Особенности изучения иммуногенности бактериальных вакцин в клинических исследованиях

Ш ПР

ПРЕПАРАТЫ

Особенности изучения иммуногенности бактериальных

вакцин в клинических исследованиях

Икоев В.Н., Никитюк Н.Ф., Обухов Ю.И., Соловьев Е.А., Меркулов В.А.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва

Highlights of studying bacterial vaccines immunogenicity in clinical trials

Ikoev V.N., Nikityuk N.F., Obukhov Y.I., Solovyev E.A., Merkulov V.A.

Federal State Budgetary Institution

«Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation

В статье излагаются особенности оценки иммуногенных свойств бактериальных вакцин в клинических исследованиях. Приводятся характеристики отдельных бактериальных вакцин в зависимости от их природы и методов конструирования. Дается описание последовательности изучения иммунологических свойств бактериальных вакцин и параметров оценки их профилактической эффективности. Излагаются основные показатели иммуногенности бактериальных вакцин в зависимости от схем иммунизации (вакцинация и ревакцинация), вида иммунитета (гуморальный и клеточный), показаний к применению (дети, взрослые). Приводятся основные показатели гуморального иммунитета, такие как определение иммуноглобулинов основных классов, а также методы оценки эффективности вакцин по частоте сероконверсий и уровню титров специфических антител. Особое значение в статье придается методам серологической диагностики различных инфекционных заболеваний бактериального происхождения. Сделан акцент на особенности в изучении иммуногенных свойств различных бактериальных вакцин в зависимости от их инфекционной специфичности. Приводятся данные, при использовании которых возможно изучение иммуногенности биологических препаратов как одного из наиболее важных показателей эффективности бактериальных вакцин в процессе их исследования в клинических испытаниях.

Ключевые слова: бактериальные вакцины, иммунизация, иммуногенные свойства, клинические исследования, серологические реакции, титр антител, сероконверсия, гуморальный и клеточный иммунитет, показатели иммуногенности, профилактическая эффективность.

Библиографическое описание: Икоев В.Н., Никитюк Н.Ф., Обухов Ю.И., Соловьев Е.А., Меркулов В.А. Особенности изучения иммуногенности бактериальных вакцин в клинических исследованиях// Биопрепараты. - 2013. - № 1. - С. 6-11.

The present article describes the highlights of bacterial vaccines immunogenicity assessment in clinical trials, as well as characteristics of individual bacterial vaccines based on their nature and methods of construction. The article also expounds the sequence of bacterial vaccines immunological properties study and evaluation criteria for their prophylactic efficacy. The key indicators of bacterial vaccines immunogenicity, based on immunization schemes (vaccination and re-vaccination), type of immunity (humoral and cellular), therapeutic indications (children, adults), are also outlined in the article. The article describes basic parameters of humoral immunity, such as definition of the major classes of immunoglobulins, as well as methods for evaluating vaccines efficacy by their seroconversion rates and the level of specific antibodies. Particular importance is attached to the serological diagnosis methods of bacterial infectious diseases. The article focuses on the aspects of studying various bacterial vaccines immunogenic properties according to their infectious specificity. It also provides the data which make it possible to study the immunogenicity of biological preparations as one of the most important indicators of the efficacy of bacterial vaccines when performing their assessment in clinical trials.

Key words: bacterial vaccines, immunization, immunogenic properties, clinical trials, serological reactions, antibody titer, seroconversion, humoral and cellular immunity, immunogenic properties, prophylactic efficacy.

Bibliographic description: Ikoev V.N., Nikityuk N.F., Obukhov Y.I., Solovyev E.A., Merkulov V.A. Highlights of studying bacterial vaccines immunogenicity in clinical trials // Biopreparats (Biopharmaceuticals). - 2013. - № 1. - P. 6-11.

