Средство для лечения пародонтита и способ лечения пародонтита
AGENT FOR TREATING PERIODONTITIS AND A METHOD OF TREATING PERIODONTITIS

Изобретение относится к области медицины, в частности к стоматологии, и может быть использовано в терапии при лечении воспалительных заболеваний пародонта.
В настоящее время в медицинской практике в лечении заболеваний пародонта  наряду с антисептическими и дезинфицирующими средствами используют антибактериальные препараты разных групп, в частности в качестве антибактериальных препаратов, как правило, используют антибиотики. Однако актуальной является задача разработки новых подходов к лечению заболеваний полости рта, так как лекарственная устойчивость к антибиотикам непрерывно растет, и в стоматологии перспективным направлением стало создание антибактериальных лекарственных средств, содержащих природные, полусинтетические или синтетические пептиды, которые являются альтернативой антибиотикам. В слюне человека всегда находится некоторое количество пептидов, они обеспечивают генетическое постоянство внутренней среды, пептиды участвуют в защите тканей полости рта от внедрения патогенов, механических, температурных и химических повреждений. Биологические и физико-химические свойства индивидуального пептида позволяют предполагать высокую эффективность его использования в лекарственных средствах в механизме антибактериального и иммунотропного действия на организм.
Известен состав в форме геля, который используется при местном лечении гиперестезии зубов при пародонтите и пародонтозе. Известный состав включает гидроксиапатит, гелевую субстанцию Тизоль (аквакомплекс глицеросольвата титана) и хлоргексин биглюконат при следующем соотношении компонентов, мас.%: гидроксиапатит 2,0-20,0; хлоргексин биглюконат 0,05-0,5; Тизоль остальное (Патент RU №2216304, МПК А 61 К 6/02, 7/16 2002 год).
Недостатком известного препарата является отсутствие в составе компонентов, обеспечивающих ускоренный восстановительный эффект зубных тканей, не содержат элементов, которые, создавали бы дополнительное положительное воздействие на организм, являясь при этом эссенциальными.
3
7
3
4
3
8
3
2
Известно средство для местного лечения заболеваний пародонта на основе кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(CHO)·6CHO·24HO, включающее в качестве лекарственных добавок, кетопрофен и метилурацил при следующем соотношении компонентов, мас.%: кетопрофен- 0,5÷1,0; метилурацил -1,0÷1,5; кремнийорганического глицерогидрогеля - остальное до 100 (патент RU №2491061, А61В 31/17, 2013 год).
Недостатком известного средства является отсутствие антибактериального действия, поскольку в качестве лекарственных добавок используют метилурацил, обладающий анаболической активностью при наличие противовоспалительного и иммуностимулирующего действия, и кетопрофен, который применяется, как правило, при заболеваниях опорно-двигательного аппарата и оказывает противовоспалительное и анальгирующее действие.
3
7
3
4
3
8
3
2
Известен препарат для лечения пародонтита, содержащий, мас.%: сухой экстракт травы эхинацеи узколистной (Echinacea angustifolia) - 4,0 (4%), хлоргексидин биглюконат - 0,05 (0,05%) и кремнийорганический глицерогель Si(CHO)·6CHO·24HO до 100 (патент RU №2604128, МПК А61К 6/00, 2016 год).
Недостатком известного способа является отсутствие в лекарственном веществе остеотропных препаратов, необходимых для восстановления поврежденных тканей и обеспечивающих защитный слой.
3
7
3
4
3
8
3
2
Известно средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта включающее гидроксиапатит, коллаген ультра, дистиллированную воду и кремнийорганический глицерогидрогель Si(CHO)·6CHO·24HO при следующем соотношении компонентов, мас. %: коллаген ультра 8,4-12,4; гидроксиапатит 1,0-2,0; дистиллированная вода 26,4-39,1; кремнийорганический глицерогидрогель - остальное (патент RU №2566073, МПК A61K 6/00, 2015 год) (прототип).
Однако недостатком известного средства является отсутствие антибактериального действия, поскольку использованный в качестве лекарственной добавки коллаген ультра оказывает только иммуностимулирующее действие, являясь добавкой к пище для улучшения состояния опорно-двигательного аппарата, содержащей гидролизат коллагена - легко усваиваемую форму белка, который стимулирует выработку коллагена организмом.
