Психонейроиммунные нарушения при социально-стрессовых воздействиях

Медицинская иммунология 2001, Т.3,№ 1, стр 89-94 © 2001, СПб РО РААКИ

Краткие сообщения

ПСИХОНЕЙРОИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ СОЦИАЛЬНО-СТРЕССОВЫХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ

Ширинский B.C., Малышева О.А., Труфакин С.В., Ширинский И.В., Старостина Н.М.

ГУ Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск

Резюме. Изучались психонейроиммунные нарушения у соматически и неврологически здоровых людей, испытывающих длительные стрессогенные воздействия. В качестве “модели” продолжительных социально-стрес-совых воздействий обследовали 42 женщины - преподавателя общеобразовательных школ, со стажем работы не менее 4 лет. У всех обследованных выявлены объективные признаки длительного влияния стресса, характеризуемые эмоциональной напряженностью и психологическими нарушениями: невротические расстройства, невротические состояния, невротическое развитие личности.

Психологические нарушения ассоциировались с изменением вегетативного тонуса и обеспечения, разнонаправленными изменениями показателей иммунного статуса. Показано, что снижение содержания и функциональных свойств Т-лимфоцитов периферической крови у лиц, испытывающих стрессовые воздействия, сопряжены с развитием невротических расстройств и состояний, разнонаправленными изменениями вегетативного тонуса и обеспечения. Заключается, что продолжительное действие стресса на имунную систему носит характер селективной иммуносупрессии и опосредовано влиянием на высшую нервную деятельность и вегетативную нервную систему.

Ключевые слова: стресс-индуцированный иммунодефицит, социально-стрессовые расстройства.

Shyrinski V.S., Malysheva О.A., Trufakin S. V., Shyrinski 1. V., Starostina N.M.

PSYCHONEUROIMMUNE DISTURBANCES IN STRESS-FILLED SITUATIONS

Abstract. We investigated psychoneuroimmune disturbances in healthy people experiencing long term stress. We examined the group of 42 female teachers with more than 4 years length of service. In all of them the objective signs of stress were revealed. These alterations were associated with changes in autonomic nervous and immune systems. It was shown that neurotic frustrations and changes in autonomic systems correlated with the decrease in T-cell number. Our study suggests that chronic stress selectively suppresses different subtypes of immune cells and this suppression is mediated by changes in central and autonomic nervous systems.

Введение

Анализ распределения факторов, влияющих на здоровье жителей России по степени их воздействия, свидетельствует о том, что на первом месте (50-55%) стоят условия и образ жизни людей, затем состояние окружающей среды (20-25%), генетические факторы (15-20%), деятельность учреждений здравоохранения (10-15%)[2].

Особое место в условиях и образе жизни людей принадлежит социально-стрессовым воздействиям,

Адрес для переписки:

630099, г. Новосибирск, Ядринцевская, д.14,

ГУ Институт Клинической Иммунологии СО РАМН, лаборатория иммунофармакологии, профессор Ширинский В. С.

Телефон: 3832-282547, (раке: 3832-227028 E-mail: ishirinsky@mail.ru, ivs@online.nsk.su

приводящим к развитию расстройств личности, вегетативной дисфункции, изменений в иммунной системе, соматических нарушений, объединяемых понятием “социально-стрессовые расстройства”(ССР) [1]. ССР, являясь актуальной социальной и медицинской проблемой, представляют собой естественную модель для изучения нарушений взаимодействий высшей нервной деятельности, вегетативной нервной, эндокринной и иммунной систем при длительный стрессогенных воздействиях. Для клинического иммунолога важным является выявление нарушение физиологических взаимодействий иммунной и нервной систем до развития соматической патологии, и разработка оптимальных лечебных программ коррекции этих нарушений. В задачу настоящего исследования входило изучение психоэмоционального, вегетативного и иммунного статуса у лиц, испытывающих длительные стрессовые воздействия.

Дизайн исследования: поперечное исследование с одномоментной комплексной оценкой психоэмоциональной сферы, вегетативной и иммунной систем.

