Роль молекулярно-генетического анализа дефектов бета-клеточной функции в диагностике сахарного диабета у детей

Г. АБДУАХАСОВА, А. НУРБЕКОВА, И. АСКАРОВА, С. КОШМАГАМБЕТОВА, Г. РАХМАТУЛЛИНА, Ж. СЫЗДЫКОВА, М. СЕРИКБАЕВА, Б. АЛИМХОДЖАЕВА, С. УРАЗАЛИНА, Н. КОНДЫБАЕВА, Г. СЫЗДЫКОВА, Р. СТАНБЕКОВА, И. БУРДИКОВА, Б. САМАТОВА, М. НУРМАГАНОВА, Т. ЗАЛЬЦМАН, С. ТРУБАЧЕВА, Г. ЕРТУСПАЕВА, А. ИБРАЕВА, А.

ДОСКОЖАЕВА,

А. МУРАТАЛИНА, А. САЛАХИ, ДЖ. УЭЛШ, Л. ЕДИГАРОВА, Ф. КАУФМАН

ПОМПОВАЯ ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ В РЕСПУБЛИКЕ КАЗАХСТАН:

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Резюме: Введение: Целью данного исследования является изучение эффективности непрерывного подкожного введения инсулина (НПВИ) путем измерения гликемических параметров в течение 12 месяцев в рамках структурированной совместной частно-государственной программы по внедрению НПВИ терапии в педиатрическую практику в Казахстане.

Материалы и методы: Помповая инсулинотерапия была предложена детям в возрасте от 5 до 15 лет для лечения 1 типа сахарного диабета во всех 16 регионах страны. Обучение включало использование инсулиновой помпы и интегрированного глюкометра, а также переброску данных на программу CareLink (Медтроник Диабет) для ретроспективного анализа. Все участники исследования ежеквартально посещали детского эндокринолога для измерения уровня гликированного гемоглобина, веса и роста, а также для рассмотрения отчета CareLink с целью коррекции лечения.

Результаты: По данным на 31 марта 2014 года 790 детей находятся на помповой инсулинотерапии, с распределением по регионам от 11 до 135 пациентов. У большинства детей (N=442, 69.6%) до начала лечения уровень гликированного гемоглобина был >7.5%. В группе из 313 детей, имевших данные по гликированному гемоглобину до лечения, через 12 месяцев терапии уровень HbA1c колебался от 4.3% до 14.0%. Средний уровень гликированного гемоглобина у детей с базальными значениями >7.5% (N=221, 70.6%) снизился на 0.85±3.07 процентных пункта. Гликированный гемоглобин снизился у 63% пациентов с базальными значениями >7.5% после 12 месяцев терапии, причем у 23% из них уровень HbA1c опустился ниже 7.5%.

Выводы: Лечение детей, находящиеся на помповой инсулинотерапии в рамках частно-государственного партнерства, является высокоэффективным, особенно в группе детей с выраженным нарушением гликемического контроля. Сотрудничество между Министерством Здравоохранения Республики Казахстан и компанией Медтроник представляет собой уникальный образец для программ в сфере здравоохранения, требующих быстрого развертывания и массового внедрения помповой инсулинотерапии.

Ключевые слова: Казахстан, диабет 1 типа, дети, помповая инсулинотерапия, гликированный гемоглобин, эффективность лечения.

УДК 612.014-616.379-008.64/-053.2/-07

А.А. НУРБЕКОВА, З.С. ЖАПАРХАНОВА, А.О. СМАГУЛ Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова

РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО - ГЕНЕТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ДЕФЕКТОВ БЕТА - КЛЕТОЧНОЙ ФУНКЦИИ В _ДИАГНОСТИКЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ_

Дефекты гена КС]М11, кодирующего Шг6.2 субъединицу калиевого канала, является наиболее частой причиной диабета, развивающегося до 6-месячного возраста. Гетерозиготная миссенс мутация в гене КСИ]11 вызывает нарушение биосинтеза инсулина и манифестацию СД в течение первых недель жизни ребенка. Впервые в Казахстане проведено молекулярно-генетическое исследование и описание 2 случаев неонатального СД. Показана роль молекулярно-генетического анализа дефектов бета-клеточной функции в дифференциальной диагностике сахарного диабета у детей первого года жизни.

Ключевые слова: неонатальный сахарный диабет, мутация в гене калиевого канала.

