Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких: фокус на антибактериальную терапию в амбулаторных условиях

DOI: 10.24412/2409-6636-2022-12939

Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких: фокус на антибактериальную терапию в амбулаторных условиях

А.Г. Романовских, А.И. Синопальников, Ю.Г. Белоцерковская, И.П. Смирнов

Согласно существующим представлениям, в большинстве случаев обострения хронической обструктивной болезни легких имеют инфекционную природу (бактериальную или вирусную). Важное значение имеет выделение инфекционного фенотипа заболевания, характеризующегося в первую очередь инфекционно-зависимыми обострениями. Ведение пациентов с этим фенотипом имеет существенные особенности, которые необходимо учитывать практикующему врачу при выборе оптимальной фармакотерапевтической стратегии. Проблема лечения бактериально-зависимого обострения во многом связана с резистентностью возбудителей к традиционно используемым антимикробным препаратам. Ситуацию с возрастанием антибиотикорезистентности усугубила начавшаяся в 2020 г. пандемия новой коронавирусной инфекции, сопровождающаяся драматическим увеличением потребления антибиотиков и биоцидов. Активное распространение, в том числе во внебольничной среде, возбудителей, устойчивых к традиционно применяемым лекарственным препаратам, может потребовать использования дополнительного арсенала антибиотиков. В статье представлены современные взгляды на роль бактериальной инфекции в возникновении обострений хронической обструктивной болезни легких, рассматриваются основные подходы к назначению антимикробных препаратов при инфекционном обострении в амбулаторных условиях, обсуждаются существующие возможности антибактериальной терапии. Изложены важные для практикующего врача особенности ведения пациентов с инфекционным фенотипом заболевания.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, инфекционное обострение, антибактериальная терапия.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из глобальных медицинских проблем [1]. Согласно имеющимся данным, заболевание ежегодно становится причиной смерти не менее 3 млн. человек в мире [2]. Несмо-

Анна Геннадьевна Романовских - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва. Александр Игоревич Синопальников - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва; вице-президент Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, Смоленск.

Юлия Геннадьевна Белоцерковская - канд. мед. наук, доцент кафедры пульмонологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва. Игорь Павлович Смирнов - ассистент кафедры пульмонологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва.

Контактная информация: Романовских Анна Геннадьевна, anngerom@gmail.com

тря на совершенствование терапевтических и диагностических подходов, появление новых лекарственных препаратов, ведение пациентов с ХОБЛ остается непростой задачей для практикующего врача, требующей дальнейшего обсуждения профессиональным сообществом. Особого внимания заслуживает вопрос ведения пациентов с обострениями заболевания. Именно обострения ХОБЛ служат основной причиной обращений за медицинской помощью, определяют темпы прогрессирования заболевания, качество и продолжительность жизни пациентов [3-5]. Наиболее сложной для ведения категорией являются больные с частыми обострениями, у которых отмечается низкое качество жизни и худший прогноз заболевания. Согласно имеющимся данным, частота возникновения будущих обострений в наибольшей степени коррелирует с частотой обострений в прошлом, что подтверждает большое значение эффективного лечения обострений для прогноза пациентов [6]. Вместе с тем результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой частоте неудачного лече-

ния обострений ХОБЛ. Так, частота клинической неэффективности терапии в амбулаторных условиях достигает 25% [7], что обусловлено в том числе ошибками при назначении антимикробных препаратов (АМП). Значение бактериальной инфекции в развитии заболевания и его обострений в течение многих десятилетий остается предметом активного обсуждения. Использование молекулярных методов идентификации микроорганизмов при исследовании респираторных образцов привело к пересмотру существовавшего ранее представления о стерильности нижних дыхательных путей и легких у здоровых людей. В настоящее время получены доказательства наличия в дыхательной системе широкого спектра бактерий, в нормальных условиях включающих преимущественно представителей типа Baсteroidetes (роды Bacteroides и Prevotella), а также вирусов и грибов. Состав респираторного микробиома определяется взаимодействием различных факторов, обеспечивающих миграцию и элиминацию микроорганизмов, а также наличием локальных условий для их роста [8]. Регулярная экспозиция табачного дыма, наличие хронических заболеваний дыхательных путей приводят к возникновению дисбиоза - изменению структуры респираторного микробиома. Доминирующие позиции при этом приобретают бактерии типа Proteobacteria (переименован в Pseudomonadota в 2021 г. - Прим.ред.), представителями которого являются, в частности, потенциально патогенные грамотрицательные микроорганизмы родов Haemophilus, Pseudomonas, Escherichia, Moraxella [9, 10]. Наиболее часто из образцов мокроты пациентов с ХОБЛ при стабильном течении заболевания выделяют нетипируемую Haemophilus influenzae [10]. Бактериальная колонизация при ХОБЛ является динамическим процессом, для которого характерны изменения состава микробиома и выраженности микробной нагрузки. Увеличение количества потенциально патогенных бактерий ассоциируется с прогрессированием эндобронхи-ального воспаления, нарастанием бронхиальной обструкции, усугублением клинических проявлений заболевания [11, 12]. Вместе с тем получены доказательства того, что возникновение обострений ХОБЛ ассоциируется и с "приобретением" пациентом новых штаммов бактерий, к которым у организма еще нет действенного про-тивоинфекционного иммунитета [13]. Согласно современным представлениям, в большинстве случаев обострения заболевания имеют инфекционную природу (бактериальную или вирусную). Важное практическое значение имеет выделение инфекционного фенотипа ХОБЛ, ха-

