СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ
METHODS FOR TREATMENT OF LYMPHOMA

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Данная заявка испрашивает приоритет в соответствии с 35 U.S.C. § 119(e) по предварительным заявкам США № 62/667,249, поданной 4 мая 2018 г., 62/678,934, поданной 31 мая 2018 г., и 62/736,047, поданной 25 сентября 2018 г., полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение в целом относится к лечению гемобластозов, в частности лимфом.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Лимфома представляет собой злокачественное заболевание части иммунной системы, называемой лимфатической системой. Существует много типов лимфом. Одним типом является болезнь Ходжкина. Остальные называются неходжкинскими лимфомами. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) обычно делятся на два основных типа в зависимости от того, происходят ли они из В-клеток (В-клеточные лимфомы) или Т-клеток (Т-клеточные лимфомы).
Лимфомы как группа являются седьмой по распространенности формой злокачественных новообразований, составляя 3-4% всех онкологических заболеваний. В 2012 году во всем мире лимфомы развились у 566 000 человек и стали причиной 305 000 смертей. Показатель пятилетней выживаемости для всех подтипов лимфом Ходжкина в Соединенных Штатах составляет 85%, а для неходжкинских лимфом - 69%. Следовательно, остается потребность в новых способах лечения лимфом, особенно неходжкинских лимфом.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к применению цердулатиниба в лечении лимфом.
Цердулатиниб представляет собой малую молекулу и является АТФ-конкурентным обратимым ингибитором как членов семейства SYK, так и членов семейства JAK, и описан в патенте США № 8,138,339 и патенте США № 8,501,944. Цердулатиниб имеет химическое название 4-(циклопропиламино)-2-((4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксамид и структуру, соответствующую формуле I:
I.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения Т-клеточной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточную лимфому ранее не лечили агентом для лечения Т-клеточной лимфомы (т. е. она не подвергалась лечению). В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой Т-клеточную неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную Т-клеточную неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферическую Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную периферическую Т-клеточную лимфому.
M66L
I354T
A47V
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого наблюдается экспрессия одного или более из Mcl-1, FoxP1, GAB1, SOCS1 или SOCS3 выше нормального стандартного уровня или имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в FAT4, CCND3, MYOM2, ZMYM3, NOTCH1, KMT2D, TCF3, ARID1A, AXIN1, NOTCH1, SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, REL), HIST1H1E (например, HIST1H1E), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в ZMYM3, KMT2D и FAT4, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления пациент дополнительно имеет одну или более мутаций в BCL2 и/или BCL6.
В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой фолликулярную лимфому (ФЛ), трансформированную фолликулярную лимфому (тФЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), Т-клеточную лимфому или мантийноклеточную лимфому (МКЛ).
В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой вялотекущую лимфому или B-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой вялотекущую лимфому. В некоторых вариантах осуществления вялотекущая лимфома представляет собой фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления вялотекущая лимфома представляет собой макроглобулинемию Вальденстрема. В некоторых вариантах осуществления вялотекущая лимфома представляет собой лимфому маргинальной зоны. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой B-клеточный острый лимфоцитарный лейкоз. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой трансформированную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную трансформированную фолликулярную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения прогрессирующего хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ без мутаций) или вялотекущего хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ с мутацией) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
M66L
I354T
A47V
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в NOTCH1, SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, REL), HIST1H1E (например, HIST1H1E), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
M66L
I354T
A47V
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, REL), HIST1H1E (например, HIST1H1E), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
M66L
A47V
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в TET2 (например, TET2), MK167, FAT3, KRAS, HIST1H1E (например, HIST1H1E), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
S86A
Q150R
В некоторых вариантах осуществления пациент дополнительно имеет одну или более мутаций в SYK, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, TP53, STAT (например, STAT6), A20 (например, A20) и/или ATM.
S697R
C1247F
N285K
R273C
C481S
В некоторых вариантах осуществления у пациента нет мутации в EP300, TP53 и/или BTK. В некоторых вариантах осуществления у пациента нет мутации EP300, EP300, TP53, TP53 и/или BTK.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения фолликулярной лимфомы или вялотекущей неходжкинской лимфомы (вНХЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата для достижения и поддержания равновесной минимальной концентрации цердулатиниба в плазме пациента в диапазоне от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 3 мкМ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата для достижения и поддержания равновесной минимальной концентрации цердулатиниба в плазме пациента в диапазоне от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 3 мкМ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы маргинальной зоны, макроглобулинемии Вальденстрема, хронического лимфоцитарного лейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата для достижения и поддержания равновесной минимальной концентрации цердулатиниба в плазме пациента в диапазоне от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 3 мкМ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и эффективного количества ингибитора Mcl-1 или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложено применение цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата в способе лечения, описанном в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложено применение цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата в производстве лекарственного препарата для применения в способе лечения, описанном в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и эффективного количества ритуксимаба.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложено применение цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и ритуксимаба в способе лечения, описанном в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложена композиция, содержащая эффективное количество цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и эффективное количество ритуксимаба.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложено применение цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и ритуксимаба в производстве лекарственного препарата для применения в способе лечения, описанном в настоящем документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На ФИГ. 1 показан ответ опухоли на цердулатиниб и связь с экспозицией у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и ФЛ.
На ФИГ. 2 показан ответ опухоли в отношении ингибирования SYK/JAK.
На ФИГ. 3 показано, что ингибирование сывороточных маркеров воспаления значительно коррелирует с ответом опухоли у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ.
На ФИГ. 4 показано, что ингибирование сывороточных маркеров воспаления значительно коррелирует с ответом опухоли у пациентов с ФЛ.
На ФИГ. 5A показано значительное ингибирование сывороточных маркеров воспаления у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ после лечения цердулатинибом. На ФИГ. 5B показано значительное ингибирование сывороточных маркеров воспаления у пациентов с ФЛ после лечения цердулатинибом.
На ФИГ. 6A и 6B показано связанное с лечением цердулатинибом повышение абсолютного числа лимфоцитов (АЧЛ) в крови, наблюдавшееся у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и ФЛ соответственно.
На ФИГ. 7A и 7B показано связанные с лечением цердулатинибом изменения активации поверхности опухолевых клеток и маркеров самонаведения у пациента с ХЛЛ, имеющего 52% уменьшения лимфатических узлов, и у пациента с ХЛЛ, имеющего 59% уменьшения лимфатических узлов соответственно.
На ФИГ. 8 показана продолжительность применения цердулатиниба для каждого из пациентов, описанных в примере 1, которым вводили препарат.
На ФИГ. 9A и 9B показаны иммуноблоты, демонстрирующие экспрессию белка в клеточных линиях прогрессирующей (ХЛЛ без мутаций) и вялотекущей ХЛЛ (ХЛЛ с мутацией) соответственно, после обработки с применением и без применения IL-4 в присутствии цердулатиниба или при его отсутствии.
На ФИГ. 10A-10G представлены сводные данные иммуноблот-денситометрии, указывающие на изменения в экспрессии FOXP1, GAB1, SOCS1, PTPN22, SOCS3, Cd79b и pSTAT6, соответственно, в клетках ХЛЛ после обработки с применением и без применения IL-4 в присутствии 1 мкМ цердулатиниба или при его отсутствии. На каждой из ФИГ. 10A-10G столбцы слева направо представляют контроль, обработку только IL-4, обработку только цердулатинибом и обработку IL-4+цердулатинибом, соответственно.
На ФИГ. 11A-11G представлены сводные данные иммуноблот-денситометрии, указывающие на изменения в экспрессии FOXP1, GAB1, SOCS1, PTPN22, SOCS3, Cd79b и pSTAT6 соответственно, в клетках прогрессирующего ХЛЛ после обработки с применением и без применения IL-4 в присутствии 1 мкМ цердулатиниба или при его отсутствии. На каждой из ФИГ. 11A-11G столбцы слева направо представляют контроль, обработку только IL-4, обработку только цердулатинибом и обработку IL-4+цердулатинибом, соответственно.
На ФИГ. 12A-12G представлены сводные данные иммуноблот-денситометрии, указывающие на изменения в экспрессии FOXP1, GAB1, SOCS1, PTPN22, SOCS3, Cd79b и pSTAT6 соответственно, в клетках вялотекущего ХЛЛ после обработки с применением и без применения IL-4 в присутствии 1 мкМ цердулатиниба или при его отсутствии. На каждой из ФИГ. 12A-12G столбцы слева направо представляют контроль, обработку только IL-4, обработку только цердулатинибом и обработку IL-4+цердулатинибом, соответственно.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следует понимать, что это изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами осуществления, поскольку они, конечно, могут варьироваться. Следует также понимать, что употребляемая в данном документе терминология применяется только для описания конкретных вариантов осуществления и не имеет ограничительного характера, поскольку объем настоящего раскрытия ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
Определения
1.
Если не указано иное, все используемые в данном документе технические и научные термины имеют общепринятые значения, понятные специалисту в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. В контексте данного документа следующие термины имеют приведенные ниже значения.
Следует отметить, что в рамках настоящего документа и формулы изобретения использование формы единственного числа включает объекты во множественном числе, если из контекста не следует иное. Таким образом, например, обозначение «агент» включает множество агентов.
В контексте настоящего документа термин «содержащий» или «содержит» предназначен для обозначения того, что композиции и способы включают перечисленные элементы, но не исключают других. Термин «по существу состоящий из», когда он используется для определения композиций и способов, должен означать исключение других элементов, имеющих какое-либо существенное значение для комбинации для заявленной цели. Таким образом, композиция, по существу состоящая из элементов, определенных в данном документе, не будет исключать других материалов или стадий, которые не оказывают материального эффекта на основные и новые характеристики заявленного изобретения. Термин «состоящий из» означает исключение более чем следовых элементов других ингредиентов и существенных стадий способа. Варианты осуществления, определенные каждым из этих переходных терминов, находятся в рамках настоящего изобретения.
Термин «приблизительно» при использовании перед числовым обозначением, например, количества и концентрации, включая интервал, указывает на приближения, которые могут варьировать в сторону (+) или (-) на 10%, 5%, или на 1%.
В контексте настоящего документа термин «лечение» относится к предупреждению, излечению, реверсии, ослаблению, облегчению, минимизации, подавлению или остановке роста, распространения, метастазирования или развития опухоли.
В контексте настоящего документа термин «пациент» относится к субъекту, имеющему злокачественное новообразование или опухоль, которые могут быть доброкачественными или злокачественными. В определенных вариантах осуществления пациент является человеком или животным.
В контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что указанный материал не обладает свойствами, которые заставили бы достаточно предусмотрительного практикующего врача избегать введения материала пациенту, принимая во внимание заболевание или состояния, которые необходимо лечить, и соответствующий способ введения. Например, обычно требуется, чтобы такой материал был по существу стерильным.
В контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к фармацевтически приемлемым материалам, композициям или носителям, таким как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующим в переносе или транспортировке любой добавки или композиции или их компонента из одного органа или части тела в другой орган или часть тела, или участвующим в доставке агента к злокачественной ткани или к ткани, прилегающей к злокачественной ткани.
например,
В контексте настоящего документа термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к любой соли присоединения кислоты или основания, противоионы которой при применении фармацевтических доз солей нетоксичны для пациента. В фармацевтической области хорошо известно множество фармацевтически приемлемых солей. Если в этих композициях используются фармацевтически приемлемые соли соединений этого изобретения, эти соли предпочтительно получают из неорганических или органических кислот и оснований. В число таких солей кислот входят следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат, гидрогалогениды ( гидрохлориды и гидробромиды), сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфамы, малонаты, салицилаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, этансульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты и т. п. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований включают, без ограничения, соли, полученные из оснований щелочных или щелочноземельных металлов или обычных органических оснований, такие как триэтиламин, пиридин, пиперидин, морфолин, N-метилморфолин, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамин и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т. п.
В контексте настоящего документа термин «введенный в состав» или «состав» относится к процессу, в котором различные химические вещества, включая один или более фармацевтически активных ингредиентов, объединяют с получением дозированной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления два или более фармацевтически активных ингредиента совместно введены в состав одной дозированной лекарственной формы или в комбинированную единицу дозирования, или введены в отдельные составы и впоследствии объединены в комбинированную единицу дозирования. Состав с замедленным высвобождением представляет собой состав, который предназначен для медленного высвобождения терапевтического агента в организме в течение длительного периода времени, тогда как состав с немедленным высвобождением представляет собой состав, который предназначен для быстрого высвобождения терапевтического агента в организме в течение короткого периода времени.
В контексте настоящего документа термин «доставка» относится к подходам, составам, технологиям и системам для транспортировки фармацевтической композиции в организме (при необходимости) для безопасного достижения желаемого терапевтического эффекта. В некоторых вариантах осуществления в состав введено эффективное количество композиции для доставки в кровоток пациента.
Сокращения:
ABVD
доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин
AUC
площадь под кривой
BEAM
кармустин, этопсид, цитарабин и мелфалан
1 р/сут:
один раз в сутки
CHOP
циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон
C<sub>max</sub>
максимальная (или пиковая) концентрация
C<sub>min</sub>
минимальная (или наименьшая) концентрация
ПО:
полный ответ
EPOCH
этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид и доксорубицин
IC<sub>50</sub>
половина максимальной ингибирующей концентрации
мг
миллиграмм
мл
миллилитр
ЧОО:
частота общего ответа
ПЗ
прогрессирующее заболевание
пг
пикограмм
ЧО:
частичный ответ
2 р/сут:
два раза в сутки
СЗ
стабильное заболевание
SSC<sub>min</sub>
равновесная C<sub>min</sub>
мкл
микролитр
мкМ
микромолярный
Способы лечения
2.
В настоящем изобретении предложены способы лечения лимфом цердулатинибом.
Цердулатиниб представляет собой малую молекулу и является АТФ-конкурентным обратимым ингибитором как членов семейства SYK, так и членов семейства JAK. Цердулатиниб имеет химическое название 4-(циклопропиламино)-2-((4-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксамид или 4-(циклопропиламино)-2-({4-[4-(этансульфонил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)пиримидин-5-карбоксамид и химическую структуру, соответствующую формуле I:
I.
Лечение Т-клеточной лимфомы
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения Т-клеточной лимфомы (ТКЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
Существует множество различных форм Т-клеточных лимфом, некоторые из которых являются агрессивными (быстрорастущими), а некоторые - вялотекущими (медленно растущими). Т-клеточные лимфомы включают незрелую Т-клеточную лимфому, такую как T-клеточная лимфобластная лимфома (T-ЛБЛ), и зрелые Т-клеточные лимфомы, такие как периферическая Т-клеточная лимфома (ПТКЛ).
Changing the Paradigms of Treatment in Peripheral T-cell Lymphoma: From Biology to Clinical Practice.
The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms.
Pathology of Peripheral T-Cell Lymphomas: Where Do We Stand?
The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms.
International Peripheral T-Cell and Natural Killer/T-Cell Lymphoma Study: Pathology Findings and Clinical Outcomes.
Prognostic Significance of T-Cell Phenotype in Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphomas.
20
127
51
127
26
92
Периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ), развивающиеся в зрелых лейкоцитах, называемых Т-клетками, представляют собой агрессивные типы неходжкинской лимфомы (НХЛ) со средней выживаемостью менее 5 лет, и обычно они имеют худший прогноз, чем B-клеточные лимфомы. O'Connor, O.A., et al.,  Clin Cancer Res, 2014. (20):5240-5254; Swerdlow, S.H., et al.,  Blood, 2016. (20):2375-2390; Gaulard, P. и de Leval, L.,  Seminars in Hematology, 2014. (1):5-16. В целом пациенты с ПТКЛ имеют меньшую выживаемость по сравнению с пациентами с В-клеточной НХЛ. Swerdlow, S.H., et al.,  Blood, 2016. (20):2375-2390; Vose, J.M., et.al,  Journal of Clinical Oncology, 2008. (25):4124-4130; Gisselbrecht, C., et.al,  Blood, 1998. (1):76-82.
Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors.
31
Терапией первой линии ПТКЛ обычно является CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон) или CHO(E)P, в которую включен этопозид, или другая интенсивная химиотерапия, хотя и с худшими результатами, чем описанные при В-клеточных злокачественных новообразования. У большинства пациентов наблюдается рецидив после стандартной терапии, а общая выживаемость (ОВ) остается низкой. У пациентов с ПТКЛ (кроме АККЛ) у которых после применения препаратов первой линии наступил рецидив или у которых наблюдалась рефрактерность к этим препаратам, медиана ОВ составляет 6 месяцев. Mak, V., et.al.,  J Clin Oncol, 2013. (16):1970-1976.
Существует ограниченное количество вариантов для пациентов, у которых химиотерапия первой линии оказалась неэффективной. В Соединенных Штатах Америки для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ПТКЛ, у которых наблюдается низкая частота общего ответа (ЧОО), составляющая приблизительно 25%, частота полного ответа (ПО) 8-15% и медиана продолжительности ответа (ПрО) до 12 месяцев, одобрено применение белиностата (ингибитора HDAC), пралатрексата (антифолата) и ромидепсина, см. таблицу 1.
Таблица 1. Клинические данные для агентов, утвержденных для лечения рецидивирующей/рефрактерной ПТКЛ
Пралатрекса<sup>a</sup>
Ромидепсин<sup>b</sup>
Белиностат
Брентуксимаб<sup>c</sup>
Механизм действия
Антифолат
Ингибитор HDAC
Ингибитор HDAC
Конъюгат антитело-лекарственное средство, направленный на CD30
Год утверждения
2009
2011
2014
2011
Доза и частота введения
30 мг/м<sup>2</sup> в виде в/в инфузии в течение периода 3-5 минут один раз в неделю в течение 6 недель в ходе 7-недельных циклов.
14 мг/м<sup>2</sup> в виде в/в инфузии в течение периода 4 -часа в дни 1, 8, и 15 28-дневного цикла.
1000 мг/м<sup>2</sup> в виде в/в инфузии в течение 30 мин в дни 1-5, к3н (21-дневные циклы).
В/в инфузия в течение 30 минут каждые 3 недели. 1,8 мг/кг, до не более 180 мг.
Номер пациента в клиническом исследовании
115
131
129
58
Результаты эффективности
ЧОО: 27%(6% ПО)ПрО: 9,4 месяца
ЧОО: 26%(13% ПО)ПрО: 11-15 месяцев
ЧОО: 26%(11% ПО)ПрО: 8,4 месяца
ЧОО: 86%(57% ПО)ПрО: 12,6 месяца
Безопасность(НЯ 3/4-й степени)
Тромбоцитопения: 33% Мукозит: 21%Нейтропения: 20%Анемия: 17%Усталость: 7%
Тромбоцитопения: 21%Усталость: 13%Тошнота: 4%
Анемия: 11%Тромбоцитопения: 7%Усталость: 5%
Нейтропения: 21%Периферическая сенсорная нейропатия: 10%Тромбоцитопения: 10%
a: инструкция по применению для препарата ФОЛОТИН (пралатрексат для инъекций); Вестминстер, Колорадо; Allos Therapeutics, Inc. 2016;
b: инструкция по применению для препарата ИСТОДАКС и (ромидепсин); Саммит, Нью-Джерси; Celegene Corporation, 2016;
c: утвержден только для лечения анапластической крупноклеточной лимфомы.
