Первые результаты лечения синдрома "сухого глаза" у пациентов с ревматоидным артритом

ЭО1: 10.21689/2311-7729-2017-17-2-95-99

Первые результаты лечения синдрома «сухого глаза» у пациентов с ревматоидным артритом

Д.А. Борисов, З.А. Даутова, М.С. Шостак, Р.Р. Самигуллина

ФГБОУ ВО «Северо-Западный ГМУ им. И.И. Мечникова» МЗ РФ, Санкт-Петербург

РЕЗЮМЕ

Цель исследования: оптимизация алгоритма терапии синдрома «сухого глаза» (ССГ) при ревматоидном артрите (РА).

Материал и методы: в исследовании принимали участие 29 больных (58 глаз) в возрасте от 50 до 65 лет с установленным диагнозом ССГ легкой и средней степени тяжести, получающие лечение в отделении ревматологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова по поводу РА с индексом активности по disease activity score - DAS 28 <3,2. Больные были разделены на группы: в 1-ю группу вошли 16 человек (32 глаза), которые закапывали Стилла-вит 3 р./сут в течение 3-х мес. Группа была разделена на 2 подгруппы: с легкой степенью ССГ - 8 пациентов (16 глаз), со средней степенью -8 пациентов (16 глаз). Во 2-ю группу вошли 13 человек (26 глаз), которые закапывали Айстил 3 р./сут в течение 3-х мес. Группа также была разделена на 2 подгруппы: с ССГ легкой степени - 7 пациентов (14 глаз), средней степени - 6 пациентов (12 глаз). Обследование пациентов проводилось в день обращения и на 90-й день исследования.

Результаты: по данным изменения осмолярности слезной пленки и состояния роговицы с применением витальных красителей отмечалась положительная динамика в лечении ССГ легкой и средней степени тяжести, более выраженная при применении Стиллавита, по сравнению с Ай-стилом. Эффективность действия обоих препаратов проявлялась в уменьшении рефлективности поверхностных слоев стромы роговицы, а также в снижении осмолярности слезной пленки.

Выводы: высокая эффективность Стиллавита в лечении легкой и средней степени тяжести ССГ у пациентов с РА позволяет рекомендовать его как препарат выбора, что расширяет перечень лекарственных средств для применения в клинической практике.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, синдром «сухого глаза», ксероз роговицы, осмолярность слезной пленки, слезозаменители, Стилла-вит, Айстил.

Для цитирования: Борисов Д.А., Даутова ЗА, Шостак М.С., Самигуллина Р.Р. Первые результаты лечения синдрома «сухого глаза» у пациентов с ревматоидным артритом //РМЖ. Клиническая офтальмология. 2017. № 2. С. 95-99.

ABSTRACT

The first results of treatment of "dry eye" syndrome in patients with rheumatoid arthritis Borisov D.A., Dautov Z.A., Shostak M.S., Samigullina R.R.

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg

Aim: optimization of the algorithm of the treatment of "dry eye" syndrome in rheumatoid arthritis.

Patients and methods: 29 patients (58 eyes) aged from 50 to 65 years with a proven diagnosis of DES of mild and moderate severity participated in the study while receiving the treatment at the Rheumatology Department of the North-West State Medical University n.a. I.I. Mechnikov in connection with rheumatoid arthritis (disease activity score - DAS28 <3.2). Patients were divided into groups: the first group included 16 people (32 eyes) who instilled Stilavit 3 times a day for 3 months. This group was split into 2 subgroups: 8 patients (16 eyes) with mild form of DES and 8 patients (16 eyes) with moderate form. The second group included 13 people (26 eyes); these patients instilled Eyestill 3 times per day for 3 months. This group was also split into subgroups: with mild form of DES - 7 patients (14 eyes) and moderate form - 6 patients (12 eyes). Examination of the patients was conducted on the day of the first visit and on the 90th day of the study.

Results. According to the changes in the osmolality of the tear film and the state of the cornea with the use of vital dyes, there was a positive dynamics in the treatment of mild and moderate DES, which was higher with the use of Stillavit, compared with Aistil. The effectiveness of both drugs promoted a decrease in the reflectivity of the superficial layers of the corneal stroma, and reduced the osmolarity of the tear film.

Conclusions. High effectiveness of Stillavit in the treatment of "dry eye' syndrome, of mild and moderate severity, in patients with rheumatoid arthritis allows to recommend it as a drug of choice, which extends the list of the drugs for practical healthcare. Key words: rheumatoid arthritis, dry eye syndrome, cornea xerosis, tear film osmolarity, tear substitutes, Stillavit, Eyestill.

