СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ТЕЧЕНИЯ ЛАРИНГОТРАХЕИТА У ДЕТЕЙ
METHOD OF FORECASTING OF RECURRENT COURSE OF LARYNGOTRACHEITIS IN CHILDREN

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования рецидивирующего течения ларинготрахеита у детей.
В последние годы отмечена явная тенденция к росту частоты повторных эпизодов ларинготрахеита у детей, который не только осложняет течение респираторного заболевания, но и может привести к возникновению угрожающего для жизни состояния («ложного» крупа) [Гришкина Л.Ю., 1995, Карпов В.В., Сафроненко Л.А, 1999, Учайкин В.Ф., с соавт., 1999, Намазова Л.С., с соавт., 2004, Орлова С.Н., Рывкин А.И., 2008, Лекомцева О.И., Гришкин И.Г., 2008, Litmanovitch M., 1990, Nikolai Т., 1996, Kovacevic S., 2000].
Рецидивирование ларингита/ларинготрахеита в детском возрасте способствует формированию хронических воспалительных процессов и гиперреактивности верхних дыхательных путей, отрицательно влияет на созревание иммунной системы ребенка, что приводит к развитию вторичной иммунодепрессии [Коровина Н.А., 2001, Зайцева О.В., 2004, Учайкин В.Ф., 2005, Малахов А.Б., с соавт., 2007, Макарова З.С., с соавт., 2007, Bellanti J.A., 1997]. Каждая новая респираторная инфекция провоцирует все более серьезные нарушения со стороны иммунной системы, способствуя формированию как хронических воспалительных заболеваний глотки, так и респираторных аллергозов [Торшхоева P.M., с соавт., 2006, Егоров В.Б., с соавт., 2008].
В настоящее время в доступных нам источниках отечественной и зарубежной литературы мы не нашли статистически достоверных методов прогнозирования течения ларинготрахеитов у детей. Это может быть связано с тем, что патогенетическая основа рецидивов до настоящего времени остается не до конца раскрытой. Отсутствие способов прогнозирования течения ларинготрахеита делает невозможным разработку адекватных методов противорецидивного лечения.
В то же время выявлены отдельные анамнестические особенности и тенденции иммунологических нарушений (в том числе уровня цитокинов в периферической крови) у детей с острым и рецидивирующим течением ларинготрахеита (Патогенетическое обоснование и преимущества терапии ОРЗ с синдромом крупа у детей Кларатадином. / Ф.С.Харламова, В.Ю.Крылатых, Т.П.Легкова и др. // Детские инфекции. - 2003. - №1 (2). - С.36-40. Эффективное лечение синдрома крупа с помощью иммуномодулятора Гепон. / О.В. Кладова, Ф.С.Харламова, А.А. Щербакова и др. // Русский Медицинский Журнал. - 2002. - Том 10. - №3 (147). - С.138-141). Кроме того, известны способы определения прогнозирования течения заболевания (острого и рецидивирующего), основанные на оценке уровня цитокинов в периферической крови, в частности способ прогнозирования течения реактивного артрита у детей (Черкасов Н.С., Антонова А.А. Патент на изобретение №2322677 от 20.04.2008 г. «Способ прогнозирования характера течения реактивного артрита у детей дошкольного возраста»).
Однако для прогнозирования течения ларинготрахеита данный подход не использовался, и отмеченные особенности не являлись статистически достоверными, что не позволило авторам рассматривать их в качестве прогностических факторов, значимых для прогнозирования течения заболевания.
Недостатками известных аналогов являются:
- отсутствие адекватного комплексного подхода, учитывающего значимость анамнестических, микробиологических, клинических и иммунологических факторов для реализации рецидивирующего течения ларинготрахеита у детей;
- отсутствие объективных прогностических факторов рецидивирующего течения заболевания, рассчитанных с использованием статистических методов исследования.
Заявляемый способ прогнозирования рецидивирующего течения ларинготрахеита является новым и в литературе не описан.
