СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЭНДОКРИННОЙ ОФТАЛЬМОПАТИИ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ГРЕЙВСА НА ОСНОВЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИТЕЛ К ТИРЕОПЕРОКСИДАЗЕ
METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL COURSE OF ENDOCRINE OPHTHALMOPATHY IN PATIENTS WITH GRAVES DISEASE BY DETECTING ANTI-THYROID PEROXIDASE ANTIBODIES

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования клинического течения эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса.
Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) - это аутоиммунное заболевание орбиты, ассоциированное с аутоиммунной патологией щитовидной железы (ЩЖ), в частности, с болезнью Грейвса (БГ). В литературе активно дискутируется вопрос относительно того, что является основным антигеном (АГ), запускающим аутоиммунную реакцию в орбите. Согласно одной из гипотез, ЩЖ и ткани орбиты имеют одинаковые АГ, и аутоиммунные реакции в ЩЖ, сопровождающиеся выработкой антител (AT) к рецепторным и тиреоидным АГ, могут перекрестно реагировать с тканями орбиты, запуская там аутоиммунное воспаление [см., например, Bahn Rebecca S. Pathogenesis of Graves ophthalmopathy: the role of orbital thyroid-stimulating hormone receptor expression Current Opinion in Endocrinology & Diabetes: - 2003 - Vol.10 - Issue 5 - p.353-356]. Одним из кандидатов на роль АГ-мишени признан рецептор тиреотропного гормона (рТТГ). AT к рТТГ обнаруживаются практически у 100% пациентов с ЭОП и БГ [Goh S.Y., S.С.Но, L.L.Seah, K.S.Fong, D. Н.С.Khoo Thyroid autoantibody profiles in ophthalmic dominant and thyroid dominant Graves' disease differ and suggest ophthalmopathy is a multiantigenic disease. Clinical Endocrinology. - 2004 - Vol.60 - No. 5 - p.600-607].
По данным отечественных авторов, клинические и субклинические формы ЭОП встречаются почти у 90% пациентов с БГ [Бровкина А.Ф. Эндокринная офтальмопатия. Издательский дом» Гэотар-Мед». - Москва. - 2004]. Под субклинической формой понимают расширение поперечных размеров экстраокулярных мышц (ЭОМ) по данным инструментальных методов визуализации орбиты в отсутствие очевидных клинических симптомов. Тяжелое течение с угрозой потери зрения развивается примерно в 5% случаев. Несвоевременное и неквалифицированное лечение ведет к снижению зрительных функций и инвалидизации больного.
При выборе способа лечения БГ не всегда учитывается состояние органа зрения. Установлено, что некоторые виды лечения, например радиойодтерапия (РЙТ) щитовидной железы, могут привести к прогрессированию ЭОП. Определить степень риска развития высокоактивных и тяжелых форм ЭОП на этапе планирования (РЙТ) и своевременно назначить лечение, направленное на профилактику осложнений, представляется актуальной задачей и окулиста, и эндокринолога. Это и является целью прогнозирования.
Известен способ прогнозирования течения диффузого токсического зоба (ДТЗ) и эндокринной офтальмопатии (Герасимов Г.А. с соав. Роль антител к рецептору тиреотропного гормона в диагностике и прогнозе течения диффузного токсического зоба и эндокринной офтальмопатии. // Проблемы эндокринологии, 2001. - N 4. - С.38-40). Было установлено, что степень ЭОП положительно коррелирует с уровнем антител к рецептору ТТГ. По мнению авторов исследования, суммарная оценка уровней AT к рецептору ТТГ и AT к ТГ наиболее корректно отражает выраженность ЭОП при ДТЗ. Выводы, к которым они пришли, были следующими:
1. У больных с впервые выявленным ДТЗ степень ЭОП зависит от уровня антител к рецептору ТТГ.
2. Высокий уровень антител к ТГ является благоприятным признаком в отношении выраженности ЭОП при ДТЗ.
3. Совместное количественное определение антител к рецептору ТТГ и тиреоглобулину является предпочтительным для характеристики ЭОП при ДТЗ, так как позволяет учитывать разнонаправленность влияния этих антител на степень проявления ЭОП.
