Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

О.И. Андриянова

Муниципальная Клиническая больница № 4, г. Новокузнецк

ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Гемолитико-уремический синдром (болезнь Гассера) клинически характеризуется триадой симптомов: гемолитической анемией, почечной недостаточностью с олигоа-нурией и тромбоцитопенией [9, 10, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 23, 27, 29]. Патоморфологи-ческой сущностью его является тромботическая микроангиопатия (ТМА) с преимущественным поражением сосудов почек и развитием острой почечной недостаточности.

Данный синдром охватывает целый спектр заболеваний, варьируя от классической саморазрешающейся формы у детей груд-озраста до более грозной и часто фатальной тромбоцитопенической тромбогемолитичес-кой пурпуры (ТТП) — болезни Мошковиц, наблюдаемой у взрослых [13, 15].

Разнообразие триггерных механизмов ГУС, клинического течения и прогноза позволило выделить шесть форм ГУС [14, 15]:

1.Классическая форма, которая встречается исключительно у детей раннего возраста (до 2-х лет) в виде спорадических случаев или отдельных вспышек, и не сочетается с хорошо известными возбудителями инфекций. При этом для предшествующих заболеваний характерен гемо-колит, а морфологические изменения в почках представлены ТМА. Скорее всего, этиологическим фактором этой формы является веротоксин и в дальнейшем она может быть отнесена к постинфекционным. Прогноз, в большинстве случаев, хороший.

2.Постинфекционная форма — развивается после инфекции, вызванной шигеллами, сальмонеллами, стрептококками, пневмококками, вирусами. Возможными повреждающими факторами являются эндотоксины, нейрамини-даза.

3.Наследственные формы. Известны аутосомно-рецессивная и доминантная формы, которые встречаются как у детей раннего возраста, так и у взрослых. В основе — нарушения метаболизма простациклина. Морфологически в почках доминирует артериальный тип поражения, в клинике имеет место тяжелая артериальная гипертензия, возможно рецидивирующее течение.

4.Форма с проявлением иммунных нарушений.

5. Форма, сочетающаяся с системными заболеваниями (системная красная волчанка, склеродермия, злокачественная гипертония и

др.).

6.Другие формы, связанные с беременностью и родами, с использованием оральных контрацептивов, с химиотерапией и т.п.

Когда наблюдаемые проявления болезни расходятся с ее классическим описанием, прогноз хуже [14, 15]. На противоположном конце спектра форм ГУС находится болезнь Мошковиц, часто фатальное заболевание с более тяжелым неврологическим вовлечением и менее выраженным поражением почек [15].

У детей наиболее значимы типичные формы ГУС, т.е. постинфекционные, развивающиеся после диарейного синдрома или после респираторной вирусной инфекции. Диарея предшествует ГУС в 90 % случаев [23]. В большинстве случаев развитие постдиарейного ГУС у детей раннего возраста связано с Escherichia coli (ЕС) серотипом 0157:Н7 [24], который был определен как этиологический агент ГУС в 1982г. ЕС 0157:Н7 вызывает 0,6-2,4 % всех случаев диареи и 15-36 % всех случаев геморрагического колита [24]. Наиболее часто заболевание наблюдается в северных широтах и пик инфекции приходится на июнь-сентябрь [6, 18, 23, 24]. ГУС встречается в виде спорадических случаев и эпидемических вспышек. В основном поражаются дети 1-2 лет. Инфицирующая доза ЕС 0157:Н7 составляет 50-100 м/о, инкубационный период до начала диареи — 1-8 дней. Выделение микроорганизмов у маленьких детей продолжается до 3-х недель после перенесенной инфекции. Длительное бессимптомное носительство не характерно [18]. Ежегодно в США регистрируется 300-700 новых случаев ГУС, из них у 15-60 больных, в основном детей, развивается ХПН. Число эпидемических вспышек возросло с четырех в 1990 г. до тридцати в 1994 г. Крупнейшая вспышка в США произошла в 1993 г., и была связана с употреблением гамбургеров. 0на включала в себя более 700 случаев диареи, 195 госпитализаций, 5 случаев ГУС (все дети) и 4 летальных исхода. Основные пути передачи — пищевой (мясо, молоко, гамбургеры), водный, контактный. Микроорганизм погибает при замораживании продукта. ЕС 0157:Н7 вызывает более 20000 заболеваний и более 250 смертей в год [23].

