Лабораторная диагностика анемического синдрома у больных с диабетическими ангиопатиями

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С ДИАБЕТИЧЕСКИМИ АНГИОПАТИЯМИ

Т.П. Бондарь, Ю.В. Первушин, А.Ю. Муратова, Q.C. Косторнова

ANAEMIA SYNDROME LABORATORY DIAGNOSTICS OF PATIENTS WITH DIABETIC AGIOIPATHIES

BondarT.P., Pervushin J.V., Muratova A.J., Kostornova O.S.

The urgent problems of laboratory diagnostics of diabetes complications are viewed. Mor-pho-functional features of erytrone peripheral group cells under chronic hyperglycemia are described. The frequency of occurrence and the mechanism of anaemia development of patients with diabetes of 2-type is determnned. The problem of laboratory diagnostics of diabetic angiopathy anaemia syndrome is solved.

Рассмотрены актуальные вопросы лабораторной диагностики осложнений сахарного диабета. Описаны морфо-функциональные особенности клеток периферического звена эритрона в условиях хронической гипергликемии. Установлена частота встречаемости и механизм развития анемии у больных при сахарном диабете 2 типа. Решена проблема лабораторной диагностики анемического синдрома диабетических ангиопатий.

УДК 616.379-008.64:616.155. 194:616-07

Известно, что в формировании поздних сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) доказана значимая роль эритроцитов (Эр) (1, 5, 12). Метаболические процессы, индуцируемые глюкозой, проявляются активизацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран Эр, что дестабилизирует клеточные мембраны, изменяя стабильность формы клеток красной крови. Так же гипергликемия вызывает развитие синдрома эндогенной интоксикации (СЭИ), что приводит к адсорбции на эритроцитар-ной мембране токсических продуктов ненаправленного протеолиза (9). Это неизбежно нарушает метаболизм Эр, результатом чего является снижение их жизнеспособности.

От эффективности функционирования эритроцитов (Эр) зависят насыщение клеток и тканей кислородом и активность ряда биохимических реакций. В связи с этим не только уменьшение количества Эр, но и их старение, снижение способности к деформации сопровождаются гипоксией тканей, приводящей к глубоким нарушениям процессов обмена веществ (7, 8). От функционального состояния Эр зависит выраженность гипоксии тканей и, соответственно, тяжесть клинических проявлений сосудистых осложнений СД (1, 5, 24, 27). Частота, механизм развития и лабораторные критерии диагностики анемического синдрома при диабетических ангиопатиях (ДА) ранее не описаны.

У больных СД, осложненным микро-или макроангиопатиями, снижение гемоглобина выявляется в 35,8%, а при СД без ан-

111111

Бондарь Т.П., Первушин Ю.В., Муратова А.Ю., Косторнова О.С. «Лабораторная диагностика анемического синдрома у больных...»

гиопатий - в 7,9% случаев. При этом частота анемического синдрома отличается при различных видах сосудистых осложнений. Так, при развитии диабетических ретинопатий снижение гемоглобина регистрируется в 25,3%, диабетических нефропатий - в 41,2%, синдрома диабетической стопы - в 45,1% случаев. Частота анемического синдрома при ДА увеличивается в возрасте больных более 70 лет и длительности заболевания СД более 10 лет. Так же установлено, что тип диабета и пол больных не оказывают влияния на частоту анемического синдрома ДА.

По рекомендации ВОЗ (1999) компенсация СД считается удовлетворительной при содержании глюкозы в крови не более 6,5 ммоль/л, от 6,5 ммоль/л до 7,5 ммоль/л - состояние больного расценивается, как субкомпенсация, при повышении этого показателя в крови более чем 7,5 ммоль/л -декомпенсация (1, 16). При этом частота анемического синдрома у больных с ДА зависит от концентрации глюкозы в крови. Так, при удовлетворительной компенсации гликемии анемический синдром ДА встречается в 28,85% случаев, при субкомпенсации - в 32,82%, при декомпенсации - в 45,62% случаев.

