Осмоляльность энтерального питания для недоношенных: от мифов к доказательной медицине

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Осмоляльность энтерального питания для недоношенных: от мифов к доказательной медицине

Грошева Е.В.1, Лаврова Т.Е.2, Талызина М.Ф.2, Зубков В.В.1

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

2 ООО «Нутриция», Московская область

Среди неонатологов распространено мнение, что повышенная осмоляльность продуктов энтерального питания для недоношенных детей повышает частоту развития дискинезии желудочно-кишечного тракта и некротизирующего энтероколита (НЭК). В основу появления этого убеждения легли исследования L. Book и T. SantuLLi, опубликованные в 1975 г. Полученные в ходе данных исследований результаты о связи гиперосмоляльного питания и НЭК многократно цитируются с середины 1970-х гг., несмотря на то, что осмоляльность изучаемого питания в соответствующих исследованиях превышала 500 мОсм/кг. В настоящее время ни одна формула для недоношенных или обогатитель грудного молока не имеет таких высоких показателей осмоляльности. В данной статье проведен анализ публикаций, посвященных взаимосвязи энтерального питания с его переносимостью и риском развития НЭК. На основании проанализированных источников литературы убедительных данных о связи гиперосмоляльного питания и его непереносимости, а также риска развития НЭК не выявлено. В настоящее время безопасный уровень осмоляльности энтерального питания находится в пределах 300-450 мОсм/кг.

Ключевые слова:

осмоляльность, осмолярность, недоношенные, энтеральное вскармливание, непереносимость питания, некротизирующий энтероколит

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 4. С. 63-69.

doi: 10.24411/2308-2402-2018-14007. Статья поступила в редакцию: 12.10.2018. Принята в печать: 26.10.2018.

The osmolality of enteral feeding for preterm infants: from myths toward evidence-based medicine

Grosheva E.V.1, Lavrova T.E.2, Talyzina M.F.2, Zubkov V.V.1

1 V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of Russian Federation, Moscow

2 LLC "Nutricia", Moscow Region

There is a common perception among neonatologists that the high osmolality of enteral feeding for preterm infants increases the rate of gastrointestinal dyskinesia and necrotizing enterocolitis. This suggestion comes from two old studies published in 1975 (Book and Santulli). The studies outcomes have been widely quoted since the 1970s although the osmolality of study products exceeded 500 mOsm/kg. Presently, there is no any available preterm formulae or human milk fortifiers with such a high osmolality on the market. The analysis of recent publications on enteral feeding osmolality and their link with tolerance and necrotizing enterocolitis has been performed. Based on reviewed literature, we have found no evidence for a causal relationship between hyperosmolality of feeds and the development of feeding intolerance or necrotizing enterocolitis. At the present time, the safe enteral feeding osmolality range is likely to be 300-450 mOsm/kg.

Keywords:

osmolality, osmolarity, preterm, enteral feeding, feeding intolerance, necrotizing enterocolitis

Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (4): 63-9.

doi: 10.24411/2308-2402-2018-14007. Received: 12.10.2018. Accepted: 26.10.2018.

Благодаря развитию медицинских технологий, фармакотерапии и прогрессу при оказании перинатальной помощи в XXI в. выживаемость недоношенных детей значительно увеличилась. Но несмотря на большие успехи, достигнутые в области выхаживания таких детей, отдаленное развитие недоношенных по-прежнему находится под угрозой. В долгосрочной перспективе такие дети попадают в зону риска по развитию многих хронических заболеваний: сахарного диабета, гипертензии и др. [1]. Известно, чем меньше срок гестации, тем выше вероятность развития отдаленных нарушений нейрокогнитивного развития [2]. При этом развитие неврологических нарушений в будущем напрямую связано с недостаточной прибавкой массы тела и ростом в постнатальном периоде. В этой связи проблема адекватной нутритивной поддержки недоношенных актуальна как никогда. Вопрос осмоляльности энтерального питания по праву можно назвать краеугольным камнем в выхаживании недоношенных детей. Необходимость небольшим объемом питания обеспечить все потребности недоношенного ребенка определяет высокую концентрацию нутриентов и калорийность обогащенного грудного молока и формул, что, в свою очередь, делает их осмоляльность выше необо-гащенного зрелого грудного молока.

