НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-(1-МЕТИЛ-1,2-ЭТАНДИИЛ)-бис-(2,6,-ПИПЕРАЗИНДИОНА)
NEW METHOD FOR PREPARING 4,4-(1-METHYL-1,2-ETHANEDIYL)-bis-(2,6,-PIPERAZINEDIONE)

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новому способу получения 4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона). В частности, изобретение касается нового способа получения 4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона) улучшенного качества и с повышенным выходом. Помимо этого, изобретение относится к используемым в указанном способе новым промежуточным соединениям (соединениям-предшественникам).
Уровень техники
4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндион) имеет общую формулу (I)
Соединение формулы (I) может существовать в форме двух энантиомеров - (S)-(+)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона), известного также под названием дексразоксан, и (R)-(-)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона), известного также под названием леворазоксан, а также в форме рацемата (S, R)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндион), известного также как разоксан. В контексте настоящего изобретения под "соединением формулы (I)" или "4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндионом)" понимаются как S-энантиомер, R-энантиомер, так и рацемат.
Независимо от его стереохимии соединение формулы (I) обладает противоопухолевым действием. В прошлом особое значение придавалось S-энантиомеру соединения формулы (I) - дексразоксану, о котором известно, что он эффективен против опухолей и других форм рака и полезен также как синергист в комбинации с другими противораковыми средствами. В частности, было установлено, что дексразоксан проявляет активность по отношению к саркоме, лимфосаркоме и лейкемии и является особенно эффективным при применении его в комбинации с адриамицином.
Из уровня техники с давних пор известны различные способы получения соединений формулы (I). Так, в патентах США №3941790 и 4275063 [Creighton] описаны три способа получения бис-дикетопиперазинов, к которым относятся и соединения формулы (I). В первом способе (S)-1,2-диаминопропан реагирует с хлоруксусной кислотой с образованием (S)-1,2-диаминопропантетрауксусной кислоты. Эта тетрауксусная кислота обрабатывается затем формамидом в атмосфере азота при повышенной температуре для получения соответствующего соединения формулы (I). Во втором способе образовавшаяся, как описано выше, тетрауксусная кислота в результате реакции обмена с аммиаком превращается в соответствующий амид тетрауксусной кислоты, который при последующем нагреве циклизируется в полифосфорную кислоту или фенол. Данный способ может быть особенно выгодным в том случае, если тетрауксусная кислота при нагреве показывает тенденцию к декарбоксилированию. В качестве третьего способа упоминается превращение тетранитрила с амидом натрия в формамид с последующей обработкой образовавшегося продукта хлористым водородом в метаноле. Согласно Creighton (см. выше), преимущество этого альтернативного способа состоит в том, что он является низкотемпературным. В случае всех этих способов речь идет о стереоселективном способе, т.е. используемые в нем промежуточные соединения в форме тетрауксусной кислоты, тетраамида или тетранитрила уже должны иметь стереохимическую конфигурацию, необходимую для получения соединения формулы (I).
Используемые в вышеуказанных способах промежуточные соединения, такие как тетрауксусная кислота, могут быть получены различными путями. Помимо способов, описанных выше, способ получения тетрауксусной кислоты раскрывается, например, в патенте Великобритании №978724 [J.R.Geigy AG]. Он включает реакцию обмена между диамином с формальдегидом и цианидом водорода с образованием тетранитрила, который омыляется. В патенте США №2461519 [Bersworth et al.] описан способ получения 1,2-диаминопропантетракарбоновой кислоты реакцией обмена 1,2-диаминопропана и формальдегида с цианидом натрия при щелочном рН.
Основная проблема при получении соединения формулы (I) в большинстве случаев состоит в необходимости очистки промежуточных соединений, которая является дорогостоящим и трудно реализуемым в промышленном масштабе процессом. Так, в большинстве способов промежуточные соединения, такие как, например, тетрауксусная кислота, образуются вместе с большими количествами солей щелочных металлов в качестве побочных продуктов реакции, которые необходимо отделить еще до циклизации в соединение формулы (I).
