CD47-АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩАЯ ЕДИНИЦА И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ

1. Антигенсвязывающая единица, содержащая CDR легкой цепи и CDR тяжелой цепи, где антигенсвязывающая единица (a) специфически связывается с CD47; (b) индуцирует фагоцитоз клеток, экспрессирующих CD47, при связывании с CD47; и (c) не обладает способностью индуцировать существенную гемагглютинацию при смешивании с эритроцитами в диапазоне концентраций от 1,5 нг/мл до 30 мкг/мл указанной антигенсвязывающей единицы.
2. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что связывание антигенсвязывающей единицы с CD47 предотвращает связывание CD47 с SIRPα, который экспрессируется на клетке макрофагов.
3. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица индуцирует фагоцитоз клеток, экспрессирующих CD47, в большей степени по сравнению с антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 240–241.
4. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица индуцирует фагоцитоз клеток, экспрессирующих CD47, в большей степени по сравнению с антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 242–243.
5. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица индуцирует фагоцитоз клеток, экспрессирующих CD47, в большей степени по сравнению с антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 244–245.
6. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица проявляет более высокую аффинность связывания с CD47 по сравнению с антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 240–241, при оценке в анализе связывания in vitro с использованием клеток, экспрессирующих CD47.
7. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица проявляет более высокую аффинность связывания с CD47 по сравнению с антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 242–243, при оценке в анализе связывания in vitro с использованием клеток, экспрессирующих CD47.
8. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица проявляет более высокую аффинность связывания с CD47 по сравнению с антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 244–245, при оценке в анализе связывания in vitro с использованием клеток, экспрессирующих CD47.
9. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что гемагглютинация, индуцированная при контакте эритроцитов с антигенсвязывающей единицей, по меньшей мере в 1 раз меньше по сравнению с гемагглютинацией, индуцированной антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 240–241.
10. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что гемагглютинация, индуцированная при контакте эритроцитов с антигенсвязывающей единицей, по меньшей мере в 1 раз меньше по сравнению с гемаглютинацией, индуцированной антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 242–243.
11. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что гемагглютинация, индуцированная при контакте эритроцитов с антигенсвязывающей единицей, по меньшей мере в 1 раз меньше по сравнению с гемаглютинацией, индуцированной антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 244–245.
12. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что CDR легкой цепи содержит LC–CDR1, LC–CDR2 и LC–CDR3; и CDR тяжелой цепи содержит HC–CDR1, HC–CDR2 и HC–CDR3;
где указанные LC–CDR1, LC–CDR2 и LC–CDR3, каждая, имеет последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1–22 и 162–190; и
где указанные HC–CDR1, HC–CDR2, HC–CDR3, каждая, имеет последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 23–44 и 191–237.
13. Антигенсвязывающая единица по п.12, где указанная CDR легкой цепи содержит аминокислотные последовательности, выбранные из следующих комбинаций последовательностей LC–CDR:
i. SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 21;
ii. SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 16;
iii. SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 17;
iv. SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 20;
v. SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 15;
vi. SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 13 и SEQ ID NO: 22;
vii. SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 14 и SEQ ID NO: 19;
viii. SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 173 и SEQ ID NO: 180;
ix. SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 173 и SEQ ID NO: 181;
x. SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 177 и SEQ ID NO: 182;
xi. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 183;
xii. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 172 и SEQ ID NO: 184;
xiii. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 185;
xiv. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 186;
xv. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 170 и SEQ ID NO: 187;
xvi. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 174 и SEQ ID NO: 187;
xvii. SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 175 и SEQ ID NO: 187;
xviii. SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 187;
xix. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 187;
xx. SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 187;
xxi. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 179 и SEQ ID NO: 187;
xxii. SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 176 и SEQ ID NO: 188;
xxiii. SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 171 и SEQ ID NO: 189; и
xxiv. SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 171 и SEQ ID NO: 190.
