Комбинированная терапия противоэпилептическими препаратами

г

Лекция

_ V

Комбинированная терапия

противоэпилептическими

препаратами

А.И. Федин, Е.В. Старых

В эпилептологии выделяют традиционные лекарственные препараты и препараты нового поколения. Традиционно для лечения эпилепсии используются фенобарбитал (PB), примидон (PRM), карбамазепин (CBZ), фенитоин (PHT), этосуксимид (ESM) и соли вальпроевой кислоты (VPA). Начиная с 1993-1996 годов появились такие лекарства, как ламотриджин (LTG), фелбамат (FBM), габапентин (GBP), леветирацетам (LEV), окскарбазепин (ОХС). Действие новых противоэпилептических препаратов (ПЭП) в отличие от традиционных определяется комбинацией одновременно нескольких механизмов, лежащих в основе про-тивосудорожных эффектов.

Механизм действия большинства ПЭП определяется блокадой потенциал-зависимых натриевых и кальциевых каналов. Наряду с этим многие ПЭП взаимодействуют с ней-ромедиаторами, регулирующими процессы торможения и возбуждения путем соединения с ГАМК-рецепторами и рецепторами глутамата различных классов: N-метил-й-аспар-тат (NMDA), а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол про-пионат (AMPA) и каинат-рецепторами. Уникальным механизмом отличается действие LEV, который связывается с преси-наптическим протеином SV2, находящимся в синаптических пузырьках. Среди механизмов действия ПЭП выделяют также изменение серотонинергической активности, активацию калиевой проводимости, блокаду аденозин-А1-рецепторов, ингибирование карбоангидразы.

В некоторых случаях для повышения эффективности лечения эпилепсии используется комбинированное лечение, т.е. сочетание двух и более противоэпилептических препаратов. Комбинированная терапия применяется при неудаче монотерапии двумя или даже тремя применяемыми последовательно ПЭП у пациентов при наличии, как правило, 2-3 и более разновидностей приступов. Предпочтение отдается комбинированию ПЭП с разными механизмами действия, что предполагает большую эффективность по сравнению с ПЭП со сходными механизмами. Добавление или отмена ПЭП должны сопровождаться тщательным клиническим наблюдением и, по возможности, мониторированием уровня их концентрации в крови во

РГМУ, кафедра неврологии ФУВ.

Анатолий Иванович Федин - профессор, зав. кафедрой.

Елена Владимировна Старых - профессор кафедры.

время первых дней и недель измененного лечения из-за возможных фармакокинетических и фармакодинамичес-ких взаимодействий.

Фармакодинамика изучает механизмы действия, в то время как фармакокинетика исследует особенности поступления препарата в организм в зависимости от пути введения, всасывания, связи с белками плазмы крови, распределение и элиминацию лекарств и их метаболитов из организма (влияние препаратов друг на друга в зависимости от концентрации в крови). Наиболее значительные нарушения всасывания лекарственного препарата могут наблюдаться в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого лекарства (одновременное применение фенитоина с кальциевыми добавками или с любыми таблетками, содержащими сульфат кальция как наполнитель).

После всасывания лекарство частично связывается с белками сыворотки крови, а частично находится в свободном состоянии. Только свободный (несвязанный) препарат может проходить через гематоэнцефалический барьер, достигая рецепторов и оказывая лечебное действие. Поэтому чем больше лекарственного вещества связывается с белками плазмы, тем меньше его концентрация в тканях и меньше оно связывается с рецепторами. В норме свободная и связанная фракции лекарственного препарата находятся в состоянии динамического равновесия. Однако иногда это равновесие может нарушаться.

Концентрация в сыворотке крови препарата и его активных метаболитов зависит от скорости экскреции почками, реабсорбции в желудочно-кишечном тракте и от его разрушения энзимами печени. Основные эффекты взаимодействия препаратов зависят от последнего фактора.

Ферментные системы окислительного метаболизма в печени играют важную роль в детоксикации любых веществ. У человека система цитохрома Р450 - самая важная и мощная система окисления. Систему цитохрома Р450 составляет суперсемейство изоферментов, отвечающих за окислительный метаболизм многих эндогенных и экзогенных соединений. Наиболее важными среди них являются СУР1Д2, СУР2С19, СУР3Д4, СУР2С9.

