ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ КИНАЗЫ LRRK2
INHIBITORS OF LRRK2 KINASES ACTIVITY

Ссылка на родственную заявку
Для настоящего изобретения испрашивается приоритет по предварительной заявке США №61/519,443, озаглавленной "Ингибиторы активности киназы LRRK2" и поданной 23 мая 2011 г., которая включена во всей своей полноте в данный документ посредством ссылки.
Уровень техники
Болезнь Паркинсона (PD) является наиболее распространенной формой паркинсонизма, нейродегенеративного нарушения движений, которое характеризуется тремором в покое, ригидностью, постуральной неустойчивостью, нарушением речи и брадикинезией (замедленностью движений). Наряду с PD, паркинсонизм проявляется в целом ряде заболеваний, таких как прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация, мультисистемная атрофия, деменция с тельцами Леви. PD впервые была формально описана в 1817 г. Джеймсом Паркинсоном в монографии, озаглавленной "An Essay on the Shaking Palsy" (Parkinson J., J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2002, 14(2), 223-236 (переиздание)). Автор отметил, что симптомы данного заболевания включают непроизвольное дрожание, снижение мышечной силы, согбенную позу и трудности при ходьбе. Патологическим коррелятом данного заболевания является потеря дофаминергических нейронов в черном веществе базальных ганглиев и наличие телец Леви (LB) в посмертных тканях мозга. Агрегированный α-синуклеин образует внутриклеточные отложения LB, которые являются патологическим признаком PD и других заболеваний с тельцами Леви (например, см. Spillantini et al., Nature 1997, 388:839-840; Takeda et al., J. Pathol. 1998, 152:367-372; и Wakabayashi et al., Neurosci. Lett. 1997, 239:45-48). В большинстве случаев PD генетический компонент не выявляется. По этой причине наиболее распространенной формой PD является спорадическая болезнь Паркинсона или идиопатическая болезнь Паркинсона (IPD). Другие формы PD включают аутосомный рецессивный юношеский паркинсонизм (AR-JP) и несколько редких семейных форм. PD поражает примерно 1-2% населения старше 50 лет (~1,5 миллиона в США, более 5 миллионов по всему миру), а раннее возникновение может случиться уже в 30 лет (Thomas В., Beal M.F., Human Molecular Genetics 2007, 16, Review Issue 2, R183).
Текущие стратегии лечения PD направлены, прежде всего, на снижение тяжести симптомов с помощью назначения дофаминергических лекарств. Эти препараты могут потерять эффективность после длительного применения и характеризуются тяжелыми побочными эффектами. Для лечения чаще всего назначается леводопа, предшественник дофамина. В настоящее время не существует терапии, модифицирующей заболевание и направленной на основную нейропатологическую причину заболевания, и такая терапия является значительной неудовлетворенной медицинской потребностью. Накопленные за последнее десятилетие данные свидетельствуют о том, что аутосомные мутации некоторых генов могут быть ответственны за значительную субпопуляцию заболевших. Ярким примером является недавнее открытие того, что доминантные точечные мутации киназы-2 с богатыми лейцином повторами (LRRK2) вызывают PD позднего возникновения с клиническими и патологическими признаками, неотличимыми от идиопатической PD. Проведенные на настоящий момент широкомасштабные генетические исследования указывают на то, что мутации LRRK2 относительно часты, и составляют 5-10% случаев PD с положительным семейным анамнезом (семейная PD) и 1-2% спорадических случаев PD.
Киназа-2 с богатыми лейцином повторами (также известная как дардарин) является продуктом гена PARK8. Она является представителем ветви тирозиновых киназ в киноме. LRRK2 кодирует большой мультидоменный белок, который состоит из N-концевых богатых лейцином повторов (LRR), домена ROC (Ras-ГТФазы у сложных белков), домена COR (С-концевой части ROC), протеинкиназного домена, наиболее гомологичного киназам RIP (взаимодействующих с рецепторами белков) и С-концевого домена WD40. Она экспрессируется по всему мозгу, включая участки, связанные с дисфункцией двигательных нейронов. Она также обнаруживается в различных других тканях, прежде всего в почках, где ее экспрессия наиболее высока (Biskup S., Moore D.J., Rea A. et al., BMC Neurosci. 2007, 8:102). Сообщалось, что ее уровень в почках в ~6 раз выше, чем в мозге (Tong Y., Yamaguchi H., Giaime E. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107(21), 9879). Мутации в гене PARK8 связывают с семейной PD (Paisan-Ruiz С., Jain S,, Evans E.W. et al., Neuron 2004, 44(4), 595). Любые патогенные мутации могут приводить к широкому спектру клеточной токсичности зависимым от киназы образом. Самой распространенной аминокислотной заменой у мутантов LRRK2 является G2019S, которая располагается в очень консервативном мотиве DF/YG активационной петли и вызывает значительно усиление киназной активности.
У пациентов с мутациями LRRK2 проявляется патология с тельцами Леви (Zimprich A., Biskup S., Leitner P. et al., Neuron, 2004, 44(4), 601), и LRRK2 считается одной из самых подходящих мишеней для лечения PD и других заболеваний с LB. Мутация G2019S считается ответственной за 3-40% случаев врожденной и спорадической PD, в зависимости от изучаемой популяции, а патология с тельцами Леви чаще всего связана с G2019S (Ross О.А, Toft М., Whittle A.J. et al., Aim. Neurol. 2006, 59(2), 388). Поскольку мутация G2019S у LRRK2 ведет к повышению киназной активности, то ингибирование этой активности является терапевтической мишенью для лечения PD (West А.В., Moore D.J., Biskup S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102(46), 16842). Важно отметить, что по большей части вызванную LRRK2 токсичность и патологию можно предотвратить путем обработки определенными ингибиторами киназ, что означает, что ингибиторы киназ могут быть полезными терапевтическими средствами для больных PD с мутациями LRRK2, а возможно и для спорадической PD. Другие мутации LRRK2, такие как I2020T, тоже в киназном домене, R1441C и R1441G в домене Roc и Y1699C в домене COR, также связаны с PD, а мутации G2385R и R1628P считаются факторами риска для спорадической PD в азиатских популяциях (Melrose, Future Neurol. 2008, 3(6), 669-681). Модели на животных, экспрессирующих мутантные LRRK2, воспроизводят некоторые главные особенности PD у человека.
Несмотря на то, что функция LRRK2 к настоящему времени все еще изучена плохо, недавняя демонстрация того, что LRRK2 модулирует опосредованную синуклеином токсичность и нейродегенерацию in vitro и in vivo, дополнительно подчеркивает важную роль LRRK2 в патогенезе PD. Например, трансгенные исследования на мышах показали, что LRRK2 может регулировать токсичность α-синуклеина путем модуляции накопления α-синуклеина (Lin X., Parisiadou L., Gu X-L. et al., Neuron 2009, 64, 807). Также высказывалось предположение, что вызванная α-синуклеином дегенерация связана с регуляцией LRRK2 динамики цитоскелета (Parisiadou L. and Cai H., Communicative & Integrative Biology 2010, 3(5):396-400).
Таким образом, учитывая роль LRRK2 в связи с токсичностью α-синуклеина и распространенностью мутанта G2019S LRRK2 при врожденной PD, ингибиторы LRRK2 будут полезны при лечении PD, а также других LBD, таких как заболевания с диффузными тельцами Леви, вариант болезни Альцгеймера с тельцами Леви, сочетание болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, мультисистемная атрофия и деменция с тельцами Леви. Такие ингибиторы LRRK2 для лечения PD и других LBD еще плохо изучены.
Воздействие на киназу LRRK2 также может приносить терапевтическую пользу при некоторых видах рака, таких как меланома, острая миелогенная лейкемия, карцинома молочной железы, аденокарцинома легких, аденокарцинома предстательной железы, почечно-клеточная карцинома (например, папиллярная почечно-клеточная карцинома) и папиллярная карцинома щитовидной железы (Looyenga et al., PNAS 2011, 108(4):1439-1444; Saunders-Pullman et al., Movement Disorders 2010, 25(15):2536-2541; и Pan et al., International Journal of Cancer 2011, 128(10):2251-2260), при некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит) (Gardet et al., Journal of Immunology 2010, 185(9):5577-5585), и при проказе (Zhang et al., New England Journal of Medicine 2009, 361(27): 2609-2618).
Известны ингибиторы киназ на основе циннолина, в частности cFms или ингибиторы PLK1 (патент США 7,723,337, публикация заявки РСТ WO 2006/124996). В качестве ингибиторов LRRK2 были идентифицированы и другие соединения, в том числе те, что описаны в публикациях заявок РСТ WO 2012/062783, WO/2011/038572, WO 2010/106333, WO 2010/085799, WO 2009/127642 и WO 2009/030270, а также в Deng et al., Nature Chemical Biology 2011, 7:203-205. Поскольку сейчас терапевтические возможности ограничены, то сохраняется потребность в разработке мощных, селективных и проникающих в мозг ингибиторах LRRK2 для применения при лечении и/или профилактике нейродегенеративных заболеваний или других заболеваний, связанных с LRRK2.
Раскрытие изобретения
Описываются соединения, которые являются ингибиторами активности киназы-2 с богатыми лейцином повторами (LRRK2), включая любые ее мутации. В одном аспекте описываются соединения, которые являются ингибиторами активности мутантной киназы LRRK2, в том числе мутанта G2019S LRRK2 - мутации, присутствующей при врожденной PD и приводящей к повышенной киназной активности. Ингибиторы активности киназы LRRK2, включая любые ее мутации, например мутантной G2019S LRRK2, таким образом, полезны для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и другие заболевания с тельцами Леви, включая деменцию с диффузными тельцами Леви, вариант болезни Альцгеймера с тельцами Леви, сочетание болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, мультисистемную атрофию и деменцию с тельцами Леви. Такие ингибиторы активности киназы LRRK2 также будут полезны при лечении раковых заболеваний, таких как меланома, острая миелогенная лейкемия, карцинома молочной железы, аденокарцинома легких, аденокарцинома предстательной железы, почечно-клеточная карцинома и папиллярная карцинома щитовидной железы, при таких аутоиммунных заболеваниях, как воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит). Также описываются фармацевтические композиции, содержащие ингибиторы киназной активности LRRK2, включая любые ее мутации, и способы применения таких композиций при лечении и профилактике различных нейродегенеративных заболеваний, связанных с LRRK2, таких как болезнь Паркинсона и другие заболевания с тельцами Леви, а также при лечении различных раковых и аутоиммунных заболеваний.
В одном аспекте описанные здесь соединения, которые являются ингибиторами киназной активности LRRK2, включая киназную активность мутантов LRRK2, в том числе активность мутантной G2019S киназы LRRK2, селективны к LRRK2 относительно других киназ.
В одном аспекте описываются соединения, имеющие структуру формулы I:
или их соли, где:
1
5
6
7
8
9
10
11
12
13
n
R означает -CRRR, -C(=O)R, -OR, -SR, -S(=O)R или -NRR;
n равно 1 или 2;
5
6
7
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила; или же
5
6
7
15
16
5
6
7
14
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
любые два из R, R и R вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, а оставшийся из R, R и R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
8
9
10
11
14
15
16
17
18
1
6
R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
14
1
6
R означает водород или C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
13
14
15
16
1
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
13
16
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
15
16
1
6
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R и R в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила, -ОН, =O, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь в C-С-алкиле, C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
17
18
2
1
6
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R и R в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO, C-С-алкила, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь в C-С-алкиле, C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
m равно 0, 1 или 2;
2
19
20
19
20
21
22
19
2
2
19
21
21
20
23
2
19
20
23
1
1
6
2
6
2
6
1
6
2
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, C-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, -NRR, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, но при условии, что гетероциклоалкил не является N-связанным гетероциклоалкилом, и С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, a арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
3
4
19
20
19
20
3
4
19
21
21
20
23
3
4
19
20
23
1
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
один из R и R выбран из группы, состоящей из водорода, R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R или R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
3
4
24
20
25
25
19
20
19
20
3
4
19
21
21
20
23
3
4
19
20
23
3
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
другой из R и R выбран из группы, состоящей из R, L-R, -OR, -SR, метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R или R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-Rи R;
19
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO, -ОН, -SH, -NH, -NHOH, -C(=X)OH, -C(=X)NH, -C(=X)NHOH, -OC(=X)NH, -NHC(=X)NH, -NHC(=X)OH, -S(=O)NH, -S(-O)NHOH, -NHS(=O)NH и -NHC(NH)=NH;
24
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -CN, -NH, -NHOH, -C(=X)OH, -C(=X)NH, -C(-X)NHOH, -OC(=X)NH, -NHC(=X)NH, -NHC(=X)OH, -S(=O)NH, -S(=O)NHOH, -NHS(=O)NH и -NHC(NH)=NH;
20
19
26
20
19
26
21
21
27
20
19
26
27
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, =O, =NR, =NOR и R, a арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
22
19
26
27
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
23
19
26
23
19
21
21
26
28
23
19
26
28
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, a арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
25
19
26
19
26
25
19
26
21
21
27
25
19
26
27
2
6
2
6
2
6
4
2
6
2
6
2
6
4
2
6
2
6
2
6
4
2
6
2
6
2
6
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, =O, =NR, =NOR и R, а арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-Rи R;
26
19
29
26
19
21
21
29
28
26
19
29
28
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
5
1
6
2
6
2
6
5
1
6
2
6
2
6
5
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, a арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
27
19
26
27
19
21
21
26
28
27
19
26
28
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, a арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
28
19
29
28
19
21
21
29
29
28
19
29
29
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
5
1
6
2
6
2
6
5
1
6
2
6
2
6
5
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, a арил и гетероарил в качестве R или заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
29
30
31
32
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
1
4
5
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
L, L и L в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR-, -NRO-, -С(=Х)-, -С(=Х)O-, -ОС(=Х)-, -C(=X)NR-, -C(=X)NRO-, -NRC(=Х)-, -OC(=X)NR-, -NRC(=X)NR-, -NRC(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)NR-, -S(=O)NRO-, -NRS(=O)-, -NRS(=O)NR-, -NRC(=NR)NR- и -NRC(NRR)=N-;
2
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
L в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NRO-, -С(=Х)-, -С(=Х)O-, -ОС(=Х)-, -C(=X)NR-, -C(=X)NRO-, -NRC(=X)-, -OC(=X)NR-, -NRC(=X)NR-, -NRC(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)NR-, -S(=O)NRO-, -NRS(=O)-, -NRS(=O)NR-, -NRC(=NR)NR- и -NRC(NRR)N-;
3
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
L в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -NR-, -NRO-, -С(=Х)-, -С(=Х)O-, -ОС(=Х)-, -C(=X)NR-, -C(=X)NRO-, -NRC(=X)-, -OC(=X)NR-, -NRC(=X)NR-, -NRC(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)NR-, -S(=O)NRO-, -NRS(=O)-, -NRS(=O)NR-, -NRC(=NR)NR- и -NRC(NRR)=N-;
X означает О или S;
21
30
31
32
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
30
31
32
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-C-C-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
31
1
6
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила, -ОН, =O, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь C-С-алкила, C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкила, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила; и
32
1
6
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила, -ОН, -CN, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь C-С-алкила, C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкила, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
2
4
3
20
21
20
20
1
12
13
12
13
14
15
16
2
20
21
3
4
3
4
1
12
13
12
13
14
15
16
2
1
1
1
1-6
1
6
1
1
1-6
1
6
но при условии, что если R означает -С(=O)NH, то R означает галоген, Rозначает N-связанный гетероциклоалкил или L-R, где L означает -NR-, а R - пиридин или необязательно замещенный метилом фенил, либо L означает -O-, а R - C-алкил, необязательно замещенный метокси, R означает -NRR, где R означает водород, а R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R; или же, если R означает L-R, то L означает -С(=Х)- или -C(=X)NR-, один из R и R означает водород, другой из R и R означает незамещенный C-алкил, R означает -NRR, где R означает водород, а R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
и при условии, что соединение не имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Подробное описание изобретения
Определения
Приведенные ниже определения и объяснения предназначаются для терминов, используемых во всем изобретении, включая как описание, так и формулу изобретения. Ссылки на описанные здесь соединения (например, соединения формулы I) включают ссылки на формулу I, включая любые ее частные воплощения, например формулу Ia или Ib (включая все их частные воплощения). Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения определенная формула или название охватывает все изомеры, такие как стереоизомеры (например, диастереомеры, энантиомеры), геометрические изомеры, таутомеры и их смеси, если такие изомеры существуют.
Следует отметить, что используемые в настоящем описании и формуле изобретения термины в единственном числе включают и множественное число, если только из контекста явно не следует иное. Так, например, ссылка на композицию, содержащую "соединение", включает композиции, содержащие одно соединение, а также композиции, содержащие смесь из двух или нескольких соединений. Следует также отметить, что термин "или" обычно используется в широком смысле "и/или", если из контекста явно не следует иное.
Названия соединений получены с помощью программного обеспечения ChemDraw Ultra v. 10.0.4 (доступна в компании Cambridgesoft по адресу 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140). С иных случаях названия составлялись на основе правил IUРАС или же были образованы из других названий, составленных с помощью вышеприведенных программ. В тех случаях, когда существует какая-либо двусмысленность между данным названием соединению и его структурой, или если для структуры соединения не имеется названия, то соединение определяется представленной структурой, а тем соединениям, которые описаны только структурой, можно легко дать имена вышеуказанными методами или другими способами, известными специалистам в данной области.
1
6
14
14
14
14
5
6
7
5
6
7
Если указано, что к структуре присоединяются несколько заместителей, то эти заместители выбираются независимо. Например, "C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R" означает, что алкил может быть замещен одной или несколькими группами R, причем каждая R группа выбирается независимо из группы вариантов Маркуша (т.е. они могут быть одинаковыми или разными для разных R). Подразумевается, что для любой необязательно замещенной группы любое такое замещение должно давать стабильную молекулу. Точно так же, если различные группы R описаны как имеющие одну и ту же группу вариантов Маркуша, то каждый R выбирается из этой группы, независимо. Например, "R, R и R выбраны независимо из группы, состоящей из водорода, галогена и т.д." означает, что Rнезависимо выбирается из водорода, галогена и т.д., R независимо выбирается из водорода, галогена и т.д., и R независимо выбирается из водорода, галогена и т.д. При этом такие определения группы R легко могут быть сужены независимым образом в следующих далее зависимых пунктах формулы.
1
24
1
12
1
10
1
8
1
6
1
4
1
6
1
4
Термин "алкил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иначе, насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 24 атомов углерода (т.е. С-С-алкил) или же от 1 до 12 атомов углерода (т.е. С-С-алкил), от 1 до 10 атомов углерода (т.е. C-С-алкил), от 1 до 8 атомов углерода (т.е. C-C-алкил), от 1 до 6 атомов углерода (т.е. C-С-алкил) или от 1 до 4 атомов углерода (т.е. С-С-алкил). "Низшая алкильная" группа означает C-С-алкил, а также С-С-алкил. Термин "алкил" включает би- и поливалентные радикалы. Например, термин "алкил" включает и "алкилен", где это уместно, например, если формула указывает, что алкильная группа является двухвалентной, или когда заместители соединяются с образованием кольца. Примеры алкильных радикалов включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, изо-бутил, втор-бутил, а также гомологи и изомеры, например, н-пентила, н-гексила, н-гептила и н-октила. Если указано, что алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, то один или несколько обычно означает 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо один, причем множественные заместители выбираются независимо, если не указано иное. Подразумевается, что при любых замещениях самого алкила или при замещении алкилом другой группировки присоединение происходит по любому доступному атому, так чтобы образовывалось стабильное соединение.
2
2
2
2
1
24
1
10
1
8
1
6
1
4
1
6
1
4
Термин "алкилен", сам по себе или как часть другого заместителя, означает двухвалентную (бирадикальную) алкильную группу, где алкил имеет значение, приведенное в настоящем документе. Неограничивающим примером "алкилена" является -СНСНСНСН-. Обычно "алкилен" является С-С-алкиленом, C-С-алкиленом, C-C-алкиленом, C-С-алкиленом или С-С-алкиленом. "Низший алкилен" означает C-С-алкилен, а также С-С-алкилен. Если указано, что алкилен необязательно замещен одним или несколькими заместителями, то один или несколько обычно означает 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо один, причем множественные заместители выбираются независимо, если не указано иначе. Подразумевается, что при любых замещениях самого алкилена или при замещении алкиленом другой группировки присоединение происходит по любому доступному атому, так чтобы образовывалось стабильное соединение.
2
24
2
10
2
8
2
6
Термин "алкенил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иначе, углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, который является ненасыщенным или полиненасыщенным и содержит по меньшей мере одну двойную связь, например одну, две или три двойные связи, и содержит от 2 до 24 атомов углерода (т.е. С-С-алкенил), а также этот термин включает С-С-алкенил, C-C-алкенил или С-С-алкенил и группы, включающие от 1 до 3 двойных связей. Типичными "алкенилами" являются винил, 2-пропенил, 1-бут-3-енил, кротил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил), 2-изопентил, 1-пент-3-енил, 1-гекс-5-енил и др. Если указано, что алкенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, то один или несколько обычно означает 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо один, причем множественные заместители выбираются независимо, если не указано иначе. Подразумевается, что при любых замещениях самого алкенила или при замещении алкенилом другой группировки присоединение происходит по любому доступному атому, так чтобы образовывалось стабильное соединение.
2
24
2
10
2
8
2
6
Термин "алкинил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иначе, углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, который является ненасыщенным или полиненасыщенным и содержит по меньшей мере одну тройную связь, например одну, две или три тройные связи, и содержит от 2 до 24 атомов углерода (т.е. С-С-алкинил), а также этот термин включает С-С-алкинил, C-C-алкинил или С-С-алкинил, и группы, включающие по меньшей мере одну тройную связь. Типичными "алкинилами" являются проп-1-инил, проп-2-инил (т.е. пропаргил), этинил и 3-бутинил. Если указано, что алкинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, то один или несколько обычно означает 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо один, причем множественные заместители выбираются независимо, если не указано иначе. Подразумевается, что при любых замещениях самого алкинила или при замещении алкинилом другой группировки присоединение происходит по любому доступному атому, так чтобы образовывалось стабильное соединение.
Термины "алкокси", "алкиламино", "диалкиламино" и "алкилтио" (или тиоалкокси) используются в их обычном значении и обозначают замещенные или незамещенные алкилы, которые присоединяются к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. "Алкиламино" означает аминогруппу, замещенную одним низшим алкилом, а "диалкиламино" означает аминогруппу, замещенную независимо двумя низшими алкилами. Алкильная группа уже была описана выше. Если указано, что алкильная группа в алкокси, алкиламино, диалкиламино или алкилтио необязательно замещена одним или несколькими заместителями, то один или несколько обычно означает 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо один, причем множественные заместители выбираются независимо, если не указано иначе. Подразумевается, что при любых замещениях самого алкокси, алкиламино, диалкиламино или алкилтио или при замещении алкокси, алкиламино, диалкиламино или алкилтио другой группировки присоединение происходит по любому доступному атому, так что образовывалось стабильное соединение.
Термин "N-связанный гетероциклоалкил", сам по себе или как часть другого заместителя, обозначает группу -NR'R'', где R' и R'' в сочетании с азотом образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, причем гетероциклоалкил может содержать дополнительный гетероатом в кольце типа О, N или S, а также может быть дополнительно замещен низшим алкилом. Кольцо соединяется с той группой, в которой оно является заместителем, через азот. Примеры N-связанных гетероциклоалкилов включают, без ограничения, пиперидин, пиперазин, 4-метилпиперазин, морфолин и тиоморфолин. Если указано, что N-связанный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, то один или несколько обычно означает 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо один, причем множественные заместители выбираются независимо, если не указано иначе. Подразумевается, что при любых замещениях самого N-связанного гетероциклоалкила или при замещении N-связанным гетероциклоалкилом другой группировки присоединение происходит по любому доступному атому, так что образовывалось стабильное соединение.
3
24
3
12
3
10
3
8
3
6
Термин "циклоалкил", сам по себе или в сочетании с другими терминами, означает моно- или полициклический, насыщенный или ненасыщенный неароматический карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 24 атомов углерода (т.е. С-С-циклоалкил), а также от 3 до 12 атомов углерода (т.е. С-С-циклоалкил), от 3 до 10 атомов углерода (т.е. С-С-пиклоалкил), от 3 до 8 атомов углерода (т.е. С-C-циклоалкил) или от 3 до 6 атомов углерода (т.е. С-С-циклоалкил). Примеры циклоалкилов включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, 1-циклогексенил, 3-циклогексенил, циклогептил и др. Термин "циклоалкил" также включает мостиковые, полициклические (например, бициклические) структуры, например, норборнил, адамантил и бицикло[2.2.1]гептил. "Циклоалкил" может быть конденсирован по меньшей мере с одним (например, от 1 до 3) другим кольцом, выбранным из арила (например, фенил), гетероарила (например, пиридил) и неароматических (например, карбоциклических или гетероциклических) колец. Если "циклоалкильная" группа в качестве заместителя включает в себя конденсированное арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, то "циклоалкил" присоединяется к той группе, заместителем которой он является, через карбоциклическое кольцо. Если указано, что циклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, то один или несколько обычно означает 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо один, причем множественные заместители выбираются независимо, если не указано иначе. Подразумевается, что при любых замещениях самого циклоалкила или при замещении циклоалкилом другой группировки присоединение происходит по любому доступному атому, так что образовывалось стабильное соединение.