Сахарный диабет (СД) у детей первого года жизни представлен гетерогенной группой заболеваний, включающей как СД 1 типа в результате аутоиммунного поражения поджелудочной железы, так и ряд моногенных форм, ассоциированных с мутациями в генах, обеспечивающих нормальное развитие и функцию панкреатических бета-клеток. К моногенным заболеваниям относят болезни, вызванные мутацией единственного гена. Согласно этиологической классификации СД (ВОЗ, 1999) моногенные формы СД относят к группе специфических типов диабета, связанных с генетическими дефектами в-клеточной функции и

включают диабет типа MODY и неонатальный СД (НСД) [1,2].

Для неонатального СД характерно изолированное нарушение глюкозостимулироованной секреции инсулина (мутации в генах KCNJ11, ABCC8, GCK, INS) [3-5]. В ряде случаев СД, дебютировавший на первом году жизни ребенка, является частью таких синдромов как синдром Дауна, Клайнфельтера, Тернера, Вольфрама, Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, Прадера-Вилли [1].

Выделяют две формы заболевания - транзиторный неонатальный диабет (ТНСД) и перманентный неонатальный СД (ПНСД). При дифференциальном

диагнозе транзиторного и перманентного диабета вследствие нарушения созревания фетальной

возникают большие трудности. В обоих случаях поджелудочной железы (таблица 1) [3-5].

имеет место недостаточность секреции инсулина

Таблица 1 - Формы и частота мутаций генов неонатального СД_

Транзиторный НСД Перманентный НСД Синдромы и панкреатическая аплазия

6qZAC (71%) INS (16%) FOXP3, HNF-1P, IPF1

Kir6.2

SUR1

GCK

Для понимания патогенеза неонатального СД необходимо знать физиологию бета-клетки. Калиевые каналы в-клеток глубоко вовлечены в регулирование секреции инсулина (рис. 1). Калиевые каналы - это октомерный комплекс, состоящий из 4 внутренних ректификационных калиевых каналов (Kir6.2) и четырех субъединиц рецепторов к сульфонилмочевине (SUR1). Kir6. 2 связываясь с ATФ, способствует закрытию калиевого канала, а магниевые нуклеотиды связываются с SUR1, вызывая

активацию канала. После пищевой нагрузки наблюдается повышение внутриклеточного содержания глюкозы, сопровождающееся образованием АTФ и закрытием калиевых каналов. Данный процесс приводит к деполяризации мембраны клетки и выходу накопившегося инсулина. Голодание же снижает внутриклеточное соотношение ATФ/AДФ, что приводит к открытию калиевых каналов и торможению секреции инсулина (рисунок 1).

^ Metabolism

Pancreatic beta cell

Рисунок 1 - Схема панкреатической (3-клетки, иллюстрирующая роль АТФ-зависимых калиевых каналов в секреции инсулина

Ген KCJN11 кодирует Kir6.2 субъединицу, а ген ABCC8 - субъединицу SUR1. И Kir6.2, и SUR1 жизненно необходимы для правильного регулирования секреции инсулина. Активирующая мутация в KCNJ11, вызывая закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов, ведет к развитию неонатального СД. Патогенез заболевания связан с уменьшением выхода калия из клетки и гиперполяризацией мембраны в-клетки, сопровождающихся сокращением секреции инсулина. У детей с данной мутацией обычно развивается диабет в возрасте до 6 месяцев, сопровождающийся кетоацидозом и отсутствием C-пептида. Приблизительно 25% детей с транзиторным неонатальным диабетом также имеют активирующие мутации в KCNJ11, и иногда диабет у таких детей возникает позже 6-месячного возраста без наличия неонатального диабета в анамнезе. Таким образом, гетерозиготная активирующая мутация в KCJN11 гене, кодирующая Kir6.2 субъединицу калиевого

канала, является наиболее частой причиной как транзиторного, так и перманентного неонатального диабета, развивающегося до 6-месячного возраста [6,7].

У детей с активирующей мутацией в KCNJ11 наблюдается хорошая ответная секреция инсулина на препараты сульфонилмочевины, которые связываются с SUR1 на АТФ-зависимых калиевых каналах и закрывают их через ATФ-независимый путь. Имеются сообщения, что до 90% детей с НСД, вызванным мутацией в KCNJ11, могут быть успешно переведены с инсулина на сульфонилмочевинные препараты с улучшением гликемического контроля независимо от длительности СД [5,6]. Поэтому у всех детей с манифестацией диабета до 6-месячного возраста необходимо проводить генетическое тестирование. Дополнительным поводом для проведения исследования мутации KCNJ11 является семейный анамнез со случаями диабета, возникшего

в раннем возрасте, хотя некоторые дети имеют мутации de novo. Как только ребенок будет стабилизирован на инсулинотерапии, а К1гб.2-диабет установлен, может быть предпринята попытка перевода на таблетированные препараты из группы сульфонилмочевины.

