Расчёты доз внутреннего облучения нано-, микрои макро-биоструктур электронами, бета-частицами и квантовым излучением различной энергии при разработках и исследованиях новых РФП в ядерной медицине

Расчёты доз внутреннего облучения нано-, микро- и макро-биоструктур электронами, бета-частицами и квантовым излучением различной энергии при разработках и исследованиях новых РФП в ядерной медицине

Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Белуха И.Г., Петриев В.М., Скворцов В.Г., Колыженков Т.В., Петухов А.Д., Дубов Д.В.

МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Обнинск

Разработан универсальный подход, позволяющий проводить расчёты поглощённых доз при внутреннем облучении нано-, микро- и макро-биоструктур электронами, бета-частицами и квантовым излучением в широком диапазоне энергий, практически полностью охватывающий диапазон энергий излучений радионуклидов, применяемых в экспериментальной и клинической ядерной медицине. Представлены полиномиальные функции, описывающие распределение поглощённой энергии в биологической ткани вокруг точечных изотропных источников электронного и квантового излучения в диапазоне энергий от 0,1 кэВ до 10 МэВ для электронов и от 10 кэВ до 4 МэВ для квантового излучения. Интегрирование этих функций по объёмам биоструктур - «источников» и «мишеней» - позволяет проводить расчёты распределения поглощённой энергии при внутреннем облучении нано-, микро- и макро-биоструктур электронами, бета-частицами, характеристическими и гамма-квантами, излучаемыми различными радионуклидами, применяемыми в экспериментальной и клинической ядерной медицине. Разработанный метод расчёта доз внутреннего облучения применён для изучения распределения поглощённой дозы в объёме опухоли (перевиваемая карцинома Эрлиха) при экспериментальных исследованиях радиофармпрепарата (РФП) на основе альбуминовых микросфер, содержащих ^т. Продемонстрирована значительная неравномерность распределения дозы при введении РПФ в центр опухоли и оценена возможность снижения этой неравномерности. Полученные данные показывают, на примере 15^т, что выбор места локализации препарата в объёме опухоли играет важное значение для достижения максимального радиационного воздействия на все клетки опухоли. Так, в случае 15^т продемонстрировано, что распределение источника излучения по периферии опухоли с радиусом 0,8 см позволяет заметно выровнять распределение дозы внутри опухоли по сравнению со случаем расположения источника в центральной части опухоли. С применением разработанного метода получены данные об уровнях облучения субклеточных микроструктур (ядро, цитоплазма и мембрана клетки) радионуклидами 51Сг, 6 За, 1111п, 1231, 1251,77Вг, являющимися каскадными излучателями Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига и создающими высокую локальную плотность ионизации в биоструктурах нанометрических размеров. В результате дано обоснование для выделения следующих Ожэ-излучателей, перспективных для разработки РФП с целью избирательного радиационного воздействия на ДНК опухолевых клеток: 1231, 125|, 77вг, 111 |п. Показано также, что при каждом акте фотоэффекта на присоединённых к молекуле ДНК стабильных атомах йода и брома, а также на нативном фосфоре ДНК, в результате каскадного излучения электронов малой энергии в объёме с диаметром около 100 нанометров вокруг атома поглощается энергия от 0,3 кэВ до 0,8 кэВ. Эта энергия сравнима с величиной поглощённой энергии при распаде радиоактивного 1251. Результаты оценок ожидаемых величин относительной биологической эффективности (ОБЭ) при фотоэффекте на присоединённых к ДНК клеток меланомы В16 атомах йода или брома обосновывают перспективность дальнейших исследований этого явления для разработки методов бинарной радиотерапии, с использованием фотоэффекта на тяжёлых экзогенных атомах (например, таких как йод или бром), присоединённых к ДНК опухолевых клеток.

Ключевые слова: дозиметрия внутреннего облучения, нано-дозиметрия, микродозиметрия, ядерная медицина, конверсионные электроны, электроны Ожэ, электроны Костера-Кронига, бета-частицы, характеристическое квантовое излучение, гамма-кванты, радионуклиды, радиофармпрепараты, микросферы альбумина, ДНК, йододеокосиуридин, бромодеоксиуридин.

Степаненко В.Ф.* - зав. лаб., д.б.н., проф.; Яськова Е.К. - в.н.с., к.б.н.; Белуха И.Г. - с.н.с., к.б.н.; Петриев В.М. - в.н.с., д.б.н.; Скворцов В.Г. - зав. лаб., к.б.н.; Колыженков Т.В. - ст.н.с., к.б.н.; Петухов А.Д. - м.н.с.; Дубов Д.В. - ст.н.с, к.б.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.

•Контакты: 249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королева, 4. Тел.: +7 (484) 399-70-02; e-mail: mrrc@mrrc.obninsk.ru.

Введение

Разработка, испытание и применение противоопухолевых радиофармпрепаратов (РФП), излучающих электроны, бета-частицы, кванты, протоны и альфа-частицы разных энергий, требует наличия простого в применении, в то же время достаточно универсального, т.е. применимого для различных радионуклидов и биологических структур, метода расчёта доз внутреннего облучения. Биоструктуры, представляющие интерес при таких расчётах, могут весьма различаться - опухоли и метастазы разных размеров, включая микрометастазы, нормальные органы и ткани организма лабораторных животных и человека, микроструктуры органов и тканей, клетки, а также субклеточные и внутриядерные наноструктуры. В связи с этим актуальным является разработка универсального подхода, основанного на использовании функций, описывающих распределение поглощённой энергии в биологической ткани вокруг точечных источников ионизирующего излучения различного вида и энергии. Представление этих функций в едином аналитическом виде позволяет проводить расчёты поглощённых доз в биоструктурах - «источниках» и «мишенях» разных размеров и форм путём их аналитического или численного интегрирования по объёму структур. Такой универсальный подход к расчётам поглощённых доз внутреннего облучения особенно удобен на этапах разработки и испытаний новых радиофармпрепаратов и методов радиотерапии с применением излучателей каскадных электронов малых энергий, когда необходимо исследовать распределение доз не только между различными органами и тканями, но и для их структур, а также на микро- и наноуровнях.

Материалы и методы

Расчёт распределения поглощённой энергии в биологической ткани при внутреннем облучении источниками электронного и квантового излучения проведён методом Монте-Карло с использованием программы MCNP-4B [1]. Принятый состав биологической ткани: H (10,1%), C (11,1%), O (76,2%), N (2,6%) [2]. Статистическая погрешность при проведении расчётов методом Монте-Карло не превышала 3% (1a). Численные характеристики распределения величин поглощённой энергии в объёме, окружающем точечные источники электронов и квантов различных энергий, аппроксимированы методом наименьших квадратов полиномиальными функциями с использованием программы Microcal (TM) Origin, Version 6,0. Microcal Software, Inc., NY, USA. Принята схема и формализм, предложенные Medical Internal Radiation Dose Committee (MIRD) [3].

Результаты

Метод расчёта доз внутреннего облучения нано-, микро- и макро-биоструктур электронами, бета-частицами и квантовым излучением

различной энергии

Величина накопленной дозы в рассматриваемой биоструктуре («структура-мишень») при её облучении «структурами-источниками» определяется следующим соотношением:

Ht = kYNsIfixEix Ф^^х Q¡ / тт,

где HT - накопленная поглощённая доза в структуре-мишени «T» (мГр); k - константа, которая

10

приводит в соответствие все использованные в соотношении (1) единицы, 1,602х10-(мГрхкг)/(БкхсхМэВ); NS - число распадов, которые произошли за некоторый период времени в

структуре-источнике «Б» (1 распад равен 1 Бкхс); Ъ - доля излучения определённого типа с энергией Е, излучённая за один акт снятия энергетического возбуждения (или распада) нуклида; Е, - энергия излучения / (МэВ); Ф/(T^S) - доля энергии, поглощённая в структуре-мишени «Г» по отношению ко всей энергии, излучённой структурой-источником «Б»; О, - фактор качества для излучения / (мЗв/мГр), здесь следует отметить, что для электронного, бета- и квантового излучения фактор качества равен единице; тГ - масса органа-мишени (кг).

Первая сумма в соотношении (1) суммирует вклады в дозу от всех органов-источников по индексу Б, вторая сумма в соотношении (1) суммирует вклады в дозу от всех энергий излучения по индексу /.

Как следует из (1), для расчёта поглощённой дозы в структуре-мишени необходимо знать величину Ф/(Г^Б) - долю энергии, поглощённой в структуре-мишени «Г» по отношению к энергии, излучённой структурой-источником «Б».

При вычислениях величины Ф,(Г^Б) для биологических структур с конечными размерами в каждом конкретном случае необходимо применение метода Монте-Карло. Однако задачу можно существенно упростить, если для расчётов применить подход, заключающийся в использовании распределений поглощённой энергии вокруг точечных источников электронного или квантового излучения. Расчёт этих распределений производится один раз с применением метода Монте-Карло, а затем они могут быть применены в качестве универсальных базовых элементов для вычислений величин Ф(Г^Б).

В настоящей работе полученные методом Монте-Карло численные характеристики распределения величин поглощённой энергии в объёме, окружающем точечные источники электронов и квантов различной энергии [4], были аппроксимированы аналитической функцией, имеющей общий для электронов и квантов полиномиальный вид. Эта функция обозначена как Е(Х/Х99) - см. ниже соотношение (2). Наличие аналитической функции, имеющей полиномиальный вид, позволяет проводить расчёты величин Ф,(Г^Б) для биоструктур - «источников» и «мишеней» разных размеров и форм путём аналитического или численного интегрирования этой функции по объёму структур (например, с использованием «воксельного» подхода), не прибегая при этом каждый раз к более сложному методу стохастического моделирования. Непосредственно величина Ф(Г^Б) является двойным интегралом от функции Е(Х/Х99) по объёмам структуры-источника «Б» и структуры-мишени «Г» соответственно.

Изоэнергетическая функция точечных изотропных источников имеет следующий универсальный вид, применимый как для электронного, так и для квантового излучений различной энергии:

п = 11

Р

п = 1

где Е(Х/Х99) - доля от полной энергии, излучённой точечным источником электронного или квантового излучения, поглощённая в пределах тканеэквивалентной сферы с радиусом Х, окружающий точечный источник, расположенный в центре этой сферы; Х/Х99 - отношение радиального расстояния (Х) от точечного источника к радиусу тканеэквивалентной сферы (Х99), где

поглощается 99% излучённой точечным источником энергии; Рп - коэффициенты полиномиальной аппроксимации; п - показатель степени в полиноме.