Термин "гетероциклоалкил", "гетероциклический" или "гетероцикл", сам по себе или в сочетании с другими терминами, означает насыщенное или ненасыщенное, неароматическое кольцо, например 3-10-членное или 3-8-членное, либо 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, причем по меньшей мере один и вплоть до 5 членов либо вплоть до 3 членов кольца представлены гетероатомами, выбранными, например, из N, О, S, Si, В и Р (в одном из случаев - из N, О и S), а остальные атомы кольца представлены атомами углерода, в устойчивых комбинациях, известных специалистам в данной области, или же насыщенную или ненасыщенную неароматическую конденсированную 4-8-членную кольцевую систему (например, бициклическую кольцевую систему из конденсированных 4-8-членных колец), причем по меньшей мере один и вплоть до 5 членов либо вплоть до 3 членов представлены гетероатомами (например, от 1 до 5 гетероатомов, либо от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S), а остальные атомы кольца представлены атомами углерода, в стабильных комбинациях, известных специалистам в данной области. Атомы азота, серы и фосфора гетероциклоалкильного кольца необязательно могут быть окислены, а атомы азота - необязательно кватернизованы. "4-7-членный гетероциклоалкил" или "5-7-членный гетероциклоалкил" означает моноциклическое гетероциклическое кольцо, 4-, 5-, 6- или 7-членное либо 5-, 6- или 7-членное кольцо, причем 1, 2 или 3 либо 1 или 2 члена представлены N, О или S, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Если "гетероциклическая" группа включает конденсированное арильное, гетероарильное или циклоалкильное кольцо, то "гетероциклическая" группа присоединяется к той группе, заместителем которой она является, через гетероциклическое кольцо. Точкой прикрепления гетероциклоалкила к той группе, заместителем которой она является, может служить атом углерода или гетероатом. Типичными гетероциклоалкильными группами для описанных здесь соединений (например, соединений формулы I) являются морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-S-оксид, тиоморфолинил-S,S-диоксид, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиперидинил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-S,S-диоксид, оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразолил, дигидропиридил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил-S-оксид, тетрагидротиенил-S,S-диоксид, гомотиоморфолинил-S-оксид, 1-(1,2,5,6-тетрагидропиридил), 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил и др. В одном примере гетероциклоалкил представлен циклоалкиламино. Если указано, что гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, то один или несколько обычно означает 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо один, причем множественные заместители выбираются независимо, если не указано иначе. Подразумевается, что при любых замещениях самого гетероциклоалкила или при замещении гетероциклоалкилом другой группировки присоединение происходит по любому доступному атому, так что образовывалось стабильное соединение.
Термин "арил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иначе, ароматическую моноциклическую или полициклическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, или от 6 до 10 атомов углерода, в одном случае - фенил. Типичными арильными группами являются конденсированные циклоалкильные, гетероциклоалкильные или гетероарильные кольца (например, от 1 до 3 других колец). Если "арильная" группа включает конденсированный циклоалкил, гетероциклоалкил или гетероарил, то "арильная" группа присоединяется к той группе, заместителем которой она является, через арильное кольцо (например, кольцо фенила). "Необязательно замещенная арильная" группа необязательно замещена одним или несколькими из описанных здесь заместителей (например, от 1 до 5 независимых заместителей. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил, фторенил, тетралинил, бензо[d][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксинил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[а]циклогептенил. В одном примере "арильные" группы включают фенил, бензо[d][1,3]диоксолил и нафтил. В одном примере "арил" представлен фенилом. Если указано, что арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, то один или несколько обычно означает 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо один, причем множественные заместители выбираются независимо, если не указано иначе. Подразумевается, что при любых замещениях самого арила или при замещении арила на другой группировки присоединение происходит по любому доступному атому, так что образовывалось стабильное соединение.
Термин "гетероарил", сам по себе или как часть другого заместителя, означает, если не указано иначе, полиненасыщенную 5-, 6- или 7-членную ароматическую группировку, содержащую по меньшей мере один гетероатом (например, от 1 до 5 гетероатомов либо 1-3 гетероатома), выбранных из N, О, S, Si и В (в одном случае - из N, О и S), а остальные атомы в кольце представлены атомами углерода, в стабильных комбинациях, известных специалистам в данной области. Атомы азота и серы гетероарильного кольца необязательно могут быть окислены, а атомы азота - необязательно кватернизованы. "Гетероарильная" группа может быть представлена одним кольцом или конденсирована с другими арильными, гетероарильными, циклоалкильными или гетероциклоалкилными кольцами (например, от 1 до 3 других колец). Если "гетероарильная" группа включает конденсированное арильное, циклоалкильное или гетероциклоалкильное кольцо, то "гетероарильная" группа присоединяются к той группе, заместителем которой она является, через гетероарильное кольцо. Точкой прикрепления гетероарила к той группе, заместителем которой она является, может служить атом углерода или гетероатом (например, азот). В одном примере гетероарильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из О, S и N. "5- или 6-членный гетероарил" означает 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, причем 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо один атом кольца представлены N, О или S. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, изотиазолил, нафтиридинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хромонил, хроманонил, пиридил-N-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-N-оксид, пиримидинил-N-оксид, пиридазинил-N-оксид, пиразинил-N-оксид, хинолинил-N-оксид, индолил-N-оксид, индолинил-N-оксид, изохинолил-N-оксид, хиназолинил-N-оксид, хиноксалинил-N-оксид, фталазинил-N-оксид, имидазолил-N-оксид, изоксазолил-N-оксид, оксазолил-N-оксид, тиазолил-N-оксид, индолизинил-N-оксид, индазолил-N-оксид, бензотиазолил-N-оксид, бензимидазолил-N-оксид, пирролил-N-оксид, оксадиазолил-N-оксид, тиадиазолил-N-оксид, триазолил-N-оксид, тетразолил-N-оксид, бензотиопиранил-S-оксид, бензотиопиранил-S,S-диоксид. В одном примере гетероарильные группы включают имидазолил, пиразолил, тиадиазолил, триазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил и пиридил. Если указано, что гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, то один или несколько обычно означает 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо один, причем множественные заместители выбираются независимо, если не указано иначе. Подразумевается, что при любых замещениях самого гетероарила или при замещении гетероарилом другой группировки присоединение происходит по любому доступному атому, так что образовывалось стабильное соединение.
Термины "гало" или "галоген", сами по себе или как часть другого заместителя, означают по меньшей мере одно из фтора, хлора, брома и йода.
1
6
1
6
Под "галоалкилом" или "галоалкокси" подразумевается алкильный или алкоксирадикал, как определено выше, причем по меньшей мере один атом водорода алкила или алкильной цепи в алкокси заменен атомом галогена, при этом обычно 1, 2, 3, 4 или 5, либо 1, 2, 3 или 4, либо 1, 2 или 3, либо 1 или 2, либо 1 атом водорода заменен независимо выбранным галогеном. Чаще всего 1, 2 или 3 атома водорода на одном и том же атоме углерода заменены 1, 2 или 3 атомами галогена. В одном примере галоген означает фтор или хлор, в одном примере - фтор. Термин "галоалкил" или "галоалкокси" охватывает и моногалоалкилы, и полигалоалкилы. Например, термин "C-С-галоалкил" охватывает, без ограничения, хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 4-хлорбутил и 3-бромпропил; а термин "C-С-галоалкокси" охватывает, без ограничения, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси и перфторэтокси.
В настоящем изобретении термин "гетероатом" включает кислород (О), азот (N), серу (S), кремний (Si), бор (В) и фосфор (Р). В одном примере гетероатомы представлены О, S и N.
Под "оксо" подразумевается группа =O.
В настоящем изобретении термин "ароматическое кольцо" или "неароматическое кольцо" соответствует общепринятым определениям. Например, ароматические кольца включают фенил и пиридил. Неароматические кольца включают циклогексаны, циклогексены и др.
В настоящем изобретении термин "конденсированная кольцевая система" означает по меньшей мере два кольца, причем каждое кольцо имеет по меньшей мере 2 общих атома с другим кольцом. "Конденсированные кольцевые системы" охватывают как ароматические, так и неароматические кольца. Примерами "конденсированных кольцевых систем" являются нафталины, индолы, хинолины, хромены и др. Точно так же термин "конденсированное кольцо" относится к таким кольцам, которые имеют по меньшей мере два общих атома с тем кольцом, с которым они конденсированы.
50
50
50
50
50
50
В настоящем изобретении термин "селективный" или "селективность" в отношении киназной активности означает, что описанные здесь соединения, например соединения формулы I, являются более мощными ингибиторами определенной киназы типа киназы LRRK2 по сравнению с другой киназой. Хотя LRRK2 обладает и другими энзиматическими активностями, подразумевается, что при упоминании ингибиторной активности или селективности LRRK2 или любой ее мутации имеется в виду киназная активность LRRK2, если явно не указано иначе. При этом селективность LRRK2 относительно другой киназы означает сравнение IC соединения в отношении киназной активности LRRK2 с IC соединения в отношении киназной активности другой киназы. Например, соединение, которое в 10 раз селективное в отношении киназной активности LRRK2, чем в отношении другой киназной активности, должно иметь место соотношение IC(другая киназа) ÷ IC(LRRK2)=10 (или соотношение IC(LRRK2) ÷ IC(другая киназа)=0,1).
Выражение "терапевтически эффективное количество" в настоящем изобретении означает такое количество описанного здесь соединения, материала или композиции (например, соединения формулы I и его композиций), которое эффективно для получения требуемого терапевтического эффекта, при разумном соотношении польза/риск в применении к любому медицинскому лечению. Например, "терапевтически эффективное количество" означает такое количество, которое является эффективным для ослабления или уменьшения по меньшей мере одного симптома подлежащего лечению заболевания или для ослабления или замедления появления одного или нескольких клинических маркеров или симптомов, связанных с этим заболеванием, или для модификации или обращения процесса заболевания.
Термины "лечение" или "лечить" в отношении заболевания или состояния означает получение требуемого терапевтического эффекта. Типичные терапевтические эффекты включают замедление возникновения или ослабление по меньшей мере одного симптома, связанного с заболеванием, положительное влияние (например, ослабление или замедление появления) на клинический маркер, связанный с заболеванием, и замедление или предотвращение прогрессирования заболевания.
Термин "фармацевтически приемлемый" относится к таким свойствам и/или субстанциям, которые приемлемы для пациента (например, человека) с токсикологической точки зрения и/или с точки зрения безопасности.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает такие соли описанных здесь соединений, например соединений формулы I, которые получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от того, какие заместители находятся в описанных здесь соединениях. Соединения формулы I могут быть получены в виде фармацевтически приемлемой соли. Такие соли и их получение для применения в качестве фармацевтических препаратов хорошо известны специалистам в данной области. Такие соли могут придавать лучшие свойства, например, растворимость или фармакокинетические свойства, так что активность соединения формулы I усиливается при введении субъекту. Подразумевается, что такие фармацевтически приемлемые соли являются эффективными эквивалентами соединений формулы I, т.е. при введении такой соли субъекту ее введение эффективно охватывает применение соединения формулы I.
Термин "фармацевтически приемлемый сольват" означает такой сольват, включая любые гидраты описанных здесь соединений, например соединений формулы I, который получен с относительно нетоксичным растворителем или растворителями. Описанные здесь соединения, например соединения формулы I, могут существовать в несольватированном виде, а также в сольватированном виде, включая гидратированные формы. Такие сольваты могут придавать лучшие свойства, например растворимость или фармакокинетические свойства, так что активность соединения формулы I усиливается при введении субъекту. Подразумевается, что такие фармацевтически приемлемые сольваты являются эффективными эквивалентами соединений формулы I, т.е. при введении такой сольватированной формы субъекту ее введение эффективно охватывает применение соединения формулы I.
Термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает такой фармацевтически приемлемый ингредиент, известный специалистам в данной области, который обычно считается неактивным ингредиентом.
Термин "фармацевтически приемлемое производное" или "пролекарство" означает такое производное соединения формулы I, которое подходит для фармацевтического применения. Например, пролекарственные формы описанных здесь соединений, которые при введении реципиенту способы давать, прямо или косвенно, описанные здесь соединения (например, соединения формулы I). В некоторых примерах пролекарственная форма повышает биодоступность описанных здесь соединений при введении таких соединений млекопитающим (например, усиливает поступление вводимого перорально соединения в кровоток) или усиливает поступление исходного соединения в биологический компартмент (например, мозг) по сравнению с исходным. Подразумевается, что такие пролекарственные формы являются эффективными эквивалентами соединений формулы I, т.е. при введении такой пролекарственной формы субъекту ее введение эффективно охватывает применение соединения формулы I.
Термин "полиморф" относится к кристаллическим формам описанных здесь соединений. Подразумевается, что описанные здесь соединения могут находиться в различных кристаллических формах или полиморфах, или же могут быть получены в аморфном виде (т.е. в твердом виде без определенной кристаллической структуры). Хотя такие разнообразные твердые формы могут иметь различные фармацевтические свойства, однако подразумевается, что такие кристаллические формы включают описанные здесь соединения, т.е. они охватываются соединениями формулы I. Аналогичным образом, фармацевтически приемлемые соли или сольваты соединений формулы I могут существовать в виде полиморфов, причем все такие полиморфы охватываются фармацевтически приемлемыми солями или фармацевтически приемлемыми сольватами соединений формулы I.
Термин "метаболит" относится к таким производным описанных здесь соединений, которые получаются при введении таких соединений реципиентам, причем метаболит является результатом метаболических процессов в организме реципиента. В некоторых примерах метаболит может быть фармацевтически активным. Любые метаболиты могут быть идентифицированы обычными методами, известными в данной области, а их биологическую активность можно оценить так, как описано здесь.
Термин "конъюгат" относится к таким производным описанных здесь соединений, которые являются результатом присоединения подходящего вспомогательного средства, чтобы обеспечить дополнительные особенности или применения. Соединения формулы I могут подвергаться конъюгированию через подходящие реакционноспособные группы для присоединения молекул к соединениям формулы I с тем, чтобы присоединенная молекула обеспечивала, к примеру, улучшение доставки к определенным тканям, улучшение транспорта через гематоэнцефалический барьер, подходящую связывающую молекулу для использования в качестве зонда и т.п. Та часть конъюгата, которая происходит из соединения формулы I, должна иметь близкие соединению формулы I свойства, например, такая часть конъюгата должна легко связываться с LRRK2 таким же образом, как и исходное соединение формулы I. Такие конъюгаты могут применяться, к примеру, для целевой доставки лекарственных препаратов, улучшения доставки в мозг или ЦНС, в качестве зонда для идентификации LRRK2 в биологической смеси или для выделения LRRK2 из биологической смеси и пр.
3
125
14
3
14
11
15
13
18
Термин "изотопный" или "усиленный изотопом" означает то, что описанные здесь соединения, например, соединения формулы I, могут быть модифицированы так, чтобы они содержали неестественную долю определенных атомных изотопов по одному или нескольким атомам, входящим в состав такого соединения. Например, соединение может быть помечено радиоактивным изотопом, таким, к примеру, как тритий (Н), йод-125 (I) или углерод-14 (С). Такие изотопные варианты описанных здесь соединений, будь они радиоактивными или нет, эффективно охватываются описанными здесь соединениями. Например, ожидается, что соединение, у которого один или несколько атомов водорода заменены другим стабильным изотопом водорода (т.е. дейтерием) или радиоактивным изотопом (т.е. тритием), будет обладать такой же активностью, что и соединение без изотопного усиления в отношении ингибирования киназы LRRK2, и такое соединение практически эквивалентно соединению формулы I. Такие усиленные изотопами соединения могут быть полезными, к примеру, при детектировании соединений in vivo или в биологической ткани, как-то, к примеру, радиоактивные соединения, содержащие H или С для оценки тканевого распределения, или испускающие позитроны соединения, содержащие С, О, N, F и др., при позитрон-эмиссионной томографии для получения снимков in vivo. Аналогичным образом при дейтерировании соединений можно получить соединения с большей метаболической стабильностью, чем аналогичные исходные соединения, так что дейтерированные соединения будут обладать лучшими фармакокинетическими свойствами. Любое усиленное изотопом соединение должно обладать аналогичной ингибиторной активностью в отношении киназы LRRK2 и других киназ. Такие соединения можно легко получить специалистам в данной области, к примеру, с помощью описанных здесь способов или других способов, известных в данной области, при этом для получения усиленных изотопами соединений можно использовать подходящие усиленные изотопами реагенты.
В настоящем изобретении термины "хиральный", "энантиомерно обогащенный" или "диастереомерно обогащенный" относятся к соединениям, имеющим энантиомерный избыток (ее) или диастереомерный избыток (de) более чем 50%, либо более чем 70%, либо более чем 90%. В одном примере энантиомерный или диастереомерный избыток составляет более 90%, например композиции, в которых ее или de составляет более 95%, более 97% или более 99% ее или de. Термины "энантиомерный избыток" и "диастереомерный избыток" применяются в их обычном смысле. Соединения с одним стереоцентром обозначаются как присутствующие в "энантиомерном избытке", а соединения с по меньшей мере двумя стереоцентрами обозначаются как присутствующие в "диастереомерном избытке". Значение ее должно составлять от 0 до 100, при этом ноль означает рацемическое, а 100 означает энантиомерно чистое соединение. Например, 90% ее соответствует присутствию 95% одного энантиомера и 5% другого/других в данном материале. Стереоизомеры обнаруживаются, если концентрация такого стереоизомера в анализируемой смеси может быть определена распространенными аналитическими методами типа хиральной HPLC.
Так, в одном воплощении описываются композиции, включающие первый стереоизомер и по меньшей мере еще один стереоизомер описанного здесь соединения, например соединения формулы I. Первый стереоизомер может присутствовать в диастереомерном или энантиомерном избытке по меньшей мере 80%, либо по меньшей мере 90% и более, либо по меньшей мере 95%. В одном воплощении первый стереоизомер присутствует в диастереомерном или энантиомерном избытке по меньшей мере 96%, по меньшей мере 97%, по меньшей мере 98%, по меньшей мере 99% или по меньшей мере 99,5%. В другом воплощении соединение формулы I является энантиомерно или диастереомерно чистым (диастереомерный или энантиомерный избыток составляет около 100%). Энантиомерный или диастереомерный избыток определяется относительно одного из стереоизомеров или же относительно суммы по меньшей мере двух других стереооизомеров. В типичном воплощении энантиомерный или диастереомерный избыток определяется относительно всех других детектируемых стереоизомеров, присутствующих в смеси. Стереоизомеры обнаруживаются, если концентрация такого стереоизомера в анализируемой смеси может быть определена распространенными аналитическими методами типа хиральной HPLC.
Термины "применение в комбинации", "комбинированное применение" и т.п. означают применение описанных здесь соединений вместе с одним или несколькими другими терапевтическими средствами для лечения, профилактики или ослабления симптомов заболевания. Комбинированное применение включает применение описанных здесь соединений в любой момент времени до, во время или после лечения одним или несколькими терапевтическими средствами, к примеру, описанное здесь соединение и другое терапевтическое средство могут вводиться практически одновременно, в различных носителях, либо в одном и том же носителе (например, могут быть заключены в одни и те же пилюли, таблетки, растворы и т.д.); или же описанное здесь соединение может вводиться перед (например, за несколько минут, часов, дней или недель) введением другого терапевтического средства; или же описанное здесь соединение может вводиться после (например, через несколько минут, часов, дней или недель) введения другого терапевтического средства.
Термины "опосредованное LRRK2 заболевание", "заболевание, опосредованное киназой-2 с богатыми лейцином повторами" или любые другие их варианты при использовании в данном документе означают любое заболевание или другое состояние, при котором играет роль LRRK2, включая любые ее мутации, или заболевание, связанное с повышением активности или экспрессии LRRK2, включая любые ее мутации. Например, "опосредованное LRRK2 заболевание" можно облегчить путем ингибирования киназной активности LRRK2. Такие заболевания включают некоторые нейродегенеративные заболевания, например заболевания с тельцами Леви, включая, без ограничения, болезнь Паркинсона, вариант болезни Альцгеймера с тельцами Леви, сочетание болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, деменция с диффузными тельцами Леви, а также любые синдромы, установленные в качестве мультисистемной атрофии; некоторые виды рака, такие как меланома, папиллярная почечно-клеточная карцинома и папиллярная карцинома щитовидной железы; некоторые аутоиммунные заболевания, такие как воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит); и проказа.
Термин "нейродегенеративные заболевания" включает такие заболевания, которые характеризуются проблемами, связанными с движениями, типа атаксии, и заболевания, затрагивающие когнитивные способности (например, память), а также заболевания, которые в общем связаны со всеми видами слабоумия. "Нейродегенеративные заболевания" могут быть связаны с нарушением или потерей когнитивных способностей, потенциальной потерей когнитивных способностей и/или повреждением или потерей клеток мозга. Типичными "нейродегенеративными заболеваниями" являются болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (ALS), синдром Дауна, деменция, сосудистая деменция, легкое когнитивное нарушение (MCI), эпилепсия, судороги, болезнь Хантингтона, нейродегенерация, вызванная вирусной инфекцией (например, при СПИД, энцефалопатии), черепно-мозговые травмы, а также ишемия и инсульт. "Нейродегенеративные заболевания" также включают любые нежелательные состояния, связанные с такой болезнью. Например, способы лечения нейродегенеративных заболеваний включают способы лечения или профилактики снижения нервной функции, характерного для нейродегенеративных заболеваний. В одном аспекте описываются соединения, имеющие структуру формулы I:
или их соли, где:
1
5
6
7
8
9
10
11
12
13
n
R означает -CRRR, -C(=O)R, -OR, -SR, -S(=O)R или -NRR;
n равно 1 или 2;
5
6
7
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или С-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила; или же
5
6
7
15
16
5
6
7
14
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
любые два из R, R и R вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, а оставшийся из R, R и R выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
8
9
10
11
14
15
16
17
18
1
6
R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
14
1
6
R означает водород или C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
13
14
15
16
1
6
R выбран из группы, состоящей из водорода, C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
13
16
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, C-С-алкила, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, арила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь C-С-алкокси, -S(=O)-C-C-алкила, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-C-C-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
15
16
1
6
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R и R в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила, -ОН, =O, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь в C-С-алкиле, C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
17
18
2
1
6
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R и R в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO, C-С-алкила, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь в C-С-алкиле, C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
m равно 0, 1 или 2;
2
19
20
19
20
21
22
19
20
2
19
21
21
20
23
2
19
20
23
1
1
6
2
6
2
6
1
6
1
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, -NRR, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, но при условии, что гетероциклоалкил не является N-связанным гетероциклоалкилом, а С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, a арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
3
4
19
20
19
20
3
4
19
21
21
20
23
3
4
19
20
23
1
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
один из R и R выбран из группы, состоящей из водорода, R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R или R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
3
4
24
20
25
25
19
20
19
20
3
4
19
21
21
20
23
3
4
19
20
23
3
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
другой из R и R выбран из группы, состоящей из R, L-R, -OR, -SR, метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R или R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
19
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO, -ОН, -SH, -NH, -NHOH, -C(=X)OH, -C(=X)NH, -C(=X)NHOH, -OC(=X)NH, -NHC(-X)NH, -NHC(=X)OH, -S(=O)NH, -S(=O)NHOH, -NHS(=O)NH и -NHC(NH)=NH;
24
=
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -CN, -NH, -NHOH, -С(=Х)ОН, -C(=X)NH, -C(-X)NHOH, -OC(=X)NH, -NHC(X)NH, -NHC(=X)OH, -S(=O)NH, -S(=O)NHOH, -NHS(=O)NH и -NHC(NH)=NH;
20
19
26
20
19
26
21
21
27
20
19
26
27
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, =O, =NR, =NOR и R, a арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
22
19
26
27
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила, причем арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
23
19
26
23
19
21
21
26
28
23
19
26
28
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
25
19
26
19
26
25
19
26
21
21
27
25
19
26
27
2
6
2
6
2
6
4
2
6
2
6
2
6
4
2
6
2
6
2
6
4
2
6
2
6
2
6
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, =O, =NR, =NOR и R, а арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
26
19
29
26
19
21
21
29
28
26
19
29
28
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
5
1
6
2
6
2
6
5
1
6
2
6
2
6
5
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, a арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
27
19
26
27
19
21
21
26
28
27
19
26
28
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
1
6
2
6
2
6
4
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкила в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
28
19
29
28
19
21
21
29
29
28
19
29
29
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
5
1
6
2
6
2
6
5
1
6
2
6
2
6
5
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, a арил и гетероарил в качестве R или заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
29
30
31
32
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
1
4
5
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
L, L и L в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR-, -NRO-, -С(=Х)-, -С(=Х)O-, -ОС(=Х)-, -C(=X)NR-, -C(=X)NRO-, -NRC(=X)-, -OC(=X)NR-, -NRC(=X)NR-, -NRC(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)NR-, -S(=O)NRO-, -NRS(=O)-, -NRS(=O)NR-, -NRC(=NR)NR- и -NRC(NRR)=N-;
2
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
L в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NRO-, -С(=Х)-, -С(=Х)O-, -ОС(=Х)-, -C(=X)NR-, -C(=X)NRO-, -NRC(=X)-, -OC(=X)NR-, -NRC(=X)NR-, -NRC(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)NR-, -S(=O)NRO-, -NRS(=O)-, -NRS(=O)NR-, -NRC(=NR)NR- и -NRC(NRR)=N-;
3
2
2
2
2
2
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
21
L в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -NR-, -NRO-, -С(=Х)-, -С(=Х)O-, -ОС(=Х)-, -C(=X)NR-, -C(=X)NRO-, -NRC(=X)-, -OC(=X)NR-, -NRC(=X)NR-, -NRC(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)NR-, -S(=O)NRO-, -NRS(=O)-, -NRS(=O)NR-, -NRC(=NR)NR- и -NRC(NRR)=N-;
X означает О или S;
21
30
31
32
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
30
31
32
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем алкильная цепь C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкила, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
31
1
6
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила, -ОН, =O, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь в C-С-алкиле, C-С-алкокси, -S(=O)-C-C-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила; и
32
1
6
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила, -ОН, -CN, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь в C-С-алкиле, C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
2
4
3
20
21
20
20
1
12
13
12
13
14
15
16
2
20
21
3
4
3
4
1
12
13
12
13
14
15
16
2
1
1
1
1-6
1
6
1
1
1-6
1
6
но при условии, что если R означает -C(=O)NH, то R означает галоген, Rозначает N-связанный гетероциклоалкил или L-R, где L означает -NR-, a R - пиридин или фенил, необязательно замещенный метилом, либо L означает -O-, а R - C-алкил, необязательно замещенный метокси, R означает -NRR, где R означает водород, а R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R; или же, если R означает L-R, то L означает -С(=Х)- или -C(=X)NR-, один из R и R означает водород, другой из R и R означает незамещенный C-алкил, R означает -NRR, где R означает водород, а R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
и при условии, что соединение не имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:
В некоторых воплощениях соединений формулы I:
1
5
6
7
9
10
12
13
R означает -CRRR, -OR, -SR или -NRR;
5
6
14
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
7
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
3-8
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-C-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила; или же
5
6
7
15
16
5
6
7
14
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
любые два из R, R и R вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, а оставшийся из R, R и R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
9
10
14
15
16
17
18
1
6
3-8
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
13
14
15
16
1
6
3-8
R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
13
16
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
3-8
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-C-C-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=О)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
2
19
20
19
20
19
21
21
20
23
19
20
23
1
2-6
2
6
2
1
1
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, С-алкинила, 4-7-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, причем С-С-алкинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R и L-R, при этом 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R; и
1
3
4
15
16
17
18
19
20
21
23
m, L, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R соответствуют определениям для формулы I, приведенным выше.
