ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА ДИАЦИЛГЛИЦЕРИН О-АЦИЛТРАНСФЕРАЗЫ ТИПА 1
TYPE 1 DIACYLGLYCEROL O-ACYLTRANSFERASE ENZYME INHIBITORS

Область техники
Описаны соединения, которые являются ингибиторами фермента диацилглицерин О-ацилтрансферазы типа 1 (ДГАТ-1). Также описаны способы применения таких соединений для ингибирования активности диацилглицерин О-ацилтрансферазы типа 1 и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.
Уровень техники
Триацилглицериды представляют основную форму хранения энергии в эукариотах, и расстройства или дисбаланс метаболизма триацилглицеридов вовлечены в патогенез и повышенный риск ожирения, резистентности к инсулину, диабета II типа, неалкогольной жировой болезни печени и коронарной болезни сердца (Lewis, et al., Endocrine Reviews 23:201, 2002). Хранение избытка триацилглицеридов в нежировых тканях, таких как печень, мышцы и другие периферийные ткани, приводит к вызванной жирами дисфункции в таких тканях; таким образом, снижение аккумуляции жира в нежировых участках является благоприятным для лечения липотоксичности (Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003). Аккумуляция избытка триацилглицеридов в белой жировой ткани (БЖТ) приводит к ожирению, состоянию, которое связано с понижением уровня жизни, диабету II типа, болезни коронарной артерии, гипертонии, удару и развитию некоторых видов рака (Grundy, S. M. Endocrine 13(2): 155-165, 2000). Ожирение является хроническим заболеванием, которое широко распространено в современном обществе, и современное фармакологическое лечение которого сильно ограничено, что создает необходимость разработки фармацевтических средств для лечения ожирения, которые являются безопасными и эффективными.
Диацилглицерин О-ацилтрансферазы (ДГАТ) являются мембраносвязанными ферментами, которые катализируют конечную стадию биосинтеза триацилглицеридов. Было охарактеризовано два фермента, которые обладают ДГАТ активностью: ДГАТ-1 (диацилглицерин О-ацилтрансфераза типа 1) (патент США № 6100077; Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) и ДГАТ-2 (диацилглицерин О-ацилтрансфераза типа 2) (Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001). ДГАТ-1 и ДГАТ-2 идентичны только на 12% последовательности. В значительной степени ДГАТ-1 нулевые мыши более устойчивы к вызванному питанием ожирению и обладают повышенной чувствительностью к инсулину и лептину (Smith, et al., Nature Genetics 25:87-90, 2000; Chen и Farese, Trends Cardiovasc Med. 10:188, 2000; Chen et al., J. Clin. Invest. 109:10049, 2002). Мыши, лишенные ДГАТ-1, защищены от жирового гепатоза, демонстрируют повышенный расход энергии и пониженные уровни триацилглицеридов в ткани. В дополнение к улучшенному метаболизму триацилглицеридов, лишенные ДГАТ-1 мыши также имеют улучшенный метаболизм глюкозы, с более низкими уровнями глюкозы и инсулина после нагрузки глюкозой, по сравнению с мышами дикого типа. Частичный дефицит ДГАТ-1 у гетерозиготных ДГАТ-1+/- животных достаточен для передачи промежуточного фенотипа по массе тела, ожирению и метаболизму инсулина и глюкозы по сравнению с диким типом и гомозиготными детенышами одного помета (Chen и Farese, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25:482-486, 2005), и было описано, что низкомолекулярные ингибиторы ДГАТ-1 вызывают потерю веса у мышей с вызванным питанием ожирением (ВПО) (US 2004/0224997). Фенотипы лишенных ДГАТ-1 мышей и фармакологическая активность, описанная для ингибиторов ДГАТ-1, позволяют предположить, что открытие малых молекул, которые эффективно блокируют превращение диацилглицерина в триацилглицериды через ингибирование фермента ДГАТ-1, могут применяться в лечении ожирения и других заболеваний, связанных с дисбалансом триацилглицеридов.
Сущность изобретения
Один аспект данного изобретения относится к соединениям формулы (I), или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарству, соли пролекарства или их сочетанию,
где
1
G является фенилом или моноциклическим гетероарилом, каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T;
2
G является фенилом или моноциклическим гетероарилом, каждый из которых необязательно далее замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T;
2
2
2
2
r
r
2
r
r
r
r
r
r
r
2
r
r
r
r
r
r
2
r
2
1
2
W
1
W
1
W
1
W
W
1
W
2
1
W
1
1
1
2
2
W
1
a
b
a
b
a
b
1
a
b
2
a
b
w
1
a
b
w
1
a
b
w
1
a
b
w
w
1
a
b
w
2
a
b
1
a
b
w
1
a
b
1
a
b
1
a
b
2
a
b
2
a
b
w
1
T в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей, но не ограниченной ими, алкил, алкенил, алкинил, галоген, -CN, -NO, -OR, -OC(O)(R), -N(R)(R), -N(R)С(O)(R), -N(R)-C(O)O(R), -N(R)-C(O)N(R)(R), -N(R)-S(O)(R), -C(O)O(R), -C(O)N(R)(R), -C(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)N(R)(R), -(CRR)-CN, -(CRR)-NO, -(CRR)-OR, -(CRR)-OC(O)(R), -(CRR)-N(R)(R), -(CRR)-N(R)C(O)(R), -(CRR)-N(R)-C(O)O(R), -(CRR)-N(R)-C(O)N(R)(R), -(CRR)-N(R)-S(O)(R), -(CRR)-C(O)O(R), -(CRR)-C(O)N(R)(R), -(CRR)-C(O)R, -(CRR)-SR, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)N(R)(R) и галогеналкил; или
2
2
2
2
r
r
2
t
r
r
r
r
r
r
2
r
r
r
r
r
r
2
r
2
1
2
w
1
w
1
w
1
w
w
1
w
2
1
w
1
1
1
2
2
w
1
a
b
a
b
g
h
1
a
b
2
a
b
w
1
a
b
w
1
a
b
w
1
a
b
w
w
1
a
b
w
2
a
b
1
a
b
w
1
a
b
1
a
b
1
a
b
2
a
b
2
a
b
w
1
два соседних заместителя T вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют моноциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей, но не ограниченной ими, фенил, гетероцикл и гетероарил, где каждое кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей, но не ограниченной ими, оксо, алкил, алкенил, алкинил, галоген, -CN, -NO, -OR, -OC(O)(R), -N(R)(R), -N(R)C(O)(R), -N(R)-C(O)O(R), -N(R)-C(O)N(R)(R), -N(R)-S(O)(R), -C(O)O(R), -C(O)N(R)(R), -C(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)N(R)(R), -(CRR)-CN, -(CRR)-NO, -(CRR)-OR, -(CRR)-OC(O)(R), -(CRR)-N(R)(R), -(CRR)-N(R)C(O)(R), -(CRR)-N(R)-C(O)O(R), -(CRR)-N(R)-C(O)N(R)(R), -(CRR)-N(R)-S(O)(R), -(CRR)-C(O)O(R), -(CRR)-C(O)N(R)(R), -(CRR)-С(O)R, -(CRR)-SR, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)N(R)(R) и галогеналкил;
3
G является формулой (a) или формулой (b)
или
1
3
4
3
4
3
4
2
7
W является -C(R)(R)- или -C(R)(R)-C(R)(R)-, и W является -C(R)- или N; или
1
2
7
2
W является N(H), N(алкилом), O, S(O) или S(O), и W является -C(R)-;
3
W является N(H), N(алкилом) или O;
4
3
4
3
4
3
4
W является -C(R)(R)- или -C(R)(R)-C(R)(R)-;
3
4
1-6
R и R, в каждом случае, независимо являются водородом или C алкилом;
5
6
5
6
1-6
R и R независимо являются водородом или Cалкилом; или R и R, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C(=O);
7
1-6
R, в каждом случае, независимо является водородом, C алкилом или -C(O)OH;
c
d
R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, являются 3-6-членным циклоалкилом или моноциклическим гетероциклом формулы (c)
8
8
9
e
f
8
e
f
8
9
t
t
где 1, 2, 3 или 4 атома водорода, присоединенных к атому углерода кольца циклоалкила и моноциклического гетероцикла, необязательно заменяют радикалами, выбранными из группы, включающей, но не ограниченной ими, алкил, галоген, -CN, галогеналкил, -C(O)O(R), -C(O)N(R)(R), -(CRR)-C(O)O(R) и -(CRR)-C(O)N(R)(R);
5
2
2
2
W является -CH- или -CH-CH-;
6
X
y
y
x
z
z
w
m
2
W является O, S, S(O), S(O), N(R), -C(O)N(R)- или -N(R)C(O)-; где R является водородом, алкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, арилалкилом, гетероарилалкилом, гетероциклалкилом, -C(O)O(R), -C(O)R или -C(O)N(R)(R);
y
m
R и R, в каждом случае, каждый независимо является водородом, алкилом, галогеналкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероарилом, гетероциклом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероарилалкилом или гетероциклалкилом;
z
R, в каждом случае, независимо является алкилом, галогеналкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероарилом, гетероциклом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероарилалкилом или гетероциклалкилом;
8
9
R и R, в каждом случае, независимо являются водородом, алкилом, арилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероарилом, гетероциклом, галогеналкилом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероарилалкилом или гетероциклоалкилом; или
8
9
R и R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген и галогеналкил;
1
g
h
10
10
11
g
h
10
g
h
10
11
g
h
g
h
10
g
h
10
11
u
u
u
u
u
u
L является O, N(H) или N(алкилом); и X является -(CRR)-тетразолилом, гетероциклалкилом, гетероарилалкилом, водородом, алкилом, галогеналкилом, -C(O)O(R), -C(O)N(R)(R), -(CRR)-OR, -(CRR)-N(R)(R), -(CRR)-CN, -(CRR)-C(O)O(R) или -(CRR)-C(O)N(R)(R); или
1
p
q
s
L является -(CRR)- и X является -C(O)OH или тетразолилом;
10
11
R и R, в каждом случае, независимо являются водородом, алкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероарилом, арилом, гетероциклом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероарилалкилом, арилалкилом, гетероциклалкилом или галогеналкилом; или
10
11
R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, галоген и галогеналкил;
4
1
3
1
j
k
2
4
V
Q является алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, G, Y-Y или Y-(CRR)-Y-Y; или Q имеет формулу(d)
,
где
4
1
3
1
j
k
2
4
v
Z является алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, G, Y-Y или -Y-(CRR)-Y-Y;
4
G является циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, гетероарилом, арилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероциклалкилом, гетероарилалкилом или арилалкилом;
1
W
W
w
W
3
j
k
2
2
2
v
Y, в каждом случае, независимо является -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)-N(R)-, где правая сторона -C(O)O-, -C(O)N(R)- и -S(O)-N(R)- групп присоединена к Y или (CRR),
2
W
Y в каждом случае независимо является O, N(R) или C(O);
3
Y в каждом случае независимо является алкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, гетероарилом, арилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероциклалкилом, гетероарилалкилом или арилалкилом;
4
Y в каждом случае независимо является водородом, алкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, гетероарилом, арилом, циклоалкилалкилом, циклоалкенилалкилом, гетероциклалкилом, гетероарилалкилом или арилалкилом;
4
3
4
x
y
z
m
8
9
10
11
1
2
w
1
w
1
w
1
w
w
1
w
2
1
w
1
1
1
2
2
w
1
a
b
a
b
a
b
1
a
b
2
a
b
w
1
a
b
w
1
a
b
w
1
a
b
w
w
1
a
b
w
2
a
b
1
a
b
w
1
a
b
1
a
b
1
a
b
2
a
b
2
a
b
w
1
2
2
2
2
r
r
2
r
r
r
r
r
r
r
2
r
r
r
r
r
r
2
r
2
где циклоалкенил, циклоалкил, гетероцикл, гетероарил, арил, арильная группа арилалкила, гетероарильная группа гетероарилалкила, циклоалкильная группа циклоалкилалкила, гетероциклильная группа гетероциклалкилалкила и циклоалкенильная группа циклоалкенилалкила, представленная X, G, Y, Y, R, R, R, R, R, R, R и R, каждая независимо замещена 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, галоген, оксо, этилендиокси, метилендиокси, -CN, -NO, -OR, -OC(O)(R), -N(R)(R), -N(R)C(O)(R), -N(R)-C(O)O(R), -N(R)-C(O)N(R)(R), -N(R)-S(O)(R), -C(O)O(R), -C(O)N(R)(R), -C(O)R, -SR, -S(O)R, -S(O)R, -S(O)N(R)(R), галогеналкил, -(CRR)-CN, -(CRR)-NO, -(CRR)-OR, -(CRR)-OC(O)(R), -(CRR)-N(R)(R), -(CRR)-N(R)C(O)(R), -(CRR)-N(R)-C(O)O(R), -(CRR)-N(R)-C(O)N(R)(R), -(CRR)-N(R)-S(O)(R), -(CRR)-C(O)O(R), -(CRR)-C(О)N(R)(R), -(CRR)-C(O)R, -(CRR)-SR, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)R, -(CRR)-S(O)N(R)(R), и галогеналкил;
a
b
e
f
g
h
j
k
p
q
R, R, R, R, R, R, R, R, R и R, в каждом случае, независимо являются водородом, галогеном, алкилом или галогеналкилом;
1
w
R и R, в каждом случае, независимо являются водородом, алкилом или галогеналкилом;
2
R, в каждом случае, независимо является алкилом или галогеналкилом; и
r, s, t, u и v, в каждом случае, независимо равны 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
В другом аспекте данного изобретения представлены способы лечения различных заболеваний или состояний у пациента, предпочтительно человека, где способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таковом, терапевтически или профилактически эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте в данном изобретении представлены способы предупреждения или лечения заболевания или состояния, связанного с повышенными уровнями жиров, такими как уровень жиров в плазме, особенно, повышенные уровни триацилглицеридов, у пациента, предпочтительно человека, имеющего такие повышенные уровни, включающие введение пациенту терапевтически или профилактически эффективного количества соединения, его фармацевтически приемлемой соли или содержащей его фармацевтической композиции, как описано выше. Данное изобретение также относится к соединениям, обладающим терапевтической способностью снижать уровни жиров у пациента (например, млекопитающего), особенно уровни триацилглицеридов. Следовательно, соединения и композиции в соответствии с данным изобретением, отдельно или в сочетании с одним или более фармацевтическим агентами, выбранными из группы, включающей ингибитор DPPIV, миметики инкретина, метформин, фенобибрат, римонабант, сибутрамин, орлистат, никотиновую кислоту и статин, применяют для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний и расстройств, описанных выше, особенно для лечения или профилактики диабета 2 типа, ожирения, повышенных уровней триглицеридов в плазме, метаболического синдрома, неалкогольного стеатогепатита и неалкогольной жировой болезни печени. Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемая соль или их композиции, отдельно или в сочетании с одним или более описанными в настоящем описании фармацевтическими средствами, также применяют для приготовления лекарственного средства для снижения уровня липидов у пациента (например, млекопитающего, включая человека), особенно уровней триглицеридов. В другом аспекте данного изобретения представлены фармацевтические композиции, включающие одно или более соединений в соответствии с данным изобретением, описанных выше, или их фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Подробное описание изобретения
Для переменных, которые возникают более одного раза в любом заместителе или в соединении в соответствии с данным изобретением или любой другой представленной в настоящем описании формуле, его определение в каждом случае является независимым от его определений в любых других случаях. Сочетания заместителей являются допустимыми, только если такие сочетания дают стабильные соединения. Стабильными соединениями являются соединения, которые могут быть выделены с полезной степенью чистоты из реакционной смеси.
В данном описании и представленной формуле изобретения, если не указано иначе, следующие термины имеют указанные значения:
Термин "алкенил" в данном описании означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 2 до 10 атомов углерода, и содержащую, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, образованную удалением двух атомов водорода. Типовые примеры алкенила включают, но не ограничены ими, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил и 3-деценил.
1-6
1-3
Термин "алкил" в данном описании означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" или "C алкил" означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 1 до 6 атомов углерода. Термин "C алкил" означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 1 до 3 атомов углерода. Типовые примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
Термин "алкилен" означает двухвалентную группу, полученную из прямой или разветвленной углеводородной цепи, включающей от 1 до 10 атомов углерода. Типовые примеры алкилена включают, но не ограничены ими, -CH-, -CHCH-, -CHCHCH-, -CHCHCHCH- и -CHCH(CH)CH-.
Термин "алкинил" в данном описании означает прямую или разветвленную углеводородную цепь, включающую от 2 до 10 атомов углерода и содержащую, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Типовые примеры алкинила включают, но не ограничены ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил и 1-бутинил.
Термин "арил" в данном описании означает фенил или бициклический арил. Бициклическим арилом является нафтил или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или фенил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом. Фенил и бициклические арильные группы в соответствии с данным изобретением являются замещенными или незамещенными. Бициклический арил присоединен к основной молекулярной группе через любой атомов углерода, содержащийся в бициклическом ариле. Типовые примеры арильных групп включают, но не ограничены ими, бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил, дигидроинденил, инденил, нафтил, дигидронафталинил и 5,6,7,8-тетрагидронафталинил.
Термин "арилалкил" в данном описании означает арильную группу, такую как определена выше, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, такую как определена выше. Типовые примеры арилалкила включают, но не ограничены ими, бензил, 2-фенилэтил и 3-фенилпропил.
3,7
3,7
Термин "циклоалкил" или "циклоалкан" в данном описании означает моноциклический, бициклический или трициклический циклоалкил. Моноциклический циклоалкил представляет собой углеводородную систему колец, содержащую от трех до восьми атомов углерода, ноль гетероатомов и ноль двойных связей. Примеры моноциклических систем колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Бициклический циклоалкил является моноциклическим циклоалкилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкильным кольцом, или мостиковым моноциклическим циклоалкилом, в котором два не соседних атома углерода моноциклического кольца связаны алкиленовым мостиком, содержащим один, два, три или четыре атомов углерода. Типовые примеры бициклических систем колец включают, но не ограничены ими, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Трициклические циклоалкилы представлены бициклическим циклоалкилом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или мостиковым бициклическим циклоалкилом, в котором два не соседних атома углерода бициклической системы колец связаны алкиленовым мостиком, включающим от одного до четырех атомов углерода. Типовые примеры трициклических систем колец включают, но не ограничены ими, трицикло[3.3.1.0]нонан и трицикло[3.3.1.1]декан (адамантан). Моноциклические, бициклические и трициклические циклоалкилы могут быть присоединены к основной молекулярной группе через любой замещаемый атом, содержащийся в кольцах, и может быть замещен или не замещен.
Термин "циклоалкилалкил" в данном описании означает циклоалкильную группу, такую как определена выше, присоединенную к основной молекуле через алкильную группу, такую как определена выше. Типовые примеры циклоалкилалкила включают, но не ограничены ими, циклопропилметил, 2-циклобутилэтил, циклопентилметил и циклогексилметил.
Термин "циклоалкенил" или "циклоалкен" в данном описании означает моноциклическую или бициклическую систему колец. Моноциклический циклоалкенил имеет четыре, пять, шесть, семь или восемь атомов углерода и ноль гетероатомов. Четырехчленная система колец имеет одну двойную связь, пяти- или шестичленная имеет одну или две двойные связи, и семи- или восьмичленная система колец имеет две или три двойных связей. Моноциклический циклоалкенил может быть присоединен к основной молекулярной группе через любой замещаемый атом, содержащийся в моноциклическом циклоалкениле. Типовые примеры моноциклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Бициклический циклоалкенил является моноциклическим циклоалкенилом, конденсированным с моноциклической циклоалкильной группой, или моноциклическим циклоалкенилом, конденсированным с моноциклической циклоалкенильной группой. Моноциклическое или бициклическое циклоалкенильное кольцо может содержать один или два алкиленовых мостика, каждый из которых включает один, два, три или четыре атома углерода и каждый из которых связывает два соседних или не соседних атома углерода моноциклической или бициклической системы колец. Циклоалкенил в соответствии с данным изобретением может быть присоединен к основной молекулярной группе через любой замещаемый атом, содержащийся в системе колец. Типовые примеры бициклических циклоалкенильных групп включают, но не ограничены ими, 4,5,6,7-тетрагидро-3aH-инден, октагидронафталинил и 1,6-дигидропентален. Моноциклические и бициклические циклоалкенильные группы в соответствии с данным изобретением могут быть замещены или не замещены.
Термин "циклоалкенилалкил" в данном описании означает циклоалкенильную группу, такую как определена выше, присоединенную к основной молекулярной группе через алкильную группу, такую как определена выше.
2
2
Термин "этилендиокси" в данном описании означает -O-(CH)-O- группу, в которой атомы кислорода этилендиоксигруппы присоединены к двум соседним атомам углерода фенильной или нафтильной группы, образуя шестичленное кольцо с двумя соседними атомами углерода фенильной или нафтильной группы, к которым она присоединена.
Термин "галоген" в данном описании означает Cl, Br, I или F.
Термин "галогеналкил" в данном описании означает алкильную группу, такую как определена выше, в которой один, два, три, четыре, пять или шесть атомов водорода заменены галогеном. Типовые примеры галогеналкила включают, но не ограничены ими, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, дифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.
