Опыт применения дупилумаба в комплексной терапии бронхиальной астмы и атопического дерматита у взрослых в реальной клинической практике: обзор литературы и клинические примеры

Новости клинической фармакологии и фармацевтики

Опыт применения дупилумаба в комплексной терапии бронхиальной астмы и атопического дерматита у взрослых в реальной клинической практике: обзор литературы и клинические примеры

Д.С. Фомина, С.А. Сердотецкова, М.К. Гаджиева, Л.С. Луценко

Мультиморбидность, опосредованная Т2-иммунным ответом, при котором значимую роль играют цитокины интерлейкин-4 (ИЛ-4), ИЛ-13, ИЛ-5, представляет собой последовательное проявление или сочетание таких заболеваний, как бронхиальная астма, аллергический ринит, полипозный риносинусит, атопический дерматит. В статье приведен анализ современных данных по возможным подходам к терапии этих тяжелых хронических заболеваний с предположительно общими патофизиологическими и патогенетическими механизмами, представлен собственный клинический опыт авторов. Предполагается, что внедрение индивидуальных алгоритмов биологической терапии в рутинную клиническую практику диктует необходимость адаптации лечебных схем с учетом мультиморбидного фона уже на этапе принятия решения. В частности, применение нового биологического препарата дупилумаб, одномоментно воздействующего на ИЛ-4 и ИЛ-13, два воспалительных цитокина Т2-иммунного ответа, позволит с помощью одной молекулы разрешить проблемы терапии сразу нескольких заболеваний. Ключевые слова: дупилумаб, бронхиальная астма, атопический дерматит, мультиморбидность, таргетная биологическая терапия.

Одним из стремительно развивающихся направлений современной медицины является внедрение терапевтических алгоритмов таргетной биологической терапии с прицельным воздействием на определенные звенья патогенеза различных заболеваний. Имеющие ряд смежных

Дарья Сергеевна Фомина - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет), рук. центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52" Департамента здравоохранения города Москвы. Софья Александровна Сердотецкова - врач аллерголог-иммунолог консультативно-диагностического отделения аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52" Департамента здравоохранения города Москвы.

Мирада Курбановна Гаджиева - врач аллерголог-иммунолог дневного стационара центра аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52" Департамента здравоохранения города Москвы. Лариса Степановна Луценко - врач аллерголог-иммунолог ГБУЗ "Городская поликлиника № 201" Департамента здравоохранения города Москвы, Зеленоград. Контактная информация: Фомина Дарья Сергеевна, daria_fomina@mail.ru

клинических проблем дисциплины: аллергология-иммунология, пульмонология, дерматология, отоларингология - не являются исключением. В настоящее время особенно острое звучание приобрела проблема мультиморбидности - наличия у пациентов нескольких заболеваний, в основе патогенеза которых лежат схожие патофизиологические механизмы.

У пациентов с атопическим фенотипом, с генетически детерминированной предрасположенностью к развитию иммунных реакций, сопровождающихся избыточной продукцией иммуноглобулина Е (^Е) [1], мультиморбидность может проявляться последовательным развитием и сочетанием нескольких ^Е-зависимых заболеваний на протяжении всей жизни. По сценарию "атопического марша" первыми в последовательности атопических заболеваний выступают атопический дерматит (АтД) и пищевая аллергия, далее могут дебютировать симптомы бронхиальной астмы (БА), аллергического ринита (АР) и аллергического конъюнктивита (АК). Хронология событий может меняться и иметь индивидуальный характер [2, 3].

1

н.

¿а&Р

Ш'

ч,

в

•

I

в

1 « /

• М №

в

• 1щ • а*|

Ж-

а У в

11(11* — В  ВрЧВ~-В В В  В В

в в а в«- в —  я

яя я втгв

в в в в в в в  яЩ

В В В  ........

в в в в а в вв

ш-

Рис. 1. Визуализация математической модели с участием общих звеньев воспалительного каскада при таких заболеваниях, как БА (а), АР (б) и АтД (в) (адаптировано из [26]).

На сегодняшний день проблема мультимор-бидности при атопии приобретает яркую социально-экономическую окраску. Атопические заболевания широко распространены в мире, до 20% жителей планеты страдают АР, более 300 млн. человек - БА, при этом в развивающихся странах эпидемиологические показатели продолжают стремительно возрастать, соответственно, число пациентов с сочетанием нескольких заболеваний также имеет тенденцию к увеличению [4-7].

По результатам недавних исследований, среди 380 взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением АтД 40,3% страдали БА, 24,2% - АК, 51,3% - АР, а 60,5% - другими аллергическими заболеваниями [8]. Высокая распространенность атопических заболеваний была выявлена и среди пациентов с БА: по разным данным, от 13 до 63% больных БА в зависимости от возраста и региона также страдают АтД, у 80% наблюдается сопутствующий АР, у 58% -хронический риносинусит, при этом 27-49% больных страдают хроническим полипозным ри-носинуситом [5, 9-18].