*

( Обзор Review \

Для корреспонденции:

Никитюк Н.Ф. - главный эксперт Управления экспертизы противобактериальных МИБП Центра экспертизы и контроля МИБП ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Адрес: ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России 119002, Москва, пер. Сивцев Вражек, 41 e-mail: Nikityuk@regmed.ru

Статья поступила 24.09.2012 г, принята к печати 01.11.2012 г

Учитывая, что вакцинология - это наука о вакцинах, способах их конструирования, методах испытания и применения с целью профилактики инфекционных заболеваний, одним из важных ее разделов являются исследования, направленные на изучение вакцинных препаратов в клинических испытаниях. При этом в процессе проведения клинических исследований изучаются основные показатели качества биопрепаратов - их эффективность и безопасность, т.е. отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения. Особенности бактериальных вакцин связаны со специфичностью строения бактериальной клетки, составляющей основу препарата, а также со спецификой конструирования вакцин, что определяет характер и интенсивность иммунного ответа на их введение.

Для антибактериального иммунитета характерны такие показатели, как уровни специфических антител, уровень комплемента в крови и участие его в иммуно-генном процессе, функциональное состояние лейкоцитов, синтез антител класса 1дО [1].

Бактериальные вакцины по своей природе и методам их изготовления классифицируются как:

- инактивированные - против коклюша, бруцеллеза (лечебная) и сапа;

- живые - против сыпного тифа, туберкулеза, сибирской язвы, бруцеллеза, туляремии и чумы;

- химические - против холеры;

- анатоксины - против дифтерии, столбняка и ботулизма;

- полисахаридные - против брюшного тифа, менингита, пневмококковых инфекций;

- липополисахаридные - против дизентерии Зонне и Флекснера;

- конъюгированные - против гемофильной, менин-гококковой и пневмококковой инфекций.

В последние годы имеет место тенденция к созданию поливалентных комбинированных вакцинных препаратов, способствующих более рациональной стратегии иммунопрофилактики инфекционных заболеваний среди детского и взрослого населения с целью сокращения манипуляций, связанных с введением монопрепаратов.

последовательность проведения клинического исследования (ки) иммуногенных свойств бактериальных вакцин

Клинические испытания иммунобиологических лекарственных препаратов (ИЛП) являются завершающей стадией длительного и трудоемкого процесса их разработки, а изучение иммуногенных потенций вакцин включается в 4-фазовый цикл КИ, начинающихся в основном со второй фазы [4].

После проведения 1 фазы КИ, по результатам которой определена безопасность максимальной дозы

вакцины и схема вакцинации, переходят ко 2 фазе КИ на расширенной (от 100 человек) когорте здоровых добровольцев. В рамках 2 фазы исследования продолжается коррекция дозы и схемы вакцинации с учетом оптимального соотношения показателей безопасности и антигенной активности изучаемого препарата (риск-польза).

Вторая фаза исследования, как правило, проводится с использованием методов строго контролируемого (двойного слепого) опыта. Такое исследование предполагает скрининг добровольцев на наличие или отсутствие в сыворотках крови фоновых специфических антител с целью отбора в исследование серонегативных лиц. Необходимым условием второй фазы является наличие контрольных групп сравнения, добровольцы которых получают референс-препарат или плацебо, при этом формирование групп осуществляется по принципу рандомизированного распределения добровольцев с учетом единицы выборки, количества участников, возраста, пола и т.д.

Шифрование препаратов и сывороток крови, сведение их в блоки для серологического исследования с использованием чувствительных и специфичных тест-систем с последующей комиссионной дешифровкой результатов является необходимым условием, особенно для вновь созданных вакцинных препаратов. В задачи второй фазы исследования входят: установление оптимальной дозы и схемы иммунизации по параметрам частоты сероконверсий и уровню среднегеометрической титров антител в крови (СГТ), корреляция сроков взятия крови для постановки серологических реакций, применяемых с целью диагностики соответствующих инфекций.

Вторая фаза может быть разделена на 2 этапа исследования: 2 «А» фаза - предварительные клинические испытания (pilot trials), по определению оптимальной дозы и схемы вакцинации на ограниченном числе добровольцев. В случае изучения детских вакцин, в пределах 2 «А» фазы препарат исследуется сначала на добровольцах более старших возрастных групп. На следующем этапе (2 «В» фаза) проводится окончательное, более расширенное исследование (pilotal trials) отобранной дозы по полной схеме ее введения и с определением всех параметров антигенной активности препарата.

