиловые эфиры, из животных и/или растительных масел.
Сообщают, что смеси жирных кислот, в особенности ЭПК/ДГК, полученные согласно WO 89/11521, являются особенно полезными для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Однако показано, что применяющиеся в настоящее время в медицине способы лечения неэффективны для пациентов, страдающих болезнью коронарной артерии.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей этиловые эфиры незаменимой жирной кислоты, полученные из рыбьего жира, предпочтительно - обладающей высокой концентрацией смеси этиловых эфиров (20:5ω-3) эйкозанпентановой кислоты (ЭПК) и (22:6ω-3) докозангексановой кислоты (ДГК), для предупреждения и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием, таким как коронарная болезнь сердца, болезнь коронарной артерии или болезнь сосудов.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому способу предупреждения и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием. В другом варианте осуществления - у пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца и/или болезнью коронарной артерии или болезнью сосудов. В еще одном варианте осуществления сердечно-сосудистым заболеванием является болезнь коронарной артерии или болезнь сосудов. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает введение указанному пациенту эффективного количества лекарственного средства, содержащего незаменимые жирные кислоты, обладающего большим содержанием этилового эфира эйкозанпентановой кислоты (ЭПК), этилового эфира докозангексановой кислоты (ДГК) или большим содержанием смеси этилового эфира эйкозанпентановой кислоты (ЭПК) и этилового эфира докозангексановой кислоты (ДГК). В одном варианте осуществления содержащаяся в большом количестве смесь представляет собой содержащуюся в большом количестве смесь этилового эфира эйкозанпентановой кислоты (ЭПК) и этилового эфира докозангексановой кислоты (ДГК).
Большое содержание этилового эфира ЭПК или этилового эфира ДГК или большое содержание их смеси следует понимать как содержание, составляющее не менее 20 мас.% ЭПК или ДГК или не менее 20 мас.% смеси ЭПК и ДГК.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению незаменимых жирных кислот, представляющих собой смесь этилового эфира эйкозанпентановой кислоты (ЭПК) и этилового эфира докозангексановой кислоты (ДГК), для профилактики и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием, в одном примере - у пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца и/или болезнью коронарной артерии или болезнью сосудов, в котором содержание ЭПК и ДГК в такой смеси составляет более 25 мас.%.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества незаменимых жирных кислот, обладающих большим содержанием ЭПК, ДГК или их смеси, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения сердечно-сосудистого заболевания, такого как коронарная болезнь сердца и/или болезнь коронарной артерии или болезнь сосудов.
Другие особенности и преимущества настоящего изобретения будут понятны из последующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, если в них указаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, приведены только для иллюстрации, поскольку для специалистов в данной области техники из этого подробного описания должны быть очевидны различные изменения и модификации, входящие в сущность и объем настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
При использовании в настоящем изобретении термины "содержащий" и "включающий" являются взаимозаменяемыми, а не взаимоисключающими.
Недавно выявлены новые факторы риска для болезни коронарной артерии, в число которых входит депрессия. Большие депрессивные нарушения, а также симптомы депрессии связывают с высокими показателями заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, после возникновения ишемической болезни сердца повышается риск сердечного приступа со смертельным исходом. Тяжелые желудочковые аритмии, приводящие к внезапному разрыву сердца, видимо, являются основной причиной смерти пациентов, страдающих депрессией. Кроме того, показано, что у пациентов, страдающих тревогой и депрессивными нарушениями, уменьшается вариабельность частоты сердечных сокращений. Этот факт может обладать большим прогностическим значением, поскольку низкая вариабельность частоты сердечных сокращений является надежным прогностическим фактором внезапного разрыва сердца. Имеются убедительные свидетельства того, что большая депрессия связана с изменением статуса омега-3 кислот. Обнаружено, что при большой депрессии значительно уменьшается содержание жирных омега-3 кислот в мембранах эритроцитов. В другом исследовании сообщают об обратной корреляции и содержания жирных омега-3 кислот в мембранах эритроцитов, и поступления этих полиненасыщенных жирных кислот с пищей с тяжестью депрессии. Известно, что пополнение пищевого рациона с помощью ЭПК и ДГК увеличивает содержание этих ненасыщенных жирных кислот в мембранах эритроцитов. Исследования пациентов после инфаркта миокарда показали, что пополнение пищевого рациона с помощью ДГК и ЭПК увеличивает вариабельность частоты сердечных сокращений.