Цель: Молекулярно-генетическая диагностика моногенных форм СД в Казахстане до настоящего времени не проводилась. Нами впервые проведено подобное исследование у детей с манифестацией СД на первом году жизни. Материалы и методы

В исследование включены 4 пациента с манифестацией СД на первом году жизни, а также проведен забор крови и последующий молекулярно-генетический анализ у обоих их родителей. У двоих детей дебют СД отмечен в возрасте 1 мес, у одного - в 6 мес, у последнего - в возрасте 10 мес. Средний возраст пациентов на момент проведения молекулярно-генетического анализа составил 1,3 года (0,5-2,5 года). Среди обследованных детей было 3 девочки и 1 мальчик. Молекулярно-генетические исследования. Проводился забор цельной крови в пробирки с ЭДТА и последующее выделение ДНК из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. С помощью ПЦР амплифицировали фрагмент геномной ДНК, охватывающие кодирующую последовательность генов KCNJ11, INS, ABCC8. Молекулярно-генетическое исследование данных генов осуществлено в генетической лаборатории Университета Экзетера (Великобритания). Результаты исследования

У 2 из 4 детей с манифестацией СД в возрасте 4 нед были обнаружены гетерозиготные миссенс мутации в гене KCNJ11, экзон 1 - c.685G>A в гене KCNJ11, экзон 1, с.602>А. В одном случае мутация в гене KCNJ11 возникла de novo, тогда как в другом случае заболевание имело семейный характер (мать в возрасте 25 лет и дочь с мутацией в гене KCNJ11, экзон 1 - c.685G>A).

У остальных двух детей с манифестацией СД в возрасте 6 и 10 мес дефекты в генах KCNJ11, INS, ABCC8 обнаружены не были. Кроме того у этих пациентов определялись высокие титры антител к островковым клетка поджелудочной железы. До генетической верификации у одного ребенка с семейным характером СД был диагностирован транзиторный неонатальный СД. Инсулинотерапия у ребенка была полностью отменена. В данном случае молекулярно-генетическое исследование выявило СД у матери, у которой заболевание протекало бессимптомно. Матери ребенка была назначена терапия препаратом сульфонилмочевины гликлазид в дозе 60 мг.

Проведение молекулярно-генетического анализа и выявление мутации в гене KCNJ11 позволило другому ребенку с перманентным неонатальным СД отменить интенсифицированную инсулинотерапию и назначить таблетированный препарат

сульфонилмочевины глибенкламид в дозе 7,5 мг/день.

В остальных двух случаях у детей с манифестацией СД в возрасте 6 и 10 мес, у которых молекулярно-генетический анализ не выявил каких-либо мутаций в генах KCNJ11, INS, ABCC8, диагностирован СД 1 типа и продолжена интенсифицированная

инсулинотерапия.

