Производные гуанина
GUANINE DERIVATIVES

Изобретение относится к области химии и касается получения новых производных гуанина.
Валацикловир представляет L-валиновый эфир ацикловира. В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир, под воздействием фермента валацикловилгидролазы. Ацикловир широко используется для лечения и профилактики вирусных инфекций (Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, стр. 1193-1198, 9th ed., 1996 г.). Структурная формула валацикловира ([1-валин, 2-[(2-амино-1,6-дигидро-6-оксо-9Н-пурин-9-ил)метокси]этиловый эфир], CAS No. 124832-26-4):
Из патента СССР SU 1634138 A3 известен способ получения валацикловира, обладающего противовирусными свойствами.
Принимая во внимание необходимость в разработке новых противовирусных средств и наличие противовирусных свойств у валацикловира (также являющегося производным гуанина, как и заявляемые соединения), существует необходимость в синтезе новых производных гуанина, которые могли бы быть эффективными противовирусными средствами.
Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала химических производных гуанина.
Известны следующие патенты и заявки, которые составляют уровень техники заявленного изобретения:
- из заявки США US 20080281099 А1 и международной заявки WO 2005/073233 А1 - известен способ очистки валацикловира гидрохлорида;
- из международной заявки WO 2005/085247 А1 - известны кристаллические формы валакцикловира гидрохлорида;
- из международной заявки WO 2018/122626 А1 - известны производные пальмитиновой кислоты;
- из заявки США US 4957924 В1 - известно соединение валацикловир и его производные;
- из заявки США US 5686611 В1 - известны производные валацикловира (см. пример 6,7,8,14,18,37);
- из заявок США US 6825348 В2 и US 7553812 В2 - известны производные валацикловира.
Наиболее близким техническим решением к заявленному изобретению является соединение N-формил-валацикловир, описанное в патенте США US 7629461 В2.
Для решения поставленной задачи предложены соединения со следующей структурной формулой:
В качестве R может быть использован С1-С6 алкил. «Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную группу с 1-6 атомами углерода в цепи.
Изобретение может быть проиллюстрировано примерами его осуществления, подтверждающими промышленную применимость и способствующими более точному и полному пониманию его сути. Специалисту в данной области очевидны возможные модификации и замены, которые не выходят за рамки объема притязаний, указанных в формуле изобретения. Приведенные примеры подтверждают, но не ограничивают заявленное изобретение.
α
Пример 1. Способ получения N-пальмитоил-валацикловира.
α
α
В трехгорлую плоскодонную колбу емкостью 200 мл, снабженную магнитным перемешивающим элементом в тефлоновой оболочке, погружным термометром, капельной воронкой и хлоркальциевой трубкой, поместили 7,40 г (0,020 моля) валацикловира гидрохлорида и добавили 25 мл N-метилпирролидона. При этом, взятый валацикловир гидрохлорид практически полностью растворился. После этого колбу с содержимым погрузили в охлаждающую баню со льдом и реакционную смесь охладили до ~5°С. Далее к реакционной смеси при энергичном перемешивании добавили 4,20 г (0,0415 моля) триэтиламина, наблюдая при этом выпадение белого осадка гидрохлорида триэтиламина, после чего из капельной воронки медленно, по каплям стали прибавлять 5,61 г (0,020 моля) пальмитоилхлорида, следя за тем, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 7°С. Прибавление хлорангидрида пальмитиновой кислоты продолжалось в течение 20 минут. После завершения прибавления пальмитоилхлорида реакционную смесь перемешивали при температуре 5-7°С еще в течение получаса, а затем охлаждающую баню убрали, температуру реакционной смеси довели до комнатной и смесь перемешивали в этих условиях еще 2 часа. Далее содержимое реакционной колбы количественно перенесли при перемешивании в стакан, содержащий 250 мл деионизированной воды. После этого выпал обильный творожистый осадок белого цвета, который отфильтровали на фильтр со стеклянной пористой пластинкой. Осадок на фильтре тщательно промыли водой (3×15 мл) и высушили до постоянного веса в вакуум-эксикаторе (при остаточном давлении 1 мм ртутного столба) над пятиокисью фосфора. В итоге получили 11,27 г белого мелкокристаллического вещества (рассчитанный теоретический выход целевого пальмитоил-валацикловира 11,25 г), которое по данным элементного анализа, ЯМР и ИК-спектроскопии представляло собой желаемый N-пальмитоил-валацикловир с небольшой (~5%) примесью N-пальмитоил-валина (что можно было ожидать с учетом того, что исходный валацикловира гидрохлорид содержал по данным ЯМР-спектроскопии примесь гидрохлорида валина).
