Особенности фармакотерапии в пожилом и старческом возрасте (сообщение II)

черепно-мозговой травме (совместно с профессорам Ю.В. Ланцманом) и при ишемических инсультах (в соавторстве с профессором Е.М. Бурцевым). В комплекс препаратов, вводимых методом микроинфузии, были включены вазодилата-торы - но- шпа, галидор, эуфиллин в сочетании с гепарином. Была доказана высокая эффективность этой методики в условиях клиники, особенно при раннем назначении процедуры

- в первые часы и сутки от начала сосудистой катастрофы. В эксперименте на животных был также открыт «феномен избегания», когда продолжающаяся микроинфузия вазодила-таторов переставала оказывать эффект.

Было установлено также улучшение энергетического метаболизма мозга и более быстрое восстановление его функций по сравнению с консервативным лечением. Перу Л.А. Усова принадлежит около двухсот научных публикаций, в т.ч. соавторство в коллективной монографии «Нерпа». Он является обладателем четырёх авторских свидетельств, восьми патентов на изобретения и восьми свидетельств о рационализаторских предложениях.

Под руководством Л.А. Усова подготовлено десять кандидатов медицинских наук и два доктора медицинских наук, в основном по фармакоррекции мозгового кровообращения и церебропротекторному эффекту лекарств.

С 1962 г. Л.А. Усов - доцент кафедры фармакологии ТМИ, а в 1972 г. был избран на заведование кафедрой фармакологии Иркутского государственного медицинского института. В 1974 г. был утвержден в степени доктора медицинских наук и стал профессором. В этой он работал по 2007 г., когда передал заведование кафедрой своей ученице — д.м.н. Г.3. Суфиановой (в настоящее время заведующая кафедрой фармакологии ТГМА), а затем к.ф.н. А.И. Левента.

В 1966 г по приказу Министерства здравоохранения РСФСР Л.А. Усов работал во Владивостокском медицинском институте (читал полный курс фармакологии). Будучи членом КПСС, с 1960 по 1989 гг. избирался, в состав парткома ТМИ, был парторгом фармацевтического факультета ИГМИ (1976-1981), членом Октябрьского райкома КПСС гор. Иркутска, возглавлял районную организацию общества «Знание». С 1981 по 1988 годы являлся деканом фармацевтического факультета ИГМИ, а с 1992 по 1996 годы

- проректором по НИР. В 1996 г. Л.А. Усов избран членом-корреспондентом Сибирского отделения Академии наук высшей школы, а в 2005 г. - почётным профессором ИГМУ За время работы в ИГМУ ЛА. Усов был награжден знаками «Отличник высшей школы», «Отличник здравоохранения», «Изобретатель СССР» (за работу по синтезу простагланди-нов из жира эндемика Байкала - голомянки), был стипендиатом РАН в серии «Выдающиеся ученые России», удостоен звания «Заслуженный деятель науки Бурятии».

Многократно был председателем ГЭК в ИГМУ и на выезде (Томск). Л.А. Усов является членом редколлегий «Сибирского медицинского журнала» и журнала «Экспериментальная и

клиническая фармакология», входит в состав проблемной комиссии. Лев Акимович активно работает в составе Учёного Совета ИГМУ, а также в двух Советах по защите диссертаций по специальностям «Гигиена» и «Хирургия и стоматология».

За 50 лет преподавательской деятельности Льва Акимовича более 25 000 студентов имели счастливую возможность общаться с ним. Они любят его лекции, их качество, оригинальность, художественность, иллюстрации, насыщенные личными научными наблюдениями. Лекции зачастую украшают афоризмы, стихи и даже анекдоты. Лев Акимович хорошо знает латынь, владеет английским и немецким языками.

Л.А. Усов, с детских лет увлекавшийся рисованием, в годы студенчества занимался в изостудии при «Доме художников» в Томске у заслуженного художника Б.Л. Кутукова. Позднее, занимаясь самостоятельно, освоил масляную живопись и акварель. Он является автором более двухсот картин (пейзажи, натюрморты, жанровые вещи). Часть работ Л.А. Усова находится в его собственном кабинете и на кафедре, а большая часть - подарена друзьям и коллегам.

