УСТРОЙСТВО ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ СБОРКИ ДЛЯ УСТРОЙСТВА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
DRUG DELIVERY DEVICE AND ASSEMBLY METHOD FOR DRUG DELIVERY DEVICE

Настоящее изобретение в целом направлено на устройство доставки лекарственного средства, например, инъекционное устройство, для выбора и выдачи некоторого количества переменных пользовательских доз лекарственного препарата. Настоящее изобретение дополнительно направлено на способ сборки для устройства доставки лекарственного средства.
Устройства доставки лекарственных средств типа шприц-ручки, применяются, когда регулярные инъекции осуществляются лицами без соответствующей медицинской подготовки. Это может быть все более распространено среди пациентов, страдающих диабетом, где самолечение позволяет таким пациентам осуществлять эффективный контроль над своей болезнью. На практике такое устройство доставки лекарственного средства позволяет пользователю индивидуально выбирать и выдавать определенное количество переменных пользовательских доз лекарственного препарата. Настоящее изобретение дополнительно направлено на так называемые устройства фиксированной дозы, которые позволяют выдачу только заданной дозы без возможности увеличения или уменьшения установленной дозы.
Есть в основном два типа устройств доставки лекарственного средства: устройства многоразового применения (т. е. многоразовые) и одноразового применения (т. е. одноразовые). Например, одноразовые устройства доставки типа шприц-ручки поставляются как автономные устройства. Такие автономные устройства не имеют съемных предварительно заполненных картриджей. Вернее, предварительно заполненные картриджи не могут быть удалены и заменены из этих устройств без разрушения самого устройства. Следовательно, такие одноразовые устройства не должны иметь восстанавливаемый механизм установки дозы. Настоящее изобретение применимо для обоих типов устройств, то есть для одноразовых устройств, а также для многоразовых устройств.
Эти типы устройств доставки типа шприц-ручка (называемых так потому, что они часто напоминают увеличенную авторучку) в целом содержат три основных элемента: участок картриджа, который содержит картридж, часто находящийся внутри корпуса или держателя; узел иглы, соединенный с одним концом отдела картриджа; и участок дозирования, соединенный с другим концом участка картриджа. Картридж (часто называемый ампулой), как правило, содержит резервуар, который заполнен лекарственным препаратом (например, инсулином), съемную резиновую пробку или заглушку, расположенную на одном конце резервуара картриджа, и верхнюю часть, имеющую прокалываемое резиновое уплотнение, расположенное в другом, часто суженном конце. Обжимную кольцевую металлическую ленту, как правило, применяют для закрепления резинового уплотнения на месте. В то время как корпус картриджа как правило можно изготавливать из пластика, резервуары картриджа всегда изготавливают из стекла.
Узел иглы, как правило, является сменным двусторонним узлом иглы. Перед инъекцией сменный двухсторонний узел иглы прикрепляют к одному концу узла картриджа, устанавливают дозу, а затем осуществляют введение установленной дозы. Такие съемные узлы иглы могут навинчиваться или вставляться (т. е. защелкиваться) на конец с прокалываемым уплотнением узла картриджа.
Участок дозирования или механизм установки дозы, как правило, является частью устройства типа шприц-ручка, которое применяется для установки (выбора) дозы. Во время инъекции шпиндель или поршневой шток, содержащиеся внутри механизма установки дозы, прижимаются к пробке или заглушке картриджа. Эта сила приводит к введению лекарственного препарата, содержащегося внутри картриджа, через прикрепленный узел иглы. После инъекции, как в целом рекомендовано большинством изготовителей и поставщиков устройств для доставки лекарственного средства и/или узлов иглы, узел иглы удаляют и выбрасывают.
Дополнительная дифференциация типов устройств для доставки лекарственного средства относится к приводному механизму. Есть устройства, которые приводятся в действие вручную, например, приложением пользователем силы к инъекционной кнопке, устройства, которые приводятся в действие пружиной или тому подобным, и устройства, которые сочетают эти два принципа, то есть пружинные устройства, которые все же требуют, чтобы пользователь прикладывал необходимую для инъекции силу. Устройства пружинного типа содержат пружины, которые предварительно нагружены, и пружины, которые нагружаются пользователем во время выбора дозы. В некоторых устройствах с накопленной энергией используется сочетание предварительной нагрузки пружины и дополнительной энергии, обеспечиваемой пользователем, например, во время установки дозы.