For citation: Borisov D.A., Dautova ZA., Shostak M.S., Samigullina R.R. The first results of treatment of "dry eye" syndrome in patients with rheumatoid arthritis//RMJ. Clinical ophthalmology. 2017. № 2. P. 95-99.

Распространенность ревматоидного артрита (РА) в мире, по данным ВОЗ, составляет от 0,6 до 1,5%. При этом максимальные проявления РА отмечаются в возрасте 40-50 лет [1, 2]. В литературных источниках у больных РА описываются кератиты, склериты и увеиты, частота которых колеблется

от 12 до 30% [3, 4]. Однако при осмотре у офтальмолога пациенты с РА чаще жалуются на чувство «сухости» глаз или выраженное слезотечение. Ксероз роговицы редко приводит к выраженной потере зрения, но существенно снижает качество жизни пациентов. Международная комиссия по изучению болезни Шегрена установила связь

2017 № 2

95

между РА и ССГ на уровне Т-лимфоцитов [5, 6]. Активация цитокинов и Т-клеток приводит к патологической потере муцина и гликокаликса с поверхности роговицы, развитию апоптоза и снижению слезопродукции. Повышение осмо-лярности слезной пленки ведет к цепи патологических реакций, вызывающих развитие ССГ [7-11]. При большом выборе слезозаместительных препаратов в настоящее время нет однозначного мнения о целесообразности и длительности их применения при лечении ксероза роговицы [8]. С учетом тяжести и длительности течения РА поиск оптимального препарата, применение которого позволяет быстро купировать симптомы ССГ при редких инстилля-циях, обладающего невысокой стоимостью, сохраняет свою актуальность.

Таблица 1. Распределение пациентов по степени тяжести ССГ в зависимости от возраста

Степень ССГ

50-57

Легкая 52,63 35,0

Средняя 47,37 65,0

Цель исследования: оптимизация алгоритма терапии ССГ при РА.

Материал и методы

В исследовании принимали участие 29 больных (58 глаз) в возрасте от 50 до 65 лет с установленным диагнозом ССГ легкой и средней степени тяжести, получающие лечение в отделении ревматологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова по поводу РА (индекс активности по disease activity score DAS28 <3,2). Больные были разделены на группы: в 1-ю группу вошли 16 человек (32 глаза), которые закапывали Стиллавит 3 р./сут в течение 3-х мес. Группа была разделена на 2 подгруппы: с легкой степенью ССГ -8 пациентов (16 глаз), со средней степенью - 8 пациентов (16 глаз). Во 2-ю группу вошли 13 человек (26 глаз), которые закапывали Айстил 3 р./сут в течение 3-х мес. Группа также была разделена на 2 подгруппы: с легкой степенью

Таблица 2. Динамика изменения слезопродукции по тесту Ширмера II в зависимости от стадии ССГ

5-- ' j

- Г Щ »

•i V

f\.-A

>,

#

*

б

Рис. 1. Изменения эпителия и поверхностных слоев стромы до лечения у пациентки Е., 56 лет

Группы Степень ССГ До лечения После лечения % изменений

1-я Легкая 10,13±2,05 14,2±2,6* 40

Средняя 8,75±3,14 12,8±2,87* 46

2 я Легкая 10,22±2,43 13,5±2,44* 32

Средняя 8,60±3,18 12,4±2,51* 44

*p<0,05 относительно данных до лечения

Таблица 3. Изменения показателей осмолярно-сти слезы в ходе лечения ССГ

Группа Степень ССГ До лечения После лечения Разница между показателями до и после лечения

1-я Легкая 315,27±7,60 301,44±4,80* 13,83±4,72

Средняя 329,28±5,50 306,57±5,96* 22,71±5,10

2-я Легкая 313,07±6,94 302,07±5,60* 11,00±5,62

Средняя 325,27±6,32 308,44±5,62* 16,83±5,65

*p<0,05 относительно показателей до лечения

ССГ - 7 пациентов (14 глаз), со средней степенью - 6 пациентов (12 глаз). Обследование пациентов проводилось в день обращения и на 90-й день исследования.

Препараты с гиалуронатом натрия (ГН) являются наиболее востребованными средствами в лечении ССГ [9]. Сходное содержание гиалуроната натрия в Стиллавите (0,16%) и Айстиле (0,15%) явилось основанием для сравнения их эффективности в лечении ССГ при РА.

