РАЗЛАГАЕМОЕ ФОТОСШИВАЮЩЕЕ СРЕДСТВО
DEGRADABLE PHOTO CROSS-LINKING AGENT

Настоящая заявка подана как международная патентная заявка РСТ 29 марта 2011 г. от лица SurModics, Inc., национальной корпорации США, как заявителя для указания во всех странах за исключением США, гражданина США Aleksey V.Kurdyumov и гражданина США Dale G.Swan как заявителей для указания только в США, и заявляет приоритет патентной заявки США с серийным номером 61/319127, поданной 30 марта 2010 г.; содержания которых включены в настоящий документ в виде ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к сшивающему средству, имеющему одну или более фотоактивируемых групп. В частности, в настоящем изобретении предлагается разлагаемое сшивающее средство.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фотохимически реакционноспособные функциональные группы («фотореактивные группы») - это функциональные группы, которые при действии на них соответствующего источника энергии подвергаются переходу из неактивного состояния (например, основного состояния) в реакционноспособное промежуточное соединение, способное образовывать ковалентные связи с соответствующими материалами. Фотореактивные группы можно применять, например, чтобы получить производное целевой молекулы (например, термохимически), для того чтобы затем присоединить фотохимически производное целевой молекулы к поверхности. Фотореактивные группы можно также применять как фотоинициаторы для реакций полимеризации.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1
2
1
2
Раскрываемое в настоящем документе является разлагаемым сшивающим средством формулы Photo-LG-Photo, где Photo и Photoнезависимо представляют собой по меньшей мере одну фотореактивную группу и LG представляет собой сшивающую группу. В одном варианте осуществления одна или более фотореактивных групп включают арилкетон. В более конкретных вариантах осуществления одна или более фотореактивных групп включают бензофенон.
В одном варианте осуществления сшивающая группа включает один или более атомов кремния или один или более атомов фосфора, где каждая фотореактивная группа независимо связана ковалентной связью со сшивающей группой, которая включает по меньшей мере один гетероатом. В одном варианте осуществления по меньшей мере один гетероатом выбран из кислорода, азота, селена, серы или их комбинации. В одном варианте осуществления по меньшей мере одна фотореактивная группа, гетероатом и сшивающая группа образуют эфир или амин.
1
10
2
2
2
2
2
n
В более конкретных вариантах осуществления сшивающая группа включает один атом кремния, ковалентно связанный с по меньшей мере двумя фотореактивными группами. В другом варианте осуществления сшивающая группа включает по меньшей мере два атома кремния. В другом варианте осуществления сшивающая группа имеет формулу Si-Y-Si, где Y представляет собой линкер, который может отсутствовать, быть амином, эфиром, линейным или разветвленным C-Салкилом или их комбинацией. В одном варианте осуществления Y выбран из О, СН, ОСНСНО и O(CHCHO), где n является целым числом между 1 и 5, между 1 и 10, между 1 и 15, между 1 и 20, между 1 и 25 или между 1 и 30.
В другом варианте осуществления сшивающая группа включает одну или более сложных фосфоэфирных связей и/или одну или более фосфорамидных связей, где одна или несколько сложных фосфоэфирных и/или одна или несколько фосфорамидных связей образуют ковалентную связь с по меньшей мере одной фотореактивной группой так, что сшивающая группа включает по меньшей мере две фотореактивные группы. В одном варианте осуществления сшивающая группа ковалентно присоединена к трем фотореактивным группам, где каждая фотореактивная группа ковалентно связана со сшивающей группой сложной фосфоэфирной или фосфорамидной связью. В другом варианте осуществления сшивающая группа включает по меньшей мере один атом фосфора с двойной связью фосфор-кислород (Р=O), где по меньшей мере одна фотореактивная группа связана с по меньшей мере одним атомом фосфора. Еще в одном варианте осуществления сшивающая группа включает один атом фосфора с двойной связью фосфор-кислород (Р=O), где по меньшей мере две или три фотореактивные группы ковалентно связаны с атомом фосфора. В другом варианте осуществления сшивающая группа включает по меньшей мере два атома фосфора, где по меньшей мере один атом фосфора входит в двойную связь фосфор-кислород (Р=0), и по меньшей мере одна или по меньшей мере две фотореактивные группы ковалентно связаны с каждым атомом фосфора.
В соответствии с одним вариантом осуществления разлагаемое сшивающее средство способно при активации одной или более фотореактивных групп ковалентно присоединяться к поверхности, целевой молекуле или их комбинации. Также предлагается способ покрытия опорной поверхности сшивающим средством, чтобы обеспечить поверхность скрытыми реакционными группами. В одном варианте осуществления способ включает этапы: обеспечения опорной поверхности; нанесения на опорную поверхность разлагаемого сшивающего средства; и облучения сшивающего средства на опорной поверхности в условиях, подходящих для активации первой фотореактивной группы, чтобы присоединить сшивающее средство к поверхности, где другие фотореактивные частицы остаются несвязанными с опорной поверхностью и способны вернуться в скрытое реакционное состояние. Также предлагается опорная поверхность, несущая покрытие, которое включает полимерный слой, присоединенный к поверхности разлагаемым сшивающим средством, в котором первая фотореактивная группа сшивающего средства, будучи активированной в присутствии опорной поверхности, способна присоединить сшивающее средство к опорной поверхности, а вторая фотореактивная группа сшивающего средства, будучи активированной в присутствии покрывающего средства, способна присоединить покрытие к поверхности. Также в настоящем документе описывается комбинация, которая включает медицинское устройство и полимерное покрытие, где покрытие присоединено к медицинскому устройству разлагаемым сшивающим средством.
Это краткое описание является обзором некоторых идей настоящей заявки и не предназначено быть единственной или исчерпывающей трактовкой предмета настоящего изобретения. Дополнительные подробности находятся в подробном описании и прилагаемой формуле изобретения. Другие аспекты должны быть очевидны специалистам в данной области техники после прочтения и понимания следующего подробного описания и просмотра графических материалов, которые образуют его часть, каждый из которых не должен быть принят в ограничивающем смысле. Объем настоящего изобретения определен приложенной формулой изобретения и ее правовыми эквивалентами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг.1 изображает путь реакции для генерирования разлагаемого сшивающего средства, как описано в настоящем документе.
Фиг.2 изображает путь реакции для генерирования разлагаемого сшивающего средства, как описано в настоящем документе.
Фиг.3 изображает путь реакции для генерирования разлагаемого сшивающего средства, как описано в настоящем документе.
Фиг.4 изображает путь реакции для генерирования разлагаемого сшивающего средства, как описано в настоящем документе.
Фиг.5 изображает путь реакции для генерирования разлагаемого сшивающего средства, как описано в настоящем документе.
Фиг.6 изображает путь реакции для генерирования разлагаемого сшивающего средства, как описано в настоящем документе.
Фиг.7 изображает путь реакции для генерирования разлагаемого сшивающего средства, как описано в настоящем документе.
Фиг.8 изображает путь реакции для генерирования разлагаемого сшивающего средства, как описано в настоящем документе.
В то время как настоящее изобретение восприимчиво к различным модификациям и альтернативным формам, его специфика изображена примерами и графическими материалами и будет описана подробно. Следует иметь в виду, однако, что настоящее изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами осуществления. Наоборот, намерением является охватить все модификации, эквиваленты и альтернативы, входящие в сущность и объем настоящего изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описываемое в настоящем документе является разлагаемым сшивающим средством. Разлагаемое сшивающее средство включает одну или более фотореактивных групп и сшивающую группу, где каждая фотореактивная группа независимо присоединена к сшивающей группе разлагаемой связью. В других вариантах осуществления разлагаемое сшивающее средство включает две или более фотореактивных групп. В других вариантах осуществления разлагаемое сшивающее средство включает три или более фотореактивных групп. В одном варианте осуществления сшивающее средство способно при активации одной или более фотореактивных групп к ковалентному присоединению к поверхности, целевой молекуле или их комбинации. В частности, каждая фотореактивная группа сшивающего средства, будучи активированной, может быть способна образовать ковалентную связь с поверхностью или целевой молекулой.
Сшивающее средство, описываемое в настоящем документе, является особенно полезным для применений, в которых желательно иметь сшивающее средство, которое может разлагаться с течением времени. Например, в некоторых случаях может быть желательным иметь покрытие поверхности имплантированного устройства изначально с одним свойством и другим свойством через некоторое время. В таком случае разлагаемое сшивающее средство может быть применено для нанесения покрытия на имплантированное устройство, которое разлагается с течением времени, для предоставления поверхности или основному слою одного или более различных свойств. В одном варианте осуществления сшивающее средство применяют для прикрепления гидрофобного покрытия к поверхности. В другом варианте осуществления сшивающее средство применяют для прикрепления гидрофильного покрытия к поверхности. Еще в одном варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство применяют для нанесения гидрофильного покрытия на имплантируемое медицинское устройство, которое разлагается с течением времени для предоставления гидрофобной поверхности или основного слоя или наоборот.
