Роль аутоиммунной реакции против cd4 в патогенезе СПИДа

УДК 612.017+616.9

Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, П.В. Иванов

РОЛЬ АУТОИММУННОЙ РЕАКЦИИ ПРОТИВ CD4 В ПАТОГЕНЕЗЕ СПИДа

Развитие клинической картины в ходе ВИЧ-инфекции определяется избирательным истощением популяции CD4+ лимфоцитов. При этом основную массу среди гибнущих лимфоцитов составляют незараженные ВИЧ-клетки. Вопрос о причине дисфункции и гибели незараженных вирусом CD4+ лимфоцитов является ключевым для выяснения механизмов СПИДа. В обзоре представлены доказательства в пользу гипотезы, что иммунодефицит при ВИЧ-инфекции является результатом аутоиммунного поражения CD4+ лимфоцитов. Индуктором аутоиммунной реакции против CD4+ лимфоцитов выступает gp120 белок вируса, который активирует аутореак-тивные лимфоциты против CD4 аутоантигена через идиотип-антиидиотипические взаимодействия. Обсуждается способ предотвращения развития иммунодефицита при ВИЧ-инфекции, основанный на блокировании иммунного ответа против gp120 белка вируса.

Ключевые слова: СПИД, аутоантитела, СD4, gp 120.

Апоптоз лимфоцитов при ВИЧ-инфекции

Развитие клинической картины в ходе ВИЧ-инфекции определяется глубоким истощением популяции CD4+ клеток. Показано, что только 1% периферических CD4+ лимфоцитов и 10-15% CD4+ лимфоцитов лимфоидных органов заражены вирусом [1]. Основную массу гибнущих лимфоцитов составляют незараженные ВИЧ-клетки. Получено много фактов, демонстрирующих, что незаражен-ные CD4+ лимфоциты при ВИЧ-инфекции гибнут по механизму апоптоза. Чувствительность лимфоцитов к апоптозу коррелирует с прогрессированием болезни [2-4]. В связи с этим вариабельное протекание инфекции многие исследователи связывают с индивидуальной резистентностью или чувствительностью к апоптозу, различной способностью линий ВИЧ индуцировать апоптоз.

Почему при ВИЧ-инфекции неинфицированные CD4+ лимфоциты становятся чувствительны к апоптозу до конца не ясно. Рассматривается несколько причин апоптоза неинфицированных клеток при ВИЧ-инфекции: 1) вирусные белки; 2) перекрестное сшивание белка gp120, связанного с CD4 антителами к gp 120; 3) избыточная активация клеток (активационно-индуцированная смерть).

Многие вирусные белки (gp120, Tat, Nef, Vpu), (рис. 1) способны запускать апоптоз незараженных клеток in vitro, используя различные пути [2; 5; 6]. Роль вирусных белков в апоптозе клеток при ВИЧ-инфекции достаточно полно рассмотрена в обзоре Alimonti и соавторами [2].

Рис. 1. Структура генома ВИЧ-1

Gp120 индуцирует апоптоз через CD4, CXCR4, CCR5, используя Fas-зависимый (увеличение Fas/FasL, снижение FLIP) и Fas-независимый (снижение Bcl-2, увеличение Bax) виды апоптоза [2]. Tat может быть поглощен путем эндоцитоза клетками, соседствующими с зараженными, активировать каспазу 8, продукцию FasL, и индуцировать тем самым апоптоз в нейронах и Th-лимфоцитах.

Также этот белок может усиливать апоптоз через экспрессию лиганда TRAIL на моноцитах. Однако Т-лимфоциты от TRAIL-опосредованного апоптоза Tat наоборот защищает. Кроме того, в мононук-леарах Tat препятствует апоптозу, индуцируя экспрессию Bcl-2 [2]. Nef вызывает в культуре апоптоз нейронов и широкого спектра клеток крови, в том числе и неинфицированных CD4 лимфоцитов через Fas-независимый механизм [6]. В связи с этим дефективный nef ген считают фактором, ослабляющим вирус [7]. На основании этих данных вирусные белки, выделяемые из зараженных клеток, рассматриваются как основная причина гибели соседних неинфицированных клеток. Однако вклад вирусных белков в апоптоз лимфоцитов in vivo не доказан.

Гипотеза, что к апоптозу приводит перекрестное связывание белка gp120 на CD4+лимфоцитах антителами к gp120, в отсутствие дополнительных сигналов [8] также имеет как поддерживающие ее факты, так и ей противоречащие. Например, внутривенная инъекция 1 мкг рекомбинантного gp120 мышам, трансгенным по CD4 (экспрессирующим человеческую CD4 молекулу на Т- и В-лимфоцитах) и предварительно иммунизированным gp120, приводит к истощению T- и B- клеток в крови и лимфоидных тканях. Выявлен высокий процент ранних апоптических клеток на 1 день после внутривенной инъекции gp120 [9]. Finco и соавторы, используя дубль трансгенных мышей, Т-клетки которых экспрессировали на мембране человеческие CD4 молекулы и секретировали gp120, показали, что иммунизация денатурированным gp120 вызывает продукцию анти^р120 антител, что ведет к истощению CD4+ клеток и иммунодефициту в отсутствие ВИЧ-инфекции [10].

Однако гипотеза, что причиной гибели незараженных Т-клеток и развития иммунодефицита являются вирусные белки самостоятельно или вместе с антителами против gp120, не позволяет объяснить некоторые феномены. В частности, феномен несоответствия между вирусной нагрузкой в плазме и уровнем CD4+ лимфоцитов в крови. Например, у некоторых больных ВИЧ-инфекцией после антивирусной терапии количество CD4+ лимфоцитов восстанавливается, но вирусная нагрузка остается постоянно высокой (вирологические нереспондеры) [11; 12] и, наоборот, у других, несмотря на супрессию вирусной нагрузки, количество CD4+ клеток не восстанавливается (иммунологические нереспондеры) [12]. При этом не выявлено зависимости от штамма вируса и генетических факторов хозяина [12]. Поэтому возникают сомнения в том, вирусные белки - основная причина апоптоза не-зараженных клеток при ВИЧ-инфекции.

Ключевую роль в регуляции апоптоза CD4 лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных может играть CD4 молекула, так как она вовлечена в процесс активации Т-лимфоцитов как корецептор. Известно, что для активации Т-лимфоцитов с последующей пролиферацией необходимо «двойное» распознавание антигена на антиген-презентирующих клетках, когда происходит взаимодействие T-клеточного рецептора с антигеном в комплексе с MHC-II и корецепторное связывание CD4 c МНС-II. Любое нарушение этого механизма, как, например, одиночная стимуляция через CD4, повторная стимуляция через CD3/TCR или активация без костимулирующих сигналов приводит к появлению на поверхности Т-лимфоцита рецепторов к индукторам апоптоза, таких как Fas-рецептор [2; 13]. Само по себе появление таких рецепторов еще не гарантирует смерть клетки, но делает ее чувствительной к апоп-тозу. Например, Fas-рецептор, появляясь на поверхности активированных клеток, не убивает их, однако при определенных условиях начинает работать как молекула смерти. Есть предположение, что дальнейший выбор в пользу апоптоза может определить нарушенный баланс цитокинов при ВИЧ-инфекции. Было обнаружено, что при ВИЧ-инфекции снижается уровень антиапоптозных цитокинов IFNg и увеличивается проапоптозных TNFa. В то же время анти-TNFa терапия не принесла желаемых результатов [2], поэтому роль этого цитокина в патогенезе ВИЧ, как и изменение уровня других ци-токинов, остается неясна. Запустить гибель клетки, чувствительной к апоптозу, может также «второй» сигнал, такой как стимуляция антигеном через Т-клеточный рецептор. Показано, что предварительное связывание молекулы CD4 с ее лигандами, которые не являются молекулами МНС-II на поверхности АПК, делает последующую стимуляцию лимфоцитов антигеном и вспомогательными клетками неадекватной, приводящей к апоптозу через Fas и ФНО либо функциональной блокаде [13]. Таким образом, причиной чувствительности лимфоцитов к апоптозу при ВИЧ-инфекции может являться активация через CD4 молекулу независимо от TCR активации.

