Геронтология сегодня

ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ

Геронтология сегодня

С.Н.Баба-заде, Т.М.Гусейнов

Институт физики НАН Азербайджана, г. Баку

В настоящее время наметился заметный интерес к геронтологии в связи с увеличением влияния неблагоприятных факторов окружающей среды на здоровье человека и продолжительность жизни. Это обусловлено быстрым развитием промышленности и энергетики (особенно в Азии и странах "третьего мира"), средств связи, транспорта, интенсификацией сельского хозяйства (химизация) и т.д., что приводит к загрязнению окружающей среды тяжелыми металлами и переходными элементами, выхлопными газами (окислы углерода, азота, серы и фосфора), зольными выбросами, гербицидами и пестицидами, повышенным электромагнитным фоном и т.д.

С другой стороны, современные достижения молекулярной биологии и биотехнологии, генетики, биохимии, биофизики начали успешно внедряться в геронтологическую науку, способствуя формированию молекулярной геронтологии. Развитие современной геронтологической науки актуально и для Азербайджана по целому ряду причин: 1) В Азербайджане, как и во многих постсоветских странах, включая Россию, на рубеже последних двух столетий произошло существенное сокращение продолжительности жизни в связи с ухудшением социально-бытовых условий жизни. 2) Возрастание доли импортных продуктов питания, с высоким содержанием химически активных соединений (консервантов, антибиотиков, гормонов, нитритов, тяжелых элементов и др.), а также широкое использование генно-модифицированных продуктов, влияние которых на здоровье человека недостаточно изучено. 3) Наличие трудностей, связанных с социальными и психологическими проблемами, приводящие к увеличению стрессовой нагрузки на определенные слои населения, так или иначе влияющих на качество и продолжительность жизни. Вместе с тем, имеет место слабость развития геронтологи-ческой науки в Азербайджане, что видно по единичным научным публикациям в этой области. В Азербайджане реально проблемами геронтоло-

гии занимается лишь одна лаборатория "Физиология долголетия" Института физиологии им. А.И. Караева НАНА под руководством к.б.н. Ч.И. Касумова. Однако их исследования не нашли должного отражения в периодической научной печати, особенно в рецензируемых журналах, и требуют применения современных методов исследований, основанных на использовании последних достижений химии, физики, математики и т.д.

На сегодняшний день существует свыше 300 теорий старения, и ни одна из них не обладает качествами теории и посуществу являются лишь гипотезами. Всех их можно условно разделить на две группы: теории стохастического (вероятностного) характера старения и теории программированного старения. Из всех предложенных до сих пор теорий современная наука отвергает лишь метаболическую теорию, согласно которой долголетие обратно пропорционально скорости метаболизма и теорию катастрофы ошибок, по которой ошибки транскрипции и трансляции уменьшают эффективность работы клетки.

Большой популярностью пользуется свобод-норадикальная теория, предложенная Денхамом Харманом (31) и Эмануэлем Н.М. (12). В настоящее время это наиболее общепринятая теория старения. Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов таких как сердечно-сосудистые заболевания, возрастные иммуно-депрессия и дисфункция мозга, катаракта, рак и некоторые другие заболевания. Считается, что образующиеся в клетках молекулы супероксида, перекиси водорода, гидроксильного радикала и синглетного кислорода повреждают мембраны, коллаген, ДНК, хроматин, структурные белки, а также принимают участие в эпигенетической регуляции экспрессии ядерных и митоходриальных генов, приводя к метилированию ДНК, влияют на внутриклеточный уровень кальция и т.д. Сторонники этой теории считают, что накопление

повреждений в результате оксидативного стресса приводит к возрастзависимому повреждению тканей, канцерогенезу и, наконец, к старению. Установлена обратная зависимость между продолжительностью жизни мышей и образованием таких свободных радикалов, как супероксидани-он радикал кислорода и пероксид водорода (33). Хотя в свободнорадикальной теории есть много рационального, она не может объяснить, например, почему широкое использование антиокси-дантов не помогает в борьбе с пандемиями онкологических заболеваний, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и старением и не указывает пути активизации внутренних резервов организма и защиты его от оксидативного стресса.

