Хемореактомный анализ антитромботических эффектов глюкозамина сульфата и нестероидных противовоспалительных препаратов

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Хемореактомный анализ антитромботических эффектов глюкозамина сульфата и нестероидных противовоспалительных препаратов

Громова О.А.1, Торшин И.Ю.1, Лила А.М.2, Наумов А.В.3, Рудаков К.В.1

1Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наук, Москва, Россия; 2ФГБНУ«Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия; 3ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России — ОСП «Российский

геронтологический научно-клинический центр», Москва, Россия 419333, Москва, Вавилова, 44, корп. 2; 2115522, Москва, Каширское шоссе, 34А; 3129226, Москва, ул. 1-я Леонова,16

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одним из самых эффективных средств современной фармакотерапии. В то же время установлено, что они могут вызвать развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Глюкозамина сульфат (ГС) используется для терапии остеоартрита и, судя по данным экспериментальных исследований, может оказывать анти-тромботическое действие. В настоящей работе проведена оценка антитромботических эффектов ГС и ряда НПВП (ацетилсалициловой кислоты — АСК, декскетопрофена, диклофенака, мелоксикама) посредством хемореактомного анализа. Установлено, что антитромботические эффекты ГС могут быть в среднем всего в 1,5—3раза слабее, чем эффекты исследованных НПВП. Полученные результаты позволяют предположить, что ГС может усиливать антитромботическое действие АСК, в частности при наличии кардиоваскулярной патологии у больных остеоартритом.

Ключевые слова: глюкозамина сульфат (Сустагард Артро); ацетилсалициловая кислота; декскетопрофен; диклофенак; мелокси-кам; хемореактомный анализ.

Контакты: Ольга Алексеевна Громова; unesco.gromova@gmail.com

Для ссылки: Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМи др. Хемореактомный анализ антитромботических эффектов глюкозамина сульфата и нестероидных противовоспалительных препаратов. Современная ревматология. 2019;13(1):129—134.

Chemoreactome analysis of the antithrombotic effects of glucosamine sulfate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs Gromova O.A.', Torshin I.Yu.', Lila A.M.2, Naumov A.V.3, Rudakov K.V.'

1Federal Research Center «Informatics and Management», Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia; 2V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; Russian Gerontology Research and Clinical Center, N.I. Pirogov Russian National Research

Medical University, Moscow, Russia '44, Vavilov St., Build. 2, Moscow 119333; 234A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522; 316, First Leonov St., Moscow 129226

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the most effective medications in modern pharmacotherapy. At the same time, it has been established that NSAIDs can cause cardiovascular diseases. Glucosamine sulfate (GS) is used in the therapy of osteoarthritis and, according to experimental data; it can exert an antithrombotic effect. This paper evaluates the antithrombotic effects of GS and a number of NSAIDs (such as, acetylsalicylic acid (ASA), dexketoprofen, diclofenac, and meloxicam) through chemoreactome analysis. It has been found that the antithrombotic effects of GS can be on average only 1.5—3 times weaker than those of the NSAIDs studied. The findings may suggest that GS can enhance the antithrombotic effect of ASA, in particular in the presence of cardiovascular disease in patients with osteoarthritis.

Keywords: glucosamine sulfate (Sustaguard Artro); acetylsalicylic acid; dexketoprofen; diclofenac; meloxicam; chemoreactome analysis. Contact: Olga Alekseevna Gromova; unesco.gromova@gmail.com

For reference: Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, et al. Chemoreactome analysis of the antithrombotic effects of glucosamine sulfate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2019;13(1):129—134. DOI: 10.14412/1996-7012-2019-1-129-134

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко используются в современной медицине как высокоэффективные противовоспалительные, аналь-гетические и антипиретические средства. В ряде клинических исследований показано, что они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий [1]. Например, в ко-

горте пациентов со спондилоартритом (п=8140) без инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе при наблюдении в течение нескольких лет выявлено 115 случаев ИМ (1,9%). Прием диклофенака был ассоциирован с 3-кратным повышением риска ИМ (отношение шансов 3,32; 95% доверительный интервал 1,57—7,03) [2]. Риск возникновения такой

СОВPEМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 1 ' 1 9 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

патологии увеличивается при наличии в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Пациенты с коморбидными состояниями требуют особого подхода к лечению, минимизирующего полипрагма-зию. В частности, перспективным направлением фармакотерапии является сочетанное использование НПВП с хонд-ропротектором глюкозамином, который применяется в виде глюкозамина сульфата (ГС).

