ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАКА, СВЯЗАННОГО С РАКОВЫМИ СТВОЛОВЫМИ КЛЕТКАМИ

1. Способ обнаружения раковых стволовых клеток, включающий обнаружение клеток, экспрессирующих CLDN6.
2. Способ по п. 1, согласно которому присутствие клеток, экспрессирующих CLDN6, указывает на наличие раковых стволовых клеток и/или количество клеток, экспрессирующих CLDN6, коррелирует с количеством раковых стволовых клеток.
3. Способ по п. 1, согласно которому клетки, экспрессирующие CLDN6, обнаруживают в образце, полученном от онкологического пациента.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ включает количественное и/или качественное определение клеток, экспрессирующих CLDN6.
5. Способ по п. 1, который включает сравнение количества клеток, экспрессирующих CLDN6 с количеством клеток, экспрессирующих CLDN6, в контрольном образце или с предварительно определенным диапазоном эталонных значений.
6. Способ по п. 5, согласно которому контрольный образец является образцом, полученным от пациента, у которого не был диагностирован рак.
7. Способ по п. 5, согласно которому предварительно определенный диапазон эталонных значений основывается на популяции пациентов, у которых не был диагностирован рак.
8. Способ по п. 1, который включает мониторинг количества раковых стволовых клеток у онкологического пациента.
9. Способ по п. 8, согласно которому мониторинг количества раковых стволовых клеток у онкологического пациента включает сравнение количества раковых стволовых клеток в образце, полученном от онкологического пациента, с количеством раковых стволовых клеток в образце, полученном ранее от онкологического пациента.
10. Способ по п. 9, согласно которому образец, полученный от онкологического пациента, является образцом, взятым у онкологического пациента в ходе или после введения противоопухолевой терапии.
11. Способ мониторинга эффективности лечения рака у онкологического пациента, включающий:
(i) определение количества раковых стволовых клеток в образце, полученном от онкологического пациента в ходе или после введения противоопухолевой терапии; и
(ii) сравнение количества раковых стволовых клеток в образце, полученном от онкологического пациента, с количеством раковых стволовых клеток в образце, полученном ранее от онкологического пациента,
при этом определение количества раковых стволовых клеток в образце, полученном от онкологического пациента, и/или определение количества раковых стволовых клеток в образце, полученном ранее от онкологического пациента, включает определение количества клеток, экспрессирующих CLDN6.
12. Способ по п. 1, согласно которому образец, полученный ранее от онкологического пациента, является образцом, полученным от онкологического пациента до, в течение или после введения противоопухолевой химиотерапии.
13. Способ по п. 1, согласно которому стабилизация или уменьшение количества раковых стволовых клеток указывает на то, что противоопухолевая терапия является эффективной.
14. Способ по п. 1, согласно которому увеличение количества раковых стволовых клеток указывает на то, что противоопухолевая терапия является неэффективной.
15. Способ по п. 1, согласно которому противоопухолевая терапия является терапией рака, направленной против раковых стволовых клеток.
16. Способ по п. 3, согласно которому образец, полученный от онкологического пациента, представляет собой биологическую жидкость или образец опухоли, полученный с помощью биопсии.
17. Способ по п. 3, согласно которому образец подвергается одной или более предварительным стадиям обработки.
18. Способ по п. 1, согласно которому обнаруживаются клетки, экспрессирующие CLDN6, или их количество определяется с помощью иммуноанализа.
19. Способ по п. 18, в котором иммуноанализ выбирают из группы, состоящей из вестерн-блоттинга, иммуногистохимических анализов, радиоиммуноанализов, твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), "сэндвич" иммуноанализов, анализов иммунопреципитации, реакций преципитации, реакций диффузной преципитации в геле, иммунодиффузного анализа, реакций агглютинации, реакций связывания комплемента, количественного радиоиммунного анализа, флуоресцентного иммуноанализа, иммунофлуоресценции, иммуноанализа белка А, проточной цитометрии и FACS-анализа.
20. Способ по п. 1, согласно которому обнаруживаются клетки, экспрессирующие CLDN6, или их количество определяется с использованием антитела, обладающего способностью связываться с CLDN6.
21. Способ по п. 1, согласно которому клетки, экспрессирующие CLDN6, являются раковыми клетками, экспрессирующими CLDN6, и/или являются клетками, которые присутствуют в месте расположения опухоли.
