ПРИМЕНЕНИЯ АНТИ-CD40-АНТИТЕЛ

1. Способ лечения пациента-человека в отношении заболевания или состояния, ассоциированного с ростом неопластических В-клеток, включающий введение указанному пациенту циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона (CHOP) в комбинации с анти-CD40-антителом, где указанное заболевание или состояние является резистентным к терапии с использованием (i) CHOP, (ii) химерного моноклонального анти-CD20-антитела ритуксимаба или (iii) комбинированной терапии с CHOP и ритуксимабом, или указанный пациент имел рецидив после терапии с использованием (i) CHOP, (ii) химерного моноклонального анти-CD20-антитела ритуксимаба или (iii) комбинированной терапии с CHOP и ритуксимабом, и где указанное анти-CD40-антитело не имеет значимой агонистической активности при связывании с антигеном CD40 на поверхности В-клеток человека и указанное анти-CD40-антитело выбрано из группы, состоящей из:
a) моноклонального антитела HCD122, продуцируемого гибридомной клеточной линией, депонированной АТСС под номером депозита РТА-5543;
b) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:2, последовательности, показанной в SEQ ID NO:4, последовательности, показанной в SEQ ID NO:5, обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:4, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:5;
c) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:17, последовательности, показанной в SEQ ID NO:19, последовательности, показанной в SEQ ID NO:20, обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:19, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:20;
d) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:16, последовательности, показанной в SEQ ID NO:18, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:16 и SEQ ID NO:18;
e) антитела, имеющего аминокислотную последовательность, кодируемую молекулой нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:1, последовательности, показанной в SEQ ID NO:3, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:3;
L
f) антитела, имеющего вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, для CDR-L1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, для CDR-L2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, для CDR-L3;
H
g) антитела, имеющего вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13, для CDR-H1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, для CDR-H2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID N0;15, для CDR-H3;
L
H
h) антитела, имеющего вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, для CDR-L1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, для CDR-L2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, для CDR-L3, и имеющего вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13, для CDR-H1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, для CDR-H2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:15, для CDR-H3;
i) моноклонального антитела, которое связывается с эпитопом, содержащим остатки 82-87 последовательности CD40 человека, показанной в SEQ ID NO:7 или SEQ ID NO:9; и
j) моноклонального антитела, которое связывает домен 2 антигена CD40 человека.
2. Способ по п.1, где CHOP и анти-CD40-антитело вводят пациенту одновременно или последовательно.
3. Способ по п.2, где первый цикл CHOP вводят пациенту перед введением этому пациенту первой дозы анти-CD40-антитело.
4. Способ по п.2, где первый цикл CHOP вводят пациенту после введения этому пациенту первой дозы анти-CD40-антитело.
5. Способ по п.1, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из острого лимфобластного лейкоза (ALL), острого миелогенного лейкоза (AML), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), пролимфоцитарного лейкоза (PLL), мелкоклеточного лимфоцитарного лейкоза (SLL), диффузного мелкоклеточного лимфоцитарного лейкоза (DSLL), диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), злокачественного гистиоцитарного ретикулоэндотелиоза, неходжкинских лимфом, болезни Ходжкина, индуцированных вирусом Эпштейна-Барра (EBV) лимфом, миелом, таких как множественная миелома, макроглобулинемии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, связанной со слизистой оболочкой лимфомы лимфоидной ткани, моноцитоидной В-клеточной лимфомы, селезеночной лимфомы, лимфогранулематоза, внутрисосудистого лимфоматоза, иммунобластных лимфом и связанных со СПИДом лимфом.
6. Способ по п.5, где указанным заболеванием или состоянием является неходжкинская лимфома.
7. Способ по п.6, где указанной неходжкинской лимфомой является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL).
8. Способ предотвращения или уменьшения резистентности к цитотоксичности CHOP в неопластических В-клетках человека, включающий стадию контактирования одной или нескольких неопластических В-клеток человека с анти-CD40-антителом, где указанное анти-CD40-антитело не имеет значимой агонистической активности при связывании с антигеном CD40 на поверхности В-клеток человека и указанное анти-CD40-антитело выбрано из группы, состоящей из:
a) моноклонального антитела HCD122, продуцируемого гибридомной клеточной линией, депонированной АТСС под номером депозита РТА-5543;
b) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:2, последовательности, показанной в SEQ ID NO:4, последовательности, показанной в SEQ ID NO:5, обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:4, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:5;
c) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:17, последовательности, показанной в SEQ ID NO:19, последовательности, показанной в SEQ ID NO:20, обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:19, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:20;
d) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:16, последовательности, показанной в SEQ ID NO:18, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:16 и SEQ ID NO:18;
e) антитела, имеющего аминокислотную последовательность, кодируемую молекулой нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:1, последовательности, показанной в SEQ ID NO:3, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:3;
L
f) антитела, имеющего вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, для CDR-L1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, для CDR-L2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, для CDR-L3;
H
g) антитела, имеющего вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13, для CDR-H1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, для CDR-H2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:15, для CDR-H3;
L
H
h) антитела, имеющего вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, для CDR-L1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, для CDR-L2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, для CDR-L3, и имеющего вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13, для CDR-H1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, для CDR-H2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:15, для CDR-H3;
i) моноклонального антитела, которое связывается с эпитопом, содержащим остатки 82-87 последовательности CD40 человека, показанной в SEQ ID NO:7 или SEQ ID NO:9; и
j) моноклонального антитела, которое связывает домен 2 антигена CD40 человека.
