ИОННЫЕ СИЛИКОНОВЫЕ ГИДРОГЕЛИ
IONIC SILICONE HYDROGELS

Смежные заявки
По настоящем описании испрашивается приоритет патентной заявки США с номером 13/720286, поданной 19 декабря 2012 г. и озаглавленной "ИОННЫЕ СИЛИКОНОВЫЕ ГИДРОГЕЛИ", и предварительной патентной заявки США с номером 61/579693, поданной 23 декабря 2011 г. и озаглавленной "СИЛИКОНОВЫЕ ГИДРОГЕЛИ, СОДЕРЖАЩИЕ N-ВИНИЛАМИДЫ И ГИДРОКСИАЛКИЛ(МЕТ)АКРИЛАТЫ ИЛИ (МЕТ)АКРИЛАМИДЫ", и предварительной патентной заявки США с номером 61/579683, поданной 23 декабря 2011 г. и озаглавленной "СИЛИКОНОВЫЕ ГИДРОГЕЛИ, ИМЕЮЩИЕ СТРУКТУРУ, СФОРМИРОВАННУЮ ПУТЕМ КОНТРОЛЯ КИНЕТИКИ РЕАКЦИИ", содержание которых включено посредством ссылки.
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится к ионным силиконовым гидрогелям, имеющим исключительное соотношение свойств, которые создаются путем контроля кинетики реакций компонентов реакционной смеси.
Предпосылки создания изобретения
Мягкие контактные линзы, выполненные из силиконовых гидрогелей, обеспечивают улучшенную проницаемость для кислорода по сравнению с мягкими линзами, выполненными из несиликоновых материалов, таких как поли(2-гидроксиэтилметакрилат) (НЕМА). Начальные попытки изготовить силиконовые гидрогелевые контактные линзы были затруднены плохой смачиваемостью, значительной жесткостью, низкой прозрачностью, гидролитической нестабильностью или высокой стоимостью исходных материалов, используемых для получения этих силиконовых гидрогелей. Хотя различные решения до некоторой степени были успешными для этих проблем, открытым остается вопрос о силиконовых гидрогелях, получаемых из недорогих коммерческих мономеров, которые имели бы прекрасную смачиваемость (без необходимости модификации поверхности), низкую жесткость, высокую прозрачность и желаемую проницаемость для кислорода.
Были предложены формулы силиконовых гидрогелей, содержащих полимерные смачивающие компоненты, такие как поли(N-винилпирролидон) (PVP) и акриловые полиамиды. Тем не менее, эти полимеры достаточно большие и требуют применения специальных компонентов, улучшающих совместимость, что требует особого производства. Примеры компонентов, улучшающих совместимость, включают 2-метил-2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир 2-акриловой кислоты (SiGMA).
Альтернативным решением для получения смачиваемого силикона является добавление мономерного N-винилпирролидона (NVP) в смесь мономера, используемого для получения полимера силиконового гидрогеля обычно в количестве 25-55% масс. от смеси мономера. Эти материалы были описаны в патентах США 4136250; 4153641; 4260725 и 6867245. Материалы, описанные в этих ссылках, в общем, включают полифункциональные силиконовые мономеры или макромеры, которые действуют в качестве сшивающих агентов, тем самым увеличивая модуль упругости окончательного полимера. В патенте США 4139513 описано, что 2-метил-2-гидрокси-3-[3-[1,3,3,3-тетраметил-1-[(триметилсилил)окси]дисилоксанил]пропокси]пропиловый эфир 2-акриловой кислоты (SiGMA) может быть использован для создания линз, содержащих NVP и НЕМА. SiGMA является единственным описанным источником силикона. Тем не менее, вследствие относительно низкого содержания силикона в этих мономерах достичь желаемого уровня проницаемости для кислорода в окончательных полимерах трудно.
В US 2010/0048847 описаны силиконовые гидрогели, выполненные из смеси монометакрилоксиалкилполидиметилсилоксана примерно с 52% NVP, НЕМА и TRIS со смесью этанола и этилацетата в качестве разбавителя. Описанные полимеры являются (до различной степени) мутными, но в той же заявке описано, что мутность может быть уменьшена добавлением по меньшей мере примерно 1,5% метакриловой кислоты (МАА).
th
Добавление анионных мономеров, таких как МАА, может, тем не менее, вызвать гидролитическую нестабильность, как описано в "The role of ionic hydrophilic monomers in silicone hydrogels for contact lens application", Lai, Y., Valint, P., and Friends, G.; 213 ACS National Meeting, San Francisco, April 13-17, 1997. По этой причине требуется получение прозрачных, гидролитически стабильных, смачиваемых (без модификации поверхности) силиконовых гидрогелей с низкими показателями эластичности из комбинации монометакрилоксиалкилполидиметилсилоксанметакрилата, например mPDMS, и NVP.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к силиконовым гидрогелям, полученным из реакционной смеси, содержащей, состоящей из или по существу состоящей из
примерно от 37 до 75% масс. смеси медленнореагирующих гидрофильных мономеров, каждый из которых имеет период кинетического полупревращения, присущий медленнореагирующим гидрофильным мономерам; указанную смесь медленнореагирующих гидрофильных мономеров, содержащих по меньшей мере один медленнореагирующий ионный мономер;
по меньшей мере одного силиконсодержащего компонента, имеющего период кинетического полупревращения, присущий силиконсодержащему компоненту, который альтернативно может быть замещен по меньшей мере одной гидроксилсодержащей группой; и
по меньшей мере одного гидроксилсодержащего компонента, выбранного из силиконсодержащего компонента, замещенного по меньшей мере одной гидроксильной группой, по меньшей мере один мономер гидроксиалкила и их смеси,
где отношение времени полупревращения каждого из указанных, медленнореагирующих гидрофильных компонентов к времени полупревращения указанного силиконсодержащего компонента равно по меньшей мере 2.
Силиконовые гидрогели настоящего изобретения полезны в производстве биомедицинских и офтальмологических устройств и, в частности, контактных линз.
Описание фигур
На фиг. 1 схематически представлен блок линзы.
На фиг. 2 схематически представлен двухсекционный бокс отверждения, используемый для оценки кинетики.
На фиг. 3 схематически представлена секция 2 бокса отверждения, изображенного на фиг. 2.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к ионным силиконовым гидрогелям, полученным из реакционных смесей, содержащих по меньшей мере один гидрофильный компонент и ионный компонент, период кинетического полупревращения которых по меньшей мере в два раза дольше периода кинетического полупревращения самой медленнореагирующей силиконсодержащей композиции. По меньшей мере один компонент реакционной смеси содержит по меньшей мере одну гидроксильную группу. Полученные силиконовые гели удивительно легки в обработке и демонстрируют исключительное соотношение свойств, включая стабильность, мутность, содержание воды и проницаемость для кислорода. Введение ионного компонента как медленнореагирующей части реакционной смеси дает возможность получения ионных силиконовых гидрогелей с хорошей стабильностью и желаемым профилем поглощения.
Силиконовые гидрогелевые полимеры настоящего изобретения демонстрируют стабильность эластичных свойств. Под стабильными эластичными свойствами в настоящем описании понимаются такие эластичные свойства, которые увеличиваются менее чем примерно на 30%, и в некоторых вариантах осуществления менее чем примерно на 20% через 1, 3, 6 или 9 циклов стерилизации (121°С и 30 минут).
Термин "разбавитель" в настоящем описании относится к нереагирующим растворителям для реакционноспособных компонентов. Разбавители не вступают в реакцию с образованием компонентов биомедицинских устройств.
Биомедицинским устройством в настоящем описании является любой предмет, предназначенный для использования как в тканях млекопитающих или их физиологических жидкостях, так и на них, а также в тканях или физиологических жидкостях организма человека или на них. Примеры таких устройств включают, помимо прочего, катетеры, имплантаты, стенты и офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы, окклюдеры слезных точек и контактные линзы. Биомедицинские устройства представляют собой офтальмологические устройства, в частности контактные линзы, чаще всего контактные линзы, выполненные из силиконового гидрогеля.
Термин "офтальмологическое устройство" в настоящем описании означают продукт, находящийся внутри или на поверхности глаза. Термины "линзы" и "офтальмологическое устройство" в настоящем описании означают устройства, находящиеся внутри или на поверхности глаза. Эти устройства могут обеспечивать оптическую коррекцию, лечение ран, введение лекарственных препаратов, выполнение диагностики, косметическое улучшение или эффект, уменьшать засветку, блокировать ультрафиолетовые лучи или комбинацию эти функции. Неограничивающие примеры таких устройств включают офтальмологические устройства, такие как интраокулярные линзы, окклюдеры слезных точек и тому подобное. Термин "линза" (или контактная линза), помимо прочего, означает жесткие контактные и мягкие контактные линзы, искусственные хрусталики, накладные линзы, глазные вставки и оптические вставки.
Термин "реакционная смесь" в настоящем описании относится к реакционноспособным и нереакционноспособным компонентам (включая разбавитель), которые смешиваются вместе и вступают в реакцию образования силиконовых гидрогелей настоящего изобретения. К реакционноспособным компонентам относится все, что находится в реакционной смеси, за исключением разбавителя и любых дополнительных технологических добавок, которые не становятся частью структуры полимера.
При использовании в настоящем описании термин "(мет)" относится к необязательному метильному заместителю. Так, термин "(мет)акрилат" относится одновременно и к метакрильному, и к акрильному радикалам.
Все проценты в данном описании являются процентами по массе, если не указано иное.
Используемая в настоящем описании фраза "без модификации поверхности" или "поверхность не модифицирована" означает, что внешние поверхности устройства настоящего изобретения не модифицированы по отдельности для улучшения смачиваемости устройства. Модификации, которые могут иметь место в силу их включения в настоящее изобретение, включают плазменные модификации, привитую сополимеризацию, покрытие и тому подобное. Покрытия, которые обеспечивают, помимо прочих, иные свойства, чем улучшенная смачиваемость, а именно антимикробные покрытия и наложение цвета или другие косметические улучшения, не считаются модификацией поверхности.
Используемые в настоящем описании термины "силиконовые макромеры" и "силиконовые преполимеры" означают моно- и мультифункциональные силиконсодержащие соединения, имеющие молекулярную массу больше чем 2000.
Используемый в настоящем описании термин "гидроксилсодержащий компонент" означает любой компонент, который содержит по меньшей мере одну гидроксильную группу.
Используемый в настоящем описании термин "период кинетического полупревращения" означает время, требуемое в заданных условиях реакции для израсходования 50% реакционноспособных компонентов. Следует принять во внимание, что период кинетического полупревращения для данного компонента будет определяться другими компонентами реакционной смеси, а также выбранными условиями отверждения, которые описаны в данном описании подробно. Период кинетического полупревращения подсчитывается способом, описанным в примерах.
Соотношения периодов кинетического полупревращения должны быть подсчитаны с использованием периодов кинетического полупревращения, измеренных в конкретной реакционной смеси и условиях отверждения.
1-6
1-6
2-12
2-12
2-12
2-6
1-6
Используемый в настоящем описании термин "одновалентные реакционноспособные группы" относится к группам, способным вступать в реакции свободнорадикальной и/или катионной полимеризации. Неограничивающие примеры свободнорадикальных реакционноспособных групп включают (мет)акрилаты, стирилы, винилы, виниловые эфиры, Cалкил(мет)акрилаты, (мет)акриламиды, Cалкил(мет)акриламиды, N-виниллактамы, N-виниламиды, Салкенилы, Салкенилфенилы, Салкенилнафтилы, Салкенилфенил-Салкилы, О-винилкарбаматы и О-винилкарбонаты.
Неограничивающие примеры катионных реакционноспособных групп включают винилэфирные или эпоксидные группы, а также их смеси. Неограничивающие примеры свободнорадикальных реакционноспособных групп включают (мет)акрилат, акрилокси, (мет)акриламид и их смеси.
Используемый в настоящем описании термин "ионные компоненты" включает анионные компоненты, катионные компоненты, цвиттерионные компоненты, а также их смеси. Ионные компоненты включают соли ионных соединений и предшественников, которые могут быть конвертированы в ионную форму путем протонирования, депротонирования или умеренного гидролиза, описанного в патентах США 4810764 и 6902812, в которых азалактоны конвертируются в аминокислоты путем гидролиза.
В настоящем изобретении компоненты подобраны так, чтобы вступать в реакцию в конкретные моменты времени. Например, быстрореагирующие компоненты подобраны для полимеризации в основном в начале общей сополимеризации, в то время как медленнореагирующий гидрофильный мономер подобран так, чтобы полимеризоваться в основном в конце общей сополимеризации. Быстрореагирующие компоненты включают силиконсодержащие компоненты, мономеры гидроксиалкила и некоторые сшивающие агенты. В одном варианте осуществления медленнореагирующие компоненты имеют период кинетического полупревращения по меньшей мере вдвое дольше, чем самый быстрореагирующий силиконсодержащий мономер. Период кинетического полупревращения может быть измерен, как описано в данном описании. Следует отметить, что периоды кинетического полупревращения зависят от состава конкретной смеси.
Примерами медленнореагирующих групп являются (мета)акриламиды, винилы, аллилы и их комбинации и по меньшей мере одна гидрофильная группа. Неограничивающие примеры медленнореагирующих групп включают N-виниламиды, О-винилкарбаматы, О-винилкарбонаты, N-винилкарбаматы, О-виниловые эфиры, O-2-пропенил, в которых винильная или аллильная группа может быть дополнительно замещена метильной группой. Медленнореагирующие группы могут быть выбраны из числа N-виниламидов, О-винилкарбонатов и О-винилкарбаматов.
Примеры быстрореагирующих групп включают (мета)акрилаты, стирилы, (мета)акриламиды, а также их смеси. Как правило, (мета)акрилаты быстрее реагируют, чем (мета)акриламиды, и акриламиды быстрее реагируют, чем (мета)акриламиды.
1
2
Следует отметить, что повсюду в описании, в котором даны химические структуры, варианты, представленные как заменители в структуре, могут комбинироваться в любом сочетании. Следовательно, если структура содержит заместители R и R, каждый из которых имеет три перечня потенциальных групп, возможны 9 комбинаций. То же самое относится и к комбинации свойств.
К удивлению, оказалось, что путем подбора компонентов реакционной смеси можно получить силиконовые гидрогели, имеющие желаемое соотношение свойств. Реакционные смеси настоящего изобретения содержат примерно от 37 до примерно 75% масс., в некоторых вариантах осуществления примерно от 39 до примерно 70% масс., и в других вариантах осуществления примерно от 39 до примерно 60% масс. по меньшей мере одного медленнореагирующего гидрофильного мономера;
по меньшей мере один реакционноспособный силиконсодержащий компонент;
по меньшей мере один быстрореагирующий сшивающий агент, имеющий по меньшей мере две быстрореагирующие группы. Самый медленнореагирующий силиконсодержащий компонент имеет период кинетического полупревращения, который по меньшей мере равен половине периода кинетического полупревращения медленнореагирующего гидрофильного мономера. По меньшей мере один из указанных компонентов содержит по меньшей мере одну гидроксильную группу.
