ПРИМЕНЕНИЕ БИОМАРКЕРОВ ДЛЯ ОЦЕНКИ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ АНТАГОНИСТАМИ БЕТА7 ИНТЕГРИНА

1. Способ определения или мониторинга эффективности антагониста интегрина бета7 для лечения желудочно-кишечного воспалительного расстройства у пациента или способ, помогающий в определении или мониторинге эффективности антагониста интегрина бета7 для лечения желудочно-кишечного воспалительного расстройства у пациента, где способ включает сравнение количества биомаркера в образце, полученном от пациента после лечения антагонистом или в процессе лечения антагонистом, с количеством биомаркера в образце, полученном от пациента до лечения, где изменение количества биомаркера после лечения или в процессе лечения по сравнению с количеством биомаркера до лечения является показателем эффективности антагониста для лечения желудочно-кишечного воспалительного расстройства у пациента, или изменение количества биомаркера после лечения или в процессе лечения по сравнению с количеством биомаркера до лечения в комбинации с одним или несколькими дополнительными биомаркерами эффективности является показателем эффективности антагониста для лечения желудочно-кишечного воспалительного расстройства у пациента, и где биомаркер представляет собой занятость антагонистом рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника, или уровень экспрессии генов одного или нескольких лигандов интегриновых рецепторов, или уровень экспрессии одного или нескольких генов лимфоцитов, или уровень экспрессии генов одного или нескольких цитокинов, или количество альфаЕ-позитивных клеток в эпителии кишечных крипт.
2. Способ определения или мониторинга восприимчивости пациента, имеющего желудочно-кишечное воспалительное расстройство, к лечению антагонистом интегрина бета7 или способ, помогающий в определении или мониторинге восприимчивости пациента, имеющего желудочно-кишечное воспалительное расстройство, к лечению антагонистом интегрина бета7, где способ включает сравнение количества биомаркера в образце, полученном от пациента после лечения антагонистом или в процессе лечения антагонистом, с количеством биомаркера в образце, полученном от пациента до лечения, где изменение количества биомаркера после или в процессе лечения по сравнению с количеством биомаркера до лечения является показателем восприимчивости, или изменение количества биомаркера после или в процессе лечения по сравнению с количеством биомаркера до лечения в комбинации с одним или несколькими дополнительными биомаркерами ответа является показателем вомприимчивости пациента к лечению антагонистом, и где биомаркер представляет собой занятость антагонистом рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника, или уровень экспрессии генов одного или нескольких лигандов интегриновых рецепторов, или уровень экспрессии одного или нескольких генов лимфоцитов, или уровень экспрессии генов одного или нескольких цитокинов, или количество альфаЕ-позитивных клеток в эпителии кишечных крипт.
3. Способ определения или мониторинга эффективности антагониста интегрина бета7 для лечения желудочно-кишечного воспалительного расстройства у пациента, подвергаемого лечению антагонистом, в плацебо-контролируемом клиническом исследовании, где способ включает сравнение количества биомаркера в образце, полученном от пациента после лечения антагонистом или в процессе лечения антагонистом, с количеством биомаркера в образце, полученном от пациента, получающего плацебо, где изменение количества биомаркера у пациента, подвергаемого лечению антагонистом, после или в процессе лечения по сравнению с количеством биомаркера у пациента, получающего плацебо, является показателем эффективности антагониста для лечения желудочно-кишечного воспалительного расстройства у пациентов, подвергаемых лечению антагонистом, и где биомаркер представляет собой занятость антагонистом рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника, или уровень экспрессии генов одного или нескольких лигандов интегриновых рецепторов, или уровень экспрессии одного или нескольких генов лимфоцитов, или уровень экспрессии генов одного или нескольких цитокинов, или количество альфаЕ-позитивных клеток в эпителии кишечных крипт.
4. Способ определения или мониторинга восприимчивости пациента, имеющего желудочно-кишечное воспалительное расстройство, к лечению антагонистом интегрина бета7, где пациент участвует в плацебо-контролируемом клиническом исследований, где способ включает сравнение количества биомаркера в образце, полученном от пациента после лечения антагонистом или в процессе лечения антагонистом, с количеством биомаркера в образце, полученном от пациента, получающего плацебо, где изменение количества биомаркера у пациента, подвергаемого лечению антагонистом, после или в процессе лечения по сравнению с количеством биомаркера у пациента, получающего плацебо, является показателем вомприимчивости пациента к лечению антагонистом, и где биомаркер представляет собой занятость антагонистом рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника, или уровень экспрессии генов одного или нескольких лигандов интегриновых рецепторов, или уровень экспрессии одного или нескольких генов лимфоцитов, или уровень экспрессии генов одного или нескольких цитокинов, или количество альфаЕ-позитивных клеток в эпителии кишечных крипт.