У мультиморбидных пациентов отмечается более тяжелое течение сочетанных заболеваний и значимое снижение качества жизни по сравнению с пациентами без сопутствующих аллергических заболеваний. У больных БА с сопутствующими заболеваниями дыхательных путей, такими как хронический полипозный риносинусит или АР, наблюдается ухудшение течения заболевания, сопровождающееся снижением функциональных показателей внешнего дыхания, и повышение риска потери контроля заболевания и возникновения обострений [19-21]. При совместном течении указанных заболеваний отмечается

снижение качества жизни пациентов, как и при сочетании АтД с другими сопутствующими ато-пическими заболеваниями [22-25].

Причины аллергической мультиморбидности до конца не установлены. В ряде исследований было выявлено, что у заболеваний с доминирующим аллергическим компонентом, таких как БА, АтД и АР, имеют место общие патогенетические механизмы. В их основе лежит активация сигнальных путей, связанных с иммунным ответом Т2-типа [26]. На рис. 1 представлена визуализация математической модели с участием общих звеньев воспалительного каскада при таких заболеваниях, как БА, АР, АтД, подчеркнуты основные характеристики компонентов Т2-им-мунного ответа с акцентом на вовлечении трех основных цитокинов: интерлейкина-4 (ИЛ-4), ИЛ-13 и ИЛ-5 [26]. В развитии Т2-воспаления ключевую роль играют Т-хелперы 2-го типа (ТЪ2-клетки) и врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ВЛК2), продуцирующие Т2-цитокины ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Под действием этих цито-кинов активируются эффекторные клетки, такие как эозинофилы, базофилы, тучные клетки и М2-макрофаги [26, 27]. Основную роль в стимуляции ТЪ2-клеток играют дендритные клетки, активированные аллергенами, в то время как индукция синтеза Т2-цитокинов ВЛК2 обусловлена действием аларминов - ИЛ-25, ИЛ-33 и TSLP (тимический стромальный лимфопоэтин), продуцируемых эпителиальными клетками при повреждении эпителия или воздействии аллергенов [26, 27]. Продуцируемые ТИ2-клетками и ВЛК2 цитокины реализуют широкий спектр разнообразных эффектов. Интерлейкин-5 обеспечивает рост, выживание и миграцию эозинофилов в ткани. Интерлейкин-4 индуцирует дифференци-

ровку наивных Т-хелперов в ТЪ2-клетки, а ИЛ-4 и ИЛ-13 обусловливают переключение изотипа синтезируемых иммуноглобулинов на IgE, а также снижают экспрессию структурных белков кожи и альтернативную активацию макрофагов. Интерлейкин-13 способствует ремоделированию кожи и дыхательных путей, опосредуя повышенное отложение в них коллагена с образованием последующего фиброза тканей. В дыхательных путях действие ИЛ-13 заключается в индукции гиперплазии бокаловидных клеток, гиперпродукции слизи и повышении сократимости гладкомышечных клеток [27].

В 2019 г. в Российской Федерации был зарегистрирован препарат дупилумаб - человеческое рекомбинантное моноклональное антитело, которое связывается с ИЛ-4Иа (а-субъединица рецептора ИЛ-4), тем самым подавляя функции двух ключевых цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-13, играющих роль в поддержании эозинофильного и аллергического воспаления, лежащего в основе патогенеза ряда заболеваний [28-30]. В настоящее время дупилумаб одобрен для применения у пациентов старше 12 лет в качестве препарата поддерживающей терапии неконтролируемой среднетяжелой и тяжелой БА эозинофильного фенотипа и/или гормонозависимой БА. Дупилу-маб также является первым генно-инженерным биологическим препаратом для лечения пациентов с АтД среднетяжелого и тяжелого течения в возрасте 12 лет и старше при сниженном или неудовлетворительном ответе на терапию предшествующих ступеней [28].

Согласно результатам клинических исследований III фазы, включавших в общей сложности 2,5 тыс. больных АтД, лечение дупилумабом независимо от режима и объема предшествующей терапии сопровождалось уменьшением площади кожных поражений, подавлением интенсивности зуда кожных покровов, что положительно отражалось на психологическом статусе и показателях качества жизни пациентов [31-33]. На фоне лечения значительно реже наблюдалось развитие кожных инфекций в сравнении с группой плацебо. Частота возникновения нежелательных явлений в группах дупилумаба была схожей с таковой при приеме плацебо, за исключением большего количества случаев развития локальных реакций в месте инъекции и симптомов конъюнктивита. Из лабораторных показателей несколько чаще регистрировалось транзи-торное повышение уровня эозинофилов крови, связь с ухудшением клинических проявлений не установлена.

По данным статистического анализа, в 2019 г. в центре аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Го-

родская клиническая больница № 52" Департамента здравоохранения города Москвы (ГКБ № 52) динамически наблюдались 67 взрослых пациентов с тяжелым течением АтД, частыми обострениями, требующими госпитализации (как минимум 1 обострение за год) и назначения системной терапии, несмотря на рациональную терапию топическими противовоспалительными средствами (топическими глюкокортикостерои-дами (ТГКС) различной активности, ингибиторами кальциневрина, эмолентами).

