ПРИМЕНЕНИЕ IL-18-СВЯЗЫВАЮЩЕГО БЕЛКА (IL-18BP) ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

1. Способ определения количества свободного IL-18 в образце или in situ, включающий обнаружение специфического связывания IL-18-связывающей молекулы со свободным белком IL-18 в образце или in situ, который включает стадии, на которых:
а) приводят образец или определенную часть организма или область организма, который/которая, как предполагается, содержит свободный IL-18, в контакт с IL-18-связывающей молекулой, которая специфически связывается со свободным IL-18, но не связывается с IL-18, входящим в комплекс, и которая функционирует в качестве захватывающей молекулы для свободного IL-18;
б) дают связываться IL-18-связывающей молекуле со свободным IL-18;
в) обнаруживают связывание IL-18 с IL-18-связывающей молекулой и определяют количество свободного IL-18 в образце.
2. Способ по п. 1, в котором IL-18-связывающая молекула предупреждает связывание свободного IL-18 с рецептором IL-18.
3. Способ по п. 2, в котором рецептор IL-18 представляет собой IL-18α.
4. Способ по п. 1, в котором связывающая молекула представляет собой IL-18-связывающий белок (IL-18BP).
5. Способ по п. 4, в котором IL-18-связывающий белок представляет собой человеческий IL-18BP (hIL-18BP).
6. Способ по п. 5, в котором IL-18-связывающий белок представляет собой IL-18BP, представленный в SEQ ID NO: 7.
7. Способ по одному из пп. 4-6, в котором IL-18BP представляет собой полноразмерный белок или мутеин, функциональное производное, функциональный фрагмент, биологически активный пептид, фракцию, полученное в результате циклической перестановки производное, слитый белок, его изоформу или соль.
8. Способ по п. 1, в котором IL-18-связывающая молекула представляет собой антитело, включая любое функционально эквивалентное антитело или его фрагменты, в частности антитело, специфическое в отношении свободного IL-18, в частности антагонистическое антитело, которое предупреждает связывание свободного IL-18 с рецептором IL-18, в частности связывание свободного IL-18 с IL-18Rα.
9. Способ по п. 8, в котором IL-18-специфическое антитело, включая любое функционально эквивалентное антитело или его фрагменты, связывается с IL-18 в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP.
10. Способ по п. 9, в котором указанное антитело содержит
а. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28 и SEQ ID NO: 29 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 и SEQ ID NO: 32 соответственно; или
б. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 35 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37 и SEQ ID NO: 38 соответственно; или
в. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40 и SEQ ID NO: 41 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43 и SEQ ID NO: 44 соответственно; или
г. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 47 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49 и SEQ ID NO: 50 соответственно; или
д. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 47, соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52 и SEQ ID NO: 53 соответственно; или
е. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 и SEQ ID NO: 56 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59 соответственно; или
ж. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105 и SEQ ID NO: 106 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59 соответственно; или
з. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111 и SEQ ID NO: 112 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59 соответственно; или
и. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61 и SEQ ID NO: 62 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68 соответственно; или
к. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64 и SEQ ID NO: 65 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68 соответственно; или
л. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123 и SEQ ID NO: 124 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68 соответственно; или
м. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70 и SEQ ID NO: 71 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73 и SEQ ID NO: 74 соответственно; или
н. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 78 и SEQ ID NO: 77 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79 и SEQ ID NO: 80 соответственно; или
о. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131 и SEQ ID NO: 132 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137 и SEQ ID NO: 138 соответственно; или
п. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131 и SEQ ID NO: 132 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143 и SEQ ID NO: 144 соответственно.
11. Способ по п. 9, в котором указанное антитело содержит
а. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 9 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 10, включая их варианты; или
б. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 11 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 12, включая их варианты; или
в. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 13 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 14, включая их варианты; или
г. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 15 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 16, включая их варианты; или
д. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 15 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 17, включая их варианты; или
е. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 18 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 19, включая их варианты; или
ж. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 103 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 19, включая их варианты; или
з. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 109 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 19, включая их варианты; или
и. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 20 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 22, включая их варианты; или
к. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 21 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 22, включая их варианты; или
л. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 121 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 22, включая их варианты; или
м. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 23 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 24, включая их варианты; или
н. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 25 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 26, включая их варианты; или
о. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 129 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 135, включая их варианты; или
п. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 129 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 141, включая их варианты.
