Способ прогнозирования течения шизофрении у мужчин с приступообразными эндогенными психозами, манифестирующими в возрасте от 18 до 25 лет
METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL COURSE OF SCHIZOPHRENIA IN MEN WITH PAROXYSMAL ENDOGENOUS PSYCHOSES MANIFESTING AT AGE FROM 18 TO 25 YEARS

Изобретение относится к области медицины, а именно к использованию клинического и молекулярно-генетического подходов в области психиатрии, и может быть использовано для прогнозирования течения шизофрении у мужчин с приступообразными эндогенными психозами, манифестирующими в юношеском возрасте.
Течение и прогноз шизофрении являются важными клиническими показателями, которые имеют отношение как к выбору терапии, так и к организации помощи больным и проведению реабилитационных мероприятий. Данные эпидемиологических исследований (Hegarty JD. Baldessarini RJ, Tohen M, Waternaux С, Oepen G. One hundred years of schizophrenia: a meta-analysis of the outcome literature. Am J Psychiatry. 1994 Oct; 151 (10): 1409-16. Eggers C, Bunk D. The long-term course of childhood-onset schizophrenia: a 42-year followup. Schizophr Bull. 1997; 23(1): 105-17) показывают, что благоприятное течение (полное выздоровление или значительное улучшение состояния) отмечается в 30-50% случаев, а у более, чем 50% пациентов имеет место неблагоприятное течение (ремиссии плохого качества или переход болезни в хроническую форму).
Известно, что течение и исход шизофрении трудно предсказать с высокой долей вероятности. Несмотря на то, что часть пациентов демонстрируют то или иную степень функционального восстановления, у большей части больных риск неблагоприятного исхода остается высоким. В клинической психиатрии накоплены сведения о факторах, которые влияют на неблагоприятный исход заболевания. К ним относят раннее начало болезни, низкий уровень функционирования в период, предшествующий началу заболевания, особенности клинической картины болезни, резистентность к лечен них недостаточную приверженность к выполнению предписаний врача. Попытки построить модель для выявления возможных предикторов исхода (длительная ремиссия, возвращение к уровню функционирования, имевшему место до развития болезни, отсутствие симптомов психоза и т.д.) показали, что точность модели составляет 60% (Jobe ТН. Harrow М. Long-term outcome of patients with schizophrenia: a review. Can J Psychiatry. 2005; 50(14): 892-900. ссылку нужно полностью). Этот факт указывает на то. что исход болезни является показателем, который не зависит только от клинических факторов, а определяется индивидуальными особенностями пациента, в том числе его генетическими особенностями.
В патентной литературе описаны способы прогнозирования тяжести шизофрении на основании биохимических, иммунологических и патоморфологических характеристик.
Известен способ прогнозирования обострений шизофрении путем исследования сыворотки крови, в которой определяют активность калликреина, содержание прекалликреина и уровень циркулирующих иммунных комплексов, и при повышении активности калликреина более 30,0 мед/мл (норма 0-20,0 мед/мл), снижении содержания прекалликреина менее 290,0 мед/мл (норма 34020 мед/мл) и увеличении уровня циркулирующих иммунных комплексов более 90 усл. ед. (норма 50 усл. ед.) прогнозируют возможное обострение патологического процесса (Патент РФ №2120637). К недостаткам способа относят необходимость измерения иммунологических показателей в динамике, а также отсутствие количественной оценки величины риска.
Известен способ прогнозирования негативных симптомов шизофрении (Патент РФ №2188577), согласно которому проводят антропометрическое, соматоскопическое обследование пациента, определяют индекс Rees-Eysenk и при индексе Rees-Eysenk больше 105,7 для мужчин, 110,8 для женщин и наличии регионарных морфологических дисплазий более трех прогнозируют течение шизофрении с преобладающим нарастанием негативных симптомов. Недостатком этого способа является недостаточная точность, так как он основан на показателях, которые могут претерпевать временные изменения.
Известен лабораторный способ диагностики ведущей негативной симптоматики у больных шизофренией, который предусматривает определение содержания глутамата в сыворотке крови больного шизофренией, при этом при концентрации глутамата выше 48.6 нмоль/мл диагностируют ведущую негативную симптоматику (Патент РФ №2578957). К недостатком способа относится то, что, несмотря на то, что его целью является повышение точности диагностики, прогноз оценивается на качественном уровне. Кроме того, биохимические показатели не позволяют учесть индивидуальные генетически детерминированные особенности больного при прогнозировании риска.