В состав Айстила входит только ГН 0,15%.

Стиллавит привлек внимание тем, что в его составе минимизировано количество химических веществ, основной акцент сделан на использовании природных компонентов:

- ГН (0,15%) способствует улучшению состояния водного слоя глаза;

- D-пантенол обладает восстанавливающим действием на роговицу и конъюнктиву;

- хондроитина сульфат натрия оказывает противовоспалительный и противоотечный эффект на структуры роговицы.

Проявление субъективных ощущений у пациентов оценивали по индексу поражения глазной поверхности (Ocular Surface Disease Index (OSDI)). Сумма баллов складывалась из ответов на 12 вопросов и варьировала от 0 до 100.

Оценка стабильности слезной пленки (время разрыва слезной пленки (ВРСП)) проводилась по стандартной классификации: 0 - отсутствие ССГ (>10 с), 1 - легкая степень (от 10 до 8 с), 2 - средняя степень (от 8 до 5 с), 3 - тяжелая степень (<5 с). В обследование включались только пациенты с легкой и средней степенью ССГ.

После эпибульбарной анестезии Инокаином 0,4% при помощи стерильных индивидуально упакованных тест-полосок Офтолик («Сентисс», Индия) измерялась слезопро-дукция по стандартной методике теста Ширмера II (норма для лиц до 60 лет - >10 мм, старше 60 лет - > 6-10 мм).

Биомикроскопические показатели конъюнктивы соотносились со шкалой Эфрона [12]. Проводилась оценка состояния конъюнктивы и лимба при окрашивании лиссами-новым зеленым и флюоресцеином.

Осмолярность слезы измерялась на осмометре Tearlab Osmolarity System (США). Полученные данные интерпретировались в соответствии с классификацией, предложенной International Dry Eye Workshop (Dews) [13].

Анализ динамики изменений передних слоев и эндоте-лиальных клеток роговицы в ходе лечения, а именно измерение объема и формы клеток, проводили на приборе Confoscan-4 (Nidek, Япония).

Сферичность роговицы определяли с помощью топографических исследований роговицы на приборе OPD-Scan (Nidek, Япония).

Статистическая обработка данных проводилась при помощи программ Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 10. Для расчета достоверностей использовали параметрический t-кри-терий Стьюдента и U-критерий Манна - Уитни для малых выборок. Различия считались достоверными при p<0,05 [14, 15].

Результаты и обсуждение

По совокупности данных диагностического обследования и субъективных жалоб пациентов до начала лечения

СТИЛЛАВИТ

гиалуронат натрия + D-пантенол + хондроитина сульфат натрия

J J V V

Сухой воздух в офисе

а

Вождение автомобиля'

Работа за компьютером

А ДЛЯ ТЕХ, КТО

И ЕЖЕДНЕВНО

ПОЛЬЗУЕТСЯ

-т» ГЛАЗАМИ

• Увлажняет и восстанавливает поверхность роговицы и конъюнктивы

• Устраняет дискомфорт при ношении контактных линз

• Снимает усталость при интенсивной зрительной нагрузке

* Перед использованием ознакомьтесь с инструкцией по применению. Per. уд. № ФСР 2009/05440 от 14.08.2009 г. Дата выхода рекламы апрель 2017 г.

АО «Нижфарм» 603950, Российская Федерация, Нижний Новгород, ГСП-459, ул. Салганская, 7; тел.: +7 831 278 8088, факс: +7 831 430 7213; e-mail: med@nizhpharm.ru

выявлено проявление ССГ различной степени тяжести. В исследовании принимали участие только пациенты с легкой и средней степенью ксероза роговицы. Пациентов распределяли по степени тяжести ССГ в зависимости от возраста (табл. 1). Результаты, полученные при исследовании, показывают корреляционную зависимость степени тяжести ССГ от возраста пациента. В группе лиц старше 60 лет ССГ проявлялся в основном средней степенью тяжести. Это отмечено и в исследованиях ]. МигЬе (2003). По мнению автора, это связано не только с течением основного заболевания, но и с влиянием общесоматического состояния, внешней среды и побочных эффектов проводимой терапии [16].