Эти проблемы вышеназванных способов получения обусловлена, главным образом, тем, что промежуточная тетрауксусная кислота, равно как и тетраамид, тетранитрил и соединение формулы (I), являются сами по себе веществами с сильно выраженной полярностью и гидрофильностью и при реакции с сильными основаниями, какие необходимы в способах получения, образуют соли. Это всегда затрудняет последующее отделение не прореагировавших в ходе реакции соединений-предшественников и образовавшихся побочных продуктов.
Проблемы, возникающие при очистке и в ходе очистки соединений-предшественников в известных способах, более подробно описаны в международной патентной заявке №93/08172 [P.L.MacDonald]. Поэтому для решения этих проблем был предложен способ получения соединения формулы (I), конкретно дексразоксана, который должен обеспечить высокий выход указанного соединения без необходимости проведения очистки промежуточного соединения - тетрауксусной кислоты - перед циклизацией в дексразоксан. Однако в указанном способе дексразоксан образуется вместе с повышенными количествами солей в качестве побочных продуктов, что создает трудности с получением свободного от солей дексразоксана.
Наряду со способами получения соединений формулы (I) или аналогичных соединений, в которых тетрауксусная кислота, тетраамид или тетранитрил служат в качестве промежуточного продукта, в литературе описан также способ получения цис- и транс-циклопропил-бис-2,6-(пиперазиндиона), второго из соединений, аналогичных соединению формулы (I), в котором в качестве соединения-предшественника используется соответствующий метиловый эфир тетрауксусной кислоты. D.T.Witiak et al. в Journal of Medicinal Chemistry, Bd.20, Nr.5, S.630-635 (1977), и в Journal of Medicinal Chemistry, Bd.21, Nr.12, S.1194-1197 (1978), описывают получение отрднс-соединения реакцией циклизации соответствующего метилового эфира тетрауксусной кислоты в форме гидрохлорида в присутствии избытка аммиака и метоксида натрия в метаноле. Выход желаемого транс-соединения незначителен и составляет примерно 27% перед очисткой. Применение данного способа для получения соответствующего цис-соединения, по сообщению авторов, оказалось неудачным: для получения цис-соединения циклизация метилового эфира тетрауксусной кислоты в DME (диметиловый эфир) идет в присутствии гидрида натрия и формамида. Выход цис-соединения составляет 36,5%.
D.T.Witiak et al. было предложено использовать метиловый эфир тетрауксусной кислоты исключительно для получения вышеназванных соединений. Однако сведений о применении метилового эфира тетрауксусной кислоты в качестве соединений-предшественников для получения аналогичных соединений не обнаружено. Проблемы, связанные с получением цис- и транс-изомеров желаемого соединения, состоят скорее в том, что применение подобного рода соединений в качестве соединения-предшественника попросту невозможно.
Раскрытие изобретения
Целью настоящего изобретения является создание способа получения соединения формулы (I), который обеспечивает высокий выход указанного соединения даже в промышленном масштабе и устраняет недостатки известных из предшествующего уровня техники способов.
1
3
3
Указанная цель достигается способом изобретения, который включает реакцию циклизации алкилового эфира 1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (далее по тексту - "алкиловый эфир тетрауксусной кислоты") в формамид в присутствии аммиака. При этом под "алкилом" в контексте описания подразумевается предпочтительно (С-С)алкил, а "С-алкил" включает н-пропил, изопропил, а также циклопропил.
Способ изобретения базируется на установленных в ходе исследований исключительных свойствах алкиловых эфиров тетрауксусной кислоты, в частности, их пониженной полярности и гидрофильности в сравнении с известными промежуточными соединениями, что позволило создать улучшенный способ получения соединения формулы (I). К тому же, благодаря более высокой реактивности этих эфиров, образование цикличной формы соединения формулы (I) может достигаться в упрощенных условиях в плане количества необходимых стадий и границ реакции, а также требуемых для этого условий ее проведения.
К прочим преимуществам способа изобретения относятся использование в нем аммиака и формамида, т.е. двух общедоступных химических реагентов, причем формамид применяется в способе изобретения и как растворитель. Образующийся в процессе циклизации метанол может удаляться из реакционной смеси путем простой дистилляции. Прочие детали способа изобретения и предпочтительные варианты его воплощения станут очевидными из нижеприведенных примеров.