Однако в настоящее время отсутствуют эффективные и безопасные средства, для которых было бы известно, что они предупреждают депрессию у пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием, и вряд ли существуют другие средства лечения депрессии у пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием. Одно исследование препарата сертралина обнаружило его благоприятное воздействие на пациентов после инфаркта миокарда с сопутствующей депрессией. Хорошо известно, что для пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и депрессией, существует значительно увеличенный риск сердечно-сосудистых нарушений и смерти.
Поэтому все еще необходима улучшенная и эффективная профилактика и/или лечение лекарственными препаратами, в особенности для предупреждения этих рецидивов у пациентов, страдающих и сердечно-сосудистыми заболеваниями, и депрессией, и эффективное лечение депрессии у этих пациентов. Поэтому в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к такой улучшенной и эффективной профилактике (предупреждению) и/или лечению указанных пациентов с помощью эффективного лекарственного препарата, в частности к предупреждению указанных выше рецидивов у пациентов, страдающих и сердечно-сосудистыми заболеваниями, и депрессией, и/или к лечению депрессии у этих пациентов.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому способу предупреждения и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием. В одном варианте осуществления сердечно-сосудистым заболеванием является коронарная болезнь сердца и/или болезнь коронарной артерии или болезнь сосудов. В другом варианте осуществления сердечно-сосудистым заболеванием является болезнь коронарной артерии или болезнь сосудов. В одном варианте осуществления способ включает введение указанному пациенту эффективного количества лекарственного средства, содержащего незаменимые жирные кислоты, обладающего большим содержанием этилового эфира эйкозанпентановой кислоты (ЭПК), этилового эфира докозангексановой кислоты (ДГК) или большим содержанием смеси этилового эфира эйкозанпентановой кислоты (ЭПК) и этилового эфира докозангексановой кислоты (ДГК). В одном варианте осуществления вводится средство, обладающее большим содержанием смеси этилового эфира эйкозанпентановой кислоты (ЭПК) и этилового эфира докозангексановой кислоты (ДГК). Настоящее изобретение также относится к применению незаменимых жирных кислот, таких как большое количество ЭПК, ДГК или их смеси, для предупреждения и лечения депрессии у пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием.
Для простоты описания термины "этиловый эфир ЭПК" и "этиловый эфир ДГК" в настоящем изобретении также будут обозначаться, как "ЭПК", "ДГК". Большое содержание этилового эфира ЭПК или этилового эфира ДГК или большое содержание их смеси следует понимать как содержание, составляющее не менее 20 мас.% ЭПК или ДГК или не менее 20 мас.% смеси ЭПК и ДГК.
В частности, настоящее изобретение относится к применению незаменимых жирных кислот, содержащих смесь этилового эфира эйкозанпентановой кислоты (ЭПК) и этилового эфира докозангексановой кислоты (ДГК) для профилактики и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием, предпочтительно - у пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца и/или болезнью коронарной артерии или болезнью сосудов, при котором содержание ЭПК и ДГК в такой смеси составляет более 25 мас.%.
В одном варианте осуществления незаменимая жирная кислота, обладающая большим содержанием ЭПК или ДГК, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно содержит более 25 мас.%, более предпочтительно - от примерно 60 до примерно 100% такого эфира. Эти соединения можно получить по известным методикам.
