ПРЕПАРАТЫ АНАЛОГОВ ПРОСТАЦИКЛИНА

1. Препарат-прекурсор, содержащий:
a) по меньшей мере, одно из моно-, ди- или триациллипида и/или токоферола;
b) необязательно, по меньшей мере, один фосфолипид;
c) по меньшей мере, один биосовместимый органический растворитель; а также
d) по меньшей мере, один аналог простациклина или его соль;
при этом указанный препарат-прекурсор образует или способен образовывать, по меньшей мере, одну структуру в жидкокристаллической фазе при контакте с избытком жидкости на основе воды.
2. Препарат-прекурсор по п. 1, отличающийся тем, что компонент d) содержит аналог простациклина, содержащий 3,4-цис-конденсированное циклопентановое кольцо, группу ОН в положении 1 указанного циклопентанового кольца и группу С1-10 в положении 2 указанного циклопентанового кольца.
3. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что указанный аналог простациклина имеет молекулярную массу менее 500 г/моль и не является полипептидом.
4. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, содержащий от 0,1 до 10% компонента d) в расчете на свободную кислоту аналога простациклина, предпочтительно от 0,2 до 6%, например от 0,2 до 5%, главным образом от 0,2 до 4%.
5. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что компонент d) содержит или состоит из трепростинила (TPN) или его соли, предпочтительно натриевой соли трепростинила.
6. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что компонент а) содержит или состоит из нейтрального диацил и/или моноациллипида, предпочтительно глицериндиолеата (GDO - glycerol dioleate) или сорбитанмоноолеата (SMO - sorbitan monooleate).
7. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что компонент а) содержит или состоит из диацилглицерина, предпочтительно GDO.
8. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что компонент а) содержит или состоит из моноацилгекситана, предпочтительно сорбитанмоноолеата (SMO).
9. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, содержащий от 20 до 80% мас компонента а), предпочтительно от 35 до 55%, главным образом от 38 до 52%, главным образом от 40 до 50%.
10. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что компонент b) содержит или состоит из фосфатидилхолина (PC - phosphatidyl choline), фосфатидилэтаноламина (РЕ - phosphatidyl ethanolamine) или фосфатидилинозитола (PI - phosphatidyl inositol), наиболее предпочтительно PC сои.
11. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что компонент b) содержит или состоит из, предпочтительно состоит из синтетического или высокоочищенного PC, выбранного из группы, состоящей из DDPC, DEPC, DLOPC, DLPC, DMPC, DOPC. DPPC, DSPC, МРРС, MSPC, РМРС, РОРС, PSPC, SMPC, SOPC, SPPC или их комбинаций.
12. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, содержащий от 30 до 60% мас компонента b), предпочтительно от 35 до 55%, главным образом от 38 до 52%, главным образом от 40 до 50%.
13. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что компонент с) содержит или состоит из по меньшей мере одного растворителя, выбранного из группы, состоящей из спиртов, аминов, амидов, сульфоксидов и/или сложных эфиров.
14. Препарат-прекурсор по п. 13, отличающийся тем, что компонент с) содержит или состоит из одноатомного спирта, предпочтительно этанола.
15. Препарат-прекурсор по п. 13, отличающийся тем, что компонент с) содержит или состоит из этанола, пропанола, изопропанола, бензилового спирта или их смесей.
16. Препарат-прекурсор по п. 13, отличающийся тем, что компонент с) содержит или состоит из этанола или смесей этанола и пропиленгликоля (PG propylene glycol), предпочтительно, при этом отношение этанола к PG составляет от 1:1 до 10:1, более предпочтительно от 1,5:1. до 8:1, наиболее предпочтительно от 2:1 до 5:1 (например, около 3:1).
17. Препарат-прекурсор по п. 13, отличающийся тем, что компонент с) содержит или состоит из моноспиртового растворителя и сульфоксида, предпочтительно этанола и ДМСО.
18. Препарат-прекурсор по п. 13, отличающийся тем, что компонент с) содержит или состоит из моноспиртового растворителя и амида, предпочтительно этанола и N-метилпирролидона.
19. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что компонент с) присутствует на уровне от 1 до 30% мас, предпочтительно от 2 до 20% мас, главным образом от 5 до 15% мас.
20. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что соотношение компонентов а:b находится в диапазоне от 40:60 до 60:40, главным образом в диапазоне от 45:55 до 55:45.