Глюкозамин необходим для биосинтеза биополимерных гликозаминогликанов соединительной ткани. Он также обладает противовоспалительными свойствами. ГС взаимодействует с рецепторами CD44, TLR4 и 1САМ1 на поверхности хондроцитов, ингибирует провоспалительный транскрипционный фактор NF-кВ, фактор некроза опухоли а, цитокиновый сигнальный путь JAK/STAT, регулирует синтез IgA в кишечнике, миграцию лейкоцитов, активность рецепторов гемопоэтина и интерферонов [3]. Такие НПВП, как декскетопрофен (и в меньшей степени кеторолак), наиболее эффективно дополняют противовоспалительные свойства ГС [4].

ГС способствует снижению не только активности белков протеома, осуществляющих передачу сигнала на разных уровнях каскада ОТ-кВ (CD44, ОТ-кВ, JAK/STAT и др.), но и транскрипции генов, вовлеченных в провоспалительный сигнальный каскад ОТ-кВ (ШКБ2, TNFRSF1B, РУСЛЯБ, TRAF2, TNFSF12и др.). Такое воздействие одновременно на протеом и транскриптом важно для лечения остеоартрита (ОА) и коморбидных ему заболеваний, сопровождающихся хроническим воспалением.

Глюкозамин и ГС также проявляют антикоагулянтные и антиагрегантные свойства [5, 6]. Например, глюкозамин ингибировал агрегацию тромбоцитов человека и кролика, индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ), коллагеном, тромбином, фактором активации тромбоцитов (PAF) или высокими концентрациями арахидоната натрия [7]. Основными молекулярными механизмами антитромботиче-ского действия ГС являются, по-видимому, активация рецептора CD44 и инактивация сигнальных каскадов NF-кB тромбоцитов.

Как известно, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК, 50—100 мг/сут) используются для долговременной профилактики тромботических событий [8, 9]. Результаты отдельных экспериментальных исследований позволяют предположить, что действие АСК и других НПВП на агрегацию тромбоцитов может быть отчасти сходным [10]. Так, в клиническом исследовании декскетопрофен снижал агрегацию тромбоцитов в 3,5 раза по сравнению с контролем (17%, контроль 72±6%; р=0,001). Декскетопрофен замедлял процесс роста тромба приблизительно в 1,7 раза (237+25 с, контроль 138+21 с; р=0,02) [11].

Тем не менее для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний используется только АСК, тогда как остальные НПВП достоверно повышают риск возникновения кардио-васкулярной патологии. Поскольку механизмы антитром-ботического действия АСК и ГС различны, не исключено, что при их совместном применении данный эффект может суммироваться.

В настоящей работе посредством хемореактомного анализа изучены наиболее перспективные комбинации ГС и НПВП. Хемореактомный анализ антитромботиче-ских эффектов исследуемых молекул позволил устано-

вить их действие на различные показатели свертывания крови, связанные с агрегационной активностью тромбоцитов, размером тромботических агрегатов, синтезом тромбоксанов.

Проведен дифференциальный хемоинформационный анализ антитромботических эффектов ГС в составе препарата Сустагард Артро (субстанция Биоиберика, С.А.У. Испания) и ряда НПВП (АСК, декскетопрофен, диклофенак и мелоксикам).

При анализе антитромботических свойств молекул ГС и НПВП использован хемоинформационный подход, т. е. сравнение химической структуры исследуемых молекул со структурами миллионов других молекул, для которых моле-кулярно-фармакологические свойства известны [12, 13]. Хемоинформационный анализ позволяет найти молекулы, схожие с исследуемыми (рис. 1) и, соответственно, предпо-

он4-г

N45*

ГС

рс

"¿тТ

ДКФ

МКК

О ..ОН

от

АСК

СНз

ДКП

Рис. 1. Химические формулы исследованных молекул.

ДКП — декскетопрофен; ДКФ — диклофенак;

МКК — мелоксикам

ложить физиологические, фармакологические и другие свойства изучаемой молекулы на основе имеющейся информации о свойствах молекул, наиболее близких к ней по структуре.

Посредством хемореактомного анализа для изучаемых молекул были получены оценки более 1200 биологических активностей, связанных с их антитромботически-ми эффектами, на моделях животных и в тромбоцитах человека.