При исследовании влияния метаболического стресса, индуцируемого хрониче-

ской гипергликемией, проявляющегося механизмами усиленного неферментативного гликирования протеинов, повышением активности ПОЛ и развитием СЭИ различной степени тяжести, на морфо-функциональное состояние Эр, установлено ряд закономерностей.

Известно, что повышение гликиро-ванного гемоглобина (НвА1с) в крови более 7,5% является интегрированным показателем компенсации гликемии на протяжении последних 60-90 дней (16). В результате сравнения показателей в группе больных ДА с уровнем НвА1с в крови более 7,5% с показателями группы больных с НвА1с менее 7,5% отмечаются статистически достоверные изменения в периферическом отделе системы эритрона. Так, при усилении гликирования гемоглобина снижаются концентрация гемоглобина и количество Эр, циркулирующих в крови, уменьшаются средний объем Эр (МСУ) и среднее содержание гемоглобина в Эр (МСН) (табл. 1). Средний диаметр Эр не изменяется, но корреляционный анализ показал значимую обратную зависимость между НвА1с и средним диаметром Эр (г= - 0,506, р<0,001). Изменения в формуле Эр состоят в снижении доли нормальных двояковогнутых дискоцитов за счет увеличения доли эхиноцитов и необратимо измененных аномальных форм.

Таблица 1

Эритроцитарные показатели у больных ДА с различным уровнем НвА1с

Показатели Здоровые НвА1с<7,5% НвА1с>7,5%

Единицы измерения

Гемоглобин, г/л 139,5±1,9 132,1±3,1** 110,6±3,1***

Эр, 106/мм3 4,8±0,1 4,6±0,1 4,1±0,1***

МСУ, фл 86,1±0,6* 82,8±0,8** 77,8±0,9***

МСН, пг 29,1±0,2 28,8±0,3 27,1±0,3***

Свободный гемоглобин, г/дл 0,3±0,1* 0,6±0,1 0,7±0,1***

Средний диаметр эритроцита, мкм3 7,6±0,1* 7,1±0,1 7,0±0,2

Показатель анизоцитоза,% 6,3±0,3* 9,5±0,6** 11,0±1,1***

Доля макроцитов,% 3,0±0,6 3,1±0,6 4,9±1,2***

Доля микроцитов,% 1,9±0,8* 17,8±4,1** 20,7±6,9***

*- достоверность различия показателей в группах здоровых и больных с НвА1с <7,5%;

** - достоверность различия показателей больных ДА с НвА1с < 7,5% и > 7,5%;

*** - достоверность различия показателей в группах здоровых и больных с НвА1с >7,5%.

Таблица 2

Эритроциты у больных ДА с различной концентрацией МДА

Показатели Здоровые МДА < 8,36 МДА > 8,36

Единицы измерения доноры мкмоль/л мкмоль/л

Гемоглобин, г/л 139,5±1,9 133,6±5,6** 117,4±2,6***

МСУ, фл 86,1±0,6 81,3±1,5 79,8±0,8***

Средний диаметр эритроцита, мкм3 7,6±0,1 7,4±0,1 7,3±0,3

Показатель анизоцитоза,% 6,3±0,3* 10,1±1,2 9,9±0,6***

Доля макроцитов% 3,0±0,6* 5,6±1,2** 3,6±0,8

Доля микроцитов% 1,9±0,8* 8,4±1,7** 21,7±4,8***

Формула эритроцитов,%:

Дискоциты 93,3±2,7 * 58,9±3,7 61,1±3,4***

Эхиноциты 5,3±0,9* 31,3±3,9 26,0±2,3***

Стоматоциты 0,4±0,1* 4,1±1,3 4 9±0 7***

Необратимо измененные формы 1,0±0,2* 5,6±1,9** 8,7±1,6***

* - достоверность различия показателей в группах здоровых и больных ДА с нормальным МДА; ** - достоверность различия показателей в группах больных ДА с нормальным и повышенным МДА; *** - достоверность различия в группах здоровых и больных ДА с повышенным МДА.

