ИНГИБИТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
INHIBITOR COMPOUNDS

ВВЕДЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют функцию киназ контрольной точки веретена монополярного веретена 1 (Mps1 - также известного как TTK), или непосредственно, или опосредованно посредством взаимодействия с самой киназой Mps1. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям для применения в качестве терапевтических средств для лечения и/или профилактики пролиферативных заболеваний, таких как рак. Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рак вызывается неконтролируемой и нерегулируемой клеточной пролиферацией. Именно то, что вызывает превращение клетки в злокачественную и пролиферирующую неконтролируемым и нерегулируемым образом, было средоточием интенсивных исследований в течение последних десятилетий. Эти исследования привели к прицельному изучению механизмов контроля, таких как механизмы, ответственные за регулирование клеточного цикла, противораковыми средствами. Например, опубликованная заявка на Международный патент WO 2009/103966 (CANCER RESEARCH TECHNOLOGY LIMITED) относится к ингибированию киназной функции киназы 1 контрольной точки (CHK1) бициклиларил-арил-аминными соединениями при лечении рака.
Основной ролью клеточного цикла является обеспечение возможности безошибочной репликации ДНК, сегрегации хромосом и цитокинеза. Механизмы контроля, так называемые пути контрольной точки, осуществляют мониторинг прохождения через митоз на нескольких стадиях. Одной из лучше всего охарактеризованных является контрольная точка сборки веретена, которая предотвращает начало анафазы до достижения соответствующего напряжения и прикрепления поперек кинетохоры (HARDWICK KG, 1998, “The spindle checkpoint”, Trends Genet 14, 1-4). Большинство белков, вовлеченных в контрольную точку, осуществляют свои функции посредством взаимодействий связывания белков с вовлечением лишь небольшого числа киназ (MUSACCHIO A et al., 2007, “The spindle-assembly checkpoint in space and time”, Nature Reviews, Molecular and Cell Biology, 8, 379-393). Комплекс митотической контрольной точки (MCC), который содержит три белка контрольной точки (Mad2, BubR1/Mad3, Bub3) и кофактор APC/C, CDC20, концентрируется в кинетохорах и действует в качестве эффектора контрольной точки веретена. Другие коровые белки, требуемые для амплификации сигнала контрольной точки, включают Mad1 и киназы Bub1, Mps1 (также известные как TTK) и Aurora-B (MUSACCHIO, см. ссылку выше).
2
Одним из первых компонентов сигнала контрольной точки сборки веретена, идентифицированных генетическим скринингом в почкующихся дрожжах, является дублированная Mps1 (монополярное веретено 1) для монополярных веретен, продуцируемая мутантными клетками Mps1 (WEISS E, 1996, “The Saccharomyces cerevisiae spindle pole body duplication gene MPS1 is part of a mitotic checkpoint”, J Cell Biol 132, 111-123), однако, она еще остается одним из наименее исследованных компонентов контрольной точки в высших эукариот. Следовательно, было показано, что ген Mps1 кодирует основную киназу с двойной специфичностью (LAUZE et al., 1995, “Yeast spindle pole body duplication gene MPS1 encodes an essential dual specificity protein kinase”, EMBO J 14, 1655-1663, и также POCH et al., 1994, “RPK1, an essential yeast protein kinase involved in the regulation of the onset of mitosis, shows гомоlogy to mammalian dual-specificity kinases”, Mol Gen Genet 243, 641-653), сохраненную в ходе эволюции от дрожжей до людей (MILLS et al., 1992, “Expression of TTK, a novel human protein kinase, is associated with cell proliferation”, J Biol Chem 267, 16000-16006). Активность Mps1 достигает максимума при переходе G/M и усиливается после активации контрольной точки веретена нокодазолом (STUCKE et al., 2002, “Human Mps1 kinase is required for the spindle assembly checkpoint but not for centrosome duplication”, EMBO J 21, 1723-1732, а также LIU et al., 2003, “Human MPS1 kinase is required for mitotic arrest induced by the loss of CENP-E from kinetochores”, Mol Biol Cell 14, 1638-1651). Было идентифицировано аутофосфорилирование Mps1 в Thr676 в петле активации, и оно существенно для функции Mps1 (MATTISON et al., 2007, “Mps1 activation loop autophosphorylation enhances kinase activity”, J Biol Chem 282, 30553-30561).
С учетом значения Mps1 в активации контрольной точки веретена, разработка ингибиторов Mps1 была бы ценным вкладом не только в качестве инструмента для дальнейшего исследования его связанных с клеточным циклом функций, но также в виде противоракового лечения. Были описаны ингибиторы Mps1 первого поколения. Цинкреазин вызывал ошибочную сегрегацию хромосом и гибель дрожжевых клеток (DORER et al., 2005, “A small-molecule inhibitor of Mps1 blocks the spindle-checkpoint response to a lack of tension on mitotic chromosomes”, Curr Biol 15, 1070-1076), и SP600125, ингибитор JNK (аминоконцевой киназы c-Jun), также нарушает функцию контрольной точки веретена независимым от JNK образом посредством ингибирования Mps1 (SCHMIDT et al., 2005, “Ablation of the spindle assembly checkpoint by a compound targeting Mps1”, EMBO Rep 6, 866-872). Недавно были идентифицированы три мелкомолекулярных ингибитора Mps1 (KWIATOWSKI et al., 2010, “Small-molecule kinase inhibitors provide insight into Mps1 cell cycle function”, Nat Chem Biol 6, 359-368; HEWITT et al., 2010, “Sustained Mps1 activity is required in mitosis to recruit O-Mad2 to the Mad1-C-Mad2 core complex”, J Cell Biol 190, 25-34; и SANTAGUIDA et al., 2010, “Dissecting the role of MPS1 in chromosome biorientation and the spindle checkpoint through the small molecule inhibitor reversine”, J Cell Biol 190, 73-87). Химическое ингибирование Mps1 вызывало преждевременный выход из митоза, макроскопическую анеуплоидию и гибель линий раковых клеток человека (KWIATOWSKI, см. ссылку выше). Ингибиторы Mps1 AZ3146 и реверсин вызывали тяжелое нарушение рекрутирования Mad1, Mad2 и CENP-E в кинетохоры (HEWITT и SANTAGUIDA, см. выше).
Нарушение регуляции митотической контрольной точки признано в качестве признака процесса злокачественной трансформации. Нарушение функции митотической контрольной точки в опухолях обеспечивает возможность разработки терапевтической стратегии с использованием малых молекул. Это основано на утверждении, что фармакологическое разрушение уже скомпрометированной митотической контрольной точки может селективно сенсибилизировать опухоли. Это наблюдение привело к появлению гипотезы, что ингибирование Mps1 может иметь терапевтическую выгоду.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, как определено в настоящем описании.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции по изобретению для применения при лечении.
В другом аспекте настоящее изобретение относится соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции по изобретению для применения при лечении пролиферативного состояния.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции по изобретению для применения при лечении рака. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак у человека.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции по изобретению для применения при получении ингибиторного эффекта в отношении киназы Mps1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при производстве лекарственного препарата для применения при лечении пролиферативного состояния.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при производстве лекарственного препарата для применения при лечении рака. Соответственно, лекарственный препарат предназначен для применения при лечении разных форм рака у людей.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при производстве лекарственного препарата для применения при получении ингибиторного эффекта в отношении киназы Mps1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования киназы Mps1 in vitro или in vivo, причем указанный способ включает обеспечение контакта клетки с эффективным количеством соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования клеточной пролиферации in vitro или in vivo, причем указанный способ включает обеспечение контакта клетки с эффективным количеством соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного расстройства у нуждающегося в таком лечении пациента, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или фармацевтической композиции по изобретению.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения рака у нуждающегося в таком лечении пациента, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или фармацевтической композиции по изобретению.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу синтезирования соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, которые можно получить или которые получены или непосредственно получены способом синтеза по изобретению.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к новым промежуточным соединениям по изобретению, которые подходят для применения в любом из способов синтеза по изобретению.
Предпочтительные, подходящие и необязательные признаки любого конкретного аспекта настоящего изобретения являются также предпочтительными, подходящими и необязательными признаками любого другого аспекта.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Если нет других указаний, следующие термины, использованные в описании и формуле изобретения, имеют изложенное ниже значение.
Следует понимать, что ссылки на «терапии» или «лечение» включают профилактику, а также облегчение установленных симптомов состояния. Поэтому «терапия» или «лечение» состояния, расстройства или заболевания включает: (1) предотвращение или задержку появления клинических симптомов состояния, расстройства или заболевания, развивающегося у человека, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, расстройству или заболеванию, но еще не испытывает или проявляет клинические или субклинические симптомы состояния, расстройства или заболевания; (2) ингибирование состояния, расстройства или заболевания, т.е. остановку, уменьшение или задержку развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающего лечения) или, по меньшей мере, одного его клинического или субклинического симптома; или (3) облегчение или ослабление течения заболевания, т.е. вызов обратного развития состояния, расстройства или заболевания, по меньшей мере, одного из его клинических или субклинических симптомов.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания достаточно для осуществления такого лечения по поводу заболевания. «Терапевтически эффективное количество» варьируется в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы тела и т.д. подлежащего лечению млекопитающего.
В настоящем описании термин «алкил» включает и прямо-, и разветвленноцепочечные алкильные группы. Ссылки на отдельные алкильные группы, такие как «пропил», специфичны только для прямоцепочечного варианта, а ссылки на отдельные разветвленноцепочечные алкильные группы, такие как «изопропил», специфичны только для разветвленноцепочечного варианта. Например, «(1-6C)алкил» включает (1-4C)алкил, (1-3C)алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Аналогичное превращение относится к другим радикалам, например, «фенил(1-6C)алкил», включая фенил(1-4C)алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил.
Термин «(m-nC)» или «группа (m-nC)», используемый отдельно или в виде приставки, относится к любой группе, имеющей от m до n атомов углерода.
«(3-8C)циклоалкил» означает углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[1.1.1]пентан и бицикло[2.2.1]гептил.
Термин «(1-8C)гетероалкил» относится к алкильной цепи, содержащей 1-8 атомов углерода, которая дополнительно содержит один, два или три гетероатома, присутствующих в пределах алкильной цепи, которые выбраны из группы, состоящей из N, O или S.
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду.
2
2
3
3
2
3
Термин «фторалкил» используется здесь для обозначения алкильной группы, в которой один или несколько атомов водорода были заменены атомами фтора. Примеры фторалкильных групп включают -CHF, -CHCF или перфторалкильные группы, такие как -CF или -CFCF.
2
2
3
3
2
3
Термин «фторалкокси» используется здесь для обозначения алкокси группы, в которой один или несколько атомов водорода были заменены атомами фтора. Примеры фторалкокси групп включают -OCHF, -OCHCF или перфторалкокси группы, такие как -OCF или -OCFCF.
2
Термин «гетероциклил», «гетероциклический» или «гетероцикл» означает не ароматическую насыщенную или частично насыщенную(ые) моноциклическую(ие), конденсированную(ые), имеющую(ие) мостиковую связь или спиробициклическую(ие) гетероциклическую(ие) кольцевую(ые) систему(ы). Моноциклические гетероциклические кольца содержат примерно от 3 до 12 (приемлемо от 3 до 7) кольцевых атомов, с 1-5 (приемлемо 1, 2 или 3) гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы в кольце. Бициклические гетероциклы содержат от 7 до 17 атомов-членов, приемлемо от 7 до 12 атомов-членов в кольце. Бициклические гетероциклические кольца могут представлять собой конденсированные, спиро или мостиковые кольцевые системы. Примеры гетероциклических групп включают простые циклические эфиры, такие как оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диоксанил, и замещенные простые циклические эфиры. Гетероциклические соединения, содержащие азот, включают, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротриазинил, тетрагидропиразолил и тому подобные. Типичные серосодержащие гетероциклические соединения включают тетрагидротиенил, дигидро-1,3-дитиол, тетрагидро-2H-тиопиран и гексагидротиепин. Другие гетероциклические соединения включают дигидрооксатиолил, тетрагидроксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидроксатиазолил, гексагидротриазинил, тетрагидролоксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиримидинил, диоксолинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил и октагидробензотиазолил. В гетероциклические соединения, содержащие серу, также включены окисленные серные гетероциклические соединения, содержащие группы SO или SO. Примеры включают сульфоксидные и сульфонные формы тетрагидротиенила и тиоморфолинила, такие как тетрагидротиен-1,1-диоксид и тиоморфолинил-1,1-диоксид. Подходящее значение для гетероциклильной группы, которая несет 1 или 2 оксо (=O) или тиоксо (=S) заместителей, представляет собой, например, 2-оксопирролидинил, 2-тиоксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-тиоксоимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2,5-диоксопирролидинил, 2,5-диоксоимидазолидинил или 2,6-диоксопиперидинил. Конкретные гетероциклильные группы представляют собой насыщенные моноциклические 3-7-членные гетероциклильные соединения, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, например, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил-1,1-диоксид, тиоморфолинил, тиоморфолинил-1,1-диоксид, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил или гомопиперазинил. Как было бы понятно специалисту в данной области, любой гетероцикл может быть связан с другой группой через любой подходящий атом, например, через атом углерода или азота. Однако ссылка в настоящем описании на пиперидино или морфолино относится к пиперидин-1-ильному или морфолин-4-ильному кольцу, которое связано через кольцевой азот.
th
Под «мостиковыми кольцевыми системами» подразумеваются кольцевые системы, в которых два кольца разделяют более чем два атома, см., например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4 Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992. Примеры мостиковых гетероциклильных кольцевых систем включают азабицикло[2.2.1]гептан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[2.2.2]октан, азабицикло[3.2.1]октан и хинуклидин.
Под «спиробициклическими кольцевыми системами» подразумевается, что две кольцевые системы разделяют один общий спироатом углерода, т.е. гетероциклическое кольцо связано с дополнительным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом через один общий спироатом углерода. Примеры спирокольцевых систем включают 6-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан, 2-азаспиро[3.3]гептаны, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаны, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан и 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан.
«Гетероциклил(m-nC)алкил» означает гетероциклильную группу, ковалентно присоединенную к (m-nC)алкиленовой группе, которые обе определены в настоящем описании.
Термин «гетероарил» или «гетероароматическое» означает ароматическое моно-, би- или полициклическое кольцо, включающее один или несколько (например 1-4, в частности 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати кольцевых членов, а чаще от пяти до десяти кольцевых членов. Гетероарильная группа может представлять собой, например, 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, например, бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец. Каждое кольцо может содержать примерно до четырех гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно гетероарильное кольцо содержит до 3 гетероатомов, обычно до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В целом, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы кольца, составляет менее чем пять.
Примеры гетероарила включают фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиазолил, индазолил, пуринил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, птеридинил, нафтиридинил, карбазолил, феназинил, бензизохинолинил, пиридопиразинил, тиено[2,3-b]фуранил, 2H-фуро[3,2-b]пиранил, 5H-пиридо[2,3-d]-о-оксазинил, 1H-пиразоло[4,3-d]-оксазолил, 4H-имидазо[4,5-d]тиазолил, пиразино[2,3-d]пиридазинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил. «Гетероарил» также охватывает частично ароматические би- или полициклические кольцевые системы, где, по меньшей мере, одно кольцо представляет собой ароматическое кольцо и одно или несколько других колец представляют собой неароматическое, насыщенные или частично насыщенное кольцо, при условии, что, по меньшей мере, одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Примеры частично ароматических гетероарильных групп включают, например, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, дигидробензтиенил, дигидробензфуранил, 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 2,2-диоксо-1,3-дигидро-2-бензотиенил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуранил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразинил и 3,4-дигидро 2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил.
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают без ограничения пирролильные, фуранильные, тиенильные, имидазолильные, фуразанильные, оксазолильные, оксадиазолильные, оксатриазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, пиразолильные, триазолильные и тетразолильные группы.
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.
Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из:
a) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
f) пиразинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
g) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
h) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
i) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
j) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
k) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
l) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
m) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
n) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, и
o) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают без ограничения бензофуранильные, бензотиофенильные, бензимидазолильные, бензоксазолильные, бензизоксазолильные, бензотиазолильные, бензизотиазолильные, изобензофуранильные, индолильные, изоиндолильные, индолизинильные, индолинильные, изоиндолинильные, пуринильные (например, аденинильные, гуанинильные), индазолильные, бензодиоксолильные, пирролопиридиновые и пиразолопиридинильные группы.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два слитых шестичленные кольца, включают без ограничения хинолинильные, изохинолинильные, хроманильные, тиохроманильные, хроменильные, изохроменильные, хроманильные, изохроманильные, бензодиоксанильные, хинолизинильные, бензоксазинильные, бензодиазинильные, пиридопиридинильные, хиноксалинильные, хиназолинильные, циннолинильные, фталазинильные, нафтиридинильные и птеридинильные группы.
«Гетероарил(m-nC)алкил» означает гетероарильную группу, ковалентно присоединенную к (m-nC)алкиленовой группе, которые обе определены в настоящем описании. Примеры гетероаралкильных групп включают пиридин-3-метил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил и тому подобные.
Термин «арил» означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, имеющее от 5 до 12 атомов углерода. Термин «арил» включает и одновалентный тип, и двухвалентный тип. Примеры арильной группы включают без ограничения фенил, бифенил, нафтил и тому подобные. В конкретном варианте осуществления арил представляет собой фенил.
Термин «арил(m-nC)алкил» означает арильную группу, ковалентно присоединенную к (m-nC)алкиленовой группе, которые обе определены в настоящем описании. Примеры арил-(m-nC)алкильных групп включают бензил, фенилэтил и тому подобные.
В настоящем описании также используются несколько составных терминов для описания групп, содержащих более одной функциональной группы. Такие термины понятны специалисту в данной области. Например, гетероциклил(m-nC)алкил содержит (m-nC)алкил, замещенный гетероциклилом.
Термин «необязательно замещенный» относится к группам, структурам или молекулам, которые являются замещенными, и к тем, которые являются незамещенными.
Когда необязательные заместители выбраны из «одной или нескольких» групп, то следует понимать, что это определение включает все заместители, выбранные из одной из определенных групп или заместителей, выбранных из двух или более из определенной группы.
Фраза «соединение по изобретению» означает те соединения, которые раскрыты в настоящем описании, и генерически, и конкретно.
Соединения по изобретению
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, показанному ниже:
,
где:
3
W представляет N или C-R;
X представляет CH или N;
Z представляет N или C-H;
1
7
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
10
9
p
9
2
10
9
10
2
9
10
9
10
9
группа R выбрана из хлор-, (1-6C)алкила, (1-8C)гетероалкила, арила, арил(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарил(1-2C)алкила, гетероциклила, гетероциклил(1-2C)алкила, (3-8C)циклоалкила, (3-8C)циклоалкил(1-2C)алкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, N(R)C(O)OR,C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, N(R)SOR или SON(R)R;
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими группами заместителей, выбранных из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH (где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, арила, арил(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарил(1-2C)алкила, гетероциклила, гетероциклил(1-2C)алкила, (3-8C)циклоалкила или (3-8C)циклоалкил(1-2C)алкила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная, (1-4C)алкокси, арильная, гетероарильная, гетероциклильная или (3-8C)циклоалкильная часть, присутствующая внутри группы заместителя на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждый из R и R независимо выбран из H или (1-4C)алкила;
3
3
R представляет водород, (1-4C)алкил, (3-6C)циклоалкил, галоген, CF, CN и (1-4C)алкокси;
4
3
R представляет водород, (1-3C)алкил, (1-3C)алкокси, фтор-, хлор- или CF;
Ar имеет формулу:
,
где:
1
2
3
i) все из A, A и A представляют CH;
1
2
3
ii) один из A, A и A представляет N, а другие представляют CH; или
1
2
3
iii) два из A, A и A представляют N, а другой представляет CH;
5
15
16
2
15
16
15
16
группа R выбрана из водорода, циано, (1-3C)алкила, (1-3C)фторалкила, (1-3C)алкокси, (1-3C)фтор-алкокси, галогена, (1-3C)алканоила, C(O)NRR или S(O)NRR, и где каждый из R и R независимо выбран из H или (1-3C)алкила,
5
и где любые алкильные или алкокси части, присутствующие внутри группы заместителя R, необязательно дополнительно замещены гидрокси или метокси;
6
группа R выбрана из галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, уреидо, (1-6C)алкила, (2-6C)алкенила, (2-6C)алкинила,
6
или R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
18
19
n
18
19
группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила;
2
2
20
20
20
20
20
21
2
20
21
2
20
21
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, арил-(1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил, (3-6C)циклоалкил-(1-4C)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-4C)алкил, гетероциклил, гетероциклил-(1-4C)алкил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, (3-8C)циклоалкил-(1-3C)алкила, (1-5C)алканоила, (1-5C)алкилсульфонила, гетероциклила, гетероциклил-(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-4C)алкила или (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила;
3
3
2
e
f
e
f
и причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-3C)алкила, (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила);
17
или R представляет группу, имеющую формулу:
3
4
24
-L-L-R,
3
25
26
n
25
26
группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила;
4
2
27
27
27
27
27
28
2
27
28
2
27
28
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
24
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, арил-(1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил, (3-6C)циклоалкил-(1-4C)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-4C)алкил, гетероциклил, гетероциклил-(1-4C)алкил;
8
9
8
9
3
3
каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-6C)алкила, (1-6C)алкокси, (3-9C)циклоалкила, (3-9C)циклоалкил-(1-2C)алкила, арила, арил-(1-2C)алкила, гетероциклила, гетероциклил-(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарил-(1-2C)алкила, и где группы R и Rнеобязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкила или (1-2C)алкокси;
7
10
7
10
3
3
группы R и R независимо выбраны из водорода, (1-6C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил-(1-2C)алкила, и где группы R и R необязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкила или (1-2C)алкокси;
при условии, что:
группа X представляет только N, когда группа Z представляет N;
группа W представляет только N, когда и группа X, и группа Z представляют N; и
6
1
2
9
9
группа R не представляет метокси, когда группа R представляет S(O)R и группа R представляет гетероциклил;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I,
где:
3
4
7
8
9
10
каждая из групп W, X, Z, R, R, R,R, R и R определена выше;
1
7
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
10
9
p
9
2
10
9
10
2
9
группа R выбрана из хлор-, (1-6C)алкила, (1-8C)гетероалкила, арила, арил(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарил(1-2C)алкила, гетероциклила, гетероциклил(1-2C)алкила, (3-8C)циклоалкила, (3-8C)циклоалкил(1-2C)алкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, N(R)C(O)OR,C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR;
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH (где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, арила, арил(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарил(1-2C)алкила, гетероциклила, гетероциклил(1-2C)алкила, (3-8C)циклоалкила или (3-8C)циклоалкил(1-2C)алкила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная, (1-4C)алкокси, арильная, гетероарильная, гетероциклильная или (3-8C)циклоалкильная часть, присутствующая внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
группа Ar имеет формулу:
,
где:
1
2
3
6
группы A, A, A, R определены выше;
1
2
3
(i) одна из групп A, A и A представляет N, а другие представляют CH; или
1
2
3
(ii) две из групп A, A и A представляют N, а другие представляют CH;
5
15
16
2
15
16
15
16
группа R выбрана из водорода, циано, (1-3C)алкила, (1-3C)перфторалкила, (1-3C)алкокси, (1-3C)фторалкокси, галогена, (1-3C)алканоила, C(O)NRR или S(O)NRR, и где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-3C)алкила,
5
и где любые алкильная или алкокси части, присутствующие внутри заместительной группы R, необязательно дополнительно замещена гидрокси или метокси;
6
группа R выбрана из галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, уреидо, (1-6C)алкила, (2-6C)алкенила, (2-6C)алкинила,
6
или группа R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
18
19
n
18
19
группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n представляет целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила;
2
2
20
20
20
20
20
21
2
20
21
2
20
21
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, арил-(1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил, (3-6C)циклоалкил-(1-4C)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-4C)алкил, гетероциклил, гетероциклил-(1-4C)алкил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, (3-8C)циклоалкил-(1-3C)алкила, (1-5C)алканоила, (1-5C)алкилсульфонила, гетероциклила, гетероциклил-(1-2C)алкила, гетероарила, гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-4C)алкила или (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила;
3
3
2
e
f
e
f
и когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-3C)алкила, (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила);
при условии, что:
группа X представляет только N, когда группа Z представляет N;
группа W представляет только N, когда и группа X, и группа Z представляют N; и
6
1
2
9
9
группа R не представляет метокси, когда группа R представляет S(O)R и группа R представляет гетероциклил;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
6
1
2
9
Соответственно, группа R не представляет метокси, когда группа R представляет S(O)R.
6
1
p
9
Соответственно, группа R не представляет метокси, когда группа R представляет S(O)R(где p=0, 1 или 2).
1
p
9
В одном варианте осуществления группа R не представляет S(O)R(где p=0, 1 или 2).
1
3
4
5
6
7
8
9
10
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
a
b
e
f
Конкретные соединения по изобретению включают, например, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где, пока нет других указаний, каждая из групп X, W, Z, R, R, R, Ar, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R имеет любое из определенных выше значений, или в любом из представленных ниже пунктов с (1) по (63):
(1) группа X представляет CH;
(2) и группа X, и группа Z представляют N;
(3) группа Z представляет N;
(4) группа Z представляет C-H;
1
7
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
10
9
p
9
2
10
9
10
2
9
10
9
10
9
(5) группа R выбрана из (1-6C)алкила, (1-8C)гетероалкила, фенила, фенил(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил(1-2C)алкила, 3-9-членного гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, N(R)C(O)OR,C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R (где p=0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, N(R)SOR или SON(R)R;
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH (где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, фенила, фенил(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил(1-2C)алкила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая из (1-4C)алкильной, (1-4C)алкокси, фенильной, гетероарильной, гетероциклильной или (3-6C)циклоалкильной части, присутствующей внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R, или N(R)SOR, где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
1
7
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
10
9
p
9
2
10
9
10
9
10
2
9
(6) группа R выбрана из (1-6C)алкила, фенила, фенил(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил(1-2C)алкила, 3-9-членного гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, N(R)C(O)OR,C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или N(R)SOR;
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил(1-2C)алкила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная, (1-4C)алкокси, гетероарильная, гетероциклильная или (3-6C)циклоалкильная часть, присутствующая внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
1
7
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
10
9
p
9
2
10
9
10
9
10
2
9
(7) группа R выбрана из (1-6C)алкила, фенила, фенил(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил(1-2C)алкила, 3-9-членные гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, N(R)C(O)OR,C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или N(R)SOR;
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, 5- или 6-членного гетероарила или 3-6-членного гетероциклила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная, (1-4C)алкокси, гетероарильная или гетероциклильная часть, присутствующая внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
1
7
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
10
9
p
9
2
10
9
10
9
10
2
9
(8) группа R выбрана из (1-6C)алкила, фенила, фенил(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил(1-2C)алкила, 3-9-членного гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, N(R)C(O)OR,C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или N(R)SOR;
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, 5- или 6-членного гетероарила или 4-6-членного гетероциклила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная, (1-4C)алкокси, гетероарильная или гетероциклильная часть, присутствующая внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
1
7
8
9
9
9
9
10
9
10
9
10
9
p
9
2
10
9
10
9
10
2
9
(9) группа R выбрана из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 3-9-членного гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или N(R)SOR;
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино или 4-6-членного гетероциклила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная или гетероциклильная часть, присутствующая внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
1
7
8
9
10
9
10
9
10
9
p
9
2
10
9
10
9
10
2
9
(10) группа R выбрана из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 3-9-членного гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, NRR, OR, N(R)OR, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или N(R)SOR;
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино или 4-6-членного гетероциклила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная, гетероарильная или гетероциклильная часть, присутствующая внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
1
7
8
9
10
9
10
2
9
10
9
p
9
(11) группа R выбрана из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 3-9-членного гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, NRR, OR, N(R)OR, N(R)SOR, N(R)SOR или S(O)R(где p=0, 1 или 2);
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино или 4-6-членного гетероциклила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная, гетероарильная или гетероциклильная часть, присутствующая внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
1
7
8
9
10
9
10
2
9
10
9
p
9
(12) группа R выбрана из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 3-9-членного гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, NRR, OR, N(R)OR, N(R)SOR, N(R)SOR или S(O)R(где p=0);
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, фенила, фенил(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил(1-2C)алкила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная, (1-4C)алкокси, арильная, гетероарильная, гетероциклильная или (3-6C)циклоалкильная часть, присутствующая внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
1
7
8
10
9
10
2
9
10
9
9
(13) группа R выбрана из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 3-9-членного гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (3-6C)циклоалкила, NRR, N(R)OR, N(R)SOR, N(R)SOR или OR;
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 3-6-членного гетероциклила или (3-6C)циклоалкила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная, (1-4C)алкокси, фенильная, гетероарильная, гетероциклильная или (3-6C)циклоалкильная группа, присутствующая внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
1
10
9
10
2
9
10
9
7
8
(14) группа R выбрана из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 3-9-членного гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил(1-2C)алкила, (4-6C)циклоалкила, N(R)OR, N(R)SOR, N(R)SOR или NRR;
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 3-6-членного гетероциклила или (3-6C)циклоалкила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная, (1-4C)алкокси, фенильная, гетероарильная, гетероциклильная или (3-6C)циклоалкильная группа, присутствующая внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждая из групп R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
1
10
9
10
2
9
10
9
7
8
(15) группа R выбрана из фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 3-9-членного гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил(1-2C)алкила, N(R)OR, N(R)SOR, N(R)SOR или NRR;
1
q
3
и где группа R необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 3-6-членного гетероциклила или (3-6C)циклоалкила,
1
a
b
a
a
a
a
b
a
b
a
b
a
p
a
2
b
a
b
2
a
a
b
и где любая (1-4C)алкильная, (1-4C)алкокси, фенильная, гетероарильная, гетероциклильная или (3-6C)циклоалкильная группа, присутствующая внутри заместительной группы на R, необязательно дополнительно замещена фтор-, хлор-, трифторметилом, трифторметокси, циано, нитро, гидрокси, амино, карбокси, карбамоилом, сульфамоилом, (1-4C)алкилом, NRR, OR, C(O)R, C(O)OR, OC(O)R, N(R)OR, C(O)N(R)R, N(R)C(O)R, S(O)R(где p=0, 1 или 2), SON(R)R или N(R)SOR, где каждая группа R и R независимо выбрана из H или (1-4C)алкила;
1
7
8
(16) группа R представляет 3-9-членный связанный с азотом гетероциклил или NRR;
q
3
и где группа 3-9-членного связанного с азотом гетероциклила необязательно замещена одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино, диметиламино, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, 3-6-членного гетероциклила или (3-6C)циклоалкила;
7
R представляет водород; и
8
3
3
R представляет (1-6C)алкил или 3-9-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкила или (1-2C)алкокси;
1
7
8
(17) группа R представляет 3-9-членный связанный с азотом моноциклический, бициклический или спиробициклический гетероциклил или NRR;
q
3
и где 3-9-членный связанный с азотом гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими заместительными группами, выбранными из фтор-, хлор-, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, сульфамоила, (1-4C)алкила, (1-4C)алкокси, S(O)CH(где q=0, 1 или 2), метиламино или диметиламино;
7
R представляет водород; и
8
3
3
R представляет (1-6C)алкил или 3-9-членный гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкила или (1-2C)алкокси;
3
(18) R представляет водород, (1-2C)алкил или (3-6C)циклоалкил;
3
(19) R представляет водород или (1-2C)алкил;
3
(20) R представляет водород или метил;
3
(21) R представляет водород;
3
(22) R представляет метил;
3
(23) R представляет (3-6C)циклоалкил;
4
3
(24) R представляет водород, (1-2C)алкил, (1-2C)алкокси, фтор-, хлор- или CF;
4
(25) R представляет хлор-, метокси и этил;
4
(26) R представляет водород или метил;
4
(27) R представляет водород;
4
(28) R представляет метил;
(29) Ar имеет формулу:
,
где:
1
2
3
(i) все из групп A, A и A представляют CH; или
1
2
3
(ii) одна из групп A, A и A представляет N, а другие представляют CH;
5
6
и каждая из групп R и Rимеет любое из изложенных в настоящем описании определений;
(30) группа Ar имеет формулу:
,
где:
1
2
3
(i) все из групп A, A и A представляют CH; или
3
1
2
(ii) группа A представляет CH и A или A выбраны из N или CH;
5
6
и каждая из групп R и Rимеет любое из изложенных в настоящем описании определений;
(31) группа Ar имеет формулу:
,
где:
1
2
3
(i) все из групп A, A и A представляют CH; или
3
1
2
(ii) группа A представляет CH и одна из групп A или A представляет N, а другая представляет CH;
5
6
и каждая из групп R и Rимеет любое из изложенных в настоящем описании определений;
(32) группа Ar имеет формулу:
,
где:
1
2
3
(i) все из групп A, A и A представляют CH; или
2
3
1
(ii) и группа A, и группа A представляют CH, и группа A представляет N;
5
6
и каждая из групп R и Rимеет любое из изложенных в настоящем описании определений;
(33) группа Ar имеет формулу:
,
где:
1
2
3
все из групп A, A и A представляют CH; или
5
6
и группа R, и группа Rимеют любое из изложенных в настоящем описании определений;
5
5
(34) группа R представляет водород, циано, (1-3C)алкил, (1-3C)перфторалкил, (1-3C)алкокси, (1-3C)фторалкокси и галоген, и где любая алкильная или алкокси части, присутствующие внутри заместительной группы R, необязательно дополнительно замещены гидрокси или метокси;
5
5
(35) группа R представляет водород, (1-3C)алкил, (1-3C)алкокси, (1-3C)фторалкокси и галоген, и где любая алкильная или алкокси часть, присутствующая внутри заместительной группы R, необязательно дополнительно замещена метокси;
5
3
2
3
(36) группа R представляет (1-2C)алкил, CF, (1-2C)алкокси, -OCFH, -OCF или Cl;
5
(37) группа R представляет (1-2C)алкокси или Cl;
5
3
(38) группа R представляет OCH;
5
(39) группа R представляет Cl;
6
(40) группа R представляет галоген, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, сульфамоил,
6
или группа R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
18
19
n
18
19
группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n обозначает целое число, выбранное из 1 или 2, и каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или метила;
2
2
20
20
20
20
20
21
2
20
20
2
20
21
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-8-членный гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, (3-8C)циклоалкил-(1-3C)алкила, (1-5C)алканоила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-4C)алкила или (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила; или R и R могут быть связаны так, чтобы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образовывали 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
3
3
2
e
f
e
f
и причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-3C)алкила, (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила);
17
или группа R представляет группу, имеющую формулу:
3
4
24
-L-L-R,
3
25
26
n
25
26
где группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n обозначает целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4, и каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила;
4
2
27
27
27
27
27
28
2
27
28
2
27
28
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
24
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, арил-(1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил, (3-6C)циклоалкил-(1-4C)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-4C)алкил, гетероциклил, гетероциклил-(1-4C)алкил;
6
(41) группа R представляет галоген, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, сульфамоил,
6
или группа R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
18
19
n
18
19
группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n обозначает целое число, выбранное из 1 или 2, и обе группы R и R представляют водород;
2
2
20
20
20
20
20
21
2
20
20
2
20
21
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-8-членный гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-4C)алкила или (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила; или R и R могут быть связаны так, чтобы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образовывали 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
3
3
2
e
f
e
f
и причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила);
17
или группа R представляет группу, имеющую формулу:
3
4
24
-L-L-R,
3
25
26
n
25
26
где группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n обозначает целое число, выбранное из 1 или 2, и каждая из групп R и R представляет водород;
4
2
27
27
27
27
27
28
2
27
28
2
27
28
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
24
группа R представляет (1-2C)алкил, арил, арил-(1-6C)алкил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, 3-8-членный гетероциклил;
6
(42) R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
18
19
n
18
19
группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n обозначает целое число, выбранное из 1 или 2, и обе группы R и R представляют водород;
2
2
20
20
20
20
20
21
2
20
20
2
20
21
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-8-членные гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-4C)алкила или (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила; или R и R могут быть связаны так, чтобы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образовывали 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
3
3
2
e
f
e
f
и причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила);
17
или R представляет группу, имеющую формулу:
3
4
24
-L-L-R,
3
25
26
n
25
26
где группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n обозначает целое число, выбранное из 1 или 2, каждая из групп R и R представляет водород;
4
2
27
27
27
27
27
28
2
27
28
2
27
28
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
24
группа R представляет (1-2C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, 3-8-членный гетероциклил;
6
(43) группа R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
18
19
n
18
19
группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n обозначает целое число, выбранное из 1 или 2, и обе группы R и R представляют водород;
2
2
20
20
20
20
20
21
2
20
20
2
20
21
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-8-членный гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-4C)алкила или (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила; или R и R могут быть связаны так, чтобы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образовывали 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
3
3
2
e
f
e
f
и причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила);
17
или группа R представляет группу, имеющую формулу:
3
4
24
-L-L-R,
3
группа L отсутствует;
4
2
27
27
27
27
27
28
2
27
28
2
27
28
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
24
группа R представляет (1-2C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, 3-8-членный гетероциклил;
6
(44) группа R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
группа L отсутствует;
2
2
20
20
20
20
2
20
20
2
20
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R) или N(R)SO, где группа R выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-8-членный гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-4C)алкила;
3
3
2
e
f
e
f
и причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила);
17
или группа R представляет группу, имеющую формулу:
3
4
24
-L-L-R,
3
где группа L отсутствует;
4
2
27
27
27
27
27
28
2
27
28
2
27
28
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
24
группа R представляет арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, 3-8-членный гетероциклил;
6
(45) R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
группа L отсутствует;
2
2
20
20
20
20
2
20
20
2
20
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R) или N(R)SO, где группа R выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, фенил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-6-членный гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-4C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила;
3
3
2
e
f
e
f
и причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или метила);
17
или R представляет группу, имеющую формулу:
3
4
24
-L-L-R,
3
где группа L отсутствует;
4
2
27
27
27
27
27
28
2
27
28
2
27
28
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
24
группа R представляет 3-8-членный гетероциклил;
6
(46) группа R представляет галоген, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, сульфамоил,
6
или R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
18
19
n
18
19
группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n обозначает целое число, выбранное из 1 или 2, и каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или метила;
2
2
20
20
20
20
20
21
2
20
20
2
20
21
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-8-членный гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (3-8C)циклоалкила, (3-8C)циклоалкил-(1-3C)алкила, (1-5C)алканоила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-4C)алкила или (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила; или группы R и R могут быть связаны так, чтобы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образовывали 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
3
3
2
e
f
e
f
и причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-3C)алкила, (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила);
6
(47) группа R представляет галоген, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, сульфамоил,
6
или группа R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
18
19
n
18
19
группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n обозначает целое число, выбранное из 1 или 2, и обе группы R и R представляют водород;
2
2
20
20
20
20
20
21
2
20
20
2
20
21
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-8-членный гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-4C)алкила или (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила; или группы R и R могут быть связаны так, чтобы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образовывали 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
3
3
2
e
f
e
f
причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила);
6
(48) группа R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
18
19
n
18
19
группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n обозначает целое число, выбранное из 1 или 2, и обе группы R и R представляют водород;
2
2
20
20
20
20
20
21
2
20
20
2
20
21
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил, или 3-8-членный гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-4C)алкила или (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила; или группы R и R могут быть связаны так, чтобы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образовывали 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
3
3
2
e
f
e
f
причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила);
6
(49) группа R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
18
19
n
18
19
группа L отсутствует или представляет линкерную группу формулы -[CRR]-, в которой n обозначает целое число, выбранное из 1 или 2, и обе группы R и R представляют водород;
2
2
20
20
20
20
20
21
2
20
20
2
20
21
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), N(R)C(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-8-членный гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-4C)алкила или (3-6C)циклоалкила или (3-6C)циклоалкил(1-2C)алкила; или R и R могут быть связаны так, чтобы вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо;
3
3
2
e
f
e
причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и Rf независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила);
6
(50) группа R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
группа L отсутствует;
2
2
20
20
20
20
2
20
20
2
20
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R) или N(R)SO, где группа R выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, арил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-8-членный гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-4C)алкила;
3
3
2
e
f
e
f
причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила);
6
(51) R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
группа L отсутствует;
2
2
20
20
20
20
2
20
20
2
20
группа L отсутствует или выбрана из O, S, SO, SO, N(R), C(O), C(O)O, OC(O), CH(OR), C(O)N(R), N(R)C(O), S(O)N(R) или N(R)SO, где группа R выбрана из водорода или (1-2C)алкила; и
17
группа R представляет (1-6C)алкил, фенил, (3-6C)циклоалкил, 5- или 6-членный гетероарил или 3-6-членный гетероциклил,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-4C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-2C)алкила;
3
3
2
e
f
e
f
и причем, когда указанная заместительная группа содержит алкильную, циклоалкильную, гетероциклильную или гетероарильную часть, то указанная часть необязательно дополнительно замещена гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкилом, (1-2C)алкокси, SO(1-2C)алкилом или NRR (где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или метила);
6
(52) группа R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
группа L отсутствует;
2
группа L отсутствует; и
17
группа R представляет 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота,
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-4C)алкила;
6
(53) R представляет группу формулы:
1
2
17
-L-L-R,
где
1
группа L отсутствует;
2
группа L отсутствует; и
17
группа R представляет 5-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 атома азота;
17
22
23
22
23
2
22
23
22
23
и где группа R необязательно дополнительно замещена одной или несколькими заместительными группами, независимо выбранными из галогена, циано, гидрокси, NRR, (1-4C)алкокси, (1-4C)алкила, (1-5C)алкилсульфонила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, CONRR и SONRR; где каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода или (1-4C)алкила;
8
9
8
9
3
3
(54) каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-6C)алкила, (3-9C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил-(1-2C)алкила, фенила, 3-9-членного гетероциклила, 3-9-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, 5- или 6-членного гетероарила, 5- или 6-членного гетероарил-(1-2C)алкила, и где группы R и Rнеобязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, (1-2C)алкила или (1-2C)алкокси;
8
9
8
9
3
3
(55) каждая из групп R и R независимо выбрана из водорода, (1-6C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил-(1-2C)алкила, 3-6-членного гетероциклила, 3-6-членного гетероциклил-(1-2C)алкила, и где группы R и Rнеобязательно дополнительно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, фтор-, хлор-, циано, CF, OCF, метила или метокси;
7
10
(56) группы R и R независимо выбраны из водорода, (1-4C)алкила, (3-6C)циклоалкила, (3-6C)циклоалкил-(1-2C)алкила;
7
10
(57) группы R и R независимо выбраны из водорода или (1-4C)алкила;
7
10
(58) группы R и R независимо выбраны из водорода или (1-2C)алкила;
7
10
(59) группы R и R независимо выбраны из водорода или метила;
7
10
(60) группы R и R представляют водород;
(61) группа W представляет N;
3
(62) группа W представляет C-R;
3
(63) группа W представляет C-CH.