Современные методики диагностики позволяют находить изменения роговицы на ранних сроках заболевания с минимальными клиническими проявлениями. При проведении конфокальной биомикроскопии в обеих группах обнаружены увеличение полимегатизма (норма - <30%) до 40,28±6,81% при ССГ легкой степени и 49,6±4,6% - при средней степени тяжести, а также уменьшение плеомор-физма до 45,6±6,82% и 42,8±7,24% соответственно (норма - >59,6%). Эти показатели свидетельствуют о корреляции изменений тканей роговицы с тяжестью проявлений ССГ. Однако в связи с особенностью методики статистическую обработку корреляции провести невозможно.

Изменения морфологии роговицы также определялись в обеих группах в виде неравномерного рельефа крыловидных клеток с размытостью границ и очагами отечности эпителия: в 42% случаев - при ССГ легкой степени тяжести и в 54% случаев - при средней степени тяжести. В поверхностных слоях стромы (на глубине 55-62 мкм) определялись гиперрефлективные межклеточные включения (рис. 1). Эти изменения, возможно, связаны с активацией кератоцитов и выработкой активных медиаторов для улучшения эпителиальной трофики роговицы при ССГ. После курса лечения границы клеток становились более четкими, и уменьшалось количество гиперрефлективных включений, что может указывать на положительное влия-

ние слезозаменителей при ССГ, однако достоверно оценить динамику изменений в ходе лечения не представляется возможным в связи с особенностями методики.

Для определения динамики субъективных ощущений в ходе лечения использовался индекс OSDI (рис. 2). В обеих группах пациенты на фоне лечения отмечали положительную динамику своего состояния в виде уменьшения слезотечения, чувства жжения и «песка», которые полностью нивелировались при легких степенях ССГ. При средней степени тяжести заболевания жалобы на чувство «песка» в глазах появлялись также значительно реже. Статистическая обработка данных в 1-й группе выявила снижение индекса OSDI при легкой степени ССГ на 5,73 балла, при средней степени - на 15,26 балла. Во 2-й группе этот показатель снизился лишь на 3,32 и 12,78 балла соответственно (p<0,05), что свидетельствует о более выраженной эффективности Стиллавита в отношении данного показателя по сравнению с Айстилом. Все пациенты характеризовали действие препарата как «длительное». В среднем ощущение комфорта при инстилляции Стиллавита сохранялось более 2,5±1,0 ч, в то время как действие Айстила заканчивалось в среднем через 1,5±0,5 ч.

Показатель теста Ширмера II при лечении ССГ достоверно повысился у всех пациентов. Отмечена более выраженная тенденция к повышению слезопродукции при применении Стиллавита. Так, в 1-й группе при ССГ легкой степени тяжести улучшение показателя произошло на 40%, а при средней степени тяжести - на 46%, в то время как во 2-й группе - всего на 32 и 44% соответственно.

В некоторых странах Европы и в США «золотым стандартом» в лечении ССГ считается восстановление показателей осмолярности слезы [12, 13]. Снижение осмолярно-сти слезной пленки было достигнуто в обеих группах (p<0,05 по сравнению с данными до лечения). В то же время достоверных различий между группами получено не было. Нормализация осмолярности слезы (норма по данным DEWS 2007 г. - от 275 до 308 мОсм/л) является объективным признаком эффективности препаратов в лечении ССГ (табл. 3). В 1-й группе показатели снижения осмо-лярности были более выражены, что также подтверждает эффективность Стиллавита в лечении ССГ по сравнению с Айстилом.

Рис. 4. Асимметричный астигматизм с псевдоэктазией в нижних квадрантах при кератотопографии пациента с ССГ

Изменения передней поверхности глазного яблока при ССГ наблюдались у 40% пациентов в обеих группах. При использовании препаратов в первую очередь уменьшалось прокрашивание роговицы. При легкой степени тяжести ССГ в 1-й группе до лечения проявление изменений поверхности глазного яблока было в 35% случаев, после лечения изменения полностью отсутствовали. Во 2-й группе до лечения изменения были в 34% случаев, после лечения только в 5% случаев выявлялось мелкоточечное прокрашивание роговицы. При средней степени тяжести ССГ проявления кератопатии уменьшились в ходе лечения с 40 до 8% в 1-й группе и с 41 до 12% случаев во 2-й группе соответственно. Изменения конъюнктивы при закапывании обоих препаратов нивелировались во всех группах. Анализируя показатели, представленные на рисунке 3, можно отметить, что в 1-й группе при применении Стиллавита динамика восстановления поверхности роговицы в баллах по шкале Эфрон была более выражена по сравнению с Ай-стилом (р>0,05, различия статистически недостоверны).

Повышение стабильности слезной пленки (проба Норна) наблюдалось во всех группах, но достоверных отличий между группами выявлено не было. При ССГ легкой степени тяжести после лечения в 1-й группе ВРСП (при пробе Норна) достигало 13,2±1,2 с, во 2-й группе - 12,8±1,3 с. Это совпадает с данными В.В. Бржеского и Е.Е. Сомова (1998) и соответствует норме для возрастной группы от 50 до 80 лет. При средней степени тяжести ССГ в 1-й группе ВРСП увеличилось с 5,1±1,4 до 8,0±1,2 с, а во 2-й группе -с 4,9±1,5 до 7,9±1,3 с соответственно.

Эпифора и поверхностная кератопатия, возникающие при ССГ, нарушают сферичность глазной поверхности, и при проведении кератотопографии проявляются картиной псевдоэктазии роговицы. На рисунке 4 представлен асимметричный астигматизм, связанный с ССГ. Выраженность псевдоэктазии уменьшается после проведенного курса лечения исследуемыми офтальмологическими средствами.

Заключение

При лечении ССГ достигнута положительная динамика во всех группах исследования (р<0,05). Максимальная эффективность исследуемых офтальмологических продуктов проявляется в группах пациентов с легкой степенью тяжести ССГ. Причина снижения эффективности лечения ССГ средней тяжести, вероятно, заключается в сопутствующей аутоиммунной воспалительной реакции слезной железы при системном заболевании. Для усиления эффекта проводимой терапии требуется дополнительное лечение воспаления.

Благодаря сбалансированному составу Стиллавит оказывает более пролонгированное действие, что благоприятно влияет на состояние эпителия роговицы и обеспечивает его большее увлажнение. Стиллавит, воздействуя на патогенетический механизм развития ССГ, способствует восстановлению клеток роговицы за счет снижения осмолярности слезы. Из полученных данных следует, что воздействие Стиллавита на восстановление слезной пленки и поверхность роговицы по большинству признаков эффективнее, чем воздействие Айстила.

Выводы:

1. По данным изменений осмолярности слезы и уменьшений клинических проявлений ССГ капли Стиллавит более эффективны по сравнению с Айстилом.

2. Применение обоих средств в лечении ССГ способствовало улучшению морфологической картины в поверхностных слоях роговицы.

3. Высокая эффективность Стиллавита в лечении легкой и средней степени тяжести ССГ у пациентов с РА позволяет рекомендовать его как средство выбора, что расширяет перечень лекарственных средств для применения в клинической практике.

Литература

1. Насонов Е.Л., Мазуров В.И., Каратеев Д.Е. и др. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» // Научно-практическая ревматология. 2014. № 5. С. 477-494. DOI: 10.14412/1995-4484-2014-477-494 [Nasonov E.L., Mazurov V.I., Karateev D.E. et al. Draft recommendations on the treatment of rheumatoid arthritis of the All-Russian public organization "Association of rheumatologists of Russia" // Scientific and practical rheumatology.2014. Vol.5. P. 477. DOI: 10.14412/1995-4484-2014477-494 (in Russian)].

2. Мазуров В.И., Трофимов Е.А. Инновационные методы лечения системных аутоиммунных заболеваний // Вестник Российской академии медицинских наук. 2015. № 2. С. 165-168. D0I:10.15690/vramn.v70i2.1309 [Mazurov V.I., Trofimov E.A. Innovative methods of some systemic autoimmune diseases treatment. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2015. Vol. 2. P. 165-168. D0I:10.15690/ vramn.v70i2.1309 (in Russian)].

3. Катаргина Л.А., Хватова А.В., Денисова Е.В. Эффективность трабекулэктомии с применением цитостатиков в лечении увеальной глаукомы у детей // Офтальмохи-рургия. 2002. № 3. С. 37-40 [Katargina L.A., Khvatova A.V., Denisova E.V. The effectiveness of trabeculectomy with the use of cytotoxic drugs in the treatment of uveal glaucoma in children // Ophthalmic surgery. 2002. Vol. 3. P. 37-40 (in Russian)].

4. Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты терапии ингибиторами фактора некроза опухоли хронического увеита, рефрактерного к базисной терапии (в т. ч. ассоциированного с ювенильным идиопатическим артритом) // Педиатрическая фармакология. 2011. Т. 8, № 4. С. 55-58 [Rudakova A.V. Pharmacoeconomic aspects of therapy with inhibitors of tumor necrosis factor of chronic uveitis tumor refractory to basic therapy (including those associated with juvenile idiopathic arthritis) // Pediatric Pharmacology.2011. Vol. 8(4). P. 55-58 (in Russian)].

5. Tincani A., Andreoli L. et al. Novel aspects of Sj gren's syndrome in 2012 // BMC Med.

2013. Vol. 11. Р. 93. DOI: 10.1186/1741-7015-11-93.

6. Murbe J., Benitez Del Castillo J.M., Chen Zhuo L. et al. The Madrid triple classification of dry eye // Arch. soc. esp. oftalmol. 2003. Vol. 78. P. 587-594.

7. Мазуров В.И., Авлохова С.Р. Качество жизни больных ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб // Клиническая медицина. 2014. Т. 92, № 12. С. 42-48 [Mazurov V.I., Avlokhova S.R. The quality of life of the patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab // Clinical medicine. 2014. Vol. 92(12). P. 42-48 (in Russian)].

8. Бржеский В.В., Калинина И.В., Попов В.Ю. Новые возможности медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом // РМЖ. Клиническая офтальмология. 2016. № 1. С. 39-46 [Brzhesky V.V., Kalinina I.V., Popov V.Yu. New possibilities of drug-based therapy in patients with corneo-conjunctival xerosis // RMJ. Clinical ophthalmology. 2016. Vol. 1. P. 39-46 (in Russian)].

9. Егоров Е.А., Романова Т.Б., Кац Д.В. Применение раствора Хилопарин-КОМОД в офтальмологической практике // Клиническая офтальмология. 2014. Т. 14, № 4. С. 1-6 [Egorov E.A., Romanova T.B., Katz D.V. Application of the solution Hyloparin-CO-MOD in ophthalmological practice // Clinical ophthalmology. 2014. Vol. 14(4). P. 1-6 (in Russian)].

10. Cope A.P. Regulation of autoimmunity by proinflammatory cytokines // Curr. Opin. Immunol. 1998. Vol. 10. P. 669-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/s0952-7915(98)80087-3.

11. Григорьева Н.Н., Степанова Е.Н., Шадричев Ф.Е. Применение препарата Хилабак в лечении синдрома «сухого глаза» у больных с сахарным диабетом // Офтальмологические ведомости. 2011. Т. IV, № 1. С. 79-82. DOI: http://dx.doi.org/ 10.17816/OV2014128-33 [Grigorieva N.N., Stepanova E.N., Shadrichev F.E. The use of the drug Hylabak in the treatment of "dry eye" syndrome in diabetic patients // Ophthalmology statements. 2011.Vol. IV(1). P.79-82 (in Russian)].

12. Efron N. Grading Scales for contact lens complications // Ophthalmic Physiol. Opt. 1998. Vol. 18. Р. 182-186.

13. 2007 report of the international dry eye workshop (DEWS) // Ocul Surf. 2007. Vol. 5(2). Р. 65-204. DOI: 10.1016/s1542-0124(12)70080-0.

14. Лучкевич В.С., Самодова И.Л., Пивоварова Г.М. и др. Основы медицинской статистики: учебно-методическое пособие. СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова,

2014. 32 с. [Luchkevich V.S., Samodova I.L., Pivovarova G.M. et al. The basics of medical statistics: a textbook. SPb.: Northwestern state medical University named after I. I. Mechnikov, 2014. P. 35. (in Russian)].

15. Fayyaz A., Kurien B.T., Scofield R.H. Autoantibodies in Sjogren's Syndrome // Rheum Dis Clin North Am. 2016. Vol. 42(3). Р. 419-434. DOI: 10.1016/j.rdc.2016.03.002. Epub 2016 Jun 21.

16. Егорова Г.Б., Митичкина Т.Е., Федоров А.А., Шамсуаинова А.Р. Применение эмульсии циклоспорина для коррекции изменений глазной поверхности при ношении контактных линз // Вестник офтальмологии. 2015. № 1. С. 36-42. DOI: 10,1 7116/oftalma 2015131136-42 [Egorova G.B., Mitichkina T.E., Fedorov А.А., Shamsuai-nova A.R. The use of cyclosporin emulsion to correct changes in the eye surface when wearing contact lenses // Annals of Ophthalmology.2015. Vol. 1. P. 36-42 (in Russian)].

2017 № 2

99