α
Для очистки продукт реакции перекристаллизовали из смеси тетрагидрофуран-диметилформамид. После перекристаллизации получили 5,65 г мелкокристаллического вещества белого цвета, которое по результатам: элементного анализа (см. табл. 1), ЯМР и ИК- спектроскопии было идентифицировано как N-пальмитоил-валацикловир.
α
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
-1
ИК-спектр N-пальмитоил-валацикловира (для таблетки с KBr) представлен на рис. 1: небольшой сглаженный пик в области 3465 см (обертон валентных колебаний сложноэфириого карбонила); полоса поглощения средней интенсивности с максимумом 3315 см (валентные колебания N-H гуанидиновой группировки ацикловира); полоса поглощения средней интенсивности 3191 см (валентные колебания N-H амидной группы пальмитоил-валацикловира); узкий неразрешенный пик средней интенсивности 2958 см и узкий интенсивный пик 2921 см (валентные колебания С-Н метальной группы); очень узкий интенсивный пик 2852 см (валентные колебания С-Н метиленовых групп); небольшой сглаженный пик 2731 см (обертон деформационных колебаний ОН); узкий интенсивный пик 1730 см (валентные колебания сложноэфирной карбонильной группы: С=O валацикловира); узкий неразрешенный пик средней интенсивности 1687 см и довольно интенсивные полосы поглощения 1647 см и 1632 см (валентные колебания карбонильных групп амидных группировок пальмитоил-валацикловира - полоса Амид I); узкий неразрешенный пик малой интенсивности 1575 см и узкий пик средней интенсивности 1540 см (деформационные колебания: N-H амидных групп пальмитоил-валацикловира - полоса Амид II); частокол узких полос поглощения в области 1488, 1468, 1390, 1348 и 1311 см (деформационные колебания С-Н); частокол полос поглощения малой и средней интенсивности 1186, 1155, 1132 и 1107 см (валентные колебания С-O связей).
α
Структурная формула N-пальмитоил-валацикловира:
1
α
ЯМР-спектр Н N-пальмитоил-валацикловира был записан на приборе Bruker AVANCE 400 с максимальной рабочей частотой 400 Мгц и величиной магнитного поля 9,37 Т в растворе de-DMSO с примерной концентрацией 40 мг на 0,9 мл.
H
6
7
20
2
21
10
13a
1
2
13b
13
12
1
2
3
36
1
2
3
17
23
24
35
1
2
18
19
37
Уточненные численные величины химических сдвигов были получены путем коррекции наблюдаемых сигналов с сигналом DMSO в спектре и приведены в ррш, фазовая корректировка не проводилась. δ (400MHz, d-DMSO): 10.66 (s, 1H, H); 8.03 (d, J 7.6 Hz, 1H, H); 7.81 (s, 1H, H), 6.54 (s, 2H, H); 5.35 (s, 2H, H); 4.22 (d, J 11.6 Hz, 1H, H); 4.12 (dd, J 6.8 Hz, J 6.8 Hz, 2H, H, H); 3.66 (s, 2H, H); 2.14 (dd, J 6.8Hz, J 7.6 Hz, J 7.6 Hz, 2H, H); 1.94 (dd, J 6.4 Hz, J 6.4 Hz, J 6.4 Hz, 1H, H); 1.58-1.38 (br s, 2H, H); 1.38-1.06 (br s, 24H, H-H); 0.82 (dist t, J 7.6 Hz, J 3.6 Hz, 9H, H, H, H).
C
6
22
15
8
6
4
2
9
10
13
12
16
23
35
17
28
33
27
34
26
25
24
36
18
19
37
δ (100MHz, d-DMSO): 172.59 C; 171.60 C; 156.69 C; 153.83 C; 151.33 C; 137.55 C; 116.43 C; 71.67 C; 66.41 C; 62.93 C; 57.11 C; 34.73 C; 31.22 C; 29.66 C; 28.98 C-C; 28.89 C; 28.68 C; 28.64 C; 28.50 C; 25.21 C; 22.02 C; 18.77 C; 18.01 C; 13.86 C.
α
Пример 2. Способ получения N-лауроил-валацикловира.
