Иммуномодуляторы в терапии респираторных инфекций

В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

Иммуномодуляторы в терапии респираторных инфекций

В. А. ИСАКОВ', Д. В. ИСАКОВ2

1 Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Росздрава

2 НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН, Санкт-Петербург

Immunomodulators in Therapy of Respiratory Infections

V. A. ISAKOV, D. V. ISAKOV

I. P. Pavlov 1st St. Petersburg State Medical University, St. Petersburg

Research Institute of Experimental Medicine, North-Western Department of Russian Academy of Medical Sciences, St. Petersburg

Вирусные инфекции вызывают дисбаланс системы интерферонов, угнетение клеточных и фагоцитарных реакций организма. Длительно персистирующие вирусные и бактериальные патогены влияют на развитие атопии и могут быть причиной обострений хронических заболеваний дыхательных путей. В статье представлены современные классификации иммуно-модуляторов. Показана высокая эффективность циклоферона и других индукторов интерферонов в качестве средств вспомогательного лечения и профилактики (иммунореабилитация) респираторных вирусных инфекций у взрослых и детей.

Ключевые слова: грипп, ОРВИ, патогенез, лечение, персистирующие инфекции, иммуномодуляторы, циклоферон.

Viral infections provoke dysbalance in the interferon system and inhibition of the cellular and phagocytic responses of the host. Long-term persistence of pathogenic viruses and bacteria induce atopy and could aggravate chronic respiratory diseases. The up-to-date classification of immunomodulators is described. High efficacy of interferon inductors, such as cycloferon and some others as auxiliary means in therapy or prophylaxis (immunorehabilitation) of viral respiratory infections in adults and children was shown.

Key words: influenza, ARVI, pathogenesis, treatment, persistent infections, immunomodulators, cycloferon.

Актуальность и патогенез ОРВИ

Важной медицинской и социальной проблемой здравоохранения является высокая заболеваемость гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), которые по своей социальной значимости, огромному ущербу, наносимому здоровью населения и экономике страны, находятся на первом месте среди всех болезней человека. Заболеваемость гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) превышает суммарную заболеваемость всеми остальными инфекциями. В период эпидемии гриппа на их долю приходится 10—50% временной нетрудоспособности населения. В остальные годы грипп и ОРЗ составляют до 40% всех заболеваний взрослых, зарегистрированных в поликлиниках, более 80% всей инфекционной патологии и более 60% заболеваний среди детей [1, 2]. Ежегодно в РФ болеют гриппом и ОРВИ около 40 млн человек, а экономические потери составляют 50—100 млрд руб. в год, от герпеса — 40 млрд руб. в год.

Согласно данным вирусологического мониторинга на территории РФ и Санкт-Петербурга в 2013—2014 гг. циркулировали три вируса

© В. А. Исаков, Д. В. Исаков, 2014

Адрес для корреспонденции: 197022 СПб, ул. Л. Толстого, 6/8. Первый СПб ГМУ им. И. П. Павлова

гриппа: А(НШ1)рёш09, А(Н3Ш), грипп В. В структуре вирусов негриппозной этиологии преобладают вирусы парагриппа, РС-вирусы и аденовирусы. Следует напомнить, что вирус гриппа А(НШ1)рёш, вызвавший пандемию гриппа в 2009 г., в высокой степени пневмотро-пен, с низкой иммуногенной активностью, нейровирулентен.

Вирусы гриппа поражают различные органы и системы, у 5% больных вызывают тяжёлые гипертоксические формы, оказывают супрессивное действие на клеточный иммунитет и систему интерферонов (ИФН-дефицит). Летальность при гриппе среди госпитализированных больных, несмотря на определённые успехи интенсивной терапии, остается от 0,6 до 2,5%. Наиболее часто течение гриппа и ОРЗ осложняет острая (внебольничная) пневмония, которая регистрируется у 2—17% всех больных гриппом и у 15—46,3% среди госпитализированных больных. Острые (внебольничные) пневмонии отягощают и удлиняют течение гриппа и являются основной причиной инвалидизации и смерти больных [3].

При гриппе А(Н1Ш)рёш описан своеобразный симптомокомплекс — периферическая поли-нейропатия межреберных нервов, вовлечённость которых в патологический процесс нарушает участие межрёберных мыши в акте дыхания, что усу-

губляло у больных дыхательную недостаточность и нередко являлось причиной ранней интубации и ИВЛ [4]. После гриппа и ОРВИ у 45—60% больных развивается синдром послевирусной астении.

Группами высокого риска заболевания и летального исхода вследствие гриппа являются:

— дети в возрасте до 1 года;

— пациенты учреждений длительного ухода;

— дети и взрослые с хроническими заболеваниями дыхательной, сердечно-сосудистой, эндокринной, выделительной систем или гемогло-бинопатиями;

— пациенты с иммунодефицитами различного генеза;

— дети и подростки, длительно принимающие аспирин;

— беременные;

— взрослые в возрасте старше 60 лет;

— лица, имеющие избыточную массу тела.