Изобретение относится также к используемым в способе изобретения алкиловым эфирам тетрауксусной кислоты формулы (II):
1
3
где R обозначает алкил. Предпочтительно под R подразумевается (C-С)алкил, например, метил, этил или пропил.
Соединения формулы (II), которые служат весьма ценными соединениями-предшественниками для соединений формулы (I), являются новыми соединениями, за исключением метилового эфира тетрауксусной кислоты, который описан Е.Н.Herman et al. в Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, Bd.48, Nr.1, S.39-55 (1985). Алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты могут быть получены известными из уровня техники способами, такими как способы, описанные в нижеследующих примерах.
Предпочтительный способ получения алкиловых эфиров тетрауксусной кислоты согласно одному из вариантов воплощения настоящего изобретения включает реакцию обмена между диамином формулы (III)
или его подходящей солью и хлоруксусной кислотой и последующую обработку алкиловым спиртом для получения алкилового эфира тетрауксусной кислоты формулы (II):
,
1
3
где R обозначает алкил, предпочтительно (C-С)алкил, например, метил, этил или пропил.
Полученные таким путем алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты на следующей стадии подвергаются циклизации в присутствии аммиака и формамида в соединение формулы (I).
Алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты формулы (II) перед циклизацией в соединение формулы (I) могут быть, при необходимости, подвергнуты очистке с распределением их, например, между не смешивающимся с водой растворителем и водой для отделения образовавшихся солей щелочных металлов. В качестве не смешивающихся с водой растворителей используются, в частности, этилацетат и изопропилацетат.
Однако алкиловые эфиры тетрауксусной кислоты формулы (II) могут циклизироваться в соединение формулы (I) и без предварительной очистки. Такой вариант воплощения способа получения соединения формулы (I) является особенно предпочтительным.
В особенно предпочтительном варианте воплощения способа изобретения достигается также повышенный выход соединения формулы (I) и достаточная степень очистки соединения формулы (I) по сравнению с известными из уровня техники способами. В дополнение к этому, способ не требует проведения последующей очистки и выделения алкиловых эфиров тетрауксусной кислоты, поскольку они используются в качестве соединения-предшественника.
В способе изобретения, так же как и в предпочтительном варианте его воплощения, возможное разрушение соединения формулы (I) в результате гидролиза при осуществлении способа сведено к минимуму. Отделение ионных материалов (таких как соли щелочных металлов) может достигаться полностью и более просто за счет распределения алкилового эфира тетрауксусной кислоты формулы (II) между не смешивающимся с водой растворителем, например, этилацетатом, изопропилацетатом, и водой.
Способ изобретения, равно как и предпочтительный вариант его воплощения, является стереоселективным способом, т.е. способом, в котором соединение-предшественник должно присутствовать в желательной для получения соединения формулы (I) конфигурации.
Прочие аспекты настоящего изобретения станут очевидными из нижеследующих примеров, которые приводятся в целях иллюстрации, а не ограничения изобретения. Квалифицированному в данной области техники специалисту должно быть понятно, что описываемые в нижеприведенных примерах детали способа могут модифицироваться, но только в рамках настоящего изобретения. Так, способом, описанным в примере 5, можно получить не только S-энантиомер (дексразоксан), но и R-энантиомер (леворазоксан), а также рацемат. Процентные количества указаны в % масс, если нет ссылки на что-либо иное.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
В подготовленные 780,0 г деионизированной воды вводятся при RT (при перемешивании) 150,0 г (1,02 молей) (S)-(-)-1,2-диаминопропандигидрохлорида, затем добавляются 578,4 г (6,12 молей) хлоруксусной кислоты, и в полученный раствор при охлаждении (при 15°С) в течение 45 мин. дозируются 1785,0 г (14,28 молей) 32% масс, раствора едкого натра. По завершении добавления реакционная смесь подогревается до 40°С, причем, начиная с 40°С, поддерживаются экзотермическая реакция и температура охлаждения 40°С-45°С. По окончании экзотермической реакции смесь перемешивается при 40°С-45°С в течение 90 ч. Щелочная, бесцветная и прозрачная жидкость концентрируется под вакуумом при температуре бани 70°С примерно в 2,5 раза. Маслянистая кристаллическая кашеобразная масса смешивается с 1,2 л метанола, охлаждается до 20°С, соли отфильтровываются, а остаток на фильтре промывается метанолом 2×300 мл. Объединенные метанольные растворы полностью выпариваются в вакууме при температуре бани 70°С.