Для получения аналитической функции вида (2) рассчитанные методом Монте-Карло распределения поглощённой энергии вокруг точечных источников электронного или квантового излучения [4] были аппроксимированы методом наименьших квадратов. Исходные для аппроксимации данные для электронного и квантового излучений и каждого значения начальной энергии этих излучений были представлены в виде массивов полученных методом Монте-Карло величин поглощённой энергии вокруг точечных источников соответствующего излучения на различных радиальных расстояниях от точечного источника (по 21 точке от нулевого расстояния до расстояния, где поглощается 99% излучённой точечным источником энергии - Х99) [4]. При проведении аппроксимации этих численных значений функцией вида (2) степени полиномов Рп, а также значащие цифры в величинах Рп подбирались таким образом, чтобы значения полиномиальных функций (их «изгибы») в промежутках между аппроксимируемыми точками отличались не более, чем на 1% от соответствующих (в этих же промежутках) кусочно-линейных аппроксимаций для каждого из 41 рассмотренных значений начальной энергии электронов и 20 рассмотренных значений начальной энергии квантового излучения. Величины Рп для 41 значения энергии электронов в диапазоне от 0,1 кэВ до 10 МэВ и 20 значений энергии квантового излучения в диапазоне от 10 кэВ до 4 МэВ приведены в табл. 1 и 2 соответственно (там же приведены и соответствующие значения Х99). Аппроксимация полиномиальными функциями рассчитанных методом Монте-Карло численных значений Г(Х/Х99) проведена в диапазоне изменения величин Г(Х/Х99) от 1 до 0,01 при соответствующем изменении значений Х/Х99 от 0 до 1. Построенные на основе данных табл. 1 и 2 графические зависимости величин Х99 от энергии электронов и квантового излучения приведены на рис. 1 и 2 соответственно.

Изоэнергетическая функция точечных изотропных источников Г(Х/Х99) (2), а также соответствующие значения Рп и Х99 применены в разработанном нами программном обеспечении [5-8], используемом при расчётах величин Ф1(Т^Э) для протяжённых биологических структур. Там же приведены и имеющие весьма сложный вид аналитические выражения для интегралов функции Г(Х/Х99) по объёмам сферических и структур в виде слоев конечной величины.

Поскольку функция Г(Х/Х99) (2) представлена в относительных величинах и в зависимости от аргумента Х/Х99, также выраженного в относительных величинах, то значения Г(Х/Х99) слабо варьируют с изменением энергии электронного и квантового излучений. Эта вариабельность не превышает 0,5% для двух любых соседних значений энергии из табл. 1 и 2. Поэтому значения функции Г(Х/Х99) для энергий ионизирующего излучения, не совпадающих с энергиями, представленными в табл. 1 и 2, с весьма удовлетворительной точностью (<1%) можно определять методом линейной интерполяции между двумя величинами, соответствующими двум соседним значениям энергий, приведённых в этих таблицах. Значения Х99 для энергий электронного и квантового излучений, не совпадающих с энергиями, представленными в табл. 1 и 2, также можно определять методом линейной интерполяции между двумя величинами, соответствующими двум соседним значениям энергий, приведённым в этих таблицах (см. также рис. 1 и 2, где приведены графические зависимости величин Х99 от энергии электронов и квантов).

Коэффициенты полиномов (Рп) и величины Х99 в функции Г(Х/Х99) для электронов различных энергий в биологической ткани

Таблица 1

Радиус сферы 99% поглощения энергии электронов (Х99), см Энергия электронов, МэВ п=1 п=2 п=3 п=4 п=5 п=6 п=7 п=8 п=9 п=10 п=11

0,0000004000 0,00010 1,000115582 -0,602907591 -0,264298883 -3,132054574 11,498589890 -31,701997300 57,174716700 -60,176861700 34,907089400 -8,692438169 0

0,0000005000 0,00015 1,000115582 -0,602907591 -0,264298883 -3,132054574 11,498589890 -31,701997300 57,174716700 -60,176861700 34,907089400 -8,692438169 0

0,0000006200 0,00020 1,000115582 -0,602907591 -0,264298883 -3,132054574 11,498589890 -31,701997300 57,174716700 -60,176861700 34,907089400 -8,692438169 0

0,0000009500 0,00030 1,000115582 -0,602907591 -0,264298883 -3,132054574 11,498589890 -31,701997300 57,174716700 -60,176861700 34,907089400 -8,692438169 0

0,000001420 0,00040 1,000115582 -0,602907591 -0,264298883 -3,132054574 11,498589890 -31,701997300 57,174716700 -60,176861700 34,907089400 -8,692438169 0

0,000001835 0,00050 1,000115582 -0,602907591 -0,264298883 -3,132054574 11,498589890 -31,701997300 57,174716700 -60,176861700 34,907089400 -8,692438169 0

0,000002419 0,00060 1,000007312 -0,557162161 -0,964536748 1,755850176 -7,494070130 14,489366730 -15,970143260 13,287301060 -7,160649550 1,623948714 0

0,000003728 0,00080 1,000048421 -0,549009812 -0,808834852 0,271658732 -1,106401731 0,142326048 1,243287597 3,259779910 -5,579504400 2,136801763 0

0,000005300 0,0010 0,999985197 -0,521857374 -1,234274070 3,292773279 -11,309731050 16,203229180 -5,988873236 -7,231925351 8,509514323 -2,708743996 0

0,00001019 0,0015 1,000106111 -0,541913156 -0,868106184 0,889315475 -4,741804589 9,259307838 -9,478555760 6,984003769 -2,492298516 0 0

0,00001631 0,0020 1,000047820 -0,537863770 -0,790904538 -0,013359717 0,146929909 -3,805316810 8,160475040 -4,611878855 0,461803603 0 0

0,00003189 0,0030 1,000008676 -0,515244199 -1,008830702 1,473178070 -4,418476363 3,354098008 2,029368579 -1,856928839 -0,047284229 0 0

0,00005193 0,0040 1,000036597 -0,514390367 -0,963214339 1,347638528 -3,917720451 2,513017264 0,983958294 2,401926143 -4,162755620 1,321506683 0

0,00007558 0,0050 0,999965380 -0,521983712 -0,625635009 -1,683815700 9,212755273 -28,075179470 40,949751880 -26,447631260 6,201917164 0 0

0,0001028 0,0060 0,999930335 -0,494385364 -1,138716092 2,392247733 -6,518206430 5,529022526 0,398769751 -0,693601134 -0,465116739 0 0

0,0001679 0,0080 0,999864129 -0,480432563 -1,314971787 3,730477153 -10,883902260 13,678416100 -9,006475310 5,416396697 -2,129462156 0 0

0,0002471 0,010 0,999928670 -0,495076153 -0,998176254 1,502972794 -2,428986072 -3,307073719 8,272393247 -1,658726182 -2,895354040 1,018060474 0

0,0005026 0,015 0,999913403 -0,493371016 -0,986223353 1,745563422 -3,119509382 -2,633560232 8,415214341 -3,488675459 -0,429466329 0 0

0,000834 0,020 0,999941633 -0,497902425 -0,853832674 1,172023591 -1,815007427 -3,379190042 6,285121510 -0,083954070 -1,817387118 0 0

0,001703 0,030 0,999952837 -0,517309191 -0,573132087 0,202719556 -3,238370444 19,359038860 -64,780986010 100,839622900 -70,359170230 18,077651280 0

0,002818 0,040 0,999860469 -0,504836056 -0,780757520 1,001763813 0,472739472 -9,782582244 9,077704759 8,099068065 -11,835603950 3,262386668 0

0,004158 0,050 0,999985010 -0,533412334 -0,344446209 -1,363588694 5,784465648 -10,622878890 -4,353738290 20,389486450 0,083078681 -18,133704100 8,104727592

0,005703 0,060 1,000583899 -0,574098624 -0,492810371 1,743906086 1,554658594 -32,834933460 69,718262530 -61,107627300 25,482426070 -4,480338585 0

0,009324 0,080 0,999900827 -0,544341745 -0,274179182 -2,180090512 12,697202290 -34,783240530 35,626358900 -5,385267007 -9,787585975 3,640961588 0

0,01353 0,10 1,000166875 -0,635396176 1,517478420 -15,157131940 58,015591800 -115,436307500 102,657907300 -14,465853140 -30,744414020 13,258273970 0

0,02627 0,15 1,000050275 -0,589868719 0,168476162 -4,439156521 19,706562460 -48,432239670 56,801202200 -31,115242710 8,556132064 -1,646172889 0

0,04161 0,20 0,999897429 -0,573181871 -0,404686567 0,096393242 0,880303283 -1,752966621 -12,855130530 29,825714080 -20,278061680 4,071605264 0

0,07813 0,30 0,999771329 -0,588199060 -0,395584453 -0,447584811 3,786216069 -5,882419970 -14,502710950 39,463860000 -29,325908340 6,902496740 0

0,1191 0,40 0,999914713 -0,611552432 -0,380208535 -0,309150320 3,673391471 -9,116721475 -0,541589999 16,325329670 -12,172534650 2,143035678 0

0,1633 0,50 0,999880849 -0,615567603 -0,570754795 0,542612858 3,542665626 -17,389879610 25,177724460 -18,662198490 10,656146960 -3,670756047 0

0,2095 0,60 0,999897759 -0,641296973 -0,387917098 -0,335846267 4,582338988 -13,051839900 9,235380440 3,087649144 -3,382396296 -0,096051254 0

0,3054 0,80 0,999628146 -0,623606947 -1,030610657 2,689855061 1,782664314 -31,437749770 76,023105200 -92,062846700 60,348315070 -16,678983670 0

0,4046 1,0 0,999911697 -0,692396003 -0,298895025 -1,069360341 7,867972665 -19,994279010 18,467287010 -4,984450259 0,579328259 -0,865123090 0

0,6676 1,5 0,999932488 -0,728218313 -0,419668952 0,171140209 1,769135687 -4,038839910 -1,866445536 6,067981352 -0,151047181 -1,793994444 0

0,9260 2,0 0,999975667 -0,766332806 -0,296752524 -0,376377574 2,356676321 -2,804285760 -2,882682630 2,220042870 5,456785148 -3,897087310 0

1,430 3,0 0,999994962 -0,805024773 -0,291385347 -0,113749876 0,042875461 5,522644650 -16,143837920 12,412805610 1,813439990 -3,427933995 0

1,959 4,0 0,999973108 -0,826943605 -0,253222215 -0,739965876 3,742936772 -5,438070442 2,893620861 -6,229248399 10,963637350 -5,102751910 0

2,452 5,0 1,000014247 -0,845928853 -0,289166185 -0,127698141 0,624227792 2,433422700 -7,321069140 0,718586737 8,534307073 -4,716642663 0

2,959 6,0 1,000134696 -0,876734709 0,030180952 -2,122259280 6,212741609 -4,006307610 -8,212268443 10,599599260 -0,783754126 -1,831174052 0

3,962 8,0 0,999924382 -0,850635359 -0,808164866 3,614433116 -11,045994860 16,096496440 0,896402707 -34,481322630 39,220954380 -13,632075590 0

4,962 10 1,000210174 -0,914969168 0,114617359 -2,615892125 8,465536001 -12,919063080 14,239716130 -18,644071160 17,410819650 -6,126582404 0