Среди врачей-неонатологов широко распространено исторически сложившееся мнение о том, что повышенная осмоляльность питания ассоциируется с его плохой переносимостью, а также с риском развития некротизирующего энтероколита (НЭК). Такая позиция иногда становится причиной отказа от обогащения грудного молока или задержки начала энтерального питания. Нужно отметить, что опасения по поводу высокой осмоляльности энтерального питания относятся к особенностям неонатологической практики именно в Российской Федерации. Тем не менее убедительных доказательств, полученных в рандомизированных клинических исследованиях, в российских литературных источниках не опубликовано. Для того чтобы подтвердить существующую гипотезу о связи повышенной осмоляльности и НЭК или же развеять этот миф, был проведен анализ современных публикаций, посвященных исследованиям осмоляльности питания для недоношенных детей.

Осмоляльность и осмолярность

Некорректное использование медицинской терминологии может привести к неправильной интерпретации результатов. Поэтому для начала следует разграничить понятия осмоляльности и осмолярности. Оба показателя описывают количество растворенных частиц в растворе. Осмолярность показывает концентрацию растворенного вещества

в осмолях на 1 л растворителя (мОсм/л). На этот показатель сильно влияют температура и давление, поэтому его довольно сложно адекватно измерить. Осмоляльность, которая показывает концентрацию растворенного вещества в 1 кг растворителя (мОсм/кг воды), не так сильно подвержена влиянию этих факторов и поэтому является более предпочтительным показателем для измерения [3].

Осмоляльность зависит от осмотически активных частиц, растворенных в растворе. Если говорить об осмоляльности молока или его заменителей, эти частицы представляют собой электролиты, олиго- и моносахариды, аминокислоты и жирные кислоты. К веществам, повышающим осмоляльность, относят моно- и дисахариды, минералы, электролиты, аминокислоты, гидролизованный белок и среднецепочечные триглицериды [4].

Таким образом, осмолярность и осмоляльность - это совершенно разные показатели, которые, однако, часто в литературе заменяют друг друга, что приводит к искажению информации.

Осмоляльность зрелого грудного молока близка к осмо-ляльности сыворотки крови и варьирует от 280 до 310 мОсм/кг в зависимости от степени гидратации матери. Гиперосмоляр-ными называются растворы с осмоляльностью выше осмоляльности сыворотки крови (285-295 мОсм/кг).

Для измерения осмоляльности используется осмометр, принцип действия которого основан на измерении понижения температуры замерзания раствора (чем больше растворенного вещества в растворе, тем ниже точка замерзания). Ограничивает лабораторное измерение осмоляльности тот факт, что некоторые вещества создают осмотический градиент in vivo, а некоторые нет. Например, витамины и некоторые лекарства используют переносчики для прохождения через полупроницаемые мембраны и поэтому не создают осмолярный градиент в живом организме, однако повышают осмоляльность при лабораторном измерении. В связи с этим измерение осмоляльности в лаборатории не всегда отражает то, что действительно происходит в организме человека [5].

Безопасный уровень осмоляльности питания для недоношенных детей

В настоящее время верхняя граница допустимой осмоляльности питания для недоношенных детей четко не определена. Современные международные рекомендации по вскармливанию недоношенных детей не регламентируют допустимые границы осмоляльности/осмолярности питания [6-8]. Основным стандартом, определяющим норму осмоляльности для недоношенных во всем мире, являются

Грошева Е.В., Лаврова Т.Е., Талызина М.Ф., Зубков В.В. ОСМОЛЯЛЬНОСТЬ ЭНТЕРАЛЬНОГО ПИТАНИЯ ДЛЯ НЕДОНОШЕННЫХ: ОТ МИФОВ К ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЕ

рекомендации Американской академии педиатров (ААП) 1976 г. Эти рекомендации были разработаны для здоровых доношенных детей и установили верхнюю границу осмо-лярности для начальных смесей в 400 мОсм/л, что приблизительно соответствует осмоляльности 450 мОсм/кг. Эксперты ААП заключили, что превышение этого уровня осмоляльности может способствовать развитию НЭК [8]. Данное заявление основывается скорее на исторически сложившемся мнении, а не на убедительной доказательной базе. Тем не менее эти рекомендации являются ориентиром для неонатологов и производителей детских смесей во всем мире.

