Изучение фармакологической активности нового кобальтового комплекса

Необходимо также сделать акцент на два следующих момента:

1) даже в специализированных отделениях выполнение операции стентирования является не столь банальным вмешательством, к тому же с осложнениями, развивающимися практически у каждого пятого больного (20-22%) [2, 3, 9];

2) второй момент касается экономического обеспечения современных технологических вмешательств. Наши предварительные расчеты показали, что операции стентирования, как правило, стоят полторы-две тысячи долларов и поэтому не всегда реально выполнимы для больных средней обеспеченности.

Заключение

Нам не хотелось бы быть превратно понятыми в сдержанном отношении к современным эндоскопическим технологиям, поэтому обоснованно считать целесообразными разработку и внедрение оперативных методов гастростом, в том числе фиксированной гастростомы, которые являлись бы реальными для выполнения в банальных хирургических отделениях и необременительными экономически.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

1. Достаточно большое число больных осложненным раком желудка, нуждающихся в восстановлении энтерального питания, поддерживают актуальность проблемы и необходимость усовершенствования гас-тростомы в связи с высокой частотой осложнений вмешательства.

2. Достижения в восстановлении энтерального питания в виде стентирования и других эндоскопических методик надо расценивать как предварительные, поскольку новые технологии только разрабатываются, требуют оборудования, специальной подготовки персонала и в настоящее время не в состоянии обеспечить подобными вмешательствами существующий контингент больных.

3. Предложенная методика фиксированной гастростом ы по своей технической простоте доступна к выполнению в общехирургических отделениях, лишена основных осложнений, экономически доступна для подобных больных, обеспечивая при этом достоверное улучшение качества и длительности жизни.

ЛИТЕРАТУРА

1. Васильев Р. Х, Беличенко И. А, Бобет Ж., Станулис А. И. Сравнительная оценка методов гастростомии // Хирургия. - 1983. -№ 4. - С. 86-89.

2. Киркилевский С. И., Ганул В. Л., Козачук А. М., ЛукашенкоА. В., КондрацкийЮ. Н, Крахмалев П. С., Чернобай Т. Н, Крахмалев С. Н., Зайцев С. Л. Стентирование пищевода // «Журн. АМН Украши». -

2007. - Т. 13. № 4. - С. 700-716.

3. Королев М. П., Федотов Л. Е, Смирнов А. А. Эндопротезирование саморасправляющимися металлическими стентами при стенозирующих заболеваниях пищевода // Вестник хирургии. -2010. - Т. 169. № 1. - С. 58-64.

4. Косяков Б. А., Шальков Ю. Л., Акперов И. А. Эффективность фиксированной гастростомы // Кубанский научный медицинский вестник. - Краснодар, 2010. - № 6. - С. 58-61.

5. Скоропад В. Ю. и соавт. Хирургическое лечение распространенного рака желудка // Хирургия. - 2004. - № 11. -С.30-35.

6. Тарасов В. А, Виноградова М. В. Хирургическое лечение распространенных форм рака желудка // Практическая онкология. -2001. - № 3 (7) (сентябрь). - С. 52-59.

7. Черноусов А. Ф., Воронов М. Е., Ручкин Д. В. Гастростомия как этап эзофагопластики // Хирургия. - 2000. - № 12.- С. 23-26.

8. Шальков Ю. Л., Косяков Б. А., Акперов И. А. Фиксированная гастростома при неоперабельном раке желудка // Всероссийская научная конференция с международным участием. «Успенские чтения», выпуск 5: «Социальные аспекты хирургической помощи населению в современной России». - Тверь,

2008. - С. 246.