Многие лекарственные препараты обладают способностью ускорять синтез и увеличивать активность ферментов, катализирующих превращения других лекарств, тем самым повышая скорость метаболизма последних (индукторы эн-

Атм усферА. Нервные болезни 4*2009 www.atmosphere-ph.ru

J^nnpa

Ш ш леветирацетам

Дорога к жизни

• Эффективность у большинства пациентов с эпилепсией

• Уверенный контроль нал приступами

• Благоприятный профиль переносимости и удобство применения

КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО ПРЕПАРАТУ

Кеппра* Кеппра показана для лечения парциальной и идиопатической генерализованной эпилепсии. Формы выпуска. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг №30,500 мг №30 и №60,1000 мг №30. Способ применения и дозы. Монотерапия взрослым и подросткам старше 16 лет-250 мг 2 раза/сутки с увеличением через 2 недели до терапевтической дозы 500 мг 2 раза/сутки. Комплексная терапия - дети старше 4 лет: начальная доза 20 мг/кг/сутки в 2 приема с увеличением дозы в течение 2 недель. Максимальная доза 60 мг/кг/сутки. Комплексная терапия - подростки старше 16 лет и взрослые: 500 мг 2 раза/сутки с последующим увеличением дозы в течение 2 недель. Максимальная доза 3000 мг/сутки. Противопоказания. Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата. Побочное действие. К наиболее частым побочным эффектам относятся: сонливость, астенический синдром и головокружение. Реже наблюдаются: головная боль, анорексия, диарея, диспепсия, тошнота, атаксия, судороги, депрессивный синдром, головокружение, эмоциональная неустойчивость, агрессивность, бессонница, нервозность, тремор, кожная сыпь, диплопия. Взаимодействия. Значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами не отмечено. Полную информацию читайте в инструкции по применению препарата.

Полную информацию о препарате можно получить в ООО «ЮСБ Фарма» 119048 Москва, ул. Шаболовка, дом 10, стр. 2. Тел.: (495) 644-33-22, факс: (495) 644-33-29

зимов печени). Результатом данного взаимодействия является снижение концентрации лекарства в сыворотке крови и понижение его эффективности. В этом случае, если не происходит увеличения кратности приема лекарств или не используются продленные формы препаратов, то возможно снижение контроля над приступами. Взаимодействие с

лекарством, являющимся ингибитором ферментов печени, приводит к замедлению метаболизма, накоплению препарата в сыворотке крови и возникновению токсических эффектов. Кроме того, комбинации ПЭП могут приводить к появлению фармакологически активных метаболитов, которые при терапевтических концентрациях используемых ПЭП при монотерапии присутствуют в клинически незначимых концентрациях. Увеличение содержания метаболитов может сопровождаться развитием токсических реакций.

Значение фармакоки-нетического взаимодействия новых ПЭП менее понятно. Дело здесь в том, что уместность определения концентрации в сыворотке крови и терапевтического мониторирования лекарства с целью избежания побочных эффектов или уре-жения приступов для большинства новых ПЭП окончательно еще не установлена. Для фелбамата, ламотри-джина, окскарбазепина, топирамата (TPM), габа-пентина отношения между концентрацией и антиэпилептическим эффектом, вероятно, существуют, но необходимы дальнейшие исследования для выяснения этого важного вопроса.

Фенобарбитал понижает концентрацию других ПЭП, применяемых в комбинации с ним. Особенно отчетливо проявляется данный эффект при взаимодействии его с CBZ (на 34%) и VPA (на 24%). При взаимодействии с PHT не наблюдается однозначных результатов. PB проявляет индуцирующий эффект в присутствии некоторых новых препаратов, таких как TGB, LTG, TPM, зо-низамид (ZNS), OXC и его метаболит моногидроксидери-ват, не влияет на уровень FBM или GBP.

lie? CNS

38

Атмосфер А. Нервные болезни www.atmosphere-ph.ru

4*2009

г

Метаболизм самого PB ингибируется некоторыми ПЭП, принимаемыми с ним в комбинации (FBM и OXC). VPA способна повышать концентрацию PB на 40%, а период полужизни удлинять почти на 50%. Не получено однозначных результатов по взаимодействию PB с PHT. Другие новые ПЭП не показали клинически значимого воздействия на фенобарбитал.

Примидон. Основным метаболитом PRM является PB, поэтому на другие ПЭП PRM действует подобно PB.

Фенитоин ускоряет метаболизм CBZ, уменьшая его уровень примерно на 40%, VPA - почти на 50%, LTG - на 68%, способствует превращению PRM в его метаболит РВ. PHT оказывает индуцирующий эффект на некоторые новые ПЭП - TGB, TPM, ZNS. Влияние PHT на FBM не до конца ясно. Метаболизм PHT может быть ускорен или замедлен при его сочетании с другими ПЭП, в некоторых случаях при использовании даже одного и того же препарата в зависимости от концентрации взаимодействующих препаратов в плазме (РВ и РНТ). CBZ увеличивает концентрацию PHT в плазме. Взаимодействие PHT с VPA довольно сложно и обусловлено связыванием с белками.

Эффект новых ПЭП на PHT или не показан, или очень незначителен. LTG, ZNS, LEV существенно не влияют на концентрацию PHT, FBM и OXC увеличивают ее, а вигабат-рин (VGB) снижает.

