БИС-ХОЛИНА ТЕТРАТИОМОЛИБДАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ВИЛЬСОНА
BIS-CHOLINE TETRATHIOMOLYBDATE FOR TREATMENT OF WILSON'S DISEASE

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/594,184, поданной 4 декабря 2017 года; по предварительной заявке на патент США № 62/646,553, поданной 22 марта 2018 года; по предварительной заявке на патент США № 62/655,568, поданной 10 апреля 2018 года; по предварительной заявке на патент США № 62/669,095, поданной 9 мая 2018 года; по предварительной заявке на патент США № 62/741,313, поданной 4 октября 2018 года, и по предварительной заявке на патент США № 62/750,595, поданной 25 октября 2018 года, содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылок во всей своей полноте и во всех отношениях.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Болезнь Вильсона (БВ) является аутосомно-рецессивным заболеванием, в основе которого лежит нарушение обмена меди (Cu). Мутации в гене ATP7B приводят к недостаточному синтезу медь-транспортирующей АТФазы-2, что, в свою очередь, приводит к нарушению включения Cu в церулоплазмин, нарушению экскреции Cu с желчью, увеличению концентрации «свободного» и связанного с альбумином Cu и накоплению Cu в печени, мозге и других тканях, в результате возникают повреждение органов и дисфункция. Распространенность БВ оценивается как 1 на 30000 населения, что соответствует приблизительно 10000 человек в Соединенных Штатах и приблизительно 15000 человек в Европейском Союзе.
[0003] Типичные клинические проявления БВ обнаруживаются в подростковом и старшем юношеском возрасте. Генетический скрининг и установление корреляции «генотип-фенотип» осложняются множеством сочетанных мутаций гена ATP7B; большинство людей с БВ являются сложными гетерозиготами. Начальными признаками и симптомами БВ являются, преимущественно, симптомы, характерные для заболеваний печени (~ 40%), неврологические (~ 40%) или психопатологические (~20%) симптомы, однако у пациентов часто развивается сочетанное поражение печени и нервно-психическое расстройство. Среди пациентов, не получающих лечение или получающих неадекватное лечение, наблюдается прогрессирующая заболеваемость; смертность, как правило, обусловлена декомпенсированным циррозом печени и печеночной недостаточностью. Трансплантация печени является единственным эффективным методом лечения острой печеночной недостаточности, связанной с БВ; другие причины смерти при БВ включают злокачественную опухоль печени и неврологическое нарушение с тяжелым истощением.
[0004] В организме человека печень является одним из основных органов депонирования Cu. У здоровых людей внутриклеточный гомеостаз Cu жестко регулируется. Cu поступает в клетки с помощью транспортера меди CTR1, затем из CTR1 передается на медные шапероны, такие как медные шапероны для антиоксиданта 1, цитохром с-оксидазы и супероксиддисмутазы. Медь, связанная с шапероном, доставляется к специфическому купроэнзиму. В случае накопления избыточного количества Cu, избыточный Cu связывается с металлотионеином (MT) в форме одновалентного Cu (Cu +) через Cu-содержащие тиолатные мостики на многочисленных остатках цистеина в MT, что приводит к детоксикации меди за счет снижения ее окислительно-восстановительного потенциала.
[0005] У пациентов с БВ экскреция Cu нарушена из-за недостатка АТФазы-2. Это приводит к накоплению Cu, главным образом, в печени и мозге, а также в других органах. В пределах буферной способности МТ явная токсичность Cu отсутствует, поскольку МТ прочно связывает Cu. Однако за пределами буферной способности MT по отношению к Cu появляются свободные ионы Cu, и избыточное количество свободного внутриклеточного Cu приводит к появлению прооксидантных свойств, в результате чего повышается риск повреждения тканей/органов с последующей клинической манифестацией. Предполагается, что при БВ токсичность Cu обусловлена свободным или лабильно связанным Cu, не образующим прочные связи с MT ввиду избытка Cu.
[0006] Цели лечения при БВ заключаются в компенсации нарушенной экскреции Cu, вызванной недостатком АТФазы-2. В настоящее время для лечения БВ используют общепринятые хелатирующие препараты D-пеницилламин (КУПРИМИН / CUPRIMINE, Валеант Фармасьютикалз/Valeant Pharmaceuticals, ДЕПЕН / DEPEN, Меда Фармасьютикалз/Meda Pharmaceuticals) и триентин (СИПРИН / SYPRINE, Атон Фарма, Инк./ Aton Pharma, Inc.), которые неспецифически хелатируют Cu и улучшают экскрецию Cu с мочой. Кроме того, цинк (Zn), препятствующий усвоению Cu из продуктов питания, используется в основном для поддерживающей терапии. Цинк ухудшает абсорбцию Cu за счет индукции МТ в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).
[0007] Особо важен контроль заболевания у пациентов с неврологическими симптомами при диагностированной БВ. Более чем у трети пациентов с неврологическими симптомами улучшение не наступает после 4 лет терапии хелаторами. Отсутствие ответа на хелатную терапию при наличии неврологических симптомов может свидетельствовать о необратимом повреждении нервной системы. Кроме того, в недавнем исследовании продемонстрировано, что приблизительно у 50% пациентов имелись остаточные неврологические симптомы, несмотря на годы лечения агентом, контролирующим концентрацию Cu. Об усугублении неврологических симптомов в начале лечения сообщалось приблизительно у 25% пациентов, получавших пеницилламин и триентин, и в данной популяции доля пациентов, у которых не наступало выздоровление, достигала 50%. Считается, что механизм данного «парадоксального» усугубления неврологической симптоматики реализуется за счет мобилизации Cu из печени, что приводит к повышению концентрации Cu в крови и центральной нервной системе, и появлению неврологического нарушения. Эта теория подтверждается неклиническими данными.
[0008] Ввиду развития нежелательных явлений и неэффективности терапии отмечена высокая частота случаев прекращения лечения доступными в настоящее время лекарственными препаратами для лечения БВ. Профили нежелательных явлений и сложные схемы приема доступных лекарственных препаратов являются причиной низкой приверженности лечению и высоких показателей неэффективности терапии, что является серьезной проблемой при таком заболевании, как БВ, требующем пожизненного лечения.
[0009] Продемонстрировано, что тетратиомолибдат в форме аммониевой соли способствует контролю концентрации Cu и улучшению функции печени даже после однократного приема. Большинство клинических и неклинических исследований безопасности и токсичности лечения на основе тетратиомолибдата проводилось с использованием катиона аммония в качестве противоиона.
[0010] На всасывание (абсорбцию) перорально вводимого лекарственного препарата может оказывать влияние пища, принятая до или после приема действующего вещества. Пища может оказывать влияние на всасывание (абсорбцию) лекарственного препарата посредством нескольких механизмов. Пища может оказывать влияние на всасывание (абсорбцию) путем взаимодействия с действующим веществом или фармацевтической композицией в желудочно-кишечном тракте посредством стимулирования оттока желчи, изменения значения рН в желудочно-кишечном тракте, ускорения висцерального кровотока или посредством задержки опорожнения желудка. Таким образом, прием пищи может оказывать влияние на биодоступность действующего вещества в течение приблизительно 2 часов до или приблизительно 1 часа после приема действующего вещества.
de novo
[0011] Тем не менее, трудно предсказать , будет ли прием пищи оказывать влияние на конкретное действующее вещество или фармацевтическую композицию. Кроме того, даже если данное влияние существует, может наблюдаться увеличение или уменьшение биодоступности действующего вещества или фармацевтической композиции, принятых после еды, в сравнении с приемом эквивалентной дозы натощак. В тех случаях, когда прием пищи оказывает значительное влияние (т.е., прием пищи до или после приема дозы вызывает существенное повышение или снижение всасывания (абсорбции) препарата в сравнении с приемом препарата натощак), принимаемые после еды фармацевтические композиции не являются биоэквивалентными тем же фармацевтическим композициям, принятым натощак.
[0012] Отсутствие биоэквивалентности может иметь серьезные клинические последствия. Например, в результате приема фармацевтической композиции во время еды концентрация действующего вещества в плазме крови может быть угрожающе высокой, что может привести к развитию клинических побочных эффектов. В иных случаях прием фармацевтической композиции натощак может обеспечить эффективную дозу, в то время как прием композиции после еды может обеспечить субтерапевтические концентрации действующего вещества в плазме крови, вследствие чего полученная доза не является эффективной.
[0013] В связи с этим существует потребность в создании способов лечения болезни Вильсона, которые являются эффективными для улучшения метаболизма Cu, снижения концентрации токсичного «свободного» Cu и поддержания нормальной концентрации Cu с целью улучшения симптоматики у пациентов, не обладающих побочными эффектами, связанными с доступными в настоящее время способами лечения.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0014] Настоящее изобретение относится к способам лечения болезни Вильсона бис-холином тетратиомолибдатом. В некоторых вариантах воплощения изобретения, бис-холина тетратиомолибдат имеет структуру:
корректированная
3
[0015] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к способам лечения болезни Вильсона у пациента путем приема 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки или ежедневно. В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к способам лечения болезни Вильсона у пациента путем ежедневного приема от 30 до 90 мг бис-холина тетратиомолибдата. В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к способам лечения болезни Вильсона у пациента путем ежедневного приема от 30 до 90 мг бис-холина тетратиомолибдата, когда у пациента определен один или более из следующих показателей: показатель НЦМ превышает 2,3 мкмоль/л, концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее 80 МЕ/мл, концентрация гемоглобина превышает 8 г/дл, количество тромбоцитов превышает 30000/мкл или количество нейтрофилов превышает 1000/мкл, или 1 × 10/мкл.
[0016] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к способам изменения схемы приема бис-холина тетратиомолибдата для пациента с болезнью Вильсона, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, путем уменьшения суточной дозы бис-холина тетратиомолидата или путем повышения суточной дозы бис-холина тетратиомолидата.
[0017] В одном аспекте, настоящее изобретение дополнительно предоставляет способы уменьшения или повышения суточной дозы бис-холина тетратиомолибдата для пациента с отклоняющимся от нормы результатом исследования, включая необязательное прекращение лечения на некоторый период.
[0018] В другом аспекте, настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие бис-холина тетратиомолибдат, для лечения болезни Вильсона у пациента. В другом аспекте, настоящее изобретение предоставляет наборы для лечения болезни Вильсона, содержащие по меньшей мере три набора фармацевтических дозированных единиц и инструкции по применению.
[0019] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения болезни Вильсона у пациента, нуждающегося в этом, включающим прием бис-холина тетратиомолибдата натощак. В определенных аспектах, бис-холина тетратиомолибдат принимают в виде лекарственной формы, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.
[0020] В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способам лечения болезни Вильсона у пациента, нуждающегося в этом, включающим прием бис-холина тетратиомолибдата в течение около 24-х недель или дольше, около 36-ти недель или дольше, около 48-ми недель или дольше, около 60-ти недель или дольше, около 72-х недель или дольше, около 84-х недель или дольше, около 92-х недель или дольше, около 120-ти недель или дольше, около 132-х недель или дольше, или около 144-х недель или дольше.
[0021] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 15 мг бис-холина тетратиолибдата, для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах воплощения изобретения, фармацевтическая композиция, содержащая 15 мг бис-холина тетратиомолибдата, подходит для приема один раз в сутки. В некоторых вариантах воплощения изобретения, фармацевтическая композиция подходит для приема один раз каждые вторые сутки. В некоторых вариантах воплощения изобретения, фармацевтическая композиция является фармацевтической композицией с замедленным высвобождением. В некоторых вариантах воплощения изобретения, фармацевтическая композиция находится в форме таблетки или капсулы. В некоторых вариантах воплощения изобретения, фармацевтическая композиция находится в форме таблетки. В некоторых вариантах воплощения изобретения, фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.
корректированная
корректированная
корректированная
корректированная
[0022] В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента наблюдается снижение показателя НЦМ, измеренного после 24-х недель приема, в сравнении с показателем НЦМ пациента, измеренным до приема, например, снижение показателя НЦМ на 20%, 35%, 50% или 75% при измерении после 24-х недель приема в сравнении с показателем НЦМ пациента, измеренным до приема.
корректированная
корректированная
корректированная
корректированная
[0023] В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента наблюдается снижение показателя НЦМ, измеренного после 48-ми недель приема, в сравнении с показателем НЦМ пациента, измеренным до приема, например, снижение показателя НЦМ на 20, 35, 50 или 75% при измерении после 48-ми недель приема в сравнении с показателем НЦМ пациента, измеренным до приема.
корректированная
корректированная
корректированная
корректированная
[0024] В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента наблюдается снижение показателя НЦМ, измеренного после 72-х недель приема, в сравнении с показателем НЦМ пациента, измеренным до приема, например, снижение показателя НЦМ на 20, 35, 50 или 75% при измерении после 72-х недель приема в сравнении с показателем НЦМ пациента, измеренным до приема.
[0025] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей бис-холина тетратиомолибдат, для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, нуждающегося в этом, отличающихся тем, что 30, 45, 60, 75 или 90 мг бис-холина тетратиомолибдата принимают ежедневно и у пациента определен один или более из следующих показателей:
корректированная
a) показатель НЦМ превышает 2,3 мкмоль/л;
б) концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) - менее 80 МЕ/мл;
в) концентрация гемоглобина превышает 8 г/дл;
г) количество тромбоцитов превышает 30000/мкл; или
3
д) количество нейтрофилов превышает 10/мкл.
[0026] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают, если у указанного пациента измеренная концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) по меньшей мере в два раза превышает концентрацию АЛТ, измеренную в начале лечения бис-холином тетратиомолибдатом. В некоторых вариантах воплощения изобретения, для пациента, получавшего дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 60 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 75 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 60 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 75 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
[0027] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают, если у указанного пациента измеренная концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) по меньшей мере в два раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН). В некоторых вариантах воплощения изобретения, для пациента, получавшего дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 60 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 75 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 60 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 75 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки. В некоторых вариантах воплощения изобретения, ВГН составляет 30-45 МЕ/мл. В некоторых вариантах воплощения изобретения, ВГН составляет 34 МЕ/мл. В некоторых вариантах воплощения изобретения, ВГН составляет 40 МЕ/мл.
[0028] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают, если у указанного пациента измеренная концентрация гемоглобина составляет 70% или менее от концентрации гемоглобина, измеренной в начале лечения бис-холином тетратиомолибдатом. В некоторых вариантах воплощения изобретения, для пациента, получавшего дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 60 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 75 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 60 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 75 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
[0029] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают, если у указанного пациента определено количество тромбоцитов, составляющее 70% или менее от количества тромбоцитов, определенного в начале лечения бис-холином тетратиомолибдатом. В некоторых вариантах воплощения изобретения, для пациента, получавшего дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 60 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 75 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 60 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 75 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
[0030] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают, если у указанного пациента определено количество нейтрофилов, составляющее 70% или менее от количества нейтрофилов, определенного в начале лечения бис-холином тетратиомолибдатом. В некоторых вариантах воплощения изобретения, для пациента, получавшего дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 60 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 75 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 60 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; для пациента, получавшего дозу, составляющую 90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, дозу уменьшают до 75 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
[0031] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата отменяют, если у указанного пациента измеренная концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) более, чем в пять раз превышает концентрацию АЛТ, измеренную в начале лечения бис-холином тетратиомолибдатом, и как только у указанного пациента измеренная концентрация АЛТ в два раза меньше концентрации АЛТ, измеренной в начале лечения бис-холином тетратиомолибдатом, лечение возобновляют в дозе, составляющей 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки, или в дозе, составляющей 15 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15-90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
[0032] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата отменяют, если у указанного пациента измеренная концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) превышает 200 МЕ/мл, и как только у указанного пациента измеренная концентрация АЛТ в два раза меньше концентрации АЛТ, измеренной в начале лечения бис-холином тетратиомолибдатом, лечение возобновляют в дозе, составляющей 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки, или в дозе, составляющей 15 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15-90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
[0033] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата отменяют, если у указанного пациента измеренная концентрация гемоглобина превышает 8 г/дл, и как только у указанного пациента измеренная концентрация гемоглобина эквивалентна концентрации гемоглобина, измеренной в начале лечения бис-холином тетратиомолибдатом, лечение возобновляют в дозе, составляющей 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки, или в дозе, составляющей 15 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15-90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
[0034] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата отменяют, если у указанного пациента определено количество тромбоцитов, составляющее менее 30000/мкл, и как только у указанного пациента определяемое количество тромбоцитов эквивалентно количеству тромбоцитов, определенному в начале лечения бис-холином тетратиомолибдатом, лечение возобновляют в дозе, составляющей 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки, или в дозе, составляющей 15 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15-90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
3
[0035] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата отменяют, если у указанного пациента определено количество нейтрофилов, составляющее менее 1,0 х 10/мкл, и как только у указанного пациента определяемое количество нейтрофилов эквивалентно количеству нейтрофилов, определенному в начале лечения бис-холином тетратиомолибдатом, лечение возобновляют в дозе, составляющей 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки, или в дозе, составляющей 15 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15-90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
[0036] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата отменяют, если у указанного пациента измеренная концентрация билирубина превышает 2,4 мг/дл и концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) превышают 120 МЕ/мл, и как только у указанного пациента измеренная концентрация билирубина находится ниже верхней границы нормы, лечение возобновляют в дозе, составляющей 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки, или в дозе, составляющей 15 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15-90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
[0037] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона у пациента, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, отличающихся тем, что суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата отменяют, если у указанного пациента измеренная концентрация билирубина более, чем в два раза превышает верхнюю границу нормы билирубина, а концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) более, чем в три раза превышают ВГН АЛТ, и как только у указанного пациента измеренная концентрация билирубина находится ниже верхней границы нормы, лечение возобновляют в дозе, составляющей 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки, или в дозе, составляющей 15 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата для пациента, получавшего до отмены бис-холина тетратиомолибдата дозу, составляющую 15-90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
[0038] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к композиции, содержащей бис-холина тетратиомолибдата, для применения в способе лечения болезни Вильсона у пациента. В некоторых вариантах воплощения изобретения, композиция определяется согласно любой из композиций, раскрытых в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения изобретения, композиция предназначена для использования в любом из способов, раскрытых в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения изобретения, пациент определен согласно описанию в настоящей заявке.
[0039] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции бис-холина тетратиомолибдата для применения при лечении болезни Вильсона, отличающихся тем, что композицию принимают натощак. В некоторых вариантах воплощения изобретения, фармацевтическая композиция содержит 15 мг бис-холина тетратиомолибдата. В некоторых вариантах воплощения изобретения, фармацевтическая композиция является таблеткой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.
[0040] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к вышеупомянутым способам лечения болезни Вильсона, включающим прием бис-холина тетратиомолибдата пациентами с болезнью Вильсона и изменение схемы приема бис-холина тетратиомолибдата для пациентов с болезнью Вильсона, отличающихся тем, что пациент имеет цирроз.
[0041] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к вышеупомянутым способам лечения болезни Вильсона, включающим прием бис-холина тетратиомолибдата пациентами с болезнью Вильсона и изменение схемы приема бис-холина тетратиомолибдата для пациентов с болезнью Вильсона, отличающихся тем, что у пациента нет цирроза.
[0042] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к вышеупомянутым способам лечения болезни Вильсона, включающим прием бис-холина тетратиомолибдата пациентами с болезнью Вильсона и изменение схемы приема бис-холина тетратиомолибдата для пациентов с болезнью Вильсона, отличающихся тем, что пациент имеет один или более фенотипов болезни Вильсона, выбранных из общего тремора; общей походки; дистонии; подвижности и координации конечностей; и ригидности; предпочтительно, когда пациент имеет фенотип общего тремора или подвижности и координации конечностей, или оба фенотипа. В некоторых вариантах воплощения изобретения, а) фенотип общего тремора включает одно или более неврологических проявлений болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS), выбранных из: тремора покоя; тремора головы; постурального тремора и тремора по типу «взмаха крыльев птицы» (руки); постурального тремора (ноги); и тремора челюсти; б) фенотип общей походки включает одно или более неврологических проявлений болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS), выбранных из: вставания со стула; положения тела - торсионная дистония, атаксия позы и паркинсонизм; походка - дистония ног, атаксия и паркинсонизм; в) фенотип дистонии включает одно или более неврологических проявлений болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS), выбранных из: оромандибулярной дистонии; цервикальной дистонии; дистонии руки и кисти; торсионной дистонии; и походки - дистония ног; г) фенотип подвижности и координации конечностей включает одно или более неврологических проявлений болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS), выбранных из: постукиваний пальцами; быстрых попеременных движений рук; почерка; пальценосовой пробы и подвижности ног; д) фенотип ригидности включает одно или более неврологических проявлений болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS), выбранных из неврологических проявлений со стороны рук, ног и шеи.
[0043] В некоторых вариантах воплощения изобретения, a) балл фенотипа общего тремора по шкале UWDRS (часть III) составляет 30-45; б) балл фенотипа общей походки по шкале UWDRS (часть III) составляет 20-32; в) балл фенотипа дистонии по шкале UWDRS (часть III) составляет 15-28; г) балл фенотипа подвижности и координации конечностей по шкале UWDRS (часть III) составляет 20-36 и д) балл фенотипа ригидности по шкале UWDRS (часть III) составляет 10-20.
[0044] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к вышеупомянутым способам лечения болезни Вильсона, включающим прием бис-холина тетратиомолибдата пациентами с болезнью Вильсона и изменение схемы приема бис-холина тетратиомолибдата для пациентов с болезнью Вильсона, отличающихся тем, что у пациента неврологическое проявление болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS) выбрано из почерка, подвижности ног и их комбинации. В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента балл почерка по шкале UWDRS (часть III) составляет 2-4; балл подвижности ног по шкале UWDRS (часть III) составляет 2-8 или балл почерка и подвижности ног по шкале UWDRS (часть III) составляет 4-12. В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента наблюдается уменьшение одного или более неврологических проявлений болезни Вильсона по шкале UWDRS (часть III) после приема композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента наблюдается уменьшение балла одного или более неврологических проявлений по шкале UWDRS (часть III) на: a) 5-25 баллов для фенотипа общего тремора; б) 5-20 баллов для фенотипа общей походки; в) 5-15 баллов для фенотипа дистонии; г) 5-20 баллов для фенотипа подвижности и координации конечностей и д) 5-15 баллов для фенотипа ригидности.
[0045] В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента наблюдается уменьшение балла одного или более неврологических проявлений по шкале UWDRS (часть III): балла почерка на 1 -3 балла; балла подвижности ног на 1-6 баллов и балла почерка и подвижности ног на 2-9 баллов.
[0046] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к описанной в настоящей заявке композиции для применения при лечении болезни Вильсона, отличающихся тем, что пациент имеет один или более фенотипов болезни Вильсона, выбранных из общего тремора; общей походки; дистонии; подвижности и координации конечностей; и ригидности; предпочтительно, когда пациент имеет фенотип общего тремора или подвижности и координации конечностей, или оба фенотипа. В некоторых вариантах воплощения изобретения, а) фенотип общего тремора включает одно или более неврологических проявлений болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS), выбранных из: тремора покоя; тремора головы; постурального тремора и тремора по типу «взмаха крыльев птицы» (руки); постурального тремора (ноги); и тремора челюсти; б) фенотип общей походки включает одно или более неврологических проявлений болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS), выбранных из: вставания со стула; положения тела - торсионная дистония, атаксия позы и паркинсонизм; походки - дистония ног, атаксия и паркинсонизм; в) фенотип дистонии включает одно или более неврологических проявлений болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS), выбранных из: оромандибулярной дистонии; цервикальной дистонии; дистонии руки и кисти; торсионной дистонии; и походки - дистония ног; г) фенотип подвижности и координации конечностей включает одно или более неврологических проявлений болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS), выбранных из: постукиваний пальцами; быстрых попеременных движений рук; почерка; пальценосовой пробы и подвижности ног подвижности ног; д) фенотип ригидности включает одно или более неврологических проявлений болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS), выбранных из неврологических проявлений со стороны рук, ног и шеи.
