СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (E)-N-(3-ТРЕТ-БУТИЛ-5-(2,4-ДИОКСО-3,4-ДИГИДРОПИРИМИДИН-1(2Н)-ИЛ)-2-МЕТОКСИ-СТИРИЛ)ФЕНИЛ)МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
METHOD OF OBTAINING (E)-N-(3-TERT-BUTYL-5-(2,4-DIOXO-3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-1(2H)-yl)-2-METHOXY-STYRYL)PHENYL) METHANESULPHONAMIDE AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR OBTAINING THEREOF

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ПАТЕНТНЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка на патент заявляет преимущество приоритета предварительной патентной заявки США №61/162705 (поданной 24 марта 2009) и предварительной патентной заявки США №61/316713 (поданной 23 марта 2010). Содержание данных заявок включено в данную заявку на патент посредством ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение относится к: (a) способам получения соединения и его солей, которые, в частности, применимы для ингибирования вируса гепатита C (ВГС); (b) промежуточным соединениям, применимым для получения соединения и солей; (c) фармацевтическим композициям, содержащим соединение или соли; и (d) способам применения таких композиций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гепатит C является передаваемым с кровью инфекционным вирусным заболеванием, вызываемым гепатотропным вирусом, называемым ВГС. В настоящее время известно по меньшей мере шесть различных генотипов ВГС (с несколькими субтипами в каждом генотипе). В Северной Америке доминирует генотип 1a ВГС, за которым следуют генотипы ВГС 1b, 2a, 2b и 3a. В Соединенных Штатах самыми распространенными являются генотипы ВГС 1, 2 и 3, причем около 80% пациентов с гепатитом C имеют ВГС генотипа 1. В Европе доминирует ВГС генотипа 1b, за которым следуют генотипы ВГС 2a, 2b, 2c и 3a. Генотипы ВГС 4 и 5 обнаруживаются исключительно в Африке. Как обсуждается ниже, генотип ВГС пациента является важным в клинике при установлении возможного ответа пациента на лечение и требуемой длительности такого лечения.
Инфекция ВГС может вызывать воспаление печение (гепатит), которое часто является бессимптомным, но последующий хронический гепатит может приводить к циррозу печени (фиброзные рубцы в печени), злокачественному новообразованию печени и/или печеночной недостаточности. По оценкам Всемирной организации здравоохранения около миллионов людей по всему миру имеют хроническую инфекцию ВГС, и от около трех до около четырех миллионов человек во всем мире ежегодно вновь инфицируются. По данным Центров по контролю и профилактики заболеваемости около четырех миллионов человек в Соединенных Штатах инфицированы ВГС. Распространенным является соинфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и доля инфицирования ВГС среди ВИЧ-положительного населения является более высокой.
Существует небольшой шанс самопроизвольного излечения от вируса, но в большинстве случаев патенты с хроническим гепатитом C не будут излечиваться без терапии. Показаниями для лечения обычно являются подтвержденное инфицирование ВГС и постоянные не соответствующие норме печеночные пробы. Существует две схемы лечения, которые в основном используются для лечения гепатита C: монотерапия (используя интерферон - либо обычный, либо длительного действия ПЭГилированный интерферон) и комбинированная терапия (используя интерферон и рибавирин). Интерферон, который инъецируется в кровоток, работает посредством усиления иммунного ответа на ВГС, а рибавирин, который принимают перорально, как полагают, предотвращает репликацию ВГС. Используемый отдельно, рибавирин не эффективно уменьшает уровень ВГС, но комбинация интерферон/рибавирин является более эффективной по сравнению с одним только интерфероном. Обычно гепатит C лечат с помощью комбинации ПЭГилированного интерферона альфа и рибавирина в течение периода времени 24 или 48 недель в зависимости от генотипа ВГС.
Целью лечения является устойчивый вирусологический ответ - означающий, что ВГС не обнаруживается в крови после завершения лечения. После лечения с помощью комбинации ПЭГилированного интерферона альфа и рибавирина устойчивые показатели эффективности лечения (устойчивый вирусологический ответ) около 75% или более наблюдаются у людей с генотипом ВГС 2 и 3 за 24 недели лечения, около 50% у людей с генотипом ВГС 1 с 48-недельным лечением и около 65% у людей с генотипом ВГС 4 за 48 недель лечения.
Лечение может быть физически трудным, особенно для тех, кто ранее злоупотреблял наркотическими средствами и алкоголем, поскольку как интерферон, так и рибавирин обладают многочисленными побочными эффектами. Распространенные связанные с интерфероном побочные эффекты включают гриппоподобные симптомы, повышенную утомляемость, тошноту, потерю аппетита и кожные реакции в месте инъекции. Возможные серьезные связанные с интерфероном побочные эффекты включают психозы (например, суицидальное поведение), проблемы с сердцем (например, сердечный приступ, низкое кровяное давление), другие повреждения внутренних органов, проблемы с кровью (например, падения количества кровяных телец до опасно низкого значения) и новое или ухудшающееся аутоиммунное заболевание (например, ревматоидный артрит). Вызванные рибавирином побочные эффекты включают анемию, усталость, раздражительность, кожную сыпь, заложенность носа, синусит и кашель. Рибавирин может также вызывать врожденные дефекты, так что необходимо избегать беременности пациентам женщинам, а также женщинам - партнерам пациентов мужчин, в течение лечения и в течение шести месяцев после него.