Известен способ прогнозирования исхода шизофрении, описанный в статье (Salokangas RK, Heinimaa М, From Т, Loyttyniemi Е, Ilonen Т, Luutonen S, Hietala J, Svirskis T, von Reventlow HG, Juckel G, Linszen D, Dingemans P, Birchwood M, Patterson P, Schultze-Lutter F, Ruhrmann S, Klosterkotter J; EPOS group.Short-term functional outcome and premorbid adjustment in clinical high-risk patients. Results of the EPOS project. Eur Psychiatry. 2014 Aug; 29(6): 371-80.). Согласно этому способу у больных с первым эпизодом шизофрении оценивают преморбидное функционирование с помощью шкалы преморбидного функционирования (PAS) и при повышении его уровня, прогнозируют неблагоприятное течение болезни. К недостаткам способа относится его невысокая точность за счет отсутствия объективных биологических показателей, позволяющих оценить прогноз, а также за счет того, что оценка проводится в группе, включающей мужчин и женщин, в то время, как известно, что возраст манифестации и течение болезни различаются в зависимости от пола, что предполагает участие различных биологических механизмов. Важным фактором, не учтенном в известном способе, является и возраст на момент заболевания, который также оказывает влияние на течение болезни.
Описанный способ является наиболее близким к предложенному.
Технической проблемой, решаемой в настоящем изобретении, является повышение точности прогнозирования течения шизофрении у мужчин с приступообразными эндогенными психозами, манифестирующими в возрасте от 18 до 25 лет уже на ранних этапах заболевания.
Технический результат изобретения состоит в обеспечении возможности количественной оценки риска неблагоприятного течения болезни, используя информацию о генетически детерминированных особенностях больного.
При этом, как показали исследования авторов, у мужчин с приступообразными эндогенными психозами, манифестирующими в возрасте от 18 до 25 лет, при прогнозировании течения шизофрении целесообразно использовать такие генетические факторы, как полиморфные локусы генов. Это позволяет количественно оценить риск неблагоприятного течения болезни уже на ранних этапах лечения, что предполагает своевременное проведение психотерапевтических мероприятий.
Технический результат изобретения достигается тем, что в способе прогнозирования течения шизофрении у мужчин с приступообразными эндогенными психозами, манифестирующими в возрасте от 18 до 25 лет, включающем оценку уровня функционирования больного в период, предшествующий началу заболевания, по шкале преморбидного функционирования (PAS), при оценке (PAS) в диапазоне от 0.23 до 0.5 баллов и выше у больного отбирают биологический материал, выделяют из него ДНК, определяют варианты полиморфных локусов 5-HTTLPR гена переносчика серотонина, Val66Met гена нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), Т102С гена рецептора серотонина типа 2А (5-HTR2A) и по комбинации вариантов генов прогнозируют течение шизофрении, при этом при наличии в комбинации варианта LL (5-HTTLPR), или Met (Val66Met), или СС (Т102С) прогнозируют неблагоприятное, а при наличии комбинации SValValFT - благоприятное течение шизофрении.
Способ осуществляют следующим образом.
При обследовании пациентов - мужчин с первым эпизодом приступообразного психоза в возрасте от 18 до 25 лет проводят оценку уровня функционирования в период, предшествующий началу заболевания, по шкале преморбидного функционирования (Premorbid Adjustment scale (PAS)). Шкала определяет функционирование индивида по таким параметрам, как социальная активность, межличностные отношения, способность к адаптации вне семьи, возможность создания близких социальных и межполовых отношений. Коэффициент менее 0,23 баллов считается хорошим, более 5 - неудовлетворительным, значения от 0,23 до 5 рассматривают как сомнительные.
При уровне PAS в диапазоне от 0.23 до 0.5 и выше у пациентов забирают биологический материал (венозная кровь или смыв из ротовой полости), выделяют из него геномную ДНК и проводят генотипирование по полиморфным локусам 5-HTTLPR. 5-HTR2A Т102С и BDNF Val66Met.