[0047] В некоторых вариантах воплощения изобретения, a) балл фенотипа общего тремора по шкале UWDRS (часть III) составляет 30-45; б) балл фенотипа общей походки по шкале UWDRS (часть III) составляет 20-32; в) балл фенотипа дистонии по шкале UWDRS (часть III) составляет 15-28; г) балл фенотипа подвижности и координации конечностей по шкале UWDRS (часть III) составляет 20-36 и д) балл фенотипа ригидности по шкале UWDRS (часть III) составляет 10-20.
[0048] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к описанной в настоящей заявке композиции для применения при лечении болезни Вильсона, отличающихся тем, что у пациента неврологическое проявление болезни Вильсона согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS) выбрано из почерка, подвижности ног и их комбинации. В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента балл почерка по шкале UWDRS (часть III) составляет 2-4; балл подвижности ног по шкале UWDRS (часть III) составляет 2-8 или балл почерка и подвижности ног по шкале UWDRS (часть III) составляет 4-12. В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента наблюдается уменьшение одного или более неврологических проявлений болезни Вильсона по шкале UWDRS (часть III) после приема композиции. В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента наблюдается уменьшение балла одного или более неврологических проявлений по шкале UWDRS (часть III) на: a) 5-25 баллов для фенотипа общего тремора; б) 5-20 баллов для фенотипа общей походки; в) 5-15 баллов для фенотипа дистонии; г) 5-20 баллов для фенотипа подвижности и координации конечностей и д) 5-15 баллов для фенотипа ригидности.
[0049] В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента наблюдается уменьшение балла одного или более неврологических проявлений по шкале UWDRS (часть III): балла почерка на 1 -3 балла; балла подвижности ног на 1-6 баллов и балла почерка и подвижности ног на 2-9 баллов.
[0050] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к описанной в настоящей заявке композиции для применения при лечении болезни Вильсона, отличающихся тем, что пациент имеет цирроз.
[0051] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к описанной в настоящей заявке композиции для применения при лечении болезни Вильсона, отличающихся тем, что у пациента нет цирроза.
[0052] Дополнительные аспекты и варианты воплощения изобретения будут очевидны из приведенного ниже подробного описания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
ФИГ. 1
[0053] демонстрирует характеристику исследования.
ФИГ. 2
корректированная
корректированная
[0054]  демонстрирует изменения концентраций НЦМ в динамике. Изменения в сравнении с исходным уровнем являются пределом средних (SE) для 19-25 пациентов в каждой временной точке. Один пациент прекратил лечение на 23-й неделе, но в интервале времени, позволяющим включить измеренную у него концентрацию НЦМ в качестве значения, полученного на 24-й неделе. Р-значения даны в сравнении с исходным уровнем.
ФИГ. 3
[0055]  демонстрирует изменения степени инвалидизации и неврологического статуса в динамике. Изменения в сравнении с исходными баллами по Унифицированной шкале оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS, часть II) (инвалидизация; A) и баллами по части III (неврологические проявления; B) являются пределом средних (SE) для 21-28 пациентов.
ФИГ. 4
корректированная
[0056] демонстрирует концентрации НЦМ при лечении WTX101 (прием WTX101 один раз в сутки).
ФИГ. 5
[0057] демонстрирует динамику показателей стабильности состояния печени при лечении WTX101 (прием WTX101 один раз в сутки).
ФИГ. 6
[0058] демонстрирует изменения степени инвалидизации и неврологических проявлений при лечении WTX101 (прием WTX101 один раз в сутки).
ФИГ. 7
[0059] демонстрирует количество нежелательных явлений (НЯ), сообщенных в течение основного и дополнительного периодов.
ФИГУРЫ 8A -
8B
ФИГ. 8A
ФИГ. 8B
[0060] демонстрируют общие концентрации Mo в плазме (среднее значение ± стандартная ошибка) после однократного приема таблеток WTX101, покрытых КО (60 мг; 2 × 30 мг) натощак (Лечение A) и после еды (Лечение B), и БО+ИПП натощак (Лечение C). Данные представлены в линейных координатах () и полулогарифмических координатах ().
ФИГ. 9
[0061]  демонстрирует симптомы неврологического статуса по шкале UWDRS (часть III), которые в начале лечения испытывали по меньшей мере 50% пациентов. Данные представлены как доля пациентов во включенной в исследование популяции (N=28).
ФИГУРЫ 10A - 10B
ФИГ. 10A
ФИГ. 10A
[0062]  демонстрируют баллы пунктов неврологического статуса по шкале UWDRS (часть III) в исследуемой популяции. На  представлены пункты с максимальным баллом, равным 4.На представлены пункты с максимальным баллом, равным 8.
ФИГУРЫ 11А - 11B
ФИГ. 11A
ФИГ. 11В
[0063]  демонстрируют количество пациентов, у которых на 24-й неделе выявлены изменения баллов пунктов неврологического статуса по шкале UWDRS (часть III) относительно исходного уровня. Представлены данные всех пациентов для указанного пункта, включая пациентов с нулевыми баллами на исходном уровне (n=22 в каждом случае). На  представлены пункты с максимальным баллом, равным 4.На  представлены пункты с максимальным баллом, равным 8.
ФИГ. 12
[0064]  иллюстрирует схему распределения пациентов в расширенном исследовании.
ФИГ. 13
коррект
коррект
[0065]  демонстрирует концентрации НЦМ, измеренные у пациентов, имеющих цирроз, и у пациентов без цирроза. Концентрации НЦМ не корректировались в начале лечения, поскольку пациенты не получали WTX101. ИУ, исходный уровень; НГН, нижняя граница нормального референсного диапазона (0,8 мкмоль/л); ВГН, верхняя граница нормального референсного диапазона (2,3 мкмоль/л); НЦМ, не связанная с церулоплазмином медь, скорректированная по количеству меди, связанной в тетратиомолибдат-медь-альбуминовом комплексе; СОСЗ, стандартная ошибка среднего значения.
ФИГ. 14
[0066]  демонстрирует концентрации АЛТ, измеренные у пациентов, имеющих цирроз, и у пациентов без цирроза. АЛТ, аланинаминотрансфераза; ИУ, исходный уровень; СОСЗ, стандартная ошибка среднего значения.
ФИГ. 15
[0067]  демонстрирует баллы по шкале МКСЗП (тяжесть заболевания печени; диапазон баллов, 6-40) у пациентов, имеющих цирроз, и у пациентов без цирроза. ИУ, исходный уровень; МКСЗП, шкала модели конечной стадии заболевания печени; СОСЗ, стандартная ошибка среднего значения.
ФИГ. 16
[0068]  демонстрирует баллы по модифицированной шкале Назера (прогностический индекс; диапазон баллов, 0-20) у пациентов, имеющих цирроз, и у пациентов без цирроза.
ФИГ. 17A
ФИГ. 17B
[0069]  демонстрирует концентрации альбумина, измеренные у пациентов, имеющих цирроз, и у пациентов без цирроза.  демонстрирует международный коэффициент нормализации для пациентов, имеющих цирроз, и для пациентов без цирроза. ИУ, исходный уровень; МКН, международный коэффициент нормализации; СОСЗ, стандартная ошибка среднего значения.
ФИГ. 18
[0070]  демонстрирует время свертывания крови у пациентов, имеющих цирроз, и у пациентов без цирроза. ИУ, исходный уровень; МКН, международный коэффициент нормализации; СОСЗ, стандартная ошибка среднего значения.
ФИГУРЫ 19
ФИГ. 19A
ФИГ. 19B
[0071]  демонстрируют баллы по шкале UWDRS (часть II) (степень инвалидизации определяется по оценке пациентом своей повседневной активности; диапазон баллов, 0-40) () и по шкале UWDRS (часть III) (неврологический статус определяется согласно оценке врача (диапазон баллов; 0-143) (). Более высокие баллы указывают на более тяжелое состояние.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0072] Некоторые аспекты настоящего изобретения основаны на неожиданном открытии того, что нежелательные явления, связанные с лечением болезни Вильсона, возможно уменьшить путем приема лекарственной формы бис-холина тетратиомолибдата в дозировке 15 мг или путем изменения суточной дозы бис-холина тетратиомолибдата с целью контроля нарушенной функции печени у пациента. Как правило, аммониевую соль тетратиомолибдата принимают в больших дозах, например, от 90 до 220 мг в сутки. Brewer et al. Initial Therapy of Patients with Wilson’s Disease with Tetrathiomolybdate. Arch. Neurol. 48:42-47 (1991). Согласно настоящему изобретению, прием бис-холина тетратиомолибдата в тех же дозировках или дозировках, аналогичных дозировкам аммония тетратиомолибдата, общеизвестных в данной области техники, связан с развитием нежелательных явлений, которые способы настоящего изобретения уменьшают.
[0073] Настоящее изобретение описывает способы приема терапевтически эффективной дозы бис-холина тетратиомолибдата пациентом, чьи результаты исследований отклоняются от нормы после лечения бис-холином тетратиомолибдатом. Поскольку нарушения функции печени могут указывать на лекарственно-индуцированное поражение печени (гепатотоксичность), важно определить, отражают ли нарушения функции поражение печени или указывают только на ограниченную токсичность, которая со временем может исчезнуть при продолжении приема лекарственного препарата. Согласно настоящему изобретению даже пациенты, у которых наблюдается нарушение функции печени, могут продолжать прием бис-холина тетратиомолибдата в той же дозе или продолжать прием бис-холина тетратиомолибдата в уменьшенной дозе, необязательно после временной отмены бис-холина тетратиомолибдата. Преимущество указанного режима приема заключается в максимизации времени получения всей целевой дозы лекарственного препарата и, следовательно, возможности получения полезного терапевтического эффекта.
[0074] Способы настоящего изобретения необязательно включают выявление нарушения функции печени у пациента, получающего бис-холина тетратиомолибдат, и мониторинг результатов печеночных проб у пациента, получающего уменьшенную дозу бис-холина тетратиомолибдата. В любом из способов, описанных в настоящей заявке, концентрация АЛТ может быть повышенной, например, до концентрации, превышающей 34 МЕ/мл или 64 МЕ/мл, или 170 МЕ/мл до уменьшения дозы. Альтернативно, может быть снижена концентрация гемоглобина или может быть понижено количество тромбоцитов, или может быть понижено количество нейтрофилов до уменьшения дозы.
корректированная
[0075] Способы настоящего изобретения необязательно включают определение концентрации меди в организме. В данной области техники известны различные способы определения концентрации меди в организме. В одном варианте воплощения изобретения, концентрацию «свободной» меди в сыворотке или ультрафильтрате плазмы определяют с помощью масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой для оказания содействия в диагностике и контроле болезни Вильсона. В другом варианте воплощения изобретения, определяют концентрацию «свободной» меди в моче. В другом варианте воплощения изобретения, оценивается секреция меди в желчь путем определения концентрации меди в кале. В другом варианте воплощения изобретения, определяют концентрацию меди в волосах. В другом варианте воплощения изобретения, концентрацию свободной меди в сыворотке крови определяют как количество не связанной меди, циркулирующей в крови, которая является не связанной с церулоплазмином медью. Понятно, что это медь, которая может легко накапливаться в печени и других органах. В предпочтительном варианте воплощения изобретения, не связанную с церулоплазмином медь или НЦМ определяют с помощью масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой или других методов, известных в данной области техники. В любом из способов, описанных в настоящей заявке, показатель НЦМможет быть повышен, например, может превышать 2,3 мкмоль/л.
3
3
J. Hepatology
[0076] Несмотря на то, что диапазоны вышеупомянутых референсных результатов исследований и концентраций у здоровых людей могут варьировать в зависимости от условий проведения исследований и лабораторных методов, общеизвестно, что у здоровых людей наблюдаются следующее показатели: концентрация АЛТ находится в диапазоне 6-34 Ед/л; 9-34 Ед/л или 6-41 Ед/л; концентрация гемоглобина находится в диапазоне 11,6-16,4 г/дл, 13,6-18,0 г/дл или 12,0-16,0 г/дл; количество тромбоцитов - в диапазоне 140-400 х 10/мкл; количество нейтрофилов - в диапазоне 1,96-7,23 х 10/мкл; концентрация билирубина - в диапазоне 0,2-1,2 мг/дл или 0,10-1,10 мг/дл. Дополнительная информация о методах анализа в клинической лабораторной диагностике и лечении болезни Вильсона представлена в Клинических практических рекомендациях Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL): Wilson’s Disease;  56:671—685 (2012), которые включены в настоящую заявку во всей своей полноте.
[0077] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к способам лечения болезни Вильсона у пациента путем приема 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки или один раз через сутки. Однократную суточную дозу можно принимать в форме однократной дозы или двух доз, необязательно двух доз, разделенных поровну, или трех, четырех или пяти доз. Доза может быть дана перорально или введена внутривенно, внутримышечно или любым другим способом, известным в данной области техники.
корректированная
корректированная
корректированная
корректированная
3
[0078] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к способам лечения болезни Вильсона у пациента путем ежедневного приема от 30 до 90 мг бис-холина тетратиомолибдата, отличающихся тем, что у пациента определен один или более из следующих показателей: показатель НЦМ превышает 2,3 мкмоль/л, концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее 80 МЕ/мл, концентрация гемоглобина превышает 8 г/дл, количество тромбоцитов превышает 30000/мкл, или количество нейтрофилов превышает 1000/мкл или 1 × 10/мкл. У пациента могут быть определены следующие показатели: показатель НЦМ превышает 2,3 мкмоль/л и концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее 80 МЕ/мл, или показатель НЦМ превышает 2,3 мкмоль/л и концентрация гемоглобина превышает 8 г/дл, или может быть определена любая комбинация двух или более из указанных показателей. В некоторых вариантах воплощения изобретения, будут определены один или более показателей. В одном варианте воплощения изобретения, определяют показатель НЦМ. В другом варианте воплощения изобретения, определяют два или более показателей. В другом варианте воплощения изобретения, определяют все показатели.
корректированная
корректированная
корректированная
3
3
3
3
3
[0079] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к способам лечения болезни Вильсона у пациента путем ежедневного приема от 30 до 90 мг бис-холина тетратиомолибдата, когда у пациента определен один или более из следующих показателей: показатель НЦМ превышает 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5 мкмоль/л или превышает верхнюю границу нормы (ВГН) НЦМ;концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 МЕ/мл или в два раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) АЛТ, концентрация гемоглобина превышает 6, 7, 8, 9 или 10 г/дл, количество тромбоцитов превышает 20000, 25000, 30000, 35000 или 40000/мкл, или количество нейтрофилов превышает 0,5 х 10; 1 х 10; 1,5 х 10; 2 х 10 или 2,5 х 10/мкл. В некоторых вариантах воплощения изобретения, у пациента может быть определена комбинация двух или более из указанных показателей. В некоторых вариантах воплощения изобретения, будут определены один или более показателей. В другом варианте воплощения изобретения, определяют показатель НЦМ. В некоторых вариантах воплощения изобретения, определяют два или более показателей. В некоторых вариантах воплощения изобретения, определяют все показатели.
корректированная
корректированная
корректированная
корректированная
корректированная
корректированная
3
3
3
3
3
3
[0080] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к способам изменения схемы приема бис-холина тетратиомолибдата для пациента с болезнью Вильсона, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, путем повышения суточной дозы бис-холина тетратиомолибдата. В некоторых вариантах воплощения изобретения, дозу бис-холина тетратиомолибдата повышают для пациента с определенными результатами исследований. В некоторых вариантах воплощения изобретения, суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата повышают с «шагом» 15 мг. В некоторых вариантах воплощения изобретения, суточную дозу повышают, если у пациента определен один или более из следующих показателей: показатель НЦМ превышает 2,3 мкмоль/л, концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее 80 МЕ/мл, концентрация гемоглобина превышает 8 г/дл, количество тромбоцитов превышает 30000/мкл, или количество нейтрофилов превышает 1000/мкл или 1 × 10/мкл. В некоторых вариантах воплощения изобретения, суточную дозу повышают, если у пациента определен один или более из следующих показателей: показатель НЦМ превышает 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5 мкмоль/л или превышает верхнюю границу нормы (ВГН) НЦМ;концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 МЕ/мл или в два раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) АЛТ, концентрация гемоглобина превышает 6, 7, 8, 9 или 10 г/дл, количество тромбоцитов превышает 20000, 25000, 30000, 35000 или 40000/мкл, или количество нейтрофилов превышает 0,5 х 10; 1 х 10; 1,5 х 10; 2 х 10 или 2,5 х 10/мкл. У пациента могут быть определены следующие показатели: показатель НЦМ превышает 2,3 мкмоль/л и концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее 80 МЕ/мл, или показатель НЦМ превышает 2,3 мкмоль/л и концентрация гемоглобина превышает 8 г/дл, или может быть определена любая комбинация двух или более из указанных показателей. В некоторых вариантах воплощения изобретения, будут определены один или более показателей. В одном варианте воплощения изобретения, определяют показатель НЦМ. В другом варианте воплощения изобретения, определяют два или более показателей. В другом варианте воплощения изобретения, определяют все показатели. В некоторых вариантах воплощения изобретения, суточную дозу повышают с «шагом» 15 мг бис-холина тетратиомолибдата. В некоторых вариантах воплощения изобретения, суточную дозу повышают во время начала лечения, обычно в первые 3, 4, 5 или 6 месяцев лечения бис-холином тетратиомолибдатом. В некоторых аспектах изобретения, дозу для пациента повышают один раз. В некоторых аспектах изобретения, дозу для пациента повышают два раза. В некоторых аспектах изобретения, дозу для пациента повышают три или более раз.
[0081] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к способам изменения схемы приема бис-холина тетратиомолибдата для пациента с болезнью Вильсона, получающего лечение бис-холином тетратиомолибдатом, путем уменьшения суточной дозы бис-холина тетратиомолибдата. В некоторых вариантах воплощения изобретения, суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают с «шагом» 15 мг. В другом варианте воплощения изобретения, суточную дозу уменьшают путем приема дозы каждые вторые сутки. В другом варианте воплощения изобретения, суточную дозу уменьшают путем приема 15 мг каждые вторые сутки, таким образом пациент принимает в среднем 7,5 мг бис-холина тетратиомолибдата в сутки.
[0082] В одном аспекте, настоящее изобретение дополнительно предоставляет способы уменьшения суточной дозы бис-холина тетратиомолибдата для пациента с отклоняющимся от нормы результатом исследования. В некоторых аспектах изобретения, прием бис-холина тетратиомолибдата временно прекращают, если пациент демонстрирует определенные результаты исследований, отклоняющиеся о нормы, и прием возобновляют, необязательно в более низкой дозе, когда у пациента наблюдается улучшение результатов исследований. В одном варианте воплощения изобретения, исследование является исследованием функции печени. Может быть использовано любое исследование функции печени, известное в данной области техники. В одном варианте воплощения изобретения, определяют концентрацию аланинаминотрансферазы (АЛТ) или билирубина. В одном варианте воплощения изобретения, исследование является оценкой степени угнетения функции костного мозга, опосредованного длительным и чрезмерным удалением меди из организма, приводящим к цитопении. В одном варианте воплощения изобретения, исследование может быть исследованием по определению концентрации гемоглобина, количества тромбоцитов или количества нейтрофилов. В одном варианте воплощения изобретения, учитывают результаты двух или более исследований. В одном варианте воплощения изобретения, используют несколько исследований. В некоторых вариантах воплощения изобретения, дозу уменьшают, если два последовательных результата исследования отклоняются от нормы.
[0083] В некоторых вариантах воплощения изобретения, для пациента с отклоняющимся от нормы результатом исследования суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают на 15 мг таким образом, что доза для пациента, который принимал 15 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата до выявления отклоняющегося от нормы результата исследования, будет уменьшена до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки; доза для пациента, который принимал 30 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата до выявления отклоняющегося от нормы результата исследования, будет уменьшена до 15 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата; доза для пациента, который принимал 45 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата до выявления отклоняющегося от нормы результата исследования, будет уменьшена до 30 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата; доза для пациента, который принимал 60 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата до выявления отклоняющегося от нормы результата исследования, будет уменьшена до 45 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата;доза для пациента, который принимал 75 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата до выявления отклоняющегося от нормы результата исследования, будет уменьшена до 60 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата; доза для пациента, который принимал 90 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата до выявления отклоняющегося от нормы результата исследования, будет уменьшена до 75 мг/сутки бис-холина тетратиомолибдата. В некоторых вариантах воплощения изобретения, суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата для пациента с отклоняющимся от нормы результатом исследования уменьшают в два раза. В некоторых вариантах воплощения изобретения, дозу бис-холина тетратиомолибдата для пациента с отклоняющимся от нормы результатом исследования, который принимал суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата, составляющую 30-90 мг до выявления отклоняющегося от нормы результата исследования, уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; а дозу бис-холина тетратиомолибдата для пациента с отклоняющимся от нормы результатом исследования, который принимал 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки до выявления отклоняющегося от нормы результата исследования, уменьшают до 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки.
[0084] В некоторых вариантах воплощения изобретения, прием бис-холина тетратиомолибдата временно прекращают, если пациент демонстрирует соответствующие результаты исследований, отклоняющиеся о нормы, и прием возобновляют, после того, как результаты исследований соответствуют определенному пороговому значению. В некоторых вариантах воплощения изобретения, прием прекращают, если два последовательных результата исследования отклоняются от нормы. В некоторых вариантах воплощения изобретения, прием возобновляют, если два последовательных результата исследования соответствуют определенному пороговому значению. В некоторых вариантах воплощения изобретения, прием суточной дозы бис-холина тетратиомолибдата возобновляют в той же дозе, которая была установлена до прекращения приема. В некоторых вариантах воплощения изобретения, прием суточной дозы бис-холина тетратиомолибдата возобновляют в уменьшенной дозе, как описано выше. В некоторых вариантах воплощения изобретения, суточную дозу возобновляют в дозе 15 мг бис-холина тетратиомолибдата. В некоторых вариантах воплощения изобретения, суточную дозу возобновляют в дозе 15 мг бис-холина тетратиомолибдата, если до выявления отклоняющегося от нормы результата исследования пациент принимал суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата, составляющую 30-90 мг. В некоторых вариантах воплощения изобретения, дозу возобновляют в дозе 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки, если до выявления отклоняющегося от нормы результата исследования пациент ежедневно принимал 15 мг бис-холина тетратиомолибдата.
[0085] Отклоняющийся от нормы результат исследования может быть определен исходя из показателей установленных пороговых значений, выше или ниже которых функция печени или функция костного мозга считается нормальной. В необязательном аспекте, для результата исследования определяется верхняя граница нормы (ВГН). В необязательном аспекте, осуществляют изменение дозы для пациента с двумя последовательными результатами исследований, отклоняющихся от нормы. Схема приема бис-холина тетратиомолибдата может быть изменена, если результат исследования превышает ВГН, или в два раза превышает ВГН или в три раза превышает ВГН, или в четыре раза превышает ВГН, или в пять раз превышает ВГН, или результат исследования превышает ВГН на любое число, кратное ВГН, или если результат, определенный при исследования функции печени, превышает любое дробное число, кратное ВГН, находящееся между одно-, двух-, трех-, четырех- или пятикратным числом по отношению к ВГН. В одном варианте воплощения изобретения, суточный прием бис-холина тетратиомолибдата уменьшают, если результат исследования превышает ВГН в 2-5 раз. В одном варианте воплощения изобретения, суточный прием бис-холина тетратиомолибдата отменяют, если результат исследования превышает ВГН более, чем в пять раз. В одном варианте воплощения изобретения, исследование функции печени является определением концентрации АЛТ. Необязательно, прием бис-холина тетратиомолибдата возобновляют, если концентрация АЛТ в два раза ниже ВГН. Необязательно, суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата возобновляют в уменьшенной дозировке, если концентрация АЛТ в два раза ниже ВГН. В одном варианте воплощения изобретения, ВГН и нижняя граница нормы (НГН) АЛТ зависят от используемого метода количественного определения. В одном варианте воплощения изобретения, ВГН АЛТ составляет 30-45 МЕ/мл или 30-33 МЕ/мл, или 33-36 МЕ/мл, или 36-39 МЕ/мл, или 39-42 МЕ/мл, или 42-45 МЕ/мл. В одном варианте воплощения изобретения, ВГН АЛТ составляет 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, или 45 МЕ/мл, или любое дробное число в диапазоне указанных значений. В одном варианте воплощения изобретения, ВГН АЛТ составляет 34 МЕ/мл. В одном варианте воплощения изобретения, ВГН АЛТ составляет 40 МЕ/мл.