Для сравнения, лечение цердулатинибом (например, в дозе 30 мг 2 р/сут) в рамках клинического исследования позволяло достичь 47% ЧОО, и при этом ПО наблюдался у 5 из 15 подлежащих оценке пациентов (33%), представляющих различные подтипы ПТКЛ. Важно отметить, что частичный ответ (ЧО) и ПО наблюдались у пациентов, рефрактерных к множеству линий терапии, включая пралатрексат, ромидепсин, белиностат и исследуемый ингибитор PI3K.
Профиль безопасности цердулатиниба является прогнозируемым и управляемым. Данные по безопасности для ПТКЛ (n=16) включают 4 связанных с применением исследуемого препарата серьезных нежелательных явления (СНЯ), которые у 8 пациентов имели 3-4-ую степень тяжести, причем без летальных исходов или прекращения лечения пациентов с ПТКЛ вследствие нежелательных явлений, возникших в ходе лечения (НЯВЛ). В таблице 2 показано сравнение данных безопасности цердулатиниба и одобренных FDA лекарственных средств у пациентов с ПТКЛ.
Таблица 2. Случаи токсичности ≥ 3-й степени при применении агентов, утвержденных для речения р/р ПТКЛ, в сравнении с цердулатинибом
<b>Ромидепсин</b><b>N=121</b>
<b>Белиностат</b><b>N=139</b>
<b>Пралатрексат</b><b>N=115</b>
<b>Брентуксимаб</b><b>N=58</b>
<b>Цердулатиниб</b><b>N=16 </b>
Мукозит
-
-
23%
-
-
Инфекция
19%
8,5%
-
18,8%
Сепсис
5%
-
5%
-
-
Астения/утомляемость
8-19%
5%
8%
4%
6,3%
Лихорадка
6-17%
2%
2%
2%
-
Тромбоцитопения
24-36%
7%
33%
10%
-
Нейтропения
20-47%
-
20%
21%
6,3%
Анемия
11-28%
11%
17%
2%
-
Лейкопения
6-45%
-
7%
-
-
Диарея/колит
-
-
-
3%
6,3%
Периферические Т-клеточные лимфомы включают в себя различные подтипы, такие как периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная (ПТКЛ-НУ), ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТЛ), фолликулярная Т-клеточная лимфома (ФТКЛ), анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (ТКЛЭ), Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (ТЛЛВ), назальная NK/Т-клеточная лимфома, гепатоспленальная Т-клеточная лимфома, кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ), и сгруппированы в три категории: нодальная, экстранодальная и лейкемическая.
Периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная (ПТКЛ-НУ) относится к группе агрессивных заболеваний, которые не соответствуют ни одному другому подтипу ПТКЛ. ПТКЛ-НУ является наиболее распространенным подтипом ПТКЛ, составляющим около четверти всех ПТКЛ. У большинства пациентов с ПТКЛ-НУ диагностируется заболевание, ограниченное лимфатическими узлами. Также могут быть также поражены участки вне лимфатических узлов, такие как печень, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и кожа.
Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) представляет собой агрессивную Т-клеточную лимфому, на долю которой приходится приблизительно 12-15% всех Т-клеточных лимфом у взрослых и 10-30% всех лимфом у детей. Ее можно разделить на три типа: два системных (присутствующих в лимфатических узлах или органах) подтипа и один несистемный тип. К системным подтипам относятся анапластическая крупноклеточная лимфома положительная в отношении киназы анапластической лимфомы (ALK) (аномальная форма белка ALK, присутствующая на поверхности клеток лимфомы) или ALK-отрицательная анапластическая крупноклеточная лимфома (аномальная форма белка ALK на поверхности клеток лимфомы отсутствует). Несистемный тип проявляется только на коже и называется первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфомой. Системные типы обычно являются быстрорастущими, а несистемные типы обычно растут более медленно.
Ангиоиммунобластная лимфома (АИТЛ) представляет собой агрессивную Т-клеточную лимфому, на долю которой в Соединенных Штатах Америки приходится 15-18% всех Т-клеточных лимфом. Симптомы АИТЛ включают высокую температуру, кожную сыпь, ночную потливость и аутоиммунные нарушения, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и иммунная тромбоцитопения (ИТП). В результате этих аутоиммунных нарушений иммунная система организма не распознает и, следовательно, разрушает собственные клетки и ткани, такие как эритроциты (в случае АИГА) или тромбоциты (в случае ИТП). I стадия АИТЛ является локализованной и не распространяется за пределы опухоли. Стадия II поражает только ближайший лимфатический узел. На III стадии пораженные лимфатические узлы находятся как выше, так и ниже диафрагмы. На стадии IV поражается один или более органов за пределами лимфатических узлов, такие как кости, костный мозг, кожа или печень.
Кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ) представляет собой группу обычно медленно растущих злокачественных новообразований, которые появляются на коже и чаще всего ограничены этой локализацией. Наиболее распространенным типом кожной Т-клеточной лимфомы является грибовидный микоз, который проявляется в виде кожных пятен или бляшек. Другие типы включают синдром Сезари, первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому и лимфоматоидный папулез.
Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (ТЛЛВ) это редкая форма Т-клеточной лимфомы, связанная с вирусной инфекцией Т-клеточным лимфотропным вирусом типа 1 человека (HTLV-1). Приблизительно у двух процентов носителей вируса развивается лимфома. Существуют 4 подтипа ТЛЛВ: 2 агрессивных подтипа, ТЛЛВ лимфомного типа и острая форма ТЛЛВ, хроническая форма ТЛЛВ, которая обычно растет медленнее, и тлеющая форма ТЛЛВ, которая является самым медленно растущим типом.
Ассоциированный с энтеропатией тип Т-клеточной лимфомы (ТКЛЭ) является чрезвычайно редким подтипом Т-клеточной лимфомы, который возникает в кишечнике и тесно связан с целиакией. Существуют 2 типа ТКЛЭ: тип 1 - классическая ТКЛЭ и тип 2 - мономорфная ТКЛЭ, которую также называют мономорфной эпителиотропной T-клеточной лимфомой кишечника.
Гепатоспленальная Т-клеточная лимфома (ГСТЛ) представляет собой редкое экстранодальное и системное новообразование, происходящее из цитотоксических Т-клеток. Существует два типа ГСТЛ: с типом рецептора Т-клеток гамма-дельта (γδ) и типом альфа-бета (αβ). Существует еще одна Т-клеточная лимфома γδ - первичная кожная Т-клеточная лимфома γδ (ПКГД-ТКЛ). Эти лимфомы имеют агрессивное течение и неблагоприятный прогноз, как и большинство других ТКЛ.
T-клеточная лимфобластная лимфома (T-ЛБЛ) является быстрорастущей и чаще всего диагностируется у детей.
Назальные NK/Т-клеточные лимфомы являются быстрорастущими лимфомами, которые обычно возникают на оболочке, выстилающей нос или верхние дыхательные пути.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой агрессивную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой вялотекущую Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой незрелую Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой зрелую Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой нодальную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой экстранодальную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой лейкемическую Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома выбрана из периферических Т-клеточных лимфом, периферических Т-клеточных лимфом неуточненных, ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, фолликулярной Т-клеточной лимфомы, анапластической крупноклеточной лимфомы, Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, Т-клеточного лейкоза, назальной NK/Т-клеточной лимфомы, гепатоспленальной Т-клеточной лимфомы и кожной Т-клеточной лимфомы.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферическую Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферическую Т-клеточную лимфому неуточненную.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой фолликулярную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой анапластическую крупноклеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой Т-клеточную лимфому, ассоциированную с энтеропатией.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой кожную Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой назальную NK/Т-клеточную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную Т-клеточную лимфому или любой подтип, описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома является рецидивирующей после лечения ингибитором BTK, ингибитором Bcl-2 (например, венетоклаксом) и/или ингибитором фосфатидилинозит-3-киназы (например, тенализибом) или рефрактерной к такому лечению. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома является рецидивирующей после лечения одним или более из следующих средств: алкилирующие агенты, антрациклины, антитело к CD20, ингибитор пути В-клеточного рецептора (BCR), бендамустин, белиностат, блеомицин, босутиниб, брентуксимаб, кармустин, цитарабин, циклофосфамид, дакарбазин, доксорубицин, этопозид, гемцитабин, оксиплатин, стероиды в высоких дозах, леналидомид, мелфалан, иксазомиб, флударабин, фенретинид, пралатрексат, преднизон, R-CHEP, ритуксимаб, ромидепсин, винбластин, винкристин и RP-6530, или является рефрактерной к такому лечению. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома является рецидивирующей после лечения одним или более из следующих средств: CHOP, брентуксимаб+ритуксимаб, ритуксимаб+CHOP, гемцитабин+оксиплатин, гемцитабин, стероиды в высоких дозах, BEAM, BEAM/R-CHEP, EPOCH, ABVD, леналидомид, иксазомиб, босутиниб, фенретинид, пралатрексат, ромидепсин, белиностат и ингибитор PI3K, например тенализиб, или является рефрактерной к такому лечению. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома является рецидивирующей после лечения одним или более из следующих средств: белиностат, брентуксимаб ведотин, пралатрексат, ромидепсин и ингибитор PI3K, или является рефрактерной к такому лечению.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят в качестве терапии второй линии, терапии третьей линии, терапии четвертой линии, терапии пятой линии, терапии шестой линии, терапии седьмой линии, терапии восьмой линии, терапии девятой линии, терапии десятой линии или терапии одиннадцатой линии.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточную лимфому ранее не лечили агентом для лечения Т-клеточной лимфомы (т. е. она не подвергалась лечению).
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой Т-клеточную неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную Т-клеточную неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой периферическую Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную периферическую Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома относится к рецидивирующему или рефрактерному подтипу Т-клеточной лимфомы, как описано в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется Т-клеточная лимфома с вовлечением фолликулов. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома относится к подтипу Т-клеточной лимфомы, описанной в настоящем документе, с вовлечением фолликулов. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется АИТЛ с вовлечением фолликулов. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется ПТКЛ-НУ с вовлечением фолликулов. В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную Т-клеточную лимфому, описанную в настоящем документе, с вовлечением фолликулов.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома после лечения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50%, по меньшей мере приблизительно на 60%, по меньшей мере приблизительно на 70%, по меньшей мере приблизительно на 80% или по меньшей мере приблизительно на 90% по сравнению с состоянием заболевания на исходном уровне.
В некоторых вариантах осуществления после лечения цердулатинибом у пациента имеется по меньшей мере стабильное заболевание. Выражение «стабильное заболевание» может относиться к ответу на лечение цердулатинибом (в виде монотерапии или в комбинации с другим агентом, например ритуксимабом) при котором не происходит уменьшения или увеличения лимфомы (например, существенного) по распространенности или степени тяжести. В некоторых вариантах осуществления после лечения цердулатинибом у пациента имеется по меньшей мере частичный ответ. В некоторых вариантах осуществления после лечения цердулатинибом у пациента имеется полный ответ. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется продолжительность ответа на лечение цердулатинибом по меньшей мере приблизительно 2 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяца, по меньшей мере приблизительно 4 месяца, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется по меньшей мере частичный ответ с продолжительностью ответа на лечение цердулатинибом по меньшей мере приблизительно 2 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяца, по меньшей мере приблизительно 4 месяца, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется полный ответ с продолжительностью ответа на лечение цердулатинибом по меньшей мере приблизительно 2 месяца, по меньшей мере приблизительно 3 месяца, по меньшей мере приблизительно 4 месяца, по меньшей мере приблизительно 5 месяцев, по меньшей мере приблизительно 6 месяцев, по меньшей мере приблизительно 9 месяцев или по меньшей мере приблизительно 12 месяцев. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40% или по меньшей мере приблизительно 50% пациентов, пролеченных цердулатинибом, имеют по меньшей мере стабильное заболевание. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 30% или по меньшей мере 40% пациентов, пролеченных цердулатинибом, имеют по меньшей мере частичный ответ.
В некоторых вариантах осуществления Т-клеточная лимфома представляет собой мономорфную эпителиотропную T-клеточную лимфому кишечника. В некоторых вариантах осуществления мономорфная эпителиотропная T-клеточная лимфома кишечника после лечения уменьшается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 50% или по меньшей мере приблизительно на 60% или приблизительно на 90% по сравнению с состоянием заболевания на исходном уровне.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба представляет собой суточную дозу от приблизительно 30 мг до приблизительно 90 мг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба представляет собой суточную дозу приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг или приблизительно 70 мг, которую вводят один или два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 35 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 30 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 25 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 20 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 30 мг два раза в сутки и снижается до приблизительно 25 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба дополнительно снижается до приблизительно 20 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба дополнительно снижается до приблизительно 15 мг два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления представлен способ лечения Т-клеточной лимфомы (например, ПТКЛ, ПТКЛ-НУ, АККЛ, АИТЛ, КТКЛ, ТЛЛВ, ТКЛЭ, ГСТЛ, T-ЛБЛ или назальной NK/Т-клеточной лимфомы) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата, причем эффективное количество составляет от приблизительно 40 мг до приблизительно 80 мг цердулатиниба в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли цердулатиниба.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения Т-клеточной лимфомы (например, ПТКЛ, ПТКЛ-НУ, АККЛ, АИТЛ, КТКЛ, ТЛЛВ, ТКЛЭ, ГСТЛ, T-ЛБЛ или назальной NK/Т-клеточной лимфомы) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата, причем эффективное количество составляет от приблизительно 20 мг до приблизительно 40 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой солицердулатиниба. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет приблизительно 30 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли цердулатиниба. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет приблизительно 35 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли цердулатиниба.
В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения Т-клеточной лимфомы (например, ПТКЛ, ПТКЛ-НУ, АККЛ, АИТЛ, КТКЛ, ТЛЛВ, ТКЛЭ, ГСТЛ, T-ЛБЛ или назальной NK/Т-клеточной лимфомы) у нуждающегося в этом пациента-человека, причем у пациента наблюдается рецидив после лечения ингибитором BTK, ингибитором Bcl-2 и/или ингибитором фосфатидилинозит-3-киназы или рефрактерность к такому лечению, при этом способ включает введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата, при этом эффективное количество составляет от приблизительно 20 мг до приблизительно 40 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой солицердулатиниба. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет приблизительно 30 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли цердулатиниба. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет приблизительно 35 мг цердулатиниба на дозу два раза в сутки или соответствующее количество фармацевтически приемлемой соли цердулатиниба. В некоторых вариантах осуществления у пациента наблюдается рецидив после лечения одним или более из следующих средств: алкилирующие агенты, антрациклины, антитело к CD20, ингибитор пути В-клеточного рецептора (BCR), бендамустин, белиностат, блеомицин, босутиниб, брентуксимаб, кармустин, цитарабин, циклофосфамид, дакарбазин, доксорубицин, этопозид, гемцитабин, оксиплатин, стероиды в высоких дозах, леналидомид, мелфалан, иксазомиб, флударабин, фенретинид, пралатрексат, преднизон, R-CHEP, ритуксимаб, ромидепсин, винбластин, винкристин и RP-6530, или рефрактерность к такому лечению. В некоторых вариантах осуществления у пациента наблюдается рецидив после лечения одним или более из следующих средств: CHOP, брентуксимаб+ритуксимаб, ритуксимаб+CHOP, гемцитабин+оксиплатин, гемцитабин, стероиды в высоких дозах, BEAM, BEAM/R-CHEP, EPOCH, ABVD, леналидомид, иксазомиб, босутиниб, фенретинид, пралатрексат, ромидепсин, белиностат и ингибитор PI3K, например тенализиб, или рефрактерность к такому лечению. В некоторых вариантах осуществления у пациента наблюдается рецидив после лечения одним или более из следующих средств: белиностат, брентуксимаб ведотин, пралатрексат, ромидепсин и ингибитор PI3K, или рефрактерность к такому лечению.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят независимо от приема пищи. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят с ингибитором протонной помпы, таким как эзомепразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, декслансопразол, или с их фармацевтически приемлемой солью.
Лечение лимфомы
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого лимфома экспрессирует один или более из белков Mcl-1, FOXP1, GAB1, SOCS1 и SOCS3, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата. В некоторых вариантах осуществления лимфома экспрессирует один или более белков Mcl-1, FOXP1, GAB1, SOCS1 и SOCS3 выше базовой линии. В некоторых вариантах осуществления базовая линия представляет собой уровень экспрессии у человека, у которого нет лимфомы. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой B-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой лимфому Ходжкина. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), фолликулярную лимфому (ФЛ), трансформированную фолликулярную лимфому (тФЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), B-клеточную неходжкинскую лимфому (НХЛ), периферическую Т-клеточную лимфому (ПТКЛ), кожную Т-клеточную лимфому (КТКЛ), лимфому маргинальной зоны, лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (ЛТСО) или макроглобулинемию Вальденстрема (МВ).
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в FAT4, CCND3, MYOM2, ZMYM3, NOTCH1, KMT2D, TCF3, ARID1A, AXIN1, SYK, JAK1, JAK3 и/или TYK2, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой B-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой лимфому Ходжкина. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), фолликулярную лимфому (ФЛ), трансформированную фолликулярную лимфому (тФЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), B-клеточную неходжкинскую лимфому (НХЛ), периферическую Т-клеточную лимфому (ПТКЛ), кожную Т-клеточную лимфому (КТКЛ), лимфому маргинальной зоны, лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (ЛТСО) или макроглобулинемию Вальденстрема (МВ). В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой ПТКЛ, ФЛ, ХЛЛ или МЛЛ. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет одну или более мутаций в FAT4, CCND3, MYOM2, ZMYM3, KMT2D, TCF3, ARID1A и/или AXIN1. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет одну или более мутаций в ZMYM3, KMT2D и FAT4.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения фолликулярной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в FAT4, CCND3, MYOM2, ZMYM3, NOTCH1, KMT2D, TCF3, ARID1A, AXIN1, SYK, JAK1, JAK3 и/или TYK2, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения фолликулярной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в FAT4, CCND3, MYOM2, ZMYM3, KMT2D, TCF3, ARID1A, AXIN1, SYK, JAK1, JAK3 и/или TYK2, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения фолликулярной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в ZMYM3, KMT2D, FAT4, SYK, JAK1, JAK3 и/или TYK2, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления пациент дополнительно имеет одну или более мутаций в BCL2 и/или BCL6.
В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой трансформированную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную трансформированную фолликулярную лимфому.
