ГРАНУЛЯТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭСЛИКАРБАЗЕПИНА АЦЕТАТ
GRANULATES CONTAINING ESLICARBAZEPINE ACETATE

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей эсликарбазепина ацетат (ESL), причем композиция находится в виде гранул, и, по меньшей мере, 90% гранул композиции имеют размер частиц около 90 мкм или более, и/или, по меньшей мере, 50% гранул композиции имеют размер частиц около 250 мкм или более. Настоящее изобретение также относится к способу получения гранулярной композиции, содержащей фармацевтически активное вещество, где, по меньшей мере, 90% полученных гранул имеют размер частиц около 90 мкм или более, и/или где, по меньшей мере, 50% полученных гранул с покрытием имеют размер частиц около 250 мкм или более.
Предпосылки к созданию изобретения
Документ WO 2009/054743 относится к композициям для перорального применения, содержащим эсликарбазепина ацетат, и к способам их приготовления. Тем не менее, этот документ не раскрывает гранулярные композиции, в которых, по меньшей мере, 90% гранул композиции имеют размер частиц около 90 мкм, и/или в которых, по меньшей мере, 50% гранул композиции имеют размер частиц около 250 мкм или более.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому аспекту, настоящее изобретение предоставляет твердую фармацевтическую композицию для перорального применения, содержащую эсликарбазепина ацетат и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, причем композиция находится в виде гранул, и где, по меньшей мере, 90% гранул композиции имеют размер частиц, по меньшей мере, около 90 мкм, и/или где, по меньшей мере, 50% гранул композиции имеют размер частиц, по меньшей мере, около 250 мкм.
Гранулы композиции имеют размер больший, чем известные частицы эсликарбазепина ацетата. Таким образом, достигается то преимущество, что гранулы растворяются медленнее. Это означает, что в этом случае менее вероятно, что пациент, принимающий эти гранулы почувствует неприятный вкус одного из ингредиентов композиции. Например, композицию можно добавлять в еду пациента. Более крупные гранулы будут растворяться в еде медленнее, так что при ее потреблении менее вероятно, что еда будет иметь неприятный вкус одного из ингредиентов композиции, например, эсликарбазепина ацетата.
Гранулы композиции относительно однородны по размеру, то есть разница между самым большим и самым маленьким размером частиц относительно небольшая. Это означает, что гранулы легче использовать, потому что, например, ими проще посыпать пищу или посыпать пищу более равномерно.
Также гранулы легче использовать в процессах производства. Например, их легче взвешивать. Их также легче упаковывать в пакеты типа саше. Кроме того, такие гранулы легче доставать из упаковки, например, из саше. Это означает, что гранулы легче принимать, также снижаются потери лекарственного препарата по сравнению с использованием порошков, которые легко прилипают к различным поверхностям, что является нежелательным.
Термин «гранула» означает частицу, которая является стабильным агрегатом (т.е. частицу, которая после гранулирования с использованием гранулирующих жидкостей и высушивания остается полностью или в значительной степени в агрегированной форме), образованным из многих частиц меньшего размера. Обычно в частице, образующей гранулу, могут быть идентифицированы частицы более мелкого размера. Термин «гранула» не означает какого-либо ограничения в отношении размера частицы, образующей гранулу. Тем не менее, как будет более подробно описано ниже, гранулы согласно изобретению могут иметь определенные ограничения в отношении размера частиц гранул. Согласно данному изобретению, все гранулы композиции или, по меньшей мере, гранулы, имеющие размер частиц 90 мкм или более, содержат эсликарбазепина ацетат и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Эти гранулы образуются в ходе процесса гранулирования, при котором с использованием эсликарбазепина ацетата и одного или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ образуются гранулы для увеличения общего размера частиц компонентов.
Предпочтительно, гранулы (т.е. каждая гранула) содержат связующее вещество, которое помогает соединять эсликарбазепина ацетат и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и сохранять их в виде гранулы, так, чтобы они не разбивались на более мелкие частицы.
В одном из вариантов осуществления изобретения, по меньшей мере, 90% гранул композиции имеют размер частиц, по меньшей мере, около 90 мкм. В других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере, 90% гранул композиции имеют размер частиц, по меньшей мере, около 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 или 250 мкм.
В еще одном из вариантов осуществления изобретения, по меньшей мере, 50% гранул композиции имеют размер частиц, по меньшей мере, около 250 мкм. В других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере, 50% гранул композиции имеют размер частиц, по меньшей мере, около 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400 или 420 мкм.
В еще одном из вариантов осуществления изобретения, по меньшей мере, 90% гранул композиции могут иметь размер частиц, около 1600 мкм или менее. В качестве альтернативы, по меньшей мере, 90% гранул композиции могут иметь размер частиц, около 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 420, 400, 350 или 300 мкм или менее.
В альтернативном варианте осуществления изобретения, по меньшей мере, 80% гранул композиции имеют размер частиц в диапазоне около 2000 мкм. В других вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере, 80% гранул композиции имеют размер частиц в диапазоне около 1800, 1700, 1600, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150 или 100 мкм.
Специалистам известны методы измерения размеров частиц гранул, а также распределения гранул по размерам, и эти параметры могут быть легко измерены. Такие измерения могут проводиться с использованием, например, нескольких сит или лазерной дифракции.
Композиция содержит эсликарбазепина ацетат (название ИЮПАК: (S)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид), который известен специалистам, также хорошо известны способы получения эсликарбазепина ацетата, например, из патента США №5,753,646.
В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит от около 2% до около 98 мас. % эсликарбазепина ацетата. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиция содержит, по меньшей мере, около 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15 мас. % эсликарбазепина ацетата. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиция содержит до около 85%, 70%, 60%, 50%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20% или 15 мас. % эсликарбазепина ацетата. В определенных вариантах осуществления изобретения количество эсликарбазепина ацетата в композиции может составлять от около 5 мас. % до около 85 мас. %, от около 7 мас. % до около 70 мас. %, от около 10 мас. % до около 50 мас. %, от около 5 мас. % до около 25 мас. % или от около 5 мас. % до около 15 мас. %.
Композиция может содержать наполнитель. В одном из вариантов осуществления изобретения композиция содержит от около 2% до около 98 мас. % наполнителя. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиция содержит, по меньшей мере, около 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% или 75 мас. % наполнителя. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения композиция содержит до около 95%, 90%, 85%, 80% или 75 мас. % наполнителя. В определенных вариантах осуществления изобретения композиция содержит от около 15 мас. % до около 95 мас. %, от около 30 мас. % до около 90 мас. %, от около 50 мас. % до около 80 мас. %, от около 60 мас. % до около 90 мас. % или от около 70 мас. % до около 80 мас. % наполнителя.
Наполнителем может быть любой фармацевтически приемлемый наполнитель. Специалистам известны виды наполнителей, которые обычно используются в этой области деятельности для приготовления фармацевтических препаративных форм. Например, наполнитель может быть выбран из микрокристаллической целлюлозы, безводной лактозы, Cellactose 80 (объединенные и переработанные 75% микрокристаллической целлюлозы и 25% лактозы), изомальта, двузамещенного кальция фосфата дигидрата, карбоната кальция, лактата кальция, двухосновного безводного фосфата кальция, трикальцийфосфата, силиката кальция, сульфата кальция, карбомера, кальций-карбоксиметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, целлюлозы, силикативированной микрокристаллической целлюлозы, ацетатцеллюлозы, рожкового дерева, хитозана, коповидона, кукурузного крахмала, предварительно клейстеризованного крахмала, декстратов, декстрина, декстрозы, эритритола, этилцеллюлозы, фруктозы, фумаровой кислоты, глицерилмоноолеата, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропил бетадекс, гидроксипропил целлюлозы, гидроксипропил-крахмала, гипромеллозы, гипромеллозы ацетатсукцината, каолина, лактитола, безводной лактозы, моногидрата лактозы, карбоната магния, оксида магния, мальтита, мальтодекстрина, мальтозы, маннита, метилцеллюлозы, пектина, полоксамера, поликарбофила, полидекстрозы, поли-D-L-молочной кислоты, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, полиметакрилатов, полиоксиглицеридов, поливинилового спирта, повидона, шеллака, симетикона, альгината натрия, хлорида натрия, сорбита, крахмала, предварительно клейстеризованного крахмала, сахарозы, сахарной крупки, сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, диоксида титана, трегалозы, микрокристаллического воска, белого воска, желтого воска, ксантановой камеди, ксилита и зеина, или из любых комбинаций этих веществ.
В определенных вариантах осуществления изобретения наполнитель выбран из одного или более следующих материалов: лактоза, двузамещенный кальция фосфат дигидрат и изомальт. Предпочтительно, наполнителем является лактоза и двузамещенный кальция фосфат дигидрат; или изомальт и двузамещенный кальция фосфат дигидрат; или лактоза и изомальт. Более предпочтительно, наполнителем является лактоза и двузамещенный кальция фосфат дигидрат.
Когда наполнитель содержит лактозу, композиция, предпочтительно, содержит от около 5 мас. % до около 90 мас. % лактозы. В других вариантах осуществления изобретения композиция содержит, по меньшей мере, около 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50 мас. % лактозы. В определенных вариантах осуществления изобретения композиция содержит до около 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60% или 55 мас. % лактозы. В определенных вариантах осуществления изобретения количество лактозы в композиции может составлять от около 5 мас. % до около 80 мас. %, от около 15 мас. % до около 75 мас. %, от около 25 мас. % до около 60 мас. % или от около 40 мас. % до около 60 мас. %.
Когда наполнитель содержит двузамещенный кальция фосфат дигидрат, композиция, предпочтительно, содержит от около 10 мас. % до около 50 мас. %. двузамещенного кальция фосфата дигидрата. Более предпочтительно, количество двузамещенного кальция фосфата дигидрата в композиции составляет от около 15 мас. % до около 50 мас. %, от около 10 мас. % до около 35 мас. %, от около 15 мас. % до около 30 мас. %, от около 15 мас. % до около 25 мас. % или от около 20 мас. % до около 25 мас. %.
Когда наполнитель содержит изомальт, композиция, предпочтительно, содержит от около 5 мас. % до около 90 мас. % изомальта. В таких определенных вариантах осуществления изобретения композиция содержит, по меньшей мере, около 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50 мас. % изомальта. В определенных вариантах осуществления изобретения композиция содержит до около 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60% или 55 мас. % изомальта. В определенных вариантах осуществления изобретения количество изомальта в композиции может составлять от около 5 мас. % до около 80 мас. %, от около 15 мас. % до около 75 мас. %, от около 25 мас. % до около 60 мас. % или от около 40 мас. % до около 60 мас. %.