Высоковязкий дистилляционный осадок смешивается на водяной бане при 70°С с 300 мл деионизированной воды и охлаждается до 0°С. В условиях охлаждения рН устанавливается на уровне рН 1,5 добавлением 343,8 г 95%-й серной кислоты; спустя время выдержки после реакции плотная кристаллическая масса разбавляется 900 мл деионизированной воды.
Кристаллическая кашеобразная масса в течение ночи при 0°С смешивается с 2 л ацетона. Кристаллы отфильтровываются и промываются (2×250 мл) смесью воды с ацетоном, взятых в соотношении 1:2, а затем чистым ацетоном (2×500 мл).
Объединенный органический раствор под вакуумом полностью выпаривается при температуре бани 70°С; оставшийся вязкий осадок смешивается в общей сложности с 600 мл ледяной уксусной кислоты, а при последующем добавлении 5 л ацетона при комнатной температуре продукт выпадает в осадок. Суспензия охлаждается до 5°С, продукт отфильтровывается, промывается смесью (550 мл) ледяной уксусной кислоты с ацетоном, взятых в соотношении 1:10, затем ацетоном (2×500 мл) и при 20°С высушивается в вакууме.
Выход: 272,1 г.
Пример 2
Получение метилового эфира (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
Этерификация выделенной (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты проводится следующим образом.
37,5 г (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты нагреваются вместе с 756 мл метанола и 22,5 г 95%-й серной кислоты в течение 20 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор нейтрализуется в общей сложности 41,5 г гидрокарбоната натрия и подвергается дистилляции в вакууме до сухости. Оставшийся осадок распределяется между 300 мл деионизированной воды и 300 мл трет-бутилметилового эфира, и водная фаза экстрагируется трет-бутилметиловым эфиром (2×500 мл). Объединенные органические фазы высушиваются с сульфатом натрия, отфильтровываются, и растворитель выпаривается под вакуумом до сухости (выход в сыром виде: 20,7 г).
Сырой продукт растворяется (60/95) в 300 мл смеси из трет-бутилметилового эфира и петролейного эфира, взятых в соотношении 1:2, перемешивается в течение 30 мин. с 45 г кизельгеля (0,06-0,2 мм) и отфильтровывается. Осадок промывается вышеуказанной смесью растворителей (2×50 мл), и фильтрат выпаривается под вакуумом до сухости.
Выход: 6,9 г бесцветного масла (метиловый эфир).
Результаты анализов:
Элементарный анализ:
С
Н
N
О
C<sub>15</sub>H<sub>26</sub>N<sub>2</sub>O<sub>8</sub>
ber.*:
49,72
7,23
7,73
35,32
gef.**:
49,84
7,39
7,47
* результаты, опубликованные в литературе
** результаты, установленные в настоящем примере
<mrow><msubsup><mrow><mrow><mo>[</mo><mi>α</mi><mo>]</mo></mrow></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup></mrow>
Величина угла вращения плоскости поляризации
(с=4; метанол): +3,1°
3
2
2
2
2
3
1Н-ЯМР: 0,97 (d, 3Н; -СН-СН); 2,49 (, 1H; N-CH-CH-); 2,83 (dd, 2Н; N-CH-CH-); 3,5 (s, 4Н; N-CH-CO); 3,55 (s, 4H; N-CH-CO); 3,61 (s, 12H; COO-CH);
3
3
3
2
2
2
13С-ЯМР: 15,0 (q;-CH-CH); 51,22 (q; O-CH); 51,38 (q; O-CH); 52,07 (t; N-CH-); 54,99 (t; N-CH-); 55,96 (d; N-CH-); 58,08 (t; CH-CH-N); 171,69 (s; -CO-); 172,31 (s; -CO-).
ЯМР: спектры ядерного магнитного резонанса
Пример 3а
Получение этилового эфира
(S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
Этерификация выделенной (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты проводится следующим образом.