Материалы и методы

В качестве “модели” влияния длительных социально-стрессовых воздействий выбраны 42 учителя общеобразовательных школ женского пола в возрасте 25-45 лет, проработавших в школе не менее 4-х лет, без клинических признаков вторичного иммунодефицита (ВИД), а именно: отсутствие частых ОРЗ, затяжных и хронических инфекций, других форм иммунопатологии.

Оценка психоэмоциональной сферы проводилась с помощью теста Спилберга-Ханина, теста MMPI, интервью, проводимого психотерапевтом.

Оценка иммунного статуса (ИС) включала комплекс показателей, принятый в клинике иммунопатологии НИИКИ СО РАМН для диагностики ВИД и заключавшийся в следующем. Лейкоциты выделяли общепринятым методом осаждения эритроцитов путем инкубации гепаринизированной венозной крови с 1% раствором желатина в течение 40 минут при 37°С. Активность фагоцитирующих клеток исследовали следующим образом. В лунки 96-луночного планшета разносили по 10 мкл 0,1% латекса, нагруженного иммуноглобулином человека (РАО “БИОПРЕПАРАТ”, С.-Петербург), меченного ФИТЦ, и добавляли по 50 мкл лейковзвеси, находящейся над эритроцитарным осадком. Планшет инкубировали во влажной камере 1 час при 37°С, клетки суспендировали и переносили в пробирки для иммуноцитомет-рии, содержащие 450 мкл лизирующе-фиксирующе-го раствора (ЛФР-Becton Dickinson, США). Процент позитивных клеток определяли при комнатной температуре на иммуноцитометре FACS (Beckton Dickinson, США) с использованием программы CELLQest (Beckton Dickinson, США).

Для определения поверхностных детерминант клетки лейковзвеси однократно отмывали забуфе-ренным физраствором (ЗФР) с 0,1% раствором азида натрия, 0,02% ЭДТА и 10% пулированной сывороткой IV группы (ЗФР+) и после подсчета суспендировали в ЗФР+ в концентрации 5 млн/мл. Поверхностные маркеры выявляли с помощью моноклональных антител против CD3, CD4 и CD8, меченных фикоэритрином (ФИ), CD20, меченных ФИТЦ (МедБиоСпектр, Москва), CD 16 и HLA-DR, меченных ФИТЦ, немеченных CD3 и CD28 с последующим использованием антимышиных Fab, меченных ФИТЦ (Сорбент, Москва) в соответствии с прилагаемыми инструкциями. В 96-луночные планшеты разносили по 20 мкл меченных антител производства МедБиоСпектр или по 5 мкл - Сорбент, добавляли по 50 мкл лейковзвеси, инкубировали 15 мин при

комнатной температуре, отмывали в 200 мкл ЗФР+ и переносили в пробирки для иммуноцитометрии, как описано выше. В случае использования немеченных антител к отмытым клеткам добавляли по 50 мкл разведенных 1:100 антимышиных ЕаЬ-ФИТЦ, инкубировали 15 мин. При комнатной температуре отмывали и переносили в пробирки цитометра, как описано выше. При исследовании двух детерминант в одном тесте использовали два антитела, меченных разными метками: С04-ФЭ и НЬА-ОК-ФИТЦ.

Исследование продукции перекиси водорода фагоцитами проводили в 96-луночных планшетах. К 50 мкл дважды отмытых раствором Хенкса лейкоцитам или мононуклеарам, выделенным на растворе верографин-фиккол, доведенным до концентрации 2,5 млн/мл, добавляли по 50 мкл латекса (опыт) или раствора Хенкса (контроль), инкубировали 20 мин при 37°С во влажной камере, добавляли по 25 мкл ортофенилендиамина и продолжали инкубацию еще в течение 1 часа. После инкубации в лунки добавляли по 100 мкл 25% серной кислоты и учитывали оптическую плотность (ОП) с ИФА-ридера МиИлэсап МБ (ЬаЬэуз1ет8, Финляндия) в режиме с двумя фильтрами: 492 и 620 нм. Все опытные и контрольные пробы делали в дублях. Стимуляцию продукции перекиси водорода выражали как показатель активации нейтрофилов (ПАН) в пробах с лейкоцитами и показатель активации моноцитов в пробах с мононуклеарами (ПАМ) в виде частного от деления ОП в опыте на ОП в контроле.

