ЛИРАГЛУТИД ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОСТОЯНИЯХ
LYRAGLUTIDE FOR CARDIOVASCULAR DISEASE

Настоящее изобретение относится к агонисту рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1) лираглутиду для применения при сердечно-сосудистых состояниях у субъекта, имеющего по меньшей мере диабет.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Диабет представляет собой метаболическое расстройство, характеризующееся гипергликемией, которое ассоциировано с высоким риском связанных с сердечно-сосудистой системой и других серьезных последствий для здоровья. У человека с диабетом вероятность умереть от причин, обусловленных сердечно-сосудистой системой, в два-три раза выше, чем у людей без истории диабета, даже в случае контроля других относящихся к сердечно-сосудистой системе факторов риска. Они также подвергаются очень высокому риску развития серьезных микрососудистых осложнений, приводящих в конечном итоге к преждевременной смерти, таких как нефропатия и почечная недостаточность, заболевание сетчатки и слепота, вегетативная и периферическая нейропатия, а также других, связанных с сосудистой системой состояний, таких как гипертензия, ампутация нижних конечностей, снижение когнитивных способностей и эректильная дисфункция.
Большинство людей с диабетом имеют диабет 2 типа, который характеризуется инсулинорезистентностью и, в конечном счете, нарушенной секрецией инсулина. Оптимальный гликемический контроль составляет цель лечения субъектов с диабетом 2 типа, поскольку риск долгосрочных осложнений возрастает при плохом гликемическом контроле. Несмотря на доступность нескольких пероральных антидиабетических лекарственных средств и инсулина, значительная часть субъектов с диабетом 2 типа не добивается реализации рекомендуемых исследуемых уровней. В связи с ростом заболеваемости диабетом 2 типа и ростом распространенности диабета 2 типа существует неудовлетворенная медицинская потребность в альтернативных вариантах лечения с улучшенной эффективностью, безопасностью и удобством.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа, включающему введение лираглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет (1) одно или более сосудистых заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, хронической почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности, и/или (2) один или более факторов риска сосудистого заболевания, выбранных из группы, состоящей из микроальбуминурии, протеинурии, гипертензии, гипертрофии левого желудочка, систолической дисфункции левого желудочка, диастолической дисфункции левого желудочка и лодыжечно-брахиального индекса <0,9; при этом указанный способ задерживает или уменьшает развитие серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показано время до наступления первого МАСЕ, выбранного из группы, состоящей из CV смерти (смерти по причине сердечно-сосудистой патологии), нелетального инфаркта миокарда (MI) и нелетального инсульта, после введения лираглутида или соответствующего ему плацебо.
На Фиг. 2 показано время до наступления CV смерти после введения лираглутида или соответствующего ему плацебо.
На Фиг. 3 показано время до наступления первого нелетального MI после введения лираглутида или соответствующего ему плацебо.
На Фиг. 4 показано время до наступления первого нелетального инсульта после введения лираглутида или соответствующего ему плацебо.
На Фиг. 5 показано время до наступления первой госпитализации по причине нестабильной стенокардии после введения лираглутида или соответствующего ему плацебо.
На Фиг. 6 показано время до наступления первой коронарной реваскуляризации после введения лираглутида или соответствующего ему плацебо.
На Фиг. 7 показано время до наступления первой госпитализации по причине сердечной недостаточности после введения лираглутида или соответствующего ему плацебо.
На Фиг. 1-7 показано число субъектов с риском релевантного(ых) события(ий) в разные моменты времени после рандомизации, и оно представлено в виде графика Каплана-Майера для времени до наступления события.
ОПИСАНИЕ
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа, включающему введение лираглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет (1) одно или более сосудистых заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, хронической почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности, и/или (2) один или более факторов риска сосудистого заболевания, выбранных из группы, состоящей из микроальбуминурии, протеинурии, гипертензии, гипертрофии левого желудочка, систолической дисфункции левого желудочка, диастолической дисфункции левого желудочка и лодыжечно-брахиального индекса <0,9; при этом указанный способ уменьшает или задерживает наступление серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ).
Термин "МАСЕ", использованный в данном описании, относится к серьезному нежелательному сердечно-сосудистому явлению. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой события, выбранные из группы, состоящей из смерти по причине сердечно-сосудистой (CV) патологии, нелетального MI, нелетального инсульта, коронарной реваскуляризации, госпитализации по причине нестабильной стенокардии и госпитализации по причине хронической сердечной недостаточности. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой CV смерть. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой нелетальный MI. Термин "нелетальный MI", использованный в данном описании, относится к нелетальному инфаркту миокарда. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой события, выбранные из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой нелетальный инсульт. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой коронарную реваскуляризацию. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой госпитализацию по причине нестабильной стенокардии. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой госпитализацию по причине хронической сердечной недостаточности.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа, включающему введение лираглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет сосудистое заболевание и/или один или более факторов риска сосудистого заболевания. В некоторых воплощениях сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, хронической почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности. В некоторых воплощениях субъект имеет (1) сосудистое заболевание, выбранное из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, хронической почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности. В некоторых воплощениях субъект имеет (2) один или более факторов риска сосудистого заболевания, выбранных из группы, состоящей из микроальбуминурии, протеинурии, гипертензии, гипертрофии левого желудочка, систолической дисфункции левого желудочка, диастолической дисфункции левого желудочка и лодыжечно-брахиального индекса <0,9. В некоторых воплощениях сосудистое заболевание и/или указанные один или более факторов риска сосудистого заболевания присутствовали до начала введения лираглутида.
В некоторых воплощениях данный способ уменьшает или задерживает наступление серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ). В некоторых воплощениях данный способ снижает риск развития у указанного субъекта серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ). В некоторых воплощениях данный способ снижает риск развития у указанного субъекта его первого МАСЕ. Термин "первое МАСЕ", использованный в данном описании, относится к наступлению первого МАСЕ у субъекта после начала введения лираглутида.
В некоторых воплощениях один или более факторов риска сосудистого заболевания выбраны из группы, состоящей из а) микроальбуминурии или протеинурии; b) гипертензии и/или гипертрофии левого желудочка по данным ЭКГ (электрокардиографии) или визуализации; с) систолической или диастолической дисфункции левого желудочка по данным визуализации; и d) лодыжечно-брахиального индекса <0,9. В некоторых воплощениях фактор риска сосудистого заболевания представляет собой микроальбуминурию. В некоторых воплощениях фактор риска сосудистого заболевания представляет собой протеинурию. В некоторых воплощениях фактор риска сосудистого заболевания представляет собой гипертензию и гипертрофию левого желудочка. В некоторых воплощениях фактор риска сосудистого заболевания представляет собой систолическую дисфункцию левого желудочка. В некоторых воплощениях фактор риска сосудистого заболевания представляет собой диастолическую дисфункцию левого желудочка. В некоторых воплощениях фактор риска сосудистого заболевания представляет собой лодыжечно-брахиальный индекс <0,9.
В некоторых воплощениях МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, коронарной реваскуляризации, госпитализации по причине сердечной недостаточности и госпитализации по причине нестабильной стенокардии. В некоторых воплощениях число случаев (вероятность, риск) МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 1% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 1% до примерно 3% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ уменьшается примерно на 2,4% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев первого МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 1% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев первого МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 1% до примерно 3% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев первого МАСЕ уменьшается примерно на 2,4% по сравнению с плацебо.
В некоторых воплощениях МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, коронарной реваскуляризации и госпитализации по причине сердечной недостаточности. В некоторых воплощениях МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 15% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается примерно на 13% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ имеет соотношение рисков примерно 0,87 по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ имеет соотношение рисков 0,87 с 95% ДИ (доверительный интервал) (0,78; 0,97) по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях риск развития МАСЕ у указанного субъекта снижается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях риск развития МАСЕ у указанного субъекта снижается на величину от примерно 10% до примерно 15% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях риск развития МАСЕ у указанного субъекта снижается примерно на 13% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях развитие МАСЕ у субъекта имеет соотношение рисков примерно 0,87 по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях развитие МАСЕ у субъекта имеет соотношение рисков 0,87 с 95% ДИ (0,78; 0,97) по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях развитие у субъекта своего первого МАСЕ уменьшается или задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 15% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев первого МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается примерно на 13% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях развитие у субъекта своего первого МАСЕ имеет соотношение рисков примерно 0,87 по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях развитие у субъекта своего первого МАСЕ имеет соотношение рисков 0,87 с 95% ДИ (0,78; 0,97) по сравнению с плацебо.
В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой CV смерть. В некоторых воплощениях число случаев CV смерти уменьшается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 15% до примерно 30% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 22% по сравнению с плацебо.
В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой нелетальный MI. В некоторых воплощениях число случаев нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 8% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 15% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается примерно на 12% по сравнению с плацебо.
В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой нелетальный инсульт. В некоторых воплощениях число случаев нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 7% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 9% до примерно 15% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается примерно на 11% по сравнению с плацебо.
В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой коронарную реваскуляризацию. В некоторых воплощениях число случаев коронарной реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается по меньшей мере на 5% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев коронарной реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 5% до примерно 20% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев коронарной реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 7% до примерно 15% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев коронарной реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 9% по сравнению с плацебо.
В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой госпитализацию по причине сердечной недостаточности. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается по меньшей мере на 5% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 13% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 15% до примерно 30% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 23% по сравнению с плацебо.
В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой госпитализацию по причине нестабильной стенокардии. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине нестабильной стенокардии уменьшается или ее наступление задерживается по меньшей мере на 1% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине нестабильной стенокардии уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 1% до примерно 5% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях число случаев госпитализации по причине нестабильной стенокардии уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 2% по сравнению с плацебо.
