Хронофармакология препаратов лития

© Э. Б. Арушанян, 2017 УДК 616:58-08:615.357

DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2017.12068 ISSN - 2073-8137

ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ЛИТИЯ

Э. Б. Арушанян

Ставропольский государственный медицинский университет, Россия

CHRONOPHARMACOLOGY OF LITHIUM PREPARATIONS

Arushanian E. B.

Stavropol State Medical University, Russia

Как показывают современные литературные данные, в фармакодинамике лития, используемого для терапии биполярного аффективного расстройства (БАР), важную роль играет фактор времени. Его хронотропные свойства могут зависеть от влияния на функцию супрахиазматических ядер гипоталамуса, а также ингибиро-вания киназы гликогенсинтазы-3 и мобилизации эпифизарного гормона мелатонина.

Ключевые слова: литий, биполярное аффективное расстройство, мелатонин

As shown by modern literature data, the time factor plays an important role in the pharmacodynamics of lithium used for the treatment of bipolar affective disorder (BAD). Its chronotropic properties may depend on the effect on the function of suprachiasmatic nuclei of the hypothalamus, as well as inhibition of glycogen synthase-3 kinase and the mobilization of the epiphyseal hormone melatonin.

Keywords: lithium, bipolar affective disorder, melatonin

На протяжении длительного времени (начиная с 1983 г.) сотрудники кафедры фармакологии Ставропольского медуниверситета занимались разработкой единой научной программы, посвящённой экспериментальному изучению различных аспектов хронобиологии и хронофармако-логии головного мозга. В том числе был выполнен целый комплекс оригинальных исследований, направленных на выяснение вклада фактора времени в действие основных групп психотропных средств (нейролептиков, антидепрессантов, анксиолити-ков) [см. 2]. При этом за рамками наших интересов неоправданно оказалась группа антиманиакальных препаратов, представленных преимущественно соединениями лития. Настоящая обзорная работа - попытка исправить прошлое упущение, опираясь на результаты современных исследований.

Главной мишенью, на которую направлено действие лития (ЛТ), прежде всего его бикарбоната, служит маниакально-депрессивный психоз, или, по современной терминологии - биполярное аффективное расстройство (БАР). Вместе с шизофренией и монополярной (большой) депрессией БАР принадлежит к разряду наиболее тяжких поражений психики. Их относительно эффективное лекарственное лечение не всегда удовлетворяет клиницистов, в том числе по причине всё ещё недостаточной изученности патогенетических механизмов указанных заболеваний. В последние годы в этом направлении предприняты некоторые успешные шаги, позволяющие рассчитывать на дальнейший прогресс в области психофармакотерапии, в частности БАР.

В настоящее время признаётся, что хотя патогенетические механизмы БАР всё ещё окончательно не расшифрованы, но современные достижения в этой области дают право на определённый оптимизм.

Можно считать установленной не только ведущую роль генетической предрасположенности к заболеванию, но и существование целого комплекса привходящих факторов (нарушений обмена биогенных аминов, эндокринных и других метаболических сдвигов, дополняемых в последнее время сведениями о роли окислительного стресса). Среди них особо выделяется значение хронопатологического дефекта в генезе БАР и вклад временного фактора в специфическую активность ЛТ.

Последнее обстоятельство, на первый взгляд, представляется достаточно очевидным, поскольку основным показанием для назначения ЛТ служат хро-нобиологические проявления в клинической картине заболевания в виде периодической смены разнонаправленных психических нарушений. На наш взгляд, это является ключевой патогенетической проблемой. В самом деле: за счёт каких хронобиологических механизмов у лиц, страдающих БАР, происходит смена одной формы нарушений психики (маниакальности или депрессивности) на прямо противоположное состояние? Хотя для ограничения каждой из таких фаз в отдельности есть средства специфической фармакотерапии - соответственно нейролептики или антидепрессанты, однако ни те, ни другие при изолированном использовании не в состоянии предупредить цикличность процесса. Такая способность присуща лишь ЛТ, и одну из причин этого следует искать, вероятно, в особенностях их хронофармакологии, связанных с влиянием на механизмы управления колебательными процессами в организме. И главной чертой хронофармакологии ЛТ, несомненно, служит способность ограничивать нарушения суточного периодиз-ма, прежде всего в деятельности головного мозга.