9. Volkov O. I. Stenting of esophagus // Pacific Medical Journal. -2004. - № 4. - С. 18-20.

Поступила 10.09.2010

С. А. ЛЕБЕДЕВА1, 3. X. БАБАНИЯЗОВА2, С. П. НЕЧИПОРЕНКО2, С. К. БОГУС3

++ ____

ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ активности

нового кобальтового комплекса

1Брянский филиал Национального государственного университета физической культуры,

спорта и здоровья им. П. Ф. Лесгафта,

Россия, 241007, г. Брянск, ул. Дуки, 74, тел. 8-920-600-88-68. E-mail: lebedeva502@yandex.ru;

2ФГУН институт токсикологии ФМБА России,

Россия, 192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 1, тел./факс (812) 365-06-80.

E-mail: antidote@sp.ru;

3кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета,

Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. 8-928-429-21-22. E-mail: kybfarma@rambler.ru

В опытах на мышах изучена антигипоксантная активность нового металлокомплекса кобальта на основе 1-аллилимида-зола. Выявлено, что исследованное соединение обладает выраженным защитным действием на четырех моделях гипоксии в широком диапазоне доз. Показано, что возможный механизм антигипоксантного действия соединения связан с его способностью снижать интенсивность окислительного обмена, стимулировать гемопоэз, а также оптимизировать режим кислородного обеспечения, влияя на активность карбоангидразы.

Ключевые слова: кобальт, аллилимидазол, гипоксия, гемопоэз.

Кубанский научный медицинский вестник № 7 (121) 2010 УДК 612.273+615

Кубанский научный медицинский вестник № 7 (121) 2010

S. A. LЕBEDEVA1, Z. Kh. BABANIAZOVA2, S. P. NECHIPORENKO2, S. K. BOGUS3

THE STUDY OF PHARMACOLOGICAL ACTIVITI OF NEW COBALT COMPLEX

1Bryansk branch of national state university for physical culture, sports and health named after P. F. Lesgaft, Russia, 241007, Bryansk, Duky street, 74, tel. 8-920-600-88-68. E-mail: lebedeva502@yandex.ru;

2FGIS institute of toxicology FMBA,

Russia, St. Petersburg, Bekhterev street, 1, tel. (812) 365-06-80. E-mail: antidote@sp.ru;

3pharmacology department of the Kuban state medical university,

Russia, 350063, Krasnodar, Sedin street, 4, tel. 8-928-429-21-22. E-mail: kybfarma@rambler.ru

In experiments on mice it is studied of the antihypoxic activity of the new cobalt compound on the basis 1-allilimidazol. It is revealed that the analyzed compound possesses the expressed protective action on four models of the hypoxia in the wide range of doses. It’s determined that the possible mechanism of antihypoxic activity of the compound is connected with its ability to reduce the intensity of the oxidative exchange, to reinforce hemopoiesis and also to optimize the procedure of the oxygen provision, influencing the activity of the carbonic anhydrase enzyme.

Key words: cobalt, allilimidazol, hypoxia, hemopoiesis.

Введение

Кобальт является одним из экологически значимых и жизненно необходимых для функционирования живых организмов элементов, избыток или дефицит которого вызывают сложную ответную реакцию организма.

Известно, что кобальт участвует в обмене белков, углеводов и липидов, синтезе нуклеиновых кислот, образовании гормонов щитовидной железы, обладает выраженной способностью стимулировать иммунные процессы, способствует снижению уровня холестерина в крови, повышает фагоцитарную активность лейкоцитов [9].

Кобальт является коферментом ряда жизненно важных ферментов - рибонуклеозидтрифосфатредук-тазы, метилтрансферазы, метилмалонил-СоА-мутазы, пирофосфатаз, пептидаз, аргиназы, влияет на активность карбоангидразы, фосфатазы, аденилатциклазы и ферменты метаболизма гема [1, 5, 6].

В составе витамина В12 кобальт участвует в строительстве белковых и жировых структур защитного ми-елинового слоя нервной клетки, предотвращая неврологические симптомы: раздражительность, утомление, обострение нервных заболеваний.