Митохондриальная теория старения была предложена Лобачевым А.Н. в 1979 году (43). Предполагается, что свободные радикалы, токсины, некоторые лекарственные препараты могут повреждать митохондриальную ДНК (мтДНК), вызывать изменение оснований, в частности, приводить к образованию 8-оксогуанина, который накапливается с возрастом в ДНК. Большое значение имеет то, что повреждения в мтДНК более обширны и долговременны, чем повреждения ядерной ДНК. Установлено, что уровень 8-оксогуанина в мтДНК и продолжительность жизни млекопитающих обратно пропорциональны. Этой теории присущи те же недостатки, как и свободнорадикальной теории. Свободные радикалы повреждают белки путем их гликозилиро-вания. Это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к аминогруппам лизина и аргинина белка без участия ферментов с образованием кетоаминов, которые необратимо окисляются ионами металлов в advanced glycation end-products (AGEs) т.е. образуют "сшитые" белки. Теория гликозилирования белков пытается объяснить старение увеличением "сшитых" белков. И на самом деле, доказано, что образование AGEs является универсальным признаком старения кожи, мышц, легких, сосудов и др. органов (17). Кристаллины хрусталика, коллаген и белки базальной мембраны чаще всего подвергаются поперечным сшивкам и формированию AGEs (23). Коллаген - самый часто встречающийся белок в организме млекопитающих. Поперечные сшивки в его структуре приводят к потере тканью эластичности, атеросклерозу, снижению функции почек, плохому заживлению ран, снижению жизненной емкости легких и катаракте. Интересно отметить, что при образовании AGEs в клетке в 50 раз возрастает содержание свободных радикалов (50). Однако, эта теория не объяс-

няет, что первично, образование свободных радикалов или гликолизирование, почему гликоли-зируется только часть белков, содержащих лизин и аргинин и как регулируется весь этот процесс.

В 1961 году Хейфлик Л. установил, что человеческие клетки могут делиться не более 50-80 раз. Это явление назвали "пределом Хейфлика" (34). Объяснение этому феномену дал Оловников А.М. который, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой "предел Хейфлика" объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются (11). У хромосом имеются особые концевые участки - теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся короче и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Именно этим, согласно теломерной теории, и вызвано старение клеток (37). Кстати, в настоящее время некоторые ученые определяют биологический возраст по длине концевых участков хромосом., Одним из недостатков этой теории является то, что она не может объяснить, например, почему лабораторные мыши с довольно длинными тело-мерами и дикие с короткими теломерами живут одинаковый срок или почему клетки двадцати- и девяностолетнего человека делятся практически одинаково. Старение некоторых тканей, например, эпителиальных клеток слизистой оболочки полости рта или роговицы глаза человека in vivo, не сопровождается укорочением теломер (24, 38).

Нейроэндокринологическая (элевационная) теория, предложенная Дильманом В.М. (13) предполагает, что в старении и формировании возрастной патологии ключевую роль играет возрастное повышение порога чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренной секреции. Дильман считает, что старение и связанные с ним болезни не запрограмированны, а являются побочным продуктом реализации генетической программы онтогенеза. Поэтому, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма то, как полагал В.М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека. Теория Дильмана является обобщением группы теорий программируемой гибели. Современный вариант теории Дильмана - это нейроэндокринная теория, согласно которой одним из главных ассоциированных с возрастом нарушений считается нечувствительность клеток к гормональным стимулам.

Интересная гипотеза старения выдвинута Скулачевым В.П. (14), который считает, что в организме существует генетическая программа самоуничтожения, которая постепенно разрушает организм. Самоубийство происходит не только на клеточном уровне - апоптоз, но и на субклеточном (разрушение органелл, например, митохондрий при неправильном функционировании -митоптоз), органном - органоптоз а самое главное, на организменном - феноптоз, а конечными исполнителями программы самоубийства являются митохондрии, катализатором процесса - активные формы кислорода. Продолжать изложение других теорий старения не имеет смысла. Так или иначе, все теории взаимосвязаны: повреждение ДНК связано с оксидативным стрессом, оксидативный стресс усиливается при повреждении ДНК и снижении экспрессии антиок-сидантных ферментов, повреждение белков вызывает клеточную дисфункцию, что, в конце концов, приводят к запуску процесса апоптоза. В настоящее время необходимо определить, что является первичной причиной старости и тогда возможно создание лекарства против старения. Так чем же можно объяснить продолжительность жизни? По-видимому, в регуляции продолжительности жизни обязательно должны участвовать одновременно некоторые гены, белки, кофакторы и гормоны.

