ВЫСУШЕННЫЙ РАСПЫЛИТЕЛЬНОЙ СУШКОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ИНГРЕДИЕНТ
CRYSTALLINE ACTIVE INGREDIENT DRIED WITH SPRAY DRYING

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области пищеконцентратов, а именно, к способу приготовления продукта, содержащего кристаллический активный ингредиент в воде, обладающий отличной кинетикой растворения. Изобретение также относится к продукту, произведенному в соответствии с этим способом.
Уровень техники
Многие потенциально полезные активные материалы нерастворимы в воде или в лучшем случае лишь слабо растворимы в воде. Это существенно ограничивает их пригодность или требует их применения в комбинации с растворителями, которые почти всегда имеют большую стоимость, чем вода, и которые могут быть физиологически несовместимыми или вредными для окружающей среды.
Кроме того, для многих применений необходимо, чтобы активные материалы быстро растворялись в водной среде. Например, порошковые напитки разбавляют водой и немедленно употребляют, и это требует, чтобы все ингредиенты быстро растворялись так, чтобы напиток имел сбалансированный вкус. Таким образом, имеется потребность в обеспечении достаточно быстрого растворения активного ингредиента.
Были предприняты различные подходы для улучшения растворимости плохо растворимых материалов. Обзор этих подходов приведен в публикации «Formulation approaches for orally administered poorly soluble drugs», Pinnamaneni S., Das N.G., Das S.K., Pharmazie, 2002, 57, 291-300 («Подход к рецептурам для плохо растворимых лекарственных средств для перорального применения»). Такие подходы включают снижение размера частиц, модификацию поведения кристаллов, диспергирование в носителях, комплексообразование и солюбилизацию ПАВами.
В другом обзоре, improvement of solubility and dissolution rate of poorly water-soluble salicylic acid by a spray-drying technique)) Kawashima Y, Saito M, Takenaka H, J. Pharm. Pharmacol. 1975, 27, 1-5 («Улучшение растворимости и скорости растворения плохо растворимой в воде салициловой кислоты посредством технологии распылительной сушки») раскрывается распылительная сушка дисперсии салициловой кислоты в растворах аравийской камеди, что приводит, согласно данным источникам, максимум к 50% улучшению растворимости продукта не только в зависимости от концентрации аравийской камеди, но также от количества аморфного материала в продуктах, полученных распылительной сушкой. Скорость растворения продукта, полученного распылительной сушкой, как сообщалось, также примерно в 60 раз превышала скорость для исходного порошка. Это, как говорилось, было обусловлено существенным улучшением смачиваемости материала, полученного распылительной сушкой.
Однако для некоторых кристаллических активных ингредиентов кинетика растворения могла существенно не улучшаться при повышении смачиваемости.
WO-A-2008/006712 (Unilever) раскрывает способ изготовления контрарастворимых нанодисперсий материалов, обладающих в лучшем случае слабой растворимостью, в растворимом материале-носителе, включающий стадии:
(i) обеспечения однофазной смеси из: (а) растворителя или смеси смешиваемых растворителей, (b) по меньшей мере одного материала-носителя, растворимого в растворителе (а), где указанный материал-носитель также обладает контра- растворимостью к нагрузочному материалу (с) и является твердым при комнатной температуре, (с) по меньшей мере один нагрузочный материал, растворимый в растворителе (а), и
(ii) сушки смеси для удаления растворителя (а) и получения, таким образом, материала-носителя (b) в твердой форме с нагрузкой (с), диспергированной в нем в виде наночастиц. Сушку обычно проводят в виде распылительной сушки.
Тем не менее остается настоятельная потребность в обеспечении простого способа улучшения кинетики растворения.
Настоящее изобретение направлено на одну или несколько вышеупомянутых проблем и/или на обеспечение одного или нескольких вышеупомянутых полезных эффектов.
Сущность изобретения
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает способ приготовления продукта, полученного распылительной сушкой, для улучшения скорости растворения активного ингредиента, где способ включает стадии:
(i) смешивания кристаллического активного ингредиента, который имеет скорость растворения в воде без перемешивания при 25°С более 15 минут при концентрации 14 ч./млн. активного ингредиента, с производным крахмала, вторым материалом-носителем, и факультативно с ксантановой камедью до формирования суспензии, дисперсии или раствора активного ингредиента,
7
(ii) гомогенизации смеси под давлением по меньшей мере 4000 ф./кв.дюйм (2,758 × 10Па), и
(iii) распылительной сушки гомогенизированной смеси,
где полученный распылительной сушкой активный ингредиент имеет повышенную скорость растворения в воде по сравнению с неинкапсулированным активным ингредиентом.
Кроме того, изобретение обеспечивает частицы, полученные распылительной сушкой, приготовленные с соответствии с вышеупомянутым способом.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к способу, в котором кинетика растворения кристаллического активного ингредиента может быть существенно улучшена.
Настоящее изобретение основано на комбинации некоторых компонентов, таких как соединения или ингредиенты, вместе с определенными условиями обработки.
Первым критическим компонентом является производное крахмала. Под «производным крахмала» подразумевается химически модифицированный крахмал, более предпочтительно гидрофобно модифицированный крахмал, еще более предпочтительно алкенил-сукцинированный крахмал.
Алкенил-сукцинированный крахмал предпочтительно имеет степень замещения от 0,001 до 0,9. Степень замещения означает число алкенил-янтарных функциональных групп на глюкозные единицы. Так, степень замещения 0,001 означает, что имеется 1 алкенил-янтрарная функциональная группа на 1000 глюкозных единиц. Степень замещения более предпочтительно составляет от 0,005 до 0,3, и наиболее предпочтительно от 0,01 до 0,1, например от 0,015 до 0,05.
Алкенил-сукцинированный крахмал предпочтительно является С3-С14 алкенил-сукцинированным крахмалом, более предпочтительно С4-С12, наиболее предпочтительно С5-С10, например С7-С9.
Наиболее предпочтительно, алкенил-сукцинированный крахмал является октенил-сукцинированным крахмалом. В идеале, октенил-сукцинированный крахмал имеет степень замещения не более 0,03, более предпочтительно не более 0,02.
Установлено, что кинетика растворения активного ингредиента, полученного распылительной сушкой, существенно улучшается, когда производное крахмала присутствует в количестве от 7 масс.% до 25 масс.%, более предпочтительно, от 7 до 20 масс.%, на основе общей массы смеси перед распылительной сушкой. На уровне менее 7% скорость растворения активного ингредиента, подвергнутого распылительной сушке, трудно улучшить. В то же время при количестве более 25% отмечается сильный обратный эффект в отношении скорости растворения. Не углубляясь в теорию, считается, что снижение скорости растворения обусловлено нерастворимостью избытка производного крахмала в воде.
Другим критическим компонентом является второй материал-носитель. Вторым материалом-носителем предпочтительно является углевод. Например, второй материал-носитель может содержать моносахариды, дисахариды, трисахариды, олигосахариды, полисахариды, или их смеси.
Подходящие моносахариды включают: D-апиозу, L-арабинозу, 2-дезокси-0-рибозу, D-ликсозу, 2-0-метил-Б-ксилозу, D-рибозу, D-ксилозу, все из которых являются пентозами; и гексозы, например, такие как L-фруктоза, L-галактоза, D-галактоза, D-глюкоза, D-манноза, L-рамноза, L-манноза; и смеси двух или более из них.
Моно- и дисахариды могут быть восстановлены до соответствующих спиртов, например, таких как ксилит, сорбит, D-маннит и/или мальтит. Подобным образом, окисление до альдоновых, дикарбоновых кислот или уроновых кислот, и реакции с кислотами, щелочами или амино-соединениями могут давать начало многим другим соединениям, например, таким как изомальтит, которые могут содержать второй материал-носитель в соответствии с настоящим изобретением.
Подходящими олигосахаридами являются молекулы, состоящие из 3-10 моносахаридных единиц, таких как мальтопентаоза, фрукто- и/или галактоолигосахариды.
Предпочтительно, второй материал-носитель содержит мальтодекстрин, наиболее предпочтительно имеющий значение декстрозного эквивалента от 5 до 25, предпочтительно от 6 до 20, более предпочтительно от 10 до 19.
В предпочтительном варианте осуществления, второй материал-носитель присутствует в количестве от 40 до 80 масс.%, более предпочтительно от 60 до 80 масс.%, к общей массе смеси перед распылительной сушкой.
Факультативным, хотя и предпочтительным компонентом является ксантановая камедь. Ксантановая камедь является полисахаридом, используемым в качестве пищевой добавки и модулятора реологии. Ее получают путем ферментации глюкозы или сахарозы бактерией Xanthomonas campestris.
