ТКАНЕВЫЙ ЭНДОПРОТЕЗ И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ
TISSUE ENDOPROTESIS AND METHOD OF ITS MANUFACTURE

Изобретение относится к тканевому эндопротезу и способу изготовления такого эндопротеза.
Тканевыми эндопротезами, к которым относится настоящее изобретение, могут быть, например, васкулярные эндопротезы или протезы сердечных клапанов, в частности, протезы клапана аорты, митрального или трехстворчатого клапана сердца.
Из документа WO 03/007781 (PCT/US02/20037) уже известен эндопротез сосудистой ткани, содержащий расширяемую полую опорную структуру, включающую в себя поверхность с отверстиями, и внутреннюю тканевую структуру биологической ткани, закрывающую внутреннюю поверхность указанной опорной структуры.
Такая расширяемая полая опорная структура, обычно называемая стентом, обладает памятью формы, что сделано для того, чтобы её можно было имплантировать в сосуд в сложенном виде, и чтобы она приняла свою радиально-расширенную форму после установки в указанном сосуде; на её поверхности имеются отверстия, поскольку данная поверхность, как правило, создается из сетки с ячейками из материала типа никель-титанового сплава, титана, и т.п. Внутренняя тканевая структура, со своей стороны, может быть выполнена, например, из мембраны перитонеальной животной ткани, плевры или перикарда, скрученной таким образом, чтобы она могла принять форму внутренней поверхности опорной структуры, когда опорная структура будет находиться в своем радиально-расширенном состоянии. В результате, внутренняя структура биологической ткани обязательно имеет по меньшей мере одну соединительную линию, по которой соединяются противоположные края указанной мембраны.
В этом известном васкулярном эндопротезе две противоположные кромки соединяются друг с другом швами, которые, с одной стороны, могут вызывать турбулентность потока крови в эндопротезе, и, следовательно, образование тромбов, и с другой стороны, не обеспечивают полной герметичности по линии соединения кромок. В попытке исправить эти недостатки, в вышеупомянутом раннем документе предлагается покрывать линию швов слоем биологического клея. Однако биологический клей является посторонним продуктом для эндопротеза, обеспечивающим лишь химическую адгезию, который изменяет естественные свойства биологической ткани и подвержен распаду. В результате этого, частицы биологического клея, отделяющиеся от слоя биологического клея, закрывающего линию швов, могут образовывать тромбы, что приводит к закупорке кровеносных сосудов (эмболии) для пациента.
Кроме того, в данном известном эндопротезе внутренняя тканевая структура, предпочтительно, также крепится к указанной опорной структуре с помощью швов. Само собой разумеется, эти дополнительные швы также могут приводить к образованию сгустков крови и тромбов, как уже было указано выше для швов внутренней структуры. В связи с этим, в указанном документе дополнительно предлагается приклеивать указанную внутреннюю тканевую структуру к опорной структуре с помощью биологического клея. Однако при использовании такого биологического клея снова возникает риск эмболии.
Следует отметить, что операции по накладыванию швов являются сложными и длительными, вследствие чего изготовление таких эндопротезов является низкоэффективным по многим причинам.
Кроме того, после установки опорной структуры эндопротеза в расширенном положении в кровеносном сосуде, она оказывает давление на указанный сосуд, "раздвигая" его в радиальном направлении наружу. Это приводит к трению, в результате которого может возникать эрозия указанного сосуда, и может возникать смещение васкулярного эндопротеза внутри указанного сосуда в раздвинутом положении.
Кроме того, из документов US 5411552 и EP 0850607 A1 известен протез сердечного клапана, содержащий расширяемую внешнюю опорную структуру, в поверхности которой выполнены отверстия, и внутреннюю тканевую структуру по меньшей мере частично закрывающую внутреннюю поверхность указанной опорной структуры. В этих известных клапанных протезах, как и в описанных выше протезах, внутренняя тканевая структура крепится к внешней опорной структуре с помощью клея или накладывания швов. Таким образом, им свойственны все вышеупомянутые недостатки.
