Патогенетические и иммунологические особенности течения иксодовых клещевых боррелиозов

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

© МИНОРАНСКАЯ Н.С. - 2007

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ИКСОДОВЫХ КЛЕЩЕВЫХ БОРРЕЛИОЗОВ

Н.С. Миноранская

Резюме. В обзоре литературы рассматриваются основные аспекты патогенеза и иммуногенеза иксодовых клещевых боррелиозов с позиций современных научных знаний. Уделяется внимание описанию структурной организации борре-лии, резистентности макроорганизма, изменений различных звеньев иммунной системы, механизмов персистенции боррелий в макроорганизме.

Ключевые слова: иксодовый клещевой боррелиоз, патогенез, иммунная система, цитокины, лимфоциты.

Иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ, син.: болезнь Лайма, системный клещевой боррелиоз, Лайм-боррелиоз) — природно-очаговые трансмиссивные инфекции, характеризующиеся полиморфизмом клинической симптоматики с поражением наружных кожных покровов, опорно-двигательного аппарата, нервной и сердечно-сосудистой систем, склонностью к хроническому рецидивирующему течению.

ИКБ распространены повсеместно, исключая Антарктиду. На территории России ареал распространения простирается от Балтийского до Тихоокеанского побережья. С каждым годом увеличивается рост заболеваемости: показатель заболеваемости ИКБ в нашей стране в 1994 году составил 2,7 на 100 тыс. населения, достигнув максимума в 2001 году — 7 случаев на 100 тыс. населения. Отмечена весенне-летная сезонность заболеваемости; пик ее приходится на июль-август, что, согласно литературным данным, связано с активностью клеща Ixodes persulcatus — основного переносчика бор-релий [3].

Особенностями клинического течения ИКБ являются высокий удельный вес безэритемных форм заболевания и микст-инфекции с клещевым энцефалитом. Ранняя диагностика этих вариантов клинического течения представляет особые затруднения вследствие отсутствия патогномоничной симптоматики. Чаще в период диссеминации ИКБ, когда возбудители заболевания наиболее уязвимы, и при микст-инфекции клиническая картина характеризуется поздним проявлением и полиморфизмом симптоматики, отсутствием типичных проявлений. Как следствие, часты хронические формы боррелиозов, приводящие к развитию необратимых патологических изменений, ведущих к инвалидности больных.

Высокую значимость боррелиозов для медицинской науки и практического здравоохранения определяют широкое распространение клещевых нейроинфекций, ежегодный рост заболеваемости, склонность к латентному и хроническому рецидивирующему течению ИКБ, высокая частота безэритемных форм заболевания, микст-инфекции с клещевым энцефалитом, отсутствие специфической профилактики, малая эффективность известных методов лечения ИКБ.

Структура возбудителей боррелиозов генетически неоднородна. В настоящее время выделяют более 10

геновидов, которые объединены в комплекс под названием Borrelia burgdorferi sensu lato [20]. От антигенной структуры возбудителей в определенной степени зависит патогенетическая и клиническая картина заболевания. В Европе известны три патогенных геновида: В. burgdorferi sensu stricto, B. garinii и В. afzelii. В США штаммы патогенных боррелий относятся к одному геновиду

— В. burgdorferi sensu stricto, обладающему артритогенными свойствами. В России в основном циркулируют генотипы B. garinii (ассоциируются с поражением нервной системы) и В. afzelii, по-видимому, связанные с поражением кожи [34].

В структурной организации боррелий выделено более 100 белков. Выявлен ряд общих для всех боррелий белков, стимулирующих при заражении образование антител. Частота реагирования сывороток больных ИКБ с разными белками боррелий существенно различается. Предметом активного изучения в настоящее время являются липопротеины наружной мембраны (outer surfase lipoproteins — Osp). Так, различия в структуре поверхностных мембранных белков OspA легли в основу серотипирования боррелий, а рекомбинантный белок OspA, стимулирующий образование протектив-ных антител, используется для вакцинации против болезни Лайма в США.