На роль фактора одиночной хронической активации неинфицированных CD4 клеток при ВИЧ-инфекции кроме gp 120 белка, роль которого обсуждалась выше, претендуют аутоантитела к CD4. In vitro показано, что активация покоящихся человеческих Т-лимфоцитов антителами к CD4 приводит к тому, что второй сигнал, такой, как стимуляция TCR, индуцирует апоптоз [14].

Роль аутоантител к CD4+ лимфоцитам как причина гибели Т-клеток, ведущей к иммунодефициту при ВИЧ-инфекции, рассматривается в рамках аутоиммунной гипотезы СПИДа. У ВИЧ-инфицированных обнаружены аутореактивные полиспецифические антилимфоцитарные IgG антитела, направленные главным образом против CD4, и их уровень коррелирует с деструкцией CD4 клеток [15-17]. Ниже представлены факты, поддерживающие аутоиммунную гипотезу и возможный механизм индукции аутоантител к CD4 при ВИЧ-инфекции.

Аутоиммунная реакция против CD4 как причина гибели CD4+ лимфоцитов, ведущая к иммунодефициту при ВИЧ-инфекции

Найдено несколько феноменов, которые нельзя объяснить с позиции, рассматривающей вирус и его белки как непосредственную причину гибели Т-клеток при ВИЧ-инфекции. В то же время они объяснимы с позиции аутоиммунной гипотезы СПИДа. Анализ этих феноменов помогает понять природу СПИДа.

Феномен устойчивости некоторых обезьян к иммунодефициту. Известно, что шимпанзе, инфицированные ВИЧ-1, устойчивы к прогрессии иммунодефицита. У них, в отличие от инфицированных людей, отсутствует дисфункция Т-клеток, не отмечается усиление апоптоза лимфоцитов. В то же время in vitro инфекция культуры Т-лимфоцитов шимпанзе ВИЧ-1 приводит к полному лизису клеток в течение трех недель. Почему вирус, убивая CD 4 лимфоциты in vitro, не убивает их in vivo? Авторы этого исследования предположили, что ВИЧ-1 инфицированные шимпанзе резистентны к прогрессии СПИДа благодаря их нечувствительности к «системным эффектам» ВИЧ-1 на функцию Т-клеток [18]. Эти факты наводят на мысль, что не вирус является причиной гибели лимфоцитов, а некий механизм, запускаемый вирусом в организме.

Раскрыть механизм развития иммунодефицита при ВИЧ-инфекции может помочь сравнительный анализ инфекции у африканских черных мангабеев (Cercocebus atys), инфицированных ВИО (вирусом иммунодефицита обезьян), но не имеющих обнаруживаемых признаков иммунодефицита, и ВИО-инфицированных резус-макак (модель ВИЧ-инфекции на приматах), которые болеют СПИДом.

Мангабеи естественно инфицированы ВИО, серонегативные мангабеи могут также быть инфицированы ВИО экспериментально. У мангабеев, как у человека, наблюдается сероконверсия, хроническая виремия, но они остаются бессимптомными, характеризуются нормальным уровнем CD4+лимфоцитов в течение всей жизни, и их CD4+ лимфоциты не имеют повышенной чувствительности к апоптозу. У резус-макак ВИО инфекция, в отличие от мангабеев, ведет к истощению CD4+ лимфоцитов, генерализованной иммуносупрессии, чувствительности к опортунистическим инфекциям, смерти.

Сравнительный анализ некоторых показателей в этих моделях обнаружил, что резус-макаки имеют сравнимый с мангабеями уровень виремии [19]. Однако инфицированные мангабеи не имеют признаков аутоиммунности в отличие от макак, которые характеризуются высоким уровнем аутоанти-тел против CD4, MHC I и II молекул [19]. Таким образом, при одном и том же уровне виремии низкий уровень CD4 лимфоцитов ассоциирован с высоким уровнем аутоантител к CD4, нормальный уровень CD4+ лимфоцитов ассоциирован с отсутствием аутоантител [19]. Данные факты наводят на мысль, что устойчивость некоторых обезьян, таких как мангабеи и шимпанзе, к иммунодефициту может быть обеспечена резистентностью к развитию аутоиммунной реакции против CD4 лимфоцитов, запускаемой ВИЧ или ВИО. Развитие аутоиммунной реакции против CD4+ лимфоцитов может быть тем «системным эффектом», о нечувствительности к которому шимпанзе сообщает Heeney [18].

Идиопатическая CD 4 лимфоцитопения и ВИЧ-подобный синдром при смешанном заболевании соединительной ткани. В 1992 г., после того как ВИЧ уже был известен, было выявлено заболевание - идиопатическая CD4 лимфоцитопения - клинически сходный со СПИДом синдром, но не связанный с ВИЧ. Синдром характеризуется снижением количества CD4+ лимфоцитов в крови (менее 300 клеток/мм3 (4-290 клеток/мм3)). Эпидемиологические исследования не выявили агента, передающего идиопатическую CD4 лимфоцитопению. Заболевание проявляется развитием угрожающих жизни оппортунистических инфекций, вызываемых чаще криптококками, микобактериями, папиломавирусом, кандида и другими, характерными для СПИДа, инфекциями, а также опухолями. Заболевание встречается редко и его происхождение и механизм, лежащий в основе заболевания, остаются не ясны.

Общим для когорты больных идиопатической CD4 лимфоцитопенией является наличие аутоиммунных заболеваний (антифосфолипидный синдром, аутоиммунный тиреоидит, псориаз, системная красная волчанка, артрит, болезнь Грейвса, аутоиммунная гемолитическая анемия) [20; 21]. У некоторых больных аутоиммунное заболевание было выявлено до появления синдрома, у других после. У больных идиопатической CD4 лимфоцитопенией так же, как при ВИЧ-инфекции выявлены как свободные аутоантитела против CD4 [22], так и связанные с CD4+ лимфоцитами [21], а также высокая чувствительность к апоптозу. Таким образом, идиопатическая CD4 лимфоцитопения ярко демонстрирует, что истощение CD4 лимфоцитов и клиническая картина, характерная для СПИДа, могут развиваться в отсутствие вируса иммунодефицита. Сходство иммунных нарушений и клинической картины при СПИДе и идиопатической CD4 лимфоцитопении указывает на общий патогенез этих заболеваний, а именно на аутоиммунную природу иммунодефицита. Разница заключается в том, что в первом случае присутствует явный индуктор аутоантител к CD4, во втором явный индуктор аутоан-тител отсутствует, что типично для аутоиммунных заболеваний.

Еще один объект - смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ) помогает понять, как аутореактивные лимфоциты при системных аутоиммунных заболеваниях могут вызывать активацию аутореактивных лимфоцитов, специфичных к CD4 и появление аутоантител к СD4. СЗСТ - аутоиммунное ревматоидное заболевание, клинически протекает сходно с ВИЧ-инфекцией, несмотря на то, что ВИЧ-инфекция при этом, безусловно, отсутствует. При СЗСТ обнаруживаются аутоантитела против белка U1 массой 70 кДа малых ядерных нуклеопротеидных частиц (snRNP). Белок U1 snRNP содержится в норме в ядре эукариотических клеток и участвует в сплайсинге, выполняя функцию конвертирования пре-мРНК в зрелую мРНК. Показано, что аутоантитела к U1 snRNP перекрестно реагируют с поверхностью ВИЧ-1 благодаря множественной гомологии между gp120/41 оболочечным комплексом ВИЧ и 70 K белком U1 snRNP. Ключевой эпитоп белка U1 snRNP - РНК-связывающий сайт, гомологичен доминантным B- и T- клеточным эпитопам вариабельной петли (V3) gp120 белка ВИЧ [23; 24].

