Преимущество помповой инсулинотерапии и систем мониторирования гликемии в реальном времени в отношении снижения частоты эпизодов гипогликемии у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа

Преимущество помповой инсулинотерапии и систем мониторирования гликемии в реальном времени в отношении снижения частоты эпизодов гипогликемии у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа

К.м.н. Д.Н. ЛАПТЕВ

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

Основной целью исследования являлся анализ преимуществ помповой инсулинотерапии и систем мониторирования глюкозы в реальном времени в отношении снижения частоты эпизодов гипогликемии. В исследование вошли 190 детей и подростков с СД 1-го типа (СД1) в возрасте от 1 года до 18 лет, проходивших стационарное лечение в ФГБУ ЭНЦ и находящиеся на различных схемах инсулинотерапии: режим множественных инъекций инсулина (МИИ) или постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ). Всем обследованным было проведено мониторирование гликемии в течение 72 ч слепым методом (Blind-CGM) и в реальном времени (RT-CGM). В зависимости от способа инсулинотерапии, а также метода мониторирования гликемии все обследованные были разделены на четыре группы. 1-я группа — «CGM+МИИ»: система мониторирования гликемии слепым методом в сочетании с МИИ, 2-я группа — «CGM+ППИИ»: система мониторирования гликемии слепым методом в сочетании с ППИИ, 3-я группа — «REAL+МИИ»: система мониторирования гликемии в реальном времени в сочетании с МИИ, 4-я группа — «REAL+ППИИ»: система мониторирования гликемии в реальном времени в сочетании с ППИИ. Во всех группах оценивали показатели гликемии, а также распространенность гипогликемии за время мониторирования. За 3 дня мониторирования частота гипогликемии была выше всего в группах Blind-CGM, а самая низкая — в группах RT-CGM. Несмотря на частый самоконтроль, примерно у половины обследованных в группе CGM+МИИ отмечался, по крайней мере, один эпизод гипогликемии как в ночное, так и в дневное время. При этом ежедневное время гипогликемии составляло в среднем более 1 ч. В группах Blind-CGM ППИИ была связана со снижением числа эпизодов гипогликемии как в дневное, так и в ночное время (р<0,05). В группах RT-CGM ППИИ в сочетании с RT-CGM в ночное время была связана со снижением средней продолжительности эпизода гипогликемии (р<0,05); в остальных группах достоверных различий выявлено не было. Таким образом, гипогликемия, в том числе ночная, является достаточно распространенной проблемой у детей и подростков с СД1. Использование инсулиновых помп, а также систем мониторирования глюкозы в реальном времени (RT-CGM) позволяет значительно снизить частоту и продолжительность гипогликемии в этой популяции.

Ключевые слова: сахарный диабет, гипогликемия, длительное мониторирование глюкозы, помповая инсулинотерапия, дети, подростки.

The advantages of insulin pump therapy and real time glucose monitoring systems as the tools for reducing the frequency of hypoglycemic episodes in the children and adolescents with type 1 diabetes mellitus

D.N.LAPTEV

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation

The primary objective of the present study was to analyse the advantages of insulin pump therapy and real time glucose monitoring systems as the tools for reducing the frequency of hypoglycemic episodes. The study included 190 children and adolescents at the age varying from 1 to 18 years suffering from type 1 diabetes mellitus. All the patients were hospitalized at the Endocrinological Research Centre for the treatment the disease using different modalities of insulin therapy, such as multiple injections of insulin (MII) and its continuous subcutaneous infusion (CSII). The blood glucose level was monitored during 72 hours making use of the continuous blind and real time monitoring protocols (blind-CGM and RT-CGM respectively). All the patients were divided into 4 groups depending on the therapeutic modality and the mode of blood glucose monitoring. Group 1 was comprised of the patients given multiple insulin injections in combination with blind glucose monitoring ("blind-CGM + MII"), group 2 included the patients undergoing blind glucose monitoring in conjunction with continuous insulin infusion ("blind-CGM + CSII"), group 3 contained the patients treated by multiple insulin injections followed by real-time blood glucose monitoring ("RT-CGM + MII"), and group 4 was composed of the patients undergoing continuous subcutaneous infusion of insulin combined with real-time blood glucose monitoring ("RT-CGM + CSII"). In all the cases, the blood glucose levels were measured and the occurrence of hypoglycemia during the period of monitoring time was evaluated. It was shown that the highest frequency of hypoglycemia during 72 hours was recorded in the "blind-CGM" group and the lowest one in the RT-CGM groups. Despite adequate self-control, almost half of the patients in the "blind-CGM + MII" group reported at least one hypoglycemic episode either at the daytime or at night ; the duration of such episode was more than 1 hour on the average. In the "blind-CGM" group, CSII resulted in the decrease of the number of hypoglycemic episodes both at night and daytime (p<0.05). In the "RT-CGM + CSII" group, continuous insulin infusion reduced the mean duration of nocturnal hypoglycemic episodes (p<0.05) whereas this parameter was not significantly different between the other groups. It is concluded that hypoglycemia especially nocturnal one is rather a common problem facing children and adolescents suffering from type 1 diabetes mellitus. The use of insulin pump

