Вопросы безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов

Оксана КУРБАЧЕВА, Ксения ПАВЛОВА

Вопросы безопасности

ингаляционных

глюкокортикостероидов

В статье рассмотрены факторы, влияющие на степень эффективности и безопасности, особенности фармакодинамики и фармакокине-тики современных ингаляционных глюкокортикостероидов, в том числе нового для российского рынка ингаляционного глюкокортикостероида - циклесо-нида.

Бронхиальная астма (БА) является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, характеризующимся обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью бронхов. Наряду с воспалением, а возможно, и в результате восстановительных процессов в дыхательных путях формируются структурные изменения, которые рассматриваются как процесс ремоделиро-вания бронхов (необратимая трансформация), что включает гиперплазию бокаловидных клеток и бокаловидных желез подслизистого слоя, гиперплазию и гипертрофию гладкой мускулатуры, увеличение васкуляризации подслизистого слоя, накопление коллагена в зонах, расположенных ниже базальной мембраны, и субэпителиальный фиброз [1, 2].

Согласно международным (Global Initiative for Asthma — "Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы", пересмотр 2011 г.) и национальным согласительным документам ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), обладающие противовоспалительным эффектом, являются средствами первой линии в лечении среднетяжелой и тяжелой БА [3—5]. При длительном лечении ИГКС улучшается или нормализуется функция легких, уменьшаются дневные колебания пиковой скорости выдоха, а также снижается потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС) вплоть до полной их отмены [3]. При длительном применении препаратов предотвращается антиген-ин-дуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, снижаются частота обострений заболевания, число госпитализаций и смертность больных [3, 6, 7].

В основе противоаллергического и противовоспалительного эффекта ГКС лежат молекулярные механизмы

двухэтапной модели действия ГКС (геномный и внеге-номный эффекты) [8, 9]. Терапевтический эффект ГКС связан с их способностью ингибировать образование в клетках провоспалительных белков (цитокинов, оксида азота, фосфолипазы А2, молекул адгезии лейкоцитов и др.) и активировать образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом (липокортина-1, нейтральной эндопептидазы и др.). Местное воздействие ИГКС проявляется повышением количества бета-2-адренергических рецепторов на клетках гладкой мускулатуры бронхов; снижением сосудистой проницаемости, уменьшением отека и секреции слизи в бронхах, снижением числа тучных клеток в слизистой бронхов и усилением апоптоза эозинофилов; уменьшением выброса воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, макрофагами и эпителиальными клетками; уменьшением гипертрофии субэпителиальной мембраны и подавлением тканевой специфической и неспецифической гиперреактивности. Ингаляционные ГКС угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что замедляет темпы развития склеротического процесса в стенках бронхов [8, 9].

Ингаляционные ГКС в отличие от системных обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоид-ной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких откладывается приблизительно 10—50% номинальной дозы [10]. Процент отложения зависит от свойств молекулы ИГКС, от системы доставки препарата в дыхательные пути (тип ингалятора) и от техники ингаляции. Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта

Фармакокинетические свойства ИГКС

ИГКС Пероральная биодоступность, % Легочная биодоступность, % Легочная депозиция, % Аффинность к ГКР Связь с белками плазмы, % Клиренс, л/ч Период

Ц <1 - 52 12 >99 152 0,36

дез-Ц <1 52 (ДАИ ГФА) - 1212 >99 228 3,5

БДП 15-20 55-60 (ДАИ ГФА) 60 53 87 150 0,1-0,2

Б17-МП 26 36 - 1345 98,4 120 2,7

БУД 11 32 (ПИ) 15-18 935 88 84 2,8

ФП <1 17 (ПИ) 29 (ДАИ ГФА) 12-13 1800 90 66-90 14,4

МФ <1 11 (ПИ) 14 2244 98-99 53,5 4,5

Обозначения: Ц - циклесонид, дез-Ц - дезциклесонид, БДП - беклометазона дипропионат, Б17-МП - беклометазона 17-монопропио-нат, БУД - будесонид, ФП - флутиказона пропионат, МФ - мометазона фуроат, ДАИ ГФА - дозированный аэрозольный ингалятор с про-пеллентом гидрофторалканом, ПИ - порошковый ингалятор.