Изучение иммуногенных свойств ИЛП в 3 фазе КИ проводится в условии контролируемого, расширенного, иногда открытого, исследования с окончательно отобранными дозами и схемами вакцинации, проводимого с целью подтверждения правильности их выбора и определения действия более долгосрочной эффективности, т.е. длительности иммунитета. В рамках 3 фазы оценивается профилактическая эффективность изучаемой вакцины. Оценка профилактической эффективности, т.е. определение количественных параметров

с ;

ПРЕПАРАТЫ

защиты от заболеваний является одним из основных и наиболее объективных показателей, характеризующих эффективность бактериальных вакцин. Профилактическая эффективность оценивается по 2 показателям: коэффициенту эффективности и индексу эффективности. Первый показатель характеризует процент лиц из числа привитых, защиту которых обеспечивает вакцина; второй показатель отражает соотношение заболеваемости в группе привитых и контрольной группе не привитых [3].

Четвертая фаза КИ проводится после того, как препарат был зарегистрирован. Так называемые пострегистрационные или постмаркетинговые (post marketing trials) испытания проводятся среди расширенного контингента различных групп населения с целью определения эффективности препарата в практике его применения с последующим совершенствованием схем, дозировок, сравнения эффективности с другими препаратами, определения сроков и длительности защиты препарата от инфекции среди различных возрастов.

Все фазы КИ ИЛП крайне важны и необходимы для совершенствования тактики их применения с последующими внесениями изменений в инструкцию по применению [4].

показатели иммуногенности

Клинические исследования иммуногенных свойств бактериальных вакцин предусматривают оценку степени ответной реакции иммунной системы организма на введение антигена путем формирования антибактериального или антитоксического иммунитета в виде выработки специфических антител. В иммунном ответе участвуют 2 основных типа клеток - макрофаги и лимфоциты, т.е. Т- и В-клетки, при взаимодействии которых может формироваться иммунитет двух видов - гуморальный и клеточный [5].

При первичном введении вакцины иммунная система отвечает ранней продукцией 1дМ-антител и последующим появлением 1дО-антител. Основной функцией 1дО-антител является нейтрализация токсинов, лизис бактерий и опсонизация некоторых микроорганизмов, например, пневмококков. 1дМ-антитела по сравнению с 1дО являются высокоаффинными и способны, прочно связываясь с антигеном, вызывать лизис бактерий, опосредованный комплементом, что характерно при взаимодействии 1дМ-антител с антигенами возбудителей кишечных инфекций (брюшной тиф, сальмонеллы, холера и др.) [1].

При двукратной схеме иммунизации с интервалом вакцинации, как правило, в один месяц, происходит повторный контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном, приводящим к более быстрому и интенсивному синтезу антител в основном класса 1дО за счет быстрого вступления в иммунный процесс В- и Т-клеток памяти. Этот принцип повторных иммунизаций вошел в основу положения о необходимости применения ревакцинаций.

Так, например, введение вакцины АКДС при первичном применении характерно слабым иммунным ответом к компонентам вакцины, а с каждой последующей прививкой идет нарастание титров специфических антител и пролонгированного действия

Э

(«грунд»-иммунитет). Для создания стойкого и продолжительного иммунитета при использовании «убитых» вакцин и анатоксинов необходимы ревакцинирующие прививки через различные сроки после курса вакцинации (например, против дифтерии - через 10 лет). Этой способностью бактериальные препараты отличаются от некоторых ослабленных вирусных вакцин (корь, паротит, краснуха), при введении которых вирус, размножаясь в чувствительных клетках организма, вызывает инфекционный процесс, способствующий выработке стойкого противовирусного (инфекционного) иммунитета, когда ревакцинация не требуется.

Исследования антигенной активности бактериальных вакцин проводят посредством определения гуморального иммунитета в серологических реакциях с целью выявления титров антител, а также по показателям клеточного иммунитета. Показатели гуморального иммунитета являются наиболее достоверными и чаще всего используемыми в оценке эффективности бактериальных вакцин. Однако при ряде инфекционных заболеваний серологические показатели не отражают защитных свойств вакцины и эффективность препарата может быть определена только посредством изучения показателей профилактической эффективности, например при дизентерии. При таких бактериальных инфекциях, как туберкулез, туляремия, бруцеллез ведущая роль при оценке эффективности вакцин принадлежит показателям клеточного иммунитета или результатам кожно-аллергических проб.