До настоящего времени патогенез ИКБ недостаточно изучен. ИКБ, как типичные спирохетозы, имеют ряд клинико-патогенетических особенностей, присущих этому классу инфекционных заболеваний. Выступающая в качестве инфекционного агента, спирохета способна к длительной персистенции в макроорганизме, вследствие чего формируются хронические формы заболевания; характерна цикличность и вариабельность инфекционного процесса, протекающего в виде системного поражения органов [2,19,25,27,32,33,39].

Согласно общепринятому взгляду на течение бор-релиозной инфекции, условно выделяют 3 стадии развития заболевания:

1 - стадия локальной инфекции;

2 - стадия диссеминации боррелий;

3 - стадия органных поражений.

Однако, подобное разделение условно: заболевание может переходить последовательно из одной стадии в другую или миновать какую-либо, а также впервые проявляться в любой стадии без наличия предшествующей.

Это связано, по мнению некоторых авторов [10], с особенностями макроорганизма, низким иммунным ответом, дозой и патогенностью возбудителя.

Боррелии обитают в эпителии среднего отдела кишечника голодного клеща. При кровососании спирохеты размножаются, выходят в гемолимфу, оттуда — в слюнные железы и со слюной клеща попадают в кожу нового хозяина. Инфицирующие спирохеты экспрессируют декоринсвязывающий белок, посредством которого прикрепляются к протеогликанам. Не имеющие собственных протеаз, спирохеты утилизируют плазмино-ген-активаторную систему макроорганизма для деградации богатого фибриногеном экстрацеллюлярного матрикса. Это дает возможность микроорганизму «расплавлять» окружающие ткани, распространяться в коже и проникать в сосуды. Связывая неиммуногенные фибри-нолитические протеазы, боррелии реализуют новый механизм микробного патологического действия, который объясняет их способность к быстрой диссеминации [1].

При проникновении боррелий со слюной клеща в организм человека в месте входных ворот в некоторых случаях развивается комплекс воспалительно-аллергических изменений. Внешне это проявляется эритемой, нередко наблюдаются изменения со стороны регионарного лимфатического аппарата. Как правило, эритем-ная стадия заболевания не представляет определенных трудностей в диагностике ИКБ.

Множественные проявления ИКБ ассоциируются с наличием живых спирохет в тканях, при этом их количество не коррелирует с проявлениями и тяжестью болезни. Живые спирохеты связываются с поверхностью клеток организма человека, при активации которых высвобождаются медиаторы воспаления.

Боррелии взаимодействуют с многочисленными факторами специфической и неспецифической резистентности макроорганизма. На ранних стадиях клетки первой линии защиты (фибробласты, макрофаги, эндотелиальные клетки и др.) продуцируют цитокины, состав которых может быть определяющим в последующем течение инфекции и ее исходе, в восприимчивости или резистентности к болезни. На этой стадии ци-токины определяют пути дифференцированного развития соответствующих субтипов Т-клеток, обладающих различным патогенетическим потенциалом [37,38]. Включение в процесс Т-клеток, синтезирующих широкий спектр биологически активных веществ, приводит к запуску каскада различных феноменов. На этом этапе взаимодействие иммуногенетических факторов, активация иммунокомпетентных клеток, формирование специфического иммунного ответа и аутоиммунных реакций, приводят либо к элиминации возбудителей, либо к дифференциации на различные клинико-патогенетические варианты инфекции.

Работами многих зарубежных исследователей [5,17,21,22,24,30,39,40] доказаны изменения различных звеньев иммунной системы при ИКБ. Реакция защиты начинается с фагоцитоза микроорганизмов и первичной воспалительной реакции. Активированные фагоциты секретируют цитокины с противовоспалительными (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и пр.) и иммуностимулирующими (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, ФНО-а) эффектами.

