СПИРТОУСТОЙЧИВЫЕ СОСТАВЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1. Фармацевтический состав, содержащий: по меньшей мере, одну совокупность ядер-носителей лекарственного средства с покрытием, включающую ядро-носитель лекарственного средства, содержащее по меньшей мере одно терапевтическое средство и покрытие, нанесенное на ядро-носитель лекарственного средства, и причем покрытие содержит полимерную смесь целлюлозных и полиметакрилатных полимеров.
2. Состав по п. 1, в котором смесь полимеров содержит этилцеллюлозу и по меньшей мере один полиметакрилат.
3. Состав по п. 2, в котором этилцеллюлоза и полиметакрилатный полимер присутствуют в массовом соотношении этилцеллюлоза: полиметакрилатный полимер от 50:1 до 1:50, от 25:1 до 1:25, от 10:1 до 1:10, от 5:1 до 1:5 или от 3:1 до 1:3.
4. Состав по любому из пп. 1-3, в котором смесь полимеров содержит по меньшей мере два растворимых в спирте полимера; по меньшей мере один растворимый в спирте полимер и по меньшей мере один нерастворимый в спирте полимер; или по меньшей мере два нерастворимых в спирте полимера.
5. Состав по любому из пп. 1-4, в котором смесь полимеров содержит по меньшей мере один полимер с pH-зависимыми свойствами растворения и по меньшей мере один полимер с pH-независимыми свойствами растворения.
6. Состав по любому из пп. 1-4, в котором смесь полимеров содержит по меньшей мере два полимера с pH-независимыми свойствами растворения.
7. Состав по любому из пп. 1-4, в котором смесь полимеров содержит по меньшей мере два полимера с pH-зависимыми свойствами растворения.
8. Состав по п. 5 или 6, в котором полимеры с pH-независимыми свойствами растворения, выбраны из этилцеллюлозы, сополимеров этилакрилата и метилметакрилата, сополимеров этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмониоэтилметакрилата хлорида или их комбинаций.
9. Состав по п. 5 или 7, в котором полимеры с pH-зависимыми свойствами растворения выбраны из сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеров бутилметакрилата-(2-диметиламиноэтил)метакрилата и метилметакрилата, сополимеров метилметакрилата и метакриловой кислоты, сополимеров метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты или их комбинации.
10. Состав по п. 9, в котором сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1.
11. Состав по любому из пп. 1-10, в котором покрытие представляет собой первое покрытие, а состав дополнительно содержит второе покрытие, содержащее по меньшей мере один полимер, причем второе покрытие расположено поверх первого покрытия.
12. Состав по п. 11, в котором второе покрытие содержит один полимер.
13. Состав по п. 12, в котором единственный полимер представляет собой целлюлозный полимер.
14. Состав по п. 13, в котором целлюлозный полимер представляет собой этилцеллюлозу.
15. Состав по п. 11, в котором второе покрытие содержит смесь по меньшей мере двух полимеров.
16. Состав по п. 15, в котором смесь по меньшей мере двух полимеров содержит целлюлозный полимер и полиметакрилатный полимер.
17. Состав по п. 16, в котором смесь по меньшей мере двух полимеров содержит этилцеллюлозу и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата.
18. Состав по любому из пп. 11-17, в котором второе покрытие дополнительно содержит полисахаридную камедь, такую как гуммиарабик, гуаровую камедь, трагакантовую камедь или ксантановую камедь.
19. Состав по п. 18, в котором полисахаридная камедь представляет собой гуммиарабик, гуаровую камедь, трагакантовую камедь или ксантановую камедь или их смеси.
20. Состав по п. 19, в котором второе покрытие дополнительно содержит гуаровую камедь.
21. Состав по любому из пп. 11-17, в котором второе покрытие содержит альгиновую кислоту или ее соль.
22. Состав по любому из пп. 12, 16 или 17, в котором второе покрытие дополнительно содержит гуаровую камедь, и причем гуаровая камедь присутствует в количестве 1-15% мас./мас. от целлюлозного полимера.
23. Состав по п. 22, в котором гуаровая камедь присутствует в количестве 5-10% мас./мас. от целлюлозного полимера.
24. Состав по любому из пп. 1-23, в котором терапевтическое средство выбрано из GHB, парацетамола, кодеина или оксикодона и фармацевтически приемлемых солей, гидратов, таутомеров, сольватов, пролекарств, изотопологов и комплексов GHB, парацетамола, кодеина или оксикодона.