При детальном анализе возможных причин неудовлетворительного контроля симптомов АтД был установлен ряд аналогий со спектром факторов риска недостижения контроля тяжелой БА:

1) отсутствие проведения адекватных элими-национных мероприятий у пациентов с бытовой, эпидермальной и грибковой сенсибилизацией;

2) неправильная техника нанесения топических препаратов (техника ингаляций при БА), нерегулярное или недостаточное использование лекарственных препаратов и/или эмолентов;

3) невыполнение назначений врача (отказ от ТГКС, стероидофобия);

4) неумение распознать симптомы обострения, игнорирование этих симптомов;

5) непонимание важности ухода за кожей и проведения элиминационных мероприятий;

6) отсутствие поддержки со стороны семьи в выполнении рекомендаций врача;

7) финансовые проблемы, отсутствие необходимых лекарственных средств;

8) затруднения при обращении за медицинской помощью для своевременной коррекции терапии и устранения возможных факторов риска недостижения контролируемого течения заболевания;

9) снижение показателей качества жизни за счет неконтролируемых сопутствующих заболеваний.

В связи с выявленными дефектами ведения больных с тяжелым течением АтД был разработан алгоритм с индивидуальным планированием динамического наблюдения и проведения бесед обучающего характера с целью коррекции техники нанесения ТГКС, использования эмолен-тов, проведения элиминационных мероприятий, соблюдения гипоаллергенной диеты, что позволило достигнуть положительной динамики состояния у большего процента пациентов.

В рамках положения о кабинете генно-инженерной биологической терапии все пациенты с тяжелым неконтролируемым течением АтД рассматривались как кандидаты для назначения препарата дупилумаб, что является современной

Таблица 1. Когорта пациентов с АтД, отобранных для проведения биологической терапии препаратом дупилумаб

Характеристика пациента Заболевания Клиническая оценка степени тяжести АтД, баллы Предшествующая терапия Период лечения дупилу-мабом, нед Доза Побочные эффекты

пол год рождения АтД БА АР АК SCORAD EASI IGA

М 1993 С 3 лет Нет Да, средней степени тяжести Да, средней степени тяжести 99,5 70,0 4,0 АтД: III ступень терапии* 10 Начальная доза 600 мг***, затем 300 мг 1 раз в 2 нед Нет

М 1959 С раннего детства Да, тяжелое течение Да, легкое персисти-рующее течение Да, легкое персисти-рующее течение 82,5 51,6 3,0 АтД: III ступень терапии* БА: ступень 4 терапии** 6 Начальная доза 600 мг***, затем 300 мг 1 раз в 2 нед Нет

1980 С 5 лет Нет Нет Нет 99,5 72,0 4,0 АтД: IV ступень терапии* 0 - -

М 2000 С 1 года Да, легкое интермит-тирующее течение Да, тяжелое течение Да, тяжелое течение 65,0 39,6 2,0 АтД: IV ступень терапии* БА: ступень 1 терапии** 8 Начальная доза 600 мг***, затем 300 мг 1 раз в 2 нед Нет

1995 С раннего детства Да, тяжелое течение Да, течение средней степени тяжести Да, течение средней степени тяжести 52,8 29,5 3,0 АтД: III ступень терапии* БА: ступень 4 терапии** 0

М 2000 С раннего детства Нет Да, легкое персисти-рующее течение Да, легкое персисти-рующее течение 100,0 66,0 4,0 АтД: III ступень терапии* БА: ступень 1 терапии** 2 Начальная доза 600 мг***, затем 300 мг 1 раз в 2 нед Нет

М 1988 Да, с детства Нет Да, течение средней степени тяжести Да, течение средней степени тяжести 97,5 62,6 4,0 АтД: III ступень терапии* 0

М 1976 Да, с детства Да, легкое интермит-тирующее течение Да, течение средней степени тяжести Да, течение средней степени тяжести 79,0 52,5 3,0 АтД: III ступень терапии* БА: ступень 1 терапии** 0

*1Т1» 1982 Да, с 1982 г. Да, легкое персисти-рующее течение Да, течение средней степени тяжести Да, течение средней степени тяжести 85,5 31,8 3,0 АтД: III ступень терапии* БА: ступень 2 терапии** 0 Начало терапии временно отложено, планирует беременность

* Консенсус EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology - Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии). ** По GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме). *** Две инъекции по 300 мг подкожно в разные места для инъекций. Обозначения: Ж - женский, М - мужской, EASI - Eczema Area and Severity Index (индекс распространенности и тяжести экземы), IGA -Investigator Global Assessment (общая оценка исследователя), SCORAD - SCORing Atopic Dermatitis (шкала оценки степени тяжести АтД).

альтернативой системного лечения. Назначение системной терапии (циклоспорин) требует взвешенного принятия решения с учетом аспектов безопасности. В соответствии с терапевтическими алгоритмами современных согласительных документов в качестве терапии АтД IV ступени только 2 пациента были переведены на терапию

циклоспорином, на фоне которой удалось добиться контролируемого течения заболевания лишь у 1 больного.