14. Антигенсвязывающая единица по п.12, отличающаяся тем, что указанная CDR тяжелой цепи содержит аминокислотные последовательности, выбранные из следующих комбинаций последовательностей HC–CDR:
i. SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 38;
ii. SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 39;
iii. SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 40;
iv. SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 33 и SEQ ID NO: 43;
v. SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 30 и SEQ ID NO: 42;
vi. SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 36 и SEQ ID NO: 41;
vii. SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 31 и SEQ ID NO: 44;
viii. SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 207 и SEQ ID NO: 226;
ix. SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 222 и SEQ ID NO: 237;
x. SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 219 и SEQ ID NO: 233;
xi. SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 220 и SEQ ID NO: 228;
xii. SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 221 и SEQ ID NO: 229;
xiii. SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 214 и SEQ ID NO: 225;
xiv. SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 212 и SEQ ID NO: 232;
xv. SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 213 и SEQ ID NO: 232;
xvi. SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xvii. SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 208 и SEQ ID NO: 234;
xviii. SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 234;
xix. SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xx. SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 222 и SEQ ID NO: 230;
xxi. SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xxii. SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 224;
xxiii. SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 234;
xxiv. SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 218 и SEQ ID NO: 227;
xxv. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 211 и SEQ ID NO: 224;
xxvi. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 217 и SEQ ID NO: 224;
xxvii. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 214 и SEQ ID NO: 225;
xxviii. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 215 и SEQ ID NO: 235;
xxix. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 214 и SEQ ID NO: 236;
xxx. SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209 и SEQ ID NO: 224;
xxxi. SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xxxii. SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 223 и SEQ ID NO: 231; и
xxxiii. SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224.
15. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица представляет собой моноклональное антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело.
16. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица представляет собой sFc, Fv, Fab или (Fab)2.
17. Антигенсвязывающая единица по п.1, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица конкурирует за связывание с эпитопом, распознаваемым антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности 1) SEQ ID NO: 240–241, 2) SEQ ID NO: 242 –243 или 3) SEQ ID NO: 244–245.
18. Антигенсвязывающая единица, содержащая CDR легкой цепи и CDR тяжелой цепи, где антигенсвязывающая единица (а) специфически связывается с CD47 с более высокой аффинностью связывания, чем у эталонной антигенсвязывающей единицы, и предотвращает связывание CD47 с SIRPα; и (b) не обладает способностью индуцировать существенную гемагглютинацию при смешивании с эритроцитами в диапазоне концентраций антигенсвязывающей единицы от 1,5 нг/мл до 30 мкг/мл, где эталонная антигенсвязывающая единица имеет аминокислотные последовательности 1) SEQ ID NO: 240–241, 2) SEQ ID NO: 242–243 или 3) SEQ ID NO: 244–245.
19. Антигенсвязывающая единица по п.18, отличающаяся тем, что CDR легкой цепи содержит LC–CDR1, LC–CDR2 и LC–CDR3; и CDR тяжелой цепи содержит HC–CDR1, HC–CDR2 и HC–CDR3;
где указанные LC–CDR1, LC–CDR2 и LC–CDR3, каждая, имеет последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1–22 и 162–190; и
где указанные HC–CDR1, HC–CDR2, HC–CDR3, каждая, имеет последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 23–44 и 191–237.
20. Антигенсвязывающая единица по п.19, отличающаяся тем, что указанная CDR легкой цепи содержит аминокислотные последовательности, выбранные из следующих комбинаций последовательностей LC–CDR:
i. SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 21;
ii. SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 16;
iii. SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 17;
iv. SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 20;
v. SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 15;
vi. SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 13 и SEQ ID NO: 22;
vii. SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 14 и SEQ ID NO: 19;
viii. SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 173 и SEQ ID NO: 180;
ix. SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 173 и SEQ ID NO: 181;
x. SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 177 и SEQ ID NO: 182;
xi. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 183;
xii. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 172 и SEQ ID NO: 184;
xiii. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 185;
xiv. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 186;
xv. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 170 и SEQ ID NO: 187;
xvi. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 174 и SEQ ID NO: 187;
xvii. SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 175 и SEQ ID NO: 187;
xviii. SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 187;
xix. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 187;
xx. SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 187;
xxi. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 179 и SEQ ID NO: 187;
xxii. SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 176 и SEQ ID NO: 188;
xxiii. SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 171 и SEQ ID NO: 189; и
xxiv. SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 171 и SEQ ID NO: 190.