В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой a) CV смерть, и при этом число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо; b) нелетальный MI, и при этом число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо; с) нелетальный инсульт, и при этом число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо; и/или d) госпитализацию по причине сердечной недостаточности, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 5% до примерно 20% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой a) CV смерть, и при этом число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо; b) нелетальный MI, и при этом число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо; с) нелетальный инсульт, и при этом число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо; и/или d) госпитализацию по причине сердечной недостаточности, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой CV смерть, и при этом число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой нелетальный MI, и при этом число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой нелетальный инсульт, и при этом число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой госпитализацию по причине сердечной недостаточности, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 5% до примерно 20% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой госпитализацию по причине сердечной недостаточности, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой a) CV смерть, и при этом число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 22% по сравнению с плацебо; b) нелетальный MI, и при этом число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается примерно на 12% по сравнению с плацебо; с) нелетальный инсульт, и при этом число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается примерно на 11% по сравнению с плацебо; и/или d) госпитализацию по причине сердечной недостаточности, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 13% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях МАСЕ представляет собой a) CV смерть, и при этом число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 22% по сравнению с плацебо; b) нелетальный MI, и при этом число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается примерно на 12% по сравнению с плацебо; с) нелетальный инсульт, и при этом число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается примерно на 11% по сравнению с плацебо; и/или d) госпитализацию по причине сердечной недостаточности, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 23% по сравнению с плацебо.
В некоторых воплощениях данный способ дополнительно снижает риск смерти указанного субъекта, при этом причиной указанной смерти является любая причина. В некоторых воплощениях риск смерти указанного субъекта снижен по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях риск смерти указанного субъекта снижен на величину от примерно 10% до примерно 20% по сравнению с плацебо. В некоторых воплощениях риск смерти указанного субъекта снижен примерно на 15% по сравнению с плацебо.
В некоторых воплощениях введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят а) в течение по меньшей мере 15 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти); b) в течение по меньшей мере 6 месяцев (и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление нелетального инфаркта миокарда (MI); с) в течение по меньшей мере 40 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление нелетального инсульта; d) в течение по меньшей мере 32 месяцев (и возможно до 56 месяцев включительно), и при этом указанный способ снижает необходимость или риск коронарной реваскуляризации; и/или в течение по меньшей мере 17 месяцев (и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление госпитализации по причине сердечной недостаточности.
В некоторых воплощениях введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 15 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти). В некоторых воплощениях введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 12 или по меньшей мере 18 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти). В некоторых воплощениях введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 6 месяцев (и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление нелетального инфаркта миокарда (MI). В некоторых воплощениях введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 5 или 7 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти). В некоторых воплощениях введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 40 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление нелетального инсульта. В некоторых воплощениях введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 36 или 40 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти). В некоторых воплощениях введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 32 месяцев (и возможно до 56 месяцев включительно), и при этом указанный способ снижает необходимость или риск коронарной реваскуляризации. В некоторых воплощениях введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 30 или 35 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти). В некоторых воплощениях введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 17 месяцев (и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ уменьшает число случаев госпитализации или откладывает госпитализацию по причине сердечной недостаточности.
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых воплощениях введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 15 или 20 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев или задерживает наступление смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти). В некоторых воплощениях возраст субъекта составляет меньше 60 лет. В некоторых воплощениях субъект постоянно проживает в Европе или Азии. В некоторых воплощениях субъект относится к этнической группе азиатского происхождения. В некоторых воплощениях субъект имеет BMI (индекс массы тела) выше 30 кг/м. В некоторых воплощениях субъект имеет BMI по меньшей мере 30,4 кг/м. В некоторых воплощениях субъект имеет уровень HbA1с (гликозилированный гемоглобин, фракция С) выше 8,3%. В некоторых воплощениях субъект имеет уровень HbA1с по меньшей мере 8,4%. В некоторых воплощениях субъект имеет уровень HbA1с по меньшей мере 9,0%. В некоторых воплощениях субъекту был диагностирован диабет 2 типа за период времени не более 11 лет до начала введения лираглутида. В некоторых воплощениях возраст субъекта составляет по меньшей мере 50 лет, и он имеет CV заболевание. В некоторых воплощениях возраст субъекта составляет по меньшей мере 60 лет, и он имеет CV заболевание. В некоторых воплощениях субъект не имеет хронической сердечной недостаточности. В некоторых воплощениях субъект одновременно получает лекарственную терапию, состоящую из одного перорального антидиабетического лекарственного средства (OAD). В некоторых воплощениях субъект ранее не получал антидиабетической терапии. В некоторых воплощениях субъект не получает дополнительной антидиабетической терапии. В некоторых воплощениях субъект имеет умеренное и/или тяжелое нарушение функции почек. В некоторых воплощениях субъект имеет умеренное нарушение функции почек. В некоторых воплощениях субъект имеет установленную скорость клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 60 мл/мин/1,73 м, например, ниже 40 мл/мин/1,73 м или ниже 30 мл/мин/1,73 м, при этом указанная eGFR может быть определена согласно MDRD (Модификация диеты при почечном заболевании). В некоторых воплощениях субъект имеет eGFR в диапазоне 30-59 мл/мин/1,73 м, при этом указанная eGFR может быть определена согласно MDRD. В некоторых воплощениях субъект имеет eGFR в диапазоне от выше 40 до ниже 50 мл/мин/1,73 м, при этом указанная eGFR может быть определена согласно MDRD.
В некоторых воплощениях термины "смерть по причине сердечно-сосудистой патологии" или "CV смерть" используются в данной заявке взаимозаменяемо для описания смерти, при этом причина смерти выбрана из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания или неизвестной причины. В некоторых воплощениях CV смерть выбрана из группы, состоящей из случая смерти по причинам сердечно-сосудистой патологии и случаев смерти, для которых отсутствие связи с сосудистой системой не нашло четкого документального подтверждения. Смерть по причинам сердечно-сосудистой патологии может включать внезапную сердечную смерть, смерть вследствие острого инфаркта миокарда, смерть вследствие сердечной недостаточности и смерть вследствие инсульта.
В некоторых воплощениях термины "смерть по причине сердечно-сосудистой патологии" или "CV смерть" используются в данной заявке взаимозаменяемо для описания смерти, при этом причина смерти выбрана из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, и также упоминаются в данном описании как "CV смерть за исключением смерти по неизвестной причине".
В некоторых воплощениях нелетальный MI представляет собой миокардиальный некроз, указывающий на миокардиальную ишемию без смерти субъекта. В некоторых воплощениях MI диагностируют на основе переопределений, предложенных рабочей группой ESC (Европейское общество кардиологов)/ACCF (Фонд Американской коллегии кардиологов)/АНА (Американская ассоциация сердца)/WHF (Всемирная федерация сердца), как описано в Thygesen K, et al. "Universal Definition of Myocardial Infarction", J. Am. Coll. Cardiol., 2007, Nov. 27, 50 (22): 2173-95.
В некоторых воплощениях коронарная реваскуляризация представляет собой восстановление кровообращения в сердце, например, путем "очистки" окклюзированных или нарушенных кровеносных сосудов либо путем хирургических замен посредством имплантации.
В некоторых воплощениях госпитализация по причине нестабильной стенокардии (UAP) представляет собой экстренную госпитализацию, вызванную ишемическими симптомами, указывающими на острый коронарный синдром, и отсутствие возрастания уровня сердечных биомаркеров, в том числе отсутствие возрастания уровня тропонина и сердечных биомаркеров, говорит об отрицательном результате в отношении миокардиального некроза. Возрастание уровня тропонина может составлять по меньшей мере 1 значение выше 99-ой процентили верхнего референтного предела, например, определенного как сердечный тропонин I или сердечный тропонин Т. Возрастание уровня тропонина может соответствовать уровню сердечного тропонина I (cTnl) (например, определенного согласно анализу Tnl-Ultra на иммуноанализаторе ADVIA Centaur ХР, оба от Siemens Healthcare Diagnostics), составляющему выше 0,04 нг/мл. В некоторых воплощениях UAP не обнаруживается при наличии STEMI (инфаркта миокарда с подъемом ST-сегмента) или NSTEMI (инфаркта миокарда без подъема ST-сегмента) (критерии для STEMI: новый случай подъема ST-сегмента обнаруживается в 2-х или нескольких соседних отведениях на ЭКГ в 12 отведениях; критерии для NSTEMI: подъем ST-сегмента отсутствует в 2-х или нескольких соседних отведениях на ЭКГ в 12 отведениях; при этом указанная ЭКГ демонстрирует проявления острой миокардиальной ишемии и может вовлекать 1) подъем ST-сегмента как новый случай подъема ST-сегмента в точке J в двух соседних отведениях с пороговыми точками: ≥0,2 мВ у мужчин или ≥0,15 мВ у женщин в отведениях V2-V3 и/или ≥0,1 мВ в других отведениях; и/или 2) депрессию ST-сегмента и изменения в зубце Т как новый случай горизонтальной или косонисходящей депрессии ST-сегмента, составляющей ≥0,05 мВ в двух соседних отведениях; и/или инверсию зубца Т, составляющую ≥0,1 мВ в двух соседних отведениях с выраженным зубцом R или соотношением R/S>1). Острый коронарный синдром может вовлекать по меньшей мере один из критериев, выбранных из группы, состоящей из: нового случая или ухудшения ST-сегмента либо изменений зубца Т на ЭКГ, при этом указанные изменения на ЭКГ соответствуют по меньшей мере одному из приведенных ниже критериев для острой миокардиальной ишемии (в отсутствие гипертрофии левого желудочка и блокады левой ножки предсердно-желудочкового пучка): подъему ST-сегмента; новому случаю преходящего (как известно, составляющего меньше 20 минут) подъема ST-сегмента в точке J в двух соседних отведениях с пороговыми точками: ≥0,2 мВ у мужчин или ≥0,15 мВ у женщин в отведениях V2-V3 и/или ≥0,1 мВ в других отведениях; депрессии ST-сегмента и изменениям в зубце Т; новому случаю горизонтальной или косонисходящей депрессии ST-сегмента, составляющей ≥0,05 мВ в двух соседних отведениях; и/или инверсии зубца Т≥0,1 мВ в двух соседних отведениях с выраженным зубцом R или соотношением R/S>1; признакам ишемии на ЭКГ с физической нагрузкой с использованием визуализации сердца; признакам ишемии на ЭКГ с физической нагрузкой без использования визуализации сердца, но с использованием ангиографических данных, соответствующих ≥70%-ному поражению и/или наличию тромба в эпикардиальной коронарной артерии или инициации/увеличению доз антиангиальной терапии; и ангиографических данных, соответствующих ≥70%-ному поражению и/или наличию тромба в эпикардиальной коронарной артерии.
