ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

1. Способ получения ингаляционных сложных частиц, содержащих фармацевтически-активное средство, включающий:
a) создание сложных частиц, содержащих размалываемую измельчающую матрицу и твердое фармацевтически активное средство, где фармацевтически активное средство имеет медианный размер частиц на основании среднего значения объема в пределах между 50 нм и 3 мкм; и
b) измельчение сложных частиц в мельнице без мелющих тел в течение периода времени, достаточного для получения ингаляционных сложных частиц со средним массовым аэродинамическим диаметром между 1 мкм и 20 мкм.
2. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы содержат твердое фармацевтически активное средство с медианным размером частиц на основании среднего значения объема в пределах между 50 нм и 3 мкм.
3. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы имеют медианный размер частиц на основании среднего значения объема, меньше чем или равный 10000 нм.
4. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, меньше чем или равный 15000 нм.
5. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, больше чем или равный 2000 нм.
6. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3), меньше чем или равный 10000 нм.
7. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3), больше чем или равный 1000 нм.
8. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 1 мкм и 10 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
9. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с фракцией мелкодисперсных частиц (FPF) отгруженной дозы фармацевтически активного средства, большей чем или равной приблизительно 10% при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
10. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с относительным стандартным отклонением (RSD) FPF отгруженной дозы фармацевтически активного средства, меньше чем или равным приблизительно 10%.
11. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с фракцией мелкодисперсных частиц (FPF) общей восстановленной дозы фармацевтически активного средства, большей чем или равной приблизительно 30% при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
12. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы при доставке путем ингалятора для сухого порошка способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц приблизительно от 1 мкм до приблизительно 10 мкм и FPF фармацевтически активного средства, по меньшей мере, приблизительно 10%.
13. Способ по п. 8 или 12, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 1 мкм и 7 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
14. Способ по п. 8 или 12, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 1,5 мкм и 5 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
15. Способ по п. 8 или 12, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 2 мкм и 5 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
16. Способ по п. 8 или 12, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 2 мкм и 4 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
17. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с отгруженной дозой (ED), большей чем или равной приблизительно 70% при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
18. Способ по п. 1, где сложные частицы способны к образованию аэрозоля с относительным стандартным отклонением (RSD), меньше чем или равным приблизительно 10%, при определении, по меньшей мере, на трех образцах, доставленных из ингалятора для сухого порошка.
19. Способ по п. 1, где фармацевтически активное средство в составе предлагаемых сложных частиц имеет медианный размер приблизительно от 50 нм до приблизительно 1000 нм.
20. Способ по п. 1, где предлагаемые сложные частицы дополнительно содержат вспомогательное средство для измельчения.
21. Способ по п. 1, где размалываемая измельчающая матрица является кристаллической.
22. Способ по п. 1, где фармацевтически активное средство является кристаллическим.
23. Способ по п. 1, где однородность состава твердого фармацевтически активного средства, диспергированного в сложной частице, отличается от среднего содержания в процентах, меньше чем или равных приблизительно 5,0%.
24. Способ по п. 1, где однородность состава твердого фармацевтически активного средства на всем протяжении смеси имеет процент относительного стандартного отклонения (RSD), меньше чем или равный приблизительно 5,0%.
25. Способ по п. 1, где ингаляционные сложные частицы имеют отношение шероховатости по площади поверхности, больше чем или равное отношению приблизительно 1,1;
где удельную площадь поверхности измеряют с использованием поглощения азота; и,
где площадь поверхности рассчитана из сферического эквивалентного размера, определенного путем лазерной дифракции сухого порошка.
26. Способ по п. 1, где сложные частицы имеют Rrms, больше чем или равно высоте, выбранной приблизительно от 15 нм, и где Rrms измеряют с использованием атомно-силовой микроскопии.
27. Способ по п. 1, где сложные частицы имеют Rrms, больше чем или равно высоте, выбранной приблизительно от 15 нм, и где Rrms измеряют с использованием интерферометрии белого света.
28. Способ по п. 1, где сложные частицы имеют медианную силу адгезии (F[50]), менее чем или равную приблизительно 150 нН при измерении путем атомно-силовой микроскопии.
29. Способ по п. 1, где масса сложных частиц при дозировании из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки отклоняется от средней дозированной массы в процентах, менее чем или равных приблизительно 10%.
30. Способ по п. 1, где RSD от средней массы составляет менее чем или равное приблизительно 10%, если число измеренных образцов больше чем или равно 100 образцам, доставленным из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки.