В некоторых случаях может быть желательным включить одно или более биоактивных средств в покрытие поверхности. В одном варианте осуществления сшивающее средство могут применять для доставки одного или более биоактивных средств. Например, сшивающее средство может быть подходящим для применения в комбинации с покрытием, доставляющим лекарственное средство, в частности, для применения в связи с биоактивными средствами, которые могут допускать (т.е. оставаться эффективными) облучение ультрафиолетовым излучением.
В одном варианте осуществления одна или более фотореактивных групп сшивающего средства можно применять в качестве инициатора для фотополимеризации. В одном варианте осуществления сшивающее средство применяют вместе с композицией, которая способна к полимеризации in situ. В одном варианте осуществления сшивающее средство можно применять вместе с биосовместимой, биоразлагаемой полимерной пеной. В одном варианте осуществления сшивающее средство применяют вместе с биоразлагаемой пеной, применяемой для лечения ран, таких как глубокие или полостные раны. Например, сшивающее средство можно применять вместе с биосовместимой пеной, сформированной при помощи биосовместимых мономеров или макромеров вместе с инициатором полимеризации и газообразующими компонентами.
В другом варианте осуществления сшивающее средство можно применять при формировании разлагаемых трансплантатов для тканевой инженерии. Например, сшивающее средство можно применять для формирования разлагаемой трехмерной структуры, иногда называемой полимерным каркасом или внеклеточным матриксом, для прикрепления и миграции клеток. Полимерный каркас можно применять в отношении технологии тканевой инженерии для восстановления и/или замены частей или целых тканей и/или органов (например, кости, хряща, кровеносных сосудов, мочевого пузыря и т.д.). В дополнение к получению каркаса с желаемой пористостью и размером поры, чтобы содействовать посеву клеток и диффузии как клетки, так и питательных веществ, сшивающее средство является биоразлагаемым. Биоразлагаемость часто является важным фактором в развитии тканевого каркаса так, что трансплантат может быть абсорбирован окружающими тканями, и можно избежать потребности в хирургическом удалении.
Разлагаемое сшивающее средство
1
2
1
2
Как обсуждалось выше, разлагаемое сшивающее средство включает одну или более фотореактивных групп, присоединенных к сшивающей группе. Разлагаемое сшивающее средство может быть представлено формулой Photo-LG-Photo, где Photo и Photo независимо представляют по меньшей мере одну фотореактивную группу и LG представляет собой сшивающую группу. Выражение «сшивающая группа», как применяется в настоящем документе, относится к сегменту или группе молекул, имеющих такую конфигурацию, чтобы соединить две или более молекул между собой, где сшивающая группа способна к разложению при одном или более условиях. В одном варианте осуществления сшивающая группа включает по меньшей мере один атом кремния. В другом варианте осуществления сшивающая группа включает по меньшей мере один атом фосфора.
Выражение «разлагаемая сшивающая группа», как применяется в настоящем документе, относится к фрагменту, имеющему такую конфигурацию, чтобы соединить одну молекулу с другой, где сшивающая группа способна к расщеплению при одном или более условиях. Выражение «биоразлагаемый», как применяется в настоящем документе, относится к разложению в биологической системе и включает, например, ферментативное расщепление или гидролиз. Следует отметить, что выражение «разлагаемый», как применяется в настоящем документе, включает как ферментативное, так и неферментативное (или химическое) расщепление. Следует также иметь в виду, что гидролиз может возникать в присутствии или без кислоты или основания. В одном варианте осуществления сшивающее средство является растворимым в воде. В другом варианте осуществления сшивающее средство является нерастворимым в воде.
В дополнение к получению разлагаемой связи сшивающая группа может служить промежуточным звеном, например, для увеличения расстояния между фотореактивными группами сшивающего средства. Например, в некоторых случаях может быть желательным получить промежуточное звено для уменьшения стерического затруднения, которое может быть между фотореактивными группами, и которое может повлиять на способность фотореактивных групп образовывать ковалентные связи с опорной поверхностью или послужить в качестве фотоинициатора для полимеризации. Как описано в настоящем документе, можно изменять расстояние между фотореактивными группами, например, путем увеличения или уменьшения интервала между одной или более фотореактивными группами.
1
2
1
2
Как описано в настоящем документе, одна или более фотореактивных групп могут быть связаны с сшивающей группой разлагаемой связью. В одном варианте осуществления разлагаемая связь между фотореактивной группой и сшивающей группой включает по меньшей мере один гетероатом, включая, но не ограничиваясь, кислород, азот, селен, серу или их комбинацию. В одном варианте осуществления фотореактивная группа, сшивающая группа и гетероатом образуют эфир (R-O-R), где R представляет собой фотореактивную группу и R представляет собой сшивающую группу. В другом варианте осуществления фотореактивная группа, сшивающая группа и гетероатом образуют амин
,
1
2
3
3
где R представляет собой фотореактивную группу, R представляет собой сшивающую группу и R представляет собой водород, арил или алкил, фотореактивную группу или гидроксил или его соль. В одном варианте осуществления R является циклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или гетероароматическим или их комбинацией. Устойчивость эфирной и/или аминной связи может изменяться в зависимости от размера (например, длины цепи, разветвления, размера и т.д.) заместителей. Например, более крупные заместители обычно приводят к более устойчивой связи (т.е. сшивающему средству, которое медленнее разлагается в присутствии воды и/или кислоты).
1
10
2
2
2
2
2
n
В одном варианте осуществления сшивающая группа включает один или более атомов кремния. В конкретном варианте осуществления сшивающая группа включает один атом кремния (которая может упоминаться как моносилан), ковалентно связанный с по меньшей мере двумя фотореактивными группами. В другом варианте осуществления сшивающая группа включает по меньшей мере два атома кремния (которая может упоминаться как дисилан). В одном варианте осуществления сшивающая группа может быть представлена формулой Si-Y-Si, где Y представляет собой линкеру, который может отсутствовать (например, сшивающая группа включает непосредственную связь Si-Si), быть амином, эфиром, линейным или разветвленным C-Салкилом или их комбинацией. В одном варианте осуществления Y выбран из О, СН, OCHCHO и O(CHCHO), где n является целым числом между 1 и 5, между 1 и 10, между 1 и 15, между 1 и 20, между 1 и 25 или между 1 и 30. Один вариант осуществления дисиланового сшивающего средства изображен ниже
1
2
8
9
3
4
6
7
5
где R, R, R и R могут быть любыми заместителями, включая, но не ограничиваясь, Н, алкил, галид, гидроксил, амин или их комбинацию; R, R, R и R могут быть алкилом, арилом или их комбинацией; R может быть любым заместителем, включая, но не ограничиваясь, О, алкил или их комбинацию; и каждый Х независимо может быть О, N, Se, S или алкилом или их комбинацией. Один конкретный вариант осуществления изображен ниже:
.
В одном варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство 20 может быть представлено формулой
,
1
2
1
2
3
4
1
4
1
4
1
4
где Photo и Photo независимо представляют одну или более фотореактивных групп, и n является целым числом между 1 и 10, где разлагаемое сшивающее средство содержит ковалентную связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой, где ковалентная связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой прервана по меньшей мере одним гетероатомом. В общем, более длинная углеводородная цепь между двумя атомами кремния будет стремиться к повышению гибкости сшивающего средства и может способствовать поперечному сшиванию большего числа полимеров, чем сшивающее средство с более короткой углеродной цепью, поскольку фотореактивные группы могут реагировать с полимерами, расположенными дальше друг от друга. В изображенной выше формуле R, R, R, R являются независимо алкилом или арилом, включая, но не ограничиваясь, циклический, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или гетероароматический или их комбинацию. В более конкретных вариантах осуществления R-R являются независимо фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией. В другом варианте осуществления R-R могут также быть независимо фотореактивной группой. Еще в одном варианте осуществления R-R могут также быть независимо гидроксилом или его солью. В одном варианте осуществления соль гидроксила включает противоион, который является литием, натрием, калием или их комбинацией.
В другом варианте осуществления сшивающее средство может быть представлено формулой
1
2
1
2
1
2
1
2
где Photo и Photo независимо представляют одну или более фотореактивных групп, где разлагаемое сшивающее средство содержит ковалентную связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой, где ковалентная связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой прервана по меньшей мере одним гетероатомом; R и R являются независимо алкилом или арилом, включая, но не ограничиваясь, циклический, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или гетероароматический или их комбинацию. В более конкретных вариантах осуществления R и Rявляются независимо фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией. R и R могут также быть независимо фотореактивной группой, где разлагаемое сшивающее средство содержит ковалентную связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой, где ковалентная связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой прервана по меньшей мере одним гетероатомом, или гидроксилом или его солью. В одном варианте осуществления соль гидроксила включает противоион, который является литием, натрием, калием или их комбинацией. Один вариант осуществления моносиланового сшивающего средства изображен ниже
,
1
5
2
4
3
в котором R и R могут быть любыми заместителями, включая, но не ограничиваясь, Н, галоген, амин, гидроксил, алкил или их комбинацию; R и R могут быть любыми заместителями, кроме ОН, включая, но не ограничиваясь, Н, алкил или их комбинацию; R может быть алкилом, арилом или их комбинацией, включая, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил или их комбинацию; и Х независимо может быть О, N, Se, S, алкилом или их комбинацией.