Приведем некоторые примеры.

В 1967 году МакАртур Р.Х. и Уилсон Е.О. (44), высказали идею, что живые организмы в процессе эволюционного развития применяют две стратегии: г и К, первая из которых предполагает бурное размножение и короткую продолжительность жизни, а вторая - низкий темп размножения и долгую жизнь, причем эти стратегии можно переключать с одной на другую. Впервые это продемонстрировал Мур Э. (46), который получил трансгенное растение табака, в котором содержание митохондриального белка теплового шока mHsh70 было в 30 раз больше, чем в нормальных растениях. Это привело к тому, что у трансгенного растения в три раза увеличился сухой вес и скорость дыхания митохондрий, он стал в два раза выше. Такие фундаментальные изменения, вызванные мутацией одного гена позволяют предполагать, что и в геноме человека могут иметься гены, ответственные за продолжительность жизни.

В настоящее время убедительных данных, свидетельствующих о наличии генов, увеличивающих продолжительность жизни у человека пока не описано, хотя некоторые ученые считают,

что для долгожительства человека существенное значение имеет один ген аполипопротеина Е (апоЕ). Косвенным подтверждением этого является обнаружение у столетних отчетливое преобладание аллеля апоЕ е2 над аллелем е4. Высокая частота е2 аллелей у столетних свидетельствует о том, что е2 может оказывать защитное влияние, снижая уровень холестерина (26).

Статистические данные свидетельствуют, что потомки родителей с большой продолжительностью жизни живут дольше. Например, лица, чьи родители прожили более 81 года, живут, по крайней мере, на 6 лет больше тех, чьи родители умерли, не дожив до 60-летия (19).

Показано, что экспрессия гена серин-трео-нинкиназы Rim 15 увеличивает устойчивость к стрессу, приводит к включению многих генов, определяющих вхождение клеток в фазу покоя G0, и почти в 10 раз увеличивает продолжительность жизни дрожжей и насекомых

Ген bcl-2 кодирует белки мембраны митохондрий и его функция проявляется в фенотипе бессмертия в тех клетках, где он экспрессируется (35), а его продукт подавляет токсическое действие гидроксильных радикалов, защищая стареющие клетки от оксидативного стресса (20). Поскольку bcl-2 является составной частью системы антиапоптоза, в настоящее время стоит вопрос о применении его в качестве средства для лечения некоторых нейродегенеративных заболеваний.

Белок р53 может играть важную роль в долголетии человека, т.к. он запускает в клетке апоп-тоз, поэтому его ген также считается герогеном (27). р53 необратимо останавливает пролиферацию в стадии G1 или G2 клеточного цикла. Мишенями для р53 является несколько специфических генов, таких как антагонист гена Bax, ген Bcl2, рецептор инсулиноподобного фактора рос-та-1 IGF-I, связывающий белок IGFBP3, компоненты ренин-ангиотензин превращающей системы и белки, регулирующие ангиогенез (28, 24).

К гормонам, оказывающим влияние на продолжительность жизни можно отнести инсулин, мелатонин и гормон роста. Снижение уровня гормона роста, инсулина и IGF-I - ведущие факторы увеличения продолжительности жизни у карликовых мышей Эймса (21). Установлено (49), что резистентность к инсулину и нарушения функции ?-клеток инсулярного аппарата у столетних людей наблюдаются реже, чем в более молодых возрастных группах.

При старении функция эпифиза снижается, а это приводит к нарушению ритма секреции мела-

тонина и снижению его секреции (52). О роли эпифиза в регуляции продолжительности жизни говорит тот факт, что удаление эпифиза в молодом возрасте приводит к существенному уменьшению жизни крыс по сравнению с контролем (52).

Наследственное со^ащение ^одолжитель-ности жизни, несомненно, существует и появляется, например, в наследственных болезнях пpеждевpеменного от^ения (прогерия). Открытие причин возникновения таких болезней как синдром Гечинсона-Гилфорда (детская прогерия) и синдрома Вернера (прогерия взрослых) показало, что эти болезни вызываются генными мутациями. ^ндром Вернерa (пpогеpия взpослых), а также синдромы Блума и Ротмунда-Томсона вызваны мутациями в генах, кодирующих семейство геликаз RecQ - энзимов, ответственных за поддержание целостности генома (10., 22). Причина детской прогерии была обнаружена в 2004 году. Оказалось, что ее вызывает мутации гена LMNA, кодирующего ламин А. Необратимое фарнезили-рование мутантного ламина превращает его в патогенный прогерин, который, вероятно, застревает в ядерной мембране, нарушая её форму и придавая ей хрупкость, что способствует раннему старению. С 2010 по 2012 г. в США на 26-ти больных детях были проведены испытания лекарства против детской прогерии, основой которого является ингибитор фарнезилтрансферазы.