Л.А. Усов - автор 12 поэтических сборников (среди которых «Мой адмирал», «Искры», «Зеркало», «Аким», «12 великих», «Ожерелье», «Иустинья»), куда вошли сотни стихотворений и несколько поэм. К своему 80-летию Лев Акимович порадовал читателей новыми поэтическими сборниками «Тамада» и «Мой адмирал» с прекрасным вступительным словом профессора И.Ж. Семинского. Л.А. Усов - автор гимна фармацевтического факультета ИГМУ, руководит литературной группой студентов ИГМУ, организует и активно участвует в литературных вечерах при библиотеке нашего университета. Им по крупицам восстановлена биография первого заведующего кафедрой фармакологии Н.П. Шаврова, некоторые факты биографии А.В. Колчака. Судьбу предков Колчака, работу Александра Васильевича в полярных экспедициях, двух жен адмирала и смерть верховного правителя - все это Л.А. Усов изложил в стихах. Поэт Л.А. Усов является автором сотен стихотворений, опубликованных в разное время в газете «Медик», «Восточно-Сибирская правда» и серии рассказов, опубликованных, в том числе в литературном альманахе «Сибирь» (печатном органе Союза Писателей).

Увлечения Л.А. Усова - пешие, лыжные, водные и автомобильные путешествия, рыбная ловля, охота с легавой собакой и ремёсла (столярное, слесарное, сапожное, кладка печей и каминов), работа земледельца. Лев Акимович много занимается фотографией, снимает кино- и видеофильмы.

Жена - В.И. Усова (1931-1984), ассистент кафедры факультетской хирургии. Дочери с отличием закончили медицинский институт, Елена - педиатр, Татьяна - инфекционист. Женат вторично на Н.Ф. Самусенко. Она кандидат медицинских наук, работает ассистентом кафедры терапевтической стоматологии.

Информация об авторах: 664003, Иркутск, ул. Красного восстания, 1, ИГМУ, e-mail: leventa@yandex.ru; Суфианова Галина Зиновьевна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой; Минакина Лилия Николаевна - к.м.н., доцент;

Левента Алексей Иванович - к.ф.н., заведующий кафедрой.

ЛЕКЦИИ

© ХАРЬКОВ Е.И., ДАВЫДОВ Е.Л., ГРИНШТЕЙН Ю.И., КУСАЕВ В.В. - 2010

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ

Е.И. Харьков, Е.Л. Давыдов, Ю.И. Гринштейн, В.В. Кусаев

Резюме. Во второй части обзора рассматриваются особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных

174

средств у пожилых больных, обсуждаются проблемы лекарственного взаимодействия у лиц старшего возраста. Ключевые слова: пожилой и старческий возраст, фармакокинетика, фармакодинамика, лекарственное взаимодействие.

THE FEATURES OF PHARMACOTHERAPY IN ELDERLY AND SENILE AGE. THE MESSAGE II

E.I. Kharkov, E.L. Davidov, Yu.I. Grinshteyn, V.V. Kusaev

Summary. In the second part of the review the features of pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs in elderly patients are considered, the problems of drug interaction in the patients of advanced age are discussed.

Key words: elderly and senile age, pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interaction.

Рациональный подход к фармакотерапии пожилых оценивается с учетом возрастных изменений фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) лекарственных средств (ЛС). Основные ФК показатели - абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция меняются. В литературе существуют противоречивые данные, связанные с небольшим количеством обследованных больных, вариабельностью протоколов, их генетическими особенностями [12,18].

Последствия изменений ФК или повышенной чувствительности к ЛС у пожилых важны при применении препаратов, имеющих узкую границу безопасности, например, сердечные гликозиды и противосудорожные препараты.

