БИОЛОГИЧЕСКИ РАССАСЫВАЮЩАЯСЯ КОМПОЗИЦИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

1. Способ, включающий стадии
i) смешивания одного или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов с одним или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активными веществами,
ii) уплотнения смеси, полученной на стадии i), посредством приложения внешнего давления,
iii) гидратации керамического материала во время уплотнения на стадии ii) добавлением воды к полученной смеси со стадии i), в количестве, соответствующем от примерно 20 до примерно 120% стехиометрического количества, необходимого для полной гидратации одного или более керамических материалов,
посредством чего получается высокоуплотненный и, по меньшей мере, частично гидратированный керамический материал с пористостью не более чем 10%.
2. Способ по п.1, где воду добавляют перед уплотнением.
3. Способ по п.1, где один или более керамических материалов подвергают не более чем частичной гидратации перед уплотнением на стадии ii).
4. Способ по пункту 1, где воду добавляют во время уплотнения на стадии ii).
5. Способ по п.1, где количество добавленной воды соответствует не более чем 105%, например, не более чем примерно 100%, или не более чем 110% от количества, соответствующего стехиометрическому количеству, необходимому для полной гидратации одного или более керамических материалов.
6. Способ по п.1, где количество добавленной воды соответствует, по меньшей мере, примерно 30%, например, по меньшей мере, примерно 40%, по меньшей мере, примерно 50%, по меньшей мере, примерно 60%, по меньшей мере, примерно 70%, по меньшей мере, примерно 80%, по меньшей мере, примерно 85% количества, соответствующего стехиометрическому количеству, необходимому для полной гидратации одного или более керамических материалов.
7. Способ по п.1, где количество добавленной воды находится в диапазоне, соответствующем от 90 до 110% количества, соответствующего стехиометрическому количеству, необходимому для полной гидратации одного или более керамических материалов.
8. Способ по п.1, где вода, добавленная на стадии ii), содержится в водной среде.
9. Способ по п.8, где водная среда включает органическую кислоту, включающую группу карбоновой кислоты.
10. Способ по п.8, где водная среда задерживает отверждение одного или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов.
11. Способ по п.1, где смесь стадии i) и/или воды на стадии iii) включает другие активные вещества, добавки или другие фармацевтически приемлемые эксципиенты для модификации микроструктуры и скорости высвобождения.
12. Способ по п.1, где добавление воды происходит не более чем за 2 ч до уплотнения, например, не более чем примерно за 1,5 ч, не более чем примерно за 1 ч, не более чем примерно за 30 мин, не более чем примерно за 20 мин, не более чем примерно за 15 мин, не более чем примерно за 10 мин, не более чем примерно за 5 мин, не более чем примерно за 2 мин, не более чем примерно за 1 мин, не более чем примерно за 30 с, не более чем примерно за 15 с, не более чем примерно за 10 с или не более чем примерно за 5 с до уплотнения.
13. Способ по п.1, где внешнее давление обеспечивают одноосевым и/или изостатическим прессованием.
14. Способ по п.1, где прилагаемое внешнее давление на стадии ii) составляет, по меньшей мере, 20 МПа, например, по меньшей мере, 50 МПа, по меньшей мере, 80 МПа, по меньшей мере, 100 МПа, по меньшей мере, 150 МПа, 200 МПа, по меньшей мере, 250 МПа, или, по меньшей мере, 300 МПа.
15. Способ по п.1, где внешнее давление прилагают в течение периода времени, по меньшей мере, 10 мин, например, по меньшей мере, 15 мин, по меньшей мере, 20 мин, по меньшей мере, 25 мин, по меньшей мере, 30 мин, или, по меньшей мере, 45 мин.
16. Способ по п.1, дополнительно, включающий стадию iv) последующей гидратации уплотненного и, по меньшей мере, частично гидратированного керамического материала.
17. Способ по п.16, где общее количество воды, используемой для гидратации одного или более керамических материалов, по существу, соответствует стехиометрическому количеству, необходимому для полной гидратации одного или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов ±10%.
18. Способ по п.1, включающий перед стадией i) стадию уменьшения среднего размера частиц гидратируемого и биологически рассасывающегося керамического материала.
