Клиническая, метаболическая и гормональная эффективность применения Орлистата у пациентов с метаболическим синдромом

34

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2004

Клиническая, метаболическая и гормональная эффективность применения Орлистата у пациентов с метаболическим синдромом

Е.В. Ершова, Г.С. Колесникова, С.А. Бутрова

ГУ Эндокринологический научный центр (дир. - акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва

Ожирение и связанные с ним метаболические нарушения являются актуальной проблемой современной медицины, поскольку приводят к развитию целого ряда тяжелых заболеваний. Наиболее значимыми из них являются сахарный диабет типа 2 (СД2) и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Согласно прогнозам, к 2025 г. от ожирения будут страдать уже 40% мужчин и 50% женщин, а СД2 предположительно будут иметь более 300 млн. человек. Учитывая катастрофический рост распространенности ожирения и тяжелых ассоциированных с ним заболеваний, чрезвычайно актуальным является поиск путей профилактики, позволяющей уменьшить риск развития СД-2 и ССЗ, существенно повлиять на сроки их манифестации и способствующей их более благоприятному течению.

Риск развития сопутствующих ожирению заболеваний повышается по мере увеличения индекса массы тела (ИМТ) и ассоциируется преимущественно с абдоминально-висцеральным типом ожирения, который является независимым от степени ожирения фактором риска развития СД2 и ССЗ. Сочетание гормонально-метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза, у больных с абдоминальным ожирением объединены понятием «метаболический синдром» (МС). Ключевым звеном патогенеза МС является ин-сулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гипер-инсулинемия. Частота и выраженность ИР возрастают при увеличении общей жировой массы тела, особенно в висцеральной области. Поэтому центральное место в комплексном лечении ожирения должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально-висцерального жира и связанных с ним факторов риска.

В основе лечения ожирения лежит изменение стереотипа питания в сочетании с увеличением физической активности. Однако далеко не всем пациентам удается изменить годами сложившиеся, прочно укоренившиеся привычки в питании и образе жизни, достичь положительных результатов лечения. Этим и продик-

тована необходимость включения фармакопрепаратов в комплексное лечение ожирения.

В настоящее время препаратом выбора в лечении больных с осложненным ожирением является Орлис-тат (Ксеникал, фирма Hoffmann-La Roche Ltd, Швейцария) — препарат периферического действия, оказывающий терапевтическое воздействие в пределах ЖКТ и не обладающий системными эффектами. Ор-листат является ингибитором желудочно-кишечных липаз — ковалентно связываясь с активным центром фермента и инактивируя его, он препятствует расщеплению и последующему всасыванию около 30% жиров, поступающих с пищей. Одновременно Орлистат снижает концентрацию свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишечника, что снижает растворимость и последующее всасывание холестерина, способствуя снижению гиперхолестеринемии.

В настоящем исследовании проведено изучение клинической, метаболической и гормональной эффективности Орлистата у пациентов с осложненным ожирением.

Материалы и методы исследования

В открытое неконтролируемое несравнительное нерандомизированное исследование длительностью 6 мес. было включено 40 пациентов (4 мужчин и 36 женщин) в возрасте от 21 года до 50 лет (средний возраст 38,4±9,0 лет) с абдоминальным ожирением (ИМТ 35,3±4,7 кг/м2, ОТ 101,7±9,8 см, ОТ/ОБ 0,9±0,1). Систолическое артериальное давление (САД) в целом по группе составляло в среднем 127,4±20,1 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) — 79,8+13,4 мм рт. ст. 22 пациента (55%) страдали мягкой и умеренной артериальной гипертонией (АГ).

Критерием включения в исследование было наличие дислипидемии (общий холестерин (ХС) > 5,6 ммоль/л и/или триглицериды (ТГ) > 2,2 ммоль/л).

В исследование не включались пациенты, имевшие булимию, тяжелую или вторичную АГ, заболевания ЖКТ, СД2 с медикаментозной терапией, тяжелые соматические и психические заболевания.