Анализ данных о гетерозиготности генома у 77 зоологических и 30 ботанических видов выявил, что она высокодостоверно положительно коррелирует со скоростью полового созревания и отрицательно - с продолжительностью жизни. Чем больше индивидуальная гетерозиготность, тем большие энергетические затраты организма приходятся на этот период онтогенеза, выше темпы развития, тем раньше наступает половоз-релость и возраст первой репродукции, и, соответственно, короче оказывается жизнь (1). Связь между продолжительностью жизни и репродук-тивностью подтверждает и тот факт, что шансы дожить до 100 лет имели больше те женщины, которые родили первенца после 40 лет (57).

Выключение генов, снижающих продолжительность жизни должно приводить к увеличению ее продолжительности. Например, инактивация генов, кодирующих одну из субъединиц цитохромоксидазы или белок, необходимый для превращения длинных нитчатых митохондрий в мелкие шарообразные у мицелиевого гриба по-доспоры увеличивает ее продолжительность жизни на порядок (55). Мутации по двум генам:

рецептора инсулина и фермента, превращающего предшественник убихинона - дезметотеиубихи-нон в убихинон у нематоды Caenorhabditis ele-gans в несколько раз увеличивает продолжительность ее жизни (41). Средняя продолжительность жизни мышей без гена р66shc, кодирующего белок, связывающийся с цитохромом с, на 30 % больше, чем в контроле (47). Возможно, что гены уменьшающие продолжительность жизни сгруппированы в одном месте. Установлено, что введение хотя бы одной копии человеческой первой хромосомы в клетки бессмертных раковых клеток сирийских хомячков методом внутриклеточной инфузии вызывает типичную картину клеточного старения, что не было обнаружено ни для одной другой хромосомы. Эти эксперименты свидетельствуют о том, что клеточное старение есть результат генетической программы, с помощью которой специфические гены, локализованные на первой хромосоме, ограничивают клеточную пролиферацию (56).

Исследование долгожителей Японии, проживших сто и более лет показало, что у долгожителей заболеваемость раком, болезнями сердца была значительно ниже, а чувствительность к инсулину была выше контроля.. Ученые считают, что генетическая вариация гена FOXO3A связанного с метаболизмом инсулина, связана с долголетием человека (60). Анализ роли хронического воспаления, а также фактора IGF-1 и супрессора рака p53 у долгожителей показал, что у долгожителей активность таких противовоспалительных цитокинов, как ^-10 и TGF-beta, повышена, а ответ на IGF-1 - понижен. При этом и воспалительная реакция и ответ на IGF-1 влияют на активность супрессора рака p53. Ученые предполагают, что существуют особые генетические варианты супрессора рака p53, которые приводят к долголетию, защищая людей от рака (53, 42).

Некоторые ученые считают, что долголетие обусловлено здоровым образом жизни, отсутствием вредных привычек, здоровой и экологически чистой пищей, водой и воздухом. По мнению других ученых, продолжительность жизни носит наследственный характер. Существует мнение, что старость вызывается накоплением со временем в организме неполноценных (дефектных) веществ. Однако, установлено, что уровень повреждения биополимеров в клетках определенных тканей старых мышей зачастую не имеет статистически достоверных отличий от такового у молодых (30). Возрастные изменения наблюдаются не в качестве, а в количестве работающих клеток.

Например, остеопороз, саркопения (дегенерация мышц) и падение иммунитета, являются следствием уменьшения количеств, соответственно, остеобластов, миобластов, клеток тимуса и других тканей обеспечивающих иммунитет (15).

Знаменитый русский ученый Мечников И.И., лауреат Нобелевской премии по физиологии за 1908 год, основной причиной старения считал самоотравление организма человека при пищеварении, а основным средством против старости и болезней, считал болгарскую молочнокислую палочку, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgari-cus, которая, как было установлено позже, повышала иммунитет человека, но к продлению жизни прямого отношения не имела.