22. Способ по п. 11, согласно которому образец, полученный ранее от онкологического пациента, является образцом, полученным от онкологического пациента до, в течение или после введения противоопухолевой химиотерапии.
23. Способ по п. 11, согласно которому стабилизация или снижение количества раковых стволовых клеток указывает на то, что противоопухолевая терапия является эффективной.
24. Способ по п. 11, согласно которому увеличение количества раковых стволовых клеток указывает на то, что противоопухолевая терапия является неэффективной.
25. Способ по п. 11, согласно которому противоопухолевая терапия направлена против раковых стволовых клеток.
26. Способ по п. 11, согласно которому образец, полученный из онкологического пациента является биологической жидкостью или опухолевой биопсией.
27. Способ по п. 11, согласно которому образец подвергается одной или более предварительным стадиям обработки.
28. Способ по п. 11, согласно которому обнаруживаются клетки, экспрессирующие CLDN6, или их количество определяется с помощью иммуноанализа.
29. Способ по п. 28, согласно которому иммуноанализ выбирают из группы, состоящей из вестерн-блоттинга, иммуногистохимических анализов, радиоиммуноанализов, твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), "сэндвич" иммуноанализов, анализов иммунопреципитации, реакций преципитации, реакций диффузной преципитации в геле, иммунодиффузного анализа, реакций агглютинации, реакций связывания комплемента, количественного радиоиммунного анализа, флуоресцентного иммуноанализа, иммунофлуоресценции, иммуноанализа белка А, проточной цитометрии и FACS-анализа.
30. Способ по п. 11, согласно которому обнаруживаются клетки, экспрессирующие CLDN6, или их количество определяется с использованием антитела, обладающего способностью связываться с CLDN6.
31. Способ по п. 11, согласно которому клетки, экспрессирующие CLDN6, являются раковыми клетками, экспрессирующими CLDN6, и/или являются клетками, которые присутствуют в месте расположения опухоли.
32. Способ лечения или предотвращения рака, включающий ингибирование и/или уничтожение раковых стволовых клеток путем введения онкологическому пациенту антитела, обладающего способностью связываться с CLDN6.
33. Способ по п. 32, согласно которому раковые стволовые клетки экспрессируют CLDN6.
34. Способ по п. 32, который дополнительно включает введение химиотерапии и/или применение лучевой терапии.
35. Способ по любому из пп. 34, согласно которому ингибирование и/или уничтожение раковых стволовых клеток усиливает противораковое действие химиотерапии и/или лучевой терапии.
36. Способ по п. 35, согласно которому усиление противоракового действия химиотерапии и/или лучевой терапии включает увеличение продолжительности жизни онкологического пациента, подвергнутого химиотерапии и/или лучевой терапии.
37. Способ лечения или предотвращения рака, включающий введение (i) антитела, обладающего способностью связываться с CLDN6, и (ii) химиотерапии онкологическому пациенту.
38. Способ по п. 37, согласно которому рак содержит раковые стволовые клетки, экспрессирующие CLDN6.
39. Способ по п. 37, согласно которому введение антитела, обладающего способностью связываться с CLDN6, приводит к ингибированию или уничтожению раковых стволовых клеток, экспрессирующих CLDN6.
40. Способ по п. 37, согласно которому введение антитела, обладающего способностью связываться с CLDN6, усиливает противораковое действие химиотерапии.
41. Способ по п. 40, согласно которому усиление противоракового действия химиотерапии включает увеличение продолжительности жизни онкологического пациента, подвергнутого химиотерапии.
42. Способ по 34, согласно которому уничтожение раковых стволовых клеток приводит к излечению рака.
43. Способ по п. 34, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, и химиотерапия вводятся в синергетически эффективных количествах.
44 Способ по п. 34, согласно которому химиотерапия вводится в дозе, более низкой, чем максимально переносимая доза.
45. Способ по п. 34, согласно которому химиотерапия включает введение средства, выбранного из группы, состоящей из таксанов, платиновых соединений, нуклеозидных аналогов, аналогов камптотецина, антрациклинов, их пролекарств, их солей и их комбинаций.
46. Способ по п. 34, согласно которому химиотерапия включает введение средства, выбранного из группы, состоящей из паклитакселя, цисплатина, карбоплатина, их пролекарств, их солей и их комбинаций.
47. Способ по п. 32, согласно которому раковые стволовые клетки находятся в месте расположения опухоли пациента с раком.