Ксантановую камедь предпочтительно добавляют в качестве технологического средства для сохранения нерастворимого кристаллического вещества суспендированным в растворе перед распылительной сушкой.
Было установлено, что оптимальный уровень применения для поддержания адекватной суспензии наблюдается, когда ксантановая камедь присутствует в количестве от 0,3 масс.% до 0,6 масс.%, к общей массе смеси перед распылительной сушкой. Если количество ниже 0,3%, важной проблемой является то, что нерастворимые твердые вещества не остаются суспендированными. В то же время, если количество превышает 0,6%, вязкость суспензии является слишком высокой, что может отрицательно влиять на этап гомогенизации.
Инкапсулированный активный ингредиент является соединением, которое предпочтительно имеет скорость растворения при отсутствии перемешивания в воде при 25°С более 15 минут при концентрации 14 ч./млн (ppm). Для целей настоящего изобретения, «скорость растворения» измеряют в соответствии со способом, приведенным в примерах, описанных ниже.
Активный ингредиент является кристаллическим. «Кристаллический» означает, что активный ингредиент образует структуру, проявляющую дальний порядок в трех измерениях. Кристалличность можно измерить с применением известных методик, таких как кристаллография с порошковой рентгеновской дифракцией (PXRD), ЯМР в твердом состоянии, или термических методик, таких как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).
Активный ингредиент может также быть «органическим активным агентом, слабо растворимым в воде». Такой ингредиент обычно является соединением, обладающим растворимостью в воде менее 5 масс.%. предпочтительно менее 1 масс.%, более предпочтительно менее 0,1 масс.%, еще более предпочтительно менее 0,01 масс.% в воде при 20°С.
2
3
1
20
Подходящие активные ингредиенты включают те, что применяются в продуктах питания, фармацевтических и косметических средствах. Неограничивающий перечень примеров включает: вкусоароматические и ароматизирующие материалы натурального и синтетического происхождения, соединения и смеси, такие как гелиотропин, бромелия, (5RS,6RS)-2,6,10,10-тетраметил-1-оксаспиро-[4,5] дец-6-ил ацетат, ацетанизол, метилсалициловый альдегид, пара-этил фенол, фенол, фенилэтил салицилат, ментол, циклогексанкарбоксамид, вератральдегид, ксиленол, додекановая кислота, тимол, гелиотропилацетат, метиланизат, метилнафтилкетон, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, диметилфенол, диметилакриловая кислота, кумарин, метилциклопентенолон, 7-метилкумарин, фенилацетат, ацетилпиразин, фенилуксусная кислота, изоевгенилацетат, кетон малины, нарингин, пропенилгваэтол, тетраметилпиразин, ацетилметилкарбинол, 3-гидрокси-2-этил-4-пиранон, яблочная кислота, резорцинол, бензойная кислота, коричная кислота, суматранский бензоин, сиамский бензоин, лимонная кислота, виннокаменная кислота, камфора, хинин хлоргидрат, аскорбиновая кислота, борнеол, глутаминовая кислота, 5-метилхиноксалин и солодовый экстракт; жирорастворимые витамины, такие как витамин А и его производные, витамин D, витамин D, натуральный или синтетический α-, β-, γ- или δ-токоферол, предпочтительно натуральный или синтетический α-токоферол, и токотриенол и токоферил СС-карбоксилаты; не растворимые в воде или слабо растворимые в воде органические вещества, экранирующие УФ-излучение, например, такие как соединения из группы триазинов, анилидов, бензофенонов, триазолов, циннамидов и сульфонированных бензимидазолов; полиненасыщенные жирные кислоты, например, такие как арахидоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота или докозагексаеновая кислота; пищевые красители, такие как куркумин, кармин или хлорофилл; каротиноиды, например, такие как β-каротин и ликопен; и ксантофиллы, например, такие как лютеин, астаксантин, зеаксантин, капсантин, капсорубин, криптоксантин, цитранаксантин, кантаксантин, биксин, β-апо-4-каротиналь, β-апо-8-каротиналь и β-апо-8-каротиновой кислоты этиловый эфир. При этом техническая область применения не является критической.
Активный ингредиент предпочтительно присутствует в количестве от 15 до 25 масс.%, к общей массе высушенных распылением частиц.