Установлено, что критерием достоверной активности окислительного стресса у больных с ДА является повышение концентрации малонового диальдегида (МДА) в эритроцитарных мембранах более 8,36 мкмоль/л. При увеличении МДА отмечается снижение концентрации гемоглобина крови, уменьшение среднего объема Эр, наблюдается анизоцитоз за счет микроцитоза. Зафиксированы изменения в формуле Эр: увеличение доли необратимо измененных предге-молизированных аномальных форм (табл. 2).

Исследуя влияние СЭИ на морфо-функциональные свойства Эр, установлено, что выраженность изменения эритроцитарных показателей усиливается с увеличением тяжести эндотоксикоза.

Так, при легкой степени СЭИ выявлено нормальное содержание Эр и гемоглобина в периферической крови. При этом зафиксировано изменение деформируемости Эр, склонность к усилению эритродиереза, микроцитоз и уменьшение нормальных двояковогнутых дискоцитов за счет недиф-ференцируемых необратимо измененных форм Эр.

При средне-тяжелой степени СЭИ отмечается более интенсивное изменение всех показателей, характеризующих нарушения в системе эритрона при легкой степени СЭИ. Помимо этого, в крови определяется гипо-

гемоглобинемия, уменьшение среднего объема Эр. По данным компьютерной цитофо-тометрии Эр средний диаметр Эр остается в допустимых пределах колебания значения, но приближается к их нижней границе. Также отмечены изменения в формуле Эр: выявлен значительный эхиноцитоз.

При тяжелой степени СЭИ качественные изменения клеток красной крови приводят к количественным нарушениям: уменьшается содержание Эр, циркулирующих в периферической крови. Изменение всех эритроцитарных показателей (индекс деформируемости Эр, свободный гемоглобин,; гемолиза, концентрация гемоглобина и величина среднего объема Эр) усиливается по сравнению с аналогичными при средне-тяжелой форме СЭИ. Отмечается достоверное уменьшение среднего диаметра Эр, выраженный анизо- и пойкилоцитоз: нарастает доля эхиноцитов и необратимо измененных форм Эр.

Учитывая выраженность влияния метаболического стресса на морфо-функциональное состояние эритроцитов периферической крови у больных СД 2 типа, осложненного СДС, с анемическим синдромом, проведена консервативная терапия по 2 схемам. 1-я схема: общепринятое лечение, включающее сахаропонижающие препараты, витамины С, РР и дезинтоксикационные

цнц Бондарь Т.П., Первушин Ю.В., Муратова А.Ю., Косторнова О.С. ГЙИИ «Лабораторная диагностика анемического синдрома у больных.»

мероприятия. 2-я схема: препараты, обладающие антиоксидантным и мембраноста-билизирующим действием (а -токоферол в дозе 600 мг/сутки и димефосфон 50 мг/килограмм массы в сутки).

Оказалось, что применение 2-й схемы лечения в течение 2-3 месяцев эффективно снижает показатели активности ПОЛ, СЭИ. В тоже время у больных ДА с выявленным анемическим синдромом нормализуются качественные и количественные эритроци-тарные показатели, отмечено увеличение количества эритроцитов на 22%, гемоглобина на 24,8%.

Кроме того, при проведении компьютерной цитофотометрии эритроцитов, выявлены положительные сдвиги показателей, а именно, средний диаметр эритроцита увеличился на 11%, количество микроцитов уменьшилось на 66%. В формуле эритроцитов также установлены положительные тенденции - доля дискоцитов возросла на 34%, за счет снижения доли эхиноцитов (на 47%) и необратимо измененных форм (на 66,7%).

Для выявления влияния гипергликемии на изменение морфо-функционального состояния Эр при диабетических ретинопа-тиях без анемического синдрома проведено комплексное лечение, включающее Диабе-тон МВ, нормализующий уровень глюкозы, в сочетании с антиоксидантными, мембра-ностабилизирующими препаратами.

