СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

1. Способ получения гетероциклического соединения, включающий:
реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина в первом растворителе и при первой температуре в диапазоне от около 90°С до около 110°С с получением соединения формулы VIH:
где первый растворитель представляет собой органический растворитель;
охлаждение смеси, содержащей соединение формулы VIH, до второй температуры в диапазоне от около 85°С до около 95°С;
добавление к смеси объема второго растворителя, отличного от первого растворителя; и
образование взвеси соединения формулы VIH;
где второй растворитель нагревают до второй температуры.
2. Способ по п.1, где первый растворитель содержит спирт.
3. Способ по п.1, где первый растворитель, по существу, состоит или состоит только из этанола.
4. Способ по п.1, где второй растворитель содержит, по существу, состоит или состоит только из воды.
5. Способ по п.1, где взвесь образуется при охлаждении реакционной смеси до третьей температуры в диапазоне от около 15°С до около 25°С для инициирования образования взвеси соединения формулы VIH.
6. Способ по п.1, где 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин присутствуют в молярном соотношении в диапазоне от около 2:1 до около 5:1.
7. Способ получения гетероциклического соединения, включающий:
реакцию смеси 1-метилпиперазина и 5-галоген-2-нитроанилина в первом растворителе и при первой температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH:
в первом растворителе, где первый растворитель представляет собой органический растворитель;
добавление к смеси объема второго растворителя, отличного от первого растворителя; где второе растворитель представляет собой органический растворитель; и
образование взвеси соединения формулы VIH.
8. Способ по п.7, где второй растворитель содержит, по существу, состоит или состоит только из гептана.
9. Способ по п.7, где первая температура варьируется от около 90°С до около 110°С.
10. Способ по п.7, также включающий охлаждение смеси, содержащей соединение формулы VIH, до второй температуры, составляющей не менее 70% от первой температуры, перед добавлением объема второго растворителя.
11. Способ по п.10, где вторая температура варьируется от около 70°С до около 85°С.
12. Способ по п.11, где взвесь образуется при охлаждении реакционной смеси до третьей температуры для инициирования образования взвеси соединения формулы VIH.
13. Способ по п.12, где третья температура варьируется от около 15°С до около 25°С.
14. Способ по п.12, также включающий добавление второго объема второго органического растворителя в процессе охлаждения до третьей температуры с образованием кристаллов соединения формулы VIH.
15. Способ по п.14, также включающий сбор кристаллов соединения формулы VIH и промывание кристаллов водой.
16. Способ по п.15, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 90%.
17. Способ по п.16, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 95%.
18. Способ по п.17, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 99%.
19. Способ получения гетероциклического соединения, включающий: в первой реакционной смеси реакцию 1-метилпиперазинас 5-галоген-2-нитроанилином в растворителе, который содержит воду, и при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH:
.
20. Способ по п.19, где растворитель содержит воду в количестве более 50% по объему в пересчете на количество растворителя.
21. Способ по п.20, где растворитель содержит воду в количестве более 80% по объему в пересчете на количество растворителя.
22. Способ по п.21, где растворитель содержит воду в количестве более 90% по объему в пересчете на количество растворителя.
23. Способ по п.22, где растворитель содержит воду в количестве более 98% по объему в пересчете на количество растворителя.
24. Способ по п.19, где растворитель, по существу, состоит или состоит только из воды.
25. Способ по п.19, где растворитель, по существу, состоит или состоит только из деионизированной или дистиллированной воды.
26. Способ по п.19, где растворитель представляет собой водный раствор, содержащий соль.
27. Способ по п.26, где соль представляет собой NaCl.
28. Способ по п.26, где концентрация соли в водном растворе варьируется от около 1 до около 5 М.
29. Способ по п.28, где концентрация соли в водном растворе варьируется от около 3 до около 4,5 М.
30. Способ по п.29, где концентрация соли в водном растворе варьируется от около 3,5 до около 4,2 М.
31. Способ по п.19, где внутренняя температура составляет величину более 95°С.
32. Способ по п.31, где внутренняя температура варьируется от около 99°С до около 115°С.
33. Способ по п.32, где внутренняя температура варьируется от около 100°С до около 110°С.
34. Способ по п.33, где внутренняя температура варьируется от около 105°С до около 110°С.
35. Способ по п.19, где 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин подвергают реакции при внутренней температуре в течение времени реакции менее 20 ч.
36. Способ по п.35, где время реакции составляет менее 10 ч.
37. Способ по п.36, где время реакции составляет менее 8 ч.
38. Способ по п.19, где молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 2:1 до около 10:1 в начале реакции.
39. Способ по п.38, где молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от около 3:1 до 4,5:1 в начале реакции.
40. Способ по п.39, где молярное соотношение 1-метилпиперазина к 5-галоген-2-нитроанилину варьируется от 4:1 до 4,3:1 в начале реакции.
41. Способ по п.19, где выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 90%.
42. Способ по п.41, где выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 93%.
43. Способ по п.42, где выход соединения формулы VIH в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина составляет более 96%.
44. Способ по п.26, где растворитель также содержит неорганическое основание.
2
2
2
3
2
3
3
4
45. Способ по п.44, где соль представляет собой NaCl, и неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из NaOH, КОН, Са(ОН), Mg(OH), NaСО, КСО и КPO.