ИЛ-1 участвует практически во всех этапах иммун-

ного ответа. ИЛ-1 активирует АРС и С04-лимфоциты, влияет на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток. ИЛ-1 активирует цитотоксические С08-лимфоциты и NK-клетки, участвует в регуляции продукции ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-

8, гранулоцит-макрофаг колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и других цитокинов. Активными ингибиторами продукции IL-1 являются IL-4, IL-10, IL-12 и ФНО-а.

ИЛ-3 — полипотентный активатор гемопоэтических клеток. Иммуностимулирующий эффект ИЛ-3 изучен недостаточно. Его реализация возможна через стимуляцию NK-клеток.

ИЛ-6 регулирует дифференцировку В-лимфоцитов и усиливает антителообразование, индуцирует цитотоксичность клеток. ИЛ-6 обладает выраженными провос-палительными действиями, принимает участие в генерации LAK-клеток и защищает нейтрофилы от апоп-тоза, усиливая их цитотоксический потенциал. ИЛ-6 усиливает синтез С-реактивного белка (СРБ). СРБ, после связывания с фосфолипидами клетки, активирует субкомпонент системы комплемента, запуская процесс, аналогичный классическому пути активации комплемента. Дальнейшее формирование мембраноатакующего комплекса заканчивается лизисом инфицированной клетки. Ингибирование воспаления интерлейконом-6 может быть связано и с его способностью индуцировать секрецию антагониста рецептора ИЛ-1р.

ИЛ-8 продуцируется многими типами клеток и обладает выраженными провоспалительными свойствами. Основным биологическим эффектом ИЛ-8 является индукция хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и других клеток системы иммунитета. IL-8 усиливает ангиогенез in vivo и in vitro. ИЛ-12 — полипо-тентный активатор клеточного иммунитета. Он усиливает активность Т-киллеров, NK- и LAK-клеток. ИЛ-12 активирует цитотоксичность макрофагов. Важным свойством ИЛ-12 является усиление экспрессии FasL и индукция апоптоза. ИЛ-12 ингибирует ангиогенез. Ан-тиангиогенное действие ИЛ-12 реализуется на уровне рецепторов протеинкиназ, адгезивных молекул, интег-ринов и других поверхностных структур.

ИЛ-15 по своим биологическим свойствам очень сходен с ИЛ-2 и во многом является его синергистом, в том числе, при индукции активности LAK-клеток. ИЛ-15 усиливает противовоспалительную активность Т-киллеров и NK-клеток, продукцию цитокинов CD4+ лимфоцитами и может проявлять себя как хемоаттрак-тант для Т-лимфоцитов.

Активация эндотелиоцитов сопровождается увеличением экспрессии на их мембранах белков типа ICAM-1 И VCAM-1 и адгезией нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. При сокращении активированного эндотелия межэндотелиальные щели расширяются, в них устремляются ранее фиксированные к эндотелию клетки; вокруг сосуда формируется первичное скопление моноцитов, которые превращаются в макрофаги будущей гранулемы. Макрофаги в очаге воспаления начинают вырабатывать медиаторы, привлекающие новые эффекторные клетки. Помимо цитокин-индуцирую-щей активации эндотелия, при воспалении возможна непосредственная его активация бактериальными клетками. Установлена способность поверхностных липоп-

ротеидов боррелий индуцировать экспрессию на активированном сосудистом эндотелии молекул адгезии — Е-селектинов, ICAM-1 И VCAM-1. Поверхностные липопротеиды боррелий также обладают хемотаксичес-кими свойствами и способностью индуцировать секрецию монокинов.

В месте первоначального накопления боррелии подвергаются активному воздействию факторов иммунной защиты, теряют свою подвижность. В процессе фагоцитоза боррелии гибнут. Уменьшение количества микробных клеток сопровождается снижением интенсивности воспалительной реакции. Фрагменты лизирован-ных микроорганизмов становятся доступными для иммунной системы, включаются специфические защитные механизмы. При адекватном иммунном ответе наступает полная элиминация возбудителя и выздоровление больного.

