Эффективность и переносимость прегабалина (лирика) у больных эпилепсией (обзор литературы)

РУССКИЙ ЖУРНАЛ ДЕТСКОЙ НЕВРОЛОГИИ

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ ИРЕГАБАЛИНА

К.Ю. Мухин1, ОЛ. Пылаева1

EFFICACY AND TOLERABILITY OF PREGABALIN

K.Yu. Mukhin1, OA Pylaeva1

1 — Институт детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки

Представлен обзор современных исследований эффективности и безопасности нового антиэпилептического препарата прегабалина в лечении эпилепсии. Описан механизм действия, фармакокинетиче-ские преимущества прегабалина. Приведены данные отдельных исследований и мета-анализов, оценивающих показатели эффективности препарата; рассматриваются вопросы переносимости терапии и побочные эффекты. Освящаются аспекты применения прегабалина при сопутствующих заболеваниях. Благоприятные показатели эффективности и переносимости прегабалина показывают высокий потенциал препарата для его применения в клинической эпилептологической практике. Ключевые слова: эпилепсия, лечение, прегабалин, эффективность, переносимость.

The current review of studies devoted to efficacy and safety of a new antiepileptic drug pregabalin in the treatment of epilepsy is proposed. The mechanism of action and pharmacokinetic advantages of pregabalin are described. The data of separate articles and meta-analyses of pregabalin are presented; the questions of tolerability and adverse effects are considered. The possibilities of the use of the drug in the treatment of comorbid disorders are considered. The favorable parameters of efficacy and safety of pregabaline show its high potential in clinical epileptological practice.

Key words: epilepsy, treatment,pregabalin, efficacy, tolerability.

Несмотря на значительные достижения в лечении эпилепсии в последние десятилетия, доля резистентных форм остается высокой и достигает 30%. Необходимость поиска новых путей для быстрого и эффективного решения проблемы фармакорезистентности становится стимулом для создания новых антиэпилептических препаратов (АЭП) (ЬогзаШ Б. и соавт., 2008).

Прегабалин (лирика) — новый антиэпилептический препарат, представляющий собой структурный нефункциональный аналог ГАМК, не взаимодействующий с ГАМК-рецепторами (КиЪо1а Т. и соавт., 2001). По структуре прегабалин напоминает габапентин, но не является функциональным аналогом нейромедиа-тора ГАМК и имеет ряд преимуществ перед габапентином как по фармакокине-тическим и фармакодинамическим характеристикам, так и по клинической эффективности. Действие препарата реали-

зуется на пресинаптическом уровне. Пре-габалин связывается с альфа-2-дельта-субъединицей вольтаж-зависимых кальциевых каналов Р- и р-типов, локализованных на пресинаптической мембране нейронов. Предполагается, что посредством этого механизма препарат обеспечивает аллостерическую модуляцию кальциевых каналов, что способствует истощению индуцированного деполяризацией кальциевого тока в пресинаптических нервных окончаниях. Снижение кальциевого тока приводит к уменьшению чрезмерного выделения специфических возбуждающих нейромедиаторов из преси-наптических нейронов, включая глута-мат, норадреналин и субстанцию Р, селективно подавляя возбудимость нейронов, находящихся в состоянии чрезмерного патологического возбуждения. В отличие от габапентина, прегабалин не связывается с ГАМКа и ГАМКв-рецепторами, а также не оказывает воздействия на обратный

© Мухин КЮ., Пылаева ОЛ., 2011.

Эффективность и переносимость прегабалина (лирика) -

у больных эпилепсией (обзорлитературы) 13

Рус. жур. дет. невр.: т. VI, вып. 4, 2011. -

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

захват или распад ГАМК (Воробьева О.В., 2007; Yuen A.W. и соавт., 2009; Arain A.M., 2009; Beydoun A., 2008; Warner G., 2005; Dooley D.J. и соавт., 2002).

Прегабалин имеет благоприятный фармакокинетический профиль [7]. Фар-макокинетические преимущества прега-балина (Arain A.M., 2009; Bentue-Ferrer D. и соавт., 2010) включают:

- быструю и практически полную абсорбцию после перорального приема;

- отсутствие связывания с белками плазмы;

- линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне (150-600 мг/сут) с незначительной межиндивидуальной вариабельностью (что обусловливает до-зозависимое усиление терапевтического ответа);

- пик концентрации в плазме достигается в среднем через 1 ч (таким образом, быстро создается высокая концентрация препарата в плазме);

- низкий уровень метаболизма в печени (< 2%);

- отсутствие индукции или ингибиро-вания ферментов печени;

- отсутствие лекарственных взаимодействий с другими препаратами.

Биодоступность прегабалина очень высокая (> 90%) и не зависит от принятой дозы. Период полувыведения — около 6 ч (что позволяет принимать препарат 2 раза в день). Прегабалин не метаболизиру-ется в печени (с чем связано отсутствие гепатотоксического действия), и 98% препарата выводится почти в неизменном виде почками (при почечной недостаточности необходима коррекция дозы). Равновесное состояние достигается через 24-48 ч, с чем связаны быстрая коррекция дозы и минимальный период титрования. В связи с отсутствием ингибирующего или индуцирующего влияния на ферменты печени, а также отсутствием связывания с белками прегабалин имеет низкий потенциал лекарственных взаимодействий с другими АЭП и препаратами других групп (в том числе, не снижает эффективность оральных контрацептивов у женщин с эпилепсией). Фармакокинетичес-кие исследования показали, что прегаба-лин не оказывает влияния на метаболизм карбамазепина, фенитоина, ламотриджи-

на и вальпроевой кислоты у пациентов с фокальной эпилепсией. Поэтому применение прегабалина не требует мониторинга концентрации препарата в крови, что служит очень важным преимуществом при политерапии (Ben-Menachem E., 2004; Brodie M.J. и соавт., 2005).

В исследованиях на животных прегабалин проявил противосудорожную активность в отношении большинства известных экспериментальных моделей эпилепсии и был эффективен при фокальных и вторично-генерализованных тони-ко-клонических приступах [7].

Прегабалин сочетает антиэпилептический, анальгетический и анксиолитичес-кий эффекты (Kubota T. и соавт., 2001; French J.A. и соавт., 2003; Brodie M.J. и соавт., 2005). Начиная с 2005 года прегабалин был зарегистрирован в США и Европе (в целом, более чем в 40 странах) как добавочный препарат для лечения фокальных эпилептических приступов у взрослых, а также для купирования болевого синдрома при диабетической невропатии и постгерпетической невралгии. В последние годы в Европе препарат также получил одобрение для применения в лечении тревожных расстройств (Taylor C.P., 2007; Bentue-Ferrer D. и соавт., 2010).