Известные устройства доставки лекарственного средства, как правило, содержат корпус с проемом и поршневой шток, имеющий проксимальный конец и дистальный конец, при этом по меньшей мере часть поршневого штока снабжена сопрягающим устройством, приспособленным для зацепления с проемом для направления поршневого штока во время дистального или проксимального перемещения поршневого штока относительно корпуса, и по меньшей мере одним первым крепежным элементом, расположенным на дистальном конце. Опора может предоставляться с по меньшей мере одним вторым крепежным элементом для крепления с возможностью вращения опоры на дистальном конце поршневого штока. Один пример устройств доставки лекарственного средства, содержащий нажимную лапку или опору, расположенные на дистальном конце поршневого штока или шпинделя, показан в документе EP 2 437 821 B1, при этом опора расположена так, что она примыкает к концу поршня картриджа или пробке.
В документе EP 2 437 827 B1 описана комбинация шпинделя и опоры, которая содержит шпиндель с возможностью вращения, имеющий дистальный конец и дискообразную опору, прикрепленную к дистальному концу шпинделя через первое соединение, содержащее перегородку, которая неподвижно прикрепляет опору к шпинделю для предотвращения независимого перемещения опоры относительно шпинделя. Это первое соединение замещается во время сборки вторым соединением, которое образуется, когда перегородка разрывается (срезается) и перегородка отсоединяется от опоры. Второе соединение представляет собой узловое соединение с возможностью вращения, т. е. такое соединение, где шпиндель может свободно вращаться.
Сборка таких устройств доставки лекарственного средства может включать первую последовательность этапов сборки для обеспечения подузла механизма, который может подвергаться конечной сборке путем комбинирования подузла механизма с картриджем. Конечная сборка может осуществляться в месте, которое удалено от места, где подузел механизма был изготовлен. Это может включать транспортировку и хранение подузла механизма с опорой и поршневым штоком.
В некоторых устройствах доставки лекарственного средства поршневой шток должен собираться с проксимального (кнопка) конца устройства через отверстие, например с резьбой, в корпусе. Это требует, чтобы диаметр любого из элементов защелкивающегося соединения для опоры был меньше, чем внутренний диаметр формы резьбы в корпусе. Этот диаметр составляет, например, лишь 3 мм, и это делает прочное защелкивающееся соединение более трудным для разработки.
Осевая нагрузка от поршневого штока во время выдачи должна передаваться на опору с помощью контактной поверхности, то есть как можно ближе к точечному контакту. То есть, чтобы уменьшить действие трения, когда поршневой шток крутится относительно опоры во время выдачи. Такой точечный контакт должен быть на оси устройства, так чтобы, когда поршневой шток крутится на этой оси, точечный контакт не уходил с оси.
Кроме того, элементы, которые используются для соединения опоры с поршневым штоком, должны быть выполнены с возможностью формования без придания каких-либо дополнительных сложностей конструкции формы для литья, которая создает эти две части. По сути это означает, что элементы должны быть выполнены с возможностью формования с помощью простой конструкции формы для литья под давлением, выполненной с возможностью открывания и закрывания, где это возможно, и максимум с двумя подвижными формообразующими деталями при необходимости.
После закрепления должно быть трудно вытянуть опору из конца поршневого штока. Это для того, чтобы гарантировать, что во время транспортировки подузла механизма перед конечной сборкой опора не выпадет. После конечной сборки одноразовой шприц-ручки опора ограничивается между механизмом и картриджем, и следовательно риск выпадения в этой точке является минимальным. Кроме того, после частичной выдачи, это удержание опоры не требуется, поскольку тогда опора находится внутри картриджа и осевое перемещение предотвращается.
Следовательно, задача настоящего изобретения заключается в обеспечении устройства доставки лекарственного средства, содержащего опору, предпочтительно с точечным контактом с поршневым штоком, которое легко собирается, но надежно удерживается в состоянии подузлов перед конечной сборкой в полное устройство.
Данная задача решается посредством устройства доставки лекарственного средства, как определено в пункте 1, и способа сборки, как определено в пункте 13.