Некоторые пациенты не доводят лечение до конца из-за серьезных побочных эффектов, обсуждаемых выше, у других пациентов (пациенты, не ответившие на лечение) продолжают оставаться измеримые уровни ВГС несмотря на лечение, а иные пациенты (пациенты с рецидивом заболевания) «освобождаются» от вируса в течение терапии, но вирус иногда возвращается после окончания курса лечения. Соответственно, остается необходимость в альтернативных композициях и способах лечения (применяемых либо в комбинации с, либо вместо интерферона и/или рибавирина) для облегчения симптомов гепатита C, таким образом, обеспечивая частичное или полное купирование. Данное изобретение относится к способу получения одного такого соединения - (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение I) - и его солей.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
I
Данное изобретение относится к способу получения (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение ) или его соли, включающему восстановление N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6).
I
Данное изобретение также относится к соединению  и его соли, полученным указанным выше способом.
6
Данное изобретение также относится к способу получения соединения .
6
Данное изобретение также относится к соединению .
6
Данное изобретение также относится к различным промежуточным соединениям, применимым для получения соединения , а также способам получения этих промежуточных соединений.
I
Данное изобретение также относится к композициям (включая фармацевтические композиции), которые содержат соединение  или его соль, которые получают вышеупомянутыми способами. Необязательно композиции могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов.
Данное изобретение также относится к способам применения вышеупомянутых композиций, например, для ингибирования репликации рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса (включая ВГС) или лечения заболевания, поддающегося лечению путем ингибирования РНК-полимеразы ВГС (включая гепатит C).
Дополнительные преимущества изобретения заявителей будут очевидны специалисту в данной области после ознакомления с данной заявкой на патент.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное подробное описание предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области с изобретением заявителей, его принципами и его практическим применением, так что другие специалисты в данной области техники могут адаптировать и применять изобретение в его различных вариантах, поскольку они могут в большей степени соответствовать требованиям конкретного применения. Данное описание и конкретные примеры являются только иллюстративными. Данное изобретение, по этой причине, не ограничивается описанными в данной патентной заявке примерами осуществления и может быть различным образом модифицировано.
A. Способ получения (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-
(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение I)
I
6
Как указано выше, данное изобретение относится, в его части, к способу получения (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида (соединение ) или его соли. Способ включает восстановление N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение ):
6
Получение исходного соединениярассматривается ниже.
6
Соединениевосстанавливают, используя восстановитель.
В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой источник водорода.
В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой силан. Подходящие силаны включают, например, триэтилсилан, фенилсилан, дифенилсилан, трипропилсилан, трифенилсилан, трибензилсилан, 1,1,1,3,5,5,5-гептаметилтрисилоксан, трибутилсилан, ди-трет-бутилсилан, диэтилоксисилан, диметоксисилан, фенилдиэтоксиэтилсилан, диметилсилан, галогенсилан и трис(триметилсилил)силан. В некоторых вариантах осуществления силан представляет собой триэтилсилан. В других вариантах осуществления силан представляет собой фенилсилан. В еще других подобных вариантах осуществления силан представляет собой дифенилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой трипропилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой трифенилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой трибензилсилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой 1,1,1,3,5,5,5-гептаметилтрисилоксан. В дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой трибутилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой ди-трет-бутилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой диэтилоксисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой диметоксисилан. В еще других вариантах осуществления силан представляет собой фенилдиэтоксиэтилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой диметилсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой галогенсилан. В еще дополнительных вариантах осуществления силан представляет собой трис(триметилсилил)силан.
В некоторых вариантах осуществления восстановитель представляет собой дисилан. Подходящие дисиланы включают, например, гексаметилдисилан, гексафенилдисилан, 1,2-дифенилтетраметилдисилан, 1,2-диметил-1,1,2,2-тетрафенилдисилан, 1,1,2,2-тетраметилдисилан, 1,2-диэтокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан, 1,2-диметокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан и гексаметоксидисилан. В некоторых вариантах осуществления дисилан представляет собой гексаметилдисилан. В других вариантах осуществления дисилан представляет собой гексафенилдисилан. В еще других вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-дифенилтетраметилдисилан. В еще других вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-диметил-1,1,2,2,-тетрафенилдисилан. В дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,1,2,2-тетраметилдисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-диэтокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой 1,2-диметокси-1,1,2,2-тетраметилдисилан. В еще дополнительных вариантах осуществления дисилан представляет собой гексаметоксидисилан.
6
3
3
Соединениеобычно восстанавливают в присутствии катализатора. В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой катализатор на основе переходного металла. В некоторых таких вариантах осуществления катализатор представляет собой палладиевый катализатор. Подходящие палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II), дихлортрис(циклогексилфосфин)палладий(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) и димер хлор(η-аллил)палладий(II) трифенилфосфина. В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В других вариантах осуществления катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлортрис(циклогексилфосфин)палладий(II). В еще дополнительных вариантах осуществления катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В еще дополнительных вариантах осуществления катализатор представляет собой димер хлор(η-аллил)палладий(II) трифенилфосфин.
6
В некоторых вариантах осуществления соединениевосстанавливают в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилацетамид и N-метилпирролидон. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В некоторых подобных других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В еще других подобных вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В еще других подобных вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон.
6
В некоторых вариантах осуществления соединениевосстанавливают при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 130°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 65°C до приблизительно 85°C.
6
В некоторых вариантах осуществления соединениевосстанавливают в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В некоторых других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.