Композиция может содержать связующее вещество. Связующим веществом может являться любое фармацевтически приемлемое связующее вещество. Специалистам известны виды связующих веществ, которые обычно используются в этой области деятельности для изготовления фармацевтических препаративных форм. Например, связующее вещество может быть выбрано из аравийской камеди, агара, повидона, альгиновой кислоты, альгината кальция, карбоната кальция, лактата кальция, карбомера, кальций-карбоксилметилцеллюлозы, натрий-карбоксилметилцеллюлозы, каррагенана, микрокристаллической целлюлозы, фталата ацетата целлюлозы, рожкового дерева, церезина, хитозана, коповидона, кукурузного крахмала, предварительно клейстеризованного крахмала, кросповидона, декстратов хлопкового масла, декстрина, декстрозы, этилцеллюлозы, желатина, глицерил бегената, гуаровой камеди, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидрогенизированного растительного масла типа I, гидроксипропил крахмала, гипромеллозы, гипромеллозы ацетатсукцината, гипромеллозы фталата, инулина, изомальта, лактозы, жидкой глюкозы, алюминия-магния силиката, мальтодекстрина, мальтозы, маннита, метилцеллюлозы, пектина, полоксамера, поликарбофила, полидекстрозы, полиэтиленоксида, полиметакрилатов, альгината натрия, крахмала, стеариновой кислоты, сахарозы, масла подсолнечника, трикаприлина, витамина Ε полиэтиленгликольсукцината, ксантановой камеди и зеина, или из любых комбинаций этих веществ.
В одном варианте осуществления изобретения связующее вещество выбрано из ксантановой камеди, гидроксипропил метилцеллюлозы, крахмала, альгината натрия и повидона. Предпочтительно, связующим веществом является повидон.
Композиция может содержать любое соответствующее количество связующего вещества. В определенном варианте осуществления изобретения композиция содержит от около 2 мас. % до около 15 мас. % связующего вещества. В других вариантах осуществления изобретения количество связующего вещества в композиции может составлять от около 5 мас. % до около 12 мас. % или от около 6 мас. % до около 10 мас. %.
В определенных вариантах осуществления изобретения композиция может содержать окрашивающее вещество. Кроме того, это окрашивающее вещество может быть рассредоточено в композиции, так, чтобы гранулы в поперечном сечении имели однородный цвет. Это позволяет определить, был ли процесс производства гранул осуществлен надлежащим образом. Например, если окрашивающее вещество не рассредоточено в композиции так, чтобы гранулы в поперечном сечении имели однородный цвет, это указывает на то, что производственный процесс не был осуществлен надлежащим образом. Такой вид идентификации является относительно несложным по сравнению с проведением тестов с гранулами. Таким образом, при каких-либо проблемах в процессе производства, они могут быть идентифицированы относительно легко и в кратчайшие сроки.
Также, все гранулы в целом могут иметь однородную окраску, так, чтобы каждая гранула в отдельности имела такую же окраску, как и остальные. Это, в свою очередь, также позволяет быстро и легко производить оценку правильности процесса производства. Если не все гранулы имеют однородную окраску, это указывает на то, что производственный процесс не был осуществлен надлежащим образом.
Еще одним преимуществом того, что все гранулы имеют однородную окраску, является то, что это делает гранулы более эстетически привлекательными для пациента, в частности, вследствие того, что в этом случае поврежденные (т.е. раздробленные) гранулы становятся менее заметными. Это означает, что пациенту может быть легче принимать гранулы, и это способствует соблюдению пациентом режима и схемы лечения.
Соответственно, в определенных вариантах осуществления изобретения, изобретение относится к способу оценки качества процесса производства гранул, раскрытых в настоящем документе, причем этот способ включает оценку однородности распределения окраски гранул, окраски одной отдельной гранулы (в поперечном сечении) и/или распределения окраски по всем гранулам композиции.
Однородность распределения окраски гранул (как окраски одной отдельной гранулы в поперечном сечении, так и распределения окраски по всем гранулам композиции) может измеряться с использованием любого метода, известного специалистам. Например, однородность окраски может измеряться с использованием колориметрического анализа.
Для колориметрических измерений может использоваться колориметр, например, Jasco V-650 CFR с программным обеспечением для колориметрического анализа. С помощью такого оборудования можно получить результаты измерений в различных системах цветового измерения:
- цветовое пространство XYZ, цветовая модель, заданная МКО (CIE, Международная комиссия по освещению) в 1931 г., где каждый символ XYZ представляет, соответственно красный, зеленый и синий; или
- цветовое пространство CIE 1976 L* a* b*, где L* означает светлоту, a* обозначает положение цвета в диапазоне от пурпурного до зеленого и b* обозначает положение цвета в диапазоне от желтого до синего, предложенное МКО в 1976 г. Этом метод является предпочтительным методом отражения результатов.
С помощью этого оборудования по нескольким пробам одной серии могут быть получены значения L*a*b*. Это позволить определить однородность окраски проб.
Существует также тест по методике Фармакопеи США (USP) (<1061> ЦВЕТ-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА. См. Фармакопея США 31, Национальный формуляр 26, 2008, Роквилл), который подробно определяет тип инструмента и степень конверсии между двумя вышеуказанными цветовыми системами. Этот метод подробно описан ниже:
Наблюдаемый цвет объекта зависит от спектральной энергии излучения, поглощающих характеристик объекта и чувствительности зрения наблюдателя в пределах диапазона видимости. Подобным образом, важно, чтобы эти факторы учитывались при применении любого инструментального метода.
Любое инструментальное измерение цвета основано на том факте, что человеческий глаз распознает цвет с помощью трех «рецепторов». Следовательно, все цвета могут быть представлены как комбинация из трех цветовых стимулов, подобранных подходящим образом, чтобы они стимулировали все три рецептора в глазу. Несмотря на то, что для соответствия всем цветам не существует единого набора источников естественного света (т.е., для любых выбранных трех характеристик света, некоторые цвета требуют отрицательного количества одной или более характеристик света), были определены три условных стимула, с помощью которых можно определить все реальные цвета. Путем широкомасштабных экспериментальных исследований по цветовому соответствию с участием людей с нормальным цветовым восприятием, были измерены коэффициенты распределения для каждой длины волны видимого света (400 мкм - 700 мкм), и получено относительное количество стимулирования каждого рецептора, на который воздействуют излучением указанной длины волны. Эти коэффициенты распределения x, y, z, показаны ниже. Подобным образом, для любого цвета количество стимулирования каждого рецептора в глазу определяется набором трех цветовых компонентов светового потока (Χ, Υ и Ζ) для этого цвета.
Отношения между коэффициентом распределения (см. Фигуру 1) и тремя цветовыми компонентами приведены в уравнениях:
где
λ
λ
λ
- это спектральная интенсивность источники света и f - это либо коэффициент спектрального отражения (ρ), либо коэффициент спектрального пропускания (τ) материала.
После того как были определены три цветовых компонента, они могут быть использованы для расчета цветовых координат в идеальном трехмерном цветовом пространстве, которое именуется «визуально однородное цветовое пространство». Было предпринято много попыток определить такое пространство, и было разработано много систем цветовых уравнений. Уравнения, которые приведены в настоящем документе, представляют компромиссное решение между простотой расчетов и соответствием идеальной модели.
Цветовые координаты в визуально однородном цветовом пространстве могут быть использованы для расчета цветового отклонения от выбранной контрольной точки. В случае, когда для определения результата теста используют инструментальный метод, когда требуется сравнение цвета тестового препарата с цветом стандартной или подходящей жидкости, сравниваемым параметром является разница, в визуально однородном цветовом пространстве, между цветом контрольной пробы и цветом тестового образца или стандартом.
ПРОЦЕДУРА
В спектрометрическом методе, значения отражения или пропускания получают на дискретной длине волны по всему спектру видимого излучения, с использованием ширины полосы 10 мкм или менее. Затем эти значения используются для расчета трех цветовых компонентов путем использования факторов взвешивания (типичные факторы взвешивания приведены в ASTM Ζ58.7.1-1951, в соответствии с публикацией в Журнале Американского оптического общества, том 41, 1951 г., стр. 431-439). В колориметрическом методе взвешивание осуществляют путем использования фильтров.
Для измерения спектрального отражения непрозрачных твердых веществ, угол зрения отделяют от угла освещения таким образом, что только лучи, диффузноотраженные от тестового образца попадают в рецептор. Зеркальное отражение и рассеянный свет не учитываются.
Для измерения коэффициента спектрального пропускания прозрачных жидкостей, образец подвергают воздействию излучения под углом 5 градусов от нормали, и измеряется перенесенная энергия исключительно в пределах 5 градусов от нормали. Цвет растворов изменяется в зависимости от толщины измеряемого слоя. За исключением тех случаев, когда из-за каких-либо особых соображений должны использоваться другие параметры, должен использоваться слой толщиной 1 см. Методы, описанные в настоящем документе, не могут применяться к мутным жидкостям или к полупрозрачным твердым веществам.
КАЛИБРОВКА
Для целей калибровки, может использоваться один из следующих эталонных материалов, в соответствии с устройством инструмента. При измерениях значения пропускания в качестве белого эталона может использоваться дистиллированная вода с установленным значением пропускания 1,000 на всех длинах волн. Затем значения трех цветовых компонентов Χ, Υ и Ζ для источника МКО С составляют 98,0, 100,0 и 118,1, соответственно. Для измерения могут использоваться опаковые керамические пластины, эталонным базисом которых является совершенный диффузный рефлектор, характеристики отражения которых определяются соответствующим устройством инструмента (Требующиеся элементы оборудования могут быть приобретены у компании BYK-Gardner, США, 2431 Линден-лэйн, г. Силвер-Спринг, штат Мэрилэнд 20910 или у компании Hunter Associates Laboratory, Inc., 11491 Сансет-Хиллс роуд, г. Рестон, штат Вирджиния 22090). Если из-за каких-либо физических параметров образца такие пластины не могут быть использованы, могут быть использованы сульфатно-бариевые белые стандарты отражения (подходящие материалы могут быть приобретены у компании Eastman Kodak Company, г. Рочестер, штат Нью-Йорк, 14650, наименование «Белый эталонный стандарт»). После калибровки с указанными выше материалами, желательно по возможности произвести измерения в отношении эталонного материала, близкого по цвету к образцу, насколько это возможно. Если тестируемый образец материала не пригоден к использованию его в качестве стандарта в течение долгого времени, могут использоваться цветовые плашки (цветовые карты Centroid Color Charts могут быть приобретены у производителей цветоизмерительных приборов), которые охватывают все визуально однородное цветовое пространство с мелкой градацией. Использование такого эталонного стандарта рекомендовано в качестве средства контроля за рабочими характеристиками прибора даже для абсолютного определения цвета.
СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИЙ МЕТОД
Отражательная способность или пропускающая способность в диапазоне 380-770 мкм может определяться через интервалы 10 мкм, и результаты могут быть представлены в процентном выражении, максимальное значение - 100,0. Затем три цветовых компонента Χ, Υ и Ζ могут быть рассчитаны следующим образом.
Отражающие материалы - Для отражающих материалов значения Χ, Υ и Ζ определяют следующим образом:
где
- коэффициент спектрального пропускания материала,
, ,
- известные значения, относящиеся к каждому эталонному источнику (типичные факторы взвешивания приведены в соответствии с публикацией в Журнале Американского оптического общества, том 41, 1951 г., стр. 431-439, и требующиеся элементы оборудования могут быть приобретены у компании ΒΥΚ-Gardner, США, 2431 Линден-лэйн, г. Силвер-Спринг, штат Мэрилэнд 20910 или у компании Hunter Associates Laboratory, Inc., 11491 Сансет-Хиллс роуд, г. Рестон, штат Вирджиния 22090) и Δλ выражается в мкм.
λ
λ
Светопропускающие материалы - Для светопропускающих материалов значения Χ, Υ и Ζ рассчитываются методом, указанным выше, где τ (коэффициент спектрального пропускания) заменяется на ρ.
КОЛОРИМЕТРИЧЕСКИЙ МЕТОД
Для получения значений, равных трем цветовым компонентам Χ, Υ и Ζ, может использоваться пригодный для этого колориметр (пригодный для получения трех цветовых компонентов колориметр может быть приобретен у компании BYK-Gardner, США, 2431 Линден-лэйн, г. Силвер-Спринг, штат Мэрилэнд 20910, или у компании Hunter Associates Laboratory, Inc., 11491 Сансет-Хиллс роуд, г. Рестон, штат Вирджиния 22090). Точность того, насколько результаты измерений, полученные с использованием фильтрового колориметра, соответствуют трем цветовым компонентам, может быть показана путем определения трех цветовых компонентов пластин с сильно насыщенными цветами и путем сравнения этих значений со значениями, полученными путем спектрометрических измерений с использованием спектрофотометра.
Интерпретация
КООРДИНАТЫ ЦВЕТА
а
Цветовые координаты, L*, * и b* определяются следующим образом:
o
o
o
o
o
o
o
где Х, Y и Ζ - три цветовых компонента номинально белого или бесцветного стандарта и Υ/Υ>0,01. Обычно они равны трем цветовым компонентам стандартного источника света, причем значение Υ равняется 100,0. В этом случае Х=98,0 и Ζ=118,1.
ЦВЕТОВОЕ РАЗЛИЧИЕ
Общее цветовое различие, ΔЕ*,
а
где ΔL*, Δ* и Δb* означают разницу цветовых координат по сравниваемым образцам. На результаты измерений могут оказывать влияние инструментальные переменные.
Окраска гранулы или гранул считается однородной, если цветовое различие (ΔЕ* (в соответствии с определением выше)) между двумя цветовыми координатами, имеющими наиболее удаленное друг от друга положение в цветовом пространстве, при измерениях в определенном месте гранулы или гранул, составляет менее 2,0. Это означает, что существуют незначительные вариации окраски гранулы или гранул, однако такие вариации могут быть слаборазличимы или полностью неразличимы человеческим глазом. Тестирование цветового различия (ΔЕ*) может осуществляться способом, описанным выше, например, с использованием теста по методике Фармакопеи США (USP) 1061. Предпочтительно, цветовое различие (ΔЕ*) составляет менее, чем около 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6 или 0,5.
Окрашивающим веществом может являться любое фармацевтически приемлемое окрашивающее вещество, которое придаст окраску гранулам. Специалистам известны виды окрашивающих веществ, которые обычно используются в этой области деятельности для изготовления фармацевтических препаративных форм. Например, окрашивающее вещество может содержать пигмент, выбранный из карбоната кальция, оксидов железа, лаков красителей, оксида титана, карамельных красителей, красителя «красный очаровательный АС», красителя «амарант», антоцианинов, азорубина, красителя «свекольный красный», кантаксантина, кармина, красителя D&C red 33, красителя «эозин YS», эритрозина, рубинового литола, флоксина В, понсо 4Р, красителя Red 2G, бета-каротина, каротиновых пигментов, куркумина, красителя «D&C желтый 10», красителя «хинолиновый желтый WS», рибофлавина, красителя «желтый солнечного заката FCF», тартразина, хлорофиллов и хлорофиллинов, медных комплексов хлорофиллов и хлорофиллинов, красителя «зеленый стойкий FCF», красителя «зеленый S», красителя «синий блестящий FCF», индиготина, красителя «синий патентованный V», красителя «бриллиантовый черный ΒΝ» и растительного угля или из комбинаций этих веществ. В одном из вариантов осуществления изобретения, окрашивающим веществом является красный краситель, такой как «Opadry 31K250002 красный» или «AquaPolish D красный». Окрашивающее вещество может также содержать пластификатор, связывающее вещество и, при необходимости, вещество-основу. К окрашивающему веществу может также быть добавлено смазывающее вещество (вещества). Например, пластификатор и/или связывающее вещество могут способствовать присоединению окрашивающего вещества к вспомогательным веществам и/или к внешней поверхности гранул для получения гранул с однородной окраской и с однородным покрытием. Специалистам известны пригодные пластификаторы, связывающие вещества, вещества основы и смазывающие вещества, но они могут также быть выбраны из списков, приведенных ниже.
Пластификаторы могут быть выбраны из ацетилтрибутилцитрата, бензилбензоата, хлорбутанола, декстрина, дибутилфталата, дибутилсебацината, диэтилфталата, диметилфталата, глицерина, глицерин моностеарата, маннита, минерального масла, спиртов ланолина, пальмитиновой кислоты, петролатума, полиэтиленгликоля, поливинилацетата, поливинилацетат фталата, пропиленгликоля, пирролидона, сорбита, стеариновой кислоты, триацетина, трибутилцитрата, триэтаноламина и триэтилцитрата или смеси двух или более этих веществ.
Связывающие вещества могут быть выбраны из карбомеров, декстрина, гипромеллозы и полимера поливинилметилового эфира с малеиновым ангидридом или смеси двух или более этих веществ.
Вещества основы могут быть выбраны из ацетилтриэтилцитрата, карбоната кальция, кальций-карбоксиметилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, карнаубского воска, ацетата целлюлозы, фталата ацетата целлюлозы, церезина, цетилового спирта, хитозана, этилцеллюлозы, фруктозы, желатина, глицерина, глицерил бегената, глицерил пальмитостеарата, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гипромеллозы, фталата гипромеллозы, изомальта, латексных частиц, глюкозы, лактозы, мальтитола, мальтодекстрина, метилцеллюлозы, микрокристаллического воска, парафина, полоксамера, полидекстрозы, полиэтиленгликоля, полиэтиленоксида, поли-D-L-молочной кислоты, поливинилацетат фталата, поливинилового спирта, хлорида калия, повидона, шеллака, крахмала и его производных, сахарозы, оксида титана, трибутилцитрата, триэтилцитрата, ванилина, белого воска, ксилита и желтого воска или смеси двух или более этих веществ.
Смазывающие вещества могут быть выбраны из стеарата кальция, коллоидного диоксида кремния, глицерил бегената, глицерил моностеарата, глицерил пальмитостеарата, лейцина, оксида магния, силиката магния, стеарата магния, трисиликата магния, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, полоксамера, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, талька, гидрогенизированного растительного масла и стеарата цинка или смеси двух или более этих веществ.
Композиция может содержать от около 1 мас. % до около 20 мас. % окрашивающего вещества. В определенных вариантах осуществления изобретения количество окрашивающего вещества в композиции может составлять от около 1 мас. % до около 15 мас. %, от около 1 мас. % до около 10 мас. % или от около 4 мас. % до около 8 мас. %.
Композиция может также содержать ароматизирующее вещество. Ароматизирующим веществом может являться любое фармацевтически приемлемое ароматизирующее вещество. Специалистам известны виды ароматизирующих веществ, которые обычно используются в этой области деятельности для изготовления фармацевтических препаративных форм. Например, ароматизирующее вещество может быть выбрано из шоколадного ароматизатора, ароматизаторов, использующихся при производстве жевательной резинки, кокосового ароматизатора, кофейного ароматизатора, фруктового ароматизатора (такого как ароматизатор «дикая вишня», «клубника», «банан», «виноград», «персик» и «малина»), масла перечной мяты, масла курчавой мяты, апельсинового масла, мятного ароматизатора, анисового ароматизатора, медового ароматизатора, ванильного ароматизатора, чайного ароматизатора, вербенового ароматизатора и различных фруктовых кислот, таких как лимонная кислота, аскорбиновая кислота и винная кислота или из смесей этих веществ. Композиция может содержать от около 0,05 мас. % до около 5 мас. % ароматизирующего вещества.
Композиция может также содержать подсластитель. Подсластителем может являться любой фармацевтически приемлемый подсластитель. Специалистам известны виды подсластителей, которые обычно используются в этой области деятельности для изготовления фармацевтических препаративных форм. Например, подсластитель может быть выбран из ацесульфама калия, аспартама, сахарозы, сукралозы, сахарина натрия, сахара, декстрозы, фруктозы, маннита, ксилита, алитама, глюкозы, лактита, мальтита, мальтозы, цикламата натрия, сорбита, глюконата и цикламата или из смесей этих веществ. Композиция может содержать от около 0,1 мас. % до около 10 мас. % подсластителя.
В определенном варианте осуществления, изобретение предоставляет твердую фармацевтическую композицию для перорального применения, содержащую эсликарбазепина ацетат и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, причем композиция находится в виде гранул, и где, по меньшей мере, 90% гранул композиции имеют размер частиц 90 мкм или более, и/или где, по меньшей мере, 50% гранул композиции имеют размер частиц 250 мкм или более, причем композиция содержит от около 5 мас. % до около 15 мас. % эсликарбазепина ацетата, от около 70 мас. % до около 80 мас. % наполнителя, от около 2 мас. % до около 15 мас. % повидона, и от около 1 мас. % до около 10 мас. % окрашивающего вещества, причем наполнитель содержит лактозу и двузамещенный кальция фосфат дигидрат, причем композиция содержит от около 40 мас. % до около 60 мас. % лактозы и от около 15 мас. % до около 30 мас. % двузамещенного кальция фосфата дигидрата, и причем гранулы композиции в поперечном сечении имеют однородный цвет.