Особое внимание уделялось мультиморбид-ным пациентам. Среди когорты пациентов с АтД (п = 69) мультиморбидным статусом были отягощены 48 больных (70%); отобрано 9 больных

Голова и шея

Верхние конечности

Туловище

Нижние конечности

Рис. 2. Графическое изображение четырех областей тела, используемых для балльной оценки тяжести и распространенности АтД по шкале ЕА31.

(13% от общего числа пациентов), которым по решению профильной комиссии было рекомендовано проведение терапии препаратом дупилумаб.

Клинико-иммунологические характеристики этих больных представлены в табл. 1. В настоящий момент 4 пациента уже начали получать терапию, у 1 пациентки старт терапии был временно отложен ввиду планируемой беременности.

Для объективной оценки степени тяжести состояния, а также динамики на фоне проводимой терапии применяли валидизированные шкалы и опросники, рекомендованные для использования при БА и АтД [34-37].

Площадь и степень тяжести поражений кожи при АтД рассчитывали по шкалам EASI (Eczema Area and Severity Index - индекс распространенности и тяжести экземы) и SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis - шкала оценки степени тяжести АтД) [35-37].

Шкала EASI является валидизированной системой балльной оценки тяжести и распространенности АтД по четырем областям тела (рис. 2) [35].

В каждой области тела оценивается тяжесть каждого признака по шкале от 0 до 3 баллов (возможно начисление 0,5 балла). Определяется среднее значение степени тяжести в области поражения. Для оценки отека/папул и лихенифи-кации может потребоваться пальпация. Подсчитывают баллы для каждой области тела, затем

Шпо контролю а над астмой (ACT) Ч?

Узнайте свой результат теста по контролю над астмой

Б хишы аопросс ширите отит, торы* Si« подюдит. обвсдктс noTicTcnpcmre сиу чафет * апаиште к а иицмтня с *л L

Препринт* ч гс-нс :iitim мл аопрки ЭТО ПОШХВТ 81н * 0Ibfuy арачу подрой« «Осудить. U1 Вы спрл iniCTrCL с w

Этот тест поможег людей, страдающим астмой (пациентам от 1£ лет л старте), оценить, насколько им удается контролировать сзое заболевание.

В каждой вопросе выберите ответ, котооый Вам подходят, и обведите соответствующую ему цифру. Всего в тесте ПЯТЬ вопросе».

Чтобы подсчитать результат теста по контролю над астмой, сложите все цифры, соответывующие Вашим ответам. Обязательно обсудите результаты с Вашим врачом.

Узнайте свой результат теста по контролю над астмой

Вопрос 3 Вопрос 4 Вопрос 5

ь «tafiMt объем работы • fiefaoN sw^cn.

t

&СС tpw 1 -ИИ  fan  нг

Ки чет м X г 1 l-W i Вы ВТИПМР у СЛЩ И ¡Wimmm tWIlwT

Чаде, »ем < Рп а ЙПЬ ? (iL*  ЕзД*] и

KuiKToia (смсгяцга дьш Вы ареодикь (ччк IUI UUTU. ЗИРгдемоге шшн т •CTMCTK tut. чек »бит«, al-11 (виптомм mi t-i tin l Г57В1'

4ивчи( 5Г Ш МИ 5 Ш ааЦЦИ L [рккя«  «а рва О ItapBr

К» ч*Т0 М i к «при мер. 1емто) ила не6ул«и1*р U

ян. bt»1 И kpOlttU. * pwil. Ctn^yTttaM C*JhV* JUTnör+тн г) Wtunu »14CJ I с Л(ирСТК(М -1 .»Uf^ bfpflrti, btvtjat*. Мнюмн Ht«f ли)Т

1ц»« ^F" 1 T IM ink J мл lull им L, i «it™  О нарву LÜU

—Г

О

Сломи I е баллы и зшмияте полученный редлънг.

с

Рис. 3. Пример бланка опросника АСТ.

суммируют их. Общий балл по шкале EASI может находиться в диапазоне от 0 до 72 [35].

Индекс SCORAD (1994), основанный на оценке объективных (интенсивность и распространенность кожных поражений) и субъективных (интенсивность дневного кожного зуда и нарушение сна) критериев, рассчитывается следующим образом [37]:

SCORAD = A/5 + 7 х B/2 + C,

где А - площадь пораженной кожи (в %); B -сумма баллов объективных признаков (эритема, отек, мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость), каждый признак оценивается от 0 до 3 баллов (0 - отсутствие, 1 - легкий, 2 - средний, 3 - тяжелый); С - сумма баллов субъективных признаков (зуд, потеря сна), каждый субъективный симптом оценивается в диапазоне от 0 до 10 баллов; баллы суммируются. Максимальное значение индекса SCORAD составляет 103 балла.