Данный серотип продуцирует веротоксин Stx1,2 (шигаподобный токсин), который, попа-

ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (ГУС)_

дая в системный кровоток, вызывает поражение органов-мишеней, особенно эндотелиальных клеток (ЭК) клубочков почек и определяет основные клинические проявления ГУС. У больных ГУС часто обнаруживаются анти-Stx антитела, что подтверждает гипотезу о роли веротоксина в развитии ГУС [23, 30].

Кроме 0157:Н7, веротоксин продуцируют се-ротипы 0111, 026, получившие общее название STEC. Повреждение ЭК происходит после присоединения веротоксина к Gb3 рецепторам, большое количество которых наблюдается только у детей раннего возраста, что и объясняет у них высокую частоту ГУС [23]. В результате повреждения ЭК обнажается базальная мембрана, происходит активация тромбоцитов и локальный внутрисосудистый тромбоз [18, 23]. У больных, умерших в течение первых дней ГУС, основным проявлением повреждения являлись гломеруляр-ные тромбы протяженностью до артериол [23].

Воспалительный характер поражения ЭК подтверждается выраженным лейкоцитозом в раннюю фазу болезни, активацией нейтрофилов, транзиторной лейкоцитарной инфильтрацией клубочков. Липополисахариды (ЛПС) вызывают активацию нейтрофилов и высвобождение ими фактора некроза опухоли (ФНО) — альфа, ИЛ1, эластазы, свободных радикалов. Шигаподобные токсины стимулируют адгезию лейкоцитов через адгезивные белки на поверхности ЭК. Концепция роллингового феномена лейкоцитов объясняет лейкоцитарно-эндотелиальные взаимодействия без гистологической картины лейкоцитарной инфильтрации клубочков. ФНО-альфа и/или ЛПС способствуют апоптозу ЭК уже в пикомолярных количествах шигаподобного токсина и проявляют синергизм в повреждении сосудистого эндотелия [18].

По данным коагулограммы при ГУС наблюдаются нормальное протромбиновое, тромбопласти-новое время и фибриноген-конвертирующий комплекс, нормальный или повышенный уровень факторов V и VIII, повышенное содержание продуктов расщепления фибрина. В противосверты-вающей системе снижены простациклин, тромбо-модулин, тканевой активатор плазминогена и гепарино-подобные молекулы, активирующие AT-III. В сыворотке крови повышено содержание тканевого фактора, фактора активации тромбоцитов, ингибитора тканевого активатора плазми-ногена (ИАП-1), фактора Виллебранда [25].

Тромбоцитопения связана с повышенным потреблением и разрушением тромбоцитов и характеризуется их внутрисосудистой активацией. Время жизни тромбоцитов укорочено, они циркулируют в истощенном, дегранулированном состоянии. Активация тромбоцитов может сохраняться несколько недель после нормализации их числа. Активация тромбоцитов снижает местный клу-бочковый фибринолиз путем продукции ИАП.

Фрагментация эритроцитов частично обусловлена выделением нейтрофилами свободных радикалов, вызывающих П0Л в мембранах эритроцитов, при этом они становятся более жесткими и

претерпевают большую деформацию при прохождении через суженные фибрином микрососуды. Лейкоциты также выделяют повреждающие мембраны цитокины, возможно, специфичные [18].

Риск развития ГУС при клинически манифестных формах STEC инфекции составляет 9-30 % и определяется следующими факторами: младший возраст, инфекция Stx-2 продуцирующими штаммами, назначение препаратов, угнетающих моторику желудочно-кишечного тракта, и, возможно, использованием антибиотиков [23].