Первый компонент реакционной смеси представляет собой по меньшей мере один медленнореагирующий гидрофильный мономер. Медленнореагирующий гидрофильный мономер содержит медленнореагирующую группу и по меньшей мере одну гидрофильную группу. Реакционноспособная группа может быть составлена из N-виниламидов, О-винилкарбаматов, О-винилкарбонатов, N-винилкарбаматов, О-виниловых эфиров, O-2-пропенилов, в которых винильная или аллильная группа может быть дополнительно замещена метильной группой. В другом варианте осуществления реакционноспособные группы могут быть выбраны из N-виниламидов, О-винилкарбонатов и О-винилкарбаматов. Гидрофильные группы включают гидроксилы, амины, эфиры, амиды, группы аммония, карбоновую кислоту, карбаматы, их комбинации и тому подобное. Подходящие гидрофильные группы включают гидроксилы, эфиры, амиды, карбоновую кислоту, их комбинации и тому подобное.
Если (мета)акриламид выбран в качестве медленнореагирующего гидрофильного мономера, то к нему должен быть подобран силиконсодержащий мономер, имеющий очень короткий период кинетического полупревращения, такой как акрилат. Метакриламиды, как правило, реагируют медленнее, чем акриламиды, и крупные (мет)акриламиды реагируют медленнее, чем мелкие (мет)акриламиды. Примерами подходящего (мет)акриламида являются: бис-(2-гидроксиэтил)метакриламид, 2,3-дигидроксипропилметакриламид, N-[3-(диметиламино)пропил]метакриламид, N-[трис(гидроксиметил)метил]акриламид и метакриламиды, замещенные одной или двумя цепями полиэтиленгликоля, имеющими повторные структурные единицы 2-10, 2-5 и т.п. Если метакриламид выбран в качестве медленнореагирующего гидрофильного мономера, то к нему должен быть подобран быстрореагирующий силиконсодержащий мономер, такой как силиконакрилат, чтобы обеспечить желаемую разницу в периодах кинетического полупревращения. Например, N-[3-(диметиламино)пропил]метакриламид может быть использован в качестве медленнореагирующего гидрофильного мономера с силиконовыми акрилатами.
Медленнореагирующий гидрофильный мономер может быть выбран из N-виниламидных мономеров формулы I, из винилпирролидонов формулы II-IV, N-винилпиперидонов формулы V:
где R представляет собой водород или метил или R представляет водород;
1
2
3
6
7
10
11
3
2
3
2
2
3
3
2
R, R, R, R, R, R и R независимо выбраны из Н, СН, СНСН, СНСНСН, С(СН);
4
8
2
3
3
R и R независимо выбраны из СН, СНСН и -С(СН);
5
R выбран из водорода, метила, этила; и
9
2
3
2
3
R выбран из СН=СН, ССН=СН и СН=СНСН.
1
2
1
2
В одном варианте осуществления общее число атомов углерода в R и R равно 4 или меньше, и R и R могут быть метилом.
6
7
9
2
10
11
Медленнореагирующий гидрофильный мономер может быть выбран из N-виниламидных мономеров формулы I или из винилпирролидонов формулы II или IV. Соответственно, R представляет собой метил, R представляет собой водород, R представляет собой СН=СН, R и R представляют собой водород.
Медленнореагирующий гидрофильный мономер может быть выбран из винилового эфира этиленгликоля (EGVE), винилового эфира ди(этиленгликоля) (DEGVE), N-виниллактамов, включая N-винилпирролидон (NVP), 1-метил-3-метилен-2-пирролидон, 1-метил-5-метилен-2-пирролидон, 5-метил-3-метилен-2-пирролидон; 1-этил-5-метилен-2-пирролидон, N-метил-3-метилен-2-пирролидон, 5-этил-3-метилен-2-пирролидон, 1-н-пропил-3-метилен-2-пирролидон, 1-н-пропил-5-метилен-2-пирролидон, 1-изопропил-3-метилен-2-пирролидон, 1-изопропил-5-метилен-2-пирролидон, N-винил-N-метилацетамид (VMA), N-винил-N-этилацетамид, N-винил-N-этилформамид, N-винилформамид, N-винилацетамид, N-винилизопропиламид, аллиловый спирт, N-винилкапролактам, N-2-гидроксиэтилвинилкарбамат, N-карбоксивинил-β-аланин (VINAL), N-карбоксивинил-α-аланин и их смеси.
Следовательно, медленнореагирующий гидрофильный мономер может быть выбран из NVP, VMA и 1-метил-5-метилен-2-пирролидона. Медленнореагирующий гидрофильный мономер может содержать NVP.
Реакционная смесь может дополнительно содержать по меньшей мере один медленнореагирующий ионный компонент. Ионный компонент может быть катионным, анионным или цвиттерионным.
Подходящие реакционноспособные группы для ионных компонентов включают N-виниламиды, О-винилкарбаматы, O-винилкарбонаты, N-винилкарбаматы, О-виниловые эфиры, O-2-пропенил, в которых винильная или аллильная группы могут быть дополнительно замещены метильной группой, и в некоторых вариантах осуществления - метакриламидной реакционной группой. Предпочтительные реакционноспособные группы могут включать виниловые эфиры, винилкарбонаты и винилкарбаматы. Анионные компоненты также содержат по меньшей мере одну анионную группу, выбранную из карбоновых кислот, сульфоновых кислот, бороновых кислот, фосфоновых кислот и их солей, оксазолинов и их смесей.
Примеры анионных компонентов включают: 4-акриламинобутановую кислоту (ACAII), (3-акриламидофенил)бороновую кислоту (АРВА), 3-акриламидопропионовую кислоту, 5-акриламидопентановую кислоту, 3-акриламидо-3-метилбутановую кислоту (АМВА), N-винилоксикарбонил-α-аланин, N-винилоксикарбонил-β-аланин (VINAL), 2-винил-4,4-диметил-2-оксазолин-5-он (VDMO), реакционноспособные сульфонатные соли, включая соль винилсульфоната натрия, винилсульфонатную соль, 2-(карбоксиметокси)-1-виниловый эфир уксусной кислоты формулы:
1
16
16
1-3
1-4
где R представляет собой водород или метил, X представляет собой О или NR, R представляет собой водород или Cалкил, L представляет собой двухвалентную Салкильную группу, и их смеси.
Медленнореагирующий анионный компонент может быть выбран из группы, состоящей из N-винилоксикарбонил-α-аланина; N-винилоксикарбонил-β-аланина (VINAL); 2-винил-4,4-диметил-2-оксазолин-5-она (VDMO); соли винилсульфоната натрия; 2-(карбоксиметокси)-1-виниловых эфиров уксусной кислоты, приведенной выше формулы, их смесей и т.п.
Подходящие катионные компоненты включают медленнореагирующие компоненты с положительным зарядом. Катионные группы включают амино- и аммониевые группы. Примеры медленнореагирующих катионных компонентов включают аллиламины.
Цвиттерионные компоненты содержат катионный и анионный заряды в одной молекуле. Подходящие цвиттерионные группы включают аминокислоты, карбоксилаты аммония, сульфонаты аммония и фосфолипиды. Примеры включают 3-((3-метакриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (MAMPDAPS); 3-((3-акриламидопропил)диметиламмонио)пропан-1-сульфонат (AMPDAPS), винилкарбонаты или винилкарбаматы, в которых по меньшей мере одна группа замещена по выбору амином, аммонием, сульфонатом аммония, карбоксилатом аммония и фосфадитилсульфонатом, их комбинациями и т.п.
Ионные компоненты присутствуют в реакционной смеси в количестве ниже примерно 20% мольн., 15% мольн. и примерно от 0,5 и до примерно 10% мольн., примерно от 0,5 и до примерно 5% мольн. из расчета на все компоненты реакционной смеси.
Все медленнореагирующие компоненты могут иметь одинаковую реакционноспособную функциональную группу, например винильную.
Медленнореагирующие гидрофильные мономеры присутствуют в количествах, достаточных для обеспечения смачиваемости получаемого полимера. Смачиваемость может быть измерена через угол контакта. Желаемые углы контакта меньше чем примерно 80°, меньше чем примерно 70° и в некоторых вариантах осуществления меньше чем примерно 60°.
По меньшей мере один силиконсодержащий мономер является монофункциональным и содержит (а) быстрореагирующую группу и (b) полидиалкилсилоксановую цепь. Силиконсодержащий мономер может содержать быстрореагирующую группу, выбранную из (мет)акрилатов, стирилов, (мет)акриламидов и их смесей. По меньшей мере один силиконсодержащий мономер может дополнительно содержать по меньшей мере один фтор. Силиконсодержащий компонент может быть выбран из мономера моно(мет)акрилоксиалкилполидиалкилсилоксана формулы VII или мономера стирилполидиалкилсилоксана формулы VIII:
12
где R представляет собой водород или метил;
16
X представляет собой О или NR;
14
1
4
14
14
каждый R независимо представляет собой фенил или C-Салкил, который может быть замещен фтором, гидроксилом или эфиром, или каждый R независимо выбран из этильной и метильной групп; все R могут быть метилом;
15
1
4
R представляет собой незамещенный С-Салкил;
13
1
6
1
3
6
R представляет собой двухвалентную алкильную группу, которая дополнительно может быть функционально модифицирована группой, выбранной из групп эфиров, гидроксильных групп, групп карбаматов и их комбинаций, и C-Салкиленовых групп, которые могут быть замещены эфиром, гидроксилом и их комбинацией, или C или С-Салкиленовых групп, которые могут быть замещены эфиром, гидроксилом и их комбинацией;
а равен 2-50, и в некоторых вариантах осуществления 5-15;
16
1-4
R выбран из водорода, Cалкилов, которые дополнительно могут быть замещены одной гидроксильной группой или более или быть водородом или метилом;
12
14
R и каждый R может быть метилом.
14
По меньшей мере один R может быть 3,3,3-трифторпропилом.
Примеры подходящих силиконсодержащих мономеров включают монометакрилоксиалкилы, выбранные из группы, состоящей из полидиметилсилоксана с промежуточным моно-н-бутилом и концевым монометакрилоксипропилом, полидиметилсилоксана с промежуточным моно-н-метилом и концевым монометакрилоксипропилом, полидиэтилсилоксана с промежуточным моно-н-бутилом и концевым монометакрилоксипропилом, полидиметилсилоксана с промежуточным моно-н-метилом и концевым монометакрилоксипропилом, N-(2,3-дигидрооксипропан)-N'-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламида, α-(2-гидрокси-1-метакрилоксипропилоксипропил)-ω-бутилдекаметилпентасилоксана и их смесей.
Силиконсодержащие компоненты могут быть выбраны из группы, состоящей из полидиметилсилоксана с промежуточным моно-н-бутилом и концевым монометакрилоксипропилом, полидиметилсилоксана с промежуточным моно-н-метилом и концевым монометакрилоксипропилом, N-(2,3-дигидрооксипропан)-N'-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламида, α-(2-гидрокси-1-метакрилоксипропилоксипропил)-ω-бутилдекаметилпентасилоксана и их смесей.
Силиконсодержащий компонент может быть выбран из акриламидных силиконов US 20110237766 и, в частности, силиконовых мономеров, представленных общими формулами (s1)-(s6):
где m равно 4-12 или 4-10.
Также могут быть включены дополнительные силиконсодержащие компоненты, имеющие одну или более полимеризующихся групп. Могут быть включены любые дополнительные описанные силиконсодержащие компоненты, имеющие описанные реакционноспособные группы. Примеры включают силиконсодержащие мономеры, имеющие ответвляющиеся силоксановые цепи, такие как SiMAA (3-метакрилокси-2-гидроксипропокси)пропил-бис(триметилсилокси)метилсилан, также известный как SiGMA) и TRIS (3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан). Так как анионные компоненты медленно вступают в реакцию, то силиконовые гидрогели настоящего изобретения могут содержать быстрореагирующие силиконы, содержащие группы триметилсилоксисилоксана (TMS), такие как SiMAA и TRIS, даже в относительно больших количествах, достигающих примерно 20% масс. Тем не менее, ни SiMAA, ни TRIS не являются настолько эффективными, как основной силиконсодержащий компонент, в котором желательно иметь проницаемость для кислорода больше чем примерно 70 или 80 Dk. Соответственно, в одном варианте осуществления количество TRIS в одной рецептуре составляет менее чем примерно 15, 10 и 5% или TRIS отсутствует.
По меньшей мере один силиконсодержащий компонент присутствует в реакционной смеси в количестве, достаточном для обеспечения желаемой проницаемости кислорода. Преимуществом настоящего изобретения является то, что может быть достигнута проницаемость кислорода более чем примерно 70 баррер, более чем примерно 80 баррер, более чем примерно 90 баррер или более чем примерно 100 баррер. Пригодное количество будет определяться длиной силоксановой цепи, включенной в силиконсодержащие мономеры. Чем длиннее цепь силиконсодержащего мономера, тем меньше требуется мономера. Масса добавок составляет примерно от 20 до 60% масс. или примерно от 30 до 55% масс.
В одном варианте осуществления общее количество силикона в реакционной смеси (не считая разбавителя) составляет от 9 до 14% масс. и от 9 до 13% масс. С ограничением доли силикона и сочетанием этого с балансированием массы медленнореагирующего гидрофильного мономера и других реакционноспособных компонентов обеспечивается получение желаемой комбинации свойств, достигнутых в настоящем изобретении. Преимуществом настоящего изобретения является то, что силиконовые гидрогели, имеющие комбинацию показателей проницаемости кислорода и содержания воды, получают с добавлением умеренных количеств (менее чем 14% масс.) силикона.
Медленнореагирующий гидрофильный мономер и по меньшей мере один силиконсодержащий мономер выбирают таким образом, чтобы соотношение периодов кинетического полупревращения медленнореагирующего гидрофильного мономера к периоду кинетического полупревращения самого медленнореагирующего силиконсодержащего компонента составляло по меньшей мере 2, 3 или 5.
Согласно целям настоящего изобретения, желательно полимеризовать длинные цепи медленнореагирующего гидрофильного мономера. Значительное количество медленнореагирующего гидрофильного мономера должно полимеризоваться позже для достижения желаемого баланса свойств. В одном варианте осуществления это характеризуется соотношением (безразмерным) концентраций (выраженных в ммоль/г) медленнореагирующего гидрофильного мономера и самого медленнореагирующего силиконсодержащего мономера при конверсии 90% силиконсодержащего мономера ("соотношение конверсии"). Соотношение конверсии может быть примерно больше 10, по меньшей мере примерно 20 или по меньшей мере примерно 30.
Реакционная смесь может быть по существу свободна от TRIS и/или от силиконсодержащих макромеров или преполимеров.
По меньшей мере один из компонентов реакционной смеси должен содержать по меньшей мере одну гидроксильную группу. Гидроксил может содержаться в силиконсодержащем мономере, дополнительном мономере или их комбинации. Желательно, чтобы период кинетического полупревращения гидроксилсодержащего компонента был примерно равен периоду кинетического полупревращения силиконсодержащих мономеров. Предпочтительные соотношения периодов кинетического полупревращения гидроксилсодержащего компонента и силиконсодержащего мономера составляют примерно от 0,75 до примерно 1,5 и примерно от 0,8 до примерно 1,2. Гидроксилсодержащие компоненты могут иметь такую же реакционноспособную функциональность, как и силиконсодержащие мономеры.
