СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЛЕЧЕБНОЙ МЯГКОЙ КОНТАКТНОЙ ЛИНЗЫ
METHOD FOR MANUFACTURING OF MEDICINAL SOFT CONTACT LENS

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для создания мягких контактных линз (МКЛ) лечебного назначения, применяемых для проведения периоперационной антибиотикопрофилактики инфекции и терапии при заболеваниях и повреждениях глаз.
Известно, что введение антибиотика в ткани глаза с помощью лечебной МКЛ, насыщенной антибиотиком, является эффективным приемом. Однако при изготовлении лечебной МКЛ возникают трудности при выборе оптимального сочетания антибиотик - полимерный материал МКЛ.
При создании лечебной МКЛ выбор антибиотика определяется его антимикробной активностью, способностью проникать в ткани глаза, широтой спектра действия - способностью подавлять различные микроорганизмы и отсутствием раздражающего и токсического действия. Учитывая указанный комплекс требований, выбор антибиотиков в офтальмологии весьма ограничен. В настоящее время установлено, что указанным требованиям удовлетворяют некоторые виды фторхинолонов и цефалоспоринов [Вохмяков А.В., Околов И.Н., Гурченок П.А. Выбор оптимального антибиотика для профилактики инфекционных осложнений в офтальмохирургии // Клиническая офтальмология. - 2007. - Т.8. - №1. - С.37-40; Barry P., Seal D., Gettinby G. ESCRS of hrophylaxis of postoperative endophthmitis after cataract surgery; preliminary report of principal results from a European multicenter study // J. Cataract Refract Surgery. - 2006 - Vol.32. - No.3. - p.407-409; Montan P., Wejde G., Koranyi G., Rylander M. Prophylactic intracameral cefuroxime. Efficacy in preventing endophthalmitis after cataract surgery // J. Cataract Refract Surgery. - 2002 - Vol.28. - No.6. - P.977-981]. Они малотоксичны, эффективно проникают во влагу передней камеры глаза и обладают широким спектром действия.
Другим, не менее важным, аспектом создания лечебной МКЛ является выбор полимерного материала, из которого изготовляется линза. Полимерный материал должен связывать антибиотик за счет образования водородных связей, донорно-акцепторных взаимодействий, дипольных или ион-дипольных взаимодействий и т.д. Прочность этих связей определяет скорость выделения антибиотика из МКЛ и при определенных условиях позволяет реализовать пролонгированный режим действия лекарственного вещества.
Известно, что МКЛ на основе полимерных гидрогелей способны связывать антибиотики при насыщении гидрогеля из водного раствора лекарственного вещества. Однако при насыщении МКЛ некоторыми антибиотиками возникают проблемы, обусловленные тем, что многие наиболее эффективные препараты выпускаются фармацевтической промышленностью в виде разбавленных водных растворов с концентрацией вещества 0.3-0.5 мас.%. По этой причине МКЛ даже в условиях равновесного насыщения не может поглотить необходимое количество лекарственного вещества для создания в лечебной зоне терапевтической концентрации. Те антибиотики, которые выпускаются в состоянии кристаллического вещества, например цефалоспорины, могут применяться в виде достаточно концентрированных растворов. Благодаря этому можно изготовить лечебные МКЛ с высоким содержанием лекарственного вещества. Однако в этом случае очень трудно обеспечить высвобождение антибиотика из лечебной МКЛ с регулируемой скоростью. Как правило, антибиотик выделяется из лечебной МКЛ с очень высокой скоростью.