Таблица 1. Классификация степени тяжести обострений ХОБЛ

Степень тяжести

Легкая

Умеренная

Тяжелая

Критерии оценки

• Одышка по ВАШ <5 баллов

• ЧДД <24 в 1 мин

• ЧСС <95 в 1 мин

• SaO2 в покое >92% при дыхании атмосферным воздухом

изменение показателя <3%

• СРБ <10 мг/л

• Одышка по ВАШ >5 баллов

• ЧДД >24 в 1 мин

• ЧСС >95 в 1 мин

• SaO2 в покое <92% при дыхании атмосферным воздухом

и/или

изменение показателя >3%

• СРБ >10 мг/л

и/или гиперкапнию (РаС02 >45 мм рт. ст.), но не ацидоз

Показатели одышки, ЧДД, ЧСС, SaO2 и СРБ такие же, как указаны для умеренной степени тяжести По результатам анализа газов артериальной крови выявлены гиперкапния и ацидоз

Обозначения: ВАШ - визуальная аналоговая шкала, РаС02 - парциальное давление углекислого газа в артериальной крови, Ра02 -парциальное давление кислорода в артериальной крови.

растеризующегося в первую очередь инфекцион-но-зависимыми обострениями. Обсуждению современных подходов к назначению АМП у амбулаторных пациентов, особенностей ведения больных с инфекционным фенотипом заболевания и посвящена настоящая статья.

Инфекционное обострение ХОБЛ

В последнем докладе GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) международными экспертами было сформулировано следующее определение обострения заболевания. Обострение ХОБЛ -острое событие, характеризующееся усилением одышки и/или кашля и увеличением количества мокроты в течение <14 дней, которые могут сопровождаться тахипноэ и/или тахикардией. Усугубление клинических симптомов болезни чаще всего обусловлено увеличением выраженности системного и местного воспаления, вызванного инфекцией дыхательных путей, аэро-

Бактериальные инфекции

Вирусные инфекции

Неинфекционные причины

Рис. 1. Этиология обострений ХОБЛ (адаптировано из [15]).

поллютантами или другими причинами [1]. При этом эксперты отмечают, что обострения ХОБЛ могут представлять угрозу жизни пациентов и требуют адекватной оценки и лечения [14].

Маркерами тяжести развившегося обострения служат выраженность одышки, уровень насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом (SaO2), частота дыхательных движений (ЧДД), частота сердечных сокращений (ЧСС), уровень С-реактивного белка (СРБ), газов артериальной крови. Современная классификация тяжести обострений ХОБЛ, предложенная экспертами GOLD, представлена в табл. 1.

Следует подчеркнуть, что усугубление клинической симптоматики при ХОБЛ требует проведения дифференциальной диагностики с такими состояниями, как пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, сердечная недостаточность [14]. Фармакотерапия обострений более чем в 80% случаев осуществляется в амбулаторных условиях, традиционно в программе лечения используются бронхолитики, антибиотики, глюко-кортикостероиды [6]. Необходимость в госпитализации может быть обусловлена появлением признаков острой дыхательной недостаточности, тяжелым состоянием пациента, отсутствием ответа на проводимую терапию, наличием серьезной сопутствующей патологии, невозможностью лечения на дому [1].

Согласно современным представлениям, основной причиной возникновения обострений ХОБЛ является инфекция дыхательных путей. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что в 70-80% случаев обострения имеют бактериальную или вирусную приро-

ду (рис. 1). Среди респираторных вирусов наиболее часто причиной обострений ХОБЛ служат риновирус, вирусы гриппа и парагриппа, мета-пневмовирус, респираторно-синцитиальный вирус [15]. Основными неинфекционными причинами являются воздействие аэрополлютантов окружающей среды, низкая комплаентность пациентов, декомпенсация сердечной недостаточности, ошибочное назначение лекарственных препаратов и пр. Среди бактериальных возбудителей обострений ХОБЛ ведущая роль принадлежит нетипируемой H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis [16, 17]. Этиологическая структура в значительной степени коррелирует с имеющимися у пациента нарушениями вентиляционной функции легких. При выраженной бронхиальной обструкции из образцов мокроты пациентов наиболее часто выделяют пенициллинрезистентные S. pneumoniae (PRSP), ß-лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae. Наличие бронхоэктазов, особенно в сочетании с крайне тяжелыми нарушениями бронхиальной проходимости, ассоциируется с увеличением этиологической значимости Pseudomonas aeruginosa [18].