Эффективность прегабалина в лечении эпилепсии

Опыт отечественных и зарубежных исследований показывает эффективность и хорошую переносимость прегабалина в лечении эпилепсии (Бондаренко И.И., 2008; Hoppe C. и соавт., 2008; Romigi A. и соавт., 2009; Uthman B.M. и соавт., 2010; Ryvlin P. и соавт., 2010). Эффективность и хорошая переносимость прегабалина была доказана в контролируемых исследованиях, в том числе, в четырех опорных клинических исследованиях добавочной терапии в дозе 150-600 мг у пациентов с резистентной фокальной эпилепсией (Beydoun A., 2008; Uthman B.M. и соавт., 2010; Ryvlin P. и соавт., 2010). По данным литературы, доля респондеров при назначении прегабалина в качестве дополнительного препарата пациентам с резистентными к медикаментозной терапии фокальными приступами достигает 51 % и выше (Arain AM., 2009).

Результаты отдельных исследований показали зависимость терапевтического эффекта от дозы препарата (повышение эффекта с повышением дозы), что согласуется с данными фармакокинетических исследований, указывающими на линейную и предсказуемую фармакокинетику препарата.

French J.A. и соавт. (2003) изучали эффективность, безопасность и переносимость прегабалина в режиме приема 2 раза в день без титрования дозы в добавочной терапии у пациентов с фокальными приступами. Проведено многоцентровое (76 центров), двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, параллельно-групповое исследование, включавшее 8-недельный базовый период и 12-недельную двойную слепую фазу лечения. Пациенты с резистентными к терапии фокальными приступами, получающие 1 -3 АЭП, были рандомизированы в одну из пяти лечебных групп (плацебо или прегабалин в дозе 50, 150, 300 и 600 мг/сут в режиме приема 2 раза в день). В качестве критериев эффективности оценивалась редукция частоты приступов и доля респондеров (>50 % редукция в сравнении с исходным уровнем). В целом 453 пациентов были включены в ITT-ана-лиз. Медиана исходной частоты приступов составила 10 приступов в месяц. Редукция частоты приступов в сравнении с исходным уровнем составила 7% (плацебо; n = 100), 12% (50 мг/сут; n = 88), 34% (150 мг/сут; n = 86), 44% (300 мг/сут; n = 90) и 54% (600 мг/сут; n = 89). Доля респондеров (>50% редукция частоты приступов) составила 14% (в группе плацебо), 15% (50 мг/сут), 31% (150 мг/сут), 40% (300 мг/сут) и 51% (600 мг/сут). Частота отмены препарата в связи с побочными эффектами составила 5% (плацебо), 7% (прегабалин в дозе 50 мг/сут), 1% (150 мг/сут), 14% (300 мг/сут) и 24% (600 мг/сут). В группах, получавших прегабалин в дозе 150-, 300- и 600-мг в сутки, была отмечена более выраженная редукция частоты приступов (p < 0,0001) и более высокая доля респон-деров в сравнении с группой плацебо (p < 0,006). Отмечена зависимость от дозы по обоим критериям эффективности: редукция частоты приступов (p < 0,0001) и доля респондеров (p < 0,001). Таким обра-

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

зом, добавочная терапия прегабалином в дозе 150, 300 и 600 мг/сут в режиме приема 2 раза в день без периода титрования была достоверно эффективна и хорошо переносилась при лечении пациентов с фокальными приступами, в том числе резистентными к антиэпилептической терапии. Исследование продемонстрировало четкую зависимость терапевтического эффекта от дозы препарата [16].

Дозозависимый эффект был продемонстрирован также в исследовании Arroyo S. и соавт. (2004), в котором прегабалин применялся в двух дозах — 150 и 600 мг/сут. Однако эффект каждой из двух доз значительно превосходил терапевтический эффект в группе плацебо.

Arroyo S. и соавт. (2004) изучали эффективность и безопасность прегабали-на в дозе 150 мг/сут и 600 мг/сут в дополнительной терапии у пациентов резистентными фокальными приступами, постоянно получающих от 1 до 3 АЭП. Проведено международное (в 13 странах), многоцентровое (45 центров), 12-не-дельное, двойное слепое рандомизированное исследование. Пациенты с фокальными приступами получали плацебо (n = 96), прегабалин в дозе 150 мг/сут (n = 99) или 600 мг/сут (n = 92) в режиме приема 3 раза в день. Первичным критерием оценки эффективности была редукция частоты приступов во время 12-недельного периода лечения в сравнении с исходным уровнем (8-недельная базовая фаза до начала лечения). Анализ проводился в ITT-популяции. Прегабалин в дозе 150 мг/сут и 600 мг/сут был достоверно более эффективен, чем плацебо, и вызывал достоверно большую редукцию частоты приступов [-11,5 (p = 0,0007) и -31,4 (p < 0,0001) соответственно, vs. 0,9]. Редукция частоты приступов в сравнении с исходным уровнем составила -1,8, 20,6 и 47,8% для плацебо, прегабалина в дозе 150 мг/сут и 600 мг/сут соответственно. Эффективность прегабали-на достоверно зависела от дозы препарата (p < 0,0001). Анализ вторичных критериев оценки эффективности подтверждал данные первичного анализа. Доля респондеров была значительно выше (> 50% редукция частоты приступов) в группе прегабалина 600 мг/сут

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

(43,5%), чем в группе плацебо (6,2%) (р < 0,001). Отмечена хорошая переносимость прегабалина. Дозозависимые, связанные с лечением побочные эффекты, интенсивность которых оценивалась как легкая или средняя, включали сонливость, головокружение, атаксию, диплопию и повышение веса. Частота отмены терапии в связи с появлением побочных эффектов составила 10% у пациентов, получавших прегабалин в дозе 150 мг/сут, и 18,5% - у пациентов, получавших 600 мг/сут, в сравнении с 6,2% - у пациентов, получавших плацебо. Результаты исследования показали, что прегаба-лин в дозе 150 мг/сут и 600 мг/сут высоко эффективен и хорошо переносится в добавочной терапии у пациентов с фокальными приступами [5].

Проводились исследования, сравнивающие два режима дозирования прегаба-лина - с фиксированными и гибкими дозами. Исследование Е1§ег С.Е. и соавт. (2005) показало более высокую эффективность фиксированных доз, но лучшую переносимость в группе гибких доз. Однако эффективность обоих режимов статистически достоверно преобладала над плацебо.

Целью исследования Е1§ег С.Е. и соавт. (2005) было сравнение эффективности и переносимости прегабалина в качестве дополнительного препарата у пациентов с фокальными приступами в фиксированных дозах и в индивидуально подобранных дозах в зависимости от эффективности и переносимости. В исследование были включены пациенты с плохо контролируемыми эпилептическими приступами (> 4 фокальных приступов во время 6-недельного исходного периода и отсутствие 4-недельного межприступно-го интервала), несмотря на проводимую политерапию (98,8% пациентов получали от 1 до 3 АЭП; 1,2% — более 3 АЭП). Пациенты были рандомизированы в соотношении: 1:2:2 для приема плацебо (п = 73), прегабалина в фиксированных дозах (600 мг/сут 2 раза в день; п = 137) или пре-габалина с индивидуальным подбором дозы (п = 131; 150 и 300 мг/сут в течение 2 нед. в каждой из двух доз; 450 и 600 мг/сут в течение 4 нед. в каждой из двух доз, 2 раза в день). Продолжительность лечения