Выявление полиморфных локусов проводят путем выделения ДНК с помощью фенол-хлороформной экстракции и генотипирования с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для проведения ПЦР используют стандартные олигонуклеотидные праймеры и температурные режимы амплификации. Для идентификации продуктов ПЦР используют электрофорез в 8%-ном полиакриламидном геле. По результатам электрофореза полиморфизм 5-HTTLPR представлен тремя вариантами (генотипами): LL (фрагмент 529 пар оснований (п.о.), LS (фрагменты 529 и 486 п.о.) и SS (фрагмент 486 п.о.). Полиморфизм BDNF Val66Met представлен тремя вариантами: MetMet (фрагмент 113 п.о.), ValVal (фрагменты 78 и 35 п.о.) и ValMet (фрагмент 113, 78 и 35 п.о.). Полиморфизму 5-HTR2A Т102С соответствуют фрагменты 372 п.о. (генотип ТТ), 372, 216 и 156 п.о. (генотип ТС) и 216 и 156 п.о (генотип СС).
В каждом случае выявляют комбинацию вариантов по трем полиморфным локусам. Возможное число комбинаций составляет 18. Если обнаружена комбинация генотипов LSValValCT или SSValValCT или LSValValTT или SSValValTT или SValValT. то ее можно в общем виде обозначить как SValValT. Остальные 14 комбинаций отличаются от нее тем, что каждая из них содержит либо генотип LL, либо аллель Met. либо генотип СС.
Возможность использования заявляемого способа прогнозирования течения шизофрении подтверждают результаты исследования 264 пациентов мужского пола (возраст от 18 до 45 лет, средний возраст 24.3 (6,1 лет), которые поступили на лечение в клиническое отделение №4 Отдела по изучению эндогенных психических расстройств ФГБНУ НЦПЗ с диагнозом шизофрения. Возраст начала заболевания находился в диапазоне от 18 до 25 лет. Для оценки функционирования больного на этапе, предшествующем заболеванию, заполняли бланк Шкалы преморбидного функционирования. Больные были разделены на три группы: нормальное функционирование (средний балл PAS 0.2±0,05) в эту группу вошло 109 человек, сомнительное функционирование (средний балл PAS 0.37±0,05) - 110 человек и неудовлетворительное функционирование (средний балл PAS 0.61±0,05) - 45 человек. Группы значимо (р<0.001) различались по тяжести шизофрении, которую оценивали по выраженности негативных симптомов с помощью шкалы позитивных и негативных симптомов шизофрении (PANSS). В группе с нормальным функционированием средний балл по субшкале негативных симптомов PANSS составлял 16.8±5.5, в группе с сомнительным функционированием 20.7±5.8, в группе с неудовлетворительным функционированием 22.5±5.6. В каждой группе определяли суммарную частоту комбинаций, содержащих генотип LL (5-HTTLPR) или аллель Met (Val66Met) или генотип СС (Т102С). Значимость различий оценивали с помощью критерия  Пирсона. Риск неблагоприятного течения шизофрении рассчитывали с помощью показателя отношение шансов (ОШ) с приведением доверительного интервала при вероятности 95% (95% ДИ).
Частота комбинаций, содержащих генотип LL (5-HTTLPR) или аллель Met (Val66Met) или генотип СС (Т102С), составляла в группе с нормальным функционированием 59.6%, с сомнительным - 71%, с неудовлетворительным - 86.7%. Различия были значимыми между первой и третьей группами ( = 11.1, df=1, р=0.001) и между второй и третьей группами ( = 4.3, df=1, р=0.03). При наличии одной из 14 возможных комбинаций риск неблагоприятного течения шизофрении увеличивался более чем в 2 раза (ОШ 2.7, 95% ДИ 1.1-6.9) у больных с сомнительным функционированием и более чем в 4 раза (ОШ 4.5, 95% ДИ 1.8-11.5) у больных с неудовлетворительным преморбидным функционированием.
Таким образом, точность способа возрастает за счет устранения возможного влияния таких вмешивающихся факторов, как пол и возраст начала заболевания, и выявления по уровню социального функционирования уязвимой с точки зрения неблагоприятного прогноза группы больных, в которой при прогнозировании риска учитываются индивидуальные генетически детерминированные особенности больного.
Ниже приведены примеры осуществления способа.
Пример 1.
Больной Н-ов, возраст 52 года, в возрасте 25 лет впервые поступил в клиническое отделение №4 ФГБНУ НЦПЗ с психотическим приступом. Преморбидное функционирование было оценено как неудовлетворительное (PAS 0.52). В течение последующих десяти лет госпитализации повторялись ежегодно, затем их частота составила 3-4 в год. Форма заболевания из приступообразной перешла в непрерывную. Не работает. Получена инвалидность. Оценка по субшкале негативной симптоматики PANSS 32 балла (сильная выраженность). Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов LL (5-HTTLPR), ValVal (BDNF Val66Met), СС (5-HTR2A Т102С). Таким образом, у пациента присутствуют все факторы риска, поэтому прогноз шизофрении оценивается как неблагоприятный.
Пример 2. Больной М-ян, возраст 30 лет. В возрасте 24 лет впервые поступил в клиническое отделение №4 ФГБНУ НЦПЗ с психотическим приступом. Преморбидное функционирование было оценено как неудовлетворительное (PAS 0.6). Число госпитализаций 2, ремиссии длительностью более 5 лет, оценка выраженности симптомов по шкале PANSS - 16 (на уровне минимально и умеренно выраженных). Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем комбинации SValVal
Т (генотипы LS (5-HTTLPR), ТТ (5-HTR2A -1438A/G) и ValVal (BDNF Val66Met)). т.е. комбинации вариантов, свидетельствующей о благоприятном прогнозе.
Пример 3.
Больной Ф-ин, возраст 39 лет. В возрасте 24 лет впервые поступил в клиническое отделение №4 ФГБНУ НЦПЗ с психотическим приступом. Преморбидное функционирование было оценено как неудовлетворительное (PAS 0.55). Число госпитализаций 4. Оценка по субшкале негативной симптоматики PANSS 30 баллов (сильная выраженность). Не работает. Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов LS (5-HTTLPR), ValMet (BDNF Val66Met), ТС (5-HTR2A Т102С), что свидетельствует о неблагоприятном течении болезни.
Пример 4.
Больной П-ин, возраст 43 года, в возрасте 21 года впервые поступил в клиническое отделение №4 ФГБНУ НЦПЗ с психотическим приступом. Преморбидное функционирование было оценено как сомнительное (PAS 0.28). В течение болезни отмечена длительная ремиссия. Оценка выраженности симптомов по субшкале негативной симптоматики шкалы PANSS - 11 баллов (на уровне минимально выраженных). Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем комбинации SValValT (генотипы LS (5-HTTLPR), ValVal (BDNF Val66Met). TC (5-HTR2A T102C)), что свидетельствует о благоприятном прогнозе. Пример 5.
Больной М-ов, возраст 37 лет. В возрасте 18 лет впервые поступил в клиническое отделение №4 ФГБНУ НЦПЗ с психотическим приступом. Был поставлен диагноз атипичный МДП. Преморбидное функционирование было оценено как сомнительное (PAS 0.28). В течение 5 лет был несколько раз госпитализирован, состояние ухудшалось, через 5 лет был поставлен диагноз шизофрения. Не работает, получил инвалидность. Оценка выраженности симптомов по субшкале негативной симптоматики шкалы PANSS 21 балл. Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов LL (5-HTTLPR), ValVal (BDNF Val66Met), ТС (5-HTR2A Т102С)), что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.
Пример 6.
Больной М-ин, возраст 47 лет, в возрасте 18 лет впервые поступил в клиническое отделение №4 ФГБНУ НЦПЗ с психотическим приступом. Преморбидное функционирование было оценено как сомнительное (PAS 0.32). В процессе наблюдения отмечены частые (более 20) госпитализации. Инвалидность, незаконченное образование, не женат.Оценка выраженности симптомов по субшкале негативной симптоматики шкалы PANSS - 23 балла. Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов LL (5-HTTLPR), ValVal (BDNF Val66Met), ТС (5-HTR2A Т102С). что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.
Пример 7.
Больной К-ов, возраст 40 лет, в возрасте 20 лет впервые поступил в клиническое отделение №4 ФГБНУ НЦПЗ с психотическим приступом. Преморбидное функционирование было оценено как неудовлетворительное (PAS 0.52). В процессе наблюдения отмечены частые (более 10) госпитализации, попытка суицида. Оценка выраженности симптомов по субшкале негативной симптоматики шкалы PANSS - 23 балла. Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов LS (5-HTTLPR), ValVal (BDNF Val66Met), СС (5-HTR2A Т102С)), что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.
Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет прогнозировать течение шизофрении у мужчин, используя как данные психометрического клинического обследования, так и информацию о генетически детерминированных особенностях больного. Способ позволяет количественно оценить риск неблагоприятного течения болезни уже на ранних этапах лечения, что предполагает своевременное проведение психотерапевтических мероприятий.
Использование изобретения позволит определить пациентов с неблагоприятным прогнозом течения шизофрении и назначить им своевременную дифференцированную психофармакотерапию.