В устройстве доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению по меньшей мере один первый крепежный элемент и/или по меньшей мере один второй крепежный элемент является упруго деформируем в радиальном направлении для зацепления с защелкиванием поршневого штока и опоры. Кроме того, проем содержит по меньшей мере одну часть, имеющую контур, приспособленный для вмещения по меньшей мере одного первого крепежного элемента и по меньшей мере одного второго крепежного элемента при скреплении друг с другом. С другой стороны, контур проема приспособлен к крепежным элементам так, что проем предотвращает или по меньшей мере препятствует разъединению по меньшей мере одного первого крепежного элемента и по меньшей мере одного второго крепежного элемента при размещении в проеме. Например, часть проема может быть приспособлена для вмещения или вставки первого и второго крепежных элементов с посадкой с зазором или посадкой с натягом, обеспечивая возможность осевого перемещения опоры и поршневого штока, предпочтительно без трения от контакта с внутренней частью проема. Посадка с зазором или посадка с натягом может быть выбрана так, что упругая деформация крепежного элемента (элементов), необходимая для разъединения, блокируется проемом.
Настоящее изобретение основано на идее о прикреплении опоры к поршневому штоку, например, в одноразовом инжекторе типа шприц-ручка, таким образом, что опора зафиксирована в положении для транспортировки, чтобы уменьшить риск ее выпадения до конечной сборки. Настоящее изобретение предпочтительно относится, помимо прочего, к одноразовым устройствам типа шприц-ручка, где хорошее удержание опоры требуется лишь в целях транспортировки механизма до конечной сборки в устройство.
Устройство доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению может иметь очень простую конструкцию, где поршневой шток может быть использован непосредственно пользователем путем вытягивания, нажатия и/или вращения поршневого штока во время использования, например, для выдачи дозы. В качестве альтернативы устройство доставки лекарственного средства может дополнительно содержать по меньшей мере приводной элемент, функционально соединенный с поршневым штоком для смещения поршневого штока в дистальном направлении во время выдачи дозы, и/или элемент установки дозы, функционально соединенный с корпусом для выбора дозы.
Чтобы зафиксировать опору в положении для транспортировки, во время сборки устройства доставки лекарственного средства, поршневой шток может перемещаться в осевом направлении между дистальным положением установки, в котором по меньшей мере один первый крепежный элемент и по меньшей мере один второй крепежный элемент размещены дистально от проема, и проксимальным положением транспортировки, в котором по меньшей мере один первый крепежный элемент и по меньшей мере один второй крепежный элемент размещены в проеме. Иными словами, когда поршневой шток находится в положении установки, крепление опоры возможно путем обеспечения радиального расширения соответствующего крепежного элемента (элементов), поскольку проем не препятствует такому расширению. С другой стороны, когда поршневой шток оттянут в свое проксимальное положение транспортировки, проем корпуса или соответствующая часть проема предотвращает расширение соответствующего крепежного элемента (элементов) по меньшей мере так, что отсоединение опоры от поршневого штока затрудняется, тем самым фиксируя опору на поршневом штоке.
В одном примере настоящего изобретения проем снабжен внутренней резьбой, при этом сопрягающее устройство, приспособленное для зацепления с проемом для направления поршневого штока во время дистального или проксимального перемещения поршневого штока относительно корпуса, содержит наружную резьбу. В этом случае по меньшей мере одна часть, имеющая контур, приспособленный для вмещения по меньшей мере одного первого крепежного элемента и по меньшей мере одного второго крепежного элемента, может иметь внутреннюю резьбу. Таким образом, осевое перемещение поршневого штока, как правило, включает комбинацию вращения и смещения по спиральной траектории. Тем не менее, когда общее зацепление поршневого штока и корпуса для выдачи дозы может быть в форме резьбового сопрягающего устройства, чистое осевое смещение на короткое расстояние, например, между дистальным положением установки и проксимальным положением транспортировки, может обеспечиваться без вращения.
В качестве альтернативы, проему придано некруглое поперечное сечение, при этом сопрягающее устройство, приспособленное для зацепления с проемом для направления поршневого штока во время дистального или проксимального перемещения поршневого штока относительно корпуса, имеет соответствующее некруглое поперечное сечение, например, в форме канавки, шлицов, ребра и/или уплощения. В этом случае по меньшей мере одна часть, имеющая контур, приспособленный для вмещения по меньшей мере одного первого крепежного элемента и по меньшей мере одного второго крепежного элемента, может иметь выступ.