Целью предлагаемого изобретения является раннее выявление пациентов детского возраста, угрожаемых по развитию рецидивирующего течения ларинготрахеита, обоснование методов противорецидивного, в том числе иммунокорригирующего, лечения и снижение частоты рецидивирования ларинготрахеита у детей.
Поставленная цель достигается тем, что первоначально уточняют анамнестические данные и клинические особенности ларинготрахеита; проводят микробиологическое и вирусологическое исследование в мазке с задней стенки глотки методами ПЦР, серологическим методом или методом люминесцентной микроскопии; определяют уровень цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНα, ИФНγ; определяют уровень общего IgE в периферической крови; проводят общий анализ крови и при наличии аллергической патологии в анамнезе, обнаружении Streptococcus agalacticae, вирусно-вирусных или бактериально-бактериальных ассоциаций, развитии синдрома крупа до 2 степени, снижении уровня эритроцитов <2,9×10 млрд/л и гемоглобина <89 г/л, содержании ИЛ-4 выше 14,8 нг/мл, ИЛ-6 выше 16,1 нг/мл, ИФНα выше 147,8 нг/мл, ИФНγ ниже 16,9 нг/мл, уровня общего IgE выше 47,0 МЕ/мл прогнозируют рецидивирующее течение.
В последнее время отмечается выраженная тенденция к повышению частоты рецидивирования ларинготрахеита у детей. Так, по данным Областной Детской Клинической больницы города Астрахани по поводу рецидивирующего ларинготрахеита госпитализированы за 2005 год - 44 ребенка, за 2006 - 87, за 2007 - 104 ребенка. Заболевания протекают нередко тяжело, осложняются развитием синдрома крупа разной степени тяжести. Тяжелые стадии ларинготрахеита могут приводить к летальному исходу.
Рецидивирующее течение ларинготрахеита у детей способствует поддержанию хронического воспалительного процесса в верхних дыхательных путях, формированию хронических очагов инфекции, развитию аллергического воспаления, провоцирует нарушения иммунного гомеостаза. В дальнейшем ослабление защитных сил организма приводит к частым повторным инфекционным заболеваниям, задержке физического и психомоторного развития детей.
Вопросы прогнозирования течения ларинготрахеитов у детей были и остаются в настоящее время весьма актуальными. Решение этих вопросов способствовало бы дифференцированному подходу к выбору методов реабилитации и противорецидивного лечения детей с рецидивирующим течением ларинготрахеита. Кроме того, это позволило бы выделить группу риска среди детей с первым эпизодом заболевания, угрожаемых по возникновению рецидивов ларинготрахеита в дальнейшем.
Ключевым звеном в решении вопроса может служить использование в качестве прогностических критериев определение уровня цитокинов и общего иммуноглобулина Е в периферической крови, поскольку современная концепция патогенеза рецидивирующего крупа предусматривает сочетанное действие множественных триггерных факторов (в том числе инфекционных, аллергических и др.) на фоне нарушения в иммунологическом реагировании с преобладанием Th2 иммунного ответа.
Техническим результатом заявляемого изобретения является обоснованное выделение среди детей с первым эпизодом ларинготрахеита группы риска по возникновению рецидивов заболевания в дальнейшем, разработка методов противорецидивного лечения, осуществление своевременной и адекватной иммунокорригирующей терапии.
Кроме общепринятых клинико-лабораторных диагностических методов, мы использовали дополнительную схему обследования, включающую определение в мазке с поверхности миндалин, небных дужек и задней стенки ротоглотки РНК и ДНК вирусов методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР), в мазке из носа антигенные вещества вирусной природы путем люминесцентной микроскопии, формирование специфических противовирусных антител класса IgM и нарастание их титра с помощью постановки серологических реакций, бактериологическое исследование, определение уровня про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНα, ИФНγ) и общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови.
