СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОЗДНИХ ЛУЧЕВЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА
METHOD FOR TREATMENT OF LATE RADIATION INJURIES OF PELVIC ORGANS

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для лечения лучевых повреждений органов малого таза.
Лучевая терапия является одним из основных методов в комплексной терапии злокачественных новообразований органов малого таза, позволяет добиться полной или частичной регрессии опухоли. В зону облучения неизбежно попадают интактные органы и ткани, расположенные в непосредственной близости от новообразования. В случае наличия резидуальной или рецидивной опухоли, приходится прибегать к повторному облучению.
В связи с этим, у ряда больных развиваются поздние лучевые повреждения органов малого таза: мочевого пузыря, прямой кишки (Гранов А.М., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. С.-П.2002., С. 18 –55, 284 -285, 298 -305; Давыдов М.И., Летягина В.П., Кузнецова В.В. Опухоли женской репродуктивной системы. М. –МИА., 2007. С.196, 208-227).
Наиболее часто лучевые повреждения развиваются после проведения лучевой терапии по поводу рака шейки и тела матки у женщин (по данным различных источников до 20%) и рака предстательной железы у мужчин. Поздние лучевые повреждения реализуются клинически в период от 3 мес. до 5 лет (Пасов В.В., Курпешева А.К. Осложнения и повреждения органов и тканей при лучевой терапии. Национальное руководство по лучевой диагностике и терапии /под редакцией Тернового С.К. Основы лучевой диагностики и терапии. М.: «ГЭОТАР-Медиа». 2012. С. 962-985).
В МРНЦ разработаны достаточно эффективные схемы консервативного лечения поздних лучевых повреждений, в основе которых лежит противовоспалительное, противоотечное, гемостатическое, антибактериальное действия (Терехов О.В., Пасов В.В. Лечение поздних лучевых повреждений мочевого пузыря. Эффективная фармакотерапия. 2014. № 32. С. 26-31).
Однако все эти эффекты имеют симптоматический характер и не направлены на восстановление поврежденной в результате лучевого повреждения ткани.
Известен способ лечения лучевых повреждений органов малого таза (RU 2647423 С2). Для этого системно и местно воздействуют лекарственным средством на область патологического очага, при этом трансвагинально или трансректально вводят ультразвуковой датчик  с адаптером, затем через канал  адаптера в область патологического  процесса проводят инъекционную иглу и вводят  однородную жидкую смесь рексода (лиофилизат рекомбинантной супероксиддисмутазы) в  дозировке от 6,4 млн ЕД до 12,8 млн ЕД совместно  с дексаметазоном в дозировке  от 6,0 мг до 10,0 мг. Курс лечения составляет 5 инъекций через день с последующей оценкой его эффективности.
Однако, данный метод предполагает тесное взаимодействие со специалистами УЗ диагностики, наличие у этих специалистов определенных специальных навыков, их обязательное участие в процедуре, наличие аппарата УЗ диагностики с высокой разрешающей способностью. Кроме того присутствует очень высокий риск травматизма при проведении манипуляции, так как обкалывание лекарственным комбинированным препаратом проводят в области по периферии устьев мочеточников, зон фиброза. Следующим отрицательным моментом данного варианта лечения является необходимость многократных катетеризаций мочевого пузыря, что сопряжено с дополнительным травмированием и инфицированием слизистой уретры и мочевого пузыря. Это может усугубить течение лучевого цистита.
Самым близким (прототипом) является способ лечения лучевых повреждений мочевого пузыря (RU 2645957 С1). Способ заключается в том, что во все  вершины ромба Михаэлиса  вводят по 0,3 мл аутологичной дендритно-клеточной вакцины, полученной с использованием  антигенов культуры HeLa. При этом суммарно количество дендритных клеток за одну процедуру составляет 5000000. Затем проводят повторение такого введения через каждые 2 недели. Курс лечения составляет 5 процедур. Способ позволяет повысить эффективность лечения позднего лучевого цистита у онкологических больных и улучшить качество их жизни.