Согласно одному примеру настоящего изобретения опора может содержать диск для примыкания к пробке картриджа, и по меньшей мере один второй крепежный элемент опоры может содержать охватываемый элемент или хвостовик, проходящий проксимально от проксимальной стороны диска. При этом охватываемый элемент может быть снабжен по меньшей мере одним радиальным углублением, обеспечивающим зацепление с защелкиванием с поршневым штоком. В этом случае по меньшей мере один первый крепежный элемент поршневого штока может содержать по меньшей мере один крючок с защелкой, приспособленный для зацепления по меньшей мере одного радиального углубления опоры. Эта конструкция подобна конструкции существующих продуктов на рынке, что облегчает реализацию этого признака при изготовлении и сборке. Иными словами, в этой конфигурации опора имеет охватываемый элемент, который крепится к охватывающим защелкивающимся элементам на поршневом штоке. Вместе с тем, что поршневой шток может вмещать охватываемый элемент и опору с помощью защелкивающихся элементов, например по меньшей мере одного крючка с защелкой, для перемещения с низким трением куполообразный конец охватываемого элемента предпочтительно отлит без разъемной линии. Поршневой шток может быть собран любым способом (конец к концу), и при формовании охватываемого элемента с куполообразным концом на обоих концах это потребует двух дополнительных подвижных формообразующих деталей, что сделает формы для литья под давлением для этой части более сложными с меньшим количеством полостей для деталей на каждую форму для литья, если сравнивать с формованием куполообразной формы на опоре.
В отношении настоящего изобретения термин корпус не ограничивается наружной основной частью или оболочкой устройства. Скорее корпус может представлять собой внутренний компонент корпуса или вставную часть. Такой внутренний компонент корпуса или вставная часть может представлять собой часть в виде отдельного компонента или может представлять собой цельную часть наружной основной части или оболочки устройства.
Для устройства доставки лекарственного средства, содержащего по меньшей мере корпус с проемом, поршневой шток, имеющий проксимальный конец и дистальный конец и по меньшей мере один первый крепежный элемент, расположенный на его дистальном конце, и опору с по меньшей мере одним вторым крепежным элементом для крепления с возможностью вращения опоры на дистальном конце поршневого штока, способ сборки согласно настоящему изобретению включает этапы введения поршневого штока, например, в дистальном направлении, в корпус так, что дистальный конец поршневого штока дистально выступает через проем, затем прикрепления опоры на поршневой шток посредством зацепления с защелкиванием по меньшей мере одного первого крепежного элемента и по меньшей мере одного второго крепежного элемента, и затем оттягивания поршневого штока в проксимальном направлении до тех пор, пока по меньшей мере один первый крепежный элемент и по меньшей мере один второй крепежный элемент по меньшей мере частично не будут размещены в проеме корпуса. Такое оттягивание поршневого штока служит для фиксации крепежных элементов, например, защелки, предотвращая отклонение радиально наружу, и следовательно, предотвращает отсоединение опоры без приложения существенного усилия.
Этапы введения поршневого штока в дистальном направлении внутрь корпуса и/или оттягивания поршневого штока в проксимальном направлении могут включать комбинированные вращение и линейное перемещение поршневого штока, например, по спиральной траектории. Кроме того, этап прикрепления опоры на поршневом штоке может включать упругую деформацию по меньшей мере одного первого крепежного элемента и/или по меньшей мере одного второго крепежного элемента в радиальном направлении.
Инъекционное устройство, как правило, содержит картридж, содержащий лекарственный препарат. Таким образом, способ сборки может дополнительно включать этап прикрепления держателя картриджа, содержащего картридж, содержащий лекарственный препарат, к корпусу так, что опора примыкает к пробке в картридже.