Доказательства в пользу того, что суточная диз-ритмия составляет важный элемент клинической

МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА

2017. Т. 12. № 2

medical news of north caucasus

2017. Vоl. 12. Iss. 2

картины БАР, представлены уже давно. Наиболее типичным симптомом является дезорганизация цикла сон-бодрствование, когда удлиняется латент-ность ночного сна, укорачивается его длительность, страдает фазная структура с аккомпанирующими этому эндокринными и соматическими нарушениями. Указанные явления объективно подтверждаются актиграфически, полисомнографически, при оценке хронотипа человека, колебаний температуры тела и эндокринного статуса (флюктуации плазменного уровня кортизола и мелатонина). Существенно подчеркнуть, что такие сдвиги ассоциируются не только с определёнными фазами болезни, но сохраняются у пациентов и в периоды хорошего настроения [20, 27, 29 и др.].

Описанные дизритмии не являются парафеноме-ном, а составляют важный патогенетический фактор болезни, поскольку ограничиваются при использовании ЛТ в виде улучшения различных проявлений инсомнии (с нормализацией латентности, длительности и качества ночного сна). Дополнительным аргументом служат лечебные возможности при БАР различных немедикаментозных вмешательств, имеющих хронобиологическую природу (депривация парадоксальной фазы ночного сна,светолечение, восстановление эндокринных ритмов кортизола и мелатонина, а также некоторые другие хронобиологические вмешательства в динамику суточного периодизма) [10, 19]. И основную причину хронобиологической активности ЛТ надо, по всей вероятности, в первую очередь искать в их способности вмешиваться в функцию механизмов управления суточными колебаниями физиологических процессов.

Периодическая смена различных физиологических состояний, в нормальных условиях принимающая форму биологических ритмов, определяется, как теперь хорошо известно, деятельностью центрального ритмзадающего механизма. В головном мозге сложно организованных животных он представлен так называемыми супрахиазматическими ядрами гипоталамуса (СХЯ), одна из основных функций которых сводится к более чёткому формированию всех биологических процессов в суточном (циркадиан-ном) режиме.

Вопрос о месте СХЯ в организации циркадианных функций и действии психотропных средств у человека и млекопитающих животных изучен достаточно подробно [см. 5]. Из накопленного фактического материала в приложении к обсуждаемой проблеме можно сделать несколько обобщающих выводов. Во-первых, одиночные нейроны ведущего пейсмекера in vivo и in vitro демонстрируют автономную ритмическую активность, усиливающуюся с началом светового дня. Во-вторых, эта ритмика синхронизирована во времени с ритмикой отдельных мозговых структур и периферических органов, что определяет временную динамику отдельных физиологических актов в целом. В-третьих, СХЯ могут служить точкой приложения действия разных классов психотропных средств. В-четвёртых, наконец, принципиально важно, что циркадианные сигналы клеток ведущего ритмоводителя синхронизируют во времени работу любых клеточных элементов за их пределами, благодаря включению так называемых генных часов. Между тем и функция самих СХЯ и генные механизмы, с помощью которых они оперируют, оказываются вовлечены в действие ЛТ.

В настоящее время доказано, что молекулярный механизм генерации циркадианных временных сигналов складывается из транскрипционных и транс-

ляционных позитивно-негативных петель обратной связи. Базовая модель строится на понимании работы ауторегуляторных петель обратной связи, когда белки, продуцируемые определёнными часовыми генами, негативно контролируют их собственную транскрипцию.

