СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
THERAPY OF INFLAMMATORY BREAST CANCER

Изобретение относится к способам лечения онкологических заболеваний, а именно воспалительной формы рака молочной железы (ВФРМЖ). Лечение больных ВФРМЖ представляет собой одну из наиболее сложных проблем современной клинической онкологии. Особенностью этой формы является острое начало заболевания, быстрое прогрессирование, бурное регионарное и дистанционное метастазирование в короткие сроки, молодой возраст больных. Морфологически ВФРМЖ характеризуется распространенной лимфоваскулярной инвазией опухолевыми эмболами, вовлекающей поверхностную сеть сосудов папиллярного и ретикулярного слоев кожи (Taylor G, Meltzer A. Inflammatory carcinoma of the breast. Am J Cancer. - 1938. - 33. - 33-49).
Стандартным подходом в таких ситуациях является проведение первичной (неоадъювантной) химиотерапии в режимах AC, EC, FAC, FEC, FACVP. Однако результаты не могут считаться удовлетворительными - наблюдается 57-65% клинических ответов и всего 12-15% полных клинических регрессов (М.Cristofanilli, A.U.Buzdar, G.N.Hortobagyi. Update on the Management of Inflammatory Breast Cancer. - The Oncologist - 2003. - Vol.8, No.2. - 141-148). Средняя продолжительность жизни больных ВФРМЖ составляет всего 2.9 года и достоверно ниже, чем при других формах местно-распространенного рака молочной железы (6.4 года) и при операбельном раке (более 10 лет, Р<0.001) (K.W.Hance, W.F.Anderson, S.S.Devesa, H.A.Young, P.H.Levine. Trends in Inflammatory Breast Carcinoma Incidence and Survival: The Surveillance, Epidemiology, and End Results Program at the National Cancer Institute.- JNCI Journal of the National Cancer Institute. - 2005. - 97(13). - 966-975). При этом показатели 5-летней выживаемости у больных, не ответивших на первичную химиотерапию, крайне низкие и составляют всего 7%, тогда как в группе больных с зарегистрированным частичным или полным регрессом опухоли 5-летняя общая выживаемость 31% (М.Cristofanilli, A.U.Buzdar, G.N.Hortobagyi. Update on the Management of Inflammatory Breast Cancer.- The Oncologist. - 2003. - Vol.8, No.2. - 141-148). Это доказывает высокую прогностическую значимость эффекта первичной химиотерапии.
В то же время известно, что существует дозолимитирующая системная токсичность цитостатиков, не позволяющая получить максимальный противоопухолевый эффект. Химиотерапия в большинстве случаев сопровождается гематологическими и диспептическими осложнениями, алопецией, мукозитами различной степени выраженности, существенно ухудшающими качество жизни больных. Предпринимались различные попытки увеличить концентрацию цитостатиков в опухоли.
В клинике ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова впервые применялась комбинация химиотерапевтического режима и рекомбинантного α-фактора некроза опухолей тимозин-α1 (Рефнот) у женщин с воспалительной формой рака молочной железы.
В опытах на крысах было установлено, что рекомбинантный фактор некроза опухоли (ФНО) не обладает прямым цитотоксическим или цитостатическим действием на опухоль. Было доказано, что ФНО поражает сосудистую сеть опухоли, вызывая апоптоз эндотелиоцитов и индуцируя повышенную проницаемость и деструкцию сосудистой стенки. Это, в свою очередь, приводит к немедленной селективной аккумуляции цитостатиков в опухоли и отсроченному эффекту деструкции сосудов опухоли. Установлен синергизм ФНО и многих цитостатиков и существование двойного механизма: ФНО вызывает геморрагический некроз опухоли, а цитостатики в значительной концентрации воздействуют на опухолевые клетки. В модели на крысах было также установлено, что концентрация цитостатиков в опухоли при сочетанием с ФНО применении увеличивается в 3-6 раз (Manusama ER, Nooijen PT, Stavast О et al. Synergistic antitumor effect of recombinant human tumour necrosis factor alpha with melphalan in isolated limb perfusion in the rat. - Br J Surg. - 1996. - 83. - 551-555; van der Veen АН, de Wilt JH, Eggermont AM et al. TNF-alpha augments intratumoural concentrations of doxorubicin TNF-alpha-based isolated limb perfusion in the rat sarcoma models and enhances anti-tumour effects. - Br J Cancer. - 2000. - 82. - 973-980; de Wilt JH, ten Hagen TL, de Boeck G et al. Tumour necrosis factor alpha increases melphalan concentration in tumour tissue after isolated limb perfusion. - Br J Cancer. - 2000. - 82. - 1000-1003). Однако для достижения терапевтического эффекта у человека ФНО должен применяться в дозах, обладающих чрезмерной токсичностью. Для решения этих проблем для лечения воспалительных форм рака молочной железы применялась новая форма рекомбинантного гибридного белка ФНО - α-фактор некроза опухолей тимозин-α1 (Рефнот), обладающая сниженной общей токсичностью.