Как понятно специалистам, указанным одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами могут являться любые подходящие вспомогательные вещества, которые обычно используются в этой области деятельности для изготовления фармацевтических препаративных форм. Например, одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами может являться любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или вещество-основа. Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или вещества-основы, которые могут использоваться при изготовлении фармацевтических композиций по настоящему изобретению являются вещества, которые обычно используются для изготовления фармацевтических препаративных форм, и которые включают, помимо прочего, сахара, сахарные спирты, крахмалы, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицерин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные смеси глицерида с насыщенными растительными жирными кислотами, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрия гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную окись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксилметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир или комбинации этих веществ.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению предпочтительно предназначены для перорального применения. В одном из вариантов осуществления изобретения, композиция может применяться в сочетании с пищей, потребляемой пациентом, либо пища может быть посыпана композицией.
Композиция по настоящему изобретению может применяться с одним или более дополнительными активными фармацевтическими ингредиентами, которые могут либо содержаться в композиции, либо применяться отдельно, как одновременно, так и одно вещество за другим.
В соответствии со вторым аспектом, настоящее изобретение предоставляет способ производства гранулярной композиции, содержащей фармацевтически активное вещество, причем указанный способ включает следующие этапы:
(1) гранулирование смеси, содержащей фармацевтически активное вещество и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ с использованием первой гранулирующей жидкости;
(2) высушивание гранул, образованных на этапе (1);
(3) при необходимости, калибровка размера гранул, полученных на этапе (2);
(4) гранулирование гранул, полученных на этапе (2) или (3) с использованием второй гранулирующей жидкости;
(5) высушивание гранул, образованных на этапе (4);
(6) нанесение покрытия на гранулы, полученные на этапе (5) с использованием жидкости для нанесения покрытия; и
(7) высушивание гранул с покрытием, образованных на этапе (6), причем, по меньшей мере, 90% полученных гранул с покрытием имеют размер частиц 90 мкм или более, и/или, по меньшей мере, 50% полученных гранул с покрытием имеют размер частиц 250 мкм или более.
Как понятно специалистам, существует много различных видов лабораторного оборудования, пригодного для осуществления гранулирования, высушивания гранул и/или для нанесения покрытия на гранулы. Например, элементы оборудования, которые пригодны для гранулирования, включают гранулятор с большим усилием сдвига, сушилку с псевдоожиженным слоем или устройство, где оба эти элемента совмещены в одну систему. Элементы оборудования, которые пригодны для высушивания гранул, включают сушилку с псевдоожиженным слоем, сплошной псевдоожиженный слой, устройство, где оба эти элемента совмещены в одну систему и центробежную сушилку. Элементы оборудования, которые пригодны для нанесения покрытия на гранулы, включают сушилку с псевдоожиженным слоем, устройство для нанесения покрытия и вертикальный центробежный аппарат для нанесения покрытия. Специалистам известны эти виды оборудования, принципы их работы и различные параметры, использующиеся при функционировании такого оборудования.
В грануляторе с большим усилием сдвига, некоторыми параметрами, которые можно изменять для того, чтобы влиять на процесс гранулирования, являются скорость смесителя, скорость потока в смесителе, температура продукта, скорость дробилки и скорость потока в дробилке. Кроме того, может варьироваться продолжительность периода времени, на который настраивается определенный параметр, значение которого установлено на определенном уровне, а также могут быть использованы различные комбинации параметров, например, различные комбинации параметров скорости. Специалистам известны эти параметры, а также способы их регулирования в грануляторе с большим усилием сдвига.
В сушилке с псевдоожиженным слоем, некоторыми параметрами, которые можно изменять для того, чтобы влиять на процессы гранулирования, высушивания и/или нанесения покрытия, являются температура воздуха на подаче, температура продукта, температура воздуха на выходе, скорость потока высушивания (этот параметр также может называться «скорость потока воздуха»), скорость насоса, давление в насосе и тип распылительного наконечника. Кроме того, может варьироваться продолжительность периода времени, на который настраивается определенный параметр, значение которого установлено на определенном уровне, а также могут быть использованы различные комбинации параметров, например, различные комбинации параметров температуры и/или скорости потока воздуха. Специалистам известны эти параметры, а также способы их регулирования в сушилке с псевдоожиженным слоем.
Для полной ясности, некоторым параметрам, упоминаемым ниже по тексту настоящего документа, даны следующие определения:
«Температура воздуха на подаче» означает температуру воздуха, который поступает в сушилку с псевдоожиженным слоем. Она измеряется непрерывно в ходе всего процесса с помощью термометра, который прикреплен в точке подачи в сушилке с псевдоожиженным слоем.
«Температура продукта» (или «температура гранул») означает температуру воздуха, а, следовательно, и температуру продукта (или гранул) внутри сушилки с псевдоожиженным слоем. Она измеряется непрерывно в ходе всего процесса с помощью термометра, который прикреплен внутри сушилки с псевдоожиженным слоем.
3
2
«Скорость потока высушивания» или «скорость потока» означает количество воздуха, проходящего через сушилку с псевдоожиженным слоем в единицу времени - м/см/ч. Она измеряется непрерывно с помощью измерителя скорости потока, расположенного внутри устройства.
«Максимальная скорость потока» означает максимальную скорость потока, которая может быть достигнута в сушилке.
«Процентное отношение от общего объема сушилки с псевдоожиженным слоем в минуту» - это мера измерения скорости подачи жидкости, например, гранулирующей жидкости, в сушилку с псевдоожиженным слоем, которая зависит от объема сушилки с псевдоожиженным слоем. Например, скорость подачи, составляющая 10% от общего объема сушилки с псевдоожиженным слоем в минуту, соответствует скорости подачи 5 л/мин для сушилки с псевдоожиженным слоем объемом 50 л и скорости подачи 100 л/мин для сушилки с псевдоожиженным слоем объемом 1000 л.
Смесью, гранулирование которой осуществляют на этапе (1), может являться любая подходящая смесь, содержащая фармацевтически активное вещество и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Фармацевтически активным веществом может являться любое фармацевтически активное вещество, с использованием которого желательно производить гранулы относительно большого размера. В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтически активным веществом является эсликарбазепина ацетат.
В одном из вариантов осуществления изобретения смесь содержит от около 2 мас. % до около 98 мас. % фармацевтически активного вещества, такого как эсликарбазепина ацетат. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения смесь содержит, по меньшей мере, около 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15 мас. % фармацевтически активного вещества, такого как эсликарбазепина ацетат. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения смесь содержит до около 85%, 70%, 60%, 50%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20% или 15 мас. % фармацевтически активного вещества, такого как эсликарбазепина ацетат. В определенных вариантах осуществления изобретения количество фармацевтически активного вещества в смеси может составлять от около 5 мас. % до около 85 мас. %, от около 7 мас. % до около 70 мас. %, от около 10 мас. % до около 50 мас. %, от около 5 мас. % до около 25 мас. % или от около 5 мас. % до около 15 мас. %.
Смесь может содержать наполнитель. В одном из вариантов осуществления изобретения смесь содержит от около 2 мас. % до около 98 мас. % наполнителя. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения смесь содержит, по меньшей мере, около 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% или 75 мас. % наполнителя. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения смесь содержит до около 95%, 90%, 85%, 80% или 75 мас. % наполнителя. В определенных вариантах осуществления изобретения количество наполнителя в смеси составляет от около 15 мас. % до около 95 мас. %, от около 30 мас. % до около 90 мас. %, от около 50 мас. % до около 80 мас. %, от около 60 мас. % до около 90 мас. % или от около 70 мас. % до около 80 мас. %.
Наполнитель может быть выбран из одного или более следующих материалов: лактоза, двузамещенный кальция фосфат дигидрат и изомальт. Предпочтительно, наполнителем является лактоза и двузамещенный кальция фосфат дигидрат; или изомальт и двузамещенный кальция фосфат дигидрат; или лактоза и изомальт. Более предпочтительно, наполнителем является лактоза и двузамещенный кальция фосфат дигидрат.
Когда наполнитель содержит лактозу, смесь, предпочтительно, содержит от около 5 мас. % до около 90 мас. % лактозы. В определенных вариантах осуществления изобретения смесь содержит, по меньшей мере, около 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50 мас. % лактозы. В определенных вариантах осуществления изобретения смесь содержит до около 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60% или 55 мас. % лактозы. В определенных вариантах осуществления изобретения количество лактозы в смеси может составлять от около 5 мас. % до около 80 мас. %, от около 15 мас. % до около 75 мас. %, от около 25 мас. % до около 60 мас. % или от около 40 мас. % до около 60 мас. %.
Когда наполнитель содержит двузамещенный кальция фосфат дигидрат, смесь, предпочтительно, содержит от около 10 мас. % до около 50 мас. % двузамещенного кальция фосфата дигидрата. Более предпочтительно, количество двузамещенного кальция фосфата дигидрата в смеси составляет от около 15 мас. % до около 50 мас. %, от около 10 мас. % до около 35 мас. %, от около 15 мас. % до около 30 мас. %, от около 15 мас. % до около 25 мас. % или от около 20 мас. % до около 25 мас. %.
Когда наполнитель содержит изомальт, смесь, предпочтительно, содержит от около 5 мас. % до около 90 мас. % изомальта. В определенных вариантах осуществления изобретения смесь содержит, по меньшей мере, около 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или 50 мас. % изомальта. В определенных вариантах осуществления изобретения смесь содержит до около 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60% или 55 мас. % изомальта. В определенных вариантах осуществления изобретения количество изомальта в смеси может составлять от около 5 мас. % до около 80 мас. %, от около 15 мас. % до около 75 мас. %, от около 25 мас. % до около 60 мас. % или от около 40 мас. % до около 60 мас. %.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, смесь, которая гранулируется на этапе (1), также содержит связующее вещество. Связующим веществом может являться любое подходящее связующее вещество. В некоторых случаях связующее вещество может быть выбрано из ксантановой камеди, гидроксипропил метилцеллюлозы, крахмала, альгината натрия и повидона. В одном из вариантов осуществления изобретения связующим веществом является повидон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения первая гранулирующая жидкость представляет собой водный раствор, содержащий связующее вещество. Связующее вещество может быть выбрано из ксантановой камеди, гидроксипропил метилцеллюлозы, крахмала, альгината натрия и повидона. В одном из вариантов осуществления изобретения первая гранулирующая жидкость представляет собой водный раствор, содержащий повидон.
В некоторых случаях, смесь, которая гранулируется на этапе (1), также содержит окрашивающее вещество. В одном из вариантов осуществления изобретения первая гранулирующая жидкость содержит окрашивающее вещество.
Зачастую, смесь может также содержать подсластитель и/или ароматизирующее вещество. Первая гранулирующая жидкость может также содержать подсластитель и/или ароматизирующее вещество.
Смесь может также содержать один или более дополнительных активных фармацевтических ингредиентов.
Гранулирование на этапе (1) может происходить с использованием любого подходящего гранулятора. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гранулирование осуществляют в грануляторе с большим усилием сдвига или в сушилке с псевдоожиженным слоем. В одном варианте осуществления изобретения, гранулирование осуществляют в грануляторе с большим усилием сдвига. В еще одном варианте осуществления изобретения, гранулирование осуществляют в сушилке с псевдоожиженным слоем.
Первой гранулирующей жидкостью может являться любая подходящая гранулирующая жидкость. В одном из вариантов осуществления изобретения первая гранулирующая жидкость содержит воду. В качестве альтернативы, гранулирующая жидкость может содержать спирт, ацетон или другой органический растворитель или комбинации этих веществ. Как было указано выше, первая гранулирующая жидкость может также сочетаться со связующим веществом, окрашивающим веществом, подсластителем и/или ароматизирующим веществом.
В одном из вариантов осуществления изобретения первую гранулирующую жидкость добавляют до начала этапа гранулирования. В качестве альтернативы, первая гранулирующая жидкость может быть добавлена в ходе этапа гранулирования. В определенном варианте осуществления изобретения скорость добавления первой гранулирующей жидкости с течением времени возрастает.
Когда при гранулировании на этапе (1) используют гранулятор с большим усилием сдвига, скорость гранулятора может составлять от около 50 до около 500 об./мин. Согласно другим вариантам осуществления изобретения, скорость гранулятора может составлять от около 50 об./мин до около 400 об./мин, от около 100 об./мин до около 400 об./мин, от около 150 об./мин до около 350 об./мин, от около 100 об./мин до около 300 об./мин или около 150 об./мин до около 250 об./мин.
Когда при гранулировании на этапе (1) используют гранулятор с большим усилием сдвига, скорость дробилки может составлять от около 50 до около 5000 об./мин. Согласно другим вариантам осуществления изобретения, скорость дробилки может составлять, от около 50 об./мин до около 4000 об./мин, от около 100 об./мин до около 4000 об./мин, от около 150 об./мин до около 3500 об./мин или от около 200 об./мин до около 3000 об./мин.
В некоторых предпочтительных вариант осуществления изобретения, когда при гранулировании на этапе (1) используют гранулятор с большим усилием сдвига, скорость дробилки может составлять от около 50 до около 500 об./мин. Согласно другим вариантам осуществления изобретения, скорость дробилки может составлять, от около 50 об./мин до около 450 об./мин, от около 100 об./мин до около 400 об./мин, от около 150 об./мин до около 350 об./мин или от около 200 об./мин до около 300 об./мин.
Когда при гранулировании на этапе (1) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, скорость добавления первой гранулирующей жидкости может составлять от около 0,02% до около 5% от общего объема сушилки с псевдоожиженным слоем в минуту. В других вариантах осуществления изобретения, скорость добавления первой гранулирующей жидкости может составлять от около 0,02% до около 4%, от около 0,02% до около 3%, от около 0,02% до около 2% или от около 0,02% до около 1% от общего объема сушилки с псевдоожиженным слоем в минуту. Скорость добавления первой гранулирующей жидкости может регулироваться скоростью насоса сушилки с псевдоожиженным слоем.
Когда при гранулировании на этапе (1) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, для доставки первой гранулирующей жидкости в сушилку с псевдоожиженным слоем используют воздух. Давление воздуха, использующегося для доставки гранулирующей жидкости в сушилку с псевдоожиженным слоем, может составлять от около 0,1 бар (10 кПа) до около 6 бар (600 кПа), от около 0,1 бар (10 кПа) до около 4 бар (400 кПа), от около 1 бар (100 кПа) до около 3 бар (300 кПа), от около 1,5 бар (150 кПа) до около 2,5 бар (250 кПа).
Когда при гранулировании на этапе (1) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, скорость потока воздуха при гранулировании может составлять от около 10% до около 100% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем. В других вариантах осуществления изобретения скорость потока воздуха при гранулировании может составлять от около 20% до около 95%, от около 30% до около 90% или от около 40% до около 90% или от около 70% до около 80% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем.
В определенных вариантах осуществления изобретения, когда при гранулировании на этапе (1) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, скорость потока воздуха при гранулировании может составлять от около 20% до около 80%, от около 30% до около 70% или от около 40% до около 60% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем.
В одном из вариантов осуществления изобретения поток воздуха в ходе гранулирования усиливается поэтапно с течением времени.
Когда при гранулировании на этапе (1) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, температура подаваемого в сушилку с псевдоожиженным слоем воздуха при гранулировании может составлять от около 30°C до около 80°C, от около 50°C до около 80°C или от около 60°C до около 80°C.
Температура смеси при гранулировании на этапе (1) может составлять от около 10°C до около 70°C. В других вариантах осуществления изобретения температура смеси при гранулировании на этапе (1) может составлять от около 20°C до около 60°C, от около 25°C до около 50°C или от около 30°C до около 50°C.
Высушивание на этапе (2) может происходить с использованием любой подходящей сушилки. В одном варианте осуществления изобретения, высушивание осуществляют в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушивание может продолжаться до тех пор, пока относительная влажность гранул не достигнет около 6% или менее, около 5% или менее, около 4% или менее или около 3% или менее. Относительная влажность гранул может определяться с использованием весов для определения влажности или анализатора влажности.
Когда при высушивании на этапе (2) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, высушивание гранул может происходить при температуре воздуха на подаче и температуре гранул (продукта) от около 40°C до около 80°C или от около 50°C до около 80°C. Также, высушивание гранул может происходить при скорости потока высушивания от около 20% до около 90% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем или от около 20% до около 75%о от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем.
В определенных вариантах осуществления изобретения, когда при высушивании на этапе (2) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, высушивание гранул может происходить при температуре воздуха на подаче и температуре гранул (продукта) от около 50°C до около 80°C или от около 60°C до около 80°C. Высушивание гранул может происходить при скорости потока высушивания от около 20% до около 50% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем.
Калибровка на этапе (3) может применяться для того, чтобы гранулы, полученные на этапе (2), имели подходящий размер для гранулирования на этапе (4). При необходимости это может включать удаление гранул, которые имеют размер больше определенного, или уменьшение их размера. Фактически, этапом калибровки обеспечивается то, что размер всех гранул не превышает определенную величину. Это может осуществляться любым подходящим способом, например, с использованием сита или нескольких сит. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления изобретения, с помощью вибрационного сита или нескольких вибрационных сит можно добиться того, чтобы гранулы более крупного размера разбивались на более мелкие так, чтобы они проходили через отверстия сита. Калибровка может включать стадию, когда гранулы, полученные на этапе (2), просеивают через сито для того, чтобы гранулы имели размер частиц около 2 мм и менее, около 1,5 мм и менее или около 0,8 мм и менее.
Гранулирование на этапе (4) может происходить с использованием любого подходящего гранулятора. В одном варианте осуществления изобретения, гранулирование осуществляют в сушилке с псевдоожиженным слоем.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, гранулирование гранул на этапе (4) происходит с использованием связующего вещества. Связующим веществом может являться любое подходящее связующее вещество. В некоторых случаях связующее вещество может быть выбрано из ксантановой камеди, гидроксипропил метилцеллюлозы, крахмала, альгината натрия и повидона. В одном из вариантов осуществления изобретения связующим веществом является повидон.
В некоторых вариантах осуществления изобретения вторая гранулирующая жидкость представляет собой водный раствор, содержащий связующее вещество. Связующее вещество может быть выбрано из ксантановой камеди, гидроксипропил метилцеллюлозы, крахмала, альгината натрия и повидона. В одном из вариантов осуществления изобретения вторая гранулирующая жидкость представляет собой водный раствор, содержащий повидон.
В некоторых случаях, гранулирование гранул на этапе (4) происходит с использованием окрашивающего вещества. В одном из вариантов осуществления изобретения вторая гранулирующая жидкость сочетается с окрашивающим веществом.
Второй гранулирующей жидкостью может являться любая подходящая гранулирующая жидкость. В одном из вариантов осуществления изобретения вторая гранулирующая жидкость содержит воду. В качестве альтернативы, гранулирующая жидкость может содержать спирт, ацетон или другой органический растворитель или комбинацию этих веществ.
В одном из вариантов осуществления изобретения вторую гранулирующую жидкость добавляют до начала этапа гранулирования. В качестве альтернативы, вторая гранулирующая жидкость может быть добавлена в ходе этапа гранулирования. В определенном варианте осуществления изобретения скорость добавления второй гранулирующей жидкости с течением времени возрастает.
Когда при гранулировании на этапе (4) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, скорость добавления второй гранулирующей жидкости может составлять от около 0,02% до около 5% от общего объема сушилки с псевдоожиженным слоем в минуту. В других вариантах осуществления изобретения, скорость добавления второй гранулирующей жидкости может составлять от около 0,02% до около 4%, от около 0,02% до около 3%, от около 0,02% до около 2% или от около 0,02% до около 1% от общего объема сушилки с псевдоожиженным слоем в минуту. Скорость добавления второй гранулирующей жидкости может регулироваться скоростью насоса сушилки с псевдоожиженным слоем.
Когда при гранулировании на этапе (4) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, для доставки второй гранулирующей жидкости в сушилку с псевдоожиженным слоем используют воздух. Давление воздуха, использующегося для доставки гранулирующей жидкости в сушилку с псевдоожиженным слоем, может составлять от около 0,1 бар (10 кПа) до около 6 бар (600 кПа), от около 0,1 бар (10 кПа) до около 4 бар (400 кПа), от около 1 бар (100 кПа) до около 3 бар (300 кПа), от около 1,5 бар (150 кПа) до около 2,5 бар (250 кПа).