Другой Нобелевский лауреат - Л. Полинг считал панацеей от всех болезней и старости витамины и принимал по 18 грамм аскорбиновой кислоты и 800 МЕ витамина Е в день. Возможно, именно поэтому он прожил 93 года.

Уже в 1950-х годах ученые хорошо знали, что самым простым и эффективным способом отсрочки старости является голод. Исследование долгожителей Окинавы, проживших сто и более лет показало, что долгожители в молодости испытывали нехватку калорийной пищи и имели низкий относительный вес в течение всей жизни (59) Именно с голодом связан прорыв в изучении проблемы долголетия который в конце прошлого столетия. Профессор университета Сан-Франциско Синтия Кеньон (39), обнаружила, что мутация всего одного гена, daf2, продлевала жизнь экспериментальных червей в два раза. Поскольку этот ген отвечал за синтез в червях инсулино-подобного вещества, Кеньон предположила, что его мутация приводит к имитации голода, который воспринимается организмом как легкий стресс и включает защитную программу. Вслед за этой работой появились новые, посвященные продлению жизни, среди которых надо отметить работы профессора Дэвида Синклера из Гарвардского университета. Он и его сотрудники доказали (7), что в регуляции продолжительности жизни важную роль играет белок Sir1 (у млекопитающих - Sir2), один из энзимов, отщепляющий от гистонов ацетильные группы и тем самым, поддерживающий гены в молчащем состоянии. Очень важно, что Sir1 может работать только в присутствии никотинамид-аденинди-нуклеотида (NAD) и ингибируется NADH. При дефиците питательных веществ запускаются механизмы, повышающие ферментативную активность белков семейства Sir. Активность рас-

сматриваемого белка и его "родственников" (их общее название - Sirtuin) можно изменять не только с помощью голода, но и с помощью модуляторов, одним из которых является фисетин и ресвератрол, компонент красного вина. При помощи ресвератрола удалось продлить жизнь мышей на 40%. Синклер Д. показал, что старых мышей можно омолодить, если повысить в их клетках содержание НАД. Группа Д.Синклера показала, что связь митохондрий и ядра обеспечивается уровнем НАД: если его содержание уменьшается, ядро перестает снабжать митохондрии необходимыми компонентами.

B 2014 году сразу несколько научных групп обнаружили еще один способ омолодить старых мышей: переливанием крови от молодых. Было установлено, что омолаживающий эффект крови молодых животных связан с белком GDF11 (growth differentiation factor 11, фактор роста и дифференцировки 11) , который циркулирует в крови у молодых и снижается к старости. Недавние исследования показали, что это "фактор молодости" омолаживает стволовые клетки, обнаруженные в скелетных мышцах и мозге старых мышей (51). Пептидный препарат эпифиза - эпи-таламин увеличивает на 25-40 % продолжительность жизни мышей, крыс и дрозофил (2). Героп-ротекторный эффект проявляет и эпиталон - регулятор функции эпифиза (40).

В настоящее время интенсивно ведется поиск новых веществ, способных увеличивать продолжительность жизни человека и животных, т.е. геропротекторов. Ранее было показано, что у долгоживущих линий D. melanogaster экспрессия супероксиддисмутазы, каталазы, глютатионре-дуктазы и ксантиндегидрогеназы была достоверно большей, чем у короткоживущих линий мух (18). Поэтому в качестве геропротекторов были использованы антооксиданты. К сожалению, эпидемиологические данные и результаты клинических испытаний различных антиоксидантов в качестве средств, снижающих заболеваемость, не представили убедительных данных об их эффективности. Кроме витамина Е и, возможно, витамина С, которые уменьшают перекисное окисление липидов, в отношении всех других антиок-сидантов нет убедительных доказательств их защитного эффекта у человека (45).

В настоящее время продолжаются многочисленные исследования геропротекторов пептидной природы. Многолетние (свыше 30-ти лет) исследования таких российских ученых, как Ха-винсон И.Х, Анисимов В.Н. и др. авторов, посвященных изучению механизмов старения на жи-

вотных и человеке показали эффективность пептидных биорегуляторов, как выделенных из различных тканей, так и их синтетических аналогов в профилактике возрастной патологии (9, 16, 4). Однако, происхождение этих пептидов неясно. Если они образуются в результате протеолиза какого-то белка, например, фактора транскрипции, то какой фермент его расщепляет на такие короткие фрагменты (2-4 аминокислотных остатка)? Если же они синтезируются в клетке, то какой фермент выполняет эту функцию?