Как показали первые прямые определения хро-нотропных свойств ЛТ, внесение его препаратов непосредственно в среду, где культивировали изолированные СХЯ крыс, способствовало отчётливому учащению ритмики отдельных нейронов. Под влиянием фармакологического вмешательства отмечалось также удлинение свободно текущих колебаний ритма клеток с выраженным циркадианным периодизмом [9]. Как было установлено позднее при изучении генетического материала от больных БАР и поведенческих сдвигов у мышей, на которых моделировали заболевание, патологии сопутствовало усиление экспрессии первого идентифицированного на тот момент часового Clock гена в СХЯ [26].

Позднее в СХЯ и за их пределами выделено значительное число часовых генов с различными функциональными особенностями. В том числе, они были показаны в структурах мозга, связанных с процессами памяти, обучения, рассудочной деятельностью, подобных гиппокампу, ядрам перегородки, фронтальной области коры. И все эти структуры и сопряжённые с ними часовые гены так или иначе реагируют на ЛТ.

Как свидетельствует анализ большого числа клинических и экспериментальных работ, ЛТ оказывает прямое влияние на функцию молекулярных часов, одновременно задерживая фазу ритма сон-бодрствование, снижая амплитуду и укорачивая длительность свободнотекущих ритмов подвижности и плазменных эндокринных сдвигов. При этом хроническое применение ЛТ стабилизирует ритмы свободнотекущей активности у целого ряда часовых генов (NR1D1, Per2, CRY1 и др.). Экспрессия цир-кадианнных генов (их уже описано 17 в лимфоцитах больных БАР) под влиянием ЛТ осуществляется с разной амплитудой и кинетикой. В его способности устранять дисфункцию молекулярных часов и стабилизировать циркадианную ритмику у больных БАР некоторые исследователи сегодня видят одну из главных причин терапевтического эффекта. Установлена также существенная для последующего обсуждения способность ЛТ влиять на ретино-гипоталамический контроль секреторной активности эпифиза, меняя светочувствительность сетчатки глаза и выработку мелатонина [12, 17, 28].

Наряду с СХЯ и часовыми генами ЛТ ещё одним путём вмешивается во временную организацию деятельности мозга и психические процессы. В последние годы большой интерес вызывает его способность ингибировать киназу гликогенсинтазы-3 (КГС-3) и функциональные возможности данного фермента в целом.

Первоначально идентифицированная в качестве регулятора обмена гликогена КГС-3 оказалась широко востребована в контроле над самыми разными физиологическими процессами, в том числе в центральной нервной системе. Доказана способность различных изоформ фермента, помимо регуляции энергетического баланса, контролировать пролиферацию и дифференцировку нейронов, внутринейро-нальный транспорт, стимуляцию роста аксонов и целый ряд других жизненно важных процессов.

Вместе с тем, как показано в условиях эксперимента, вмешательство в сигналинг КГС-3 ведёт к по-

веденческим нарушениям. У животных увеличивается тревожность, возрастает частота самовведения кокаина, прямые внутримозговые инъекции КГС в эмоци-огенные структуры головного мозга крыс вызывают отчётливые психоэмоциональные нарушения. С другой стороны, подавление экспрессии КГС-3 ослабляет развитие поведенческой сенситизации в ответ на введение животным дофаминомиметика амфетамина [8, 14].

Принципиально важно, что КГС-3 оказывается способна регулировать циркадианный ритм, контролируя амплитуду молекулярных часов в пределах СХЯ. Разные изоформы киназы, внесённые в культуру срезов ядер, обнаруживая определённый ритм фос-форилирования, модулируют собственный ритм экспрессии белка некоторых часовых генов. Параметры такого рода генетической ритмики меняются также и при добавлении в среду ингибиторов КГС [13].

Вместе с тем ритмогенные свойства КГС, по-видимому, определённым образом сопряжены с патогенетическими механизмами БАР. Это подтверждает изучение маниакальных состояний в эксперименте. Так, при их моделировании в опытах на грызунах с помощью оубаина или амфетамина поведенческие нарушения в виде усиления спонтанной подвижности и появления неадекватных действий совпадают с повышенной экспрессией КГС и возникающей митохондриальной дисфункцией в структурах мозга, связанных с познавательной деятельностью и её временной организацией (гиппокамп, стриатум, префронтальная кора). Если хронический стресс грубо нарушал спонтанную и ритмическую активность мышей, то это совпадало с усилением фосфори-лирования КГС-3 и одновременным ограничением экспрессии отдельных часовых генов в составе СХЯ [24, 34].