Присутствие при ВИЧ-инфекции и смешанном заболевании соединительной ткани антител, перекрестно реагирующих с gp120 и U1 snRNP, позволяет предполагать, что сходство клиники при ВИЧ-инфекции и СЗСТ может быть обусловлено сходством протекающих при этих заболеваниях патологических процессов. Сами по себе антитела, перекрестно реагирующие с gp 120 и U1 snRNP, не могут являться причиной иммунодефицита при СЗСТ. Однако известно, что антитела и лимфоциты против gp120 белка находятся в идиотип-антиидиотипических взаимодействиях с аутореактивными лимфоцитами против CD4 [25; 26]. Поэтому высокая активность лимфоцитов, перекрестно реагирующих с gp120 белком ВИЧ и аутоантигеном U1 snRNP, несомненно вызовет повышение активности связанных с ними через идиотип-антиидиотипические взаимодействия аутореактивных лимфоцитов к CD4. В свою очередь, высокая активность лимфоцитов и аутоантител против CD4 клеток могут вызывать дисфункцию и гибель последних.

Таким образом, факты, полученные при исследовании феномена ВИЧ-подобного синдрома при смешанном заболевании соединительной ткани, не только служат в пользу гипотезы, что иммунодефицит при ВИЧ-инфекции имеет не вирусную, а аутоиммунную природу. Они указывают на возможный механизм индукции аутоиммунной реакции против CD4+ лимфоцитов при ВИЧ-инфекции, заключающийся в том, что лимфоциты, специфичные к gp120 белку, активируясь вирусом, индуцируют связанные с ними аутореактивные лимфоциты против CD4.

Аутоиммунная реакция против CD4+ лимфоцитов при ВИЧ-инфекции. Почти у всех ВИЧ-инфицированных обнаружены аутоантитела против CD4+ лимфоцитов. Аутоантитела к CD4 найдены как на поверхности CD4 лимфоцитов (у 94% больных), так и в плазме (у 72% больных) [15-17]. Уровень поверхностных и свободных аутоантител к СD4 отрицательно коррелирует с уровнем CD4+клеток у ВИЧ-инфицированных на всех стадиях болезни, что может служить доказательством связи между антителами к CD4 и истощением CD4 клеток [17]. Мы также выявили аутоантитела против CD4 лимфоцитов в сыворотке (табл. 1) и отрицательную корреляцию между уровнем аутоантител к CD4+лимфоцитам и количеством CD4+ лимфоцитов в крови (г = -0,85, р<0,05) (рис. 2) у ВИЧ-инфицированных пациентов в стадию 11Б c признаками иммунодефицита и без них.

В отличие от вирусных белков для антител к СD4 доказана способность вызывать апоптоз и как следствие лимфопению не только in vitro, но и in vivo. В экспериментах in vivo на мышах выявлено, что через 7-8 часов после инъекции антител к CD4 более одной трети циркулирующих лимфоидных

клеток подвергаются апоптозу [13]. Антилимфоцитарные антитела из сыворотки ВИЧ-инфицированных способны связываться с антигенами Т-клеток мышей, когда в норме сыворотка человека не способна к этому. Инъекция этих антител мышам индуцирует у них массивное разрушение Т-лимфоцитов в селезенке, лимфоузлах, тимусе, вызывает иммунодефицит, что является доказательством вызываемой ими деструкции Т-клеток in vivo [27]. При других хронических заболеваниях человека, которые как и ВИЧ-инфекция сопровождаются образованием высокого уровня аутоантител к CD4+лимфоцитам, например, при системной красной волчанке (СКВ), обнаружена связь между лим-фопенией и уровнем антител к CD4+клеткам [8]. Антитела к CD4 могут также супрессировать функциональную активность CD4+лимфоцитов, в частности, ингибировать активацию лимфоцитов антигеном, опосредованную макрофагами [27-29]. Поликлональные CD4 реактивные антитела, выделенные из крови больных СКВ, супрессируют пролиферативный ответ человеческих мононуклеаров на суперантигены [30].

Таблица 1

Аутоантитела против CD4+ лимфоцитов и количество CD4+лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных (стадия ПБ) и ВИЧ-отрицательных людей

ВИЧ-отрицательные ВИЧ-инфици] юванные

Уровень аутоантител к CD4+ лимфоцитам

0,551± 0,073 45± 2,7 0,204± 0,044* (p<0,004) 18±3,6

Примечание. Аутоантитела к CD4 определяли методом конкурентного ИФА. В тест-систему, состоящую из лимфоцитов здорового человека и мышиных моноклональных антител (мАт) к CD4 человека, добавляли сыворотку ВИЧ-инфицированных людей или ВИЧ-отрицательную сыворотку. Связавшиеся с CD4+ лимфоцитами мАт против CD4 определяли с помощью антимышиных антител, меченых пероксидазой. Величина оптической плотности (ОП) реакции связывания мАт против CD4 с CD4+ лимфоцитами обратно пропорциональна уровню аутоантител к CD4+ лимфоцитам в исследуемых сыворотках.

Рис. 2. Взаимосвязь между уровнем аутоантител к СБ4 и количеством СБ4+ клеток у ВИЧ-инфицированных в стадию ИБ (п=11), г = -0,85 (р<0,05). По оси ОХ - ОП реакции связывания антител к СБ4 с СБ4+ лимфоцитами, обратно пропорционально связанная с уровнем аутоантител к СБ4 в сыворотках ВИЧ-инфицированных, по оси OY - процентное содержание СБ4+ клеток в крови ВИЧ-инфицированных

С другой стороны, аутоантитела против СБ4, конкурируя с вирусом за связывание с СБ4, могут ограничивать инфицирование вирусом СБ4 клеток [31] и, соответственно, их прямое поражение вирусом, что позволяет объяснить незначительное число зараженных лимфоцитов (1 клетка из 100010000) при ВИЧ-инфекции. В пользу этого предположения говорят результаты экспериментов, где было показано, что анти-СБ4 антитела из крови ВИЧ-инфицированных ингибировали связывание ШУ1 и инфекцию НВР-Т-клеток [25]. Такими же свойствами обладали моноклональные антитела, полученные при иммунизации анти^р!20 антителами.

Таким образом, CD4+ лимфоцитопения при ВИЧ-инфекции ассоциирована не с виремией, а с высоким уровнем аутоантител к CD4.

Драматическая роль иммунного ответа против gp 120 белка вируса в развитии аутоиммунной реакции против CD4+ лимфоцитов

Феномен элитных контроллеров. Известно немало случаев, когда ВИЧ-инфицированные лица, несмотря на отсутствие антиретровирусной терапии, остаются длительно бессимптомными с нормальным числом CD4 клеток и неопределяемой вирусной нагрузкой. Чтобы выяснить фактор, обеспечивающий устойчивость к развитию иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных людей, Pereyra и соавторами [32] был проведен сравнительный анализ уровня некоторых иммунных показателей и генетических маркеров, которые считаются ответственными за контроль над ВИЧ-инфекцией. В трех группах лиц, никогда не получавших антиретровирусную терапию: 1) «элитные контроллеры» - лица, способные к полному контролю ВИЧ-инфекции (вирусная нагрузка неопределяема (РНК ВИЧ <50 копий/мл)), либо имеются эпизоды с повышением нагрузки до 1 000 копий/мл); 2) «виремичные контроллеры» - лица, вирусная нагрузка которых в пределах 50-2 000 копий/мл); 3) «хронические про-грессоры» - лица с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией. Был исследован 1) уровень антиген-индуцированного внутриклеточного IFN-y и интерлейкина-2 в CD4+ и CD8+ клетках периферической крови в ответ на антигены ВИЧ - Gag, Pol, Env, Nef, Tat, Rev, Vif, Vpr и Vpu; 2) уровень нейтрализующих антител к антигенам ВИЧ в плазме и 3) проведено HLA-типирование и выявление генов CCR5D и CCR2-64I, которые, как показано ранее, ассоциируются с медленным прогрессированием заболевания.

