СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МУЛЬТИВАЛЕНТНЫМИ FC СОЕДИНЕНИЯМИ

1. Способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания у пациента с диагностированным неадекватным ответом на мульти-Fc терапевтическое средство, включающий введение первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства в дозе по меньшей мере около 105% от начальной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства в течение первого периода дозирования, при этом у пациента был диагностирован:
(а) уровень iC3b в крови меньший, чем заданное пороговое значение, после введения мульти-Fc терапевтического средства; или
(б) процент изменения уровня iC3b в крови меньший, чем около 10% от базового уровня.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий определение уровня iC3b в крови пациента после введения первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства и введение второй кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства в течение второго периода дозирования, превышающей первую кумулятивную повышенную дозу, если у пациента был диагностирован:
(а) уровень iC3b в крови меньший, чем заданное пороговое значение после введения мульти-Fc терапевтического средства; или
(б) процент изменения уровня iC3b в крови меньший, чем около 10% от базового уровня.
3. Способ по п. 2, в котором определение уровня iC3b в крови повторяется с последующими кумулятивными повышенными дозами мульти-Fc терапевтического средства до достижения заданного порогового значения уровня iC3b или до изменения уровня iC3b на более чем около 10%.
4. Способ определения эффективной дозы мульти-Fc терапевтического средства, включающий:
(а) введение мульти-Fc терапевтического средства субъекту, нуждающемуся в этом, в начальной дозе указанного мульти-Fc терапевтического средства;
(б) измерение уровня циркулирующего iC3b у субъекта;
(в) определение того, что субъекту требуется первая кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства, когда уровень циркулирующего iC3b у субъекта находится ниже заданного порогового значения, или если уровень iC3b изменился на меньше чем около 10%; и
(г) введение первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства.
5. Способ по п. 4, дополнительно включающий:
(д) повторение определения уровня iC3b в крови пациента после введения первой кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства; и
(е) введение второй кумулятивной повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства, превышающей кумулятивную повышенную дозу при предыдущем введении, если уровень iC3b находится ниже заданного порогового значения или если уровень iC3b изменился на меньше чем около 10%.
6. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что повторное определение уровня iC3b в крови повторяется с введением последующей кумулятивной повышенной дозой мульти-Fc терапевтического средства до достижения заданного порогового значения уровня iC3b или до изменения уровня iC3b на более чем около 10%.
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что введение кумулятивной повышенной дозы включает введение повышенной дозы мульти-Fc терапевтического средства в течение всего периода дозирования.
8. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что введение кумулятивной повышенной дозы включает введение как повышенной дозы, так и нарастающей дозы в течение периода дозирования.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит:
(а) первый полипептид, содержащий первый мономер Fc-домена, линкер и второй мономер Fc-домена;
(б) второй полипептид, содержащий третий мономер Fc-домена; и
(в) третий полипептид, содержащий четвертый мономер Fc-домена;
причем указанный первый мономер Fc-домена и указанный третий мономер Fc-домена объединяются, образуя первый Fc-домен, а указанный второй мономер Fc-домена и указанный четвертый мономер Fc-домена объединяются, образуя второй Fc-домен.
10. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит:
(а) полипептид, содержащий по меньшей мере первый и второй Fc-фрагменты IgG;
(б) по меньшей мере один из указанных первых Fc-фрагментов IgG, содержащий по меньшей мере один СН2-домен и по меньшей мере одну шарнирную область;
причем первый и второй Fc-фрагменты IgG соединены через по меньшей мере одну шарнирную область с образованием цепи, причем указанный полипептид дополнительно содержит несколько по существу похожих цепей, присоединенных к по меньшей мере одной из других указанных нескольких цепей в по существу параллельном соотношении с образованием димера.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что множество параллельных цепей образуют мультимер.
12.  Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит полипептид, содержащий два или более Fc-домена;
причем каждый Fc-домен состоит из двух мономеров Fc-домена;
причем каждый мономер Fc-домена состоит из:
(i) СН1- и СН2-домена;
(ii) N-концевой шарнирной области;
(iii) домена мультимеризации, слитого с С-концом; и
причем домен мультимеризации вызывает объединение Fc-доменов в мультимер.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что домен мультимеризации получен из IgM или IgA.
14. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит пять или шесть полипептидов Fc-доменов, причем каждый полипептид Fc-домен содержит два мономера Fc-домена, каждый из которых содержит:
(а) остаток цистеина, соединенный дисульфидной связью с остатком цистеина прилежащего полипептида Fc-домена; и
(б) домен мультимеризации;
причем указанный домен мультимеризации вызывает объединение Fc-доменов в мультимер.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что домен мультимеризации получен из IgM или IgA.
TM
16. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ), фракции агрегированного иммуноглобулина ВВИГ и SIF3.
17. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит кластерные страдомеры, последовательные страдомеры или мультимеризующие страдомеры.
18. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что мульти-Fc терапевтическое средство содержит GL-2045.
19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере около 110% от ранее введенной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
20. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере около 115% от ранее введенной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
21. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере около 120% от ранее введенной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
22. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере около 125% от ранее введенной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
23. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере около 150% от ранее введенной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
24. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере около 175% от ранее введенной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
25. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что кумулятивная повышенная доза мульти-Fc терапевтического средства составляет по меньшей мере около 200% от ранее введенной дозы указанного мульти-Fc терапевтического средства.
26. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b составляет от около 25 мкг/мл до около 300 мкг/мл.
27. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b составляет от около 50 мкг/мл до около 200 мкг/мл.
28. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b составляет от около 75 мкг/мл до около 125 мкг/мл.
29. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b составляет около 100 мкг/мл.
+
30. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b составляет около 25% от нейтрофилов и моноцитов, являющимися iC3b.
31. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что заданное пороговое значение iC3b является средней интенсивностью флуоресценции (СИФ) iC3b и составляет около 125% от базового уровня СИФ iC3b.
32. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что процент изменения составляет меньше чем около 20%.
33. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что процент изменения составляет меньше чем около 30%.
34. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что процент изменения составляет меньше чем около 40%.
35. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что процент изменения составляет меньше чем около 50%.
36. Способ по любому из пп. 1-35, отличающийся тем, что уровень iC3b определяется измерением суррогатного маркера iC3b.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что суррогатный маркер iC3b выбран из группы, состоящей из iC3b1, iC3b2, C3a, C3a desArg, C4a, C4a desArg, C3f, C3dg, C3d и C3g.
38. Способ по п. 36, отличающийся тем, что заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем около 30 нг/мл.
39. Способ по п. 36, отличающийся тем, что заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем около 20 нг/мл.
40. Способ по п. 36, отличающийся тем, что заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем около 10 нг/мл.
41. Способ по п. 36, отличающийся тем, что заданное пороговое значение для суррогатного маркера iC3b составляет меньше чем около 5 нг/мл.
42. Способ по любому из пп. 36-41, отличающийся тем, что процент изменения суррогатного маркера составляет меньше около 10%.
43. Способ по любому из пп. 36-41, отличающийся тем, что процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем около 20%.
44. Способ по любому из пп. 36-41, отличающийся тем, что процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем около 30%.
45. Способ по любому из пп. 36-41, отличающийся тем, что процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем около 40%.
46. Способ по любому из пп. 36-41, отличающийся тем, что процент изменения суррогатного маркера составляет меньше чем около 50%.
47. Способ по любому из пп. 1-46, отличающийся тем, что аутоиммунное или воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из аутоиммунной цитопении, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, астмы, синдрома Кавасаки, синдрома Гийена-Барре, синдрома Стивенса-Джонсона, колита Крона, диабета, хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, миастении гравис, аутоимунного заболевания, связанного с анти-фактором VIII, дерматомиозита, васкулита, увеита и болезни Альцгеймера.
48. Способ по любому из пп. 1-47, отличающийся тем, что уровень iC3b определяется с помощью иммуноанализа.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что иммуноанализ включает ELISA (иммуноферментный анализ, ИФА) или вестерн-блот.
50. Способ по любому из пп. 1-49, отличающийся тем, что уровень iC3b определяется с помощью проточной цитометрии.