АНТИТЕЛА, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Антитело к OX40L или его фрагмент для применения в лечении или уменьшении риска развития OX40L-опосредованного заболевания или состояния у субъекта в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, независимо выбранным из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата.
2. Применение антитела к OX40L или его фрагмента для лечения или предотвращения OX40L-опосредованного заболевания или состояния у субъекта в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, независимо выбранным из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата.
3. Применение антитела к OX40L или его фрагмента в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения OX40L-опосредованного заболевания или состояния у субъекта в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, независимо выбранным из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата.
4. Композиция, содержащая антитело к OX40L или его фрагмент, для лечения или предотвращения OX40L-опосредованного заболевания или состояния у субъекта в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, независимо выбранным из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата.
5. Способ лечения или предотвращения OX40L-опосредованного заболевания или состояния у субъекта, включающий введение указанному человеку терапевтически эффективного количества антитела к OX40L или его фрагмента в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, независимо выбранным из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата, что и обеспечивает лечение или предотвращение OX40L-опосредованного заболевания или состояния.
6. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что время выживаемости субъекта после лечения или профилактики составляет по меньшей мере 14 суток или по меньшей мере 21 сутки, или по меньшей мере 28 суток, или по меньшей мере 40 суток, или по меньшей мере 50 суток, или по меньшей мере 60 суток.
7. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, или применение по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, выживаемость субъекта при полном отсутствии заболевания после профилактики составляет по меньшей мере 7 суток или по меньшей мере 14 суток, или по меньшей мере 21 сутки, или по меньшей мере 28 суток, или по меньшей мере 40 суток, или по меньшей мере 50 суток, или по меньшей мере 60 суток
8. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, или применение по любому из пп. 1-5, отличающиеся тем, что выживаемость субъекта без прогрессирования заболевания после лечения составляет по меньшей мере 7 суток или по меньшей мере 14 суток, или по меньшей мере 21 сутки, или по меньшей мере 28 суток, или по меньшей мере 40 суток, или по меньшей мере 50 суток, или по меньшей мере 60 суток.
9. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, или применение по любому из пп. 6-8, отличающиеся тем, что число суток выживаемости, число суток выживаемости при полном отсутствии заболевания или число суток выживаемости без прогрессирования заболевания составляет по меньшей мере 2 месяца или по меньшей мере 3 месяца, или по меньшей мере 4 месяца, например, по меньшей мере 5 месяцев, как, например, по меньшей мере 6 месяцев.
10. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по п. 9, отличающийся тем, что число суток выживаемости, число суток выживаемости при полном отсутствии заболевания или число суток выживаемости без прогрессирования заболевания составляет по меньшей мере 9 месяцев, или по меньшей мере один год.
11. Способ предотвращения начала OX40L-опосредованного заболевания или состояния у субъекта путем введения профилактически эффективного количества антител к OX40L и введения профилактически эффективного количества дополнительного терапевтического средства, независимо выбранного из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата, отличающийся тем, что предотвращается начало OX40L-опосредованного заболевания или состояния.
12. Способ лечения OX40L-опосредованного заболевания или состояния у субъекта путем введения профилактически эффективного количества антител к OX40L и введения терапевтически эффективного количества дополнительного терапевтического средства, независимо выбранного из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата, что обеспечивает лечение OX40L-опосредованного заболевания или состояния на начальной стадии.
13. Способ лечения OX40L-опосредованного заболевания или состояния у субъекта путем введения терапевтически эффективного количества антител к OX40L и введения профилактически эффективного количества дополнительного терапевтического средства, независимо выбранного из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата, что обеспечивает лечение OX40L-опосредованного заболевания или состояния на начальной стадии.
14. Способ лечения OX40L-опосредованного заболевания или состояния у субъекта путем введения терапевтически эффективного количества антител к OX40L и введения терапевтически эффективного количества дополнительного терапевтического средства, независимо выбранного из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата, что обеспечивает лечение OX40L-опосредованного заболевания или состояния на начальной стадии.