Утверждение о влиянии гиперосмоляльного питания на развитие НЭК базируется на 2 исследованиях 1970-х гг. Первое исследование было проведено T. SantuLLi и соавт. в 1975 г. и часто цитируется в литературе как доказательство связи НЭК и прямого повреждения слизистой оболочки кишечника [9]. Авторы проанализировали 64 случая развития НЭК у новорожденных. Важно отметить, что группа детей была коморбидной и включала новорожденных, в том числе недоношенных с экстремально низкой массой тела, а также детей с трисомией и синдромом гипоплазии левых отделов сердца. Группа доношенных детей с развившимся НЭК получала заменитель грудного молока с осмолярностью 750 мОсм/л. При этом в заключение статьи T. SantuLLi и соавт. утверждают, что непрямое повреждение слизистой оболочки, в основе которого лежит мезентери-альная ишемия в ответ на перинатальный стресс, является более важным фактором, чем прямое повреждение (за счет гиперосмолярного питания). Несмотря на это, данная статья легла в основу стандартов по осмолярности, выпущенных ААП в 1976 г.

Во втором исследовании (L. Book и соавт., 1975) обследовали 16 недоношенных детей c массой тела <1200 г [10]. Согласно рандомизации, эти дети получали либо стандартную смесь для недоношенных с цельным коровьим белком, либо элементную смесь. Цель исследования состояла в изучении эффективности питания и выявлении частоты развития НЭК. У 7 (87,5%) из 8 детей, получавших элементную смесь, и у 2 (25%) из 8 младенцев, получавших стандартную смесь, был диагностирован НЭК. Данное исследование имело ряд серьезных ограничений. Во-первых, оно было проведено на крайне маленькой выборке - всего 16 детей. А во-вторых, как и в исследовании Т. SantuLLi и соавт., изучаемая элементная формула имела очень высокую осмолярность -650 мОсм/л, в то время как осмолярность стандартной смеси для недоношенных составляла 359 мОсм/л.

Эти исследования часто цитируются в современной литературе, но ни одно из них не демонстрирует достоверных данных, доказывающих связь между осмоляльностью и развитием НЭК. Следует учитывать неоднородность исследуемых популяций, включая пероральное применение лекарственных препаратов во время исследований. Данные исследования имеют методологические нарушения, и в обоих случаях осмоляльность питания превышала 500 мОсм/кг. В настоящее время ни одна формула для недоношенных или обогатитель не имеет таких высоких показателей осмолярности/ осмоляльности.

Современный взгляд на связь осмоляльности питания и развития НЭК подробно описан в статье F. Pearson и соавт. (2013), в которой проанализированы основные исследования, посвященные данной проблеме. Авторы утверждают, что доказательства причинно-следственной связи между осмоляльностью питания и развитием НЭК отсутствуют. Ни одно исследование не показало прямого повреждения слизистой оболочки кишечника в ответ на гиперосмолярное питание, а у всех доступных современных смесей осмоляльность не превышает 450 мОсм/кг [3].

Осмоляльность обогашенного грудного молока

Не вызывает сомнения, что после добавления фортификаторов осмоляльность грудного молока повышается [11]. Согласно исследованию W. Janjindamai и соавт. (2006), наибольший прирост осмоляльности отмечается через 10 мин после обогащения, а в дальнейшем, вплоть до 24 ч, осмоляльность значимо не меняется [12]. В своей работе М. de Curtis и соавт. отметили, что повышение осмоляльности обогащенного молока, вероятно, связано с действием амилазы грудного молока, которая гидроли-зует декстрин, содержащийся в обогатителе [13]. Несмотря на значительное повышение осмоляльности грудного молока после его обогащения, во всех исследуемых образцах этот показатель не превышал 450 мОсм/кг даже спустя 24 ч после обогащения и находился в пределах границ, рекомендуемых ААП.

Опубликовано несколько работ, сравнивающих переносимость обогатителей грудного молока с различной осмоляльностью. В исследовании Н. Kanmaz и соавт. (2013) изучали эффекты различных доз обогатителя грудного молока на показатели роста и метаболический ответ у недоношенных детей. В том числе оценивали переносимость обогатителей с осмолярностью 340, 360 и 380 мОсм/л. При оценке пищевой переносимости, остаточного объема питания, вздутия живота, частоты стула значимых различий между группами не обнаружено. Только у 1 ребенка из группы умеренного обогащения (обогатитель с осмолярностью 360 мОсм/л) был диагностирован НЭК [14].