Судя по достаточно убедительным экспериментальным данным, ЛТ является прямым ингибитором КГС-3, устраняя зависимую от неё циркадианную диз-ритмию, а также нормализуя целый ряд связанных с ферментом внутриклеточных процессов, характеризующих нейрональную пластичность. Одновременно оптимизируется функция основных нейромедиатор-ных систем головного мозга (норадренергической, серотонинергической и др.). К аналогичному результату ведёт также применение избирательного ингибитора КГС кенпауллона[21, 23].

Хронобиологический дефект, обусловленный прямым либо опосредованным изменением функции СХЯ, как и клеточные эффекты КГС-3, кроме того, сопряжены с активацией процессов окислительного стресса в виде усиления перекисного окисления липидов нейрональных мембран, накопления малонового диальдегида и подавления антиоксидантных ферментов. Указанные сдвиги являются также неизменным аккомпанементом БАР. ЛТ и другие вещества с психостабилизирующими свойствами, подобные вальпроату, обладают отчётливым антиоксидантным действием. Оно удачно дополняет их хронотропный и антиКГС эффекты, во многом определяя лечебные возможности не только при биполярных расстройствах, но также в случае лечения шизофрении и монодепрессии [22, 25, 35].

Помимо перечисленных моментов, определённый вклад в происхождение хронотропных свойств ЛТ могла бы вносить мозговая железа эпифиз с её основным гормоном мелатонином. На эту мысль наводят пока немногочисленные прямые указания на возможность такого взаимодействия, а также весьма обширная информация о биологических свойствах и

фармакологических возможностях самого мелато-нина.

В настоящее время хорошо известно, что гормон синтезируется в специфических клеточных элементах железы пинеалоцитах из триптофана. Синтез зависит от внешней освещённости: прекращается на свету и наиболее интенсивно протекает в тёмное время суток. Поступающий в мозговую ткань гормон через специфические мелатониновые рецепторы вмешивается в работу разных структур головного мозга, а попав в сосудистое русло, широко разносится по всем органам и тканям, в качестве естественного адаптогена модулируя функцию любых клеточных элементов. Эффекты центрального (эпифизарного) мелатонина дополняются его аналогом, вырабатываемым на периферии клетками разных тканей [см. 3].

Для обсуждаемой проблемы особый интерес представляет участие эпифиза посредством мелатонина в регуляции суточных колебаний любых физиологических функций. Это осуществляется за счёт тесных связей зрительной системы (сетчатки глаз) с эпифизом и СХЯ, которые в совокупности формируют единый хронобиологический блок, играющий центральную роль в организации циркадианных биоритмов [1]. Отсюда имеются все основания ожидать вовлечение указанных механизмов и, в частности, мелатонина как в происхождение хронотропных свойств ЛТ, так и в генез БАР. Пока ещё малочисленные факты всё же дают основания для такого подхода.

Исходя из результатов опытов на крысах с хроническим введением ЛТ, ещё Seggie с соавторами [32] предположили, что психостабилизатор может вмешиваться в судьбу мелатонина на всех этапах рети-но-гипоталамо-эпифизарного пути. Показано также, что низкие дозы препарата мелатонина в сочетании с ЛТ повышают эффективность терапии, позволяя преодолеть устойчивость к нему у больных БАР, длительно получавших ЛТ, и более успешно бороться с проявлениями БАР у женщин в послеродовом периоде. Нельзя игнорировать и тот факт, что в крови пациентов, страдающих БАР, по сравнению с контролем обнаруживается пониженная активность ^ацетил-О-метилтрансферазы - ключевого фермента для биосинтеза мелатонина [11, 15, 30].