Ниже приводим описание собственного наблюдения детей с неонатальным диабетом, ассоциированным с гетерозиготными миссенс мутациями в гене KCNJ11 . Ребенок К.А., 2 лет, находится под наблюдением в РДКБ «Аксай». В возрасте 1 мес поступила в инфекционную больницу с жалобами на повышение температуры тела до 38 градусов, жажду, полидипсию, полиурию, потерю в весе, сухость кожных покровов, слабость. При поступлении выявлена гипергликемия 30 ммоль/л, кетонурия. Был диагностирован сахарный диабет 1 типа, проведена внутривенная регидратационная терапия и инсулинотерапия. Через 5 дней девочка была переведена в ДГКБ №2, где при поступлении отмечалась заторможенность, сонливость ребенка. При обследовании выявлена гипогликемия 2,5 ммоль/л, в связи с чем была проведена внутривенная инфузия 40% глюкозы. Далее ребенку проводилось подкожное введение актрапида по 1 ед 5 раз перед каждым кормлением грудным молоком. В дальнейшем ребенок был переведен на режим многократных инъекций: 2 ед лантуса перед сном и новорапид по 1 ед перед приемом пищи. При обследовании матери, которой исполнилось 23 года, была выявлена гипергликемия 15 ммоль/л. У нее был диагностирован сахарный диабет 2 типа и назначена сахароснижающая терапия метформином 850 мг и 30 мг гликлазида (препарат сульфонилмочевины) утром. Однако у матери не отмечался избыточный вес и отсутствовали симптомы инсулинорезистентности (acanthosis nigricans, атерогенная дислипидемия). В возрасте 2 мес у ребенка отмечалась склонность к гипогликемии, которая была расценена как «медовый месяц», в связи с чем дозы инсулина были снижены. В возрасте 1,5 лет ребенок был госпитализирован в РДКБ «Аксай». Рост составил 80 см, вес - 11 кг. Перед поступлением в стационар получала инсулинотерапию: 1 ед протафана перед сном и 0,2 ед новорапида перед 3 основными приемами пищи. Обращало внимание, что при обследовании отсутствовали симптомы дефицита инсулина: кожа и слизистые были хорошо увлажнены, не было дефицита массы тела, полиурии и полидипсии. Гликемический профиль от 08.05.12 08.00-5,9ммоль/л, 11.00-6,9ммоль/л, 13.00- 5,2ммоль/л, 15.00- 6,6ммоль/л, 18.00- 5,2ммоль/л, 20.00- 6,6 ммоль/л, 22.00- 5,3 ммоль/л, 03.00-4,7 ммоль/л. Уровень гликированного гемоглобина (НВА1с) был низким 3, 75% (норма лаборатории 4,2-5,7%). Учитывая вышесказанное, диагноз сахарного диабета 1 типа был отвергнут на основании возраста манифестации диабета (1 мес), низкой потребности в инсулине (менее 1 ед в сутки), низкого уровня гликированного гемоглобина (НвА1с 3,75%), свидетельствующего о скрытых гипогликемиях, низкой массы при рождении (2800 гр, несмотря на то, что у матери был не диагностированный бессимптомный сахарный диабет). В связи с этим выставлен диагноз транзиторного неонатального диабета и ребенку была отменена инсулинотерапия. Кроме того, учитывая семейный характер заболевания, молодой возраст (23 года), отсутствие признаков инсулинорезистентности, у матери ребенка отвергнут диагноз сахарного диабета 2 типа и заподозрен моногенный СД диабет. Матери был отменен метформин, лечение продолжено гликлазидом в дозе 60 мг, была достигнута

нормогликемия. В настоящее время ребенок находится под нашим наблюдением, сахароснижающую терапию не получает, гликемия в норме.

У данного ребенка в возрасте 2,5 лет и обоих родителей проведено молекулярно-генетическое исследование генов KCNJ11, INS и ABCC8. У ребенка и ее матери выявлена одинаковая гетерозиготная миссенс мутация в гене KCNJ11, экзон 1 - c.685G>A, подтверждающая диагноз транзиторного неонатального СД. У матери СД протекал бессимптомно, был выявлен при манифестации СД у ее ребенка, подтвержден семейный характер диабета при молекулярно-генетическом анализе. Приводим наше собственное наблюдение за другим ребенком с перманентным неонатальным СД. Ребенок С.А., 2 мес, госпитализирован в возрасте 1 мес в реанимационное отделение по месту жительства с высокой температурой, жаждой, полиурией, полидипсией, потерей веса. При обследовании выявлена гипергликемия 32 ммоль/л, кетонурии не отмечалось. Учитывая возраст ребенка (1 мес), отсутствие кетоацидоза был диагностирован неонатальный сахарный диабет. Проводилась регидратация, инсулинотерапия лантусом 2 ед/сутки и 0,1 ед хумалога перед кормлением грудью. На фоне инсулинотерапии у ребенка отмечалась сонливость, слабость, ребенок плохо сосал грудь (отмечалась гипогликемия 2,7 ммоль/л).

Для дальнейшего лечения пациент был направлен в ДГКБ№2, где впервые в Казахстане ребенок был переведен с инсулинотерапии на лечение манинилом (глибенкламид, таблетированный препарат сульфонилмочевины) в дозе 0,6 мг/кг/сутки перед едой. На данной терапии была достигнута нормогликемия.

Ребенку в возрасте 1 года также проведено молекулярно-генетическое исследование генов KCNJ11, INS and ABCC8. Выявлена гетерозиготная миссенс мутация в гене KCNJ11, экзон 1, с.602>А. У родителей при обследовании никаких мутаций не обнаружено, что свидетельствует о наличии у ребенка мутации de novo. Выявление мутации в Kir6.2 субъединице подтвердило обоснованность назначения терапии препаратом

сульфонилмочевины (глибенкламид) и отмену инсулинотерапии у данного ребенка.