Нашими исследованиями, а также в работах

других авторов показано, что тяжёлые и осложнённые формы гриппа и ОРЗ протекают с развитием транзиторной Т-клеточной иммуносупрес-сии, снижением функциональной активности натуральных киллеров, фагоцитарной и метаболической активности нейтрофилов периферической крови, наличием интерферонового дефицита, снижением антиоксидантного потенциала сыворотки крови и цереброспинальной жидкости, развитием сенсибилизации лейкоцитов к бактериальным и вирусным антигенам. Нередко отмечаются лейкопения, лимфопения и нейтропения, наиболее выраженные в конце 1-й недели болезни при тяжёлом течении респираторной инфекции [5, 6]. Это во многом определяет возможность развития бактериальных осложнений, обострения хронических сопутствующих заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, затяжного течения инфекции и персистенции респираторных вирусов.

Принципы терапии гриппа и других ОРВИ

Лечение больных гриппом и другими ОРВИ затруднено из-за полиэтиологичности ОРВИ, которые вызываются РНК- и ДНК-содержащими вирусами, в том числе герпесвирусами, а также из-за наличия микстинфекций и осложнённых форм заболеваний. Так, у 9—16% взрослых больных гриппом отмечали рецидивы простого герпеса. Доказано, что грипп А и аденовирусная инфекция могут быть кофактором активации герпетической инфекции. Возможно формирование резистентности вирусов к химиопрепаратам (ХП), развитие вторичной иммунологической недостаточности (ВИН), отягощающей течение и исход респираторной инфекции. Терапевтичес-

кий эффект сохраняется на фоне приёма препарата, активного только в отношении респираторных вирусов и не воздействующего на иммунитет, при этом возможны побочные токсические эффекты [7, 8].

В терапии гриппа имеет большое значение разумная тактика врача на догоспитальном этапе, когда важно правильно оценить состояние больного, а также как можно раньше выделить ведущие (или ведущий) клинические синдромы, определяющие тяжёлое течение болезни. Это позволит оказать рациональную медицинскую помощь (начать проведение патогенетической терапии) и своевременно госпитализировать больного в стационар [5,9].

Лечение больных тяжёлыми формами гриппа и ОРЗ, помимо прямых ингибиторов репликации, уменьшающих виремию (ремантадин, тами-флю, реленца), специфических иммуноглобулинов, препаратов интерферонов, антибиотиков, гормонов, включает ряд других патогенетических средств, действие которых направлено на коррекцию нарушенных функций организма [10,11].

После купирования острых явлений и виремии возможно использование иммуномодуляторов для стимуляции процессов активации иммунитета и сероконверсии. Важно раннее использование в комплексной терапии тяжёлых форм гриппа препаратов с антипротеазной и антиоксидантной активностью, а также средств и методов лечения, повышающих иммунобиологическую резистентность организма у взрослых и детей [12—14].

Стратегия применения иммуномодуляторов у больных респираторными инфекциями

В настоящее время инфекционные болезни продолжают оказывать влияние на заболеваемость и смертность у человека. Колоссальный прирост объёмов туризма, оцениваемый ежегодно в 2 млрд человек при пользовании услугами коммерческих авиалиний, а также быстрая глобализация, всё это способствует быстрому распространению болезнетворных возбудителей между континентами. Согласно данным ВОЗ, за последние 20 лет возникло, по меньшей мере, 40 новых заболеваний. Вместе с тем указанной динамике заболеваемости не соответствует степень внедрения новых эффективных лекарств для лечения большинства инфекционных заболеваний. Всё это диктует необходимость развития новых терапевтических концепций в дополнение к уже существующим [15].

Известны два способа иммуномодулирующего воздействия на иммунную систему: специфическое, за счёт вакцинирования и активации адаптивного иммунитета, и неспецифическое, за счёт стимуля-

Таблица 1. Иммуномодулирующая противомикробная терапия, направленная на активацию рецепторов распознавания молекулярных образов

Препарат Мишень и активность Применение Фаза изучения Компания

Имиквимод

МФЛ

CpG-7909

MF-59

Агонист TLR7 Кератоз, базально-клеточная Клиническая

карцинома, генитальные бородавки, ассоциированные с ВПЧ

Агонист TLR4 Адъювант в вакцине Cervaiix Клиническая

(GlaxoSmithKline) против HPV-инфекции и ассоциированного рака шейки матки

Агонист TLR9 Усиливает эффективность Фаза II

вакцины BioThrax против сибирской язвы

Агонист NOD2 ВИЧ, вирус гриппа Фаза I

Graceway Pharmaceuticals, iNova Pharmaceuticals, Mochida Pharmaceutical GlaxoSmithKline

Coley Pharmaceutical

Chiron/Novartis

Примечание. ВПЧ - вирус папилломы сцепленный мурамил трипептид; NOD2 TLR - Толл-подобные рецепторы.