На всасывание ЛС влияют возрастные изменения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в частности, снижение кислотности желудочного сока, что приводит к задержке абсорбции. Изменения рН желудочного сока могут быть непредсказуемыми и привести к более быстрому опорожнению желудка и всасыванию ЛС в тонком кишечнике. Хотя, в общем, у пожилых людей отмечается снижение скорости опорожнения желудка [33], однако, например, всасывание парацетамола не зависит от возраста [20]. При замедлении эвакуаторной способности желудка тормозится и моторика кишечника, что замедляет скорость всасывания ЛС и увеличивает время наступления эффекта. Как результат - может наблюдаться усиление и пролонгирование терапевтического действия ЛС, что в сочетании с замедлением их выведения требует коррекции доз и режимов назначения. Препараты, снижающие моторику пищеварительного тракта (наркотические анальгетики, антидепрессанты), могут нарушить всасывание некоторых ЛС у пожилых людей в большей степени, чем у молодых пациентов.

По данным морфологических исследований, у пожилых, поверхность слизистой оболочки тонкой кишки уменьшается на 20-29% [41]. Однако эти изменения не имеют большого значения, так как всасывание большинства ЛС в кишечнике с возрастом не меняется [17,38]. Исключение составляют кальций, железо, витамины В1, и В12, их активный транспорт у пожилых уменьшается.

Трансдермальный путь введения (контактные кожные пластыри, трансдермальные терапевтические системы) имеет ряд преимуществ перед пероральным приемом, однако у пожилых людей он мало изучен. Всасывание ЛС через кожу в пожилом возрасте ухудшается, т.к. происходит физиологическое старение кожи, начинающееся уже с 40 лет - истощение всех ее слоев, их атрофия и дегенерация, уменьшение в них количества сосудов, проницаемости сосудистых стенок, нарушение микроциркуляции в виде стаза, микротромбозов, запустевания капилляров [34]. По этим же причинам нарушается скорость всасывания и при подкожном или внутримышечном введении, поэтому действие ЛС развивается у пожилых позже и менее интенсивно, чем в молодом возрасте.

Одним из факторов повышения эффективности фармакотерапии при пероральном приеме лекарств является рациональное сочетание их с пищевыми продуктами, о чем была представлена подробная информация в предыдущей части обзора. Хотелось бы остановиться на изменении ФК ЛС под воздействием алкоголя. Алкоголь изменяет распределение ЛС в организме, он не связывается с белками плазмы крови и способен видоизменять фиксацию белков на ЛС. Так, при назначении р-адреноблокаторов больным хроническим алкоголизмом образуются измененные метаболиты, и эффективность препарата снижается.

Биодоступность ЛС зависит от абсорбции и пресистем-ного метаболизма через стенки ЖКТ и печень. К 80-ти годам количество жидкости в организме уменьшается на 10-15%,

уменьшается мышечная масса по отношению к общему весу. Это происходит из-за относительного увеличения количества жировой ткани. Сравнивая возрастные группы 18-25 и 65-85 лет, отмечается увеличение содержания жира на 18-36% у мужчин и на 33-45% у женщин [38]. Однако, в старческом возрасте уменьшается количество жира в общей массе тела. Поэтому объем распределения липофильных препаратов у пожилых увеличивается (бензодиазепиновые транквилизаторы, фенотиазиновые нейролептики, барбитураты), а их концентрации в плазме снижаются, уровни гидрофильных ЛС в плазме увеличиваются. У пожилых больных отмечается снижение сердечного выброса на 1% в год, в связи с увеличением внутрисердечных объемов.

Альбумины сыворотки с возрастом снижаются на 10-20%, хотя чаще их изменения связаны с хроническими заболеваниями и обездвиженностью [14,24]. Многие препараты-основания имеют более высокое сродство к кислым гликопротеинам (кислому альфа-1-гликопептиду), чем препараты-кислоты, а препараты-кислоты характеризуются большим сродством к альбуминам. Возрастное увеличение концентрации свободного ЛС более чем на 50% отмечено при применении дифлуконазола, салицилатов, при этом происходит ускоренное их выведение из организма [40], что должно учитываться при лечении.