В некоторых воплощениях нелетальный инсульт представляет собой инсульт без смерти субъекта, при этом инсульт включает транзиторную ишемическую атаку, ишемический инсульт и геморрагический инсульт. В некоторых воплощениях транзиторную ишемическую атаку (TIA) определяют как преходящий эпизод неврологической дисфункции, вызванной очаговой ишемией головного мозга, спинного мозга или сетчатки, без острого инфаркта. В некоторых воплощениях ишемический инсульт определяют как острый эпизод очаговой дисфукции головного мозга, спинного мозга или сетчатки, вызванной инфарктом ткани центральной нервной системы, который возникает в результате наличия тромба или эмбола, нарушающего перфузию центральной нервной системы (не из-за кровоизлияния) и наличие которого подтверждается документально посредством визуализации; кроме того, признаки геморрагического инсульта, полученные при аутопсии, также могут подтвердить этот диагноз, и/или постановке такого диагноза могут способствовать данные люмбальной пункции. В некоторых воплощениях геморрагический инсульт определяют как острый эпизод очаговой или глобальной дисфукции головного мозга, спинного мозга или сетчатки, вызванной нетравматическим интрапаренхимальным, интравентрикулярным или субарахноидальным кровоизлиянием с документальным подтверждением церебральной геморрагии по данным визуализации (например, при сканировании с использованием компьютерной томографии (СТ) или магнитно-резонансной визуализации (MRI)), т.е. вызванной интрапаренхимальным, интрапаренхимальным с проникновением в желудочки, интравентрикулярным или субарахноидальным кровоизлиянием; субдуральные и эпидуральные кровоизлияния не включают; кроме того, признаки геморрагического инсульта, полученные при аутопсии, также могут подтвердить этот диагноз, и/или постановке такого диагноза могут способствовать данные люмбальной пункции.
В некоторых воплощениях госпитализация по причине сердечной недостаточности представляет собой госпитализацию, определенную как поступление в стационарное отделение или посещение отделения неотложной помощи с пребыванием там в результате по меньшей мере в течение 12 часов, при этом должно присутствовать по меньшей мере одно из следующих клинических проявлений сердечной недостаточности: новый случай или обострение одышки, новый случай или обострение ортопноэ, новый случай или обострение пароксизмальной ночной одышки, новый случай или обострение отека, новый случай или обострение влажных хрипов в базальных отделах легких, новый случай или обострение набухания яремных вен, новый случай или обострение третьего тона сердца или ритм галопа, либо должны иметься рентгенологические данные ухудшения сердечной недостаточности. Госпитализация по причине сердечной недостаточности также может включать (1) дополнительную и/или усиленную терапию, в том числе а) инициирование лечения внутривенными диуретиками, ионотропными или сосудорасширяющими средствами; b) повышение доз внутривенной терапии, если уже осуществляется процесс лечения; с) инициирование механического воздействия или хирургического вмешательства (механической поддержки кровообращения); d) трансплантацию сердца или желудочковую стимуляцию для улучшения функции сердца или применение ультрафильтрации, гемофильтрации или диализа, специально предназначенных для лечения сердечной недостаточности; и/или (2) этот диагноз будет подтвержден результатами использования биомаркеров (например, натрийуретического пептида головного мозга), указывающих на застойную сердечную недостаточность.
В некоторых воплощениях способы по настоящему изобретению уменьшают вероятность наступления события. В некоторых воплощениях термин "уменьшает или задерживает" при использовании в данном описании со ссылкой на способ изобретения означает "снижение риска чего-либо".
Субъект и субпопуляции
Субъектом, подлежащим введению лираглутида по настоящему изобретению, может быть человек, например, взрослый человек. Субъект, получающий введение лираглутида в соответствии со способами по настоящему изобретению, может иметь диабет 2 типа и имеет (1) одно или более сосудистых заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, хронической почечной недостаточности и/или хронической сердечной недостаточности, и/или (2) один или более факторов риска сосудистого заболевания. В некоторых воплощениях субъект имеет диабет 2 типа и сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническую почечную недостаточность и/или хроническую сердечную недостаточность. Субъект может иметь диабет 2 типа и сердечно-сосудистое заболевание. Субъект может иметь диабет 2 типа и нарушение мозгового кровообращения. Субъект может иметь диабет 2 типа и заболевание периферических сосудов. Субъект может иметь диабет 2 типа и хроническую почечную недостаточность. Субъект может иметь диабет 2 типа и хроническую сердечную недостаточность. В некоторых воплощениях субъект имеет диабет 2 типа и один или более факторов риска сосудистого заболевания. Эти сосудистые заболевания могут быть упомянуты как одновременно происходящие, т.е. у субъекта одновременно имеются одно или более сосудистых заболеваний типа диабета 2 типа.
В некоторых воплощениях возраст субъекта составляет по меньшей мере 50 лет, например, по меньшей мере 60 лет.
1с
1c
1с
1с
1с
В некоторых воплощениях уровень HbA у субъекта составляет по меньшей мере 7,0%, например, до получения введения лираглутида. В некоторых воплощениях уровень HbA у субъекта превышает 8,3%, например, до получения введения лираглутида. В некоторых воплощениях уровень HbA у субъекта составляет по меньшей мере 8,4%, например, до получения введения лираглутида. В некоторых воплощениях уровень HbA у субъекта составляет по меньшей мере 9,0%, например, до получения введения лираглутида. Уровень HbA может быть определен в соответствии с методами, известными в данной области техники, например, в виде процентного содержания, оцененного в соответствии с методом, определенным в исследовании по контролю диабета и его осложнений (DCCT), см. New Engl. J. Med., 1993, 329: 977-986.
В некоторых воплощениях субъект, помимо лираглутида, не получал ранее лечения антидиабетическими лекарственными средствами, либо получает лечение одним или несколькими пероральными антидиабетическими лекарственными средствами (OAD), либо получает лечение человеческим инсулином - нейтральным продамином Хагедорна (NPH), или длительно действующим аналогом инсулина, или готовой смесью инсулинов, по отдельности или в комбинации с OAD. Субъект может не получать лечения антидиабетическими лекарственными средствами. Субъект может получать лечение одним или несколькими пероральными антидиабетическими лекарственными средствами (OAD). Субъект может получать лечение человеческим NPH инсулином, или длительно действующим аналогом инсулина, или готовой смесью инсулинов, по отдельности или в комбинации с OAD. В некоторых воплощениях OAD может быть выбрано из группы, состоящей из сульфонилмочевин, средств, усиливающих секрецию инсулина, тиазолидиндионов, ингибиторов альфа-глюкозидазы, ингибиторов дипептидилпептидазы-4, ингибиторов совместных переносчиков-2 ионов натрия и глюкозы и их комбинаций. В некоторых воплощениях OAD представляет собой сульфонилмочевину (например, глимепирид, глипизид, глибурид). В некоторых воплощениях OAD представляет собой средства, усиливающие секрецию инсулина (например, бигуаниды, такие как метформин, или меглитиниды, такие как натеглинид). В некоторых воплощениях OAD представляет собой тиазолидиндионы (например, пиоглитазон, розиглитазон). В некоторых воплощениях OAD представляет собой ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбозу, миглитол, воглибозу). В некоторых воплощениях OAD представляет собой ингибиторы совместных переносчиков-2 ионов натрия и глюкозы (например, дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин). В некоторых воплощениях OAD представляет собой ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (например, ситаглиптин). В некоторых воплощениях OAD не является ингибитором дипептидилпептидазы-4.
В некоторых воплощениях субъект (1) имеет возраст по меньшей мере 50 лет и имеет сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническую почечную недостаточность и/или хроническую сердечную недостаточность, или (2) возраст по меньшей мере 60 лет и имеет один или более факторов риска сосудистого заболевания. В некоторых воплощениях возраст субъекта составляет по меньшей мере 60 лет, и он имеет сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническую почечную недостаточность и/или хроническую сердечную недостаточность. В некоторых воплощениях возраст субъекта составляет по меньшей мере 60 лет, и он имеет сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническую почечную недостаточность и/или хроническую сердечную недостаточность.
1с
В некоторых воплощениях субъект а) имеет возраст (1) по меньшей мере 50 лет и имеет одно или более сосудистых заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, хронической почечной недостаточности и/или хронической сердечной недостаточности, или (2) по меньшей мере 60 лет и имеет факторы риска сосудистого заболевания; b) имеет уровень HbA по меньшей мере 7,0%, например, в момент времени перед получением введения лираглутида; и с) не получал ранее лечения антидиабетическими лекарственными средствами, либо получает лечение одним или несколькими пероральными антидиабетическими лекарственными средствами (OAD), либо получает лечение человеческим NPH инсулином, или длительно действующим аналогом инсулина, или готовой смесью инсулинов, по отдельности или в комбинации с OAD.
