Оригинальные, инновационные и дженериковые препараты в чем различия?

Оригинальные, инновационные и дженериковые препараты -в чем различия?

И.А. Василенко, Н.Э. Грамматикова, Г.В. Долгова

В настоящее время ведется оживленная дискуссия по проблемам, касающимся обращения на фармацевтическом рынке оригинальных и дженериковых препаратов. В этой сложной области пересекаются вопросы, относящиеся к компетенции юристов, медиков и патентоведов. Прежде всего необходимо четко определить используемые термины. Следует согласиться с определениями, данными в статьях Р Панюшина “Оригинальные и дженериковые препараты: единство или борьба противоположностей?”, Ю.Б. Белоусова “Дженерики - мифы и реалии”, А.П. Меш-ковского “Место дженериков в лекарственном обеспечении” и ряде других статей: “Оригинальный препарат - это новое, впервые синтезированное (или выделенное - для биотехнологических продуктов) и прошедшее полный цикл исследований лекарственное средство, активные ингредиенты которого защищены патентом на определенный срок”. Однако, несмотря на признание данного определения, остаются вопросы, которые требуют обсуждения. Является ли новая лекарственная форма или комбинированная форма оригинальным препаратом или дженериком?

В мире проводится масса исследований по поиску и апробации новых систем доставки лекарственных препаратов в организм. Речь идет о микрокапсулировании, липо-сомных препаратах, солюбилизации водонерастворимых препаратов (например, амфотерицина В). Новые оригинальные формы известных препаратов позволяют решать проблемы лечения ряда серьезных заболеваний. Так, например, разработка ингаляционной формы тобрамицина позволила достичь значительных успехов в лечении больных с синегнойной инфекцией легких. Результаты подобных исследований позволяют найти не только новые оригинальные препараты и способы их доставки, но и совершенно новые направления применения препаратов. С момента начала применения ингаляционных тобрамицинов в клинической практике в несколько раз возросла продолжительность жизни пациентов с муковисцидозом и хронической синегнойной инфекцией легких.

ООО “Олфарм”, Москва.

Иван Александрович Василенко - профессор, генеральный директор.

Наталья Эдуардовна Грамматикова - канд. биол. наук, зав. отделом микробиологических исследований. Галина Владимировна Долгова - канд. биол. наук, зав. отделом фармакологических исследований.

Тема современных инновационных препаратов, дженериков и брендов очень часто является предметом различного рода дискуссий. Такая проблема характерна в полной мере и для тобрамицина. Так, например, недавно в одном из специализированных журналов появились публикации, сравнивавшие два ингаляционных препарата тобрамицина, препарат Тоби производства ЗАО “Новартис Фарма” с препаратом Брамитоб производства “Голопак Ферпакунгс-техник ГмбХ” (ООО “Кьези Фармасьютикалс”). Оба препарата, по сути, являются ингаляционными тобрамицинами. Брамитоб - инновационный препарат, который был создан с учетом всех недостатков предыдущих форм ингаляционного тобрамицина. Брамитоб имеет большую концентрацию действующего вещества в меньшем объеме, что значительно, на 30%, позволяет сократить время, затрачиваемое на ингаляцию. Время ингаляции во многом определяет эффективность проводимой терапии. Доказано, что, если время ингаляции составляет более 15 мин, пациенты не всегда полностью соблюдают временной режим и в результате прекращают ингаляцию ранее указанного времени. Этот факт отражается на эффективности терапии, так как прерывание ингаляции ведет к тому, что необходимая лечебная доза поступает в очаг в недостаточном для эради-кации объеме. При этом низкие, недостаточные концентрации препарата в бронхиальном секрете могут способствовать развитию устойчивости микроорганизмов к применяемому препарату. Осмолярность Брамитоба (диапазон - от 280 до 350 мосмоль/л) приближена к физиологическому уровню секрета бронхов у пациентов с муковисцидозом [8], что было сделано с целью снижения риска бронхоспазма при ингаляции препарата. Нежелательные явления при применении Брамитоба встречаются очень редко [9-14].