© Д.Н. Лаптев, 2014 Ответственный автор:

e-mail: laptevdn@yandex.ru

therapy and real time glucose monitoring systems (RT-CGM) makes it possible to substantially decrease the frequency and duration of hypoglycemic episodes in this population group.

Key words: diabetes mellitus, hypoglycemia, long-term blood glucose monitoring, insulin pump therapy, children, adolescents.

Преимущества интенсифицированной инсули-нотерапии установлены уже более 20 лет назад [1], однако она подвергает пациентов с сахарным диабетом (СД) повышенному риску гипогликемии [2]. Так, у взрослых пациентов с СД 1-го типа (СД1) на 1 человека приходится 42,9 эпизода гипогликемии в год, а у пациентов с СД2, находящихся на инсулино-терапии, — 16,4 эпизода гипогликемии в год [3]. При этом частота эпизодов гипогликемии, требующих постороннего вмешательства, т.е. тяжелой гипогликемии, составляет от 1,2 до 3,2 эпизода на 1 пациента с СД1 и от 3,5 до 7 эпизодов на 1 пациента с СД2 в год [3, 4]. У детей и подростков риск гипогликемии еще выше [5, 6]; при этом с увеличением стажа заболевания он значительно возрастает [7]. Многие эпизоды гипогликемии протекают скрыто и бессимптомно и могут быть зарегистрированы только при проведении длительного мониторирования гликемии (CGM). Частота эпизодов ночной гипогликемии у детей и подростков, по данным длительного мониторирования гликемии, доходит до 68%, при этом 77% из них протекают скрыто [8]. У детей младшего возраста гипогликемия, в том числе бессимптомная, встречается гораздо чаще. Так, по данным R. Amin и соавт. [9], частота ночной гипогликемии у детей до 12 лет составляет 78%, при этом 91% из них протекает скрыто. Определение этих событий является важной задачей, так как повторные эпизоды гипогликемии приводят к нарушению контр-регуляторного гормонального ответа при последующем снижении уровня глюкозы в крови, что значительно повышает риск развития тяжелой гипогликемии [10]. У пациентов с частыми эпизодами гипогликемии порог их ощущения значительно повышен, и первым признаком является спутанность сознания. Таким пациентам часто приходится полагаться на помощь окружающих, чтобы распознать или справиться с низким уровнем глюкозы в крови.

В последние годы намечается тревожный рост смертности в результате гипогликемии среди пациентов с СД. По данным разных авторов [11], смертность по причине гипогликемии до 2000-х годов составляла от 2 до 4%, а в исследованиях 2006—2008 гг. эта цифра увеличилась до 10%. O. Sovik и H. Thordarson [12] обнаружили, что среди молодых пациентов с СД1 в возрасте до 40 лет, умерших за 10-летний период, 6% смертей были связаны с синдромом внезапной смерти (так называемый «dead-in-bed syndrome»), который, вероятней всего, является результатом тяжелой гипогликемии в ночное

время. Впоследствии подчеркивался аритмогенный потенциал гипогликемии [13, 14].