Оценка антитромботических эффектов ГС и НПВП у лабораторных мышей показала, что все исследуемые молекулы могут ингибировать фактор активации тромбоцитов (РЛЕ) и рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFr). Эти эффекты замедляют активацию тромбоцитов и интенсивность роста тромба. При усреднении по всем антитромботическим активностям мы установили, что эффекты молекулы ГС были слабее эффектов АСК на 50%, декскетопрофена — на 55%, мелоксикама — на 40%, а диклофенака — только на 5%.

Хемореактомное моделирование антитромботических эффектов ГС и НПВП у лабораторных крыс показало, что молекулы могут ингибировать 12-липоксигеназу тромбоцитов, снижать синтез тромбоксана А2 и В2 в цельной крови, повышать активность антитромбина и в целом ингибиро-вать агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном, ара-хидоновой кислотой или АДФ. При этом антитромботиче-ская активность АСК и мелоксикама была выше в среднем в 2,5—3 раза, чем активность ГС, а декскетопрофена и диклофенака — только на 15—20%.

ЭКС ПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 1. Оценки антитромботических эффектов ГС и различных НПВП у человека

Константа Ошибка Единицы Активность ГС АСК ДКП ДКФ МКК

Ингибирование агрегации тромбоцитов

— 27,1 % Ингибирование тромбин-индуцированной агрегации 16,23 тромбоцитов (при 50 мкМ) 67,9 67,9 67,9 16,23

IC50 1261 нМ Ингибирование АДФ-индуцированной агрегации 1368 тромбоцитов 104,5 102,2 102,2 1368

- 11,0 % Ингибирование АДФ-опосредованной агрегации 9,47 26,28 17,78 17,78 26,28

тромбоцитов, %

IC50 1,0 мкг/мл Ингибирование in vitro агрегации тромбоцитов, 1,701 0,153 0,303 3,705 0,004

индуцированной коллагеном

- 68,1 - Относительное (по сравнению с АСК) ингибирование 0,182 1,01 0,888 0,182 0,182

in vitro агрегации тромбоцитов, индуцированной

коллагеном

IC50 414 нМ Ингибирование агрегации, индуцированной арахидоновой кислотой 891 295,5 260,8 260,8 732

IC50 169 нМ Концентрация, необходимая для ингибирования набухания тромбоцитов на 50% 974 315,5 134,4 650 373,6

2aPT 5,1 uM Концентрация, необходимая для удвоения частичного 4,408 0,553 0,539 0,545 0,539

протромбинового времени

- 23,2 % Ингибирование агрегации тромбоцитов, 6,349 25,78 0 0 67,4

индуцированной ристоцетином при добавлении

0,5 мкМ за 4 мин

Ингибирование адгезии и рецепторов активации тромбоцитов

IC50 329 нМ Ингибирование интегрина азвз тромбоцитов 145,8 247,5 284,3 141 151,9

IC50 592 нМ Ингибирование связывания фибриногена с рецептором 1931 2796 2715 2440 2021

GPIIb/IIIa тромбоцитов человека

IC50 992 нМ Ингибирование пуринергического рецептора P2Y12, 658 760 1164 1492 1998

снижающее агрегацию тромбоцитов на 50%

Ki 209 нМ Ингибирование протеиназа-активированного 237,3 56,79 62,46 54,86 67,29

рецептора 1

IC50 78 нМ Ингибирование адгезии тромбоцитов к коллагену 105,5 169,5 113,5 159 128,3

1-го типа

IC50 1080 нМ Ингибирование связывания фибриногена 116,5 2862 4452 255,9 0

гликопротеинами IIb/III активированных тромбоцитов

IC50 113 нМ Ингибирование PAF-рецептора мембран 87,29 38,43 40,1 38,86 37,25

тромбоцитов человека

Ингибирование синтеза тромбоксанов

12,9 % Ингибирование тромбоксан-А2-синтазы цельной крови 21,16 38,64 38,7 38,5 38,64

IC50 417 нМ Ингибирование тромбоксан-А2-синтазы 432 565 576 1483 627

IC50 684 нМ Ингибирование 12-липоксигеназы 858 1220 1214 1235 1428

- 19,1 % Ингибирование ЦОГ1 цельной крови как снижение 10,15 38,24 41,39 41,1 35,89

синтеза тромбоксана B2, 3 мкМ

IC50 305 нМ Ингибирование ЦОГ2 цельной крови человека как снижение синтеза тромбоксана В2, индуцированного бактериальными липополисахаридами 1137 428 1340 2776 1110