Термин "гетероцикл" или "гетероциклический" в данном описании означает моноциклический гетероцикл, бициклический или трициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой трех-, четырех-, пяти-, шести- или семичленное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей, но не ограниченной ими, O, N и S. Трех- или четырехчленное кольцо содержит ноль или одну двойную связь и один гетероатом, выбранный из группы, включающей, но не ограниченной ими, O, N и S. Пятичленное кольцо содержит ноль или одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей, но не ограниченной ими, O, N и S. Шестичленное кольцо содержит ноль, одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей, но не ограниченной ими, O, N и S. Семичленное кольцо содержит ноль, одну, две или три двойные связи, два или три гетероатома, выбранных из группы включающей, но не ограниченной ими, O, N и S. Типовые примеры моноциклических гетероциклов включают, но не ограничены ими, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил (включая пиперидин-1-ил), пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолинил (тиоморфолинсульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл является моноциклическим гетероциклом, конденсированным с фенильной группой, или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим гетероцикло, или мостиковой моноциклической гетероциклической системой колец, в которой два не соседних атома углерода кольца связаны алкиленовым мостиком, содержащим один, два, три или четыре атома углерода. Типовые примеры бициклических гетероциклов включают, но не ограничены ими, бензопиранил, бензотиопиранил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензотиенил и 2,3-дигидро-1H-индолил. Трициклические гетероциклы представлены бициклическим гетероциклом, конденсированным с фенильной группой, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкилом, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим циклоалкенилом, или бициклическим гетероциклом, конденсированным с моноциклическим гетероциклом, или мостиковым бициклическим гетероциклом, в котором два не соседних атома углерода бициклического кольца связаны алкиленовым мостиком, включая, но не ограничиваясь ими, один, два, три или четыре атома углерода. Примеры трициклического гетероцикла включают, но не ограничены ими, оксаадамантан и азаадамантан. Моноциклические, бициклические и трициклические гетероциклы связаны с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в моноциклических, бициклических и трициклических гетероциклических кольцах и могут быть не защищены или защищены.
Термин "гетероциклалкил" в данном описании означает гетероцикл, такой как определен выше, связанный с основной молекулярной группой через алкильную группу, такую как определена выше.
Термин "гетероарил" в данном описании означает моноциклический гетероарил или бициклический гетероарил. Моноциклический гетероарил является пяти- или шестичленным кольцом. Пятичленные кольца содержат две двойные связи. Пятичленное кольцо может содержать один гетероатом, выбранный из O или S; или один, два или три атома азота и, необязательно, один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода или серы; или четыре атома азота. Шестичленное кольцо содержит три двойные связи и один, два, три или четыре атома азота. Типовые примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничены ими, фуранил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, 1,3-оксазолил (включая 1,3-оксазол-2-ил), пиридинил (включая пиридин-3-ил, пиридин-2-ил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, 1,3-тиазолил (включая 1,3-тиазол-2-ил), тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил включает моноциклический гетероарил, конденсированный с фенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим циклоалкилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим циклоалкенилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим гетероарилом, или моноциклический гетероарил, конденсированный с моноциклическим гетероциклом. Типовые примеры бициклических гетероарильных групп включают, но не ограничены ими, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил (включая 1,3-бензоксазол-2-ил), бензимидазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил (включая 1,3-бензотиазол-2-ил), 6,7-дигидро-1,3-бензотиазолил, имидазо[1,2-α]пиридинил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, нафтиридинил, пиридоимидазолил, хинолинил, тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил, тиазоло[5,4-d]пиримидин-2-ил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил. Моноциклические и бициклические гетероарильные группы в соответствии с данным изобретением могут быть замещены или не замещены, и связаны с основной молекулярной группой через любой атом углерода или любой атом азота, содержащийся в системе колец.
Термин "гетероарилалкил" в данном описании означает гетероарил, такой как определен выше, присоединенный к основной молекулярной группе через алкильную группу, такую как определена выше.
Термин "гетероатом" в данном описании означает атом азота, кислорода или серы.
2
Термин "метилендиокси" в данном описании означает -O-(CH)-O-группу, в которой атомы кислорода метилендиоксигруппы присоединены к двум соседним атомам углерода фенильного или нафтильного кольца, с получением пятичленного кольца с двумя соседними атомами углерода с фенильной или нафтильной группой, к которой они присоединены.
Термин "оксо" в данном описании означает =O группу.
«Млекопитающие» включают человека и домашних животных, таких как кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, лошади и подобные.
Соединения в соответствии с данным изобретением имеют формулу (I), как описано выше.
Конкретные значения переменных групп в соединениях формулы (I) следующие. Такие значения могут применяться, где это применимо, с любым из других значений, определений, пунктов формулы изобретения или вариантов, определенных выше или ниже.
1
В соединениях формулы (I) G является фенилом или моноциклическим гетероарилом (например, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиридазинилом, 1,3-тиазолилом, 1,3-оксазолилом и подобными), каждый из которых необязательно далее замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T, и T такой, как определен в разделе «Сущность изобретения».
1
В одном варианте G является фенилом, необязательно замещенным, как описано выше.
1
1
В другом варианте G является моноциклическим гетероарилом, необязательно далее замещенным, как описано выше. Например, G является пиридинилом, незамещенным или далее замещенным, как описано в разделе «Сущность изобретения».
2
G является фенилом или моноциклическим гетероарилом (например, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, пиридазинилом, 1,3-тиазолилом, 1,3-оксазолилом и подобными), каждый из которых необязательно далее замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T, и T такой, как определен в разделе «Сущность изобретения».
2
В одном варианте G является фенилом, необязательно замещенным, как описано выше.
2
2
В другом варианте G является моноциклическим гетероарилом, необязательно замещенным, как описано выше. Конкретные примеры G включают 1,3-тиазолил, 1,3-оксазолил и пиридинил, каждый из которых необязательно замещен, как описано в разделе «Сущность изобретения».
1
2
1-6
Примеры необязательных заместителей G и G, представленные T, включают, но не ограничены ими, галоген и Cалкил, такой как метил, этил и подобные.
3
1
2
3
4
3
4
5
6
c
d
1
G является формулой (a) или формулой (b), где W, W, W, W, R, R, R, R, R, R, L и X такие, как определено в разделе «Сущность изобретения».
3
1
2
3
4
3
4
5
6
3
1
3
4
3
4
3
4
2
3
4
3
4
5
6
3
1
3
4
3
4
3
4
2
7
3
4
3
4
5
6
7
3
4
5
6
В одном варианте G является формулой (a), где W, W, W, W, R, R, R и R такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, G является формулой (a), где W является -C(R)(R)- или -C(R)(R)-C(R)(R)-, и W является N, и W, W, R, R, R и R такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». Другие примеры G из формулы (a) включают такие, в которых W является -C(R)(R)- или -C(R)(R)-C(R)(R)-, и W является -C(R)-, и W, W, R, R, R, R и R такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». R, R, R и R, например, являются водородом.
3
c
d
1
В другом варианте G имеет формулу (b), где R, R, L и X такие, как определено в разделе «Сущность изобретения».
3
1
g
h
10
10
11
g
h
10
g
h
10
11
g
h
g
h
10
g
h
10
11
10
11
g
h
g
h
10
g
h
10
10
g
h
u
u
u
u
u
u
1-6
u
1-6
В еще одном варианте G имеет формулу (b), где L является O, N(H) или N(алкилом), и X является -(CRR)-тетразолилом, гетероциклалкилом, гетероарилалкилом, водородом, алкилом, галогеналкилом, -C(O)O(R), -C(O)N(R)(R), -(CRR)-OR, -(CRR)-N(R)(R), -(CRR)-CN, -(CRR)-C(O)O(R) или -(CRR)-C(O)N(R)(R), где R, R, R, R и u такие, как определено в разделе «Сущность изобретения». Примеры Х включают, без ограничения, водород, С алкил (например, метил, этил и т.п.) и -(CRR)-C(O)O(R), где R, R и R определены в разделе «Сущность изобретения». В одном варианте R является водородом, и R и R, в каждом случае, каждый независимо выбирают из группы, включающей, но не ограниченной ими, водород и C алкил (например, метил, этил и подобные). В одном варианте, u равно 1 или 2. Предпочтительно, u равно 1.
3
1
p
q
p
q
p
q
p
q
s
1-6
В еще одном варианте G имеет формулу (b) где L является -(CRR)- и X является -C(O)OH или тетразолилом, где R, R и s такие, как определено в разделе «Сущность изобретения». В одном варианте X является -C(O)OH. Примеры R и R включают водород и C алкил (например, метил, этил и подобные). В одном варианте R и R являются водородом и s равно 1.
c
d
В одном варианте R и R, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, являются 3-6-членным циклоалкилом (например, циклобутилом, циклопентилом и подобными), где 1, 2, 3 или 4 атома водорода, присоединенные к атому углерода циклоалкила, необязательно замещены, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода кольца, необязательно заменен -C(O)OH.
c
d
c
d
5
6
X
x
x
2
2
2
1-6
1-6
В еще одном варианте R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют моноциклический гетероцикл формулы (c), как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют моноциклический гетероцикл формулы (c) где W является -CH- или -CH-CH- и W является O или N(R); где R такой, как определено в разделе «Сущность изобретения». Например, R является C алкилом (например, метилом, этилом и подобными), или -C(O)O(C алкилом).
4
1
3
1
j
k
2
4
4
1
3
j
k
2
4
4
1
3
1
j
k
2
4
4
1
3
j
k
2
4
v
v
Q является алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, G, Y-Y, -Y-(CRR)-Y-Y или формулой (d) где G, Y, Y, R, R, v, Y, Y и Z такие, как определено в разделе «Сущность изобретения». Например, Q является G, Y-Y, -Y-(CRR)-Y-Y или формулой (d) где G, Y, Y, R, R, v, Y, Y и Z такие, как определено в разделе «Сущность изобретения».
4
4
4
4
1
1
1-6
1-6
В одном варианте Q является G, где G такой, как определено в разделе «Сущность изобретения». Например, G является арилом (например, фенилом) или гетероарилом (например, 1,3-бензоксазолилом, 1,3-бензотиазолилом), каждый из которых необязательно замещен, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры необязательных заместителей G включают, но не ограничены ими, C алкил (например, метил, этил и подобные), галоген, галогеналкил (например, трифторметил) или -OR, где R является C алкилом или галогеналкилом (например, трифторметилом).
1
3
1
3
1
w
w
3
w
3
w
1-6
В другом варианте Q является Y-Y, где -Y и Y такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, Y является -C(O)-, -C(O)O- или -C(O)N(R)-, где правая сторона -C(O)O- и -C(O)N(R)- групп присоединены к Y, и R такой, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры Y включают, но не ограничены ими, арил (например, фенил, бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил и подобные), гетероцикл (например, пиперидинил), циклоалкил (например, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные) и арилалкил (например, бензил) где каждая из арильной, гетероцикльной, циклоалкильной и арильной группы арилалкила независимо необязательно замещена, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры необязательных заместителей включают, но не ограничены ими, C алкил (например, метил, и подобные), галоген и галогеналкил (например, трифторметил). В определенных вариантах R является водородом.
4
4
4
4
1-6
В другом варианте Q является формулой (d), где Z такой, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, Z является G, где G такой, как описано в разделе «Сущность изобретения». В одном варианте G является арилом (например, фенилом), незамещенным или замещенным, как описано в разделе «Сущность изобретения». В другом варианте G является гетероарилом, незамещенным или замещенным, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры необязательных заместителей включают, но не ограничены ими, галоген, C алкил (например, метил) и галогеналкил (например, трифторметил).
Понятно, что данное изобретение охватывает соединения формулы (I) с сочетаниями описанных выше вариантов, включая предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные варианты.
Следовательно, в одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (II) или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств или их сочетанию,
1
2
3
4
5
6
1
2
3
4
1
3
4
3
4
3
4
2
1
2
3
4
3
4
5
6
3
4
5
6
3
4
1
2
1
2
1
2
1
2
4
1
3
1
J
k
2
4
4
1
3
J
k
2
4
1
2
3
4
1-6
v
2
2
где Q, G, G, R, R, R, R, W, W, W и W такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, W является -C(R)(R)- или -C(R)(R)-C(R)(R)-, W является N, и Q, G, G, W, W, R, R, R и R такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, R, R, R и R являются водородом. W, W, G, G и Q имеют значения, описанные выше. G и G, каждый независимо, является фенилом или моноциклическим гетероарилом, необязательно замещенным, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры G включают, но не ограничены ими, фенил и пиридинил, каждый из которых независимо не замещен или замещен, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры G включают, но не ограничены ими, фенил, пиридинил, 1,3-тиазолил и 1,3-оксазолил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T, и T такой, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры необязательных заместителей G и G, представленных T, включают, но не ограничены ими, галоген и C алкил, такой как метил, этил и подобные. Примеры Q включают G, Y-Y, -Y-(CRR)-Y-Y или формулу (d), где G, Y, Y, R, R, v, Y, Y и Z имеют значения, описанные выше. В определенных вариантах, W является CH, W является N, W является O и W является CH.
1
3
4
3
4
3
4
2
7
3
4
3
4
5
6
7
7
3
4
5
6
3
4
1
2
1
2
1
2
1
2
4
1
3
1
J
k
2
4
4
1
3
J
k
2
4
1-6
v
Другие примеры соединений формулы (II) включают такие, где W является -C(R)(R)- или -C(R)(R)-C(R)(R)-, W является -C(R)- и W, W, R, R, R, R и R такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». В одном варианте R является -C(O)OH. R, R, R и R являются, например, водородом. W, W, G, G и Q имеют значения, описанные выше. G и G каждый независимо является фенилом или моноциклическим гетероарилом, необязательно замещенным, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры G включают, но не ограничены ими, фенил и пиридинил, каждый из которых независимо не замещен или замещен, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры G включают, но не ограничены ими, фенил, пиридинил, 1,3-тиазолил и 1,3-оксазолил, каждый из которых необязательно дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T, и T такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры необязательных заместителей G и G, представленных T, включают, но не ограничены ими, галоген и C алкил, такой как метил, этил и подобные. Примеры Q включают G, Y-Y, -Y-(CRR)-Y-Y или формулу (d), где G, Y, Y, R, R, v, Y, Y и Z имеют значения, описанные выше.
Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы (III) или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств или их сочетанию,
,
1
2
c
d
1
где Q, G, G, R, R, L и X имеют значения, описанные выше.
1
1
2
c
d
g
h
10
g
h
10
g
h
10
g
h
1
2
1
2
4
1
3
1
j
k
2
4
4
1
3
j
k
2
4
1-6
u
u
1-6
1-6
v
Еще один аспект данного изобретения относится к соединениям формулы (III) или их фармацевтически приемлемым солям, солям пролекарств или их сочетанию, где L является O, и Q, G, G, R, R и X имеют описанные выше значения. Примеры Х включают, но не ограничены ими, водород, алкил, такой как C алкил (например, метил, этил и подобные), и -(CRR)-C(O)O(R), где R, R, u и R такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». В одном варианте X представляет собой -(CRR)-C(O)O(R). R и R, в каждом случае, независимо выбраны из группы, включающей, без ограничения, водород и C алкил (например, метил, этил и подобные). В одном варианте u равно 1 или 2. Более конкретно, u равно 1. В другом варианте X является водородом или C алкилом (например, метилом, этилом и подобными). G и G, каждый независимо, является арилом или моноциклическим гетероарилом, необязательно замещенным, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры G включают, но не ограничены ими, фенил и пиридинил, каждый из которых независимо не замещен или замещен, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры G включают, но не ограничены ими, фенил, пиридинил, 1,3-тиазолил и 1,3-оксазолил, каждый из которых необязательно далее замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T, и T такой, как описано в разделе «Сущность изобретения» и в разделе «Подробное описание». Примеры Q включают G, Y-Y, -Y-(CRR)-Y-Y или формулу (d), где G, Y, Y, R, R, v, Y, Y и Z имеют значения, описанные выше.
c
d
Из группы соединений формулы (III) примеры подгрупп включают такие, где R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил (например, циклобутил, циклопентил и подобные), где 1, 2, 3 или 4 атома водорода заменены радикалами, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода кольца, необязательно заменен -C(O)OH.
c
d
5
6
c
d
5
6
X
x
x
2
2
2
1-6
1-6
Из этой группы соединений формулы (III) примеры другой подгруппы включают такие, где R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют моноциклический гетероцикл формулы (c), где 1, 2, 3 или 4 атома водорода, присоединенные к атому углерода кольца моноциклического гетероцикла, необязательно заменены радикалами, и радикалы W и W такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют моноциклический гетероцикл формулы (c), где W является -CH- или -CH-CH- и W является O или N(R); где R такой, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, R является C алкилом (например, метилом, этилом и подобными) или -C(O)O(C алкилом).
1
1
2
c
d
g
h
10
g
h
10
g
h
10
g
h
1
2
1
2
4
1
3
1
j
k
2
4
4
1
3
j
k
2
4
1-6
u
u
1-6
1-6
v
В еще одном аспекте данное изобретение относится к соединениям формулы (III) или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств, или их сочетаниям, где L является N(H) или N(алкилом), и Q, G, G, R, R и X имеют описанные выше значения. Примеры X включают, но не ограничены ими, водород, алкил, такой как C алкил (например, метил, этил и подобные) и -(CRR)-C(O)O(R), где R, R, u и R такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». В одном варианте X является -(CRR)-C(O)O(R). R и R, в каждом случае, каждый независимо выбирают из группы, включающей, но не ограниченной ими, водород и C алкил (например, метил, этил и подобные). В другом варианте u равно 1 или 2. Предпочтительно, u равно 1. В другом варианте X является водородом или C алкилом (например, метилом, этилом и подобными). G и G, каждый независимо, является арилом или моноциклическим гетероарилом, необязательно замещенным, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры G включают, но не ограничены ими, фенил и пиридинил, каждый из которых независимо не замещен или замещен, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры G включают, но не ограничены ими, фенил, пиридинил, 1,3-тиазолил и 1,3-оксазолил, каждый из которых необязательно далее замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T, и T такой, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры Q включают G, Y-Y, -Y-(CRR)-Y-Y или формулу (d), где G, Y, Y, R, R, v, Y, Y и Z имеют значения, описанные выше.
c
d
Из группы соединений формулы (III) примеры подгруппы включают такие, где R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил (например, циклобутил, циклопентил и подобные), где 1, 2, 3 или 4 атома водорода, присоединенные к атому углерода кольца циклоалкила, необязательно заменены радикалами, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода кольца, необязательно заменен -C(O)OH.
c
d
5
6
c
d
5
6
X
x
x
2
2
2
1-6
1-6
Из этой группы соединений формулы (III) примеры другой подгруппы включают такие, где R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют моноциклический гетероцикл формулы (c), где 1, 2, 3 или 4 атома водорода, присоединенные к атому углерода кольца моноциклического гетероцикла, необязательно заменены радикалами, и радикалы W и W такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют моноциклический гетероцикл формулы (c), где W является -CH- или -CH-CH- и W является O или N(R); где R такой, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, R является C алкилом (например, метилом, этилом и подобными) или -C(O)O(C алкилом).
1
p
q
1
2
c
d
p
q
p
q
1
2
1
2
4
1
3
1
j
k
2
4
4
1
3
j
k
2
4
s
1-6
v
Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формулы (III), или их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, солям пролекарств, или их сочетанию, где L является -(CRR)-, и Q, G, G, R, R, R, R, s и X имеют указанные выше значения. В одном варианте X является -C(O)OH. R и R, в каждом случае, каждый независимо выбирают из группы, включающей, но не ограниченной ими, водород и C алкил (например, метил, этил и подобные). В одном варианте s равно 1. G и G, каждый независимо, является арилом или моноциклическим гетероарилом, необязательно замещенным, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры G включают, но не ограничены ими, фенил и пиридинил, каждый из которых независимо не замещен или замещен, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры G включают, но не ограничены ими, фенил, пиридинил, 1,3-тиазолил и 1,3-оксазолил, каждый из которых необязательно далее замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, представленными T, и T такой, как описано в разделе «Сущность изобретения». Примеры Q включают G, Y-Y, -Y-(CRR)-Y-Y или формулу (d), где G, Y, Y, R, R, v, Y, Y и Z имеют значения, описанные выше.
c
d
Из этой группы соединений формулы (III) примеры подгруппы включают такие, где R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-6-членный циклоалкил (например, циклобутил, циклопентил и подобные), где 1, 2, 3 или 4 атома водорода, присоединенные к атому углерода кольца циклоалкила, необязательно заменены радикалами, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, один из атомов водорода, присоединенных к атому углерода кольца, необязательно заменен -C(O)OH.
c
d
5
6
c
d
5
6
x
x
x
2
2
2
1-6
1-6
Из этой группы соединений формулы (III) примеры другой подгруппы включают такие, где R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют гетероцикл формулы (c), где 1, 2, 3 или 4 атома водорода, присоединенные к атому углерода кольца моноциклического гетероцикла, необязательно заменены радикалами, и радикалы W и W такие, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют моноциклический гетероцикл формулы (c), где W является -CH- или -CH-CH- и W является O или N(R); где R такой, как описано в разделе «Сущность изобретения». Например, R является C алкилом (например, метилом, этилом и подобными) или -C(O)O(C алкилом).