Наиболее близким к предлагаемому способу является ранее предложенное первичное лечение ВФРМЖ с помощью высокодозной химиотерапии в режиме FEC с поддержкой рекомбинатным человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF). В этом исследовании воздействие цитостатиков на опухоль в высокой концентрации достигнуто ценой увеличения их дозы и возникновения тяжелых системных токсических эффектов (С.Veyret, С.Levy, P.Chollet, Y.Merrouche, H.Roche, Р.Kerbrat, P.Fumoleau, P.Fargeot, P.Clavere, В.Chevallier. Inflammatory breast cancer outcome with epirubicin-based induction and maintenance chemotherapy Ten-Year Results from the French Adjuvant Study Group GETIS 02 Trial. - Cancer. - v.10 (11). - 2535-2544). Метод демонстрирует достаточно высокую эффективность, однако его существенным недостатком является высокая токсичность. Частота нейтропений 3-4 степени несмотря на сопутствующую терапию колониестимулирующим фактором достигает 40%; почти у половины больных (47%) наблюдается анемия 1-2 степени; частота мукозитов достигает 26%; кроме того, существует вероятность возникновения кардиальных осложнений (5%).
Новизна предлагаемого подхода заключается в создании повышенной концентрации цитостатиков в опухоли путем введения рекомбинантного α-фактора некроза опухолей тимозин-α1 (Рефнота) у больных ВФРМЖ без увеличения общей дозы противоопухолевых препаратов.
Известно, что рекомбинантный α-фактора некроза опухолей тимозин-α1 обладает противоопухолевой и иммуностимулирующей активностью. Однако в предлагаемом способе предлагается сочетание химиотерапии и рекомбинантного α-фактора некроза опухолей тимозин-α 1, который используется в оптимальной нетоксичной дозе 200000 МЕ, не ухудшающей переносимость лечения, но увеличивающей его эффективность. Кроме того, предлагается оригинальный 5-кратный режим введения рекомбинантного α-фактора некроза опухолей тимозин-α1, так как однократного введения одновременно с химиотерапией, как показали исследования, недостаточно для получения желаемого терапевтического эффекта. Все вышеизложенное позволяет сделать вывод о том, что предлагаемое изобретение отвечает критериям изобретения «новизна» и «изобретательский уровень».
Техническим результатом способа является: 1) достижение значительной частоты клинических регрессов опухоли с помощью комбинации цитостатиков и рекомбинантного α-фактора некроза опухолей тимозин-α1 (Рефнота), превосходящее по непосредственной эффективности стандартную химиотерапию и сравнимое с результатами высокодозной химиотерапии без увеличения токсичности; 2) избежание типичных для высокодозной химиотерапии многочисленных осложнений.
2
2
2
В исследование включены данные о 36 больных ВФРМЖ T4dN0-2MO, получавших лечение в период октябрь 2006 - январь 2008 гг. До начала лечения всем пациентам выполнялась трепан-биопсия опухоли с помощью биопсийного пистолета системы Бард-Магнум (игла 14 калибра). Получаемый при такой биопсии столбик ткани вполне достаточный для определения гистологического типа опухоли. Размеры опухоли измерялись клинически (пальпаторно), рентгенологически и ультразвуковым методом. Больные получали химиотерапию FEC 6 циклов с интервалом в 21 день (5-фторурацил 500 мг/м внутривенно, эпирубицин 50 мг/ м внутривенно болюсно в течение 15 минут, циклофосфан 500 мг/м внутривенно). Дополнительно к химиотерапии FEC больные получали Рефнот в дозе 200000 ME подкожно в день химиотерапии (за 30 минут до введения цитостатиков) и 4 дня после химиотерапии. Каждые 2 цикла производилась повторная оценка размеров опухоли.
При сравнении с контрольной группой, получавшей химиотерапию в режиме FEC в тех же дозах, оказалось, что частота клинических регрессов при комбинации химиотерапии и Рефнота значительно выше (соответственно 78% и 58%). Частота полных клинических регрессов также значительно выше при комбинации химиотерапии и Рефнота (23% против 12%).
Очень важно отметить, что частота токсических эффектов при комбинации химиотерапии и Рефнота была сравнимой с контрольной группой, где проводилась химиотерапия в стандартных дозах. Наблюдались обычные для химиотерапии побочные эффекты - 46% - нейтропений не более 2 степени, фебрильных нейтропений не наблюдалось, 90% - алопеций, 100% легких и умеренных диспептических явлений. Выявлено специфическое для Рефнота побочное явление: у всех больных, получавших Рефнот, отмечалась местная реакция на введение Рефнота в виде очага гиперемии, слегка болезненного, без инфильтрации в месте введения препарата (в верхней трети плеча). Местная реакция возникала, как правило, через 6-12 часов после введения препарата. Продолжительность местной реакции варьировала от 24 часов (на 1-2 курсе ПХТ) до 48 часов (при последующих курсах ПХТ). По интенсивности данное нежелательное явление расценивалось как слабое, т.е. не нарушало повседневной активности больной, легко переносилось. В целом частота и выраженность побочных эффектов химиотерапии в стандартных дозах существенно ниже, чем высокодозной с поддержкой G-CSF.
Изобретательский уровень предлагаемого способа подтверждается тем, что при сравнении со стандартной предоперационной химиотерапией при ВФРМЖ доказана возможность существенного увеличения ее эффективности путем введения рекомбинантного α-фактора некроза опухолей тимозин-α1 (Рефнота) в дозе 200000 ME подкожно в день химиотерапии за 30 минут до введения цитостатиков и 4 дня после химиотерапии без увеличения общей дозы противоопухолевых препаратов и без увеличения токсичности.
Сущность способа подтверждается конкретными примерами его реализации.
Пример 1. Больная М., 30 лет, обратилась с жалобами на наличие опухолевого образования в правой молочной железе, отек и покраснение кожи. После обследования установлен диагноз: рак правой молочной железы T4N1M0, воспалительная форма. Диагноз подтвержден гистологически - инвазивный протоковый рак. Начата химиотерапия в режиме FEC в комбинации с Рефнотом. После 2 циклов лечения установлен частичный регресс опухоли, после 6 циклов зарегистрировано полное исчезновение признаков опухолевого роста. Выполнена радикальная мастэктомия. При гистологическом исследовании на месте опухолевого узла отмечался участок фиброза, обнаружен метастаз опухоли в 1 подмышечном лимфоузле. Лечение прошло без серьезных побочных эффектов. Отмечались умеренная лейкопения, потеря волос, незначительно выраженная тошнота после введения цитостатиков, а также типичная для Рефнота местная реакция в виде небольшого участка отека и покраснения кожи в месте подкожной иньекции. После операции проведен курс лучевой терапии. При периоде наблюдения 14 месяцев после операции больная жива без признаков рецидива болезни.
Пример 2. Больная Г., 37 лет, обратилась с жалобами на наличие опухолевого узла в правой молочной железе, покраснение и отек железы, увеличение ее в объеме. Диагноз - воспалительная форма рака правой молочной железы T4N2M0. Больной выполнен комплекс обследования. Гистологическое заключение - инвазивный протоковый рак, низкой степени гистологической злокачественности. Начата химиотерапия FEC в комбинации с Рефнотом. Уже после 2 циклов лечения значительно уменьшились отек и покраснение кожи, размер опухолевого узла в молочной железе и пораженных метастазами подмышечных лимфоузлов. В целом отмечался частичный регресс. Лечение продолжено до 6 циклов. К концу курса терапии зарегистрирован полный регресс первичной опухоли и изменений в лимфоузлах. Лечение прошло без серьезных осложнений. В ходе лечения отмечались потеря волосяного покрова, незначительно выраженные тошнота и рвота непосредственно после введения цитостатиков, умеренно выраженная лейкопения, а также типичная для Рефнота местная реакция в месте подкожной иньекции в виде незначительного отека и покраснения. После завершения курса химиотерапии больной выполнена радикальная мастэктомия. Гистологическое исследование не выявило признаков опухолевого роста ни в молочной железе, ни в подмышечных лимфоузлах, то есть был зарегистрирован полный морфологический регресс опухоли. После операции проведен курс лучевой терапии. В настоящее время спустя 21 месяц после операции больная жива без признаков рецидива заболевания.
Таким образом, эти два примера продемонстрировали не только высокую эффективность неоадъювантной химиотерапии в комбинации с рекомбинантным α-фактором некроза опухолей тимозин-α1 (Рефнотом), но и хорошую переносимость лечения.