Цель настоящего изобретения заключается в устранении всех вышеуказанных недостатков с помощью абсолютно герметичного, упрочненного тканевого эндопротеза, не создающего эрозии клеток ткани пациента после имплантации и не требующего ни наложения швов, ни применения биологического клея.
С этой целью, настоящим изобретением предлагается тканевый эндопротез, содержащий:
- расширяемую полую опорную структуру с отверстиями на поверхности (стент); и
- внутреннюю тканевую структуру, по меньшей мере частично закрывающую внутреннюю поверхность указанной опорной структуры,
отличающийся тем, что указанный эндопротез содержит наружную оболочку, выполненную из эластичного гемосовместимого синтетического материала и механически прикрепленную к указанной внутренней тканевой структуре, причем указанная опорная структура по меньшей мере частично удерживается между указанной наружной оболочкой и указанной внутренней тканевой структурой.
Предпочтительно, такое механическое соединение обеспечивается тем, что эластичный гемосовместимый синтетический материал указанной наружной оболочки по меньшей мере частично проникает во внутреннюю тканевую структуру.
Таким образом, в тканевом эндопротезе согласно настоящему изобретению указанная наружная оболочка, выполненная из чистого или наполненного (включения, активные вещества, и т.д.), эластичного синтетического материала, как правило, эластомера, предпочтительно, полиуретанового эластомера или силиконового эластомера, выполняет несколько функций, и при этом, за счет своей эластичности, не мешает расширению расширяемой опорной структуры (стента) из его сложенного положения имплантации в его расширенное имплантированное положение. Фактически, указанная наружная оболочка:
- которая имеет доступ к указанной внутренней тканевой структуре сквозь отверстия в поверхности опорной структуры, образует связь с внутренней структурой благодаря механическому соединению в результате проникновения во внутреннюю структуру эластичного синтетического материала указанной наружной оболочки, и указанная связь удерживает указанную опорную структуру и её крепление к наружной оболочке и внутренней структуре, обеспечивая возможность получения очень прочного механического сцепления, в отличие от биологического клея, который обеспечивает лишь чисто химическую адгезию;
- покрывает соединительную линию, образующуюся при создании внутренней структуры из мембраны, путем соединения кромок соединительной линии, и обеспечивая, таким образом, герметичность соединительной линии; и
- образует для эндопротеза согласно настоящему изобретению эластичный внешний упрочняющий слой, который после имплантации защищает родные стенки сосуда пациента от эрозии вследствие трения.
Предпочтительно, толщина указанной наружной оболочки составляет как минимум 0,1 мм, и может достигать 5 мм. При необходимости, толщина указанной наружной оболочки может быть неравномерной и быть различной в её разных местах.
Внутренняя тканевая структура может быть выполнена из биологической ткани животного происхождения, например, из ткани перикарда, или из синтетического материала, например, из политетрафторэтилена.
Согласно настоящему изобретению, указанный тканевый эндопротез создается преимущественно с помощью способа, отличающегося тем, что:
- указанная внутренняя тканевая структура вводится в указанную опорную структуру, таким образом, чтобы образовывать непрерывную, равномерную оболочку без каких-либо складок или областей повышенной толщины, по меньшей мере части внутренней поверхности указанной опорной структуры;
- посредством дисперсии эластичного гемосовместимого синтетического материала в растворителе, на поверхность указанной опорной структуры и области внешней поверхности указанной внутренней тканевой структуры, к которым имеется доступ сквозь отверстия в поверхности указанной опорной структуры, наносится покрытие с целью формирования наружной оболочки из указанного эластичного гемосовместимого синтетического материала, механически прикрепленной к указанной внутренней тканевой структуре; и
- указанный растворитель экстрагируется из указанной наружной оболочки.
В случае, когда указанная внутренняя тканевая структура формируется из химически фиксированной биологической ткани, внутренняя тканевая структура подвергается частичной дегидратации после химической фиксации и до введения её в указанную опорную структуру, а затем производится её регидратация во время или после экстрагирования растворителя из указанной наружной оболочки.
Преимущественно, концентрация по массе синтетического материала в дисперсии составляет от 10% до 30%, предпочтительно, от 20% до 22%. Вязкость указанной дисперсии составляет, преимущественно, от 500 до 1000 сП (от 0,5 до 1 Па∙с).