человека; МФЛ - монофосфорил липид А; MTP-PE - фосфатидилэтанол-- белок-2, содержащий нуклеотид-связывающий домен олигомеризации;

ции функций клеток, прежде всего врождённого иммунитета [16]. Модификаторы биологического ответа, или иммуномодуляторы (ИМД), делятся на иммуностимуляторы и иммуносупрессанты. Под иммуностимуляторами подразумеваются вещества, способные повышать защитные силы организма для обеспечения протекции от инфекций через усиление, индукцию или восстановление эффектор-ных функций клеток противоинфекционного иммунитета (лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки, НК клетки) и сдвиг баланса в сторону продукции различных протективных цитокинов [15]. Неспецифическая активация клеток врождённого иммунитета приводит к усилению защиты от широкого спектра возбудителей, делая возможным применение иммуностимуляторов на ранних стадиях инфекционных заболеваний, ещё до идентификации причинного возбудителя [17—19]. Такой подход обеспечивает восстановление эффективного иммунного ответа и выздоровление в короткие сроки при остром заболевании и стойкой клинико-им-мунологической ремиссии — при хроническом. Такая тактика имеет социальный и экономический эффект [17].

Как отмечено, в основе применения иммуностимуляторов лежит активация клеток врождённого иммунитета. Распознавание неинфекционного «своего» и инфекционного «чужого» (компоненты эндогенного и экзогенного происхождения) клетки врождённого иммунитета, как самой древней ветви защитной системы эукариотов, осуществляют благодаря образ-распознающим рецепторам (pattern recognition receptors — PRR), специфичным к патоген-ассоциированным молекулярным паттернам (pathogen-associated molecular patterns — PAMP) микробного происхождения [20].

В частности, лигирование Toll- и NOD-по-добных рецепторов (TLR и NLR соответствен-

но), рецепторов для лектинов С-типа (CLR) и RIG-I хеликаз [21] на плазмалемме и в цитоплазме соответственно приводит к активации фагоцитоза, презентации антигенов и продукции цитокинов, позволяющих осуществлять защитные воспалительные функции, а также эффективно стимулировать лимфоциты (табл. 1). Как следствие, происходит усиление как неспецифической противомикробной защиты, так и индукция антигеноспецифического ответа со стороны Т и В лимфоцитов.

Первые подходы к классификации иммуноте-рапевтических препаратов и стандартизации оценки биологической активности иммуномоду-ляторов in vitro, проведение с ними доклинических и клинических испытаний, были предприняты в 1991г. Изначально иммуномодуляторы применялись в терапии опухолевых заболеваний и рецидивирующих инфекций респираторного тракта [22]. В настоящее время согласно Анато-мо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации ВОЗ [23], представленной ниже, выделяется большая группа препаратов, оказывающих иммуномодулирующее действие (код: L) на различные защитные клетки организма. Среди них можно выделить препараты с иммуностимулирующим (код: L03) и иммуносупрессивным (код: L04) действием.

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация

L АНТИНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ И ИММУ-НОМОДУЛИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ

L03 ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ

Таблица 2. Классы применяемых в клинике и тестируемых адъювантов [приводится с сокращениями; Reed et al., 2013]

Адъюванты Класс Механизм или рецептор Тип иммунного ответа Клиническая фаза или лицензированный продукт

Аналоги дсРНК ИМ TLR3 Ат, TH1, CD8+ T клетки Фаза I

Аналоги липида А (примеры: ИМ TLR4 Ат, TH1 Cervarix, Supervax,

МРЬ, ЯС529, ОЬА, Е6020) Pollinex Quattro, Melacine

Флагеллин ИМ TLR5 Ат, TH1,TH2 Фаза I

Имидазохинолины ИМ TLR7 и TLR8 Ат, TH1 Aldara

ОДН СрО ИМ TLR9 Ат, TH1, CD8+ T клетки Фаза III

Соли алюминия (примеры: КФ Nalp3, ITAM, доставка Аг Ат, TH2 Различные

алюминия гидроокись, лицензированные

фосфат алюминия) продукты

Эмульсии (примеры: МБ59, КФ Привлечение иммунных Ат, TH1, TH2 Fluad, Pandemrix

А803, АБ03, 8Б) клеток, ASC, захват Аг

Виросомы КФ Доставка Аг Ат, TH1,TH2 Epaxal, Inflexal V

Примечание. Ат - антитело; Аг - антиген; ASC - подобный пятнышку регуляторный белок, ассоциированный с апоптозом, содержащий домен привлечения каспаз; ОДН - олигодезоксирибонуклеотид; дсРНК - двуспиральная РНК; ИМ - иммуномодулятор; ITAM - иммунорецепторный тирозиновый активирующий мотив; КФ - корпускулярная форма; MPL - монофосфорил липид А; Mincie - макрофаг-индуцируемый лектин С-типа. Ряд корпускулярных форм (соли алюминия и эмульсии) также имеют имммуномодулирующую активность.