-о

а

д

а ц

-а и

с

О

о м 2

СО 9

Ш

у

ч X

г

аз т

г

"О

а

д и а ц

Коэффициенты полиномов (Рп) и величины Х99 в функции Р(Х/Х99) для квантового излучения

различной энергии в биологической ткани

Таблица 2

Радиус сферы 99% поглощения энергии квантов (Хдд), см Энергия квантов, МэВ п=1 п=2 п=3 п=4 п=5 п=6 п=7 п=8 п=9 п=10 п=11

1,25 0,010 1,000084654 -0,8636909114 0,3099433084 -0,03508963502 -0,01321196434 0,005860318795 -0,0009012752313 0,00005109686977 0 0 0

3,281 0,015 1,000084654 -0,8636909114 0,3099433084 -0,03508963502 -0,01321196434 0,005860318795 -0,0009012752313 0,00005109686977 0 0 0

7,212 0,02 1,000521734 -0,7372875146 0,1771717248 0,01627798188 -0,01446199764 0,000224272278 0,001026523988 -0,0002156920572 0,00001377714178 0 0

17,49 0,03 1,000723313 -0,4587926020 -0,0740496510 0,12410090570 -0,04691938167 0,008959150761 -0,000883710753 0,0000356981193 0 0 0

26,75 0,04 1,000497579 -0,2816028069 -0,1535810468 0,11637030490 -0,0338032361 0,005311510288 -0,0004444009382 0,00001550215392 0 0 0

33,8 0,05 1,00013958 -0,1954701289 -0,1545396488 0,08241188680 -0,01604876231 0,000938461951 0,0001444517636 -0,00002592262947 0,000001179318699 0 0

38,88 0,06 0,999557297 -0,1551743954 -0,1462987343 0,06751106272 -0,012583461930 0,001162926281 -0,00004509757941 -0,0000001455053671 0,0000000362071538 0 0

45,51 0,08 0,999633742 -0,1396967565 -0,1115427741 0,03995390296 -0,003948667937 -0,000334159404 0,0001102347984 -0,000009401923771 0,0000002834056685 0 0

49,77 0,1 0,999214030 -0,1420520061 -0,1016704613 0,03866912571 -0,005927748000 0,000574590658 -0,00005550164331 0,000004732460461 -0,0000001826384001 0 0

56,38 0,15 0,999543984 -0,1794517640 -0,07348191931 0,02944392471 0,003892610480 0,0001765777712 0,000004793959301 -0,0000004872192628 0 0 0

60,55 0,2 0,999604778 -0,2118616448 -0,06168130992 0,03006674523 -0,005103385283 0,000492769510 -0,00003546248818 0,000002151903217 -0,00000007150570957 0 0

66,94 0,3 1,000208189 -0,2740862995 -0,02550593277 0,01568256982 -0,0003578150259 -0,000554412744 0,0000999571334 -0,000007105839364 0,000000186893789 0 0

71,11 0,4 0,999887816 -0,3083122205 -0,02150300396 0,02329909404 -0,004110220000 0,0002691345677 -0,00000005710120572 -0,0000005008900631 0 0 0

75,54 0,5 1,000034322 -0,3433791076 -0,00067058426 0,01513386262 -0,001612892604 -0,000204085478 0,00004638656697 -0,000002302586908 0 0 0

79,98 0,6 0,999874185 -0,3663308475 0,003583192655 0,01916487809 -0,003651085270 0,0001889727317 0,00001110749947 -0,000001080807901 0 0 0

87,52 0,8 0,999903925 -0,4079066012 0,02481335144 0,01294838174 -0,001811622129 -0,0002256331019 0,00006021913187 -0,000003322836986 0 0 0

94,55 1 0,999867796 -0,4379715951 0,03186452261 0,01860776949 -0,005152760230 0,0005021205378 -0,00001330124542 -0,0000004544946414 0 0 0

110,54 1,5 0,999922456 -0,4938169866 0,05769149262 0,0171762007 -0,006689869013 0,0009303624438 -0,0000588466691 0,000001323851516 0 0 0

124,76 2 1,000150584 -0,5364366891 0,0854853644 0,00899380961 -0,005229740782 0,0007538490449 -0,00004498501021 0,0000008014832493 0 0 0

178 4 1,000150584 -0,5364366891 0,0854853644 0,00899380961 -0,005229740782 0,0007538490449 -0,00004498501021 0,0000008014832493 0 0 0

-а и

с

о

о м

2 4.

о

ш у

ч

Рис. 1. Зависимость величин Х99 (см. табл. 1) для электронов в биологической ткани от энергии электронного излучения (Е, МэВ).

Рис. 2. Зависимость величин Х99 (см. табл. 2) для квантового излучения в биологической

ткани от энергии квантов (Е, МэВ).

При расчётах поглощённых доз в протяжённых биологических структурах различных размеров при внутреннем облучении электронами или квантовым излучением полиномиальную функцию (1) необходимо интегрировать по объёмам структуры-источника и структуры-мишени. Полиномиальный вид функции (1) позволяет проводить такое интегрирование аналитически для биоструктур, моделируемых сферическими объёмами или же объёмами в виде плоскости конечной толщины [5-8]. Для структур произвольной формы применяется воксельная версия моделирования биологических объёмов трёхмерной пространственной матрицей, то есть, аппроксимация объёмов кубическими вокселами со сторонами размером 0,01 хХ99 и с центрами вокселов, находящихся в узлах трёхмерной пространственной матрицы. Каждый из этих центров представляет собой точечный источник электронного излучения, соответствующего спектру излучений рассматриваемого радионуклида. Расчёт суммарной поглощённой энергии осуществляется последовательным вычислением, суммированием и усреднением энергетических вкладов от каждого точечного источника, распределённого в объёме рассматриваемой биологической структуры.

Такого рода аналитическое интегрирование для биоструктур, моделируемых сферическими объёмами, показало, что в случае самооблучения, т.е. когда структура-источник и струк-

тура-мишень совпадают, величины Ф-, в (1) могут быть представлены в универсальном виде, если их значения выразить в зависимости от ИХ99, где И - радиус сферической биоструктуры, а Х99 - радиус тканеэквивалентной сферы, где поглощается 99% излучённой точечным источником энергии - см. выше соотношение (2).

На рис. 3 приведена зависимость величины Ф (т.е. аналитического интеграла от функции точечного источника (2) по всему объёму окружающей её сферической структуры) от значений И/Х99 для нано-, микро- и макро-биоструктур сферической формы с радиусом И (диапазон величин И от 10-7 см до 10 см), в объёме которых равномерно распределены источники электронного излучения с энергией от 0,1 кэВ до 10 МэВ. Соответствующее аналитическое выражение Ф(И/Х99) имеет следующий вид:

Ф

где А1=0,0280+0,0099; А2=0,9878+0,0016; р=1,3905+0,020; Хо=0,7199+0,013. При этом И2=0,9977 (п=133).

Рис. 3. Универсальная функция, описывающая зависимость величин Ф от И/Х99 для нано-, мик-

ро- и макро-биоструктур сферической формы с радиусом И (диапазон величин И от 10-7 см до 10 см), в объёме которых равномерно распределены источники электронного излучения с энергией от 0,1 кэВ до 10 МэВ.

На рис. 4 приведена зависимость величин Ф (т.е. аналитического интеграла от функции точечного источника (2) по всему объёму окружающей её сферической структуры) от значений ИЖ99 для биоструктур сферической формы с радиусом И (диапазон величин И от 0,1 см до 10 см), в объёме которых равномерно распределены источники квантового излучения с энергией от 10 кэВ до 4 МэВ. Соответствующее аналитическое выражение для Ф(И/Х99) имеет следующий вид:

Ф

где А1=0,0132+0,0046; А2=1,0220+0,030; Х0=0,3706+0,019; р=1,3514+0,051.

При этом И2=0,98246 (п=211).

Рис. 4. Универсальная функция, описывающая зависимость величин Ф от И/Х99 для биоструктур сферической формы с радиусом И (диапазон величин И от 0,1 см до 10 см), в объёме которых равномерно распределены источники квантового излучения с энергией от 10 кэВ до 4 МэВ.

Универсальные соотношения (3) и (4) могут быть использованы для расчётов поглощённых доз при внутреннем облучении биологических структур электронами, бета-частицами и гамма-квантами в широком диапазоне их энергий и при различных размерах биоструктур, моделируемых сферическими объёмами.

Применение разработанного метода расчёта доз внутреннего облучения для оценки неравномерности распределения поглощённой дозы в объёме опухоли при экспериментальных исследованиях радиофармпрепарата на основе микросфер альбумина, содержащих 153Sm

В экспериментальных исследованиях РФП на основе микросфер альбумина (МСА), меченых различными радионуклидами, препарат вводился в виде инъекции в опухоль (перевиваемая карцинома Эрлиха) [9, 10]. Радионуклид 153Sm обладает сложным спектром корпускулярного и квантового излучения, состоящим из бета-частиц и квантов различной энергии и интенсивности (табл. 3-7, рис. 5), обладающих разной проникающей способностью - в соответствии с данными табл. 1 и 2, рис. 1 и 2, величины X99 находятся в пределах от 0,075 мкм до десятых долей миллиметра для бета-частиц и электронов и от 1 см до десятков сантиметров для квантового излучения. Поэтому степень неравномерности поглощённой дозы в опухоли может быть весьма значимой, если учесть высокую степень удержания меченых микросфер альбумина в месте инъекции [9, 10]. Именно поэтому в данном разделе предметом рассмотрения является оценка степени неравномерности распределения поглощённой дозы внутреннего облучения опухоли после однократной внутриопухолевой инъекции препарата. Препарат в виде взвеси меченых альбуминовых микросфер диаметром 30+6 мкм (+SD) в физиологическом растворе вводился внутрь солидной опухоли, привитой в бедро задней конечности мыши. Вводилось 0,1 мл взвеси МСА. Расчёт распределения дозы вокруг места введения препарата в опухоль проведён при следующих условиях [11]: после введения физраствор, в котором взвешены МСА, выводится из опухолевой ткани в течение нескольких минут, при этом микросферы весьма

прочно удерживаются в месте введения, так как их диаметр достаточно велик (30+6 мкм); радиус глобулы, в которой содержатся МСА, принят равным 0,9 мм. Опухоль была представлена в виде шарового объёма со средним радиусом 0,8+0,1 см (+SD) [9]. Использован метод расчёта доз внутреннего облучения электронным и квантовым излучением, изложенный в данной работе выше. Непрерывный энергетический спектр бета-частиц 153Sm был оцифрован в виде 20 моноэнергетических линий различной интенсивности (см. рис. 5 и табл. 5). При расчётах использовали адаптируемый математический фантом лабораторного животного (в данном случае -мышь с массой тела 30 г), представленный в работе [12]. Расчёты величин Ф^-^S) для биоструктур, органов и тканей разных размеров и форм проведены путём численного интегрирования функции (2) (с параметрами, представленными в табл. 1 и 2) по объёму этих структур с использованием воксельного подхода, т.е. при аппроксимации объёмов биоструктур кубическими вокселами, как это указано в статье выше. В центре каждого воксела расположены точечные изотропные источники электронов и гамма-квантов соответствующей энергии (см. соотношение (2) и параметры в табл. 1, 2).

