Диагностика и лечение заболеваний аногенитальной зоны, обусловленных папилломавирусной инфекцией

последовательностей фрагмента генома ВГА (первичная обработка нуклеотидных последовательностей, генотипирование ВГА, филогенетическая реконструкция); оценка и использование результатов мониторинга.

Таким образом, систематический молекулярно-эпидемиологический мониторинг вируса гепатита А является неотъемлемой частью современной системы эпидемиологического надзора за ГА. Он способствует установлению связи между источниками инфекциями (случаями заболеваний), определению путей и факторов распространения возбудителя, позволяет определять спектр

циркулирующих штаммов, их доминирующие субгенотипы, отслеживать их смену, осуществлять прогнозирование эпидси-туации. Кроме того, молекулярно-эпиде-миологическое исследование является важным инструментом при расшифровке вспышек инфекции и изучении путей миграции возбудителя в региональном и глобальном масштабе.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Гудков В.Г., Плотникова К.Ю., Зуева В.Л. // Здравоохранение. - 2010. - № 10. - С. 36-42.

2. Карпов И.А., Яговдик-Тележная Е.Н. // Мед. новости. - 2003. - № 7. - С. 64-66.

3. Метод генотипирования вируса гепатита А: инструкция по применению. Утв. 18.07.2012 г., рег. № 026-12 11. - Минск, 2012.

4. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В. // Лечащий врач. - 2001. - № 8.- С. 50-53.

5. Плотникова К.Ю., Гудков В.Г. // Здравоохранение. - 2011. - № 12. - С. 30-35.

6. Akriviadis E.A., Redeker A.G. // Ann. Intern. Med. -1989. - Vol. 110, N 10. - P. 838-839.

7. Hutin YJ., Pool V., Cramer E.H. et. al. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340, N 8. - P. 595-602.

8. Nainan O.V, Armstrong G.L., Han X.H. et. al. // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 191. - P. 957-963.

9. Vento S, Garofano T, Renzini C. et al. // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338, N 5. - P. 286-290.

10. Viral Hepatitis Prevention Board meeting on Hepatitis A and E: Update on Prevention and Epidemiology, Antwerp, Belgium, March 12-13, 2009 // Viral hepatitis. - 2009. - Vol. 18, N 1. - P. 2-5.

Поступила 15.10.2012 г.

Диагностика и лечение заболеваний аногенитальной зоны, обусловленных папилломавирусной инфекцией

Вергейчик Г.И.

Гомельский государственный медицинский университет

Viarheichyk H.I.

Gomel State Medical University, Belarus

Diagnostics and treatment of anogenital zone lesions aroused

with human papillomavirus infection

Резюме. В статье представлены результаты обследования 102 пациенток с генитальными папилломами, лейкоплакией, дисплазией и раком вульвы и влагалища. Основываясь на полученных результатах, можно предположить важную роль вируса папилломы человека в развитии поражений вульвы и влагалища и пересмотреть значимость генотипов высокого и низкого онкогенного риска в развитии доброкачественных новообразований, предраковых состояний и злокачественных опухолей вульвы и влагалища. Ключевые слова: вирус папилломы человека, генитальные папилломы, рак вульвы и влагалища.

Summary. The author presents her results in examination of 102 patients wtth genttal warts, leykoplakia, dysplasia and cancer of vulva and vagina. Based on the analysis of the received results, the author supposes important role of Human papillomaviruses in development of vulval and vaginal lesions and should overestimate role of different types of papillomaviruses in development of different genttal diseases. Keywords: high and low oncogenous risk types of papillomaviruses, genttal warts, vulval and vaginal cancer.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является этиологическим фактором не только предрака и рака шейки матки, но и заболеваний аногенитальной зоны. Заболеваемость интраэпители-альными неоплазиями вульвы (VIN) резко возросла в последнее десятилетие. В США заболеваемость VIN3 увеличилась более чем на 400% с 1973 по 2000 г., а заболеваемость инвазивным раком вульвы возросла на 20%. Такие же тенденции отмечены и в ряде других стран. Особенно отмечен рост заболеваемости среди молодых женщин. В Великобритании доля женщин в возрасте до 50 лет с инвазивным раком вульвы почти удвоилась за период с 1975 по 2004 г. - с 6 до 11%. Рак вульвы, ассоциированный с ВПЧ-инфекцией, встречается гораздо

чаще у женщин младше 56 лет (около 77% случаев), чем у пациенток 56 лет и старше (41% случаев) [4, 5].