Для оценки степени контроля БА использовали АСТ (Asthma Control Test - тест по контролю БА) (рис. 3). Он прост в применении как для медицинского персонала, так и для пациентов. Результат легко интерпретируется, максимально приближен к объективным данным и позволяет оценивать контроль БА в динамике.

Ниже представлен разбор клинического примера из практики авторов по применению препарата дупилумаб в качестве step up терапии (с последующим повышением доз) двух заболеваний - тяжелого АтД и тяжелой БА.

Клиническое наблюдение

Пациент И., 60 лет, был направлен в центр аллергологии и иммунологии ГКБ № 52 окружным специалистом для определения дальнейшей тактики лечения. На момент обращения предъявлял жалобы на одышку, дыхательный дискомфорт при незначительной физической нагрузке, наличие выраженной сухости, зудящих высыпаний с расчесами, выраженным шелушением по всему кожному покрову, нарушение ночного сна по причине кашля и кожного зуда.

Из анамнеза известно, что с раннего детства пациент страдает АтД тяжелого течения (на момент осмотра показатель по SCORAD 82,5 балла, по EASI - 51,6 балла), АР, конъюнктивитом, в 10 лет диагностирована БА. В качестве базисной ингаляционной терапии последние полгода получает длительнодействующие Р2-агонисты (ДДБА)/ингаляционные глюкокортикостерои-ды (ИГКС) в высоких дозах, тиотропия бромид, а также ДДБА/ИГКС по потребности. За последний год у пациента было 2 обострения БА, потребовавших назначения системных глюкокорти-

Рис. 4. Динамика клинического ответа со стороны кожного покрова у пациента И. на фоне терапии дупилумабом: а, в, д, е - до начала терапии (31.10.2019). Показатель по SCORAD 82,5 балла; б, г, ж - через 4 нед проведения терапии (28.11.2019). Показатель по SCORAD 57,5 балла.

костероидов, а также 1 серьезное обострение АтД, потребовавшее госпитализации. В день обращения была проведена оценка функции внешнего дыхания: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) 64% от должного (ОФВх/фор-сированная жизненная емкость легких <70%). Показатель по опроснику АСТ 16 баллов. Из факторов риска неконтролируемого течения БА имели место статус курения (индекс курения

ей К 51

г й и Я fct

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0.

82,5

57,5

30,0

31.10.2019

:

14.11.2019 SCORAD ^ EASI

28.11.2019

Рис. 5. Динамика степени тяжести и площади поражения кожи у того же пациента на фоне терапии дупилумабом по шкалам SCORAD и ЕА31.

9 пачек-лет), широкий спектр сенсибилизации, аллергия к непатогенным плесневым грибкам и трудности с организацией гипоаллергенного быта. Индекс массы тела в пределах нормальных значений.

Проведена диагностика in vitro ввиду распространенности кожного процесса, по уровню специфических IgE была подтверждена сенсибилизация к эпидермальным (эпителий кошки), грибковым и пыльцевым (пыльца деревьев) аллергенам. По данным лабораторных исследований, в общем анализе крови эозинофилия 786 клеток/мкл, общий IgE 776 МЕ/мл (норма 0-100 МЕ/мл). Уровень общего IgE и масса тела пациента исключали назначение омализумаба у пациента с подтвержденным атопическим статусом и сенсибилизацией к круглогодичным аллергенам, так как их значения находились вне табличных ограничений для назначения анти-IgE-терапии.

Пациенту согласно инструкции и рекомендациям (мультиморбидный больной с тяжелым неконтролируемым течением БА, тяжелым неконтролируемым течением АтД) была назначена таргетная биологическая терапия препаратом дупилумаб в стартовой дозе 600 мг, затем по 300 мг 1 раз в 2 нед; препарат вводился в условиях дневного стационара центра аллергологии и иммунологии ГКБ № 52. Введение препарата пациент переносил удовлетворительно, местных и

Таблица 2. Динамика клинико-лабораторных показателей у пациента И. на фоне терапии дупилумабом

Дата обследования ОФВ1, % от должного (л) АСТ, баллы Эозинофилы, клеток/мкл

31.10.2019 71(2,24) 16 547

14.11.2019 84 (2,67) 15 -

28.11.2019 80 (2,54) 17 510

общих реакций не зарегистрировано. На фоне терапии отмечались быстрая выраженная положительная динамика симптомов, нормализация сна, стремительное улучшение кожного процесса (рис. 4, 5), а также резкое снижение потребности в препаратах для купирования симптомов БА (табл. 2). По данным короткого курса наблюдения, проводимая терапия оказалась объективно успешной, но полученные результаты являются предварительными, и необходимо дальнейшее динамическое наблюдение для оценки продолжительности клинического ответа. Пациент продолжает комплексную базисную терапию в полном объеме с оценкой эффективности и безопасности каждые 2 нед.

Заключение

Учитывая воздействие дупилумаба на ключевые воспалительные цитокины Т2-иммунного ответа, появилась возможность с помощью одной молекулы решить проблему лечения сразу нескольких аллергических заболеваний. Механизм действия дупилумаба и прогнозируемый успех клинических исследований в ближайшем будущем могут расширить перспективы его применения при полипозном риносинусите, хронической крапивнице и других заболеваниях, в основе патогенеза которых лежит развитие воспаления по Т2-типу.