B. Способ получения N-(4-((3-трет-бутил-5-
(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6)
6
4
2
2a
2b
2c
2d
2e
В некоторых вариантах осуществления соединениеполучают путем взаимодействия 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение ) с соединением , выбранным из группы, состоящей из N-(4-йодфенил)метансульфонамида (соединение ), N-(4-бромфенил)метансульфонамида (соединение ), N-(4-хлорфенил)метансульфонамида (соединение ), N-(4-[(арилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение ) и N-(4-[(перфторалкилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение ), следующим образом:
2
4
Получение исходного соединения  и соединения  рассматривается далее.
4
2
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  взаимодействуют в реакции Соногашира.
4
2
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии палладиевого катализатора. Подходящие палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиден ацетон)дипалладий(II) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).
4
2
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии медного катализатора (в дополнение к палладиевому катализатору). Подходящие медные катализаторы включают, например, оксид меди(I) и галогениды меди (I). Подходящие галогениды меди (I) включают, например, йодид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I)-диметилсульфид и хлорид меди(I). В некоторых вариантах осуществления медный катализатор представляет собой оксид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой бромид меди(I). В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I)-диметилсульфид. В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой хлорид меди(I).
4
2
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В других вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.
4
2
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, диметилацетамид, N-метилпирролидон и толуол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.
4
2
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.
4
2
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 130°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C.
2
2a
2
2b
2
2c
2
2d
2d
2d
2
2e
2e
1
6
В некоторых вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В еще других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В еще других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В некоторых таких вариантах осуществления арил представляет собой фенил в соединении . В некоторых других подобных вариантах осуществления арил представляет собой нафтил в соединении . В еще других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В некоторых таких вариантах осуществления перфторалкил представляет собой перфтор-C-C-алкил в соединении .
4
2
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию следующим образом:
C. N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамид (соединение 6)
6
Данное изобретение относится, в его части, к N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамиду (соединение ) или его соли:
D. Получение соединения 2
2a
2b
2c
2d
2e
2
Как указано выше, соединение 2 выбирали из группы, состоящей из N-(4-йодфенил)метансульфонамида (соединение ), N-(4-бромфенил)метансульфонамида (соединение ), N-(4-хлорфенил)метансульфонамида (соединение ), N-(4-[(арилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение ) и N-(4-[(перфторалкилсульфонил)окси]фенил)метансульфонамида (соединение ). Для заявителей понятно, что соединение  является коммерчески доступным. Оно также может быть получено специалистом в данной области без проведения большого количества экспериментов.
2
1,
1a
1b
1c
1d
1d
2d
2e
1d
1
1
2
2
В некоторых вариантах осуществления соединение  получают путем взаимодействия метансульфонилхлорида (MsCl) с соединением  выбранным из группы, состоящей из 4-йоданилина (соединение ), 4-броманилина (соединение ), 4-хлоранилина (соединение ) и 4-гидроксианилина (соединение ). В случае соединения  последующее получение соединения  (R=арилсульфонилокси) и соединения  (R=перфторалкилсульфонилокси) может быть осуществлено путем проведения, например, сульфонилирования соединения  с помощью арил-SOCl или перфторалкил-SOCl, соответственно:
Заявители понимают, что соединение 1 является коммерчески доступным. Оно также может быть получено специалистом в данной области без проведения большого количества экспериментов.
E. Получение 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение 4)
4
7
3
3a
3b
3c
8
В некоторых вариантах осуществления соединение  получают путем взаимодействия этинилтриметилсилана (≡-ТМС) (соединение ) с соединением , выбранным из группы, состоящей из 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение ), 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение ) и 1-(3-трет-бутил-5-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение ), с получением, таким образом, 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение ):
8
и затем удаления триметилсилильной (ТМС) группы из полученного 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение ):
3
7
Получение соединения  рассматривается ниже. Соединение  может быть приобретено у коммерческих фирм или может быть получено обычным специалистом в данной области техники.
3
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии палладиевого катализатора. Подходящие палладиевый катализатор включает, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).
3
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии медного катализатора (в дополнение к палладиевому катализатору). Подходящие медные катализаторы включают, например, оксид меди(I) и галогениды меди (I). Подходящие галогениды меди (I) включают, например, йодид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I)-диметилсульфид и хлорид меди(I). В некоторых вариантах осуществления медный катализатор представляет собой оксид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой бромид меди(I). В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I)-диметилсульфид. В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой хлорид меди(I).
3
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В других подобных вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.
3
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, диметилацетамид и толуол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.
3
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В некоторых других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.
3
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 130°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 50°C. В других подобных вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C. В еще других подобных вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C.
3
3a
3
3b
3
3c
В некоторых вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В некоторых других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В еще других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение .
8
В некоторых вариантах осуществления ТМС-группу удаляют путем взаимодействия соединения  с основанием. Подходящие основания, включают, например, трехосновный фосфат калия, карбонат калия, метилат калия, гидроксид калия, карбонат натрия и метилат натрия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой трехосновный фосфат калия. В других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой метилат калия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид калия. В еще других подобных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой метилат натрия.
8
В некоторых вариантах осуществления ТМС-группу удаляют путем взаимодействия соединения  с содержащим фторид соединением. Подходящие содержащие фторид соединения включают, например, фторид калия, тетрабутиламмония фторид, пиридиния фторид и триэтиламмония фторид. В некоторых вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой фторид калия. В других вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой тетрабутиламмония фторид. В еще других вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой пиридиния фторид. В дополнительных вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой триэтиламмония фторид.
В некоторых вариантах осуществления удаление ТМС-группы проводят в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, метанол, этанол и изопропанол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой этанол. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой изопропанол.