2
2
2
2
2
2
2
-1,154
-0,203
a
-1,209
возраст
cr
cr
K
cr
K
cr
а
В некоторых воплощениях субъект имеет нарушение функции почек. В некоторых воплощениях субъект имеет умеренное нарушение функции почек (т.е. eGFR 30-59 согласно MDRD). В некоторых воплощениях субъект имеет тяжелое нарушение функции почек (т.е. eGFR ниже 30 согласно MDRD). В некоторых воплощениях субъект имеет нарушение функции почек, при котором установленная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) составляет ниже 60, например, ниже 60 мл/мин/1,73 м согласно исследованию по модификации диеты при почечном заболевании (MDRD). В некоторых воплощениях субъект имеет eGFR ниже 60 мл/мин/1,73 м согласно MDRD. В некоторых воплощениях субъект имеет eGFR ниже 50 мл/мин/1,73 м согласно MDRD. В некоторых воплощениях субъект имеет eGFR ниже 40 мл/мин/1,73 м согласно MDRD. В некоторых воплощениях субъект имеет eGFR ниже 30 мл/мин/1,73 м согласно MDRD. В некоторых воплощениях субъект имеет eGFR ≥10 мл/мин/1,73 м согласно MDRD. В некоторых воплощениях установленную скорость клубочковой фильтрации (eGFR) рассчитывают на основании концентрации креатинина в сыворотке крови с последующим применением либо уравнения по формуле из исследования "Модификация диеты при почечном заболевании" (MDRD), либо уравнения, разработанного в рамках программы "Сотрудничество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек" (CKD-EPI), при этом в обоих случаях включены переменные, учитывающие возраст, пол и расовую принадлежность субъекта. Значение eGFR, определенное согласно MDRD, можно обозначить как eGFR-MDRD. Значение eGFR, определенное согласно CKD-EPI, можно обозначить как eGFR-CKD-EPI. Уравнение для eGFR-MDRD может быть представлено в виде формулы V: eGFR (мл/мин/1,73 м)=175 × (S) × (возраст) × (0,742 в случае женщин) × (1,212 в случае афро-американцев) [V]. Уравнение для CKD-EPI может быть представлено в виде формулы VI: eGFR=141 × мин. × макс. × 0,993 × (1,018 в случае женщин) × (1,159 в случае негроидной расы) [VI], где "мин." указывает минимальное значение S/ или 1, "макс." указывает максимальное значение S/ или 1, S означает концентрацию креатинина в сыворотке крови в мг/дл, к равно 0,7 для женщин и 0,9 для мужчин, и  равно -0,329 для женщин или -0,411 для мужчин.
2
2
2
В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность выбраны из группы, состоящей из инфаркта миокарда, инсульта, транзиторной ишемической атаки (TIA), коронарной реваскуляризации, каротидной реваскуляризации, реваскуляризации периферических артерий, стеноза коронарных артерий более чем на 50%, стеноза сонных артерий более чем на 50%, стеноза артерий нижних конечностей более чем на 50%, истории симптоматического коронарного заболевания сердца (например, подтвержденного документально положительными результатами ЭКГ с физической нагрузкой или любого метода визуализации сердца), нестабильной стенокардии (например, с изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ)), бессимптомной сердечной ишемии (например, подтвержденной документально положительными результатами теста с применением радионуклидной визуализации, или теста на физическую нагрузку, или добутаминовой стресс-эхокардиографии), хронической сердечной недостаточности II-III класса согласно NYHA и хронической почечной недостаточности в степени от умеренной до тяжелой (например, клинически достигшей стадии, соответствующей скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м согласно исследованию по модификации диеты при почечном заболевании (MDRD) или ниже 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта). В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность выбраны из группы, состоящей из инфаркта миокарда, инсульта, транзиторной ишемической атаки (TIA), коронарной реваскуляризации, каротидной реваскуляризации, реваскуляризации периферических артерий, при этом данное событие имело место до начала введения лираглутида. В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность могут быть выбраны из группы, состоящей из: а) инфаркта миокарда; b) инсульта или перенесенной ранее транзиторной ишемической атаки (TIA); с) коронарной реваскуляризации, каротидной реваскуляризации, реваскуляризации периферических артерий; d) стеноза более чем на 50% по данным ангиографии или другого метода визуализации коронарных артерий, сонных артерий или артерий нижних конечностей; е) истории симптоматического коронарного заболевания сердца, подтвержденного документально положительными результатами ЭКГ с физической нагрузкой или любого метода визуализации сердца, либо нестабильной стенокардии с изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ); f) бессимптомной сердечной ишемии, подтвержденной документально положительными результатами теста с применением радионуклидной визуализации, или теста на физическую нагрузку, или добутаминовой стресс-эхокардиографии; g) хронической сердечной недостаточности II-III класса согласно NYHA; и h) хронической почечной недостаточности, клинически достигшей стадии, соответствующей скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м согласно исследованию по модификации диеты при почечном заболевании (MDRD) или ниже 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта. В некоторых воплощениях субъект перенес а) инфаркт миокарда; b) инсульт или транзиторную ишемическую атаку (TIA); или с) реваскуляризацию коронарных, сонных или периферических артерий в качестве перенесенного ранее события до момента введения лираглутида. В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность выбраны из группы, состоящей из перенесенного ранее инфаркта миокарда, перенесенного ранее инсульта и перенесенной ранее транзиторной ишемической атаки (TIA). В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность выбраны из группы, состоящей из перенесенной ранее коронарной реваскуляризации, перенесенной ранее каротидной реваскуляризации и перенесенной ранее реваскуляризации периферических артерий. В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность выбраны из группы, состоящей из стеноза коронарных артерий более чем на 50%, стеноза сонных артерий более чем на 50% и стеноза артерий нижних конечностей более чем на 50%. В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность выбраны из группы, состоящей из истории симптоматического коронарного заболевания сердца (например, подтвержденного документально положительными результатами ЭКГ с физической нагрузкой или любого метода визуализации сердца) и нестабильной стенокардии (например, с изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ)). В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность выбраны из группы, состоящей из бессимптомной сердечной ишемии (например, подтвержденной документально положительными результатами теста с применением радионуклидной визуализации, или теста на физическую нагрузку, или добутаминовой стресс-эхокардиографии). В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность выбраны из группы, состоящей из хронической сердечной недостаточности II-III класса согласно NYHA. В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность выбраны из группы, состоящей из хронической почечной недостаточности в степени от умеренной до тяжелой (например, клинически достигшей стадии, соответствующей скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м согласно исследованию по модификации диеты при почечном заболевании (MDRD) или ниже 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта). В некоторых воплощениях термин "перенесенный ранее", использованный в данном описании, означает "до введения лираглутида".
Скорость клубочковой фильтрации может быть определена альтернативно по "формуле Кокрофта-Голта", которая может быть приведена в виде формулы III: CrCl (мл/мин)=(N × [140 - возраст (годы)] × масса тела* (кг))/креатинин в сыворотке крови (мкМ) [III], где CrCl представляет собой клиренс креатинина по Кокрофту-Голту, при этом N равно 1,23 для мужчин и 1,04 для женщин, и при этом, если действительная масса составляет выше 120% IBW, тогда масса является идеальной массой тела (IBW), которая определена по формуле IIIa: IBW (кг)=(число дюймов выше 5 футов × 2,3)+М [IIIа], где М равно 50 для мужчин и 45,5 для женщин.
Сердечная недостаточность существует в разных степенях тяжести. Наиболее часто используемой системой классификации сердечной недостаточности является функциональная классификация согласно Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (также обозначаемой как "NYHA"). NYHA классифицирует субъектов в один из четырех классов I-IV (Таблица А), исходя из степени их ограничения во время физической нагрузки, и возможно в дополнительную подгруппу A-D, исходя из объективных оценок; для получения подробной информации см. The Criteria Committee of the New York Heart Association. Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels. 9-e изд. Boston, Mass: Little, Brawn & Co; 1994: 253-256. В некоторых воплощениях субъект имеет сердечную недостаточность I-III класса согласно NYHA, например, I класса, II класса или III класса.
2
Термин "сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность" может относиться к инфаркту миокарда. Термин "сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность" может относиться к инсульту или перенесенной ранее транзиторной ишемической атаке (TIA). Термин "сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность" может относиться к реваскуляризации коронарных, сонных или периферических артерий. Термин "сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность" может относиться к стенозу более чем на 50% по данным ангиографии или другой визуализации коронарных артерий, сонных артерий или артерий нижних конечностей. Термин "сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность" может относиться к истории симптоматического коронарного заболевания сердца, подтвержденного документально положительными результатами ЭКГ с физической нагрузкой или любого метода визуализации сердца, или нестабильной стенокардии с изменениями на ЭКГ. Термин "сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность" может относиться к бессимптомной сердечной ишемии, подтвержденной документально положительными результатами теста с применением радионуклидной визуализации, или теста на физическую нагрузку, или добутаминовой стресс-эхокардиографии. Термин "сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность" может относиться к хронической сердечной недостаточности II-III класса согласно NYHA. Термин "сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность" может относиться к хронической почечной недостаточности, клинически достигшей стадии, соответствующей скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м согласно исследованию по модификации диеты при почечном заболевании (MDRD) или ниже 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых воплощениях субъект имеет BMI, составляющий по меньшей мере 30 кг/м. BMI (индекс массы тела) является мерой содержания жира в организме с учетом роста и массы. Формула для расчета представляет собой BMI=(масса в килограммах)/(рост в метрах). В некоторых воплощениях субъект имеет BMI в диапазоне 30-50 кг/м. В некоторых воплощениях субъект имеет BMI по меньшей мере 33 кг/м. В некоторых воплощениях субъект имеет BMI по меньшей мере 35 кг/м. В некоторых воплощениях субъект имеет BMI по меньшей мере 37 кг/м. В некоторых воплощениях субъект имеет BMI по меньшей мере 40 кг/м. В некоторых воплощениях субъект имеет BMI до 45 кг/м включительно. В некоторых воплощениях субъект имеет BMI до 40 кг/м включительно.
В некоторых воплощениях термин "постоянное проживание" субъекта, использованный в данном описании, относится к юрисдикции, согласно которой указанный субъект имеет свой адрес, зарегистрированный органами указанной юрисдикции, например, в Европе или Азии.
