КОМПОЗИЦИЯ С 6-ДЕКАПРЕНИЛ-2,3-ДИМЕТОКСИ-5-МЕТИЛ-1,4-БЕНЗОХИНОНОМ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
COMPOSITION WITH 6-DECAPRNYL-2,3-DIMETHOXY-5-METHYL-1,4-BENZOQUINONE FOR PARENTERAL INTRODUCTION AND METHOD OF ITS OBTAINING

Изобретение относится к медицине и описывает композицию с 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохиноном для инъекционного введения, содержащую главным образом 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон как активный компонент, солюбилизирующий агент и воду как растворитель. Могут быть также добавлены один или более сорастворителей, регуляторов кислотности, осморегуляторов и консервантов. Изобретение может быть использовано в медицине в качестве лекарственного средства для парентерального введения для лечения и профилактики различных заболеваний, а также для восстановления работоспособности.
Композиция для парентерального применения обладает стабильностью, удобна для применения, безопасна для клинического применения. Композиция имеет преимущества простой технологии получения, простого и удобного контроля качества и более низкой стоимости производства по сравнению с твердыми дозированными формами. Таким образом, композиция является выгодной с экономической точки зрения для промышленного производства.
Известно, что 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (синонимы коэнзим Q10, убихинон, убинон, убидекаренон, кофермент Q) широко применяется в медицине в качестве антиоксиданта, способного угнетать процессы перекисного окисления липидов и оказывать антигипоксическое действие (Kumar et al., 2009). Основное применение имеет в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при инфаркте миокарда (Горохова, 2008). Отмечено, что при применении препарата улучшается клиническое течение заболеваний, повышается толерантность к физической нагрузке, повышается содержание в крови простациклина и снижается содержание тромбоксана (Аронов, 2004).
6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон относится к группе жирорастворимых бензохинонов, участвующих в процессе транспорта электронов в митохондриях, а именно в процессах окисления сукцината и восстановленного НАД в системе цитохромов (Littaru, Tiano, 2007).
В настоящее время доказан дефицит 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона при кардиомиопатиях, миотонической дистрофии, пародонтозе, бета-талассемии, в случаях генетических дефектов, при которых нарушается биосинтез хинонов в клетках (наследственная атаксия Фридрейха), а также в связи со старением и различными нейродегенеративными заболеваниями (например, при болезни Паркинсона). Показано, что применение 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона во всех этих случаях дает положительный эффект (Лукьянова, 2007).
6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон является липофильным соединением и практически нерастворим в воде.
Известна композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в капсулах по 0,015 г в виде раствора в масле (Машковский, 1993). Применение рафинированного подсолнечного масла в качестве растворителя для 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона является нерациональным, т.к. масла склонны к прогорканию при хранении. Кроме того, известно, что биодоступность 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона из масляных растворов крайне низкая (Kishi et al., 1984). Композиция предназначена для перорального применения.
Одним из способов увеличения биодоступности подобной субстанций является создание жидких лекарственных форм на водной (гидрофильной) основе и препаратов для инъекционного введения. Как следствие низкой биодоступности, при пероральном применении лекарств, препараты для инъекционного введения представляют особый интерес, в частности, для интенсивной терапии пациентов.
Препараты для инъекций для применения в клиниках составляют около 40%. По сравнению с другими лекарственными средствами инъекционные препараты имеют ряд преимуществ:
- быстрота действия, особенно при внутривенном введении;
- возможность введения лекарственного вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии;
- точность дозирования лекарственного вещества.
Количество препаратов для парентерального введения в последние годы постоянно растет, данный способ обеспечивает очень быстрое, почти немедленное действие лекарственных веществ.
Известна композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, содержащая антиоксидант, неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ), жирорастворимый стабилизатор эмульсии, водорастворимый стабилизатор эмульсии и воду. Способ получения данной композиции заключается в том, что определенные количества неионогенного ПАВ и антиоксиданта смешивают, нагревают до температуры 40-120°С, растворяют в полученном растворе жирорастворимый стабилизатор эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С раствор водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде (Пат. RU 2290176, опубл. 27.12.2006, Бюл. №36).
Недостатком данной композиции является наличие большого количества вспомогательных веществ и применение высоких температур при растворении 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона - до 120°С. При повышенных температурах возможно разрушение не только ПАВов, но и самого 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона.