В ходе исследования проводили антропометрические измерения (масса тела, рост, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ); в сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания, определяли уровни липидов

(ХС, ТГ, ЛПВП и ЛПНП), глюкозы натощак и через 2 ч после нагрузки 75 г глюкозы (на биохимическом анализаторе «Spectrum II» фирмы Abbot, США), лептина (иммуноферментным методом с помощью набора фирмы DSL ACTIVE™, США); инсулина (ИРИ) (радиоиммунным методом набором фирмы Labodia, Швейцария). ИР оценивалась с помощью гомеостатической модели определения, или критерия HOMA: инсулин плазмы натощак (мкЕд/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) : 22,5. Для определения содержания жировой и тощей массы в организме проводили рентгеновскую денситометрию по программе «Total body» денситометром «Expert» фирмы «Lunar», США (зав. отделением функциональной диагностики ЭНЦ РАМН — д.м.н. В.Я. Игнатков); магнитно-резонансную томографию (МРТ) абдоминальной области для подсчета площади висцеральной жировой ткани (ВЖТ) на уровне L4 на аппарате Magnetom Impact фирмы Siemens, Германия (зав. отделением МРТ ЭНЦ РАМН - д.м.н. А.В. Воронцов).

Диагностика МС проводилась согласно рекомендациям комитета экспертов Национальной образовательной программы по холестерину — The National Cholesterol Education Program (NCEP), Adult Treatment Panel III (ATPIII). Диагноз МС ставился при наличии 3 и более из перечисленных признаков:

— абдоминальное ожирение (ОТ > 102 см у мужчин, > 88 см у женщин);

— триглицериды > 1,7 ммоль/л;

— XC ЛПВП < 1,0 ммоль/л у мужчин, < 1,3 ммоль/л у женщин;

— артериальная гипертензия (АД >130/85 мм рт. ст.);

— глюкоза натощак > 6,1 ммоль/л.

Оценка показателей липидов проводилась по критериям, рекомендованным Европейской ассоциацией по изучению атеросклероза (2001). Показатели считались нормальными при ХС < 5,2 ммоль/л, ЛПНП < 3,9 ммоль/л, ЛПВП > 1,1 ммоль/л.

Состояние углеводного обмена оценивалось на основании рекомендаций ВОЗ (1998). Нормальной считалась концентрация глюкозы в плазме венозной крови натощак < 6,1 ммоль/л. За нормальные значения были приняты показатели ИРИ натощак < 25 мЕд/мл, лептина < 12 нг/мл, индекса HOMA < 2,77.

Обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Statistica for Windows 5.5 (StatSoft Inc.,1999). В случае распределения, близкого к нормальному, количественные показатели представлялись в виде средних значений (М) ± стандартное отклонение (SD). Все статистические тесты выполнялись для уровня статистической значимости р<0,05. Статистическая достоверность изменений параметров эффективности к 6-му месяцу лечения рассчитывалась для количественных переменных с использованием парного t-теста Стьюдента. В случае невыполнения законов нормального распределения парный t-тест Стьюдента заменяли на знаковый критерий Вилкоксона. Статистическая достоверность изменения качественных параметров эффективности оценивалась с помощью критерия Мак-Немара.

Всем пациентам было рекомендовано индивидуальное гипокало-рийное питание с содержанием жира не более 30% от калорийности суточного рациона и расширение физической активности. Орлис-тат назначался по 1 капсуле (120 мг) 3 раза в день с каждым основным приемом пищи в течение 6 мес.

Результаты

У всех пациентов, включенных в исследование, был диагностирован МС. Через 6 мес. лечения клинически значимого снижения массы тела (> 5% от исходной) достигли 82,5% пациентов, из них 40% снизили вес на 10% и более. Масса тела снизилась в среднем на

9,7±5,5%, ИМТ на 3,3±1,8кг/м2 (р<0,001). Снижение массы тела сопровождалось уменьшением ОТ в среднем на 8, 1 ±4,8 см (табл.1).