Исследование J. Kim и соавт. (2015) показало, что в группе детей, получавших новый обогатитель с осмоляль-ностью 450 мОсм/л, доля детей, которым был отменен обогатитель из-за непереносимости питания, была меньше по сравнению со стандартным фортификатором с осмоляльностью 385 мОсм/л (2 vs 10%, p=0,048). Частота подтвержденного НЭК была низкая в обеих группах, при этом доля детей с НЭК была ниже в группе обогатителя с более высокой осмоляльностью (1,5 vs 3,2%) [15].

Похожие результаты были получены в работе P. Singh (2017): не выявлено различий по частоте развития непереносимости питания между группами, получающими обогатители с различной осмоляльностью 378,40+34,4, 419,73+30,65 и 451,20+39,18 мОсм/кг. Эпизодов развития НЭК не зарегистрировано ни в одной группе [16].

Интересные данные получены в исследовании М. Thoene и соавт. (2016) [17]. Частота возникновения НЭК

была значительно выше в группе детей, получавших жидкий обогатитель с наименьшей осмоляльностью (13 vs 0%, p=0,0056). Авторы исследования заключили: данные результаты могут свидетельствовать о том, что не осмоляльность, а состав обогатителя может влиять на частоту развития НЭК. В исследовании G.M. Chan (2003) [18] было показано снижение антимикробного действия грудного молока в отношении роста E. coli, Staphylococcus, Enterobacter и Streptococcus при добавлении обогатителя грудного молока с высоким содержанием железа по сравнению с обогатителем с низким содержанием железа. В исследовании Т. Erickson [19] показано снижение содержания лейкоцитов на 76% в грудном молоке, «подкисленном» до pH 4,5, что могло снижать его защитные свойства. Таким образом, возможно, именно высокое содержание железа и кислотность обогатителя повысили восприимчивость недоношенных детей к инфекциям, что могло способствовать развитию НЭК.

Авторы Кохрановского обзора 2016 г., включившего 11 рандомизированных контролируемых исследований, также подтвердили, что несмотря на низкий уровень доказательности в силу применяемых методов рандомизации и отсутствия заслепления, обогащение грудного молока не повышает частоту развития НЭК (относительный риск 1,57, 95% доверительный интервал 0,76-3,23) [20].

Влияние осмоляльности питания на скорость эвакуации пиши из желудка у недоношенных детей

Большинство исследований, изучавших влияние осмоляльности питания на скорость эвакуации пищи из желудка, не подтвердили наличие связи между ними. Так, в исследовании М. Siegel (1982) не удалось обнаружить влияние осмоляльности питания на скорость эвакуации пищи из желудка. В данном исследовании сравнивали 2 смеси с осмоляльностью 279 и 448 мОсм/л. Смеси отличались только по углеводному компоненту: смесь с осмоляльностью 279 мОсм/л содержала диса-харид сахарозу (6,4 г/100 мл), а смесь с осмоляльностью 448 мОсм/л содержала моносахарид глюкозу (6,4 г/100 мл). Скорость опорожнения желудка между группами не различалась. Таким образом, авторы заключили, что осмотическая нагрузка питания не оказывает значительного влияния на скорость опорожнения желудка у недоношенных детей [21].

Согласно результатам исследования А. Ramirez (2006), изменение осмоляльности (150 vs 310 мОсм/л), объема (10 vs 20 мл/кг) и калорийности питания (5, 10 или 20 ккал/30 мл) не оказывало влияния на скорость опорожнения желудка, но одновременное снижение осмоляльности и увеличение объема питания повышали скорость опорожнения желудка на 18% (р=0,035) [22].

Похожие результаты были получены в исследовании S. Yigit и соавт. (2008). Авторы заключили, что фортификация грудного молока не замедляет эвакуацию пищи из желудка и не оказывает клинически значимого влияния на пищевую непереносимость питания при использовании обогатителя в рекомендуемой дозировке [23].

