Фенотипические субпопуляции нейтрофилов: новые диагностические и иммуномодулирующие стратегии

© Коллектив авторов, 2019 г DOI: 10.5281/zenodo.2562122

Удк 616.155.34

В.Д. Богданова1, Б.Г. Андрюков12, И.Н. Ляпун2, М.П. Бынина2

фенотипические субпопуляции нейтрофилов:

новые диагностические и иммуномодулирующие стратегии

1 Дальневосточный федеральный университет, Владивосток

2 НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова, Владивосток

В настоящее время широко признано, что нейтрофилы представляют собой универсальные и сложные клетки, которые способны продуцировать большое количество цитокинов и эффекторных молекул и могут удлинять продолжительность жизни, в зависимости от окружения клетки. В статье расшифровываются такие понятия, как «гетерогенность» и «пластичность» нейтрофилов, что подразумевает под собой то, что в патологических условиях нейтрофилы могут дифференцироваться в дискретные субпопуляции с различными фенотипическими и функциональными характеристиками. Нейтрофилы способны входить в сложные двунаправленные взаимодействия с макрофагами, природными киллерами, дендритными и мезенхимальными стволовыми клетками, B- и T-лимфоцитами или тромбоцитами.

Ключевые слова: нейтрофилы, гетерогенность, неоднородность, фенотип, диагностика. Для цитирования: Богданова В.Д., Андрюков Б.Г., Ляпун И.Н., Бынина М.П. Фенотипические субпопуляции нейтрофилов: новые диагностические и иммуномодулирующие стратегии // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2019; 1: 5-10. DOI: 10.5281/zenodo.2562122.

Для корреспонденции: Богданова Валерия Дмитриевна - специалитет «Медицинская биохимия», Школа биомедицины, Дальневосточный федеральный университет; е-mail: ha-lera@mail.ru.

Поступила 10.11.18

V.D. Bogdanova1, B.G. Andryukov12, I.N. Lyapun2, M.P. Bynina2 phenotypic subpopulations of neutrophils: new diagnostic and immunomodulating strategies

1 Far Eastern Federal University, Vladivostok

2 Somov Institute of Epidemiology and Microbiology, Vladivostok, Russia

It is now widely accepted that neutrophils are universal and complex cells that are capable of producing a large number of cytokines and effector molecules and can lengthen the lifespan, depending on the environment of the cell. The article addresses such concepts as "heterogeneity" and "plasticity" of neutrophils, which implies that under pathological conditions, neutrophils can differentiate into discrete subpopulations with different phenotypic and functional characteristics. Neutrophils are capable of entering into complex bi-directional interactions with macrophages, natural killers, dendritic and mesenchymal stem cells, B- and T-lymphocytes or platelets.

Key words: neutrophils, heterogeneity, phenotype, diagnosis.

For citation: Bogdanova VD., Andrukov B.G., Lyapun I.N., Bynina M.P. Phenotypic subpopulations of neutrophils: new diagnostic and immunomodulatory strategies. Health. Medical ecology. Science. 2019; 1: 5-10 (in Russia). DOI: 10.5281/zenodo.2562122.

For correspondence: Bogdanova V.D., е-mail: ha-lera@mail.ru.

Conflict of interests. The authors are declaring absence Financing. The study had no sponsor support.

Введение

Традиционно считается, что нейтрофилы - это относительно однородная популяция клеток, в отличие от лимфоцитов и моноцитов [1]. Хотя еще в 1920 году высказывались сомнения на этот счет, сообщалось, что циркулирующие нейтрофилы могут демонстрировать значительные различия в функциях, таких как фагоцитоз, синтез белка и окислительный обмен [2]. До отно-

of conflict of interests.

Received 10.11.18 Accepted 25.12.18

сительно недавнего времени ограниченное количество исследований касалось фенотипических различий ней-трофилов, но благодаря наличию высокоспецифичных маркеров для нейтрофилов стало возможным разбить их популяцию на подмножества [3].