Таблица 3

Общие характеристики излучения 153Sm [13]

Tl/2, ч Тип излучения Интенсивность излучения, частиц или квант/распад Средняя энергия, МэВ

46,5 Корпускулярное излучение:

бета-частицы 1,00 0,228

электроны 1,38 0,0319

бета-частицы и электроны суммарно 2,38 0,114

Квантовое излучение 1,09 0,0577

По данным табл. 3 при каждом распаде 153Эт в окружающий этот радионуклид объём излучаются бета-частицы и электроны с суммарной энергией Etotкорп=0,271 МэВ и кванты с суммарной энергией Etotквант=0,0629 МэВ.

Сумма энергий корпускулярного и квантового излучения равна: Etot=Etotкорп + Etotквант=0,334 МэВ.

Таблица 4

Средняя энергия и интенсивность различных бета-частиц, излучаемых 153Бт

Средняя энергия, E, МэВ Интенсивность, частиц/распад

0,0253 1,54х10-4

0,027 2,56х10-4

0,0304 2,5х10-4

0,0339 1,09х10-4

0,0468 7,00х10-4

0,0473 6,50х10-4

0,2003 3,22х10-1

0,2218 3,60х10-4

0,2261 4,96х10-1

0,2282 4,10х10-3

0,2652 1,75х10-1

¡У 1.10Е-01 -| 1.00Е-01

9.00Е-02 - ^^

8.00Е-02 -7.00Е-02 -

6.00Е-02 - \

5.00Е-02 - \

4.00Е-02 - \

3.00Е-02 - \

2.00Е-02 -1.00Е-02 -

0.00Е+00 -I-1-1-1-1-1-1 ♦-1

0.0 0,1 0,2 0,3 0.4 0,5 0,6 0.7 0,8 0.9

Е, МэВ

Рис. 5. Непрерывный спектр суммарного бета-излучения ^Бт.

Таблица 5

Оцифрованный спектр суммарного бета-излучения 153Бт

Энергия, Е (МэВ) Интенсивность, Ы, частиц/распад

0,0204 1,03х10-1

0,0613 1,03х10-1

0,1021 1,01 х10-1

0,1430 9,76х10-2

0,1838 9,32х10-2

0,2247 8,74х10-2

0,2655 8,04х10-2

0,3064 7,24х10-2

0,3472 6,35х10-2

0,3881 5,41 х10-2

0,4289 4,44х10-2

0,4698 3,49х10-2

0,5107 2,58х10-2

0,5515 1,77х10-2

0,5923 1,09х10-2

0,6332 6,02х10-3

0,6741 2,92х10-3

0,7149 1,27х10-3

0,7557 4,86х10-4

0,7966 7,24х10-5

Таблица 6

153

Спектр электронного излучения Бт

Вид излучения Энергия, Е, МэВ Интенсивность, частиц/распад

1_ е- 0,0047 0,5400

се-К е- 0,0057 0,0002

се-К е- 0,0212 0,2170

се-К е- 0,0269 0,0022

К е- 0,0337 0,0452

се-К е- 0,0349 0,0044

се-К е- 0,0410 0,0036

се-1_ е- 0,0461 0,0001

се-К е- 0,0484 0,0001

се-К е- 0,0489 0,0022

Вид излучения Энергия, Е, МэВ Интенсивность, частиц/распад

се-К е- 0,0547 0,4320

се-1_ е- 0,0616 0,0354

се-1_ е- 0,0674 0,0004

се-М е- 0,0679 0,0077

се-Ы+ е- 0,0693 0,0022

се-1_ е- 0,0753 0,0021

се-1_ е- 0,0814 0,0007

се-М е- 0,0816 0,0005

се-Ы+ е- 0,0830 0,0001

се-М е- 0,0877 0,0001

се-1_ е- 0,0894 0,0003

се-1_ е- 0,0951 0,0644

се-М е- 0,1014 0,0139

се-Ы+ е- 0,1028 0,0040

се-К е- 0,1243 0,0002

Таблица 7

153

Спектр квантового излучения Бт

Вид излучения Энергия, Е, МэВ Интенсивность, квант/распад

1_ X 0,00585 0,1180

Ка2 X 0,0409 0,1740

К а2 X 0,04154 0,3140

кр X 0,047 0,1230

У 0,06967 0,0485

У 0,07542 0,0035

У 0,08337 0,0019

У 0,08949 0,0017

У 0,09743 0,0085

У 0,10318 0,2980

У 0,15162 0,0001

У 0,17285 0,0008

У 0,4636 0,0001

У 0,5314 0,0006

У 0,5332 0,0003

У 0,5391 0,0002

У 0,5967 0,0001

Расчёты с использованием функции (3) для энергий и спектров корпускулярного излучения 153Бт (табл. 5, 6) показывают, что суммарная энергия всех бета-частиц и электронов 153Бт, поглощаемая в месте инъекции препарата (в пределах глобулы с радиусом 0,9 мм), составляет 96,6% от полной энергии корпускулярного и квантового излучения, излучаемой точечным ис-

153

точником Бт (Бш - см. (5)).

E0,9ммкорп=Etotx0,966=0,334x0,966 МэВ=0,323 МэВ,

где Etot=0,334 МэВ - см. (5).

Следовательно, опухоль в месте инъекции облучается, в основном, бета-частицами и

153

электронами. Расчёт с использованием функции (4) для квантового излучения Бт показыва-

153

ет, что суммарная энергия всех квантов Бт, поглощаемая в месте инъекции препарата (в пределах глобулы с радиусом 0,9 мм), равна всего лишь 3,34% от полной энергии корпускуляр-

153

ного и квантового излучения, излучаемой точечным источником Бт ^^ - см (5)):

Е0,9мшквант=Е,о,х0,034=0,334х0,034 МэВ=0,011 МэВ,

где Ео=0,334 МэВ - см. (5).

Отсюда следует, что в месте инъекции вклад в поглощённую дозу за счёт квантового излучения очень мал (3,4%) и, соответственно, что весь объём опухоли вне места инъекции облучается, в основном, более проникающим квантовым излучением 153Эт. Следовательно, исследование распределения поглощённой дозы в объёме опухоли от квантового излучения 153Эт представляет непосредственный интерес для оценки оптимальных активностей РФП, вводимого с терапевтическими целями. С этой целью рассмотрены два гипотетических сценария нахождения РФП в опухоли: источник в центре опухоли и источник распределён в тонком слое на периферии объёма опухоли.

На рис. 6 приведены результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы квантового излучения 153Эт по объёму опухоли с радиусом 0,8 см. Предполагалось, что источник облучения радиусом 0,9 мм находится в центре опухоли. Расчёты проведены с использованием описанного выше метода. Мощность поглощённой дозы квантового излучения выражена в относительных единицах (йотн) - долях от максимальной величины мощности поглощённой дозы в месте инъекции, расположенном в центре опухоли, и обусловленной суммарным корпуску-

153

лярным и квантовым излучением Эт.

0,1 Оотн

0,01

0,001

0,0001

ПЛП 0,20 0,40 0,60 (1Ж1

X

Рис. 6. Результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы от квантового излучения 1 3Эт по объёму опухоли с радиусом 0,8 см. Источник облучения с радиусом 0,9 мм находится в центре опухоли. Ось абсцисс - расстояние от центра опухоли в см, Х. По оси ординат обозначена мощность поглощённой дозы квантового излучения, которая выражена в относительных единицах (Оотн) - долях от максимальной величины мощности поглощённой дозы в центре опухоли (т.е. в месте инъекции), обусловленной как корпускулярным, так и квантовым излучением 53Эт. Для сравнения пунктиром обозначена величина мощности поглощённой дозы, усреднённая по объёму опухоли вне места инъекции (т.е. вне глобулы радиусом 0,9 мм). Усреднённая мощность дозы также выражена в единицах Оотн.

Рисунок 6 демонстрирует очень большую неравномерность распределения дозы по объёму опухоли при расположении источника в её центре. Так, отношение максимальной мощности дозы к усреднённой по объёму опухоли мощности дозе равно 51,6. Отсюда следует, что при создании в центре опухоли терапевтической дозы периферия опухоли получает в десятки раз меньшую дозу.

На рис. 7 приведены результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы квантового излучения 153Эт по объёму опухоли с радиусом 0,8 см в предположении, что источник облучения распределён в тонком слое (0,2 мм) на периферии объёма опухоли (снаружи опухоли). Расчёты выполнены с помощью описанного выше метода. Мощность поглощённой дозы квантового излучения выражена в относительных единицах (Ротн) - долях от максимальной величины мощности поглощённой дозы в области нахождения источника и обусловленной

153

суммарным корпускулярным и квантовым излучением Эт.

0.0001 ^----

ОД) 0,2 О Л П/1 0,8

X

Рис. 7. Результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы от квантового излучения 153Эт по объёму опухоли с радиусом 0,8 см в предположении, что источник облучения распределён в тонком слое (0,2 мм) на периферии объёма опухоли (снаружи опухоли). Ось абсцисс - расстояние от центра опухоли в см, Х. По оси ординат обозначена мощность поглощённой дозы квантового излучения, которая выражена в относительных единицах (О0тн) - долях от максимальной величины мощности поглощённой дозы в области нахождения источника и обусловленной суммарным корпускулярным и квантовым излучением 153Эт. Для сравнения пунктиром обозначена величина мощности поглощённой дозы от квантового излучения источника, усреднённая по объёму опухоли вне места нахождения источника. Усреднённая мощность дозы также выражена в единицах Оотн.

Из рис. 7 следует, что если объём опухоли облучается со всех сторон, в данном случае -от распределённого по периферии опухоли источника, то распределение мощности дозы по её объёму оказывается более равномерным. Так, на рис. 7 отношение максимальной мощности дозы к усреднённой по объёму опухоли мощности дозе равно 1,5.

Таким образом, продемонстрирована значительная неравномерность распределения дозы при введении радиофармпрепарата в центр опухоли и оценена возможность снижения этой неравномерности.

Полученные данные показывают, на примере 153Эт, что выбор места локализации препарата в объёме опухоли имеет важное значение для достижения максимального радиационного

153

воздействия на все клетки опухоли. Так, в случае Эт продемонстрировано, что распределение источника излучения по периферии опухоли с радиусом 0,8 см позволяет заметно выровнять распределение дозы внутри опухоли по сравнению со случаем расположения источника в центральной части опухоли.