ГУС, связанный со Streptococcus pneumoniae, относится к редким формам и описан у детей старшего возраста на фоне пневмонии и сепсиса. Повреждение эндотелиальных клеток (ЭК) вызывается нейраминидазой — гидролитическим ферментом Str. рпеитошае, которая отщепляет сиаловую кислоту с поверхности плазматической мембраны эритроцитов и клеток эндотелия. При этом экспрессируется скрытый Т-крипт антиген (Томсон-Фриденрайх антиген, Т-АГ), с которым связываются Т-антитела класса IgM (Т-АТ), присутствующие в плазме крови здоровых детей старше 6 мес. и взрослых. Реакция Т-АГ — Т-АТ на поверхности клеток обуславливает полиагглю-тинабельность эритроцитов и выраженный гемолиз, внутрисосудистую активацию тромбоцитов с последующей агрегацией и тромбоцитопенией, а также поражение ЭК капилляров клубочков почек с развитием острой почечной недостаточности (ОПН). При этой форме ГУС прогноз неблагоприятный [4]. Pan C.G. и Leicher H.E. [21] описали наблюдение 3-х случаев печеночно-кле-точного повреждения при ГУС, ассоциированном со Str. Рмитошае, со значительным повышением трансаминаз и прямой гипербилирубинемией, при исключении других причин поражения печени.

В качестве триггера ГУС могут также выступать вирус-вирусная или вирус-бактериальная ассоциации с картиной поражения респираторной системы. Следующие друг за другом инфекции приводят к развитию феномена Санарел-ли—Шварцмана. Вирусная инфекция при этом играет роль первой инъекции эндотоксина (сенсибилизация), а повторная вирусная или бактериальная — второй инъекции эндотоксина с развитием микротромбообразования [4]. Согласно данным Папаяна А.В. и Панкова Е.А. [5], у 34,7 % детей раннего возраста развитие ГУС связано с респираторной инфекцией.

ГИСТОПАТОЛОГИЯ ПОЧЕК

Наиболее ранние морфологические признаки ГУС — инфильтраты и тромбы, разрешающиеся в течение нескольких недель. Биопсия, выполненная позднее 2-х недель от начала заболевания, показывает расширение клубочковых капилляров, изменение эндотелиальных клеток и некроз разной степени. Реже выявляются полулуния и «пятнистый» кортикальный некроз с крайней степенью выраженности — тотальным билатеральным кортикальным некрозом. Важность пораже-

ния интерстиция шигаподобными токсинами особенно подчеркивается при наличии анурии. У больных, имеющих изначально олигоанурию с развитием в последующем персистирующей про-теинурии, гипертензии и/или ХПН, чаще (и позднее) выявляется фокально-сегментарный гломе-рулосклероз (ФСГС), по сравнению с диффузным мезангио-пролиферативным гломе-рулонефритом (МПГН) или диффузным гломе-рулосклерозом. Более высокая активность ИАП ассоциируется с худшим прогнозом [18]. Применение диализа приводит к нормализации уровня ИАП-1 и повышению почечной выживаемости [25].

КЛИНИКА

Инфекция, как правило, начинается с выраженной спастической боли в животе, через несколько часов присоединяются рвота и водянистая диарея, переходящая в течение 1-2-х дней в кровянистую (у 75 % больных). Последняя предшествует ГУС в 60-90 % случаев (Д+ГУС) [13, 24, 23]. У всех больных наблюдается колит, который у 10 % больных протекает в очень тяжелой форме, сопровождается пролапсом прямой кишки и развитием гангрены (в 2 % случаев), требующей колонэктомии [23].

К моменту развития ГУС диарея, в большинстве случаев, прекращается, но может продолжаться и до 2-х месяцев. Лихорадка отмечается у 32 % больных, обычно невысокая, что отличает ЕНЕС-инфекцию от шигеллеза, амебиаза, кам-пиллобактериоза и Е1ЕС. Проявления со стороны центральной нервной системы (раздражительность, летаргия, судороги) имеют место у 10 % больных [23, 24].