составила 12 нед. Доза могла изменяться в зависимости от переносимости и сохранялась на постоянном уровне после достижения 4-недельного бесприступного периода. Первичным критерием оценки эффективности была редукция частоты приступов в сравнении с исходным уровнем. В обоих режимах подбора доз прегабалин достоверно уменьшал частоту приступов в сравнении с плацебо: на 35,4% в группе с индивидуальным подбором дозы (р = 0,0091) и на 49,3% в группе фиксированной дозы (р = 0,0001) в сравнении с 10,6% — при приеме плацебо. Отмечено преимущество в группе с фиксированной дозой в сравнении с группой с индивидуальным подбором дозы (р = 0,0337). В большинстве случаев побочные эффекты были легкими или умеренно выраженными. Частота отмены препаратов вследствие побочных эффектов составила 6,8% (плацебо), 12,2% (прегабалин, индивидуальный подбор дозы — гибкие дозы), и 32,8% (прегабалин, фиксированные дозы). В группе фиксированной дозы была отмечена более ранняя отмена прегаба-лина в связи с побочными эффектами, чем в других группах. Результаты исследования Е1§ег С.Е. и соавт. (2005) показали, что прегабалин в режиме приема 2 раза в день (600 мг/сут) или в гибких дозах (150-600 мг/сут) высоко эффективен и хорошо переносится в качестве дополнительного препарата в лечении фокальных приступов со вторичной генерализацией или без нее. Индивидуальный подбор доз связан с более низкой частотой побочных эффектов и низким процентом отмены препарата в связи нарушением переносимости. Кроме того, исследование продемонстрировало эффективность препарата, независимо от числа одновременно принимаемых АЭП до начала лечения прегабалином (что служит важным критерием тяжести эпилепсии и резистентности к медикаментозной терапии) [15].

Исследования, сравнивающие два режима приема прегабалина — 2 или 3 раза в день — показали эффективность обоих режимов терапии. Препарат может вводиться как 2, так и 3 раза в день, что связано с периодом полувыведения прегабали-на (около 6 ч).

Веу^оип А. и соавт. (2005) оценивали эффективность, переносимость и безопасность двух режимов приема прегаба-лина в дополнительной терапии в сравнении с плацебо у пациентов с резистентной к терапии фокальной эпилепсией. Проведено многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, параллельно-групповое плацебо-контролируемое исследование. После проспективной 8-не-дельной базовой фазы пациенты были рандомизированы для включения в 12-недельную двойную слепую фазу терапии плацебо или прегабалином в дозе 600 мг/сут в режиме приема 2 раза в день или 3 раза в день. Первичным критерием эффективности было изменение частоты приступов от исходного уровня на фоне приема прегабалина в одном из двух режимов в сравнении с плацебо. Вторичные критерии оценки эффективности включали долю пациентов с >50% редукцией частоты приступов (доля респондеров) и среднее изменение частоты приступов в сравнении с исходным уровнем. Анализ эффективности и безопасности (частота побочных эффектов) терапии проводился в 1ТТ-популяции. Прегабалин вызывал значительное уменьшение частоты приступов: на 53% у пациентов, получавших прегабалин 3 раза в день (р < 0,0001), и на 44% — у пациентов, получавших прегабалин 2 раза в день (р < 0,0001) в сравнении с повышением частоты приступов на 1% при приеме плацебо. Доля респондеров составила 49% при приеме прегабалина 3 раза в день и 43% — при приеме прегаба-лина 2 раза в день в сравнении с 9% — для плацебо (р < 0,001). Оба режима приема прегабалина существенно не различались по критериям эффективности и безопасности. Наиболее распространенными побочными эффектами в этом исследовании были головокружение, сонливость и атаксия. Результаты исследования подтвердили, что прегабалин в дозе 600 мг/сут — безопасный, хорошо переносимый и эффективный препарат в дополнительной терапии фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее. Препарат может вводиться 2 или 3 раза в день (существенных различий по эффективности и безопасности двух режимов терапии обнаружено не было) [8].

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

Современные исследования показывают эффективность и хорошую переносимость прегабалина в терапевтическом диапазоне доз (150-600 мг/сут), что подтверждается низким процентом пациентов, выбывших из исследования как в связи с низкой эффективностью, так и в связи с плохой переносимостью.

ИууПп Р. и соавт. (2010) оценивали эффективность прегабалина в дозе 150-600 мг/сут (суточная доза делилась на 2 приема) в открытом исследовании продолжительностью 21 нед. В исследование были включены 476 пациентов из стран Европы с фокальными приступами (51% мужчин; средний возраст — 40,1 лет; средняя продолжительность эпилепсии — 24,1 года), у которых не был достигнут адекватный контроль над приступами при приеме 1-3 АЭП. Один из основных критериев включения — не менее 2 фокальных приступов за последние 2 мес. (средняя исходная частота приступов составила 5,5 приступов за 28 дней). Исследование включало проспективную или ретроспективную основную фазу 8-не-дельной терапии, 9-недельный период оптимизации дозы и 12-недельный период поддерживающей терапии. Основной оцениваемый показатель — среднее изменение (в процентах) исходной частоты приступов за 28 дней — оценивался в конечной точке (последние 12 нед. лечения) с продвижением вперед данных последнего доступного наблюдения (ЬОСБ-ана-лиз), в модифицированной 1ТТ-популя-ции (популяция пациентов в зависимости от назначенного лечения). 78% пациентов завершили фазу терапии продолжительностью 21 нед. 7% пациентов выбыли из исследования в связи с недостаточной эффективностью и 12% — в связи с нежелательными явлениями. Средняя (95% ДИ) редукция частоты приступов составила 36% (медиана — 33%), и у 39% пациентов зарегистрировано уменьшение частоты приступов > 50%. У 19% и 8% пациентов приступы отсутствовали (была достигнута ремиссия) в последние 4 и 12 недель лечения соответственно. Наиболее распространенные нежелательные явления включали головокружение (17%), сонливость (13%) и повышение веса (13%) [31].

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

Исследования с участием пациентов с когнитивными расстройствами продемонстрировали эффект прегабалина в этой категории пациентов с резистентной эпилепсией, лечение которой сопряжено с целым рядом затруднений.

Modur P.N. и соавт. (2008) провели ретроспективное исследование эффективности и переносимости добавочной терапии прегабалином в средней дозе 293 мг/сут (пределы: 150-350 мг/сут) у 7 пациентов (средний возраст — 43 года) с умственной отсталостью. В исследовании участвовали пациенты с несколькими типами приступов (генерализованные, то-нико-клонические, тонические, фокальные и атипичные абсансы). Первичным критерием эффективности было среднее изменение числа дней с эпилептическими приступами за неделю в сравнении с исходным уровнем (в течение 8 нед. до начала приема прегабалина). Продолжительность лечения (период титрования и поддерживающая терапия) составила 12 нед. Прегабалин вызывал достоверное уменьшение исходной частоты приступов (1,38 против 0,50, p = 0,018). Доля рес-пондеров (уменьшение частоты приступов > 50%) составила 71%. Средний период наблюдения достигал 13 мес. Побочные эффекты включали повышение веса, миоклонус и седативный эффект. Исследование продемонстрировало высокую эффективность и хорошую переносимость прегабалина у пациентов с резистентной эпилепсией с несколькими типами приступов и умственной отсталостью [27].