12. Антитело, содержащее
а. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28 и SEQ ID NO: 29 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31 и SEQ ID NO: 32 соответственно; или
б. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 35 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37 и SEQ ID NO: 38 соответственно; или
в. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40 и SEQ ID NO: 41 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43 и SEQ ID NO: 44 соответственно; или
г. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 47 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49 и SEQ ID NO: 50 соответственно; или
д. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 47, соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 51, SEQ ID NO: 52 и SEQ ID NO: 53 соответственно; или
е. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 55 и SEQ ID NO: 56 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59 соответственно; или
ж. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105 и SEQ ID NO: 106 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59 соответственно; или
з. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111 и SEQ ID NO: 112 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 57, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 59 соответственно; или
и. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 61 и SEQ ID NO: 62 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68 соответственно; или
к. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 64 и SEQ ID NO: 65 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68 соответственно; или
л. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 122, SEQ ID NO: 123 и SEQ ID NO: 124 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 68 соответственно; или
м. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 69, SEQ ID NO: 70 и SEQ ID NO: 71 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 73 и SEQ ID NO: 74 соответственно; или
н. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 78 и SEQ ID NO: 77 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79 и SEQ ID NO: 80 соответственно; или
о. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131 и SEQ ID NO: 132 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 136, SEQ ID NO: 137 и SEQ ID NO: 138 соответственно; или
п. CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 130, SEQ ID NO: 131 и SEQ ID NO: 132 соответственно; и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющие последовательности, представленные в SEQ ID NO: 142, SEQ ID NO: 143 и SEQ ID NO: 144 соответственно,
включая эквивалентное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанное антитело, эквивалентное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается со свободным белком IL-18, в частности в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP.
13. Антитело, содержащее
а. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 9 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 10, включая их варианты; или
б. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 11 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 12, включая их варианты; или
в. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 13 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 14, включая их варианты; или
г. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 15 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 16, включая их варианты; или
д. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 15 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 17, включая их варианты; или
е. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 18 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 19, включая их варианты; или
ж. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 103 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 19, включая их варианты; или
з. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 109 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 19, включая их варианты; или
и. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 20 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 22, включая их варианты; или
к. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 21 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 22, включая их варианты; или
л. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 121 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 22, включая их варианты; или
м. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 23 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 24, включая их варианты; или
н. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 25 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 26, включая их варианты; или
о. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 129 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 135, включая их варианты; или
п. вариабельную область тяжелой цепи, представленную в SEQ ID NO: 129 и/или вариабельную область легкой цепи, представленную в SEQ ID NO: 141, включая их варианты,
включая эквивалентное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанное антитело, эквивалентное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связывается со свободным белком IL-18, в частности в сайте связывания IL-18BP или вблизи сайта связывания IL-18BP, но не связывается с комплексами IL-18/IL-18BP.
14. Способ лечения ассоциированного с IL-18 заболевания или нарушения у популяции индивидуумов, у которых выявлены аномальные уровни свободного IL-18 и/или аномальное соотношение свободный IL-18/IL-18BP в общей воде организма по сравнению с уровнями в общей воде организма здорового контрольного индивидуума, или которые предрасположены к развитию такого заболевания или нарушения, введение указанному индивидууму ингибитора IL-18 в терапевтически или профилактически эффективном количестве.
15. Способ по п. 14, в котором обнаружение аномальных уровней свободного IL-18 и/или аномального соотношения свободный IL-18/IL-18BP в общей воде организма по сравнению с уровнями в общей воде организма здорового контрольного индивидуума осуществляют с помощь способа по одному из пп. 1-11.
16. Способ по п. 14 или 15, в котором указанное ассоциированное с IL-18 заболевание или нарушение выбирают из группы, состоящей из хронического обструктивного заболевания легких (COPD), связанного с трансфузией повреждения легких, бронхолегочной дисплазии (BPD), острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), болезни Стилла взрослых, болезни Стилла детей, интерстициальной болезни легких (ILD), идиопатического легочного фиброза, муковисцидоза, легочной артериальной гипертензии, астмы, бронхоэктаза, сердечной недостаточности, амиотрофического бокового склероза (ALS), синдрома сухого глаза (DED), кератита, язвы и истирания роговицы, неоваскуляризации роговицы, патологической внутриглазной неоваскуляризации, ирита, глаукомы, дегенерации желтого пятна, синдрома Шегрена, аутоиммунного увеита, болезни Бехчета, конъюнктивита, аллергического конъюнктивита, дерматита века, диабета типа 2, болезни жирной печени неалкогольной группы (NAFLD), стеатогепатита, трансплантации солидного органа и гематологической трансплантации, повреждения, вызванного ишемией-реперфузией, семейной средиземноморской лихорадки, периодических синдромов, ассоциированных с рецептором 1 фактора некроза опухоли, криопирин-ассоциированных периодических синдромов лихорадки, гипер-IgD-синдромов, подагры, синдрома Шнитцлера, гранулематоза Вегенера, называемого также гранулематозом с полиангиитом (GPA), тиреоидита Хашимото, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, связанных с иммуноглобулином-4 (IgG4) заболеваний и терапий на основе стволовых клеток.