5. Способ определения режима дозирования антагониста интегрина бета7 для лечения желудочно-кишечного воспалительного расстройства у пациента, где способ включает подбор режима дозирования антагониста на основании сравнения количества биомаркера в образце, полученном от пациента после лечения антагонистом или в процессе лечения антагонистом, с количеством биомаркера в образце, полученном от пациента до лечения, где изменение количества биомаркера после или в процессе лечения по сравнению с количеством биомаркера до лечения является показателем эффективности дозы или режима дозирования антагониста или восприимчивости к дозе или режиму дозирования антагониста для лечения желудочно-кишечного воспалительного расстройства у пациента, и где биомаркер представляет собой занятость антагонистом рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где биомаркер представляет собой занятость антагонистом рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника, и где рецептор, содержащий субъединицу бета7 интегрина, представляет собой рецептор αЕβ7.
7. Способ по любому из пп. 1-5, где биомаркер представляет собой занятость антагонистом рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника, и где рецептор, содержащий субъединицу бета7 интегрина, представляет собой рецептор α4β7.
8. Способ по любому из пп. 1-5, где биомаркер представляет собой занятость антагонистом рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника, и занятость рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника определяют путем измерения занятости рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах периферической крови, где занятость рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах периферической крови, как было определено ранее, является, по существу, такой же, как занятость рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника.
9. Способ по любому из пп. 1-5, где биомаркер представляет собой занятость антагонистом рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника, и занятость рецепторов, содержащих субъединицу бета7 интегрина, на лимфоцитах толстого кишечника определяют способом, включающим инкубацию лимфоцитов с меченым анти-бета7 антителом, где меченое анти-бета7 антитело связывается с тем же эпитопом, что и антагонист интегрина бета7, промывку лимфоцитов и измерение процента меченых лимфоцитов с помощью проточной цитометрии.
10. Способ по п. 9, где метка выбрана из флуоресцеин изотиоцианата (FITC), родамина, фикоэритрина (РЕ), аллофикоцианина (АРС), комплекса перидинин-хлорофилл-белок (PerCP), РЕ-Су7, АРС-Су7 и АРС-Н7.
11. Способ по п. 9, где антагонист интегрина бета7 представляет собой этролизумаб, и меченое анти-бета7 антитело представляет собой этролизумаб или FIB504.
12. Способ по любому из пп. 1-5, где изменение занятости рецепторов представляет собой увеличение или уменьшение.
13. Способ по любому из пп. 1-4, где биомаркер представляет собой уровень экспрессии гена одного или более лигандов интегриновых рецепторов, и лиганд интегринового рецептора представляет собой MadCAM-1.
14. Способ по п. 13, где изменение экспрессии гена представляет собой уменьшение.
15. Способ по п. 13, где уровень экспрессии гена измеряют в биопсии ткани кишечника.
16. Способ по любому из пп. 1-4, где биомаркер представляет собой уровень экспрессии гена одного или более лигандов интегриновых рецепторов, и лиганд интегринового рецептора представляет собой Е-кадгерин.
17. Способ по п. 16, где изменение экспрессии гена представляет собой увеличение.
18. Способ по п. 16, где уровень экспрессии гена измеряют в биопсии ткани кишечника.
19. Способ по любому из пп. 1-4, где биомаркер представляет собой уровень экспрессии одного или более генов лимфоцитов, и один или более генов лимфоцитов выбран из CD19, CD8 и CD3 эпсилон.
20. Способ по п. 19, где изменение экспрессии гена представляет собой уменьшение.
21. Способ по п. 19, где уровень экспрессии гена измеряют в биопсии ткани кишечника.
22. Способ по любому из пп. 1-4, где биомаркер представляет собой уровень экспрессии одного или более генов цитокинов, и один или более генов лимфоцитов выбран из IL-1β, IL-6, IL-12-p40, IL-17A, IL-17-F, IL-23A, IFNγ и TNFα.
23. Способ по п. 22, где изменение экспрессии гена представляет собой уменьшение.
24. Способ по п. 20, где уровень экспрессии гена измеряют в биопсии ткани кишечника.
25. Способ по п. 24, где уровень экспрессии гена измеряют с помощью количественной ПЦР.