Примеры соединений в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничены ими, следующие:
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина;
N-{4-[2-(1-этил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-N'-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]мочевина;
4-(5-{4-[(5,7-диметил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-3-фторфенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;
4-(5-{4-[(7-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;
4-(5-{2-хлор-4-[(7-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;
4-(5-{4-[(7-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-2-метилфенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{6-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пиридин-3-ил}мочевина;
N-{4-[2-(1-этил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-фторфенил}-N'-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]мочевина;
N-(2,5-дифторфенил)-N'-{4-[2-(1-этил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-фторфенил}мочевина;
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{6-[2-(1-гидроксициклопентил)-1,3-тиазол-5-ил]пиридин-3-ил}мочевина;
фенил 4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенилкарбамат;
N-(4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}пиперидин-1-карбоксамид;
трет-бутил 3-(5-{4-[({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат;
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(3-гидроксипирролидин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина;
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(3-гидрокси-1-метилпирролидин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина;
N-{4-[2-(1-этил-3-гидроксипирролидин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-N'-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]мочевина;
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(1-гидроксициклопентил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина;
N-{4-[2-(1-гидроксициклопентил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-N'-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(1-гидроксициклобутил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина;
N-{4-[2-(1-гидроксициклобутил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-N'-[3-(трифторметил)фенил]мочевина;
(±)-цис-3-гидрокси-3-{4'-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопентанкарбоновая кислота;
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(1-метоксициклопентил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина;
{[1-(5-{4-[({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
{[1-(5-{4-[(бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илкарбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклобутил]окси}уксусная кислота;
({1-[5-(4-{[(2-фторфенил)ацетил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота;
{[1-(5-{4-[(анилинокарбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
{[1-(5-{4-[(анилинокарбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклобутил]окси}уксусная кислота;
{[1-(5-{6-[(анилинокарбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
{[1-(5-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
{[1-(4-{6-[(анилинокарбонил)амино]пиридин-3-ил}фенил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
(±)-цис-3-(4'-{[(2-фторфенил)ацетил]амино}-1,1'-бифенил-4-ил)-3-гидроксициклопентанкарбоновая кислота;
[(1-{5-[4-({2-[(4-хлорфенил)амино]-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил}амино)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}циклобутил)окси]уксусная кислота;
{[1-(5-{4-[(анилинокарбонил)амино]фенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
{[1-(4-метил-5-{4-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
{[1-(5-{6-[(анилинокарбонил)амино]пиридин-3-ил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
{[1-(4-метил-5-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
{[1-(5-{6-[({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
2-{[1-(5-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}пропановая кислота;
2-{[1-(5-{6-[(анилинокарбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}пропановая кислота;
{[1-(5-{4-[(7-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
N-(4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид;
2-(2,4-дифторфенил)-N-(4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}ацетамид;
2-(2,5-дифторфенил)-N-(4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}ацетамид;
[(1-{5-[4-(бензоиламино)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}циклобутил)окси]уксусная кислота;
({1-[5-(4-{[(3-фторфенил)ацетил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота;
({1-[5-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота;
[(1-{5-[4-({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}циклобутил)окси]уксусная кислота;
{[1-(5-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-оксазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
({1-[5-(4-{[(2,5-дифторфенил)ацетил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота;
({1-[5-(4-{[(3,5-дифторфенил)ацетил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота;
({1-[5-(4-{[(3,4-дифторфенил)ацетил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота;
{[1-(4-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}фенил)циклопентил]окси}уксусная кислота;
2-(1-(2-фтор-4-(6-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)пиридин-3-ил)фенил)циклобутокси)уксусная кислота;
1-(5-(4-(4-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)-3-фенилмочевина;
2-(1-(3-фтор-4-(6-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)пиридин-3-ил)фенил)циклопентилокси)уксусная кислота;
2-(1-(3-фтор-4-(6-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)пиридин-3-ил)фенил)циклобутокси)уксусная кислота;
[(1-{5-[4-({[(2-фторфенил)амино]карбонил}амино)фенил]пиридин-2-ил}циклопентил)окси]уксусная кислота;
[1-(4-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}фенил)циклопентил]уксусная кислота;
(1-{4-[6-({[(2-фторфенил)амино]карбонил}амино)пиридин-3-ил]фенил}циклопентил)уксусная кислота;
{[1-(2-фтор-4-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}фенил)циклобутил]окси}уксусная кислота;
[(1-{2-фтор-4-[6-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)пиридин-3-ил]фенил}циклобутил)окси]уксусная кислота; и
{[1-(3-фтор-4'-{[6-(трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]амино}-1,1'-бифенил-4-ил)циклобутил]окси}уксусная кислота;
или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или соль пролекарства.
Описанные здесь соединения могут содержать асимметрически замещенные атомы углерода или серы и, следовательно, могут существовать и быть выделенными в виде отдельных стереоизомеров (например, отдельного энантиомера или отдельного диастереомера), смесей стереоизомеров (например, любой смеси энантиомеров или диастереомеров) или их рацемических смесей. Отдельные оптически активные формы соединений могут быть получены, например, синтезом из оптически активных исходных материалов, хиральным синтезом, ферментативным разделением, биопревращением или хроматографическим разделением. Должно быть понятно, что данное изобретение охватывает любые рацемические, оптически активные, стереоизомерные формы, или их смеси в различных пропорциях, которые могут обладать свойствами, полезными для ингибирования активности ДГАТ-1. Если стереохимия хиральных центров, содержащихся в показанных в настоящем описании химических структурах, не обозначена, предполагается, что химическая структура охватывает соединения, содержащие любой стереоизомер каждого хирального центра, присутствующего в соединении.
Геометрические изомеры могут существовать в соединениях в соответствии с данным изобретением. В данном изобретении рассматриваются различные геометрические изомеры и их смеси, получаемые при перемещении заместителей вокруг двойной связи углерод-углерод, циклоалкильной группы или гетероциклоалкильной группы. Заместители вокруг двойной связи углерод-углерод обозначены как Z- или E-конфигурации, и заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначены как цис- или транс-конфигурации.
В данном изобретении должно быть понятно, что описанным в настоящем описании соединениям может быть свойственна таутомерия и что изображения формул в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Должно быть понятно, что данное изобретение охватывает любую таутомерную форму и не ограничено только одной таутомерной формой, используемой при обозначении соединений схемой формулы.
Методы синтеза
Данное изобретение охватывает соединения, полученные синтетическими методами или метаболическими процессами. Получение соединений в соответствии с данным изобретением посредством метаболических процессов включают процессы, проходящие в организме человека или животного (in vivo) или процессы, проходящие in vitro.
c
d
g
h
3
4
10
1
2
3
1
3
Синтез соединений формулы (I), (II) или (III), где группы R, R, R, R, R, R, R, G, G, G, Q, W, W, X и u имеют значения, описанные в разделе «Сущность изобретения», если не указано иначе, представлен на схемах 1-8.
В описании схем и примерах определенные аббревиатуры предназначены для обозначения следующих понятий: ДМСО - диметилсульфоксид, ОФ-ЖХВД - препаративная жидкостная хроматография высокого давления с обращенной фазой, Boc - трет-бутоксикарбонил, и OTs - пара-толилсульфонат.
Соединения в соответствии с данным изобретением названы по стандартам ACD/ChemSketch, версия 5.06 (разработанным Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada) или им даются наименования в соответствии с номенклатурой ACD.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены с применением общих методик, показанных на схеме 1.
Схема 1
1
2
3
4
2
g
2
g
1-6
Как показано на схеме 1, соединения формулы (3), где X является NH, N(H)(P), NO или N(H)(Q), где P является защитной для азота группой, могут быть получены опосредованной палладием реакцией сочетания между соединениями формулы (1) и соединениями формулы (2), где один из X и X является галогеном, трифлатом или тозилатом, и другой является триалкил(оловом), бороновой кислотой или сложным бороновым эфиром, например 1,3,2-диоксаборолан-2-ил, или формулой (4), где каждый X является одинаковым или разным и каждый является C алкилом,
1
2
3
2
3
4
Подходящие условия реакции и подходящие значения X, X и X могут быть легко выбраны для этих реакций. Например, соединения формулы (1), где X является галогеном, могут быть обработаны соединениями формулы (2), где X имеет формулу (4) и X является метилом, в присутствии основания, такого как йодид калия, триэтиламин, карбонат цезия, карбонат натрия, фосфат калия, фторид калия или фторид цезия, палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия или источник палладия, модифицированный подходящим лигандом. Примеры источников палладия включают, но не ограничены ими, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и его продукт присоединения хлороформа. Подходящие лиганды включают, но не ограничены ими, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил. Реакцию обычно проводят при температуре от около 60°С до около 120°С, в органическом растворителе, таком как толуол, диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, диметоксиэтан, диметилсульфоксид, изопропанол, этанол, вода или их смесь, и необязательно в микроволновой печи.
Промежуточные соединения формулы (1) или (2) либо доступны коммерчески, известны в литературе, либо могут быть получены модификацией условий реакции, известных в литературе.
2
3
Альтернативно, соединения формулы (3) могут быть получены обработкой соединения (1) и (2), где один из X и X является водородом, и другой является заменяемой функциональной группой, такой как галоген, трифлат или тозилат. Реакция может быть проведена сначала литированием соединения, содержащего кислый водород с применением основания, такого н-бутиллитий, при температуре около -78°С в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Полученные литированые соединения затем могут быть обработаны цинковыми галогенидами, такими как хлорид цинка, при температуре -78°С с последующей обработкой соединениями, имеющими замещаемую функциональную группу, в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Последнюю реакцию обычно проводят при температуре от около 40°С до около 100°С.
3
3
1
5
6
g
h
10
6
u
Промежуточные соединения формулы (2), где X является водородом или галогеном, G имеет формулу (b) и L является O, могут быть получены, например, (a) взаимодействием арильной или гетероарильной группы, содержащей кислый водород, с сильным основанием, таким как н-бутиллитий, или (b) взаимодействием арилгалогенида или гетероарилгалогенида с алкиллитием или алкильным реагентом Гриньяра и (c) обработкой полученного аниона со стадии (a) или (b) кетоном формулы (5), как показано на схеме 2. Реакцию обычно проводят при температуре около -78°С и в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран. Соединения формулы (7), где X такой, как определен для Х в формуле (I), отличный от водорода, может быть получен обработкой соединений формулы (6) основанием, таким как гидрид лития, с последующей обработкой галогенидом, таким как алкилгалогенид или одно соединение формулы X-(CRR)-C(O)O(R), где X является галогеном. Реакция может проводиться в органическом растворителе, таком как N,N-диметилформамид, и при температуре от около 0°С до около комнатной температуры.
1
2
Восстановление нитрогруппы, которая присоединена к G в формуле (1) или (3), может быть проведено стандартными реагентами, такими как железо/уксусная кислота или железо/хлорид аммония с получением соответствующего -NH соединения.
2
1
1
Получение производных -NH, которая присоединена к G в формуле (1) или (3), до соответствующих карбаматов, амидов, мочевин, вторичных аминов, сульфонамидов или сульфонилмочевин, может быть проведено с применением методик или их модификаций, известных в данной области техники. Например, амиды могут быть получены проведением реакции сочетания с подходящими карбоновыми кислотами в стандартных условиях реакции сочетания. Замена подходящих галогенидов первичными аминогруппами, которые присоединены к G, дает вторичные амины формулы (1) или (3). Реакция первичной аминогруппы с подходящим галогенформиатом в присутствии основания дает соответствующие карбаматы. Обработка первичных аминов подходящим изоцианатом дает соответствующую мочевину.
Схема 2
2
Соединения формулы (6) или (7), где G является фенилом или моноциклическим гетероарилом, содержащим один или более атомов водорода в кольце, могут быть галогенированы с применением обычных методик, известных специалисту в данной области техники. Например, йодиды формулы (2), где X является йодом, могут быть получены обработкой соединений формулы (6) н-бутиллитием при температуре -78°С с последующим добавлением по каплям раствора йода.
3
3
1
c
d
Альтернативно, соединения формулы (2), где X является водородом, галогеном, трифлатом или тозилатом, G имеет формулу (b), L является O, и R и R вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, могут быть получены общими методиками, как показано на схеме 3.
Схема 3
Например, сложные эфиры формулы (8) при обработке 1,4-дибромбутаном в присутствии магния и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре около 0°С, дают соединение формулы (9).
3
3
1
2
Промежуточные соединения формулы (2), где X является водородом или галогеном, и G имеет формулу (b), где L является -CH- и X является -C(O)OH, могут быть получены, как показано на схеме 4.
Схема 4
3
7
Как показано на схеме 4, кетоны формулы (5) могут быть обработаны этилцианоацетатом в присутствии гексаметилдисилазана с получением соединений формулы (10). Обработка соединений формулы (10) реагентами Гриньяра формулы (11), где X является водородом или галогеном, и X является галогеном, в присутствии соли меди(I), такой как, но не ограниченной ими, Cu(I)I, Cu(I)Br и Cu(I)CN, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от около 0°С до около комнатной температуры, дает соединения формулы (12). Соединения формулы (12) при обработке основанием, таким как гидроксид натрия или калия, в растворителе, таком как этиленгликоль, при температуре от около 100°С до около 200°С дает кислоты формулы (13).
3
1
Соединения общей формулы (I), где G имеет формулу (b) и L является N(H) или N(алкилом), могут быть получены с применением общих методик, показанных на схеме 5.
Схема 5
3
2
8
8
3
8
Сложные эфиры формулы (14) могут быть превращены в соединения формулы (15) обработкой галогенидами формулы X-G-X, где X является галогеном и X является водородом или галогеном, при условии, что X является более реакционноспособным галогеном, в присутствии трифенилфосфина, основания, такого как дициклогексанамид лития, и палладиевого катализатора, такого как бис(дибензилиденацетон)палладий(0). Сложные эфиры формулы (15) могут быть превращены в амины формулы (16) (a) омылением с основанием, таким как гидроксид натрия, с получением соответствующей кислоты, (b) необязательным превращением кислоты в хлорангидрид, (c) превращением кислоты или хлорангидрида в соответствующий азид обработкой кислоты дифенилфосфорилазидом при повышенной температуре или обработкой хлорангидрида азидом натрия при температуре окружающей среды, в присутствии основания, и (d) нагреванием ацилазида со стадии (c) с трет-бутанолом. Сочетание соединений формулы (16) с (1) с применением условий реакции, описанных на схеме 1, дает соединения формулы (17). Удаление группы Boc может быть проведено обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота. Полученный первичный амин может быть подвергнут восстановительному аминированию с альдегидом формулы XCHO с применением условий реакции, известных в данной области техники, с получением соединений формулы (18). Например, превращение может проводиться в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, и кислоты, такой как уксусная кислота, в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Реакция может проводиться при температуре от около комнатной температуры до около 50°С, необязательно в присутствии молекулярных сит, силикагеля или в условиях Дина-Старка. Соединения формулы (19) могут быть получены из соединений формулы (18) обработкой с подходящим альдегидом с применением указанных выше условий аминирования.
3
5
6
1
3
4
3
4
3
4
2
7
7
4
2
Промежуточные соединения формулы (2), где G имеет формулу (a), где R и R являются водородом, W является -C(R)(R)- или -C(R)(R)-C(R)(R)-, W является -C(R)- или N, R является -C(O)OH, и W является -CH-, могут быть получены общими методиками, показанными на схеме 6.
Схема 6
9
9
10
10
1
2
3
3
3
3
Соединения формулы (20), где E является N(Boc) или C(H)COOH, могут быть превращены в соединения формулы (21), где X является водородом или алкилом, взаимодействием соединения (20) с галогенидами формулы XOC(O)CHX, где X является галогеном, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Соединения формулы (21), где E является C(H)COOH, могут быть метилированы до соединений формулы (21), где E является C(H)COO(CH) обработкой триметилсилилдиазометаном. Селективное восстановление (21) мягким восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, с последующей обработкой тозилхлоридом в присутствии основания, такого как 4-диметиламинопиридин, дает соединения формулы (22), где E является N(Boc) или C(H)COO(CH). Соединения формулы (22), где E является N(Boc), может быть превращено в соединения формулы (23), где E является N(H), обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота. В присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия, или амидного основания, такого как диизопропиламид лития, соединения формулы (22), где E является N(H) или C(H)COO(CH), подвергаются замыканию кольца с получением соединений формулы (23), где E является N или C-COO(CH). Омыление сложноэфирной функциональной группы может проводиться на разных стадиях синтеза, например, после замыкания кольца, или после сочетания соединения (23) с (1), или после получения производных амина, присоединенного к G, обработкой основанием, таким как гидроксид натрия.
Схема 7
1
11
2
Промежуточные соединения формулы (1), где X является -N(H)Q и Q является незамещенным или замещенным бензоксазолилом, могут быть получены, как показано на схеме 7. Аминофенолы формулы (24), где X является заместителями Q, определенными для формулы (I), могут быть обработаны тиоизоцианатом формулы (25), где X является водородом или галогеном, с получением промежуточных соединений тиомочевины формулы (26). Реакцию обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от около -10°С до около 50°С, предпочтительно, при приблизительно комнатной температуре. Промежуточные соединения тиомочевины, с или без выделения, при обработке гидроксидом лития/перекисью водорода дают бензоксазолы формулы (27).
Схема 8
1
12
11
Промежуточные соединения формулы (1), где X является -N(H)Q и Q является незамещенным или замещенным бензотиазолилом, могут быть получены, как показано на схеме 8. Галогениды формулы (29), где X является хлором или бромом, и X является заместителями Q, такими как определены для формулы (I), могут быть получены из коммерчески доступного 2-аминобензотиазола формулы (28) (a) обработкой соединения (28) трет-бутилнитритом и (b) замещением соли диазония, образованной на стадии (a) хлористой медью или бромистой медью. Замещение галогенида (29) подходящим амином формулы (30) в аналогичных условиях реакции, известных в данной области техники, дает соединения формулы (31).
2
Получение бороновых эфиров формул (27) и (31), где X имеет формулу (4), из соответствующих галогенидов сопровождается реакцией с реагентом на основе боронового сложного эфира, таким как пиннаколборан, в присутствии основания, такого как ацетат калия, палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), и в растворителе, таком как диоксан, N,N-диметилформамид, толуол или их смеси, при повышенной температуре.
Должно быть понятно, что схемы синтеза и конкретные примеры, показанные в разделе «Примеры синтеза», являются иллюстративными и не ограничивают объем данного изобретения, определенный формулой изобретения. Все альтернативы, модификации и эквиваленты методов синтеза и конкретных примеров включены в объем формулы изобретения.
Оптимальные условия реакции и время реакции для каждой отдельной стадии могут варьироваться в зависимости от конкретных применяемых реагентов и заместителей, присутствующих в реагентах. Если не указано иначе, растворители, температуры и другие условия реакции могут быть легко выбраны специалистом в данной области техники. Конкретные методики представлены в разделе «Примеры синтеза». Реакционные смеси могут быть обработаны обычными методами, например, удалением растворителя из остатка с последующей очисткой с применением методик, обычно известных в данной области техники, таких как, но не ограниченных ими, кристаллизация, дистилляция, экстрагирование, растирание и хроматография. Если не указано иначе, исходные материалы и реагенты либо коммерчески доступны, либо могут быть получены специалистом в данной области техники из коммерчески доступных материалов с применением методов, описанных в химической литературе.
rd
Обычное экспериментирование, включая подходящее изменение условий реакции, реагентов и последовательности синтеза, защита любой функциональной группы, которая может быть не совместима с условиями реакции, и снятие защиты в подходящий момент последовательности реакции включены в объем данного изобретения. Подходящие защитные группы и методы защиты и снятия защиты, различные заместители, на которых применяются такие подходящие защитные группы, хорошо известны специалистам в данной области техники; примеры могут быть найдены в T. Greene и P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3 ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), которая полностью включена в настоящее описание в качестве ссылки. Синтез соединений в соответствии с данным изобретением может быть проведен методами, аналогичными тем, которые описаны на представленных схемах синтеза и в конкретных примерах.
Исходные материалы, если они не являются коммерчески доступными, могут быть получены методиками, выбранными из стандартных методик органической химии, методик, которые аналогичны синтезу известных соединений с подобной структурой, или методик, которые аналогичны описанным выше схемам или методикам, представленным в разделе «Примеры синтеза».
Если требуется оптически активная форма соединения в соответствии с данным изобретением, она может быть получена методиками, описанными в настоящем описании, с применением оптически активного исходного материала (например, асимметрической индукцией подходящей стадии реакции) или разделением смеси стереоизомеров соединения или промежуточных соединений с применением стандартной методики (такой как хроматографическое разделение, перекристаллизация или ферментативное разделение).
Так же, если требуется чистый геометрический изомер соединения в соответствии с данным изобретением, он может быть получен с применением описанных выше методик из чистого геометрического изомера исходного материала, или разделением смеси геометрических изомеров с применением стандартных методик, таких как хроматографическое разделение.
Биологические данные
Ингибирование ДГАТ-1
6
Идентификация соединения в соответствии с данным изобретением как ингибиторов ДГАТ-1 легко проводится с применением высокопроизводительного скрининга FlashPlate. В этом анализе рекомбинантную человеческую ДГАТ-1, содержащую N-концевой His-эпитоп tag, получают в системе экспрессирования бакуловируса. Клетки насекомых (например, Sƒ9 или High Five) инфицируют в течение 24-72 часов и собирают центрифугированием. Дебрис повторно суспендируют в гомогенизационном буфере [250 мМ сахарозы, 10 мМ Трис-HCl (pH 7,4), 1 мМ ЭДТК] и лизируют с применением аппарата для гомогенизации, такого как флюидизатор Micro (однократный проход, 4°С). Дебрис удаляют центрифугированием при 10000×g в течение 30 мин и микросомальные мембраны собирают центрифугированием при 100000×g в течение 30 мин.