В другом варианте осуществления сшивающая группа включает один или более атомов фосфора. В одном варианте осуществления сшивающая группа включает один атом фосфора (которая может также упоминаться как монофосфорная сшивающая группа). В другом варианте осуществления сшивающее средство включает два атома фосфора (которая также может упоминаться как бис-фосфорная сшивающая группа). В одном варианте осуществления сшивающая группа содержит по меньшей мере один атом фосфора с двойной связью фосфор-кислород (Р=O), где по меньшей мере одна или две фотореактивные группы связаны с атомом фосфора. В другом варианте осуществления сшивающая группа содержит один атом фосфора с двойной связью фосфор-кислород (Р=O), где две или три фотореактивные группы ковалентно связаны с атомом фосфора. В другом варианте осуществления сшивающая группа содержит по меньшей мере два атома фосфора, где по меньшей мере один атом фосфора включает двойную связь фосфор-кислород (Р=О), и по меньшей мере одна или две фотореактивные группы ковалентно связаны с каждым атомом фосфора.
В более конкретных вариантах осуществления сшивающее средство может быть представлено формулой:
,
1
2
где Photo и Photo независимо представляют одну или более фотореактивных групп, где разлагаемое сшивающее средство содержит ковалентную связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой, где ковалентная связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой прервана по меньшей мере одним гетероатомом, и R является алкилом или арилом, фотореактивной группой, гидроксилом или его солью или их комбинацией. В одном варианте осуществления соль гидроксила включает противоион, который является литием, натрием, калием или их комбинацией. В более конкретных вариантах осуществления R является циклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или гетероароматическим или их комбинацией. В более конкретных вариантах осуществления R является фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией.
В другом варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство может быть представлено формулой:
,
1
2
где Photo и Photo независимо представляют одну или более фотореактивных групп, где разлагаемое сшивающее средство содержит ковалентную связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой, где ковалентная связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой прервана по меньшей мере одним гетероатомом, и R является алкилом или арилом, фотореактивной группой (где ковалентная связь между фотореактивной группой и сшивающей группой может быть прервана по меньшей мере одним гетероатомом), гидроксилом или его солью или их комбинацией. В одном варианте осуществления соль гидроксила включает противоион, который является литием, натрием, калием или их комбинацией. В более конкретных вариантах осуществления R является циклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или гетероароматическим или их комбинацией. В одном варианте осуществления R является фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией.
В другом варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство может быть представлено формулой:
,
1
2
1
2
1
2
1
2
1
10
2
2
2
2
2
2
n
2
2
2
2
2
n
где Photo и Photo независимо представляют одну или более фотореактивных групп, где разлагаемое сшивающее средство содержит ковалентную связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой, где ковалентная связь между по меньшей мере одной фотореактивной группой и сшивающей группой прервана по меньшей мере одним гетероатомом; Y представляет собой линкер, который может отсутствовать (т.е. не присутствовать, так что сшивающая группа включает непосредственную связь Р-Р), быть N или О, линейным или разветвленным C-Салкилом или их комбинацией; и R и R являются независимо алкилом, арилом, фотореактивной группой (где ковалентная связь между фотореактивной группой и сшивающей группой может быть прервана по меньшей мере одним гетероатомом), гидроксилом или его солью или их комбинацией. В одном варианте осуществления Y выбран из О, CH, OCHO, OCHCHO и O(CHCHO), где n является целым числом между 1 и 5, между 1 и 10, между 1 и 15, между 1 и 20, между 1 и 25 или между 1 и 30. В одном варианте осуществления противоион соли гидроксила является литием, натрием, калием или их комбинацией. В более конкретных вариантах осуществления R и R являются независимо циклическим, линейным или разветвленным углеводородом, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или гетероароматическим или их комбинацией. В одном варианте осуществления R и R являются независимо фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией. В общем, более длинная углеводородная цепь между двумя атомами фосфора будет стремиться к повышению гибкости сшивающего средства и может способствовать сшиванию между большим количеством полимеров, чем сшивающее средство с более короткой углеродной цепью, поскольку фотореактивные группы могут реагировать с полимерами, расположенными дальше друг от друга. В одном варианте осуществления Y может быть О, СН, ОСНСНО и O(CHCHO), где n является целым числом между 1 и 5, между 1 и 10, между 1 и 15, между 1 и 20, между 1 и 25 или между 1 и 30.
Один вариант осуществления изображен ниже
,
1
2
4
5
3
в котором R, R, R и R могут быть любыми заместителями, включая, но не ограничиваясь, Н, алкил, галоген, амин, гидроксил или их комбинацию; R может быть любым заместителями, включая, но не ограничиваясь, О, алкил или их комбинацию; и каждый Х может независимо быть О, N, Se, S, алкилом или их комбинацией. В одном варианте осуществления сшивающее средство содержит одну или более сложных фосфорноэфирных связей и одну или более фосфорамидных связей и может быть представлено формулой:
,
2
1
2
3
3
3
3
где Х и X являются независимо О, N, Se, S или алкилом; R и R являются независимо одной или более фотореактивными группами, и X является О, N, Se, S, алкилом или арилом; R является алкилом или арилом, включая, но не ограничиваясь, циклический, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или гетероароматический или их комбинацию. В более конкретных вариантах осуществления R является фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией. R может также быть фотореактивной группой или гидроксилом или его солью. В одном варианте осуществления противоион соли гидроксила является литием, натрием, калием или их комбинацией.
В одном варианте осуществления сшивающее средство содержит трифосфоросодержащий сложный эфир, который может быть представлен формулой:
,
1
2
3
3
3
где R и R являются независимо одной или более фотореактивными группами, и R является алкилом или арилом, включая, но не ограничиваясь, циклический, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или гетероароматический или их комбинацию. В более конкретных вариантах осуществления R является фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией. R может также быть фотореактивной группой, или водородом, или солью гидроксила. В одном варианте осуществления противоион соли гидроксила является литием, натрием, калием или их комбинацией.
Некоторые конкретные варианты осуществления включают следующие сшивающие средства:
(а) бис-(4-бензоилфенил)-гидрофосфат:
,
(b) натрия бис-(4-бензоилфенилфосфат):
,
(с) трис-(4-бензоилфенил)фосфат:
,
(d) тетракис-(4-бензоилфенил)метилен-бис-(фосфонат)
.
В другом варианте осуществления сшивающее средство содержит трифосфорамид, который может быть представлен формулой:
,
1
6
1
6
1
6
1
6
где R-R являются независимо фотореактивной группой, гидроксилом или его солью, алкилом или арилом или их комбинацией, где по меньшей мере два из R-R являются независимо фотореактивной группой. В одном варианте осуществления противоион соли гидроксила является литием, натрием, калием или их комбинацией. В более конкретных вариантах осуществления R-R являются независимо циклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или гетероароматическим или их комбинацией. В более конкретных вариантах осуществления R-R являются независимо фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией.
Сшивающий элемент
3
3
Разлагаемое сшивающее средство может быть образовано с помощью любого подходящего пути реакции. В одном варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство образовано реакцией функционализированного сшивающего элемента одной или более, обычно двумя или более, фотореактивными группами. Как применяется в настоящем документе, выражение «сшивающий элемент» относится к компоненту сшивающей группы разлагаемого сшивающего средства до того, как он связан с одной или более фотореактивными группами. Выражение «функционализованный сшивающий элемент» применяют, чтобы показать, что сшивающий элемент включает одну или более реакционных функциональных групп. В одном варианте осуществления сшивающий элемент включает одну или более галогенных функциональных групп. Выражение «галоген» относится ко фторидной, хлоридной, бромидной или йодидной функциональным группам. В другом варианте осуществления связывающий элемент включает одну или более трифторметансульфонатных (CFSO-) функциональных групп.
1
10
2
2
2
2
2
n
В одном варианте осуществления сшивающий элемент включает один или более атомов кремния. В одном варианте осуществления сшивающий элемент включает один или более галогенных заместителей, таких как фтор, хлор, бром, йод и их комбинацию. В другом варианте осуществления сшивающий элемент включает по меньшей мере два галогенных заместителя. В другом варианте осуществления сшивающий элемент включает один или более трифторметансульфонатных (трифлатных) заместителей. В другом варианте осуществления сшивающий элемент включает по меньшей мере два трифлатных заместителя. В более конкретных вариантах осуществления сшивающий элемент включает один атом кремния с по меньшей мере двумя галогенными или трифлатными заместителями. В другом варианте осуществления связывающий элемент включает по меньшей мере два атома кремния. В более конкретных вариантах осуществления сшивающий элемент включает два атома кремния, где каждый атом кремния содержит по меньшей мере один галогенный или трифлатный заместитель. В одном варианте осуществления сшивающий элемент может быть представлен формулой Si-Y-Si, где Y представляет собой линкер, который может отсутствовать, быть амином, эфиром, линейным или разветвленным C-Салкилом или их комбинацией, где каждый атом кремния включает по меньшей мере один галогенный или трифлатный заместитель. В одном варианте осуществления Y выбран из О, CH, ОСНСНО и O(CHCHO), где n является целым числом между 1 и 5, между 1 и 10, между 1 и 15, между 1 и 20, между 1 и 25 или между 1 и 30.