Известен способ лечения пародонтита с предварительным проведением профессиональной гигиены полости рта и обработкой десны раствором хлоргексидина биглюконата с последующим  осуществлением местной медикаментозной терапии в три этапа. При этом на первом этапе вводят в пародонтальные карманы и наносят на десну лекарственную смесь, содержащую, мас.%: пефлоксацин 0,5÷1,0, трихопол 0,5÷1,0, хлоргексидин биглюконат 0,001÷0,01, глицераты кремния остальное до 100. Количество процедур при этом составляет 5÷6. На втором этапе проводят аппликацию в пародонтальные каналы и на десну лекарственной смесью, содержащей, мас.%: витаминный препарат "Аекол" 50÷52, хлоргексидин биглюконат 0,001÷0,01, глицераты кремния остальное до 100. Количество процедур при этом составляет 3-4 процедуры. На третьем этапе вводят в пародонтальные карманы и наносят на десну лекарственную смесь, содержащую, мас.%: гидроксиапатит 7,0÷20,0, хлоргексидин биглюконат 0,001÷0,01, глицераты кремния - остальное до 100. Количество процедур составляет 2-3 процедуры (Патент RU 2330645; МПК A61K 31/155,192,203,4164,355; A61K 33/00,06; 2008 год).
Однако недостатком известного способа является его трудоемкость, создающая неудобства пациентам, за счет проведение лечения в несколько этапов, причем каждый этап состоит из нескольких процедур.
Таким образом, перед авторами стояла задача разработать средство для лечения пародонтита, обладающее комплексом лечебных свойств, включающим одновременно антибактериальное, остеопластическое и иммунотропное действие.
Перед авторами также стояла задача разработать способ лечения пародонтита, обеспечивающий получение лечебного эффекта в комфортных для пациента условиях за счет сокращения количества проводимых процедур.
Поставленная задача решена в предлагаемом средстве для лечения пародонтита, содержащим кремнийорганический  глицерогидрогель, гидроксиапатит и активную добавку, отличающийся тем, что в качестве активной добавки оно содержит пептид ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO) при следующем соотношении компонентов, мас.%:
гидроксиапатит
- 3-4,
пептид ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO)
- 0.001-0.005,
глицерогидрогель состава Si(C<sub>3</sub>H<sub>7</sub>O<sub>3</sub>)<sub>4</sub> · 6C<sub>3</sub>H<sub>8</sub>O<sub>3</sub> · 28H<sub>2</sub>O
- остальное до 100.
3
7
3
4
3
8
3
2
Поставленная задача также решена в предлагаемом способе лечения пародонтита, включающем профессиональную гигиеническую обработку полости рта, антисептическую терапию и местную медикаментозную терапию, отличающийся тем, что местную медикаментозную терапию осуществляют путем введения в пародонтальные карманы средства состава, мас.%: гидроксиапатит - 3ч4; пептид ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO) – 0.001ч0.005; глицерогидрогель состава Si(CHO) · 6CHO · 28HO – остальное до 100; в количестве 1.5 ч2.0 г в каждый пародонтальный карман в области больного зуба с повторением процедуры пять раз через один день, при этом средство из пародонтальных каналов не удаляют.
В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известно лечебное средство для лечения пародонтита, содержащее глицерогидрогель на основе глицератов кремния, гидроксиапатит и дополнительно пептид ZP-2 при содержании компонентов в предлагаемых пределах, а также способ лечения пародонтита с применением предлагаемого средства.
3
7
3
4
3
8
3
2
В предлагаемом средстве в качестве гидрофильной основы используют биологически активный кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(CHO)·6CHO·28HO, который является физиологичеки активным веществом, обладающим высокой транскутанной проводимостью медикаментозных средств (патент RU 2255939; МПК C07F 7/04, A61K 47/30, A61P 31/04; 2005 год).
10
4
6
2
Гидроксиапатит - кальцийфосфорсодержащее соединение состава Ca(PO)(OH), наиболее близкое по химическому составу к костной ткани и зубной эмали, оказывающее гемостатическое, ранозаживляющее и остеопластическое действие, активируя процессы репаративного остеогенеза (патент RU 2104924, МПК C01B 25/32, 1998 год).
Синтетический пептид ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO) - активный центр гранулоцитарно-макрофагального колонестимулирующего фактора обладает высокой бактерицидной активностью (патент RU 2448725; A61K 38/10, A61P 31/04; 2012 год).