Недостатками этого способа являются некорректные приемы (способы) оценки главной характеристики заболевания. Степень ЭОП оценивали по классификации В.Г. Баранова, что ставит под сомнение корректность самой работы и выводы из нее. В настоящее время ключевыми характеристиками ЭОП признаны активность и тяжесть. Они оцениваются в соответствии с международными рекомендациями EUGOGO.
Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ прогнозирования клинического течения ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса (БГ) на основе определения уровня AT к рецептору ТТГ [Дитковская Л.В., Скородок Ю.Л. Диагностическое клиническое и прогностическое значение антител к рецептору тиреотропного гормона при диффузном токсическом зобе. // Российский педиатрический журнал, 2007. - N 1. - C.8-11]. Высокие уровни аутоантител коррелировали со степенью тяжести тиреотоксикоза: у больных с тяжелым тиреотоксикозом отмечались высокие уровни AT к рТТГ.
Однако использование тиреостатиков в лечении БГ может сопровождаться инверсией титра AT к рТТГ (когда серопозитивный пациент из носителя AT к рТТГ становится серонегативным пациентом) и тогда применение этого способа прогнозирования становится невозможным.
Задачей предлагаемого изобретения является создание адекватного способа прогнозирования ЭОП при болезни Грейвса.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является объективизация и повышение точности прогнозирования клинического течения эндокринной офтальмопатии (ЭОП) у пациентов с болезнью Грейвса (БГ), позволяющее своевременно и адекватно провести курс медикаментозного лечения.
Технический результат достигается за счет определения в сыворотке крови антител к тиреопероксидазе до проведения радиоиодтерапии.
Известно, что спектр AT при аутоиммунной патологии ЩЖ не ограничивается только AT к рТТГ. От 50 до 70% больных БГ имеют AT к тиреоглобулинам (ТГ), которые не фиксируют комплемент и не обладают цитотоксической активностью. Принято мнение о том, что определение AT к ТГ и ТПО при БГ и ЭОП не имеет диагностической, прогностической, а следовательно, и практической значимости.
В наших исследованиях была изучена возможность прогнозирования клинического течения ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса на основе определения наличия в сыворотке крови антител к тиреопероксидазе (AT к ТПО), причем, до проведения радиоиодтерапии.
Наблюдали течение ЭОП у 38 пациентов (76 орбит) с БГ, получавших на протяжении 1 года медикаментозное лечение, а затем направленных на лечение радиоактивным 131 йодом (РЙТ). Мониторинг осуществляли на протяжении двух лет: на 1-м году наблюдения осмотр осуществляли каждые 3 месяца, а затем через 3, 6 и 12 месяцев после РЙТ.
Болезнь Грейвса диагностировали на основании клинического симптомокомплекса, данных ультразвуковой (УЗ) диагностики и лабораторных показателей. Определяли тяжесть и степень компенсации тиреотоксикоза.
Определяли уровни тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), свободного тироксина (свТ4), свободного трийодтиронина (свТ3). Использовали метод усиленной люминесценции и автоматический анализатор "Vitros" ("Johnson and Johnson"). Границы нормы для базального уровня ТТГ составляли: 0,25-3,5 мЕд/л, свТ4 9,0-20,0 пмоль/л, свТЗ 4,26-8,1 пмоль/л.
Уровень AT к ТПО определяли с помощью анализатора ARCHITECT (Abbott, США, методом иммунохемилюминесцентного анализа).
У3-исследование ЩЖ проводили на сканере Hewlett Packard Image Point HX датчиком с переменной частотой 7,5-10 МГц. Использовали стандартный набор программ для поверхностных тканей, а также режим доплеровского сканирования.
ЭОП верифицировали в соответствии с международными стандартами диагностики (протокол EUGOGO). Стандарт включал: сбор жалоб, анамнестических данных, клинико-инструментальную оценку 42 параметров органа зрения исходно и в динамике на каждом визите (визометрия с максимальной коррекцией аметропии; тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия в условиях максимального мидриаза, экзофтальмометрия и др.). Глазодвигательные нарушения выявляли, анализируя подвижность глазного яблока по 9 направлениям, включая конвергенцию. Оценивали репозицию глаза в орбите, ширину глазных щелей и лагофтальм (в мм). Наличие диплопии оценивали по шкале Гормана [Graves orbitopathy. - Ed W.M.Wiersinga, G.J.Kahaly. - KARGER. - Basel - 2007 - P.260].
