Эффективность и безопасность дабигатрана у пожилых больных с неклапанной фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике (результаты исследования Medicare)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДАБИГАТРАНА У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Н.М. Воробьева, Е.П. Панченко

ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России, Москва

В обзорной статье рассмотрены результаты наблюдательного когортного исследования Medicare, целью которого являлось получение дополнительной информации об эффективности и безопасности дабигатрана у более чем 130 тыс. пожилых (старше 65 лет) больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих право на получение бесплатной медицинской помощи в системе Medicare (США). Полученные результаты совпадают с данными, полученными ранее в исследованиях RE-LY и RELY-ABLE, и свидетельствуют о большей эффективности дабигатрана в отношении снижения риска инсульта, внутричерепного кровоизлияния и смерти в сравнении с варфарином. Вместе с тем терапия дабигатраном чуть менее безопасна, чем лечение варфарином, и ассоциируется с увеличением риска большого желудочно-кишечного кровотечения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: фибрилляция предсердий, антикоагулянтная терапия, дабигатран

Фибрилляция предсердий (ФП) относится к наиболее часто встречающимся нарушениям сердечного ритма и ассоциируется с увеличением риска развития тром-боэмболических осложнений, самым грозным среди которых считается кардиоэмболический инсульт. Около 73 госпитализаций больных в связи с нарушениями ритма сердца обусловлены именно ФП. Распространенность ФП в общей популяции составляет 1—2% [1—2]. Эксперты предполагают, что в ближайшие 50 лет этот показатель увеличится. Заболеваемость ФП зависит от возраста и составляет менее 0,5% у лиц в возрасте 40—50 лет, а у 80-летних возрастает до 5—15% [1—5]. Риск развития ФП на протяжении жизни у лиц старше 40 лет составляет около 25% [6].

С целью профилактики кардиоэмболическо-го инсульта и системных эмболий при ФП без поражения клапанного аппарата сердца традиционно используют пероральные антикоагулянты, препаратами выбора среди которых до недавнего времени являлись антагонисты витамина К, в частности варфарин. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что у данной категории пациентов терапия варфарином снижает риск кардиоэм-болического инсульта на 40—80% и смертности приблизительно на 30%, но при этом удваивает риск внутричерепного кровоизлияния и на 2Д увеличивает риск внечерепного кровотечения [7—9]. При несомненной эффективности терапия варфарином сопряжена с рядом сложностей. К ним относится необходимость подбора

индивидуальной дозы, «узкое» терапевтическое окно, множественные лекарственные и пищевые взаимодействия, потребность в регулярном лабораторном контроле над уровнем антикоагуляции, а также риск серьезных кровотечений, составляющий 1—3% в год. Отдельной проблемой при лечении варфарином является поддержание значений международного нормализованного отношения (МНО) в пределах целевых значений (2,0—3,0). По данным метаанализа [10], у больных ФП, получавших варфарин, значения МНО находились в терапевтическом диапазоне 61% времени. При этом значения МНО менее 2,0 были ассоциированы с 5-кратным увеличением риска инсульта, а значения МНО более 3,0 — с 3-кратным увеличением риска кровотечений. Указанные особенности несколько ограничивают рутинное использование варфарина и стимулируют исследователей и фармацевтические компании к поиску новых антикоагулянтов, лишенных данных недостатков. Одним из новых пероральных антикоагулянтов, появившихся на фармацевтическом рынке в последние годы, является прямой ингибитор тромбина дабигатра-на этексилат.

Дабигатрана этексилат (далее — дабигатран) представляет собой пролекарство, являющееся низкомолекулярным предшественником активной формы дабигатрана и не обладающее фармакологической активностью. После приема внутрь он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран, который имеет период полужизни 12—17 ч и выводится из организма почками [11]. В отличие от варфарина дабигат-ран назначают в фиксированных дозах без лабораторного контроля над уровнем антикоагуляции, что более удобно и менее обременительно и для врачей, и для пациентов.