Huber B. и соавт. (2008) провели ретроспективную оценку данных, полученных у 32 пациентов с резистентной эпилепсией и интеллектуальными нарушениями. Оценка эффективности прегабалина проводилась через 6 и 12 мес. Оценивалась редукция частоты приступов (в процентах) и показателей шкалы Общего клинического впечатления (CGI — Clinical Global Impression scale). Через 6 мес. лечения показатель «удержания на терапии» составил 75%. Доля респондеров составила 18,75% (респондерами в этом исследовании считались пациенты, у которых было достигнуто уменьшение частоты приступов > 50%, и эффект терапии по шкале CGI расценивался как «хороший»

или «очень хороший»). Через 12 мес. лечения показатель удержания на терапии составил 40,6%, доля респондеров — 25%, у одного пациента была достигнута ремиссия. В целом, эффективность препарата расценивалась как умеренно выраженная. Наиболее часто встречаемые побочные эффекты: повышение веса, сонливость, астения и атаксия. Редкие побочные эффекты, зарегистрированные в данном исследовании: утрата способности к самообслуживанию при приеме низкой дозы прегабалина — у одного пациента и усиление аутоагрессии — также в одном случае [19].

Объединенный анализ данных нескольких исследований и мета-анализы контролируемых исследований позволяют обобщить данные по эффективности и переносимости прегабалина, полученные при кратковременной или длительной терапии с участием больших групп пациентов.

Brodie M.J. (2004) провел анализ данных по эффективности и безопасности прегабалина в дополнительной терапии пациентов с резистентными фокальными приступами с вторичной генерализацией или без нее, полученных в трех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, включавших в общей сложности 1052 пациентов. В эти исследования были включены пациенты в возрасте > 12 лет с высоко резистентными к лечению приступами (не менее 6 приступов и отсутствие 4-недель-ного межприступного периода во время 8-недельной исходной фазы; при этом 73% получали не менее 2 АЭП, и 23% пациентов получали 3 АЭП). Продолжительность каждого из исследований с фиксированными дозами составила 12 нед. В исследовании №1 пациенты получали прегабалин в дозах 50, 150, 300 или 600 мг/сут с частотой приема 2 раза в день при отсутствии периода титрования. В исследованиях №2 и №3 после завершения периода титрования продолжительностью 1 нед. пациенты получали прега-балин в дозе 150 и 600 мг/сут в режиме приема 3 раза в день (исследование №2), 600 мг/сут в режиме приема 2 раза в день, и 600 мг/сут в режиме приема 3 раза в день (исследование №3). Прегабалин в

дозах 150, 300 и 600 мг/сут показал статистически значимое преимущество над плацебо по редукции частоты приступов с выраженной зависимостью терапевтического эффекта от дозы. Доля респонде-ров (процент пациентов с уменьшением частоты приступов > 50% в сравнении с исходным уровнем) достигла 50% в дозе 600 мг/сут. В пределах терапевтических доз (150-600 мг/сут) доля пациентов с отсутствием приступов в последние 28 дней лечения составила 3-17%. Не было выявлено различий между режимами приема препарата 2 и 3 раза в день. Эффективность препарата регистрировалась уже на первой неделе лечения. Наиболее распространенные побочные эффекты — нарушения со стороны ЦНС легкой или средней степени обычно проходящие самостоятельно. Отмечен небольшой процент отмены терапии в связи с низкой эффективностью (< 5% в каждой из лечебных групп) [11].

Таким образом, объединенный анализ данных показал статистически значимое преимущество различных доз прегабали-на над плацебо в сочетании с выраженной зависимостью терапевтического эффекта от дозы; высокую приверженность терапии и низкий процент выбывания в связи с низкой эффективностью; эффективность двух режимов приема препарата — 2 и 3 раза в день. Кроме того, отсутствие периода титрования в одном из исследований не привело к снижению эффективности и ухудшению переносимости лечения.

ОН-Ка§е1 А. и соавт. (2009) провели объединенный анализ данных, полученных у 807 пациентов, принимавших пре-габалин, и 367 пациентов из группы плацебо. В анализ были включены пациенты с резистентными к терапии фокальными приступами с вторичной генерализацией или без нее, участвующие в четырех пла-цебо-контролируемых исследованиях, в которых оценивалась эффективность, безопасность и переносимость кратковременной добавочной терапии прегабали-ном в дозе 150-600 мг/сут. Лечение прега-балином привело к статистически значимой редукции частоты приступов в сравнении с исходным уровнем и статистически значимому преобладанию доли рес-пондеров в сравнении с плацебо (отно-

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

шение шансов (ОШ) 5,93 [95% ДИ 4,10; 8,57]). Препарат в целом хорошо переносился пациентами. Отношение шансов преждевременной отмены терапии по любой причине составило 1,71 (95% ДИ 1,24; 2,35). Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты включали головокружение и сонливость, наблюдались в начале терапии, и затем их выраженность резко уменьшалась. Повышение веса регистрировалось у 5,4-17,1% пациентов, расценивалось как дозозависимый эффект, однако привело к отмене препарата только у 0,74% (6 из 810) пациентов, получавших прегабалин [17].

Исследования длительной терапии также показали эффективность и хорошую переносимость прегабалина.

ШИшап В.М. и соавт. (2010) провели анализ данных о безопасности, переносимости и эффективности длительной терапии прегабалином в качестве дополнительного препарата у пациентов с плохо контролируемыми фокальными приступами. Данные были получены в 6 длительных клинических исследованиях, включавших в общей сложности 2 061 пациентов с фокальной эпилепсией, резистентной ко многим АЭП. В анализ были включены пациенты, получавшие прегабалин в открытой фазе терапии в дозе 75-600 мг/сут в качестве добавочного препарата. Средняя продолжительность лечения прегабалином составила 534 дней (пределы: 0,3-8 лет), и 59% пациентов завершили 1 год терапии. Отмена препарата в связи с отсутствием эффективности произведена в 1/3 случаев. Большинство пациентов принимали препарат в дозе > 300 мг/сут; более чем в половине всех случаев доза составляла >450 мг/сут. Средняя редукция частоты приступов в течение первого месяца лечения составила 25-40%, и более 40% всех пациентов отметили уменьшение частоты приступов > 50% в сравнении с исходным уровнем в течение 3-х последних месяцев лечения. У 12% пациентов зарегистрирован период отсутствия приступов продолжительностью 6 мес. На протяжении последнего года лечения приступы отсутствовали у 6% больных. Отмечены хорошая переносимость прегабалина и благоприятный профиль побочных эффектов при продолжитель-

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

ности терапии до нескольких лет. Профиль побочных эффектов в исследованиях длительной терапии прегабалином соответствовал данным плацебо-контроли-руемых исследований кратковременной терапии. Часто встречающиеся побочные эффекты включали нарушения со стороны ЦНС (головокружение, сонливость, головная боль и астения) и повышение веса. Нарушения со стороны ЦНС, как правило, были легкими и транзиторными. Таким образом, исследование показало эффективность (клинически значимое уменьшение частоты фокальных приступов, резистентных к терапии многими АЭП), хорошую переносимость и безопасность длительной терапии прегабалином при длительности периода наблюдения более 2 лет [34].