Применение разработанного метода расчёта доз внутреннего облучения для исследования дозиметрических факторов внутреннего облучения субклеточных нано- и микроструктур каскадными излучателями Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига

Для дозиметрических расчётов при внутреннем облучении каскадными излучателями электронов субклеточных нано- и микроструктур был использован подход и методы, изложенные выше в данной работе. В качестве модели опухолевой клетки была выбрана сфера с диаметром 10 мкм и расположенным по центру сферическим ядром диаметром 8 мкм. Для расчётов были выбраны различные радионуклиды, в спектрах излучения которых присутствуют интенсивные линии (каскады) Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига с малыми энергиями и нано-, микрометрическими длинами пробега, что может привести к высокой плотности ионизации в месте нахождения радионуклида. Если эти радионуклиды находятся вблизи молекулы ДНК, то весьма вероятны биологические эффекты, сравнимые с таковыми, вызываемыми плот-ноионизирующим альфа-излучением. Спектры Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига для этих радионуклидов, приведены в табл. 8 [14-16].

Таблица 8

Спектры Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига для различных радионуклидов - каскадных излучателей электронов малой энергии

Электроны 5lCr °'Ga 111 In 1231 125| "Br

E, эВ Y, расп-1 E, эВ Y, расп-1 E, эВ Y, расп-1 E, эВ Y, расп-1 E, эВ Y, расп-1 E, эВ Y, расп-1

KLL 4,75-103 5,2-10-1 8,°°1С3 4,8-10-1 1,93-104 9,8-10-2 2,36-104 7,5-10-2 2,36-104 1,2-10-1 1 ,°2-104 1,9-10-1

KLX 5,29-103 1.2-1СГ1 9,°5-103 1,3-10-1 2,25-104 4,4-10-2 2,76-104 3,4-10-2 2,76-104 5,4-10-2 1,16-104 5,9-10-2

KXY 5,84-103 7,5-10-3 1,3-10-1 2,25-104 2,57-104 4,11 С-3 3,16-104 3,7-10-3 3,16-104 5,8-10-3 1,31 •Ю4 4,6-10-3

LLX 6,14-Ю1 1.7-1СГ1 9,501С1 3,°-10-1 2,47-102 1,5-10-2 3,1°-102 1,4-10-1 3,15102 2,5-10-1 8,971С1 1,5-10-1

LMM 5,04-102 1,410° 1 ,°1 1С3 1,710° 2,6°-103 8,°-10-1 3,21 -103 7,2-10-1 3,22-103 1,2-10° 1,32-103 8,9-10-1

LMX 3,60-102 2,3-10-2 1 ,°5-103 2,8-10-2 3,°6-103 1,8-10-1 3,84-103 2,2-10-1 3,85-103 3,6-10-1 1,41 •Ю3 5,5-10-2

LXY - - 1,16-103 1,5-10-4 3,54-103 1,1-10-2 4,5°-103 1,6-10-2 4,51•103 2,6-10-2 1,55-103 1,3-10-3

MMX 3,60-Ю1 2,310° 5,481С1 2,1 10° 1,°31С1 8,6-10-1 1,2°-102 8,2-10-1 1,2°-103 1,4-10° 6,°°-101 1,0-10°

MXY - - 1 ,151С1 2,210° 3,28-102 2,1 10° 4,84-102 1,9-10° 4,84-102 3,210° 4,53-Ю1 2,6-10°

NNX - - - - 2,681С1 1,510° 2,621С1 2,210° 2,631С1 3,710° - -

NXY - - - - 5,181С1 3,6-10-1 2,931С1 6,510° 2,941С1 - -

В табл. 9 приведены результаты расчётов поглощённых доз для различных радионуклидов, излучающих каскады Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига и для различных субклеточных структур. Расчёты доз проведены для микроструктур - «мишеней» в предположении равномерного распределения радионуклидов в микроструктурах - «источниках».

Таблица 9

Результаты расчётов поглощённой дозы для различных радионуклидов, излучающих Ожэ-электроны и электроны Костера-Кронига и для различных субклеточных структур*

Радионуклид «Источник-мишень»: клетка-клетка, Гр/

51Cr 1,110-3 5,410-4 2,010-3 1,410-4 2,510-8

67Ga 1,910-3 9,910-4 3,410-3 6,310-4 2,610-4

111In 1,510-3 8,010-4 2,710-3 3,010-4 1,910-4

1231 1,610-3 8,410-4 2,910-3 2,710-4 1,410-4

1251 3,510-3 1,910-3 6,610-3 5,910-4 2,610-4

77Br 1,910-3 7,010-4 3,710-3 5,310-4 2,010-4

* Расчёты дозы проведены для микроструктур-«мишеней» в предположении равномерного распределения радионуклидов в микроструктурах-«источниках» и выражены в Гр/(Бкхс), то есть в Гр/распад.

Данные, представленные в табл. 9, в частности, величина поглощённой дозы при самооблучении ядра, в расчёте на единицу распада рассматриваемых радионуклидов, может быть весьма полезной для оценки пригодности тех или иных каскадных излучателей электронов как потенциальных терапевтических РФП [17].

Вместе с тем, необходимо понимать, что из-за малости пробега Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига, основные события происходят на уровне ДНК (при условии, что радионуклид присоединён к молекуле ДНК). Поэтому представляет интерес оценка числа двойных разрывов ДНК при распаде рассматриваемых радионуклидов. Для такой оценки была использована модель ДНК, а вероятность образования двойных разрывов ДНК на единицу поглощённой в ней энергии ионизирующего излучения была обоснована в работах [18, 19].

В табл. 10 приведены рассчитанные с использованием данных работы [18, 19] количества двойных разрывов ДНК в расчёте на 100 распадов присоединенных к ДНК различных радионуклидов. Указаны только те радионуклиды, которые, по результатам расчёта, создают более 50 двойных разрывов ДНК на 100 распадов находящихся вблизи ДНК радиоактивных атомов - 123!,

Л Л Л 1~1 л о^

!п, Br, I. Расчёт проведён для цилиндрического объёма диаметром 2 нм вокруг нити ДНК (в соответствии с моделью [19]).

Таблица 10

Рассчитанное число двойных разрывов ДНК в расчёте на 100 распадов присоединенных к ДНК атомов 1231, 1п, 77Вг, 1251*

Число двойных разрывов ДНК в расчёте на 100 распадов присоединенных к молекуле ДНК излучателей Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига

1231 "т!п "Вг 1251

50-55 60-70 70-80 80-100

* Расчёт проведён для цилиндрического объёма диаметром 2 нм в биологической среде с единичной плотностью.

Как следует из табл. 10, при 100 распадах присоединенных к ДНК радионуклидов, излучающих каскады Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига, за счёт высокой локальной передачи энергии от испускаемых практически одновременно электронов малой энергии, происходит от 50 до 100 двойных разрывов ДНК, тогда как для достижения такого же эффекта требуется около одной тысячи или более р-частиц. При этом короткий пробег Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига обеспечивает низкую поглощённую дозу на окружающие биологические структуры.

Имеется большое количество радионуклидов, излучающих интенсивные каскады Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига, что может обусловить высокую локальную плотность

51 55 67

ионизации на микро и нанометрическом уровне: Сг (Т1/2=27,73 сут), Fe (Т1/2=2,7 года), Ga (Т1/2=78,26 ч), 75Эе (Т1/2=118,45 сут), 77Вг (Т^=57,036 ч), 99mTc (Т1/2=55,5 мин), "^п (Т^=2,802 сут), 113т!п (Т1/2=99,4 мин), 115т!п (Т^=4,486 ч), 123! (Т1/2=13,3 ч), 125! (Т^=59,89 сут), 193г^ (Т1/2=4,33 сут), 195^ (Т1/2=4,02 сут), 201Т1 (Т1/2=73,5 ч), 203РЬ (Т1/2=52,1 ч) и др.

Из указанных выше радионуклидов наиболее подходящими по такому параметру как период физического полураспада (Т1/2) следует признать те, которые обладают не очень большой, но и не очень малой величиной Т1/2 и высоким выходом двойных разрывов ДНК на один распад (табл. 10): 1231, 1251, 77Вг, 1111п.

Высокая плотность ионизации в нанометрическом объёме может быть создана не только в результате излучения каскадов электронов малых энергий радиоактивными атомами, но и при снятии энергетического возбуждения стабильного атома в результате фотоэффекта при взаимодействии с этим атомом квантового излучения [20, 21]. Снятие энергии возбуждения стабильного атома также сопровождается излучением каскадов электронов малых энергий - Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига. Здесь представлены результаты расчётов величины энергии ионизирующего излучения, поглощённой в микрообъёмах нанометрических размеров в результате фотоэффекта на нативных атомах ДНК, а также на более тяжёлых атомах брома и йода, которые могут присоединяться к молекуле ДНК в составе галоидированных аналогов пи-римидиновых оснований (бромдезоксиуридин и йоддезоксиуридин). Положение максимума сечения фотоэффекта на К-оболочках атомов брома и йода существенно отличается от такового для более лёгких нативных элементов ДНК. Это позволяет достичь избирательности фотоэффекта на атомах брома или йода путём соответствующего подбора энергии внешнего фотонного излучения. В качестве идеального источника рассмотрено низкоэнергетичное фотонное излучение с энергиями, соответствующими максимумам сечения фотоэффекта на К-оболочках брома и йода (13,474 и 33,17 кэВ соответственно). Полагали, что первичный фотоэффект происходит лишь на К- и L-оболочках атомов, так как для рассматриваемых энергий квантов вероятность фотоэффекта на более удалённых оболочках пренебрежимо мала. Абсолютные выходы Ожэ-электронов определяли по данным, представленным в работах [14-16]. Расчёты проводили для электронов Ожэ, возникающих в результате заполнения вакансий на К-, Ь- и М-оболочках. Энергии излучаемых электронов определяли по соотношениям, приведённым в этих же работах, при этом производили усреднение для групп электронов, образованных при переходах с различных подоболочек в одной и той же оболочке (т.е. для электронов Костера-Кронига). В табл. 11 приведены энергии и выходы электронов, излучаемых в результате фотоэффекта при взаимодействии квантов различных энергий с атомами брома, йода и нативными атомами ДНК.

Таблица 11

Энергии и выходы Ожэ-электронов, излучаемых в результате фотоэффекта на атомах

брома, йода и нативных атомах ДНК

Электроны Иод Бром Фосфор Кислород Азот Углерод

1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2

К1_1_ 0,12 24 0,40 10 0,96 1,8 0,99 0,50 0,99 0,38 0,99 0,27

К1_Х 0,054 28 0,13 12 0,19 2,00 - - - - - -

КХУ 0,0058 23 0,0156 13 - - - - - - - -

1_ММ 1,2 3,2 1,94 1,3 2,2 0,123 2,0 0,01 2,0 0,01 2,0 0,01

МХУ 6,9 0,6 4,0 0,25 4,5 0,01 - - - - - -

Примечания: 1 - выходы электронов, частиц/акт фотоэффекта; 2 - их энергии, кэВ.