Как указано выше, группа X может представлять только N, когда группа Z представляет N, и группа W может представлять только N, когда обе группы X и Z представляют N. Соответственно, соединения формулы I могут иметь одну из структур Ia, Ib, Ic или Id, показанных ниже:
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Соответственно, соединения формулы I имеют одну из представленных выше структур Ib, Ic или Id, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.
1
3
4
В одном варианте осуществления соединение по изобретению представляет указанное выше соединение формулы Ia, где каждая из групп R, R, R и Ar имеет любое из значений, изложенных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
1
3
4
В одном варианте осуществления соединение по изобретению представляет соединение формулы Ib, где каждая из групп R, R, R и Ar имеет любое из значений, изложенных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
1
3
4
В одном варианте осуществления соединение по изобретению представляет соединение формулы Ic, где каждая из групп R, R, R и Ar имеет любое из значений, изложенных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
1
4
В одном варианте осуществления соединение по изобретению представляет соединение формулы Id, где каждая из групп R, R и Ar имеет любое из значений, изложенных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Соответственно, соединения формулы I имеют структурную формулу Ia или Ic, в частности, структурную формулу Ic, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
1
Соответственно, группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (5)-(17).
3
Соответственно, группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (18)-(23).
4
Соответственно, группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (24)-(28).
Соответственно, группа Ar представляет, как определено выше в любом из пунктов (29)-(33).
5
Соответственно, группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (34)-(39).
6
Соответственно, группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (40)-(53).
8
9
Соответственно, группы Rи R представляют, как определено выше в любом из пунктов (54)-(55).
7
10
Соответственно, группы Rи R представляют, как определено выше в любом из пунктов (56)-(60).
Соответственно, группа W представляет, как определено выше в любом из пунктов (61)-(63).
3
1
4
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, Ia, Ib или Ic, как определено в настоящем описании, где группа R представляет H и каждая из групп R, R и Ar имеет любое из определений, изложенных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
4
1
3
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, Ia, Ib, Ic или Id, как определено в настоящем описании, где группа R представляет H и каждая из групп R, R и Ar имеет любое из определений, изложенных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
3
4
1
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, Ia, Ib или Ic, как определено в настоящем описании, где группы R и R представляют H и каждая из групп R и Ar имеет любое из определений, изложенных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
3
1
3
4
5
6
1
2
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы Ia, Ib, Ic или Id, как определено в настоящем описании, где группа A представляет CH и каждая из групп R, R, R, R, R, A и A имеет любое из определений, изложенных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
3
3
4
1
5
6
1
2
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы Ia, Ib, Ic или Id, как определено в настоящем описании, где группа A представляет CH; обе группы R и R представляют H; и каждая из групп R, R, R, A и A имеет любое из определений, изложенных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы Ia, Ib, Ic или Id, как определено в настоящем описании, где
3
группа A представляет CH;
3
4
обе группы R и R представляют H;
1
группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (5)-(15);
5
группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (30)-(35);
6
группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (36)-(44);
1
2
1
2
обе группы A и A представляют CH или одна из групп A и A представляет CH, а другая представляет N;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы Ia, Ib, Ic или Id, как определено в настоящем описании, где
3
группа A представляет CH;
3
4
обе группы R и R представляют H;
2
группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (10)-(16);
5
группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (32)-(35);
6
группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (36)-(44);
1
2
1
2
обе группы A и A представляют CH или одна из групп A и A представляет CH, а другая представляет N;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
1
3
4
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, Ia, Ib, Ic или Id, как определено в настоящем описании, где группа Ar представляет, как определено выше в любом из пунктов (28) или (29), и каждая из групп R, R и R имеет любое из определений, изложенных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
1
3
4
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, Ib, Ic или Id, как определено в настоящем описании, где группа Ar представляет, как определено выше в любом из пунктов (28) или (29), и каждая из групп R, R и R имеет любое из определений, изложенных в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, Ia, Ib, Ic или Id, как определено в настоящем описании, в котором группа Ar имеет формулу:
,
где:
1
2
3
(i) все из групп A, A и A представляют CH; или
2
3
1
(ii) обе группы A и A представляют CH и A представляет N;
5
группа R представляет метокси или хлор-; и
1
3
4
6
каждая из групп R, R, R и Rимеет любое из определений, изложенных в настоящем описании;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, Ia, Ib, Ic или Id (в частности, формулы Ic), как определено ранее в настоящем описании, в которой группа Ar имеет формулу:
,
где:
1
2
3
(i) все группы A, A и A представляют CH; или
3
1
2
(ii) группа A представляет CH, и одна из групп A или A представляет N;
5
3
2
группа R представляет (1-2C)алкокси, OCF или OCHF;
3
группа R представляет водород или метил;
4
группа R представляет водород;
1
группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (16) или (17); и
6
группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (52) или (53);
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формулы I, Ia, Ib, Ic или Id (в частности, формулы Ic), как определено в настоящем описании, в котором группа Ar имеет формулу:
,
где:
1
2
3
все группы A, A и A представляют CH;
5
2
группа R представляет (1-2C)алкокси или OCHF;
3
группа R представляет водород или метил;
4
группа R представляет водород;
1
группа R представляет, как определено выше в пункте (16) или (17); и
6
группа R представляет, как определено выше в любом из пунктов (52) или (53);
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Конкретные соединения по настоящему изобретению включают любое из соединений, приведенных в качестве примера в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, и, в частности, любое из следующих соединений:
5-(фуран-2-ил)-N-(4-метоксифенил)изохинолин-3-амин;
N-(4-метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин;
N-(2-метокси-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин;
N-(2,4-диметоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин;
3-хлор-N,N-диметил-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)бензамид;
3-метокси-N,N-диметил-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)бензамид;
(3-метокси-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
N-(2-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин;
(3-хлор-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
(3-метокси-4-((5-(пиридин-3-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
N-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин;
(3-метокси-4-((8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин;
(3-метокси-4-((5-(пиримидин-5-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин;
(4-((5-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
(3-метокси-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
N-(2-хлор-4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин;
N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-фенилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
8-циклопропил-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-метокси-5-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
(3-метокси-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
(4-((5-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
(4-((5-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(трифторметокси)бензамид;
(4-((5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
(3-метокси-4-((5-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(пирролидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
трет-бутил 4-(4-(3-((2-метокси-4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат;
(3-метокси-4-((5-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
(3-метокси-4-((5-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
(3-метокси-4-((5-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
N8,N8-диэтил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-циклопентил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
(4-((5-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2,6-нафтиридин-3-амин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N8-циклогексил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(3-метилпирролидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
8-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2,6-нафтиридин-3-амин;
N8-(циклопропилметил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N8-циклопентил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-изопропокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-(2-метоксиэтокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N8-изопентил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-морфолинопиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
8-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N8-изобутил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
8-(циклогексилтио)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N8-циклогексил-N2-(2-метокси-4-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
8-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
8-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N1-(циклопропилметил)-N7-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2,6-нафтиридин-1,7-диамин;
N1-циклогексил-N7-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2,6-нафтиридин-1,7-диамин;
N8-циклогексил-N2-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(циклопропилметил)-N2-(2-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-циклогексил-N2-(2-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(циклопропилметил)-N2-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(циклогексилметил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
2-(4-(4-((8-(циклогексиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
8-(циклопропилметокси)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
1-((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)-2-метилпропан-2-ол;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(оксетан-3-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(3,3-диметилбутан-2-ил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
3-((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)-2,2-диметилпропан-1-ол;
N2-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-6-морфолинопиридин-3-ил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(1-циклопропилэтил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
2-(4-(3-метокси-4-((8-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)-1H-пиразол-1-ил)этанол;
N2-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
(R)-N8-(3,3-диметилбутан-2-ил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
(S)-N8-(3,3-диметилбутан-2-ил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
1-(2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)пирролидин-3-ол;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-метил-N8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(трет-бутил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(1-метилциклогексил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
8-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N2-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-морфолинофенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(2,2-дифторпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(2,2,2-трифторэтил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
1-(((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)метил)циклобутанол;
8-хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N2-(2-этил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(трифторметокси)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8,N8-диметилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид;
N2-(2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(пиперидин-1-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-метилпропан-2-сульфонамид;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
(1-(3-метокси-4-((8-(неопентиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)пиперидин-4-ил)(морфолино)метанон;
N2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
1-(((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)метил)циклопропанол;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
2-((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)-2-метилпропан-1-ол;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(оксетан-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-хлор-4-морфолинофенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N2-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
2-((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)этанол;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(2-метоксиэтил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
1-((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)пропан-2-ол;
2-((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)пропан-1-ол;
N2-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
4-(2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)тиоморфолин-1,1-диоксид;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-5-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
1-(2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)азетидин-3-карбонитрил;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N8-((3-фтор-оксетан-3-ил)метил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(4-хлор-2-метоксифенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2,4-дихлорфенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
4-((8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксибензонитрил;
N-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-хлор-4-(пиримидин-5-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N-(2-хлор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
6-циклопропил-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
2-((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)пропан-1,3-диол;
3-метокси-2-((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)пропан-1-ол;
(3-(((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)метил)оксетан-3-ил)метанол;
(S)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
(R)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(4-хлор-2-фторфенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
4-((8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)-3-хлорбензонитрил;
N2-(2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-метилморфолино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
(4-(3-метокси-4-((8-((2-метокси-2-метилпропил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол;
(4-(3-метокси-4-((8-(((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол;
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
8-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(6-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(пиримидин-5-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
1-(2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)пиперидин-4-карбонитрил;
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N2-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метил-8-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N2-(6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-6-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
(3-метокси-4-((8-((2-метокси-2-метилпропил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
3-метокси-4-((8-((2-метокси-2-метилпропил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)-N,N-диметилбензамид;
(3-метокси-4-((8-((2-метокси-2-метилпропил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
(1-(2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)пирролидин-3-ил)метанол;
(1-(2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)пиперидин-3-ил)метанол;
(4-(2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)морфолин-2-ил)метанол;
N2-(2-(дифторметокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-(дифторметокси)-4-фторфенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
(3-метокси-4-((8-(неопентиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон;
N2-(2-метокси-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)фенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(4-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метил-N8-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метил-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метил-8-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин;
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
N2-(2-(дифторметокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин;
(4-(3-метокси-4-((8-((2-метокси-2-метилпропил)амино)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол;
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Различные функциональные группы и заместители, составляющие соединения по настоящему изобретению, обычно выбраны так, чтобы молекулярная масса соединения не превышала 1000. Обычнее, молекулярная масса составит менее чем 750, например, менее чем 700 или менее чем 650, или менее чем 600, или менее чем 550. Предпочтительнее, молекулярная масса составляет менее чем 525 и, например, составляет 500 или менее.
Подходящие или предпочтительные признаки любых соединений по настоящему изобретению могут также представлять собой подходящие признаки любого другого аспекта.
Пригодной фармацевтически приемлемой солью соединения по изобретению является, например, кислотно-аддитивная соль соединения по изобретению, которое является достаточно основным, например, кислотно-аддитивная соль, например, с неорганической или органической кислотой, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, муравьиной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, пригодной фармацевтически приемлемой солью соединения по изобретению, которое является достаточно кислотным, является соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которая обеспечивает получение физиологически приемлемого катиона, например соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.
Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые являются зеркальными изображениями друг друга, называются «диастереомерами», а те, которые не являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга, называются «энантиомерами». Когда соединение имеет асимметричный центр, например, он связан с четырьмя различными группами, то возможна пара энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его асимметричного центра и описывается правилами R- и S-секвенирования Кана и Прелога или характером, которым молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначаемым соответственно как правовращающие или левовращающие (т.е., как (+) или (-)-изомеры. Хиральное соединение может существовать в виде или отдельного энантиомера, или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется «рацемической смесью».
Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров; поэтому такие соединения могут продуцироваться в виде отдельных (R)- или (S)-стереоизмеров или в виде их смесей. Пока нет других указаний, раскрытие или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения предназначено для включения и отдельных энантиомеров, и их смесей, рацемических или иных. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (см. обсуждение в главе 4 руководства “Advanced Organic Chemistry”, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), например, синтезом из оптически активных исходных материалов или разделением рацемической формы. Некоторые из соединений по изобретению могут иметь геометрические изомерные центры (E- и Z- изомеры). Следует понимать, что настоящее изобретение включает все оптические, диастереомеры и геометрические изомеры и их смеси, которые обладают ингибиторной активностью в отношении киназы Mps1.
1
2
3
12
13
14
16
18
Настоящее изобретение также включает соединения по изобретению, как определено в настоящем описании, которые содержат один или несколько изотопных растворов. Например, H может быть представлен в любой изотопной форме, включая H, H (D) и H (T); C может быть представлен в любой изотопной форме, включая C, C и C, и O может быть представлен в любой изотопной форме, включая О и О, и тому подобные.
Следует также понимать, что определенные соединения по изобретению могут существовать в сольватированной, а также несольватированной формах, таких как, например, гидратированные формы. Следует понимать, что изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые обладают ингибиторной активностью в отношении киназы Mps1.
Следует также понимать, что определенные соединения по изобретению могут проявлять полиморфизм, и что изобретение охватывает все такие формы, которые обладают ингибиторной активностью в отношении киназы Mps1.
Соединения по изобретению могут существовать в ряде различных таутомерных форм, и ссылки на соединения по изобретению включают все такие формы. Во избежание сомнений, когда соединение может существовать в одной из нескольких таутомерных форм, и конкретно описано или показано только одно, все другие, тем не менее, охватываются соединениями по изобретению. Примеры таутомерных форм включают кето-, енольные и енолатные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето-енольные таутомеры (иллюстрируемые ниже), имин/енамин, амид/имино-спирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/енетиол и нитро/аци-нитро.
th
Соединения по изобретению, содержащие аминную функциональную группу, могут также образовывать N-оксиды. Ссылка в настоящей заявке на соединение формулы I, которое содержит аминную функциональную группу, также включает N-оксид. Когда соединение содержит несколько аминных функциональных групп, то один или несколько атомов азота могут быть окислены для образования N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атом азота азотосодержащего гетероцикла. N-оксиды могут образовываться обработкой соответствующего амина окисляющим агентом, таким как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), см., например, руководство Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4 Edition, Wiley Interscience, страницы. Конкретнее, N-оксиды можно получить процедурой L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), в которой аминное соединение взаимодействует с м-хлорпероксибензойной кислотой (MCPBA), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения по изобретению можно вводить в форме пролекарства, которое разрушается в организме человека или животного для высвобождения соединения по изобретению. Пролекарство можно применять для изменения физических свойств и/или фармакокинетических свойств соединения по изобретению. Пролекарство может быть образовано, когда соединение по изобретению содержит подходящую группу или заместитель, к которому может присоединиться модифицирующая свойство группа. Примеры пролекарств включают расщепляемые in vivo сложноэфирные производные, которые могут быть образованы у карбокси группы или гидрокси группы в соединении по изобретению, и расщепляемые in vivo амидные производные, которые могут быть образованы у карбоксильной группы или аминной группы в соединении по изобретению.
Соответственно, настоящее изобретение включает те соединения формулы I, которые определены выше в настоящем описании, когда они становятся доступными в результате органического синтеза, и когда они становятся доступными внутри организма человека или животного путем расщепления его пролекарства. Соответственно, настоящее изобретение включает те соединения формулы I, которые получают средствами органического синтеза, а также такие соединения, которые продуцируются в организме человека или животного путем метаболизма соединения-предшественника, то есть соединение формулы I может представлять собой соединение, получаемое синтетически, или соединение, продуцируемое метаболически.
Пригодное фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы I представляет собой соединение, которое основано на здравом обоснованном медицинском суждении как являющееся пригодным для введения в организм человека или животного без нежелательных фармакологических воздействий и без ненужной токсичности.
Были описаны различные формы пролекарств, например в следующих документах:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen и H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery SysteМС”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14; и
h) E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987.
1-6
1-6
1-6
3-8
1-6
1-6
1-6
Пригодное фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы I, которое имеет карбокси группу, представляет собой, например, его расщепляемый in vivo сложный эфир. Расщепляемый in vivo сложный эфир соединения формулы I, содержащий карбокси группу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в организме человека или животного для продукции материнской кислоты. Пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси группы включают сложные Cалкиловые эфиры, такие как метил, этил и трет-бутил, сложные Cалкоксиметиловые эфиры, такие как сложные метоксиметиловые эфиры, сложные Cалканоилоксиметиловые эфиры, такие как сложные пивалоилоксиметиловые эфиры, сложные 3-фталидиловые эфиры, сложные Cциклоалкилкарбонилокси-Cалкиловые эфиры, такие как сложные циклопентилкарбонилоксиметиловые и 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловые эфиры, сложные 2-оксо-1,3-диоксоленилметиловые эфиры, такие как сложные 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые эфиры и сложные Cалкоксикарбонилокси-Cалкиловые эфиры, такие как сложные метоксикарбонилоксиметиловый и 1-метоксикарбонилоксиэтиловый эфиры.
1-10
1-10
1-6
2
1-4
Пригодное фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы I, которое имеет гидрокси группу, представляет собой, например, его расщепляемый in vivo сложый эфир или простой эфир. Расщепляемый in vivo сложный эфир или простой эфир соединения формулы I, содержащий гидрокси-группу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложый эфир или простой эфир, который расщепляется в организме человека или животного для продукции материнского гидрокси соединения. Пригодные образующие фармацевтически приемлемый сложный эфир группы для гидрокси группы включают неорганические сложные эфиры, такие как сложые эфиры фосфата (включая фосфорамидные циклические сложные эфиры). Дополнительные пригодные фармацевтически приемлемые образующие сложный эфир группы для гидрокси-группы включают Cалканоильные группы, такие как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенная бензоильная и фенилацетильная группы, Cалкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонил, N,N-(C)карбамоил, 2-диалкиламиноацетильная и 2-карбоксиацетильная группы. Примеры кольцевых заместителей на фенилацетильной и бензоильной группах включают аминометил, N-алкиламинометил, N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(Cалкил)пиперазин-1-илметил. Пригодные фармацевтически приемлемые образующие простой эфир группы для гидрокси группы включают α-ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметильная и пивалоилоксиметильная группы.
1-4
1-4
2
1-4
2-4
1-4
Пригодное фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы I, которое имеет карбокси группу, представляет собой, например, его расщепляемый in vivo амид, например, амид, образованный с амином, такой как аммиак, Cалкиламин, такой как метиламин, (Cалкил)амин, такой как диметиламин, N-этил-N-метиламин или диэтиламин, Cалкокси-Cалкиламин, такой как 2-метоксиэтиламин, фенил-Cалкиламин, такой как бензиламин, и аминокислоты, такие как глицин или его сложный эфир.
1-10
1-4
Пригодное фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы I, которое имеет аминогруппу, представляет собой, например, его расщепляемое in vivo амидное производное. Пригодные фармацевтически приемлемые амиды из аминогруппы включают, например, амид, образованный с Cалканоильными группами, такими как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенная бензоильная и фенилацетильная группы. Примеры кольцевых заместителей на фенилацетильной и бензоильной группах включают аминометил, N-алкиламинометил, N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(Cалкил)пиперазин-1-илметил.
Соединение формулы I in vivo может оказывать эффекты частично одним или несколькими метаболитами, которые образуются в организме человека или животного после введения соединения формулы I. Как указано выше, соединение формулы I может также оказывать эффекты in vivo путем метаболизма соединения-предшественника (пролекарства).
Следует понимать, что соединения формулы I могут также быть ковалентно связаны (в любом подходящем положении) с другими группами, такими как, например, солюбилизирующие части (например, ПЭГ-полимеры), части, которые обеспечивают возможность их связывания с твердой подложкой (такие как, например, части, содержащие биотин), таргетирующие лиганды (такие как антитела или фрагменты антител).
Синтез
Следует понимать, что в описанных ниже способах синтеза и в указанных в качестве ссылок способах синтеза, которые используются для получения исходных материалов, специалист в данной области может выбрать все предлагаемые условия взаимодействия, включая выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, длительность эксперимента и процедуры переработки.
Специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональная группа, присутствующая на различных частях молекулы, должна быть совместима с используемыми реагентами и условиями реакции.
Необходимые исходные материалы могут быть получены стандартными процедурами органической химии. Получение таких исходных материалов описано в сочетании со следующими репрезентативными вариантами способа и в сопровождающем разделе «Примеры». Альтернативно, необходимые исходные материалы можно получить процедурами, аналогичными иллюстрируемым процедурам, которые может выполнить средний специалист в области органической химии.
Следует понимать, что во время синтеза соединения по изобретению в определенных ниже способах или во время синтеза определенных исходных материалов может быть желательной защита определенных заместительных групп для предотвращения их нежелательной реакции. Специалисту в области химии понятно, когда требуется такая защита, и как такие защитные группы можно установить, а позднее удалить.
Примеры защитных групп можно найти в одном из многих руководств в этой области, например, «Protective Groups in Organic Synthesis» by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons). Защитные группы можно удалить подходящим способом, описанным в литературе, или способом, известным специалисту в области химии как целесообразный, для удаления рассматриваемой защитной группы, причем такие способы выбирают с тем, чтобы осуществить удаление защитной группы с минимальным нарушающим воздействием на другие группы в молекуле.
Так, если реагенты включают, например, такие группы, как амино, карбокси или гидрокси, может быть желательной защита группы при некоторых из указанных здесь реакций.
3
2
В качестве примера, пригодной защитной группой для амино- или алкиламино группы является, например, ацильная группа, например, алканоильная группа, такая как ацетил, алкоксикарбонильная группа, например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, арилметоксикарбонильная группа, например, бензилоксикарбонил, или ароильная группа, например, бензоил. Условия снятия защиты для указанных выше защитных групп неизбежно варьируются в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильную группу, такую как алканоильная или алкоксикарбонильная группа или ароильная группа, можно удалить, например, гидролизом подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно, ацильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа, можно удалить, например, обработкой подходящей кислотой, такой как хлористоводородная, серная или фосфорная кислота, или трифторуксусная кислота, и арилметоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа, можно удалить, например, гидрогенизацией в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде, или обработкой кислотой Льюиса, например, BF.OEt. Подходящей альтернативной защитной группой для первичной аминогруппы является, например, фталоильная группа, которая может быть удалена обработкой алкиламином, например, диметиламинопропиламином или гидразином.
Подходящей защитной группой для гидрокси группы является, например, ацильная группа, например, алканоильная группа, такая как ацетил, ароильная группа, например, бензоил, или арилметильная группа, например, бензил. Условия снятия защиты для указанных выше защитных групп неизбежно варьируются в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоил, или ароильная группа могут быть удалены, например, гидролизом подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития, натрия или аммония. Альтернативно, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, гидрогенизацией в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде.
Подходящей защитной группой для карбокси группы является, например, эстерифицирующая группа, например, метильная или этильная группа, которая может быть удалена, например, гидролизом основанием, таким как гидроксид натрия, или, например, трет-бутильная группа, которая может быть удалена, например, обработкой кислотой, например, органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или, например, бензильная группа, которая может быть удалена, например, гидрогенизацией в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде.
Смолы можно также использовать в качестве защитной группы.
В конкретном аспекте, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем способ включает:
a) взаимодействие соединения формулы A:
,
1
4
A
где каждая из групп W, X, Z, R и R имеют любое из значений, как определено выше в настоящем описании, и LG представляет подходящую уходящую группу;
с соединением формулы B:
2
HN-Ar
Формула B,
где Ar представляет, как определено в настоящем описании, и
b) необязательно после этого и если необходимо:
i) удаление любой присутствующей защитной группы;
ii) превращение соединения формулы I в другое соединение формулы I; и/или
iii) образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
A
A
A
Группа LG может представлять любую подходящую уходящую группу. Соответственно, группа LG представляет галоген или любую другую подходящую уходящую группу (например трифторметилсульфонат и т.д.). Соответственно, группа LG может представлять хлор, бром или трифторметилсульфонат.
2
Соответственно, реакция связывания между соединением A и соединением B происходит в присутствии подходящего растворителя. Для этой реакции можно использовать любой подходящий растворитель или смесь растворителей. Cпециалисту в данной области известно, как выбрать подходящие растворители или смеси растворителей для использования в этих реакциях. Примеры подходящих растворителей включают DMA, 1,4-диоксан, толуол, ДМФ (диметилформамид), tBuOH (трет-бутанол), ТГФ (тетрагидрофуран) и HO.
Специалист в данной области способен выбрать соответствующие условия реакции для использования с целью содействия этой реакции. Соответственно, реакция проводится в безводных условиях и в присутствии инертной атмосферы, такой как аргон или азот. Реакцию можно также проводить при повышенной температуре, такой как, например, в пределах диапазона от 80 до 160°C или более подходяще от 100 до 160°C (в зависимости от используемого растворителя), в течение подходящего периода времени, например, от 2 часов до 7 дней, или более подходяще от 2 до 10 часов или термически, или в условиях микроволнового излучения.
2
3
Соответственно, реакция сочетания между соединением A и соединением B происходит в присутствии катализатора, подходяще, катализатора, полученного из палладия, такого как Pd или Pd(dba), или использованием кислотного катализатора, такого как трифторуксусная кислота.
Соответственно, реакция сочетания между соединением A и соединением B происходит в присутствии фосфорорганического соединения, подходяще, фосфорорганического соединения, которое служит в качестве подходящего лиганда для катализатора. Фосфорорганическое соединение может представлять собой подходящее производное фосфина, такое как ксантфос.
Соответственно, реакция сочетания между соединением A и соединением B происходит в присутствии основания, например, карбоната металла, такого как карбонат цезия, или гидридов металлов, таких как гидрид натрия.
Соединение формулы A может быть получено способами, известными в данной области, и, подходящим образом, способами, описанными в настоящей заявке со ссылкой на примеры.
Соединение формулы B может быть получено способами, известными в данной области, и, подходящим образом, способами, описанными в настоящей заявке со ссылкой на примеры.
Рацемическое соединение формулы I можно отделить с использованием подходящей хиральной разделительной хроматографии для получения желаемых энантиомеров.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем способ включает:
a) взаимодействие соединения формулы C:
,
1
4
где каждая из групп W, X, Z, R и R имеет любое из значений, как определено выше в настоящем описании,
с соединением формулы B, как определено выше в настоящем описании, или соединением формулы D:
HC(O)HN-Ar
Формула D,
где Ar представляет, как определено в настоящем описании, и
b) необязательно после этого и при необходимости:
i) удаление любой присутствующей защитной группы;
ii) превращение соединения формулы I в другое соединение формулы I; и/или
iii) образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Соответственно, реакция сочетания между соединением C и соединением B или D происходит в присутствии подходящего растворителя. Для этой реакции можно использовать любой подходящий растворитель или смесь растворителей. Специалисту в данной области известно, как выбрать подходящие растворители или смеси растворителей для использования в этих реакциях. Примеры подходящих растворителей включают ТГФ, TFE (1,2,3-трифторэтанол) или ДМФ.
Специалист в данной области способен выбрать соответствующие условия реакции для использования с целью содействия этой реакции. Соответственно, реакция проводится в безводных условиях и в присутствии инертной атмосферы, такой как аргон или азот. Реакцию можно также проводить при повышенной температуре, такой как, например, в пределах диапазона от 30 дщо 170°C или более подходяще от 30 до 50°C для соединения формулы D и от 120 до 170°C для соединения формулы B (в зависимости от используемого растворителя), в течение подходящего периода времени, например, от 2 часов до 7 дней, или более подходяще от 2 до 10 часов или термически, или в условиях микроволнового излучения.
2
3
Соответственно, реакция связывания между соединением C и соединением B или D происходит в присутствии катализатора, подходяще катализатора, полученного из палладия, такого как Pd или Pd(dba), или с использованием кислотного катализатора, такого как трифторуксусная кислота.
Соответственно, реакция связывания между соединением C и соединением B или D происходит в присутствии фосфорорганического соединения, соответственно фосфорорганического соединения, которое служит в качестве подходящего лиганда для катализатора. Фосфорорганическое соединение может представлять собой подходящее производное фосфина, такое как ксантфос.
Соответственно, реакция связывания между соединением C и соединения B или D происходит в присутствии основания, например, карбоната металла, такого как карбонат цезия, или гидридов металлов, таких как гидрид натрия.
Соединение формулы C может быть получено способами, известными в данной области, и, подходящим образом, способами, описанными в настоящей заявке со ссылкой на примеры.
Соединение формулы D может быть получено способами, известными в данной области, и, подходящим образом, способами, описанными в настоящей заявке со ссылкой на примеры.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, причем способ включает:
a) взаимодействие соединение формулы E:
,
4
A
где каждая из групп W, X, Z, Ar и R имеет любое из значений, как определено выше в настоящем описании, и LG представляет подходящую уходящую группу, как определено выше в настоящем описании,
с соединением формулы F:
2
1
HN-R
Формула F,
1
2
1
2
2
1
3
-
или RBX, где группа R представляет, как определено в настоящем описании, и BX представляет бороновые кислоты (например, B(OH)), тетрафторбораты (например RBF) или сложные эфиры пинакола,
1
1
или RSH, где R представляет, как определено в настоящем описании, и
b) необязательно после этого и при необходимости:
i) удаление любой присутствующей защитной группы;
ii) превращение соединения формулы I в другое соединение формулы I; и/или
iii) образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
A
A
A
Как описано выше, группа LG может представлять любую подходящую уходящую группу. Соответственно, группа LG представляет галоген или любую другую подходящую уходящую группу (например трифторметилсульфонат и т.д.). Соответственно, группа LG может представлять хлор или бром.
Соответственно, реакция связывания между соединением E и соединением F происходит в присутствии подходящего растворителя. Для этой реакции можно использовать любой подходящий растворитель или смесь растворителей. Специалисту в данной области известно, как выбрать подходящие растворители или смеси растворителей для использования в этих реакциях. Примеры подходящих растворителей включают диоксан, DMA (диметилоксиамфетамин), NMP (N-метилпирролидон), ТГФ или TFE.
Специалист в данной области способен выбрать соответствующие условия реакции для использования с целью содействия этой реакции. Соответственно, реакция проводится в безводных условиях и в присутствии инертной атмосферы, такой как аргон или азот. Реакцию можно также проводить при повышенной температуре, такой как, например, в пределах диапазона от 100 до 140°C (в зависимости от используемого растворителя), в течение подходящего периода времени, например, от 2 часов до 7 дней, или более подходяще от 2 до 10 часов или термически, или в условиях микроволнового излучения.
2
3
3
4
2
Соответственно, реакция связывания между соединением E и соединением F происходит в присутствии катализатора, подходяще катализатора, полученного из палладия, такого как Pd или Pd(dba), Pd(PPh) или Pd(dppf)Cl,или использованием кислотного катализатора, такого как трифторуксусная кислота.
Соответственно, реакция связывания между соединением E и соединением F происходит в присутствии фосфорорганического соединения, подходящего фосфорорганического соединения, которое служит в качестве подходящего лиганда для катализатора. Фосфорорганическое соединение может подходящим образом представлять собой производное фосфина, такое как ксантфос или DavePhos.
Соответственно, реакция связывания между соединением E и соединением F происходит в присутствии основания, например, карбоната металла, такого как карбонат цезия, или гидридов металлов, таких как гидрид натрия.
Соединение формулы E может быть получено способами, известными в данной области, и/или способами, описанными в настоящей заявке, со ссылкой на примеры.
Соединение формулы F может быть получено способами, известными в данной области, и/или способами, описанными в настоящей заявке, со ссылкой на примеры.
Полученное в результате соединение формулы I может быть выделено и очищено с использованием технологий, хорошо известных в данной области.
Способы, описанные в настоящей заявке, могут дополнительно включать стадию подвергания соединения формулы I солевому обмену, в частности, в ситуациях, когда соединение формулы I образовано в виде смеси различных солевых форм. Солевой обмен соответственно включает иммобилизацию соединения формулы I на подходящей твердой подложке или смоле и элюирование соединения соответствующей кислотой для выхода одной соли соединения формулы I.
В дополнительном аспекте изобретение относится к соединению формулы I, которое можно получить любым из способов, определенных в настоящей заявке.
В дополнительном аспекте изобретение относится к соединению формулы I, полученному любым из способов, определенных в настоящей заявке.
В дополнительном аспекте изобретение относится к соединению формулы I, прямо полученному любым из способов, определенных в настоящей заявке.
В качестве примера, конкретные схемы синтеза, которыми можно получить соединения по изобретению, показаны ниже в схемах 1-12:
Затем обеспечивают вступление в реакцию продукта схемы 12 для образования соединения формулы I, используя последние две стадии предыдущей схемы 11.
1
2
3
-
На схемах 1-9 R представляет соответственно арил или гетероарил, но может также представлять алкил или алкенил. BX2 представляет бороновые кислоты (B(OH)), тетрафторбораты (R1BF) или сложные эфиры пинакола, например,
Биологическая активность
Следующие биологические анализы можно использовать для измерения фармакологических эффектов соединений по настоящему изобретению.
Измерение ингибирования киназы MPS1
2
3
2
Ферментную реакцию (общий объем 10 мкл) проводили в черных 384-луночных низкообъемных планшетах, содержащих MPS1 полной длины (12,5 нМ или 3 нМ), меченный флуоресцентной меткой пептид [известный как H236, который имеет последовательность: 5FAM-DHTGFLTEYVATR-CONH] (5 мкМ), АТФ (10 мкМ), или ДМСО (диметилсульфоксид, 1% об./об.) или тестируемое соединение (в диапазоне 0,25 нМ-100 мкМ в 1% ДМСО) и аналитический буфер (50 мМ HEPES (pH 7,0), 0,02% NaN, 0,01% BSA, 0,1 мМ ортовандата, 10 мкМ MgCl, 1 мкМ DTT, ингибитор протеазы Roche). Реакцию проводили в течение 60 мин при комнатной температуре и останавливали добавлением буфера (10 мкл), содержащего 20 мМ EDTA, 0,05% (об./об.) Brij-35, в солевом растворе, забуференном 0,1M HEPES (свободная кислота, Sigma, UK). Планшет считывали на ридере II Caliper EZ (Caliper Life Sciences).
50
Ридер обеспечивает пакет программного обеспечения («Reviewer»), который превращает высоты пиков в % превращения измерением пика и продукта, и субстрата, а также обеспечивает возможность выбора контрольной лунки, которые представляют соответственно ингибирование 0% и 100%. % ингибирования, вызываемого соединением, рассчитывают относительно среднего значения выбранных контрольных лунок. Величины IC определяют тестированием соединений в диапазоне концентраций от 0,25 нМ до 100 мкМ. Затем величины ингибирования в % при каждой концентрации согласуют с четырехпараметрической логистической моделью подгонки:
y=(a+((b-a)/(1+((c/x^d))))
50
где a=минимальная асимметрия, b=максимальная асимметрия, c=IC и d=коэффициент Хилла.
50
50
В целом, активность, которой обладают соединения формулы I, можно продемонстрировать в анализе ингибирования величиной IC менее чем 15 мкМ. Приемлемо, чтобы соединения имели величину IC менее чем 10 мкМ, допустимо менее чем 1 мкМ, допустимо менее чем 0,1 мкМ и допустимо менее чем 0,01 мкМ (т.е. менее чем 10 нМ).
Активности соединений по изобретению в описанном выше анализе показаны в сопровождающем разделе «Примеры».
Фармацевтические композиции
В соответствии с дополнительным аспектом, изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение по изобретению, как определено ранее в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Композиции по изобретению могут быть представлены в форме, пригодной для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или маслянистых суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонко измельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонко измельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутрибрюшинного или внутримышечного введения или в виде суппозитории для ректального введения).
Композиции по изобретению можно получить обычными процедурами с использованием обычных фармацевтических эксципиентов, хорошо известных в данной области. Так, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько красящих, подслащивающих, ароматизирующих и/или консервирующих агентов.
Эффективное количество соединения по настоящему изобретению для применения при лечении пролиферативных заболеваний представляет собой количество, достаточное для симптоматического облегчения симптомов инфекции у теплокровного животного, в частности человека, замедления прогрессирования инфекции или снижения риска ухудшения состояния у пациентов с симптомами инфекции.
Количество активного ингредиента, которое комбинируется с одним или несколькими эксципиентами для получения одной лекарственной формы, неизбежно варьируется, в зависимости от подвергаемого лечению реципиента и, в частности, пути введения. Например, препаративная форма, предназначенная для перорального введения людям, в целом содержит, например, от 0,5 мг до 0,5 г активного средства (более подходяще, от 0,5 до 100 мг, например, от 1 до 30 мг), смешанного с соответствующим и подходящим количеством эксципиентов, которое может варьироваться от примерно 5 до примерно 98% масс. всей композиции.
Размер дозы для терапевтических или профилактических целей соединения формулы I естественно варьируется в соответствии с природой и тяжестью состояний, возрастом и полом животного или пациента и путем введения, в соответствии с хорошо известными принципами медицины.
При применении соединения по изобретению для терапевтических или профилактических целей, оно в целом вводится с тем, чтобы была получена суточная доза в диапазоне, например, от 0,1 мг/кг до 75 мг/кг массы тела, при необходимости дробными дозами. В целом, более низкие дозы вводятся, когда используется парентеральный путь. Так, например, для внутривенного или внутрибрюшинного введения в целом применяется доза в диапазоне, например, от 0,1 мг/кг до 30 мг/кг массы тела. Аналогичным образом, для введения путем ингаляции применяется доза в диапазоне, например, от 0,05 мг/кг до 25 мг/кг массы тела. Может также подойти пероральное введение, в частности, в таблетированной форме. Обычно стандартные лекарственные формы содержат примерно от 0,5 мг до 0,5 г соединения по настоящему изобретению.
Виды терапевтического применения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату или фармацевтической композиции, как определено в настоящем описании, для применения при лечении.
Соединения по изобретению способны ингибировать активность киназы Mps1. Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности киназы Mps1 в клетке, причем способ включает введение в указанную клетку соединения формулы I, как определено в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования киназы Mps1 in vitro или in vivo, причем указанный способ включает обеспечение контакта клетки с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено в настоящем описании.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности киназы Mps1 у нуждающегося в таком ингибировании индивида - человека или животного, причем способ включает введение указанному индивиду эффективного количества соединения формулы I, как определено в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, как определено в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с активностью киназы Mps1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, как определено в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, при получении лекарственного препарата для применения при лечении заболевания или состояния, связанного с активностью киназы Mps1.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного расстройства у индивида - человека или животного, причем способ включает введение указанному индивиду терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как определено в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы I, как определено в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения при лечении пролиферативного расстройства.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, как определено в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата при получении лекарственного препарата для применения при лечении пролиферативного расстройства.
Термины «пролиферативное расстройство» и «заболевание или состояние, связанное с активностью киназы Mps1» используются в настоящей заявке взаимозаменяемо и относятся к ненужной или неконтролируемой клеточной пролиферации избыточных или патологических клеток, которая является нежелательной, такой как неопластический или гиперпластический рост, или in vitro, или in vivo. Примеры пролиферативных состояний включают без ограничения предзлокачественную и злокачественную клеточную пролиферацию, включая без ограничения злокачественные новообразования и опухоли, различные формы рака, лейкозы, псориаз, костные заболевания, фибропролиферативные расстройства (например, соединительных тканей) и атеросклероз. Можно обрабатывать любой тип клеток, включая без ограничения легкие, толстую кишку, молочную железу, яичники, предстательную железу, печень, поджелудочную железу, мозг и кожу.
Антипролиферативные эффекты соединений по настоящему изобретению, в частности, находят применение при лечении различных форм рака у людей, благодаря их свойствам ингибирования киназы Mps1.