Основные типы ВПЧ, выявляемые при поражениях вульвы, влагалища, шейки матки и промежности, - 6, 11, 16 и 18; более 90% случаев генитальных бородавок связаны с ВПЧ типов 6, 11 [8]. В возрасте 15-49 лет около 40% мужчин и женщин инфицированы папилломавирусами, в 65% случаев генитальные папилломы развиваются у лиц младше 25 лет [7].

Вульварная интраэпителиальная нео-плазия ранее считалась патологией женщин старше 40 лет, однако все чаще в последние годы диагностируется и у молодых пациенток

вульвы - длительная персистенция ВПЧ. Установлена прямая корреляция между наличием ВПЧ 16-го и 18-го типов в тканях вульвы и наличием VIN у молодых женщин. Причем сочетание вульварной интраэпителиальной неоплазии и церви-кальной интраэпителиальной неоплазии наблюдается в 35-60% случаев [1, 2]. Риск прогрессии интраэпителиальной не-оплазии в инвазивную форму рака у женщин репродуктивного возраста составляет 6-7%. Сочетание VIN 3 и инвазивного плоскоклеточного рака наблюдается у 2-18% больных [2].

По данным ряда литературных источников, наиболее часто в случае предрака и рака вульвы выявляют ВПЧ типов 16, 18, 31, 33, из которых вирус 16-го типа является доминирующим [3]. Несмотря на то

Таблица 1 Частота встречаемости ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска при различной патологии ^^^^^^ аногенитальной зоны

Патология ВПЧ ВР ВПЧ НР ВПЧ ВР + ВПЧ НР ДНК ВПЧ не выявлена

n % n % n % n %

Рак вульвы и влагалища, VIN, VaIN 11 68,75 2 12,5 2 12,5 1 6,25

Папилломатоз 16 26,23 8 13,11 33 54,1 4 6,56

Вирусный папиллит 9 45,0 5 25,0 5 25,0 1 5,0

Лейкоплакия 1 20,0 1 20,0 1 20,0 2 40,0

Таблица 2 Частота встречаемости различных генотипов ВПЧ I

на вульве и шейке матки у пациенток с заболеваниями аногенитальной зоны

ВПЧ- Вульва

генотип n % 95% CI

16 39 38,24 27,19-52,27 27 41,54 27,37-60,44

18 3 2,94 0,61-8,59 2 3,07 0,37-11,11

31 13 12,75 6,79-21,79 9 13,85 6,33-26,28

33 12 11,76 6,08-20,55 9 13,85 6,33-26,28

35 14 13,73 7,5-23,03 3 4,61 0,95-13,48

39 10 9,80 4,7-18,03 5 7,69 2,49-17,95

45 10 9,80 4,7-18,03 6 9,23 3,38-20,09

51 1 0,98 0,02-5,46 1 1,54 0,04-8,57

52 7 6,86 2,75-14,14 6 9,23 3,38-20,09

56 17 16,67 9,71-26,68 7 10,77 4,33-22,19

58 11 10,78 5,38-19,3 5 7,69 2,49-17,95

59 7 6,86 2,76-14,14 5 7,69 2,49-17,95

66 5 4,9 1,59-11,44 3 4,61 0,95-13,48

6 22 21,57 13,52-32,66 12 18,46 9,54-32,25

11 21 20,59 12,74-31,47 20 30,77 18,79-47,52

6, 11 15 14,71 8,23-24,26 10 15,38 7,38-28,29

ДНК не 8 7,84 3,38-15,45 10 15,38 7,38-28,29

выявлена

что рак влагалища и вульвы - достаточно редкая патология, в последнее десятилетие отмечается резкий рост заболеваемости предраковыми состояниями - VIN и VAIN (вагинальной интраэпителиальной неоплазией) данных локализаций, что в дальнейшем приведет к росту заболеваемости злокачественными новообразованиями [3].