К основным показателям гуморального иммунитета относятся:

а) частота сероконверсий, выражаемая в процентах и определяемая соотношением количества серопози-тивных сывороток с защитными титрами после вакцинации к общему числу сывороток (серонегативных), исследованных до вакцинации (фоновых), и умноженным на 100;

б) уровень специфических антител, определяемый путем учета нарастания титров антител после каждой из прививок в определенные протоколом исследования сроки.

С целью большей достоверности получения результатов в сравниваемых группах (основной и контрольной) индивидуальные титры антител исчисляются по их среднегеометрическим значениям (СГТ). В случае наличия в некоторых фоновых сыворотках определенной концентрации антител, оценка результатов вакцинации учитывается по степени нарастания их титров.

При проведении клинических исследований следует учитывать особенности применения различных вакцин и факторов формирования антибактериального иммунитета.

Одними из наиболее распространенных детских инфекционных заболеваний являются заболевания, вызываемые пневмококками (91 серотип). По данным ВОЗ в мире ежегодно умирают от пневмоний, менингита или сепсиса, вызываемых пневмококковой инфекцией, около 1 млн детей в возрасте до 5 лет [13]. В развивающихся странах на долю пневмококковых пневмоний приходится до 25% от всей детской смертности [15].

Полисахаридная 23-валентная пневмококковая вакцина не эффективна при применении среди детей до 2 лет, так как макрофаги крови не способны к пере-

( Обзор

Review

носу полисахаридных антигенов Т-клеткам, а значит и не вызывают формирование Т-клеточного иммунитета. В то же время, существующие так называемые конъюгированные вакцины (Превенар 7, Превенар 13, Синфлорикс), полученные путем конъюгирования полисахаридов с белком дифтерийного или столбнячного анатоксинов, способны в комплексе активировать Т-клетки, а значит и формировать полноценный Т-зависимый иммунный ответ на вакцинацию грудных детей. Считается, что все серотипы пневмококковых вакцин обладают типовой специфичностью, а значит и тестируются по отдельности. Более 80% наиболее тяжелых инвазивных заболеваний вызываются 20 се-ротипами, а 13 серотипов являются этиологическим фактором 70-75% заболеваний. Поэтому при исследовании иммунологических свойств пневмококковых вакцин через 1 месяц после 3-кратного курса вакцинации необходимо проверить наличие IgG-антител к каждому серотипу пневмококков. При этом следует учитывать, что критериями защитных титров антител в ELISA принято считать значения 0,35 мкг/мл и выше, а опсонофа-гоцитарная активность (ОФА) должен быть 1:8 и выше. Однако существует мнение о возможности формирования в ходе носительства видоспецифического иммунитета, не зависящего от серотипа пневмококков [10].

Анатоксины - препараты, содержащие растворимые белковые антигены, вызывающие образование антитоксических (нейтрализующих) антител (дифтерия, столбняк, ботулизм). Курс вакцинации против дифтерии и столбняка (АДС) состоит из двух прививок с интервалом 30-45 дней. Ревакцинация проводится через 12-18 месяцев, если ребенок получал ранее 2-3 прививки АКДС или через 9-12 месяцев после последней прививки, если ранее препарат АКДС не вводился. При иммунизации АДС-М анатоксином первую ревакцинацию проводят через 6-9 месяцев, вторую - через 5 лет и последующие через каждые 10 лет. Для каждой инфекции определяется свой защитный титр антител: для дифтерии и столбняка в РПГА - 1:40 и 1:20 соответственно, коклюша - 1:320 в РА.

Особенностью вакцинации цельноклеточным коклюшным препаратом в составе АКДС является не только потенциальная возможность профилактики заболеваемости коклюшем, но и оказание адъювантного действия путем усиления иммуногенности других компонентов вакцины [12]. Бесклеточная коклюшная вакцина стимулирует выработку секреторных 1дА-антител и обеспечивает действие местного иммунитета, предупреждающего адгезию возбудителя к клеткам эпителия дыхательных путей.

