СПОСОБ ОЦЕНКИ ВЕРОЯТНОСТИ ПРИСТЕНОЧНОГО ТРОМБОЗА ПРАВЫХ КАМЕР СЕРДЦА - ПРАВОГО ПРЕДСЕРДИЯ И ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА
METHOD OF ESTIMATING PROBABILITY OF MURAL THROMBOSIS OF RIGHT HEART CHAMBERS - RIGHT ATRIUM AND RIGHT VENTRICLE

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии. Тромбоэмболия ветвей легочной артерии (ТЭЛА) является третьей по частоте причиной смерти после инфаркта и инсульта [1]. Несмотря на вышедшие в 2008 г. Рекомендации Европейского общества кардиологов по ТЭЛА и принятые в 2009 г., Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений, эта проблема еще недостаточно изучена [2, 3]. Общеизвестно, что основным источником тромбообразования при ТЭЛА являются вены нижних конечностей. Однако немалая часть случаев тромбообразования связана с другими ветвями нижней полой вены, верхней полой веной и камерами сердца, причем большинство исследователей ставят камеры сердца на второе место [2], так в исследовании Дроздова В.Ф. в 25,6% случаев источников тромбообразования были правые полости сердца [4]. Следует отметить, что наличие тромбов в правых полостях сердца является крайне опасным с точки зрения ближайшего прогноза у пациента. Согласно данным Европейского общества кардиологов, смертность при наличии мобильного тромба в правых отделах сердца в отсутствии лечения составляет 80-100% [2, 5]. Распространенность тромбов в правых отделах в условиях случайной выборки составляет примерно 4% [6]. У больных с ТЭЛА она возрастает до 7-18% и ассоциируется с более высокими уровнями ранней смертности. Наличие таких тромбов требует немедленного лечения [5, 7, 8]. Следовательно, оценка вероятности наличия пристеночных тромбов в правых камерах сердца является очень важной для определения дальнейшей тактики ведения пациента. Наиболее точными методами в этом отношении являются магнитнорезонансная томография и коронаровентрикулография, но они не используются в повседневной клинической работе, для их проведения нужны веские показания. Кроме того, к недостаткам этих методов можно отнести следующие: 1) Они являются достаточно дорогостоящими; 2) Они имеют ограниченную доступность (проводятся лишь в крупных специализированных медицинских центрах); 3) Коронаровентрикулография относится к инвазивным процедурам и требует специальной подготовки.
Применяющиеся в рутинной клинической практике методы исследования не позволяют точно определить наличие тромбов. Чувствительность трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) для выявления внутрижелудочковых тромбов составляет 70-98%. Однако ее чувствительность в отношении выявления тромбов в левом предсердии составляет по разным источникам 39-63%, а в правом еще ниже [9, 10]. Диагностическая ценность для выявления тромбов в ушках предсердий минимальна и не достигает 20% [9]. Следует подчеркнуть, что трансторакальное Эхо-КГ у пациентов с ТЭЛА нередко является даже менее информативным, чем в общей популяции, поскольку часто они имеют ожирение, хронические заболевания легких, выраженную тахикардию, существенно затрудняющие визуализацию.
Высокоточным методом для выявления тромбов в полостях сердца является чреспищеводная ЭхоКГ (чувствительность - 92-100%, специфичность - 98-100%) [9, 10]. Однако и он имеет ограничения:
1. Сложная структура ушек предсердий, горизонтальное расположение сердца в грудной клетке, выраженное ожирение значительно затрудняют полноценность визуализации.
2. Среднетяжелое и тяжелое состояние больного в большинстве случаев делает проведение чреспищеводного Эхо-КГ проблематичным или абсолютно невыполнимым. Это относится, в том числе, к больным с сердечной недостаточностью, тахипное, выраженной одышкой, а также к пациентам с массивной и субмассивной ТЭЛА.
3. Чреспищеводная ЭхоКГ также проводится лишь в крупных специализированных медицинских центрах. В то же время важность определения источника эмболии для пациентов с ТЭЛА трудно переоценить. Именно знание источника позволяет выбрать наиболее эффективный способ лечения тромбоэмболии и наиболее надежный способ профилактики ее рецидива.
2
c
Для прогнозирования тромбоэмболии из левых отделов сердца в настоящее время используется модифицированная бирмингемская шкала (2009 г.) - шкала CHADS2-VAS. Она вошла в официальные рекомендации Европейского общества кардиологов по ведению больных мерцательной аритмией в качестве основной шкалы для оценки риска развития тромбоэмболических осложнений [11, 12, 13]. В отношении правил клинического прогнозирования тромбоэмболии ветвей легочной артерии рекомендуется использовать шкалу Wells и Женевскую шкалу [2]. Однако ни в одной из них тромбообразование в правых камерах сердца не учитывается как фактор риска ТЭЛА прежде всего в связи с трудностью его прижизненной диагностики.
В проанализированной медицинской и патентной литературе адекватного прототипа статистической модели, позволяющей оценить вероятность наличия у пациентов пристеночного тромбоза правых камер сердца, не найдено.
Задача изобретения - разработка способа оценки вероятности наличия пристеночного тромбоза в правых полостях сердца.
Поставленная задача решается путем учета следующих параметров, характеризующих состояние пациента: масса тела, рост, жидкость в перикарде, дилятация правого предсердия, толщина стенки правого желудочка, рубец верхушки левого или правого желудочка, сопутствующий воспалительный процесс, сопутствующий сахарный диабет.
Такие показатели, как жидкость в перикарде (есть/нет), дилятация правого предсердия (есть/нет), толщина стенки правого желудочка, рубец верхушки левого желудочка (есть/нет), можно определять по данным ЭХО-КГ даже при визуализации далекой от оптимальной [10].
Оценку вероятности пристеночного тромбоза в правых полостях сердца (не включая правое ушко) определяют следующим образом.
<mrow><mi>P</mi><mo>=</mo><mfrac><mrow><msup><mi>e</mi><mi>Z</mi></msup></mrow><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><msup><mi>e</mi><mi>Z</mi></msup></mrow></mfrac><mo>,</mo></mrow>
где Р - вероятность принадлежности к группе с наличием пристеночных тромбов в правых отделах сердца;
Z - расчетная регрессионная функция;
е - основание натурального логарифма (е=2,7183).
Расчетную регрессионную функцию получают в результате суммирования отдельных коэффициентов, каждый из которых соответствует определенному параметру, достоверность влияния которого на развитие пристеночного тромбоза подтверждено методом пошаговой логистической регрессии [14, 15]:
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
6
7
7
8
8
Z=a+βX+βX+βX+βX+βX+βX+βX+βX,
где а - свободный член уравнения, константа.
а-21,5118;
1
X - масса тела в килограммах,
2
Х - рост в сантиметрах,
3
Х - наличие/отсутствие жидкости в перикарде по данным ЭХО-КГ:
1 - есть; 2 - нет;
4
Х - наличие/отсутствие дилятации правого предсердия по данным эхокардиографии:
1 - есть; 2 - нет;
5
Х - толщина стенки правого желудочка в сантиметрах по данным эхокардиографии,
6
Х - наличие/отсутствие признаков постинфарктного кардиосклероза верхушки левого желудочка по данным эхокардиографии:
1 - есть; 2 - нет;
7
Х - наличие/отсутствие сопутствующего воспалительного процесса:
1 - есть; 2 - нет;
8
X - наличие/отсутствие сопутствующего сахарного диабета:
1 - есть; 2 - нет;
1
2
3
4
5
6
7
8
1
2
3
4
5
6
7
8
β, β, β, β, β, β, β, β - коэффициенты переменных X, X, X, X, X, X, X, X, имеющие значения:
1
β=0,0801;
2
β=(-0,1596);
3
β=2,5418;
4
β=(-3,9178);
5
β=12,5558;
6
β=(-4,58);
7
β=(-3,9849);
8
β=5,1543.