ГУС развивается у 6 % заболевших ЕНЕС-ин-фекцией через 2-14 дней после начала диареи [24]. У всех больных с ГУС определяется триада: микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА) + острая почечная недостаточность (ОПН) + тромбоцитопения. Признаки ОПН выявляются на 2-4-й день у всех больных и представлены анурией (58,1 %) или олигурией (41,9 %), отеками (60-100 %). Артериальная ги-пертензия наблюдается у 64 — 84,5 % больных [8, 9, 10, 28], судороги — у 18 %, другие неврологические симптомы — у 28 — 93 % [8, 10, 28]. Нередко отмечаются желтушность кожи (34 %) [10], гепатоспленомегалия, геморрагический синдром в виде петехий, экхимозов, носовых кровотечений (67,4 %) [8, 10]. При наличии олигоану-рии цвет мочи меняется от темно-желтого до коричневато-красного. Анализ мочи отражает активный процесс в клубочках: микро- или макрогематурия, протеинурия и появление эритроци-тарных и зернистых цилиндров [14].

Острая фаза длится 1-2 недели с постепенно наступающим (в течение месяца) улучшением состояния. Олигоанурия может продолжаться в течение нескольких недель и более, с последующим восстановлением функции почек [14]. Длительность анурии более 2 недель свидетельствует

о высокой вероятности кортикального некроза и является четким критерием возможности развития хронической почечной недостаточности (ХПН). Поэтому в течение нескольких лет после развития заболевания необходимо проводить контроль протеинурии, артериального давления и креатинина крови [18]. Kaplan B.S. c соавт. считают, что долговременный прогноз коррелирует с изменениями, выявляемыми уже при первой биопсии: отдаленные последствия были выражены у 90 % больных с кортикальным некрозом и у 60 % больных, имевших некротическое поражение более половины клубочков. Однако, проводить биопсию только для определения прогноза авторы не рекомендуют.

В острой фазе болезни у всех больных снижается гемоглобин (до 50-70 г/л), нарастает рети-кулоцитоз, в мазках крови — большое количество резаных эритроцитов [3, 11, 23, 28]. Число тромбоцитов может быть не изменено, но в течение первой недели почти всегда снижается до 100 000 в 1 мл и менее. Через неделю уровень тромбоцитов нормализуется [11, 12, 23]. Лейкоциты остаются в пределах нормы или повышаются до 15-20 тысП109. В период олигоанурии показатели мочевины достигают 25-60 ммоль/л, креатинина — 0,2-0,8 ммоль/л и сохраняются в течение 5-45 дней.

ДИАГНОЗ

Для установления диагноза ГУС необходима триада: МАГА+ОПН+тромбоцитопения.

ОПН диагностируется по олигоанурии, повышению мочевины и креатинина крови, неспособности почек концентрировать мочу.

МАГА определяется по обнаружению в мазке периферической крови фрагментированных эритроцитов, шизоцитов, обломков эритроцитов. Прямая реакция Кумбса обычно отрицательная, так как повреждение эритроцитов имеет механическую, а не иммунную природу. Также повышается уровень аминотрансферраз, билирубина, триглицеридов, мочевой кислоты. Снижаются общий белок плазмы, альбумин. У детей чаще всего дифференциальный диагноз проводится с сепсисом, ДВС, синдромом полиорганной недостаточности. При ДВС, в отличие от ГУС, ПТВ и АЧТВ значительно удлинены [23].

Скрининг-метод выделения ЕС О157:Н7 — посев кала на агар MacConkey с сорбитолом (сор-битол заменяет лактозу). Антиген О157 можно обнаружить реакцией латекс-агглютинации. Другие STEC, в отличие от О157:Н7, сорбитол-пози-тивные, поэтому посев на среду MacConkey с сорбитолом для их выявления бесполезен. Быстро определить STEC в стуле или фильтрате позволяет ИФА, но она подходит не для всех видов веротоксина.