У пожилых наблюдается замедление скорости трансформации ЛС, вследствие атрофии паренхимы печени, уменьшения количества активных гепатоцитов, снижения активности микросомальных ферментов и извращения метаболизма. Исследования аутоптатов показали, что масса печени в возрасте старше 65 лет снижается на 18-25%, а по данным ультразвукового исследования - на 11-46% [2,35], возрастные нарушения печеночного клиренса ЛС у женщин выражены в меньшей степени, чем у мужчин, что, возможно, связано с более активным употреблением последними различных токсических веществ (алкоголь и т.д.). Однако литературные данные в этом вопросе весьма противоречивы, так при изучении биоптатов печени у 40 мужчин и 30 женщин в возрасте от 16 до 76 лет, связи между возрастом и содержанием цитохрома Р450 или активностью цитохромредуктазы выявлено не было [13], в другом исследовании у 54 больных в возрасте от 9 до 89 лет возраст также не оказывал влияния на концентрации микросомального белка, активность цитохромредуктазы и уровни трех изоферментов цитохрома Р450 в микросомах [35]. Однако при изучении биоптатов у 226 больных старше 70 лет с гистологическими изменениями в печени содержание цитохрома Р450 было на 32% ниже, чем у больных в возрасте 20-29 лет, после 40 лет концентрация снижалась в среднем на 0,07 нмоль/г в год [36], т.е. возрастные изменения печени приводят к увеличению биодоступности ряда ЛС и повышению их концентрации в плазме [4].

При снижении печеночного клиренса изменяется период полувыведения ЛС как с быстрым, так и с медленным метаболизмом. Наряду с общими нарушениями печеночного клиренса ЛС снижаются реакции биотрансформации типа I (окисление, восстановление, гидролиз) и типа II (глю-коронидация, ацетилирование и сульфатирование), осуществляемые микросомальными или немикросомальными ферментами. Имеется положительная взаимосвязь между возрастом и развитием медленно ацетилирующего фенотипа, что приводит к развитию рака ряда локализаций [15,30]. Активность микросомальных ферментов увеличивается под влиянием курения и снижения дозы ЛС, что может привести к неадекватному терапевтическому эффекту у пожилых курильщиков [16,21].

В пожилом возрасте ряд ЛС способны стимулировать

или угнетать метаболизм других ЛС. Так, длительный прием барбитуратов, нейролептиков, транквилизаторов - индукторов печеночного метаболизма, снижают эффективность непрямых антикоагулянтов, вызывая необходимость их использования в повышенных дозах. Прием индукторов метаболизма вызывает ускорение биотрансформации фолиевой и акскорбиновой кислот, витаминов В6 и Э, приводя к развитию макроцитоза, мегалобластической анемии, гиперхо-лестеринемии [2,3].

При печеночной недостаточности коррекция режима дозирования ЛС у пожилых крайне сложна, чаще всего она проводится эмпирически, основываясь на клинических эффектах. При невозможности модификации дозировки препарата целесообразно от него отказаться и искать ему замену.

В пожилом возрасте изменяется выведение ЛС почками, из-за нарушения функции почечных клубочков и канальцев. Скорость клубочковой фильтрации, измеряемая клиренсом эндогенного креатинина, снижается у пожилых на 35-50% [31], хотя этот показатель варьируется в широких пределах. Степень снижения выведения ЛС почками обычно соответствует степени снижения клиренса креатинина. Причиной являются возрастные изменения почек: атрофия кортикального слоя; уменьшение количества активных клубочков; гистологические изменения в клубочках и канальцах. Развивается артериолонефросклероз почечных артерий, приводящий к ежегодному уменьшению функции в среднем на 1% после 30-летнего возраста, и пожилых больных следует относить к больным с легкой степенью почечной недостаточности [2,3,6]. Иногда клиренс эндогенного креатинина не только не снижается, но даже увеличивается [31].

