Консервативная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы и сравнительная оценка эффективности Унопроста и Простамола УНО

Малащицкий Д.А., Варакса А.Н., Рождественский Д.А.

консервативная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы и сравнительная оценка эффективности Унопроста и Простамола Уно

4-я городская клиническая больница, Минск 19-я центральная районная клиническая поликлиника, Минск Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении, Минск

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) относится к группе заболеваний, которые наиболее существенно изменяют качество жизни мужчины. Несмотря на относительно хорошо изученную па-томорфологию и семиотику заболевания, причины и патофизиологический механизм его развития остаются до конца неясными. Активно изучается связь ДГПЖ с ожирением. Известные патофизиологические концепции развития ДГПЖ рассматривают ее в тесной связи с процессами, имеющими место при раке предстательной железы (РПЖ) [1]. Однако ключевыми отличиями при этом являются различная рецепторная и тканевая специфичность патологического процесса (табл. 1).

В настоящее время полагают, что при ДГПЖ имеет место локальное повышение чувствительности андрогеновых рецепторов в области переходной зоны простаты к действию активной формы тестостерона - дигидротесто-стерона. При этом активность обоих типов эстрогеновых рецепторов - ERa и ERp остается на фоновом уровне (рис. 1). Вследствие этого на фоне усиления пролиферации клеток переходной зоны не происходит одновременной активации апоптоза «излишних» структур через ERp-опосредованные механизмы. Одновременно возрастает активность 5а-редуктазы в ткани переходной зоны за счет 1-го и 2-го типов изофермента в 1,5-2,0 раза по сравнению с его фоновой активностью в здоровой ткани предстательной железы [1, 2].

Исходя из сформулированных выше патофизиологических механизмов, выделяют следующие основные типы патогенетической и симптоматической фармакотерапии ДГПЖ:

- активное наблюдение;

- фитотерапия;

- применение а-адреноблокаторов;

- применение ингибиторов 5а- редуктазы.

Перспективным направлением в фармакотерапии ДГПЖ является поиск и применение лекарственных средств из группы локальных простатспеци-

Табпица 1 Патофизиологические механизмы развития РПЖ и ДГПЖ [1]

Патофизиологический фактор РПЖ ДГПЖ

Андрогены Пролиферация клеток Пролиферация клеток

Эстрогеновые рецепторы ERa Негативное воздействие: индукция опухолевой трансформации, воспаление, пролиферация Роль не установлена

Эстрогеновые рецепторы ERß Позитивное воздействие (?): проапопто-тическое действие, антипролиферативный эффект Позитивное воздействие: антипролиферативный эффект, проапоптотическое действие

Ароматаза Воспаление резко повышает активность

Патогенетическая терапия Депривация андрогенов Антагонисты ERa Депривация андрогенов Агонисты ERp

Таблица 2 Фармакотерапевтические характеристики основных групп лекарственных средств при ДГПЖ

Группа Режим дозирования Полное развитие эффекта Связанные эффекты

al-адренергические антагонисты (теразозин, доксазозин) 1 раз в день, титрационный интервал 2-3 недели 4-6 недель Ортостатическая гипотензия, головокружение, слабость, головная боль

а1А-адренергические антагонисты (тамсулозин) 1 раз в день, нет титрационного интервала 1 неделя Ринит, нарушения эякуляции, инфекции, головокружение

Ингибиторы 5а-редуктазы (финастерид, дутастерид) 1 раз в день, нет титрационного интервала 6-12 месяцев Снижение либидо, нарушение эякуляции, импотенция, снижение уровня PSA

Экстракт Serenoa repens (Пермиксон, Простамол, Унопрост) 1-2 раза в день, нет титрационного интервала 6-12 месяцев Гинекомастия

фических активаторов ERß-типа эстрогеновых рецепторов.

Фармакоэпи-демиологические исследования 2006-2007 гг. показали различную приверженность врачей к тем или иным фармако-терапевтическим группам лекарственных средств и стандартам терапии ДГПЖ в странах европейского региона (рис. 2) [2]. В табл. 2 суммированы основные характеристики фармакотерапев-тических агентов, используемых при консервативном лечении ДГПЖ.