Наш личный опыт подтверждает, что гетерозиготная активирующая мутация в КСДОП гене, кодирующая К1г6.2 субъединицу калиевого канала, является наиболее частой причиной диабета, развивающегося до 6-месячного возраста.

Кроме этих двух детей, у которых неонатальный СД диагностирован в возрасте 1 месяцев, нами были обследованы дети, у которых СД манифестировал в возрасте 6 и 10 месяц. Молекулярно-генетическое исследование не выявило у этих детей каких-либо мутаций а генах бцгАС, КСЫЩ, АВСС8, ответственных за неонатальный СД. Таким образом, отсутствие мутаций в данных генах свидетельствует в пользу наличия у этих детей аутоиммунного СД 1 типа. При дальнейшем обследовании у детей выявлены антитела к островковым клеткам поджелудочной железы.

Таким образом, диагностика моногенных форм сахарного диабета в Казахстане до сегодняшнего дня не проводилась. Нами впервые диагностированы случаи неонатального СД на основании молекулярно-генетического анализа дефектов бета-клеточной функции у детей первого года жизни, позволившего провести дифференциальную диагностику СД у детей с манифестацией заболевания на первом году жизни. Молекулярно-генетический анализ выявил вероятность неонатального СД в случае манифестации СД в возрасте до 6 мес. При манифестации СД в более поздние сроки (после 6 мес жизни) вероятнее аутоиммунный характер СД 1 типа. Выводы:

Диагностика моногенных форм диабета имеет огромное научное значение, поскольку они являются природной моделью, позволяющей изучить физиологию бета-клеточной функции, основные механизмы развития нарушений углеводного обмена. Молекулярно-генетическое исследование детей первого года жизни позволяет провести дифференциальную диагностику неонатального СД и СД 1 типа.

Выявление гетерозиготной активирующей мутации в КС^11 гене позволяет в случае транзиторного неонатального СД отменить инсулинотерапию, а при перманентной форме - перевести ребенка на лечение таблетированным препаратом сульфонилмочевины, отменив множественные инъекции инсулина.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Сахарный диабет у детей и подростков. - М.: 2007. - С.135-156.

2 American Diabetes Association: Diagnosis and Classification of Diabetes (Position Statement) //Diabetes Care. - 2014. -V. 33 (Suppl.1). - Р. 62-69.

3 Barret T.G.//Differential diagnosis of type 1 diabetes: which genetic syndromes need to be considered // Pediatric Diabetes. - 2007. - № 8. - P. 15-23.

4 Fajans S.S., Bell G.I. Phenotypic heterogeneity between different mutations of MODY subtypes and within MODY pedigrees // Diabetologia. - 2006. - №49. - Р.1106-1108.

5 Ellard S., Bellanne-Chantelot C., Hattersley A.T. European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) MODY group. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young // Diabetologia. - 2008. -№51. - Р.546-553

6 Anna L. Gloyn, D.Phil., Ewan R. Pearson M.R. et al. Activating Mutations in the Gene Encoding the ATP-Sensitive Potassium-Channel Subunit Kir6.2 and Permanent Neonatal Diabetes // NEJM. - 2004. - №18. - P. 1828-1849.

7 Oscar Rubio-Cabezasa, Sarah E.Flanagana, Annet Damhuisd, Andrew T. Hattersleya. K+ATP channel mutations in infants with permanent diabetes diagnosed after 6 months of life // Pediatric Diabetes. - 2011. - Р.1399-5448.

А.А. НУРБЕКОВА, З.С. ЖАПАРХАНОВА, А.О. СМАГУЛ БАЛАЛАРДАFЫ КДНТ ДИАБЕТ1Н АНЬЩТАУДА БЕТА-ЖАСУШАЛАР ЦЫЗМЕТ1НЩ КЕМ1СТ1Г1Н МОЛЕКУЛАЛЬЩ -

ГЕНЕТИКАЛЬЩ ТЕКСЕРУДЩ МАЦЫЗЫ

ТYЙiн: калий каналынын, Kir6.2 суббiрлiгiн кодтайтын KCJN11 геннщ кем^ттн балаларда 6 ай жаск;а дешн дамитын к;ант диабетшщ (КД) ен, жиi ce6e6i болып табылады. KCJN11 геншщ гетерозиготтi миссенс мутациясы инсулиннщ биосинтезiн бузады жэне дуниеге келген сэбиде алгаш;ы аптада КД-н, кершган тугызады. Ма;алада Каза;станда алгаш рет 2 балада молекуларлык-генетикалык; тексеру аркылы неонатальды диабет аныщталганы женiнде айтылады. Бiр жас;а дейiнгi балаларда КД TYрлерiн жiктелеп аныктауда бета-жасушалар кызметшщ кемiстiгiн молекуларлык-генетикалык; тексерудщ мацызы керсетшген. ТYЙiндi сездер: неонатальдi кант диабет^ калий каналынын, геншщ мутациясы

