ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ КОНЪЮГАТА АНТИТЕЛА К HER2-ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

1. Водная жидкая фармацевтическая композиция конъюгата антитела-лекарственного средства, где
композиция включает конъюгат антитела-лекарственного средства, невосстанавливающий сахар, аминокислоту и солюбилизатор,
невосстанавливающий сахар выбран из маннита, сахарозы, трегалозы и их комбинации,
аминокислота выбрана из гистидина, аланина, аргинина, глицина, глутаминовой кислоты, гидрохлорида вышеуказанных аминокислот и их комбинации, и
солюбилизатор выбран из глицерина, Tween 80 и их комбинации.
2. Водная жидкая фармацевтическая композиция по п.1, где концентрация маннита составляет 100-300 ммоль/л, предпочтительно 190-300 ммоль/л, более предпочтительно 200-260 ммоль/л и наиболее предпочтительно 240-260 ммоль/л; концентрация сахарозы составляет 0-100 ммоль/л, предпочтительно 40-100 ммоль/л, более предпочтительно 60-100 ммоль/л и наиболее предпочтительно 40-60 ммоль/л.
3. Водная жидкая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где гистидин представляет собой гидрохлорид гистидина в концентрации 0-100 ммоль/л, предпочтительно 5-50 ммоль/л, более предпочтительно 5-20 ммоль/л и наиболее предпочтительно 10 ммоль/л; аргинин представляет собой гидрохлорид аргинина в концентрации 0-160 ммоль/л, предпочтительно 20-100 ммоль/л, более предпочтительно 30-90 ммоль/л и наиболее предпочтительно 35 ммоль/л.
4. Водная жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где содержание глицерина составляет 0-1%, предпочтительно 0,2-0,5% (в/об); массовое процентное содержание Tween 80 составляет 0-0,02% (в/об).
5. Водная жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где антителом конъюгата антитела-лекарственного средства является моноклональное антитело против HER2; а лекарственным средством является MMAE, MMAF, DM1, DM4 или их производное.
6. Водная жидкая фармацевтическая композиция по п.5, где конъюгатом антитела-лекарственного средства является моноклональное антитело против HER2-vc-MMAE, где моноклональное антитело против HER2 соединено с MMAE через линкер vc, при этом структура линкера и MMAE после их соединения является следующей:
.
7. Водная жидкая фармацевтическая композиция по п.5 или 6, где моноклональное антитело против HER2 включает тяжелую цепь и легкую цепь,
тяжелая цепь включает CDR-области 1-3, имеющие аминокислотные последовательности, как показано в SEQ ID NO: 1, 2 и 3, соответственно; и/или
легкая цепь включает CDR-области 1-3, имеющие аминокислотные последовательности, как показано в SEQ ID NO: 4, 5 и 6, соответственно; и
моноклональное антитело предпочтительно является химерным антителом или гуманизированным антителом.
8. Водная жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где концентрация моноклонального антитела против HER2-vc-MMAE составляет 5-30 мг/мл.
9. Водная жидкая фармацевтическая композиция по п.8, где невосстанавливающий сахар представляет собой 240-260 ммоль/л маннита и/или 40-60 ммоль/л сахарозы, аминокислота представляет собой 8-12 ммоль/л гидрохлорида гистидина, и солюбилизатор представляет собой 0-0,02% (в/об) Tween 80.
10. Водная жидкая фармацевтическая композиция по п.9, где невосстанавливающий сахар представляет собой приблизительно 260 ммоль/л маннита и приблизительно 40 ммоль/л сахарозы, аминокислота представляет собой приблизительно 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина, концентрация конъюгата антитела-лекарственного средства составляет приблизительно 10 мг/мл, и солюбилизатор представляет собой 0,02% (в/об) Tween 80.
11. Водная жидкая фармацевтическая композиция по п.10, где невосстанавливающий сахар представляет собой приблизительно 240 ммоль/л маннита и приблизительно 60 ммоль/л сахарозы, аминокислота представляет собой приблизительно 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина, концентрация конъюгата антитела лекарственного средства составляет приблизительно 10 мг/мл, и солюбилизатор представляет собой приблизительно 0,02% (в/об) Tween 80.
12. Водная жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, где композиция имеет pH 4,5-7, предпочтительно 5,6-6,8, более предпочтительно 5,6-6,5, 5,6-6,4, 5,6-6,3, 6,1-6,4 или 6,1-6,3.
13. Лиофилизированная фармацевтическая композиция конъюгата антитела-лекарственного средства, где лиофилизированная фармацевтическая композиция получена путем лиофилизации водной жидкой фармацевтической композиции по любому из пп.1-12.
14. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.13, где водная жидкая фармацевтическая композиция включает приблизительно 260 ммоль/л маннита, приблизительно 40 ммоль/л сахарозы, приблизительно 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина, приблизительно 0,02% (в/об) Tween 80 и приблизительно 10 мг/мл моноклонального антитела против HER2-vc-MMAE, и водная жидкая фармацевтическая композиция имеет pH 5,6-6,8.
15. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.13, где водная жидкая фармацевтическая композиция включает приблизительно 240 ммоль/л маннита, приблизительно 60 ммоль/л сахарозы, приблизительно 10 ммоль/л гидрохлорида гистидина, приблизительно 0,02% Tween 80 и приблизительно 10 мг/мл моноклонального антитела против HER2-vc-MMAE, и водная жидкая фармацевтическая композиция имеет pH 5,6-6,8.
16. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.13, где невосстанавливающие сахара в водной жидкой фармацевтической композиции представляют собой маннит и сахарозу в концентрациях приблизительно 47,36 мг/мл и приблизительно 13,69 мг/мл, соответственно, и аминокислота представляет собой гидрохлорид гистидина в концентрации приблизительно 2,10 мг/мл, и солюбилизатор представляет собой Tween 80 в количестве приблизительно 0,02% (в/об).
17. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по п.13, где невосстанавливающие сахарв в водной жидкой фармацевтической композиции представляют собой маннит и сахарозу в концентрациях приблизительно 43,72 мг/мл и приблизительно 20,54 мг/мл, соответственно, и аминокислота представляет собой гидрохлорид гистидина в концентрации приблизительно 2,10 мг/мл, и солюбилизатор представляет собой Tween 80 в количестве приблизительно 0,02% (в/об).
18. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-17 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного нарушением экспрессии Her2, предпочтительно рака, более предпочтительно Her2-положительного рака и наиболее предпочтительно рака молочной железы, рака яичника, рака желудка, уротелиального рака, гастроэзофагеального рака, рака пищевода, рака эндометрия, рака легкого или рака мочевого пузыря.
19. Способ изготовления фармацевтической композиции конъюгата антитела-лекарственного средства, включающий:
изготовление композиции по любому из пп.1-17; и
оценку стабильности конъюгата антитела-лекарственного средства в композиции.