В некоторых воплощениях соединений формулы I:
1
9
10
12
13
R означает -OR, -SR или -NRR;
9
10
14
15
16
17
18
1
6
3-8
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
13
14
15
16
1
6
3-8
R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
13
16
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
3-8
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-C-C-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-C-C-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
2
19
20
19
20
19
21
21
20
23
19
20
23
1
2-6
2
6
2
1
1
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, С-алкинила, 4-7-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, причем С-С-алкинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R и L-R, при этом 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R; и
1
3
4
15
16
17
18
19
20
21
23
m, L, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R соответствуют определениям для формулы I, приведенным выше.
В некоторых воплощениях соединений формулы I:
1
12
13
R означает -NRR;
12
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
13
14
15
16
1
6
3-8
R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
13
16
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
3-8
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-C-C-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-C-C-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
2
19
20
19
20
19
21
21
20
23
19
20
23
1
2-6
2
6
2
1
1
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, С-алкинила, 4-7-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, причем С-С-алкинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R и L-R, при этом 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R; и
1
3
4
15
16
17
18
19
20
21
23
m, L, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R соответствуют определениям для формулы I, приведенным выше.
В некоторых воплощениях соединений формулы I:
1
5
6
7
9
10
12
13
R означает -CRRR, -OR, -SR или -NRR;
5
6
14
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
7
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
3-8
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-C-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила; или же
5
6
7
15
16
5
6
7
14
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
любые два из R, R и R вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, а оставшаяся группа из R, R и R выбрана из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-С-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-С-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
9
10
14
15
16
17
18
1
6
3-8
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
13
14
15
16
1
6
3-8
R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
13
16
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
3-8
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-C-C-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-C-C-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
2
19
20
19
20
19
21
21
20
23
19
20
23
1
2-6
2
6
2
1
1
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, С-алкинила, 4-7-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, причем С-С-алкинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R и L-R, при этом 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
4
19
20
19
20
4
19
21
21
20
23
4
19
20
23
1
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
R выбран из группы, состоящей из водорода, R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, a арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
3
24
20
25
25
19
20
19
20
3
19
21
21
20
23
3
19
20
23
3
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, -OR, -SR, метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-Rи R; и
1
3
15
16
17
18
19
20
21
23
24
25
m, L, L, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R соответствуют определениям для формулы I, приведенным выше.
В некоторых воплощениях соединений формулы I:
1
9
10
12
13
R означает -OR, -SR или -NRR;
9
10
14
15
16
17
18
1
6
3-8
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
13
14
15
16
1
6
3-8
R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
13
16
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
3-8
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-C-C-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-C-C-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
2
19
20
19
20
19
21
21
20
23
19
20
23
1
2-6
2
6
2
1
1
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, С-алкинила, 4-7-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, причем С-С-алкинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R и L-R, при этом 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, -NOR, L-R и R, а 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
4
19
20
19
20
4
19
21
21
20
23
4
19
20
23
1
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
R выбран из группы, состоящей из водорода, R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, a арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
3
24
20
25
25
19
20
19
20
3
19
21
21
20
23
3
19
20
23
3
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, -OR, -SR, метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-Rи R; и
1
3
15
16
17
18
19
20
21
23
24
25
m, L, L, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R соответствуют определениям для формулы I, приведенным выше.
В некоторых воплощениях соединений формулы I:
1
12
13
R означает -NRR;
12
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
13
14
15
16
1
6
3-8
R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
12
13
16
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
14
15
16
17
18
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
3-8
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-C-C-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-С-С-алкила, -S(=O)-C-C-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
2
19
20
19
20
19
21
21
20
23
19
20
23
1
2-6
2
6
2
1
1
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, С-алкинила, 4-7-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила, причем С-С-алкинил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R и L-R, при этом 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, -NR, =NOR, L-R и R, а 5-6-членный гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
4
19
20
19
20
4
19
21
21
20
23
4
19
20
23
1
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
1
6
2
6
2
6
1
R выбран из группы, состоящей из водорода, R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, a арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
3
24
20
25
25
19
20
19
20
3
19
21
21
20
23
3
19
20
23
3
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
2
6
2
6
2
6
1
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, -OR, -SR, метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-Rи R; и
1
3
15
16
17
18
19
20
21
23
24
25
m, L, L, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R соответствуют определениям для формулы I, приведенным выше.
2
2
2
2
2
3
2
3
2
3
2
3
2
2
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к описанным выше, R выбирают из группы, состоящей из -I, -Cl, -СН, -СН≡СН, -CN, -С(=O)NH, -С(=O)NHCH, имидазола, триазола, тиазола, оксазола, пиридина и пиримидин-4(3Н)-она. В одном воплощении R означает -CN, -С(=O)NH, -С(=O)NHCH, имидазол, 1,2,4-триазол или пиримидин-4(3Н)-он. В одном воплощении R означает -CN, -С(=O)NH, -C(=O)NHCH,  или  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 3. В одном воплощении R означает -C(=O)NH или  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 3. В одном воплощении R означает -C(=O)NH.
1
10
12
13
12
10
13
1
12
13
12
13
3
10
1
6
1
6
3
8
3
10
1
6
1
6
3
8
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, R выбирают из группы, состоящей из -SR и -NRR, где R означает Н, а R и R независимо выбраны из группы, состоящей из С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним C-С-алкилом, и C-С-алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, фенила и пиридила. В одном воплощении R означает -NRR, где R означает Н, а R выбран из группы, состоящей из С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним C-С-алкилом, и C-С-алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, фенила и пиридила.
1
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, R выбирают из группы, состоящей из
1
1
и  где  означает точку присоединения R к циннолину в положении 4. В одном воплощении R выбирают из группы, состоящей из
1
. В одном воплощении R выбирают из группы, состоящей из
1
. В одном воплощении R выбирают из группы, состоящей из
3
4
25
25
25
20
20
21
20
21
20
25
20
21
2
4
2
3
3
6
2
4
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
3
1
3
1
3
1
3
1
6
3
6
1
6
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из -NHR, -OR, -SR, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-циклоалкила, фенила, гетероарила и гетероциклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперазина, морфолина, пирролидина, оксазолидина, дигидропиридина и индолина, причем С-С-алкил необязательно замещен одним ОН, а гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими =O или C-С-алкилами, при этом фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -OR, -S(=O)R, -NRR, -C(=O)NRR, C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими C-С-алкокси, пиперазина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, морфолина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, пирролидина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, оксазолидина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-С-алкокси, морфолина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, оксазолидина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила и C-С-алкокси; R означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими C-С-алкокси или C-С-галоалкокси, либо пиридин, необязательно замещенный одним или несколькими C-С-алкокси или C-С-галоалкокси; R в каждом случае независимо означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним С-С-циклоалкилом либо одним или несколькими фторами; а R в каждом случае независимо означает водород или C-С-алкил.
3
4
25
25
25
20
20
21
20
21
20
25
20
21
3
4
25
20
25
20
2
4
2
3
3
6
2
1
3
1
3
1
3
1
3
3
6
1
3
2
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
1
3
3
6
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из –NHR, -OR, -SR, С-С-алкила, необязательно замещенного одним ОН, С-С-алкенила, С-С-циклоалкила, 4-метилпиперазина, 1-метилпиридин-2(1Н)-она, индолин-2-она, пирролидин-2-она, морфолина, фенила, пиридина, пиримидина, изохинолина, пиразола, необязательно замещенного одним метилом, и тиазола, причем фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -OR, -S(=O)R, -NRR, -C(=O)NRR, морфолин-3-она, оксазолидин-2-она, пиридина, необязательно замещенного одним фтором, пиразина, необязательно замещенного одним метокси, имидазола, необязательно замещенного одним метилом, пиразола, необязательно замещенного одним метилом, и фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C-С-алкокси, морфолин-3-она и оксазолидин-2-она; R означает фенил, необязательно замещенный одним C-С-алкокси, или пиридин, необязательно замещенный одним C-С-алкокси; R в каждом случае независимо означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним С-С-циклоалкилом; а R в каждом случае независимо означает C-С-алкил. В одном воплощении другой из R и R выбран из группы, состоящей из -NHR, С-С-алкенила, 4-метилпиперазина, 1-метилпиридин-2(1Н)-она, индолин-2-она, фенила, пиридина, пиразола, необязательно замещенного метилом, и тиазола, причем фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -OR, -S(=O)-С-С-алкила, -С(=O)N-(С-С-алкила), морфолин-3-она, оксазолидин-2-она, пиридина, необязательно замещенного одним фтором, пиразина, необязательно замещенного одним метокси, имидазола, необязательно замещенного одним метилом, и пиразола, необязательно замещенного одним метилом; R означает фенил, необязательно замещенный одним C-С-алкокси, или пиридин, необязательно замещенный одним C-С-алкокси; R в каждом случае означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним С-С-циклоалкилом.
3
4
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из
где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
3
4
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из
где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
3
4
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше воплощениям, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из
и  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
3
4
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из
где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
1
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, если R означает  или , то соединения имеют энантиомерный избыток стереоизомера  или , соответственно.
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, соединения имеют структуру I-1:
2
3
4
где R, R и R соответствуют приведенным выше определениям.
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, соединения имеют структуру I-2:
2
3
4
где R, R и R соответствуют приведенным выше определениям.
3
4
3
4
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н. В одном воплощении R означает Н. В одном воплощении R означает Н.
2
2
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, R означает -C(=O)NH.
В одном аспекте описываются соединения формулы I, имеющие структуру формулы Ia:
или их соли, где:
33
37
38
39
40
41
42
43
R означает -CRRR, -OR, -SR или -NRR;
37
38
44
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
R и R независимо означают водород, галоген, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-С-алкил, -S(=O)-C-С-галоалкил, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино или C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
39
44
45
46
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
3
8
R означает галоген, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкил, -S(=O)-C-С-галоалкил, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, C-C-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R; или же
37
38
39
45
46
37
38
39
44
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
любые два из R, R и R вместе с углеродом, к которому они прикреплены, образуют 3-8-членный циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, а остальной из R, R и R означает водород, галоген, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-С-алкил, -S(=O)-C-C-галоалкил, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино или C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
40
41
44
45
46
1
6
3
8
R и R независимо означают C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, С-С-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
42
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
43
44
45
46
1
6
3
8
R означает водород, C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, С-С-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
42
43
46
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
34
47
48
49
2
6
R выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -C≡CH, -C(=O)NH, L-R, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 5-6-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
35
36
50
51
50
51
35
36
50
52
52
51
53
35
36
50
51
53
7
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
7
1
6
2
6
2
6
7
1
6
2
6
2
6
7
один из R и R выбран из группы, состоящей из водорода, R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-Rи R, а арил и гетероарил в качестве R или R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-Rи R;
35
36
54
51
55
55
50
51
50
51
35
36
50
52
52
51
53
35
36
50
51
53
8
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
другой из R и R выбран из группы, состоящей из R, L-R, -OR, -SR, метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R или R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-Rи R, а арил и гетероарил в качестве R или R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
44
45
46
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
3
8
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-С-алкила, -S(=O)-C-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, С-С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R;
45
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила, C-С-галоалкила, -ОН, =O, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, - S(=O)-C-C-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
46
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила, C-С-галоалкила, -ОН, =O, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-C-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
48
50
52
52
51
50
56
48
50
52
52
56
56
48
50
56
56
7
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
9
1
6
2
6
2
6
9
1
6
2
6
2
6
9
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
49
50
51
50
56
49
50
52
52
56
56
49
50
56
56
7
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
9
1
6
2
6
2
6
9
1
6
2
6
2
6
9
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
50
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NO, -ОН, -SH, -NH, -NHOH, -С(=Х)ОН, -С(=Х)NH, -C(=X)NHOH, -OC(=X)NH, -NHC(=X)NH, -NHC(=X)OH, -S(=O)NH, -S(=O)NHOH, -NHS(=O)NH и -NHC(NH)=NH;
54
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -CN, -NH, -NHOH, -C(=X)OH, -C(=X)NH, -C(=X)NHOH, -OC(=X)NH, -NHC(=X)NH, -NHC(=X)OH, -S(=O)NH, -S(=O)NHOH, -NHS(=O)NH и -NHC(NH)=NH;
47
51
53
50
56
47
51
53
50
52
52
56
56
47
51
53
50
56
56
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
9
1
6
2
6
2
6
9
1
6
2
6
2
6
9
R, R и R в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R, R или R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R, R или R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
55
50
56
50
56
55
50
52
52
56
56
55
50
56
56
2
6
2
6
2
6
9
2
6
2
6
2
6
9
1
6
2
6
2
6
9
1
6
2
6
2
6
9
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
6
2
2
2
2
2
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
L в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR-, -NRO-, -C(=X)-, -C(=X)NR-, -С(=Х)NRO-, -NRC(=X)-, -OC(=X)NR-, -NRC(=X)NR-, -NRC(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)NR-, -S(=O)NRO-, -NRS(=O)-, -NRS(=O)NR-, -NRC(NR)NR- и -NRC(NRR)=N-;
7
9
2
2
2
2
2
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
L и L в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR-, -NRO-, -С(=Х)-, -С(=Х)O-, -ОС(=Х)-, -C(=X)NR-, -C(=X)NRO-, -NRC(=X)-, -OC(=X)NR-, -NRC(=X)NR-, -NRC(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)NR-, -S(=O)NRO-, -NRS(=O)-, -NRS(=O)NR-, -NRC(=NR)NR- и -NRC(NRR)=N-;
8
2
2
2
2
2
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
52
L в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -NR-, -NRO-, -С(=Х)-, -С(=Х)O-, -ОС(=Х)-, -C(=X)NR-, -C(=X)NRO-, -NRC(=X)-, -OC(=X)NR-, -NRC(=X)NR-, -NRC(=X)O-, -S(=O)-, -S(=O)-, -S(=O)NR-, -S(=O)NRO-, -NRS(=O)-, -NRS(=O)NR-, -NRC(=NR)NR- и -NRC(NRR)=N-;
X означает О или S;
52
57
58
59
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
56
57
58
59
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
57
58
59
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-C-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем алкильная цепь в C-С-алкокси, -S(=O)-C-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-C-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R, а арил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями R;
58
1
6
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила, -ОН, =O, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-C-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь в C-С-алкиле, C-С-алкокси, -S(=O)-C-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-C-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
59
1
6
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
m
1
6
m
1
6
2
1
6
1
6
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила, -ОН, -CN, C-С-алкокси, -SH, -S(=O)-C-С-алкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила, причем алкильная цепь в C-С-алкиле, C-С-алкокси, -S(=O)-C-С-алкиле, C-С-алкиламино или C-С-диалкиламино необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси, -SH, -S(=O)-C-C-алкила, -S(=O)-C-С-галоалкила, -NH, C-С-алкиламино, C-С-диалкиламино и N-связанного гетероциклоалкила;
34
36
35
51
52
51
51
33
42
43
42
43
44
45
46
34
47
52
35
36
33
42
43
42
43
44
45
46
2
7
7
7
1-6
1
6
3
8
6
6
1-6
1
6
3
8
но при условии, что если R означает -С(=O)NH, то R означает галоген, Rозначает N-связанный гетероциклоалкил или L-R, где L означает -NR-, а R - пиридин или фенил, необязательно замещенный метилом, либо L означает -O-, а R - C-алкил, необязательно замещенный метокси, R означает -NRR, где R означает водород, а R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-С-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R; или же, если R означает L-R, то L означает -С(=Х)- или -C(=X)NR-, один из Rи R означает водород, другой означает незамещенный C-алкил, R означает -NRR, где R означает водород, а R выбран из группы, состоящей из C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, С-C-циклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R, и 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R; и при условии, что соединение не имеет структуру
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia:
33
37
38
39
40
41
42
43
R означает -CRRR, -OR, -SR или -NRR;
42
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
43
44
45
46
1
6
3
8
R означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, С-С-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
42
43
46
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
34
35
36
37
38
39
40
41
44
45
46
при этом R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R соответствуют приведенным выше определениям для формулы Ia.
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia:
33
40
41
42
43
R означает -OR, -SR или -NRR;
42
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
43
44
45
46
1
6
3
8
R означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, С-С-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
42
43
46
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
34
35
36
40
41
44
45
46
при этом R, R, R, R, R, R, R и R соответствуют приведенным выше определениям для формулы Ia.
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia:
33
42
43
R означает -NRR;
42
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
43
44
45
46
1
6
3
8
R означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, С-С-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
42
43
46
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
34
35
36
44
45
46
при этом R, R, R, R, R и R соответствуют приведенным выше определениям для формулы Ia.
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia:
33
37
38
39
40
41
42
43
R означает -CRRR, -OR, -SR или -NRR;
42
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
43
44
45
46
1
6
3
8
R означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, С-С-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
42
43
46
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
36
50
51
50
51
36
50
52
52
51
53
36
50
51
53
7
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
7
1
6
2
6
2
6
7
1
6
2
6
2
6
7
R выбран из группы, состоящей из водорода, R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, C-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R и R;
35
54
51
55
55
50
51
50
51
35
50
52
52
51
53
35
50
51
53
8
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, -OR, -SR, метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-Rи R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-Rи R; и
34
37
38
39
40
41
44
45
46
50
51
52
53
54
55
7
8
при этом R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, L и L соответствуют приведенным выше определениям для формулы Ia.
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia:
33
40
41
42
43
R означает -OR, -SR или -NRR;
42
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
43
44
45
46
1
6
3
8
R означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, С-С-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
42
43
46
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
36
50
51
50
51
36
50
52
52
51
53
36
50
51
53
7
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
7
1
6
2
6
2
6
7
1
6
2
6
2
6
7
R выбран из группы, состоящей из водорода, R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-Rи R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-Rи R;
35
54
51
55
55
50
51
50
51
35
50
52
52
51
53
35
50
51
53
8
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, -OR, -SR, метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-Rи R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-Rи R;
34
40
41
44
45
46
50
51
52
53
54
55
7
8
при этом R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, L и L соответствуют приведенным выше определениям для формулы Ia.
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia:
33
42
43
R означает -NRR;
42
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
43
44
45
46
1
6
3
8
R означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, С-С-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
42
43
46
или же R и R вместе с азотом, к которому они прикреплены, образуют 5-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R;
36
50
51
50
51
36
50
52
52
51
53
36
50
51
53
7
1
6
2
6
2
6
1
6
2
6
2
6
7
1
6
2
6
2
6
7
1
6
2
6
2
6
7
R выбран из группы, состоящей из водорода, R, L-R, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем C-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя C-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-Rи R;
35
54
51
55
55
50
51
50
51
35
50
52
52
51
53
35
50
51
53
8
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
2
6
2
6
2
6
7
R выбран из группы, состоящей из R, L-R, -OR, -SR, метила, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, причем метил замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, а С-С-алкил, С-С-алкенил и С-С-алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-R, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, при этом циклоалкил и гетероциклоалкил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, =O, =NR, =NOR, L-R и R, а арил и гетероарил в качестве R либо в качестве заместителя метила, С-С-алкила, С-С-алкенила или С-С-алкинила необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из R, L-Rи R;
34
44
45
46
50
51
52
53
54
55
7
8
при этом R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, L и L соответствуют выше приведенным определениям для формулы Ia.
34
34
34
34
34
3
2
3
2
3
2
3
2
2
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia, дополнительно к приведенным выше, R выбирают из группы, состоящей из -I, -Cl, -СН, -СН≡СН, -CN, -C(=O)NH, -C(=O)NHCH, имидазола, триазола, тиазола, оксазола, пиридина и пиримидин-4(3Н)-она. В одном воплощении R означает -CN, -C(=O)NH, -C(=O)NHCH, имидазол, 1,2,4-триазол или пиримидин-4(3Н)-он. В одном воплощении R означает -CN, -C(=O)NH, -C(=O)NHCH,  или , где  означает точку присоединения к циннолину в положении 3. В одном воплощении R означает -C(=O)NHили  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 3. В одном воплощении R означает -C(=O)NH.
33
41
42
43
42
41
43
33
42
43
42
43
3
10
1
6
1
6
3
8
3
10
1
6
1
6
3
8
В некоторых воплощениях соединений формулы 1а, дополнительно к приведенным выше, R выбирают из группы, состоящей из -SR и -NRR, где R означает Н, а R и R независимо выбраны из группы, состоящей из С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним C-С-алкилом, и C-С-алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, фенила и пиридила. В одном воплощении R означает -NRR, где R означает Н, а R выбран из группы, состоящей из С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним C-С-алкилом, и C-С-алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, фенила и пиридила.
33
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia, дополнительно к приведенным выше, R выбирают из группы, состоящей из
33
33
где  означает точку присоединения R к циннолину в положении 4. В одном воплощении R выбирают из группы, состоящей из
33
и  В одном воплощении R выбирают из группы, состоящей из
33
В одном воплощении R выбирают из группы, состоящей из
35
36
55
55
55
51
51
52
51
52
51
55
51
52
2
4
2
3
3
6
2
4
1
6
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
3
1
3
1
3
1
3
1
6
3
6
1
6
В некоторых воплощениях соединений формулы Iа, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из -NHR, -OR, -SR, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-циклоалкила, фенила, гетероарила и гетероциклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперазина, морфолина, пирролидина, оксазолидина, дигидропиридина и индолина, причем С-С-алкил необязательно замещен одним ОН, а гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими =O или C-С-алкилами, при этом фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -OR, -S(=O)R, -NRR, -C(=O)NRR, C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими C-С-алкокси, пиперазина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, морфолина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, пирролидина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, оксазолидина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-С-алкокси, морфолина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, оксазолидина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C-С-алкила и C-С-алкокси; Rозначает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими C-С-алкокси или C-С-галоалкокси, либо пиридин, необязательно замещенный одним или несколькими С-С-алкокси или C-С-галоалкокси; R в каждом случае независимо означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним С-С-циклоалкилом либо одним или несколькими фторами; а R в каждом случае независимо означает водород или C-С-алкил.
35
36
55
55
55
51
51
52
51
52
51
55
51
52
35
36
55
51
55
51
2
4
2
3
3
6
2
1
3
1
3
1
3
1
3
3
6
1
3
2
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
1
3
3
6
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из -NHR, -OR, -SR, С-С-алкила, необязательно замещенного одним ОН, С-С-алкенила, С-С-циклоалкила, 4-метилпиперазина, 1-метилпиридин-2(1Н)-она, индолин-2-она, пирролидин-2-она, морфолина, фенила, пиридина, пиримидина, изохинолина, пиразола, необязательно замещенного одним метилом, и тиазола, причем фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -OR, -S(=O)R, -NRR, -C(=O)NRR, морфолин-3-она, оксазолидин-2-она, пиридина, необязательно замещенного одним фтором, пиразина, необязательно замещенного одним метокси, имидазола, необязательно замещенного одним метилом, пиразола, необязательно замещенного одним метилом, и фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C-С-алкокси, морфолин-3-она и оксазолидин-2-она; R означает фенил, необязательно замещенный одним C-С-алкокси, или пиридин, необязательно замещенный одним C-С-алкокси; R в каждом случае независимо означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним С-С-циклоалкилом; а R в каждом случае независимо означает C-С-алкил. В одном воплощении другой из R и R выбран из группы, состоящей из -NHR, С-С-алкенила, 4-метилпиперазина, 1-метилпиридин-2(1Н)-она, индолин-2-она, фенила, пиридина, пиразола, необязательно замещенного одним метилом, и тиазола, причем фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -OR, -S(=O)-C-С-алкила, -С(=O)N-(C-С-алкила), морфолин-3-она, оксазолидин-2-она, пиридина, необязательно замещенного одним фтором, пиразина, необязательно замещенного одним метокси, имидазола, необязательно замещенного одним метилом, и пиразола, необязательно замещенного одним метилом; R означает фенил, необязательно замещенный одним C-С-алкокси, или пиридин, необязательно замещенный одним C-С-алкокси; R в каждом случае означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним С-С-циклоалкилом.