В одном варианте осуществления сшивающий элемент может быть представлен формулой
,
1
2
1
4
1
4
1
4
1
4
где X и Х являются независимо галогеном, таким как фтор, хлор, бром, йод; трифторметансульфонатом; или их комбинацией, и n является целым числом между 1 и 10. R-R являются независимо алкилом или арилом, включая, но не ограничиваясь, циклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или гетероароматическим или их комбинацией. В более конкретных вариантах осуществления R-R являются независимо фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией. В другом варианте осуществления R-R могут также быть независимо галогеном. Еще в одном варианте осуществления R-R могут также быть независимо гидроксилом или его солью. В одном варианте осуществления соль гидроксила включает противоион, который является литием, натрием, калием или их комбинацией.
В другом варианте осуществления сшивающий элемент может быть представлен формулой
,
1
2
1
2
1
2
1
2
где Х и Х являются независимо галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; или трифторметансульфонатом; R и R являются независимо алкилом или арилом, включая, но не ограничиваясь, циклический, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, ароматический или гетероароматический или их комбинацию. В более конкретных вариантах осуществления R и R являются независимо фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией. R и R могут также быть независимо галогеном, гидроксилом или солью гидроксила. В одном варианте осуществления соль гидроксила включает литий, натрий, калий или их комбинацию в качестве противоиона.
В другом варианте осуществления сшивающий элемент включает один или более атомов фосфора. В одном варианте осуществления сшивающий элемент содержит по меньшей мере один атом фосфора с двойной связью фосфор-кислород (Р=O), где по меньшей мере один галогенный или трифторметансульфонатный заместитель связан с по меньшей мере одним атомом фосфора. В другом варианте осуществления сшивающий элемент содержит один атом фосфора с двойной связью фосфор-кислород (Р=O), где два или три галогенных или трифторметансульфонатных заместителя независимо ковалентно связаны с атомом фосфора. В другом варианте осуществления сшивающий элемент содержит по меньшей мере два атома фосфора, где по меньшей мере один атом фосфора содержит двойную связь фосфор-кислород (Р=O), и по меньшей мере один или два галогенных или трифторметансульфонатных заместителя ковалентно связаны с каждым атомом фосфора. В более конкретных вариантах осуществления сшивающий элемент содержит два атома фосфора.
В более конкретных вариантах осуществления сшивающий элемент может быть представлен формулой
,
1
2
где X и X являются независимо галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; или трифторметансульфонатом; и R является алкилом или арилом, галогеном, гидроксилом или солью гидроксила или их комбинацией. В одном варианте осуществления соль гидроксила включает противоион, который является литием, натрием, калием или их комбинацией. В более конкретных вариантах осуществления R является циклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или гетероароматическим или их комбинацией. В более конкретных вариантах осуществления R является фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией.
В другом варианте осуществления разлагаемый сшивающий элемент может быть представлен формулой:
,
1
2
1
2
где X и X являются независимо галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; или трифторметансульфонатом, и R является алкилом или арилом, галогеном, трифторметансульфонатом, гидроксилом или его солью или их комбинацией. В одном варианте осуществления соль гидроксила содержит противоион, который является литием, натрием, калием или их комбинацией. В более конкретных вариантах осуществления R является циклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или гетероароматическим или их комбинацией. В одном варианте осуществления R и R являются независимо фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией.
В другом варианте осуществления разлагаемый сшивающий элемент может быть представлен формулой:
1
2
1
2
1
2
1
2
1
10
2
2
2
2
2
n
где X и X являются независимо галогеном, таким как фтор, хлор, бром и йод; или трифторметансульфонатом, Y представляет собой линкер, который может отсутствовать, быть амином, эфиром, линейным или разветвленным C-Салкилом или их комбинацией; и R и R являются независимо алкилом, арилом, галогеном, гидроксилом или его солью или их комбинацией. В одном варианте осуществления Y выбран из О, CH, OCHCHO и O(CHCHO), где n является целым числом между 1 и 5, между 1 и 10, между 1 и 15, между 1 и 20, между 1 и 25 или между 1 и 30. В одном варианте осуществления противоион соли гидроксила является литием, натрием, калием или их комбинацией. В более конкретных вариантах осуществления R и R являются независимо циклическим, линейным или разветвленным углеводородом, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или гетероароматическим или их комбинацией. В одном варианте осуществления R и R являются независимо фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией.
Способы получения
3
3
Разлагаемое сшивающее средство может быть образовано с применением любого подходящего пути реакции. В одном варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство образовано реакцией галогенированного или трифлатнозамещенного сшивающего элемента с одной или более, обычно двумя или более, фотореактивными группами, например, реакцией нуклеофильного замещения. Как применяется в настоящем документе, выражение «сшивающий элемент» относится к компоненту сшивающей группы разлагаемого сшивающего средства до того, как он связан с фотореактивной группой. Как применяется в настоящем документе, термин «галогенированный» относится к присутствию одного или более галогенных заместителей, включая фтор, хлор, бром или йод, которые могут в соответствующих условиях служить в качестве уходящей группы в реакции нуклеофильного замещения. Как применяется в настоящем документе, выражение трифлатнозамещенный относится к присутствию одной или более трифторметансульфонатных (CFSO-) функциональных групп, которые могут в соответствующих условиях служить в качестве уходящей группы в реакциях нуклеофильного замещения.
3
Примеры реакций нуклеофильного замещения включают, но не ограничиваются, приведенными ниже. В одном варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство образовано связыванием двух молекул 4-гидроксибензофенона с галогенированным дисилановым сшивающим элементом посредством реакции нуклеофильного замещения для образования разлагаемого сшивающего средства, как изображено на Фигуре 1. В другом варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство образовано связыванием двух молекул 4-гидроксибензофенона с галогенированным дисилильным сшивающим элементом посредством реакции нуклеофильного замещения для образования разлагаемого сшивающего средства, как изображено на Фигуре 2. Еще в одном варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство образовано связыванием двух молекул 4-гидроксибензофенона с дихлорсилановым сшивающим элементом посредством реакции нуклеофильного замещения для образования разлагаемого сшивающего средства, как изображено на Фигуре 3. В другом варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство образовано посредством реакции трихлорида фосфора с 4-гидроксибензофеноном в присутствии основания, такого как пиридин или диизопропилэтиламин, как изображено на Фигуре 4. В другом варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство образовано посредством реакции фосфорилхлорида с 4-гидроксибензофеноном в присутствии основания, такого как пиридин или диизопропилэтиламин, как изображено на Фигуре 5. В другом варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство образовано посредством реакции галогенида дифосфора с 4-гидроксибензофеноном, как изображено на Фигуре 6. В другом варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство образовано превращением 4-гидроксибензофенона в его фосфитное производное посредством реакции гидроксибензофенона с PCl. Полученный фосфит вводят в реакцию с галогенидом, таким как хлор, с применением условий Михаэлиса-Арбузова для получения разлагаемого сшивающего средства, как изображено на Фигуре 7. По другому пути разлагаемое сшивающее средство образовано с применением фосфита как исходного материала, как изображено на Фигуре 8.
Фотореактивные группы
Как применяется в настоящем документе, выражение «фотореактивная группа» относится к молекуле, имеющей одну или более функциональных групп, которые способны к ответу на конкретный приложенный внешний стимул, чтобы подвергаться активному превращению и образовывать ковалентную связь с прилегающей химической структурой, которая может быть обеспечена такой же или другой молекулой. Фотореактивные группы представляют собой те группы атомов в молекуле, которые сохраняют свои ковалентные связи неизменными в условиях хранения, но которые при активации внешним источником энергии образуют одну или более ковалентных связей с другими молекулами. В одном варианте осуществления фотореактивные группы могут генерировать активные частицы, такие как свободные радикалы при поглощении электромагнитной энергии. Фотореактивные группы можно выбрать так, чтобы быть чувствительными к различным диапазонам электромагнитного спектра, включая, например, ультрафиолетовый и видимый диапазоны спектра. Фотореактивные группы описаны, например, в патенте США №5002582, описание которого включено в настоящий документ ссылкой.
2
В одном варианте осуществления фотореактивная группа включает заместитель, способный к реакции с галогенированным или трифлатнозамещенным сшивающим элементом. В более конкретном варианте осуществления фотореактивная группа содержит гидроксильный (-ОН) или аминный (-NR) заместитель, где аминный заместитель может быть первичным амином или вторичным амином.