Когда при гранулировании на этапе (4) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, скорость потока воздуха при гранулировании может составлять от около 10% до около 100% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем. В других вариантах осуществления изобретения скорость потока воздуха при гранулировании может составлять от около 20% до около 95%, от около 30% до около 90% или от около 40% до около 90% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем.
В определенных вариантах осуществления изобретения, когда при гранулировании на этапе (4) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, скорость потока воздуха при гранулировании может составлять от около 20% до около 80%, от около 30% до около 70% или от около 40% до около 60% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем.
В одном из вариантов осуществления изобретения поток воздуха в ходе гранулирования усиливается поэтапно с течением времени.
Когда при гранулировании на этапе (4) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, температура подаваемого в сушилку с псевдоожиженным слоем воздуха при гранулировании может составлять от около 30°C до около 80°C, от около 50°C до около 80°C или от около 60°C до около 80°C.
Температура гранул при гранулировании на этапе (4) может составлять от около 10°C до около 70°C. В других вариантах осуществления изобретения температура гранул при гранулировании на этапе (4) может составлять от около 20°C до около 60°C, от около 25°C до около 50°C или от около 30°C до около 50°C.
Высушивание на этапе (5) может происходить с использованием любой подходящей сушилки. В одном варианте осуществления изобретения, высушивание осуществляют в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушивание может продолжаться до тех пор, пока относительная влажность гранул не достигнет около 5% или менее, около 4% или менее или около 3% или менее.
Когда при высушивании на этапе (5) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, высушивание гранул может происходить при температуре воздуха на подаче и температуре гранул (продукта) от около 40°C до около 80°C или от около 50°C до около 80°C. Также, высушивание гранул может происходить при скорости потока высушивания от около 20% до около 90% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем или от около 20% до около 75% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем.
В определенных вариантах осуществления изобретения, когда при высушивании на этапе (5) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, высушивание гранул может происходить при температуре воздуха на подаче и температуре гранул (продукта) от около 50°C до около 80°C или от около 60°C до около 80°C. Высушивание гранул может происходить при скорости потока высушивания от около 20% до около 50% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем.
Нанесение покрытия на этапе (6) может происходить с использованием любого подходящего оборудования для нанесения покрытия. В одном варианте осуществления изобретения, нанесение покрытия осуществляют в сушилке с псевдоожиженным слоем.
Жидкостью для нанесения покрытия может являться любая подходящая жидкость, содержащая компоненты для образования покрытия на гранулах. В одном из вариантов осуществления изобретения жидкость для нанесения покрытия представляет собой водный раствор. В качестве альтернативы, жидкость для нанесения покрытия может содержать спирт, ацетон или другой органический растворитель или комбинации этих веществ.
Когда при осуществлении этапа (6) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, скорость добавления жидкости для нанесения покрытия может составлять от около 0,02% до около 5% от общего объема сушилки с псевдоожиженным слоем в минуту. В других вариантах осуществления изобретения, скорость добавления жидкости для нанесения покрытия может составлять от около 0,02% до около 4%, от около 0,02% до около 3%, от около 0,02% до около 2% или от около 0,02% до около 1% от общего объема сушилки с псевдоожиженным слоем в минуту.
Когда при осуществлении этапа (6) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, для доставки жидкости для нанесения покрытия в сушилку с псевдоожиженным слоем используют воздух. Давление воздуха, используемого для доставки жидкости для нанесения покрытия в сушилку с псевдоожиженным слоем, может составлять от около 0,1 бар (10 кПа) до около 6 бар (600 кПа).
Когда при осуществлении этапа (6) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, температура подаваемого в сушилку с псевдоожиженным слоем воздуха при нанесении покрытия составляет от около 30°C до около 80°C.
Температура гранул на этапе (6) может составлять от около 10°C до около 70°C. В других вариантах осуществления изобретения температура гранул может составлять от около 20°C до около 60°C, от около 25°C до около 50°C или от около 30°C до около 50°C.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, нанесение покрытия на гранулы на этапе (6) происходит с использованием окрашивающего вещества. В одном из вариантов осуществления изобретения жидкость для нанесения покрытия содержит окрашивающее вещество. Когда жидкость для нанесения покрытия содержит окрашивающую жидкость, нанесение покрытия на гранулы может осуществляться таким образом, чтобы какой-либо неприятный запах, например, из-за вкуса вспомогательных веществ или вкуса эсликарбазепина ацетата, был бы незаметен до тех пор, пока пациент не проглотит гранулы.
Высушивание на этапе (7) может происходить с использованием любой подходящей сушилки. В одном варианте осуществления изобретения, высушивание осуществляют в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушивание может продолжаться до тех пор, пока относительная влажность гранул не достигнет около 5% или менее, около 4% или менее или около 3% или менее.
Когда при высушивании на этапе (7) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, высушивание гранул может происходить при температуре воздуха на подаче и температуре гранул (продукта) от около 40°C до около 80°C или от около 50°C до около 80°C. Также, высушивание гранул может происходить при скорости потока высушивания от около 20% до около 90% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем или от около 20% до около 75% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем.
В определенных вариантах осуществления изобретения, когда при высушивании на этапе (7) используют сушилку с псевдоожиженным слоем, высушивание гранул может происходить при температуре воздуха на подаче и температуре гранул (продукта) от около 50°C до около 80°C или от около 60°C до около 80°C. Высушивание гранул может происходить при скорости потока высушивания от около 20% до около 50% от максимальной скорости потока сушилки с псевдоожиженным слоем.
Специалисту будет понятно, что, несмотря на то, что этапы (1) и (2), (4) и (5) и (6) и (7) представлены здесь как отдельные этапы, если эти этапы осуществляются с использованием одного аппарата или элемента оборудования, то они могут происходить одновременно, или при выполнении этих этапов следующий этап может начинаться до того, как закончился предыдущий. Например, гранулирование может осуществляться в то время, когда гранулы высушиваются. Может осуществляться непродолжительный этап гранулирования, за которым будет следовать этап гранулирования и высушивания, за которым будет следовать этап высушивания. Таким образом, некоторые параметры, относящиеся к гранулированию, также могут относиться к высушиванию и наоборот.
В соответствии с еще одним аспектом, изобретение предоставляет композиция, который можно получить с помощью процесса, описанного выше, и/или композиция, произведенный с помощью процесса, описанного выше.
Так как процесс, описанный выше, может использоваться для производства композиций, описанных в первом аспекте изобретения, специалисту будет понятно, что любые ограничения, описанные для этих композиций, также применимы в отношении процесса, например, ограничения, относящиеся к размеру гранул, производимых с помощью процесса, а также к количествам вспомогательных веществ, наполнителя и связующих веществ.
В соответствии с еще одним аспектом, изобретение предоставляет любой из композиций, описанных выше, предназначенный для использования в терапевтических целях
В соответствии с еще одним аспектом, изобретение предоставляет любой из композиций, описанных выше, где фармацевтически активным веществом является эсликарбазепина ацетат, предназначенный для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из эпилепсии, невропатической боли, мигрени, фибромиалгии и аффективных расстройств.
Изобретение также предоставляет использование любого из композиций, описанных выше, где фармацевтически активным веществом является эсликарбазепина ацетат, ля изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из эпилепсии, невропатической боли, мигрени, фибромиалгии и аффективных расстройств.
В некоторых вариантах осуществления изобретения невропатическая боль выбрана из невралгии тройничного нерва, фантомной боли, диабетической невропатии и постгерпетической невралгии.
В некоторых вариантах осуществления изобретения, аффективное расстройство выбрано из биполярного расстройства, депрессии, предменструального дисфорического расстройства, послеродовой депрессии, постклимактерической депрессии, нервной анорексии, нервной булимии или депрессивных симптомов, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, нестабильного биполярного расстройства с быстрыми флуктуациями (быстрыми циклами), маниакально-депрессивного расстройства, острого маниакального состояния, одиночного расстройства настроения, маниакального эпизода и эпизода гипомании.
Изобретение также предоставляет способ лечения или профилактики заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, описанного выше, где фармацевтически активным веществом является эсликарбазепина ацетат, причем заболевание, выбрано из эпилепсии, невропатической боли, мигрени, фибромиалгии и аффективных расстройств.
В одном из вариантов осуществления изобретения пациентом является человек.
Применение композиций может осуществляться с другим активным фармацевтическим ингредиентом (ингредиентами). Такая комбинированная терапия включает одновременное или поочередное применение композиции по изобретению с другими активными фармацевтическими ингредиентами.
Описание Фигур
На Фигуре 1 показаны отношения между коэффициентом распределения и тремя цветовыми компонентами для определения цвета.
На Фигуре 2 показано распределение гранул по размерам в пробных сериях с АФИ Таблицы 3.
На Фигуре 3 показано распределение гранул по размерам для двух серий согласно данному изобретению (Серии 18 и 19) по сравнению с распределением гранул по размерам (Серия 20), которое типично может использоваться при производстве таблеток.
На Фигуре 4 показано оборудование для измерения видимого объема гранулированного композиции.
На Фигуре 5 показаны физические размеры (в см) воронки для измерения скорости потока гранулированного композиции.
Подробное описание изобретения
Далее изобретение будет описано более подробно на примере. Следующие примеры не предусматривают ограничение области применения данного изобретения.
Пример 1 - Процедура приготовления гранул
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ОБОРУДОВАНИЕ
Приготовление препарата осуществляли с использованием следующего оборудования:
- весы Mettler Toledo модель РМ 1200, код 5006;
- весы AND GX-1000, код 5033;
- мешалка Ika RW20, код 5002;
- лабораторный вибрационный гранулятор Erweka типа FGS с 1,6 мм ситом, соединенным с ротором Erweka, тип KU1, код 5007;
- лабораторный V-образный миксер, соединенный с ротором Erweka, тип AR402, код 5015;
- сушилка Hearson;
- двухконусный миксер Silase, 50 л, код 5031;
- миксер/гранулятор Diosna P-VAC 60, код 5026; и
- сушилка с псевдоожиженным слоем Diosna САР 50, код 5025.
Тестирование проб осуществляли с использованием следующего оборудования:
- весы Mettler Toledo, модель AG 245, код 4122;
- комплект вибрационных сит, код 4008;
- аппарат для растворения Varian VK7025, соединенный с УФ-ВИД спектрометром Cary 50 для оптической спектроскопии таблеток, через перистальтический насос Varian VK800, код 5024;
- система Waters Alliance HPLC, модель 2695, с диодно-матричным детектором, модель 2996, код 4040; и
- система Waters Alliance HPLC, модель 2695, с диодно-матричным детектором, модель 2996, код 5020.