Идея и способ реализации настоящего изобретения поясняются с помощью прилагаемых чертежей. Одни и те же и аналогичные элементы на чертежах обозначаются одинаковыми ссылочными позициями.
На фиг. 1 схематично показана часть эндопротеза при вставке внутренней тканевой структуры в расширяемую опорную структуру.
На фиг. 2 – стенка опорной структуры и внутренней тканевой структуры в собранном виде, вид в частичном продольном разрезе по плоскости II-II на фиг. 1.
На фиг. 3 – вид в разрезе, аналогичный представленному на фиг. 2, демонстрирующий наружную оболочку на указанном узле опорной структуры с внутренней тканевой структурой согласно настоящему изобретению.
На фиг. 1 в частично собранном виде показана часть тканевого эндопротеза, например, васкулярного эндопротеза или эндопротеза сердечного клапана, содержащего:
- опорную структуру 1 (стент) сетки из проволоки 2 из сплава с памятью формы (сталь, никель-титановый сплав, металл, полимер, и т.д.), ячейки 3 которой образуют отверстия в поверхности указанной опорной структуры, причем указанная опорная структура может быть симметричной или асимметричной относительно продольной или поперечной осей; и
- внутреннюю тканевую структуру 4, например, вырезанную из мембраны (не показана) биологической ткани и свернутую таким образом, что противоположные края 5A и 5B соединяются друг с другом по соединительной линии 6; указанная биологическая ткань может представлять собой ткань животного (свиньи, лошади, крупного рогатого скота, и т.д.) или может быть произведена из культивируемых клеток ткани человека. Хорошие результаты были получены при использовании ткани перикарда животных. Однако внутренняя тканевая структура 4 может быть создана также из синтетического материала, например, из расширенного политетрафторэтилена.
На фиг. 1 схематично изображен процесс вставки в осевом направлении по стрелке F внутренней структуры 4 в частично развернутом положении в расширяемую опорную структуру (стент) 1, находящуюся в расширенном положении.
Как схематично показано на фиг. 2, после вставки внутренней структуры 4 в опорную структуру 1, она по меньшей мере частично закрывает внутреннюю поверхность 7 указанной опорной структуры 1, то есть поверхности, образованной указанными проволочками 2, причем внешняя поверхность 8 указанной внутренней структуры при этом остается доступной снаружи через отверстия, образуемые ячейками 3 указанной опорной структуры 1.
Процесс изготовления тканевого эндопротеза согласно настоящему изобретению предполагает выполнение нескольких операций:
1. Сначала внутреннюю структуру 4 приводят в расширенное положение, которое она должна принять, когда опорная структура 1 находится в расширенном положении (фиг. 1), например, путем намотки на оправку.
2. В случае, когда указанная внутренняя тканевая структура создана из биологической ткани, предпочтительно, ткани перикарда животных, биологическую ткань фиксируют химически, известными способами, с помощью любого подходящего вещества, например, альдегида. В последнем случае, предпочтительно, используется глютаральдегид, например, в концентрации 0,625%. Такая химическая фиксация обеспечивает снижение антигенности, химическую, биологическую и физическую устойчивость биологической ткани, и, в частности, её стойкость к изменениям температуры и механическим напряжениям;
3A. Затем производится лиофилизация биологической ткани указанной внутренней структуры 4. Цель данной обработки заключается, с одной стороны, в дегидратации ткани, что является важным для её присоединения, и с другой стороны, в сохранении объемной структуры указанной биологической ткани после дегидратации. Во время дегидратации биологической ткани при обычных условиях, коллагеновые волокна, из которых она состоит, входят в контакт друг с другом, и при этом образуются необратимые химические связи, делающие невозможной последующую регидратацию биологической ткани. Для устранения этого недостатка, производимая лиофилизация дает возможность иммобилизировать структуру биологической ткани путем замораживания с последующим удалением воды при очень низком давлении путем сублимации, т.е. без возникновения мобильности, и, следовательно, перераспределения волокон. Двумя параметрами, важными для контроля лиофилизации, являются кинетика и дегидратация:
- кинетика должна быть очень медленной, например, от 2°C/час до 8°C/час, с целью избежания риска переохлаждения (таяния воды, ведущей к местной регидратации);
- степень дегидратации должна составлять по меньшей мере 75%, предпочтительно, от 78% до 80%. Слишком низкая степень дегидратации может служить причиной определенной регидратации биологической ткани, и, следовательно, определенной мобильности волокон, что будет приводить к потере гибкости и плохой регидратации после хранения (даже в течение непродолжительного срока). И наоборот, избыточная дегидратация будет приводить к денатурации биологического материала и его значительной усадке. Биологические материалы фактически состоят из связанной воды (10% сухого вещества и 10% связанной воды, в случае перикарда), которая является частью самого состава материала и поэтому не должна удаляться.