А. Иммуностимуляторы Ь03. Иммуностимуляторы Ь03А. Иммуностимуляторы (3-й уровень: фармакологическая подгруппа) Ь03АА. Колониестимулирующие факторы Ь03АБ. Интерфероны Ь03АС. Интерлейкины ЬОЗАХ. Прочие иммуностимуляторы (4-й уровень: химическая подгруппа) В России также предложены классификации иммуномодуляторов, согласно которым они делятся по происхождению на экзогенные, эндогенные и химически чистые [18, 24, 25]. Авторы выделяют 7 основных групп лекарственных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами. В известной степени эта классификация так же, как и предыдущая, базируется на основных принципах функционирования иммунной системы. Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный иммунитет), помимо эффекта на этот компонент иммунитета, будет в той или иной степени оказывать воздействие и на все другие компоненты иммунной системы [18].

Одним из главных показаний к применению для зарегистрированных иммуностимуляторов является их профилактическое воздействие на частоту острых инфекций дыхательных путей (ОИДП) у детей как наиболее восприимчивого контингента населения [26, 27]. Применение иммуностимуляторов распространено в ряде стран Европы и Америки и предназначено для уменьшения частоты ОИДП у детей. В ряде клинических испытаний была подтверждена полезность иммуностимуляторов в качестве вспомогательно-

го лечения и предупреждения ОИДП, несмотря на скептицизм большинства врачей.

Метаанализ 35 плацебо-контролируемых исследований с участием 4060 человек по изучению роли иммуностимуляторов (в анализ данных не вошли работы с применением индукторов интер-феронов, витаминов и пищевых добавок) в предупреждении ОИДП у детей (в возрасте 6 мес — 18 лет) показал, что иммуностимуляторы снижали частоту ОИДП на 39% по сравнению с плацебо [27]. Отмечено, что иммуностимуляторы были эффективны в предупреждении повторных эпизодов ОИДП (второго или третьего), а их применение должно быть ограничено контингентом детей с доказанной высокой чувствительностью к ОИДП, которые подвергаются чрезмерным контактам по ОИДП, что обусловлено посещением дневных стационаров, дошкольных и/или школьных учреждений.

Помимо этого, согласно документу Министерства здравоохранения и социальных служб США «Глобальная стратегия по диагностике, ведению и предупреждению хронической обструк-тивной болезни лёгких», иммунорегуляторы (иммуностимуляторы, иммуномодуляторы) могут применяться при фармакологической терапии стабильной ХОБЛ [28]. В частности, говорится: «Исследования применения иммунорегуляторов при ХОБЛ показывают снижение тяжести и частоты обострений заболевания. Требуется проведение дополнительных исследований по изучению долговременных эффектов их применения». Таким образом, основным критерием для назначения иммуномодулятора служит клиническая картина заболевания, проявляющаяся наличием хронического инфекционно-воспалительного

Таблица 3. Классификация индукторов интерферона

Химическая природа Препарат

А. Синтетические соединения с основной интерферониндуктивной активностью

Низкомолекулярные: Флуореноны Акриданоны Олигопептиды

Производное имидазо (4,5-С) квинолина

Амиксин

Циклоферон

Аллокин

Имиквимод

Полимеры

Полифенолы Полимеры

Т-миметики

Иммуномодуляторы бактериального происхождения — эубиотики

Вакциноподобные препараты

Липополисахариды

Производные нуклеиновых кислот

Препараты пурина и пиримидина

Производные бензимидазола

Производные индола

Растительные иммунокорректоры

Полудан Полигуацил

Б. Природные соединения с основной интерферониндуктивной активностью

Кагоцел, Мегосин, Саврац, Рагосин, Гозалидон Ридостин, Ларифан В. Иммунотропные препараты с вторичной интерферониндуктивной активностью

Тимоген, Тактивин, Гроприносин, Изопринозин, Иммунофан Лактобактерин, Биоспорин Бронхомунал, Рибомунил, ИРС-19, Уроваксом Пирогенал, Продигиозан Натрия нуклеинат Метилурацил, Пентоксил Дибазол Арбидол

Родиола розовая, Гексал

процесса, трудно поддающегося адекватному антиинфекционному лечению [18, 26, 29].