25,0 г (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты нагреваются вместе с 725 мл этанола и 15,0 г 95%-й серной кислоты в течение 120 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор нейтрализуется в общей сложности 27,5 г гидрокарбоната натрия и выпаривается под вакуумом до сухости. Оставшийся осадок распределяется между 200 мл деионизированной воды и 200 мл трет-бутилметилового эфира, и водная фаза экстрагируется трет-бутилметиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные органические фазы высушиваются с сульфатом натрия, отфильтровываются, а растворитель выпаривается под вакуумом до сухости (выход в сыром виде: 19,7 г).
Сырой продукт растворяется в 300 мл петролейного эфира (60/95), перемешивается в течение 30 мин. с 40 г кизельгеля (0,06-0,2 мм), отфильтровывается, осадок промывается растворителем (2×50 мл), и фильтрат выпаривается под вакуумом до сухости.
Выход: 7,1 г бесцветного масла (этиловый эфир).
Результаты анализов:
Элементарный анализ:
С
Н
N
О
C<sub>19</sub>H<sub>34</sub>N<sub>2</sub>O<sub>8</sub>
ber.:
54,53
8,19
6,69
30,58
gef.:
54,51
8,36
6,56
<mrow><msubsup><mrow><mrow><mo>[</mo><mi>α</mi><mo>]</mo></mrow></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup></mrow>
Величина угла вращения плоскости поляризации
(с=4; метанол): +1,1°
3
2
3
2
2
2
2
2
3
1Н-ЯМР: 1,08 (d, 3Н; -СН-СН); 1,15-1,35 (dd, 12Н; -СН-СН); 2,5 (m, 1H; N-CH-СН-); 2,85-3,15 (m, 2Н; N-CH-CH-); 3,5 (s, 4Н; N-CH-CO); 3,6 (s, 4Н; N-CH-CO); 4,0-4,3 (m, 8Н; СОО-СН-СН);
2
3
2
3
3
2
2
2
2
2
13С-ЯМР: 13,96 (q; -СН-СН); 14,0 (q; -СН-СН); 15,12 (q; -СН-СН); 52,27 (t; N-CH-CO); 55,28 (t; N-CH-CO); 56,0 (d; N-CH-CH-); 58,2 (t; CH-CH-N); 60,08; 60,15 2×(t; COO-CH-); 171,22 (s; CO); 171,87 (s; CO).
Пример 3б (предпочтительный)
Получение этилового эфира
(S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
50 г (S)-(-)-диаминопропандигидрохлорида и 192,8 г хлоруксусной кислоты в 321 мл воды в течение 132 ч при 45°С обрабатываются 190,4 г едкого натра в 343 мл воды. Вода выпаривается, а образовавшаяся плотная взвесь смешивается с 100 мл этанола и вторично полностью выпаривается. Остаток соединяется с 900 мл этанола, обрабатывается 90 мл концентрированной серной кислоты и в течение 46 ч нагревается с обратным холодильником. Реакционная смесь охлаждается до температуры окружающей среды, и кислота нейтрализуется добавлением 240 г бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывается, промывается 150 мл этанола, фильтрат выпаривается, а маслянистый остаток суспендируется в 250 мл толуола. После достаточного экстрагирования 2 N раствором хлористоводородной кислоты водная фаза нейтрализуется твердым карбонатом натрия (около 75 г) и экстрагируется примерно 375 мл толуола. Полное выпаривание растворителя дает 134 г этилового эфира в виде масла слабо-желтого цвета. Образец для анализа получают очисткой на кизельгеле методом колоночной хроматографии.