Установлено, что через 1 месяц происходит нормализация показателей тяжести СЭИ и эритродиереза, снижение активности ПОЛ (МДА уменьшается на 18,7%), компенсация гликемии (снижение уровня гликиро-ванного гемоглобина на 14,4%). Через 3 месяца от начала лечения все показатели метаболического стресса приходят к норме. Проведение компьютерной цитофотометрии Эр в начале лечения и через 3 месяца показало, что отмечается нормализация показателя анизоцитоза, увеличение доли дискоцитов на 20,1% и снижение количества эхиноцитов (56,4%), а доля необратимо измененных предгемолитических форм Эр практически не регистрируется в периферической крови. Таким образом, при достижении эуглике-мии, отмечается нормализация показателей

метаболического стресса, что приводит к стабилизации формы и размера Эр.

Установлено, что качественные и количественные нарушения в системе эритро-на при ДА возникают под влиянием метаболических изменений, индуцированных длительным воздействием гипергликемии. Эр активно реагируют на нарушенный вследствие инсулиновой недостаточности метаболизм, при этом изменяются обменные процессы, как внутриэритроцитарные, так и мембранные (25). Степень выраженности поражения периферических клеток красной крови зависит от компенсации гликемии, длительности и тяжести метаболического стресса и сосудистых проявлений при СД (24).

Развитие сосудистых осложнений при СД является результатом нескольких механизмов (метаболических, иммунологических, генетических и пр.), запускаемых хронической гипергликемией. Так утолщение базальной мембраны сосудов является па-тогномоничным для диабетических сосудистых повреждений, степень выраженности и тяжесть которых определяется длительностью диабета и степенью гликемического контроля (13, 14). Это утолщение развивается в результате усиленного синтеза белков экстрацеллюлярного матрикса клетками сосудов в ответ на гипергликемию, гиперинсу-линемию и наличие различных цитокинов. К тому же, длительно существующая гипергликемия, вызывает гликирование белков внеклеточного матрикса, что приводит к активации рецепторов макрофагов, усиленной продукции фактора некроза опухоли- а, ин-терлейкин-1 и ИФР- у (интерферон- у) и пролиферации клеток матрикса сосудистой стенки (12). Дополнительное дальнейшее утолщение связано с развитием прочного решетчетообразного коллагена в базальной мембране в ответ на окислительный стресс (17).

Сосудистые повреждения при диабете также связаны с накоплением перекисных продуктов, увеличение образования которых происходит вследствие активации протеин-киназы С. Поддержку эта концепция получила в ходе клинических испытаний, в кото-

рых было показано, что антиоксидантная терапия улучшает течение как микрососудистых, так и макрососудистых осложнений СД (2, 15).

Диабет приводит к измененной экспрессии различных цитокинов и вазоактив-ных пептидов, в том числе таких, как сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕОР), трансформирующий фактор роста -Р (ТОБ-Р), ангиотензин-11 и эндотелин-1. Более того, УЕОБ связан с развитием диабетической пролиферативной ретинопатии через активацию протеинкиназы С. Другой фактор роста, ТОР-13, как предполагают, участвует в развитии диабетической нефро-патии, способствуя утолщению базальных мембран и экспансии мезангии почечных клубочков (17). Утолщение базальной мембраны клеток эндотелия сосудов приводит, в конечном итоге, к развитию иммунного воспаления сосудистой стенки. Таким образом, развитие ангиопатий при СД приводит к нарушению проходимости микрокапилляров для Эр периферической крови.

Поражение Эр при ДА происходит не только в результате травмирования клеток в измененном микроциркуляторном русле. Эр, также как и клетки интимы сосудов подвергаются повреждающему действию глюкозы (1). В условиях гипергликемии происходит ряд преобразований:

• Неферментативное гликирование гемоглобина. При образовании НвА1с повышается сродство гемоглобина с кислородом, в результате снижается оксигенация тканей. В условиях тканевой гипоксии развивается СЭИ и большое количество продуктов ненаправленного протеолиза выходит в плазму крови. Средние молекулы сорбируются на Эр, изменяя их способность к деформации. В измененном микроциркуляторном русле такие Эр «застревают» и частично подвергаются разрушению (4).

• Неферментативное гликирование белков мембраны Эр приводит к изменению эластичности клеточной мембраны, формы клеток и усилению эритродиереза за счет разрушения Эр в кровеносных капиллярах

(1,4).