Данные ингаляционные лекарственные формы антибиотиков незаменимы в лечении инфекций дыхательных путей, вызванных в первую очередь Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus [1]. Раннее начало применения ингаляционных форм тобрамицина при синегнойной инфекции оказывается эффективным как само по себе, так и в комбинации с инъекционными препаратами. Ингаляционные антибиотики доставляются в высоких концентрациях непосредственно в участок поражения, что важно при лечении персистирующих инфекций. В то же время при ингаляционном пути введения снижается риск системной токсичности аминогликозидов. В ряде многоцентровых исследований

Атм^сферА. Пульмонология и аллергология 43

www. atmosphere- ph.ru

Таблица 1. Сравнительный анализ состава ингаляционных препаратов тобра-мицина

Показатели Нормативные Экспериментальные данные

данные Брамитоб* Тоби#

Количественное содержание тобрамицина во флаконе, мг 276,0-324,0 297,1 297,1

Содержание родственных примесей (небрамин), % <0,4 0,36 0,38

Суммарное содержание всех примесей, % <1,0 0,72 0,73

Содержание бактериальных эндотоксинов, ЕЭ/мл <60 <60 <60

* Производство “Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ”, Германия (ООО “Кьези Фарма-сьютикалс”, Россия).

# Производство “Кардинал Хелс Инк.”, США (ЗАО “Новартис Фарма”, Россия).

доказана клиническая эффективность ингаляционного тоб-рамицина в виде уменьшения числа обострений, улучшения функции внешнего дыхания и уменьшения колонизации P. aeruginosa [2, 3]. Таким образом, ингаляционная форма тобрамицина должна рассматриваться как оригинальный препарат и подлежать патентованию. Ингаляционные тоб-рамицины обладают низкой токсичностью. В настоящей работе оценивалась также токсичность препаратов ингаляционного тобрамицина на животных согласно требованиям нормативного документа (ЛРС-003819/08-190508 “Токсичность”): мышам внутривенно вводят 0,5 мл раствора (1 мг активного вещества в 1 мл раствора натрия хлорида для инъекций); срок наблюдения составляет 48 ч.

В испытании от 16.12.2010 г. оценивались препараты:

Тоби - раствор для ингаляций 300 мг/5 мл, серия X00473, производитель “Кардинал Хелс Инк.”, США (ЗАО “Новартис Фарма”, Россия), дата выработки - 01.2010 г., срок годности - 12.2012 г.;

Брамитоб - раствор для ингаляций 300 мг/4 мл, серия LE127, производитель “Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ”, Германия (ООО “Кьези Фармасьютикалс”, Россия), дата выработки - 11.2010 г., срок годности - 11.2012 г.

Испытуемый раствор препаратов в объеме 0,5 мл был введен 10 белым мышам (каждый препарат - 5 мышам) с массой тела 19,0-21,0 г. Сразу после введения у животных признаков интоксикации не отмечено. Через 48 ч все животные оставались живы. Таким образом, образцы, подвергшиеся испытанию, соответствуют требованиям ЛРС-003819/08-190508 по показателю “Токсичность”.

Данные, полученные при сравнительном изучении препаратов Тоби и Брамитоб (табл. 1), позволяют сделать следующие выводы:

• экспериментально полученные данные полностью соответствуют показателям, установленным нормативными документами;

• различие в сроках годности (2 и 3 года), вероятно, связано не с реальным различием в устойчивости препаратов, а с особенностями экспериментальных данных;

• включение допустимых примесей полностью соответствует нормам, описанным в нормативной документации.

Препараты Тоби и Брамитоб близки по всем значимым показателям.

Для сравнительной оценки спектра антибактериального действия препаратов Тоби и Брамитоб определяли значения минимальной подавляющей рост микроорганизмов концентрации (МПК) микрометодом серийных двукратных разведений в бульоне Mueller-Hinton (Oxoid). Анализы проводили в соответствии с рекомендациями “Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам” (МУК 4.2 1890-04).

В 96-лунковых планшетах для иммунологических исследований готовили серии двукратных разведений антибиотиков в среде Mueller-Hinton Broth II (Oxoid) в объеме 50 мкл. Каждый антибиотик был представлен концентрациями, позволяющими дифференцировать микроорганизмы по степени чувствительности в соответствии с критериями Института клинических и лабораторных стандартов США (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI). Планшеты с растворами антибиотиков замораживали при -70°С и хранили не более 2 нед. Интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями и критериями CLSI.

Для приготовления инокулята из изолированных колоний готовили суспензию по стандарту McFarland 0,5 в физиологическом растворе. Суспензию разводили в среде MuGiler-Hinton Broth II до концентрации 105 КОЕ/мл. Приготовленную суспензию вносили по 50 мкл в лунки планшет (предварительно размороженных). Инокулиро-ванные планшеты инкубировали в течение 18 ч при 37°С. За МПК принимали наименьшую концентрацию антибиотика, при которой отсутствовал видимый рост микроорганизмов. В качестве контроля использовали референтные штаммы.