Известен способ изготовления лечебных МКЛ путем их насыщения фторхинолоном из водного раствора с концентрацией антибиотика 0.3 мас.% [Karigard С.С., Jones L.W., Moresoli С. Ciprifloxacin interaction with silicon-based and conventiotional hydrogel contact lenses // Eye Contact Lens. - 2003. - Vol.29. - No.2. - P.83-89]. В данном способе в качестве МКЛ использовались гидрогелевые линзы на основе неионных и ионных полимеров 2-гидроксиэтилметакрилата (ГЭМА). Недостатком лечебных МКЛ, изготовленных по данному способу, является то, что они способны поглотить, а затем высвободить относительно небольшое количество фторхинолона (ципрофлоксацина). МКЛ на основе неионного и ионного полимеров ГЭМА высвобождают 0.168 мг и 0.127 мг ципрофлоксацина соответственно. Такие количества ципрофлоксацина не позволяют создать терапевтические концентрации антибиотика в тканях глаза. Это связано также с тем, что ципрофлоксацин с трудом преодолевает гематоофтальмический барьер. Цефалоспорины при их применении в виде концентрированных растворов могут сорбироваться линзами в значительно больших количествах, но как указывалось выше, лечебные МКЛ не могут выделять антибиотик этого типа с регулируемой скоростью (см. контрольные примеры 1-3).
Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ (прототип) получения лечебной МКЛ, в соответствии с которым линзы Acuvue, изготовленные из материала etafilcon - А (ионный сополимер 2-гидроксиэтилметакрилата и метакриловой кислоты), насыщают из водных растворов антибиотиков, в том числе фторхинолонов (ципрофлоксацин и офлоксацин) [Hehl E.M., Beck R.L., Luthard K., Guthoff R., Drewelow B. Improved penetration of aminoglicosides and fluoroquinolones into the aqueous humour of patients by means of Acuvue contact lenses // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol.55. - No.4. - P. 317-323]. В случае офлоксацина удается получить лечебную МКЛ, обеспечивающую создание терапевтической концентрации антибиотика во влаге передней камеры глаза.
Недостатком лечебной МКЛ, изготовленной по указанному способу, является очень быстрое высвобождение антибиотика из линзы, что не позволяет реализовать пролонгированный режим выделения антибиотика в ткани глаза.
Целью настоящего изобретения является создание лечебной МКЛ, способной сорбировать повышенные количества антибиотиков и высвобождать их с регулируемой скоростью.
Цель достигается за счет того, что материалом мягких контактных линз является сшитый полимер 2-гидроксиэтилметакрилата, а для насыщения линзы антибиотиком применяется водный раствор, содержащий смесь антибиотиков - фторхинолона и цефалоспорина при массовом отношении фторхинолон/цефалоспорин от 0.06 до 0.67 и общей концентрации антибиотиков в растворе от 1.25 до 5.50 мас.%. Данные по сорбции и десорбции антибиотиков мягкими контактными линзами представлены в таблице.
Сущность изобретения заключается в том, что при изготовлении лечебной МКЛ в качестве фторхинолона используют офлоксацин или левофлоксацин, а в качестве цефалоспорина - цефотаксим или цефуроксим при массовом отношении фторхинолон/цефалоспорин от 0.06-0.67 и суммарной концентрации антибиотиков в водном растворе, применяемом для насыщения МКЛ, от 1.25 до 5.50 мас.%.
Авторами настоящего изобретения обнаружено, что при насыщении МКЛ фторхинолоном и цефалоспорином из раствора, содержащего смесь антибиотиков, происходит увеличение сорбции как фторхинолона, так и цефалоспорина в сравнении с сорбцией антибиотиков из индивидуальных растворов.
Синергетический эффект в процессах сорбции антибиотиков проявляется только при указанном выше отношении концентраций фторхинолон/цефалоспорин в водном растворе, применяемом для насыщения МКЛ. При использовании концентрационных отношений фторхинолон/цефалоспорин менее 0.06 или более 0.67 синергетический эффект ослабляется, при этом величина сорбции фторхинолона может быть даже ниже, чем в случае применения индивидуального раствора фторхинолона (см. контрольные примеры 5-7).