Известна композиция в виде эмульсии на основе комбинации фосфолипидов или лецитинов и водных растворов многоатомных спиртов или углеводов (Заявка RU 2005120159, опубл. 27.01.2006, Бюл. №03).
Недостатком данной композиции является невозможность применения стерилизующей фильтрации для парентеральных растворов из-за большого размера образующихся фосфолипидных глобул.
Известна композиция для инъекционного использования жирорастворимых веществ, в том числе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, в виде водного раствора, полученная смешиванием лецитина в качестве основного компонента с этанолом и/или изопропанолом в определенных соотношениях (Заявка JP 59010511, опубл. 20.01.1984).
Недостатком данной композиции является значительное количество вводимого в ее состав спирта - до 50%. Известно, что подкожное введение этанола вызывает боль, а затем анестезию, кроме того, спирты в присутствии окислителей могут образовывать токсичные продукты - альдегиды и кислоты.
Известна композиция для инъекционного введения эмульсии 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, содержащая антиоксидант, неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ) и изотонический раствор. Способ получения данной композиции заключается в том, что определенные количества неионогенного ПАВ и антиоксиданта смешивают, нагревают до температуры 40-120°С, растворяют в полученном растворе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С изотонический раствор с последующей стерилизацией полученной композиции (Пат. RU 2359665, опубл. 27.06.2009, Бюл. №18).
Недостатком данной композиции является получение инъекционной формы в виде эмульсии. Известно, что эмульсии, приготовленные даже без использования растительных масел, склонны к прогорканию. Поэтому для их стабилизации при хранении и обеспечения качества в течение срока годности (не менее 2-х лет) вводят различные антиоксиданты и консерванты. Кроме того, поскольку диаметр кровеносных капилляров составляет несколько микрон, внутривенное введение больших частиц, таких как суспензии или эмульсии нерастворимых в воде лекарственных веществ, может привести к закупориванию сосудов.
Задачей настоящего изобретения является создание композиции на основе водного раствора, содержащего 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, для парентерального введения в организм, имеющего рН 5,5-8 и который может быть легко получен без применения органических растворителей и плавления при высоких температурах.
В соответствии с настоящим изобретением предусматривается получение раствора для парентерального введения, содержащего активный компонент, солюбилизирующий агент и необязательные технологические добавки, растворимые в воде и имеющего рН 5,5-8.
Поставленная задача решается созданием водного раствора, содержащего 0,2-15% активного компонента, 0,2-40% солюбилизирующего агента и 45-99,6% воды, и отличающегося тем, что раствор для инъекций содержит 0,2-15% активного компонента - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, 0,2-40% солюбилизирующего агента, выбираемого из группы неионогенных поверхностно-активных веществ - полиоксиэтилированных производных природных масел - твин-80, кремофор RH-40, солютол и др., 45-99,6% воды, в качестве которой используют воду для инъекций.
Водный раствор 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона согласно настоящему изобретению выгодно отличается тем, что стабилен при хранении и не имеет побочных эффектов.
Необязательно присутствующие в системе технологические добавки предназначены для создания раствора, обладающего оптимальными характеристиками. В качестве технологических добавок можно использовать:
- водорастворимые сорастворители: полиэтиленгликоль (М.м. от 200 до 400) или поливинилпирролидон (М.м. от 7000 до 20000) или низкомолекулярный поливинол или 1,2-пропиленгликоль или глицерин;
- регуляторы кислотности: диаминовые кислоты, неорганические соли и др.;
- осморегуляторы: хлорид натрия, глюкоза, уротропин, сорбитол и др.;
- консерванты: бензалкония хлорид, метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и др.
рН водного раствора данного изобретения лежит в области 5,5-8. Это ограничение в диапазоне рН является необходимым требованием для водного раствора данного изобретения в силу своего медицинского применения. Данный диапазон рН может быть достигнут путем доведения до требуемого уровня добавлением регуляторов кислотности - кислыми или щелочными растворами.
Водный раствор 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона согласно настоящему изобретению получают следующим образом. 5-20% воды смешивают с 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохиноном и солюбилизирующим агентом, нагревают до температуры 60-70°С, диспергируют, прибавляют вспомогательные компоненты, доводят водой до 100%, раствор с рН 5,5-8 фильтруют, разливают в ампулы и запаивают.