Выбор иммунологических методов диагностики был обусловлен описанной другими авторами их достаточной информативностью, доступностью для большого числа лабораторий лечебно-профилактических учреждений, сравнительно низкой себестоимостью обследования, что в совокупности должно способствовать широкому практическому использованию результатов нашей работы.
Для составления индивидуального прогноза развития заболевания у детей был использован метод математического моделирования, основанный на принципах расчета прогностических коэффициентов (ПК). Величина ПК вычислялась по информационному варианту формулы Байеса. Компьютерная обработка проводилась по методике, предложенной А.А.Джумагазиевым с соавт. (2001). Прогностические коэффициенты объединялись в прогностическую таблицу.
Нами была оценена прогностическая значимость анамнестических, клинико-лабораторных факторов, а также значимость изменения уровня отдельных цитокинов и общего иммуноглобулина Е в периферической крови для развития повторных эпизодов заболевания.
Изученные факторы с учетом полученных прогностических коэффициентов (ПК) по степени значимости были разделены на: отрицательные, слабоассоциирующие и существенно влияющие на развитие рецидивирующего течения ларинготрахеита (ЛТ). За слабоассоциирующие принимались признаки с ПК меньше 5,0. Факторы, имеющие ПК более 5,0, определяли как значимые или существенные для реализации рецидивирующего течения ЛТ.
В результате статистической обработки полученных результатов (табл.1) оказалось, что целый ряд факторов играет существенную роль для развития рецидивирующего течения ЛТ. К ним относятся: аллергическая патология в анамнезе (ПК=7,71), развитие синдрома крупа до 2 степени (ПК=8,96), высев при микробиологическом исследовании Streptococcus agalacticae (ПК=7,71) и бактериально-бактериальных ассоциаций (ПК=5,95), выделение с помощью вирусологических методов исследования вирусно-вирусных ассоциаций (ПК=7,71), а также уровень эритроцитов в общем анализе крови ниже 2,9×10 млрд/л (ПК=7,78) и уровень гемоглобина <89 г/л (ПК=8,46).
Существенное влияние на рецидивирующее течение ларинготрахеита оказывает также изменение уровня цитокинов, в частности: уровня ИЛ-4 в периферической крови выше 14,8 нг/мл (ПК=12,64), уровня ИЛ-6 в периферической крови выше 16,1 нг/мл (ПК=6,99), уровня ИФНα выше 147,8 нг/мл (ПК=7,11), уровня ИФНγ ниже 16,9 нг/мл (ПК=8,83), уровня общего IgE в сыворотке крови выше 47,0 МЕ/мл (ПК=7,35).
Предлагаемый способ прогнозирования течения ларинготрахеитов успешно апробирован нами у 95-ти детей с острым и рецидивирующим ларинготрахеитом, находящихся на лечении в ГУЗ «ОИКБ» и отделении аллергологии и иммунореабилитации ОДКБ г.Астрахани, в возрасте от 2-х до 13 лет.
Ниже приводятся результаты апробации.
Пример 1. Федор К., 3 года (7.09.2004 г.р.).
Дата поступления: 20.10.2007.
Дата выписки: 01.11.2007.
Диагноз: Острая респираторная вирусная инфекция (клинически) средней степени тяжести. Ларинготрахеит. Круп 2 ст. ДН 1 степени.
Поступил с жалобами на затруднение вдоха, кашель, осиплость голоса, высокую температуру, насморк, заложенность носа.
Ребенок из группы часто болеющих детей. Первоначально при поступлении отмечено, что подобный эпизод ларинготрахеита при ОРВИ возник 6 раз в этом году. Мальчик страдает сезонным аллергическим ринитом.
Из анамнеза: заболел остро, с подъема температуры до фебрильных цифр, насморка. Лечились дома самостоятельно симптоматическими средствами. На третий день заболевания появился лающий кашель, осиплость голоса. В ночь состояние ребенка начало ухудшаться: появилось учащенное шумное дыхание, затруднение вдоха. Ребенок на машине Скорой помощи доставлен в ОИКБ.