Исследования, проведенные авторами, подтвердили возможность использования синтетического пептида ZP-2 в составе лечебного средства, которое позволяет улучшить клиническую картину и индексные показатели, повысить эффективность стандартной терапии воспалительных заболеваний пародонта, выбрать наиболее оптимальную методику применения лечебного средства у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом в стадии обострения.  Авторам было необходимо проведение экспериментальных исследований по определению, во-первых, фармацевтической (физической, физико-химической и химической) совместимости компонентов средства, во-вторых,  возможности получения синергетического, а не аддитивного эффекта. Проведенные авторами исследования позволили установить, что введение в состав средства синтетического пептида ZP-2 при взаимодействии его с кремнийорганическим глицерогидрогелем и гидроксиапатитом в определенном количественном соотношении обеспечивает полную фармацевтическую совместимость, при этом достигается качественное улучшение лечебного эффекта. Экспериментальным путем были установлены пределы количественного содержания компонентов, обеспечивающие проявление максимального лечебного эффекта. Так, при увеличении содержания гидроксиапатита и пептида ZP-2 более предлагаемого наблюдается изменение цвета и расслоение композиции, то есть нарушается ее фармакологическая совместимость. При уменьшении содержания гидроксиапатита и пептида ZP-2 менее предлагаемого наблюдается резкое снижение лечебного эффекта и снижение регенерирующей активности. Таким образом, получение лечебного эффекта при лечении заболеваний пародонта, а именно снятие воспалительного процесса, повышение регенерирующей, ранозаживляющей и противоотечной активности, при использовании предлагаемого средства является результатом сочетанного воздействия средства, включающего кремнийорганический глицерогидрогель, гидроксиапатит и пептид ZP-2. Количественный состав предлагаемого средства, обеспечивающий фармацевтическую и фармакологическую совместимость и, как следствие, высокий лечебный эффект является результатом проведенных авторами исследований по выявлению синергизма действия гидроксиапатита, пептида ZP-2 в качестве активной добавки и гидрофильной основы.
10
4
6
2
3
7
3
4
3
8
3
2
Предлагаемое лекарственное средство для лечения пародонтита может быть получено путем смешения при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа гидроксиапатита состава Ca(PO)(OH) и кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(CHO) · 6CHO · 28HO. Далее берут небольшое количество (около 10 г) полученной смеси, добавляют к ней синтетический пептид ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO) и тщательно перетирают вручную, после чего полученную смесь соединяют с остальной смесью. Полученную смесь кремнийорганического глицерогидрогеля, гидроксиапатита и пептида ZP-2  ещё раз тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета в виде мази, содержащую, мас.%:
гидроксиапатит
- 3-4,
пептид ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO)
- 0.001-0.005,
глицерогидрогель  состава Si(C<sub>3</sub>H<sub>7</sub>O<sub>3</sub>)<sub>4</sub> · 6C<sub>3</sub>H<sub>8</sub>O<sub>3</sub> · 28H<sub>2</sub>O
- остальное до 100.
10
4
6
2
3
7
3
4
3
8
3
2
Предлагаемый способ лечения пародонтита включает профессиональную гигиеническую обработку полости рта, антисептическую терапию и местную медикаментозную терапию, которую осуществляют путем введения в пародонтальные карманы средства состава, мас.%:  гидроксиапатит состава Ca(PO)(OH)  - 3ч4;  пептид ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO) – 0.001ч0.005; глицерогидрогель  состава Si(CHO) · 6CHO · 28HO – остальное до 100; в количестве 1.5 ч2.0 г в каждый пародонтальный карман в области больного зуба с повторением процедуры пять раз через один день, при этом средство из пародонтальных каналов не удаляют. Контрольный осмотр клинической ситуации через 1 неделю и далее рентгенологическое исследование через 3 месяца. Возможно повторное проведение лечения, для достижения устойчивого эффекта.
Предлагаемый способ был опробован в стоматологической клинике Уральской Государственной Медицинской Академии на 5 пациентах-добровольцах. Способ показал высокую эффективность выздоровления. Осложнений, связанных с его применением, не выявлено.