Также (мет)акрилатные мономеры с гидроксильной(ыми) группой(ами), включая такие как SiMAA и НЕМА, обнаруживают лучшую совместимость с NVP, VMA и другими амидсодержащими мономерами, чем (мет)акриламидные мономеры с гидроксильной(ыми) группой(ами). Поэтому в одном варианте осуществления, где требуются прозрачные линзы с динамическими контактными углами менее чем примерно 80°, гидроксилсодержащие мономеры содержит (мет)акрилатные мономеры.
Гидроксилсодержащие компоненты и медленнореагирующий гидрофильный мономер образуют молярное соотношение, по меньшей мере равное примерно 0,15 или составляющее примерно от 0,15 до примерно 0,4. Этот показатель получают делением количества молей гидроксильных групп в мономерах, содержащих гидроксильные группы (включая любые гидроксильные группы медленнореагирующего гидрофильного мономера и силиконсодержащего мономера) на количество молей медленнореагирующего гидрофильного мономера в данной массе смеси мономеров. В этом варианте осуществления в реакционной смеси, содержащей HO-mPDMS (α-(2-гидрокси-1-метакрилоксипропилоксипропил)-ω-бутилдекаметилпентасилоксан), НЕМА (2-гидроксиэтйлметакрилат), EGVE и NVP, будут подсчитаны гидроксильные группы в каждом HO-mPDMS, НЕМА и EGVE. Гидроксильные группы, имеющиеся в разбавителе (если использовался), не включены в подсчет. По меньшей мере один силиконсодержащий мономер может содержать по меньшей мере одну гидроксильную группу.
Альтернативно, молярное соотношение всех гидроксильных групп реакционноспособных компонентов в реакционной смеси к силикону (НО:Si) составляет примерно от 0,16 до примерно 0,4. Молярное соотношение подсчитывают делением молярной концентрации гидроксильных групп в компонентах реакционной смеси (этот показатель отличается от показателя гидроксилов, являющихся частью медленнореагирующего мономера или разбавителей) на молярную концентрацию силикона. В этом варианте осуществления в подсчет включены гидроксиалкильные мономеры и любые гидроксилсодержащие силиконовые компоненты. Следовательно, при подсчете соотношения НО:Si реакционной смеси, содержащей HO-mPDMS, НЕМА, NVP и EGVE, будут подсчитаны только гидроксильные группы в каждом HO-mPDMS и НЕМА.
не-Si
не-Si
В другом варианте осуществления молярное соотношение гидроксильных групп в компонентах, не содержащих силикона (это гидроксилы, являющиеся частью медленнореагирующего мономера или разбавителей), к силикону составляет примерно от 0,13 до примерно 0,35. Следовательно, при подсчете соотношения НО:Si реакционной смеси, состоящей из HO-mPDMS, НЕМА, EGVE и NVP, будут подсчитаны только гидроксильные группы в НЕМА при подсчете соотношения НО:Si.
общий
Следует принять во внимание, что минимальное количество гидроксильного компонента будет зависеть от факторов, включая количество гидроксильных групп в гидроксиалкильном мономере, массу, молекулярную массу, наличие или отсутствие гидрофильной функциональности в силиконсодержащих компонентах. Например, когда НЕМА используют в качестве гидроксиалкильного мономера и mPDMS используют в количествах примерно 38% масс. как единственный силиконсодержащий мономер, то вносят по меньшей мере примерно 8% масс. НЕМА (0,16 НО:Si) для обеспечения желаемых показателей мутности. Тем не менее, когда используют меньшее количество mPDMS (примерно 20%), достаточно 2 или 3% НЕМА, чтобы обеспечить получение силиконовых гидрогелевых контактных линз, имеющих показатель % мутности ниже 50%. Аналогично, когда рецептура включает значительное количество гидроксилсодержащего силиконового компонента (более чем 20% масс. HO-mPDMS), то требуется не менее примерно 7% масс. НЕМА (0,13 НО:Si или 0,24 НО:Si), чтобы обеспечить желаемый уровень мутности.
Подходящими гидроксилсодержащими мономерами являются мономеры гидроксиалкил(мет)акрилата или (мет)акриламида формулы IX или стириловое соединение формулы X:
1
где R представляет собой водород или метил,
16
16
1
4
X представляет собой О или NR, R представляет собой Н, С-Салкил, который может быть дополнительно замещен по меньшей мере одним ОН, метилом или 2-гидроксиэтилом, и
17
2
4
R выбран из моно- или дигидроксизамещенного С-Салкила и поли(этиленгликоля), имеющего 1-10 повторяющихся структурных единиц, или 2-гидроксиэтила, 2,3-дигидроксипропила, 2-гидроксипропила.
1
2
4
1
2
4
1
2
4
R может быть Н или метилом, X может быть кислородом, и R выбран из моно- или дигидроксизамещенного С-Салкила и поли(этиленгликоля), имеющего 1-10 повторяющихся структурных единиц. R может быть метилом, X может быть кислородом, R выбран из моно- или дигидроксизамещенного С-Салкила и поли(этиленгликоля), имеющего 2-20 повторяющихся структурных единиц, и альтернативно, R является метилом, X является кислородом, R выбран из моно- или дигидроксизамещенного С-Салкила. Соответственно, по меньшей мере одна гидроксильная группа может быть на конце алкильной группы R.
Примерами подходящих гидроксиалкилсодержащих мономеров являются: 2-гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксиэтилакрилат, 3-гидроксипропил(мет)акрилат, 2-гидроксипропил(мет)акрилат, 1-гидроксипропил-2-(мет)акрилат, 2-гидрокси-2-метилпропил(мет)акрилат, 3-гидрокси-2,2-диметилпропил(мет)акрилат, 4-гидроксибутил(мет)акрилат, глицерин(мет)акрилат, 2-гидроксиэтил(мет)акриламид, монометакрилат полиэтиленгликоля, бис-(2-гидроксиэтил) (мет)акриламид, 2,3-дигидроксипропил(мет)акриламид и их смеси.
Гидроксилсодержащий мономер может быть выбран из группы, состоящей из 2-гидроксиэтилметакрилата, глицеринметакрилата, 2-гидроксипропилметакрилата, гидроксибутилметакрилата, 3-гидрокси-2,2-диметилпропилметакрилата и их смесей.
Гидроксилсодержащий мономер может содержать 2-гидроксиэтилметакрилат, и в другом варианте осуществления содержать 3-гидрокси-2,2-диметилпропилметакрилат. Гидроксилсодержащий мономер может содержать глицеринметакрилат.
2
1-6
2
Реакционная смесь может также содержать дополнительные гидрофильные мономеры. Могут быть использованы любые гидрофильные мономеры, используемые для получения гидрогелей. Например, могут использоваться мономеры с содержанием акрильных групп (CH=CROX, где R представляет собой водород или Cалкил, X представляет собой О или N) или винильных групп (-С=СН). Примерами дополнительных гидрофильных мономеров являются N,N-диметилакриламид, полиэтиленгликольмонометакрилат, метакриловая кислота, акриловая кислота, их комбинации и т.п.
Если дополнительные гидрофильные мономеры имеют период кинетического полупревращения, занимающий промежуточное положение между медленнореагирующими гидрофильными мономерами и силиконсодержащими компонентами, описанными в данном описании, то их концентрации в рецептурах настоящего изобретения могут быть ограничены концентрациями, которые не обеспечивают линзам наступающий контактный угол выше, чем примерно 80°. Термин "промежуточный период полупревращения" означает период, который на 20-70% короче периода полупревращения самого медленнореагирующего силиконового компонента. Например, если дополнительным мономером является N,N-диметилакриламид, то количество дополнительного гидрофильного мономера не превышает 3% масс. в случае, если требуется получение линз без покрытия. Когда предполагается модификация поверхности линзы, то можно добавить больше дополнительных мономеров.
Реакционные смеси настоящего изобретения могут дополнительно содержать по меньшей мере один сшивающий агент, период кинетического полупревращения которого меньше периода кинетического полупревращения по меньшей мере одного из силиконсодержащих мономеров, содержащихся в реакционной смеси, или равен этому периоду. Сшивающий агент представляет собой мономер с двумя или более полимеризующимися двойными связями. Было обнаружено, что когда период кинетического полупревращения сшивающего агента дольше, чем по меньшей мере у одного из силиконсодержащих мономеров, то получившийся гидрогель обнаруживает сниженные эластичные свойства и повышенное содержание воды. К удивлению, скорость реакции сшивающего агента может быть значительно снижена добавлением вещества, поглощающего ультрафиолетовые лучи. Это увеличивает период кинетического полупревращения и в некоторых системах приводит к изменению порядка реакции настолько, что сшивающий агент вступает в реакцию медленнее, чем силиконсодержащие мономеры. При этих обстоятельствах требуется использование сшивающего агента с более высокой скоростью реакции при наличии выбранного поглотителя ультрафиолетовых лучей.
Подходящими сшивающими агентами могут быть этиленгликольдиметакрилат (EGDMA), триметилпропантриметакрилат (ТМРТМА), глицеринтриметакрилат, полиэтиленгликольдиметакрилат (где полиэтиленгликоль предпочтительно имеет молекулярную массу, например, до 5000) и другие полиакрилаты и эфиры полиметакрилатов, такие как полиоксиэтиленполиолы с блокированными концевыми группами, описанные выше и содержащие две или более концевых метакрилатных групп. Сшивающий агент может применяться в обычных количествах, например, примерно от 0,000415 до примерно 0,0156 моль на 100 грамм реакционноспособных компонентов реакционной смеси. Альтернативно, если гидрофильные мономеры и/или силиконсодержащие мономеры действуют в качестве сшивающих агентов, добавление дополнительного сшивающего агента в реакционную смесь необязательно. Примерами гидрофильных мономеров, которые действуют в качестве сшивающих агентов и чье присутствие не требует добавления дополнительных сшивающих агентов в реакционную смесь, являются полиоксиэтиленполиолы, описанные выше и содержащие две или более концевых метакрилатных групп.
Примером силиконсодержащего мономера, которые действует в качестве сшивающего агента и чье присутствие не требует добавления дополнительных сшивающих агентов в реакционную смесь, является α,ω-бисметакрилпропилполидиметилсилоксан.
Реакционные смеси также могут содержать множество сшивающих агентов в зависимости от реакционного соотношения гидрофильного компонента. Для очень медленнореагирующих гидрофильных компонентов (например, VMA, EGVE, DEGVE) сшивающие агенты, имеющие медленнореагирующие функциональные группы (например, дивинил, тривинил, диаллил, триаллил) или комбинацию медленнореагирующих функциональных групп и быстрореагирующих функциональных групп (например, HEMAV, аллилметакрилат), могут быть комбинированы со сшивающими агентами, имеющими быстрореагирующие функциональные группы для улучшения задержания полимеров медленнореагирующих мономеров в окончательном гидрогеле.
Реакционная смесь может содержать по меньшей мере два сшивающих агента, по меньшей мере один быстрореагирующий сшивающий агент, имеющий по меньшей мере две быстрореагирующие группы, которые вступают в реакцию с силиконовыми компонентами и гидроксилсодержащими компонентами, и по меньшей мере один медленнореагирующий сшивающий агент, имеющий по меньшей мере две медленнореагирующие группы, которые вступают в реакцию с медленнореагирующим гидрофильным мономером. Эта смесь быстро- и медленносшивающих агентов обеспечивает окончательному полимеру улучшенную эластичность и восстановление формы, в частности на поверхности линзы. Примерами подходящих сшивающих агентов первого типа являются такие, которые содержат только (мет)акрилатную функциональную группу, такую как EGDMA, TEGDMA и их комбинации. Примерами подходящих сшивающих агентов второго типа являются такие, которые содержат только винильную функциональную группу, такую как триаллилцианурат (ТАС). Когда используют смеси, подходящее количество всех сшивающих агентов в реакционной смеси составляет примерно от 0,10 до примерно 2% или примерно от 0,10 до примерно 1% без учета разбавителя. В другом варианте осуществления общее количество всех сшивающих агентов в реакционных смесях составляет от 0,7 до примерно 6,0 ммоль/100 г полимеризующихся компонентов, от 0,7 до примерно 4,0 ммоль на 100 г реакционноспособных компонентов. Быстро- и медленносшивающие агенты присутствуют в соответствующих количествах примерно от 0,3 до примерно 2,0 ммоль/100 г полимеризующихся компонентов или примерно от 0,4 до примерно 2,0 ммоль на 100 г реакционноспособных компонентов.
Реакционная смесь может также содержать по меньшей мере одно соединение, поглощающее ультрафиолетовый (УФ) свет. К удивлению, соединения, поглощающие УФ-свет, могут значительно воздействовать на кинетику реакционноспособных компонентов реакционной смеси настоящего изобретения. Например, было обнаружено, что бензотриазолы снижают скорость реакции NVP и TEGDMA в некоторых системах больше, чем скорость реакции силиконсодержащих компонентов. В случае с NVP это целесообразно, так как обеспечивается дополнительная гибкость в обработке и исключительный баланс свойств, включая содержание воды более примерно 60%, показатели мутности менее чем примерно 50%, менее чем 10%, наступающий контактный угол менее чем 60° и показатель Dk более чем 80. Когда силиконовый гидрогель будет использоваться в качестве офтальмологического устройства, желательно добавление реакционноспособного соединения, поглощающего УФ, в реакционную смесь, чтобы образовавшийся силиконовый гидрогель поглощал УФ. Тем не менее, нереакционноспособное соединение, поглощающее УФ, может быть использовано для достижения желаемой кинетики реакции. Альтернативно, могут быть использованы фильтры для растворов. Предполагается, что поглотители УФ в реакционных смесях блокируют проходящий свет длиной волны менее 370 нм, который меняет спектр света, направленный на фотоинициатор, активируемый видимым светом. Это способствует снижению скорости инициации, а также снижению концентрации присутствующих радикалов инициации, что в свою очередь, как предполагается, значительно влияет на скорость полимеризации мономеров. Это влияние в основном оказывается на самые медленно- и быстрореагирующие мономеры. В нескольких примерах, приведенных в данном описании, NVP (самый медленнореагирующий) и TEGDMA (самый быстрореагирующий) являются наиболее чувствительными к наличию поглотителя УФ.
Подходящий поглотитель УФ может быть выбран из 2-(2-гидроксифенил)бензотриазолов, 2-гидроксибензофенонов, 2-гидроксифенилтриазинов, оксанилидов, цианоакрилатов, салицилатов и 4-гидроксибензоатов, которые могут в ходе дальнейшей реакции включать реакционноспособные полимеризующиеся группы, такие как (мет)акрилаты. Конкретными примерами поглотителей УФ, включающих полимеризующиеся группы, являются 2-(2'-гидрокси-5-метакрилиоксиэтилфенил)-2Н-бензотразол (Norbloc), 5-винил- и 5-изопропенил-производные 2-(2,4-дигидрооксифенил)-2Н-бензотразола и 4-акрилаты или 4-метакрилаты 2-(2,4-дигидрооксифенил)-2Н-бензотриазола или 2-(2,4-дигидрооксифенил)-1,3-2Н-дибензотриазола, их комбинации и т.п. Поглотитель УФ может добавляться в количествах примерно от 0,5 до примерно 4% масс. и соответственно примерно от 1 до примерно 2% масс.