[0086] В еще одном необязательном аспекте, суточную дозу бис-холина тетратиомолибдата изменяют, если показатели печеночных проб находятся ниже исходного уровня до приема бис-холина тетратиомолибдата. Необязательно, указанный исходный уровень является специфичным для пациента. Необязательно, указанный исходный уровень определен согласно заключению врача. Необязательно, указанный исходный уровень определен согласно результатам клинических исследований. Необязательно, дозу изменяют, если у пациента два последовательных результата исследования отклоняются от нормы. В одном варианте воплощения изобретения, пороговым значением, при котором изменяют дозу бис-холина тетратиомолибдата, является 50%, или 60%, или 70%, или 80%, или 90% от исходного уровня или любое процентное значение в интервале указанных значений. В другом варианте воплощения изобретения, пороговое значение составляет 65%, или 70%, или 75% от исходного уровня. В одном варианте воплощения изобретения, пороговое значение составляет 70% от исходного уровня. В необязательном аспекте, дозу бис-холина тетратиомолибдата изменяют, если концентрация гемоглобина у пациента составляет менее 70% от исходной концентрации гемоглобина у указанного пациента. В другом необязательном аспекте, пороговое значение составляет 70% от исходного количества тромбоцитов или 70% от исходного количества нейтрофилов.
3
3
3
3
3
3
[0087] В другом аспекте, дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают или временно отменяют, если измеренная у пациента концентрация гемоглобина составляет менее 6, 7, 8, 9 или 10 г/дл. В другом аспекте, дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают или временно отменяют, если измеренная у пациента концентрация гемоглобина составляет менее 8 г/дл. В другом аспекте, дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают или временно отменяют, если определяемое у пациента количество тромбоцитов составляет менее 20000, 25000, 30000, 35000 или 40000/мкл. В другом аспекте, дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают или временно отменяют, если определяемое у пациента количество тромбоцитов составляет менее 30000/мкл. В другом аспекте, дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают или временно отменяют, если определяемое у пациента количество нейтрофилов составляет менее 0,5 х 10; 1 х 10; 1,5 х 10; 2 х 10 или 2,5 х 10/мкл. В другом аспекте, дозу бис-холина тетратиомолибдата уменьшают или временно отменяют, если определяемое у пациента количество нейтрофилов составляет менее 1 х 10/мкл. Необязательно, дозу изменяют, если у пациента два последовательных результата исследования отклоняются от нормы.
3
3
3
3
3
3
[0088] В некоторых вариантах воплощения изобретения, когда доза бис-холина тетратиомолибдата была временно отменена, дозу возобновляют, если у пациента определен один или более из следующих показателей: концентрация гемоглобина составляет или превышает 6, 7, 8, 9 или 10 г/дл; количество тромбоцитов превышает или составляет 20000, 25000, 30000, 35000 или 40000/мкл, и/или количество нейтрофилов превышает или составляет 0,5 х 10; 1 х 10; 1,5 х 10; 2 х 10 или 2,5 х 10/мкл. В некоторых вариантах воплощения изобретения, когда доза бис-холина тетратиомолибдата была временно отменена, дозу возобновляют, если у пациента определен один или более из следующих показателей: концентрация гемоглобина составляет или превышает 8 г/дл; количество тромбоцитов превышает или составляет 30000/мкл, и/или количество нейтрофилов превышает или составляет 1 х 10/мкл. В некоторых вариантах воплощения изобретения, когда доза бис-холина тетратиомолибдата была временно отменена, дозу возобновляют, если у пациента значения одного или нескольких показателей - концентрация гемоглобина, количество тромбоцитов или количество нейтрофилов, соответствуют исходным значениям.
[0089] Специалисту в данной области техники будет понятно, что перечисленные исследования функции печени или показатели угнетения костного мозга не имеют ограничительного характера. Могут быть проведены другие исследования функции печени или степени угнетения костного мозга. Могут быть разработаны и использованы новые способы исследования функции печени или степени угнетения костного мозга, взамен раскрытых в настоящей заявке способов исследования функции печени.
[0090] В другом аспекте, настоящее изобретение предоставляет способы уменьшения суточной дозы бис-холина тетратиомолибдата для пациента, у которого наблюдается усугубление неврологической симптоматики. В одном варианте воплощения изобретения, усугубление неврологической симптоматики оценивают с помощью балла по шкале UWDRS (часть III). В одном варианте воплощения изобретения, исходные баллы по шкале UWDRS (часть III) выставляют до начала приема бис-холина тетратиомолибдата. В одном варианте воплощения изобретения, усугубление неврологической симптоматики определяется как повышение балла по шкале UWDRS (часть III) относительно исходного уровня на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 баллов. В другом варианте воплощения изобретения, усугубление неврологической симптоматики определяется как повышение балла по шкале UWDRS (часть III) относительно исходного уровня на 4, 5 или 6 баллов. В другом варианте воплощения изобретения, усугубление неврологической симптоматики определяется как повышение балла по шкале UWDRS (часть III) относительно исходного уровня на 4 балла при исходном балле по шкале UWDRS (часть III) менее 20 баллов. В другом варианте воплощения изобретения, усугубление неврологической симптоматики определяется как повышение балла по шкале UWDRS (часть III) относительно исходного уровня на 6 баллов при исходном балле по шкале UWDRS (часть III) 20 баллов или более. В необязательном аспекте, изменение заключается в отмене бис-холина тетратиомолибдата. В необязательном аспекте, изменение заключается в приеме пациентом измененной дозы бис-холина тетратиомолибдата при отсутствии усугубления неврологической симптоматики. В некотором аспекте, у пациента не наблюдается усугубление неврологической симптоматики, если балл по шкале UWDRS (часть III) у указанного пациента неизменен. В одном варианте воплощения изобретения, измененная доза является уменьшенной дозой. В некоторых вариантах воплощения изобретения, измененная доза является половиной суточной дозы, которую пациент принимал до усугубления неврологической симптоматики. В некоторых вариантах воплощения изобретения, измененная доза является меньшей в сравнении с суточной дозой, которую пациент принимал до усугубления неврологической симптоматики, а именно на 15 мг меньше, чем суточная доза, которую пациент принимал до усугубления неврологической симптоматики. В некоторых вариантах воплощения изобретения, пациент, получавший дозу, составляющую 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, получает 15 мг бис-холина тетратиомолибдата каждые вторые сутки; пациент, получавший дозу, составляющую 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, получает 15 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; пациент, получавший дозу, составляющую 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, получает 15-30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; пациент, получавший дозу, составляющую 60 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, получает 30 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; пациент, получавший дозу, составляющую 75 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, получает 30-45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки; или пациент, получавший дозу, составляющую 90 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки, получает 45 мг бис-холина тетратиомолибдата один раз в сутки.
[0091] В некоторых вариантах воплощения, изобретение относится к повышению или уменьшению дозы бис-холина тетратиомолибдата с фиксированным «шагом». В одном варианте воплощения изобретения, способ включает прием пациентом первой дозы, величина которой составляет от приблизительно 15 до приблизительно 90 мг бис-холина тетратиомолибдата в сутки в течение периода времени, с последующим приемом второй дозы в течение второго периода времени, величина которой по меньшей мере на приблизительно 15 мг бис-холина тетратиомолибдата в сутки меньше величины первой дозы бис-холина тетратиомолибдата. В одном варианте воплощения изобретения, величина второй дозы составляет 15 мг каждые вторые сутки. Величина дозы и суточная доза могут использоваться взаимозаменяемо. Величина дозы может включать одну, две, три, четыре, пять или более доз, принимаемых в разное время или в одно и то же время суток. Доза может необязательно быть таблеткой или двумя таблетками. Необязательно, доза может быть таблеткой, капсулой или другим драже. Необязательно, доза может быть в жидкой форме.
корректированная
[0092] В некоторых вариантах воплощения изобретения, величина первой дозы составляет 15 мг или 30 мг, или 45 мг, или 60 мг, или 75 мг, или 90 мг. В необязательном аспекте, величина первой дозы может превышать 90 мг. В некоторых вариантах воплощения изобретения, величина второй дозы составляет 15 мг или 30 мг, или 45 мг, или 60 мг, или 75 мг, или 90 мг. В необязательном аспекте, величина второй дозы может превышать 90 мг. Специалисту в данной области техники будет понятно, что перечисленные величины доз не имеют ограничительного характера. Необязательно, доза может быть скорректирована в зависимости от веса субъекта. Необязательно, доза может быть скорректирована путем определения биодоступности лекарственного препарата, например, путем определения концентрации тетратиомолибдата в сыворотке после приема бис-холина тетратиомолибдата. Необязательно, доза может быть скорректирована путем определения концентрации меди в сыворотке крови пациента. Необязательно, доза может быть скорректирована путем определения показателя НЦМ.
[0093] В одном варианте воплощения изобретения, величина первой дозы составляет 90 мг, величина второй дозы составляет 15 мг. В одном варианте воплощения изобретения, величина первой дозы составляет 90 мг, величина второй дозы составляет 75 мг. В некоторых вариантах воплощения изобретения, величина первой дозы составляет 90 мг или 75 мг, или 60 мг, или 45 мг, величина второй дозы на 15 мг меньше величины первой дозы. В одном варианте воплощения изобретения, величина второй дозы на 30 мг меньше величины первой дозы. В некоторых вариантах воплощения изобретения, лечение бис-холином тетратиомолибдатом отменяют между приемом первой и второй доз. В одном варианте воплощения изобретения, лечение отменяют, если результаты исследований отклоняются от нормы. В одном варианте воплощения изобретения, лечение пациента второй дозой проводят после получения результатов исследований, соответствующих норме.
[0094] В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения болезни Вильсона у пациента, содержащим бис-холина тетратиомолибдат. Некоторые фармацевтические композиции, содержащие бис-холина тетратиомолибдат, описаны в патенте США № 7,189,865, который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Общее описание фармацевтических композиций дано в пособии Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition (2012).
[0095] В некоторых вариантах воплощения изобретения, фармацевтическая композиция содержит бис-холина тетратиомолибдат и второй активный фармацевтический ингредиент. В одном варианте воплощения изобретения, вторым активным фармацевтическим ингредиентом является цинк. Цинк может быть предоставлен в форме цинка ацетата или цинка сульфита. В одном варианте воплощения изобретения, вторым активным фармацевтическим ингредиентом является соль тетратиомолибдата, отличная от соли бис-холина. Необязательно, вторым активным фармацевтическим ингредиентом является аммония тетратиомолибдат. В другом варианте воплощения изобретения, вторым активным фармацевтическим ингредиентом является хелатор меди. В необязательном варианте воплощения изобретения вторым активным фармацевтическим ингредиентом является 2,3,2-тетрамин или D-пеницилламин.
[0096] В некоторых вариантах воплощения изобретения, композиции и способы изобретения относятся к солям тетратиомолибдата, отличным от бис-холиновой соли тетратиомолибдата. В некоторых вариантах воплощения изобретения, солью тетратиомолибдата является соль тетратиомолибдата и любого фармацевтически приемлемого противоиона. Не имеющие ограничительного характера и являющиеся иллюстративными противоионы включают аммоний, холин и ацетилхолин. Противоион может быть, например, положительно заряженной органической кислотой. Доза корректируется в зависимости от молекулярной массы соли.
В другом аспекте, настоящее изобретение предоставляет композиции для использования в любом из способов настоящего изобретения. В другом аспекте, настоящее изобретение предоставляет композиции для использования в производстве лекарственного препарата для применения в любом из способов настоящего изобретения.
[0097] В другом аспекте, настоящее изобретение предоставляет наборы для лечения болезни Вильсона, содержащие по меньшей мере три набора фармацевтических дозированных единиц и инструкцию по применению. В одном варианте воплощения изобретения, набор содержит таблетки в количестве, достаточном для 7-дневного, 30-дневного или 90-дневного курса лечения с инструкциями по применению. В одном варианте воплощения изобретения, в инструкции по применению указано исследование функций печени и пороговые значения, при которых необходимо увеличить или уменьшить количество фармацевтических дозированных единиц или дробных доз фармацевтической дозированной единицы, которые необходимо принимать каждый день. В одном варианте воплощения изобретения, набор дополнительно содержит таблетки цинка. В одном варианте воплощения изобретения, набор дополнительно содержит хелатор меди, отличный от бис-холина тетратиомолибдата.
[0098] Для приема перорально фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь форму твердых дозированных лекарственных форм, например, таблеток (как таблетки для проглатывания, так и жевательные таблетки), капсул или гелевых капсул, произведенных обычными способами с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и носителей, таких как связующие агенты (например, прежелатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п.), наполнители (например, лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат и т.п.), смазывающие вещества (например, магния стеарат, тальк, кремния диоксид и т.п.), разрыхлители (например, картофельный крахмал, натрия крахмал гликолят и т.п.), смачивающие агенты (например, натрия лаурилсульфат) и т.п. Такие таблетки также могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области техники.
[0099] Принимаемую дозу возможно корректировать в зависимости от возраста, веса и состояния пациента, а также зависимости от пути введения, лекарственной формы, режима и желаемого результата. В некоторых вариантах воплощения изобретения, субъекту постепенно подбирают дозу до достижения желаемой конечной точки.
[00100] Композиции, описанные выше, возможно принимать в лекарственных формах, как описано выше, в виде однократной дозы или в виде разделенных доз от одного до четырех раз в сутки.
[00101] Могут быть произведены дозированные единицы, включающие таблетки, капсулы и каплеты различных размеров, например, общая масса которых может составлять от около 2 до 10000 мг и которые содержат один или оба действующих вещества в диапазонах, описанных выше, остальная масса дозированной единицы в соответствии со стандартной фармацевтической практикой является физиологически приемлемым носителем других веществ. Эти таблетки, безусловно, могут иметь риску с целью получения дробных доз. Состав желатиновых капсул может быть аналогичным.
[00102] В некоторых вариантах воплощения изобретения, бис-холина тетратиомолибдат предоставляется в одной и той же дозированной единице в форме делимой дозированной единицы. Например, в некоторых вариантах воплощения изобретения, таблетка с риской может предоставлять дозированную единицу. Под контролем врача или другого специалиста субъект может принять одну часть дозированной единицы, при этом одна часть обеспечит желаемую величину дозы для данного интервала. В следующем интервале пациент может быть проинформирован о необходимости приема двух или более частей дозированной единицы, при этом две или более части будут обеспечивать желаемую величину дозы для данного интервала.
[00103] Жидкие лекарственные формы также могут быть произведены путем растворения или суспендирования одного действующего вещества или комбинации действующих веществ в стандартном жидком носителе, приемлемом для использования в фармацевтической практике, с тем чтобы предоставить желаемую дозировку в 1-4 чайных ложках.
[00104] Режим приема пациентом указанных лекарственных форм может включать прием от одной до четырех доз в сутки.
[00105] Некоторые аспекты изобретения основаны на неожиданном открытии того, что в сравнении с приемом бис-холина тетратиомолибдата натощак, всасывание (абсорбция) бис-холина тетратиомолибдата уменьшается 60-75% при приеме после еды. В одном аспекте изобретения, пациент, страдающий болезнью Вильсона, принимает бис-холина тетратиомолибдат натощак. В некоторых вариантах воплощения изобретения, бис-холина тетратиомолибдат принимают после ночного периода голодания. В некоторых вариантах воплощения изобретения, бис-холина тетратиомолибдат принимают натощак, после периода голодания продолжительностью около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 часов. В некоторых вариантах воплощения изобретения, бис-холина тетратиомолибдат принимают в виде лекарственной формы, покрытой кишечнорастворимой оболочкой.
[00106] Все признаки, описанные в настоящей заявке (включая любую прилагаемую формулу изобретения, реферат и графические материалы) и/или все этапы любого раскрытого таким образом способа, могут быть объединены с любым из вышеуказанных аспектов в любой комбинации, за исключением комбинаций, где по меньшей мере некоторые из таких признаков и/или этапов являются взаимоисключающими. А именно, любые из действующих веществ и композиций, описанных в настоящей заявке, могут быть использованы в любом из описанных способов лечения. Любые и все подобные комбинации явно рассматриваются как входящие в изобретение.
[00107] В контексте настоящей заявки указанные ниже термины имеют следующие значения.
[00108] «Бис-холина тетратиомолибдат» означает бис-холиновую соль тетратиомолибдата или ее фармацевтические композиции. Бис-холин тетратиомолибдат также известен как холин тетратиомолибдат или ATN-224, или WTX101, или WTX-101, или ДЕКУПРАТ™/DECUPRATE™. «БВ» означает болезнь Вильсона.
[00109] «QOD» или «quaque altera die» означает прием препарата каждые вторые сутки, например, 15 мг QOD в данной области техники понимается как прием дозы, составляющей 15 мг, каждые вторые сутки. QD или «Quaque die» означает прием препарата один раз в сутки, например, 15 мг QD в данной области техники понимается как прием дозы, составляющей 15 мг, один раз в сутки. «СЛ» обозначает стандартное лечение.
[00110] «Последовательные результаты исследования» или «последовательные результаты исследования, отклоняющиеся от нормы» означают результаты двух или более определений одного и того же показателя, проведенных в двух разных временных точках. В определенных вариантах воплощения изобретения указанные определения проводят с интервалом в одну неделю. В некоторых вариантах воплощения изобретения, указанные определения проводят с интервалом в две недели.
[00111] «Не связанная с церулоплазмином медь» или «НЦМ» означают концентрацию «свободной» меди в сыворотке крови. Присутствующая в плазме крови медь связана с церулоплазмином или более лабильно связана с другими белками плазмы, такими как альбумин или циркулирующие пептиды меньшего размера. Лабильно связанную медь, не связанную с церулоплазмином (т.е. не связанная с церулоплазмином медь или НЦМ), иногда называют «свободной» медью. У здорового индивидуума (т.е. у человека, не страдающего болезнью Вильсона), как правило, более 70% всей меди, присутствующей в плазме крови, связано с церулоплазмином. При болезни Вильсона концентрации связанной с церулоплазмином меди, как правило, низкие и это может объяснить низкие суммарные общие концентрации меди в плазме крови пациентов с болезнью Вильсона. Однако, если содержание «свободной» меди (т.е. не связанной с церулоплазмином) вычисляют путем вычитания количества связанной с церулоплазмином меди из общей концентрации меди в сыворотке крови, как правило, получаемый показатель превышает верхнюю границу нормы (> 15 мг/дл). У нелеченных пациентов с болезнью Вильсона концентрация НЦМ, как правило, превышает 25 мкг/дл. Для расчета показателя НЦМ (в мкг/дл), количество связанной с церудоплазмином меди (в мг/дл) умножают на 3; это значение затем вычитают из общей концентрации меди в сыворотке крови (в мкг/дл).
корректированная
корр
корр
Lancet Gastroenterol Hepatol.
J. Bio. Chem.
[00112] «НЦМ» или «НЦМ» означает концентрацию НЦМ, скорректированную по содержанию меди в тетратиомолибдат-медь-альбуминовых комплексах. Иллюстративные способы определения показателя НЦМ описаны Weiss et al.  2:869-876 (2017), которая включена в настоящее изобретение во всей своей полноте. Механизмы включения меди в церулоплазмин описаны Hellman et al. 48:46632-38 (2002).
[00113] «Модель конечной стадии заболевания печени» или «МКСЗП» означает балльную систему оценки тяжести хронического заболевания печени. Для прогнозирования выживаемости субъекта МКСЗП учитывает концентрацию билирубина в сыворотке крови, концентрацию креатинина в сыворотке крови и международный коэффициент нормализации для протромбинового времени (МКН). Расчет проводят по следующей формуле: МКСЗП=3,78 × ln[концентрация билирубина в сыворотке крови (мг/дл)] + 11,2 × ln[МКН] + 9,57 × ln[концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл)] + 6,43
[00114] «Модифицированная шкала Назера» является шкалой оценки состояния печени и учитывает 5 лабораторных показателей: концентрацию аспартатаминотрансферазы, международный коэффициент нормализации, концентрацию билирубина, концентрацию альбумина и количество лейкоцитов. Балл находится в диапазоне от 0 до 20 баллов, более низкие значения указывают на улучшение.
[00115] «Индекс фиброза-4/транзиентная эластография» или «индекс FIB-4» означает формулу, используемую для прогнозирования фиброза печени с учетом стандартных биохимических показателей (концентрация АЛТ, концентрация аспартатаминотрансферазы и количество тромбоцитов) и возраста.
[00116] «Транзиентная эластография» означает неинвазивный метод визуализации, позволяющий оценить степени фиброза печени или жировые отложения в печени путем определения скорости распространения звуковых волн в печени на основании сонограммы.
[00117] «Церулоплазмин» означает ферроксидазу, кодируемую в организме человека геном CP. Церулоплазмин является основным медьсодержащим белком крови, также участвующим в метаболизме железа.
[00118] «Общая концентрация меди и общая концентрация молибдена» или «определение общей концентрации Cu и общей концентрации Мо» означают определение общей концентрации меди и общей концентрации молибдена (Мо) в сыворотке крови пациента.
[00119] «Анализ минерального состава» означает определение концентраций Mo, Cu и белкового комплекса с помощью эксклюзионной хроматографии.
Neurol Neurochir Pol
[00120] «Унифицированная шкала оценки тяжести симптомов болезни Вильсона» или «UWDRS» означают клиническую оценочную шкалу, разработанную для оценки неврологических проявлений БВ, которые в целом возможно разделить на 3 синдрома двигательных расстройств: a. дистонический, b. атактический и с. паркинсонический синдром. Шкала UWDRS состоит из трех частей: часть I шкалы UWDRS (сознание, пункт 1), часть II шкалы UWDRS (ретроспективный анализ пунктов повседневной активности [инвалидизация], пункты 2-11) и часть III шкалы UWDRS (неврологический осмотр, пункты 12-34). Как правило, часть I и часть III шкалы UWDRS выполняются неврологом. Часть II шкалы UWDRS, как правило, заполняется субъектом или семьей. Шкала UWDRS описана в публикации Członkowska A et al.  41:1-12 (2007), которая включена в настоящее изобретение во всей своей полноте.
[00121] «Шкала общего клинического впечатления - тяжесть заболевания» или «шкала CGI-S» означают 7-балльную шкалу, согласно которой врач должен оценить тяжесть заболевания субъекта на момент обследования исходя из собственного клинического опыта работы с субъектами с аналогичным диагностированным заболеванием. Исходя из клинического опыта, дается следующая оценка тяжести заболевания субъекта на момент обследования: 1, норма, не болен; 2, погранично болен; 3, легко болен; 4, умеренно болен; 5, выраженно болен; 6, тяжело болен; или 7, очень тяжело болен.
[00122] «Шкала общего клинического впечатления - улучшение» или «шкала CGI-I» означают 7-балльную шкалу, согласно которой врач должен оценить степень улучшения или ухудшения состояния в сравнении с исходным состоянием в начале лечения; дается следующая оценка: 1, очень значительное улучшение; 2, значительное улучшение; 3, минимальное улучшение; 4, без изменений; 5, минимальное ухудшение; 6, значительное ухудшение или 7, очень значительное ухудшение.
[00123] «Краткая психиатрическая оценочная шкала-24» или «BPRS-24» означают оценочный инструмент, содержащий 24 пункта и позволяющий исследователю оценить тяжесть психиатрических расстройств. BPRS-24 оценивает 24 психопатологических симптома. Наличие и степень выраженности психопатологической симптоматики оцениваются по шкале Лайкерта в диапазоне от 1 (отсутствие) до 7 (крайняя степень выраженности). Оценивание по шкале BPRS-24 может проводится квалифицированным врачом.
[00124] «Европейский опросник качества жизни - 5 направлений» или «EQ-5D» означают оценочный инструмент, состоящий из описательной системы EQ-5D-5L и визуальной аналоговой шкалы EQ. Описательная система учитывает 5 направлений (подвижность, самообслуживание, повседневная активность, боль/дискомфорт и тревога/депрессия), каждое из которых разделено на 5 уровней в зависимости от выраженности (отсутствие проблем/незначительные проблемы/умеренные проблемы/серьезные проблемы/очень серьезные проблемы). При заполнении опросника EQ-5D-5L респонденту предлагается указать состояние его/ее здоровья, отметив галочкой (или поставив крестик) в поле напротив наиболее подходящего утверждения для каждого из 5 направлений. В результате получают однозначное число, обозначающее уровень, выбранный для данного направления. Цифры для 5 направлений могут быть объединены в 5-значное число, описывающее состояние здоровья респондента.