Установлено, что при незавершенном фагоцитозе и неадекватности специфических гуморальных механизмов защиты создаются условия для последующей пер-систенции боррелий [11,35].

Результаты исследований [1,3,7] свидетельствуют об отсутствии сдвигов в общем количестве лимфоцитов и их популяциях; однако прослеживается повышение активности системы комплемента, увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и значительное повышение содержания IgA, тогда как показатели фагоцитоза не отклоняются от нормальных значений.

Результаты экспериментальных исследований показали, что аутоиммунный механизм не играет главной роли в патогенезе ИКБ. Иммунные комплексы, ранее считавшиеся медиаторами повреждения тканей, видимо, имеют значение только при длительно текущей хроническом специфическом артрите, трудно поддающемся антибактериальной терапии [23,24,26,29,31,36].

Доказано, что во все периоды болезни, по прошествии многих лет после заражения, можно обнаружить живых спирохет, в связи с чем лечение антибиотиками показано во всех стадиях. Этиотропное лечение в раннем периоде при мигрирующей эритеме способствует быстрому ее завершению и предупреждению развития поздних проявлений [3].

В стадию диссеминации боррелий наблюдается гематогенное и лимфогенное распространение возбудителя из первичного очага в другие участки кожи и во внутренние органы. Не исключается способность бор-релий к прямой пенетрации через эндотелиальные клетки в просвет сосудов и гематогенной диссеминации. Распространение спирохет может происходить также лимфогенно и периневрально.

При этом отмечается возрастание активности Т-лимфоцитов in vitro на фитогемагглютинин при одновременном снижении их супрессорной функции [24,31] как результат активации иммунной защиты или формирования аутоиммунного воспаления. В то же время отсутствие изменений количества общих и активных Т -лимфоцитов во 2 и 3 стадиях считают показателем, свидетельствующим об отсутствии развития аутоиммунных реакций [24].

Фиксированные боррелии вызывают гиперактивацию иммунной системы, формируется избыточный клеточный и гуморальный ответ; происходит активация

Т-лимфоцитов с последующим повышением функциональной активности СБ8-клеток, приводящим к истощению их популяции, системы комплемента и антител, состоянию относительного иммунодефицита.

Увеличение количества специфических ]&М наблюдается на 3-6 неделе заболевания, а концентрация в сыворотке крови обычно повышается постепенно с увеличением количества антигенов. Длительно сохраняющийся высокий уровень специфических ]&М у части больных при ИКБ некоторые исследователи связывают с поражением функции Т-хелперных клеток, необходимых для переключения продуцирования ]&М на ]^С, что может быть обусловлено применением ранней антибактериальной терапии, ослабляющей переключение синтеза антител [21,39].

В начале заболевания лимфоциты и вырабатываемые ими специфические иммуноглобулины реагируют избирательно на отдельные поверхностные и цитоплазматические антигены боррелий. Основными иммуногенами в патогенезе ИКБ являются поверхностные белки боррелий ОврС. По мере прогрессирования заболевания расширяется спектр антител к антигенам микробной клетки.

Циркулирующие иммунные комплексы, образованные в результате взаимодействия антител и антигенов боррелий, подвергаются лизису или элиминации клетками СМФ. Увеличение количества ЦИК в крови приводит к накоплению их в синовиальной оболочке суставов, дерме, почках, миокарде. ЦИК привлекает в ткани нейтрофилы, вырабатывающие цитокины, биологически активные вещества и ферменты, вызывающие местные воспалительные и дистрофические изменения в пораженных тканях и органах.

Частым клиническим проявлением ИКБ на различных патогенетических стадиях является поражение опорно-двигательного аппарата: развитие артритов, тендинитов, бурситов, миозитов и пр. В патогенезе артритов основополагающую роль играют липопротеиды боррелий, стимулирующие секрецию ИЛ-1 клетками моноцитарно-макрофагального звена и цитотоксичес-кими Т-лимфоцитами, в результате чего запускается синтез простагландинов и коллагеназы синовиальной тканью, и, как следствие, активация воспалительного процесса в суставах, резорбция костной и деструкция хрящевой ткани.