1
10
2
2
2
2
2
n
В одном варианте осуществления функционализованная фотореактивная группа может быть представлена формулой Photo-Y-OH, где Y представляет собой линкер, который может отсутствовать, быть амином, эфиром, линейным или разветвленным C-Салкилом или их комбинацией. В одном варианте осуществления Y выбран из О, CH, OCHCHO и O(CHCHO), где n является целым числом между 1 и 5, между 1 и 10, между 1 и 15, между 1 и 20, между 1 и 25 или между 1 и 30. В другом варианте осуществления функционализованная фотореактивная группа может быть представлена формулой
,
1
10
1
2
1
2
2
2
2
2
2
n
где Y представляет собой линкер, который может отсутствовать, быть амином, эфиром, линейным или разветвленным C-Салкилом или их комбинацией, и R и R являются независимо алкилом или арилом, включая, но не ограничиваясь, циклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или гетероароматическим или их комбинацией. В более конкретном варианте осуществления R и R являются независимо фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией. В одном варианте осуществления Y выбран из О, СН, ОСНСНО и O(CHCHO), где n является целым числом между 1 и 5, между 1 и 10, между 1 и 15, между 1 и 20, между 1 и 25 или между 1 и 30.
В одном варианте осуществления галогенированный сшивающий элемент реагирует с аминным или гидроксильным заместителем по фотореактивной группе, чтобы получить разлагаемое сшивающее средство. Одним преимуществом фотореактивной группы с реакционным аминным заместителем является то, что аминный заместитель способен реагировать с дополнительными галогенными заместителями по другим сшивающим элементам, что может привести в аминном заместителе первой фотореактивной группы связывание с более чем одним сшивающим элементом. Например, первая фотореактивная группа может быть присоединена к первой сшивающей группе первым амином, и вторая фотореактивная группа может затем быть присоединена к первому сшивающему средству и первой фотореактивной группе тем же (первым) амином. Если требуется, разлагаемое сшивающее средство может также содержать третью фотореактивную группу, присоединенную к первой сшивающей группе вторым амином и, если требуется, четвертая фотореактивная группа может также быть присоединена к первому сшивающему средству и третьей фотореактивной группе вторым амином. Один пример изображен ниже, где R независимо может быть алкилом или арилом, включая, но не ограничиваясь, циклическим, линейным или разветвленным, насыщенным или ненасыщенным, ароматическим или гетероароматическим или их комбинацией. В более конкретном варианте осуществления R может быть независимо фотореактивной группой, где ковалентная связь между фотореактивной группой и сшивающей группой прервана по меньшей мере одним гетероатомом; фенилом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом или их комбинацией:
.
1
10
В одном варианте осуществления фотореактивная группа содержит фотореактивный арилкетон, такой как ацетофенон, бензофенон, антрахинон, антрон и антроноподобные гетероциклы (т.е. гетероциклические аналоги антрона, такие как те, что имеют N, О, или S в положении 10), или их замещенные (например, замещенные в кольце) производные. Примеры арилкетонов включают гетероциклические производные антрона, включая акридон, ксантон и тиоксантон и их замещенные в кольце производные. Один пример включает тиоксантон и его производные, имеющие энергии возбуждения выше чем приблизительно 360 нм. В одном варианте осуществления фотореактивная группа является функционализованным бензофеноном с аминным или гидроксильным заместителем в положениях 3 или 4 (т.е. 3- или 4-аминобензофенон или 3- или 4-гидроксибензофенон). Как описано выше, функционализованный бензофенон может включать линкер между фотореактивной группой бензофенона и аминным или гидроксильным заместителем. Примеры линкеров включают амин, эфир, линейный или разветвленный C-Салкил или их комбинацию.
Функциональные группы таких кетонов легко подвергаются активации/инактивации/реактивации цикла, описанного в настоящем документе. Бензофенон является одним примером фотореактивного фрагмента, который способен к фотохимическому возбуждению с начальным образованием возбужденного синглетного состояния, которое подвергается взаимопересечению с триплетным состоянием. Возбужденное триплетное состояние может встраиваться в связи углерод-водород отщеплением атома водорода (от опорной поверхности, например), создавая таким образом радикальную пару. Последующая рекомбинация радикальной пары приводит к образованию новой углерод-углеродной связи. Если реакционная связь (например, углерод-водород) недоступна для связывания, индуцированное ультрафиолетовым светом возбуждение бензофеноновой группы является обратимым, и молекула возвращается на уровень энергии основного состояния при удалении источника энергии. Фотоактивируемые арильные кетоны, такие как бензофенон и ацетофенон? подвергаются множественной реактивации в воде и могут увеличить эффективность покрытия.
6
5
3
3
3
2
3
2
3
2
2
2
2
2
Азиды составляют один класс фотореактивных групп и включают производные на основе арилазидов (CRN), таких как фенилазид и, в частности, 4-фтор-3-нитрофенилазид, ацилазиды (-CO-N), такие как бензоилазид и n-метилбензоилазид, азидоформиаты (-О-СО-N), такие как этилазидоформиат, фенилазидоформиат, сульфонилазиды (-SO-N), такие как бензолсульфонилазид, и фосфорилазиды (RO)PON, такие как дифенилфосфорилазид и диэтилфосфорилазид. Диазосоединения составляют другой класс фотореактивных групп и включают производные диазоалканов (-CHN), таких как диазометан и дифенилдиазометан, диазокетоны (-СО-CHN), такие как диазоацетофенон и 1-трифторметил-1-диазо-2-пентанон, диазоацетаты (-O-CO-CHN), такие как трет-бутилдиазоацетат и фенилдиазоацетат, и бета-кето-альфа-диазоацетаты (-CO-CN-CO-O-), такие как трет-бутил-альфа-диазоацетоацетат. Другие фотореактивные группы включают диазирины (-CHN), такие как 3-трифторметил-3-фенилдиазирин, и кетены (-СН=С=O), такие как кетен и дифенилкетен.
При активации фотореактивных групп сшивающие средства ковалентно связаны друг с другом, с другими молекулами или с поверхностью ковалентными связями через остатки фотореактивных групп. Иллюстративные фотореактивные группы и их остатки при активации изображены ниже.
Фотореактивная
Группа
арилазиды
амин (R-NH-R')
ацилазиды
амид (R-CO-NH-R')
азидоформиаты
карбамат (R-0-CO-NH-R')
сульфонилазиды
сульфонамид (R-SO<sub>2</sub>-NH-R')
фосфорилазиды
фосфорамид ((RO)<sub>2</sub>PO-NH-R')
диазоалканы
новая С-С связь
диазокетоны
новая С-С связь и кетон
диазоацетаты
новая С-С связь и сложный эфир
бета-кето-альфа-диазоацетаты
новая С-С связь и бета-кетоэфир
алифатические азо
новая С-С связь
диазирины
новая С-С связь
кетены
новая С-С связь
фотоактивируемые кетоны
новая С-С связь и спирт
Фотоинициация свободных радикалов может происходить по различным механизмам, включая фотохимическое внутримолекулярное фоторасщепление, отщепление водорода и окислительно-восстановительные реакции. В одном варианте осуществления фотоинициирование происходит путем отщепления водорода от полимеризующихся групп.
Внутримолекулярное фоторасщепление включает реакцию гомолитического альфа-расщепления между карбонильной группой и соседним атомом углерода. Этот тип реакции обычно называется реакцией Норриша I типа. Примеры молекул, проявляющих реакционную способность по Норришу типа I и полезных в полимерных инициирующих системах, включают производные бензоинового эфира и ацетофенона. Например, в одном варианте осуществления, где сшивающее средство получают в форме хинона, имеющего прилегающие карбонильные группы (например, камфорхинон), фотоинициация происходит путем внутримолекулярного расщепления связи.
Второй механизм, отщепление водорода, может быть по своей природе как внутри, так и межмолекулярным. Систему, использующую этот механизм, можно применять без дополнительных передающих энергию акцепторных молекул и неспецифического отщепления водорода. Тем не менее эту систему чаще применяют с акцептором передачи энергии, как правило, с третичным амином, что приводит к образованию как радикалов аминоалкила, так и радикалов кетила. Примеры молекул, проявляющих реакционную способность в отщеплении водорода и полезных в полимерной инициирующей системе, включают аналоги камфорхинона и бензофенона.
Третий механизм включает реакции фотосенсибилизации с применением фотовосстанавливающихся или фотоокисляющихся красителей. В большинстве случаев фотовосстанавливающиеся красители применяют вместе с восстановителем, обычно третичным амином. Восстановитель перехватывает индуцированный триплет, давая анион-радикал красителя и катион-радикал восстановителя.
В одном варианте осуществления фотоинициация генерирует активные частицы, такие как свободные радикалы, включая нитрены, карбены и возбужденные состояния кетонов, при поглощении электромагнитной энергии. Этот возбужденный фотоинициатор, в свою очередь, отнимает атомы водорода у доступных источников в непосредственной близости от фотоинициатора, например, от полимеризуемых частиц, применяемых для грунтовки поверхности. Это отщепление водорода, таким образом, генерирует свободно-радикальный сайт внутри полимеризуемых частиц, от которых полимеризации может продолжаться.