[00125] «Опросник удовлетворенности лечением» или «TSQM-9» означают инструмент оценки общего уровня удовлетворенности или неудовлетворенности лекарственными препаратами, принимаемыми субъектами. Эта сложная шкала состоит из 2 пунктов опросника TSQM-9: насколько Вы удовлетворены тем, что положительные эффекты данного лекарственного препарата перевешивают отрицательные эффекты? Учитывая все обстоятельства, насколько вы удовлетворены или недовольны данным лекарственным препаратом?
[00126] «Три симптома, вызывающие наибольший дискомфорт» означают три симптома, вызывающие наибольший дискомфорт у субъекта. Каждый субъект, или субъект и лицо, осуществляющее уход, определяет три симптома, вызывающих у них наибольший дискомфорт, которые документируют в письменной форме, также документируют влияние этих симптомов на их повседневную активность. В тех случаях, когда это возможно и целесообразно, а также с согласия субъектов, осуществляется запись на видео трех симптомов, вызывающих наибольший дискомфорт.
[00127] «Тест ходьбы на расстояние 25 футов на время» означает инструмент количественной оценки подвижности и состояния функции ног, оцениваемых по времени прохождения расстояния, составляющего 25 футов. Субъект встает с одного конца четко размеченного отрезка длиной 25 футов и его просят пройти расстояние, составляющее 25 футов, настолько быстро, насколько субъект способен его пройти, соблюдая осторожность. Отсчет времени начинают с момента просьбы начать ходьбу и прекращают, когда субъект достигает отметки 25 футов. Как только указанное расстояние пройдено, субъекта просят пройти то же самое расстояние еще раз в обратную сторону. Балл, полученный при измерении времени ходьбы на расстояние 25 футов, является средним значением двух попыток. Субъекты могут использовать вспомогательные средства при выполнении этого задания.
[00128] «Тест с колышками и девятью отверстиями» или «9-HPT» означает краткий стандартизированный количественный тест для оценки функции верхней конечности. Тестирование проводится дважды как для доминантной, так и недоминантной руки. Субъект сидит за столом, перед субъектом находится маленький неглубокий контейнер с 9-ю колышками и деревянный или пластиковый планшет с 9 пустыми отверстиями. После просьбы начать выполнение задания и запуска секундомера субъект берет по очереди по одному колышку все девять колышков и как можно быстрее вставляет их в 9 отверстий; как только все отверстия заполнены, субъект как можно быстрее удаляет колышки по одному обратно в неглубокий контейнер. После выполнения двух последовательных заданий доминантной рукой, субъект сразу же выполняет два последовательных задания недоминантной рукой. Балл, полученный при выполнении 9-HPT, является средним значением 4 попыток.
[00129] «Невербальный тест интерференции Струпа» означает эффективный инструмент оценки исполнительного функционирования, способности планировать, применять знания и принимать решения. В психологии эффект Струпа является демонстрацией интерференции во времени реакции на задание. В ходе проведения теста отсутствует вербальное общение. Тест проводится с помощью невербальных средств, с использованием жестов и демонстрации.
[00130] «Тест цифровых рядов» означает тест, оценивающий воспроизведение в прямом и обратном порядке (в обратном направлении) последовательностей цифр и цифрового ряда. Последовательности цифр предъявляются начиная с 2 цифр, проводится 2 испытания при увеличении длины ряда. Тестирование прекращают, если субъект не может точно воспроизвести последовательность одной длины или по достижении максимальной длины последовательности (9 цифр, 8 воспроизведений в обратном направлении).
[00131] «Нежелательное явление» означает любое неблагоприятное медицинское событие у субъекта клинического исследования, принимающего лекарственный препарат, которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с данным лечением. Следовательно, нежелательным явлением может быть любой неблагоприятный и/или непредусмотренный признак (включая отклонение лабораторных показателей от нормы), симптом или заболевание, временно ассоциированные с применением исследуемого лекарственного препарата, связанные или не связанные с исследуемым лекарственным препаратом. Клинически значимые отклонения лабораторных показателей или других исследований, включая результаты неврологического обследования, сообщаются как нежелательные явления. При решении вопроса о том, является ли отклонение лабораторных показателей или результатов других исследований клинически значимым, специалист будет руководствоваться своим врачебным мнением и научным суждением. Результат какого-либо исследования, отклоняющийся от нормы и который определен как ошибочный, не требует сообщения как нежелательное явление.
[00132] Степень тяжести всех нежелательных явлений оценивают согласно Общим терминологическим критериям оценки нежелательных явлений (CTCAE). Указанные критерии можно найти на сайте http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html. Нежелательные явления, не перечисленные в CTCAE, оценивают по следующей системе: легкая степень (1-я степень по CTCAE): преходящие симптомы, осведомленность о признаке/симптоме, которые легко переносятся и не оказывают влияния на повседневную активность субъекта. Умеренная степень (2-я степень по CTCAE): выраженные признаки/симптомы, оказывающие влияние на повседневную активность субъекта, но все же являющиеся приемлемыми. Тяжелая степень (3-я степень по CTCAE): признаки/симптомы, приводящие к потере трудоспособности и оказывающие значительное влияние на повседневную активность субъекта, неприемлемые. Угрожающие жизни (4-я степень по CTCAE): угрожающие жизни или инвалидизирующие нежелательные явления. Смерть (5-я степень по CTCAE): смерть вследствие нежелательного явления.
[00133] «Нежелательная реакция (на лекарственный препарат)» означает все болевые и непредусмотренные реакции на любую дозу лекарственного препарата; такие реакции будут считаться нежелательными реакциями на лекарственный препарат. «Реакции» на лекарственный препарат означают, что причинно-следственная связь между лекарственным препаратом и нежелательным явлением является по меньшей мере разумной возможностью, то есть взаимосвязь исключить нельзя.
[00134] «Непредвиденная нежелательная реакция на лекарственный препарат» означает нежелательную реакцию, характер или степень тяжести которой не согласуются с применимой информацией о лекарственном препарате.
[00135] «Фармакологические свойства» означают всасывание (абсорбцию), распределение, метаболизм и выведение лекарственного препарата.
[00136] «Нежелательные явления, представляющие особый интерес» означают какой-либо новый неврологический симптом или клинически значимое ухудшение имеющегося неврологического симптома после начала исследуемого лечения; такое нежелательное явление будет обозначено как НЯПОИ, независимо о того, является ли оно серьезным или несерьезным.
[00137] «Серьезные нежелательные явления» означают нежелательное явление или нежелательную реакцию, приведшие к какому-либо из указанных исходов: смерть или угрожающее жизни нежелательное явление, необходимость госпитализации или продления текущей госпитализации, постоянная или значительная инвалидизация/нетрудоспособность или существенное нарушение способности вести нормальный образ жизни, врожденная аномалия/порок развития, важное медицинское событие.
[00138] Нежелательное явление или нежелательная реакция считаются «угрожающими жизни», если, по мнению исследователя или спонсора, при развитии данного явления/реакции существует риск смерти субъекта. В данную категорию не входит явление, которое, если бы оно развилось в более тяжелой форме, могло бы привести к смерти.
[00139] Любое пребывание в стационаре длительностью не менее 1 ночи будут расценивать как госпитализацию в стационар. Пребывание в отделении интенсивной терапии без пребывания в стационаре не будут регистрировать как СНЯ в соответствии с указанным критерием, равно как и госпитализация для проведения плановой процедуры, или для проведения процедуры, запланированной до подписания информированного согласия. Однако непредвиденные осложнения и/или продление госпитализации, связанные с проведением планового хирургического вмешательства, необходимо регистрировать как нежелательные явления и оценивать на предмет степени тяжести. Пребывание в стационаре, обусловленное социальными или ситуационными условиями (т.е., отсутствие места для проживания, субъект проживает слишком далеко, чтобы приезжать в госпиталь), не считается госпитализацией.
[00140] Важные медицинские события, которые не могут привести к смерти, не являются угрожающими жизни или не требуют госпитализации, могут считаться серьезным нежелательным явлением, если на основании соответствующего медицинского заключения они могут поставить под угрозу субъект и могут потребовать медицинского или хирургического вмешательства для предотвращения одного из вышеперечисленных исходов. Примеры таких медицинских событий включают аллергический бронхоспазм, требующий интенсивной терапии в отделении интенсивной терапии или дома, дискразию крови или судороги, которые не приводят к госпитализации в стационар или развитию лекарственной зависимости.
[00141] «История болезни» означает информацию о предшествующей и сопутствующей лекарственной терапии, предыдущих и текущих диагнозах, состояниях и операциях, которые считаются значимыми; информацию об употреблении табака, алкоголя и наркотических веществ.
[00142] «Клинико-инструментальная оценка» или «Клинико-лабораторная оценка» включают химический анализ, гематологическое исследование, оценку коагуляции и анализ мочи (в сочетании с микроскопированием).
[00143] «Параметры электрокардиограммы» означают частоту сердечных сокращений, интервал RR, интервал PR, ширину QRS и интервал QT.
[00144] «Основные физиологические показатели» означают частоту сердечных сокращений, артериальное давление, частоту дыхательных движений, температуру и вес.
[00145] «Физикальный осмотр» означает оценку общего внешнего вида, определение состояния дыхательной и сердечно-сосудистой системы, осмотр брюшной полости, кожи, головы и шеи (включая уши, глаза, нос и горло), лимфатических узлов, щитовидной железы, а также оценку состояния опорно-двигательного аппарата (в том числе позвоночника и конечностей). В настоящем исследовании неврологическое обследование проводят согласно части III Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона.
[00146] В контексте данного документа, термин «балл» означает относительное значение, концентрацию, активность или числовой показатель, полученный в результате исследования. Он может быть искусственно задан специалистом в данной области техники или создан с использованием алгоритма, иногда с использованием образцов с известными аналитами, необязательно с использованием образцов известных концентраций или титров известных аналитов. Балл может быть числом, присвоенным вручную специалистом в данной области техники или рассчитанным по формуле, или с использованием алгоритма. Балл может быть символом, например, «-», «+» или «++». Балл может быть рассчитан по формуле или с использованием алгоритма, или может быть присвоен по результатам визуального осмотра, измерения или оценки результата анализа. При использовании образцов известных концентраций или титров известных аналитов такие образцы могут быть проанализированы разбавленными и неразбавленными, и может быть получен диапазон баллов или стандартная кривая баллов, которые возможно использовать для присвоения или оценки баллов неизвестных образцов, проанализированных на содержание аналогичных аналитов, с использованием одинаковых аналитических методов, в некоторых вариантах воплощения изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Бис-холина тетратиомолибдат у пациентов с болезнью Вильсона: открытое мультицентровое исследование фазы 2.
Актуальность
[00147] Болезнь Вильсона является генетическим заболеванием, при котором медь накапливается в печени, мозге и других тканях. Терапия была ограничена в связи с опасениями относительно безопасности и эффективности и многократным ежедневным приемом препаратов. Бис-холина тетратиомолибдат (WTX101) является вводимой перорально первой в своем классе молекулой, связывающей медьсодержащие белки, мишенью которой является медь внутри гепатоцитов; WTX101 также снижает концентрацию не связанной с церулоплазмином меди (НЦМ) в плазме путем формирования трехкомпонентных комплексов с альбумином и повышения экскреции меди с желчью. Эффективность и безопасность WTX101 оценивали в начале лечения или на раннем этапе лечения пациентов с болезнью Вильсона.
Методы
корректированная
корректированная
корректированная
[00148] Открытое исследование фазы 2 проведено на базе 11 госпиталей в США и Европе. В исследование были включены пациенты в возрасте не менее 18 лет, ранее не получавшие лечение, либо получавшие лечение хелаторами или препаратами цинка не более 24 месяцев, имеющие баллы по шкале Лейпцига 4 и более, у которых концентрации НЦМ находились выше нижней границы нормального референсного диапазона (≥0,8 мкмоль/л). В зависимости от исходных концентраций НЦМ пациенты, удовлетворявшие критериям включения, получали монотерапию WTX101 в начальной дозе, составлявшей 15-60 мг/сутки, в течение первых 4-8 недель, с последующим приемом индивидуализированной дозы в зависимости от ответа на лечение на оставшееся время вплоть до 24-й недели. Исследователи, другой медицинский персонал и пациенты были осведомлены о получаемом лечении. Первичной конечной точкой было изменение на 24-й неделе концентрации НЦМ, скорректированной по содержанию меди в тетратиомолибдат-медь-альбуминовых комплексах (НЦМ) относительно исходного уровня, с успешностью лечения, определяемой как достижение или поддержание нормализованного показателя НЦМ (≤2,3 мкмоль/л [верхняя граница нормы]), или достижение как минимум 25% снижения показателя НЦМ к 24-й неделе относительно исходного уровня. Данное исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov, номер NCT02273596.
Результаты
корректированная
корректированная
корректированная
[00149] В исследование были включены 28 пациентов, которые получали WTX101; 22 (79%) пациента завершили исследование до 24-й недели. На 24-й неделе 20 (71%, 95% ДИ 51,3-86,8; p < 0,0001) из 28 пациентов соответствовали критериям успешного лечения: 16 (57%) пациентов, получавших WTX101, либо достигли, либо поддерживали нормализованные показатели НЦМ, у 4 (14%) пациентов наблюдалось как минимум 25% снижения показателя НЦМ относительно исходного уровня. Среднее значение показателя НЦМ к 24-й неделе снизилось на 72% относительно исходного уровня (разница пределов средних составила -2,4 мкмоль/л [СО 0,4], 95% ДИ: -3,2 до -1,6; p < 0,0001). Неожиданным оказался тот факт, что не было выявлено случаев парадоксального усугубления неврологической симптоматики, связанного с лечением. Функция печени оставалась стабильной у всех пациентов, хотя у 11 (39%) из 28 пациентов, получавших по меньшей мере 30 мг/сутки WTX101, было выявлено обратимое бессимптомное повышение концентраций аланин- или аспартатаминотрансферазы, или γ-глутамилтрансферазы, без повышения концентрации билирубина. У семи пациентов (25%) сообщалось об 11 серьезных нежелательных явлениях, включая психические расстройства (6 событий у 4 пациентов), нарушение походки (одно событие), повышение концентрации печеночных аминотрансфераз (два случая у двух пациентов, 1 с агранулоцитозом) и ухудшение неврологических функций (1 событие, вероятно связанное с естественным прогрессированием заболевания, хотя нельзя исключать причинно-следственную связь). Для семи серьезных нежелательных явлений, отнесенных к психическими расстройствам и нарушению походки, причинно-следственная связь с приемом исследуемого препарата была оценена как маловероятная, хотя для оставшихся 4 явлений она была оценена как возможная или вероятная.
Интерпретация
[00150] Результаты исследования свидетельствуют о том, что WTX101 может быть новым многообещающим, обладающим уникальным механизмом действия, препаратом для лечения болезни Вильсона. Учитывая схему приема (1 раз в сутки) и благоприятный профиль безопасности, WTX101 может улучшить лечение пациентов, страдающих этим инвалидизирующим заболеванием.
Введение
[00151] Болезнь Вильсона (БВ) является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся нарушением транспорта меди, что приводит к накоплению меди в печени, мозге и других тканях. Заболевание вызвано мутациями в гене ATP7B, кодирующем медь-транспортирующую АТФазу. В результате понижения функции ATP7B наблюдается уменьшение включения меди в церулоплазмин и нарушение экскреции меди с желчью. Болезнь Вильсона поражает приблизительно одного из 30000 человек, однако распространенность заболевания среди популяций различна, и недостаточная диагностика может быть значительной. Клиническая картина сильно отличается и включает формы заболеваний печени, неврологическую и психопатологическую симптоматику, и наличие на роговице кольца Кайзера-Флейшера. Отклоняющиеся от нормы результаты лабораторного исследования включают повышенные концентрации «свободной» не связанной с церулоплазмином меди (НЦМ) в плазме и низкие концентрации циркулирующего церулоплазмина.
[00152] Если болезнь Вильсона не диагностирована и не лечена, она однозначно разрешается летальным исходом. Лекарственные препараты для перорального применения, одобренные для снижения концентрации меди несколько десятилетий назад, включают хелаторы (пеницилламин и триентин), увеличивающие экскрецию меди с мочой, или препараты цинка, препятствующие всасыванию (абсорбции) меди в желудочно-кишечном тракте.
[00153] Указанные препараты были изучены в ходе немногочисленных проспективных исследований, полученные результаты указывают на значительную степень неудовлетворенности потребности относительно эффективности, безопасности и простоты режимов дозирования. Кроме того, у пациентов с неврологическими проявлениями, начинающих лечение пеницилламином или триентином, может наблюдаться парадоксальное раннее ухудшение неврологического заболевания с быстрым появлением новых неврологических признаков или усугублением имеющихся неврологических признаков, что приводит к выраженной инвалидизации. В клинических исследованиях доля пациентов с неврологическими проявлениями болезни Вильсона, у которых развилось раннее ухудшение после начала лечения хелатором, колеблется от 19% до 35%. Раннее усугубление неврологической симптоматики может быть необратимым и может быть связано с быстрой мобилизацией «свободной» меди.
[00154] Бис-холина тетратиомолибдат (WTX101) является вводимой перорально первой в своем классе молекулой, связывающей медь-содержащие белки, которая исследуется в качестве монотерапии с приемом один раз в сутки при болезни Вильсона. В клинических исследованиях предшествующая форма препарата, аммония тетратиомолибдат, быстро регулировала концентрацию меди; однако она слишком нестабильна для рутинного применения. Бис-холиновый фрагмент является основным преимуществом, так как он обладает улучшенной стабильностью, и, в отличие от других доступных препаратов, WTX101, по-видимому, обладает прямой внутриклеточной активностью в гепатоцитах, в которых WTX101 связывает избыток меди и увеличивает экскрецию меди с желчью. WTX101 также быстро связывает «свободную» медь в плазме крови с образованием стабильного трехкомпонентного комплекса тетратиомолибдата с медью и альбумином.
Методы
[00155] Открытое исследование фазы 2 проведено на базе 11 госпиталей. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения в исследование, имели возраст 18 лет и старше, у которых диагноз «болезнь Вильсона» был поставлен на основании балла по шкале Лейпцига, равного 4 и более. На момент включения в исследование пациенты ранее не получали лечения, либо получали лечение хелаторами или препаратами цинка не более 24 месяцев; концентрации НЦМ находились выше нижней границы нормального референсного диапазона (≥0,8 мкмоль/л). Пациенты с декомпенсированным циррозом печени, с баллом по шкале МКСЗП более 11, или с баллом по модифицированной шкале Назера (пересмотренная шкала Кинга) более 6, были исключены из исследования.
[00156] Протокол и все поправки были одобрены региональными наблюдательными советами организаций и комитетами по этике. Проведение исследования контролировалось независимым комитетом по мониторингу данных и безопасности. Все участники подписали письменное информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией.
[00157] Исследователи, другой медицинский персонал, пациенты и спонсор исследования были осведомлены о получаемом лечении. Пациенты, ранее получавшие лечение, проходили 48-часовой период «отмывки» до начала лечения WTX101. Учитывая исходные концентрации НЦМ у пациентов, начальная доза WTX101 составляла 15-60 мг/сутки в течение первых 4-8 недель, с последующим приемом индивидуализированной дозы в зависимости от ответа на лечение вплоть до 24-й недели. Несмотря на то, что изначально прием WTX101 осуществлялся два раза в сутки, ранняя поправка к протоколу вводила прием WTX101 один раз в сутки (если исследователь считал это целесообразным).
[00158] В случае обнаружения высокой концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациента, получающего дозу 120 мг/сутки, схему приема корректировали с уменьшением максимальной дозы с 300 мг/сутки до 60 мг/сутки.
[00159] Учитывая различные факторы, включающие биохимические и гематологические показатели, клиническую оценку, безопасность и концентрации НЦМ и по усмотрению главного исследователя, доза WTX101 может быть скорректирована заданными «шагами». Повышение дозы было ступенчатым, каждое повышение ограничивалось увеличением предыдущей дозы в два раза; повышение дозы не допускалось, если концентрация НЦМ находилась в пределах или ниже нормального диапазона. Дозу временно уменьшали или отменяли при определении двух последовательных концентраций АЛТ или аспартатаминотрансферазы (АСТ) по меньшей мере в 2-5 раз превышающих нормальный диапазон, при снижении концентрации гемоглобина на 30% или более относительно исходной концентрации, или при повышении балла неврологических проявлений согласно части III Унифицированной шкалы оценки болезни Вильсона (UWDRS) (принятая и валидированная система количественной оценки неврологической симптоматики, разработанная специально для болезни Вильсона) на 4 или более баллов.
[00160] Используя значения общих концентраций меди и церулоплазмина в плазме крови, показатель НЦМ рассчитывали путем вычитания количества связанной с церулоплазмином меди из общей концентрации меди (определенной с помощью масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой). Затем полученный показатель НЦМ корректировали путем вычитания количества меди, связанного в тетратиомолибдат-медь-альбуминовом комплексе после приема WTX101, поскольку медь в составе указанного комплекса не является частью пула реакционноспособной токсичной меди. Метод корректировки использовал среднее молярное отношение меди к молибдену в трехкомпонентном комплексе, которое было определено с использованием отношения между НЦМ и концентрациями молибдена в плазме крови и подтверждено двумя независимыми методами. Указанный метод корректировки показателя НЦМ был валидирован путем случайного выбора методов анализа и валидационных образцов.
корректированная
корректированная
корректированная
[00161] Первичной конечной точкой было изменение на 24-й неделе показателя НЦМ, измеренного как концентрация НЦМ, скорректированная по содержанию меди в тетратиомолибдат-медь-альбуминовых комплексах (НЦМ), относительно исходного уровня. Успешность лечения определяли как достижение или поддержание нормализованного показателя НЦМ (≤2,3 мкмоль/л [верхняя граница нормы]), или достижение как минимум 25% снижения показателя НЦМ к 24-й неделе относительно исходного уровня.
коррректированная
[00162] Вторичными конечными точками были безопасность и переносимость, изменение и время нормализации показателя НЦМ, клиническая форма неврологического заболевания, функция печени, клинические симптомы, качество жизни, связанное со здоровьем (КЖСЗ), психический статус и фармакокинетика, и медь, участвующая в метаболических процессах, анализ минерального состава и концентрация меди в моче. В качестве конечных точек также оценивали психический статус, данные фармакокинетики и концентрации меди. Неврологическое заболевание определялось как степень инвалидизации согласно оценке пациентом по шкале UWDRS (часть II), а также как неврологический статус, оцененный квалифицированным специалистом по шкале UWDRS (часть III). Синтетическую функцию печени оценивали путем мониторинга международного коэффициента нормализации (МКН) и концентраций альбумина. Кроме того, изменения функции печени оценивались по модифицированной шкале Назера (учитывает концентрацию билирубина, МКН, концентрацию АСТ, концентрацию альбумина и количество лейкоцитов) и в ходе ретроспективного анализа по шкале МКСЗП (учитывает концентрации билирубина, креатинина, МКН и причину заболевания печени). КЖСЗ оценивали с помощью визуальной аналоговой шкалы Европейского опросника качества жизни - 5 направлений (EQ VAS).
[00163] В разрезе взаимосвязи с приемом исследуемого препарата (по усмотрению исследователя), информация о нежелательном явлении (НЯ) содержала сведения о начале развития НЯ, его продолжительности, серьезности и степени тяжести.
[00164] Планируемое количество субъектов для включения в исследование составило 30 пациентов, при этом ожидалось, что по меньшей мере 15 пациентов получали непродолжительное (≤90 дней) предыдущее лечение хелаторами или препаратами цинка. Поскольку целью исследования было предоставить в основном описательную статистику, формальные расчеты мощности исследования не проводились. Изменения концентраций меди и баллы обобщали в динамике с помощью описательной статистики. Показатели, определенные во время визита, оценивали с использованием анализа смешанной модели для повторных измерений с фиксированным эффектом; для моделирования межсубъектной ошибки использовали обобщенную ковариационную структуру авторегрессии 1-го порядка. Выбор обобщенной ковариационной структуры автогрегрессии 1-го порядка обусловлен тем, что она предполагает уменьшение межсубъектной корреляции с увеличением периода времени между повторными измерениями. Для вычисления пределов средних в динамике, а также соответствующих 95%-ный ДИ, SE и двусторонних р-значений использовали программное обеспечение SAS (версия 9.3).
