Спонтанная остеосаркома собак

ОНКОЛОГИЯ

СПОНТАННАЯ

ОСТЕОСАРКОМА СОБАК

М.Н. Якунина

д.б.н., Онкологическое ветеринарное общество «Институт развития сравнительной онкологии» (ИРСО), Клиника экспериментальной терапии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Ветеринарная клиника «Биоконтроль»

Опухоли опорно-двигательного аппарата у собак диагностируются у 4% онкологических пациентов, при этом остеосаркома встречается в 80-90% случаев (10, 11).

Болезнь возникает в основном у собак после пятилетнего возраста, а пик заболевания приходится на возраст 6-7 лет (8). Заболеванию подвержены собаки крупных и гигантских пород. Выявлена породная предрасположенность для догов, сенбернаров, московских сторожевых, ротвейлеров, овчарок, доберманов.

Опухоль в основном поражает аппендикулярный скелет (до 77%) и реже плоские кости (23%): ребра, кости черепа, лопатку. В отличие от человека, у собак опухоль возникает преимущественно на передних конечностях (19). По данным М^^оШ-schmidt, на кости передних конечностей у собак приходится 52,4% поражений OSA и 29,6% - на кости задних конечностей, что, по мнению исследователя, связано с физиологическими особенностями распределения веса собаки при движении (9). Опухоль возникает преимущественно в дистальных отделах длинных трубчатых костей и, реже, в проксимальных, что связывают с первичным возникновением опухоли в областях, примыкающих к поздно закрывающимся зонам роста. Важную роль в этиологии болезни играют генные изменения с утратой

функции гена Rb и гена р53 и нарушением апоптоза. Известны случаи возникновения остеосаркомы на месте костной мозоли или металлических металлоконструкций.

Клиническая картина болезни на ранней стадии связана с появлением перемежающейся хромоты. На более поздней стадии, через 1-1,5 месяца от первых признаков хромоты отмечают постоянную хромоту, вплоть до полной потери опороспособности, сопровождающейся атрофией мышц. Имеется наличие отечности, припухлости или утолщение и деформация метафазы трубчатой кости. Процесс может сопровождаться избыточной подвижностью при патологическом переломе. В зависимости от выраженности мягкотканого компонента опухоли, кожа над ее поверхностью может быть интактна или спаяна с опухолью и сопровождаться появлением язвенного дефекта. Клинические проявления при локализации опухоли в плоских костях более разнообразны. Припухлость выражена чаще, чем при опухолях длинных костей; при этом опухоли ребер чаще сопровождаются появлением диспноэ.

Прогрессирование заболевания связанно, в первую очередь, с распространением опухоли по костномозговому каналу пораженной кости, а также поражением мягких тканей. Для остеосаркомы характерен гематогенный путь метастази-

рования, при этом поражаются легкие, реже почки, печень, сердце, редко - в других костях. При аутопсии собак с остеосаркомой, эвтана-зированных при первичном поступлении, метастазы в различные органы обнаруживаются в 30% от общего числа наблюдений. Следует отметить, что рентгенологически метастазы выявляются лишь в 10% случаях при первичном поступлении. Возможность лимфогенного метастазирования не высока и составляет не более 10% случаев от общего числа при первичном поступлении (15, 16).

Диагностика болезни включает физикальное исследование, рентгенологическое обследование области поражения и легких в двух проекциях и морфологическое исследование опухолевого материала. В качестве дополнительных методов диагностики используют сцинтигра-фию, ангиографию, компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию. Диагноз ставят на основании данных рентгенологического и морфологического исследования.

Рентгенологическое обследование проводят в двух стандартных проекциях. Основными рентгенологическими признаками остеосаркомы считаются: наличие очага деструкции кости, не имеющего четких контуров, отсутствие зоны склероза вокруг очага деструкции, разру-

шение кортикальных слоев кости, наличие периостальной реакции в виде козырька Кодмэна или спикулооб-разного переостита, «языки пламени». В зависимости от выраженности литического или костеобразующего компонента опухоли различают три рентгенологических варианта остеосаркомы: остеолити-ческий, остеосклеротический и смешанный.