• Повышенное образование свобод-

ных радикалов при окислении, как самой глюкозы, так и углеводов, комплексирую-щихся с различными белками, а также в результате аутоокисления жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина (19). Также источником свободных радикалов является нарушение содержания ферментов полиолового обмена глюкозы (21, 26), обмена простагландинов и лейкотриенов (15). Ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей являются дополнительными факторами, способствующими повышенному образованию реактивных ок-сидантов в различных органах и тканях. Избыточное образование продуктов ПОЛ оказывает цитотоксическое действие, что проявляется повреждением мембран Эр. При этом изменяется структура мембран клеток, вплоть до их разрыва, ингибируется активность цитохромоксидазы. Установлено, что усиление активности ПОЛ играет существенную роль в повреждении Эр и эндотелия сосудов, а также в формировании ДА (14).

• Развитие СЭИ. Гипоксия приводит к разрушению тканевых белков, в результате осуществляется выброс средних молекул в плазму крови (9). На поверхности Эр отмечается адсорбция плазменных белков, фибриногена, фибрина и др. макромолекул, что сопровождается уменьшением отрицательного мембранного заряда. Это ведет к эритроцитарной агрегации и адгезии Эр к эндотелию кровеносных капилляров. Продукты деградации фибриногена и фибрина способствуют резкому возрастанию вязкости крови, усилению агрегации Эр и образованию агрегатов высокой прочности (6). Нарушения в белках плазмы не являются специфичными для СД и опосредуются ци-токинами - медиаторами воспаления, в первую очередь интерлейкином (22).

• Вследствие повышения мембранной проницаемости понижается осмотическая резистентность Эр (по снижению ос-миофилизации цитоплазмы), что приводит к выходу гемоглобина в плазму крови. Вследствие изменения физико-химических свойств клеточной мембраны нарушается не только осмотическая, но и механическая стойкость Эр. При этом наблюдается гемо-

цнц Бондарь Т.П., Первушин Ю.В., Муратова А.Ю., Косторнова О.С. ГЙИИ «Лабораторная диагностика анемического синдрома у больных.»

литическое набухание, Эр приобретают вместо двояковогнутой шарообразную форму, сфероцитоз связан с нарушением осмотического равновесия вследствие снижения \а+, К+-АТФазной активности (25). Происходит потеря К+ и избыточное накопление №+, вследствие чего Эр набухают. Кроме этого, повышается прочность связи кислорода с гемоглобином, снижается скорость диссоциации оксигемоглобина.

• Изменение физико-химических свойств клеточной мембраны Эр приводит к повышению ее «жесткости», уменьшению деформируемости клеток крови, нарушению скорости кровотока и повреждению эндотелия кровеносных капилляров. Прогрессиро-вание повреждений проявляется и более выраженными изменениями. Некоторые Эр превращаются в клетки - «тени», лишенные гемоглобина. При этом наблюдается слипание эритроцитарных «теней», появление которых в микроциркулярном русле способствует развитию гемической гипоксии. В пользу последней свидетельствуют и морфологические изменения в виде шиповид-ных эритроцитарных клеток с пальцевидными выростами (акантоцитоз). Многие авторы считают, что внутрисосудистые изменения Эр являются, в том числе, следствием накопления в них молочной и пировино-градных кислот (5).

В просвете капилляров обнаруживаются различные по форме агрегаты в виде «монетных столбиков» с диапедезом в пери-капиллярное пространство. Особенно выраженные изменения свойств Эр обнаружены при тяжелой форме СД с сосудистыми проявлениями, при которой гиперагрегация чаще проявляется в виде слаж-синдрома с облитерацией микрокапилляров и гемолизом

(5).

При повреждении эритроцитарной клеточной мембраны в сосудистое русло поступает большое количество свободного гемоглобина. Вследствие этого плазма крови становится осмиофильной. Гемоглобин и ионы железа, образующиеся в избытке при гемолизе Эр, являются мощными активаторами перекисного окисления липидов, про-

дукты которого воздействуют на биомембраны и изменяют их свойства (20).