Улучшение антропометрических показателей сопровождалось изменением композиционного состава тела. Содержание общей массы жировой ткани уменьшилось с 41,8±8,3 до 35,2±11,1 кг, т.е. на 15% (р<0,001), при потере тощей массы менее 2% (р<0,001). Динамика снижения массы жировой ткани в зависимости от степени потери веса представлена на рис. 1. У всех обследованных по данным МРТ абдоминальной области на уровне L4 подтверждено висцеральное ожирение: площадь ВЖТ > 130 см2 и в среднем составляла 220,3±76,7 см2. На фоне снижения массы тела площадь ВЖТ уменьшилась до 193,3±87,9 см2 (р<0,001), что составило 12% (рис. 2).

У 72,5% больных до лечения была выявлена гиперхо-лестеринемия и у такого же числа пациентов (72,5%) — гипертриглицеридемия, 27,5% больных имели повышенный уровень и ХС и ТГ. Средний уровень ХС исходно составил 5,9±0,8 ммоль/л, ТГ — 2,3±0,9 ммоль/л. Применение препарата сопровождалось снижением уровня ХС на 0,8±0,8 ммоль/л (р<0,001), ТГ — на 1,0±0,9 ммоль/л (р<0,001), т.е. на 14 и 26% соответственно. После приема Орлистата значительно возросло число пациентов с нормальным уровнем ХС (с 27,5 до 60% больных) и ТГ (с 27,5 до 80% больных) (рис. 3). Достоверность изменений уровня ЛПНП и ЛПВП не была подтверждена.

Исходно у 35% больных была выявлена повышенная гликемия натощак, у 47,5% — гиперинсулинемия натощак, у всех обследованных больных — повышение индекса НОМА. Положительные изменения антропометрических параметров и композиционного состава тела сопровождались статистически значимым улучшением показателей углеводного обмена. Уровень глюкозы натощак снизился на 0,5±0,9 ммоль/л (р<0,001), ИРИ — на 9,4±27,0 мЕд/мл (р=0,016), или на 9 и 31% соответственно. Также отмечалось уменьшение индекса НОМА на 2,7±6,2 (р=0,006), т.е. на 36%. Через 6 мес. лечения повышенная гликемия натощак выявлялась у 10% больных, гиперинсулинемия натощак — у 22,5%, повышение индекса НОМА — у 91% (рис. 4).

Гиперлептинемия была у 97,4% больных с выраженными индивидуальными колебаниями от 10,6 до 95,7 нг/мл, в среднем уровень лептина составил 55,3±22,8 нг/мл. Уменьшение массы жировой ткани сопровождалось снижением уровня лептина на 20,8±17,8 нг/мл (р<0,001), что составило 40%. После лечения гипер-

Таблица 1

Динамика антропометрических показателей

Показатель До лечения Через 6 мес. лечения

Масса тела, кг 97,6±13,8 88,3±15,2

ИМТ, кг/м2 35,3±4,7 32,0±5,4

ОТ, см 101,7±9,8 92,9±11,8

35

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2004

36

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2004

кг

_____ .

-1,9£

р

епе,

Рис. 1. Динамика уменьшения массы жировой и тощей ткани в зависимости от степени снижения массы тела.

i

(JM 225 гак -

215 —

210 205 ЗЕК 1155 —

1«№ —

1S& -

ш -1?6 -

Рис. 2. Динамика площади висцеральной жировой ткани.

220, & j’JU .‘JfMtflPLW ft чёрёЯ h MfiC.

193.3

0.2

-2 -4 ‘С -3-10 -12

4.7

JtiHpODüF МПС С-1

туиая

-1D, 1Э

4tp 5ИР >

Гл-ин^нина мвдсыт

лептинемия отмечена у 82,1% больных (см. рис. 3), у 17,9% пациентов уровень лептина был в пределах нормы. В исследовании отмечена корреляционная зависимость между изменением массы тела и изменением уровня лептина (г=0,559), а также между изменением массы жировой ткани и изменением уровня лептина (1=0,635).

На фоне лечения наблюдалось улучшение и гемодина-мических показателей: в целом по группе САД уменьшилось в среднем до 119,3±14,8 мм рт. ст., ДАД — до 73,9±9,3 мм рт. ст.