21. Антигенсвязывающая единица по п.19, отличающаяся тем, что указанная CDR тяжелой цепи содержит аминокислотные последовательности, выбранные из следующих комбинаций последовательностей HC–CDR:
i. SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 38;
ii. SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 39;
iii. SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 40;
iv. SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 33 и SEQ ID NO: 43;
v. SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 30 и SEQ ID NO: 42;
vi. SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 36 и SEQ ID NO: 41;
vii. SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 31 и SEQ ID NO: 44;
viii. SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 207 и SEQ ID NO: 226;
ix. SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 222 и SEQ ID NO: 237;
x. SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 219 и SEQ ID NO: 233;
xi. SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 220 и SEQ ID NO: 228;
xii. SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 221 и SEQ ID NO: 229;
xiii. SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 214 и SEQ ID NO: 225;
xiv. SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 212 и SEQ ID NO: 232;
xv. SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 213 и SEQ ID NO: 232;
xvi. SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xvii. SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 208 и SEQ ID NO: 234;
xviii. SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 234;
xix. SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xx. SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 222 и SEQ ID NO: 230;
xxi. SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xxii. SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 224;
xxiii. SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 234;
xxiv. SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 218 и SEQ ID NO: 227;
xxv. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 211 и SEQ ID NO: 224;
xxvi. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 217 и SEQ ID NO: 224;
xxvii. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 214 и SEQ ID NO: 225;
xxviii. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 215 и SEQ ID NO: 235;
xxix. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 214 и SEQ ID NO: 236;
xxx. SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209 и SEQ ID NO: 224;
xxxi. SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xxxii. SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 223 и SEQ ID NO: 231; и
xxxiii. SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224.
22. Антигенсвязывающая единица по п.18, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица представляет собой моноклональное антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело.
23. Антигенсвязывающая единица по п.18, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица представляет собой sFc, Fv, Fab или (Fab)2.
24. Антигенсвязывающая единица, содержащая CDR легкой цепи и CDR тяжелой цепи, где антигенсвязывающая единица (а) специфически связывается с CD47; и (b) при связывании с CD47 в большей степени индуцирует фагоцитоз клеток, экспрессирующих CD47, по сравнению с эталонной антигенсвязывающей единицей, где эталонная антигенсвязывающая единица имеет аминокислотные последовательности 1) SEQ ID NO: 240–241, 2) SEQ ID NO: 242–243 или 3) SEQ ID NO: 244–245.
25. Антигенсвязывающая единица по п.24, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица в большей степени индуцирует фагоцитоз клеток, экспрессирующих CD47, по сравнению с антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 240–241.
26. Антигенсвязывающая единица по п.24, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица в большей степени индуцирует фагоцитоз клеток, экспрессирующих CD47, по сравнению с антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 242–243.
27. Антигенсвязывающая единица по п.24, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица в большей степени индуцирует фагоцитоз клеток, экспрессирующих CD47, по сравнению с антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 240–241.
28. Антигенсвязывающая единица по п.24, отличающаяся тем, что CDR легкой цепи содержит LC–CDR1, LC–CDR2 и LC–CDR3; и CDR тяжелой цепи содержит HC–CDR1, HC–CDR2 и HC–CDR3;
где указанные LC–CDR1, LC–CDR2 и LC–CDR3, каждая, имеет последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1–22 и 162–190; и
где указанные HC–CDR1, HC–CDR2, HC–CDR3, каждая, имеет последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 23–44 и 191–237.