При 1 и 2 типе СД в силу различных патогенетических механизмов активируются Т-лимфоциты (1, 10), которые регулируют процессы пролиферации и дифференциров-ки кроветворных клеток через каскад цито-кинов (интерлейкин-1, интерлейкин -4, ин-терлейкин -6, фактор некроза опухоли-а), участвуют в процессах межклеточных взаимодействий в иммунной и кроветворной системах, оказывают иммуномодулирующее действие на клеточное и гуморальное звенья иммунитета (3, 23). Экспериментальными исследованиями показано, что интерлейкин-1 и фактор некроза опухоли- а способны повышать синтез ферритина (18), а также подавлять экспрессию эритропоэтина в клетках почек и печени и, соответственно, снижать содержание эритропоэтина в плазме крови (11). То есть иммунное воспаление при СД сопровождается секрецией ряда провоспалительных цитокинов, ингиби-рующих синтез эритропоэтина, что, вероятно, является еще одним из механизмов развития анемического синдрома при ДА.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о важной роли в патогенезе анемического синдрома ДА, в условиях изменения сосудистой стенки и при сужении просвета капилляров микроциркуляторного русла, нескольких механизмов:

• Метаболические нарушения в мембранах Эр, индуцированные гипергликемией (неферментативное гликирование мембранных белков, усиление процессов ПОЛ, разрушающих структуру мембран Эр и приводящих к развитию СЭИ) и усиление гликирования гемоглобина. В результате нарушается устойчивость Эр, их способность к деформации, что приводит к изменению размеров, формы и повышению склонности к эритродиерезу.

г и

П

о

к с и я

т к

А Н Е й

Изменение формы Эритроцит

Уменьшение количества

1 г 1 Г 1 г

Анемический синдром ДА

Рис. 1. Схема патогенеза анемического синдрома при ДА.

цнц Бондарь Т.П., Первушин Ю.В., Муратова А.Ю., [осторнова О.С. ГЙИИ «Лабораторная диагностика анемического синдрома у больных...»

• Качественные изменения в системе эритрона (изменение деформируемости, размеров и формы Эр), приводят к нарушению реологических свойств крови и разрушению Эр в измененном микрокапиллярном русле

• Результатом иммунного воспаления сосудистой стенки при ДА, является усиленный синтез цитокинов (ИЛ-1 и ФНО-а), подавляющих экспрессию гена эритропо-этина в клетках почек и снижающих активность эритропоэза. Кроме того, повышенное образование противоинсулиновых антител тормозит эритропоэз.

При длительной декомпенсации гликемии качественные изменения в системе эритрона приводят к повышению эритро-диереза и снижению количества Эр, циркулирующих в крови. Схема механизма развития анемического синдрома диабетических ангиопатий представлена на рисунке 1.

Лабораторными критериями анемического синдрома ДА являются гипогемогло-бинемия, чаще нормохромия, микроцитоз, усиление эритродиереза, ретикулоцитоз (при тяжелой степени СЭИ - ретикулоцитопения), выраженный анизо- и пойкилоцитоз (эхиноцитоз). Отличительными признаками анемического синдрома ДА является сочетание процессов внутрисосудистого гемолиза (повышение свободного гемоглобина, % гемолиза) с процессами перераспределения железа в результате повышенного синтеза ферритина.

Таким образом, проведенное исследование привело к выявлению причин, частоты, возможных механизмов развития и лабораторных критериев анемического синдрома ДА.

ЛИТЕРАТУРА

1. Балаболкин М.И. Диабетология. - М.: Медицина, 2000. - 672 с.

2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. // Новости науки и техники. Медицина. Клиническая эндокринология. - 2000. -№11. - С. 1-8.

3. Ветра Я. Я., Иванова Л. В., Крейле И. Э. // Гематология и трансфузиология. - 2000. - №4. -С. 45-49.

4. Гликозилированные протеины / Галенок В.А., Бондар П.Н. и др. - Новосибирск: Наука. Сиб. Отд-ние, 1989. - 258 с.