Активность ГЗТ-эффекторных клеток в условиях поликлональной стимуляции оценивали как описано ранее [7]. Лейкоциты дважды отмывали на холоду средой 199с с 10% пулированной сывороткой

IV группы, 5 мл осадка лейкоцитов смешивали с 1мл такой же среды и разносили по 50 мкл в круглодонные лунки 96-луночных планшетов. В лунки добавляли по 50 мкл среды 199 (контроль), 50 мкл фитоге-магглютинина-Р (011со, США) в конечном разведении 1:5000 (опыт 1) или 50 мкл в разведении 1:1000 (опыт 2). После 1-часовой инкубации на холоду и 18-часового культивирования в' С02-инкубагоре планшеты устанавливали на 10 мин на бок, удаляли пипеткой неприлипшие клетки, собравшиеся на нижних стенках лунок, остатки неприлипших клеток осторожно смывали средой, в лунки добавляли по 80 мл холодной среды и инкубировали 1 час при 4°С. После инкубации и энергичного суспендирования в лунки добавляли по 40 мкл 10% уксусной кислоты и в камере Горяева подсчитывали количество клеток. Стимуляцию миграции клеток субоптимальной дозой митогена учитывали как индекс миграции (ИМ

- частное отделения количества клеток в опыте 1 на таковое в контроле), ингибицию миграции оптимальной дозой митогена учитывали как индекс ингиби-ции миграции (ИИМ - частное от деления количества клеток в опыте 2 на таковое в контроле), интег-

ративную активность поликлональных ГЗТ - эффекторов учитывали как показатель эффекторных функций (Г1ЭФ - частное от деления количества клеток в опыте 1 па таковое в опыте 2).

Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG и циркулирующих иммунных комплексов определяли методом скоростной нефелометрии на иммунохимическом анализаторе (ICS II, Beckman, США) в соответствии с инструкциями к прибору, как описано ранее [6].

Для объективной оценки состояния ВНС использовалась компьютерная версия экспертной оценки сердечного ритма методом вариационной пульсометрии по Р. М. Баевскому - программа “Pulsar” (институт физиологии СО РАМН, г. Новосибирск). В программе использованы интегративные классификаторы состояния регуляции ритма сердца rio Р. М. Баевскому [4]. Для оценки вегетативного обеспечения в качестве нагрузочных проб, моделирующих эмоциональную и физическую деятельность, применялись: ментальная проба с выполнением в уме ряда арифметических действий и дыхательная проба [3]. Для постановки диагноза ССР и вегегососудистой дистонии использовались классификация и критерии диагноза Ю. А. Александровского и А. Ш. Вейна, соответственно [1,5]. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы Statistica 4.3. Достоверность различий частоты измененных показателей ИС оценивалась с помощью критерия %2.

Результаты и обсуждение

У всех больных выявлены признаки длительных стрессогенных воздействий,характеризовавшиеся не только эмоциональной напряженностью, но и психологическими нарушениями, на основании которых обследуемые были распределены на 3 группы:

1. Лица с невротическими расстройствами (23,8%);

2. Лица с невротическими состояниями (52,4%);

3. Лица с невротическим развитием личности (23,8%).

Следует отметить, что в соответствии с классификацией ССР [1], невротические расстройства являются психологическими адаптивными реакциями.

Интегральные показатели активности различных нервных отделов вегетативной нервной системы (ВНС) представлены в таблице 1.

Как следует из таблицы, у лиц с невротическим расстройствами нарушений вегетативного тонуса и обеспечения, в сравнении со здоровыми людьми, не установлено. Регистрируемые колебания вегетативного статуса в этой подгруппе, вероятно, следует отнести к адаптивным реакциям.