Группа ученых из исследовательского института Скриппса (TSRI), Mayo Clinic и другие выявила новый класс препаратов, которые на животных моделях значительно замедляют процесс старения. Эти вещества получили название сено-литики. Эти соединения способствуют избавлению от более неделящихся клеток, не повреждая при этом здоровые ткани. Одним их сенолитиков оказался кверцетин, который давно используется в медицине в качестве антигистамина и противовоспалительного средства.

Скорее всего разгадку "секрета" продолжительности жизни надо искать среди многочисленных, многоуровненных путей взаимодействия клеточного ядра с митохондриями.

Поскольку факторы окружающей среды составляют около 60% причины долголетия необходимо продолжить исследования в этой области. Известно, что многие долгожители живут в горной местности, пьют воду из ближайших источников, едят пищу, выращенную на этой земле. Возможно, что все это вносит вклад в продолжительность их жизни. Поэтому в точках с максимальным числом долгожителей необходимо определить содержание кислорода в воздухе, интенсивность солнечной радиации, содержание химических элементов, в особенности, селена в воде, почве и традиционных их продуктах питания.

ЛИТЕРАТУРА

1 .Алтухов Ю.П. (1998). Аллозимная гетерозиготность, скорость полового созревания и продолжительность жизни. Генетика.-1998, т.34,с.908-919

2.Анисимов В.Н. (1998). Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект). Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, т.83, с.1-10

3.Анисимов В.Н. (2008). Молекулярные и физиологические механизмы старения, с.480

4.Анисимов В. Н., Попович И.Г., Забежинский М.А. (2005) Влияние эпиталона и мелатонина на продолжительность жизни и спонтанный канцерогенез у мышей с ускоренным старением (SAM). Вопр. онкол. т. 51, № 1, с. 93-98

5..Батин М. (2010) Научные тренды продления жизни, с.412 б.Белозерова Л.М. (1999) Классификация методов определения биологического возраста. Успехи геронтологии, вып.3, с.108-

112

7.Синклер, Д. Г, Гайренте, Л. (2006) Секрет генов долголетия. В мире науки, (6), с.23-29

8.Кветной И.М., Прощаев К.И. Кветная Т.В., Ильницкий А.Н. (2013) Мелатонин как биомаркер старения и возрастной патологии. Сборник материалов 1 международного форума "Молекулярная медицина - новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование", с239-247

9.Коркушко О. В., Хавинсон В. X., Шатило В. Б., Антонюк Щеглова И. А. (2006) Геропротекторный эффект пептидного препарата эпифиза эпиталамина у пожилых людей с ускоренным старением. Бюл. экспер. биол. т. 142, с. 328-332

10.Михельсон В.М. (1996). Наследственное преждевременное старение человека. Клиническая. Геронтология.,№4,с.4-10 11.Оловников A.M. (1972). Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии. Вестник АМН СССР, т. 12, с.85-87

12.Эмануэль Н.М. (1975) Некоторые молекулярные механизмы и перспективы профилактики старения. Известия АН СССР, серия биол., №4, с.785-794

13.Дильман В.М. (1987) Четыре модели медицины, 288с

14.Скулачев В.П. (1999) Эволюция, митохондрии,кислород..Со-ровский образовательный журнал,№9,с.4-10

15.Скулачёв В. П. (2007) Попытка биохимиков атаковать проблему старения: "мегапроект" по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы. Биохимия, т. 72, .№ 12, с. 1700-1714

16.Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н.. (2010) Роль пептидов в регуляции старения: результаты и перспективы исследований. Вестник РАМН, №2, с.37-45

17.Allen TJ, Waldron MJ, Casley D, Jerums G, Cooper ME. (1997) Salt restriction reduces hyperfiltration, renal enlargement, and albuminuria in experimental diabetes. Diabetes, Jan; 46(1), р.19-24

18.Abbott M.N., Abbey H., Bolling D.R., Arkind R., Force A.G., Dugas S.P., Buck S., Baker G.T. (1996) Factors contributing to the plasticity of the extended longevity phenotypes of Drosophila. Exp. Gerontol., vol.31j>.623-643. 19.Abbott M.N., Abbey H., Bolling D.R., Murphy E.A. (1978).The familial component in longevity. A study of the offsprings of nonagenarians. 3. Intrafamilial studies. Amer. J. Med. Genet., vol. 2, p 105-120

20.Adams J.M., Cory S. (1998). The Bcl-2 protein family: arbiters of cell survival // Science, vol. 28, p. 1322-1326.