е
Предпочтительно добавлять инициатор полимеризации в реакционную смесь. Может применяться либо термо-, либо фотоинициация, либо их комбинация. В одном варианте осуществления реакционная смесь настоящего изобретения содержит по меньшей мере один фотоинициатор. Применение фотоинициации обеспечивает желаемую продолжительность отверждения (время достижения по существу полного отверждения) менее чем примерно 30 минут, менее чем примерно 20 минут или менее чем примерно 15 минут. Фотополимеризационные системы дают возможность быть более гибкими в подгонке свойств получаемого силиконового гидрогеля посредством использования поглотителей УФ в реакционных смесях. Подходящие системы фотоинициаторов включают ароматические альфа-гидроксикетоны, алкоксиоксибензоины, ацетофеноны, ацилфосфиноксиды, бисацилфосфиноксиды и третичный амин с дикетоном, их смеси и т.п. Примерами фотоинициаторов являются 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2-гидрокси-2-метил-1-фенилпропан-1-он, бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилфенилфосфиноксид (DMBAPO), бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид (Irgacure 819), 2,4,6-триметилбензилдифенилфосфиноксид и 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, бензоинметиловый эфир и комбинация камфорахинона и этил 4-(N,N-диметиламино)бензоата. К коммерчески доступным инициаторам видимого света относятся Irgacure 819, Irgacure 1700, Irgacure 1800, Irgacure 819, Irgacure 1850 (все - производства Ciba Specialty Chemicals) и инициатор Lucirin ТРО (производства BASF). Коммерчески доступные УФ-фотоинициаторы включают Darocur 1173 и Darocur 2959 ("Ciba Specialty Chemicals"). Эти и другие фотоинициаторы, которые можно использовать в этих целях, описаны в томе III "Photoinitiators for Free Radical Cationic & Anionic Photopolymerization", 2 издание Дж.В. Кривелло и К. Диетликер; под редакцией Дж. Брэдли; издательство "John Wiley and Sons"; Нью-Йорк; 1998, который включен в данное описание посредством ссылки. К подходящим тепловым инициаторам относятся лаурилпероксид, бензоилпероксид, изопропилперкарбонат, азобисизобутуронитрил и подобные соединения. Инициатор используется в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации полимеризации реакционной смеси, например, примерно от 0,1 до примерно 2 массовых частей на 100 частей вступающего в реакцию мономера.
Инициатор используют в реакционной смеси в эффективных количествах для инициации полимеризации реакционной смеси, например, примерно от 0,1 до примерно 2 массовых частей на 100 частей вступающего в реакцию мономера. Как показано в примерах, концентрация используемых фотоинициаторов может влиять на кинетику реакции реакционноспособных компонентов. При увеличении количества инициатора, как правило, периоды кинетического полупревращения всех компонентов сокращаются, причем воздействие на периоды полупревращения происходит неодинаково. Таким образом, соотношение медленнореагирующего мономера и силиконсодержащего мономера может быть отрегулировано путем изменения концентрации инициатора. Воздействие может быть усилено добавлением или увеличением концентрации ингибиторов, добавляемых в реакционную смесь. Некоторые ингибиторы могут быть включены в состав выбранных мономеров. Ингибиторы могут быть специально добавлены в реакционную смесь. Количество ингибитора, которое может быть добавлено, составляет от 100 до 2500 мкг/г реакционной смеси.
Ингибиторы могут добавляться необязательно. К удивлению, добавление даже значительного количества ВНТ, ингибитора свободных радикалов, не изменило существенно измеренные периоды полупревращения. Тем не менее, добавление большого количества ингибитора изменило свойства полученных линз, уменьшив модуль упругости. Поэтому может быть желательно добавлять по меньшей мере один ингибитор в реакционную смесь. Ингибиторами свободных радикалов являются соединения, которые быстро реагируют с размножающимися радикалами с образованием разновидностей стабильных радикалов, которые прекращают развитие цепной реакции. Классы ингибиторов включают хиноны, замещенные фенолы, вторичные ароматические амины, лактоны и нитросоединения. Некоторые примеры ингибиторов включают бутилгидрокситолуол (ВНТ), монометиловый эфир гидрохинона (МЭГХ), гидроксиамины, производные бензофуранона, молекулярный кислород, витамин Е, смеси оксид азота/диоксид азота (которая образует свободные нитроксильные радикалы in situ), их комбинации и т.д.
Примеры классов регуляторов степени полимеризации включают алкилтиолы, эфиры дитиокарбоновой кислоты, их комбинации и т.д. Примеры контролируемых источников свободных радикалов включают радикальную полимеризацию под действием нитроксилов (NMP) (включая описанные в "The Chemistry of Radical Polymerization", 2-е изд., Moad and Solomon, стр. 472-479), радикальную полимеризацию с переносом атома (ATRP), включая активированные органические галиды с низким молекулярной массой (включая описанные в "The Chemistry of Radical Polymerization", 2-е изд., Moad and Solomon, стр. 488-489 и 492-497), радикальную полимеризацию с обратимой передачей цепи (RAFT), включая тиокарбонилтио-реагенты (например, описанные в "The Chemistry of Radical Polymerization", 2-е изд., Moad and Solomon, стр. 508-514). Если используют контролируемые свободнорадикальные инициаторы, то их используют в виде части или всей системы инициации.
Полимеризация реакционной смеси может быть инициирована при использовании соответственно выбранного видимого или ультрафиолетового света. Альтернативно, инициацию можно проводить без фотоинициатора, например с помощью электронного пучка. Инициаторы могут быть выбраны из бисацилфосфиноксидов, таких как бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид (Irgacure 819) или комбинации 1-гидроксициклогексилфенилкетона и бис(2,6-диметоксибензоил)-2,4-4-триметилпентилфосфиноксида (DMBAPO).
Предпочтительным способом инициации полимеризации является видимый свет. Бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид (Irgacure 819) является подходящим фотоинициатором.
Реакционная смесь может также содержать по меньшей мере один разбавитель или быть "чистой". Выбранные растворители должны растворять компоненты реакционной смеси. Следует принять во внимание, что свойства выбранных гидрофильных и гидрофобных компонентов могут влиять на свойства разбавителей, которые обеспечивают улучшение совместимости. Например, если реакционная смесь содержит только умеренно противоположные компоненты, то может быть использован разбавитель, имеющий умеренный δp. Если реакционная смесь содержит сильно противоположные компоненты, то требуется разбавитель с высоким показателем δp. Тем не менее, по мере того как разбавитель становится более гидрофобным, стадии обработки, необходимые для замещения разбавителя водой, будут требовать использования вместо воды других растворителей. Это может привести к нежелательному росту сложности и стоимости производственного процесса. Таким образом, важно подобрать разбавитель, который обеспечивает желаемую совместимость компонентов при необходимом уровне производственного удобства.
Тип и количество используемого разбавителя также влияют на свойства образовавшегося полимера и изделия. Мутность и смачиваемость конечного изделия можно улучшить, подобрав относительно гидрофобные разбавители и/или уменьшив концентрацию используемого разбавителя.
К разбавителям, используемым в производстве устройств данного изобретения, относятся эфиры, сложные эфиры, амиды, спирты, карбоновые кислоты и их комбинации. Амиды, карбоновые кислоты и спирты относятся к предпочтительным разбавителям, и карбоновые кислоты, вторичные и третичные спирты относятся к наиболее предпочтительным разбавителям.
К примерам спиртов, используемых в данном изобретении в качестве разбавителей, относятся спирты, имеющие формулу:
где R, R' и Rʺ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, линейного, разветвленного или циклического одновалентного алкила, имеющего 1-10 атомов углерода, который может быть необязательно замещен одной или несколькими группами, включающими галогены, сложные и простые эфиры, арилы, амины, амиды, алкены, алкины, карбоновые кислоты, спирты, альдегиды, кетоны и подобные, либо любые два или все три R, R' и Rʺ могут быть связаны вместе с образованием одной или более циклических структур, таких как алкил, имеющий 1-10 атомов углерода, который также может быть замещенным, как описано в данном описании, при условии, что не более чем один из R, R' и Rʺ является Н.
Предпочтительно, чтобы R, R' и Rʺ независимо выбирались из Н или незамещенных линейных, разветвленных или циклических алкильных групп, имеющих 1-7 атомов углерода. Еще более предпочтительно, чтобы R, R' и Rʺ независимо выбирались из незамещенных линейных, разветвленных или циклических алкильных групп, имеющих 1-7 атомов углерода. Предпочтительный разбавитель может иметь 4 или больше, еще предпочтительнее 5 или больше атомов углерода, потому что разбавители с большим молекулярной массой имеют более низкую летучесть и более низкую воспламеняемость. Когда один из R, R' и Rʺ представляет собой Н, структура превращается во вторичный спирт. Когда ни один из R, R' и Rʺ не является Н, структура превращается в третичный спирт. Третичные спирты более предпочтительны, чем вторичные спирты.
Предпочтительно, чтобы разбавители были инертными и легко замещались водой, когда общее число атомов углерода составляет пять или меньше.
Примерами полезных вторичных спиртов являются 2-бутанол, 2-пропанол, ментол, циклогексанол, циклопентанол и экзонорборнеол, 2-пентанол, 3-пентанол, 2-гексанол, 3-гексанол, 3-метил-2-бутанол, 2-гептанол, 2-октанол, 2-нонанол, 2-деканол, 3-октанол, норборнеол и подобные.
Примерами полезных третичных спиртов являются: трет-бутанол, трет-амиловый спирт, 2-метил-2-пентанол, 2,3-диметил-2-бутанол, 3-метил-3-пентанол, 1-метилциклогексанол, 2-метил-2-гексанол, 3,7-диметил-3-октанол, 1-хлор-2-метил-2-пропанол, 2-метил-2-гептанол, 2-метил-2-октанол, 2-2-метил-2-нонанол, 2-метил-2-деканол, 3-метил-3-гексанол, 3-метил-3-гептанол, 4-метил-4-гептанол, 3-метил-3-октанол, 4-метил-4-октанол, 3-метил-3-нонанол, 4-метил-4-нонанол, 3-метил-3-октанол, 3-этил-3-гексанол, 3-метил-3-гептанол, 4-этил-4-гептанол, 4-пропил-4-гептанол, 4-изопропил-4-гептанол, 2,4-диметил-2-пентанол, 1-метилциклопентанол, 1-этилциклопентанол, 1-этилциклопентанол, 3-гидрокси-3-метил-1-бутен, 4-гидрокси-4-метил-1-циклопентанол, 2-фенил-2-пропанол, 2-метокси-2-метил-2-пропанол, 2,3,4-триметил-3-пентанол, 3,7-диметил-3-октанол, 2-фенил-2-бутанол, 2-метил-1-фенил-2-пропанол и 3-этил-3-пентанол и подобные.
2
16
Примерами полезных карбоновых кислот являются C-C карбоновые кислоты с одной или двумя карбоксильными группами и, альтернативно, с фенильной группой. Конкретные примеры включают уксусную кислоту, декановую кислоту, додекановую кислоту, октановую кислоту, бензиловую кислоту, их комбинации и т.п.
Один спирт или смеси из двух или более указанных выше спиртов приведенной выше структуры могут использоваться в качестве разбавителя для получения полимера по данному изобретению.
Разбавитель может быть выбран из вторичных и третичных спиртов, имеющих по меньшей мере 4 атома углерода. Подходящие примеры включают трет-бутанол, трет-амиловый спирт, 2-бутанол, 2-метил-2-пентанол, 2,3-диметил-2-бутанол, 3-метил-3-пентанол, 3-этил-3-пентанол, 3,7-диметил-3-октанол.
Разбавитель может быть выбран из гексанола, гептанола, октанола, нонанола, деканола, трет-бутилового спирта, 3-метил-3-пентанола, изопропанола, трет-амилового спирта, этиллактата, метиллактата, изопропиллактата, 3,7-диметил-3-октанола, диметилформамида, диметилацетамида, диметилпропионамида, N-метилпирролидинона и их смесей. Дополнительные разбавители, подходящие для данного изобретения, описаны в патенте США 6020445 и US 2010-0280146 А1, содержание которых включено в настоящее описание посредством ссылки.
Разбавитель может быть водорастворимым в рабочих условиях и легко вымывается из линзы водой за короткое время. К подходящим водорастворимым разбавителям относятся 1-этокси-2-пропанол, 1-метил-2-пропанол, трет-амиловый спирт, метиловый эфир трипропиленгликоля, изопропанол, 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилпропионамид, этиллактат, метиловый эфир дипропиленгликоля, их смеси и подобные. Использование водорастворимого разбавителя позволяет проводить обработку после формовки с помощью только воды или водных растворов, одним из основных компонентов которых является вода.
Количество разбавителя может достигать 40% масс. от общего количества всех компонентов реакционной смеси. Разбавитель может использоваться в количествах менее чем 30% масс., в количествах от 2 до 20% масс. от общего количества всех компонентов реакционной смеси.
Было обнаружено, что даже малые количества разбавителя, такие как 2-20% масс., могут снижать упругие свойства образовавшегося полимера на 20% и улучшить смачиваемость получаемых полимеров и линз.
Разбавитель может также содержать дополнительные компоненты для снижения модуля упругости получаемых полимеров и улучшения эффективности отверждения и уменьшения количества остаточных продуктов. Желательно наличие компонентов, увеличивающих вязкость реакционной смеси и/или усиливающих степень соединения водорода с медленнореагирующим гидрофильным мономером. К подходящим компонентам относятся полиамиды, полилактамы, такие как PVP и их сополимеры, полиолы и полиолсодержащие компоненты, такие как глицерин, борная кислота, глицериновые эфиры борной кислоты, полиалкиленгликоли, их комбинации и тому подобное.
К подходящим полилактамам относятся PVP и сополимеры, содержащие повторяющиеся структурные единицы NVP и гидрофильных мономеров. Полилактам выбран из PVP и полиамида, содержащего DMA.
w
w
Используемые полиамиды и полилактамы имеют молекулярную массу примерно от K12-K120 (примерно от 3900 до примерно 3000000 дальтон M) или от K30 до K90 (примерно от 42000 до примерно 1300000 дальтон M).
К подходящим полиалкиленгликолям относятся полиэтиленгликоль и полипропиленгликоли, имеющие молекулярную массу до примерно 350 и соответственно меньше чем примерно 200 г/моль.
Полиолы, полиолсодержащие компоненты, полиамиды и полилактамы используют в количествах менее чем 5% масс. или примерно от 0,2 до примерно 5% масс. Разбавители и соразбавители настоящего изобретения также снижают количество остаточного продукта в полимере в конце фотоотверждения. Это обеспечивает линзам более стабильные свойства, включая диаметр. Оставшийся в конце отверждения медленнореагирующий гидрофильный компонент может быть менее чем 2% масс. от отвержденного полимера ((масса оставшегося компонента/масса отвержденного полимера)*100%) или менее чем 1% масс. и в некоторых случаях менее чем 0,8% масс. Снижение количества остаточного продукта придает линзам более стабильные свойства, включая диаметр, величина которого может различаться менее чем на 0,05 мм.
