МНОГОМЕРНЫЙ СПЕКТРАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ И МОНИТОРИНГ ДЛЯ БИОПРОИЗВОДСТВА

1. Способ, включающий
получение колебательного спектра раствора в биологической производственной системе;
анализ колебательного спектра с использованием первой хемометрической модели с определением значения первого атрибута качества, ассоциированного с раствором;
анализ колебательного спектра с использованием второй хемометрической модели с определением значения второго атрибута качества, ассоциированного с раствором; и
регулировку по меньшей мере одного параметра блока очистки биологической производственной системы, выполняемую исходя из по меньшей мере одного из значений первого и второго атрибутов качества.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий применение биологической производственной системы для получения по меньшей мере одного из терапевтической субстанции на основе белка, лекарственной субстанции на основе нуклеиновой кислоты и лекарственной субстанции для генной терапии.
3. Способ по п. 2, где терапевтическая субстанция на основе белка включает по меньшей мере одно из белка, пептида, антитела и фермента.
4. Способ по п. 2, где лекарственная субстанция на основе нуклеиновой кислоты включает по меньшей мере одно из ДНК, плазмиды, олигонуклеотида, аптамера, дезоксирибозима, РНК-аптамера, РНК-ловушки, фрагмента микроРНК и фрагмента малой интерферирующей РНК.
5. Способ по п. 1, где для биологического продукта, получаемого с помощью биологической производственной системы, каждый из первого и второго атрибутов качества независимо выбран из группы, состоящей из атрибутов качества продукта, примесей, связанных с продуктом, и примесей, связанных с технологическим процессом.
6. Способ по п. 1, где получение колебательного спектра включает направление излучения таким образом, чтобы оно падало на раствор, и измерение регистрируемого в режиме нарушенного полного отражения излучения от раствора.
7. Способ по п. 6, где излучение падает на раствор в результате прохождения через пропускающее излучение окно, и где регистрируемое в режиме нарушенного полного отражения излучение перед осуществлением его измерения проходит через пропускающее излучение окно.
8. Способ по п. 7, дополнительно включающий измерение регистрируемого в режиме нарушенного полного отражения излучения от раствора при прохождении потока раствора относительно пропускающего излучение окна.
9. Способ по п. 7, где пропускающее излучение окно образует часть проточной ячейки.
10. Способ по п. 6, где падающее излучение предусматривает инфракрасное излучение.
11. Способ по п. 1, где первая хемометрическая модель предусматривает первую совокупность главных колебательных компонент, коррелирующую с первым атрибутом качества.
12. Способ по п. 11, где первая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере три главные колебательные компоненты.
13. Способ по п. 11, где первая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере пять главных колебательных компонент.
14. Способ по п. 11, где анализ колебательного спектра с использованием первой хемометрической модели предусматривает расчет значения первого атрибута качества, выполняемый исходя из первой совокупности главных колебательных компонент.
15. Способ по п. 14, где расчет значения первого атрибута качества предусматривает определение значения как линейной функции от первой совокупности главных колебательных компонент.
16. Способ по п. 11, где вторая хемометрическая модель предусматривает вторую совокупность главных колебательных компонент, коррелирующую с первым атрибутом качества.
17. Способ по п. 16, где вторая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере три главные колебательные компоненты.
18. Способ по п. 16, где вторая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере пять главных колебательных компонент.
19. Способ по п. 16, где первая и вторая совокупности главных колебательных компонент не имеют общих элементов.
20. Способ по п. 16, где анализ колебательного спектра с использованием второй хемометрической модели предусматривает расчет значения второго атрибута качества, выполняемый исходя из второй совокупности главных колебательных компонент.
21. Способ по п. 20, где расчет значения второго атрибута качества предусматривает определение значения как линейной функции от второй совокупности главных колебательных компонент.
22. Способ по п. 1, где раствор предусматривает раствор, отводимый из блока очистки биологической производственной системы.
23. Способ по п. 22, дополнительно включающий очистку раствора в блоке очистки перед осуществлением получения колебательного спектра раствора.
24. Способ по п. 22, где блок очистки предусматривает хроматографическую колонку.
25. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение колебательного спектра путем измерения излучения от раствора при прохождении потока раствора между первым блоком очистки и вторым блоком очистки биологической производственной системы.