При значении Р≥0,56 у пациента имеется высокая вероятность наличия пристеночного тромбоза в правых камерах сердца. Рассчитанные коэффициенты уравнения логистической регрессии представлены в таблице 1.
Таблица 1
Коэффициенты регрессионной функции
Показатель
Коэффициент
Стандартная ошибка коэффициента
χ<sup>2</sup> Вальда
Достигнутый уровень значимости
Свободный член уравнения
21,5118
10,6404
4,0873
0,0432
Масса тела
0,0801
0,0642
6,1727
0,0130
Рост
-0,1596
0,0329
5,9231
0,0149
Жидкость в перикарде
2,5418
1,0402
5,9707
0,0145
Дилятация правого предсердия
-3,9178
1,6456
5,6681
0,0173
толщина стенки правого желудочка
12,5558
5,2195
5,7867
0,0161
рубец верхушки левого желудочка
-4,69
1,6604
7,9784
0,0047
сопутствующий воспалительный процесс
-3,9849
1,5711
6,4333
0,0112
сопутствующий сахарный диабет
5,1543
2,1460
5,7687
0,0163
Примечание:
Процент правильной классификации (Percent Concordant) - 93;
Значение теста согласия Хосмера-Лемешова - 0,5497.
Новым в предлагаемом изобретении является выделение основных параметров, характеризующих вероятность наличия тромбов в правых камерах сердца, формулы для оценки вероятности наличия пристеночных тромбов в правых камерах сердца и конкретное значение р≥0,56, позволяющее отнести пациента к группе с высокой вероятностью наличия пристеночных тромбов в правых камерах сердца, что позволяет выбрать наиболее эффективный способ лечения пациента (в данном случае - тромболизис или тромбэктомию). Формула является способом оценки вероятности наличия именно пристеночного тромбоза в правых полостях сердца и не предназначена для оценки тромбообразования в правом ушке сердца.
Была поставлена задача выявления факторов, значимо влияющих на развитие пристеночного тромбоза правых камер сердца и разработки математической модели для оценки вероятности наличия тромбов в правых камерах сердца.
В связи с этим были проанализированы данные протоколов вскрытий пациентов (653 случая), у которых при патологоанатомическом исследовании выявлена ТЭЛА (использовались данные протоколов вскрытий всех прозекторских отделений города Томска с 2003 по 2010 гг.). Исследуемая группа с пристеночным тромбозом правых камер сердца составила 157 пациентов в возрасте от 26 до 85 лет. Затем был проведен отбор показателей, которые можно определить при жизни пациента в общетерапевтическом, общехирургическом стационарах.
В анализ были включены следующие факторы: возраст; масса тела; масса сердца; жидкость в плевральных полостях; асцит; жидкость в перикарде; дилятация левого предсердия, правого предсердия, левого желудочка, правого желудочка; толщина стенки левого желудочка, правого желудочка; наличие рубцовых изменений левого желудочка, правого желудочка; объем и локализация рубца при его наличии; наличие инфаркта миокарда левого, правого желудочков и его локализация; наличие аневризмы, патология клапанов сердца, нарушения ритма сердца, расположение тромбов в полостях сердца при их наличии, сопутствующие заболевания - артериальная гипертония, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, наличие воспалительного процесса. Всего анализировалось 69 показателей. В результате проведенной пошаговой логистической регрессии были отобраны наиболее значимые характеристики, определены коэффициенты, рассчитаны отношения шансов и построена регрессионная функция. В модель вошли следующие показатели:
1) масса тела,
2) рост,
3) жидкость в перикарде (есть/нет),
4) дилятация правого предсердия (есть/нет),
5) толщина стенки правого желудочка (есть/нет),
6) рубец верхушки левого или правого желудочка (есть/нет),
7) сопутствующий воспалительный процесс (есть/нет),
8) сопутствующий сахарный диабет (есть/нет).
Проверка модели проводилась на независимой группе умерших пациентов (n=21). Для оценки качества модели, построенной с помощью логистической регрессии, был использован ROC-анализ [16]. Значение показателя площади под кривой AUC (Area Under Curve) составил 0,93. В результате чувствительность составила 0,87, специфичность - 0,94.
Для практического применения полученной функции приведем клинические примеры.
Пример 1.
Больной М., 53 лет, госпитализирован в отделение общей терапии в порядке скорой помощи с жалобами на давящие боли за грудиной малой интенсивности с иррадиацией в левое плечо длящиеся часами, слабость, одышку при минимальной физической нагрузке, сухой кашель в течение 1-2 дней.
Клинический диагноз: ИБС: стенокардия напряжения 2 ф.к. Атеросклероз коронарных артерий (стеноз средней трети передней нисход 60%). Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Гипертоническая болезнь 3 ст. Риск 4.
Осложнения: Рецидивирующая ТЭЛА сегментарных и долевых ветвей правой и левой легочных артерий, бифуркации легочной артерии. Хроническое легочное сердце: гипертрофия правого желудочка. Гидроторакс. Асцит. Н 2Б, ф.к. IV по NYHA.
Таблица 2
Показатели, учитываемые при расчете
показатель
значение
Вес
83
Рост
172
Жидкость в перикарде
нет (2)
Дилятация полости правого предсердия Правого желудочка и/или
есть (1)
Толщина стенки правого желудочка
0,6
Рубцовые изменения верхушки сердца
нет (2)
Наличие воспалительного процесса
нет (2)
Наличие сахарного диабета
нет (2)
Проведем расчеты для больного М. с помощью модели, созданной на основе логистической регрессии. Сначала определяем значение функции Z:
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
6
7
7
8
8
Z=a+βX+βX+βX+βX+βX+βX+βX+βX.
Подставив значения в формулу, получим:
Z=21,5118+(0,0801·83)+(-0,1596·172)+25418·2+(-3,9178·1)+12,5558·0,6+(-4,69·2)+(-3,9849·2)+5,1543·2=2,3670
Теперь подставим значение функции Z=2,3670 в формулу:
<mtable columnalign="left"><mtr><mtd><mi>P</mi><mo>=</mo><mfrac><mrow><msup><mi>e</mi><mi>Z</mi></msup></mrow><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><msup><mi>e</mi><mi>Z</mi></msup></mrow></mfrac><mo>=</mo></mtd></mtr><mtr><mtd><mi>P</mi><mo>=</mo><mfrac><mrow><msup><mi>e</mi><mi>Z</mi></msup></mrow><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><msup><mi>e</mi><mi>Z</mi></msup></mrow></mfrac><mo>=</mo><mfrac><mrow><msup><mi>e</mi><mrow><mn>2.3670</mn></mrow></msup></mrow><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><msup><mi>e</mi><mrow><mn>2.3670</mn></mrow></msup></mrow></mfrac><mo>=</mo><mfrac><mrow><mn>10,6651</mn></mrow><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><mn>10,6651</mn></mrow></mfrac><mo>=</mo><mfrac><mrow><mn>10,6651</mn></mrow><mrow><mn>11,6651</mn></mrow></mfrac><mo>=</mo><mn>0,9143</mn></mtd></mtr></mtable>
По результатам модели значение Р=0,9143>0,56, следовательно, у больного М. весьма вероятно наличие пристеночного тромба в правых полостях сердца. Этот клинический случай имел летальный исход. Патологоанатомический диагноз:
ИБС: стенокардия напряжения 2 ф.к. Атеросклероз коронарных артерий (стеноз с/3 ПНА 60%). Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Гипертоническая болезнь 3 ст. Риск 4.
Осложнения: Пристеночный тромбоз правого предсердия. Рецидивирующая ТЭЛА сегментарных и долевых ветвей правой и левой легочных артерий, бифуркации легочной артерии. Хроническое легочное сердце: гипертрофия правого желудочка. Гидроторакс. Асцит. Н 2Б, ф.к. IV по NYHA.
Пример 2.
Больной Н., 65 лет, госпитализирован в отделение неотложной кардиологии в порядке скорой помощи с жалобами на ощущение нехватки воздуха, слабость, потливость, выраженное головокружение, немотивированное снижение артериального давления. После обследования поставлен диагноз:
Комбинированное основное заболевание:
1. ИБС: повторный нижний Q-инфаркт миокарда от 26.09.2010 г.
Постинфарктный кардиосклероз 84 и 90 гг.
Фон: Гипертоническая болезнь 3 стадии. Ожирение III ст.
2. Мочекаменная болезнь. Камни правой почки. Цистолитотомия и цистостомия от 08.09.10, дренирование предпузырного пространства 13.09.10.
Осложнения для первого: острая аневризма задней стенки левого желудочка. Разрыв свободной стенки ЛЖ, гемоперикард, тампонада сердца, желудочков. Персистирующая фибрилляция предсердий. Для второго: Рецидивирующая субмассивная ТЭЛА. Хронический пиелонефрит, обострение, гидронефроз слева. ХПН стадия компенсации. Хронический цистит, обострение. Сопутствующие: ДГПЖ I стадии.
Таблица 3
Показатели, учитываемые при расчете
показатель
значение
Вес
140
Рост
185
Жидкость в перикарде
есть (1)
Дилятация полости правого предсердия и/или Правого желудочка
нет (2)
Толщина стенки правого желудочка
0,5
Рубцовые изменения верхушки сердца
нет (2)
Наличие воспалительного процесса
нет (2)
Наличие сахарного диабета
нет (2)
Проведем расчеты для больного Н. с помощью модели, созданной на основе логистической регрессии. Сначала определяем значение функции Z:
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
6
7
7
8
8
Z=a+βX+βX+βX+βX+βX+βX+βX+βX.
Подставив значения в формулу, получим:
Z=21,5118+(0,0801·140)+(-0,1596·185)+2,5418·1+(-3,9178·2)+12,5558·0,5+(-4,69·2)+(-3,9849·2)+5,1543·2=-2,8573
Теперь подставим значение функции Z=- 2,8573 в формулу:
<mtable columnalign="left"><mtr><mtd><mi>P</mi><mo>=</mo><mfrac><mrow><msup><mi>e</mi><mi>Z</mi></msup></mrow><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><msup><mi>e</mi><mi>Z</mi></msup></mrow></mfrac><mo>=</mo></mtd></mtr><mtr><mtd><mi>P</mi><mo>=</mo><mfrac><mrow><msup><mi>e</mi><mi>Z</mi></msup></mrow><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><msup><mi>e</mi><mi>Z</mi></msup></mrow></mfrac><mo>=</mo><mfrac><mrow><msup><mi>e</mi><mrow><mo>−</mo><mn>2.8573</mn></mrow></msup></mrow><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><msup><mi>e</mi><mrow><mo>−</mo><mn>2.8573</mn></mrow></msup></mrow></mfrac><mo>=</mo><mfrac><mrow><mn>0,05742</mn></mrow><mrow><mn>1</mn><mo>+</mo><mn>0,05742</mn></mrow></mfrac><mo>=</mo><mfrac><mrow><mn>0,05742</mn></mrow><mrow><mn>1,05742</mn></mrow></mfrac><mo>=</mo><mn>0,0543</mn></mtd></mtr></mtable>
По результатам модели значение Р=0,0543<0,56, следовательно, у больного Н. низкая вероятность наличия пристеночного тромба в правых полостях сердца. Этот клинический случай имел летальный исход.
Патологоанатомический диагноз:
Комбинированное основное заболевание: 1. Мочекаменная болезнь. Камень мочевого пузыря. Цистолитотомия, цистостомия, дренирование предпузырного пространства от 08-13.09.2010 г. 2. ИБС. Острый, повторный трансмуральный переднеперегородочный, задний субэндокардиальный инфаркт миокарда левого желудочка. ПИКС (84, 90 гг.). Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Фибрилляция предсердий.
Осложнения: Тромбоз вен малого таза. ТЭЛА. Постинфарктные рубцы почек, селезенки, подоболочечные кисты затылочной доли правого полушария головного мозга, правой миндалины мозжечка. Относительная недостаточность ТК, МК. Расстройство кровообращения. Отек головного мозга. Отек легких.
Фоновое: Гипертоническая болезнь III ст. Ожирение III ст. Сопутствующие заболевания: Хронический бронхит. Эмфизема. Пневмофиброз. Атеросклероз аорты, подвздошных, артерий 4-5 типа. Холестероз желчного пузыря. Хронический пиелонефрит. Гидронефроз левой почки. Хронический цистит. Хроническая язва ДПК. ДГПЖ.
Мы предлагаем использовать выведенную нами формулу в клинической практике для оценки вероятности наличия у пациента пристеночных тромбов в правых камерах сердца. В зависимости от полученных результатов решать, какой вариант дальнейшего обследования и медицинской помощи для него будет оптимальным. Предлагаемый в качестве изобретения способ позволит:
1. Повысить точность диагностики пристеночных тромбов в правых камерах сердца. Это поможет выбрать оптимальную лечебную тактику у таких пациентов, и предотвратить в ряде случаев новые эпизоды ТЭЛА, то есть положительно повлиять (повысить) на их выживаемость.
2. Проводить более дорогостоящие исследования прицельно группе больных, где вероятность наличия тромбов наиболее высока, т.е. экономить материальные средства и граждан, и медицинских учреждений.
Список литературных источников
1. Руксин В.В. тромбозы в кардиологической практике. Изд. 2-е, перераб. и доп. СПб.: Невский диалект, М.: БИНОМ, 2001- 125 С.
2. Torbicki A., Perrier A., Konstantinides S. et al. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2008; 29 (18):2276-2315
3. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология 2010; 1:1-37.
4. Дроздов В.Ф. Сравнительная характеристика новых случаев тромбоэмболии ветвей легочной артерии в стационарах г.Томска в 2003-2007 гг.и причины диагностических ошибок. Автореф. дис. канд. мед. наук. - Томск, 2008. - 35 с.
5. Chartier I., Bera J., Delomez M., Asseman P., Beregi JP., Bauchart JJ. Et al. Freefloating thrombi in the right heart: diagnosis, management, and prognostic indexes in 38 consecutive patients. Circulation 1999; 99:2779-2783.
6. Torbicki A., Galie N.. Covezzolli A., Rossi E., Rosa M., Goldboher SZ. Right heart thrombi in pulmonary embolism: results from the international Cooperative Pulmonary Embolism Registry. J Am Coil Cardiol 2003; 41:2245-2251
7. Casazza F., Bongarzoni A., Centonze F., Morpurgo M. Prevalence and prognostic significance of right-sided cardiac mobilethrombi in acute massivepulmonary embolism. Am J Cardiol 1997; 7:1433-1435.
8. Capoutot L, Naseyrollas P, Meez D, Maes D, Maillier B, Jenesseaux C, et al. Freefloating right heart thrombi and pulmonary embolism: diagnosis, outcome and therapeutic management. Cardiology 1996; 87:169-174.
9. Затейщиков Д.А., Зотова И.В., Данковцева Е.Н., Сидоренко Б.А. Тромбозы и антитромботическая терапия при аритмиях. Москва, Практика, 2011 г., С.118-125.
10. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. Москва, Практика, 2005 г., 344С.
11. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010:31 (19):2369-2429.
12. Hart RG, Peartce LA, McBride R et al. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analisis of 2012 participents in the SPAF I-III clinical trails. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Intervestigators. Stroke 1999, 30: 1223-1229.
13. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Intervestigators. Risk factors for tromboembolism during aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. J Stroke Cerebrovasc Dis: 19995:5:147-157.
14. Реброва О.Ю. статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Москва, Медиа Сфера, 2006 г., 305 С.
15. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. Пер. с англ. под ред. В.П. Леонова, изд.2. Москва, ГОЭТАР-Медиа, 2010 г., 168 С.
16.Gerald van Belle, Lloyd D. Fisher, Patrick J. Heagerty, Thomas Lumley. Biostatistics. A Methodology for the Health Sciences. Wiley, 2004. - 888 с.