Лактоза в питании недоношенных детей

Еще одной дискутабельной темой нутритивной поддержки в неонатологии считается уровень лактозы в формулах для недоношенных. Существует мнение, что уровень лактазы у недоношенных детей значительно снижен, поэтому высокий уровень лактозы может негативно сказаться на переносимости смеси.

Известно, что уровень лактазы начинает измеряться у плода с 10-12-й недели гестации, но его экспрессия и активность остаются низкими до 24-й недели. После этого срока уровень лактазы начинает возрастать, вплоть до 34-й недели, когда ее активность достигает показателей доношенных детей [24, 25]. Таким образом, уровень и активность лактазы у недоношенных детей позволяют хорошо переваривать большую часть лактозы; около 35% лактозы ферментируется кишечной микробиотой в толстой кишке и служит естественным пребиотиком [26-28]. Несмотря на то что грудное молоко для недоношенных содержит лактозу в концентрации 6,5-7,0 г на 100 мл, первичная недостаточность лактазы у недоношенных, детей на грудном вскармливании встречается очень редко [26].

R. ТБапд и соавт. (2005) [26] рекомендуют добавлять лактозу (как минимум 3,16 г/100 ккал) в питание недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела. Такое заключение базируется на том, что лактоза - это основной углеводный энергетический компонент грудного молока, оказывающий пребиотическое действие и способствующий всасыванию кальция. Данная рекомендация относится к вскармливанию всех детей, рожденных раньше срока, включая недоношенных после выписки из стационара вплоть до 4-6 мес.

Согласно рекомендациям ESPGHAN (2010) [6] по энте-ральному вскармливанию недоношенных детей, для ребенка с массой тела <1800 г суточная норма по углеводам составляет 10,5-12 г на 100 ккал. Для того чтобы достичь такой концентрации углеводов на 100 ккал смеси со 100% лактозой в качестве источника углеводов, необходимо добавить 8,4-9,6 г лактозы на 100 мл смеси. Такой уровень лактозы значительно превышает уровень лактозы 6,5-7 г/100 мл в грудном молоке.

Учитывая сниженную экспрессию и активность лактозы у недоношенных детей с гестационным возрастом <34 нед, содержание лактозы в грудном молоке и ее более высокую осмотическую нагрузку, логично несколько снизить содержание лактозы в смесях для недоношенных по сравнению со стандартными базовыми смесями для доношенных детей. Тем не менее необоснованное снижение лактозы лишает недоношенного ребенка возможности получить все полезные свойства этого углевода, включая пребиотический эффект, влияние на всасывание кальция и миелинизацию нервных волокон. Кроме того, известно, что грудное молоко, содержащее 100% лактозу, оказывает защитное действие в отношении развития НЭК.

В связи с этим, вероятно, уровень лактозы в смесях должен быть несколько снижен, но до такой степени, чтобы лак-

ДВУХЭТАПНАЯ СИСТЕМА NUTRILON ПРЕ 0 И ПРЕ 1 ПОМОГАЕТ ОБЕСПЕЧИТЬ ВЫСОКИЕ ПОТРЕБНОСТИ НЕДОНОШЕННОГО РЕБЕНКА НА ИСКУССТВЕННОМ ВСКАРМЛИВАНИИ12

л

&&& < .ар -

WA& -

«4/А

[S" О/

^ ро

О/ о

с с

о

1 о 5 5

/О i

Nutrilon Пре 0

Nutrilon Пре 1

*Галакто-и фруктоолигосахариды. **СЦТ - среднецепочечные триглицериды, ARA/DHA/EPA - арахидоновая, докозагексаеновая, эйкозапентаеновая кислоты.

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ВСКАРМЛИВАНИЮ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

[1] Agostoni C. et al. (ESPGHAN) JPGN 2010; 50 (1): 85-91. [2] Aggett P. et al. (ESPGHAN) JPGN 2006; 42(5): 596-603. [3] Rigo J. et al. JPGN 2001; Feb 32(21:127-30. [4] Indrio F. et al. JPGN 2009; Aug 49 [21:258-61. [5] Mihatsch W. et al. Acta Paediatr 2006; Jul 95(7):843-8. [6] Boehm G. et al. Arch Dis Child 2002; May 86(3):F178-81. [7] Hadley K. et al. Nutrients 2016; Apr 12;8(4):216. [8] Clandinin M. et al. J Pediatr 2005; 146, 461-8. [9] Sangiovanni J. et al. Pediatrics 2000; 105, 1292-8.