ФИГ. 1
[00165] В исследование были включены двадцать восемь пациентов, которые получали WTX101; 22 (79%) пациента завершили исследование до 24-й недели (). В начале исследования 15 (54%) пациентов были женского пола, средний возраст составлял 34,1 года (SD 11,86) и находился в диапазоне 18-64 лет. Девять (32%) пациентов ранее не получали лечения по поводу болезни Вильсона. Девять (32%) пациентов получали лечение в течение менее 28 дней, а десять (36%) пациентов получали лечение от 28 дней до 2 лет (в среднем 100 дней [диапазон 7-714]). При включении в исследование у большинства пациентов наблюдались неврологические признаки различной степени выраженности, чаще всего дизартрия (19 [68%]), постуральный тремор (18 [64%]), нарушения попеременных движений рук (18 [64%]) и нарушенная походка (17 [61%]), чаще всего нарушенная походка при атаксии (12 [43%]). Средний балл по шкале UWDRS (часть III) в начале исследования составил 22,8 (SD 21,0; диапазон 0-83), только у трех (11%) пациентов балл составил 0 (неврологические отклонения отсутствуют). В начале лечения у 13 (46%) пациентов был цирроз печени, установленный согласно истории болезни (семь пациентов) или диагностированный при оценке индекса отношения АСТ к тромбоцитам (шесть пациентов). У 14 (50%) пациентов было 26 случаев отклонения от нормы результатов печеночных проб на момент включения в исследование (12 по показателю АЛТ, девять по показателю АСТ, один по показателю концентрации билирубина и четыре по показателю МКН). Из указанных отклоняющихся от нормы результатов 24 превышали верхнюю границу нормы в 1-2 раза, два результата - в 3-5 раз.
[00166] На 24-й неделе или при приеме последней дозы пациентами, которые досрочно завершили лечение, суточные дозы составляли 15 мг для шести (21%) пациентов, 30 мг для 13 (46%) пациентов и 60 мг (32%) для девяти пациентов. Более 80% доз WTX101 в исследовании было принималось 1 раз в сутки.
корректированная
корректированная
корректированная
корректированная
корректированная
ФИГ. 2
ФИГ. 2
[00167] Лечение WTX101 сопровождалось быстрым улучшением показателя НЦМ, при котором средние значения показателей НЦМ были ниже верхней границы нормы к 12-й неделе (). Через 24-е недели лечение 20 (71%, 95% ДИ 51,3 -86,8; p <0,0001) из 28 пациентов было успешным: 16 (57%) достигли или поддержали нормализованные показатели концентрации НЦМ и у 4 (14%) установлено как минимум 25% снижение показателя НЦМ относительно исходного уровня. В целом, до 24-й недели среднее значение показателя НЦМ было снижено на 72% относительно исходного уровня (среднеквадратичная разница составила -2,4 мкмоль/л [СО 0,4], 95% ДИ -3,2 до -1,6; p <0,0001; таблица 1, ).
Таблица
1: Изменения на 24-й неделе относительно исходного уровня (первичная и вторичная конечные точки)
<b>Исходный уровень</b>
<b>24-я неделя</b>
<b>Изменение относительно исходного уровня (SE, 95% ДИ)*</b>
<b>p-значение</b>
n
Среднее значение (SD)
n
Среднее значение (SD)†
НЦМ<sub>корректированная</sub> (мкмоль/л)
25
3,6 (2,1)
23
0,9 (1,0)
-2,4(0,4, -3,2 до -1,6)
<0,0001
Балл по шкале UWDRS (часть II)
28
6,6 (10,0)
21
4,1 (8,2)
-3,7(0,9, -5,5 до 1,8)
0,0003
Балл по шкале UWDRS (часть III)
28
22,8 (21,0)
21
16,6 (17,7)
-8,7(1,9, -12,5 до -5,0)
<0,0001
Альбумин (г/л)
28
39,2 (5,4)
23
40,9 (3,2)
2,3(0,5, 1,26 до 3,42)
<0,0001
МКН
27
1,11 (0,16)
22
1,06 (0,08)
-0,05(0,01, -0,08 до-0,02)
0,0010
Билирубин (мг/дл)
28
0,51 (0,29)
23
0,49 (0,27)
0,02(0,03, -0,05 до 0,08)
0,6352
АЛТ (Ед/л)
28
42,6 (32,8)
23
36,8 (18,7)
48,4(13,6, 21,38 до 75,48)
0,0006
АСТ (Ед/л)
28
36,6 (27,6)
23
28,2 (9,9)
3,8(3,4, -2,89 до 10,59)
0,2590
ГГТ (Ед/л)
28
70,1 (64,0)
23
97,5 (77,7)
60,7(19,1, 22,79 до 98,62)
0,0020
Тромбоциты (1×10<sup>9</sup>/л)
28
155,5 (72,5)
23
147,9 (63,2)
2,3(3,4, -4,38 до 8,95)
0,4975
Балл по шкале МКСЗП<sup>‡</sup>
27
7,7 (1,9)
21
7,2 (1,8)
-0,5(0,2, -0,86 до -0,08)
0,0180
Балл по модифицированной шкале Назера
28
1,4 (1,0)
21
1,1 (0,6)
-0,4(0,2, -0,91 до 0,08)
0,0960
EQVAS
28
65,9 (23,0)
23
74,3 (16,9)
9,2(2,9, 3,36 до 14,98)
0,0024
*По результатам анализа смешанной модели для повторных измерений, учтены все данные пациентов, собранные в начале лечения и во время всех последующих визитов до и включая 24-ю неделю. †Абсолютные средние значения на основе наблюдаемого случая, не включающие отсутствующие данные или данные пациентов, прекративших лечение; один пациент завершил лечение на 23-й неделе, но в интервале времени, позволяющем включить измеренные у него концентрации в плазме крови и баллы по шкале EQVAS в качестве значений, полученных на 24-й неделе. ‡Ректроспективный анализ.
таблице
1,
корректированная
Данные, представленные в  являются абсолютными средними значениями на основе наблюдаемого случая, не включающими отсутствующие данные или данные пациентов, прекративших лечение. НЦМ означает концентрацию не связанной с церрулоплазмином меди, скорректированную по содержанию меди в тетратиомолибдат-медь-альбуминовых комплексах. Шкала UWDRS означает Унифицированную шкалу оценки тяжести симптомов болезни Вильсона. МКН означает международный коэффициент нормализации. AЛT означает аланинаминотрансферазу. АСТ означает аспертатаминотрансферазу. ГГТ означает γ-глутамилтрансферазу. EQVAS означает визуальную аналоговую шкалу Европейского опросника качества жизни.
ФИГ. 3
ФИГ. 3A
[00168] Степень связанной с заболеванием инвалидизации значительно снизилась после лечения WTX101 (таблица 1, ). Средние баллы по шкале UWDRS (часть II) улучшились с 6,6 (SE 10,0) на исходном уровне до 4,1 (8,2) на 24-й неделе (таблица 1, ). Балл по шкале UWDRS (часть II) улучшился по меньшей мере на 1 балл у 12 (57%) пациентов и остался неизменным у девяти (43%) пациентов; ни один пациент не сообщил об ухудшении состояния, за исключением пациента, который прекратил лечение на 21-й неделе в связи с дальнейшим усугублением текущего неврологического заболевания.
ФИГ. 3B
[00169] Средние баллы по шкале UWDRS (часть III) значимо улучшились с 22,8 (21,0) на исходном уровне до 16,6 (17,7) на 24-й неделе (таблица 1, ). Балл по шкале UWDRS (часть III) улучшился на 4 или более баллов у 14 (67%) пациентов и стабилизировался (в пределах 3 баллов от исходного уровня) у пяти (24%) пациентов на 24-й неделе. У двух (10%) пациентов наблюдалось ухудшение на пять баллов: один пациент имел 19 баллов в начале исследования с колебаниями в диапазоне 16-27 в ходе исследования, второй пациент получил 3 балла в начале исследования и 8 баллов на 18-й и 24-й неделях; эти пациенты имели нулевые баллы по пункту «Инвалидизация». Неожиданным оказался тот факт, что в течение 12-ти недель после начала лечения не было зарегистрировано случаев парадоксального усугубления неврологической симптоматики, связанного с применением исследуемого препарата.
[00170] Несмотря на то, что улучшение показателей МКН и альбумина до 24-й недели относительно исходного уровня были статистически значимыми, в количественном отношении они были небольшими, что указывало на стабильную функцию печени (таблица 1). Состояние печени, оцененное по шкале МКСЗП и модифицированной шкале Назера, также было практически неизменно на протяжении всего исследования (таблица 1).
[00171] Клинические улучшения были отражены в значительном увеличении средних баллов по шкале EQ VAS (таблица 1).
[00172] В целом, лечение WTX101 хорошо переносилось и большинство нежелательных явлений были легкими или умеренными по интенсивности (обобщены в таблице 2). При исследовании функции печени зафиксированы повышенные концентрации ферментов, в первую очередь АЛТ, АСТ или γ-глутамилтрансферазы у 11 (39%) из 28 пациентов, получавших WTX101 в дозе 30 мг/сутки или более, концентрации билирубина не возрастали. Указанные повышения концентраций, как правило, наблюдались через 4-10 недель и были в основном незначительными или умеренными, бессимптомными и показатели нормализовались в течение 1-2 недель после коррекции дозы или прекращения лечения на период до 6-ти недель. Медиана максимальной концентрации АЛТ у указанных 11 пациентов составляла 197 Ед/л (диапазон 101-1341), что соответствовало повышению относительно исходного уровня в 7,2 раза. У трех (11%) пациентов концентрация АЛТ превышала исходные показатели от 14,3 до 29,3 раз, указанные пациенты прекратили лечение. Вторая по величине концентрация АЛТ (615 Ед/л) была определена у одного из первых включенных пациентов, которые получали WTX101 в дозе 120 мг/сутки. Впоследствии в схему приема WTX101 согласно протоколу были внесены изменения с целью уменьшения максимальной дозы до 60 мг/сутки. Пациент, у которого была определена наибольшая концентрация AЛT (1341 Ед/л), получал 30 мг/сутки WTX101 и у данного пациента ранее определялось повышение концентрации АЛТ (пик составил 400 Ед/л) при предшествующем лечении пеницилламином до включения в исследование. У трех пациентов с отклоняющимися от нормы результаты печеночных проб, у которых препарат был отменен в связи с повышением концентрации АЛТ, изменения показателей были обратимыми и не были связаны с существенным повышением концентрации билирубина.
Таблица 2. Нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, зарегистрированные в ходе лечения
<b>Количество пациентов (%)</b>
Пациенты, сообщившие по меньшей мере об одном нежелательном явлении, возникшем после начала лечения
17 (61%)
Повышение AЛT
8 (29%)
Повышение ГГТ
8 (29%)
Повышение AСT
7 (25%)
Повышение ферментов печени
4 (14%)
Повышение щелочной фосфатазы крови
3 (11%)
Головная боль
2 (7%)
Тремор
2 (7%)
Тошнота
2 (7%)
Сухость кожных покровов
2 (7%)
Лейкопения
2 (7%)
Пациенты, сообщившие по меньшей мере об одном серьезном нежелательном явлении, возникшем после начала лечения
7 (25%)
Психотическое расстройство
1 (4%)
Отклоняющееся поведение
1 (4%)
Нарушение адаптации
1 (4%)
Аффективное расстройство
1 (4%)
Мания
1 (4%)
Личностное расстройство
1 (4%)
Повышение AЛT
1 (4%)
Повышение ферментов печени (значительное повышение АЛТ или АСТ)
1 (4%)
Нарушенная походка
1 (4%)
Агранулоцитоз
1 (4%)
Ухудшние неврологических функций
1 (4%)
Представлены нежелательные явления, возникшие после начала лечения, о которых исследователь сообщил по меньшей мере у двух пациентов, и все серьезные нежелательные явления, возникшие после начала лечения. У пациента могло развиться более одного нежелательного явления или серьезного нежелательного явления. Для семи серьезных нежелательных явлений, отнесенных к психическим расстройствам и нарушенной походке, причинно-следственная связь с приемом исследуемого препарата была оценена как маловероятная, хотя для оставшихся 4 явлений она была оценена как возможная или как вероятная. Нарушение адаптации сообщено у одного пациента, у которого позже было зарегистрировано усугубление острого ситуационного расстройства через 6 недель (указано в настоящем документе как одно серьезное нежелательное явление). У другого пациента сообщалось о двух отдельных случаях мании в течение 3-недельного периода в течение 24-недельного исследования (указано в настоящем документе как одно серьезное нежелательное явление). АЛТ означает аланинаминотрансферазу. ГГТ означает γ-глутамилтрансферазу. АСТ означает аспартатаминотрансферазу.
[00173] У двух (7%) пациентов зарегистрирована лейкопения, у одного (4%) пациента причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и приемом исследуемого препарата оценена как вероятная, возможная или достоверная; однако после коррекции дозы у всех пациентов показатели нормализовались. Несколько пациентов сообщали о связанных с приемом исследуемого препарата нежелательных явлениях со стороны желудочно-кишечного тракта или кожных покровов (таблица 2).
[00174] У семи (25%) пациентов было сообщено об одиннадцати серьезных нежелательных явлениях: психические расстройства (шесть случаев у четырех пациентов), повышение аминотрансфераз печени (два события у двух пациентов, у одного пациента в сочетании с агранулоцитозом), нарушение походки (одно событие) и нарушение неврологических функций (одно событие; таблица 2). Серьезные нежелательные явления со стороны центральной нервной системы (психические расстройства) и нарушенная походка оценены как отдаленные серьезные нежелательные явления или причинно-следственная связь с приемом исследуемого препарата и развитием указанных серьезных нежелательных явлений оценена как маловероятная ввиду уже имеющихся проявлений неврологических или психических заболеваний; однако причинно-следственная связь между другими 4 серьезными нежелательными явлениями и приемом исследуемого препарата оценена как возможная или как вероятная.
[00175] У ранее получавшего лечение пациента с установленным до включения в исследование усугублением неврологической симптоматики наблюдалось дальнейшее ухудшение неврологических функций после 12-й недели; пациент прекратил лечение на 21-й неделе; у этого пациента балл по шкале UWDRS (часть II) был увеличен на 3 балла, а балл по шкале UWDRS (часть III) был увеличен на 11 баллов относительно исходного уровня. Ухудшение неврологического статуса был оценено, как вероятно связанное с естественным прогрессированием заболевания, хотя нельзя исключать причинно-следственную связь. Исследователи прекратили лечение двух (7%) пациентов, поскольку психические или поведенческие симптомы лишали данных пациентов способности следовать протоколу. У этих пациентов баллы по шкале UWDRS (часть III) улучшились или остались неизменными.
Обсуждение
корретированная
[00176] Результаты демонстрируют, что через приблизительно 3 месяца WTX101 быстро контролировал концентрацию меди в сочетании со значительным уменьшением показателя НЦМ, что сопровождалось значительным ранним улучшением неврологических симптомов и функции у большинства пациентов. Настоящее исследование было первым многонациональным проспективным исследованием с участием пациентов с болезнью Вильсона, целью которого была оценка лечения новым пероральным препаратом WTX101, обладающим значительными преимуществами при приеме и дозировании.
J. Neurol Sci
[00177] Прием ранее доступных лекарственных препаратов мог длиться несколько лет до наступления клинического улучшения у пациентов с болезнью Вильсона. При использовании предыдущих режимов лечения у большинства пациентов с заболеванием печени или компенсированным циррозом печени функция печени могла нормализоваться в течение 1-2 лет, тогда как улучшение у пациентов с неврологическими заболеваниями наступало медленнее; у таких пациентов улучшение симптоматики или разрешение могло и не наступить с периодичностью, наблюдаемой у пациентов с нарушениями функций печени. Не будучи связанными какой-либо конкретной теорией, возможно предположить, что быстрое улучшение биохимических и клинических показателей, наблюдаемое при приеме WTX101, возможно связано с новым, медь-специфичным и прямым механизмом действия WTX101, реализуемым в гепатоцитах, посредством которого происходит снижение концентраций «свободной» токсичной меди в плазме крови. Лечение пациентов с неврологическими симптомами было особенно сложным, поскольку приблизительно у половины пациентов с неврологическими заболеваниями все еще наблюдаются остаточные признаки даже после нескольких лет хелатной терапии. Кроме того, раннее парадоксальное усугубление неврологической симптоматики может наблюдаться у пациентов с неврологической формой болезни Вильсона даже после начала лечения стандартными хелаторами, а неврологические нарушения могут быть необратимыми у половины до трети пациентов. В исследовании, проведенном Litwin и соавт., раннее усугубление неврологической симптоматики наблюдалось у 12 (29%) из 42 пациентов с неврологической формой болезни Вильсона, получавших пеницилламин, среднее временя от начала лечения до усугубления неврологической симптоматики составляло 2,3 месяца. Litwin et al. Early neurological worsening in patients with Wilson’s disease.  355:162-67 (2015). Теоретически, связывание WTX101 с медью с образованием инертного и крупного белкового комплекса, неспособного перераспределяться в ЦНС, может объяснить отсутствие явного раннего усугубления неврологической симптоматики в течение первых 12-ти недель лечения. Одним из возможных вариантов объяснения может быть предшествующее лечение хелатирующими препаратами в течение длительного периода времени, достаточного, чтобы усугубление неврологической симптоматики при последующем лечении WTX101 не наступало; однако случаев раннего усугубления неврологической симптоматики не было зарегистрировано у пациентов, ранее не получавших лечение. У одного ранее получавшего лечение пациента (менее 28 дней приема препарата цинка) с установленным до включения в исследование усугублением неврологической симптоматики наблюдалось дальнейшее ухудшение неврологических функций, несмотря на повышение дозы, связанное с неадекватным клиническим ответом на WTX101; и исследуемое лечение было прекращено на 21-й неделе. Несмотря на то, что ухудшение неврологических функций было оценено как вероятно связанное с естественным прогрессированием заболевания, нельзя исключать причинно-следственную связь. Кроме пациента, прекратившего лечение на 21-й неделе, два других участника прекратили лечение WTX101 в связи с неврологической и психопатологической симптоматикой. Неврологические, психопатологические симптомы, или сочетание неврологических и психопатологических симптомов часто встречаются у пациентов с болезнью Вильсона, и указанные симптомы лишили данных пациентов способности выполнять процедуры исследования. Ранее развывшиеся психические нарушения также требовали нескольких госпитализаций в ходе исследования, которые согласно определений, были задокументированы как серьезные нежелательные явления. Фактически, восемь из 11 сообщенных серьезных нежелательных явлений у пяти пациентов были серьезными нежелательным явлениями неврологического или психопатологического характера.
[00178] Учитывая показатель МКН и концентрации альбумина, синтетическая функция печени, судя по всему, оставалась стабильной при лечении WTX101 в течение 24-недельного исследования. Указанная картина наблюдалась у всех пациентов, независимо от того, были ли у них признаки цирроза. Следует отметить, что обратимое повышение показателей функции печени наблюдалось у 39% пациентов в нашем исследовании, независимо от стадии заболевания печени. Повышение показателей отмечалось через 4-10 недель после начала лечения в дозе 30 мг/сутки или выше, и было в основном незначительным или умеренным. Повышение показателей у всех указанных пациентов было бессимптомным относительно заболевания печени. Показатели функций печени нормализовались в течение 1-2 недель после коррекции дозы или прекращения лечения. Повышение показателей функции печени у пациентов не сопровождалось существенным повышением концентрации билирубина, включая пациентов, прекративших прием препарата, что указывает на отсутствие серьезных лекарственно-индуцированных поражений печени. Подобные дозозависимые ранние обратимые повышения концентрации аминотрансферазы обнаружены у пациентов с болезнью Вильсона, получавших аммония тетратиомолибдат; указанное явление также отвечало на снижение дозы или прекращение лечения. Тем не менее, аналогичные отклонения результатов исследований функций печени не сообщались при использовании тетратиомолибдата у пациентов, не имеющих заболевания печени или первичного билиарного цирроза; указанный факт позволяет предположить, что наблюдаемые эффекты специфичны для болезни Вильсона. Один из механизмов повышения уровня ферментов печени в ответ на лечение WTX101 может быть опосредован способностью WTX101 снижать концентрацию меди, которая заключается в выведении меди из пулов в печени, включая металлотионеин, что приводит к последующему кратковременному повышению концентрации печеночных аминотрансфераз. Однако точный механизм еще предстоит выяснить.
World
J Gastroenterol
[00179] Применение доступных ранее лекарственных препаратов для лечения болезни Вильсона было связано с другими потенциально серьезными нежелательными явлениями, которые часто были причиной прекращения лечения и изменения лечения. В ретроспективном исследовании 32% пациентов, получавших хелаторы, и 11% пациентов, получавших препараты цинка, прекратили лечение вследствие возникновения нежелательных явлений. Продемонстрирована связь между приемом пеницилламина и ранними аллергическими реакциями, такими как лихорадка и сыпь, а также с различными кожными реакциями и поздними реакциями, включая волчаночноподобный синдром и нефротоксичность. Нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта часто сообщаются при лечении препаратами цинка; у 40% детей польской когорты, получавших лечение препаратами цинка, развились нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Wiernicka et al., Gastrointestinal side effects in children with Wilson’s disease treated with zinc sulphate.  19:4356-62 (2013). В нашем исследовании два пациента сообщили о тошноте или сухости кожи, которые, как считается, были связаны с исследуемым лечением, но в целом указанные явления были легкими или умеренными по интенсивности и пациенты не прекращали лечение. Шесть пациентов прекратили исследуемое лечение. Указанные случаи прекращения лечения отражают хронический, ограничивающий жизнь характер болезни Вильсона у пациентов с симптоматическими формами заболевания, при этом у большинства включенных пациентов выявлены различные степени тяжести неврологических или психиатрических проявлений, а также исследовательский подход, при котором первоначальную схему приема необходимо было изменить.
[00180] Для доступных ранее лекарственных препаратов для лечения болезни Вильсона был предусмотрен прием в виде нескольких ежедневных доз, кратность приема составляла до четырех раз в сутки, препараты необходимо было принимать натощак. Исследования показывают, что до 45% пациентов, получающих современное лечение, демонстрируют низкую или сомнительную долговременную приверженность лечению. Несоблюдение условий пожизненного лечения может привести к рецидиву симптомов и прогрессированию заболевания печени, или неврологических, или психиатрических симптомов, хотя существуют временные рамки индивидуальной вариабельности. WTX101 возможно принимать перорально один раз в сутки, что может способствовать повышению приверженности лечению и улучшению исходов у пациентов.
[00181] Хотя размер выборки достаточен для исследования препарата для лечения орфанных заболеваний в рамках исследования фазы 2, данная выборка имеет относительно малый размер для оценки результатов при клинически неоднородном заболевании. Однако, все результаты согласовывались, независимо от используемого оценочного параметра, что подтверждает общий положительный эффект от приема WTX101 в изучаемой популяции. Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени с повышенными баллами по шкале МКСЗП были исключены из исследования. Необходимость смешанной популяции пациентов, ранее не получавших лечение и получавших лечение, обусловлена трудностями при регистрации, возникающими при исследовании редких заболеваний, а также тем, что пациенты с болезнью Вильсона часто начинают получать лечение вскоре после постановки диагноза. Включение данной популяции в наше исследование также позволило оценить эффекты WTX101 у пациентов, которые ранее получали хелатную терапию или терапию препаратами цинка. Исследование было неконтролируемым и открытым. Несмотря на то, что внутренний контроль желателен, он не всегда возможен на начальных этапах разработки лекарственных препаратов для лечения редких заболеваний. Тем не менее, были достигнуты улучшения показателей, не подверженных систематической ошибке, в частности, контроль концентрации меди и функция печени. Хотя исследование было относительно коротким, продолжаются расширенные исследования по дальнейшему изучению долгосрочной безопасности и эффективности WTX101.
