ПРОИЗВОДНОЕ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ЕГО МОДИФИКАЦИИ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ

1. Производное гиалуроновой кислоты, модифицированное двойной связью в положениях 4 и 5 глюкозаминового звена полисахарида и одновременно окисленное до альдегида в положении 6 глюкозаминового звена полисахарида согласно структурной формуле X, или его гидратированная форма согласно структурной формуле Y,
где R представляет собой водород, любой металлический катион или органический катион.
5
-1
1
6
1
6
2. Производное гиалуроновой кислоты по п. 1, отличающееся тем, что оно характеризуется молекулярной массой в диапазоне от 1 до 5·10 г·моль, и R представляет собой катион натрия, калия, кальция или органический катион, который выбран из группы, содержащей тетра-C-C-алкиламмоний, протонированный C-C-алкиламин, предпочтительно тетрабутиламмоний или протонированный триэтиламин.
3. Способ получения производного гиалуроновой кислоты, определенного в п. 1 или 2, отличающийся тем, что гиалуроновую кислоту, окисленную до альдегида в положении 6 глюкозаминового звена, дегидратируют в положениях 4 и 5 глюкозаминового звена в смеси воды/полярного апротонного растворителя при температуре от 30 до 80°C, предпочтительно при температуре от 50 до 60°C.
2
4. Способ получения по п. 3, характеризующийся тем, что смесь дополнительно содержит основание в количестве от 0,01 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 5 до 10 эквивалентов, относительно димера гиалуроновой кислоты, причем основание выбирают из группы, содержащей органические основания, например, триэтиламин или диизопропилэтиламин, или неорганические основания, например, Ca(OH).
5. Способ получения по п. 3, характеризующийся тем, что апротонный растворитель является смешиваемым с водой и содержит, например, DMSO или сульфолан, а объемное соотношение растворитель/вода находится в диапазоне от 3/1 до 1/2.
6. Способ получения по любому из пп. 3-5, характеризующийся тем, что реакцию проводят в течение 12-150 часов.
7. Способ получения производного гиалуроновой кислоты, определенного в п. 1 или 2, характеризующийся тем, что гиалуроновую кислоту, окисленную до альдегида в положении 6 глюкозаминового звена, дегидратируют в положениях 4 и 5 глюкозаминового звена в твердом состоянии без использования растворителей или других дополнительных веществ путем нагревания до температуры от 50 до 100°C, предпочтительно от 70 до 80°C, в течение от 12 часов до 10 дней, предпочтительно от 4 до 5 дней.
4
-1
6
-1
8. Способ получения по любому из пп. 3-5 или 7, характеризующийся тем, что исходная гиалуроновая кислота характеризуется молекулярной массой в диапазоне от 1·10 г·моль до 5·10 г·моль.
2
1
30
2
2
9. Способ модификации производного гиалуроновой кислоты, определенного в п. 1 или 2, отличающийся тем, что производное приводят в реакцию с амином с общей формулой HN-R, где R представляет собой C-C-алкил, ароматическую, гетероароматическую, линейную или разветвленную цепь, необязательно содержащие атомы N, S или O.
10. Способ модификации производного гиалуроновой кислоты по п. 9, характеризующийся тем, что производное приводят в реакцию с аминокислотой или пептидом.
11. Способ модификации производного гиалуроновой кислоты по п. 9, характеризующийся тем, что производное приводят в реакцию с полимером, который содержит свободную аминогруппу.
12. Способ модификации производного гиалуроновой кислоты по п. 11, характеризующийся тем, что полимер представляет собой, например, деацетилированную гиалуроновую кислоту, гиалуроновую кислоту с аминогруппой, присоединенной к ней посредством линкера, или желатин, или другой биологически приемлемый полимер.
13. Способ модификации по любому из пп. 9-12, характеризующийся тем, что количество амина, аминокислоты, пептида или свободных аминогрупп полимера находится в диапазоне от 0,05 до 2 эквивалентов относительно димера гиалуронана.
14. Способ модификации по любому из пп. 9-12, характеризующийся тем, что реакцию с амином, аминокислотой, пептидом или полимером, содержащим свободную аминогруппу, проводят в воде, в фосфатном буфере или в системе вода-органический растворитель при температуре в диапазоне от 20 до 60°C в течение от 10 минут до 150 часов.
15. Способ модификации по п. 14, характеризующийся тем, что органический растворитель выбирают из группы, содержащей смешиваемые с водой спирты, в частности изопропанол или этанол, и смешиваемые с водой полярные апротонные растворители, в частности диметилсульфоксид, причем содержание воды в смеси составляет по меньшей мере 50% по объему.
16. Применение производных, определенных в любом из пп. 1-2, для получения материалов, имеющих противораковое действие.
17. Применение производных, определенных в любом из пп. 1-2, в качестве носителей биологически активных веществ в косметике и фармацевтике или в качестве носителей биологически активных веществ с регулируемым высвобождением посредством изменения значения рН.
18. Применение производных, полученных способом, определенным в любом из пп. 9-17, для получения сшитых материалов и гидрогелей, для получения материалов для тканевой инженерии или для биомедицинских применений.