В некоторых воплощениях субъект не имеет диабета 1 типа. В некоторых воплощениях субъекту не назначают введение агониста рецептора GLP-1 (эксенатида или другого), или прамлинтида, или любого ингибитора дипептидилпептидазы 4 (DPP-4) перед началом введения лираглутида по настоящему изобретению. В некоторых воплощениях субъекту не назначают введение инсулина, отличающегося от инсулина, выбранного из группы, состоящей из человеческого инсулина - нейтрального протамина Хагедорна (NPH), длительно действующего аналога инсулина или готовой смеси инсулинов. В некоторых воплощениях и в связи с интеркуррентным заболеванием субъект получает кратковременное введение инсулина, отличающегося от инсулина, выбранного из группы, состоящей из человеческого NPH инсулина, длительно действующего аналога инсулина или готовой смеси инсулинов. Экстренная декомпенсация гликемического контроля требует незамедлительной интенсификации лечения для предотвращения острых осложнений диабета (например, диабетического кетоацидоза) в предшествующие 3 месяца. В некоторых воплощениях субъект не имеет острого коронарного или цереброваскулярного события в предшествующие 14 суток. В некоторых воплощениях субъект не получает постоянной заместительной почечной терапии. В некоторых воплощениях субъект не имеет заболевания печени в конечной стадии. В некоторых воплощениях субъект не имеет хронической сердечной недостаточности IV класса согласно NYHA. В некоторых воплощениях субъект не имеет перенесенной ранее цельноорганной трансплантации или не ожидает цельноорганной трансплантации. В некоторых воплощениях субъект не имеет семейной или личной истории множественной эндокринной неоплазии 2 типа (MEN2) или семейного медуллярного рака щитовидной железы (FMTC). В некоторых воплощениях субъект не имеет личной истории несемейного медуллярного рака щитовидной железы. В некоторых воплощениях субъект не имеет злокачественного новообразования с необходимостью химиотерапии, хирургического вмешательства, лучевой или паллиативной терапии в предшествующие 5 лет. В некоторых воплощениях субъект имеет интраэпителиальную плоскоклеточную карциному кожи (болезнь Боуэна), подлежащую местному лечению 5-фторурацилом (5FU), и субъекты имеют базальноклеточный рак кожи.
Лираглутид
Лираглутид представляет собой агонист рецептора GLP-1 Arg34,Lys26-(N-эпсилон-(гамма-L-глутамил(N-альфа-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37). Лираглутид может быть получен так, как описано в примере 37 из WO98/08871.
Фармацевтическая композиция
Лираглутид можно вводить в форме фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать лираглутид в концентрации от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит лираглутид в концентрации 0,01-50 мг/мл, или 0,01-20 мг/мл или 0,01-10 мг/мл. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит лираглутид в концентрации 1-20 мг/мл.
Фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, могут дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, например, выбранных из группы, состоящей из буферной системы, консерванта, вещества, регулирующего тоничность, хелатирующего агента, стабилизатора и поверхностно-активного вещества. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, например, один или несколько выбранных из группы, состоящей из буфера, изотонического агента и консерванта. Приготовление композиций на основе фармацевтически активных ингредиентов с различными эксципиентами известно в данной области техники, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (например, 19-oe издание (1995) и любые более поздние издания). Термин "эксципиент" в своем широком смысле относится к любому компоненту, отличающемуся от активного(ых) терапевтического(их) ингредиента(ов), например лираглутиду. Эксципиент может представлять собой инертное вещество, неактивное вещество и/или вещество, не являющееся активным с медицинской точки зрения.
В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит фосфатный буфер, как например, буфер на основе фосфата натрия, например дифосфата натрия. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит изотонический агент, такой как пропиленгликоль. В некоторых воплощениях фармаевтическая композиция содержит консервант, такой как фенол.
Фармацевтическая композиция может быть в форме раствора или суспензии. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция представляет собой водную композицию, такую как водный раствор или водная суспензия. Термин "водная композиция" определяет композицию, содержащую по меньшей мере 50% (масс./масс.) воды. Аналогичным образом, термин "водный раствор" определяет раствор, содержащий по меньшей мере 50% (масс./масс.) воды, а термин "водная суспензия" определяет суспензию, содержащую по меньшей мере 50% (масс./масс.) воды. Водная композиция может содержать по меньшей мере 50% (масс./масс.) воды или по меньшей мере 60%, 70%, 80% или даже по меньшей мере 90% (масс./масс.) воды. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция имеет рН в диапазоне 7,5-9,0.
В некоторых воплощениях лираглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей лираглутид в концентрации примерно 1-20 мг/мл, примерно 2-15 мМ фосфатный буфер, пропиленгликоль в концентрации примерно 2-25 мг/мл, фенол в концентрации примерно 1-18 мг/мл, и имеющей рН в диапазоне 7,5-9,0. В некоторых воплощениях лираглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей лираглутид в концентрации примерно 6 мг/мл, дифосфата натрия дигидрат в концентрации примерно 1,42 мг/мл, пропиленгликоль в концентрации примерно 14,0 мг/мл, фенол в концентрации примерно 5,5 мг/мл, и имеющей рН примерно 8,15. В некоторых воплощениях лираглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей лираглутид в концентрации примерно 6 мг/мл, дифосфата натрия дигидрат в концентрации примерно 1,42 мг/мл, пропиленгликоль в концентрации примерно 14,0 мг/мл, фенол в концентрации 5,5 мг/мл, и имеющей рН 8,15.
Режим введения
Лираглутид можно вводить в терапевтически эффективном количестве, таком как количество, терапевтически эффективное для лечения диабета 2 типа. Оценка терапевтически эффективного количества лираглутида может быть выполнена лечащим врачом. Дозировка лираглутида может находиться в диапазоне от 0,1 до 10 мг.
Лираглутид можно вводить один раз в сутки. В некоторых воплощениях лираглутид вводят один раз в сутки в любой момент в течение суток. В некоторых воплощениях суточная дозировка лираглутида находится в диапазоне от 0,4 до 4,0 мг, например, в диапазоне от 0,4 до 2,0 мг. В некоторых воплощениях суточная дозировка лираглутида выбрана из группы, состоящей из 0,6, 1,2 и 1,8 мг. В некоторых воплощениях суточная дозировка лираглутида составляет 3,0 мг.
В некоторых воплощениях термин "длительное лечение", использованный в данном описании со ссылкой на лираглутид, означает введение в количестве и с частотой, которые обеспечивают достижение терапевтического эффекта. В некоторых воплощениях термин "длительное лечение", использованный в данном описании со ссылкой на лираглутид, означает введение один раз в сутки 0,4-4,0 мг, например, 0,6, 1,2 или 1,8 мг лираглутида.
Лираглутид можно вводить посредством парентерального введения, например, подкожной инъекцией. Лираглутид можно вводить, используя шприц-ручку, например, одноразовую шприц-ручку емкостью 3 мл.
Если не установлено иное, приведенные в данном описании диапазоны включают свои конечные точки. В некоторых воплощениях единственное число существительного означает "один или более". В некоторых воплощениях и если в описании не указано иное, термины, представленные в форме единственного числа, также включают ситуацию для множественного числа. Использованный в данном описании термин "примерно" означает ±10% от указанного значения и включает это значение.
Неограничивающие воплощения изобретения
Неограничивающие воплощения изобретения включают следующие далее.
1. Способ лечения диабета 2 типа, включающий введение лираглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет (1) одно или более сосудистых заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, хронической почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности, и/или (2) один или более факторов риска сосудистого заболевания, выбранных из группы, состоящей из микроальбуминурии, протеинурии, гипертензии, гипертрофии левого желудочка, систолической дисфункции левого желудочка, диастолической дисфункции левого желудочка и лодыжечно-брахиального индекса <0,9; при этом указанный способ уменьшает или задерживает развитие серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ).
2. Способ лечения диабета 2 типа, включающий введение лираглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет (1) одно или более сосудистых заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, хронической почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности, и/или (2) один или более факторов риска сосудистого заболевания, выбранных из группы, состоящей из микроальбуминурии, протеинурии, гипертензии, гипертрофии левого желудочка, систолической дисфункции левого желудочка, диастолической дисфункции левого желудочка и лодыжечно-брахиального индекса <0,9; при этом указанный способ снижает риск развития у указанного субъекта серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ).
3. Способ лечения диабета 2 типа, включающий введение лираглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет (1) одно или более сосудистых заболеваний, выбранных из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, хронической почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности, и/или (2) один или более факторов риска сосудистого заболевания, выбранных из группы, состоящей из а) микроальбуминурии или протеинурии; b) гипертензии и/или гипертрофии левого желудочка по данным ЭКГ или визуализации; с) систолической или диастолической дисфункции левого желудочка по данным визуализации; и d) лодыжечно-брахиального индекса <0,9; при этом указанный способ снижает риск развития у указанного субъекта серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ).
4. Способ по любому из пп. 1-3, где указанный субъект имеет (1) сосудистое заболевание, выбранное из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, хронической почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где указанный субъект имеет (2) один или более факторов риска сосудистого заболевания, выбранных из группы, состоящей из микроальбуминурии, протеинурии, гипертензии, гипертрофии левого желудочка, систолической дисфункции левого желудочка, диастолической дисфункции левого желудочка и лодыжечно-брахиального индекса <0,9.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где указанный субъект имеет (2) один или более факторов риска сосудистого заболевания, выбранных из группы, состоящей из а) микроальбуминурии или протеинурии; b) гипертензии и/или гипертрофии левого желудочка по данным ЭКГ или визуализации; с) систолической или диастолической дисфункции левого желудочка по данным визуализации; и d) лодыжечно-брахиального индекса <0,9.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где указанное сосудистое заболевание и/или указанный один или более факторов риска сосудистого заболевания присутствовали до начала введения лираглутида.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где указанное МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, коронарной реваскуляризации, госпитализации по причине сердечной недостаточности и госпитализации по причине нестабильной стенокардии.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где число случаев (вероятность, риск) указанного МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 1% по сравнению с плацебо.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где число случаев указанного МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 1% до примерно 3% по сравнению с плацебо.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где число случаев указанного МАСЕ уменьшается примерно на 2,4% по сравнению с плацебо.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где число случаев первого МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 1% по сравнению с плацебо.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где число случаев первого МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 1% до примерно 3% по сравнению с плацебо.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где число случаев первого МАСЕ уменьшается примерно на 2,4% по сравнению с плацебо.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где указанное МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, коронарной реваскуляризации и госпитализации по причине сердечной недостаточности.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где указанное МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где число случаев МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где число случаев МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 15% по сравнению с плацебо.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где число случаев указанного МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается примерно на 13% по сравнению с плацебо.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где указанное МАСЕ имеет соотношение рисков примерно 0,87 по сравнению с плацебо.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где указанное МАСЕ имеет соотношение рисков 0,87 с 95% ДИ (0,78; 0,97) по сравнению с плацебо.