На стадии ранней диссеминации возможны элиминация боррелий и ЦИК, резидуальный метаморфоз патологического процесса и выздоровление.

До настоящего времени остается открытым вопрос о механизмах длительной персистенции возбудителя в организме больного. Способность возбудителей к внутриклеточному паразитированию обеспечивает возможность хронического течения болезни с поздними рецидивами и длительной (иногда более 10 лет) персистен-цией боррелий в организме. Имеются сведения о внутриклеточной персистенции боррелий в фибробластах человека [28], а также неспособности фагоцитов элиминировать патогенные спирохеты [35]. В условиях иммунодефицитного состояния развиваются реактивно-аллергические реакции, активизируется аутоиммунный компонент воспаления, формируются стойкие дегенеративные и атрофические процессы в пораженных органах. Хроническое течение заболевания часто сопро-

вождается поражением нервной, сердечно-сосудистой, опорно-двигательной систем [27].

Таким образом, со стороны макроорганизма причинами хронизации боррелиозной инфекции является неадекватный иммунный ответ: слабость механизмов формирования специфического иммунного ответа и

склонность к образованию аутоантител к собственным тканям. Основными свойствами боррелий, способствующими их персистенции, являются значительная резистентность к воздействию системы комплемента и антигенная изменчивость.

PATHOGENETIC AND IMMUNOLOGIC PECULIARITUS OF IXODID NICR-BOTH

BORRELIOSIS

N.S. Minoranskaya

The review of literature deals with the main aspects of pathogenesis and immunogenesis of Ixodid Nicr-born Borreliosis in view of modern scientific achievements. Much attention is paid to the description of borrelia structural organization macroorganisms resistance, changes in different chains of immune system, mechanisms of borrelia persistence in macroorganism.

ЛИТЕРАТУРА

1. АнаньеваЛ.П., Скрипникова И.А., Баркова В.Г. и др. Клинические и серологические проявления Лаймской болезни в России // Тер. арх. — 1995. — № 1. — С.32-36.

2. Ананьева Л. П., Деконенко Е. П. Поражение суставов при болезни Лайма // Сов. мед. — 1988. — № 5. — С.46-49.

3. Воробьева H.H. Клиника, лечение и профилактика ик-содовых клещевых боррелиозов. — Пермь: Урал-Пресс, 1998. — 136 с.

4. Воробьева H.H., Оленева А.Г. Роль аллергического компонента в патогенезе клещевой эритемы // Вопросы инфекционной патологии на Западном Урале: Тез. докл. науч. конф. — Пермь, 1980. — С.24-25.

5. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. — СПб.: Гиппократ, 1992.

— 256 с.

6. Коренберг Э.И. Иксодовые клещевые боррелиозы: основные итоги изучения и профилактики в России // Клещевые боррелиозы: Матер. науч.-практ. конф. — Ижевск, 2002. — С. 165-172.

7. Коренберг Э.И. Инфекции группы Лайм-боррелиоза — иксодовые клещевые боррелиозы в России // Мед. паразитология и паразитарные болезни. — 1996. — № 3. — С. 14-18.

8. Лобзин Ю.В., Усков А.Н., Козлов С.С. Лайм-боррелиоз (искодовые клещевые боррелиозы). — СПб.: Фолиант, 2000. — 160 с.

9. Лобзин Ю.В., Усков А.Н., Козлов С.С. Клинико-эпидемиологические аспекты болезни Лайма // Клиническая медицина и нейрофизиология. — 1998. — № 34. —

С.47-55.

10. Лукашова Л.В., Лепехин А.В., Жукова Н.Г. и др. Иксодовые клещевые боррелиозы (этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, диагностика, лечение, профилактика): Учебно-метод. пособие для врачей, ординаторов, интернов и студентов. — Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. — 74 с.