При поступлении: состояние тяжелое, беспокойный. Капризный, вялый. Аппетит резко снижен. Рвоты нет. Менингеальные симптомы отрицательные. Голос осипший. Температура 38,9°. Ребенок гиперстеничного телосложнения, с явлениями паратрофии. Отмечена выраженная бледность кожных покровов и видимых слизистых, цианоз носогубного треугольника. Дыхание шумное, с участием в акте дыхания межреберной мускулатуры. Отмечается втяжение на вдохе яремной ямки, вдох затруднен. При аускультации в легких выслушивается жесткое дыхание, хрипов нет, ЧД - 56 в минуту. Перкуторно над легкими легочный звук с коробочным оттенком. Тоны сердца приглушены, ЧСС - 144 удара в минуту. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень, селезенка не увеличены. Мочеиспускание свободное. Стул оформленный, без патологических примесей.
При обследовании:
Общий анализ крови: Эр - 2,53×10/л, Нв 86 г/л, Ле 5,2×10/л, э - 5, п - 3, с - 32, л - 54, м - 6, СОЭ - 3 мм/час.
В мазке с поверхности миндалин, небных дужек и задней стенки ротоглотки методом ПЦР обнаружено РНК вируса парагриппа и РНК вируса гриппа А.
В мазке из носа методом люминесцентной микроскопии возбудитель не обнаружен, что, вероятно, связано с поступлением ребенка на 4 день заболевания, в то время как данный метод диагностики информативен только в первые три дня заболевания.
При постановке серологических реакций в крови обнаружено нарастание в 4 раза титра антител к вирусам парагриппа и гриппа А.
В мазке с задней стенки ротоглотки при бактериологическом исследовании обнаружен обильный рост Streptococcus anginosus.
Аллергологическое исследование: методом иммуноферментного анализа (ИФА) выявлено повышение уровня общего IgE в периферической крови до 62,0 МЕ/мл.
Исследование цитокинов в сыворотке крови: ИЛ-4 - 15,2 нг/мл, ИЛ-6 - 18,0 нг /мл, ИФНα - 225,3 нг/мл, ИФНγ - 11,2 нг/мл.
С учетом выявленных прогностически значимых для рецидивирующего течения критериев: аллергической патологии в анамнезе, выделения Streptococcus anginosus, вирусно-вирусных ассоциаций, развития синдрома крупа до 2 степени, снижения уровня эритроцитов до 2,53×10/л и гемоглобина до 86 г/л, уровень ИЛ-4 - 15,2 нг/мл, ИЛ-6 - 18,0 нг /мл, ИФНα - 225,3 нг/мл, ИФНγ - 11,2 нг/мл, а также повышение уровня общего IgE до 62,0 МЕ/мл течение ларинготрахеита расценено как рецидивирующее.
Получал комплексное лечение, включающее противовирусную (имунофан), антибактериальную терапию (вицеф), ингаляции с будесонидом, дезинтоксикационную терапию из расчета по Гроссу, десенсибилизирующие препараты, физиолечение.
Учитывая рецидивирующее течение ларинготрахеита, в комплекс противорецидивных мероприятий при амбулаторном наблюдении рекомендовано включить: гипоаллергенную диету, десенсебилизирующие препараты, повторить курс имунофана, препараты железа для коррекции выявленной анемии.
В обследовании в плановом порядке рекомендовано проведение аллерготестов для выявления причинно-значимых аллергенов, повторное бактериологическое обследование ротоглотки, консультация гематолога, наблюдение в динамике за показателями общего анализа крови.
Пример 2. Полина М., 2 года (23.05.2006 г.р.).
Дата поступления: 1.02.2008 г.
Дата выписки: 12.02.2008 г.
Диагноз: Острая респираторная вирусная инфекция (клинически) средней тяжести. Ларинготрахеит.
