ИОНТОФОРЕТИЧЕСКИЙ АППАРАТ
IONTOPHORETIC APPARATUS

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ионтофоретическому аппарату для введения положительно заряженных ионов лекарственного препарата в живое тело под действием положительного электрического напряжения, поданного на активное электродное устройство, содержащее ионы лекарственного препарата, и в особенности, к ионтофоретическому аппарату с повышенной эффективностью ввода лекарственного препарата или ионов лекарственного препарата.
Уровень техники
Ионтофоретический аппарат обычно включает структуру рабочего электрода, содержащую лекарственный раствор, активный ингредиент которого диссоциирован на положительные или отрицательные ионы (ионы лекарства), и структуру противоположного электрода, которая работает как противоположный электрод структуры рабочего электрода. Ионы лекарственного препарата вводят в живое тело посредством приложения электрического напряжения с такой же полярностью, как у ионов лекарства, к структуре рабочего электрода при условии, что оба узла находятся в контакте с кожей живого организма (человека или животного).
+
-
В данном описании заряд, подаваемый на структуру рабочего электрода, расходуется на движение ионов лекарства к телу живого организма и выделение биологических противоположных ионов (ионов, присутствующих в теле живого организма и заряженных по типу электропроводности противоположно ионам лекарства) в структуру рабочего электрода, причем выделяются в основном биологические противоположные ионы, имеющие небольшую молекулярную массу (например, Na и Cl) и, следовательно, обладающие большой подвижностью. Следовательно, число переноса (отношение величины тока, способствующего движению ионов лекарства, ко всему току, подаваемому в структуру рабочего электрода) уменьшается, что делает невозможным введение достаточного количества лекарства.
Патентные документы с 1 по 10 раскрывают ионтофоретический аппарат, который решает вышеупомянутую проблему.
Конкретнее, в каждом ионтофоретическом аппарате в патентных документах с 1 по 10, структура рабочего электрода состоит из электрода, части, содержащей лекарство, помещенной на передней стороне (сторона, обращенная к коже) электрода, и ионообменной мембраны, которая размещена на передней стороне части, содержащей лекарство, и избирательно пропускает ионы с той же полярностью, как у ионов лекарства, которое находится в части, содержащей лекарство, и ионы лекарства вводятся через ионообменную мембрану, посредством чего подавляется выделение биологических противоположных ионов, для того чтобы повысить число переноса, и увеличивается эффективность ввода лекарства.
+
-
В каждом ионтофоретическом аппарате в Документах с 1 по 10, структура рабочего электрода, кроме того, включает часть, содержащую раствор электролита для удерживания раствора электролита в контакте с электродом, и ионообменную мембрану, которая размещена на передней стороне части, содержащей раствор электролита, и избирательно пропускает ионы, имеющие тип электропроводности, противоположный ионам лекарства, а часть, содержащая лекарство, помещена на передней стороне ионообменной мембраны, тем самым достигаются дополнительные эффекты предотвращения разрушения ионов лекарства с помощью изоляции лекарственных ионов от электрода и предотвращения движения Н или ОН ионов, которые генерируются на электроде, к части, содержащей лекарство, и поверхности кожи живого организма.
Кроме того, патентный документ 11 раскрывает изобретение, полученное дальнейшим усовершенствованием ионтофоретического аппарата, раскрытого в патентных документах с 1 по 10. Патентный документ 11 описывает, что введенное количество лекарства можно заметно увеличить путем использования ионообменной мембраны, в которой пористая пленка, сделанная из такого материала, как полиолефин, винилхлоридная смола или фтор-смола, наполнена ионообменной смолой (смола обеспечивает ионообменную функцию).
Патентный документ 1: JP 3030517 В
Патентный документ 2: JP 2000-229128 А
Патентный документ 3: JP 2000-229129 А
Патентный документ 4: JP 2000-237326 А
Патентный документ 5: JP 2000-237327 А
Патентный документ 6: JP 2000-237328 А
Патентный документ 7: JP 2000-237329 А
Патентный документ 8: JP 2000-288097 А
Патентный документ 9: JP 2000-288098 А
Патентный документ 10: WO 03/037425
Патентный документ 11: JP 2004-188188 А
Раскрытие изобретения
Цели изобретения
Как описано выше, считается, что ионтофоретический аппарат, раскрытый в патентном документе 11, является ионтофоретическим аппаратом, имеющим самую большую эффективность введения лекарства, из числа аппаратов, известных в настоящее время. Настоящее изобретение предлагает ионтофоретический аппарат с дополнительно значительно увеличенной эффективностью введения лекарства, даже в сравнении с ионтофоретическим аппаратом, раскрытым в патентном документе 11.
Средства для решения задач
Настоящее изобретение касается ионтофоретического аппарата для введения положительно заряженных ионов лекарства через пленку смолы на основе целлюлозы, включающего структуру рабочего электрода с электродом, на который подается положительный потенциал, часть, содержащую лекарство, для удерживания раствора лекарства, содержащего ионы лекарства, причем часть, содержащая лекарство, размещена на передней стороне электрода, а пленка смолы на основе целлюлозы помещена на передней стороне части, содержащей лекарство.
Конкретнее, настоящее изобретение касается ионтофоретического аппарата для введения лекарства, активный ингредиент которого диссоциирован в растворе на положительные ионы, в котором пленку смолы на основе целлюлозы используют вместо ионообменной пленки, помещенной на передней стороне части, содержащей лекарство, в каждом из ионтофоретических аппаратов, раскрытых в патентных документах с 1 по 11.
Известно, что пленка смолы на основе целлюлозы имеет функцию катионообменной мембраны. Однако такие характеристики, как ионообменная способность пленки смолы на основе целлюлозы, являются худшими по отношению к характеристикам обычно применяемых катионообменных мембран (например, проиллюстрированных в патентных документах с 1 по 11). Соответственно, для специалистов в данной области техники применение пленки смолы на основе целлюлозы в ионтофоретическом аппарате находится вне их внимания.