Некоторые авторы предлагают проводить посевы кала на ЕС О157:Н7 всем детям с острой кровянистой диареей [24]. В первую неделю заболевания ЕС выделяется из кала у 92 % больных, через 1 неделю — только у 33 % [23].

ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ (ГУС)_

ЛЕЧЕНИЕ

Благодаря поддерживающей терапии смертность при ГУС у детей снизилась с 30 % в 1970 году до 5-10 % в наши дни [1, 2, 23], хотя по-прежнему остается очень высокой у взрослых — 88 % [23]. По мнению К.Ы. Огишшопа [14], основная задача лечения состоит в том, чтобы выиграть время для спонтанного восстановления функции почек и разрешения микроангиопатии.

Важнейшим элементом в решении данного постулата является поддержание водного и электролитного баланса. Если больной обезвожен в результате диареи или рвоты, необходима осторожная регидратация (опасность гипергидратации на фоне олигурии). При эуволемии объем вводимой жидкости ограничивается до перспира-ционных потерь + суточный диурез. Гипонатрие-мия, как правило, является следствием нарушения выведения почками свободной воды и введения гипотонических растворов. Так как ги-понатриемия вызывает неврологические нарушения, ее необходимо коррегировать осторожным ограничением жидкости и, реже, введением гипертонических растворов ЫаС1. Гиперкалиемию, фосфатемию, тяжелый метаболический ацидоз можно вести консервативно, при неудаче необходим диализ или гемофильтрация.

Значение раннего начала диализной терапии в проспективных контролируемых исследованиях не оценивалось. При отсутствии у больного ГУС анурии, гиперкалиемии, объемной перегрузки или тяжелого ацидоза проведение диализа не рекомендуется [18]. Азотемия, не сопровождающаяся повышением мочевины более 45 ммоль/л, также не является показанием к диализу. Более того, Еп^е 7.Х. [31] считает, что не существует конкретных критических показателей для креа-тинина или мочевины.

Необходимо поддерживать адекватное питание и избегать отрицательного азотистого баланса, так как больные ГУС имеют высокий уровень катаболизма.

Абсолютными показаниями к диализу при анурии, по мнению как отечественных, так и зарубежных авторов, являются угрожающие жизни нарушения водно-электролитного обмена (гипер-калиемия более 6,5 ммоль/л и/или симптомы тяжелой гипергидратации). К.Ы. Druшшond [14] отмечает редкость гиперкалиемии и необъяснимость и пародоксальность гипокалиемии у детей при ГУС. Данную особенность и благоприятное течение Д + ГУС Папаян А.В. и Панков Е.А. [5] считают следствием диареи и рвоты, которые выполняют роль своеобразного кишечного диализа.

Если абсолютные показания к диализу не подлежат обсуждению, то вопрос о начале диализной терапии по-прежнему дискутабелен. Многие авторы высказываются за более раннее начало диализа. По данным большинства отечественных [1, 2, 4, 6, 8, 9] и ряда зарубежных авторов [13, 17], наличие у больного органической ОПН любого генеза является абсолютным показанием к началу диализной терапии и экстренное замеще-

ние почечных функций должно проводиться при длительности анурии более суток.

Наряду с этим, как отмечено Endre 7.Х. [31], проведенные контролируемые проспективные исследования не подтвердили, что начатый рано или интенсивный диализ увеличивает выживаемость больных с ОПН.

Коррекция анемии эритроцитарной массой проводится при снижении гемоглобина менее 60 г/л и обязательно медленно, так как имеется опасность развития артериальной гипертензии во время и после трансфузии. Переливание тромбоцитов необходимо только в случаях выраженного кровотечения или предстоящего инвазивного вмешательства. При наличии объемной перегрузки гипертензия бывает чувствительной к удалению жидкости, иногда необходима специфическая терапия: блока-торы Са-каналов, гидролазин; при резистентности — нитропруссид.

Рандомизированные исследования эффективности использования плазмафереза при Д + ГУС не проводились, хотя метод использовался в лечении многими авторами [17, 26, 27].

Специфического лечения колита нет. Препараты, задерживающие перистальтику, не показаны, поскольку приводят к застою кишечного содержимого, повышению всасывания токсина [24] и возможности развития токсического мегаколон.

Большинство больных получали антибиотики, хотя их использование может быть вредным [23, 24].

Перспективным представляется нейтрализация токсина моноклональными антителами и блокада рецепторов, опосредующих действие токсина [24].

Гепарин, фибринолитики, простациклин, ан-тиоксиданты, глюкокортикостероиды и иммуноглобулины не показаны, так как положительного влияния на течение заболевания не оказывают [23, 24].

При персистировании протеинурии и АГ после острой стадии ГУС целесообразно назначение ингибиторов АПФ, но необходима осторожность из-за опасности гиперкалиемии [18].

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРИ ГУС:

1.ГУС, не ассоциированный с диареей (частые рецидивы, наследственный характер).

2. Возраст больного менее 1 года и старше 4-х лет.

3.Анурия более 2-х недель.

4.Тяжелая форма артериальной гипертензии.

5. Симптомы поражения ЦНС (гемипарез, судороги, кома).

6.Гиперлейкоцитоз (более 20 тысС 109).

В последние годы прогноз стал более благоприятным, до 90 % больных выводят из острой фазы заболевания. При семейных случаях заболевания прогноз неблагоприятный, летальный

исход составляет до 70 %, у больных с рецидивами - 30 %.

Согласно исследованиям Spizzirri F.D., Rahman R.S. [19], тяжесть ОПН (определяемая по наличию/длительности анурии и потребности в диализе) и протеинурия в течение 1 года после острой фазы являются наиболее существенными прогностическими признаками. Среди больных без анурии в остром периоде полное выздоровление наступает в 92,5 % случаев. При длительности анурии 1-10 дней хронические последствия регистрируются у 38,4 % больных, более 11 дней — у 69,2 % больных. Среди больных, имевших про-теинурию в течение года наблюдения, снижение функции почек к концу года имели 86 % [19]. Ги-пертензия, протеинурия и умеренная азотемия, как отдаленные последствия, сохраняются у 15 % больных; у 10 % больных развивается терминальная ХПН [14].

ЛИТЕРАТУРА:

1. Зверев Д.В., Долецкий A.C., Музуров А.Л. Перито-неальный диализ при лечении острой почечной недостаточности у детей раннего возраста //Анестезиология и реаниматология. — 1996. - 6. -С. 48-51.

2. Зверев Д.В., Теблоева Л.Т., Музуров А.Л. Диализ при лечении детей с острой почечной недостаточностью. Выбор метода //Материалы VI Конгресса педиатров России. Неотложные состояния. -М., 2000. - C. 115.

3. Чупрова А.В., Анохина Т.Н., Соловьев О.Н. Значение определения фрагментированных эритроцитов при ГУС //I-й съезд педиатров-нефрологов России. - СПб., 1996. - С. 364.

4. Маркова И.В., Неженцев М.В., Папаян А.В. Лечение заболеваний почек у детей. - СПб., 1994. -С. 237.

5. Папаян А.В., Панков Е.А. Аспекты этиопатогенеза, лечения и прогнозирования гемолитико-уреми-ческого синдрома у детей //I-й съезд педиатров-нефрологов России. - СПб., 1996. - С. 337.

6. Наумова В.И., Папаян А.В. //Почечная недостаточность у детей. - СПб., 1991. - С. 108-122.

7. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. //Клиническая нефрология детского возраста. - СПб., 1997. - С. 625634.

8. Музуров А.Л. Перитонеальный диализ при лечении детей раннего возраста с ОПН: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 1998. - 27 с.

9. Казимирова Н.А. Нарушения гемодинамики при гемолитико-уремическом синдроме: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. - М., 1995. - 24 с.

10.Теблоева Л.Т., Латышева Н.М. Тубулоинтерстици-альный синдром при гемолитико-уремическом синдроме у детей //Педиатрия. - 1991. -  7. -С. 55-57.