Противораковый эффект может возникать посредством одного или нескольких механизмов, включая без ограничения регуляцию клеточной пролиферации, ингибирование ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов), ингибирование метастазирования (распространения опухоли из его первичного участка), ингибирование инвазии (распространения опухолевых клеток в соседние нормальные структуры) или стимуляция апоптоза (запрограммированной гибели клеток).
Поэтому, в другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату или к фармацевтической композиции, как определено в настоящем описании, для применения при лечении рака.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено в настоящем описании, при получении лекарственного препарата для применения при лечении рака.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения рака у нуждающегося в таком лечении пациента, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или фармацевтической композиции, как определено в настоящем описании.
Изобретение дополнительно относится к способу лечения организма человека или животного, причем способ включает введение нуждающемуся в лечении индивиду терапевтически эффективного количества активного соединения, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.
Пути введения
Соединения по изобретению или фармацевтическую композицию, содержащую активное соединение, можно вводить индивиду любым подходящим путем введения, будь то системно/периферически или местно (т.е. в участок желаемого действия).
Пути введения включают без ограничения пероральный (например, путем ингаляции); буккальный; сублингвальный; трансдермальный (включая, например, введение с использованием трансдермальной системы, пластыря и т.д.); трансмукозальный (включая, например, введение с использованием трансдермальной системы, пластыря и т.д.); интраназальный (например, интраназальным аэрозолем); глазной (например, глазными каплями); легочный (например, ингаляционной или инсуффляционной терапией с использованием, например, аэрозоля, например, через ротовую или носовую полость); ректальный (например, суппозиторием или клизмой); вагинальный (например, пессарием); парентеральный, например, путем инъекции, включая подкожную, внутридермальную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, внутрисердечную, подоболочечную, интраспинальную, внутрикапсулярную, подкапсулярную, внутриглазничную, внутрибрюшинную, внутритрахеальную, подкожную, внутрисуставную, субарахноидальную и внутригрудинную; с помощью имплантата депо или резервуара, например, подкожно или внутримышечно.
Способы комбинированного лечения
Антипролиферативное лечение, определенное выше в настоящей заявке, можно применять в виде отдельного способа лечения, или оно может включать, в дополнение к соединению по изобретению, обычное хирургическое лечение или лучевую терапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать одну или несколько следующих категорий противоопухолевых средств:
(i) другие антипролиферативные/антинеопластические лекарственные средства и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабинозид и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-C, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды винки, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и токсоиды, такие как таксол и таксотера, и ингибиторы полокиназы), и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин);
(ii) цитотоксические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролофиксен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты ЛГРГ или агонисты ЛГРГ (например, госерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и экземестан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;
(iii) антиинвазивные средства [например, ингибиторы семейства c-Src киназы, такие как 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолин (AZD0530; заявка на международный патент WO 01/94341), N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамид (дасатиниб, BМС-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) и босутиниб (SKI-606) и ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, ингибиторы функции рецепторов активаторов плазминогена урокиназного типа или антитела к гепараназе];
(iv) ингибиторы функции фактора роста: например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста и антитела к рецептору фактора роста (например антитело к erbB2 трастузумаб [Герцептин™], антитело к EGFR (рецептору эпидермального фактора роста) панитумумаб, антитело к erbB1 цетуксимаб [Эрбитукс, C225] и любые антитела к фактору роста или рецептору фактора роста, описанные Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, например, ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, ингибиторы тирозинкиназы семейства EGFR, такие как N-(3-хлор-4-фтор-фенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI 774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4-амин (CI 1033), ингибиторы erbB2 тирозинкиназы, такие как лапатиниб); ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов; ингибиторы семейства инсулиноподобного фактора роста; ингибиторы семейства тромбоцитарного фактора роста, такие как иматиниб и/или нилотиниб (AMN107); ингибиторы серин/треонин киназ (например ингибиторы передачи сигналов Ras/Raf, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, сорафениб (BAY 43-9006), типифарниб (R115777) и лонафарниб (SCH66336)), ингибиторы передачи сигналов клеток через MEK- и/или AKT-киназы, ингибиторы c-kit, ингибиторы abl-киназы, ингибиторы PI3-киназы, ингибиторы Plt3-киназы, ингибиторы CSF-1R-киназы, ингибиторы киназы рецептора IGF (инсулиноподобного фактора роста); ингибиторы аврора-киназы (например, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 и AX39459) и ингибиторы циклин-зависимой киназы, такие как CDK2, и/или ингибиторы CDK4;
(v) антиангиогенные средства, такие как те, которые ингибируют эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста, [например, антитело против фактора роста сосудистых эндотелиальных клеток бевацизумаб (Авастин™) и, например, ингибитор тирозинкиназы рецептора VEGF, такой как вандетаниб (ZD6474), ваталаниб (PTK787), сунитиниб (SU11248), акситиниб (AG-013736), пазопаниб (GW 786034) и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171; пример 240 в заявке на международный патент WO 00/47212), соединения, такие как те, которые раскрыты в заявках на международные патенты WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354, и соединения, которые работают другими механизмами (например, линомид, ингибиторы функции интегрина αvβ3 и ангиостатина)];
(vi) средства, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин A4 и соединения, раскрытые в заявках на международные патенты WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;
(vii) антагонист рецептора эндотелина, например, зиботентан (ZD4054) или атрасентан;
(viii) виды антисмысловой терапии, например, те, которые направлены на мишени, перечисленные выше, такие как ISIS 2503, анти-ras антисмысловая терапия;
(ix) подходы в виде генной терапии, включая, например, подходы для замещения аберрантных генов, таких как аберрантный p53 или аберрантные BRCA1 или BRCA2, GDEPT (ген-направленная ферментная пролекарственная терапия), такие подходы, при которых используются цитозиндеаминаза, тимидинкиназа или фермент бактриальная нитроредуктаза, и подходы для увеличения устойчивости пациентов к химиотерапии или лучевой терапии, такие как генная терапия устойчивости к множеству лекарственных препаратов; и
(x) подходы в виде иммунотерапии, включая, например, подходы ex-vivo и in-vivo, для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов-макрофагов, подходы для уменьшения T-клеточных трансфицированных иммунных клеток, таких как трансфицированные цитокином дендритные клетки, подходы с использованием трансфицированных цитокином линий опухолевых клеток и подходы с использованием антиидиотипических антител.
Такое сочетанное лечение может быть достигнуто одновременным, последовательным или отдельным введением отдельных компонентов лечения. В таких комбинированных продуктах используются соединения по настоящему изобретению в пределах диапазона дозировки, описанного выше в настоящей заявке, и другое фармацевтически активное средство в пределах его утвержденного диапазона дозировки.
В соответствии с этим аспектом изобретение относится к комбинации, пригодной для применения при лечении рака (например, рака, включая солидную опухоль), содержащей соединение по изобретению, как определено ранее в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и другое противоопухолевое средство.
В соответствии с этим аспектом изобретение относится к комбинации, пригодной для применения при лечении рака (например, рака, включая солидную опухоль), содержащей соединение по изобретению, как определено ранее в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и любое из противоопухолевых средств, перечисленных выше под пунктами (i)-(ix).
В дополнительном аспекте изобретение относится к соединению по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из средств, перечисленных выше в настоящей заявке под пунктами (i)-(ix).
Когда в настоящей заявке используется термин «комбинация», следует понимать, что он относится к одновременному, отдельному или последовательному введению. В одном аспекте изобретения «комбинация» относится к одновременному введению. В другом аспекте изобретения «комбинация» относится к отдельному введению. В дополнительном аспекте изобретения «комбинация» относится к последовательному введению. Когда введение является последовательным или отдельным, то задержка во введении второго компонента не должна быть такой, чтобы утратить благоприятный эффект комбинации.
В соответствии с дополнительным аспектом, изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из средств, перечисленных выше в настоящем описании, под пунктами (i)-(ix), в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Примеры
2
Использовали поставляемые имеющиеся в продаже исходные материалы, реагенты и сухие растворители. Колоночную флэш-хроматографию выполняли, используя силикагель 60 Merck (0,025-0,04 мм). Колоночную хроматографию также выполняли на индивидуальном приборе FlashMaster с использованием флэш-хроматографических колонок на оксиде кремния ISOLUTE или системы очистки Biotage SP1 с использованием картриджей с диоксидом кремния Merck или Biotage Flash. Препаративную ТСХ выполняли на пластинах Analtech или Merck. Ионнобменную хроматографию выполняли с использованием кислотных колонок Isolute Flash SCX-II, кремний-карбонатных колонок Isolute основных колонок Isolute Flash NH.
При использовании способа препаративной ВЭЖХ применимы следующие условия:
Grad15mins20mlsLipo:
Реагенты:
Пока нет других указаний, растворители степени очистки ВЭЖХ, муравьиная кислота или альтернативные модификаторы элюента закупали у компании Sigma Aldrich (Poole, UK).
Инструментальное обеспечение:
Стандартные инжекции образца объемом 450 мкл (с промыванием иглы) в концентрации 10 мг/мл в MeOH выполняли на колонку Phenomenex Gemini (10 мкм, 250×21,2 мм, C18, Phenomenex, Torrance, USA).
Хроматографическое разделение при комнатной температуре проводили с использованием системы жидкостного манипулятора Gilson GX-281 Liquid Handler в комбинации с насосом ВЭЖХ Gilson 322 (Gilson, Middleton, USA) с использованием 15-минутного градиентного элюирования от 40:60 до 100:0 метанол:вода (оба модифицированы 0,1% муравьиной кислотой) при скорости потока 20 мл/мин.
УФ-видимые спектры получали при 254 нм на детекторе Gilson 156 UV-Vis (Gilson, Middleton, USA).
Сбор данных запускался УФ-сигналом, и его осуществляли с использованием системы жидкостного манипулятора Gilson GX-281 Liquid Handler (Gilson, Middleton, USA).
Необработанные данные обрабатывали с использованием программного обеспечения Gilson Trilution Software.
Когда используется способ ЖХМС (жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии), то применимы следующие условия:
Способ LCT (тест на основе жидкостной цитологии): Анализ ЖХ/МС также выполняли на сепарационном модуле Waters Alliance 2795 Separations Module и детекторе спектральной поглощательной способности двойной длины волн Waters 2487, соединенном с времяпролетным масс-спектрометром Waters/Micromass LCt с источником ESI (электрораспылительной ионизации). Аналитическую сепарацию проводили при 30°C или на колонке Merck Chromolith SpeedROD (RP-18e, 50×4,6 мм) с использованием скорости потока 2 мл/мин при 4-минутном градиентном элюировании с детекцией при 254 нм или на колонке Merck Purospher STAR (RP-18e, 30×4 мм) с использованием скорости потока 1,5 мл/мин при 4-минутном градиентном элюировании с детекцией при 254 нм. Подвижная фаза представляла собой смесь метанола (растворитель A) и воды (растворитель B), причем оба растворителя содержали муравьиную кислоту в количестве 0,1%. Градиентное элюирование проводили следующим образом: от 1:9 (A/B) до 9:1 (A/B) в течение 2,25 мин, 9:1 (A/B) в течение 0,75 мин и затем возврат назад к 1:9 (A/B) в течение 0,3 мин, наконец, 1:9 (A/B) в течение 0,2 мин.
Когда используется способ ЖХМС/МСВР (ЖХМС/масс-спектроскопии высокого разрешения), то применимы следующие условия:
Способ Agilent ToF: анализ ЖХ/МС и МСВР выполняли на системе ВЭЖХ серии Agilent 1200 и диодном микрочиповом детекторе, соединенном с времяпролетным масс-спектрометром 6210 с двойным мультимодальным источником APCI/ESI (химической ионизации при атмосферном давлении/электрораспылительной ионизации).
Аналитическую сепарацию проводили при 30°C на колонке Merck Purospher STAR (RP-18e, 30×4 мм) с использованием скорости потока 1,5 мл/мин при 4-минутном градиентном элюировании с детекцией при 254 нм. Подвижная фаза представляла собой смесь метанола (растворитель A) и воды, содержащей муравьиную кислоту в количестве 0,1% (растворитель B). Градиентное элюирование проводили следующим образом: от 1:9 (A/B) до 9:1 (A/B) в течение 2,5 мин, 9:1 (A/B) в течение 1 мин и затем возврат назад к 1:9 (A/B) в течение 0,3 мин, наконец, 1:9 (A/B) в течение 0,2 мин.
+
+
+
Эталонами, использованными для анализа МСВР, были: кофеин [M+H]195.087652; гексакиз-(2,2-дифторэтокси)фосфазен [M+H] 622.02896; и гексакиз(1H,1H,3H-тетрафторпетокси)фосфазен [M+H] 922.009798.
Обычную ЖХМС выполняли с использованием способа LCT, тогда как данные МСВР регистрировали с использованием способа Agilent ToF.
Пример 1:
(4-((5-(1-(2-(Диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
Способ 1
2
3
2
3
3
Суспензию 2-(4-(3-хлор-изохинолин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилэтанамина (Препарат 1, 10 мг, 0,033 ммоль), (4-амино-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанона (Препарат 28, 15,7 мг, 0,066 ммоль), ксантфоса (11,5 мг, 0,02 ммоль), Pd(dba) (3 мг, 0,003 ммоль) и CsCO (87 мг, 0,27 ммоль) в толуоле/ДМФ (3/1 мл) перемешивали при 160°C в условиях микроволнового облучения в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, разбавляли раствором NaCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой очищали колонкой SCX-2, элюируя 2M NH/MeOH, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя 0-4% MeOH в EtOAc, с последующей препаративной ВЭЖХ для получения указанного в заголовке соединения (5 мг, 30%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,07 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,84 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,61-7,55 (м, 2H), 7,52 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 7,34 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,27-7,20 (м, 1H), 4,68 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,55-4,35 (м, 2H), 4,31-4,25 (м, 2H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,42 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,35 (с, 3H), 2,60 (с, 6H).
+
ЖХМС (ESI) Rt (время удерживания)=1,92 минуты МС, m/z 501 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,061
Соединения следующих примеров получали в соответствии с описанным выше способом 1 (Пример 1), используя, как описано, соответствующий хлоризохинолин и соответствующий анилин. Неочищенные остатки реакции очищали, как указано выше, или в соответствии с одним из следующих способов:
Способ A: Хроматография на колонке силикагеля Biotage с элюированием от 0 до 6% MeOH/EtOAc.
Способ B: Хроматографией на колонке силикагеля Biotage с элюированием EtOAc.
Способ C: Хроматографией на колонке силикагеля Biotage с элюированием от 0 до 12% MeOH/EtOAc.
Способ D: Хроматографией на колонке силикагеля Biotage с элюированием 60% EtOAc/циклогексаном с последующей препаративной ВЭЖХ.
Способ E: Хроматографией на колонке силикагеля Biotage с элюированием от 0 до 30% MeOH/EtOAc с последующей препаративной ВЭЖХ.
Способ F: Хроматографией на колонке силикагеля Biotage с элюированием от 60 до 100% EtOAc/циклогексана.
Способ G: Хроматографией на колонке силикагеля Biotage с элюированием 40% EtOAc/циклогексана.
Пример №
Название/Структура
Данные
MPS1 IC50 (мкМ)
2
(3-Метокси-4-((5-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000028.jpg" he="39" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,06 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,79 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,40-7,32 (м, 3H), 7,21 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 4,55-4,35 (м, 2H), 4,42 (т, J=5,2 Гц, 2H), 4,30-4,24 (м, 2H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,85 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,34 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,57 минуты МС m/z 488 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 2) и способа очистки A.
0,014
3
трет-Бутил 4-(4-(3-((2-метокси-4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
<img file="00000029.jpg" he="39" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,06 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=8,2, 1,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,40-7,32 (м, 3H), 7,19 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,55-4,20 (м, 7H), 4,14-4,02 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,26-2,20 (м, 2H), 2,06-1,97 (м, 2H), 1,49 (с, 9H).ЖХМС (ESI) Rt=3,00 минуты МС m/z 613 [M+H]<sup>+</sup>С использованием трет-бутил 4-(4-(3-хлор-изохинолин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (Препарат 5) при 140°C и способа очистки B.
0,125
4
(3-Метокси-4-((5-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000030.jpg" he="41" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,10 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,95 (дт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,54 (дд, J=7,1, 1,3 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 7,24-7,15 (м, 2H), 6,99 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,51-4,35 (м, 2H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,34 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,73 минуты МС m/z 444 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)изохинолина (Препарат 4) и способа очистки C.
0,112
5
(4-((5-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000031.jpg" he="37" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,10 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,94 (ддд, J=6,9, 2,6, 0,9 Гц, 1H), 7,48-7,38 (м, 2H), 7,36 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,19 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,85 (т, J=1,0 Гц, 1H), 4,55-4,35 (м, 2H), 4,30-4,25 (м, 2H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,65 минуты МС m/z 459 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 4-(3-хлор-изохинолин-5-ил)-3,5-диметилизоксазола (Препарат 6) при 140°C и способа очистки D.
0,261
6
4-((5-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(трифторметокси)бензамид
<img file="00000032.jpg" he="53" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,09 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,92-7,82 (м, 2H), 7,80 -7,72 (м, 2H), 7,66-7,51 (м, 3H), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,15-7,05 (м, 2H), 4,30-4,20 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,74-3,53 (м, 4H), 2,82-2,70 (м, 4H), 2,30-2,10 (м, 2H), 1,35-1,22 (м, 1H).ЖХМС (ESI) Rt=2,08 минуты МС m/z 525 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 7) и 4-амино-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(трифторметокси)бензамида (Препарат 26) при 140°C и способа очистки E.
0,293
7
(4-((5-(1-Изопропил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000033.jpg" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 9,06 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,41-7,32 (м, 3H), 7,19 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,63 (с, J=6,7 Гц, 1H), 4,52-4,35 (м, 2H), 4,30-4,22 (м, 2H), 4,14-4,06 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 1,62 (д, J=6,7 Гц, 6H).ЖХМС (ESI) Rt=2,73 минуты МС m/z 472 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 8) при 140°C и способа очистки A.
0,011
8
(4-((5-(1,3-Диметил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000034.jpg" he="40" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,07 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,85 (дт, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=7,0, 1,3 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,38 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 7,35-7,29 (м, 2H), 7,18 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,52-4,35 (м, 2H), 4,28-4,22 (м, 2H), 4,15-4,07 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 2,20 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,62 минуты МС m/z 458 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 9) при 140°C и способа очистки A.
0,027
9
(3-Метокси-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000035.jpg" he="40" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,10 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (дт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 2H), 7,18 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,92 (т, J=0,9 Гц, 1H), 6,42 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,54-4,35 (м, 2H), 4,31-4,20 (м, 2H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,34 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,60 минуты МС m/z 444 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)изохинолина (Препарат 10) при 140°C и способа очистки A.
0,022
10
N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин
<img file="00000036.jpg" he="47" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,05 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,63-7,61 (м, 1H), 7,53 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,00-6,93 (м, 2H), 6,89 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 2,49 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,00 минуты МС m/z 425 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 7) и 4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксианилина (Препарат 18) и способа очистки A.
0,006
11
N-(2-хлор-4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин
<img file="00000037.jpg" he="43" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,07 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,85 (дт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,64-7,59 (м, 1H), 7,56 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,45-7,37 (м, 2H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 2,47 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,95 минуты МС m/z 429 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 7) и 2-хлор-4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)анилина (Препарат 23) при 140°C
0,006
12
(3-Метокси-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000038.jpg" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,05 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,25 (т, J=0,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,86 (дт, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,45-7,39 (м, 2H), 7,32 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 6,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,52-4,35 (м, 2H), 4,32-4,22 (м, 2H), 4,15-4,08 (м, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,34 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,58 минуты МС m/z 444 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)изохинолина (Препарат 11) при 140°C и способа очистки A.
0,026
13
(4-((5-(1,5-Диметил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000039.jpg" he="119" wi="144" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,05 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (дт, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,45-7,35 (м, 2H), 7,35-7,30 (м, 2H), 7,21 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,52-4,34 (м, 2H), 4,28-4,22 (м, 2H), 4,15-4,04 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,60 минуты МС m/z 458 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 12) при 140°C и способа очистки A.
0,012
14
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин
<img file="00000040.jpg" he="47" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,05 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,77 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,53 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,09 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,70 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,92 минуты МС m/z 411 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 7) и 2-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)анилина (Препарат 17) при 140°C и способа очистки A.
0,007
15
(3-Метокси-4-((5-(пиримидин-5-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000041.jpg" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,33 (с, 1H), 9,13 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,93 (с, 2H), 8,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,99 (дт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,0, 1,3 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,2, 6,9 Гц, 1H), 7,38-7,32 (м, 2H), 7,18 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,06 (т, J=1,1 Гц, 1H), 4,52-4,35 (м, 2H), 4,31-4,22 (м, 2H), 4,15-4,03 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,34 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,47 минуты МС m/z 442 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(пиримидин-5-ил)изохинолина (Препарат 13) при 140°C и способа очистки A.
0,098
16
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин
<img file="00000042.jpg" he="47" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,02 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (дт, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,59 (д, J=0,8 Гц, 2H), 7,50 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,47 (т, J=1,0 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 7,12-7,06 (м, 2H), 7,01 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,95 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,57 минуты МС m/z 411 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 7) и 2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 19) при 140°C и способа очистки F.
0,071
17
N-(2-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин
<img file="00000043.jpg" he="43" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,08 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,86 (дт, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,57 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,51 (т, J=1,0 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 7,29-7,26 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,70 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,94 минуты МС m/z 415 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 7) и 2-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)анилина (Препарат 20) при 140°C и способа очистки A.
0,051
18
N-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин
<img file="00000044.jpg" he="47" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,04 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (дт, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,87 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,78 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,78 минуты МС m/z 426 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 7) и 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метоксианилина (Препарат 22) при 140°C и способа очистки G.
0,095
Пример 19:
(3-Метокси-4-((5-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
3
К раствору (3-метокси-4-((5-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанона (Пример 20, 18 мг, 0,035 ммоль) в ДХМ/MeOH (4/2 мл) добавляли уксусную кислоту (2,5 мкл, 0,044 ммоль) и водный раствор формальдегида (38% масс./масс., 6,0 мкл, 0,073 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (11,2 мг, 0,053 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворители удаляли, и остаток очищали колонкой SCX-2, элюируя 2M NH/MeOH, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (17 мг, 92%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,05 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,69 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (т, J=1,0 Гц, 1H), 7,40-7,32 (м, 3H), 7,20 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 4,47-4,35 (м, 2H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,17-4,03 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,07-3,00 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,34-2,09 (м, 7H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,97 минуты МС m/z 527 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,031
Пример 20:
(3-Метокси-4-((5-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
3
К раствору трет-бутил 4-(4-(3-((2-метокси-4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)фенил)амино)изохинолин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (Пример 3, 23 мг, 0,038 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°C добавляли TFA (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворители удаляли в вакууме, и остаток очищали на колонке SCX-2, элюируя 2M NH/MeOH, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (19 мг, 98%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,05 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,54 (дд, J=7,1, 1,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,40-7,30 (м, 3H), 7,20 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 4,55-4,35 (м, 2H), 4,35-4,30 (м, 1H), 4,29-4,20 (м, 2H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 3,32-3,27 (м, 2H), 2,87-2,78 (м, 2H), 2,30-2,22 (м, 2H), 2,04-1,92 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,97 минуты МС m/z 513 [M+H]
MPS1 IC50 мкМ): 0,020
Пример 21:
(3-Метокси-4-((5-(пиридин-3-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
Способ 2
2
2
3
3
Суспензию 3-хлор-5-(пиридин-3-ил)изохинолина (Препарат 14, 33 мг, 0,14 ммоль), (4-амино-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанона (Препарат 28, 32,5 мг, 0,14 ммоль), ксантфоса (55,5 мг, 0,10 ммоль), Pd(OAc) (18,5 мг, 0,08 ммоль) и CsCO (366 мг, 1,12 ммоль) в толуоле/ДМФ (3/1 мл) перемешивали при 120°C в условиях микроволнового облучения в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, разбавляли раствором NaCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой очищали на колонке SCX-2, элюируя 2M NH/MeOH, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя 0-4% MeOH/EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (13 мг, 22%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,12 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,79 (дд, J=2,4, 0,9 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,95 (дт, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,84 (ддд, J=7,7, 2,2, 1,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,51-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, J=2,2 Гц, 2H), 7,20-7,14 (м, 2H), 4,53-4,35 (м, 2H), 4,31-4,24 (м, 2H), 4,16-4,02 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,35 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,49 минуты МС m/z 441 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,030
Соединения следующих примеров получали в соответствии с описанным выше способом 2 (Пример 21), используя, как описано, 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин (Препарат 7) и соответствующий анилин, в течение 1-2 часов. Неочищенные остатки реакции очищали, как указано выше, или в соответствии с одним из следующих способов:
Способ A: Хроматография на колонке силикагеля Biotage с элюированием 60% EtOAc/циклогексаном.
Пример №
Название/Структура
Данные
MPS1 IC50 (мкM)
22
(3-Хлор-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000048.jpg" he="45" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,08 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,85 (дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,57 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,54-7,51 (м, 2H), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,18 (с, 1H), 4,53-4,35 (м, 2H), 4,31-4,24 (м, 2H), 4,16-4,02 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,33 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,60 минуты 448 [M+H]<sup>+</sup>С использованием (4-амино-3-хлор-фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанона (Препарат 27).
0,100
23
N-(2-Хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин
<img file="00000049.jpg" he="47" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,97 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,87 (дт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,40 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,2, 7,1 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,93 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,73 минуты МС m/z 415 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 21).
0,225
24
(3-Метокси-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000050.jpg" he="47" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,97 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,83 (дт, J=8,4, 1,1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,54 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,2, 7,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 4,62-4,50 (м, 1H), 4,38-4,30 (м, 1H), 4,340-4,22 (м, 2H), 4,03-3,95 (м, 1H+3H), 3,94 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,57 минуты МС m/z 444 [M+H]<sup>+</sup>С использованием (4-амино-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанона (Препарат 28).
0,020
25
3-Метокси-N,N-диметил-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)бензамид
<img file="00000051.jpg" he="40" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,02 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,88 (дт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,78 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,56 (т, J=1,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,2, 7,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,13 (с, 6H).ЖХМС (ESI) Rt=2,57 минуты МС m/z 402 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 4-амино-3-метокси-N,N-диметилбензамида (Препарат 24) и способа очистки A.
0,028
26
3-Хлор-N,N-диметил-4-((5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)амино)бензамид
<img file="00000052.jpg" he="42" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,06 (с, 1H), 8,00-7,95 (м, 2H), 7,94 (дт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,64-7,61 (м, 1H), 7,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,2, 7,1 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,12 (с, 6H).ЖХМС (ESI) Rt=2,58 минуты МС m/z 406 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 4-амино-3-хлор-N,N-диметилбензамида (Препарат 25) и способа очистки A.
0,078
Пример 27:
5-(Фуран-2-ил)-N-(4-метоксифенил)изохинолин-3-амин
Способ 3
2
3-Хлор-5-(фуран-2-ил)изохинолин (Препарат 15, 41 мг, 0,18 ммоль), 4-метоксианилин (29 мг, 0,23 ммоль), карбонат цезия (204 мг, 0,63 ммоль), 2-ди-трет-бутилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил (30 мг, 0,071 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (16 мг, 0,018 ммоль) и tBuOH (3% HO) (1 мл) смешивали и смесь нагревали при 80°C в условиях микроволнового облучения в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (10 мг, 18%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,95 (с, 1H), 7,84-7,75 (м, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,58-7,25 (м, 3H), 7,17-6,90 (м, 2H), 6,77-6,60 (м, 2H), 6,54 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H).
+
+
20
17
2
2
ЖХМС m/z 317 [M+H] МСВР (ESI) m/z рассчитано для CHNO[M+H] 317,1285, найдено 317,1282.
MPS1 IC50 (мкМ): 3,657
Пример 28:
N-(4-Метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 3 (Пример 27), используя 4-метоксианилин и 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин (Препарат 7).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,95 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,50-7,46 (м, 1H), 7,31-7,21 (м, 3H), 7,03-6,89 (м, 2H), 6,48 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,83 (с, 3H).
+
+
20
19
4
ЖХМС m/z 331 [M+H] МСВР (ESI) m/z рассчитано для CHNO[M+H] 331,1553, найдено 331,1546
MPS1 IC50 (мкМ): 0,666
Пример 29:
N-(2-Метокси-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин
2
2
3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 3 (Пример 27), используя 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин (Препарат 7) и 2-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)анилин при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексане, с последующим использованием 0-10% MeOH в CHCl, и, наконец, элюируя 10% 1M NH/MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (5 мг, 5%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,86 (с, 1H), 7,77 (м, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,49 (дт, J=7,6, 3,8 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,1, 7,1 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,66 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=8,7, 2,6 Гц, 1H), 4,40 (уш.с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 2,77 (уш.с, 2H), 2,43 (уш.с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,04 (уш.с, 2H), 1,83 (уш.с, 2H).
+
+
26
30
5
2
ЖХМС m/z 444 [M+H] МСВР (ESI) m/z рассчитано для CHNO[M+H] 444,2394, найдено 444,2388.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,017
Пример 30:
N-(2,4-Диметоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 3 (Пример 27), используя 3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин (Препарат 7) и 2,4-диметоксианилин при 80°C в течение 1,5 часов, а затем 100°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (22 мг, 27%).
1
3
H ЯМР (50 МГц, CDCl): δ 8,96 (с, 1H), 7,78-7,69 (м, 2H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,47 (дд, J=7,0, 1,0 Гц, 1H), 7,33-7,23 (м, 2H), 6,73 (с, 1H), 6,58-6,49 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,83 (с, 3H).
+
+
21
21
4
2
ЖХМС m/z 61 [M+H] МСВР (ESI) m/z рассчитано для CHNO[M+H] 361,1659, найдено 361,1661.
MPS1 IC5 (мкМ): 0,074
Пример 31:
(3-Метокси-4-((8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
3
6
1
Раствор (4-амино-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанона (Препарат 28, 56 мг, 0,237 ммоль), TFA (46 мкл, 0,601 ммоль) и 8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 35, 35 мг, 0,121 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (0,6 мл) нагревали до дефлегмации в течение 5 часов и затем до 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, гасили водным насыщенным NaHCO, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 100% EtOAc в циклогексане, с последующей второй хроматографией с элюированием от 0 до 10% MeOH в EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (11 мг, 20%).H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,43 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,42-7,28 (м, 2H), 4,56 (с, 1H), 4,33-4,20 (м, 3H), 3,89-3,87 (м, 7H), 3,25 (с, 3H).
23
24
7
3
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 446,1935, найдено 446,1925.
MPS1 IC50 (мкМ): нет данных
Пример 32:
N-(2-Метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Способ 4
3
Раствор 2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 19, 42 мг, 0,207 ммоль), TFA (45 мкл, 0,588 ммоль) и 8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 35, 31 мг, 0,107 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (0,6 мл) нагревали до 130°C в условиях микроволнового облучения в течение 1 часа 30 минут. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и гасили водным насыщенным NaHCO. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% MeOH в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (21 мг, 48%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,35 (с, 1H), 9,08 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,33 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,25-8,19 (м, 2H), 7,96 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,74 (с, 3H).
22
22
8
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 413,1833, найдено 413,1823.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,008
Соединения следующих примеров получали в соответствии с описанным выше способом 4 (Пример 32) с использованием, как описано, соответствующего пиридопиримидина и соответствующего анилина. Неочищенные остатки реакции очищали, как указано выше, или в соответствии с одним из следующих способов:
Способ A: Хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя 0-40% EtOAc в ДХМ, затем 0-60% EtOAc в циклогексане.
Способ B: Хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя 0-60% или 0-70% EtOAc в циклогексане.
Способ C: Хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексане.
2
Способ D: Хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя 0-70% EtOAc в циклогексане, с последующей второй хроматографией с элюированием 0-2% MeOH в ДХМ с последующей препаративной ВЭЖХ, элюируя от 10% до 90% MeOH в HO (0,1% муравьиной кислоте).
Способ E: Хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя 0-5% MeOH в ДХМ.
Пример №
Название/Структура
Данные
MPS1 IC5 (мкМ)
33
N-(2-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000059.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,69 (с, 1H), 9,40 (с, 1H), 8,39-8,32 (м, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,01 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,73-7,64 (м, 2H), 7,59 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,66 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>18</sub>ClN<sub>8</sub> [M+H]<sup>+</sup> 417,1337, найдено 417,1327.С использованием 2-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 21) в течение 2 часов.
-
34
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-фенилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000060.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,48 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,57 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,26-8,16 (м, 4H), 7,92 (с, 1H), 7,82 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,57-7,44 (м, 3H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,89 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>21</sub>N<sub>6</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 409,1771, найдено 409,1763.С использованием 2-(метилсульфонил)-8-фенилпиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 36) и способа A.
0,014
35
8-циклопропил-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000061.jpg" he="33" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,40 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,28 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,17 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,28-3,19 (м, 1H), 1,16-1,08 (м, 4H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>21</sub>N<sub>6</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 373,1771, найдено 373,1773.С использованием 8-циклопропил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарата 38) и способа очистки B.
0,096
36
N-(2-метокси-5-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000062.jpg" he="39" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,16 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,90 (уш.с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,38 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 2,45 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>22</sub>N<sub>8</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 427,1989, найдено 427,1980; ЖХМС (ESI) Rt=2,65 минуты 427 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-метокси-5-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 40) при 130°C в течение 4,5 часов и способа очистки E.
0,100
37
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(пирролидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000063.jpg" he="34" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,12 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,88 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,87-7,79 (м, 2H), 7,24 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,86 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,84-3,76 (м, 4H), 1,91-1,81 (м, 4H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 402,2037, найдено 402,2040.С использованием 2-(метилсульфонил)-8-(пирролидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 41) при 180°C с дополнительной аликвотой TFA (50 мкл) в течение еще 2 часов и очисткой способом C.
0,008
38
N<sup>8</sup>,N<sup>8</sup>-диэтил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000064.jpg" he="37" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,13 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,89 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,91 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,78 (кв., J=6,9 Гц, 4H), 1,02 (т, J=6,9 Гц, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 404,2193, найдено 404,2191.С использованием N,N-диэтил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 42) при 170°C в течение 4 часов с последующим использованием способа D.
0,069
39
N8-циклопентил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000065.jpg" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,16 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,89 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,85 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,58 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,39 (гептет, J=6,8 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,68-1,49 (м, 4H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7O</sub> [M+H]<sup>+</sup> 416,2193, найдено 416,2182.С использованием N-циклопентил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 43) при 170°C в течение 4 часов с последующим использованием способа B.
0,007
Пример 40:
N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Раствор N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)формамида (Препарат 55, 37 мг, 0,151 ммоль) в ТГФ (1 мл) обрабатывали гидридом натрия (10 мг, 0,250 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре смесь охлаждали до 0°C и добавляли 8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин (Препарат 35, 50 мг, 0,173 ммоль). Реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Добавляли водный NaOH (2M, 0,5 мл) и MeOH (0,5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и остаток разделяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% MeOH в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (9 мг, 14%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,39 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,36 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,59 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 2,38 (с, 3H).
23
23
8
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 427,1989, найдено 427,1991.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,004
Пример 41:
8
N-циклогексил-N2-(2-метокси-4-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с приведенным выше примером 40 с использованием N-(2-метокси-4-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 61) и N-циклогексил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 44). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15 % MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (51 мг, 48%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,16 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,77 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,85 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,22 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,99 (уш.с, 1H), 3,93 (с, 3H), 2,74 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,45 (уш.с, 4H), 2,34 (уш.с, 4H), 2,16 (с, 3H), 1,99 (уш.с, 2H), 1,72 (уш.с, 2H), 1,60 (с, 1H), 1,45-1,34 (д, 4H), 1,29 (уш.с, 1H).
30
40
9
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 542,3350, найдено 542,3320.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,003
Пример 42:
N8-циклогексил-N2-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 40, используя N-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамид (Препарат 64) и N-циклогексил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 44). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 10% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (26 мг, 25%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,17 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,21 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,86 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,22 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,05-3,96 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,70 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,20 (с, 6H), 2,07-1,96 (м, 2H), 1,78-1,69 (м, 2H), 1,62 (уш.д, J=12,3 Гц, 1H), 1,48-1,34 (м, 4H), 1,34-1,23 (м, 1H).
27
35
8
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 487,2928, найдено 487,2921.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,003
Пример 43:
2-(4-(4-((8-(циклогексиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)-1H-пиразол-1-ил)этанол
Раствор N-(4-(1-(2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамида (Препарат 67, 124 мг, 0,248 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) обрабатывали гидридом натрия (14 мг, 0,350 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 25 минут при комнатной температуре смесь охлаждали до 0°C и добавляли N-циклогексил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 44, 79 мг, 0,258 ммоль). Реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Добавляли NaOH (2M, 1 мл) и MeOH (1 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток разделяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 30% EtOAc в циклогексане, для получения простого силилового эфира (53 мг, 31%).
Раствор простого силилового эфира (30 мг, 0,043 ммоль) в ТГФ (0,4 мл) обрабатывали TBAF (1M в ТГФ, 100 мкл, 0,100 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением, и остаток адсорбировали на диоксиде кремния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 100% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (12 мг, 60%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,17 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,78 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,86 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,95 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,17 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,07-3,96 (м, 1H), 3,83-3,76 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 2H), 1,79-1,69 (м, 2H), 1,62 (уш.д, J=12,6 Гц, 1H), 1,45-1,33 (м, 4H), 1,30-1,22 (м, 1H).
25
30
7
2
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 460,2455, найдено 460,2454.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,014
Пример 44:
2-(4-(3-метокси-4-((8-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)-1H-пиразол-1-ил)этанол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 43, используя N-(4-(1-(2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамид (Препарат 67) и 2-(метилсульфонил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 45). Промежуточный простой силиловый эфир очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя от 0 до 55% EtOAc в циклогексане, и указанное в заголовке соединение очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле, элюируя от 0 до 5% MeOH в EtOAc (6 мг, 85%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,00 (с, 1H), 8,51 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,89 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,19 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,79 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,40 (уш.с, 1H), 4,42-4,30 (м, 3H), 4,12-4,04 (м, 4H), 4,02 (с, 3H), 3,73-3,62 (м, 2H), 3,05 (уш.с, 1H), 2,20 (уш.д, J=12,6 Гц, 2H), 1,80-1,66 (м, 2H).
24
28
7
3
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 462,2248, найдено 462,2239.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,003
Пример 45:
2
N-(2-метокси-6-морфолинопиридин-3-ил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
4
3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 40, используя N-(2-метокси-6-морфолинопиридин-3-ил)формамид (Препарат 71) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 47). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% MeOH EtOAc, с последующей второй хроматографией с элюированием от 50-100% EtOAc в циклогексане. Остаток растворяли в EtOAc и промывали HCl (0,5 M, 10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали пропусканием через картридж SCX-2, элюируя 100% MeOH - 1M NH в MeOH, для получения указанного в заголовке соединения (10 мг, 14%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,93 (с, 1H), 8,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,48 (уш.с, 1H), 6,72 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,53 (уш.с, 1H), 6,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,88 (приблизительно триплет, J=5,0 Гц, 4H), 3,46 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,44 (д, J=6,0 Гц, 2H), 1,10 (с, 9H).
22
29
7
2
+
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 424,2455, найдено 424,2446; ЖХМС (ESI) Rt=2,18 минуты МС m/z 424,07 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,013
Пример 46:
N2-(2-метокси-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
4
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 40, используя N-(2-метокси-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)формамид (Препарат 73) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 47). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в циклогексане. Остаток растворяли в EtOAc и промывали HCl (0,5M, 10 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с ДХМ и сушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (3 мг, 6%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,09 (с, 1H), 9,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,14 (уш.с, 1H), 7,99 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,48 (уш.т, J=6,5 Гц, 1H), 4,20 (с, 3H), 3,49 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 1,12 (с, 9H).
19
24
6
3
+
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNOS [M+H] 417,1703, найдено 417,1699; ЖХМС (ESI) Rt=2,02 минуты МС m/z 416,99 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,017
Пример 47:
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 40, используя N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)формамид (Препарат 74) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 47). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% MeOH в EtOAc, с последующей второй хроматографией с элюированием 0-10% MeOH в EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (7,5 мг, 38%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,01 (с, 1H), 8,68 (д, J=8 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,91 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,03 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 6,97 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,76 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,63 (уш.т, J=6,5 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,49 (д, J=6,5 Гц, 2H), 1,12 (с, 9H).
23
27
7
+
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 418,2360, найдено 418,2341; ЖХМС (ESI) Rt=1,45 минуты МС m/z 418,12 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,002
Пример 48:
N2-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 40, используя N-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамид (Препарат 76) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 47). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (4 мг, 21%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,98 (с, 1H), 8,60 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,97 (уш.с, 1H), 7,89 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,03 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,74 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,63 (уш.т, J=6,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,47 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 1,12 (с, 9H).
24
29
7
+
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 432,2506, найдено 432,2502; ЖХМС (ESI) Rt=2,37 минуты МС m/z 432,09 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,005
Пример 49:
N2-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 40, используя N-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамид (Препарат 77) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 47). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в циклогексане, с последующей второй хроматографией с элюированием 50-90% EtOAc в циклогексане. Остаток пропускали через картридж SCX-2, элюируя 100% MeOH-1M NH в MeOH, для получения указанного в заголовке соединения (5 мг, 8%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,02 (с, 1H), 8,51 (уш.с, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,84 (м, 1H), 7,58 (с, 1H), 6,99 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 6,96 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,80 (уш.с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,64 (уш.с, 2H), 2,42 (с, 3H), 1,14 (с, 9H).