В зависимости от конкретной терапевтической задачи в рамках выявленного отношения концентраций антибиотиков и их суммарной концентрации в растворе следует выбирать более узкие интервалы. Если требуется увеличить сорбцию цефалоспорина, то при концентрации в растворе фторхинолона 0.3-0.5 мас.% концентрацию цефалоспорина следует варьировать в пределах 0.7-5.0 мас.%. Если необходимо увеличить сорбционную емкость МКЛ по отношению к фторхинолону, то концентрация цефалоспорина в растворе не должна превышать 1.5 мас.% при концентрации в растворе фторхинолона 0.3-0.5 мас.%.
При необходимости максимального увеличения длительности выделения антибиотиков из лечебной МКЛ (создание пролонгированного действия лекарственных веществ) следует использовать растворы для насыщения МКЛ с концентрацией фторхинолона 0.3-0.5 мас.% и концентрацией цефалоспорина 0.7-1.5 мас.%. Если требуется быстрое выделение антибиотиков из лечебной МКЛ, то необходимо применять растворы с максимальной концентрацией антибиотиков.
Авторами изобретения установлено, что для реализации описанных выше эффектов оптимальными линзами являются гидрогелевые МКЛ на основе неионных полимеров ГЭМА. Другие типы МКЛ, в том числе линзы на основе других полимерных гидрогелей, даже с более высоким содержанием воды не обеспечивают повышенную сорбцию антибиотиков и выделение их из лечебной МКЛ в пролонгированном режиме (см. контрольный пример 8).
Насыщение МКЛ антибиотиками производится выдерживанием линз в водном растворе, содержащем смесь фторхинолона и цефалоспорина, при комнатной температуре не менее двух часов. В соответствии с настоящим изобретением в качестве гидрогелевых МКЛ можно использовать любые коммерчески доступные линзы, изготовленные из неионных сшитых полимеров ГЭМА, такие как МКЛ Benz 38T Конкор ООО "Фирма "Конкор", линзы "Soflens 38" фирмы Bausch & Lomb, линзы "Cibasoft" фирмы Ciba Vision и др. Перед насыщением антибиотиками линзы выдерживали в дистиллированной воде не менее двух часов для удаления растворенных в гидрогеле буферных и консервирующих добавок.
При исследовании сорбции антибиотиков и их выделения из ЛМКЛ использовали следующую методику.
МКЛ, достигшую равновесного насыщения в растворе антибиотика, помещают в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида при температуре 37°С и через определенные промежутки времени отбирают пробы по 1 мл. На спектрофотометре измеряют оптическую плотность раствора и по калибровочным данным вычисляют концентрацию антибиотика в растворе. Эксперимент проводится до прекращения увеличения оптической плотности раствора, т.е. до полной десорбции антибиотика из линзы в раствор. Полноту десорбции антибиотика из линзы также контролируют по отсутствию в УФ-спектре гидрогеля полос поглощения антибиотика. Количество антибиотика Wo, сорбированного линзой, вычисляют по формуле
Wo=[A]×V,
[А] - концентрация антибиотика в растворе в мг/мл.
V - объем изотонического раствора натрия хлорида (в мл), в который проводится десорбция антибиотика.
Таким образом, в экспериментах этого типа одновременно определяются количество антибиотика, связанного линзой, и оценивается скорость высвобождения антибиотика из линзы путем анализа проб, отбираемых из раствора через различные промежутки времени.