Клиническое значение Staphylococcus aureus, несмотря на частое выделение возбудителя при бактериологическом исследовании образцов мокроты пациентов с обострением ХОБЛ, остается неясным [17]. Также требует дальнейшего изучения влияние на развитие обострений атипичных бактерий, в первую очередь Chlamydo-phila pneumoniae.

Как уже было отмечено, ХОБЛ характеризуется качественными и количественными изменениями структуры респираторного микробиома. Его доминирующими представителями становятся потенциально патогенные бактерии, способные вырабатывать вещества, приводящие к развитию цилиарной дисфункции, повреждению эпителия респираторного тракта и прогрес-сированию воспаления. Выделение этих микроорганизмов при исследовании респираторных образцов отмечается более чем у 70% пациентов со стабильным течением заболевания и в случае отсутствия симптомов острой инфекции рассматривается как бактериальная колонизация дыхательных путей [19]. Необходимо отметить, что при микробиологическом исследовании образцов мокроты невозможно разграничить колонизирующие микроорганизмы и микроорганизмы, ответственные за развитие обострения, что ограничивает диагностическую ценность этого метода и определяет нецелесообразность его рутинного использования у амбулаторных пациентов с обострением ХОБЛ [20].

В предшествующие годы преходящее усугубление клинических проявлений заболевания преимущественно объяснялось периодически возрастающей микробной нагрузкой на дыхательные пути. Вместе с тем получены доказательства того, что возникновение обострений ХОБЛ ассоциируется с "приобретением" пациентом новых штаммов бактерий, к которым у организма еще отсутствует действенный противоин-фекционный иммунитет. Развитие иммунологических реакций в этом случае и является фактором, приводящим к усугублению симптомов заболевания (рис. 2).

Антибактериальная терапия при обострении ХОБЛ

Принципиально важной задачей практикующего врача представляется разграничение бактериально-зависимых обострений ХОБЛ и обострений заболевания другой этиологии, что определяется прежде всего необходимостью решения вопроса о целесообразности назначения антибиотиков. Поиску ответа на этот вопрос посвящено знаковое исследование ^И. Anthonisen а1., в котором авторы выделили 3 ключевых признака обострения ХОБЛ [21]:

• появление или усиление одышки;

• увеличение объема отделяемой мокроты;

• усиление гнойности мокроты.

Наличие всех 3 вышеуказанных критериев описывается как I тип обострения заболевания, наличие 2 из них - как II тип, наличие 1 критерия - как III тип. Было отмечено, что при I и II типах обострения имеет место клиническое преимущество антибактериальной терапии (АБТ) перед плацебо; напротив, при III типе превосходство антибиотиков перед плацебо продемонстрировать не удалось [21]. Микробиологическое исследование мокроты, как было отмечено выше, не позволяет идентифицировать тип обострения. Наиболее простым и надежным признаком бактериальной природы обострения, как свидетельствуют результаты исследований, остается наличие гнойной мокроты [22, 23]. Согласно современным рекомендациям, показаниями для назначения АБТ при обострении ХОБЛ являются [1]:

1) обострение I типа;

2) обострение II типа, одним из клинических признаков которого служит выделение гнойной мокроты;

3) обострение ХОБЛ, требующее проведения неинвазивной или искусственной вентиляции легких.

Применять антибиотики следует в течение 5-7 дней, длительность АБТ у амбулаторных пациентов не должна превышать 5 дней [1].

"Приобретение" новых штаммов бактерий

Вирулентность бактерий "Защита" организма

Изменения воспаления в бронхах

Изменения выраженности симптомов

Колонизация

Обострение

z:

Специфический иммунный ответ ± антибиотики

/ \

/ Тканевая инвазия

/ Антигенная альтерация

У ч

— Элиминация "виновных" штаммов Персистенция инфекции

Рис. 2. Модель развития бактериального обострения ХОБЛ (адаптировано из [13]).

С началом пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19 определение уровня СРБ, служившего критерием наличия или отсутствия бактериальной инфекции, во многом утратило свое диагностическое значение. Использование с этой целью определения уровня прокальцитони-на не рекомендуется в силу противоречивости результатов проведенных исследований у данной группы пациентов [1].

Основными классами АМП, рекомендованными для лечения обострений ХОБЛ, являются ß-лактамы (амоксициллин, амоксициллин + + клавуланат, цефалоспорины III поколения) и респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) (табл. 2).