Особенности развития, многофо-кусность поражения и отсутствие клинических проявлений предопухолевых заболеваний вульвы заставляют исследователей совершенствовать имеющиеся методы диагностики заболевания.

К наиболее часто встречающимся проявлениям ВПЧ-инфекции в области наружных половых органов относят ге-нитальные бородавки. Существуют раз-

личные морфологические формы гени-тальных бородавок, к которым относятся классические бородавки, бородавки с кератинизацией, плоские бородавки.

Жалобы, обусловленные гениталь-ными кондиломами, которые заставляют женщин обращаться к врачу: дискомфорт в области входа во влагалище, зуд и повышенное количество выделений из половых путей, боли при половых контактах, косметические дефекты. Кондиломы локализуются преимущественно в местах мацерации (малые половые губы, влагалище, шейка матки, уретра, анус, кожа промежности). Генитальные кондиломы развиваются на фоне иммунодефицита, вызванного сопутствующей соматической или генитальной патологией, беременностью, применением больших доз

или длительных курсов иммуносупрес-сивных препаратов [1].

Инкубационный период заболевания длится 3-6 месяцев, поэтому необходимо обследовать и лечить всех партнеров, с которыми пациентка имела контакт за последние 6 месяцев, а также использовать барьерные методы контрацепции в течение всего периода обследования и лечения.

Основные задачи лечебных мероприятий - устранение клинических и субклинических форм папилломавирусной инфекции, а также профилактика тяжелых интраэпителиальных неоплазий и злокачественных опухолей в дальнейшем.

Цель исследования - определение эффективных подходов к диагностике и лечению пациенток, страдающих различными ВПЧ-обусловленными заболеваниями аногенитальной зоны, с учетом мо-лекулярно-генетических характеристик папилломавирусов.

Материалы и методы

В течение 2009-2011 гг. обследованы 102 пациентки в возрасте от 17 до 83 лет (средний возраст 32,35 лет) с различными формами ВПЧ-ассоциированной патологии влагалища, вульвы, анальной зоны. В исследование были включены 14 пациенток с диагнозом рак вульвы или влагалища, 5 женщин с лейкоплакией вульвы, 2 - с VIN и VaIN умеренной степени тяжести, 20 - с вирусным папиллитом вульвы, 61 - с кондиломатозом вульвы и влагалища, у 11 (18,03%) из них - в сочетании с CIN 1-3. Две пациентки с папиллома-тозом вульвы были инфицированы ВИЧ, у 20 больных папилломатоз наружных половых органов впервые манифестировал на фоне беременности.

У 67 женщин проведен параллельный отбор образцов из эпителия вульвы и шейки матки для определения сочетанного поражения органов репродуктивной системы и выявления идентичности генотипов па-пилломавирусов, персистирующих в различных отделах репродуктивной системы.

Были использованы следующие методы исследования: простая и расширенная вульвоскопия и кольпоскопия, цитологи-

№12 • 2012

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |б9

ческий и гистологический методы исследования. Для обнаружения ДНК папилло-мавирусов использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Для выявления ВПЧ типов 6, 11, которые относятся к группе низкого онкогенного риска (ВПЧ нР), был использован набор «АмплиСенс ВПЧ-6/11 -БРИ». Для определения генотипов высокого онкогенного риска (ВПЧ ВР) - тест-система «АмплиСенс-50-Р ВПЧ ВКР-генотип» на 12 вирусов высокого онкогенного риска. Использовали классическую ПЦР с электрофоретиче-ским учетом результатов.

Результаты и обсуждение

Из обследованных 102 пациенток с различной патологией вульвы и влагалища у 94 (92,15%) женщин была выявлена ДНК папилломавирусов высокого и/или низкого онкогенного риска, 8 (7,84%) женщин - ВПЧ-негативны. В табл. 1 представлены результаты исследования частоты встречаемости ВПЧ ВР ВПЧ НР а также одновременное поражение ВПЧ ВР и НР вульвы при различной нозологии.