Результаты анализов:
Элементарный анализ:
С
Н
N
О
C<sub>19</sub>H<sub>34</sub>N<sub>2</sub>O<sub>8</sub>
ber.:
54,53
8,19
6,69
30,58
gef.:
54,18
8,36
6,59
<mrow><msubsup><mrow><mrow><mo>[</mo><mi>α</mi><mo>]</mo></mrow></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup></mrow>
Величина угла вращения плоскости поляризации
(с=10; метанол): +8,6°
3
2
3
2
2
2
2
2
3
1Н-ЯМР: 1,02 (d, 3Н; -СН-СН); 1,21-1,27 (dd, 12Н; -СН-СН); 2,5 (m, 1H; N-CH-СН-); 2,85-3,07 (m, 2Н; N-CH-CH-); 3,5 (s, 4Н; N-CH-CO); 3,6 (s, 4Н; N-CH-CO);4,05-4,15 (m, 8Н; СОО-СН-СН);
2
3
2
3
3
2
2
2
2
2
13С-ЯМР: 14,27 (q; -СН-СН); 14,30 (q; -СН-СН); 15,41 (q; -СН-СН); 52,77 (t; N-CH-CO); 55,60 (t; N-CH-CO); 56,31 (d; N-CH-CH-); 58,51 (t; CH-CH-N); 60,44; 60,52 2×(t; COO-CH-); 171,56 (s; CO); 172,22 (s; CO).
Пример 4а
Получение изопропилового эфира
(S)-(-)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
Этерификация выделенной (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты проводится следующим образом.
25,0 г (S)-(+)-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты вместе с 950 мл изопропанола и 15,0 г 95%-й серной кислоты нагреваются в течение 162 ч с обратным холодильником. Охлажденный раствор нейтрализуется в общей сложности 27,5 г гидрокарбоната натрия и выпаривается под вакуумом до сухости. Оставшийся осадок распределяется между 200 мл деионизированной воды и 200 мл трет-бутилметилового эфира, и водная фаза экстрагируется трет-бутилметиловым эфиром (1×100 мл). Объединенные органические фазы высушиваются с сульфатом натрия, отфильтровываются, а растворитель выпаривается под вакуумом до сухости (выход сырого продукта: 21,2 г).
Сырой продукт растворяется в 300 мл петролейного эфира 40/65, смешивается в течение 30 мин с 40 г кизельгеля (0,06-0,2 мм), отфильтровывается, осадок промывается растворителем (2×50 мл), а фильтрат выпаривается под вакуумом до сухости.
Выход: 10,8 г масла слегка желтоватого цвета (изопропиловый эфир).
Результаты анализов:
Элементарный анализ:
С
Н
N
О
C<sub>23</sub>H<sub>42</sub>N<sub>2</sub>O<sub>8</sub>
ber.:
58,21
8,92
5,90
26,97
gef.:
58,12
9,08
5,70
<mrow><msubsup><mrow><mrow><mo>[</mo><mi>α</mi><mo>]</mo></mrow></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup></mrow>
Величина угла вращения плоскости поляризации
(с=4; метанол): - 2,6°
3
3
2
2
2
2
3
2
1Н-ЯМР: 1,05 (d, 3Н; -СН-СН); 1,15-1,35 (dd, 24Н; iPr-CH-(CH)); 2,5 (m, 1H; N-CH-CH-); 2,85-3,15 (m, 2H; N-CH-CH-); 3,5 (2s, 2x 4H; N-CH-CO); 5,0 (2q, 4H; iPr-CH-(CH);
2
3
3
2
3
2
2
2
2
2
13С-ЯМР: 15,44 (q;-CH-CH); 21,79 (q; -CH-(CH)); 21,85 (q; -CH-(CH)); 52,72 (t; N-CH-CO); 55,88 (t; N-CH-CO); 56,25 (d; N-CH-CH-); 58,53 (t; CH-CH-N); 67,77; 67,79 2×(t; COO-CH-); 170,99 (s; CO); 171,67 (s; CO).
Пример 4б (предпочтительный)
Получение изопропилового эфира
(S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты
50 г (S)-(-)-диаминопропандигидрохлорида и 192,8 г хлоруксусной кислоты в 321 мл воды в течение 114 ч при 45°С обрабатываются 190,4 г едкого натра в 343 мл воды. Вода выпаривается, а образовавшийся плотный осадок нагревается со смесью из 90 мл концентрированной серной кислоты и 1500 мл 2-пропанола в течение 41 ч с обратным холодильником. Реакционная смесь охлаждается до температуры окружающей среды, и кислота нейтрализуется добавлением 240 г бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывается, промывается 150 мл 2-пропанола, фильтрат выпаривается и маслянистый остаток суспендируется в 250 мл толуола. После достаточного экстрагирования 2 N хлористоводородной кислотой водная фаза нейтрализуется твердым карбонатом натрия (около 75 г) и экстрагируется примерно 375 мл толуола. Полное выпаривание растворителя дает 41 г изопропилового эфира в виде масла слабо-желтого цвета. Образец для анализа получают повторным экстрагированием с последующей очисткой на кизельгеле методом колоночной хроматографии.