9. Способ предотвращения или уменьшения резистентности В-клеток к цитотоксичности CHOP у пациента-человека, включающий стадию введения указанному пациенту анти-CD40-антитела, где указанное анти-CD40-антитело не имеет значимой агонистической активности при связывании с антигеном CD40 на поверхности В-клеток человека, и указанное анти-CD40-антитело выбрано из группы, состоящей из:
a) моноклонального антитела HCD122, продуцируемого гибридомной клеточной линией, депонированной АТСС под номером депозита РТА-5543;
b) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:2, последовательности, показанной в SEQ ID NO:4, последовательности, показанной в SEQ ID NO:5, обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:4, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:5;
c) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:17, последовательности, показанной в SEQ ID NO:19, последовательности, показанной в SEQ ID NO:20, обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:19, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:20;
d) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:16, последовательности, показанной в SEQ ID NO:18, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:16 и SEQ ID NO:18;
e) антитела, имеющего аминокислотную последовательность, кодируемую молекулой нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:1, последовательности, показанной в SEQ ID NO:3, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:3;
L
f) антитела, имеющего вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, для CDR-L1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, для CDR-L2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, для CDR-L3;
H
g) антитела, имеющего вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13, для CDR-H1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, для CDR-H2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:15, для CDR-H3;
L
H
h) антитела, имеющего вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, для CDR-L1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, для CDR-L2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, для CDR-L3, и имеющего вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13, для CDR-H1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, для CDR-H2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:15, для CDR-H3;
i) моноклонального антитела, которое связывается с эпитопом, содержащим остатки 82-87 последовательности CD40 человека, показанной в SEQ ID NO:7 или SEQ ID NO:9; и
j) моноклонального антитела, которое связывает домен 2 антигена CD40 человека.
10. Способ по любому из пп.1-9, где указанное анти-CD40-антитело получают из клетки СНО, содержащей один или несколько экспрессирующих векторов, кодирующих это антитело.
11. Способ по любому из пп.1-9, где указанным анти-CD40-антителом является моноклональное антитело HCD122 (CHIR-12.12), продуцируемое гибридомной клеточной линией, депонированной АТСС под номером депозита РТА-5543.
12. Способ по любому из пп.1-9, где указанным анти-CD40-антителом является антигенсвязывающий фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из Fab-фрагмента, F(ab')2- фрагмента и Fv-фрагмента, где этот фрагмент не имеет значимой агонистической активности при связывании с антигеном CD40 на поверхности В-клеток человека.
13. Применение (i) одного или нескольких из циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона и (ii) анти-CD40-антитела в производстве лекарственного средства для лечения пациента-человека в отношении заболевания или состояния, ассоциированного с ростом неопластических В-клеток, где указанное заболевание или состояние является резистентным к терапии с использованием (i) CHOP, (ii) химерного моноклонального анти-CD20-антитела ритуксимаба или (iii) комбинированной терапии с использованием CHOP и ритуксимаба, или указанный пациент имел рецидив после терапии с использованием (i) CHOP, (ii) химерного моноклонального анти-CD20-антитела ритуксимаба или (iii) комбинированной терапии с CHOP и ритуксимабом, и где указанное анти-CD40-антитело не имеет значимой агонистической активности при связывании с антигеном CD40 на поверхности В-клеток человека, и указанное анти-CD40-антитело выбрано из группы, состоящей из:
a) моноклонального антитела HCD122, продуцируемого гибридомной клеточной линией, депонированной АТСС под номером депозита РТА-5543;
b) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:2, последовательности, показанной в SEQ ID NO:4, последовательности, показанной в SEQ ID NO:5, обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:4, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:5;
c) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:17, последовательности, показанной в SEQ ID NO:19, последовательности, показанной в SEQ ID NO:20, обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:19, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:20;
d) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:16, последовательности, показанной в SEQ ID NO:18, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:16 и SEQ ID NO:18;
e) антитела, имеющего аминокислотную последовательность, кодируемую молекулой нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:1, последовательности, показанной в SEQ ID NO:3, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:3;
L
f) антитела, имеющего вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, для CDR-L1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, для CDR-L2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, для CDR-L3;
H
g) антитела, имеющего вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13 для CDR-H1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, для CDR-H2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:15, для CDR-H3;
L
H
h) антитела, имеющего вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, для CDR-L1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, для CDR-L2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, для CDR-L3, и имеющего вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13, для CDR-H1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, для CDR-H2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:15, для CDR-H3;
i) моноклонального антитела, которое связывается с эпитопом, содержащим остатки 82-87 последовательности CD40 человека, показанной в SEQ ID NO:7 или SEQ ID NO:9; и
j) моноклонального антитела, которое связывает домен 2 антигена CD40 человека.