В действительности, в течение исследования изобретателями настоящего изобретения при оценке in vitro не были установлены лучшие характеристики, чем характеристики других катионообменных мембран, которые обычно выполняют в начальной стадии разработки. Однако, когда была выполнена оценка in vivo с использованием живого организма, было обнаружено, что согласно вышеупомянутому ионтофоретическому аппарату настоящего изобретения эффективность введения лекарства (количество введенного лекарства на единицу времени при одинаковых условиях по току с поверхности пленки с одинаковой площадью поверхности) значительно усилена, даже по сравнению с ионтофоретическим аппаратом, применяющим катионообменную смолу, раскрытую в патентном документе 11.
В данном описании примеры лекарств, активный ингредиент которых диссоциирован на положительные ионы, в настоящем изобретении включают: обезболивающее средство, такое как гидрохлорид морфина или лидокаин; терапевтическое средство при болезни желудочно-кишечного тракта, такое как карнитин хлорид; и скелетно-мышечный релаксант, такой как панкуроний бромид.
Кроме того, части, содержащей лекарство в настоящем изобретении, может быть придана форма контейнера для содержания вышеупомянутого раствора лекарства в жидком состоянии. Часть, содержащая лекарство, может содержать превращенный в гель раствор лекарства или ставший желатиноподобным с подходящим загустителем. Альтернативно, в качестве части, содержащей лекарство, может быть использован полимерный носитель или тому подобный, пропитанный лекарственным раствором.
Пленка смолы на основе целлюлозы в настоящем изобретении представляет собой тонкую пленку, состоящую из смолы на основе целлюлозы, такой как регенерированная целлюлоза, сложный эфир целлюлозы, эфир целлюлозы или нитроцеллюлоза. Кроме того, тонкую пленку, состоящую из смолы на основе целлюлозы, смешанной или скомбинированной с другими компонентами (смола, пластификатор, сшивающее вещество и так далее), также можно использовать в качестве пленки смолы на основе целлюлозы настоящего изобретения, поскольку главным компонентом является смола на основе целлюлозы, что не наносит тяжелый ущерб характеристикам введения (эффективность введения, безопасность и так далее) лекарства, который ухудшает применение ионтофоретического аппарата.
Кроме того, пленка смолы на основе целлюлозы, согласно настоящему изобретению, предпочтительно является пористой пленкой с подходящим размером пор в соответствии с молекулярным весом ионов лекарства, которое следует ввести. Средний диаметр пор обычно от 1 Å до нескольких мкм, более предпочтительно от 1 до 1000 Å и особенно предпочтительно от 1 до 100 Å.
Кроме того, ионтофоретический аппарат, согласно настоящему изобретению, использует структуру рабочего электрода при условии, что она прикреплена к коже живого организма. Поэтому желательно, чтобы пленка смолы на основе целлюлозы, используемая здесь, имела эластичность, допускающую нижеупомянутое расширение/сжатие и сгибание кожи живого организма, и прочность в такой степени, чтобы не поломаться при напряжении, вызванном таким расширением/сжатием и сгибанием. Обычно, когда толщину пленки смолы на основе целлюлозы увеличивают, прочность может быть увеличена, тогда как эластичность теряется. Поэтому предпочтительно, чтобы подходящая толщина выбиралась вместе с обеими вышеупомянутыми характеристиками в соответствии с видом пленки смолы на основе целлюлозы.
Кроме того, пленка смолы на основе целлюлозы, согласно настоящему и изобретению, может содержать в себе катионообменную группу, такую как группа сульфоновой кислоты, группа карбоновой кислоты или группа фосфоновой кисолоты, посредством действия хлорсульфоновой кислоты, хлоруксусной кислоты и неорганического циклического трифосфата или тому подобного. Более того, это может увеличить число переноса ионов лекарства при введении лекарства и затем увеличить эффективность введения лекарства.
Альтернативно, пленка смолы на основе целлюлозы, наполненная ионнообменной смолой с введенной туда катионообменной группой, также может быть использована в качестве пленки смолы на основе целлюлозы, согласно настоящему изобретению. Это также увеличивает число переноса ионов лекарства при введении лекарства и затем увеличивает эффективность введения лекарства.
Такая пленка смолы на основе целлюлозы может быть получена, например, насыщением пористой тонкой пленки, состоящей из смолы на основе целлюлозы, мономерной композицией, состоящей из мономера углеводородного типа, имеющего функциональную группу, допускающую введение катионообменной группы, сшиваемого полимерного мономера и инициатора полимеризации; и предоставлением возможности хлорсульфоновой кислоте, хлоруксусной кислоте, неорганическому циклическому трифосфату и так далее влиять на получающееся вещество пористой тонкой пленки.
Группа сульфоновой кислоты, которая представляет собой группу сильной кислоты, является наиболее предпочтительной в качестве катионообменной группы, для того, чтобы быть введенной в вышеупомянутую пленку смолы на основе целлюлозы или ионообменной смолы.
Кроме того, каждая из вышеупомянутых катионообменных групп может присутствовать в качестве свободной кислоты или может присутствовать в качестве соли с ионами щелочных металлов, таких как ионы натрия и ионы калия, ионы аммония и так далее.
Настоящим изобретением также может быть ионтофоретический аппарат, включающий структуру рабочего электрода, имеющую: электрод, к которому прикладывается положительный потенциал; часть, содержащую лекарство, для удерживания раствора лекарства, содержащего положительно заряженные ионы лекарства, причем часть, содержащая лекарство, помещена на передней стороне тектрода; и комплексную пленку, состоящую из катионообменной мембраны и пленки смолы на основе целлюлозы на передней стороне катионообменной мембраны, причем комплексная пленка помещается на передней стороне части, содержащей лекарство, при этом ионы лекарства вводятся через пленку смолы на основе целлюлозы. Это может дополнительно увеличить число переноса при введении лекарства и дополнительно увеличить эффективность лекарства.
Такая пленка, как упомянуто выше, также может быть использована в качестве пленки смолы на основе целлюлозы в настоящем изобретении.
В этом случае предпочтительно использовать в качестве катионообменной мембраны форму, наполненную ионообменной смолой, в которой катионообменная группа введена в пористую пленку, сделанную из такого материала, как полиолефин, винилхлоридная смола или фтор-смола. Это может дополнительно увеличить число переноса при введении лекарства.