21.Bartke A., 19.Chandrashekar V., Dominici F. (2003) Insulinlike growth factor 1 (IGF1) and aging: controverses and new insights. Biogerontology, vol.4,p.1-8

22.Bohr V.A. (2002) Human premature aging syndromes and genomic instability. Mech. Ageing Dev., vol. 123, p.987-993.

23.David R. Sell, Klaus M. Biemel, Oliver Reihl, Markus O. Lederer, Christopher M. Strauch, and Vincent M. Monnier (2005) Glucosepane Is a Major Protein Cross-link of the Senescent Human extracellular matrix relationship with diabetes* the journal of biological chemistry, vol.280, No.13, p. 12310 -12315

24.Evan G., Littlewood T. (1998) A matter of life and cell death. Scienc,vol. 281, p. 1317-1322

25.Finkelstein M.(2006) On engineering reliability concepts and biological age..M. Finkelstein, MPIDR Working paper, p. 20. 26.Finch C.E., Ruvkun G. (2001) The genetics of aging. Ann. Rev.Genomics Hum. Genet., vol.2, p. 435-462

27.Donehower L.A. (2002). Does p53 affect organismal aging? J.Cell. Physiol., vol.192, p. 23-33

28.Green D.R., Evan G.I. (2002).A matter of life and death. Cancer Cell.,vol. 1,p. 19-30

29.Guo W., Park.N.-H. (1998) Replicative senescence of normal human oral keratinocytes is associated with the loss of telomerase activity withut shortening of telomeres. Cell Growth Differ,vol. 9,p. 85-95

30.Harper J. M., Salmon A. B., Leiser S. F. (2007) Skin-derived

fibroblasts from long-lived species are resistant to some, but not all, lethal stresses and to the mitochondrial inhibitor rotenone. Aging Cell, vol.6, p. 1-13

31.Harman D. (1956). Aging: a theory based on free radical and radical biology. J. Gerontol.,vol. 11, p. 298-300

32.Harman D. (2006) Free-radical theory of aging: an update: increasing the functional life span . Ann.N. Y Acad. Sci.,vol. 1067, p. 10-21

33.Harman D.(1998). Extending functional life span. Exp.Gerontol , vol. 33., p. 95-112

34.Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains (1961) Exp. Cell Res., v.253, p. 585-621.

35.Hockenbery D., Nunes G., Milliman C.(1990). Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death. Nature,vol. 348, p. 334-336

36.Ingram D.K., Nakamura E., Smucny D. (2001). Strategy for identifying biomarkers of aging in long-live species. Exp.Gerontol., vol.36, p. 1025-1034

37.Ju Z, Rudolph KL.(2006).Telomeres and telomerase in stem cells during aging and disease. Genome Dyn vol.1 ,p. 84-103.

38.Kang M.K., Guo W., Park.N.-H.(1998). Replicative senescence of normal human oral keratinocytes is associated with the loss of telomerase activity without shortening of telomeres. Cell Growth Differ., vol. 9, p. 85-95.

39.C.Kenyon, J.Chang, E.Gensch, A,Rudner, R.Tabtlang (1993) AG.elegans mutant that lives twice as long as wild type . Nature, v.366, 2, p .461-464.

40.Kvetnoy I.M., Hernandez-Yago J., Kvetnaya T.V (2000) Tauprotein expression in human blood lymphocytes: a promising marker and suitable sample for life-time diagnosis of Alzheimer's dis-ease.Neuroendocr. Lett., vol.21, p.313-318.

41.Lakowski B., Hekimi S. (1996) Determination of life-span in Caenorhabditis elegans by four clock genes. Science, vol.272, p. 1010-1013.