17. Способ по п. 14 или 15, в котором указанное ассоциированное с IL-18 заболевание или нарушение представляет собой индуцированное IL-18 системное проявление воспаления и ассоциированных сопутствующих заболеваний, выбранных из группы, состоящей из эмфиземы, воспаления тканей, деструкции тканей, резекции легкого, исчезновения сосудов, апоптоза эндотелиальных клеток, метаплазии слизистой оболочки, гипертрофии сердца, снижения уровня VEGF в ткани легких, утраты легочных сосудов, мускуляризации сосудов, ремоделирования сосудов, отложения коллагена, наличия патологических слоев эластина в легких, фиброзного ремоделирования дыхательных путей, увеличения воздушного пространства, хронического ремоделирования дыхательных путей и легочных сосудов и снижения легочной функции.
18. Способ по п. 14 или 15, в котором ингибитор IL-18 представляет собой IL-18-связывающую молекулу.
19. Способ по п. 18, в котором IL-18-связывающая молекула специфически связывается со свободным IL-18.
20. Способ по п. 19, в котором IL-18-связывающая молекула предупреждает связывание свободного IL-18 с рецептором IL-18.
21. Способ по п. 20, в котором рецептор представляет собой IL-18Or.
22. Способ по п. 18, в котором IL-18-связывающая молекула представляет собой IL-18-связывающий белок (IL-18BP).
23. Способ по п. 22, в котором IL-18BP представляет собой человеческий IL-18BP(hIL-18BP).
24. Способ по п. 23, в котором IL-18BP представляет собой IL-18BP, последовательность которого представлена в SEQ ID NO: 7.
25. Способ по п. 24, в котором IL-18BP представляет собой полноразмерный белок или мутеин, функциональное производное, функциональный фрагмент, биологически активный пептид, фракцию, полученное в результате циклической перестановки производное, слитый белок, его изоформу или соль.
26. Способ по п. 14 или 15, в котором ингибитор IL-18 представляет собой антитело по п. 12 или п. 13.
27. Способ по п. 14 или 15, в котором введение ингибитора IL-18 приводит к модификации повышенной экспрессии IFNγ, IL-13 или IL-17A по сравнению с экспрессией у не подвергнутых лечению индивидуумов, которые страдают от указанного заболевания или нарушения.
28. Способ по п. 27, в котором введение ингибитора IL-18 приводит к ингибированию повышенной экспрессии IFNγ, IL-13 или IL-17A по сравнению с экспрессией у не подвергнутых лечению индивидуумов, которые страдают от указанного заболевания или нарушения.
29. Способ по п. 14 или 15, в котором указанный аномальный уровень свободного IL-18 в общей воде организма превышает уровень в общей воде организма здорового контрольного индивидуума на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или более чем на 100%.
30. Способ по п. 29, в котором указанные повышенные уровни свободного IL-18 в сыворотке составляют ≥5 пг/мл и, в частности, вплоть до 10000 пг/мл, в то время как количество свободного IL-18 в сыворотке здорового индивидуума, в частности здорового человека, составляет ≤4 пг/мл.
31. Диагностический набор для обнаружения свободного IL-18, содержащий IL-18-связывающую молекулу по одному из пп. 1-3 в качестве захватывающей молекулы и вторую IL-18-специфическую связывающую молекулу в качестве идентифицирующей молекулы, и необязательно вторую IL-18-специфическую захватывающую молекулу, где идентифицирующая молекула связывается с сайтами IL-18, отличными от сайтов, с которыми связывается захватывающая молекула.
32. Способ диагностирования IL-18-ассоциированного заболевания или нарушения у пациента, включающий обнаружение специфического связывания IL-18-связывающей молекулы со свободным белком IL-18 в образце или in situ, который включает стадии, на которых:
а) приводят образец или определенную часть организма или области организма, который/которая, как предполагается, содержит свободный IL-18, в контакт с IL-18-связывающей молекулой, которая специфически связывается со свободным IL-18, но не связывается с IL-18, входящим в комплекс, и которая функционирует в качестве захватывающей молекулы для свободного IL-18;
б) дают связываться IL-18-связывающей молекуле со свободным IL-18;
в) обнаруживают связывание IL-18 с IL-18-связывающей молекулой и определяют количество свободного IL-18 в образце;
г) сравнивают количество свободного IL-18 в образце, взятом из организма индивидуума, страдающего от заболеваний или нарушения, с количеством в образце, взятом из организма здорового индивидуума.