Снижение почечной функции приводит к повышению концентрации препаратов, экскретирующихся в неизменном виде, что повышает риск кумуляции ЛС, передозировки и побочных эффектов. К числу ЛС, требующих коррекции доз у пожилых, относятся препараты с узким терапевтическим индексом: сердечные гликозиды, аминогликозиды, цефалоспорины, противодиабетические, антиаритмические средства, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС). Для выбора дозы и режима дозирования этих ЛС необходимо тщательно следить за клиренсом креатинина и плазменным клиренсом [2].

Возрастные изменения ФД обусловлены тем, что при ухудшении условий доставки ЛС к тканям - число специфических рецепторов уменьшается, однако их чувствительность к воздействиям ЛС увеличивается и извращается. Этим объясняется разнонаправленный и труднопрогнозируемый характер ответа организма пожилых на ЛС. Возникновению извращенных реакций на препараты способствуют снижение физической активности, потребления пищи и воды, склонность к запорам, витаминная недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание возбудительных процессов в нервной системе. При использовании НПВС у пожилых возрастает риск гиперкалиемии, почечной недостаточности, смерти от желудочно-кишечных кровотечений; отмечают более выраженное угнетение синтеза свертывающего фактора витамина К при одинаковых концентрациях варфарина в плазме крови по сравнению с молодыми. Возраст не является противопоказанием к назначению антикоагулянтов, но такие состояния, как неуверенная походка, частые падения, несоблюдение больным лечебного режима, могут способствовать осложнениям, связанным с их назначением [26], показано увеличение риска кровотечения при лечении гепарином у пожилых женщин, хотя концентрация гепарина в плазме не зависела от пола. Эффект верапамила на АД и ЧСС у пожилых больных более выражен, что связывают с повышенной чувствительностью к отрицательному инотропному и сосудорасширяющему эффектам, снижению барорецепторной функции. Применение нифедипина короткого действия у пожилых больных с ИБС и АГ ассоциировалось с увеличение смертности [8,22].

В пожилом возрасте снижается реакция р-адренорецепторов, что связано со снижением числа рецепторов и нарушением активности аденилатциклазы. Факторами, предрасполагающими к развитию ортостатических реакций, являются: снижение сердечного выброса и эластичности сосудов, уменьшение чувствительности рецепторов миокарда к действию катехоламинов, нарушение барорецепторной регуляции в ответ на гипотензию. При приме-

нении всех диуретиков пожилые больные теряют значительно больше жидкости, чем молодые, у них более выражена гипокалиемия, гипонатриемия и гипомагниемия. Снижение клиренса, удлинение периода полувыведения антиаритмиче-ских средств предрасполагают к более частым токсическим реакциям, для чего необходимо мониторирование концентрации этих средств в плазме крови. У пожилых людей ФД многих препаратов меняется в результате изменения числа рецепторов или афинности к ним, пострецепторных нарушений [25].

В настоящее время известно около 20 веществ, обладающих способностью замедлять старение и увеличивать продолжительность жизни, и получивших название геропро-текторов. Несмотря на различия в механизме действия, все геропротекторы могут быть разделены на 2 основные группы. К 1-й группе можно отнести препараты, которые препятствуют случайным повреждениям макромолекул. Наиболее типичными представителями этой группы являются антиоксиданты. Их геропротекторный эффект зависит от возраста, в котором их начинают применять. Имеются предположения, что антиоксиданты не замедляют собственно процесс старения, а угнетают действие некоторых факторов внешней среды [1]. Вторую группу составляют препараты, замедляющие процесс реализации «запрограммированного» старения. Эту группу представляют: ограниченная по калорийности диета и некоторые фармакологические препараты, например, би-гуаниды, пептидные препараты тимуса (тималин, тимоген) и эпифиза (эпиталамин) [1]. Однако больших клинических рандомизированных исследований и мета-анализов использования данных препаратов не проводилось.