Типичная свободно-радикальная полимеризация включает этапы: инициацию, рост и обрыв цепи. При инициации свободный радикал, полученный от инициатора, присоединяется к молекуле мономера для образования активного центра. Другие реакции инициации включают присоединение к голове молекулы или отщепление водорода, а механизм реакции зависит от структур радикала и мономера. Реакция расширения или роста включает в себя быстрое добавление молекул мономера к радикальным частицам. Наиболее общий механизм роста встречается в типе «голова к хвосту». Однако, рост также может возникать по типам «голова к голове», «хвост к голове» и «хвост к хвосту». При обрыве полимерная цепь перестает расти благодаря разрушению радикалов роста. Обычно, при отсутствии частиц, которые разрушают радикалы, обрыв цепи возникает благодаря бимолекулярному взаимодействию радикалов (например, радикальным комбинациям или перераспределению).
В одном варианте осуществления сшивающее средство включает сопряженный циклический дикетон, присоединенный к нему как непосредственно, так и косвенно одним или более заместителями, включающий отрицательно заряженные группы, и где каждая кетогруппа дикетона предназначена служить в качестве фотореактивного фрагмента, способного активироваться в целях получения свободного радикала. В одном варианте осуществления сопряженный циклический дикетон является хиноном, выбранным из замещенного или незамещенного бензохинона, камфорхинона, нафтохинона и антрахинона.
Заряженные группы
В одном варианте осуществления сшивающее средство включает одну или более заряженных групп для улучшения свойств, таких как растворимость в воде, гемосовместимость и/или антитромбогенность. Как применяется в настоящем документе, «заряженная» группа, в общем, относится к группе, которая присутствует в ионной форме в растворе, т.е. несет электрический заряд в условиях (например, рН) применения. Тип и число заряженных групп в сшивающем средстве может варьировать. В одном варианте осуществления сшивающее средство включает достаточное количество и тип заряженных групп, чтобы получить средство с растворимостью в воде (при комнатной температуре и оптимальном рН) по меньшей мере около 0,1 мг/мл, по меньшей мере около 0,5 мг/мл и по меньшей мере около 1 мг/мл. В одном варианте осуществления сшивающее средство имеет конфигурацию для применения в способе покрытия поверхности и имеет уровень растворимости по меньшей мере около 0,1 мг/мл.
В одном варианте осуществления одна или более заряженных групп внедрены в сшивающее средство включением соли гидроксила, такой как литиевая, натриевая, калиевая соль или их комбинация, в сшивающее средство.
Модификация поверхности
В одном варианте осуществления разлагаемое сшивающее средство применяют для образования покрытия на поверхности субстрата. В одном варианте осуществления покрытие является гидрофобным. В другом варианте осуществления покрытие является гидрофильным. Покрытие может быть образовано любым подходящим образом, например, одновременным или последовательным присоединением сшивающего средства и химических соединений (например, молекул, несущих полимеризующиеся группы) к опорной поверхности. В одном варианте осуществления способ включает двухэтапный процесс, включающий последовательные этапы, на которых сшивающее средство вначале присоединяется к поверхности, после чего соединения полимеризуют на ней с применением фотоинициатора присоединенного средства. Одним преимуществом последовательного подхода является то, что фотополимеризация такого рода позволяет получать тонкие полимерные слои на опорной поверхности. Полученный полимерный слой, обычно, очень липкий, равномерный по толщине и обладает высокой стабильностью. Более того, растворы, применяемые для образования полимерного слоя, могут быть нанесены (например, путем нанесения раствора, погружения, напыления, ножевым устройством и валиком) на любую подходящую опорную поверхность с любой морфологией поверхности. Получаемый полимерный слой, в свою очередь, может быть приспособлен к покрытию неоднородных поверхностей, также как гладких, относительно однородных поверхностей. Полимеризующиеся частицы могут также быть присоединены к опорной поверхности одновременно со сшивающим средством путем обеспечения подходящих условий реакции, чтобы позволить такое одновременное присоединение сшивающего средства и полимеризацию полимеризующихся частиц.
Фотоинициирующая группа (т.е. вторая фотореактивная группа или скрытая активная группа) может быть идентичной или отличной от первой фотореактивной группы, применяемой для присоединения сшивающего средства к опорной поверхности. В одном варианте осуществления первая и вторая фотореактивные группы приспособлены независимо активироваться светом с различными длинами волн (например, ультрафиолетовый свет и видимое излучение).
При активации фотореактивных групп в присутствии опорной поверхности вторая фотореактивная группа(ы) остается несвязанной с опорной поверхностью и возвращается в свое неактивное состояние (например, скрытое), чтобы служить в качестве групп фотоинициатора. Не желая быть связанными теорией, похоже, что способность фотореактивной группы оставаться несвязанной (и отсюда служить в качестве фотоинициатора) является фактором, по меньшей мере, частично, различных условий реакции (например, время и интенсивность освещения, длина волны, концентрация реагента и т.д.) и/или ограничений, наложенных размером и/или структурой самого сшивающего средства. Фотоинициатор, таким образом, остается доступным, чтобы последовательно активироваться подходящим источником энергии и, тем самым, инициировать фотополимеризацию.
В одном варианте осуществления сшивающее средство, описываемое в настоящем документе, наносят на поверхность, имеющую связи углерод-водород, с которыми фотореактивные группы могут реагировать, чтобы иммобилизовать сшивающие средства. В одном варианте осуществления опорная поверхность обеспечивает отщепляемые атомы водорода, подходящие для ковалентного связывания с активированной группой. В другом варианте осуществления поверхность может быть модифицирована (например, предобработкой подходящим реагентом), чтобы получить отщепляемые атомы водорода на поверхности.
Описанный в настоящем документе способ является подходящим для применения вместе с разнообразными опорными поверхностями, включая полимерные гидрогели, силикон, полипропилен, полистирол, поли(винилхлорид), поликарбонат, поли(метилметакрилат), парилен и любой из многочисленных органосиланов, применяемых для предобработки стекла или других неорганических поверхностей. Фотореактивные сшивающие средства могут быть нанесены на поверхности любым подходящим образом (например, в растворе или диспергированием), затем активированными однородным освещением, чтобы иммобилизовать их на поверхности. Примеры подходящих полимерных гидрогелей выбраны из силиконовых гидрогелей, гидроксиэтилметакрилатных полимеров и глицерилметакрилатных полимеров.
Другие подходящие материалы поверхности включают полиолефины, полистиролы, поли(метил)метакрилаты, полиакрилонитрилы, поли(винилацетаты), поли(виниловые спирты), хлорсодержащие полимеры, такие как поли(винил)хлорид, полиоксиметилены, поликарбонаты, полиамиды, полиимиды, полиуретаны, фенольные смолы, аминоэпоксидные смолы, сложные полиэфиры, силиконы, пластики на основе целлюлозы и резиноподобные пластики. Смотрите, в общем, "Plastics," с.462-464, в Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, Kroschwitz, ed., John Wiley and Sons, 1990, описание которого включено в настоящий документ в виде ссылки. В дополнение, опоры, такие как образованные из пиролитического углерода и силилированные поверхности стекла, керамики или металла, являются пригодными для модификации поверхности.
Такие материалы могут применять для производства большого числа устройств, обеспеченных как до, во время и/или после их изготовления полимерным слоем. Имплантатные устройства являются одним общим классом подходящих устройств и включают, но не ограничиваются, сосудистые устройства, такие как трансплантаты, стенты, катетеры, клапаны, искусственные сердца и устройства оказания помощи сердцу; ортопедические устройства, такие как имплантаты суставов, устройства заживления разрывов и искусственные сухожилия; стоматологические устройства, такие как зубные имплантаты и устройства заживления разрывов; офтальмологические устройства, такие как линзы и дренажные шунты для лечения глаукомы, другие катетеры, синтетические протезы и искусственные органы. Другие подходящие биомедицинские устройства включают диализные трубки и мембраны, трубы и мембраны оксигенатора крови, мешки для крови, шовный материал, мембраны, устройства выращивания клеток, хроматографические вспомогательные материалы, биосенсоры и т.п.
Модификация поверхности может быть достигнута при помощи фотополимеризации (например, свободнорадикальной полимеризацией). В соответствии с настоящим способом выбранную поверхность приводят в контакт со сшивающим средством, как описано выше. Во время и/или после нанесения сшивающего средства поверхность освещается УФ-светом соответствующей длины волны, тем самым активируя фотореактивные группы. Сшивающее средство является, таким образом, иммобилизованным на поверхности при помощи первых фотореактивных групп (со вторыми фотореактивными группами, возвращаясь в неактивную форму), а избыток сшивающего средства может затем быть необязательно отмыт, оставляя поверхность прогрунтованной основным слоем сшивающего средства.
Сшивающее средство может быть нанесено на интересующую поверхность любым подходящим образом. Например, сшивающее средство может быть нанесено погружением или диспергированием средства на поверхность (например, напылением покрытия). Подходящие способы нанесения включают нанесение в растворе, погружение, напыление, ножевое покрытие и покрытие валиком. В одном варианте осуществления сшивающее средство наносят на поверхность посредством напыления, так как этот способ применения обеспечивает повышенную плотность сшивающего средства на опорной поверхности, тем самым повышая прочность привитой сополимеризации.