Нежелательные явления (НЯ) в виде диареи были у 7,5% пациентов, маслянистые выделения из прямой кишки — у 10% и метеоризм — у 5%. Как правило, НЯ были слабо выражены, отмечались лишь в начале лечения и имели преходящий характер. Их выраженность и продолжительность напрямую зависели от комплаентности больных и соблюдения ими рекомендаций по ограничению жиров в рационе. Побочные действия Орлистата были дополнительным фактором, побуждающим пациентов следовать этим рекомендациям по питанию.

Обсуждение

По данным литературы, пациентам с осложненным ожирением (при наличии дислипидемии, нарушений углеводного обмена, артериальной гипертонии) трудно добиться клинически значимого снижения массы тела. Как показали результаты нашего исследования, применение Орлистата в течение 6 мес. у 82,5% больных привело к эффективному снижению массы тела и ИМТ, что можно рассматривать как благоприятный прогностический признак, поскольку существует тесная взаимосвязь между ИМТ и риском развития сопряженных с ожирением заболеваний [4].

Снижение веса на фоне приема Орлистата происходило преимущественно за счет потери жировой ткани, при этом важное значение имело уменьшение массы ВЖТ в абдоминальной области. Показано, что увеличение площади ВЖТ (по данным К- и МР-томогра-фии) коррелирует с выраженностью ИР и метаболических нарушений [1,6]. Таким образом, снижение массы ВЖТ должно способствовать уменьшению ИР и, соответственно, гиперинсулинемии, что и было продемонстрировано в нашем исследовании.

В последние годы пристальное внимание уделяется изучению роли самой жировой ткани в механизмах развития ИР и проявлений МС. Показано, что адипо-циты синтезируют и секретируют активные молекулы

— адипоцитокины, обладающие различными эффектами. Наиболее изученным из них является лептин, участвующий в регуляции потребления пищи, расхода энергии, уровня АД и ряда нейроэндокринных функций, обладающих периферическими эффектами. Предполагается, что нарушение действия лептина при ожирении может быть ведущим фактором в развитии ИР, поскольку утрачивается его важнейшая функция

— предотвращение отложения жира в периферических органах и тканях: печени, мышцах, миокарде, поджелудочной железе [15].

Данные литературы о взаимовлиянии лептина и ИРИ весьма противоречивы. Нами не было получено корреляционной зависимости между уровнем лептина и ИРИ. Можно предположить, что при ожирении нарушена эта взаимосвязь, в нашем исследовании снижение массы тела не привело к ее нормализации, что может свидетельствовать о сложном механизме взаимодействия между ИРИ и лептином.

Показано, что положительное влияние Орлистата на липидный спектр крови обеспечивается не только снижением массы тела, но и прямым влиянием препарата на всасывание ХС. Проведенные в Европе клинические исследования доказали, что терапия Орлис-татом по сравнению с плацебо сопровождается более значимым, независящим от степени снижения массы тела уменьшением уровня ХС [8,11].

Нами получены данные о положительном влиянии Орлистата и на углеводный обмен, что согласуется с результатами многих отечественных и зарубежных исследований [2,13]. Лечение препаратом приводило к уменьшению выраженности таких составляющих МС, как гипергликемия натощак, гиперинсулинемия и ИР. S. Heymsfield и соавт. [ 10] показали, что в группе пациентов, принимавших Орлистат, нарушение толерант-

ности к углеводам с последующим развитием СД2 было в 2 раза ниже, чем в группе плацебо (3,0 и 7,6% соответственно). При этом число больных, у которых на фоне приема препарата углеводный обмен нормализовался, наоборот, оказалось значительно выше (71,6 и 49,1% соответственно).

В исследованиях [5,7,9] было продемонстрировано достоверное снижение веса у пациентов, получающих Орлистат, по сравнению с плацебо, уменьшение ассоциированных с ожирением факторов риска, таких как АГ, гипергликемия, гиперхолестеринемия и абдоминальное ожирение. Отмечалось достоверное снижение уровня ИРИ и гликемии натощак, а также ХС и ЛПНП [3].