В этом обзоре будут обобщены основные выводы, которые вызвали возобновление интереса к феноти-пическим изменениям нейтрофилов с точки зрения

функций и роли в развитии физиологических и патологических реакций. Особое внимание будет уделено диагностической и иммуномодулирующей стратегии.

Знакомство с гетерогенностью нейтрофилов началось более 50 лет назад, когда была предложена концепция маргинального пула нейтрофилов, либо прикрепленных к сосудам, либо находящихся полностью вне циркуляционного русла, которые могут быть мобилизованы при стимуляции [19]. Эксперименты проводились с использованием радиоактивной метки нейтрофилов и помогли установить в качестве резервуаров для нейтрофилов селезенку, печень и костный мозг (КМ) из-за более медленного времени прохождения через эти органы. Легкие, как резервуар нейтрофилов у людей, остается спорным вопросом [20]. При оценке гетерогенности нейтро-филов могут быть исследованы такие параметры как функции клеток, маркеры клеточной поверхности, зрелость, плотность и локализация нейтрофилов. Концепция подмножества нейтрофилов существует в области рака, инфекционного процесса, аутоимму-нитета, воспалении и репарации [13,14].

Существует много описанных фенотипов нейтро-филов, но в литературе имеются отличные друг от друга описания, поскольку в каждом опыте исследовались разные функции, использовались различные методы исследования, виды ткани, биомаркеры [4, 5, 6]. Нейтрофилы обычно считаются дифференцированными клетками, которые прогрессируют от незрелых нейтрофилов в КМ до циркуляции зрелых неактивных нейтрофилов, которые при последующей активации во время воспалительных состояний перемещаются из сосудов в ткани и выполняют свои функции (например, фагоцитоз, производство активных форм кислорода (АФК) и уничтожение бактерий). Важно отметить, что нейтрофилы могут быстро изменять их характеристики и манеры поведения по мере их активации, созревания или изменения внешней среды [7]. Кроме того, активация нейтрофилов в ответ на различные медиаторы при остром или хроническом воспалительном процессе может продлить продолжительность жизни клетки, дать возможность производства альтернативных эффекторных и иммунорегуляторных молекул [8]. Наконец, нейтрофилы играют совершенно разные роли в различных врожденных иммунных реакциях на стерильную травму, инфекцию, рак и аутоим-мунитет. Поэтому неудивительно, что нейтрофилы с расходящимися функциями (например, иммуно-модулирующие, репаративные) были идентифицированы в последние годы в различных условиях [9, 10, 11]. Такая пластичность функций нейтрофилов, отмеченных и российскими учеными [27], побудила исследователей изучить область фенотипи-ческой и функциональной гетерогенности нейтрофилов, как это было сделано для лимфоцитов [12].

Возможно выделение регуляторных, супрессор-ных, провоспалительных, воспалительных, противоопухолевых, проопухолевых и гибридных субпопуляций нейтрофилов [27].

Созревание нейтрофилов

Нейтрофилы являются наиболее распространенными лейкоцитами человека приблизительно 5 х 1010-1011 клеток, продуцируемых ежедневно [37]. На протяжении всей их жизни нейтрофилы по мере созревания подвергаются фенотипическим переходам, которые могут быть продиктованы местным микроокружением в кровообращении и периферических тканях. Во время развития в костном мозге нейтрофилы подвергаются последовательным стадиям созревания для генерации зрелых ней-трофилов. Незрелый пул предшественников ней-трофилов можно отличить от зрелых нейтрофилов с помощью ядерной морфологии, экспрессии гранулированного белка, пролиферативной способности и усиленной транскрипционной активности [15]. Эти популяции могут быть дополнительно идентифицированы набором маркеров клеточной поверхности. У людей незрелые нейтрофилы начинают экспрессировать CD15 и CD11b, а затем повышать количество CD16 и CD10 для достижения полной зрелости [16]. Зрелые нейтрофилы, приближающиеся к концу их жизни, могут приобретать специфический фенотип. Этот феномен фенотипа «стареющего» нейтрофила определяется уменьшенным CD62L и присутствие CxCR4 [17].