Следует отметить, что в силу более выраженной антигенной активности цельноклеточного коклюшного компонента в составе вакцин АКДС или Бубо-Кок над бесклеточным, полный курс вакцинации необходимо проводить указанными вакцинами, а вторую ревакцинацию в возрасте 5-7 лет рекомендуется проводить комплексными препаратами с бесклеточным коклюшным компонентом [9].

К особенностям вакцинации против туберкулеза следует отнести формирование клеточного иммунитета при введении вакцины БЦЖ; гуморальный же иммунитет, хотя и имеет место в виде выработки специфических антител, но не проявляет защитных свойств при

инфицировании. Иммунная система грудного ребенка вырабатывает преимущественно IgM-антитела, а IgG-ответ формируется постепенно в течение последующих месяцев жизни, компенсируя их недостаток за счет трансплацентарных материнских иммуноглобулинов класса G. Положительная туберкулиновая проба (реакция Манту) является основным показателем приобретенного поствакцинального иммунитета. Живые вакцины БЦЖ и БЦЖ-М в дозе 0,05 и 0,025 мг соответственно, обеспечивают защиту от наиболее тяжелых генерализованных форм первичного туберкулеза и не предохраняют от заражения при тесном контакте с ба-цилловыделителем и от вторичных форм туберкулеза [2]. Профилактическая эффективность вакцины БЦЖ при вакцинации новорожденных составляет 60-90% в отношении диссеминированного туберкулеза и туберкулезного менингита.

Вакцина БЦЖ вводится ребенку в родильном доме на 3-7 день жизни. При проведении вакцинации в течение первых 2 месяцев жизни ребенка не требуется предварительной постановки реакции Манту. Ревакцинация проводится в возрасте 7 и 14 лет в случае отрицательной реакции Манту [2].

В связи с изложенным, иммунологические исследования противотуберкулезных препаратов в клинических испытаниях проводятся с учетом следующих показателей:

1) определение наличия поствакцинальных специфических секреторных 1дА с помощью ELISA (определяются после вакцинации через 1 неделю, 2, 6 и 12 месяцев после первичной вакцинации ив те же сроки после повторной);

2) определение секреции ИФН-g в цельной крови методом ELISPOT - в те же интервалы;

3) определение процента цитокинпродуцирующих Т-клеток (временные интервалы - 0, 14, 28, 56, 84, 112, 140 и 182 дня).

Иммуногенную эффективность вакцин против особо опасных инфекций (ООИ) бактериального происхождения в КИ оценивают путем определения показателей гуморального и клеточного иммунитета на введение соответствующих препаратов. Для определения специфических антител к возбудителям ООИ, как правило, применяются такие серологические реакции, как РНГА, ИФА. При вакцинации против холеры определяются титры антитоксических, вибриоцидных антител и копро-антитела. Холерный вибрион имеет 2 основных вида антигенов - жгутиковый Н-антиген и соматический О-антиген. Для ускоренной диагностики используют методы макро- и микроагглютинации с противохолерной О-сывороткой, а также постановку РНГА. Холерная вакцина индуцирует формирование напряженного поствакцинального иммунитета к энтеротоксин-холеро-гену и к О-антигенам Инаба и Огава вибрионов Эль-Тор.

Введение вакцин против чумы, холеры и бруцеллеза вызывает сероконверсию всего у 30-70% привитых, поэтому для создания активного иммунитета против ООИ предусмотрена ежегодная ревакцинация. Исключение составляет туляремийная живая вакцина, ревакцинация которой проводится через 5 лет после однократного накожного или внутрикожного введения вакцинирующей дозы. Некоторые ООИ вызывают инфекционно-аллер-гические заболевания. Так, например, при диагностике

С

ПРЕПАРАТЫ

бруцеллеза применяют не только такие серологические реакции, как ИФА, реакцию агглютинации Райта и Хед-дельсона, но и аллергологические методы диагностики с использованием реакции Бюрне путем внутрикожного введения аллергена - бруцеллина.

Для выявления антител к сибиреязвенному возбудителю после введения живой вакцины используют ИФА, а также кожно-аллергическую пробу с антракси-ном, свидетельствующую о положительном эффекте иммунопрофилактики. К ООИ бактериального происхождения относится такое зоонозное инфекционное заболевание, как сап, для профилактики которого используется инактивированная вакцина, вызывающая кратковременный иммунитет. Серологическая диагностика результатов вакцинации против сапа проводится посредством таких реакций, как ИФА, РА, РНГА и РСК [7].