Морфологическое исследование

С точки зрения общей патологии остеосаркому характеризует способность к образованию кости и остеоида. Первичные костные образования из остеопродуцирующих клеток классифицируются как остеосаркомы, независимо от количества присутствующего хряща или коллагеновых волокон. По периферии опухоль окружает псевдокапсула и мягкие ткани. Современная гистологическая классификация опухолей костей у домашних животных выделяет следующие варианты опухоли:

- анаплазированная,

- остеобластическая (продуцирующая и непродуцирующая остеоид),

- телеангиоэктатическая по типу злокачественной фиброзной гистио-цитомы,

- хондробластическая

- фибробластическая

Первоначально клиническая

классификация остеосаркомы основывалась преимущественно на объеме первичного опухолевого очага и наличии отдаленного поражения. Однако данная классификация не давала возможность в полной мере определить прогноз болезни и выбрать оптимальную тактику лечения. В настоящее время остеосаркому классифицируют с учетом распространения опухоли по кости, наличии отдаленного мета-стазирования и степени дифферен-цировки опухоли (табл.1).

Дифференциальный диагноз остеосаркомы необходимо прово-

дить от остеомиелита, метастазов других опухолей в кости, таких, как (хондросаркома, остеобластома, ангиосаркома) на основании морфологического исследования материала.

Лечение спонтанной остеосаркомы

Установлено, что средняя продолжительность жизни собак со спонтанной остеосаркомой, не получавших специфического противоопухолевого лечение, составляет 50-80 дней от постановки диагноза (2).

Лечение остеосаркомы в настоящее время направлено как на коррекцию первичного опухолевого очага, так и на предотвращение ме-тастазирования в отдаленные органы. Из локальных методов лечения, направленных на первичный опухолевый очаг, выделяют оперативное лечение и лучевую терапию. К системным методам, направленным на профилактику отдаленного метаста-зирования относят химиотерапию и иммунологическое лечение (трансфузию костного мозга).

Известно, что широкое хирургическое лечение, направленное на удаление первичной опухоли, незначительно улучшает качество жизни больного, избавляя его от боли и опухолевой интоксикации. Тем не менее, значительно продлить срок жизни пациента не удается. Средняя продолжительность жизни собак составляет 162 дней, а однолетняя вы-

Таблица 1

живаемость не превышает 12-18% (18). Оригинальные исследования, проведенные в 1997-1998 г. Митиным В.Н., показывают крайне неудовлетворительные результаты одного хирургического лечения в объеме ампутаций и экзартикуляций при спонтанной остеосаркоме у собак. Средняя продолжительность жизни при этом составляла 93 дня (2).

Использование в качестве основного метода лечения лучевой терапии первичной опухоли привело к уменьшению боли и улучшению качества жизни животных, однако средняя продолжительность жизни собак составила 90 дней (2).

Поиск путей улучшение отдаленных результатов лечения включал проведение совместно с радикальным оперативным лечением в предоперационном периоде иммунологического лечения - трансфузии сепарированного костного мозга от здоровых доноров за 1-3 дня до операции. Работы Митина В.Н. и Козловской Н.Г. показали увеличение медианы продолжительности жизни собак до 122 дней при годичной выживаемости у 20% животных (3, 4).

Включение в план лечения остеосаркомы послеоперационной химиотерапии явилось новым шагом в лечении остеосаркомы. Препаратами выбора для лечения болезни являются Цисплатин в дозе 70 мг/м2, Доксорубицин в дозе 30 мг/м2, как в монорежиме, так и в комбинации. Использованием Цисплатина в дозе

стадия степень метастазы локализация

IA (G1) М0 не выходит за пределы надкостницы, Т1

IB (G1) М0 выходит за пределы надкостницы, Т2

IIA (G2) М0 не выходит за пределы надкостницы, Т1

IIB (G2) М0 выходит за пределы надкостницы, Т2

III G М1 любое Т

G - степень дифференцировки, G1 - любая опухоль низкой дифференци-ровки, G2 - любая опухоль высокой дифференцировки М - регионарные или отдаленные метастазы, МО - отсутствие метастазов, М1 - любые метастазы Т - локализация первичного процесса

70 мг/м2 в послеоперационном периоде, по различным данным, привело к увеличению продолжительности жизни собак от 301-413 дней, что почти в 4 раза больше, чем у животных, получавших только ампутацию, где средняя продолжительность жизни составила 98 дней. Годичная выживаемость отмечалась у 62% собак (12,17).

Включение в послеоперационное лечение комбинированной химиотерапии Цисплатином в дозе 60 мг/м2 и Доксорубицином в дозе 20 мг/м2, по данным МаиИ^, дало среднюю продолжительность жизни 300 дней, 78% были живы 6 месяцев, а 22% -2 года (13).