α
α
α
α
В соответствии с способом получения N-лауроил-валацикловира, приведенном в примере 1, для получения N-лауроил-валацикловира были произведены следующие действия: к охлажденному раствору 7,40 г (0,020 моля) полугидрата гидрохлорида валацикловира в 25 мл N-метилпирролидона прибавили при перемешивании сначала 4,20 г (0,0415 моля) триэтиламина, наблюдая при этом выпадение белого осадка гидрохлорида триэтиламина, а затем из капельной воронки стали медленно прибавлять 4,38 г (0,020 моля) лауроилхлорида, следя за тем, чтобы температура реакционной смеси находилась в пределах 5-7°С. После завершения прибавления лауроилхлорида и последующего перемешивания реакционной смеси сначала при охлаждении, а затем при комнатной температуре, реакционную суспензию количественно перенесли при перемешивании в 250 мл воды. Выпавший при этом белый творожистый осадок отфильтровали на фильтр со стеклянной пористой пластинкой, осадок на фильтре тщательно промыли водой и высушили в вакуум-эксикаторе над пятиокисью фосфора до постоянного веса. В итоге получили 10,14 г белого мелкокристаллического продукта (рассчитанный теоретический выход N-лауроил-валацикловира - 10,12 г), который очищали перекристаллизацией из смеси тетрагидрофуран-диметилформамид. В результате перекристаллизации получили 6,02 г белого порошкообразного продукта, который по данным элементного анализа и ЯМР-спектроскопии был идентифицирован как целевой N-лауроил-валацикловир.
α
Структурная формула N-лауроил-валацикловира:
1
α
ЯМР-спектр Н N-лауроил-валацикловира был записан на приборе Bruker AVANCE 400 с максимальной рабочей частотой 400 Мгц и величиной магнитного поля 9,37 Т. в растворе de-DMSO с примерной концентрацией 40 мг на 0,9 мл.
H
6
6
20
2
21
10
13a
H16
H13
13b
16
12
1
2
23
1
2
17
24
25
32
18
19
33
Уточненные численные величины химических сдвигов были получены путем коррекции наблюдаемых сигналов с сигналом DMSO в спектре и приведены в ppm, фазовая корректировка не проводилась. δ (400MHz, d-DMSO): 10.66 (br. s, 1H, H); 8.02 (d, J 7.6 Hz, 1H, H); 7.81 (s, 1H, H), 6.54 (s, 2H, H); 5.35 (s, 2H, H); 4.21 (dist d, J 11.6 Hz, 1H, H); 4.12 (dist dd, J 6.0 Hz, J 11.8 Hz, 2H, H, H); 3.66 (s, 2H, H); 2.13 (quart, J 7.3Hz, J 15.0 Hz, 2H, H); 1.94 (m, J 6.32 Hz, J 12.61 Hz, 1H, H); 1.58-1.38 (br. s, 2H, H); 1.38-1.06 (br. s, 16H, H-H); 0.82 (dist t, J ~3.6 Hz, 9H, H, H, H).
C
6
22
15
5
7
9
2
4
10
13
12
16
23
31
17
28
29
27
30
26
25
24
32
18
19
33
δ (100MHz, d-DMSO): 172.59 C; 171.60 C; 156.69 C; 153.83 C; 151.33 C; 137.55 C; 116.43 C; 71.67 C; 66.41 С; 62.93 C; 57.11 C; 33.56 C; 31.34 C; 29.66 C; 29.03 C-C; 28.87 C; 28.77 C; 28.69 C; 28.50 C; 24.10 C; 22.11 C; 18.77,18.01 C, C; 13.48 C.
α
Пример 3. Способ получения N-миристоил-валацикловира.
α
α
В соответствии с способами получения, приведенным в примерах 1 и 2: при использовании в качестве ацилирующего агента 4,94 г (0,020 моля) хлорангидрида миристиновой кислоты (миристоилхлорида) получили 10,72 г белого порошкообразного продукта (рассчитанный теоретический выход N-миристоильного производного валацикловира = 10,68 г), перекристаллизация которого из смеси тетрагидрофуран-диметилформамид дала 5,84 г мелкокристаллического вещества белого цвета, которое по данным элементного анализа и ЯМР-спектроскопии было идентифицировано как целевой продукт - N-миристоил-валацикловир.
α
Структурная формула N-миристоил-валацикловира:
1
α
ЯМР-спектр Н N-миристоил-валацикловира был записан на приборе Bruker AVANCE 400 с максимальной рабочей частотой 400 Мгц и величиной магнитного поля 9,37 Т. в растворе de-DMSO с примерной концентрацией 40 мг на 0,9 мл.