Очевидно, что ВПЧ ВР достоверно чаще встречаются при внутриэпители-альных неоплазиях и раке вульвы и влагалища - 68,75% (95%С1 - 34,32-100%) по сравнении с доброкачественными формами поражений этой локализации -31,71% (95% С1 - 20,7-46,46%) (х2 = 6,32; р = 0,01). Также необходимо обратить внимание на то, что одновременное поражение МПЭ ВПЧ ВР и НР встречается при папилломатозе в 54,1% случаев (95% С1 - 37,24-75,97%), в то время как при вирусном папиллите такое сочетание встречается всего в 25,0% случаев, полученные различия достоверны (х2 = 4,02; р = 0,04), что указывает на то, что персистенция только ВПЧ высокого или низкого риска в многослойном плоском эпителии аногенитальной зоны протекает чаще бессимптомно, а сочетанное поражение вызывает клинические проявления в виде папилломатоза.

У 65 пациенток были одновременно обследованы шейка матки и вульва на ВПЧ ВР и НР. У 59 (90,77%) женщин с различными проявлениями ВПЧ-инфекции в области аногенитальной зоны были выявлены папилломавирусы и на шейке матки. В 21 случае (31,34%) были выявлены абсолютно идентичные генотипы на вульве и шейке матки у пациенток с папил-ломатозом, вирусным папиллитом и лейкоплакией вульвы. В 6 случаях (9,23%) выявлены абсолютно различные генотипы ВПЧ на шейке матки и вульве. В 25 случаях (38,46%) были определены различия всего на 1-3 генотипа, из них в 17 слу-

чаях (26,15%) больше генотипов выявлено на вульве, а в 8 случаях (12,31%) - на шейке матки. В 3 случаях (4,61%) у пациенток с папилломатозом вульвы вирусов не было выявлено ни на шейке матки, ни на вульве.

Учитывая, что в 90,77% случаев у пациенток с папилломатозом аногени-тальной зоны ДНК ВПЧ выявлена и на шейке матки, а в 18,03% у этих женщин диагностирована CIN 1-3, понятна целесообразность обследования шейки матки (кольпоскопия, цитологическое, гистологическое исследование и ПЦР на ВПЧ) у пациенток с папилломами наружных половых органов, так как вероятность определения ВПЧ-инфекции на шейке матки крайне высока, а при ее длительной персистенции резко возрастает риск развития злокачественной опухоли.

Распределение вирусов по генотипам высокого онкогенного риска при различной патологии вульвы и влагалища представлены в табл. 2.

Необходимо отметить, что достоверно чаще встречаются в эпителии вульвы, чем в эпителии шейки матки, следующие генотипы: ВПЧ-35 - в 13,73% случаев (х2 = 10,12; р = 0,001), ВПЧ-56 - в 16,67% (х2 = 7,62; р = 0,005), ВПЧ-39 - в 9,8% (х2 = 4,04; р = 0,04), ВПЧ-58 - в 10,78% (х2 = 4,84; р = 0,03), ВПЧ-6 - в 21,57% случаев (х2 = 6,3; р = 0,01).

У 83 пациенток с папилломатозом и вирусным папиллитом вульвы было проведено лечение, у 30 женщин были оценены результаты лечения, 53 больные на данный момент не завершили назначенный курс, в связи с чем оценка клинических и лабораторных исходов будет проведена у этих пациенток по окончании терапии.

Предложенная схема лечения включала местное воздействие на область папиллом феризолом и 1%-ной этопози-довой мазью, курс лечения включал 5-7 обработок феризолом продолжительностью от 10 до 45 мин в зависимости от объема поражения, которые чередовали через день с обработкой 1%-ной этопо-зидовой мазью. Таким образом, местная деструкция в сочетании с локальной химиотерапией занимала от 10 до 14 дней. Также одновременно использовали иммунотерапию (ИТ) интерферонами альфа-2b в виде свечей «Генферон» дозировкой 1000 000 ЕД 2 раза в день через 12 ч (1 свеча вагинально + 1 свеча ректально) в течение 10 дней ежемесячно, 6 курсов. ИТ продолжалась в течение 6 мес., даже в тех случаях, когда было получено полное исчезновение клинических про-

явлений заболевания в первый месяц лечения.