Кобальт - третий после железа и меди кроветворный биоэлемент - мощный активатор кроветворения и синтеза гемоглобина. Выявлено, что атом кобальта способен вытеснять атом железа из гема, что переводит гемопротеин в активную дезоксиконформацию. Этим запускается цепь молекулярных событий, ключевым из которых является активация белка HIF-1 (hypoxia-inducible factor). Данный белок продуцируется в ответ на гипоксию клетками различных тканей и является универсальным фактором транскрипции генов, экспрессирующихся в условиях гипоксии, в том числе и гена эритропоэтина.

Несмотря на имеющиеся сведения о токсичности кобальта, применение его солей при отравлениях цианидами оказывает антидотный эффект, а введение кобальтовой соли ЭДТА рекомендуется для ускорения выведения из организма окиси углерода [4].

Целью нашей работы было изучение некоторых фармакологических свойств нового металлокомплексного соединения кобальта.

Методы исследования

В опытах на белых беспородных мышах-самцах мы изучили антигипоксантную активность, а также влияние

на окислительный обмен и показатели гемограммы нового металлокомплекса кобальта под шифром ОоАЬЬ. Данное соединение синтезировано в Иркутском институте химии СО РАН и относится к производным алли-лимидазола. Ввиду того что имидазольная группа гистидина - это ближайшая к гему функциональная группа глобина, мы предположили, что в отличие от известных препаратов кобальта имеющийся в структуре комплекса лиганд аллилимидазол обеспечивает его высокую биодоступность. Лекарственными средствами сравнения были известные антигипоксанты этомерзол, мекси-дол и нооглютил.

Опыты проведены на 1017 мышах массой 19-23 г. В каждой серии опытов были контрольная и подопытная группы, в которые подбирали животных одинаковой массы тела.

Антигипоксическую активность оценивали на 4 моделях острой гипоксии [7]. Острую гипобарическую гипоксию моделировали путем «поднятия» животных на «высоту» 10 000 м над уровнем моря со скоростью 50 м/с. Острую гипоксию с гиперкапнией вызывали помещением каждого животного в аптечный шланглас из прозрачного стекла с притертой стеклянной пробкой объемом 250 мл. Острую гемическую гипоксию моделировали введением мышам под кожу спины натрия нитрита в дозе 400 мг/кг (1,5 ЛД100). Острую гистоток-сическую гипоксию вызывали введением мышам под кожу спины 0,2%-ного раствора натрия нитропруссида в дозе 20 мг/кг. На всех моделях регистрировали продолжительность жизни животных в минутах.

Интенсивность окислительного обмена оценивали по величине потребления кислорода и ректальной температуре. Потребление кислорода определяли в аппарате закрытого типа конструкции С. В. Миропольского в течение 9-12 минут после предварительной 10-минутной адаптации животных в респирационной камере [8].

Морфологические показатели крови мышей определяли на гематологическом 18-параметровом анализаторе-автомате «Ехе11.18». Забор крови производили из сосудов шеи после декапитации животного.

Металлокомплексное соединение вводили внут-рибрюшинно в дозах от не вызывающих эффекта до оказывающих токсическое действие за 1 час до начала действия избранного фактора. Лекарственные средства вводили тем же путем в дозах, которые, по данным литературы, проявляют эффект при той или иной

Влияние металлокомплексного соединения кобальта производного аллилимидазола и антигипоксантов на продолжительность жизни мышей при острой гипоксии по отношению к контролю, принятому за 100%