Было показано, что нейтрофилы участвуют в заживлении ран и активно ограничивают саморекультивирование путем выделения эндогенных молекул, которые ингибируют активацию интегрина или ци-тоскелетные изменения [41]. Гранулярный аппарат нейтрофилов необходим для способности нейтрофи-лов выполнять свою роль во врожденном иммунитете. Гранулярные мембраны содержат белки, которые реагируют на окружающие сигналы, направляющие нейтрофилы на участки инфекции и инициирующие генерацию АФК [42, 43]. Гранулы плотно упакованы белками, которые способствуют микробному уничтожению при освобождении фагосом или внеклеточно. Гранулы, однако, весьма гетерогенны и традиционно подразделяются на азурофильные, желатиназные и специфические гранулы в дополнение к секреторным везикулам [18].

В нормальных условиях циркулирующие нейтро-филы могут быть легко выделены из мононукле-арных клеток периферической крови посредством градиентного центрифугирования. Однако во время острого и хронического воспаления популяция ней-трофилов с измененной плотностью локализуется вместе с фракцией мононуклеарных клеток периферической крови низкой плотности и образует отдельный вид нейтрофилов [28].

Продолжительность жизни и миграция ней-трофилов

Хотя продолжительность жизни циркулирующих нейтрофилов классически считается короткой, это мнение было недавно проверено исследованием, оценивающим продолжительность жизни человеческих нейтрофилов до 5,4 сут. [21]. Следовательно, этот более продолжительный период жизни нейтрофилов может стать основой для того, чтобы нейтрофилы подверглись фенотипическим и функциональным изменениям. Для дальнейшего понимания кинетики нейтрофилов важно оценить продолжительность жизни нейтрофи-лов в тканях. В очагах воспаления продолжительность жизни нейтрофилов увеличивается за счет ингибиро-вания апоптоза клеток, эффекта, вызванного цитокина-ми, патоген-ассоциированных молекулярных структур (PAMP), молекул, связанных с повреждением молекул (DAMP), или факторов окружающей среды [22]. Действительно, при хроническом воспалении продолжительность жизни нейтрофилов ненормально затянута, что приводит к ухудшению прогноза болезни. Увеличенный срок службы нейтрофилов через снижение апоптоза наблюдается у пациентов с астмой [23], с острым коронарным синдромом [24] и приводит к увеличению тяжести заболевания.

В течение последнего десятилетия в ряде исследований сообщалось о способности нейтрофилов вернуться в кровоток после перехода во внесосудистое простран-

ство, что бросает вызов классической концепции однонаправленной миграции нейтрофилов [25]. Фактически, после того, как они были мигрированы в воспаленные ткани, нейтрофилы входят в сложные двунаправленные взаимодействия с макрофагами, природными киллерами, дендритными и мезенхимальными стволовыми клетками, B и T-лимфоцитами или тромбоцитами. В результате такого перекрестного механизма нейтро-филы и клетки-мишени взаимно модулируют их статус выживания и активации [45].

Пути клеточной гибели нейтрофилов

Существуют различные пути клеточной гибели в врожденной иммунной защите от бактериальной и вирусной инфекции и к ним относятся некроз, апоптоз, пироптоз и NETosis. Запрограммированная гибель нейтрофилов - апоптоз - критичный процесс, модулирующий их количество и функции. Апоптоз и некроз защищают друг друга, чтобы затруднить патогену ингибировать эти запрограммированные механизмы гибели клеток [44]. Пироптоз является врожденным механизмом иммунной защиты от внутриклеточной инфекции [48]. Каспаза-1 опосредует секрецию провоспалительных цитокинов IL-ip и IL-18 и инициирует литическую и воспалительную форму запрограммированной гибели клеток (Zychlinsky et al., 1992), названную пироптозом [47]. Пироптоз приводит к образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек [46] (рис. 1).