Поступила с жалобами на температуру до фебрильных цифр, осиплость голоса, кашель.
Первоначально при поступлении выявлено, что подобный эпизод при ОРВИ первый.
Из анамнеза: заболела остро. Заболевание началось с сильной головной боли, подъема температуры тела до фебрильных цифр. На второй день заболевания у девочки появился лающий кашель, осип голос, продолжала лихорадить до 39°. Осмотрена участковым врачом, направлена на госпитализацию в ОИКБ.
При поступлении: состояние средней тяжести. Активная. Температура тела - 37,2°. Кашель лающий, голос осиплый. Кожные покровы и слизистые оболочки газ и щек бледные. Отмечается гиперемия зева, зернистость задней стенки глотки. В легких на фоне жесткого дыхания выслушиваются хрипы проводного характера. При аускультации сердца - тоны приглушены, ритмичные, негрубый систолический шум на верхушке и в V точке, непостоянный. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Стул и диурез не изменены.
При обследовании:
Общий анализ крови: Эр - 3,5×10/л, Нв - 122 г/л, Ле - 8,7×10/л, э - 7, п - 2, с - 29, л - 54, м - 8, СОЭ - 5 мм/час.
В мазке с поверхности миндалин, небных дужек и задней стенки ротоглотки методом ПЦР обнаружены РНК вирусов парагриппа.
При люминесцентной микроскопии в мазке из носа обнаружено свечение к вирусам парагриппа.
Методом парных сывороток (серологических реакций) у девочки выявлено диагностическое нарастание титра антител к вирусу парагриппа.
При посеве на селективные среды материала с задней стенки ротоглотки при бактериологическом исследовании обнаружен высев Staphylococcus aureus.
Рентгенография органов грудной клетки: небольшое усиление легочного рисунка за счет периваскулярных и перибронхиальных изменений, неструктурность корней легких, легочная ткань без очаговых и инфильтративных изменений.
Аллергологическое исследование: уровень общего IgE в периферической крови 42,0 МЕ/мл.
Исследование цитокинов: ИЛ-4 - 11,2 нг/мл, ИЛ - 6 - 15,2 нг/мл, ИФНα - 125,9 нг/мл, ИФНγ - 24,2 нг/мл.
Учитывая отсутствие у ребенка прогностически значимых для рецидивирующего течения критериев, течение заболевания у данного ребенка расценивается как острое, с низким риском возникновения повторных эпизодов ларинготрахеита.
Пример 3. Павел К., 3 года (02.11.2003).
Дата поступления: 6.12.2007.
Дата выписки: 14.12.2007.
Диагноз: Острая респираторная вирусная инфекция (клинически) средней тяжести. Ларинготрахеит. Круп 2 степени.
Первоначально при поступлении отмечено, что подобный эпизод ларинготрахеита при ОРВИ возник 4 раз в этом году. Мальчик страдает атопическим дерматитом.
Поступил с жалобами на осиплость голоса, лающий кашель, слабость, вялость, температуру до 39°, шумное дыхание, с затруднением вдоха.
Из анамнеза известно, что данное заболевание началось остро с головной боли, подъема температуры тела до 38,6°. В ночь на 6.12 появился лающий кашель, осип голос, ребенок начал задыхаться. Вызвали МСП, госпитализирован в ОИКБ.
При поступлении: состояние тяжелое. Ребенок возбужден, капризен. Температура тела - 39,2°. Аппетит отсутствует. Кашель лающий, голос осиплый. Кожные покровы бледные, выражен цианоз носогубного треугольника. При осмотре ротовой полости отмечается гиперемия зева. Дыхание шумное, с участием в акте дыхания межреберной мускулатуры. Отмечается втяжение на вдохе яремной ямки, вдох затруднен. При аускультации в легких выслушивается жесткое дыхание, проводные хрипы, ЧД - 60 в минуту. Перкуторно над легкими легочный звук с коробочным оттенком. Тоны сердца приглушены, ЧСС - 148 удара в минуту. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Стул без патологических примесей. Мочеиспускание свободное, безболезненное.