(ЖКТ) и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС [11].

Ингаляционные ГКС различаются по активности и биодоступности, что обеспечивает некоторую вариабельность клинической эффективности и выраженности побочных эффектов у разных лекарственных средств этой группы. Современные ИГКС обладают высокой липофильностью (для лучшего преодоления мембраны клетки), высокой степенью сродства к глюкокортикоид-ному рецептору (ГКР), что обеспечивает оптимальную местную противовоспалительную активность, и низкой системной биодоступностью, а следовательно, небольшой вероятностью развития системных эффектов. При использовании разных типов ингаляторов эффективность некоторых препаратов изменяется. С увеличением дозы ИГКС противовоспалительный эффект возрастает, однако начиная с определенной дозы кривая доза-эффект приобретает вид плато, т.е. эффект от лечения не увеличивается, а вероятность развития побочных эффектов, характерных для системных ГКС, возрастает. Основными нежелательными метаболическими эффектами ГКС являются:

• стимулирующее действие на глюконеогенез (в результате - гипергликемия и глюкозурия);

• снижение синтеза белка и повышение его распада, что проявляется отрицательным азотистым балансом (похудение, мышечная слабость, атрофия кожи и мышц, стрии, кровоизлияния, замедление роста у детей);

• перераспределение жира, повышение синтеза жирных кислот и триглицеридов (гиперхолестеринемия);

• минералокортикоидная активность (приводит к увеличению объема циркулирующей крови и повышению артериального давления);

• отрицательный баланс кальция (остеопороз);

• угнетение гипоталамо-гипофизарной системы, в результате чего уменьшается продукция адренокортико-тропного гормона и кортизола (надпочечниковая недостаточность).

В связи с тем, что лечение ИГКС, как правило, носит длительный (а в некоторых случаях постоянный) характер, то закономерно увеличивается озабоченность врачей и больных относительно способности ИГКС вызывать системные нежелательные эффекты.

На территории Российской Федерации зарегистрированы и разрешены к применению следующие ИГКС: будесонид (суспензию для небулайзера применяют с 6 мес, в виде порошкового ингалятора - с 6 лет), флутиказона пропионат (применяют с 1 года), беклометазона дипропионат (применяют с 6 лет), мометазона фуроат (на территории РФ разрешен у детей с 12 лет) и циклесонид (разрешен у детей с 6 лет). Все препараты обладают доказанной эффективностью, однако различия в химической структуре отражаются на фармакодинамических и фармакокинетических свойствах ИГКС и, следовательно, на степени эффективности и безопасности препарата.

Эффективность ИГКС зависит прежде всего от местной активности, что определяется высокой аффинностью (сродство к ГКР), высокой селективностью и продолжительностью персистирования в тканях [11]. Все известные современные ИГКС обладают высокой местной глюкокортикоидной активностью, которую определяют по сродству ИГКС к ГКР (обычно в сравнении с декса-метазоном, активность которого принимают за 100) и модифицированными фармакокинетическими свойствами (таблица). Циклесонид (аффинность 12) и беклометазона дипропионат (аффинность 53) не обладают исходной фармакологической активностью, и только после ингаляции, попадая в органы-мишени и подвергаясь действию эстераз, они превращаются в свои активные метаболиты - дезциклесонид и беклометазона 17-монопропионат - и становятся фармакологически активными. Сродство к ГКР у активных метаболитов выше (1200 и 1345 соответственно) [12].

Высокая липофильность и активное связывание с дыхательным эпителием, а также длительность ассоциации с ГКР обусловливают продолжительность действия препарата. Липофильность увеличивает концентрацию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя до сих пор не определена грань оптимальной липофильности ИГКС [11].

В наибольшей степени липофильность проявляется у циклесонида, мометазона фуроата и флутиказона пропио-ната. Для циклесонида и будесонида характерна эстери-фикация, происходящая внутриклеточно в тканях лег-

ких, и образование обратимых конъюгатов дезциклесони-да и будесонида с жирными кислотами. Липофильность конъюгатов во много десятков раз превышает липо-фильность интактных дезциклесонида и будесонида, что обусловливает длительность пребывания последних в тканях дыхательных путей.