Концентрации антибиотиков в растворах определяли, используя полосы поглощения в УФ-спектрах 250 нм (для цефалоспорина) и 289 нм (для фторхинолона) в качестве аналитических. Поскольку указанные полосы на УФ-спектре полностью не разделяются, для расчета концентрации каждого антибиотика применяли следующую систему уравнений
289
289
289
Ф
Ф
Ц
Ц
D=А/К +А/К
250
250
250
Ф
Ф
Ц
Ц
D=А/К +А/К ,
289
250
289
250
289
250
289
250
289
250
Ф
Ф
Ц
Ц
Ф
Ц
Ф
Ф
Ц
Ц
где D и D - оптическая плотность раствора при длинах волн 289 и 250 нм, соответственно; К , К , К , К  - коэффициенты поглощения для фторхинолона и цефалоспорина при соответствующих длинах волн; А, А - концентрации антибиотиков. Коэффициенты поглощения (в мг/л) предварительно определены по калибровочным растворам с известной концентрацией антибиотиков (К =0.0146, К =0.0303, К =0.0289, К =0.0365). Таким образом, экспериментальное определение сводилось к измерению оптической плотности раствора при двух длинах волн и расчету концентраций антибиотиков по уравнениям
Ф
289
250
А=18.8(D-0.44D)
Ц
Ф
250
А=36.5(D-0.033А)
1/2
Скорость десорбции характеризовали временем выделения из ЛМКЛ половины количества антибиотика, содержащегося в линзе до начала процесса десорбции - t.
1/2
t вычисляли из графических зависимостей, построенных в координатах lg (W/Wo)-lgt, где W - количество антибиотика, выделившегося из ЛМКЛ в физиологический раствор в момент времени t.
Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1 (контрольный).
1/2
МКЛ ООО «Фирма Конкор» Benz 38T Конкор, изготовленную из сшитого полимера ГЭМА и имеющую водосодержание 38 мас.%, помещали в 200 мл дистиллированной воды на 20 часов для удаления буферных и консервирующих добавок. Промытую линзу погружали в 5 мл 1.5%-ного раствора цефотаксима на 18 часов. Сорбция антибиотика производилась при комнатной температуре. Линзу, насыщенную антибиотиком? извлекали из раствора, капли с поверхности МКЛ удаляли фильтровальной бумагой и затем линзу погружали в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида, заранее нагретого до 37°С. Через определенные промежутки времени отбирали пробы из раствора и производили их спектрофотометрический анализ на содержание антибиотика. Отбор проб производили до полного высвобождения антибиотика из МКЛ. Величину t вычисляли из кинетической зависимости десорбции при значении lg(W/Wo), равном -0.301. Результаты приведены в таблице.
Пример 2 (контрольный).
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве антибиотика использовали 5%-ный раствор цефотаксима. Результаты приведены в таблице.
Пример 3 (контрольный).
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве антибиотика использовали 5%-ный раствор цефуроксима. Результаты приведены в таблице.
Пример 4 (контрольный).
МКЛ фирмы Vistakon Acuvue, изготовленную из сшитого ионного сополимера ГЭМА и метакриловой кислоты и имеющую водосодержание 58 мас.%, помещали в 200 мл дистиллированной воды на 18 часов для удаления буферных и консервирующих добавок. Промытую линзу погружали в 5 мл 0.3%-ного раствора офлоксацина на 16 часов. Далее опыт проводили, как в примере 1. Результаты приведены в таблице.
Пример 5 (контрольный).
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве антибиотика применяли смесь левофлоксацина и цефотаксима при концентрациях 0.5 и 0.4 мас.% соответственно и мас. отношении 1.25. Результаты приведены в таблице.
Пример 6 (контрольный).
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве антибиотика применяли смесь левофлоксацина и цефотаксима при концентрациях 0.5 и 9.5 мас.% соответственно и мас. отношении 0.053. Результаты приведены в таблице.
Пример 7 (контрольный).
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве антибиотика использовали 0.5%-ный раствор левофлоксацина. Результаты приведены в таблице.
Пример 8 (контрольный).
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве МКЛ использовали линзу ООО «Фирма Конкор» Конкор Benz 55T, изготовленную из сополимера ГЭМА и N-винилпирролидона и имеющую водосодержание 55 мас.%, а в качестве антибиотика - 0.3%-ный раствор офлоксацина. Результаты приведены в таблице.
Пример 9 (контрольный).
Опыт проводился так же, как в примере 8, но в качестве МКЛ использовали линзу ООО «Фирма Конкор» Конкор Benz 38T. Результаты приведены в таблице.