48. Способ по п. 32, согласно которому рак является резистентным к химиотерапии, в частности, если вводится в виде монотерапии.
49. Способ п. 32, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, оказывает ингибирующее и/или цитотоксическое действие на раковые стволовые клетки.
50. Способ по п. 49, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, оказывает ингибирующее и/или цитотоксическое действие на раковые стволовые клетки путем опосредования одного или более из числа лизиса, опосредованного комплементзависимой цитотоксичностью (CDC), лизиса, опосредованного антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью (ADCC), индукции апоптоза и ингибирования пролиферации.
51. Способ по п. 32, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, соединено с терапевтической молекулой.
52. Способ по п. 51, согласно которому терапевтическая молекула является цитотоксическим средством, химиотерапевтическим средством или радиоактивным веществом.
53. Способ по п. 51, согласно которому терапевтическая молекула действует на медленно растущие клетки.
54. Способ по п. 32, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, связывается с первой внеклеточной петлей CLDN6.
55. Способ п. 32, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 5, или ее фрагмент, и вариабельную область легкой цепи (VL), включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 4, или ее фрагмент.
56. Способ по п. 39, согласно которому уничтожение раковых стволовых клеток приводит к излечению рака.
57. Способ по п. 37, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, и химиотерапия вводятся в синергетически эффективных количествах.
58. Способ по п. 37, согласно которому химиотерапия вводится в дозе, более низкой, чем максимально переносимая доза.
59. Способ по п. 37, согласно которому химиотерапия включает введение средства, выбранного из группы, состоящей из таксанов, платиновых соединений, нуклеозидных аналогов, аналогов камптотецина, антрациклинов, их пролекарств, их солей и их комбинаций.
60. Способ по п. 37, согласно которому химиотерапия включает введение средства, выбранного, из группы, состоящей из паклитакселя, цисплатина, карбоплатина, их пролекарств, их солей и их комбинаций.
61. Способ по п. 38, согласно которому раковые стволовые клетки находятся в месте расположения опухоли пациента с раком.
62. Способ по п. 37, согласно которому согласно которому рак является резистентным к химиотерапии, в частности, если вводится в виде монотерапии.
63. Способ по п. 37, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, оказывает ингибирующее и/или цитотоксическое действие на раковые стволовые клетки.
64. Способ по п. 39, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, оказывает ингибирующее и/или цитотоксическое действие на раковые стволовые клетки путем опосредования одного или более из числа лизиса, опосредованного комплементзависимой цитотоксичностью (CDC), лизиса, опосредованного антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью (ADCC), индукции апоптоза и ингибирования пролиферации.
65. Способ по п. 37, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, соединено с терапевтической молекулой.
66. Способ по п. 65, согласно которому терапевтическая молекула является цитотоксическим средством, химиотерапевтическим средством или радиоактивным веществом.
67. Способ по п. 65, согласно которому терапевтическая молекула действует на медленно растущие клетки.
68. Способ по п. 37, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, связывается с первой внеклеточной петлей CLDN6.
69. Способ п. 37, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 5, или ее фрагмент, и вариабельную область легкой цепи (VL), включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 4, или ее фрагмент.
70. Способ лечения или предотвращения рака, включающий введение онкологическому пациенту конъюгата антитело-лекарственное средство, содержащего обладающее способностью связываться с CLDN6 антитело, ковалентно связанное с помощью линкера, по меньшей мере, с одной молекулой токсичного лекарственного средства.
71. Способ по п. 70, согласно которому молекула токсичного лекарственного средства способна проникать через клеточную мембрану.
72. Способ по п. 70, согласно которому токсичное лекарственное средство является майтансиноидом или ауристатином.
73. Способ по п. 72, согласно которому майтансиноид выбирают из группы, состоящей из DM1 и DM4.
74. Способ по п. 72, согласно которому ауристатин выбирают из группы, состоящей из монометил ауристатина Е (ММАЕ) и монометил ауристатина F (MMAF).
75. Способ по п. 70, согласно которому линкер является расщепляемым линкером.
76. Способ по п. 70, согласно которому линкер является линкером, расщепляемым катепсином.
77. Способ по п. 70, согласно которому антитело соединяется с линкером через тиол цистеина антитела.
78. Способ по п. 70, согласно которому рак содержит раковые стволовые клетки, экспрессирующие CLDN6.
79. Способ по п. 70, согласно которому введение конъюгата антитело-лекарственное средство приводит к ингибированию или устранению раковых стволовых клеток, экспрессирующих CLDN6.