24
29
7
+
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 432,2506, найдено 432,2504; ЖХМС (ESI) Rt=2,33 минуты МС m/z 432,10 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,005
Пример 50:
N2-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
3
4
3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 40, используя N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)формамид (Препарат 55) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 47). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в EtOAc. Остаток очищали пропусканием через картридж SCX-2, элюируя 100% MeOH-1M NH в MeOH. Остаток разбавляли ДХМ (30 мл) и промывали 0,1M HCl (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали картриджем SCX-2, элюируя 100% MeOH-1M NH в MeOH, с последующей колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием 0-7% MeOH в EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (5,5 мг, 21%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,04 (с, 1H), 8,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,94 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,99 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,58 (уш.с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 3,50 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,82 (с, 3H), 1,12 (с, 9H).
24
29
7
+
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 432,2506, найдено 432,2504; ЖХМС (ESI) Rt=1,49 минуты МС m/z 432,37 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,007
Пример 51:
2
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
4
3
К охлажденной (0°C) суспензии N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 56, 8,5 мг, 0,037 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в масле, 2,4 мг, 0,059 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли 6-метил-2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 54, 12,5 мг, 0,040 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов, при этом, медленно согревая до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Водный слой повторно экстрагировали EtOAc и ДХМ (25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в циклогексане. Остаток очищали пропусканием через картридж SCX-2, элюируя 100% MeOH-1M NH в MeOH, для получения указанного в заголовке соединения (5,0 мг, 32%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,98 (с, 1H), 8,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,44 (с, 2H), 2,43 (с, 3H), 1,10 (с, 9H).
24
29
7
+
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 432,2506, найдено 432,2505; ЖХМС (ESI) Rt=2,32 минуты МС m/z 432,36 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,029
Пример 52:
N2-(2-метокси-4-морфолинофенил)-N8-неопентипиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 40, используя N-(2-метокси-4-морфолинофенил)формамид (Препарат 80) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 47). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в гексане, для получения указанного в заголовке соединения (55,5 мг, 77%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,01 (с, 1H), 8,11 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,66 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88-3,86 (м, 4H), 3,37 (с, 2H), 3,17-3,15 (м, 4H), 1,06 (с, 9H).
23
30
6
2
+
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 423,2503, найдено 423,2498; ЖХМС (ESI) Rt=2,07 минуты МС m/z 423,36 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,008
Пример 53:
8-(циклопропилметокси)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 40, используя N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамид (Препарат 56) и 8-(циклопропилметокси)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин (Препарат 69). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 75% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (27 мг, 52%).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 9,31 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,17 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,94-7,84 (м, 2H), 7,35 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 4,33 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 1,45-1,33 (м, 1H), 0,68-0,59 (м, 2H), 0,49-0,39 (м, 2H).
22
23
6
2
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 403,1877, найдено 403,1871.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,098
Пример 54:
N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-8-(пиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Способ 5
3
Смесь 8-хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Пример 94, 27 мг, 0,074 ммоль) и пиперидина (100 мкл, 1,010 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (0,7 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 часов в закрытом крышкой сосуде. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (24 мг, 77%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,25 (с, 1H), 8,44 (с, 1Н), 8,25 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,18 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,91 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,77-3,69 (м, 4H), 1,76-1,57 (м, 6H).
23
26
7
+
МСВР (ESI) МС/z, рассчитано для CHNO [M+H] 416,2193, найдено 416,2190.
MPS1 IC50 (мкМ): нет данных
Следующие Примеры были получены в соответствии со Способом 5 (Пример 54), выше, с использованием 8-хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Пример 94) и соответствующего амина, как описано. При использовании гидрохлорида амина к реакционной смеси также добавляли триэтиламин (190 мкл, 0,373 ммоль). Неочищенные реакционные остатки очищали, как описано выше или в соответствии с одним из следующих способов:
Способ А: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-5% или 0-10% МеОН в ДХМ.
Способ B: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в EtOAc.
Способ C: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в циклогексане, с последующей препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя 10-90% MeOH в воде (0,1% муравьиной кислоты).
Пример№
Название/Структура
Данные
MPS1 IC50(мкМ)
55
N8-циклогексил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000081.jpg" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,16 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,90 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,86 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,99 (уш.с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,79-1,69 (м, 2H), 1,65-1,59 (м, 1H), 1,45-1,34 (м, 4H), 1,33-1,23 (м, 1H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 430,2350, найдено 430,2347.С использованием циклогексиламина при 130°C в течение 6 часов.
0,009
56
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(3-метилпирролидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000082.jpg" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,12 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,15 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,15-4,00 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,89-3,83 (м, 4H), 3,71 (кв., J=10,9, 9,6 Гц, 1H), 3,37-3,30 (м, 1H), 2,26-2,15 (м, 1H), 2,05-1,94 (м, 1H), 1,54-1,38 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,6 Гц, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 416,2193, найдено 416,2201.С использованием 3-метилпирролидина гидрохлорида.
0,010
57
8-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000083.jpg" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,19 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,15 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,92-7,85 (м, 2H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,23 (т, J=13,7 Гц, 2H), 3,95 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 2,43 (тт, J=14,3, 7,4 Гц, 2H).
<sup>19</sup>F ЯМР (471 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ -100,17 (с).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>22</sub>F<sub>2</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 438,1848, найдено 438,1839.С использованием 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида в течение 5 часов.
0,012
58
N8-(циклопропилметил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000084.jpg" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,17 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,90 (т, J=5,7 Гц, 1H), 6,85 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,41-3,35 (м, 2H), 1,26-1,14 (м, 1H), 0,54-0,43 (м, 2H), 0,35-0,26 (м, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 402,2037, найдено 402,2030.С использованием циклопропилметанамина при 130°C в течение 7 часов.
0,006
59
N8-циклопентил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000085.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,18 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,92-7,85 (м, 3H), 7,26 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,47-5,36 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 1,73-1,64 (м, 2H), 1,62-1,55 (м, 4H), 1,46-1,37 (м, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 430,2350, найдено 430,2360.С использованием N-метилциклопентанамина при 130°C в течение 12 часов.
0,045
60
N8-изопентил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000086.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,17 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,15 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,89-6,79 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,54 (ддд, J=8,4, 7,2, 5,9 Гц, 2H), 1,74-1,64 (м, 1H), 1,58-1,50 (м, 2H), 0,95 (д, J=6,6 Гц, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 418,2350, найдено 418,2355.С использованием 3-метилбутан-1-амина в течение 3 часов.
0,021
61
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-морфолинопиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000087.jpg" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,27 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,93 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,25-7,20 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,79-3,67 (м, 8H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 418,1986, найдено 418,1983.С использованием морфолина в течение 3 часов.
0,003
62
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000088.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,26 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,28 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,23-7,14 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,77 (уш.с, 4H), 2,50 (уш.с, 4H), 2,26 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>N<sub>8</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 431,2302, найдено 431,2295.С использованием 1-метилпиперазина при 130°C в течение 6 часов и очищали с использованием способа A.
0,009
63
8-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000089.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,25 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,19 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,90 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,68-4,57 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,88 (с, 3H).
<sup>19</sup>F ЯМР (471 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ -99,23 (с),МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>20</sub>F<sub>2</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 424,1692, найдено 424,1681.С использованием 3,3-дифторазетидина гидрохлорида при 130°C в течение 4 часов.
0,025
64
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-метилпирролидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000090.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,12 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,89 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,90-4,76 (м, 1H), 4,03-3,93 (м, 1H), 3,87 (с, 6H), 3,80-3,70 (м, 1H), 2,05-1,97 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H), 1,83-1,72 (м, 1H), 1,63-1,52 (м, 1H), 1,03 (д, J=6,1 Гц, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 416,2193, найдено 416,2180.С использованием 2-метилпирролидина при 130°C в течение 5 часов.
0,006
65
N8-изобутил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000091.jpg" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,16 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,15 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=9,3, 5,8 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,39-3,28 (м, 2H), 1,99 (дпент., J=13,5, 6,7 Гц, 1H), 0,95 (д, J=6,7 Гц, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 404,2193, найдено 404,2177.С использованием 2-метилпропан-1-амина при 130°C в течение 5 часов.
0,008
66
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000092.jpg" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,10 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,78 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,83 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,82 (с, 2H), 3,74-3,68 (м, 2H), 1,92-1,81 (м, 8H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 442,2350, найдено 442,2326.С использованием 6-азаспиро[3.4]октана при 130°C в течение 4 часов.
0,008
67
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(3-метоксиазетидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000093.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,17 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,90 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,82 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,48-4,39 (м, 2H), 4,32-4,22 (м, 1H), 4,12-4,02 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,22 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 418,1986, найдено 418,1966.С использованием 3-метоксиазетидина гидрохлорида при 130°C в течение 5 часов и способа очистки B.
0,010
68
N8-циклогексил-N2-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000094.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,17 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,21-8,07 (м, 2H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,65 (т, J=6,2 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,38 (д, J=6,2 Гц, 2H), 0,99 (с, 9H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 418,2350, найдено 418,2352.С использованием 2,2-диметилпропан-1-амина при 130°C в течение 5 часов.
0,008
69
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000095.jpg" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,19 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,23-8,09 (м, 2H), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,29-4,16 (м, 1H), 3,96-3,84 (м, 8H), 3,49 (тд, J=11,5, 2,2 Гц, 2H), 1,98 (уш.д, J=14,0 Гц, 2H), 1,70-1,57 (м, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 432,2142, найдено 432,2135.С использованием тетрагидро-2H-пиран-4-амина при 135°C в течение 6 часов и способа очистки B.
0,003
70
N8-(циклогексилметил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000096.jpg" he="35" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,17 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,77 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,89-6,79 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,38 (т, J=6,4 Гц, 2H), 1,82-1,60 (м, 7H), 1,29-1,12 (м, 2H), 1,08-0,96 (м, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 444,2506, найдено 444,2497.С использованием циклогексилметанамина при 130°C в течение 8 часов.
0,061
71
1-((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)-2-метилпропан-2-ол
<img file="00000097.jpg" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,18 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,90 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,89 (уш.с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,48 (д, J=5,6 Гц, 2H), 1,20 (с, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 420,2142, найдено 420,2138.С использованием 1-амино-2-метилпропан-2-ола при 130°C в течение 8 часов и способа очистки B.
0,006
72
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(оксетан-3-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000098.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,16 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,92 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,78 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,33 (уш.с, 2H), 4,06 (уш.с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,58 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,84-2,73 (м, 1H).МСВР (ESI МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 418,1986, найдено 418,1986.С использованием оксетан-3-ил-метанамина при 130°C в течение 8 часов и способа очистки B.
0,005
73
N8-(3,3-диметилбутан-2-ил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000099.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,17 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,76 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,85 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,44 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,18-4,04 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H), 0,99 (с, 9H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 432,2506, найдено 432,2503.С использованием 3,3-диметилбутан-2-амина при 140°C в течение 18 часов.
0,012
74
3-((2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)амино)-2,2-диметилпропан-1-ол
<img file="00000100.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,18 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,24-7,16 (м, 2H), 6,86 (д, J=5,7 Гц, 1H), 5,14 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,45 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,30 (д, J=5,5 Гц, 2H), 0,94 (с, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 434,2299, найдено 434,2296.С использованием 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола при 130°C в течение 4 часов.
0,004
75
N8-(1-циклопропилэтил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000101.jpg" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,98 (с, 1H), 8,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,87 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,17 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,50 (уш.д, J=7,8 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,91-3,81 (м, 1H), 1,42 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,18-1,08 (м, 1H), 0,67-0,54 (м, 2H), 0,53-0,45 (м, 1H), 0,43-0,36 (м, 1H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 416,2193, найдено 416,2189.С использованием 1-циклопропилэтанамина при 130°C в течение 8 часов и способа очистки C.
0,004
76
(R)-N8-(3,3-диметилбутан-2-ил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000102.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,16 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,16 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,89 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,44 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,16-4,06 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 1,14 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,98 (с, 9H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 432,2506, найдено 432,2504.С использованием (R)-3,3-диметилбутан-2-амина при 140°C в течение 18 часов.
0,009
77
(S)-N8-(3,3-диметилбутан-2-ил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000103.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,16 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,16 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,89 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,44 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,16-4,06 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 1,14 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,98 (с, 9H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 432,2506, найдено 432,2503.С использованием (S)-3,3-диметилбутан-2-амина при 140°C в течение 18 часов.
0,005
78
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000104.jpg" he="28" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,20 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,78 (уш.д, J=6,8 Гц, 1H), 4,68-4,58 (м, 1H), 3,98-3,85 (м, 8H), 3,82-3,75 (м, 1H), 3,68 (дд, J=8,9, 3,9 Гц, 1H), 2,36-2,25 (м, 1H), 2,03-1,93 (м, 1H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 418,1986, найдено 418,1983.С использованием тетрагидрофуран-3-амина при 140°C в течение 24 часов и способа очистки B.
0,008
79
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000105.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,24-9,15 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,27 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,08 (т, J=5,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,81 (тд, J=8,1, 5,6 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=8,5, 7,0 Гц, 1H), 3,65 (тд, J=7,9, 6,7 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=8,5, 5,1 Гц, 1H), 3,53 (ддд, J=7,1, 5,9, 1,6 Гц, 2H), 2,74-2,64 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,68 (дддд, J=12,2, 7,9, 6,8, 5,6 Гц, 1H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 432,2142, найдено 432,2137.С использованием (тетрагидрофуран-3-ил)метанамина при 135°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,005
80
1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)пирролидин-3-ол
<img file="00000106.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,14 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,15 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,87 (д, J=3,4 Гц, 1H), 4,32 (уш.с, 1H), 3,96-3,83 (м, 9H), 3,78 (д, J=12,5 Гц, 1H), 1,97-1,88 (м, 1H), 1,87-1,80 (м, 1H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 418,1986, найдено 418,1982.С использованием пирролидин-3-ола при 135°C в течение 7 часов и способа очистки A.
0,006
81
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-метил-N8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000107.jpg" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,21 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,17 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,97-7,84 (м, 3H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,95 (тт, J=11,7, 3,9 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,78 (дд, J=11,1, 4,2 Гц, 2H), 3,13-3,04 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 1,81 (кв.д, J=12,1, 4,5 Гц, 2H), 1,61-1,52 (м, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 446,2299, найдено 446,2295.С использованием N-метилтетрагидро-2H-пиран-4-амина 135°C в течение 17 часов и способа очистки A.
0,033
82
N8-трет-бутил-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000108.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,15 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,17 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,85 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 1,52 (с, 9H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 404,2193, найдено 404,2191.С использованием 2-метилпропан-2-амина при 140°С в течение 7 дней.
0,025
83
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(1-метилциклогексил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000109.jpg" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,15 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,17 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,34-2,24 (м, 2H), 1,62-1,37 (м, 9H), 1,32-1,19 (м, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 444,2506, найдено 444,2521.С использованием 1-метилциклогексанамина гидрохлорида при 130°C в течение 7 дней и способа очистки C.
0,019
84
N8-(2,2-дифторпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000110.jpg" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,21 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,21-8,12 (м, 2H), 7,88 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,00 (т, J=6,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,05 (тд, J=14,2, 6,6 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 1,66 (т, J=19,0 Гц, 3H). <sup>19</sup>F ЯМР (471 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ -94,22 (с).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>22</sub>F<sub>2</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 426,1848, найдено 426,1842.С использованием 2,2-дифторпропан-1-амина гидрохлорида при 140°C в течение 24 часов.
0,014
85
N8-(3-метокси-2,2-диметилпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000111.jpg" he="31" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,16 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,17-8,11 (м, 2H), 7,87 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,84 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,45 (д, J=5,9 Гц, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,20 (с, 2H), 0,95 (с, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 448,2455, найдено 448,2451.С использованием 3-метокси-2,2-диметилпропан-1-амина гидрохлорида в течение 2 часов.
0,024
86
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000112.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,18 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,17 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,67 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,55 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,22 (с, 3H), 1,19 (с, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 434,2299, найдено 434,2296.С использованием 2-метокси-2-метилпропан-1-амина в течение 24 часов.
0,005
87
N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(2,2,2-трифторэтил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000113.jpg" he="32" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,24 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,88 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,33 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,04 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,48-4,32 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,87 (с, 3H).
<sup>19</sup>F ЯМР (471 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ -70,33 (с).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>20</sub>H<sub>19</sub>F<sub>3</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 430,1598, найдено 430,1593.С использованием 2,2,2-трифторэтанамина, трифторуксусной кислоты и 2,2,2-трифторэтанoла вместо N-метил-2-пирролидинона при 130°C в течение 6 часов.
0,075
88
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин<img file="00000114.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,13 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,81 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,48 (с, 4H), 4,08 (с, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,77-3,66 (м, 2H), 2,18-2,07 (м, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 444,2142, найдено 444,2137.С использованием (2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-амина при 130°C в течение 4 часов и способа очистки B.
0,003
89
1-((2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-иламино)метил)циклобутанол
<img file="00000115.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,16 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,21-8,06 (м, 2H), 7,87 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,26 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,92-6,74 (м, 2H), 5,60 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,62 (д, J=5,4 Гц, 2H), 2,05-1,98 (м, 4H), 1,70-1,62 (м, 1H), 1,59-1,48 (м, 1H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 432,2142, найдено 432,2161.С использованием 1-(аминометил)циклобутанола при 130°C в течение 4 часов и способа очистки B.
0,007
Пример 90:
8-(циклогексилтио)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Смесь 8-хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Пример 94, 26 мг, 0,071 ммоль) и карбоната калия (15 мг, 0,109 ммоль) в ДМФ (0,35 мл) обрабатывали циклогексантиолом (12 мкл, 0,098 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли дополнительное количество карбоната калия (10 мг, 0,07 ммоль) и тиола (12 мкл, 0,098 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили солевым раствором и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (30 мг, 94%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,35 (с, 1H), 8,55 (уш.с, 1H), 8,29 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,20 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,93 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 3,96 (уш.с, 4H), 3,87 (с, 3H), 2,17-2,05 (м, 2H), 1,82-1,72 (м, 2H), 1,69-1,59 (м, 1H), 1,59-1,40 (м, 4H), 1,39-1,28 (м, 1H).
24
27
6
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNOS [M+H] 447,1962, найдено 447,1948.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,234
Пример 91:
8-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
2
3
Раствор 8-хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Пример 94, 35 мг, 0,095 ммоль), 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (32 мг, 0,144 ммоль) и Pd(dppf)Cl⋅ДХМ (8 мг, 9,79 мкмоль) растворяли в ТГФ (0,6 мл) и 2М карбоната натрия в воде (0,2 мл) и нагревали до 65°С в течение 18 часов. Смесь разбавляли ДХМ и гасили насыщенным водным раствором NaHCO. Водный слой экстрагировали ДХМ три раза. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (28 мг, 68%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,35 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,50 (с, 1Н), 8,33 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,23 (с, 1Н), 8,21 (с, 1H), 7,96 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,0, 1,9 Гц, 1H), 3,99 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
23
23
8
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 427,1989, найдено 427,1967.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,010
Пример 92:
8-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Примера 91, используя 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол. После нагревания до 65°С в течение 18 часов добавляли дополнительное количество катализатора (8 мг, 9,79 мкмоль) и сложного эфира бороновой кислоты (17 мг, 0,07) и смесь нагревали до 65°C в течение 3 часов.
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,36 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,50 (уш.с, 1H), 8,34 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,23 (с, 2H), 7,96 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,57 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 4,37-4,25 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 1,29 (д, J=6,7 Гц, 6H).
24
25
8
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 441,2146, найдено 441,2122.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,014
Пример 93:
8-(1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Примера 91, используя 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (Препарат 112). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (18 мг, 41%).
1
19
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,39 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,44-8,32 (м, 2H), 8,21 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,27 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 6,50-6,18 (м, 1H), 4,50 (т, J=14,2 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,86 (с, 3Н). F ЯМР (471 МГц, ДМСО) δ -122,71 (д, J=54,8 Гц).
23
21
2
8
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHFNO [M+H] 463,1801, найдено 463,1808.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,010
Пример 94:
8-хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Раствор N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 56, 24 мг, 0,104 ммоль) в ТГФ (1 мл) обрабатывали гидридом натрия (7 мг, 0,175 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре смесь охлаждали до 0°C и добавляли 8-хлор-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин (Препарат 97, 33 мг, 0,135 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Добавляли водный NaOH (2M, 0,5 мл) и МеОН (0,5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (30 мг, 79%).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 9,47 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,51 (уш.с, 1H), 8,25 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,86 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,87 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,81 минуты МС m/z 367 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,164
Пример 95:
8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(2-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
3
4
4
К раствору 8-хлор-N-(2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 113, 12 мг, 0,034 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (1 мл) добавляли пинаколовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (14 мг, 0,068 ммоль), карбонат цезия (17 мг, 0,051 ммоль) и Pd(PPh) (2 мг, 1,71 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C при микроволновом излучении в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-15% МеОН в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (7 мг, 52%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,16 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,40 (д, J=5,5 Гц, 2H), 7,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,50-7,45 (м, 2H), 7,36 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,05 (уш.с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
22
20
8
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHN [M+H] 397,1884, найдено 397,1878;
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,37 минуты МС m/z 397,05 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,021
Пример 96:
N-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Примера 95, используя 8-хлор-N-(2-этокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин (Препарат 114) и пинаколовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,16 (с, 1H), 8,72 (с, 1Н), 8,60 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,54 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,90 (уш.с, 1H), 7,77 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,38 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,07 (м, 1H), 4,23 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 1,54 (т, J=7,0 Гц, 3H).
23
22
8
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 427,1989, найдено 427,1984.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,66 минуты МС m/z 427,03 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,008
Пример 97:
N-(2-изопропокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Примера 95, используя 8-хлор-N-(2-изопропокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин (Препарат 115) и пинаколовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,16 (с, 1H), 8,73 (с, 1Н), 8,63 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,54 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,92 (уш.с, 1H), 7,76 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,38 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,74 (кв., J=6,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,46 (с, 3H).
24
24
8
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 441,2146, найдено 441,2139.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,75 минуты МС m/z 441,05 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,049
Пример 98:
N-(2-(2-метоксиэтокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Примера 95, используя 8-хлор-N-(2-(2-метоксиэтокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин (Препарат 116) и пинаколовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,16 (с, 1H), 8,71 (с, 1Н), 8,59 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,53 (с, 1Н), 8,45 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,10 (уш.с, 1H), 7,77 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,38 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,32-4,30 (м, 2H), 3,99 (с, 6H), 3,84-3,82 (м, 2H), 3,51 (с, 3Н).
23
24
8
2
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 457,2095, найдено 457,2089.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,45 минуты МС m/z 457,02 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,146
Пример 99:
N8-(циклопропилметил)-N2-(2-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
3
4
К раствору 8-хлор-N-(2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 113, 40 мг, 0,114 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли циклопропанметиламин (0,1 мл, 1,140 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO (20 мл) и EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивали (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (4,2 мг, 10%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,96 (с, 1H), 8,11 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,88 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,62 (с, 1Н), 7,41-7,38 (м, 2H), 7,06 (уш.с, 1H), 6,74 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,51 (уш.т, J=5,5 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,45 (дд, J=7,0, 5,5 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,21 (м, 1H), 0,60 (ддд, J=8,0, 5,5, 5,0 Гц, 2H), 0,37-0,34 (м, 2Н).
22
23
7
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHN [M+H] 386,2088, найдено 386,2083.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,81 минуты МС m/z 386,10 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,008
Пример 100:
N8-циклогексил-N2-(2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Примера 99, используя циклогексиламин.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,95 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,79 (с, 1Н), 7,63 (с, 1H), 7,40-7,38 (м, 2H), 7,04 (уш.с, 1H), 6,72 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,40 (уш.д, J=8,5 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,14-2,09 (м, 2H), 1,81-1,77 (м, 2H), 1,71-1,62 (м, 2H), 1,46-1,28 (м, 4Н).
24
27
7
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHN [M+H] 414,2401, найдено 414,2398.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,03 минуты МС m/z 414,08 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): нет данных
Пример 101:
N8-(циклопропилметил)-N2-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Примера 99, используя 8-хлор-N-(2-этокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин (Препарат 114) и циклопропанметиламин в течение 5 часов. Остаток дополнительно очищали пропусканием через картридж SCX-2, элюируя 100% МеОН - 0,5 М NH в МеОН, для получения указанного в заголовке соединения (2,6 мг, 5%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,99 (с, 1H), 8,57 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,99 (уш.с, 1H), 7,90 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,15 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,77 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,58 (уш.с, 1H), 4,23 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,50 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,56 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,27 (м, 1H), 0,65 (ддд, J=8,0, 5,0, 4,0 Гц, 2H), 0,40 (прибл. Кв., J=5,0 Гц, 2H).
23
25
7
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 416,2193, найдено 416,2185.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,13 минуты МС m/z 416,08 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,049
Пример 102:
N2-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Примера 99, используя 8-хлор-N-(2-этокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин (Препарат 114) и 4-аминотетрагидропиран. Остаток дополнительно очищали пропусканием через картридж SCX-2, элюируя 100% MeOH - 1М NH в МеОН, для получения указанного в заголовке соединения (3 мг, 9%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,99 (с, 1H), 8,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,98 (уш.с, 1H), 7,89 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,16 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,78 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,40 (уш.д, J=8,0 Гц, 1H), 4,37 (уш.с, 1H), 4,24 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,08 (дт, J=11,0, 3,0 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3H), 3,68 (тд, J=11,0, 2,0 Гц, 2H), 2,21-2,17 (м, 2H), 1,76-1,67 (м, 3H), 1,56 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
24
27
7
2
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 446,2299, найдено 446,2299.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,16 минуты МС m/z 446,01 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,010
Пример 103:
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2,6-нафтиридин-3-амин
Способ 6
2
3
К раствору 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-нафтиридин-3-илтрифторметансульфоната (Препарат 90, 7 мг, 0,020 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) добавляли 2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилин (Препарат 19, 5 мг, 0,023 ммоль), карбонат цезия (9 мг, 0,028 ммоль), ксантфос (0,51 мг, 0,879 мкмоль) и Pd(dba) (1 мг, 1,1739 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 часа. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в циклогексане с последующим 10% МеОН в EtOAc. Остаток пропускали через картридж SCX-2, элюируя 100% MeOH с последующим 1М NH в МеОН, для получения указанного в заголовке соединения (2,2 мг, 27%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,05 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,40 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,96 (с, 1Н), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,63-7,62 (м, 2H), 7,51 (дд, J=5,5, 1,0 Гц, 1H), 7,17 (уш.с, 1H), 7,15 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,98 (д, J=1,0 Гц, 6H).
23
21
7
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 412,1880, найдено 412,1876.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,30 минуты МС m/z 412,07 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,012
Пример 104:
N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2,6-нафтиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со Способом 6 (Пример 103), используя 4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксианилин (Препарат 18) в течение 18 часов. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% MeOH в EtOAc.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,09 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,66 (с, 1Н), 7,54 (дд, J=5,5, 1,0 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,94 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 2,48 (с, 3H).
24
23
7
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 426,2037, найдено 426,2029.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,62 минуты МС m/z 426,05 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,007
Пример 105:
N1-циклогексил-N7-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-2,6-нафтиридин-1,7-диамин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со Способом 6 (Пример 103), используя 5-(циклогексиламино)-2,6-нафтиридин-3-илтрифторметансульфонат (Препарат 93) и 2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилин (Препарат 19) в течение 18 часов. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,83 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,87 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,14 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,06-7,04 (м, 2H), 6,98 (с, 1Н), 6,88 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,86 (м, 1H), 3,97 (с, 6H), 2,19-2,14 (м, 4H), 1,82-1,77 (м, 3Н), 1,74-1,67 (м, 3H).
25
28
6
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 429,2397, найдено 429,2394.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,02 минуты МС m/z 429,07 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,056
Пример 106:
N1-(циклопропилметил)-N7-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2,6-нафтиридин-1,7-диамин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со Способом 6 (Пример 103), используя 5-((циклопропилметил)амино)-2,6-нафтиридин-3-илтрифторметансульфонат (Препарат 96) и 2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилин (Препарат 19) в течение 3 часов. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,85 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,62 (с, 1Н), 7,14 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,08 (уш.с, 1H), 7,06 (дд, J=5,5, 2,0 Гц, 1H), 6,93 (т, J=5,5 Гц, 1H), 5,13 (м, 1H), 3,98 (с, 6H), 3,46-3,42 (м, 2H), 1,24-1,18 (м, 2H), 0,63-0,59 (м, 2H).
23
24
6
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 401,2084, найдено 401,2077.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,89 минуты МС m/z 401,06 [М+Н]
MPS1 IC50 (мкМ): 0,082
Пример 107:
N-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-метилпропан-2-сульфонамид
Смесь 8-хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Пример 94, 27 мг, 0,074 ммоль), трет-бутилсульфонамида (13 мг, 0,095 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (2 мг, 2,183 мкмоль), карбоната цезия (34 мг, 0,104 ммоль) и DavePhos (3 мг, 7,61 мкмоль) в 1,4-диоксане (0,7 мл) (дегазированный) перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-90% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (29 мг, 85%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 11,97 (с, 1H), 9,17 (с, 1Н), 8,84 (уш.с, 1H), 8,50 (с, 1Н), 8,16 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,36 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 1,48 (с, 9Н).
22
26
7
3
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNOS [M+H] 468,1812, найдено 468,1808.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,039
Следующие Примеры были получены в соответствии со Способом 5 (Пример 54), выше, с использованием 8-хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Пример 94) и соответствующего амина, как описано. Неочищенные реакционные остатки очищали, как описано выше или в соответствии с одним из следующих способов:
Способ А: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-5% или 0-10% МеОН в ДХМ.
Способ B: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в EtOAc.
Способ C: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в циклогексане, с последующей препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя 10-90% MeOH в воде (0,1% муравьиной кислоты).
Способ D: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексане с последующей второй хроматографией, элюируя или 0-5%, или 0-20% МеОН или в ДХМ, или в EtOAc.
Способ E: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-20% МеОН в ДХМ.
Способ F: Элюирование через колонку SCX-2 с последующей колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в EtOAc.
3
Способ G: Элюирование через колонку SCX-2 с последующей колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 1-10% MeOH/водн. NH (10/1) в ДХМ.
Способ I: Элюирование через колонку SCX-2 с использованием 1М с последующим 7M метанольного аммиака с последующим растиранием с метанолом.
Способ J: Элюирование через колонку SCX-2 с последующей колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% EtOH в ДХМ.
Способ К: Растирание с эфиром.
3
Способ L: Элюирование через колонку SCX с использованием 50% MeOH в хлороформе с последующим 50% хлороформа в 7н NH/MeOH.
Пример№
Название/Структура
Данные
MPS1 IC50(мкМ)
108
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N<sup>8</sup>,N<sup>8</sup>-диметилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000134.jpg" he="22" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,21 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,20-8,13 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,05 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,27 (с, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>20</sub>H<sub>22</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 376,1880, найдено 376,1876.С использованием 2M диметиламина в ТГФ при 100°C в течение 5 часов.
0,016
109
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N<sup>8</sup>-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000135.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,15 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,15 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,90 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,17 (уш.с, 2H), 3,97-3,80 (м, 8H), 3,43 (д, J=5,3 Гц, 2H), 1,25 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 432,2142, найдено 432,2137.С использованием (3-метилоксетан-3-ил)метанамина при 130°C в течение 8 часов и способа очистки B.
0,002
110
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N<sup>8</sup>-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000136.jpg" he="22" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,18 (с, 1H), 8,37 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,14 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,06-6,99 (м, 1H), 6,86 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,03 (д, J=4,8 Гц, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>19</sub>H<sub>20</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 362,1724, найдено 362,1746.С использованием 2M метиламина в ТГФ при 100°C в течение 10 часов.
0,017
111
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N<sup>8</sup>-(оксетан-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000137.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 8,78 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,24 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,99 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,82 (уш.с, 1H), 4,31-4,19 (м, 1H), 4,11 (т, J=11,0 Гц, 1H), 3,99-3,91 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 3,64-3,55 (м, 1H), 3,48-3,40 (м, 1H).МСВР (ESI) m/z рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>22</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 404,1829, найдено 404,1827.С использованием оксетан-3-амина при 130°C в течение 3 часов и способа очистки D.
>1
112
1-((2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-иламино)метил)циклопропанол
<img file="00000138.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,18 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,23-8,09 (м, 2H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,76 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,96 (т, J=5,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,7 Гц, 1H), 5,67 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,63 (д, J=5,4 Гц, 2H), 0,68-0,63 (м, 2H), 0,62-0,58 (м, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 418,1986, найдено 418,1995.С использованием 1-(аминометил)циклопропанола при 130°C в течение 6 часов.
0,005
113
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N<sup>8</sup>-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000139.jpg" he="30" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,18 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,60 (уш.д, J=7,5 Гц, 1H), 4,03 (уш.с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,82 (уш.с, 2H), 2,30 (уш.с, 5H), 2,08-1,95 (уш.м, 2H), 1,76-1,57 (уш.м, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 445,2459, найдено 445,2458.С использованием 1-метилпиперидин-4-амина при 130°C в течение 10 часов и способа очистки E.
0,009
114
2-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-иламино)-2-метилпропан-1-ол
<img file="00000140.jpg" he="27" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,16 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,87 (д, J=5,7 Гц, 1H), 5,38 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,59 (д, J=5,1 Гц, 2H), 1,46 (с, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 420,2142, найдено 420,2146.С использованием чистого 2-амино-2-метилпропан-1-ола при 130°C в течение 36 часов.
0,017
115
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000141.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,18 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,18 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,92 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,33-7,18 (м, 2H), 6,97 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,73 (с, 4H), 4,46 (с, 4H), 3,92 (с, 3H), 3,89 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 430,1986, найдено 430,1990.С использованием 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана оксалата и триэтиламина при 130°С в течение 6 часов и способа очистки B.
0,003
116
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(оксетан-2-илметил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000142.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,20 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,16 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,01 (т, J=5,9 Гц, 1H), 6,91 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,01 (ддд, J=12,2, 7,1, 5,2 Гц, 1H), 4,56 (ддд, J=8,5, 7,3, 5,8 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=9,1, 5,9 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,87-3,78 (м, 1H), 3,71 (дт, J=13,9, 5,0 Гц, 1H), 2,68-2,60 (м, 1H), 2,49-2,43 (м, 1H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 418,1986, найдено 418,1990.С использованием оксетан-2-илметанамина при 130°C в течение 11 часов и способа очистки B.
0,008
117
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N<sup>8</sup>-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000143.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,18 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=5,6, 0,9 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,87-3,83 (м, 1H), 3,78 (тд, J=8,3, 6,8 Гц, 1H), 3,70 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,63-3,52 (м, 2H), 3,34 (с, 1H), 1,92 (ддд, J=12,5, 8,3, 6,8 Гц, 1H), 1,65 (ддд, J=12,2, 8,1, 5,6 Гц, 1H), 1,16 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 446,2299, найдено 446,2321.С использованием (3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метанамина при 135°C в течение 16 часов.
0,003
118
4-(2-((2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)тиоморфолина 1,1-диоксид
<img file="00000144.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,29 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,19 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,92 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 4,31 (с, 4H), 3,89 (с, 6H), 3,17 (с, 4H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup> 466,1656, найдено 466,1647.С использованием тиоморфолина 1,1-диоксида при 135°C в течение 18 часов.
0,011
119
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000145.jpg" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,15 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,26 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,01 (с, 4H), 3,89 (д, J=2,0 Гц, 6H), 3,50 (с, 4H), 1,72 (т, J=5,1 Гц, 4H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 458,2299, найдено 458,2289.С использованием N-метил-2-пирролидинона при 135°C в течение 3 часов и способа очистки D.
0,003
120
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000146.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,17 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,15 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,91-7,86 (м, 2H), 7,83 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,25 (с, 4H), 3,90 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,81 (с, 2H), 3,71 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,14 (т, J=6,9 Гц, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 444,2142, найдено 444,2127.С использованием 6-окса-2-азаспиро[3.4]октана оксалата и триэтиламина при 135°C в течение 2 часов и способа очистки D.
0,003
121
1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)азетидин-3-карбонитрил
<img file="00000147.jpg" he="36" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,21 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,16 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,87 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,07 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,54 (т, J=8,8 Гц, 2H), 4,42-4,32 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,89-3,84 (м, 4H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>21</sub>N<sub>8</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 413,1833, найдено 413,1817.С использованием азетидин-3-карбонитрила гидрохлорида и триэтиламина при 135°C в течение 8 часов.
0,008
122
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-7-азаспиро[4.4]нонан-7-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000148.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,12 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,14 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,86-3,66 (м, 6H), 3,58-3,46 (м, 2H), 1,88-1,78 (м, 4H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 458,2299, найдено 458,2292.С использованием 2-окса-7-азаспиро[4.4]нонана при 135°C в течение 2 часов.
0,003
123
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000149.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,17 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,05-7,94 (м, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,24 (с, 1H), 7,19 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,19-7,12 (м, 1H), 6,98 (с, 1H), 4,09-3,99 (м, 5H), 3,99-3,91 (м, 5H), 3,87-3,77 (м, 2H), 2,84 (т, J=7,4 Гц, 1H), 2,59 (т, J=7,4 Гц, 1H), 2,06-1,94 (м, 2H), 1,90-1,78 (м, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 458,2299, найдено 458,2299.С использованием 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонана при 135°C в течение 24 часов.
0,011
124
N<sup>8</sup>-((3-фтороксетан-3-ил)метил)-N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000150.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,22 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,87 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,49 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,30-7,24 (м, 2H), 7,20 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,97 (с, 2H), 3,62 (с, 6H), 3,44-3,20 (м, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>23</sub>FN<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 436,1892, найдено 436,1887.С использованием (3-фтороксетан-3-ил)метанамина и TFA в 2,2,2-трифторэтаноле при 130°C в течение 7 часов и способа очистки E.
>1
125
рацемический N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N<sup>8</sup>-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)этил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000151.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,18 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,16 (дд, J=33,1, 8,3 Гц, 1Ha), 8,16 (д, J=6,4 Гц, 1Hb), 7,89 (дд, J=7,2, 0,8 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=5,6, 4,7 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=3,6, 1,8 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=5,7, 1,4 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=23,9, 8,6 Гц, 1H), 4,30-4,18 (м, 1H), 3,94 (с, 3Ha), 3,93 (с, 3Hb), 3,88 (с, 3H), 3,86-3,71 (м, 2H), 3,70-3,59 (м, 1H), 3,51-3,43 (м, 1H), 2,60-2,53 (м, 1H), 2,07-1,95 (м, 1H), 1,69 (ддд, J=19,6, 12,2, 7,6 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,5 Гц, 3Ha), 1,22 (д, J=6,5 Гц, 3Hb).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 446,2299, найдено 446,2288.С использованием рацемического 1-(тетрагидрофуран-3-ил)этанамина при 135°C в течение 24 часов.
0,003
126
2-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-иламино)этанол
<img file="00000152.jpg" he="34" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,92 (с, 1H), 8,34 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,07 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,76 (д, J=5,8 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,87 (дд, J=5,8, 4,9 Гц, 2H), 3,67 (дд, J=5,8, 4,9 Гц, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>20</sub>H<sub>22</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 392,1819, найдено: 392,1819.С использованием этаноламина при 130°C в течение 5 часов и способа очистки F.
0,011
127
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N<sup>8</sup>-(2-метоксиэтил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000153.jpg" he="34" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,98 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,70 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,13 (м, 2H), 6,81 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,71 (с, 4H), 3,49 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 406,1986, найдено: 406,1979.С использованием 2-метоксиэтиламина при 130°C в течение 5 часов и способа очистки F.
0,008
128
рацемический 1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-иламино)пропан-2-ол
<img file="00000154.jpg" he="35" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,98 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,69 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,80 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,04-4,14 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,70 (дд, J=13,5, 3,6 Гц, 1H), 3,37 (дд, J=13,5, 7,6 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,2 Гц, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 406,1986, найдено 406,1978.С использованием рацемического 1-аминопропан-2-ола при 130°C в течение 5 часов и способа очистки F.
0,008
129
рацемический 2-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-иламино)пропан-1-ол
<img file="00000155.jpg" he="34" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,92 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,86 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,07 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,75 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,22 (кв.т, J=6,6, 4,5 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,78 (дд, J=10,9, 4,5 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=10,9, 4,5 Гц, 1H), 1,37 (д, J=6,6 Гц, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 406,1986, найдено 406,1976.С использованием DL-аланинола и триэтиламина при 130°C в течение 1,5 часов.
0,007
130
2-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-иламино)пропан-1,3-диол
<img file="00000156.jpg" he="44" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 9,07 (с, 1H), 8,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,96 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,20 (квинт., J=5,2 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,89 (дд, J=11,0, 5,2 Гц, 2H), 3,83 (дд, J=11,0, 5,2 Гц, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>24</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup> 422,1935, найдено 422,1929.С использованием 2-аминопропан-1,3-диола и триэтиламина в DMA при 130°C в течение 4 часов и способа очистки G.