Воздействие ИГКС на дыхательные пути и их системное действие зависят в большей степени от используемого ингаляционного устройства. Учитывая то, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы, встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости и соблюдения техники ингаляции [13]. Предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий равномерное распределение его в крупных и дистальных бронхах, составляет для взрослых 1,0-5,0 мкм, а для детей - 1,1-3,0 мкм [7, 14-16]. Для уменьшения количества связанных с техникой ингаляции ошибок, влекущих за собой снижение эффективности лечения и повышение частоты и выраженности побочных эффектов, способы доставки лекарственных средств постоянно усовершенствуются. Дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) можно использовать вместе со спейсером. Использование небулай-зера позволяет эффективно купировать обострение БА в амбулаторных условиях, снижая или отменяя необходимость в инфузионной терапии. Согласно международному соглашению о сохранении озонового слоя земли (Монреаль, 1987), все производители ингаляционных лекарственных препаратов перешли на бесфреоновые формы ДАИ. Новый пропеллент норфлуран (гидрофторал-кан, ГФА 134а) значительно повлиял на размер частиц некоторых ИГКС, в частности циклесонида: существенная доля частиц препарата имеет размер от 1,1 до 2,1 мкм (экстрамелкодисперсные частицы) [17-19]. В связи с этим ИГКС в виде ДАИ с ГФА 134а имеют самый высокий процент легочной депозиции, например, 52% для циклесонида, а его депозиция в периферических отделах легких составляет 55% [12, 35].

Безопасность ИГКС и вероятность развития системных эффектов определяются их системной биодоступностью (абсорбция со слизистой ЖКТ и легочная абсорбция), уровнем свободной фракции препарата в плазме крови (связь с белками плазмы) и уровнем инактивации ГКС при первичном прохождении через печень (наличие/отсутствие активных метаболитов) [11, 20].

Ингаляционные ГКС быстро всасываются в ЖКТ и дыхательных путях. На абсорбцию ГКС из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток [21]. При использовании ДАИ только 10-20% ингалированной дозы доставляется в дыхательные пути, при этом до 90% дозы откладывается в ротоглоточной области и проглатывается [10]. Далее эта часть ИГКС, абсорбируясь из ЖКТ, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (до 80% и более) инактивируется [22]. В системный кровоток ИГКС поступают преимущественно в ви-

де неактивных метаболитов. Поэтому системная пер-оральная биодоступность для большинства ИГКС (цик-лесонида, мометазона фуроата, флутиказона пропиона-та) очень низка, практически равна нулю [11, 20].

Следует учитывать, что часть дозы ИГКС (примерно 20% номинально принятой, а в случае беклометазона ди-пропионата (беклометазона 17-монопропионата) - до 36%), поступая в дыхательные пути и быстро абсорбируясь, попадает в системный кровоток. Более того, эта часть дозы может вызывать внелегочные системные нежелательные эффекты, особенно при назначении высоких доз ИГКС. Немаловажное значение в этом аспекте придается типу используемого ингалятора с ИГКС, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через Турбу-халер легочное отложение препарата увеличивается в 2 раза и более по сравнению с показателем при ингаляции из ДАИ [23].

Для ИГКС с высокой фракцией ингаляционной биодоступности (будесонид, флутиказона пропионат, беклометазона 17-монопропионат) системная биодоступность может возрастать при наличии воспалительных процессов в слизистой бронхиального дерева. Это было установлено при сравнительном исследовании системных эффектов по уровню снижения кортизола в плазме крови после однократного использования будесонида и бек-лометазона пропионата в дозе 2 мг в 22 ч здоровыми курящими и некурящими лицами [24]. Следует отметить, что после ингаляции будесонида уровень кортизола у курящих был на 28% ниже, чем у некурящих.

ИГКС имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови (см. таблицу); у циклесонида и мометазона фуроата эта связь несколько выше (98-99%), чем у флу-тиказона пропионата, будесонида и беклометазона дипро-пионата (90, 88 и 87% соответственно). ИГКС имеют быстрый клиренс, его величина примерно одинакова с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных нежелательных эффектов. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у дезциклесо-нида (см. таблицу), что обусловливает высокий профиль безопасности препарата [25].