M66L
I354T
A47V
M66L
A47V
S86A
Q150R
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в NOTCH1, SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, REL), HIST1H1E (например, HIST1H1E), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой B-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой Т-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой лимфому Ходжкина. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой неходжкинскую лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), фолликулярную лимфому (ФЛ), трансформированную фолликулярную лимфому (тФЛ), диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), B-клеточную неходжкинскую лимфому (НХЛ), периферическую Т-клеточную лимфому (ПТКЛ), кожную Т-клеточную лимфому (КТКЛ), лимфому маргинальной зоны, лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек (ЛТСО) или макроглобулинемию Вальденстрема (МВ). В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой ПТКЛ, ФЛ, ХЛЛ или МЛЛ. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет одну или более мутаций в TET2 (например, TET2), MK167, FAT3, HIST1H1E (например, HIST1H1E), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1. В некоторых вариантах осуществления пациент имеет одну или более мутаций в SYK, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, TP53, STAT (например, STAT6), A20 (например, A20) и/или ATM.
M66L
I354T
A47V
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в NOTCH1, SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, REL), HIST1H1E (например, HIST1H1E), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
M66L
I354T
A47V
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в SETD2, SIGLEC10, SPEN, PCLO, TET2 (например, TET2), MK167, FAT3, KRAS, REL (например, REL), HIST1H1E (например, HIST1H1E), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
M66L
A47V
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, у которого имеется (или известно, что имеется) одна или более мутаций в TET2 (например, TET2), MK167, FAT3, HIST1H1E (например, HIST1H1E), KMT2C, KMT2D и/или SF3B1, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
S86A
Q150R
В некоторых вариантах осуществления пациент дополнительно имеет одну или более мутаций в SYK, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, TP53, STAT (например, STAT6), A20 (например, A20) и/или ATM.
S697R
C1247F
N285K
R273C
C481S
В некоторых вариантах осуществления у пациента нет мутации в EP300, TP53 и/или BTK. В некоторых вариантах осуществления у пациента нет мутации EP300, EP300, TP53, TP53 и/или BTK.
В некоторых вариантах осуществления ХЛЛ или МЛЛ представляет собой рецидивирующую или рефрактерную ХЛЛ или МЛЛ.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы (описанный в настоящем документе) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и эффективного количества ингибитора Mcl-1 или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор Mcl-1 представляет собой S63845, MIK665, 483-LM, AZD5991, AMG 176 или соединение, описанное в публикациях Structure-Guided Design of a Series of MCL-1 Inhibitors with High Affinity and Selectivity, Bruncko, et al., J. Med. Chem., 2015, 58 (5):2180-2194, Small Molecule Mcl-1 Inhibitors for the Treatment of Cancer, Belmar, et al., Pharmacol. Ther., 2015, 145:76-84, или Small-Molecule Inhibitors of the Mcl-1 Oncoprotein, Chen, et al., Austin J. Anal. Pharm. Chem., 2014, 1(3), которые включены в настоящий документ путем ссылки во всей своей полноте.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ингибитора Mcl-1 составляет от приблизительно 0,01 до 200 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления может быть введено от приблизительно 0,01 до 150 мг/кг. В других вариантах осуществления может быть введена доза от 0,05 до 100 мг/кг. Суточная доза описывается как общее количество ингибитора Mcl-1, вводимого за сутки. Суточная доза ингибитора Mcl-1 может составлять от приблизительно 0,1 мг до 2000 мг/сутки, от приблизительно 1 до 2000 мг/сутки, от приблизительно 1 до 1000 мг/сутки, от приблизительно 1 до 500 мг/сутки, от приблизительно 10 до 150 мг/сутки, от приблизительно 1 до 100 мг/сутки, от приблизительно 1 до 50 мг/сутки, от приблизительно 5 до 100 мг/сутки, от приблизительно 10 до 125 мг/сутки, от приблизительно 10 до 100 мг/сутки или от приблизительно 5 до 200 мг/сутки. Суточную дозу ингибитора Mcl-1 можно вводить за один раз (один раз в сутки) или за несколько раз, например, два, три, четыре, пять или более раз в течение суток.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы (описанный в настоящем документе) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата и эффективного количества ритуксимаб (например, РИТУКСАН, МАБТЕРА, ЗИТУКС).
В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой B-клеточную лимфому. В некоторых вариантах осуществления B-клеточная лимфома представляет собой лимфому Ходжкина. В некоторых вариантах осуществления B-клеточная лимфома представляет собой неходжкинские лимфомы. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (B-ХЛЛ) (также известный как хронический лимфоидный лейкоз (ХЛЛ)). В некоторых вариантах осуществления B-клеточная лимфома представляет собой малую лимфоцитарную лимфому (МЛЛ). В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВКЛ или ДВККЛ). В некоторых вариантах осуществления лимфома выбрана из группы, состоящей из неходжкинской лимфомы (НХЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), малой лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ), фолликулярной лимфомы (ФЛ), трансформированной фолликулярной лимфомы (тФЛ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ) и мантийноклеточной лимфомы (МКЛ).
В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления лимфома представляет собой ПТКЛ. В некоторых вариантах осуществления совместно вводят ритуксимаб для лечения вирусной инфекции у пациента-человека, имеющего ПТКЛ.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет от приблизительно 0,01 до 200 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления может быть введено от приблизительно 0,01 до 150 мг/кг ритуксимаба. В других вариантах осуществления может быть введена доза ритуксимаба от 0,05 до 100 мг/кг. Доза описана как общее количество ритуксимаба, вводимого за период времени. Доза ритуксимаба может составлять от приблизительно 0,1 мг до 2000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 2000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 1000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 500 мг/период времени, от приблизительно 10 до 150 мг/период времени, от приблизительно 1 до 100 мг/период времени, от приблизительно 1 до 50 мг/период времени, от приблизительно 5 до 100 мг/период времени, от приблизительно 10 до 125 мг/период времени, от приблизительно 10 до 100 мг/период времени или от приблизительно 5 до 200 мг/период времени. Дозу ритуксимаба можно вводить за один раз (один раз за период времени) или за несколько раз, например, два, три, четыре, пять или более раз за период времени. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет или приблизительно составляет каждый день, каждые два дня, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели, каждые четыре недели, каждый месяц, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев, каждые шесть месяцев, каждые семь месяцев, каждые восемь месяцев, каждые девять месяцев, каждые десять месяцев, каждые одиннадцать месяцев, каждый год или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
Дозы
Могут использоваться различные схемы введения цердулатиниба. Например, цердулатиниб можно вводить как однократную суточную дозу или в схеме с многократной суточной дозой. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят один, два, три или четыре раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят один раз в сутки или два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят перорально.
Конкретное количество цердулатиниба, описанное в настоящем документе, относится к количеству свободного основания цердулатиниба, т. е. соединения формулы I. Однако понятно, что можно вводить фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или сольват цердулатиниба или их смесь в количестве, которое обеспечивает указанное количество цердулатиниба. Примеры фармацевтически приемлемых солей цердулатиниба включают полученные из неорганических или органических кислот, например цердулатиниба ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, эдисилат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, бис-гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, бис-метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нафталиндисульфат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат, гидрогалогениды (например, гидрохлориды и гидробромиды), сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфамы, малонаты, салицилаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, этансульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты и т. п.
N, N
Цердулатиниб или его соль можно вводить как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы, или в форме сокристаллов с другим соединением. «Гидрат» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул воды с молекулами или ионами растворенного вещества. «Сольват» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворителем может быть органическое соединение, неорганическое соединение или их смесь. Подразумевается, что сольват включает гидрат, полугидрат, канальный гидрат и т. д. Некоторые примеры растворителей включают, без ограничений, метанол, -диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят в виде гидрохлоридной соли (цердулатиниб×HCl). В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб×HCl находится в кристаллической форме. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб×HCl находится в кристаллической форме, которая характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 8,7, 15,9 и 20,0° 2θ, каждый ± 0,2° 2θ, как определено на дифрактометре с использованием излучения Cu-Kα (цердулатиниб×HCl, форма I). В некоторых вариантах осуществления форма I цердулатиниба×HCl дополнительно характеризуется одним или более пиками при 11,5, 22,5 и 25,5°2θ, каждый ± 0,2° 2θ. В некоторых вариантах осуществления форма I цердулатиниба×HCl дополнительно характеризуется кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, содержащей эндотерму с началом при приблизительно 288 °C.
min
min
min
min
Было обнаружено, что для достижения лучшей эффективности важна равновесная минимальная концентрация (SSC) цердулатиниба в плазме. Было обнаружено, что назначаемые дозы, такие как дозы, описанные в настоящем документе, приводят к разным показателям SSC у разных пациентов, и также было обнаружено, что показатель SSC, необходимый для достижения лучшей эффективности, при различных заболеваниях также отличается. Соответственно, индивидуализированные дозы, которые позволяют достичь достаточного, но не чрезмерного показателя SSC у отдельных пациентов, подобранные для конкретных заболеваний, максимально увеличивают ответ при минимальных побочных эффектах.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет по меньшей мере приблизительно 5 мг цердулатиниба в сутки. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет по меньшей мере приблизительно 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг или 100 мг цердулатиниба в сутки. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет по меньшей мере приблизительно 10, 20, 30, 40 или 50 мг цердулатиниба на дозу. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет по меньшей мере приблизительно 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг или 35 мг цердулатиниба на дозу, и его вводят два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет не более приблизительно 100 мг, 95 мг, 90 мг, 85 мг, 80 мг или 75 мг цердулатиниба в сутки. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет не более приблизительно 90 мг, 80 мг, 70 мг, 60 мг, 55 мг или 50 мг цердулатиниба на дозу. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет не более 45 мг, 40 мг, 35 мг или 30 мг цердулатиниба на дозу, и его вводят два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет от приблизительно 10 мг до 200 мг, от приблизительно 10 мг до 150 мг, от приблизительно 25 мг до 150 мг, от приблизительно 25 до 120 мг, от 30 мг до 110 мг, от приблизительно 50 до 120 мг, от приблизительно 30 до 80 мг, от 50 мг до 80 мг, от приблизительно 40 до 50 мг или от приблизительно 80 до 100 мг цердулатиниба в сутки.
В некоторых вариантах осуществления суточная доза цердулатиниба составляет приблизительно 30 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг или 150 мг.
В некоторых вариантах осуществления вводят от приблизительно 30 мг до приблизительно 80 мг цердулатиниба один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет приблизительно 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг или 70 мг цердулатиниба, которое вводят один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 65 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 40 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 40 мг или от приблизительно 40 мг до приблизительно 50 мг цердулатиниба на дозу, которую вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления вводят приблизительно 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг или 60 мг цердулатиниба два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления вводят приблизительно 45 мг цердулатиниба два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления вводят приблизительно 35 мг цердулатиниба два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 45 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 30 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество цердулатиниба составляет приблизительно 15 мг, 20 мг, 25 мг или 30 мг два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят, вводят приблизительно, вводят по меньшей мере или вводят самое большее 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз, 100 раз или с использованием числа или диапазона между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения фолликулярной лимфомы или неходжкинской лимфомы (вНХЛ) у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата для достижения и поддержания равновесной минимальной концентрации цердулатиниба в плазме пациента в диапазоне от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 3 мкМ. В некоторых вариантах осуществления благодаря способу у пролеченного пациента достигается по меньшей мере частичный ответ.
В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой трансформированную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления фолликулярная лимфома представляет собой рецидивирующую или рефрактерную трансформированную фолликулярную лимфому. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или сольват вводят пациенту с ФЛ в течение по меньшей мере 30 недель, или по меньшей мере 40 недель, или по меньшей мере 50 недель.
В некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложен способ лечения лимфомы маргинальной зоны, макроглобулинемии Вальденстрема, хронического лимфоцитарного лейкоза или малой лимфоцитарной лимфомы у нуждающегося в этом пациента-человека, включающий введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата для достижения и поддержания равновесной минимальной концентрации цердулатиниба в плазме пациента в диапазоне от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 3 мкМ. В некоторых вариантах осуществления благодаря способу у пролеченного пациента достигается по меньшей мере частичный ответ. В некоторых вариантах осуществления лимфома маргинальной зоны представляет собой рецидивирующую или рефрактерную лимфому маргинальной зоны. В некоторых вариантах осуществления макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой рецидивирующую или рефрактерную макроглобулинемию Вальденстрема. В некоторых вариантах осуществления хронический лимфоцитарный лейкоз или малая лимфоцитарная лимфома представляют собой рецидивирующий или рефрактерный хронический лимфоцитарный лейкоз или малую лимфоцитарную лимфому.
В некоторых вариантах осуществления равновесная минимальная концентрация цердулатиниба в плазме, достигнутая и поддерживаемая у пациента-человека, составляет от приблизительно 0,7 мкМ до приблизительно 3 мкМ. В некоторых вариантах осуществления равновесная минимальная концентрация цердулатиниба в плазме, достигнутая и поддерживаемая у пациента-человека, составляет от приблизительно 0,05 мкМ до приблизительно 0,5 мкМ. В некоторых вариантах осуществления равновесная минимальная концентрация цердулатиниба в плазме достигнутая у пациента-человека, составляет, приблизительно составляет, составляет самое большее или составляет по меньшей мере 0,001 мкМ, 0, 002 мкМ, 0, 003 мкМ, 0, 004 мкМ, 0, 005 мкМ, 0, 006 мкМ, 0, 007 мкМ, 0, 008 мкМ, 0, 009 мкМ, 0,01 мкМ, 0, 02 мкМ, 0, 03 мкМ, 0, 04 мкМ, 0, 05 мкМ, 0, 06 мкМ, 0, 07 мкМ, 0, 08 мкМ, 0, 09 мкМ, 0, 1 мкМ, 0,1 мкМ, 0,2 мкМ, 0,3 мкМ, 0,4 мкМ, 0,5 мкМ, 0,6 мкМ, 0,7 мкМ, 0,8 мкМ, 0,9 мкМ, 1,0 мкМ, 1,1 мкМ, 1,2 мкМ, 1,3 мкМ, 1,4 мкМ, 1,5 мкМ, 1,6 мкМ, 1,7 мкМ, 1,8 мкМ, 1,9 мкМ, 2,0 мкМ, 2,1 мкМ, 2,2 мкМ, 2,3 мкМ, 2,4 мкМ, 2,5 мкМ, 2,6 мкМ, 2,7 мкМ, 2,8 мкМ, 2,9 мкМ, 3,0 мкМ, 3,1 мкМ, 3,2 мкМ, 3,3 мкМ, 3,4 мкМ, 3,5 мкМ, 3,6 мкМ, 3,7 мкМ, 3,8 мкМ, 3,9 мкМ, 4,0 мкМ, 4,1 мкМ, 4,2 мкМ, 4,3 мкМ, 4,4 мкМ, 4,5 мкМ, 4,6 мкМ, 4,7 мкМ, 4,8 мкМ, 4,9 мкМ, 5,0 мкМ или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления благодаря указанному способу у пролеченного пациента достигается уменьшение лимфатических узлов по меньшей мере на 30%. В некоторых вариантах осуществления благодаря указанному способу у пролеченного пациента достигается уменьшение лимфатических узлов по меньшей мере на 40%. В некоторых вариантах осуществления благодаря указанному способу у пролеченного пациента достигается уменьшение лимфатических узлов по меньшей мере на 50%.
Равновесные минимальные концентрации цердулатиниба в плазме могут быть определены способами, описанными в настоящем документе, или известными в данной области. В некоторых вариантах осуществления равновесную минимальную концентрацию цердулатиниба в плазме пациента определяют после того, как пациенту вводят цердулатиниб в течение одних суток, двух суток, трех суток или одной недели. В некоторых вариантах осуществления вводимую пациенту дозу корректируют так, чтобы равновесная минимальная концентрация цердулатиниба в плазме находилась в пределах заданных диапазонов.
Пациенты
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в настоящем документе, у пациента имеется устойчивость к лекарственному средству, которое не является цердулатинибом. Неограничивающими примерами таких лекарственных средств являются: антитело к CD20, ингибитор Bcl-2, ингибитор BTK, ингибитор P13Kδ, ритуксимаб,лекарственное средство на основе платины, антиметаболит, ибрутиниб, иделализиб, флударабин (флударабина фосфат, ФЛУДАРА), антрациклины, ингибитор пути BCR, ABT-199 (венетоклакс), тофацитиниб или другой химиотерапевтический агент, используемый для лечения гемобластоза. Другие неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, разрушители цитоскелета, эпотиолоны, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, аналоги нуклеотидов и аналоги предшественников, антибиотики, агенты на основе платины, ретиноиды, алкалоиды барвинка или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в настоящем документе, у пациента имеется устойчивость к антителу к CD20, ингибитору Bcl-2, ингибитору BTK, ингибитору P13Kδ, лекарственному средству на основе платины, антиметаболиту, антрациклину, ингибитору пути BCR или другому химиотерапевтическому агенту, используемому для лечения гемобластоза. В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется устойчивость к лекарственному средству, выбранному из группы, состоящей из ибрутиниба, иделализиба, тофацитиниба, флударабина (флударабина фосфата, ФЛУДАРА) или ABT-199 (венетоклакса). В некоторых вариантах осуществления у пациента имеется устойчивость к ибрутинибу.
В некоторых вариантах осуществления пациенту ранее вводили лекарственное средство для лечения гемобластоза. Неограничивающие примеры таких лекарственных средств включают алкилирующий агент, антитело к CD20, ингибитор Bcl-2, ингибитор BTK, ингибитор P13Kδ, ритуксимаб,лекарственное средство на основе платины, антиметаболит, ибрутиниб, иделализиб, тофацитиниб, флударабин (флударабина фосфат, ФЛУДАРА), антрациклины, ингибитор пути BCR, ABT-199 (венетоклакс) и другие агенты, используемые для лечения гемобластоза.
Другие неограничивающие примеры химиотерапевтических агентов включают разрушители цитоскелета, эпотиолоны, ингибиторы гистондеацетилазы, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, аналоги нуклеотидов и аналоги предшественников, антибиотики, агенты на основе платины, ретиноиды, алкалоиды барвинка или их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления пациенту вводили лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из алкилирующего агента, антитела к CD20, ингибитора Bcl-2, ингибитора BTK, ингибитора P13Kδ, лекарственного средства на основе платины, антиметаболита, антрациклина, ингибитора пути BCR и других агентов, используемых для лечения гемобластоза. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой ритуксимаб,ибрутиниб, иделализиб, тофацитиниб, флударабин (флударабина фосфат, ФЛУДАРА) или ABT-199 (венетоклакс). В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой R-CHOP (ритуксимаб; циклофосфамид; доксорубицина гидрохлорид; (винкристин); преднизон). В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой R-CVP (ритуксимаб; циклофосфамид; винкристин; преднизон). В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой бевацизумаб. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой комбинацию флударабина и ритуксимаба, комбинацию бендамустина и ритуксимаба или комбинацию бевацизумаба и ритуксимаба.
В некоторых вариантах реализации пациенту 60 лет или больше, и у него имеется рецидив после терапии злокачественного новообразования препаратами первой линии. В некоторых вариантах реализации пациенту 18 лет или больше, и у него имеется рецидив после терапии злокачественного новообразования препаратами первой линии или рефрактерность к такому лечению. В некоторых вариантах реализации пациенту 60 лет или больше, и у него имеется первичная рефрактерность к терапии злокачественного новообразования препаратами первой линии. В некоторых вариантах реализации пациенту 70 лет или больше, и он не проходил лечения раньше. В некоторых вариантах реализации пациенту 70 лет или больше, и он не соответствует критериям назначения терапии злокачественного новообразования и/или вряд ли получит от нее пользу.