Впервые возможности использования дабига-трана для профилактики кардиоэмболического

инсульта у больных ФП были оценены в рандомизированном исследовании RE-LY [12], в котором у 18 113 больных ФП с высоким риском инсульта сравнили две фиксированные дозы даби-гатрана (110 и 150 мг 2 раза в день), назначаемые слепым методом, с индивидуально подобранными дозами варфарина, который назначали открыто. Медиана продолжительности лечения составила 2 года.

Результаты RE-LY свидетельствовали о том, что обе дозы дабигатрана были не хуже варфа-рина в отношении риска развития инсульта или системных эмболий: дабигатран в дозе 150 мг превосходил варфарин [относительный риск (ОР) 0,66; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,53—0,82; р < 0,001], а в дозе 110 мг не обнаружил перед ним преимуществ (ОР 0,91; 95% ДИ 0,74—1,11; р = 0,34). Ежегодная частота больших кровотечений составила 3,36% в группе варфа-рина, 2,71% — в группе дабигатрана 110 мг (ОР 0,8; 95% ДИ 0,69—0,93; р = 0,003) и 3,11% — в группе дабигатрана 150 мг (ОР 0,93; 95% ДИ 0,81—1,07; р = 0,31). Кроме того, обе дозы дабигатрана значительно снижали риск геморрагического инсульта. Однако, несмотря на более низкий риск геморрагических осложнений в целом, по сравнению с варфарином у принимавших дабигатран чаще возникали желудочно-кишечные кровотечения, а также диспепсические расстройства. Вероятной причиной данных осложнений может быть наличие в составе капсул с дабигатраном винной кислоты, которую добавляют для улучшения всасывания дабигат-рана на фоне низкого рН желудка.

В дальнейшем было организовано исследование RELY-ABLE [13], ставшее продолжением RELY, целью которого являлось получение дополнительной информации об эффективности и безопасности дабигатрана у больных ФП при длительном (свыше 4 лет) применении. В исследовании RELY-ABLE приняли участие 5 851 человек, рандомизированных к приему дабигатрана

в RE-LY. В отличие от RE-LY в этой работе сравнили между собой две дозы дабигатрана (110 и 150 мг 2 раза в день), а пациентов, принимавших варфарин в RE-LY, в RELY-ABLE не включали. Средняя продолжительность приема дабигатрана в RELY-ABLE была 2,3 года, а суммарная длительность терапии дабигатраном в RELY и RELY-ABLE составила 4,3 года (максимально 5,5 года).

В целом результаты RELY-ABLE оказались вполне сопоставимы с таковыми в исследовании RE-LY. Эффективность обеих доз дабигатра-на в отношении профилактики кардиоэмболи-ческого инсульта и системных эмболий, а также других неблагоприятных событий (любой инсульт, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, сердечно-сосудистая смертность) была примерно одинаковой. Доза дабигатрана 150 мг не обнаружила значимых преимуществ перед дозой 110 мг в отношении профилактики неблагоприятных исходов, но ассоциировалась с более высоким риском больших кровотечений (ОР 1,26; 95% ДИ 1,04-1,53).

По результатам исследований RE-LY и RELY-ABLE дабигатран зарекомендовал себя как весьма эффективный и достаточно безопасный пе-роральный антикоагулянт при ФП. Между тем профиль безопасности дабигатрана в рутинной клинической практике может существенно отличаться от такового в хорошо организованных рандомизированных контролируемых исследованиях. Кроме того, ФП значительно чаще возникает у лиц пожилого возраста, а эффективность и безопасность дабигатрана у данной категории больных ФП изучены недостаточно. Для уточнения профиля безопасности дабигатрана у пожилых больных с неклапанной ФП в США было выполнено крупное наблюдательное когортное исследование Medicare [14], результаты которого опубликованы в 2014 г. В нем участвовали пациенты с ФП в возрасте 65 лет и старше, имеющие право на

получение бесплатной медицинской помощи в системе Medicare.