11. Макаренко Л.А., Кудрина М.И., Побединская H.H. Состояние иммунной системы при болезни Лайма // Рос. журнал кожных и венерических болезней. — 2002. — № 3. — С.9-11.

12. Михеев Н.А. Динамика показателей клеточного иммунитета у больных вторичным рецидивным и ранним скрытым сифилисом в процессе специфической терапии в сочетании с различными методами иммунокоррекции: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — М., 1985. — 20 с.

13. Петров Р.В. Иммунология и иммуногенетика. — М.: Медицина, 1976. — 326 с.

14. Петров Р.В. Иммунология. — М.: Медицина, 1987. -416 с.

15. Петров Р.В., Манько В.М., Сидорович Н.Г. Взаимодействие клеток лимфоидных тканей в иммуногенезе // Журн. микробиологии. — 1971. — № 2. — С.3-4.

16. Петров Р.В, Хаитов Р.М., Манько В.М., Михайлова А.А. Контроль и регуляция иммунного ответа. — Л.: Медицина, 1981. — 311с.

17. Пупкевич-Диамант Я. С. Некоторые итоги изучения патогенеза и патофизиологии лептоспирозного инфекционного процесса и его клинических проявлений // Журн. микробиол. — 1996. — № 1. — С. 100-104.

18. Ройд А., Бростофф Д.Ж., Мейл Д. Иммунология / Пер. с англ. — М.: Мир, 2000. — 592 с.

19. Asbrink E., Hovmark A. Early and Late Cutaneous Manifestations in Ixodes-borne Borreliosis (Erythema Migrans Borreliosis, Lyme Borreliosis) // Lyme Disease and Related Disorders / Ed. by Benach J.L. and Bosler E.M. — New York, 1988. — Vol. 539. — P.4-15.

20. Baranton G., Postic D., Saint Girons I. et al. Delineation of

Borrelia burgdorferi sensu stricto, Borrelia galinii sp. nov., and Groip VS 461 associated with Lyme Borreliosis // Int. J. System. Bacter. - 1992. - Vol. 42 № 3. - P.378-383.

21. Berardi VP, Weeks K.E., Steere A.S. Serodiagnosis of early Lyme disease: Analyses of IgG and IgM antibody responses by using an antibody capture enzyme immunoassay // J. Infect. Dis. - 1988. - Vol. 138. - P.754-760.

22. DattwylerR.J, Volkman D.J., LuftB.J. etal. Dissociation of specific T in B-lymphocyte responsts to Borrelia burgdorferi // N. Engl. J. Med. - 1988. - Vol. 319. - P1441-1446.

23. Dattwyler R.J., Volkman D.J., Luft B.J. et al. Specific Immune Responses in Lyme Borreliosis // Lyme Disease and Related Disorders / Ed. by Benach J.L. and Bosler E.M. -New York, 1988. - Vol. 539. - P.93-102.

24. Doutlik S, Kucera V., Vasek Z. et al. Immunologiska stydie Lymeske Borreliozy // Cas. Lek. Ces. - 1989. - № 128. -S.577-581.

25. Duray P.H. Clinical Pathologic Correlations of Lyme Disease. Reviews of Infections Disease. - 1989. - Vol. 11. -Suppl. 6. - P. 1487-1493.

26. Johnson R.C. Lyme Disease-past, present and future // In: Advances in Lyme Borreliosis Research. In: Proc. of the VI Intern. Conf. on Lyme Borreliosis. Ens. Cevenini R., Sam-bri V., and La Placa M. - Bologna: Soc. Edit. Esculapio, 1994. - P1-6.

27. Johnson Russel C. Lyme Borreliosis a disease that has come into its own // Laboratory management. - 1987. - P34-40.

28. Klemptner M.S., Novine R., Peacocke M. et al. Invasion of Hyman skin fibroblasts by the Lyme Disease spirochete, Borrelia burgdorferi // Program and Abstr. of V Intern. Conf. on Lyme Borreliosis. Arlington, USA. - 1992. - № 164.