25. Состав по п. 24, в котором терапевтическое средство представляет собой GHB или его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, таутомеры, сольваты, пролекарства, изотопологи и комплексы.
26. Состав по п. 25, в котором указанное терапевтическое средство представляет собой соль GHB, выбранную из оксибата натрия, оксибата кальция, оксибата калия или их комбинаций.
27. Состав по п. 25, в котором указанное терапевтическое средство представляет собой соль GHB, выбранную из оксибата натрия, оксибата кальция, оксибата калия, оксибата магния или их комбинаций.
28. Состав по любому из пп. 1-27, в котором состав является устойчивым к вызванному спиртом сбросу дозы.
29. Состав по любому из пп. 1-28, в котором по меньшей мере одна популяция ядер-носителей лекарственного средства с покрытием обеспечивает профиль немедленного высвобождения или профиль модифицированного высвобождения.
30. Состав по любому из пп. 1-29, в котором по меньшей мере одна популяция ядер-носителей лекарственного средства содержит ядра-носители лекарственного средства с покрытием с немедленным высвобождением и обеспечивает профиль немедленного высвобождения терапевтического средства в отсутствие этанола.
31. Состав по п. 30, в котором профиль немедленного высвобождения обеспечивает от около 70% до около 100% высвобождения терапевтического средства после около 5-60 минут пребывания в водном буфере.
32. Состав по любому из пп. 1-31, в котором по меньшей мере одна популяция ядер-носителей лекарственного средства с покрытием содержит ядра-носители лекарственного средства с покрытием с замедленным высвобождением, причем ядра-носители с покрытием с замедленным высвобождением обеспечивают профиль замедленного высвобождения терапевтического средства в отсутствие этанола.
33. Состав по п. 32, в котором ядра с покрытием с замедленным высвобождением, высвобождают от около 10% до около 50% терапевтического средства в течение около 1 часа в водном буфере, от около 20% до около 70% терапевтического средства в течение от около 2 часов до около 4 часов в водном буфере и от около 50% до около 80% терапевтического средства в течение от около 4 часов до около 10 часов в водном буфере.
34. Состав по любому из пп. 1-33, в котором по меньшей мере одна популяция ядер-носителей лекарственного средства содержит ядра-носители лекарственного средства с покрытием с отсроченным высвобождением, причем ядра лекарственного средства с покрытием с отсроченным высвобождением обеспечивают профиль отсроченного высвобождения терапевтического средства в отсутствие этанола.
35. Состав по п. 34, в котором ядра лекарственного средства с покрытием с отсроченным высвобождением, высвобождают от около 0% до 40% терапевтического средства в течение от около 1 часа до около 2 часов в кислом водном буфере.
36. Состав по п. 35, в котором после воздействия кислого водного буфера популяция ядер-носителей лекарственного средства с отсроченным высвобождением подвергается воздействию некислого водного раствора, и высвобождение терапевтического агента увеличивается от около 50% до около 100% высвобождения в течение около 1 часа нахождения в некислом водном растворе; или от около 10% до около 70% высвобождения в течение от около 1 часа до около 4 часов нахождения в некислом водном растворе.
37. Состав по любому из пп. 1-36, в котором по меньшей мере одна популяция ядер-носителей лекарственного средства с покрытием обеспечивает скорость немедленного высвобождения или скорость модифицированного высвобождения, и скорость высвобождения при измерении с применением первого испытания растворения in vitro в отсутствие этанола и скорость высвобождения при применении второго испытания растворения in vitro в присутствии от около 5% до около 40% этанола (об/об) практически одинакова, причем, кроме отсутствия или присутствия этанола, первое испытание растворения in vitro и второе испытание растворения in vitro являются одинаковыми.
38. Состав по любому из пп. 1-36, в котором по меньшей мере одна популяция ядер-носителей лекарственного средства с покрытием обеспечивает скорость немедленного высвобождения или скорость модифицированного высвобождения, и причем скорость высвобождения при измерении с применением первого испытания растворения in vitro в присутствии от около 5% до около 40% этанола (об/об) уменьшается по сравнению со скоростью высвобождения, измеренной при применении второго испытания растворения in vitro в отсутствие этанола, причем, кроме отсутствия или присутствия этанола, первое испытание растворения in vitro и второе испытание растворения in vitro являются одинаковыми.
39. Состав по п. 27, в котором скорость высвобождения демонстрирует зависимое от концентрации этанола уменьшение высвобождения при воздействии от около 5% до около 40% этанола.