В последовательном подходе, описанном в настоящем документе, раствор, содержащий полимеризуемые соединения, можно нанести на прогрунтованную поверхность. Раствор может быть освещен in situ для активации второй фотореактивной группы(групп), которая служит в качестве фотоинициатора(ов), инициируя, таким образом, свободнорадикальную полимеризацию через отщепление водорода. В одном варианте осуществления фотополимеризация проходит в инертной атмосфере, поскольку кислород вмешивается в свободнорадикальную полимеризацию. Деоксигенирование может проходить с применением инертного газа, такого как азот.
После того как система была деоксигенирована, поверхность можно снова осветить УФ-светом соответствующей длины волны. Это второе освещение, таким образом, активирует вторую фотореактивную группу(ы), которая служит в качестве фотоинициатора(ов) свободнорадикальной полимеризации. В одном варианте осуществления освещение генерирует возбужденное состояние фотореактивной группы, позволяя возбужденной молекуле отщепить водород от доступного источника, например молекулы, несущей полимеризующуюся группу. Такое отщепление водорода генерирует сайт свободных радикалов, от которого полимеризация может продолжаться.
Способ включает этапы получения опорной поверхности и нанесения сшивающего средства на опорную поверхность. В одном варианте осуществления способ также включает этап освещения сшивающего средства для фотохимического присоединения сшивающего средства к поверхности. В одном варианте осуществления способ также включает этап получения множества молекул, несущих полимеризующиеся свободными радикалами группы, и освещение молекул, несущих полимеризующиеся группы, и сшивающего средства для инициирования полимеризации молекул, несущих полимеризующиеся группы, на опорной поверхности.
В одном варианте осуществления сшивающее средство применяют вместе с множеством молекул, каждая из которых несет одну или более полимеризующихся групп. В соответствии с этим вариантом осуществления фотореактивная группа служит в качестве инициатора для инициации полимеризации полимеризующихся групп. Как применяется в настоящем документе, «полимеризующаяся группа» относится к группе, которая приспособлена к полимеризации инициацией посредством генерирования свободных радикалов и фотоинициаторами, активируемыми видимым или длинноволновым ультрафиолетовым излучением.
Разнообразие полимеризуемых соединений, подходящих для применения вместе со сшивающим средством, описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления продукты полимеризации (например, полимерный слой, полученный при свободнорадикальной полимеризации) являются гидрофильными или способными, будучи модифицированными, обеспечить гидрофильные характеристики при соответствующих условиях реакции (например, рН). Более того, полимеризуемые группы таких соединений могут включать такие, которые приспособлены к участию в свободнорадикальной полимеризации. В одном варианте осуществления соединения включают по меньшей мере один свободнорадикально-полимеризуемый компонент (например, винильную группу) и по меньшей мере одну функциональную группу с высоким сродством к воде. Такие функциональные группы с высоким сродством к воде могут быть отрицательно заряженными, положительно заряженными или электрически нейтральными.
Подходящие полимеризуемые соединения выбраны из мономерных полимеризуемых молекул (например, органических мономеров) и макромерных полимеризуемых молекул (например, органических макромеров). Как применяется в настоящем документе, «макромер» относится к макромолекулярному мономеру, имеющему молекулярную массу от приблизительно 250 до приблизительно 25000 и от приблизительно 1000 до приблизительно 5000.
Подходящие полимеризуемые соединения могут содержать электрически нейтральные гидрофильные функциональные единицы, например, производные акриламида и метакриламида. Примеры подходящих мономеров, содержащих электрически нейтральные гидрофильные структурные единицы включают акриламид, метакриламид, N-алкилакриламиды (например, N,N-диметилакриламид или метакриламид, N-винилпирролидон, N-винилацетамид, N-винилформамид, гидроксиэтилакрилат, гидроксиэтилметакрилат, гидроксипропилакрилат или метакрилат, глицерина монометакрилат и глицерина моноакрилат).
Альтернативно, подходящие полимеризуемые соединения, содержащие электрически нейтральные гидрофильные функциональные единицы, включают молекулы, полимеры которых, как только образованы, могут сразу же быть модифицированы (например, гидролизованы добавлением этиленоксида) для получения продуктов с повышенным сродством к воде. Примеры подходящих мономеров этого типа включают глицидилакрилат или метакрилат, полимеры которых несут эпоксигруппы, которые могут быть сразу гидролизованы для получения гликолевых структур, имеющих высокое сродство к воде.
Примеры подходящих мономерных полимеризуемых молекул, которые отрицательно заряжены при соответствующих уровнях рН, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, итаконовую кислоту, AMPS (акриламидометилпропансульфоновая кислота), винилфосфорную кислоту, винилбензойную кислоту и т.п.
Альтернативно, подходящие мономерные полимеризуемые молекулы, которые отрицательно заряжены при соответствующих уровнях рН, включают молекулы, полимеры которых, как только образованы, могут быть сразу модифицированы (например, гидролизом посредством добавления этиленоксида) для получения продуктов, которые имеют повышенное сродство к воде. Примеры подходящих мономеров этого типа включают малеиновый ангидрид, полимеры которого несут ангидридные группы, которые могут быть быстро гидролизованы, для получения карбоксильных кислотных групп или могут быстро реагировать с аминами для получения аминных/кислотных структур с высоким сродством к воде, и полимеризованные виниловые сложные эфиры.
Примеры подходящих мономерных молекул, которые положительно заряжены при соответствующих уровнях рН, включают 3-аминопропилметакриламид (АРМА), метакриламидопропилтриметиламмония хлорид (МАРТАС), N,N-диметиламиноэтилметакрилат, N,N-диэтиламиноэтилакрилат и т.п.
Альтернативно, подходящие положительно заряженные мономерные полимеризуемые молекулы включают те молекулы, которые могут быть быстро модифицированы (например, гидролизом посредством добавления этиленоксида) для получения продуктов с повышенным сродством к воде, а также положительно заряженных, например, глицидилметакрилат, полимерные продукты которого могут реагировать с аминами (например, этиламином) для получения гидроксиаминовых соединений. В некоторых случаях эти материалы будут содержать структурную единицу со свойственным им положительным зарядом, как, например, с полностью кватернизованными аммонийными структурами. В других случаях положительно заряженная структурная единица будет существовать при определенных значениях рН, в частности при значениях рН кислой среды.
В альтернативном варианте осуществления полимеризуемые соединения включают макромерные полимеризуемые молекулы. Подходящие макромеры могут быть синтезированы из мономеров, таких как проиллюстрированные выше. В соответствии с одним вариантом осуществления полимеризуемые функциональные компоненты (например, винильные группы) макромера могут быть расположены на любом конце полимерной цепи или в одной или более точках вдоль полимерной цепи произвольным или непроизвольном образом в структуре.
Число свободнорадикально-полимеризуемых групп на молекулу может варьировать в соответствии с применением. Например, можно применять макромер только с одной свободнорадикально-полимеризуемой единицей. В других примерах можно применять, однако, макромер с более чем одной, например двумя или более, полимеризуемой единицей на макромер. Дополнительно, макромер может содержать структурные признаки для получения улучшенного сродства к воде таким образом, который обычно недоступен для малых молекулярных структур (например, гидрофильные материалы из поли(этиленгликоля)).
Примеры подходящих макромерных полимеризуемых соединений включают производные метакрилата, производные моноакрилата и производные акриламида. Макромерные полимеризуемые соединения включают поли(этиленгликоль)монометакрилат, метоксиполи(этиленгликоль)монометакрилат, поли(этиленгликоль)моноакрилат, монометакриламидополи(акриламид), поли(акриламид-со-3-метакриламидопропилакриламид), поли(винилового спирта) монометакрилат, поли(винилового спирта) моноакрилат, поли(винилового спирта) диметилакрилат и т.п.
Такие макромеры можно получить, например, синтезируя вначале гидрофильный полимер желаемой молекулярной массы с последующим этапом модификации полимера для введения желаемого уровня полимеризуемых (например, винил) функциональных единиц. Например, акриламид может быть сополимеризован с определенными количествами сомономера 3-аминопропилметакриламида, а полученный сополимер может быть после модифицирован реакцией с метакриловым ангидридом для введения метакриламидных функциональных единиц, тем самым получая полезный макромер.
Поли(этиленгликоль) желаемой молекулярной массы может быть синтезирован или приобретен из коммерческого источника и модифицирован (например, реакцией с метакрилилхлоридом или метакриловым ангидридом) для введения терминальных метакрилатных сложноэфирных единиц для получения подходящего макромера. Некоторые приложения могут принести пользу применением макромеров с полимеризуемыми единицами, расположенными в или около концов полимерных цепей, в то время как другие применения могут принести пользу, имея полимеризуемую единицу(ы), расположенную вдоль скелета гидрофильной полимерной цепи.
Такие мономерные и макромерные полимеризуемые молекулы можно применять отдельно или в комбинации друг с другом, включая, например, комбинации макромеров с другими макромерами, мономеров с другими мономерами или макромеров, объединенных с одним или более низкомолекулярными мономерами, способными обеспечить полимерные продукты с желаемым сродством к воде. Более того, полимеризуемые соединения выше могут быть получены в форме амфотерных соединений (например, цвиттер-ионов), тем самым обеспечивая как положительный, так и отрицательный заряды.