Было обнаружено, что примерно 1/3 лиц, контролирующих ВИЧ-инфекцию, не имели «защитных» HLA-генов. Гетерогенность контроллеров выявлена и по CCR5 и CCR2 генотипам [32]. Главное отличие элитных контролеров состояло в том, что иммунный ответ их Т-клеток направлен, прежде всего, против белков Gag-структурного гена вируса. При этом Gag-ответ не зависел от наличия про-тективных B57 аллелей HLA. Dayer и соавторами также показано, что сохранение непрогрессирующего статуса у ВИЧ-инфицированных контролеров связано с устойчивым р24-специфичным проли-феративным ответом (p24 - белок Gag генов), тогда как у виремичных исследованных р24-ответ отсутствует или слабо выражен [33]. Сохранение супрессии виремии было ассоциировано с сохранением p24 пролиферативного ответа, независимо от силы ЦТК ответа. Сильный анти-Gag ответ ЦТК был связан с контролем виремии, но только вместе с высоким p24 пролиферативным ответом [34; 35]. Снижение протективного p24 ответа предшествует потере непрогрессирующего статуса и/или коррелирует с прогрессом болезни. Таким образом, в основе контроля над ВИЧ-инфекцией у ВИЧ-инфицированных людей лежит Gag-иммунный ответ.

Исследование клеточного и гуморального иммунного ответа против Env у перечисленных выше групп ВИЧ-инфицированных показало, что в группе хронических прогрессоров ответ CD8+ клеток на Env был достоверно выше, чем у элитных контроллеров и виремичных контроллеров. Также в группе прогрессоров отмечены значительно более высокие титры нейтрализующих антител (антител против gp120) против различных штаммов вируса [32]. Muller и соавторами выявлена связь между высоким уровнем антител против gp41 (белок генов Env) и наличием антитела против CD4 лимфоцитов [15]. Связи между антителами к другим ВИЧ-1 антигенам и антилимфоцитарными антителами не выявлено. Таким образом, можно предполагать, что иммунный ответ против белков наружной оболочки вируса, кодируемых генами Env, не просто бесполезен в контроле над вирусом, но, более того, именно он является причиной развития иммунодефицита.

Механизм индукции аутоантител против CD4+ лимфоцитов gp120 белком ВИЧ. Некоторые гипотезы индукции и поддерживания аутоиммунного ответа при ВИЧ-инфекции основаны на данных о молекулярной мимикрии между белками ВИЧ и аутоантигенами. R. Root-Bernshtein объяснял наличие токсических аутоантител к лимфоцитам сходством ВИЧ-белков и МНС белков, а также сходством CD4 молекулы лимфоцитов и белков микроорганизмов, вызывающих инфекции сопутствующие ВИЧ (цитомегаловирус, микобактерии, микоплазма) [36-38]. Согласно его гипотезе антитела к ВИЧ и антитела к сопутствующим вирусам могут взаимодействовать перекрестно с МНС и СD4, то есть являются лимфоцитотоксическими. Несомненно, что сходство молекулярной структуры антигена-индуктора аутоиммунного заболевания и аутоантигена может являться условием возникновения аутоиммунного процесса, однако мимикрии антигенов недостаточно для развития аутоиммунного

заболевания, требуется нарушение регуляторного контроля над аутореактивными лимфоцитами. Гипотеза молекулярной мимикрии не объясняет, как нарушается контроль аутореактивности, поэтому вызывает критику и вопросы. Например, почему у инфицированных не болеющих СПИДом обезьян, имеющих высокую вирусную нагрузку, не удается найти аутоантитела? [19]

С целью выяснить происхождение антител к CD4, которые обнаруживаются у ВИЧ-инфицированных, J. Corre и соавторы провели два эксперимента [39]. Они показали, что аффинно-очищенные человеческие анти^р160 антитела (белок gp160 является предшественником gp120 белка) специфически распознают аутологичные аффинно-очищенные анти-CD4 антитела, что свидетельствует о комплементарности между анти-CD4 и анти^р120 антителами. Кроме того, анти-СD4 антитела конкурентно ингибировали связывание анти^р160 c gp160. Во втором эксперименте было показано, что антиидиотипические антитела, образующиеся при иммунизации кроликов человеческими анти^р120 антителами, специфически распознают рекомбинантный CD4, а также CD4 на лимфоцитах человека и это взаимодействие ингибируется растворимым CD4. Keay также показал, что анти-CD4 антитела являются антиидиотипическими к паратопам, экспрессируемым на анти^р160 антителах, генерируемых при вакцинации gp160 и ВИЧ-инфекции [25]. На этом был основан один из подходов вакцинации против ВИЧ, когда моноклональные антитела к CD4 использовали как вакцину (внутренний образ антигена pg120). Вакцина на основе моноклональных антител против CD4 вызывала образование вирус нейтрализующих анти^р120 антител [40-42]. Таким образом, аутоантитела к CD4 при ВИЧ-инфекции появляются как антиидиотипические в ответ на активацию вирусом лимфоцитов, специфичных к gp120, с которыми составляют комплементарную пару идиотип-антиидиотип (рис. 3).

Рис. 3. Механизм развития аутоиммунной реакции при ВИЧ-инфекции. CD4 молекула служит высокоаффинным рецептором ВИЧ, который связывается с ней через gp 120 белок наружной оболочки. Вследствие комплементарности gp 120 белка вируса и CD4 молекулы, антитела против gp120 белка и антитела против CD4 также комплементарны. Лимфоциты, продуцирующие эти антитела, связаны друг с другом на основе взаимного узнавания рецепторов - в идиотип-антиидиотипических взаимодействиях. gp 120 белок, попадая в организм, активируя анти^р 120 лимфоциты, запускает активацию аутореактивных анти-CD4 лимфоцитов, которые в свою очередь пролиферируют и продуцируют аутоантитела против CD4+ лимфоцитов, что ведет к гибели последних

Наибольший интерес привлекает тот факт, что антитела к CD4 обнаруживаются уже в острую серонегативную стадию ВИЧ-инфекции до появления антивирусных антител. Впервые анти-СD4 антитела у ВИЧ-инфицированных в бессимптомную фазу удалось обнаружить S. Кеау в 1992 г. [25]. При испытании вакцины на основе gp160 у 1 контрольного волонтера, не получавшего вакцину, были обнаружены анти-CD4 антитела. Впоследствии было выяснено, что в эксперименте участвовал ВИЧ-инфицированный, но на тот момент серонегативный пациент. Было обнаружено, что у данного волонтера анти-ВИЧ-антитела появились только после того, как снизился ответ анти-CD4 антител. Позже S. Кеау при исследовании сывороток ВИЧ-инфицированных, которые были получены за 90-540 дней до того, как антитела к ВИЧ-1 были зарегистрированы, обнаружили антитела к CD4+лимфоцитам у 6 из 14 исследованных [43]. S.E. Burastero et а1. при исследовании серонегатив-ных партнеров ВИЧ-инфицированных обнаружили антитела к CD4 у 6 из 18 исследованных [44]. S. Кеау показал, что развитие ответа на CD4 в серонегативную стадию коррелирует со снижением уровня CD4+клеток и максимум образования анти-CD4 антител совпадал с минимумом CD4+клеток в

крови ВИЧ-инфицированных [43]. Авторы предлагали использовать анти-CD4 антитела как ранний диагностический маркер инфекции [43].

Ранняя продукция аутоантител против CD4, опережающая продукцию антител против gp120 белка, и наличие идиотип-антиидиотипических взаимодействий между ними - ценные факты, которые объясняют многие особенности ВИЧ-инфекции, и позволяют понять механизм развития иммунодефицита. В частности, ранняя продукция аутоантител против CD4+ лимфоцитов объясняет снижение количества CD4+ клеток в крови в отсутствие виремии в острую серонегативную стадию ВИЧ-инфекции. Также опережающий ответ аутоантител к CD4 лимфоцитам объясняет причину латентного периода в гуморальном иммунном ответе против gp120 белка при ВИЧ-инфекции. Известно, что активность лимфоцитов, связанных в идиотипических взаимодействиях, изменяется реципрокно [45]. Аутоантитела к CD4, являясь антиидиотипическими по отношению к лимфоцитам против gp120, подавляют активность последних. Только после снижения антител против CD4 могут повышаться антитела против gp 120.