0,004
131
3-метокси-2-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-иламино)пропан-1-ол
<img file="00000157.jpg" he="46" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 9,04 (с, 1H), 8,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,94 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,17-7,20 (м, 2H), 6,86 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,31 (тт, J=5,6, 4,4 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,88 (дд, J=10,9, 4,4 Гц, 1H), 3,75-3,81 (м, 2H), 3,66 (дд, J=9,4, 5,6 Гц, 1H), 3,48 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup> 436,2092, найдено 436,2085.С использованием 2-амино-3-метоксипропан-1-ола и триэтиламина при 130°C в течение 5 часов с последующим способом очистки F.
0,004
132
(3-((2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-иламино)метил)оксетан-3-ил)метанол
<img file="00000158.jpg" he="40" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 8,75 (с, 1H), 8,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,08 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,75 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,68 (с, 2H), 3,40 (с, 2H), 3,34 (с, 4H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup> 448,2092, найдено 448,2086.С использованием (3-(аминометил)оксетан-3-ил)метанола при 130°C в течение 3 часов и способа очистки I.
>1
133
(1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)пирролидин-3-ил)метанол
<img file="00000159.jpg" he="43" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,94 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,94 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,76 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,61 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,75 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,21 (дд, J=11,7, 7,4 Гц, 1H), 4,14 (ддд, J=11,9, 7,9, 4,2 Гц, 1H), 3,98-4,05 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,89 (дд, J=11,7, 7,4 Гц, 1H), 3,76 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,52-2,63 (м, 1H), 2,16 (дтд, J=11,8, 7,0, 4,2 Гц, 1H), 1,97 (уш.с, 1H), 1,82 (дкв., J=11,8, 7,9 Гц, 1H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 432,2142, найдено 432,2150.С использованием пирролидин-3-илметанола и триэтиламина при 130°C в течение 4,5 часов и способа очистки J.
0,003
134
(1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)пиперидин-3-ил)метанол
<img file="00000160.jpg" he="47" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,04 (с, 1H), 8,65 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,00 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,12-4,21 (м, 1H), 3,97-4,09 (м, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,56-3,71 (м, 3H), 3,61 (уш.с, 1H), 2,14-2,23 (м, 1H), 2,00 (ддт, J=12,4, 8,2, 4,4 Гц, 1H), 1,65-1,88 (м, 2H), 1,43-1,52 (м, 1H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 446,2299, найдено 446,2303.С использованием пиперидин-3-илметанола и триэтиламина при 130°C в течение 4,5 часов и способа очистки J.
0,004
135
(4-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)морфолин-2-ил)метанол
<img file="00000161.jpg" he="47" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,07 (с, 1H), 8,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,07 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,79 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,68 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,08 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,56-4,65 (м, 2H), 4,17 (ддд, J=11,4, 3,4, 1,7 Гц, 1H), 4,06-4,13 (м, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,67-3,81 (м, 2H), 3,22 (ддд, J=12,8, 11,4, 3,4 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=12,5, 10,4 Гц, 1H), 2,20 (д, J=6,5 Гц, 1H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup> 448,2092, найдено 448,2098.С использованием морфолин-2-илметанола и триэтиламина при 130°C в течение 4,5 часов и способа очистки J.
0,004
136
6-циклопропил-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000162.jpg" he="39" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,90 (с, 1H), 8,29 (уш.д, J=7,25 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,12 (дд, J=1,89, 8,20 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,75 (м, 2H), 4,68 (м, 2H), 4,30 (уш.с, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,95 (уш., 2H), 2,26 (т, J=6,62 Гц, 2H), 1,98 (уш.с, 1H), 1,07 (уш.с, 2H), 0,89 (уш.с, 2H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>27</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 484,2456, найдено 484,2453.С использованием 8-хлор-6-циклопропил-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 125) и 2-окса-6-азаспиро[3.4]октана при 130°C в течение 3 часов и способа очистки K.
0,093
137
рацемический N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-метилморфолино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000163.jpg" he="40" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,06 (с, 1H), 8,6 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,07 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,13 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,59 (д, J=12 Гц, 2H), 4,16-4,1 (м, 3H), 4 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,18-3,16 (м, 1H), 2,81-2,79 (м, 1H), 1,26 (д, J=6,3 Гц, 3H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>25</sub>N<sub>7</sub>NaO<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 454,1962, найдено 454,1956.С использованием рацемического 2-метилморфолина гидрохлорида с триэтиламином при 135°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,007
138
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(4-метоксипиперидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000164.jpg" he="47" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>); δ 9,04 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,05 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,17 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,44-4,42 (м, 2H), 4 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,52-3,5 (м, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,39-3,41 (м, 2H), 2,2-2,18 (м, 2H), 1,92-1,9 (м, 2H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 446,2299, найдено 446,229.С использованием 4-метоксипиперидина гидрохлорида с триэтиламином при 135°C в течение 18 часов и способа очистки L.
0,008
139
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000165.jpg" he="49" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,08 (с, 1H), 8,48 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,06 (д, J=5,4 Гц, 1H), 1H), 7,99 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,09 (дд, J=5,4, 1,8 Гц, 2H), 7,05 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,08 (уш.с, 2H), 4 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,51 (т, J=5 Гц, 2H), 2,86 (с, 3H), 2,39-2,37 (м, 1H), 2,06-2,04 (м, 1H), 1,61 (уш.с, 2H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>N<sub>8</sub>O<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup> 495,1921, найдено 495,1914.С использованием 1-(метилсульфонил)пиперазина при 135°C в течение 18 часов и способа очистки L.
0,006
140
1-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)пиперидин-4-карбонитрил
<img file="00000166.jpg" he="45" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,05 (с, 1H), 8,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,05 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,14 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,27-4,24 (м, 2H), 4 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,67 (уш.с, 2H), 2,95-2,93 (м, 1H), 2,23-2,17 (м, 4H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>25</sub>N<sub>8</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 441,2146, найдено 441,2138.С использованием 4-цианопиперидина при 135°C в течение 18 часов и способа очистки L.
0,004
Примеры 141 и 142:
2
8
2
8
(S)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин и (R)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
Указанные в заголовке соединения были разделены с помощью препаративной ВЭЖХ (chiralpak IA 90/10 MeCN/IPA (0,1% диэтиламин)) из рацемического N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамина (Пример 117).
2
8
Пример 141: (S)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,35 минуты МС m/z 446 [М+Н], 99% ее
MPS1 IC50 (мкМ): 0,003
2
8
Пример 142: (R)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,36 минуты МС m/z 446 [М+Н], 97% ее
MPS1 IC50 (мкМ): 0,003
Пример 143:
(±)-N-(2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фениламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
Смесь 8-хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Пример 94, 27 мг, 0,074 ммоль), (±)-2-метил-2-пропансульфинамида (12 мг, 0,099 ммоль), ацетата палладия(II) (1 мг, 4,44 мкмоль), карбоната цезия (48 мг, 0,147 ммоль) и ксантфос (5 мг, 8,64 мкмоль) в 1,4-диоксане (0,7 мл) (дегазированный) перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-90% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (14 мг, 42%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,35 (с, 1H), 9,01 (с, 1Н), 8,19 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,98 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,95-7,91 (м, 2H), 7,36 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 1,27 (с, 9Н).
22
26
7
2
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNOS [M+H] 452,1863, найдено 452,1856.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,005
Пример 144:
8-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Примера 91, используя 8-хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин (Пример 94) и 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,14 (с, 1H), 8,8 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,46 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,42 (д, J=5,3, 1H), 7,17-7,13 (м, 2H), 7,03 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,53 (кв., J=2,7 Гц, 2H), 4,07 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 2,9-2,88 (м, 2H).
23
23
6
2
+
МСВР (ESI) рассчитано для CHNO [M+H] 415,1877, найдено 415,1875.
MPS1 IC50 (мкМ): 0,005
Следующие Примеры были получены в соответствии со Способом 5 (Пример 54), выше, с использованием 8-хлор-N-(4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 117) и соответствующего амина, как описано. Неочищенные реакционные остатки очищали, как описано или в соответствии c одним из следующих способов:
Способ А: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ или EtOAc.
Способ B: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-90% EtOAc в циклогексане.
Пример№
Название/Структура
Данные
MPS1 IC50(мкМ)
145
N-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000169.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,15 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,86-7,76 (м, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,07 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,49 (с, 4H), 4,12 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,73 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,14 (т, J=6,9 Гц, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 458,2299, найдено 458,229.С использованием 2-окса-6-азаспиро[3.4]октана при 130°C в течение 7 часов и способа очистки A.
0,002
146
N<sup>2</sup>-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N<sup>8</sup>-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000170.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,15 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,03 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,90 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,89 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,35 (уш.с, J=5,7 Гц, 1H), 4,15 (уш.с, 2H), 3,88 (уш.с, 4H), 3,80 (с, 3H), 3,41 (д, J=5,3 Гц, 2H), 2,40 (с, 3H), 1,23 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 446,2299, найдено 446,2284.С использованием (3-метилоксетан-3-ил)метанамина при 130°C в течение 8 часов и способа очистки A.
0,004
147
N<sup>2</sup>-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N<sup>8</sup>-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000171.jpg" he="31" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,19 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,08 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,67 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,56 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,21 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,19 (с, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 448,2455, найдено 448,2447.С использованием 2-метокси-2-метилпропан-1-амина при 130°C и способа очистки B.
0,002
148
N<sup>2</sup>-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N<sup>8</sup>-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000172.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,19 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,07 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,86 (тд, J=8,3, 5,6 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,77 (тд, J=8,3, 6,9 Гц, 1H), 3,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,57 (кв.д, J=13,1, 6,0 Гц, 2H), 3,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,41 (с, 3H), 1,92 (ддд, J=12,2, 8,3, 6,8 Гц, 1H), 1,65 (ддд, J=12,2, 8,1, 5,5 Гц, 1H), 1,15 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 460,2455, найдено 460,2445.С использованием (3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метанамина при 135°C в течение 24 часов и способа очистки B.
0,003
Пример 149:
2
8
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-5-метил-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
3
2
Раствор N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 56, 35 мг, 0,151 ммоль) в ТГФ (1 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% масс./масс., 8 мг, 0,200 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре смесь охлаждали до 0°С и добавляли 8-хлор-5-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин (Препарат 184, 42 мг, 0,163 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Добавляли водный раствор 2М NaOH (1 мл) и MeOH (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа перед концентрированием в вакууме. Остаток распределяли между ДХМ и водой. Водный слой экстрагировали ДХМ, и объединенные органические слои высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-75% EtOAc в циклогексане, для получения промежуточного соединения, которое объединяли с 2,2-диметилпропан-1-амином (110 мкл, 0,934 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (0,7 мл) и перемешивали при 130°C в течение 13 часов. Добавляли дополнительное количество 2,2-диметилпропан-1-амина (55 мкл, 0,47 ммоль) и смесь нагревали до 130°С в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (от 40% до 100% МеОН в HO (0,1% муравьиной кислоты)) для получения указанного в заголовке соединения (20 мг, 50%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,26 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,19-8,10 (м, 2H), 7,88 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,52 (т, J=6,2 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,35 (с, 2H), 2,38 (д, J=1,2 Гц, 3Н), 0,98 (с, 9Н).
24
30
7
+
МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для CHNO [M+H] 432,2506, найдено 432,2497.
MPS1 IC50 (мкM): 0,034
Следующие Примеры были получены в соответствии со Способом 5 (Пример 54), выше, с использованием соответствующего хлорпиридо[3,4-d]пиримидина и соответствующего амина, как описано. Неочищенные реакционные остатки очищали, как описано или в соответствии c одним из следующих способов:
Способ А: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ или EtOAc.
Способ B: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-90% EtOAc в циклогексане.
Способ C: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в циклогексане.
3
Способ D: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в EtOAc с последующим элюированием через картридж SCX-2 с использованием 1М NH в МеОН.
3
Способ E: Элюирование через колонку SCX-2 с использованием 1М NH в МеОН.
3
Способ F: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в ДХМ с последующим элюированием через картридж SCX-2 с использованием 1М NH в MeOH с последующей колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% MeOH в EtOAc.
Пример№
Название/Структура
Данные
MPS1 IC50(мкМ)
150
N<sup>8</sup>-(2-метокси-2-метилпропил)-N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000174.jpg" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,34 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,62 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,44 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,60 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,54 (д, J=5,5 Гц, 2H), 3,21 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,19 (с, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 449,2408, найдено 449,2408.С использованием 8-хлор-N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 118) и 2-метокси-2-метилпропан-1-амина при 135°C в течение 18 часов и способа очистки A.
0,003
151
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метил-N<sup>8</sup>-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000175.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,33 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,46 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,61 (уш.с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,37 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,40 (д, J=1,1 Гц, 3H), 0,98 (с, 9H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 433,2459, найдено 433,2446.С использованием 8-хлор-N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 118) и 2,2-диметилпропан-1-амина при 135°C в течение 18 часов и способа очистки A.
0,002
152
N<sup>2</sup>-(4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N<sup>8</sup>-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000176.jpg" he="31" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,18 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,22 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,77 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,67 (т, J=5,5 Гц, 1H), 4,17 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,56 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,22 (с, 3H), 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,20 (с, 6H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 448,2455, найдено 448,2461.С использованием 8-хлор-N-(4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 119) и 2-метокси-2-метилпропан-1-амина при 130°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,007
153
(3-метокси-4-(8-(неопентиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-иламино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000177.jpg" he="30" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,24 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,74 (т, J=6,2 Гц, 1H), 4,51 (уш.с, 1H), 4,33-4,21 (уш.м, 2H), 4,18 (уш.с, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,86 (уш.с, 1H), 3,40 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,24 (с, 3H), 0,99 (с, 9H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>31</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup> 451,2452, найдено 451,2458.С использованием (4-(8-хлорпиридо[3,4-d]пиримидин-2-иламино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанона (Препарат 120) и 2,2-диметилпропан-1-амина при 130°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,004
154
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)фенил)-N<sup>8</sup>-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000178.jpg" he="34" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,17 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,99 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,8 Гц, 2H), 6,83 (т, J=6,1 Гц, 1H), 4,02-3,91 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,85 (тд, J=8,5, 5,8 Гц, 1H), 3,77 (тд, J=8,3, 6,8 Гц, 1H), 3,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,61-3,51 (м, 2H), 3,49-3,42 (м, 2H), 3,38-3,30 (м, 1H), 2,84-2,73 (м, 1H), 1,90 (ддд, J=12,3, 8,3, 6,8 Гц, 1H), 1,77-1,69 (м, 4H), 1,65 (ддд, J=12,2, 8,1, 5,7 Гц, 1H), 1,15 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>31</sub>N<sub>5</sub>NaO<sub>3</sub> [M+Na]<sup>+</sup> 472,2319, найдено 472,2315.С использованием 8-хлор-N-(2-метокси-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 123) и (3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метанамина при 130°C в течение 18 часов и способа очистки C.
0,007
155
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метил-N<sup>8</sup>-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000179.jpg" he="34" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,32 (с, 1H), 8,68 (уш.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,19 (уш.д, J=8,1 Гц, 1H), 7,64 (уш.с, 1H), 7,40 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 4,90 (уш.т, J=5,3 Гц, 1H), 4,16 (уш.д, J=8,7 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,89 (уш.с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,42 (д, J=5,0 Гц, 2H), 2,40 (д, J=1,1 Гц, 3H), 1,24 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>27</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 447,2251, найдено 447,2250.С использованием 8-хлор-N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 118) и (3-метилоксетан-3-ил)метанамина при 130°C в течение 36 часов и способа очистки A.
0,004
156
N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метил-N<sup>8</sup>-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000180.jpg" he="35" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,34 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,88 (уш.с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,86 (тд, J=8,4, 5,5 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,76 (тд, J=8,4, 7,0 Гц, 1H), 3,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,59 (дд, J=13,1, 6,5 Гц, 1H), 3,52 (дд, J=13,1, 5,6 Гц, 1H), 3,36 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,93 (ддд, J=12,3, 8,3, 6,9 Гц, 1H), 1,65 (ддд, J=12,3, 8,1, 5,5 Гц, 1H), 1,15 (с, 3H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 461,2408, найдено 461,2411.С использованием 8-хлор-N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 118) и (3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метанамина при 130°C в течение 36 часов и способа очистки A.
0,005
157
N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метил-8-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000181.jpg" he="35" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,34 (с, 1H), 8,70 (уш.с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,41 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 4,25 (с, 4H), 3,94 (с, 3H), 3,81 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,71 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,42 (д, J=1,1 Гц, 3H), 2,14 (т, J=6,9 Гц, 2H).МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>27</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 459,2251, найдено 459,2247.С использованием 8-хлор-N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 118) и 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан оксалата и триэтиламина при 130°C в течение 36 часов и способа очистки A.
0,006
158
N2-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000182.jpg" he="30" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,03 (с, 1H), 8,63 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,5 и 2,0 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,72 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 3,63 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,44 (д, J=1,0 Гц, 3H), 1,32 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>32</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+ </sup>462,2612, найдено 462,2605.С использованием 8-хлор-N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 121) и 2-метокси-2-метилпропиламина при 135°C в течение 24 часов и способа очистки D.
0,003
159
N-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000183.jpg" he="43" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,06 (с, 1H), 7,99-7,97 (м, 2H), 7,84 (прибл. с, 1H), 7,80 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,24-7,22 (м, 2H), 6,89 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,66 (кв., J=7,0 Гц, 4H), 4,29 (уш.с, 2H), 4,23 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,86 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,25 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>28</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+ </sup>458,2299, найдено 458,2294.С использованием 8-хлор-N-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 122) и 2-окса-6-азаспиро[3.4]октана с триэтиламином и способа очистки E.
0,005
160
N-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метил-8-(6-окса-2-азаспиро[3.4]октан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000184.jpg" he="37" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, Ацетон-d<sub>6</sub>): δ 9,11 (с, 1H), 8,62 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,06 (уш.с, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,42 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 4,46 (уш.с, 4H), 4,33 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,82 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,27 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,54 (т, J=7,0 Гц, 3H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+ </sup>473,2408, найдено 473,2409.С использованием 8-хлор-N-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Препарат 124) и 6-окса-2-азаспиро[3.4]октана с триэтиламином и способа очистки F.
0,003
Пример 161:
8
2
N-(2-метокси-2-метилпропил)-N-(2-метокси-6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
Способ 7
2
4
Гидрид натрия (3,4 мг, 0,086 ммоль) добавляли к суспензии N-(2-метокси-6-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)формамида (Препарат 126, 20 мг, 0,086 ммоль) в ДМФ (815 мкл) при 0°С. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре раствор охлаждали до 0°C и добавляли N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 173, 29,2 мг, 0,094 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли 2М водный раствор NaOH (0,25 мл) и МеОН (0,25 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между ДХМ и водой. Водный слой экстрагировали ДХМ, и объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке силикагеля Biotage, элюируя ДХМ/EtOAc (от 80/20 до 67/33) с последующим элюированием через колонку SCX-2 с использованием смеси ДХМ и 1 М аммиака в MeOH, для получения указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (22 мг, 59%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,05 (с, 1H), 9,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,09-8,12 (м, 2H), 7,95 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,78-6,82 (м, 2H), 4,55 (с, 3H), 4,18 (с, 3H), 3,66 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,39 (с, 3H), 1,34 (с, 6H).
20
25
10
2
+
МСВР (ESI) рассчитано для CHNO [М+Н] 437,2156, найдено 437,2154.
MPS1 IC50 (мкM): 0,031
Следующие Примеры были получены в соответствии со Способом 7 (Пример 161), выше, с использованием соответствующего пиридо[3,4-d]пиримидина и формамида, как описано, или в ДМФ, или в ТГФ. Неочищенные реакционные остатки очищали, как описано или в соответствии c одним из следующих способов:
Способ А: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 1-10% EtOH в ДХМ, с последующей препаративной ВЭЖХ, элюируя водой/MeOH (от 90/10 до 0/100, содержащей 0,1% муравьиной кислоты).
Способ B: Препаративная ВЭЖХ, элюируя водой/MeOH (от 60/40 до 0/100, содержащей 0,1% муравьиной кислоты), с последующей хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя 1:1 ДХМ:EtOAc с последующим 3-5% EtOH в ДХМ.
Способ C: Препаративная ВЭЖХ, элюируя водой/MeOH (от 60/40 до 0/100, содержащей 0,1% муравьиной кислоты).
3
Способ D: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в циклогексане с последующим элюированием через колонку SCX с использованием 1М NH в MeOH, с последующей колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ или 0-40% EtOAc в циклогексане.
3
Способ E: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-15% MeOH в EtOAc с последующим элюированием через колонку SCX с использованием 0,7М NH в МеОН.
3
Способ F: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в циклогексане с последующим элюированием через колонку SCX с использованием 0,7М NH в МеОН.
Способ G: Обращенно-фазовая хроматография, элюируя 0-50% MeCN в воде, с последующей колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в циклогексане или 0-10% МеОН в ДХМ.
Способ H: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 20-60% EtOAc в циклогексане, с последующей обращенно-фазовой хроматографией, элюируя 0-75% MeCN в воде.
Способ I: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 20-100% EtOAc в циклогексане
Пример№
Название/Структура
Данные
MPS1 IC50(мкМ)
162
N<sup>2</sup>-(6-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-N<sup>8</sup>-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000186.jpg" he="35" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,00 (с, 1H), 8,84 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,90-7,93 (м, 2H), 7,25 (с, 1H), 7,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81 (т, J=5,3 Гц, 1H), 6,77 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,66 (д, J=5,3 Гц, 2H), 3,38 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 1,34 (с, 3H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 449,2408, найдено 449,2399.С использованием N-(6-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)формамида (Препарат 130) и N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и способа очистки A
0,003
163
N<sup>8</sup>-(2-метокси-2-метилпропил)-N<sup>2</sup>-(2-метокси-4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000187.jpg" he="35" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,05 (с, 1H), 8,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,94 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,84 (т, J=5,1 Гц, 1H), 6,80 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,25 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,68 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,36 (с, 3H), 1,34 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>26</sub>N<sub>9</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 436,2204, найдено 436,2195.С использованием N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил)формамида (Препарат 131) и N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173).
0,002
164
N<sup>2</sup>-(6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-N<sup>8</sup>-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000188.jpg" he="37" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,99 (с, 1H), 8,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,89-7,91 (м, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,77 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,13 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,67 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,37 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 1,33 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup> 449,2408, найдено 449,2408.С использованием N-(6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)формамида (Препарат 132) и N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и способа очистки B.
0,003
165
N<sup>2</sup>-(6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)-N<sup>8</sup>-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000189.jpg" he="35" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,98 (с, 1H), 8,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,87-7,90 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,81 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,12 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,67 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,38 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 1,34 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 449,2408, найдено 449,2404.С использованием N-(6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)формамида (Препарат 133) и N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и способа очистки C.
0,003
166
N<sup>8</sup>-(2-Метокси-2-метилпропил)-N<sup>2</sup>-(2-метокси-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000190.jpg" he="35" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,05 (с, 1H), 8,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,94 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,80 (м, 2H), 4,47 (с, 3H), 4,16 (с, 3H), 3,68 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,38 (с, 3H), 1,35 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>26</sub>N<sub>9</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 436,2204, найдено 436,2210.С использованием N-(2-метокси-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)формамида (Препарат 134) и N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и способа очистки C.
0,003
167
N<sup>8</sup>-(2-метокси-2-метилпропил)-N<sup>2</sup>-(2-метокси-6-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000191.jpg" he="35" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,01 (с, 1H), 8,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,92 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,82 (т, J=5,2 Гц, 1H), 6,78 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,28 (с, 3H), 4,18 (с, 3H), 3,67 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,39 (с, 3H), 1,35 (с, 3H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>26</sub>N<sub>9</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 436,2204, найдено 436,2209.С использованием N-(2-метокси-6-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)формамида (Препарат 135) и N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и способа очистки C.
0,023
168
N2-(2-этил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000192.jpg" he="31" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,04 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,62-7,59 (м, 2H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,85 (уш.д, J=7,0 Гц, 1H), 3,96 (3H, с), 3,29 (2H, с), 2,75 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,97 (9H, с).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7 </sub>[M+H]<sup>+</sup> 416,2557, найдено 416,2540.С использованием N-(2-этил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 136) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 47) и способа очистки D.
0,027
169
N2-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(трифторметокси)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000193.jpg" he="37" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,20 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,85 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,72 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,56 (прибл. с, 1H), 6,86 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,37 (с, 2H), 1,04 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>25</sub>F<sub>3</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 472,2067, найдено 472,2054.С использованием N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(трифторметокси)фенил)формамида (Препарат 137) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 47) и способа очистки D.
0,048
170
N2-(2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000194.jpg" he="42" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,02 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,83-3,76 (м, 6H), 3,38 (с, 2H), 2,94-2,84 (м, 4H), 2,77 (дт, J=12,0, 1,5 Гц, 3H), 2,14 (уш.д, J=12,0 Гц, 2H), 1,78-1,70 (м, 2H), 1,07 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>28</sub>H<sub>40</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 506,3238, найдено 506,3232.С использованием N-(2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)фенил)формамида (Препарат 138) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 47) и способа очистки E.
0,004
171
N2-(2-метокси-4-(пиперидин-1-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000195.jpg" he="30" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,02 (с, 1H), 8,09 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,37 (с, 2H), 3,15 (прибл. т, J=5,0 Гц, 4H), 1,77 (прибл. квинт., J=5,0 Гц, 4H), 1,65-1,61 (м, 2H), 1,07 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>33</sub>N<sub>6</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 421,271, найдено 421,2722.С использованием N-(2-метокси-4-(пиперидин-1-ил)фенил)формамида (Препарат 139) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 47) и способа очистки F.
0,065
172
(1-(3-метокси-4-((8-(неопентиламино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)пиперидин-4-ил)(морфолино)метанон
<img file="00000196.jpg" he="50" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,01 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,73-3,65 (м, 8H), 3,63-3,60 (м, 2H), 3,37 (с, 2H), 2,83-2,78 (м, 3H), 1,95-1,90 (м, 2H), 1,87-1,84 (м, 2H), 1,07 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>29</sub>H<sub>40</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup> 534,3187, найдено 534,3182.С использованием N-(2-метокси-4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-1-ил)фенил)формамида (Препарат 140) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 47) и способа очистки E.
0,012
173
N2-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000197.jpg" he="33" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): 9,01 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,37 (уш.с, 2H), 3,22 (прибл. т, J=5,5 Гц, 4H), 2,67 (прибл. т, J=5,5 Гц, 4H), 2,38 (с, 3H), 1,07 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>34</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 436,2819, найдено 436,2815.С использованием N-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)формамида (Препарат 141) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 47) и способа очистки G.
0,004
174
N2-(2-хлор-4-морфолинофенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000198.jpg" he="30" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,03 (с, 1H), 7,81 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=9,5, 3,0 Гц, 1H), 6,82 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,86 (прибл. т, J=5,0 Гц, 4H), 3,33 (с, 2H), 3,17 (прибл. т, J=5,0 Гц, 4H), 1,01 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>28</sub>ClN<sub>6</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 427,2008, найдено 427,2001.С использованием N-(2-хлор-4-морфолинофенил)формамида (Препарат 142) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 47) и способа очистки H.
0,010
175
N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000199.jpg" he="31" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,15 (с, 1H), 8,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 7,77 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,44 (с, 2H), 1,10 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>27</sub>N<sub>8</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 419,2302, найдено 419,2288.С использованием N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)формамида (Препарат 221) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 47) и способа очистки G.
0,002
176
N2-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000200.jpg" he="39" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): 9,02 (с, 1H), 8,14 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,82 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,42-3,40 (м, 4H), 3,37 (с, 2H), 3,29-3,27 (м, 4H), 2,92 (с, 3H), 1,07 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>34</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+ </sup>500,2438, найдено 500,2423.С использованием N-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)формамида (Препарат 143) и 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 47) и способа очистки I.
0,003
177
N2-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000201.jpg" he="29" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,02 (с, 1H), 8,57 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,5 и 2,0 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,70 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,61 (с, 3H), 3,45 (с, 2H), 2,45 (с, 3H), 2,44 (д, J=1,0 Гц, 3H), 1,09 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>32</sub>N<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+ </sup>446,2663, найдено 446,2648.С использованием N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)формамида (Препарат 55) и 6-метил-2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 54) и способа очистки E.
0,005
178
N-(4-хлор-2-метоксифенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000202.jpg" he="34" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,99 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 6,99 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,81 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,73 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,69 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,3 (с, 2H), 4 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 2,31 (т, J=6,9 Гц, 2H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>20</sub>H<sub>21</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 398,1378, найдено 398,1375.С использованием N-(4-хлор-2-метоксифенил)формамида и 6-(2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октана (Препарат 220) и способа очистки F.
0,024
Пример 179:
N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
Способ 8
2
3
4
3
К раствору 6-метил-2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 54, 40 мг, 0,130 ммоль) в ДМСО (7 мл) добавляли N-(2-метокси-4-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)формамид (Препарат 221, 36 мг, 0,156 ммоль) и CsCO (85 мг, 0,259 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (40 мл) и водой (40 мл). Водный слой повторно экстрагировали ДХМ (40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), высушивали (МgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью элюирования через колонку SCX-2, используя 1М NH в МеОН, для получения указанного в заголовке соединения (6,7 мг, 48%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,05 (с, 1H), 8,75 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,71 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 2,44 (прибл. с, 3H), 1,10 (с, 9Н).
23
29
8
+
МСВР (ESI) рассчитано для CHNO [M+H] 433,2459, найдено 433,2447.
MPS1 IC50 (мкM): 0,002
3
Следующие Примеры были получены в соответствии со Способом 8 (Пример 179), выше, с использованием соответствующего пиридо[3,4-d]пиримидина и формамида или анилина, как описано. Неочищенные реакционные остатки очищали, как описано или в соответствии c одним из следующих способов, и в случае необходимости остаток элюировали через колонку SCX-2 с использованием 1М или 7M NH в МеОН.
Способ А: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в EtOAc.
Способ B: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ.
Способ C: Колоночная хроматография на силикагеле, элюируя 0-10% MeOH в ДХМ, с последующей обращенно-фазовой хроматографией, элюируя MeOH/водой.
Способ D: Препаративная ТСХ, элюируя 3% МеОН в EtOAc/ДХМ 1/1 или 6% МеОН в EtOAc.
3
Способ E: Элюирование через колонку SCX-2 с использованием 50% MeOH в хлороформе с последующим 50% хлороформа в 7н NH/MeOH.
Пример №
Название/Структура
Данные
MPS1 IC50(мкМ)
180
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000204.jpg" he="33" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ацетон-d6): δ 9,11 (с, 1H), 8,81 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,21 (уш.с, 1H), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,81 (уш.с, 1H), 6,75 (д, J=0,5 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,66 (д, J=5,0 Гц, 2H), 3,36 (с, 3H), 2,42 (д, J=0,5 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+ </sup>449,2408, найдено 449,2404.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 172) и N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)формамида (Препарат 221) при 120°C в течение 18 часов.
0,003
181
N2-(2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000205.jpg" he="28" wi="48" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,02 (с, 1H), 8,57 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,70 (д, J=0,5 Гц, 1H), 4,21 (т, J=5,5 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,52 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,45 (с, 2H), 3,25 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,44 (д, J=0,5 Гц, 3H), 1,09 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>27</sub>H<sub>36</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+ </sup>490,2925, найдено 490,2921.С использованием 6-метил-2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 54) и N-(2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)формамида (Препарат 144) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки A.
0,0194
182
N2-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000206.jpg" he="34" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, Ацетон-d6): δ 9,11 (с, 1H), 8,80 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,21 (уш.с, 1H), 7,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,74 (д, J=0,5 Гц, 1H), 4,35 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,51 (с, 2H), 2,41 (д, J=0,5 Гц, 3H), 1,55 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,08 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>31</sub>N<sub>8</sub>O [M+H]<sup>+ </sup>447,2615, найдено 447,2629.С использованием 6-метил-2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 54) и N-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)формамида (Препарат 150) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,003
183
N2-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)-6-метил-N8-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000207.jpg" he="35" wi="53" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 8,92 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,60 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,41-3,40 (м, 4H), 3,39 (с, 2H), 3,28-3,26 (м, 4H), 2,91 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,07 (с, 9H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>36</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+ </sup>514,2595, найдено 514,2613.С использованием 6-метил-2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 54) и N-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)формамида (Препарат 143) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,016
184
(4-(3-метокси-4-((8-((2-метокси-2-метилпропил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол
<img file="00000208.jpg" he="29" wi="50" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,10 (с, 1H), 8,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,75 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,76 (с, 2H), 4,03 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 1,33 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+ </sup>465,2433, найдено 465,2426.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и (4-(4-формамидо-3-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метилформиата (Препарат 145) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,002
185
(4-(3-метокси-4-((8-(((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол
<img file="00000209.jpg" he="32" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,10 (с, 1H), 8,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,75 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,96-3,86 (м, 3H), 3,65 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,58 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,53 (д, J=8,5 Гц, 3H), 2,06 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 1,29 (с, 3H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+ </sup>476,2405, найдено 476,2398.С использованием 2-(метилсульфонил)-N-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 174) и (4-(4-формамидо-3-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метилформиата (Препарат 145) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,001
186
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000210.jpg" he="28" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,12 (с, 1H), 8,60 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,89 (с, 1H), 4,23 (т, J=5,5 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 3,53 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 1,32 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>26</sub>H<sub>34</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+ </sup>492,2718, найдено 492,2714.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и N-(2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)формамида (Препарат 144) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,004
187
N2-(2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000211.jpg" he="32" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,11 (с, 1H), 8,62 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,77 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 4,23 (т, J=5,5 Гц, 2H), 4,05 (тд, J=8,5, 5,5 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,91-3,87 (м, 3H), 3,66 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,57 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,53 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,26 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 2,06 (м, 1H), 1,83 (м, 1H), 1,29 (с, 3H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>27</sub>H<sub>34</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3 </sub>[M+H]<sup>+ </sup>504,2718, найдено 504,2717.С использованием 2-(метилсульфонил)-N-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 174) и N-(2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)формамида (Препарат 144) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки A.
0,002
188
N2-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000212.jpg" he="34" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,16 (с, 1H), 8,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,80 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,41 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,32 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,62 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 1,57 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,33 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+ </sup>449,2408, найдено 449,2392.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и N-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)формамида (Препарат 150) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,002
189
N2-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000213.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,15 (с, 1H), 8,81 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,81 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,41-7,39 (м, 2H), 6,93 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,31 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 4,07 (тд, J=8,5, 6,0 Гц, 1H), 3,91 (т, J=9,0 Гц, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,69 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,58 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,52 (д, J=9,0 Гц, 1H), 2,07 (м, 1H), 1,84 (м, 1H), 1,56 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,29 (с, 3H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+ </sup>461,2408, найдено 461,2404.С использованием 2-(метилсульфонил)-N-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 174) и N-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)формамида (Препарат 150) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,001
190
N2-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000214.jpg" he="33" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,09 (с, 1H), 8,50 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75-7,74 (м, 2H), 7,10-7,07 (м, 2H), 6,89 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,60 (с, 2H), 3,36 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 1,33 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+ </sup>448,2455, найдено 448,2459.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и N-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамида (Препарат 76) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,003
191
N2-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000215.jpg" he="38" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,07 (с, 1H), 8,48 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,74 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,09 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,08 (с, 1H), 6,88 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,04 (тд, J=8,0, 5,5, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,91 (тд, J=8,0, 7,5 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,87 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,60 (кв., J=13,0 Гц, 2H), 3,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,40 (с, 3H), 2,05 (м, 1H), 1,82 (м, 1H), 1,28 (с, 3H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>30</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+ </sup>460,2455, найдено 460,2450.С использованием 2-(метилсульфонил)-N-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 174) и N-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамида (Препарат 76) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,002
192
N2-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000216.jpg" he="33" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 8,98 (с, 1H), 8,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,08-7,06 (м, 2H), 6,70 (д, J=0,5 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 3,36 (с, 3H), 2,44 (д, J=0,5 Гц, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,32 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>32</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+ </sup>462,2612, найдено 462,2613.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 172) и N-(4-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамида (Препарат 76) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,005
193
(3-метокси-4-((8-((2-метокси-2-метилпропил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000217.jpg" he="33" wi="54" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,15 (с, 1H), 8,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,62 (уш.м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,35-4,28 (м, 3H), 4,04 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 1,33 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>31</sub>N<sub>6</sub>O<sub>4</sub> [M+H]<sup>+ </sup>467,2401, найдено 467,2397.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и N-(2-метокси-4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)фенил)формамида (Препарат 129) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,004
194
3-метокси-4-((8-((2-метокси-2-метилпропил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)-N,N-диметилбензамид
<img file="00000218.jpg" he="33" wi="42" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,14 (с, 1H), 8,63 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,61 (с, 2H), 3,36 (с, 3H), 3,13 (с, 6H), 1,32 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>29</sub>N<sub>6</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+ </sup>425,2296, найдено 425,2289.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и 4-формамидо-3-метокси-N,N-диметилбензамида (Препарат 146) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,011
195
(3-метокси-4-((8-((2-метокси-2-метилпропил)амино)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
<img file="00000219.jpg" he="31" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,13 (с, 1H), 8,63 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,78 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,91 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,72 (уш.с, 4H), 3,60 (с, 2H), 3,36 (с, 3H), 2,54 (уш.с, 4H), 2,38 (с, 3H), 1,32 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>34</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+</sup> 480,2718, найдено 480,2711.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и N-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил)формамида (Препарат 147) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,008
196
N8-(2-метокси-2-метилпропил)-N2-(2-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000220.jpg" he="30" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,06 (с, 1H), 8,79 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,43 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 6,74 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,66 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 2,45 (д, J=1,0 Гц, 3H), 1,33 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>29</sub>N<sub>8</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+ </sup>449,2408, найдено 449,2391.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 172) и N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)формамида (Препарат 127) при 120°C в течение 18 часов.
0,020
197
N2-(2-(дифторметокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000221.jpg" he="34" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,01 (с, 1H), 8,41 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,48 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,45 (м, 1H), 6,71 (д, J=0,5 Гц, 1H), 3,97 (д, J=4,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,62 (с, 2H), 3,34 (с, 3H), 2,44 (д, J=0,5 Гц, 3H), 1,30 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>24</sub>H<sub>28</sub>F<sub>2</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+ </sup>484,2267, найдено 484,2246.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 172) и N-(2-(дифторметокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 149) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,034
198
(4-(3-метокси-4-((8-((2-метокси-2-метилпропил)амино)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол
<img file="00000222.jpg" he="29" wi="51" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 9,00 (с, 1H), 8,56 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,71 (д, J=0,5 Гц, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,02 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,64 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 2,44 (д, J=0,5 Гц, 3H), 1,32 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>25</sub>H<sub>32</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub> [M+H]<sup>+ </sup>478,2561, найдено 478,2546.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 172) и (4-(4-формамидо-3-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метилформиата (Препарат 145) при 120°C в течение 18 часов и способа очистки B.
0,009
199
N-(2-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000223.jpg" he="53" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,52 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,51-4,46 (м, 4H), 4,05 (с, 2H), 3,72 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,29 (с, 3H), 2,14 (т, J=6,8 Гц, 2H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>20</sub>H<sub>21</sub>ClN<sub>5</sub>O<sub>3</sub>S [M+H]<sup>+</sup> 446,1048, найдено 446,1053.С использованием 6-(2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октана (Препарат 220) и 2-хлор-4-(метилсульфонил)анилина и способа очистки D.
0,025
200
N-(2-хлор-4-(пиримидин-5-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000224.jpg" he="52" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,39 (с, 1H), 9,21 (уш.с, 3H), 9,20 (с, 1H), 8,10 (уш.с, 1H), 7,88 (уш.с, 2H), 7,85 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,46 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,39 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,02 (с, 2H), 3,69 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,09 (т, J=6,9 Гц, 2H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>21</sub>ClN<sub>7</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 446,1491, найдено 446,1498.С использованием 6-(2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октана (Препарат 220) и 2-хлор-4-(пиримидин-5-ил)анилина (WO2012123745 A1) и способа очистки D.
0,006
201
N-(2-хлор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000225.jpg" he="49" wi="55" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,46 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 8,08 (д, J=1,8 Гц), 8,05-7,99 (м, 2H), 7,89 (д, J=5,6 Гц), 6,94 (д, J=5,5 Гц), 4,46 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,42 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 3,71 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,11 (т, J=7,0 Гц, 2H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>22</sub>H<sub>21</sub>ClN<sub>7</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 450,1440, найдено 450,1431.С использованием 6-(2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октана (Препарат 220) и 2-хлор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)анилина (Препарат 157) и способа очистки D.
0,040
202
N2-(4-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000226.jpg" he="33" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,29 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,07 (т, J=73,3 Гц, 1H), 6,87 (д, J=5,7 Гц, 1H), 3,51 (д, J=5,6 Гц, 2H), 3,16 (с, 3H), 1,16 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>19</sub>H<sub>21</sub>ClF<sub>2</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup> 424,1346, найдено 424,1356.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и N-(4-хлор-2-(дифторметокси)фенил)формамида (Препарат 151) при 120°C в течение 1 часа и способа очистки E.
0,070
203
N2-(2-(дифторметокси)-4-фторфенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000227.jpg" he="33" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,99 (с, 1H), 8,61 (дд, J=9,5, 6 Гц, 1H), 7,9 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,02-7 (м, 2H), (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,76 (д, J=6 Гц, 2H), 1H), 6,62 (т, J=72,7 Гц, 1H), 3,63 (д, J=5,3 Гц, 2H), 3,34 (с, 3H), 1,32 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>19</sub>H<sub>21</sub>F<sub>3</sub>N<sub>5</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup> 408,1642, найдено 408,1659.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и N-(2-(дифторметокси)-4-фторфенил)формамида (Препарат 152) при 120°C в течение 1 часа и способа очистки E.