У лиц с невротическим состоянием отмечено увеличение вегетативного тонуса за счет преобладания активности симпатической нервной системы (СНС) и вегетативного обеспечения при моделировании физической деятельности. Другой характер вегета-

Табл. 1. ХАРАКТЕРИСТИКА АКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛОВ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ВНС) У ЛИЦ, ИСПЫТЫВАЮЩИХ ДЛИТЕЛЬНЫЕ СТРЕССОГЕННЫЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ

Группы обследованных Показатели вегетативного статуса Активность ВНС при различных функциональных состояниях

В покое При эмоциональной нагрузке При физической нагрузке

Индекс активности СНС 57,5±7,3 68,7 +9,3 39,5 ±4,1

Здоровые люди Индекс активности ПСНС 249,5 ±45,4 250,0 ±37,4 374,9±44,8

п=40 ИВР 100,7 ±11,5 102,9±12,5 69,2±5,8

Лица с невротическими Индекс активности СНС 71,8+7,2 64,6±10,8 47,7±9,3

расстройствами Индекс активности ПСНС 390,0±51,2 328,8±39,8 484,1 ±84,1

п=10 ИВР 120,2±26,5 96,2±10,5 76,1 ±14,5

Лица с невротическими Индекс активности СНС 102,5±10,3* 90,2±12,3 57,1 ±9,4

состояниями Индекс активности ПСНС 213,6+27,4 260,6±60, 8 317,1±54,1

п=22 ИВР 158,1±25,7 126,7±30,0 96,1 ±5,6*

Лица с невротическим Индекс активности СНС 30,0±2,7* 95,2±13,2 30,0±7,2

развитием личности Индекс активности ПСНС 91,2+7,2* 134,0±23,2* 447,5±89,1

п=10 ИВР 185,6+21,9* 122,4+12,6 48,3±17,1

Примечание: * - р<0,05 - достоверность отличий от здоровых; ПСНС- парасимпатическая нервная система, СНС- симпатическая нервная система, ИВР- индекс вегетативного равновесия.

тивных нарушений выявлен у лиц с невротическим развитием личности. В этой подгруппе обследуемых зарегистрировано нарушение вегетативного тонуса за счет уменьшения активности парасимпатической нервной системы (ПСНС) и СНС и вегетативного обеспечения эмоциональной деятельности вследствие снижения активности ПСНС.

Таким образом, у соматически здоровых жен-щин-учителей общеобразовательных школ с клиническими проявлениями невротических состояний и невротического развития личности установлено нарушение физиологического равновесия активности симпатического и парасимпатического отделов ВНС, что, по-видимому, является отражением стрес-синдуцированных нарушений взаимодействия эрго-и трофотропных аппаратов надсегментарных отделов ВНС. Данные инструментальной оценки ВНС коррелируют с клинической картиной вегетативных расстройств, отмеченных у обследованных. Так, у 89,4 % лиц с психопатологическими нарушениями имел место синдром вегетативной дистонии, в том числе его симпатоадреналовая форма - у 17,7%, ва-гоинсулярная - у 52,9% и смешанная - у 29,4%.

В дальнейшем, следуя решению поставленной задачи, у лиц с ССР изучались содержание и функциональные свойства иммунокомпетентных клеток периферической крови (ПК).

Анализ средних значений показателей иммунного статуса у обследованных показал, что, в отличие от здоровых людей, ряд показателей имеет тенденцию к снижению. Поэтому представлялось целесообразным изучить частоту встречаемости снижения показателей ИС у лиц с ССР в сравнении с референтными значениями показателей у здоровых людей.

В таблице 2 представлена частота некоторых сниженных показателей у лиц с различными психологическими нарушениями. Как следует из таблицы, у 2/3 лиц с невротическими расстройствами и невротическими состояниями достоверно чаще выявлялась Т-лимфопения, снижение С04+ лимфоцитов, показателя эффекторных функций Т-лимфоцитов в ответ на ФГА. У лиц с невротическим развитием личности достоверно чаще отмечалось снижение показателей, характеризующих активность моноцитов ПК (снижение Бс- зависимого фагоцитоза, показателя активности моноцитов, уровня экспрессии Ог -антигенов моноцитами).