F. 1-(3-Трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион (соединение 8)
8
Данное изобретение относится, в его части, к 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону (соединение ) или его соли:
G. 1-(3-Трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-
2,4(1H,3H)-дион (соединение 4)
4
Данное изобретение относится, в его части, к 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону (соединение ) или его соли:
H. Альтернативный способ получения N-(4-((3-трет-бутил-
5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение 6)
6
5
3
3a
3b
3c
6
В некоторых вариантах осуществления соединениеполучают путем взаимодействия N-(4-этинилфенил)метансульфонамида (соединение ) с соединением , выбранным из группы, состоящей из 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение ), 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение ) и 1-(3-трет-бутил-5-хлор-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона (соединение ), с получением, таким образом, N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение ):
3
5
Получение соединения  и соединения  рассматривается далее.
3
5
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии палладиевого катализатора. Подходящий палладиевый катализатор включает, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В еще других подобных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В дополнительных вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).
3
5
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии медного катализатора (в дополнение к палладиевому катализатору). Подходящие медные катализаторы включают, например, оксид меди(I) и галогениды меди (I). Подходящие галогениды меди (I) включают, например, йодид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I)-диметилсульфид и хлорид меди(I). В некоторых вариантах осуществления медный катализатор представляет собой оксид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой бромид меди(I). В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I)-диметилсульфид. В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой хлорид меди(I).
3
5
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В других вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.
3
5
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, диметилацетамид и толуол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.
3
5
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В некоторых других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.
3
3a
3
3b
3
3c
В некоторых вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В некоторых других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В еще других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение .
I. Получение соединения 3
3
Получение соединения  рассматривается в Примере 1 далее, а также в международной заявке на патент PCT/US08/76576.
J. Получение N-(4-этинилфенил)метансульфонамида
(соединение 5)
5
7
2
9
В некоторых вариантах осуществления N-(4-этинилфенил)метансульфонамид (соединение ) получают путем взаимодействия этинилтриметилсилана (≡-ТМС) (соединение ) с соединением  с получением, таким образом, N-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение ):
9
и затем удаления триметилсилильной (ТМС) группы из полученного N-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)метансульфонамида (соединение ):
2
7
Получение соединения  рассматривается ниже. Соединение  является коммерчески доступным или, альтернативно, может быть получено обычным специалистом в данной области техники.
2
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии палладиевого катализатора. Подходящие палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), ацетат палладия(II), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). В некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлор(дибензилиденацетон)дипалладий(II). В еще других вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II).
2
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии медного катализатора (в дополнение к палладиевому катализатору). Подходящие медные катализаторы включают, например, оксид меди(I) и галогениды меди (I). Подходящие галогениды меди (I) включают, например, йодид меди(I), бромид меди(I), йодид меди(I)-диметилсульфид и хлорид меди(I). В некоторых вариантах осуществления медный катализатор представляет собой оксид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I). В других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой бромид меди(I). В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой йодид меди(I)-диметилсульфид. В еще других вариантах осуществления медный катализатор представляет собой хлорид меди(I).
2
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии основания. Подходящие основания включают, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия, карбонат цезия и карбонат калия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой триэтиламин. В других вариантах осуществления основание представляет собой диизопропилэтиламин. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат цезия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия.
2
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, диметилацетамид и толуол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилацетамид. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой толуол.
2
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию в инертной атмосфере. В некоторых таких вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством азота. В некоторых других подобных вариантах осуществления инертная атмосфера обеспечивается посредством аргона.
2
7
В некоторых вариантах осуществления соединение  и соединение  вводят в реакцию при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 130°C. В некоторых таких вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 50°C. В некоторых других подобных вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C. В еще других подобных вариантах осуществления температура составляет от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C.
2
2a
2
2b
2
2c
2
2d
2d
2d
2
2e
2e
1
6
В некоторых вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В некоторых других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В еще других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В еще других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В некоторых таких вариантах осуществления арил представляет собой фенил в соединении . В некоторых других подобных вариантах осуществления арил представляет собой нафтил в соединении . В еще других вариантах осуществления соединение  представляет собой соединение . В некоторых таких вариантах осуществления перфторалкил представляет собой перфтор-C-C-алкил в соединении .
9
В некоторых вариантах осуществления ТМС-группу удаляют путем взаимодействия соединения  с основанием. Подходящие основания включают, например, трехосновный фосфат калия, карбонат калия, метилат калия, гидроксид калия, карбонат натрия и метилат натрия. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой трехосновный фосфат калия. В других вариантах осуществления основание представляет собой карбонат калия. В еще других вариантах осуществления основание представляет собой метилат калия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой гидроксид калия. В еще других подобных вариантах осуществления основание представляет собой карбонат натрия. В дополнительных вариантах осуществления основание представляет собой метилат натрия.
9
В некоторых вариантах осуществления ТМС-группу удаляют путем взаимодействия соединения  с содержащим фторид соединением. Подходящие содержащие фторид соединения включают, например, фторид калия, тетрабутиламмония фторид, пиридиния фторид и триэтиламмония фторид. В некоторых вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой фторид калия. В других вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой тетрабутиламмония фторид. В еще других вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой пиридиния фторид. В дополнительных вариантах осуществления содержащее фторид соединение представляет собой триэтиламмония фторид.