Для улучшения сохранения структуры ткани во время лиофилизации, за несколько дней до лиофилизации биологическую ткань в течение нескольких дней сначала обрабатывают гликолем, предпочтительно, полиэтиленгликолем. Полиэтиленгликоль образует низкоэнергетические связи с различными коллагеновыми волокнами, и, таким образом, располагается между волокнами подобно ступенькам лестницы. Таким образом, в процессе лиофилизации различные волокна могут взаимодействовать друг с другом. Однако поскольку указанные связи являются низкоэнергетическими, полиэтиленгликоль, несмотря на то, что он обладает отличной биосовместимостью (для некоторых молекулярных масс, согласно данным Европейской фармакопеи), легко смывается в процессе регидратации.
3B. Как вариант, лиофилизацию можно заменить медленной химической дегидратацией путем погружения указанной внутренней структуры 4 в спиртовой раствор полиэтиленгликоля с концентрацией, например, по меньшей мере 80% полиэтиленгликоля и 10% спирта. Затем осуществляется дегидратация при низком давлении и постоянной температуре, составляющей, например, 40°C, в течение как минимум 12 часов.
4. Таким образом, благодаря дегидратации, проводимой в ходе операции 3A или 3B, получают внутреннюю тканевую структуру 4 из сухой биологической ткани, которая является отлично регидратируемой без изменения указанной биологической ткани и практически без усадки поверхности. Как схематично показано на фиг. 1, затем данную внутреннюю тканевую структуру 4 вводят внутрь опорной структуры 1, например, с помощью вышеупомянутой оправки (не показана), на которую она намотана. Затем тканевую структуру расправляют (с помощью любых известных средств, таких как надувной баллон, расширяемая оправка, и т.п., не показаны), с прижатием к указанной опорной структуре 1, таким образом, чтобы создать непрерывную, равномерную оболочку без каких-либо складок или областей повышенной толщины, края 5A и 5B которой точно касаются друг друга, образуя непрерывную и ровную соединительную линию 6 без налезания краев друг на друга или образования зазоров между ними. Как видно из фиг. 2, при этом внешняя поверхность 8 внутренней тканевой структуры 4 в частично развернутом положении точно прилегает к внутренней поверхности 7 опорной структуры 1, так же, как и в расширенном положении, причем к внешней поверхности 8, тем не менее, обеспечивается доступ снаружи сквозь ячейки 3.
5. Затем на узле опорной структуры 1 с внутренней тканевой структурой 4, полученном в ходе вышеописанной операции 4, формируется внешняя оболочка 10, которая удерживает опорную структуру 1, прикрепляя её к внутренней тканевой структуре 4, путем нанесения покрытия на внешнюю поверхность 8 внутренней тканевой структуры 4 сквозь ячейки 3 указанной опорной конструкции 1, а также путем герметизации соединительной линии 6. Эта наружная оболочка 10 формируется путем нанесения адгезионного агента, образованного путем диспергирования эластичного и биологически совместимого синтетического материала в соответствующем растворе. В качестве такого эластичного синтетического материала может использоваться имплантируемый биосовместимый полиуретановый эластомер, а в качестве растворителя в таком случае может применяться диметилацетамид.