Ведущее место ß-лактамных антибиотиков при лечении обострений ХОБЛ обусловлено их мощным бактерицидным действием в отношении ключевых респираторных патогенов (табл. 3), низкой токсичностью, многолетним опытом эффективного и безопасного применения. Наибольшее значение у амбулаторных пациентов с обострением заболевания имеет комбинация амоксициллина с ингибитором ß-лактамаз клавулановой кислотой. При использовании представителей пероральных цефало-споринов III поколения цефиксима и цефтибуте-на необходимо помнить о недостаточной активности этих препаратов в отношении пневмококка. Применение макролидов (азитромицина и

Таблица 2. Структура возбудителей и выбор АМП при обострении ХОБЛ

Степень тяжести офв1, % Наиболее частые микроорганизмы АМП

Легкая и средне-тяжелая

без факторов риска >50 H. influenzae M. catarrhalis S. pneumoniae C. pneumoniae M. pneumoniae Амоксициллин, макролиды (азитромицин, кларитромицин), цефалоспорины III поколения

с факторами риска* >50 H. influenzae M. catarrhalis PRSP Амоксициллин + + клавуланат, респираторные фторхинолоны

Тяжелая 30-50 H. influenzae M. catarrhalis PRSP Энтеробактерии Грамотрицательные микроорганизмы Амоксициллин + + клавуланат, респираторные фторхинолоны

Крайне тяжелая <30 H. influenzae PRSP Энтеробактерии Грамотрицательные микроорганизмы P.aeruginosa** Ципрофлоксацин и другие препараты с антисинегнойной активностью

* Возраст >65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (>2 в год). ** Предикторы инфекции P. aeruginosa: частые курсы АБТ (>4 за год), ОФВ1 <30%, выделение P. aeruginosa в предыдущие обострения, колонизация P. aeruginosa, частые курсы системных глюкокортикостероидов (принято >10 мг преднизолона за последние 2 нед), наличие бронхоэктазов. Обозначения: ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, M. pneumoniae - Mycoplasma pneumoniae.

кларитромицина) при обострении ХОБЛ ограничивается возрастанием антибиотикоустойчиво-сти S.pneumoniae в России [25] и невысокой при-

родной активностью препаратов в отношении H. influenzae (см. табл. 3).

Подавляющее большинство вероятных возбудителей обострения ХОБЛ обладают природной чувствительностью к действию респираторных фторхинолонов. Вместе с тем известно, что частое использование антибиотиков любого класса сопровождается неизбежным возрастанием резистентности микроорганизмов, что наблюдается в настоящее время и в отношении данных АМП [25].

Непростой задачей является лечение обострений у пациентов с крайне тяжелым течением ХОБЛ. Наличие факторов риска инфицирования P. aeruginosa предполагает назначение ципрофлоксацина или иного препарата, действующего в отношении этого возбудителя, например цефалоспорина с антисинегнойной активностью (цефтазидим, цефоперазон, цефе-пим). При этом следует помнить, что у пациентов с частыми инфекционными обострениями ХОБЛ рекомендуется соблюдать принцип "ротации": при недавнем (<3 мес) использовании антибиотика следует применять препарат другого класса [16].

Проблема лечения инфекционно-зависимого обострения ХОБЛ во многом связана с резистентностью возбудителей к традиционно используемым АМП. Ситуацию с возрастанием антибиоти-корезистентности усугубила начавшаяся в 2020 г. пандемия новой коронавирусной инфекции, сопровождающаяся драматическим повышением потребления антибиотиков и биоцидов. Так, в 2020 г. в Российской Федерации значительно увеличилась частота назначений азитро-мицина, левофлоксацина, комбинации амокси-циллин + клавуланат (рис. 3).

АМП S. pneumoniae H. influenzae С. pneumoniae, M. pneumoniae K. pneumoniae P. aeruginosa

PSSP PRSP

Аминопенициллин +++ ++ ++ 0 0 0

Амоксициллин + клавуланат +++ ++ +++ 0 + 0

Цефуроксим ++ + ++ 0 ++ 0

Цефиксим + 0 +++ 0 ++ 0

Цефотаксим +++ ++ +++ 0 ++ 0

Цефотаксим + сульбактам +++ ++ +++ 0 ++ 0

Азитромицин или кларитромицин ++ + + +++ 0 0

Моксифлоксацин +++ +++ +++ +++ ++ +

Левофлоксацин ++ ++ +++ +++ ++ ++

Ципрофлоксацин + + +++ +++ +++ +++

Обозначения: K. pneumoniae - Klebsiella pneumoniae; PSSP - пенициллинчувствительные S. pneumoniae; "+++" - высокая активность, подтвержденная клиническими данными, может быть препаратом выбора; "++" - активность, подтвержденная клиническими данными, может быть препаратом альтернативного выбора; "+" - низкая активность; 0 - отсутствие клинически значимой активности (в некоторых случаях активность только in vitro).

Таблица 3. Активность различных антибиотиков в отношении ключевых респираторных патогенов

Несомненно, что массовое и зачастую необоснованное использование АМП (согласно мнению экспертов, подавляющее большинство пациентов с COVID-19, особенно при легком и среднетя-желом течении, не нуждаются в назначении антибиотиков) приведет к возрастанию антимикробной резистентности в будущем [26, 27]. С учетом неблагоприятного прогноза развития эпидемиологической ситуации, лечение бактериально-зависимых обострений ХОБЛ становится еще более трудной задачей, эффективное решение которой может потребовать использования дополнительного арсенала АМП.