В некоторых вариантах осуществления удаление ТМС-группы проводят в присутствии растворителя. Подходящие растворители включают, например, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметоксиэтан, N-метилпирролидон, метанол, этанол и изопропанол. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой тетрагидрофуран. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметилформамид. В других вариантах осуществления растворитель представляет собой диметоксиэтан. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой N-метилпирролидон. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой метанол. В еще других вариантах осуществления растворитель представляет собой этанол. В дополнительных вариантах осуществления растворитель представляет собой изопропанол.
K. N-(4-этинилфенил)метансульфонамид (соединение 5)
5
Данное изобретение также относится, в его части, к N-(4-этинилфенил)метансульфонамиду (соединение ) или его соли:
L. Композиции
1
(E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамид (соединение ) и его соли, полученные указанными выше способами, могут применяться для приготовления композиций. Указанные композиции обычно также содержат один или несколько общепринятых фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов и/или наполнителей (вместе называемых «вспомогательные вещества»).
Предпочтительными являются композиции для перорального применения и твердые лекарственные формы в частности. Такие твердые лекарственные формы включают, например, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах соединения или соли сочетают с одним или несколькими вспомогательными веществами. Соединения или соли, если вводятся перорально, могут смешиваться с, например, лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом и затем таблетироваться или инкапсулироваться для удобного применения. Такие капсулы или таблетки могут содержать составы с контролируемым высвобождением, что может быть обеспечено, например, при диспергировании соединения или соли в гидроксипропилметилцеллюлозе. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты, такие как цитрат натрия или карбонат или бикарбонат магния или кальция. Таблетки и пилюли дополнительно могут быть получены с кишечнорастворимыми оболочками.
Общая суточная доза соединения или соли (вводимая в виде разовой или разделенных на несколько введений доз) составляет обычно от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,001 до приблизительно 30 мг/кг и даже более предпочтительно, от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг (например, мг соединения или соли на кг массы тела). Композиции дозированных единиц могут содержать такие количества или их части, чтобы составлять суточную дозу. Во многих случаях введение соединения или соли будет повторяться некоторое количество раз. Если необходимо, многократные дозы в течение суток обычно могут использоваться для повышения общей суточной дозы.
Факторы, влияющие на режим дозирования, включают конституцию, возраст, массу, пол, диету и состояние пациента; тяжесть патологического состояния; фармакологические факторы, такие как активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили конкретного используемого соединения или соли; будет ли использоваться система доставки лекарственного средства и конкретную комбинацию лекарственных средств. Таким образом, фактически используемый режим дозирования может широко варьировать и поэтому может быть разработан на основе указанного выше предпочтительного режима дозирования.
M. Способы применения
in vitro
in vivo
Flaviviridae
Данное изобретение также относится, в его части, к способу ингибирования репликации РНК вируса. Способ включает подвергание вируса действию композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления осуществляется ингибирование  репликации РНК вируса. Как правило, осуществляется ингибирование репликации РНК вируса . В некоторых вариантах осуществления РНК вируса, репликация которого ингибируется, представляет собой однонитевую РНК вируса положительной полярности. В некоторых таких вариантах осуществления вирус, ингибирование репликации РНК которого осуществляется, представляет собой вирус из семейства . В некоторых таких вариантах осуществления вирус, ингибирование репликации РНК которого осуществляется, представляет собой ВГС.
in vitro
in vivo
Данное изобретение также относится, в его части, к способу ингибирования РНК-полимеразы ВГС. Способ включает подвергание полимеразы действию соединения, соли и/или композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления ингибирование активности РНК-полимеразы ВГС осуществляется . Как правило, ингибирование активности РНК-полимеразы ВГС осуществляется .
in vitro
in vivo
Термин "ингибирование" означает снижение уровня репликации РНК вируса/активности полимеразы ВГС  или . Например, если композиция по изобретению уменьшает уровень репликации РНК вируса по меньшей мере на приблизительно 10% по сравнению с уровнем репликации РНК вируса до воздействия на вирус композиции, тогда композиция ингибирует репликацию РНК вируса. В некоторых вариантах осуществления композиция может ингибировать репликацию РНК вируса на по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 90% или по меньшей мере приблизительно 95%.
Данное изобретение также относится, в его части, к способу лечения заболеваний, которое может лечиться путем ингибирования РНК-полимеразы ВГС. Таким образом, данное изобретение также относится, в его части, к способу лечения гепатита C у животного, нуждающегося в таком лечении. Данные способы включают введение животному соединения, соли и/или композиции по изобретению. В некоторых вариантах осуществления животному вводится терапевтически эффективное количество соединения (или его соли). "Лечение" означает уменьшение интенсивности, ликвидацию, устранение, предотвращение, уменьшение риска и/или задерживание наступления заболевания, подвергаемого лечению. Заявители, в частности, подразумевают, что термин «лечение» охватывает введение композиции по изобретению отрицательным на ВГС пациентам, которые являются кандидатами для трансплантации органа. Способы лечения являются особенно подходящими для применения у людей, но могут применяться у других животных, в частности млекопитающих. «Терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» представляет собой количество, при котором будет достигаться цель лечения конкретного состояния.