В появлении аутоантител к CD4+ лимфоцитам вперед антител к вирусному антигену gp120 при заражении ВИЧ обнаруживается сходство с кинетикой иммунного ответа при экспериментальной аутоиммунной гемолитической анемии (АГА) у мышей. АГА вызывают у мышей линии CBA иммунизацией эритроцитами крыс. Эта модель давно и хорошо известна. Показано, что продукция аутоантител к эритроцитам в модели АГА опережает продукцию антител против эритроцитов крыс [46]. Антитела к эритроцитам крыс и аутоантитела против эритроцитов составляют комплементарную пару идиотип-антиидиотип [46], так же как антитела к gp120 с аутоантителами против CD4. Можно предполагать, что механизм развития аутоиммунной реакции в модели АГА сходен с механизмом развития аутоиммунного процесса при ВИЧ-инфекции и исследования, проведенные на модели АГА, могут быть полезны в понимании патогенеза СПИДа и разработке способов его лечения.

Попытка с помощью идиотип-антиидиотипических взаимодействий объяснить патогенез иммунодефицита при ВИЧ породила несколько гипотез. В.Г. Нестеренко предположил, что ВИЧ индуцирует возникновение самоподдерживающихся аутоиммунных патологических кругов, в котором лимфоциты, несущие «внутренние образы» MHCII, CD4 и ВИЧ-молекул, постоянно стимулируют друг друга, а их продукты элиминируют клетки-мишени, экспрессирующие исходные (не «внутренние образы») структуры MHCII и CD4 [47; 48]. В результате формируются иммунодефициты. Hoffman W. в 1991-1995 г. предложил аутоиммунную модель СПИДа с участием идиотипической сети в патогенезе [49]. Согласно его представлениям, существует некоторое равновесие между аутореактив-ными клонами Т-хелперов, комплементарных собственным МНС-II, и контролирующими их анти-идиотипическими Т-супрессорами, идиотипы которых, в свою очередь, представляют внутренний образ МНС-II. Основываясь на сходстве между ВИЧ-белками (gp120, 41, Nef) и молекулами МНС-II, автор полагает, что продукты иммунного ответа к gp120 перекрестно реагирует с клетками, которые несут МНС-II или его «внутренний образ» (Т-супрессоры аутореактивных лимфоцитов), которые становятся мишенью при иммунном ответе на вирус, что дестабилизирует данную систему регуляции. Основным положением этой гипотезы является сходство между ВИЧ-белками и молекулами на поверхности лимфоцитов, несущих «внутренние образы» этих антигенов, как причины провокации аутоиммунной реакции против лимфоцитов.

Менее противоречивы и в большей мере соответствуют современным фактам представления J. Kennedy, который назвал СПИД аутоиммунным заболеванием, где механизмом является нарушение в идиотипических взаимодействиях, вызванных ВИЧ [50; 51]. Согласно сформулированной им гипотезе, СD4 рецептор Т-лимфоцитов является одним из собственных антигенов, контролируемых системой идиотип-антиидиотипических взаимодействий. Иммунный контроль основан на существовании пары идиотипических CD4+ и CD8+ клеток, которые распознают собственный антиген и пары антиидиотипических CD4+ и CD8+ лимфоцитов. В норме существует равновесие деструктивных и протективных элементов - равновесие распознавания своего и толерантности. Возможность запуска аутоиммунного процесса против CD4+лимфоцитов при ВИЧ-инфекции - следствие комплементарно-сти gp120 ВИЧ и CD4 молекулы. Антиидиотипический иммунный ответ против эпитопов gp120 ВИЧ может привести к развитию аутоиммунной реакции против CD4+лимфоцитов и хронической деструкции последних (рис. 3).

Остается нерешенным вопрос, почему у одних людей противовирусный иммунный ответ направлен преимущественно против белков генов Gag (p24), а у других доминирует ответ против белков генов Env (gp 120 и gp 41), запускающий аутоиммунную реакцию против CD4 лимфоцитов.

Роль ревматоидного фактора в развитии аутоиммунной реакции против CD4+ лимфоцитов

Несмотря на разнообразие нозологических форм аутоиммунных заболеваний, распространенность каждого заболевания в популяции человека не очень высока. Также не всегда успешны попытки вызвать то или иное аутоиммунное заболевание у экспериментальных животных, особенно при использовании нелинейных животных. Часто аутоиммунные реакции, развивающиеся в ответ на предъявление антигена-индуктора аутоиммунного заболевания, могут не сопровождаться симптомами аутоиммунного заболевания у экспериментальных животных. Объяснить чувствительность к развитию аутоиммунного заболевания только генетическими особенностями (наличием определенных HLA аллелей, а также HLA не связанных генов) ни у человека, ни у экспериментальных животных не удается.

При сравнении иммунного ответа против антигенов-индукторов аутоиммунности у устойчивых и чувствительных к аутоиммунным заболеваниям животных, используя несколько экспериментальных моделей (коллаген-индуцированный артрит, энцефаломиелит, атеросклероз, гемолитическая анемия), индуцируемых иммунизацией чужеродным антигеном, мы показали, что в регуляции активности лимфоцитов против антигенов-индукторов аутоиммунных заболеваний важную роль играет ревматоидный фактор (РФ) [52; 53]. Мы нашли зависимость между высоким уровнем ревматоидного фактора в период индукции иммунного ответа (7-14-й день после иммунизации) и устойчивостью к развитию аутоиммунного заболевания, тогда как низкий уровень РФ является предиктором последующего развития экспериментально вызванного аутоиммунного заболевания [52]. Было выяснено, что РФ регулирует активность лимфоцитов посредством идиотип-антиидиотипических взаимодействий с ними. Есть основания полагать, что молекулы ревматоидного фактора имеют индивидуальный паратоп и общий паратоп [54-57] (рис. 4). Индивидуальные паратопы РФ специфичны к идиотипам антиген-распознающих рецепторов лимфоцитов, общий паратоп к детерминант на Fc-фрагментах гомологичного IgG. На модели артрита крыс мы показали, что стимуляции активности РФ-продуцирующих лимфоцитов Fc-фрагментами подавляет аутоиммунную реакцию к коллагену и редуцирует симптомы артрита [58]. Таким образом, РФ является фактором регуляции аутореактивно-сти, обеспечивающим устойчивость к развитию аутоиммунных заболеваний.

Есть данные, что моноклональные антитела являющиеся ревматоидным фактором, но не

другие исследованные молекулы ^М, несут идиотоп 7В4 ^КУУ) - образ У3 петли gp120 белка ВИЧ-2 и штаммов ВИО [59]. Наличие на РФ внутреннего образа gp120 позволяет предполагать, что РФ может обладать анти-CD4 активностью. Данному предположению не противоречит также факт, что gp120 и gp41 белки ВИЧ-1 и ВИЧ-2 связываются с Fc-фрагментами IgG [60]. Известно, что Fc-связывающие белки сходны по специфичности с РФ [61]. Следовательно, РФ так же, как gp120 и gp41 может взаимодействовать с СD4 молекулой лимфоцитов. Возможно, благодаря специфичности к CD4 ревматоидный фактор в норме ограничивает активность CD4 лимфоцитов, в том числе ауто-реактивных, вызывая их апоптоз или функциональную блокаду.

На основе согласования изложенных фактов можно предложить следующий механизм развития иммунодефицита при ВИЧ-инфекции (рис. 4).