Известно, что наиболее значимым механизмом формирования устойчивости бактерий к действию р-лактамов является ферментативная инактивация (гидролиз) р-лактамного кольца. В настоящее время выделено почти 2800 р-лак-тамаз, различающихся по субстратной специфичности, локализации кодирующих генов, чувствительности к действию ингибиторов и другим характеристикам [28]. Особое клиническое значение имеют широко распространенные в стационарах Российской Федерации р-лак-тамазы расширенного спектра (БЛРС), разрушающие пенициллины и все цефалоспорины [29]. Грамотрицательные бактерии, продуцирующие эти ферменты, зачастую оказываются устойчивыми к действию фторхинолонов и ами-ногликозидов. В настоящее время бактерии, вырабатывающие БЛРС, могут встречаться и за пределами стационаров [30]. Очевидно, что повышение потребления антибиотиков во время пандемии, вызванной вирусом SARS-CoV-2, еще более усугубит эту негативную тенденцию.

В таких условиях возможным альтернативным вариантом при проведении АБТ у пациентов с обострением ХОБЛ и наличием факторов риска резистентных возбудителей может стать назначение ингибиторозащищенного цефало-спорина III поколения, такого как цефотаксим + + сульбактам. Спектр действия комбинированного препарата определяется спектром действия цефотаксима и характеризуется высокой активностью в отношении пневмококка и большого числа грамотрицательных микроорганизмов, в том числе практически всех энтеробактерий. Следует отметить, что активность препарата в отношении последних значимо превышает таковую комбинации амоксициллин + клавуланат (см. табл. 3). Комбинация с сульбактамом не только защищает цефалоспорин от разрушающего действия р-лактамаз грамотрицательных бактерий, но и определяет наличие клинически значимой активности против одного из ведущих нозокомиальных патогенов - Лсте^Ьа^ег Ьаи-

2017

2018

2019

2020

Годы

Амоксициллин + клавуланат —о— Цефтриаксон

---Азитромицин

-о- Левофлоксацин - Амоксициллин

Рис. 3. Антибиотики, потребление которых в России возросло в наибольшей степени (2017-2020 годы). DDD - defined daily dose (определенная суточная доза).

таппи. Препарат не обладает антисинегнойной активностью. Фармакокинетические параметры сульбактама соответствуют таковым у цефотак-сима, что определяет эффективное действие комбинации против чувствительных возбудителей [31]. Важно отметить, что сульбактам не является индуктором р-лактамаз и не провоцирует повышение устойчивости к цефалоспоринам [32]. Высокая клиническая эффективность комбинации цефотаксим + сульбактам при лечении среднетяжелых и тяжелых инфекций нижних дыхательных путей была подтверждена в контролируемых исследованиях [33, 34]. Введение препарата цефотаксим + сульбактам осуществляется парентерально (внутривенно (инфузион-но или болюсно) или внутримышечно), что представляется ограничением для использования антибиотика в амбулаторных условиях, когда, как правило, предпочтение отдается препаратам для перорального приема. Вместе с тем существует целый ряд условий, при которых парентеральный способ введения может быть востребован и для амбулаторных пациентов. К таковым относятся невозможность перорального приема антибиотика в связи с имеющимися неврологическими нарушениями, патологией желудочно-кишечного тракта, тяжелое обострение заболевания при невозможности госпитализации (малоподвижные пациенты, перенесшие острое нарушение мозгового кровообращения, травму опорно-двигательного аппарата (перелом шейки бедренной кости и т.п.)), тяжелая сопутствующая патология (онкологическое заболевание и т.п.). Кроме того, часть пациентов, несмотря на наличие показаний для госпитализации, по ряду

Рис. 4. Диагностический алгоритм при обострении ХОБЛ (адаптировано из [41]). * Если пациент находится в отделении реанимации и интенсивной терапии или у него выявлена гипоксемия, то антибиотики должны назначаться незамедлительно. ИМ - инфаркт миокарда, КТ - компьютерная томография, ОГК - органы грудной клетки, ПКТ - прокальцитонин, ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии, ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

причин отказываются от нее. Таким образом, признавая преимущество перорального приема АМП для амбулаторных пациентов с обострением ХОБЛ, следует отметить, что способ введения антибиотика определяется индивидуально и обусловлен особенностями фармакокинетики препарата, индивидуальными факторами и тяжестью состояния пациента [1].

Сложной для ведения категорией пациентов с обострением ХОБЛ являются лица с крайне тяжелым течением заболевания (см. табл. 2). Увеличивается этиологическая значимость микроорганизмов, резистентных к традиционно применяемым АМП, возрастает роль P. aeruginosa. Выделение этого возбудителя из респираторных образцов госпитализированных пациентов с обострением ХОБЛ ассоциируется с достоверным увеличением летальности [35]. Ухудшающаяся эпидемиологическая ситуация с большой долей вероятности будет сопровождаться распространением во внебольничной среде резистентных штаммов P. aeruginosa. Препаратом альтернативного выбора для лечения обострений ХОБЛ, вызванных антибиотикоустойчивыми штаммами возбудителя, может стать ингибито-розащищенный цефалоспорин IV поколения -цефепим + сульбактам. Помимо выраженной антисинегнойной активности препарат обладает активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе к нему чувствительны

большинство штаммов Klebsiella pneumoniae, вырабатывающих БЛРС.