С другой стороны, у самого мелатонина показаны вполне прогнозируемые собственные антиманиакальные свойства. Так, подобно ЛТ, он нормализует у животных поведенческие нарушения, вызываемые оубаином или амфетамином, а также ограничивает стереотипную активность, провоцируемую дофами-номиметикомапоморфином [7, 33]. Целесообразность назначения мелатонина в практике терапии БАР подтверждают также недавно опубликованные обнадёживающие сведения о лечебных возможностях агомелатина [16, 18]. Этот получивший применение в качестве антидепрессивного средства агонист мелатонина в отличие от самого гормона действует одновременно как на специфические мелатониновые рецепторы, так и на определённый подтип серотони-новых рецепторов.

Использование мелатонина изолированно либо в сочетании с солями ЛТ для лечения БАР вполне оправданно по нескольким объективным причинам. Прежде всего, имеют значения уже описанные хро-нотропные свойства гормона, благодаря которым он признаётся в качестве надёжного естественного хронобиотика. В силу этого наряду с более чёткой организацией суточного периодизма он контролирует цикл сон-бодрствование и способен ослаблять проявления инсомнии, сопутствующие БАР. Нема-

МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК СЕВЕРНОГО КАВКАЗА

2017. Т. 12. № 2

MEDicAL NEws of NoRTH cAucAsus

2017. Vоl. 12. iss. 2

ловажно также, что мелатонин обладает широким спектром психотропной активности, включая про-тивотревожное и антидепрессивное действие [4]. Наконец, он является одним из самых эффективных естественных антиоксидантов, превосходя по этому критерию витаминные препараты А и С. За счёт комплексного антиоксидантного эффекта эпифизарный гормон среди прочего может ограничивать проявления оксидативного стресса, сопутствующие БАР [6, 11, 31].

Заключение. Биполярные аффективные расстройства (БАР) относятся к тяжёлым психическим заболеваниям, имеющим фазическую природу. Это позволяет прогнозировать наличие хронотропных свойств у основного лечебного средства, используемого для терапии БАР, - препаратов лития (ЛТ). Как показывает представленный анализ литературного

Литература

1. Арушанян, Э. Б. Комплексное взаимодействие су-прахиазматических ядер гипоталамуса с эпифизом и полосатым телом - функционально единая система управления суточными колебаниями поведения / Э. Б. Арушанян // Журн. высш. нервн. деят. - 1996. -Т. 46. - С. 16-22.

2. Арушанян, Э. Б. Главная мишень - хронопсихофарма-кология (к 20-летию научного поиска сотрудников кафедры фармакологии) / Э. Б. Арушанян // Мед. вестн. Сев. Кавказа. - 2007. - Т. 6. - С. 3-16.

3. Арушанян, Э. Б. Уникальный мелатонин / Э. Б. Аруша-нян. - Ставрополь, 2007. - 360 с.

4. Арушанян, Э. Б. Мелатонин - универсальный стабилизатор психической деятельности / Э. Б. Арушанян // Журн. высш. нервн. деят. - 2011. - Т. 61. - С. 645-659.

5. Арушанян, Э. Б. Место центральных аппаратов управления биологическими ритмами в генезе психопатологии и действии психотропных средств / Э. Б. Арушанян // Хронопатология и хрономедицина. - М. : Ме-динформ. Агентство, 2012. - С. 122-140.

6. Арушанян, Э. Б. Ограничение окислительного стресса как основная причина универсальных защитных свойств мелатонина / Э. Б. Арушанян // Экспер. и клин. фармакол. - 2012. - Т. 75. - С. 44-49.

7. Арушанян, Э. Б. Роль эпифиза в патогенезе депрессии / Э. Б. Арушанян, К. Б. Ованесов // Журн. высш. нервн. деят. - 1991. - Т. 41. - С. 822-827.

8. Маркова, Н. А. Стресс-вызванная депрессия как фактор риска развития болезни Альцгеймера: роль кина-зы гликогенсинтазы-3 / Н. А. Маркова, Е. Ф. Шевцова // Патогенез. - 2013. - Т. 11. - С. 4-8.