Таким образом, можно выделить основные свойства ИГКС, от которых преимущественным образом зависят их эффективность и безопасность, особенно при длительной терапии:

• большая доля мелкодисперсных частиц, обеспечивающая высокую депозицию препарата в дистальных отделах легких;

• высокая местная активность;

• высокая липофильность или способность образовывать жировые конъюгаты;

• низкая степень абсорбции в системный кровоток, высокая связь с белками плазмы и высокий печеночный клиренс, чтобы препятствовать взаимодействию ГКС с ГКР;

• низкая минералокортикоидная активность;

• высокая комплаентность и удобство дозирования.

Связывание с ГКС-рецептором

Активация противовоспалительных генов

Активация эстераз

Обратимая эстерификация

Дезциклесонида олеат

Рис. 1. Механизм внутриклеточной активации циклесонида и обратимой эстерификации дезциклесонида с образованием конъюгатов дезциклесонида с жирными кислотами (по [26]).

100

1 80

60

<и 2 к с; о

40

20

Фракция мелких частиц:

Флутиказон

3,1-5,0 мкм 1,1-3,1 мкм  <1,1 мкм Будесонид Беклометазон

10 20 30 10 20 30 10 20 30

Скорость инспираторного потока, л/мин

Рис. 2. Доля фракции мелких частиц у различных препаратов (адаптировано по [27]).

Циклесонид (Альвеско) — негалогенизированный ИГКС, является пролекарством и под действием эстераз в ткани легких превращается в фармакологически активную форму — дезциклесонид (рис. 1) [26]. Дезцик-лесонид имеет в 100 раз большее сродство к ГКР, чем циклесонид. Обратимая конъюгация дезциклесонида с высоколипофильными жирными кислотами обеспечивает формирование депо препарата в легочной ткани и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, что позволяет применять Альвеско однократно в сутки. Молекула активного метаболита характеризуется высокой аффинностью, быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией с ГКР.

Наличие в качестве пропеллента норфлурана (ГФА 134а) обеспечивает существенную долю экстрамелкодисперсных частиц препарата (размер от 1,1 до 2,1 мкм) и высокую депозицию действующего вещества в мелких дыхательных путях [12, 17, 18, 25, 26]. Учитывая то, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы, встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости [1, 13]. В исследовании ТЖ ёе ^геБ й а1. с помощью лазерного дифракционного анализа и метода разных инспираторных потоков было проведено сравнение доставленной дозы и размера частиц различных ИГКС: флутиказона пропио-ната 125 мкг, будесонида 200 мкг, беклометазона (ГФА) 100 мкг и циклесонида 160 мкг [27]. Средний аэродинамический размер частиц будесонида составил 3,5 мкм, флутиказона пропионата — 2,8 мкм, беклометазона и циклесонида — 1,9 мкм (рис. 2). Влажность окружающего воздуха и скорость инспираторного потока не оказывали значимого влияния на размер частиц. Циклесонид и беклометазон (ГФА) имели самую большую фракцию мелкодисперсных частиц размером от 1,1 до 3,1 мкм.

За счет того, что циклесонид является неактивным метаболитом, его пероральная биодоступность стремится к нулю, а также это позволяет избегать таких местных нежелательных эффектов, как орофарингеальный канди-доз и дисфония, что было продемонстрировано в ряде исследований [28—30].

Циклесонид и его активный метаболит дезциклесонид при попадании в системный кровоток практически полностью связываются с белками плазмы крови (98—99%). В печени дезциклесонид инактивируется ферментом СУР3А4 системы цитохрома Р450 до гидроксилирован-ных неактивных метаболитов. Циклесонид и дезциклесо-нид имеют самый быстрый среди ИГКС клиренс (152 и 228 л/ч соответственно), его величина существенно превышает скорость печеночного кровотока и обеспечивает высокий профиль безопасности.

Вопросы безопасности ИГКС наиболее актуальны в педиатрической практике. В ряде международных исследований была установлена высокая клиническая эффективность и хороший профиль безопасности циклесо-нида [28—34]. В двух идентичных многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях по изучению безопасности и эффективности Альвеско (циклесонид) принял участие 1031 ребенок в возрасте 4—11 лет. Применение циклесонида 40, 80 или 160 мкг однократно в сутки в течение 12 нед не приводило к подавлению функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-ковой системы и изменению уровня кортизола в суточной моче (в сравнении с плацебо) [31]. В другом исследовании терапия циклесонидом в течение 6 мес не привела к статистически значимым различиям в скорости линейного роста у детей в активной группе лечения и группе плацебо [32].