46. Способ по п.44, где концентрация соли в водном растворе варьируется от около 1 до около 5 М.
47. Способ по п.46, где концентрация соли в водном растворе варьируется от около 3 до около 5 М.
48. Способ по п.44, где количество неорганического основания варьируется от 0,5 до 4 эквивалентов в пересчете на количество 5-галоген-2-нитроанилина.
49. Способ по п.44, где 1-метилпиперазин и 5-галоген-2-нитроанилин присутствуют в молярном соотношении в диапазоне от около 1,5:1 до около 3:1.
50. Способ по п.26, также включающий охлаждение первой реакционной смеси, достаточное для осаждения первой порции твердого вещества, содержащей соединение формулы VIH, и фильтрацию первой реакционной смеси с получением первого отфильтрованного твердого вещества, содержащего соединение формулы VIH и первого фильтрата, содержащего растворитель.
51. Способ по п.50, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 90%.
52. Способ по п.51, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 95%.
53. Способ по п.52, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 99%.
54. Способ по п.50, также включающий добавление к первому фильтрату 1-метилпиперазина, 5-галоген-2-нитроанилина и количества основания, достаточного для нейтрализации любого количества HCl в первом фильтрате, с получением второй реакционной смеси, при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH.
55. Способ по п.54, также включающий охлаждение второй реакционной смеси, достаточное для осаждения второй порции твердого вещества, содержащей соединение формулы VIH, и фильтрацию второй реакционной смеси с получением второй порции отфильтрованного твердого вещества, содержащей соединение формулы VIH, и второго фильтрата, содержащего растворитель.
56. Способ по п.55, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 90%.
57. Способ по п.56, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 95%.
58. Способ по п.57, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 99%.
59. Способ по п.55, также включающий добавление ко второму фильтрату 1-метилпиперазина, 5-галоген-2-нитроанилина и количества основания, достаточного для нейтрализации любого количества HCl во втором фильтрате, с получением третьей реакционной смеси, при внутренней температуре, достаточной для получения соединения формулы VIH.
60. Способ по п.59, также включающий охлаждение третьей реакционной смеси, достаточное для осаждения третьей порции твердого вещества, содержащей соединение формулы VIH, и фильтрацию третьей реакционной смеси с получением третьей порции отфильтрованного твердого вещества, содержащей соединение формулы VIH, и третьего фильтрата, содержащего растворитель.
61. Способ по п.59, где соль представляет собой NaCl.
62. Способ по п.61, где растворитель представляет собой насыщенный водный раствор NaCl.
63. Способ по п.54, где основание выбрано из NaOH или КОН.
64. Способ по п.54, где внутренняя температура варьируется от около 95°С до около 120°С.
65. Способ по п.60, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 90%.
66. Способ по п.65, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 95%.
67. Способ по п.66, где соединение формулы VIH имеет чистоту равную или большую 99%.
68. Способ по любому из пп.1-67, где 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-хлор-2-нитроанилин.
69. Способ по любому из пп.1-67, где 5-галоген-2-нитроанилин представляет собой 5-фтор-2-нитроанилин.
70. Способ по любому из пп.1-67, также включающий восстановление соединения формулы VIH с получением соединения формулы IVA:
.
71. Способ по п.70, также включающий реакцию соединения формулы IVA с соединением формулы V с получением соединения формулы IIC или IID, где
соединение формулы V имеет следующую структуру:
9a
где каждый R представляет собой независимо незамещенную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, и
Х представляет собой атом галогена, выбранный из F, Cl, Br или I, или представляет собой сопряженное основание кислоты; и
соединение формулы IIC или IID имеет следующие структуры:
.
9a
72. Способ по п.71, где R представляет собой метил или этил, и Х представляет собой Cl.
73. Способ по п.71, также включающий реакцию соединения формулы I с соединением формулы IIC или IID в подходящем растворителе в присутствии натриевой или калиевой соли основания с получением продукта реакции, содержащего соединение бензимидазолилхинолинона, где соединение формулы I имеет следующую структуру:
где
1
2
3
4
10
11
12
R, R, R и R могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из H, Cl, Br, F, I, -OR групп, -NRR групп, замещенных или незамещенных первичных, вторичных или третичных алкильных групп, замещенных или незамещенных арильных групп, замещенных или незамещенных алкенильных групп, замещенных или незамещенных алкинильных групп, замещенных или незамещенных гетероциклильных групп или замещенных или незамещенных гетероциклилалкильных групп; и
также где соединение бензимидазолила представляет собой соединение формулы IIIC, представляет собой таутомер соединения формулы IIIC, представляет собой соль соединения формулы IIIC или представляет собой соль таутомера соединения формулы IIIC:
.
1
74. Способ по п.73, где R выбран из Н, Cl, Br, F или I.
1
75. Способ по п.73, где R представляет собой F.
2
3
4
76. Способ по п.73, где R, R и R все представляют собой Н.
77. Способ по п.73, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы IA, имеющее следующую структуру:
,
и где соединение бензимидазолилхинолинона представляет собой соединение формулы IIIB, представляет собой таутомер соединения формулы IIIB, представляет собой соль соединения формулы IIIB или представляет собой соль таутомера соединения формулы IIIB:
.
78. Способ по п.77, также включающий реакцию соединения бензимидазолилхинолинона с молочной кислотой с получением соли молочной кислоты соединения бензимидазолилхинолинона.
6905