Рис. 1. Нейтрофильная внеклеточная ловушка. Световая микроскопия, х 1500. Окрашивание по Романовскому-Гимзе (фото авторов, клинический материал). Обозначены: 1 - нейтрофильный гранулоцит; 2 - бактериальные клетки; 3 - волокна деконденсированного хроматина с прикрепленными белками

Нейтрофильные внеклеточные ловушки представляют собой защитный механизм, впервые описанный как средство улавливания и уничтожения бактерий и других патогенов [29]. Осуществляя такого рода внеклеточный киллинг микроорганизмов, нейтро-

филы погибают через NETosis (Steinberg и Grinstein, 2007). Для выпуска сети активированные нейтро-филы претерпевают драматические морфологические изменения. Через минуты после активации они сплющиваются и крепко прикрепляются к субстрату.

В течение следующего часа ядро теряет свои дольки, происходит деконденсации хроматина, а внутренние и внешние ядерные мембраны постепенно отделяются друг от друга. Одновременно гранулы распадаются. Через 1 ч ядерная оболочка дезагрегируется в везикулы, а нуклеоплазма и цитоплазма образуют гомогенную массу. Наконец, клетки округляются и, по-видимому, сжимаются до тех пор, пока клеточная мембрана не разрывается, а внутренняя часть клетки выбрасывается во внеклеточное пространство, образуя NETs [26].

Роль нейтрофилов в различных иммунных реакциях

Нейтрофилы являются наиболее распространенным типом лейкоцитов в организме. Эти мощные фагоциты сильно реагируют на воспалительные стимулы путем массивной инфильтрации в место заражения по градиенту концентрации IL-8, который воспринимается рецепторами CXCR-1 и -2 [32]. Ней-трофилы представляют собой наиболее частые клетки в мокроте и бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с активным туберкулезом легких, и они несут основную микобактериальную нагрузку [34]. Ней-трофилы являются привлекательными мишенями для терапии туберкулеза [33]. Истощение нейтро-филов, а также фармакологическое вмешательство в связанное с воспалением и миграцией нейтрофи-лов к очагам заражения M. tuberculosis приводили к уменьшению патологии, увеличению выживаемости и, в конечном счете, снижению нагрузки микобактерий у высокочувствительных штаммов мыши [31].

Нейтрофилы интегрированы в регуляцию врожденных и адаптивных иммунных реакций в различных патологических ситуациях, включая рак [35]. Они модулируют эффективность терапии рака, а также могут служить биомаркерами для прогрессирова-ния и терапевтического ответа у больных раком [36].

Как считалось раньше нейтрофилы оказывают пагубное влияние при воспалительных состояниях, где они повреждают клетки организма во время гибели от некроза, что приводит к последующему фагоцитозу умерших нейтрофилов моноцитами и макрофагами [38]. C другой стороны, существуют исследования, которые показывают, что при полном восстановлении стерильной термической травмы печени ней-трофилы также проникают в место повреждения и выполняют критические задачи по демонтажу поврежденных сосудов и созданию каналов для нового сосудистого восстановления [39]. По завершении этих задач они не умирают на месте травмы и не подвергаются фагоцитозу. Вместо этого многие из этих нейтрофилов возвращаются в сосудистую сеть и имеют предварительно запрограммированный путь, который влечет за собой пребывание в легких для повышения уровня CXCR4 перед входом в костный мозг, где они подвергаются апоптозу [40].

Заключение

Нейтрофилы долгое время считались однородными эффекторными клетками врожденной иммунной системы, с основной ролью в резистентности к внеклеточным патогенам и при остром воспалении.

Современное понимание функциональной гете-роморфности нейтрофилов сопряжено с новыми проблемами и возможностями. Эти клетки больше не считаются терминальными продуктами дифференциации миелоцитарных предшественников. Появляется все больше свидетельств, что нейтрофилы являются гетерогенной популяцией клеток. Дальнейшие исследования функциональных подмножеств нейтрофилов позволят раскрыть их участие в онкогенезе и приведут к выявлению специфических кластеров проопухолевых гранулоцитов, на которые могут быть нацелены перспективные терапевтические стратегии, в то же время щадя нейтрофилы с противоопухолевыми функциями.

Таким образом, участие этих «невоспетых героев» в механизмах врожденной резистентности выходит далеко за рамки производства микроорганизмов и разрушающих ткани молекул, включая разнообразное, строго регулируемое, индивидуальное производство цитокинов и антителоподобных молекул, а также высвобождение внеклеточных ловушек нейтрофилов.

После приема в ткани нейтрофилы взаимодействуют с комплексными двунаправленными взаимодействиями с макрофагами, мезенхимальными стволовыми клетками, дендритными клетками, естественными киллерами и В и Т-клетками [30]. В частности, нейтрофилы способствуют активации, ориентации и экспрессии адаптивных иммунных реакций.

Учитывая их роль как компонента врожденных и адаптивных ответов, неудивительно, что ней-трофилы стали важными игроками в патогенезе многочисленных расстройств, включая инфекцию, вызванную внутриклеточными патогенами, ауто-иммунитет, хроническое воспаление и рак. Эти новые перспективы поднимают вопрос о нацеливании нейтрофилов как терапевтической стратегии в иммунопатологии.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена без привлечения спонсорских средств.

ЛИТЕРАТУРА

1. Beyrau M., Bodkin J.V., Nourshargh S. Neutrophil heterogeneity in health and disease: a revitalized avenue in inflammation and immunity. Open biology. 2012; 2(11): 120-134.

2. Gallin J.I. Human neutrophil heterogeneity exists, but is it meaningful. Blood. 1984; 63(5): 977-983.

3. Bao Y., Cao X. Revisiting the protective and pathogenic roles of neutrophils: Ly-6G is key! European journal of immunology. 2011; 41(9): 2535-2538.

4. Rodriguez F.M., Novak I.T.C. What about the neutrophils phenotypes? Hematol Med Oncol. 2017; 2: 1-6.

5. Sagiv J.Y. et al. Phenotypic diversity and plasticity in circulating neutrophil subpopulations in cancer. Cell reports. 2015; 10(4): 562-573.

6. Cowland J.B., Borregaard N. Granulopoiesis and granules of human neutrophils. Immunological reviews. 2016; 273(1): 11-28.

7. Summers C., Rankin S.M., Condliffe A.M., Singh N., Peters A.M., Chilvers E.R. Neutrophil kinetics in health and disease. Trends Immunol. 2010; 31: 318-324.

8. Witko-Sarsat V., Pederzoli-Ribeil M., Hirsch E., Sozzani S., Cassatella M.A. Regulating neutrophil apoptosis: new players enter the game. Trends Immunol. 2011; 32: 117-124;

9. Chorny A., Casas-Recasens S., Sintes J. et al. The soluble pattern recognition receptor PTX3 links humoral innate and adaptive immune responses by helping marginal zone B cells. J Exp Med. 2016; 213: 2167-2185.

10. Horckmans M., Ring L., Duchene J. et al. Neu-trophils orchestrate postmyocardial infarction healing by polarizing macrophages towards a reparative pheno-type. Eur Heart J. 2017; 38: 187-197.

11. Kamenyeva O., Boularan C., Kabat J. et al. Neu-trophil recruitment to lymph nodes limits local humoral response to Staphylococcus aureus. PLoS Pathog. 2015; 11:e1004827.

12. Dopico X.C. et al. Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology. Nature communications. 2015; 6: 7000.

13. Cuartero M.I. et al. N2 neutrophils, novel players in brain inflammation after stroke: modulation by the PPARy agonist rosiglitazone. Stroke. 2013; 44(12): 3498-3508.