Термин «лекарственный препарат», применяемый в данном документе, означает фармацевтический состав, содержащий по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение,
при этом в одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярную массу до 1500 Да и/или представляет собой пептид, белок, полисахарид, вакцину, ДНК, РНК, фермент, антитело или его фрагмент, гормон, или олигонуклеотид, или смесь указанного выше фармацевтически активного соединения,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение является полезным для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, нарушения в виде тромбоэмболии, такие как тромбоэмболия глубоких вен или легочная тромбоэмболия, острый коронарный синдром (ACS), стенокардия, инфаркт миокарда, рак, дегенерация желтого пятна, воспаление, поллиноз, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин или аналог или производное человеческого инсулина, глюкагоноподобный пептид (GLP-1) или его аналог или производное, или эксендин-3 или эксендин-4 или аналог или производное эксендина-3 или эксендина-4.
Аналогами инсулина являются, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) человеческий инсулин; Lys(В3), Glu (B29) человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29) человеческий инсулин; Asp(B28) человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в положении B28 заменен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором в положении В29 Lys может быть заменен на Pro; Ala(B26) человеческий инсулин; Des(В28-В30) человеческий инсулин; Des(B27) человеческий инсулин и Des(B30) человеческий инсулин.
Производными инсулина являются, например, B29-N-миристоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-миристоил человеческий инсулин; B29-N-пальмитоил человеческий инсулин; B28-N-миристоил LysB28ProB29 человеческий инсулин; B28-N-пальмитоил-LysB28ProB29 человеческий инсулин; B30-N-миристоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B29-N-(N-пальмитоил-Υ-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(N-литохолил-Υ-глутамил)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-des(B30) человеческий инсулин и B29-N-(ω-карбоксигептадеканоил) человеческий инсулин.
Эксендин-4, например, означает эксендин-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные эксендина-4, например, выбраны из следующего списка соединений:
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36 эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39); или
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
при этом группа -Lys6-NH2 может быть связанной с C-концом производного эксендина-4;
или производного эксендина-4 последовательности
des Pro36 эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтически приемлемая соль или сольват любой из вышеупомянутых производных эксендина-4.
Гормонами являются, например, гормоны гипофиза, или гормоны гипоталамуса, или регулирующие активные пептиды и их антагонисты, как указано в Rote Liste, изд. 2008, глава 50, такие как гонадотропин (фоллитропин, лутропин, хорионический гонадотропин, менотропин), соматропин (соматотропин), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин, гозерелин.
Полисахаридом является, например, глюкозаминогликан, гиалуроновая кислота, гепарин, низкомолекулярный гепарин, или ультранизкомолекулярный гепарин, или их производная, или сульфатированная, например полисульфатированная, форма вышеупомянутых полисахаридов, и/или их фармацевтически приемлемая соль. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрия.
Антителами являются глобулярные белки плазмы (~150 кДа), которые также известны как иммуноглобулины, имеющие общую основную структуру. Поскольку они имеют сахарные цепи, добавленные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основной функциональной единицей каждого антитела является мономер иммуноглобулина (Ig) (содержащий только одну единицу Ig); секретируемые антитела также могут быть димерными с двумя единицами Ig, как с IgA, тетрамерными с четырьмя единицами Ig, как IgM костистых рыб, или пентамерными с пятью единицами Ig, как IgM млекопитающих.
Мономер Ig является Y-образной молекулой, которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными связями между остатками цистеина. Каждая тяжелая цепь имеет длину приблизительно 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину приблизительно 220 аминокислот. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит внутрицепочечные дисульфидные связи, которые стабилизируют их сворачивание. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых Ig доменами. Эти домены содержат приблизительно 70-110 аминокислот и классифицированы по различным категориям (например, вариабельные или V, и константные или C) в соответствии с их размером и функциями. Они имеют характерную особенность укладки цепи иммуноглобулинов, в которой два β-листа создают «сэндвичную» форму, удерживаясь вместе взаимодействием между стабильными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Есть пять типов тяжелой цепи Ig млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, γ и μ. Тип присутствующей тяжелой цепи определяет изотип антитела; эти цепи можно найти в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM соответственно.
Отдельные тяжелые цепи отличаются по размеру и составу; α и γ содержат приблизительно 450 аминокислот, а δ - приблизительно 500 аминокислот, в то время как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет два участка, константный участок (CH) и вариабельный участок (VH). В одном виде константный участок по существу идентичен во всех антителах одинакового изотипа, но отличается в антителах различных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константный участок, состоящий из трех тандемных доменов Ig, и шарнирный участок для дополнительной гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют константный участок, состоящий из четырех доменов иммуноглобулина. Вариабельный участок тяжелой цепи отличается антителами, продуцируемыми различными В-клетками, но одинаков для всех антител, продуцируемых единичной В-клеткой или клоном В-клетки. Вариабельный участок каждой тяжелой цепи имеет длину приблизительно 110 аминокислот и состоит из одного домена Ig.