35
36
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из
и  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
35
36
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из
, где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
35
36
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из
и , где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
35
36
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н, а другой выбран из группы, состоящей из
где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
1
В некоторых воплощениях соединений формулы Iа, дополнительно к приведенным выше, если R означает  или , то эти соединения имеют энантиомерный избыток стереоизомера  или  соответственно.
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia, дополнительно к приведенным выше, соединения имеют структуру Ia-1:
34
35
36
где R, R и R соответствуют определениям, приведенным выше для формулы I.
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia, дополнительно к приведенным выше, соединения имеют структуру Ia-2:
34
35
36
где R, R и R соответствуют определениям, приведенным выше для формулы I.
35
36
35
36
В некоторых воплощениях соединений формулы I, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает Н. В одном воплощении R означает Н. В одном воплощении R означает Н.
34
2
В некоторых воплощениях соединений формулы Ia, дополнительно к приведенным выше, R означает -C(=O)NH.
В одном аспекте описываются соединения формулы I, имеющие структуру формулы Ib:
или их соли, где:
10
L означает -O-, -S- или -NH-;
60
64
1
6
3
10
1
6
R означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R, С-С-циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним C-С-алкилом;
61
65
1
6
2
6
2
6
R выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, C-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-алкинила, -C(=O)NHR, пиримидинона или 5-6-членного гетероарила;
62
63
один из R и R означает водород;
62
63
66
66
66
67
68
69
70
69
70
71
72
73
2
6
2
6
3
6
1
6
2
1
6
1
6
другой из R и R выбран из группы, состоящей из -NHR, -OR, -SR, C-С-алкила, необязательно замещенного одним ОН, С-С-алкенила, С-С-циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, фенила и гетероарила, причем фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -OR, -S(=O)R, -NRR, -C(=O)NRR, C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими R, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими R, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R;
64
3
8
R в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, С-C-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, фенила и пиридила;
65
1
6
R означает водород или C-С-алкил;
66
70
71
R означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими R, или 5-6 членный гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими R;
67
68
69
71
1
6
R, R и R независимо означают C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими R;
70
71
1
6
R означает водород или C-С-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими R;
71
1
6
1
6
3
6
R означает галоген, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси или С-С-циклоалкил;
72
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R означает галоген, C-С-алкил, C-С-галоалкил, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими =O или C-С-алкилами; и
73
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R означает галоген, C-С-алкил, C-С-галоалкил, C-С-алкокси, C-С-галоалкокси или 4-7-членный гетероциклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими =O или C-С-алкилами.
61
61
61
3
2
3
2
3
2
3
2
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib R выбирают из группы, состоящей из -I, -Cl, -СН, -СН≡СН, -CN, -C(=O)NH, -С(=O)NHCH, имидазола, триазола, тиазола, оксазола, пиридина и пиримидин-4(3Н)-она. В некоторых воплощениях Rозначает -CN, -C(=O)NH, -С(=O)NHCH, имидазол, 1,2,4-триазол или пиримидин-4(3Н)-он, в одном случае -CN, -C(=O)NH, -С(=O)NHCH,  или  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 3. В некоторых воплощениях R означает -C(=O)NH или , где  означает точку присоединения к циннолину в положении 3.
10
3
10
1
6
1
6
3
8
10
3
10
1
6
1
6
3
8
60
60
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib, дополнительно к приведенным выше, L означает -S- или -NH-, а R выбран из группы, состоящей из С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним C-С-алкилом, и C-С-алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, фенила и пиридила. В одном воплощении L означает -NH-, а R выбран из группы, состоящей из С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним C-С-алкилом, и C-С-алкила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, С-С-циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, фенила и пиридила.
62
63
62
63
66
66
66
67
68
69
70
69
70
72
73
66
67
68
69
70
72
73
2
4
2
3
3
6
2
4
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
3
1
3
1
3
1
3
1
6
3
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает водород, а другой из R и R выбран из группы, состоящей из -NHR, -OR, -SR, С-С-алкила, С-С-алкенила, С-С-циклоалкила, фенила, гетероарила и гетероциклоалкила, выбранного из группы, состоящей из пиперазина, морфолина, пирролидина, оксазолидина, дигидропиридина и индолина, причем С-С-алкил необязательно замещен одним ОН, а гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими =O или C-С-алкилами, при этом фенил и гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -OR, -S(=O)2R, -NRR, -С(=O)NRR, C-С-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими C-С-алкокси, пиперазина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, морфолина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, пирролидина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, оксазолидина, необязательно замещенного одним или несколькими =O или C-С-алкилами, фенила, необязательно замещенного одним или несколькими R, и гетероарила, необязательно замещенного одним или несколькими R; R означает фенил, необязательно замещенный одним или несколькими C-С-алкокси или C-С-галоалкокси, либо пиридин, необязательно замещенный одним или несколькими C-С-алкокси или C-С-галоалкокси; R в каждом случае независимо означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним С-С-циклоалкилом либо одним или несколькими фторами; R и Rв каждом случае независимо означают C-С-алкил; R в каждом случае независимо водород или C-С-алкил; R в каждом случае независимо означает галоген, C-С-алкокси, морфолин, необязательно замещенный одним или несколькими =O или C-С-алкилами, либо оксазолидин, необязательно замещенный одним или несколькими =O или C-С-алкилами; а R в каждом случае независимо означает галоген, C-С-алкил или C-С-алкокси.
62
63
62
63
66
66
66
67
68
69
70
69
70
66
67
68
69
70
62
63
62
63
66
67
68
69
70
66
67
68
69
70
2
4
2
3
3
6
2
1
3
1
3
1
3
1
3
3
6
1
3
2
3
2
1
3
1
3
1
3
3
6
1
3
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib, дополнительно к приведенным выше, один из R и R означает водород, а другой из R и R выбран из группы, состоящей из -NHR, -OR, -SR, С-С-алкила, необязательно замещенного одним ОН, С-С-алкенила, С-С-циклоалкила, 4-метилпиперазина, 1-метилпиридин-2(1Н)-она, индолин-2-она, пирролидин-2-она, морфолина, фенила, пиридина, пиримидина, изохинолина, пиразола, необязательно замещенного одним метилом, и тиазола, причем фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -OR, -S(=O)R, -NRR, -C(=O)NRR, морфолин-3-она, оксазолидин-2-она, пиридина, необязательно замещенного одним фтором, пиразина, необязательно замещенного одним метокси, имидазола, необязательно замещенного одним метилом, пиразола, необязательно замещенного одним метилом, и фенила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C-С-алкокси, морфолин-3-она и оксазолидин-2-она; R означает фенил, необязательно замещенный одним C-С-алкокси, или пиридин, необязательно замещенный одним C-С-алкокси; R в каждом случае независимо означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним С-С-циклоалкилом; а R, R и R в каждом случае независимо означает C-С-алкил. В некоторых воплощениях один из R и R означает водород, а другой из R и R выбран из группы, состоящей из -NHR, С-С-алкенила, 4-метилпиперазина, 1-метилпиридин-2(1Н)-она, индолин-2-она, фенила, пиридина, пиразола, необязательно замещенного одним метилом, и тиазола, причем фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, -OR, -S(=O)R, -C(=O)NRR, морфолин-3-она, оксазолидин-2-она, пиридина, необязательно замещенного одним фтором, пиразина, необязательно замещенного одним метокси, имидазола, необязательно замещенного метилом, и пиразола, необязательно замещенного метилом; R означает фенил, необязательно замещенный одним C-С-алкокси, или пиридин, необязательно замещенный одним C-С-алкокси; R в каждом случае независимо означает C-С-алкил, необязательно замещенный одним С-С-циклоалкилом; а R, R и R в каждом случае независимо означают C-С-алкил.
10
60
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib L-R выбирают из группы, состоящей из
10
3
2
3
61
62
63
где  означает точку присоединения L к циннолину в положении 4; R выбран из группы, состоящей из -I, -Cl, -СН, -СН≡СН, -CN, -C(=O)NH, -С(=O)NHCH,  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 3; один из R и R означает водород, а другой выбран из группы, состоящей из
и  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
10
60
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib L-R выбирают из группы, состоящей из
10
2
3
61
62
63
62
63
и , где  означает точку присоединения L к циннолину в положении 4; R выбирают из группы, состоящей из -CN, -C(=O)NH, -C(=O)NHCH,  и  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 3; один из R и R означает водород, а другой из R и R выбран из группы, состоящей из
и  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
10
60
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib L-R выбирают из группы, состоящей из
10
2
61
62
63
и , где  означает точку присоединения L к циннолину в положении 4; R означает -C(=O)NH или , где  означает точку присоединения к циннолину в положении 3; один из R и R означает водород, а другой выбран из группы, состоящей
и  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
10
2
60
61
62
63
62
63
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib L-R выбирают из группы, состоящей из  и  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 4; R означает -C(=O)NH; один из R и R означает водород, а другой из R и R выбран из группы, состоящей из
и  где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6 или 7.
63
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib, дополнительно к приведенным выше, R означает Н.
10
10
2
60
61
62
63
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib, дополнительно к приведенным выше, L-R означает  где  означает точку присоединения L к циннолину в положении 4; R означает -CN или -С(=O)NH; R означает Н; a R выбран из группы, состоящей из
10
2
10
2
60
61
62
63
60
61
62
63
и , где  означает точку присоединения к циннолину в положении 6. В некоторых воплощениях L-R означает  R означает -CN или -C(=O)NH; Rозначает Н; а R выбран из группы, состоящей из  и . В некоторых воплощениях L-R означает  R означает -C(=O)NH; Rозначает Н; а R означает  или .
10
60
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib, дополнительно к приведенным выше, если L-R означает  или , то соединения имеют энантиомерный избыток стереоизомера  или , соответственно.
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib, дополнительно к приведенным выше, соединения имеют структуру Ib-1:
61
62
63
где R, R и R соответствуют определениям, приведенным выше для формулы Ib.
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib, дополнительно к приведенным выше, соединения имеют структуру Ib-2:
61
62
63
где R, R и R соответствуют определениям, приведенным выше для формулы Ib.
61
2
В некоторых воплощениях соединений формулы Ib, дополнительно к приведенным выше, R означает -C(=O)NH.
4
36
63
В некоторых воплощениях соединений формулы I, Ia или Ib, дополнительно к приведенным выше, R, R или R означает Н.
3
35
62
В некоторых воплощениях соединений формулы I, Ia или Ib, дополнительно к приведенным выше, R, R или R означает Н.
2
34
61
2
В некоторых воплощениях соединений формулы I, Ia или Ib, дополнительно к приведенным выше, R, R или R означает -C(=O)NH.
1
33
60
1
33
1
33
60
1
33
60
1
33
60
1
33
60
1
33
60
10
10
10
10
10
10
10
В некоторых воплощениях соединений формулы I, Ia или Ib, дополнительно к приведенным выше, R, R или L-R выбирают из группы, состоящей из  и  где  означает точку присоединения R, R или L к циннолину в положении 4. В одном воплощении R, R или L-R означает  или . В одном воплощении R, R или L-R означает  или , имеющий энантиомерный избыток стереоизомера . В одном воплощении R, R или L-R означает . В одном воплощении R, R или L-R означает . В одном воплощении R, R или L-R означает , имеющий энантиомерный избыток стереоизомера .
В некоторых воплощениях соединение представляет собой одно или несколько соединений, или их солей, описанных в настоящем документе в примерах. В одном воплощении соединение представляет собой одно или несколько соединений, или их солей, выбранных из группы, состоящей из следующих:
4-амино-7-(4-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-3-карбоксамид,
4-амино-7-(3-морфолинофенил)пиннолин-3-карбоксамид,
4-амино-7-(4-(диметиламино)фенил)пиннолин-3-карбоксамид,
4-амино-7-(3-(диметиламино)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-амино-7-(4-морфолинофенил)пиннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-3-карбонитрил,
4-(циклобутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(циклобутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)циннолин-3-карбоксамид,
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)циннолин-3-карбонитрил,
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циннолин-3-карбоксамид,
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циннолин-3-карбонитрил,
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(оксетан-3-иламино)циннолин-3-карбоксамид,
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(оксетан-3-иламино)циннолин-3-карбонитрил,
4-(циклопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(циклопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(втор-бутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(втор-бутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-фенилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-фенилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(пиримидин-5-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(пиримидин-5-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
7-(4-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид,
7-(4-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбонитрил,
7-(3-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид,
7-(3-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбонитрил,
7-(2-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид,
7-(2-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(4-морфолинофенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(4-морфолинофенил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(3-морфолинофенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(3-морфолинофенил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(пиридин-3-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(пиридин-3-ил)циннолин-3-карбонитрил,
N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(тиазол-4-ил)циннолин-4-амин,
3-йод-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амин,
N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(осазол-2-ил)циннолин-4-амин,
N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)циннолин-4-амин,
4-(изопропиламино)-7-феноксициннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-феноксициннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(фенилтио)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(фенилтио)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(фениламино)циннолин-3-карбоксамид
4-(изопропиламино)-7-(фениламино)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(1Н-пиразол-1-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(1Н-пиразол-1-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(тиазол-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(тиазол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
N-изопропил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амин,
3-хлор-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амин,
4-(изопропиламино)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)циннолин-3-карбонитрил,
3-этинил-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амин,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-винилциннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-винилциннолин-3-карбонитрил,
7-(2-гидроксиэтил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид,
7-(2-гидроксиэтил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксифениламино)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксифениламино)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-6-фенилциннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-6-фенилциннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-6-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-6-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-6-(1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3 -карбоксамид,
4-(изопропиламино)-6-(1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-6-(тиазол-2-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-6-(тиазол-2-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-6-(тиазол-5-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-6-(тиазол-5-ил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-фенилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-фенилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
(S)-4-(1-фенилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(S)-4-(1-фенилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(пентан-3-иламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(пентан-3-иламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(1-(пиридин-3-ил)этиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(1-(пиридин-3-ил)этиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)циннолин-4-амин,
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксипиридин-3-иламино)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксипиридин-3-иламино)циннолин-3-карбонитрил,
2-(4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
4-(изопропиламино)-6-морфолиноциннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-6-морфолиноциннолин-3-карбонитрил,
4-(3-гидроксипропиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(3-гидроксипропиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(2-гидроксиэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(2-гидроксиэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(3-метоксифениламино)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(3-метоксифениламино)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксифенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксифенил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(3 -метоксифенил)циннолин-3 -карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(3-метоксифенил)циннолин-3-карбонитрил,
7-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид,
7-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбонитрил,
4-(трет-бутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(трет-бутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(втор-бутилтио)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(втор-бутилтио)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(1-адамантиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(1-адамантиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)циннолин-3-карбоксамид,
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)циннолин-3-карбонитрил,
4-(изопропиламино)-7-(проп-1-ен-2-ил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-7-(проп-1-ен-2-ил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(диметилкарбамоил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(диметилкарбамоил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метоксифенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метоксифенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(метоксиметил)фенил) циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(метоксиметил)фенил) циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(изохинолин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(изохинолин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
4-амино-6-трет-бутилциннолин-3-карбоксамид,
4-амино-6-трет-бутилциннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этиламино)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этиламино)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-5-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-5-ил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(5-(диметилкарбамоил)-2-етоксифенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(5-(диметилкарбамоил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2',4-диметокси-4'-(2-оксооксазолидин-3-ил)бифенил-3-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2',4-диметокси-4'-(2-оксооксазолидин-3-ил)бифенил-3-ил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(трифторметокси)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(трифторметокси)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-7-(5-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-7-(5-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-7-(4'-бром-2',4-диметоксибифенил-3-ил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-7-(4'-бром-2',4-диметоксибифенил-3-ил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(3-оксоморфолино)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(3-оксоморфолино)фенил)циннолин-3-карбонитрил
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2',4-диметокси-4'-(3-оксоморфолино)бифенил-3-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2',4-диметокси-4'-(3-оксоморфолино)бифенил-3-ил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-фенилциннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-фенилциннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(циклопропилметокси)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(циклопропилметокси)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(диметилкарбамоил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(диметилкарбамоил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(3-оксоморфолино)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(3-оксоморфолино)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-7-(2-хлорфенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-7-(2-хлорфенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(диметилкарбамоил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(диметилкарбамоил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-6-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-6-ил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-7-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-7-ил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(циклопропилметиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(циклопропилметиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(этиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(этиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
4-(метиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(метиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-7-(4-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид,
(R)-7-(4-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-4-(3-метоксипиразин-2-ил)фенил) циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-4-(3-метоксипиразин-2-ил)фенил) циннолин-3-карбонитрил,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенил) циннолин-3-карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенил) циннолин-3-карбонитрил,
N-метил-4-(метиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
4-(изопропиламино)-N-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид,
3-(1Н-имидазол-2-ил)-Н-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-4-амин,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-N-метил-7-(проп-1-ен-2-ил)циннолин-3 -карбоксамид,
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-N-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-3-карбоксамид, и
(R)-7-циклопропил-4-(1-циклопропилэтиламино)-N-метилциннолин-3-карбоксамид.
Типичные описанные здесь соединения, например соединения формулы I, а также их биологические активности in vitro указаны в таблице примера А.
50
50
50
50
50
50
В некоторых воплощениях описанные здесь соединения, например соединения формулы I, являются ингибиторами киназной активности LRRK2, в том числе киназной активности мутантов LRRK2, а также киназной активности мутанта G2019S LRRK2, со значением IC менее 50 мкМ, менее 40 мкМ, менее 30 мкМ, менее 20 мкМ или менее 10 мкМ. В одном воплощении соединения формулы I проявляют ингибиторную активность против киназной активности LRRK2, в том числе киназной активности мутантов LRRK2, а также киназной активности мутанта G2019S LRRK2, со значением IC менее 9 мкМ, менее 8 мкМ, менее 7 мкМ, менее 6 мкМ, менее 5 мкМ, менее 4 мкМ, менее 3 мкМ, менее 2 мкМ или менее 1 мкМ. В одном воплощении соединения формулы I проявляют ингибиторную активность против киназной активности LRRK2, в том числе киназной активности мутантов LRRK2, а также киназной активности мутанта G2019S LRRK2, со значением IC менее 0,9 мкМ, менее 0,8 мкМ, менее 0,7 мкМ, менее 0,6 мкМ, менее 0,5 мкМ, менее 0,4 мкМ, менее 0,3 мкМ, менее 0,2 мкМ. В одном воплощении соединения формулы I проявляют ингибиторную активность против киназной активности LRRK2, в том числе киназной активности мутантов LRRK2, а также киназной активности мутанта G2019S LRRK2, со значением IC менее 0,1 мкМ (100 нМ). В одном воплощении соединения формулы I проявляют ингибиторную активность против киназной активности LRRK2, в том числе киназной активности мутантов LRRK2, а также киназной активности мутанта G2019S LRRK2, со значением IC менее 90 нМ, менее 80 нМ, менее 70 нМ, менее 60 нМ, менее 50 нМ, менее 40 нМ, менее 30 нМ или менее 20 нМ. В одном воплощении соединения формулы I проявляют ингибиторную активность против киназной активности LRRK2, в том числе киназной активности мутантов LRRK2, а также киназной активности мутанта G2019S LRRK2, со значением IC менее 10 нМ.
50
В некоторых воплощениях описанные здесь соединения, например соединения формулы I, ингибируют киназную активность LRRK2, включая киназную активность мутантов LRRK2, а также киназную активность мутанта G2019S LRRK2, и являются селективными по сравнению с киназной активностью LRRK1. В одном воплощении соединения формулы I ингибируют киназную активность мутанта G2019S LRRK2 и селективны по сравнению с киназной активностью LRRK1 и киназной активностью LRRK2 дикого типа. В настоящей заявке селективность данных соединений для LRRK2, в том числе мутанта G2019S LRRK2, по сравнению с LRRK1, либо мутанта G2019S LRRK2 по сравнению с LRRK2 дикого типа выражается в виде отношения значений IC. Их можно определить методами, известными в данной области или описанными в настоящем документе (например, см. пример А).
50
В некоторых воплощениях описанные здесь соединения, например соединения формулы I, ингибируют киназную активность LRRK2, включая киназную активность мутантов LRRK2, а также киназную активность мутанта G2019S LRRK2, и являются селективными по сравнению с другими киназами. В частности, соединения формулы I ингибируют киназную активность LRRK2, в том числе киназную активность мутантов LRRK2, а также киназную активность мутанта G2019S LRRK2, и селективны по сравнению с одной или несколькими киназами, выбранными из группы, состоящей из АКТ1, AurA, BRAF, CAMK2A, CDK1, CDK2, CDK5, CLK1, FAK2, LCK, MARK2, MLK1, MST2/STK3, РКА, РКС beta, PLK1, PLK2, PLK3 и RET. В одном воплощении соединения селективны по сравнению с другими киназами, такими как одна или несколько киназ, выбранных из группы, состоящей из АКТ1, AurA, BRAF, CAMK2A, CDK1, CDK2, CDK5, CLK1, FAK2, LCK, MARK2, MLK1, MST2/STK3, РКА, РКС бета, PLK1, PLK2, PLK3 и RET, а также селективны по сравнению с киназной активностью LRRK1. В некоторых случаях соединения формулы I ингибируют киназную активность мутанта G2019S LRRK2 и селективны по сравнению с одной или несколькими киназами, выбранными из группы, состоящей из АКТ1, AurA, BRAF, CAMK2A, CDK1, CDK2, CDK5, CLK1, FAK2, LCK, MARK2, MLK1, MST2/STK3, РКА, РКС beta, PLK1, PLK2, PLK3 и RET, а также селективны по сравнению с киназной активностью LRRK1 и киназной активностью LRRK2 дикого типа. В настоящей заявке селективность данных соединений при ингибировании киназной активности LRRK2 по сравнению с другими киназами выражается в виде отношения значений IC, а в некоторых случаях как отношение % ингибирования при данной концентрации соединения типа 10 мкМ, которые можно определить методами, известными в данной области или описанными в настоящем документе (например, см. пример А).
В одном аспекте описываются таутомеры, стереоизомеры, пролекарственные формы, производные, конъюгаты, полиморфы, изотопные формы, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы I. В одном воплощении описываются таутомеры соединений формулы I. В одном воплощении описываются стереоизомеры соединений формулы I. В одном воплощении описываются пролекарственные формы соединений формулы I. В одном воплощении описываются производные соединений формулы I. В одном воплощении описываются конъюгаты соединений формулы I. В одном воплощении описываются полиморфы соединений формулы I. В одном воплощении описываются изотопные формы соединений формулы I. В одном воплощении описываются фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. В одном воплощении описываются полиморфы любых фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I. В одном воплощении описываются фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы I. В одном воплощении описываются полиморфы любых фармацевтически приемлемых сольватов соединений формулы I.
В одном аспекте описываются фармацевтические композиции, содержащие описанные здесь соединения, например соединения формулы I, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении описываются фармацевтические композиции, содержащие любые таутомеры соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении описываются фармацевтические композиции, содержащие любые стереоизомеры соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, В одном воплощении описываются фармацевтические композиции, содержащие любые пролекарственные формы соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении описываются фармацевтические композиции, содержащие любые производные соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении описываются фармацевтические композиции, содержащие любые конъюгаты соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении описываются фармацевтические композиции, содержащие любые полиморфы соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении описываются фармацевтические композиции, содержащие любые изотопные формы соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении описываются фармацевтические композиции, содержащие любые фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении описываются фармацевтические композиции, содержащие любые полиморфы любых фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении описываются фармацевтические композиции, содержащие любые фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении описываются фармацевтические композиции, содержащие любые полиморфы любых фармацевтически приемлемых сольватов соединений формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном аспекте изобретения описываются наборы, которые включают описанные здесь соединения или их композиции, например соединения формулы I, либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, либо композиции, содержащие такие соединения или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. В некоторых воплощениях соединение или его композиция расфасованы, например, во флакон, бутылку или подобный контейнер, который может быть дополнительно упакован, например, в коробку, обертку или подобный контейнер. В некоторых воплощениях изобретения соединение или его композиция одобрены U.S. Food and Drug Administration или другим регулирующим агентством для введения млекопитающим, например человеку. В некоторых воплощениях соединение или его композиция одобрена для введения млекопитающим, например человеку, при заболевании, опосредованном LRRK2, включая мутанты LRRK2. В одном воплощении такой набор включает письменные инструкции по применению и/или иные указания на то, что соединение или композиция подходит или одобрена для введения млекопитающим, например человеку, при соответствующем заболевании или состоянии. В некоторых воплощениях соединение или композиция расфасована в виде стандартной дозовой формы, например содержащих однократную дозу пилюль, капсул и т.п.