42.Lescai F, Blanche H, Nebel A, Beekman M, Sahbatou M, Flachsbart F, Slagboom E, Schreiber S, Sorbi S, Passarino G, Franceschi C. (2009) Human longevity and 11p15.5: a study in 1321 centenarians.. Eur J Hum Genet., vol.17, p.1515-1519

43.Lobachev A.N.(1979). "Role of mitochondrial processes In the development and aging of organism. Aging and cancer" Chemical abstracts, v.91, 25, 91, p.48

44.MacArtur R.H., Wilson E.O.(1967). The theory of island bio-geography. Princeton .

45.McCall M.R., Frei B. (1999) Can antioxidant vitamins meterial-ly reduce oxidative damage in humans? Free Radical Biol.Med.,vol.26,p.1034-1053.

46.Moore A., Report at 10 EBEC. Goeteborg,

47.Orsini F., Moroni M., Contursi C.(2006) Regulatory effects of the mitochondrial energetic status on mitochondrial p66Shc. Biol.Chem., vol.387, p.1405-1410

48.Murphy E.A. (1978) The familial component in longevity. A study of the offsprings of nonagenarians. Intrafamilial studies. Amer. J. Med. Genet., vol. 2, p 105-120

49.Paolisso G., Barbieri M., Rizzo M.R. (2001) Low insulin resistance and preserved b-cell function contribute to human longevity but are not associated with TH-INS genes. Exp.Gerontol, vol.37, p.149-156

50.Rabbani N, Thornalley P. J. (2008) Dicarbonyls linked to damage in the powerhouse: glycation of mitochondrial proteins and oxidative stress. Biochem Soc Trans, vol.36 (Pt 5), p.1045-50

51.Rebecca E Andersen and Daniel A Lim. (2014) An ingredient for the elixir of youth. Cell Research., vol. 24, р.1381-1382

52.Reiter R.J., Tan D.X., Allegra M. (2002) Melatonin: reducing molecular pathology and dysfunction due to free radicals and associated reactant. Neuroendocr.Lett., vol.23, Suppl.1,p. 3-8 53.Sansoni P, Vescovini R, Fagnoni F, Biasini C, Zanni F, Zanlari L, Telera A, Lucchini G, Passeri G, Monti D, Franceschi C, Passeri M. (2009) The immune system in extreme longevity. Ехр. Gerontol. vol.43, р.61-65

54.Severino, J., Allen, R. G., Balin, S., Balin, A., & Cristofalo, V.J. (2000) Is ?-galactosidase staining a marker of senescence in vitro and in vivo? Experimental cell research, 257(1), р.162-171 55.Scheckhuber C. Q., Eijavec N., Tinazli A. (2007) Reducing mitochondrial fission results in increased life span and fitness of two fungal ageing models. Nat. Cell Biol.,vol. 9. р. 99-105 56.Sugawara O., Oshimura M., Koi M. (1990) Induction of cellular senescence in immortalized cells by human chromosome I. Science, vol. 247, р. 707-710

57.Westendorp R.G., Kirkwood T.B.L. (1998) Human longevity at the cost of reproductive success. Nature, vol.396, р. 743-746

58.Wei M., Fabrizio P., Hu J. (2008) l. Life span extension by calorie restriction depends on Rim15 and transcription factors down-steam of Ras/PKA, Tor and Sch9. PlosS Genet. 4(1),e13,doi:10j>.1371

59.Willcox BJ, Willcox DC, Todoriki H, Fujiyoshi A, Yano K, He Q, Curb JD, Suzuki M. (2007) Caloric restriction, the traditional Okinawan diet, and healthy aging: the diet of the world's longe-stlived people and its potential impact on morbidity and life span. Ann N Y Acad Sci., 1114 р.434-455

60.Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K, Masaki KH, Willcox DC, RodriguezB, Curb JD. (2008)/ FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity.Proc Natl Acad Sci U S A. 2008, 16, 105(37), р.13987-92

61.Yin D., Chen K. (2005) The essential mechanisms of aging: irreparable damage accumulation of biochemical side-reactions. Exp.Gerontol., vol.40, р.455-465.

SUMMARY Gerontology today S.Baba-zade, T.Huseynov

Azerbaijan NAS's Institute of Physics, Baku

A brief critical review of modern theories in gerontology is presented. It is established that exist a definite relationship between lifespan and some features of the genome, protein, including enzymes and hormones. It is shown that carried an active search for new effective geroprotectors. The development of modern science gerontology is relevant for Azerbaijan, considering the need for extensive use of the achievements of biochemistry, biophysics, genetics and mathematical methods.

Поступила 13.05.2015