9. Abe, M. Lithium lengthens the circadian period of individual suprachiasmatic nucleus neurons / M. Abe,

E. D. Herzog, G. S. Block // Neuroreport. - 2000. -Vol. 11. - P. 3261-3264.

10. Abreu, T. The bipolarity of light and dark: A review on bipolar disorder and circadian cycles / T. Abreu, M. Braganca // J. Affect. Disord. - 2015. - Vol. 185. -P. 219-229.

11. Anderson, G. Oxidative/nitrosative stress and immune-inflammatory pathways in depression: treatment implications / G. Anderson, M. Maes // Curr. Pharm. Des. - 2014. - Vol. 20. - P. 3812-3847.

12. Bellivier, F. Sleep- and circadian rhythm-associated pathways as therapeutic targets in bipolar disorder /

F. Bellivier, P. A. Geoffroy, B. Etan // Expert. Opin. Ther. Targets. - 2015. - Vol. 19. - P. 747-763.

13. Besing, R. C. Circadian rhythmicity of active GSK-3 isoforms modulates molecular clock gene rhythms in the suprachiasmatic nucleus / R. C. Besing, J. R. Paul, L. M. Habitz [et al.] // J. Biol. Rhythms. - 2015. - Vol. 30. -P. 155-160.

14. Crofton, E. J. Glycogen synthase kinase 3 beta alters anxiety-, depression-, and addiction-related behaviors and neuronal activity in the nucleus accumbens shell / E. J. Crofton, M. N. Nenov, Y. Zhang [et al.] // Neuropharmacology. - 2017. - Vol. 117. - P. 49-60.

материала, их специфическое действие может складываться из прямого вмешательства в функцию генных часов основного ритморганизующего механизма головного мозга - супрахиазматических ядер гипоталамуса (СХЯ), а также часовых генов за их пределами. Хронотропная активность ЛТ при БАР дополняется ингибированием киназы гликогенсинтазы-3 (КГС-3) с ослаблением провоцируемых ею дизритмии и метаболических сдвигов. Кроме того, есть основания предполагать вовлечение в терапевтический эффект ЛТ эпифизарного гормона мелатонина в силу наличия у него ритмстабилизирующих, психотропных и антиоксидантных свойств. Таким образом, соли ЛТ прямо или опосредованно (через мобилизацию мелатонина) способны ограничивать циркадианную дизритмию, что может служить важным слагаемым их лечебного действия при БАР.

15. Etan, B. Genetic and functional abnormalities of the melatonin biosynthesis pathway in patients with bipolar disorder / B. Etan, A. Dumaine, F. Bellivier [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2012. - Vol. 21. - P. 4030-4037.

16. Fomaro, M. Adjunctive agomelatine therapy in the treatment of acute bipolar II depression: a preliminary open label study / M. Fomaro, M. J. McCarthy,

D. DeBerardis [et al.] // Neuropsychiatry Dis. Treat. -

2013. - Vol. 9. - P. 243-251.

17. Geoffroy, P. A. Lithium response in bipolar disorders and core clock genes expression / P. A. Geoffroy, E. Curis, C. Courtin [et al.] // World J. Biol. Psychiatry. - 2017. -Vol. 16. - P. 1-34.

18. Geoffroy, P. A. Melatonin and melatonin agonist as adjunctive treatment in bipolar disorders / P. A. Geoffroy,

B. Etan, J. A. Franchi [et al.] // Curr. Pharm. Des. - 2015. -Vol. 21. - P. 3352-3358.

19. Geoffroy, P. A. Influence of lithium jn sleep and chronotypes in remitted patients with bipolar disorders / P. A. Geoffroy, L. Samalin, P. M. Lorca [et al.] // J. Affect. Disord. - 2016. - Vol. 204. - P. 32-39.

20. Gonzalez, R. The relationship between bipolar disorder and biological rhythms / R. Gonzalez // J. Clin. Psychiatry. - 2014. - Vol. 75. - P. 323-331.