Информация только для сотрудников системы здравоохранения. Грудное молоко - лучшее питание для детей раннего возраста. Нутрилон Пре 0 и Нутрилон Пре 1 - питание для смешанного и искусственного вскармливания недоношенных и маловесных детей с рождения. Применяется по назначению специалиста. NmP2162/11.17

тоза оставалась основным углеводом, как в грудном молоке. Добавление мальтодекстрина в качестве дополнительного углевода позволяет контролировать осмоляльность смеси.

Таким образом, использование лактозы в качестве основного углевода в комбинации с мальтодекстрином представляет оптимальный вариант.

Заключение

Осмоляльность питания значительно варьирует и зависит от вида вскармливания, демонстрируя более высокие показатели в смесях и в обогащенном грудном молоке. На

основании проведенного анализа публикаций убедительных данных о причинно-следственной связи между осмоляльностью питания и его непереносимостью, а также развитием НЭК не обнаружено. Все современные смеси имеют осмоляльность до 450 мОсм/кг, что является безопасным уровнем осмоляльности энтерального питания для недоношенных детей.

Конфликт интересов. Т.Е. Лаврова и М.Ф. Талызина -сотрудники ООО «Нутриция», Е.В. Грошева и В.В. Зубков подтверждают отсутствие конфликта интересов и финансовой поддержки, о которых необходимо сообщить.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Грошева Елена Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры неонатологии, заведующая по клинической работе, 2-е отделение патологии новорожденных и недоношенных детей ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад В.И. Кулакова» Минздрава Росси, Москва E-mail: evgrosheva@yandex.ru

Лаврова Татьяна Евгеньевна - кандидат медицинских наук, руководитель научно-медицинского отдела ООО «Нутриция», Московская область, Красногорский район E-mail: Tatyana.LAVROVA@danone.com

Талызина Мария Федоровна - сотрудник научно-медицинского отдела ООО «Нутриция», Московская область, Красногорский район

E-mail: Mariya.TALYZINA@danone.com

Зубков Виктор Васильевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой неонатологии, заведующий отделом неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: Victor.zubkov@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. March of Dimes, PMNCH, Save the Children, WHO. Born Too Soon: The Global Action Report on Preterm Birth. Eds. Howson C.P., Kinney M.V., Lawn J.E. World Health Organization. Geneva, 2012.

2. Twilhaar E.S., Wade R.M., de Kieviet J.F. et al. Cognitive outcomes of children born extremely or very preterm since the 1990s and associated risk factors: A meta-analysis and meta-regression // JAMA Pediatr. 2018. Vol. 172, N 4. P. 361-367.

3. Pearson F. et al. Milk osmolality: does it matter? // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed. 2013. Vol. 98. P. F166-F169.

4. Waitzberg D.L., Torrinhas R.S. Enteral feeding // Encyclopedia of food and health. 2016. P. 519-523.

5. Fenton T.R. Not all osmolality is created equal // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed. 2006. Vol. 91, N 3. P. F234.

6. Agostoni C. et al. ESPGHAN committee on nutrition: Enteral nutrient supply for preterm infant: A commentary // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010. Vol. 50, N 1. P. 85-91.

7. Koletzko B., Poindexter B., Uauy R. Recommended nutrient intake levels for stable, fully enterally fed very low birth weight infants. In: Koletzko B., Poindexter B., Uauy R., eds. Nutritional Care of Preterm Infants. Basel: Karger 2014. P. 297-299.

8. American Academy of Pediatrics: Commentary on breast-feeding and infant formulas, including proposed standards for formulas // Pediatrics. 1976. Vol. 57. P. 278-285.

9. Santulli T.V. et al. Acute necrotizing enterocolitis in infancy: a review of 64 cases // Pediatrics. 1975. Vol. 55, N 3. P. 376-387.

10. Book L.S. et al. Necrotizing enterocolitis in low-birthweight infants fed an elemental formula // J. Pediatr. 1975. 87. P. 602-605.