29. Meyerhoff J. Lyme Disease // Amer. J. Med. - 1983. - Vol. 75. - P663-670.

30. Moffat C.M., Sigal L.H., Sterre A.C. et al. Cellular Immune Findings in Lyme Disease. Correlation with Serun IgM and Disease Activity // Amer. J. Med. - 1984. - Vol. 77. - P.625-632.

31. Moffat C.M., Sigal L.H., Sterre A.C. et al. Cellular Immune Findings in Lyme Disease. Correlation with Serum IgM and Disease Activity // Amer. J. Med. - 1984. - Vol. 77. - P.625-632.

32. Pachner A.R. Borrelia burgdorfery in the Nervous System: The New «Great Imitator» // Lyme Disease and Related Disorders / Ed. by Benach J.L. and Bosler E.M. - New York, 1988. - Vol. 539. - P56-61.

33. Pavia Charles S. Overview of the Pathogenic Spirochetes // J. Spiruchetal and Tick-Borne Diseas. - 1994. - Vol. 1, №

1. - P3-11.

34. Postic D., Belfaiza J., Isogai E. et al. A new genomic species in Borrelia burgdorferi sensu lato isolated from Japanese ticks // Res. Microbiol. - 1993. - Vol. 144. - P.467-473.

35. Rittihg M., Krause A., Haupl N., Schable U.T. et al. Colling phagocytosis in the prefetial phagocytic mechanism for Borrelia Burgdorferi // Program and Abstr. of V Intern. Conf. on LymeBorreliosis. - Arlington, USA., 1992. - № 112.

36. Schutzer S.E., Coyle P.K., Belman A.L. et al. Sequestration of antibody to Borrelia burgdorferi in immune coplexes in seronegative Lyme disease // Lancet. - 1990. - Vol. 335. -P312-315.

37. Stanek G., Klein J., Butter R., Gloggar D. Borrelia burgdorferi as Etiologic Agent in Chronic Heart Failure ? // Scand. J. Infect. Dis. -1991. - Suppl. 77. - P.85-87.

38. Stanek G., Klein J., Butter R., Glogar D. Isolation of Borrelia burgdorferi from the myocardium of a patient with longstanding cardiomyopathy // Reprinted from the New England J. of Medicine. - 1990. -Vol. 322. - P.249-252.

39. Steere A.C., Grodzicki R.L., Kornblatt A.N. et al. The spirochetal etiology of Lyme Disease // New Engl. J. Med. -1983. - Vol. 308. - P.733-740.

40. Weber K.Neubert U. Clinical Features of Early Erythema migrans Disease and Related Disoders // «Lyme Borrelio-

sis». Proceedings of the Second International Symposium on Lyme Disease and Related Disoders. Vienna. — 1985. — P.209-228.

© РЕШИНА И.В., КАЛЯГИН А.Н. - 2007

ФАКТОРЫ РИСКА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА

И.В. Решина, АН. Калягин

(Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра пропедевтики внутренних болезней, зав. — д.м.н., проф. Ю.А. Іоряев; МУЗ «Клиническая больница № 1 г. Иркутска», гл. врач —

Л.А. Павлюк)

Резюме. В статье представлены литературные данные по проблемам возможных экзо- и эндогенных факторов, обуславливающих прогрессирование хронического панкреатита.

Ключевые слова: хронический панкреатит, прогноз, факторы прогрессирования.

Термином хронический панкреатит (ХП) обозначается группа хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, преимущественно воспалительной природы с фазово-прогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзок-ринной части, атрофией железистых элементов, замещением их фиброзной тканью; изменениями в протоковой системе ПЖ с образованием кист, конкрементов с различной степенью нарушения экзокринной и эндокринной функции железы [6].