По данным Warner G. (2005), в трех хорошо спланированных исследованиях пероральный прием прегабалина в добавочной терапии у пациентов с резистентными фокальными приступами был достоверно (p < 0,0007) более эффективен, чем плацебо, по уменьшению частоты приступов в дозах 150-600 мг/сут (в режиме приема 2 или 3 раза в день). На фоне добавочной терапии прегабалином среднее уменьшение частоты приступов в сравнении с исходным уровнем составило 41,3% в длительных открытых исследованиях (максимальная длительность лечения — 1764 дней), с участием в общей сложности 1 480 пациентов. Наиболее часто встречались побочные эффекты со стороны ЦНС (головокружение и сонливость) [36].

По данным Ryvlin P. и соавт. (2008), эффективность и безопасность прегабалина в дополнительной терапии при резистентной фокальной эпилепсии была установлена в 4 двойных слепых плацебо-кон-тролируемых исследованиях (n = 1396) и 4 открытых исследованиях длительной терапии (n = 1480). В трех исследованиях прегабалина с фиксированными дозами доля пациентов с > 50% редукцией частоты приступов на фоне приема терапевтических доз (150-600 мг/сут) варьировала от 14% до 51%, при этом прослеживалась четкая зависимость терапевтического ответа от дозы. Купирование эпилептических приступов оказалось возможным на ран-

них сроках терапии и было зарегистрировано уже на 2-й день лечения. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты со стороны ЦНС включали головокружение, сонливость, атаксию и усталость, обычно были легко или умеренно выражены и имели зависимый от дозы характер. В исследованиях длительной терапии повышение веса на фоне приема прегабали-на было зарегистрировано у 24% пациентов. При индивидуальном подборе дозы прегабалина в пределах от 150 до 600 мг/сут в зависимости от терапевтического ответа переносимость препарата значительно улучшалась в сравнении с приемом высоких фиксированных доз (600 мг/сут) без титрования. В исследованиях длительной терапии продолжительностью до 4 лет доказательств снижения эффективности препарата с течением времени получено не было. В последний год лечения прегабалином ремиссия сохранялась у 3,7% пациентов [32].

Таким образом, объединенный анализ данных показал сохранение терапевтического эффекта прегабалина при длительной терапии (до 4х лет) и раннее начало терапевтического эффекта (уже на второй день лечения), что является существенным преимуществом препарата.

Обзор ЬогзяШ Б. и соавт. (2008) посвящен эффективности и переносимости прегабалина в качестве дополнительного препарата в лечении резистентной фокальной эпилепсии, и основан на данных рандомизированных контролируемых исследований. Авторы обобщили анализ четырех исследований, удовлетворяющих критериям включения, с участием 1397 пациентов, в которых оценивались дозы препарата от 50 мг до 600 мг в день. Уменьшение частоты приступов > 50% (первичный критерий эффективности) достоверно чаще встречалось при приеме прегабалина, чем плацебо (относительный риск (ОР) 3,56; 95% ДИ 2,60-4,87). Результаты показали зависимость терапевтического эффекта от дозы. Прегабалин достоверно чаще ассоциировался с ремиссией приступов, чем плацебо (ОР 2,73, 95% ДИ 0,72-10,33).

Наиболее распространенные побочные эффекты включали атаксию, головокружение, сонливость и повышение веса [25].

Безопасность и переносимость прега-

балина ó пациентов с эпилепсией

Многочисленные исследования подчеркивают хорошую переносимость пре-габалина в лечении эпилепсии (Ryvlin P. и соавт., 2010), в том числе, при длительной терапии продолжительностью более 2 лет (Uthman B.M. и соавт., 2010; Yuen A.W. и соавт., 2009; Yuen A.W. и соавт., 2009).

Основные побочные эффекты прега-балина, встречающиеся в рандомизированных исследованиях дополнительной терапии, оцениваются как легкие или умеренно выраженные (Arain A.M., 2009), носят преимущественно дозозависимый характер, обычно возникают в течение первых двух недель и имеют тенденцию регрессировать со временем, как правило, исчезают самопроизвольно без отмены терапии (Beydoun A., 2008; Brodie M.J., 2004; Gil-Nagel A. и соавт., 2009).

На фоне терапии прегабалином не было обнаружено клинически значимого изменения в неврологическом статусе больных, а также выраженных отклонений в лабораторных показателях или в оценке жизненно важных функций (Arroyo S.,2004).

Наиболее распространенные побочные эффекты — нарушения со стороны ЦНС легкой или средней степени выраженности, обычно проходящие самостоятельно (Brodie M.J., 2004). Они включают головокружение, атаксию, сонливость и диплопию (Arain A.M., 2009).

Yuen A.W. и соавт. (2009) изучали переносимость прегабалина при длительной терапии. Авторы провели анализ данных о 402 больных эпилепсией, получавших прегабалин, в процессе наблюдения в специализированных центрах по лечению эпилепсии третичного звена здравоохранения. Данные были получены из медицинских документов. 42% пациентов продолжали принимать прегабалин на момент последнего наблюдения. Показ а-тель удержания на терапии длительностью 2,5 года составил 32%. Наиболее распространенные побочные эффекты, потребовавшие отмены препарата, включали нарушения со стороны ЦНС, психические нарушения и повышение веса [37].

Повышение веса не было выражено при проведении опорных исследований

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

прегабалина, однако эта проблема была выявлена при постмаркетинговом анализе длительной терапии прегабалином у больных эпилепсией (Arain A.M., 2009). Повышение веса регистрируется в качестве основного побочного эффекта прегабалина многими авторами (Modur P.N. и соавт., 2008; Lozsadi D. и соавт., 2008; Gil-Nagel A. и соавт., 2009).

Hoppe C. и соавт. (2008) оценивали повышение веса тела на фоне терапии прегабалином. В исследовании участвовали 98 пациентов с эпилепсией, получавших прегабалин в добавочной терапии. Ответ на лечение в виде уменьшения частоты приступов > 50% зарегистрирован у 30% пациентов, ремиссия достигнута у 5% пациентов (период наблюдения составил 6 мес.). Среднее увеличение массы тела в популяции пациентов, завершивших лечение в соответствии с протоколом исследования (PP-популяция — per protocol population, N=62), составило 4,0 кг. Повышение веса тела не коррелировало с числом одновременно получаемых АЭП (r=0,32, p<0,05). Авторы не отметили эффективность профилактических мероприятий (подробное консультирование пациентов по вопросам режима питания и здорового образа жизни) и их влияние на повышение веса тела, вызванное пре-габалином, при проведении терапии в амбулаторных условиях [18].

По данным Gil-Nagel A. (2009), повышение веса регистрировалось у 5,4-17,1% пациентов, расценивалось как дозозави-симый эффект, однако привело к отмене препарата только у 0,74% (6 из 810) пациентов, получавших прегабалин [17].

В обзоре Ryvlin P. и соавт. (2008) указывается, что в исследованиях длительной терапии повышение веса на фоне приема прегабалина было зарегистрировано у 24% пациентов [32].