22. Способ по любому из пп. 1-21, где риск развития МАСЕ у указанного субъекта снижается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо.
23. Способ по любому из пп. 1-22, где риск развития МАСЕ у указанного субъекта снижается на величину от примерно 10% до примерно 15% по сравнению с плацебо.
24. Способ по любому из пп. 1-23, где риск развития у указанного субъекта МАСЕ снижается примерно на 13% по сравнению с плацебо.
25. Способ по любому из пп. 1-24, где развитие МАСЕ у субъекта имеет соотношение рисков примерно 0,87 по сравнению с плацебо.
26. Способ по любому из пп. 1-25, где развитие МАСЕ у субъекта имеет соотношение рисков 0,87 с 95% ДИ (0,78; 0,97) по сравнению с плацебо.
27. Способ по любому из пп. 1-26, где развитие у субъекта своего первого МАСЕ уменьшается или задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо.
28. Способ по любому из пп. 1-27, где указанное МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 15% по сравнению с плацебо.
29. Способ по любому из пп. 1-28, где число случаев указанного первого МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается примерно на 13% по сравнению с плацебо.
30. Способ по любому из пп. 1-29, где развитие у субъекта своего первого МАСЕ имеет соотношение рисков примерно 0,87 по сравнению с плацебо.
31. Способ по любому из пп. 1-30, где развитие у субъекта своего первого МАСЕ имеет соотношение рисков 0,87 с 95% ДИ (0,78; 0,97) по сравнению с плацебо.
32. Способ по любому из пп. 1-31, где указанное МАСЕ представляет собой CV смерть.
33. Способ по любому из пп. 1-32, где число случаев указанной CV смерти уменьшается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо.
34. Способ по любому из пп. 1-33, где число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо.
35. Способ по любому из пп. 1-34, где число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 15% до примерно 30% по сравнению с плацебо.
36. Способ по любому из пп. 1-35, где число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 22% по сравнению с плацебо.
37. Способ по любому из пп. 1-36, где указанное МАСЕ представляет собой нелетальный MI.
38. Способ по любому из пп. 1-37, где число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 8% по сравнению с плацебо.
39. Способ по любому из пп. 1-38, где число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо.
40. Способ по любому из пп. 1-39, где число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 15% по сравнению с плацебо.
41. Способ по любому из пп. 1-40, где число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается примерно на 12% по сравнению с плацебо.
42. Способ по любому из пп. 1-41, где указанное МАСЕ представляет собой нелетальный инсульт.
43. Способ по любому из пп. 1-42, где число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается по меньшей мере на 7% по сравнению с плацебо.
44. Способ по любому из пп. 1-43, где число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо.
45. Способ по любому из пп. 1-44, где число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 9% до примерно 15% по сравнению с плацебо.
46. Способ по любому из пп. 1-45, где число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается примерно на 11% по сравнению с плацебо.
47. Способ по любому из пп. 1-46, где указанное МАСЕ представляет собой коронарную реваскуляризацию.
48. Способ по любому из пп. 1-47, где число случаев указанной коронарной реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается по меньшей мере на 5% по сравнению с плацебо.
49. Способ по любому из пп. 1-48, где число случаев указанной коронарной реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 5% до примерно 20% по сравнению с плацебо.
50. Способ по любому из пп. 1-49, где число случаев указанной коронарной реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 7% до примерно 15% по сравнению с плацебо.
51. Способ по любому из пп. 1-50, где число случаев указанной коронарной реваскуляризации уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 9% по сравнению с плацебо.
52. Способ по любому из пп. 1-51, где указанное МАСЕ представляет собой госпитализацию по причине сердечной недостаточности.
53. Способ по любому из пп. 1-52, где число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается по меньшей мере на 5% по сравнению с плацебо.
54. Способ по любому из пп. 1-53, где число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо.
55. Способ по любому из пп. 1-54, где число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 13% по сравнению с плацебо.
56. Способ по любому из пп. 1-55, где число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо.
57. Способ по любому из пп. 1-56, где число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо.
58. Способ по любому из пп. 1-57, где число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 15% до примерно 30% по сравнению с плацебо.
59. Способ по любому из пп. 1-58, где число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 23% по сравнению с плацебо.
60. Способ по любому из пп. 1-59, где указанное МАСЕ представляет собой госпитализацию по причине нестабильной стенокардии.
61. Способ по любому из пп. 1-60, где число случаев указанной госпитализации по причине нестабильной стенокардии уменьшается или ее наступление задерживается по меньшей мере на 1% по сравнению с плацебо.
62. Способ по любому из пп. 1-61, число случаев указанной госпитализации по причине нестабильной стенокардии уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 1% до примерно 5% по сравнению с плацебо.
63. Способ по любому из пп. 1-62, где число случаев указанной госпитализации по причине нестабильной стенокардии уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 2% по сравнению с плацебо.
64. Способ по любому из пп. 1-63, где указанное МАСЕ представляет собой
a) CV смерть, и при этом число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо;
b) нелетальный MI, и при этом число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо;
c) нелетальный инсульт, и при этом число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо; и/или
d) госпитализацию по причине сердечной недостаточности, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо.
65. Способ по любому из пп. 1-64, где указанное МАСЕ представляет собой
a) CV смерть, и при этом число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 22% по сравнению с плацебо;
b) нелетальный MI, и при этом число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается примерно на 12% по сравнению с плацебо;
c) нелетальный инсульт, и при этом число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается примерно на 11% по сравнению с плацебо; и/или
d) госпитализацию по причине сердечной недостаточности, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 13% по сравнению с плацебо.
66. Способ по любому из пп. 1-65, где указанное МАСЕ представляет собой
a) CV смерть, и при этом число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 22% по сравнению с плацебо;
b) нелетальный MI, и при этом число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается примерно на 12% по сравнению с плацебо;
c) нелетальный инсульт, и при этом число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается примерно на 11% по сравнению с плацебо; и/или
d) госпитализацию по причине сердечной недостаточности, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 23% по сравнению с плацебо.
67. Способ по любому из пп. 1-66, где указанный способ дополнительно снижает риск смерти указанного субъекта, при этом причиной указанной смерти является любая причина.
68. Способ по любому из пп. 1-67, где риск смерти указанного субъекта снижен по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо.
69. Способ по любому из пп. 1-68, где риск смерти указанного субъекта снижен на величину от примерно 10% до примерно 20% по сравнению с плацебо.
70. Способ по любому из пп. 1-69, где риск смерти указанного субъекта снижен примерно на 15% по сравнению с плацебо.
71. Способ по любому из пп. 1-70, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят:
a) в течение по меньшей мере 15 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти) или задерживает ее наступление;
b) в течение по меньшей мере 6 месяцев (и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ уменьшает число случаев нелетального инфаркта миокарда (MI) или задерживает его наступление;
c) в течение по меньшей мере 40 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев нелетального инсульта или задерживает его наступление;
d) в течение по меньшей мере 32 месяцев (и возможно до 56 месяцев включительно), и при этом указанный способ снижает риск необходимости коронарной реваскуляризации; и/или
e) в течение по меньшей мере 17 месяцев (и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ уменьшает число случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности или задерживает ее наступление.
72. Способ по любому из пп. 1-71, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 15 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти) или задерживает ее наступление.
73. Способ по любому из пп. 1-72, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 12 или по меньшей мере 18 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти) или задерживает ее наступление.
74. Способ по любому из пп. 1-73, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 6 месяцев (и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ уменьшает число случаев нелетального инфаркта миокарда (MI) или задерживает его наступление.
75. Способ по любому из пп. 1-74, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 5 или 7 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти) или задерживает ее наступление.
76. Способ по любому из пп. 1-75, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 40 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев нелетального инсульта или задерживает его наступление.
77. Способ по любому из пп. 1-76, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 36 или 40 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти) или задерживает ее наступление.
78. Способ по любому из пп. 1-77, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 32 месяцев (и возможно до 56 месяцев включительно), и при этом указанный способ снижает риск необходимости коронарной реваскуляризации.
79. Способ по любому из пп. 1-78, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 30 или 35 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти) или задерживает ее наступление.
80. Способ по любому из пп. 1-79, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 17 месяцев (и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ уменьшает число случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности или задерживает ее наступление.
81. Способ по любому из пп. 1-80, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят в течение по меньшей мере 15 или 20 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти) или задерживает ее наступление.
82. Способ по любому из пп. 1-81, где возраст указанного субъекта составляет меньше 60 лет.
83. Способ по любому из пп. 1-82, где указанный субъект постоянно проживает в Европе или Азии.
84. Способ по любому из пп. 1-83, где указанный субъект относится к этнической группе азиатского происхождения.
2
85. Способ по любому из пп. 1-84, где указанный субъект имеет BMI выше 30 кг/м.
2
86. Способ по любому из пп. 1-85, где указанный субъект имеет BMI по меньшей мере 30,4 кг/м.
87. Способ по любому из пп. 1-86, где указанный субъект имеет уровень НbА1с выше 8,3%.
88. Способ по любому из пп. 1-87, где указанный субъект имеет уровень НbА1с по меньшей мере 8,4%.
89. Способ по любому из пп. 1-88, где указанный субъект имеет уровень НbА1с по меньшей мере 9,0%.
90. Способ по любому из пп. 1-89, где указанный субъект имел диабет 2 типа за период времени не более 11 лет до начала введения лираглутида в соответствии со способами, описанными в данной заявке.
91. Способ по любому из пп. 1-90, где возраст указанного субъекта составляет по меньшей мере 50 лет, и он имеет CV заболевание.
92. Способ по любому из пп. 1-91, где возраст указанного субъекта составляет по меньшей мере 60 лет, и он имеет CV заболевание.