Реакционноспособная смесь, помимо прочего, может содержать дополнительные компоненты, такие как лекарственные препараты, антибактериальные соединения, реакционноспособные окрашивающие средства, пигменты, сополимеризуемые и неполимеризуемые красители, разделительная смазка и их комбинации.
Комбинации реакционноспособных компонентов и разбавителей включают такие, которые содержат примерно от 20 до примерно 65% масс. силиконсодержащего мономера, примерно от 37 до примерно 70% масс. медленнореагирующего гидрофильного мономера, примерно от 2 до примерно 40% масс. гидроксилсодержащего компонента, примерно от 0,2 до примерно 3% масс. по меньшей мере одного сшивающего мономера, примерно от 0 до примерно 3% масс. мономера - поглотителя УФ (все из расчета на массовый % всех реакционноспособных компонентов). Смесь может дополнительно содержать примерно от 20 до примерно 60% масс. (из расчета на массовый % всех компонентов, как реакционноспособных, так и нереакционноспособных) одного или нескольких разбавителей.
Реакционные смеси по настоящему изобретению можно образовать любым способом, известным специалистам в данной области, таким как взбалтывание или перемешивание, и использовать для формирования полимерных изделий или устройств известными способами.
Например, биомедицинские приборы согласно данному изобретению можно изготовить путем смешения реакционноспособных компонентов и разбавителя(ей) с инициатором полимеризации и отверждения в подходящих условиях до формирования продукта, который впоследствии превращают в соответствующую форму путем токарной обработки, резки и т.п. Альтернативно, реакционную смесь можно поместить в пресс-форму и впоследствии отвердить в соответствующее изделие.
Для обработки реакционной смеси при производстве контактных линз известны различные способы, включая центробежное литье и статическое литье. Способы литья во вращающейся форме раскрыты в патентах США 3408429 и 3660545, и способы литься в неподвижной форме раскрыты в патентах США 4113224 и 4197266. Способом изготовления контактных линз с использованием полимеров, составляющих предмет настоящего изобретения, может быть прямое формование силиконовых гидрогелей, которое отличается экономичностью и позволяет точно контролировать конечную форму гидратированной линзы. При использовании данного способа реакционную смесь помещают в форму для отливки, имеющую геометрическую форму, которую необходимо придать готовому силиконовому гидрогелю, т.е. набухшему в воде полимеру. Реакционную смесь подвергают воздействию в таких условиях, при которых полимеризуются мономеры, в результате чего получают смесь полимера и разбавителя, имеющую примерно такую форму, которая необходима для конечного продукта.
На фиг. 1 представлена офтальмологическая линза 100, являющаяся контактной линзой, и части пресс-формы 101-102, применяемые для изготовления офтальмологической линзы 100. Части пресс-формы могут включать заднюю поверхность пресс-формы 101 и переднюю поверхность пресс-формы 102. Термин "передняя поверхность пресс-формы" в настоящем описании относится к части пресс-формы, чья вогнутая поверхность 104 является поверхностью, формирующей переднюю поверхность офтальмологической линзы. Аналогично термин "задняя поверхность пресс-формы" относится к части пресс-формы 101, чья выпуклая поверхность 105 является поверхностью, формирующей заднюю поверхность офтальмологической линзы 100. Части пресс-формы 101 и 102 могут иметь выпукло-вогнутую конфигурацию, предпочтительно с плоской круговой кромкой, ограничивающей по окружности края выпукло-вогнутых частей пресс-формы 101-102.
Обычно части пресс-формы 101-102 выстроены в виде "сэндвича". Передняя поверхность пресс-формы 102 находится снизу, вогнутая поверхность 104 пресс-формы обращена вверх. Задняя поверхность пресс-формы 101 может быть расположена симметрично на вершине передней поверхности пресс-формы 102, выпуклая поверхность 105 задней поверхности пресс-формы 101 частично проецируется в вогнутую область передней поверхности пресс-формы 102. Задняя поверхность пресс-формы 101 может быть такого размера, что ее выпуклая поверхность 105 входит в контакт с наружным краем вогнутой поверхности 104 передней части пресс-формы 102 по всей окружности, образуя тем самым изолированную полость пресс-формы, в которой формируется офтальмологическая линза 100.
Части пресс-формы 101-102 могут быть сделаны из термопластика и быть прозрачными для инициирующего полимеризацию актиничного излучения, под которым подразумевают, что по меньшей мере некоторая часть, а иногда все излучение с интенсивностью и длиной волны, эффективными для инициирования полимеризации реакционной смеси в полости пресс-формы, может проходить через части пресс-формы 101-102.
Например, термопластики, пригодные для изготовления частей пресс-формы, могут включать: полистирол; поливинилхлорид; полиолефин, такой как полиэтилен и полипропилен; сополимеры смесей стирола и акрилонитрила или бутадиена, полиакрилонитрил, полиамиды, сложные полиэфиры, сополимеры циклических олефинов, такие как Topas, доступный на фирме Ticona, или Zeonor, доступный на фирме Zeon, комбинации любого из приведенных выше или другой известный материал.
Вследствие полимеризации реакционной смеси с образованием линзы 100 поверхность линзы 103 обычно прилипает к поверхности 104 части пресс-формы. Стадии настоящего изобретения способствуют отделению поверхности 103 от поверхности части пресс-формы.
Первую часть пресс-формы 101 можно отделить от второй части пресс-формы 102 в ходе извлечения из пресс-формы. Линза 100 может прилипать ко второй части пресс-формы (то есть к передней кривизне пресс-формы) в ходе процесса отверждения и оставаться на второй части пресс-формы 102 после разделения до тех пор, пока линзу 100 не отделят от передней кривизны пресс-формы 102. Альтернативно, линза 100 может прилипать к первой части пресс-формы 101.
Линза 100 может быть извлечена из пресс-формы любым способом, включая контакт с растворителем или сухое извлечение. Например, линза 100 и часть пресс-формы, к которой она прилипла после извлечения из пресс-формы, могут быть подвергнуты контакту с водным раствором. Водный раствор можно нагреть до любой температуры ниже точки кипения водного раствора. Нагревание можно выполнять в теплообменнике для минимизации возможности взрыва или при помощи любых других подходящих средств или оборудования для нагревания жидкостей.
Обработка в настоящем описании включает стадии удаления линзы из пресс-формы и удаления или замены разбавителя водным раствором. Стадии можно провести раздельно или в один шаг или стадию. Температура обработки может быть любой температурой в интервале примерно от 30°С до точки кипения водных растворов, например, в диапазоне примерно от 30 до примерно 95°С или в диапазоне примерно от 50 до примерно 95°С.
Водный раствор в основном состоит из воды. Водный раствор может быть по меньшей мере примерно на 70% масс. водой, по меньшей мере примерно на 90% масс. водой или по меньшей мере примерно на 95% водой. Водный раствор может также представлять собой раствор для упаковки контактных линз, такой как забуференный боратом солевой раствор, растворы бората натрия, растворы бикарбоната натрия и т.п. Водный раствор может также включать добавки, такие как поверхностно-активные вещества, консерванты, способствующие высвобождению средства, антибактериальные средства, фармацевтические и питательные компоненты, лубриканты, смачивающие агенты, соли и буферы, их комбинации и т.п. Конкретные примеры добавок в водный раствор включают Twen 80, который представляет собой полиоксиэтиленсорбитана моноолеат, Tyloxapol, октилфенокси(оксиэтилен)этанол, амфотерный 10), EDTA, сорбиновую кислоту, DYMED, хлоргексидина глюконат, пероксид водорода, тимеросал, поликвад, полигексаметилена бигуанид, их комбинации и т.п. Различные добавки могут применяться в различных зонах. Добавки могут добавляться в раствор для гидратации в количествах, варьирующих от 0,01 до 10% по массе, но в сумме не превышающих 10% по массе.
Воздействие водного раствора на офтальмологическую линзу 100 можно осуществить любым способом, таким как промывание, обрызгивание, вымачивание, погружение или любой комбинацией указанного выше. Например, линзу 100 можно промыть водным раствором, содержащим деионизированную воду, в колонне для гидратирования.
Используя колонну для гидратирования, передние закругленные части пресс-формы 102, содержащие линзы 100, можно разместить на лотках или поддонах и установить вертикально. Водный раствор можно ввести сверху на стопку линз 100, так чтобы раствор стекал сверху вниз с линз 100. Раствор также можно ввести в различные местоположения вдоль колонны. В некоторых вариантах осуществления поддоны можно передвигать снизу вверх, давая возможность линзам 100 все в большей степени подвергаться воздействию свежего раствора.
Альтернативно, офтальмологические линзы 100 вымачивают или окунают в водный раствор.
Стадия контакта может длиться примерно до 12 часов, примерно до 2 часов и примерно от 2 минут до примерно 2 часов, однако длительность стадии контакта зависит от материалов линзы, включая любые добавки, веществ, которые используют для растворов или растворителей, и температур растворов. Достаточная продолжительность обработки обычно сокращает размеры контактной линзы и отделяет линзу от части пресс-формы. Более длительная продолжительность контакта обеспечивает более тщательное промывание.
Объем используемого водного раствора может быть любым количеством, большим, чем примерно 1 мл/линза, и в некоторых вариантах осуществления большим, чем примерно 5 мл/линза.
После разделения или извлечения из пресс-формы линзы на передних закруглениях, которые могут представлять собой часть конструкции, сцеплены с индивидуальными вогнутыми разделенными лунками для получения контактных линз, когда их отделяют от передних закруглений. Лунки могут являться частью поддона. Примеры включают поддоны с 32 линзами на каждом и 20 поддонов, которые можно собрать в кассету.
Альтернативно, офтальмологические линзы окунают в водный раствор. Кассеты можно собрать и затем погрузить в резервуары, содержащие водный раствор. Водный раствор может также содержать другие добавки, как описано выше.
Офтальмологические устройства, в частности офтальмологические линзы по настоящему изобретению, имеют баланс свойств, что делает их особенно полезными. К таким свойствам относятся прозрачность, оптическая сила, содержание воды, проницаемость для кислорода и угол контакта. Таким образом, биомедицинскими устройствами могут быть контактные линзы, имеющие содержание воды примерно выше 55% и примерно выше 60%.
Используемый в настоящем описании термин "прозрачный" означает по существу свободный от видимой мутности. Прозрачные линзы имеют степень мутности менее чем примерно 70%, более предпочтительно менее чем примерно 50% или менее чем примерно 10%.
Приемлемыми показателями проницаемости для кислорода считаются такие, которые приблизительно выше 80, 85 или по меньшей мере выше 100 баррер.
Также биомедицинские устройства, в частности офтальмологические устройства и контактные линзы, имеют модуль упругости меньше чем примерно 1034 кПа (150 фунтов/кв. дюйм) или меньше чем 689 кПа (100 фунтов/кв. дюйм).
Биомедицинские устройства, в частности офтальмологические устройства и контактные линзы, имеют среднее значение динамических краевых углов контакта меньше чем примерно 80°, меньше чем примерно 75° или меньше чем примерно 70°. Изделия, составляющие предмет настоящего изобретения, обладают сочетанием описанной выше проницаемости для кислорода, содержания воды и угла смачивания. Все сочетания указанных диапазонов параметров считаются входящими в объем настоящего изобретения.
Слезная жидкость человека является сложной по составу и содержит смесь белков, липидов и других компонентов, которые помогают сохранить глаз смазанным. Примерами липидов являются восковые эфиры, эфиры холестерина и холестерин. Примеры белков, которые были обнаружены в человеческой слезной жидкости, включают лактоферрин, лизоцим, липокалин, сывороточный альбумин и секреторный иммуноглобулин А.
Лизоцим обычно присутствует в слезах человека в существенной концентрации. Лизоцим является бактериолитиком и считается, что он защищает глаз от бактериальной инфекции. Количество лизоцима, которое ассоциируется с коммерчески доступными контактными линзами, сильно варьируется от нескольких до более чем 800 микрограмм для контактных линз из этафилкона А (в продаже как товар компании Johnson & Johnson Vision Care, Inc под торговым названием ACUVUE и ACUVUE2). Контактные линзы из этафилкона А были коммерчески доступны в течение многих лет, и для них характерен один из самых низких уровней возникновения нежелательных явлений от ношения по сравнению с другими мягкими контактными линзами. Таким образом, контактные линзы, которые показывают значительный уровень поглощения лизоцима, желательны. Уровень поглощения линзами, согласно настоящему изобретению, составляет по меньшей мере примерно 30, 50, 100 мкг лизоцима, все результаты получены из раствора 2 мг/мл в течение 72 часов инкубации при температуре 35°С.
Кроме того, важна и форма белков в линзах, на их поверхности и связанных с ними. Считается, что денатурированные белки способствуют развитию воспалительных явлений роговицы и вызывают дискомфорт при ношении. Считается, что экологические факторы, такие как рН, температура поверхности глаза, время ношения и ношение с закрытыми глазами, способствуют денатурации белков. Однако линзы с различным химическим составом могут показывать заметно различное поглощение белков и различные профили денатурации. В одном варианте осуществления настоящего изобретения поглощение большинства белков линзами по настоящему изобретению находится и остается в исходной форме во время ношения. В других вариантах осуществления по меньшей мере примерно 50, по меньшей мере примерно 70 и по меньшей мере примерно 80% поглощенных белков остаются в нативном состоянии в течение 24 часов, 3 дней и в течение предполагаемого срока ношения.
В одном из вариантов осуществления офтальмологические устройства настоящего изобретения также поглощают менее чем 20%, в некоторых вариантах менее чем 10% и в других вариантах менее чем 5% поликватерниума-1 (диметил-бис[(Е)-4-[трис(2-гидроксиэтил)азаниумил]бут-2-енил]азания трихлорид) (PQ1) из офтальмологического раствора, содержащего 0,001% масс. (PQ1).
Параметр растворимости по Хансену
Параметр растворимости по Хансену δp можно вычислить, используя способ групповых вкладов, описанный в "Barton, CRC Handbook of Solubility Par., 1st. Ed. 1983", стр. 85-87, и используя таблицы 13, 14.
Измерение степени мутности
Мутность измеряли путем помещения гидратированной испытываемой линзы в забуференный боратом солевой раствор в чистой стеклянной ячейке размером 20×40×10 мм при температуре окружающей среды над плоским черным фоном, после чего производили облучение ячейки с линзой оптоволоконной лампой (оптоволоконная лампа с набором световодов диаметром 0,5ʺ и мощностью 4-5,4 Dolan-Jenner PL-900 или Titan Tool Supply Co.) под углом 66° к нормали, точка съемки линзы сверху, перпендикулярно плоскости ячейки с линзой, при помощи видеокамеры (RGB-камера DVC 1300С:19130 с объективом с переменным фокусным расстоянием Navitar TV Zoom 7000), размещенной на расстоянии 14 мм над платформой с линзой. Фоновое рассеивание удаляли из рассеивания линзы путем вычитания изображения пустой ячейки при помощи программного обеспечения EPIX ХСАР V 2.2. Полученное вычитанием изображение в рассеянном свете количественно анализировали путем интегрирования по центральной части линзы размером 10 мм и в сравнении результата с результатом для линзы CSI Thin Lens силой -1,0 диоптрии, которой произвольно присваивается значение помутнения, равное 100, при этом нулевое значение дымки не присваивается какой-либо из линз. Проводили анализ пяти линз, и результаты были приведены к средним значениям для получения процентного значения помутнения для стандартных линз CSI.