80. Способ по п. 70, который дополнительно включает введение химиотерапии и/или лучевой терапии.
81. Способ по п. 70, согласно которому введение конъюгата антитело-лекарственное средство усиливает противораковое действие химиотерапии и/или лучевой терапии.
82. Способ по п. 70, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, в конъюгате антитело-лекарственное средство связывается с первой внеклеточной петлей CLDN6.
83. Способ по п. 70, согласно которому антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 5, или ее фрагмент, и вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 4, или ее фрагмент.
84. Способ по п. 1, согласно которому CLDN6 имеет аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2.
85. Способ по п. 11, согласно которому CLDN6 имеет аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2.
86. Способ по п. 32, согласно которому CLDN6 имеет аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2.
87. Способ по п. 37, согласно которому CLDN6 имеет аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2.
88. Способ по п. 70, согласно которому CLDN6 имеет аминокислотную последовательность в соответствии с SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 2.
89. Способ по п. 1, согласно которому рак включает первичный рак, прогрессирующий рак, метастатический рак, рецидив рака или их сочетание.
90. Способ по п. 11, согласно которому рак включает первичный рак, прогрессирующий рак, метастатический рак, рецидив рака или их сочетание.
91. Способ по п. 32, согласно которому рак включает первичный рак, прогрессирующий рак, метастатический рак, рецидив рака или их сочетание.
92. Способ по п. 37, согласно которому рак включает первичный рак, прогрессирующий рак, метастатический рак, рецидив рака или их сочетание.
93. Способ по п. 70, согласно которому рак включает первичный рак, прогрессирующий рак, метастатический рак, рецидив рака или их сочетание.
94. Способ лечения или предотвращения рака, включающий:
(i) обнаружение раковых стволовых клеток у онкологического пациента с помощью способа по любому из пп. 1-31 и
(ii) введение онкологическому пациенту противоопухолевой терапии, направленной против раковых стволовых клеток.
95. Способ по п. 94, согласно которому терапия рака, направленная против раковых стволовых клеток, включает осуществление способа лечения или предотвращения рака по любому из пп. 32-93.
96. Способ предотвращения хеморезистентности рака, рецидива рака или метастазирования рака, в частности, во время или после лечения рака, включающий лечение рака способами по любому из пп. 32-95.
97. Медицинский препарат для лечения или предотвращения рака, включающий (i) антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, и (ii) химиотерапевтическое средство.
98. Медицинский препарат по п. 97, имеющий форму набора, включающего первый контейнер, содержащий антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, и второй контейнер, содержащий химиотерапевтическое средство.
99. Медицинский препарат по п. 97, дополнительно включающий напечатанные инструкции по использованию препарата для лечения или предотвращения рака.
100. Конъюгат антитело-лекарственное средство, содержащий антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6 и ковалентно связанное линкером, по меньшей мере, с одной молекулой токсичного лекарственного средства.
101. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 100, в котором молекула токсичного лекарственного средства способна проникать через клеточную мембрану.
102. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 100, в котором молекула токсичного лекарственного средства является майтансиноидом или ауристатином.
103. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 102, в котором майтансиноид выбирают из группы, состоящей из DM1 и DM4.
104. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 102, в котором ауристатин выбирают из группы, состоящей из монометил ауристатина Е (ММАЕ) и монометил ауристатина F (MMAF).
105. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 100, в котором линкер является расщепляемым линкером.
106. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 100, в котором линкер является линкером, расщепляемым катепсином.
107. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 100, в котором антитело соединяется с линкером через тиол цистеина антитела.
108. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 100, в котором антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, в конъюгате антитело-лекарственное средство связывается с первой внеклеточной петлей CLDN6.
109. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 100, в котором антитело, обладающее способностью связываться с CLDN6, содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), включающую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5, или ее фрагмент и вариабельную область легкой цепи (VL), включающую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 4, или ее фрагмент.
110. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 100 и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или эксципиент.
111. Медицинский препарат, содержащий конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 100 и химиотерапевтическое средство.
112. Медицинский препарат по п. 111, имеющий форму набора, включающего первый контейнер, содержащий конъюгат антитело-лекарственное средство, и второй контейнер, содержащий химиотерапевтическое средство.
113. Медицинский препарат по п. 111, дополнительно содержащий напечатанные инструкции, касающиеся применения препарата для лечения или предотвращения рака.