Для того чтобы предотвратить образование воздушного слоя на границе раздела между катионообменной мембраной и пленкой смолы на основе целлюлозы, в вышеупомянутой комплексной пленке предпочтительно связать поверхность раздела между ними с тем, чтобы объединить катионообменную мембрану и пленку смолы на основе целлюлозы.
Примеры методов связывания включают применение при тепловой склейке, ультразвуковую сварку, присоединение клеем, таким как клей цианилкрилатного типа, реакцию сшивания со сшивающим агентом, таким как дивинилбензол. В качестве альтернативы пленку смолы на основе целлюлозы создают на катионообменной мембране (например, целлюлозу восстанавливают воздействием серной кислоты на раствор медно-аммиачной целлюлозы, нанесенный на катионообменную мембрану), посредством чего катионообменная смола может быть связана с пленкой смолы на основе целлюлозы.
В данном описании в случае связывания катионообменной мембраны с пленкой смолы на основе целлюлозы склеиванием, реакцией сшивания или образованием ленки смолы на основе целлюлозы на катионообменной мембране предпочтительно выполнять связывание при условии, что, по меньшей мере, поверхность катионообменной мембраны, обращенная к пленке смолы на основе целлюлозы, загрублена с помощью такого метода, как тиснение, нарезание, надсечки, механическая полировка или химическая полировка. Это может увеличить прилипание и интеграцию катионообменной мембраны и пленки смолы на основе целлюлозы.
Кроме того, катионообменную мембрану можно также загрубить посредством перемешивания с неорганическим наполнителем, таким как карбонат кальция или карбонат магния, или органическим наполнителем, таким как денатурированные полиэтиленовые частицы или денатурированные частицы смолы полиакриловой кислоты, с пленкой смолы, составляющей катионообменную мембрану.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 иллюстрирует конфигурацию ионтофоретического аппарата, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения;
фиг.2 иллюстрирует конфигурацию ионтофоретического аппарата, согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения;
фиг.3 показывает время изменения (а) концентрации морфина в крови и значение рН (b) раствора лекарства и раствора электролита до и после введения лекарства, при введении мыши гидрохлорида морфина с применением ионтофоретического аппарата, согласно настоящему изобретению;
фиг.4 показывает время изменения концентрации морфина в крови при введении мыши гидрохлорида морфина с применением обычного ионтофоретического аппарата;
фиг.5 иллюстрирует конфигурацию испытательного прибора, использованного для оценки передаточных характеристик морфина in vitro;
фиг.6 показывает результаты оценки передаточных характеристик морфина в испытательном приборе, эквивалентном ионтофоретическому аппарату настоящего изобретения; и
фиг.7 показывает результаты оценки передаточных характеристик морфина в испытательном приборе, эквивалентном обычному ионтофоретическому аппарату.
Лучший вариант осуществления изобретения
В дальнейшем вариант осуществления настоящего изобретения будет описываться со ссылкой на чертежи.
Как показано, ионтофоретический аппарат X1, согласно настоящему изобретению, включает структуру 1 рабочего электрода, структуру 2 противоположного электрода и источник питания 3, в качестве основных компонентов (элементов). Ссылка под цифрой 4 обозначает кожу (или слизистую мембрану).
Структура 1 рабочего электрода включает электрод 11, соединенный с положительным полюсом источника питания 3, часть 12, содержащую раствор электролита, для удерживания раствора электролита в контакте с электродом 11, анионообменную мембрану 13, помещенную на передней стороне части 12, содержащей раствор электролита, часть 14, содержащую лекарство, помещенную на передней стороне анионообменной мембраны 13, и пленку 15 смолы на основе целлюлозы, помещенную на передней стороне части 14, содержащей лекарство. Вся структура 1 рабочего электрода смонтирована в корпусе или контейнере 16, состоящем из такого материала, как пленка смолы или пластик.
С другой стороны, структура 2 противоположного электрода включает электрод 21, соединенный с отрицательным полюсом источника питания 3, часть 22, содержащую раствор электролита, для удерживания раствора электролита в контакте с электродом 21, катионообменную мембрану 23, помещенную на передней стороне части 22, содержащей раствор электролита, часть 24, содержащую раствор электролита, помещенную на передней стороне катионообменной мембраны 23, и анионообменную мембрану 25, помещенную на передней стороне части 24, содержащей раствор электролита. Вся структура 2 противоположного электрода смонтирована в корпусе или контейнере 26, состоящем из такого материала, как пленка смолы или пластик.
В ионтофоретическом аппарате XI, который сделан из любого проводящего материала, можно использовать электроды 11 и 21 без какого-либо особого ограничения. В особенности, предпочтительно использовать инертный электрод, сделанный из углерода, платины и тому подобного, и более предпочтительно использовать углеродный электрод, в котором не происходит вымывания ионов металла и переноса их в тело живого организма.
Однако также может подойти такой рабочий электрод, как электродная пара серебро/хлорид серебра, в которой электрод 11 сделан из серебра, а электрод 21 сделан из хлорида серебра.
-
+
-
-
-
+
-
Например, в случае использования электродной пары серебро/хлорид серебра в электроде 11, который является положительным полюсом, серебряный электрод и ионы хлора (Cl) легко вступают в реакцию друг с другом, производя нерастворимый AgCl, как представлено посредством AgCl→AgCl+e, а в электроде 21, который является отрицательным полюсом, ионы хлора (Cl) вымываются из электрода, сделанного из хлорида серебра. Следовательно, могут быть получены следующие эффекты: электролиз воды подавляется, и может быть предотвращено быстрое окисление, основанное на ионах Н на положительном полюсе, и быстрое защелачивание, основанное на ионах ОН на отрицательном полюсе.
+
-
В противоположность, в структуре 1 рабочего электрода и в структуре 2 противоположного электрода в ионтофоретическом аппарате XI на фиг.1 вследствие функционирования анионообменной мембраны 13 и катионообменной мембраны 23 быстрое окисление, основанное на ионах Н в части 12, содержащей раствор электролита, и быстрое защелачивание, основанное на ионах ОН в части 22, содержащей раствор электролита, подавляются. Поэтому недорогой угольный электрод, в котором не происходит вымывания ионов металла, может предпочтительно использоваться вместо рабочего электрода, такого как электродная пара серебро/хлорид серебра.