26. Способ по любому из пп. 1-4, где биомаркер представляет собой количество альфаЕ-позитивных клеток в эпителии кишечных крипт, и где изменение количества альфаЕ-позитивных клеток представляет собой уменьшение.
27. Способ по любому из пп. 1-5, 10-11, 14-15, 17-18, 20-21, 23-25, где биомаркер измеряют не позднее 100 дней после введения первой дозы антагониста.
28. Способ по п. 27, где биомаркер измеряют: (а) на 43 день и на 71 день или (b) на 6 неделе и на 10 неделе.
29. Способ по любому из пп. 1-5, 10-11, 14-15, 17-18, 20-21, 23-25, 28, где желудочно-кишечное воспалительное заболевание представляет собой воспалительное заболевание кишечника.
30. Способ по п. 29, где воспалительное заболевание кишечника представляет собой болезнь Крона (CD) или язвенный колит (UC).
31. Способ по п. 30, где пациентом является человек.
32. Способ по любому из пп. 1-5, 10 или 14-15, 17-18, 20-21, 23-25, 28, где антагонист интегрина бета7 представляет собой анти-бета7 антитело.
33. Способ по п. 32, где антитело представляет собой моноклональное антитело.
34. Способ по п. 33, где антитело представляет собой химерное, человеческое или гуманизированное антитело.
35. Способ по п. 34, где антитело представляет собой фрагмент антитела.
36. Способ по п. 34, где анти-бета7 антитело включает шесть гипервариабельных участков (HVR), где:
(i) HVR-L1 включает аминокислотную последовательность А1-А11, где А1-А11 представляет собой RASESVDTYLH (SEQ ID NO: 1); RASESVDSLLH (SEQ ID NO: 7), RASESVDTLLH (SEQ ID NO: 8) или RASESVDDLLH (SEQ ID NO: 9), или вариант SEQ ID NO: 1, 7, 8 или 9 (SEQ ID NO: 26), где аминокислота A2 выбрана из группы, состоящей из A, G, S, T и V, и/или аминокислота A3 выбрана из группы, состоящей из S, G, I, K, N, Р, Q, R и Т, и/или аминокислота А4 выбрана из группы, состоящей из Е, V, Q, A, D, G, Н, I, K, L, N и R, и/или аминокислота А5 выбрана из группы, состоящей из S, Y, A, D, G, Н, I, K, N, Р, R, Т и V, и/или аминокислота А6 выбрана из группы, состоящей из V, R, I, A, G, K, L, М и Q, и/или аминокислота А7 выбрана из группы, состоящей из D, V, S, А, Е, G, Н, I, K, L, N, Р, S и Т, и/или аминокислота А8 выбрана из группы, состоящей из D, G, N, Е, Т, Р и S, и/или аминокислота А9 выбрана из группы, состоящей из L, Y, I и М, и/или аминокислота А10 выбрана из группы, состоящей из L, A, I, М и V, и/или аминокислота A11 выбрана из группы, состоящей из Н, Y, F и S;
Xaa
Хаа
Хаа
Хаа
(ii) HVR-L2 включает аминокислотную последовательность В1-В8, где В1-В8 представляет собой KYASQSIS (SEQ ID NO: 2), RYASQSIS (SEQ ID NO: 20) или YASQSIS (SEQ ID NO: 21, где  представляет собой любую аминокислоту), или вариант SEQ ID NO: 2, 20 или 21 (SEQ ID NO: 27), где аминокислота В1 выбрана из группы, состоящей из K, R, N, V, A, F, Q, Н, Р, I, L, Y и  (где  представляет собой любую аминокислоту), и/или аминокислота В4 выбрана из группы, состоящей из S и D, и/или аминокислота В5 выбрана из группы, состоящей из Q и S, и/или аминокислота В6 выбрана из группы, состоящей из S, D, L и R, и/или аминокислота В7 выбрана из группы, состоящей из I, V, Е и K;
(iii) HVR-L3 включает аминокислотную последовательность С1-С9, где С1-С9 представляет собой QQGNSLPNT (SEQ ID NO: 3) или вариант SEQ ID NO: 3 (SEQ ID NO: 28), где аминокислота C8 выбрана из группы, состоящей из N, V, W, Y, R, S, Т, A, F, Н, I, L и М;
(iv) HVR-H1 включает аминокислотную последовательность D1-D10, где D1-D10 представляет собой GFFITNNYWG (SEQ ID NO: 4);
(v) HVR-H2 включает аминокислотную последовательность Е1-Е17, где Е1-Е17 представляет собой GYISYSGSTSYNPSLKS (SEQ ID NO: 5) или вариант SEQ ID NO: 5 (SEQ ID NO: 29), где аминокислота E2 выбрана из группы, состоящей из Y, F, V и D, и/или аминокислота Е6 выбрана из группы, состоящей из S и G, и/или аминокислота Е10 выбрана из группы, состоящей из S и Y, и/или аминокислота Е12 выбрана из группы, состоящей из N, Т, А и D, и/или аминокислота Е13 выбрана из группы, состоящей из Р, Н, D и А, и/или аминокислота Е15 выбрана из группы, состоящей из L и V, и/или аминокислота Е17 выбрана из группы, состоящей из S и G; и
(vi) HVR-H3 включает аминокислотную последовательность F2-F11, где F2-F11 представляет собой MTGSSGYFDF (SEQ ID NO: 6) или RTGSSGYFDF (SEQ ID NO: 19); или включает аминокислотную последовательность F1-F11, где F1-F11 представляет собой AMTGSSGYFDF (SEQ ID NO: 16), ARTGSSGYFDF (SEQ ID NO: 17) или AQTGSSGYFDF (SEQ ID NO: 18), или вариант SEQ ID NO: 6, 16, 17, 18 или 19 (SEQ ID NO: 30), где F2 представляет собой R, M, A, E, G, Q, S, и/или аминокислота F11 выбрана из группы, состоящей из F и Y.
37. Способ по п. 36, где анти-бета7 антитело включает последовательности трех гипервариабельных участков тяжелой цепи (HVR-H1-H3) и последовательности трех гипервариабельных участков легкой цепи (HVR-L1-L3), где:
(i) HVR-L1 включает SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8 или SEQ ID NO: 9;
(ii) HVR-L2 включает SEQ ID NO: 2;
(iii) HVR-L3 включает SEQ ID NO: 3;
(iv) HVR-H1 включает SEQ ID NO: 4;
(v) HVR-H2 включает SEQ ID NO: 5; и
(vi) HVR-H3 включает SEQ ID NO: 6, или SEQ ID NO: 16, или SEQ ID NO: 17, или SEQ ID NO: 19.
38. Способ по п. 37, где анти-бета7 антитело включает вариабельную легкую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, и вариабельную тяжелую цепь, включающую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32.
39. Способ по любому из пп. 33-38, где анти-бета7 антитело представляет собой этролизумаб.
40. Способ по п. 5, где антагонист представляет собой анти-бета7 антитело, и режим дозирования, определенный как показывающий эффективность или ответ на дозу или режим дозирования, включает подкожное введение первой ударной дозы, составляющей 420 мг анти-бета7 антитела, с последующим подкожным введением через две недели первой поддерживающей дозы, составляющей 315 мг анти-бета7 антитела, с последующим подкожным введением одной или нескольких последовательных поддерживающих доз, составляющих 315 мг анти-бета7 антитела, где каждую последовательную поддерживающую дозу вводят через четыре недели после введения предыдущей поддерживающей дозы.
41. Способ по п. 5, где антагонист представляет собой анти-бета7 антитело, и режим дозирования, определенный как показывающий эффективность или ответ на дозу или режим дозирования, включает подкожное введение 105 мг анти-бета7 антитела каждые четыре недели.
42. Способ по п. 5, где антагонист представляет собой анти-бета7 антитело, и режим дозирования, определенный как показывающий эффективность или ответ на дозу или режим дозирования, включает подкожное введение 50 мг анти-бета7 антитела каждые две недели.
43. Способ по любому из пп. 40-42, где анти-бета7 антитело представляет собой этролизумаб.
44. Способ по п. 1 или 3, дополнительно включающий один или более клинических биомаркеров эффективности, выбранных из клинической ремиссии на 6 неделе, клинической ремиссии на 10 неделе, клинического ответа на 6 неделе, клинического ответа на 10 неделе, оценки по эндоскопической шкале и шкале ректального кровотечения, равной 0 на 6 неделе, оценки по эндоскопической шкале и шкале ректального кровотечения, равной 0 на 10 неделе, и времени до обострения UC после достижения ответа или ремиссии.
45. Способ по п. 2 или 4, дополнительно включающий один или более клинических биомаркеров восприимчивости, выбранных из клинической ремиссии на 6 неделе, клинической ремиссии на 10 неделе, клинического ответа на 6 неделе, клинического ответа на 10 неделе, оценки по эндоскопической шкале и шкале ректального кровотечения, равной 0 на 6 неделе, оценки по эндоскопической шкале и шкале ректального кровотечения, равной 0 на 10 неделе, и времени до обострения UC после достижения ответа или ремиссии.