В исследовании участвовали как стационарные, так и амбулаторные пациенты с фибрилляцией или трепетанием предсердий, которым в период с 19 октября 2010 г. (дата одобрения дабигатрана в США) по 31 декабря 2012 г. (дата окончания исследования) был назначен варфа-рин или дабигатран. Критериями исключения из исследования являлись: 1) регистрация в программе оказания бесплатной медицинской помощи менее чем за 6 мес. до включения в Medicare; 2) возраст моложе 65 лет; 3) предшествующее лечение ривароксабаном или апиксаба-ном; 4) пребывание больного на реабилитации в санатории или в хосписе на момент назначения антикоагулянта; 5) пациенты, находящиеся на гемодиализе или являющиеся реципиентами донорской почки; 6) протезирование сердечных клапанов; 7) тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или эндопротезиро-вание крупного сустава в течение предшествующих 6 мес.

Данные о хронических заболеваниях, сердечно-сосудистых факторах риска и факторах риска кровотечений были получены для каждого пациента. Учитывали сопутствующую терапию сердечно-сосудистых и других хронических заболеваний, а также прием препаратов, потенциально взаимодействующих с варфарином и да-бигатраном и способных повлиять на их фарма-кокинетику. По мере возможности рассчитывали риск инсульта по шкале CHADS2 [15] и риск кровотечений по шкале HAS-BLED [16—17] (для пациентов, леченных варфарином).

Первичными конечными точками были ише-мический инсульт, большое кровотечение (особое внимание уделяли внутричерепным и желудочно-кишечным кровотечениям) и острый инфаркт миокарда. Вторичными конечными точками считали все эпизоды кровотечений, потребовавшие госпитализации, и смерть от любых

причин. К большим кровотечениям относили фатальное, кровотечение с потребностью в ге-мотрансфузии или с локализацией в критической зоне (внутричерепное, в спинной мозг, внутрисуставное, внутриглазное, перикардиальное, ретроперитонеальное или внутримышечное с синдромом сдавления) [12].

В общей сложности 67 494 пациента, получавших дабигатран, и 273 920 больных, леченных варфарином, имели право на включение в исследование. Среди этих больных для участия в исследовании было отобрано по 67 207 человек из каждой группы. Пациенты обеих групп были полностью сопоставимы по основным клиническим характеристикам (табл. 1).

За период наблюдения зарегистрировали 2 715 первичных конечных точек, в т. ч. 475 ишемических инсультов, 1 628 случаев больших кровотечений и 612 инфарктов миокарда. По сравнению с варфарином терапия дабигатра-ном ассоциировалась со снижением риска развития ишемического инсульта на 20%, внутричерепного кровоизлияния на 66% и смерти на 14%, но сопровождалась увеличением риска больших желудочно-кишечных кровотечений на 28% (табл. 2). По уровню риска инфаркта миокарда и всех кровотечений, потребовавших госпитализации, различий между группами дабигатрана и варфарина обнаружено не было.

Анализ подгрупп, стратифицированных по возрасту и полу, показал, что в сравнении с вар-фарином риск больших желудочно-кишечных кровотечений в группе дабигатрана был выше у женщин старше 75 лет и у мужчин старше 85 лет (табл. 3). У женщин моложе 75 лет и у мужчин моложе 85 лет риск желудочно-кишечных кровотечений был сопоставим для обоих антикоагулянтов. Различий по уровню риска развития ишемического инсульта или внутричерепного кровоизлияния между подгруппами не было.