0,046
204
N2-(2-(дифторметокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N8-(2-метокси-2-метилпропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2,8-диамин
<img file="00000228.jpg" he="44" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,00 (с, 1H), 8,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,9 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,38 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,29 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,78 (д, J=5,8 Гц, 1H), 6,65 (т, J=73,3 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,66 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,36 (с, 3H), 1,33 (с, 6H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>23</sub>H<sub>26</sub>F<sub>2</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2 </sub>[M+H]<sup>+</sup> 470,2111, найдено 470,2118.С использованием N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 173) и N-(2-(дифторметокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 149) при 120°C в течение 1 часа и способа очистки A.
0,002
205
4-(8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-иламино)-3-хлорбензонитрил
<img file="00000229.jpg" he="34" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,10 (с, 1H), 8,61 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,06 (д, J=5,5 Гц, 1H), 1H), 7,95 (с, 1H), 7,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,6 (дд, J=8,7, 1,9 Гц, 1H), 6,88 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,74-4,71 (м, 2H), 4,29 (с, 2H), 4,04 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,34 (т, J=7 Гц, 2H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>20</sub>H<sub>18</sub>ClN<sub>6</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 393,1225, найдено 393,1219.С использованием 6-(2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октана (Препарат 220) и 4-циано-2-хлоранилина при 120°C в течение 1 часа и способа очистки A.
0,087
206
4-(8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-иламино)-3-метоксибензонитрил
<img file="00000230.jpg" he="34" wi="49" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,05 (с, 1H), 8,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,35 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,85 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,75-4,71 (м, 2H), 4,32 (с, 2H), 4,04 (т, J=6,8 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 2,33 (т, J=6,9 Гц, 2H).МСВР (ESI) рассчитано для C<sub>21</sub>H<sub>21</sub>N<sub>6</sub>O<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup> 389,1721, найдено 389,1715.С использованием 6-(2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октана (Препарат 220) и N-(4-циано-2-метоксифенил)формамида (Препарат 148) при 120°C в течение 1 часа и способа очистки A.
0,017
207
N-(2,4-дихлорфенил)-8-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000231.jpg" he="34" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,03 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,71 (д, J=6,2 Гц, 2H), 4,68 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,24 (с, 2H), 3,96 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,3 (т, J=6,9 Гц, 2H).МСВР (ESI) МС m/z C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>Cl<sub>2</sub>N<sub>5</sub>O [M+H]<sup>+</sup> 398,1378, найдено 398,1375.С использованием 6-(2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октана (Препарат 220) и N-(2,4-дихлорфенилформамида (Препарат 153) при 120°C в течение 1 часа и способа очистки A.
0,094
Пример 208:
N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-8-(пиримидин-5-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
8-Хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин (Пример 94, 36 мг 0,1 ммоль) и пиримидин-5-бороновую кислоту (18 мг, 0,14 ммоль) с карбонатом калия (50 мг, 0,36 ммоль), и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 0,0005 ммоль) растворяли в ДМФ (0,8 мл) и помещали в атмосферу аргона, и смесь нагревали с помощью микроволнового излучения при 150°С в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (7 мл). Водный слой снова промывали этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×10 мл) и солевым раствором, затем высушивали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ТСХ, элюируя 2:1 этилацетат:этанол, с последующей перекристаллизацией из EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (12 мг, 33%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,65 (с, 2H), 9,38 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,65 (д, J=5,04 Гц, 1H), 8,52 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,19 (уш.с, 1H), 7,78 (д, J=0,95 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,62 (д, J=5,04 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=1,89, 8,51 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,89 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,98 (с, 3H).
22
19
8
+
МСВР (ESI) рассчитано для CHNO [M+H] 411,1676, найдено 411,1688.
MPS1 IC50 (мкM): 0,200
Пример 209:
N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-8-(пиридин-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина пиридин-4-илборонат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Примера 208, с использованием 8-хлор-N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амина (Пример 94) и пиридин-4-бороновой кислоты в течение 30 минут при каждой из температур 100°C, 110°C, 120°C и 130°С.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,22 (с, 1H), 8,84 (д, J=5,99 Гц, 2H), 8,63 (д, J=5,36 Гц, 1H), 8,19 (д, J=6,31 Гц, 2H), 7,76 (д, J=0,63 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,61 (д, J=5,36 Гц, 1H), 7,03 (дд, 1,89, 6,31 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,98 (с, 3H).
23
20
7
+
МСВР (ESI) рассчитано для CHNO [M+H] 410,1724, найдено 410,1722.
MPS1 IC50 (мкM): 0,007
Способы получения
Препарат 1: 2-(4-(3-хлоризохинолин-5-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-N,N-диметилэтанамин
2
3
3
Смесь 3-хлор-5-(1Н-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 3, 28 мг, 0,122 ммоль), 2-хлор-N,N-диметилэтанамина гидрохлорида (35,1 мг, 0,244 ммоль) и KCO (50,5 мг, 0,366 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при 190°C в условиях микроволнового излучения в течение 90 минут. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, очищали на колонке SCX-2, элюируя 2М NH/МеОН, и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Препарат 2: 3-хлор-5-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)изохинолин
2
4
К раствору 3-хлор-5-(1Н-пиразол-4-ил)изохинолина (Препарат 3, 10 мг, 0,42 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли NaH (60%, 28 мг, 0,122 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут, добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (25,4 мг, 0,183 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 60 минут. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали EtOAc, органические слои сушили над NaSO и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (15 мг).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,37 минуты МС m/z 288 [М+Н]
Препарат 3: 3-хлор-5-(1Н-пиразол-4-ил)изохинолин
Способ 9
2
2
3
Суспензию 5-бром-3-хлоризохинолина (522 мг, 2,15 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (697 мг, 2,37 ммоль), Pd(dppf)Cl·ДХМ (182 мг, 0,22 ммоль) и NaCO (2М, 2,2 мл, 4,30 ммоль) в DME (10 мл) перемешивали при 130°C в условиях микроволнового излучения в течение 120 минут. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке силикагеля Biotage, элюируя 20-30% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (182 мг, 37%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,15 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,09 (дт, J=8,4, 1,1 Гц, 1H), 8,04 (уш.с, 1Н), 8,01 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,87 (уш.с, 1Н), 7,84 (дд, J=7,1, 1,2 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 1H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,17 минуты МС m/z 230 [М+Н]
Препарат 4: 3-[лор-5-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин
Способ 10
3
4
Суспензию 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолина (Препарат 16 40 мг, 0,14 ммоль), 5-qод-1-метил-1H-имидазола (43 мг, 0,21 ммоль), Pd(PPh) (16 мг, 0,014 ммоль), CsF (63 мг, 0,41 ммоль) в DME/MeOH (3/1 мл) перемешивали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 60 минут. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке силикагеля Biotage, элюируя 0-4% МеОН в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (12 мг, 36%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,17 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,17-8,03 (м, 1H), 7,80-7,67 (м, 3Н), 7,61 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,49 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,90 минуты МС m/z 244 [М+Н]
Следующие Препараты получали в соответствии со Способами 9 или 10 (Препараты 3 или 4), выше, с использованием соответствующего хлоризохинолина и соответствующего элемента перекрестного сочетания, как описано.
Препараты очищали в соответствии с описанными способами или как описано ниже:
Способ А: Хроматография на колонке силикагеля Biotage, элюируя 30-35% EtOAc в циклогексане.
Способ B: Хроматография на колонке силикагеля Biotage, элюируя 50% EtOAc в циклогексане.
Препарат №
Название/Структура
Данные
5
трет-бутил-4-(4-(3-хлоризохинолин-5-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
<img file="00000238.jpg" he="43" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,07 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,94 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,90 (дт, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,74 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,69-7,64 (м, 2H), 7,64-7,58 (м, 1H), 4,42-4,18 (м, 3H), 3,00-2,84 (м, 2H), 2,28-2,20 (м, 2H), 2,08-1,97 (м, 2H), 1,52 (с, 9H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,83 минуты МС m/z 413 [M+H]<sup>+</sup>С использованием трет-бутил-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата в Способе 9.
6
4-(3-хлоризохинолин-5-ил)-3,5-диметилизоксазол
<img file="00000239.jpg" he="26" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,17 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,07 (дт, J=8,3, 1,1 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,3, 7,0 Гц, 1H), 7,59 (дд, J=7,0, 1,2 Гц, 1H), 7,45 (т, J=0,9 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,42 минуты МС m/z 259 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола в Способе 9 при 110°C в течение 90 минут.
7
3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин
<img file="00000240.jpg" he="29" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,10 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,02-7,97 (м, 1H), 7,97-7,89 (м, 1H), 7,74 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,72-7,59 (м, 3H), 4,07 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,30 минуты МС m/z 244 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в Способе 9 при 110°C в течение 120 минут.
8
3-хлор-5-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин
<img file="00000241.jpg" he="33" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,10 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,00 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,92 (дт, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,76 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,72-7,66 (м, 2H), 7,61 (дд, J=8,2, 7,1 Гц, 1H), 4,64 (гепт., J=6,7 Гц, 1H), 1,64 (д, J=6,7 Гц, 6H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,56 минуты МС m/z 272 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 1-изопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в Способе 9 при 110°C в течение 60 минут.
9
3-хлор-5-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин
<img file="00000242.jpg" he="29" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,10 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,95 (ддд, J=7,8, 1,5, 0,9 Гц, 1H), 7,70 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,66-7,57 (м, 2H), 7,43 (с, 1H), 3,98 (с, 3H), 2,17 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,39 минуты МС m/z 258 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в Способе 9 при 130°C в течение 60 минут.
10
3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)изохинолин
<img file="00000243.jpg" he="26" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,17 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,16-8,09 (м, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,71 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,54 (т, J=1,0 Гц, 1H), 6,43 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,34 минуты МС m/z 244 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 5-бром-3-хлоризохинолина и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в Способе 9 и способа очистки A.
11
3-хлор-5-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)изохинолин
<img file="00000244.jpg" he="29" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,10 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,59 (т, J=0,9 Гц, 1H), 8,01-7,90 (м, 2H), 7,64 (дд, J=8,2, 7,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 4,07 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,38 минуты МС m/z 244 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 3-йод-1-метил-1H-пиразола в Способе 10 и способа очистки A.
12
3-хлор-5-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин
<img file="00000245.jpg" he="29" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,10 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,96 (дт, J=8,2, 1,1 Гц, 1H), 7,72 (т, J=0,9 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,2, 7,1 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=7,1, 1,3 Гц, 1H), 7,55 (с, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,20 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,38 минуты МС m/z 258 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 5-бром-3-хлоризохинолина и 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола в Способе 9 и способа очистки A.
13
3-хлор-5-(пиримидин-5-ил)изохинолин
<img file="00000246.jpg" he="27" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 9,39 (с, 1H), 9,21 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,92 (с, 2H), 8,14 (дт, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,79-7,70 (м, 2H), 7,68-7,57 (м, 1H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,03 минуты МС m/z 242 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина в Способе 9 при 110°C в течение 60 минут.
14
3-хлор-5-(пиридин-3-ил)изохинолин
<img file="00000247.jpg" he="27" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,14 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,81-8,68 (м, 2H), 8,10-7,99 (м, 1H), 7,80 (ддд, J=7,7, 2,3, 1,7 Гц, 1H), 7,75-7,62 (м, 3H), 7,49 (ддд, J=7,8, 4,8, 0,9 Гц, 1H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,04 минуты МС m/z 241 [M+H]<sup>+</sup>С использованием пиридин-3-илбороновой кислоты в Способе 9 при 110°C в течение 60 минут.
15
3-хлор-5-(фуран-2-ил)изохинолин
<img file="00000248.jpg" he="23" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,09 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,99-7,90 (м, 2H), 7,71-7,55 (м, 2H), 6,79 (дд, J=3,4, 0,6 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=3,4, 1,8 Гц, 1H).ЖХМС (ESI) МС m/z 230 [M+H]<sup>+</sup> МСВР (ESI) МС m/z рассчитано для C<sub>13</sub>H<sub>9</sub>ClNO<sub></sub>[M+H]<sup>+</sup> 230,0367, найдено 230,0343.С использованием фуран-2-илбороновой кислоты в Способе 9 при 105°C в течение 1 часа.
Препарат 16: 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин
2
Смесь 5-бром-3-хлоризохинолина (63 мг, 0,41 ммоль), KOAc (63 мг, 0,41 ммоль), Pd(dppf)Cl∙ДХМ (22 мг, 0,03 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (63 мг, 0,41 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемешивали при 100°C в условиях микроволнового излучения в течение 60 минут. Реакционную смесь фильтровали, разбавляли раствором NaCl и экстрагировали EtOAc. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке силикагеля Biotage, элюируя 20% EtOAc/циклогексаном, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (170 мг, 41%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,06 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,66-8,64 (м, 1H), 8,31 (дд, J=6,9, 1,4 Гц, 1H), 8,15-7,96 (м, 1H), 7,60 (дд, J=8,2, 6,9 Гц, 1H), 1,44 (с, 12H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 3,02 минуты МС m/z 290 [М+Н]
Препарат 17: 2-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)анилин
Способ 11
3
4
Суспензию 5-бром-1-метил-1H-имидазола (228 мг, 1,42 ммоль), 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (423 мг, 1,70 ммоль), Pd(PPh) (164 мг, 0,142 ммоль) и CsF (645 мг, 4,25 ммоль) в DME/MeOH (9/3 мл) перемешивали при 150°C в условиях микроволнового излучения в течение 60 минут. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке силикагеля Biotage, элюируя 0-4% МеОН в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (137 мг, 48%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,56 (с, 1H), 7,02 (с, 1Н), 6,81-6,76 (м, 3Н), 3,95 (уш.с, 2Н), 3,88 (с, 3H), 3,64 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,43 минуты МС m/z 204 [М+Н]
Следующие Препараты получали в соответствии со Способом 11 (Препарат 17), выше, с использованием соответствующего анилина и гетероциклического элемента перекрестного сочетания, как описано.
Препараты очищали в соответствии с описанным способом или как описано ниже:
Способ А: Хроматография на колонке силикагеля Biotage, элюируя 40% EtOAc в циклогексане.
3
2
4
Способ B: Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали. Органический слой экстрагировали 2М HCl. Объединенные водные слои промывали EtOAc и подщелачивали твердым NaHCO. Полученный водный раствор экстрагировали EtOAc, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения без дополнительной очистки.
Способ C: Способ B с последующей хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя 25-40% EtOAc в циклогексане.
Способ D: Хроматография на колонке силикагеля Biotage, элюируя 1-5% МеОН в ДХМ.
Препарат No
Название/Структура
Данные
18
4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксианилин
<img file="00000251.jpg" he="35" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 6,77 (с, 1H), 6,65-6,72 (с, 3H), 4,87 (с, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,46 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 0,49 минуты МС m/z 218 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 5-бром-1,2-диметил-1H-имидазола.
19
2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилин
<img file="00000252.jpg" he="35" wi="20" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,70 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,92 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,80 (уш.с, 2H).ЖХМС (ESI) Rt = 0,95 минуты МС m/z 204 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 4-бром-2-метоксианилина и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола и способа очистки A.
20
2-хлор-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)анилин
<img file="00000253.jpg" he="32" wi="18" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,52 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,05 (уш.с, 2H), 3,61 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 0,79 минуты МС m/z 208 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 5-йод-1-метил-1H-имидазола при 140°C в DME.
21
2-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилин
<img file="00000254.jpg" he="35" wi="19" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,66 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,93 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 1,91 минуты МС m/z 208 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 4-бром-2-хлоранилина и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола при 100°C в ТГФ и способа очистки B.
22
4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метоксианилин
<img file="00000255.jpg" he="32" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 6,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,71-6,64 (м, 2H), 3,96-3,88 (уш.с, 2H), 3,88 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,27 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 1,48 минуты МС m/z 219 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 4-бром-2-метоксианилина и 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазола при 120°C в течение 60 минут и способа очистки C.
23
2-хлор-4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)анилин
<img file="00000256.jpg" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 2,43 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 4,21 (уш.с, 2H), 6,81 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,05 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1H).ЖХМС (ESI) Rt = 0,96 минуты МС m/z 222 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 5-бром-1,2-диметил-1H-имидазола в течение 10 минут при 150°C и способа очистки D.
Препарат 24: 4-амино-3-метокси-N,N-диметилбензамид
2
4
3
HATU (0,296 г, 0,778 ммоль) добавляли к раствору 4-амино-3-метоксибензойной кислоты (0,1 г, 0,598 ммоль), DIPEA (0,156 мл, 0,897 ммоль) и диметиламина (2М в ТГФ, 0,598 мл, 1,196 ммоль) в ТГФ (1,617 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой, органические слои промывали водой, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке силикагеля Biotage, элюируя ДХМ/EtOAc от 60/40 до 40/60, с последующим фильтрованием через колонку SCX-2, элюируя 2М NH/MeOH, для получения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (69 мг, 59%).
1
H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 6,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,08 (с, 6Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,96 минуты МС m/z 195 [М+Н]
Препарат 25: 4-амино-3-хлор-N,N-диметилбензамид
2
4
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 24, с использованием 4-амино-3-хлорбензойной кислоты. Добавляли водный раствор NaCl. и осадок фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным NaSO, фильтровали и выпаривали для получения указанного в заголовке соединения (265 мг, 99%).
1
H ЯМР (500 MГц, MeOD): δ 7,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,07 (с, 6Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,55 минуты МС m/z 199 [М+Н]
Препарат 26: 4-амино-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-3-(трифторметокси)бензамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 25, с использованием 4-амино-3-(трифторметокси)бензойной кислоты и 4-амино-1-метилпиперидина.
1
6
H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d): δ 8,01 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,66 (уш.с, 1Н), 7,63 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,85-3,74 (м, 1H), 3,00-2,92 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 2,32-2,23 (м, 2H), 1,86-1,74 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,95 минуты МС m/z 318 [М+Н]
Препарат 27: (4-амино-3-хлорфенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 25, с использованием 4-амино-3-хлорбензойной кислоты и 3-метоксиазетидина гидрохлорида.
1
3
H ЯМР (500 MГц, CDCl): δ 7,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,3 Гц, 1H) 4,45-4,35 (м, 4H), 4,28-4,00 (м, 3Н), 3,32 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,68 минуты МС m/z 241 [М+Н]
Препарат 28: (4-амино-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
3
HATU (2,70 г, 7,10 ммоль) добавляли к раствору 4-амино-3-метоксибензойной кислоты (880 мг, 5,26 ммоль), 3-метоксиазетидина гидрохлорида (0,971 г, 7,86 ммоль) и DIPEA (2,85 мл, 16,32 ммоль) в ТГФ (15 мл) при комнатной температуре. ТГФ удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексане, с последующей второй хроматографией, элюируя 0-4% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (728 мг, 59%).
1
3
H ЯМР (500 MГц, CDCl): δ 7,24 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,42 (уш.с, 2H), 4,31-3,99 (м, 5Н), 3,91 (с, 3H), 3,34 (с, 3H).
Препарат 29: (Е)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2
Раствор этоксиэтина (60% масс./масс. в гексане, 30 мл, 154 ммоль) в ДХМ (230 мл) охлаждали при 0°C и добавляли пинаколборан (27 мл, 186 ммоль) с последующим добавлением CpZr(H)Cl (1,96 г, 7,60 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой нейтрального оксида алюминия, элюируя 10% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (27,66 г, 91%).
1
3
H ЯМР (500 MГц, CDCl): δ 7,05 (д, J=14,4 Гц, 1H), 4,45 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,86 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,27 (с, 12H).
Препарат 30: метил-5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат
Раствор 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновой кислоты (7,64 г, 30,7 ммоль) в МеОН (60 мл) обрабатывали серной кислотой (2 мл) и кипятили в течение 24 часов. Смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали ДХМ. Фазу ДХМ промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили и выпаривали для получения указанного в заголовке соединения (6,42 г, 80%).
1
3
H ЯМР (500 MГц, CDCl): δ 8,72 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 2,58 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,35 минуты 263 [М+Н]
Препарат 31: (Е)-метил-5-(2-этоксивинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат
2
Раствор (E)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Препарат 29, 4,34 г, 21,91 ммоль), метил-5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилата (Препарат 30, 3,81 г, 14,48 ммоль) и Pd(dppf)Cl⋅ДХМ (505 мг, 0,618 ммоль) растворяли в ТГФ (45 мл) и 2М карбоната натрия в воде (15 мл) и нагревали до 65°С в течение 18 часов. Смесь разбавляли EtOAc и гасили солевым раствором. Водный слой экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (2,30 г, 63%).
1
3
H ЯМР (500 MГц, CDCl): δ 8,67 (с, 1Н), 6,96 (д, J=13,1 Гц, 1H), 6,26 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,13-3,81 (м, 5Н), 2,60 (с, 3H), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,49 минуты МС m/z 255 [М+Н]
Препарат 32: 2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он
(Е)-метил-5-(2-этоксивинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат (Препарат 31, 2,30 г, 9,04 ммоль) обрабатывали аммиаком в метаноле 7M (45 мл) и нагревали до 85°С в течение 18 часов в закрытом крышкой сосуде. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и полученное твердое вещество обрабатывали TsOH моногидратом (175 мг, 0,92 ммоль), суспендировали в толуоле (50 мл) и нагревали до 90°С в течение 2 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (1,47 г, 84%).
1
H ЯМР (500 MГц, ДМСО): δ 9,21 (с, 1H), 7,28 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,58 (д, J=7,0 Гц, 1H), 2,60 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,38 минуты МС m/z 194 [М+Н]
Препарат 33: 8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин
3
3
Раствор 2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7H)-она (Препарат 32, 1,47 г, 7,61 ммоль) в POCl (70 мл) нагревали до 70°С в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (1,39 г, 86%).
1
3
H ЯМР (500 MГц, CDCl): δ 9,24 (с, 1H), 8,43 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,62 (д, J=5,4 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,36 минуты МС m/z 212 [М+Н]
Препарат 34: 8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин
2
Раствор 8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 33, 480 мг, 2,268 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (940 мг, 4,52 ммоль) и Pd(dppf)Cl⋅ДХМ (100 мг, 0,122 ммоль) растворяли в ТГФ (15 мл) и 2М карбонате натрия в воде (5 мл) и нагревали до 65°С в течение 18 часов. Смесь разбавляли EtOAc и гасили солевым раствором. Водный слой экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-4% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (658 мг, колич.).
1
3
H ЯМР (500 MГц, CDCl): δ 9,22 (с, 1H), 8,67 (с, 1Н), 8,63-8,56 (м, 2H), 7,47 (д, J=5,3 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 2,78 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,24 минуты МС m/z 258 [М+Н]
Препарат 35: 8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин
Суспензию 8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 34, 0,584 г, 2,27 ммоль) в ДХМ (22 мл) обрабатывали mCPBA (77% масс./масс., 1,12 г, 4,98 ммоль) при 0°С и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 часов. Смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (408 мг, 62%).
1
6
H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d): δ 10,00 (с, 1H), 8,91 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,81 (с, 1Н), 8,53 (с, 1H), 7,99 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,59 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,60 минуты МС m/z 290 [М+Н]
Препарат 36: 2-(метилсульфонил)-8-фенилпиридо[3,4-d]пиримидин
2
Раствор 8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 33, 131 мг, 0,619 ммоль), фенилбороновой кислоты (150 мг, 1,230 ммоль) и Pd(dppf)Cl⋅ДХМ (25 мг, 0,031 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и 2М карбонате натрия в воде (1 мл) и нагревали до 60°С в течение 18 часов. Смесь разбавляли EtOAc и гасили солевым раствором. Водный слой экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в циклогексане, для получения неочищенного сульфида (приблизительно 134 мг).
Суспензию неочищенного сульфида (134 мг, приблизительно 0,53 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали mCPBA (77% масс./масс., 260 мг, 1,157 ммоль) при 0°C и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 часов. Смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-60% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (78 мг, 44% за две стадии).
1
6
H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d): δ 10,10 (с, 1H), 9,09 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,27-8,16 (м, 3H), 7,65-7,51 (м, 3Н), 3,50 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,89 минуты МС m/z 286 [М+Н]
Препарат 37: 8-циклопропил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин
3
2
Раствор 8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 33, 20 мг, 0,094 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (11 мг, 0,128 ммоль), PCy (3 мг, 10,70 мкмоль) и Pd(OAc) (1 мг, 4,45 мкмоль) растворяли в смеси толуол/вода 6:1 (1 мл) и нагревали до 95°С в течение 18 часов. Смесь разбавляли EtOAc и гасили солевым раствором. Водный слой экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (13 мг, 62%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,18 (с, 1H), 8,46 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,37 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,46 (тт, J=8,2, 4,8 Гц, 1H), 2,74 (с, 3H), 1,34-1,27 (м, 2H), 1,25-1,17 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,65 минуты МС m/z 218 [М+Н]
Препарат 38: 8-циклопропил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин
Суспензию 8-циклопропил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 37, 127 мг, 0,584 ммоль) в ДХМ (5 мл) обрабатывали mCPBA (77% масс./масс., 290 мг, 1,291 ммоль) при 0°C и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 часов. Смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали на силикагеле. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (128 мг, 88%).
1
6
H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d): δ 9,99 (с, 1Н), 8,79 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,94 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,49-3,39 (м, 1H), 1,30-1,25 (м, 2H), 1,24-1,20 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,49 минуты МС m/z 250 [М+Н]
Препарат 39: 4-бром-2-метокси-5-метиланилин
4
3
1
К охлажденному (0°С) раствору 2-метокси-5-метиланилина (500 мг, 3,64 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли медленно, в течение 10 минут, раствор N-бромсукцинимида (662 мг, 3,72 ммоль) в ДМФ (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, в то время как медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором (25 мл) и экстрагировали EtOAc (25 мл). Органический слой сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (679 мг, 86%). H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 6,93 (с, 1H), 6,62 (д, J=0,5 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,73 (уш.с, 2H), 2,26 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,95 минуты МС m/z 216,297 [М+Н]
Препарат 40: 2-метокси-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилин
3
4
4
3
1
К раствору 4-бром-2-метокси-5-метиланилина (Препарат 39, 350 мг, 1,620 ммоль) в EtOH (2,5 мл), толуола (2,5 мл) и воды (2,5 мл) добавляли пинаколовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (404 мг, 1,944 ммоль), карбонат натрия (343 мг, 3,24 ммоль) и Pd(PPh) (225 мг, 0,194 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2,5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (30 мл), промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (140 мг, 36%). H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,56 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 6,75 (с, 1Н), 6,63 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,76 (уш.с, 2H), 2,27 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,13 минуты МС m/z 218,30 [М+Н]
Препарат 41: 2-(метилсульфонил)-8-(пирролидин-1-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин
Способ 12
3
Смесь 8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 33, 105 мг, 0,496 ммоль) и пирролидина (425 мкл, 5,08 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (2,5 мл) перемешивали при 135°C в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали для получения неочищенного сульфида.
3
Суспензию неочищенного сульфида (приблизительно 0,49 ммоль) в ДХМ (4 мл) обрабатывали mСРВА (250 мг, 1,113 ммоль) при 0°C и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 часов. Дополнительное количество mCPBA (77% масс./масс., 60 мг, 0,27 ммоль) добавляли при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO, солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-70% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (62 мг, 45% за две стадии).
1
6
H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d): δ 9,62 (с, 1H), 8,30 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,97 (уш.с, 4H), 3,45 (с, 3H), 1,98 (с, 4Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,90 минуты МС m/z 279 [М+Н]
Следующие Препараты получали в соответствии со Способом 12 с использованием 8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 33) и соответствующего амина.
Препарат №
Название/Структура
Данные
42
N,N-диэтил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
<img file="00000275.jpg" he="21" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО): δ 9,65 (с, 1H), 8,32 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,16 (д, J=5,3 Гц, 1H), 3,95 (кв., J=6,9 Гц, 4H), 3,44 (с, 3H), 1,30 (т, J=6,9 Гц, 6H).ЖХМС (ESI) Rt = 1,48 минуты МС m/z 281 [M+H]<sup>+</sup>С использованием диэтиламина.
43
N-циклопентил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
<img file="00000276.jpg" he="22" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО) δ 9,66 (с, 1H), 8,26 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,11 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,53 (гептет, J=7,3 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H), 2,12-1,99 (м, 2H), 1,82-1,72 (м, 2H), 1,73-1,57 (м, 4H).ЖХМС (ESI) Rt 1,50 минуты МС m/z 293 [M+H]<sup>+</sup>С использованием циклопентиламина.
44
N-циклогексил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
<img file="00000277.jpg" he="24" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО): δ 9,65 (с, 1H), 8,25 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,21-4,07 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,05-1,91 (м, 2H), 1,85-1,73 (м, 2H), 1,70-1,62 (м, 1H), 1,57-1,44 (м, 2H), 1,42-1,33 (м, 2H), 1,27-1,13 (м, 1H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,20 минуты МС m/z 307 [M+H]<sup>+</sup>С использованием циклогексиламина.
45
2-(метилсульфонил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
<img file="00000278.jpg" he="24" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО): δ 9,67 (с, 1H), 8,26 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,44-4,33 (м, 1H), 3,98-3,89 (м, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,52-3,39 (м, 2H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,85-1,71 (м, 2H).ЖХМС (ESI) Rt = 1,36 минуты МС m/z 309 [M+H]<sup>+</sup>С использованием аминотетрагидропирана.
Препарат 46: 2-(метилтио)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
3
4
К раствору 8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 33, 1 г, 4,72 ммоль) в NMP (15 мл) добавляли неопентиламин (5,5 мл, 4,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO (50 мл) и EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (915 мг, 74%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,01 (с, 1H), 8,01 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,72 (уш.с, 1H), 3,46 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 1,06 (с, 9Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,12 минуты МС m/z 263,07 [М+Н]
Препарат 47: 2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
3
4
К охлажденному (0°С) раствору 2-(метилтио)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 46, 1,0 г, 4,72 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли порциями mCPBA (2,54 г, 11,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, в то время как медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой (40 мл) и разбавляли ДХМ (40 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (700 мг, 68%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,35 (с, 1H), 8,28 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,95 (уш.т, J=6,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,53 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,44 (с, 3H), 1,06 (с, 9Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,00 минуты МС m/z 295,05 [М+Н]
Препарат 48: 4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метоксианилин
3
4
4
К раствору 2-метокси-4-броманилина (100 мг, 0,495 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (1 мл) добавляли боронатный эфир (143 мг, 0,643 ммоль), Pd(PPh) (57 мг, 0,049 ммоль) и карбонат натрия (91 мг, 1,089 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 30 минут в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Водный слой повторно экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенный органический слой промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (35 мг, 33%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,63 (с, 1H), 6,91 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,85 (прибл. с, 1H), 3,97 (с, 6Н), 2,41 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,12 минуты МС m/z 218,20 [М+Н]
Препарат 49: метил-2-(метилтио)-5-проп-1-ин-1-ил)пиримидин-4-карбоксилат
3
4
3
4
К раствору метил-5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилата (Препарат 30, 1,0 г, 3,80 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли трибутилпропинил олова (1,4 мл, 4,56 ммоль) и Pd(PPh) (132 мг, 0,114 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°C в условиях микроволнового излучения в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (30 мл) и водой (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 50-100% ДХМ в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (414 мг, 49%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,67 (с, 1Н), 4,00 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,42 минуты МС m/z 223,23 [М+Н]
Препарат 50: 2-(метилтио)-5-(проп-1-ин-1-ил)пиримидин-4-карбоксамид
3
Раствор метил-2-(метилтио)-5-проп-1-ин-1-ил)пиримидин-4-карбоксилата (Препарат 49, 410 мг, 1,845 ммоль) в NH в МеОН (7М, 12 мл) нагревали до 120°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (280 мг, 73%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,74 (с, 1Н), 7,52 (уш.с, 1H), 5,61 (уш.с, 1H), 2,61 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,87 минуты МС m/z 208,27 [М+Н]
Препарат 51: 6-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-он
3
К раствору 2-(метилтио)-5-(проп-1-ин-1-ил)пиримидин-4-карбоксамида (Препарат 50, 270 мг, 1,303 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли pTSA (50 мг, 0,261 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в NH в МеОН (7М, 10 мл) и нагревали до 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, элюируя 0-5% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (150 мг, 56%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 10,52 (уш.с, 1H), 8,91 (с, 1Н), 6,28 (с, 1H), 2,72 (с, 3H), 2,45 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,66 минуты МС m/z 208,24 [М+Н]
Препарат 52: 8-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин
3
4
Раствор 6-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-она (Препарат 51, 100 мг, 0,483 ммоль) в POCl (5 мл) нагревали до 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc (30 мл) и промывали водой (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (28,4 мг, 52%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,16 (с, 1Н), 7,43 (с, 1H), 2,75 (с, 3H), 2,71 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,57 минуты МС m/z 226,20 [М+Н]
Препарат 53: 6-метил-2-(метилтио)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
4
К раствору 8-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 52, 128 мг, 0,567 ммоль) в NMP (6 мл) добавляли неопентиламин (0,66 мл, 5,67 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и водой (30 мл), органический слой сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (38 мг, 24%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,93 (с, 1H), 6,70 (уш.с, 1H), 6,59 (с, 1Н), 3,48 (уш.с, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 1,07 (с, 9Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,37 минуты МС m/z 277,31 [М+Н]
Препарат 54: 6-метил-2-(метилсульфонил)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
3
4
К охлажденному (0°С) раствору 6-метил-2-(метилтио)-N-неопентилпиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 53, 38 мг, 0,137 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли порциями mCPBA (37 мг, 0,165 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов, в то время как медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой (40 мл) и разбавляли ДХМ (40 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (12,5 мг, 30%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,23 (с, 1H), 6,90 (уш.с, 1H), 6,75 (с, 1Н), 3,55 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,42 (с, 3Н), 2,57 (с, 3H), 1,05 (с, 9Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,44 минуты МС m/z 309,33 [М+Н]
Препарат 55: N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)формамид
Способ 13
3
Раствор 4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксианилина (Препарат 18, 127 мг, 0,585 ммоль) в муравьиной кислоте (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа 30 минут. Раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (60 мг, 42%).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 9,73 (с, 1H), 8,32 (с, 1Н), 8,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,05 (с, 1Н), 6,96 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 2,34 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,83 минуты МС m/z 246 [М+Н]
Препарат 56: N-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со Способом 13 (Препарат 55) с использованием 2-метокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 19). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (81 мг, 65%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,61 (с, 1Н), 8,27 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,15-8,05 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,22 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,85 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,75 минуты МС m/z 232 [М+Н]
Препарат 57: 2-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)этанол
Раствор 4-йод-1Н-пиразола (4,50 г, 23,20 ммоль) в ДМФ (45 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% масс./масс., 1,42 г, 35,5 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час полученную смесь обрабатывали 2-бромэтанолом (2,5 мл, 35,2 ммоль) при 0°С. Полученную смесь нагревали до 65°С в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили солевым раствором/EtOAc, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (3,55 г, 64%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,55 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 4,32-4,22 (м, 2H), 4,04-3,95 (м, 2H), 2,79-2,68 (уш.м, 1H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,50 минуты МС m/z 238 [М+Н]
Препарат 58: 2-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)этил-4-метилбензолсульфонат
2-(4-Йод-1Н-пиразол-1-ил)этанол (Препарат 57, 535 мг, 2,248 ммоль) в ДХМ (11 мл) обрабатывали триэтиламином (1,55 мл, 11,14 ммоль) при 0°C. Добавляли тозилхлорид (857 мг, 4,50 ммоль) при 0°С и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 часов. Органический слой промывали водой, 1М HCl и водой (дважды). Органические слои сушили, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-30% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (817 мг, 93%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (с, 1Н), 7,39 (с, 1H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H) 4,38-4,34 (м, 4Н), 2,47 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,26 минуты МС m/z 393 [М+Н]
Препарат 59: 1-(2-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)этил)-4-метилпиперазин
3
Раствор 2-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)этил-4-метилбензолсульфоната (Препарат 58, 377 мг, 0,961 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) обрабатывали 1-метилпиперазином (1,1 мл, 9,88 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc два раза, и объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-15% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (208 мг, 68%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,54 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,50 (д, J=0,7 Гц, 1H), 4,25 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,80 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,54-2,46 (уш.м, 8H), 2,32 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,97 минуты МС m/z 321 [М+Н]
Препарат 60: 2-метокси-4-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)анилин
2
Раствор 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (210 мг, 0,843 ммоль), 1-(2-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)этил)-4-метилпиперазина (Препарат 59, 206 мг, 0,643 ммоль) и Pd(dppf)Cl⋅ДХМ (52 мг, 0,064 ммоль) растворяли в ТГФ (4,5 мл) и 2М карбонате натрия в воде (1,5 мл) и нагревали до 60°С в течение 18 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и ДХМ. Водный слой экстрагировали ДХМ три раза, и объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-15% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (72 мг, 35%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,69 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=0,8 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,27 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,80 (уш.с, 2H), 2,88 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,68-2,40 (м, 8Н), 2,32 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,30 минуты МС m/z 316 [М+Н]
Препарат 61: N-(2-метокси-4-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со Способом 13 (Препарат 55) с использованием 2-метокси-4-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 60). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-17% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (71 мг, 69%).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 9,63 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (с, 1Н), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,22 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 4,21 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 2,74 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,48-2,29 (уш.м, 8H), 2,17 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,16 минуты МС m/z 344 [М+Н]
Препарат 62: 2-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилэтанамин
3
2-(4-Йод-1Н-пиразол-1-ил)этил-4-метилбензолсульфонат (Препарат 58) (1,03 г, 2,63 ммоль) обрабатывали диметиламином в ТГФ (2М, 10 мл, 20,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между ДХМ и насыщенным водным раствором NaHCO. Водный слой экстрагировали ДХМ, и объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (616 мг, 89%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,55 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=0,8 Гц, 1H), 4,24 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,74 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,29 (с, 6Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,59 минуты МС m/z 266 [М+Н]
Препарат 63: 4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксианилин
2
Раствор 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (313 мг, 1,256 ммоль), 2-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилэтанамина (Препарат 62, 270 мг, 1,019 ммоль) и Pd(dppf)Cl⋅ДХМ (80 мг, 0,098 ммоль) растворяли в ТГФ (4,5 мл) и 2М карбонате натрия в воде (1,5 мл) и нагревали до 60°С в течение 18 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и ДХМ, и водный слой экстрагировали ДХМ три раза. Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0 до 10% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (74 мг, 28%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,70 (с, 1H), 7,62 (с, 1Н), 6,93 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,72 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,27 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,79 (уш.с, 2H), 2,83 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,32 (с, 6Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,29 минуты МС m/z 261 [М+Н]
Препарат 64: N-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со Способом 13 (Препарат 55) с использованием 4-(1-(2-(диметиламино)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксианилина (Препарат 63). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-15% МеОН в ДХМ.
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,61 (с, 1Н), 8,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 4,20 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 2,75-2,63 (м, 2H), 2,20 (с, 6Н).
Препарат 65: 1-(2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)-4-йод-1Н-пиразол
Раствор 2-(4-йод-1H-пиразол-1-ил)этанола (Препарат 57) (1,01 г, 4,24 ммоль) в ДМФ (21 мл) обрабатывали имидазолом (410 мг, 6,03 ммоль) с последующей обработкой трет-бутилхлордифенилсиланом (1,321 мл, 5,09 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавляли EtOAc и гасили солевым раствором. Водный слой экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (2,25 г, колич.).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,56 (с, 1H), 7,54-7,50 (м, 5Н), 7,47-7,35 (м, 6Н), 4,26 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,96-3,91 (м, 2H), 1,03 (с, 9Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,98 минуты МС m/z 498 [M+Na]
Препарат 66: 4-(1-(2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксианилин
2
Раствор 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (383 мг, 1,537 ммоль), 1-(2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)-4-йод-1Н-пиразола (Препарат 65, 554 мг, 1,163 ммоль) и Pd(dppf)Cl ⋅ДХМ (90 мг, 0,110 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл) и 2М карбоната натрия в воде (2 мл) и нагревали до 60°С в течение 18 часов. Смесь разбавляли EtOAc и гасили солевым раствором. Водный слой экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (141 мг, 26%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,73 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,61-7,52 (м, 4H), 7,46-7,40 (м, 2H), 7,39-7,34 (м, 4Н), 6,94 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,30 (т, J=5,2 Гц, 2H), 4,01 (т, J=5,2 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,81 (уш.с, 2H), 1,06 (с, 9Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,83 минуты МС m/z 472 [М+Н]
Препарат 67: N-(4-(1-(2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамид
3
Раствор 4-(1-(2-(трет-бутилдифенилсилилокси)этил)-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксианилина (Препарат 66, 130 мг, 0,276 ммоль) в муравьиной кислоте (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Раствор концентрировали при пониженном давлении и двважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток растворяли в МеОН (1 мл) и обрабатывали EtN (50 мкл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, дважды выпаривали совместно с ДХМ для получения неочищенного формилированного анилина.