Важно отметить, что выявленные нарушения иммунного статуса у обследованных женщин можно охарактеризовать как лабораторные признаки приобретенной селективной иммунодепрессии, в соответствии с ранее предложенными нами критериями постановки диагноза ВИД [8].

Табл. 2. ЧАСТОТА СНИЖЕННЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У СОМАТИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ЛИЦ С ПСИХОЛОГИЧЕСКИМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ

Показатели иммунного статуса Частота снижения показателей в группах лиц с психологическими нарушениями личности

Невротические расстройства Невротические состояния Невротическое развитие личности

CD3+ лимфоциты 80 ±13(8)** 73±10 (16) 30 ±15 (3)*

44-98 50-89 7-65

CD4* лимфоциты 80+13 (8) ** 64±10 (14) 20±13 (2)*

44-98 38-82 2-56

CD8+ лимфоциты 0 14±8

3-35 7-65

ИРИ 70+15 (7) 73±10 (16) 30+15 (3)*

35-93 50-89 7-65

ИМ ФГА 20±13

2-56 1-29 0-44

ПЭФ 80±13 (8) ** 73+10 (16) 30±15 (3)*

44-98 50-89 7-65

HLA-DR экспрессия 30±15 (3) 18±8 (4) 90±10*

моноцитов 7-65 5-40 56-100

Показатель активности 40+15 (4) 14+8 (3) 60±16 (6)*

моноцитов 14-72 3-36 26-83

Fc- фагоцитоз моноцитами 10+10 (1) 60±16 (6)*

0-44 0 26-83

Примечание: при р<0,05: *-2-3; **-1-3; ***-1-2.

Таким образом, длительные социально-стрессо-вые воздействия приводят у соматически здоровых людей к разнородным изменениям высшей нервной деятельности, ВНС и иммунной системы, часть которых носит адаптивный характер, другая часть -патологический.

В рамках этой разнородности выявляются отдельные психонейроиммунные субтипы предболез-ни у людей, испытывающих длительные стрессовые воздействия. С определенной мерой условности, можно выделить три таких типа:

- невротические расстройства, сопряженные с неизмененными параметрами вегетативного тонуса и обеспечения и лабораторными признаками селективного Т-лимфоцитарного иммунодефицита;

- невротические состояния, ассоциированные с повышением тонуса симпатического отдела ВНС, повышением вегетативного обеспечения при физической деятельности и лабораторными признаками селективного Т-лимфоцитарного иммунодефицита;

- невротическое развитие личности, ассоциированное со снижением вегетативного тонуса и обеспечения при эмоциональных нагрузках и признаками селективного снижения активности фагоцитирующих клеток.

Начиная с 1964 г., когда George F. Solomon впервые использовал термин “психоиммунология” в работе “Эмоции, иммунитет и заболевания: спекулятивная теоретическая интеграция” [17], ряд исследований был посвящен проблеме воздействия стресса на иммунную систему человека. В качестве психического стрессогена изучались различные жизненные ситуации: смерть супруга, развод, сдача экзамена, уход за больным родственником и пр.

Исследования, посвященные влиянию стресса на иммунитет, были проанализированы в двух систематических обзорах [15,12]. В первом из них были обобщены данные 28 работ, оценивавших у лиц, получавших различные стрессогенные воздействия, в общей сложности 12 параметров иммунного статуса. Авторы обзора пришли к выводу, что изменения титра антител к EBV и снижение экспрессии рецептора IL-2 были статистически достоверными и согласовывались с изменениями других параметров, в то время как изменения титра антител к HSV, содержания slgA и количества NK-клеток не соответствовали другим изменениям и являлись статистически недостоверными [15]. Во втором мета-анали-зе авторы пришли к заключению, что стресс снижает митогенстимулированную пролиферацию лимфоцитов, активность НК-клеток, число лейкоцитов, уровень иммуноглобулинов, титр антител к ряду инфекционных агентов [12].