Для достижения равномерного диспергирования предпочтительно применять перемешивание или ультразвуковые волны. Для облегчения диспергирования 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в смесь дополнительно добавляют водорастворимый сорастворитель, такой как 1,2-пропиленгликоль, низкомолекулярные полиэтиленгликоли, глицерин и т.п., который используется вместо части воды. Затем прибавляют оставшуюся воду и другие необходимые компоненты. Фармацевтически приемлемые консерванты и/или изотонизирущие вещества (осморегуляторы) могут быть включены по необходимости. Полученный раствор с рН 5,5-8 фильтруют, разливают в ампулы в асептических условиях в токе азота и запаивают. Водный раствор 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона согласно изобретению можно подвергать стерилизующей фильтрации или термической стерилизации в ампулах.
В качестве примеров описано создание композиций, содержащих в качестве активного компонента 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон.
Пример 1. Воду (4 мл) добавляют к смеси 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (300 мг), твина-80 (400 мг) и сорбита (4 г). В азотзамещенной атмосфере полученную смесь обрабатывают на ультразвуке в течение 5 минут, затем прибавляют воду (20 мл) и 1,2-пропиленгликоль (4 г). Ультразвуковая обработка дополнительно проводится в течение 10 минут для получения прозрачного водного раствора. Остальную воду добавляют в водный раствор до получения общего объема 90 мл. рН полученной смеси доводят до 6,5 водным раствором гидроксида натрия и прибавляют воду в количестве, чтобы общий объем полученной смеси составил 100 мл. Полученный водный раствор фильтруется через мембранный фильтр в токе азота и затем разливают в асептических условиях в ампулы коричневого стекла. Ампулы запаивают и стерилизуют при 115°С в течение 30 минут для получения стабильного инъекционного препарата, содержащего 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон.
Пример 2. 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (1000 мг) прибавляют к смеси кремофора RH40 (500 мг), полиэтиленгликоля с М.м. 400 (2 г) и воды (10 мл). В азотзамещенной атмосфере полученную смесь перемешивают при температуре 60-70°С в течение 5 минут, затем прибавляют воду (20 мл). Перемешивание смеси дополнительно проводится в течение 10 минут для получения прозрачного водного раствора. Остальную воду добавляют в водный раствор до получения общего объема 90 мл. рН полученной смеси доводят до 7 водным раствором гидроксида натрия и прибавляют воду в количестве, чтобы общий объем полученной смеси составил 100 мл. Полученный водный раствор фильтруют, затем подвергают стерилизующей фильтрации в токе азота и затем разливают в асептических условиях в ампулы коричневого стекла. Ампулы запаивают и получают стабильный инъекционный препарат, содержащий 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон.
Пример 3. 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (5 г) прибавляют к смеси солютола (5 г), глицерин (1 г) и воды (10 мл). В азотзамещенной атмосфере полученную смесь обрабатывают ультразвуком в течение 30 минут, затем прибавляют воду (10 мл). Продолжают дополнительно обрабатывать смесь ультразвуком в течение 60 минут для получения прозрачного водного раствора. Остальную воду добавляют в водный раствор до получения общего объема 90 мл. Хлорид натрия (900 мг) растворяют в полученном растворе. рН полученной смеси доводят до 7,5 водным раствором гидроксида натрия и прибавляют воду в количестве, чтобы общий объем полученной смеси составил 100 мл. Полученный водный раствор фильтруют, затем подвергают стерилизующей фильтрации в токе азота и разливают в асептических условиях в ампулы коричневого стекла. Ампулы запаивают и получают стабильный инъекционный препарат, содержащий 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон.
Пример 4. 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (1000 мг) прибавляют к смеси солютола (10 г) и воды (10 мл). В азотзамещенной атмосфере полученную смесь перемешивают при температуре 60-70°С в течение 5 минут, затем прибавляют воду (20 мл). Перемешивание смеси дополнительно проводится в течение 10 минут для получения прозрачного раствора. Остальную воду добавляют в водный раствор до получения общего объема 100 мл. Полученный водный раствор фильтруют, затем подвергают стерилизующей фильтрации в токе азота и затем разливают в асептических условиях в ампулы коричневого стекла. Ампулы запаивают и получают стабильный инъекционный препарат, содержащий 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон.