Выбор штаммов для сравнительной оценки Брамито-ба и Тоби осуществляли в соответствии с активностью тобрамицина. Основное клиническое значение тобра-мицин имеет для лечения инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями. Для тобра-мицина характерна активность в отношении грамотрица-тельных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Entero-bacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P. aeruginosa, Acineto-bacter spp.). Тобрамицин активен также в отношении стафилококков, кроме метициллинрезистентных штаммов. Природной устойчивостью к тобрамицину обладают анаэробы, Streptococcus spp., Enterococcus spp., S. malto-philia, B. cepacia. При хроническом инфицировании дыхательных путей в анализе мокроты в большинстве случаев высевается P. aeruginosa [4].

В работе были использованы клинические штаммы микроорганизмов из коллекции ООО “Олфарм” и эталонные

N

44 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 2*2011 www.atmosphere-ph.ru

Таблица 2. Спектр антибактериальной активности препаратов тобрамицина

Микроорганизмы Штаммы Минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл Микроорганизмы Штаммы Минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл

Тоби* Брамитоб# Тоби* Брамитоб#

S. aureus, ATCC 29213 0,12 0,06 Citrobacter 260-1 0,25 0,5

чувствительные 151010 0,25 0,25 freundii 259-30 0,5 0,5

к метициллину 151002 0,25 0,5 258-34 0,12 0,25

21224 0,5 0,5 Acinetobacter 20845 0,5 0,5

151004 64,0 64,0 baumannii 19465 32,0 32,0

151038 16,0 16,0 19998 8,0 16,0

151034 0,03 0,03 20127 8,0 8,0

151036 0,12 0,25 19463 1,0 0,25

S. epidermidis, 7-063 0,015 0,015 22311 16,0 16,0

чувствительные 2045055 0,12 0,12 Pseudomonas ATCC 27853 0,12 0,12

к метициллину 2053160 64,0 64,0 aeruginosa 20851 32,0 32,0

C2001 64,0 64,0 22784 64,0 32,0

35-81 0,03 0,03 21571 64,0 32,0

36-83 0,016 0,016 20945 32,0 32,0

2146348 0,03 0,03 22776 32,0 32,0

Escherichia coli ATCC 25922 0,5 0,5 21674 32,0 32,0

20950 32,0 32,0 21653 16,0 16,0

15-1145/3 0,25 0,25 21459 32,0 32,0

47b21853 8,0 8,0 21219 32,0 32,0

10a19551 1,0 0,5 21557 32,0 32,0

21b20596 64,0 64,0 C-2020 32,0 64,0

37a20956 32,0 32,0 17 0,12 0,25

Klebsiella 5b19455 16,0 16,0 21561 16,0 16,0

pneumoniae 44b20002 32,0 32,0 21703 32,0 32,0

47b21856 8,0 8,0 1997 16,0 16,0

10a19551 1,0 0,5 22468 32,0 64,0

37a20956 32,0 32,0 21015 64,0 64,0

20736 16,0 16,0

Enterobacter 501135 0,06 0,12 20295 32,0 32,0

cloacae 13 8,0 8,0 20974 128,0 128,0

H-11 0,25 0,25 1-99 0,125 0,125

214-20 8,0 8,0

H-16 0,25 0,25

Serratia 245-1451 128,0 128,0

marcescens 246-1561 16,0 16,0

247-1765 16,0 16,0

244-1325 16,0 32,0

242-171 8,0 8,0

* Тоби (производство “Кардинал Хелс Инк.”, США) - раствор для ингаляций, тобрамицин 300 мг в 5 мл, серия Х00473, годен до 12.2012.

# Брамитоб (производство “Голопак Ферпакунгстехник ГмбХ”, Германия) - раствор для ингаляций, тобрамицин 300 мг в 4 мл, серия LE127, годен до 11.2012.

штаммы Staphylococcus aureus ATCC 29213, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853. Эталонные штаммы использовались для определения качества проводимого исследования: если при оценке их чувствительности к антимикробным препаратам полученные значения МПК соответствуют стандартным, то это свидетельствует о точном соблюдении условий эксперимента, а результаты определения чувствительности клинических изо-лятов следует считать достоверными.