Карбамазепин в значительной степени метаболизи-руется до 10,11-эпоксида (CBZ-Е), затем до CBZ-10,11^-ол. CBZ-Е может приводить к неблагоприятным эффектам, в то время как диол является физиологически неактивным.

CBZ может снижать уровень PHT, возможно понижая его биодоступность при их совместном приеме. Возможно индуцирование CBZ метаболизма PRM, РВ, PHT. Уровень VPA снижается примерно на 34%, LTG - почти на 50% по сравнению с их монотерапией. Более того, CBZ понижает уровень FBM, TPM и ZNS. Концентрация GBP не изменяется под влиянием CBZ. Кроме того, следует учитывать, что CBZ сам является объектом индукции ферментов. Одновременное использование других ПЭП может снижать концентрацию CBZ. РВ снижает уровень CBZ примерно на 34%, PHT - на 42%, VPA - на 17%. VPA, PRM и FBM способствуют повышению количества CBZ-Е, ингибируя его дальнейший распад. VGB увеличивает концентрацию CBZ; TPM, GBP и LTG не влияют на уровень CBZ.

Вальпроаты в комбинации с CBZ увеличивают содержание CBZ-Е, повышают уровень РВ на 40%, содержание LTG, понижают клиренс FBM на 21%. Вероятно, VPA уменьшают связывание TGB с белками. С другой стороны, энзи-миндуцирующие ПЭП, такие как РВ, PHT и CBZ, значительно понижают уровень VPA. Содержание VPA повышается на 12,7% при добавлении к нему FBM и снижается на 7% при политерапии с LTG. Эффект влияния TPM на VPA незначительный. GBP и VGB не влияют на кинетику VPA.

Фелбамат повышает содержание PHT в крови и РВ максимально на 24%, может снижать содержание CBZ на 25%. Концентрация CBZ-Е повышается с 1,8 до 2,4 мкг/мл.

FBM повышает равновесную концентрацию VPA с 67 до 103 мкг/мл. FBM или не влияет, или очень незначительно влияет на эффективность LTG, FBM и VGB. Отмечено влияние FBM на моногидрокси- и дигидроксиметаболиты OXC. В свою очередь, PHT и CBZ ускоряют метаболизм FBM, РВ не влияет на содержание FBM, VPA понижают клиренс FBM почти на 21%. Не обнаружено клинического влияния VGB и LTG на FBM. Период полужизни FBM увеличивается под воздействием GBP, механизм этого неясен.

Габапентин. Не выявлено влияния GBP на концентрацию CBZ, CBZ-E, PHT, VPA, РВ. GBP может повышать уровень FBM. Не было выявлено существенного влияния РB на кинетику GBP. Вероятно, значимого влияния PHT на концентрацию GBP не наблюдается. Не существует также фармакокинетического взаимодействия между CBZ или VPA и GBP.

Ламотриджин. В соответствии с результатами большинства исследований при комбинированной терапии с LTG концентрации сопутствующих VPA, PHT, CBZ и РВ остаются практически неизменными. В противоположность этому, взаимодействие между LTG и CBZ может приводить к увеличению содержания CBZ-Е на 45% (взаимодействие в большей степени фармакодинамическое). В то же время совместный прием LTG с ПЭП-индукторами микросомаль-ных ферментов (CBZ, PHT) сокращает период полужизни LTG до 15 ч, с ингибиторами (VPA) - удлиняет до 59 ч. При совместном применении LTG с индукторами и VPA время полужизни составляет 30 ч. Уровень LTG в крови снижается на 29% при совместном приеме его с OXC. Не было выявлено существенного влияния FBM и TPM на уровень LTG.

Окскарбазепин. Не обнаружено существенного изменения равновесной концентрации CBZ, CBZ-E, VPA и PHT при добавлении к терапии OXC, что подтверждает отсутствие между ними метаболического взаимодействия. Индуцирующие воздействия OXC на метаболизм LTG и TPM проявляются в меньшей степени по сравнению с CBZ, но являются значимыми. PB и PTH не изменяют концентрацию моногидроксидеривата, но могут усиливать его окисление до неактивного метаболита CBZ-диол, что имеет небольшое клиническое значение. VPA, а также FBM не оказывают существенного влияния на концентрацию OXC.

Вигабатрин. При совместной терапии с VGB концентрация PHT может снижаться на 20%, PB - на 7%, PRM - на 11%. Большинством авторов не получено данных о существенном изменении концентрации CBZ и VPA под влиянием VGB. Тем не менее существуют сведения и о токсическом действии CBZ при совместном применении с VGB. Не получено данных о клинически значимом влиянии VGB на FBM. VPA не влияет на концентрацию VGB. Ферментин-дуцирующие ПЭП, такие как PHT, PB и CBZ, также существенно не изменяют уровень VGB.