Подходящий способ производства высушенных распылением частиц в соответствии с настоящим изобретением включает первую стадию получения дисперсии, суспензии или раствора крахмала и второго материала-носителя. Ее можно выполнить путем простого смешивания компонентов с водой, предпочтительно с горячей водой при температуре от 60°С до 80°С. Отдельно готовят дисперсию или раствор активного ингредиента в подходящем растворителе, таком как пропиленгликоль. Затем смешивают два раствора.
Полученную смесь гомогенизируют в соответствии с определенными параметрами процесса для получения продукта, обладающего отличной кинетикой растворения.
Важно, что высушенные распылением частицы готовят с помощью способа, в котором стадию гомогенизации осуществляют при минимальном давлении 4000 ф./кв.дюйм, более предпочтительно 5000 ф./кв.дюйм или более, наиболее предпочтительно 5500 ф./кв.дюйм или более, перед стадией распылительной сушки.
Стадию гомогенизации предпочтительно проводят за два или более полных цикла в стандартном гомогенизаторе. Для этой цели пригоден двустадийный гомогенизатор.
После гомогенизации смесь подвергают стадии распылительной сушки. Распылительную сушку предпочтительно проводят только с применением сопловой атомизации. Давление распыления предпочтительно составляет примерно от 1500 до 2500 ф./кв.дюйм. температура на входе предпочтительно составляет от 180°С до 200°С. Температура на выходе предпочтительно составляет от 70°С до 100°С.
Высушенные распылением частицы можно затем собрать с помощью любого стандартного способа. Факультативно и предпочтительно, их пропускают через сито, такое как сито 20 меш для получения более однородного размера частиц.
Высушенные распылением частицы обеспечивают значительно улучшенную скорость растворения ингредиента в 0,05% водном растворе лимонной кислоты по сравнению со скоростью растворения не-инкапсулированного активного ингредиента. Кроме того, большая часть высушенных распылением частиц имеют улучшенную скорость растворения активного ингредиента в воде по сравнению со скоростью растворения неинкапсулированного активного ингредиента.
Например, скорость растворения высушенных распылением частиц в 0,05% водном растворе лимонной кислоты при 25°С предпочтительно составляет меньше 15 минут при концентрации активного ингредиента 14 ч./млн., более предпочтительно меньше 10 минут, еще более предпочтительно меньше 4 минут, наиболее предпочтительно меньше 2 минут.
Примеры
Изобретение далее описано со ссылкой на следующие примеры. Необходимо понять, что примеры изобретения являются иллюстративными, и что объем изобретения не ограничивается ими.
Образцы в соответствии с изобретением обозначаются номерами, а сравнительные примеры - буквами.
В примерах и в целом для целей настоящего изобретения расчеты кинетики растворения высушенного распылением активного ингредиента выполняют следующим образом.
2
Определение проводили с применением волоконно-оптического спектрометра, включающего DLite дейтериево-вольфрамовый источник света, TR 600-10 трансмиссионные зонды (с наконечником для длины пути 10 мм) и S2000 спектрометр (World Precision Instruments/ Ocean Optics). Данные регистрировали с применением программного обеспечения Ocean Optics OOIBase32. Уровень поиска устанавливали на одно измерение в секунду.
Спектр полностью растворенного активного ингредиента исходно определяли в подходящем растворителе (воде или водном растворе лимонной кислоты) для поиска подходящей длины волны для измерений. Количество высушенного распылением порошка, использованного в каждом эксперименте, давало эквивалент номинальной концентрации 14 ч./млн. активного ингредиента. Значения λмакс при 324 нм выбирали в качестве длины волны сигнала. Вторую длину волны (400 нм), где не было абсорбции активного ингредиента, определяли для коррекции изменений базовой линии сигнала, вызванных частицами, мутностью, и т.д.
Высушенные распылением порошки взвешивали на весовой бумаге и быстро переносили в сосуд для растворения (Distek 2100 В, 1 л флакон с поддерживаемой температурой 25°С с помощью водяной бани), содержащий деионизованную воду в качестве растворителя для одной серии экспериментов, и раствор 500 ч./млн. лимонной кислоты в деионизованной воде для второй серии экспериментов. Содержимое перемешивали с применением лопастных мешалок при 200 об./мин. Эксперименты проводили до тех пор, пока не прекращалось существенное повышение поглощения на кривой поглощения в зависимости от времени. Результаты нормализовали путем деления поглощения в каждой точке данных на максимальное поглощение. Кинетику поглощения подсчитывали, определяя время, в которое нормализованное поглощение достигало 0,95. Эти величины эквивалентны растворению 95% активного ингредиента.
Тот же самый способ использовали для расчета скорости растворения одного активного ингредиента.
Пример 1
Приготовление высушенных распылением частиц
Композиции, приведенные в таблице 1, готовили следующим образом. Ксантановую камедь, мальтодекстрин и крахмал добавляли в воду, предварительно нагретую до 70°С, и перемешивали до полного растворения. По отдельности активный ингредиент добавляли к раствору пропиленгликоля и перемешивали в течение 30 минут. Две смеси затем объединяли и продолжали перемешивание в течение еще 30 минут.
Затем смесь переносили в гомогенизатор высокого давления и проводили гомогенизацию в два цикла под давлением, указанным в следующей таблице. Гомогенизованный продукт затем подвергали распылительной сушке при стандартных условиях, с температурой на входе 171°С и температурой на выходе 82°С.Полученные высушенные распылением частицы собирали в виде желтого порошка. Все количества указаны в массовых процентах.
Таблица 1
Обра-зец
ПГ (1)
Ксантановая камедь (2)
Мальтодекстрин 18DE (3)
Активный ингредиент (4)
Производное крахмала (5)
Вода
Давление гомогенизации (ф./кв.дюйм)
1<sup>й</sup> цикл
2<sup>й</sup> цикл
1
4,48
0,4
71,46
15,7
7,96
158
5800
5800
2
4,48
0,4
71,46
15,7
7,96
158
5800
5800
3
4,48
0,4
75,71
11
8,41
158
5800
5800
4
4,48
0,4
75,71
11
8,41
158
5800
5800
5
4,48
0,4
57,42
15,7
22
158
5800
5800
6
4,48
0,4
53,12
20
22
158
5800
5800
7
4,48
0,4
67,61
20
7,51
158
5800
5800
8
4,48
0,4
53,12
20
22
158
4000
4000
9
4,48
0,4
45,12
20
30
158
4000
4000
(1) Пропиленгликоль
(2) от Firmenich, №946867
(3) Glucidex 19D, от Roquette Freres
(4) Плохо растворимый кристаллический модифицирующий вкус активный ингредиент, от Firmenich, №983950
(5) Capsul, от National Starch
Образцы затем растворяли в воде или водном растворе лимонной кислоты, как описано выше, до получения раствора, содержащего 14 ч./млн. активного ингредиента.
Таблица 2
Образец
Граммы, добавленные на литр раствора (для обеспечения 14 ч./млн. активного ингредиента
1
0,089
2
0,089
3
0,127
4
0,127
5
0,089
6
0,07
7
0,07
8
0,07
9
0,07
Скорость растворения различных образцов оценивали в соответствии с методологией, описанной выше. Результаты для 95% растворения приведены в следующих таблицах.
Таблица 3
Образец
В воде (сек)
опыт 1
опыт 2
опыт 3
опыт 4
среднее
1
925
853
-
-
889
2
749
665
-
-
707
3
573
599
-
-
586
4
479
556
-
-
518
5
1162
1300
-
-
1231
6
721
818
802
622
741
7
762
1310
-
-
1036
8
1334
1184
1148
1215
1220
9
2071
2188
-
-
2130
Таблица 4
Образец
В 0,05% водном растворе лимонной кислоты (сек)
опыт 1
опыт 2
опыт 3
опыт 4
среднее
1
230
-
-
-
230
2
228
-
-
-
228
3
78
-
-
-
78
4
113
-
-
-
113
5
154
-
-
-
154
6
113
165
130
-
136
7
111
-
-
-
111
8
193
144
228
311
219
9
220
323
-
-
272
Активный ингредиент по отдельности имел скорость растворения 1106 секунд в воде при 25°С и 437 секунд в 0,05% водном растворе лимонной кислоты. Таким образом, высушенная распылением система, содержащая активный ингредиент, показала существенное улучшение кинетики растворения во всех случаях, где высушенный распылением активный ингредиент растворяли в разбавленном водном растворе лимонной кислоты, и в большинстве случаев, где высушенный распылением активный ингредиент растворяли в воде.