Экстрадисперсный размер частиц, высокая легочная депозиция циклесонида и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, с одной стороны,

Справочник

АЛЬВЕСКО

дозированныи аэрозоль-

ный ингалятор, содержащий ингаляционный глюкокортикостероид циклесонид. Применяется для базисной (основной) терапии персистирующей бронхиальной астмы. Является пролекарством, активирующимся в легких, что повышает безопасность лечения; активный метаболит -дезциклесонид - обладает высокой противовоспалительной активностью. Благодаря малому размеру ингаляционных частиц воздействует на всем протяжении бронхиального дерева, в том числе в дистальных отделах. Форма выпуска представлена широким выбором дозировок - 40, 80 и 160 мкг/доза, что позволяет использовать препарат в различных клинических ситуациях. Каждая форма выпускается в ингаляторах по 60 и 120 доз. Возможно применение 1 раз в сутки. Применяется по назначению врача.

низкая пероральная биодоступность, низкий уровень свободной фракции препарата в плазме крови и быстрый клиренс — с другой, обеспечивают высокий терапевтический индекс и хороший профиль безопасности Альвеско. Длительность персистирования циклесонида в тканях обусловливает его высокую продолжительность действия и возможность однократного применения в сутки, что существенно повышает комплайнс пациента к данному препарату.

Список литературы

1. Bai T.R., Knight D.A. Structural changes in the airways in asthma: observations and consequences // Clin. Sci. (Lond.). 2005. V. 108. P. 463-477.

2. Boxall C, Holgate S.T., Davies D.E. The contribution of transforming growth factor-в and epidermal growth factor signaling to airway remodeling in chronic asthma // Eur. Respir. J. 2006. V. 27. P. 208-229.

3. Global Initiative for Asthma (GINA Report). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Update 2011 // http://www.ginasthma.org/ uploads/users/files/GINA_Report2011_May4.pdf

4. Аллергология и иммунология: Национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. М.: Гэотар-Медиа, 2009. 656 с.

5. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" / Под ред. А.Г. Чучалина, И.К. Волкова. 3-е изд., испр. и доп. М.: Атмосфера, 2008. 108 с.

6. Suissa S, Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and prevention of death from asthma // N. Engl. J. Med. 2000. V. 343. № 5. P. 332-336.

7. Ненашева Н.М. Циклесонид (Альвеско) - новый ингаляционный глюкокортикостероид для лечения бронхиальной астмы // Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология. 2012. № 2. С. 26-35.

8. Zhou J., Liu D.-F, Liu C. et al. Glucocorticoids inhibit degranulation of mast cells in allergic asthma via nongenomic mechanism // Allergy. 2008. V. 63. № 9. P. 1177-1185.

9. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М.: Фармарус Принт, 1998. 252 с.

10. Derendorf H, Nave R., Drollmann A., Cerasoli F, Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma // Eur. Respir. J. 2006. V. 28. P. 1042-1050.

11. Цой А.Н. Что определяет эффективность и безопасность применения ингаляционных ГКС в поддержании контроля над симптомами астмы // Справочник поликлинического врача. 2010. № 2. С. 37-43.

12. Winkler J., Hochhaus G., Derendorf H. How the lung handles drugs. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids // Proc. Am. Thorac. Soc. 2004. V. 1. P. 356-363.

13. Hamid Q., Song Y., Kotsimbos T.C. et al. Inflammation of small airways in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 100. № 31. P. 44-51.

14. Esposito-Festen J.E., Zanen P., Tiddens H.A., Lammers J.W. Pharmacokinetics of inhaled monodisperse beclomethasone as a function of particle size // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. V. 64. № 3. P. 328-334.

15. Lindstrom MParticles in Small Airways: Mechanisms for Deposition and Clearance. Thesis. Stockholm: Karolinska Institute, 2004. 52 p.