Влияние психического стресса на секрецию ци-токинов в культурах лимфоцитов от здоровых людей также было предметом изучения ряда исследователей. Хотя результаты исследований были нео-

днородными, некоторые авторы пришли к выводу, что ряд данных согласуется с гипотезой о повышении активности ТЬ2-лимфоцитов и снижении продукции провоспалительных цитокинов у соматически здоровых лиц при стрессовых воздействиях [11,13,14].

Предположение о том, что лабораторные признаки иммуносупрессии, вызванные стрессогенными воздействиями, ассоциированы с клиническими проявлениями иммунодефицита, можно подтвердить при изучении воздействия стресса на частоту развития и тяжесть различных инфекционных заболеваний.

В этой связи заслуживает внимания метаанализ, проведенный Zorilla et al, в котором изучалось влияние хронического стресса и симптомов депрессии на частоту рецидивов простого герпеса и скорость прогрессии ВИЧ-инфекции. Герпетической инфекции было посвящено 18 исследований, ВИЧ-инфек-ции -19. Синтез данных позволил сделать заключение, что симптомы депрессии ассоциировались с незначительным повышением риска рецидива герпеса и более частыми сообщениями о ВИЧ-ассоци-ированных симптомах, в то время как стресс не влиял ни на одно из этих заболеваний [18].

В двух работах, выполненных Cohen et al, исследовалась связь повышения восприимчивости к экспериментально вызванному ОРЗ у здоровых добровольцев с уровнем и типом стрессирующего воздействия [9,10]. Было показано, что хронические стрес-сирующие события, особенно социальные конфликты и безработный статус повышают риск развития вирусологически подтвержденных симптомов ОРЗ в сочетании с повышением титра противовирусных антител в 4 раза.

Единичные работы указывают на потенциальную возможность немедикаментозных воздействий, снижающих выраженность стресса, влиять на тяжесть течения заболеваний, в патогенезе которых заинтересована иммунная система.

Заслуживает внимания рандомизированное испытание Smith et al, в котором оценивалось влияние письменного изложения травмирующих психику переживаний на тяжесть течения ревматоидного артрита и бронхиальной астмы [16]. Через 4 месяца наблюдения в обеих группах больных были зарегистрированы объективные признаки клинического улучшения состояния, достоверно отличающиеся от показателей в контрольных группах пациентов.

Таким образом, данные литературы и результаты наших исследований, посвященные изучению влияния социально-стрессовых воздействий различной интенсивности и длительности на иммунную систему здорового человека, свидетельствуют о том, что под действием стрессогенов изменяется содержание и функциональные свойства иммуно-компетентных клеток. Однако однозначно судить о

характере этих изменений и их клинической значимости пока не представляется возможным. Можно лишь предположить, что выявляемые нарушения больше соответствуют лабораторным признакам иммунодепрессии и дальнейшее изучение риска развития и тяжести течения различных инфекций у таких лиц представляется вполне обоснованным.

Наши данные свидетельствуют о том, что действие стресса на иммунную систему опосредовано влиянием на высшую нервную деятельность и ВНС. Это открывает перспективу разработки эффективных превентивных и лечебных программ, включающих не только меры, направленные на устранение и минимизацию действия стрессогенных факторов, но и на коррекцию психологических и вегетативных расстройств у лиц в состоянии предболезни, а также у больных различными формами иммунопатологии.

Выводы

1. Длительные социально-стрессовые воздействия приводят у соматически здоровых лиц к нарушениям эмоциональной сферы, вегетативной нервной и иммунной систем.

2. Изменения в ИС соматически здорового человека под влиянием длительных социально-стрессовых воздействий разнородны и характеризуются лабораторными признаками иммунодепрессии .

3. Снижение содержания и функциональных свойств Т-лимфоцитов ПК у соматически здоровых лиц, испытывающих стрессогенные воздействия, ассоциируется с развитием невротических расстройств, невротических состояний с разнонаправленным изменением вегетативного тонуса и обеспечения.