В одном аспекте описывается способ лечения заболеваний. Способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту-млекопитающему (например, человеку) терапевтически эффективного количества соединения формулы I либо его соли или сольвата либо композиции, содержащей такое соединение либо его соль или сольват. В одном воплощении описывается способ лечения заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту-млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I либо его соли или сольвата либо композиции, содержащей такое соединение или его соль или сольват, при этом заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Паркинсона с деменцией, синдрома риска болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, сочетания болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, мультисистемной атрофии, стриатонигральной дегенерации, оливопонтоцеребеллярной атрофии, синдрома Шая-Драгера (Shy-Drager), синдрома Галлервордена-Шпатца (Hallervorden-Spatz), фронто-темпоральной деменции, болезни Сандхоффа (Sandhoff), прогрессирующего супрануклеарного паралича, кортикобазальной дегенерации, постуральной гипотензии, ортостатической гипотензии, дисфункции мозжечка, атаксии, двигательных заболеваний, когнитивных нарушений, нарушения сна, нарушения слуха, тремора, ригидности, брадикинезии, акинезии, постуральной неустойчивости, меланомы, острой миелогенной лейкемии, карциномы молочной железы, аденокарциномы легких, аденокарциномы предстательной железы, почечно-клеточной карциномы, папиллярной карциномы щитовидной железы, болезни Крона, язвенного колита и проказы.
В одном воплощении описывается способ лечения неврологических заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту-млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I либо его соли или сольвата либо композиции, содержащей такое соединение либо его соль или сольват, при этом заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Паркинсона с деменцией, синдрома риска болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, сочетания болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, мультисистемной атрофии, стриатонигральной дегенерации, оливопонтоцеребеллярной атрофии, синдрома Шая-Драгера, синдрома Галлервордена-Шпатца, фронто-темпоральной деменции, болезни Сандхоффа, прогрессирующего супрануклеарного паралича, кортикобазальной дегенерации, постуральной гипотензии, ортостатической гипотензии, дисфункции мозжечка, атаксии, двигательных заболеваний, когнитивных нарушений, нарушения сна, нарушения слуха, тремора, ригидности, брадикинезии, акинезии и постуральной неустойчивости.
В одном воплощении описывается способ лечения неврологических заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту-млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I либо его соли или сольвата либо композиции, содержащей такое соединение либо его соль или сольват, при этом заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Паркинсона, болезни Паркинсона с деменцией, синдрома риска болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, варианта болезни Альцгеймера с тельцами Леви, сочетания болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, мультисистемной атрофии, стриатонигральной дегенерации, оливопонтоцеребеллярной атрофии и синдрома Шая-Драгера.
В одном воплощении описывается способ лечения болезни Паркинсона, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту-млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I либо его соли или сольвата либо композиции, содержащей такое соединение либо его соль или сольват.
В одном воплощении описывается способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту-млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I либо его соли или сольвата либо композиции, содержащей такое соединение либо его соль или сольват, при этом рак выбирают из группы, состоящей из меланомы, острой миелогенной лейкемии, карциномы молочной железы, аденокарциномы легких, аденокарциномы предстательной железы, почечно-клеточной карциномы и папиллярной карциномы щитовидной железы.
В одном воплощении описывается способ лечения аутоиммунных заболеваний, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту-млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I либо его соли или сольвата либо композиции, содержащей такое соединение либо его соль или сольват, при этом заболевание выбирают из группы, состоящей из болезни Крона и язвенного колита.
В одном воплощении описывается способ лечения проказы, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту-млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I либо его соли или сольвата либо композиции, содержащей такое соединение либо его соль или сольват.
Формы соединений и их производные
В одном аспекте описываются различные формы и производные описанных здесь соединений. В одном воплощении соединения формулы I могут существовать в ряде различных форм или производных, к примеру таутомеров, изомеров, рацемических смесей, пролекарственных форм, активных метаболитов, фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, усиленных изотопами форм, конъюгатов и других твердых форм, включая различные кристаллические формы, полиморфы или аморфные вещества.
Описанные здесь соединения, например соединения формулы I, могут существовать в определенных геометрических, конформационных или стереоизомерных формах. Соединения формулы I охватывают все такие изомерные формы, в том числе цис- и транс-изомеры, атропоизомеры, (-)- и (+)-энантиомеры, диастереомеры, (В)-изомеры, (L)-изомеры, их рацемические смеси и другие смеси, такие как энантиомерно или диастереомерно обогащенные смеси. Такие региоизомеры и стереоизомеры могут быть выделены в обогащенном виде стандартными методами разделения, известными специалистам в данной области техники. У заместителей типа алкильных групп могут быть асимметрические атомы углерода. Когда описанные здесь соединения содержат двойные олефиновые связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иначе, то соединения охватывают геометрические Е- и Z-изомеры. Соединения также могут включать участки со стерическими препятствиями, так что такие атропоизомеры могут быть выделены стандартными методами разделения, известными специалистам в данной области. Точно так же охвачены все таутомерные формы и смеси таутомеров.
Оптически активные (R)- и (S)-изомеры и d и l изомеры могут быть получены с помощью хиральных синтонов или хиральных реагентов либо разделения стандартными методами. Разделение рацематов может осуществляться, к примеру, такими стандартными методами, как кристаллизация в присутствии разделяющего реагента; хроматография с использованием, к примеру, хиральной колонки HPLC; или дериватизация рацемической смеси с помощью разделяющего реагента с образованием диастереомеров, разделение диастереомеров при помощи хроматографии и удаление разделяющего реагента с получением исходного соединения в энантиомерно обогащенной форме. Любую из вышеперечисленных процедур можно повторить, чтобы повысить энантиомерную чистоту соединения. Если, к примеру, нужен определенный энантиомер описанного здесь соединения, то он может быть получен методом асимметрического синтеза или путем дериватизации с хиральным вспомогательным веществом, при этом полученная смесь диастереомеров разделяется, а вспомогательная группа отщепляется, давая требуемые энантиомеры. С другой стороны, если молекула содержит основную функциональную группу типа аминогруппы или кислую функциональную группу типа карбоксильной группы, то можно получить диастереомерные соли с соответствующей оптически активной кислотой или основанием, с последующим разделением полученных при этом диастереомеров путем фракционной кристаллизации или хроматографическим способом, известным в данной области, с последующим выделением энантиомеров в обогащенном виде. Кроме того, разделение энантиомеров и диастереомеров зачастую осуществляется методами хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы, необязательно в сочетании с химической дериватизацией (например, образованием карбаматов из аминов).
Описанные здесь соединения, например соединения формулы I, могут существовать в пролекарственной форме. Пролекарственные формы описанных здесь соединений являются фармацевтически приемлемыми производными соединений формулы I, которые легко подвергаются химическим изменением в физиологических условиях с образованием описанных здесь соединений (например, соединений формулы I). Подразумевается, что такие пролекарства являются эффективными эквивалентами соединений формулы I, т.е. при введении такого пролекарства субъекту такое введение эффективно охватывает применение соединения формулы I. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых производных или пролекарств включают фармацевтически приемлемые сложные эфиры, фосфатные эфиры или сульфонатные эфиры, а также другие производные описанных здесь соединений, которые, при введении реципиенту, способны давать, прямо или косвенно, описанные здесь соединения (например, соединения формулы I). Особенно предпочтительными производными или пролекарствами являются такие, которые повышают биодоступность описанных здесь соединений при их введении млекопитающим (например, усиливают поступление вводимого перорально соединения в кровоток) или усиливают поступление исходного соединения в биологический компартмент (например, мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходным.
1
6
1
6
1
6
1
6
Пролекарственные формы охватывают различные сложные эфиры (например, эфиры карбоновых кислот) или защищенные амины (например, ацилированные аминогруппы). Эфирные группы, которые пригодны в качества пролекарственных групп, в общем известны в данной области и включают бензилокси, ди(C-С-алкил)аминоэтилокси, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил, фталидоил, этоксикарбонилоксиэтил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметиловые и C-С-алкоксиэфиры, необязательно замещенные N-морфолино и образующими амиды группами типа ди(C-С-алкил)амино. Типичными сложноэфирными группами пролекарств являются C-С-алкоксиэфиры. Специалистам должны быть известны различные методики синтеза, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых пролекарственных форм соединений формулы I (например, посредством эстерификации карбоновых кислот или гидроксильных групп, ацилирования аминогрупп).
В некоторых воплощениях пролекарство подходит для лечения/профилактики таких заболеваний, при которых молекула лекарства должна проходить через гематоэнцефалический барьер. В одном воплощении пролекарство поступает в мозг, где оно преобразуется в активную форму молекулы лекарства. В одном воплощении пролекарство используется для того, чтобы активная молекула лекарства проникала в глаза после топического применения пролекарства на глаза. Кроме того, пролекарства могут быть преобразованы в описанные здесь соединения (например, соединения формулы I) с помощью химических или биохимических методов ex vivo. Например, пролекарство может медленно превращаться в соединение формулы I при помещении его в трансдермальный пластырь с подходящим энзиматическим или химическим реагентом.
Описанные здесь соединения, например соединения формулы I, при их применении in vivo могут образовывать активные метаболиты. При этом такие метаболиты поступают в виде фармакологически активных соединений или таких соединений, которые затем подвергаются метаболизму до фармакологически активных соединений, являющихся производными описанных здесь соединений, в результате метаболических процессов в организме субъекта. Такие метаболиты могут быть легко установлены специалистами в данной области, а также могут быть получены аналогично описанным здесь способам, при этом подходящие метаболиты могут быть получены и выделены для фармацевтического применения.
Описанные здесь соединения, например соединения формулы I, могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Соединения формулы I могут быть получены с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, находящихся на описанных здесь соединениях. Такие соли и их получение для применения в качестве фармацевтических препаратов хорошо известны специалистам. Такие соли могут обладать лучшими свойствами, например растворимостью или фармакокинетическими свойствами, так что активность соединения формулы I при введении субъекту будет повышаться. Подразумевается, что такие соли являются эффективными эквивалентами соединений формулы I, т.е. при введении такой соли субъекту такое введение эффективно охватывает применение соединения формулы I. Когда описанные здесь соединения (например, соединения формулы I) содержат сравнительно кислые функциональные группы (например, группы -СООН), то можно получить соли с основаниями при обработке соединения (например, нейтральной формы такого соединения) достаточным количеством нужного основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей с основаниями включают соли лития, натрия, калия, кальция, аммония, органических аминов (например, этилендиамина, диэтиламина, пиперазина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, трометамина, холина, меглумина, бензатина, 4-фенилциклогексиламина), цинка, магния, алюминия и др. Когда описанные здесь соединения (например, соединения формулы I) содержат сравнительно основные функциональные группы (например, амины), то можно получить соли с кислотами, например, при обработке соединения (например, нейтральной формы такого соединения) с достаточным количеством нужной кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей с кислотами включают соли, происходящие из неорганических кислот типа соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, азотной, угольной, однозамещенной угольной, фосфорной, дифосфорной, однозамещенной фосфорной, двухзамещенной фосфорной, серной, однозамещенной серной, тиоциановой, йодистоводородной и др., а также соли, происходящие из относительно нетоксичных органических кислот типа муравьиной, уксусной, альгиновой, пропионовой, изомасляной, аскорбиновой, аспарагиновой, гентизиновой, галактаровой, D-глюкогептановой, D-глюконовой, D-глюкуроновой, D-галактуроновой, яблочной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, пробковой, фумаровой, глутаровой, 2-оксоглутаровой, адипиновой, каприновой, капроновой, каприловой, додецилсерной, молочной, лактобионовой, миндальной, нафтол-1,5-дисульфоновой, нафтол-2-сульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, оротовой, щавелевой, фталевой, пироглутаминовой, глицерофосфорной, гиппуровой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, камфорсульфоновой, камфорной, коричной, лимонной, винной, метансульфоновой, никотиновой, этансульфоновой, этан-1,2-дисульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, салициловой, лауриновой, олеиновой, пальмитиновой, памоевой, себациновой, ундециленовой, стеариновой и др. Также включены соли аминокислот типа глутамата, лизината, аргината и др. (к примеру, см. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19). Некоторые из описанных здесь соединений (например, соединений формулы I) содержат и основные, и кислотные функциональные группы, что позволяет получать из них как соли с основаниями, так и соли с кислотами.
Нейтральные формы соединений можно регенерировать, к примеру путем обработки соли основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма соединения может отличаться от различных солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в остальном эти соли эквивалентны исходной форме соединений в целях настоящего изобретения.
-
-
-
-
-
2
2
2
2
Если заместитель включает отрицательно заряженный атом кислорода "O", например, в виде "-СОО", то это значит, что формула необязательно включает протон либо органический или неорганический катионный противоион. В одном примере полученная солевая форма соединения является фармацевтически приемлемой. Далее, если соединение формулы I включает кислую группу типа радикала карбоновой кислоты, например в виде заместителя "-СООН", "-СОН" или "-С(O)Н", то это значит, что формула необязательно включает соответствующую "депротонированную" форму этой кислой группы, например, "-СОО", "-CO" или "-С(O)", соответственно.
Описанные здесь соединения, например соединения формулы I, могут существовать в несольватированном виде, а также в сольватированном виде, включая гидратированные формы. Такие сольваты могут обладать лучшими свойствами, например растворимостью или фармакокинетическими свойствами, так что как активность соединения формулы I при введении субъекту будет повышаться. Подразумевается, что такие сольватированные формы являются эффективными эквивалентами соединений формулы I, т.е. при введении такого сольвата субъекту такое введение эффективно охватывает применение соединения формулы I.
Описанные здесь соединения, например соединения формулы I, могут существовать в виде множественных кристаллических форм, т.е. полиморфов, либо в аморфном виде, причем соединение формулы I охватывает все такие формы соединений. В общем, все физические формы могут использоваться в описываемых здесь способах. Такие физические формы могут обладать лучшими свойствами, например растворимостью или фармакокинетическими свойствами, так что как активность соединения формулы I при введении определенной формы субъекту будет повышаться.
3
125
14
3
14
11
15
13
18
14
3
3
3
Описанные здесь соединения, например соединения формулы I, могут содержать естественную или неестественную долю атомных изотопов по одному или нескольким атомам, входящим в состав таких соединений. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими, к примеру, как тритий (H), йод-125 (I) или углерод-14 (С). Все изотопные варианты описанных здесь соединений, будь они радиоактивные или нет, эффективно охватываются описанными здесь соединениями, например соединения, у которых один или несколько атомов водорода заменены другим стабильным изотопом водорода (т.е. дейтерием) или радиоактивным изотопом (т.е. тритием), должны обладать такой же активностью в отношении ингибирования киназы LRRK2 и являются эффективными эквивалентами соединений формулы I. Такие усиленные изотопами соединения могут быть полезными, к примеру, при детектировании соединений in vivo или в биологической ткани, как-то радиоактивные соединения, содержащие H или С для оценки тканевого распределения, или же испускающие позитроны соединения, содержащие С, О, N, F и др., при позитрон-эмиссионной томографии для получения снимков in vivo. Аналогичным образом при дейтерировании соединений можно получить соединения с большей метаболической стабильностью, чем у исходных соединений, так что они будут обладать лучшими фармакокинетическими свойствами. Такие соединения можно легко получить описанными здесь методами, при этом можно использовать подходящие усиленные изотопами реагенты вместо обычных реагентов. Например, алкильные группы могут включать изотопные варианты водорода и углерода, так что метил, к примеру, включает -СН, но может включать аналогичную структуру, в которой любой из атомов может включать любой из его изотопов, например, -CH, -СН и т.п.
Фармацевтические композиции
Описываются фармацевтические композиции, включающие описанные здесь соединения, например соединения формулы I, либо их соли или сольваты, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" обозначает все фармацевтически приемлемые ингредиенты, известные специалистам в данной области, которые обычно считаются неактивными ингредиентами. Термин "фармацевтически приемлемый носитель" охватывает растворители, твердые или жидкие разбавители, носители, вспомогательные вещества, наполнители, скользящие вещества, связующие вещества, гранулирующие вещества, диспергирующие вещества, суспендирующие вещества, смачивающие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, солюбилизаторы, стабилизаторы, эмульгаторы, наполнители, консерванты (например, антиоксиданты), ароматизаторы, подсластители, загустители, буферные вещества, красители и пр., а также любые их смеси. Типичные носители (т.е. эксципиенты) описаны, например, в Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations, Vol. 1-6, Niazi, Sarfaraz K., Taylor & Francis Group 2005, который включен сюда в виде ссылки во всей полноте. Фармацевтическая композиция может включать одно или несколько соединений формулы I либо их солей или сольватов, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно другими активными ингредиентами.
Соединения формулы I могут вводиться перорально, топикально, парентерально, путем ингаляции или распыления либо ректально в виде стандартной дозовой формы, содержащей по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Термин "парентерально" в настоящем изобретении включает чрескожное, подкожное, внутрисосудистое (например, внутривенное), внутримышечное или интратекальное введение путем инъекции или инфузии и пр. Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I, могут иметь вид, подходящий для перорального применения, к примеру, в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, сиропов или эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым известным способом изготовления фармацевтических композиций, причем такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, чтобы получить фармацевтически красивые и приятные на вкус препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, подходящими для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, к примеру, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, например крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие вещества, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или покрыты известными способами. В некоторых случаях такие покрытия могут быть получены известными методами для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивают пролонгированное действие на более длительное время. Например, можно использовать замедляющие материалы типа моностеарата глицерина или дистеарата глицерина.
Формы для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, к примеру карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, к примеру арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом. Формы для перорального применения также могут быть представлены в виде лепешек.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие вещества, к примеру натриевая карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидропропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующие или смачивающие вещества, которыми могут быть природные фосфатиды, к примеру лецитин, или продукты конденсации оксида алкилена с жирными кислотами, например полиоксиэтилен-стеарат, или продукты конденсации оксида этилена с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации оксида этилена с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, например полиоксиэтиленсорбитол-моноолеат, или продукты конденсации оксида этилена с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например полиэтиленсорбит-моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, к примеру, этил- или н-пропил-n-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей типа сахарозы или сахарина.
Масляные суспензии могут быть составлены путем суспендирования активных ингредиентов в растительном масле, к примеру арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле типа вазелинового масла. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители и ароматизаторы, чтобы получить приятные на вкус пероральные препараты. Такие композиции можно хранить с добавлением антиоксиданта типа аскорбиновой кислоты.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии при добавлении воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ или суспендирующих веществ служат те, что уже упоминались выше. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, к примеру посластители, вкусовые добавки и красители.
Фармацевтические композиции соединений формулы I либо их солей или сольватов также могут иметь вид эмульсий типа масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное или минеральное масло либо их смесь. Подходящими эмульгаторами могут быть природные камеди, например гуммиарабик или смола трагаканта, природные фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин и сложные эфиры или частичные эфиры жирных кислот с гекситолом или ангидридами, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации таких частичных эфиров с оксидом этилена, например полиоксиэтиленсорбитан-моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.
Сиропы и эликсиры могут быть составлены с подсластителями, к примеру с глицерином, пропиленгликолем, сорбитолом, глюкозой или сахарозой. Такие составы могут также содержать смягчающее вещество, консервант, ароматизатор или краситель. Фармацевтические композиции иметь вид стерильной, инъецируемой, водной или масляной суспензия. Такие суспензии могут быть составлены известным способом с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, приведенных выше. Стерильные препараты для инъекций также могут представлять собой растворы или суспензии для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используются стерильные, нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое неострое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при изготовлении препаратов для инъекций применяются и жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения формулы I также могут вводиться в виде свечей, например, для ректального введения препарата. Такие композиции могут быть получены смешиванием препарата с подходящим нераздражающим наполнителем, который будет твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, поэтому он расплавится в прямой кишке с высвобождением препарата. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли.
Соединения формулы I могут вводиться парентерально в стерильной среде. Соединения, в зависимости от используемого носителя и концентрации, можно либо суспендировать, либо растворить в носителе. Преимущественно, в носителе могут быть растворены вспомогательные вещества, такие как местные анестетики, консерванты и буферные вещества.
При заболеваниях глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, составы обычно наносятся в виде местного геля, спрея, мази или крема, либо в виде склеральных свечей, содержащих активные ингредиенты в общем количестве, к примеру от 0,075 до 30% масс., либо от 0,2 до 20% масс., либо от 0,4 до 15% масс. При приготовлении в виде мази можно использовать активные ингредиенты с парафиновой или смешивающейся с водой основой для мазей.
С другой стороны, активные ингредиенты могут быть смешаны в виде крема с основой типа масло в воде. Если нужно, водная фаза основы крема может включать, к примеру, по меньшей мере 30% масс. многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннитол, сорбитол, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Составы для местного применения могут при желании включать соединения, усиливающие всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и его аналоги. Соединения формулы I также могут вводиться с помощью трансдермального устройства. В одном примере местное введение должно осуществляться с помощью пластыря типа резервуара с пористой мембраной либо из твердого матрикса. В любом случае, активное вещество поступает непрерывно из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемое для активного вещества липкое вещество, которое контактирует с кожей или слизистой реципиента. Если активное вещество всасывается через кожу, то реципиенту вводится контролируемый и заранее определенный «поток» активного вещества. В случае микрокапсул инкапсулированное вещество само может выступать в качестве мембраны. Трансдермальный пластырь может включать соединение в подходящей системе растворителя с адгезивной системой типа акриловой эмульсии и полиэфирный пластырь. Масляная фаза эмульсии может быть составлена из известных ингредиентов известным образом. Хотя эта фаза может содержать только эмульгатор, но она может содержать также и смесь из по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом либо и с жиром, и с маслом. В одном примере туда входит гидрофильный эмульгатор вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. В одном примере в состав входят и масло, и жир. Вместе эти эмульгаторы со стабилизаторами или без них образуют так называемый эмульгирующий воск, а этот воск вместе с маслом и жиром образует так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную, диспергированную фазу состава крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для использования при составлении описанных здесь соединений, включают Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия, среди прочего. Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на получении требуемых желаемых свойств, поскольку растворимость активных соединений в большинстве масел, которые могут использоваться в составе фармацевтической эмульсии, очень низка. Таким образом, типичный крем представляет собой нежирный, не оставляющий пятен и моющийся продукт с подходящей консистенцией, не позволяющей вытекать из тюбика или других емкостей. Можно использовать моно- или двухосновные алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевые диэфиры жирных кислот кокосового масла, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью. Они могут применяться отдельно или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств. С другой стороны, можно использовать липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин, либо другие минеральные масла.
Составы, пригодные для местного введения в глаза, включают и глазные капли, в которых активные ингредиенты растворены или суспендированы в подходящем носителе, в особенности водном растворителе для активных ингредиентов. Противовоспалительные активные ингредиенты могут присутствовать в таких составах в концентрации от 0,5 до 20%, предпочтительно от 0,5 до 10% и в особенности примерно 1,5% масс. Для лечебных целей активные соединения, т.е. соединения формулы I, обычно смешивают с одним или несколькими адъювантами, соответствующими указанному типу введения. Соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, эфирами целлюлозы с алкановыми кислотами, алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислоты, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетированы или инкапсулированы для удобства введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать составы с контролируемым высвобождением, которые могут быть представлены в виде дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Составы для парентерального введения могут иметь вид водных или неводных изотонических стерильных растворов или суспензий для инъекций. Такие растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул, содержащих один или несколько носителей или разбавителей, приведенных для составов для перорального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или в различных буферах. Другие адъюванты и способы введения хорошо и широко известны в области фармацевтики.
При лечении описанных здесь заболеваний могут использоваться уровни доз порядка от 0,005 до 100 мг на килограмм веса тела в день (например, от 0,35 мг до 7 г на пациента в день, исходя из средней массы тела взрослого человека в 70 кг). Количество активного ингредиента, которое смешивают с материалом носителя для получения стандартной дозовой формы, зависит от пациента и конкретного способа введения. Дозовые формы обычно содержат от 1 до 500 мг активного ингредиента. Суточная доза может вводиться в виде от одной до четырех доз в день. В случае кожных заболеваний может оказаться эффективным нанесение топических препаратов соединений формулы I на пораженный участок от одного до четырех раз в день.
Составы, подходящие для ингаляции или вдувания, включают в себя растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях либо их смесях и в виде порошков. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, как описано выше. Композиции можно вводить пероральным или назально-респираторным способом для получения локального или системного эффекта. Композиции можно распылять при помощи инертных газов или пара и вдыхать прямо из распыляющего устройства/парового ингалятора, или же распыляющее устройство может быть прикреплено к шлему дыхательной маски или к аппарату искусственной вентиляции легких под положительным давлением.
Следует иметь в виду, однако, что конкретный уровень дозы для данного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе от активности применяемого конкретного соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, способа введения и скорости выведения, комбинации лекарственных препаратов и тяжести данного заболевания, подлежащего лечению.
Для введения животным, а не человеку, композиции можно добавлять в корм или питьевую воду для животных. Бывает удобно составить композиции корма и питьевой воды для животных так, чтобы они получали терапевтически подходящее количество композиции вместе с пищей. Также бывает удобно, чтобы композиция представляла собой готовую смесь (премикс) для добавления в корм или питьевую воду.
Способы применения
Чрезмерная активация киназной активности LRRK2, например у мутанта киназы G2019S, считается важным механизмом при связанной с α-синуклеином нейродегенерации и вовлечена в заболевания, которые характеризуются образованием телец Леви. Описанные здесь соединения проявляют ингибиторную активность в отношении киназы LRRK2, в том числе мутантов киназы LRRK2, включая мутанта G2019S. Киназная активность может быть определена методом определения киназы, в котором обычно используется субстрат киназы и донор фосфатных групп типа АТФ (или его производные). Типичные методы определения киназы описаны в примере А. Киназа катализирует перенос фосфатных групп от донора фосфатных групп (например, АТФ) на субстрат с образованием ковалентной связи. Описанные здесь соединения могут ингибировать активность киназы, замедляя вышеописанную реакцию, что приводит к уменьшению количества переносимых фосфатных групп. В одном примере представлен способ (т.е. метод определения in vitro), который включает: (i) контактирование соединения формулы I с киназой LRRK2, при этом образуется смесь. Способ может также включать (ii) контактирование смеси с субстратом киназы (например, пептидным субстратом) и АТФ (или его производным), при этом образуется какое-то количество фосфорилированного субстрата киназы. Способ может дополнительно включать (iii) измерение количества фосфорилированного субстрата киназы. Количество фосфорилированного субстрата киназы может быть измерено с помощью детектирующего реагента. Подходящими детектирующими реагентами являются металлы типа лантаноидов (например, Eu-63), радиоактивные зонды, меченые (например, флуоресцентно меченые) антитела и их комбинации. В одном примере метод определения представлен методом флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET) (например, TR-FRET). Примеры такого определения описаны в примере А. В предпочтительном воплощении при определении киназы соединение формулы I используется в качестве эталона для определения активности in vitro других соединений, как описано выше. Так, в другом примере, соединение формулы I используется при анализе in vitro для выявления соединений-кандидатов, способных ингибировать киназу LRRK2, в том числе мутантную киназу LRRK2, включая киназу мутанта G2019S.