Традиционно относительно высокая приверженность к средствам фито-терапевтического ряда наблюдается в Германии (до 25% всех пациентов). В 2002 г. доля фитопрепаратов в лечении ДГПЖ составляла в Германии более 50%; в США 1,1% взрослого населения (или 2,5 млн человек) принимали лекарственные средства на основе Serenoa repens [3]. Подобных фарма-коэпидемиологических исследований на территории СНГ не проводилось, однако среди пациентов России, Украины и Беларуси традиционно также отмечается высокая приверженность лечению средствами фитотерапевти-ческого ряда.

Рисунок 1

Различие патофизиологических механизмов ДГПЖ и канцерогенеза в ткани простаты

На выноске Ь показаны основные отделы предстательной железы, при этом развитие ДГПЖ связано с увеличением переходной зоны железы, тогда как опухолевый рост, как правило, отмечается в ткани периферической зоны. На выноске с показано, что при ДГПЖ тканевые эстрогены (которые образуются из дигидротестосте-рона под влиянием ароматазы) за счет преимущественного влияния на ER|3-тип эстрогеновых рецепторов могут ограничить гиперплазию клетки, так как ERa-тип рецепторов неактивен. При канцерогенезе (выноска d), напротив, конвертируемые ароматазой эстрогены за счет влияния на ERa-тип рецепторов усиливают пролиферацию и онкотрансформацию железистых и мышечных элементов, повышают активность ароматазы, образуя при этом порочный круг. Цит. по [1] с изм.

Рисунок 2

Применение активного наблюдения и различных видов фармакотерапии в странах европейского региона (в процентах от всех пациентов с ДГПЖ) [2]

] ИшНбпсры 5-АР  АЛ ьфа-Слйка1йрк  ФнТйНрЗЛнЯ LT I LiümwKW

=гь

-I I

7

/ / V

f J? /

^ y

69

Экстракт Serenoa repens как средство терапии ДГПЖ. Экстракт Serenoa repens, или Сабаля мелкопильчатого, представляет собой липостероловое извлечение из плодов растения, стандартизированное по содержанию свободных жирных кислот (70-95%) и фитостеролов (ß-ситостерола) [4].

Точные молекулярные механизмы активности экстракта изучены недостаточно. Однако имеются работы, в которых показано, что в условиях in vfco компоненты экстракта снижают активность изоферментов 5а-редуктазы, препятствуют взаимодействию дигидротестостерона с цитозольными андрогеновыми рецепторами в тканях предстательной железы, обладают слабым а1-адреноблокирующим действием, нарушают передачу сигнала в системе пролактин - рецептор, оказывают слабое противовоспалительное действие [5].

В исследованиях in vivo было установлено, что на фоне применения экстракта снижается уровень дигидротестостерона и повышается уровень его предшественника - тестостерона, показано также, что экстракт оказывает антиэстрогеновое действие в отношении ERa-подтипа рецепторов, увеличивает апоптоз и снижает клеточную пролиферацию в тканях предстательной железы у пациентов с ДГПЖ [6-8]. Однако, в отличие от ингибиторов 5а-редуктазы, экстракт Serenoa repens практически не изменяет уровни PSA и оказывает менее выраженное влияние на объем предстательной железы [9].

Систематизированный обзор (2001 г.) продемонстрировал достоверное преимущество препаратов на основе Serenoa repens по сравнению с плацебо в отношении облегчения симптомов ДГПЖ [10]. В основу обзора был положен ряд рандомизированных клинических испытаний с участием более 1500 пациентов. Однако авторами обзора отмечено, что роль данного лекарственного средства в отношении замедления прогрессирования заболевания или предотвращения развития осложнений ДГПЖ остается неустановленной. Один из факторов, препятствующих точной оценке данного вида терапии, - слишком короткий (менее 3 месяцев) период наблюдения за пациентами.