Комбинированное лечение
3.
В одном варианте осуществления способы лечения могут дополнительно включать введение эффективного количества другого агента, такого как химиотерапевтический агент, применяемый для лечения злокачественного новообразования. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб вводят совместно (одновременно или последовательно) с эффективным количеств ом другого агента или его фармацевтически приемлемой соли, сокристалла или сольвата. В некоторых вариантах осуществления другой агент представляет собой химиотерапевтический агент. В некоторых вариантах осуществления агент, который вводят совместно с цердулатинибом, представляет собой ингибитор Mcl-1. В некоторых вариантах осуществления агент, который вводят совместно с цердулатинибом, представляет собой ритуксимаб. В некоторых вариантах осуществления агент вводят совместно с цердулатинибом одновременно или последовательно.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более другими ингибиторами ферментов/белков/рецепторов для лечения заболеваний, таких как злокачественное новообразование. Примеры злокачественных новообразований включают солидные опухоли и жидкие опухоли, такие как гемобластозы. Например, для лечения злокачественного новообразования соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с одним или более ингибиторами следующих киназ: Akt1, Akt2, Akt3, TGFβR, PKA, PKG, PKC, CaM-киназа, фосфорилаза-киназа, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK и B-Raf.
В некоторых вариантах осуществления для лечения злокачественного новообразования соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с одним или более следующих ингибиторов. Неограничивающие примеры ингибиторов, которые можно комбинировать с соединениями настоящего изобретения для лечения злокачественного новообразования включают: ингибитор FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 или FGFR4, например, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TK1258, люцитаниб, довитиниб, TAS-120, JNJ-42756493, Дебио 1347, INCB54828, INCB62079 и INCB63904), ингибитор JAK (JAK1 и/или JAK2, например, руксолитиниб, барицитиниб или INCB39110), ингибитор IDO (например, эпакадостат и NLG919), ингибитор LSD1 (например, GSK2979552, INCB59872 и INCB60003), ингибитор TDO, ингибитор PI3K-дельта (например, INCB50797 и INCB50465), ингибитор PI3K-гамма, такой как селективный ингибитор PI3K-гамма, ингибитор CSF1R (например, PLX3397 и LY3022855), ингибитор рецепторных тирозинкиназ TAM (Tyro-3, Axl, и Mer), ингибитор ангиогенеза, ингибитор рецептора интерлейкина, ингибиторы членов бромо- и экстратерминального семейства (например, ингибиторы бромодомена или ингибиторы BET, такие как OTX015, CPI-0610, INCB54329 и INCB57643) и антагонист аденозинового рецептора или их комбинации. Ингибиторы HDAC, такие как панобиностат и вориностат. Ингибиторы c-Met, такие как онартумзумаб, тивантиниб и INC-280. Ингибиторы BTK, такие как ибрутиниб. Ингибиторы mTOR, такие как рапамицин, сиролимус, темсиролимус и эверолимус. Ингибиторы Raf, такие как вемурафениб и дабрафениб. Ингибиторы MEK, такие как траметиниб, селуметиниб и GDC-0973. Ингибиторы Hsp90 (например, танеспимицин), циклинзависимых киназ (например, палбоциклиб), PARP (например, олапариб) и Pim-киназ (LGH447, INCB053914 и SGI-1776) также можно комбинировать с соединениями настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Примеры ингибиторов контрольных точек иммунного ответа включают ингибиторы против молекул контрольных точек иммунного ответа, таких как CD20, CD27, CD28, CD39, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K дельта, PI3K гамма, TAM, аргиназа, CD137 (также известный как 4-1BB), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 и PD-L2. В некоторых вариантах осуществления молекула контрольной точки иммунного ответа представляет собой стимулирующую молекулу контрольной точки иммунного ответа, выбранную из CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR и CD137. В некоторых вариантах осуществления молекула контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибирующую молекулу контрольной точки иммунного ответа, выбранную из A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 и VISTA. В некоторых вариантах осуществления соединения, предложенные в настоящем документе, можно использовать в комбинации с одним или более агентами, выбранными из ингибиторов KIR, ингибиторов TIGIT, ингибиторов LAIR1, ингибиторов CD160, ингибиторов 2B4 и ингибиторов TGFR-бета.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой антитело к PD1, антитело к PD-L1 или антитело к CTLA-4.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор PD-1, например моноклональное антитело к PD-1. В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, пембролизумаб (также известный как MK-3475), пидилизумаб, SHR-1210, PDR001 или AMP-224. В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб или пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD-1 представляет собой SHR-1210.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор PD-L1, например моноклональное антитело к PD-L1. В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело к PD-L1 представляет собой BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (также известное как RG7446) или MSB0010718C. В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело к PD-L1 представляет собой MPDL3280A или MEDI4736.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор CTLA-4, например антитело к CTLA-4. В некоторых вариантах осуществления антитело к CTLA-4 представляет собой ипилимумаб.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор CSF1R, например антитело к CSF1R. В некоторых вариантах осуществления антитело к CSF1R представляет собой IMC-CS4 или RG7155.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор LAG3, например антитело к LAG3. В некоторых вариантах осуществления антитело к LAG3 представляет собой BMS-986016, LAG525, IMP321 или GSK2831781.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор GITR, например антитело к GITR. В некоторых вариантах осуществления антитело к GITR представляет собой TRX518, MK-4166, MK1248, BMS-986156, MEDI1873 или GWN323.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор OX40, например антитело к OX40 или гибридный белок OX40L. В некоторых вариантах осуществления антитело к OX40 представляет собой MEDI0562, MEDI6469, MOXR0916, PF-04518600 или GSK3174998. В некоторых вариантах осуществления гибридный белок OX40L представляет собой MEDI6383.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор TIM3, например антитело к TIM3. В некоторых вариантах осуществления антитело к TIM3 представляет собой MBG-453.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор молекулы контрольной точки иммунного ответа представляет собой ингибитор CD20, например антитело к CD20. В некоторых вариантах осуществления антитело к CD20 представляет собой обинутузумаб или ритуксимаб.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более ингибиторами метаболических ферментов. В некоторых вариантах осуществления ингибитор метаболического фермента представляет собой ингибитор IDO1, TDO или аргиназы. Примеры ингибиторов IDO1 включают эпакадостат и NGL919. Примером ингибитора аргиназы является CB-1158.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с биспецифическими антителами. В некоторых вариантах осуществления один из доменов биспецифических антител нацелен на рецептор PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 или TGFβ.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более другими агентами для лечения заболеваний, таких как злокачественное новообразование. В некоторых вариантах осуществления агент представляет собой алкилирующий агент, ингибитор протеасомы, кортикостероид или иммуномодулирующий агент. Примеры алкилирующего агента включают бендамустин, азотистые иприты, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены, урациловый иприт, хлорметин, циклофосфамид (Цитоксан TM), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтиленмеламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид. В некоторых вариантах осуществления ингибитор протеасом представляет собой карфилзомиб. В некоторых вариантах осуществления кортикостероид представляет собой дексаметазон (DEX). В некоторых вариантах осуществления иммуномодулирующий агент представляет собой леналидомид (LEN) или помалидомид (POM).
Соединения по настоящему изобретению могут дополнительно использоваться в комбинации с другими способами лечения злокачественных новообразований, например химиотерапией, лучевой терапией, нацеленной на опухоль терапией, адъювантной терапией, иммунотерапией или хирургическим вмешательством. Примеры иммунотерапии включают лечение цитокинами (например, интерферонами, GM-CSF, G-CSF, IL-2), иммунотерапию CRS-207, противораковую вакцину, моноклональные антитела, адоптивный перенос Т-клеток, онколитическую виротерапию и иммуномодулирующие малые молекулы, включая талидомид или ингибитор JAK1/2 и т. п. Соединения можно вводить в комбинации с одним или более противораковыми лекарствами, такими как химиотерапевтические средства. Примеры химиотерапевтических средств включают любое из следующих: абареликс, абиратерон, афатиниб, афлиберцепт, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, аллопуринол, альтретамин, анастрозол, триоксид мышьяка, аспарагиназа, акситиниб, азацитидин, бевацизумаб, бексаротен, барицитиниб, бикалутамид, блеомицин, бортезомби, бортезомиб, бриваниб, бупарлисиб, бусульфан для внутривенного введения, бусульфан для перорального введения, калустерон, капецитабин, карбоплатин, кармустин, цедираниб, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клофарабин, кризотиниб, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дакомитиниб, дактиномицин, далтепарин натрия, дазатиниб, дактиномицин, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин, денилейкин дифтитокс, дезоксикоформицин, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, дролоксафин, дромостанолона пропионат, экулизумаб, энзалутамид, эпидофиллотоксин, эпирубицин, эрлотиниб, эстрамустин, этопозида фосфат, этопозид, экземестан, фентанилцитрат, филграстим, флоксуридин, флударабин, фторурацил, флутамид, фулвестрант, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаба озогамицин, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, ибритумомаба тиуксетан, идарубицин, иделализиб, ифосфамид, иматиниба мезилат, интерферон альфа 2а, иринотекан, лапатиниба дитозилат, леналидомид, летрозол, лейковорин, леупролида ацетат, левамизол, ломустин, мехлорэтамин, мегестрола ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, митрамицин, митомицин С, митотан, митоксантрон, нандролона фенпропионат, навельбен, нецитумумаб, неларабин, нератиниб, нилотиниб, нилутамид, нофетумомаб, осерелин, оксалиплатин, паклитаксел, памидронат, панитумумаб, пазопаниб, пегаспаргаза, пегфилграстим, пеметрексед динатрий, пентостатин, пиларалисиб, пипоброман, пликамицин, понатиниб, преднизон, прокарбазин, хинакрин, расбуриказа, регорафениб, релоксафин, ритуксимаб, руксолитиниб, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, сунитиниба малеат, тамоксифен, тегафур, темозоломид, тенипозид, тестолактон, талидомид, тиогуанин, тиотепа, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноин, трипторелин, урациловый иприт, валрубицин, вандетаниб, винбластин, винкристин, винорелбин, вориностат и золедронат.
Другие противораковые агенты включают терапевтические антитела, такие как трастузумаб (герцептин), антитела к костимулирующим молекулам, таким как CTLA-4 (например, ипилимумаб или тремелимумаб), 4-1BB, антитела к PD-1 и PD-L1 или антитела к цитокинам (IL-10, TGF-β и т. п.). Примеры антител к PD-1 и/или PD-L1, которые можно комбинировать с соединениями настоящего изобретения для лечения злокачественного новообразования или инфекций, таких как вирусные, бактериальные, грибковые и паразитарные инфекции, включают, без ограничений, ниволумаб, пембролизумаб, MPDL3280A, MEDI-4736 и SHR-1210.
Другие противораковые агенты включают ингибиторы киназ, связанных с нарушением пролиферации клеток. Эти киназы включают, без ограничений, аврора-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, киназы эфриновых рецепторов, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk и SGK.
Другие противораковые агенты также включают те, которые блокируют миграцию иммунных клеток, например антагонисты хемокиновых рецепторов, включая CCR2 и CCR4.
Соединения по настоящему изобретению можно дополнительно использовать в комбинации с одним или более противовоспалительными агентами, стероидами, иммунодепрессантами или терапевтическими антителами.
Соединения формулы (I) или любой из формул, представленных в настоящем документе, соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения и описанное в настоящем документе, или его соли можно комбинировать с другим иммуногенным агентом, таким как раковые клетки, очищенные опухолевые антигены (включая рекомбинантные белки, пептиды и молекулы углеводов), клетки, а также клетки, трансфицированные генами, кодирующими иммуностимулирующие цитокины. Неограничивающие примеры противоопухолевых вакцин, которые можно использовать, включают пептиды антигенов меланомы, такие как пептиды gp100, антигены MAGE, Trp-2, MARTI и/или тирозиназы, или опухолевые клетки, трансфицированные для экспрессии цитокина GM-CSF.
Соединения формулы (I) или любой из формул, представленных в настоящем документе, соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения и описанное в настоящем документе, или его соли можно использовать в комбинации с протоколом вакцинации для лечения злокачественного новообразования. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки трансдуцированы для экспрессии GM-CSF. В некоторых вариантах осуществления противоопухолевые вакцины включают в себя белки вирусов, вызывающих злокачественные новообразования человека, таких как вирусы папилломы человека (HPV), вирусы гепатита (HBV и HCV) и герпес-вирус саркомы Капоши (KHSV). В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения можно использовать в комбинации с опухолеспецифическим антигеном, таким как белки теплового шока, выделенные из самой опухолевой ткани. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или любой из формул, представленных в настоящем документе, соединение, указанное в любом из пунктов формулы изобретения и описанное в настоящем документе, или его соли можно комбинировать с иммунизацией дендритных клеток для активации сильных противоопухолевых ответов.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с биспецифическими макроциклическими пептидами, которые нацелены на эффекторные клетки, экспрессирующие Fe-альфа или Fe-гамма рецепторы, в опухолевых клетках. Соединения по настоящему изобретению также можно комбинировать с макроциклическими пептидами, которые активируют иммунный ответ хозяина.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с трансплантатом костного мозга для лечения различных опухолей гематопоэтического происхождения.
Подходящие противовирусные агенты, предназначенные для использования в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, могут включать нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеаз и другие противовирусные лекарственные средства.
Примеры подходящих НИОТ включают зидовудин (AZT); диданозин (ddl); зальцитабин (ddC); ставудин (d4T); ламивудин (3TC); абакавир (1592U89); адефовир дипивоксил [бис(POM)-PMEA]; лобукавир (BMS-180194); BCH-10652; эмитрицитабин [(-)-FTC]; бета-L-FD4 (также называемый бета-L-D4D и называемый бета-L-2',3'-диклеокси-5-фторцитиден); DAPD, ((-)-бета-D-2,6,-диаминопуриндиоксолан); и лоденозин (FddA). Типичные подходящие ННИОТ включают невирапин (BI-RG-587); делавирадин (BHAP, U-90152); эфавиренц (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(этоксиметил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1H,3H)-пиримидиндион); и (+)-каланолид A (NSC-675451) и B. Типичные подходящие ингибиторы протеаз включают: саквинавир (Ro 31-8959); ритонавир (ABT-538); индинавир (MK-639); нелфинавир (AG-1343); ампренавир (141W94); лазинавир (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; и AG-1 549. Другие противовирусные агенты включают гидроксимочевину, рибавирин, IL-2, IL-12, пентафузид и проект № 11607 компании Yissum.
Когда пациенту вводят более одного фармацевтического агента, их можно вводить одновременно, отдельно, последовательно или в комбинации (например, для более чем двух агентов). В некоторых вариантах осуществления другой агент может быть выбран из одного из классов, подробно описанных ниже.
Полифункциональные алкилирующие агенты, например циклофосфамид (цитоксан), мехлорэтамин, мелфалан (алкеран), хлорамбуцил (лейкеран), тиотепа (тиоплекс), бусульфан (милеран).
Алкилирующие лекарственные средства, например прокарбазин (матулан), дакарбазин (dtic), алтретамин (гексален), хлорамбуцил, цисплатин (платинол), карбоплатин, ифосфамид, оксалиплатин.
Антиметаболиты, например метотрексат (MTX), 6-тиопурины (меркаптопурин [6-mp], тиогуанин [6-TG]), меркаптопурин (пуринтол), тиогуанин, флударабина фосфат, кладрибин (лейстатин), пентостатин, фторурацил (5-ФУ), цитарабин (ara-C), азацитидин.
Растительные алкалоиды, терпеноиды и ингибиторы топоизомеразы, например винбластин (велбан), винкристин (онковин), виндезин, винорелбин, подофиллотоксины (этопозид (VP-16) и тенипозид (VM-26)), камптотецины (топотекан и иринотекан), таксаны, такие как паклитаксел (таксол) и доцетаксел (таксотер).
Антибиотики, например доксорубицин (адриамицин, рубекс, доксил), даунорубицин, идарубицин, дактиномицин (космеген), пликамицин (митрамицин), митомицин (мутамицин), блеомицин (бленоксан).
Гормональные агенты, например ингибиторы эстрогена и андрогена (тамоксифен и флутамид), агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов (леупролид и гозерелин (Золадекс)), ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид и анастрозол (аримидекс)).
Разные противораковые лекарственные средства, например амсакрин, аспарагиназа (Эл-спар), гидроксимочевина, митоксантрон (новантрон), митотан (лизодрен), производные ретиноевой кислоты, факторы роста костного мозга (сарграмостим и филграстим), амифостин.
Агенты, нарушающие метаболизм фолатов, например пеметрексед.
Гипометилирующие ДНК агенты, например азацитидин, децитабин.
Ингибиторы пути поли(аденозиндифосфат[АДФ]-рибоза)-полимеразы (PARP), такие как инипариб, олапариб, велипариб.
Ингибиторы пути PI3K/Akt/mTOR, например эверолимус.
Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например вориностат, энтиностат (SNDX-275), моцетиностат (MGCD0103), панобиностат (LBH589), ромидепсин, вальпроевая кислота.
Ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK), например флавопиридол, оломуцин, росковитин, кенпауллон, AG-024322 (Pfizer), фаскаплизин, рювидин, пурваланол A, NU2058, BML-259, SU 9516, PD-0332991, P276-00;
Ингибиторы белков теплового шока (HSP90), например гелданамицин, танеспимицин, алвеспимицин, радицикол, дегуэлин, BIIB021.
Ингибиторы мышиного белка 2 двойной микрохромосомы (MDM2), например цис-имидазолин, бензодиазепиндион, спирооксиндолы, изохинолинон, тиофен, 5-деазафлавин, триптамин.
Ингибиторы киназы анапластической лимфомы (ALK), например аминопиридин, диаминопиримидин, пиридоизохинолин, пирролопиразол, индолoкарбазол, пирролопиримидин, дианилинопиримидин.
Ингибиторы поли[АДФ-рибоза]-полимеразы (PARP), например бензамид, фталазинон, трициклический индол, бензимидазол, индазол, пирролокарбазол, фталазинон, изоиндолинон.
Лекарственное средство на основе платины, антиметаболит, ингибитор Bcl-2, ингибитор BTK, ингибитор P13Kδ, антитело к CD20, например ритуксимаб, обинутузумаб, ибритумомаб, тиуксетан, тозитумомаб или велтузумаб, или их комбинация; или
ABT-199 (венетоклакс), ритуксимаб (РИТУКСАН, МАБТЕРА, ЗИТУКС), ибрутиниб (ИМБРУВИКА), иделализиб (ЗИДЕЛИГ), тофацитиниб или их комбинация.
В некоторых вариантах осуществления другой химиотерапевтический агент представляет собой ингибитор p90RSK, например, описанный в публикации Cohen et al., “A clickable inhibitor reveals context-dependent autoactivation of p90 RSK,” Nat Chem Biol. 2007 Mar; 3(3): 156-160, и патенте США № 7605241. В одном аспекте ингибитор p90RSK представляет собой один или более из дексаметазона, мелфалана, доксорубицина, бортезомиба, леналидомида, преднизона, кармустина, этопозида, цисплатина, винкристина, циклофосфамида, BI-D1870 и талидомида.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или сольват можно вводить с ингибитором протонной помпы, таким как эзомепразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, декслансопразол, или с их фармацевтически приемлемой солью.