21,8 % Ингибирование ЦОГ2 в цельной крови человека, 10 мкМ, % 15,16 29,64 16,69 0 16,82

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Константа Ошибка Единицы Активность ГС АСК ДКП ДКФ МКК

IC50 271 нМ Ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированной U46619 (агонист рецептора тромбоксана) 112 52,6 52,6 18,98 59

Ингибирование коагуляции

IC50 245 нМ Ингибирование активированного тромбином фактора 374 665,7 374 374 718,7

свертывания XIIIa

IC50 425 нМ Ингибирование фактора свертывания Xa 440,5 281,5 185,4 543 241,3

Ki 391 нМ Ингибирование фактора свертывания IXa 427,8 678 456 495,8 1473

IC50 837 нМ Ингибирование тромбина 993 2952 2846 2844 3029

IC50 498 нМ Ингибирование гепараназы тромбоцитов человека, деградирующей антикоагулянты гепарины 927 0 5206 0 1256

— 0,3 нМ Концентрация, необходимая для снижения генерации тромбина на 50% 0,666 0,42 0,42 0 0,975

IC50 1286 нМ Ингибирование ростафибринового сгустка in vitro после добавления тромбина 2249 1427 630,8 356,8 2313

Примечание. PAR1 — протеиназа-активированный рецептор 1.

У кроликов хемореактомное моделирование антитромботических эффектов ГС и НПВП показало, что молекулы способствуют ингибированию агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, АДФ, PAF и коллагеном. Это полностью подтверждает результаты упомянутого выше экспериментального исследования: глюкозамин ингибировал агрегацию тромбоцитов кролика, индуцированную АДФ, коллагеном, PAF или высокими концентрациями арахидо-ната натрия [7]. Хемореактомный анализ установил, что эффекты ГС были слабее эффектов АСК на 160%, декскетопрофена и дикло-фенака на 60—70%, мелоксикама на 40%.

Проведена оценка антитромботических эффектов ГС и исследованных НПВП в тромбоцитах и цельной крови человека (табл. 1). Установлены различия этих эффектов по отношению к четырем группам активностей: 1) ингибирование агрегации тромбоцитов; 2) ингибирование адгезии и рецепторов активации тромбоцитов; 3) ингибирование синтеза тромбоксанов; 4) ингибирование коагуляции. Суммарно были рассчитаны значения более чем для 500 активностей в тромбоцитах и цельной крови человека. В среднем антитромботические эффекты ГС оказались слабее эффектов АСК на 110%, декскетопрофена на 150%, диклофенака на 20%, мелоксикама на 60% (рис. 2).

Хемопротеомный анализ белков человека, с которыми могут взаимодействовать исследуемые молекулы (табл. 2), подтвердил, что ГС и НПВП могут взаимодействовать с аде-нозиновым рецептором (что обусловливает влияние на АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов), с антитромбином и с коагуляционными факторами XII, III, V, IX (что способствует ингибированию каскада коагуляции крови).

Результаты хемореактомного анализа показывают, что антитромботические эффекты ГС и НПВП, тормозящие интенсивность роста тромбоцитарных агрегатов, могут су-

Рис. 2. Усредненные оценки антитромботической активности ГС и НПВП (в % от значений констант в табл. 1) в тромбоцитах и цельной крови человека. ДКП — декскетопрофен; ДКФ — диклофенак; МКК — мелоксикам

S3 18

§

s 16 §

s

I I4

«

12 -

s?

1 10

«

'S 8 s 6

ГС + АСК

ГС + ДКФ

ГС + ДКП ГС + МКК

1 2 Антитромботический синергизм, баллы

Рис. 3. Распределение балла антитромботического синергизма между ГС и различными НПВП

щественно дополнять друг друга. Для выбора НПВП, который проявляет наибольший синергизм с ГС, мы разработали специальную шкалу, включающую оценку (в баллах) четырех указанных выше активностей. Оценка эффектов ГС и

4

2

0

0

3

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Таблица 2. Достоверные оценки хемопротеомных эффектов ГС и других исследованных молекул на белки протеома человека, связанные со свертыванием крови