В проспективном двойном слепом перекрестном рандомизированном исследовании Remi J. и соавт. (2010) сравнивались побочные эффекты прегабалина (однократный прием 75 мг) и карбамазе-пина (однократный прием в дозе 400 мг) — влияние на движения глаз и постураль-ный контроль — у 12 здоровых добровольцев. Для оценки побочных эффектов применяли электроокулографию и посту-

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

рографию. Карбамазепин вызывал более выраженное замедление горизонтальных саккадических движений (27%) в сравнении с прегабалином (14%). Результаты исследования показали, что тенденция к развитию головокружения и нарушению саккадических движений глаз достоверно выше при приеме карбамазепина в сравнении с прегабалином (что подтверждается объективными методами исследования) [29].

Многие авторы сообщают о влиянии прегабалина на уровень бодрствования пациентов. Один из основных побочных эффектов препарата — сонливость (Modur P.N. и соавт., 2008; Lozsadi D. и со-авт., 2008; Gil-Nagel A. и соавт., 2009).

Kubota T. и соавт. (2001) исследовали сомногенные эффекты прегабалина и триазолама у крыс. Прегабалин значительно увеличивал продолжительность медленного сна (NREM-сон) и уменьшал продолжительность REM-сна (уменьшал число эпизодов REM-сна). Спектральный анализ выявил индуцированное прегаба-лином зависимое от дозы увеличение представленности дельта-волн после введения препарата. Результаты исследования продемонстрировали модулирующее влияние прегабалина на сон.

Romigi A. и соавт. (2009) изучали влияние прегабалина, назначенного в добавочной терапии резистентной фокальной эпилепсии у взрослых, на цикл сон-бодрствование и сонливость в дневное время. В исследовании участвовало 12 пациентов с фокальной эпилепсией. Проводили 24-часовую полисомнографию в амбулаторных условиях и субъективную оценку сонливости в дневное время по шкале сонливости Эпворта (ESS — Epworth Sleepiness Scale) до начала лечения и через 3 мес. терапии прегабалином. Прегабалин достоверно увеличивал продолжительность REM-сна, что может указывать на улучшение качества ночного сна (необходимо учитывать, что REM-сон играет важную роль в процессах обучения и памяти). Увеличение продолжительности REM-сна может быть результатом как прямого влияния прегабалина на генераторы сна, так и непрямого эффекта, связанного с клинической активностью препарата в отношении основного заболевания (эпи-

лепсии). Однако в исследовании было зарегистрировано увеличение показателя ESS в нормальных границах (не достигающих патологических значений). Таким образом, дневная сонливость рассматривалась как побочное действие прегабалина и расценивалась как эффект легкой степени выраженности.

Kamel J.T. и соавт. (2010) описали несколько случаев развития тяжелого запора у пациентов, находящихся под наблюдением в специализированных госпитальных центрах по лечению эпилепсии третичного звена здравоохранения. Данный побочный эффект был зарегистрирован у 6 из 80 (7,5%) последовательно набранных в исследование пациентов. Во всех случаях запор появлялся в течение 1 -2 нед. после начала приема прегабали-на и был купирован только после отмены препарата. В этом исследовании запор был наиболее распространенным побочным эффектом, потребовавшим отмены прегабалина (6,3% пациентов). Выраженность симптомов зависела от дозы препарата. Авторы подчеркивают, что знание о данном побочном эффекте прегабалина позволит избежать проведения многочисленных необоснованных медицинских процедур [21].

В других исследованиях прегабалина частота запора в качестве побочного эффекта терапии была низкой, и тяжесть расценивалась как легкая или средняя.

Как и другой препарат — структурный аналог ГАМК вигабатрин — прегабалин может вызывать аггравацию миоклони-ческих приступов и появление миоклону-са de novo (Modur P.N. и соавт., 2008; Huppertz H.J. и соавт., 2001).

Huppertz H.J. и соавт. (2001) описали 4 случая развития фокального миоклонуса на фоне приема прегабалина у пациентов с фокальной эпилепсией. Этот побочный эффект был зарегистрирован на дозе прегабалина 50-600 мг/сут; интенсивность миоклонуса имела зависимый от дозы характер. Все пациенты страдали резистентной к терапии фокальной эпилепсией и получали другие АЭП до начала приема прегабалина. В одном случае описан фокальный миоклонус в левой руке, в трех случаях зарегистрирован мультифо-кальный миоклонус. У одного пациента с

выраженным миоклонусом его интенсивность уменьшилась после снижения дозы прегабалина. В других 3 случаях миокло-нус был слабо выражен и не потребовал снижения дозы препарата. В данном исследовании миоклонус был зарегистрирован у 4 из 19 пациентов, находящихся под наблюдением. Авторы подчеркивают, что высокая частота этого побочного эффекта сходна с частотой миоклонуса при приеме другого структурного аналога ГАМК — габапентина.

Результаты мета-анализов нескольких исследований показали сохранение хорошей переносимости при длительной терапии, хорошую переносимость режимов приема 2 и 3 раза в день и более благоприятную переносимость режима гибкого дозирования. При индивидуальном подборе дозы прегабалина в пределах от 150 до 600 мг/сут в зависимости от терапевтического ответа переносимость препарата значительно улучшалась в сравнении с приемом высоких фиксированных доз (600 мг/сут) без титрования (Ryvlin P. и соавт., 2008).

Возможности применения прегабалина по другим показаниям

Прегабалин, также как и габапентин, относится к лигандам альфа2-дельта субъединицы кальциевых каналов. Препараты связываются с кальциевыми каналами в центральных окончаниях первичных афферентных ноцицепторов, что приводит к снижению высвобождения нейромедиаторов. Эффективность обоих препаратов широко изучалась при периферических болевых синдромах, хотя прегабалин — в фокусе большинства исследований при центральных нейропати-ческих болевых синдромах (Landmark J.C., 2008). Доказано, что прегабалин эффективен в лечении болевого синдрома при фибромиалгии в политерапии (Mease P.J. и соавт., 2008), в лечение болевого синдрома при постгерпетической невралгии (Dworkin R.H. и соавт., 2003), при болевой диабетической полиневропатии (Lesser H, 2004; Arain A.M., 2009; Arain A.M., 2009; Bentue-Ferrer D. и соавт., 2010).

Получены данные об анксиолитичес-ких свойствах прегабалина. По данным

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

Bramness J.G. и соавт. (2010), назначение прегабалина по разным показаниям (включая эпилепсию и нейропатическую боль) позволило прекратить прием бен-зодиазепинов в 15-29% случаев и снизить дозу препаратов бензодиазепинового ряда у 48% пациентов, ранее длительно получавших эти препараты для лечения психических расстройств.

Сообщается об эффективности и хорошей переносимости прегабалина в лечении генерализованного тревожного расстройства (Montgomery S.A. и соавт., 2007; Arain A.M., 2009; Bentue-Ferrer D. и соавт., 2010).

Эффективность при некоторых психических нарушениях и болевых синдромах, часто встречающихся у больных эпилепсией в качестве сопутствующих заболеваний (коморбидность) — важное преимущество прегабалина в лечении эпилепсии (Arain A.M., 2009).