ВИЧ, попадая в организм, активирует лимфоциты, специфичные к gp120. Они, в свою очередь, вызывают поликлональную активацию связанных с ними в идиотипических взаимодействиях лимфоцитов, продуцирующих ревматоидный фактор. Уникальность ВИЧ состоит в том, что он активирует РФ-продуцирующие лимфоциты через общий паратоп, независимо от их специфичности, вследствие этого активируются даже не нескольких клонов РФ-продуцирующих лимфоцитов, а весь пул РФ-продуцирующих лимфоцитов. РФ, имея специфичность к CD4, истощает CD4 лимфоциты. Поэтому в острую фазу ВИЧ-инфекции происходит катастрофическое падение CD4 клеток. Для сравнения, антигены-индукторы аутоиммунных заболеваний (например, экспериментально вызванных аутоиммунных заболеваний), тоже активируют РФ-продуцирующие лимфоциты. Однако в отличие от поликло-нальной активации РФ-продуцирующих лимфоцитов при ВИЧ-инфекции, антигены-индукторы аутоиммунных заболеваний избирательно активируют РФ-клоны (рис. 4). Активирующиеся РФ-клоны контролируют (ограничивают) активность аутореактивных лимфоцитов, перекрестно реагирующих с предъявленным антигеном-индуктором аутоиммунного заболевания, что препятствует развитию аутоиммунного заболевания (рис. 4).

АУТОАНТИГЕНЫ

Рис. 4. Гипотетический механизм развития СПИДа при ВИЧ-инфекции

Являясь антиидиотипическими, РФ-продуцирующие лимфоциты в период ранней инфекции подавляют активность анти^120 лимфоцитов, в связи с этим антитела против gp120 не обнаруживаются. За это время вирус «прописывается» в организме хозяина и далее постоянно провоцирует РФ-продуцирующие лимфоциты, обладающие анти-СБ4 активностью. Высокая активность РФ-продуцирующих лимфоцитов под действием ВИЧ может привести к иммунодефициту.

Согласно гипотезе РФ-продуцирующие лимфоциты в норме являются факторами негативной регуляции аутореактивности - ограничивают активность Т-хелперов, узнавая их антиген-распознающие рецепторы и СБ4 корецептор. Постоянная активация РФ-продуцирующих лимфоцитов йр120 белком ведет не только к постепенному истощению СБ4+ лимфоцитов, но и нарушает ре-гуляторную функцию РФ-продуцирующих лимфоцитов в отношении аутореактивных лимфоцитов. Нарушение регуляции аутореактивности, в свою очередь, ведет к манифестации аутоиммунных заболеваний при ВИЧ-инфекции [62; 63]. Таким образом, gp120 белок ВИЧ, вызывая поликлональную активацию РФ-продуцирующих лимфоцитов, «взламывает» систему регуляции аутореактивности.

Аутоиммунная природа СПИДа. Поиск терапии

Современные стратегии лечения и профилактики ВИЧ-инфекции основаны на представлениях, что ВИЧ-инфекция - обычное вирусное заболевание. Поэтому для лечения людей, зараженных ВИЧ, в настоящее время используют противоретровирусные препарты. Противоретровирусные препараты нацелены на подавление репликации вируса путем ингибирования обратной транскриптазы, либо встраивания аномальных нуклеозидов. Другая группа препаратов блокирует каталитический центр вирусной протеазы. На стадии испытаний находятся препараты, препятствующие проникновению вируса. Однако противовирусная терапия не позволяет полностью справиться с ВИЧ-инфекцией и предотвратить развитие иммунодефицита. Не привели к успеху и многочисленные попытки создать вакцину против ВИЧ. Причина неэффективности разработанных вакцин - обязательное использование gp120 и gp41 белков оболочки вируса, либо их предшественника - гликопротеина gp160, которые индуцируют гуморальный и клеточный иммунный ответ против ВИЧ у человека. Однако, как было показано выше, такой ответ не является протективным, наоборот ведет к развитию СПИДа.

Понимание, что СПИД является аутоиммунным заболеванием, открывает новые направления поиска эффективных средств профилактики и лечения ВИЧ-инфекции. Однако решение проблемы при этом не становится проще, так как эффективных способов лечения аутоиммунных заболеваний сегодня не существует.

Некоторые успешные попытки терапии ВИЧ-инфицированных, основанные на представлении, что причиной CD4 лимфопении является аутоиммунная реакция, были. Например, была показана эффективность Т-клеточной вакцинации ВИЧ-инфицированных [64], которая сегодня применяется для лечения рассеянного склероза, ревматоидного артрита. Так, с целью блокирования анти-CD4 аутоиммунности ВИЧ-инфицированные пациенты получали вакцину, приготовленную из аутологич-ных активированных Т-клеток, обогащенных фиксированными анти-СD4 реактивными Т-клетками. У 5 из 7 больных в ответ на вакцинацию снижалась аутоиммунная реакция на CD4 [65].

Описаны успешные попытки применения иммунодепрессанта циклоспорина А в терапии ВИЧ-инфекции, особенно в ранний период [66]. У больных (n=40), зараженных ВИЧ при трансплантации органов, и получавших циклоспорин А с целью иммунодепрессии, 5-летний риск развития СПИДа составил 31%, а у больных (n=13), получавших другую иммуносупрессивную терапию, - 90% [67].

Основываясь на вышеизложенных фактах о ключевой роли иммунного ответа против gp120 белка в развитии аутоиммунной реакции против CD4+ лимфоцитов, ведущей, в свою очередь, к иммунодефициту при ВИЧ-инфекции, мы предполагаем, что для предотвращения развития иммунодефицита при ВИЧ-инфекции необходимо заблокировать иммунный ответ против gp120 белка оболочки вируса. Необходимо найти способ формирования избирательной толерантности к gp120 белку вируса, сохраняющий реактивность к другим вирусным белкам. Принцип действия такого подхода должен быть основан на формировании толерантности (неотвечаемости) к gp120 белку ВИЧ, в отличие от существующих подходов, нацеленных на стимуляцию иммунного ответа против Env белков, таких как gp120. Формирование толерантности к gp120 белку обеспечит устойчивость к развитию аутоиммунной реакции против CD4 лимфоцитов и как следствие предотвратит развитие иммунодефицита.

Немаловажное значение для создания анти-ВИЧ вакцины нового поколения являются знания о протективной роли Gag-иммунный ответа. Однако есть основания предполагать, что при отсутствии параллельного блокирования иммунного ответа на gp 120 белок вакцины на основе Gag не будут успешны.

Благодарности

Работа поддержана грантами Министерства образования и науки РФ [грант № 14.124.13.1159-МД; № 14.B37.21.0211; № 14.B37.21.0564].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 607 с.

2. Alimonti J.B., Ball T.B., Fowke K.R. Mechanisms of CD4+ T lymphocyte cell death in human immunodeficiency virus infection and AIDS // J. Gen. Virol. 2003. Vol. 84. P. 1649-1661.

3. Dockrell D., Badley A., Algeciras-Schimnich A. Activation-induced CD4+ T cell death in HIV-positive individuals correlates with Fas susceptibility, CD4+ T cell count, and HIV plasma viral copy number // AIDS Res Hum Retroviruses. 1999. Vol. 15. P. 1509-1518.

4. Gougeon M.L., Lecoeur H., Dulioust A. Programmed cell death in peripheral lymphocytes from HIV-infected persons: increased susceptibility to apoptosis of CD4 and CD8 T cells correlates with lymphocyte activation and with disease progression // J. Immunol. 1996. Vol. 156. P. 3509-3520.

5. Bouzar A.B., Villet S., Morin T. Simian immunodeficiency virus Vpr/Vpx proteins kill bystander noninfected CD4+ T-lymphocytes by induction of apoptosis // Virology. 2004.Vol. 326. P. 47-56.

6. James C., M. Huang, M. Khan Extracellular Nef protein targets CD4+ T cells for apoptosis by interacting with CXCR4 surface receptors // Virol. 2004. Vol. 78. P. 3099-3109.

7. Deacon N.J., Tsykin A., Solomon A, Smith K., Ludford-Menting M., Hooker D.J., McPhee D.A., Greenway A.L., Ellett A., Chatfield C., Lawson V.A., Crowe S., Maerz A., Sonza S., Learmont J., Sullivan J.S., Cunningham A., Dwyer D., Dowton D., Mills J. Genomic structure of an attenuated quasi species of HIV-1 from a blood transfusion donor and recipients // Science. 1995. Vol. 27. P. 988-991.

8. Algeciras A, Dockrell DH, Lynch DH, Paya CV. CD4 regulates susceptibility to Fas ligand- and tumor necrosis factor-mediated apoptosis // J. Exp. Med. 1998. Vol. 187. P. 711-720.