Недавно завершившееся исследование XENDOS (Xenical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects) показало, что у больных с МС, длительно принимавших Орлистат, по сравнению с больными с МС из группы только изменения образа жизни, на фоне более эффективного снижения массы тела в большей степени снижалась кумулятивная заболеваемость СД2, более существенно улучшался профиль коронарного риска [14].

Таким образом, полученные нами результаты согласуются с результатами плацебоконтролируемых исследований и еще раз свидетельствуют, что применение Орлистата у больных с МС приводит к эффективному снижению массы тела. Это позволяет у данной категории больных существенно улучшить профиль факторов риска СД2, ССЗ и других заболеваний, ассоциированных с ожирением, что может благоприятно повлиять на прогноз жизни у пациентов с МС [12].

Выводы

1. Прием Орлистата позволяет большинству пациентов (82,5%) с МС достичь клинически значимого снижения массы тела (>5%).

2. У больных с МС снижение массы тела, изменение композиционного состава тела и топографии жировой ткани в абдоминальной области на фоне приема Ор-листата сопровождается улучшением показателей углеводного и липидного обмена, что может играть важную роль в профилактике риска развития СД2 и ССЗ или отдалять сроки их манифестации.

Литература

lipase ingibitor. Int J Obes. 2000; 24:306-313.

9. Hauptman J, Lucas C, Boldrin MN et al. Orlistat in the long-term treatment of obesity in primary care settings. Arch Fam Med. 2000; 9:160-7.

10. Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J at al. Effects of weight loss with orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med. 2000; 5(8):1321-6.

11. Hill JO, Hauptman J, Anderson JW et al. Orlistat, a lipase inhibitor, for weight maintenance after conventional dieting: one 1-y study. Am J Clin Nutr. 1999; 69:1108-16.

12. Rossner S, Sjostrom L, Noack R et al. Weight Loss, Weight Maintenance, and Improved Cardiovascular Risk Factors after 2 Years Treatment with Orlistat for Obesity. Obes Res. 2000; 8(1 ):49-61.

13. Symposium "Orlistat: Ein neuer Ansatz in der Behandlung des adipoesen Typ-2-Diabetikers", im Rahmen der 33.Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft, May 1998, Leipzig.

14. Targenson JS. XENDOS - a Unique Advantage Abstract Book Satellite Symp, May 2003, Helsinki.

15. Unger RH. Lipotoxic Diseases. Annu Rev Med. 2002; 53:319-36.

1. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. РМЖ. 2001; 2(9):56-60.

2. Мкртумян А.М. Ксеникал в комплексной терапии метаболического синдрома. РМЖ. 2001; 2(9):72-73.

3. Cada DJ, Baker DE, Levien T. Orlistat. Hosp Pharm. 1999; 34:1195-213.

4. Colditz GA, Willet WC et al. Weight gain as risk factors for clinical diabetes mellitus in women. Ann Int Med. 1995; 122:481-6.

5. Davison MH, Hauptman J, DiGirolamo M et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. JAMA. 1999; 281:235-42.

6. Despres JP, Krauss RM. Obesity and lipoprotein metabolism. In: Bray GA, Bouchard C, James WPT, eds. Handbook of Obesity. New York, NY: Marcel Dekker; 1998; 651-675.

7. European Multicentre Orlistat Study Group. Randomised placebo- controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet. 1998; 352:167-72.

8. Finer N, James WPT, Kopelman PG et al. One-year treatment of obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre study of orlistat, a gastrointestinal

I I I I I_______________________________________________

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

ГТ1 через 6 мес. Больные, %

І до лечения

Рис. 3. Распространенность гипергликемии и гиперинсулинемии натощак и повышения индекса НОМА до и после лечения.

а -гиперлептинемия б - гипертриглицеридемия в - гиперхолестеринемия.

через 6 мес. Больные, %

I до лечения

Рис. 4. Распространенность гиперлептинемии, гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии до и после лечения.

а - больные с повышением значения НОМА б - больные с гиперинсулинемией в - больные с гипергликемией натощак.

37

ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 1 '2004