Таким образом, новейший антиэпилептический препарат прегабалин, зарегистрированный в качестве средства дополнительной терапии фокальных эпилептических приступов у взрослых, имеет целый ряд преимуществ в лечении эпилепсии. К наиболее важным фармакоки-нетическим преимуществам прегабалина относится отсутствие лекарственных взаимодействий с другими АЭП (и минимально выраженные взаимодействия с препаратами других групп, в том числе, отсутствие влияния на эффективность оральных контрацептивов). Отсутствие фармако кинетических лекарственных взаимодействий связано с тем, что прега-балин практически не связывается с белками плазмы и отличается минимальным уровнем метаболизма в печени (не более 2%), не оказывая как ингибирующее, так и индуцирующее влияние на ферменты печени. Отсутствие влияния на ферменты печени обусловливает низкий риск гепа-тотоксичности и благоприятный профиль побочных эффектов. Благоприятные показатели абсорбции, время достижения пиковой концентрации в плазме и период полувыведения обусловливают быстрое создание терапевтического эффекта и возможность принимать препа-

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

рат как 3, так и 2 раза в день. Линейная фармакокинетика объясняет предсказуемый, зависимый от дозы терапевтический эффект (повышение эффективности с увеличением дозы препарата в терапевтическом диапазоне). Фармакокинетичес-кие преимущества прегабалина позволяют предложить пациенту более удобную схему лечения, включая короткий период титрования и возможность приема 2 раза в день, что объясняет более высокую ком-плаентность и приверженность терапии. Отсутствие лекарственных взаимодействий и влияния на ферменты печени — ценное преимущество при проведении политерапии (Воробьева О.В., 2007; Yuen A.W. и соавт., 2009; Arain A.M., 2009; Beydoun A., 2008; Warner G., 2005; Dooley D.J. и соавт., 2002; Ben-Menachem E., 2004; Brodie M.J. и соавт., 2005).

Несмотря на то, что исследования пре-габалина проводились преимущественно с участием пациентов с резистентными к терапии формами фокальной эпилепсии, в контролируемых исследованиях препарат был достоверно более эффективен, чем плацебо, по критерию снижения частоты приступов > 50%. Результаты многочисленных исследований демонстрируют эффективность прегабалина в дозах от 150 мг до 600 мг в день (Бондаренко И.И., 2008; Lozsadi D. и соавт., 2008; Hoppe C. и соавт., 2008; Arain A.M., 2009; Romigi A. и соавт., 2009; Uthman B.M. и соавт., 2010; Ryvlin P. и соавт., 2010). Частота приступов у пациентов с резистентными фокальными эпилепсиями снижается > 50% (Beydoun A. и соавт., 2005). Доля респондеров (пациентов, у которых частота приступов снижается на 50% и более) превышает 50%; ремиссии достигают до 20% пациентов с резистентными формами заболевания (Brodie M.J., 2004; Beydoun A. и соавт.,2005; Ryvlin P. и соавт., 2008; Arain A.M., 2009). Отмечен низкий процент отмены терапии в связи с неэффективностью (< 5% в каждой из лечебных групп, принимавших различные терапевтические дозы прега-балина (Brodie M.J., 2004)). Прегабалин

эффективен в отношении всех форм фокальных приступов, и эффективность препарата не зависит от первоначальной частоты приступов (тяжести заболевания) и количества сопутствующих АЭП. Терапевтический эффект достигается быстро (уже на первой неделе и даже на 2й день в некоторых исследованиях) и длительно сохраняется без снижения эффективности. Открытые исследования длительной терапии показали хорошую переносимость и стойкий эффект прегаба-лина в отношении снижения количества приступов при длительной терапии (более 2 лет) (Beydoun A. и соавт., 2005; Ryvlin P. и соавт., 2008; Uthman B.M. и соавт., 2010; Yuen A.W. и соавт., 2009; Yuen A.W. и соавт., 2009).

Прегабалин имеет благоприятный профиль побочных эффектов и отличается хорошей переносимостью. Основные побочные эффекты прегабалина оцениваются как легкие или умеренно выраженные, носят дозозависимый характер, обычно возникают в течение первых 2 недель, в дальнейшем их выраженность уменьшается без отмены терапии (Arain A.M., 2009; Beydoun A., 2008; Brodie M.J., 2004; Gil-Nagel A. и соавт., 2009; Ryvlin P. и соавт., 2008).

Показатель стоимость-эффективность терапии прегабалином в дозе 300 мг/сут у пациентов с резистентной фокальной эпилепсией сравним и имеет некоторые преимущества над аналогичными показателями, полученными для других АЭП (Vera-Llonch M., 2008).

Высокая эффективность прегабалина, благоприятный профиль переносимости и отсутствие фармакокинетических взаимодействий свидетельствуют о высоком потенциале препарата для применения в клинической эпилептологической практике. Дополнительный противотревож-ный эффект прегабалина также имеет важное значение в связи с высокой частотой сопутствующих нарушений у больных эпилепсией.

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

Библиография

1. Бондаренко И.И. Опыт использования антиконвульсанта прегабалина в качестве вспомогательного средства у больных с парциальной формой эпилепсии с полиморфными приступами // Журн неврол и психиатр. — 2008. — Т. 108, № 10. — С. 73-74.

2. Бурд С.Г., Крикова Е.В., Бадалян О.Л., Чуканова А.С., Авакян Г.Г. Прегабалин в политерапии парциальной эпилепсии // Журн неврол и психиатр. — 2009. — Т. 109, № 7. — С. 96-98.

3. Воробьева О.В. Эффективность новейшего антиконвульсанта прегабалина (Лирика) в терапии эпилептических фокальных припадков // Consilium medicum. — 2007. — N 8. — С. 39-43.

4. Arain A.M. Pregabalin in the management of partial epilepsy // Neuropsychiatr Dis Treat. — 2009. — V. 5. — P. 407-13.

5. Arroyo S., Anhut H., Kugler A.R., et al. Pregabalin add-on treatment: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response study in adults with partial seizures // Epilepsia. — 2004. — V. 45(1). — P. 20-27.

6. Ben-Menachem E. Pregabalin pharmacology and its relevance to clinical practice // Epilepsia. — 2004. — V. 45(suppl. 6). — P. 13-18.

7. Beydoun A., Nasreddine W., Atweh S. Efficacy and tolerability of pregabalin in partial epilepsy // Expert Rev Neurother. — 2008. — V. 8(7). — P. 1013-24.

8. Beydoun A., Uthman B.M., Kugler A.R., Greiner M.J., Knapp L.E., Garofalo E.A. Safety and efficacy of two pregabalin regimens for add-on treatment of partial epilepsy // Neurology. — 2005. — V. 64(3). — P. 475-480.

9. Bentue-Ferrer D., Tribut O., Verdier M.C.; le groupe Suivi Therapeutique Pharmacologique de la Societe Francaise de Pharmacologie et de Therapeutique. Therapeutic drug monitoring of pregabaline // Therapie. — 2010. — V. 65(1). — P. 47-9.

