Биологические функции сукцината (обзор зарубежных экспериментальных исследований)

Биологические функции сукцината

В. В. ВАЛЕЕВ', А. Л. КОВАЛЕНКО2, Е. В. ТАЛИКОВА3, В. А. ЗАПЛУТАНОВ4, Т. Ю. ДЕЛЬВИГ-КАМЕНСКАЯ4

1 Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург

2 Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства, Санкт-Петербург

3 Санкт-Петербургский медико-социальный институт, Санкт-Петербург

4 Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия, Санкт-Петербург

Biological Functions of Succinate

V. V. VALEEV, A. L. KOVALENKO, E. V. TALIKOVA, V. A.ZAPLUTANOV, T. YU. DELVIG-KAMENSKAYA

Scientific and Technological Pharmaceutical Firm «POLYSAN», St.Petersburg Institute of Toxicology, Federal Medico-Biological Agency, St.Petersburg Sankt-Petersburg Medical-Social Institute, St.Petersburg Sankt-Petersburg State Chemico-Pharmaceutical Academy, St.Petersburg

Проведён анализ зарубежных научных публикаций, отражающих современные представления о биологической роли сукцината — интермедиата цикла трикарбоновых кислот. Интерес зарубежных исследователей к сукцинату связан с изучением работы митохондрий при различных патофизиологических состояниях, открытием гипоксия-индуцибельного фактора HIF-1, а также с исследованиями генома человека, благодаря которым были обнаружены G-протеин-зависимые рецепторы, избирательно связывающиеся с сукцинатом. Согласно результатам зарубежных экспериментальных работ, помимо участия в реакциях биологического окисления, сукцинат играет важную роль в регуляции физиологических, метаболических и генетических процессов.

Ключевые слова: сукцинат, митохондриальная дисфункция, гипоксия-индуцибельный фактор, сукцинатные рецепторы, GPR91, Реамберин, Цитофлавин.

The published data on the modern concept of the biological role of succinate, an intermediate of the citric acid cycle are analysed in the review. Special interest to succinate is determined by investigations on the mitochondrial functions at different pathologies, discovery of the hypoxia-inducible factor HIF-1 and studies on the human genome, that resulted in detection of the G-protein coupled receptors, which selectively are bound with succinate. According to the published experimental data, besides participation in oxidative reactions, succinate is considered as a key contributor to physiological, metabolic and genetic processes.

Key words: succinate, mitochondrial disfunction, hypoxia-inducible factor, succinate receptors, GPR91, Reamberine, Citoflavine.

Современные представления о биологической роли сукцината за последнее десятилетие значительно расширились [1—3]. Полученные экспериментальные данные указывают на то, что, помимо участия в реакциях тканевого дыхания, сукцинат (точнее его накопление в клетках и во внеклеточном пространстве) выполняет роль метаболического сигнала, запускающего важные адаптационные механизмы.

В нормальных условиях основное количество сукцината аккумулировано в матриксе митохондрий, где он, окисляясь сукцинатдегидрогеназой (комплекс II), выступает донором дополнительного количества электронов для дыхательной цепи. Основное количество электронов поставляет

© Коллектив авторов, 2015

Адрес для корреспонденции: 191119, Россия, Санкт-Петербург, Литовский пр. 112. ООО «НТФФ «Полисан»

NAD+, который собирает их от разных субстратов и передает на дыхательную цепь через NADH-дегидрогеназу (комплекс I) [4].