29. Антигенсвязывающая единица по п.28, отличающаяся тем, что указанная CDR легкой цепи содержит аминокислотные последовательности, выбранные из следующих комбинаций последовательностей LC–CDR:
i. SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 8 и SEQ ID NO: 21;
ii. SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 10 и SEQ ID NO: 16;
iii. SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 9 и SEQ ID NO: 17;
iv. SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 12 и SEQ ID NO: 20;
v. SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 15;
vi. SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 13 и SEQ ID NO: 22;
vii. SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 14 и SEQ ID NO: 19;
viii. SEQ ID NO: 169, SEQ ID NO: 173 и SEQ ID NO: 180;
ix. SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 173 и SEQ ID NO: 181;
x. SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 177 и SEQ ID NO: 182;
xi. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 183;
xii. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 172 и SEQ ID NO: 184;
xiii. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 185;
xiv. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 186;
xv. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 170 и SEQ ID NO: 187;
xvi. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 174 и SEQ ID NO: 187;
xvii. SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 175 и SEQ ID NO: 187;
xviii. SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 187;
xix. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 187;
xx. SEQ ID NO: 164, SEQ ID NO: 178 и SEQ ID NO: 187;
xxi. SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 179 и SEQ ID NO: 187;
xxii. SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 176 и SEQ ID NO: 188;
xxiii. SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 171 и SEQ ID NO: 189; и
xxiv. SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO: 171 и SEQ ID NO: 190.
30. Антигенсвязывающая единица по п.28, отличающаяся тем, что указанная CDR тяжелой цепи содержит аминокислотные последовательности, выбранные из следующих комбинаций последовательностей HC–CDR:
i. SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 38;
ii. SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 35 и SEQ ID NO: 39;
iii. SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 40;
iv. SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 33 и SEQ ID NO: 43;
v. SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 30 и SEQ ID NO: 42;
vi. SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 36 и SEQ ID NO: 41;
vii. SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 31 и SEQ ID NO: 44;
viii. SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 207 и SEQ ID NO: 226;
ix. SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO: 222 и SEQ ID NO: 237;
x. SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 219 и SEQ ID NO: 233;
xi. SEQ ID NO: 194, SEQ ID NO: 220 и SEQ ID NO: 228;
xii. SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 221 и SEQ ID NO: 229;
xiii. SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 214 и SEQ ID NO: 225;
xiv. SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 212 и SEQ ID NO: 232;
xv. SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 213 и SEQ ID NO: 232;
xvi. SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xvii. SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 208 и SEQ ID NO: 234;
xviii. SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 234;
xix. SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xx. SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 222 и SEQ ID NO: 230;
xxi. SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xxii. SEQ ID NO: 201, SEQ ID NO: 216 и SEQ ID NO: 224;
xxiii. SEQ ID NO: 202, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 234;
xxiv. SEQ ID NO: 203, SEQ ID NO: 218 и SEQ ID NO: 227;
xxv. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 211 и SEQ ID NO: 224;
xxvi. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 217 и SEQ ID NO: 224;
xxvii. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 214 и SEQ ID NO: 225;
xxviii. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 215 и SEQ ID NO: 235;
xxix. SEQ ID NO: 204, SEQ ID NO: 214 и SEQ ID NO: 236;
xxx. SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 209 и SEQ ID NO: 224;
xxxi. SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224;
xxxii. SEQ ID NO: 205, SEQ ID NO: 223 и SEQ ID NO: 231; и
xxxiii. SEQ ID NO: 206, SEQ ID NO: 210 и SEQ ID NO: 224.
31. Антигенсвязывающая единица по п.24, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица представляет собой моноклональное антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело.
32. Антигенсвязывающая единица по п.24, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица представляет собой sFc, Fv, Fab или (Fab)2.