Для незаменимой жирной кислоты, обладающей большим содержанием смеси ЭПК и ДГК, предпочтительно, чтобы такая смесь обладала содержанием ЭПК и ДГК, превышающим 25 мас.%, предпочтительно - от примерно 30 до примерно 100 мас.%, более предпочтительно - примерно 85 мас.%. Для смеси ЭПК/ДГК предпочтительно, чтобы ЭПК содержалась в количестве, составляющем от примерно 40 до 60 мас.%, и предпочтительно, чтобы ДГК содержалась в количестве, составляющем от примерно 25 до примерно 45-50%. В любом случае предпочтительное массовое отношение ЭПК/ДГК в такой смеси ЭПК/ДГК составляет от примерно 0,9 до 1,5.
ФАРМАКОЛОГИЯ
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной заболеваемости и нетрудоспособности в США, где по оценкам 6 млн человек страдает симптоматической коронарной болезнью сердца. Большая депрессия возникает во все более раннем возрасте и с большей частотой, чем ранее. Изменения содержания фосфолипидов и холестерина, которые являются структурными компонентами всех клеточных мембран головного мозга, могут вызвать изменения микровязкости мембран и, вследствие этого, изменения в различных нейротрансмиттерных системах, которые считаются связанными с патофизиологией депрессии, например, серотониновой и (нор-) адреналиновой. Большая депрессия и депрессивные симптомы, хотя обычно встречающиеся у заболевших людей, часто не диагностируются и не подвергаются лечению у пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием. У пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца, распространенность большой депрессии составляет почти 20% и распространенность малой депрессии составляет примерно 27%. Депрессию (большие депрессивные нарушения, а также депрессивные симптомы) связывают с показателями заболеваемости сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для пациентов, страдающих депрессией, прогноз после возникновения коронарной болезни сердца хуже, чем для пациентов, не страдающих депрессией. Пациенты, страдающие депрессией, хуже соблюдают рекомендации по снижению риска для сердца во время выздоровления после инфаркта миокарда. При большой депрессии уменьшено содержание фракций ω-3 сложных эфиров холестерина и увеличено отношение С20:4 ω-6/С20:5 ω-3 для сложных эфиров холестерина и фосфолипидов.
Депрессия является важным независимым прогностическим фактором летального исхода после операции по шунтированию коронарной артерии. Анализ выживаемости с учетом возраста, пола, количества трансплантатов, наличия диабета, курения, фракции выброса левого желудочка и наличия предыдущего инфаркта миокарда показывает, что для пациентов с депрессией от умеренной до тяжелой после проведения операции (скорректированный показатель риска (ПР) равен 2,4, р=0,001) и с депрессией от слабой до умеренной, сохраняющейся в течение до 6 месяцев после проведения операции (скорректированный ПР равен 2,2), показатели смертности выше, чем для тех, у кого отсутствует депрессия. Кроме того, со снижением выживаемости связывают симптомы депрессии от слабых до умеренных у пациентов после острого инфаркта миокарда. Наибольшая смертность наблюдается у пациентов, у которых проявляются наиболее выраженные симптомы депрессии. Однако при сопоставлении с пациентами, у которых отсутствует депрессия, более высокая смертность также наблюдается у тех, у кого проявляются очень слабо выраженные симптомы депрессии, обычно не считающиеся клинически значимыми. Повышенная смертность после инфаркта миокарда наблюдается и у женщин, и у мужчин. У страдающих депрессией женщин смертность в течение года после заболевания сердца примерно в 3 раза выше, а у страдающих депрессией мужчин - в 2,5 раза выше, чем при отсутствии депрессии у женщин и мужчин соответственно. Предварительные исследования показали, что в дополнение к опасности смерти, связанной с депрессией после инфаркта миокарда, для страдающих депрессией пациентов, проживших 1 год после инфаркта миокарда, увеличиваются затраты на медицинскую помощь, связанные и с повторной госпитализацией, и с амбулаторным лечением. Причины повышенной смертности и заболеваемости пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца и депрессией, не вполне изучены. Однако имеются данные о том, что при депрессии наблюдаются аномалии всасывания и метаболизма незаменимых жирных кислот в сочетании с уменьшенным образованием сложных эфиров холестерина. Наблюдается прямая корреляция отношения количества арахидоновой кислоты к количеству эйкозанпентановой кислоты в крови с клиническими симптомами депрессии. Также обнаружена значимая обратная корреляция содержания ЭПК в эритроцитах с тяжестью депрессии. Изменения содержания фосфолипидов и холестерина, которые являются структурными компонентами всех клеточных мембран головного мозга, могут вызвать изменения микровязкости мембран и вследствие этого изменения в различных нейротрансмиттерных системах, таких как серотониновая и (нор-) адреналиновая. Хорошо известно, что эти нейротрансмиттеры играют важную роль в патофизиологии депрессии. Наконец, уменьшение потребления пищи и снижение массы тела, сопутствующие тяжелой депрессии, могут привести к изменению состава жирных кислот в фосфолипидах и сложных эфирах холестерина сыворотки, что само по себе может повлиять на текучесть мембран и воспалительную реакцию.