При обследовании:
Общий анализ крови: Эр 2,1×10/л, Нв 79 г/л, Ле 9,1×10/л, 6-1, э - 8, п - 2, с - 41, л - 39, м - 9, СОЭ - 15 мм/час.
В мазке с поверхности миндалин, небных дужек и задней стенки ротоглотки методом ПЦР обнаружены ДНК аденовируса и РНК респираторно-синцитиального вируса.
В мазке из носа при люминесцентной микроскопии обнаружено свечение к аденовирусу и респираторно-синцитиальному вирусу.
При постановке серологических реакций обнаружено нарастание титра антител в 4 раза к аденовирусу и респираторно-синцитиальному вирусу.
При бактериологическом исследовании мазка с задней стенки ротоглотки обнаружен высев Streptococcus anginosus и Staphylococcus aureus.
Аллергологическое исследование: уровень общего IgE в периферической крови 56,7 МЕ/мл.
Исследование цитокинов: ИЛ-4 - 15,2 нг/мл, ИЛ-6 - 21,1 нг /мл, ИФНα - 154,6 нг/мл, ИФНγ - 8,1 нг/мл.
У данного ребенка выявлены следующие прогностически значимые признаки: выделение бактериально-бактериальных и вирусно-вирусных ассоциаций при бактериологическом и вирусологических методах исследования, снижение уровня эритроцитов до 2,1×10/л и гемоглобина до 79 г/л в общем анализе крови, а также уровень ИЛ-4 - 15,2 нг/мл, ИЛ-6 - 21,1 нг /мл, ИФНα - 154,6 нг/мл, ИФНγ - 8,1 нг/мл, уровень общего IgE - 56,7 МЕ/мл. Таким образом, у данного ребенка прогнозируется высокий риск возникновения последующих рецидивов заболевания.
Ребенку проведено комплексное лечение с включением этиотропного, патогенетического, симптоматического лечения.
Учитывая рецидивирующее течение ларинготрахеита, в комплекс противорецидивных мероприятий решено включить: противовоспалительные препараты (фенспирид), коррекцию анемии препаратами железа.
В обследовании в плановом порядке рекомендовано повторное бактериологическое обследование ротоглотки, консультация гематолога, наблюдение в динамике за показателями общего анализа крови.
Основными преимуществами предложенного способа прогнозирования рецидивирующего течения ларинготрахеита у детей является высокая степень информативности и достоверности выявленных критериев, объективизация индивидуального прогноза течения заболевания, основанная на углубленном анализе клинико-анамнестических и иммунологических параметров, а также возможность выделения при первом эпизоде заболевания детей, угрожаемых по возникновению рецидивов ларинготрахеита в дальнейшем и разработки дифференцированных методов подхода к противорецидивному лечению.
Высокая степень информативности и достоверности прогностических критериев достигается:
1. Комплексным подходом, учитывающим значимость анамнестических, микробиологических, клинических и иммунологических факторов для реализации рецидивирующего течения ларинготрахеита у детей.
2. Проведением статистически достоверного анализа, основанного на расчете прогностических коэффициентов.
3. Определением уровня про- и противовоспалительных цитокинов, что позволяет уточнять остроту и характер воспалительного процесса (инфекционный или аллергический).
4. Выявлением дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов, что может явиться основанием для выбора адекватной иммунокорригирующей терапии.
Таким образом, нами разработаны критерии для прогнозирования рецидивирующего течения ларинготрахеитов у детей, что позволяет определять особенности течения ларинготрахеита на ранних этапах, применять адекватные программы противорецидивного лечения и проводить адресную иммунокорригирующую терапию, что будет способствовать снижению частоты рецидивирования ларинготрахеитов у детей.