К особенностям менингококковой инфекции следует отнести наличие наиболее эпидемиологически значимых в инфекционном процессе 5 специфически обособленных серогрупп возбудителя - А, В, С, Y и W135. В связи с этим, разработаны вакцинные препараты с различным набором серогрупп. Менингокок-ковые вакцины подразделяются на полисахаридные и полисахаридные конъюгированные дифтерийным токсином (белком CRM197). Конъюгированные вакцины индуцируют Т-зависимый иммунный ответ и способны к формированию иммунологической памяти, обеспечивающей долговременный группоспецифический иммунитет. Иммуногенные свойства менингококковых вакцин определяются посредством ИФА и наиболее значимой реакции - РИБ (реакция иммунного бактериолиза), при использовании которой защитным титром антител является титр >1:8 среди изначально серо-негативных пациентов. При включении в клинические исследования лиц с титром антител, равным концентрации 1:4 и выше, эффективным титром после курса вакцинации считается титр, четырехкратно превосходящий исходный. Превосходство конъюгированных вакцин заключается еще и в том, что они характеризуются и антительным ответом к дифтерийному анатоксину, который, к тому же, выполняет роль адъюванта вакцины, усиливающего иммуногенность препарата в сравнении с неконъюгированными вакцинами. Менин-гококковые вакцины вводятся однократно, обеспечивая специфическую невосприимчивость к инфекции через 1-4 недели и далее на протяжении 3 лет. Ревакцинация рекомендуется через 3 года после первичной прививки [8].

Возбудитель гемофильной инфекции тип b (ХИБ) является причиной многих тяжелых заболеваний, поражающих в основном детей до 6-летнего возраста и сопровождающихся высокой летальностью. Выявление полисахаридного антигена ХИБ проводится с помощью латекс-агглютинации и ПЦР [6]. Вакцинация против ХИБ-инфекции включена в календарь профилактических прививок многих стран мира (США, Германия, Финляндия, Россия и др.). К особенностям существующих вакцин, с точки зрения изучения их иммунологических свойств в клинических исследованиях, следует отнести, прежде всего, их структурное строение. Вакцины против гемофильной инфекции являются по-лисахаридными (полисахарид Haemophilus influenzae

тип Ь), конъюгированные с белком столбнячного анатоксина (вакцины - АКТ-ХИБ и ХИБЕРИКС) или белком CRM197 дифтерийного анатоксина (Ваксем ХИБ). Конъюгация вакцин позволяет не только применять их среди детей с 2-месячного возраста, но и способствует индукции иммунологической памяти после 3-кратного введения с интервалом 1-2 месяца. Конъюгиро-ванные вакцины являются антигеноспецифическими и способны стимулировать продукцию сывороточных 1дО-антител только к полисахариду тип Ь [11]. При проведении клинических исследований защитный титр специфических антител к капсулярному полисахариду, учитываемый в концентрации >0,15 мкг/мл, как правило, формируется уже через 1 месяц после курса вакцинации у 95-100 % детей, а через 12 месяцев после рекомендуемой однократной ревакцинации - у 100 % детей, при этом у большинства титр антител достигает >10 мкг/мл.

Гемофильная конъюгированная вакцина вызывает полноценный иммунный ответ продолжительностью не менее 4 лет после вакцинации грудных детей, так как способна активировать и Т-клеточный иммунитет [14].

К наиболее часто встречающихся возбудителей дизентерии, относятся 2 вида шигелл - Зонне и Флекснера. Против шигелл Зонне разработана и зарегистрирована отечественная липополисахаридная вакцина - Шигеллвак. Вакцина против дизентерии Флекснера находится в стадии испытания. Вакцина Шигеллвак вводится однократно в дозе 0,5 мл (50 мкг) детям от 3 лет и взрослым, вызывая выработку специфических антител к шигеллам Зонне. Считается, что вакцина Шигеллвак обеспечивает через 2-3 недели после прививки невосприимчивость к инфекции в течение 1 года. Однако протективные свойства препарата требуют доказательств путем определения профилактической эффективности.