Альтернативно, вместо линзы CSI Thin Lens силой -1,0 диоптрии в качестве стандарта может использоваться серия водных дисперсий маточного раствора латексных сфер (коммерчески доступны в виде полистироловых латексных сфер 0,49 мкм - Certified Nanosphere Size Standards от Ted Pella, Inc., номер продукта 610-30). Серии проб для калибровки были приготовлены в деионизированной воде. Растворы различной концентрации наливали в кювету (с длиной пробега 2 мм), и мутность раствора измеряли по описанному выше способу.
Поправочный коэффициент был получен путем деления угла наклона кривой среднего значения GS в зависимости от концентрации (47,1) на угол наклона контрольной кривой, полученной экспериментально, и умножения на показатели рассеяния для линз при получении показателей GS.
Показатель % мутности CSI может быть подсчитан следующим образом:
Показатель % мутности CSI=100×(GS-BS)/(217-BS),
где GS обозначает серую шкалу, и BS обозначает фоновое рассеяние.
Содержание воды
Содержание воды в контактных линзах измеряли следующим образом. Три набора из трех линз оставляют в упаковочном растворе на 24 часа. Затем каждую линзу промокают влажной салфеткой и взвешивают. Линзы сушат при температуре 60°С при давлении 1,4 кПа (0,4 дюйма рт.ст.) или ниже в течение 4 часов. После этого высушенные линзы повторно взвешивают. Содержание воды рассчитывают следующим образом:
Затем рассчитывают среднюю величину и стандартное отклонение для содержания воды в линзах, которые и приводят в качестве конечного результата.
Модуль упругости
Модуль упругости измеряют с помощью траверсной головки разрывной испытательной машины с постоянной скоростью перемещения, оснащенной датчиком напряжения, опущенным до исходной стандартной высоты образца. Подходящей испытательной машиной является Instron, модель 1122. Образец в форме собачьей кости, имеющий длину 1,33 см (0,522 дюйма), ширину "ушка" 0,701 см (0,276 дюйма) и ширину "шейки" 0,541 см (0,213 дюйма), устанавливают в зажимы и растягивают с постоянной скоростью натяжения 5,1 см/мин (2 дюйма/мин) до разрыва. Измеряют исходную длину образца (Lo) и длину образца при разрыве (Lf). Произведено по двенадцать измерений для каждого состава, и представлено среднее значение. Процентное удлинение = [(Lf-Lo)/Lo]×100, модуль растяжения измеряют на начальном линейном фрагменте кривой "нагрузка/растяжение".
Динамический краевой угол смачивания
Все контактные углы, описываемые в данном описании, являются динамическими краевыми углами смачивания. Динамический краевой угол смачивания измеряли следующим образом. Готовили по четыре образца из каждого набора, вырезая полоску шириной примерно 5 мм из центральной части линзы и уравновешивая ее в упаковочном растворе. Затем, используя микровесы Вильгельми, при температуре 23°С измеряли смачивающую способность между поверхностью материала линзы и забуференным боратом солевым раствором при погружении образца в раствор и при извлечении образца из раствора. Используют следующее уравнение:
-1
F=2γpcosθ или θ=cos (F/2γp),
где F обозначает смачивающую способность, γ обозначает поверхностное натяжение исследуемой жидкости, р обозначает периметр выпукло-вогнутого образца и θ обозначает угол смачивания. Динамический краевой угол смачивания определяют по результатам той части эксперимента по смачиванию, в которой образец погружается в упаковочный раствор. Каждый образец прошел по четыре цикла испытаний, результаты усреднили, получив динамические краевые углы смачивания для линз.
Кислородопроницаемость (Dk)
2
Проницаемость для кислорода определяют следующим образом. Линзы устанавливают на полярографический датчик кислорода, состоящий из золотого катода диаметром 4 мм и кольцевого серебряного анода, и закрывают сверху сеткой. Затем линзу помещают в атмосферу увлажненного О с концентрацией 2,1%.
-10
3
2
3
Количество продиффундировавшего через линзу кислорода измеряют датчиком. Линзы укладывают друг на друга для увеличения толщины или используют линзу большей толщины. Измеряют отношение толщины к величине Dk для 4 образцов, имеющих значимо различную толщину, и строят график зависимости полученного отношения от толщины линзы. Обратная величина углового коэффициента полученной зависимости представляет собой кислородопроницаемость образца. В качестве стандартных значений используют величины, полученные таким же способом для коммерчески доступных контактных линз. Для линз из балафликона А, поставляемых компанией Bausch & Lomb, результат измерения равен примерно 79 баррер. Для линз из этафилкона получали значение измерения от 20 до 25 баррер (1 баррер = 10 (см газа × см)/(см полимера × сек × см рт.ст.)).
Поглощение лизоцима, липокалина и муцина
Поглощение лизоцима измеряли следующим образом. Раствор лизоцима, используемый для определения поглощения лизоцима, содержащий лизоцим из белка куриных яиц (Sigma, L7 651), растворяли в концентрации 2 мг/мл в забуференном фосфатом солевом растворе, дополненного бикарбонатом натрия в концентрации 1,37 г/л и D-глюкозы 0,1 г/л.
Три линзы для каждого примера были протестированы с использованием раствора белка, и три были протестированы с использованием PBS (физиологического раствора с фосфатным буфером) в качестве контрольного раствора. Испытуемые линзы промокали стерильной марлей, чтобы удалить упаковочный раствор и асептически переносили с помощью стерильного пинцета в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержала 2 мл раствора лизоцима. Каждую линзу полностью погружали в раствор. 2 мл раствора лизоцима наливали в лунку без контактных линз в качестве контроля.
Планшеты, содержащие линзы, и контрольный планшет, содержащий только белковый раствор и линзы в PBS, запечатывали пленкой для предотвращения испарения и обезвоживания, затем их помещали во вращающийся встряхиватель и инкубировали при температуре 35°С и перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту в течение 72 часов. После 72-часового инкубационного периода линзы промывали 3-5 раз, погружая линзы в три (3) отдельных флакона, содержащие примерно 200 мл объема PBS. Линзы промокали бумажной салфеткой для удаления избытка раствора PBS и переносили в стерильные конические пробирки (1 линза на пробирку), каждая пробирка с объемом PBS, определенным на основании оценки поглощения лизоцима, предполагаемого на основании состава каждой линзы. Концентрация лизоцима в каждой пробирке для тестирования должна быть в пределах стандартного диапазона альбумина согласно описанию производителя (от 0,05 до 30 мкг). Образцы с известным уровнем поглощения лизоцима ниже 100 мкг на линзу разводили 5 раз. Образцы с известным уровнем поглощения лизоцима выше 500 мкг на линзу (например, линзы из этафилкона А) разводили 20 раз.
1 мл аликвоты PBS использовали для всех образцов, кроме этафилкона. 20 мл использовали для линзы из этафилкона А. Каждую контрольную линзу обрабатывали идентично, за исключением луночных планшетов, содержащих PBS вместо раствора лизоцима.
Поглощение лизоцима определяли, применяя к линзе способ бицинхониновой кислоты с использованием набора QP-BCA (Sigma, QP-BCA) по методике, описанной производителем (подготовка стандартных растворов описана в наборе), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной на линзе, пропитанной раствором PBS (фон), из оптической плотности, определенной на линзе, пропитанной раствором лизоцима.
Оптическую плотность измеряли при использовании планшет-ридера SynergyII Micro, способного считывать оптическую плотность при 562 нм.
Поглощение липокалина измеряли, используя следующий раствор и способ. Раствор липокалина, содержащий В-лактоглобулин (липокалин) коровьего молока (Sigma, L3908), растворяли в концентрации 2 мг/мл в забуференном фосфатом солевом растворе (Sigma, D8662), дополненного бикарбонатом натрия в концентрации 1,37 г/л и D-глюкозы 0,1 г/л.
Три линзы для каждого примера были протестированы с использованием раствора липокалина, и три были протестированы с использованием PBS (физиологического раствора с фосфатным буфером) как контрольного раствора. Испытуемые линзы промокали стерильной марлей для удаления упаковочного раствора, и асептически переносили с помощью стерильного пинцета в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержала 2 мл раствора липокалина. Каждую линзу полностью погружали в раствор. Были подготовлены контрольные линзы с использованием забуференного фосфатом солевого раствора PBS в качестве замачивающего раствора вместо липокалина. Планшеты, содержащие линзы, погруженные в раствор липокалина, и контрольный планшет, содержащий линзы в PBS, запечатывали пленкой для предотвращения испарения и обезвоживания, затем их помещали во вращающийся встряхиватель и инкубировали при температуре 35°С и перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту в течение 72 часов. После 72-часового инкубационного периода линзы промывали 3-5 раз, погружая линзы в три (3) отдельных флакона, содержащих примерно 200 мл объема PBS. Линзы промокали бумажным полотенцем для удаления излишков раствора PBS и переносили в 24-луночный планшет, в котором каждая лунка содержала 1 мл раствора PBS.
Поглощение липокалина определяли, применяя к линзе способ бицинхониновой кислоты с использованием набора QP-BCA (Sigma, QP-BCA) по методике, описанной производителем (способы подготовки стандартов описаны в наборе), и рассчитывали путем вычитания оптической плотности, измеренной на линзе, пропитанной раствором PBS (фон), из оптической плотности, определенной на линзе, пропитанной раствором липокалина. Оптическую плотность измеряли при использовании планшет-ридера SynergyII Micro, способного считывать оптическую плотность при 562 нм.
Поглощение муцина измеряли, используя следующий раствор и способ. Раствор муцина из подчелюстных желез быка (Sigma, М3895-type 1-S) растворяли в концентрации 2 мг/мл в забуференном фосфатом солевом растворе (Sigma, D8662), дополненном бикарбонатом натрия в концентрации 1,37 г/л и D-глюкозы 0,1 г/л.
Три линзы для каждого примера были протестированы с использованием раствора муцина, и три были протестированы с использованием PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор) как контрольного раствора. Испытуемые линзы промокали стерильной марлей для удаления упаковочного раствора, и асептически переносили с помощью стерильного пинцета в стерильный 24-луночный культуральный планшет (одна линза на лунку), каждая лунка содержала 2 мл раствора муцина. Каждую линзу полностью погружали в раствор. Были подготовлены контрольные линзы с использованием забуференного фосфатом солевого раствора PBS в качестве замачивающего раствора вместо липокалина.
Планшеты, содержащие линзы, погруженные в муцин, а также планшеты, содержащие контрольные линзы, погруженные в раствор PBS, покрывали сверху пленкой для предотвращения испарения и обезвоживания, помещали на вращающийся встряхиватель и инкубированы при 35°С и перемешивании при 100 об/мин в течение 72 часов. После 72-часового инкубационного периода линзы промывали 3-5 раз, погружая линзы в три (3) отдельных флакона, содержащих примерно 200 мл объема PBS. Линзы промокали бумажным полотенцем для удаления излишков раствора PBS и переносили в 24-луночный планшет, в котором каждая лунка содержала 1 мл раствора PBS.
Поглощение муцина определяли, используя способ нанесения на линзу бицинхониновой кислоты с использованием комплекта QP-BCA (Sigma, QP-BCA), по методике, описанной производителем (подготовка стандартных реактивов описана в наборе), и вычисляли путем вычитания оптической плотности, измеренной у линз, замоченных в растворе PBS (установлена перед фоном), из оптической плотности, определяемой у линз, замоченных в растворе муцина. Оптическую плотность измеряли при использовании планшет-ридера SynergyII Micro, способного считывать оптическую плотность при 562 нм.
Кинетика
Получение реакционных смесей мономера: партия 15-20 г
Получение реакционных смесей мономера для исследования кинетики проводили при желтом свете следующим образом.
Компоненты для каждого примера кинетики взвешивали и помещали в сцинтилляционный флакон 20 мл из желтого боросиликатного стекла (марка Wheaton 320, номер по каталогу 80076-576 или эквивалентный). Флаконы закрывали крышкой (использовали зеленую крышку с внутренним слоем из ПТФЭ, Qorpak, номер по каталогу поставщика 5205/100, номер по каталогу 16161-213) и прокатывали на барабанной мешалке до тех пор, пока все твердые вещества не растворились и не были получены однородные смеси.
Дегазация
Реакционные смеси мономера подвергали дегазации в вакууме при желтом свете в течение 7-10 минут и затем азотом после нарушения вакуума. Флаконы быстро закрывали крышкой и помещали в отсек 1 двухсекционного бокса азотного отверждения через снабженное заслонкой отверстие 7, как показано на фиг. 2. Условия в отсеке 1 представляли собой комнатную температуру и <0,5% кислорода (с использованием непрерывной продувки азотом).
Бокс азотного отверждения - отсек 2
Уровень содержания кислорода в обоих отсеках поддерживали непрерывной/постоянной продувкой азотом. Температуру в отсеке 2 поддерживали с помощью подогревателя (COY, Laboratory Products, Inc.). На выравнивание температуры бокса азотного отверждения отводили как минимум 4 часа перед выполнением каждого из исследований кинетики. Реакционную смесь, подвергшуюся дегазации (в герметично закрытом крышкой флаконе из желтого стекла), помещали в отсек 1 во время выравнивания.
Источник света и настройка его интенсивности
Как показано на фиг. 3, два люминесцентных светильника устанавливали параллельно (флуоресцентный светильник Lithonia (газосветная трубка), 60×10,5 см), каждый снабжен 2 люминесцентными лампами (Philips TLK 40 Вт/03, 58 см). Интенсивность отверждения регулировали путем регулировки высоты полки (показано на фиг. 2 и 3) относительно источника света. Интенсивность при данной высоте полки измеряли путем помещения датчика калиброванного радиометра/фотометра на зеркальную поверхность в соответствии с положением пробы, как показано на фиг. 3. Датчик помещали непосредственно под промежуток между 2-й и 3-й лампой в установке с 4 лампами.
2
2
С помощью калиброванных аналитических весов (4 десятичных знака) определяли массу нетто флакона из прозрачного сцинтилляционного боросиликатного стекла (Wheaton 98 6541) с крышкой (белая крышка с полиэтиленовой вставкой). Флакон с крышкой переносили в отсек 1 бокса азотного отверждения. Крышку отвинчивали, и с помощью калиброванной пипетки Эппендорфа 10-100 мкл во флакон помещали 100 мкл реакционной смеси мономера. Флакон герметично закрывали крышкой, быстро перемещали в отсек 2 через дверь 6 и помещали на зеркальную поверхность 4, как показано на фиг. 2. Пробу помещали непосредственно под промежуток между 2-й и 3-й лампой в установке с 4 лампами. Источник света 3 включали, и пробу подвергали воздействию света в течение заданного периода времени. Хотя источник света был отрегулирован на интенсивность 4-5 мВт/см, фактическая интенсивность, достигающая пробы, составляла 0,7-1,3 мВт/см из-за крышек на стеклянных флаконах с пробами. После облучения источник света 3 выключали, и флакон (с крышкой) повторно взвешивали, для определения массы пробы по разнице. С помощью калиброванной пипетки Эппендорфа на 500-5000 мкл во флакон добавляли 10 мл метанола степени чистоты ВЭЖХ.