Для повышения эффективности лечения мультиморбидных пациентов с аллергическими заболеваниями требуется синергия при выборе терапии, с учетом общих патогенетических механизмов развития заболеваний. Инновационные подходы с внедрением новых таргетных молекул для лечения пациентов с Т2-опосредованными заболеваниями сами по себе не являются гарантией эффективности - необходимо проводить комплексную терапию с учетом индивидуальных особенностей пациента и своевременным нивелированием факторов риска потери контроля заболевания. Этапы инициации и динамической оценки эффективности терапии должны сопровождаться внедрением в рутинную клиническую практику объективных инструментов определения активности и тяжести процесса, рекомендованных при различных заболеваниях.

Список литературы

1. Coca AF, Cooke RA. On the classification of the phenomena of hypersensitiveness. The Journal of Immunology 1923 May;8(3):163-82.

2. Bantz SK, Zhu Z, Zheng T. The atopic march: progression from atopic dermatitis to allergic rhinitis and asthma. Journal of Clinical & Cellular Immunology 2014 Apr;5(2). pii: 202.

3. Barnetson RS, Rogers M. Childhood atopic eczema. BMJ 2002 Jun;324(7350):1376-9.

4. Global Initiative for Asthma (GINA). Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma. Available from: https://ginasthma.org/severeasthma/ Accessed 2019 Dec 12.

5. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, Zuberbier T, Baena-Cagnani CE, Canonica GW, van Weel C, Agache I, Ait-Khaled N, Bachert C, Blaiss MS, Bonini S, Boulet LP, Bousquet PJ, Camargos P, Carlsen KH, Chen Y, Custovic A, Dahl R, Demoly P, Douagui H, Durham SR, van Wijk RG, Kalayci O, Kaliner MA, Kim YY, Kowalski ML, Kuna P, Le LT, Lemiere C, Li J, Lockey RF, Mavale-Manuel S, Meltzer EO, Mohammad Y, Mullol J, Naclerio R, O'Hehir RE, Ohta K, Ouedraogo S, Palkonen S, Papadopoulos N, Passa-lacqua G, Pawankar R, Popov TA, Rabe KF, Rosado-Pinto J, Scadding GK, Simons FE, Toskala E, Valovirta E, van Cauwen-berge P, Wang DY, Wickman M, Yawn BP, Yorgancioglu A, Yusuf OM, Zar H, Annesi-Maesano I, Bateman ED, Ben Khed-er A, Boakye DA, Bouchard J, Burney P, Busse WW, Chan-Ye-ung M, Chavannes NH, Chuchalin A, Dolen WK, Emuzyte R, Grouse L, Humbert M, Jackson C, Johnston SL, Keith PK, Kemp JP, Klossek JM, Larenas-Linnemann D, Lipworth B, Malo JL, Marshall GD, Naspitz C, Nekam K, Niggemann B, Nizankowska-Mogilnicka E, Okamoto Y, Orru MP, Potter P, Price D, Stoloff SW, Vandenplas O, Viegi G, Williams D; World Health Organization; GA(2)LEN; AllerGen. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy Apr;63(Suppl 86):8-160.

6. Johansson SGO, Hourihane J, Bousquet J, Bruijn-zeel-Koomen C, Dreborg S, Haahtela T, Kowalski ML, My-gind N, Ring J, Van Cauwenberge P, Van Hage-Hamsten M, Wüthrich B. A revised nomenclature for allergy: an EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2008 Jul;56:813-24.

7. Thomsen SF. Epidemiology and natural history of atopic diseases. European Clinical Respiratory Journal 2015 Mar 24;2. doi: 10.3402/ecrj.v2.24642. eCollection 2015.

8. Simpson EL, Bieber T, Eckert L, Wu R, Ardeleanu M, Graham NM, Pirozzi G, Mastey V. Patient burden of moderate to severe atopic dermatitis (AD): insights from a phase 2b clinical trial of dupilumab in adults. Journal of the American Academy of Dermatology 2016 Mar;74(3):491-8.

9. Matsusaka M, Kabata H, Fukunaga K, Suzuki Y, Masaki K, Mochimaru T, Sakamaki F, Oyamada Y, Inoue T, Oguma T, Sayama K, Koh H, Nakamura M, Umeda A, Ono J, Ohta S, Izu-hara K, Asano K, Betsuyaku T. Phenotype of asthma related with high serum periostin levels. Allergology International 2015 Apr;64(2):175-80.

10. Tan BK, Chandra RK, Pollak J, Kato A, Conley DB, Peters AT, Grammer LC, Avila PC, Kern RC, Stewart WF, Schleimer RP, Schwartz BS. Incidence and associated premorbid diagnoses of patients with chronic rhinosinusitis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2013 May;131(5):1350-60.