Кроме того, иммуностимуляторы могут играть и другую важную роль, выступая в качестве адъювантов в составе вакцин (табл. 2). В частности, в составе отечественных противогриппозных вакцин «Гриппол» [30] и «Совигрипп» применяются адъюванты полиоксидоний и Совидон (сополимер N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина) [31] соответственно, а в новой вакцине против клещевого энцефалита присутствует так называемый тубуляр-ный иммуностимулирующий комплекс, который состоит из смеси тритерпенового гли-козида кукумариозида А2-2, холестерина и полярного липида моногалактозилдиацилглице-рида [32]. Все это доказывает важность разработки данного направления по использованию иммуностимуляторов в качестве адъю-вантов для вакцин нового поколения.

Активация защитных механизмов в ответ на стимуляцию клеток врождённого иммунитета через PRR-рецепторы осуществляется за счёт индукции синтеза различных цитокинов, среди которых одними из ранних являются интерфероны I типа, оказывающие иммуномодулирующее и противовирусное действие [33]. Применение препаратов, способных стимулировать синтез эндогенных интерферонов, может расцениваться как одно из следствий проведения сигналов через PRR-рецепторы при распознавании неинфекционного «своего» и инфекционного «чужого». Однако при этом препараты данной группы могут обладать преимуществом перед применением агонистов Toll- и NOD-подобных рецепторов (и

других РЯЯ-рецепторов) благодаря более узкому воздействию на продукцию преимущественно эндогенных интерферонов, исключая тем самым чрезмерную активацию иммунитета и системные побочные реакции.

Адекватный ответ на вирусную инфекцию может быть достигнут при применении препаратов с бифункциональной активностью — одновременно обладающих противовирусным и иммуно-модулирующими свойствами, что может ограничить избыточную активацию Т-клеток и/или способствовать переходу на новый цито-киновый профиль, например с ТИ2 на ТЫ у пациентов и лиц с аллергическими заболеваниями, что является оптимальным для осуществления противовирусного действия. В связи с этим в комплексной терапии среднетяжёлых и тяжёлых (осложнённых) форм гриппа А(Н1Ш)рёш Минздрав России рекомендовал сочетанное применение специфических противогриппозных препаратов (ремантадин, тамифлю и др.) с интерферонами или индукторами интерферонов (ИИ) [1, 34, 35]. Препараты с разнонаправленными механизмами действия обеспечивают си-нергидный эффект, снижают риск формирования резистентных штаммов вирусов [5, 36].

В практической медицине с успехом используется классификация ИИ академика РАН Ф. И. Ершова (табл. 3), который более 40 лет посвятил теоретическим и прикладным аспектам применения ИИ.

Для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ используются следующие ИИ: амиксин, гропри-носин, изопринозин, кагоцел, циклоферон и др. Отечественный препарат Меглюмина акридона-

цетат (Циклоферон) является высокоэффективным синтетическим индуктором синтеза эндогенных интерферонов (АТХ код: Ь03АХ), что доказали длительные и разнообразные клинические испытания. Циклоферон (ЦФ) принадлежит к числу низкомолекулярных ИИ, классу акридо-нов, представляет собой порошок светло-жёлтого цвета, хорошо растворимый в воде, слегка опа-лесцирующий. У ЦФ не обнаружено цитотокси-ческого действия, он проявляет противовирусную активность, выступая в качестве интерфероногена (ИФН-а раннего типа). После введения ЦФ высокий уровень синтеза ИФН-а в тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, отмечается на протяжении не менее 72 часов, тогда как в сыворотке крови нормального человека содержание высоких уровней ИФН сохраняется лишь 48 часов.

Спектр биологической активности ЦФ: противовирусный, иммуномодулирующий, противовоспалительный, аналгезирующий, антипролифера-тивный, противоопухолевый, радиопротективный. Циклоферон применяется в комплексной терапии различных вирусно-бактериальных и соматических заболеваний, онкологической и хирургической патологии, ВИН различного генеза.

Лекарственные формы ЦФ: 12,5% раствор для внутривенного и внутримышечного введения (в ампулах по 2 мл), таблетки по 150 мг (соль акри-донуксусной кислоты и М-метил-глюкамина), покрытые кишечнорастворимой оболочкой, и 5% линимент в тубах по 5 и 30 мл.

Экспериментально показано, что ЦФ прямо или косвенно повышает в 3—10 раз, по сравнению с контролем, количество дефект-интерфери-рующих частиц (ДИ-частиц), не вызывающих продуктивную инфекцию [37]. Опосредованно (через систему ИФН) оказывает противовирусное действие. Активирует собственную иммунную систему, нормализует ТЫ/ТИ2 тип иммунного ответа.