Аликвоты (100 мкл) реакционной смеси мономера с помощью пипетки вносили в отдельные сцинтилляционные флаконы из боросиликатного стекла, и выполняли вышеописанную процедуру для получения проб в следующие минимальные моменты времени (в минутах): 0; 0,25; 0,50; 0,75; 1; 2; 4; 6; 8; 10.
Отвержденные полимеры оставляли на ночь для экстракции метанолом путем осторожного встряхивания при комнатной температуре.
Экстракты анализировали на остаточные компоненты с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-обнаружением (ВЭЖХ/УФ) с помощью следующих процедур.
Оценку количества mPDMS в экстрактах выполняли в сопоставлении с внешними калибровочными стандартами (около 6-11 при использовании олигомеров с n=6); она, как правило, укладывалась в диапазон от 1 до 800 мкг/мл. Если концентрации mPDMS в экстрактах находились за пределами диапазона калибровки, экстракты разводили метанолом для переноса концентрации в диапазон калибровки с целью более точной количественной оценки.
Условия проведения хроматографического анализа
Колонка: Agilent Zorbax Eclipse XDB18, 4,6 × 50 мм × 1,8 мкм
Температура колонки: 30°С
УФ-детектор: 217 нм
Вводимый объем: 20 мкл
Подвижная фаза
Элюент А: деионизированная вода
Элюент В: ацетонитрил
Элюент С: изопропанол
Скорость потока: 1 мл/мин
Количественную оценку компонентов экстрактов, отличных от mPDMS, выполняли в сопоставлении с внешними калибровочными стандартами (около 6-11) для каждого компонента и, как правило, укладывалась в диапазон от 1 до 800 мкг/мл. Если концентрации компонентов в экстрактах находились за пределами диапазона калибровки, экстракты разводили соответствующим образом метанолом для переноса концентрации в диапазон калибровки с целью более точной количественной оценки.
Условия проведения хроматографического анализа
Колонка: Agilent Zorbax Eclipse Plus 18, 4,6 × 75 мм × 1,8 мкм
Температура колонки: 30°С
УФ-детектор: 217 нм
Вводимый объем: 5 мкл
Подвижная фаза
3
4
Элюент А: деионизированная вода с 0,05% НРО
3
4
Элюент В: ацетонитрил с 0,05% HPO
Элюент С: метанол
Скорость потока: 1 мл/мин
Расчеты
1. В каждый момент времени определяли следующие величины:
Концентрация (мкг/мл) каждого компонента в экстракте пробы.
Концентрация каждого компонента в экстракте пробы, выраженная в процентах от массы пробы следующим образом:
-6
% компонента = [(мкг/мл * объем экстракта * коэффициент разбавления * 10 г/мкг)/(г масса пробы)] * 100
0
0
Присутствующий процент непрореагировавшего компонента, выраженный в процентах относительно Т (где Т представляет 100% непрореагировавшего компонента)
х
х
0
% в Т = (%, измеренный в Т / %, измеренный при Т) * 100
2. При использовании % компонента, вычисленного выше, концентрация каждого компонента в мкМ/г рассчитывается следующим образом:
3
мкМ/г = (% компонента * 10)/(молекулярная масса компонента)
х
3. При использовании концентрации каждого компонента, определенного в мкМ/г на стадии 2, концентрация в момент Время выражается в виде
х
о
Log[А]/[А],
х
где [А] является концентрацией компонента А в х минут, и
о
0
[А] представляет собой концентрацию компонента А в 0 минут (Т).
х
о
Выражение Log[А]/[А] было определено для каждого момента времени.
Предполагалось использовать оценку кинетики реакции первого порядка для определения как скорости кинетики полимеризации, так и времени уменьшения концентрации каждого реагента наполовину. Следующие уравнения использовали для расчета скорости полимеризации:
0
Log[А]/[А]=-kt/2,303
и уменьшения концентрации наполовину
0
0
1/2
1/2
ln[А]/[0,5А]=kt или t=0,693/k
х
0
Для каждого компонента строили график зависимости Log[А]/[А] от времени (минуты). Как правило, координаты точек по данным (х, у), которые в наибольшей степени соответствуют линейному нарастанию (меньшему времени отверждения), использовали для построения графика, и данные были аппроксимированы к линейному уравнению.
С помощью наклона определяли постоянную скорость кинетики (k) каждого компонента по следующей формуле:
-1
k (минут) = наклон*-2,303
Время уменьшения концентрации каждого компонента наполовину (в минутах) оценивали по следующей формуле:
1/2
t=0,693/k
0
Полученное время уменьшения концентрации каждого компонента наполовину сравнивали с данными, полученными для процента каждого компонента относительно Т в каждый момент времени. Как правило, для каждого компонента время, необходимое для достижения расходования компонента на 50%, было близко к времени полупревращения согласно кинетике 1-го порядка. В случае если данные показатели значительно отличались друг от друга (как правило, приблизительно на 30% от времени уменьшения наполовину при его продолжительности менее чем приблизительно 1 минута, на 25% от времени уменьшения наполовину при его продолжительности менее чем приблизительно 2,5 минуты, но больше чем 1 минута и на 20% при продолжительности более 2,5 минуты), координаты точек данных (х, у) повторно вычисляли для получения постоянной скорости кинетики (k), которая обеспечивает время полупревращения (исходя из предположения о том, что реакция имеет 1-й порядок), в большей степени сравнимое (в пределах 20%) с измеренными величинами.
Приведенные ниже примеры описывают настоящее изобретение, но ни в коей мере не ограничивают его. Они предназначены только для предложения способа практического использования изобретения. Специалисты в области контактных линз, а также в других областях могут найти другие способы практического использования изобретения. Тем не менее, эти способы будут считаться входящими в объем настоящего изобретения.
Некоторые другие материалы, которые используются в примерах, идентифицируются следующим образом.
ПРИМЕРЫ
В примерах, приведенных ниже, используются следующие сокращения:
FC - кривые передней отливочной формы
ВС - кривые задней отливочной формы
SiMAA - (3-метакрилокси-2-гидроксипропокси)пропил-бис(триметилсилокси)метилсилан (также известный как SiGMA)
ДМА - N,N-диметилакриламид
НЕМА - 2-гидроксиэтилметакрилат
НЕАА - гидроксиэтилакриламид
НВМА - 2-гидроксибутилметакрилат, полученный согласно примеру XX
НРМА - 2-гидроксипропилметакрилат (ACROS)
DMHEMA - диметилгидроксиэтилметакрилат, полученный согласно примеру XY
n
mPDMS - полидиметилсилоксан с конечными монометакрилоксипропильной и моно-н-бутильной группами и молекулярной массой 800-1000 MW (M)
OH-mPDMS - α-(2-гидрокси-1-метакрилоксипропилоксипропил)-ω-бутилдекаметилпентасилоксан (молекулярная масса = 612 г/моль), полученный согласно примеру 8 US 20100249356 А1
Norbloc - 2-(2'-гидрокси-5-метакрилилоксиэтилфенил)-2Н-бензотриазол
D3O - 3,7-диметил-3-октанол
IPA - изопропиловый спирт
ТАС - триаллилцианурат
TEGDMA - диметакрилат тетраэтиленгликоля
TRIS - 3-метакрилоксипропилтрис(триметилсилокси)силан
CGI 819 - бис(2,4,6-триметилбензоил)фенилфосфиноксид
EtOAc - этилацетат
DA - декановая кислота
GMMA - 2,3-дигидроксипропилметакрилат
ТАА - трет-амиловый спирт
EtOH - этанол
SA-2 - N-(2,3-дигидроксипропан)-N'-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламид, как показано в формуле XI:
VMA - N-винил-N-метилацетамид
NVP - N-винилпирролидон
ВНТ - бутилированный гидрокситолуол
PVP - поли(N-винилпирролидон)
VINAL - ионный амид, содержащий виниловый эфир, имеющий структуру:
и полученный в синтетическом получении 3
ВАЕ (эфир борной кислоты) получали следующим образом:
1,24 части 5%-го (по массе) раствора этилендиаминтетрауксусной кислоты, 299 частей (по массе) глицерина и 100 частей (по массе) борной кислоты помещали в колбу для реакций. Смесь нагревали при перемешивании до 90°С. Затем создавали вакуум для снижения давления до менее чем 800 Па (6 Торр) при одновременном перемешивании смеси в течение 155 минут с удалением водяных паров. Давление снижали до менее чем 267 Па (2 Торр) и реакцию продолжали на 2 часа или дольше по необходимости до тех пор, пока процент содержания воды в смеси не был уменьшен до менее чем 0,2% с проверкой по способу Карла Фишера.
BAGE (глицериновый эфир борной кислоты) получали следующим образом:
К ВАЕ, полученному, как описано выше, добавляли 624 части (по массе) глицерина при перемешивании в течение 60 минут при 35-40°С.
Пример 1 и сравнительный пример 1
2
2
2
2
Реакционную смесь составляли путем смешивания компонентов, перечисленных в таблице 1, и дегазации при помощи вакуума при температуре окружающей среды в течение около 17(±3) минут. Реакционную смесь (75 мкл) затем при комнатной температуре и <0,5% О дозировали в литьевые формы для термопластичных контактных линз (FC-Zeonor, ВС Polyropylene), которые подверглись дегазации в боксе с N на RT (отсек 1, фиг. 1) в течение как минимум 12 часов перед заполнением. ВС помещали в литьевую форму для FC, с получением в планшете 8 сборок из BC/FC. Восемь планшетов собирали вместе и помещали в отсек для отверждения (отсек 2, фиг. 1). Планшеты размещали на зеркальной поверхности, и над каждым планшетом устанавливали кварцевую пластину (толщиной 0,50 мм). Линзы отверждали в течение 18 минут при интенсивности освещенности 4-5 мВт/см, <0,5% О и температуре 50-55°С.
2
Отливки вручную извлекали из литьевых форм (линзы оставались в литьевых формах FC), после чего линзы помещали в раствор 50/50 изопропилового спирта/НО (8 планшетов, по 8 линз в каждом планшете), 1 л раствора на 1 час.
Линзы поэтапно помещали в раствор PS в следующем порядке:
2
2
2
2
раствор 25/75 изопропилового спирта/HO (10 мин), HO (30 мин), HO (10 мин), HO (10 мин); содержали в упаковочном забуференном боратом солевом растворе в сосудах для линз и стерилизовали при 122°С в течение 30 минут.
Линзы примера 1 показали исключительно низкую мутность (4%), превосходную смачиваемость (DCA 44°), модуль упругости, относительное удлинение и проницаемость Dk. Линзы сравнительного примера 1 показали значительно увеличившийся контактный угол (127°), что указывает на значительное снижение смачиваемости. Сравнительный пример 1 также продемонстрировал существенно сниженный модуль упругости (373 кПа (54,1 фунта на кв. дюйм)) и проницаемость для кислорода (48,5) по сравнению с примером 1 (102,9 и 74,7, соответственно).
Пример 2 и сравнительный пример 2
0
0
Скорость полимеризации и время полупревращения для каждого компонента в составах примера 1 и сравнительного примера 1 определяли при помощи методики, описанной выше в разделе кинетики. В каждом примере для каждого из компонентов в пробе экстракта и в каждый из моментов времени регистрировали следующую информацию: процентная доля по массе каждого измеренного остаточного компонента (таблица 3), процентная доля включения каждого остаточного компонента в каждый момент времени относительно остаточного процента, измеренного в момент Т (таблица 4), мкМ/г каждого остаточного компонента в каждый момент времени (таблица 5), log[А]/[А] (таблица 6) и постоянные скорости полимеризации и время полупревращения (таблица 7 и 8).
В примере 2 время полупревращения NVP почти в десять раз больше (11,36 мин), чем время полупревращения для других мономеров, НЕМА (1,07) и OH-mPDMS (1,17). В сравнительном примере 1 время полупревращения DMA (2,01) почти такое же, как и время полупревращения силиконсодержащего компонента, OH-mPDMS (1,66). Считается, что разница в смачиваемости между составом примера 1 и сравнительного примера 1 связана с существенно более медленной полимеризацией медленнореагирующего гидрофильного мономера в примере 1 (NVP) в отличие от гидрофильного мономера в сравнительном примере 1 (DMA). Таблица 9 показывает также, что при 90% преобразования силиконового мономера молярное отношение непрореагировавшего медленнореагирующего гидрофильного мономера NVP к непрореагировавшему силикону (mPDMS) составляет 55,25 при NVP и только 9,27 при системе DMA. Система, содержащая NVP, обладает улучшенной смачиваемостью, о чем свидетельствует измеренный угол контакта, и повышенной проницаемостью для кислорода. Модуль упругости состава, содержащего DMA, был значительно ниже, что, как полагают, свидетельствует о более случайном характере включения DMA и силиконовых мономеров в сшивку. Система NVP, как полагают, содержит более крупные блоки силикона и NVP. Кроме того, отношение кинетического времени полупревращения в системе сравнительного примера 2, содержащей DMA в виде гидрофила (1,21), является недостаточным для обеспечения смачиваемости линзы. Отношение молярных концентраций DMA к HO-PDMS в сравнительном примере 1 составляло менее 10 (9,74).
Примеры 3-5 и сравнительный пример 3
Получение, описанное в примере 1, и оценка кинетики, описанная в примере 2, были повторены для составов, перечисленных в таблице 10 ниже. Составы для примера 2 и сравнительного примера 2 перечислены в таблице 10 для удобства. В таблицах 11-14 приведена сводка расчетных данных по кинетике примеров 3-5 и сравнительного примера 3, и в таблице 15 представлены соотношения медленного гидрофильного компонента и силиконового компонента. Данные по кинетике для примера 2 и сравнительного примера 2 приведены в таблицах 5 и 6 выше.
С учетом данных из таблицы 15 включение в состав вещества, поглощающего УФ-излучение в реакционной смеси мономера с фотоинициированием, приводит к увеличению времени
полупревращения медленнореагирующего гидрофильного мономера NVP на величину от 60 до 400%, и время полупревращения DMA при этом увеличивается незначительно, только от 1,73 до 2,01 (на 16%). Время уменьшения концентрации HO-mPDMS также увеличилось. Время уменьшения концентрации силикона SA2 сократилось после добавления УФ-поглотителя Norbloc, но сокращение было недостаточным для компенсации значительного удлинения времени полупревращения NVP. Сопоставляя сравнительный пример 2 (состав, содержащий DMA и Norbloc) со сравнительным примером 3 (состав, содержащий DMA без Norbloc), можно увидеть, что включение Norbloc в состав, содержащий DMA, замедлило скорость реакции для сшивателя TEGDMA и более чем удвоило время уменьшения его концентрации наполовину. В составе, содержащем DMA/Norbloc, это означало, что у сшивателя скорость реакции гораздо более схожа со скоростью реакции гидрофильного мономера и силиконсодержащего компонента. Даже несмотря на то, что включение УФ-поглотителя, такого как Norbloc, замедлило скорость реакции TEGDMA, она все еще шла быстрее (4,92), чем реакция как гидрофильного мономера (0,145), так и силиконсодержащего компонента (1,05).