Особенности ведения пациентов с инфекционным фенотипом ХОБЛ

Одной из характеристик ХОБЛ является выраженная гетерогенность заболевания, что находит свое отражение в разнообразии его клинических фенотипов. Сочетание инфекционных обострений ХОБЛ с колонизацией дыхательных путей потенциально патогенными микроорганизмами свидетельствует о наличии у пациента инфекционного фенотипа заболевания [36]. Ведение пациентов с этим фенотипом имеет существенные особенности, которые необходимо учитывать практикующему врачу при выборе оптимальной фармакотерапевтической стратегии.

Важной чертой, характеризующей течение ХОБЛ, является высокий риск развития вне-больничной пневмонии (ВП), частота возникновения которой у пациентов указанной категории в 10 раз превышает таковую в общей популяции [37]. В этиологии ВП у пациентов с ХОБЛ возрастает значение H. influenzae, P. aeruginosa, представителей семейства Enterobacteriaceae и уменьшается роль внутриклеточных возбудителей [38]. Увеличение частоты развития ВП ассоциируется с такими факторами, как пожилой возраст, тяжелая степень бронхиальной обструкции, снижение индекса массы тела <25 кг/м2, наличие коморбидной патологии (в том числе

ишемической болезни сердца, сахарного диабета), предшествующая госпитализация по поводу обострения ХОБЛ и регулярный прием ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) [39, 40]. Риски, связанные с применением ИГКС, следует учитывать при выборе фармакологической стратегии лечения ХОБЛ. C особой тщательностью подходить к назначению препаратов этого класса необходимо при инфекционном фенотипе заболевания. Повторяющиеся эпизоды ВП, наличие микобактериальной инфекции, уровень эозинофилов крови <100 клеток/мкл служат факторами, препятствующими использованию ИГКС при ХОБЛ [1].

Необходимо отметить, что диагностика ВП у пациентов с инфекционным обострением ХОБЛ в силу сходства клинической картины заболеваний нередко оказывается затруднена [40]. Для дифференциальной диагностики между ВП и обострением ХОБЛ у пациентов с остро возникшим усугублением симптомов может использоваться следующий алгоритм (рис. 4).

В связи с особенностями этиологической структуры ВП у пациентов с инфекционным фенотипом ХОБЛ для лечения этой категории больных также могут успешно использоваться инги-биторозащищенные цефалоспорины.

Заключение

Обострения ХОБЛ в значительной степени определяют темпы прогрессирования заболевания, качество и продолжительность жизни пациентов. Основной причиной их возникновения служит инфекция дыхательных путей. Эффективное лечение бактериально-зависимых обострений, осуществляемое в большинстве случаев в амбулаторных условиях, предусматривает проведение рациональной АБТ, учитывающей как этиологическую структуру и уровень антибиотикорези-стентности респираторных патогенов, так и индивидуальные факторы риска пациентов. Активное распространение, в том числе во внебольничной среде, возбудителей, устойчивых к традиционно применяемым антибиотикам, может потребовать использования дополнительного арсенала АМП.

Конфликт интересов. Авторы отрицают наличие конфликта интересов, связанного с написанием статьи.

Список литературы

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2023 GOLD Report. Available from: https://goldcopd.org/2023-gold-report-2/ Accessed 2023 Jan 31.

2. GBD Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a system-

atic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet 2015 Jan;385(9963):117-71.

3. Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002 Oct;57(10):847-52.

4. Celli BR, Barnes PJ. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The European Respiratory Journal 2007 Jun;29(6):1224-38.

5. Zielinski J, MacNee W, Wedzicha J, Ambrosino NA, Dolen-sky J, Howard P, Gorzelak K, Lahdensuo A, Strom K, Tobi-asz M, Weitzenblum E. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure. Monaldi Archives for Chest Disease 1997 Feb;52(1):43-7.

6. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, Locantore N, Müllerova H, Tal-Singer R, Miller B, Lomas DA, Agusti A, Macnee W, Cal-verley P, Rennard S, Wouters EF, Wedzicha JA; Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints (ECLIPSE) Investigators. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. The New England Journal of Medicine 2010 Sep;363(12):112-38.

7. Miravitlles M; Grupo de trabajo de la Asociación Latinoamericana del Tórax (ALAT). Update to the Latin American Thoracic Association (ALAT) recommendations on infectious exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Archivos de Bronconeumologia 2004;40:315-25.