Однако для реализации этого метода необходимо для каждого введения вновь выполнять забор биоматериала и проводить полный цикл получения аутологичной дендритно-клеточной вакцины, полученной с использованием антигенов культуры HeLa, что является затратным по времени и представляет значительные технические трудности. Тем не менее, несмотря на вышеуказанные недостатки, данный метод является наиболее близким к предлагаемому.
Одним из путей решения проблемы эффективного лечения поздних местных лучевых повреждений органов малого таза может стать использование мезенхимальных стромальных клеток. Способность к самовосстановлению и мультилинейной дифференцировке (остеобласты, хондроциты, адипоциты, миоциты) определяют высокую ценность мезенхимальных клеток (далее - МК), как объекта регенеративной медицины.
Техническим результатом предполагаемого изобретения является снижение воспалительного фона и регенерация тканей в месте лучевых повреждений, а также  сокращение  сроков реабилитации пациентов, страдающих данной патологией и  улучшение  качества их жизни.
Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что, также как и в известном способе  (RU 2645957 С1) вводят клетки, полученные из организма человека.
Особенностью заявляемого способа является то, что в 1 и 8 дни госпитализации пациенту  внутривенно  капельно, в течение 40 минут, на фоне премедикации дексаметазоном 8 мг, вводят мезенхимальные стромальные стволовые клетки из расчета 120-140 млн в 200 мл физиологического раствора, курс повторяют через каждые 3 месяца в течение одного года.
Изобретение поясняется клиническими примерами и иллюстрациями, на которых изображено:
Фиг.1 -  Пациентка  К., фотоиллюстрация радиационного  проктита 3-4 степени: а) язва прямой кишки больших размеров; б) отмечается тенденция к эпителизации язвы;  сохраняется локальная гиперемия, отечность и контактная ранимость слизистой, нарушение слизистой прямой кишки; в)  частичная эпителизации язвы;  сохраняется локальная гиперемия, отечность; г) полная эпителизации язвы;  сохраняется локальная отечность; д) формирование белесоватого рубца на месте имевшейся язвы; е)  полное  рубцевание язвы.
Фиг.2  - Пациентка А.,  фотоиллюстрация радиационного  проктита 3-4 степени:  а) глубокая язва прямой кишки с некрозом окружающих ткней; б)  отмечается тенденция к очищению язвы и окружающих тканей от некротических масс; в)  частичная эпителизации язвы, уменьшение размеров язвенного дефекта;  сохраняется локальная гиперемия, отечность; г)  продолженная эпителизации язвы и уменьшение размеров язвы;  сохраняется локальная отечность; д) начало формирования белесоватого рубца на месте имеющейся язвы, продолженное уменьшение размеров язвы.
Фиг. 3  - Пациентка Б., фотоиллюстрация позднего  лучевого цистита  3 степени: а) язва мочевого пузыря; гиперемия, отек окружающих тканей.; б)  отмечается частичное очищение язвы от фибрина и некротических масс; в) формирование струпа над поверхностью язвы;  сохраняется локальная гиперемия, отечность; г)  сохраняется наличие струпа на месте язвы, начало эпителизации язвы под струпом;  сохраняется локальная отечность, гиперемия, усиление сосудистого рисунка; д)  начало формирования белесоватого рубца на месте имеющейся язвы, уменьшение размеров язвы.
Способ осуществляют следующим образом.
В условиях клиники проведено лечение 15 пациентов с лучевыми циститами и ректитами мезенхимальными стромальными клетками. Показанием для лечения были поздние лучевые осложнения 2 и 3 степени, с отсутствием рецидива злокачественных опухолей и рефрактерных к стандартным методам лечения.
В 1 и 8 дни госпитализации пациенту  внутривенно  капельно, в течение 40 минут, на фоне премедикации дексаметазоном (8 мг), вводят мезенхимальные стромальные стволовые клетки из расчета 120-140 млн в 200 мл физиологического раствора.
Во время внутривенной инфузии и в течение 2 часов по ее окончании производилось динамическое наблюдение за больным с регистрацией витальных функций организма и с целью выявления возможных аллергических реакций.