Достаточно актуальна у пожилых больных тема лекарственного взаимодействия (ЛВ), когда одно ЛС влияет на фармакологическое действие другого ЛС, что может обуславливать возникновение серьезных нежелательных явлений (СНЯ) [7,19,39]. Частота развития потенциально опасных ЛВ варьируется в пределах от 4 до 46% [27,32,37,39]. С увеличением возраста возрастает количество заболеваний, увеличивается число назначаемых ЛС, и соответственно, возрастает вероятность развития потенциальных ЛВ. Считается что риск лекарственных побочных эффектов (ПЭ) у пожилых больных в 5-7 раз выше, чем у молодых. Отсутствие специально организованных исследований у пожилых на этапе клинических испытаний приводит к тому, что переносимость медикаментозного лечения в этой группе больных обычно определяется уже после выпуска ЛС на рынок, когда начато его использование в клинической практике. Попытка анализа взаимосвязи между количеством назначаемых ЛС и частотой развития ЛВ предпринимались неоднократно [11,23], однако в немногих исследованиях анализировалась природа этой взаимосвязи [10,28].

Крупное исследование, посвященное проблеме ЛВ у пожилых пациентов, было проведено в Швеции [7,29]. Анализировались данные о назначенных ЛС на базе регистра выписанных ЛС (The New Swedish Prescribed Drug Register).

В базу данных была внесена информация об ЛС, назначенных 640 743 больным - 79% от общей популяции пожилых пациентов Швеции. Потенциальные ЛВ классифицировались согласно шведской системе Sjoqvist Swedish Physicians Desk Reference на четыре уровня клинической значимости: А (клинически незначимые), В (клиническая значимость не установлена), С (потенциально клинически значимые) и Д (потенциально серьезные). Средний возраст участников исследования - 82±5,3 года, среднее количество ЛС, выписанных на одного больного - 6,2±3,7 препарата. Наиболее часто назначались антитромботические препараты, p-адреноблокаторы, петлевые диуретики, гипнотические и седативные ЛС, ненаркотические анальгетики и антипиретики.

У 26% пожилых больных зарегистрировано одно или более потенциально клинически значимое ЛВ (тип С), у 5% -одно и более потенциально серьезное ЛВ (тип Д). По мере увеличения возраста больных снижалась вероятность развития потенциального ЛВ типа Д, и увеличивалось количество выписанных препаратов на одного больного: 75-79 лет - 5,6 препарата; 80-84 года - 6,1; 85-89 лет - 6,7; >90 лет - 7,1 препарата. Кроме того, установлено, что вероятность развития потенциального ЛВ типа Д ниже у женщин, чем у мужчин. Основными препаратами, способными приводить к потен-

циально серьезным ЛВ типа Д, по результатам проведенной работы оказались НПВС. Это исследование подтверждает необходимость тщательного мониторинга ЛС у пожилых больных в связи с высокой вероятностью развития ЛВ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. - СПб.: Наука, 2003. - 367 с.

2. Белоусов Ю.Б.. Леонова М.В. Особенности применения лекарства в гериатрической практике // Фарматека. - 2008. -№8. - С.13-19.

3. Белоусов Ю.Б.. Моисеев В.С.. Лепахин В.К. Клиническая

фармакология и фармакотерапия. - М.: Универсум

Паблишинг, 1997. - 530 с.

4. Лазебник Л.Б. Семиотика и диагностика в гериатрии // Мед. вестник. - 2004. - №19-20. - С.8.

5. Лазебник Л.Б.. Конев Ю.В. Гериатрическая фармакотерапия // Успехи геронтологии. - 2009. - Т. 22. №1. - С.139-149.

6. Лазебник Л.Б.. Конев Ю.В. Практическая гериатрия -М.: Ньюдиамед, 2002. - С.379-409.