Раствор неочищенного формилированного анилина (приблизительно 0,27 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) обрабатывали имидазолом (30 мг, 0,441 ммоль) с последующей обработкой трет-бутилхлордифенилсиланом (100 мкл, 0,386 ммоль) и смесь перемешивали в при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавляли EtOAc и гасили солевым раствором. Водный слой экстрагировали EtOAc три раза. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (126 мг, 91% за две стадии).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,48 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,81-7,74 (м, 3H), 7,59-7,52 (м, 5Н), 7,45-7,40 (м, 2H), 7,38-7,32 (м, 5Н), 4,33-4,27 (м, 2H), 4,06-3,99 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 1,04 (с, 9Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 3,08 минуты МС m/z 500 [М+Н]
Препарат 68: 8-(циклопропилметокси)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин
3
3
Суспензию 2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7Н)-она (Препарат 32, 502 мг, 2,60 ммоль) и карбоната серебра (988 мг, 3,58 ммоль) в CHCl (25 мл) обрабатывали бромметилциклопропаном (310 мкл, 3,19 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4 часов и добавляли дополнительное количество бромметилциклопропана (310 мкл, 3,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при 6°C. Добавляли дополнительное количество бромметилциклопропана (310 мкл, 3,19 ммоль) и продолжали нагревание в течение 2 часов. Добавляли EtN (6 мл), смесь фильтровали через целит, промывая ДХМ, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (112 мг, 17%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,14 (с, 1H), 8,07 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,43 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,74 (с, 3H), 1,54-1,43 (м, 1H), 0,73-0,61 (м, 2H), 0,54-0,43 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,69 минуты МС m/z 248 [М+Н]
Препарат 69: 8-(циклопропилметокси)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин
3
Суспензию 8-(циклопропилметокси)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 68, 110 мг, 0,445 ммоль) в ДХМ (4 мл) обрабатывали mCPBA (77% масc./масc., 325 мг, 1,353 ммоль) при 0°C и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 часов. Смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-55% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (95 мг, 77%).
1
H ЯМР (500 МГц, ДМСО): δ 9,92 (с, 1H), 8,44 (д, J=5,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,43 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,50 (с, 3H), 1,51-1,32 (м, 1H), 0,69-0,57 (м, 2H), 0,49-0,40 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,95 минуты МС m/z 302 [M+Na]
Препарат 70: 2-метокси-6-морфолинопиридин-3-амин
К раствору 4-(6-метокси-5-нитропиридин-2-ил)морфолина (Препарат 81, 280 мг, 1,170 ммоль) в EtOAc/EtOH (1:1, 10 мл) добавляли палладий на угле (10%, 100 мг). В колбу загружали водород и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (245 мг, 99%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 6,98 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,05 (уш.с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,85 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 3,34 (т, J=4,5 Гц, 4Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,05 минуты МС m/z 210,12 [М+Н]
Препарат 71: N-(2-метокси-6-морфолинопиридин-3-ил)формамид
3
4
Раствор 2-метокси-6-морфолинопиридин-3-амина (Препарат 70, 40 мг, 0,191 ммоль) в муравьиной кислоте (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO (40 мл) и EtOAc (40 мл). Водный слой повторно экстрагировали EtOAc (40 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (40 мг, 88%).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,84 минуты МС m/z 238,12 [М+Н]
Препарат 72: 2-метокси-6-(метилсульфонил)пиридин-3-амин
К раствору 2-метокси-6-(метилсульфонил)-3-нитропиридина (Препарат 83, 290 мг, 1,249 ммоль) в EtOAc/EtOH (1:1, 10 мл) добавляли палладий на угле (10%, 100 мг). В колбу загружали водород и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (245 мг, 97%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,75 (уш.с, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,13 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,52 минуты МС m/z 203,05 [М+Н]
Препарат 73: N-(2-метокси-6-(метилсульфонил)пиридин-3-ил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со Способом 13 (Препарат 55) с использованием 2-метокси-6-(метилсульфонил)пиридин-3-амина (Препарат 72) в течение 3 часов. Неочищенный остаток использовали непосредственно в следующей реакции.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,26 минуты МС m/z 231,06 [М+Н]
Препарат 74: N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со Способом 13 (Препарат 55) с использованием 2-метокси-4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)анилина (Препарат 17). Неочищенный остаток использовали непосредственно в следующей реакции.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,36 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,74 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,69 минуты МС m/z 232,11 [М+Н]
Препарат 75: 4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метоксианилин
3
4
4
Суспензию 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (50 мг, 0,201 ммоль), 4-бром-1,3-метилпиразола (35 мг, 0,201 ммоль), CsF (91 мг, 0,602 ммоль) и Pd(PPh) (12 мг, 10,04 мкмоль) в DME/MeOH (2:1, 1,5 мл) нагревали до 150°C в течение 10 минут в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-20% МеОН в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (10 мг, 23%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,38 (с, 1Н), 6,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,85-6,83 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 2,39 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,15 минуты МС m/z 218,14 [М+Н]
Препарат 76: N-(4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со Способом 13 (Препарат 55) с использованием 4-(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метоксианилина (Препарат 75). Неочищенный остаток использовали непосредственно в следующей реакции.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,33 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 2,37 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,92 минуты МС m/z 246,11 [М+Н]
Препарат 77: N-(4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со Способом 13 (Препарат 55) с использованием 4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метоксианилина (Препарат 48). Неочищенный остаток использовали непосредственно в следующей реакции.
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,90 минуты МС m/z 246,10 [М+Н]
Препарат 78: 4-(3-метокси-4-нитрофенил)морфолин
4
К раствору 4-фтор-2-метокси-1-нитробензола (750 мг, 4,38 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли морфолин (3,83 мл, 43,8 ммоль) и карбонат калия (606 мг, 4,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (30 мл) и промывали водой (2×30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (1,0 г, 96%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 6,44 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,90 (прибл. т, J=5,0 Гц, 4Н), 3,38 (прибл. т, J=5,0 Гц, 4Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,95 минуты МС m/z 239,28 [М+Н]
Препарат 79: 2-метокси-4-морфолиноанилин
2
3
4
3
К раствору 4-(3-метокси-4-нитрофенил)морфолина (Препарат 78, 1,00 г, 4,20 ммоль) в EtOH (42 мл) добавляли хлорид олова (II) (2,79 г, 14,69 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой со льдом (10 мл) и концентрировали в вакууме. Добавляли водный раствор NaCO (2М, 20 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали пропусканием через картридж SCX-2, элюируя 100% МеОН - 1М NH в МеОН, для получения указанного в заголовке соединения (418 мг, 48%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 6,71-6,64 (м, 2H), 6,49 (м, 1H), 3,93 (т, J=5,5 Гц, 4Н), 3,87 (с, 3H), 3,14-3,08 (м, 4H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,60 минуты МС m/z 209,34 [М+Н]
Препарат 80: N-(2-метокси-4-морфолинофенил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со Способом 13 (Препарат 55) с использованием 2-метокси-4-морфолиноанилина (Препарат 79). Неочищенный остаток использовали непосредственно в следующей реакции.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,24 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,65 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,85-3,83 (м, 4H), 3,15-3,13 (м, 4H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,49 минуты МС m/z 237,32 [М+Н]
Препарат 81: 4-(6-метокси-5-нитропиридин-2-ил)морфолин
4
3
1
К раствору 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина (283 мг, 1,5 ммоль) в ацетонитриле/ДМФ (2:1, 3 мл) добавляли морфолин (0,13 мл, 1,5 ммоль) и триэтиламин (0,21 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл). Органический слой сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 20% циклогексаном в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (280 мг, 78%). H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,28 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,16 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,82 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 3,71 (т, J=4,5 Гц, 4Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,96 минуты МС m/z 240,11 [М+Н]
Препарат 82: 2-метокси-6-(метилтио)-3-нитропиридин
4
К раствору 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина (300 мг, 1,591 ммоль) в ацетонитриле/ДМФ (2:1, 3 мл) добавляли тиометоксид натрия (133 мг, 1,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл). Органический слой сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (290 мг, 91%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,17 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,12 (с, 3H), 2,62 (с, 3H)/
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,42 минуты МС m/z 201,07 [М+Н]
Препарат 83: 2-метокси-6-(метилсульфонил)-3-нитропиридин
3
4
К раствору 2-метокси-6-(метилтио)-3-нитропиридина (Препарат 82, 290 мг, 1,45 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли mСРВА (650 мг, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO (30 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (290 мг, 86%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,44 (д, J=8,0 Гц), 7,8 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,19 (с, 3H), 3,25 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,48 минуты МС m/z 233,03 [М+Н]
Препарат 84: метил-2-(бензилокси)-5-бромизоникотинат
К суспензии метил-5-бром-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата (2,5 г, 10,77 ммоль) в MeCN (35 мл) добавляли карбонат серебра (4,46 г, 16,16 ммоль) и бензилбромид (1,54 мл, 12,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 65°С и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 50-100% ДХМ в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (3,31 г, 95%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,45 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 2H), 7,41-7,38 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 5,39 (с, 2H), 3,96 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 3,04 минуты МС m/z 321,97 [М+Н]
Препарат 85: (Е)-метил-2-(бензилокси)-5-(2-этоксивинил)изоникотинат
2
3
3
4
4
3
1
К суспензии метил-2-(бензилокси)-5-бромизоникотината (Препарат 84, 1,5 г, 4,66 ммоль), (Е)-2-(2-этоксивинил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Препарат 29, 1,844 г, 9,31 ммоль) и NaCO (0,99 г, 9,31 ммоль) в толуоле (5 мл), EtOH (5 мл) и воде (5 мл) добавляли Pd(PPh) (377 мг, 0,326 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 18 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (75 мл) и водой (75 мл). Органический слой сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (1,2 г, 82%). H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,23 (с, 1H), 7,47 (д, J=7,5, 1,5 Гц, 2H), 7,39 (тд, J=8,5, 2,5 Гц, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,24 (с, 1H), 6,80 (д, J=13,0 Гц, 1H), 6,39 (д, J=13,0 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,95 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 1,37 (т, J=7,5 Гц, 3Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 3,09 минуты МС m/z 314,27 [М+Н]
Препарат 86: 7-(бензилокси)-2,6-нафтиридин-1-ол
2
(Е)-метил-2-(бензилокси)-5-(2-этоксивинил)изоникотинат (Препарат 85, 1,2 г, 3,83 ммоль) растворяли в растворе аммиака в метаноле (7М, 28 мл) в 3 пробирках для СВЧ. Реакционную смесь герметизировали и нагревали до 80°С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в толуоле (30 мл) и добавляли pTsOH.HO (150 мг, 0,789 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и сушили в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (937 мг, 97%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 10,20 (уш.с, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,70 (с, 1Н), 7,50 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,40 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,61 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,50 (с, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,47 минуты МС m/z 253,33 [М+Н]
Препарат 87: 7-(бензилокси)-2,6-нафтиридин-1-ил-трифторметансульфонат
3
К суспензии 7-(бензилокси)-2,6-нафтиридин-1-ола (Препарат 86, 450 мг, 1,784 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли EtN (0,50 мл, 3,57 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,36 мл, 2,141 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 50-80% ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (415 мг, 58%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,13 (с, 1Н), 8,14 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=6,0, 1,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,43-7,39 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 7,31 (с, 1H), 5,56 (с, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 3,15 минуты МС m/z 385,28 [М+Н]
Препарат 88: 7-(бензилокси)-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-нафтиридин
3
4
4
К суспензии 7-(бензилокси)-2,6-нафтиридин-1-ил-трифторметансульфоната (Препарат 87, 350 мг, 0,911 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (3 мл) добавляли пинаколовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (379 мг, 1,821 ммоль), карбонат цезия (460 мг, 1,412 ммоль) и Pd(PPh) (220 мг, 0,190 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 30 минут в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (25 мл) и водой (25 мл). Органический слой сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-15% MeOH в ДХМ, с последующей второй хроматографией, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (249 мг, 86%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,04 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,47 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,58-7,54 (м, 2H), 7,53-7,51 (м, 2H), 7,44-7,40 (м, 2H), 7,36 (м, 1H), 5,53 (с, 2H), 4,04 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,60 минуты МС m/z 317,28 [М+Н]
Препарат 89: 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-нафтиридин-3-ол
2
3
4
Раствор Pd(OAc) (4 мг, 0,019 ммоль), EtN (7,5 мкл, 0,053 ммоль), триэтилсилана (0,085 мл, 0,531 ммоль) в ДХМ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли раствор 7-(бензилокси)-1-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-нафтиридина (Препарат 88, 120 мг, 0,379 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали эфиром (2×30 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (13 мг, 15%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,91 (с, 1Н), 8,46 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,00 (с, 1Н), 7,57-7,55 (м, 2H), 4,06 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,10 минуты МС m/z 227,12 [М+Н]
Препарат 90: 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-нафтиридин-3-илтрифторметансульфонат
2
3
К раствору 5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-нафтиридин-3-ола (Препарат 89, 15 мг, 0,066 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли TfO (0,013 мл, 0,080 ммоль) и триэтиламин (9,3 мкл, 0,066 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток пропускали через картридж SCX-2, элюируя 100% MeOH - 1М NH в МеОН, для получения указанного в заголовке соединения (14 мг, 59%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,18 (с, 1H), 8,78 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,75 (дд, J=5,5, 1,0 Гц, 1H), 7,48 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 4,09 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,52 минуты МС m/z 358,96 [М+Н]
Препарат 91: 7-(бензилокси)-N-циклогексил-2,6-нафтиридин-1-амин
3
4
К раствору 7-(бензилокси)-2,6-нафтиридин-1-ил-трифторметансульфоната (Препарат 87, 130 мг, 0,338 ммоль) в NMP (6 мл) добавляли циклогексиламин (0,39 мл, 3,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (40 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (70 мг, 62%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,78 (с, 1Н), 7,90 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,51-7,48 (м, 2H), 7,41-7,38 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 6,97 (с, 1Н), 6,91 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,99 (уш.д, J=7,0 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 2,16-2,14 (м, 2H), 1,81-1,76 (м, 2H), 1,54-1,47 (м, 2H), 1,32-1,25 (м, 4H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,11 минуты МС m/z 334,11 [М+Н]
Препарат 92: 5-(циклогексиламино)-2,6-нафтиридин-3-ол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 89, с использованием 7-(бензилокси)-N-циклогексил-2,6-нафтиридин-1-амина (Препарат 91).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,46 (с, 1H), 7,79 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,79 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,03 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 2,18-2,14 (м, 2H), 1,83-1,78 (м, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,64-1,48 (м, 2H), 1,35-1,28 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,18 минуты МС m/z 244,14 [М+Н]
Препарат 93: 5-(циклогексиламино)-2,6-нафтиридин-3-ил-трифторметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 90, с использованием 5-(циклогексиламино)-2,6-нафтиридин-3-ола (Препарат 92).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,88 (д, J=0,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,40 (с, 1Н), 7,03 (дд, J=5,5, 1,0 Гц, 1H), 5,11 (уш.д, J=7,5 Гц, 1H), 4,19 (м, 1H), 2,20-2,16 (м, 2H), 1,84 (дт, J=13,0, 3,5 Гц, 2H), 1,73 (дт, J=13,0, 3,5 Гц, 2H), 1,51 (м, 2H), 1,37-1,30 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,50 минуты МС m/z 375,99 [М+Н]
Препарат 94: 7-(бензилокси)-N-(циклопропилметил)-2,6-нафтиридин-1-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 91, с использованием циклопропанметиламина.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,80 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,90 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,52-7,50 (м, 2H), 7,42-7,39 (м, 2H), 7,35 (м, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,94 (дд, J=6,0, 0,5 Гц, 1H), 5,52 (с, 2H), 5,23 (уш.с, 1H), 3,43 (дд, J=7,0, 5,0 Гц, 2H), 1,19 (м, 1Н), 0,63-0,59 (м, 2H), 0,35-0,31 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,96 минуты МС m/z 306,11 [М+Н]
Препарат 95: 5-((циклопропилметил)амино)-2,6-нафтиридин-3-ол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 89, с использованием 7-(бензилокси)-N-(циклопропилметил)-2,6-нафтиридин-1-амина (Препарат 94).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,46 (с, 1H), 7,81 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,83 (д, J=6,5 Гц, 1H) 5,29 (уш.с, 1H), 3,44 (дд, J=7,0, 5,0 Гц, 2H), 1,22 (м, 1H), 0,63 (кв., J=5,5 Гц, 2H), 0,35 (кв., J=5,5 Гц, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,84 минуты МС m/z 216,14 [М+Н]
Препарат 96: 5-((циклопропилметил)амино)-2,6-нафтиридин-3-ил-трифторметансульфонат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 90, с использованием 5-((циклопропилметил)амино)-2,6-нафтиридин-3-ола (Препарат 95).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,91 (д, J=0,5 Гц, 1H), 8,18 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,51 (с, 1Н), 7,06 (дд, J=6,0, 0,5 Гц, 1H), 5,46 (уш.т, J=5,0 Гц, 1H), 3,47 (дд, J=7,0, 5,0 Гц, 2H), 1,22 (м, 1Н), 0,67-0,63 (м, 2H), 0,38-0,34 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,22 минуты МС m/z 347,99 [М+Н]
Препарат 97: 8-хлор-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин
Суспензию 8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 33, 71 мг, 0,335 ммоль) в ДХМ (3 мл) обрабатывали mCPBA (77% масс./масс., 180 мг, 0,801 ммоль) при 0°C и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 часов. Смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-80% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (55 мг, 67%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,76 (с, 1H), 8,77 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,31 минуты МС m/z 266 [M+Na]
Препарат 98: 2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилин
3
4
4
3
К раствору 4-бром-2-метиланилина (500 мг, 2,69 ммоль) в EtOH (10 мл), толуола (10 мл) и воды (10 мл) добавляли пинаколовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (671 мг, 3,22 ммоль), карбонат натрия (570 мг, 5,37 ммоль) и Pd(PPh) (373 мг, 0,322 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (30 мл), промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали пропусканием через картридж SCX-2, элюируя 100% МеОН - 1М NH в МеОН. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (106 мг, 21%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,68 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,16 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,62 (уш.с, 2H), 2,22 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 0,98 минуты МС m/z 188,17 [М+Н]
Препарат 99: N-(2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)формамид
3
4
Раствор 2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 98, 100 мг, 0,534 ммоль) в муравьиной кислоте (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO (30 мл) и EtOAc (30 мл). Водный слой повторно экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% МеОН в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (160 мг, 34%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,31 (с, 1H), 7,93 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,72 минуты МС m/z 216,13 [М+Н]
Препарат 100: 4-бром-2-этокси-1-нитробензол
3
4
К охлажденному (0°С) раствору EtOH (0,07 мл, 1,193 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли NaH (60% суспензия в минеральном масле, 68 мг, 1,705 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 15 минут. Добавляли 2-фтор-4-бром-нитробензол (250 мг, 1,136 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 часов, в то время как медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли эфир (20 мл) и HCl (0,5 М, 20 мл). Водный слой подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (270 мг, 97%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,74 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,19 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 1,50 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
Препарат 101: 1,4-бром-2-этоксианилин
2
3
4
3
К раствору 4-бром-2-этокси-1-нитробензола (Препарат 100, 250 мг, 1,016 ммоль) в EtOH (15 мл) добавляли хлорид олова(II) (963 мг, 5,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой со льдом (10 мл) и концентрировали в вакууме. Добавляли водный раствор NaCO (2М, 20 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали пропусканием через картридж SCX-2, элюируя 100% MeOH - 1М NH в МеОН, для получения указанного в заголовке соединения (179 мг, 82%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 6,91-6,88 (м, 2H), 6,60 (дд, J=8,0, 0,5 Гц, 1H), 4,05 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,96 минуты МС m/z 216,01 [М+Н]
Препарат 102: 2-этокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали по способу Препарата 98 с использованием 4-бром-2-этоксианилина (Препарат 101).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,67 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,12 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,81 (уш.с, 2H), 1,47 (т , J=7,0 Гц, 3Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,18 минуты МС m/z 218,16 [М+Н]
Препарат 103: N-(2-этокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу Препарата 99 с использованием 2-этокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 102).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,81 (уш.с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,59 (с, 1Н), 7,07 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,18 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,96 (с, 3Н), 1,51 (т, J=7,0 Гц, 3Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,96 минуты МС m/z 246,12 [М+Н]
Препарат 104: 4-бром-2-изопропокси-1-нитробензол
Указанное в заголовке соединение получали по способу Препарата 100 с использованием 2-пропанола.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H) 4,67 (квинт., J=6 Гц, 1H), 1,43 (с, 3H), 1,42 (с, 3H).
Препарат 105: 4-бром-2-изопропоксианилин
Указанное в заголовке соединение получали по способу Препарата 101 с использованием 4-бром-2-изопропокси-1-нитробензола (Препарат 104).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,03 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,91 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,60 (квинт., J=6,0 Гц, 1H), 1,36 (с, 3H), 1,35 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,22 минуты МС m/z 230,03 [М+Н]
Препарат 106: 2-изопропокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали по способу Препарата 98 с использованием 4-бром-2-изопропоксианилина (Препарат 105).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,66 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,91 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,59 (квинт., J=6,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,80 (уш.с, 2H), 1,40 (с, 3H), 1,39 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,36 минуты МС m/z 232,18 [М+Н]
Препарат 107: N-(2-изопропокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу Препарата 99 с использованием 2-изопропокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 106).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,48 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,81 (уш.с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,59 (с, 1Н), 7,05 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,69 (квинт., J=6,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 1,42 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,40 (д, J=6,0 Гц, 3Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,03 минуты МС m/z 260,14 [М+Н]
Препарат 108: 4-бром-2-(2-метоксиэтокси)-1-нитробензол
Указанное в заголовке соединение получали по способу Препарата 100 с использованием 2-метоксиэтанола.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,76 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,26 (дд, J=5,0, 4,0 Гц, 2H), 3,82 (дд, J=5,0, 4,0 Гц, 2H), 3,47 (с, 3H).
Препарат 109: 4-бром-2-(2-метоксиэтокси)анилин
Указанное в заголовке соединение получали по способу Препарата 101 с использованием 4-бром-2-(2-метоксиэтокси)-1-нитробензола (Препарат 108).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 6,99 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,14-4,12 (м, 2H), 3,78-3,76 (м, 2H), 3,45 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,73 минуты МС m/z 246,02 [М+Н]
Препарат 110: 2-(2-метоксиэтокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали по способу Препарата 98 с использованием 4-бром-2-(2-метоксиэтокси)анилина (Препарат 109).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,67 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,95 (дд, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,73 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 4,21-4,19 (м, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (уш.с, 2H), 3,80-3,78 (м, 2H), 3,47 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 1,15 минуты МС m/z 248,16 [М+Н]
Препарат 111: N-(2-(2-метоксиэтокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали по способу Препарата 99 с использованием 2-(2-метоксиэтокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 110).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,08 (уш.с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,59 (с, 1Н), 7,12 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,05 (м, 1H), 4,26-4,23 (м, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,79-3,77 (м, 2H), 3,48 (с, 3H).
Препарат 112: 1-(2,2-дифторэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
2
4
NaH (60%, 128 мг) добавляли к раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (313 мг, 1,61 ммоль) в ДМФ (4 мл). После перемешивания в течение 15 минут добавляли 1,1-дифтор-2-йодэтан (372 мг, 1,94 ммоль) в ДМФ (1 мл). Полученный раствор перемешивали при 80°C в условиях микроволнового излучения в течение 60 минут. Реакционную смесь разбавляли солевым раствором и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии (210 мг, 50%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,84 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=0,7 Гц, 1H), 6,25-5,93 (м, 1H), 4,57-4,39 (м, 2H), 1,33 (с, 12H).
+
ЖХМС (ESI) Rt = 2,64 минуты МС m/z 259 [М+Н]
Препарат 113: 8-хлор-N-(2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
4
К охлажденной (0°С) суспензии N-(2-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 99, 40 мг, 0,186 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в масле, 12 мг, 0,297 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли 8-хлор-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин (Препарат 97, 59 мг, 0,242 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, в то время как медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (30 мл) и ДХМ (30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% МеОН в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (79 мг, 97%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,17 (с, 1Н), 8,26 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,79 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,52 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 2,44 (с, 3Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,56 минуты МС m/z 351,02 [M+H]
Препарат 114: 8-хлор-N-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 113, с использованием N-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 103). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (27 мг, 44%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,17 (с, 1Н), 9,07 (уш.с, 1Н), 8,33 (уш.с, 1Н), 8,26 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,63 (с, 1Н), 7,52 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,25 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,98 (с, 3H), 1,56 (т, J=7,0 Гц, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,88 минуты МС m/z 381,01 [M+H]
Препарат 115: 8-хлор-N-(2-изопропокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 113, с использованием N-(2-изопропокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 107). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-80% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (37,7 мг, 62%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,16 (с, 1Н), 9,07 (уш.с, 1Н), 8,34 (уш.с, 1Н), 8,26 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,77 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,52 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,52 (м, 1Н), 7,24 (д, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,76 (квинт., J=6,0 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 1,48 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,93 минуты МС m/z 395,02 [M+H]
Препарат 116: 8-хлор-N-(2-(2-метоксиэтокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 113, с использованием N-(2-(2-метоксиэтокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 111). Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в циклогексане - 5% MeOH в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (18 мг, 30%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,17 (с, 1Н), 9,08 (уш.с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,26 (д, 1H), 7,78 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,52 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,33-4,31 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,86-3,84 (м, 2Н), 3,53 (с, 3Н).
+
ЖХМС (ESI,) Rt=2,68 минуты МС m/z 410,97 [M+H]
MPS1 IC50 (мкМ):
Препарат 117: 8-хлор-N-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
Способ 14
Раствор N-(4-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамида (Препарат 77, 240 мг, 0,978 ммоль) в ТГФ (8 мл) обрабатывали гидридом натрия (60% масс./масс., 65 мг, 1,625 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре смесь охлаждали до 0°C и добавляли 8-хлор-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин (Препарат 97, 325 мг, 1,334 ммоль). Реакционной смеси давали возможность достичь комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Добавляли раствор водного 2M NaOH (4 мл) и MeOH (4 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа перед концентрацией в вакууме. Остаток разделяли между ДХМ и водой. Водный слой экстрагировали ДХМ, и объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-100% EtOAc в циклогексанах, для получения указанного в заголовке соединения (362 мг, 97%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,47 (с, 1Н), 8,85 (уш.с, 1Н), 8,54 (уш.с, 1Н), 8,25 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,63 (с, 1Н), 7,09 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 3,93 (с, 3Н), 3,79 (с, 3H), 2,42 (с, 3Н).
+
ЖХМС (ESI) Rt=3,10 минуты МС m/z 381 [M+H]
Следующие препараты получали в соответствии с описанным выше Способом 14 с использованием соответствующего формамида и пиридо[3,4-d]пиримидина, как описано ниже. Неочищенные остатки реакции очищали, как описано или в соответствии с одним из следующих способов:
Способ A: Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием 0-10% MeOH в ДХМ или EtOAc.
2
Способ B: Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием от 0 до 40% EtOAc в циклогексанах с последующей препаративной ВЭЖХ с элюированием от 40% до 100% MeOH в HO (0,1% муравьиной кислоте).
Препарат №
Название/Структура
Данные
118
8-хлор-N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-5-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000351.jpg" he="22" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,63 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,83 (уш.д, J=8,2 Гц, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,12 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 2,64 (д, J=1,0 Гц, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,57 минуты МС m/z 382 [M+H]<sup>+</sup>С использованием N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)формамида (Препарата 221) и 8-хлор-5-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 184) и способа очистки A.
119
8-хлор-N-(4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000352.jpg" he="25" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,47 (с, 1H), 8,83 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,31-8,20 (м, 2H), 7,93 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,16 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 3,07 минуты МС m/z 381 [M+H]<sup>+</sup>С использованием N-(4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамида (Препарат 128) и 8-хлор-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 97).
120
(4-((8-хлорпиридо[3,4-d]пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон
<img file="00000353.jpg" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,55 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,74 (уш.д, J=8,4 Гц, 1H), 8,31 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,92 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,33 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,54 (уш.с, 1H), 4,26 (уш.с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,87 (уш.с, 1H), 3,25 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,71 минуты МС m/z 400 [M+H]<sup>+</sup>С использованием N-(2-метокси-4-(3-метоксиазетидина-1-карбонил)фенил)формамида (Препарат 129) и 8-хлор-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 97).
121
8-хлор-N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000354.jpg" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,38 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,12 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 2,90 (с, 3H), 2,70 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,20 минуты МС m/z 395 [M+H]<sup>+</sup>С использованием N-(4-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксифенил)формамида (Препарат 55) и 8-хлор-6-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 178) и способа очистки A.
122
8-хлор-N-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000355.jpg" he="31" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 9,36 (с, 1H), 8,40 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,51 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,25 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,97 (с, 3H), 4,25 (кв., J=6,5 Гц, 2H), 1,56 (т, J=6,5 Гц, 3H).ЖХМС (ESI) Rt = 2,93 минуты МС m/z 381[M+H]<sup>+</sup>С использованием N-(2-этокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамида (Препарат 103) и 8-хлор-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 97) и способа очистки A.
123
8-хлор-N-(2-метокси-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
<img file="00000356.jpg" he="22" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 MГц, ДМСО): δ 9,46 (с, 1H), 8,81 (уш.с, 1H), 8,40 (уш.с, 1H), 8,24 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,01 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 4,02-3,92 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,53-3,39 (м, 2H), 2,85-2,73 (м, 1H), 1,89-1,63 (м, 4H).ЖХМС (ESI) Rt = 3,17 минуты МС m/z 371 [M+H]<sup>+</sup>С использованием N-(2-метокси-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)фенил)формамида (Препарат 154) и 8-хлор-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 97) и способа очистки A.
Препарат 124: 8-хлор-N-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-6-метилпиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
2
3
4
3
К раствору 8-хлор-6-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 178, 31 мг, 0,120 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли N-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)формамид (Препарат 150, 35,5 мг, 0,144 ммоль) и CsCO (78 мг, 0,241 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в циклогексанах, с последующим элюированием через колонку SCX-2 с использованием MeOH - 1M NH в MeOH для получения указанного в заголовке соединения (12,9 мг, 27%).
1
H ЯМР (500 М Гц, ацетон-d6): δ 9,41 (с, 1H), 9,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,50 (уш.с, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,71 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,49 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 4,38 (кв., J=7,0 ГЦ, 2H), 3,93 (с, 3H), 2,62 (д, J=1,0 Гц, 3H), 1,57 (т, J=7,0 Гц, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,91 минуты МС m/z 396 [M+H]
Препарат 125: 8-хлор-6-циклопропил-N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-2-амин
N-(2-Метокси-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамид (Препарат 56, 50 мг 0,21 ммоль) перемешивали в ТГФ (1 мл). Добавляли гексаметилдисилазид натрия (0,25 мл 1M раствора в ТГФ) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли 8-хлор-6-циклопропил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин (Препарат 179, 80 мг, 0,28 ммоль) в виде суспензии в ТГФ (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут. К реакционной смеси добавляли метанол (1 мл) и 1M раствор гидроксида натрия (1 мл) и перемешивали в течение 55 минут. Растворители затем концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между хлороформом (10 мл) и водой (10 мл). Слои разделяли, и водный слой снова экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя препаративную ТСХ, с элюированием 1:1 ацетона:циклогексана для получения указанного в заголовке соединения (41 мг, 44%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,08 (с, 1H), 9,03 (уш.д, J=8,20 Гц, 1H), 8,24 (уш.с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,24 (дд, J=1,89, 8,51 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,58 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 2,14 (м, 1H), 1,04-1,13 (м, 4H).
Препарат 126: N-(2-метокси-6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-3-ил)формамид
Способ 15
3
2
4
Муравьиную кислоту (59,3 мкл, 1,571 ммоль) добавляли к уксусному ангидриду (99 мкл, 1,048 ммоль) при перемешивании и охлаждении при 0°C. Перемешивание продолжали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли к раствору 2-метокси-6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-3-амина (Препарат 158, 18 мг, 0,087 ммоль) в ТГФ (100 мкл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов. Остаток растворяли в ДХМ, и раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO. Органический слой сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 98%).
1
3
H ЯМР (500 М Гц, CDOD): δ 8,80 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,53 (с, 4H), 4,17 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,02 минуты МС m/z 235 [M+H]
Следующие препараты получали в соответствии с описанным выше способом 13 (Препарат 55) или способом 15 (Препарат 126) с использованием соответствующего анилина, как описано ниже. Неочищенные остатки реакции очищали, как описано или в соответствии с одним из следующих способов:
Способ A: Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием 0-15% MeOH в EtOAc.
Способ B: Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием 0-60% EtOAc вn циклогексанах.
Препарат№
Название/Структура
Данные
127
N-(2-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)фенил)формамид
<img file="00000360.jpg" he="40" wi="24" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,47 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,39 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 4,00 (с, 3H)ЖХМС (ESI) Rt=1,61 минуты МС m/z 233 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)анилина (Препарат 166).Способ 13.
128
N-(4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксифенил)формамид
<img file="00000361.jpg" he="46" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,63 (с, 1H), 8,28 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,87 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 4,14 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,3 Гц, 3H)ЖХМС (ESI) Rt=1,99 минуты МС m/z 246 [M+H]<sup>+</sup>
С использованием 4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксианилина (Препарат 155) и способа очистки B.Способ 13.
129
N-(2-метокси-4-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)фенил)формамид
<img file="00000362.jpg" he="41" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 9,86 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 4,46 (уш.с, 1H), 4,22 (уш.с, 2H), 4,15 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,84 (уш.с, 1H), 3,22 (с, 3H)ЖХМС (ESI) Rt=1,66 минуты МС m/z 265 [M+H]<sup>+</sup>С использованием (4-амино-3-метоксифенил)(3-метоксиазетидин-1-ил)метанона (Препарат 28) и способа очистки A.Способ 13.
130
N-(6-(1,2-Диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)формамид
<img file="00000363.jpg" he="28" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,54 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,23-7,25 (м, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 2,44 (с, 3H)ЖХМС Rt=1,32 минуты МС m/z 247 [M+H]<sup>+</sup>
С использованием 6-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксипиридин-3-амина (Препарат 191).Способ 15.
131
N-(2-Метокси-4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил)формамид
<img file="00000364.jpg" he="27" wi="44" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CD<sub>3</sub>OD): δ 8,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,48 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 4,23 (с, 4H), 4,02 (с, 3H)ЖХМС (ESI) Rt=1,72 минуты МС m/z 234 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-метокси-4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)анилина (Препарат 192).Способ 15.
132
N-(6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)формамид
<img file="00000365.jpg" he="27" wi="47" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,56 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,48 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,70-7,73 (м, 2H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 2,57 (с, 3H)ЖХМС (ESI) Rt=2,36 минуты [M+H]<sup>+</sup>С использованием 6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-амина
(Препарат 163).Способ 15.
133
N-(6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)формамид
<img file="00000366.jpg" he="29" wi="46" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,57 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,67 (уш.с, 1H), 7,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 2,65 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,36 минуты МС m/z 247 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-амина (Препарат 167).Способ 15.
134
N-(2-метокси-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-ил)формамид
<img file="00000367.jpg" he="28" wi="43" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,82 (уш.с, 1H), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,43 (с, 3H), 4,10 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,80 минуты МС m/z 234 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-метокси-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-амина (Препарат 193).
Способ 15.
135
N-(2-метокси-6-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-ил)формамид
<img file="00000368.jpg" he="28" wi="45" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,67 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,77 (уш.с, 1H), 7,53 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,26 (с, 3H), 4,11 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,06 минуты МС m/z 234 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-метокси-6-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-амина (Препарат 194).Способ 15.
136
N-(2-этил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамид
<img file="00000369.jpg" he="41" wi="30" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,31 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,45 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 2,68 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,87 минуты МС m/z 230 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-этил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 168) в течение 3 часов.
Способ 13.
137
N-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(трифторметокси)фенил)формамид
<img file="00000370.jpg" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,35 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,84 (д, J=0,5 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=2,09 минуты МС m/z 286 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(трифторметокси)анилина (Препарат 169) в течение 1 часа.Способ 13.
138
N-(2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)фенил)формамид
<img file="00000371.jpg" he="57" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,23 (с, 1H), 7,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,76-3,72 (м, 6H), 2,71 (дт, J=12,5, 2,0 Гц, 2H), 2,63 (приблизительно триплет, J=5,0 Гц, 4H), 2,33 (м, 1H), 2,04 (уш.д, J=12,5 Гц, 2H), 1,63 (кв.д, J=12,5, 3,5 Гц, 2H).ЖХМС (ESI) Rt=0,64 минуты МС m/z 320 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-метокси-4-(4-
морфолинопиперидин-1-ил)анилина (Препарат 170) в течение 3 часов.Способ 13.
139
N-(2-метокси-4-(пиперидин-1-ил)фенил)формамид
<img file="00000372.jpg" he="40" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,23 (с, 1H), 7,95 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,65 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,15-3,12 (м, 4H), 1,73 (квинт., J=6,0 Гц, 4H), 1,63-1,58 (м, 2H).ЖХМС (ESI) Rt=0,86 минуты МС m/z 235 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-метокси-4-(пиперидин-1-ил)анилина (Препарат 171) в течение 3 часов.Способ 13.
140
N-(2-метокси-4-(4-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-1-ил)фенил)формамид
<img file="00000373.jpg" he="56" wi="23" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,23 (с, 1H), 7,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,73-3,69 (м, 4H), 3,68-3,64 (м, 4H), 3,62-3,59 (м, 2H), 2,81 (м, 1H), 2,77 (дд, J=12,0, 2,5 Гц, 2H), 1,91-1,86 (м, 2H), 1,85-1,81 (м, 2H).
ЖХМС (ESI) Rt=1,09 минуты МС m/z 348 [M+H]<sup>+</sup>С использованием (1-(4-амино-3-метоксифенил)пиперидин-4-ил)(морфолино)метанона (Препарат 159) в течение 2 часов.Способ 13.
141
N-(2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)формамид
<img file="00000374.jpg" he="45" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,24 (с, 1H), 7,98 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,22 (т, J=5,5 Гц, 4H), 2,68 (приблизительно триплет, J=5,5 Гц, 4H), 2,40 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=0,50 минуты МС m/z 250 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилина (Препарат 160) в течение 2 часов.Способ 13.
142
N-(2-хлор-4-морфолинофенил)формамид
<img file="00000375.jpg" he="42" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,29 (с, 1H), 7,87 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1H), 3,84-3,81 (м, 4H), 3,15-3,13 (м, 4H).ЖХМС (ESI) Rt=1,74 минуты МС m/z 241 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-хлор-4-морфолиноанилина (Препарат 161).Способ 13.
143
N-(2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)фенил)формамид
<img file="00000376.jpg" he="48" wi="27" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,23 (с, 1H), 8,00 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,38-3,36 (м, 4H), 3,28-3,26 (м, 4H), 2,90 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,57 минуты МС m/z 314 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)анилина (Препарат 162).Способ 13.
144
N-(2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)фенил)формамид
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,37 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,14 (д, J=1,5
<img file="00000377.jpg" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,19 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,48 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 2,46 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,16 минуты МС m/z 290 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)анилина (Препарат 164) в течение 1 часа.Способ 13.
145
(4-(4-формамидо-3-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метилформиат
<img file="00000378.jpg" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,34 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,95 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,95 минуты МС m/z 290 [M+H]<sup>+</sup>С использованием (4-(4-амино-3-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанола (Препарат 165).Способ 13.
146
4-формамидо-3-метокси-N,N-диметилбензамид
<img file="00000379.jpg" he="36" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,37 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,08 (с, 6H).ЖХМС (ESI) Rt=1,50 минуты МС m/z 223 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 4-амино-3-метокси-N,N-диметилбензамида (Препарат 24) в течение 3 часов.Способ 13.
147
N-(2-метокси-4-(4-метилпиперазинe-1-карбонил)фенил)формамид
<img file="00000380.jpg" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,37 (с, 1H), 8,34 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,70-3,67 (м, 2H), 2,51-2,48 (м, 2H), 2,35 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=0,51 минуты МС m/z 278 [M+H]<sup>+</sup>С использованием (4-амино-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона (Препарат 211) в течение 3 часов.Способ 13.
148
N-(4-циано-2-метоксифенил)формамид
<img file="00000381.jpg" he="22" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 10,07 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,52 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,4 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,76 минуты МС m/z 177 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 4-амино-3-метоксибензонитрила.Способ 15.
149
N-(2-(дифторметокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)формамид
<img file="00000382.jpg" he="42" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, MeOD): 8,34 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,43-7,40 (м, 2H), 3,96 (д, J=3,5 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,99 минуты МС m/z 268 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-(дифторметокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилина (Препарат 213).Способ 13.
150
N-(2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)формамид
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, Ацетон-d6): δ 9,22 (уш.с, 1H), 8,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,41 (д,
<img file="00000383.jpg" he="39" wi="32" img-content="undefined" img-format="jpg" />
J=1,5 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 4,25 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,29 минуты МС m/z 247 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (Препарат 216) в течение 30 минут.Способ 13.
151
N-(4-хлор-2-(дифторметокси)фенил)формамид
<img file="00000384.jpg" he="31" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, d<sub>6</sub>-ДМСО): δ 10,01 (с, 1H), 8,32 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,14 (т, J=73 Гц, 1H).ЖХМС (ESI) Rt=2,12 минуты МС m/z 222 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 4-хлор-2-(дифторметокси)анилина.Способ 13.