Пример 5. Оценка противоишемической активности раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона на модели экспериментального инфаркта миокарда.
Противоишемическое действие раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона оценивали на модели экспериментального инфаркта миокарда на крысах. Степень ишимизации и повреждения миокарда через 24 ч после перевязки левой коронарной артерии оценивали по комплексу ST на электрокардиограмме во II стандартном отведении, смещение которого характеризует ишемическое повреждение миокарда, и активности креатинкиназы (Табл.1).
Таблица 1.
Противоишемическое действие раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона после индукции экспериментального инфаркта миокарда
Группа
Комплекс ST, mV
Активность креатинкиназы, Е/л
Интактная, n=5
0.08±0.01
106.9±20.1
Ложнооперированная, n=9
0.02±0.01<sup>и</sup>
146.3±37.5
Контрольная, n=12
0.19±0.02<sup>и,л</sup>
228.3±35.4<sup>и,л</sup>
Раствор 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, n=12, доза 6.7 мг/кг
0.12±0.01<sup>и,л,к</sup>
166.7±18.7<sup>и,к</sup>
Примечание: <sup>и</sup> - различия статистически значимы по сравнению с интактными животными, при р<0.05; <sup>л</sup> - различия статистически значимы по сравнению с группой ложнооперированных животных, при р<0.05; <sup>к</sup> - различия статистически значимы по сравнению с контрольными животными, при р<0.05.
Снижение комплекса ST в группе ложноооперированных животных оказалось статистически значимым по сравнению с интактными животными, что обусловлено извлечением сердца из грудной полости. Во всех группах оперированных животных было отмечено формирование монофазной кривой - «кошачьей спинки», наиболее выраженное в контрольной группе, что подтверждает развитие у животных острого экспериментального инфаркта миокарда. Данные, полученные через 24 часа, соответствуют первой - острой фазе экспериментального инфаркта миокарда.
В контрольной группе (0.19±0.02 mV) отмечен резкий, статистически значимый как по сравнению с интактной группой (0.08±0.01 mV), так и по сравнению с ложнооперированными животными (0.02±0.01 mV), подъем комплекса ST. После однократного внутривенного введения композиции 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона отмечено статистически значимое снижение комплекса ST по сравнению с контрольными животными на 36,8%.
Данные, представленные в таблице 1, показывают, что у контрольных животных (228.3±35.4 Е/л) произошло статистически значимое увеличение уровня активности креатинкиназы как по сравнению с интактными (106.9±20.1 Е/л), так и по сравнению с ложнооперированными (146.3±37.5 Е/л) животными, что свидетельствует о цитолизе и гибели кардиомиоцитов в ишемизированной сердечной мышце. На фоне применения препарата (166.6±18.7 Е/л) наблюдали статистически значимое снижение выраженности гиперферментемии на 28%.
Полученные результаты позволяют сделать вывод о наличии у раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона кардиопротекторного и противоишемического эффекта в условиях экспериментального инфаркта миокарда.
Пример 6. Оценка антигипертензивной активности раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона на линейных крысах с наследственной гипертензией (SHR).
Эксперимент проведен на крысах-самцах SHR, массой 300-370 г, возраст 20-25 недель. Раствор 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона вводили однократно в дозе 7,4 мг/кг.
Для проведения эксперимента животных помещали на нагретую пластину в фиксирующий домик, накрывали плотной тканью и в течение трех минут адаптировали к данным условиям. После этого на проксимальный отдел хвоста накладывали нагнетательную манжету со встроенным датчиком, несколько ниже - ультразвуковой датчик измерения давления. Измерение систолического артериального давления проводили до введения препарата (0 мин) и через 15, 30, 60, 120 и 240 мин после внутривенного введения.
Из данных, приведенных на фиг.1, видно, что внутривенное введение раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в дозе 7,4 мг/кг SHR крысам приводит к снижению систолического артериального давления с нарастанием эффекта к 60 минутам (на 30 мм рт.ст.) и последующим постепенным угасанием такового.
Пример 7. Методика определения качественного состава и количественного содержания 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в композиции для парентерального применения.