Результаты исследований

Нами изучена эффективность таблеток цик-лоферона (тЦФ) в комплексной терапии гриппа и ОРЗ у взрослых [38]. В случае нетяжёлого течения гриппа и ОРЗ взрослому следует принимать по 2 тЦФ один раз в день по схеме: в 1-й, 2-й, 4-й, 6-й и 8-й дни лечения. На фоне тЦФ у больных продолжительность лихорадки в 1,8 раза и интоксикации в 1,4 раза была короче, чем в группе лиц на базисной терапии. Менее продолжительными оказались катаральный синдром и продолжительность болезни. Реже в 3,4 раза развивались осложнения.

Больным гриппом, осложнённым пневмонией, назначали тЦФ в период ранней реконвалес-

ценции, то есть с 8—12-го дня болезни. Если грипп или ОРЗ развивается у больного с хроническими заболеваниями органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, то через 8 дней следует продолжить приём по 2 таблетки один раз в день на 11-й, 14-й, 17-й, 20-й и 23-й дни лечения. ЦФ можно применять одновременно с антибиотиками, противовирусными ХП, что снижает риск развития устойчивости микроорганизмов к препаратам. Комплексное лечение основного заболевания поможет быстрее избавиться от респираторной инфекции, избежать развития неприятных осложнений.

При лечении детей в возрасте 4—10 лет ЦФ можно назначать по 1 таблетке один раз в день по той же схеме, что и взрослому. При ВИН, ассоциированных с хроническими бактериальными и грибковыми инфекциями, принимают по 4 тЦФ в первые 5 приёмов на 1-е, 2-е, 4-е, 6-е, 8-е сутки и по 2 тЦФ в следующие 5 приёмов на 11-е, 14-е, 17-е, 20-е и 23-и сутки (курс 30 таблеток). ЦФ включен в обязательный стандарт лечения при состояниях, сопровождающихся развитием вторичного иммунодефицитного синдрома [39, 40].

Экстренную профилактику ОРЗ и гриппа у детей проводили по следующим схемам: 1-я схема — детям 4-7 лет препарат тЦФ назначался по 150 мг на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й и 8-й день терапии (№ 5) и далее по 150 мг через 72 часа (№ 5). Итого №10 на курс, в курсовой дозе 1500 мг. 2-я схема — детям старше 7 лет по 2 тЦФ на приём по аналогичной схеме. Курсовая доза 3000 мг [41]. В группе «основной» индекс эффективности составил 10,7, а показатель защищённости — 91,0%. В группе «сравнения» — 1,1 и 8,3% соответственно (р<0,05).

В многоцентровых пострегистрационных исследованиях назначали тЦФ при ОРЗ и гриппе (выборка составила более 22000 человек). Доказана высокая эффективность тЦФ как средства экстренной профилактика ОРЗ и гриппа: индекс эффективности препарата составил 2,9, показатель защиты — 62,8%. Зарегистрировано снижение заболеваемости ОРЗ более чем в 2,9 раза и прирост уровня секреторного IgА1 и ^О, нормализация показателей функции внешнего дыхания. Аллергических реакций и негативных эффектов препарата не выявлено. Переносимость препарата хорошая.

Результаты применения тЦФ сотрудниками МЧС. Схема профилактического приёма тЦФ: в 1-й день 600 мг, затем по 300 мг (2 таблетки) на 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 11-й, 14-й, 17-й и 20-й дни. В остальные 8 месяцев по 600 мг еженедельно. 17% спасателей, получавших тЦФ, заболели ОРЗ. Среди спасателей из группы сравнения (плацебо) 50% перенесли ОРЗ и 20% — острый бронхит. Таким

образом, при оценке клинической эффективности ЦФ у взрослых больных отмечен выраженный эффект препарата, длительность лихорадочного периода у 82% больных составила 1-3 суток, у 23 % отмечены температурные реакции >38,6°С, длительность катаральных явлений и симптомов интоксикации в среднем была короче на 2—3 дня; а осложнения регистрировались в 9 раз реже, чем среди больных контрольной группы.

Схема лечения кагоцелом гриппа и ОРВИ у взрослых: по 2 таблетки 3 раза в день первые 2 дня, в последующие 2 дня по одной таблетке 3 раза в день. Длительность курса — 4 дня. Всего на курс лечения — 18 таблеток. Рациональная терапия гриппа и ОРВИ у детей: в возрасте от 3 до 6 лет — 2 дня по 1 табл. 2 раза в день и 2 дня по 1 табл. 1 раз в день (на курс 6 таблеток). Детям от 6 до 12 лет 1 табл. 3 раза в день и 2 дня по 1 табл. 2 раза в день (на курс 10 таблеток). Кагоцел эффективен даже при запоздалом начале лечения гриппа и ОРВИ — до 4-го дня от начала болезни. Отмечается хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов [42].