У млекопитающих есть два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначенных λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Примерная длина легкой цепи составляет 211-217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легких цепи, которые всегда идентичны; при этом только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в антителе у млекопитающих.
Хотя общая структура всех антител очень схожа, уникальное свойство заданного антитела определяется вариабельными (V) участками, как подробно описано выше. Более конкретно, вариабельные петли, по три на каждой легкой (VL) и три на тяжелой (VH) цепи, отвечают за связывание с антигеном, т. е. за их антигенную специфичность. Эти петли называются гипервариабельными участками (CDR). Поскольку CDR с обоих доменов VH и VL способствуют антигенсвязывающему центру антитела, именно сочетание тяжелой и легкой цепей, а не они по отдельности, определяет окончательную антигенную специфичность.
Термин «фрагмент антитела» охватывает по меньшей мере один антигенсвязывающий фрагмент, как определено выше, и проявляет по существу ту же функцию и специфичность, что и полное антитело, из которого получен фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два одинаковых аминоконцевых фрагмента, каждый из которых содержит одну полную L-цепь и приблизительно половину H-цепи, являются антигенсвязывающими фрагментами (Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащий карбоксильную концевую половину обеих тяжелых цепей с их межцепьевой дисульфидной связью, является кристаллизируемым фрагментом (Fc). Fc содержит углеводы, связывающий комплемент и FcR-связывающие участки. Ограниченное расщепление пепсином дает один фрагмент F(ab')2, содержащий обе части Fab и шарнирный участок, в том числе межцепьевую дисульфидную связь H-H. F(аb')2 является двухвалентным для связывания антигена. Дисульфидная связь F(аb')2 может быть расщеплена с целью получения Fab'. Кроме того, вариабельные участки тяжелой и легкой цепей могут быть слиты вместе, чтобы сформировать одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).
Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, соли присоединения кислот и основные соли. Солями присоединения кислот являются, например, соли HCl или HBr. Основными солями являются, например, соли с катионом, выбранным из щелочей или щелочных соединений, например, Na+, или K+, или Ca2+, или ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), где R1-R4 независимо друг от друга означают: водород, необязательно замещенную C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную C2-C6-алкенильную группу, необязательно замещенную C6-C10-арильную группу или необязательно замещенную C6-C10-гетероарильную группу. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в «Remington's Pharmaceutical Sciences» 17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 и в «Encyclopedia of Pharmaceutical Technology».
Фармацевтически приемлемыми сольватами являются, например, гидраты.
Неограничивающие, иллюстративные варианты осуществления изобретения будут теперь описаны со ссылкой на прилагаемые графические материалы, на которых:
на фиг. 1 показано устройство доставки лекарственного средства с механизмом установки дозы в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения;
на фиг. 2 показано устройство доставки лекарственного средства по фиг. 1 с удаленным колпачком и показанным держателем картриджа;
на фиг. 3 показан вид в сечении одного варианта осуществления устройства доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению до сборки опоры; и
на фиг. 4 показан вид в сечении варианта осуществления по фиг. 1 после сборки опоры.
Со ссылкой на фиг. 1 показано устройство 1 доставки лекарственного средства в соответствии с одним примерным расположением. Устройство 1 доставки лекарственного средства содержит дистально расположенную удерживающую картридж часть 2 и проксимально расположенный механизм 3 установки дозы. Устройство доставки лекарственного средства может представлять собой устройство доставки лекарственного средства многоразового применения (т. е. многоразовое устройство) или альтернативно устройство доставки лекарственного средства одноразового применения (т. е. одноразовое устройство). Удерживающая картридж часть 2 и механизм 3 установки дозы скреплены вместе посредством соединительных элементов. Для одноразовых устройств эти соединительные элементы будут постоянными и необратимыми. Для многоразовых устройств эти соединительные элементы будут выполнены с возможностью разъединения.