Эффективность лечения в контексте настоящего изобретения подтверждена косвенными доклиническими и клиническими данными.
1. Потребление больших количеств жирных ω-3-кислот связывается с общим подавлением путей передачи сигналов, связанных с фосфатидилинозитом, арахидоновой кислотой и другими системами.
2. ДГК участвует в метаболизме допамина и серотонина в растущем головном мозге крыс.
3. Серотонинергическое и другие нейрохимические воздействия жирных ω-3-кислот, наблюдающиеся у животных, свидетельствуют об антидепрессивной активности.
4. Эпидемиологические данные показывают, что наблюдающиеся в разных странах различия распространенности большой депрессии и биполярного нарушения непосредственно связаны с количеством потребляемой рыбы.
5. Эпидемиологические исследования показали наличие корреляции состава жирных кислот в плазме с депрессией у пожилых людей.
6. При биполярных нарушениях в патофизиологии играет роль гиперактивность передачи сигналов клеток.
7. У пациентов, страдающих приступами большой депрессии, наблюдается значительное снижение содержания ДГК и ЭПК в мембранах эритроцитов.
8. Жирные омега-3 кислоты приводят к стабилизации настроения при большой депрессии и других психоневрологических нарушениях.
9. Прибавление ЭПК при лечении устойчивой депрессии связывают с ремиссией симптомов, структурными изменениями головного мозга и ослаблением обмена нейронных фосфолипидов.
10. Омакор, высококонцентрированная смесь ЭПК и ДГК, увеличивает содержание ЭПК и ДГК в мембранах эритроцитов.
Приведенные выше данные показывают, что настоящее изобретение относится к новому и полезному терапевтическому способу предупреждения и/или лечения депрессии у пациентов, страдающих сердечно-сосудистым заболеванием, предпочтительно - у пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца и/или болезнью коронарной артерии или болезнью сосудов. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу предупреждения и лечения депрессии у пациентов, страдающих болезнью коронарных сосудов, и предпочтительно - у пациентов, страдающих коронарной болезнью сердца и/или болезнью коронарной артерии или болезнью сосудов, включающему введение такому пациенту терапевтически эффективного количества лекарственного средства, содержащего незаменимые жирные кислоты, обладающего большим содержанием этилового эфира ЭПК или этилового эфира ДГК или большим содержанием их смеси.
Незаменимые жирные кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать большим содержанием, например, составляющим более 25 мас.%, ЭПК или ДГК или их смеси. Однако предпочтительно, чтобы этиловые эфиры ЭПК и ДГК содержались в виде их смеси при содержании ЭПК и ДГК, составляющем более 25 мас.%, предпочтительно - от примерно 30 до примерно 100 мас.%, в одном варианте осуществления - примерно 80, 81, 82, 83, 84% или, предпочтительно, примерно 85 мас.%.
На основании имеющихся данных в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения доза незаменимой жирной кислоты, содержащей смесь ЭПК и ДГК в количестве, составляющем 85 мас.%, предназначенная для перорального введения пациенту, может находится в диапазоне от примерно 0,7 до примерно 6 г в сутки, предпочтительно, если она составляет примерно 1 г в сутки.