Как вариант, в качестве эластичного синтетического материала указанной дисперсии может использоваться силиконовый эластомер, например, имплантируемый биосовместимый полидиметилсилоксан, и в качестве растворителя в таком случае может применяться ксилол.
Концентрация по массе синтетического материала в указанной дисперсии составляет от 10% до 30%, предпочтительно, от 20% до 22%. Вязкость дисперсии регулируют таким образом, чтобы она составляла от 500 до 1000 сП (от 0,5 до 1 Па∙с), в соответствии с природой биологической ткани внутренней структуры 4 и режимом депонирования.
Наружную оболочку 10 можно сформировать, начиная с указанной дисперсии, любыми известными средствами, например, покрытием, погружением, наливанием или напылением, в зависимости от требуемого состояния поверхности и вязкости дисперсии.
Предпочтительно, наружную оболочку 10 создают путем наложения множества последовательных слоев, до тех пор, пока не будет достигнута требуемая толщина e, величина которой может составлять, например, от 0,1 до 5 мм.
Внешняя поверхность 11 наружной оболочки 10 является непрерывной и, предпочтительно, обладает микропористостью, способной инициировать небольшой фиброз для усиления механической связи с естественной стенкой сосуда пациента, в который имплантирован данный эндопротез. Такая наружная микропористость может быть получена путем напыления дисперсии низкой вязкости с водорастворимыми включениями. Размер частиц включений необходимо контролировать, чтобы регулировать размер пор микропористости.
При необходимости, внешняя поверхность 11 наружной оболочки 10 может содержать внешний выпуклый элемент/элементы, способные исправить механическое удержание имплантированного эндопротеза. Однако в этом случае необходимо обеспечить, чтобы выпуклый элемент/элементы не вызывали эрозию клеток родной стенки сосуда пациента.
6. После формирования наружной оболочки 10 растворитель из указанной дисперсии удаляют, например, путем сушки при повышенной температуре в вакууме и/или экстрагирования при повышенной температуре в физиологической сыворотке. Предпочтительно, удаление растворителя производится путем медленного экстрагирования при повышенной температуре (например, при температуре приблизительно 40°C), с последующим экстрагированием в вакууме, после чего процесс завершают экстрагированием в физиологической сыворотке.
И, наконец, в ходе операции экстрагирования растворителя или после её окончания, выполняют регидратацию внутренней структуры 4 с помощью физиологической сыворотки.
При необходимости, внешняя поверхность 11 наружной оболочки 10 может быть химически обработана пептидами, протеинами или молекулами, способствующими неспецифической адгезии клеток и протеинов сыворотки. Кроме того, эта внешняя поверхность может дополнительно покрываться увлажняющим средством или биосовместимым смазывающим веществом, улучшающим скольжение эндопротеза при установке имплантационного катетера или смещении с целью позиционирования эндопротеза.
Несмотря на то, что это не показано прилагаемых чертежах, на эндопротезе согласно настоящему изобретению, с целью упрощения процесса его имплантации, может располагаться по меньшей мере один маркер, локализуемый с помощью средств медицинской визуализации.
Как уже указывалось выше, эндопротез согласно настоящему изобретению может использоваться в качестве протезов всех типов, включая протезы сердечных клапанов, главным образом, клапана аорты, митрального и трехстворчатого клапана сердца.
Недостатком известных транскатетерных клапанов является возможность возникновения перивальвулярной утечки, что является неблагоприятным с точки зрения медицинского прогноза. В частности, в случае клапана аорты, в результате часто имеющего место неоднородного кальциноза аортального кольца, могут оставаться зазоры между клапаном и кольцом. Для устранения этого недостатка наружная оболочка 10 клапана согласно настоящему изобретению может иметь оптимизированную толщину и эластичность, чтобы она могла самостоятельно принимать форму родной ткани или периферийных отложений кальция.
Кроме того, различная толщина в направлении по окружности или по продольной оси клапана согласно настоящему изобретению может обеспечить лучшее адаптирование клапана к анатомии каждого конкретного пациента или подгрупп пациентов.
Толщина e и композиция наружной оболочки 10 протеза сердечного клапана согласно настоящему изобретению могут быть неоднородными и изменяться в разных местах указанного протеза клапана.