В этом иллюстративном расположении удерживающая картридж часть 2 прикреплена внутри механизма 3 установки дозы. Съемный колпачок 4 удерживается с возможностью отсоединения поверх удерживающей картридж части 2. Механизм 3 установки дозы окружен наружным корпусом 5 и содержит рукоятку 6 для набора дозы и окно или линзу 7. Приспособление 8 со шкалой дозы можно видеть через окно или линзу 7.
Чтобы установить дозу лекарственного препарата, содержащегося в устройстве 1 доставки лекарственного средства, пользователь вращает рукоятку 6 для набора дозы относительно наружного корпуса 5 так, что набранная доза становится видна в окне или линзе 7 посредством приспособления 8 со шкалой дозы. Установка дозы может включать проксимальное перемещение рукоятки 6 для набора дозы относительно наружного корпуса 5, как показано на фиг. 2. Выдача дозы может включать нажатие на рукоятку для набора дозы в обратном дистальном направлении.
На фиг. 2 показано устройство 1 доставки лекарственного средства по фиг. 1 с колпачком 4, снятым с дистального конца устройства 1. Такое удаление открывает доступ к держателю 9 картриджа. Картридж (не показан), из которого может быть выдан ряд доз медицинского продукта, предусмотрен в держателе 9 картриджа. Картридж содержит пробку или заглушку (не показана на фиг. 2), которая удерживается возле проксимального конца картриджа.
Устройство доставки лекарственного средства, в частности механизм 3 установки дозы, также может содержать внутренний корпус 10 или вставную часть, которая может быть частью в виде отдельного компонента, как описано на фиг. 3, или может быть частью в виде цельного компонента наружного корпуса 5. Устройство доставки лекарственного средства дополнительно содержит поршневой шток 11 или шпиндель, имеющий дистальный конец, обращенный в направлении удерживающей картридж части 2 и противоположный проксимальный конец.
В варианте осуществления, показанном на фиг. 3, внутренний корпус 10 снабжен центральным проемом 12, вмещающим поршневой шток 11. В качестве альтернативы к показанным вариантам осуществления проем 12 может быть обеспечен непосредственно в наружном корпусе 5. Проем 12 снабжен внутренней резьбой 13, взаимодействующей с наружной резьбой 14 поршневого штока 11. Следовательно, вращение поршневого штока 11 относительно внутреннего корпуса 10 приводит к осевому смещению поршневого штока 11 относительно внутреннего корпуса 10. Дистальный конец поршневого штока 11 снабжен охватывающим защелкивающимся элементом, например, содержащим два упругих крючка 15. Крючки 15 сконструированы так, что могут упруго деформироваться в радиальном направлении, тем самым расширяя охватывающий защелкивающийся элемент.
Размеры центрального проема 12 с его внутренней резьбой 13 и до эластичных крючков 15 выбраны так, что центральный проем 12 и внутренняя резьба 13 не мешают упругим крючкам 15 в ненапряженном состоянии (в состоянии покоя) крючков, как показано на фиг. 3 и 4. Тем не менее, центральный проем 12 со своей внутренней резьбой 13 по сути предотвращает расширение упругих крючков 15 в радиальном направлении. По меньшей мере один упругий крючок 15 составляет первый крепежный элемент.
Устройство доставки лекарственного средства дополнительно содержит опору 16, которая показана на фиг. 3 до прикрепления на поршневом штоке 11. Опора 16 по сути является дискообразной и содержит охватываемый элемент 17 или хвостовик, проходящий в проксимальном направлении. Охватываемый элемент 17 снабжен кольцеобразным углублением 18 или канавкой, расположенной между проксимальным концом охватываемого элемента 17 и дискообразной частью опоры 16. Охватываемый элемент 17 со своим углублением 18 составляет второй крепежный элемент. Размеры охватываемого элемента 17 и углубления 18 приспособлены к размерам охватывающих защелкивающихся элементов, т. е. упругих крючков 15, поршневого штока 11 так, что опора 16 может быть прикреплена к дистальному концу поршневого штока 11 путем зацепления с защелкиванием охватываемого элемента 17 между упругими крючками 15.
В качестве альтернативы вариантам осуществления, показанным на фиг. 3 и 4, охватываемый элемент с углублением может быть обеспечен на поршневом штоке 11 и охватывающие защелкивающиеся элементы могут быть обеспечены на опоре 16.