В некоторых вариантах осуществления способы включают комбинированную терапию, где соединение, соль и/или композиция по изобретению вводится совместно с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами, такими как, например, другой терапевтический агент, используемый в терапии гепатита C (например, интерферон или комбинация интерферон/рибавирин или ингибитор ВГС, такой как, например, ингибитор полимеразы ВГС или ингибитор протеазы ВГС). Соединение, соли и/или композиции по данному изобретению могут также вводиться совместно с терапевтическими агентами, отличными от терапевтических агентов, применяемых при лечении гепатита C (например, агенты против ВИЧ). В данных вариантах осуществления с совместным введением соединение, соли и/или композиции по изобретению и дополнительный(е) терапевтический(е) агент(ы) могут вводиться по существу одновременно (например, или в пределах приблизительно 5 мин один от другого), поочередно или обоими способами. Предполагается, что указанные комбинированные терапии могут включать многократное введение одного терапевтического агента в промежутке между введениями другого. Временной промежуток между введением каждого агента может варьировать от нескольких секунд (или менее) до нескольких часов или дней и будет зависеть от, например, свойств каждой композиции и активного компонента (например, активности, растворимости, биодоступности, периода полувыведения и кинетического профиля), а также от состояния пациента.
Данное изобретение также относится, в его части, к применению соединения, соли и/или композиции по изобретению и, необязательно, одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов для получения лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство составлено для совместного применения с одним или несколькими дополнительными терапевтическими агентами.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство ингибирует репликацию РНК вируса.
В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство лечит гепатит C.
Данное изобретение также относится, в его части, к одной или нескольким композициям по изобретению и, необязательно, одному или нескольким дополнительным терапевтическим агентам для применения в качестве лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления лекарственно средство ингибирует репликацию РНК вируса. В других вариантах осуществления лекарственное средство лечит гепатит C.
ПРИМЕРЫ
Следующие далее примеры являются только иллюстративными и не предназначены ограничивать данное описание каким-либо образом.
Пример 1
. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона
Стадия A
. Получение 2-трет-бутил-4,6-дийодфенола
Растворяли 2-трет-бутилфенол (99,95 г, 665,36 ммоль) в 1250 мл метанола и превращали в соответствующий фенолят с помощью 31,96 г (799,0 ммоль, 1,2 экв.) гидроксида натрия путем перемешивания гранул гидроксида натрия при комнатной температуре и затем охлаждения реакционной смеси на бане из смеси льда с солью. К холодной реакционной смеси добавляли йодид натрия (299,34 г, 1997,07 ммоль, 3,0 экв.) и 8,3% гипохлорит (1265,83 г, 1411,39 ммоль, 2,1 экв.) четырьмя равными порциями, причем при добавлении гипохлорита реакционную смесь поддерживали при <0°C. Добавляли в течение 18 минут 500 мл 20% (масс./масс.) раствора тиосульфата натрия с повышением температуры от -0,6°C до 2,5°C. Доводили значение рН реакционной смеси до приблизительно значения 3 путем добавления 197,5 мл конц. HCl в течение 97 мин, причем температура реакции повышалась от 1,2°C до 4,1°C. Полученную в результате суспензию фильтровали и влажный осадок на фильтре промывали 2 л воды. Влажный осадок оставляли на воронке Бюхнера в вакууме на ночь (приблизительно 15 часов) с получением 289,33 г (потенциально возможный установленный выход = 254,61 г) указанного в заголовке продукта.
Стадия B
. Получение 1-трет-бутил-3,5-дийод-2-метоксибензола
Продукт Стадии А (93% по данным анализа, 21,6 г, 50 ммоль) растворяли в 140 мл ацетона. Добавляли метилйодид (4,2 мл, 67,5 ммоль, 1,35 экв.) с последующим добавлением 50% водного раствора гидроксида натрия (5,0 г, 62,5 ммоль, 1,25 экв.). Реакцию перемешивали в течение ночи, затем концентрировали до приблизительно 50-60 мл. Добавляли 80 мл гептанов с последующим добавлением 50 мл воды, слои встряхивали и разделяли и водный слой обратно экстрагировали 20 мл гептанов. Органические слои объединяли и промывали дважды 50 мл каждый раз 10% водного раствора NaCl с получением 91,1 граммов гептанового раствора, в котором по данным количественного анализа 19,1 г указанного в заголовке соединения.
Стадия C
. Получение 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диона
3
4
2
4
Загружали в колбу урацил (33,3 г, 297 ммоль, 1,2 экв.), KPO (106 г, 500 ммоль, 2,1 экв.), CuI (4,6 г, 24,2 ммоль, 0,1 экв.) и N-(2-цианофенил)пиколинамид (6,4 г, 28,7 ммоль, 0,12 экв.) и заполняли инертным газом аргоном. Заменяли растворитель 1-трет-бутил-3,5-дийод-2-метоксибензола на MeCN, растворяли в 1 л ДМСО, пропускали через него аргон и добавляли к твердым веществам. Реакцию нагревали до 60°C в течение 16 ч. После охлаждения реакцию разбавляли 2 л EtOAc и промывали 2,6 л воды (обратно экстрагировали 3×1 л EtOAc). Объединенные органические слои промывали 2×1 л 0.25 М (CuOAc), затем 2×830 мл 15% NHCl, затем 800 мл насыщенного водного раствора соли. Затем органический слой концентрировали и заменяли с помощью 1 л гептана, затем затирали с помощью кипящей смеси гептан: iPrOAc с объемным соотношением 85:15 в течение 4 ч. После охлаждения продукт собирали фильтрованием и промывали дополнительно 330 мл смеси гептаны: EtOAc с объемным соотношением 85:15 с получением после высушивания 66,9 г (выход 70%) продукта в виде белого твердого вещества.