26. Способ по п. 25, где каждый из первого и второго блоков очистки предусматривает хроматографическую колонку.
27. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение колебательного спектра путем измерения излучения от раствора после выхода потока раствора из конечного блока очистки биологической производственной системы.
28. Способ по п. 1, где раствор представляет собой первый раствор, при этом способ дополнительно включает
получение колебательного спектра второго раствора в биологической производственной системе;
анализ колебательного спектра второго раствора с использованием первой хемометрической модели с определением значения первого атрибута качества для второго раствора и
анализ колебательного спектра второго раствора с использованием второй хемометрической модели с определением значения второго атрибута качества для второго раствора.
29. Способ по п. 28, где поток первого раствора перемещается между первым блоком очистки и вторым блоком очистки биологической производственной системы, а поток второго раствора перемещается между вторым блоком очистки и третьим блоком очистки биологической производственной системы.
30. Способ по п. 28, дополнительно включающий регулировку по меньшей мере одного параметра, выполняемую исходя из по меньшей мере одного из значений первого и второго атрибутов качества для первого раствора и значений первого и второго атрибутов качества для второго раствора.
31. Способ по п. 6, дополнительно включающий получение колебательного спектра и определение значений первого и второго атрибутов качества в течение периода времени, составляющего 30 секунд или меньше, начиная с момента времени, в который излучение становится падающим на раствор.
32. Способ по п. 31, где период времени составляет 10 секунд или меньше.
33. Способ по п. 31, где период времени составляет 2 секунды или меньше.
34. Способ по п. 1, дополнительно включающий повторение стадий получения колебательного спектра, анализа колебательного спектра с использованием первой хемометрической модели и анализа колебательного спектра с использованием второй хемометрической модели с определением временной последовательности значений первого атрибута качества и значений второго атрибута качества, ассоциированных с последовательными порциями раствора.
35. Способ по п. 34, дополнительно включающий регулировку по меньшей мере одного параметра, выполняемую исходя из по меньшей мере одной из временной последовательности значений первого атрибута качества и временной последовательности значений второго атрибута качества.
36. Способ по п. 16, дополнительно включающий
получение совокупности, предусматривающей один или несколько калибровочных спектров, являющихся репрезентативными для раствора; и
анализ совокупности калибровочных спектров с определением первой и второй совокупностей главных колебательных компонент.
37. Способ по п. 36, где первая хемометрическая модель предусматривает первую совокупность коэффициентов, ассоциированных с первой совокупностью главных колебательных компонент, и вторая хемометрическая модель предусматривает вторую совокупность коэффициентов, ассоциированных со второй совокупностью главных колебательных компонент, при этом способ дополнительно включает определение первой и второй совокупностей коэффициентов, выполняемое с помощью регрессионного анализа.
38. Способ по п. 16, дополнительно включающий анализ колебательного спектра с использованием третьей хемометрической модели с определением значения третьего атрибута качества, ассоциированного с раствором.
39. Способ по п. 38, где третья хемометрическая модель предусматривает третью совокупность главных колебательных компонент, коррелирующую с третьим атрибутом качества.
40. Способ по п. 39, где третья хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере три главные колебательные компоненты.
41. Способ по п. 39, где третья хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере пять главных колебательных компонент.
42. Способ по п. 39, где анализ колебательного спектра с использованием третьей хемометрической модели предусматривает расчет значения третьего атрибута качества, выполняемый исходя из третьей совокупности главных колебательных компонент.
43. Способ по п. 42, где расчет значения третьего атрибута качества предусматривает определение значения как линейной функции от третьей совокупности главных колебательных компонент.
44. Способ по п. 42, дополнительно включающий регулировку по меньшей мере одного параметра, выполняемую исходя из по меньшей мере одного из значений первого, второго и третьего атрибутов качества.
45. Способ по п. 38, дополнительно включающий анализ колебательного спектра с использованием четвертой хемометрической модели с определением значения четвертого атрибута качества, ассоциированного с раствором.
46. Способ по п. 45, где четвертая хемометрическая модель предусматривает четвертую совокупность главных колебательных компонент, коррелирующую с четвертым атрибутом качества.