9. Kang Y., Melo E.F., Scott D.W. An ongoing immune response to HIV envelope gp120 in human CD4-transgenic mice contributes to T cell decline upon intravenous administration of gp120 // Eur. J. Immunol. 1998. Vol. 28(8). P. 2253-2264.

10. Finco O., Nuti S., De Magistris M.T., Mangiavacchi L., Aiuti A., Forte P., Fantoni A., van der Putten H., Abrignani S. Induction of CD4+ T cell depletion in mice doubly transgenic for HIV gp120 and human CD4 // Eur. J. Immunol. 1997. Vol. 27(6). P. 1319-1324.

11. Soria A., Cavarelli M., Sala S., Alessandrini A. I., Scarlatti G., Lazzarin A., Castagna A. Unexpected Dramatic Increase in CD4+ Cell Count in a Patient With AIDS After Enfuvirtide Treatment Despite Persistent Viremia and Resistance Mutations // J. of Medical Virology. 2008. Vol. 80. P. 937-941.

12. Aiuti F., Mezzaroma I. Failure to Reconstitute CD4+ T-Cells Despite Suppression of HIV Replication under HAART // AIDS Reviews. 2006. Vol. 8. P. 88-97.

13. Wang Z., Dudhane A., Orlikowsky T., Clarke K., Li X., Darzynkiewicz Z., Hoffmann M. CD4 engagement induces Fas antigen-dependent apoptosis of T cells in vivo // Eur. J. Immunol. 1994. Vol. 24. P. 1549-1552.

14. Desbarats J., Freed J.H., Campbell P.A., Newell M. K. Fas (CD95) expression and death-mediating function are induced by CD4 cross-linking on CD4+ T cells // Immunology. 1996. Vol. 93. P. 11014-11018.

15. Muller C., Kukel S., Bauer R., Schneweis. K. Anti-lymphocyte antibodies in plasma of HIV-1-infected patients preferentially react with MHC class II-negative T cells and are linked to antibodies against gp41 // Clin. Exp. Immunol. 1994. Vol. 97. P. 367-372.

16. Muller C., Kukel S., Bauer R. Antibodies against CD4+ lymphocytes in plasma of HIV-infected patients are related to CD4 cell depletion in vivo // Immunol. Lett. 1994. Vol. 41. P. 163-167.

17. Muller C., S. Kukel, R. Bauer. Relationship of antibodies against CD4+ T cells in HIV-infected patients to markers of activation and progression: autoantibodies are closely associated with CD4 cell depletion // Immunology. 1993. Vol. 79. P. 248-254.

18. Heeney J, Jonker R, Koornstra W, Dubbes R, Niphuis H, Di Rienzo AM, Gougeon ML, Montagnier L. The resistance of HIV-infected chimpanzees to progression to AIDS correlates with absence of HIV-related T-cell dysfunction // J. Med. Primatol. 1993. Vol. 22(2-3). P. 194-200.

19. Ansari AA. Autoimmunity, anergy, lentiviral immunity and disease // Autoimmun Rev. 2004. Vol. 3(7-8). P. 530-540.

20. Zonios D., Falloon J., Bennett J., Shaw P., Chaitt D., Baseler M., Adelsberger J., Metcalf J.,Polis M., Kovacs S., Kovacs J., Davey R., Clifford Lane H., Masur H., Sereti I. Idiopathic CD4+ lymphocytopenia: natural history and prognostic factors // Blood. 2008. Vol. 112. P. 287-294.

21. Luo L., Li T. Idiopathic CD4 lymphocytopenia and opportunistic infection - an update // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2008. Vol. 54. P. 283-289.

22. Salit R.B., Hankey K.G., Yi R, Rapoport A.P., Mann D.L. Detection of CD41 T-cell antibodies in a patient with idiopathic CD41 T lymphocytopenia and cryptococcal meningitis. // Brit. J. Haematol. 2007. Vol. 139. P.133-137.

23. Douvas A., Takehana Y. Cross-reactivity between autoimmune anti-U1 snRNP antibodies and neutralizing epitopes of HIV-1 gp120/41 // AIDS Res Hum Retroviruses. 1994. Vol.10. P. 253-262.

24. Douvas A., Takehana Y., Ehresmann G., Chernyovskiy T., Daar E.S. Neutralization of HIV type 1 infectivity by serum antibodies from a subset of autoimmune patients with mixed connective tissue disease // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1996. Vol.12. P. 1509-1517.

25. Keay S., Tacket C., Murphy I. Anti-CD4 anti-idiotype antibodies in volunteers immunized with rgp160 of HIV-1 or infected with HIV-1 // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1992. Vol. 8. P. 1091-1098.

26. Corre J., Fevrier M., Chamaret S. Anti-idiotypic antibodies to human anti-gp120 antibodies bind recombinant and cellular human CD4 // Eur. J. Immunol. 1991. Vol. 21. P. 743-751.

27. Wang Z., Horowitz H.W., Orlikowsky T. Polyspecific self-reactive antibodies in individuals infected with human immunodeficiency virus facilitate T cell deletion and inhibit costimulatory accessory cell function // J. Infect. Dis. 1999. Vol. 180. P. 1072-1079.

28. Hoffmann G.W. The T cell receptor and AIDS pathogenesis // Scand. J. Immunol. 1995. Vol. 41. P. 331-337.

29. Mittler R.S., Hoffman M.K. Synergism between HIV gp120 and gp120-specific antibody in blocking human T cell activation // Science. 1989. Vol. 245. P. 1380-1382.

30. Lenert G., Lenert P. Human CD4-reactive antibodies from SLE patients induce reversible inhibition of polyclonal T lymphocyte proliferation // Hum. Immunol. 1996. Vol. 49. P. 113-121.

31. Karpatkin S., Nardi M.A., Liu L.X. at al. Production of a human anti-CD4 monoclonal antibody with antiidiotype to anti-HIV type 1 glycoprotein 120 // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1995. Vol. 11. P. 509-515.

32. Pereyra Florencia et al. Genetic and Immunologic Heterogeneity among Persons Who Control HIV Infection in the Absence of Therapy // The Journal of Infectious Diseases. 2008. Vol. 197. P. 563-571.

33. Dyer Wayne B., Zaunders John J., Yuan Fang Fang, Wang Bin, Learmont Jennifer C., Geczy Andrew F., Saksena Nitin K., McPhee Dale A., Gorry Paul R., Sullivan John S. Mechanisms of HIV non-progression; robust and sustained CD4+T-cell proliferative responses to p24 antigen correlate with control of viraemia and lack of disease progression after long-term transfusion-acquired HIV-1 infection // Retrovirology. 2008. Vol. 5. P. 112.

34. Geldmacher C., Currier J.R., Herrmann E., Haule A., Kuta E., McCutchan F., Njovu L., Geis S., Hoffmann O., Ma-boko L., Williamson C., Birx D., Meyerhans A., Cox J., Hoelscher M. CD8 T-cell recognition of multiple epitopes within specific Gag regions is associated with maintenance of a low steady-state viremia in human immunodeficiency virus type 1-seropositive patients. // J. Virol. 2007. Vol. 81. P. 2440-2448.

35. Rosenberg E.S., Walker B.D.: HIV type 1-specific helper T cells: a critical host defense // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1998. Vol. 14 (2). P. 143-147.

36. Root-Bernstein R.S., Dewitt S.H. CD4 similarity to proteins of infectious agents in AIDS and their role in autoimmunity // Med. Hypotheses. 1994. Vol. 43. P. 361-371.

37. Root-Bernstein R. Antigenic complementarity between HIV and other AIDS-associated infections results in idiotype-antiidiotype antibody complexes that cross react with lymphocyte proteins // Vaccine. 2005. Vol. 23. P. 2160-2163.

38. Root-Bernstein R., Rallo A. Antigenic complementarity resulting in idiotype-antiidiotype immune complexes: possible contributor to AIDS pathogenesis and autoimmunity // Autoimmunity. 2004. Vol. 37. P. 203-210.