Химическое соединение Доза, мг/кг

5 10 25 50 100

Острая гипобарическая гипоксия

СоА1_ 118±17 151±11* 254±10* 281±11* 263±13*

Этомерзол - - 98±7 99±8 149±7*

Мексидол - - 94±6 82±4 86±11

Нооглютил - - 174±8* 133±7* 137±9*

Острая гипоксия с гиперкапнией

СоА1_ - 117±5* 117±5* 142±6* 138±8*

Этомерзол - - 96±8 99±9 132±3*

Мексидол - - 93±6 106±6 121±5*

Нооглютил - - 117±4* 126±4* 139±4*

Острая гемическая гипоксия

СоА1_ 108±3 146±8* 136±7* 164±4* 176±4*

Этомерзол - - 121±7* 143±4* 107±8

Мексидол - - 93±9 99±5 114±4*

Нооглютил - - 115±3* 131±4* 123±5*

Острая гистотоксическая гипоксия

СоА1_ 107±2 123±2* 145±6* 154±4* 167±3*

Этомерзол - - 114±4 107±5 92±6

Мексидол - - 107±4 107±3 107±4

Нооглютил - - 106±5 106±3 120±3*

Примечание: * - статистически достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с контролем.

патологии. Животным контрольных групп тем же путем и в тот же срок вводили равный объем дистиллированной воды.

Цифровые материалы опытов обрабатывали методом вариационной статистики с использованием ^кри-терия Стьюдента.

Результаты исследований и обсуждение

Установлено, что новое соединение кобальта оказывает выраженный противогипоксический эффект при четырех видах острой гипоксии (гипобарической, гипоксии с гиперкапнией, гемической и гистотоксичес-кой), значительно превышающий действие известных антигипоксантов этомерзола, мексидола и нооглютила (табл. 1).

Механизм антигипоксантного действия изучаемого нами соединения может быть обусловлен его способностью снижать интенсивность окислительного обмена в условиях нехватки кислорода. Известно, что потребление кислорода человеком и животными отражает интенсивность аэробных механизмов энергообеспечения. Критерием интенсивности окислительных процессов, протекающих в организме, является также температура тела.

Изучение влияния СоА1_1_ на скорость окислительного обмена показало, что через 1 час после введения соединения в дозе 50 мг/кг потребление кислорода мышами снижается по сравнению с исходным значением на 38%, а спустя 24 часа существенно не отличается от исходной величины. Ректальная температура у мы-

шей, которым вводили СоА1_1_ в дозе 50 мг/кг, уменьшалась через 1 час на 10% по сравнению с контролем и восстанавливалась в течение суток.

Интегративной системой, наиболее полно отражающей состояние и характер метаболизма всего организма, является кровь. Для понимания механизма антигипоксантного действия СоА1_1_ нами изучено его влияние на морфологические показатели, гемоглобин и гематокрит.

Из таблицы 2 видно, что после введения СоА1_1_ увеличивается содержание эритроцитов на 30%, лимфоцитов - на 88%, моноцитов - на 90%, гранулоцитов -на 180%, тромбоцитов - на 29%. Показатели гемоглобина и гематокрита увеличиваются на 27% и 28% соответственно.

Ранее было отмечено, что кобальт индуцирует в клетке гипоксию, в ответ на которую стимулируется синтез эритропоэтина, усиливающего эритропоэз. Повышение количества эритроцитов и гемоглобина увеличивает кислородную емкость крови, что на уровне организма может быть компенсаторным приспособлением, выработанным в процессе эволюции в условиях недостатка кислорода.

Созданный ранее в Иркутском институте химии СО РАН в результате направленного синтеза кобальтовый комплекс под шифром «кобазол» также оказывает выраженное стимулирующее действие на кроветворение [2]. Экспериментально установлено, что эффект кобазола реализуется за счет вызываемой препаратом гистотоксической гипоксии в мезангиальных клетках

Кубанский научный медицинский вестник № 7 (121) 2010

УДК 618.14-006 Кубанский научный медицинский вестник № 7 (121) 2010

Влияние CoALL (50 мг/кг) на некоторые показатели гемограммы мышей по сравнению с контролем, принятым за 100% (п=6), Р<0,05