Уточненные численные величины химических сдвигов были получены путем коррекции наблюдаемых сигналов с сигналом DMSO в спектре и приведены в ppm, фазовая корректировка не проводилась.
H
6
6
20
2
21
10
13
H13
H13
13b
16
12
1
2
23
1
2
17
24
25
34
18
19
35
δ (400MHz, (d-DMSO): 10.66 (br. s, 1H, H); 8.02 (d, J 7.6 Hz, 1H, H); 7.81 (s, 1H, H), 6.54 (s, 2H, H); 5.35 (s, 2H, Н); 4.21 (dist d, J 11.6 Hz, 1H, H); 4.12 (dist dd, J 6.0 Hz, J 11.8 Hz, 2H, H, H); 3.66 (s, 2H, H); 2.13 (quart, J 7.3Hz, J 15.0 Hz, 2H, H); 1.94 (m, J 6.32 Hz, J 12.61 Hz, 1H, H); 1.58-1.38 (br. s, 2H, H); 1.38-1.06 (br. s, 20H, H-H); 0.82 (dist t, J ~3.6 Hz, 9H, H, H, H).
C
6
22
15
5
7
9
2
4
10
13
12
16
23
33
17
25
28
29
30
31
32
24
34
18
19
35
δ (100MHz, d-DMSO): 172.59 C; 171.60 C; 156.69 C; 153.83 C; 151.33 C; 137.55 C; 116.43 C; 71.67 C; 66.41 C; 62.93 C; 57.11. C; 33.55 C; 31.34 C; 29.66 C; 29.07 C-C; 28.84 C 28.77 C; 28.66 C; 28.48 C; 24.09 C; 22.09 C; 18.77,18.01 C, C; 13.47 C.
α
Пример 4. Способ получения N-стеароил-валацикловира.
α
α
В соответствии с способами получения, приведенным в примерах 1 и 2: при использовании в качестве ацилирующего агента 6,06 г (0,020 моля) хлорангидрида стеариновой кислоты (стеароилхлорида) получили 11,84 г белого комковатого продукта (рассчитанный теоретический выход N-стеароильного производного валацикловира - 11,80 г), перекристаллизация которого из смеси тетрагидрофуран-диметилформамид дала 6,5 г мелкокристаллического порошкообразного продукта белого цвета, который по данным элементного анализа и ЯМР-спектроскопии был идентифицирован как целевой продукт - N-стеароил-валацикловир.
α
Структурная формула N-стеароил-валацикловира:
1
α
ЯМР-спектр Н N-стеароил-валацикловира был записан на приборе Bruker AVANCE 400 с максимальной рабочей частотой 400 Мгц и величиной магнитного поля 9,37 Т. в растворе de-DMSO с примерной концентрацией 40 мг на 0,9 мл.
Уточненные численные величины химических сдвигов были получены путем коррекции наблюдаемых сигналов с сигналом DMSO в спектре и приведены в ррт, фазовая корректировка не проводилась.
H
6
6
20
2
21
10
13a
H16
H13
13b
16
12
1
2
23
1
2
17
24
25
38
18
19
39
δ (400MHz, d-DMSO): 10.66 (br. s, 1H, H); 8.02 (d, J 7.6 Hz, 1H, H); 7.81 (s, 1H, H), 6.54 (s, 2H, H); 5.35 (s, 2H, H); 4.21 (dist d, J 11.6 Hz, 1H, H); 4.12 (dist dd, J 6.0 Hz, J 11.8 Hz, 2H, H, H); 3.66 (s, 2H, H); 2.13 (quart, J 7.3Hz, J 15.0 Hz, 2H, H); 1.94 (m, J 6.32 Hz, J 12.61 Hz, 1H, H); 1.58-1.38 (br. s, 2H, H); 138- 1.06 (br. s, 28H, H-H); 0.82 (dist t, J ~3.6 Hz, 9H, H, H, H).
C
6
22
15
5
7
9
2
4
10
13
12
16
23
37
17
28
35
27
36
26
25
24
38
18
19
39
δ (100MHz, d-DMSO): 172.59 C; 171.60 C; 156.69 C; 153.83 C; 151.33 C; 137.55 C; 116.43 C; 71.67 С; 66.41 C; 62.93 C; 57.11 C; 33.57 C; 31.39 C; 29.66 C; 29.13 C-C; 28.89 C; 28.83 C; 28.69 C; 28.53 C; 24.12 C; 22.12 C 18-77, 18.01 C, C; 13.47 C.