Топирамат не оказывает значительного эффекта на содержание в сыворотке крови CBZ или его метаболита CBZ-Е, на PB, PRM и LTG. Умеренно и нечасто наблюдается повышение содержания в сыворотке крови PHT, и не-

Атм усферА. Нервные болезни 4*2009 www.atmosphere-ph.ru

сколько понижается содержание VPA. Период полувыведения ТРМ укорачивается в присутствии энзиминдуцирую-щих ПЭП (РВ, PHT, CBZ), и содержание его в крови понижается. Кроме того, OXC может понижать содержание TPM в крови. VPA, LTG, GBP существенно не влияют на TPM.

Тиагабин на 96% связывается с белками плазмы. Ме-таболизируется в печени, и только незначительная часть экскретируется в неизмененном виде. TGB не влияет на концентрацию других ПЭП, что было показано в исследованиях с CBZ, PHT, VPA и VGB. Энзиминдуцирующие ПЭП, такие как CBZ, PB и PHT, существенно сокращают период полужизни TGB.

Леветирацетам является новым ПЭП с практически идеальным фармакокинетическим профилем. Он показал высокую биодоступность, линейную и неизменяемую во времени кинетику, минимальное связывание с белками крови и незначительное превращение в неактивные метаболиты. В некоторых клинических исследованиях добавление LEV в различной степени у разных пациентов повышало уровень PHT. Кроме этого, клинически значимого взаимодействия LEV с другими ПЭП выявлено не было. В то же время недавние исследования показали, что энзиминду-цирующие ПЭП и OXC незначительно снижают концентрацию LEV.

Зонизамид медленно и полностью абсорбируется, примерно на 50% связывается с белками и имеет сравнительно длинный период полужизни - около 63-69 ч. Получены спорные результаты при взаимодействии ZNS с другими ПЭП.

Считается, что комбинация ПЭП с различными механизмами действия имеет лучший клинический эффект, чем лекарства с одинаковыми механизмами действия. Комби-

нирование ПЭП, улучшающего ГАМКергическую трансмиссию, с препаратом, снижающим эффекты возбуждающих аминокислот (LTG), или блокатора натриевых каналов (CBZ) с препаратом, повышающим уровень ГАМК (VGB), вероятно, является более целесообразным, чем комбинирование двух блокаторов натриевых каналов (CBZ + PHT). Эта идея базируется на экспериментальных данных и теоретических предпосылках.

Однако существуют исключения. Так, известны случаи, при которых лечение двумя ГАМКергическими препаратами (VGB и TGB) приводило к значительному улучшению контроля над приступами при рефрактерной эпилепсии. Экспериментальные данные на мышах показали, что подобное комбинирование приводит к супрааддитивному взаимодействию препаратов без побочных явлений.

В то же время известно, что большинство ПЭП имеют многообразные механизмы действия и каждый в отдельности действует подобно комбинированной терапии. Нет убедительных данных о том, что 3 и более ПЭП более эффективны, чем комбинация из двух ПЭП, принимаемых в максимально переносимой дозе. Тем не менее ежедневная клиническая практика указывает на то, что у некоторых пациентов с резистентностью к фармакотерапии комбинация трех ПЭП может оказаться эффективнее комбинации двух препаратов. Данные результаты свидетельствуют скорее о беспомощности в лечении, чем о реальных познаниях.

К наиболее благоприятным комбинациям ПЭП в силу разности механизмов их действия относятся CBZ или PHT с GBP, TGB и TPM. Наименее благоприятными комбинациями ПЭП из-за схожести механизмов их действия являются CBZ и PHT; TGB, GBP и VGB. j

Книги Издательского холдинга "АТМОСФ

УЛЬТРАЗВУКОВАЯ

ДИАГНОСТИКА В НЕОНАТОЛОГИИ

Ультразвуковая диагностика в неонатологии Монография / Под ред. Дворяковского И.В., Яцык Г.В.

В монографии представлены возможности метода ультразвуковой диагностики для оценки состояния головного мозга, органов эндокринной, пищеварительной, мочевыделительной, опорно-двигательной систем и сердца в неонатологии. Описана нормальная ультразвуковая анатомия различных органов и систем, варианты развития и основные признаки патологических состояний, характерных для новорожденных и детей первого года жизни. Отдельная глава посвящена применению эхографии при острой хирургической патологии у новорожденных. Благодаря высокому уровню ультразвуковых технологий в настоящее время ультразвуковая диагностика стала основным методом визуализации в неонатологии, позволяющим своевременно выявлять различные патологические состояния и оказывать необходимую помощь ребенку. 168 е., ил.

Для специалистов ультразвуковой диагностики, врачей-педиатров, неонатологов.

j 4*2009

www.atmosphere-ph.ru