Brealey D. et al [5], а позже Protti A. et al [6] в исследованиях на животных ex vivo показали, что при сепсисе в результате окислительного и нит-розативного стресса происходит нарушение функции митохондриального комплекса I. Вследствие этого в клетках наблюдается критическое падение уровня окислительного фосфори-лирования, проявляющееся снижением утилизации кислорода даже при его достаточном напряжении в тканях. Развивающийся таким образом дефицит АТФ, по современным представлениям [7], играет фундаментальную роль в развитии полиорганной недостаточности. В таких условиях сукцинат может восстанавливать работу дыхательной цепи, поддерживая поступление электронов через комплекс II, функция которого

остается сохранной. В эксперименте Protti A. et al [6] добавленный сукцинат увеличивал митохонд-риальное потребление кислорода в скелетных мышцах крыс с перитонитом, что позволило рассматривать применение сукцината как потенциальную стратегию по улучшению функции митохондрий при сепсисе. О протективном эффекте сукцината у животных с сепсисом ранее сообщали и другие исследователи — Malaisse W. J. et al [8], Ferreira F. L. [9].

Снижение активности митохондриального комплекса I и способность экзогенного сукцината в этих условиях улучшать работу дыгхательной цепи были продемонстрированы также на моделях ишемии-реперфузии у экспериментальных животных — при временной ишемии сердца (Cairns C. B. et al [10]; Sakamoto M. et al [11]) и почек (Weinberg J. M., [12]). В сценариях «норма-ишемия-реперфузия» (или «норма-гипоксия-ре-оксигенация») ключевую роль в повреждении клеток, наряду с дефицитом АТФ, играет окислительный стресс: деактивированный ишемией (гипоксией) комплекс I, не способный поставлять электроны на дыхательную цепь, но способный окисляться кислородом, в условиях реперфузии (реоксигенации) становится местом повышенной генерации активныгх форм кислорода (АФК) [13]. Возвращение комплекса I в обышное состояние происходит в результате накопления NADH, что требует окисления NAD+- зависимых субстратов. Этот процесс может быть ускорен добавлением сукцината, который способствует восстановлению уровня NADH с помощью механизма, называемого «обратным транспортом электронов» [14]. Следовательно, при патофизиологических состояниях, сопровождающихся гипоксией и последующим окислительным стрессом, сукци-нат способствует более быстрому восстановлению нормальной работы ферментативной системы митохондрий. Это подтверждают результаты эксперимента Nowak G. et al [15]: в клетках, повреждённый трет-бутилгидропероксидом (окси-дант), добавленный сукцинат не только увеличивал синтез АТФ, но и ускорял восстановление активности митохондриального комплекса I и снижал образование малонового диальдегида — маркёра перекисного окисления липидов.

Антигипоксическое действие сукцината пролонгируется его влиянием на стабильность и активность гипоксия-индуцибельного фактора HIF-1a, обнаруженного в клетках в 1992 г. [16]. HIF-1a является кислородчувствительным протеиновым комплексом, которым запускает экспрессию целого ряда пептидов, в том числе эрит-ропоэтина (EPO), эндотелитального фактора роста (VEGF), белков-транспортёров глюкозы (GLUT 1, 3), ферментов гликолиза [17]. Длительное время считалось, что единственными сенсо-

рами кислорода у млекопитающих являются хе-морецепторные клетки каротидных гломусов и эпидермалыныгх телец в зоне бифуркации a.carotis.

Последние исследования указывают на то, что все клетки тела могут ощущаты дефицит кислорода и отвечаты активацией экспрессии определённых генов, что достигается посредством кислород-зависимой регуляции именно HIF-1a. В исследованиях Semenza G. L. [18] показано, что у мышей с недостаточностыю HIF-1a способ-носты каротидного тела отвечаты на острую или хроническую гипоксию нарушена.

В условиях нормоксии HIF-1a находится в клетке в неактивном состоянии в резулытате гид-роксилирования его пролиновых и аспарагиновых остатков. Его активация происходит при снижении внутриклеточной концентрации кислорода и/или повышении концентрации сукцината, что позволяет рассматриваты HIF-1a как метаболический датчик, реагирующий на гипоксию, а сукци-нат — как сигналыную молекулу [1]. Влияние сукцината на активносты HIF-1a осуществляется путём ингибирования протеолиза алыфа-субыеди-ницы (HIF-a) пролилгидроксилазой [19].

