НАТУРАЛЬНЫЕ КОМБИНИРОВАННЫЕ ГОРМОНОЗАМЕСТИТЕЛЬНЫЕ СОСТАВЫ И ТЕРАПИИ

1. Фармацевтическая композиция для совместного введения эстрадиола и прогестерона человеческому индивиду, имеющему вазомоторные симптомы, связанные с дефицитом эстрогена, содержащая: солюбилизированный эстрадиол, суспендированный прогестерон и солюбилизирующее вещество, причем солюбилизирующее вещество содержит среднецепочечное (C6-C12) масло;
при этом введение композиции субъекту обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или более параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) площади под кривой (AUC) эстрадиола, составляющей от 140,3733 пг⋅ч/мл до 219,3333 пг⋅ч/мл;
max
(ii) C эстрадиола, составляющей от 6,4790 пг/мл до 10,1235 пг/мл;
(0-t)
(iii) AUC прогестерона, составляющей от 24,0174 нг⋅ч/мл до 37,5272 нг⋅ч/мл; и
max
(iv) C прогестерона, составляющей от 17,8444 нг/мл до 27,8819 нг/мл.
(0-t)
max
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC эстрадиола, составляющей от 140,3733 пг⋅ч/мл до 219,3333 пг⋅ч/мл, так и C эстрадиола, составляющей от 6,4790 пг/мл до 10,1235 пг/мл.
(0-t)
max
3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC прогестерона, составляющей от 24,0174 нг⋅ч/мл до 37,5272 нг⋅ч/мл, так и C прогестерона, составляющей от 17,8444 нг/мл до 27,8819 нг/мл.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, причем введение композиции субъекту дополнительно обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или обоих параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) AUC эстрона, составляющей от 909,6091 пг⋅ч/мл до 1421,2642 пг⋅ч/мл; и
max
(ii) C эстрона, составляющей от 42,6549 пг/мл до 66,6483 пг/мл.
(0-t)
max
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC эстрона, составляющей от 909,6091 пг⋅ч/мл до 1421,2642 пг⋅ч/мл, так и C эстрона, составляющей от 42,6549 пг/мл до 66,6483 пг/мл.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, причем введение композиции субъекту дополнительно обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или обоих параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) AUC общего эстрона, составляющей от 20,1752 нг⋅ч/мл до 31,5238 нг⋅ч/мл; и
max
(ii) C общего эстрона, составляющей от 3,5429 нг/мл до 5,5358 нг/мл.
(0-t)
max
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC общего эстрона, составляющей от 20,1752 нг⋅ч/мл до 31,5238 нг⋅ч/мл, так и C общего эстрона, составляющей от 3,5429 нг/мл до 5,5358 нг/мл.
8. Фармацевтическая композиция для совместного введения эстрадиола и прогестерона человеческому индивиду, имеющему вазомоторные симптомы, связанные с дефицитом эстрогена, содержащая: солюбилизированный эстрадиол, суспендированный прогестерон и солюбилизирующее вещество, причем солюбилизирующее вещество содержит среднецепочечное (C6-C12) масло;
при этом введение композиции субъекту обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или более параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) площади под кривой (AUC) эстрадиола, составляющей от 280,7467 пг⋅ч/мл до 438,6667 пг⋅ч/мл;
max
(ii) C эстрадиола, составляющей от 12,9580 пг/мл до 20,2469 пг/мл;
(0-t)
(iii) AUC прогестерона, составляющей от 24,0174 нг⋅ч/мл до 37,5272 нг⋅ч/мл; и
max
(iv) C прогестерона, составляющей от 17,8444 нг/мл до 27,8819 нг/мл.
(0-t)
max
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC эстрадиола, составляющей от 280,7467 пг⋅ч/мл до 438,6667 пг⋅ч/мл, так и C эстрадиола, составляющей от 12,9580 пг/мл до 20,2469 пг/мл.
(0-t)
max
10. Фармацевтическая композиция по п. 8 или 9, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC прогестерона, составляющей от 24,0174 нг⋅ч/мл до 37,5272 нг⋅ч/мл, так и C прогестерона, составляющей от 17,8444 нг/мл до 27,8819 нг/мл.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 8-10, причем введение композиции субъекту дополнительно обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или обоих параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) AUC эстрона, составляющей от 1819,2181 пг⋅ч/мл до 2842,5283 пг⋅ч/мл; и
max
(ii) C эстрона, составляющей от 85,3098 пг/мл до 133,2966 пг/мл.