40. Состав по пп. 27 или 28, в котором скорость высвобождения терапевтического средства измеряется с применением испытания растворения in vitro, включающего кислый водный буфер и необязательный, последующий некислый водный буфер, и от около 5% до около 40% этанола (об/об) присутствует в кислом водном буфере.
41. Состав по любому из пп. 1-40, в котором скорость высвобождения терапевтического средства измеряется in vitro с применением аппарата 2 для растворения в соответствии с Фармакопеей США (Фарм. США) (лопасть), работающего со скоростью 100 об/мин, по этапам:
(a) Этап I: воздействие на состав 750 мл раствора 0,1 н соляной кислоты (HCl) (приблизительно pH 1,2) при 37°C в течение до 2 часов;
Этап II: добавление 250 мл 0,316 трис-буфера (дегазированного и предварительно уравновешенного до 37°C) и доведение pH до 6,8 с помощью 25% HCl; и воздействие на состав в течение до 2 часов;
(c) отбор проб через установленные интервалы;
(d) фильтрование образца через подходящий фильтр; и,
(e) определение концентрации лекарственного средства с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ);
причем скорость высвобождения измеряют при от около 5% до около 40% об/об этанола, раствор этапа I дополнительно содержит от около 5% до около 40% об/об этанола.
42. Состав по любому из пп. 1-41, в котором одно или более покрытий дополнительно содержат пластификатор.
43. Состав по п. 42, в котором пластификатор выбран из ацетилтрибутилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, бензилбензоата, дибутилфталата, дибутилсебацината, диэтилфталата, диметилфталата, глицерилтриацетата, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, пирролидона, триацетина, триэтилцитрата и трибутилцитрата.
44. Состав GHB, содержащий по меньшей мере одну популяцию ядер-носителей лекарственного средства с покрытием, причем ядра-носители лекарственного средства содержат,
ядро, содержащее от 70% до 90% соли GHB, 1-20% микрокристаллической целлюлозы и 1-10% гидроксипропилцеллюлозы; и,
покрытие, содержащее этилцеллюлозу и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) при соотношении этилцеллюлоза: сополимер от 3:1 до 1:3, причем покрытие присутствует в количестве от около 5% до около 60% (мас./мас.).
45. Состав GHB, содержащий по меньшей мере одну популяцию ядер-носителей лекарственного средства с покрытием, причем ядра-носители лекарственного средства содержат,
ядро, содержащее от 70% до 90% GHB кальция, 1-20% Avicel 101, 0-3% L-HPC LH31 и 1-10% гидроксипропилцеллюлозы 300-600 CPS,
первое покрытие, содержащее Aquacoat ECD 30 и Eudragit L30D55, Eudragit L100-55 или их комбинацию, причем покрытие присутствует в количестве около 5-60% мас./мас.
46. Состав по п. 44 или 45, в котором ядра-носители лекарственного средства с покрытием дополнительно содержат второе покрытие, содержащее либо
а) Aquacoat ECD 30 (этилцеллюлоза) и гуаровую камедь; или
b) этилцеллюлозу, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) и гуаровую камедь, причем соотношение этилцеллюлоза: сополимер составляет от 3:1 до 1:3, и
причем второе покрытие присутствует в количестве от около 1% до около 50% масс./масс. и расположено поверх первого покрытия.
Состав по п. 45, в котором гуаровая камедь присутствует в количестве 1-15% мас./мас. этилцеллюлозы.
47. Состав по п. 46, в котором гуаровая камедь присутствует в количестве 1-15% мас./мас. этилцеллюлозы.
48. Состав по п. 47, в котором гуаровая камедь присутствует в количестве 5-10% масс./масс. этилцеллюлозы.
49. Состав по любому из пп. 1-48, в котором первое покрытие составляет около 5-60% от массы ядра.
50. Состав по п. 49, в котором первое покрытие составляет около 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-30%, 5-35%, 5-40%, 5-45. %, 5-50%, 5-55%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 10-30%, 10-35%, 10-40%, 10-45%, 10-50%, 10-55%, 10-55%, 10-60, 15-20%, 15-25%, 15-30%, 15-35%, 15-40%, 15-45%, 15-50%, 15-55%, 15-60%, 20-25%, 20-30%, 20-35%, 20-40%, 20-45%, 20-50%, 20-55%, 20-60% , 25-30%, 25-35%, 25-40%, 25-45%, 25-50%, 25-55%, 25-60%, 30-35%, 30-40%, 30-45% , 30-50%, 30-55%, 30-60%, 35-40%, 35-45%, 35-50%, 35-55%, 35-60%, 40-45%, 40-50% , 40-55%, 40-60%, 45-50%, 45-55%, 45-60%, 50-55%, 50-60% или 55-60% от массы ядра.
51. Состав по любому из пп. 1-50, в котором второе покрытие составляет около 1-50% от массы ядра и первого покрытия.
52. Состав по п. 51, в котором второе покрытие составляет около 1-5%, 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-30%, 5-35%, 5- 40%, 5-45%, 5-50%, 5-55%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 10-30%, 10-35%, 10-40%, 10-45%, 10-50%, 15-20%, 15-25%, 15-30%, 15-35%, 15-40%, 15-45%, 15-50%, 15-55%, 15- 60%, 20-25%, 20-30%, 20-35%, 20-40%, 20-45%, 20-50%, 20-55%, 20-60%, 25-30%, 25- 35%, 25-40%, 25-45%, 25-50%, 30-35%, 30-40%, 30-45%, 30-50%, 30-55%, 30-60%, 35- 40%, 35-45%, 35-50%, 40-45%, 40-50% или 45-50% от массы ядра.
53. Состав по пп. 49-52, в котором первое покрытие содержит этилцеллюлозу и сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в соотношении 1:1 при толщине покрытия от около 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5- 25%, 5-30%, 5-35%, 5-40%, 5-45%, 5-50%, 5-55%, 10-15%, 10-20%, 10-25%, 10- 30%, 10-35%, 10-40%, 10-45%, 10-50%, 10-55%, 10-55%, 10-60, 15-20%, 15-25%, 15-30%, 15-35%, 15-40%, 15-45%, 15-50%, 15-55%, 15-60%, 20-25%, 20-30%, 20-35%, 20-40%, 20-45%, 20-50%, 20-55%, 20-60%, 25-30%, 25-35%, 25-40%, 25-45%, 25-50%, 25-55%, 25-60%, 30-35%, 30-40%, 30-45%, 30-50%, 30-55%, 30-60%, 35-40%, 35-45%, 35-50%, 35-55%, 35-60%, 40-45%, 40-50%, 40-55%, 40-60%, 45-50%, 45-55%, 45-60%, 50-55%, 50-60% или 55-60% от массы ядра.
54. Способ лечения или профилактики заболевания, расстройства или симптома, включающий введение состава по любому из пп. 1-53 пациенту, нуждающемуся в этом, при этом заболевание, расстройство или симптом выбрано из группы, состоящей из нарушений сна, злоупотребления наркотиками, отмены алкоголя и/или опиатов, пониженного уровня гормона роста, тревожности, анальгезии, эффектов при определенных неврологических расстройствах, болезни Паркинсона, депрессии, фибромиалгии, определенных эндокринных нарушений и защиты тканей после гипоксии/аноксии, такой как инсульт или инфаркт миокарда, или повышенного уровня внутричерепного давления, чрезмерной дневной сонливости, катаплексии, сонного паралича, апноэ, нарколепсии, нарушений времени сна, расстройства поведения в фазе быстрого сна (РПБС), гипнагогических галлюцинаций, микропробуждения в период сна, бессонницы, идиопатической гиперсомнии, эссенциального тремора и ночного миоклонуса.
55. Применение состава по любому из пп. 1-53 для лечения или профилактики заболевания, расстройства или симптома, такого как нарушения сна, злоупотребление наркотиками, отмена алкоголя и/или опиатов, пониженный уровень гормона роста, тревожность, аналгезия, эффекты при определенных неврологических расстройствах, таких как болезнь Паркинсона, депрессия, фибромиалгия, определенных эндокринных нарушений и для защиты тканей после гипоксии/аноксии, например, при инсульте или инфаркте миокарда, или повышенном уровне внутричерепного давления, чрезмерной дневной сонливости, катаплексии, сонного паралича, апноэ, нарколепсии, нарушений времени сна (включая, например, те, которые возникают в результате стресса или травмы, такой как посттравматическое стрессовое расстройство и/или черепно-мозговая травма), расстройства поведения в фазе быстрого сна (РПБС), гипнагогических галлюцинаций, микропробуждения в период сна, бессонницы, идиопатической гиперсомнии, эссенциального тремора и ночного миоклонуса.
56. Способ получения состава по любому из пп. 1-53.