15. Способ по п. 11 или 13, отличающийся тем, что дополнительное терапевтическое средство независимо выбирают из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, комбинации такролимуса и метотрексата, циклофосфамида, циклоспорина, и комбинации циклоспорина и метотрексата.
16. Способ по п. 12 или 14, отличающийся тем, что дополнительное терапевтическое средство представляет собой кортикостероид (например, метилпреднизолон).
17. Способ пролонгирования выживаемости субъекта с наличием или риском развития OX40L-опосредованного заболевания или состояния путем введения терапевтической или профилактической комбинации антитела к OX40L и дополнительного терапевтического средства, независимо выбранного из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что выживаемость увеличивают по меньшей мере на 7 суток или по меньшей мере на 14 суток, или по меньшей мере на 20 суток, или по меньшей мере на 30 суток, или по меньшей мере на 40 суток, или по меньшей мере на 50 суток, или по меньшей мере на 60 суток, или по меньшей мере на 70 суток.
19. Способ увеличения количества суток, в течение которых заболевание отсутствует или не развивается у субъекта с наличием или риском развития OX40L-опосредованного заболевания или состояния путем введения терапевтической или профилактической комбинации антитела к OX40L и дополнительного терапевтического средства, независимо выбранного из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что количество суток, в течение которых заболевание отсутствует или не развивается, составляет по меньшей мере 7 суток или по меньшей мере 14 суток, или по меньшей мере 21 сутки, или по меньшей мере 28 суток, или по меньшей мере 40 суток, или по меньшей мере 50 суток, или по меньшей мере 60 суток, или по меньшей мере 70 суток.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что количество суток, в течение которых заболевание отсутствует или не развивается, составляет по меньшей мере 90 суток, по меньшей мере 180 суток или по меньшей мере 365 суток.
22. Способ лечения или уменьшения риска отторжения трансплантата или БТПХ у субъекта путем введения терапевтической или профилактической комбинации антитела к OX40L и дополнительного терапевтического средства, независимо выбранного из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата, отличающийся тем, что применение комбинации приводит к повышенной выживаемости гемопоэтических стволовых клеток макак-резус в модели гаплоидентичной трансплантации по сравнению либо с антителом, либо с дополнительным терапевтическим средством в качестве монотерапии.
23. Способ по любому из пп. 6, 9, 10, 17, 19 или 22, отличающийся тем, что выживаемость увеличивают по меньшей мере на 7 суток или по меньшей мере на 14 суток, или по меньшей мере на 21 сутки, или по меньшей мере на 28 суток, или по меньшей мере на 40 суток, или по меньшей мере на 50 суток, или по меньшей мере на 60 суток, или по меньшей мере на 70 суток по сравнению либо с антителом, либо с дополнительным терапевтическим средством в качестве монотерапии.
24. Способ по любому из пп. 6, 9, 10, 17, 19 или п. 22, отличающийся тем, что выживаемость увеличивается по меньшей мере в два раза, например, в три раза, по сравнению либо с антителом, либо с дополнительным терапевтическим средством в качестве монотерапии.
25. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предыдущему пункту, отличающиеся тем, что антитело специфически связывается с OX40L человека (hOX40L).
26. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по п. 25, при которых наблюдается конкуренция за связывание с указанным hOX40L с антителом, выбранным из группы, состоящей из 02D10, 10А07, 09Н04 и 19Н01.
27. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по п. 25, при которых наблюдается конкуренция за связывание с указанным hOX40L с антителом 02D10, отличающиеся тем, что антитело или фрагмент содержат VH-домен, который содержит HCDR3, содержащий мотив VRGXYYY, где X представляет собой любую аминокислоту.
28. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предыдущему пункту, отличающиеся тем, что антитело подавляет специфическое связывание ОХ40 с OX40L, например, при оценке методом ППР или ИФА.
29. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что антитело представляет собой гуманизированное, человеческое или полностью соответствующее человеческому антитело.
30. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что антитело представляет собой фрагмент антитела, выбранный из списка, состоящего из мультиспецифических антител (например, биспецифических антител), интраантител, одноцепочечных Fv антител (scFv), камелизированных антител, Fab-фрагментов, F(ab')-фрагментов, Fv, связаных дисульфидной связью (sdFv), антиидиотипических (анти-Id) антител и их эпитоп-связывающих фрагментов.
31. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что применение антитела или фрагмента позволяет достичь уровня донорского химеризма стволовых клеток более 80% на 12-е сутки в модели гаплоидентичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток макак-резус.
32. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что антитело или фрагмент экспрессируются как стабильно трансфецированный пул в Lonza GS-Xceed™ на уровне, превышающем 1,5 г/л в культуре с подпиткой, характеризующейся избыточным клеточным ростом, с использованием системы питания Lonza версии 8 с периодом избыточного роста 14 суток.
33. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что антитело или его фрагмент содержат HCDR3 из 16-27 аминокислот и получены при помощи рекомбинации сегмента гена VH человека, сегмента гена D человека и сегмента гена JH человека, причем сегмент гена JH человека представляет собой IGHJ6 (например, IGHJ6*02).
34. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что антитело или его фрагмент содержит CDR, выбранную из:
a. HCDR3 антитела 2D10 (Seq ID No: 40 или Seq ID No: 46);
b. HCDR3 антитела 10A7 (Seq ID No: 8 или Seq ID No: 14);
c. HCDR3 антитела 09H04 (Seq ID No: 72 или Seq ID No: 78);
d. HCDR3 антитела 19H01 (Seq ID No: 100 или Seq ID No: 106);
e. CDR3 любого из нанотел, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области Seq ID No: 177-213;
f. HCDR3 любого из антител, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области Seq ID No: 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229 или 230; или
g. HCDR3 любого из антител, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области Seq ID No: 232 или 234.
35. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что антитело или его фрагмент содержит:
a. CDR антитела 2D10 (Seq ID No: 40 или Seq ID No: 46 для CDRH3, SEQ ID No: 38 или Seq ID No: 44 для CDRH2, SEQ ID No: 36 или Seq ID No: 42 для CDRH1, SEQ ID No: 50 или Seq ID No: 56 для CDRL1, SEQ ID No: 52 или Seq ID No: 58 для CDRL2 и SEQ ID No: 54 или Seq ID No: 60 для CDRL3);
b. CDR антитела 10A7 (Seq ID No: 8 или Seq ID No: 14 для CDRH3, SEQ ID No: 6 или Seq ID No: 12 для CDRH2, SEQ ID No: 4 или Seq ID No: 10 для CDRH1, SEQ ID No: 18 или Seq ID No: 24 для CDRL1, SEQ ID No: 20 или Seq ID No: 26 для CDRL2 и SEQ ID No: 22 или Seq ID No: 28 для CDRL3);
c. CDR антитела 09H04 (Seq ID No: 72 или Seq ID No: 78 для CDRH3, SEQ ID No: 70 или Seq ID No: 76 для CDRH2, SEQ ID No: 68 или Seq ID No: 74 для CDRH1, SEQ ID No: 82 или Seq ID No: 88 для CDRL1, SEQ ID No: 84 или Seq ID No: 90 для CDRL2 и SEQ ID No: 86 или Seq ID No: 92 для CDRL3);
d. CDR антитела 19H01 (Seq ID No: 100 или Seq ID No: 106 для CDRH3, SEQ ID No: 98 или Seq ID No: 104 для CDRH2, SEQ ID No: 96 или Seq ID No: 102 для CDRH1, SEQ ID No: 110 или Seq ID No: 116 для CDRL1, SEQ ID No: 112 или Seq ID No: 118 для CDRL2 и SEQ ID No: 114 или Seq ID No: 120 для CDRL3);
e. CDR любого из нанотел, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области Seq ID No: 177-213;
f. CDR тяжелой цепи любого из антител, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи Seq ID No: 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229 или 230, и CDR легкой цепи любого из антител, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи Seq ID No: 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226 или 228; или
g. CDR тяжелой цепи любого из антител, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи Seq ID No: 232 или 234, и CDR легкой цепи любого из антител, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи Seq ID No:231 или 233.
36. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что антитело или его фрагмент содержит VH- и/или VL-домены, выбранные из следующих:
a. VH- и/или VL-доменов антитела 2D10 (Seq ID No: 34 для VH и/или Seq ID No: 48 для VL);
b. VH- и/или VL-доменов антитела 10A7 (Seq ID No: 2 для VH и/или Seq ID No: 16 для VL);
c. VH- и/или VL-доменов антитела 09H04 (Seq ID No: 66 для VH и/или Seq ID No: 80 для VL);
d. VH- и/или VL-доменов антитела 19H01 (Seq ID No: 94 для VH и/или Seq ID No: 108 для VL);
e. VH-домена любого из нанотел, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области Seq ID No: 177-213;
f. VH-домена любого из антител, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи Seq ID No: 215, 217, 219, 221, 223, 225, 227, 229 или 230, и VL-домена любого из антител, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи Seq ID No: 214, 216, 218, 220, 222, 224, 226 или 228; или
g. VH-домена любого из антител, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи Seq ID No: 232 или 234, и VL-домена любого из антител, имеющих аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи Seq ID No: 231 или 233.
37. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что антитело представляет собой окселумаб.
38. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что субъект представляет собой примата.
39. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что субъект представляет собой человека.
40. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что субъект подвержен риску развития OX40L-опосредованного заболевания или состояния.
41. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, или применение по п. 40, отличающиеся тем, что указанные способ, антитело или фрагмент для применения, применение или композиция предназначены для предотвращения OX40L-опосредованного заболевания или состояния.
42. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому из пп. 1-39, отличающиеся тем, что у субъекта наблюдается OX40L-опосредованное заболевание или состояние.
43. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по п. 42, отличающиеся тем, что указанные способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение предначзачены для лечения OX40L-опосредованного заболевания или состояния.
44. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что OX40L-опосредованное заболевание или состояние выбрано из аутоимунного заболевания или состояния, системного воспалительного заболевания или состояния, или отторжения трансплантата.
45. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по п. 44, отличающиеся тем, что OX40L-опосредованное заболевание или состояние выбрано из воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), болезни Крона, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, отторжения аллогенного трансплантата, болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ), язвенного колита, системной красной волчанки (СКВ), сахарного диабета, увеита, анкилозирующего спондилита, контактной гиперчувствительности, множественного склероза и атеросклероза.
46. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по п. 45, отличающиеся тем, что OX40L-опосредованное заболевание или состояние представляеет собой БТПХ или отторжение трансплантата.
47. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по п. 46, отличающиеся тем, что OX40L-опосредованное заболевание или состояние представляеет собой БТПХ.
48. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по п. 46, отличающиеся тем, что трансплантация представляет собой трансплантацию клеток, тканей или органов (например, печени, легкого, сердца, почек и кишечника), или трансплантацию клеток крови (например, аутологичных или аллогенных), причем клетки крови, например, представляют собой клетки костного мозга, клетки кордовой (пуповинной) крови или клетки периферической крови.
49. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому из пп. 46-48, отличающиеся тем, что антитело к OX40L или его фрагмент вводят перед трансплантацией.
50. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по любому из пп. 46-48, отличающиеся тем, что антитело к OX40L или его фрагмент вводят после трансплантации.
51. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по п. 49 или 50, отличающиеся тем, что дополнительное терапевтическое средство вводят после трансплантации.
52. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения или применение по п. 49 или 50, отличающиеся тем, что дополнительное терапевтическое средство вводят перед трансплантацией.
53. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к OX40L или его фрагмент и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, разбавитель или носитель, которая дополнительно содержит дополнительное терапевтическое средство, независимо выбранное из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, антител к IL12/IL-23 (например, устекинумаба), антител к CD20 (например, ритуксимаба), антител к CD30 (например, брентуксимаба), молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антагонистов рецептора CCR5 (например, маравирока), антител к CD40L, антител к VLA4 (например, натализумаба), антител к LFA1, флударабина, антител к CD52 (например, алемтузумаба), антител к CD45, циклофосфамида, антитимоцитарных глобулинов, антител к компоненту С5 системы комплемента (например, экулизумаба), антител к a4b7-интегрину (например, ведолизумаба), антител к IL6 (например, тоцилизумаба), антител к IL2R (например, базиликсимаба), антител к CD25 (например, даклизумаба), молекул, специфичных по отношению к TNFa/TNFa-Fc (например, этанерцепта, адалимумаба, инфликсимаба, голимумаба или цертолизумаба пегола), и Вориностата.
54. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что дополнительное терапевтическое средство независимо выбирают из группы, состоящей из рапамицина (сиролимуса), такролимуса, циклоспорина, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата, мофетила микофенолата, антител к CD28, молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта), антител к CD40L, антител к LFA1, антител к CD52 (например, алемтузумаба), циклофосфамида и антитимоцитарных глобулинов.
55. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества дополнительного терапевтического средства, независимо выбранного из группы, состоящей из рапамицина, такролимуса, циклоспорина, циклофосфамида, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата или мофетила микофенолата, антител к CD28, молекул CTLA4-Fc (например, абатацепта) и антитимоцитарных глобулинов.
56. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества дополнительного терапевтического средства, независимо выбранного из группы, состоящей из рапамицина, такролимуса, циклоспорина, циклофосфамида, кортикостероидов (например, метилпреднизолона), метотрексата и мофетила микофенолата.
57. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества дополнительного терапевтического средства, независимо выбранного из группы, состоящей из иммунодепрессанта, который модулирует передачу сигнала IL-2 (например, такролимуса, циклоспорина, рапамицина (сиролимуса)), и антител к CD25 (например, базиликсимаба, даклизумаба).
58. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества дополнительного терапевтического средства, независимо выбранного из группы, состоящей из ингибиторов кальциневрина (например, такролимуса, циклоспорина), ингибиторов mTOR (например, рапамицина (сиролимуса)) и антипролиферативных средств (например, мофетила микофенолата, циклофосфамида).
59. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества рапамицина.
60. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества такролимуса.
61. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества такролимуса и метотрексата.
62. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества циклоспорина.
63. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества циклоспорина и метотрексата.
64. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества циклофосфамида.
65. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества мофетила микофенолата.
66. Способ, антитело или фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, которые дополнительно включают введение человеку терапевтически эффективного количества или профилактически эффективного количества кортикостероида (например, метилпреднизолона).
67. Способ, антитело или его фрагмент для применения, композиция для применения, применение или композиция по любому предшествующему пункту, отличающиеся тем, что дополнительное терапевтическое средство вводят последовательно или одновременно с антителом к hOX40L или его фрагментом.
68. Способ уменьшения доли (например, истощения популяции или уменьшения содержания) CD45RA+CCR7+CD95+OX40+ стволовых Т-клеток памяти (Tscm), включающий комбинацию указанных клеток с антителом к ОХ40 или антителом к OX40L, или их фрагментами, что приводит к уменьшению доли клеток Tscm (например, которое способствует истощению популяции или уменьшению содержания указанных Tscm-клеток), и в результате чего уменьшается доля указанных клеток Tscm (например, в результате этого уменьшается содержание указанных Tscm-клеток или истощается их популяция).