Способ неинвазивной ранней диагностики поражения коронарного микрососудистого русла у пациентов с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий
METHOD FOR NON-INVASIVE EARLY DIAGNOSIS OF CORONARY MICROVASCULAR LESIONS IN PATIENTS WITH NON-OBSTRUCTIVE ATHEROSCLEROSIS OF THE CORONARY ARTERIES

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, терапии, реабилитологии для повышения качества ранней диагностики поражения коронарного микрососудистого русла при обследовании пациентов с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий.
Последние исследования показали, что коронарная микроваскулярная ишемия, обусловленная наличием поражения коронарного микрососудистого русла, может играть важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений [1-4]. Данные наблюдений свидетельствуют о том, что поражение коронарного микрососудистого русла связано с повышенным риском развития и прогрессирования сердечной недостаточности, не зависит от традиционных факторов риска и опосредуется через повреждение миокарда и диастолическую дисфункцию [5]. Результаты растущего числа международных исследований с использованием инвазивных методов или неинвазивных функциональных тестов подтверждают предположение о том, что распространенность поражения коронарного микрососудистого русла гораздо выше, чем считалось ранее [3]. Согласно данным мета-анализа 56 исследований, включавших 14 427 пациентов, доля больных с данной патологией в общей популяции составляла 41% [6].
В настоящее время наиболее признанная гипотеза о патогенезе поражения коронарного микрососудистого русла дает основание считать, что сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сахарный диабет и ряд других нозологий, опосредуют системное провоспалительное состояние [7]. Это, с одной стороны, ухудшает физиологию эндотелия и периваскулярной среды, запуская сложные молекулярные пути, которые, в конечном итоге, приводят к развитию периваскулярного фиброза, повышенной миокардиальной жесткости и снижению резерва коронарного кровотока [7]. С другой стороны, данные патофизиологические механизмы опосредуют прогрессирование гипоксии в тканях, что локально инициирует высвобождение воспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, способствуют формированию интерстициального фиброза, тем самым запуская патологический круг микроциркуляторных изменений в миокарде [8, 9]. Впоследствии эти процессы инициируют адгезию и инфильтрацию моноцитов и стимуляцию интегрированных макрофагов, которые активируют дифференцировку миофибробластов и секрецию коллагена, что приводит к ремоделированию сердца и ухудшению диастолической функции [10, 11]. В последнее время появляется все больше данных, указывающих на поражение коронарного микрососудистого русла как на основную детерминанту патологического каскада развития и прогрессирования сердечной недостаточности, а ее наличие является предиктором серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по причине декомпенсации сердечной недостаточности [2, 3].
Обсуждается, что новым инструментом для неинвазивной идентификации широкого спектра биологических процессов, протекающих в ткани органа при развитии заболевания еще до проявления значимых анатомических особенностей или развития осложнений, в частности, при атерогенезе, становятся методы молекулярной визуализации [12]. Использование молекулярных биомаркеров как компонента стратегии комбинированной визуализации, с учетом данных позитронно-эмиссионной компьютерной томографии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда, может повысить эффективность диагностики, предоставив дополнительную информацию, относящуюся к морфологии и функции, которая важна для дальнейшего клинического ведения пациентов [13]. Этим обусловлен выбор метода для разработки способа неинвазивной диагностики поражения коронарного микрососудистого русла у пациентов с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий.
99m
Известен способ неинвазивного количественного определения миокардиального кровотока для выявления коронарной недостаточности [14]. Недостатком этого способа является то, что: 1) в нем используется двухдневный протокол исследования с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с введением радиофармпрепарата 99mTc-метокси-изобутил-изотнитрил (Tc-МИБИ); 2) способ применяется для диагностики ишемии миокарда (ИБС), но не для верификации поражения коронарного микрососудистого русла; 3) высокая стоимость исследования; 4) лучевая нагрузка; 5) ограниченная доступность.
Также известен способ диагностики ишемии миокарда у больных кардиальным синдромом Х [15]. Метод используется при диагностике и лечении ИБС при неизмененных/малоизмененных коронарных артериях с применением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда. Недостатком этого способа является то, что: 1) в нем используется сложный протокол исследования с введением радиофармпрепарата и с последующим введением 1% раствора АТФ со скоростью 0,10-0,20 мг/кг в минуту в течение 1-5 минут; 2) способ применяется для диагностики ишемии миокарда при неизмененных/малоизмененных коронарных артериях, но не для выявления поражения коронарного микрососудистого русла; 3) высокая стоимость исследования; 4) лучевая нагрузка; 5) ограниченная доступность.
В проанализированной патентной и научной медицинской литературе адекватного прототипа не обнаружено.
Задача изобретения - создание способа, повышающего качество ранней диагностики поражения коронарного микрососудистого русла при обследовании пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий по анализу в сыворотке крови уровней растворимого ST2.
Поставленная задача решается путем определения у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями концентрации растворимого ST2 в сыворотке крови посредством иммуноферментного метода после выявления необструктивного атеросклероза коронарных артерий. При наличии у пациентов уровня растворимого ST2 31,304 нг/мл и более (чувствительность 55,0%, специфичность 90,3%; точность 76,3%; AUC=0,730; р=0,004) диагностируют поражение коронарного микрососудистого русла.
Новым в предлагаемом способе является то, что для диагностики поражения коронарного микрососудистого русла у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий с помощью иммуноферментного метода определяют в сыворотке крови уровни растворимого ST2.
Одним из многообещающих биомаркеров, который отражает сердечный фиброз и ремоделирование миокарда левого желудочка, является растворимого ST2 [10, 11]. У пациентов с ИБС и необструктивным атеросклерозом коронарных артерий уровни растворимого ST2 ассоциируются с периартериолярным фиброзом [16]. В частности, поражение коронарного микрососудистого русла, связанное с хроническим системным воспалением, может способствовать развитию микроваскулярного разрежения и периартериолярного фиброза. Все это приводит к снижению резерва коронарного кровотока, определяемого как отношение кровотока гиперемированного миокарда к кровотоку в покое и являющегося функциональным показателем ишемии крупных и мелких сосудов, а при отсутствии обструктивного поражения коронарных артерий - маркером поражения коронарного микрососудистого русла [17, 18] и гиперэкспрессии растворимого ST2, а также к развитию симптомов сердечной недостаточности и/или стенокардии при «нормальных» коронарных артериях [19, 20]. Снижение передачи сигналов рецепторов ST2 связано с прогрессированием микрососудистых изменений в состоянии перегрузки давлением, что ассоциировано с прогрессированием ремоделирования артериол и периартериолярного фиброза миокарда [16]. Следовательно, повышение экспрессии растворимого ST2 может быть ранним критерием диагностики поражения коронарного микрососудистого русла у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне необструктивного атеросклероза коронарных артерий, которое связано с повышенным риском развития и прогрессирования сердечной недостаточности [5].
Преимуществом предлагаемого изобретения является повышение эффективности диагностики социально значимого заболевания, что дает возможность:
- диагностировать ранние проявления поражения коронарного микрососудистого русла и назначить патогенетическую, оптимально персонифицированную терапию, направленную на восстановление коронарного кровотока и метаболизма миокарда;
- выделить приоритетную группу больных с поражением коронарного микрососудистого русла и повышенным риском развития сердечной недостаточности для диспансерного наблюдения и оптимизации целевых профилактических мероприятий, направленных на предотвращение исключительно высокой преждевременной смертности населения;
- снизить большие финансовые затраты здравоохранения, связанные с дорогостоящим лечением широко распространенной патологии трудоспособного населения государства.
Существенные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Предлагаемое изобретение может быть использовано в здравоохранении.
Исходя из вышеизложенного, следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности “Новизна”, “Изобретательский уровень”, “Промышленная применимость”.
Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенных к нему фигур.
На фиг. 1 представлены результаты ROC-анализа. Изображена ROC-кривая характеристик чувствительности и специфичности растворимого ST2 для диагностики поражения коронарного микрососудистого русла у пациентов с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий: по оси ординат - частота (%) истинно положительных результатов (чувствительность), по оси абсцисс - частота (%) ложноположительных результатов (100 минус специфичность). По данным анализа следует, что «точкой отсечения» - cut off, характеризующей наличие поражения коронарного микрососудистого русла с чувствительностью данного критерия 55,0% при специфичности 90,3%, является уровень растворимого ST2 равно и более 31,304 (точность 76,3%; AUC=0,730; р=0,004).
На фиг. 2 представлен пример динамической однофотонной эмиссионной томографии (мужчина, 47 лет) с ИБС на фоне необструктивного атеросклеротического поражения коронарных артерий с уровнем растворимого ST2 36,507 нг/мл. По данным коронарной ангиографии установлен сбалансированный тип кровоснабжения, сужение ствола ЛКА - 20%; проксимального сегмента ПНА - 30%; среднего сегмента ПНА - 20%; среднего сегмента ОА - 20%; среднего сегмента ВТК - 25%; проксимальный сегмент ПКА - 30%. Проиллюстрировано, что глобальный резерв коронарного кровотока не превышает значение 2,0 и составляет 1,08, что свидетельствует о наличии поражения коронарного микрососудистого русла.
На фиг. 3 представлен пример динамической однофотонной эмиссионной томографии пациента М. (51 год, мужчина) с ИБС на фоне необструктивного атеросклеротического поражения коронарных артерий с 24,404 нг/мл. По данным коронарной ангиографии установлен уровнем растворимого ST2 правый тип кровоснабжения, сужение ствола ЛКА - 20%; проксимальный сегмент ПКА - 15%. Проиллюстрировано, что глобальный резерв коронарного кровотока превышает значение 2,0 и составляет 2,83, что свидетельствует об отсутствии поражения коронарного микрососудистого русла.
Способ осуществляют следующим образом:
После выявления необструктивного атеросклеротического поражения коронарных артерий в сыворотке крови определяют содержание растворимого ST2. Определение уровня растворимого ST2 в сыворотке крови проводят методом иммуноферментного твердофазного анализа (ELISA), используется коммерческий набор Presage ST2 assay, Critical Diagnostics, San Diego, CA, Соединенный Штаты Америки.
Используемый материал: для теста Presage растворимый ST2 assay используют образцы сыворотки человека, полученные из периферической венозной крови, забранной из локтевой вены утром, натощак в вакуумные системы для забора крови.
Сбор и хранение образцов: центрифугирование и отделение сыворотки или плазмы от форменных элементов крови проводят в течение 4-х часов с момента забора крови. Для получения сыворотки или плазмы периферическую кровь центрифугируют при 3000 об/мин в течение 10 минут. Аликвоты образцов хранят при - 24°C.
Всего обследовано 59 пациентов (61,1% мужчин) в возрасте 65,0 (58,0; 69,0) лет с сохраненной фракцией выброса левого желудочка 62 (56; 67)% и необструктивным поражением коронарных артерий. Исследование было проведено в соответствии с положением Хельсинкской декларации и одобрено локальным Этическим комитетом Научно-исследовательского института кардиологии, Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук (протокол №177 от 30.10.2018 г.). Информированное письменное согласие было получено от всех пациентов до включения в исследование. На каждого больного заполнялась специально разработанная клиническая карта.
Всем включенным в исследование пациентам проводили тест 6-минутной ходьбы (ТШХ), спирометрию для исключения патологии легочной системы как проявление одышки. Эхокардиографию (ЭхоКГ) с оценкой параметров диастолической дисфункции выполняли на аппарате EPIQ (Philips Ultrasound, Inc., США).
Динамическая однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) миокарда проводилась утром, натощак, на фоне синусового ритма, по двухдневному протоколу «покой-нагрузка» с использованием радиотрейсера 99mTc-метокси-изобутил-изотнитрил (99mTc-МИБИ), который вводили внутривенно болюсно в дозировке 260-444 МБк. Для выполнения исследования в состоянии нагрузки использовали аденозинтрифосфат (АТФ), который вводили внутривенно при помощи инфузомата в дозировке 160 мкг/кг/мин в течение 4 минут. По данным динамической ОФЭКТ миокарда определяли Coronary Flow Reserve (CFR) - резерв коронарного кровотока. Коронарную микрососудистую дисфункцию определяли как наличие сниженного CFR (≤2) в отсутствие окклюзирующего поражения коронарных артерий.
Всем пациентам была выполнена коронарная компьютерная томографическая ангиография для верификации атеросклероза и оценки степени стенозирования коронарных артерий. Для сканирования с контрастным усилением 70-90 мл неионогенного контрастного вещества (йопамидол 370 мг, Bracco Diagnostics, Италия) вводили внутривенно через кубитальный катетер 18G со скоростью потока 5-5,5 мл/с.
X
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета статистических программ STATISTICA (StatSoft, Inc.) и MedCalc 11.5.0.0. Количественные переменные определяли в виде медианы (Ме), а также 25-го и 75-го квартилей (25Q и 75Q). Для проверки статистических гипотез при сравнении 2-х независимых групп использовали критерий Манна-Уитни. При анализе качественных признаков проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия 2 Пирсона. Если имелись ячейки с ожидаемой частотой меньше 5, то применяли двусторонний точный критерий Фишера или поправку Йетса (для таблиц 2х2). Для определения уровней растворимого ST2 в качестве диагностического маркера коронарной микроваскулярной дисфункции использовали ROC-анализ с расчетом площади под кривой (AUC). Критический уровень значимости p-value для всех используемых процедур статистического анализа принимали равным 0,05.
Распределение пациентов проводилось в зависимости от наличия поражения коронарного микрососудистого русла: 1-я группа (n=24) включала пациентов с поражением коронарного микрососудистого русла, проявившемся снижением CFR ≤2, а 2-я группа (n=35) - без поражения коронарного микрососудистого русла, с сохраненным CFR >2. Уровни растворимого ST2 были выше на 30,2% (р<0,001) в группе 1 по сравнению с группой 2 - (31,03 (27,03; 35,5) и 25,0 (21,45; 31,15) нг/мл, соответственно (Таблица 1).
Таблица 1 - Клинико-инструментальная характеристика обследованных пациентов в зависимости от наличия поражения коронарного микрососудистого русла
Параметр
Группа 1, n=24с КМИ
Группа 2, n=35без КМИ
p-value
Возраст, годы
60 (52; 66)
62 (59; 67,5)
0,451
Пол (м), абс. (%)
14 (58,3)
23 (65,7)
0,767
Растворимый ST2, нг/мл
31,031 (27,036; 35,501)
25,042 (21,457; 31,157)
<0,001
ФВ ЛЖ, %
65 (63; 66)
65 (64; 67)
0,531
КДР ЛЖ, мл
50,5 (48; 51)
50,5 (49; 51)
0,752
КСР ЛЖ, мл
32 (30; 33)
32 (31; 33)
0,886
CFR
1,61 (1,23; 1,75)
2,6 (2,49; 3,38)
<0,0001
Примечания. ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка; КДР ЛЖ - конечный диастолический размер левого желудочка; КСР ЛЖ - конечный систолический размер левого желудочка; CFR - резерв коронарного кровотока.
При анализе данных установлено, что значение растворимого ST2 ≥ 31,304 было определено как пороговое значение для диагностики поражения коронарного микрососудистого русла у пациентов с необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий с высокой степенью вероятности (чувствительность - 55,0%, специфичность - 90,3%, точность; AUC=0,730; р=0,004).
Пример 1:
Пациент Я., мужчина, 47 лет
2
Жалобы на ощущение дискомфорта в области сердца при физических нагрузках - подъем на 3-4 этаж, ходьбе по прямой до 400 метров, купируются в покое. Принимает кардиомагнил 75 мг/сут., аторвастатин 40 мг/сутки, престариум 5 мг/сутки. ИМТ 31,6 кг/м. Стаж артериальной гипертензии - 1,5 года.
При объективном исследовании: пульс 72 уд/мин. АД 120/70 мм рт.ст., частота дыхания 14 в минуту, отеков нет.
ЭКГ: ритм синусовый, изменений не выявлено.
ТШХ 400 м.
МСКТ-КАГ: сбалансированный тип, сужение ствола ЛКА - 20%; проксимального сегмента ПНА - 30%; среднего сегмента ПНА - 20%; среднего сегмента ОА - 20%; среднего сегмента ВТК - 25%; проксимальный сегмент ПКА - 30%.
ЭхоКГ: ФВ - 64%; КДО - 117 мл; КСО - 38 мл; Полости не увеличены, гипертрофии камер нет. Общая сократимость в норме, нарушение локальной сократимости не выявлено. Диастолическая дисфункция 1 типа. Клапаны без изменений.
Растворимый ST2 - 36,507 нг/мл.
По данным динамической ОФЭКТ миокарда определено, что глобальный резерв коронарного кровотока составляет 1,08 (фиг. 2).
Диагноз: ИБС: стенокардия напряжения ФК II. Фон: гипертоническая болезнь III стадии, контролируемое течение. Ожирение 1 степени. Риск 4. ХСН I (с сохраненной ФВ ЛЖ). ФК I (по NYHA).
Таким образом, у пациента Я. на фоне неокклюзирующего коронарного атеросклероза, по данным динамической ОФЭКТ миокарда величина глобального резерва коронарного кровотока оказалась менее 2,0 (1,08), что позволило заключить, что у данного пациента имеется поражение коронарного микрососудистого русла, а уровень растворимого ST2 более 31,304 нг/мл позволил подтвердить его наличие.
Пример 2:
Пациент М., мужчина, 51 год
2
Жалобы на сжимающую боль в прекардиальной области при подъеме на 3 этажа, при эмоциональных нагрузках примерно 1 раз/неделю, купируется валидолом в течение 2-3 минут. Принимает кардиомагнил 75 мг/сут, розувастатин 20 мг/сутки, бисопролол 5 мг/сутки. ИМТ 29,8 кг/м. Стаж артериальной гипертензии - 2 года.
При объективном исследовании: пульс 61 уд/мин. АД 128/76 мм рт.ст., частота дыхания 17 в минуту, отеков нет.
ЭКГ: ритм синусовый, брадикардия (58 уд. в мин).
ТШХ 520 м.
МСКТ-КАГ: правый тип, сужение ствола ЛКА - 20%; проксимальный сегмент ПКА - 15%.
ЭхоКГ: ФВ - 64%; КДО - 107 мл; КСО - 38 мл; Полости не увеличены, гипертрофии камер, ремоделирования нет. Общая сократимость в норме, нарушение локальной сократимости не выявлено. Диастолическая дисфункция 1 типа. Клапаны без изменений.
Растворимый ST2 - 24,404 нг/мл.
По данным динамической ОФЭКТ миокарда определено, что глобальный резерв коронарного кровотока составляет 2,83 (фиг. 3).
Диагноз: ИБС: стенокардия напряжения ФК II. Фон: гипертоническая болезнь 3 стадии, контролируемое течение. Избыточная масса тела. Риск 4. ХСН I (с сохраненной ФВ ЛЖ). ФК I (по NYHA).
Таким образом, у пациента М. на фоне неокклюзирующего коронарного атеросклероза, по данным динамической ОФЭКТ миокарда величина глобального резерва коронарного кровотока оказалась более 2,0 (2,83), что дает основание диагностировать отсутствие поражения коронарного микрососудистого русла. Уровень растворимого ST2 менее 31,304 нг/мл, что также подтверждает отсутствие такового.
Предлагаемый способ апробирован на 59 пациентах и позволяет на ранних стадиях заболевания диагностировать поражение коронарного микрососудистого русла у пациентов с необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий по анализу уровня растворимого ST2. Это дает возможность выделить приоритетную группу пациентов с одним из самых распространенных заболеваний трудоспособного населения мира для диспансерного наблюдения и назначения персонифицированного лечения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Yang J.H., Obokata M., Reddy Y.N., Redfield M.M., Lerman A., Borlaug B.A. Endothelium-dependent and independent coronary microvascular dysfunction in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2020;22:432-441.
2. Obokata M., Reddy Y.N., Melenovsky V., Kane G.C., Olson T.P., Jarolim P., Borlaug B.A. Myocardial injury and cardiac reserve in patients with heart failure and preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2018;72:29-40.
3. Borlaug B.A., Olson T.P., Lam C.S., Flood K.S., Lerman A., Johnson B.D., Redfield M.M. Global cardiovascular reserve dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2010;56:845-854.
4. Mohammed S.F., Hussain S., Mirzoyev S.A., Edwards W.D., Maleszewski J.J., Redfield M.M. Coronary microvascular rarefaction and myocardial fibrosis in heart failure with preserved ejection fraction. Circulation. 2015;131:550-559.
5. Xu Z., Gu H. P., Gu Y., Sun W., Yu K., Zhang X. W., et al. Increased index of microcirculatory resistance in older patients with heart failure with preserved ejection fraction. J. Geriatr. Cardiol. 2018;15:687-694.
6. Mileva N., Nagumo S., Mizukami T., Sonck J., Berry C., et al. Prevalence of Coronary Microvascular Disease and Coronary Vasospasm in Patients With Nonobstructive Coronary Artery Disease: Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of the American Heart Association. 2022;11:e023207.
7. Sanders-Van Wijk S., Van Empel V., Davarzani N., Maeder M. T., Handschin R., Pfisterer M. E., et al. Circulating biomarkers of distinct pathophysiological pathways in heart failure with preserved vs. reduced left ventricular ejection fraction. Eur. J. Heart Fail. 2015;17, 1006-1014.
8. Ohanyan V., Sisakian H., Peketi P., Parikh A., Chilian W. A chicken and egg conundrum: coronary microvascular dysfunction and heart failure with preserved ejection fraction. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2018:314, H1262-H1263.
9. Arnold J.R., Kanagala P., Budgeon C.A., Jerosch-Herold M., et al. Prevalence and Prognostic Significance of Microvascular Dysfunction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. JACC: Cardiovascular Imaging. 2022;15(6):1001-1011.
10. Van Heerebeek L., Franssen C-P.M., Hamdani N., Verheugt F-W.A., Somsen G.A., Paulus W.J. Molecular and cellular basis for diastolic dysfunction. Curr Heart Fail Rep. 2012; 9(4):293-302.
11. Grakova E.V., Kopieva K.V., Teplyakov А.T., Ogurkova O.N., Soldatenko M.V., Garganeeva A.A. Clinical use of the new biomarker ST2 in patients with chronic heart failure of ischemic genesis: an exercise test. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019;18(4):12-18. doi: 10.15829/1728-8800-2019-4-12-18.
12. Guo B., Li Z., Tu P., Tang H., Tu Y. Molecular Imaging and Non-molecular Imaging of Atherosclerotic Plaque Thrombosis // Front Cardiovasc Med. 2021 Jul 5;8:692915. doi: 10.3389/fcvm.2021.692915.
13. Dobrucki L.W., Sinusas A.J. PET and SPECT in cardiovascular molecular imaging // Nat Rev Cardiol. 2010 Jan;7(1):38-47. doi: 10.1038/nrcardio.2009.201.
14. Способ неинвазивного количественного определения миокардиального кровотока для выявления коронарной недостаточности [Текст]: пат 2428930 Рос. Федерация: A61B 6/00 / A61B 5/02/ Кривоногов Н.Г., Лишманов Ю.Б., Донской М.А., Минин С.М., Кузнецова А.В., Крылов А.Л.; заявитель и патентообладатель Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения РАМН (RU), 2010114926/14 заявл. 13.04.2010; опубл 20.09.2011 Бюл. № 26 - 10 с.
15. Способ диагностики ишемии миокарда у больных кардиальным синдромом Х [Текст]: пат 2502461, Рос. Федерация: A61B 6/00 / A61B 5/02/ Соболева Г.Н, Самойленко Л.Е, Карпова И.Е, Карпов Ю.А., Сергиенко В.Б.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "РКНПК" Минздравсоцразвития России), Заявл 2012122649/14, 04.06.2012; опубл 27.12.2013 Бюл. №36.
16. Filali Y., Kesäniemi Y.A., Ukkola O. Soluble ST2, a biomarker of fibrosis, is associated with multiple risk factors, chronic diseases and total mortality in the OPERA study. Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. 2021;81(4):324-331.
17. Rahman H., Scannell C.M., Demir O.M., Ryan M., McConkey H., Ellis H., Masci P.G., Perera D., Chiribiri A. High-Resolution Cardiac Magnetic Resonance Imaging Techniques for the Identification of Coronary Microvascular Dysfunction. JACC Cardiovasc Imaging. 2021;14(5):978-986.
18. Zavadovsky K.V., Mochula A.V., Boshchenko A.A., et al. Absolute myocardial blood flows derived by dynamic CZT scan vs invasive fractional flow reserve: Correlation and accuracy. J Nucl Cardiol. 2021;28(1):249-259.
19. Garbern J.C., Williams J., Kristl A.C., Malick A., Rachmin I., Gaeta B., Ahmed N., Vujic A., Libby P., Lee R.T. Dysregulation of IL-33/ST2 signaling and myocardial periarteriolar fibrosis. J Mol Cell Cardiol. 2019; 128:179-186.
20. McDonagh T.A., Metra M., Adamo M., Gardner R.S, et al. ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal, 2021;42(36)3:599-3726.