18
Для достоверной идентификации субстанции и примесей и их количественного определения предложен метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на жидкостном хроматографе высокого давления с УФ-детектором и колонкой Luna C 4,6×150 мм (размер частиц сорбента 5 мкм) с предколонкой длиной 2,0 мм, заполненной тем же сорбентом (Phenomenex, USA) в режиме изократического элюирования смесью гексан:метанол 2:8. Скорость потока элюента 1,0 мл/мин. Дозируемый объем 20 мкл. Длина волны детектирования 275 нм.
Количественное определение 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в композиции проводят с использованием внешнего стандарта (ubidecarenone, Eu.Ph., кат. № U0020000). Определение примесей проводят с использованием стандарта образца примеси Д (ubidecarenone impurity D, Eu.Ph., кат. № U0020008).
По совпадению абсолютных времен удерживания основного пика на хроматограмме раствора сравнения внешнего стандарта и испытуемого раствора идентифицируют пик 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона.
На хроматограмме раствора сравнения образца примеси Д идентифицируют пик примеси Д и рассчитывают его относительное время удерживания (время удерживания 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона принимают за 1,0), которое составляет около 0,74. Разрешение пиков 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и примеси Д должно быть не менее 4. Типичная хроматограмма раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для количественного определения приведена на фиг.2.
Содержание примесей в испытуемом образце 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона менее 0,5% (на момент приготовления).
Пример 8. Оценка стабильности композиции 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для парентерального применения.
Таблица 2.
Стабильность раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона после хранения при 60°С в течение 276 ч
Состав композиции
Описание
рН
Концентрация раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, %
Суммарная концентрация примесей в растворе, %
Композиция по примеру 1
Прозрачный раствор желтого цвета
6,5
1,02
0,0056
Композиция по примеру 2
Прозрачный раствор желтого цвета
6,9
1,01
0,0050
Композиция по примеру 3
Прозрачный раствор желтого цвета
7,3
1,03
0,0060
Композиция по примеру 4
Прозрачный раствор желтого цвета
5,9
1,00
0,0055
Из данных, приведенных в таблице 2, видно, что разработанная композиция 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для внутривенного введения стабильна при хранении. Не происходит изменение цветности раствора, появления каких-либо включений. Также не наблюдается значимого изменения содержания концентрации 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и появления примесей. Полученные данные свидетельствуют, что предложенная композиция соответствует требованиям Государственной Фармакопеи СССР XI изд., предъявляемым к растворам для инъекций (Государственная …, 1990).
Технический результат изобретения заключается в возможности получения стабильного при хранении и нетоксичного при применении водного раствора 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона для инъекций с рН 5,5-8, получаемого без применения токсичных органических растворителей и высоких температур.
Использованная литература
1. Аронов Д.М. Применение коэнзима Q10 (убихинона) в кардиологии // Клиническая геронтология. - 2004. - Т.10, №12. - С.78-79.
2. Горохова С.Г. Коэнзим Q10 в адъювантной терапии сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. Кардиология. - 2008. - Т.16 (11). - С.1558-1561.
3. Государственная фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. - С.140-143.
4. Лукьянова Л.Д. Новые возможности коррекции митохондриальной дисфункции в лечении неврологических заболеваний // Consilium medicum. - 2007. - Т.9, №8. - С.102-103.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч.II. - 12-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1993. - С.217.
6. Kishi Н., Kanamori N., Nishii S. et al. Metabolism of exogenous Q10 in vivo and the bioavailability of coenzyme Q10 praparations in Japan. In: K.Folkers, Y.Yamamura (eds.), Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q, Vol.4, Elsevier, Amsterdam, 1984, pp.131-142.
7. Kumar A., Kaur H., Devi P., Mohan V. Role of coenzyme Q10 (CoQ10) in cardiac disease, hypertension and Meniere-like syndrome. // Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol.124(3). - P.259-268.
8. Littaru G.P., Tiano L. Bioenergetic and antioxidant properties of coenzyme Q10: recent developments // Mol. Biotechnol. - 2007. - Vol.37(1). - P.31-37.
9. Пат. RU 2290176, опубл. 27.12.2006.
10. Заявка RU 2005120159, опубл. 27.01.2006.
11. Заявка JP 59010511, опубл. 20.01.1984.
12. Пат. RU 2359665, опубл. 27.06.2009.