19. Способ по п.18, где средний размер частиц гидратируемого и биологически рассасывающегося керамического материала уменьшается до величины не более чем примерно 10 мкм, например, не более чем примерно 8 мкм, не более чем примерно 7 мкм, не более чем примерно 6 мкм или не более чем примерно 4 мкм.
20. Способ по п.18, где уменьшение размера частиц осуществляют помолом одного или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов.
21. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию гранулирования одного или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов перед стадией i).
22. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию формования смеси, полученной на стадии i), например, формовкой, гранулированием или сжатием перед тем, как подвергнуть смесь воздействию стадии ii).
23. Способ по п.22, где смесь, полученную на стадии i), гранулируют, например, гранулированием, замораживанием, влажным гранулированием, сухим гранулированием или подобными способами.
24. Способ по п.1, где добавляют на стадии i) один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
25. Способ по п.1, где полученный высокоуплотненный и, по меньшей мере, частично гидратированный керамический материал имеет пористость не более чем примерно 10%, например, не более чем примерно 5%, не более чем примерно 3%, не более чем примерно 2% или не более чем примерно 1%.
26. Способ по п.1, где полученный высокоуплотненный и, по меньшей мере, частично гидратированный керамический материал имеет размер пор не более чем примерно 100 нм, например, не более чем примерно 75 нм, не более чем примерно 50 нм или не более чем примерно 10 нм.
27. Способ по п.1, где один или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов представляют собой негидратированный, гидратированный, полугидратированный или частично гидратированный керамический материал, выбранный из группы, состоящей из сульфата кальция, такого как, например, сульфат α-кальция, сульфат β-кальция; полугидрата сульфата кальция; фосфата кальция; карбоната кальция; фторида кальция; силиката кальция; сульфата магния; фосфата магния; карбоната магния; фторида магния; силиката магния; сульфата бария, фосфата бария; карбоната бария; фторида бария и силиката бария; и их смесей.
28. Способ по п.1, где один или более гидратируемых и биологически рассасывающихся керамических материалов представляют собой негидратированный, гидратированный, полугидратированный или частично гидратированный сульфат кальция, такой как, например, сульфат α-кальция, сульфат β-кальция; или полугидрат сульфата кальция или их смеси.
29. Способ по п.1, где гидратируемый и биологически рассасывающийся керамический материал представляет собой полугидрат сульфата кальция, и общее количество воды, используемое для гидратации керамического материала во время и/или после использования внешнего давления, составляет не более чем 1,5±0,015 молярных эквивалентов воды.
30. Способ по п.1, где гидратируемый и биологически рассасывающийся керамический материал представляет собой полугидрат сульфата кальция, и общее количество воды, используемое на стадии iii), составляет не более чем 1,5 молярных эквивалента воды, например, от примерно 0,5 до 1,5 молярных эквивалентов, от примерно 0,75 до 1,5 молярных эквивалентов, от примерно 1 до примерно 1,5 молярных эквивалентов.
31. Способ по п.1, где одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ диспергированы в высокоуплотненном и, по меньшей мере, частично гидратированном керамическом материале.
32. Способ по п.1, где одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ однородно диспергированы в высокоуплотненном и, по меньшей мере, частично гидратированном керамическом материале.
33. Способ по п.1, где один или более высокоуплотненных и, по меньшей мере, частично гидратированных керамических материалов полностью или, по меньшей мере, частично инкапсулируют одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.
34. Способ по п.1, где одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ сорбируются на одном или более гидратированных и биологически рассасываемых керамических материалах перед стадией ii) и iii).
35. Способ по п.1, где одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, используемых на стадии i), представляют собой активное вещество, подходящее для использования при заболевании или состоянии, связанном с предстательной железой.
36. Способ по п.35, где активное вещество представляет собой андроген или его производное, антиандроген или его производное, эстроген или его производное, антиэстроген или его производное, гестаген или его производное, антигестаген или его производное, олигонуклеотид, прогестаген или его производное, гонадотропинвысвобождающий гормон или его аналог или производное, ингибитор гонадотропина или его производное, ингибитор надпочечниковых и/или простатических ферментов, белок выходящего мембранного тока и/или мембранного транспорта, модулятор иммунной системы, ингибитор ангиогенеза или их комбинации.