В крови здоровых людей в условиях нормок-сии сукцинат содержится в микромолярных концентрациях — до 20 мкмолы/л [20, 21]. Повышение содержания сукцината в межклеточной жидкости и плазме крови является резулытатом его накопления в клетках, что наблюдается при гипоксии(ишемии) [22—24], гипергликемии [25] и интенсивной физической деятелыности [26]. Увеличение внеклеточных концентраций сукци-ната, судя по всему, также производит эффект метаболического сигнала. В тканях человека и млекопитающих обнаружены рецепторы, по отношению к которым внеклеточный сукцинат действует как лиганд. Первоначалыно данные рецепторы считалисы орфанными и быши обозначены как GPR91 (G-protein-coupled receptor 91) [27]. В последующем была определена их высокая избирателыносты к сукцинату [28] и, посколыку они оказалисы нечувствителыными к осталыным компонентам цикла Кребса и другим протестированным фармакологическим агентам, они получили второе название — Succinate receptor 1 (SUCNR1) [2]. GPR91 принадлежат к семейству рецепторов, сопряжённыгх с G-белками. У человека и эксперименталыных животных они обнаружены в почках, печени, клетках крови, жировой ткани, сетчатке, нервной ткани [2, 23, 28].

В лабораторных исследованиях активация человеческих GPR91, приводящая к повышению внутриклеточного Са2+, наблюдаласы при концентрации внеклеточного сукцината, значителы-но превышающей его нормалыный уровены в плазме крови (EC50=56±8 мкмолы/л) [28]. Это может свидетелыствоваты о том, что активносты сук-

цинатных рецепторов важна при состояниях, сопровождающихся накоплением внеклеточного сукцината.

Внутривенное введение сукцината у крыс приводило к повышению уровня ренина плазмы крови и умеренному повышению среднего артериального давления (АД) [28]. Такой же эффект у экспериментальных животных вызывала гипергликемия [25]. Эффект отсутствовал у ОРЯ91-де-фицитных животных. В связи с этим в настоящее время ряд исследователей (He W. et al [28], Peti-Peterdi J. et al [29]) рассматривают сукцинат как один из возможных метаболических регуляторов ренин-ангиотензиновой системы, функция которого осуществляется через GPR91 почек [28, 29]. Некоторые исследователи (Toma I. [25], Deen P.M. [30]) высказывают гипотезу о том, что повышенный уровень экстрацеллюлярного сукцината может играть патогенетическую роль в развитии гипертонической болезни и метаболического синдрома у человека. Однако эта гипотеза не подтвердилась в исследовании Sadogopan N. et al [21] в котором сравнивались уровни сукцината плазмы крови у больных с гипертонией и сахарным диабетом второго типа и здоровых людей. [21]. Возможно, описанный механизм GPR91-опосре-дованного выброса ренина является способом регуляции почечного кровотока при ишемии почек, обусловленной артериальной гипотензией.

Hogberg C. et al [31] сообщают о высокой степени экспрессии GPR91 в человеческих тромбоцитах [31]. Стимуляция сукцинатных рецепторов этих клеток в экспериментальных условиях повышала их способность к агрегации за счёт увеличения на их поверхности гликопротеина IIb—IIIa и P-селектина. Данный эффект наблюдался при высоких концентрациях сукцината — 0,3—0,5 ммоль/л. Такие концентрации характерны для внутриклеточного пространства. Вероятно, сук-цинат-индуцированная агрегация тромбоцитов служит одним из механизмов локальной активации свёртывающей системы крови при процессах, сопровождающихся массовым повреждением клеток (например, при механической травме).

Экспрессия сукцинатных рецепторов обнаружена в клетках костного мозга человека: CD34+, мегакариоцитах, эритроидных клетках-предшественниках. Hakak Y. et al [32] изучали GPR91-опосредованное влияние сукцината на функцию кроветворения. Введение сукцината у мышей с постхимиотерапевтической миелосупрессией стимулировало восстановление уровня гемоглобина, тромбоцитов и нейтрофилов в крови.