14. Применение (i) одного или нескольких из циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона и (ii) анти-CD40-антитела в производстве по меньшей мере двух отдельных лекарственных средств для лечения пациента-человека в отношении заболевания или состояния, ассоциированного с ростом неопластических В-клеток комбинированной терапией, где указанное заболевание или состояние является резистентным к терапии с использованием (i) CHOP, (ii) химерного моноклонального анти-CD20-антитела ритуксимаба или (iii) комбинированной терапии с использованием CHOP и ритуксимаба, или указанный пациент имел рецидив после терапии с использованием (i) CHOP, (ii) химерного моноклонального анти-CD20-антитела ритуксимаба или (iii) комбинированной терапии с CHOP и ритуксимабом, и где указанное анти-CD40-антитело не имеет значимой агонистической активности при связывании с антигеном CD40 на поверхности В-клеток человека, и указанное анти-CD40-антитело выбрано из группы, состоящей из:
a) моноклонального антитела HCD122, продуцируемого гибридомной клеточной линией, депонированной АТСС под номером депозита РТА-5543;
b) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:2, последовательности, показанной в SEQ ID NO:4, последовательности, показанной в SEQ ID NO:5, обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:4, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:2 и SEQ ID NO:5;
c) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:17, последовательности, показанной в SEQ ID NO:19, последовательности, показанной в SEQ ID NO:20, обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:19, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:17 и SEQ ID NO:20;
d) антитела, содержащего аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:16, последовательности, показанной в SEQ ID NO:18, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:16 и SEQ ID NO:18;
e) антитела, имеющего аминокислотную последовательность, кодируемую молекулой нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеотидную последовательность, выбранную из группы, состоящей из последовательности, показанной в SEQ ID NO:1, последовательности, показанной в SEQ ID NO:3, и обеих последовательностей, показанных в SEQ ID NO:1 и SEQ ID NO:3;
L
f) антитела, имеющего вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, для CDR-L1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, для CDR-L2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, для CDR-L3;
H
g) антитела, имеющего вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13, для CDR-H1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, для CDR-H2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:15, для CDR-H3;
L
H
h) антитела, имеющего вариабельный домен легкой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:10, для CDR-L1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:11, для CDR-L2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:12, для CDR-L3, и имеющего вариабельный домен тяжелой цепи (V), который содержит аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:13, для CDR-H1, аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:14, для CDR-H2, и аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:15, для CDR-H3;
i) моноклонального антитела, которое связывается с эпитопом, содержащим остатки 82-87 последовательности CD40 человека, показанной в SEQ ID NO:7 или SEQ ID NO:9; и
j) моноклонального антитела, которое связывает домен 2 антигена CD40 человека.
15. Применение по п.13 или 14, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из острого лимфобластного лейкоза (ALL), острого миелогенного лейкоза (AML), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), пролимфоцитарного лейкоза (PLL), мелкоклеточного лимфоцитарного лейкоза (SLL), диффузного мелкоклеточного лимфоцитарного лейкоза (DSLL), диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (DLBCL), злокачественного гистиоцитарного ретикулоэндотелиоза, неходжкинских лимфом, болезни Ходжкина, индуцированных вирусом Эпштейна-Барра (EBV) лимфом, миелом, таких как множественная миелома, макроглобулинемии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, связанной со слизистой оболочкой лимфомы лимфоидной ткани, моноцитоидной В-клеточной лимфомы, селезеночной лимфомы, лимфогранулематоза, внутрисосудистого лимфоматоза, иммунобластных лимфом и связанных со СПИДом лимфом.
16. Применение по п.13 или 14, где указанное анти-CD40-антитело получают из клетки СНО, содержащей один или несколько экспрессирующих векторов, кодирующих это антитело.
17. Применение по п.13 ил 14, где указанным анти-CD40-антителом является моноклональное антитело HCD122 (CHIR-12.12), продуцируемое гибридомной клеточной линией, депонированной АТСС под номером депозита РТА-5543.
18. Применение по п.13 или 14, где указанным анти-CD40-антителом является антигенсвязывающий фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из Fab-фрагмента, F(ab')2-фрагмента и Fv-фрагмента, где этот фрагмент не имеет значимой агонистической активности при связывании с антигеном CD40 на поверхности В-клеток человека.
19. Применение по п.15, где указанное анти-CD40-антитело получают из клетки СНО, содержащей один или несколько экспрессирующих векторов, кодирующих это антитело.
20. Применение по п.15, где указанным анти-CD40-антителом является моноклональное антитело HCD122 (CHIR-12.12), продуцируемое гибридомной клеточной линией, депонированной АТСС под номером депозита РТА-5543.
2
21. Применение по п.15, где указанным анти-CD40-антителом является антигенсвязывающий фрагмент антитела, выбранный из группы, состоящей из Fab-фрагмента, F(ab')-фрагмента и Fv-фрагмента, где этот фрагмент не имеет значимой агонистической активности при связывании с антигеном CD40 на поверхности В-клеток человека.