5. Ефимов А. С. Диабетические ангиопатии. -М.: Медицина, 1989. - 288 с.

6. Ефуни С.Н., Шпектор А.А Гипоксические состояния. Механизм развития и пути коррекции / Под ред. С.Н. Ефуни.- М., Медицина. -1986.-416 с.

7. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова. -М.: Триада-Х. - 1998. - С.60-72.

8. Морозова В. Т. // Клин. лаб. диагностика. -1996. -№6.-С. 7-10.

9. Соколов А.А., Елисеева Т.В., Булыгин И.В., Мазанников М.С. // Клиническая лабораторная диагностика - состояние и перспективы (г. СПб. 4-7 июня 1996 г.) - СПб, 1996. - С. 184185.

10. Соловьева О.Е., Смирнова О.М. // Сахарный диабет. - 1999. -(2. - С. 4-6.

11. Шиффман Фред Дж. Патофизиология крови / Пер. с англ. - М.;СПб.: Издательство БИНОМ, 2000. - 448 с.

12. Brownlee N. // Diabetes Care. - 1995. - Vol. 15. -P. 1835-1843.

13. Ceriello A. // Diabet Med. - 1998. - Vol. 15. -P. 188-193.

14. Ceriello A., Morocutti A., Mercuri F. et al. // Diabetes. - 1998. - Suppl 1.-( 47.- P. 493.

15. Cooper M. К, Gilbert R.E. and JerumsG. // Proc. Austral. Physiol. and Pharmacol. Soc. - 1997. - Vol. 28. -( 1. -P. 132-141.

16. DECODE study group on behalf of the European Diabetes. //BMJ. - 1998. - Vol. 317. - P. 371375.

17. Feener ЕР. King GL //Lancet. - 1997. - Vol. 350, Suppl 1. -P.9-13

18. Ford Earl S., Cogswell Mare E. // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. -( 12. - P. 1978-1983.

19. Giugliano D., Ceriello A., Paolisso G. // Metabolism. - 1995. - Vol. 44. -P. 363-368.

20. Kar Manoj, Chakraborti Abhay Sankar. // Indian J. Exp. Biol. - 1999. - Vol. 37, N2. - P. 190192.

21. Lee Alan Y. W., Chung Stephen S.M. // FASEB Joural. - 1999. - Vol. 13, (1. -P. 23-30.

22. McMillan D.E. // Biorheology. - 1999. - Vol. 36, N1-2. -P. 70.

23. Minamiguchi H., Yahata N., Kimura T. et all. // Brit. J. Haematol. - 2000. - Vol. 110, N2. - P. 327338.

24. Othmane A., Bitbol M., Snabre P., Mills P. // Eur. Biophys. J. - 1990. - Vol. 18, N2.-P. 93-99.

25. Salbas К., Corapc oglu D. // Biorheology. -1999. - 36, N1-2. -P.89.

26. üchino H., Ohmura C., Yoahii H. et al. // Diabetes. -1999. Vol. 48, Suppl. 1. -P. 110.

27. Velle Timo, Koivisto Veikko A. et all. //Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22, N4.-P. 575-579.

Об авторах

Бондарь Татьяна Петровна, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической лабораторной диагностики факультета последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии. Сфера научных интересов - изучение гемопоэза, метаболических изменений при сахарном диабете. Автор более 80 научных работ.

Первушин Юрий Владиславович, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики факультета последипломного образования Ставро-

польской государственной медицинской академии. Сфера научных интересов - изучение метаболических изменений при развитии синдрома эндогенной интоксикации, сопровождающего различные соматические заболевания. Автор более 110 научных публикаций. Муратова Анна Юрьевна, клинический ординатор 2 года обучения кафедры клинической лабораторной диагностики факультета последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии. Сфера научных интересов - изучение тромбоцитарного звена гемостаза при анемическом синдроме диабетических ангиопатий. Автор 10 научных работ. Косторнова Оксана Сергеевна, заведующая клинико-диагностической лабораторией городской больницы № 3 г. Ставрополя. Сфера научных интересов - изучение гемопоэза при сахарном диабете.