11. Грошева Е.В. Оптимизация нутритивной поддержки у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2013.

12. Janjindamai W. et al. Effect of fortification on the osmolality of human milk // J. Med. Assoc. Thai. 2006. Vol. 89. P. 1400-1403.

13. De Curtis M. et al. Effect of fortification on the osmolality of human milk // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal. Ed. 1999. Vol. 81. P. F141-143.

14. Kanmaz H.G. et al. Human milk fortification with differing amounts of fortifier and its association with growth and metabolic responses in preterm infants // J. Hum. Lact. 2013. Vol. 29, N 3. P. 400-405.

15. Kim J.H. et al. Growth and tolerance of preterm infants fed a new extensively hydrolyzed liquid human milk fortifier // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015. Vol. 61, N 6. P. 665-671.

16. Singh P. et al. Comparison of osmolality of human milk after fortification with three different fortifiers. Current Medicine Research and Practice. 2017. Vol. 7. P. 81-83.

17. Thoene M. et al. Comparison of a powdered, acidified liquid, and non-acidified liquid human milk fortifier on clinical outcomes in premature Infants // Nutrients 2016. Vol. 8. P. 451.

18. Chan G.M. Effects of powdered human milk fortifiers on the antibacterial actions of human milk // J. Perinatol. 2003. Vol. 23. P. 620-623.

19. Erickson T., Gill G., Chan G.M. The effects of acidification on human milk's cellular and nutritional content // J. Perinatol. 2013. Vol. 3. P. 371-373.

Грошева Е.В., Лаврова Т.Е., Талызина М.Ф., Зубков В.В. ОСМОЛЯЛЬНОСТЬ ЭНТЕРАЛЬНОГО ПИТАНИЯ ДЛЯ НЕДОНОШЕННЫХ: ОТ МИФОВ К ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЕ

20. Brown J.V.E., Embleton N.D., Harding JE, McGuire W. Multi-nutrient fortification of human milk for preterm infants // Cochrane Database Syst Rev. 2016. Is. 5. Art. N CD000343.

21. Siegel M. et al. Gastric emptying in prematures of isocaloric feedings with differing osmolalities // Pediatr. Res. 1982. Vol. 16. P. 141147.

22. Ramirez A. et al. Factors regulating gastric emptying in preterm infants // J. Pediatr. 2006. Vol. 149, N 4. P. 475-479.

23. Yigit S. et al. Breast milk fortification: Effect on gastric emptying // J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2008. Vol. 21, N 11. P. 843-846.

24. Kien C.L., Ault K., McClead R.E. In vivo estimation of lactose hydrolysis in premature infants using a dual stable tracer technique // Am. J. Physiol. 1992. Vol. 263, 5 Pt 1. P. E1002-1009.

REFERENCES

1. March of Dimes, PMNCH, Save the Children, WHO. Born Too Soon: The Global Action Report on Preterm Birth. Eds. Howson C.P., Kinney M.V., Lawn J.E. World Health Organization. Geneva; 2012.

2. Twilhaar E.S., Wade R.M., de Kieviet J.F., et al. Cognitive outcomes of children born extremely or very preterm since the 1990s and associated risk factors: A meta-analysis and meta-regression. JAMA Pediatr. 2018; 172 (4): 361-7.

3. Pearson F., et al. Milk osmolality: does it matter? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013; 98: F166-9.

4. Waitzberg D.L., Torrinhas R.S. Enteral feeding. In: Encyclopedia of food and health. 2016: 519-23.

5. Fenton T.R. Not all osmolality is created equal. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006; 91 (3): F234.

6. Agostoni C., et al. ESPGHAN committee on nutrition: Enteral nutrient supply for preterm infant: A commentary. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010; 50 (1): 85-91.

7. Koletzko B., Poindexter B., Uauy R. Recommended nutrient intake levels for stable, fully enterally fed very low birth weight infants. In: Koletzko B., Poindexter B., Uauy R., eds. Nutritional Care of Preterm Infants. Basel: Karger 2014: 297-9.

8. American Academy of Pediatrics: Commentary on breast-feeding and infant formulas, including proposed standards for formulas. Pediatrics. 1976; 57: 278-85.

9. Santulli T.V., et al. Acute necrotizing enterocolitis in infancy: a review of 64 cases. Pediatrics. 1975; 55 (3): 376-87.