Определяли основные характеристики ЭОП: тяжесть и активность. Активность ЭОП оценивали по шкале клинической активности CAS. CAS≥3 указывал на активную стадию ЭОП. Тяжесть ЭОП оценивали по классификации NOSPECS, выделяя легкую, среднюю и тяжелую степень заболевания [Graves orbitopathy. - Ed W.M.Wiersinga, G.J.Kahaly. - KARGER. - Basel - 2007 - P.260].
ЭОП присваивали градацию тяжелой степени в случае, если имела место: оптическая нейропатия (ОН), независимо от степени экзофтальма и/или нарушения структурной целостности роговицы (эрозия, язва), а также эрозия или язва роговицы, независимо от величины экзофтальма и ОН. Среднюю степень тяжести - если имелся один или более из следующих признаков: умеренно выраженные изменения мягких тканей орбиты на МСКТ, данные экзофтальмометрии 21-23 мм, наличие непостоянной или постоянной диплопии, но отсутствие оптической нейропатии. Легкую степень тяжести - если имелся один или более из следующих признаков: незначительное изменение мягких тканей орбиты на МСКТ, данные экзофтальмометрии не более 20 мм, полное отсутствие диплопии или непостоянная диплопия.
Для верификации субклинических форм и визуализации тканей орбиты использовали объемно-динамическую мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ). МСКТ орбит проводили на аппарате "Siemens Emotion 16". Каждую орбиту оценивали в 3-х проекциях: аксиальной, корональной, сагиттальной.
Поскольку у одного и того же пациента глаза имели разную степень выраженности клинических симптомов ЭОП, обработка результатов исследования проводилась отдельно для каждого глаза (CAS, NOSPECS) и каждой орбиты (МСКТ). Контрольной группой МСКТ служили 10 пациентов (20 глаз и орбит), аналогичного возрастного диапазона (26-67 лет, 3 мужчин и 7 женщин) без симптомов ЭОП и патологии ЩЖ.
Компьютерный статистический анализ результатов настоящего исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., США) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая корреляционный анализ и анализ таблиц сопряженности, а также различные типы межгруппового сравнения распределений изучаемых показателей.
В ходе исследований было установлено, что частота обнаружения в сыворотке крови пациентов с БГ и клиническими проявлениями ЭОП антител к ТПО составляла 56% (41 пациент). По результатам иммунохемилюминесцентного анализа AT к ТПО все пациенты были разделены на 2 группы. I группу составили пациенты, у которых AT к ТПО в крови отсутствовали (АТ-негативные лица). II группа была представлена пациентами, у которых определялись в крови AT к ТПО (АТ-позитивные лица).
Для изучения роли циркулирующих сывороточных AT к ТПО пациенты обеих групп сравнивались по основным клиническим характеристикам ЭОП (тяжести и активности). Корректность сопоставления проверялась статистически. Анализируемые группы были вполне сопоставимы по количеству включенных пациентов, примерно одинаково распределялись по полу и возрастному составу.
Результаты исследования показали, что у серопозитивных пациентов (вырабатывающих AT к ТПО) имеет место достоверно более выраженное и достоверно более продолжительное воспаление в орбите (по средне-интегральному внутригрупповому индексу воспаления в баллах). Была доказана прямая корреляционная связь между выработкой AT к ТПО и амплитудой воспаления (активностью заболевания) в орбите при ЭОП: у серопозитивных пациентов с БГ амплитуда воспаления/активность ЭОП достоверно выше, чем у серонегативных лиц.
У серопозитивных пациентов с циркулирующими в крови AT к ТПО регрессия активности ЭОП с переходом в неактивную фазу происходит значительно медленнее, чем у серонегативных пациентов с БГ.