ПАРАМЕТРЫ И МЕТОДЫ
ПРОБНЫЕ СЕРИИ
Приготовление серий осуществляли с использованием одной из следующих процедур:
- Процедура 1:
1. Смешайте компоненты в сушилке с псевдоожиженным слоем;
2. Добавьте гранулирующую жидкость и гранулят;
3. Высушивайте до тех пор, пока влажность гранул не станет менее 3%.
- Процедура 2:
1. Смешайте эсликарбазепина ацетат и основное вспомогательное вещество в двухконусном миксере;
2. Поместите смесь в сушилку с псевдоожиженным слоем;
3. Добавьте гранулирующую жидкость (с сахарином) и гранулят;
4. Высушивайте до тех пор, пока влажность гранул не станет менее 3%;
5. Повторите этапы 3 и 4 (второе гранулирование);
6. Добавьте раствор для нанесения покрытия (с ароматизатором);
7. Высушивайте до тех пор, пока влажность гранул не станет менее 3%.
- Процедура 3:
1. Смешайте эсликарбазепина ацетат и основное вспомогательное вещество в миксере/грануляторе Diosna;
2. Добавьте гранулирующую жидкость и гранулят;
3. Поместите смесь в сушилку с псевдоожиженным слоем и высушивайте до тех пор, пока влажность гранул не станет менее 3%;
4. Добавьте гранулирующую жидкость и гранулят;
5. Высушивайте до тех пор, пока влажность гранул не станет менее 3%;
6. Добавьте раствор для нанесения покрытия;
7. Высушивайте до тех пор, пока влажность гранул не станет менее 3%.
АНАЛИЗ ГРАНУЛОМЕТРИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ
Анализ гранулометрического композиции осуществляли с использованием комплекта сит в соответствии с процедурой Фармакопеи США USP <786 - Определение распределения частиц по размерам путем аналитического просеивания>. См. Фармакопея США 31, Национальный формуляр 26, 2008, Роквилл.
АНАЛИЗ СОДЕРЖАНИЯ АФИ В ГРАНУЛАХ И АНАЛИЗ РАСТВОРИМОСТИ
Анализ содержания эсликарбазепина ацетата осуществляли путем ВЭЖХ, и удовлетворительные результаты были получены по всем сериям, т.е., содержание АФИ составляло 95-105%. В некоторых вариантах осуществления изобретения в композициях серийных проб содержание основного компонента по результатам анализа составляло, по меньшей мере, около 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%. Анализ растворимости осуществляли с использованием ротационной мешалки при 75 об./мин и 100 об./мин, а количественный анализ осуществляли путем ВЭЖХ (см. <711 - Растворимость>. См. Фармакопея США 31, Национальный формуляр 26, 2008, Роквилл). Удовлетворительные результаты были получены по всем сериям, т.е., растворимость составила ≥85% по прошествии 45 мин. В некоторых вариантах осуществления изобретения в композициях серийных проб растворимость составляла, по меньшей мере, около 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% или 95%.
Однородность окраски оценивали визуально.
СЫРЬЕВЫЕ МАТЕРИАЛЫ
СЕРИИ
ОЦЕНКА ДАННЫХ
ПРОБНЫЕ СЕРИИ
Исходя из результатов, приведенных в таблице 3, во всех сериях была получена требуемая гранулометрия. Серии, содержащие Emcompress и galenIQ 800, представляют более высокие значения d10 и d90.
Исходя из результатов анализа распределения гранул по размерам, приведенных на Фигуре 2, можно заключить, что не все грануляты обладают одинаковыми свойствами. Гранулят с заметно более мелким размером частиц был получен в Серии 1, которая является единственной серией, где в качестве основного вспомогательного вещества использован только лактозу.
В Серии 5, Серии 6, Серии 7 и Серии 8 распределение гранул по размерам имеет большую вариативность, что может являться результатом того, что перед гранулированием материал увлажняли.
Гранулят с заметно более крупным размером частиц был получен в Серии 12, которая является единственной серией, где в качестве основного вспомогательного вещества использовали только galenIQ 800.
Во всех других сериях распределение гранул по размерам было аналогичным.
Исходя из результатов, приведенных в таблице 4, можно заключить, что:
- путем изменения процедуры добавления вещества для нанесения покрытия, можно получить различные результаты относительно однородности окраски гранул: в случае, когда вещество для нанесения покрытия было разделено на три части, которые добавлялись на двух этапах гранулирования и на этапе нанесения покрытия, то были получены гранулы с улучшенной однородностью окраски, по сравнению с тем случаем, когда все вещество для нанесения покрытия было добавлено за один раз на последнем этапе нанесения покрытия;
- путем изменения скорости подачи воздуха и скорости жидкостного насоса (вместо непрерывной - поэтапное увеличение), были получены гранулы с улучшенной композицией (Серия 3 по сравнению с Серией 4);
- при добавлении гранулирующей жидкости до этапа гранулирования (начальная скорость насоса), повысилось содержание основного компонента (Серия 3 по сравнению с Серией 5; Серия 4 по сравнению с Серией 6);
- при использовании гранулятора с большим усилием сдвига на этапе гранулирования 1 значительно повысилось содержание основного компонента (Серия 6 по сравнению с Серией 7);
- путем увеличения количества гранулирующей жидкости, добавленной до этапа гранулирования, было получено улучшенное содержание основного компонента, однако распределение гранул по размерам стало менее однородным;
- путем увеличения количества лактозы в препарате была получена улучшенная растворимость (Серия 7 по сравнению с Серией 10 и Серией 11);
- при использовании galenIQ 800 вместо лактозы была получена замедленная растворимость, однако также были получены гранулы более крупного размера;
- путем увеличения скорости растворения основного компонента была получена улучшенная скорость растворения препарата, содержащего galenIQ 800;
- в серии, где был использован Opadry 31K, была получена лучшая окраска и лучшая однородность окраски, по сравнению с серией, где был использован Opadry 03В (Серия 15 по сравнению с Серией 16);
- калибровка высушенных гранул после этапа гранулирования 1 привела к более равномерному распределению гранул по размерам (на основе визуальных наблюдений) (Серия 14);
- путем снижения температур воздуха на подаче в ходе всего процесса была достигнута улучшенная окраска гранул с точки зрения ее насыщенности и однородности (Серия 14).
Выводы
Из всех тестировавшихся вариантов рецептуры наилучшие результаты были получены при тестировании рецептуры, соответствовавшей серии 14. Этим вариантом предоставляется отвечающий требованиям однородный размер гранул, а также удовлетворительное содержание основного компонента и профиль растворимости. В ходе этапа гранулирования 2 температура продукта должна составлять 34-36°C, а ходе нанесения покрытия на продукт должна составлять около 38°C, так как этим обеспечивается то, что гранулы не прилипают к стенкам сушилки с псевдоожиженным слоем, а также этим достигается улучшенная однородность гранул.
Для того чтобы получить улучшенную однородность окраски, вещество для нанесения покрытия предпочтительно разделяют на части и добавляют на этапе гранулирования и этапе нанесения покрытия.
БИБЛИОГРАФИЯ
- Руководство по фармацевтическим вспомогательным веществам, 4-ое издание, Американская фармацевтическая ассоциация, 2003 г.
- Европейская фармакопея, 6-ое издание, 2008 г., Страсбург
- Фармакопея США 31, Национальный формуляр 26, 2008, Роквилл
ОБОБЩЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Для того чтобы произвести оценку того, какие вспомогательные вещества являются наиболее подходящими, были проведены предварительные исследования свойств веществ. После этого, выбранные вспомогательные вещества использовались для получения гранулята, содержащего эсликарбазепина ацетат в экспериментальных условиях.
Наполнителями, которые использовали при предварительных исследованиях свойств веществ, были: Avicel PH102, Emcompress, Лактоза 200М, GaleniQ 800, Лактоза 80М. Их использовали в сочетании со связующими веществами (альгинат натрия, Крахмал 1500, ксантановая камедь, гидроксипропил метилцеллюлоза, ПЭГ 6000, Повидон K-30, Eudragit RL РО). На основании полученных размеров частиц (чем больше, тем лучше) были выбраны пробные серии, содержащие в качестве основного вспомогательного вещества лактозу (200М и 80М), Emcompress и GalenIQ, и, в качестве связующего вещества, ксантановую камедь, гидроксипропил метилцеллюлозу, альгинат натрия и повидон K-30. Было проведено тестирование использования этих вспомогательных веществ с эсликарбазепина ацетатом, полученные в результате размеры частиц отвечали соответствующим требованиям.
В качестве основных вспомогательных веществ использовали Лактозу 200М, Emcompress и GalenIQ 800/801. В качестве связующего вещества использовали Повидон K-30. Также было проведено тестирование красителей Opadry нескольких цветов/оттенков, а также параметров, изменяющихся при добавлении этих красителей. Также было проведено тестирование использования на первом этапе мешалки с большим усилием сдвига. Исследовали следующие параметры:
Этап гранулирования 1 - скорость гранулятора; скорость дробилки; гранулирующая жидкость; композиция гранулирующей жидкости; скорость потока высушивания; температура высушивания;
Этап гранулирования 2 - скорость потока; начальная скорость насоса; композиция гранулирующей жидкости; давление распыления; температура воздуха на подаче; скорость насоса и частота накачки; скорость потока высушивания; температура высушивания;
Этап нанесения покрытия - скорость потока; давление распыления; температура воздуха на подаче; скорость насоса; скорость потока высушивания; температура высушивания.