[00182] В заключение необходимо отметить, что лечение WTX101 быстро снижало концентрации «свободной» меди у пациентов с болезнью Вильсона, а контроль концентрации меди сопровождалась уменьшением степени инвалидизации, улучшением неврологического статуса и стабильной функцией печени в течение 24-х недель. При коррекции дозы WTX101 продемонстрировал благоприятный профиль безопасности в сочетании с простым режимом перорального приема один раз в сутки и отсутствием влияния пищи на всасывание (абсорбцию) лекарственного препарата. Таким образом, WTX101 способен удовлетворить несколько неудовлетворенных клинических потребностей.
Пример 2: Долгосрочная эффективность и безопасность WTX101 при болезни Вильсона: данные продолжающегося расширенного исследования фазы 2.
[00183] В Примере 1 монотерапия WTX101 (перорально, один раз в сутки) сопровождалась быстрым снижением и контролем концентрации НЦМ, уменьшением степени инвалидизации и улучшением неврологического статуса без раннего усугубления неврологической симптоматики, связанного с лечением, в сочетании со стабилизацией функции печени у пациентов с БВ через 24-е недели. Данные об эффективности и безопасности, полученные в течение 72-х недель в рамках дополнительного периода продолжающегося исследования фазы 2, являются первым проспективным отчетом о долгосрочном контроле болезни Вильсона WTX101.
[00184] Пример 1 является открытым многоцентровым несравнительным исследованием фазы 2, проведенным с участием 28 взрослых пациентов с диагнозом БВ, поставленным на основании балла по шкале Лейпцига, равного 4 и более. Для включения пациентов в исследование концентрации НЦМ должны были превышать нижнюю границу нормального референсного диапазона (≥0,8 мкмоль). Участники ранее не получали лечение БВ (n=9), или получали хелатную терапию или лечение препаратами цинка в течение ≤24 месяцев (<28 дней, n=9; от 8 дней до 2 лет, n=10). В зависимости от ответа на лечение участники в течение 24-х недель получали индивидуализированные дозы WTX101 в диапазоне 15-120 мг/сутки с учетом концентрации НЦМ, клинической оценки и критериев безопасности.
корректированная
[00185] Ниже представлены полученные в течение первых 72-х недель дополнительного периода данные по следующим показателям: (a) концентрации НЦМ, скорректированные по содержанию связанной меди в тетратиомолибдат-медь-альбуминовых комплексах (НЦМ); (б) состояние печени, оцененное с использованием стандартных лабораторных анализов и с учетом балла по шкале Модели конечной стадии заболевания печени (МКСЗП) (учитывает концентрации билирубина, креатинина и международный коэффициент нормализации [МКН]); (в) инвалидизация, степень которой определена пациентом с использованием Унифицированной шкалы оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS, часть II) , и неврологический статус, оцененный согласно шкале UWDRS (часть III); и (г) безопасность.
[00186] В начале основного исследования 46% пациентов имели цирроз печени, установленный согласно истории болезни (n=7) или диагностированный при оценке индекса отношения АСТ к тромбоцитам (n=6). На 24-й неделе или при приеме последней дозы пациентами, которые досрочно завершили лечение, суточные дозы составляли 15 мг для шести пациентов, 30 мг для 13 пациентов и 60 мг для девяти пациентов. Все 22 пациента, завершивших основное 24-недельное исследование, участвовали в дополнительном периоде, описанном в настоящем Примере.
[00187] Двадцать пациентов завершили лечение к 72-й неделе. Одна пациентка прекратила лечение, поскольку хотела забеременеть. Один пациент не мог выполнять процедуры исследования из-за прогрессирующего течения заболевания несмотря на продолжающееся лечение.
Таблица 3. Демографические данные и характеристики участников в начале основного и дополнительного периодов
<b>Характеристики</b>
<b>Начало основного периода (0-я неделя)</b><b>N=28</b>
<b>Начало дополнительного периода (24-я неделя)</b><b>N=22</b>
Средний возраст (диапазон), годы
34,1 (18-64)
36,5 (18-64)
Женский пол, n (%)
15 (54)
12 (55)
НЦМ<sub>корректированная</sub>, мкмоль
3,6 ± 0,4
0,9 ± 0,2
Балл по шкале UWDRS (часть II)
6,6 ± 1,9
4,1 ± 1,8
Балл по шкале UWDRS (часть III)
22,8 ± 4,0
16,6 ± 3,9
Балл по шкале МКСЗП
7,7 ± 0,4
7,2 ± 0,4
AЛT, Ед/л
42,6 ± 6,2
36,8 ± 3,9
Альбумин, г/л
39,2 ± 1,0
40,9 ± 0,7
МКН 1
,11 ± 0,0
1,06 ± 0,0
[00188] Среднее значение ± стандартная ошибка, если указано
Концентрации «свободной» меди в плазме крови
корректированная
ФИГ. 4).
[00189] Исходное повышенное среднее значение (СОСЗ) показателя НЦМ (3,6 [0,4] мкмоль) снижалось и контролировалось на 24-й неделе (0,9 [0,2] мкмоль) и оставалось контролируемым на 72-й неделе (0,5 [0,2] мкмоль) (
Функция печени
ФИГ. 5
[00190] Средние значения МКН, концентрации альбумина, концентрации АЛТ и балла по шкале МКСЗП улучшились или остались неизменными между 24-й и 72-й неделями, что указывает на стабильность функции печени ().
[00191] Обратимые повышения концентрации AЛT, требующие коррекции дозы, наблюдаемые у 39% пациентов (при дозе 30 мг/сутки и более) до 24-й недели (Пример 1), не наблюдались в течение дополнительного периода.
ФИГ. 6
[00192] Пациенты демонстрировали постоянное улучшение среднего балла инвалидизации по шкале UWDRS и балла неврологических признаков с 24-й по 72-ю неделю ().
ФИГ. 7
[00193] В большинстве случаев WTX101 хорошо переносился в течение 72-й недель лечения. В целом, количество сообщенных нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ) уменьшилось приблизительно на 50% с 1-24 недели по 25-72 недели (, таблица 4). Между 24-й и 72-й неделями 89% НЯ были легкими или умеренными по интенсивности, 89% нежелательных явлений расценены как несвязанные с лечением или причинно-следственная связь между нежелательными явлениями и лечением оценена как маловероятная.
[00194] В начале исследования наблюдались низкие показатели тромбоцитов (56%) и нейтрофилов (32%), аналогичная картина наблюдалась в течение всего периода последующего наблюдения. Большинство случаев не сопровождались низкими концентрациями НЦМ и вряд ли отражали дефицит меди. В течение периода последующего наблюдения редко определялась низкая концентрация гемоглобина: 5,2% показателей находились ниже нормального диапазона, у 7 пациентов в какой-то момент определялась низкая концентрация гемоглобина, однако данный показатель не опускался ниже 100 г/л. У двух субъектов наблюдалась нейтропения в сочетании с анемией легкой степени и низкими концентрациями НЦМ, что теоретически согласуется с дефицитом меди на 36-й и 72-й неделе соответственно; оба показателя быстро отвечали на уменьшение дозы.
Таблица 4. СНЯ, сообщенные в течение основного и дополнительного периодов
<b>Количество пациентов, у которых исследователь сообщил ≥1 СНЯ согласно предпочтительных терминов</b>
<b>WTX101</b>
<b>Причинно-следственная связь с исследуемым препаратом по мнению исследователя</b>
<b>Период от начала лечения до 24-й недели</b>
11 событий у7 пациентов
Психотическое расстройство
1
Связь отсутствует
Отклоняющееся поведение
1
Связь отсутствует
Нарушение адаптации
1
Связь отсутствует
Аффективное расстройство
1
Связь отсутствует
Мания
1
Связь маловероятна
Личностное расстройство
1
Связь маловероятна
Повышение AЛT
1
Возможная связь
Повышение ферментов печени (значительное повышение АЛТ/АСТ)
1
Вероятная связь
Нарушенная походка
1
Связь маловероятна
Агранулоцитоз
1
Вероятная связь
Ухудшние неврологических функций
1
Возможная связь(скорее всего обусловлена прогрессированием заболевания)
<b>После 24-й недели</b>
6 событий у 5 пациентов
Мания (38-я неделя)
1
Связь маловероятна
Острая боль в нижней части спины (37-я неделя)
1
Связь отсутствует
Обострение БВ* (46-я неделя)
1
Возможная связь(скорее всего обусловлена прогрессированием заболевания)
Нейтропения† (36-я неделя)
1
Возможная связь
Головокружение‡ (113-я неделя)
1
Возможная связь
Потеря сознания <sup>‡</sup> (113 неделя)
1
Возможная связь
* У одного пациента с прогрессирующим течением заболевания отмечено психоневрологическое обострение, несмотря на продолжающееся лечение. Несмотря на то, что развитие СНЯ вероятно связано с прогрессированием БВ, нельзя исключать причинно-следственную связь, и по мнению исследователя между СНЯ и приемом исследуемого препарата существует возможная связь; дозу препарата для данного пациента не корректировали.
†Нейтропения 1 степени разрешилась после уменьшения дозы.
‡ Один пациент сообщил о резкой слабости, головокружении, затем потерял сознание и был госпитализирован на ночь (причина неизвестна).
[00195] Первичные улучшения показателей концентрации «свободной» меди, состояния печени и неврологического статуса сохранялись или в дальнейшем наблюдалось последующее улучшение при лечении WTX101 между 24-й и 72-й неделями; указанная картина демонстрирует длительный контроль БВ при приеме WTX101 один раз в сутки. WTX101 хорошо переносится пациентами с БВ после 24-х недель лечения. Полученные результаты в сочетании с простой схемой приема указывают на то, что WTX101 удовлетворяет несколько неудовлетворенных потребностей при лечении БВ.
Пример 3: Рандомизированное маскированное многоцентровое исследование фазы 3 по изучению эффективности и безопасности WTX101, принимаемого в течение 48-ми недель, в сравнении со стандартным лечением пациентов с болезнью Вильсона в возрасте 18 лет и старше с дополнительным этапом длительностью до 60-ти месяцев.
Резюме дизайна исследования
[00196] Рандомизированное маскированное многоцентровое исследование по изучению эффективности и безопасности индивидуализированного режима приема WTX101 в течение 48-ми недель в сравнении с СЛ будет проведено с участием пациентов с БВ в возрасте 18 лет и старше.
[00197] В исследование будут включены приблизительно 102 субъекта приблизительно в 5-10 исследовательских центрах в Северной Америке и приблизительно в 15-25 исследовательских центрах в других регионах мира.
[00198] Субъекты с БВ, соответствующие критериям включения, которые получали стандартное лечение (СЛ) (т.е. хелатную терапию пеницилламином или триентином, лечение препаратами цинка или комбинацию хелатной терапии с препаратами цинка) в течение более 28 дней (Когорта 1), или субъекты, ранее не получавшие лечение или получавшие стандартное лечение (т.е. хелатную терапию пеницилламином или триентином, лечение препаратами цинка или комбинацию хелатной терапии с препаратами цинка) в течение не более 28 дней (Когорта 2) будут рандомизированы в соотношении 2 : 1 в группу, получающую WTX101 или стандартное лечение (либо в качестве продолжения лечения в Когорте 1, либо в качестве продолжения или первичного лечения в Когорте 2). Рандомизация будет стратифицирована по ранее полученному стандартному лечению.
корректированная
[00199] Субъекты, соответствующие всем критериям включения и несоответствующие критериям исключения, будут включены в исследование как пациенты, находящиеся на амбулаторном лечении. Ранее получавшие лечение субъекты, рандомизированные в группу, получающую WTX101, непосредственно перед началом лечения WTX101 должны будут пройти период «отмывки» от полученного стандартного лечения, составляющий не менее 48 часов. Субъекты, соответствующие критериям включения и рандомизированные в группу, получающую WTX101, будут получать WTX101 перорально в форме таблеток с отсроченным высвобождением в дозах от 15 мг каждые вторые сутки (QOD) до 60 мг QD. Максимальная доза до 90 мг QD будет обсуждаться и согласовываться с медицинским монитором только в случае соответствия показателей следующим критериям: показатель NCCпревышает верхнюю границу нормы (ВГН); концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) составляет менее, чем 2 × ВГН; гематологические показатели (гемоглобин, тромбоциты и нейтрофилы) превышают пороговые значения, требующие изменения дозы в соответствии с таблицей 1. Оценку эффективности и безопасности будут проводить в ходе запланированных визитов; на протяжении всего исследования постоянно будут отслеживаться нежелательные явления и сопутствующая терапия.
[00200] План визитов будет включать скрининговый визит, визит включения, визит в рамках исследования и последний визит в рамках исследования (EOS) (или визит досрочного прекращения участия в исследовании [ET]). График визитов приведен ниже.
[00201] Скрининговый визит пройдет не позднее чем за 28 дней до визита включения (1-й день). После визита в 1-й день оценку будут проводить по телефону на 1-й неделе, 2-й неделе, 30-й неделе и 42-й неделе (8-й день, 15-й день, 211-й день и 295-й день, соответственно) с последующими визитами в рамках исследования на 4-й неделе, 6-й неделе, 8-й неделе, 12-й неделе, 18-й неделе, 24-й неделе, 36-й неделе и 48-й неделе (29-й день, 43-й день, 57-й день, 85-й день, 127-й день, 169-й день, 253-й день и 337-й день, соответственно).
[00202] Субъектам, завершившим 48-недельный период лечения, будет предложена возможность принять участие в дополнительном этапе исследования для оценки долгосрочной безопасности и продолжительности лечебного эффекта WTX101. Если субъект примет решение не участвовать в указанном дополнительном этапе, ему/ей будет оказана помощь при переходе на стандартное лечение БВ под наблюдением лечащего врача.
[00203] На последний визит в рамках исследования, проводимый на 52-й неделе (365-й день), придут только те субъекты, которые не будут принимать участие в дополнительном этапе. Для каждого субъекта, который не будет принимать участие в дополнительном этапе, основной этап исследования завершится приблизительно через 52 недели (~ 365 дней) после начала лечения в 1-й день (48 недель лечения с последним визитом в рамках исследования через 4 недели после даты приема последней дозы). Для каждого субъекта, который примет участие в дополнительном этапе, основной этап исследования завершится приблизительно через 48 недель (337-й день) после начала лечения в 1-й день.
Изменение дозы для отдельных участников исследования
[00204] Специфические критерии, при которых необходимо осуществить временное прекращение приема или ограничить повышение дозы WTX101, подробно описаны в таблице 5.
Таблица 5. Индивидуализированное изменение дозы
<b>Показатель/параметр</b>
<b>Результат</b>
<b>Условия</b>
<b>Отмена или изменение схемы приема WTX101 </b>
<b>Внесение изменений в мониторинг безопасности</b><sup><b>a</b></sup>
<b>Повторное назначение препарата </b><sup><b>b, c</b></sup>
АЛТ
>5-кратное увеличение относительно исходного уровня
Исходная концентрация АЛТ превышает нормальный диапазон
Временно прекратить
Связаться с субъектом в течение 48 часов с целью организации повторного тестированияЕженедельный контроль в динамике
Доза, составляющая 15 мг QD, при более, чем 2-кратном увеличении концентрации АЛТ относительно исходного уровня
>5-кратное превышение ВГН
Исходная концентрация АЛТ находится в пределах нормального диапазона
Временно прекратить
Связаться с субъектом в течение 48 часов с целью организации повторного тестированияЕженедельный контроль в динамике
Доза, составляющая 15 мг QD, в случае более, чем 2-кратного превышения АЛТ ВГН
>2-кратное увеличение относительно исходного уровня
Исходная концентрация АЛТ превышает нормальный диапазон
Уменьшить дозу до величины предыдущей дозы в случае повышения дозы, или уменьшить дозу до 15 мг QOD, если пациент получал 15 мг QD. Запрещено дальнейшее увеличение дозы до нормализаций показателя, отклоняющегося от нормы.
Еженедельный контроль в динамике
Не предусмотрено
>2-кратное превышение ВГН
Исходная концентрация АЛТ превышает нормальный диапазон
Уменьшить дозу до величины предыдущей дозы в случае повышения дозы, или уменьшить дозу до 15 мг QOD, если пациент получал 15 мг QD. Запрещено дальнейшее увеличение дозы до нормализаций показателя, отклоняющегося от нормы.
Еженедельный контроль в динамике
Не предусмотрено
Гемоглобин
<8 г/дл при отсутствии кровотечения
Отсутствуют
Временно прекратить
Еженедельный контроль в динамике
Доза, составляющая 15 мг QD, в случае соответствия показателя Hgb и других heme-показателей (нейтрофилы и тромбоциты) исходным значениям
Снижение на более 30% относительно исходного уровня
Отсутствуют
Уменьшить дозу до величины предыдущей дозы в случае повышения дозы, или уменьшить дозу до 15 мг QOD, если пациент получал 15 мг QD. Запрещено дальнейшее увеличение дозы до нормализаций показателя, отклоняющегося от нормы.
Еженедельный контроль в динамике
Не предусмотрено
Тромбоциты
<30000 мкл
Отсутствуют
Временно прекратить
Еженедельный контроль в динамике
Доза, составляющая 15 мг QD, в случае соответствия показателя Hgb и других heme-показателей (нейтрофилы и тромбоциты) исходным значениям
Снижение на более 30% относительно исходного уровня
Исходный показатель тромбоцитов находится ниже нормального диапазона
Уменьшить дозу до величины предыдущей дозы в случае повышения дозы, или уменьшить дозу до 15 мг QOD, если пациент получал 15 мг QD. Запрещено дальнейшее увеличение дозы до нормализаций показателя, отклоняющегося от нормы.
Еженедельный контроль в динамике
Не предусмотрено
Нейтрофилы
менее, чем 1,0×10<sup>3</sup>/мкл
Отсутствуют
Временно прекратить
Еженедельный контроль в динамике
Доза, составляющая 15 мг QD, в случае соответствия показателя Hgb и других heme-показателей (нейтрофилы и тромбоциты) исходным значениям
Снижение на более 30% относительно исходного уровня
Исходный показатель нейтрофилов находится ниже нормального диапазона
Уменьшить дозу до величины предыдущей дозы в случае повышения дозы, или уменьшить дозу до 15 мг QOD, если пациент получал 15 мг QD. Запрещено дальнейшее увеличение дозы до нормализаций показателя, отклоняющегося от нормы.
Еженедельный контроль в динамике
Не предусмотрено
Билирубин
>2-кратное превышение ВГН и более, чем 3-кратное превышение ВГН АЛТ
Отсутствуют
Временно прекратить
Еженедельный контроль в динамике
Доза, составляющая 15 мг QD, если концентрации билирубина находится ниже ВГН
Неврологическое обследование с оценкой по шкале UWDRS (часть III)
Увеличение балла на ≥4 балла относительно исходного уровня, составляющего ≥20 баллов.Увеличение балла на ≥6 балла относительно исходного уровня, составляющего ≥20 баллов,ИЛИ клинически значимые признаки усугубления неврологической симптоматики
2 или более временные точки, ИЛИ четкая картина ухудшения неврологического статуса
Временно прекратить
Еженедельная оценка по шкале UWDRS в динамике
Доза, составляющая 50% от предыдущей дозы, при условии стабилизации балла по шкале UWDRS; определяется как отсутствие повышения балла в ходе двух последовательных обследований, и после обсуждения с медицинским монитором.
a. В случае изменений в мониторинге безопасности, еженедельный контроль лабораторных показателей в динамике может быть завершен домашней медсестрой, если в указанный период не запланирован рутинный визит в рамках исследования.b. Будет разрешено не более 3-х повторных назначений препаратаc. Пациенты, получавшие дозу, составляющую 15 мг QOD, в случае повторного назначения препарата будут получать дозу, составляющую 15 мг QOD.АЛТ=аланиаминотрансфераза; Heme=гематологические; Hgb=гемоглобин; QD=один раз в сутки; QOD=каждые вторые сутки; ВГН=верхняя граница нормы; UWDRS=Унифицированная шкала оценки тяжести симптомов болезни Вильсона
[00205] Критерии изменения дозы применимы в случае получения двух последовательных результатов (т.е., полученных во время двух последовательных визитов) заранее определенных показателей, указывающих на токсичность или ухудшение определенных лабораторных показателей или баллов по шкале UWDRS (часть III). Еженедельный контроль в динамике будут проводить до момента получения результатов, соответствующих исходным показателям или находящихся в пределах нормального диапазона. Затем исследование будет повторно проведено через 2 недели. Если полученные результаты будут соответствовать исходным показателям или будут находиться в пределах нормального диапазона, будет возобновлен график приема препарата согласно протоколу.
Продолжительность исследования
[00206] Для каждого субъекта основная фаза исследования закончится приблизительно через 52 недели (~ 365 дней) после начала лечения в 1-й день исследования (48 недель лечения с последним визитом в рамках исследования через 4 недели после даты приема последней дозы, если субъект не будет принимать участие в дополнительном периоде). Субъектам, завершившим 48-недельный период лечения, будет предложена возможность принять участие в дополнительном этапе исследования для оценки долгосрочной безопасности и продолжительности лечебного эффекта WTX101. Если субъект примет решение не участвовать в дополнительном этапе, ему/ей будет оказана помощь при переходе на стандартное лечение БВ под наблюдением лечащего врача.
[00207] Внеплановые визиты возможны, если, по усмотрению исследователя, существует необходимость в проведении дополнительного клинического обследования, или если показатели субъекта соответствуют критериям изменения дозы. Кроме того, если наблюдается явное усугубление неврологической симптоматики, о чем свидетельствуют соответствующие признаки или симптомы, дополнительные неврологические обследования будут проводить по усмотрению исследователя.
[00208] Всем субъектам, завершившим 48-недельный период рандомизированного лечения в исследовании WTX101-301, будет предложена возможность принять участие в открытом дополнительном этапе длительностью до 60 месяцев, в ходе которого они будут получать лечение WTX101. Целью дополнительного этапа является оценка длительности эффекта, а также долгосрочной безопасности и эффективности WTX101. Субъекты будут иметь право принимать участие в дополнительном этапе до тех пор, пока WTX101 не станет коммерчески доступным в их странах.
Группы лечения
[00209] Субъекты будут получать WTX101 в дозах, составляющих от 15 мг QOD до 60 мг QD, или будут получать стандартное лечение. Субъекты будут рандомизированы в 1 из 2 когорт: 1 когорта - субъекты, получавшие хелатную терапию или лечение препаратами цинка в течение более 28 дней, или комбинацию хелатной терапии с препаратами цинка, или 2 когорта - субъекты, которые ранее не получали лечение или ранее получали хелатную терапию или лечение препаратами цинка, или комбинация хелатной терапии с препаратами цинка в течение не более 28 дней.
Обоснование дозы
[00210] При необходимости будет проводится коррекция дозы WTX101 у отдельных субъектов согласно инструкций протокола. Подробные инструкции по применению при изменении дозы WTX101 даны в таблице 5.
корректированная
[00211] У всех субъектов начальная доза WTX101 составляет 15 мг QD. Через 4 недели последующий прием WTX101 будет индивидуализированным. Инструкции по применению учитывают множество факторов, включая биохимические и гематологические показатели, клиническую оценку, безопасность и показатель НЦМ.
корректированная
[00212] Повышение дозы возможно по усмотрению главного исследователя с «шагом» 15 мг по меньшей мере с интервалом в 4-е недели, если заболевание адекватно не контролируется, с учетом клинического состояния субъекта и концентрации «свободной» меди в крови, измеренной как НЦМ/НЦМ, и если неприменим ни один из критериев изменения дозы. После повышения дозы для субъекта каждые 2 недели в течение 4-недельного периода будет проводится мониторинг нежелательных явлений и результатов лабораторных исследований. Если в указанный период не запланирован рутинный визит в рамках исследования, мониторинг указанных показателей может быть завершен домашней медсестрой.
корректированная
корректированная
корректированная
[00213] Если концентрация НЦМ снизилась до пределов нормального диапазона (<2,3 мкмоль/л) и клиническое состояние субъекта стабильно или улучшается по результатам 2-х последовательных обследований, доза WTX101 возможно поддерживать или уменьшать по усмотрению главного исследователя. Чтобы избежать передозировки, дозу возможно уменьшить в любое время по усмотрению главного исследователя, руководствуясь следующим критериями: если клиническое состояние субъекта указывает на возможную передозировку и/или показатели НЦМ/НЦМ ниже пределов нормального диапазона. Однако использование показателя НЦМ в качестве критерия для коррекции дозы является необязательным, что отражает различную лечебную практику в исследовательских центрах, принимающих участие в глобальном исследовании. Доза должна быть уменьшена или лечение должно быть прекращено в случае применимости какого-либо из критериев изменения дозы.