93. Способ по любому из пп. 1-92, где указанный субъект не имеет хронической сердечной недостаточности.
94. Способ по любому из пп. 1-93, где указанный субъект одновременно получает лекарственную терапию, состоящую из одного перорального антидиабетического лекарственного средства (OAD).
95. Способ по любому из пп. 1-94, где указанный субъект не получал ранее антидиабетической терапии.
96. Способ по любому из пп. 1-95, где указанный субъект не получает дополнительной антидиабетической терапии.
97. Способ по любому из пп. 1-96, где указанный субъект имеет умеренное и/или тяжелое нарушение функции почек.
98. Способ по любому из пп. 1-97, где указанный субъект имеет умеренное нарушение функции почек.
2
2
2
99. Способ по любому из пп. 1-98, где указанный субъект имеет eGFR ниже 60 мл/мин/1,73 м, например, ниже 40 мл/мин/1,73 м или ниже 30 мл/мин/1,73 м, при этом указанная eGFR может быть определена согласно MDRD.
2
100. Способ по любому из пп. 1-99, где указанный субъект имеет eGFR в диапазоне от 30 до 59 мл/мин/1,73 м, при этом указанная eGFR может быть определена согласно MDRD.
2
101. Способ по любому из пп. 1-100, где указанный субъект имеет eGFR в диапазоне от выше 40 до ниже 50 мл/мин/1,73 м, при этом указанная eGFR может быть определена согласно MDRD.
102. Способ по любому из пп. 1-101, где лираглутид вводят один раз в сутки.
103. Способ по любому из пп. 1-102, где лираглутид вводят один раз в сутки в количестве, лежащем в диапазоне 0,4-2,0 мг в сутки, например, 0,6, 1,2 или 1,8 мг в сутки.
104. Способ по любому из пп. 1-103, где лираглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей лираглутид в концентрации примерно 1-20 мг/мл, примерно 2-15 мМ фосфатный буфер, пропиленгликоль в концентрации примерно 2-25 мг/мл, фенол в концентрации примерно 1-18 мг/мл, и имеющей рН в диапазоне 7,5-9,0.
105. Способ по любому из пп. 1-104, где лираглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей лираглутид в концентрации примерно 6 мг/мл, дифосфата натрия дигидрат в концентрации примерно 1,42 мг/мл, пропиленгликоль в концентрации примерно 14,0 мг/мл, фенол в концентрации примерно 5,5 мг/мл, и имеющей рН примерно 8,15.
106. Способ по любому из пп. 1-105, где лираглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей лираглутид в концентрации 6 мг/мл, дифосфата натрия дигидрат в концентрации 1,42 мг/мл, пропиленгликоль в концентрации 14,0 мг/мл, фенол в концентрации 5,5 мг/мл, и имеющей рН 8,15.
107. Способ лечения диабета 2 типа, включающий введение лираглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет
(1) одно или более чем одно сосудистое заболевание, выбранное из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферических сосудов, хронической почечной недостаточности и хронической сердечной недостаточности, и/или
(2) один или более факторов риска сосудистого заболевания, выбранных из группы, состоящей из микроальбуминурии, протеинурии, гипертензии, гипертрофии левого желудочка, систолической дисфункции левого желудочка, диастолической дисфункции левого желудочка и лодыжечно-брахиального индекса <0,9;
при этом указанный способ задерживает наступление серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ) или уменьшает число его случаев.
108. Способ по любому из пп. 1-107, где возраст указанного субъекта составляет по меньшей мере 60 лет, например, по меньшей мере 60 лет, и он имеет сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническую почечную недостаточность и/или хроническую сердечную недостаточность.
109. Способ по любому из пп. 1-108, где указанное МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI, нелетального инсульта, коронарной реваскуляризации, госпитализации по причине сердечной недостаточности и госпитализации по причине нестабильной стенокардии, и при этом число случаев МАСЕ уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 1% до примерно 3% по сравнению с плацебо, например, уменьшается примерно на 2,4% по сравнению с плацебо.
110. Способ по любому из пп. 1-109, где указанное МАСЕ выбрано из группы, состоящей из CV смерти, нелетального MI и нелетального инсульта, и при этом число случаев указанного МАСЕ уменьшается на величину от примерно 10% до примерно 15% по сравнению с плацебо, например, уменьшается примерно на 13% по сравнению с плацебо.
111. Способ по любому из пп. 1-110, где указанное сосудистое заболевание и/или указанный один или более факторов риска сосудистого заболевания присутствовали до начала введения лираглутида.
2
112. Способ по любому из пп. 1-111, где указанные сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения, заболевание периферических сосудов, хроническая почечная недостаточность и/или хроническая сердечная недостаточность выбраны из группы, состоящей из перенесенного ранее инфаркта миокарда, перенесенного ранее инсульта, перенесенной ранее транзиторной ишемической атаки (TIA), перенесенной ранее коронарной реваскуляризации, перенесенной ранее каротидной реваскуляризации, перенесенной ранее реваскуляризации периферических артерий, стеноза коронарных артерий более чем на 50%, стеноза сонных артерий более чем на 50%, стеноза артерий нижних конечностей более чем на 50%, истории симптоматического коронарного заболевания сердца (например, подтвержденного документально положительными результатами ЭКГ с физической нагрузкой или любого метода визуализации сердца), нестабильной стенокардии (например, с изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ)), бессимптомной сердечной ишемии (например, подтвержденной документально положительными результатами теста с применением радионуклидной визуализации, или теста на физическую нагрузку, или добутаминовой стресс-эхокардиографии), хронической сердечной недостаточности II-III класса согласно NYHA и хронической почечной недостаточности в степени от умеренной до тяжелой (например, клинически достигшей стадии, соответствующей скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м согласно исследованию по модификации диеты при почечном заболевании (MDRD) или ниже 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).
113. Способ по любому из пп. 1-112, где указанное МАСЕ представляет собой
a) CV смерть, и при этом число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо;
b) нелетальный MI, и при этом число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо;
c) нелетальный инсульт, и при этом число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается на величину от примерно 8% до примерно 20% по сравнению с плацебо; и/или
d) госпитализацию по причине сердечной недостаточности, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается или ее наступление задерживается на величину от примерно 10% до примерно 35% по сравнению с плацебо.
114. Способ по любому из пп. 1-113, где указанное МАСЕ представляет собой
e) CV смерть, и при этом число случаев указанной CV смерти уменьшается или ее наступление задерживается примерно на 22% по сравнению с плацебо;
f) нелетальный MI, и при этом число случаев указанного нелетального MI уменьшается или его наступление задерживается примерно на 12% по сравнению с плацебо;
g) нелетальный инсульт, и при этом число случаев указанного нелетального инсульта уменьшается или его наступление задерживается примерно на 11% по сравнению с плацебо; и/или
h) госпитализацию по причине сердечной недостаточности, и при этом число случаев указанной госпитализации по причине сердечной недостаточности уменьшается примерно на 13% по сравнению с плацебо.
2
2
115. Способ по любому из пп. 1-114, где указанный субъект имеет BMI выше 30 кг/м, например, BMI по меньшей мере 30,4 кг/м.
116. Способ по любому из пп. 1-115, где указанный субъект имеет уровень НbА1с выше 8,3%, например, уровень НbА1с по меньшей мере 8,4% или по меньшей мере 9,0%.
117. Способ по любому из пп. 1-116, где указанный субъект имеет умеренное нарушение функции почек.
118. Способ по любому из пп. 1-117, где указанный субъект
(1) получает одновременно лекарственную терапию, состоящую из одного перорального антидиабетического лекарственного средства;
(2) не получал ранее антидиабетической терапии; и/или
(3) не получает дополнительной антидиабетической терапии.
119. Способ по любому из пп. 1-118, где указанное введение лираглутида представляет собой длительное лечение, причем лираглутид вводят
(1) в течение по меньшей мере 15 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев смерти по причине сердечно-сосудистой патологии (CV смерти) или задерживает ее наступление;
(2) в течение по меньшей мере 6 месяцев (и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ уменьшает число случаев нелетального инфаркта миокарда (MI) или задерживает его наступление;
(3) в течение по меньшей мере 40 месяцев, и при этом указанный способ уменьшает число случаев нелетального инсульта или задерживает его наступление;
(4) в течение по меньшей мере 32 месяцев (и возможно до 56 месяцев включительно), и при этом указанный способ снижает риск необходимости коронарной реваскуляризации; и/или
(5) в течение по меньшей мере 17 месяцев (и возможно до 54 месяцев включительно), и при этом указанный способ уменьшает число случаев госпитализации по причине сердечной недостаточности или задерживает ее наступление.
120. Способ по любому из пп. 1-119, где лираглутид вводят один раз в сутки в количестве, лежащем в диапазоне 0,4-4,0 мг в сутки, например, 0,6, 1,2 или 1,8 мг в сутки.
121. Способ по любому из пп. 1-120, где лираглутид вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей лираглутид в концентрации примерно 1-20 мг/мл, примерно 2-15 мМ фосфатный буфер, пропиленгликоль в концентрации примерно 2-25 мг/мл, фенол в концентрации примерно 1-18 мг/мл, и имеющей рН в диапазоне 7,5-9,0.