В исследовании Medicare использовали две дозы дабигатрана — 75 и 150 мг. Важно отме-

ТАБЛИЦА 1. Характеристика больных

с ФП в исследовании Medicare

Характеристики Дабигатран (%) n = 67 207 Варфарин (%) n = 67 207

Возрастная группа, годы:

65-74 42 41

75-84 43 43

» 85 16 16

Женский пол 51 52

Этническая принадлежность:

Европеоидная раса 92 92

Негроидная раса 3 3

Другая 5 5

Сахарный диабет 33 34

Гиперхолестеринемия 74 74

Артериальная гипертония 87 87

Почечная недостаточность:

Острая 5 5

Хроническая 13 13

Ожирение 11 11

Язвенная болезнь < 1 < 1

Курение 16 16

Шкала CHADS2, баллы:

0-1 28 28

2 40 40

3 21 21

» 4 10 11

Шкала HAS-BLED, баллы:

1 9 9

2 50 50

3 32 32

» 4 9 9

Острый инфаркт миокарда:

В предшествующие

1-30 дней 1 1

В предшествующие

31-183 дня 1 1

Коронарная реваскуляризация 16 16

Сердечная недостаточность:

У госпитализированных

больных 4 4

У амбулаторных больных 14 14

Ишемическая болезнь сердца 48 49

Инсульт:

В предшествующие 1—30 дней 2 2

В предшествующие 31—183 дня 1 2

Транзиторная ишемическая атака 7 7

ТАБЛИЦА 2. Первичные и вторичные конечные точки у больных ФП в исследовании Medicare

Количество событий Частота событий на 1 000 пациенто-лет ОР (95% ДИ)* р

Даби Варф Даби Варф

Первичные конечные точки

Ишемический инсульт 205 270 11,3 13,9 0,80 (0,67-0,96) 0,02

Большое кровотечение: 777 851 42,7 43,9 0,97 (0,88-1,07) 0,50

Желудочно-кишечное 623 513 34,2 26,5 1,28 (1,14-1,44) < 0,001

Внутричерепное 60 186 3,3 9,6 0,34 (0,26-0,46) < 0,001

Внутримозговое 44 142 2,4 7,3 0,33 (0,24-0,47) < 0,001

Инфаркт миокарда 285 327 15,7 16,9 0,92 (0,78-1,08) 0,29

Вторичные конечные точки

Все кровотечения, потребо-

вавшие госпитализации 1 079 1139 59,3 58,8 1,00 (0,92-1,09) 0,97

Смертность 603 744 32,6 37,8 0,86 (0,77-0,96) 0,006

Примечание. ОР - относительный риск; ДИ - доверительный интервал; Даби -* Группа варфарина является референсной. дабигатран; Варф - варфарин.

ТАБЛИЦА 3. Влияние возраста и пола на риск неблагоприятных исходов у больных ФП, леченных дабигатраном и варфарином, в исследовании Medicare

Исход Возрастные группы (n) Мужчины ОР (95% ДИ)* Женщины ОР (95% ДИ)*

Ишемический инсульт 65-74

Внутричерепное кровоизлияние 65-74

Большое желудочно- кишечное кровотечение 65-74

Смертность 65-74

Примечание. ОР - относительный риск; ДИ - доверительный интервал. * Группа варфарина является референсной.

тить, что по результатам исследования RE-LY в США была одобрена только одна доза дабига-трана — 150 мг. Доза 110 мг не была рекомендована в связи с тем, что не обнаружила преимуществ перед варфарином в отношении снижения риска инсульта в RE-LY. В Medicare у подавляющего большинства пациентов использовали 150 мг дабигатрана, а дозу 75 мг в основном назначали больным с заболеваниями почек и хронической почечной недостаточностью.

Терапия дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в день оказалась эффективнее дозировки 75 мг 2 раза в день и в большей степени снижала риск ишемического инсульта, внутричерепного кровоизлияния и смерти, но ассоциировалась с увеличением риска большого желудочно-кишечного кровотечения (табл. 4).

Таким образом, результаты исследования Medicare указывают на то, что у больных с неклапанной ФП в возрасте 65 лет и старше терапия дабигатраном более эффективна в отношении снижения риска ишемического инсульта, внутричерепного кровоизлияния и смерти, чем лечение варфарином, но сопровождается увеличением риска большого желудочно-кишечного кровотечения. Полученные данные в полной мере совпадают с результатами исследования RE-LY, касающихся терапии дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза в день.