Кроме того части 12, 22 и 24, содержащие раствор электролита, в ионтофоретическом аппарате X1 на фиг.1 удерживают раствор электролита с тем, чтобы поддерживать электропроводность. В качестве раствора электролита обычно можно использовать забуференный раствор фосфата, физиологический раствор и так далее.
Кроме того, для того чтобы более эффективно предотвратить образование газа, вызванное электролитической реакцией воды и увеличением проводящего сопротивления, вызванного образованием газа, или изменение рН, вызванное электролитической реакцией воды, к раствору электролита, содержащемуся в частях 12 и 22, можно добавить электролит, который быстрее окисляется или восстанавливается, чем происходит электролитическая реакция воды (окисление на положительном полюсе и восстановление на отрицательном полюсе). Основываясь на биологической безопасности и экономической эффективности (низкая цена и легкая доступность), предпочтительно можно использовать, например, неорганическое соединение, такое как гептагидрат сульфата железа или сульфат железа, лекарственное средство, такое как аскорбиновая кислота (витамин С) или аскорбат натрия, и органическую кислоту, такую как молочная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота или фумаровая кислота и/или их соли. Альтернативно, также можно использовать комбинацию этих веществ (например, 1:1 смешанный водный раствор, содержащий 1 моль (М) молочной кислоты и 1 моль (М) фумарата натрия).
Части 12, 22 и 24, содержащие раствор электролита, могут содержать вышеупомянутый раствор электролита в жидком состоянии. Однако, части 12, 22 и 24, содержащие раствор электролита, могут быть выполнены путем импрегнирования тонкопленочного носителя, сделанного из полимерного материала или тому подобного, вышеупомянутым раствором электролита, таким образом увеличивая удобство в обращении с ним. Здесь в качестве тонкопленочного носителя можно использовать тот же самый тонкопленочный носитель, как тот, который может быть использован в части 14, содержащей лекарство. Поэтому подробности этого будут описаны в дальнейшем описании относительно части 14, содержащей лекарство.
Часть 14, содержащая лекарство, в ионтофоретическом аппарате X1, согласно данному варианту осуществления, содержит в качестве лекарственного раствора, по меньшей мере, водный раствор лекарства, активный ингредиент которого диссоциирован на положительные ионы лекарства при растворении.
В данном описании часть 14, содержащая лекарство, может содержать раствор лекарства в жидком состоянии. Однако также возможно импрегнировать такой водопоглощающий тонкопленочный носитель, как описано ниже, раствором лекарства для того, чтобы увеличить удобство в обращении с ним.
Примеры материалов, которые можно использовать для водопоглощающего тонкопленочного носителя, в данном случае включают гидрогелевую основу из акриловой смолы (акрилгидрогелевая пленка), сегментную полиуретановую гелевую пленку и ионопроводящий пористый лист для формовки гелевого твердого электролита. Посредством импрегнирования вышеупомянутым водным раствором при коэффициенте пропитки от 20 до 60% может быть получено высокое число переноса (высокое качество доставки лекарства), например от 70 до 80%.
Коэффициент пропитки в настоящем описании изобретения описывается посредством весового процента (вес.%) (т.е. 100=()/D[%], где D - вес в сухом состоянии и W - вес после импрегнирования). Коэффициент пропитки следует измерять немедленно после импрегнирования водным раствором для того, чтобы ограничить хронологическое влияние.
Кроме того, число переноса относится к доле величины тока, способствующего перемещению конкретных ионов, из всего тока, протекающего через раствор электролита. В настоящем описании изобретения число переноса относится к ионам лекарства, т.е. отношение тока, способствующего перемещению ионов лекарства, ко всем токам, поданным в структуру рабочего электрода.
В данном описании вышеупомянутая акрилгидрогелевая пленка (например, доступная от Sun Contact Lens Co., Ltd.) представляет собой гелевую основу, имеющую трехмерную сетчатую структуру (структура с поперечными связями). Когда раствор электролита, являющийся дисперсионной средой, добавляют к акрилгидрогелевой пленке, алкилгидрогелевая пленка становится полимерным адсорбентом, обладающим ионной проводимостью. Кроме того, соотношение между коэффициентом пропитки акрилгидрогелевой пленки и числом переноса можно регулировать, изменяя размер трехмерной сетчатой структуры и вид и соотношение мономеров, из которых состоит смола. Пленка акрилгидрогеля с коэффициентом пропитки от 30 до 40% и числом переноса от 70 до 80% может быть приготовлена из 2-гидроксиэтилметакрилата и этиленгликольдиметакрилата (отношение мономеров от 98 до 99,5: от 0,5 до 2), и подтверждено, что коэффициент пропитки и число переноса являются почти одинаковыми в пределах обычной толщины от 0,1 до 1 мм.
Кроме того, сегментная полиуретановая гелевая пленка имеет, в качестве сегментов, полиэтиленгликоль (PEG) и полипропиленгликоль (PPG) и может быть синтезирована из мономера и диизоцианата, создающих эти сегменты. Сегментная полиуретановая гелевая пленка имеет трехмерную структуру, поперечно-сшитую уретановой связью, и коэффициент пропитки, число переноса и адгезионную прочность гелевой пленки можно легко регулировать, управляя размером сетки, и видом и соотношением мономера таким же образом, как в акрилгидрогелевой пленке. Когда воду, которая является дисперсионной средой, и электролит (соль щелочного металла и так далее) добавляют к сегментной полиуретановой гелевой пленке (пористая гелевая пленка), кислород в эфирной связующей части простого полиэфира, образующего сегмент, и соль щелочного металла образуют комплекс, и ионы соли металла движутся к кислороду в следующую пустую эфирную связывающую часть при прохождении тока, посредством чего обеспечивается электропроводность.
Проводящий ионы пористый лист для образования гелевого твердого электролита раскрыт, например, в JP 11-273452 А. Этот пористый лист основан на акрилонитриловом сополимере и пористом полимере с пористостью от 20 до 80%. В частности, этот пористый лист основан на акрилонитриловом сополимере с пористостью от 20 до 80%, содержащем 50 мол.% или больше (предпочтительно от 70 до 98 мол.%) акрилонитрила. Акрилонитриловый гелевый твердый электролитный лист (батарея с твердым электролитом) изготавливают путем импрегнирования акрилонитрилового сополимерного листа, растворимого в неводном растворителе и имеющего пористость от 20 до 80%, неводным растворителем, содержащим электролит, с последующим гелеобразованием, причем гелевая основа включает гель в жесткую пленку.