31. Способ по п. 1, где этап создания сложных частиц включает сухое измельчение композиции, содержащей твердое фармацевтически активное средство и размалываемую измельчающую матрицу, в мельнице, содержащей множество мелющих тел в течение периода времени, достаточного для получения сложных частиц, содержащих измельчающую матрицу и твердое фармацевтически активное средство.
32. Способ по п. 31, где сухое измельчение включает измельчение в мельнице с множеством мелющих тел.
33. Способ по п. 1, где мельница без мелющих тел выбрана из режущей мельницы, бегунковой мельницы, вальцовой мельницы, молотковой мельницы, струйной мельницы, стержневой мельницы, мельницы ударного типа, мельницы с механосинтезом, ударной мельницы, струйной мельницы и воздухоструйной мельницы.
34. Способ по п. 1, где размалываемая измельчающая матрица содержит один или несколько материалов, выбранных из органической кислоты, органического основания, полиола, пептида, белка, жира, жирной кислоты, аминокислоты, углевода, фосфолипида, триглицерида, детергента, полимера, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или полиморфа.
35. Способ по п. 34, где углевод выбран из маннита, сорбита, ксилита, мальтита, эритрита, арабита, рибита, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, лактозы, сахарозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, трегалозы, мальтодекстринов, декстранов, инулина, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта)), или их фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, или полиморфа.
36. Способ по п. 34, где аминокислота выбрана из аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, лейцина, L-лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, цистеина, аланина, серина, лизина, N-ацетил-L-цистеина, или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата или полиморфа.
37. Способ по п. 34, где размалываемая измельчающая матрица содержит моногидрат лактозы и необязательно один или несколько материалов, выбранных из хлорида натрия, безводной лактозы, маннита, глюкозы, сахарозы, трегалозы, сорбита, 1-O-альфа-D-глюкопиранозил-D-маннита (Изомальта), ксилита, мальтита, лактита, эритрита, арабита, рибита, фруктозы, маннозы, галактозы, рафинозы, мальтозы, сорбозы, целлобиозы, инулина, цитрата натрия, аскорбата натрия, лецитина, соевого лецитина, дипальмитоилфосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, дипальмитоилфосфатидилинозитола, фосфатидилхолинов, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилсерина, лаурилсульфата натрия, лаурилсульфата магния, ПЭГ 6000, ПЭГ 3000, ПЭГ, Tween 80, Полоксамера 188, лейцина, L-лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина, глицина, аргинина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, цистеина, аланина и серина.
38. Способ по п. 1, где сложная частица дополнительно содержит второе фармацевтически активное средство, способ, производящий сложные частицы из матрицы, с диспергированными в ней твердым фармацевтически активным средством и вторым фармацевтически активным средством.
39. Способ по п. 38, где сложные частицы имеют отношение фракций мелкодисперсных частиц первого фармацевтически активного средства и второго фармацевтически активного средства, меньше чем или равное приблизительно 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором.
40. Способ по п. 38, где сложные частицы имеют коэффициент однородности MMAD, менее чем или равный приблизительно 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором, при этом оценивают распределение каждого из первого и второго фармацевтически активных средств и каждое используют для расчета MMAD для сложной частицы.
41. Ингаляционная композиция фармацевтически активных сложных частиц, произведенных способом по п. 1.
42. Ингаляционная фармацевтически активная композиция, содержащая:
множество сложных частиц, содержащих размалываемую измельчающую матрицу и твердое фармацевтически активное средство, где сложные частицы измельчающей матрицы и фармацевтически активного средства имеют средний массовый аэродинамический диаметр приблизительно от 1 мкм до приблизительно 20 мкм; и где фармацевтически активное средство в составе сложных частиц имеет средний размер частиц приблизительно от 50 нм до приблизительно 3 мкм.
43. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы содержат твердое фармацевтически-активное средство с медианным размером частиц на основании среднего значения объема в пределах между 50 нм и 3 мкм.
44. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы имеют медианный размер частиц на основании среднего значения объема, меньше чем или равный 10000 нм.
45. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, меньше чем или равный 15000 нм.
46. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы имеют D90, определенный на основании объема частиц, больше чем или равный 2000 нм.
47. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3), меньше чем или равный 10000 нм.
48. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы имеют средневзвешенный объем (D4,3), больше чем или равный 1000 нм.
49. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 1 мкм и 10 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
50. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с фракцией мелкодисперсных частиц (FPF) отгруженной дозы фармацевтически активного средства, большей чем или равной приблизительно 10% при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
51. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с относительным стандартным отклонением (RSD) FPF отгруженной дозы фармацевтически активного средства, меньше чем или равным приблизительно 10%.
52. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с фракцией мелкодисперсных частиц (FPF) общей восстановленной дозы фармацевтически активного средства, большей чем или равной приблизительно 30% при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
53. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 49, где ингаляционные сложные частицы при доставке путем ингалятора для сухого порошка способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц приблизительно от 1 мкм до приблизительно 10 мкм и FPF фармацевтически активного средства, по меньшей мере, приблизительно 10%.
54. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 49, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 1 мкм и 7 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
55. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 49, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 1,5 мкм и 5 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
56. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 49, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 2 мкм и 5 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
57. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 49, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля со средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD) ингаляционных сложных частиц в пределах между 2 мкм и 4 мкм при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
58. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы способны к образованию аэрозоля с отгруженной дозой (ED), большей чем или равной приблизительно 70% при доставке путем ингалятора для сухого порошка.
59. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где сложные частицы способны к образованию аэрозоля с относительным стандартным отклонением (RSD), меньше чем или равным приблизительно 10%, при определении, по меньшей мере, на трех образцах, доставленных из ингалятора для сухого порошка.
60. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где фармацевтически активное средство в составе предлагаемых сложных частиц имеет медианный размер приблизительно от 50 нм до приблизительно 1000 нм.
61. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где предлагаемые сложные частицы дополнительно содержат вспомогательное средство для измельчения.
62. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где размалываемая измельчающая матрица является кристаллической.
63. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где фармацевтически активное средство является кристаллическим.
64. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где однородность состава твердого фармацевтически активного средства, диспергированного в сложной частице, отличается от среднего содержания в процентах, меньше чем или равных приблизительно 5,0%.
65. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где однородность состава твердого фармацевтически активного средства на всем протяжении смеси имеет процент относительного стандартного отклонения (RSD), меньше чем или равный приблизительно 5,0%.
66. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где ингаляционные сложные частицы имеют отношение шероховатости по площади поверхности, больше чем или равное отношению приблизительно 1,1;
где удельную площадь поверхности измеряют с использованием поглощения азота; и,
где площадь поверхности рассчитана из сферического эквивалентного размера, определенного путем лазерной дифракции сухого порошка.
67. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где сложные частицы имеют Rrms, больше чем или равно высоте, выбранной приблизительно от 15 нм, и где Rrms измеряют с использованием атомно-силовой микроскопии.
68. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где сложные частицы имеют Rrms, больше чем или равно высоте, выбранной приблизительно от 15 нм, и где Rrms измеряют с использованием интерферометрии белого света.
69. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где сложные частицы имеют медианную силу адгезии (F[50]), менее чем или равную приблизительно 150 нН при измерении путем атомно-силовой микроскопии.
70. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где масса сложных частиц при дозировании из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки отклоняется от средней дозированной массы в процентах, менее чем или равных приблизительно 10%.
71. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где RSD от средней массы составляет менее чем или равное приблизительно 10%, если число измеренных образцов больше чем или равно 100 образцам, доставленным из автоматической или полуавтоматической машины для фасовки.
72. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где сложная частица дополнительно содержит второе фармацевтически активное средство, способ, производящий сложные частицы из матрицы, с диспергированными в ней твердым фармацевтически активным средством и вторым фармацевтически активным средством.
73. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где сложные частицы имеют отношение фракций мелкодисперсных частиц первого фармацевтически активного средства и второго фармацевтически активного средства, меньше чем или равное приблизительно 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором.
74. Ингаляционная фармацевтическая композиция по п. 42, где сложные частицы имеют коэффициент однородности MMAD, менее чем или равный приблизительно 1,2 при доставке путем ингалятора для сухого порошка и анализе при помощи NGI с впускным отверстием и пресепаратором, при этом оценивают распределение каждого из первого и второго фармацевтически активных средств и каждое используют для расчета MMAD для сложной частицы.
75. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 41-74, где композицию формулируют в стандартную лекарственную форму.
76. Фармацевтическая композиция по п. 75, включающая желатиновую капсулу.
77. Фармацевтическая композиция по п. 75, где композиция подходит для использования с ингалятором для сухого порошка.
78. Ингалятор для сухого порошка, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп. 41-74.
79. Ингалятор для сухого порошка, содержащий фармацевтическую композицию по п. 76.