11. Pearlman AN, Chandra RK, Chang D, Conley DB, Tripathi-Pe-ters A, Grammer LC, Schleimer RT, Kern RC. Relationships between severity of chronic rhinosinusitis and nasal polyposis, asthma, and atopy. American Journal of Rhinology & Allergy 2009 Mar-Apr;23(2):145-8.

12. Heffler E, Blasi F, Latorre M, Menzella F, Paggiaro P, Pelaia G, Senna G, Canonica GW; SANI Network. The severe asthma network in Italy: findings and perspectives. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2019 May-Jun;7(5):1462-8.

13. Shokouhi Shoormasti R, Pourpak Z, Fazlollahi MR, Kazemne-jad A, Nadali F, Ebadi Z, Tayebi B, Moslemi M, Karimi A, Val-mohammadi S, Nazemi AM, Mari A, Moin M. The prevalence of allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis and asthma among adults of Tehran. Iranian Journal of Public Health 2018 Nov;47(11):1749-55.

14. Arabkhazaeli A, Vijverberg JH, van Erp FC, Raaijmak-ers JAM, van der Ent CK, Maitland van der Zee AH. Characteristics and severity of asthma in children with and without

atopic conditions: a cross-sectional study. BMC Pediatrics 2015 Dec;15(1):172.

15. Whiteley J, Emir B, Seitzman R, Makinson G. The burden of atopic dermatitis in US adults: results from the 2013 National Health and Wellness Survey. Current Medical Research and Opinion 2016 Oct;32(10):1645-51.

16. Haselkorn T, Chen H, Miller DP, Fish JE, Peters SP, Weiss ST, Jones CA. Asthma control and activity limitations: insights from the Real-world Evaluation of Asthma Control and Treatment (REACT) study. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2010 Jun;104(6):471-7.

17. Schleich F, Brusselle G, Louis R, Vandenplas O, Michils A, Pilette C, Peche R, Manise M, Joos G. Heterogeneity of pheno-types in severe asthmatics. The Belgian Severe Asthma Registry (BSAR). Respiratory Medicine 2014 Dec;108(12):1723-32.

18. Tay TR, Radhakrishna N, Hore-Lacy F, Smith C, Hoy R, Dabscheck E, Hew M. Comorbidities in difficult asthma are independent risk factors for frequent exacerbations, poor control and diminished quality of life. Respirology 2016 Nov;21(8):1384-90.

19. Langdon C, Mullol J. Nasal polyps in patients with asthma: prevalence, impact, and management challenges. Journal of Asthma and Allergy 2016 Mar;9:45-53.

20. Blakey JD, Price DB, Pizzichini E, Popov TA, Dimitrov BD, Postma DS, Josephs LK, Kaplan A, Papi A, Kerkhof M, Hilly-er EV, Chisholm A, Thomas M. Identifying risk of future asthma attacks using UK medical record data: a Respiratory Effectiveness Group Initiative. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice 2017 Jul-Aug;5(4):1015-24.e8.

21. Denlinger LC, Phillips BR, Ramratnam S, Ross K, Bhakta NR, Cardet JC, Castro M, Peters SP, Phipatanakul W, Aujla S, Bacharier LB, Bleecker ER, Comhair SA, Coverstone A, DeBo-er M, Erzurum SC, Fain SB, Fajt M, Fitzpatrick AM, Gaffin J, Gaston B, Hastie AT, Hawkins GA, Holguin F, Irani AM, Israel E, Levy BD, Ly N, Meyers DA, Moore WC, Myers R, Opina MT, Peters MC, Schiebler ML, Sorkness RL, Teague WG, Wenzel SE, Woodruff PG, Mauger DT, Fahy JV, Jarjour NN; National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program-3 Investigators. Inflammatory and comor-bid features of patients with severe asthma and frequent exacerbations. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2017 Feb;195(3):302-13.

22. Silverberg JI. Comorbidities and the impact of atopic dermatitis. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2019 Aug;123(2):144-51.

23. Ek A, Middelveld RJ, Bertilsson H, Bjerg A, Ekerljung L, Malinovschi A, Stjärne P, Larsson K, Dahlén SE, Janson C. Chronic rhinosinusitis in asthma is a negative predictor of quality of life: results from the Swedish GA(2)LEN survey. Allergy 2013 Oct;68(10):1314-21.

24. Hoskins G, Williams B, Abhyankar P, Donnan P, Duncan E, Pinnock H, van der Pol M, Rauchhaus P, Taylor A, Sheikh A. Achieving Good Outcomes for Asthma Living (GOAL): mixed methods feasibility and pilot cluster randomised controlled trial of a practical intervention for eliciting, setting and achieving goals for adults with asthma. Trials 2016 Dec;17(1):584.

25. Alobid I, Benítez P, Bernal-Sprekelsen M, Roca J, Alonso J, Picado C, Mullol J. Nasal polyposis and its impact on quality of life: comparison between the effects of medical and surgical treatments. Allergy 2005 Apr;60(4):452-8.