(0-t)
max
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC эстрона, составляющей от 1819,2181 пг⋅ч/мл до 2842,5283 пг⋅ч/мл, так и C эстрона, составляющей от 85,3098 пг/мл до 133,2966 пг/мл.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 8-12, причем введение композиции субъекту дополнительно обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или обоих параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) AUC общего эстрона, составляющей от 40,3505 нг⋅ч/мл до 63,0476 нг⋅ч/мл; и
max
(ii) C общего эстрона, составляющей от 7,0858 нг/мл до 11,0715 нг/мл.
(0-t)
max
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC общего эстрона, составляющей от 40,3505 нг⋅ч/мл до 63,0476 нг⋅ч/мл, так и C общего эстрона, составляющей от 7,0858 нг/мл до 11,0715 нг/мл.
15. Фармацевтическая композиция для совместного введения эстрадиола и прогестерона человеческому индивиду, имеющему вазомоторные симптомы, связанные с дефицитом эстрогена, содержащая: солюбилизированный эстрадиол, суспендированный прогестерон и солюбилизирующее вещество, причем солюбилизирующее вещество содержит среднецепочечное (C6-C12) масло;
при этом введение композиции субъекту обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или более параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) площади под кривой (AUC) эстрадиола, составляющей от 280,7467 пг⋅ч/мл до 438,6667 пг⋅ч/мл;
max
(ii) C эстрадиола, составляющей от 12,9580 пг/мл до 20,2469 пг/мл;
(0-t)
(iii) AUC прогестерона, составляющей от 48,0348 нг⋅ч/мл до 75,0543 нг⋅ч/мл; и
max
(iv) C прогестерона, составляющей от 35,6889 нг/мл до 55,7639 нг/мл.
(0-t)
max
16. Фармацевтическая композиция по п. 15, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC эстрадиола, составляющей от 280,7467 пг⋅ч/мл до 438,6667 пг⋅ч/мл, так и C эстрадиола, составляющей от 12,9580 пг/мл до 20,2469 пг/мл.
(0-t)
max
17. Фармацевтическая композиция по п. 15 или 16, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC прогестерона, составляющей от 48,0348 нг⋅ч/мл до 75,0543 нг⋅ч/мл, так и C прогестерона, составляющей от 35,6889 нг/мл до 55,7639 нг/мл.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 15-17, причем введение композиции субъекту дополнительно обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или обоих параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) AUC эстрона, составляющей от 1819,2181 пг⋅ч/мл до 2842,5283 пг⋅ч/мл; и
max
(ii) C эстрона, составляющей от 85,3098 пг/мл до 133,2966 пг/мл.
(0-t)
max
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC эстрона, составляющей от 1819,2181 пг⋅ч/мл до 2842,5283 пг⋅ч/мл, так и C эстрона, составляющей от 85,3098 пг/мл до 133,2966 пг/мл.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 15-19, причем введение композиции субъекту дополнительно обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или обоих параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) AUC общего эстрона, составляющей от 40,3505 нг⋅ч/мл до 63,0476 нг⋅ч/мл; и
max
(ii) C общего эстрона, составляющей от 7,0858 нг/мл до 11,0715 нг/мл.
(0-t)
max
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC общего эстрона, составляющей от 40,3505 нг⋅ч/мл до 63,0476 нг⋅ч/мл, так и C общего эстрона, составляющей от 7,0858 нг/мл до 11,0715 нг/мл.
22. Фармацевтическая композиция для совместного введения эстрадиола и прогестерона человеческому индивиду, имеющему вазомоторные симптомы, связанные с дефицитом эстрогена, содержащая: солюбилизированный эстрадиол, суспендированный прогестерон и солюбилизирующее вещество, причем солюбилизирующее вещество содержит среднецепочечное (C6-C12) масло;
при этом введение композиции субъекту обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или более параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) площади под кривой (AUC) эстрадиола, составляющей от 561,4933 пг⋅ч/мл до 877,3333 пг⋅ч/мл;
max
(ii) C эстрадиола, составляющей от 25,9161 пг/мл до 40,4939 пг/мл;
(0-t)
(iii) AUC прогестерона, составляющей от 48,0348 нг⋅ч/мл до 75,0543 нг⋅ч/мл; и
max
(iv) C прогестерона, составляющей от 35,6889 нг/мл до 55,7639 нг/мл.