Результаты Medicare, свидетельствующие об увеличении риска большого желудочно-кишечного кровотечения на фоне приема дабигатрана, значительно отличаются от данных постмаркетингового исследования [18], в котором сообщается о двукратном увеличении риска в группе варфарина по сравнению с дабигатра-ном. Возможная причина выявленных различий заключается в том, что постмаркетинговый анализ включал значительное количество более молодых пациентов, у которых риск кровотечений существенно ниже, чем в пожилом возрасте. Результаты, полученные в Medicare, также отличались и от данных двух небольших наблюдательных исследований, выполненных в Дании. В первом из них [19] не обнаружили никаких различий по частоте тромбоэмболических осложнений и кровотечений, потребовавших госпитализации, у 765 больных ФП, получавших дабигатран, по сравнению с леченными варфа-рином. Во втором исследовании [20] также не выявили отличий по уровню риска инсульта или желудочно-кишечного кровотечения у 2 239 больных, леченных дабигатраном, в сравнении с пациентами, получавшими варфарин.

В исследовании Medicare повышенный риск большого желудочно-кишечного кровотечения на фоне приема дабигатрана был обнаружен у женщин в возрасте старше 75 лет и у мужчин старше 85 лет, причем у женщин в возрасте

ТАБЛИЦА 4. Влияние дозы дабигатрана на риск неблагоприятных событий у больных ФП в исследовании Medicare

Доза дабигатрана Ишемический инсульт ОР

75 мг 2 раза в день п = 10 522 0,88

150 мг 2 раза в день п = 56 576 0,70

Примечание. ОР - относительный риск; ДИ - доверительный интервал.

85 лет и старше риск желудочно-кишечного кровотечения был максимальным среди всех возрастных категорий. Положительное влияние дабигатрана в отношении снижения риска смерти было отмечено для всех возрастных подгрупп, за исключением женщин в возрасте 85 лет и старше, у которых выявлено увеличение риска на 24%. Поскольку эти различия по величине ОР между более молодыми и более старшими по возрасту женщинами были статистически значимыми, то у женщин в возрасте 85 лет и старше соотношение риск/польза для да-бигатрана менее благоприятно, чем в других возрастных подгруппах. Скорее всего, у женщин в возрасте 85 лет и старше прием варфарина следует предпочесть терапии дабигатраном. Нужно отметить, что в исследовании RE-LY количество женщин в возрасте 85 лет и старше было небольшим, при этом исследователи не сообщают, проводился ли анализ взаимосвязей между возрастом пациентов и риском кровотечений и смерти.

Исследование Medicare представляет собой самый большой на сегодняшний день практический опыт использования дабигатрана в дозе 75 мг 2 раза в день, в котором данную дозу получали приблизительно 16% больных. Из них только третья часть пациентов имела хроническую болезнь почек, при этом тяжелая почечная недостаточность была всего у 20% из них. Кроме больных с заболеваниями почек, низкую дозу дабигатрана также получили более пожилые участники исследования и пациенты с более высоким уровнем риска по шкалам CHADS2 и HAS-BLED. Нужно отметить, что доза дабигатрана 75 мг была одобрена для использования у больных с почечной недостаточностью на основании фармакокинетического моделирования, а не результатов рандомизированных исследований.

Поскольку Medicare не было специально организованным исследованием, то исследователям были недоступны некоторые клинические и

лабораторные данные. Так, например, информация обо всех сопутствующих заболеваниях была представлена в виде кодов диагнозов из медицинских карт пациентов. Исследователи не были уверенны в точности кодировок заболеваний почек и не располагали данными по клиренсу креатинина, поэтому предполагают, что многие пациенты, получавшие низкие дозы дабигатрана, могли не иметь тяжелой почечной недостаточности и должны были принимать дабигат-ран в дозе 150 мг. Возможно, именно эта особенность исследования объясняет отсутствие различий по уровню риска ишемического инсульта, большого желудочно-кишечного кровотечения и смерти между больными, получавшими варфарин и дабигатран в дозе 75 мг.

