Преждевременная овариальная недостаточность в практике гинеколога

УДК 618.11-008.64

преждевременная овариальная

недостаточность

в практике гинеколога

Ю. А. Петров, А. Е. Блесманович, А. Г. Алехина

Аннотация. Преждевременная овариальная недостаточность является патологией, наносящей серьезный урон не только репродуктивному здоровью женщины, но и состоянию всего организма в целом. На современном этапе проводятся исследования, целью которых является выяснение генеза данной патологии, а также ведутся поиски перспек-

тивных методов терапии, позволивших бы приостановить истощение фолликулярного аппарата.

Ключевые слова: преждевременная овариальная недостаточность, фолликулярный аппарат, заместительная гормональная терапия, бесплодие, старение.

premature ovarial insufficiency in gynecology practice

Yu. A. Petrov, A. E. Blesmanovich, A. G. Alekhina

Annotation. Premature ovarian insufficiency is a pathology that causes serious damage not only to the reproductive health of the woman, but also to the state of the whole organism. At the present stage, research is being conducted, the purpose of which is to

ascertain the genesis of this pathology, as well as searching for promising therapies that would allow to stop the depletion of the follicular apparatus.

Keywords: premature ovarian failure, follicular apparatus, hormone replacement therapy, infertility, aging.

На сегодняшний день наблюдается тенденция к росту патологий репродуктивной системы, приводящих к бесплодию, что не может не сказываться на семейных отношениях, обществе и государстве в целом. Преждевременная овариальная недостаточность (ПОН), характеризующаяся прекращением функционирования яичников в возрасте до 40 лет, встречается с частотой 1—2% среди женского населения, однако у женщин старше 30 лет она выявляется в десятки раз чаще, чем у пациенток более молодого возраста [1].

Преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН) имеет постепенное развитие; симптоматика на начальных этапах течения заболевания, как правило, отсутствует, что затрудняет своевременную постановку диагноза, когда фертильность еще сохранена [2].

Условно проявление ПОН можно обозначить в виде стадий, как правило, последовательно сменяющих друг друга:

• латентная форма — характеризуется отсутствием клиники, менструальный цикл (МЦ) и концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в норме. Однако уже на данной стадии отмечается снижение способности

к зачатию, а также определяется снижение уровня маркеров овариального резерва — антимюллерова гормона (АМГ), ингибина В и др.;

• биохимическая форма — сопровождается более развернутой картиной при лабораторном исследовании, также наблюдается снижение маркеров овариального резерва, однако

в дополнение к этому повышается уровень ФСГ и снижается эстрадиол;

• клиническая форма — характеризуется появлением симптоматики в виде олиго-

или аменореи, резко сниженной фертильности.

Так как клиническая картина ПОН не является специфичной, порой постановка диагноза становится достаточно непростой задачей. Обычно пациентки

предъявляют жалобы на нарушение менструального цикла, чаще в виде олигоменореи, реже — аменореи. Большую роль в развитии таких симптомов, как сухость во влагалище, снижение либидо, ухудшение состояния волос и ногтей, набор массы тела, раздражительность, ночная потливость, повышение артериального давления (АД), которые также с различной частотой встречаются при ПОН, — играет понижение концентрации эстрогенов. Порой женщину заставляют обратиться к врачу проблемы с зачатием. Важно учитывать, что период полового созревания у данных пациенток протекал нормально, и был установлен регулярный МЦ.

Критериями для диагностики ПОН являются:

• отсутствие менструаций, по меньшей мере, в течение 4-х месяцев;

• снижение уровня эстрадиола;

• повышение концентрации ФСГ (не менее чем при двукратном определении концентрации ФСГ с интервалом в 1 месяц) более 40 МЕ/л.

На сегодняшний день не установлена точная этиология ПОН; существует немало гипотез на этот счет. Наиболее частой формой ПЯН является идиопатическая (до 65%), что еще раз подтверждает, что выявить причины развития данной патологии — довольно сложная задача.