2
50
14
Активность ДГАТ-1 определяют следующим образом: аналитический буфер [20 мМ HEPES (pH 7,5), 2 мМ MgCl, 0,04% BSA], содержащий 50 мкМ ферментативного субстрата (дидеканоилглицерин) и 7,5 мкМ радиомеченного ацил-CoA субстрата. [1-C]деканоил-CoA) добавляют в каждую лунку фосфолипидного FlashPlate (PerkinElmer Life Sciences). Маленькую аликвоту мембран (1 мкг/лунка) добавляют для начала реакции, которая проходит в течение 60 мин. Реакцию останавливают добавлением равного объема (100 мкл) изопропанола. Планшеты герметично закрывают, инкубируют в течение ночи и считывают на следующее утро на TopCount Scintillation Plate Reader (PerkinElmer Life Science). ДГАТ-1 катализирует перенос радиомеченной деканоильной группы в положение sn-3 дидеканоилглицерина. Полученный радиомеченный тридеканоилглицерин (трикаприн) преимущественно связывается с гидрофобной оболочкой фосфолипидного FlashPlate. Близость радиомеченного продукта к твердому сцинтиллятору, введенному в нижнюю часть FlashPlate, вызывает выделение флуоресцирующего агента из сцинтиллянта, измеряемое в TopCount Plate Reader. Различные концентрации (например, 0,0001 мкМ, 0,001 мкМ, 0,01 мкМ, 0,1 мкМ, 1,0 мкМ, 10,0 мкМ) типовых соединений в соответствии с данным изобретением добавляют в отдельные лунки перед добавлением мембран. Мощность ингибирования ДГАТ-1 для соединений в соответствии с данным изобретением определяют расчетом значений IC, определяемых как концентрация ингибитора из сигмоидальной кривой доза-эффект, при которой ферментная активность ингибируется на 50%. Соединения в соответствии с данным изобретением эффективны для ингибирования активности ДГАТ-1 и, следовательно, полезны в качестве терапевтических агентов для обработки соединений и заболеваний, которые связаны с активностью ДГАТ-1.
Таблица 1
ДГАТ-1 ингибирование соединениями в соответствии с данным изобретением (IC<sub>50</sub> нМ)
3
3
4
4
5
5
7
7
7
8
8
8
8
9
11
15
16
19
24
38
46
49
52
75
93
105
106
113
133
279
294
311
429
440
492
494
501
568
608
677
853
1030
1120
1160
1170
1270
1340
1790
1830
2160
3310
3510
4060
4160
4200
5530
3,5
8,5
Оценка эффективности соединения при снижении подвижности хиломикрона у мышей DIO или CD1
Целью этого протокола является определение действия резкого введения соединения на подвижность хиломикронов, вызванную болюсом с кукурузным маслом, либо у худых мышей (мыши CD1, Jackson Laboratories) либо у мышей, ожиревших от произвольного поглощения ad libitum рациона с высоким содержанием жира (Buhman, K.K. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 25474-25479). Ожирение, вызванное питанием (DIO) у грызунов имитирует ключевые аспекты человеческого ожирения и метаболического синдрома. Было показано, что мыши DIO, применяемые в данном анализе, имеют резистентность к гиперинсулинемии и инсулину, имеют резистентность к гиперлептинемии и лептину и имеют заметное ожирение внутренних органов (обзор при исследовании мышей DIO см. у Collins et al., Physiol. Behav. 81: 243-248, 2004).
Типовые соединения в соответствии с данным изобретением обычно дают в дозе 0,03 мг/кг, 0,3 мг/кг, 3 мг/кг или 10 мг/кг п.о. в виде композиции в 1% Tween 80 в воде за час до введения болюса с кукурузным маслом. Через час после введения болюса берут образцы плазмы и анализируют на триглицериды. Соединения считаются активными, если медикаментозное лечение дает >30% снижения триглицеридов в плазме у леченных лекарственным средством животных (измеряются через час после введения болюса с кукурузным маслом) по отношению к обработанной носителем контрольной группе. В этой модели типовые соединения дают значительное снижение по отношению к обработанной носителем контрольной группе животных.
Соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемые соли применяют в качестве терапевтических средств. Следовательно, один вариант данного изобретения включает способ лечения различных состояний у пациента, нуждающегося в таковом (включая млекопитающих), который включает введение пациенту количества соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или соли пролекарства, которое эффективно для лечения целевого состояния, или включающей его фармацевтической композиции.
В другом аспекте данного изобретения представлен способ лечения, замедления или предупреждения различных состояний у пациента (такого как млекопитающее, предпочтительно человек), которые медиированы ДГАТ-1, который включает введение пациенту соединения формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, соли пролекарства, которое эффективно для лечения целевого состояния, или включающей его фармацевтической композиции.
Другой аспект данного изобретения включают способы предупреждения, замедления или лечения ожирения и стимулирование снижения веса у пациента, которые включают введение пациенту соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или соли пролекарства, которое эффективно для лечения целевого состояния, или включающей его фармацевтической композиции. В еще одном аспекте данное изобретение представляет способ предупреждения увеличения веса у пациента введением, по меньшей мере, одного соединения в соответствии с данным изобретением, его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или соли пролекарства или их сочетания, в количестве, достаточном для предупреждения увеличения веса.
Данное изобретение также относится к применению соединений в соответствии с данным изобретением для лечения вызванных ожирением заболеваний, включая сопутствующую дислипидемию и другие осложнения, связанные с ожирением или чрезмерным весом, такие как, например, холестериновые желчные камни, заболевание желчного пузыря, подагру, рак (например, толстого кишечника, прямой кишки, простаты, молочной железы, яичника, эндометрия, шейки матки, желчного пузыря и желчных протоков), менструальные нарушения, бесплодие, поликистоз яичников, остеоартрит и апноэ во сне, а также множеству других подобных фармацевтических применений, таких как регулирование аппетита и поглощения пищи, дислипидемия, гипертриглицеридемия, метаболический синдром или синдром Х, диабет 2 типа (не инсулинозависимый диабет), атеросклеротические заболевания, такие как сердечная недостаточность, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, низкие уровни ЛПВП, гипертензия, сердечно-сосудистое заболевание (включая атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, болезнь коронарных артерий и гипертензию), цереброваскулярную болезнь, такую как удар, и болезнь периферических сосудов. Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для лечения физиологических расстройств, связанных с, например, регулированием чувствительности к инсулину, воспалительной реакцией, жировой дистрофией печени, повышенным уровнем триацилглицеридов в печени, неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольного стеатогепатита, триглицеридов в плазме, уровней ЛПВП, ЛПНП и холестерина, и подобных. Метаболический синдром характеризуется группой метаболических факторов риска у одного человека. Такие факторы включают, но не ограничены ими, абдоминальное ожирение, атерогенную дислипидемию (расстройства жира крови, такие как высокие триглицериды, низкий ЛПВП холестерин и высокий ЛПНП холестерин), повышенное кровяное давление, резистентность к инсулину (или непереносимость глюкозы), протромботическое состояние (например, высокий уровень ингибитора-1 активатора фибриногена или плазминогена в крови) и провоспалительное состояние (например, повышенный уровень C-реакционноспособного белка в крови). В одном варианте в данном изобретении представлены способы лечения указанных выше заболеваний, где способы включают стадию введения пациенту, нуждающемуся в таковом, одного или более соединений в соответствии с данным изобретением, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, включающей его. Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые соли, или включающие их фармацевтические композиции также применяют для снижения уровней триглицеридов в плазме. Таким образом, в данном изобретении представлен способ снижения триглицеридов плазмы у пациента (включая млекопитающего), нуждающегося в таковом, где способ включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таковом, одного или более соединений в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемой соли или включающей их фармацевтической композиции.
Термин "лечение" или "лечить" включает любой процесс, действие, нанесение, терапию или подобное, где пациенту, включая человека, предоставляется медицинская помощь с применением объекта, улучшающего состояние пациента, прямо или косвенно, или замедляющего развитие состояния или расстройства у пациента.
Соединения в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств или их сочетания, могут вводиться отдельно или в сочетании (т.е. совместное введение) с одним или более дополнительными фармацевтическими агентами. Комбинированная терапия включает введение одной лекарственной формы, содержащей одно или более соединений в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств, и один или более дополнительных фармацевтических агентов, а также введение соединений в соответствии с данным изобретением или их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств, солей пролекарств и каждого дополнительного фармацевтического агента в отдельных лекарственных формах. Например, соединение формулы (I), (II) или (III), или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств, и один или более дополнительных фармацевтических агентов могут вводиться пациенту вместе, в одной пероральной лекарственной форме, имеющей фиксированное соотношение каждого активного ингредиента, такой как таблетка или капсула; или каждый агент может вводиться в отдельных пероральных лекарственных формах.
Если применяются отдельные лекарственные формы, соединения в соответствии с данным изобретением (или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств) и один или более дополнительные фармацевтические агенты могут вводиться практически в одно и то же время (например, одновременно) или в разное время (например, последовательно).
Например, соединения в соответствии с данным изобретением (их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств) могут применяться в сочетании с одним или более из следующих фармацевтических агентов, включая, но не ограничиваясь ими, лекарственные средства против ожирения, включающие агонисты β-3, такие как CL-316,243; антагонисты CB-1 и/или обратные агонисты (например, римонабант); ингибиторы нейропептида Y5; агенты, подавляющие аппетит, такие как, например, сибутрамин (Meridia); антагонисты MCHr1 и ингибиторы липазы, такие как, например, орлистат (Xenical), и лекарственное соединение, которое модулирует пищеварение и/или метаболизм, такое как лекарственные средства, которые модулируют термогенез, липолиз, подвижность кишечника, абсорбцию жиров и насыщение.
Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением (или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств) могут вводиться в сочетании с одним или более из следующих фармацевтических средств, включая лиганды РАПП (агонисты, антагонисты), средства, повышающие секрецию инсулина (например, лекарственные средства на основе сульфонилмочевины и не сульфонилмочевинные стимуляторы секреции), ингибиторы α-глюкозидазы, активаторы инсулина, соединения, понижающие выработку глюкозы в печени, и инсулин и производные инсулина. Такие средства можно вводить до, одновременно или после введения соединений в соответствии с данным изобретением. Инсулин и производные инсулина включают формы длительного и короткого действия и композиции инсулина. Лиганды PPAR могут включать агонисты и/или антагонисты любых рецепторов PPAR или их сочетания. Например, лиганды PPAR могут включать лиганды PPAR-α, PPAR-γ, PPAR-δ или любое сочетание двух или трех рецепторов PPAR. Лиганды PPAR включают, например, розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон. Лекарства на основе сульфонилмочевины включают, например, глибурид, глимепирид, хлорпропамид, толбутамид и глипизид, ингибиторы α-глюкозидазы включают акарбозу, миглит и воглибозу. Активаторы инсулина включают агонисты PPAR-γ, такие как глитазоны (например, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, MCC-555, розиглитазон и подобные) и другие тиазолидиндионовые и нетиазолидиндионовые соединения; бигуаниды, такие как метформин и фенформин; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1B (PP-1B); ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) (например, ситаглиптин), и ингибиторы 11бета-HSD. Соединения, понижающие выработку глюкозы в печени, включают антагонисты глюкагона и метформин, такие как Glucophage и Glucophage XR. Стимуляторы секреции инсулина включают сульфонилмочевинные и не сульфонилмочевинные лекарственные средства: GLP-1, GIP, PACAP, секретин и их производные; натеглинид, меглитинид, репаглинид, глибенкламид, глимепирид, хлорпропамид, глипизид. GLP-1 включают производные GLP-1 с более длительным периодом полувыведения, чем природный GLP-1, такие как, например, производные от жирной кислоты GLP-1 и эксендин.
Соединения в соответствии с данным изобретением (или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств) также могут применяться в способах в соответствии с данным изобретением в сочетании с одним или более фармацевтическими средствами, включающими, но не ограниченными ими, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, никотиновую кислоту (например, Niaspan), соединения, понижающие жирную кислоту (например, аципимокс); лекарственные средства, понижающие липиды (например, сложные эфиры станола, стеролгликозиды, такие как тиквезид, и азетидиноны, такие как эзетимиб), ингибиторы ACAT (такие как авасимиб), секвестранты желчной кислоты, ингибиторы повторного поглощения желчной кислоты, ингибиторы микросомального транспорта триацилглицеридов и производные фибровой кислоты. Ингибиторы HMG-CoA редуктазы включают, например, статин, такой как ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, ривастатин, итавастатин, церивастатин и ZD-4522. Производные фибровой кислоты включают, например, клофибрат, фенофибрат, безафибрат, ципрофибрат, беклофибрат, этофибрат и гемфиброзил. Секвестранты включают, например, холестирамин, колестипол и производные диалкиламиноалкила поперечно-сшитого декстрана.
Соединения в соответствии с данным изобретением (или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств) также могут применяться в сочетании с антигипертензивными лекарственными средствами, такими как, например, β-блокаторы и ингибиторы ACE. Примеры дополнительных антигипертензивных агентов для применения в сочетании с соединениями в соответствии с данным изобретением, включают блокаторы кальциевых каналов (L-типа и T-типа, например, дилтиазем, верапамил, нафедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например, хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бензрофлуметиазид, метилхлортиазид, трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, трикринафен этакриновую кислоту, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ингибиторы ренина, ингибиторы ACE (например, каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазопроил, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл), антагонисты рецептора AT-1 (например, лозартан, ирбезартан, валзартан), антагонисты рецептора ET (например, ситаксентан, атрсентан, ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы NEP-ACE) (например, омапатрилат и гемопатрилат), и нитраты.
Соединения в соответствии с данным изобретением также могут вводиться совместно с миметиками инкретина, такими как, но не ограниченными ими, экзенатид.
Соединения в соответствии с данным изобретением (или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, соли пролекарств) могут применяться для достижения желаемого фармакологического действия путем введения пациенту, нуждающемуся в таковом, подходящим образом составленной фармацевтической композиции. Пациент, например, может быть млекопитающим, включая человека, нуждающимся в лечении конкретного состояния или заболевания. Поэтому данное изобретение включает фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения (или их фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, соли пролекарств), определенного представленными в настоящем описании методами, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Соединения, идентифицированные методами в соответствии с данным изобретением, могут вводиться с фармацевтически приемлемым носителем в виде любой эффективной стандартной лекарственной формы, например, в виде препарата с немедленным или замедленным выделением, перорально, парентерально, местно или другими подобными путями.
Фармацевтические композиции могут быть составлены для перорального введения в твердой или жидкой форме, для парентеральных инъекций или для ректального введения.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» в данном описании означает нетоксичный, твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или добавку композиции любого типа. Примеры терапевтически подходящих наполнителей включают сахара; целлюлозу и ее производные; масла; гликоли; растворы; буферные, красящие, выделяющие, покрывающие, подслащивающие и парфюмерные агенты; и подобные. Такие терапевтические композиции могут вводиться парентерально, интрацистернально, перорально, ректально, внутривенно или внутрибрюшинно.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения в соответствии с данным изобретением включают композиции в виде эмульсий, микроэмульсий, растворов, суспензий, сиропов и эликсиров. В дополнение к соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать разбавители и/или солюбилизирующие или эмульгирующие агенты. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут включать увлажняющие, эмульгирующие, подслащивающие, вкусовые и парфюмерные агенты.
Препараты для инъекций соединений в соответствии с данным изобретением включают стерильные, впрыскиваемые, водные и маслянистые растворы, суспензии или эмульсии, любая из которых может быть необязательно соединена с парентерально подходящими разбавителями, диспергирующими, смачивающими или суспендирующими агентами. Такие препараты для инъекций могут быть стерилизованы фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр или соединены со стерилизующими агентами, которые растворяются или диспергируются в среде для инъекций.
Ингибирование ДГАТ-1 соединениями в соответствии с данным изобретением может быть замедлено с помощью жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала, имеющего плохую растворимость в воде. Скорость абсорбции соединений зависит от скорости их растворения, которая, в свою очередь, зависит от их кристалличности. Замедленная абсорбция парентерально введенного соединения может быть достигнута растворением или суспендированием соединения в масле. Депо для инъекций соединений также могут быть получены микроинкапсулированием соединения в биоразлагаемые полимеры. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и природы применяемого полимера скорость выделения может быть проконтролирована. Композиции депо для инъекций также получают улавливанием соединений в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.
Твердые лекарственные формы для перорального введения соединений в соответствии с данным изобретением включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких формах соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным, терапевтически подходящим наполнителем, таким как носитель, заполнитель, добавка, распадающийся агент, ингибитор раствора, смачивающий агент, абсорбент или смазывающий агент. В капсулах, таблетках и пилюлях наполнитель также может включать буферные агенты. Суппозитории для ректального введения могут быть получены смешиванием соединений с подходящим не раздражающим наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но жидким при температуре прямой кишки.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть микроинкапсулированы с применением одного или более наполнителей, описанных выше. Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут иметь оболочки, такие как энтеросолюбильные и замедляющие выделение. В этих формах соединения могут быть смешаны с, по меньшей мере, одним инертным разбавителем, и могут необязательно включать таблетирующие смазывающее агенты и добавки. Капсулы также могут содержать замутняющие агенты, которые замедляют выделение соединений в желаемой части кишечника.
Чрескожные пластыри обладают дополнительным преимуществом контролируемой доставки соединений в соответствии с данным изобретением в тело. Такие лекарственные формы получают растворением или диспергированием соединений в подходящей среде. Улучшители абсорбции также могут применяться для усиления потока соединений через кожу, и скорость абсорбции может контролироваться с помощью мембраны, контролирующей скорость, или диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в виде фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, полученных из неорганических или органических кислот. Термин «фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды» в данном описании включает соли, цвиттер-ионы, сложные эфиры и амиды соединений, описанных выше, которые, по медицинскому мнению, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных, не вызывая токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного, соразмерны с разумным соотношение польза/риск и эффективны для предполагаемого применения.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Соли могут быть получены во время конечного выделения и очистки соединений или отдельно взаимодействием аминогруппы соединений с подходящей кислотой. Типовые соли включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, изетионат, фумарат, лактат, малат, малеат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, оксалат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, глутамат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и подобные. Аминогруппы соединений также могут быть кватернизированы хлоридами, бромидами и йодидами алкила, такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, лаурил, миристил, стеарил и подобные.
Основные аддитивные соли могут быть получены во время конечного выделения и очистки соединений в соответствии с данным изобретением взаимодействием карбоксильной группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, такого как литий, натрий, калий, кальций, магний или алюминий, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Четвертичные аминовые соли, полученные из метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, диэтиламина, этиламина, трибутиламина, пиридина, N,N-диметиланилина, N-метилпиперидина, N-метилморфолина, дициклогексиламина, прокаина, дибензиламина, N,N-дибензилфенетиламина, 1-эфенамина и N,N'-дибензилэтилендиамина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперидина, пиперазина и подобных, включены в объем данного изобретения.
1-6
5-7
1-4
Термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» в данном описании относится к сложным эфирам соединений в соответствии с данным изобретением, которые гидролизуются in vivo и включают такие, которые легко распадаются в теле человека с высвобождением исходного соединения или его соли. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных сложных эфиров в соответствии с данным изобретением включают C алкиловые сложные эфиры и C циклоалкиловые сложные эфиры, хотя C алкиловые сложные эфиры являются предпочтительными. Сложные эфиры в соответствии с данным изобретением могут быть получены обычными методами. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры могут быть присоединены на гидроксигрупы взаимодействием соединения, которое содержит гидроксигруппу, с кислотой и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота. Для соединений, содержащих группы карбоновой кислоты, фармацевтически приемлемые сложные эфиры получают из соединений, содержащих группы карбоновой кислоты взаимодействием соединения с основанием, таким как триэтиламин, и алкилгалогенидом, алкилтрифлатом, например с метилйодидом, бензилйодидом, циклопентилйодидом. Они также могут быть получены взаимодействием соединения с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, или с кислотой и арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота.
1-6
1-6
1-3
1-2
Термин «фармацевтически приемлемый амид» в данном описании относится к нетоксичным амидам в соответствии с данным изобретением, полученным из аммиака, преимущественно, к C алкиламинам и вторичным C диалкиламинам. Для вторичных аминов, амин может быть в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Амиды, полученные из аммиака, C алкил первичные амиды и C диалкил вторичные амиды предпочтительны. Амиды соединений в соответствии с данным изобретением могут быть получены обычными методами. Фармацевтически приемлемые амиды могут быть получены из соединений, содержащих первичные или вторичные аминовые группы взаимодействием соединения, которое содержит аминогруппу, с ангидридом алкила, ангидридом арила, ацилгалогенидом или ароилгалогенидом. Для соединений, содержащих группы карбоновой кислоты, фармацевтически приемлемые сложные эфиры получают из соединений, содержащих группы карбоновой кислоты, взаимодействием соединения с основанием, таким как триэтиламин, дегидратирующим агентом, таким как дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол, и алкиламином, диалкиламином, например с метиламином, диэтиламином, пиперидином. Они также могут быть получены взаимодействием соединения с кислотой, такой как серная кислота, и алкилкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, или арилкарбоновой кислотой, такой как бензойная кислота, в условиях дегидратации с применением молекулярных сит. Композиция может содержать соединение в соответствии с данным изобретением в виде фармацевтически приемлемого пролекарства.
Термин «фармацевтически приемлемое пролекарство» или «пролекарство» в данном описании представляет такие пролекарства соединений в соответствии с данным изобретением, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных, не вызывая токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, соразмерны с разумным соотношением польза/риск и эффективны для предполагаемого применения. Пролекарства в соответствии с данным изобретением могут быть быстро превращены in vivo в исходное соединение в соответствии с данным изобретением, например, гидролизом в крови. Подробное обсуждение представлено в T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series и в Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987).