33. Способ диагностирования предрасположенности к IL-18-ассоциированному заболеванию или нарушению у пациента, включающий обнаружение специфического связывания IL-18-связывающей молекулы со свободным белком IL-18 в образце или in situ, который включает стадии, на которых:
а) приводят образец или определенную часть организма или область организма, который/которая, как предполагается, содержит свободный IL-18, в контакт с IL-18-связывающей молекулой, которая специфически связывается со свободным IL-18, но не с IL-18, входящим в комплекс, и которая функционирует в качестве захватывающей молекулы для свободного IL-18;
б) дают связываться IL-18-связывающей молекуле со свободным IL-18;
в) обнаруживают связывание IL-18 с IL-18-связывающей молекулой и определяют количество свободного IL-18 в образце;
г) сравнивают количество свободного IL-18 в образце, взятом из организма индивидуума, страдающего от заболеваний или нарушения, с количеством в образце, взятом из организма здорового индивидуума,
при этом увеличение количества указанного свободного IL-18 в образце по сравнению с нормальным контрольным значением, полученным для здорового индивидуума, свидетельствует о том, что указанный пациент страдает от заболевания или нарушения, или имеет риск его развития.
34. Способ мониторинга минимальной остаточной болезни у пациента после лечения с применением ингибитора IL-18, где указанный способ включает
а) контактирование образца или определенной части организма или области организма, который/которая, как предполагается, содержит свободный IL-18, в контакт с IL-18-связывающей молекулой, которая специфически связывается со свободным IL-18, но не связывается с IL-18, входящим в комплекс, и которая функционирует в качестве захватывающей молекулы для свободного IL-18;
б) обеспечение связывания IL-18-связывающей молекуле со свободным IL-18;
в) обнаружение связывания IL-18 с IL-18-связывающей молекулой и определяют количество свободного IL-18 в образце;
г) сравнение количества свободного IL-18 в образце, взятом из организма индивидуума, страдающего от ассоциированных(ого) с IL-18 заболеваний или нарушения, с количеством в образце, взятом из организма здорового индивидуума,
при этом увеличение количества указанного свободного IL-18 в образце по сравнению с нормальным контрольным значением, полученным для здорового пациента, свидетельствует о том, что указанный пациент все еще страдает от минимальной остаточной болезни.
35. Способ прогнозирования предрасположенности пациента, страдающего от ассоциированного с IL-18 заболевания или нарушения, к лечению с применением ингибитора IL-18, где указанный способ включает
а) контактирование образца или определенной части организма или области организма, который/которая, как предполагается, содержит свободный IL-18, со IL-18-связывающей молекулой, которая специфически связывается со свободным IL-18, но не связывается с IL-18, входящим в комплекс, и которая функционирует в качестве захватывающей молекулы для свободного IL-18;
б) обеспечение связывания IL-18-связывающей молекуле со свободным IL-18;
в) обнаружение связывания IL-18 с IL-18-связывающей молекулой и определяют количество свободного IL-18 в образце;
г) сравнение количества свободного IL-18 в образце, взятом из организма индивидуума, страдающего от ассоциированных(ого) с IL-18 заболеваний или нарушения, с количеством в образце, взятом из организма здорового индивидуума,
при этом уменьшение количества указанного свободного IL-18 в образце свидетельствует о том, что указанный пациент с высокой вероятностью может являться чувствительным к лечению.
36. Способ по одному из пп. 32-35, в котором IL-18-связывающая молекула представляет собой IL-18-связывающую молекулу по одному из пп. 1-3.
37. Способ по одному из пп. 32-35, предназначенный для дополнительной спецификации заболеваний или нарушения, включающий определение профиля биомаркеров и установление корреляции полученного профиля с конкретным заболеванием или нарушением.
38. Способ по п. 37, включающий осуществление стадий, на которых
а) получают профиль биомаркеров для индивидуума, подлежащего обследованию, для чего берут образец общей воды организма у указанного индивидуума;
б) получают профиль биомаркеров для здоровой референс-популяции;
в) получают профиль биомаркеров для популяции, страдающей от указанного заболевания или нарушения, и
г) сравнивают профиль биомаркеров, полученный на стадии а), с профилями, полученными на стадии б) и стадии в).