Описанные здесь соединения и композиции (т.е. соединения формулы I либо их соли или сольваты) могут использоваться при лечении и/или профилактике опосредованных киназой LRRK2 заболеваний, в том числе опосредованных мутантной киназой LRRK2 заболеваний, например опосредованных мутантной G2019S киназой LRRK2 заболеваний, включая такие неврологические заболевания, как болезнь Паркинсона и другие заболевания с тельцами Леви, такие как болезнь Паркинсона с деменцией, синдром риска болезни Паркинсона, деменция с тельцами Леви (т.е. деменция с диффузными тельцами Леви (DLBD), деменция с тельцами Леви, кортикальная деменция с тельцами Леви или старческое слабоумие типа Леви), вариант болезни Альцгеймера с тельцами Леви (т.е. болезнь Альцгеймера с диффузными тельцами Леви), сочетание болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, а также заболевания, связанные с включениями в корковой глии, типа синдромов, относящихся к мультисистемной атрофии, включая стриатонигральную дегенерацию, оливопонтоцеребеллярную атрофию и синдром Шая-Драгера, или другие заболевания, связанные с паркинсонизмом, такие как синдром Галлервордена-Шпатца (также именуется болезнью Галлервордена-Шпатца), фронто-темпоральная деменция, болезнь Сандхоффа, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация, вегетативные нарушения (например, постуральная или ортостатическая гипотензия), дисфункция мозжечка, атаксия, двигательные нарушения, когнитивные нарушения, нарушения сна, нарушения слуха, тремор, ригидность (например, тугоподвижность суставов, повышенный мышечный тонус), брадикинезия, акинезия и постуральная неустойчивость (отказ постуральных рефлексов, вместе с другими факторами заболевания, такими как ортостатическая гипотензия или когнитивные и сенсорные нарушения, которые ведут к нарушению равновесия и падениям); рака, в том числе меланомы, острой миелогенной лейкемии, карциномы молочной железы, аденокарциномы легких, аденокарциномы предстательной железы, почечно-клеточной карциномы и папиллярной карциномы щитовидной железы; аутоиммунных заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит); и проказы. Модель in vivo, которая может использоваться для оценки потенциального благоприятного эффекта in vivo соединений формулы I, описана в примере С.
Наряду с соединениями формулы I, в композициях для лечения или профилактики вышеуказанных заболеваний также можно использовать фармацевтически приемлемые производные или пролекарственные формы соединений формулы I.
Активность in vitro
Некоторые из описанных здесь соединений, например соединений формулы I, проявляют различные биологические активности in vitro (например, см. пример А), такие как ингибирование киназной активности LRRK2 и киназной активности мутанта G2019S LRRK2. Методы определения киназной активности LRRK2 in vitro известны в данной области, а типичные форматы определения описаны здесь (см., например, пример А).
Активность in vivo
Некоторые из описанных здесь соединений проявляют клеточные биологические активности, такие как снижение фосфорилирования ser910 или ser935 в клетках НЕК-293, трансфецированных LRRK2 дикого типа либо LRRK2 мутантов G2019S. Например, фосфорилирование ser910 или ser935 в таких трансфецированных клетках НЕК-293, обработанных соединением формулы I, составляет менее 90%, менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, менее 5% или менее 1% от фосфорилирования ser910 или ser935 в контрольных клетках, не обработанных соединением.
Некоторые из описанных здесь соединений проявляют клеточные биологические активности, такие как снижение фосфорилирования ser910 или ser935 на модели у мышей. Например, после внутрибрюшинной инъекции соединения формулы I (например, в дозе 50 мг, 100 мг, 200 мг или 300 мг/кг) или контрольного носителя, можно взять ткани почек и мозга и определить в них степень фосфорилирования ser910 или ser935. В одном примере фосфорилирование ser910 или ser935 из почек мышей, обработанных соединением формулы I, составляет менее 90%, менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, менее 5% или менее 1% от фосфорилирования ser910 или ser935 из почек мышей, не обработанных соединением, а фосфорилирование ser910 или ser935 из мозга мышей, обработанных соединением формулы I, составляет менее 90%, менее 80%, менее 70%, менее 60%, менее 50%, менее 40%, менее 30%, менее 20%, менее 10%, менее 5% или менее 1% от степени фосфорилирования ser910 или ser935 из мозга контрольных мышей, не обработанных соединением.
Синтез соединений
Описанные здесь соединения, например соединения формулы I, могут быть получены способами, известными в области органического синтеза, и теми, что описаны здесь в Примерах. Исходные материалы и различные промежуточные соединения могут быть получены из коммерческих источников, приготовлены из коммерчески доступных соединений и/или приготовлены известными методами синтеза. Например, описанные здесь соединения, а также все промежуточные соединения, могут быть синтезированы известными способами с использованием жидкофазных либо твердофазных методов. Типичные процедуры получения описанных здесь соединений изложены на следующих схемах.
Кроме того, как это должно быть известно специалистам, могут понадобиться стандартные защитные группы, чтобы предохранить определенные функциональные группы от нежелательных реакций. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты с определенных функциональных групп известны в данной области. Например, множество защитных групп описано в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., Wiley, New York, 1999, и в приведенных там ссылках.
1
2
2
2
В одном примере соединения формулы I, где R означает NH, a R означает C(=O)NH, т.е. производные 4-амино-3-карбоксамида циннолина, получают из 3-галоанилинов в три стадии с помощью методов, описанных на следующей схеме 1.
Схема 1
4
3
3
2-Циано-2-(фенилдиазенил)ацетамиды В (где Х означает подходящую уходящую группу типа галогена, а R соответствует определению для формулы I) получают путем конденсации 2-цианоацетамида с диазониевыми солями соответствующим образом замещенных 3-галоанилинов. Диазониевые соли 3-галоанилина А получают при реакции с нитритом натрия в водном растворе кислоты, а затем подвергают реакции с 2-цианоацетамидом в уксусной кислоте с образованием В. Циклизация В осуществляется путем нагревания в присутствии кислоты Льюиса типа AlCl или TiCl, получая необязательно 6-замещенный 7-гало-4-амино-циннолин-3-карбоксамид С. При реакции конденсации с циннолином С, замещенным галогеном в положении 7, получают необязательно 6-замещенный 7-(замещенный арилом или гетероарилом)-4-амино-циннолин-3-карбоксамид D (где Ar означает арил или гетероарил, соответствующий R в формуле I).
1
12
13
В одном примере похожие циннолины, у которых амин в положении 4 замещен соответствующим образом (т.е. где R означает -NRR в формуле I), получают из соединения С1, где X означает, например, йод, за четыре стадии, или подвергают дальнейшей реакции на дополнительной стадии до замещенных 3-нитрилом аналогов, по методикам, описанным на следующей схеме 2.
Схема 2
4
12
13
12
13
9
10
9
10
9
10
3
Производное 4-амино-7-йодоциннолин-3-карбоксамида С1, необязательно замещенное в положении 6 (где R соответствует определению для формулы I), подвергают реакции при нагревании в щелочных условиях, например с КОН в диоксане, получая 3-карбоновую кислоту 4-гидроксициннолина Е. Затем циннолин Е подвергают реакции с подходящим галогенирующим реагентом типа тионилхлорида, а затем с гидроксидом аммония, получая 4-хлор-циннолин-3-карбоксамид F. Затем циннолин F подвергают реакции с подходящим амином (где R, R соответствуют определениям для формулы I), получая 4-аминозамещенный циннолин-3-карбоксамид G, который подвергают реакции аналогично стадии 3 на схеме 1, получая требуемый необязательно 6-замещенный 4-аминозамещенный 7-(замещенный арилом или гетероарилом)-циннолин-3-карбоксамид Н. Циннолин Н можно подвергнуть дальнейшей реакции, чтобы преобразовать амид в положении 3 в нитрил, например, с помощью POCl и триэтиламина через стадию 5, получая циннолин J. С другой стороны, амин NHRR, используемый на стадии 3, можно заменить подходящим спиртом OHR или тиолом SHR, где R и Rсоответствуют определениям для формулы I, получая соответствующие соединения - 3-карбоксамид или карбонитрил, содержащие OR или SR в положении 4.
Дополнительные 4-амино-циннолины, соответствующим образом замещенные в положении 6 или 7, можно получить из подходящего 3- или 4-замещенного анилина за четыре (замещенные 3-карбоксамидом соединения) или пять (замещенные 3-нитрилом соединения) стадий по методикам, описанным на следующей схеме 3.
Схема 3
a
3
4
12
13
12
13
9
10
9
10
9
10
3
4
3
2-Циано-2-(фенилдиазенил)ацетамиды L (где R в положении 3 или 4 соответствует описанию R и R для формулы I) могут быть получены путем конденсации 2-цианоацетамида с диазониевьми солями 3- или 4-замещенных анилинов. Диазониевые соли 3- или 4-замещенного анилина К получают при реакции с нитритом натрия в водном растворе кислоты, а затем подвергают реакции с 2-цианоацетамидом в уксусной кислоте с образованием L. Циклизация L может осуществляться путем нагревания в присутствии кислоты Льюиса типа AlCl или TiCl, получая 6- или 7-замещенное производное 4-амино-циннолин-3-карбоксамида М, которое подвергают реакции на стадии 3 путем нагревания в щелочных условиях, например с КОН в диоксане, получая 3-карбоновую кислоту 4-гидроксициннолина N. Затем циннолин N подвергают реакции с подходящим галогенирующим реагентом типа тионилхлорида, а затем с гидроксидом аммония, получая 4-хлор-карбоксамид циннолина О. Затем циннолин О подвергают реакции с подходящим амином (где R, R соответствуют определениям для формулы I), получая 4-аминозамещенный циннолин-3-карбоксамид Р, который можно подвергнуть дальнейшей реакции, чтобы преобразовать амид в положении 3 в нитрил, например с помощью POCl и триэтиламина через стадию 6, получая циннолин Q. С другой стороны, амин NHRR, используемый на стадии 5, можно заменить подходящим спиртом OHRили тиолом SHR, где R и R соответствуют определениям для формулы I, получая соответствующие соединения - 3-карбоксамид или карбонитрил, содержащие OR или SR в положении 4.
Дополнительные 4-аминоциннолины, соответствующим образом замещенные в положении 3 и в положении 6 или 7, можно получить из 4- или 5-галозамещенного 2-нитробензоата за 8 стадий по методикам, описанным на следующей схеме 4.
Схема 4
a
3
4
2
2
a
2
12
13
12
13
9
10
2
Соответствующим образом 4- или 5-замещенный 2-нитробензоат S (где Х означает подходящую уходящую группу типа галогена) может быть модифицирован в соответствии с любой из целого ряда известных процедур конденсации, с получением 4-или 5-замещенного 2-нитробензоата Т (где R в положении 4 или 5 соответствует описанию R и R для формулы I). Преобразование карбоксилата в ацилхлорид U и последующая реакция с M-CHR (где R соответствует определению для формулы I, например подходящий енолат, цинкат натрия или реагент Гриньяра) дает соответствующим образом замещенный кетон V. На стадии 4 восстановление нитрогруппы (например, с помощью Fe/AcOH) дает анилин W. Диазотирование при реакции с нитритом натрия в водном растворе кислоты дает X, который можно подвергнуть циклизации, к примеру, при реакции с ацетатом натрия, в циннолин Y, который затем подвергают реакции с подходящим галогенирующим реагентом типа тионилхлорида, а затем с гидроксидом аммония, получая 4-хлор-циннолин Z. Циннолин Z может быть дополнительно замещен, к примеру, подходящим амином, с получением 6-или 7-замещенный R 3-замещенный R 4-аминозамещенный циннолин АА (R, Rсоответствуют определениям для формулы I). С другой стороны, амин NHRR, используемый на стадии 8, можно заменить подходящим спиртом OHR или тиолом SHR,
9
10
9
10
где R и R соответствуют определениям для формулы I, получая соответствующие соединения, содержащие OR или SR в положении 4.
Далее изобретение раскрывается на следующих примерах, которые не должны восприниматься, как ограничивающие объем или сущность изобретения описанными в них конкретными процедурами. Специалистам должны быть очевидны аналогичные структуры и альтернативные пути синтеза в рамках настоящего изобретения.
Примеры
Общие
254
1
13
Реагенты и растворители, полученные от коммерческих поставщиков, использовали без дальнейшей очистки, если не указано иначе. Тонкослойную хроматографию проводили на предварительно покрытых силикагелем пластинках толщиной 0,25 мм (Е. Merck, силикагель 60, F). Визуализацию осуществляли с помощью УФ-освещения или окрашивания с помощью фосфомолибденовой кислоты, нингидрина или других обычных окрашивающих реагентов. Флэш-хроматографию проводили на установке Biotage Flash 40 с готовыми колонками с силикагелем или с набитыми вручную колонками (Е. Merck, силикагель 60, 230-400 меш). Препаративную HPLC проводили на хроматографе Varian Prepstar для высокоэффективной жидкостной хроматографии. Спектры Н- и С-ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker Avance при 400 МГц, а в некоторых случаях при 500 МГц, как указано в следующих примерах. Химические сдвиги приводятся в частях на миллион (ppm) по убыванию относительно тетраметилсилана (TMS) или по протонным резонансам, возникающим в результате неполного дейтерирования растворителя для ЯМР (шкала 5). В некоторых случаях примеры синтеза дают рацемическую смесь стереоизомеров, которые легко разделяются методом хиральной HPLC.
LCMS проводили на установке Agilent 1100 Series HPLC c MSD серии 1100 при ионизации электрораспылением, используя колонку Phenomenex Lima С18 внутр. диам. 4,6 мм × длиной 30 мм, с размером частиц 3 мкм. Чистоту соединений обычно определяли методом HPLC/MS с использованием различных аналитических методов.
Примеры предназначаются для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения. Например, если дополнительные соединения получают аналогично методам синтеза из другого примера или таким же образом, как в другом примере, то предполагается, что условия могут меняться. Например любые растворители, время реакции, реагенты, температура, рабочие условия или другие параметры реакции могут изменяться с использованием таких альтернативных растворителей, реагентов, времени реакции, температуры, рабочих условий и пр., которые легко доступны специалистам в данной области.
Пример 1. Синтез 4-амино-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамида (5)
4-Амино-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (5) получали из 3-хлоранилина (1) за 3 стадии следующим образом:
Стадия 1. Синтез 2-((3-хлорфенил)диазенил)-2-цианоацетамида (2)
2
В круглодонную колбу на 250 мл вносили 3-хлоранилин (1, 7,4 г, 58,1 ммоль) и медленно добавляли 15 мл концентрированной HCl, а затем 10 мл воды, получая кашицу. Добавляли нитрит натрия (4,0 г в 15 мл воды, 58,1 ммоль) при 0°С. После перемешивания 15 мин при 0°С медленно добавляли ацетат натрия (19,1 г, 232 ммоль) и цианоацетамид (4,89 г, 58,1 ммоль) в растворе из 85 мл воды и 60 мл этанола с помощью капельной воронки. По завершении добавления ледяную баню удаляли, а суспензию медленно нагревали до 23°С и перемешивали в течение 16 ч. Требуемый продукт выделяли фильтрованием и промывали водой, этанолом и EtO, а затем высушивали под вакуумом, получая требуемое соединение (2, 9,0 г, 70%).
Стадия 2. Синтез 4-амино-7-хлорциннолин-3-карбоксамида (3)
3
6
1
+
Во флакон на 5 мл вносили 2-((3-хлорфенил)диазенил)-2-цианоацетамид (2, 150 мг) и суспендировали в 4 мл толуола. На кончике шпателя добавляли AlCl и плотно закрывали флакон в атмосфере азота. Гетерогенную реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения до 150°С в течение 0,5 ч, а затем в охлажденную двухфазную реакционную смесь добавляли 5 мл 4N HCl и образовалось твердое вещество. Твердый продукт извлекали фильтрованием, получая 125 мг требуемого соединения 3. Н-NMR (400 MHz, DMSO-d) δ: 8.52 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.58 (bs, 1H). MS: 223,0 m/z (M+H). Аналогичным способом получали 4-амино-6-хлорциннолин-3-карбоксамид, используя 4-хлоранилин вместо 3-хлоранилина на стадии 1.
Стадия 3. Синтез 4-амино-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамида (5)
3
4
2
3
2
4
6
1
+
Во флакон на 5 мл вносили 4-амино-7-хлорциннолин-3-карбоксамид (3, 125 мг, 0,56 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилборную кислоту (4, 224 мг, 1,12 ммоль), Pd(PhP) (128 мг, 0,11 ммоль), CsCO (72 мг, 0,22 ммоль) и 3 мл диоксана. Гетерогенную смесь нагревали до 150°С в течение 0,5 ч с помощью микроволнового излучения. После охлаждения до 23°С реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Гетерогенную смесь экстрагировали EtOAc, органический слой сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая 370 мг неочищенного материала. Неочищенный продукт дополнительно очищали методом HPLC, получая требуемое соединение (5, 11,2 мг). H-NMR (400 MHz, DMSO-d) δ: 8.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 3.31 (s, 3H). MS: 343,0 m/z (M+H).
Аналогичным способом получали и другие соединения, заменяя 4-(метилсульфонил)фенилборную кислоту подходящей борной кислотой на стадии 3. Получали следующие соединения:
4-амино-7-(3-морфолинофенил)циннолин-3-карбоксамид (6),
4-амино-7-(4-(диметиламино)фенил)циннолин-3-карбоксамид (7),
4-амино-7-(3-(диметиламино)фенил)циннолин-3-карбоксамид (8) и
4-амино-7-(4-морфолинофенил)циннолин-3-карбоксамид (9).
В следующей таблице приведены номера соединений (столбец 1) и борные кислоты, используемые на стадии 3 (столбец 2) для получения соединения, представленного в столбце 3. Данные по идентификации представлены в столбце 4.
Аналогичным способом получали 4-амино-6-отрети-бутилциннолин-3-карбоксамид
1
+
6
заменяя 3-хлоранилин 1 на 4-трет-бутиланилин на стадии 1. H-NMR (500 MHz, DMSO-d) δ: 10,54 (bs, 1H), 10,22 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H). MS: 245,2 m/z (M+H).
Пример 2. Синтез 4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамида (17) и 4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрила (18)
4-(Изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (17) и 4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (18) получали из 3-йоданилина (10) за 6 или 7 стадий следующим образом:
Стадия 1. Синтез 2-циано-2-((3-йодфенил)диазенил)ацетамида(11)
В круглодонную колбу на 250 мл вносили 3-йоданилин (10, 12,7 г, 58,1 ммоль) и проводили реакцию аналогично стадии 1 из примера 1, получая требуемое соединение (11, 70%).
Стадия 2. Синтез 4-амино-7-йодциннолин-3-карбоксамида (12)
3
6
1
+
В реакционный флакон на 30 мл вносили 2-циано-2-((3-йодфенил)диазенил) ацетамид (11, 1 г, 3,2 ммоль) и суспендировали в 13 мл толуола. Пять раз на кончике шпателя добавляли AlCl и плотно закрывали флакон в атмосфере азота. Гетерогенную реакционную смесь нагревали с помощью микроволнового излучения до 150°С в течение 20 мин, а затем охлаждали и добавляли в реакционную смесь 2 мл холодной 4N HCl. Образовалось зеленое твердое вещество, которое извлекали фильтрованием, получая требуемое соединение (12, 0,95 г, выход 95%). H-NMR (400 MHz, DMSO-d, 60°C) δ: 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, J=1 Hz, 1H), 8.27 (d, J=9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=1 Hz, 1H), 7.87 (bs, 1H). MS: 314,9 m/z (М+Н).
Стадия 3. Синтез 4-гидрокси-7-йодциннолин-3-карбоновой кислоты (13)
В реакционный флакон на 30 мл вносили 4-амино-7-йодциннолин-3-карбоксамид (12, 520 мг, 1,7 ммоль) и суспендировали в 5 мл диоксана, а затем добавляли 10 мл 3N раствора КОН и флакон плотно закрывали. Двухфазную смесь нагревали при 110°С в течение 16 ч на масляной бане. После охлаждения до 23°С реакцию гасили добавлением 10 мл ледяной уксусной кислоты. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом, получая требуемое соединение (13, 240 мг).
Стадия 4. Синтез 4-хлор-7-йодциннолин-3-карбоксамида (14)
4
4-Гидрокси-7-йодциннолин-3-карбоновую кислоту (13, 240 мг) переносили в реакционный флакон на 30 мл и добавляли 5 мл тионилхлорида. Флакон плотно закрывали и нагревали при 110°С в течение 4 ч. После охлаждения до 23°С избыток тионилхлорида выдували струей азота, получая сухое вещество хлорангидрида. Его дополнительно сушили под вакуумом, а полученную темную корочку суспендировали в 5 мл сухого ацетона и охлаждали до 0°С, после чего добавляли 2 мл NHOH с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 0°С и собирали твердое вещество фильтрованием, получая требуемое соединение (14, 120 мг).
Стадия 5. Синтез 7-йод-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамида (16)
1
+
3
В сосуд для микроволновой печи на 3 мл вносили 4-хлор-7-йодциннолин-3-карбоксамид (14, 20 мг) и суспендировали в 0,4 мл EtOH. Добавляли изопропиламин (15, 2 капли), плотно закрывали флакон и нагревали при 140°С с помощью микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Полученный материал очищали методом HPLC, получая требуемое соединение (16, 10 мг). H-NMR (400 MHz, CDCl) δ: 8.70 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 4.41 (quint, J=8.4 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.71 (m, 6H). MS: 357,0 m/z (M+H).
Стадия 6. Синтез 4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамида (17)
3
4
2
3
3
2
4
3
1
+
В реакционный флакон на 5 мл вносили 7-йод-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид (16, 50 мг, 0,14 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилборную кислоту 4 (56 мг, 0,28 ммоль), Pd(PhP) (33 мг, 0,028 ммоль), 2N КСО (0,15 мл, 0,28 ммоль) и 1,5 мл диоксана. Гетерогенную смесь нагревали при 130°С в течение 0,5 ч с помощью микроволнового излучения. После охлаждения до 23°С реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO. Гетерогенную смесь экстрагировали EtOAc, органический слой сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный материал, который далее очищали методом HPLC, получая требуемое соединение (17, 38 мг, 71%). H-NMR (400 MHz, CDCl) δ: 8.56 (s, 1H), 8.29 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.01 (d, 7=11.1, 2H), 7.89 (m, 3H), 4.54 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.49 (d, J=8.3 Hz, 6H). MS: 385,1 m/z (M+H).
Стадия 7. Синтез 4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрила (18)
3
3
2
4
6
1
+
Раствор 4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамида (17, 68 мг, 0,18 ммоль) и триэтиламина (178 мл, 1,76 ммоль) в 2,0 мл дихлорметилена перемешивали при 0°С по мере добавления POCl (81 мг, 0,53 ммоль) по каплям. Через 1 ч реакционную смесь разбавляли дилорметиленом и промывали насыщенным раствором NaHCO. Органический раствор сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали на роторном испарителе. Неочищенный материал очищали методом HPLC, получая требуемое соединение (18, 13 мг, 20%). H-NMR (400 MHz, DMSO-d) δ: 8.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22-8.27 (m, 3H), 8.09 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS: 367,1 m/z (M+H).
Аналогичным способом получали и другие соединения, заменяя изопропиламин 15 подходящим амином, спиртом или тиоспиртом на стадии 5 и выделяя карбоксамид после стадии 6 или же подвергая реакции через стадию 7 с получением карбонитрила. Получали следующие соединения:
4-(циклобутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (19),
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (21),
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)циннолин-3-карбоксамид (23),
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)пиннолин-3-карбоксамид (25),
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(оксетан-3-иламино)пиннолин-3-карбоксамид (27),
4-(циклопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (29),
(R)-4-(втор-бутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (37),
(R)-4-(втор-бутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (38),
(R)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-фенилэтиламино)пиннолин-3-карбоксамид (39),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (41),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (42),
4-(1-адамантиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (88),
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)циннолин-3-карбоксамид (89)
(R)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этиламино)циннолин-3-карбоксамид (90),
4-(трет-бутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (91),
4-(циклопропилметиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (92),
4-(этиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (93),
4-(метиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (94) и
4-(втор-бутилтио)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (243).
В следующей таблице приведены номера соединений (столбец 1) и амины, используемые на стадии 5 (столбец 2) для получения соединений, представленных в столбце 3. Данные по идентификации представлены в столбце 4.