Были сделаны следующие выводы:
- увеличение количества вещества для нанесения покрытия не улучшает однородность окраски;
- путем изменения процедуры добавления вещества для нанесения покрытия, можно получить различные результаты относительно однородности окраски гранул: в случае, когда вещество для нанесения покрытия было разделено на три части, которые добавлялись на двух этапах гранулирования и на этапе нанесения покрытия, то были получены гранулы с улучшенной однородностью окраски, по сравнению с тем случаем, когда все вещество для нанесения покрытия было добавлено за один раз на последнем этапе нанесения покрытия;
- путем изменения скорости подачи воздуха и скорости жидкостного насоса (вместо непрерывной - поэтапное увеличение), были получены гранулы с улучшенным композицией;
- при добавлении гранулирующей жидкости до этапа гранулирования (начальная скорость насоса), повысилось содержание основного компонента;
- при использовании гранулятора с большим усилием сдвига на этапе гранулирования 1 значительно повысилось содержание основного компонента;
- путем увеличения количества гранулирующей жидкости, добавленной до этапа гранулирования, было получено улучшенное содержание основного компонента, однако распределение гранул по размерам стало менее однородным;
- в результате добавления разрыхлителя в препарат значительного улучшения растворимости не произошло:
- путем увеличения количества лактозы в препарате была получена улучшенная растворимость;
- при использовании galenIQ 800/801 вместо лактозы была получена замедленная растворимость, однако также были получены гранулы более крупного размера;
- путем увеличения скорости растворения основного компонента и скорости вращения мешалки была получена улучшенная скорость растворения препарата, содержащего galenIQ 800;
Пример 2 - Сравнение размеров гранул по изобретению с размерами таблетированных гранул
Серия 18 и Серия 19 - гранулированные композиции, произведенные согласно настоящему изобретению. Серия 20 - типичное распределение гранул по размерам, которое может использоваться при производстве таблеток.
На Фигуре 3 показано графическое представление распределения гранул по размерам.
Пример 3 - Дополнительные данные, относящиеся к сопоставлению свойств гранул по изобретению и таблетированных гранул
Была произведена серия лабораторного масштаба из 700 саше, с использованием той же технологии изготовления гранул для перорального применения, как описано выше (Серия 19).
Процесс производства для гранулирования таблеток:
1 - смешайте повидон с дистиллированной водой до тех пор, пока не будет достигнуто полное растворение, затем добавьте сахарин и часть Opadry, а затем смешайте до получения однородной суспензии (гранулирующая жидкость);
2 - смешайте остальные компоненты в лабораторном миксере/грануляторе;
3 - добавьте гранулирующую жидкость и гранулят в лабораторный миксер/гранулятор; и
4 - высушите гранулы в сушилке с псевдоожиженным слоем.
Эту серию (Серия 21) затем сравнили с серией, полученной с использованием процесса по изобретению (Серия 19). Были получены следующие результаты:
Исходя из анализа результатов, внешний вид этих двух серий был совершенно различным. Серия 19 визуально воспринималась как однородные гранулы, имеющие красную окраску, в то время как Серия 21 визуально воспринималась как гранулы и порошок, которые, в зависимости от частицы, имели окраску от белого до красного.
В отношении значений плотности, индекса Хауснера и индекса Карра, значительных различий между сериями обнаружено не было. Скорость потока и угол естественного откоса лучше в Серии 19, что показывает, что ее текучесть является улучшенной по сравнению с таблетированными гранулами.
Распределение частиц по размерам в этих двух сериях было совершенно различным. В Серии 19 был получен более узкий интервал распределения частиц по размерам (разница между крайними значениями - 480,5 мкм) по сравнению с Серией 21 (разница между крайними значениями - 1360,4 мкм). Как было указано выше, Серия 19 визуально воспринималась как гранулы, а Серия 21 визуально воспринималась как смесь гранул различных размеров и порошка.
Подводя итог, можно заключить, что некоторыми преимуществами серии, произведенной процессом по изобретению (Серия 19) по сравнению с серией, произведенной процессом обычного гранулирования таблеток (Серия 21), являются:
- производство гранул однородной окраски;
- более узкий интервал распределения частиц по размерам;
- улучшенная текучесть.
Протоколы экспериментов
Протоколы измерения растворимости, текучести и видимого объема гранул описаны ниже.
Протоколы измерения видимого объема
ОБОРУДОВАНИЕ (СМ. ФИГУРУ 4)
- Erweka SVW
- лабораторный стакан объемом 250 мл с градуировкой 2 мл
ПРОЦЕДУРА
Необходимо осуществить следующую процедуру в трех параллельных испытаниях с использованием оборудования, приведенного на Фигуре 4:
1. Включите оборудование Erweka SVW.
2. Взвесьте пробу, массой около 100 г, запишите полученное значение (Определение видимого объема) и поместите пробу в лабораторный стакан с помощью воронки. В случае если невозможно поместить пробу массой 100 г в лабораторный стакан, выберите пробу с видимым объемом 50-250 мл и запишите полученную массу.
0
3. Измерьте начальный объем (V - общий объем, в мл) и запишите полученное значение.
4. Установите значение программируемых ударов на Erweka SVW - 10 и нажмите кнопку ПУСК.
10
5. Измерьте объем после 10 ударов (Y, в мл) и запишите полученное значение.
6. Нажмите кнопку сброса, установите значение программируемых ударов на Erweka SVW - 490 и нажмите кнопку ПУСК.
500
7. Измерьте объем после 500 ударов (V, в мл) и запишите полученное значение.
8. Нажмите кнопку сброса, установите значение программируемых ударов на Erweka SVW - 750 и нажмите кнопку ПУСК.
1250
9. Измерьте объем после 1250 ударов (V - объем утряски, в мл) и запишите полученное значение.
500
1250
2500
10. Если разница значений между V и V более 2 мл, произведите еще 1250 ударов и запишите полученное значение (V - объем утряски, в мл).
РАСЧЕТЫ
Из полученных ранее результатов произведите следующие расчеты:
0
D - Кажущаяся плотность
10
D - Плотность после 10 ударов
500
D - Плотность после 500 ударов
1250
D - Насыпная плотность
2500
D - Насыпная плотность
Протоколы измерения текучести
ОБОРУДОВАНИЕ
TM
- Система Pharma Test - PTG
- Воронка с физическими размерами, указанными на Фигуре 5 в см.
- Штатив для воронки
- Лист миллиметровой бумаги
- Хронометр
- Штангенциркуль
ОПРЕДЕЛЕНИЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СИСТЕМЫ PHARMA TEST
TM
1. Включите систему Pharma Test - PTG и выберите программу 1.
2. Поместите воронку в устройство.
3. Взвесьте пробу массой 100 г, запишите полученный вес и поместите ее в воронку. Если проба массой 100 г занимает объем больше объема воронки, взвесьте меньшую пробу и запишите полученный вес.
4. Нажмите «ПУСК»:
5. Запишите значения времени добегания (t) в секундах и угол естественного откоса (α) в градусах (°).
6. Снова поместите порошок в воронку и повторите процедуру еще два раза. Вычислите средние значения веса, времени добегания и угла естественного откоса и запишите их.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ МЕТОДОМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВОРОНКИ, КОТОРЫЙ ОПИСАН В ЕВРОПЕЙСКОЙ ФАРМАКОПЕЕ
Необходимо осуществить процедуру, описанную ниже, в трех параллельных испытаниях:
1. Поместите воронку в штатив на высоте 7 см.
2. Поместите под воронку лист миллиметровой бумаги или другое устройство, позволяющее правильно определить площадь основания конуса порошка, который впоследствии образуется (например, чашка Петри наверху лабораторного стакана).
3. Поместите пробу массой 100 г в воронку и закройте выходное отверстие для порошка. Запишите вес пробы. Если проба массой 100 г занимает объем больше объема воронки, взвесьте меньшую пробу и запишите полученный вес.
4. Откройте выходное отверстие для порошка, пол се чего порошок должен высыпаться на миллиметровую бумагу. Запишите время (t), за которое порошок высыпался из воронки в секундах (сек.).
5. Должен сформироваться конус порошка, обрисуйте площадь основания конуса порошка с помощью ручки и измерьте его диаметр (d) в см. Запишите полученное значение.
6. Измерьте высоту конуса в см, с использованием штангенциркуля и запишите полученное значение.
7. Из полученных ранее результатов произведите расчет скорости потока и угла естественного откоса, с использованием следующих формул:
- h - высота конуса;
- r - радиус основания конуса (d/2).
8. Повторите предыдущие этапы два раза, вычислите средние значения и запишите их.
Протокол измерения растворимости эсликарбазепина ацетата, содержащегося в композиции
ПРОЦЕДУРА
Ротационная мешалка (аппарат 2; Европейская фармакопея, раздел 2.9.3 и глава <711> Фармакопеи США)
- Среда растворения
HCl 0,01 моль/л
- Объем
1000 мл (±1%)
- Температура
37,0±0,5°C
- Скорость устройства для перемешивания
100±4 об./мин
- Продолжительность теста
30 мин
ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ТЕХНИКИ
Высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенными фазами - УФ-детекция
Элюент A
вода высшей степени очистки, полученная на установке MilliQPlus, профильтрованная через мембрану 0,45 мкм
Элюент B
ацетонитрил, квалификации «для ВЭЖХ»
Колонка
Merck chromolith RP-18e, 100-4,6 мм или эквивалентная
Скорость потока
1,0 мл/мин
Детекция
250 мкм
Объем введенной пробы
20 мкл
Температура колонки
30°C
Подвижная фаза
изократный метод; элюент A/элюент B (70:30) (по объему)
Пример 4 - Стабильность гранулированных композиций
Было проведено тестирование стабильности гранулированных композиций по настоящему изобретению.
Стабильность Серий 18 и 19, описанных выше, тестировалась, когда гранулы находились внутри саше, а также когда гранулы не находились внутри саше. Тестирование саше проводилось при температуре 25°C и относительной влажности 60%, а длительность тестирования составляла 0, 3, 6, 9 и 12 месяцев. Также тестирование саше проводилось при температуре 40°C и относительной влажности 75%, а длительность тестирования составляла 0, 3 и 6 месяцев. Была продемонстрирована удовлетворительная стабильность гранул с точки зрения их светостабильности, уровней содержания примесей и содержания АФИ.
Пример 5 - Однородность окраски гранулированных композиций
Когда гранулы содержат окрашивающее вещество, это окрашивающее вещество может быть рассредоточено в композиции, так, чтобы гранулы в поперечном сечении имели однородный цвет.
Такая однородная окраска позволяет определить, был ли процесс производства гранул осуществлен надлежащим образом. Таким образом, при каких-либо проблемах в процессе производства, они могут быть идентифицированы относительно легко и в кратчайшие сроки.
Также, все гранулы в целом могут иметь однородную окраску, так, чтобы каждая гранула в отдельности имела такую же окраску, как и остальные.
Такая однородная окраска в свою очередь также позволяет быстро и легко производить оценку правильности процесса производства. Если не все гранулы имеют однородную окраску, это указывает на то, что производственный процесс не был осуществлен надлежащим образом.
Было показано, что, когда различные гранулы композиции имеют однородную окраску, то это делает гранулы более эстетически привлекательными для пациента, а также это является эмпирическим средством оценки качества продукта. Это означает, что пациенту может быть легче принимать гранулы, и это способствует соблюдению пациентом режима и схемы лечения.