Проблема гипогликемии у детей и подростков стоит особенно остро. Для многих детей с СД1 гипогликемия является серьезной преградой на пути к достижению оптимального уровня метаболической компенсации [15]. Гипогликемии у детей сопровождаются снижением запоминания и трудностями обучения, а тяжелая гипогликемия связана со снижением вербальной функции и коэффициента интеллекта [16]. Наиболее подвержены тяжелым последствиям гипогликемии маленькие дети, так как она может приводить к развитию значительного когнитивного дефицита на фоне созревания центральной нервной системы [17]. Кроме того, у детей, которые подверглись гипогликемии в возрасте до 5 лет, когнитивная функция и церебральные структуры страдают в большей степени, чем у тех, кто подвергается этому явлению в более позднем возрасте [18].

В арсенале врача-эндокринолога имеются средства достижения удовлетворительного уровня гли-кемической компенсации. Применение в педиатрической популяции устройств мониторирования гликемии в реальном времени — Real-Time CGM (RT-CGM), а также инсулиновых помп позволяет заметно снизить уровень HbA1c [19]. Эти средства особенно полезны у пациентов с частыми эпизодами гипогликемии и/или невосприимчивостью гипогликемии (hypoglycemia unawareness) [20]. Использование систем RT-CGM в педиатрической практике способствует снижению количества эпизодов гипогликемии, уменьшению времени гипогликемии и, что особенно важно, снижению частоты тяжелых эпизодов гипогликемии [21].

В последнее время метод постоянной подкожной инфузии инсулина (ППИИ) все шире используется во всем мире у пациентов с СД. ППИИ признана эффективным и безопасным методом, в том числе у детей и подростков с СД1 [22]. Одним из преимуществ данного метода по сравнению с режимом множественных инъекций инсулина (МИИ) является значительное снижение риска развития гипогликемии (в том числе эпизодов тяжелой гипогликемии) [23]. В соответствии с различными международными и Российскими рекомендациями частые эпизоды гипогликемии являются одним из показаний к переходу на ППИИ у детей и подростков с СД1 [24, 25]. Однако эффективность ППИИ и RT-CGM, отдельно или в сочетании, в отношении снижения риска гипогликемии в условиях стационара

точно не установлена. В связи с этим нами было проведено исследование, основной целью которого являлся анализ эффективности помповой терапии и систем мониторирования гликемии в реальном времени в отношении снижения частоты эпизодов гипогликемии.

Материал и методы

Популяция

В исследование вошли 190 детей и подростков с СД1 в возрасте от 1 года до 18 лет, проходивших стационарное лечение в ФГБУ ЭНЦ. Всем обследованным было проведено стандартное обследование, включавшее в себя оценку антропометрических параметров, клинические исследования, исследование уровня HbA1c.

Получаемое лечение

Все пациенты находились на интенсифицированной инсулинотерапии путем ППИИ (я=90) или МИИ (я=100). У пациентов на ППИИ длительность помповой терапии составляла не менее 6 мес. Все участники исследования получали инсулинотера-пию генно-инженерными аналогами инсулина; пациенты на ППИИ использовали помпы различных моделей (Medtronic Paradigm MMT-712, MMT-722, MMT-754, Accu-Chek Spirit, Spirit Combo, D-Tron).

Мониторирование гликемии

Помимо стандартного обследования всем пациентам было проведено длительное мониторирование гликемии в течение 72 ч (не менее 60 ч; средняя продолжительность записи 66±10 ч) с использованием систем мониторирования глюкозы слепым методом - Blind-CGM (iPro и CGMS Gold, «Medtronic», США) и в реальном времени — RT-CGM (Paradigm REAL-Time и Guardian REAL-Time, «Medtronic», США). В этих системах сенсор имплантируется подкожно и, поскольку показания уровня гликемии в интерстициальной жидкости аналогичны таковым в капиллярной крови, это позволяет применять общепризнанные стандарты к получаемым данным. Каждая из систем оценивает уровень глюкозы в крови за 5 мин; эти значения в дальнейшем используются для статистической обработки. Границы измерения уровня глюкозы данными приборами составляют от 2,2 до 22,2 ммоль/л. При использовании систем Blind-CGM пациент не имеет доступа к текущим показателям глюкозы по данным сенсора (ГС); по окончании исследования данные сенсора предоставляются лечащему врачу для ретроспективного анализа. В свою очередь системы мониторирования RT-CGM предоставляют показатели глюкозы в реальном времени, т.е. пациент или врач в любой момент времени могут посмотреть текущий или предшествующий уровень глюкозы, что позволяет быстро корректировать проводимую инсулинотерапию.