Аналогичным способом получали и другие соединения, заменяя 4-(метилсульфонил)фенилборную кислоту 4 подходящей борной кислотой на стадии 6 и выделяя карбоксамид после стадии 6. Получали следующие соединения:
4-(изопропиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (31),
4-(изопропиламино)-7-(пиримидин-5-ил)циннолин-3-карбоксамид (33),
4-(изопропиламино)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиннолин-3-карбоксамид (35),
7-(4-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид (43),
7-(3-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид (45),
7-(2-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид (47),
4-(изопропиламино)-7-(4-морфолинофенил)циннолин-3-карбоксамид (49),
4-(изопропиламино)-7-(3-морфолинофенил)циннолин-3-карбоксамид (51),
4-(изопропиламино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (53),
4-(изопропиламино)-7-(пиридин-3-ил)циннолин-3-карбоксамид (57),
4-(изопропиламино)-7-винилциннолин-3-карбоксамид (95),
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксифенил)циннолин-3-карбоксамид (96),
4-(изопропиламино)-7-(3-метоксифенил)циннолин-3-карбоксамид (97),
7-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид (98) и
4-(изопропиламино)-7-(проп-1-ен-2-ил)пиннолин-3-карбоксамид (99).
В следующей таблице приведены номера соединений (столбец 1) и борные кислоты, используемые на стадии 6 (столбец 2) для получения соединений, представленных в столбце 3. Данные по идентификации представлены в столбце 4.
Аналогичным способом получали и другие соединения, заменяя изопропиламин 15 на стадии 5 (R)-1-циклопропилэтанамином, и 4-(метилсульфонил)фенилборную кислоту 4 на стадии 6 подходящей борной кислотой и выделяя соответствующий карбоксамид после стадии 6. Получали следующие соединения:
(R)-4-(1-пиклопропилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (100),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиннолин-3-карбоксамид (101),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(диметилкарбамоил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (102),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метоксифенил)пиннолин-3-карбоксамид (103),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(метоксиметил)фенил)пиннолин-3-карбоксамид (104),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(изохинолин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (105),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-5-ил)циннолин-3-карбоксамид (106),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(5-(диметилкарбамоил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбоксамид (107),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(трифторметокси)фенил)циннолин-3-карбоксамид (108),
(R)-7-(5-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид (109),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-фенилциннолин-3-карбоксамид (110),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (111),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циннолин-3-карбоксамид (112),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(циклопропилметокси)фенил)циннолин-3-карбоксамид (113),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(диметилкарбамоил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (114),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (115),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(3-оксоморфолино)фенил)циннолин-3-карбоксамид (116),
(R)-7-(2-хлорфенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид (117),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(диметилкарбамоил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбоксамид (118),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (119),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-6-ил)циннолин-3-карбоксамид (120),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-7-ил)циннолин-3-карбоксамид (121),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (122),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (123),
(R)-7-(4-бромфенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид (211) и
(R)-7-(4-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид (215).
В следующей таблице приведены номера соединений (столбец 1) и борные кислоты, используемые на стадии 6 (столбец 2) для получения соединений, представленных в столбце 3. Данные по идентификации представлены в столбце 4.
Аналогичным способом получали (R)-7-(4'-бром-2',4-диметоксибифенил-3-ил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид (203) через стадию 6а следующим образом:
Стадия 6а: Синтез (R)-7-(4'-бром-2',4-диметоксибифенил-3-ил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамида (203)
3
4
2
3
2
2
2
4
3
1
+
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-йодциннолин-3-карбоксамид (201, 0,48 г, 1,26 ммоль), полученный через стадию 5 при замене изопропиламина 15 на (R)-1-циклопропилэтанамин, суспендировали в 2 мл 1,4-диоксана и добавляли 5-бром-2-метоксифенилборную кислоту (202, 0,36 г, 1,58 ммоль), Pd(PPh) (0,036 г, 0,031 ммоль), КСО (0,35 г, 2,53 ммоль) и 0,5 мл воды. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 25 мин при 140°С, а затем разбавляли CHCl и водой. Отделяли органический слой, который сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC, получая 8 мг (1%) требуемого соединения 203. H-NMR (CDOD, 400 MHz) δ: 8.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=9.2, 2 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.27 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.35 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,47 (m, 2H). MS: 547,1 m/z (M+H).
1
+
1
+
1
+
3
3
3
Аналоги вышеуказанных соединений, замещенные в положении 6 вместо положения 7, можно легко получить, заменяя 3-йоданилин (10) на стадии 1 на 4-йоданилин, получая на стадии 2 аналог - 4-амино-6-йодциннолин-3-карбоксамид (12а, H-NMR (400 MHz, CDOD) δ: 9.01 (s, 1H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H). MS: 314,9 m/z (M+H), получая на стадии 4 аналог - 4-хлор-6-йодциннолин-3-карбоксамид (14а) и получая на стадии 5 аналог - 6-йод-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид (16а, H-NMR (500 MHz, CDOD) δ: 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS: 357,0 m/z (M+H)). Аналогичным образом можно использовать 4-броманилин на стадии 1, получая 6-бром-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид (16b, H-NMR (400 MHz, CDOD) δ: 11.28 (bs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS: 309,1/311,1 m/z (M+H)). На стадии 5 можно получить и другие аминозамещенные соединения, заменяя изопропиламин подходящим амином, которые можно затем обработать соответствующей борной кислотой на стадии 6, получая аналоги, замещенные в положении 6 кольца.
1
+
1
+
3
3
Аналогичным образом получают 6-йодные аналоги соединений 12 и 16 - 4-амино-6-йодциннолин-3-карбоксамид и 6-йод-4-(изопропиламино)пиннолин-3-карбоксамид, используя 4-йоданилин на стадии 1 вместо 3-йоданилина. 4-Амино-6-йодциннолин-3-карбоксамид: H-NMR (400 MHz, CDOD) δ: 9.01 (s, 1H), 8.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.0 Hz, 1H). MS: 314,9 m/z (M+H). 6-Йод-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид: H-NMR (500 MHz, CDOD) δ: 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS: 357,0 m/z (M+H).
Аналогичным способом получали и другие соединения, подвергая 6-йод-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид (16а) реакции с 4-(метилсульфонил)фенилборной кислотой или другой подходящей борной кислотой на стадии 6 и выделяя карбоксамид после стадии 6, или же доводили реакцию до карбонитрила через стадию 7. Получали следующие соединения:
4-(изопропиламино)-6-фенилциннолин-3-карбоксамид (124),
4-(изопропиламино)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (125),
4-(изопропиламино)-6-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (126),
4-(изопропиламино)-6-(1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (127),
4-(изопропиламино)-6-(1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (128),
4-(изопропиламино)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (129),
4-(изопропиламино)-6-(тиазол-2-ил)циннолин-3-карбоксамид (130) и
4-(изопропиламино)-6-(тиазол-5-ил)циннолин-3-карбоксамид (131).
В следующей таблице приведены номера соединений (столбец 1) и борные кислоты, используемые на стадии 3 (столбец 2) для получения соединений, представленных в столбце 3. Данные по идентификации представлены в столбце 4.
Аналогичным способом получали и другие соединения, заменяя 4-(метилсульфонил)фенилборную кислоту 4 на пиридин-4-илборную кислоту на стадии 6 и изопропиламин 15 на подходящий амин на стадии 5 и выделяя соответствующий карбоксамид после стадии 6. Получали следующие соединения:
(R)-4-(1-фенилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)пиннолин-3-карбоксамид (132),
(S)-4-(1-фенилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (133),
4-(пентан-3-иламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (134),
4-(1-(пиридин-3-ил)этиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (135),
4-(3-гидроксипропиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (136) и
4-(2-гидроксиэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (137).
В следующей таблице приведены номера соединений (столбец 1) и амины, используемые на стадии 3 (столбец 2) для получения соединений, представленных в столбце 3. Данные по идентификации представлены в столбце 4.
Вышеприведенные карбоксамиды подвергали дальнейшей реакции через стадию 7 для получения соответствующих карбонитрилов. Получали следующие соединения:
4-(циклобутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (20),
4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-3-карбонитрил (22),
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)циннолин-3-карбонитрил (24),
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)циннолин-3-карбонитрил (26),
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(оксетан-3-иламино)циннолин-3-карбонитрил (28),
4-(циклопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (30),
(R)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-фенилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил (40), (41),
4-(изопропиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (32),
4-(изопропиламино)-7-(пиримидин-5-ил)циннолин-3-карбонитрил (34),
4-(изопропиламино)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (36),
7-(4-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбонитрил (44),
7-(3-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбонитрил (46),
7-(2-фторфенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбонитрил (48),
4-(изопропиламино)-7-(4-морфолинофенил)циннолин-3-карбонитрил (50),
4-(изопропиламино)-7-(3-морфолинофенил)циннолин-3-карбонитрил (52),
4-(изопропиламино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (54),
4-(изопропиламино)-7-(пиридин-3-ил)циннолин-3-карбонитрил (58),
4-(1-адамантиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (138),
7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)циннолин-3-карбонитрил (139),
(R)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этиламино)циннолин-3-карбонитрил (140),
4-(трет-бутиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (141),
4-(циклопропилметиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (142),
4-(этиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (143),
4-(метиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (144),
4-(изопропиламино)-7-винилциннолин-3-карбонитрил (145),
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксифенил)циннолин-3-карбонитрил (146),
4-(изопропиламино)-7-(3-метоксифенил)циннолин-3-карбонитрил (147),
7-(5-фтор-2-метоксифенил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбонитрил (148),
4-(изопропиламино)-7-(проп-1-ен-2-ил)циннолин-3-карбонитрил (149),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (150),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (151),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(диметилкарбамоил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (152),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метоксифенил)циннолин-3-карбонитрил (153),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(метоксиметил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (154),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(изохинолин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (155),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-5-ил)циннолин-3-карбонитрил (156),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(5-(диметилкарбамоил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбонитрил (157),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(трифторметокси)фенил)циннолин-3-карбонитрил (158),
(R)-7-(5-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил (159),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-фенилциннолин-3-карбонитрил (160),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (161),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)циннолин-3-карбонитрил (162),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(3-(циклопропилметокси)фенил)циннолин-3-карбонитрил (163),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(диметилкарбамоил)фенил)пиннолин-3-карбонитрил (164),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (165),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(3-оксоморфолино)фенил)циннолин-3-карбонитрил (166),
(R)-7-(2-хлорфенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил (167),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(диметилкарбамоил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбоксамид (168),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (169),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-6-ил)циннолин-3-карбонитрил (170),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-оксоиндолин-7-ил)циннолин-3-карбонитрил (171),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (172),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-3-карбонитрил (173),
4-(изопропиламино)-6-фенилциннолин-3-карбонитрил (174),
4-(изопропиламино)-6-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (175),
4-(изопропиламино)-6-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (176),
4-(изопропиламино)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (177),
4-(изопропиламино)-6-(тиазол-2-ил)циннолин-3-карбонитрил (178),
4-(изопропиламино)-6-(тиазол-5-ил)циннолин-3-карбонитрил (179),
(R)-4-(1-фенилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (180),
(S)-4-(1-фенилэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (181),
4-(pentan-3-иламино)-7-(пиридин-4-ил)пиннолин-3-карбонитрил (182),
4-(1-(пиридин-3-ил)этиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (183),
4-(3-гидроксипропиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (184),
4-(2-гидроксиэтиламино)-7-(пиридин-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (185),
(R)-7-(4'-бром-2',4-диметоксибифенил-3-ил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил (204),
(R)-7-(4-бромфенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил (212) и
(R)-7-(4-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил (216).
Реагенты, используемые в данном примере, такие как амины, борные кислоты и др., коммерчески доступны или же их можно легко получить способами, известными специалистам. Например борные кислоты - 2-метокси-5-(метилсульфонил)фенилборную кислоту (используется, например, при получении соединения 115) и 4-(диметилкарбамоил)-2-метоксифенилборную кислоту (используется, например, при получении соединения 118) получают следующим образом.
Синтез 2-метокси-5-(метилсульфонил)фенилборной кислоты
2
2
2
4
2
2-бром-1-метокси-4-метилсульфонилбензол (1,56 г, 5,92 ммоль) растворяли в 20 мл THF и понижали температуру до -78°С. Затем добавляли трет-бутиллитий (13,2 мл, 22 ммоль; 1,7 моль/л в гексане) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 15 мин, а затем нагревали до -45°С и перемешивали в течение 45 мин. Температуру понижали до -78°С и добавляли триизопропилборат (2,89 г, 15,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С, а затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упаривали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в воде и промывали гексаном. Водный слой доводили до рН 4 с помощью 6N раствора HCl. Водный слой экстрагировали CHCl, сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток растирали с EtO и фильтровали, получая 2-метокси-5-(метилсульфонил)фенилборную кислоту, которую использовали без дальнейшей очистки.
Синтез 4-(диметилкарбамоил)-2-метоксифенилборной кислоты
4-бром-3-метоксибензойную кислоту (2,00 г; 8,66 ммоль) растворяли в 50 мл THF и понижали температуру до -78°С. Медленно добавляли метиллитий (6,0 мл, 9,52 ммоль; 1,6 моль/л) и перемешивали реакционную смесь в течение 5 мин. Затем добавляли трет-бутиллитий (13,2 мл, 22 ммоль; 1,7 моль/л в гексане) и после этого проводили реакцию так же, как и для получения 2-метокси-5-(метилсульфонил)фенилборной кислоты (для триизопропилбората использовали 4,23 г, 22,5 ммоль), получая 4-(диметилкарбамоил)-2-метоксифенилборную кислоту, которую использовали без дальнейшей очистки.
Пример 3. Синтез N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(тиазол-4-ил) циннолин-4-амина (70)
N-Изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(тиазол-4-ил)циннолин-4-амин (70) получали из 4-бром-2-нитробензойной кислоты (59) за 10 стадий следующим образом:
Стадия 1. Синтез 4-бром-2-нитробензоилхлорида (60)
4-бром-2-нитробензойную кислоту (59, 10 г, 40,6 ммоль) растворяли в 133 мл THF и охлаждали полученный раствор до 0°С. Через 5 мин добавляли оксалилхлорид (7,09 мл, 81,3 ммоль), а затем 2 капли DMF и нагревали реакционную смесь до кипения в течение 3 ч, после чего раствор упаривали и высушивали под вакуумом, получая требуемое соединение 60.
Стадия 2. Синтез диэтил-2-(4-бром-2-нитробензоил)малоната (61)
2
4
+
Диэтилмалонат (6,16 мл, 40,6 ммоль) растворяли в 50 мл THF и охлаждали полученный раствор до 0°С. Порциями добавляли гидрид натрия (1,94 г 60% суспензии, 48,7 ммоль) на протяжении 30 мин и нагревали полученную смесь до кипения в течение 2 ч. В реакционную смесь добавляли 4-бром-2-нитробензоилхлорид (60, 40,6 ммоль) в 50 мл THF и нагревали раствор до кипения в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом, получая диэтил-2-(4-бром-2-нитробензоил)малонат (61). MS: 388,0 m/z (M+H).
Стадия 3. Синтез 1-(4-бром-2-нитрофенил)этанона (62)
2
4
2
4
+
Растворяли диэтил-2-(4-бром-2-нитробензоил)малонат 61 в 15 мл уксусной кислоты и 15 мл 20% раствора HSO и кипятили полученный раствор в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор доводили до рН 10 добавлением 3N раствора NaOH и экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/EtOAc, получая 1-(4-бром-2-нитрофенил)этанон (62, 4,16 г, 17,0 ммоль, 42%, 2 стадии) в виде желто-коричневого вещества. MS: 243,9 m/z (M+H).
Стадия 4. Синтез 1-(2-амино-4-бромфенил)этанона (63)
2
4
+
В раствор 1-(4-бром-2-нитрофенил)этанона (62, 4,16 г, 17,0 ммоль) в 30 мл уксусной кислоты добавляли порошок железа (5,69 г, 102,0 ммоль) и нагревали полученную суспензию при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaCl и EtOAc и доводили до рН 10 добавлением 3N водного NaOH. Смесь фильтровали, а фильтрат экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом, получая 1-(2-амино-4-бромфенил) этанон (63, 3,1 г, 14,4 ммоль, 85%). MS: 214,0 m/z (M+H).
Стадия 5. Синтез 7-бромциннолин-4(1Н)-она (64)
2
2
4
+
1-(2-амино-4-бромфенил)этанон (63, 1,45 г, 6,75 ммоль) растворяли в 16 мл концентрированной HCl и по каплям добавляли водный раствор нитрита натрия (582 мг, 8,43 ммоль в 1,68 мл HO). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в 2 мл воды и добавляли ацетат натрия (2,21 г, 27,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/EtOAc (50% смесь), получая 7-бромциннолин-4(1Н)-он (64, 1,07 г, 4,75 ммоль, 70%). MS: 224,9 m/z (M+H).
Стадия 6. Синтез 7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4(1Н)-она (65)
3
4
2
4
2
2
+
Во флакон с винтовой крышкой вносили 7-бромциннолин-4(1H)-он (64, 1,07 г, 4,75 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилборную кислоту (4, 1,42 г, 7,13 ммоль) и Pd(PPh) (548 мг, 0,475 ммоль) и добавляли 15 мл DME и 2N раствор карбоната натрия (4,75 мл, 9,50 ммоль). Через реакционную смесь пропускали азот в течение 5 мин, а затем флакон плотно закрывали и помещали в масляную баню на 100°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/EtOAc (градиент 0-100%), а затем CHCl/МеОН (градиент 0-20%), получая 7-(4-(метилсульфонил)фенил) циннолин-4(1H)-он (65, 0,92 г, 3,06 ммоль, 64%). MS: 301,0 m/z (M+H).
Стадия 7. Синтез 3-йод-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4(1Н)-она (66)
2
2
+
7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4(1Н)-он (65, 0,92 г, 3,06 ммоль) и N-йодсукцинимид (0,826 г, 3,67 ммоль) растворяли в 10 мл DMF и нагревали полученный раствор при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором NaCl. В органической фазе образовалось желтое вещество, которое выделяли фильтрованием и очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя гексаном/EtOAc (градиент 0-100%), а затем CHCl/MeOH (градиент 0-20%), получая 3-йод-7-(4-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-4(1Н)-он (66, 724 мг, 1,69 ммоль, 55%). MS: 427,0 m/z (M+H).
Стадия 8. Синтез 4-хлор-3-йод-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолина (67)
3
3
2
4
+
Растворяли 3-йод-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4(1Н)-он (66, 724 мг, 1,69 ммоль) в 3 мл POCl и нагревали полученный раствор в масляной бане на 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали под вакуумом и перерастворяли в EtOAc. Раствор промывали насыщенным раствором NaHCO, органические фазы сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом, получая 4-хлор-3-йод-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин (67, 522 мг, 1,17 ммоль, 69%). MS: 444,9 m/z (M+H).
Стадия 9. Синтез 3-йод-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амина (68)
3
2
4
6
1
+
Во флаконе с винтовой крышкой растворяли 4-хлор-3-йод-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин (67, 522 мг, 1,17 ммоль) в 5 мл этанола. Добавляли изопропиламин (15, 138 мг, 2,34 ммоль), плотно закрывали флакон и помещали на 1 ч в масляную баню на 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, и промывали насыщенным раствором NaHCO, а органические фазы сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом обратнофазовой HPLC, получая 3-йод-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амин 68. H-NMR (400 MHz, DMSO-d) δ: 8.35-8.37 (m, 2H), 8.08-8.16 (m, 5H), 4.59-4.61 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS: 468,0 m/z (M+H).
Стадия 10. Синтез N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(тиазол-4-ил)циннолин-4-амина (70)
2
3
2
2
4
6
1
+
Во флаконе с винтовой крышкой растворяли 3-йод-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амин (68, 55 мг, 0,117 ммоль) в 2 мл DMF. Добавляли 4-(трибутилстаннил)тиазол (69, 88 мг, 0,235 ммоль) и PdCl(PPh) (8 мг, 0,012 ммоль). Через реакционную смесь пропускали азот в течение 5 мин, плотно закрывали флакон и помещали в масляную баню на 100°С. Через 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом обращеннофазовой HPLC, получая N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(тиазол-4-ил)циннолин-4-амин 70. H-NMR (400 MHz, DMSO-d) δ: 11.8 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12-8.15 (m, 5H), 4.64-4.66 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.48 (d, J=5.6 Hz, 6H). MS: 425,1 m/z (M+H).
Аналогичным способом получали 3-хлор-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил) фенил)циннолин-4-амин (84):
+
1
3
согласно стадиям 7-9, при этом на стадии 7 7-(4-(метилсульфонил) фенил)циннолин-4(1Н)-он 65 подвергали реакции с N-хлорсукцинимидом вместо N-йодсукцинимида, получая соответствующее 3-Сl-соединение. MS: 376,0 m/z (M+H). H NMR (400 MHz, CDOD) δ: 8.55 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.09-8.18 (m, 6H), 4.92-4.94 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.2 Hz, 6H).
Аналогичным способом получали и другие соединения, заменяя 4-(трибутилстаннил)тиазол 69 подходящим соединением на стадии 10. Получали следующие соединения:
N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(оксазол-2-ил)циннолин-4-амин (71),
N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(пиридин-3-ил)циннолин-4-амин (72) и
2-(4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-3-ил)пиримидин-4(3Н)-он (187).
В следующей таблице приведены номера соединений (столбец 1) и борные кислоты, используемые на стадии 3 (столбец 2) для получения соединений, представленных в столбце 3. Данные по идентификации представлены в столбце 4.
Пример 4. Синтез 4-(изопропиламино)-7-феноксициннолин-3-карбоксамида (74) и 4-(изопропиламино)-7-феноксициннолин-3-карбонитрила (75)
4-(Изопропиламино)-7-феноксициннолин-3-карбоксамид (74) и 4-(изопропиламино)-7-феноксициннолин-3-карбонитрил (75) получали из 7-йод-4-(изопропиламино) циннолин-3-карбоксамида (16, см. пример 2) за 1 или 2 стадии следующим образом:
Стадия 1. Синтез 4-(изопропиламино)-7-феноксициннолин-3-карбоксамида (74)
1
+
3
7-йод-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид (16, 0,05 г, 0,14 ммоль) суспендировали в 2 мл толуола и добавляли фенол (73, 0,02 г, 0,21 ммоль), а затем йодид меди(I) (0,001 г, 0,007 ммоль) и карбонат цезия (0,09 г, 0,28 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 3 ч при 150°С. Реакционную смесь разбавляли 10 мл МеОН и фильтровали, а фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC, получая 4-(изопропиламино)-7-феноксициннолин-3-карбоксамид (74, 0,0017 г, 4%). H-NMR (400 MHz, CDCl) δ: 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 1.56 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS: 323,2 m/z (M+H).
Стадия 2. Синтез 4-(изопропиламино)-7-феноксициннолин-3-карбонитрила (75)
4-(Изопропиламино)-7-феноксициннолин-3-карбоксамид 74 подвергали реакции аналогично стадии 7 из примера 2, получая требуемое соединение 75.
4-(Изопропиламино)-7-(фениламино)циннолин-3-карбоксамид (78) и 4-(изопропиламино)-7-(фениламино)циннолин-3-карбонитрил (79):
получали аналогичным образом, при этом фенол 73 заменяли анилином в соответствии со следующей стадией 1а, получая 78, который подвергали реакции в соответствии со стадией 2, получая 79.
Стадия 1а. Синтез 4-(изопропиламино)-7-(фениламино)циннолин-3-карбоксамида (78)
1
+
3
7-йод-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид (16, 0,027 г, 0,076 ммоль) суспендировали в 1 мл THF и добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(П) дихлорид (0,001 г, 0,0015 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (0,007 г, 0,0030 ммоль), трет-бутоксид, натрия (0,009 г, 0,095 ммоль) и анилин (0,008 г, 0,095 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 1 ч при 110°С. Реакционную смесь разбавляли THF и фильтровали. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC, получая 4-(изопропиламино)-7-(фениламино)циннолин-3-карбоксамид (78, 0,008 г, 33%). H-NMR (CDOD, 400 MHz) δ: 8.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 3Н), 7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 1.51 (d, J=6 Hz, 6H). MS: 322,1 m/z (M+H).
Аналогичным способом получали и другие соединения, заменяя фенол 73 подходящим соединением на стадии 1 или заменяя анилин подходящим соединением на стадии 1а и/или заменяя 7-йод-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид 16 на 6-йод-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид 16а на стадии 1 или 1а и выделяя карбоксамид. Получали следующие соединения:
4-(изопропиламино)-7-(фенилтио)циннолин-3-карбоксамид (76),
4-(изопропиламино)-7-(1Н-пиразол-1-ил)циннолин-3-карбоксамид (80),
4-(изопропиламино)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)циннолин-3-карбоксамид (85),
4-(изопропиламино)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)циннолин-3-карбоксамид (188),
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксифениламино)циннолин-3-карбоксамид (189),
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксипиридин-3-иламино)циннолин-3-карбоксамид (190),
4-(изопропиламино)-6-морфолиноциннолин-3-карбоксамид (191) и
4-(изопропиламино)-7-(3-метоксифениламино)циннолин-3-карбоксамид (192).
В следующей таблице приведен номер соединения (столбец 1) и соединение, используемое на стадии 1 или 1а (столбец 2) для получения соединения, представленного в столбце 3. Данные по идентификации представлены в столбце 4.
Карбоксамиды из этого примера подвергали дальнейшей реакции через стадию 2, получая соответствующие карбонитрилы. Получали следующие соединения:
4-(изопропиламино)-7-(фенилтио)циннолин-3-карбонитрил (77),
4-(изопропиламино)-7-(1Н-пиразол-1-ил)циннолин-3-карбонитрил (81),
4-(изопропиламино)-7-(2-оксопирролидин-1-ил)циннолин-3-карбонитрил (86),
4-(изопропиламино)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)циннолин-3-карбонитрил (193),
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксифениламино)циннолин-3-карбонитрил (194),
4-(изопропиламино)-7-(2-метоксипиридин-3-иламино)циннолин-3-карбонитрил (195),
4-(изопропиламино)-6-морфолиноциннолин-3-карбонитрил (196) и
4-(изопропиламино)-7-(3-метоксифениламино)циннолин-3-карбонитрил (197).