Прием исследуемого лекарственного препарата
корректированная
[00214] WTX101 будет предоставляться в форме таблеток для перорального применения, содержащих 15 мг бис-холина тетратиомолибдата. WTX101 будет приниматься в дозах от 15 мг QOD до 60 мг QD. Прием максимальной дозы, составляющей до 90 мг QD, необходимо обсуждать и согласовывать с медицинским монитором, и только при соответствии показателей следующим критериям: показатель НЦМ более ВГН; менее, чем 2-кратное превышение АЛТ ВГН; гематологические показатели (гемоглобин, тромбоциты и нейтрофилы) превышают пороговые значения, требующие изменения дозы в соответствии с таблицей 1.
[00215] WTX101 будет приниматься в течение 48-недельного периода лечения QD или QOD (принимается утром) натощак (за 1 час до или через 2 часа после еды). Ниже прием WTX101 описан более подробно.
корректированная
[00216] Индивидуализированный прием WTX101 будет реализовываться на протяжении всего исследования с учетом следующих показателей: клинические критерии: подбор дозы с учетом состояния печени и неврологического статуса; НЦМ: подбор дозы с учетом концентраций НЦМ, скорректированных по количеству Cu, связанного WTX101 в трехкомпонентном комплексе, и по результатам мониторинга безопасности: критерии изменения дозы учитывают результаты запланированных обследований, оценивающих общепризнанные гематологические эффекты, наблюдаемые при снижении концентрации меди, результаты печеночных проб и неврологического обследования.
[00217] Доза WTX101 также может быть уменьшена в случае развития нежелательного явления, требующего уменьшения дозы. Инструкции по применению, которыми необходимо руководствоваться при развитии определенных явлений, представлены в Критериях изменения дозы (таблица 5); уменьшение дозы при развитии иных явлений будет осуществляться главным исследователем исследовательского центра (или соисследователем в случае необходимости) в индивидуальном порядке в сотрудничестве с медицинским монитором.
корректированная
[00218] Все субъекты в 1-й день исследования получат начальную дозу WTX101, составляющую 15 мг QD, и она останется неизменной в течение 4-х недель; через 4 недели повышение дозы до 30 мг QD возможно по усмотрению главного исследователя, если заболевание адекватно не контролируется, с учетом клинического состояния субъекта и концентрации «свободной» меди в крови, измеренной как НЦМ/НЦМ, и если неприменим ни один из критериев изменения дозы. С учетом вышеуказанных критериев возможно дальнейшее повышение дозы по усмотрению главного исследователя с «шагом» 15 мг с интервалом не менее 4-х недель.
корректированная
корректированная
корректированная
[00219] Если концентрация НЦМ снизилась до пределов нормального диапазона (<2,3 мкмоль/л) и клиническое состояние субъекта стабильно или улучшается по результатам 2 последовательных обследований, доза WTX101 может поддерживаться или уменьшаться по усмотрению главного исследователя. Чтобы избежать передозировки, дозу возможно уменьшить в любое время по усмотрению главного исследователя, руководствуясь следующим критериями: если клиническое состояние субъекта указывает на возможную передозировку и/или показатели НЦМ/НЦМ ниже пределов нормального диапазона. Однако использование показателя НЦМ в качестве критерия для коррекции дозы является необязательным, что отражает различную лечебную практику в исследовательских центрах, принимающих участие в глобальном исследовании. Доза должна быть уменьшена или лечение должно быть прекращено в случае применимости какого-либо из критериев изменения дозы.
корректированная
[00220] Ожидаемая максимальная доза составляет 60 мг QD, но более высокие дозы могут рассматриваться в индивидуальном порядке в сотрудничестве с медицинским монитором. Прием максимальной дозы, составляющей до 90 мг QD, необходимо обсуждать и согласовывать с медицинским монитором, и только при соответствии показателей следующим критериям: показатель НЦМ более ВГН; менее, чем 2-кратное превышение АЛТ ВГН; гематологические показатели (гемоглобин, тромбоциты и нейтрофилы) превышают пороговые значения, требующие изменения дозы в соответствии с таблицей 5.
[00221] С целью обеспечения точности измерений учитываются следующие данные. Эстрогены способны нарушать экскрецию Cu с желчью. Витамин Е использовался в качестве адьювантной терапии в схемах лечения БВ. Субъекты не должны принимать витамины и/или минеральные комплексы, содержащие Cu, Zn или Мо. Известно, что контрастные вещества, содержащие гадолиний и йод, влияют на результаты тестов для определения Мо. Контрастные вещества, содержащие гадолиний и йод, не рекомендуется использовать в течение 96 часов до проведения тестов для определения Мо. Известно, что контрастные вещества, содержащие барий, влияют на результаты тестов для определения Cu. Контрастные вещества, содержащие барий, не рекомендуется использовать в течение 96 часов до проведения тестов для определения Cu. Субъектам необходимо избегать приема пищи и напитков с высоким содержанием Cu в течение всего периода исследования.
[00222] После рандомизации и «отмывки» (в случае необходимости) субъекты приходят на визиты и процедуры: визиты с 1-й по 30-ю неделю и визит на 42-й неделе будут происходить в течение ± 3 дней от запланированной даты визита; визиты на 36-й неделе и на 48-й неделе будут происходить в течение ± 7 дней от запланированной даты визита.
Оценка эффективности
[00223] Первичная оценка эффективности заключается в контроле концентрации «свободного» Cu, определяемой как процентное изменение концентрации НЦМ к 48 неделе относительно исходного уровня (1-й день). У субъектов, получавших WTX101, концентрации НЦМ будут скорректированы по количеству Cu, связанного WTX101 в трехкомпонентном комплексе (ТКК).
[00224] Вторичная оценка эффективности включает оценку: состояния печени по шкале МКСЗП; степени инвалидизации по шкале UWDRS (часть II); неврологического статуса по шкале UWDRS (часть III); клинического состояния по Шкале общего клинического впечатления (1 и 2 пункты шкалы); а также включает частоту ответа показателя НЦМ на лечение.
[00225] Третичная оценка эффективности включает: индивидуальную оценку каждого из трех симптомов, вызывающих наибольший дискомфорт у субъекта; оценку степени фиброза печени с использованием индекса FIB-4 и транзиентной эластографии; оценку состояния печени по модифицированной шкале Назера; оценку психопатологических симптомов по шкале BPRS-24; и оценку в конечной точке качества жизни пациентов согласно предоставленным ими данным при заполнении опросников EQ-5D и TSQM-9.
Поисковые показатели при оценке эффективности включают:
[00226] Оценку контроля Cu с использованием поисковых измерений общей концентрации Cu, концентрации «свободного» Cu, PUF-Cu и концентрации Cu в плазме крови; концентрации Мо в плазме крови; 24-часовой экскреции Cu и Мо с мочой; оценку результатов измерения времени ходьбы на 25 футов; оценку результатов теста 9-HPT; оценку результатов невербального теста интерференции Струпа и оценку результатов теста цифровых рядов.
Статистика

[00227] Все статистические анализы будут выполнены в соответствии с общепризнанными в данной области техники методиками. Общее описание статистических методов, которые будут использованы для анализа данных относительно эффективности и безопасности, представлено ниже. Статистические анализы будут проведены с использованием программного обеспечения SAS, версия 9.3 или новее, САС Инститьют/SAS Institute, Кэри, Штат Северная Каролина, США.
[00228] Первичной конечной точкой является контроль концентрации «свободного» Cu, определяемой как процентное изменение концентрации НЦМ к 48 неделе относительно исходного уровня; у субъектов, получавших WTX101, концентрации НЦМ будут скорректированы по количеству Cu, связанного WTX101 в трехкомпонентном комплексе (ТКК).
[00229] Процентное изменение концентрации НЦМ относительно исходного уровня будет оценено с использованием анализа смешанной модели для повторных измерений (MMRM), стратифицированного по когорте и предшествующему СЛ. Будут учтены изменения относительно исходного уровня на 4-й неделе, 8-й неделе, 12-й неделе, 24-й неделе, 36-й неделе и 48-й неделе. Оценка будет проведена с использованием метода наибольшего правдоподобия. Модель будет стратифицирована по когорте и предшествующему СЛ. Для лучшей нормализации данных возможно провести логарифмическое преобразование показателя НЦМ до анализа. Модель с фиксированными эффектами будет использована для рандомизированного лечения (WTX101 или СЛ), для оценки взаимосвязи между терапевтическим эффектом рандомизированного лечения и визитом, при этом исходная концентрация НЦМ будет использована в качестве ковариаты. Взаимосвязь между визитом и терапевтическим эффектом останется в модели независимо от значимости. Для моделирования межсубъектной ошибки будет использована неструктурированная ковариационная матрица, для оценки степеней свободы - приближение Кенварда-Роджера. Если неструктурированная ковариационная матрица не будет сходиться, по порядку будут использованы следующие ковариационные структуры до достижения сходимости: теплицева структура с неоднородностью, авторегрессия с неоднородностью, теплицева структура и авторегрессия. Основной интерес представляет разница на 48-й неделе между субъектами, получающими WTX101, и субъектами, получающими СЛ. Будут предоставлены следующие данные, полученные с применением модели: разница между рандомизированным лечением как среднее процентное изменение концентрации НЦМ на 48-й неделе, двусторонний 95%-ный доверительный интервал (ДИ) и р-значение. Если нижний предел двустороннего 95%-ного ДИ исключит разницу, составляющую -15%, будет сделан вывод об отсутствии превосходства WTX101 над СЛ в общей популяции пациентов; если нижний предел двустороннего 95%-ного ДИ исключит разницу, составляющую 0%, будет сделан вывод о превосходстве WTX101 над СЛ в общей популяции пациентов. Отдельно в виде графиков будут представлены изменения пределов средних (ПС) относительно исходного уровня и соответствующие стандартные ошибки (SE) для более ранних временных точек (т.е., 4-я неделя, 8-я неделя, 12-я неделя, 24-я неделя и 36-я неделя) в динамике в группе лечения.
[00230] Дополнительный анализ первичной конечной точки в когорте 1 будет аналогичным анализу общей популяции, за исключением того, что анализ не будет стратифицирован по когорте.
[00231] Будет проведен описательный анализ процентного изменения концентрации НЦМ относительно исходного уровня с использованием MMRM; формальное статистическое сравнение между рандомизационными группами лечения проведено не будет. Процентное изменение на 4-й неделей, 8-й неделей, 12-й неделей, 24-й неделей, 36-й неделей и 48-й неделей относительно исходного уровня будет проанализировано с использованием параметров модели, использованных для анализа данных субъектов в 1 когорте. Основной интерес представляют межгрупповые различия в пределах средних (ПС), SE и p-значений для процентного изменения концентрации НЦМ на 48-й неделе относительно исходного уровня. Отдельно в виде графиков будут представлены межгрупповые различия изменений пределов средних (ПС) относительно исходного уровня и соответствующие стандартные ошибки (SE) для более ранних временных точек (т.е., 4-я неделя, 8-я неделя, 12-я неделя, 24-я неделя и 36-я неделя) в динамике.
[00232] Вторичные конечные точки для оценки эффективности: изменение состояния печени на 48-й неделе относительно исходного уровня, определенное согласно баллу по шкале МКСЗП; изменение балла по шкале UWDRS (часть II) к 48-й неделе относительно исходного уровня; изменение балла по шкале UWDRS (часть III) к 48-й неделе относительно исходного уровня; изменение баллов по шкалам CGI-I и CGI-S к 48-й неделе относительно исходного уровня, и частота ответа показателя НЦМ на лечение НЦМ на 48-й неделе.
[00233] Вторичные конечные точки будут проанализированы аналогично первичной конечной точке, будет использован анализ MMRM, стратифицированный по когорте, основной интерес будет представлять разница на 48-й неделе между субъектами, получающими СЛ, и субъектами, получающими WTX101. Будет проведен дополнительный сравнительный анализ данных субъектов 1 когорты и дополнительный описательный межгрупповой анализ данных субъектов 2 когорты. Будут проанализированы общие баллы для конечных точек b, c и d.
корректированая
корректированая
[00234] Ответ показателя НЦМ на лечение определяется как доля субъектов, которые достигают или поддерживают нормализованные концентрации НЦМ или НЦМ (0,8-2,3 мкмоль) или достигают на 48-й неделе как минимум 25% снижения показателей НЦМ или НЦМ. У субъектов, получавших WTX101, концентрации НЦМ будут скорректированы по количеству Cu, связанного WTX101 в ТКК.
[00235] Субъекты, для которых не будут получены данные на 48-й неделе, будут рассматриваться как ареактивные. Эти данные будут проанализированы с помощью логистической регрессии со стратификацией по когорте с учетом рандомизированного лечения и исходной концентрации НЦМ. В этом случае также проведен дополнительный сравнительный анализ данных субъектов 1 когорты и дополнительный описательный межгрупповой анализ данных субъектов 2 когорты.
Пример 4: Всасывание (абсорбция) бис-холина тетратиомолибдата после приема однократной дозы лекарственного препарата в лекарственной форме, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, после еды и натощак и в лекарственной форме без оболочки, принимаемой натощак в сочетании с ингибитором протонной помпы.
ФИГУРАХ 8А
8В
[00236] Проведено открытое одноцентровое рандомизированное трехпериодное трехкомпонентное перекрестное исследование с шестью последовательностями по оценке ФK (фармакокинетики) однократных доз бис-холина тетратиомолибдата у здоровых субъектов на основании измерения общей концентрации Мо в плазме крови. Восемнадцать (18) здоровых не курящих взрослых субъектов мужского и женского получали лечение А, В или С в течение трех периодов согласно схеме исследования, представленной на  и . Субъекты однократно получали каждое лечение. Субъекты были рандомизированы для получения лечения согласно одной из следующих шести последовательностей: ABC, ACB, BAC, BCA, CAB и CBA. Все исследуемые препараты принимались перорально с приблизительно 240 мл воды. Субъекты были проинформированы о том, что исследуемый препарат нельзя измельчать, разделять или разжевывать.
Лечение A:
60 мг бис-холина тетратиомолибдата (2 таблетки бис-холина тетратиомолибдата, покрытые кишечнорастворимой оболочкой (КО), 30 мг) в 0-й час в 1-й день после ночного периода голодания.
Лечение B:
60 мг бис-холина тетратиомолибдата (2 таблетки бис-холина тетратиомолибдата (КО), 30 мг, см. таблицу 6) в 0-й час в 1-й день через 30 минут после начала завтрака с высоким содержанием жиров с предшествующим ночным периодом голодания.
Лечение C:
20 мг омепразола (1 капсула с отсроченным высвобождением ИПП (ингибитора протонной помпы), 20 мг, QD утром в дни с -5-го по -1-й после ночного периода голодания, 20 мг омепразола (капсула с отсроченным высвобождением) в -1-й час в 1-й день после ночного периода голодания и 60 мг бис-холина тетратиомолибдата (2 капсулы бис-холина тетратиомолибдата без оболочки (БО), 30 мг. см. таблицу 7) в 0-й час в 1-й день.
Таблица 6
Ингредиент
Стандарт качества
Функция
Состав (на дозировку в одной таблетке)
10 мг
30 мг
WTX101
Внутрифирменный
Действующее вещество
10 мг
30 мг
Кальция фосфат трехосновный
НФ
Разбавитель
81 мг
79,2 мг
Натрия карбонат безводный
НФ
Буферный агент
5,0 мг
6,0 мг
Натрия крахмал гликолят
НФ
Разрыхлитель
2,0 мг
2,4 мг
Магния стеарат
НФ
Смазывающее вещество
2,0 мг
2,4 мг
Готовая система для прозрачного пленочного покрытия ОПАДРАЙ<sup> </sup>/ OPADRY<sup></sup> 03K19229
Внутрифирменный
«Предоболочка»
6,0 мг
7,2 мг
Акрил-ИЗ Белый/Acryl-EZE White
Внутрифирменный
Кишечнорастворимое покрытие
7,7 мг
8,9 мг
Таблица 7
Ингредиент
Стандарт качества
Функция
Состав (на капсулу)
WTX101
Внутрифирменный
Действующее вещество
30 мг
Кальция фосфат двухосновный безводный
USP
Разбавитель
475 мг
Натрия карбонат безводный
НФ
Буферный агент
25 мг
Капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 1)
Внутрифирменный
Капсула
1 капсула
max
[00237] Все 18 субъектов, включенные в исследование и завершившие его, вошли в анализ безопасности и ФK. Тем не менее, данные одного субъекта были исключены из анализа ФК методами описательной статистики и статистического анализа лечения B ввиду измеримой общей концентрации Mo в плазме крови, составляющей более 40% от соответствующей C (максимальной измеренной концентрации в плазме), до получения препарата. Таким образом, популяция для анализа ФК включала 18 пациентов, получавших таблетку с КО (лечение А) и БО+ИПП натощак (лечение C), и 17 пациентов, получавших таблетку с КО (лечение B) после еды.
Фармакокинетические данные
[00238] Были рассчитаны следующие фармакокинетические показатели общей концентрации Mo в плазме крови:
AUC0-t: площадь под кривой «концентрация - время» от момента 0 до момента определения последней измеримой концентрации, вычисленная с помощью линейного трапецеидального метода.
AUC0-inf: площадь под кривой «концентрация - время» от момента 0 до бесконечности. AUC0-inf рассчитывают как сумму AUC0-t и отношения последней измеримой концентрации в плазме к константе скорости элиминации.
Cmax: максимальная измеренная концентрация в плазме в указанный период времени.
tmax: время достижения максимальной концентрации в плазме. Если максимальное значение определялось в более чем одной временной точке, tmax было определено как первая временная точка с таким значением.
λz: Константа первого порядка кажущейся скорости терминальной элиминации, рассчитанная по кривой «концентрация - время» в полулогарифмических координатах. Параметр рассчитан с помощью линейного регрессионного анализа методом наименьших квадратов с использованием максимального количества точек в терминальной логарифмической фазе (например, 3 или более ненулевых концентраций в плазме), начиная с последней ненулевой концентрации.
t½: кажущееся время полувыведения первого порядка, рассчитанное как 0,693/λz.
Tlag время задержки всасывания (абсорбции)
CL/F: кажущийся клиренс после перорального приема препарата
Vz/F: кажущийся объем распределения после перорального приема препарата
ФИГУРАХ 8A
8B
[00239] Как показано на  и , средние значения ± стандартная ошибка общих концентраций Мо в плазме крови были несколько ниже после приема таблетки с КО натощак (лечение A) в сравнении с приемом капсул без оболочки (БО) + ИПП натощак (лечение C). Однако среди испытуемых наблюдалась вариабельность: у 3 из 18 определены гораздо более низкие концентрации при приеме таблетки с КО, 5 продемонстрировали аналогичную картину средних значений, у 10 определены более сопоставимые или совпадающие концентрации при получении обоих видов лечения.
max
0-t
inf
max
[00240] Со средними значениями концентрации в плазме согласуются более низкие средние арифметические (таблица 8) и геометрические (таблица 7) значения показателей C, AUC и AUC таблеток с КО, принятых натощак (лечение A), в сравнении со значениями показателей капсулы без оболочки (БО) + ИПП, принятой натощак (лечение С). Отношение среднегеометрических значений варьировало от 75,81% до 87,16%, при этом нижние пределы соответствующих 90% ДИ составляли менее 80,00% (таблица 9), что указывает на снижение экспозиции в среднем. Медиана показателя T была сопоставима для обоих видов лечения, 4,54 и 4,50 часа, соответственно, с сопоставимыми диапазонами (таблица 8).
[00241] У четверых (4) из 18 субъектов установлено время задержки всасывания (абсорбции) после приема таблетки с КО натощак, медиана (диапазон) составила 2,00 часа (от 2,00 до 3,00 часов) (таблица 8).
max
0-t
inf
max
[00242] Прием таблетки с КО после еды (лечение B) характеризовался значительным снижением средних концентраций Mo в плазме (Фигура 5). Указанное явление также наблюдалось у всех, кроме 2 из 17 субъектов, чьи данные учтены при анализе указанного лечения. Показатели C, AUC и AUC были ниже после приема таблетки с КО после еды (таблицы 4 и 5), отношение среднегеометрических значений находилось в диапазоне от 25,20% до 40,49%, что указывает на значительное снижение всасывания (абсорбции). Медиана показателя Tбыла сопоставима для приема препарата после еды и натощак, 4,55 и 4,54 часа, соответственно, с сопоставимыми диапазонами (Таблица 8). В сравнении с приемом таблетки с КО натощак (лечение A) у большего числа субъектов (6 субъектов) установлено время задержки всасывания (абсорбции) и повышение медианы (диапазон) до 3,00 часов (от 2,00 до 5,00 часов) (таблица 8).
[00243] Среднее значение t½ было фактически аналогичным для всех 3 видов лечения (таблица 8) с общим средним значением, составляющим ~ 48 часов или 2 дня. Показатели CL/F и Vz/F также были сопоставимы для 2 видов лечения при приеме препарата натощак, однако, ввиду более низкой биодоступности, наблюдаемой после приема таблетки с КО после еды, указанные показатели были выше для данного лечения.
max
0-t
inf
0-t
inf,
[00244] Самые низкие межсубъектные коэффициенты вариабельности (МСКВ) показателей C, AUCи AUC наблюдались при приеме капсул БО+ИПП натощак (лечение C), значения находились в диапазоне от 15,8% до 19,1% (таблица 8). Для приема таблетки с КО натощак (лечение А) характерно повышение МСКВ (от 26,1% до 35,2%; таблица 8). МСКВ были намного выше, особенно показателей AUCи AUC 81,5% и 72,6%, соответственно, (таблица 8) при приеме таблетки с КО после приема высококалорийной пищи/пищи с высоким содержанием жиров. В сравнении с приемом таблетки с КО натощак, МСКВ показателей AUC были приблизительно в 2,2 раза выше при приеме таблетки с КО после еды.
ФИГУРАХ 8A
8B
max
(0-t)
(inf)
[00245] Как показано на  и , наблюдалось небольшое снижение параметра «среднее значение ± стандартная ошибка» концентрации Mo в плазме крови после приема таблетки с КО натощак (лечение A) в сравнении с приемом натощак БО+ИПП (лечение C). Аналогичные тенденции наблюдались в отношении показателей C, AUCи AUC (таблицы 6 и 7). Тем не менее анализ данных отдельных субъектов показывает, что, хотя у некоторых субъектов наблюдалась похожая картина, большинство субъектов продемонстрировали общий профиль «концентрация Мо - время», сопоставимый с таковым при приеме таблеток бис-холина тетратиомолибдата с КО и лекарственной формы бис-холина тетратиомолибдата БО+ИПП натощак. Однако для приема таблеток бис-холина тетратиомолибдата с КО (лечение В) после еды характерно уменьшение всасывания (абсорбции) на 60-75%, которое было системным у большинства субъектов.
Таблица 8. Сводная таблица показателей ФК, полученных на основании измерения общей концентрации Мо после приема однократной дозы (60 мг, 2 х 30 мг) WTX101 в форме таблеток с КО натощак (лечение А) и после еды (лечение В) и БО+ИПП натощак (лечение C)
Показатель*
Лечение
Таблетка с КО, прием натощак
Таблетка с КО, прием после еды
БО+ИПП, прием натощак
T<sub>lag</sub> (ч)
2,00 (4)[2,00-3,00]
3,00 (6)[2,00-5,00]
-†
C<sub>max</sub>(нг/мл)
376 ± 98,0 (18)
187 ± 118 (17)
442 ± 69,6 (18)
T<sub>max</sub>(ч)
4,54 (18)[3,00-9,53]
4,55 (17)[3,52-9,51]
4,50 (18)[2,99-10,0]
AUC<sub>(0-t)</sub> (ч×нг/мл)
16,026 ± 5,635 (18)
5,740 ± 4,681 (17)
19,809 ± 3,509 (18)
AUC<sub>(inf)</sub> (ч×нг/мл)
17,258 ± 5,955 (18)
6,973 ± 5,065 (15)
21,047 ± 4,022 (17)
λz (1/ч)
0,0140 ± 0,0023 (18)
0,0258 ± 0,0303 (15)
0,0145 ± 0,0014 (17)
t½ (ч)
51,0 ± 8,87 (18)
43,5 ± 20,9 (15)
48,2 ± 4,86 (17)
CL/F (л/час)
0,92 ± 0,51 (18)
6,34 ± 11,9 (15)
0,66 ± 0,13 (17)
Vz/F (л)
66,6 ± 34,0 (18)
175 ± 98,1 (15)
45.2 ± 8,31 (17)
max
*Арифметическое среднее значение ± стандартное отклонение (N) за исключением показателя T, для которого указана медиана (N) [диапазон]
† Показатель не может быть оценен для субъектов, получивших это лечение.
