СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ РАКА НОСОГЛОТКИ
METHOD OF TREATING RECURRENT NASOPHARYNX CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с рецидивами рака носоглотки.
Известен способ лечения резистентных форм лимфогранулематоза (патент на изобретение №2359683. Бюл. №18 от 27.06.2009).
Авторами разработан способ лечения резистентных форм лимфогранулематоза путем введения химиопрепаратов на костномозговой взвеси, взятой из подвздошной кости больного. Костномозговую взвесь центрифугируют 30 мин при 1500 об/мин, плазму отбирают, делят на две части и замораживают при -40°С, форменные элементы костномозговой взвеси разводят стерильным физиологическим раствором, инкубируют с химиопрепаратами в термостате при 37°С в течение 30 мин и реинфузируют больному внутривенно капельно; далее через 14 и 28 дней порционно размораживают плазму костномозговой взвеси, разводят ее стерильным физиологическим раствором, инкубируют каждую порцию с теми же химиопрепаратами в тех же дозах в термостате при 37°С в течение 30 мин и реинфузируют больному внутривенно капельно, через 2 недели повторяют весь комплекс лечебных процедур.
Однако этот способ не применялся для лечения больных рецидивными формами рака носоглотки.
Известен способ лечения больных раком носоглотки, включающий химиотерапевтическое и лучевое лечение (Чуприк-Малиновская Т.П., Алиев Б.М., Денисов Л.Е. 5-10-летние результаты различных вариантов лучевого и химиолучевого лечения рака носоглотки. В кн.: Проблемы современной онкологии. Тезисы докладов IV Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на-Дону, 1995. - С.244-245), выбранный нами в качестве прототипа.
Химиолучевая терапия проведена в 3 группах больных III-IV стадиями заболевания: полихимиотерапия до облучения - 76 человек, после облучения - 38 больных и полихимиотерапия до и после облучения - 64 больных. Полихимиотерапия включала препараты платины, доза облучения составила 60 Гр. Наилучшие результаты получены в последней группе: 5-ти летняя выживаемость составила 58% против 40,06% и 45,7% в двух других группах.
На 82 больных изучены возможности дополнительного облучения носоглотки в дозе 30 Гр после окончание стандартного облучения. Для дополнительного облучения авторами были использованы 3 варианта лучевого воздействия: дистанционная гамма-терапия ротационным методом - поле 5×6 см (32 пациента), фотонное облучение 18 МэВ с двух висоных полей 6×6 см (30 больных) и внутриполостное облучение на аппарате «Селектрон» (20 человек). В этих группах 2- и 3-летняя выживаемость составила 87%.
В качестве групп сравнения приведены результаты лечения больных только лучевым методом.
Однако, как отмечают сами авторы, безрецидивное течение заболевания отмечено только у 55% больных раком носоглотки. Неудачи лечения наблюдались у 45% пациентов, их них: остаточная опухоль - у 12,6%, местные рецидивы - у 19,4%, отдаленные метастазы - у 24% больных, причем у 17% - при излеченной первичной опухоли. Поздние осложнения в виде индурации тканей, остеомиелита нижней челюсти, тризма и т.д. наблюдались у 7% больных. Авторы не указывают на то, каким способом далее лечились больные, окончившие первичное лечение без эффекта, а также те, у которых возникли рецидивы заболевания. Как известно, именно этот контингент больных представляет наибольшую трудность в плане лечения.
Целью настоящего изобретения является улучшение непосредственных и ближайших результатов лечения больных рецидивами рака носоглотки.
2
2
Поставленная цель достигается тем, что больным, имеющим рецидивы рака носоглотки, в первый день лечения производят эксфузию костномозговой взвеси из области задних верхних остей таза во флакон с гепарином, куда добавляют цисплатин из расчета 50 мг/м, инкубируют 30 мин при температуре 37°С и вводят больному внутривенно капельно в течение 1,5-2 часов с частотой 30-40 капель в минуту с использованием режима гипергидратации и форсированного диуреза. В этот же день проводят внутривенную капельную инфузию 5-фторурацила (500 мг/м) в физиологическом растворе.
После перерыва в один день проводят дистанционную гамма-терапию с учетом остаточной дозы с изменением геометрии полей, в режиме гиперфракционирования дозы - 2 раза в день с перерывом в 5 часов проводят сеанс облучения по 1,5 Гр до СОД=65 изоГр.
2
2
2
2
Далее следует перерыв в лечении на неделю. Затем проводят второй курс аутомиелохимиотерапии с цисплатином (100 мг/м) на фоне гипергидратации и форсированного диуреза. В тот же день проводят внутривенную капельную инфузию химиопрепаратов: 5-фторурацила (500 мг/м), блеомицина (30 мг/м) и адриамицина (35 мг/м).
Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области онкологии при химиолучевом лечении больных с рецидивами рака носоглотки. Новизна изобретения заключается в том, что при лечении больных с рецидивами рака носоглотки этапы лучевого лечения предваряют введением химиопрепаратов, инкубированных с аутологичной костномозговой взвесью, в сочетании с традиционным внутривенным введением химиопрепаратов.
Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не известно для специалиста-онколога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической онкологии.
Инкубация лекарственных препаратов с аутологичной костномозговой взвесью обусловливает комбинирование их специфического противоопухолевого действия с дополнительной стимуляцией клеток иммунной системы факторами, содержащимися в костном мозге, т.е. имеет место сочетание химио- и аутоиммунотерапии.
В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения результатов лечения больных с рецидивами рака носоглотки не обнаружено.
Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и использовано в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного онкологического профиля.
Способ осуществляется следующим образом.
Забор костномозговой взвеси для проведения аутомиелохимиотерапии (АМХТ) осуществляют из области задних верхних остей таза. С целью стабилизации костномозговой взвеси (КМВ) используется раствор гепарина. Полученную аспирированием костномозговую взвесь переводят в стеклянный флакон. Из одного костного прокола получают 100-150 мл костномозговой взвеси. Эксфузию костного мозга проводят согласно требованиям, изложенным в «Инструкции по заготовке аутологичного костного мозга от больных для клинического применения», утвержденной МЗ СССР 8.04.80 г. с соблюдением всех правил асептики и антисептики.
Непосредственно после завершения костномозговой пункции во флакон с КМВ добавляют запланированную разовую дозу цисплатина. Инкубацию аутомиеловзвеси с введенными в нее химиопрепаратами производят в термостате в течение 30 мин при t 37°C.
2
2
В 1-й день лечения больным производят внутривенную капельную инфузию аутомиеловзвеси «ex temporae», инкубированную с цисплатином из расчета 50 мг/м через систему для переливания крови в течение 1,5-2 часов, по известным правилам трансфузиологии с частотой 30-40 капель в минуту с использованием режима гипергидратации и форсированного диуреза. В этот же день проводят инфузию 5-фторурацила из расчета 500 мг/м, разведенного в 200 мл 0,9% физиологического раствора.
На следующий день - перерыв, после которого проводят дистанционную гамма-терапию с учетом остаточной дозы с изменением геометрии полей в режиме гиперфракционирования, 2 раза в сутки с перерывом в 5 часов проводят сеанс облучения по 1,5 Гр, т.е. разовая очаговая доза (РОД) составляет 3 Гр. Облучение первичного очага и регионарных лимфатических узлов проводят по стандартной методике до СОД=65 изо Гр (ВДФ=107 Ед).
2
2
2
2
Далее следует недельный перерыв с последующим проведением 2-го курса аутомиелохимиотерапии с цисплатином в дозировке из расчета 100 мг/м на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. В этот же день проводят инфузионное введение химиопрепаратов: 5-фторурацил - 500 мг/м, блеомицин 30 мг/м и адриамицин 35 мг/м.
Для доказательства приводим выписку из историй болезни, подтверждающую клинический эффект лечения предлагаемым способом.
Пример клинического наблюдения
Больной Г. 1984 г.р. (ист. бол. №19267/ц) находится под наблюдением РНИОИ с 18.09.07. по поводу рецидива рака носоглотки.
2
1
0
В КОД г.Краснодара с 31.10.05 по 14.12.05 после установки диагноза - рак носоглотки TNM пациенту проведен курс дистанционной гамма-терапии по стандартной методике на первичный очаг и шейный лимфатический коллектор в СОД 60 изо Гр с полным эффектом. Без признаков рецидивирования и метастазирования динамически наблюдался в течение двух лет. В августе 2007 года появилась заложенность носа и увеличенные л/узлы шеи. При осмотре в РНИОИ 18.09.07 в верхней трети шеи с обеих сторон определяются увеличенные лимфатические узлы размером до 5,5 см, плотные, спаянные с окружающими тканями, кожа над ними не изменена. При задней риноскопии в просвете носоглотки преимущественно слева определяется опухолевый инфильтрат размерами 4×5 см, хрящевой консистенции, поверхность которого бугристая, покрыта гнойно-кровянистым отделяемым, при контакте кровоточит.
3
4
18.09.07 при фиброэпифарингоскопии - Слизистая носоглотки инфильтрирована, выбухает в просвет в виде полиповидных, экзофитных образований. Поверхность инфильтрата бугристая с некротическо-язвенными наложениями, при контакте легко кровоточит. Инфильтрация размерами 4×5 см вовлекает свод носоглотки, преимущественно левую его половину, перекрывая на / носовые ходы слева. Заключение: рецидив рака носоглотки. Результат гистологического исследования №969451-453 от 26.09.07: недифференцированный носоглоточный с-r.
19.09.07 при СРКТ головы и шеи - опухоль носоглотки 6,5×4 см с преимущественным поражением слева с распространением на евстахиевы трубы, парафаригеальную клетчатку, на боковой поверхности шеи в верхней трети увеличенные лимфатические узлы с обеих сторон до 5,8 см.
19.09.07 на УЗИ с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов - в верхней трети шеи с обеих сторон в лимфатических узлах регистрируется выраженный патологический артериальный и венозный кровоток. Размеры лимфоузлов от 5,6 до 5,8 см в диаметре.
2
3
0
Клинический диагноз: Рецидив рака носоглотки TNM, кл.гр.2.
01.10.07 года больной госпитализирован в отделение лучевых методов лечения РНИОИ.
2
2
08.10.07 проведен курс аутомиелохимиотерапии: после трепанопункции левой подвздошной кости получено 120 мл аутомиеловзвеси, после инкубирования которой при 37°С в течение 30 минут со 100 мг цисплатина (из расчета 50 мг/м) была введена в/в капельно на фоне гипергидратации и форсированного диуреза. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила (из расчета 500 мг/м).
С 10.10.07 по 19.10.07 с учетом остаточной дозы 36 изоГр (ВДФ=59 Ед) проведен курс ДГТ на аппарате АГАТ-С на зону первичного очага с трех полей: 2-х противолежащих щечно-скуловых размером 7х8 см и одного переднего носового поля размером 6×8 см. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,5 Гр + 1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 65,0 изоГр (ВДФ=107 Ед). С 20.10.07 по 26.10.07 сделан запланированный перерыв.
Субъективно, после 1-го этапа лечения отмечено значительное улучшение общего состояния: улучшился слух, прекратились носовые кровотечения, восстановилось носовое дыхание, купировались головные боли.
27.10.07 проведен повторный курс аутомиелохимиотерапии с введением 200 мг цисплатина на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена инфузия 5-фторурацила - 1000 мг, блеомицина 60 мг и адриамицина 70 мг.
Химиолучевое лечение перенес удовлетворительно, признаки ранних лучевых реакций - островковый эпителиит.
Гемограммы больного Г. в динамике химиолучевого лечения представлены в таблице.
Показатели периферической крови больного на этапах химиолучевого лечения
Гематологический показатель
Дата
01.10 - перед лечением
17.10 - после I этапа химиолучевого лечения
24.10 - перед II курсом аутомиелохимиотерапии
26.10 - по окончании комплексного лечения
Эритроциты × 10<sup>12</sup>/л
4,51
4,80
4,81
490
Гемоглобин, г/л
155
132
156
155
Цветной показатель
1,0
0,98
0,97
1,0
Лейкоциты × 10<sup>9</sup>/л
4,4
3,6
4,4
4,7
Эозинофилы
3
1
2
1
Палочкоядерные
7
7
5
6
Сегментноядерные
72
50
60
60
Лимфоциты, %
13
19,1
29
18
Моноциты, %
5
3,5
4
4,5
СОЭ, мм/ч
18
16
15
12
2
3
0
Диагноз при выписке: Рецидив рака носоглотки, TNM, кл.гр.3.
Через 1 месяц после завершения комплексного лечения больной обследован.
26.11.07 при фиброэпифарингоскопии - Признаков опухоли и рецидива не определяется. Выраженная положительная динамика после лучевой терапии. Определяется гиперемия и отек слизистой, признаки островкового эпителиита в области носоглотки.
26.11.07 на СРКТ головы и шеи - в носоглотке опухолевая ткань не визуализируется, утолщение слизистой. В альвеолярной бухте левой верхнечелюстной пазухи утолщение слизистой. В клетчатке шеи участки инфильтрации, лимфатические узлы с обеих сторон (подчелюстные) размерами 0,5×0,7 см. Положительная рентгенологическая динамика от 19.09.07.
26.11.07 на УЗИ с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических - патологический кровоток в подчелюстных и других группах лимфоузлов не визу ализируется. Размеры лимфатических узлов от 0,4 до 0,7 см в диаметре.
Больной наблюдается в РНИОИ до июля 2009 года без признаков рецидивирования и метастазирования.
Улучшение результатов лечения нам представляется как сочетание различных положительных факторов, заключающихся в повышении противоопухолевой активности химиопрепаратов после их предварительной инкубации с аутомиеловзвесью, неспецифической стимуляции иммунитета больных, стимуляции гемопоэза колониестимулирующими факторами костного мозга.
Технико-экономический эффект от использования " Способа лечения рецидивов рака носоглотки" заключается в возможности улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных, наладить естественное носовое дыхание, избежать гематологической токсичности, провести радикальный курс химиотерапевтического и лучевого лечения, улучшить качество жизни за счет аутомиелохимиотерапии в сочетании с традиционной полихимиотерапией и дистанционной гамма-терапией.