Наибольший эффект при лечении остеосаркомы был получен при включении в схему лечения предоперационной химиотерапии в сочета-

нии с послеоперационным лечением. Влияние предоперационной и адъювантной химиотерапии изучалось на 35 собаках с остеосаркомой конечности. Предоперационная химиотерапия проводилась 2-3 курсами, через 13 дней после которой проводилось хирургическое удаление первичного опухолевого очага. Послеоперационная химиотерапия начиналась на следующий день после операции. Средняя продолжительность жизни пациентов составила 52,3 недели, 1-летняя и 2-х летняя выживаемость - 50,5% и 9,7 % соответственно (7).

Оригинальные исследования Митина В.Н. показали, что комбинированное лечение остеосаркомы с использованием Доксорубицина и Цисплатина в предоперационном и послеоперационном периоде (3 кур-

са) увеличили среднюю продолжительность жизни собак до 185 дней при годичной выживаемости у 18% пациентов (1,2).

Новой тенденцией в лечении остеосаркомы как в медицинской, так и в ветеринарной практике явилась разработка безоперативных, консервативных методов лечения.

Подключение к малоэффективной в монорежиме лучевой терапии химиотерапии дало возможность улучшить результаты локального лечения остеосаркомы. Широкое применение нашла сенсибилизирующая хи-миолучевая терапия с использованием в качестве радиосенсибилизирующего агента Цисплатина в дозе 20 мг/м2, который вводят за 30 минут до проведения курса или Доксорубицина в дозе 30 мг/м2, который вводят курсами 1 раз в 14 дней. Оригинальные исследования показали выраженный локальный эффект у 11 собак со спонтанной химиотерапией, получавших сенсибилизирующую химиолучевую терапию с Цисплатином при достижении терапевтического патоморфоза опухоли III степени - у 45,5%, и опухоли IV степени -у 18,3% собак. Использование в качестве сенсибилизирующего агента Доксорубицина оказалось менее ру-зультативным: III степень терапевтического патоморфоза отмечена у 50%, IV степень, - не достигнута (6).

Подключение к лучевой терапии химиотерапии увеличило результаты локального лечения остеосаркомы и дало возможность разработки органосохраняющего лечения при данной патологии. В медицине описаны случаи предоперационного лечения остеосаркомы, которые позволяли существенно уменьшить объем первичной опухоли и убрать болевую реакцию, улучшив ортопедические показатели больных только за счет консервативной химиотерапии или химиолучевой терапии. При этом, общая продолжительность жизни этих пациентов была сравнима с больными, получающими на фоне предоперационной терапии оперативное лечение (14).

Таблица 2

Вид лечения Автор, год МПЖ дни СПЖ дня >1 год

Без лечения Митин В.Н., 2005 78,6 112,7 0%

Козловская Н.Г., 2002 55

Радикальная операция Митин В.Н., 2005 87,0 93,9

Лучевая терапия Митин В.Н., 2005 90, 96,0

Операция+послеоперационная монохимиотерапия Цисплатином W.Shapiro, 1988 301 - 62%

Операция+послеоперационная полихимиотерапия Цисплатином и Доксорубицином Маи^^ G.N, 1988 300 22%

Предоперационная ХТ + операция + послеоперационная ХТ Митин В.Н, 2005 145,9 185,1 18%

Предоперационная ТКМ + радикальная операция Митин В.Н., 2005, Козловская Н.Г., 2002 122 255,5 20%

ТКМ + операция + ТКМ Козловская Н.Г., 2002 94,5 255,5

Предоперационная ХТ + ТКМ + операция + послеоперационная ХТ Митин В.Н., 2005 292 345 33%

Консервативное химиолучевое лечение Якунина М.Н., 2005 138 6,3%

Проведенные нами оригинальные исследования возможности консервативного, безоперативного лечения спонтанной остеосаркомы собак показали, что общая продолжительность жизни собак, получавших консервативное лечение, была схожа с продолжительностью жизни животных, получавших оперативное лечение: медиана продолжительности жизни собак составила 4,6 месяца, - 12,5% животных из группы консервативного лечения прожили 10 месяцев и 6,3% - более 1 года; а в группе традиционного оперативного лечения медиана продолжительности жизни собак составила 5,8 месяца, 16,7% животных прожили 10 месяцев и 8% - более 1 года (р>0,05) (5).