В одном варианте осуществления средство, обладающее большим содержанием ЭПК, ДГК или большим содержанием их смеси, помещают в капсулу, такую как желатиновая капсула, с помощью технологий, известных в данной области техники. В одном варианте осуществления желатиновая капсула является капсулой, содержащей 1000 мг. В другом варианте осуществления указанная капсула включает 90 мас.% этиловых эфиров жирных омега-3 кислот. В другом варианте осуществления из указанных 90 мас.% в капсуле, содержащей 1000 мг, примерно 465 мг составляет ЭПК и примерно 375 мг составляет ДГК. В еще одном варианте осуществления указанная капсула, содержащая 1000 мг, включает примерно 4 мг α-токоферола в подходящем носителе (таком как частично гидрированные растительные масла, включая соевое масло) и другие компоненты желатиновой капсулы, такие как желатин, глицерин и очищенная вода. В одном варианте осуществления настоящего изобретения вводимая доза равна 4 г в сутки в капсулах, содержащих по 1000 мг.
Для обеспечения необходимого содержания в крови это количество препарата в виде смеси ЭПК и ДГК (или количество только ЭПК или только ДГК) можно вводить в течение суток в виде нескольких разделенных доз или, предпочтительно, в виде разовой дозы. Очевидно, что количество вводимого препарата определяет лечащий врач в соответствии с возрастом, массой и общим состоянием пациента. Как таковое "терапевтически эффективное количество" является количеством, которое при используемых дозировках и периодах времени необходимо для достижения желательного терапевтического результата. Следует понимать, что это количество может меняться в зависимости от таких факторов, как тип патологического состояния, возраст, пол и масса индивидуума, и способности вещества вызывать у индивидуума необходимую реакцию.
th
Лекарственное средство, например, в виде фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, можно приготовить с помощью технологий, известных в данной области техники. Предпочтительным путем введения является пероральный, однако возможны альтернативные пути введения, такие как парентеральный путь, и решение принимает врач. Лекарственное средство или фармацевтическая композиция может содержать необходимое количество вещества, например, обладать большим содержанием ЭПК, ДГК или большим содержанием их смеси, предлагаемой в настоящем изобретении, и содержать фармацевтически приемлемый растворитель, например, носители, инертные наполнители, вспомогательные вещества и буферы, например, вещества, применяющиеся в фармацевтических препаратах или известные в данной области техники, например, описанные в публикации Remington′s Pharmaceutical Sciences (Alfonso R. Gennaro ed. 18 edition 1990).
Варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно определены в зависимых пунктах формулы изобретения.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют препараты, пригодные для перорального введения, но никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.
Желатиновые капсулы
В соответствии с известными фармацевтическими технологиями готовили капсулы, обладающие указанным ниже составом и содержащие 1 г активного ингредиента (ЭПК и ДГК, содержание 85%) в каждой капсуле.
Препарат 1
ЭПК-этиловый эфир
525 мг/капсула
ДГК-этиловый эфир
315 мг/капсула
d-альфа-токоферол
4 ME /капсула
желатин
246 мг/капсула
глицерин
118 мг/капсула
красный оксид железа
2,27 мг/капсула
желтый оксид железа
1,27 мг/капсула
Препарат 2
Этиловые эфиры полиненасыщенных
жирных кислот
1000 мг
При содержании этиловыхэфиров ω-3 полиненасыщенныхкислот (эйкозанпентановой ЭПК,
докозангексановой ДГК)
850 мг
d-1-α-токоферол
0,3 мг
сукцинат желатина
233 мг
глицерин
67 мг
п-оксибензоат натрия
1,09 мг
пропил-п-оксибензоат натрия
0,54 мг
Хотя настоящее изобретение описано с помощью того, что в настоящее время считается предпочтительным вариантом осуществления, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается раскрытым вариантом осуществления. Напротив, настоящее изобретение включает различные модификации и эквивалентные системы, включенные в сущность и объем прилагаемой формулы изобретения.
Все публикации, патенты и заявки на патенты во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки в такой степени, как если было бы указано, что каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.