37. Способ по п.36, где антиандроген представляет собой флутамид, гидроксифлутамид, ципротерон, нилутамид или бикалутамид или им подобные средства.
38. Способ по п.1, где активное вещество представляет собой комбинацию антиандрогена и гонадотропинвысвобождающего гормона или его аналога.
39. Способ по п.1, где терапевтически, профилактически и/или диагностически активное вещество представляет собой флутамид или гидроксифлутамид.
40. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание высокоуплотненного и, по меньшей мере, частично гидратированного керамического материала, полученного, как определено в п.1, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
41. Фармацевтическая композиция, включающая высокоуплотненный и, по меньшей мере, частично гидратированный керамический материал, получаемый способом по п.1.
42. Фармацевтическая композиция, включающая высокоуплотненный и, по меньшей мере, частично гидратированный керамический материал по п.1.
43. Фармацевтическая композиция по п.41, где высокоуплотненный и, по меньшей мере, частично гидратированный керамический материал, который содержит, по меньшей мере, часть активных веществ представлен в форме стержней, цилиндров, таблеток, шариков или в форме частиц.
44. Фармацевтическая композиция по п.41, где лекарственная нагрузка активного вещества в высокоуплотненном и, по меньшей мере, частично гидратированном керамическом материале составляет не более чем примерно 50% мас./мас., например, не более чем примерно 40% мас./мас., не более чем примерно 35% мас./мас., не более чем примерно 30% мас./мас., не более чем примерно 25% мас./мас., не более чем примерно 20% мас./мас.
45. Фармацевтическая композиция по п.41, где одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ, содержащихся в высокоуплотненном и, по меньшей мере, частично гидратированном керамическом материале, представляют собой активное вещество, подходящее для применения при заболевании или состоянии, связанном с предстательной железой.
46. Фармацевтическая композиция по п.45, где активное вещество представляет собой андроген или его производное, антиандроген или его производное, эстроген или его производное, антиэстроген или его производное, гестаген или его производное, антигестаген или его производное, олигонуклеотид, прогестаген или его производное, гонадотропинвысвобождающий гормон или его аналог или производное, ингибитор гонадотропина или его производное, ингибитор надпочечниковых и/или простатических ферментов, белок выходящего мембранного тока и/или мембранного транспорта, модулятор иммунной системы, ингибитор ангиогенеза или их комбинации.
47. Фармацевтическая композиция по п.46, где антиандроген представляет собой флутамид, гидроксифлутамид, ципротерон, нилутамид, или бикалутамид, или им подобные средства.
48. Фармацевтическая композиция по п.41, где активное вещество представляет собой комбинацию антиандрогена и гонадотропинвысвобождающего гормона или его аналога.
49. Фармацевтическая композиция по п.41, где терапевтически, профилактически и/или диагностически активное вещество представляет собой флутамид или гидроксифлутамид.
50. Фармацевтическая композиция по п.41, где композиция, кроме того, содержит вторую часть, содержащую биологически рассасывающийся керамический материал, который, по меньшей мере, частично окружает высокоуплотненный и, по меньшей мере, частично гидратированный керамический материал.
51. Фармацевтическая композиция по п.41, где композиция, кроме того, содержит вторую часть, содержащую желатинизирующий агент или агент, вызывающий набухание, который, по меньшей мере, частично окружает высокоуплотненный и, по меньшей мере, частично гидратированный керамический материал.
52. Фармацевтическая композиция по п.41, где композиция, кроме того, содержит вторую часть, содержащую комбинацию гидратируемого и биологически рассасывающегося керамического материала и желатинизирующего или вызывающего набухание агента, который, по меньшей мере, частично окружает высокоуплотненный и, по меньшей мере, частично гидратированный керамический материал.
53. Фармацевтическая композиция по п.50, где вторая часть представлена в форме покрытия или пленки.