2
21. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что имеет структуру L фазы.
22. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, имеющий стабильность, по меньшей мере, 96%, предпочтительно, по меньшей мере, 97%, главным образом, по меньшей мере, 98% при анализе активного агента с помощью ВЭЖХ, после хранения при 25°С и 60% относительной влажности в течение 3 месяцев, предпочтительно после 6 месяцев, главным образом после 12 месяцев.
23. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, имеющий стабильность, по меньшей мере, 96%, предпочтительно, по меньшей мере, 97%, главным образом, по меньшей мере, 98%, при анализе активного агента с помощью ВЭЖХ, после хранения при 40°С и 75% относительной влажности в течение 1 месяца, предпочтительно в течение 3 месяцев, главным образом в течение 6 месяцев.
24. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, имеющий вязкость от 100 до 700 мПа⋅с при 20°С.
25. Препарат-прекурсор по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что:
компонент а) содержит или состоит из PC сои;
компонент b) содержит или состоит из GDO;
компонент с) содержит этанол; а также
компонент d) содержит или состоит из TPN или его соли.
26. Препарат-прекурсор по п. 25, дополнительно содержащий сорастворитель, выбранный из группы, состоящей из PG, ДМСО или NMP, причем соотношение этанол : сорастворитель находится в диапазоне от 30:70 до 70:30 (мас/мас).
27. Препарат-прекурсор по п. 25 или 26, отличающийся тем, что компонент d) содержит или состоит из TPN(Na).
28. Препарат-прекурсор по любому из пп. 1-27, дополнительно содержащий по меньшей мере один ингибитор PDE5.
29. Композиция, полученная путем воздействия на препарат-прекурсор по любому из пп. 1-28 избытка жидкости на основе воды, имеющая структуру в жидкокристаллической фазе.
30. Применение препарата-прекурсора по любому из пп. 1-28 при продолжительном введении указанного аналога простациклина.
31. Препарат-прекурсор по любому из пп. 1-28 или композиция по п. 29 для применения в качестве лекарственного средства.
32. Способ лечения субъекта-человека или субъекта-млекопитающего, отличного от человека, включающий введение указанному субъекту препарата-прекурсора по любому из пп. 1-28.
33. Способ по п. 32 для лечения субъекта-человека или субъекта-млекопитающего, отличного от человека, нуждающегося в этом, для борьбы по меньшей мере с одним состоянием, выбранным из легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), тяжелой ЛАГ, болезни Рейно, ишемии и родственных состояний.
34. Способ по п. 32 или 33, отличающийся тем, что путь введения не является внутривенным.
35. Способ по любому из пп. 32-34, отличающийся тем, что путь введения представляет собой поверхностную или глубокую подкожную инъекцию, местное применение или является интраоральным.
36. Способ по любому из пп. 32-35, включающий введение каждые 1-60 дней, предпочтительно каждые 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 30 или 60 дней (например, ±1 день, ±3 дня или ±20% в любом случае), наиболее предпочтительно каждые 7 (±1) дней или каждые 14 (±2) дней, или каждые 30 (±3) дней.
37. Способ по любому из пп. 32-36, отличающийся тем, что указанный аналог простациклина или его соль вводят на уровне от 0,005 до 2,5 мг/кг/неделя, предпочтительно на уровне от 0,01 до 1 мг/кг/неделя, главным образом от 0,015 до 0,7 мг/кг/неделя.
38. Препарат-прекурсор по любому из пп. 1-28 для применения в способе по любому из пп. 32-37.
39. Применение препарата-прекурсора по любому из пп. 1-28 в производстве лекарственного средства для применения в формировании депо in vivo для лечения по меньшей мере одного состояния, выбранного из легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), тяжелой ЛАГ, болезни Рейно, ишемии и родственных состояний.
40. Предварительно заполненное устройство для введения, содержащее препарат-прекурсор по любому из пп. 1-28.
41. Предварительно заполненное устройство для введения по п. 40, содержащее инъектор, содержащий иглу, имеющую толщину 23G (0,6 мм) или менее.
42. Предварительно заполненное устройство для введения по п. 40 или 41, содержащее ≤1 мл, предпочтительно ≤0,5 мл препарата-прекурсора по любому из пп. 1-28.
43. Набор, содержащий устройство для введения по любому из пп. 40-42.