На современном этапе проводится много исследований, целью которых является изучение механизмов старения, факторов, ускоряющих данный процесс и играющих в нем весомую роль. Доказано, что реакции воспалительного характера и старение тесно взаимосвязаны, не так давно даже был введен термин «воспалительное старение». С одной стороны, хронический воспалительный процесс приводит к ускорению старения, а с другой — при последнем в организме происходит активация определенных биологически активных веществ и развивается провоспалительное состояние. Ряд ученых считают, что воспалительные факторы могут играть существенную роль в развитии ПОН — ведь известно, что фактор некроза опухолей альфа

ГИНЕКОЛОГИЯ - П РДЧ

и интерлейкин 6 (IL-6) принимают участие в нормальных функциональных процессах в яичниках, в частности в овуляции, однако при воспалении активируется пере-кисное окисление липидов, развивается оксидативный стресс, что ведет к повреждению тканей, а также к дисбалансу в воспалительной цитокиновой сети, что как раз и может лежать в основе преждевременной овариальной недостаточности [3]. Исходя из этих данных, разумно задаться вопросом — может ли антиоксидантная и противовоспалительная терапия иметь эффект у пациенток с данной проблемой? На сегодняшний день нет каких-либо данных на этот счет, и все еще ведутся многочисленные исследования.

ПОН входит в ряд генетических синдромов. Одной из причин, приводящих к ПЯН, является наличие дефектов в половой Х-хромосоме. Аномалии в кариоти-пе выявляют обычно у небольшого числа женщин, чаще в возрасте до 30 лет. Например, при синдроме Шерешев-ского — Тернера, характеризующемся наличием лишь одной Х-хромосомы (кариотип 45 ХО), половые клетки в первой половине внутриутробного развития закладываются в соответствии с нормой, однако в дальнейшем происходит их быстрая инволюция, и уже к рождению девочки наблюдается либо резко сниженное количество фолликулов в яичнике, либо полное их отсутствие. Синдром Мартина — Белла (синдром ломкой Х-хромосомы) характеризуется истончением концов Х-хромосомы, возникающим вследствие значительного увеличения числа повторяющихся последовательностей нуклеотидов цитозин-гуанин-гуанин (ЦГГ), которые в норме должны повторяться не более 45 раз. При этом наблюдается нарушение функционирования гена FMR1, ответственного за формирование нейронных связей, а также за развитие и дифференцировку нервной системы в целом. При числе повторов, не превышающем 200, возникает премутация, что также является одной из причин ПОН [4]. Также ПЯН может развиться вместе с рядом заболеваний, обусловленных моногенными мутациями в аутосомах, например с галактоземией, имеющей аутосомно-рецессивный тип наследования и характеризующейся нарушением обмена галактозы и невозможностью ее преобразования в глюкозу. Преждевременная овариальная недостаточность сочетается с синдромом BPES 1 типа, проявляющимся бле-фарофимозом, птозом и эпикантус inversus и имеющим Х-сцепленное доминантное наследование. При псевдо-гипопаратиреозе (болезнь Олбрайта) и лейкодистрофии также отмечена ПЯН. Установлено, что в качестве этиологического фактора ПОН могут выступать изолированные дефекты генов, например, мутация гена ингибина А (INHa1), который избирательно ингибирует секрецию ФСГ.

Есть сведения, указывающие на аутоиммунную природу ПОН, причем ПОН может быть как в виде изолированного заболевания, так и в составе аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС). Ярким примером является АПС 2 типа (синдром Шмидта), включающий поражение надпочечников, щитовидной железы, па-ращитовидных желез, гонад и сахарный диабет 1 типа. Развитие данного синдрома связывают с наличием антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA-B8, HLA-DW3, HLA-BW35) и дефицитом Т-супрессоров, что приводит к повышенной выработке антител. При развитии аутоиммунного оофорита развивается аутоагрессия к собственным тканям яичника, что в результате приводит к блокированию синтеза стероидов. Важно помнить, что ПЯН аутоиммунного генеза очень часто ассоциирована с поражением надпочечников (болезнь Аддисона).

Хроническая надпочечниковая недостаточность является очень грозной, жизнеугрожающей патологией. У пациенток с ПОН примерно в 2% случаев она протекает бессимптомно, и при воздействии определенных триггерных факторов возможно развитие острой надпочечниковой недостаточности, следовательно, крайне необходима своевременная диагностика данного состояния. ПОН аутоиммунного генеза может быть установлена при выявлении антиовариальных аутоантител [5].

Нельзя исключить роль инфекционных агентов в ге-незе ПЯН. При инфекциях вирусной природы, особенно склонных к частому рецидивированию, происходит активация клеточного иммунитета и увеличивается выработка антигенов главного комплекса гистосовместимости II класса (HLA II) как клетками иммунной системы, так и эпителием яичника, что, в конечном счете, стимулирует выработку антиовариальных антител. Исследование, проведенное М. Х. Тиллашайховой [6], показало, что при инфекционном заболевании репродуктивной системы уреа- и микоплазменной этиологии развивается хроническое воспаление с аутоиммунным компонентом, в результате чего происходит повреждение ткани яичника и, в последующем, истощение фолликулярного аппарата. Также имеются данные, что при перенесенном эпидемическом паротите с развитием оофорита возможно развитие ПЯН в дальнейшем [6].