В показателях ионной проводимости, безопасности и тому подобного акрилонитриловый сополимерный лист, растворимый в неводном растворителе, предпочтительно является состоящим из сополимера акрилонитрил/С1 до С4 алкил (мет)акрилат, сополимера акрилонитрил/винилацетат, сополимера акрилонитрил/стирол, сополимера акрилонитрил/винилиденхлорид или тому подобного. Сополимерный лист выполнен пористым с помощью обычного способа, такого как влажный (сухой) способ изготовления бумаги, иглопробивной способ, который является разновидностью способа производства нетканого материала, водоструйный способ, перфорация протягиванием склеенного-прессованного листа или перфорация посредством экстракции растворителя. В настоящем изобретении среди вышеупомянутых ионопроводящих пористых листов из акрилонитрилового сополимера, применяемого в батарее с твердым электролитом, гелевое основание (гель в жесткой пленке), содержащее вышеупомянутый водный раствор в трехмерной сетке полимерной цепи, и в котором достигнуты вышеупомянутые коэффициент пропитки и число переноса, является пригодным в качестве тонкопленочного носителя, используемого в части 14, содержащей лекарство, или в частях 12, 22 и 24, содержащих раствор электролита, согласно настоящему изобретению.
В настоящем изобретении относительно условий для импрегнирования вышеупомянутого тонкопленочного носителя раствором лекарства или раствором электролита оптимальные условия могут быть определены с точки зрения величины пропитки, скорости пропитки и тому подобного. Например, можно выбрать условие импрегнирования в течение 30 минут при 40°С.
Ионообменная мембрана, содержащая ионообменную смолу, имеющую в основе анионообменную функцию, например, NEOSEPTA, АМ-1, АМ-3, АМХ, AHA, ACH, ACS, ALE04-2, AIP-21, изготавливаемая Tokuyama Co., Ltd., может быть использована в качестве анионообменной мембраны (ионообменная мембрана, характеризующаяся избирательным прохождением отрицательных ионов) 13 и 25 в ионтофоретическом аппарате X1, согласно данному варианту осуществления. Ионообменная мембрана, содержащая ионообменную смолу, имеющую в основе катионообменную функцию, например, NEOSEPTA, СМ-1, СМ-2, СМХ, CMS, СМВ, CLE04-2, изготавливаемая Tokuyama Co., Ltd., может быть использована в качестве катионообменной мембраны (ионообменная мембрана, характеризующаяся избирательным прохождением положительных ионов) 23. В особенности, предпочтительно может быть использована катионообменная мембрана, в которой часть или все поры пористой пленки наполнена ионообменной смолой, имеющей катионообменную функцию, или анионообменная мембрана, наполненная ионообменной смолой, имеющей анионообменную функцию.
В данном описании смола фтористого типа с ионообменной группой, введенной в перфторуглеродный скелет, или смола углеводородного типа, содержащая в качестве скелета смолу, которая не является фторированной, может быть использована в качестве ионообменной смолы. Принимая во внимание удобства производственного процесса, предпочтительной является ионообменная смола углеводородного типа. Кроме того, несмотря на то, что коэффициент наполнения ионообменной смолы также является связанным с пористостью пористой пленки, коэффициент наполнения обычно составляет от 5 до 95 мас.%, в частности от 10 до 90 мас.%, и предпочтительно от 20 до 60 мас.%.
Кроме того, не существует особого ограничения для ионообменной группы вышеупомянутой ионообменной смолы, если функциональная группа, производящая группу, имеет отрицательный или положительный заряд в водном растворе. В качестве конкретных примеров функциональной группы, являющейся такой ионообменной группой, катионообменная группа включает группу сульфоновой кислоты, группу карбоновой кислоты и группу фосфоновой кислоты. Эти кислотные группы могут находиться в виде свободной кислоты или соли. Примеры противоположных катионов в случае соли включают катионы щелочных металлов, такие как ионы натрия и ионы калия, и ионы аммония. Особенно предпочтительной из этих катионообменных групп обычно является группа сульфоновой кислоты, которая является сильной кислотной группой. Кроме того, примеры анионообменной группы включают от первичной до третичной аминогруппы, четвертичную аммониевую группу, пиридиловую группу, имидазоловую группу, четвертичную пиридиновую группу и четвертичную имидазольную группу. Примеры противоположных анионов в этих анионообменных группах включают ионы галогена, такие как ионы хлора и гидроксил ионы. Из этих анионообменных групп обычно предпочтительно используются четвертичная аммониевая группа и четвертичная пиридиновая группа, которые являются сильными основными группами.
Кроме того, пленку или лист, имеющие некоторое количество небольших отверстий, проходящих от передней до задней сторон, используют в качестве вышеупомянутой пористой пленки без какого-либо особого ограничения. Для того чтобы удовлетворить требование в высокой прочности и эластичности предпочтительно, чтобы пористая пленка была сделана из термопластической смолы.
Примеры термопластических смол, создающих пористую пленку, включают, без ограничения: полиолефиновые смолы, такие как гомополимеры или сополимеры α-олефинов, таких как этилен, пропилен, 1-бутен, 1-пентен, 1-гексен, 3-метил-1-бутен, 4-метил-1-пентен и 5-метил-1-гептен; винилхлоридные смолы, такие как поливинилхлорид, сополимеры винилхлорид-винилацетат, сополимеры винилхлорид-винилиденхлорид и сополимеры винилхлорид-олефин; фтор-смолы, такие как политетрафторэтилен, полихлортрифтороэтилен, поливинилиденфторид, сополимеры тетрафтороэтилен-гексафторопропилен, сополимеры тетрафтороэтилен-перфтороалкилвиниловый эфир и сополимеры тетрафтороэтилен-этилен; полиамидные смолы, такие как нейлон 6 и нейлон 66; и те, которые сделаны из полиамидных смол. Предпочтительно используют полиолефиновые смолы, так как они являются лучшими по механической прочности, эластичности, химической стабильности и химической устойчивости и имеют хорошую совместимость с ионообменными смолами. В качестве полиолефиновых смол особенно предпочтительными являются полиэтилен и полипропилен, а наиболее предпочтительным является полиэтилен.