152
N-(2-(дифторметокси)-4-фторфенил)формамид
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, d<sub>6</sub>-ДМСО): δ 9,91 (с, 1H), 8,29 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=9,1, 6,2 Гц, 1H), 7,27 (т, J=70 Гц,
<img file="00000385.jpg" he="31" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1H), 7,21 (дд, J=9,6, 2,8 Гц, 1H), 7,12 (м, 1H).ЖХМС (ESI) Rt=2,04 минуты МС m/z 206 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-(дифторметокси)-4-фторанилина.Способ 13.
153
N-(2,4-дихлорфенил)формамид
<img file="00000386.jpg" he="21" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 МГц, CDCl<sub>3</sub>): δ 8,51 (с, 1H), 8,39 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,9 Гц, 1H).ЖХМС (ESI) Rt=1,84 минуты МС m/z 190 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2,4-дихлоранилина.Способ 13.
Препарат 154: N-(2-метокси-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)фенил)формамид
Раствор 4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-метоксианилина (Препарат 156, 206 мг, 1,004 ммоль) в EtOH (10 мл) обрабатывали Pd/C (10% масс./масс., 50 мг, 0,047 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 36 часов. Суспензию фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в муравьиной кислоте (6 мл) и нагревали до дефлегмации в течение 2 часов. Раствор концентрировали в вакууме и дважды азеотропировали толуолом. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 30% EtOAc в циклогексанах, для получения указанного в заголовке соединения (165 мг, 70%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,56 (с, 1H), 8,27 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 3,95 (дт, J=11,1, 3,1 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,42 (ддд, J=11,3, 8,6, 5,5 Гц, 2H), 2,80-2,67 (м, 1H), 1,78-1,57 (м, 4H)
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,09 минуты МС m/z 236 [M+H]
Следующие препараты получали в соответствии с получением Препарата 66 с использованием соответствующего галогенанилина и бороновой кислоты или сложного эфира, как описано ниже. Неочищенные остатки реакции очищали, как описано или в соответствии с одним из следующих способов:
Способ A: Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием
Способ B: Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием
Препарат№
Название/Структура
Данные
155
4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксианилин
<img file="00000388.jpg" he="39" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 М Гц, CDCl<sub>3</sub>): δ 7,71 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=0,8 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,74 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,22 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,80 (уш.с, 2H), 1,55 (т, J=7,3 Гц, 3H).ЖХМС (ESI) Rt=1,28 минуты МС m/z 218 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 4-бром-2-метоксианилина и 1-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.
156
4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-2-метоксианилин
<img file="00000389.jpg" he="36" wi="26" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<sup>1</sup>H ЯМР (500 М Гц, ДМСО-d<sub>6</sub>): δ 6,89 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,03 (p, J=1,6 Гц, 1H), 4,77 (с, 2H), 4,19 (кв., J=2,7 Гц, 2H), 3,85-3,73 (м, 5H), 2,42-2,33 (м, 2H).ЖХМС (ESI) Rt=1,28 минуты МС m/z 206 [M+H]<sup>+</sup>С использованием 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана и 4-бром-2-метоксианилина.
Препарат 157: 2-хлор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)анилин
3
3
2
4
К смеси 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)анилина (0,220 г, 1,26 ммоль) и безводного ДМФ (1,9 мл) добавляли N-хлорсуцинимид (0,168 г, 1,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 1,5 часов в атмосфере аргона перед охлаждением до комнатной температуры и разделением между EtOAc (90 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO (15 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO (15 мл), сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме. Остаток абсорбировали на силикагеле (1,4 г) и очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле с элюированием 0-30% EtOAc в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (0,130 г, 49%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 7,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=2,0, 8,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,14 (с, 2H), 2,53 (с, 3H).
35
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,06 минуты МС m/z 210 [MCl+H]
Препарат 158: 2-метокси-6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-3-амин
10% Pd на углероде (10 мг, 0,411 ммоль) добавляли к раствору 2-метокси-6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-3-нитропиридина (Препарат 189, 97 мг, 0,411 ммоль) в EtOH/ДХМ 2/1 (2,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (84 мг, 99%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDOD): δ 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H); 7,03 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,48 (с, 3H), 4,07 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,08 минуты МС m/z 207 [M+H]
Препарат 159: (1-(4-амино-3-метоксифенил)пиперидин-4-ил)(морфолино)метанон
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 158, с использованием (1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)(морфолино)метанона (Препарат 204) при 30°C.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): 6,71 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=9,0, 2,5 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,71-3,59 (м, 8H), 3,50 (уш.д, J=12,5 Гц, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,70 (дт, J=12,5, 2,5 Гц, 2H), 1,92 (дкв., J=12,5, 2,5 Гц, 2H), 1,82 (уш.д, J=12,5 Гц, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=0,81 минуты МС m/z 320 [M+H]
Препарат 160: 2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 158, с использованием 1-(3-метокси-4-нитрофенил)-4-метилпиперазина (Препарат 206).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 6,72 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 3,08 (уш.т, J=5,0 Гц, 4H), 2,63 (уш.т, J=5,0 Гц, 4H), 2,36 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=0,24 минуты МС m/z 222 [M+H]
Препарат 161: 2-хлор-4-морфолиноанилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 158, с использованием 4-(3-хлор-4-нитрофенил)морфолина (Препарат 207). Реакционную смесь очищали, используя хроматографию с обращенной фазой с элюированием 0-20% MeCN в воде.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 6,90 (дд, J=2,5, 0,5 Гц, 1H), 6,83-6,79 (м, 2H), 3,82-3,80 (м, 4H), 3,00-2,98 (м, 4H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,13 минуты МС m/z 213 [M+H]
Препарат 162: 2-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 158, с использованием 1-(3-метокси-4-нитрофенил)-4-(метилсульфонил)пиперазина (Препарат 208).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 6,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,47 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,37-3,35 (м, 4H), 3,14-3,12 (м, 4H), 2,89 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=0,67 минуты МС m/z 286,31 [M+H]
Препарат 163: 6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-амин
Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,085 г, 0,074 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-2-метоксипиридин-3-амина (0,15 г, 0,739 ммоль), 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,180 г, 0,813 ммоль) и фторида цезия (0,337 г, 2,216 ммоль) в DME/MeOH 2/1 (4,6 мл). Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового облучения при 150°C в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке силикагеля Biotage, элюируя ДХМ/EtOH (от 99/1 до 90/10, колонка 12 г), и затем элюировали через колонку SCX-2 для получения указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества (120 мг, 74%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDOD): δ 7,79 (с, 1H), 6,97 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 1,50 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,19 минуты МС m/z 219 [M+H]
Препарат 164: 2-метокси-4-(1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол-5-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 158, с использованием 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина и 5-бром-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазола (Препарат 209).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 6,90 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 6,75 (с, 1H), 4,13 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,45 (т, J=5,5 Гц, 2H), 3,22 (с, 3H), 2,44 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,02 минуты МС m/z 262,27 [M+H]
Препарат 165: (4-(4-амино-3-метоксифенил)-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 158, с использованием (4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанола (Препарат 222) и 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина. Реакционную смесь очищали, используя хроматографию на колонке силикагеля Biotage с элюированием EtOAc с последующим элюированием через картридж SCX-2.
Препарат 166: 2-метокси-4-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 158, с использованием 5-бром-1-метил-1H-1,2,4-триазола и 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина. Реакционную смесь очищали, используя хроматографию на колонке силикагеля Biotage, элюируя EtOAc.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,88 (с, 1H), 7,18 (д, J=1,86 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=1,86, 8,02 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,02 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,90 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,25 минуты МС m/z 205 [M+H]
Препарат 167: 6-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-2-метоксипиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 158, с использованием 6-бром-2-метоксипиридин-3-амина и 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола. Неочищенный остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле, с элюированием 1-10% MeOH/водным аммиаком (10/1) в ДХМ.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDOD): δ 7,69 (с, 1H), 7,00 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,95 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 2,64 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,24 минуты МС m/z 219 [M+H]
Препарат 168: 2-этил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 98, с использованием 4-бром-2-этиланилина и сложного пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,76 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,20 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 2,57 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,24 минуты МС m/z 202 [M+H]
Препарат 169: 4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-(трифторметокси)анилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 98, с использованием 2-трифторметокси-4-броманилина и сложного пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,82 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,28-7,26 (м, 2H), 6,87 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,16 минуты МС m/z 258 [M+H]
Препарат 170: 2-метокси-4-(4-морфолинопиперидин-1-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 79, с использованием 4-(1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)морфолина (Препарат 202). Реакционную смесь очищали, используя хроматографию с обращенной фазой с элюированием 100% воды.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 6,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=8,5, 2,5 Гц, 1H), 3,85 (3H, с), 3,73 (т, J=5,0 Гц, 4H), 3,53 (уш.д, J=12,5 Гц, 2H), 2,67-2,62 (м, 6H), 2,31 (м, 1H), 2,03 (уш.д, J=12,5 Гц, 2H), 1,67 (кв.д, J=12,5, 4,0 Гц, 2H).
ЖХМС (ESI) Rt=0,25 минуты МС m/z не наблюдали.
Препарат 171: 2-метокси-4-(пиперидин-1-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 79, с использованием 1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидина (Препарат 203). Реакционную смесь очищали, используя хроматографию с обращенной фазой с элюированием 100% воды.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 6,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,49 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 2,99 (приблизительно уш.с, 4H), 1,75 (квинт., J=5,5 Гц, 4H), 1,60-1,54 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=0,55 минуты МС m/z 207 [M+H]
Препарат 172: N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
3
4
К охлажденному (0°C) раствору N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 175, 63 мг, 0,215 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли mCPBA (116 мг, 0,517 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, медленно согревая до комнатной температуры. Добавляли дополнительное количество mCPBA (50 мг, 0,223 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (30 мл), промывали насыщенным водным раствором NaHCO (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% EtOAc в циклогексанах, для получения указанного в заголовке соединения (29 мг, 41%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,41 (с, 1H), 6,94 (д, J=0,5 Гц, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,46 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 2,53 (д, J=0,5 Гц, 3H), 1,29 (с, 6H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,94 минуты МС m/z 325 [M+H]
Препарат 173: N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
N-(2-Метокси-2-метилпропил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин (Препарат 176, 220 мг, 0,79 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). К перемешиваемому раствору порциями добавляли 3-хлорбензопероксоевую кислоту (75%, 370 мг, 1,58 ммоль). Через 1 час добавляли этилацетат (50 мл) и органический раствор промывали насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% гексана в этилацетате, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка (180 мг, 73%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,37 (с, 1H), 8,25 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,15 (уш.с, 1H), 6,93 (д, J=5,8 Гц, 1H), 3,71 (д, J=5,7 Гц, 2H), 3,44 (с, 3H), 3,29 (с, 3H), 1,28 (с, 6H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,68 минуты МС, m/z 311 [M+H]
Препарат 174: 2-(метилсульфонил)-N-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 172, с использованием N-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амина (Препарат 177). Реакционную смесь очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле, с элюированием 0-3% MeOH в EtOAc.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,54 (с, 1H), 8,23 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,99 (тд, J=8,5, 6,5 Гц, 1H), 3,90 (тд, J=8,5, 6,5 Гц, 1H), 3,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,77 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,71 (д, J=13,5 Гц, 1H), 3,49 (с, 3H), 3,47 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,06 (м, 1H), 1,75 (м, 1H), 1,24 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,75 минуты МС m/z 323 [M+H]
Препарат 175: N-(2-метокси-2-метилпропил)-6-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
4
К раствору 8-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 52, 80 мг, 0,354 ммоль) в NMP (7 мл) добавляли 2-метокси-2-метилпропан-1-амин (0,086 мл, 0,709 ммоль) и триэтиламин (0,249 мл, 1,772 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл), промывали водой (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в циклогексане, для получения указанного в заголовке соединения (63 мг, 61%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,03 (с, 1H), 6,75 (д, J=0,5 Гц, 1H), 3,66 (с, 2H), 3,32 (с, 3H), 2,65 (с, 3H), 2,45 (д, J=0,5 Гц, 3H), 1,29 (с, 6H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,10 минуты МС m/z 293 [M+H]
Препарат 176: N-(2-метокси-2-метилпропил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 175, с использованием 2-метокси-2-метилпропан-1-амина и 8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 33). Остаток очищали элюированием через колонку SCX-2 с использованием 50% метанола в хлороформе с последующим 50% хлороформом в 7н NH/MeOH, с последующей колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием EtOAc.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,99 (с, 1H), 7,97 (д, J=5,8 Гц, 1H), 6,95 (уш.с, 1H), 6,75 (д, J=5,8 Гц, 1H), 3,63 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,29 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 1,28 (с, 6H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,01 минуты МС m/z 279 [M+H]
Препарат 177: N-((3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метил)-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 175, с использованием 8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 33) и (3-метилтетрагидрофуран-3-ил)метанамина при 130°C.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 9,13 (с, 1H), 7,92 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,93 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,01 (дт, J=8,5, 5,5 Гц, 1H), 3,89 (дт, J=8,5, 7,0 Гц, 1H), 3,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 3,65 (кв., J=13,0 Гц, 2H), 3,48 (д, J=8,5 Гц, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,04 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 1,25 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,89 минуты МС m/z 291 [M+H]
Препарат 178: 8-хлор-6-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 172, с использованием 8-хлор-6-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 52). Реакционную смесь очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле с элюированием 0-100% EtOAc в циклогексанах.
1
H ЯМР (500 МГц, Ацетон-d6): δ 9,91 (с, 1H), 8,07 (д, J=1,0 Гц, 1H), 3,52 (с, 3H), 2,77 (д, J=1,0 Гц, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,52 минуты, МС m/z 258 [M+H]
Препарат 179: 8-хлор-6-циклопропил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 172, с использованием 8-хлор-6-циклопропил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 180). Реакционную смесь очищали, используя препаративную ТСХ, с элюированием 2:3 EtOAc:ДХМ.
1
6
H ЯМР (500 МГц, Ацетон-d): δ 8,10 (с, 1H), 3,50 (с, 3H), 2,42 (м, 1H), 1,13-1,22 (м, 4H).
Препарат 180: 8-хлор-6-циклопропил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин
6-Циклопропил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7H)-он (Препарат 181, 180 мг, 0,77 ммоль) перемешивали с оксихлоридом фосфора (6 мл), и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов перед концентрацией в вакууме. К остатку добавляли этилацетат (20 мл) и раствор охлаждали на льду. Добавляли небольшое количество льда и затем раствор бикарбоната натрия (10 мл). Смесь тщательно встряхивали и водный слой отделяли. Органический слой промывали раствором бикарбоната натрия (10 мл), солевым раствором (5 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали, используя препаративную ТСХ, с элюированием 1:3 этилацетата:циклогексана, для получения указанного в заголовке соединения (171 мг, 88%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,13 (с, 1H), 7,40 (с, 1H), 2,73 (с, 3H), 2,17 (м, 1H), 1,14 (м, 2H), 1,09 (м, 2H).
Препарат 181: 6-циклопропил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7H)-он
5-(Циклопропилэтинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновую кислоту (Препарат 182, 215 мг, 0,92 ммоль) растворяли в дейтериохлороформе (4,3 мл) и добавляли камфор-10-сульфоновую кислоту (22 мг, 0,092 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 18 часов. Раствор концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в 7M аммиаке в метаноле (4,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°C в условиях микроволнового облучения в течение 7,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток собирали в хлороформ (20 мл), и раствор промывали 10% раствором карбоната натрия (5 мл) и водой (5 мл). Раствор фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ с элюированием EtOAc для получения указанного в заголовке соединения (95 мг, 44%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,78 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 2,68 (с, 3H), 1,82-1,89 (м, 1H), 0,96-1,05 (м, 4H)
Препарат 182: 5-(циклопропилэтинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоновая кислота
Метил 5-(циклопропилэтинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат (Препарат 183, 520 мг, 2,1 ммоль) растворяли в метаноле (8 мл) и добавляли 2M раствор гидроксида натрия (1,6 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали во льду и добавляли 2M хлористоводородную кислоту (1,6 мл). Отложенное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили для получения указанного в заголовке соединения (387 мг, 78%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,75 (с, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,55-1,61 (м, 1H), 0,95-1,02 (м, 4H).
Препарат 183: метил 5-(циклопропилэтинил)-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат
Метил 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилат (639 мг, 2,43 ммоль) растворяли в ДМФ (6 мл) и добавляли триэтиламин (1,37 мл). К раствору добавляли этинилциклопропан (287 мкл, 3,40 ммоль), с последующим добавлением йодида меди(I) (22,4 мг 0,115 ммоль) и дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (85,4 мг 0,115 ммоль). Реакционную смесь помещали в атмосферу азота и нагревали при 80°C в течение 3,25 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (75 мл), и раствор промывали водой (25 мл). Органический слой снова промывали водой (2×25 мл), солевым раствором, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% этилацетатом в циклогексанах, для получения указанного в заголовке соединения (520 мг, 86%). Его использовали непосредственно на следующей стадии.
Препарат 184: 8-хлор-5-метил-2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин
3
Суспензию 8-хлор-5-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 185, 53 мг, 0,235 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) обрабатывали mCPBA (77% масс./масс., 150 мг, 0,668 ммоль) при 0°C и затем давали возможность достичь комнатной температуры в течение 18 часов. Смесь гасили водой и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором NaHCO, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 60% EtOAc в циклогексанах, для получения указанного в заголовке соединения (44 мг, 72%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 10,19 (с, 1H), 8,63 (д, J=1,0 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 2,78 (д, J=1,1 Гц, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,60 минуты МС m/z 258 [M+H]
Препарат 185: 8-хлор-5-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин
3
3
Раствор 5-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7H)-она (Препарат 186, 48 мг, 0,232 ммоль) в POCl (1,5 мл) нагревали до 70°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO. Водный слой экстрагировали EtOAc, и объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили и адсорбировали на диоксиде кремния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 15% EtOAc в циклогексанах, для получения указанного в заголовке соединения (27 мг, 52%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,38 (с, 1H), 8,23 (д, J=1,1 Гц, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,68 (д, J=1,0 Гц, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,70 минуты МС m/z 226 [M+H]
Препарат 186: 5-метил-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8(7H)-он
2
Раствор N-аллил-5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксамида (Препарат 187, 24 мг, 0,083 ммоль), диизопропилэтиламина (60 мкл, 0,344 ммоль) и PdCldppf⋅ДХМ (7 мг, 8,57 мкмоль) растворяли в DMA (0,8 мл) и нагревали до 120°C в течение 18 часов. Добавляли дополнительные партии основания (60 мкл) и катализатора (7 мг) и смесь перемешивали при 150°C в течение 8 часов. Смесь разбавляли ДХМ и гасили солевым раствором. Водный слой экстрагировали ДХМ, и объединенные органические слои промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% MeOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (8 мг, 47%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 11,68 (уш.с, 1H), 9,21 (с, 1H), 7,07 (дд, J=5,7, 1,2 Гц, 1H), 2,61 (с, 3H), 2,25 (д, J=1,2 Гц, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,74 минуты МС m/z 208 [M+H]
Препарат 187: N-аллил-5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксамид
Раствор метил 5-бром-2-(метилтио)пиримидин-4-карбоксилата (Препарат 30, 1,00 г, 3,80 ммоль) растворяли в метаноле (16 мл), обрабатывали аллиламином (3,00 мл, 40,0 ммоль) и нагревали до 90°C в течение 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 5% EtOAc в циклогексанах, для получения указанного в заголовке соединения (981 мг, 90%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,79 (с, 1H), 7,73 (уш.с, 1H), 5,94 (ддт, J=17,2, 10,2, 5,6 Гц, 1H), 5,31 (дкв., J=17,1, 1,6 Гц, 1H), 5,23 (дкв., J=10,3, 1,4 Гц, 1H), 4,09 (тт, J=5,9, 1,6 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,18 минуты МС m/z 289 [M+H]
Препарат 188: 6-метокси-N-метил-5-нитропиколинамид
2
4
HATU (0,606 г, 1,594 ммоль) добавляли к раствору 6-метокси-5-нитропиколиновой кислоты (Препарат 190, 0,243 г, 1,226 ммоль), DIPEA (0,320 мл, 1,840 ммоль) и 2M раствора метиламина в ТГФ (1,2 мл, 2,453 ммоль) в ТГФ (3,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество метиламина (0,6 мл) и смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакцию гасили водой и концентрировали в вакууме. Водную фазу экстрагировали EtOAc (x2), и объединенные органические слои дважды промывали водой, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя ДХМ/EtOAc от 99/1 до 90/10, для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (182 мг, 70%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (уш.с, 1H), 4,18 (с, 3H), 3,09 (д, J=5,1 Гц, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,06 минуты МС m/z 212 [M+H]
Препарат 189: 2-метокси-6-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-3-нитропиридин
3
3
2
4
Трифлический ангидрид (0,29 мл, 1,724 ммоль) добавляли по каплям к раствору 6-метокси-N-метил-5-нитропиколинамида (Препарат 188, 0,182 г, 0,862 ммоль) и азида натрия (0,224 г, 3,45 ммоль) в MeCN (4,3 мл) при -10°C. Реакционную смесь согревали до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO. Смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO и затем солевым раствором, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя циклогексаном/EtOAc от 70/30 до 50/50, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (99 мг, 49%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl):δ 8,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,56 (с, 3H), 4,22 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,15 минуты МС m/z 237 [M+H]
Препарат 190: 6-метокси-5-нитропиколиновая кислота
2
4
Триоксид хрома (519 мг, 5,19 ммоль) добавляли к раствору 2-метокси-6-метил-3-нитропиридина (300 мг, 1,731 ммоль) в серной кислоте (1,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Смесь выливали на лед/воду (15 мл). Твердое вещество собирали и промывали холодной водой. Затем водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученные твердые вещества объединяли и очищали хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя 1% муравьиной кислотой в ДХМ/EtOAc от 90/10 до 70/30, для получения указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (254 мг, 74%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, Ацетон-d): δ 8,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,19 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,96 минуты МС m/z 199 [M+H]
Препарат 191: 6-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)-2-метоксипиридин-3-амин
2
4
3
Ацетат палладия (5,5 мг, 0,025 ммоль) добавляли к раствору 6-бром-2-метоксипиридин-3-амина (25 мг, 0,123 ммоль), 1,2-диметил-1H-имидазола (35,5 мг, 0.369 ммоль), пиваловой кислоты (3,8 мг, 0,037 ммоль), соли тетрафторбората трициклогексилфосфина (18,1 мг, 0,049 ммоль) и карбоната калия (25,5 мг, 0,185 ммоль) в DMA (410 мкл). Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового облучения при 120°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и гасили водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя от 1 до 5% MeOH/водн. NH (10/1) в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9 мг, 35%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,12 (с, 1H), 6,99 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,82 (уш.с, 2H), 2,44 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,09 минуты МС m/z 219 [M+H]
Препарат 192: 2-метокси-4-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)анилин
10% Pd на углероде (7 мг, 0,268 ммоль) добавляли к раствору 5-(3-метокси-4-нитрофенил)-1-метил-1H-тетразола (Препарат 195, 63 мг, 0,268 ммоль) в EtOAc (1,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 1 часа. Добавляли EtOH (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (52 мг, 95%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDOD): δ 7,25-7,26 (м, 1H), 7,20-7,22 (м, 1H), 6,86-6,88 (м, 1H), 4,19 (с, 3H), 3,93 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,54 минуты МС m/z 206 [M+H]
Препарат 193: 2-метокси-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 192, с использованием 2-метокси-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-3-нитропиридина (Препарат 197) при 35°C в течение 18 часов. Реакционную смесь очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле с элюированием 1-10% EtOAc в ДХМ.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,84 (с, 1H), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,40 (с, 3H), 4,05 (с, 5H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,98 минуты МС m/z 206 [M+H]
Препарат 194: 2-метокси-6-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин-3-амин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 192, с использованием 2-метокси-6-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-3-нитропиридина (Препарат 198) в течение 36 часов.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,97 (с, 1H), 7,34 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,23 (с, 3H), 4,07 (с, 3H), 3,89 (уш.с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,11 минуты МС m/z 206 [M+H]
Препарат 195: 5-(3-метокси-4-нитрофенил)-1-метил-1H-тетразол
3
3
2
4
Трифлический ангидрид (0,27 мл, 1,580 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-метокси-N-метил-4-нитробензамида (Препарат 196, 0,166 г, 0,790 ммоль) и азида натрия (0,205 г, 3,16 ммоль) в MeCN (4,0 мл) при -10°C. Реакционную смесь согревали до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO. Смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO, солевым раствором, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя циклогексаном/EtOAc от 70/30 до 50/50, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (129 мг, 69%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,04 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,64 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 4,27 (с, 3H), 4,08 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,98 минуты МС m/z 236 [M+H]
Препарат 196: 3-метокси-N-метил-4-нитробензамид
HATU (0,501 г, 1,319 ммоль) добавляли к раствору 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (0,2 г, 1,014 ммоль), DIPEA (0,265 мл, 1,522 ммоль) и 2M раствора метиламина в ТГФ (1,0 мл, 2,029 ммоль) в ТГФ (2,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя ДХМ/EtOAc от 80/20 до 60/40 с последующей второй хроматографией с элюированием циклогексаном/EtOAc 50/50 до 40/60 для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (166 мг, 78%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,64 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,07 (д, J=4,9 Гц, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,04 минуты МС m/z 211 [M+H]
Препарат 197: 2-метокси-6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-5-ил)-3-нитропиридин
2
2
2
4
1-Метил-1H-1,2,3-триазол (0,044 г, 0,530 ммоль) растворяли в ТГФ (5,3 мл) и охлаждали до -78°C. По каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексанах (0,25 мл, 0,636 ммоль), и раствор перемешивали дополнительно в течение 5 минут перед добавлением хлорида цинка (3,18 мл, 1,591 ммоль). Через 30 минут при -78°C реакционную смесь разбавляли ДМФ (2,1 мл), добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,031 г, 0,027 ммоль) и раствор 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина (0,1 г, 0,530 ммоль) в ДМФ (0,53 мл). Раствор перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли HO и EtOAc и фазы разделяли. Органическую фазу промывали HO, солевым раствором, сушили (NaSO), фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на колонке силикагеля Biotage, элюируя циклогексаном/EtOAc (от 99/1 до 50/50), для получения указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (51 мг, 41%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,44 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,50 (с, 3H), 4,21 (с, 3H).
+
ЖХМС Rt=2,26 минуты МС m/z 236 [M+H]
Препарат 198: 2-метокси-6-(2-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)-3-нитропиридин
Йодметан (330 мкл, 5,31 ммоль) добавляли к раствору 2-метокси-3-нитро-6-(2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридина (Препарат 199, 235 мг, 1,063 ммоль) и карбоната калия (294 мг, 2,125 ммоль) в ТГФ (5,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Твердое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали, используя хроматографию на колонке силикагеля Biotage, с элюированием циклогексаном/EtOAc от 80/20 до 40/60, для получения указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (48 мг, 19%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,31 (с, 3H), 4,22 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,97 минуты МС m/z 236 [M+H]
Препарат 199: 2-метокси-3-нитро-6-(2H-1,2,3-триазол-4-ил)пиридин
Триметилсилилазид (1,2 мл, 9,21 ммоль) добавляли к раствору 6-этинил-2-метокси-3-нитропиридина (Препарат 200, 0,082 г, 0,460 ммоль) в толуоле (10,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 130°C в течение 48 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя хроматографию на колонке силикагеля Biotage, с элюированием циклогексаном/EtOAc от 70/30 до 50/50, для получения указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (235 мг, 77%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDOD): δ 8,44-8,46 (м, 2H), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,19 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,47 минуты МС m/z 222 [M+H]
Препарат 200: 6-этинил-2-метокси-3-нитропиридин
2
4
Карбонат калия (0,020 г, 0,148 ммоль) добавляли к раствору 2-метокси-3-нитро-6-((триметилсилил)этинил)пиридина (Препарат 201, 0,37 г, 1,478 ммоль) в MeOH (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли EtOAc. Раствор промывали водой, и органический слой сушили (NaSO) и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (248 мг, 94%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 1H),4,12 (с, 3H), 3,37 (с, 1H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,56 минуты МС m/z 179 [M+H]
Препарат 201: 2-метокси-3-нитро-6-((триметилсилил)этинил)пиридин
2
4
Дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (0,082 г, 0,118 ммоль) добавляли к раствору 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина (0,554 г, 2,94 ммоль), триметилсилилацетилена (0,623 мл, 4,41 ммоль), триэтиламина (1,843 мл, 13,22 ммоль) и йодида меди (0,022 г, 0,118 ммоль) в ДМФ (10,1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли водой, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали хроматографией на колонке силикагеля Biotage, элюируя циклогексаном/EtOAc (99/1), для получения указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (370 мг, 50%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,15 (с, 3H), 0,31 (с, 9H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=3,25 минуты МС m/z 251 [M+H]
Препарат 202: 4-(1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 78, с использованием 4-фтор-2-метокси-1-нитробензола и 4-(пиперидин-4-ил)морфолина. Остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле с элюированием 80-100% ДХМ в циклогексанах.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,95 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,10 (уш.д, J=13,0 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,72 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,99 (тд, J=13,0, 2,5 Гц, 2H), 2,62 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,49 (м, 1H), 2,04 (д, J=13,0 Гц, 2H), 1,58 (дд, J=13,0, 5,0 Гц, 1H), 1,53 (дд, J=13,0, 5,0 Гц, 1H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,03 минуты МС m/z 322 [M+H]
Препарат 203: 1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 78, с использованием 4-фтор-2-метокси-1-нитробензола и пиперидина. Остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле, с элюированием 50-80% ДХМ в циклогексанах.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): 8,02 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=9,5, 3,0 Гц, 1H), 6,41 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,45-3,42 (м, 4H), 1,76-1,70 (м, 6H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,46 минуты МС m/z 237 [M+H]
Препарат 204: (1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-ил)(морфолино)метанон
4
К раствору 1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (Препарат 205, 150 мг, 0,535 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли морфолин (0,07 мл, 0,803 ммоль), DIPEA (0,19 мл, 1,070 ммоль) и HATU (244 мг, 0,642 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и EtOAc (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-10 % MeOH в EtOAc, для получения указанного в заголовке соединения (166 мг, 89%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,96 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,11-4,06 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,72-3,69 (м, 2H), 3,68-3,65 (м, 4H), 3,61-3,58 (м, 2H), 3,11-3,05 (м, 2H), 3,01 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 4H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,90 минуты МС m/z 350 [M+H]
Препарат 205: 1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 78, с использованием 4-фтор-2-метокси-1-нитробензола и пиперидин-4-карбоновой кислоты.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,95 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 6,52 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,98 (дт, J=13,5, 3,5 Гц, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,11 (ддд, J=13,5, 12,0, 3,5 Гц, 2H), 2,62 (м, 1H), 2,06-2,01 (м, 2H), 1,81-1,73 (м, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,04 минуты МС m/z 281 [M+H]
Препарат 206: 1-(3-метокси-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препаратов 78 и 79, с использованием 4-фтор-2-метокси-1-нитробензола и 1-метилпиперазина. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-20 % MeOH в EtOAc.
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 7,95 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 6,55 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,49-3,47 (м, 4H), 2,61-2,59 (м, 4H), 2,37 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=0,82 минуты МС m/z 252 [M+H]
Препарат 207: 4-(3-хлор-4-нитрофенил)морфолин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 78, с использованием 2-хлор-4-фтор-1-нитробензола. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 0-50% EtOAc в циклогексане.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,05 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,77 (дд, J=9,5, 2,5 Гц, 1H), 3,88-3,87 (м, 4H), 3,37-3,35 (м, 4H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,31 минуты МС m/z 243 [M+H]
Препарат 208: 1-(3-метокси-4-нитрофенил)-4-(метилсульфонил)пиперазин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 78, с использованием 4-фтор-2-метокси-1-нитробензола и 1-(метилсульфонил)пиперазина в течение 96 часов. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 50-100% ДХМ в циклогексанах.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,02 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,54-6,50 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,55-3,53 (м, 4H), 3,47-3,45 (м, 4H), 2,87 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,82 минуты МС m/z 316 [M+H]
Препарат 209: 5-бром-1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол
4
К раствору 1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазола (Препарат 210, 0,5 г, 3,57 ммоль) в ТГФ (6,5 мл) добавляли карбонат калия (0,1 г, 0,713 ммоль) и NBS (0,6 г, 3,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и водой (30 мл). Водный слой повторно экстрагировали EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO) и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения (500 мг, 64%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD) 6,86 (с, 1H), 4,16 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,63 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=0,67 минуты, МС m/z 219,13 [M+H]
Препарат 210: 1-(2-метоксиэтил)-2-метил-1H-имидазол
2
3
К раствору 2-метил-1H-имидазола (1,0 г, 12,2 ммоль) и 1-хлор-2-метоксиэтана (1,34 мл, 14,62 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли гидрид натрия (0,49 г, 12,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь переносили в микроволновый флакон и нагревали до 80°C в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (40 мл) и водн. 2M NaCO (30 мл) и водой (40 мл). Водный слой повторно экстрагировали ДХМ несколько раз. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (C18, 100% воды) для получения указанного в заголовке соединения (1,13 г, 66%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD) 7,02 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,80 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,09 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,64 (т, J=5,0 Гц, 2H), 3,31 (с, 3H), 2,36 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=0,47 минут, МС m/z 141,26 [M+H]
Препарат 211: (4-амино-3-метоксифенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
3
2
4
HATU (1179 мг, 3,10 ммоль) добавляли к раствору 4-амино-3-метоксибензойной кислоты (461 мг, 2,76 ммоль), DIPEA (1,24 мл, 7,12 ммоль) и 1-метилпиперазина (230 мг, 2,30 ммоль) в ДМФ (12 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разделяли между EtOAc и водой. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO, водой, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Остаток очищали элюированием через колонку SCX-2 для получения указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (179 мг, 31%).
1
H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 6,94 (дд, J=1,78, 8,62 Гц, 1H), 6,88 (ддд, J=1,78, 8,00, 8,62 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=0,87, 8,00 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,72-3,60 (м, 4H), 3,08 (с, 3H), 2,50-2,42 (м, 4H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=0,43 минуты МС m/z 250 [M+H]
Препарат 212: 6-(2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октан
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 175, с использованием 8-хлор-2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидина (Препарат 33) и соли гемиоксалата 2-окса-6-азаспиро[3.4]октана. Остаток очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле, с элюированием 0-2% MeOH в EtOAc.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 8,98 (с, 1H), 8,05 (д, J=5,5 Гц, 1H), 6,78 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,75 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,68 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,29 (уш.с, 2H), 4,1 (уш.с, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,32 (т, J=6,9 Гц, 2H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,32 минуты МС, m/z 289 [M+H]
Препарат 213: 2-(дифторметокси)-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилин
3
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 158, с использованием 4-(3-(дифторметокси)-4-нитрофенил)-1-метил-1H-пиразола (Препарат 214) в EtOH в течение 40 минут. Остаток очищали элюированием через колонку SCX-2 с использованием 50% метанола в хлороформе с последующим 50% хлороформом в 7н NH/MeOH.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,66 (с, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,15-7,13 (м, 2H), 6,77 (д, J=8, Гц, 1H), 6,5 (т, J=74,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,88 (уш. с, 2H).
t
+
ЖХМС (ESI) R=2,07 минуты МС m/z 240 [M+H]
Препарат 214: 4-(3-(дифторметокси)-4-нитрофенил)-1-метил-1H-пиразол
2
2
3
Суспензию 4-бром-2-(дифторметокси)-1-нитробензола (Препарат 215, 174 мг, 0,65 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (150 мг, 0,72 ммоль), Pd(dppf)Cl·ДХМ (55 мг, 0,068 ммоль), NaCO (2M, 0,65 мл, 1,3 ммоль) в ТГФ (4 мл) перемешивали при 65°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 2% метанолом в этилацетате, для получения указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (140 мг, 80%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,44 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 6,67 (т, J=73,3 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=2,38 минуты МС m/z 270 [M+H]
Препарат 215: 2-(дифторметокси)-4-бром-1-нитробензол
5-Бром-2-нитрофенол (1 г, 4,59 ммоль) и метил 2-хлор-2,2-дифторацетат (991 мг, 6,9 ммоль) растворяли в сухом ДМФ (3 мл). Добавляли карбонат калия (1,27 г, 9,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (20 мл). Органический раствор промывали водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 20% дихлорметаном в гексанах, для получения указанного в заголовке соединения в виде темно-коричневого масла (375 мг, 30%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,84 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,59-7,55 (м, 1H), 7,54 (дд, J=8,7, 2 Гц, 1H), 6,65 (т, J=72,5 Гц, 1H).
ЖХМС (ESI) Rt=2,58 минуты
Препарат 216: 2-этокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)анилин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 158, с использованием 3-(3-этокси-4-нитрофенил)-4-метил-4H-1,2,4-триазола (Препарат 217) в EtOAc и EtOH (1:8 об.:об.).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 8,44 (с, 1H), 7,11 (д, J=1,89 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=1,89, 7,88 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,88 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,06 (кв., J=6,94 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 1,36 (т, J=6,94 Гц, 3H).
Препарат 217: 3-(3-этокси-4-нитрофенил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол
5-(3-Этокси-4-нитрофенил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-тиол (Препарат 218, 1,16 г 4,14 ммоль) перемешивали с дихлорметаном (11,8 мл) и суспензию охлаждали во льду. По каплям добавляли раствор 35% пероксида водорода (0,91 мл, 12,2 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 минут. Добавляли дихлорметан (50 мл) с последующим добавлением 2M водного гидроксида натрия (48 мл) до pH=7. Слои разделяли, водный слой экстрагировали дополнительным количеством дихлорметана, органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя 5-10% EtOH в ДХМ, для получения указанного в заголовке соединения (607 мг, 60%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 8,66 (с, 1H), 8,03 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,65 (д, J=1,58 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=1,58, 8,51 Гц, 1H), 4,31 (кв., J=7,25 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 1,36 (т, J=6,94 Гц, 3H).
Препарат 218: 5-(3-этокси-4-нитрофенил)-4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-тиол
3-Этокси-4-нитробензогидразид (Препарат 219, 1287 мг, 5,72 ммоль) перемешивали в ТГФ (26 мл) и добавляли раствор метилизотиоцианата (422 мг, 5,78 ммоль) в ТГФ (5 мл). Добавляли триэтиламин (102 мкл, 0,71 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 22 часов. Растворитель выпаривали и заменяли 1M раствором гидроксида натрия (85 мл), и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат экстрагировали простым эфиром (2×45 мл). Водный слой подкисляли с использованием концентрированной хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,16 г, 72%).
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 14,11 (уш.с, 1H), 8,03 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,58 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,89, 8,51 Гц, 1H), 4,29 (кв., J=6,94 Гц, 2H), 3,56 (с, 3H), 1,35 (т, J=6,94 Гц, 3H).
Препарат 219: 3-этокси-4-нитробензогидразид
3-Этокси-4-нитробензойную кислоту (заявка на международный патент PCT № 2008003958, 1,06 г, 5,02 ммоль) перемешивали с сухим ТГФ (10 мл) и триэтиламином (0,86 мл, 6,1 ммоль) и раствор охлаждали в ледяной бане. По каплям добавляли этилхлороформиат (0,56 мл, 5,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в ледяной бане в течение 15 минут. Одной порцией добавляли гидразингидрат (1,27 мл, 26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в ледяной бане в течение 5 минут и затем при 20°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разделяли между EtOAc (100 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Органический слой собирали, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г, 95%).
1
6
2
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 10,05 (уш.с, 1H, NH), 7,92 (д, J=8,20 Гц, 1H), 7,69 (д, J=1,89 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=1,58, 8,51 Гц, 1H), 4,70 (уш.с, 2H, NH), 4,27 (кв., J=6,94 Гц, 2H), 1,35 (т, J=6,94 Гц, 3H).
Препарат 220: 6-(2-(метилсульфонил)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октан
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препарата 172, с использованием 6-(2-(метилтио)пиридо[3,4-d]пиримидин-8-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.4]октана (Препарат 212). Реакционную смесь очищали, используя колоночную хроматографию на силикагеле с элюированием 0-5% MeOH в EtOAc.
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 9,34 (с, 1H), 8,34 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,78 (д, J=6,2 Гц, 2H), 4,69 (д, J=6,2 Гц, 2H), 4,25 (уш.с, 4H), 3,4 (с, 3H), 2,39 (т, J=6,8 Гц, 2H).
t
+
ЖХМС (ESI) R=1,25 минуты МС m/z 321 [M+H]
Препарат 221: N-(2-метокси-4-(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)формамид
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным для Препаратов 150, 216, 217, 218 и 219, с использованием 3-метокси-4-нитробензойной кислоты.
1
6
H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d): δ 9,89 (уш.с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,37 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,76 (с, 3H).
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,27 минуты МС m/z 233 [M+H]
Препарат 222: (4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-ил)метанол
4
К раствору 4-бром-1-метил-1H-пиразол-5-карбальдегида (677 мг, 3,58 ммоль) в MeOH (8 мл) при 0°C добавляли NaBH (136 мг, 0,86 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Раствор экстрагировали EtOAc, органический слой собирали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (614 мг, 90%).
1
3
H ЯМР (500 МГц, CDCl): δ 7,43 (с, 1H), 4,72 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 2,09 (с, 1H).
79
+
ЖХМС (ESI) Rt=1,29 минуты МС m/z 191 [MBr+H].