Таблица 9. Статистический анализ показателей ФК, полученных на основании измерения общей концентрации Мо после приема однократной дозы (60 мг, 2 х 30 мг) WTX101 в форме таблеток с КО натощак (лечение А) и после еды (лечение В) и БО+ИПП натощак (лечение C)
Показатель
Предел среднегеометрических значений
Отношение среднегеометрических значений (%)*
Межсубъектный КВ (%)
Анализ
Референсное значение
Рассчитанное значение
90%-ный доверительный интервал
Таблетка с КО, прием натощак против БО+ИПП, прием натощак
Cmax
360.88
436.61
82.65
63.91 → 106.90
47.98
AUC(0-t)
14,790.84
19,511.14
75.81
52.23 → 110.02
73.76
AUC(inf)
15,997.76
18,353.45
87.16
64.59 → 117.63
55.30
Таблетка с КО, прием после еды против Таблетки с КО, прием натощак
Cmax
146.11
360.88
40.49
31.12 → 52.68
47.98
AUC(0-t)
3,726.71
14,790.84
25.20
17.21 → 36.89
73.76
AUC(inf)
5,071.14
15,997.76
31.70
23.12 → 43.47
55.30
*По результатам анализа натуральных логарифмов показателей
Таблица 10. Сводная таблица межсубъектных коэффициентов вариабельности показателей C
, AUC
, и AUC
, полученных на основании измерения общей концентрации Мо после приема однократной дозы (60 мг, 2 х 30 мг) WTX101 в форме таблеток с КО натощак (лечение А) и после еды (лечение В) и БО+ИПП натощак (лечение C)
max
0-
t
inf
Показатель*
Лечение
Таблетка с КО, прием натощак
Таблетка с КО, прием вовремя еды
БО+ИПП, прием натощак
Cmax(нг/мл)
26,1
39,9
15,8
AUC(0-t) (ч×нг/мл)
35,2
81,5
17,7
AUC(inf) (ч×нг/мл)
34,5
72,6
19,1
*Межсубъектный коэффициент вариабельности (%).
Пример 5: Улучшение неврологического состояния пациентов с болезнью Вильсона при лечении WTX101 в открытом, многоцентровом исследовании фазы 2
[00246] Данные, полученные в ходе исследования фазы 2, описанного в Примере 1, были дополнительно проанализированы с целью оценки специфических неврологических изменений после 24-х недель лечения WTX101.
Методы
[00247] Взрослые пациенты с БВ (ранее не получавшие лечение или получавшие хелатную терапию, или препараты цинка в течение не более 2 лет) в зависимости от ответа на лечение получали индивидуализированную дозу WTX101 (15-120 мг один раз в сутки) в течение 24-х недель. Изменения неврологического статуса оценивали по Унифицированной шкале оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS).
Результаты
[00248] Из 28 включенных в исследование пациентов 25 пациентов имели неврологические проявления. Исходные значения среднего балла по шкале UWDRS (часть II, инвалидизация) и по шкале UWDRS (часть III, неврологический статус) составили 6,6 (SD 10,0; диапазон 0-35) и 22,8 (SD 21,0; диапазон 0-83), соответственно. К 24-й неделе улучшился как средний балл [SD] по шкале UWDRS (часть II) (4,1 [8,2]; р <0,001), так и средний балл по шкале UWDRS (часть III) (16,6 [17,7]; р <0,0001). Между общими баллами, полученным для частей II и III в динамике, существовала значимая прогностическая связь (р<0,0001). В начале лечения наиболее распространенными нарушениями согласно шкалы UWDRS (часть III) были постуральный тремор рук (71%), дизартрия (68%), нарушения походки (61%), согласно пункта «Подвижность и координация конечностей»: попеременные движения рук (71%), постукивания пальцами (57%), изменение почерка (54%) и подвижности ног (54%). Наиболее существенные изменения отмечены для пунктов «Почерк» и «Дизартрия» (средний балл [SD] 2,0 [0,8] и 1,8 [0,9], соответственно). За 24 недели наиболее существенные улучшения среднего балла (изменение в %) наблюдались для почерка (51,4%), подвижности ног (40,8%), постурального тремора рук (39,5%) и попеременных движений рук (35,0%). Группирование пунктов общего тремора или подвижности и координации конечностей продемонстрировало аналогичные улучшения (34,2% и 29,2%, соответственно). В целом WTX101 переносился хорошо и не наблюдалось связанного с приемом препарата раннего усугубления неврологической симптоматики.
Выводы
[00249] В указанной когорте пациентов с БВ неврологические проявления встречались часто. В проспективном 24-недельном исследовании фазы 2 с участием пациентов с БВ лечение WTX101 способствовало быстрому снижению степени инвалидизации и улучшению неврологического статуса. Улучшение неврологического статуса после лечения WTX101 коррелировало со снижением степени инвалидизации, сообщенной пациентом.
Пример 6: Улучшение неврологического состояния пациентов с болезнью Вильсона при лечении WTX101 в открытом, многоцентровом исследовании фазы 2
[00250] Данные, полученные в ходе исследования фазы 2, описанного в Примере 1, были дополнительно проанализированы с целью оценки особенностей неврологических проявлений у пациентов с болезнью Вильсона (БВ) и специфических неврологических изменений после 24-х недель лечения WTX101. Анализ полученных данных в целом был выполнен как описано в Примере 5.
[00251] Несмотря на то, что неврологические проявления могут очень быстро привести к инвалидизации, ранее доступные лекарственные препараты не всегда облегчали симптомы, в ряде случаев они становились причиной развития известного парадоксального раннего ухудшения неврологического заболевания и/или плохо переносились пациентами. Бис-холина тетратиомолибдат (WTX101) в 24-недельном исследовании фазы 2 (NCT02273596; EudraCT 2014-001703-41) продемонстрировал быстрый контроль концентраций не связанной с церулоплазмином меди (НЦМ) и благоприятный профиль безопасности, среднее значение концентрации НЦМ снизилось ниже верхней границы нормы к 12-й неделе.
[00252] Анализ неврологических проявлений согласно Унифицированной шкале оценки тяжести симптомов болезни Вильсона (UWDRS) показал снижение степени тяжести симптомов без парадоксального раннего ухудшения. Изменения неврологических проявлений в исследовании были подробно изучены с использованием данных, полученных при оценке согласно шкале UWDRS (часть III, неврологический статус). Кроме того, в настоящем Примере изучена количественная взаимосвязь между сообщенными пациентами (часть II) и оцененными специалистами (часть III) неврологическими проявлениями болезни Вильсона.
Методы
[00253] Взрослые пациенты (возраст свыше 18 лет) с диагностированной болезнью Вильсона (балл по шкале Лейпцига, равный 4 и более) были в включены в исследование, если ранее они не получали лечение по поводу болезни Вильсона, либо получали лечение хелаторами или препаратами цинка в течение не более 24 месяцев; если у пациентов концентрации НЦМ находились выше нижней границы нормального референсного диапазона (т.е., не менее 0,8 мкмоль/л). Из исследования были пациенты с декомпенсированным циррозом печени, с баллом по шкале МКСЗП более 11, или с баллом по модифицированной шкале Назера (пересмотренная шкала Кинга) более 6.
[00254] 24-недельное открытое исследование фазы 2 проведено в США и Европе. В течение первых 4-8 недель пациенты получали WTX101 в дозе, составлявшей 15-60 мг/сутки зависимости от исходных концентраций НЦМ, скорректированных по концентрации молибдена в плазме крови (за исключением исходных концентраций). В дальнейшем дозу подбирали с учетом результатов лабораторных исследований (в частности, концентраций НЦМ, скорректированных по концентрации молибдена в плазме крови) и клинических оценок (максимальная принимаемая суточная доза составила 120 мг).
Инвалидизация (часть II):
Неврологический статус (часть III):
Результаты
[00255] Степень инвалидизации и неврологический статус оценивали согласно частей II и III, соответственно, шкалы UWDRS в начале лечения и на 4-й, 8-й, 12-й, 18-й и 24-й неделях.  заполняемый пациентами опросник, состоящий из 10 пунктов (диапазон общих баллов: 0-40; более высокие баллы указывают на более тяжелую степень инвалидизации).  часть шкалы UWDRS, включающая 23 пункта, выполняется врачом (диапазон общих баллов: 0-143; более высокие баллы указывают на более тяжелый неврологический статус). Данные (общие баллы для частей II и III шкалы UWDRS и НЯ) кратко обобщены в контексте раздела .
таблица 11
[00256] Взаимосвязь между общими баллами инвалидизации и неврологического статуса была изучена с целью лучшего понимания и количественной оценки влияния лечения на неврологические проявления для того, чтобы разработать оптимальные схемы лечения с одновременной минимизацией НЯ. Исходные баллы неврологического статуса по шкале UWDRS, на 24-й неделе и изменение к 24-й неделе относительно исходного уровня были рассчитаны для: любого отдельного неврологического проявления, согласно пунктов шкалы UWDRS, имеющегося по меньшей мере у 50% пациентов; и для групп пунктов (то есть ряда отдельных пунктов, которые могут рассматриваться как представляющие конкретные фенотипы пациентов []).
Таблица 11. Структура групп пунктов неврологических проявлений согласно шкале UWDRS
<b>Группа пунктов</b>
<b>Отдельные пункты неврологического статуса, включенные в группу (номер пункта согласно шкалы UWDRS)</b>
<b>Диапазон общего балла</b><sup><b>b</b></sup>
Общий тремор
Тремор покоя (15); тремор головы (16); руки - постуральный тремор (21A) и тремор по типу «взмаха крыльев птицы» (21B); постуральный тремор - ноги (24); тремор челюсти (31)
0-45
Общая походка
Вставание со стула (27); положение тела - торсионная дистония (28A<sup>a</sup>), атаксия позы (28B), и паркинсонизм (28C); походка - дистония ног (29A<sup>a</sup>), атаксия (29B), и паркинсонизм (29C)
0-32
Дистония
Оромандибулярная дистония (13A); цервикальная дистония (25); дистония руки и кисти (26); торсионная дистония (28A<sup>a</sup>); походка - дистония ног (29A<sup>a</sup>)
0-28
Подвижность и координация конечностей
Постукивания пальцами (18); быстрые попеременные движения рук (19); почерк (20); пальценосовая проба (22); подвижность ног (23)
0-36
Ригидность
Неврологические проявления со стороны рук, ног и шеи (17)
0-20
a
b
Отдельный подпункт не является уникальным для одной группы;  баллы отдельных пунктов суммируются для получения общего балла группы пунктов
[00257] Пределы средних (стандартная ошибка [SE], 95% доверительные интервалы [ДИ]) рассчитывали для изменений общих баллов по шкале UWDRS относительно исходного уровня с использованием анализа смешанной модели для повторных измерений; значимость оценивали с использованием двусторонних р-значений. Для изучения и количественной оценки взаимосвязи между общими баллами по шкале UWDRS (части II и III) проведен анализ случайных коэффициентов с использованием баллов каждого пациента, полученных на всех визитах в рамках исследования. Рассчитана сводная статистика других исходов.
Результаты
таблица 12
[00258] В общей сложности WTX101 получали 28 пациентов (). Шесть пациентов прекратили лечение. У трех пациентов развились НЯ неневрологического характера, у двух пациентов наблюдались психические нарушения и указанные пациенты не могли следовать протоколу, у одного пациента отмечено усугубление неврологической симптоматики в связи с прогрессированием заболевания.
Таблица 12. Исходные характеристики пациентов
<b>Пациенты (N=28)</b>
Женщины, n (%)
15 (54)
Возраст, годы, среднее значение (SD) [диапазон]
34,1 (11,86) [18-64]
Общие баллы по шкале UWDRS, среднее значение (SD)
Часть II (инвалидизация)
6,6 (10,0)
Часть III (неврологический статус)
22,8 (21,0)
Неврологические расстройстваa, n (%)
25 (89)
Ранее полученное лечение по поводу болезни Вильсона, n (%)
Пациент не получал лечение
9 (32)
Менее 28 дней
9 (32)
От 28 дней до 2 лет
10 (36)
a
Пациенты, чьи исходные баллы по шкале UWDRS (часть III) составляли ≥ 1.
Степень инвалидизации и неврологический статус согласно шкалы UWDRS: общие баллы
[00259] Средние общие баллы (SD) улучшились на 24-й неделе: 4,1 (8,2) для инвалидизации и 16,6 (17,7) для неврологического статуса. Улучшения были значимыми в обоих случаях (изменение предела среднего [SE, 95% ДИ] относительно исходного уровня): -3,7 (0,9; -5,5 до -1,8; p=0,0003) для инвалидизации и -8,7 (1,9; -12,5 до -5,0; р <0,0001) для неврологического статуса. Существовала значимая положительная линейная взаимосвязь между общими баллами по шкале UWDRS (часть II) и по шкале UWDRS (часть III) (р <0,0001).
Неврологический статус согласно шкалы UWDRS: отдельные пункты и группы пунктов
Исходный уровень
Отдельные пункты:
ФИГ. 9
ФИГУРЫ 10A
10B
[00260]  из шести неврологических проявлений согласно пунктам шкалы UWDRS, имеющихся у по меньшей мере 50% пациентов, наиболее распространенными были постуральной тремор рук, быстрые попеременные движения рук и дизартрия (речь) (). С учетом различий в максимально возможных баллах между пунктами (т.е., 4 или 8), нарушения со стороны почерка и речи были наиболее существенными (и).
Группы пунктов:
таблица 11
[00261]  тремор был сообщен у наибольшей доли пациентов (23 пациента, 82%), следующими по частоте возникновения были нарушения походки (17, 61%), дистония (15, 54%), нарушения подвижность и координация конечностей (15, 54%) и ригидность (12, 43%). С учетом различий в максимально возможных баллах между группами пунктов () наиболее выраженной была ригидность (среднее значение [стандартное отклонение, SD]: 3,5 [2,9]), далее следовали тремор (7,4 [7,0]), дистония (3,9 [4,4]), нарушения походки (4,4 [4,1]), нарушения подвижности и координация конечностей (1,3 [0,5]).
Изменения к 24-й неделе относительно исходного уровня
Отдельные пункты:
ФИГУРЫ 11A
11B
ФИГ. 12
[00262]  результаты применения описательной статистики свидетельствуют, что наибольшее среднее процентное улучшение наблюдалось для почерка и подвижности ног ( и ), лишь у нескольких пациентов наблюдалось какое-либо ухудшение баллов (). У двух пациентов отмечалось ухудшение на 2 балла (постукивания пальцами); прочие ухудшения составили 1 балл.
Группы пунктов:
[00263]  улучшения баллов тремора (среднее значение [SD], 34,2% [61,7]) и подвижности и координации конечностей (29,2% [72,2]) были в целом аналогичны таковым для отдельных пунктов. Из 22 пациентов, чьи данные учтены при анализе, у четырех и трех, соответственно, отмечалось какое-либо ухудшение баллов (ухудшение на 1 балл в пяти случаях, на 3 балла в одном случае [тремор] и на 4 балла в одном случае [подвижность и координация конечностей]). Ухудшение общих баллов ригидности (26,9% [169,6]), дистонии (15,0% [135,2]) и походки (4,2% [77,8]) были отмечены у четырех, трех и шести субъектов, соответственно (ухудшение на 1-8 баллов для ригидности, на 2-4 балла для дистонии, и на 1-6 баллов для общей походки).
Выводы
[00264] Исследование фазы 2 продемонстрировало, что лечение WTX101 может удовлетворить важные неудовлетворенные потребности при болезни Вильсона. Улучшение неврологического статуса после лечения WTX101 коррелировало со снижением степени инвалидизации, сообщенной пациентом. При приеме WTX101 наблюдалось снижение степени инвалидизации и улучшение неврологического статуса; WTX101 хорошо переносился.
Пример 7: Анализ данных пациентов, имеющих цирроз, и пациентов без цирроза
[00265] Смертность при болезни Вильсона, как правило, обусловлена декомпенсированным циррозом печени и печеночной недостаточностью; таким образом, функция печени является важным фактором при определении соответствующих схем лечения. Были проанализированы исходы пациентов, имеющих цирроз, и пациентов без цирроза в пуле пациентов Примера 1, дополненные данными, полученными в течение 48-ми недель 3-летнего дополнительного периода основного исследования. Пример 1 является открытым неконтролируемым исследованием с продолжительностью лечения WTX101 24 недели; начальная доза WTX101 составляла 15-60 мг/сутки с последующим приемом индивидуализированной дозы в зависимости от ответа на лечение (максимальная доза составляла 120 мг/сутки). Дополнительным этапом является открытое неконтролируемое исследование продолжительностью 3 года, в ходе которого пациентами будет продолжен прием раз в сутки индивидуализированной дозы WTX101 в зависимости от ответа на лечение.
коррект
ФИГ. 12
[00266] При проведении анализа, представленного в настоящем Примере, пациенты были охарактеризованы как имеющие цирроз печени по данным истории болезни (биопсия или визуализация) или по результатам оценки индекса отношения АСТ к тромбоцитам (индекс APRI) (AСT означает аспартатаминотрансферазу). Рассчитана сводная статистика исходных демографических данных, концентраций НЦМ, концентраций AЛT, баллов по шкале МКСЗП и по модифицированной шкале Назера, концентрации альбумина, международного коэффициента нормализации (МКН), степени инвалидизации и неврологического статуса согласно Унифицированной шкале оценки тяжести симптомов болезни Вильсона, и нежелательных явлений (НЯ). Из 15 пациентов, имеющих цирроз, 13 завершили основное исследование, и все эти пациенты принимают участие в расширенном исследовании. Из 13 пациентов без цирроза девять завершили основное исследование, и все эти пациенты принимают участие в расширенном исследовании. Схема распределения пациентов в расширенном исследовании представлена на .
коррект
коррект
коррект
коррект
ФИГ. 13.
[00267] Исходный показатель НЦМ пациентов, имеющих цирроз, составлял 3,6 мкмоль/л; показатель НЦМ пациентов без цирроза - 3,7 мкмоль/л. Прием WTX101 сопровождался схожим снижением концентраций НЦМ к 24-й неделе относительно исходного уровня у пациентов, имеющих цирроз, и у пациентов без цирроза; улучшения, наблюдаемые на 24-й неделе, сохранялись до 48-й недели. Концентрации НЦМ представлены на
ФИГ. 14
ФИГ. 15
ФИГ. 16
[00268] В ходе основного исследования повышение концентраций AЛT, требующее коррекции дозы, наблюдалось у пяти пациентов, имеющих цирроз, и у семи пациентов без цирроза. Повышение концентраций AЛT стало причиной исключения из исследования трех пациентов без цирроза. Повышение концентраций АЛТ в ходе основного исследования не сопровождалось повышением концентраций билирубина. С 24-й по 48-у неделю повышение концентраций АЛТ, требующее коррекции дозы, не наблюдалось, а концентрации АЛТ были стабильны независимо от наличия цирроза. Концентрации АЛТ у пациентов, имеющих цирроз, и у пациентов без цирроза представлены на . Исходные баллы по шкале МКСЗП (тяжесть заболевания печени; диапазон баллов 6-40) () и по модифицированной шкале Назера (прогностический индекс; диапазон показателей 0-20) () были низкими и оставались стабильными в течение основного исследования и до 48-й недели.
ФИГ. 17A
ФИГ. 17B
ФИГ. 17A
ФИГ. 18
ФИГУРЫ
19A
19B
[00269] Средние значения концентрации альбумина () и международного коэффициентная нормализации (МКН) () пациентов, имеющих цирроз, и пациентов без цирроза были стабильными в течение основного исследования и до 48-й недели. Исходные средние значения концентрации альбумина () и время свертывания крови () находились в пределах нормальных диапазонов. Указанные показатели оставались стабильными в течение основного исследования и до 48-й недели у пациентов, имеющих цирроз, и у пациентов без цирроза. Шкала UWDRS использовалась для оценки степени инвалидизации, сообщенной пациентами, и неврологического статуса, оцененного врачом. Улучшения наблюдались в течение основного исследования и до 48-й недели у всех пациентов, независимо от наличия цирроза ( и ). Профиль переносимости WTX101 был благоприятным и схожим у пациентов, имеющих цирроз, и у пациентов без цирроза. В ходе основного исследования нежелательные явления (НЯ) развились у 10 пациентов, имеющих цирроз, и у 12 пациентов без цирроза. Наиболее распространенными НЯ были повышенные концентраций АЛТ и ГГТ (каждое из указанных НЯ развилось у трех пациентов, имеющих цирроз, и у пяти пациентов без цирроза), повышенные концентрации AСT (у четырех пациентов в каждой группе) и тремор (у четырех пациентов без цирроза). В течение дополнительного периода НЯ развивались у меньшего количества пациентов в сравнении с периодом основного исследования (девять пациентов, имеющих цирроз, и шесть пациентов без цирроза). Наиболее распространенным НЯ была инфекция мочевыводящих путей (четыре пациента, имеющих цирроз). Серьезные нежелательные явления (СНЯ) развились у четырех пациентов, имеющих цирроз, и у шести пациентов без цирроза в течение 0-48 недель. В течение дополнительного периода у двух пациентов, имеющих цирроз, наблюдались СНЯ, возможно связанные с приемом WTX101. У одного пациента развилась нейтропения, один пациент имел гепатолентикулярную дегенерацию.
[00270] В представленном анализе улучшение контроля концентраций меди при лечении WTX101 относительно исходного уровня сохранялось от 24-й до 48-й недели лечения WTX101 в обеих группах пациентов. При лечении WTX101 функция печени была стабильной до 48-ми недель у пациентов, имеющих цирроз, и у пациентов без цирроза. Профиль переносимости WTX101 был благоприятным и не зависел от наличия цирроза. Таким образом, лечение WTX101 продолжает оставаться эффективным и хорошо переносимым, независимо от того, имели ли получающие WTX101 пациенты цирроз до начала лечения или нет.
[00271] Специалисту в данной области техники будет понятно, что конкретные пороговые значения, раскрытые в настоящей заявке, могут несколько варьировать в зависимости от конкретных условий проведения исследований и используемых методов анализа. Кроме того, специалисту в данной области техники будет понятно, что пороговые значения, охарактеризованные как «превышает/более» или «менее», в некоторых вариантах воплощения изобретения, могут означать «составляет или превышает/более» или «составляет или менее», соответственно. Аналогично, специалисту в данной области техники будет понятно, что пороговые значения, охарактеризованные как «составляет или превышает/более» или «составляет или менее», в некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения могут означать «превышает/более» или «менее», соответственно.
[00272] Вышеприведенное подробное описание изобретения дано только для ясности понимания и не должно подразумевать никаких ограничений, поскольку модификации будут очевидны специалистам в данной области техники.
[00273] Хотя настоящее изобретение описано в сочетании с конкретными вариантами его воплощения, следует понимать, что возможные его дальнейшие модификации, и настоящая заявка предназначена для охвата любых вариантов, применений или адаптаций изобретения, соответствующих общим принципам раскрытия, включая такие отступления от настоящего раскрытия, которые находятся в пределах известной или обычной практики в области техники, к которой относится изобретение, и которые могут применяться к существенным признакам, изложенным выше в настоящей заявке, и в соответствии с объемом прилагаемой формулы изобретения.
[00274] Все ссылки, статьи, публикации, патенты, патентные публикации и патентные заявки, процитированные в настоящей заявке, включены посредством ссылки во всей их полноте для всех целей. Тем не менее, упоминание любой ссылки, статьи, публикации, патента, патентной публикации и патентной заявки, процитированных в настоящей заявке, не является и не должно рассматриваться как подтверждение или какая-либо форма предположения о том, что они являются частью предшествующего уровня техники, который включает в себя знания в какой-либо стране мира.