Correa P.R. et al [23] исследовали функцию сукцинатных рецепторов в печени крыс. GPR91 были обнаружены только в звёздчатых клетках. Эти клетки известны тем, что в обычных условиях находятся в «спокойном» состоянии и активизиру-

ются при повреждении печени для запуска фибро-генеза. Обработка звёздчатых клеток раствором сукцината (400 мкмоль/л) усиливала их активацию, вызванную предварительным повреждением печёночной ткани. Исследователи сделали вывод, что сукцинат может играть функцию паракринно-го сигнала, запускающего приспособительные реакции при повреждении органа.

Известно, что в ОРЯ91-положительных ади-поцитах экстрацеллюлярный сукцинат подавляет липолиз [33]. В связи с этим МсСгеаШ К. Т е! а1 [34] изучали возможную роль сукцинатных рецепторов в развитии ожирения и получили неоднозначные результаты: на фоне высокожировой диеты мыши, лишённые ОРЯ91 и потому не чувствительные к внешнему сукцинату, поначалу демонстрировали высокий расход энергии и долгое время не набирали вес, однако в последующем у них развивались тяжёлые нарушения углеводного и жирового обмена. Сукцинат, возможно, участвует в центральной регуляции пищевого поведения, являясь промежуточным звеном в глюкозо-зависимой активации гипоксия-индуцибельного фактора в гипоталамусе. У экспериментальных мышей активность этого транскрипционного фактора в нейронах гипоталамуса влияла на количество потребляемой пищи [35].

Несколько групп исследователей (Опапа-Ргаказат ТР. е! а1 [36], Бауге! 8. е! а1, [38], Ы Т. е! а1 [37]) изучали функцию сукцинатных рецепторов в сетчатке глаза. ОРЯ91 были обнаружены в гангли-онарных клетках, клетках внутреннего ядерного слоя и пигментном эпителии сетчатки, где они индуцировали экспрессию эндотелиального фактора роста (УБОР). Вероятно, сукцинат опосредованно через синтез УБОБ принимает участие в регуляции васкулогенеза сетчатки. В настоящее время дефицит ОРЯ91 в сетчатке рассматривается как возможный генетический фактор развития сухой формы макулодистрофии [38], а локальное накопление сукцината и чрезмерная стимуляция ОРЯ91 при хронической гипергликемии — как одна из причин патологического ангиогенеза, лежащего в основе пролиферативной диабетической ретинопатии.

Экспрессия иРНК ОРЯ91 и самого белка определена в нейронах и астроцитах коры головного мозга. Авторы исследования (Нате1 Б. е! а1 [24]) полагают, что сукцинат как лиганд ОРЯ91 играет ведущую роль в неоваскуляризации ткани мозга при его ишемическом повреждении. В зоне пе-нумбры у мышей в течение первых 90 минут после развития инфаркта мозга отмечалось трёхкратное повышение уровня сукцината с последующим его снижением в течение часа до базального уровня. В течение первых суток в исследуемой области коры мозга отмечалось снижение капиллярной плотности, которая в последующем повышалась у мышей

«wild type» и оставаласы на низком уровне у GPR91-отрицателыныгх особей. Введение сукцината внутры желудочков мозга индуцировало у диких мышей экспрессию основных проангиогенных факторов (VEGF, проангиоген-1, проангиоген-2, интерлей-кин-1в, интерлейкин-6) и не оказышало значимого эффекта у GPR91-отрицателыных мышей. Авторы эксперимента полагают, что целенаправленное воздействие на сукцинатные рецепторы головного мозга при его ишемическом повреждении может стимулировать неоваскуляризацию нервной ткани и тем самым способствовав уменышению зоны инфаркта.

Описанные эффекты сукцината явилисы основанием для разработки его терапевтического применения при целом ряде заболеваний. К сожалению, почти все иностранные публикации о сукцинате опираются толыко на эксперименталы-ные данные и не подкреплены клиническим опытом. В отечественной науке также существует целый ряд эксперименталыных исследований, посвящённых метаболической и фармакологической активности сукцината. Более того, в нашей стране сукцинат в составе разных препаратов уже достаточно долго и с успехом применяется в качестве субстратного антигипоксанта и органо-протектора при различных патофизиологических состояниях. Важно заметиты, что накопленные резулытаты клинического применения сукцината согласуются с наиболее важными эксперимен-

ЛИТЕРАТУРА

1. Mills E, O'Neill L.A. Succinate: a metabolic signal in inflammation. Trends Cell Biol 2014; 24; 5: 313—320.

2. Ariza A.C., Deen P.M., Robben J.H. The succinate receptor as a novel therapeutic target for oxidative and metabolic stress-related conditions. Front Endocrinol (Lausanne) 2012; 3: 22.

3. Chen T.T., Maevsky E.I., Uchite M.L. Maintenance of homeostasis in the aging hypothalamus: the central and peripheral roles of succinate. Front Endocrinol (Lausanne) 2015; 6: 7.

4. Биохимия: учебник / Под ред. Е.С. Северина. 5-е изд. M, ГЭОТАР-Медиа 2011. / Biohimija: uchebnik / Pod red. E.S. Severina. 5-e izd. M, GJeOTAR-Media 2011. [in Russian]

5. Brealey D, Brand M, Hargreaves I. et al. Association between mito-chondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock. Lancet 2002; 360: 9328: 219—223.

6. Protti A., Carre J., Frost M. et al. Succinate recovers mitochondrial oxygen consumption in septic rat skeletal muscle. Crit Care Med 2007; 35: 9: 2150—2155.

7. Singer M. The role of mitochondrial dysfunction in sepsis-induced multi-organ failure. Virulence 2014; 5: 1: 66—72.

8. Malaisse W.J., Nadi A.B., Ladriere L. et al. Protective effects of succinic acid dimethyl ester infusion in experimental endotoxemia. Nutrition 1997; 13: 330—341.

9. Ferreira F.L., Ladriere L, Vincent J.L. et al. Prolongation of survival time by infusion of succinic acid dimethyl ester in a caecal ligation and perforation model of sepsis. Horm Metab Res 2000; 32: 335—336.

10. Cairns C.B., Ferroggiaro A.A., Walther J.M. et al. Postischemic administration of succinate reverses the impairment of oxidative phosphoryla-tion after cardiac ischemia and reperfusion injury. Circulation 1997; 96: 9: Suppl: 260—265.

11. Sakamoto M, Takeshige K, Yasui H, Tokunaga K. Cardioprotective effect of succinate against ischemia/reperfusion injury. Surg Today 1998; 28: 5: 522—528.

12. Weinberg J.M., Venkatachalam M.A., Roeser N.F., Saikumar P. et al. Anaerobic and aerobic pathways for salvage of proximal tubules from

талыными данными зарубежных исследований. Так, было показано, что внутривенное введение сукцинатсодержащего препарата цитофлавина у пациентов с разлитым перитонитом в качестве антигипоксанта в послеоперационном периоде улучшает потребление кислорода тканями и приводит к снижению уровня лактата крови [39]. У пациентов, переживших острую гипоксию вследствие отравления нейротропными ядами, ис-полызование сукцинатсодержащих препаратов (цитофлавин, реамберин) на фоне ИВЛ в первые-третыи сутки интенсивной терапии не толыко способствует более быстрому (по сравнению с кон-тролыной группой) восстановлению аэробного типа окисления в тканях, но и уменышает выра-женносты окиелителыного стресса [40]. Согласно резулытатам многоцентрового клинического исследования [41], применение сукцинатсодержа-щего препарата цитофлавина в качестве нейро-протективной терапии у пациентов с ишемическим инсулытом в течение первых 10— 20 дней заболевания способствует уменышению очага поражения головного мозга, что сопровождается улучшением неврологического и функционалыного статуса.

Универсалыные механизмы, лежащие в основе приспособителыных реакций, в которых участвует сукцинат, делают его клиническое применение оправданным и эффективным при многих острых расстройствах жизнедеятелыности.

hypoxia-induced mitochondrial injury. Am J Physiol Renal Physiol 2000; 279: 5: F927—943.

13. Гривенникова В.Г., Виноградов А.Д. Генерация активных форм кислорода митохондриями. Успех биол хим 2013; 53: 245—296. / Grivennikova V.G., Vinogradov A.D. Generacija aktivnyh form kisloro-da mitohondrijami. Uspeh biol him 2013; 53: 245—296. [in Russian]

14. Гривенникова В. Г., Виноградов А. Д. Митохондриалыный комплекс I. Успех биол хим 2003; 43: 19—58. / Grivennikova V. G., Vinogradov A. D. Mitohondrial'nyj kompleks I. Uspeh biol him 2003; 43: 19—58. [in Russian]

15. Nowak G, Clifton G.L., Bakajsova D. Succinate ameliorates energy deficits and prevents dysfunction of complex I in injured renal proximal tubular cells. J Pharmacol Exp Ther 2008; 324: 3: 1155—1162.

16. Semenza G.L., Wang G.L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation. Mol Cell Biol 1992; 12: 5447—5454.

17. Ke Q, Costa M. Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1). Mol Pharmacol 2006; 70: 1469—1480.

18. Semenza G. L. O2 regulated gene expression: transcriptional control of cardiorespiratory physiology by HIF1. J Appl Physiol 2004; 96: 3: 1173—1177.

19. Koivunen P., Hirsila M, Remes A.M. et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor (HIF) hydroxylases by citric acid cycle intermediates: possible links between cell metabolism and stabilization of HIF. J Biol Chem 2007; 282: 7: 4524—4532.

20. Kushnir M.M., Komaromy-Hiller G, Shushan B. et al. Analysis of dicar-boxylic acids by tandem mass spectrometry. High-throughput quantitative measurement of methylmalonic acid in serum, plasma, and urine. Clin Chem 2001; 47: 11: 1993—2002.

21. Sadagopan N, Li W, Roberds S.L. et al. Circulating succinate is elevated in rodent models of hypertension and metabolic disease. Am J Hypertens 2007; 20: 1209—1215.

22. Reinke S.N., Walsh B.H, Boylan G.B. 1H NMR derived metabolom-ic profile of neonatal asphyxia in umbilical cord serum: implications for hypoxic ischemic encephalopathy. J Proteome Res 2013; 12: 9: 4230—4239.

23. Correa P.R., Kruglov E.A., Thompson M. et al. Succinate is a paracrine signal for liver damage. J Hepatol 2007; 47: 2: 262-269.

24. Hamel D, Sanchez M, Duhamel F. et al. G-protein-coupled receptor 91 and succinate are key contributors in neonatal postcerebral hypoxia-ischemia recovery. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014 Feb; 34: 2: 285-293.

25. Toma I., Kang J.J., Sipos A. et al. Succinate receptor GPR91 provides a direct link between high glucose levels and renin release in murine and rabbit kidney. J Clin Invest 2008; 118: 2526-2534.

26. Hochachka P. W, Dressendorfer R. H.Succinate accumulation in man during exercise. European Journal of Applied Physiology and Occupational Physiology 1976; 35: 235—242.

27. Wittenberger T, Schaller H.C., Hellebrand S. An expressed sequence tag (EST) data mining strategy succeeding in the discovery of new G-protein coupled receptors. J Mol Biol 2001; 307: 799—813.

28. He W, Miao F.J., Lin D.C. et al. Citric acid cycle intermediates as lig-ands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature 2004; 429: 6988: 188—193.

29. Peti-Peterdi J., Gevorgyan H, Lam L, Riquier-Brison A. Metabolic control of renin secretion. Pflugers Arch. 2013; 465: 1: 53—58.

30. Deen P.M., Robben J.H. Succinate receptors in the kidney. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 8: 1416—1422.