В Окленде (Калифорния, США) в 2001-2004 гг. было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование экстракта Serenoa repens с участием 225 пациентов [3]. Была изучена 12-месячная эффективность терапии стандартизированным экстрактом в дозе 160 мг 2 раза в день. На фоне терапии не отмечалось достоверного улучшения показателей функции простаты как при оценке по шкале симптомов Американской урологической ассоциации (индекс AUASI), так и при оценке показателей урофлуометрии и УЗ-сканирования мочевого пузыря (объем остаточной мочи). Тем не менее полученные результаты не являются бесспорными [11], поскольку в исследование включались пациенты с исходно низкими показателями индекса AUASI (что снижало исходную чувствительность метода индексной оценки), использованная доза (160 мг) была в 2 раза ниже стандартно рекомендуемой на прием (320 мг).

В связи с этим интересны результаты, полученные в национальном многоцентровом рандомизированном клиническом испытании по сравнению эффективности двух генерических препаратов на основе экстракта Serenoa repens: Простамол УНО (Berlin-Chemie AG, Германия) и Унопрост (УП «Мин-скинтеркапс», Республика Беларусь).

Рисунок 3

График расчета фактической мощности исследования в зависимости от числа включенных пациентов

Результаты многоцентрового контролируемого рандомизированного

клинического испытания лекарственных средств Унопрост и Простамол УНО

Испытание включало фазу скринирования (не более 5 дней) и фазу лечения (3 месяца).

Критерии включения пациентов в исследование:

- возраст старше 50 лет;

- клинически верифицированный диагноз ДГПЖ;

- индекс IPSS 20-30 баллов;

- пиковая скорость потока мочи Qmax=5-15 мл/с;

- уровень остаточной мочи не более 125 мл;

- уровень PSA в крови менее 4 нг/мл;

- подписанное информированное согласие.

Критерии исключения пациентов из исследования:

- хирургические вмешательства на органах малого таза в настоящее время или в анамнезе;

- термотерапия или лучевая терапия органов малого таза в настоящее время или в анамнезе;

- осложненное течение ДГПЖ (включая конкременты и дивертикулы мочевого пузыря);

- острая задержка мочи в настоящее время или в анамнезе;

- гиперчувствительность к компонентам препарата;

- участие в иных клинических испытаниях менее чем за 30 дней до включения в настоящее исследование.

Первоначально по протоколу планировалось включение в исследование 60 пациентов при дисперсии (а) показателей индекса IPSS в группах 10% и гарантированном выявлении отличий (5) в эффекте между препаратами 5% по указанному показателю для обеспечения 80% мощности (ß) испытания при чувствительности (а) 5%.

В исследование было отобрано 46 пациентов, критерии включения выполнены по 42 пациентам, которые и вошли в испытание - популяция ВВБ. Первую группу (основную) составили 20 пациентов, принимавших Унопрост, вторую (контрольную) - 22 пациента, принимавших Простамол УНО.

Фактическая мощность исследования на 42 пациентах показала величину дисперсии 4,7%, что для гарантированного уровня выявления отличий (5) в эффекте между препаратами 5% по указанному показате-

лю при чувствительности (а) 5% давало мощность 100% (при стремлении ошибки второго рода к 0). Как следует из представленного на рис. 3 графика, для данного уровня величины дисперсии достаточная мощность исследования была достигнута уже после включения в каждую группу 10 пациентов.

В ходе выполнения протокола из исследования выбыло 5 пациентов, у одного пациента протокол был завершен досрочно в связи с осложнением течения сопутствующего заболевания. Таким образом, испытание окончили 36 пациентов (по 18 в каждой группе) - популяция ПП.

Средний возраст пациентов составил 73,9±9,4 года (медиана возраста 74 года) в группе контроля и 70,0±10,6 года (медиана возраста 73 года) в опытной группе. Индекс массы тела в группах составлял соответственно 26,5±2,9 и 28,3±5,2 кг/м2. При этом группы статистически не отличались между собой по демографическим показателям (р>0,05).

Показатели исходного (при включении) уровня PSA составляли 2,13±1,76 нг/мл в группе Унопроста и 2,69±2,23 нг/мл - в группе Простамола УНО.