Результаты анализов:
Элементарный анализ:
С
Н
N
О
C<sub>23</sub>H<sub>42</sub>N<sub>2</sub>O<sub>8</sub>
ber.:
58,21
8,92
5,90
26,97
gef.:
58,09
9,06
5,88
<mrow><msubsup><mrow><mrow><mo>[</mo><mi>α</mi><mo>]</mo></mrow></mrow><mi>D</mi><mrow><mn>20</mn></mrow></msubsup></mrow>
Величина угла вращения плоскости поляризации
(с=10; метанол): 0,5°
3
3
2
2
2
2
3
2
1Н-ЯМР: 1,05 (d, 3Н; -СН-СН); 1,20-1,22 (dd, 24Н; iPr-CH-(CH)); 2,49 (m, 1Н; N-CH-CH-); 2,90; 3,04 (m, 2H; N-CH-CH-); 3,50; 3,53 (2s, 2x 4H; N-CH-CO); 4,99 (2q,4H; iPr-CH-(CH));
3
3
2
3
2
2
2
2
2
13С-ЯМР: 15,53 (q; -CH-CH); 21,92 (q; -CH-(CH)); 21,98 (q;-CH-(CH)); 52,85 (t; N-CH-CO); 56,00 (t; N-CH-CO); 56,36 (d; N-CH-CH-); 58,63 (t; CH-CH-N); 67,92; 67,94 2×(t; COO-CH-); 171,10 (s; CO); 171,79 (s; CO).
Пример 5
Получение (S)-(+)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-бис-(2,6-пиперазиндиона)(дексразоксана) (I)
5.1. Получение тетраметилового эфира (S)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты (II)
10 кг (S)-(-)-диаминопропандигидрохлорида и 38,5 кг хлоруксусной кислоты в 65 л воды в течение от 70 до 100 ч при 45°С обрабатываются 38 кг едкого натра в 69 л воды. Вода выпаривается, а образовавшаяся плотная взвесь настаивается с 80 л метанола, фильтруется, и полученная лепешка промывается метанолом. Фильтрат полностью выпаривается, а осадок соединяется с 180 л метанола, обрабатывается 18 л концентрированной серной кислоты и в течение 6 ч нагревается с обратным холодильником. Реакционная смесь охлаждается до температуры окружающей среды, и кислота нейтрализуется добавлением от 20 до 25 кг бикарбоната натрия. Осадок отфильтровывается, фильтрат выпаривается, а маслянистый остаток растворяется в 50 л этилацетата. После достаточного экстрагирования 2 N хлористоводородной кислотой водная фаза нейтрализуется твердым карбонатом натрия и экстрагируется примерно 100 л этилацетата. Полное выпаривание растворителя дает примерно от 13,5 до 17,3 кг желаемого метилового эфира, который на следующей стадии может использоваться без предварительной очистки.
5.2. Циклизация в (S)-(+)-4,4'-(1-метил-1,2-этандиил)-6ис-(2,6-пиперазиндион)(дексразоксан) (I)
К раствору 10 кг метилового эфира (S)-(+)-1,2-диаминопропан-N,N,N',N'-тетрауксусной кислоты из предыдущего примера в 34 л формамида добавляются 4,7 кг газообразного аммиака, и реакционная смесь выдерживается в течение примерно 12 ч при температуре от 40°С до 50°С под давлением не выше 5 бар. Затем реакционная смесь медленно нагревается до 150°С, полученный метанол в процессе нагревания удаляется дистилляцией, и реакционная смесь выдерживается в течение от 10 до 12 ч при температуре от 140°С до 150°С. В заключение растворитель удаляется дистилляцией, маслянистый осадок кристаллизуется из метанола с получением от 2,9 до 3,7 кг дексразоксана, который может подвергаться последующей очистке путем перекристаллизации из 1,4-диоксана.