Расстройства могут быть вылечены или предотвращены у пациента введением пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарств или солей пролекарств) в соответствии с данным изобретением в таком количестве и в такой промежуток времени, которые необходимы для достижения желаемого результата. Термин «терапевтически эффективное количество» относится к достаточному количеству соединения в соответствии с данным изобретением для эффективного облегчения расстройств через ингибирование ДГАТ-1 при разумном сочетании польза/риск, применимом к любому медицинскому лечению. Конкретная терапевтически эффективная доза для каждого конкретного пациента зависит от множества факторов, включая лечимое расстройство и тяжесть расстройства; активность применяемого соединения; конкретной применяемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, способа введения, скорости выведения; длительности лечения; и лекарственных средств, применяемых в комбинированной или совместной терапии.
Суммарная суточная доза соединений в соответствии с данным изобретением, необходимая для ингибирования действия ДГАТ-1, одной или несколькими дозами, может составлять, например, от около 0,01 до 50 мг/кг массы тела. В более предпочтительном варианте соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют действие ДГАТ-1 в однократной или многократной дозе от около 0,05 до 25 мг/кг массы тела. Композиции с однократной дозой могут содержать такие количества целых доз соединения в соответствии с данным изобретением, которые позволяют получить суточную дозу. В общем, режимы лечения включают введение пациенту, нуждающемуся в таковом, от около 1 мг до около 1000 мг соединений в сутки одной или несколькими дозами.
Соединения, идентифицированные способами в соответствии с данным изобретением, могут вводиться в виде одного фармацевтического средства или в сочетании с одним или более другими фармацевтическими средствами, если сочетание не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Например, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть объединены со средствами против ожирения, или с известными противодиабетическими или другими средствами по показаниям, и подобными. Таким образом, данное изобретение также включает фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективное количество соединения, идентифицированного способами, описанными в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемый носитель, и одно или более фармацевтических средств, описанных выше.
Соединения и способы в соответствии с данным изобретением будут более понятны из представленных ниже примеров, которые даны только для иллюстрации и не ограничивают объем данного изобретения. Все представленные цитаты включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Примеры
Пример 1
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина
Пример 1A
1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевина
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (2,0 г, 9,13 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляют 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианат (1,32 мл, 9,13 ммоль). Через 1 ч смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ESI, ИЭР) m/z 425 [M+H].
Пример 1B
4-(5-йодтиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
2
2
3
2
4
+
К холодному (-78°С) раствору тиазола (2,0 мл, 28,2 ммоль) в тетрагидрофуране (140 мл) добавляют н-бутиллитий (11,4 мл, 28,2 ммоль, 2,48 M в гексане) по каплям. Через 15 минут добавляют дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (2,59 мл, 28,2 ммоль) одной порцией. Через 30 минут по каплям добавляют н-бутиллитий (11,4 мл, 28,2 ммоль, 2,48 M в гексане). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 20 минут, после чего добавляют раствор йода (7,24 г, 28,2 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) по каплям. Затем реакцию гасят добавлением насыщенного водного NaSO и этилацетата (100 мл) и нагревают до температуры окружающей среды. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические фазы сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют с получением темного твердого вещества. Растирание остатка с дихлорметаном дает указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 312 [M+H].
Пример 1C
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина
2
2
4
3
3
6
1
+
Раствор примера 1B (183 мг, 0,59 ммоль), примера 1A (250 мг, 0,59 ммоль), CsF (269 мг, 1,77 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (69 мг, 0,06 ммоль) в смеси растворителей диметоксиэтана (1 мл) и метанола (1 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют этилацетатом (2 мл) и HO (1 мл). Слои разделяют и органический слой сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм с УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислотой, градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,69 (ушир.д, J=12,2 Гц, 2H), 2,07-2,17 (м, 2H), 3,70-3,76 (м, 4H), 6,16 (с, 1H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,51-7,54 (м, 3H), 7,59 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,94 (м, 1H), 9,35 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 482 [M+H].
Пример 2
N-{4-[2-(1-этил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-N'-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 2A
1-этил-4-(5-йодтиазол-2-ил)пиперидин-4-ол
+
Пример 2A получают по методике, описанной для примера 1A, заменяя дигидро-2H-пиран-4(3H)-он 1-этилпиперидин-4-оном. МС (ИЭР) m/z 338 [M+H].
Пример 2B
N-{4-[2-(1-этил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-N'-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]мочевина
1
+
6
Соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения получают по методике, описанной для примера 1C, заменяя пример 1В на пример 2A. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,06 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,78 (ушир.д, J=11,5 Гц, 2H), 2,12 (ушир.т, J=10,9 Гц, 2H), 2,69-2,87 (м, 2H), 3,30-3,44 (м, 4H), 6,00 (с, 1H), 7,38-7,43 (м, 1H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,58 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,93 (м, 1H), 9,32 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 509 [M+H].
Пример 3
4-(5-{4-[(5,7-диметил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-3-фторфенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
Пример 3A
N-(4-бром-2-фторфенил)-5,7-диметилбензо[d]оксазол-2-амин
2
2
2
2
4
2
+
Имеющий температуру окружающей среды раствор 2-амино-4,6-диметилфенола (0,85 г, 6,2 ммоль) и 2-фтор-4-бромфенилизотиоцианата (1,44 г, 6,20 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают (0°С) и добавляют LiOH*HO (0,521 г, 12,41 ммоль), с последующим добавлением по каплям 30% HO (3,41 мл, 31,0 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь гасят добавлением 20% водного раствора сульфита натрия (50 мл) и этилацетата (75 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 25% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 335 [M+H].
Пример 3B
N-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-5,7-диметилбензо[d]оксазол-2-амин
2
2
2
4
2
+
Смесь примера 3A (2,34 г, 6,98 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (2,13 г, 8,38 ммоль), ацетата калия (2,06 г, 21,0 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладиевого(II) комплекса с CHCl (0,171 г, 0,209 ммоль) в диоксане (30 мл) нагревают до 95°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют насыщенным раствором соли (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 25% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 383 [M+H].
Пример 3C
4-(5-{4-[(5,7-диметил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-3-фторфенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
2
2
4
3
3
6
1
+
Раствор примера 3B (0,062 г, 0,161 ммоль), примера 1B (0,050 г, 0,161 ммоль), CsF (0,073 г, 0,482 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,019 г, 0,0161 ммоль) в смеси растворителей диметоксиэтан/метанол (1/1, 1 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между HO (2 мл) и этилацетатом (2 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×2 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм с УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты, градиент 5-95% CHCN в течение 30 мнут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,69 (д, J=12,6 Гц, 2H), 2,08-2,20 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 3,64-3,87 (м, 4H), 6,20 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,51 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,34 (м, 1H), 10,50 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 440 [M+H].
Пример 4
4-(5-{4-[(7-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
Пример 4A
N-(4-бромфенил)-7-метилбензо[d]оксазол-2-амин
2
2
2
2
4
2
+
Имеющий температуру окружающей среды раствор 2-амино-6-метилфенола (0,74 г, 6,0 ммоль) и 4-бромфенилизотиоцианата (1,28 г, 6,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают (0°С) и добавляют LiOH*HO (0,521 г, 12,41 ммоль) с последующим добавлением по каплям 30% HO (3,41 мл, 31,0 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь гасят добавлением 20% водного раствора сульфита натрия (50 мл) и этилацетата (75 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 25% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 303 [M+H].
Пример 4B
7-метил-N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензо[d]оксазол-2-амин
+
Пример 4B получают по методике, описанной для примера 3B, заменяя пример 3А примером 4A. МС (ИЭР) m/z 351 [M+H].
Пример 4C
4-(5-{4-[(7-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
1
+
6
Пример 4C получают по методике, описанной для примера 3C, заменяя пример 3B примером 4C. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,69 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,04-2,20 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 3,66-3,81 (м, 4H), 6,14 (с, 1H), 6,98 (м, 1H), 7,13 (м, 1H), 7,30 (м, 1H), 7,60-7,71 (м, 2H), 7,76-7,87 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 10,83 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 408 [M+H].
Пример 5
4-(5-{2-хлор-4-[(7-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
Пример 5A
N-(4-бром-3-хлорфенил)-7-хлорбензо[d]оксазол-2-амин
2
2
2
2
4
2
+
Имеющий температуру окружающей среды раствор 2-амино-6-хлорфенола (0,86 г, 6,0 ммоль) и 3-хлор-4-бромфенилизотиоцианата (1,49 г, 6,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают (0°С) и добавляют LiOH*HO (0,521 г, 12,41 ммоль), с последующим добавлением по каплям 30% HO (3,41 мл, 31,0 ммоль) в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь гасят добавлением 20% водного раствора сульфита натрия (50 мл) и этилацетата (75 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 25% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 359 [M+H].
Пример 5B
7-хлор-N-(3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензо[d]оксазол-2-амин
+
Пример 5B получают по методике, описанной для примера 3B, заменяя пример 3А на пример 5А. МС (ИЭР) m/z 405 [M+H].
Пример 5C
4-(5-{2-хлор-4-[(7-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
1
+
6
Пример 5C получают по методике, описанной для примера 3C, заменяя пример 3В на пример 5В. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,70 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,04-2,21 (м, 2H), 3,65-3,84 (м, 4H), 6,23 (с, 1H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,67-7,72 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 11,36 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 462 [M+H].
Пример 6
4-(5-{4-[(7-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-2-метилфенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
Пример 6A
N-(4-бром-3-метилфенил)-7-хлорбензо[d]оксазол-2-амин
+
Пример 6A получают по методике, описанной для примера 5A, заменяя 3-хлор-4-бромфенилизотиоцианатом 3-метил-4-бромфенилизотиоцианат. МС (ИЭР) m/z 339 [M+H].
Пример 6B
7-хлор-N-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бензо[d]оксазол-2-амин
+
Пример 6B получают по методике, описанной для примера 3B, заменяя пример 3А примером 6A. МС (ИЭР) m/z 385 [M+H].
Пример 6C
4-(5-{4-[(7-хлор-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]-2-метилфенил}-1,3-тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
1
+
6
Пример 6C получают по методике, описанной для примера 3C, заменяя пример 3В примером 6B. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,71 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,06-2,22 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 3,65-3,84 (м, 4H), 6,17 (с, 1H), 7,16-7,33 (м, 2H), 7,37-7,53 (м, 2H), 7,62-7,76 (м, 3H), 11,09 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 519 [M+H].
Пример 7
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{6-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пиридин-3-ил}мочевина
Пример 7A
4-(5-(5-нитропиридин-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
2
4
2
4
2
+
К холодному (-78°С) раствору тиазола (0,382 мл, 5,41 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляют н-бутиллитий (3,38 мл, 5,41 ммоль, 1,6 M в гексане) по каплям. Через 15 минут добавляют дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (0,49 мл, 5,41 ммоль) одной порцией. Через 30 минут добавляют н-бутиллитий (3,38 мл, 5,41 ммоль, 1,6 M в гексане) по каплям. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 20 минут, после чего добавляют ZnCl (10,8 мл, 10,8 ммоль, 1 M в диэтиловом эфире). Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Добавляют 2-бром-5-нитропиридин (1,10 г, 5,41 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,623 г, 0,54 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 55°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и гасят добавлением насыщенного NHCl (30 мл) и этилацетата (30 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO, элюируя градиентом 10% этилацетат в гексане до 35% этилацетат в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 308 [M+H].
Пример 7B
4-(5-(5-аминопиридин-2-ил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
3
2
4
+
К раствору примера 7A (0,106 г, 0,344 ммоль) в смеси растворителей метанола (2 мл) и уксусной кислоты (2 мл) добавляют порошок Zn (0,067 г, 1,03 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного NaHCO (5 мл) и этилацетата (5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют без дальнейшей очистки. МС (ИЭР) m/z 278 [M+H].
Пример 7C
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{6-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]пиридин-3-ил}мочевина
3
3
6
1
+
К раствору примера 7B (0,042 мг, 0,151 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианат (0,022 мл, 0,151 ммоль). Через 1 ч смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм с УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислотой градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,68 (ушир.д, J=12,9 Гц, 2H), 2,07-2,17 (м, 2H), 3,68-3,80 (м, 4H), 6,15 (с, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,89 (м, 1H), 8,08 (м, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,55-8,60 (м, 2H), 9,10 (с, 1H), 9,40 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 483 [M+H].
Пример 8
N-{4-[2-(1-этил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-фторфенил}-N'-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 8A
трет-бутил 4-(2-(1-этил-4-гидроксипиперидин-4-ил)тиазол-5-ил)-2-фторфенилкарбамат
2
2
4
+
Раствор примера 2A (0,33 г, 0,98 ммоль), 4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фторфенилбороновой кислоты (0,25 г, 0,98 ммоль), CsF (0,46 г, 3,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,12 г, 0,098 ммоль) в смеси растворителей диметоксиэтана (2 мл) и метанола (1 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют этилацетатом (5 мл) и HO (5 мл). Слои разделяют и органический слой промывают 10% водной HCl (3×15 мл). К объединенным кислотным водным слоям добавляют 2N NaOH до pH=8. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3×15 мл). Экстракты затем сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 422 [M+H].
Пример 8B
4-(5-(4-амино-3-фторфенил)тиазол-2-ил)-1-этилпиперидин-4-ол
3
2
4
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору примера 8A (0,20 г, 0,48 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют между насыщенным водным NaHCO (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют без дальнейшей очистки. МС (ИЭР) m/z 322 [M+H].
Пример 8C
N-{4-[2-(1-этил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-фторфенил}-N'-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]мочевина
3
3
3
2
4
6
1
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору примера 8B (0,02 г, 0,062 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианат (0,010 г, 0,065 ммоль). Через 1 час смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм с УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислотой градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин). Фракции, содержащие желаемый продукт, разбавляют насыщенным водным NaHCO и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,01 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,73 (ушир.д, J=11,9 Гц, 2H), 2,08 (дт, J=11,9 и 3,7 Гц, 2H), 2,25-2,37 (м, 4H), 2,64-2,73 (м, 2H), 6,15 (с, 1H), 7,33-7,52 (м, 3H), 7,61 (м, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,24 (м, 1H), 8,64 (м, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,34 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 527 [M+H].
Пример 9
N-(2,5-дифторфенил)-N'-{4-[2-(1-этил-4-гидроксипиперидин-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]-2-фторфенил}мочевина
1
+
6
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 8C, заменяя 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианат 2,5-дифторфенилизоцианатом. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,03 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,73 (ушир.д, J=11,9 Гц, 2H), 2,08 (дт, J=11,9 и 3,7 Гц, 2H), 2,33-2,44 (м, 4H), 2,71-2,76 (м, 2H), 6,85 (с, 1H), 7,21-7,29 (м, 1H), 7,36-7,44 (м, 2H), 7,63-7,69 (м, 1H), 8,02-8,07 (м, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,22 (м, 1H), 8,90 (с, 1H), 9,30 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 477 [M+H].
Пример 10
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{6-[2-(1-гидроксициклопентил)-1,3-тиазол-5-ил]пиридин-3-ил}мочевина
Пример 10A
1-(5-Йодтиазол-2-ил)циклопентанол
+
Пример 10A получают по методике примера 1B, заменяя дигидро-2H-пиран-4(3H)-он циклопентаноном. МС (ИЭР) m/z 296 [M+H].
Пример 10B
1-(5-(5-нитропиридин-2-ил)тиазол-2-ил)циклопентанол
+
Пример 10B получают по методике примера 7A, заменяя дигидро-2H-пиран-4(3H)-он циклопентаноном. МС (ИЭР) m/z 292 [M+H].
Пример 10C
1-(5-(5-аминопиридин-2-ил)тиазол-2-ил)циклопентанол
+
Пример 10C получают по методике примера 7B, заменяя пример 7А примером 10B. МС (ИЭР) m/z 262 [M+H].
Пример 10D
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{6-[2-(1-гидроксициклопентил)-1,3-тиазол-5-ил]пиридин-3-ил}мочевина
1
+
6
Пример 10D получают по методике примера 7C, заменяя пример 7В примером 10C. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,74-1,92 (м, 6H), 2,04-2,12 (м, 2H), 6,50 (с, 1H), 7,40-7,42 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,87 (м, 1H), 8,07 (м, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,56-8,58 (м, 2H), 8,93 (с, 1H), 9,44 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 467 [M+H].
Пример 11
Фенил 4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенилкарбамат
Пример 11A
4-(5-(4-нитрофенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
2
2
4
2
+
Раствор примера 1B (1,0 г, 3,2 ммоль), 4-нитрофенилбороновой кислоты (0,75 г, 4,5 ммоль), KF (0,56 г, 9,6 ммоль) и дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,22 г, 0,32 ммоль) в смеси растворителей диметоксиэтана (5 мл) и метанола (5 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между этилацетатом (10 мл) и HO (10 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 50% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 307 [M+H].
Пример 11B
4-(5-(4-аминофенил)тиазол-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол
+
Пример 11B получают по методике примера 7B, заменяя пример 7А примером 11А. МС (ИЭР) m/z 277 [M+H].
Пример 11C
Фенил 4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенилкарбамат
2
6
1
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору примера 11B (0,040 г, 0,145 ммоль) и триэтиламина (0,020 мл, 0,145 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют фенилхлорформиат (0,016 мл, 0,145 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,57-1,77 (м, 2H), 2,02-2,20 (м, 2H), 3,64-3,81 (м, 4H), 6,12-6,18 (м, 1H), 7,12-7,19 (м, 1H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,40-7,48 (м, 2H), 7,54-7,65 (м, 4H), 8,00 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 397 [M+H].
Пример 12
N-{4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}пиперидин-1-карбоксамид
2
6
1
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору примера 11B (0,040 г, 0,145 ммоль) и триэтиламина (0,020 мл, 0,145 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют пиперидин-1-карбонилхлорид (0,018 мл, 0,145 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,43-1,62 (м, 6H), 1,68 (д, J=12,2 Гц, 2H), 2,02-2,21 (м, 2H), 3,39-3,46 (м, 4H), 3,64-3,80 (м, 4H), 6,12 (с, 1H), 7,45-7,56 (м, 4H), 7,94 (с, 1H), 8,56 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 388 [M+H].
Пример 13
трет-Бутил 3-(5-{4-[({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат
Пример 13A
трет-Бутил 3-гидрокси-3-(5-йодтиазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
2
2
2
3
2
4
2
+
К холодному (-78°С) раствору тиазола (0,382 мл, 5,41 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляют н-бутиллитий (3,38 мл, 5,41 ммоль, 1,6 M в гексане) по каплям. Через 15 минут добавляют N-boc-3-пирролидинон (0,49 мл, 5,41 ммоль) одной порцией. Через 30 минут добавляют диизопропиламид лития (5,41 мл, 5,41 ммоль, 1,0 M в тетрагидрофуране) по каплям. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 30 минут, после чего добавляют раствор I (1,37 г, 5,4 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям. Через 10 минут реакцию гасят добавлением насыщенного водного NaSO (100 мл) и этилацетата (100 мл) и нагревают до температуры окружающей среды. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют с получением темного твердого вещества. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 50% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 397 [M+H].
Пример 13B
трет-Бутил 3-(5-{4-[({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат
1
+
6
Пример 13B получают по методике примера 1C, заменяя пример 1В на пример 13A. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,33-1,49 (м, 9H), 2,05-2,17 (м, 1H), 2,28-2,42 (м, 1H), 3,40-3,53 (м, 1H), 3,52-3,61 (м, 2H), 3,62-3,71 (м, 1H), 6,54 (с, 1H), 7,34-7,65 (м, 6H), 8,04 (с, 1H), 8,56-8,66 (м, 1H), 8,93 (м, 1H), 9,28-9,40 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 567 [M+H].
Пример 14
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(3-гидроксипирролидин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина
3
2
4
6
1
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору примера 13B (0,30 г, 0,53 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Через 1 ч раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют между насыщенным водным NaHCO (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,97-2,11 (м, 1H), 2,23-2,32 (м, 1H), 2,91-3,08 (м, 2H), 3,07-3,19 (м, 2H), 4,06-4,17 (м, 1H), 6,17 (с, 1H), 7,35-7,70 (м, 6H), 7,99 (с, 1H), 8,56-8,67 (м, 1H), 8,95 (с, 1H), 9,37 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 467 [M+H].
Пример 15
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(3-гидрокси-1-метилпирролидин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина
2
3
3
3
3
2
4
6
1
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору пример 14 (0,050 г, 0,107 ммоль) в метаноле, содержащем 1% об./об. уксусной кислоты (1 мл) добавляют формальдегид (0,012 мл, 0,161 ммоль, 37% масс. в HO) и MP-CNBH (0,054 г, 0,161 ммоль, 3,0 ммоль/г). Реакционную смесь нагревают до 50°С и встряхивают в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм с УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин). Фракции, содержащие желаемый продукт, разбавляют насыщенным водным NaHCO и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 2,01-2,13 (м, 1H), 2,25-2,33 (м, 3H), 2,35-2,46 (м, 1H), 2,51-2,58 (м, 1H), 2,73-2,94 (м, 3H), 6,22-6,31 (м, 1H), 7,37-7,44 (м, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,56-7,62 (м, 2H), 7,98 (с, 1H), 8,62 (м, 1H), 8,92 (м, 1H), 9,32 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 481 [M+H].
Пример 16
N-{4-[2-(1-этил-3-гидроксипирролидин-3-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-N'-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]мочевина
1
+
6
Указанное в заголовке соединение получают по методике, описанной для примера 15, заменяя формальдегид ацетальдегидом. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,03 (т, J=7,29 Гц, 3H), 2,00-2,12 (м, 1H), 2,34-2,43 (м, 1H), 2,53-2,63 (м, 1H), 2,83-2,96 (м, 3H), 4,09 (м, 2H), 6,24 (с, 1H), 7,33-7,70 (м, 6H), 7,98 (с, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,92 (м, 1H), 9,32 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 495 [M+H].