Конкретное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, описанным в настоящем документе, относится к количеству агента, который вводят совместно с цердулатинибом, в виде свободного основания. Однако понятно, что можно вводить фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или сольват агента, который вводят совместно с цердулатинибом, или их смесь в количестве, которое обеспечивает указанное количество агента, который вводят совместно. Примеры фармацевтически приемлемых солей агента, который вводят совместно с цердулатинибом, включают полученные из неорганических или органических кислот, например ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, эдисилат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, бис-гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, бис-метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, нафталиндисульфат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат, гидрогалогениды (например, гидрохлориды и гидробромиды), сульфаты, фосфаты, нитраты, сульфамы, малонаты, салицилаты, метилен-бис-b-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, этансульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты и т. п.
N, N
Агент, который вводят совместно, или его соль можно вводить как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы, или в форме сокристаллов с другим соединением. «Гидрат» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул воды с молекулами или ионами растворенного вещества. «Сольват» относится к комплексу, образованному комбинацией молекул растворителя с молекулами или ионами растворенного вещества. Растворителем может быть органическое соединение, неорганическое соединение или их смесь. Подразумевается, что сольват включает гидрат, полугидрат, канальный гидрат и т. д. Некоторые примеры растворителей включают, без ограничений, метанол, -диметилформамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид и воду.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом (например, ритуксимаба), составляет по меньшей мере приблизительно 5 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет по меньшей мере приблизительно 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг или 100 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет по меньшей мере приблизительно 10, 20, 30, 40 или 50 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет по меньшей мере приблизительно 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг или 35 мг на дозу, и его вводят два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет не более приблизительно 100 мг, 95 мг, 90 мг, 85 мг, 80 мг или 75 мг в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет не более приблизительно 90 мг, 80 мг, 70 мг, 60 мг, 55 мг или 50 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет не более 45 мг, 40 мг, 35 мг или 30 мг на дозу, и его вводят два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет от приблизительно 10 мг до 200 мг, от приблизительно 10 мг до 150 мг, от приблизительно 25 мг до 150 мг, от приблизительно 25 до 120 мг, от 30 мг до 110 мг, от приблизительно 50 до 120 мг, от приблизительно 30 до 80 мг, от 50 мг до 80 мг, от приблизительно 40 до 50 мг или от приблизительно 80 до 100 мг в сутки.
В некоторых вариантах осуществления суточная доза агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 30 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг или 150 мг.
В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят от приблизительно 30 мг до приблизительно 80 мг агента один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество агента, которое составляет приблизительно 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг или 70 мг один раз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет от приблизительно 15 мг до приблизительно 65 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 50 мг, от приблизительно 25 мг до приблизительно 40 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 40 мг или от приблизительно 40 мг до приблизительно 50 мг на дозу два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят приблизительно 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг или 60 мг агента два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят приблизительно 45 мг агента два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления совместно вводят приблизительно 35 мг агента два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, представляет собой суточную дозу приблизительно от 30 мг до приблизительно 90 мг. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, представляет собой суточную дозу приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг или приблизительно 70 мг, которую вводят один или два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 35 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 30 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 25 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 20 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет приблизительно 30 мг два раза в сутки и снижают до приблизительно 25 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, дополнительно снижают до приблизительно 20 мг два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, дополнительно снижают до приблизительно 15 мг два раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, составляет от приблизительно 0,01 до 200 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом могут вводить от приблизительно 0,01 до 150 мг/кг агента. В других вариантах осуществления совместно с цердулатинибом может быть введена доза ритуксимаба от 0,05 до 100 мг/кг. Доза описана как общее количество ритуксимаба, вводимого за период времени. Доза агента, который вводят совместно с цердулатинибом, может составлять от приблизительно 0,1 мг до 2000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 2000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 1000 мг/период времени, от приблизительно 1 до 500 мг/период времени, от приблизительно 10 до 150 мг/период времени, от приблизительно 1 до 100 мг/период времени, от приблизительно 1 до 50 мг/период времени, от приблизительно 5 до 100 мг/период времени, от приблизительно 10 до 125 мг/период времени, от приблизительно 10 до 100 мг/период времени или от приблизительно 5 до 200 мг/период времени. Дозу ритуксимаба можно вводить за один раз (один раз за период времени) или за несколько раз, например, два, три, четыре, пять или более раз за период времени. В некоторых вариантах осуществления период времени составляет или приблизительно составляет каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели, каждые четыре недели, каждый месяц, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев, каждые шесть месяцев, каждые семь месяцев, каждые восемь месяцев, каждые девять месяцев, каждые десять месяцев, каждые одиннадцать месяцев, каждый год или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят совместно в соответствии с инструкцией по его применению. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят посредством инфузии, например внутривенной инъекции. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба, например для лечения пациента с неходжкинской лимфомой (НХЛ), составляет 375 мг/м. В некоторых вариантах осуществления НХЛ представляет собой рецидивирующую или рефрактерную, низкодифференцированную или фолликулярную CD20-положительную B-клеточную НХЛ. В некоторых вариантах осуществления НХЛ представляет собой фолликулярную CD20-положительную B-клеточную НХЛ, по поводу которой ранее не проводили лечения, например, в комбинации с химиотерапией первой линии. В некоторых вариантах осуществления пациент достиг полного или частичного ответа на применение ритуксимаба, например в комбинации с химиотерапией, и для поддерживающей терапии можно использовать ритуксимаб, например в комбинации с цердулатинибом. В некоторых вариантах осуществления НХЛ является непрогрессирующей (включая стабильное заболевание) низкодифференцированной, CD20-положительной B-клеточной НХЛ, например, после применения первой линии химиотерапии циклофосфамидом, винкристином и преднизоном (CVP). В некоторых вариантах осуществления НХЛ представляет собой диффузную крупную В-крупноклеточную, CD20-положительную НХЛ, по поводу которой ранее не проводили лечение, например, в комбинации с (циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном) (CHOP) или другими схемами химиотерапии на основе антрациклина. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет 375 мг/м в первом цикле и 500 мг/м в циклах 2-6 в комбинации с флударабином и циклофосфамидом (FC), которое вводят каждые 28 дней, например, для лечения пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет 250 мг/м, например, в комбинации с ибритумомабом тиуксетаном. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба, например в комбинации с метотрексатом, составляет две внутривенные инфузии по 1000 мг с интервалом между введением 2 недели (один курс), выполняемые каждые 24 недели или на основании клинической оценки, но не чаще, чем каждые 16 недель. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет 375 мг/м (например, в комбинации с глюкокортикоидами) один раз в неделю в течение 4 недель, и, например, для лечения пациента, у которого достигнут контроль заболевания, две внутривенные инфузии по 500 мг с интервалом между введением две недели, после чего следуют внутривенные инфузии по 500 мг, выполняемые каждые 6 месяцев на основании клинической оценки. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба соответствует двум внутривенным инфузиям по 1000 мг с интервалом между введением 2 недели в комбинации с курсом глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы, с последующей внутривенной инфузией в дозе 500 мг в месяц 12 и каждые 6 месяцев после этого или на основании клинической оценки, и при рецидиве - внутривенная инфузия в дозе 1000 мг с последующими инфузиями не ранее чем через 16 недель после предыдущей инфузии.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозированных лекарственных формах и в растворе с концентрацией 100 мг/10 мл (10 мг/мл) и 500 мг/50 мл (10 мг/мл), например, во флаконах с однократной дозой.
2
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе 375 мг/м в виде внутривенной инфузии. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят один раз в неделю в количестве 4 или 8 доз, например, для лечения пациента с рецидивирующей или рефрактерной, низкодифференцированной или фолликулярной CD20-положительной B-клеточной НХЛ. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят один раз в неделю в количестве 4 дозы, например, для лечения пациента с рецидивирующей или рефрактерной, низкодифференцированной или фолликулярной CD20-положительной B-клеточной НХЛ. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в день 1 каждого цикла химиотерапии в количестве не более 8 доз, например, для лечения пациента с ранее нелеченной фолликулярной CD20-положительной B-клеточной НХЛ. В некоторых вариантах осуществления, если достигнут полный или частичный ответ, через восемь недель после завершения введения ритуксимаба начинают поддерживающую терапию ритуксимабом, например, в комбинации с химиотерапией. В некоторых вариантах осуществления поддерживающая терапия ритуксимабом включает введение ритуксимаба с цердулатинибом каждые 8 недель в количестве 12 доз. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят один раз в неделю в количестве 4 дозы с 6-месячными интервалами, но не более 16 доз, например, для лечения пациента с непрогрессирующей, низкодифференцированной, CD20-положительной B-клеточной НХЛ (например, после химиотерапии первой линии CVP). В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в день 1 каждого цикла химиотерапии в количестве не более 8 инфузий, например, для лечения пациента с диффузной В-крупноклеточной НХЛ.
2
2
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе 375 мг/м за день до начала химиотерапии FC, затем - в дозе 500 мг/м в день 1 циклов 2-6 (каждые 28 дней), например, для лечения пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ).
2
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят в дозе 250 мг/м, например, для лечения пациента с НХЛ. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб вводят за 4 часа до введения меченного индием-111-(In-111-) зевалина и в пределах 4 часов до введения меченного иттрием-90- (Y-90-) зевалином. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб и In-111-зевалин вводят за 7-9 дней до ведения РИТУКСАНА и Y-90-зевалина.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба представляет собой количество для лечения заболевания или показания, определяемое практикующим врачом.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба (например, для дозы первого цикла и для доз последующих циклов) составляет или приблизительно составляет 100 мг/м, 110 мг/м, 120 мг/м, 130 мг/м, 140 мг/м, 150 мг/м, 160 мг/м, 170 мг/м, 180 мг/м, 190 мг/м, 200 мг/м, 210 мг/м, 220 мг/м, 230 мг/м, 240 мг/м, 250 мг/м, 260 мг/м, 270 мг/м, 280 мг/м, 290 мг/м, 300 мг/м, 310 мг/м, 320 мг/м, 330 мг/м, 340 мг/м, 350 мг/м, 360 мг/м, 370 мг/м, 375 мг/м, 380 мг/м, 390 мг/м, 400 мг/м, 410 мг/м, 420 мг/м, 430 мг/м, 440 мг/м, 450 мг/м, 460 мг/м, 470 мг/м, 480 мг/м, 490 мг/м, 500 мг/м, 510 мг/м, 520 мг/м, 530 мг/м, 540 мг/м, 550 мг/м, 560 мг/м, 570 мг/м, 580 мг/м, 590 мг/м, 600 мг/м, 610 мг/м, 620 мг/м, 630 мг/м, 640 мг/м, 650 мг/м, 660 мг/м, 670 мг/м, 680 мг/м, 690 мг/м, 700 мг/м, 710 мг/м, 720 мг/м, 730 мг/м, 740 мг/м, 750 мг/м, 760 мг/м, 770 мг/м, 780 мг/м, 790 мг/м, 800 мг/м, 810 мг/м, 820 мг/м, 830 мг/м, 840 мг/м, 850 мг/м, 860 мг/м, 870 мг/м, 880 мг/м, 890 мг/м, 900 мг/м, 910 мг/м, 920 мг/м, 930 мг/м, 940 мг/м, 950 мг/м, 960 мг/м, 970 мг/м, 980 мг/м, 990 мг/м, 1000 мг/м или число или диапазон между любыми двумя из этих значений на дозу или период времени для некоторого числа раз или циклов.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба на дозу составляет от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг каждые три - пять недель до пяти - семи раз. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг каждые три - пять недель до шести раз. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг каждые 28 дней до шести раз. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба (например, для дозы первого цикла и для доз последующих циклов) составляет или приблизительно составляет 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг или число или диапазон между любыми двумя из этих значений, на дозу или период времени для некоторого числа раз или циклов.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба вводят один раз в неделю в количестве приблизительно 4 или 8 доз. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба вводят один раз в неделю в количестве приблизительно 4 дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени между двумя последовательными дозами составляет или приблизительно составляет каждый день, каждые два дня, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели, каждые четыре недели, каждый месяц, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев, каждые шесть месяцев, каждые семь месяцев, каждые восемь месяцев, каждые девять месяцев, каждые десять месяцев, каждые одиннадцать месяцев, каждые двенадцать месяцев или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления количество раз или циклов составляет, приблизительно составляет или самое большее составляет 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления доза для первого цикла и дозы для последующих циклов идентичны. В некоторых вариантах осуществления доза для первого цикла и дозы для последующих циклов отличаются.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба включает введение двух начальных доз с интервалом приблизительно две недели, и последующее введение доз каждые шесть месяцев после этого. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба включает введение двух начальных доз с интервалом приблизительно две недели, и последующее введение доз в месяц 12 и каждые шесть месяцев после этого. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество ритуксимаба включает некоторое количество начальных доз, например 1 дозу, 2 дозы, 3 дозы, 4 дозы, 5 доз, 6 доз, 7 доз, 8 доз, 9 доз или 10 доз. В некоторых вариантах осуществления интервал между введением двух последовательных начальных доз составляет или приблизительно составляет 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления последующие дозы вводят, начиная или приблизительно начиная через 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев, 10 месяцев, 11 месяцев, 12 месяцев, 13 месяцев, 14 месяцев, 15 месяцев, 16 месяцев, 17 месяцев, 18 месяцев, или используя число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления последующие дозы вводят, или вводят приблизительно каждую 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, или используя число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления количество последующих доз составляет или составляет приблизительно 1 дозу, 2 дозы, 3 дозы, 4 дозы, 5 доз, 6 доз, 7 доз, 8 доз, 9 доз, 10 доз, 11 доз, 12 доз, 13 доз, 14 доз, 15 доз, 16 доз, 17 доз, 19 доз, 19 доз, 20 доз или число или диапазон между этими двумя значениями.
В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб (например, в комбинации с цердулатинибом) используют для поддерживающей терапии после начала полного или частичного ответа приблизительно через восемь недель после завершения применения препарата ритуксимаб. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб, используемый для поддерживающей терапии, вводят один раз каждые 8 недель в количестве 12 доз. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб применяют для поддерживающей терапии после достижения полного или частичного ответа через или приблизительно через 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, или используя число или диапазон между этими двумя значениями, после завершения приема препарата ритуксимаб. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб, используемый для поддерживающей терапии, вводят или вводят приблизительно каждую 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, или используя число или диапазон между этими двумя значениями. В некоторых вариантах осуществления ритуксимаб, используемый для поддерживающей терапии, вводят или вводят приблизительно в количестве 1 доза, 2 дозы, 3 дозы, 4 дозы, 5 доз, 6 доз, 7 доз, 8 доз, 9 доз, 10 доз, 11 доз, 12 доз, 13 доз, 14 доз, 15 доз, 16 доз, 17 доз, 19 доз, 19 доз, 20 доз, или используя число или диапазон между этими двумя значениями.
В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба, составляющее от приблизительно 100 мг/10 мл до приблизительно 500 мг/50 мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба, составляющее от приблизительно 100 мг/10 мл до приблизительно 200 мг/20 мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба, составляющее от приблизительно 200 мг/20 мл до приблизительно 300 мг/30 мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба, составляющее от приблизительно 300 мг/30 мл до приблизительно 400 мг/40 мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба, составляющее от приблизительно 400 мг/40 мл до приблизительно 500 мг/50 мл.
В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации приблизительно 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации приблизительно 10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации приблизительно 15 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации от приблизительно 5 мг/мл до приблизительно 10 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно вводят эффективное количество ритуксимаба в концентрации от приблизительно 15 мг/мл до приблизительно 20 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество ритуксимаба (или другого агента) в концентрации приблизительно 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 11 мг/мл, 12 мг/мл, 13 мг/мл, 14 мг/мл, 15 мг/мл, 16 мг/мл, 17 мг/мл, 18 мг/мл, 19 мг/мл, 20 мг/мл, 21 мг/мл, 22 мг/мл, 23 мг/мл, 24 мг/мл, 25 мг/мл, 26 мг/мл, 27 мг/мл, 28 мг/мл, 29 мг/мл, 30 мг/мл, или используя число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления предложена композиция, содержащая цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом (например, ритуксимаб). В некоторых вариантах осуществления молярное соотношение цердулатиниба к совместно вводимому агенту составляет от приблизительно 300:1 до приблизительно 3:1. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:9. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:2. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении от приблизительно 2:1 до приблизительно 1:5. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении приблизительно 1:1. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении приблизительно 1:1, приблизительно 1:2, приблизительно 1:9, приблизительно 2:1 или приблизительно 9:1. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении, которое составляет, приблизительно составляет, по меньшей мере составляет или самое большее составляет 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, 100:1 или с использованием числа или диапазона между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит цердулатиниб и агент, который вводят совместно с цердулатинибом, в молярном соотношении, которое составляет, приблизительно составляет, по меньшей мере составляет или самое большее составляет 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90, 1:100 или с использованием числа или диапазона между любыми двумя из этих значений.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, (например, ритуксимаба), для дозы первого цикла или для доз последующих циклов, составляет или приблизительно составляет 100 мг/м, 110 мг/м, 120 мг/м, 130 мг/м, 140 мг/м, 150 мг/м, 160 мг/м, 170 мг/м, 180 мг/м, 190 мг/м, 200 мг/м, 210 мг/м, 220 мг/м, 230 мг/м, 240 мг/м, 250 мг/м, 260 мг/м, 270 мг/м, 280 мг/м, 290 мг/м, 300 мг/м, 310 мг/м, 320 мг/м, 330 мг/м, 340 мг/м, 350 мг/м, 360 мг/м, 370 мг/м, 375 мг/м, 380 мг/м, 390 мг/м, 400 мг/м, 410 мг/м, 420 мг/м, 430 мг/м, 440 мг/м, 450 мг/м, 460 мг/м, 470 мг/м, 480 мг/м, 490 мг/м, 500 мг/м, 510 мг/м, 520 мг/м, 530 мг/м, 540 мг/м, 550 мг/м, 560 мг/м, 570 мг/м, 580 мг/м, 590 мг/м, 600 мг/м, 610 мг/м, 620 мг/м, 630 мг/м, 640 мг/м, 650 мг/м, 660 мг/м, 670 мг/м, 680 мг/м, 690 мг/м, 700 мг/м, 710 мг/м, 720 мг/м, 730 мг/м, 740 мг/м, 750 мг/м, 760 мг/м, 770 мг/м, 780 мг/м, 790 мг/м, 800 мг/м, 810 мг/м, 820 мг/м, 830 мг/м, 840 мг/м, 850 мг/м, 860 мг/м, 870 мг/м, 880 мг/м, 890 мг/м, 900 мг/м, 910 мг/м, 920 мг/м, 930 мг/м, 940 мг/м, 950 мг/м, 960 мг/м, 970 мг/м, 980 мг/м, 990 мг/м, 1000 мг/м или число или диапазон между любыми двумя из этих значений на дозу или период времени для некоторого числа раз или циклов.