Пример 2. Получение 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-((триметилсилил)этинил)фенил)пиримидин-2,4(1Н, 3H)-диона
В колбу с обратным холодильником последовательно загружали 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1Н, 3H)-дион (3) (30 г, 75 ммоль), йодид меди(I) (0,086 г, 0,450 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (0,158 г, 0,225 ммоль), затем загружали предварительно продутый азотом раствор тетрагидрофурана (60 мл) и триэтиламина (55,4 мл, 397 ммоль).
1
+
3
.
Смесь перемешивали при 25°C в течение 15 минут. К раствору по каплям добавляли этинилтриметилсилан (8,83 г, 90 ммоль) и перемешивали раствор при 25°C в течение 15 минут перед доведением температуры до 45°C на 18,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (230 мл). Реакционную смесь дважды промывали раствором 1% L-цистеина/5% бикарбоната, затем 5% бикарбонатом натрия и затем 15% раствором хлорида натрия. Раствор обрабатывали активированным углем и концентрировали при пониженном давлении. Для замены оставшегося этилацетата добавляли гептан и концентрировали при пониженном давлении до соответствующего объема. Суспензию в гептане нагревали до кипения в течение 2 часов, затем охлаждали до 25°C в течение 12 часов. Твердое вещество отфильтровывали и промывали гептаном и сушили путем вакуумного фильтрования с получением 25 грамм указанного в заголовке соединения 4а. H ЯМР(400 МГц, CDCl) δ 8,8 (с, 1H), 7,34-7,27 (м, 2H), 7,21 (д, J=2,8, 1H), 5,83 (д, J=7,9, 1H), 4,13 (с, 3H), 1,41 (с, 9H), 0,29 (с, 9H). МС (APCI) m/z 371,2 (М+Н)
Пример 3. Получение 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H, 3H)-диона
4
1
+
3
В сосуд загружали соединение 4a Примера (11 г, 29,7 ммоль) и метанол (60 мл). К смеси добавляли 19% водный раствор трехосновного фосфата калия (30 мл), затем температуру повышали до 45°C и перемешивали в течение 3 часов. Температуру реакции понижали до 35°C и добавляли к смеси по каплям 13% раствор уксусной кислоты (69 мл). Суспензию перемешивали при 55°C в течение 90 минут, охлаждали до 25°C и перемешивали в течение 12 часов. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 8,78 грамм указанного в заголовке соединения . H ЯМР(400 МГц, CDCl) δ 8,77 (ушир.с, 1Н), 7,30 (д, J=2,7, 1H), 7,27 (д, J=7,9), 7,21 (д, J=2,7, 1Н), 5,80 (д, J=7,9, 1Н), 4,09 (с, 3H), 3,41 (с, 1Н), 1,38 (с, 9H). МС (APCI) m/z 299,2 (M+H).
Пример 4
. Получение N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамида
4
2
В колбу загружали 1-(3-трет-бутил-5-этинил-4-метоксифенил)пиримидин-2,4(1H,3H)-дион () (6,0 г, 20,11 ммоль) и N-(4-йодфенил)метансульфонамид () (6,0 г, 20,11 ммоль). Затем туда добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (0,141 г, 0,201 ммоль) и хлорид меди(I) (0,077 г, 0,402 ммоль). Затем туда загружали раствор тетрагидрофурана (60 мл) и триэтиламина (17,8 мл, 121 ммоль), который предварительно продули азотом. Реакцию перемешивали в течение ночи при 25°C.
6
1
+
Извлечение твердого вещества: заменяли растворитель реакционной смеси на метанол и полученную суспензию фильтровали. Осадок промывали метанолом и затем ресуспендировали в приблизительно 7,5 мл метанола на грамм твердого вещества. Суспензию нагревали до кипения, охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения . H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 11,40 (ушир.с, 1Н), 10,08 (ушир.с, 1Н), 7,71 (д, J=7,8, 1Н), 7,57-7,51 (м, 2H), 7,45 (д, J=2,6, 1Н), 7,31-7,21 (м, 3H), 5,63 (д, J=7,8, 1Н), 4,08 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 1,35 (с, 9H). МС (APCI) m/z 468,2 (M+H).
Пример 5
. Получение (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида
6
3
3
6
1
+
В колбу последовательно добавляли N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамид () (20 г, 42,60 ммоль), аллилпалладий(II) хлорид (0,39 г, 1,06 ммоль), трифенилфосфин (1,12 г, 4,26 ммоль) и раствор диметилацетамида (80 мл)/воды (2,3 мл), который предварительно продули азотом. Раствор нагревали до 70°C в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси добавляли в течение 3 часов триэтилсилан (7,42 г, 63,90 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 часов при 70°C. Реакцию охлаждали до 23°C, затем разбавляли тетрагидрофураном (180 мл) и последовательно промывали раствором 1% цистеина/2,5% NaHCO/7% NaCl и раствором 2,5% NaHCO/7% NaCl. Органический слой обрабатывали активированным углем и фильтрат концентрировали и растворитель заменяли на метанол. Суспензию перемешивали при 62°C в течение 60 минут, охлаждали до 25°C, перемешивали в течение 2 часов, фильтровали и промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,99 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 5,62 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,12-7,29 (м, 5H), 7,51-7,65 (м, 3H), 7,72 (д, J=7,82 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H), 11,39 (с, 1H); МС (APCI) m/z 470,1(M+H).