Выходы электронов Ожэ, рассчитанные на каждый акт фотоэффекта, слабо изменяются в зависимости от энергии первичных квантов и поэтому приведённые в табл. 11 значения применимы в пределах указанных значащих цифр для иных энергий квантового излучения. Из приведённых в табл. 11 данных следует, что наиболее интенсивно испускаются электроны с наименьшей энергией и соответственно с наименьшим пробегом. Вследствие этого поглощённая энергия вблизи места локализации атома должна превышать таковую на некотором расстоянии

от него. Спектры электронов, излучаемых разными атомами, существенно отличны друг от друга. Аналогичным образом могут различаться и величины энергии, передаваемой электронами окружающим их нано- и микрообъёмам. В связи с этим представляет интерес оценка величины энергии, передаваемой каждым из рассматриваемых атомов локусам внутри ядра клетки. В качестве таких локусов можно рассматривать нано- и микрообъёмы в виде сферы с диаметром не более 100 нм, что существенно меньше диаметра микрофибриллы хромосомы. Соответствующие данные приведены в табл. 12. Расчёт энергии, поглощённой при внутреннем облучении тканеэквивалентной сферы с диаметром 100 нм электронами различных энергий (табл. 12), проведён с использованием подходов и методов, изложенных выше в данной статье.

Таблица 12

Величина энергии (Е, кэВ/акт фотоэффекта), передаваемой Оже-электронами, излучаемыми в результате фотоэффекта на нативных атомах ДНК или же на присоединённых к молекуле ДНК атомах брома или йода, находящихся в центре сферического объёма с диаметром 100 нм

Атомы Иод Бром Фосфор Кислород Азот Углерод

Е 0,3 0,8 0,35 0,14 0,14 0,17

Достаточны ли приведённые в табл. 12 величины энергии для существенного воздействия на молекулу ДНК? Анализ результатов экспериментов по облучению клеток млекопитающих альфа-частицами и по облучению электронами малых энергий ядер клеток китайского хомячка показывает, что если внутриядерному объёму с размерами около 100 нанометров одномоментно передается энергия = 0,3 кэВ или более, то вероятность образования двунитиевого (плохо репарируемого) разрыва ДНК составляет от 0,8 до 1,0 в расчёте на один распад, а вероятность гибели клетки - около 0,17 на распад для клеток млекопитающих [18, 19]. Следовательно, если исходить из величин переданной энергии, приведённых в табл. 12, то биологическая эффективность актов фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах брома и йода, а также на нативных атомах фосфора должна быть сравнима с эффективностью распада радио-

125

активного I, присоединённого к ДНК.

Оценку ожидаемой биологической эффективности при актах фотоэффекта на присоединённых к ДНК опухолевых клеток атомах брома и йода проводили для культуры клеток мелано-мы В16, параметры кривых выживаемости которых взяты из работы [22]. Оценку относительной биологической эффективности (ОБЭ) проводили по величинам поглощённых доз, соответствующих 68% уровню выживаемости с учётом числа актов фотоэффекта на рассматриваемых атомах, приходящихся на единицу средней поглощённой энергии в сфере единичной плотности диаметром 10 мкм. Предполагали, что дополнительное действие фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах брома или йода проявляется в увеличении коэффициента при линейном члене в показателе экспоненциальной функции кривой выживаемости. Результаты расчётов оценок величин ОБЭ при фотоэффекте на атомах брома и йода, присоединённых к молекуле ДНК клеток меланомы В16, представлены в табл. 13.

Таблица 13

Величины ОБЭ при фотоэффекте для 68%-ного уровня выживаемости клеток меланомы В16 в зависимости от произведения концентрации присоединённых к ДНК атомов йода или брома

ОБЭ ОБЭ

KxP при квантовом облучении 33,17 кэВ при квантовом облучении 13,474 кэВ

0,07 1,2 2,0

0,17 1,5 3,6

0,34 2,0 6,2

Важной проблемой является включение в молекулу ДНК максимально возможного числа атомов брома или йода. Если вероятность летального исхода при одном акте фотоэффекта принять равной 0,17 (то же, что и при распаде 125I), то из табл. 13 следует, что для достижения ОБЭ=1,5 молекула ДНК должна содержать брома около 0,4 весовых процента при облучении фотонами 13,474 кэВ, а йода - около одного весового процента при облучении фотонами с энергией 33,17 кэВ.

Выше показано, что при каждом акте фотоэффекта на атоме фосфора в составе ДНК в центре сферы с диаметром около 100 нанометров реализуется энергия 0,35 кэВ. Следовательно, каждый акт фотоэффекта на атоме фосфора должен вызывать, как минимум, один двуни-тиевый разрыв ДНК. Вероятность фотоэффекта на К-оболочке атома фосфора резко возрастает с уменьшением энергии внешнего фотонного излучения и достигает максимума при 2,144 кэВ. Следовательно, можно сделать вывод, что фотоэффект на фосфоре - одна из весьма существенных причин, приводящих к двунитиевым разрывам ДНК и, вероятно, к гибели клетки при малых энергиях внешнего фотонного излучения. Соответственно, в области малых энергий (вплоть до нижней границы 2,144 кэВ) уменьшение энергии фотонного излучения должно приводить к повышению его биологической эффективности. При энергии менее 2,144 кэВ величина ОБЭ должна резко уменьшаться.

Рассмотрим вопрос о точности проведённых выше расчётов спектров Ожэ-электронов при фотоэффекте. Число и энергии связи электронных уровней и подуровней атомов вещества в конденсированных средах несколько отличаются от таковых у свободных атомов, для которых были произведены расчёты. Вместе с тем эта неопределённость в значениях энергий не имеет существенного значения в пределах принятого приближения, заключающегося в том, что при расчётах энергий и выходов Ожэ-электронов проводилось усреднение для групп электронов, образованных при переходах с различных подоболочек одной и той же оболочки. Более подробный расчёт с учётом всех подоболочек существенно более сложен. На данном этапе исследований необходимость в таком расчёте отсутствует: принятое приближение вполне допустимо для оценки «по минимуму». Действительно, дополнительный учёт всех возможных электронных переходов для всех подоболочек приведёт лишь к тому, что в расчётном спектре электронов появятся линии электронов с меньшими энергиями и меньшими пробегами при неизменной суммарной энергии, излучённой атомом. Отсюда следует, что определённые на данном этапе исследования величины энергии, переданной объёму с диаметром около 100 нанометров при каждом акте фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах, являются несколько заниженны-

ми. Это, однако, не уменьшает реальности сделанного вывода о том, что при каждом акте фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах брома, йода или на нативном атоме фосфора в составе ДНК, энергия, переданная объёму с диаметром около 100 нанометров, достаточна для производства одного двунитиевого разрыва ДНК.

Таким образом, на основании проведённых исследований получены данные об уровнях облучения субклеточных структур (ядро, цитоплазма и мембрана клетки) радионуклидами 51Сг,

£7 *1 *1 *1 Л О'З Л О^ 77

Са, 1п, I, I, Вг, являющимися каскадными излучателями Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига и создающими высокую локальную плотность ионизации на микро- и нанодо-зиметрическом уровнях. В результате дано обоснование для выделения следующих Ожэ-излучателей, перспективных для разработки РФП с целью избирательного воздействия на ДНК опухолевых клеток: 1231, 1251, 77Вг, 1111п.

При фотоэффекте на присоединённых к молекуле ДНК стабильных атомах брома и йода, а также нативном фосфоре в сферическом микрообъёме с диаметром около 100 нанометров вокруг атома поглощается энергия от 0,3 кэВ до 0,8 кэВ, что достаточно для производства одного двунитиевого разрыва ДНК. Если исходить из рассчитанной величины переданной в нано-объёме энергии, то фотоэффект на нативном фосфоре ДНК - одна из весьма существенных причин, приводящих к двунитиевым разрывам ДНК и, вероятно, к гибели клетки при малых энергиях внешнего фотонного излучения. Соответственно, в области малых энергий (вплоть до 2,144 кэВ, что является ниже границ быстрого спада сечения фотоэффекта на К-оболочке фосфора) уменьшение энергии фотонного излучения должно приводить к повышению его биологической эффективности. При энергии менее 2,144 кэВ величина ОБЭ должна резко уменьшаться. Если исходить из величин поглощённой в сферическом микрообъёме с диаметром около 100 нанометров энергии, то биологическая эффективность актов фотоэффекта на присоединенных к ДНК атомах брома и йода (максимумы сечения фотоэффекта на К-оболочках -13,474 кэВ и 33,17 кэВ для брома и йода соответственно), а также на нативных атомах фосфора (максимум сечения фотоэффекта на К-оболочке фосфора - 2,144 кэВ) должна быть не ме-

125

нее той, что выделяется при распаде радиоактивного I в составе ДНК.

Результаты оценок ожидаемых величин ОБЭ при фотоэффекте на присоединённых к ДНК клетках меланомы В16 атомах йода или брома обосновывают перспективность дальнейших исследований этого явления для разработки методов бинарной радиотерапии, с использованием фотоэффекта на тяжёлых экзогенных атомах (например, таких как йод или бром), присоединённых к ДНК опухолевых клеток.

Заключение

Разработан универсальный подход, позволяющий проводить расчёты поглощённых доз при внутреннем облучении нано-, микро- и макро-биоструктур электронами, бета-частицами и квантовым излучением в широком диапазоне энергий, практически полностью охватывающем диапазон энергий излучений радионуклидов, применяемых в экспериментальной и клинической ядерной медицине. Получены аналитические функции, описывающие распределение поглощённой энергии в биологической ткани вокруг источников электронного и квантового излучения в широком диапазоне энергии: от 0,1 кэВ до 10 МэВ для электронов и от 10 кэВ до 4 МэВ для квантового излучения. Интегрирование изоэнергетических функций точечных изотропных источников по объёмам биоструктур-«источников» и «мишеней» позволяет проводить расчёты

распределения поглощённой энергии при внутреннем облучении нано-, микро- и макро-биоструктур электронами, бета-частицами, характеристическими и гамма-квантами, излучаемыми различными радионуклидами, применяемыми в экспериментальной и клинической ядерной медицине.

Разработанный метод расчёта доз внутреннего облучения применён для изучения распределения поглощённой дозы в объёме опухоли (перевиваемая карцинома Эрлиха) при экспериментальных исследованиях радиофармпрепарата на основе альбуминовых микросфер,

153

содержащих Эт. Продемонстрирована значительная неравномерность распределения дозы при введении радиофармпрепарата в центр опухоли и оценена возможность снижения этой неравномерности. Полученные данные показывают, на примере 153Эт, что выбор места локализации препарата в объёме опухоли имеет важное значение для достижения максимального

153

радиационного воздействия на все клетки опухоли. Так, в случае Эт продемонстрировано, что распределение источника излучения по периферии опухоли с радиусом 0,8 см позволяет заметно выровнять распределение дозы внутри опухоли по сравнению со случаем расположения источника в центральной части опухоли.