Ошибка Ген Белок ГС АСК ДКП ДКФ МКК

0,19 ЛБОЯЛ2Л Аденозиновый рецептор A2a 0,24 0,25 0,06 0,11 0

0,05 ЛТ3 Антитромбин III 0,51 0,8 0,8 0,8 0,51

0,12 F12 Коагуляционный фактор XII 0,47 0,25 0,25 0,25 0,25

0,26 F3 Коагуляционный фактор III 0,79 0,57 0,64 0,61 0,57

0,25 F5 Коагуляционный фактор V 0,87 0,69 0,7 0,65 0,67

0,21 F9 Коагуляционный фактор IX 0,88 0,51 0,51 0,51 0,51

0,03 PLCG1 Фосфолипаза С 0,8 0,49 0,56 0,62 0,46

0,26 РР1Л Пептидилпролил-изомераза (циклофилин A) 0,84 0,76 0,71 0,68 0,63

0,16 SELE Селектин Е 0,83 0,39 0,74 0,84 0,69

0,02 SERPINE1 Ингибитор активатора плазминогена 1 0,9 0,41 0,9 0,57 0,29

0,05 SOD1 Си-2п-супероксиддисмутаза, активация 0,29 0,58 0 0 0,65

Примечание. Представлены оценки вероятностей ингибирования белков (за исключением SOD1, для которой приведены вероятности активации).

Рис. 4. Суммарный балл антитромботического синергизма между ГС и различными НПВП

НПВП по каждой активности осуществлялась по 3-балльной системе: 0 — ГС проявляет активность, не найденную у НПВП (отличие в 2 раза и более); 1 — эффект ГС сравним с эффектом НПВП; 2 — НПВП существенно дополняет эффекты ГС; 3 — НПВП проявляет активность, не выявлен-

ную у ГС. Вычисление показателя синергизма для каждой из четырех активностей основывалось на статистических различиях в значениях констант, полученных в результате дифференциального хемореактомного анализа ГС и НПВП.

Оценка полученных результатов с использованием балльной шкалы показала, что для воздействия на тромбоциты наиболее подходящими синергистами для ГС являются АСК и декскетопрофен (рис. 3). При анализе распределения показателей синергизма между ГС и различными НПВП установлено, что наиболее типичное значение синергизма для АСК составило 1,8 балла, для декскетопрофена — 1,6 балла, что достаточно близко к оценке в 2 балла, т. е. НПВП и ГС существенно дополняют эффекты друг друга. Для остальных молекул НПВП типичное значение синергизма равнялось 1 баллу: эффект ГС сравним с эффектом НПВП. Суммарный показатель синергизма также был максимальным для АСК и декскетопрофена (рис. 4).

Анализ показателей антитромботического синергизма ГС + НПВП по трем из четырех разделов шкалы (ингибирование агрегации тромбоцитов; ингибирование синтеза тром-

Рис. 5. Сумма баллов антитромботического синергизма между ГС и различными НПВП по четырем разделам шкалы 133 Современная ревматология. 2019;13(1):129—134

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

боксанов, ингибирование коагуляции) выявил, что суммарный балл был максимальным для АСК. По разделу шкалы «ингибирование адгезии и рецепторов активации тромбоцитов» суммарный показатель синергизма с ГС был практически одинаковым для всех исследованных НПВП (рис. 5).

Таким образом, патология суставов часто сопровождается сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая ише-мическую болезнь сердца и ИМ. Для профилактики тром-бообразования при кардиоваскулярных нарушениях во многих случаях используется АСК. В то же время ГС, назначаемый для лечения ОА, обладает самостоятельной анти-тромботической активностью, обусловленной, в частности, инактивацией сигнальных путей NF-kB в тромбоцитах. В данном исследовании представлены результаты количественной оценки антитромботического действия ГС и ряда НПВП (АСК, декскетопрофен, диклофенак, мелоксикам), полученные посредством хемореактомного анализа. Хотя антитромботические эффекты ГС в среднем в 1,5—3 раза слабее, чем эффекты исследованных НПВП, назначение ГС в комбинации с НПВП может способствовать усилению его

антитромботического действия. Подбор минимальной достаточной дозы того или иного НПВП позволяет снизить риск возникновения сердечно-сосудистых событий при длительной фармакотерапии сочетанной патологии.