Клиническое испытание. Материалы и методы
Лечение в рамках долгосрочного, многоцентрового, международного, рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого испытания на 9340 являющихся людьми субъектах проводили в течение по меньшей мере 3,5 лет и до 5 лет включительно в расчете на одного субъекта; и это испытание касалось частоты встечаемости сердечно-сосудистых событий у являющихся взрослыми людьми субъектов с диабетом 2 типа, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых событий, включая таких субъектов с имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием. Основная цель этого испытания заключалась в определении долгосрочного эффекта лечения лираглутидом по сравнению с плацебо в отношении сердечно-сосудистых событий у субъектов с диабетом 2 типа. Дополнительная задача заключалась в оценке эффективности и безопасности в отношении клинически важных событий или других косвенных параметров при лечении лираглутидом по сравнению с плацебо у взрослых с диабетом 2 типа, которые имели высокий риск сердечно-сосудистых событий. Все конечные показатели испытания собирали и оценивали в течение всего периода испытания. Критерии включения и исключения субъектов описаны в Таблице 2. Характеристики субъектов, профиль рисков сердечно-сосудистых заболеваний, почечная функция, схемы лечения сердечно-сосудистыми препаратами и антидиабетическими средствами рандомизированных субъектов, взятые в качестве исходного уровня, показаны в Таблицах 3а-е. По плану общая продолжительность испытания составляла 18 месяцев периода отбора пациентов с последующими 42 месяцами лечения для последнего рандомизированного субъекта. Испытание начинали с открытого вводного периода продолжительностью две недели с использованием плацебо, после чего субъектов рандомизировали в соотношении 1:1 по признаку получения лираглутида или плацебо в качестве дополнительной терапии к применяемому ими стандартному режиму лечения (SOC). Режим SOC для субъектов показан в Таблице 4. После рандомизации выполняли двойное слепое лечение лираглутидом или плацебо на всем протяжении испытания. Вначале субъекты принимали по 0,6 мг лираглутида или плацебо. Термин "плацебо", использованный в данном описании, относится к композиции, идентичной композиции на основе лираглутида, за исключением того, что она не содержит лираглутид, и плацебо вводили в объеме, используемом в случае эквивалентной дозировки лираглутида. Через одну неделю осуществляли повышение дозы лираглутида или плацебо до 1,2 мг с последующим повышением дозы до 1,8 мг через одну неделю. После повышения дозы 95% субъектов получали 1,8 мг лираглутида или плацебо, 5% субъектов получали 1,2 мг лираглутида или плацебо, а 5% субъектов получали 0,6 мг лираглутида или плацебо. Период повышения дозы может быть увеличен, если это необходимо, с учетом переносимости субъектом испытываемого продукта (т.е. лираглутида или плацебо). Дозировка может быть снижена в любой момент испытания, если это необходимо, с учетом переносимости субъектом испытываемого продукта. Субъекты получали лираглутид или плацебо посредством подкожного введения один раз в сутки в дополнение к стандартному лечению субъекта лираглутидом или плацебо в максимальной дозе 1,8 мг. Подкожную инъекцию выполняли либо в области брюшной полости, либо в области бедра, либо в области плеча. Композиции вводили в форме водного раствора, содержащего лираглутид или плацебо, в обоих случаях используя одноразовую шприц-ручку емкостью 3 мл. Для введений лираглутида и плацебо использовали одинаковую шприц-ручку. Этот водный раствор содержал лираглутид в концентрации 6,0 мг/мл, дифосфата натрия дигидрат в концентрации 1,42 мг/мл, пропиленгликоль в концентрации 14,0 мг/мл, фенол в концентрации 5,5 мг/мл и имел рН 8,15. Лираглутид может быть получен так, как описано в WO98/08871.
Использованный в данном описании термин "исходный" (например, использованный как часть выражения "исходные характеристики" или "исходный профиль рисков сердечно-сосудистых заболеваний") может относиться к уровню некоторого параметра (например, уровню НbА1с), определенному в рамках визита в медицинское учреждение во время рандомизации субъекта. В некоторых воплощениях термин "исходный" относится к параметру до начала введения лираглутида, например, к истории развития некоторого события у субъекта.
Результаты этого испытания могут быть представлены в данном описании в виде числа или доли субъектов, переносящих событие. Альтернативно, результаты этого испытания могут быть приведены с соотношениями рисков, оцененных в модели пропорциональных рисков Кокса, которая является стандартной статистической моделью, используемой для оценки времени до наступления события. Термин "соотношение рисков" (также упоминаемый как "HR"), использованный в данном описании, означает текущее соотношение рисков перенесения события при введении лираглутида по сравнению с плацебо, применение которых представляет собой два способа лечения в этом испытании. Верхний предел 95% доверительного интервала (ДИ) для HR, составляющий меньше 1,00, означает, что оцененный показатель лечения лираглутидом по сравнению с плацебо в отношении представляющего интерес события является статистически значимым в пользу лираглутида с уровнем значимости 5%. Уровень значимости 5% представляет собой стандартный уровень для изучения значимости в клинических испытаниях. Например, значение HR, равное 0,78 для времени до наступления первой CV смерти с 95% ДИ (0,66; 0,94), означает, что по оценкам применение лираглутида обеспечивает снижение риска наступления CV смерти на 22% в любой данный момент времени по сравнению с плацебо, и такое снижение риска является статистически значимым, поскольку 0,94 меньше 1,00.
В случае смерти регистрировали "смерть по причине сердечно-сосудистой патологии" (также упоминаемую как "CV смерть"), при этом причина смерти была выбрана из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания или неизвестной причины.
Полная выборка для анализа; данные представляют собой средние значения, если не указано иное. *: сердечная недостаточность включает случаи I, II и III класса согласно NYHA. %: доля субъектов. BMI: индекс массы тела. НbА1с: гликозилированный гемоглобин. NYHA: Нью-Йоркская ассоциация кардиологов.
2
Полная выборка для анализа. *Хроническую почечную недостаточность определяли, как вступившую в клиническую стадию, соответствующую eGFR ниже 60 мл/мин/1,73 м согласно MDRD или ниже 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта, по усмотрению исследователя. %: доля субъектов. eGFR: установленная скорость клубочковой фильтрации. MDRD: модификация диеты при почечном заболевании. N: число субъектов. NYHA: Нью-Йоркская ассоциация кардиологов. TIA: транзиторная ишемическая атака.
2
Полная выборка для анализа. eGFR (мл/мин/1,73 м) по формуле согласно MDRD. %: доля субъектов. eGFR: установленная скорость клубочковой фильтрации; MDRD: модификация диеты при почечном заболевании. N: число субъектов.
Полная выборка для анализа. У 83 субъектов отсутствовала дата начала приема лекарственного средства, предполагалось, что они начинали лечение с исходным уровнем. %: доля субъектов. АСЕ: ангиотензин-превращающий фермент.ARB: блокатор рецепторов ангиотензина. N: число субъектов.
Полная выборка для анализа. *: включает субъектов, не получавших лечения инсулином/OAD, и субъектов, не получавших никакого лечения фармакологическими средствами. %: доля субъектов. N: число субъектов. OAD: пероральное антидиабетическое лекарственное средство.
Результаты. Влияние лираглутида при сердечно-сосудистой патологии
Связанные с сердечно-сосудистой патологией результаты, полученные в этом испытании, показаны в Таблицах 5-11 и на Фиг. 1-7.
Односторонний критерий для HR. Модель пропорциональных рисков Кокса, скорректированная для лечения. В анализ включены субъекты с первым МАСЕ, как определено, между датой рандомизации и датой наблюдения; субъектов, не имеющих какого-либо события, цензурируют в момент последнего контакта (по телефону или при посещении врача); события, которые происходят до рандомизации, не используют для определения первого события. *: в это таблице МАСЕ выбрано из группы, состоящей из смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, из нелетального инсульта и нелетального MI. Полная выборка для анализа (FAS). %: доля субъектов.
Односторонний критерий для HR. Модель пропорциональных рисков Кокса, скорректированная для лечения. В анализ включены субъекты с первым МАСЕ, как определено, между датой рандомизации и датой наблюдения; субъектов, не имеющих какого-либо события, цензурируют в момент последнего контакта (по телефону или при посещении врача); события, которые происходят до рандомизации, не используют для определения первого события. *: в этой таблице МАСЕ выбрано из группы, состоящей из смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, из нелетального инсульта, нелетального MI, госпитализации по причине UAP, коронарной реваскуляризации и госпитализации по причине сердечной недостаточности. Полная выборка для анализа (FAS). %: доля субъектов.
Полная выборка для анализа (FAS). Модель пропорциональных рисков Кокса, скорректированная для лечения. *: в этой таблице МАСЕ выбрано из группы, состоящей из смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, из нелетального инсульта, нелетального MI, госпитализации по причине UAP, коронарной реваскуляризации и госпитализации по причине сердечной недостаточности. %: доля субъектов. N: число субъектов.
Модель пропорциональных рисков Кокса, скорректированная для лечения. Без коррекции на множественное тестирование. *: в этой таблице МАСЕ выбрано из группы, состоящей из смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, из нелетального инсульта и нелетального MI. %: доля субъектов с первым МАСЕ, как определено, между датой рандомизации и датой наблюдения. N: число субъектов. **: скорректированный результат для нижней конечной точки с 95% ДИ составляет 0,68. ***: скорректированный результат составляет 0,85 (0,74; 0,97). ****: скорректированный результат составляет 1,19 (0,85; 1,67).
Модель пропорциональных рисков Кокса, скорректированная для лечения. Без коррекции на множественное тестирование. *: в этой таблице МАСЕ выбрано из группы, состоящей из смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, из нелетального инсульта и нелетального MI. **: скорректированный результат составляет 0,64 (0,45; 0,92). ***: скорректированный результат составляет 0,87 (0,61; 1,25). ****: скорректированный результат составляет 0,89 (0,79; 1,01).
Полная выборка для анализа. Время до наступления смерти по любой причине, CV смерти и смерти, не относящейся к CV смерти. Модель пропорциональных рисков Кокса, скорректированная для лечения. В анализ включены события в промежутке между датой рандомизации и датой наблюдения. Субъектов, не имеющих какого-либо события, цензурируют в момент последнего контакта (по телефону или при посещении врача). %: доля субъектов. N: число субъектов.
Полная выборка для анализа. Время до наступления CV смерти за исключением смерти по неизвестной причине. Модель пропорциональных рисков Кокса, скорректированная для лечения. В анализы включены события в промежутке между датой рандомизации и датой наблюдения. Субъектов, не имеющих какого-либо события, цензурируют в момент последнего контакта (по телефону или при посещении врача).
Несмотря на то, что в данном описании проиллюстрированы и изложены некоторые признаки данного изобретения, многие модификации, замены, изменения и эквиваленты теперь будут очевидны специалисту средней квалификации в данной области техники. Поэтому следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для включения всех таких модификаций и изменений, которые попадают в пределы истинной сущности изобретения.