С применением разработанного метода получены данные об уровнях облучения субкле-

с А /^"7 А А А

точных микроструктур (ядро, цитоплазма и мембрана клетки) радионуклидами Сг, Са, 1п,

а ^о и о^ 77

I, I, Вг, являющимися каскадными излучателями Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига и создающими высокую локальную плотность ионизации на микро- и нанодозиметриче-ском уровнях. В результате дано обоснование для выделения следующих Ожэ-излучателей, перспективных для разработки РФП с целью избирательного воздействия на ДНК опухолевых клеток: 1231, 1251, 77Вг, 1111п.

С применением этого же метода показано, что при фотоэффекте на присоединённых к молекуле ДНК стабильных атомах брома и йода, а также нативном фосфоре в сферическом микрообъёме с диаметром около 100 нанометров вокруг атома поглощается энергия от 0,3 кэВ до 0,8 кэВ, что достаточно для производства одного двунитиевого разрыва ДНК. Если исходить из величин поглощённой в сферическом микрообъёме с диаметром около 100 нанометров энергии, то биологическая эффективность актов фотоэффекта на присоединенных к ДНК атомах брома и йода, а также на нативных атомах фосфора должна быть не меньше той, что вы-

125

деляется при распаде радиоактивного I в составе ДНК. Результаты оценок ожидаемых величин ОБЭ при фотоэффекте на присоединённых к ДНК клеток меланомы В16 атомах йода или брома обосновывают перспективность дальнейших исследований этого явления для разработки методов бинарной радиотерапии, с использованием фотоэффекта на тяжёлых экзогенных атомах (например, таких как йод или бром), присоединённых к ДНК опухолевых клеток.

Литература

1. Briemeister J.F. MCNP - a general Monte-Carlo n-particle transport code. Version 4B. Los Alamos, 1997.

2. Report on the Task Group on Reference Man //ICRP Publication no. 23. Chapter 2. Elsevier Ltd, 1975. P. 335-365.

3. Bolch W.E., Eckerman K.F., Sgouros G., Thomas R. MIRD Pamphlet No. 21: A Generalized Schema for Radiopharmaceutical Dosimetry-Standardization of Nomenclature //J. Nucl. Med. 2009. V. 50, N 11. P. 477-484.

4. Степаненко В.Ф. Радиобиологическая значимость электронов малых энергий при внутреннем гамма-электронном облучении (радиационные аспекты): дис. ... канд. биол. наук. Обнинск, 1978. 219 с.

5. Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Белуха И.Г., Дубов Д.В. Расчёт распределения поглощённой энергии в нано-, микро- и макро-биоструктурах, моделируемых сферическими объёмами, при внутреннем облучении электронами и бета-частицами (sphere-electron). Авторское свидетельство № 2012619812 о государственной регистрации программы для ЭВМ от 31 октября 2012 г. М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2012.

6. Степаненко В.Ф., Белуха И.Г., Яськова Е.К., Дубов Д.В. Расчёт распределения поглощённой энергии в нано-, микро- и макро-биоструктурах, моделируемых объёмами в виде слоя конечной толщины, при внутреннем облучении электронами и бета-частицами (layer-electron). Авторское свидетельство № 2013610046 о государственной регистрации программы для ЭВМ от 9 января 2013 г. М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013.

7. Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Белуха И.Г., Дубов Д.В. Расчёт распределения поглощённой энергии в биоструктурах, моделируемых сферическими объёмами, при внутреннем облучении гамма-квантами (sphere-gamma). Авторское свидетельство № 2013618419 о государственной регистрации программы для ЭВМ от 9 сентября 2013 г. М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013.

8. Степаненко В.Ф., Белуха И.Г., Яськова Е.К., Дубов Д.В. Расчёт распределения поглощённой энергии в биоструктурах, моделируемых объёмами в виде слоев, при внутреннем облучении гамма-квантами (layer-gamma). Авторское свидетельство № 2013619974 о государственной регистрации программы для ЭВМ от 26 августа 2013 г. М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013.

9. Скворцов В.Г., Степаненко В.Ф., Петриев В.М., Орлов М.Ю., Яськова Е.К., Крюкова И.Г., Соколов В.А., Борышева Н.Б., Ширяева В.К., Орленко С.П., Хайлов А.М, Цыб А.Ф. Фармакокинетиче-ские и дозиметрические характеристики нового радиофармпрепарата 103Pd микросферы альбумина //Радиационная биология. Радиоэкология. 2010. Т. 15, № 6. С. 703-711.

10. Степаненко В.Ф., Петриев В.М., Орлов М.Ю., Крюкова И.Г., Соколов В.А., Цыб А.Ф., Скворцов В.Г. Дозы внутреннего облучения организма в экспериментальных исследованиях нового препарата на основе 103Pd и микросфер альбумина для радионуклидной терапии //Труды регионального конкурса научных проектов в области естественных наук. Вып. 15. Калуга: КНЦ АКО РФФИ, 2010. С. 171180.

11. Орлов М.Ю., Степаненко В.Ф., Петриев В.М., Скворцов В.Г., Борышева Н.Б., Волков Д.М. Особенности распределения дозы облучения биологических тканей после введения в опухоль альбуминовых микросфер с 103Pd //Медицинская физика. 2011. Т. 51, № 3. C. 47-51.

12. Яськова Е.К., Степаненко В.Ф., Петриев В.М., Скворцов В.Г., Соколов В.А., Крюкова И.Г., Ширяева В.К., Белорукова Н.В., Калашникова Е.Е., Дубов Д.В., Цыб А.Ф. Оценка поглощённых доз

внутреннего облучения лабораторных животных при введении радиофармпрепаратов, меченных 99тТс и 188Re //Радиация и риск. 2010. Т. 19, № 4. C. 50-57.

13. Dillman L.T., Von der Lage. Radionuclide decay schemes and nuclear parameters for use in radiation-dose estimation. MIRD Pamphlet № 10. NY: MIRD, 1975. 117 p.

14. Stepanek J., Larsson B., Weinreich R. Auger-electron spectra of radionuclides for therapy and diagnostics //Acta Oncologica. 1996. V. 35, N 7. P. 863-868.

15. Stepanek J., Ilvonen S.A., Kuronen A.A., Lampinen I.S., Savolainen E., Valimaki P.J. Radiation spectra of 111In, 113mIn, 114mIn //Acta Oncologica. 2000. V. 39, N 6. P. 667-671.

16. Lee B.Q., Kibedi T., Stuchbery A.E., Robertson K.A. Atomic radiations in the decay of medical radioisotopes: a physics perspective //Computational and Mathematical Methods in Medicine. Volume 2012 (2012). Article ID 651475. 14 p.

17. Степаненко В.Ф., Петриев В.М., Орлов М.Ю., Скворцов В.Г., Белуха И.Г., Дубов Д.В., Яськова Е.К., Цыб А.Ф. Каскадные излучатели электронов малой энергии для разработки новых терапевтических радиофармпрепаратов //Медицинская физика. 2013. T. 58, № 2. С. 15-19.

18. Charlton D.E., Humm J.L. A method of calculating initial DNA strand breakage following the decay of incorporated 125I //Int. J. Radiat. Biol. 1988. V. 53. P. 353-365.

19. Datta K., Weinfeld M., Neumann R.D. Determination and analysis of site-specific 125I decay-induced DNA double-strand break end-group structures //Radiation Research. 2007. V. 167. P. 152-166.

20. Степаненко В.Ф., Белуха И.Г., Дубов Д.В., Яськова Е.К. Нанодозиметрическое обоснование избирательного радиационного воздействия на хромосомы каскадными излучателями электронов малой энергии //Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2012. Т. 57, № 6. C. 5-8.

21. Степаненко В.Ф., Белуха И.Г., Дубов Д.В., Яськова Е.К., Цыб А.Ф. Нанодозиметрическое обоснование повышения биологической эффективности низкоэнергетичного гамма-излучения с терапевтическими целями //Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии, медицине, фармакологии: сборник статей Четвёртой Международной научно-практической конференции. СПб.: Из-во Политехнического университета. 2012. T. 1. С. 118-120.

22. Sastry R.S.R. Biological effects of the Auger emitter 125I: a review. Report no. 1 of AAPM Nuclear Medicine Task Group no. 6 //Med. Phys. 1992. V. 19. P. 1361-1370.

The calculation of internal irradiation of nano-, micro- and macro-biostructures by electrons, beta particles and quantum radiation of different energy for the development and research of new radiopharmaceuticals in nuclear medicine

Stepanenko V.F., Yaskova E.K., Belukha I.G., Petriev V.M., Skvortsov V.G., Kolyzhenkov T.V., Petukhov A.D., Dubov D.V.

A. Tsyb MRRC, Obninsk

The universal approach for calculations of absorbed doses of internal exposure of nano-, micro-and macro- biostructures by electrons, beta particles and quantum radiation in a wide energy range, almost completely covering the energy range of radiation from radionuclides used in experimental and clinical nuclear medicine, is developed. The polynomial functions that describe the distribution of absorbed energy in biological tissue around point isotropic sources of electrons and quantum radiation in a wide energy range: from 0.1 keV to 10 MeV for electrons and from 10 keV to 4 MeV for quantum radiation, are presented. Integration of these functions over the volume of biostructures-«sources» and «targets» allows to carry out calculations of distribution of absorbed energy in a case of internal exposure of nano-, micro- and macro-biostructures by electrons, beta particles, and gamma quanta, which emitted by different radionuclides used in experimental and clinical nuclear medicine. The developed method was applied in order to calculate the distribution of absorbed dose in the volume of transplantable Erlikh-carcinoma (radius of tumor is equal to 0.8 cm), which irradiated by 153Sm-albumin microspheres radiopharmaceutics. The significant non-uniformity of dose distribution within tumor's volume in case of location of the radiopharmaceutics in the center of the tumor was demonstrated. The possibility of reducing the dose variability was evaluated. The obtained data show, that proper choice of the localization of the radiopharmaceutics in the tumour's volume is essential in order to reach the maximum radiation exposure of all tumor cells. It was demonstrated in a case of 153Sm the distribution of the radiation source on the periphery of the tumor helps to reduce essentially the nonhomogeneity of dose distribution within the tumor in comparison with the case of the source location in the central part of the tumor. The developed method was applied for estimations of exposure of subcellular microstructures (nucleus, cyto-

51 67 111 123 125 77

plasm and cell membrane) in a case of internal irradiation by Cr, Ga, In, I, I, Br, which are cascade emitters of Auger electrons and Coster-Kronig electrons. These emitters are able to produce high local ionization density in biostructures of nanometric dimensions. As a result, the following Auger emitters were selected as promising radionuclides for the development of radiopharmaceuticals, which are able to produce selective radiation effects on the DNA of cells: 123I, 125I, 77Br, 111In. It was also shown that at each act of photoelectric effect on attached stable atoms of iodine or bromine to the DNA, as well as on native phosphorus of DNA, the cascade emission of low-energy electrons resulted in absorption of 0.3-0.8 keV a volume with a diameter of about 100 nanometers around the atom. This energy is comparable to the value of the absorbed energy in a case of radioactive 125I decay. Results of estimates of expected values of RBE at the photoelectric effect on the atoms of iodine or bromine attached to the DNA of cells of melanoma B16 provides the rationale for further studies of this phenomenon to develop the methods of binary radiotherapy, using the photoelectric effect on heavy atoms (such as iodine or bromine) attached to the DNA of tumor cells.