16. Schuepp K.G., Jauernig J., Janssens H.M. et al. In vitro determination of the optimal particle size for nebulised aerosol delivery to infants // J. Aerosol. Med. 2005. V. 18. № 2. P. 225-235.

17. Colice G.L. The newly developed inhaled corticosteroid ciclesonide for the treatment of asthma // Expert. Opin. Pharmacother. 2006. V. 7. № 15. P. 2107-2117.

18. Rohatagi S., Appajosyula S, Derendorf H. et al. Risk-benefit value of inhaled glucocorticoids: a pharmacokinetic/pharmacodynamic perspective // J. Clin. Pharmacol. 2004. V. 44. № 1. P. 37-47.

19. Bousquet J. Introduction. Modulite: simplifying the changeover // Respir. Med. 2002. V. 96. Suppl. D. P. S1-S2.

20. Rossi G.A., Cerasoli F., Cazzola M. Safety of inhaled corticosteroids: room for improvement // Pulm. Pharmacol. Ther. 2007. V. 20. P. 23-35.

21. Jackson W.F. Nebulised Budesonide Therapy in Asthma. A Scientific and Practical Review. Oxford, 1995. 64 p.

22. Pedersen S, Byrne P.O. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma // Eur. J. Allergy Clin. Immunol. 1997. V. 52. Suppl. 39. P. 1-34.

23. Thorsson L., Dahlstrom K, Edsbacker S. et al. Pharmacokinetics and systemic effects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997. V. 43. P. 155-161.

24. Trescoli-Serrano C., Ward W.J., Garcia-Zarco M. et al. Gastroinstestinal absorbtion of inhaled budesonide and beclomethasone: has it any significant systemic effect? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V. 151. №4. Part. 2. P. A 3753.

25. Rohatagi S., Arya V., Zech K. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of ciclesonide // J. Clin. Pharmacol. 2003. V. 43. P. 365-378.

26. Nave R., Meyer W, Fuhst R., Zech K.Formation of fatty acid conjugates of ciclesonide active metabolite in the rat lung after 4-week inhalation of ciclesonide // Pulm. Pharmacol. Ther. 2005. V. 18. P. 390-396.

27. de Vries T.W., Rottier B.L., Gjaltema D. et al. Comparative in vitro evaluation of four corticosteroid metered dose inhalers: Consistency of delivered dose and particle size distribution // Respir. Med. 2009. V. 103. № 8. P. 1167-1173.

28. Bateman E.D., Linnhof A.E., Homik L. et al. Comparison of twice-daily inhaled ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate-to-severe persistent asthma // Pulm. Pharmacol. Ther. 2008. V. 21. № 2. P. 264-275.

29. Banerji D., Szwarcberg J., Fish J. et al. The incidence of oropharyngeal adverse events in adolescent/adults and pediatric. Asthma patients is similar for ciclesonide and placebo: results from pooled analyses // Allergy Asthma Proc. 2004. V. 25. P. 206.

30. Bernstein J.A., Noonan M.J., Rim C. et al. Ciclesonide has minimal oropharyngeal side effects in the treatment of patients with moderate-to-severe asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 113. Suppl. S113. Abstract 349.

31. Shapiro G, Bensch G., Lanier R. et al. Once-daily treatment with ciclesonide is effective and well-tolerated in children with persistent asthma [abstract] // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 115. P. S6.

32. Agertoft L., Pedersen S. Short-term lower-leg growth rate and urine cortisol excretion in children treated with ciclesonide // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 115. P. 940-945.

33. Skoner D.P., Maspero J., Banerji D.; Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Assessment of the long-term safety of inhaled ciclesonide on growth in children with asthma // Pediatrics. 2008. V. 121. P. e1-e14.

34. Chapman K.R., Patel P., Boulet L.P. et al. Efficacy and long-term safety of ciclesonide in asthmatic patients as demonstrated in a 52 week long study // Eur. Respir. J. 2002. V. 20. Suppl. 38. P. 373-374. Abstract 2328.

35. Newman S., Salmon A., Nave R., Drollmann A. High lung deposition of 99mTc-labeled ciclesonide administered via HFA-MDI to patients with asthma // Respir. Med. 2006. V. 100. № 3. P. 375-384.