8. Dickson RP, Huffnagle GB. The lung microbiome: new principles for respiratory bacteriology in health and disease. PLoS Pathogens 2015 Jul;11(7):e1004923.

9. Monsó E. Microbiome in chronic obstructive pulmonary disease. Annals of Translational Medicine 2017 Jun;5(12):251.

10. Garcha DS, Thurston SJ, Patel AR, Mackay AJ, Goldring JJP, Donaldson GC, McHugh TD, Wedzicha JA. Changes in prevalence and load of airway bacteria using quantitative PCR in stable and exacerbated COPD. Thorax 2012 Dec;67(12):1075-80.

11. Wilkinson TM, Patel IS, Wilks M, Donaldson GC, Wedzicha JA. Airway bacterial load and FEVj decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2003 Apr;167(8):1090-5.

12. Marin A, Monsó E, Garcia-Nuñez M, Sauleda J, Noguera A, Pons J, Agustí A, Morera J. Variability and effects of bronchial colonisation in patients with moderate COPD. The European Respiratory Journal 2010 Feb;35(2):295-302.

13. Provost KA, Frederick CA, Sethi S. Bacterial infection. In: Acute exacerbations on pulmonary diseases. Burgel PR, Con-toli M, López-Campos JL, editors. ERS monograph. Sheffield: European Respiratory Society; 2017: 97-113. Available from: https://books.ersjournals.com/content/acute-exacerba-tions-of-pulmonary-diseases Accessed 2023 Jan 31.

14. Celli BR, Fabbri LM, Aaron SD, Agusti A, Brook R, Crin-er GJ, Franssen FME, Humbert M, Hurst JR, O'Donnell D, Pantoni L, Papi A, Rodriguez-Roisin R, Sethi S, Torres A, Vogelmeier CF, Wedzicha JA. An updated definition and severity classification of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: the Rome proposal. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2021 Dec;204(11):1251-8.

15. Bafadhel M, McKenna S, Terry S, Mistry V, Reid C, Haldar P, McCormick M, Haldar K, Kebadze T, Duvoix A, Lindblad K, Patel H, Rugman P, Dodson P, Jenkins M, Saunders M, New-bold P, Green RH, Venge P, Lomas DA, Barer MR, Johnston SL, Pavord ID, Brightling CE. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 Sep;184(6):662-71.

16. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease. The New England Journal of Medicine 2008 Nov;359(22):2355-65.

17. Sethi S. Infection as a comorbidity of COPD. The European Respiratory Journal 2010 Jun;35(6):1209-15.

18. Murphy TF, Brauer AL, Eschberger K, Lobbins P, Grove L, Cai X, Sethi S. Pseudomonas aeruginosa in chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2008 Apr;177(8):853-60.

19. Matkovic Z, Miravitlles M. Chronic bronchial infection in COPD. Is there an infective phenotype? Respiratory Medicine 2013 Jan;107(1):10-22.

20. Leung JM, Tiew PY, Aogain MM, Budden KF, Lee Yong VF, Thomas SS, Pethe K, Hansbro PM, Chotirmall SH. The role of acute and chronic respiratory colonization and infections in the pathogenesis of COPD. Respirology 2017 May;22(4):634-50.

21. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Annals of Internal Medicine 1987 Feb;106(2):196-204.

22. Soler N, Agusti C, Angrill J, Puig De la Bellacasa J, Torres A. Bronchoscopic validation of the significance of sputum purulence in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2007 Jan;62(1):29-35.

23. Miravitlles M, Kruesmann F, Haverstock D, Perroncel R, Choudhri SH, Arvis P. Sputum colour and bacteria in chronic bronchitis exacerbations: a pooled analysis. The European Respiratory Journal 2012 Jun;39(6):1354-60.

24. Министерство здравоохранения РФ; Российское респираторное общество. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: J44. Год утверждения (частота пересмотра): 2021. Возрастная категория: взрослые. Пересмотр не позднее: 2023. М., 2021. 60 с. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/603_2 Ссылка активна на 31.01.2023.

25. Козлов Р.С., Муравьев А.А., Чагарян А.Н., Иванчик Н.В., Куркова А.А., Кузьменков А.Ю., Трушин И.В., Сухору-кова М.В. Эпидемиология и антибиотикорезистентность серотипов S. pneumoniae, циркулирующих во взрослой популяции на территории Российской Федерации (исследование "SPECTRUM"). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2021;23(2):127-37.

26. Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 16 (18.08.2022). Доступно по: https://static-0.minzdrav. gov.ru/system/attachments/attaches/000/060/193/ original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_C0Vro-19_V16.pdf Ссылка активна на 31.01.2023.

27. Murray AK. The novel coronavirus COVID-19 outbreak: global implications for antimicrobial resistance. Frontiers on Microbiology 2020 May;11:1020.

28. Bush K. Past and present perspectives on b-lactamases. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2018 Sep;2(10):e01076-18.

29. Яковлев С.В., Суворова М.П., Белобородов В.Б., Басин Е.Е., Елисеева Е.В., Ковеленов С.В., Портнягина У.С., Рог А.А., Руднов В.А., Барканова О.Н. Распространенность и клиническое значение нозокомиальных инфекций в лечебных учреждениях России: исследование ЭРГИНИ. Антибиотики и химиотерапия 2016;61(5-6):32-42.

30. Агеевец В.А., Лазарева И.В., Сидоренко С.В. Проблема устойчивости к карбапенемным антибиотикам: распространение карбапенемаз в мире и России, эпидемиология, диагностика, возможности лечения. Фарматека 2015;14:9-16.

31. Gerstein W. Kucers' the use of antibiotics by M. Lindsay Grayson. Clinical Infectious Disease 2011 Jun;52(11):1397.

32. Buynak JD. Understanding the longevity of the beta-lactam antibiotics and of antibiotic/beta-lactamase inhibitor combinations. Biochemical Pharmacology 2006 Mar;71(7):930-40.

33. Малыгин А.Ю., Зайцев А.А., Лисин С.В., Спесивцев Ю.А. Отчет по протоколу KL/12 "Открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности препарата Кларуктам, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг + 500 мг (ООО "Рузфарма", Россия) и препарата Клафоран, порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1 г ("Авентис Фарма Лимитед", произведено "Патеон ЮК Лимитед", Великобритания) у госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией". Доступно по: https:// clinline.ru/reestr-klinicheskih-issledovanij/5-14.01.2014. html Ссылка активна на 31.01.2023.

34. Manncke K, Springsklee M, Heizmann WR, Sonntag HG. Sul-bactam in combination with mezlocillin, piperacillin or cefo-taxime: clinical and bacteriological findings in the treatment of serious bacterial infections. International Journal of Antimicrobial Agents 1996 Apr;6(Suppl):S47-54.

35. Rodrigo-Troyano A, Suarez-Cuartin G, Peiro M, Barril S, Castillo D, Sanchez-Reus F, Plaza V, Restrepo MI, Chalmers JD, Sibila O. Pseudomonas aeruginosa resistance patterns and clinical outcomes in hospitalized exacerbations of COPD. Respirology (Carlton, Vic.) 2016;21:1235-42.

36. Martinez-Garcia MA, Miravitlles M. Bronchiectasis in COPD patients: more than a comorbidity? International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 May;12:1401-11.

37. Mullerova H, Chigbo С, Hagan GW, Woodhead MA, Miravitlles M, Davis KJ, Wedzicha JA. The natural history of community-acquired pneumonia in COPD patients: a population database analysis. Respiratory Medicine 2012 Aug;106(8):1124-33.

38. Gomez-Junyent J, Garcia-Vidal C, Viasus D, Millat-Martin-ez P, Simonetti A, Santos MS, Ardanuy C, Dorca J, Car-ratala J. Clinical features, etiology and outcomes of community-acquired pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease. PLoS One 2014 Aug;9(8):e105854.

39. Ramirez JA, Cavallazzi R. Community-acquired pneumonia pathogenesis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Journal of Respiratory Infection 2019;3:2.

40. Williams NP, Coombs NA, Johnson MJ, Josephs LK, Rig-ge LA, Staples KJ, Thomas M, Wilkinson TM. Seasonality, risk factors and burden of community-acquired pneumonia in COPD patients: a population database study using linked health care records. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 Jan;12:313-22.

41. Maselli DJ, Restrepo MI. Pneumonia or exacerbation of COPD? In: Controversies in COPD. Anzueto A, Heijdra Y, Hurst JR, editors. ERS monograph. Sheffield: European Respiratory Society; 2015: 185-96. Available from: https://books. ersjournals.com/content/controversies-in-copd Accessed 2023 Jan 31.

Infectious Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Antibacterial Therapy in Outpatient Settings

A.G. Romanovskikh, A.I. Sinopalnikov, Yu.G. Belotserkovskaya, and I.P. Smirnov

According to existing ideas, most of the exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease have an infectious nature (bacterial or viral). It is important to isolate the infectious phenotype of the disease, characterized primarily by infection-dependent exacerbations. The management of patients with this phenotype has significant features that must be considered by the practitioner when choosing the optimal pharmacotherapeutic strategy. The problem of treating bacterial-dependent exacerbation is largely related to the resistance of pathogens to traditionally used antimicrobial drugs. The situation with the growth of antibiotic resistance was aggravated by the pandemic of a new coronavirus infection that began in 2020, accompanied by a dramatic increase in the consumption of antibiotics and biocides. The active spread of pathogens resistant to traditionally used drugs, including in the community-based environment, may require the use of an additional arsenal of antibiotics. This article presents modern views on the role of bacterial infection in the occurrence of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, reviews the main approaches to the prescription of antimicrobial drugs for infectious exacerbation in outpatient settings, and discusses the existing possibilities of antibacterial therapy. The management features of patients with an infectious disease phenotype important for a practicing physician are described.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, infectious exacerbation, antibacterial therapy.