Данные о сопутствующей патологии у пациентов представлены в табл. 3, о сопутствующей терапии - в табл. 4.

Первичный параметр эффективности (частота прогрессии заболевания по данным динамики IPSS) оценивался на популяциях ПП и ВВБ. В анализ были включены пациенты, у которых имелись исходное измерение и не менее одного измерения в ходе 12-недельной терапии.

Вторичные параметры эффективности (количественные вторичные параметры - изменение объема предстательной железы и данных урофлуоме-трии) анализировали с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и попарных сравнений методом Ньюмена-Кейлса при выявлении отличий. Анализ выполнялся в популяциях ПП и ВВБ. При этом основное значение имели показатели популяции ВВБ. Категорийные переменные - данные ранговой оценки по шкалам IPSS и интегральной оценки качества жизни в урологии (L) охарактеризованы методом анализа Круска-ла-Уоллеса при уровне статистической значимости (а=0,05) и мощности метода (1-ß=0,8).

Ни в одной из групп не наблюдалось пациентов с прогрессированием заболевания по шкале IPSS после 3 месяцев стандартной терапии лекарственными средствами на основе экстрактов Serenoa repens. Напротив, в обеих группах имела место положительная обратная попарная динамика индекса

IPSS, начиная уже с 6-й недели терапии, которая составляла 3,0-4,5 балла (рис. 4).

Анализ оценки индекса IPSS в среднем (на 6-й и 12-й неделях терапии), по сравнению с исходными показателями, установил достоверное снижение индекса тяжести расстройства мочеиспускания, обусловленного ДГПЖ в обеих группах, начиная с 6-й недели (рис. 5). IPSS в группе Уно-проста снизился с 22 (21-23) баллов

до 15 (12-17,5) (р<0,01), что было сопоставимо с группой Простамола УНО, где IPSS снизился с 25,5 (21,75-29,25) до 21 (18,5-24,25) балла.

Аналогичное отсутствие негативной динамики отмечено и при анализе показателя объема предстательной железы в ходе УЗ-сканирования. В течение 12-недельного курса терапии не было выявлено статистически достоверных изменений в обеих группах как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения (что, очевидно, свидетельствует об отсутствии способности у данной группы лекарственных средств в целом уменьшать объем простаты на фоне ДГПЖ). Фактические показатели объема предстательной железы у пациентов в группе Простамола УНО составляли 43,3±16,0 см3 в начале терапии и 43,9±14,6 см3 - в конце (р>0,05). В группе Унопроста объем предстательной железы увеличился с 48,9±28,2 до 49,4±29,9 см3 (р>0,05) (рис.6).

По данным урофлуометрии, в группе пациентов с применением в терапии

Таблица 3 Характеристика групп Простамол УНО и Унопрост по наличию у пациентов сопутствующей патологии, абс, %

Нозология Простамол УНО Унопрост

ИБС. Стенокардия 8

Артериальная гипертензия 4 (18,2±8,2) 0

ХОБЛ 1 (4,5±4,4) 0

Хронический гастрит 1

МКБ 1 (4,5±4,4) 0

Сахарный диабет 0 2

Таблица 4 Характеристика сопутствующей фармакотерапии в группах, абс, %

Лекарственный препарат Простамол УНО Унопрост

Ингибиторы АПФ 8

Блокаторы каналов кальция 4 (18,2±8,2) 0

Нитраты 4

р-адреноблокаторы 2

р-адреномиметики 1 (4,5±4,4) 0

Сульфанилмочевины 0 1

Метформин 0 1

Рисунок 4

Динамика обратного развития индекса IPSS в группах Простамола УНО и Унопроста

т я

через 6 недель наблюдения

через 12 недель наблюдения

Рисунок 5

Изменение индекса IPSS в ходе терапии лекарственными средствами на основе экстракта Serenoa repens

:t

IPSS _

Простамол Унопрост

bnn

IPSS1 IPSS2 IPSS3

IPSS1 - исходные показатели, IPSS2 - данные через 6 недель наблюдения, IPSS3 -данные через 12 недель наблюдения; * р<0,01 по отношению к исходным показателям в группе