Для профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых используют 7-дневные циклы: 2 дня по две таблетки 1 раз в день, далее 5 дней перерыв. Длительность профилактического курса от одной недели до нескольких месяцев, что позволило снизить заболеваемость гриппом и ОРВИ в основной группе по сравнению с контрольной в 3,4 раза, количество осложнений в 2 раза [43]. Профилактика гриппа и ОРВИ у детей от 3 лет (7-дневные циклы): 2 дня по 1 табл. 1 раз в день, 5 дней перерыв. Затем цикл повторить. Длительность профилактического курса от одной недели до нескольких месяцев.

ЛИТЕРАТУРА

1. Беляева Т.В., Исаков В.А., Рахманова А.Г. и др. Грипп A(H1N1) Калифорния («свиной грипп»). Клиника, диагностика, этиология. Метод рекоменд для врачей. СПб. 2009.

2. Осидак Л.В., Еропкин М.Ю., Ерофеева М.К. и др. Грипп A (H1N1) 2009 в России. Terra Medica nova 2009; 4—5: 6—9.

3. Исаков В.А., Шаманова М.Г., Чепик Е.Б. и др. Современные подходы к лечению тяжелых форм гриппа. Вестник РАМН 1993; 9: 10—13.

4. Говорин А.Н. Клинические и некоторые патогенетические аспекты поражения нервной системы при гриппе A/H1N1/09. Автореф. дис...канд. мед. наук. Иркутск; 2012.

5. Исаков В.А. Тяжелые формы гриппа (клиника и система этапного лечения). — Автореф. дис....док. мед. наук. СПб.; 1996.

6. Исаков В.А. Клинико-патогенетические аспекты тяжелого гриппа. Аллергол. и иммунол. 2002; 1: 3: 136—144.

7. Волощук Л.В., Осидак Л.В., Головачева Е.Г. и др. Клинико-лабора-торная характеристика гриппа 2009—2011 гг. в Санкт-Петербурге. Инфекц бол 2011; 2: 9: 3—10.

8. Исаков В.А. Терапия тяжелого гриппа. Аллергол и иммунол 2002; 1: 3: 385—389.

9. Осидак Л.В., Дриневский В.П., Цыбалова Л.М. и др. Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей / Под ред Л.В.Осидак. Издание 2. СПб.: 2010.

10. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. Справочник. Издание 2. М.: 2006.

Экспериментально показана эффективность гроприносина (инозин пранобекс) в отношении вирусов гриппа типов А и В. В работе использовали сезонный (вирусы гриппа A(H1N1, H3N2) и пандемический (H1N1) штаммы вирусов гриппа А [44]. Для лечения гриппа и других ОРВИ взрослым гроприносин назначают в сутки по 50 мг/кг массы тела (обычно по 2 таблетки 2—3 раза в день) в течение 5—7 дней. Профилактика: по 2 таблетки 3 раза в сутки — 3 раза в неделю в течение 4 недель. Детям от 3 до 12 лет суточная доза — 50 мг/кг массы тела, в среднем 1 таблетка на 10 кг/массы тела 3 раза в день в течение 5—7 дней.

Постмаркетинговые клинические наблюдения (2007 г.) доказали лечебно-профилактическую эффективность инозина пранобекса, в том числе при наличии осложнённого преморбидно-го фона. Так, снижалась частота новых эпизодов ОРВИ при его профилактическом режиме назначения. Уменьшалась тяжесть и сокращались сроки симптомов ОРВИ при назначении инозина пранобекса в лечебном режиме [45].

В заключение необходимо подчеркнуть, что клиническая характеристика основных синдромов у больных с тяжёлыми формами гриппа и выделение ведущего (или ведущих) синдромов, с одной стороны, и изучение молекулярных механизмов развития респираторных инфекций, с другой, должны являться определяющими в поиске новых подходов к лечению больных ОРВИ. Такой подход представляется перспективным, он позволит предложить эффективные пути и схемы терапии и профилактики гриппа и других ОРВИ, а также новые группы лекарственных средств.

11. Исаков В.А, Коваленко А.Л., Туркин В В., Аспелъ Ю.В. Применение новых иммунотропных и антиоксидантных средств в терапии гриппа и ОРЗ. Руководство для врачей. СПб-В.Новгород: 2000.

12. Афанасъева О.И. Клиника, иммунопатогенез и противовирусная терапия современного гриппа у детей. Автореф. дис....док. мед. наук. СПб.: 2012.

13. Волощук Л.В. Оценка эффективности включения цитокинсодер-жащих препаратов в терапию гриппа и гриппоподобных заболеваний. Автореф. дис....канд. мед. наук. СПб.: 2012.

14. Савенкова М.С., Афанасъева А.А., Абрамова H.A. Иммунотерапия: лечение и профилактика вирусных инфекций у часто и длительно болеющих взрослых и детей. Журнал для непрерывного образования врачей. Аллергол иммунол: новости, мнения, обучение. 2012; 3: 20—27.