В структуре заболеваемости органов пищеварения ХП составляет 5,1-9,0%, а в общей клинической практике — 0,2-0,6%. За последние 30 лет отмечена общемировая тенденция к увеличению заболеваемости ХП более чем в 2 раза. В России отмечается более интенсивный рост заболеваемости ХП как среди взрослого, так и среди детского населения [1,3,6].

Среди факторов, влияющих на возникновение и прогрессирование ХП, условно можно выделить эндогенные и экзогенные факторы [1,25, 33,42,47]. К первой группе можно отнести наследственные и генетические факторы: недостаточность альфа1-антитрипсина, мутации генов, тип наследования, снижение концентрации литостатина и др.; а так же выработка аутоантител, действие провоспалительных медиаторов и цито-кинов, метаболические нарушения и гормональные сдвиги, заболевания гепатодуоденальной зоны, гипера-цидные состояния и др. К экзогенным факторам относят: злоупотребление алкоголем, курение табака, погрешности в диете, прием некоторых лекарственных препаратов, воздействия токсинов, действие стрессовых факторов и др.

Отдельно выделяют такие факторы прогрессирования и хронизации: как последствия перенесенного острого панкреатита, не регулярный прием профилактических лекарственных препаратов и др. [1,3,17,22,23,25, 42,47]. Не всегда фактор, явившийся индуктором заболевания, является прогностически значимым. Ни для кого не секрет, что образ жизни и среда влияют в развитии тех или иных заболеваний куда большую роль, чем генетические предпосылки [7,8, 25,42,47].

Наследственно-обусловленный ХП составляет 5% от всех форм. Заболевание чаще начинается в детском возрасте и имеет непрерывно прогрессирующее течение, с периодическими обострениями, и приводит к необра-

тимым морфологическим изменениям в паренхиме органа [7,8, 25,42,47].

D. Whitercomb и L. Bodic, ссытаясь на генную теорию наследственного ХП, высказали предположение о механизме развития и прогрессирования данной формы ХП — устойчивость молекул трипсина к гидролизу, доказали, что рецидивы обусловлены активацией большого количества трипсина, по сравнению с тем, которое может блокировать панкреатический ингибитор трипсина [47].

Панкреатический секреторный ингибитор трипсина (унифицированное название — serine protease inhibitor, Kazal type 1; SPINK1) — это пептид, обладающий специфической способностью ингибировать трипсин путем блокирования его активного центра, SPINK1 в состоянии ингибировать около 20% всего количества трипсина [1, 47]. Средовые факторы: употребление алкоголя, курение, несбалансированность диеты, а так же наличие сопутствующих заболеваний органов пищеварения ухудшают прогноз при наследственном ХП. Этим можно объяснить тот факт, что клиническая манифестация наследственного ХП чаще всего возникает в 3-10 лет, а возрасте 20-25 лет наблюдается второй пик, что чаще всего связано началом регулярного употребления алкоголя [8,42].

Мутации гена катионного трипсиногена. Катионный трипсиноген, являясь предшественником трипсина, играет ключевую роль в гидролизе пищевых белков, а также в активации всех остальных пищеварительных ферментов, синтезируемых в неактивной форме. Преждевременная активация трипсиногена в ПЖ запускает каскад активации других ферментов и приводит к са-моперевариванию ткани поджелудочной железы, являющемуся основным патогенетическим механизмом острого панкреатита. Рецидивирующие атаки острого панкреатита со временем приводят к развитию ХП. Существуют два основных физиологических механизма, предотвращающих преждевременную активацию трипсина: инактивация секреторным панкреатическим ингибитором трипсина и аутолиз [35].

На рубеже 90-х годов прошлого века быт открыт белок панкреатических камней — литостатин. Его обнаруживали в панкреатическом соке больных, главным образом алкогольным ХП, по мере прогрессирования ХП уровень литостатина снижается и это обуславливает развитие конкрементов в протоках, кальцификацию