Особого ограничения на «природу» вышеупомянутой пористой пленки, сделанной из термопластической смолы, не существует. Однако средний диаметр пор может быть предпочтительно от 0,005 до 5,0 мкм, более предпочтительно от 0,01 до 2,0 мкм и наиболее предпочтительно от 0,02 до 0,2 мкм, так как пористая пленка, имеющая такой средний диаметр пор, скорее всего является тонкой ионообменной мембраной, имеющей отличную прочность и низкое электрическое сопротивление. Средний диаметр пор в настоящем описании изобретения относится к среднему диаметру пор для потока, измеренному в соответствии со способом точки начала кипения (JIS K3832-1990). Подобным образом, пористость пленки предпочтительно может быть от 20 до 95%, более предпочтительно от 30 до 90% и наиболее предпочтительно от 30 до 60%. Кроме того, толщина пористой пленки предпочтительно может быть от 5 до 140 мкм, более предпочтительно от 10 до 120 мкм и наиболее предпочтительно от 15 до 55 мкм. Обычно анионообменная мембрана или катионообменная мембрана, которую используют в качестве пористой пленки, имеет толщину пористой пленки от +0 до 20 мкм.
Пленка смолы на основе целлюлозы 15, используемая в ионтофоретическом аппарате XI, согласно данному варианту осуществления, может быть создана смолами на основе целлюлозы, такими как сложные эфиры целлюлозы (например, ацетат целлюлозы, пропионатцеллюлозы, ацетатбутиратцеллюлозы или регенерированная целлюлоза, изготовленная таким способом, как медноаммиачный способ или третичный аминоксидный процесс), эфиры целлюлозы (например, гидроксиэтил целлюлоза или гидроксипропил целлюлоза) или нитроцеллюлоза. Можно использовать пористую тонкую пленку смолы на основе целлюлозы, имеющую средний диаметр пор предпочтительно от 1 Å до нескольких мкм, более предпочтительно от 1 до 1000 Å и особенно предпочтительно около от 1 до 100 Å, и толщину предпочтительно от 10 до 200 мкм и особенно предпочтительно от 20 до 50 мкм.
В вышеупомянутую пленку смолы на основе целлюлозы может быть введена катионообменная группа, такая как группа сульфоновой кислоты, группа карбоновой кислоты или группа фосфоновой кислоты, посредством действия на пленку смолы на основе целлюлозы хлоросульфоновой кислоты, хлоруксусной кислоты, неорганического циклического трифосфата или тому подобного. Посредством использования пленки смолы на основе целлюлозы с такой, введенной туда, катионообменной группой, как в пленке смолы на основе целлюлозы 15, можно затем увеличить эффективность введения лекарства.
Альтернативно, пористую тонкую пленку, изготовленную из вышеупомянутой смолы на основе целлюлозы, в которой поры наполнены катионообменной смолой, также можно использовать для пленки смолы на основе целлюлозы 15.
Пленка смолы на основе целлюлозы, наполненная катионообменной смолой, может быть получена: импрегнированием вышеупомянутой пористой тонкой пленки, сделанной из смолы на основе целлюлозы, мономерной композицией, состоящей из мономера углеводородного типа, имеющего функциональную группу, допускающую введение катионообменной группы, сшиваемого мономера и инициатора полимеризации; полимеризацией их при соответствующих реакционных условиях; и предоставлением возможности хлорсульфоновой кислоте, хлоруксусной кислоте и неорганическому циклическому фосфату или подобному соединению воздействовать на получающуюся в результате пористую тонкую пленку.
Примеры мономера углеводородного типа, имеющего функциональную группу, допускающую введение катионообменной группы, включают ароматические виниловые соединения, такие как стирен, α-метилстирен, 3-метилстирен, 4-метилстирен, 2,4-диметилстирен, р-трет-бутилстирен, α-галогенезтрованный стирен и винилнафтален, и каждый из них, один или несколько, может быть использован. Примеры доступных сшиваемых мономеров включают: полифункциональные виниловые соединения, такие как дивинилбензены, дивинилсульфон, бутадиен, хлоропрен, дивинилбифенил и тривинилбензен; и полифункциональные производные метакриловой кислоты, такие как триметилолметантриметакрилат, метилен-бис-акриламид и гексаметиленметакриламид. Примеры доступных инициаторов полимеризации включают октаноилпероксид, лауроилпреоксид, t-бутилперокси-2-этилгексаноат, бензоилпероксид, t-бутилпероксиизобутират, t-бутилпероксилаурат, t-гексилпероксибензоат и ди-t-бутилпероксид.
В дополнение к вышеупомянутым компонентам при необходимости могут быть добавлены другие углеводородные типы мономеров, которые являются сополимеризуемыми с вышеупомянутыми мономерами углеводородного типа и сшиваемыми мономерами, или пластификаторы. Примеры других мономеров, которые можно использовать, включают акрилонитрил, акролеин и метилвинилкетон. Кроме того, примеры пластификаторов, которые могут быть использованы, включают дибутилфталат, диоктилфтолат, диметилизофталат, дибутиладипат, триэтелцитрат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилсебацинат и дибензилэфир.
Батарея, стабилизатор напряжения, стабилизатор тока (гальваническое устройство), стабилизатор напряжения/тока или тому подобное может использоваться в качестве источника питания 3 в ионтофоретическом аппарате настоящего изобретения. Предпочтительно использовать стабилизатор тока, который работает при безопасных напряжениях, в котором произвольный ток можно регулировать в интервале от 0,01 до 1,0 мА, предпочтительно от 0,01 до 0,5 мА, особенно, при 50В или меньше, предпочтительно при 30В или меньше.
Ионофоретический аппарат X1, согласно данному варианту осуществления, имеет значительно более высокую эффективность введения лекарства, чем обычный ионтофоретический аппарат, использующий катионообменную мембрану вместо пленки смолы на основе целлюлозы 15, как описано ниже в примерах.
Фиг.2 иллюстрирует конфигурацию ионтофоретического аппарата Х2, согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения.
Как показано на фиг.2, ионтофоретический аппарат Х2 имеет такую же конфигурацию, как вышеупомянутый ионтофоретический аппарат X1, за исключением того, что вместо пленки смолы на основе целлюлозы 15 предусмотрена комплексная пленка 17, изготовленная из катионообменной мембраны 17а, помещенной на передней стороне части 14, содержащей лекарство, и пленки смолы на основе целлюлозы 17b, помещенной на передней стороне катионообменной мембраны 17а.
Такая же катионообменная мембрана, как описанная в отношении катионообменной мембраны 23, может использоваться в качестве катионообменной мембраны 17а комплексной пленки 17. Такая же пленка смолы на основе целлюлозы, как описанная в отношении пленки смолы на основе целлюлозы 15, может использоваться в качестве пленки смолы на основе целлюлозы 17b.
Для того чтобы препятствовать появлению воздушного слоя на поверхности между катионообменной мембраной 17а и пленкой смолы на основе целлюлозы 17b, предпочтительно, чтобы комплексная пленка 17 была образована связыванием поверхности между катионобменной мембраной 17а и пленкой смолы на основе целлюлозы 17b термосвариванием, ультразвуковой сваркой, приклеиванием клеем, химическим связыванием со сшивающим веществом или образованием пленки смолы на основе целлюлозы 17b на катионообменной мембране 17а. В случае связывания путем склеивания, химического связывания и тому подобного для того, чтобы сделать интеграцию и адгезию связывания достаточной, предпочтительно использовать пленку смолы на основе целлюлозы 17b, в которой, по меньшей мере, сторона связывающей поверхности загрублена с помощью такого метода, как тиснение, нарезание, надсечки, механическая полировка или химическая полировка, или перемешиванием неорганического наполнителя (такого, как карбонат кальция или карбонат магния) или органического наполнителя (такого, как денатурированные полиэтиленовые частицы или денатурированные частицы смолы полиакриловой кислоты) со смолой на основе целлюлозы.
Условие термосваривания, ультразвуковой сварки, разновидность и условие приклеивания клеем, разновидность и условие сшивания сшивающим веществом и тому подобное могут быть соответствующим образом определены в зависимости от разновидности катионообменной мембраны 17а (главным образом, от разновидности пленки смолы, использованной в катионообменной мембране 17а) и разновидности пленки смолы на основе целлюлозы 17b. Связывание здесь имеет целью предотвратить уменьшение эффективности введения лекарства вследствие присутствия слоя воздуха на поверхности между катоонообменной мембраной 17а и пленкой смолы на основе целлюлозы 17b. Поэтому в то время, когда ионтофоретический аппарат монтируют, связывание следует выполнить лишь с такой силой, чтобы поверхность не отслаивалась из-за расширения/сжатия и сгибания кожи.
В ионтофоретическом аппарате Х2 согласно данному варианту осуществления ионообменная способность комплексной пленки 17 усилена катионообменной мембраной 17а так, что может быть увеличено число переноса при введении лекарства и эффективность введения лекарства сравнима или выше, чем эффективность, которая может быть получена при использовании ионтофоретического аппарата X1.
Пример 1 (тест 1 in vivo)
Тест введения гидрохлорида морфина в вышеупомянутом ионтофоретическом аппарате X1 был выполнен с использованием в качестве опытных животных мышей (самцов) C57BL/6 возрастом от 20 до 24 недель.
2
В качестве каждой из анионообменных мембран 13 и 25 ионтофоретического аппарата XI была использована NEOSEPTA ALE04-2, изготавливаемая Tokuyama Co., Ltd. В качестве катионообменной мембраны 23 была использована NEOSEPTA CLE04-02, изготавливаемая Tokuyama Co., Ltd. В качестве пленки смолы на основе целлюлозы 15 была использована восстановленная целлюлозная диализная мембрана UC8-32-25 (средний диметр пор: 50 Å, молекулярный вес переноса (MWCO): около 14,000, толщина пленки: 50 мкм) из 99% α-целлюлозы, полученной от Viskase Sales Co. (Иллинойс в США). В качестве раствора лекарства, содержащегося в части 14, использовали 50 мг/мл гидрохлорид морфина. Раствор, смешанный в соотношении 7:1, из 0,7 моль/л водного раствора фумарата натрия и 0,7 моль/л водного раствора молочной кислоты, использовали в качестве раствора электролита, содержащегося в частях 12, 22 и 24. Эффективная площадь структуры рабочего электрода (площадь поверхности пленки смолы на основе целлюлозы 15, через которую вводится лекарство (см. ссылку S на фиг.1)) составляла 2,23 см.
2
Лекарство вводили при условии, что структуру 1 рабочего электрода и структуру 2 противоположного электрода приводили в контакт с различными сторонами бритого живота мыши, и пропускали постоянный ток 0,45 мА/см непрерывно в течение 120 минут.
Фиг.3(a) показывает изменение концентрации морфина в крови мыши в течение прохождения тока при вышеупомянутых условиях, и фиг.3(b) показывает значения рН раствора электролита, содержащегося в частях 12, 22 и 24, и раствора лекарства, содержащегося в части 14, содержащей лекарство, до начала прохождения тока и после окончания его.
Сравнительный пример 1 (тест 2 in vivo)
Используя ионтофоретический аппарат с той же самой конфигурацией, как у ионтофоретического аппарата X1 примера 1 за исключением катионообменной мембраны (NEOSEPTA CLE04-2, изготавливаемой Tokuyama Co., Ltd.) вместо пленки смолы на основе целлюлозы 15, мыши вводили гидрохлорид морфина при тех же условиях, как в примере 1.
Здесь, NEOSEPTA ALE04-2, которая является анионообменной мембраной, и CLE04-2, которая является катионообменной мембраной, являются ионообменными мембранами, имеющими, каждая из них, конфигурацию, в которой пора пористой пленки наполнена ионообменной смолой. Следовательно, ионтофоретический аппарат, использованный в сравнительном примере 1, имеет ту же самую конфигурацию, как ионтофоретический аппарат в патентном документе 11, который, как считается, демонстрирует самую высокую эффективность введения лекарства в данной области техники. Фиг.4 показывает изменение концентрации морфина в крови мыши в течение прохождения тока в сравнительном примере 1.