14. Sagiv J.Y. et al. Phenotypic diversity and plasticity in circulating neutrophil subpopulations in cancer. Cell reports. 2015; 10(4): 562-573.

15. Kim M.H. et al. A late-lineage murine neutrophil precursor population exhibits dynamic changes during demand-adapted granulopoiesis. Scientific reports. 2017;7:39804.

16. Marini O. et al. Mature CD10+ and immature CD10-neutrophils present in G-CSF-treated donors display opposite effects on T cells. Blood. 2017; 4: 713206.

17. Zhang D. et al. Neutrophil ageing is regulated by the microbiome. Nature. 2015; 525(7570): 528.

18. Нестерова И.В. и др. Новый взгляд на ней-трофильные гранулоциты: переосмысление старых догм. Ч. 1 // Инфекция и иммунитет. 2018; 7(3): 219-230.

Nesterova I.V. i dr. Novyy vzglyad na neytrofil'nyye granulotsity: pereosmysleniye starykh dogm. CH. 1 // Infektsiya i immunitet. 2018; 7(3): 219-230 (in Russia).

19. Athens J.W. et al. Leukokinetic studies. IV. The total blood, circulating and marginal granulocyte pools and the granulocyte turnover rate in normal subjects. The Journal of clinical investigation. 1961; 40(6): 989-995.

20. Summers C. et al. Pulmonary retention of primed neutrophils: a novel protective host response, which is impaired in the acute respiratory distress syndrome. Thorax. 2014; 2013: 204742.

21. Pillay J., den Braber I., Vrisekoop N. et al. In vivo labeling with 2H20 reveals a human neutrophil lifespan of 5.4 days. Blood. 2010; 116(4): 625-627.

22. Geering B., Stoeckle C., Conus S., Simon H.U. Living and dying for inflammation: neutrophils, eosinophils, basophils. Trends Immunol. 2013; 34(8): 398-409

23. Uddin M. et al. Prosurvival activity for airway neutrophils in severe asthma. Thorax. 2010; 65(8): 684-689.

24. Matosova E.V., Andryukov B.G. Morphofunc-tional characteristics of protective mechanisms of neu-trophils against bacterial infections and their contribution in pathogenesis of pro-inflammatory. Hematology and Transfusiology. 2017; 62(4): 223-229 (in Russia).

25. Colom B. et al. Leukotriene B4-neutrophil elas-tase axis drives neutrophil reverse transendothelial cell migration in vivo. Immunity. 2015; 42(6): 1075-1086.

26. Brinkmann V., Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps: is immunity the second function of chro-matin? J Cell Biol. 2012; 198(5): 773-783.

27. Нестерова И.В. и др. Нейтрофильные грануло-циты: новый взгляд на «старых игроков» на иммунологическом поле // Иммунология. 2015; 36(4): 22-29.

Nesterova I.V. i dr. Neytrofil'nyye granulotsity: novyy vzglyad na «starykh igrokov» na immunologicheskom pole // Immunologiya. 2015; 36(4): 22-29 (in Russia).

28. Wright H.L. et al. Low-density granulocytes: functionally distinct, immature neutrophils in rheumatoid arthritis with altered properties and defective TNF signaling. Journal of leukocyte biology. 2017; 101(2): 599-611.

29. Erpenbeck L., Schön M.P. Neutrophil extracellular traps: protagonists of cancer progression? Oncogene. 2017; 36(18): 2483.

30. Scapini P., Cassatella M.A. Social networking of human neutrophils within the immune system. Blood. 2014; 124(5): 710-719.

31. Dallenga T. et al. Targeting neutrophils for host-directed therapy to treat tuberculosis. International Journal of Medical Microbiology. - 2017; 12 (5): 510-512.

32. Kaur M., Singh D. Neutrophil chemotaxis caused by chronic obstructive pulmonary disease alveolar macrophages: the role of CXCL8 and the receptors CXCR1/ CXCR2. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2013; 347(1): 173-180.

33. Niazi M.K.K. et al. Lung necrosis and neutrophils reflect common pathways of susceptibility to Mycobac-terium tuberculosis in genetically diverse, immune-competent mice. Disease models & mechanisms. 2015; 8(9): 1141-1153.

34. Dorhoi A. et al. Reverse translation in tuberculosis: neutrophils provide clues for understanding development of active disease. Frontiers in immunology. 2014; 5: 36.

35. Galdiero M.R. et al. Tumor associated macrophages and neutrophils in cancer Immunobiology. 2013; 218(11): 1402-1410.

36. Coffelt S.B., Wellenstein M.D., de Visser K.E. Neutrophils in cancer: neutral no more .Nature Reviews Cancer. 2016; 16(7): 431.

37. Hallett M B. The Neutrophil: Cellular Biochemistry and Physiology. - CRC Press, 2017.

38. de Oliveira S., Rosowski E.E., Huttenlocher A. Neutrophil migration in infection and wound repair: going forward in reverse. Nature Reviews Immunology. 2016: 16(6): 378.

39. Wang J. et al. Visualizing the function and fate of neutrophils in sterile injury and repair Science. 2017: 358: 111-116.

40. Jones H.R. et al. The role of neutrophils in inflammation resolution //Seminars in immunology. Academic Press, 2016; 28(2): 137-145.

41. Kolaczkowska E., Kubes P. Neutrophil recruitment and function in health and inflammation. Nature Reviews Immunology. 2013; 13(3): 159.

42. Cowland J.B., Borregaard N. Granulopoiesis and granules of human neutrophils Immunological reviews. 2016; 273(1): 11-28.

43. Wright H.L., Moots R.J., Edwards S.W. The mul-tifactorial role of neutrophils in rheumatoid arthritis. Nature Reviews Rheumatology. 2014; 10(10): 593.

44. Jorgensen I.P., Rayamajhi M., Miao E.A. Programmed cell death as a defense against infection. Nature reviews immunology. 2017; 17(3): 151.

45. Scapini P., Cassatella M.A. Social networking of human neutrophils within the immune system. Blood. 2014; 124(5): 710-719.

46. Jorgensen I.P., Rayamajhi M., Miao E.A. Pyrop-tosis triggers pore-induced intracellular traps (PITs) that capture bacteria and lead to their clearance by efferocy-tosis. J. Exp. Med. 2016; 213(10): 2113-2128.

47. Jorgensen I. et al. IL-1ß, IL-18, and eicosanoids promote neutrophil recruitment to pore induced intra-cellular traps following pyroptosis. Eur. J. immunol. 2016; 46(12): 2761-2766.

48. Гариб Ф.Ю., Ризопулу А.П. Инфламмасомы и воспаление // Росс. иммунол. журн. 2017; 11(4): 620-626.

Garib F.YU., Rizopulu A.P. Inflammasomy i vospaleniye // Ross. immunol. zhurn. 2017; 11(4): 620-626 (in Russia).

Сведения об авторах

Богданова Валерия Дмитриевна, специалитет «Медицинская биохимия», Школа биомедицины, Дальневосточный федеральный университет, 690950, г. Владивосток, Россия, e-mail: ha-lera@mail.ru;

Андрюков Борис Георгиевич, д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова, профессор Департамента медицинской биохимии и биофизики Школы биомедицины Дальневосточного федерального университета. 690087, г. Владивосток, Россия, e-mail: andrukov_bg@mail.ru;

Ляпун Ирина Николаевна, к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова, 690087, г. Владивосток, Россия, e-mail: irina-lyapun@list.ru;

Бынина Марина Павловна, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной микробиологии НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова, 690087, г. Владивосток, Россия, e-mail: marina.bynina@mail.ru.