Поскольку в США ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты являются безрецептурными лекарственными средствами, то у исследователей не было возможности контролировать их применение пациентами, поэтому, вполне вероятно, что увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений могло быть связно с употреблением данных лекарств, одним из основных побочных эффектов которых также являются кровотечения. Кроме того, для них характерно неблагоприятное (ульцерогенное) воздействие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что в сочетании с приемом пероральных антикоагулянтов могло способствовать повышению риска желудочно-кишечных кровотечений.

Отсутствие у исследователей результатов лабораторных тестов, в частности значений МНО, не позволило оценить адекватность лечения в группе варфарина. Нельзя исключить, что преимущества дабигатрана в отношении снижения риска инсульта, внутричерепного кровоизлияния и смерти в некоторой степени могут быть связаны с низким временем нахождения значений МНО в терапевтическом диапазоне (2,0—3,0). Тем не менее это предположение не

объясняет снижение риска внутричерепного кровоизлияния у получавших дабигатран по сравнению с варфарином.

Таким образом, результаты исследования Medicare представляют собой ценный практический опыт использования дабигатрана в дозах

ИСТОЧНИКИ

1. Stewart S, Hart CL, Hole DJ, McMurray JJ. Population prevalence, incidence, and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study. Heart, 2001, 86: 516-521.

2. Go AS, Hylek EM, Phillips KA et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study JAMA, 2001, 285: 2370-2375.

3. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmsted County, Minnesota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation, 2006, 114: 119-125.

4. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study. Eur. Heart. J., 2006, 27: 949-953.

5. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. Am. J. Cardiol., 2009, 104: 1534-1539.

6. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation, 2004, 110: 1042-1046.

7. Aguilar MI, Hart R. Oral anticoagulants for preventing

stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database Syst Rev. 2005: CD001927.

8. Lip GY, Edwards SJ. Stroke prevention with aspirin, warfarin and ximelagatran in patients with non-valvular atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Thromb. Res., 2006, 118: 321-333.

9. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis:

antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann. Intern. Med., 2007, 146: 857-867.

10. Reynolds MW, Fahrbach K, Hauch O et al. Warfarin anticoagulation and outcomes in patients with atrial fibrillation. A systematic review and meta-analysis. Chest, 2004, 126: 1938-1945.

150 и 75 мг, в основном совпадают с данными, полученными в RE-LY и RELY-ABLE, и подтверждают высокую эффективность и безопасность дабигатрана у больных с неклапанной ФП в возрасте 65 лет и старше в условиях реальной клинической практики. 4

11. Van Ryn J, Stangier J, Haertter S et al. Dabigatran etex-ilate - a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: Interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb. Haemost., 2010, 103: 1116-1127.

12. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 2009, 361: 1139-1151.

13. Connolly SJ, Wallentin L, Ezekowitz MD et al. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study. Circulation, 2013, 128: 237-243.

14. Graham dJ, Reichman ME, Wernecke M et al. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated with Dabigatran or Warfarin for Non-Valvular Atrial Fibrillation. Circulation, published online October 30, 2014; DOI: 10.1161/CIRCU-LATI0NAHA.114.012061.

15. Gage BF, Waterman AD, Shannon W et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke. Results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA, 2001, 285: 2864-2870.

16. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest, 2010, 138: 1093-1100.

17. Lip GY, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predispostion, Labile INR, Elderly, Drugs/Alcohol Concomitantly) score. J. Am. Coll. Cardiol., 2011, 57: 173-180.

18. Southworth MR, Reichman ME, Unger EF. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding. N. Engl. J. Med., 2013, 368: 1274-1278.

19. Sorensen R, Gislason G, Torp-Pedersen C et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open, 2013, 3: e002758.

20. Larsen TB, Rasmussen LH, Skjoth F et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in «real-world» patients with atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol., 2013, 61: 2264-2273.