47. Способ по п. 46, где четвертая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере три главные колебательные компоненты.
48. Способ по п. 46, где четвертая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере пять главных колебательных компонент.
49. Способ по п. 45, где анализ колебательного спектра с использованием четвертой хемометрической модели предусматривает расчет значения четвертого атрибута качества, выполняемый исходя из четвертой совокупности главных колебательных компонент.
50. Способ по п. 49, где расчет значения четвертого атрибута качества предусматривает определение значения как линейной функции от четвертой совокупности главных колебательных компонент.
51. Способ по п. 45, дополнительно включающий регулировку по меньшей мере одного параметра, выполняемую исходя из по меньшей мере одного из значений первого, второго, третьего и четвертого атрибутов качества.
52. Способ по п. 1, где по меньшей мере один из первого и второго атрибутов качества выбран из группы, состоящей из концентрации, агрегатов, распределения вариантов, отличающихся зарядами, чистоты, гликанового профиля, идентичности и целостности.
53. Способ по п. 1, где по меньшей мере один из первого и второго атрибутов качества выбран из группы, состоящей из фрагментов белка, фрагментов нуклеиновой кислоты, вариантов нуклеиновой кислоты, пустых капсидов и относящихся к молекулам векторов примесей.
54. Способ по п. 1, где по меньшей мере один из первого и второго атрибутов качества выбран из группы, состоящей из белков клетки-хозяина, остаточной ДНК хозяина, остаточных лигандов колонки, концентрации примесей, количества примесей, остаточного вируса-помощника, остаточных белков вируса-помощника и остаточной ДНК вируса-помощника.
55. Биологическая производственная система, содержащая
биореактор, выполненный с возможностью получения раствора, содержащего биологический продукт;
блок очистки, выполненный с возможностью приема раствора;
источник излучения, выполненный с возможностью направления излучения таким образом, чтобы оно падало на раствор;
устройство детекции, выполненное с возможностью измерения излучения от раствора; и
системный контроллер, подключенный к биореактору и устройству детекции и выполненный с возможностью
приема измеряемого сигнала от устройства детекции, соответствующего информации относительно колебательного спектра раствора;
анализа информации с использованием первой хемометрической модели с определением значения первого атрибута качества, ассоциированного с раствором;
анализа информации с использованием второй хемометрической модели с определением значения второго атрибута качества, ассоциированного с раствором; и
регулировки по меньшей мере одного параметра блока очистки, выполняемой исходя из по меньшей мере одного из значений первого и второго атрибутов качества.
56. Система по п. 55, дополнительно содержащая проточную ячейку, расположенную таким образом, что раствор проходит через проточную ячейку, а источник излучения направляет излучение таким образом, что оно падает на раствор, в то время как раствор находится в проточной ячейке.
57. Система по п. 55, где биологический продукт включает по меньшей мере одно из терапевтической субстанции на основе белка, лекарственной субстанции на основе нуклеиновой кислоты и лекарственной субстанции для генной терапии.
58. Система по п. 57, где терапевтическая субстанция на основе белка включает по меньшей мере одно из белка, пептида, антитела и фермента.
59. Система по п. 57, где лекарственная субстанция на основе нуклеиновой кислоты содержит по меньшей мере одно из ДНК, плазмиды, олигонуклеотида, аптамера, дезоксирибозима, РНК-аптамера, РНК-ловушки, фрагмента микроРНК и фрагмента малой интерферирующей РНК.
60. Система по п. 55, где для биологического продукта, получаемого с помощью биологической производственной системы, каждый из первого и второго атрибутов качества независимо выбран из группы, состоящей из атрибутов качества продукта, примесей, связанных с продуктом, и примесей, связанных с технологическим процессом.
61. Система по п. 56, где детектор предусматривает датчик полного внутреннего отражения, выполненный с возможностью измерения регистрируемого в режиме нарушенного полного отражения излучения от раствора.
62. Система по п. 61, где датчик полного внутреннего отражения интегрирован в часть проточной ячейки.
63. Система по п. 61, где контроллер и устройство детекции выполнены с возможностью измерения регистрируемого в режиме нарушенного полного отражения излучения от раствора при прохождении потока раствора в проточной ячейке.