Особенности иммунологических свойств вакцин против брюшного тифа обусловлены выработкой возбудителем эндотоксина с 3 антигенами: соматический (О-антиген), жгутиковый (Н-антиген) и антиген вирулентности (Ви-антиген). В связи с этим, разработаны вакцины 2 видов - корпускулярная спиртовая (Тифи-вак) и полисахаридные из Ви-антигена (ВИАНВАК и ТИФИМ Ви). Спиртовая вакцина готовится путем инактивации бактерий этиловым спиртом. Двукратное введение вакцины с интервалом 30 суток обеспечивает защиту 65% привитых в течение 2 лет. Необходимо отметить, что при подкожном введении спиртовой вакцины иммунный ответ развивается медленно, а защитные титры антител формируются лишь через 5-7 месяцев после прививки. Ревакцинация рекомендована через 2 года после курса вакцинации. Вакцина брюшнотифозная Ви-полисахаридная состоит из корпускулярного полисахарида возбудителя, очищенного физико-химическими методами. Однократное подкожное введение вакцины вызывает выработку специфических Ви-антител уже через 1-2 недели и обеспечивает защиту от инфицирования не менее 3 лет у взрослых и детей с 3-летнего возраста. Ревакцинация по эпидемическим показаниям предусмотрена через каждые 3 года. Серологическая диагностика в клинических исследованиях брюшнотифозных вакцин проводится с использованием РА (Видаля) и РПГА с цистеином.

( Обзор

Review

Таким образом, изучение иммунологических свойств биологических препаратов является одним из наиболее важных показателей эффективности бактериальных вакцин, что должно учитываться при проведении клинических испытаний.

Литература:

1. Медуницын Н. В. Вакцинология. М.: Триада-Х, 2004.

2. Таточенко В. К., Озерецковский Н. А., Федоров А. М. Иммунопрофилактика-2011 (Справочник). М.: 2011.

3. Горбунов М. А., Бектимиров Т. А., Ельшина Г. А., Ико-ев В. Н. и др. Принципы оценки профилактической эффективности вакцин и иммунопрофилактика // Биопрепараты. 2001. С. 44-46.

4. Национальный стандарт Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005) «Надлежащая клиническая практика».

5. Петров Р. В. Иммунология. М.: Медицина, 1987.

6. 52379-200 МР 3.3.1.0001-10 «Вакцинопрофилак-тика. Эпидемиология и вакцинопрофилактика инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae тип b. М. 2010.

7. Покровский В. И., Пак С. Г., Брико Н. И., Данил-кин Б. К. Инфекционные болезни и эпидемиология. М. 2008.

8. Медицинские иммунобиологические препараты. Справочник. Т. 1. Вакцины. М. 2010.

9. Алексеева И. А., Чупринина Р. П., Борисова В. Н. Сравнительный анализ безопасности и эффективности отечественных и зарубежных комплексных вакцин, содержащих цельноклеточную коклюшную вакцину// Эпидемиология, вакцинопрофилактика. 2012. № 3 (64). С. 48-54.

10. Harboe Z. В., Thomsen R. W., Riis A., Valentiner-Branth P., Christensen J. J., Lambertsen L., Krog-felt K. A., Konradsen H. В., Benfield T. L. Pneumococcal serotypes and mortality following invasive pneumococcal disease: a population-based cohort study// Plos Med. 2009. V. 6 (5). P. e1000081.

11. WHO. Haemophilus influenzae type b vaccines. Geneva: World Health Organization, 2007.

12. Adverse effects of pertussis and rubella vaccines. Washington: National Academy Press, 1991.

13. WHO. Pneumococcal vaccines//Weekly Epidemiol Record. 2003 V. 14. P. 110-119.

14. Introduction of Haemophilus influenzae type b vaccine into immunization programmes. Geneva: WHO, 2000.

15. O'Brien K. L., Wolfson L. J., Watt J. P., Henkle E., De-loria-Knoll M., McCall N., Lee E., Mulholland K., Levine O. S., Cherian T. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children younger than 5 years: global estimates//Lancet. 2009. V. 374 (9693). P. 89-902.