Еще одним важным аспектом при рассмотрении возможной причины ПОН является митохондриальная дисфункция. Наличие у митохондрий довольно тесной связи с репродуктивной системой делает их крайне значимыми для нормального ее функционирования. Во-первых, локализующийся на внешней мембране органеллы белок-транслокатор (TSPO) участвует в переносе холестерина и тем самым принимает активное участие в синтезе стероидных гормонов; также вышеназванный протеин модулирует иммунный ответ и апоптоз. Во-вторых, митохондрии обеспечивают весь организм, в том числе и половую систему, универсальным источником энергии — АТФ, которая необходима в процессе созревания яйцеклетки. Показано, что снижение антиоксидантной защиты может иметь весомое значение в нарушении функции гонад. При дефиците антиоксидантов наблюдается увеличение количества повреждений в митохондриальной ДНК и рост концентрации активных форм кислорода, что в свою очередь приводит к нарушению функций митохондрий, вследствие этого повышается активность апоптотических процессов и увеличивается риск развития ПОН. При дисфункции митохондриального аппарата характерным является развитие окислительного стресса, при котором происходит повреждение многих клеток организма, а в настоящее время именно повышение уровня свободных радикалов считается основной причиной старения [7].

Применение химио- и лучевой терапии в связи с ростом частоты развития состояний, требующих их применения, также заслуживает внимания. Злокачественные онкологические заболевания все чаще встречаются у лиц молодого возраста, следовательно, ПОН, которая может возникнуть после курса лечения, является довольно реальной проблемой. Как известно, ионизирующее излучение оказывает губительное действие на гонады — особенно чувствителен именно фолликулярный аппарат. Применение же алкилирующих препаратов, часто использующихся при лечении лимфом, лимфолейко-зов, наблюдающихся как раз, в основном, в поколении молодых людей и детей, нередко приводит к развитию ПОН в дальнейшем [8].

Оперативные вмешательства на органах малого таза могут являться причиной возникновения ПЯН. Результаты исследований, в которых выявлялась взаимосвязь гистерэктомии и ПОН, носят противоречивый характер. По одной из версий, удаление матки может нарушать работу в функциональной системе «гипоталамус-гипофиз-яичники», тем самым провоцируя ускорение процессов инволюции в гонадах; также за счет выключения ветви маточной артерии нарушается кровоснабжение яичников. Другая точка зрения заключается в том, что все эти изменения все-таки являются временными и обратимыми. Однако было установлено, что экстирпация матки вместе с сальпингэктомией имеет более весомое негативное влияние на функционирование гонад в дальнейшем, чем изолированная гистерэктомия. Исследование Е. А. Сосновой показало, что эмболизация маточных артерий, использующаяся в качестве метода лечения миомы матки, повышает риск развития ПОН [9].

При проведении диагностического поиска необходимо действовать поэтапно. Первоначально необходимо исключить иные заболевания и состояния, имеющие сходную с ПОН симптоматику: синдром поликистозных яичников, аменорею центрального генеза, гиперпролак-тинемию, патологию щитовидной железы и др. Для окончательной постановки диагноза необходимо провести ряд лабораторных и инструментальных исследований.

Одними из наиболее значимых диагностических маркеров являются эстрадиол и гонадотропные гормоны, особенно ФСГ [10]. Для оценки овариального резерва используется ряд показателей, наиболее часто определяют количество антимюллерова гормона (АМГ). Данное вещество вырабатывается в гранулезных клетках фолликулов и отражает овариальный резерв. Концентрация ингибина В также может служить маркером фолликулярного запаса [11]. Одним из наиболее доступных методов диагностики является трансвагинальное ультразвуковое исследование (ТВУЗИ), позволяющее оценить объем яичников и произвести количественную оценку фолликулярного аппарата. Так как биопсия не имеет преимуществ в информативности перед неинвазивными методиками исследования, ее использование в качестве диагностической манипуляции при ПЯН является спорным вопросом. С целью подтверждения или исключения хромосомных аномалий, моногенных мутаций, изолированных дефектов генов проводят молекулярно-генетические исследования [12].

Чтобы подтвердить аутоиммунную природу ПОН, проводится определение антиовариальных антител.

Основным направлением в терапии ПЯН является заместительная гормональная терапия. При лечении необходимо подбирать такие дозы препаратов, при которых уровень гормона в крови будет максимально приближен к физиологической норме, и будет компенсирован дефицит эстрогенов. Применяется эстрадиол перорально — 2 мг/сут., также можно использовать трансдермальные формы препарата — 100 мкг/сут. Отмечено, что эстрогены следует принимать вместе с прогестинами (каждый месяц в течение 12 дней), что позволяет добиться у женщины появления менструальноподобных реакций и тем самым профилактировать гиперпластические процессы в эндометрии [13, 14]. Своевременно начатая заместительная терапия, поддержание здорового образа жизни, контроль веса, сбалансированное питание, оптимальная физическая активность, отказ от вредных привычек позволяют во много раз снизить риск развития таких грозных осложнений гипоэстрогении, как остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания [15].

Важным направлением терапии является решение репродуктивных проблем. На данный момент не существует эффективных средств, позволяющих восстановить фертильность при ПОН. Однако в небольшом проценте случаев наблюдается спонтанное восстановление функции яичников, и возникает беременность. При ПЯН нередко используется забор донорской яйцеклетки, оплодотворение ее в лабораторных условиях и перенос в матку бесплодной женщины [16].

ПОН является достаточно грозным заболеванием еще и из-за развития отдаленных последствий, обусловленных, в основном, преждевременным снижением содержания эстрогенов. Известно, что последние оказывают мощное антиатерогенное и ангиопротективное действие, поэтому у пациенток с ПОН значительно повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний уже в молодом возрасте [17].

На современном этапе преждевременная овариаль-ная недостаточность является не до конца изученной патологией. Дальнейшие исследования, которые будут проводиться в этой области, должны быть направлены, прежде всего, на выявление точной этиологии данного заболевания, а также на поиск перспективных и эффективных методов терапии.

литература

1. Дубкова Е. А., Маринкин И. О., Соколова Т. М. Влияние комбинированных оральных контрацептивов на уровень антимюллерова гормона в патогенезе преждевременного истощения яичников // Сибирский научный медицинский журнал. — 2014. — №3. — С. 1—6.

2. Назаренко Т. А., Волков Н. И., Мишиева Н. Г., Соловьева Н. Г. Оценка овариального резерва у женщин репродуктивного возраста и его значение в прогнозировании успеха лечения бесплодия // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. — 2005. — №1. — С. 36.

3. Huang Y., Hu C., Ye H., Luo R. Inflamm-Aging: A New Mechanism Affecting Premature Ovarian Insufficiency // Journal of immunology research. — 2019. — V. 1. — P. 7.

4. Чеботникова Т. В. Преждевременная недостаточность яичников: мнение экспертов // Вестник репродуктивного здоровья. — 2007. — №9. — С. 22—32.

5. Петров Ю. А., Тихоновская О. А., Куприянова И. И. и др. Механизмы вторичной недостаточности яичников при операциях на органах малого таза (экспериментальное исследование) // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2015. — №4. — С. 6—14.

6. Тиллашайхова М. Х., Мухамедханова Ш. Т., Юлдашева Д. С. и др. Роль вирусной и микоплазменной инфекции в генезе синдрома истощенных яичников // Актуальная инфектология. — 2015. — №3 (8). — С. 59—61.

7. Позднякова А. А., Володина М. А., Рштуни С. Д. и др. Митохондриальная дисфункция как одна из возможных причин нарушения фолликуло- и стероидогенеза при преждевременной недостаточности яичников // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2015. — №4. — С. 55—65.

8. Волочаева М. В., Шмаков Р. Г., Демина Е. А. Влияние противоопухолевого лечения на репродуктивную систему женщин: методы защиты и сохранения функции яичников // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2014. — №2. — С. 114—121.

9. Соснова Е. А. Эмболизация маточных артерий при миоме матки у пациенток репродуктивного возраста и ее роль в формировании аутоиммунного оофорита // Архив акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. — 2016. — №3 (2). — С. 81—87.

10. Назаренко Т. А., Волков Н. И., Мишиева Н. Г., Соловьева Н. Г. Оценка овариального резерва у женщин репродуктивного возраста и его значение в прогнозировании успеха лечения бесплодия // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. — 2005. — №1. — С. 36.

ДИАГНОСТИКА • ХИРУРГИЯ - П РДЧ

11. Денисенко М. В., Курцер М. А., Курило Л. Ф. Динамика формирования фолликулярного резерва яичников // Андрология и гени-тальная хирургия. — 2016. — №2. — С. 20—27.

12. Игнатьева Р. Е., Густоварова Т. А., Иванян А. Н. и др. Влияние полиморфизмов Т-786С и G894I гена эндотелиальной дисфункции при преждевременной недостаточности яичников // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. — 2017. — №2. — С. 83—88.

13. Игнатьева Р. Е., Густоварова Т. А., Бабич Е. Н., Крюковский А. С. Нарушение функции эндотелия сосудов у женщин с преждевременной недостаточностью яичников // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. — 2016. — №3. — С. 93—99.

14. Худякова Н. В., Шишкин А. Н., Пчелин И. Ю., Иванов Н. В. Механизмы влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему // Вестник Санкт-Петербургского университета. — 2015. — №1. — С. 13—24.

15. Табеева Г. И., Позднякова А. А., Марченко Л. А. Эволюция диагностических и лечебных подходов при преждевременной недостаточности яичников // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. — 2013. — №2. — С. 31—36.

16. Петров Ю. А. Семья и здоровье. — М.: Медицинская книга, 2014. — 312 с.

17. Рябова М. Г. Психологические особенности женщин при лечении бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения // Вестник ТГУ. — 2014. — №1. — С. 121—123.

авторская справка

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ, кафедра акушерства и гинекологии №2, г. Ростов-на-Дону. Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой, e-mail: mr.doktorpetrov@mail.ru. Блесманович Анна Евгеньевна — соискатель. Алехина Анжела Геннадьевна — соискатель.

визуализационная

диагностика

осложненной внутрибрюшной инфекции

А. А. Кульчиев, А. К. Саламов, А. А. Морозов, С. В. Тигиев, З. О. Карсанова

Аннотация. Своевременная диагностика острых хирургических заболеваний живота, протекающих в виде реализованного синдрома осложненной внутрибрюшной инфекции (ВБИ), представляет собой сложную клиническую задачу. Ситуация усугубляется тем, что углубленные гнойно-деструктивные процессы, при исходно вполне успешно купируемых заболеваниях, при распространении воспаления за преде-

лы органа прогрессивно повышают риск неблагоприятного прогноза для пациента. Имеющиеся в арсенале хирургов современные методы лучевой визуализации осложненной ВБИ являются «золотым стандартом» в первичной и дифференциальной диагностике при сочетанном их применении.

Ключевые слова: хирургия, внутрибрюшная инфекция, осложнения, визуализационная диагностика.

visual diagnostics of complicated intraabdominal infection

А.A.Kulchiev, Â.K.Salamov, А.A.Morozov, S.V.Tigiev, Z.O.Karsanova

Annotation. Timely diagnosis of acute surgical diseases of the abdomen, occurring in the form of a syndrome of complicated intraabdominal infection (IAI) is a complex clinical task. The situation is aggravated by the fact that in-depth purulent-destructive processes, with initially successfully resolved diseases, with the spread of

inflammation beyond the organ, progressively increase the risk of an unfavorable prognosis for the patient. Modern methods of radiation imaging of complicated IAI present in the arsenal of surgeons are the «gold standard» in primary and differential diagnostics with their combined use.

Keywords: surgery, intra-abdominal infection, complications, visualization diagnostics.

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике, хирургическом лечении и антимикробной химиотерапии, уровень смертности при осложненной внутрибрюш-ной инфекции (ВБИ) остается чрезвычайно высоким, поскольку проблема своевременной и точной диагностики ВБИ до сих пор не решена [1, 3, 4, 9, 15, 23]. По-прежнему далека от минимальной частота диагностических ошибок, приводящих к выполнению напрасных или неоправданно запоздалых оперативных вмешательств с соответствующим увеличением числа осложнений [2, 5—8, 13].

В условиях неотложной хирургии специалистам нередко приходится иметь дело с конкурирующими, а порой с парадоксальными по отношению к искомой патологии, диагнозами [5, 10, 11, 15]. Данный обзор посвящен современной визуализационной диагностике наиболее частых острых хирургических заболеваний живота, протекающих со всеми дефинитивными признаками осложненной ВБИ.

острыи аппендицит

Деструктивный острый аппендицит (ОА) является одним из наиболее распространенных острых состояний брюшной полости, требующих неотложного хирургического вмешательства [2, 3, 6, 11, 24]. Визуализационные

Рис. 1. УЗИ-картина при флегмонозном аппендиците (а — продольный скан, б — поперечный скан).