64. Система по п. 61, где падающее излучение предусматривает инфракрасное излучение.
65. Система по п. 55, где первая хемометрическая модель предусматривает первую совокупность главных колебательных компонент, коррелирующую с первым атрибутом качества.
66. Система по п. 65, где первая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере три главные колебательные компоненты.
67. Система по п. 65, где первая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере пять главных колебательных компонент.
68. Система по п. 65, где контроллер выполнен с возможностью анализа колебательного спектра с использованием первой хемометрической модели путем расчета значения первого атрибута качества, выполняемого исходя из первой совокупности главных колебательных компонент.
69. Система по п. 68, где контроллер выполнен с возможностью расчета значения первого атрибута качества как линейной функции от первой совокупности главных колебательных компонент.
70. Система по п. 65, где вторая хемометрическая модель предусматривает вторую совокупность главных колебательных компонент, коррелирующую с первым атрибутом качества.
71. Система по п. 70, где вторая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере три главные колебательные компоненты.
72. Система по п. 70, где вторая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере пять главных колебательных компонент.
73. Система по п. 70, где первая и вторая совокупности главных колебательных компонент не имеют общих элементов.
74. Система по п. 70, где контроллер выполнен с возможностью анализа колебательного спектра с использованием второй хемометрической модели путем расчета значения второго атрибута качества, выполняемого исходя из второй совокупности главных колебательных компонент.
75. Система по п. 74, где контроллер выполнен с возможностью расчета значения второго атрибута качества как линейной функции от второй совокупности главных колебательных компонент.
76. Система по п. 55, где раствор предусматривает раствор, отводимый из блока очистки.
77. Система по п. 76, где контроллер подключен к блоку очистки и выполнен с возможностью очистки раствора в блоке очистки перед осуществлением получения информации относительно колебательного спектра раствора.
78. Система по п. 55, где блок очистки предусматривает хроматографическую колонку.
79. Система по п. 55, где блок очистки представляет собой первый блок очистки системы, и при этом система дополнительно содержит
второй блок очистки, выполненный с возможностью приема раствора;
при этом устройство детекции расположено с обеспечением измерения излучения от раствора при прохождении потока раствора между первым блоком очистки и вторым блоком очистки.
80. Система по п. 79, где каждый из первого и второго блоков очистки предусматривает хроматографическую колонку.
81. Система по п. 55, где блок очистки представляет собой конечный блок очистки системы.
82. Система по п. 55, где раствор представляет собой первый раствор, и устройство детекции дополнительно выполнено с возможностью измерения излучения от второго раствора, и контроллер выполнен с возможностью
приема измеряемого сигнала от устройства детекции, соответствующего информации относительно колебательного спектра второго раствора;
анализа информации относительно второго раствора с использованием первой хемометрической модели с определением значения первого атрибута качества для второго раствора и
анализа информации относительно второго раствора с использованием второй хемометрической модели с определением значения второго атрибута качества для второго раствора.
83. Система по п. 82, где блок очистки представляет собой первый блок очистки, и система содержит второй блок очистки и третий блок очистки, и при этом
поток первого раствора перемещается между первым блоком очистки и вторым блоком очистки; и
поток второго раствора перемещается между вторым блоком очистки и третьим блоком очистки.
84. Система по п. 82, где контроллер выполнен с возможностью регулировки по меньшей мере одного параметра, выполняемой исходя из по меньшей мере одного из значений первого и второго атрибутов качества для первого раствора и значений первого и второго атрибутов качества для второго раствора.
85. Система по п. 61, где устройство детекции и контроллер выполнены с возможностью измерения излучения от раствора и определения значений первого и второго атрибутов качества в течение периода времени, составляющего 30 секунд или меньше, начиная с момента времени, в который излучение становится падающим на раствор.
86. Система по п. 85, где период времени составляет 10 секунд или меньше.
87. Система по п. 85, где период времени составляет 2 секунды или меньше.
88. Система по п. 55, где устройство детекции и контроллер выполнены с возможностью повторения стадий измерения излучения от раствора, анализа информации относительно колебательного спектра раствора с использованием первой хемометрической модели и анализа колебательного спектра с использованием второй хемометрической модели с определением временной последовательности значений первого атрибута качества и значений второго атрибута качества, ассоциированных с последовательными порциями раствора.