В некоторых вариантах осуществления эффективное количество агента, который вводят совместно с цердулатинибом, (например, ритуксимаба), для дозы первого цикла или для доз последующих циклов, составляет или приблизительно составляет 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг или число или диапазон между любыми двумя из этих значений на дозу или период времени для некоторого числа раз или циклов.
В некоторых вариантах осуществления период времени между двумя последовательными дозами составляет или приблизительно составляет каждый день, каждые два дня, каждые три дня, каждые четыре дня, каждые пять дней, каждые шесть дней, каждую неделю, каждые две недели, каждые три недели, каждые четыре недели, каждый месяц, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев, каждые шесть месяцев, каждые семь месяцев, каждые восемь месяцев, каждые девять месяцев, каждые десять месяцев, каждые одиннадцать месяцев, каждые двенадцать месяцев или число или диапазон между любыми двумя из этих значений. В некоторых вариантах осуществления количество раз или циклов составляет, приблизительно составляет или самое большее составляет 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 или число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления совместно с цердулатинибом вводят эффективное количество агента (например, ритуксимаба) в концентрации приблизительно 1 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 11 мг/мл, 12 мг/мл, 13 мг/мл, 14 мг/мл, 15 мг/мл, 16 мг/мл, 17 мг/мл, 18 мг/мл, 19 мг/мл, 20 мг/мл, 21 мг/мл, 22 мг/мл, 23 мг/мл, 24 мг/мл, 25 мг/мл, 26 мг/мл, 27 мг/мл, 28 мг/мл, 29 мг/мл, 30 мг/мл, или используя число или диапазон между любыми двумя из этих значений.
В некоторых вариантах осуществления агент, который вводят совместно с цердулатинибом (например, ритуксимаб) вводят по меньшей мере или вводят самое большее 5 раз, 6 раз, 7 раз, 8 раз, 9 раз, 10 раз, 20 раз, 30 раз, 40 раз, 50 раз, 60 раз, 70 раз, 80 раз, 90 раз, 100 раз или с использованием числа или диапазона между любыми двумя из этих значений.
4. Введение и композиции
Цердулатиниб можно вводить в фармацевтических композициях, содержащих эффективное количество цердулатиниба и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, или типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла, полиэтиленгликоли и физиологически совместимые растворители. Примеры физиологически совместимых растворителей включают стерильные растворы: воду для инъекций (ВДИ), физиологический раствор и декстрозу.
Подходящие дозированные лекарственные формы частично зависят от способа применения или пути введения, например пероральный, трансдермальный, трансмукозальный, ингаляционный или путем инъекции (парентерально). Такие дозированные лекарственные формы должны обеспечивать достижение цердулатинибом клеток-мишеней. Другие факторы хорошо известны в данной области и включают такие факторы, как токсичность и дозированные лекарственные формы задерживают проявление действия соединения или композиции.
Цердулатиниб можно вводить различными путями, включая внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный, внутримышечный, пероральный, трансмукозальный, ректальный, трансдермальный или ингаляционный. В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб можно вводить перорально. Для перорального введения, например, цердулатиниб можно ввести в состав обычных пероральных дозированных лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки и жидкие препараты, например сиропы, эликсиры и концентрированные капли.
Для применяемых для ингаляции средств цердулатиниб может быть введен в состав сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть приготовлены с подходящими добавками, известными в данной области. Например, порошки могут включать подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, а растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислоты, щелочи и буферные соли. Такие растворы или суспензии можно вводить путем ингаляции с помощью спрея, насоса, пульверизатора или распылителя и т. п. Цердулатиниб также можно использовать в комбинации с другими ингаляционными препаратами, например кортикостероидами, такими как пропионат флутиказона, дипропионат беклометазона, ацетонид триамцинолона, будесонид и фуроат мометазона; бета-агонистами, такими как альбутерол, салметерол и формотерол; антихолинергическими агентами, такими как бромид ипратропия или тиотропий; вазодилататорами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; лечебными белками; иммуноглобулиновыми антителами; олигонуклеотидами, такими как одно- или двухцепочечная ДНК или РНК, миРНК; антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускариновых рецепторов; антагонистами лейкотриенов; антагонистами цитокинов; ингибиторами протеаз; кромолином натрия; недокрилом натрия; и кромогликатом натрия.
Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены, например, путем комбинации цердулатиниба с твердыми наполнителями, необязательно путем измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих вспомогательных веществ, если желательно, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие эксципиенты включают, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и/или поливинилпирролидон (ПВП:повидон). При желании могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Фармацевтические препараты, которые можно использовать перорально, включают твердые капсулы, изготовленные из желатина («желатиновые капсулы»), а также мягкие герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. В мягких капсулах цердулатиниб может быть растворен или суспендирован в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли (ПЭГ). Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.
В качестве альтернативы может использоваться инъекция (парентеральное введение), например, внутримышечная, внутривенная, внутрибрюшинная и/или подкожная. Для инъекций цердулатиниб вводят в состав стерильных жидких растворов, таких как физиологически совместимые буферы или растворы, такие как физиологический раствор, раствор Хэнка или раствор Рингера. Кроме того, цердулатиниб можно вводить в состав твердой формы и повторно растворять или суспендировать непосредственно перед применением. Также могут быть произведены лиофилизированные формы.
Введение также можно осуществлять трансмукозальными, местными, трансдермальными или ингаляционными средствами. Для трансмукозального, местного или трансдермального введения в составе могут использоваться пенетранты, подходящие для барьера, через который необходимо проникнуть. Такие пенетранты обычно известны в данной области, и включают в себя, например, вещества для трансмукозального введения, соли желчных кислот и производные фузидовой кислоты. Кроме того, для облегчения проникновения можно использовать детергенты. Трансмукозальное введение можно осуществлять за счет использования, например, назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных).
12
Композиции для местного применения могут введены в состав масел, кремов, лосьонов, мазей и т. п. путем выбора подходящих носителей, известных в данной области. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленной цепью, животные жиры и высокомолекулярный спирт (более C). В другом варианте осуществления носители представляют собой те, в которых растворим активный ингредиент. При желании, также могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также агенты, придающие цвет или аромат. Кремы для местного нанесения могут быть составлены из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, в которую подмешана смесь активного ингредиента, растворенного в небольшом количестве растворителя (например, масла). Кроме того, введение с помощью трансдермальных средств может включать трансдермальный пластырь или повязку, такую как повязка, пропитанная активным ингредиентом и, возможно, одним или более носителями или разбавителями, известными в данной области.
В некоторых вариантах осуществления цердулатиниб или его фармацевтически приемлемую соль, сокристалл или сольват вводят перорально без ограничения в отношении приема пищи, например, цердулатиниб можно вводить с едой или без еды.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
В исследовании фазы 1 с повышением дозы, проводимом у взрослых пациентов с рецидивирующими/рефрактерными B-клеточными злокачественными новообразованиями, когортам участников вводили цердулатиниб с последовательным увеличением дозы в соответствии со схемами лечения один раз в сутки (1 р/сут) и два раза в сутки (2 р/сут). Повторные КТ-снимки были получены у 6 пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) или малой лимфоцитарной лимфомой (МЛЛ), 13 пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ), 12 пациентов диффузной B-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ) и 6 пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ). У пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и ФЛ, у которых наблюдались значимые клинические ответы, проводили определение корреляции ответа опухоли с маркерами ПЗ.
Пациентам в когортах вводили цердулатиниб с последовательным увеличением дозы с повышением уровней доз до тех пор, пока не была установлена максимальная переносимая доза (МПД). Уровень начальной дозы составлял 15 мг перорально 1 р/сут в течение 28 дней (цикл 1), за исключением дней 2 и 3 цикла 1, когда проводилась оценка фармакокинетики (ФК) однократной дозы. При хорошей переносимости цердулатиниба пациенты продолжали получать лечение по решению исследователя до тех пор, пока не начинали соответствовать критериям прекращения лечения.
Реагенты для анализов фармакодинамики
Для индукции событий передачи сигналов клетки были закуплены перечисленные ниже реагенты. Козий IgD к белкам человека (фракция IgG; Bethyl Laboratories Inc., Монтгомери, Техас), фрагмент F(ab)’2 ослиного IgM к белкам человека (Jackson ImmunoResearch, Уэст Гроув, Пенсильвания) и рекомбинантный человеческий IL-2, IL-4, IL-6 и GM-CSF (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота). Для подготовки цельной крови для внутриклеточного и поверхностного окрашивания антителами использовали буфер для лизиса/фиксации Lyse/Fix и буфер BD FACS/Lyse (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния), соответственно. Клеточные линии были идентифицированы с помощью проточной цитометрии с использованием следующих антител: конъюгатов мышиного антитела к человеческим белкам CD3 APC-Cy7 и Alexafluor PE-CF594, конъюгатов CD5 Alexafluor 700, CD14 APC, CD16 APC-Cy7, CD19 FITC и PerCP, CD20 PE-Cy7 и CD56 FITC (BD Biosciences). События внутриклеточного фосфорилирования были обнаружены с использованием конъюгатов кроличьего антитела к белкам человека pSYK Y525/526 PE и pERK Y204 APC (Cell Signaling Technologies, Данверс, Массачусетс) и мышиного антитела к белкам человека pAKT S473 PE-CF594, pSTAT3 Y705 PE, pSTAT5 Y695 PE и pSTAT6 Y641 PE (BD Biosciences). Фенотип поверхности ХЛЛ контролировали с использованием маркеров клеточных линий в сочетании с мышиными антителами к белкам человека CD69 PE, CD86 PE-CF594, CD5 Alexafluor 700 и CXCR4 PerCP (BD Biosciences).
Биоанализ, фармакокинетика и фармакодинамика
The novel kinase inhibitor PRT062070 (Cerdulatinib) demonstrates efficacy in models of autoimmunity and B-cell cancer.
В пробирки с K2EDTA собирали образцы крови для определения общих концентраций цердулатиниба в плазме в день 1 до введения препарата и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после введения препарата; в день 8 перед введением препарата и через 2 часа после введения препарата; в день 15 перед введением препарата; и в день 28 (окончание первого цикла лечения) перед введением препарата и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 и 12 часов после введения препарата. Для определения концентрации цердулатиниба в плазме крови человека компанией Alturas Analytics, Inc. (Москоу, Айдахо) был разработан и утвержден метод жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-ТМС). Методы ФК анализа в плазме описаны в Coffey, G., et al., J Pharmacol Exp Ther, 2014. 351(3): p. 538-48. Хроматографические разделения проводили на колонке Phenomenex Synergi Polar-RP (50×2,0 мм, 4 мкм) (Phenomenex, Торранс, Калифорния, США). Анализ ТМС выполняли на тройном квадрупольном масс-спектрометре Sciex API-4000 с источником ионов TurboSpray (Applied Biosystems, Фостер Сити, Калифорния, США). Площадь пика иона продукта цердулатиниба, m/z 394 → 360, измеряли по сравнению с площадью пика иона-продукта внутреннего стандарта, m/z 397→ 363. Внутрианалитическая сходимость (% КВ) и точность (% систематической ошибки) находились в пределах от 0,8% до 4,5% и от -10,1% до 7,8%, соответственно, а межаналитическая сходимость (% КВ) и точность (% систематической ошибки) составляли от 2,0% до 3,8% и от -7,3% до 6,0% соответственно.
Для оценки ФД брали серийные образцы крови в пробирки-вакутайнеры с гепарином лития в день 1 до введения препарата и через 0,5, 1, 2 и 4 часа после введения препарата; в день 8 перед введением препарата и через 2 часа после введения препарата; и в день 28 до введения препарата. Множество анализов было выполнено с использованием образцов для оценки ФД, взятых в день 1 и день 8. SYK-опосредованную передачу сигналов BCR в цельной крови измеряли до и после введения препарата, для чего стимулировали 100 мкл цельной крови с использованием 2 мкл антитела IgD к белкам человека (фракция IgG) и 10 мкг антитела IgM к белкам человека в течение 10 минут при 37 °C, и измеряли индукцию pSYK Y525/526, pAKT S473 и pERK Y204. Аналогичным образом цельную кровь в течение 20 минут стимулировали с использованием 10 нг/мл IL-2 (JAK1/3-зависимый), IL-4 (JAK1/3-зависимый), IL-6 (JAK1/TYK2-зависимый) или GM-CSF (JAK2-зависимый) и измеряли индукцию pSTAT5 Y694 в Т-клетках и NK-клетках, индукцию pSTAT6 Y641 в B-клетках, T-клетках, NK-клетках и моноцитах, индукцию pSTAT3 Y705 в моноцитах, B-клетках и Т-клетки, и индукцию pSTAT5 Y694 в моноцитах, соответственно. Технические подробности этих анализов описаны в Coffey, G., et al., J Pharmacol Exp Ther, 2014. 351(3): p. 538-48. В образцах крови, полученных только у пациентов с ХЛЛ, контролировали экспрессию CD5, CD69, CD86 и CXCR4 на поверхности опухолевых клеток перед введением препарата в дни 1 и 28. Рекомендуемый объем антител наносили непосредственно на 100 мкл цельной крови и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. После этого к крови добавляли 4 мл реагента BD Lyse/Fix для лизиса эритроцитов и фиксации оставшихся лейкоцитов с последующей промывкой и анализом FACS. Для каждого анализа собирали данные с помощью прибора LSR II (BD Bioscience, Сан-Хосе, Калифорния) и анализировали с помощью программного обеспечения Flowjo (Flowjo LLC, Ашленд, Орегон). Перед введением препарата в день 1 проводили нормализацию данных для каждого параметра к индукции с получением процента ингибирования после введения препарата.
Для измерения изменений белковых маркеров воспаления и иммунной функции в дни 1, 8 и 28 перед введением препарата брали цельную кровь для отделения сыворотки. Сразу после отделения образцы сыворотки мгновенно замораживали на сухом льду и хранили при -80 °C. Проводили анализ образцов с использованием мультиплексного анализа на основе технологии Luminex (Myriad RBM, Остин, Техас) с использованием платформ компаний ImmunoMap (40 аналитов) и InflammationMap (45 аналитов). В качестве контроля использовали сыворотку от здоровых доноров.
Clinical Validation of a Next-Generation Sequencing Genomic Oncology Panel via Cross-Platform Benchmarking against Established Amplicon Sequencing Assays.
В-клетки периферической крови выделяли на исходном уровне от пациентов с ХЛЛ с использованием набора для выделения В-клеток RosetteSep в соответствии с протоколом производителя (Stem Cell Technologies, Ванкувер, Канада). Клетки дважды промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором и быстро замораживали на сухом льду в виде осадка. Осадки клеток вместе с фиксированными формалином и залитыми парафином архивными срезами опухоли доставляли в Отделение геномной и молекулярной патологии Медицинского центра Чикагского университета, где с помощью стандартных методов выделяли ДНК и подвергали ее секвенированию нового поколения (NGS), используя инструмент Hi-Seq 2500, см. Kadri, S., et al., J Mol Diagn, 2017. 19(1): p. 43-56.
Статистический анализ
Elegant Graphics for Data Analysis
Dose-Response Analysis Using R.
Данные были проанализированы с использованием статистического языка R и дополнительных пакетов ggplot2 (Wickham, H., . 2016: Springer-Verlag.) и drc (Ritz, C., et al., PLoS One, 2015. 10(12): p. e0146021). Для анализов передачи клеточных сигналов определяли процент ингибирования путем нормализации средней интенсивности флуоресценции (СИФ) рецептор-индуцированных событий фосфорилирования к рецептор-индуцированной СИФ перед введением препарата. Полученные в результате показатели относительной активности проанализировали с помощью нелинейной регрессии до 3-параметрической логарифмически-логистической функции с верхним и нижним пределом, установленным на 100% и 0%. Для анализа иммунных маркеров и маркеров воспаления в сыворотке разные единицы концентрации были преобразованы в общую размерность в пг/мл. Значения ниже и выше предела обнаружения были заменены на половину предела обнаружения и верхний предел соответственно. Для отсутствующих значений подставляли медианный показатель для каждого маркера из группы лечения. Статистически значимые различия между маркером сыворотки здорового человека и пациента во всех циклах (цикл 1 день 1, цикл 1 день 8 и цикл 2 день 1) определяли с помощью парного t-критерия. Уменьшение размерности экспрессии в таблице биомаркеров в сыворотке здоровых людей и пациентов проводили с использованием линейного дискриминантного анализа, как это реализовано в R. Что касается биомаркеров и ответа опухоли, уменьшение уровня биомаркера после лечения было нормализовано к таковому до лечения и коррелировало с максимальным ответом опухоли (рост или уменьшение), представляющим соотношение минимальной площади опухоли после лечения и площади опухоли до лечения. Значимость связи между максимальным ответом опухоли и изменением конкретного биомаркера оценивали с использованием ранговой корреляции Спирмена и p-значения.
max
min
min
min
min
min
min
Было отмечено, что равновесная C и AUC не оказывали явного влияния на ответ опухоли, но предварительный анализ показал влияние равновесной C (SSC). Исследование с увеличением дозы показало хорошую переносимость SSC до 1 мкМ. Пациенты с ХЛЛ/МЛЛ в большинстве случаев находились в когортах с более низкими дозами, достигая показателей SSC 0,004-0,325 мкM (ФИГ. 1). При этой экспозиции 3 из 5 пациентов достигли >50% уменьшения лимфатических узлов. Один пациент с ХЛЛ, достигший более высокого уровня экспозиции, был включен в исследование после агрессивного рецидива при применении ибрутиниба и не ответил на лечение цердулатинибом. Оказалось, что пациенты с ФЛ по-разному ответили на цердулатиниб, и ответы опухоли были более очевидными при экспозициях с показателем SSC в диапазоне 0,729-1,219 мкМ (ФИГ. 1). В этом более высоком диапазоне экспозиции 3 из 6 пациентов достигли частичного ответа (включая одного пациента с трансформированной ФЛ степени 3B), тогда как более низкий показатель SSC привел к достижению 2 случаев стабильного заболевания и 1 случаю прогрессирующего заболевания.
Взаимосвязь между ответом опухоли и ингибированием SYK/JAK
Эффективность и селективность целевого ингибирования после перорального приема у пациентов измеряли с помощью различных анализов цельной крови. При переносимых показателях экспозиции наблюдался высокий уровень ингибирования BCR-индуцированного аутофосфорилирования SYK (pSYK Y525/526) и последующей передачи сигналов к ERK(pERK Y204) и AKT (pAKT S473). Точно так же наблюдалось сильное зависимое от концентрации ингибирование передачи сигналов IL-2, IL-4 и IL-6 (зависимых от JAK1, JAK3 и TYK2). Чтобы продемонстрировать специфичность в пределах семейства JAK, авторы изобретения дополнительно провели стимуляцию GM-CSF в образцах пациентов, что индуцировало JAK2-зависимое фосфорилирование STAT5. В соответствии с данными доклинических исследований цердулатиниб продемонстрировал сильное ингибирование членов семейства SYK и JAK и умеренное действие в отношении JAK2. Не наблюдалось ингибирования PMA-опосредованного В-клеточного pERK Y204, что снова указывает на специфичность действия.
