НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕРИФЛУНОМИДА

1. Способ получения (4-трифторметилфенил)-амида (Z)-2-циано-3-гидроксибут-2-еноевой кислоты Формулы I,
включающий следующие стадии:
a) превращение 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты Формулы V
в 5-метилизоксазол-4-карбонилхлорид Формулы IV
с помощью хлорирующего агента;
b) введение в реакцию соединения Формулы IV с 4-(трифторметил)анилином Формулы III
в двухфазной среде в присутствии неорганического основания с получением N-(4'-трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамида Формулы II;
c) введение в реакцию соединения Формулы II с водным гидроксидом натрия в смеси растворителей с получением (4-трифторметилфенил)-амида (Z)-2-циано-3-гидроксибут-2-еноевой кислоты Формулы I;
d) возможно, очистка соединения Формулы I от смеси растворителей с получением чистого кристаллического соединения Формулы I - (4-трифторметилфенил)-амида (Z)-2-циано-3-гидроксибут-2-еноевой кислоты.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что хлорирующий агент, применяемый на стадии а), выбирают из тионилхлорида, оксалилхлорида, оксихлорида фосфора или пентахлорида фосфора.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что неорганическое основание, применяемое на стадии b), выбирают из карбоната натрия, карбоната калия, гидроксида натрия или карбоната цезия.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что двухфазную среду, применяемую на стадии b) выбирают из этилацетата, этилметилкетона, метилизобутилкетона, 2-метилтетрагидрофурана и воды.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии b) соединение Формулы II остается в органическом слое, предпочтительно в слое метилэтилкетона.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что соединение Формулы II в метилэтилкетоне используют на последующей стадии с) с отделением или без отделения от водного слоя.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь растворителей, применяемую на стадии с), выбирают из метилэтилкетона, метанола, метилизобутилкетона, 2-метил-тетрагидрофурана, этилацетата и воды.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь растворителей, применяемую на стадии d), выбирают из смеси ацетонитрил-вода, метанол-вода и этанол-вода.
9. Способ получения (4-трифторметилфенил)-амида (Z)-2-циано-3-гидроксибут-2-еноевой кислоты Формулы I,
включающий следующие стадии:
a) превращение 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты Формулы V
в 5-метилизоксазол-4-карбонилхлорид Формулы IV
с помощью хлорирующего агента в ароматическом углеводородном растворителе;
b) введение в реакцию соединения Формулы IV с 4-(трифторметил)анилином Формулы III
в двухфазной среде в присутствии неорганического основания с получением N-(4'-трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамида Формулы II;
c) введение в реакцию соединения Формулы II с водным гидроксидом натрия в смеси растворителей с получением (4-трифторметилфенил)-амида (Z)-2-циано-3-гидроксибут-2-еноевой кислоты Формулы I, причем реакцию на стадии с) проводят без выделения соединения Формулы II;
d) возможно, очистка соединения Формулы I из смеси растворителей с получением чистого кристаллического (4-трифторметилфенил)-амида (Z)-2-циано-3-гидроксибут-2-еноевой кислоты Формулы I.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что ароматический углеводородный растворитель, применяемый на стадии а), выбирают из толуола, бензола и ксилола.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что ароматический углеводородный растворитель, применяемый на стадии а), представляет собой толуол.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что хлорирующий агент, применяемый на стадии а), выбирают из тионилхлорида, оксалилхлорида, оксихлорида фосфора и пентахлорида фосфора.
13. Способ по п. 9, отличающийся тем, что неорганическое основание, применяемое на стадии b), выбирают из карбоната натрия, карбоната калия и карбоната цезия.
14. Способ по п. 9, отличающийся тем, что органический растворитель, применяемый на стадии b), выбирают из этилацетата и этилметилкетона.
15. Способ по п. 9, отличающийся тем, что смесь растворителей, применяемую на стадии с), выбирают из метилэтилкетона, метанола, метилизобутилкетона, 2-метилтетрагидрофурана, этилацетата и воды.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что смесь растворителей, применяемую на стадии с), выбирают из метилэтилкетона, метанола и воды.
17. Способ по п. 9, отличающийся тем, что смесь растворителей, применяемую на стадии d), выбирают из смеси ацетонитрил-вода и метанол-вода.
18. Способ получения (4-трифторметилфенил)-амида (Z)-2-циано-3-гидроксибут-2-еноевой кислоты Формулы I,
включающий следующие стадии:
a) превращение 5-метилизоксазол-4-карбоновой кислоты Формулы V
в 5-метилизоксазол-4-карбонилхлорид Формулы IV
с помощью тионилхлорида в толуоле;
b) введение в реакцию соединения Формулы IV с 4-(трифторметил)анилином Формулы III
в этилметилкетоне и воде в присутствии карбоната цезия с получением N-(4'-трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамида Формулы II;
c) введение в реакцию соединения Формулы II с водным гидроксидом натрия в смеси метилэтилкетона и метанола с получением (4-трифторметилфенил)-амида (Z)-2-циано-3-гидроксибут-2-еноевой кислоты Формулы I;
d) возможно, очистка соединения Формулы I из смеси ацетонитрила и воды с получением чистого кристаллического (4-трифторметилфенил)-амида (Z)-2-циано-3-гидроксибут-2-еноевой кислоты Формулы I.
19. Способ очистки (4-трифторметилфенил)-амида (Z)-2-циано-3-гидроксибут-2-еноевой кислоты Формулы I, включающий следующие стадии;
i. разведение неочищенного соединения Формулы I в смеси ацетонитрила и воды;
ii. нагревание полученной суспензии;
iii. перемешивание суспензии в горячих условиях;
iv. охлаждение суспензии;
v. перемешивание суспензии;
vi. фильтрация твердого вещества и промывание ацетонитрилом;
vii. сушка твердого вещества с получением чистого соединения Формулы I.
20. Чистое соединение (4-трифторметилфенил)-амид (Z)-2-циано-3-гидроксибут-2-еноевой кислоты Формулы I, отличающееся тем, что содержание соединения Формулы III составляет менее 0,15%; предпочтительно менее 100 м.д. и более предпочтительно менее чем 32 м.д.