Предлагаемое решение иллюстрируется следующими примерами получения и применения предлагаемого лечебного средства:
3
7
3
4
3
8
3
2
10
4
6
2
Пример 1. Берут 96,999 г (96,999 мас.%) кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(CHO) · 6CHO · 28HO, добавляют 3,0 г (3,0 мас.%) гидроксиапатита состава Ca(PO)(OH). Компоненты смеси тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин в смесителе роторного типа. Далее берут небольшое количество (около 10 г) полученной смеси, добавляют к ней 0,001 г (0,001 мас.%)  синтетического пептида ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO) и тщательно перетирают вручную, после чего соединяют с остальной смесью. Полученную смесь ещё раз тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета в виде мази, содержащую, мас.%:
гидроксиапатит состава Ca<sub>10</sub>(PO<sub>4</sub>)<sub>6</sub>(OH)<sub>2</sub>
- 3;
пептид ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER    HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO)
- 0.001;
глицерогидрогель  состава Si(C<sub>3</sub>H<sub>7</sub>O<sub>3</sub>)<sub>4</sub> · 6C<sub>3</sub>H<sub>8</sub>O<sub>3</sub> · 28H<sub>2</sub>O
-96, 999.
3
7
3
4
3
8
3
2
10
4
6
2
Пример 2. Берут 95,995 г (95,995 мас.%) кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(CHO) · 6CHO · 28HO, добавляют 4,0 г (4,0 мас.%) гидроксиапатита состава Ca(PO)(OH)  . Компоненты смеси тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин в смесителе роторного типа. Далее берут небольшое количество (около 10 г) полученной смеси, добавляют к ней 0,005 г (0,005 мас.%) синтетического пептида ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO) и тщательно перетирают вручную, после чего соединяют с остальной смесью. Полученную смесь ещё раз тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета в виде мази, содержащую, мас.%:
гидроксиапатит состава Ca<sub>10</sub>(PO<sub>4</sub>)<sub>6</sub>(OH)<sub>2</sub>
- 4;
пептид ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER    HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO)
- 0.005;
глицерогидрогель  состава Si(C<sub>3</sub>H<sub>7</sub>O<sub>3</sub>)<sub>4</sub> · 6C<sub>3</sub>H<sub>8</sub>O<sub>3</sub> · 28H<sub>2</sub>O
-95,995 .
Пример 3. Пациентка Бар-на Л.М., 1966 г.р., Диагноз – хронический генерализованный пародонтит тяжелой степени в стадии обострения. Подвижность зубов II степени. Индексы: ИГ (индекс гигиены) = 2,5; РМА (папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс) =68%; кровоточивость «+». На ОПТГ – резорбция костной ткани на 2/3 длины корня, местами более 2/3.
Лечение: Проведена профессиональная гигиена полости рта (удаление над- и поддесневых зубных отложений, удаление мягких зубных отложение, полирование зубов) и антисептическая терапия 3% перекисью водорода (для устранения кровоточивости) и обработкой десны и пародонтальных карманов водным раствором хлоргексидина биглюконата 0,05%. Затем ввели в пародонтальные карманы средство по примеру 1 в количестве 1,5г в каждый пародонтальный карман в области больного зуба с повторением процедуры пять раз через один день, при этом средство из пародонтальных каналов не удаляют.
Пациенту даны рекомендации (прием пищи через 2 часа, жидкость через 30 минут, зону введения лекарственной смеси не давить и не травмировать, гигиену полости рта проводить ежедневно). Контрольный осмотр через 1 неделю и далее рентгенологическое исследование через 3 месяца. Показатели после лечения: через неделю отсутствие кровоточивости, РМА = 32%, ИГ = 1,8. Через 6 месяцев по данным ОПТГ формирование костных балок и прирост костной ткани до 0,5-0,8 мм. Контрольный осмотр и рентгенологическое исследование повторить через 12 месяцев.
10
4
6
2
3
7
3
4
3
8
3
2
Таким образом, авторами предлагается средство для лечения пародонтита, содержащее гидроксиапатит состава Ca(PO)(OH); пептид ZP-2 (THR NLE NLE ALA SER HIS TYR LYS GLN HIS CYS PRO) и глицерогидрогель  состава Si(CHO) · 6CHO · 28HO и способ его применения, в том числе в тяжелой степени болезни и в стадии обострения, обеспечивающие достижения устойчивого эффекта лечения.