Пример 6
. Получение (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида
6
6
3
3
6
1
+
В колбу добавляли аллилпалладий(II) хлорид (0,98 г, 2,67 ммоль) и трифенил фосфин (2,8 г, 10,69 ммоль). Обеспечивали вакуум и продували азотом. Добавляли барботированный диметилацетамид (50 мл) (барботированный азотом) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В отдельной колбе растворяли N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамид () (50 г, 107 ммоль) в 100 мл барботированного азотом диметилацетамида. Затем после растворения создавали инертную атмосферу с помощью азота. Переносили раствор катализатора во вторую колбу, содержащую субстрат (). Затем к реакционной смеси добавляли воду (5 мл) и 1,1,1,2,2,2-гексаметилдисилан (16,1 мл, 160 ммоль). Смесь нагревали до 81°C в течение в общем 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и гасили с помощью 500 мл ТГФ и 500 мл раствора 7% NaCl, 2,5% NaHCO и 1% цистеина. Остановленную реакцию перемешивали в течение 1 часа и фильтровали для удаления твердых частиц. Фильтрат разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью 250 мл ТГФ и объединенные органические слои снова промывали 250 мл раствора 7% NaCl, 2,5% NaHCO и 1% цистеина. Органический слой обрабатывали активированным углем и фильтрат концентрировали и растворитель заменяли на 500 мл метанола. Суспензию перемешивали при 50°C в течение 60 минут, охлаждали до температуры окружающей среды в течение ночи. Суспензию фильтровали, осадок промывали метанолом и сушили с получением 43,86 граммов указанного в заголовке соединения. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,99 (с, 3H) 3,76 (с, 3H), 5,62 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,12-7,29 (м, 5H), 7,51-7,65 (м, 3H), 7,72 (д, J=7,82 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H), 11,39 (с, 1H); МС (APCI) m/z 470,1 (M+H).
Пример 7
. Получение (E)-N-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксистирил)фенил)метансульфонамида
6
3
3
3
6
1
+
Загружали в колбу N-(4-((3-трет-бутил-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1(2H)-ил)-2-метоксифенил)этинил)фенил)метансульфонамид () (5,00 г, 10,69 ммоль) и бис(трифенилфосфин)палладий(II) хлорид (0,375 г, 5,35 ммоль) и продували колбу азотом. Загружали в колбу диметилацетамид (20 мл) и воду (0,578 г, 32,1 ммоль), предварительно барботированные азотом, и смесь нагревали до 70°C. Загружали триэтилсилан (2,49 г, 21,4 ммоль) в течение 2 часов при температуре 70°C. Смесь нагревали до 70°C в течение приблизительно 5 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли тетрагидрофураном (40 г) и экстрагировали с помощью раствора 1% цистеина/2,5% NaHCO/7% NaCl. Полученную твердую фазу отделяли фильтрованием и промывали тетрагидрофураном (18 г). Водный слой экстрагировали тетрагидрофураном (18 г). Объединенные тетрагидрофурановые экстракты промывали последовательно раствором 1% цистеина/2,5% NaHCO/7% NaCl и раствором 2,5% NaHCO/7% NaCl. Добавляли метанол (28 г) и раствор концентрировали до 28 г. Добавляли метанол (28 г) и оставляли продукт кристаллизоваться. Добавляли метанол (28 г) и суспензию концентрировали до 45 г. Добавляли метанол (60 г) и смесь концентрировали до 75 г. Суспензию нагревали до 60°C в течение 30 минут и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Осадок отделяли фильтрованием, промывали метанолом (2×8 г) и сушили в вакууме при 50°C с получением 4,42 г указанного в заголовке соединения. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D) δ м.д. 1,35 (с, 9H), 2,99 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 5,62 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,12-7,29 (м, 5H), 7,51-7,65 (м, 3H), 7,72 (д, J=7,82 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H), 11,39 (с, 1H). МС (APCI) m/e 470,1 (M+H).
Пример 8
. Исследование на генотоксичность
Как указано выше, соединение I (включая его соли) является полезным в качестве лекарственного средства для лечения ВГС у людей. Таким образом, важно, чтобы оно было получено таким образом, чтобы являлось безопасным для введения людям. Как будет понятно специалисту в данной области, одним из аспектов безопасности лекарственного средства является минимизация количества генотоксических примесей, которые являются сопутствующими в производстве данного лекарственного средства и могут поэтому присутствовать в фармацевтическом продукте. Для определения генотоксичности химического соединения применяют несколько общепризнанных тестов. Одним из таких тестов является компьютерное тестирование с применением модели Derek, а другим - тест Эймса, являющийся биологическим тестом, в котором оценивается мутагенность химического соединения. Как может быть понятно из результатов, представленных ниже, способ получения соединения I (или его соли) по данному изобретению (представленный на Схемах 3 и 4 ниже) приводит к использованию и/или формированию меньшего количества генотоксичных примесей, чем способ, представленный на Схемах 1 и 2 ниже.
Схема 1
Схема 2
Пять подчеркнутых соединений на Схеме 2 по результатам анализа в модели Derek и теста Эймса являются генотоксичными.
Схема 3
1a
2a
3a
4
6
Соединения  и  на Схеме 2 показали отрицательный результат в тесте Эймса. Соединения ,  ипоказали себя безопасными в тестировании на модели Derek, и таким образом тесты Эймса не проводились.
Схема 4
Все цитируемые выше ссылки (патентные и непатентные) включены посредством ссылки в данную заявку на патент в полном объеме. Обсуждение данных ссылок имеет целью только суммирование утверждений, сделанных их авторами. Не может быть сомнений в том, что любая ссылка (или часть ссылки) относится к предшествующему уровню техники в данной области (или предшествующему уровню техники в целом). Заявители оставляют за собой право оспаривать правильность и применимость цитированных ссылок.