31. Hogberg C, Gidlof O, Tan C. et al. Succinate independently stimulates full platelet activation via cAMP and phosphoinositide 3-kinase-/? signaling. J Thromb Haemost 2011; 9: 2: 361—372.

32. Hakak Y, Lehmann-Bruinsma K, Phillips S. et al. The role of the GPR91 ligand succinate in hematopoiesis. J Leukoc Biol 2009; 85: 5: 837—843.

33. Regard J.B., Sato I.T., Coughlin S.R. Anatomical profiling of G proteincoupled receptor expression. Cell 2008; 31: 135: 3: 561—571.

34. McCreath K.J., Espada S, Galvez B.G., Benito M, de Molina A., Sepulveda P., Cervera A.M. Targeted disruption of the SUCNR1 metabolic receptor leads to dichotomous effects on obesity. Diabetes. 2015; 64: 4: 1154—1167.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Валеев Вадим Владиславович — менеджер по научной и клинической работе отдела координации медико-биологических исследований ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург

Коваленко Алексей Леонидович — д. б. н., доцент, дважды лауреат премии правительства РФ в области науки и техники, ФМБА ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург

35. Zhang H, Zhang G, Gonzalez F.J. et al. Hypoxia-inducible factor directs POMC gene to mediate hypothalamic glucose sensing and energy balance regulation. PLoS Biol 2011; 9: 7: e1001112.

36. Gnana-Prakasam J.P., Ananth S, Prasad P.D. et al. Expression and iron-dependent regulation of succinate receptor GPR91 in retinal pigment epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52: 6: 3751—3758.

37. Li T, Hu J., Du S. et al. ERK1/2/COX-2/PGE2 signaling pathway mediates GPR91-dependent VEGF release in streptozotocin-induced diabetes. Mol Vis 2014; 31: 20: 1109—1121.

38. Favret S., Binet F., Lapalme E. et al. Deficiency in the metabolite receptor SUCNR1 (GPR91) leads to outer retinal lesions. Aging (Albany NY) 2013; 5: 6: 427—444.

39. Багненко С.Ф., Батоцыренов Б.В., Горбачев Н.Б. и др. Применение цитофлавина в коррекции метаболических нарушений у больных с разлитым перитонитом в послеоперационном периоде. Вест интенсив тер 2006; 3: 29—32. / Bagnenko S.F., Batocyrenov B.V., Gorbachev N.B. i dr. Primenenie citoflavina v korrekcii metabolicheskih narushenij u bol'nyh s razlitym peritonitom v posleoperacionnom periode. Vest intensiv ter 2006; 3: 29—32. [in Russian]

40. Ливанов Г.А., Мороз В В., Батоцыренов Б.В., Лодягин А.Н. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями. Анестезиол реаниматол 2003; 2: 51—54. / Livanov G.A., Moroz V.V., Batocyrenov B.V., Lodjagin A.N. Puti farmakologicheskoj korrekcii posledstvij gipok-sii pri kriticheskih sostojanijah u bol'nyh s ostrymi otravlenijami. Anesteziol reanimatol 2003; 2: 51—54. [in Russian]

41. Румянцева С.А., Силина Е.В., Чичановская Л.В. и др. Эффективность антиоксидантной энергокоррекции при инфаркте головного мозга (результаты многоцентрового рандомизированного исследования). Журн неврол психиатр им. С.С. Корсакова 2014; 10: 49—55. / Rumjanceva S.A., Silina E.V., Chichanovskaja L.V. i dr. Jeffektivnost' antioksidantnoj jenergokorrekcii pri infarkte golovnogo mozga (rezul'-taty mnogocentrovogo randomizirovannogo issledovanija). Zhurn nevrol psihiatr im. S.S. Korsakova 2014; 10: 49—55. [in Russian]

Таликова Екатерина Владимировна — к. м. н., доцент кафедры морфологии, патологии и судебной медицины ЧОУ ВПО «Санкт-Петербургский Медико-Социальный институт», Санкт-Петербург

Заплутанов Василий Андреевич — ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия», Санкт-Петербург