Пример 17
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(1-гидроксициклопентил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина
1
+
6
Пример 17 получают по методике примера 1C, заменяя пример 1В примером 10А. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,69-1,95 (м, 6H), 2,01-2,16 (м, 2H), 5,91 (с, 1H), 7,36-7,43 (м, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,55-7,61 (м, 2H), 7,96 (с, 1H), 8,62 (м, 1H), 8,92 (м, 1H), 9,32 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 466 [M+H].
Пример 18
N-{4-[2-(1-гидроксициклопентил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-N'-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
Пример 18A
1-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-(3-трифторметилфенил)мочевина
+
Пример 18A получают по методике примера 1A, заменяя 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианат 3-трифторметилфенилизоцианатом. МС (ИЭР) m/z 407 [M+H].
Пример 18B
N-{4-[2-(1-гидроксициклопентил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-N'-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
1
+
6
Пример 18B получают по методике примера 1C, заменяя пример 1В примером 10А и заменяя пример 1А примером 18А. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,70-1,96 (м, 6H), 2,01-2,17 (м, 2H), 5,80 (с, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,46-7,65 (м, 6H), 7,95 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 9,05-9,16 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 448 [M+H].
Пример 19
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(1-гидроксициклобутил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина
Пример 19A
1-(5-Йодтиазол-2-ил)циклобутанол
+
Пример 19A получают по методике примера 1B, заменяя дигидро-2Н-пиран-4(3H)-он циклобутаноном. МС (ИЭР) m/z 282 [M+H].
Пример 19B
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(1-гидроксициклобутил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина
1
+
6
Пример 19B получают по методике примера 1C, заменяя пример 1В примером 19A. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,77-1,99 (м, 2H), 2,25-2,39 (м, 2H), 2,51-2,59 (м, 2H), 6,49 (с, 1H), 7,36-7,44 (м, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,56-7,62 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 8,62 (м, 1H), 8,92 (м, 1H), 9,32 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 452 [M+H].
Пример 20
N-{4-[2-(1-гидроксициклобутил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-N'-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
1
+
6
Пример 20 получают по методике примера 1C, заменяя пример 1В примером 19A и заменяя пример 1А примером 18A. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,78-1,97 (м, 2H), 2,26-2,39 (м, 2H), 2,50-2,58 (м, 2H), 6,49 (с, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,45-7,64 (м, 6H), 7,95-8,07 (м, 2H), 8,96 (с, 2H), 9,08 (с, 2H); МС (ИЭР) m/z 434 [M+H].
Пример 21
(±)-цис-3-гидрокси-3-{4'-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопентанкарбоновая кислота
Пример 21A
(±)-цис-(1S,3S)-3-(4-бромфенил)-3-гидроксициклопентанкарбоновая кислота
4
2
4
2
+
К холодному (-78°С) раствору 1,4-дибромбензола (1,0 г, 4,23 ммоль) добавляют н-бутиллитий (1,69 мл, 4,23 ммоль, 2,5 M в гексане). Через 30 минут добавляют (±)-3-оксоциклопентанкарбоновую кислоту (0,271 г, 2,12 ммоль) в виде раствора в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и затем гасят насыщенным водным NHCl (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 287 [M+H].
Пример 21B
(±)-Цис-3-гидрокси-3-{4'-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]-1,1'-бифенил-4-ил}циклопентанкарбоновая кислота
2
3
2
2
4
3
3
6
1
+
Смесь примера 21A (0,041 г, 0,154 ммоль), примера 18A (0,050 г, 0,154 ммоль), NaCO (0,049 г, 0,46 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,017 г, 0,015 ммоль) в смеси растворителей толуола/диметоксиэтана/этанола/HO (10:3:2:1,1 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между 10% HCl (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм с УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислотой, градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,86-2,03 (м, 3H), 2,14-2,26 (м, 3H), 2,92-3,05 (м, 1H), 4,97 (с, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,47-7,66 (м, 10H), 8,03 (с, 1H), 8,89 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 12,0 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 484 [M+H].
Пример 22
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(1-метоксициклопентил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина
Пример 22A
5-Йод-2-(1-метоксициклопентил)тиазол
2
2
4
2
+
К суспензии NaH (0,176 г, 4,41 ммоль, 60% масс. в минеральном масле) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют пример 10A (1,0 г, 3,39 ммоль). Через 0,5 ч добавляют йодметан (0,317 мл, 5,09 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяют между HO (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 5% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 310 [M+H].
Пример 22B
N-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-N'-{4-[2-(1-метоксициклопентил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}мочевина
1
+
6
Пример 22B получают по методике примера 1C, заменяя пример 1В примером 22A. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,68-1,81 (м, 4H), 2,03-2,16 (м, 4H), 3,11-3,15 (м, 3H), 7,35-7,44 (м, 1H), 7,46-7,64 (м, 5H), 8,00 (с, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,93 (м, 1H), 9,36 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 553 [M+H].
Пример 23
{[1-(5-{4-[({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
Пример 23A
Этиловый эфир [1-(5-йодтиазол-2-ил)циклопентилокси]уксусной кислоты
+
Пример 23A получают по методике примера 22A, заменяя йодметан бромэтилацетатом. МС (ИЭР) m/z 382 [M+H].
Пример 23B
{[1-(5-{4-[({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
2
3
6
1
+
Раствор примера 23A (0,187 г, 0,491 ммоль), примера 1A (0,208 г мл, 0,491 ммоль), CsF (0,223 г, 1,47 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,057 г, 0,049 ммоль) в смеси растворителей диметоксиэтана (1 мл) и метанола (1 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют HO (5 мл). Твердое вещество фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе с получением промежуточного сложного эфира. Сложный эфир растворяют в метаноле (15 мл) и 2N NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 16 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и водный слой промывают диэтиловым эфиром (20 мл). Водный слой подкисляют до pH 1 добавлением 10% HCl. Твердое вещество фильтруют, промывают CHCN и сушат на воздухе с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,66-1,91 (м, 4H), 2,07-2,17 (м, 4H), 3,91 (с, 2H), 7,34-7,66 (м, 6H), 8,02 (с, 1H), 8,61 (м, 1H), 9,02 (м, 1H), 9,54 (с, 1H), 10,45 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 524 [M+H].
Пример 24
{[1-(5-{4-[(бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илкарбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклобутил]окси}уксусная кислота
Пример 24A
Этил 2-(1-(5-йодтиазол-2-ил)циклобутокси)ацетат
2
2
4
2
+
К имеющей температуру окружающей среды суспензии NaH (0,390 г, 9,75 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляют пример 19A (2,74 г, 9,75 ммоль) в виде раствора в N,N-диметилформамиде (10 мл). Через 1 ч этил 2-бромацетат (1,08 мл, 9,75 ммоль) добавляют одной порцией. Через 16 ч реакционную смесь гасят добавлением HO (50 мл) и этилацетата (50 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя градиентом от гексана до 5% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 368 [M+H].
Пример 24B
Метил 2-(1-(5-(4-аминофенил)тиазол-2-ил)циклобутокси)ацетат
2
2
4
2
+
Раствор примера 24A (0,750 г, 2/04 ммоль), CsF (0,930 г, 6,12 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,447 г, 2,04 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,231 г, 0,200 ммоль) в смеси растворителей диметоксиэтана (5 мл) и метанола (5 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между HO (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя градиентом от 10% этилацетата в гексане до 50% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 319 [M+H].
Пример 24C
{[1-(5-{4-[(бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илкарбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклобутил]окси}уксусная кислота
2
2
4
3
3
6
1
+
К раствору примера 24B (0,150 г, 0,470 ммоль), 1,2-дигидроциклобутабензол-1-карбоновой кислоты (0,070 г, 0,470 ммоль), N-метилморфолина (0,103 мл, 0,940 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,080 г, 0,940 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляют гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (0,115 г, 0,589 ммоль). Раствор нагревают до 50°С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и разделяют между HO (2 мл) и этилацетатом (2 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×2 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют 2N NaOH (0,50 мл). Через 5 ч метанол удаляют при пониженном давлении. Водный слой подкисляют 10% HCl до pH 1. Твердое вещество фильтруют и сушат на воздухе. Очистка остатка ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм с УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислотой и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислотой градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,67-1,94 (м, 2H), 2,39-2,47 (м, 4H), 3,31-3,40 (м, 2H), 3,93 (с, 2H), 4,44 (дд, J=4,9 и 2,9 Гц, 1H), 7,09-7,31 (м, 4H), 7,56-7,68 (м, 2H), 7,67-7,78 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 10,37 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 435 [M+H].
Пример 25
({1-[5-(4-{[(2-фторфенил)ацетил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота
1
+
6
Пример 25 получают по методике примера 24C, заменяя 1,2-дигидроциклобутабензол-1-карбоновую кислоту 2-(2-фторфенил)уксусной кислотой. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,67-1,96 (м, 2H), 2,39-2,47 (м, 4H), 3,75 (с, 2H), 3,92 (с, 2H), 7,10-7,25 (м, 2H), 7,26-7,45 (м, 2H), 7,53-7,75 (м, 4H), 8,06 (с, 1H), 10,37 (с, 1H), 12,64 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 441 [M+H].
Пример 26
{[1-(5-{4-[(анилинокарбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
Пример 26A
1-фенил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевина
+
Пример 26A получают по методике примера 1A, заменяя 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианат фенилизоцианатом. МС (ИЭР) m/z 339 [M+H].
Пример 26B
{[1-(5-{4-[(анилинокарбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
1
+
6
Пример 26B получают по методике примера 23B, заменяя пример 1А примером 26A. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,62-1,95 (м, 4H), 2,01-2,20 (м, 4H), 3,90 (с, 2H), 6,98 (м, 1H), 7,21-7,36 (м, 2H), 7,40-7,63 (м, 6H), 8,00 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,88 (с, 1H), 12,59 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 438 [M+H].
Пример 27
{[1-(5-{4-[(анилинокарбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклобутил]окси}уксусная кислота
2
3
6
1
+
Раствор примера 24A (0,304 г, 0,953 ммоль), примера 26A (0,209 г, 0,953 ммоль), CsF (0,434 г, 2,86 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,110 г, 0,095 ммоль) в смеси растворителей диметоксиэтана (5 мл) и метанола (5 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют HO (10 мл). Твердое вещество фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе с получением промежуточного сложного эфира. Сложный эфир растворяют в метаноле (50 мл) и 2N NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 16 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и водный слой промывают диэтиловым эфиром (15 мл). Водный слой подкисляют до pH 1 добавлением 10% HCl. Твердое вещество фильтруют, промывают CHCN и сушат на воздухе с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,67-1,97 (м, 2H), 2,35-2,52 (м, 4H), 3,93 (с, 2H), 6,91-7,01 (м, 1H), 7,23-7,33 (м, 2H), 7,41-7,50 (м, 2H), 7,51-7,59 (м, 4H), 8,04 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,82 (с, 1H), 8,97 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 424 [M+H].
Пример 28
{[1-(5-{6-[(анилинокарбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
Пример 28A
1-фенил-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)мочевина
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,350 г, 1,59 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляют фенилизоцианат (0,174 мл, 1,59 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество промывают диэтиловым эфиром (2 мл) и сушат на воздухе с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 221 [M+H].
Пример 28B
{[1-(5-{6-[(анилинокарбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
1
+
6
Пример 28B получают по методике примера 23B, заменяя пример 1А примером 28A. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,60-1,96 (м, 4H), 2,13 (т, J=5,26 Гц, 4H), 3,92 (с, 2H), 7,03 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,26-7,37 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 2H), 7,66 (м, 1H), 7,99-8,14 (м, 2H), 8,60 (м, 1H), 9,57 (с, 1H), 10,14 (с, 1H), 12,60 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 439 [M+H].
Пример 29
{[1-(5-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
Пример 29A
1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина
+
Пример 29A получают по методике примера 28A, заменяя фенилизоцианат 3-трифторметилфенилизоцианатом. МС (ИЭР) m/z 408 [M+H].
Пример 29B
{[1-(5-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
1
+
6
Пример 29B получают по методике примера 23B, заменяя пример 1А примером 29A. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,63-1,95 (м, 4H), 2,13 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,92 (с, 2H), 7,38 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,61-7,75 (м, 2H), 7,95-8,15 (м, 3H), 8,63 (м, 1H), 9,70 (с, 1H), 10,52 (с, 1H), 12,61 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 507 [M+H].
Пример 30
{[1-(4-{6-[(анилинокарбонил)амино]пиридин-3-ил}фенил)циклопентил]окси}уксусная кислота
Пример 30A
1-(4-Бромфенил)циклопентанол
2
6
1
К холодному (-78°С) раствору 1,4-дибромбензола (33 г, 139,8 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляют н-бутиллитий (59,0 мл, 146,8 ммоль, 2,49 M в гексане) по каплям. Вязкий раствор перемешивают при -78°С в течение 45 мин, и затем добавляют циклопентанон (13,6 мл, 153,8 ммоль) по каплям в течение 30 мин. Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 1 ч и затем гасят добавлением 0,5M HCl (200 мл) и этилацетата (200 мл). Слои разделяют и органические слои промывают водой (1×100 мл), насыщенным раствором соли (1×100 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 5% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,71-1,76 (м, 2H), 1,78-1,88 (м, 6H), 4,85 (с, 1H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,44-7,49 (м, 2H).
Пример 30B
2-(1-(4-Бромфенил)циклопентилокси)уксусная кислота
1
6
К имеющей температуру окружающей среды суспензии NaH (332 мг, 8,30 ммоль, 60% масс. в минеральном масле) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляют по каплям раствор примера 30A (1,0 г, 4,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл). Через 30 мин добавляют бромуксусную кислоту (577 мг, 4,15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (13 мл) по каплям. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем нагревают до 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят добавлением воды (10 мл). Раствор подщелачивают до pH 10 добавлением 2,5 M NaOH. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2×10 мл), и органические слои отбрасывают. Водный слой подкисляют до pH 1 добавлением 6 M HCl, и затем экстрагируют этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3×10 мл), насыщенным раствором соли (1×10 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,66-1,72 (м, 2H), 1,74-1,85 (м, 4H), 2,02-2,15 (м, 2H), 3,56-3,60 (м, 2H), 7,33-7,39 (м, 2H), 7,49-7,56 (м, 2H), 12,37 (с, 1H).
Пример 30C
Метил 2-(1-(4-бромфенил)циклопентилокси)ацетат
1
6
К имеющему температуру окружающей среды раствору примера 30B (200 мг, 0,668 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют йодметан (0,208 мл, 3,34 ммоль) и карбонат калия (184 мг, 1,34 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 ч и затем разбавляют водой (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Слои разделяют и органический слой промывают водой (3×10 мл), насыщенным раствором соли (1×10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,67-1,72 (м, 2H), 1,74-1,84 (м, 4H), 2,10 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,67-3,70 (м, 2H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,51-7,57 (м, 2H).
Пример 30D
{[1-(4-{6-[(анилинокарбонил)амино]пиридин-3-ил}фенил)циклопентил]окси}уксусная кислота
2
3
3
6
1
+
Раствор примера 30C (0,040 г, 0,122 ммоль), примера 28A (0,041 г, 0,122 ммоль), CsF (0,056 г, 0,366 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,014 г, 0,012 ммоль) в диметоксиэтане (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл) нагревают до 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют HO (5 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и твердое вещество фильтруют. К твердому веществу, растворенному в смеси тетрагидрофурана (2 мл) и метанола (1 мл) добавляют 2 N NaOH (0,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч органические вещества удаляют при пониженном давлении. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (1×5 мл) и органические вещества отбрасывают. Водный слой подкисляют до pH 1 добавлением 10% HCl и твердое вещество фильтруют. Очистка твердого остатка ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм с УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,60-1,78 (м, 2H), 1,77-1,91 (м, 4H), 2,02-2,19 (м, 2H), 3,53 (с, 2H), 7,02 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,31 (т, J=7,9 Гц, 2H), 7,48-7,59 (м, 4H), 7,61-7,72 (м, 3H), 8,07 (м, 1H), 8,61 (м, 1H), 9,67 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 432 [M+H].
Пример 31
(±)-Цис-3-(4'-{[(2-фторфенил)ацетил]амино}-1,1'-бифенил-4-ил)-3-гидроксициклопентанкарбоновая кислота
Пример 31A
(±)-Цис-метил 3-(4-бромфенил)-3-гидроксициклопентанкарбоксилат
2
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору примера 21A (1,69 г, 5,93 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляют триметилсилилдиазометан (5,0 мл, 10,0 ммоль, 2,0 M в тетрагидрофуране). Реакцию гасят добавлением уксусной кислоты (2 мл) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка хроматографией на SiO геле, элюируя 25% этилацетатом в гексане, дает указанное в заголовке соединение в виде масла. МС (ИЭР) m/z 299 [M+H].
Пример 31B
(±)-Цис-метил 3-(4'-аминобифенил-4-ил)-3-гидроксициклопентанкарбоксилат
2
2
4
2
+
Раствор примера 31A (0,500 г, 1,67 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,366 г, 1,67 ммоль), CsF (0,761 г, 5,01 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,192 г, 0,167 ммоль) в диметоксиэтане (4,0 мл) и метаноле (4,0 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разделяют между HO (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (10 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 312 [M+H].
Пример 31C
(±)-Цис-3-(4'-{[(2-фторфенил)ацетил]амино}-1,1'-бифенил-4-ил)-3-гидроксициклопентанкарбоновая кислота
2
2
4
3
3
6
1
+
К раствору примера 31B (0,100 г, 0,321 ммоль), 2-(2'-фторфенил)уксусная кислота (0,0490 г, 0,321 ммоль), гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,0540 г, 0,402 ммоль) и N-метилморфолина (0,070 мл, 0,064 ммоль) в N,N-диметилформамиде добавляют гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (0,0770 г, 0,402 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и разделяют между HO (5 мл) и этилацетатом (5 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×5 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяют в метаноле (10 мл) и добавляют 2 N NaOH (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и водный слой подкисляют до pH 1 добавлением 10% HCl. Твердое вещество фильтруют, сушат на воздухе и очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм с УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,86-2,03 (м, 3H), 2,14-2,26 (м, 3H), 2,92-3,05 (м, 1H), 4,06 (с, 2H), 6,27 (с, 1H), 7,16-7,20 (м, 2H), 7,31-7,35 (м, 1H), 7,39-7,42 (м, 1H), 7,52-7,56 (м, 2H), 7,62-7,71 (м, 6H), 10,32 (с, 1H), 12,0 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 434 [M+H].
Пример 32
[(1-{5-[4-({2-[(4-хлорфенил)амино]-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил}амино)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}циклобутил)окси]уксусная кислота
Пример 32A
3-(4-хлорфениламино)-4-этоксициклобут-3-ен-1,2-дион
2
+
К кипящему с обратным холодильником раствору 3,4-диэтоксициклобут-3-ен-1,2-диона (1,05 г, 6,14 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляют раствор в этаноле (10 мл) 4-хлоранилина (0,784 г, 6,14 ммоль) поршневым насосом в течение 2 ч. Нагревающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 50% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 252 [M+H].
Пример 32B
[(1-{5-[4-({2-[(4-хлорфенил)амино]-3,4-диоксоциклобут-1-ен-1-ил}амино)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}циклобутил)окси]уксусная кислота
3
3
6
1
+
Раствор примера 32A (0,063 г, 0,198 ммоль) и примера 24B (0,050 г, 0,198 ммоль) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 2 N NaOH (0,5 мл). Через 16 ч этанол удаляют при пониженном давлении и водный слой подкисляют до pH 1 добавлением 10% HCl. Твердое вещество фильтруют, сушат на воздухе и очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм с УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,72-1,95 (м, 2H), 2,40-2,49 (м, 4H), 3,93 (с, 2H) 7,40-7,47 (м, 2H), 7,48-7,53 (м, 2H), 7,55 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 8,11 (с, 1H), 10,12 (м, 2H), 12,0 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 510 [M+H].
Пример 33
{[1-(5-{4-[(анилинокарбонил)амино]фенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
Пример 33A
1-(5-йод-4-метилтиазол-2-ил)циклопентанол
2
2
3
2
4
+
К холодному (-78°С) раствору 4-метилтиазола (2,0 мл, 20,2 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл) добавляют н-бутиллитий (8,10 мл, 20,2 ммоль, 2,48 M в гексане) по каплям. Через 15 минут добавляют циклопентанон (1,79 мл, 20,2 ммоль) одной порцией. Через 30 минут добавляют н-бутиллитий (8,10 мл, 20,2 ммоль, 2,48 M в гексане) по каплям. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 20 минут, после чего добавляют раствор йода (5,13 г, 20,2 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) по каплям. Затем реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного NaSO и этилацетата (100 мл) и нагревают до температуры окружающей среды. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют с получением темного твердого вещества. Растирание остатка с гексаном дает указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 310 [M+H].
Пример 33B
Этил 2-(1-(5-йод-4-метилтиазол-2-ил)циклопентилокси)ацетат
2
2
4
2
+
К суспензии NaH (0,808 г, 20,2 ммоль, 60% масс. в минеральном масле) в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляют пример 33A (6,24 г, 20,2 ммоль). Через 0,5 ч добавляют этилбромацетат (2,23 мл, 20,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяют между HO (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 5% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 396 [M+H].