26. Aguilar D, Pinart M, Koppelman GH, Saeys Y, Nawijn MC, Postma DS, Akdis M, Auffray C, Ballereau S, Benet M, García-Aymerich J, González JR, Guerra S, Keil T, Kogevi-nas M, Lambrecht B, Lemonnier N, Melen E, Sunyer J, Va-lenta R, Valverde S, Wickman M, Bousquet J, Oliva B, Antó JM. Computational analysis of multimorbidity between asthma, eczema and rhinitis. PloS One 2017 Jun;12(6):e0179125.

27. Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nature Reviews. Drug Discovery 2016 Jan;15(1):35-50.

28. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дупиксент. Доступно по: https://grls. rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=3dc14deb-4a0f-4c66-bf 91- 5217c03b408a&t= Ссылка активна на 12.12.2019.

29. Robinson D, Humbert M, Buhl R, Cruz AA, Inoue H, Korom S, Hanania NA, Nair P. Revisiting type 2-high and type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clinical & Experimental Allergy 2017 Feb;47(2):161-75.

30. Hammad H, Lambrecht BN. Dendritic cells and epithelial cells: linking innate and adaptive immunity in asthma. Nature Review Immunology 2008 Mar;8(3):193-204.

31. Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, Beck LA, Blauvelt A, Cork MJ, Silverberg JI, Deleuran M, Kataoka Y, Lacour JP, Kingo K, Worm M, Poulin Y, Wollenberg A, Soo Y, Graham NM, Pirozzi G, Akinlade B, Staudinger H, Mastey V, Eckert L, Gadkari A, Stahl N, Yancopoulos GD, Ardeleanu M; SOLO 1 and SOLO 2 Investigators. Two phase 3 trials of dup-ilumab versus placebo in atopic dermatitis. The New England Journal of Medicine 2016 Dec;375(24):2335-48.

32. Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, Cather JC, Weisman J, Pariser D, Simpson EL, Papp KA, Hong HC, Rubel D, Foley P, Prens E, Griffiths CEM, Etoh T, Pinto PH, Pujol RM, Szepietowski JC, Ettler K, Kemeny L, Zhu X, Ak-inlade B, Hultsch T, Mastey V, Gadkari A, Eckert L, Amin N, Graham NMH, Pirozzi G, Stahl N, Yancopoulos GD, Shu-mel B. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corti-

costeroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017 Jun;389(10086):2287-303.

33. de Bruin-Weller M, Thaji D, Smith CH, Reich K, Cork MJ, Radin A, Zhang Q, Akinlade B, Gadkari A, Eckert L, Hultsch T, Chen Z, Pirozzi G, Graham NMH, Shumel B. Dupilumab with concomitant topical corticosteroid treatment in adults with atopic dermatitis with an inadequate response or intolerance to ciclosporin A or when this treatment is medically inadvisable: a placebo-controlled, randomized phase III clinical trial. The British Journal of Dermatology 2018 May;178(5):1083-101.

34. Rehal B, Armstrong AW. Health outcome measures in atopic dermatitis: a systematic review of trends in disease severity and quality-of-life instruments 1985-2010. PLoS One 2011 Apr;6(4):e17520.

35. Harmonizing Outcome Measures for Eczema (HOME). EASI (Eczema Area and Severity Index) guidance 2017 Jan. Available from: http://www.homeforeczema.org/documents/easi-user-guide-jan-2017-v3.pdf Accessed 2019 Dec 12.

36. Hanifin JM, Thurston M, Omoto M, Cherill R, Tofte SJ, Grae-ber M; EASI Evaluator Group. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis. Experimental Dermatology 2008 Jul;10(1):11-8.

37. Oranje AP, Glazenburg EJ, Wolkerstorfer A, de Waard-van der Spek FB. Practical issues on interpretation of scoring atop-ic dermatitis: the SCORAD index, objective SCORAD and the three-item severity score. The British Journal of Dermatology 2007 Oct;157(4):645-8.

Experience with the Use of Dupilumab as a Part of Complex Treatment of Asthma and Atopic Dermatitis in Adults in Real Clinical Practice: Literature Review and Clinical Cases

D.S. Fomina, S.A. Serdotetskova, M.K. Gadzhieva, and L.S. Lutsenko

Multimorbidity mediated by T2-immune response with significant role of cytokines interleukin-4 (IL-4), IL-13, IL-5 is a sequential manifestation or combination of diseases such as asthma, allergic rhinitis, polyposis rhinosinusitis, and atopic dermatitis. The article provides an analysis of modern data on possible approaches to the treatment of these severe chronic diseases with presumably common pathophysiological and pathogenetic mechanisms. The authors present their own clinical experience. Introduction of individual algorithms of biological therapy into routine clinical practice requires adaptation of treatment regimens taking into account multimorbidity. In particular, the use of new biological drug dupilumab, which simultaneously effect IL-4 and IL-13, two inflammatory cytokines of T2-immune response, will make it possible to solve the problems of treatment of several diseases with one molecule. Key words: dupilumab, asthma, atopic dermatitis, multimorbidity, targeted biological therapy.