4. Снижение функциональных свойств моноцитов ПК у соматически здоровых лиц, испытывающих длительные стрессогенные воздействия, ассоциируется с невротическим развитием личности, снижением вегетативного тонуса и обеспечения.

Список литературы

1. Александровский Ю. А. Социально-стрессовые расстройства// Русский медицинский журнал. -1996.-№3.-С. 689-695.

2. Алферова Т.С., Шиган В.Б., Гаптов В.Б., Шаталова Е.Ю. Проблемы и перспективы медико-социальной и социально-психологической реабилитации// Российский медицинский журнал 1998,- №6,- С. 14-18.

3. Баевский Р. М., Кириллов О. И., Клецкин С.

3. Математический анализ нарушений сердечного ритма при стрессе // - М.:Медицина, 1984.-110 с.

4. Баевский Р. М., Тазединов И. Г., Барсуков Т. В. Математический анализ сердечного ритма как метод

оценки функционального состояния организма (методические рекомендации) // М.:Медицина, 1986.- 125с.

5. Вейн А. М. Заболевания вегетативной нервной системы,- М.:Медицина, 1990.-345 с.

6. Кожевников В. С., ГичеваТ. А., Суржикова Г. С., Черноусова А. В. Определение сывороточных иммуноглобулинов и иммунных комплексов нефе-лометрическим методом (методические рекомендации М3 РСФСР) // Новокузнецк.-1988.-10 с.

7. Лозовой В. П., Кожевников В. С. Методы оценки клеточных эффекторных функций ГЗТ (методические рекомендации) М3 СССР.- Москва. - 1990.-11 с.

8. Ширинский В. С. Вторичные иммунодефициты - проблемы диагностики и лечения. Новосибирск,- 1997.-110 с.

9. Cohen S., Doyle W. J., Skonner D. P., Rubin B. S., Gwaltney J. M. Social ties and susceptibility to common cold //J.A.M.A.-1997. Vol. 277,- P.1940-4.

10. Cohen S, Tyrrel DAJ, Smith AP. Psychological stress and susceptibility to common cold// N. Engl. J. Med. -1991. Vol.325.P.-606-12.

11. Decker D„ Schondorf М., Bidlingmaier F., Hirner A., von Ruecker A. A. Surgical stress induces a shift in the type-l/type-2 T-helper cell balance, suggesting down-regulation of cell-mediated and up-regulation of antibody-mediated immunity commensurate to trauma // Surgery - 1996.Vol.ll9.-P.316-325.

12. Herbert Т. B., Cohen S. Stress and immunity in humans: a meta-analytic review // Psychosom. Med.-1993.-Vol.55.-P.364-379.

13. Marshall G. D., Agarwal S. K., Lloyd C., Cohen L„ Henninger E. М., Morris G.J Cytokine disregulation associated with exam stress in healthy medical students // Brain. Behav. Immun. -1998.-Vol.12.-P.297-307.

14. Nakano Y., Nakamura S., Hirata М., Harada K., Ando K., Tabuchi Т., Matunaga I., Oda H. Immune function and lifestyle of taxi drivers in Japan // Ind. Health -1998.-Vol.- 36.-P.-32-39.

15. Rood Y. R., Bogaards М., Goulmy E., Howelingen H. C. The effects of stress and relaxation on the in-vitro immune response in men: a meta-analytic study // J. Behav. Med. -1993.-Vol.16.-P.163-81.

16. Smith J.M., Stone A.A., Hurewitz A., Kaell A. Effects of writing about stressful experiences on symptom reduction in patients with asthma or rheumatoid arthritis // J.A.M.A.- 1999.-Vol.-281.-P.1304-1309.

17. Solomon G.F. & Moos R.H. Emotions, immunity and disease: A speculative theoretical integration // Arch. Gen. Psychiatry -1964.-Vol.11.-P.657-674.

18. Zorilla E.P., McKay J.R., Luborsky L., Schmidt K. Relation of stressors and depressive symptoms to clinical progression of viral illness // Am. J. Psychiatry -1996.-Vol.l53.-P.625-635.

поступила в редакцию 20.01.2001 принята к печати 01.02.2001