Следует отметить, что при ОА ГС применяется длительно (годами) и отличается высокой степенью безопасности. В то же время при назначении НПВП достоверно повышается общий сердечно-сосудистый риск. В соответствии с результатами настоящей работы наиболее подходящим синергистом ГС с точки зрения антитромботических эффектов является АСК, которая также применяется длительно. Эти данные позволяют предположить, что комбинация ГС (Сустагард Артро) и АСК, при условии персонализированного подбора доз обоих препаратов, может оказаться весьма перспективной и для лечения ОА, и для профилактики тромбообразования. Однако для подтверждения этого предположения требуются масштабные клинические исследования. Назначение этих препаратов конкретному пациенту должно осуществляться с учетом профиля коморбидных заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Martin Arias LH, Martin Gonzalez A, Sanz Fadrique R, Vazquez ES. Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Classical and Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors: A Meta-analy-sis of Observational Studies. J Clin Pharmacol. 2019 Jan;59(1):55-73. doi: 10.1002/jcph. 1302. Epub 2018 Sep 11.

2. Dubreuil M, Louie-Gao Q, Peloquin CE, et al. Risk of myocardial infarction with use of selected non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with spondyloarthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2018 Aug; 77(8):1137-1142. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213089. Epub 2018 Apr 19.

3. Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ, Громов АН. Молекулярные механизмы глюкозамина сульфата при лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника: результаты про-теомного анализа. Неврология, нейропси-хиатрия, психосоматика. 2018;10(2):38—44. [Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, Gromov AN. Molecular mechanisms of action of glucosamine sulfate in the treatment of degenerative-dystrophic diseases of the joints and spine: results of proteomic analysis. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2018;10(2):38-44. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 2074-2711-2018-2-38-44

4. Громова ОА, Торшин ИЮ, Лила АМ и др. Дифференциальный хемореактом-ный анализ глюкозамина сульфата и нестероидных противовоспалительных препаратов: перспективные синергичные

Поступила 16.01.2019

ком6ннацнн. CoBpeMeHHaa peBMamroma. 2018;12(2):36-43. [Gromova OA, Torshin IYu, Lila AM, et al. Differential chemoreactome analysis of glucosamine sulfate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs: promising synergistic drug combinations. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2018;12(2):36-43. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2018-2-36-43

5. Bertram J, Ragatz BH, Baldwin W, Iatrides PG. The effects of glucosamine on platelet aggregation. Thromb Res. 1981 Aug 1; 23(3):301-7. PubMed ID:7302930

6. Legrand Y, Caen JP, Robert L. Effect of glucosamine on platelet-collagen reaction. Proc Soc Exp Biol Med. 1968 Mar;127(3):941-3.

7. Kinlough-Rathbone RL, Packham MA, Mustard JF. Effect of amino sugars on platelet aggregation and on fibrinogen binding. Thromb Haemost. 1984 Aug 31;52(1): 75-80.

8. Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, et al. Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012 Feb 13;172(3):209-16. doi:10.1001/archin-ternmed.2011.628. Epub 2012 Jan 9.

9. Bibbins-Domingo K. Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2016 Jun 21; 164(12):836-45. doi: 10.7326/M16-0577. Epub 2016 Apr 12.

10. Rothschild BM. Comparative antiplatelet activity of COX1 NSAIDS versus aspirin,

encompassing regimen simplification and gastroprotection: a call for a controlled study. Reumatismo. 2004 Apr-Jun;56(2):89-93.

11. Parkhutik V, Lago A, Tembl JI, et al. Influence of COX-inhibiting analgesics on the platelet function of patients with subarachnoid hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012 Nov;21(8):755-9. doi: 10.1016/ j.jstrokecerebrovasdis.2011.04.002.

Epub 2011 May 6.

12. Торшин ИЮ, Громова ОА, Федотова ЛЭ и др. Хемоинформационный анализ молекулы оротовой кислоты указывает на противовоспалительные, нейропротек-торные и кардиопротекторные свойства лиганда магния. Фарматека. 2013;(13): 95-104. [Torshin IYu, Gromova OA, Fedotova LE, et al. Chemoinformation analysis of a molecule of orotic acid indicates anti-inflammatory, neuroprotective and cardioprotective properties of the ligand of magnesium. Farmateka. 2013;(13):95-104. (In Russ.)].

13. Торшин ИЮ, Громова ОА, Федотова ЛЭ, Громов АН. Сравнительный хемореактом-ный анализ декскетопрофена, кетопрофе-на и диклофенака. Неврология, нейропсихи-атрия, психосоматика. 2018;10(1):47—54. [Torshin IYu, Gromova OA, Fedotova LE, Gromov AN. Comparative chemoreactome analysis of dexketoprofen, ketoprofen, and diclofenac. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2018;10(1):47-54. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-2711-2018-1-47-54

Публикация статьи поддержана ЗАО «ФармФирма «Сотекс». Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.