У всех 30 женщин кроме клинической оценки результатов лечения проводился лабораторный контроль элиминации ВПЧ из эпителия вульвы. Полный клинический эффект был получен у 26 (86,67%) пациенток (95% С1 - 56,61-100%) после окончания лечения, у 4 женщин была частичная регрессия папиллом, 2 из них были инфицированы ВИЧ. Элиминация ВПЧ из МПЭ аногенитальной зоны была получена у 8 (30,77%) женщин, частичная элиминация ВПЧ - у 8 (30,77%), у 10 (38,46%) пациенток не было получено элиминации вирусов при полном клиническом эффекте. Таким образом, необходимо обратить внимание на то, что клинический эффект всего в 30,77% случаев подтверждается элиминацией ВПЧ из эпителия, что дает гарантию от рецидива заболевания. В 69,23% случаев продолжается персистенция вирусов в эпителии вульвы или перианальной зоны, что является причиной последующих рецидивов.

Очевидно, что роль вирусного генотипа и механизм взаимодействия вирусов различных групп онкогенности между собой в развитии доброкачественных и злокачественных новообразований вульвы и влагалища на сегодняшний день окончательно не выяснена и требует дальнейшего изучения, особенно в условиях роста заболеваемости раком вульвы у женщин репродуктивного возраста.

Выводы:

1. ВПЧ высокого онкогенного риска достоверно чаще встречаются при вну-триэпителиальных неоплазиях и раке вульвы и влагалища - 68,75% (95% С1 -34,32-100%) по сравнению с доброкачественными формами поражений этой локализации - 31,71% (95% С1 - 20,746,46%) (х2 = 6,32; р = 0,01).

2. Одновременное поражение эпителия ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска встречается при папилломатозе вульвы и перианаль-ной зоны в 54,1% случаев (95% С1 -37,24-75,97%), в то время как при вирусном папиллите вульвы такое сочетание встречается всего в 25,0% случаев (95% С1 - 8,12-58,34%), полученные различия достоверны (х2 = 4,02; р = 0,04), что указывает на то, что пер-систенция только ВПЧ высокого или низкого риска в многослойном плоском эпителии аногенитальной зоны протекает чаще бессимптомно, а сочетанное поражение вызывает клинические проявления в виде папилломатоза.

3. У каждой третьей пациентки с патологией вульвы и влагалища выявляется ВПЧ 16-го типа (38,7%).

4. Необходимо отметить, что достоверно чаще встречаются в эпителии вульвы, чем в эпителии шейки матки, следующие генотипы: ВПЧ-56 в 16,67% случаев (Х2 = 7,62; р = 0,005), ВПЧ-35 - в 13,73% (х2 = 10,12; р = 0,001), ВПЧ-58 - в 10,78% (х2 = 4,84; р = 0,03), ВПЧ-39 - в 9,8% (х2 = 4,04; р = 0,04), ВПЧ-6 - в 21,57% случаев (х2 = 6,3; р = 0,01).

5. У 59 (90,77%) (95% CI - 73,63100%) женщин с различными проявлениями ВПЧ-инфекции в области вульвы и перианальной зоны были выявлены па-пилломавирусы и на шейке матки. У 11 (18,03%) (95% CI - 9-32,27%) из них на момент обследования была верифицирована CIN 1-3. Полученные данные подтверждают целесообразность обсле-

дования шейки матки у пациенток с гени-тальными папилломами с обязательным использованием цитологического, коль-поскопического и молекулярно-генетиче-ского методов, а также гистологического метода по показаниям.

6. При лечении пациенток с папилло-матозом аногенитальной зоны, несмотря на высокий клинический эффект, всего в 30,77% случаев (95% С1 - 13,28-0,63%) подтверждается элиминация ВПЧ из эпителия, что дает гарантию от прогрессии заболевания. В 69,23% (95% С1 -41,03-100%) случаев даже при полном клиническом эффекте продолжается персистенция вирусов в эпителии вульвы или перианальной зоны после лечения, что является причиной последующих рецидивов.