Эпизоды гипогликемии

Эпизодом гипогликемии считалось снижение уровня глюкозы, по данным системы длительного мониторирования, <3,9 ммоль/л в течение 20 мин и более. Данное значение было выбрано, исходя из рекомендаций рабочей группы Американской Диабетической Ассоциации [11].

Дизайн исследования

В зависимости от способа проводимой инсулинотерапии (ППИИ или МИИ), а также метода мо-ниторирования гликемии все обследованные были разделены на четыре группы. 1-я группа — «CGM+МИИ»: система мониторирования гликемии слепым методом в сочетании с МИИ, 2-я группа — «CGM+ППИИ»: система мониторирования гликемии слепым методом в сочетании с ППИИ, 3-я группа — «REAL+МИИ»: система мониториро-вания гликемии в реальном времени в сочетании с МИИ, 4-я группа — «REAL+ППИИ»: система мо-ниторирования гликемии в реальном времени в сочетании с ППИИ. Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Все пациенты были предварительно обучены использованию системами длительного монитори-рования: калибровка приборов и получение информации о текущем уровне глюкозы в крови в реальном времени. Настройки предупреждающих сигналов RT-CGM производились индивидуально лечащим врачом в соответствии с рекомендованными возрастными целевыми значениями [24].

Все пациенты осуществляли самоконтроль глюкозы в крови не менее 9 раз в сутки в 9.00, 12.00, 14.00, 16.00, 18.00, 21.00, 24.00, 3.00 и 6.00 ч, а также по необходимости в любое время. Полученные данные фиксировались в дневнике мониторирования с указанием точного времени измерения. В дальнейшем эти данные использовались для калибровки систем iPro и для выявления скрытых эпизодов гипогликемии.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета STATISTICA («StatSoft», «Tulsa», OK, США). Для проверки различия признака использовался критерий Манна— Уитни, для нескольких групп — критерий Краске-ла—Уоллиса. Для анализа различия между группами по распределению качественных признаков использовался критерий хи-квадрат (х2). Значение р<0,05 считалось достоверным. Использованные обозначения: M — среднее, SD — выборочное стандартное отклонение, p — уровень значимости различий.

Результаты

Пациенты обследованных групп не различались по возрасту, длительности заболевания, ИМТ, уровню HbA1c, среднесуточной дозе инсулина (см. табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика групп обследованных

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа

Показатель CGM+МИИ CGM+ППИИ REAL+МИИ REAL+ППИИ р

Возраст, годы 11,3+4,4 12,4+3,7 11,2+5,0 10,5+4,7 >0,05abcdef

Длительность СД, годы 3,7+3,3 4,2+2,6 3,8+3,3 4,5+2,9 >0,05 abcdef

НЬЛ1с,% 9,2+2,0 8,9+1,3 9,0+2,0 9,0+1,5 >0,05 abcdef

Длительность ППИИ, годы — 1,8+1,3 — 2,2+1,3 >0,05 abcdef

ИМТ, кг/м2 17,9+3,5 19,4+4,6 18,9+3,1 17,7+3,0 >0,05 abcdef

Среднесуточная доза инсулина, Ед/кг 0,84+0,31 0,83+0,23 0,77+0,25 0,78+0,18 >0,05 abcdef

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: а — уровень значимости различий между 1-й и 2-й группами; ь —между 1-й и 3-й группами; с — между 1-й и 4-й группами; 11 — между 2-й и 3-й группами; e — между 2-й и 4-й группами; г — между 3-й и 4-й группами.

Таблица 2. Сравнительная распространенность эпизодов гипогликемии в обследованных группах

1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа

Показатель CGM+МИИ CGM+ППИИ REAL+МИИ REAL+ППИИ р

Пациенты с гипогликемией ночью (23.00-7.00),%

За 1 ночь* 52,0 45,5 18,0 23,9 <0,05bcde

За 2 ночи 18,0 9,1 6,0 4,3 <0,05c

За 3 ночи 4,0 0,0 0,0 2,2 >0,05abcdef

Пациенты с гипогликемией днем (7.00—23.00), %

За 1 день** 42,0 38,6 26,0 32,6 >0,05abcdef

За 2 дня 16,0 15,9 8,0 10,9 >0,05abcdef

За 3 дня 8,0 6,8 6,0 0,0 >0,05abcdef

Примечание. * — любая из 3 ночей; ** — любой из 3 дней.

Частота гипогликемии

Общее количество эпизодов гипогликемии за время исследования составило 104 и 191 в ночное и дневное время соответственно. Частота эпизодов гипогликемии достоверно выше была в 1-й группе по сравнению с остальными и не различалась между группами RT-CGM (см. рисунок). Доля скрытых эпизодов гипогликемии составила в 1-й группе 41,9% (18 из 43) и 42,0% (34 из 87), во 2-й группе 36,7% (11 из 30) и 46,7% (21 из 45) в ночное и дневное время соответственно (^>0,05) (в 3-й и 4-й группах эпизоды скрытых гипогликемий не анализировались, так как у пациентов всегда была информация о текущем уровне гликемии).

В группах RT-CGM по сравнению с группами CGM было достоверно меньше пациентов с гипогликемией за 1 из 3 ночей мониторирования (табл. 2). Также отмечалось достоверное снижение количества пациентов с гипогликемией за 2 ночи монито-рирования в группе «REAL+ППИИ» по сравнению с группой «CGM+МИИ». В дневное время достоверных различий в количестве пациентов с эпизодами гипогликемии выявлено не было.

Основные результаты мониторирования уровня глюкозы

Средние уровни глюкозы, по данным сенсора, достоверно не различались между группами (табл. 3).

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2014

В группах ЯТ-СОМ отмечалось достоверное снижение времени гипогликемии, как в относительных значениях (%) за все время, так и в абсолютных (минуты) за сутки мониторирования.

Средняя продолжительность эпизодов гипогликемии

Только использование ППИИ в сочетании с ЯТ-СОМ и только в ночное время было связано со снижением средней продолжительности эпизода гипогликемии (р<0,05); в остальных группах достоверных различий выявлено не было (группа, день/ ночь (M±SD): «СОМ+МИИ» — 97±98/60±30 мин; «СОМ+ППИИ» — 75±57/62±41 мин; «ЯЕМ^+МИИ» — 70±29/47±33 мин; «ЯЕЛЬ+ППИИ» — 47±42/ 39±19 мин).

Обсуждение

Многими исследованиями показано, что использование ППИИ связано со снижением уровня НЬЛ1с [22]. Одинаковый уровень НЬЛ1с в разных группах объясняется тем, что в стационар поступают преимущественно пациенты с декомпенсацией углеводного обмена (недостаточно обученные самоконтролю, с недостаточно подобранной дозой инсулина, те, у кого не удавалось добиться удовлетворительных показателей гликемии по месту житель-

Среднее количество эпизодов гипогликемии на одного пациента за 72 ч.

Данные представлены в виде средних значений.

ства). Системы мониторирования в реальном времени чаще применяются у маленьких детей в связи с высоким риском гипогликемии. Поэтому средний возраст у пациентов в группах RT-CGM был несколько меньше. Большая длительность СД в группах ППИИ связана с тем, что переход на ППИИ обычно осуществляется не менее чем через 6 мес с момента манифестации СД.

В настоящей работе средний уровень глюкозы, по данным сенсора, не различался между группами; при этом время в гипогликемическом диапазоне было достоверно больше в группах Blind-CGM, что может быть связано с более выраженной вариабельностью показателей глюкозы сенсора в этих группах. Для подтверждения этих данных требуются дальнейшие исследования на большей популяции.