Таким образом, продукция AT к ТПО является фактором риска, способствующим увеличению амплитуды и продолжительности аутоиммунного воспаления в орбите при ЭОП. При этом риск развития (RR) средне-активных и высокоактивных форм ЭОП у пациента - носителя AT к ТПО достигает 1,99, доверительный интервал - (95% ДИ) - 1,24-3,18, а достоверность развития этого события: р=0,0015 (табл.3). Выявлена прямая положительная корреляционная связь между AT к ТПО и тяжестью ЭОП: достоверно чаще тяжелые формы ЭОП развиваются среди серопозитивных пациентов с БГ, по сравнению с серонегативными лицами; средне-интегральный показатель тяжести ЭОП у пациентов-носителей AT к ТПО достоверно выше аналогичного показателя серонегативных пациентов. Установленные факты позволяют считать AT к ТПО фактором риска, способствующим повышению ранга тяжести аутоиммунного воспаления в орбите при ЭОП. При этом относительный риск развития (RR) тяжелых форм ЭОП у пациента - носителя AT к ТПО достигает 2,54, доверительный интервал составляет (95% ДИ) - 0,90-7,14, а достоверность развития этого события р=0,05. Клинические проявления ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса являются показанием для исследования AT к ТПО.
Таким образом, принимая во внимание полученные данные, а также их высокую взаимосвязь с клиническим течением заболевания, следует считать, что этот маркер аутоиммунного заболевания можно использовать в качестве прогностического.
Способ осуществляют следующим образом. На исходном визите пациента до проведения радиойодтерапии из локтевой вены забирают кровь. Получают из нее сыворотку. Определяют наличие в сыворотке крови антител к тиреопероксидазе, например, с помощью анализатора ARCHITECT (Abbott, США, методом иммунохемилюминесцентного анализа). При выявлении AT к ТПО прогнозируют выраженный, длительный воспалительный процесс и сохранение уровня активности течения эндокринной офтальмопатии.
Пример 1. Больной М., 36 лет. Диагноз: болезнь Грейвса. На фоне приема тиреостатиков имеет место субкомпенсация тиреотоксикоза. При исследовании сыворотки крови выявлены AT к ТПО на уровне 120 Ед/мл. ЭОП на исходном визите к окулисту расценена как субклиническая (единичные клинические признаки ЭОП подтверждены данными МСКТ: выявлено увеличение экстраокулярных мышц). На протяжении 6 месяцев наблюдения у пациента развивалась высоко активная форма с выраженным экзофтальмом, отеком век и ограничением подвижности глаз. Пациенту проводили лечение ЭОП с помощью мегадоз глюкокортикоидов (суммарная доза составила 5.0 грамм). Лечение оказало слабоположительный эффект. Выполнена тотальная тиреоидэктомия щитовидной железы. Спустя 8 мес у него развилась оптическая нейропатия, по поводу которой выполнена жировая декомпрессия на фоне повторного курса глюкокортикоидов. Продолжительность релапсации заболевания составила в целом 9,5 мес, после чего наступила ремиссия. Таким образом, наличие AT к ТПО коррелировало с тяжестью заболевания, что отражает прогностическое значение данного показателя.
Пример 2. Пациентка С., 54 лет. Больна болезнью Грейвса в течение 12 мес. Получала тиреостатики по схеме «блокируй и замещай». На фоне лечения дисфункций щитовидной железы имел место эутиреоз. Предъявила жалобы на тяжесть при движении глаз (характерная жалоба при ЭОП). Клинически признаки ЭОП не выявлены. Выполнена МСКТ. Отмечено незначительное увеличение размеров внутренней и нижней прямой экстраокулярных мышц. При исследовании сыворотки крови не выявлены AT к ТПО. Выполнена тотальная тиреоидэктомия щитовидной железы. На протяжении следующих двух лет наблюдения активность и тяжесть ЭОП не повышались, то есть отсутствие AT к ТПО свидетельствовало о благоприятном течении заболевания.
Таким образом, предложенный способ является высокоэффективным для прогнозирования течения ЭОП при болезни Грейвса и может использоваться для дальнейшего выбора тактики адекватного ведения больных с данной патологией.