Пример 5. Синтез 4-(изопропиламино)-7-(тиазол-4-ил)циннолин-3-карбоксамида (55) и 4-(изопропиламино)-7-(тиазол-4-ил)циннолин-3-карбонитрила (56)
Соединения 4-(изопропиламино)-7-(тиазол-4-ил)циннолин-3-карбоксамид (55) и 4-(изопропиламино)-7-(тиазол-4-ил)циннолин-3-карбонитрил (56) получали из 7-йод-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамида (16, см. пример 2) за 1 или 2 стадии следующим образом:
Стадия 1. Синтез 4-(изопропиламино)-7-(тиазол-4-ил)циннолин-3-карбоксамида (55)
1
+
3
7-Йод-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамид (16, 0,05 г, 0,14 ммоль) подвергали реакции с 4-(трибутилстаннил)тиазолом 69 по методике из стадии 10 примера 3. H NMR (400 MHz, CDOD) δ: 9.19 (s, 1H), 8.52-8.55 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 1.57 (d, J=6.0, 6H). MS: 314,1 m/z (M+H).
Стадия 2. Синтез 4-(изопропиламино)-7-(тиазол-4-ил)циннолин-3-карбонитрила (56)
4-(Изопропиламино)-7-(тиазол-4-ил)пиннолин-3-карбоксамид 55 подвергали реакции аналогично стадии 7 из примера 2, получая требуемое соединение 56.
Пример 6. Синтез N-изопропил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил) циннолин-4-амина (83)
N-изопропил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-4-амин (83) получали из 3-йод-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-4-амина (68, см. пример 3) за 1 стадию следующим образом:
Стадия 1. Синтез N-изопропил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амина (83)
2
3
2
4
3
1
+
Во флакон с винтовой крышкой вносили 3-йод-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амин (68, 80 мг, 0,171 ммоль), Pd(dba) (15 мг, 0,0171 ммоль) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (10 мг, 0,0342 ммоль) и добавляли 1 мл THF и метилцинк хлорид (2М раствор в THF, 171 мкл, 0,342 ммоль). Через полученный раствор пропускали азот в течение 5 мин. Флакон плотно закрывали и помещали в масляную баню на 90°С. После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом обратнофазовой HPLC, получая N-изопропил-3-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)пиннолин-4-амин 83. H-NMR (400 MHz, CDOD) δ: 8.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.04-8.16 (m, 6H), 4.80-4.84 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.61 (d, J=6.1 Hz, 6H). MS: 356,1 m/z (M+H).
Пример 7. Синтез 7-(2-гидроксиэтил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамида (198)
7-(2-Гидроксиэтил)-4-(изопропиламино)пиннолин-3-карбоксамид (198) получали из 4-(изопропиламино)-7-винилциннолин-3-карбоксамида (95, см. пример 2) за 1 стадию следующим образом:
Стадия 1. Синтез 7-(2-гидроксиэтил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбоксамида (198)
2
2
2
2
2
4
3
1
+
4-(изопропиламино)-7-винилциннолин-3-карбоксамид (95, 0,28 г, 1,09 ммоль) растворяли в 5 мл THF и понижали температуру до 0°С. Добавляли комплекс боран-THF (0,28 г, 3,29 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой, а затем 2 мл 20% водного NaOH и 2 мл перекиси водорода и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь насыщали NaCl и разбавляли CHCl. Отделяли органический слой и упаривали под вакуумом, а остаток растворяли в 5 мл THF и перемешивали с 20% NaOH и HO в течение ночи. Отделяли органический слой, сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC, получая 6 мг (2%) соединения 198. H-NMR (CDOD, 400 MHz) δ: 8.45 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.55 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS: 275,1 m/z (М+Н). Аналогичным образом из 7-(2-гидроксиэтил)-4-(изопропиламино) циннолин-3-карбонитрила 145 получали 3-СN-аналог - 7-(2-гидроксиэтил)-4-(изопропиламино)циннолин-3-карбонитрил (199).
Пример 8. Синтез N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)циннолин-4-амина (200)
N-Изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)циннолин-4-амин (200) получали из 4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамида (17, см. Пример 2) за 1 стадию следующим образом:
Стадия 1. Синтез N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)циннолин-4-амина (200)
1
+
3
4-(изопропиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (17, 0,028 г, 0,072 ммоль) суспендировали в 1 мл диметилацеталя N,N-диметнлформамида и погружали реакционную смесь в разогретую до 90°С масляную баню. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, а затем упаривали под вакуумом. Полученный остаток помещали под сильный вакуум на 5 мин, а затем растворяли в 1 мл уксусной кислоты. Добавляли гидразин (0,011 г, 0,36 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, переносили во флакон и упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC, получая 0,017 г (56%) соединения 200. H-NMR (CDOD, 400 MHz) δ: 8.71 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.16 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.66 (d, J=6 Hz, 6H). MS: 409,1 m/z (M+H).
Пример 9. Синтез (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)циннолин-3-карбоксамида (206)
(R)-4-(1-Циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил) циннолин-3-карбоксамид (206) получали из (R)-7-(5-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамида (109, см. пример 2) за одну стадию следующим образом:
Стадия 1. Синтез (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)циннолин-3-карбоксамида (206)
2
3
3
1
+
(R)-7-(5-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид (109, 0,050 г; 0,11 ммоль) растворяли в 1 мл 1,4-диоксана и добавляли оксазолидин-2-он (205, 0,099 г, 1,1 ммоль), а затем йодид меди(I) (0,0004 г, 0,0023 ммоль), КСО (0,16 г, 1,1 ммоль) и (1S,2S)-циклогексан-1,2-диамин (0,0004 г, 0,0039 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 1,5 ч при 150°С, а затем разбавляли диоксаном и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC, получая требуемое соединение (206, 0,012 г, 23%). H-NMR (CDOD, 400 MHz) δ: 8.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.61 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.32 (m, 1H), 0,69 (m, 2H), 0,48 (m, 2H). MS: 448,2 m/z (M+H).
Аналогичным способом получали и другие соединения, необязательно заменяя оксазолидин-2-он 205 на подходящее соединение амина и/или заменяя (R)-7-(5-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид 109 на (R)-7-(4'-бром-2',4-диметоксибифенил-3-ил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид 203 или на (R)-7-(4-бромфенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид 211. Получали следующие соединения:
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (207),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2',4-диметокси-4'-(2-оксооксазолидин-3-ил)бифенил-3-ил)циннолин-3-карбоксамид (208),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(3-оксоморфолино)фенил)циннолин-3-карбоксамид (209),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2',4-диметокси-4'-(3-оксоморфолино)бифенил-3-ил)циннолин-3-карбоксамид (210) и
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)циннолин-3-карбоксамид (213).
В следующей таблице приведены номера соединений (столбец 1), амины и то, какое из соединений 109 или 203 или 211 (столбец 2) использовалось для получения соединений, представленных в столбце 3. Данные по идентификации представлены в столбце 4.
Аналогично соединениям из этого примера можно получить карбонитрилы, либо путем реакции соединений из данного примера в соответствии со стадией 7 примерам 2, либо путем замены карбоксамидов 109, 203 или 211 на карбонитрилы 159, 204 и 212, соответственно. Получали следующие соединения:
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил) циннолин-3-карбонитрил (237),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (238),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2',4-диметокси-4'-(2-оксооксазолидин-3-ил)бифенил-3-ил)циннолин-3-карбонитрил (239),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-5-(3-оксоморфолино)фенил)циннолин-3-карбонитрил (240),
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2',4-диметокси-4'-(3-оксоморфолино)бифенил-3-ил)циннолин-3-карбонитрил (241) и
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (242).
Пример 10. Синтез 3-этинил-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амина (87)
3-Этинил-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амин 87 получали из 3-йод-N-изопропил-7-(4-метилсульфонилфенил)циннолин-4-амина 68 (см. пример 3) за одну стадию следующим образом:
Стадия 1. Синтез 3-этинил-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амина (87)
3
4
2
2
2
2
4
2
3
3
1
+
3-йод-N-изопропил-7-(4-метилсульфонилфенил)циннолин-4-амин (68, 0,100 г, 0,214 ммоль) суспендировали в 1 мл 1,4-диоксана и добавляли этинил(триметил)силан (214, 0,042 г, 0,428 ммоль), йодид меди(I) (0,001 г, 0,00642 ммоль), Pd(PPh) (0,004 г, 0,006 ммоль) и 0,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 130°С. Реакционную смесь разбавляли CHCl:HO=1:1 и отделяли два слоя. Органический слой сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток растворяли в 2 мл МеОН и добавляли КСО (0,100 г, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом препаративной HPLC, получая требуемое соединение (87,2 мг, 3%). H-NMR (CDOD, 400 MHz) δ: 9.30 (s, 1H), 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.41 (s, 1H). 5.42 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.81 (d, J=6 Hz, 6H), 1.55 (s, 1H). MS: 366,1 m/z (M+H).
Пример 11. Синтез (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбоксамида (218)
(R)-4-(1-Циклопропилэтиламино)-7-(4-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбоксамид 218 получали из (R)-7-(4-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамида 215 (см. Пример 2) за одну стадию следующим образом:
Стадия 1. Синтез (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метоксифенил)циннолин-3 -карбоксамида (218)
3
4
3
4
3
1
+
(R)-7-(4-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбоксамид (215, 0,030 г; 0,068 ммоль) растворяли в 0,5 мл DMF и добавляли Pd(PPh) (0,025 экв.; 0,0017 ммоль), CuI (0,025 экв.; 0,0017 ммоль) и 3-фтор-2-(трибутилстаннил)пиридин (217, 1,25 экв.; 0,085 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 115°С, а затем еще 45 мин при 125°С. Добавляли вторую порцию 3-фтор-2-(трибутилстаннил)пиридина (1,25 экв.; 0,085 ммоль), CuI (0,025 экв.; 0,0017 ммоль) и Pd(PPh) (0,025 экв.; 0,0017 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 45 мин при 130°С и фильтровали через мембрану PTFE, а затем фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом HPLC, получая требуемое соединение (218, 0,002 г, 5,5%). H-NMR (CDOD, 400 MHz) δ: 8.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 0,53 (m, 2H). MS: 458,2 m/z (M+H). Это соединение может быть преобразовано в карбонитрил - (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(4-(3-фторпиридин-2-ил)-2-метоксифенил)циннолин-3-карбонитрил (219), например по методике из стадии 7 примера 2, или же карбонитрил может быть получен при замене исходного соединения 215 на соответствующий (R)-7-(4-бром-2-метоксифенил)-4-(1-циклопропилэтиламино)циннолин-3-карбонитрил (216, см. пример 2).
Аналогичным образом получали (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-4-(3-метоксипиразин-2-ил)фенил)циннолин-3-карбоксамид 220 и (R)-4-(l-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенил)циннолин-3-карбоксамид 221:
1
+
1
+
3
3
заменяя 3-фтор-2-(трибутилстаннил)пиридин 217 на 2-метокси-3-(трибутилстаннил) пиразин и 1-метил-2-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол, соответственно. 220: H-NMR (CDOD, 400 MHz) δ: 8.53 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.64 (d, J=8 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 1.60 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 0,53 (m, 2H). MS: 471,2 m/z (M+H). 221: H-NMR (CDOD, 400 MHz) δ: 8.56 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J=2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.01 (m, 6H), 1.60 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 0,53 (m, 2H). MS: 443,2 m/z (M+H). Аналогичным образом можно получить соответствующие карбонитрилы - (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-4-(3-метоксипиразин-2-ил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (222) и (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-(2-метокси-4-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)фенил)циннолин-3-карбонитрил (223).
Пример 12. Синтез 4-(изопропиламино)-N-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил) циннолин-3-карбоксамида (227)
4-(Изопропиламино)-N-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид 227 получали из 4-гидрокси-7-йодциннолин-3-карбоновой кислоты 13 (см. пример 2) за четыре стадии следующим образом:
Стадия 1. Синтез 4-хлор-7-йодциннолин-3-карбонилхлорида (224)
Помещали 4-гидрокси-7-йодциннолин-3-карбоновую кислоту (13, 1,01 г, 3,20 ммоль) в 10 мл оксихлорида фосфора(V) на нагретую до 100°С масляную баню и перемешивали в течение 2 ч, а затем упаривали под вакуумом, получая требуемое соединение в виде коричневого вещества.
Стадия 2. Синтез 4-хлор-7-йод-N-метилциннолин-3-карбоксамида (225)
В раствор 4-хлор-7-йодциннолин-3-карбонилхлорида (224, 370 мг, 1,05 ммоль) в 2 мл THF при 0°С по каплям добавляли 40% метиламин в воде (0,08 мл, 929 мкмоль). После перемешивания в течение 1 ч раствор упаривали под вакуумом, а остаток разводили водой. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, получая требуемое соединение (225, 339 мг, 58%) в виде коричневого вещества.
Стадия 3. Синтез 7-йод-4-(изопропиламино)-N-метилциннолин-3-карбоксамида (226)
4-хлор-7-йод-N-метилциннолин-3-карбоксамид (339 мг, 961 мкмоль) и 2 мл изопропиламина (15) помещали в 10 мл 2-пропанола на нагретую до 60°С масляную баню. После перемешивания в течение 1 ч раствор упаривали под вакуумом, остаток разбавляли водой, а полученное твердое вещество собирали фильтрованием, получая требуемое соединение (226, 200 мг) в виде коричневого вещества.
Стадия 4. Синтез 4-(изопропиламино)-N-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил) циннолин-3-карбоксамида (227)
1
+
6
7-Йод-4-(изопропиламино)-N-метилциннолин-3-карбоксамид 226 подвергали реакции с 4-(метилсульфонил)фенилборной кислотой 4 по методике, описанной на стадии 6 примера 2. H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ: 11.95 (broad s, 1H), 9.28 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 5H), 8.06 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.70 (broad s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.88 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.47 (d, J=6.0 Hz, 6H). MS: 399 m/z (M+H).
7-Йод-N-метил-4-(метиламино)циннолин-3-карбоксамид 228, N-метил-4-(метиламино)-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид 229, (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-йод-N-метилциннолин-3-карбоксамид 230 и (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-N-метил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-3-карбоксамид 231 получали с использованием либо метиламина, либо (R)-1-циклопропилэтанамина вместо изопропиламина на стадии 3, при этом 7-йод-аналоги выделяли после стадии 3, а 7-(4-(метилсульфонил)фенил)-аналоги выделяли после стадии 4:
Пример 13. Синтез 3-(1Н-имидазол-2-ил)-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил) фенил)циннолин-4-амина (233)
3-(1Н-Имидазол-2-ил)-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амин 233 получали из 3-йод-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил)фенил)циннолин-4-амина 68 (см. пример 3) за одну стадию следующим образом:
Стадия 1. Синтез 3-(1Н-имидазол-2-ил)-N-изопропил-7-(4-(метилсульфонил) фенил)циннолин-4-амина (233)
2
3
4
2
2
4
2
4
2
2
2
3
1
+
1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол (232, 0,253 г; 1,278 ммоль) растворяли в 3 мл THF и понижали температуру до -78°С. Медленно добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в THF (1,4 экв.; 1,789 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Добавляли дихлорид цинка (2,5 экв.; 3,194 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин при -78°С, а затем нагревали до комнатной температуры, при этом весь ZnCl растворялся. Добавляли 3-йод-N-изопропил-7-(4-метилсульфонилфенил) циннолин-4-амин (68, 1,0 экв.; 1,278 ммоль), а затем Pd(PPh) (0,25 экв.; 0,319 ммоль). Реакционную смесь погружали в нагретую до 90°С масляную баню и перемешивали в течение 2,5 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и разбавляли CHCl и насыщенным раствором NHCl. Разделяли слои и органический слой сушили над NaSO и фильтровали, а фильтрат упаривали под вакуумом. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя EtOAc:Hex. Соответствующие фракции объединяли и упаривали под вакуумом, а полученный материал растворяли в 10 мл HCl (40 ммоль; 4,0 М) и погружали в нагретую до 85°С масляную баню. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали под вакуумом. Полученный остаток суспендировали в CHCl и промывали НО, получая твердый материал, который затем обрабатывали ультразвуком с МеОН, а затем фильтровали. Фильтрат упаривали под вакуумом, а полученный остаток очищали методом HPLC, получая требуемое соединение (233, 0,030 г, 4,5%). H-NMR (CDCl, 400 MHz) δ: 12.7 (s, 1H), 8.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.90 (dd, J=9.2, 1.6 Hz. 1H), 7.28 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.68 (d, J=6.4 Hz, 6H). MS: 408,1 m/z (M+H).
Пример 14. Синтез (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-N-метил-7-(проп-1-ен-2-ил)циннолин-3-карбоксамида (235)
(R)-4-(1-Циклопропилэтиламино)-N-метил-7-(проп-1-ен-2-ил)циннолин-3-карбоксамид 235 получали из (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-йод-N-метилциннолин-3-карбоксамида 230 (см. пример 12) за одну стадию следующим образом:
Стадия 1. Синтез (R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-N-метил-7-(проп-1-ен-2-ил)циннолин-3-карбоксамида (235)
2
3
6
1
+
(R)-4-(1-циклопропилэтиламино)-7-йод-N-метилциннолин-3-карбоксамид (230, 47 мг, 119 мкмоль), Pd(dppf)Cl (18 мг, 24,6 мкмоль), изопропенилтрифторборат калия (234, 182 мг, 1,23 ммоль) и 1,0 мл EtN в 3 мл EtOH нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин. Раствор упаривали под вакуумом, а полученный материал очищали методом HPLC, получая требуемое соединение (235, 24 мг, 65%) в виде белого вещества. H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) δ: 11.95 (broad s, 1H), 9.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.01 (broad s, 1H), 2.76 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.15 (broad m, 1H), 0,49 (broad m, 2H), 0,35 (broad m, 1H), 0,27 (broad m, 1H). MS: 311 m/z (M+H).
Аналогичным образом получали (R)-7-циклопропил-4-(1-циклопропилэтиламино)-N-метилциннолин-3-карбоксамид 236:
1
+
3
заменяя изопропенилтрифторборат калия 234 на циклопропилтрифторборат калия. H-NMR (CDOD, 400 MHz) δ: 8.27 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.14 (broad m, 1H), 1.47 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.24 (broad m, 3H), 0,90 (m, 2H), 0,62 (broad m, 2H), 0,42 (broad m, 2H). MS: 311 m/z (M+H).
Пример А. Киназная активность in vitro (LRRK2 пептидный TR-FRET анализ)
2
50
Описанные здесь соединения (соединения формулы I, например соединения из вышеприведенных примеров) тестировали на киназную активность in vitro различными методами исследования LRRK2 (в том числе мутанта G2019S LRRK2). Например, проводили определение в общем объеме 20 мкл с использованием одного и того же буфера для киназной реакции (50 мМ HEPES рН 7,5, 10 мМ MgCl, 1 мМ EGTA, 2 мМ DTT и 0,01% Tween-20) для LRRK2 дикого типа или мутанта G2019S LRRK2. Последовательные разведения соединений (1% DMSO в качестве сорастворителя) преинкубировали с рекомбинантной GST-LRRK2 (дикого типа или мутанта G2019S, Invitrogen) в течение 15 мин при комнатной температуре в 384-луночных черных планшетах Coming. В лунки добавляли смесь АТФ и субстрата биотин-LRRKtide (биотин-RLGRDKYKTLRQIRQ) до конечной концентрации 100 мкМ АТФ и 100 нМ субстрата, при конечной концентрации киназы в 10 нМ. Киназные реакции проводили при комнатной температуре в течение 60 мин, а затем реакцию останавливали добавлением 10 мкл на лунку стоп/детектирующего буфера (25 мМ HEPES рН 7,5, 66 мМ EDTA, 0,8 M KF и 0,1% BSA), содержащего стрептавидин-XL665 (12,5 нМ) и конъюгированное с европием фосфо-специфичное антитело (2 нМ). Через 1 ч планшеты считывали и измеряли флуоресценцию (отношение 665 нМ к 615 нМ) с временным разрешением на считывающем устройстве Envision. Ингибирование в каждой лунке рассчитывали по показаниям контроля и фона для данного планшета. Значения IC определяли по кривым доза-ответ с использованием 8 концентраций из серийного разведения исследуемого соединения.
50
50
Показано, что многочисленные соединения из примеров оказались ингибиторами LRRK2, причем большинство исследуемых соединений обычно проявляли значения IC менее 1 мкМ для киназной активности самой LRRK2 и мутанта G2019S LRRK2. В следующей таблице приведены типичные соединения из вышеприведенных Примеров и их значения IC in vitro для LRRK2, определенные по методике из примера А. Соединения идентифицированы номером Примера и идентификационным номером соединения, приведенным в данном Примере.
50
Известны и другие методы определения киназной активности LRRK2, например методы, включающие определение фосфорилирования субстрата Nictide, либо по аутофосфорилированию LRRK2 или фосфорилированию основного белка миелина (Deng et al., Nature Chemical Biology 2011, 7(4):203-5; Dzamko et al., Biochemical Journal 2010, 430(3):405-13; и Lee et al., Nature Medicine 2010, 16(9):998-1000, содержание которых включено сюда путем ссылки в отношении биохимических, клеточных и in vivo методов анализа LRRK2). Соединения также можно анализировать по другим киназам, чтобы определить значения IC в отношении этих киназ и определить селективность активности соединений против LRRK2 относительно таких киназ. С другой стороны, соединения можно тестировать и при определенной концентрации исследуемого соединения типа 1 мкМ или 10 мкМ на различных киназах, включая LRRK2 и G2019S LRRK2, и использовать % ингибирования киназной активности при данной концентрации для оценки селективности соединений к LRRK2 относительно других киназ.
Пример В. Активность на клетках
Описанные здесь соединения (соединения формулы I, например, соединения из вышеприведенных примеров) также можно тестировать на предмет их активности на клетках. Например, LRRK2 дикого типа либо мутанта G2019S устойчиво трансфецируются в клетки НЕК-293. Известно, что LRRK2 связывается с изоформами белков 14-3-3, причем это взаимодействие зависит от фосфорилирования LRRK2 по серину 910 (ser910) и серину 935 (ser935), а также то, что киназа LRRK2 косвенно влияет на это фосфорилирование ser910 и ser935. При этом трансфецированные клетки НЕК-293 можно использовать для оценки клеточной активности ингибиторов LRRK2. Способность соединений к ингибированию киназы LRRK2 можно оценивать по трем различным показателям. Во-первых, можно использовать антитела к фосфорилированному ser910 или ser935 для оценки влияния соединений на фосфорилирование ser910 и ser935, которое уменьшается при ингибировании киназной активности LRRK2. Во-вторых, дефосфорилирование LRRK2 ведет к снижению связывания с белком 14-3-3, так что связывание с белком 14-3-3 можно использовать для оценки ингибирования LRRK2. В-третьих, известно, что LRRK2, не связанная с белком 14-3-3, локализуется в цитоплазматических пулах. Можно использовать LRRK2, помеченную зеленым флуоресцентным белком (GFP-LRRK2), для того, чтобы отслеживать LRRK2, при этом ингибирование киназной активности LRRK2 приведет к тому, GFP-LRRK2 будет локализироваться в таких цитоплазматических пулах (Deng et al., op. cit., p. 203-5; Dzamko et al., op. cit., p. 405-13). В этих исследованиях также засвидетельствовано применение и других линий клеток, например, соединения можно проверить на ингибирование эндогенной LRRK2 в клетках SHSY5Y из нейробластомы человека, клетках Swiss 3T3 мыши и лимфобластоидных клетках человека, если последние происходят из контрольного индивида или из больного болезнью Паркинсона, гомозиготного по мутации G2019S LRRK2 (Deng et al., op. cit., р. 203-5; Dzamko et al., op. cit., p. 405-13). Также отмечалось то, что суперэкспрессия LRRK2, дикого типа либо G2019S, в культурах корковых клеток приводит к повреждению первичных корковых нейронов, судя по уменьшению длины нейритов, и гибели клеток, судя по фрагментации ДНК (Lee et al., op. cit, p. 998-1000). Таким образом, ингибиторы LRRK2 можно оценивать по их способности уменьшать повреждения нейронов и гибель клеток в таких культурах корковых клеток.
Пример С. Активность in vivo
Можно оценивать фармакокинетику описанных здесь соединений (соединений формулы I, например соединений из вышеприведенных примеров) на животных моделях. Например, можно оценивать период полужизни и биодоступность после внутрибрюшинного введения соединений мышам, и можно оценивать фосфорилирование ser910 и ser935 в тканях типа почек и мозга, при этом ткани мозга можно использовать для оценки того, может ли соединение эффективно проникать через гематоэнцефалический барьер (Deng et al., op. cit., p. 204). На мышиной модели на основе ампликона вируса простого герпеса (HSV) было показано, что опосредованная ампликоном HSV доставка мутанта G2019S LRRK2 вызывает потерю положительных по тирозингидроксилазе нейронов по сравнению с контрольными мышами, экспрессирующими LRRK2 дикого типа. Ингибиторы LRRK2 можно оценивать на этой модели по их способности обеспечивать нейропротекцию, т.е. уменьшать потери положительных по тирозингидроксилазе нейронов (Lee et al., op. cit., p. 999).
Все приведенные в настоящем документе статьи и ссылки, в том числе патенты, включены в настоящее описание во всей полноте посредством ссылки.