50
50
50
Показатели взаимосвязи ФК/ФД для всех выполненных анализов оценивали для определения показателя IC. Показатели передачи сигналов BCR ингибировались со значениями IC в диапазоне 0,33-0,73 мкМ. В зависимости от клеточной линии показатели передачи сигналов JAK/STAT ингибировались со значениями IC в диапазоне 0,19-1,11 мкМ. Взаимосвязь между максимальным % изменения объема опухоли и % ингибирования сигнальных путей SYK и JAK в анализах цельной крови представлена на ФИГ. 2. Ингибирование BCR-индуцированного аутофосфорилирования SYK (pSYK Y525/526) значимо коррелировало с ответом опухоли с показателем R равным -0,79 (p=0,02). Четыре из 5 пациентов, у которых наблюдалось ингибирование pSYK Y525/526 на > 50%, достигли частичного ответа. Ингибирование IL-4 в В-клетках и моноцитах (объединенные данные) также значимо коррелировало с ответом опухоли (R равен -0,61; р=0,004), хотя у нескольких пациентов с высоким уровнем ингибирования IL-4 отмечалось предельное уменьшение размера опухоли. Это также наблюдалось при ингибировании передачи сигналов IL-2 вТ-клетках, что значительно коррелировало с ответом опухоли (R равен -0,53; p=0,05), несмотря на тот факт, что несколько пациентов, у которых было достигнуто> 50% ингибирования этого пути, достигли предельных ответов опухоли. Не наблюдалось взаимосвязи между ингибированием передачи сигнала IL-6 и ответом опухоли.
Сывороточные маркеры, которые были повышены на исходном уровне, но на которые не влиял цердулатиниб, в обеих группах пациентов представляли собой HCC4, IL18 и MIG. Кроме того, только у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ на исходном уровне были значительно снижены уровни тромбоспондина, BDNF, DKK1, MPO (миелопероксидаза), CD40, RANTES, MMP9 и ENA78 по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. Из них при лечении цердулатинибом были нормализованы уровни MPO и CD40 в сыворотке. Только у пациентов с ФЛ на исходном уровне были снижены уровни CD40 и BDNF по сравнению со здоровыми добровольцами, причем при лечении цердулатинибом наблюдалась нормализация последнего.
При агрессивных лимфомах (ДВКЛ/МКЛ) наблюдалось ограниченное ингибирование маркеров воспаления в сыворотке.
Затем ответ опухоли был связан с % ингибирования сывороточных маркеров воспаления в день 1 цикла 2 (Ц2Д1). Наблюдалась значимая корреляция между ответом опухоли у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и снижением уровня CRP и IP10 в сыворотке (ФИГ. 3). У пациентов с ФЛ существовала значительная корреляция между ответом опухоли и ингибированием MIP3β, MDC, IP10, β2M и APRIL (ФИГ. 4). Исходные сывороточные концентрации этих белков не были прогностическими в отношении ответа опухоли на лечение. Эти данные демонстрируют, что цердулатиниб может модулировать системное воспаление, что для некоторых белков было связано с ответом опухоли.
Взаимосвязь между маркерами воспаления и ответом опухоли
У онкологических пациентов часто наблюдается фоновое воспаление, которое можно обнаружить с помощью анализа сывороточного белка. Чтобы оценить это и определить влияние цердулатиниба на системное воспаление, проводили анализы серийных образцов сыворотки, взятых у пациентов, на наличие белков сыворотки, связанных с воспалением и общей иммунной функцией. Были определены сывороточные концентрации 90 белков, 31 из которых постоянно находились ниже пределов обнаружения. На ФИГ. 5A и FIG. 5B представлены результаты анализа оставшихся 59 белков, для которых возможно проведение измерений. На исходном уровне профиль воспаления пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и ФЛ был весьма разнообразным, и их можно было отличить друг от друга и от контрольной группы здоровых добровольцев с помощью кластерного анализа, что придает уверенность в достоверности данных.
Как у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, так и у пациентов с ФЛ, общими сывороточными маркерами, которые были значительно повышены на исходном уровне (день 1 цикла 1; Ц1Д1), были vWF, MIP3β, CRP, HCC4, β2M, VCAM1, IL18, TNFR2, IP10 и MIG (ФИГ. 5A и 5B). Ко дню 8 цикла 1 (Ц1Д8) и дню 1 цикла 2 (Ц2Д1) некоторые из этих маркеров потеряли значимость по сравнению со здоровыми добровольцами, что указывает на нормализацию воспаления при лечении цердулатинибом. По большей части снижение сывороточных маркеров воспаления происходило в течение первых 8 дней терапии цердулатинибом, ко дню 8 цикла 1 (Ц1Д8). Цердулатиниб значительно снижал уровни MIP3β, CRP и VCAM1 как у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, так и у пациентов с ФЛ.
Клинические ответы
Связанное с лечением цердулатинибом повышение абсолютного числа лимфоцитов (АЧЛ) в крови наблюдалось и у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, и у пациентов с ФЛ (ФИГ. 6A и 6B). Из 6 пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, получавших лечение цердулатинибом, 5 получали лечение достаточно долго, чтобы контролировать уровень АЧЛ, который был увеличен в 0,3-10 раз по сравнению с состоянием перед лечением. Для двух из этих пациентов были дополнительно оценены связанные с лечением изменения в активации поверхности опухолевых клеток и маркеров самонаведения. (ФИГ. 7A и 7B). Как показано на графиках зависимости АЧЛ от времени (ФИГ. 6A и 6B), к началу второго цикла лечения (день 1 цикла 2; Ц2Д1) произошла значительная мобилизация опухолевых клеток в периферической крови. FACS-анализ этих клеток перед лечением (день 1 цикла 1; Ц1Д1) и снова в день 1 цикла 2 (Ц2Д1) выявил снижение экспрессии поверхностных маркеров активации CD69 и CD86, а также снижение экспрессии CD5 (отрицательный регулятор передачи сигналов BCR) и усиление экспрессии CXCR4 (ответственного за самонаведение клеток в лимфоидных тканях). Эти данные позволяют предположить, что цердулатиниб мобилизует опухолевые клетки на периферию и предотвращает их возвращение во вторичные лимфоидные органы.
Clinical Validation of a Next-Generation Sequencing Genomic Oncology Panel via Cross-Platform Benchmarking against Established Amplicon Sequencing Assays.
Генетические аномалии отслеживали посредством секвенирования ДНК нового поколения с использованием OncoPlus, панели из 1212 генов, связанных со злокачественными новообразованиями (Kadri, S., et al., J Mol Diagn, 2017. 19(1): p. 43-56). Свежие образцы опухолей были получены из периферической крови 6 пациентов с ХЛЛ до введения цердулатиниба, а также из архивных биоптатов опухолей, полученных от 4 пациентов с ФЛ и 1 пациента с МКЛ. Список наблюдавшихся мутаций приведен в таблице 3.
Таблица 3
Пациент
Заболевание
% Изменения опухоли (ИО)
Соответствующие мутации
1
ХЛЛ с рецидивом после лечения ибрутинибом
100
EP300, P53, BTK<sup>C481</sup>, NOTCH1, SPEN, PIK3R1, PCDHGA2, MYOM2, KMT2D
2
ХЛЛ с рецидивом после лечения ибрутинибом
100
EP300, TP53, BTK<sup>C481</sup>, XPO1, WHSC1, MED12
3
МКЛ
42
ID3, SETD2, WHSC1, KMT2C, ATM, KMT2D, SOCS1, MED12
4
ФЛ
1
NOTCH2, FAT3, FAT4, EGR2, CREBBP, KLHL14, ASXL1
5
ФЛ
-6
FAT4, CCND3, MYOM2, KMT2D, BCL2, ZMYM3
6
ФЛ
-12
BCL6, FAT4, NOTCH1, KMT2D, BCL2, TCF3
7
ХЛЛ
-14
NOTCH1, TP53, SETD2, SIGLEC10
8
ФЛ
-20
ARID1A, STAT6<sup>S86A</sup>, AXIN1, CD79B, ZMYM3
9
ХЛЛ
-27
SPEN, PCLO
10
ХЛЛ
-52
TET2, A20, MK167, FAT3, ATM, KRAS
11
ХЛЛ
-59
NOTCH1, REL, HIST1H1E, KMT2C
12
ХЛЛ
-64
KMT2D, MK167, TP53, SF3B1
C481S
min
Клиническая активность наблюдалась у пациентов с ХЛЛ, несущих мутации NOTCH1, ATM, TP53 и KRAS. Один из пациентов, ответивших на лечение, имел делецию 17p, охватывающую локус TP53. Важно отметить, что у двух пациентов с ХЛЛ с рецидивом после лечения ибрутинибом, у которых наблюдалось прогрессирование в пределах первого цикла терапии цердулатинибом, были обнаружены 3 общие уникальные мутации: TP53, EP300 и BTK. Генетические корреляты при ФЛ были более ограниченными: по результатам данных, полученных от 4 пациентов, у 3 из них было достигнуто стабильное заболевание как лучший ответ на терапию, а у одного наблюдалось прогрессирование заболевания. Несмотря на то, что экспозиции были значительно ниже, чем при дозе, применявшейся в фазе 2 (30 мг 2 р/сут, SSC ~0,8 мкM), два пациента с наилучшими ответами, для которых имелась генетическая информация, имели мутации в ZMYM3, KMT2D, FAT4, BCL2, BCL6 и STAT6. Наконец, выраженная клиническая активность наблюдалась у пациента с трансформированной ФЛ, у которого наблюдалась повышенная экспрессия MYC, BCL2 и BCL6, определенная с помощью иммуногистохимии (лимфома «тройного попадания»).
Пациенты с ФЛ имели наибольшую медианную продолжительность экспозиции, составлявшую 33,9 недели по сравнению с пациентами с ХЛЛ/МЛЛ и aНХЛ, у которых этот показатель был равен 11,2 и 7,9 недели соответственно. Продолжительность применения цердулатиниба для каждого из пациентов, которым вводили препарат, показана на ФИГ. 8.
50
50
50
События фосфорилирования, более удаленные от BCR, а именно pERK Y204 и pAKT S473, по-видимому, ингибируются сильнее по сравнению с сайтом аутофосфорилирования SYK Y525/526, что, возможно, отражает порог ингибирования SYK, при котором сигнальный путь отключается. Согласно расчетам показатель IC для цердулатиниба против передачи сигналов BCR находится в диапазоне от 0,17 до 0,74 мкМ после перорального приема, что отражает нижний и верхний пределы доверительных интервалов для ERK и AKT. Два анализа, проведенных для мониторинга активации пути JAK/STAT в В-клетках, представляли собой индуцированные IL-4 и IL-6 pSTAT6 Y641 и pSTAT3 Y705, соответственно. Подавление передачи сигналов IL-4 было достаточно вариабельным среди пациентов, при этом средний показатель IC составлял 1,08 мкМ (ДИ; 0,36-1,79 мкМ). Передача сигналов IL-6 ингибировалась с более последовательной эффективностью у пациентов со средним показателем IC равным 0,22 мкМ (ДИ; 0,14-0,61). Важно отметить, что ингибирование BCR-опосредованного SYK Y525/526 и IL-4-опосредованного pSTAT6 Y641 значительно коррелировало с ответом опухоли. Эти корреляции подтверждают предполагаемый механизм противоопухолевой активности цердулатиниба.
min
Во время исследования повышения дозы полное ингибирование в большинстве анализов передачи сигналов SYK и JAK было достижимо при переносимых экспозициях. Выбранная для фазы 2 доза 30 мг два раза в сутки нацелена на достижение показателя SSC приблизительно 0,8 мкМ, что, как ожидается, будет поддерживать > 50% ингибирования SYK и JAK в большинстве анализов цельной крови в течение суток. Соотношение максимальной и минимальной экспозиции по результатам измерений в периферической крови у пациентов составляет примерно 2:1, что указывает на то, что доза в фазе 2 обеспечивает почти полное ингибирование сигнальных сетей SYK/JAK в течение суток. Однако экспозиция и степень ингибирования мишени в фактическом микроокружении опухоли неизвестны, и поэтому они могут быть выше или ниже, чем мы оцениваем по результатам анализов цельной крови.
У пациентов, включенных в это исследование, наблюдалось воспаление различной степени. Характер воспалительного ответа имел достаточные отличия среди подгрупп пациентов с заболеваниями и здоровых субъектов, таким образом, их можно было различить с помощью кластерного анализа. Если предположить, что неэффективный иммунный ответ на опухоль привел к воспалительной среде, которая теперь поддерживает рост и выживание опухоли, то подавление этих воспалительных сигналов может оказать негативное влияние на опухоль. Цердулатиниб быстро (в течение первой недели терапии) и значительно снижал сывороточные концентрации некоторых белковых маркеров воспаления. Более того, уменьшение количества некоторых из этих сывороточных белков со временем при применении терапии значительно коррелировало с ответом опухоли. При ФЛ это были APRIL, β2M, IP10, MDC и MIP3β. Эти данные позволяют предположить, что одним из механизмов, посредством которого цердулатиниб может проявлять противоопухолевую активность, является нарушение ключевых сигналов, ответственных за организацию микроокружения опухоли.
min
max
ДНК получали из фиксированных формалином архивных срезов опухолей, полученных от 4 пациентов с ФЛ и одного пациента с МКЛ, в дополнение к выделению из циркулирующих опухолей ХЛЛ из цельной крови перед лечением, и подвергали секвенированию нового поколения. Этот ограниченный набор данных позволил предположить фармакогеномную взаимосвязь. У двух пациентов с ХЛЛ, которые не ответили на терапию цердулатинибом, наблюдался рецидив после применения ибрутиниба до включения в исследование и имели агрессивное заболевание. Оба этих пациента были носителями миссенс-мутаций в EP300 (Ser697Arg у одного и Cys1247Phe у другого), TP53 (Glu285Lys у одного и Arg273Cys у другого) и BTK (Cys481Ser у обоих). Интересно, что у одного пациента с ФЛ, у которого случился рецидив после предшествующей терапии с применением 5 лекарственных средств, включая прогрессирование заболевания при применении бендамустина/ритуксимаба, прогрессирование заболевания при применении ибрутиниба, ответ продолжительностью менее 4 месяцев при применении R-CHOP в качестве последних трех терапевтических средств, имелась новая мутация в STAT6 (Ser86Ala), содержащаяся в пределах домена димеризации STAT. У этого пациента были достигнуты концентрации цердулатиниба в сыворотке от SSC до SSC в диапазоне 0,32-0,38 мкМ, что значительно ниже, чем экспозиция в нашей фазе II, и тем не менее, у него наблюдалось 20% уменьшение объема опухоли с продолжительностью ответа > 6 месяцев. Дополнительными мутациями, связанными с тремя пациентами с ХЛЛ с наибольшим уменьшением поражения лимфатических узлов, были REL (Ile354Thr), компонент NFkB2, TET2 (Met66Leu), диоксигеназа, регулирующая статус метилирования ДНК, A20 (Gln150Arg), ингибитор NFkB и HIST1H1E (Ala47Val).
Таким образом, данные, полученные в исследовании фазы 1 с повышением дозы, позволили идентифицировать дозу для фазы 2, которая хорошо переносилась, обеспечивала достижение уровней лекарственного средства, которые приводили к высокому уровню ингибирования сигнальных путей SYK и JAK, и демонстрировала доказательства противоопухолевой активности. Исследование фазы 2 продолжается, чтобы установить безопасность и эффективность цердулатиниба у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ и ФЛ.
Пример 2
Это исследование предназначено для подтверждения безопасности и эффективности цердулатиниба в дозе 30 мг перорально 2 р/сут у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (р/р) B- и T-клеточной лимфомой. Было разрешено снижение дозы до минимум 15 мг 2 р/сут. Ответ оценивали по критериям классификации Лугано.
min
В исследование было включено девяносто девять пациентов (ФЛ: 36, ХЛЛ/МЛЛ: 28, ПТКЛ: 18, лимфома маргинальной зоны: 8, агрессивная: 5, макроглобулинемия Вальденстрема: 4) (таблица 4). Медиана возраста составляла 68 (42-93) лет, а медиана количества предшествующих видов терапии составляла 3 (1-13) (таблица 5). 30 пациентов ранее проходили терапию ингибитором BTK, PI3K или BCL-2. Наиболее частыми НЯ любой степени тяжести являлись диарея (42%), утомляемость (36%) и тошнота (32%). НЯ 3+ степени тяжести, встречающиеся у ≥ 5% пациентов, включают нейтропению (18%), повышение уровня липазы (15%), пневмонию (12%), диарею (10%) и утомляемость (7%). У 5 пациентов были зарегистрированы инфекции 5-й степени, которые считались связанными с исследуемым препаратом (3 из 5 в когорте ХЛЛ). Целевой диапазон ФК был достигнут при среднем значении SSC ~0,8 мкМ.
Наблюдался 61% ЧОО у пациентов с ХЛЛ/МЛЛ, 49% у пациентов с ФЛ и 47% у пациентов с ПТКЛ (5 ПО, 2 ЧО у 15 пациентов) (таблица 6). Первый пациент с ПТКЛ достиг ПО и применял лекарственное средство до 11 месяцев. Ответы обычно возникали после 2 циклов лечения. Устойчивые ЧО наблюдались у пациентов, у которых происходил рецидив на терапии ингибитором BTK (ХЛЛ: 5+ месяцев, МВ: 7+ месяцев, ФЛ: 12 месяцев), венетоклаксом (МЛЛ: 18+ месяцев) и тенализибом (ПТКЛ: 3+ месяца). Будут представлены обновленные данные по ФК/ФД, безопасности и эффективности.
Восемнадцать из этих пациентов были пациентами с рецидивирующей/рефрактерной ПТКЛ, включая ПТКЛ-НУ (7), АИТЛ (6), АККЛ (2), ГСТКЛ (1), гамма-дельта ТКЛ (1) и ТКЛЭ (1); медиана возраста составляла 70 лет [48-84]; предшествующая трансплантация 28%; и 44% были рефрактерны к последней применяемой терапии. Одиннадцать пациентов были оценены на предмет клинического ответа, 3 пациента прекратили лечение до проведения оценки (2 из-за прогрессирования; 1 отозвал согласие) и 4 пациента еще не прошли оценку. У семи пациентов был зарегистрирован ответ (ЧОО 47%). Из них 5 достигли ПО после 2 циклов, 2 достигли ЧО и 2 - СЗ. Большинство ответов наблюдались при ПТКЛ-НУ и АИТЛ.
Хотя устойчивость ответа на применение цердулатиниба при ПТКЛ все еще не определена, первые два пациента, достигшие ответа (оба ПО) до сих пор принимают препарат с продолжительностью ответа 10 и 6 месяцев соответственно (что соответствует 12 и 8 месяцам лечения соответственно). Пациент с ПО был направлен на аллогенную трансплантацию и подвергся цензурированию после цикла 2. Еще один пациент достиг полной ремиссии целевого поражения, но прекратил терапию из-за появления нового поражения.