10. Bramness J.G., Sandvik P., Engeland A., Skurtveit S. Does Pregabalin (Lyrica) Help Patients Reduce their Use of Benzodiazepines? A Comparison with Gabapentin using the Norwegian Prescription Database // Basic Clin Pharmacol Toxicol. — 2010, Apr 23. [Epub ahead of print]

11. Brodie M.J. Pregabalin as adjunctive therapy for partial seizures // Epilepsia. — 2004. — V. 45 (Suppl 6). — P. 19-27.

12. Brodie M.J., Wilson E.A., Wesche D.L., et al. Pregabalin drug interaction studies: lack of effect on the pharmacokinetics of carbamazepine, phenytoin, lamotrigine, and valproate in patients with partial epilepsy // Epilepsia. — 2005. — V. 46(9). — P. 1407-1413.

13. Dooley D.J., Donovan C.M., Meder W.P., Whetzel S.Z. Preferential action of gabapentin and pregabalin at P/Q-type voltage-sensitive calcium channels: inhibition of K+-evoked [3H]-norepinephrine release from rat neo-cortical slices // Synapse. — 2002. — V. 45(3). — P. 171-190.

14. Dworkin R.H., Corbin A.E., Young J.P. Jr, Sharma U., LaMoreaux L., Bockbrader H., Garofalo E.A., Poole R.M. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial // Neurology. — 2003. — V. 60(8). — P. 1274-83.

15. Elger C.E., Brodie M.J., Anhut H., Lee C.M., Barrett J.A. Pregabalin add-on treatment in patients with partial seizures: a novel evaluation of flexible-dose and fixed-dose treatment in a double-blind, placebo-controlled study // Epilepsia. — 2005. — V. 46(12). — P. 1926-1936.

16. French J.A., Kugler A.R., Robbins J.L., Knapp L.E., Garofalo EA. Dose-response trial of pregabalin adjunctive therapy in patients with partial seizures // Neurology. — 2003. — V. 60(10). — P. 1631-1637.

17. Gil-Nagel A., Zaccara G., Baldinetti F., Leon T. Add-on treatment with pregabalin for partial seizures with or without generalisation: pooled data analysis of four randomised placebo-controlled trials // Seizure. — 2009. — V. 18(3). — P. 184-92.

18. Hoppe C., Rademacher M., Hoffmann J.M., Schmidt D., Elger C.E. Bodyweight gain under pregabalin therapy in epilepsy: mitigation by counseling patients? // Seizure. — 2008. — V. 17(4). — P. 327-32.

19. Huber B., Bocchicchio M., Feuerbaum E., May T., Meinert T., Robertson E., Schorlemmer H., Wagner W., Wilking E., Seidel M. Efficacy and tolerability of pregabalin in patients with difficult-to-treat epilepsy and intellectual disability // Epilepsy Behav. — 2008. — V. 13(2). — P. 397-401.

20. Huppertz H.J., Feuerstein T.J., Schulze-Bonhage A. Myoclonus in epilepsy patients with anticonvulsive addon therapy with pregabalin // Epilepsia. — 2001. — V. 42(6). — P. 790-2.

21. Kamel J.T., D'Souza W.J., Cook M.J. Severe and disabling constipation: an adverse effect of pregabalin // Epilepsia. — 2010. — V. 51(6). — P. 1094-6.

22. Kubota T., Fang J., Meltzer L.T., Krueger J.M. Pregabalin enhances nonrapid eye movement sleep // J Pharmacol Exp Ther. - 2001. - V. 299(3). - P. 1095-1105.

ТОМ VI ВЫПУСК 4 2011

23. Landmark J.C. Antiepileptic drugs in non-epilepsy disorders: relations between mechanisms of action and clinical efficacy // CNS Drugs. - 2008. - V. 22(1). - P. 27-47.

24- Lesser H., Sharma U., LaMoreaux L., Poole R.M. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial // Neurology. — 2004. — V. 63(11). — P. 2104-10.

25. Lozsadi D., Hemming K., Marson A.G. Pregabalin add-on for drug-resistant partial epilepsy // Cochrane Database Syst Rev. — 2008;(1):CD005612.

26. Mease P.J., Russell I.J., Arnold L.M., Florian H., Young J.P. Jr, Martin S.A., Sharma U. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase III trial of pregabalin in the treatment of patients with fibromyalgia // J Rheumatol. — 2008. — V. 35(3). — P. 502-14.

27. Modur P.N., Milteer W.E. Adjunctive pregabalin therapy in mentally retarded, developmentally delayed patients with epilepsy // Epilepsy Behav. — 2008. — V. 13(3). — P. 554-6.

28. Montgomery S.A., Tobias K., Zornberg G.L., Kasper S., Pande A.C. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine // Evid Based Ment Health. — 2007. — V. 10(1). — P. 23.

29. Remi J., Huttenbrenner A., Feddersen B., Noachtar S. Carbamazepine but not pregabalin impairs eye control: a study on acute objective CNS side effects in healthy volunteers // 2010. — V. 88(2-3). — P. 145-50.

30. Romigi A., Izzi F., Marciani M.G., Torelli F., Zannino S., Pisani L.R., Uasone E., Corte F., Placidi F. Pregabalin as add-on therapy induces REM sleep enhancement in partial epilepsy: a polysomnographic study // Eur J Neurol. — 2009. — V. 16(1). — P. 70-5.

31. Ryvlin P., Kalviainen R., Von Raison F., Giordano S., Emir B., Chatamra K. Pregabalin in partial seizures: a pragmatic 21-week, open-label study (PREPS) // Eur J Neurol. — 2010. — V. 17(5). — P. 726-32.

32. Ryvlin P., Perucca E., Rheims S. Pregabalin for the management of partial epilepsy // Neuropsychiatr Dis Treat. — 2008. — V. 4(6). — P. 1211-1224.

33. Taylor C.P., Angelotti T., Fauman E. Pharmacology and mechanism of action of pregabalin: the calcium channel alpha2-delta (alpha2-delta) subunit as a target for antiepileptic drug discovery // Epilepsy Res. — 2007. — V. 73(2). — P. 137-50.

34. Uthman B.M., Bazil C.W., Beydoun A., Schulze-Bonhage A., Benabou R., Whalen E., Emir B., Griesing T., Leon T. Long-term add-on pregabalin treatment in patients with partial-onset epilepsy: pooled analysis of open-label clinical trials // Epilepsia. — 2010. — V. 51(6). — P. 968-78.

35. Vera-Llonch M., Brandenburg N.A., Oster G. Cost-effectiveness of add-on therapy with pregabalin in patients with refractory partial epilepsy // Epilepsia. — 2008. — V. 49(3). — P. 431-7.

36. Warner G., Figgitt D.P. Pregabalin: as adjunctive treatment of partial seizures // CNS Drugs. — 2005. — V. 19(3). — P. 265-72.

37. Yuen A.W., Singh R., Bell G.S., Bhattacharjee A., Neligan A., Heaney D.C., Duncan J.S., Sander J.W. The long-term retention of pregabalin in a large cohort of patients with epilepsy at a tertiary referral centre // Epilepsy Res. — 2009. — V. 87(2-3). — P. 120-3.