Эпизоды гипогликемии у детей и подростков — достаточно распространенное явление. Частота гипогликемии выше всего была в 1-й группе, а самая низкая частота гипогликемии отмечалась в группах REAL-Time. За 3 дня мониторирования, несмотря на частый самоконтроль, примерно у половины обследованных в группе CGM+МИИ отмечался, по крайней мере, один эпизод гипогликемии как в ночное, так и в дневное время. При этом ежедневное время гипогликемии составляло в среднем более 1 ч. В группах CGM использование ППИИ было связано со снижением количества эпизодов гипогликемии как в дневное, так и в ночное время. Эти данные подтверждают результаты других исследований, в которых показано снижение частоты гипогликемии на фоне ППИИ [23, 26]. Снижение частоты эпизодов гипогликемии у пациентов на ППИИ объясняется рядом обстоятельств. Помповая терапия

позволяет вводить инсулин очень маленькими дозами, необходимыми для небольших перекусов у маленьких детей. Имеются сообщения, что больные, разделяющие суточную дозу инсулина на большее количество болюсных доз, имеют достоверно более низкий уровень НЬЛ1с и меньше эпизодов гипогликемии по сравнению с теми, кто делает меньшее количество инъекций [26]. Снижению эпизодов гипогликемии способствует также отмена инсулина НПХ, имеющего вариабельный ночной пик действия [27]. Врач и родители ребенка обладают возможностью оптимальной настройки базального профиля введения инсулина в соответствии с индивидуальными потребностями [28]. Использование временного базального профиля позволяет значительно снизить количество эпизодов гипогликемии при физических нагрузках, а также может с успехом использоваться при внезапном начале болезни или необъяснимой низкой гликемии в течение дня [29].

Как следует из полученных нами данных, системы мониторирования в реальном времени RT-CGM позволяют достаточно эффективно предотвращать эпизоды гипогликемии не ухудшая показатели гликемии. Использование RT-CGM способствует снижению как количества, так и длительности эпизодов гипогликемии. Снижение риска гипогликемии связано с тем, что пациенту и лечащему врачу в любое время предоставляются данные о текущем уровне глюкозы сенсора в сочетании с предупреждающими сигналами, что позволяет предотвратить возможный эпизод гипогликемии. Эффективность применения RT-CGM для снижения риска гипогликемии подтверждена и другими исследованиями [30].

Таблица 3. Результаты мониторирования гликемии за все время мониторирования

Показатель

1-я группа CGM+МИИ

2-я группа CGM+ППИИ

3-я группа REAL+МИИ

4-я группа REAL+ППИИ

Уровень гликемии, ммоль/л 9,3±2,3 10,0±2,0 10,0±2,2 10,1±2,6 >0,05abcdef Время гипогликемии<3,9 ммоль/л, % 5,1±7,3 3,2±5,0 1,1±2,5 1,1±1,8 <0,05bcd Время гипогликемии<3,9 ммоль/л, мин/сут_66±98_42±67_16±34_14±23_<0,05bcde

Хотя не было установлено достоверных различий между частотой и общей продолжительностью гипогликемии в группах RT-CGM, в группе REAL+ППИИ отмечалась меньшая средняя продолжительность эпизодов гипогликемии в ночное время, что также подтверждает преимущество использования ППИИ для снижения частоты гипогликемии.

Заключение

Гипогликемия, в том числе ночная, является достаточно серьезной и распространенной проблемой

у детей и подростков с СД 1-го типа. Использование инсулиновых помп, а также систем мониторирования глюкозы в реальном времени (RT-CGM) позволяет значительно снизить частоту и продолжительность гипогликемии, что может быть особенно актуально у детей и подростков с СД 1-го типа в связи с негативными последствиями и высокой частотой гипогликемии в этой популяции.

Автор декларирует отсутствие конфликта интересов, связанных с изложенными в статье данными.

ЛИТЕРАТУРА

1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977—986.

2. Shalitin S, Phillip M. Hypoglycemia in type 1 diabetes: a still unresolved problem in the era of insulin analogs and pump therapy. Diabet Care 2008; 31(Suppl. 2): S121—S124.