Показатель, единицы измерения Контроль CoALL

Абс. %

Лейкоциты, х109 г/л 5,8±0,3 11,4±1,1 197

Лимфоциты, х109 г/л 4,3±0,5 8,1±0,8 188

Моноциты, х109 г/л 1,0±0,1 1,9±0,2 190

Гранулоциты, х109 г/л 0,5±0,1 1,4±0,1 280

Эритроциты, х1012 г/л 5,6±0,5 7,3±0,3 130

Гемоглобин, г/л 131±3,9 166±5,8 127

Гематокрит, % 30,2±2,5 38,8±1,6 128

Тромбоциты, х109 г/л 375±28 485±19 129

почечных клубочков, в результате которой увеличивается содержание цГМФ и цАМФ и активируются лизо-сомальные ферменты эритропоэтической фракции, что влияет на увеличение титра эритропоэтина в крови [3].

Увеличение содержания эритроцитов, гемоглобина и гематокрита при введении СоА1_1_ может являться одним из ключевых факторов, обеспечивающих его анти-гипоксантное действие.

Кроме того, учитывая, что кобальт влияет на активность карбоангидразы, можно предположить, что соединение способно оптимизировать режим кислородного обеспечения в условиях дефицита кислорода.

Таким образом, изучение и анализ полученных данных позволяют сказать, что новое соединение кобальта - производное аллилимидазола под шифром СоА1_1_ по степени выраженности антигипоксантного действия и широте эффективных доз при четырех видах гипоксии превосходит известные антигипоксанты этомерзол, мексидол, нооглютил. Возможный механизм антигипоксантного действия соединения связан с его способностью усиливать гемопоэз, оптимизировать режим кислородного обеспечения, влияя на активность фермента карбоангидразы, и снижать интенсивность окислительного обмена. На наш взгляд, биодоступность и активность кобальта обеспечивается 1-алкенилимида-золом - оптимальным для этого комплекса лигандом азольной группы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Авцын А. П., Жаворонков А. А., Риш М. А. Микроэлементозы человека - М.: Мед, 1991. - 152 с.

2. Байкалова Л. В. Функциональные производные винилими-дазолов - новые амбидентатные лигандные системы: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - Иркутск, 2001. - 55 с.

3. Байкалова Л. В., Одарева Е. В., Протопопова Н. В. Применение кобазола в лечении анемий и лейкопений в гинекологической практике // Сибирский медицинский журнал. - Приложение 1 к № 7. - Т. 56. - 2005. - С. 53--57.

4. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита / Под ред. С. А. Куценко. - СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2004.

5. Калиман П. А., Беловецкая И. В. Влияние хлорида кобальта на активность ключевых ферментов метаболизма гема в печени крысы // Биохимия. - 1986. - Т. 51. № 8. - С. 1307-1308.

6. Кудрин А. В. Металлы и протеолитические ферменты // Вопр. биол. мед. фарм. химии. - 1999. - № 3. - С. 19-24.

7. Медицинские рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л. Д. Лукьяновой. - М., 1990. - 18 с.

8. Саноцкий И. В. (ред.) Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия). - М., 1970. - 344 с.

9. Taylor A. Therapeutic use of trace elements // Clin. endocrinol. metab. - 1985. - Vol. 14. - P. 703-724.

Поступила 03.09.2010

М. Г. ЛЕОНОВ2, Т. В. ШЕЛЯКИНА1, С. Н. ЧЕРНОВ2

СОСТОЯНИЕ ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ШЕЙКИ МАТКИ В КРАСНОДАРСКОМ КРАЕ И ПУТИ ЕЕ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ

1ФГУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт,

Россия, 344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 Линия, 63;

2ГУЗ «Онкологический диспансер № 3» ДЗ КК,

Россия, 353915, г. Новороссийск, ул. Л. Шмидта, 7. E-mail: novonko@yandex.ru

В работе представлен анализ динамики показателей качества оказания онкологической помощи больным раком шейки матки в Краснодарском крае за 1997-2006 гг. Показаны основные направления улучшения оказания онкологической помощи женщинам с этой патологией.

Ключевые слова: рак шейки матки, заболеваемость, состояние онкологической помощи.