На фиг. 3 и 4 показаны два этапа во время сборки устройства доставки лекарственного средства 1, в частности закрепление опоры 16 на поршневом штоке 11. На фиг. 3 показан поршневой шток 11 проходящий через резьбу 13 внутреннего корпуса 10 в дистальное положение установки и готовый для закрепления в опоре 16. Чтобы закрепить поршневой шток 11 в опоре 16, либо опора может проталкиваться вправо (как показано на фиг. 3), либо поршневой шток 11 может перемещаться посредством его проворачивания через отверстие с резьбой во внутреннем корпусе 10 на величину, равную величине, необходимой для полной сборки защелкивающегося соединения.
На фиг. 4 поршневой шток 11 был закреплен в опоре и затем поршневой шток 11 был провернут в обратном направлении так, что он перемещается вправо (как показано на фиг. 4) в осевом направлении и тянет опору 16 назад в область формы 13 резьбы внутреннего корпуса 10. Такое оттягивание поршневого штока 11 служит для фиксации защелок (крючков 15), предотвращая отклонение радиально наружу, и следовательно, предотвращает отсоединение опоры 16 без приложения существенного усилия.
В примере, показанном на фигурах, внутренний корпус 10 снабжен по сути цилиндрической соединительной частью 19, проходящей в дистальном направлении относительно проема 12. Соединительная часть 19 может быть приспособлена для жесткого скрепления внутреннего корпуса 10 с наружным корпусом 5.
В примерном варианте осуществления по фиг. 3 и 4 устройство доставки лекарственного средства дополнительно содержит привод 20, взаимодействующий с поршневым штоком 11, например, посредством шлицевого зацепления. Привод 20 может быть снабжен наружной резьбой, зацепляющейся с гайкой 21, которая может ограничить максимальное количество лекарственного средства, которое может быть выдано из устройства 1 доставки лекарственного средства. На фиг. 3 и 4 дополнительно показана часть муфты 22 для установки дозы, которая может быть цельной частью рукоятки 6 для набора дозы и/или приспособления 8 со шкалой дозы. В качестве альтернативы муфта 22 для установки дозы может соединяться с рукояткой 6 для набора дозы и/или приспособлением 8 со шкалой дозы, и/или приводом 20.
Например, установка дозы может включать вращение муфты 22 для установки дозы в первом направлении посредством рукоятки 6 для набора дозы. Это вращение может быть вращением относительно наружного корпуса 5 и внутреннего корпуса 10 и/или вращением относительно привода 20.
Выдача дозы может включать вращение муфты 22 для установки дозы во втором направлении, которое противоположно первому направлению. Во время выдачи дозы привод 20 может быть путем вращения присоединен к муфте 22 для установки дозы. Вращение привода 20 может передаваться поршневому штоку 11, который благодаря резьбовому соединению со внутренним корпусом 10 перемещается в дистальном направлении после вращения. Такое дистальное перемещение поршневого штока 11 с опорой 16 может толкать пробку в картридже в дистальном направлении для выдачи дозы лекарственного препарата.
В качестве альтернативы, вращение муфты для установки дозы 22 во время выдачи дозы может включать осевое перемещение или перемещение по спирали привода 20, которое может передаваться через резьбовое сопрягающее устройство поршневому штоку 11. Это может привести к чистому осевому или комбинации осевого и вращательного перемещения поршневого штока 11 с опорой 16 для толкания пробки в картридже в дистальном направлении для выдачи дозы лекарственного препарата.
Ссылочные позиции
1 Устройство доставки лекарственного средства
2 Держатель картриджа
3 Корпус
4 Механизм установки дозы
5 Колпачок
6 Рукоятка для набора дозы
7 Окно/линза
8 Приспособление со шкалой дозы
9 Держатель картриджа
10 Внутренний корпус
11 Поршневой шток
12 Проем
13 Внутренняя резьба
14 Наружная резьба
15 Крючкообразный/охватывающий защелкивающийся элемент (первый крепежный элемент)
16 Опора
17 Охватываемый элемент (второй крепежный элемент)
18 Углубление
19 Соединительная часть
20 Привод
21 Гайка
22 Муфта для установки дозы.