Пример 33C
{[1-(5-{4-[(анилинокарбонил)амино]фенил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
2
3
3
3
6
1
+
Раствор примера 33B (0,090 г, 0,228 ммоль), примера 26A (0,077 г, 0,228 ммоль), CsF (0,104 г, 0,684 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,027 г, 0,023 ммоль) в смеси растворителей диметоксиэтана (1 мл) и метанола (1 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до теплой температуры и разбавляют HO (2 мл). Твердое вещество фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе с получением промежуточного сложного эфира. Сложный эфир растворяют в смеси метанола (8 мл) и 2N NaOH (1 мл) и перемешивают в течение 16 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и водный слой промывают диэтиловым эфиром (5 мл). Водный слой подкисляют до pH 1 добавлением 10% HCl. Полученное твердое вещество фильтруют, промывают CHCN, сушат на воздухе и очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,66-1,90 (м, 4H), 2,03-2,16 (м, 4H), 2,40 (с, 3H), 3,92 (с, 2H), 6,98 (т, J=7,48 Гц, 1H), 7,24-7,32 (м, 2H), 7,40 (м, 2H), 7,46 (м, 2H), 7,55 (м, 2H), 8,71 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 12,38-12,80 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 452 [M+H].
Пример 34
{[1-(4-метил-5-{4-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
1
+
6
Пример 34 получают по методике примера 33C, заменяя пример 26А примером 18A. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,69-1,88 (м, 4H), 2,03-2,14 (м, 4H), 2,36-2,43 (м, 3H), 3,92 (с, 2H), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,39-7,44 (м, 2H), 7,50-7,55 (м, 2H), 7,55-7,62 (м, 2H), 8,02 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 9,11 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 521 [M+H].
Пример 35
{[1-(5-{6-[(анилинокарбонил)амино]пиридин-3-ил}-4-метил-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
1
+
6
Пример 35 получают по методике примера 33C, заменяя пример 26А примером 28А. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,64-1,92 (м, 4H), 2,11 (т, J=5,34 Гц, 4H), 2,41 (с, 3H), 3,94 (с, 2H), 6,91-7,11 (м, 1H), 7,24-7,37 (м, 2H), 7,46-7,57 (м, 2H), 7,60-7,73 (м, 1H), 7,81-7,93 (м, 1H), 8,32-8,46 (м, 1H), 9,56 (с, 1H), 10,21 (с, 1H) ; МС (ИЭР) m/z 453 [M+H].
Пример 36
{[1-(4-метил-5-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
1
+
6
Пример 36 получают по методике примера 33C, заменяя пример 26А примером 29А. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,67-1,91 (м, 4H), 2,02-2,17 (м, 4H), 2,33-2,46 (м, 3H), 3,91-3,97 (м, 2H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,49-7,62 (м, 1H), 7,61-7,75 (м, 2H), 7,90-7,92 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 9,70 (с, 1H), 10,60 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 521 [M+H].
Пример 37
{[1-(5-{6-[({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
Пример 37A
1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)мочевина
+
Пример 37A получают по методике примера 28A, заменяя фенилизоцианат 2-фтор-5-трифторметилфенилизоцианатом. МС (ИЭР) m/z 426 [M+H].
Пример 37B
{[1-(5-{6-[({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
1
+
6
Пример 37B получают по методике примера 33C, заменяя пример 26А примером 37A и заменяя пример 33В примером 23А. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,65-1,91 (м, 4H), 2,06-2,19 (м, 4H), 3,92 (с, 2H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,51-7,59 (м, 1H), 7,59-7,68 (м, 1H), 8,08 (м, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,56-8,63 (м, 1H), 8,63-8,70 (м, 1H), 10,09 (с, 1H), 10,75 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 584 [M+H].
Пример 38
2-{[l-(5-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}пропановая кислота
Пример 38A
Этил 2-(1-(5-йодтиазол-2-ил)циклопентилокси)пропаноат
+
Пример 38A получают по методике примера 22A, заменяя йодметан 2-бромпропаноатом. МС (ИЭР) m/z 396 [M+H].
Пример 38B
2-{[1-(5-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}пропановая кислота
2
3
3
3
6
1
+
Раствор примера 38A (0,040 г, 0,101 ммоль), примера 29A (0,041 г, 0,101 ммоль), CsF (0,046 г, 0,304 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,0120 г, 0,010 ммоль) в смеси растворителей диметоксиэтана (0,5 мл) и метанола (0,5 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют HO (2 мл). Твердое вещество фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе с получением промежуточного сложного эфира. Сложный эфир растворяют в метаноле (2 мл) и 2N NaOH (0,3 мл) и перемешивают в течение 16 ч. Метанол удаляют при пониженном давлении и водный слой промывают диэтиловым эфиром (2 мл). Водный слой подкисляют до pH 1 добавлением 10% HCl. Твердое вещество фильтруют, промывают CHCN, сушат на воздухе и очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,25 (д, J=6,78 Гц, 3H), 1,64-1,78 (м, 2H), 1,80-1,92 (м, 2H), 1,96-2,18 (м, 3H), 2,21-2,32 (м, 1H), 3,84-4,00 (м, 1H), 7,32-7,42 (м, 1H), 7,50-7,60 (м, 2H), 7,64-7,72 (м, 2H), 8,03-8,12 (м, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,51-8,70 (м, 1H), 9,70 (с, 1H), 10,51 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 521 [M+H].
Пример 39
2-{[1-(5-{6-[(анилинокарбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}пропановая кислота
1
+
6
Пример 39 получают по методике примера 38B, заменяя пример 29А примером 28А. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,25 (д, J=6,78 Гц, 3H), 1,63-1,78 (м, 2H), 1,80-1,92 (м, 2H), 1,93-2,04 (м, 2H), 2,04-2,18 (м, 2H), 2,20-2,33 (м, 1H), 3,90-3,95 (м, 1H), 7,35-7,41 (м, 1H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,63-7,72 (м, 2H), 8,05-8,11 (м, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,59-8,66 (м, 1H), 9,70 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 521 [M+H].
Пример 40
{[1-(5-{4-[(7-метил-1,3-бензоксазол-2-ил)амино]фенил}-1,3-тиазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
2
3
3
6
1
+
Раствор примера 4B (0,20 г, 0,57 ммоль), примера 23A (0,19 г, 0,57 ммоль), CsF (0,26 г, 1,71 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,066 г, 0,057 ммоль) в смеси растворителей диметоксиэтана (1 мл) и метанола (1 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют HO (5 мл). твердое вещество фильтруют, сушат на воздухе. Твердое вещество растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (10 мл) и добавляют 2 N NaOH (2 мл). Через 16 ч органические слои удаляют при пониженном давлении и водный слой подкисляют до pH 1 добавлением 10% HCl. Твердое вещество фильтруют, сушат на воздухе и очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,65-1,77 (м, 2H), 1,76-1,89 (м, 2H), 2,08-2,20 (м, 4H), 2,44 (с, 3H), 3,91 (с, 2H), 6,85-7,02 (м, 1H), 7,10-7,19 (м, 1H), 7,22-7,36 (м, 1H), 7,59-7,70-7,75 (м, 2H), 7,77-7,88 (м, 2H), 7,94-8,05 (м, 1H), 10,87 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 482 [M+H].
Пример 41
N-(4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
2
2
4
3
3
6
1
+
Раствор примера 11B (0,025 г, 0,091 ммоль), 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты (0,019 г, 0,091 ммоль), гидрохлорида 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (0,019 г, 0,10 ммоль), гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,013 г, 0,10 ммоль) и N-метилморфолина (0,050 мл, 0,46 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) нагревают до 55°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (2 мл) и HO (2×1 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли (1×1 мл), сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,66-1,72 (м, 2H), 2,09-2,13 (м, 2H), 3,67-3,78 (м, 5H), 3,80 (с, 2H), 7,57-7,71 (м, 8H), 7,99 (с, 1H), 10,36 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 463 [M+H].
Пример 42
2-(2,4-дифторфенил)-N-{4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}ацетамид
1
+
6
Пример 42 получают по методике примера 41, заменяя 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту 2-(2,4-дифторфенил)уксусной кислотой. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,66-1,70 (м, 2H), 2,09-2,13 (м, 2H), 3,72-3,76 (м, 7H), 7,02-7,08 (м, 1H), 7,20-7,24 (м, 1H), 7,40-7,48 (м, 1H), 7,54-7,67 (м, 4H), 8,00 (с, 1H), 10,34 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 431 [M+H].
Пример 43
2-(2,5-дифторфенил)-N-{4-[2-(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1,3-тиазол-5-ил]фенил}ацетамид
1
+
6
Пример 43 получают по методике примера 41, заменяя 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту 2-(2,5-дифторфенил)уксусной кислотой. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,66-1,70 (м, 2H), 2,06-2,16 (м, 2H), 3,74-3,78 (м, 7H), 7,15-7,30 (м, 3H), 7,57-7,67 (м, 4H), 8,00 (с, 1H), 10,36 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 431 [M+H].
Пример 44
[(1-{5-[4-(бензоиламино)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}циклобутил)окси]уксусная кислота
2
2
4
3
3
4
1
+
Раствор N,N-диметилформамида (1 мл) примера 24B (0,025 г, 0,079 ммоль), бензойной кислоты (0,011 г, 0,087 ммоль), гидрохлорида 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (0,015 г, 0,079 ммоль), гидрата 1-гидроксибензотриазола (0,011 г, 0,079 ммоль) и N-метилморфолина (0,345 мл, 0,314 ммоль) нагревают до 55°С в течение 16 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (2 мл) и HO (2 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли (1×1 мл), сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (2 мл) и добавляют 2,5M NaOH (0,95 мл, 0,237 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, концентрируют при пониженном давлении, и очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ ч./млн. 1,83-1,93 (м, 1H), 1,95-2,05 (м, 1H), 2,53-2,67 (м, 5H), 3,99 (с, 2H), 7,49-7,60 (м, 4H), 7,63-7,67 (м, 2H), 7,81 (м, 2H), 7,92-7,94 (м, 2H), 7,97 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 409 [M+H].
Пример 45
({1-[5-(4-{[(3-фторфенил)ацетил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота
1
+
4
Пример 45 получают по методике примера 44, заменяя бензойную кислоту 2-(3-фторфенил)уксусной кислотой. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ ч./млн. 1,81-1,92 (м, 1H), 1,93-2,05 (м, 1H), 2,50-2,65 (м, 5H), 3,71 (с, 2H), 3,94-3,98 (м, 2H), 7,00 (м, 1H), 7,09-7,19 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,56-7,67 (м, 5H), 7,93 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 441 [M+H].
Пример 46
({1-[5-(4-{[4-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота
1
+
4
Пример 46 получают по методике примера 44, заменяя бензойную кислоту 4-(трифторметил)бензойной кислотой. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ ч./млн. 1,88 (м, 1H), 1,95-2,05 (м, 1H), 2,51-2,66 (м, 5H), 3,98 (с, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,80-7,86 (м, 5H), 7,98 (с, 1H), 8,11 (м, 2H); МС (ИЭР) m/z 477 [M+H].
Пример 47
[(1-{5-[4-({[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}циклобутил)окси]уксусная кислота
1
+
4
Пример 47 получают по методике примера 44, заменяя бензойную кислоту 2-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)уксусной кислотой. H ЯМР (300 МГц, метанол-d) δ ч./млн. 1,87 (м, 1H), 1,93-2,05 (м, 1H), 2,49-2,64 (м, 5H), 3,87 (с, 2H), 3,97 (с, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,57-7,68 (м, 6H), 7,75 (м, 1H), 7,94 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 509 [M+H].
Пример 48
{[1-(5-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-оксазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
Пример 48A
1-(оксазол-2-ил)циклопентанол
3
2
4
2
6
1
Имеющий температуру окружающей среды раствор оксазола (1,00 г, 14,5 ммоль) и комплекс боран·тетрагидрофуран (14,5 мл, 14,5 ммоль, 1 M в тетрагидрофуране) перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до -78°С и добавляют н-бутиллитий (9,5 мл, 15,2 ммоль, 1,6 M в гексане) по каплям. Через 30 минут добавляют циклопентанон (1,42 мл, 16,0 ммоль) по каплям. Через 30 минут холодную (-78°С) смесь гасят добавлением 5% уксусной кислоты в этаноле (70 мл) и нагревают до комнатной температуры. Раствор разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл) и насыщенным NaHCO (50 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над NaSO, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 50% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,59-1,71 (м, 2H), 1,72-1,84 (м, 2H), 1,84-1,96 (м, 2H), 1,98-2,09 (м, 2H), 5,40 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 8,02 (с, 1H).
Пример 48B
1-(5-йодоксазол-2-ил)циклопентанол
2
2
3
2
4
2
6
1
К холодному (-78°С) раствору примера 48A (500 мг, 3,26 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют н-бутиллитий (4,08 мл, 6,53 ммоль, 1,6M в гексане) по каплям. После перемешивания в течение 30 мин добавляют раствор йода (0,829 г, 3,26 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) по каплям. Через 2 ч реакционную смесь гасят добавлением 10% NaSO раствора (10 мл) и этилацетата (10 мл) и нагревают до комнатной температуры. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над NaSO, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 50% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,65 (с, 2H), 1,79 (с, 2H), 1,89 (с, 2H), 2,02 (с, 2H), 5,50 (с, 1H), 7,22 (с, 1H).
Пример 48C
Этил 2-(1-(5-йодоксазол-2-ил)циклопентилокси)ацетат
1
6
Пример 48C получают по методике примера 24A, заменяя пример 19А примером 48В. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,14-1,17 (м, 3H), 1,59-1,68 (м, 2H), 1,71-1,81 (м, 2H), 2,03-2,11 (м, 4H), 3,92 (с, 2H), 3,99-4,06 (м, 2H), 7,28 (с, 1H).
Пример 48D
{[1-(5-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}-1,3-оксазол-2-ил)циклопентил]окси}уксусная кислота
3
3
3
6
1
+
Раствор примера 48C (0,103 г, 0,282 ммоль), примера 29A (0,115 г, 0,282 ммоль), CsF (0,129 г, 0,847 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,033 г, 0,028 ммоль) в диметоксиэтане (2 мл) и этаноле (1 мл) нагревают микроволновым облучением до 150°С в течение 5 мин. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением промежуточного сложного эфира. Сложный эфир растворяют в метаноле (2 мл) и добавляют 2,5M NaOH (0,340 мл). Через 16 ч органические слои удаляют при пониженном давлении. Водный слой подкисляют до pH 1 добавлением 10% HCl. Твердое вещество фильтруют, промывают CHCN и сушат с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,67 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 2,12-2,22 (м, 4H), 3,92 (с, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,52-7,60 (м, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,69 (м, 2H), 8,06-8,10 (м, 2H), 8,69 (м, 1H), 9,74 (с, 1H), 10,52 (с, 1H), 12,45 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 491 [M+H].
Пример 49
({1-[5-(4-{[(2,5-дифторфенил)ацетил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота
1
+
6
Пример 49 получают по методике примера 44, заменяя бензойную кислоту 2-(2,5-дифторфенил)уксусной кислотой. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,73-1,83 (м, 1H), 1,83-1,94 (м, 1H), 2,43-2,48 (м, 4H), 3,75-3,79 (м, 2H), 3,93 (с, 2H), 7,15-7,31 (м, 3H), 7,59-7,69 (м, 4H), 8,07 (с, 1H), 10,37 (с, 1H), 12,66 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 459 [M+H].
Пример 50
({1-[5-(4-{[(3,5-дифторфенил)ацетил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота
1
+
6
Пример 50 получают по методике примера 44, заменяя бензойную кислоту 2-(3,5-дифторфенил)уксусной кислотой. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,73-1,84 (м, 1H), 1,84-1,93 (м, 1H), 2,41-2,48 (м, 4H), 3,73 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 7,03-7,17 (м, 3H), 7,59-7,69 (м, 5H), 8,06 (с, 1H), 10,34 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 459 [M+H].
Пример 51
({1-[5-(4-{[(3,4-дифторфенил)ацетил]амино}фенил)-1,3-тиазол-2-ил]циклобутил}окси)уксусная кислота
1
+
6
Пример 51 получают по методике примера 44, заменяя бензойную кислоту 2-(3,4-дифторфенил)уксусной кислотой. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,73-1,83 (м, 1H), 1,83-1,94 (м, 1H), 2,41-2,48 (м, 4H), 3,69 (с, 2H), 3,93 (с, 2H), 7,17 (м, 1H), 7,34-7,43 (м, 2H), 7,59-7,69 (м, 5H), 8,06 (с, 1H), 10,32 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 459 [M+H].
Пример 52
{[1-(4-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}фенил)циклопентил]окси}уксусная кислота
1
+
6
Пример 52 получают по методике примера 30D, заменяя пример 28А примером 29A. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,71 (с, 2H), 1,79-1,91 (м, 4H), 2,08-2,18 (м, 2H), 3,63 (с, 2H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,50-7,55 (м, 2H), 7,55-7,60 (м, 1H), 7,62-7,65 (м, 1H), 7,67-7,71 (м, 3H), 8,07-8,13 (м, 2H), 8,64-8,68 (м, 1H), 9,64 (с, 1H), 10,72 (с, 1H), 12,42 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 500 [M+H].
Пример 53
2-(1-(2-фтор-4-(6-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)пиридин-3-ил)фенил)циклобутокси)уксусная кислота
Пример 53A
Метил 4-бром-2-фторбензоат
2
+
Имеющую температуру окружающей среды суспензию 4-бром-2-фторбензойной кислоты (15,0 г, 68,5 ммоль), йодметана (21,0 мл, 342,5 ммоль) и карбоната калия (19,0 г, 137 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляют этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Слои разделяют и органические слои промывают водой (3×100 мл) и насыщенным раствором соли (1×100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток пропускают через слой SiO геля, элюируя 50% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 233 [M+H].
Пример 53B
1-(4-бром-2-фторфенил)циклопентанол
4
2
4
2
+
В 100 мл 3N круглодонную колбу загружают магний (0,700 мг, 23,8 ммоль) и тетрагидрофуран (30 мл). Суспензию перемешивают и охлаждают до 0°С. Медленно добавляют 1,4-дибромбутан (1,65 мл, 13,94 ммоль) и раствор нагревают до комнатной температуры. Через 30 мин раствор охлаждают до 0°С и добавляют пример 53A (1,00 г, 4,29 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям. Через 30 мин раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще 1 ч. Раствор гасят осторожным добавлением насыщенного NHCl и этилацетата (50 мл). Слои разделяют и органические слои промывают водой (2×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 3% этилацетатом в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 259 [M+H].
Пример 53C
2-(1-(4-бром-2-фторфенил)циклопентилокси)уксусная кислота
+
Пример 53C получают по методике примера 30B, заменяя пример 30А примером 53B. МС (ИЭР) m/z 317 [M+H].
Пример 53D
2-(1-(2-фтор-4-(6-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)пиридин-3-ил)фенил)циклобутокси)уксусная кислота
3
3
6
1
+
Смесь примера 29A (0,37 г, 0,31 ммоль), примера 53C (0,29 г, 0,31 ммоль), фосфата калия (0,474 г, 2,73 ммоль) и дихлорида 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия(II) (0,03 г, 0,05 ммоль), в смеси растворителей 2:2:1 N,N-диметилформамид/этанол/вода (10 мл) нагревают до 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Полученную суспензию выливают в воду (200 мл) и подкисляют 1M HCl до pH 1. Твердое вещество фильтруют, промывают водой, сушат и очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,63-1,75 (м, 2H), 1,77-1,97 (м, 4H), 2,25-2,40 (м, 2H), 3,67 (с, 2H), 7,32-7,42 (м, 1H), 7,49-7,63 (м, 4H), 7,63-7,72 (м, 2H), 8,02-8,11 (м, 1H), 8,12-8,22 (м, 1H), 8,64-8,75 (м, 1H), 9,69 (с, 1H), 10,68 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 518 [M+H].
Пример 54
1-(5-(4-(4-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)-3-фенилмочевина
Пример 54A
Трет-бутил 3-(4-бромфенил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат
4
2
4
+
К холодному (-78°С) раствору 1,4-дибромбензола (3,89 г, 16,49 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) добавляют н-бутиллитий (10,3 мл, 16,5 ммоль, 1,6 M в гексане) по каплям. Через 15 минут добавляют раствор трет-бутил 3-оксопирролидин-1-карбоксилата (3,05 г, 16,49 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь продолжают перемешивают при -78°С в течение 15 минут и затем гасят добавлением насыщенного NHCl (150 мл) и диэтилового эфира (150 мл). После нагревания до комнатной температуры слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным диэтиловым эфиром (2×100 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ЖХСД (10% этилацетат в гексане до 50% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 342 [M+H].
Пример 54B
Трет-бутил 3-(4-бромфенил)-3-(2-этокси-2-оксоэтокси)пирролидин-1-карбоксилат
+
Пример 51B получают по методике примера 33B, заменяя пример 33А примером 54А. МС (ИЭР) m/z 428 [M+H].
Пример 54C
Трет-бутил 3-(4-бромфенил)-3-(2-гидроксиэтокси)пирролидин-1-карбоксилат
4
2
4
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору примера 54B (0,530 г, 1,24 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют NaBH (0,188 г, 4,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем гасят добавлением воды (20 мл) и этилацетата (20 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС (ИЭР) m/z 386 [M+H].
Пример 54D
Трет-бутил 3-(4-бромфенил)-3-(2-(тозилокси)этокси)пирролидин-1-карбоксилат
2
4
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору примера 54C (0,450 г, 1,17 ммоль), триэтиламина (0,178 мл, 1,28 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,005 г, 0,041 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют хлорид п-толуолсульфоната (0,224 г, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем разделяют между водой (10 мл) и диэтиловым эфиром (10 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным диэтиловым эфиром (2×10 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ЖХСД (10% этилацетат в гексане до 25% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 541 [M+H].