7. Манешина О.Б.. Белоусов Ю.Б. Лекарственные взаимодействия и количество назначаемых лекарств у пожилых // Фарматека. - 2008. - №20. - С.89-93.

8. Моисеев B.C.. Кобалава Ж.Д. АРГУС. Артериальная гипертония у лиц старших возрастных групп. - М.: МИА, 2002.

- 446 с.

9. Моисеев В.С. Клиническая фармакология в гериатрии // Клиническая фармакология и терапия. - 2008. - №4. - С.62-67.

10. Astrand B.. Astrand E.. Antonov K.. et al. Detection of potential drug interactions: a model for a national pharmacy register // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2006. - Vol. 62. №9. - P.749-756.

11. Bergendal L.. Friberg A.. Schaffrath A. Potential drug-drug interactions in 5,125 mostly elderly out-patients in Gothenburg, Sweden // Pharm. World Sd. - 1995. - Vol. 17. №5. - P.152-157.

12. Bigos K.L.. Bies R.R.. Pollock B.G. Population pharmacokinetics in geriatric psychiatry //Amer. J. Geriatr. Psychiatry. - 2006. - Vol. 14. №12. - P.993-1003.

13. Brodie M.. Boobis A.. Bulpitt C.. et al. Influence of liver disease and environmental factors on hepatic monooxygenase activity in vitro // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1981. - Vol. 20. -P.39-46.

14. Campion E.. Avorn J.. Reder V.. el al. Overmedicatin of the low-weight elderly // Arch. Intern. Med. - 1988. - Vol. 147.

- P.945-947.

15. Cartwright R.. Glashan R.. Rogers H.. et al. Role of N-acetyltransferase phenotypes in bladder carcinogenesis // Lancet. - 1982. - Vol. 2. - P.842-845.

16. Crowley J.. Cusack В.. Jue S.. et al. Aging and drug interactions: Effect of phenytoin and smoking on the oxidation of theophylline and cortisol in healthy men // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1988. - Vol. 245. - P.513-523.

17. Cusack В.. Nelson C.. Vestal R. Geriatric clinical pharmacology // In: Avery’s Drug treatment, 4-th eds. / Speight T. - 1997 - Р.173-223.

18. Delafuente J.C. Pharmacokinetic and pharmacodynamic alterations in the geriatric patient // Consult. Pharm. - 2008. -Vol. 23. №4. - P.324-334.

19. Delafuente J.C. Understanding and preventing drug interactions in elderly patients // Crit. Rev. Oncol. Hematol. -2003. - Vol. 48. №2. - P.133-143.

20. Divoll M.. Ameer В.. Abernethy D.. et al. Age does not alter acetaminophen absorption // J. Am. Geriatr. Soc. - 1982. - Vol.

30. - Р.240-244.

21. Durnas C.. Loi C.. Cusack B. Hepatic drug metabolism and aging // Clin. Pharmacokinet. - 1990. - Vol. 19. - Р.359-389.

22. Furberg C.. Psaty B. Calcium antagonists: Antagonists or

Не вызывает сомнений необходимость знания врачами основ фармакотерапии у лиц пожилого возраста, особенностей воздействия ЛС на этих больных для борьбы с преждевременным старением организма.

protagonists of mortality in elderly hypertensives? // J. Am. Ger. Soc. - 1995. - Vol. 43. - Р.1309-1310.

23. Goldberg R.M.. Mabee J.. Chan L.. et al. Drug-drug and drug-disease interaction in the ED: analysis of a high-risk population // Am. J. Emerg. Med. - 1996. - Vol. 14. №5. - Р.447-450.

24. GreenblattD. Reduced serum albumin concentration in the elderly: report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program // J. Am. Geriatr. Soc. - 1979. - Vol. 27. - Р.301-312.

25. Guay D.. Artz M.. Hanlon J.. et al. The pharmacology of aging // In: Textbook of geriatric Medicine / Tailis R., Fillith H., ed. - N-Y.: Churchill, 2003. - Р.155-161.