Таким образом,консервативное лечение может являться альтернативой оперативной тактики лечения только при условии, что не уменьшает сроков жизни пациентов.

Литература

1. Митин В.Н., Соловьев Ю.Н., Гаранин Д.В., Фролов В.И., Якунина М.Н. «Двадцатилетний опыт использования экстракорпорально облученных реплантатов кости при лечении

спонтанной остеосаркомы длинных трубчатых костей у собак» - «Вестник ветеринарной медицины», т.1, 2001, с.12-15.

2. Митин В.Н., «Сравнительные результаты различных методов лечения остеосаркомы длинных трубчатых костей у собак», Докт. дис., 2003 г.

3. Козловская Н.Г. «Профилактика легочных метастазов остеосаркомы у собак путем предоперационной трансфузии костного мозга здоровых доноров», Канд. дисс., 2002 г.

4. Митин В.Н., Мхеидзе Д.М., Соловьев Ю.Н., Козловская Н.Г., Ягников С.А., Гаранин Д. В., Пирогова Н. А. «Новый терапевтический подход к профиликтике легочных метастазов спонтанной остеосаркомы» - «Бюллетень экспериментальной биологи и медицины» 1998. т. 126 № 10 ст. 448-452.

5. Якунина М.Н., Швед В.С., Пирогова Н.А. «Опыт консервативного лечения спонтанной остеосаркомы у собак» Российский ветеринарный журнал, 2005, №4, стр. 12-15.

6. Якунина М.Н. «Сравнительные аспекты различных схем хими олучево й индукционной терапии при консервативном лечении спонтанной остеосаркомы собак» Ветеринарная патология, 2006, №3 (20), стр. 145-146.

7. Berg J., Weinstein MJ.,Springfield D.S., Rand W.M. Results of surgery and doxorubicin che-mothtrapy in dogs with osteosarcoma. -«J. Am. Vet.Med. Assoc» , v. 206 № 10, 1995, p. 1555-1560.

8. Broney R.S.,Riser W.H. Canin osteosar-coma.A clinicopatologic study of 194 cases-«Clin. Orthop.» v.62,1969,p.54

9. Brodey R.S. Cited by Goldschmidt M. H., Thrall D. E. Malignant bone tumors in the dog. -In Textbook of Small Animal Ortho-paedics.Phi-

ladelphia, JB Lippincott Co , 1985, p. 887-898.

10. Dahlin D.C. Pathology of osteosarcoma. Clin. Orthop. 1975. Vol.111. P 23-32.

11. Dahlin D.C., Unni K.K. «Bone Tumors», M.,New York 1986

12. Kraegel S.A.,Madewell B.R., Simonson E. et al. Osteogenic sarcoma and cisplatin chemotherapy in dog: 16 cases «J.Am.Vet. Med. Assoc.1991», Vol. 199. №8. R 1057-1059.

13. Maulding G.N., Matus R.E., Withrow S.J., Patnaik A.K. Canine osteosarcoma. Treatment by amputation and adjuvant chemotherapy using doxorubicin and cisplatin - «J. Vet. Inter. Med.» 1988. v. 2 №4. p.177-180.

14. Matchak G., Sinyukov P., Solovyev Yu. and coll Long-term result of conservative tretment for nonmetastatic osteosarcoma of the extremities - In Towards the Eradication of Osteosarcoma Metastases. 1998. p.77-79.

15. Misdorp W. Hart A. A.M. Some prognostic and epidemiologic factors in canine osteosarcoma. - «J. Nat. Canc. Inst.», v. 62,1979, p. 537-545.

16. Rue S.M., Witzrow St. J., Wrighley R. M. Radiographic bone surveys in the avoluation of primary bone tumors in dogs. - «J. Am. Vet. Med. Assoc.» v. 188, 1986, p. 514-516.

17. Shapiro W., Fossum T.W., Kitchell B.E. and et. Use of cisplatin for treatment of appendicular osteosarcoma in dog «J. Am. Vet. Med. Assoc», 1988. v. 192, №4. p. 507-511.

18. Straw R.C., Withrow S.J., Power B.E. Management of canine appendicular osteosarcoma. Vet. Clin. North. Am, - « JSAP», v. 20, 1990, p. 1141.

19. Wolke R. E.,Nielsen S.W. Site incidence of canine osteosarcoma. «JSAP», v. 17, 1966, p. 489.