Контактные линзы были изготовлены из составов в примерах 3-5 и сравнительном примере 3 с помощью способа, описанного в примере 2. Свойства линз измерены и приведены в таблице 16 ниже.
Линзы примеров 2-5 обладали необходимой степенью мутности и смачиваемости, а также целым рядом других необходимых свойств. В каждом из этих примеров соотношение времени полупревращения медленнореагирующего гидрофильного мономера ко времени полупревращения силиконсодержащего компонента было больше чем около 2. В сравнительных примерах 2 и 3 соотношения времени полупревращения были меньше 2 (1,2 и 1,88 соответственно). Таким образом, желательны соотношения времени полупревращения, превышающие приблизительно 2, и в некоторых вариантах осуществления превышающие приблизительно 3, чтобы обеспечить необходимую смачиваемость.
Сравнивая модули упругости из сравнительного примера 2 (372 кПа (54 фунта на кв. дюйм) с Norbloc) и сравнительного примера 3 (538 кПа (78 фунтов на кв. дюйм) без Norbloc), можно увидеть, что изменение скорости реакции для TEGDMA, вызванное включением Norbloc, было достаточным для уменьшения степени сшивки в сетчатой структуре полученного полимера. Таким образом, в дополнение к изменению количества сшивателя можно также выбрать сшиватель с другим соотношением скоростей реакции для получения необходимой структуры полимера и модуля его упругости. Такой же результат наблюдается при сравнении SA2/NVP-содержащих составов примеров 4 и 5.
Примеры 6-10
Уровень содержания ВНТ и инициатора подвергали изменениям, как показано в таблице 17. В примере 10 2% масс. VINAL добавляли к составу примера 6.
Кинетику для двух составов измеряли и вычисляли, как описано в примере 1, и контактные линзы изготавливали, как описано в примере 2. Кинетика для составов приведена в таблицах 18-24, и свойства линз приведены в таблице 25.
68
Все линзы примеров 6-10 имеют отношения времени полупревращения приблизительно более 5, и у всех из них наблюдаются необходимые малые углы контакта (менее 60°), очень низкий показатель мутности (менее 10) и необходимая проницаемость для кислорода, т.е. более 80. Линзы примеров 6-10 также обладают соотношениями концентрации медленнореагирующего гидрофильного мономера к концентрации силиконсодержащих компонентов при 90% преобразования, составляющих приблизительно более 83. Сравнение примеров 6 и 7 показывает, что уменьшение концентрации ингибитора с 1429 до 166 мкг/г немного снижает модуль упругости, но почти не влияет на другие измеренные свойства линзы. Сравнение примеров 7-9 демонстрирует снижение как модуля упругости, так и Dk, при этом содержание воды в полученных линзах растет, в частности это видно из сравнения примеров 7 и 9. Это дает основания полагать, что введение НО-PDMS оказывает большее воздействие на Dk, чем введение mPDMS, так как кинетическое отношение NVP к HO-PDMS демонстрирует тренд в том же направлении, что и Dk в примерах 7-9.
В смеси примера 10 содержалось 2% масс. VINAL, ионного амида, содержащего виниловый эфир. Данные кинетики в таблице 23 подтверждают, что VINAL является медленнореагирующим мономером. Линзы в примере 10 показали значительное улучшение поглощения лизоцима (39 мкг/линза) по сравнению с примером 6 (5,6 мкг/линза), в котором не содержался VINAL. Линза примера 10 также продемонстрировала поглощение PQ-1, которое не отличается от примера 6. PQ-1 представляет собой катионный консервант, который присутствует в ряде чистящих и гигиенических растворов. Контактные линзы с блоками повторяющихся анионных структурных единиц или контактные линзы с покрытиями из анионных полимеров могут демонстрировать значительный рост поглощения PQ-1. Малое значение в примере 10 указывает на то, что VINAL в основном полимеризовался случайным образом с NVP.
Примеры 11-17
Ряд составов для линз формировали из следующих реакционноспособных компонентов:
38,5% масс. mPDMS
NVP
гидроксиалкилметакрилат, приведенный в таблице 25
1% масс. TEGDMA
0,25 CGI 819
Количество гидроксиалкил(мет)акрилата и NVP варьировали, для обеспечения молярного соотношения гидроксиалкил(мет)акрилата к NVP около 0,2. GMMA имеет две гидроксильные группы. Соответственно, приготавливали составы, имеющие две различные концентрации GMMA, пример 16 (13,23% масс. GMMA, соотношение 0,408, считая оба гидроксила) и пример 17 (6,62% масс. GMMA, 0,204, считая два гидроксила).
2
Реакционноспособные компоненты смешивали с разбавителем (50% ТАА/50% DA) в соотношении 80% масс. реакционноспособных компонентов: 20% масс. разбавителя. Примеры 15 и 16 дали мутные реакционные смеси, которые не были отверждены до стадии линз. Примеры 11-14 и 17 дали прозрачные реакционные смеси, из которых были отлиты линзы по следующей методике. Реакционную смесь дегазировали путем создания вакуума при температуре окружающей среды в течение примерно 17(±3) минут. Затем реакционную смесь по дозам вносили в литьевые формы термопластичных контактных линз (передний слой (FC) сделан из материала Zeonor, и задний слой (ВС) - из полипропилена), ВС помещали на отливку FC с получением 8 сборок BC/FC в планшете. Планшеты размещали на зеркальной поверхности, и над каждым планшетом устанавливали кварцевую пластину (12,50×6,25×0,50 мм). Линзы отверждали в течение 15 минут при 45°С в атмосфере азота с использованием люминесцентных ламп Philips TL 20 Вт/03Т при интенсивности освещения 4-5 мВт/см.
Линзы затем помещали в 50/50 раствор изопропиловый спирт/вода, экстрагировали 70/30 раствором изопропиловый спирт/вода и затем выравнивали в деионизированной воде. Линзы помещали во флаконы, содержащие забуференный боратом солевой раствор, по меньшей мере на 24 часа, и затем автоклавировали при 122°С в течение 30 минут. Свойства линз измерены и приведены в таблице 63 ниже.
Сравнивая примеры 16 и 17, можно видеть, что, когда молярное количество GMMA было скорректировано с учетом обеих гидроксильных групп, были получены прозрачные линзы. Считается, что пример 15, в который входил НЕАА как гидроксиалкил(мет)акрилат, не обеспечивает получение смачиваемых линз, поскольку НЕАА содержит две полярные группы (амидную и гидроксильную), в результате чего НЕАА является более полярным, чем другие гидроксиалкил(мет)акрилаты, использованные в примерах 11-14 и 16-17. Считается, что увеличение полярности НЕАА явилось причиной возникновения проблем совместимости с mPDMS. Тем не менее, НЕАА имеет потенциал для работы с более полярными силиконами, такими как SiMAA, OH-mPDMS, N-(2,3-дигидроксипропан)-N'-(пропилтетра(диметилсилокси)диметилбутилсилан)акриламид. Таким образом, различные гидроксиалкил(мет)акрилатные соединения могут использоваться для получения гидрогелей согласно настоящему изобретению.
Примеры 18-21
Дополнительные реакционные смеси были приготовлены с использованием различных систем разбавителей и силоксановых компонентов, как показано в таблицах 64 и 65 ниже. Все смеси составляли с использованием 80% масс. реакционноспособных компонентов и 20% масс. разбавителей. Линзы отливали, отверждали, обрабатывали и стерилизовали в соответствии с методикой, описанной в примере 27 выше. Свойства линз измерены и приведены в таблицах 26 и 27.
Смеси примеров 22 и 24 оказались несмешивающимися, и из них не были отлиты линзы. Эти примеры показывают, что можно использовать широкий спектр разбавителей для получения линз согласно настоящему изобретению. Эти примеры также показывают, что вторичные спирты обеспечивают составы с необходимым соотношением свойств, включая прозрачность и модуль упругости, если используется светоотверждение.
Примеры 26-31
Линзы были изготовлены из составов по таблице 28 с концентрацией реакционноспособных компонентов, дополняющих до 100% масс. Разбавитель не использовали.
2
2
2
2
Реакционные смеси дегазировали путем создания вакуума при температуре окружающей среды в течение примерно 17(±3) минут. Реакционную смесь (75 мкл) затем разливали при комнатной температуре и <0,1% О в литьевые формы для термопластичных контактных линз (FC-Zeonor, ВС Polyropylene), которые подверглись дегазации в боксе с N на RT (отсек 1, фиг. 1) в течение как минимум 12 часов перед заполнением. Заднюю часть линзы (ВС) помещали на отливку передней части (FC), после чего линзы помещали в отсек 2 и отверждали в течение 20 минут при интенсивности освещенности 4-5 мВт/см, <0,1% O и температуре 62-65°С.
Литьевые формы для всех линз механически разделяли, и линзы оставались в передней литьевой форме (FC). Линзы извлекали сухим способом путем нажатия на заднюю часть передней литьевой формы. Линзы экстрагировали деионизированной водой.
Все линзы хранили в упаковочном забуференном боратом солевом растворе в сосудах для линз и стерилизовали при 122°С в течение 30 минут.
Оценивали способность линзы восстановить свои свойства после механических напряжений, например при сгибании. На каждой линзе выполняли сгиб путем помещения согнутой нестерилизованной линзы между двумя прямоугольными листами из стекла (12,5×6,3×0,5 см (~113 г)) на 5 минут. Линзу затем стерилизовали и визуально контролировали с помощью DL2 (17,5Х) и Optimec, для определения степени восстановления.
Затем создавали более высокие степени сгибания/механических напряжений в нестерилизованных линзах с помощью 2, 3, 4 или 5 верхних листов. Результаты испытаний с помощью механических напряжений приведены в таблице 30.
Значения испытаний под напряжением для трех коммерческих линз (ACUVUE OASYS с HYDRACLEAR Plus, Biofinity и Clariti) приведены в качестве контрольных.
Свойства линз измерены и приведены в таблице 29.
Примеры 32-34
2
2
2
2
Реакционные смеси составляли из компонентов, перечисленных в таблице 31, и дегазировали при помощи вакуума при температуре окружающей среды в течение около 17(±3) минут. Реакционную смесь (75 мкл) затем разливали при комнатной температуре и <0,1% О в литьевые формы для термопластичных контактных линз (FC-Zeonor, ВС Polyropylene), которые подверглись дегазации в боксе с N на RT (отсек 1, фиг. 1) в течение как минимум 12 часов перед заполнением. ВС помещали в литьевую форму для FC, с получением в планшете 8 сборок из BC/FC. Было подготовлено 8 планшетов, которые переносили в отсек для отверждения (отсек 2) и помещали на зеркальной поверхности. Кварцевый лист (12,50×6,25×0,50 мм) помещали над каждым планшетом, и линзы отверждали в течение 20 минут при интенсивности излучения 4-5 мВт/см, <0,1% О и температуре 62-65°С.
Отливки для всех линз механически извлекали (линзы оставались в передней литьевой форме (FC)). Линзы затем помещали в 50/50 раствор изопропиловый спирт/вода, экстрагировали 50/50 раствором изопропиловый спирт/вода и затем доводили до равновесного состояния в деионизированной воде. Линзы помещали во флаконы, содержащие забуференный боратом солевой раствор, по меньшей мере на 24 часа, и затем автоклавировали в течение 1, 3, 6 и 9 циклов при 122°С в течение 30 минут. Содержание воды и модуль упругости измеряли после каждого цикла стерилизации.
Полученные линзы были очень прозрачными и скользкими на ощупь при растирании между большим и указательным пальцами.
Синтетическая смесь 1: 2-гидроксибутилметакрилат (НВМА)
4
4
Смесь из 72 г 1,2-эпоксибутана (Aldrich), 0,85 г 4-метоксифенола (Aldrich) и 6,5 г гидроксида калия перемешивали в колбе 500 мл с круглым дном, снабженной капельной воронкой и термометром в виде термопары. 172 г метакриловой кислоты добавляли через капельную воронку и смесь медленно нагревали до 75°С, перемешивали в течение ночи на воздухе, затем температуру повышали до 88°С и выдерживали 4 часа. Смесь охлаждали и добавляли 700 мл 2,0 н. NaOH к смеси через делительную воронку. Верхний слой промывали забуференном боратом солевом раствором три раза. Этиловый эфир (200 мл) добавляли к объединенным смывам солевого раствора для полного извлечения продуктов. Объединенные органические слои сушили над NaSO. NaSO отфильтровывали, и продукт перегоняли (90-98°С/~533 Па (~4 мм рт.ст.)). Получали 17,5 г продукта, к нему добавляли 4 мг 4-метоксифенола.
1
Н-ЯМР: 6,1 м.д. (1Н, м), 5,5 (1Н, м), 4,8 (0,25Н, м), 4,2 (0,64Н, дд, 8,1 и 11,7 Гц), 4,0 (0,64 Гц, дд, 6,9 и 11,4 Гц), 3,6-3,8 (1,26Н, м), 2,3 (ОН, шир.с), 1,9 (3Н, м), 1,4-1,7 (2Н, м), 0,9 (3Н, м); соответствует смеси 2-гидрокси-1-пропилметакрилата и 1-гидрокси-2-пропилметакрилата.
Синтетическая смесь 2: диметилгидроксиэтилметакрилат
Использовали аналогичную методику, как для НВМА, но с заменой 1, 2-эпокси-2-метилпропана на 1,2-эпоксипропан. Продукт отделяли перегонкой при 47-48°С/53-80 Па (0,4-0,6 мм рт.ст.).
1
H-ЯМР: 6,1 м.д. (1Н, с), 5,5 (1Н, м), 4,0 (2Н, с), 2,1 (ОН, шир.с), 1,9 (3Н, с), 1,2 (6Н, м); соответствует 2-гидрокси-2-метилпропилметакрилат(диметилгидроксиэтилметакрилату).
Синтетическая смесь 3: VINAL
4,82 г винилхлорформиата добавляли в смесь 8,19 г β-аланина (Aldrich) и 74 мл ацетонитрила. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и давали отстояться в течение 2 часов. Продукт отфильтровывали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в 30 мл дистиллированной воды и промывали три раза этилацетатом. Объединенные смывы этилацетата промывали 50 мл деионизированной воды. Растворитель выпаривали из объединенных смывов этилацетата, с получением 4,5 г продукта в виде пушистого желтоватого твердого вещества.
1
Н-ЯМР: 7,1 м.д. (дд, 1Н), 5,4 м.д. (шир.с, ОН), 4,7 м.д. (дд, 1Н), 4,4 м.д. (дд, 1Н), 3,5 м.д. (кв, 2Н), 2,6 м.д. (т, 2Н).