При соблюдении стандартных условий методики значения МПК эталонных штаммов не должны выходить за следующие доверительные пределы:

Staphylococcus aureus ATCC 29213: 0,12-1,0 мкг/мл;

Escherichia coli ATCC 25922: 0,25-1,0 мкг/мл;

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853: 0,25-1,0 мкг/мл.

В соответствии с рекомендациями Института клинических и лабораторных стандартов США микроорганизмы

рассматривают как чувствительные к тобрамицину, если МПК не превышает 4 мкг/мл, и как устойчивые, если МПК >16 мкг/мл [6].

Результаты сравнительной оценки антибактериальной активности испытуемых препаратов представлены в табл. 2. Проведенные исследования чувствительности 66 клинических изолятов показали, что Брамитоб и Тоби сходны по спектру действия и значениям МПК. Большинство штаммов Staphylococcus spp. были чувствительны к обоим препаратам. По два штамма S. aureus и S. epider-midis проявили устойчивость в равной степени к тобрами-цину обоих производителей. Для штаммов Serratia marcescens МПК обоих препаратов лежит в диапазоне концентраций 8-128 мкг/мл. Из 21 штамма P. aeruginosa чувствительными к Брамитобу и Тоби в равной степени были только 2 штамма, а значения МПК для остальных штаммов составили 16-128 мкг/мл.

Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 45

www. atmosphere- ph.ru

ft # ft I

І 4

m

I

БРАМИТОБ

c-

тобрамицин

ТОБРАМИЦИН раствор для ингаляций -золотой стандарт для поддерживающей терапии больных муковисцидозом с хронической инфекцией P. aeruginosa

Более высокая концентрация тобрамицина в БРАМИТОБе позволяет достичь более высокого содержания действующего вещества в мокроте1

БРАМИТОБ сокращает время ингаляции на 30% по сравнению с другими ингаляционными формами тобрамицина1

БРАМИТОБ минимизирует риск развития нежелательных эффектов, включая бронхоспазм1

БРАМИТОБ увеличивает приверженность пациентов ингаляционной терапии тобрамицином2

^АҐД

flTUjg . -і.--'

і=. 1~

БРАМИТОБ -

МЕНЬШЕ ВРЕМЕНИ НА ИНГАЛЯЦИИ -БОЛЬШЕ ВРЕМЕНИ ДЛЯ ЖИЗНИ

1. Poli G. et al. Clinical pharmacology study of Bramitob, a Tobramicyn Solution for Nebulization, in Comparison with Tobi. Pediatr Drugs 2007; 9 Suppl. 1:3-9.

2. ChuchalinA. etal. Pediatr. Drugs 2007; 9 Suppl. 1:21-31.

ООО «Кьези Фармасьютикалс»

Москва, ул. Бутырский Вал, 68/70, строение 1, офис 26 А Тел ./факс: +7(495) 967 12 12, e-mail: info@chiesirussia.com

О Chiesi

ЛЮДИ, ИДЕИ. PfHHOtMiJHW

НА ПРАВАХ РЕКЛАМЫ

торных стандартов США критерии чувствительности применяются только для

Учитывая, что разовая доза тобрамицина для ингаляции составляет 300 мг, критерии чувствительности для данной лекарственной формы могут быть иными. Необходимо отметить, что Институтом клинических и лабора-

системного, но не для ингаляционного введения препарата [6]. Испанский совет по стандартизации чувствительности и резистентности к антибиотикам экспериментально определил границы чувствительности P. aeruginosa к ингаляционному тобрамицину: чувствительными предложено считать штаммы с МПК <64 мкг/мл; устойчивыми - >28 мкг/мл (критерии MENSURA) [7].

Как видно из табл. 2, колебания МПК испытуемых препаратов в отношении эталонных штаммов не выходят за доверительные пределы. Различия в значениях МПК сравниваемых препаратов не превышают 2 разведений, что соответствует ошибке опыта.

Результаты проведенной in vitro оценки антибактериальной активности лекарственных форм тобрамицина - Брамитоба и Тоби - в отношении 66 клинических изолятов и 3 эталонных штаммов показали, что препараты практически идентичны по спектру антибактериального действия. Токсикологические и физикохимические исследования препаратов показали, что их свойства довольно близки. При этом запатентованный препарат Брамитоб является улучшенной инновационной формой ингаляционного тобрамицина с точки зрения сокращения времени ингаляции, физико-химических свойств и влияния их на эффективность, безопасность и приверженность пациентов к проводимой терапии.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

N

46 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 2*2011 www.atmosphere-ph.ru