3. Donnelly LA, Morris AD, Frier BM, Ellis JD, Donnan PT, Durrant R, Band MM, Reekie G, Leese GP. DARTS/MEMO Collaboration. Frequency and predictors of hypoglycaemia in type 1 and insulin-treated type 2 diabetes: a population-based study. Diabet Med 2005; 22: 749—755.

4. U.K. Hypoglycaemia Study Group: Risk of hypoglycaemia in type 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia 2007; 50: 1140—1147.

5. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-termcomplications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. J Pediatr 1994; 125: 177—188.

6. Bulsara MK, Holman CDJ, Davis EA, Jones TW. The impact of a decade of changing treatment on rates of severe hypoglycemia in a population-based cohort of children with type 1 diabetes. Diabet Care 2004; 27: 2293—2298.

7. Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes. Diabet Care 2003; 26: 1902—1912.

8. Ahmet A, Dagenais S, Barrowman NJ, Collins CJ, Lawson ML. Prevalence of Nocturnal Hypoglycemia in Pediatric Type 1 Diabetes: A Pilot Study Using Continuous Glucose Monitoring. J Pediatr 2011; 159(2): 297—302.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.01.064.

9. Amin R, Ross K, Acerini CL, Edge J A, Warner J, Dunger DB. Hypoglycemia prevalence in prepubertal children with type 1

diabetes on standard insulin regimen: use of continuous glucose monitoring system. Diabet Care 2003; 26: 3: 662—667.

10. Cryer PE. Diverse causes of hypoglycemiaassociated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med 2004; 350: 2272—2279.

11. Seaquist ER, Anderson J, Childs B, Cryer P, Dagogo-Jack S, Fish L, Heller SR, Rodriguez H, Rosenzweig J, Vigersky R. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabet Care 2013; 36(5): 1384—1395. doi: 10.2337/dc12-2480.

12. Sovik O, Thordarson H. Dead-in-bed syndrome in young diabetic patients. Diabet Care 1999; 22(Suppl. 2): B40—B42.

13. Лаптев Д.Н., Рябыкина Г.В., Сеид-Гуссейнов А.А. Изменение длительности интервала QT у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1-го типа. Кардиология 2007; 47(12): 35— 39. [LaptevDN, Ryabykina GV, Seid-Guseinov AA. Changes of QT-Interval Duration in Children and Adolescents Suffering From Type 1 Diabetes Mellitus. Kardiologiya 2007; 47(12): 35—39.]

14. Лаптев Д.Н., Шмушкович И.А. Аритмогенный эффект гипогликемии. Сахарный диабет 2012; 1: 25—30. [Laptev DN, Shmushkovich IA. Arrhythmogenic effects ofhypoglycemia. Diabetes mellitus 2012; (1): 25—30.] doi: 10.14341/2072-0351-5975.

15. Haugstvedt A, Wentzel-Larsen T, Graue M, S0vik O, Rokne B. Fear of hypoglycaemia in mothers and fathers of children with type 1 diabetes is associated with poor glycaemic control and parental emotional distress: a population-based study. Diabet Med 2010; 27(1): 72—78.

16. Northam EA, Anderson PJ, Jacobs R, Hughes M, Warne GL, Werther GA. Neuropsychological profiles of children with type 1 diabetes 6 years after disease onset. Diabet Care 2001; 24(9): 1541—1546.

17. Hannonen R, Tupola S, Ahonen T, Riikonen R. Neurocognitive functioning in children with type-1 diabetes with and without

episodes of severe hypoglycaemia. Dev Med Child Neurol 2003; 45(4): 262—268.

18. PerantieDC, Lim A, Wu J, WeaverP, Warren SL, SadlerM, WhiteNH, Hershey T. Effects of prior hypoglycemia and hyperglycemia on cognition in children with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Diabet 2008; 9(2): 87—95.

doi: 10.1111/j.1399-5448.2007.00274.x.

19. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group. The effect of continuous glucose monitoring in well-controlled type 1 diabetes. Diabet Care 2009; 32: 1378—1383.

20. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2010. Diabet Care 2010; 33(Suppl. 1): S11—S61.