Пример 54E
5-(4-бромфенил)-4-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан
2
3
2
4
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору примера 54D (0,100 г, 0,186 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч, и раствор затем осторожно добавляют к суспензии KCO (3,0 г, 21,7 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После завершения выделения газа смесь нагревают до 40°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (10 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным дихлорметаном (2×10 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. МС (ИЭР) m/z 268 [M+H].
Пример 54F
1-(5-(4-(4-окса-1-азабицикло[3.2.1]октан-5-ил)фенил)пиридин-2-ил)-3-фенилмочевина
2
2
4
3
3
3
2
4
6
1
+
Раствор примера 54E (0,048 г, 0,18 ммоль), примера 28A (0,063 г, 0,18 ммоль), CsF (0,085 г, 0,559 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,020 г, 0,017 ммоль) в смеси растворителей диметоксиэтана (0,5 мл) и метанола (0,5 мл) нагревают до 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют HO (2 мл) и этилацетатом (2 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×2 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин). Фракции, содержащие желаемый продукт, разбавляют насыщенным водным NaHCO и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 2,09-2,17 (м, 1H), 2,27-2,38 (м, 1H), 2,53-2,61 (м, 1H), 2,81-2,88 (м, 1H), 2,91-2,98 (м, 2H), 3,02-3,09 (м, 1H), 3,10-3,18 (м, 1H), 3,69-3,79 (м, 1H), 3,94-4,03 (м, 1H), 6,99-7,07 (м, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,48-7,57 (м, 4H), 7,60-7,69 (м, 3H), 8,02-8,12 (м, 1H), 8,53-8,67 (м, 1H), 9,45-9,58 (м, 1H), 10,31-10,44 (м, 1H); МС (ИЭР) m/z 401 [M+H].
Пример 55
2-(1-(3-фтор-4-(6-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)пиридин-3-ил)фенил)циклопентилокси)уксусная кислота
Пример 55A
1-(4-хлор-3-фторфенил)циклопентанол
+
Пример 58A получают по методике примера 30A, заменяя 1,4-дибромбензол 1-бром-3-фтор-4-хлорбензолом. МС (ИЭР) m/z 215 [M+H].
Пример 55B
2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)циклопентилокси)уксусная кислота
+
Пример 55B получают по методике примера 30B, заменяя пример 30А примером 55А. МС (ИЭР) m/z 273 [M+H].
Пример 55C
2-(1-(3-фтор-4-(6-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)пиридин-3-ил)фенил)циклопентилокси)уксусная кислота
3
4
2
2
4
3
3
6
1
+
Смесь примера 55B (0,094 г, 0,346 ммоль), примера 29A (0,141 г, 0,346 ммоль), KPO (0,220 г, 1,04 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметоксибифенил-2-ил)фосфина (0,019 г, 0,046 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,011 г, 0,012 ммоль) в смеси растворителей N,N-диметилформамид/1-бутанол/HO (2/2/1, 1 мл) нагревают до 90°С в течение 15 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 10% HCl (1 мл) и этилацетатом (1 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×2 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,66-1,77 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 4H), 2,05-2,18 (м, 2H), 3,69 (с, 2H), 7,30-7,41 (м, 3H), 7,50-7,64 (м, 2H), 7,64-7,73 (м, 2H), 7,94-8,03 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,47-8,56 (м, 1H), 9,69 (с, 1H), 10,65 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 518 [M+H].
Пример 56
2-(1-(3-фтор-4-(6-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)пиридин-3-ил)фенил)циклобутокси)уксусная кислота
Пример 56A
1-(4-хлор-3-фторфенил)циклобутанол
4
2
4
3
3
+
К холодному (-78°С) раствору 4-бром-1-хлор-2-фторбензола (2,99 г, 14,27 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют н-бутиллитий (5,71 мл, 14,27 ммоль, 2,5 м в гексане) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 15 мин и добавляют цибутанон (1,0 г, 14,27 ммоль) по каплям. Через 15 минут реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного NHCl (50 мл) и диэтилового эфира (50 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным диэтиловым эфиром (2×50 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 201 [M+H].
Пример 56B
2-(1-(4-хлор-3-фторфенил)циклобутокси)уксусная кислота
2
+
К имеющей температуру окружающей среды суспензии NaH (0,341 г, 8,52 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в N,N-диметилформамиде (7 мл) добавляют раствор примера 56A (0,342 г, 1,71 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч и добавляют 2-бромуксусную кислоту (0,474 г, 3,41 ммоль) в виде раствора в N,N-диметилформамиде (2 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и затем гасят медленным добавлением HO (10 мл) и диэтилового эфира (15 мл). Слои разделяют и органический слой отбрасывают. Водный слой подкисляют до pH ~4-5 добавлением 10% HCl и экстрагируют диэтиловым эфиром (3×15 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла, которое применяют без дальнейшей очистки на следующей стадии. МС (ИЭР) m/z 259 [M+H].
Пример 56C
2-(1-(3-фтор-4-(6-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)пиридин-3-ил)фенил)циклобутокси)уксусная кислота
1
+
6
Пример 56C получают по методике примера 55C, заменяя пример 55В примером 56B. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,56-1,74 (м, 1H), 1,84-2,01 (м, 1H), 2,33-2,45 (м, 4H), 3,68 (с, 2H), 7,34-7,44 (м, 3H), 7,52-7,64 (м, 2H), 7,64-7,73 (м, 2H), 7,95-8,05 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,52-8,57 (м, 1H), 9,67 (с, 1H), 10,64 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 504 [M+H].
Пример 57
[(1-{5-[4-({[(2-фторфенил)амино]карбонил}амино)фенил]пиридин-2-ил}циклопентил)окси]уксусная кислота
Пример 57A
1-(5-(4-Нитрофенил)пиридин-2-ил)циклопентанол
4
4
К холодному (-20°С раствору 5-бром-2-йодпиридина (10 г, 35,22 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют хлорид изопропилмагния (20 мл, 38,74 ммоль, 2 M раствор в тетрагидрофуране) по каплям в течение 10 минут. Нагревают до 0°С в течение 1 часа и затем охлаждают до -15°С. Раствор циклопентанона (2,7 мл, 30 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляют по каплям и реакционную смесь нагревают до 15°С в течение 3 часов. Затем реакционную смесь гасят добавлением по каплям насыщенного водного NHCl. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат с безводным MgSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного спирта, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
4
2
6
1
Смесь неочищенного спирта (1,05 г, 4,34 ммоль), пинаколового эфира 4-нитрофенилбороновой кислоты (1,4 г, 5,64 ммоль), фторида калия (0,76 г, 13 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,87 г, 0,43 ммоль) в смеси растворителей (диметоксиэтан:этинол:вода:толуол, 10:6:3:1, 50 мл) нагревают до 90°С в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат с безводным MgSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,70-1,82 (м, 4H), 1,84-1,93 (м, 2H), 2,08-2,18 (м, 2H), 5,15 (с, 1H), 7,81 (м, 1H), 8,02 (м, 2H), 8,17 (м, 1H), 8,32 (м, 2H), 8,91 (м, 1H).
Пример 57B
Метил 2-(1-(5-(4-нитрофенил)пиридин-2-ил)циклопентилокси)ацетат
4
4
К имеющей температуру окружающей среды суспензии гидрида натрия (0,2 г, 60% суспензия в минеральном масле, 4,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляют раствор примера 57A (0,46 г, 1,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при комнатной температуре. Через 20 минут добавляют аллилбромид (0,42 мл, 4,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного NHCl. Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат с безводным MgSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного аллильного эфира, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
4
Неочищенный продукт с предыдущей стадии растворяют в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и добавляют к холодному (0°С) раствору перманганата калия (1 г, 6,44 ммоль) в воде (20 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 20 минут и затем гасят добавлением бензола (25 мл) и твердого сульфита натрия (15 г). Двухфазную смесь подкисляют до pH 3 добавлением 3N HCl и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат с безводным MgSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенной кислоты, которую применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
4
2
6
1
+
Неочищенную кислоту растворяют в бензоле (25 мл) и метаноле (15 мл), и добавляют раствор (триметилсилил)диазометан (1,61 мл, 2M раствор в гексанах) по каплям при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем реакционную смесь гасят добавлением по каплям уксусной кислоты и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат с безводным MgSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO (30% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,70-1,79 (м, 2H), 1,81-1,91 (м, 2H), 2,03-2,15 (м, 4H), 3,62 (с, 3H), 3,91 (с, 2H), 7,69 (м, 1H), 8,05 (м, 2H), 8,24 (м, 1H), 8,33 (м, 2H), 8,97 (широкий с, 1H); МС (ИЭР) m/z 357 [M+H].
Пример 57C
[(1-{5-[4-({[(2-фторфенил)амино]карбонил}амино)фенил]пиридин-2-ил}циклопентил)окси]уксусная кислота
4
Суспензию примера 57B (0,15 г, 0,42 ммоль), порошок железа (0,047 г, 0,84 ммоль) и хлорида аммония (0,026 г, 0,46 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (5 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через слой влажного целита. Фильтрат разбавляют этилацетатом и слои разделяют. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат с безводным MgSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного сложного эфира, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
4
К имеющему температуру окружающей среды раствору неочищенного сложного эфира (0,05 г, 0,15 ммоль) с предыдущей стадии в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 2-фторфенилизоцианат (0,034 мл, 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат с безводным MgSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
4
6
1
+
Моногидрат гидроксида лития (0,02 г) добавляют к раствору неочищенного продукта в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь подкисляют (pH 1) добавлением 3N HCl и экстрагируют этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат с безводным MgSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывают с применением метанола/этилацетата с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,68-1,78 (м, 2H), 1,81-1,90 (м, 2H), 2,01-2,15 (м, 4H), 3,77 (с, 2H), 7,00-7,04 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,24 (м, 1H), 7,59 (д, J=8,55 Гц, 2H), 7,62 (м, 1H), 7,70 (м, 2H), 8,07 (м, 1H), 8,16 (м, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,81 (м, 1H), 12,62 (широкий с, 1H); МС (ИЭР) m/z 450,1 [M+H].
Пример 58
[1-(4-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}фенил)циклопентил]уксусная кислота
Пример 58A
Этил 2-циано-2-циклопентилиденацетат
2
4
2
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору гексаметилдисилазана (17,7 мл, 84,0 ммоль) в уксусной кислоте (56 мл) последовательно добавляют циклопентанон (5,0 мл, 56,3 ммоль) и этил 2-цианоацетат (12,0 мл, 113 ммоль). Раствор нагревают до 70°С в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 100% гексаном до 5% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 180 [M+H].
Пример 58B
2-(1-(4-хлорфенил)циклопентил)-2-цианоуксусная кислота
4
2
4
2
+
К имеющей температуру окружающей среды суспензии магниевой стружки (0,43 г, 17,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 4-бром-1-хлорбензол (0,4 г, 2,08 ммоль) и несколько кристаллов йода. Реакционную смесь осторожно нагревают тепловой пушкой. После рассеивания фиолетового цвета остаток 4-бром-1-хлорбензола (2,0 г, 15,6 ммоль) добавляют к реакционной смеси по каплям в виде раствора в тетрагидрофуране (20 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать мягкое кипения с обратным холодильником. Через 1 ч раствор Гриньяра 4-бром-1-хлорбензола охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют по каплям к холодной (0°С) смеси CuI (0,237 г, 1,24 ммоль) и примера 58A (3,18 г, 17,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Затем реакционную смесь гасят добавлением насыщенного водного NHCl (100 мл) и этилацетата (100 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительным этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на SiO геле, элюируя 100% гексаном до 10% этилацетата в гексане, с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 293 [M+H].
Пример 58C
2-(1-(4-хлорфенил)циклопентил)уксусная кислота
2
4
3
3
-
Пример 58B (3,0 г, 10,3 ммоль) растворяют в 15% об./об. растворе KOH в этиленгликоле (50 мл) и нагревают до 190°С в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (100 мл) и pH доводят до ~3 концентрированной HCl. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои сушат с безводным NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ОФ-ЖХВД (препаративной жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой) с применением колонки Zorbax SB-C18 7M 21,2×250 мм УФ определением, анализируемым при 220 и 254 нМ (препаративный метод: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты и CHCN с 0,1% трифторуксусной кислоты градиент 5-95% CHCN в течение 30 минут при 15 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. МС (ИЭР) m/z 238 [M-H].
Пример 58D
[1-(4-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}фенил)циклопентил]уксусная кислота
1
+
6
Пример 58D получают по методике примера 55C, заменяя пример 55В примером 58C. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,52-1,84 (м, 4H), 1,85-2,14 (м, 4H), 2,56-2,67 (м, 2H), 7,35-7,51 (м, 3H), 7,53-7,65 (м, 3H), 7,67-7,73 (м, 1H), 7,76-7,85 (м, 1H), 8,05-8,16 (м, 2H), 8,63 (м, 1H), 9,56-9,68 (м, 1H), 10,66-10,81 (м, 1H), 11,80 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 484 [M+H].
Пример 59
(1-{4-[6-({[(2-фторфенил)амино]карбонил}амино)пиридин-3-ил]фенил}циклопентил)уксусная кислота
Пример 59A
1-(2-фторфенил)-3-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)мочевина
+
Пример 59A получают по методике примера 28A, заменяя фенилизоцианат 2-фторфенилизоцианатом. МС (ИЭР) m/z 358 [M+H].
Пример 59B
(1-{4-[6-({[(2-фторфенил)амино]карбонил}амино)пиридин-3-ил]фенил}циклопентил)уксусная кислота
1
+
6
Пример 59B получают по методике примера 55C, заменяя пример 55В примером 58C и заменяя пример 29А примером 59A. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,46-1,83 (м, 4H), 1,85-2,11 (м, 4H), 2,54-2,69 (м, 2H), 7,00-7,11 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,23-7,32 (м, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,54 (м, 1H), 7,61 (м, 2H), 8,09 (м, 1H), 8,16-8,33 (м, 1H), 8,58 (м, 1H), 9,89 (с, 1H), 10,76 (с, 1H), 11,82 (с, 1H); МС (ИЭР) m/z 434 [M+H].
Соединение 60
{[1-(2-фтор-4-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}фенил)циклобутил]окси}уксусная кислота
Пример 60A
1-(4-бром-2-фторфенил)цикобутанол
2
6
1
100 мл 3-горлую круглодонную колбу загружают 4-бром-2-фтор-1-йодбензол (1000 мг, 3,32 ммоль) и диэтиловый эфир (30 мл). Раствор охлаждают до -78°С и добавляют н-бутиллитий (1,329 мл, 3,32 ммоль) по каплям, сохраняя температуру ниже -68°C. После перемешивания в течение 15 мин добавляют циклобутанон (0,249 мл, 3,32 ммоль) по каплям, сохраняя температуру ниже -68°С. Раствор перемешивают при -78°С в течение 15 мин. Затем реакционную смесь гасят добавлением насыщенного хлорида аммония (25 мл). Слои разделяют и органический слой промывают водой (1×10 мл) и насыщенным раствором соли (1×10 мл). Органический слой сушат с безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (SiO гель), элюируя 3% этилацетатом/гексаном с получением желаемого продукта. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,55-1,69 (м, 1H), 1,91, 2,05 (м, 1H), 2,19-2,28 (м, 2H), 2,46-2,55 (м, 2H), 5,59 (с, 1H), 7,33-7,40 (м, 2H), 7,44-7,48 (м, 2H).
Пример 60B
{[1-(4-бром-2-фторфенил)циклобутил]окси}уксусная кислота
1
6
В 50-мл круглодонную колбу загружают NaH (361 мг, 9,04 ммоль) и N,N-диметилацетамид (5 мл). Раствор продукта из примера 60A (443 мг, 1,808 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (5 мл) добавляют по каплям и реакционную смесь перемешивают при 22°С в течение 30 мин. Раствор 2-бромуксусной кислоты (502 мг, 3,62 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (5 мл) добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при 22°С в течение 16 часов и затем гасят медленным добавлением воды (15 мл). Водный слой экстрагируют 1:1 диэтиловым эфиром/гексаном (2×20 мл) и органические вещества отбрасывают. Водный слой подкисляют до pH 1 добавлением 1M HCl и экстрагируют этилацетатом (2×75 мл). Объединенные органические слои промывают водой (4×20 мл) и насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,54-1,70 (м, 1H), 1,91-2,10 (м, 1H), 2,34-2,47 (м, 4H), 3,65 (с, 2H), 7,34-7,43 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 1H), 12,45 (с, 1H).
Пример 60C
N-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]-N'-[3-(трифторметил)фенил]мочевина
+
К имеющему температуру окружающей среды раствору 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина (0,350 г, 1,59 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляют 3-трифторметилфенилизоцианат (1,59 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрируют при пониженном давлении. Твердое вещество промывают диэтиловым эфиром (2 мл) и сушат на воздухе с получением указанного в заголовке соединения. МС (ИЭР) m/z 408 [M+H].
Пример 60D
{[1-(2-фтор-4-{6-[({[3-(трифторметил)фенил]амино}карбонил)амино]пиридин-3-ил}фенил)циклобутил]окси}уксусная кислота
1
+
6
В 25-мл пробирку загружают продукт из примера 60C (459 мг, 1,128 ммоль), продукт из примера 60B (342 мг, 1,128 ммоль), диосновной фосфат калия (590 мг, 3,38 ммоль) и дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия(II) (7,38 мг, 0,011 ммоль), N,N-диметилацетамид (4 мл), этанол (4,00 мл) и воду (2 мл). Суспензию перемешивают и нагревают до 90°С, после чего реакционная смесь становится гомогенной. После нагревания при 90°С в течение 1 часа реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную суспензию выливают в воду (200 мл). Смесь подкисляют до pH 1 добавлением 1M HCl. Твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат на воздухе с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,62-1,71 (м, 1H), 1,96-2,07 (м, 1H), 2,39-2,49 (м, 4H), 3,69 (с, 2H), 7,38 (д, J=7,12 Гц, 1H), 7,47-7,61 (м, 4H), 7,65-7,71 (м, 2H), 8,07 (с, 1H), 8,17 (дд, J=2,7 и 8,8 Гц, 1H), 8,71 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,68 (с, 1H), 10,65 (с, 1H), 12,5 (ушир.с, 1H). МС (ИЭР) m/z 504 [M+H].
Пример 61
[(1-{2-фтор-4-[6-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)пиридин-3-ил]фенил}циклобутил)окси]уксусная кислота
Пример 61A
6-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)пиридин-3-илбороновая кислота
1
6
В 250-мл круглодонную колбу загружают 2-(3-(трифторметил)фенил)уксусную кислоту (2,319 г, 11,36 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (2,5 г, 11,36 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (2,178 г, 11,36 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (1,740 г, 11,36 ммоль), N-метилморфолин (5,00 мл, 45,4 ммоль) и N,N-диметилацетамид (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь гасят добавлением этилацетата (50 мл) и воды (50 мл). Слои разделяют и органический слой промывают водой (3×50 мл) и насыщенным раствором соли (1×50 мл). Органические слои сушат с безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ЖХВД с обращенной фазой с применением градиента 15% воды (0,1% трифторуксусной кислоты) до 95% ацетонитрила (0,1% трифторуксусной кислоты) с получением бороновой кислоты в виде белого твердого вещества. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 3,88 (с, 2H), 7,54-7,66 (м, 3H), 7,72 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,12 (дд, J=1,7 и 8,1 Гц, 1H), 8,4 (ушир.с, 1H), 10,94 (с, 1H).
Пример 61B
[(1-{2-фтор-4-[6-({[3-(трифторметил)фенил]ацетил}амино)пиридин-3-ил]фенил}циклобутил)окси]уксусная кислота
1
+
6
В 4-мл пробирку загружают продукт из примера 61A (17,7 мг, 0,055 ммоль) и продукт из примера 60B (16,56 мг, 0,055 ммоль), двухосновной фосфат калия (28,5 мг, 0,164 ммоль), дихлорид 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроценпалладия(II) (0,357 мг, 0,546 мкмоль), N,N-диметилацетамид (1 мл), этанол (1,000 мл) и воду (0,500 мл). Суспензию перемешивают и нагревают до 90°С, после чего реакция становится гомогенной. После нагревания при 90°С в течение 1 часа реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разделяют между этилацетатом (2 мл) и водой (2 мл). Слои разделяют и органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают ЖХВД с обращенной фазой (подвижная фаза: 10%-100% ацетонитрил в 0,1% водном растворе трифторуксусной кислоты в течение 60 мин, колонка С18) с получением указанного в заголовке соединения. H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ ч./млн. 1,59-1,72 (м, 1H), 1,95-2,07 (м, 1H), 2,38-2,45 (м, 4H), 3,65 (с, 2H), 3,89 (с, 2H), 7,46-7,52 (м, 1H), 7,55-7,67 (м, 5H), 7,73 (с, 1H), 8,11-8,18 (м, 2H), 8,73 (ушир.с, 1H), 10,94 (с, 1H). МС (ИЭР) m/z 503 [M+H].
Должно быть понятно, что представленное выше подробное описание и сопровождающие его примеры являются только иллюстративными и не ограничивают объем данного изобретения. Различные вариации и изменения, включая, но не ограничиваясь ими, относящиеся к химическим структурам, заместителям, производным, промежуточным соединениям, синтезу, композициям и/или способам применения данного изобретения, могут быть проведены не выходя за суть данного изобретения и его объем.