В одноцентровое проспективное исследование 2 фазы включено 15 пациентов. Преобладали женщины (14); возраст варьировал от 37 до 67 лет (медиана – 47 лет).
Первичное лечение наиболее часто проводилось по поводу рака шейки матки (11 пациентов). По морфологическому строению опухоль была представлена плоскоклеточным раком (12) и аденокарциномой (3). При оценке распространенности опухолевого процесса, в 2 случаях имела место 1 стадия, в 7 случаях – 2 стадия, в 6 случаях – 3 стадия. Всем пациентам была проведена дистанционная лучевая терапия, у ряда больных – сочетанная лучевая терапия; в 3 случаях выполнялось хирургическое лечение. Перед началом лечения по поводу лучевых повреждений, всем пациентом было проведено комплексное обследование, данных за рецидив заболевания получено не было. Сроки диагностики лучевых повреждений варьировали от 3 до 24 мес. (медиана – 12 мес.).
В соответствии с нозологией и степенью тяжести, имели место следующие лучевые повреждения: лучевой цистит – 9 пациентов (2 ст. – 4, 3-4 ст. - 5); лучевой ректит – 6 пациентов (2 ст. – 3, 3 ст. – 3). Среди клинических проявлений лучевых повреждений наиболее часто встречались: кровотечение (10 пациентов); анемия – 8 (1 ст. – 6, 2 ст. – 2); наличие язвенного дефекта – 5; стеноз прямой кишки – 1. Всем пациентам ранее было проведено не менее 3 курсов традиционной консервативной терапии, зарегистрировано отсутствие эффекта либо недостаточный клинический эффект.
Результаты.
В 12 случаях было проведено 4 курса терапии (8 введений МСК), в 3 случаях – 3 курса (6 введений МСК). Анализ динамики клинических проявлений (сравнивали состояние до начала терапии МСК, после проведения последнего курса терапии и через 6 мес. и более после ее завершения) показал, что во всех случаях удалось купировать кровотечение и анемию. Эффект лечения был достигнут к 3-4 курсу терапии и сохранялся в отдаленном периоде после ее завершения. Аллергических реакций во время, и после введения МСК не наблюдали. В сроки 6 и более месяцев после окончания терапии прослежены 8 пациентов.
Таким образом, применение комплексного препарата МСК в сочетании с традиционной схемой консервативного лечения лучевых повреждений способствовало достижению сразу двух терапевтических эффектов – снижение воспалительного фона и регенерации тканей в месте лучевых повреждений.
Клинический пример 1.
Пациентка К., 45 лет. Поступила с диагнозом: Поздний лучевой ректит 3-4 степени – язва прямой кишки постлучевая больших размеров (Фиг. 1 а). Радиационный проктит 3-4 степени; язва прямой кишки больших размеров.
Провели четыре курса лечения: в первый и восьмой дни госпитализации внутривенно капельно  в течение 40 минут на фоне премедикации дексаметазоном  вводили  мезенхимальные стромальные стволовые клетки  120-140 млн в 200 мл физиологического раствора.
Первый курс  провели с двукратным введением 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.1.б): радиационный проктит 3-4 степени; тенденция к эпителизации язвы;  сохраняется локальная гиперемия; отечность и контактная ранимость слизистой, нарушение слизистой прямой кишки.
Второй курс повторили через 3 месяца.  Ввели  140 млн и 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.1в): радиационный проктит 3-4 степени; частичная эпителизации язвы;  сохраняется локальная гиперемия и отечность.
Третий  курс повторили через 3 месяца.  Ввели  120 млн и 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг 1г): радиационный проктит 3 ст.; полная эпителизации язвы;  сохраняется локальная отечность.
Четвертый  курс повторили через 3 месяца, который  провели с двукратным введением 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг 1 д):  радиационный проктит 3ст.; формирование белесоватого рубца на месте имевшейся язвы.
К концу 4 курса лечения с использованием  мезенхимальных стромальных стволовых клеток отмечается  полное рубцевание язвы прямой кишки (Фиг.1 д).