21. Kordonouri O, Pankowska E, Rami B et al. Sensoraugmented pump therapy from diagnosis of childhood type 1 diabetes: results of the Paediatric Onset Study (ONSET) after 12 months of treatment. Diabetologia 2010; 53: 2487—2495.

22. Емельянов А.О., Кураева Т.Л., Лаптев Д.Н., Петеркова В.А. Проспективное наблюдение эффективности и безопасности помповой инсулинотерапии у детей и подростков. Сахарный диабет 2010; (3): 143—146. [Emel'yanov AO, Kuraeva TL, Laptev DN, Peterkova VA. Prospective study of efficacy and safety of insulin pump therapy in children and adolescents. Diabetes mellitus 2010; (3): 143—146.] doi: 10.14341/2072-0351-5503.

23. Лаптев Д.Н. Помповая инсулинотерапия с функцией автоматического прекращения подачи инсулина в ответ на гипогликемию. Пробл эндокринол 2012; 58(3): 70—74. [Laptev DN. Insulin pump therapy with the function of automatic stopping delivery of insulin in response to hy-poglycemia. Problemy endocrinoloigii 2012; 58(3): 70—74.] doi: 10.14341/probl201258370-74.

24. Дедов И.И., Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Емельянов А.О., Андрианова Е.А., Лаптев Д.Н. Помповая инсулинотерапия сахарного диабета у детей и подростков. Российский консенсус детских эндокринологов. Пробл эндокринол 2012; 58(2): 3—18. [Dedov II, Peterkova VA, Kuraeva TL, Emel'yanov AO, Andrianova EA, Laptev DN. A consensus on «Insulin pump therapy of diabetes mellitus using in the children and adolescents». Problemy Endocrinologii 2012; 58(2): 3—18.]

25. Phillip M, Battelino T, Rodriguez H, Danne T, Kaufman F. Use of Insulin Pump Therapy in the Pediatric Age-Group: Consensus statement from the European Society for Paediatric Endocrinology, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, endorsed by the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabet Care 2007; 30(6): 1653—1662. doi: 10.2337/dc07-9922.

26. Danne T, Battelino T, Jarosz-Chobot P, Kordonouri O, Pankowska E, Ludvigsson J, Schober E, Kaprio E, Saukkonen T, Nicolino M, Tubiana-Ruf N, Klinkert C, Haberland H, Vazeou A, Madacsy L, Zangen D, Cherubini V, Rabbone I, Toni S, de Beaufort C, Bakker-van Waarde W, van den Berg N, Volkov I, Barrio R, Hanas R, Zumsteg U, Kuhlmann B, Aebi C, Schumacher U, Gschwend S, Hindmarsh P, Torres M, Shehadeh N, Phillip M. PedPump Study Group. stablishing glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion in children and adolescents with type 1 diabetes: experience of the PedPump Study in 17 countries. Diabetologia 2008; 51(9): 1594—1601.

27. Волеводз Н.Н., Лаптев Д.Н., Шестакова М.В. Современные подходы к базисно-болюсной инсулинотерапии с использованием аналогов инсулина гларгин и глулизин в разных возрастных группах. Сахарный диабет 2013; 1: 83—90. [Volevodz NN, Laptev DN, Shestakova MV. Modern approach to basal-bolus therapy with glargine and glulisine insulin analoguesin various age groups. Diabetes mellitus 2013; (1): 83—90.] doi: 10.14341/2072-0351-3602.

28. Scheiner G, BoyerBA. Characteristics ofbasal insulin requirements by age and gender in Type-1 diabetes patients using insulin pump therapy. Diabet Res Clin Pract 2005; 69: 14—21.

29. Wilkinson J, Chase HP, McFann K. Factors affecting improved glycemic control in youth using insulin pumps. Diabetes 2009; 58(Suppl. 1): A459.

30. Phillip M, Danne T, Shalitin S, Buckingham B, Lafel L, Tamborlane W, Battelino T. Use of continuous glucose monitoring in children and adolescents. Pediatr Diabet 2012; 13(3): 215—228. doi: 10.1111/j.1399-5448.2011.00849.x.