15. Principles of Immunopharmacology, 3rd revised and extended edition / Editors: F.P. Nijkamp, Michael J. Parnham, ISBN: 978-3-0346-01351, 2011-09-01, 760 p.

16. Chapter 35. Immunosuppressants, Tolerogens, and Immunostimulants. Alan M. Krensky; William M. Bennett; Flavio Vincenti. In: Series: Goodman and Gilman'S the Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill Professional; 12 edition (January 10, 2011), ISBN-10: 0071624422

17. Караулов А.В., Ликов В.Ф. Иммунотерапия респираторных заболеваний: Руководство для врачей. Лекарства и пищевые добавки. M.: 2004.

18. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Классификация. Механизм действия. М.: 2005.

19. Hancock R.E., NijnikA., PhilpottD.J. Modulating immunity as a therapy for bacterial infections. Nat Rev Microbiol. 2012 Mar 16; 10 (4): 243-254. doi: 10.1038/nrmicro2745.

20. Janeway C. A. Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1989; 54: Pt 1: 1—13.

21. Akira S, Uematsu S, Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell 2006 Feb 24; 124: 4: 783—801.

22. Developments in Biological Standardization, Vol.77, Standardization of the Immunopharmacology of Natural and Synthetic Immunomodulators: Proceedings. Palais Des Congres, Annecy/ France, May 1991, Published by Karger, Freiburg i.B., 1992. ISBN 10: 3805556195 / ISBN 13: 9783805556194

23. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2014. Oslo, 2013.

24. Афиногенова В.П., Лукачев И.В., Костинов МП.Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокорриги-рующих препаратов. Леч врач. Открытые системы 2010; 4: 9—13.

25. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. Клин мед 1996; 8: 74: 7—12.

26. ЛысенкоИ.М., РоманцовМ.Г. Повторная респираторная заболеваемость детей. Антибиотики химиотер 2013; 1—2: 3—11.

27. Del-Rio-Navarro B.E., Espinosa-Rosales F.J., Flenady V., Sienra-Monge J.J.L. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD004974. DOI: 10.1002/14651858.CD004974.pub2.

28. http://www.guideline.gov/

29. Исаков В.А., Исаков Д. В. Перспективы терапии респираторных инфекций у часто болеющих пациентов. Пульмонология 2014; 4: 118—124.

30. http://www.grippol.ru/

31. http://www.vidal.ru/novosti/4736

32. http://i.rbc.ru/

33. Levy D. E, Marie I. J. Signaling in the type I interferon antiviral innate immune response. Nature Immunology 8, (1 September 2007), doi:10.1038/ifn-signaling.

34. Жданов K.B., Львов НИ, Мальцев O.B. и др. Грипп A(H1N1)/ California/04/2009: эпидемиология, клиническая картина и этиот-ропная терапия. Terra Medica 2010; 4: 3—8.

35. Исаков B.A. Терапия социально значимых вирусных инфекций (герпес, грипп). В кн.: Труды ХХ1 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Сборник лекций для практикующих врачей. M.: 2014; 504—523.

36. Ершов Ф. И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). M.: 2005.

37. Осидак Л.В., Зарубаев B.B., Образцова Е.В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей. Дет инфекц 2008; 3: 35—41.

38. Исаков B.A., Романцов М.Г., Каболова ИВ. и др. Эффективность циклоферона в терапии и профилактике гриппа и ОРЗ. РМЖ. Болезни дыхательных путей. 2011; 23: 1420—1425.

39. Применение меглюмина акридоацетата в комплексной терапии больных бронхиальной астмой при острых респираторных инфекциях. Метод рекоменд №5./Под редакцией А.Г.Чучалина, Ф.И.Ершоваю М.: 2012.

40. Хаитов Р.М. Стандарты диагностики и лечения нарушений иммунной системы. М.: 2000; 107—110.

41. Романцов М.Г., Сологуб T.B. Экстренная неспецифическая профилактика и лечение гриппа и ОРВИ. Лекция для врачей. СПб.: 2008.

42. Харламова Ф.С., Кладова O.B., Сергеева Э.М. и др. Клиническая эффективность препарата Кагоцел при гриппе и ОРВИ у детей с 2 до 6 лет. Дет инфекц 2010; 4: 1—7.

43. Кареткина Т.Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Леч врач 2009; 10: 1—4.

44. Сергиенко Е.Н. Шмелева Н.П., Германенко И.Г., Грибкова H.B. Грипп у детей: клинико-иммунологические особенности и новые возможности терапии. Мед новости 2009; 114: 1—4.

45. Парамонова Н.С., Bолкова O.A. Проблемы острых респираторных вирусных заболеваний в педиатрии. Медицина 2006; 4: 66—67.