Эталонный пример 1 (тест 1 in vitro)
2
Был изготовлен испытательный аппарат, имеющий конфигурацию, эквивалентную конфигурации ионтофоретического аппарата X1, использованного в примере 1, и пропускали постоянный ток 0,45 мА/см непрерывно в течение 120 минут.
Фиг.5 иллюстрирует конфигурацию испытательного аппарата. На фиг.5 позиции 11 и 21 обозначают электроды. Позиции 13 и 25 обозначают анионообменные мембраны (NEOSEPTA ALE04-2, изготавливаемые Tokuyama Co., Ltd.). Позиция 23 обозначает катионообменную мембрану (NEOSEPTA CLE04-2, изготавливаемую Tokuyama Co., Ltd.). Позиция 15 обозначает пленку смолы на основе целлюлозы (диализная мембрана UC8-32-25, изготавливаемая Viskase Sales Co.). Позиция 4 обозначает кожу, полученную от мыши. А-камера, D-камера и Е-камера наполнены смешанным раствором (7:1) из 0,7 моль/л водного раствора фумарата натрия и 0,7 моль/л водного раствора молочной кислоты в качестве раствора электролита. В-камера наполнена 50 мг/мл гидрохлоридом морфина в качестве лекарства. С-камера наполнена физиологическим раствором.
Фиг.6 показывает изменение концентрации морфина в С-камере в течение прохождения тока в эталонном примере 1.
Сравнительный эталонный пример 1 (тест 2 in vitro)
2
Используя тот же испытательный аппарат, как в эталонном примере 1 за исключением применения катионообменной мембраны (NEOSEPTA CLE04-2, изготавливаемой Tokuyama Co., Ltd.) вместо пленки смолы на основе целлюлозы 15 на фиг.5, который имеет эквивалентную конфигурацию с ионтофоретическим аппаратом, использованным в сравнительном примере 1, постоянный ток 0,45 мА/см пропускали непрерывно в течение 120 минут.
Фиг.7 показывает изменение концентрации морфина в С-камере в течение прохождения тока в сравнительном эталонном примере 1.
Как видно из сравнения фиг.3(a) и фиг.4, в ионтофоретическом аппарате, согласно настоящему изобретению, морфин был введен с эффективностью от 5 до 10 раз или больше даже по сравнению с ионтофоретическим аппаратом, имеющим конфигурацию, как в сравнительном примере 1, в котором эффективность введения лекарства условно считалась самой высокой.
Кроме того, как показано на фиг.3(b), в растворе электролита в частях 12, 22 и 24, содержащих раствор электролита, и в растворе лекарства в части 14, содержащей лекарство, ионтофоретического аппарата, согласно настоящему изобретению, значения рН едва изменяются до и после прохождения тока. Таким образом, понятно, что безопасность и стабильность введения лекарства гарантированы.
Кроме того, как показано на фиг.6 и 7, в тесте in vitro скорость переноса морфина в испытательном аппарате (эталонный пример 1) с конфигурацией настоящего изобретения была хуже почти на десятки процентов, чем у испытательного аппарата (сравнительный эталонный пример 1) с обычной конфигурацией.
В области техники, к которой относится настоящее изобретение, оценка и in vitro исследование выполняются обычно без использования живого тела на стадии отбора материала элемента аппарата. Как описано выше, эффект применения пленки смолы на основе целлюлозы может быть подтвержден только посредством оценки in vivo и не может быть подтвержден посредством оценки in vitro, и считается, что этот факт является подтверждением трудности в создании настоящего изобретения.
Настоящее изобретение описано со ссылкой на вариант осуществления. Настоящее изобретение является неограниченным и к тому же могут быть сделаны различные изменения в рамках формулы изобретения.
+
+
Например, в вышеупомянутом варианте осуществления описан случай, где структура рабочего электрода включает часть 12, содержащую раствор электролита, и анионообменную мембрану 13, в дополнение к электроду 11, часть 14, содержащую лекарство, и пленку смолы на основе целлюлозы 15 (или комплексную пленку 17). Однако часть 12, содержащая электролит, и ионообменная мембрана 13 также могут быть опущены. В этом случае, хотя функция подавления разложения лекарства в районе электрода 11, движение ионов Н к поверхности кожи, функция подавления изменения рН у поверхности кожи, вызванная движением ионов Н, и тому подобное не может достичь такой степени, как в вышеупомянутом варианте осуществления, эффективность введения лекарства в живое тело, что является основным функциональным эффектом настоящего изобретения, достигается подобным образом, и такой ионтофоретический аппарат также входит в рамки настоящего изобретения.
Аналогично, относительно структуры противоположного электрода, катионообменная мембрана 23 и часть 24, содержащая раствор электролита, или анионообменная мембрана 25 в дополнение к катионобменной мембране 23 и часть 24, содержащая электролит, могут быть опущены. В этом случае, хотя выполнение подавления изменения рН на поверхности контакта структуры 2 противоположного электрода в отношении кожи 4 не может достичь такой степени, как в вышеупомянутом варианте осуществления, эффективность введения лекарства в живое тело, что является основным функциональным эффектом настоящего изобретения, достигается подобным образом, и такой ионтофоретический аппарат также входит в рамки настоящего изобретения.
Альтернативно, также возможно, что структура противоположного электрода не предусмотрена в ионтофоретическом аппарате и, например, при условии, что структура рабочего электрода приведена в контакт с кожей живого организма и часть тела приведена в контакт с заземленным элементом, лекарство вводится посредством приложения электрического напряжения к структуре рабочего электрода. Такой ионтофоретический аппарат также может подобным образом увеличить эффективность введения лекарства в тело живого организма, что является основным функциональным эффектом настоящего изобретения, и входит в рамки настоящего изобретения.
Кроме того, в вышеупомянутом варианте осуществления описан случай, где структура рабочего электрода, структура противоположного электрода и источник литания скомпонованы отдельно. Также возможно, что составные части, объединенные в единое или полное устройство, сформированы в форме листа или лоскута, благодаря чему удобнее с ними манипулировать, и такой ионтофоретический аппарат также включен в объем настоящего изобретения.