21. Iwahana, E. Effect of lithium on the circadian rhythms of locomotor activity and glycogen synthase kinase-3 expression in the mouse suprachiasmatic nuclei /

E. Iwahana, M. Akiyama, K. Miyakawa [et al.] // Eur. J. Neurosci. - 2004. - Vol. 19. - P. 2281-2287.

22. Jope, R. S. Glycogen synthase-3 (GSK3) in psychiatric diseases and therapeutic interventions / R. S. Jope, M. S. Roh // Curr. Drug Targets. - 2006. - Vol. 7. -P. 1421-1434.

23. Kaladchibachi, S. A. Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder: a molecular link in the therapeutic action of lithium / S. A. Kaladchibachi, B. Doble, N. Anthopoulos [et al.] // J. Circadian Rhythms. - 2007. - Vol. 5. - P. 3-10.

24. Kinoshita, C. Chronic stress affects PERIOD 2 expression through glycogen synthase kinase-3 phosphorylation in the central clock / C. Kinoshita, K. Miyazaki, N. Ishida // Neuroreport. - 2012. - Vol. 23. - P. 98-102.

25. Luca, A. GSK3 signalling and redox status in bipolar disorder: evidence from lithium efficacy / A. Luca,

C. Calandia, M. Luca // Oxid. Med. Cell Longev. - 2016. -Vol. 30. - P. 547-550.

26. McClung, C. A. Role of the clock gene in bipolar disorder / C. A. McClung // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. -2007. - Vol. 72. - P. 637-644.

27. Milhiet, V. Circadiam abnormalities as markers of susceptibility in bipolar disorders / V. Milhiet, C. Boudebesse, F. Bellivier [et al.] // Front. Biosci. -

2014. - Vol. 6. - P. 120-137.

28. Moreira, J. Lithium and bipolar disorder: impacts from molecular to behavioral circadian rhythms / J. Moreira, P. A. Geoffroy // Chronobiol. Int. - 2016. - Vol. 33. -P. 351-373.

29. Murray, G. Circadian rhythms and sleep in bipolar disorder / G. Murray, A. Harvey // Bipol. Disord. - 2010. -Vol. 12. - P. 459-472.

30. Nierenberg, A. A. Low-dose buspirone, melatonin and low-dose bupropion added to mood stabilizers for severe treatment-resistant bipolar depression / A. A. Nierenbeg // Psychother. Psychosom. - 2009. -Vol. 78. - P. 391-393.

31. Reiter, R. J. Melatonin and its relation to the immune system and inflammation / R. J. Reiter, J. R. Calvo, K. H. Karbownik [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2000. -Vol. 917. - P. 376-386.

32. Seggie, J. Lithium and circadian patterns of metabolism in the retina, hypothalamus, pineal and serum / J. Seggie, E. S. Westiuk, L. Grota // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 1987. - Vol. 11. - P. 325-334.

33. Souza, L. G. The protective effect of melatonin against brain oxidative stress and hyperlocomotion in a rat model of mania induced by ouabain / L. C. Souza, E. A. Wilhelm, C. F. Bortolatto [et al.] // Behav. Brain Res. - 2014. -Vol. 271. - P. 316-324.

34. Valvassori, S. S. Lithium and valproate act on GSK-3 signaling pathway to reverse the manic-like behavior in an animal model of mania induced by oubain / S. S. Valvassori, G. C. Dal-Pint, W. R. Resende [et al.] // Neuropharmacology. - 2016. - Vol. 24. - P. 282-290.

35. Valvassori, S. S. Effects of mood stabilizers on mitochondrial respiratory chain activity in brain of rats treated with d-amphetamine / S. S. Valvassori, G. T. Rezin, C. L. Ferreira [et al.] // J. Psychiatry Res. -2010. - Vol. 44. - P. 903-909.

References

1. Arushanian E. B. Jum. Vysh. Nerv. Dejat. - J. High Nerv. Activ. 1996;46:16-22.

2. Arushanian E. B. Med. Vestn. Sev. Kavkasa. - Med. News of North Caucasus. 2007;6:3-16.

3. Arushanian E. B. Unicalny melatonin. Stavropol, 2007.

4. Arushanian E. B. Jurn. Vysh. Nerv. Dejat. - J. High Nerv. Activ. 2011;61:645-659.

5. Arushanian E. B. Hronopatologia i hronomedizina. -Chronopathol. and chronomed. 2012:122-140.

6. Arushanian E. B. Eksper. I clin. Pharmacol. - Exper. Clin. Pharmacol. 2012;75:44-49.

7. Arushanian E. B., Ovanesov K. B. Jurn. Vysh. Nerv. Dejat. - J. High Nerv. Activ. 1991;41:822-827.

8. Markova N. A., Shvezova E. F. Patogenes. - Pathogenesis. 2013;11:4-8.

9. Abe M., Herzog E. D., Block G. S. Neurorport. 2000;11:3261-3264.

10. Abreu T., Braganca M. J. Affect. Disord. 2015;185:219-229.

11. Anderson G., Maes M. Pharm. Res. 2014;20:3812-3847.

12. Bellivier F., Geoffroy P. A., Etan B. Expert. Opin. Ther. Targets. 2015;19:747-763.

13. Besing R. C., Paul J. R., Habitz L. M. [et al.] J. Biol. Rhythms. 2015;30:155-160.

14. Crofton E. J., Nenov M. N., Zhang Y. Neuropharmacology. 2017;117:49-60.

15. Etan B., Dumaine A., Bellivier F. Hum. Mol. Genet. 2012;21:4030-4037.

16. Fomaro M., McCarthy M. J., De Berardis D. NeuropsychiatryDis. Treat. 2013;9:243-251.

17. Geoffroy P. A., Curis E., Courtin C. World J. Biol. Psychiatry. 2017;16:1-31.

18. Geoffroy P. A., Etan B., Franchi J. A. Curr. Pharm. Des. 2015;21:3352-3358.

19. Geoffroy P. A., Samalin L., Lorca P. J. Affect. Disord. 2016;204;32-39.

20. Gonzalez R. J. Clin. Psychiatry. 2014;75:323-333.

21. Iwahana E., Akiyama M., Miyakawa K. Eur. J. Neurosci. 2004;19:2281-2287.

22. Jope R. S., Roh M. S. Curr. Drug Targets. 2006;7:1421-1434.

23. Kaladchibachi S. A., Doble B., Anthonopoulos N. J. Circadian. Rhythms. 2007;5:3-10.

24. Kinoshita C., Miyazaki K., Ishida N. Neuroreport. 2012;23:98-102.

25. Luca A., Calandia C., Luca M. Oxid. Med. Cell Longev. 2016;30:547-550.

26. McClung C. A., Cold. Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2007;72:637-644.

27. Milhiet V., Boudebesse C., Bellivier F. Front. Biosci. 2014;6:120-137.

28. Moreira J., Geoffroy P. A. Chronobiol. Int. 2016;33:351-373.

29. Murray G., Harvey A. Bipol. Disord. 2010;12:459-472.

30. Nierenberg A. A. Psychother. Psychosom. 2009;78:391-393.

31. Reiter R. J., Calvo J. R., Karbownik K. H. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2000;917:376-386.

32. Seggie J., Westiuk E. S, Grota L. Prog. Neuropharmacol. Biol. Psychiatry. 1987;11:325-334.

33. Souza L. G., Wilhelm E. A., Bortrolatto C. F. Behav. Brain Res. 2014;271:316-324.

34. Valvassori S. S., Dal-Pint G. C., Resende W. R. Neuropharmacology. 2016;24:282-290.

35. Valvassori S. S., Rezin G. T., Ferreira C. L. J. Psychiatry Res. 2010;44:903-909.

Сведения об авторе

Арушанян Эдуард Бениаминович, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор,

заведующий кафедрой фармакологии;

тел.: (8652)353429; e-mail: eduard.arush@mail.ru