Способ лечения умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов)
METHOD FOR THE TREATMENT OF MODERATE COGNITIVE IMPAIRMENT IN CEREBRAL MICROANGIOPATHY (SMALL VESSEL DISEASE)

Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии, и может быть использовано для терапии умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии (болезни мелких сосудов) посредством лечебной неинвазивной стимуляции мозга с применением системы нейронавигации по данным функциональной нейровизуализации.
Умеренные когнитивные расстройства (УКР) негативно влияют на качество жизни пациентов и являются фактором риска развития деменции. Одной из основных причин УКР является церебральная микроангиопатия (ЦМА (болезнь мелких сосудов)). На ранних этапах церебральной микроангиопатии лечение проводится с учетом факторов риска и целью предотвратить или значительно замедлить прогрессирование заболевания, в том числе развитие острых состояний. Основные стратегии включают: - нормализацию артериального давления, углеводного и липидного обмена при их нарушении; - борьбу с курением, ожирением и гиподинамией; - ограничение употребления алкоголя, соли, животных жиров.
Для реализации этих мероприятий в первую очередь мотивируют пациента к увеличению физической активности, соблюдению диеты, богатой антиоксидантами. Лица, предпочитающие так называемую средиземноморскую диету, реже имеют когнитивные нарушения. Дополнительными мерами также являются - физиотерапия, массаж, бассейн, из нетрадиционных методов - гирудотерапия. На начальных этапах развития болезни применимы средства народной медицины, помогающие улучшить обменные процессы и кровообращение. Это настойки и отвары таких полезных растений, как клевер, болиголов, травяные чаи из аптеки. В редких случаях возможно хирургическое вмешательство для восстановления проходимости сосудов.
Известен способ лечения когнитивных расстройств в частности болезни Альцгеймера путем использования (+) энантиомера фенсерина - (+) 9-N-фенилкарбинолэсеролина, обладающего минимальной антихолинэстеразной активностью, или его фармацевтически приемлемой соли, например кислотно-аддитивной соли, в частности, в качестве активного компонента в составе фармацевтической композиции. Дозированная форма такой композиции содержит 20-500 мг активного компонента. При этом активный компонент вводят больному в количестве 0,5-10 мг/кг массы тела в день. Изобретение позволяет получить клинический эффект при указанных расстройствах в отсутствие побочных токсических эффектов, обусловленных антихолинэстеразной активностью, присущей агентам, обычно используемым при этих расстройствах (RU 2280449, 27.07.2006).
Однако на сегодняшний день фармакотерапия с применением препаратов из групп центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы и блокаторов NMDA-рецепторов глутамата - основных группах препаратов для терапии когнитивных расстройств - при УКР в целом, и УКР при ЦМА остается малоэффективной. Это обуславливает поиск немедикаментозных методов терапии.
К немедикаментозным методам терапии относится ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция, которая широко применяется и даёт хорошие результаты при депрессии, болезни Паркинсона, при терапии болевых синдромов, постинсультного моторного дефицита (Никитин С.С., Куренков А.Л. Методические основы транскраниальной магнитной стимуляции в неврологии и психиатрии : (руководство для врачей). Москва : ИПЦ Маска, 2006, С. 7-13.).
Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС) показала эффективность в терапии когнитивных расстройств при болезни Альцгеймера, но при ЦМА эффект рТМС не был исследован. Внедрение в научную и клиническую практику методов рТМС с персонифицированным выбором мишени для стимуляции является новым этапом в изучении и терапии когнитивных расстройств.
Технический результат заключается в расширении арсенала технических средств для эффективного лечения умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии за счет персонификации выбора мишени для высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в пределах добавочной моторной области.
Технический результат достигается тем, что лечение умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии, осуществляют путем проведения функциональной магнитно-резонансной томографии головного мозга с блоковым дизайном, периоды активации которого соответствуют выполнению по голосовой команде испытуемым серийного счета про себя от одного и далее с пропуском чисел, кратных трем, полученные в режиме Т2* карты активации накладывают на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1, выбирают зоны наибольшей активации в пределах левой добавочной моторной области и проводят стимуляцию выбранной зоны, воздействуя высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляцией продолжительностью 10 сессий, причем за каждую сессию наносится 2400 стимулов с частотой стимуляции 20 Гц и интенсивностью 100% от порога вызванного моторного ответа, продолжительностью одной серии стимулов 2 секунды, межсерийным интервалом 28 секунд и общим количеством серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам.
Способ осуществляется следующим образом.
Пациенту при наличие умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии проводят функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ) головного мозга с заданием, имеющим блоковый дизайн. Каждое задание состоит из попеременно предъявляемых четырех активных блоков и четырех блоков покоя длительностью по 30 секунд каждый (суммарно 8 блоков). При проведении фМРТ исследования периоды покоя, когда пациент спокойно лежит в томографе с закрытыми глазами, чередуются с периодами счета, который заключается в том, что после голосовой команды пациент выстраивает про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем. Перед исследованием проводится тренинг выполнения данного задания.
Полученные в режиме Т2* карты активации накладывают на объемную реконструкцию головного мозга пациента, полученную в режиме 3D-T1 и определяют в каждом полушарии зоны активации, определяют зону наибольшей активации в левой добавочной моторной области.
Для обработки данных фМРТ используется пакет программ SPM12 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) на базе MATLAB 2011a (7.13.0.564).
Применяется сокращённый протокол предобработки данных для пациента (коррекция движений и сглаживание) [Кремнева Е.И., Коновалов Р.Н., Кротенкова М.В. Функциональная магнитно-резонансная томография // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2011. V. 5. №1. P. 30] с последующим индивидуальным анализом и корегистрацией индивидуальных структурных и функциональных данных.
Статистические параметрические карты были сформированы на основании повоксельного сравнения при помощи общей линейной модели [Friston K.J., Holmes A.P., Worsley K.J. et al. Statistical parametric maps in functional imaging: a general linear approach // Human brain mapping. 1994. V. 2. №. 4. P. 189].
Мишень стимуляции выбирают визуально в области максимальной активации в пределах левой добавочной моторной области при наложении данных фМРТ на 3D модель в системе нейронавигации NBS eXimia (Nexstim, Финляндия).
Затем проводят стимуляцию выбранной зоны высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляцией (рТМС) на аппарате Magstim Rapid 2 (The Magstim Company Ltd, Великобритания) c 8-образной катушкой, калиброванной для совмещения с навигационной системой NBS eXimia (Nexstim, Финляндия). Параметры протокола стимуляции: частота 20 Гц, интенсивность - 100% от порога вызванного моторного ответа, продолжительность одной серии стимулов составляет 2 секунды, интервал между сериями стимулов составляет 28 секунд, общие количество серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам. Всего наносилось 2400 стимулов за сессию, одна сессия стимуляции в день, всего 10 сессий. Порог вызванного моторного ответа соответствовал минимальной интенсивности (выраженной в % от максимальной мощности стимулятора), при которой как минимум 5 из 10 стимулов вызывали видимое сокращение мышц возвышения большого пальца.
Исследовано 20 пациентов с церебральной микроангиопатией и умеренными когнитивными расстройствами, из них 10 было распределено в активную группу (стимуляция левой добавочной моторной области) и 10 - в контрольную (стимуляция функционально незначимой области). В активной группе 3 мужчин, медиана возраста 61 год, 1-й и 3-й квартили [59; 62]. В контрольной группе 3 мужчин, медиана возраста 58 год, 1-й и 3-й квартили [57; 69]. Все испытуемые подписали информированное согласие на проведение исследования. Протокол исследования был одобрен локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦН. Нейровизуализационное обследование проводилось на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Verio 3 Тл и включало в себя исследование головного мозга в режимах Т2* - градиентное эхо в аксиальной проекции для получения данных функциональной МРТ (TR 3000 мсек, TE 30 мсек; толщина среза 3.0 мм; продолжительность 4 мин 08 сек); 3D Т1_mpr в сагиттальной проекции для получения изотропных анатомических данных с целью последующего наложения на них функциональных данных (TR 1900 мс, TE 2,5 мс; толщина среза 1.0 мм; межсрезовый интервал 1 мм; продолжительность  4 мин 16 сек).
Для каждого обследуемого были получены данные о зонах активации в виде цветных карт, наложенных на объемную реконструкцию головного мозга, полученную в режиме 3D-T1, обработка результатов проводилась на базе SPM12. В дальнейшем проводилась корегистрация индивидуальных функциональных и структурных данных. Полученные файлы загружались на систему eXimia NBS 4.2.2 с последующим построением 3D модели головы с выделением зон активации. В качестве персонифицированной мишени для высокочастотной рТМС в активной группе визуально выбиралась зона с наибольшей активацией в пределах левой добавочной моторной области на полученной модели. В контрольной группе проводилась стимуляция функционально незначимой зоны (зона вертекса).
Далее пациентам в обеих группах проводилась оценка когнитивных функций с помощью батареи тестов, включавшей Монреальскую шкалу оценки когнитивного статуса (МоСА), тест построения пути (ТМТ), тест «Башня Лондона», тест на копирование и воспроизведение комплексной фигуры Рея - Остеррица. После оценки когнитивных функций до стимуляции пациентам проводилось 10 сессий высокочастотной рТМС. За каждую сессию наносилось 2400 стимулов с частотой стимуляции 20 Гц и интенсивностью 100% от порога вызванного моторного ответа, продолжительностью одной серии стимулов 2 секунды, межсерийным интервалом 28 секунд и общим количеством серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам. Повторная оценка когнитивных функций проводилась сразу после курса высокочастотной рТМС и через 3 месяца после курса высокочастотной рТМС.
Результаты
При визуальном анализе активацию в пределах левой добавочной моторной области удалось выявить у всех пациентов. Во всех случаях зона с наибольшей активацией находилась в пределах передних отделов добавочной моторной области.
Наличие активации у всех пациентов говорит о воспроизводимости метода и возможности его применения для выбора индивидуальной мишени для стимуляции у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями.
При сравнении эффектов стимуляции на когнитивные функции между активной и контрольной группами, в активной группе было получено улучшение общего когнитивного уровня (МоСА) и управляющих функций мозга (тест «Башня Лондона») сразу после стимуляции, и общего когнитивного уровня (МоСА), управляющих функций мозга (тест «Башня Лондона») и невербальной памяти (отсроченное воспроизведение комплексной фигуры Рея - Остеррица) - через 3 месяца после стимуляции (данные представлены в таблице 1).
Таблица 1. Сравнение величины эффекта после высокочастотной рТМС на показатели умеренных когнитивных расстройств между группами
Тесты
Время
Активная группа (эффект стимуляции по сравнению с исходным уровнем)
Контрольная группа (эффект стимуляции по сравнению с исходным уровнем)
p
МОСА (балл)
Т1
4 [2; 5]
0 [0; 4]
0,04*
Т2
4 [2; 6]
-1 [-1; 0]
0,01*
ТМТ А (секунды)
Т1
-3 [-5;14]
5 [-4;12]
0,27
Т2
-2 [-4; 9]
-11 [-18; -9]
<0,01*
ТМТ В (секунды)
Т1
-4 [-12; 5]
-26 [-45; 9]
0,60
Т2
2 [-15; 17]
-16 [-34; -2]
0,19
Башня Лондона (балл)
Т1
2 [1; 4]
2 [1; 6].
0,58*
Т2
2 [1; 6]
-2 [-3; -2]
<0,01*
КФ, копирование (балл)
Т1
0,0 [-1,0; 2,0]
0,0 [-1,0; 1,0]
0,49
Т2
0,0 [-1,0; 2,0]
-7,0 [-7,0; -6,0]
<0,01*
КФ, воспроизведение (балл)
Т1
3,0 [2,0; 4,5]
1,5 [-0,5; 6,0]
0,36
Т2
1,0 [0,0; 3,0]
-3,0 [-4,0; -1,0]
<0,01*
Т1 - сразу после курса высокочастотного рТМС; Т2 - через 3 месяца после курса высокочастотного рТМС; КФ - комплексная фигура Рея - Остеррица; * - статистически значимая разница между группами; для балльных тестов отрицательное значение соответствует ухудшению, положительное - улучшению; для тестов на время - отрицательное значение соответствует улучшению, положительное - ухудшению.
Примеры осуществления способа.
Пример 1.
Пациентка Г., женщина 59 лет, с умеренными когнитивными расстройствами при церебральной микроангиопатии. Проводилось фМРТ-исследование, в котором задание состояло из попеременно предъявляемых четырех активных блоков, когда после голосовой команды пациентка выстраивала про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем и четырех блоков покоя, когда пациентка спокойно лежала в томографе с закрытыми глазами. Длительность каждого блока составляла 30 секунд (суммарно 8 блоков). Перед исследованием был проведен тренинг выполнения задания.
По полученным данным мишень для стимуляции была локализована в левой премоторной коре, поле Бродмана 6, добавочной моторной области (см. фиг. 1). На фиг. 1 показана локализация мишени стимуляции. Пациентке был проведён курс фМРТ-направленной высокочастотной рТМС выбранной области с параметрами стимуляции: частота 20 Гц, интенсивность - 100% от порога вызванного моторного ответа, продолжительность серии стимулов 2 секунды, межсерийным интервалом 28 секунд, общим количеством серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам, 2400 стимулов за сессию, продолжительность курса - 10 сессий. После завершения курса фМРТ-направленной навигационной высокочастотной рТМС у пациентки было отмечено улучшение общего когнитивного уровня, управляющих функций мозга, кратко- и долговременной вербальной и невербальной памяти.
Пример 2.
Пациентка К., женщина 60 лет, с умеренными когнитивными расстройствами при церебральной микроангиопатии. Проводилось фМРТ-исследование, в котором задание состояло из попеременно предъявляемых четырех активных блоков, когда после голосовой команды пациентка выстраивала про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем и четырех блоков покоя, когда пациентка спокойно лежала в томографе с закрытыми глазами. Длительность каждого блока составляла 30 секунд (суммарно 8 блоков). Перед исследованием был проведен тренинг выполнения данного задания.
По полученным данным мишень для стимуляции была локализована в левой премоторной коре, поле Бродмана 6, добавочной моторной области (см. фиг. 2). На фиг. 2 показана локализация мишени стимуляции. Пациентке был проведён курс фМРТ-направленной высокочастотной рТМС выбранной области с параметрами стимуляции: частота 20 Гц, интенсивность - 100% от порога вызванного моторного ответа, продолжительность серии стимулов 2 секунды, межсерийным интервалом 28 секунд, общим количеством серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам, 2400 стимулов за сессию, продолжительность курса - 10 сессий. После завершения курса фМРТ-направленной навигационной рТМС у пациентки было отмечено улучшение управляющих функций мозга и долговременной невербальной памяти.
Пример 3.
Пациентка Р., женщина 50 лет, с умеренными когнитивными расстройствами при церебральной микроангиопатии. Проводилось фМРТ-исследование, в котором задание состояло из попеременно предъявляемых четырех активных блоков, когда после голосовой команды пациентка выстраивала про себя числовой ряд от 1 и далее, пропуская числа, кратные трем и четырех блоков покоя, когда пациентка спокойно лежала в томографе с закрытыми глазами. Длительность каждого блока составляла 30 секунд (суммарно 8 блоков). Перед исследованием был проведен тренинг выполнения данного задания.
По полученным данным мишень для стимуляции была локализована в левой премоторной коре, поле Бродмана 6, добавочной моторной области. (см. фиг. 3). На фиг. 3 показана локализация мишени стимуляции. Пациентке был проведён курс фМРТ-направленной высокочастотной рТМС выбранной области с параметрами стимуляции: частота 20 Гц, интенсивность - 100% от порога ВМО, продолжительность серии стимулов 2 секунды, межсерийным интервалом 28 секунд, общим количеством серий стимулов за одну сессию равным 60, что соответствует 30 минутам, 2400 стимулов за сессию, продолжительность курса - 10 сессий. После завершения курса фМРТ-направленной навигационной высокочастотной рТМС у пациента было отмечено улучшение управляющих функций мозга, кратковременной и долговременной невербальной памяти.
Таким образом, заявленный способ обеспечивает эффективное лечение умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии за счет персонификации выбора мишени для высокочастотной ритмической транскраниальной магнитной стимуляции в пределах добавочной моторной области. Выбор мишени для стимуляции имеет большое значение и базируется на патофизиологических механизмах, вовлеченных в формирование симптоматики и её компенсацию. Установленная связь снижения функциональной активности добавочной моторной области в развитии когнитивных нарушений у пациентов при церебральной микроангиопатии позволяет рассматривать стимуляцию добавочной моторной области в качестве перспективного метода терапии умеренных когнитивных расстройств при церебральной микроангиопатии. Внедрение в научную и клиническую практику методов рТМС с персонифицированным выбором мишени для стимуляции является новым этапом в изучении и терапии когнитивных расстройств.