Контрольное обследование провели через полгода после завершения полного цикла лечения. На иллюстрации (Фиг. 1 е)  отмечается полное рубцевание язвенного дефекта.
Клинический пример 2.
Пациентка А., 46 лет,  поступила с диагнозом: Поздний лучевой ректит 3-4 степени – язва прямой кишки постлучевая гигинтских размеров (5 см в диаметре) с тенденцией к формированию ректо-вагинального свища (Фиг. 2 а).
Провели лечение: в первый и восьмой дни каждой из 3 госпитализаций  внутривенно капельно  в течение 40 минут на фоне премедикации дексаметазоном  вводили  мезенхимальные стромальные стволовые клетки 120-140 млн в 200 мл физиологического раствора.
Первый курс провели с двукратным введением 130 млн МСК.  На иллюстрации отмечается (Фиг.2.б): радиационный проктит 3-4 степени; отмечается тенденция к очищению язвы и окружающих тканей от некротических масс.
Второй курс повторили через 3 месяца,  двукратным введением 120 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.2.в): радиационный проктит 3-4 степени; частичная эпителизации язвы, уменьшение размеров язвенного дефекта;  сохраняется локальная гиперемия, отечность
Третий  курс повторили через 3 месяца, было введено 140 млм, 130 млн МСК за курс лечения. На иллюстрации отмечается (Фиг.2.г): радиационный проктит 3 степени; продолженная эпителизации язвы и уменьшение размеров язвы;  сохраняется локальная отечность.
Провели контрольное обследование через 6 месяцев после завершения цикла лечения. На иллюстрации отмечается (Фиг. 2 д): уменьшение размеров язвы до 0.3 см, язвенный дефект неглубокий, частичное рубцевание язвы; отсутствие угрозы формирования ректо-вагинального свища; отсутствие анемизации пациентки.
Клинический пример 3.
Пациентка Б., 44 лет. Поступила с диагнозом: Поздний лучевой цистит 3 степени (язвенно- геморрагический) (Фиг. 3 а).
Провели лечение: в первый и восьмой дни каждой из 4 госпитализаций  внутривенно капельно  в течение 40 минут на фоне премедикации дексаметазоном  вводили  мезенхимальные стромальные стволовые клетки  130-140 млн в 200 мл физиологического раствора.
Первый курс провели с введением 130 млн и 140 млн МСК.  На иллюстрации отмечается (Фиг.3 б): поздний лучевой цистит  3 степени; отмечается частичное очищение язвы от фибрина и некротических масс.
Второй курс повторили через 3 месяца с двукратным введением 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.3 в): поздний лучевой цистит  3 степени; формирование струпа над поверхностью язвы;  сохраняется локальная гиперемия, отечность
Третий  курс повторили через 3 месяца, провели с введением 130 млн и 140 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.3 г): поздний лучевой цистит  3 степени; сохраняется наличие струпа на месте язвы, начало эпителизации язвы под струпом;  сохраняется локальная отечность, гиперемия, усиление сосудистого рисунка
Четвертый  курс повторили через 3 месяца с двукратным введением 130 млн МСК. На иллюстрации отмечается (Фиг.3 д): поздний лучевой цистит  2 степени; начало формирования белесоватого рубца на месте имеющейся язвы, уменьшение размеров язвы.
Провели контрольное обследование через 6 месяцев после завершения цикла лечения (Фиг.3 е):  отсутствует  кровотечение из мочевого пузыря, полное рубцевание язвы мочевого пузыря; отсутствие анемизации пациентки.
Предложенные способ показал, что применение мезенхимальных стромальных клеток в составе комплексной терапии поздних лучевых повреждений органов малого таза безопасен и эффективен.
Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь следующих результатов:
- снизить  воспалительный  фон;
- улучшить  регенерацию тканей в месте лучевых повреждений;
- сократить общие сроки реабилитации, сократить сроки каждой госпитализации до 8 койко-дней;
- возможность лечения в условиях дневного стационара или амбулаторного лечения; соответственно положительный экономический момент для бюджета медицинских организаций
- улучшить качество  жизни и социальную адаптацию.