Важно отметить, что ПО и ЧО были зарегистрированы у пациентов, у которых наблюдалась неэффективность применения нескольких линий терапии, включая CHOP, брентуксимаб+ритуксимаб, ритуксимаб+CHOP, гемцитабин+оксиплатин, гемцитабин, стероиды в высоких дозах, леналидомид, EPOCH, BEAM, BEAM/R-CHEP, ABVD, иксазомиб, босутиниб, фенретинид, пралатрексат, ромидепсин, белиностат и экспериментальный ингибитор PI3K, RP-6530. Один пациент с АИТЛ, который достиг ПО при применении цердулатиниба, получал ранее 10 различных видов лечения и у него наблюдалось ПЗ при лечении ромидепсином, босутинибом, брентуксимабом и гемцитабином+оксиплатином.
min
Наиболее частыми НЯ любой степени тяжести были диарея (33%), утомляемость (22%), повышение уровня липазы (17%) и тошнота (17%). НЯ 3+ степени тяжести, встречающиеся у ≥ 2 пациентов, включают нейтропению (4), диарею (3), повышение уровня липазы (2) и пневмонию (2). Целевой диапазон ФК был достигнут при среднем значении SSC ~0,8 мкМ.
Таблица 4
<b>Начальная доза</b>
<b>ХЛЛ/МЛЛ</b>
<b>ФЛ</b>
<b>Другая вНХЛ*</b>
<b>ПТКЛ</b>
<b>aНХЛ**</b>
<b>Всего</b>
35 мг 2 р/сут
6
2
4
0
5
17
30 мг 2 р/сут
22
34
8
18
0
72
Всего
28
36
12
18
5
99
* вялотекущая лимфома
** агрессивная лимфома
Таблица 5
<b>ХЛЛ/МЛЛ</b>
<b>ФЛ</b>
<b>Другая вНХЛ</b>
<b>ПТКЛ</b>
<b>aНХЛ </b>
<b>Все</b>
<b>n=28</b>
<b>n=36</b>
<b>n=12</b>
<b>n=18</b>
<b>n=5</b>
<b>N=99</b>
Мужской пол, n (%)
16 (57)
19 (68)
8 (67)
8 (73)
4 (80)
55 (65)
Медиана возраста, годы [диапазон]
70 [52-93]
64 [42-81]
65 [45-88]
70 [48-84]
78 [61-93]
68 [42-93]
Медианное кол-во предыдущих схем лечения [диапазон]
3 [1-13]
3[1-8]
3[1-5]
3[1-9]
3[1-4]
3[1-13]
Предшествующие терапевтические средства, n (%) † Антитело к CD20 Бендамустин Любой алкилирующий агент Флударабин Антрациклины Любой ингибитор пути BCR
27 (96)10 (36)21 (75)9 (32)5 (18)13 (46)
35 (97)19 (53)31 (86)017 (47)10 (28)
12 (100)5 (42)10 (83)03 (25)3 (25)
3 (17)2 (11)16 (89)014 (78)2 (11)
5 (100)1 (20)5 (100)03 (60)1 (20)
82 (83)37 (37)83 (84)9 (9)42 (42)29 (29)
Рефрактерное заболевание, n (%)
11 (39)
11 (39)
6 (50)
8 (44)
0
36 (36)
Таблица 6
Ответ
ХЛЛ/ МЛЛ
ФЛ
Другая вялотекущая лимфома
ДВКЛ, тФЛ и MCL
ПТКЛ
<b>N:</b>
28
31
12
5
15
<b>ЧОО</b> ПО (%) ЧО (%) СЗ (%) ПЗ (%)
<b>61%</b>1 (4)16 (57)2 (7)1 (4)
<b>49%</b>3 (10)12 (39)8 (26)3 (10)
<b>42%</b>05 (42)2 (17)4 (33)
<b>20%</b>01 (20)1 (20)3 (60)
<b>47%</b>5 (33)2 (13)2 (13)5 (33)
NE/Безопасность
8
5
1
0
1
Таблица 7. Предшествующее применение терапевтических средств у пациентов с ПТКЛ c ПО
<b>Заболевание</b>
<b>Предшествующие терапевтические средства</b>
ПТКЛ-НУ
CHOP, бендамустин-ритуксимаб, бендамустин, ромидепсин
АИТЛ
CHOEP → BEAM/ASCR
ПТКЛ-НУ
EPOCH, пралатрексат
АИТЛ
BEAM
АИТЛ
ABVD, ромидепсин, ромидепсин, белиностат, RP-6530, фенретинид
АИТЛ
ABVD, CHOP, ромидепсин, иксазомиб, босутиниб, брентуксимаб, гемцитабин-оксалиплатин, стероиды в выс. дозах, леналидомид, RP-6530
АИТЛ
R-CHOP, гемцитабин
У обоих пациентов с полными ответами при ПТКЛ-НУ имелось фолликулярное поражение.
Цердулатиниб в дозе 30 мг 2 р/сут продемонстрировал хорошую переносимость и эффективность при интенсивно предварительно пролеченных р/р B и T-клеточных НХЛ, включая ПТКЛ.
Пример 3
Для изучения эффектов цердулатиниба при применении в виде монотерапии и в комбинации с венетоклаксом использовали анализы CellTiter Glo, Edu и анализ с каспазой 3. Процент ингибирования определяли относительно контроля-носителя. Включение Edu и расщепление каспазой 3 проводили с использованием анализов на основе FACS и CellTiter Glo в 96-луночном черном планшете.
Клеточные линии фолликулярной лимфомы (ФЛ) SU-DHL6, DOHH2 или WSU-FSCCL обрабатывали цердулатинибом в присутствии или в отсутствие венетоклакса в указанных концентрациях в течение 24-72 часов и проводили анализ Edu, CellTiter-Glo, аннексина V/PI и CellTiter-Glo).
Лизаты цельных клеток подвергали иммуноблоттингу на 12% гелях и зондировали указанными антителами, используя установленные протоколы. Цитометрию Phosphoflow выполняли на аппарате LSRII после фиксации клеток в 4% PFA и пермеабилизации с 50% метанола. Окрашивание фосфо-антителами проводили в течение 1 часа при комнатной температуре.
Цердулатиниб был функциональным в линиях клеток ФЛ и мог ингибировать исходную экспрессию фосфо (p)AKT и pERK, а также передачу сигналов, опосредованную антителами IgM и антителами IgG.
Цердулатиниб в синергии с венетоклаксом индуцирует апоптоз в клетках ХЛЛ, частично за счет подавления MCL-1. Это важно, поскольку активация MCL-1 является ключевым механизмом устойчивости к венетоклаксу.
Независимо от используемого анализа, комбинация цердулатиниба и венетоклакса неизменно приводила к более сильной остановке роста и апоптозу в этих линиях ФЛ.
Цердулатиниб оказывал минимальное влияние на экспрессию Bcl-2 в линиях ФЛ, но приводил к понижающей модуляции Mcl-1, которая была наиболее выражена в клетках WSU-FSCCL, оказывая при этом минимальное влияние в других линиях. Bim увеличивался на уровне РНК как в клетках WSU, так и в DHL6, тогда как уровни РНК Mcl-1 оставались неизменными при применении монотерапии цердулатиниба и его комбинации с венетоклаксом.
3
in vitro
Для оценки комбинации цердулатиниба и венетоклакса проводились исследования ксенотрансплантатов на голых мышах. Голым мышам подкожно инокулировали 106 клеток SU-DHL6. Когда опухоль достигла размера 200 мм, мышей случайным образом рандомизировали в 4 группы: применение носителя, применение только цердулатиниба, только венетоклакса или комбинации цердулатиниба и венетоклакса. Цердулатиниб в комбинации с венетоклаксом приводил к более сильному снижению роста опухоли по сравнению с другими видами лечения. В опухолях, для лечения которых применяли цердулатиниб, наблюдалось увеличение экспрессии Bim без изменения MCL-1, что согласуется с нашими данными .
Пример 4
Случаи первичной ХЛЛ лечили с использованием и без использования IL-4/CD40 в присутствии или в отсутствие ибрутиниба, иделализиба, энтосплетиниба, PRT062607 или цердулатиниба (все по 1 мкМ). Исследования комбинированного лечения проводили с применением 10 или 100 нМ венетоклакса или 300 и 1000 нМ препарата S63846. Жизнеспособность клеток оценивали с помощью аннексина V/PI с использованием проточной цитометрии, а изменения экспрессии белка с помощью иммуноблоттинга.
Клетки ХЛЛ обрабатывали IL-4/CD40L или контрольным носителем и проводили иммуноблоттинг для определения экспрессии белка семейства Bcl-2. На исходном уровне Mcl-1, Bcl-XL и белок Bim экспрессировались на относительно низких уровнях по сравнению Bcl-2. Однако обработка IL-4/CD40L индуцировала существенное и значительное увеличение Mcl-1 и Bcl-XL по сравнению с обработкой контролем-носителем, в то время как экспрессия Bcl-2 и Bim оставалась относительно стабильной. Клетки ХЛЛ, предварительно обработанные ибрутинибом, иделализибом, энтосплетинибом, PRT062607 или цердулатинибом, значительно снижали индуцированную IL-4/CD40L экспрессию Mcl-1 и Bcl-XL, однако во всех случаях цердулатиниб вызывал более сильное ингибирование этих белков по сравнению с другими ингибиторами киназ. Интересно, что обработка всеми ингибиторами киназы BCR приводила к увеличению экспрессии Bim как на уровне РНК, так и на уровне белков. Однако при эквивалентных концентрациях препарата Bim индуцировался до более высоких уровней после обработки цердулатинибом по сравнению с обработкой иделализибом и ибрутинибом. Совместную локализацию Bim с белками Bcl-2 и Mcl-1 исследовали с помощью иммунопреципитации. Во всех случаях ХЛЛ in vitro Bim имеет совместную локализацию в основном с Bcl-2 и в меньшей степени с Mcl-1. Венетоклакс и S63845 синергично взаимодействуют со всеми ингибиторами киназы BCR, включая цердулатиниб, с индуцированием более высоких уровней гибели клеток ХЛЛ за счет вытеснения Bim.
Пример 5
max
max (
max
1/2
В открытом рандомизированном, состоящем из 3 периодов, перекрестном исследовании здоровые субъекты получали цердулатиниб в дозе 30 мг перорально. Лечение в 3 периодах включало применение препарата натощак, с использованием рациона питания с высоким содержанием жиров и с применением ингибитора протонной помпы (ИПП) эзомепразола с 14-дневным вымыванием между видами лечения. Образцы крови брали в течение 72 часов после лечения цердулатинибом. Конечными точками оценки ФК были площадь под кривой (AUC), максимальная концентрация (C), время до CT) и период полужизни (T).
max
1/2
max
таблица 8
В группах применения натощак, после приема пищи и совместно с ИПП было 22, 24 и 21 человек соответственно. По сравнению с группой применения препарата натощак, прием пищи и ИПП не оказывали значительного влияния на AUC и C цердулатиниба, и при этом наблюдались аналогичные показатели T (). При применении цердулатиниба с приемом пищи наблюдалась небольшая задержка медианы T.
Несмотря на то что при приеме пищи или ИПП наблюдалось небольшое увеличение экспозиции цердулатиниба, клинически значимого влияния на ФК цердулатиниба зарегистрировано не было. Эти предварительные результаты показывают, что цердулатиниб можно назначать независимо от приема пищи или ИПП.
Таблица 8. Предварительные ФК-параметры цердулатиниба
Лечение
T<sub>max</sub>Медиана (ч)
T<sub>1/2</sub>Среднее значение (ч)
C<sub>max</sub>Среднее значение (нг/мл)
AUC<sub>0-inf</sub>Среднее значение (ч∙нг/мл)
Натощак
Среднее геометрическое
4,0
14,5
168
3460
% КВ
(3,0-6,0)
15,2
36,5
38,2
После еды
Среднее геометрическое
6,00
13,6
187
4060
% КВ
(4,0-12,0)
18,4
26,0
36,1
ИПП
Среднее геометрическое
4,0
14,5
170
3680
% КВ
(3,0-6,0)
16,9
37,4
36,8
Соотношение натощак/после еды(90% ДИ)
1,11(1,01-1,22)
1,16(1,10-1,22)
Соотношение ИПП/после еды(90% ДИ)
1,02(0,92-1,12)
1,06(1,01-1,12)
Пример 6
Клетки ХЛЛ без мутаций и клетки ХЛЛ с мутацией обрабатывали с применением 10 нг/мл IL-4 и без него в течение 24 часов в присутствии или в отсутствие 1 мкМ цердулатиниба. Для определения экспрессии белка при разных видах обработки использовали иммуноблоттинг. На Фиг. 9A и 9B показано, что IL-4 значительно увеличивает экспрессию белков GABA1, FOXP1, SOCS1 и SOCS3, в то время как обработка цердулатинибом подавляет этот эффект. На Фиг. 10A-10G, 11A-11G и 12A-12G показана кратность изменения экспрессии белка.
Пример 7
Двойной ингибитор SYK/JAK цердулатиниб при применении в качестве монотерапии и в комбинации с ритуксимабом демонстрирует быстрые и стойкие ответы опухолей в исследовании фазы 2 у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой
Базовая информация:
Фолликулярная B-клеточная лимфома (ФЛ) является наиболее распространенной вялотекущей лимфомой, лечение которой в настоящее время проводится с помощью терапии первой линии, включающей моноклональные антитела к CD20 в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией (например, CHOP, бендамустином). Основываясь на текущем понимании патологии заболевания, в настоящее время исследуются несколько таргетных агентов в условиях рецидива/рефрактерности (р/р), что подкрепляется недавней регистрацией иделализиба, копанлизиба, дувелизиба, нацеленных на передачу сигналов рецептора антигена В-клеток посредством ингибирования PI3K. Несмотря на последние достижения, остается потребность в хорошо переносимых и эффективных терапевтических вариантах для лечения пациентов с р/р ФЛ.
SYK является ключевым регулятором передачи сигналов BCR (выше BTK и PI3K), и его ингибирование с помощью энтосплетиниба продемонстрировало клиническую активность при B-клеточных злокачественных новообразованиях (Sharman et al, 2013 and 2014; Walker et al, 2016). Важно отметить, что рост ФЛ может дополнительно поддерживаться аутокринными цитокинами или цитокинами, происходящими из микроокружения. Исследование микроокружения опухоли ФЛ дает возможность предположить важную ось передачи сигналов IL-4, критическую для выживания. По сравнению с непораженными узлами, лимфатические узлы пациентов с ФЛ имеют большее количество фолликулярных хелперных Т-клеток, которые экспрессируют высокие уровни IL-4, которые, по-видимому, поддерживают опухоль через активацию пути JAK1/3 (Pangault et al, 2010).
Цердулатиниб является пероральным обратимым АТФ-конкурентным двойным ингибитором киназ семейства SYK и JAK (JAK1, JAK3 и TYK2), предназначенным для лечения р/р ФЛ, и ранее сообщалось о ~ 45% ЧОО при его применении для лечения р/р ФЛ в качестве монотерапии. Данные доклинических исследований также дают возможность предположить наличие синергизма с венетоклаксом, вероятно как следствие опосредованной цердулатинибом потери экспрессии MCL-1 и индукции BIM опухолями. Более того, исследования ксенотрансплантатов показывают, что цердулатиниб не влияет на противоопухолевую активность ритуксимаба, означая, что эти два агента могут хорошо сочетаться при клиническом применении для повышения противоопухолевой активности. В настоящем описании авторы изобретения сообщают об обновленных результатах, полученных в исследовании фазы 2а увеличения дозы, в котором цердулатиниб оценивали при применении в виде монотерапии, а также оценивали первоначальные результаты применения цердулатиниба в комбинации с ритуксимабом при р/р ФЛ.
Способы:
Это исследование фазы 2а увеличения дозы было проведено с применением цердулатиниба в дозе 30 мг перорально 2 р/сут у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной (р/р) B-клеточной лимфомой. Было разрешено снижение дозы до минимум 15 мг 2 р/сут. Ответы пациентов на лечение цердулатинибом и комбинацией цердулатиниба и ритуксимаба оценивали по критериям классификации Лугано.
В общей сложности 40 пациентов были включены в единственную когорту лечения цердулатинибом и 11 пациентов - в когорту комбинированной терапии цердулатинибом и ритуксимабом. Медиана возраста составляла 64 (42-81) года, а медиана количества предшествующих видов терапии составляла три (1-8). 50 (98%) пациентов ранее получали терапию антителом к CD20, а 8 (16%) пациентов ранее получали ингибиторы PI3K или BTK. Наиболее частыми побочными эффектами (НЯ) любой степени были диарея (47%), тошнота (37%), повышение уровня липазы (29%) и повышение уровня амилазы (22%). НЯ 3+ степени тяжести, встречающиеся у более 5% пациентов, включают повышение уровня липазы (24%), диарею (12%), повышение уровня амилазы (10%), тошноту (8%), гипертензию (8%) и нейтропению (6%). Инфекции 3+ степени развились у 6 (12%) пациентов. У одного пациента развилась полиорганная недостаточность 5-й степени, потенциально связанная с применением исследуемого препарата. Повышение уровня амилазы и липазы обычно не было связано с болью в животе или панкреатитом. Профиль безопасности в когорте комбинированной терапии оказался аналогичным профилю безопасности при монотерапии цердулатинибом.
Ответы, наблюдаемые для обеих когорт, включали: ЧОО 46% (5 ПО и 13 ЧО из 40 пациентов) в когорте с одной группой и ЧОО 67% (4 ЧО из 6 пациентов) в когорте комбинированной терапии. Ответы обычно возникали после 2 циклов лечения. Ответы были устойчивыми в когорте с одной группой, и 10 пациентов принимали препарат более одного года. Все пациенты в когорте комбинированной терапии продолжали принимать препарат (до 6 месяцев).
Таким образом, данные исследования фазы 2а по расширению дозы показали, что рекомендованная для фазы 2 доза цердулатиниба 30 мг 2 р/сут обладает хорошей переносимостью и эффективностью при интенсивно предварительно пролеченных р/р ФЛ. Комбинация цердулатиниба с ритуксимабом хорошо переносилась и привела к уменьшению опухолей у всех обследованных пациентов, причем оба пациента, достигшие СЗ, продемонстрировали более чем 40% уменьшение исходных целевых опухолей при первом повторном сканировании.
В настоящем документе изобретение было описано широко и в общем. Каждый из более узких видов и подвидовых групп, входящих в общее описание, также образует часть изобретения. Это включает в себя общее описание с оговоркой или отрицательным ограничением, удаляющим какой-либо объект изобретения из рода, независимо от того, указан конкретно или нет опущенный материал в данном документе.
Все публикации, патентные заявки, патенты и другие источники, упомянутые в данном документе, явно включены в качестве ссылки во всей их полноте, в той же степени, как если бы каждая из них была включена в данный документ посредством ссылки отдельно. В случае конфликта настоящее описание, включая определения, является превалирующим.
Следует понимать, что хотя данное раскрытие описано в связи с вышеприведенными вариантами осуществления, приведенное выше описание и примеры предназначены лишь для иллюстрации и не ограничивают объем раскрытия. Для специалистов в области техники, к которой принадлежит данное описание, будут очевидны другие аспекты, преимущества и модификации в рамках раскрытия настоящего изобретения.