Рисунок 6

Изменение объем а предстательной железы по данным УЗИ сканирования в ходе терапии

V пр«т*т*1

48,9 i

исходные данные через 12 недель

Рисунок 7

Динамика изменен ия показателей пиковой скорости мочи при урофлуометрии

исходные данные

через 12 недель

*-р<0,05 в сравнении с исходными показателями, ** р<0,05 в сравнении с аналогичными показателями в контрольной группе

49

Унопроста показатели пиковой скорости мочеиспускания в конце 12-недель-ной терапии были достоверно лучше по сравнению с исходными показателями: 10,6±2,8 мл/с исходно, 15,2±6,6 мл/с - в конце терапии (р<0,05), а также по сравнению с показателями на фоне применения препарата сравнения -Простамола УНО: 11,9±3,6 мл/с (р<0,05) (рис. 7).

В ходе 12-недельной терапии препаратом Унопрост (УП «Минскинтер-капс», Беларусь) у пациентов с ДГПЖ 1-11 стадии выявлена равная эффек-

тивность и безопасность по сравнению с использованием Простамола УНО (Berlin-Chemie AG, Германия) по показателям влияния на скорость прогрессии заболевания и изменения индекса IPSS, отражающего степень прогрессии заболевания. Лечение с использованием Унопроста позволяет добиться достоверно лучших показателей урофлуометрии к 12-й неделе терапии по сравнению с контрольной группой пациентов. Терапия с использованием лекарственных средств на основе экстракта Serenoa repens не сопровождалась развитием симптоматических или лабораторно подтвержденных нежелательных явлений, а также негативными изменениями кардиореспира-торных показателей.

Таким образом, белорусские пациенты имеют возможность получать финансово доступное лечение отечественным лекарственным средством Унопрост на основе экстракта Serenoa repens. Эффективность препарата Унопрост, хорошая переносимость и удобство в применении позволяют рекомендовать его для терапии пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Ellem S.J, Risbridger G.P. // Natur. Rev. Cancer. - 2007. - Vol.7. - P. 621-627.

2. Djavan B. // Eur. Urol. Suppl. - 2007. - Vol.6. - P. 446-453.

3. Saw Palmetto for Benign Prostatic Hyperplasia / S.Bent, C.Kane, K.Shinohara et al. // N. Engl. J. Med. -2006. - Vol.354, N6. - P.557-566.

4. Esmet P. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.347, N25. - P.2046-2056.

5. Geber G.S. Saw palmetto for the treatment of men with lower urinary tract symptoms // J. Urol. - 2000. -Vol.163. - P.1408-1412.

6. Effects of long-term treatment with Serenoa repens (Permixon) on the concentrations and regional distribution of androgens and epidermal growth factor in benign prostatic hyperplasia / Di Silverio F, Monti S., Sciarra A. et al. // Prostate. - 1998. - Vol.37. - P.77-83.

7. Evidence that Serenoa repens extract displays an antiestrogenic activity in prostatic tissue of benign prostatic hypertrophy patients / FDi Silverio, G.D'Eramo, C.Lubrano et al. // Eur. Urol. - 1992. - Vol.21. -P.309-314.

8. Induction of apoptosis and inhibition of cell proliferation by the lipido-sterolic extract of Serenoa repens (LSESr, Permixon) in benign prostatic hyperplasia / FVacherot, M Azzouz., S.Gil-Diez-De-Medina et al. // Prostate. - 2000. - Vol.45. - P.259-266.

9. Comparison of phytotherapy (Permixon) with finasteride in the treatment of benign prostate hyperplasia: a randomized international study of 1,098 patients / J.C.Carraro, J.P.Raynaud, G.Koch et al. // Prostate. -1996. - Vol.29. - P. 231-240.

10. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia / TWilt, A.Ishani, G.Stark et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2001. - Vol.2. - CD001423.

11. Saw Palmetto for Benign Prostatic Hyperplasia // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.354, N18. - P.1950-1951.