A.A. NURBEKOVA, Z.S. ZHAPARHANOVA, A.O. SMAGUL ROLE OF MOLECULAR GENETIC ANALYSIS OF BETA- CELL FUNCTION DEFECTS IN THE DIAGNOSIS OF DIABETES MELLITUS IN CHILDREN

Resume: Defects of KCJN11 gene, encoding Kir6.2 potassium channel subunit, is the most frequent cause of diabetes developing in children up to 6 months of age. Heterozygous missense mutation in the KCNJ11 gene disturbs the biosynthesis of insulin and cause diabetes which manifested during the first weeks of life. We performed the first molecular genetic study and made description of two cases of neonatal diabetes in Kazakhstan. The role of molecular genetic analysis of defects of beta-cell function in the differential diagnosis of diabetes in children during the first year of life was described. Keywords: neonatal diabetes, a mutation in the potassium channel

УДК 616.43:616.379-008.64-056.52

АА.НУРБЕКОВА, З.С.ЖАПАРХАНОВА, А.ШАЙМАХАНОВА, А.Т.АЛИПОВА А.Ж.ИЛЬМАЛИЕВА Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова, кафедра эндокринологии, модуль медицинской биофизики и биостатистики, Алматы

МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ В СЕМЬЯХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ _В НЕСКОЛЬКИХ ПОКОЛЕНИЯХ_

Цель работы: изучить метаболический профиль у пациентов с СД и их семьях с заболеванием в 2-3 поколениях. Обследовано 28 пациентов с СД2, члены их семей (27) и лица без диабета (18). Исследованы гликированный гемоглобин, инсулин, липидный спектр, оценена масса тела. Отсутствие типичных изменений липидного статуса и ожирения среди пациентов с диагностированным СД2 и членов их семей подтверждают наличие гетерогенных подтипов СД, что свидетельствует о необходимости молекулярно-генетических исследований у части пациентов. Ключевые слова: сахарный диабет, семейный анамнез,углеводный обмен, липидный обмен, ожирение.

Введение. Общеизвестно, что рост числа больных сахарным диабетом (СД) в мире носит характер пандемии [1]. В течение последних 20 лет в мире активно проводятся генетические исследования СД [2, 3, 4]. В странах СНГ подобные исследования стали широко внедряться лишь в последние годы [5, 6]. В связи с исключительной новизной еще недостаточно данных, чтобы судить о распространенности моногенных форм СД в Казахстане. Предварительные результаты наших исследований свидетельствуют о том, что моногенные формы СД, выявляемые в Казахстане, как правило, ошибочно диагностируются как СД 1 типа (СД1) или СД 2 типа (СД2) [7]. В этой связи изучение генетических дефектов в-клеточной функции имеет огромное практическое значение для дифференциальной диагностики и выявления моногенных форм СД в виду возможного перевода таких пациентов с инсулинотерапии на таблетированные сахароснижающие препараты и возможности медико-генетического

консультирования.

СД2 часто сопровождается ожирением, постепенным развитием, значительно более медленной скоростью

нарастания уровня гликемии, отсутствием ярко выраженной симптоматики в течение длительного периода времени. Большинство пациентов СД2 имеют висцеральное ожирение, которое само по себе способствует развитию инсулинорезистентности. СД2 остается в течение многих лет не диагностированным, так как гипергликемия нарастает постепенно и отсутствуют классические симптомы диабета. Такие пациенты имеют высокий риск развития макро- и микрососудистых осложнений. Вероятность развития СД2 нарастает с возрастом, увеличением массы тела и ограничением физической активности. Чаще развивается у женщин с гестационным диабетом, у лиц с артериальной гипертензией и атерогенной дислипидемией [1]. Диабет типа МОЭУ наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и характеризуется нарушением, но не отсутствием секреции инсулина при нормальной чувствительности к нему периферических тканей. Этот диагноз должен быть заподозрен у не страдающих ожирением пациентов с СД, развившимся в молодом возрасте, при наличии