26. Gurwitz J.. Goldberg R.. Holden A.. et al. Age-related risks of long-term oral anticoagulant therapy // Arch. Intern. Med. -1988. - Vol. 148. - Р.1733-1736.

27. Hohl C.M.. Dankoff J.. Colacone A.. et al. Polypharmacy, adverse drug-related events, and potential adverse drug interactions in elderly patients presenting to an emergency department // Ann. Emer. Med. - 2001. - Vol. 38. - Р.666-671.

28. Janchawee B.. Worigpoowarak W.. Owatranporn T.. et al. Pharmacoepidemiologic study of potential drug interactions in outpatients of a university hospital in Thailand // J. Clin. Pharm. Ther. - 2005. - Vol. 30. - Р. 13-20.

29. Johnell K.. Klarin I. The Relationship between Number Drugs and Potential Drug Interactions in the Elderly: A Study of Over 600 000 Elderly Patients from the Swedish Prescribed Drug Register // Drug Saf. - 2007. - Vol. 30. №10. - Р.911-918.

30. Korrapati V.. Sorkin J.. Andres R.. et al. Acetylator phenotype in relation to age and gender in the Baltimore Longitudinal Study of Aging // J. Clin. Pharmacol. - 1997. - Vol. 37. - Р.83-91.

31. Lindeman R. Changes in renal function with aging: Implications for treatment // Drags Aging. - 1985. - Vol. 2. -Р.423-431.

32. McDonnell P.I.. Jacobs M.R. Hospital admissions resulting from preventable adverse drug reactions // Ann. Pharmacother. -2002. - Vol. 36. №9. - Р.1331-1336.

33. Moore J.. Tweedy C.. Christian P Effect of age on gastric emptying of liquid solid meals in man // Dig. Dis. Sci. - 1983. -Vol. 28. - Р.340-344.

34. Roskos K.. Maibach H. Percutaneus absorption in the aged // Drugs Aging. - 1992. - Vol. 2. - Р.432-449.

35. Schmucker D.. Woodhouse K.. Wang R.. et al. Effects of age and gender on in vitro properties of human liver microsomal monooxygenases // Clin. Pharm. Ther. - 1990. - Vol. 48. - Р.365-374.

36. Sotaniemi E.. Arranto A.. Pelkonen O.. et al. Age and cytochrome P450-linked drug metabolism in humans: An analysis of 226 subjects with equal histopathologic conditions // Clin. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol. 61. - Р.331-339.

37. Stanton L.A.. Peterson G.M.. Rumble R.H.. et al. Drug-related admission to an Australian hospital // Clin. Pharm. Ther.

- 1994. - Vol. 19. - Р.341-347.

38. Vestal R.. Gurwitz J. Geriatric pharmacology // In: Clinical pharmacology / Melmon M., eds. - 4-th. eds. - 2000. - Р.1151-1177.

39. von Euler M.. Eliasson E.. Ohlen G.. et al. Adverse drug reactions causing hospitalization can be monitored from computerized medical records and thereby indicate the quality of drug utilization // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. - 2006. - Vol.

15. №3. - Р.179-184.

40. Wallace S.. Verbeek R. Plasma protein binding of drugs in the elderly // Clin. Pharmacokinet. - 1987. - Vol. 12. - Р.41-72.

41. Warren P. Pepperman M.. Montgomery R. Age changes in small-intestinal mucosa // Lancet. - 1978. - Vol. 2. - Р.849-850.

Информация об авторах: 660022. г. Красноярск, ул. П. Железняка 1а, КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого, кафедра внутренних болезней педиатрического факультета; телефон: /391/ - 227-07-15; е-шаП: devgenii@bk.ru, Давыдов Евгений Леонардович - докторант, к.м.н., доцент; Харьков Евгений Иванович - заведующий кафедрой, д.м.н., профессор; Гринштейн Юрий Исаевич - заведующий кафедрой, д.м.н., профессор;

Кусаев Виктор Владимирович - к.м.н., доцент.