Key words: dosimetry of internal irradiation, nano-dosimetry, microdosimetry, nuclear medicine, conversion electrons, Auger electrons, Coster-Kronig electrons, beta-particles, characteristic quantum radiation, gamma-rays, radionuclides, radiopharmaceuticals, albumin microspheres, DNA, iododeoxyuridine, bromodeoxyuridine.

References

1. Briemeister J.F. MCNP - a general Monte-Carlo n-particle transport code. Version 4B. Los Alamos, 1997.

2. Report on the Task Group on Reference Man. ICRP Publication no. 23. Chapter 2. Elsevier Ltd, 1975, pp. 335-365.

3. Bolch W.E., Eckerman K.F., Sgouros G., Thomas R. MIRD Pamphlet no. 21: A Generalized Schema for Radiopharmaceutical Dosimetry-Standardization of Nomenclature. J. Nucl. Med., 2009, vol. 50, no. 11, pp. 477-484.

Stepanenko V.F.* - Head of Lab., D.Sc., Biol., Prof.; Yaskova E.K. - Lead. Researcher, C. Sc., Biol.; Belukha I.G. - Senior Researcher, C. Sc., Biol.; Petriev V.M. - Lead. Researcher, D.Sc., Biol.; Skvortsov V.G. - Head of Lab, C. Sc., Biol.; Kolyzhenkov T.V. - Senior Researcher, C. Sc., Biol.; Petukhov A.D. - Researcher; Dubov D.V. - Senior Researcher, C. Sc., Biol. A. Tsyb MRRC. •Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga region, Russia, 249036. Tel.: +7 (484) 399-70-02; e-mail: mrrc@mrrc.obninsk.ru.

4. Stepanenko V.F. Radiobiologicheskaja znachimost' elektronov malyh jenergij pri vnutrennem gamma-elektronnom obluchenii (radiacionnye aspekty). Diss. dokt. biol. nauk. [Radiobiological significance of low-energy electrons at internal gamma-electron irradiation (radiation aspects). Dr. biol. sci. diss.]. Obninsk, 1978. 219 p.

5. Stepanenko V.F., Yaskova E.K., Belukha I.G., Dubov D.V. Raschet raspredeleniya pogloshchennoy energii v nano-, mikro- i makro-biostrukturakh, modeliruemykh sfericheskimi ob"emami, pri vnutrennem obluchenii elektronami i beta-chastitsami (sphere-electron) [The calculation of distribution of absorbed energy in nano-, micro- and macro-biostructures, simulated by spherical volumes, at internal irradiation by electrons and beta particles (sphere-electron)]. Author's copyright certificate no. 2012619812 on the state registration of the computer program. Moscow, Federal Service on Intellectual Property and Patents (Rospatent), 2012.

6. Stepanenko V.F., Belukha I.G., Yaskova E.K., Dubov D.V. Raschet raspredeleniya pogloshchennoy energii v nano-, mikro- i makro-biostrukturakh, modeliruemykh ob"emami v vide sloya konechnoy tolshchiny, pri vnutrennem obluchenii elektronami i beta-chastitsami (layer-electron) [The calculation of distribution of absorbed energy in nano-, micro- and macro-biostructures, simulated by volumes in a layer of finite thickness, at internal irradiation by electrons and beta particles (layer-electron)]. Author's copyright certificate no. 2013610046 on the state registration of the computer program. Moscow, Federal Service on Intellectual Property and Patents (Rospatent), 2013.

7. Stepanenko V.F., Yaskova E.K., Belukha I.G., Dubov D.V. Raschet raspredeleniya pogloshchennoy energii v biostrukturakh, modeliruemykh sfericheskimi ob"emami, pri vnutrennem obluchenii gamma-kvantami (sphere-gamma) [The calculation of distribution of absorbed energy in the biostructures, simulated by spherical volumes, at internal irradiation by gamma-quanta (sphere-gamma)]. Author's copyright certificate no. 2013618419 on the state registration of the computer program. Moscow, Federal Service on Intellectual Property and Patents (Rospatent), 2013.

8. Stepanenko V.F., Belukha I.G., Yaskova E.K., Dubov D.V. Raschet raspredeleniya pogloshchennoy energii v biostrukturakh, modeliruemykh ob"emami v vide sloev, pri vnutrennem obluchenii gamma-kvantami (layer-gamma) [The calculation of distribution of absorbed energy in the biostructures, simulated volumes in the form of layers, at internal irradiation by gamma-quanta (layer-gamma)]. Author's copyright certificate no. 2013619974 on the state registration of the computer program. Moscow, Federal Service on Intellectual Property and Patents (Rospatent), 2013.

9. Skvortsov V.G., Stepanenko V.F., Petriev V.M., Yaskova E.K., Kryukova I.G., Sokolov V.A., Borysheva N.B., Shiriaeva V.K., Orlenko S.P., Khailov A.M., Tsyb A.F. Farmakokineticheskie i dozimetricheskie kharakteristiki novogo radiofarmpreparata 103Pd mikrosfery al'bumina [Pharmacokinetic and dosimetric characteristics of a new radiopharmaceutical 103Pd microspheres of albumin]. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya - Radiation Biology. Radioecology, 2010, vol. 15, no. 6, pp. 703-711.

10. Stepanenko V.F., Petriev V.M., Orlov M.Yu., Kryukova I.G., Sokolov V.A., Tsyb A.F. Dozy vnutrennego oblucheniya organizma v eksperimental'nykh issledovaniyakh novogo preparata na osnove 103Pd i mikrosfer al'bumina dlya radionuklidnoy terapii [The internal doses of the organism in experimental studies of a new radiopharmaceutics on the basis of 103Pd and albumin microspheres for radionuclide therapy]. Trudy regional'nogo konkursa nauchnykh proektov v oblasti estestvennykh nauk [Issues of the regional competition of scientific projects in the field of natural sciences]. Kaluga, KSC AKO RFBR, vol. 15, pp. 171-180.

11. Orlov M.Yu., Stepanenko V.F., Petriev V.M., Skvortsov V.G., Borysheva N.B., Volkov D.M. Osobennosti raspredeleniya dozy oblucheniya biologicheskikh tkaney posle vvedeniya v opukhol' al'buminovykh mikrosfer s 103Pd [Features of the distribution of doses in biological tissues after injection into the tumor albumin microspheres with 103Pd]. Meditsinskaya fizika - Medical Physics, 2011, vol. 51, no. 3, pp. 47-51.

12. Yaskova E.K., Stepanenko V.F., Petriev V.M., Skvortsov V.G., Sokolov V.A., Kryukova I.G., Shiriaeva V.K., Belorukova N.V., Kalshnikova E.E., Dubov D.V., Tsyb A.F. Otsenka pogloshchennykh doz vnutrennego oblucheniya laboratornykh zhivotnykh pri vvedenii radiofarmpreparatov, mechenykh 99mTc i

188Re [Evaluation of absorbed doses of internal exposure of laboratory animals at the injection of radiopharmaceuticals labeled by 99mTc and 188Re]. Radiatsiya i risk - Radiation and Risk, 2010, vol. 19, no. 4, pp. 50-57.

13. Dillman L.T., Von der Lage. Radionuclide decay schemes and nuclear parameters for use in radiation-dose estimation. MIRD Pamphlet no. 10. NY, MIRD, 1975. 117 p.

14. Stepanek J., Larsson B., Weinreich R. Auger-electron spectra of radionuclides for therapy and diagnostics. Acta Oncologica, 1996, vol. 35, no. 7, pp. 863-868.

15. Stepanek J., Ilvonen S.A., Kuronen A.A., Lampinen I.S., Savolainen E., Valimaki P.J. Radiation spectra of 111In, 113mIn, 114mIn. Acta Oncologica, 2000, vol. 39, no. 6, pp. 667-671.

16. Lee B.Q., Kibedi T., Stuchbery A.E., Robertson K.A. Atomic radiations in the decay of medical radioisotopes: a physics perspective. Computation and Mathematical Methods in Medicine, Hindawi Publishing Corporation, 2012, vol. (2012). Article ID 651475. 14 p.

17. Stepanenko V.F., Petriev V.M., Orlov M.Yu., Skvortsov V.G., Belukha I.G., Dubov D.V., Yaskova E.K., Tsyb A.F. Kaskadnye izluchateli elektronov maloy energii dlya razrabotki novykh terapevticheskikh radiofarmpreparatov [Cascade emitters of low-energy electron for the development of new therapeutic radiopharmaceuticals]. Meditsinskaya fizika - Medical Physics, 2013, vol. 58, no. 2, pp. 15-19.

18. Charlton D.E., Humm J.L. A method of calculating initial DNA strand breakage following the decay of incorporated 125I. Int. J. Radiat. Biol., 1988, vol. 53, pp. 353-365.

19. Datta K., Weinfeld M., Neumann R.D. Determination and analysis of site-specific 125I decay-induced DNA double-strand break end-group structures. Radiation Research, 2007, vol. 167, pp. 152-166.

20. Stepanenko V.F., Belukha I.G., Dubov D.V., Yaskova E.K. Nanodozimetricheskoe obosnovanie izbiratel'nogo radiatsionnogo vozdeystviya na khromosomy kaskadnymi izluchatelyami elektronov maloy energii [Nanodosimetry rationale of selective irradiation of chromosomes by cascade emitters of low-energy electrons]. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost' - Medical Radiology and Radiation Safety, 2012, vol. 57, no. 6, pp. 5-8.

21. Stepanenko V.F., Belukha I.G., Dubov D.V., Yaskova E.K., Tsyb A.F. Nanodozimetricheskoe obosnovanie povysheniya biologicheskoy effektivnosti nizkoenergetichnogo gamma izlucheniya s terapevticheskimi tselyami [Nanodosimetry rationale of increasing the biological effectiveness of low-energy gamma radiation for therapeutic purposes]. Sbornik statey Chetvertoy Mezhdunarodnoy nauchno-prakticheskoy konferentsii «Vysokie tekhnologii, fundamental'nye i prikladnye issledovaniya v fizologii, meditsine, farmakologii» [Issues of the Fourth International scientific-practical conference «High technologies, fundamental and applied research in physiology, medicine, pharmacology»]. Saint-Petersburg, Polytechnical University, 2012, vol. 1, pp. 118-120.

22. Sastry R.S.R. Biological effects of the Auger emitter 125I: a review. Report no. 1 of AAPM Nuclear Medicine Task Group no. 6. Med. Phys., 1992, vol. 19, pp. 1361-1370.