54. Фармацевтическая композиция по п.50, где вторая часть представлена в форме матрицы, которая окружает один или множество элементов высокоуплотненного и частично гидратированного керамического материала.
55. Фармацевтическая композиция по п.50, где вторая часть, кроме того, содержит водную среду.
56. Фармацевтическая композиция по п.51, где желатинизирующий или вызывающий набухание агент выбран из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгинатов, метилцеллюлозы, кальций-карбоксиметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы (Ac-Di-Sol), кросповидона, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения (L-HPC), микрокристаллической целлюлозы, полакрилина калия, полиакриловой кислоты, поликарбофила, полиэтиленгликоля, поливинилацетата, поливинилпирролидона, пласдона, кроскармеллозы натрия, крахмалгликолята натрия (Explotab) и крахмалов, декстрана, гиалуроновой кислоты, и их смесей.
57. Фармацевтическая композиция по п.50, где вторая часть включает органическую кислоту, включающую группу карбоновой кислоты.
58. Фармацевтическая композиция по п.55, где водная среда включает органическую кислоту, включающую группу карбоновой кислоты.
59. Фармацевтическая композиция по п.50, где биологически разлагающийся керамический материал представляет собой негидратированный, гидратированный, полугидратированный керамический материал, выбранный из группы, состоящей из сульфата кальция, такого как, например, сульфат α-кальция, сульфат β-кальция; полугидрат сульфата кальция; фосфата кальция; карбоната кальция; фторида кальция; силиката кальция; сульфата магния; фосфата магния; карбоната магния; фторида магния; силиката магния; сульфата бария; фосфата бария; карбоната бария; фторида бария и силиката бария; и их смесей.
60. Фармацевтическая композиция по п.59, где биологически рассасывающийся керамический материал представляет собой негидратированный, гидратированный, полугидратированный или частично гидратированный сульфат кальция, такой как, например, сульфат α-кальция, сульфат β-кальция; или полугидрат сульфата кальция или их смеси.
61. Фармацевтическая композиция по п.50, где вторая часть, кроме того, включает терапевтически, профилактически и/или диагностически активные вещества.
62. Фармацевтическая композиция по п.50, где высокоуплотненный и частично гидратированный керамический материал представлен в форме частиц и помещен во вторую часть.
63. Фармацевтическая композиция по п.50, где высокоуплотненный и частично гидратированный керамический материал представлен в форме частиц и покрыт пленкой или покрытием второй части.
64. Фармацевтическая композиция по п.41, где высокоуплотненный и частично гидратированный керамический материал покрыт покрытием или пленкой, включающей одно или более терапевтически, профилактически и/или диагностически активных веществ.
65. Фармацевтическая композиция по п.41 в полутвердой или твердой форме.
66. Фармацевтическая композиция по п.41 для парентерального применения.
67. Способ лечения заболеваний или состояний, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции по п.41.
68. Способ по п.67, где состояние или заболевание связано с предстательной железой.
69. Способ по п.68, где заболевание представляет собой доброкачественную гиперплазию предстательной железы, рак предстательной железы или простатит.
70. Способ по п.67, где фармацевтическую композицию вводят парентерально.
71. Набор, включающий два или более компонентов, где первый компонент включает высокоуплотненный и биологически рассасывающийся керамический материал, полученный способом по любому из пп.1-40, а второй компонент включает воду.
72. Набор по п.71, где вода содержится в водной среде, которая включает органическую кислоту, содержащую группу карбоновой кислоты.
73. Набор по п.71, где вода содержится в водной среде, которая включает желатинизирующий или вызывающий набухание агент.
74. Набор по п.71, дополнительно включающий инструкции по применению.
75. Набор по п.74, включающий три компонента, где первый компонент включает высокоуплотненный и биологически рассасывающийся керамический материал, полученный способом по п.1, второй компонент включает первую водную среду, необязательно содержащую органическую кислоту, включающую группу карбоновой кислоты, и третий компонент включает желатинизирующий или вызывающий набухание агент, необязательно, во второй водной среде.
76. Набор по п.71 для получения готового к применению продукта, включающего композицию по п.41.
77. Набор по п.76, дополнительно включающий устройство для введения готового к применению продукта.