39. Corre J.P., Fevrier M., Chamaret S., at al. // Eur. J. Immunol. 1991. Vol. 21. P. 743-751.

40. Deckert P.M., Ballmaier M., Lang S. CD4-imitating human antibodies in HIV infection and anti-idiotypic vaccination // J. Immunol. 1996. Vol. 156. P. 826-833.

41. Finkel T., Banda N. Indirect mechanisms of HIV pathogenesis: how does HIV kill T cells? // Curr. Opin. Immunol. 1994. Vol. 6. P. 605-615.

42. Schedel I., Sutor G., Hunsmann G. Phase II study of anti-CD4 idiotype vaccination in HIV positive volunteers // Vaccine. 1999. Vol. 17. P. 1837-1845.

43. Keay S., Wecksler W., Wasserman S. Association between anti-CD4 antibodies and a decline in CD4+ lymphocytes in human immunodeficiency virus type 1 seroconverters // J. Infect. Dis. 1995. Vol. 171. P. 312-319.

44. Burastero S.E., Gaffi D., Lopalco L. Autoantibodies to CD4 in HIV type 1-exposed seronegative individuals // AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1996. Vol. 12. P. 273-280.

45. Paul W. Fundamental Immunology. Raven Press Books, 1984. 360 p.

46. Menshikov, I.V., Beduleva, L.V. Evidence in favor of a role of idiotypic network in autoimmune hemolytic anemia induction: theoretical and experimental studies // Int. Immunol. 2008. Vol. 20. P. 193-198.

47. Нестеренко В.Г. Аутологичные идиотип-антиидиотипические взаимодействия и регуляция иммунного ответа // Иммунология. 1982. № 2. С. 5-15.

48. Нестеренко В.Г. Новый подход к проблеме СПИДа // Иммунология. 1989. № 1. С. 24-25.

49. Hoffmann G.W., Kion T.A., Grant M.D. An idiotypic network model of AIDS immunopathogenesis // Proc. Natl Acad. Sci. U S A. 1991. Vol. 88. P. 3060-3064.

50. Kennedy J.R. An immune model defined by AIDS // Med. Hypotheses. 1990. Vol. 31. P. 303-307.

51. Kennedy J.R. AIDS - an autoimmune model // Med. Hypotheses. 1992. Vol. 37. P. 16-19.

52. Beduleva L., Menshikov I. Role of idiotype-anti-idiotype interactions in the induction of collagen-induced arthritis in rats // Immunobiology. 2010. Vol. 215(12). P. 963-970.

53. Zigment-Reed L.M., Fairley C.A., Chow K.H., Yucel F., Cirakoglu B., Thompson K.M., Suleyman S., Pinchuk G.V. Cross-reaction of anti-simian immunodeficiency virus envelope protein antibodies with human immunoglobulins // Scand. J. Immunol. 2003. Vol. 57. P. 239-245.

54. Carson D.A., Chen P.P., Fox R.I. et al. Rheumatoid factor and immune networks // Ann. Rev. Immunol. 1987. Vol. 5. P. 109-126.

55. Nordling C., Holmdahl R., Klareskog L.A. Monoclonal anti-idiotypic antibody with rheumatoid factor activity defines a cross-reactive idiotope on murine anticollagen antibodies // J. Immunol. 1991. Vol. 146. P. 4258-4263.

56. Kojima K., Yamada T., Ohgaki S., Tanaka H. Crossreaction of monoclonal antiidiotypic antibodies specific for human antithyroglobulin antibody with the Fc portion of human IgG // J. Rheumatol. 1988. Vol. 15. P. 587-592.

57. Johnson P.M., Smalley H.B. Idiotypic interactions between rheumatoid factors and other antibodies // Scand. J. Rheumatol. Suppl. 1988. Vol. 75. P. 93-96.

58. Меньшиков И.В., Бедулева Л.В. Применение Fc-фрагментов иммуноглобулина класса G в качестве антигена для лечения ревматоидного артрита, средство и способ лечения. Патент на изобретение № 2385164. 2010.

59. Zigment-Reed LM, Fairley CA, Chow KH, Yucel F, Cirakoglu B, Thompson KM, Suleyman S, Pinchuk GV. Cross-reaction of anti-simian immunodeficiency virus envelope protein antibodies with human immunoglobulins // Scand. J. Immunol. 2003. Vol. 57. P. 239-245.

60. Rahimpour R., Anderson C., Sinclair N.R. Blockade of immunoregulatory Fc-signalling by HIV peptides: oligopeptides from HIV gpl20 and gp4l bind the Fc portion of IgG and increase the in vitro anti-ssDNA // Clin. Exp. Immunol. 1993. Vol. 94. P 26-31.

61. Nardella F.A., Oppliger I.R., Stone G.C., Sasso E.H., Mannik M., Sjöquist J., Schröder A.K., Christensen P., Johansson P.J., Björck L. Fc epitopes for human rheumatoid factors and the relationships of rheumatoid factors to the Fc binding proteins of microorganisms // Scand. J. Rheumatol. 1988. Vol. 75. P. 190-198.

62. Zandman-Goddard G., Shoenfeld Y. HIV and autoimmunity // Autoimmun Rev. 2002. Vol. 1. P. 329-337.

63. Chen F., Day S., Metcalfe R. Characteristics of autoimmune thyroid disease occurring as a late complication of immune reconstitution in patients with advanced human immunodeficiency virus (HIV) disease // Medicine. 2005. Vol. 84. P. 98-106.

64. Atlan H., Gersten M.J., Salk P.L., Salk J. Mechanisms of autoimmunity and AIDS: prospects for therapeutic intervention // Res. Immunol. 1994. Vol. 145. P. 165-183.

65. Abulafia-Lapid R., Bentwich Z., Keren-Zur Y. T-cell vaccination against anti-CD4 autoimmunity in HIV-1 infected patients // J. Clin. Virol. 2004. Vol. 31. P. 48-54.

66. Levy R., Jais J.P., Tourani J.M., Even P., Andrieu J. Long-term follow-up of HIV positive asymptomatic patients having received cyclosporin A // Adv. Exp. Med. Biol. 1995. Vol. 374. P. 229-234.

67. Schwarz A., Offermann G., Keller F., Bennhold I., L'age-Stehr J., Krause P.H., Mihatsch M.J. The effect of cyc-losporine on the progression of human immunodeficiency virus type 1 infection transmitted by transplantation -data on four cases and review of the literature // Transplantation. 1993. Vol. 55 P. 95-103.

Поступила в редакцию 04.09.13

L. V. Beduleva, I. V. Menshikov, P. V. Ivanov CD4 autoimmunity in AIDS pathogenesis

HIV causes progressive selective depletion of CD4+ T lymphocytes. Uninfected CD4+ T cells mostly die in the course of HIV infection. The question about the reason of death and dysfunction of HIV uninfected CD4+ lymphocytes is crucial for elucidating the mechanisms of AIDS. In this review we collected data support the hypothesis that immune deficiency in HIV infection is the result of an autoimmune response against CD4+ T lymphocytes caused by gp 120 protein. gp 120 activates autoreactive anti-CD4 lymphocytes through the idiotype-anti-idiotype interaction. We discuss a way to prevent the development of immunodeficiency in HIV infection, based on blocking the immune response against gp 120 protein.

Keywords: AIDS, autoantibodies, CD4, gp120.

Бедулева Любовь Викторовна, доктор биологических наук, профессор E-mail: blv76@mail.ru

Меньшиков Игорь Викторович, доктор биологических наук, профессор E-mail: miv140560@yandex.ru

Иванов Павел Владимирович, аспирант E-mail: aka.ven1k@gmail.com

ФГБОУ ВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Россия, г. Ижевск, ул. Университетская, 1

Beduleva L.V., doctor of biology, professor E-mail: blv76@mail.ru

Menshikov I.V., doctor of biology, professor E-mail: miv140560@yandex.ru

Ivanov P.V., postgraduate student E-mail: aka.ven1k@gmail.com

Udmurt State University

426034, Russia, Izhevsk, Universitetskaya st., 1/1