10. Book L.S., et al. Necrotizing enterocolitis in low-birthweight infants fed an elemental formula. J Pediatr. 1975; 87: 602-5.

11. Grosheva E.V. Optimization of nutritional supplementation in children with extremely low and very low birth weight. Abstract of Diss. Moscow; 2013.

12. Janjindamai W., et al. Effect of fortification on the osmolality of human milk. J Med Assoc Thai 2006; 89: 1400-3.

13. De Curtis M., et al. Effect of fortification on the osmolality of human milk. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999; 81: F141-3.

14. Kanmaz H.G., et al. Human milk fortification with differing amounts of fortifier and its association with growth and metabolic responses in preterm infants. J Hum Lact, 2013; 29 (3): 400-5.

25. Auricchio S., Rubino A., Muerset G. Intestinal glycosidase activities in the human embryo, fetus, and newborn // Pediatrics. 1965. Vol. 35. P. 944-954.

26. Tsang R.C., Uauy R., Koletzko B., Zlotkin S. Nutrition of the preterm infant. Scientific basis and practical application. 2nd ed. Cincinnati: Digital Educational Publishing Inc., 2005.

27. Kien C.L., Liechty E.A., Myerberg D.Z., Mullett M.D. Dietary carbohydrate assimilation in the premature infant: Evidence for a nutritionally significant bacterial ecosystem in the colon // Am. J. Clin. Nutr. 1987. Vol. 46. N 3. P. 456-460.

28. Kien C.L., Kepner J., Grotjohn K., Ault. K, McClead R.E. Stable isotope model for estimating colonic acetate production in premature infants // Gastroenterology. 1992. Vol. 102, N 5. P. 1458-1466.

15. Kim J.H., et al. Growth and tolerance of preterm infants fed a new extensively hydrolyzed liquid human milk fortifier. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015; 61 (6): 665-71.

16. Singh P., et al. Comparison of osmolality of human milk after fortification with three different fortifiers. Current Medicine Research and Practice. 2017; 7: 81-3.

17. Thoene M., et al. Comparison of a powdered, acidified liquid, and non-acidified liquid human milk fortifier on clinical outcomes in premature infants. Nutrients 2016; 8: 451.

18. Chan G.M. Effects of powdered human milk fortifiers on the antibacterial actions of human milk. J Perinatol. 2003; 23: 620-3.

19. Erickson T., Gill G., Chan G.M. The effects of acidification on human milk's cellular and nutritional content. J Perinatol. 2013; 3: 371-3.

20. Brown J.V.E., Embleton N.D., Harding J.E., McGuire W. Multi-nutrient fortification of human milk for preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 5: CD000343.

21. Siegel M., et al. Gastric emptying in prematures of isocaloric feedings with differing osmolalities. Pediatr Res. 1982; 16: 141-7.

22. Ramirez A., et al. Factors regulating gastric emptying in preterm infants. J Pediatr. 2006; 149 (4): 475-9.

23. Yigit S., et al. Breast milk fortification: Effect on gastric emptying. J Matern Fetal Neonatal Med. 2008; 21 (11): 843-6.

24. Kien C.L., Ault K., McClead R.E. In vivo estimation of lactose hydrolysis in premature infants using a dual stable tracer technique. Am J Physiol. 1992; 263 (5 Pt 1): E1002-9.

25. Auricchio S., Rubino A., Muerset G. Intestinal glycosidase activities in the human embryo, fetus, and newborn. Pediatrics. 1965; 35: 944-54.

26. Tsang R.C., Uauy R., Koletzko B., Zlotkin S. Nutrition of the preterm infant. Scientific basis and practical application. 2nd ed. Cincinnati: Digital Educational Publishing Inc., 2005.

27. Kien C.L., Liechty E.A., Myerberg D.Z., Mullett M.D. Dietary carbohydrate assimilation in the premature infant: Evidence for a nutritionally significant bacterial ecosystem in the colon. Am J Clin Nutr. 1987; 46 (3): 456-60.

28. Kien C.L., Kepner J., Grotjohn K., Ault K., McClead R.E. Stable isotope model for estimating colonic acetate production in premature infants. Gastroenterology. 1992; 102 (5): 1458-66.