11. Теблоева Л.Т., Зверев Д.В., Цванг М.Б. Комплексная терапия тромботической тромбоцитопени-ческой пурпуры //Педиатрия. -1988. -  12. -С. 46-48.

12. Теблоева Л.Т., Макаров В.А., Буланкова Н.М., Зверев Д.В. Система гемостаза в острой стадии гемо-литико-уремического синдрома //Педиатрия. -1988. -  7. - С. 15-17.

13. Уиллоуби М. //Детская гематология /Под ред. Н.С. Кисляк. - М., 1981. - С. 570-576.

14. Drummond K.N. Болезнь Гассера //Педиатрия /Под ред. Бермана Р.Е., Вогана В.К. - М., 1988. -С. 365-371.

15. Krane E.J. Гемолитико-уремический синдром //Интенсивная терапия в педиатрии /Под ред. Morray J.P. - М., 1995. -С. 43-49.

16. Foreman J.W. Почечная недостаточность // Секреты педиатрии / Под ред. Полин Р.А., Дитмар М.Ф.

- СПб., 1999. - С. 575.

17. Dundas S., Murphy J. //Lancet. - 1999. - Vol. 354.

- P. 1327-1330.

18.Kaplan B.S., Meyers K.E., Schulman S. L. The pathogenesis and treatment of Hemolytic Uremic syndrome //Journal of the American Society of Nephrology. -1998. - P. 1126-1132.

19. Spizzirri F.D., Rahman R.C. Childhood hemolytic uremic syndrome in Argentina - long-term follow-up and prognostic features //Pediatr. Nephrol. - 1997.

- Vol. 11. - P. 156-160.

20.Siegler R.L. The hemolytic uremic syndrome in children //Pol. Merkuriusz Lek. - 2000. - Vol. 8. - P. 234-235.

21. Pan. C.G., Leichter H.E. Hepatocellular injury in Streptococcus pneumoniae - associated hemolytic uremic syndrome in children //Pediatr. Nephrol. - 1995. -Vol. 9. - P. 690-693.

22.Neumann M., Urizar R. Hemolytic uremic syndrome: current pathophysiology and management //ANNA J. - 1994. - Vol. 21. - P. 137-143.

23.Begue R.E., Mehta D.I., Blecker U. Escherichia coli and hemolytic uremic syndrome //South. Med. J. - 1998.

- Vol. 91. - P. 798-804.

24.Koutkia P., Mylonakis E., Flanigan T. Enterohemorrha-gic EC O157:H7 as pathogen //Am. Fam. Physician. -1997. - Vol. 56. - P. 859 - 861.

25. Bergstein J.M., Riley M., Bang N.U. Role of plasminogen - activator inhibitor type 1 in the pathogenesis and outcome of the hemolytic uremic syndrome //N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 327. -P. 755-759.

26. Ueda Y. Treatment of hemolytic uremic syndrome //Nippon Rinsho. - 1993. - Vol. 51. - P. 215-221.

27.Gordjani N., Sutor A.H., Zimmerhacki L.B., Brandis M. Hemolytic uremic syndrome in childhood //Semin. Thromb. Hemost. - 1997. - Vol. 23. - P. 281-293.

28.Dayal R., Agarwal S., Prasad R. A clinico-hematologi-cal profile of hemolytic uremic syndrome //Soth. Asian. J. Trop. Med. Public. Health. -1993. - Vol. 24.

- P. 280-283.

29.Tinaztepe K. Akkiok N., Tinaztepe B. Hemolytic-uremic syndrome (HUS): a clinicopathological study of 15 cases //Turk. J. Pediatr. - 1993. -Vol. 35. - P. 23-36.

30.Rowe P.C., Orrbine E., Lior H. A prospective study of exposure to verotoxin-producing Eschericia coli among Canadian children with hemolytic uremic syndrome //Epidemiol. Infect. - 1993. -Vol. 110. -P. 1-7.

31. Endre Z.H. //Руководство по нефрологии /Под ред. Дж. А. Витворт. - М., 2000. - С. 302-324.