(0-t)
max
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC эстрадиола, составляющей от 561,4933 пг⋅ч/мл до 877,3333 пг⋅ч/мл, так и C эстрадиола, составляющей от 25,9161 пг/мл до 40,4939 пг/мл.
(0-t)
max
24. Фармацевтическая композиция по п. 22 или 23, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC прогестерона, составляющей от 48,0348 нг⋅ч/мл до 75,0543 нг⋅ч/мл, так и C прогестерона, составляющей от 35,6889 нг/мл до 55,7639 нг/мл.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 22-24, причем введение композиции субъекту дополнительно обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или обоих параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) AUC эстрона, составляющей от 3638,4363 пг⋅ч/мл до 5685,0567 пг⋅ч/мл; и
max
(i) C эстрона, составляющей от 170,6197 пг/мл до 266,5933 пг/мл.
(0-t)
max
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC эстрона, составляющей от 3638,4363 пг⋅ч/мл до 5685,0567 пг⋅ч/мл, так и C эстрона, составляющей от 170,6197 пг/мл до 266,5933 пг/мл.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 22-26, причем введение композиции субъекту дополнительно обеспечивает в образце плазмы субъекта значения одного или обоих параметров, выбранных из:
(0-t)
(i) AUC общего эстрона, составляющей от 80,7010 нг⋅ч/мл до 126,0953 нг⋅ч/мл; и
max
(ii) C общего эстрона, составляющей от 14,1716 нг/мл до 22,1431 нг/мл.
(0-t)
max
28. Фармацевтическая композиция по п. 27, причем введение композиции субъекту обеспечивает значения как AUC общего эстрона, составляющей от 80,7010 нг⋅ч/мл до 126,0953 нг⋅ч/мл, так и C общего эстрона, составляющей от 14,1716 нг/мл до 22,1431 нг/мл.
29. Способ лечения субъекта, имеющего вазомоторные симптомы, связанные с дефицитом эстрогена, содержащий этапы, на которых субъекту вводят эффективное количество фармацевтического состава по любому из пп. 1-28.
30. Способ по п. 29, в котором субъект является женщиной.
31. Способ по п. 29 или 30, в котором субъект является женщиной, имеющей матку.
32. Способ лечения субъекта, имеющего вазомоторные симптомы, связанные с дефицитом эстрогена, фармацевтической композицией для совместного введения эстрадиола и прогестерона, содержащий этапы, на которых:
субъекту вводят фармацевтическую композицию, содержащую солюбилизированный эстрадиол, суспендированный прогестерон и солюбилизирующее вещество, при этом солюбилизирующее вещество содержит среднецепочечное (C6-C12) масло;
получают образец плазмы у субъекта через от около 24 часов до 36 часов после однократного введения или первого введения фармацевтической композиции; и
(0-t)
max
(0-t)
max
(0-t)
max
(0-t)
max
измеряют один или более фармакокинетических параметров, выбранных из площади под кривой (AUC) эстрадиола, C эстрадиола, AUC прогестерона, C прогестерона, AUC эстрона, C эстрона, AUC общего эстрона и C общего эстрона, для определения фармакокинетических значений одного или более фармакокинетических параметров;
причем наличие одного или более из фармакокинетических значений, описанных в любой из таблиц 18-21, является показателем терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции.
33. Способ по п. 32, в котором фармацевтическая композиция содержит около 0,25 мг эстрадиола и около 50 мг прогестерона, и при этом наличие одного или более фармакокинетических значений, описанных в таблице 18, является показателем терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции.
34. Способ по п. 32, в котором фармацевтическая композиция содержит около 0,50 мг эстрадиола и около 50 мг прогестерона, и при этом наличие одного или более фармакокинетических значений, описанных в таблице 19, является показателем терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции.
35. Способ по п. 32, в котором фармацевтическая композиция содержит около 0,50 мг эстрадиола и около 100 мг прогестерона, и при этом наличие одного или более фармакокинетических значений, описанных в таблице 20, является показателем терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции.
36. Способ по п. 32, в котором фармацевтическая композиция содержит около 1 мг эстрадиола и около 100 мг прогестерона, и при этом наличие одного или более фармакокинетических значений, описанных в таблице 21, является показателем терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции.