Результаты многоцентрового исследования применения препарата пидотимод для профилактики острых респираторных инфекций у часто болеющих детей

Оригинальная статья

Л.С. Намазова-Баранова1, С.М. Харит2, И.А. Тузанкина3, Т.Н. Кожевникова4, Т.Е. Таранушенко5,

А.А. Алексеева1

1 Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

2 НИИ детских инфекций, Санкт-Петербург

3 Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, Екатеринбург

4 Городской центр респираторной патологии у детей, Тула

5 Красноярская государственная медицинская академия

Результаты многоцентрового исследования применения препарата пидотимод для профилактики острых респираторных инфекций у часто болеющих детей

Контактная информация:

Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Центра по научной работе, директор НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН, заведующая кафедрой аллергологии и клинической иммунологии ФППО педиатров ММА им. И.М. Сеченова

Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 783-27-93 Статья поступила: 01.03.2010 г., принята к печати: 05.04.2010 г.

В данной статье рассматривается актуальная проблема педиатрии — частое развитие респираторных инфекций у детей. Описано проведенное российское многоцентровое исследование, в котором изучалась эффективность и безопасность препарата пидотимод (Имунорикс) у часто болеющих детей. Показано, что в результате 30-дневной терапии в группе детей, получавших пидотимод, были отмечены более низкая, чем в группе контроля, частота развития острой респираторной инфекции (ОРИ), меньшее количество осложнений ОРИ, в том числе потребовавших проведения антибактериальной терапии. Также была изучена динамика иммунологических показателей в сыворотке крови на фоне приема препарата пидотимод.

Ключевые слова: часто болеющие дети, острые респираторные инфекции, профилактика, пидотимод.

К наиболее распространенным заболеваниям в детском возрасте относятся инфекции дыхательных путей. На их долю, особенно в осенне-зимний период, приходится более 90% всех обращений за амбулаторной помощью, их прирост регистрируется во многих странах мира вне зависимости от климато-географической зоны и уровня социально-экономического развития страны. В связи с этим проблема лечения и профилактики острых респи-

раторных инфекций (ОРИ) у детей по-прежнему остается в центре внимания педиатров [1].

Живущие в индустриально развитых странах дети особенно часто болеют респираторными инфекциями. При этом уровень заболеваемости определенной группы детей превышает таковую у их сверстников. Этих детей условно называют «детьми с рецидивирующими респираторными инфекциями» или «часто болеющими детьми»

L.S. Namazova-Baranova1, S.M. Kharit2, I.A. Tuzankina3, T.N. Kozhevnikova4, T.Ye. Taranushenko5, A.A. Alekseyeva1

1 Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

2 Scientific Institute of Children's Infections, Saint-Petersburg

3 Institute of Immunology and Physiology Ural Department of Russian Academy of Sciences, Yekaterinburg

4 City Centre of a Respiratory Pathology at Children, Tula

5 Krasnoyarsk State Medical Academy

Results of multicenter study of pidotimod for the prophylaxis of acute respiratory infections in frequently ailing children

The article describes actual pediatric problem — frequent development of respiratory infections in children. Authors present the results of Russian multicenter study of effectiveness and safety of pidotimod (Imunorix) in frequently ailing children. It was shown that treatment with pidotimod during 30 days resulted in decreased rate of acute respiratory infections and their complications including ones with necessity of antibacterial therapy compared to children from control group. The dynamics of immunological rates in blood serum was studied.

Key words: frequently ailing children, acute respiratory infections, prophylaxis, pidotimod.

(ЧБД) и относят в группу диспансерного наблюдения [2]. Частота инфекций дыхательных путей у ЧБД превышает

4 эпизода в год или 1 в месяц, если это период максимальной заболеваемости (октябрь-март).

Повторные респираторные заболевания приводят к нарушению развития и функционирования различных органов и систем: ЖКТ, органов дыхания, вегетативной нервной системы, способствуют снижению иммунорезистентности организма и срыву компенсаторно-адаптационных механизмов. В связи с частой заболеваемостью изменяется режим двигательной активности, дети реже находятся на свежем воздухе, что способствует развитию таких заболеваний, как рахит, отставанию в физическом и психомоторном развитии. У ЧБД широко и часто неоправданно используют большое количество медикаментов, в том числе жаропонижающие средства и антибиотики, которые обладают иммуносупрессивным действием. Также важным фактом является нарушение социальной адаптации ЧБД. Высокая заболеваемость приводит к большим экономическим затратам родителей и государства, ограничивает подростка в выборе профессии, влияет на репродуктивные возможности [2, 3].

Дети, у которых присутствуют какие-либо факторы риска или хронические заболевания, способствующие инфицированию (аллергия, иммунодефицитные состояния, злокачественные новообразования, синдром неподвижности ресничек и т. д.), не рассматриваются как ЧБД. В большинстве случаев эти инфекции не сопровождаются клинически тяжелым течением и не приводят к серьезным последствиям, тем не менее они часто способствуют формированию хронических воспалительных процессов в органах дыхания.

По данным европейских исследований выявлено, что почти 5% популяции детей в возрасте от 3 до 6 лет включительно — это ЧБД, причем распределение заболеваний равномерное между детьми обоего пола. По данным российских исследований, доля ЧБД в детской популяции колеблется в широком диапазоне — от 15 до 75%, не имея тенденции к снижению [4].

Считается, что часто болеющий ребенок не заражается инфекциями других систем и органов с той частотой, которая регистрируется в случае с респираторными инфекциями. В то же время респираторные инфекции ничем не отличаются по типу, длительности, тяжести и этиологии от инфекций, которые поражают детей с нормальным уровнем заболеваемости. Некоторые наследуемые факторы, вероятно, могут способствовать рецидивирующим респираторным инфекциям. В частности, более половины ЧБД имеют хотя бы одного родителя с выявленной в детстве повышенной чувствительностью к инфекциям дыхательных путей. Только у 9% ЧБД ни один из родителей не страдал частыми респираторными инфекциями в детстве [1].

Причины повышенной восприимчивости к инфекциям дыхательных путей различны. В целом их можно разделить на 2 большие группы [3, 5]. Первая включает причины, связанные с изменением иммунного реагирования организма на неблагоприятные анте- и перинатальные факторы; курение родителей, особенно матерей, предрасположенность к ТИ2 типу («аллергическому») иммунного ответа. Вторая группа — причины, связанные с большим числом контактов с потенциальными возбудителями, которые в условиях выраженного изменения иммунного реагирования проявляются в виде очередного эпизода ОРИ (начало посещения детских дошкольных учреждений; неоправданно широкие контакты внутри семьи и семьи с окружающими; неоправданное, без соответствующих

показаний, назначение антибиотиков и антипиретиков; низкая санитарная культура и дефекты ухода за детьми; неблагоприятные социально-бытовые условия). Значительное влияние оказывает физиологическая незрелость иммунной системы ребенка, которая может проявляться следующими изменениями: количественным и функциональным дефицитом Т лимфоцитов; изменением синтеза цитокинов; временным дефицитом ^; частичным дефицитом ^; дефицитом гранулоцитарно-го хемотаксиса; дефицитом антимикробной активности и др. Можно сказать, что сдвиги в иммунной системе у ЧБД носят нестойкий, временный характер.

Среди этиологических факторов ОРИ у детей ведущую роль играют вирусы, удельный вес которых среди причин ОРИ составляет от 65 до 90%. Присоединение бактериальной инфекции приводит к нарастанию тяжести заболевания и повышению риска развития осложнений (отит, синусит, трахеобронхит, пневмония и др.).

В литературе немного публикаций по клинико-иммунологическому обследованию ЧБД. Ряд исследователей указывает на нарушение процессов интерферонообразо-вания у данной группы больных. Индивидуальная способность к синтезу интерферона (ИФН) генетически детерминирована, а резистентность к вирусным инфекциям во многом зависит от выработки ИФН еще до инфицирования [6, 7]. У ЧБД способность клеток к синтезу ИФН а снижена (5,7 Ед/мл) по сравнению с редко болеющими детьми (11,3 Ед/мл). У ЧБД менее четко выражены сезонные ритмы синтеза ИФН: он снижен в течение всех сезонов, а у редко болеющих детей синтез ИФН клетками выше осенью и зимой, меньше выражен летом и весной [8, 9]. При изучении факторов местного иммунитета у ЧБД выявлено снижение содержания секреторного ^ в слюне (15,9 ± 0,95 мг%) по сравнению с редко болеющими детьми (22,9 ± 1,89 мг%). Несколько снижен уровень и активность лизоцима в носовом секрете (у ЧБД 22 ± 0,2 мкг/мл, у редко болеющих 25 ± 0,2 мкг/мл) [8, 9]. Уровень ^А и его фиксация на слизистых оболочках считается наиболее важным фактором, обеспечивающим резистентность к инфекциям. Лизоцим оказывает антибактериальное действие в комплексе с и комплементом. Снижение синтеза и лизоцима указывает на наличие иммунодефицита в системе местного иммунитета у данной категории больных.

У ЧБД отмечаются нарушения ферментативных систем на уровне клетки. Отмечено снижение активности миело-пероксидазы в клетках и повышение активности щелочной фосфатазы [6, 9]. Исследование функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов в НСТ-тесте показывает снижение данного показателя [5]. При обследовании ЧБД с сопутствующей ЛОР-патологией выявлено статистически значимое снижение относительного и абсолютного количества ЕАС-РОК (общая популяция В лимфоцитов в реакции комплементарного розеткообразования с эритроцитами, образующими иммунные комплексы с комплементом), Е-РОК (популяция Т клеток в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана), повышение сывороточного ^М. Дисиммуноглобулинемия выявлена у подавляющего количества детей. У 18,8% детей отмечено снижение абсолютного количества В лимфоцитов [9]. Исходя из вышесказанного, можно говорить о том, что у ЧБД нет стойких нарушений в иммунном статусе. Они носят лишь временный характер.

Таким образом, проблема профилактики и лечения ЧБД носит первостепенное значение. В последние годы на отечественном фармацевтическом рынке появилось множество препаратов, позиционируемых как иммуно-

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 2

Оригинальная статья

модуляторы, в том числе для применения у детей. Тем не менее, многие из этих препаратов так и не смогли занять достойного места в схеме лечения ЧБД (хотя и были теоретически многообещающими). Это связано с рядом причин, основные из которых — ограничения, связанные с особенностями фармакокинетики; трудность перевода результатов, полученных на моделях in vitro, на живые системы (in vivo); недостаточно изученный механизм и длительность эффекта; ошибки методологического характера, обнаруженные в ходе испытания эффективности и, главное, безопасности этих препаратов.

Вот уже 2 года с успехом в России применяется пидотимод (Имунорикс), механизм действия которого связан со способностью нормализовать нарушенный по разным причинам иммунный ответ; причем эффективность и безопасность данного препарата уже доказаны в качественных клинических исследованиях. Пидотимод — синтетический иммуномодулятор пептидной структуры, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме. После приема пидотимод быстро всасывается — пик концентрации в плазме крови достигается через 1,5 ч, биодоступность составляет 43-45% независимо от дозы. Эффективность пидотимода на протяжении последних 15 лет изучена более чем в 60 контролируемых клинических исследованиях высшей степени доказательности. Клинические исследования в большинстве случаев дополнялись определением различных иммунных параметров. Эффективность и безопасность применения препарата в педиатрической практике изучалась у 3200 пациентов с острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями [3, 10, 11].

При анализе данных различных исследований было установлено, что пидотимод — безопасный иммуномодулятор, эффективный как при профилактическом применении (монотерапия), так и в качестве лечебного средства. Препарат способен усиливать действие антибиотиков и других лекарственных препаратов, что подтверждено результатами контролируемых исследований с участием большого количества пациентов. Пидотимод способствует более быстрому исчезновению симптомов инфекции, обеспечивая выздоровление и уменьшение приема сопутствующих препаратов. Механизм действия пидотимода хорошо изучен на клеточном и молекулярном уровне, он является препаратом, включенным в классификацию ВОЗ [11-15]. Целью многоцентрового открытого контролируемого исследования явилась оценка эффективности и безопасности 30-дневного курса назначения препарата пидотимод для профилактики ОРИ у часто блеющих детей.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследование проведено в 5 городах России — Москве, Санкт-Петербурге, Туле, Красноярске, Екатеринбурге. В исследовании приняли участие 157 ЧБД.

Критерии включения в исследование:

• подписанное родителями пациентов информированное согласие до начала исследования;

• пол мужской и женский;

• число ОРИ — больше 6 эпизодов в год;

• пациенты на амбулаторном наблюдении, вне острого респираторного заболевания, в том числе ЧБД с отягощенным аллергологическим анамнезом, с установленным диагнозом бронхиальной астмы, получающие базисную терапию;

• возраст больных — от 3 до 6 лет.

Критерии исключения из исследования:

• наличие гиперчувствительности, аллергические реакции на компоненты препарата;

• острая стадия респираторной инфекции;

• наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, туберкулез, хронические заболевания печени и почек, онкологические заболевания в любой стадии, ВИЧ-инфекция);

• несоблюдение пациентом назначений врача;

• применение других иммунокорригирующих препаратов за 12 нед до начала исследования и в период исследования.

Наблюдаемые дети были рандомизированы в группы на основании случайных чисел, сгенерированных с помощью компьютерной программы. Таким образом, в основную группу были включены 78 детей, из них 37 мальчиков и 41 девочка, у 25 (32%) детей отмечались частые осложнения течения ОРИ (преимущественно фарингит, отит, бронхит), у 44 (56%) детей — сопутствующие аллергические заболевания (аллергический ринит, поллиноз, атопический дерматит, бронхиальная астма). Всем детям основной группы был назначен пидотимод (Имунорикс) по 400 мг (1 флакон) в сутки ежедневно, продолжительность приема препарата составила 30 дней. В контрольную группу вошло 79 часто болеющих детей, из них 39 мальчиков и 40 девочек, у 23 (29%) из них отмечались частые осложнения течения ОРИ (фарингит, отит и др.), в 47 (59%) случаях — аллергические заболевания (поллиноз, аллергический ринит, атопический дерматит, бронхиальная астма). Дети контрольной группы не получали пидотимод, в лечении использовались средства рекомендованной комплексной терапии. Общая продолжительность наблюдения составила 6 мес, в течение которых было проведено 7 визитов в центры.

Во время визитов проводилась клиническая оценка состояния пациентов, оценка безопасности, переносимости и клинической эффективности препарата: средняя продолжительность эпизодов ОРИ в течение периода наблюдения за детьми, тяжесть течения заболеваний, необходимость в приеме антибиотиков и длительность их использования при возникновении ОРИ в периоде наблюдения, наличие осложнений в период лечения препаратом пидотимод. «Легкое» течение ОРИ определяли при наличии умеренно выраженных катаральных явлениях, отсутствии симптомов интоксикации, подъеме температуры < 38°С. Профилактическая эффективность препарата оценивалась после его отмены в течение последующих

5 мес катамнестического амбулаторного наблюдения за пациентами основной и контрольной групп.

Основным критерием результативности являлось уменьшение количества заболеваний ОРИ в течение всего периода наблюдения (6 мес). Кроме того, проводилась оценка показателей иммунологического статуса, а именно определяли IgA, IgE, ИФН 7, ИЛ 8 в сыворотке крови до начала и по окончанию терапии через 30 дней, соответственно. Цитокины определялись иммунофер-ментным анализом ELISA на иммуноферментном анализаторе, иммуноглобулины определялись иммунотур-бодиметрическим анализом на аппарате CLIMA MC-15. Использовались реактивы BIO SOURCE (США). Статистический анализ результатов исследования проведен с помощью пакета программ, интегрированных в Microsoft Excel 2003. Количественные признаки представлены в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение, дискретные признаки — в виде частот (процент наблюдений к общему числу обследованных). Сравнение количественных показателей в группах осуществлялось с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок, дискретных признаков — критерия Пирсона х2. Полученные результаты рассматривали как статистически значимые при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

К концу первого месяца наблюдения 20 (26%) детей в основной группе перенесли ОРИ, тогда как в группе контроля переболели ОРИ 44 (56%) ребенка. К окончанию 2-го месяца в основной группе перенесли ОРИ 26 (33%) детей, в контрольной — 61 (78%) ребенок, соответственно. К 3-му месяцу наблюдения — 50 (65%) и 78 (99%) детей, соответственно, причем в контрольной группе 16 (20%) детей перенесли ОРИ повторно. К окончанию периода наблюдения (через 6 мес) — ОРИ перенесли 72 (92%) ребенка в основной группе и 79 (100%) — в контрольной (рис. 1).

В основной группе, получавшей пидотимод, легкое течение ОРИ было отмечено у 64 (83%) детей, тогда как в контрольной группе — у 44 (56%) пациентов. Среднетяжелое течение ОРИ отмечалось у 13 (17%) и 35 (44%) пациентов в сравниваемых группах, соответственно. У детей, получавших пидотимод, было выявлено значительно меньше случаев осложнений (проявляющихся преимущественно ринофарингитом, отитом и др.) в сравнении с группой контроля — у 12 (16%) и 34 (43%) детей, соответственно (рис. 2).

За период наблюдения антибактериальная терапия в связи с возникшими осложнениями ОРИ (преимущественно бронхита и отита) была проведена у 42 (53%) детей в группе контроля и у 14 (19%) детей — в основной группе. Необходимо отметить, что в первые 30 дней наблюдения, на фоне проводимой терапии пидотимодом, никто из пациентов в основной группе не нуждался в дополнительном назначении антибактериальных препаратов (рис. 3).

По данным иммунологического обследования были выявлены следующие результаты. В основной группе детей, получавших пидотимод, уровень ^ в динамике практически не изменялся. Стоит принять во внимание тот факт, что у ЧБД более чем в 50% случаев страдает выработка ^. Для защиты от патогенов основное значение имеет секреторный компонент ^, который в настоящей работе не исследовался.

Уровень ^Е снизился у 42 (54%) пациентов, причем у 20 (26%) пациентов отмечалось уменьшение данного показателя более чем 1,5-2 раза, что свидетельствует о том, что применение пидотимода не вызывало аллер-гизацию. Так же можно сделать вывод, что применение пидотимода способствует переключению иммунного ответа на ТИ1 («зрелый») ответ.

Отмечалось незначительное увеличение содержания ИФН у. Это является свидетельством влияния пидотимода на вирусные инфекции, а также подтверждает факт, что пидотимод способствует «созреванию» иммунитета.

К 30-му дню наблюдения отмечалось снижение ИЛ 8 более чем в 1,5 раза по сравнению с исходными данными ф < 0,05). Нормализация содержания провоспалитель-ного цитокина ИЛ 8 является одним из подтверждений иммунотропных механизмов, определяющих профилактический эффект препарата (рис. 4).

В контрольной группе пациентов не выявлено динамики уровня ^ и ^Е. Также не выявлено каких-либо тенденций в изменении содержания ИФН у и ИЛ 8.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пидотимод представляет собой иммуномодулятор, эффективный как при профилактическом применении (монотерапия), так и в качестве лечебного средства. Применение Имунорикса в течение 30 дней способствовало снижению числа рецидивов ОРИ у ЧБД в течение 3 мес (включая период назначения препарата) в 2 раза. Течение ОРИ у детей, получавших пидотимод, было более легким (в 80% случаев), отличалось быстрым исчезновением признаков

Рис. 1. Заболеваемость ОРИ в сравниваемых группах за период исследования

Примечание.

* p < 0,05 — по сравнению с показателем в контрольной группе.

Рис. 2. Тяжесть течения ОРИ и частота осложнений, возникших у детей в сравниваемых группах за период исследования

Примечание.

* p < 0,05 — по сравнению с показателем в контрольной группе.

Рис. 3. Частота применения антибактериальной терапии

Примечание.

* p < 0,05 — по сравнению с показателем в контрольной группе.

43

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2010/ ТОМ 9/ № 2

Оригинальная статья

44

и симптомов инфекции и, соответственно, выздоровлением. Кроме того, на фоне применения препарата отмечено уменьшение количества осложнений в 3 раза, равно как и снижение потребности в дополнительном назначении антибактериальной терапии. Назначение пидотимо-да не увеличивало содержание ^Е в сыворотке крови, то есть не вызывало аллергизацию детей. Нормализация содержания провоспалительного цитокина ИЛ 8 является одним из подтверждений иммунотропных механизмов, определяющих профилактический эффект препарата.

Изменения в содержании ^ и ИФН у не были статистически значимыми, что вероятно связано с изначально сниженной способностью «компетентных» клеток к продукции данных веществ у детей с частыми респираторными инфекциями. Мы считаем, что минимально эффективный курс применения препарата пидотимод у ЧБД, для получения профилактического эффекта, должен составлять не менее 30 дней. Только таким образом, препарат пидотимод обеспечивает эффективную и надежную защиту при рецидивирующих респираторных инфекциях.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Таточенко В. К. Препараты для симптоматического лечения острых респираторных вирусных инфекций у детей // Вопросы современной педиатрии. 2004. 3 (4). С. 112-114.

2. Альбицкий В. Ю., Баранов А. А. Часто болеющие дети. Клиникосоциальные аспекты. Пути оздоровления. Саратов, 1986. С. 45.

3. Намазова Л. С., Волков К. С., Торшхоева Р. М., Алексеева А. А. Новые возможности иммуномодулирующей терапии часто болеющих детей // Педиатр. фармакология. 2008. 5 (2). С. 12-20.

4. Маркова Т. П., Гаращенко Т. И., Чувиров Д. Т. Состояние иммунитета у детей с хроническими риносинуситами // Российская ринология. 1999. 1. С. 84.

5. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. М., 2002. С. 73.

6. Черток Т. Я., Нибш Г. Состояние здоровья и диспансеризация детей раннего возраста. М., Медицина, 1987. 256 с.

7. Костинов М. П. Вакцинация детей с отклонениями в состоянии здоровья. М., Медицина, 1996.

8. Альбицкий В. Ю., Баранов А. А. В кн.: Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты, пути оздоровления. Саратов, 1986.

9. Шварцман Я. С., Хазенсон Л. Б. Местный иммунитет. Л.: Медицина, 1978.

10. Караулов А. В., Калюжин О. В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. М.: МЦФЭР 2007. 144 с.

11. Караулов А. В. Препарат пидотимод — новое эффективное средство в иммунопрофилактике и иммунотерапии респираторных инфекций у детей // Вопросы современной педиатрии. 2008. 7 (1). С. 96-100.

12. Coppi G., Manzandro S. Experimental immunological screening tests on pidotimod // Arzneimittel Forschung. 1994. 44 (12A).

P. 1411-1416.

13. Migliorati G., D'Adamio, Coppi G. et al. Pidotimod stimulates natural killers and inhibits thymocyte cell death // Immuno-pharmacol. Immunotoxicol. 1992. 14. P 737-748.

14. Chiarenza A., lurato M. P., Barbera N. et al. Modulating effects of the synthetic thymic dipeptide pidotimod on the immune system in the aging rat // Pharmacol. Toxicol. 1994. 74 (4-5). P 262-266.

15. Coppi G., Falcone A., Manzardo S. Protective effects of pidotimod against experimental bacterial infections in mice // Arzneimittel Forschung. 1994. 44 (12A). P 1417-1421.