89. Система по п. 88, где контроллер дополнительно выполнен с возможностью регулировки по меньшей мере одного параметра, выполняемой исходя из по меньшей мере одной из временной последовательности значений первого атрибута качества и временной последовательности значений второго атрибута качества.
90. Система по п. 70, где контроллер выполнен с возможностью получения совокупности, предусматривающей один или несколько калибровочных спектров, являющихся репрезентативными для раствора, и анализа совокупности калибровочных спектров с определением первой и второй совокупностей главных колебательных компонент.
91. Система по п. 90, где первая хемометрическая модель предусматривает первую совокупность коэффициентов, ассоциированных с первой совокупностью главных колебательных компонент, и вторая хемометрическая модель предусматривает вторую совокупность коэффициентов, ассоциированных со второй совокупностью главных колебательных компонент, и контроллер дополнительно выполнен с возможностью определения первой и второй совокупностей коэффициентов путем выполнения регрессионного анализа.
92. Система по п. 70, где контроллер выполнен с возможностью анализа информации относительно колебательного спектра раствора с использованием третьей хемометрической модели с определением значения третьего атрибута качества, ассоциированного с раствором.
93. Система по п. 92, где третья хемометрическая модель предусматривает третью совокупность главных колебательных компонент, коррелирующую с третьим атрибутом качества.
94. Система по п. 93, где третья хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере три главные колебательные компоненты.
95. Система по п. 93, где третья хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере пять главных колебательных компонент.
96. Система по п. 93, где контроллер выполнен с возможностью анализа информации относительно колебательного спектра с использованием третьей хемометрической модели путем расчета значения третьего атрибута качества, выполняемого исходя из третьей совокупности главных колебательных компонент.
97. Система по п. 96, где контроллер выполнен с возможностью расчета значения третьего атрибута качества путем определения значения как линейной функции от третьей совокупности главных колебательных компонент.
98. Система по п. 96, где контроллер дополнительно выполнен с возможностью регулировки по меньшей мере одного параметра, выполняемой исходя из по меньшей мере одного из значений первого, второго и третьего атрибутов качества.
99. Система по п. 93, где контроллер выполнен с возможностью анализа информации относительно колебательного спектра с использованием четвертой хемометрической модели с определением значения четвертого атрибута качества, ассоциированного с раствором.
100. Система по п. 99, где четвертая хемометрическая модель предусматривает четвертую совокупность главных колебательных компонент, коррелирующую с четвертым атрибутом качества.
101. Система по п. 100, где четвертая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере три главные колебательные компоненты.
102. Система по п. 100, где четвертая хемометрическая модель предусматривает по меньшей мере пять главных колебательных компонент.
103. Система по п. 99, где контроллер выполнен с возможностью анализа информации относительно колебательного спектра с использованием четвертой хемометрической модели путем расчета значения четвертого атрибута качества, выполняемого исходя из четвертой совокупности главных колебательных компонент.
104. Система по п. 103, где контроллер выполнен с возможностью расчета значения четвертого атрибута качества путем определения значения как линейной функции от четвертой совокупности главных колебательных компонент.
105. Система по п. 99, где контроллер выполнен с возможностью регулировки по меньшей мере одного параметра, выполняемой исходя из по меньшей мере одного из значений первого, второго, третьего и четвертого атрибутов качества.
106. Система по п. 55, где по меньшей мере один из первого и второго атрибутов качества выбран из группы, состоящей из концентрации, агрегатов, распределения вариантов, отличающихся зарядами, чистоты, гликанового профиля, идентичности и целостности.
107. Система по п. 55, где по меньшей мере один из первого и второго атрибутов качества выбран из группы, состоящей из фрагментов белка, фрагментов нуклеиновой кислоты, вариантов нуклеиновой кислоты, пустых капсидов и относящихся к молекулам векторов примесей.
108. Система по п. 55, где по меньшей мере один из первого и второго атрибутов качества выбран из группы, состоящей из белков клетки-хозяина, остаточной ДНК хозяина, остаточных лигандов колонки, концентрации примесей, количества примесей, остаточного вируса-помощника, остаточных белков вируса-помощника и остаточной ДНК вируса-помощника.