ИНГИБИТОРЫ НАДФН-ОКСИДАЗЫ 4 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Ингибитор NOX4 для применения с целью предупреждения и/или лечения дисфункции остеокластогенез и/или остеопороза.
2. Ингибитор NOX4 по п. 1, в котором ингибитор NOX4 презентирует ингибирующую константу (Ki) для NOX4-ингибирующей активности в пределах от около 10 нм или менее до 500 нм в функциональном анализе продукции ROS.
3. Ингибитор NOX4 по п. 1 для предупреждения и/или лечения остеопороза.
4. Ингибитор NOX4 по п. 1 для предупреждения и/или лечения дисфункции остеопоротического и пре-остеопоротического остеокластогенеза.
5. Ингибитор NOX4 по п. 1 для применения при профилактике и/или лечении костной резорбции вторичной причины, выбранной из болезни Педжета, потери костной массы в результате иммобилизации, остеолитического метастаза в костной ткани и костных опухолей.
6. Ингибитор NOX4 по п. 1 для применения при профилактике и/или лечении эрозивного разрушения сустава, остеоартропатии при диабете, костных метастазов, резорбции корня зуба или нарушениях при прорезывании первичных зубов, вторичного гиперпаратиреоза с потерей костной массы и костной атрофии из-за бездействия.
7. Ингибитор NOX4, выбранный из следующей группы:
4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-метоксифенил)-5-(пиразин-2-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(4-хлорфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(пиразин-2-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[(2-метоксипиридин-4-ил)метил]-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-метоксифенил)-4-метил-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(5-хлор-2-фторфенил)-2-(2-хлорфенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-4-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(2-хлорфенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(5-хлор-2-фторфенил)-2-(2-хлорфенил)-5-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(5-хлор-2-фторфенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-(пиразин-2-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(2-хлорфенил)-5-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-метоксифенил)-4-(3-метоксифенил)-5-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенил)-5-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-метоксифенил)-4-(4-метоксифенил)-5-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-метоксифенил)-4-(3-метоксифенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(4-хлор-2-фторфенил)-2-(2-хлорфенил)-5-[(2-пиридин-4-ил)метил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-5-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2-хлорфенил)-5-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-5-метил-4-[3-(метиламино)фенил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-метоксифенил)-4-(4-метоксифенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-5-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2,5-дифторфенил)-5-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-(1,3-тиазол-2-илметил)-1H-пиразоло [4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(3,5-дихлорфенил)-5-(пиридин-4-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(3-хлор-2-фторфенил)-2-(2-хлорфенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(пиразин-2-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-(2,5-дифторфенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион и
2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил]-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион, а также их таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы и фармацевтически приемлемые соли.
8. Ингибитор NOX4 по п. 7 для применения в качестве лекарственного средства.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один ингибитор NOX4 по п. 7 и его фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
10. Ингибитор NOX4 для применения по п. 1, где ингибитор NOX4 представляет собой ингибитор по п. 7.
11. Ингибитор NOX4 для применения по п. 1, в котором ингибитор NOX4 следует вводить с по меньшей мере одним дополнительным средством, применяемым в лечении или профилактике остеопороза.
12. Ингибитор NOX4 по п. 11, в котором дополнительное средство выбрано из бисфосфоната, эстрогена и витамина D.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один ингибитор NOX4 в сочетании с по меньшей мере одним дополнительным средством, применяемым для предупреждения и/или лечения дисфункции остеокластогенез и/или остеопороз, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, в которой ингибитор NOX4 представляет собой ингибитор по п. 7.
15. Фармацевтическая композиция по п. 13 или 14, в которой дополнительное средство выбрано из бисфосфоната, эстрогена и витамина D.
16 Способ идентификации ингибитора остеокластогенеза, содержащий следующие стадии:
(i) контактирование вещества, подлежащего скринингу, с системой кодирования или экспрессии NOX4;
(ii) оценка активности NOX4 или способности экспрессировать NOX4 упомянутой системы;
(iii) сравнение активности NOX4 или способности экспрессировать NOX4 на стадии (ii) с активностью NOX4 и способностью экспрессировать NOX4 при отсутствии вещества;
(iv) выбор вещества, для которого наблюдается уменьшение активности NOX4 или способности экспрессировать NOX4 на стадии (iii).
17. Способ профилактики или лечения дисфункции остеокластогенез и/или остеопороза у субъекта, содержащий введение эффективного количества одного или более ингибитора NOX4 субъекту, нуждающемуся в этом.
18. Способ уменьшения остеокластогенеза в костной ткани у субъекта, содержащий введение эффективного количества одного или более ингибитора NOX4 или их фармацевтической композии субъекту, нуждающемуся в этом.
19. Способ по п. 17, в котором субъект страдает от потери костной массы в результате гиперактивности остеокластов, как следствие увеличенного образования остеокластов или повышенной клеточной активности.
20. Способ по п. 17, в котором субъект страдает от дисфункции остеокластогенез.
21. Способ по п. 17, в котором субъект страдает от костной резорбции вторичной причины, выбранной из болезни Педжета, потери костной массы в результате иммобилизации, остеолитических костных метастазов и опухолей костей.
22. Способ по п. 17, в котором субъект страдает от дисфункции остеокластогенез, которая включает эрозивное разрушение суставов, такое как найдено при (ревматоидном) артрите, остеоартропатии при диабете, костных метастазах, резорбции корня зуба или нарушениях при прорезывании первичных зубов, вторичного гиперпаратиреоза с потерей костной массы и костной атрофии из-за бездействия.
23. Ингибитор NOX4 для применения по п. 10, в котором ингибитор NOX4 следует вводить с по меньшей мере одним дополнительным средством, применяемым в лечении или профилактике остеопороза.