Пример 10.
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве антибиотика использовали раствор, содержащий смесь фторхинолона и цефалоспорина при следующих концентрациях антибиотиков: офлоксацин - 0.3 мас.%, цефотаксим - 1.05 мас.%. Насыщение линзы производили в течение 8 часов. Результаты приведены в таблице.
Пример 11.
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве антибиотика использовали раствор, содержащий смесь фторхинолона и цефалоспорина при следующих концентрациях антибиотиков: левофлоксацин - 0.5 мас.%, цефотаксим - 0.75 мас.%. Результаты приведены в таблице.
Пример 12.
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве антибиотика использовали раствор, содержащий смесь фторхинолона и цефалоспорина при следующих концентрациях антибиотиков: левофлоксацин - 0.5 мас.%, цефотаксим - 1.5 мас.%. Результаты приведены в таблице.
Пример 13.
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве антибиотика использовали раствор, содержащий смесь фторхинолона и цефалоспорина при следующих концентрациях антибиотиков: левофлоксацин - 0.5 мас.%, цефотаксим - 2.5 мас.%. Результаты приведены в таблице.
Пример 14.
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве антибиотика использовали раствор, содержащий смесь фторхинолона и цефалоспорина при следующих концентрациях антибиотиков: левофлоксацин - 0.5 мас.%, цефотаксим - 5.0 мас.%. Результаты приведены в таблице.
Пример 15.
Опыт проводился так же, как в примере 1, но в качестве антибиотика использовали раствор, содержащий смесь фторхинолона и цефалоспорина при следующих концентрациях антибиотиков: левофлоксацин - 0.5 мас.%, цефуроксим - 2.5 мас.%. Результаты приведены в таблице.
Приведенные примеры показывают, что при сорбции фторхинолона и цефалоспорина из раствора, содержащего смесь антибиотиков, происходит увеличение сорбции как фторхинолона, так и цефалоспорина в сравнении с сорбцией из индивидуальных растворов, при этом время выделения из лечебной МКЛ фторхинолона может быть увеличено в 1.4 раза, а цефалоспорина в 4 раза. В сравнении со способом-прототипом время выделения фторхинолона (офлоксацина) из лечебной МКЛ увеличивается в 10 раз (см. примеры 4 и 10). Следует также отметить, что применение для изготовления лечебной МКЛ одновременно двух антибиотиков повышает эффективность использования лечебной МКЛ за счет расширения спектра антимикробного действия смеси антибиотиков.
Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию «новизна», т.к. авторами изобретения впервые предложен способ изготовления лечебной МКЛ путем ее насыщения лекарственным веществом из водного раствора, содержащего смесь двух антибиотиков (фторхинолона и цефалоспорина) определенного состава, при котором усиливается сорбция каждого из антибиотиков в сравнении с сорбцией из индивидуальных растворов и увеличивается время выделения антибиотиков из лечебной МКЛ, т.е. возникает эффект пролонгированного действия лекарственных веществ.
Заявляемое изобретение удовлетворяет критерию «изобретательский уровень», т.к. в нем не используются известные технические решения. В сравнении со способом-прототипом в качестве МКЛ вместо линз Acuvue, изготовленных из ионного сополимера ГЭМА, применяют линзы, полученные из неионного сшитого полимера ГЭМА, а вместо индивидуального раствора фторхинолона, используемого для насыщения МКЛ, применяют раствор, содержащий смесь антибиотиков - фторхинолона и цефалоспорина при массовом соотношении фторхинолон/цефалоспорин от 0.06 до 0.67 и общей концентрации антибиотиков в растворе от 1.25 до 5.50 мас.%.
Соответствие критерию «промышленная применимость» определяется возможностью широкого использования изобретения в клинической практике благодаря применению коммерчески доступных МКЛ и антибиотиков и простой технологии изготовления лечебных МКЛ, которая может быть реализована в любой офтальмологической клинике.