Биоразлагаемые полимерные пены
В другом варианте осуществления сшивающее средство можно применять вместе с композицией, которая способна к полимеризации in situ. В одном варианте осуществления сшивающее средство можно применять вместе с биосовместимой, биоразлагаемой полимерной пеной. Биоразлагаемая пена, применяемая для лечения ран, описана, например, в патентной публикации США №2009/0093550, описание которой включено, таким образом, в виде ссылки в настоящий документ в ее полноте.
В одном варианте осуществления биоразлагаемая пена образована с применением «композиции заявки», которая включает полимеризуемый компонент, инициатор полимеризации и газовыделяющий компонент. Подходящие инициаторы полимеризации включают фотоинициаторы, включая фотореактивные группы сшивающего средства, описанного в настоящем документе. Композицию заявки можно применять для образования биосовместимой пены in situ или как предварительно сформированную пену.
Биосовместимые полимерные пены могут быть образованы из макромеров, которые включают «полимеризуемую группу(ы)», которая обычно относится к химическим группам, которые являются полимеризуемыми в присутствии свободных радикалов. Полимеризуемая группа обычно включает углерод-углеродную двойную связь, которая может быть этиленненасыщенной группой или винильной группой. При инициации реакции полимеризации в композиции заявки полимеризуемые группы активируются распространением свободного радикала в композиции и ковалентно связываются с другими полимеризуемыми группами. Как результат ковалентного связывания образуются поперечно сшитые полимерные матрицы. Пузырьки газа образуются в композиции заявки пенообразующими средствами, тогда как происходит полимеризация макромеров (которые обуславливают образование полимерной матрицы). Как результат, образована пена с воздушными карманами (также указанными в настоящем документе как «ячейки»), частично или полностью окруженными стеной поперечно сшитой полимерной матрицы.
Примеры полимеризуемых групп включают, но не ограничиваются, акрилатные группы, метакрилатные группы, этакрилатные группы, 2-фенилакрилатные группы, акриламидные группы, метакриламидные группы, итаконатные группы и стирольные группы. В некоторых аспектах макромеры настоящего изобретения включают одну или более метакрилатных групп.
Полимеризуемые группы могут быть «отходящими цепями» от макромера в более чем одном положении вдоль полимерной цепи. В некоторых случаях полимеризуемые группы являются произвольно расположенными вдоль длины полимерной цепи. Такое произвольное пространственное расположение типично возникает, когда макромер получен из полимера, имеющего реакционные группы вдоль длины полимера, и полимер реагирует с ограниченным молярным количеством соединения, имеющего полимеризуемую группу. Например, полисахариды, описанные в настоящем документе, имеют гидроксильные группы вдоль длины полисахарида, и часть этих гидроксильных групп реагирует с соединением, имеющим гидроксильную реактивную группу и полимеризуемую группу.
В других случаях одна или более полимеризуемых групп являются отходящими цепями от макромера в одном или более определенных положениях вдоль цепи полимера. Например, полимер, применяемый для синтеза макромера, может иметь реакционную группу на конце цепи или реакционные группы на концах цепи. Множество полимеров, полученных из мономеров с реакционными кислородсодержащими группами (такими как оксиды), имеют гидроксилсодержащие терминальные концы, которые могут реагировать с соединением, имеющим гидроксильную реактивную группу и полимеризуемую группу, для получения макромера с полимеризуемыми группами на его концах.
Макромеры основаны на биосовместимых полимерах. Термин «биосовместимый» (который также может быть указан как «тканесовместимый»), в общем, относится к неспособности компонента, композиции или изделия повышать измеримо нежелательный биологический ответ в организме. Биосовместимый компонент, композиция или изделие могут иметь одно или более из следующих свойств: нетоксичность, немутагенность, не вызывает аллергию, отсутствие канцерогенности и/или отсутствие раздражающего действия. Биосовместимый компонент, композиция или изделие, по меньшей мере, могут быть безопасными и переноситься организмом. Биосовместимый компонент сам по себе может также улучшить одну или более функций в организме.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Получение дисиланового разлагаемого сшивающего средства
Разлагаемое сшивающее средство изображенной выше формулы может быть получено, как описано ниже.
4-гидроксибензофенон (0,992 г) помещают в инертной атмосфере в высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу на 50 мл. Безводный DCM (30 мл) и пиридин (0,5 мл) добавляют в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. 1,8-бис-(хлордиметилсилил)-октан (0,786 г) добавляют одной порцией через шприц и реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 16 ч при комнатной температуре. Продукт очищают колоночной хроматографией с применением силикагеля.
Пример 2: Получение моносиланового разлагаемого сшивающего средства
Разлагаемое сшивающее средство изображенной выше формулы может быть получено, как описано ниже.
3
2
4
4-гидроксибензофенон (2 г) поместили в инертной атмосфере в высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу на 100 мл. Безводный DCM (50 мл) и пиридин (1,22 мл) добавили в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Диизопропилдихлорсилан (1 г) добавляют одной порцией через шприц и реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и промывали деионизированной водой (2×25 мл), 0,5 н HCL (25 мл), деионизированной водой (25 мл), насыщенным водным NaHCO (25 мл) и деионизированной водой (25 мл). Раствор сушили над NaSO, а растворитель выпарили под действием вакуума. Продукт затем очистили колоночной хроматографией с применением силикагеля.
Пример 3: Получение дисиланового разлагаемого сшивающего средства
Разлагаемое сшивающее средство изображенной выше формулы может быть получено, как описано ниже.
4-аминобензофенон (2 экв) помещают в инертной атмосфере в высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу. Безводный DCM и пиридин (2,5 экв) добавляют в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. 1,2-бис-(хлордиметилсилил)-метан (1 экв) добавляют одной порцией через шприц и реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 16 ч при комнатной температуре. Многофункциональные структуры получают реакцией более чем 1 экв 1,2-бис-(хлордиметилсилил)-метана с 4-аминобензофеноном для образования разлагаемого сшивающего средства, имеющего многочисленные фотореактивные группы.
Пример 4: Получение бис-фосфорного разлагаемого сшивающего средства
Разлагаемое сшивающее средство образовано реакцией метилен-бис-(фосфонового дихлорида) (1 экв) с 4-гидроксибензофеноном (2 экв) в безводном DCM с применением пиридина (2,5 экв) в качестве основания. Полученный продукт может быть переведен в соль для повышения растворимости в воде.
Следует отметить, что, как применяется в этом описании и прилагаемой формуле изобретения, единственное число также включает множественное число ссылок, если содержание явно не указывает другое. Следует также отметить, что выражение «или» обычно применяется в смысле, включающем «и/или», если содержание явно не указывает другое.
Вышеизложенное раскрывает варианты осуществления настоящего изобретения. В описании и формуле изобретения выражение «около» применяют, чтобы изменить, например, количество любого ингредиента в композиции, концентрацию, объем, способ и схожие значения и их диапазоны, чтобы описать различные варианты осуществления настоящего раскрытия. Выражение «около» относится к вариации в численном количестве, которое может возникать, например, при типичных измерениях и процедурах обработки, применяемых для получения соединений, композиций, концентратов, или при применении составов; посредством случайных ошибок в этих процедурах; посредством различий в производстве, источнике или чистоте исходных материалов или ингредиентов, применяемых для осуществления способов, и как уточненные расчеты. Выражение «около» также включает в себя количества, которые отличаются вследствие старения состава с определенной начальной концентрацией или составом, и количества, которые отличаются вследствие смешивания или обработки состава с определенной начальной концентрацией или составом. Там, где определено выражением «около», включенная в настоящий документ формула изобретения содержит эквиваленты этих количеств.
Следует также отметить, как применяется в этом описании и приложенной формуле изобретения, фраза «сконфигурированный» описывает систему, устройство или другую структуру, которая сконструирована или сконфигурирована, чтобы выполнить конкретную задачу или принять конкретную конфигурацию. Фразу «сконфигурированный» можно применять неизменно с другими схожими фразами, такими как «устроенный», «устроенный и сконфигурированный», «сконструированный и устроенный», «сконструированный», «произведенный и устроенный» и т.п.
Все публикации и патентные заявки в данном описании указывают на уровень специалиста в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Все публикации и патентные заявки в настоящем документе приведены в виде ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была специально и индивидуально обозначена.
Данная заявка предназначена охватить адаптации или вариации настоящего объекта. Следует также иметь в виду, что описание выше предназначено быть иллюстративным, но не ограничивающим. Должно быть очевидным, что любая или несколько конструктивных особенностей, описанных в настоящем документе, можно применять в любой комбинации с любой частной конфигурацией. При применении способа литья под давлением металла такие конструктивные особенности могут быть включены без значительных дополнительных производственных затрат. Т.к. число комбинаций слишком велико для описания, настоящее изобретение не ограничивается какой-либо конкретной иллюстративной комбинацией, описанной в настоящем документе. Объем настоящего объекта должен быть определен со ссылкой на прилагаемую формулу изобретения вместе с полным объемом эквивалентов, к которым такая формула изобретения имеет отношение.