Работа был поддержана грантом

ГНТП «Инфекционные болезни и медицинские биотехнологии», Республика Беларусь.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Петрова А.С., Агамова К.А., Ермолаева А.Г. // Клин. лаб. диагностика. - 1996. - № 4. - С. 4-7.

2. Чулкова О.В., Новикова Е.Г., Соколов В.В., Чул-кова Е.А. // Практ. онкология. - 2006. - Т. 7, № 4. -С. 197-204.

3. De Vuyst H, Clifford G.M., Nascimento M.C. et al. // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 124, N 7. - P. 1626-1636.

4. Hampl M, Sarajuuri H, Wentzensen N. et al. // Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 108, N 106. - P. 13611368.

5. Hampl M, Deckers-Figiel SI, Hampl J.A., Rein D. // Gynecol. Oncol. - 2008. - Vol. 109, N 3. - P. 340-345.

6. Koutsky L. // Am. J. Med. - 1997. - Vol. 102, N 5, Suppl. 1. - P. 3-8.

7. Sided M, Jones R.W., Wilkinson E.J. et al. // J. Reprod. Med. - 2005. - Vol. 50, N 11. - P. 807-810.

8. Von Krong G. // Eur. Dermatol. - 2001. - Vol. 11, N 6. - P. 598-603.

Поступила 15.02.2012 г.

Оценка влияния комплексной терапии на формирование плаценты при исходах беременности у женщин c почечной патологией

Кадимова Ш.Г.

Азербайджанский медицинский университет, Баку

Kadimova Sh.G.

Azerbaijan Medical University, Baku

Estimation of influence of complex therapy on placenta formation at outcomes of pregnancy at women c the nephritic pathology

Резюме. Проведение курсов профилактики с ранних сроков беременности с использованием группы лекарственных препаратов с комплексным воздействием на основные звенья патогенеза развития фетоплацентарной недостаточности у пациенток с почечной патологией при формирующихся нарушениях материнской и плодовой гемодинамики и признаках эндотелиальной дисфункции плаценты способствуют снижению эндогенной интоксикации и длительной компенсации нарушений в системе «мать - плацента - плод». Проведенное профилактическое лечение позволяет снизить тяжесть фетоплацентарной недостаточности и улучшить исходы беременности, родов и состояние новорожденных. Учитывая, что группа женщин с почечной патологией, включенных в исследование, имела высокий риск развития фетопла-центарной недостаточности при ее формировании, возможно, проведение полноценной предгравидарной подготовки могло бы с большей эффективностью устранить развитие эндотелиальной дисфункции и нарушение маточно-плацентарного кровообращения. Ключевые слова: плацентарная недостаточность, почечная патология, беременность.

Summary. The carried out researches testify, that carrying out of courses of preventive maintenance from early terms of pregnancy with use of group of medical products wtth complex influence on the basic links pathogenesis developments fetoplacental insufficiency at patients with a nephritic pathology, at formed infringements of parent both frutt hemodynamic and signs endothelial placenta dysfunctions, promote decrease endogen to an intoxication and long indemnification of infringements in system «mother - placenta - fruit». The spent preventive treatment allows to lower weight fetoplacental insufficiency and to improve outcomes of pregnancy, sorts and a condition of newborns. Considering, that the group of women wtth the nephritic pathology, included in research, had high risk of development fetoplacental insufficiency at its formation, probably, carrying out high-grade to patrimonial preparations could wtth big eliminate efficiency development эндотелиальной dysfunctions and infringement of a uterus -placentary blood circulation. Keywords: placentary insufficiency, nephritic pathology, pregnancy.

Развитие фетоплацентарной недостаточности (ФПН) при беременности до сих пор является причиной осложнений беременности: невынашивания, гесто-за (преэклампсии (ПЭ) - в соответствии с

МКБ-10), синдрома задержки роста плода (СЗРП), которые влияют как на состояние женщины, так и на жизнь и адаптацию плода и новорожденного. ФПН представляет собой клинический синдром, который обусловлен

морфологическими и функциональными изменениями в плаценте на фоне нарушений состояния материнского организма, проявляющийся гипоксией плода и нарушением его роста и развития [1, 2].

№12 • 2012

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |71