Нейробиологическая модель алкогольсвязанного нарушения системы ошибочного мониторинка и процессинга

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ФАРМАКОЛОГИЯ, ФИзИОЛОГИЯ, БИОХИМИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ

биофизика, патофизиология, паразитология

УДК 616.831:616.153.455.04

НЕЙРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛь АЛКОГОЛьСВЯЭАННОГО

нарушения системы ошибочного мониторинга

И ПРОЦЕССИНГА

M. O. Вэлком 1, Ю. Е. Разводовский 2, Е. В. Переверзева 1, В. А. Переверзев 1

1 Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск 2 Гродненский государственный медицинский университет

Система, находящаяся в среднем мозге, базальных ганглиях и коре переднего мозга, играющая большую роль в восприятии и коррекции ошибочных действий, называется системой ошибочного мониторинга и процессинга (СОМП). Главными компонентами СОМП являются допаминергическая система и anterior cingulate cortex. Хотя последние данные показывают, что алкоголь нарушает работу СОМП, механизмы его влияния на эту систему еще непонятны. В настоящей работе нами предложена модель (гипотеза) нарушения СОМП у трезвых людей, эпизодически употребляющих алкоголь. Модель сформирована на основе результатов наших последних исследований, включая анализ современных литературных данных. Главные постулаты этой гипотезы объясняют непрямое нарушение СОМП этанолом, опосредованное его влиянием на уровень гликемии (развитием относительной нейрогликопении) в условиях интенсивной и продолжительной умственной деятельности, которая в свою очередь может определять уровень допамина как главного компонента СОМП.

Ключевые слова: нейробиологическая модель, алкоголь, глюкоза, нарушение, СОМП.

NEUROBIOLOGICAL MODEL OF ALCOHOL RELATED DISRUPTION OF THE ERROR

MONITORING AND PROCESSING SYSTEM M. O. Welcome 1, Y. E. Razvodovsky 2, E. V. Pereverzeva 1, V. A. Pereverzev 1

1 Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus 2 Grodno State Medical University, Belarus

The system located in the midbrain, basal ganglia and cortex of the forebrain, that plays significant role in error detection and correction, is called the error monitoring and processing system (EMPS). The main components of EMPS are the dopaminergic system and anterior cingulate cortex. Although recent data show that alcohol disrupts the EMPS, the pathways of its action on this system remain uncovered. In this work, we have suggested a model (hypothesis) of EMPS disruption by ethanol among episodic alcohol users. This model is based on our recent research results, including analysis of wide range of literature data. The main postulates of this hypothesis - explain the indirect disruption of EMPS by ethanol, realized through its action on glycemic levels (rise of relative neuroglycopenia in sober people under a condition of longterm intensive mental activities), which in turn may determine the level of dopamine as a major component of EMPS.

Key words: neurobiological model, alcohol, glucose, disruption, error monitoring and processing system.

Введение. Злоупотребление алкоголем вызывает целый ряд метаболических нарушений, которые становятся причиной поражения практически всех органов и систем человека [27, 28, 36]. Даже в умеренных дозах алкоголь может оказывать неблагопри-

ятные эффекты [36]. Многочисленные исследования свидетельствуют о нарушении углеводного обмена при употреблении алкоголя в больших дозах [2; 6-8]. В середине прошлого столетия Кребс и сотрудники показали, что острое применение алкоголя в боль-

ших дозах приводит к гипогликемии [2; 6-8]. Позже было установлено, что острое введение этанола в дозе 0,25 - 0,50 г/кг массы тела (что примерно соответствует одной стандартной порции для человека весом 50 кг) приводит к снижению метаболизма глюкозы на 10-23% [39; 45]. Однако до сих пор недостаточно изучены отдаленные эффекты этанола на обмен глюкозы (через 1, 2, 3 недели после приема алкоголя), а также его влияние на уровень глюкозы в крови при эпизодическом приеме алкогольных напитков в умеренных дозах [58; 59].

Как известно, главным субстратом для работы мозга является глюкоза. Другие субстраты, такие как кетоновые тела, используются преимущественно при голодании [5; 44]. Важно отметить, что включение других субстратов, кроме глюкозы, в нейрональный метаболизм происходит не сразу, а примерно через 12 часов после начала голодания [70]. Установлено также, что гипоталамус наряду с поджелудочной железой и надпочечниками играет важную роль в регуляции метаболизма глюкозы и поддержании ее должной концентрации в крови и в мозге [45; 53; 61]. В латеральном гипоталамусе примерно 33% нейронов чувствительны к изменению уровня глюкозы [45; 67]. Согласно классификации Song и соавт. имеется 2 основных типа и 5 подтипов глюкозочувствитель-ных нейронов [45; 55; 56; 61]. В результате проведенных исследований на срезах мозга крыс было установлено, что часть нейронов гипоталамуса изменяют свою возбудимость при уменьшении концентрации глюкозы в мозге даже на 0,1 ммоль [45; 67]. При этом 14% нейронов ингибируются при уменьшении экстрацеллюлярной глюкозы (GE нейроны от англ. Glucose Excited - глюковозбужденные) [45; 55], а 3% нейронов возбуждаются при уменьшении концентрации глюкозы (GI нейроны от англ. Glucose Inhibited -глюкоингибированные) [2; 39; 45; 51-55].

В последние годы активно ведутся научные исследования в области ошибочного мониторинга и процессинга (действия), обусловленного алкоголем [67; 74]. В работе Holoyd и соавт. (2003) указывается, что алкоголь нарушает систему ошибочного мониторинга, находящуюся в передней gyrus cinguli (AGC), а именно в ее дорзальной части [50]. Авторы отмечают, что хотя механизм нарушения системы ошибочного мониторинга этанолом не до конца понятен, возможны три сценария. Во-первых, алкоголь может прямо нарушать эту систему. Во-вторых, этанол может действовать не прямо через систему стимул-процессинга, от которой зависит система ошибочного мониторинга [403]. И, наконец, в-третьих, исследования показывают, что степень ошибочного процессинга и мониторинга также зависит от эффективности метаболических процессов [67; 74], т. е. от содержания глюкозы в экстрацеллюлярной жидкости

вокруг нейронов. Сведения о том, что гипоталамус является центром регуляции гомеостаза глюкозы в мозге, позволяют думать о возможной непрямой роли гипоталамических нейронов в регуляции ошибочного процессинга [44; 45; 70].

Предполагают, что фронтальная часть головного мозга, включая допаминовую систему среднего мозга и медиальную префронтальную область (например, переднюю gyrus cinguli /AGC/) в их взаимодействии с базальными ганглиями и гипоталамусом, образуют рабочую систему для когнитивного контроля механизмов планирования поведения согласно поставленной высокой цели (-ей), а также для мониторинга процессов ее достижения. При неудачных действиях (ошибках) эта же рабочая система активно вмешивается и направляет другие когнитивные системы на изменение управления поведением человека согласно поставленным им целям [67; 75; 78; 79].

Ошибочный процессинг после неправильной ответной реакции проявляется на событие-связанном мозговом потенциале ERP (от англ. Event Related Potential) в виде негативного компонента - Ne или ERN (от англ. Error Negativity или Error-Related Negativity). В нейрофизиологических тестах ошибочное нажатие клавиши извлекает ERN (выраженную фазную негативную волну на ERP) с латентным периодом около 50ms-150ms, имеющей максимум в отведении по средней линии во фронтоцентральной области (проекция AGC) поверхности кожи черепа [62; 74]. Амплитуда ERN, отражающая состояние системы ошибочного мониторинга, контролируется до-паминовой системой мозга. В исследованиях на студентах доказана связь между уровнем ошибочного процессинга и академической успеваемостью [52].

Вышеуказанные данные о возможности влияния содержания глюкозы крови на состояние когнитивных функций и уровень допамина в мозге (главного фактора, регулирующего систему ошибочного мониторинга), а также данные о вовлеченности допамино-вой системы в механизмы формирования алкогольной зависимости позволяют предполагать, что гипогликемия при остром или хроническом злоупотреблении алкоголем [57; 58], а также у лиц, эпизодически употребляющих алкоголь (даже в малых дозах), особенно при длительной интенсивной умственной работе [6; 7], может являться одной из основных причин нарушения системы ошибочного мониторинга и ошибочного процессинга.

Целью настоящего исследования было изучение состояния когнитивных функций у трезвенников и трезвых людей, эпизодически употребляющих алкоголь в малых дозах, через 1 неделю после приема этанола в зависимости от эффективности поддержания гомеостаза глюкозы в условиях функциональной (длительной и интенсивной) умственной нагрузки, а

также разработка гипотезы (модели) для объяснения полученных результатов.

Материалы и методы. Исследование было проведено при добровольном письменном согласии участников. Эксперимент проводился с участием студентов мужского пола (8 человек, эпизодически употребляющие алкоголь в малых дозах, и 5 трезвенников), длился 6 ч, проводился натощак. Различные анкеты - AUDIT, MAST, CAGE, ПАС [6; 7; 24; 25; 30; 26] тексты и вопросы, нейропсихологические анкеты, таблица Анфимова для определения внимания, ПСЗА; тесты на зрительную память (цифры); слуховую память и оперантную память [1; 3; 4; 9; 10; 13; 14; 17; 21; 22] - использовали для оценки отношения к алкоголю и состояния когнитивных функций [2; 15; 16]. Концентрацию глюкозы крови измеряли с интервалом 2 ч, включая исходный уровень. Подробное описание дизайна исследования дано в ранее опубликованной нашей работе [6].

Статистический и корреляционный анализ данных проведен с использованием компьютерной программы SPSS (Statistical Package for the Social Science), 16-я версия. Уровень значимости был принят при p<0,05 [20; 31].

Для разработки модели, объясняющей результаты проведенных исследований, был проведен анализ литературных данных (из баз ELSEVIER и PUBMED) с 1940 по сентябрь 2009 г. по влиянию различных доз алкоголя на уровень глюкозы крови и когнитивные

функции, включая ассоциированные с ними теории и гипотезы.

Результаты и их обсуждение. Обнаружено статистически значимое снижение эффективности активного внимания и существенное нарастание числа ошибочных действий в связи с утомлением (через 4-6 ч умственной работы) у трезвых лиц (мужчин-добровольцев), эпизодически употребляющих алкоголь (1-2 раза в месяц) в малых дозах (23±8 мл на человека), по сравнению с трезвенниками (табл. 1). Эти нарушения у трезвых студентов, эпизодически употребляющих алкоголь, установлены через 7-10 дней после приема алкогольных напитков.

На всем протяжении исследования (через 2, 4 и 6 часов умственной интенсивной работы) трезвенники имели достоверно более высокий уровень гликемии по сравнению с исходным содержанием глюкозы в крови (табл. 2), а через 4 и 6 часов работы и по сравнению с уровнем глюкозы у трезвых студентов, эпизодически употребляющих алкоголь. Увеличение концентрации глюкозы крови у трезвых лиц, употребляющих алкоголь, было отмечено только через первых 2 ч (+ 0,45±0,21 мМоль/л, р<0,05) умственной работы. На 2-м (через 4 часа) и особенно 3-м (через 6 часов) этапах работы у выпивающих студентов отмечалось значительное снижение уровня глюкозы крови по сравнению с таковым у трезвенников, а также с уровнем гликемии через 2 часа от начала работы (табл. 2).

Таблица 1. Динамика показателей эффективности активного внимания в тесте «корректурная проба» у трезвенников

Показатель, единицы измерения Группа Эффективность внимания в динамике умственной нагрузки

исходное через 2 часа через 4 часа через 6 часов

Абсолютное число ошибок. Динамика ошибок № 1 2,2 ± 1,3 2,0 ± 0,9 2,6 ± 0,9 2,4 ± 1,2

№ 2 25,0±6,6 * 28,1 ± 8,4 * 33,0 ± 8,4 *O 43,0 ± 10,0 *O

№ 2 - + 3,1 ± 2,7 + 8,0 ± 6,1 + 18,0±5,9 *O

Индекс успешности (в процентах) № 1 98,9 ± 0,6 99,0 ± 0,5 98,7 ± 0,4 д 98,8 ± 0,6

№ 2 87,5±3,3* д 86,2 ± 4,2 * д 83,4 ± 4,3 *д 78,4 ± 4,9 *д

Обозначения: * - различия достоверны (р<0,05) к соответствующему показателю группы № 1; О - различия достоверны (р<0,05) по отношению к исходному значению показателя в своей группе; А - различия достоверны (р<0,05) по отношению к ожидаемому индексу успешности, принятому за 100%.

Суммарная частота ошибочных действий у студентов, употребляющих алкоголь, была существенно и достоверно больше, чем у трезвенников, вплоть до отказа выполнения ряда тестов в конце эксперимента трезвыми респондентами. Число совершенных ошибок в тестах достоверно увеличивалось с умень-

шением уровня глюкозы крови (г= -0,83; р<0,01). Корреляционная зависимость между этими двумя показателями выявлялась через 4 и 6 часов от начала умственной нагрузки (табл. 3), когда четко обнаруживались отличия динамики уровня гликемии у трезвенников и трезвых респондентов (табл. 2).

Таблица 2. Исходные показатели и динамика содержания глюкозы в капиллярной крови у студентов трезвенников (группа № 1) и употребляющих алкоголь (группа № 2) в условиях длительной и интенсивной умственной нагрузки

Время забора крови (исходное /до начала работы/ и в процессе умственной работы) Исходное содержание глюкозы и ее динамика во время умственной работы по отношению к ее исходному уровню

1-я группа, трезвенники 2-я группа

Исходное (М ± т) 4,02 ± 0,22 мМоль/л 4,24 ± 0,21 мМоль/л

Через 2 часа работы (М ± т) 4,70 ± 0,18 0 мМоль/л 4,69 ± 0,18 мМоль/л

Через 4 часа работы (М ± т) 5,42 ± 0,24 *0 мМоль/л 4,60 ± 0,17 * мМоль/л

Через 6 часов работы (М ± т) 5,76 ± 0,19 *0 мМоль/л 3,80 ± 0,30 * мМоль/л

Обозначения: * - р<0,05 различия достоверны между соответствующими показателями разных групп; 0 - р<0,05 по отношению к исходным показателям в своей группе.

Для объяснения выявленных фактов нами предлагается гипотеза алкоголь-опосредованной глю-козозависимой системы ошибочного процессинга. В предлагаемой нами гипотезе учтены данные, представленные в работах [71], [50], [70].

Таблица 3. Корреляционные связи между уровнем гликемии и числом совершенных ошибок на каждом из 4-х этапов исследования при интенсивной умственной деятельности

Коэффициенты корреляции между общим числом ошибок и уровнем глюкозы крови при выполнении умственной работы

Исх. (до ИУД) Через 2 ч ИУД Через 4 ч ИУД Через 6 ч ИУД

-0,0508 -0,4390 -0,7786*** -0,8254***

*** p<0,01

В настоящее время существуют как минимум четыре гипотезы, которые объясняют механизм возникновения ошибочного процессинга при злоупотреблении алкоголем: гипотеза ошибочного детектирования, модель подкрепляющего обучения ERN; гипотеза конфликт-мониторинга ERN и интегрированная модель конфликт-мониторинга и подкрепительного обучения (гипотеза RL-ERN) [37; 38; 40; 41; 48; 62; 63; 67; 78].

Алкоголь и гипотеза ошибочного детектирования. Алкоголь нарушает мониторинг эффективности деятельности. Доказано, что алкогольная интоксикация уменьшает амплитуду ERN и нейрональную активацию в передне-дорзальной gyrus cinguli у социальных, или бытовых, пьяниц [42; 70]. Амплитуда ERN уменьшается с уменьшением точности реакций. Алкоголь - седативное вещество, которое опосредованно действует на допаминовые рецепторы и умственное утомление (оно, как полагают, имеет место при низкой допаминергической активности), приводящие к уменьшению амплитуды ERN (Ne) [62]. Таким образом, алкоголь может снижать активность системы ошибочного детектирования, что понижает выявление ошибок при выполнении

действия и сопровождается снижением качества информации, от которой зависят система мониторинга и эффективность выполняемой работы [62; 63; 79]. Злоупотребление алкоголем нарушает нормальное выполнение стимулсвязанной активации передней gyrus cinguli, мозжечка и префронтальной коры. У алкоголиков этанол понижает префронтальный процессинг. Длительное злоупотребление алкоголем вызывает уменьшение объема серого и белого вещества в префронтальной коре, что приводит к когнитивному дефициту [77]. Согласно литературным данным у людей, употребляющих алкоголь и наркотики, имеет место гипоактивность AGC [46].

Алкоголь и теория подкрепляющего обучения ERN. Модель подкрепляющего обучения ERN основывается на последних данных о том, что базальные ганглии отслеживают текущие события и являются постоянными предикторами результатов действия - способными определять, будет ли реакция благоприятна. Гипотеза подкрепляющего обучения ERN говорит о том, как с помощью допаминового сигнала AGC контролирует и улучшает эффективность действий и модулирует команды. AGC получает командную информацию из множественных нейрональных источников (контролеров) - базальных ганглиев, дорзолатеральной префронтальной и орбитофрон-тальной коры, миндалевидного тела и т. д. Дело в том, что поступающие команды могут иногда быть противоположными (конфликтными), поэтому функцией AGC в этих условиях является выбор тех сигналов (и их передачу к моторным системам, а также и к контролерам), которые будут наиболее адекватными для успешного выполнения действующей задачи. Поэтому AGC называется контрольным фильтром. Эффект допаминового сигнала на апикальных дендритах моторных нейронов AGC модулирует амплитуду ERN, так что фазное уменьшение активности допамина (означающее, что результат настоящего действия оказался хуже, чем ожидалось) - ассоциировано с высокой ERN и наоборот [37; 38; 65]. В реализацию действия допаминовой системы на AGC может быть вовлечено Nucleus accumbens. Согласно данным Thomas FM et al. (2007 г.) [73]

оно активно вовлечено в детектирование ошибок и мониторинг действия. Nucleus accumbens является лимбико-моторным интерфейсом, который получает информацию от префронтальной коры, гипоталамуса, миндалевидного тела, при этом его активность модулируется допамином. Кроме того, Nucleus accumbens может получать информацию предшествующей ERN передней gyrus cinguli [67].

Одним из острых эффектов алкоголя является активирование допаминергических нейронов в вентральной области покрышки, ассоциирующееся с увеличением уровня допамина в nucleus accumbens [50; 73]. Подкрепляющие свойства алкоголя реализуются посредством допаминовых D1&2 рецепторов [50]. Что касается теории подкрепляющего обучения ERN, то можно сказать, что алкогольопосредованное нарушение мезэнцефалической допаминовой системы может уменьшить амплитуду ERN различным образом. Например, увеличенная тоническая активность мезэнцефалической допаминовой системы может приводить к увеличенной ингибиции AGC, в результате чего образуются низкие ERN [43; 48; 50].

Алкоголь и гипотеза конфликт-мониторинга ERN. Согласно этой гипотезе ERN происходит вследствие активации системы конфликт-мониторинга, сразу же после совершения ошибок. Эта модель предполагает, что AGC прослеживает за ответным конфликтом (одновременная активация нисходящих ответных каналов) и передает эту информацию в когнитивные контрольные области мозга - латеральную префрон-тальную кору. Конфликт развивается в результате одновременной активации разных уровней конкурирующих моторных контрольных единиц, ассоциированных с моторной корой. Процессинг (действие) стимула характеризуется постоянным потоком активности по пути, которые передают стимул-связанную информацию к задней коре, что приводит к соответствующему ответу в моторной коре. Посторонние стимулы могут активировать неправильные ответные реакции в этой системе. В отличие от теории подкрепляющего обучения, теория конфликт-мониторинга говорит, что AGC образует дополнительную волну возбуждения N2 (N2 образуется нейронами AGC как конфликтный монитор, а ERN AGC рассматривается как моторный контроль), когда она детектирует пре-ответный конфликт при правильных реакциях. Алкоголь селективно действует на ERN, а амплитуда N2 сохраняется. Согласно гипотезе конфликт-мониторинга ERN образуется, когда постоянный процессинг стимула после ошибок приводит к активации правильной ответной реакции, в результате чего возникает постошибочный конфликт. Алкоголь-опосредованное нарушение в процессинге стимула уменьшает эту активацию правильной ответной реакции сразу же после ошибок, которое в последую-

щем уменьшает постошибочный конфликт, и таким образом уменьшается амплитуда ERN [50].

Комбинированная модель конфликт-мониторинга и подкрепляющего обучения рассматривает интеграцию электрофизиологических сигналов при мониторинге действия и подкрепляющего обучения на биологическом и когнитивном уровнях. ERN является частью постоянного процесса идущего мониторинга. AGC фильтрирует сенсорные импульсы и передает ошибочные сигналы в другие области мозга. Существует гипотеза о том, что эти ошибочные сигналы генерируются базальными ганглиями, которые являются адаптивными критиками, проводя обработку входящей сенсорной информации, а также предикторами связанных с событием результатов [57; 75]. Несходство между этими изображениями образует фазный сдвиг допаминового сигнала, приводя к различным темпоральным ошибкам (англ. temporal difference error). Эти ошибки распределяются через мезэнцефалическую допаминовую систему в три места: 1) моторные контролирующие системы (т. е. амигдалевидное тело, дорзолатеральную префронтальную кору, орбитофронтальную кору); 2) контрольный фильтр - AGC; 3) обратно к адаптивным критикам - базальным ганглиям. Фазный сдвиг допаминового сигнала в этих местах дисингибирует AGC и модулирует магнитуду ERN-сигнала [49; 57; 67; 75].

Предлагаемая нейробиологическая модель алко-гольсвязанного нарушения системы ошибочного мониторинга и процессинга. До сих пор нет данных об уровне ошибочного действия (процессинга) у трезвых людей, эпизодически употребляющих алкоголь. Эмпирически можно предположить существование отсроченных эффектов однократного употребления алкоголя на систему ошибочного мониторинга и процессинга. Вполне возможно также, что эффекты алкоголя на эту систему опосредованы влиянием на метаболизм глюкозы. Результаты проведенного нами исследования указывают на то, что важную роль в системе ошибочного мониторинга и процессинга, особенно в условиях ее напряженного функционирования (4-6 часов интенсивной умственной работы), может играть изменение концентрации глюкозы в крови. Количество ошибок в нашем эксперименте имело обратную корреляционную зависимость с уровнем гликемии, прежде всего у трезвых людей, эпизодически употребляющих алкоголь. Представленные данные говорят о вероятности развития гипогликемии и нарушения работы системы ошибочного мониторинга и процессинга у лиц даже эпизодически употребляющих алкоголь в малых дозах, особенно при длительной 4-6-часовой умственной работе [6].

Существуют данные о снижении метаболизма глюкозы в g. cinguli, корреллирующим с результатами

нейропсихологических тестов [42]. Уровень глюкозы мозга может определять степень ошибочного про-цессинга. Установлено, что уровень глюкозы мозга пропорционален уровню гликемии [37-79]. Поэтому уменьшение концентрации глюкозы в крови приводит к уменьшению концентрации глюкозы в мозге и последующему снижению мозговых (когнитивных) функций [44].

Предложенная нами модель (схема 1) основывается на том, что отсроченным эффектом употребления небольших доз алкоголя является относительная гипогликемия при интенсивной умственной нагрузке (табл. 2), что, в свою очередь, сопровождается увеличением ошибок (снижением когнитивных функций) или отказом от продолжения умственной деятельности (табл. 1). Это также подтверждается данными корреляционного анализа между уровнем гликемии во время умственной нагрузки у трезвенников и трезвых респондентов, эпизодически употребляю-

щих алкоголь, и их успеваемостью. Достоверная положительная корреляционная зависимость между этими двумя показателями имела место только после 4 и 6 часов интенсивной умственной работы студентов, начиная с результатов сдачи экзаменов на 2-м и 3-м курсах (табл. 4). Отсутствие корреляции между уровнем глюкозы в крови во время интенсивной умственной нагрузки с успеваемостью студентов на 1-м курсе может быть объяснено небольшим «стажем» употребления алкоголя или даже его отсутствием (6 студентов стали принимать алкогольные напитки только в университете). Появление положительной корреляционной зависимости между этими показателями на 2-м и 3-м курсах указывает на время-дозазависимый эффект этанола, негативное действие в малых дозах которого становится возможным выявлять только в условиях интенсивной умственной нагрузки натощак.

Таблица 4. Корреляционный анализ связей между уровнями глюкозы крови натощак (исходным и во время активной умственной деятельности) у испытуемых студентов и их успеваемостью на разных курсах

Время взятия крови (на глюкозу) Показатели успеваемости испытуемых (13 человек) на разных курсах

эффективность сдачи экзаменов средний балл успеваемости

1-й курс 2-й курс 3-й курс 1-й курс 2-й курс 3-й курс

Исх. -0,1283 +0,0885 +0,09881 -0,2027 -0,4901 -0,2926

Через 2 ч -0,5033 +0,2652 +0,3399 -0,1025 -0,2823 -0,0297

Через 4 ч -0,2980 +0,6586** +0,7343*** -0,0098 +0,4961 +0,5818*

Через 6 ч -0,3343 +0,7135*** +0,7157*** -0,1491 +0,4981 +0,7554***

* p<0,05; ** p<0,02; *** p<0,01

Допаминергическая система задействована не только в регуляции активности нейронов AGC, но и в гипоталамическом контроле уровня глюкозы мозга и крови [45; 60; 61]. Уровень глюкозы крови увеличивается с увеличением гомованиллиновой кислоты (метаболита допамина) натощак [53]. В свою очередь, введение глюкозы угнетает запуск центральных допаминовых нейронов в области zona compacta черного вещества головного мозга [45; 68]. Инсулин также может оказывать влияние на ЦНС, особенно если учесть способность нейронов синтезировать собственный инсулин, содержание которого на единицу массы тканей в 25 раз выше, чем в крови [39; 51; 55]. Эффект глюкозы на допамин опосредуется через гипоталамус, нейроны которого имеют глюкозные рецепторы 2-го типа, подобно Р-панкреатическим клеткам [69].

Различие в магнитуде фазного допаминового ответа в процессе ошибочного процессинга может быть вызвано генетической вариацией в допамино-вых рецепторах, особенно DRD2 и DRD4, а также в других генах, кодирующих энзимы и транспортеры допаминергирческой передачи, такие как катехол-O-

метилтрансфераза (КОМТ) и допамин-транспортер (ДАТ) (схема 1) [64; 68; 76].

Клиренс допамина динамически опосредуется различными сигнализирующими путями. Последние данные показывают уникальную роль инсулин- и ин-сулиноподобных факторов роста (IGF-1&2), а также глюкозы в модуляции функций допаминовой системы [60; 66; 69]. Главным механизмом освобождения допамина из экстрацеллюлярного пространства служит допаминовый транспортер (ДАТ) [39; 45; 52; 60; 61]. Рецепторы глюкозы, инсулина и IGF-1&2 в большом количестве находятся в ДАТ-экспрессирующих среднемозговых допаминовых нейронах. Эти же рецепторы играют значительную роль при алкогольной и опиоидной зависимости, чувствительности кокаина. Поглощение допамина ex vivo значительно уменьшается у крыс, ранее лишенных инсулина диабетогенным агентом стрептозотоцином [52]. Отклонения в содержании инсулина и глюкозы воздействуют на допамин мезоаккумбенса (рис. 1). Введение инсулина увеличивает ДАТ mRNA в вентральной покрышке [52; 66]. Гиперинсулинемия может приводить к уменьшению мезоаккумбенс-

Рис. 1. Гипотеза непрямого нарушения системы ошибочного мониторинга и процессинга у трезвых людей, эпизодически употребляющих алкогольные напитки, этанолом через его влияние на обмен глюкозы

ного допамина [39; 45; 52]. Увеличение уровня до-памина в стратиуме происходит в ответ на повышенное содержание периферического инсулина и гипогликемию. Было доказано, что уровень допамина в миндалевидном теле увеличивается при инъекции глюкозы [66]. Установлено также, что инсулин уменьшает поглощение допамина в стриатуме [66]. Расстройства допаминергической функции (например болезнь Паркинсона, шизофрения и тардивная дискинезия) ассоциируются с нарушенным периферическим глюкозным метаболизмом [54; 68; 74]. Применение некоторых антипсихотических медикаментов может приводить к гипергликемии и диабету [46; 68; 74]. Механизмы, на которых основаны эти процессы, пока не совсем понятны, хотя известно, что антипсихотические медикаменты действуют не только как антагонисты допаминовых рецепторов, но и оказывают влияние на другие нейротрансмит-терные системы. Например, бромокриптин (агонист допамина) значительно улучшает регуляцию глюкозы у диабетиков [46; 47; 49; 68; 74]. Учитывая вышеуказанную роль моноаминергической системы в регуляции уровня глюкозы в крови, а также значение уровня глюкозы в обеспечении мозговых функций и важную роль допамина в системе ошибочного мо-

ниторинга, можно предположить, что нарушение го-меостазы глюкозы приводит к нарушению системы ошибочного мониторинга [53; 60; 62].

Здесь будет уместным отметить некоторые ограничения настоящей работы, которые могут оказать влияние на корректность окончательных выводов. Важной переменной, которую необходимо учитывать при обсуждении результатов исследования, является психологический стресс, которому подвержены испытуемые в процессе выполнения задания. Вполне возможно, что испытуемые разных групп имеют различную толерантность к стрессу. Как известно, стресс посредством сложной каскадной реакции запускает механизм адаптации, ключевым моментом которого является выброс в кровь адреналина и глюкокорти-коидов, в частности кортизола [44; 71]. Данные гормоны приводят к повышению уровня глюкозы в крови [44]. Судя по всему, адаптационные механизмы у испытуемых, периодически употребляющих алкоголь, работают недостаточно эффективно для того, чтобы поддерживать оптимальный уровень глюкозы на протяжении всего срока испытания. Вполне возможно также, что низкая толерантность к стрессу является причиной, по которой студенты употребляют алкоголь. Тема стресса очень хорошо вписывается в

общую канву предложенной гипотезы. Дело в том, что повышение активности AGC наблюдается в негативных ситуациях, требующих изменения поведения. С целью мотивации изменений в поведении АGС связывает негативные события с эмоциональным дистрессом, сигнализируя таким образом о том, что что-то пошло не так и существует необходимость изменений. Данное положение подтверждается тем фактом, что повреждение АGС устраняет аффективный дистресс, вызванный хронической болью [40; 41; 43; 44; 47; 48; 50; 64]. В конечном итоге АGС выполняет функцию распознавания ошибок и боли как дистресс с целью избегания этих явлений в будущем. Другими словами, активность АGС необходима для формирования мотивационного состояния, которое ведет к адаптивному поведению при стрессе. Ограничением работы является небольшая численность испытуемых в группе, дающая нам основание лишь на предварительные выводы.

Заключение

Впервые на мужчинах-добровольцах, эпизодически (1-2 раза в месяц) употребляющих алкоголь в малых дозах (23±8мл на человека), установлено расстройство гомеостаза глюкозы, которое выявляется в течение 7-10 дней после приема этанола.

Расстройство когнитивных функций у трезвых людей, эпизодически употребляющих алкоголь, при длительной (4-6-часовой) умственной нагрузке может быть связано с нарушением гомеостаза глюкозы и развитием гипогликемии. Для объяснения выявленных фактов нами предлагается модель и/или гипотеза алко-гольсвязанной глюкозозависимой системы ошибочного мониторинга и процессинга, в которой учтены некоторые положения модели Ridderinkhof и соавт. [72] и фишбоун гипотезы метаболизма глюкозы [71].

Отставленный (через 7-10 дней), опосредованный, непрямой эффект алкоголя на систему ошибочного процессинга может реализоваться через его действие на обмен глюкозы в организме, особенно в условиях длительной и интенсивной умственной нагрузки.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аверьянов В. С., Капустин К. Г., Виноградова О. В. Физиологические механизмы работоспособности // Физиология трудовой деятельности (Основы современной физиологии). - СПб.: Наука, 1993. - Гл. 3. - С. 62-82.

2. Александров А. А. Выявление расстройств, вызванных употреблением алкоголя, в общемедицинской практике // Медицина. - 2007. - № 1. - С. 12-15.

3. Аллахвердыев А. Р., Эфендиев Ш. Т., Кафарова Р. З. Показатели внимания и кратковременной памяти в норме и при неврозах юношеского возраста // Физиология человека. - 1989. - Т. 15, № 4. - С. 35-39.

4. Белозерова Л. М. Особенности умственной и физической работоспособности в возрастном аспекте: Автореф. дис... д. м. н. - Казань, 1993. - С. 1-8.

5. Биологическая химия: Учебник / В. К. Кухта, Т. С. Морозкина, Э. И. Олецкий, А. Д. Таганович; под ред.

A. Д. Тагановича. - Минск: Асар, М.: Издательство БИНОМ, 2008. - 688 с. - С. 155-192, 607-612, 661-676.

6. Вэлком Мэнизибэя Осайн, Переверзев В. А. Нарушение гомеостаза глюкозы - важный фактор снижения эффективности умственной деятельности людей, употребляющих алкогольные напитки // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2009. - № 3 (Медико-биологический выпуск). - С. 3-11.

7. Вэлком Мэнизибэя Осайн, Разводовский Ю. Е., Переверзев В. А. Распространенность связанных с алкоголем проблем среди нигерийских студентов БГМУ и их успеваемость // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2008. - № 3. - С. 28-33.

8. Грацианский Н. А. Алкоголь и сердце. - 2005. - 42 с.

9. Греченко Т. Н. Нейрофизиологические механизмы памяти. - М.: Наука, 1979. - 165 с.

10. Гурвич И. Н. Тест нервно-психической адаптации // Вестник гипнологии и психотерапии. - СПб., 1992. - С. 4653.

11. Харкевич Д. А. Фармакология с общей рецептурой. - Москва, 2005. - 440 с.

12. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. Ф. Эндокринология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 432 с.

13. Доскин В. А., Лаврентьева Н. А., Мирошников М. П., Шарай В. Б. Тест дифференцированной самооценки функционального состояния // Вопросы психологии. - 1973. - № 6. - С. 141-145.

14. Загрядский В. П., Сулимо-Самуйлло Э. К. Методы исследования в физиологии труда. - Л.: ЛВМедА, 1991. - 110 с.

15. Зиматкин С. М. Метаболизм этанола в мозге//Нейрохимия. - 1995. - Т. 12, Вып. 1. - С. 19-26.

16. Копытов А. В. Савицкая А. Н. Риск алкогольной аддикции некоторых категорий подростков и молодежи Республики Беларусь // Психотерапия и клиническая психология. - 2008. - № 4. - С. 30-36.

17. Легостаев Г. Н. Изменения показателей умственной деятельности в результате произвольной релаксации // Физиология человека. - 1996. - Т. 22, № 5. - С. 135-137.

18. Лелевич В. В. Метаболизм глюкозы в головном мозге крыс при хронической алкогольной интоксикации // Вопросы наркологии. - 1991. - № 3. - С. 6-8.

19. Леонтьев А. Н. Логическая и механическая память // Психология памяти / Под ред. Ю. Б. Гиппенрейтер и

B. Я. Романова. (Серия «Христоматия по психологии»). - М.: ЧеРо, 2000. - С. 626-652.

20. Лифляндский В. Г., Зайцев В. М., Маринкин В. И. Прикладная медицинская статистика. - 2006. - 432 с.

21. Лосев. С. С., Шабанов П. Д. Интеллектуально-мнестические процессы после однократного приема этанола // Физиология человека. - 1985. - Т. 11, № 1. - С 155-156.

22. Макаренко Н. В., Вороновская В. И., Сиринь А. Б. Состояние психофизиологических функций ликвидаторов через 6 лет после аварии на Чернобыльской АЭС // Физиология человека. - 1996. - Т. 22, № 4. - С. 79-85.

23. Микулович Л. С. Товароведение продовольственных товаров. - Минск: Выш. Шк., 2006. - 416 с. - С. 233-235.

24. Минко А. И., Михайлов Б. В., Мусиенко Г. А., Сердюк А. А. Психиатрические методы диагностики алкоголизма // Украшский медичний альманах. - 2000. - Т. 3, № 2. - C. 96-100.

25. Михайлов Б. В., Минко А. И., Мусиенко Г. А., Сердюк А. А., Шпаченко В. Н. Психиатрические методы диагностики алкогольной зависимости и оценки эффективности ее первычной психопрофилактики // Таврический журнал психиатрии. -2000. - Т. 4, № 3. - C. 98-102.

26. Огурцов П. П., Нужный В. П. Экспресс-диагностика (скрининг) хронической алкогольной интоксикации у больных соматического профиля (клинические рекомендации) // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. -Т. 10., № 1. - С. 34-41.

27. Островский Ю. М., Островский С. Ю. Аминокислоты в патогенезе и лечении алкоголизма. - Мн., 1995. - 280 с.

28. Пауков В. С., Угрюмов А. И., Беляева Н. Ю. Межорганные отношения при алкогольной интоксикации // Архив патологии. - 1991. - № 3. - С. 3-11.

29. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы / С. Б. Се-рединина, Б. А. Бадыштов, Г. Г. Незнамов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. -Т. 64, № 1. - С. 3-12.

30. Разводовский Ю. Е. Эпидемиология алкоголизма в Беларуси. - Гродно, 2004. - 85 с.

31. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика. - М.: Медицина, 1999. - 460 с.

32. Тишкова Я. В., Молотков О. В. К вопросу об эффективности использования модифицированного глюкозото-лерантного теста для ранней диагностики поражения печени // Вестник Смоленской медицинской академии. -2008. - № 3. - С. 43-45.

33. Физиология эндокринной системы / Под ред. Дж. Гриффина и С. Охеды; пер. с англ. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. - 496 с. - С. 454-489.

34. Ханин Ю. Л. Исследование тревоги в спорте // Вопросы психологии. - 1978. - № 6. - С. 94-106.

35. Херсонский Б. Г. Исследование операционной стороны мышления в патопсихологии. Аналитические факторы и классификация методик // Невропатология и психиатрия. - 1984. - Т. 84, Вып. 12. - С. 1832-1838.

36. Шабанов П. Д., Калишевич С. Ю. Биология алкоголизма. - СПб., 1998. - 272 с.

37. Barto A.G. Adaptive critics and the basal ganglia. In J. Houk, J. Davis, D. Beiser (Eds.), Models of information processing in the basal ganglia (pp. 215-232). Cambridge, MA: MIT Press. - 1995.

38. Beste C., Willemsen R., Saft C. Falkenstein M. Error processing in normal aging and in basal ganglia disorders. // Neuroscience. -2009. - Vol. 159. - P. 143-149.

39. Bing Li, Xiaochun Xi, David S. Roane, Donna H. Ryan and Roy J. Martin. Distribution of glucokinase, glucose transporter GLUT2, sulfonylurea receptor-1, glucagon-like peptide-1 receptor and neuropeptide Y messenger RNAs in rat brain by quantitative real time RT-PCR. // Molecular Brain Research. -12 May 2003. -Vol. 113, Issues 1-2. -P. 139-142.

40. Botvinick M. M., Braver T. S., Barch D. M., Carter C.S., Cohen J.D. Conflict monitoring and cognitive control. // Psychol Rev. - 2001. - Vol. 108, № 3. - P. 624-652.

41. Botvinick M.M., Cohen J.D., Carter C.S. Conflict monitoring and anterior cingulate cortex: an update. // Trends in Cognitive Science. - 2004. - Vol. 8, № 12. - P. 539-546.

42. Calhoun V., Pekar J., Pearlson G. Alcohol intoxication effects on simulated driving: exploring alcohol-dose effects on brain activation using functional MRI. // Neuropsychopharmacology. -2004. - Vol. 29, № 11. - P. 2097-17.

43. Carter C.S., Braver T.S., Barch D.M., Botvinick M.M., Noll D., Cohen J.D. Anterior cingulate cortex, error detection, and the online monitoring of performance. // Science. -1998. Vol. 280. - P. 747-749. de Galan B.E., Schouwenberg B.J., Tack C.J., Smits P. Pathophysiology and management of recurrent hypoglycaemia and hypoglycaemia unawareness in diabetes. // Neth J. Med. -2006. -№ 64. - P. 269-279.

44. Denis Burdakov, Simon M Luckman and Alexei Verkhratsky. Glucose-sensing neurons of the hypothalamus. // Phil. Trans. R. Soc. B. -2005. - Vol. 360. - P. 2227-2235.

45. Goldstein RZ, et al. Role of anterior cingulated and medial orbitofrontal cortex in processing drug cues in cocaine addiction. // Neuroscience. -2007. - Vol. 144. - P. 1153-1159.

46. Hindmarch, I., Kerr, J. S., Sherwood, N. The effects of alcohol and other drugs on psychomotor performance and cognitive function. // Alcohol Alcohol. -1991. - Vol. 26. -P. 71-79.

47. Holroyd CB, Larsen JT, Cohen JD. Context dependent of the event-related brain potential associated with reward and punishment. // Pychophysiology. - 2004. - Vol. 41, № 2. - P. 245-253.

48. Holroyd CB, Praamstra P, Plat E, Coles MGH. Spared error-related potentials in mild to moderate Parkinson's disease. // Neuropsychologia. - 2002. - Vol. 1419. - P. 1-9.

49. Holroyd CB, Yeung N. Alcohol and error processing. // Trends in Neurosci. -2003, August. - Vol. 26, № 8. - P. 402404.

50. Honegger P. and Pardo B. Separate neuronal and glial Na+,K+-ATPase isoforms regulate glucose utilization in response to membrane depolarization and elevated extracellular potassium. // J. Cer. Blood Flow Metab. -1999. - Vol. 19. - P. 10511059.

51. Jason M. Williams, W. Anthony Owens, Gregory H. Turner, Christine Saunders, Concetta Dipace, Randy D. Blakely, Charles P. France, John C. Gore, Lynette C. Daws, Malcolm J. Avison, Aurelio Galli. Hypoinsulinemia regulates amphet-

amine-induced reverse transport of dopamine. / doi:10. 1371/journal. pbio. 0050274. // PLoS Biol. - 2007. - Vol. 5, № 10. -e274.

52. John C. Umhau, Sarah G. Petrulis, Rosalyn Diaz, Robert Rawlings, David T. George. Blood Glucose Is Correlated with Cerebrospinal Fluid Neurotransmitter Metabolites. / doi: 10. 1159/000074887. // Neuroendocrinology. -2003. - Vol. 78. -

P. 339-343.

53. Joon Soo Lee, Zoltan Pfund, Csaba Juhasz, Michael E. Behen, Otto Muzik, Diane C. Chugani, Michael A. Nigro, et al. Altered regional brain glucose metabolism in duchenne muscular dystrophy: a PET study. // Muscle and nerve. - 2002. - P. 506-512.

54. Konecki, et al. Effect of pre- and post-natal exposure to Zinc on [3H] glucose uptake in the brain and peripheral tissues of adult rats. // Polish J. Environ. Stud. - 2006. -Vol. 15, № 2. - P. 291-295.

55. Kopp CB. Antecedents of self-regulation: A developmental perspective. // Developmental Psychology. -1982. - Vol. 18. -P. 199-214.

56. Kopp CB. Young children's progression to self-regulation. In M. Bullock (Ed.), The development of intentional action: Cognitive, motivational, and interactive processes. Contributions to human development, (pp. 38-54), Basel, Switzerland:

5. Karger. 1991.

57. Krebs H. A., Hems R. Reduced Nicotinamide-Adenine Dinucleotide as a Rate-Limiting Factor in Gluconeogenesis. // Biochem. J. - 1964. - Vol. 93. - P. 623 - 627.

58. Krebs HA. The effects of ethanol on the metabolic activation of the liver. // Advances in enzyme regulation. - 1968. - Vol.

6. - P. 467-480.

59. Lauri T. Haltia, Juha O. Rinne, Harri Merisaari, Ralph P. Maguire, Eriika Savontaus, Semi Helin, Kjell Nagren, Valtteri Kaasinen. Effects of intravenous glucose on dopaminergic function in the human brain in vivo. // Synapse. -2007. - Vol. 61, Issue 9. -P. 748 - 756.

60. Levin B., Dunn-Meynell A., Routh V. Brain glucose sensing and body energy homeostasis: role in obesity and diabetes. // Am J Physiol. -1999. - Vol. 276. -R1223-31.

61. Maarten AS. Boksem, Mattie Tops, Anne E. Wester, Theo F. Meijmana, Monicque M. Lorist. Error-related ERP components and individual differences in punishment and reward sensitivity. // Brian Res. -2006. - Vol. 1101. - P. 92-101.

62. Mars RB, De Bruijn ERA, Hulstijn W, Miltner WHR, Coles MGH. What if told you: You were wrong? Brain potentials and behavioural adjustments elicited by performance feedback in a time animated task. In M Ullsperger & M. Falkenstein (eds), Errors, conflicts and the brain. Current opinions on performance monitoring (pp. 129 - 134). Leipzig Max-Planck Institute for Human Cognitive & Brain Sciences. - 2004.

63. Michael I. Posner, Mary K. Rothbart, Brad E. Sheese, Yiyuan Tang. The anterior cingulate gyrus and the mechanism of self-regulation. // Cognitive, Affective, & Behavioral Neuroscience. - 2007. - Vol. 7, № 4. - P. 391-395.

64. Montague P. Read, Peter Dayan, Terrence J. Sejnowski. A Framework for Mesencephalic Dopamine Systems Based on Predictive Hebbian Learning. // The Journal of Neuroscience. -1996, March 1. - Vol. 76, № 5. - P. 1936-1947.

65. Nicholas T. Bello, Andras Hajnal. Alterations in blood glucose levels under hyperinsulinemia affect accumbens dopamine. / doi:10. 1016/j. physbeh. 2006. 03. 027. // Physiol Behav. - 2006, June 15. - Vol. 88, № (1-2). - P. 138-145.

66. Nieuwenhuis S, Holroyd CB, Mol N, Coles MG. Reinforcement related brain potential from medial frontal cortex: origins and functional significance. // Neuroscience and Behavioral Rev. - 2004. - Vol. 28, № 4. - P. 441-448.

67. Nora D. Volkow, Gene-Jack Wang, Dinko Franceschi, Joanna S. Fowler, Panayotis (Peter) K. Thanos, Laurence Maynard, S. John Gatley, Christopher Wong, Richard L. Veech, George Kunos and Ting Kai Li. Low doses of alcohol substantially decrease glucose metabolism in the human brain. // NeuroImage. -2006. - Vol. 29. - P. 295 - 301.

68. Osvaldo Montefusco, Mario C. Assini, Cristina Missale. Insulin-mediated effects of glucose on dopamine metabolism. // Acta Diabet Lat. -1984. - Vol. 21. - P. 71-77

69. Peters A, et al. The selfish brain: competition for energy resources. // Neuroscience and biobehavioral reviews. -2004. -Vol. 28. - P. 143-180.

70. Ridderinkhof K. R., et al. Alcohol consumption impairs detection of performance errors in mediofrontal cortex. // Science. -2002. - Vol. 298. - P. 2209-2211.

71. Sato A, Yasuda A, Ohira H, et al. Effects of value and reward magnitude on feedback negativity and P300. // Neuroreport. - 2005. - Vol. 16, № 4. - P. 407-411.

72. Thomas F. Munte, Marcus Heldmann, Hermann Hinrichs, Josep Marco-Pallares, Ulrike M. Kramer, Volker Sturm, HansJochen Heinze. Nucleus accumbens is involved in human action monitoring: evidence from invasive electrophysiological recordings. / doi: 10. 3389/neuro. 09. 011. 2007. // Hum. Neurosci. -2008. - Vol. 1, № 11. - P. 1-6

73. Willemssen R, Muller T, Schwarz M, Falkenstein M, Beste C. Response Monitoring in De Novo Patients with Parkinson's Disease. / doi:10. 1371/journal. pone. 0004898. // PLoS One. -2009. - Vol. 4, № 3. - e4898.

74. Willoughby AR. Medial frontal brain potentials following feedback during probabilistic learning. // Dissertation Abstracts International: Section B: The Sciences and Engineering. -2005. - Vol. 66 (2-B). - P. 1194.

75. Xavier Caldu, Jean-Claude Dreher. Hormonal and Genetic Influences on Processing Reward and Social Information. / doi: 10. 1196/annals. 1412. 007 // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2007. - Vol. 1118. - P. 43-73.

76. Yali Tu, Sven Kroener, Kenneth Abernathy, Christopher Lapish, Jeremy Seamans, L. Judson Chandler, and John J. Woodward. Ethanol Inhibits Persistent Activity in Prefrontal Cortical Neurons. / doi:10. 1523/Jjneurosci. 5378-06. 2007. // The Journal of Neuroscience. -2007, April 25. - Vol. 27, № 17. - P. 4765-4775.

77. Yeung N, Cohen JD, Botvinick MM. The neural basis of error detection: Conflict monitoring and the error-related negativity. // Psychol Rev. - 2004. - Vol. 111, № 4. - P. 931-959.

78. Yeung N, Sanfey AG. Independent coding of rewards magnitude and valence in the human brain. // J Neurosci. - 2004. -Vol. 24, № 28. - P. 6258-6264.