33. Антигенсвязывающая единица, содержащая CDR легкой цепи и CDR тяжелой цепи, где CDR легкой цепи содержит LC–CDR1, LC–CDR2 и LC–CDR3; и CDR тяжелой цепи содержит HC–CDR1, HC–CDR2 и HC–CDR3, где указанные LC–CDR1, LC–CDR2 и LC–CDR3, каждая, содержит последовательность, имеющую по меньшей мере 80% гомологии последовательности с последовательностью, выбранной из группы, состоящая из SEQ ID NO: 1–22 и 162–190, и где указанные HC–CDR1, HC–CDR2 и HC–CDR3, каждая, содержит последовательность, имеющую по меньшей мере 80% гомологии последовательности с последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 23–44 и 191–237.
34. Антигенсвязывающая единица по п.33, где указанная CDR легкой цепи и указанная CDR тяжелой цепи содержат, соответственно, LC–CDR и HC–CDR, выбранные из группы, состоящей из:
a. SEQ ID NO: 54 и SEQ ID NO: 55;
b. SEQ ID NO: 65 и SEQ ID NO: 63;
c. SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 64;
d. SEQ ID NO: 68 и SEQ ID NO: 60;
e. SEQ ID NO: 66 и SEQ ID NO: 61;
f. SEQ ID NO: 57 и SEQ ID NO: 62;
g. SEQ ID NO: 56 и SEQ ID NO: 59;
h. SEQ ID NO: 85 и SEQ ID NO: 86;
i. SEQ ID NO: 87 и SEQ ID NO: 88;
j. SEQ ID NO: 89 и SEQ ID NO: 90;
k. SEQ ID NO: 91 и SEQ ID NO: 92;
l. SEQ ID NO: 93 и SEQ ID NO: 94;
m. SEQ ID NO: 95 и SEQ ID NO: 96;
n. SEQ ID NO: 97 и SEQ ID NO: 98;
o. SEQ ID NO: 99 и SEQ ID NO: 100;
p. SEQ ID NO: 101 и SEQ ID NO: 102;
q. SEQ ID NO: 103 и SEQ ID NO: 104;
r. SEQ ID NO: 105 и SEQ ID NO: 106;
s. SEQ ID NO: 107 и SEQ ID NO: 108;
t. SEQ ID NO: 109 и SEQ ID NO: 110;
u. SEQ ID NO: 111 и SEQ ID NO: 112;
v. SEQ ID NO: 113 и SEQ ID NO: 114;
w. SEQ ID NO: 115 и SEQ ID NO: 116;
x. SEQ ID NO: 117 и SEQ ID NO: 118;
y. SEQ ID NO: 119 и SEQ ID NO: 120;
z. SEQ ID NO: 121 и SEQ ID NO: 122;
aa. SEQ ID NO: 123 и SEQ ID NO: 124;
bb. SEQ ID NO: 125 и SEQ ID NO: 126;
cc. SEQ ID NO: 127 и SEQ ID NO: 128;
dd. SEQ ID NO: 129 и SEQ ID NO: 130;
ee. SEQ ID NO: 131 и SEQ ID NO: 132;
ff. SEQ ID NO: 133 и SEQ ID NO: 134;
gg. SEQ ID NO: 135 и SEQ ID NO: 136;
hh. SEQ ID NO: 137 и SEQ ID NO: 138;
ii. SEQ ID NO: 139 и SEQ ID NO: 140;
jj. SEQ ID NO: 141 и SEQ ID NO: 142;
kk. SEQ ID NO: 143 и SEQ ID NO: 144;
ll. SEQ ID NO: 145 и SEQ ID NO: 146;
mm. SEQ ID NO: 147 и SEQ ID NO: 148;
nn. SEQ ID NO: 238 и SEQ ID NO: 239
oo. SEQ ID NO: 47 и SEQ ID NO: 70;
pp. SEQ ID NO: 49 и SEQ ID NO: 73;
qq. SEQ ID NO: 71 и SEQ ID NO: 51;
rr. SEQ ID NO: 50 и SEQ ID NO: 74;
ss. SEQ ID NO: 45 и SEQ ID NO: 53;
tt. SEQ ID NO: 67 и SEQ ID NO: 72;
uu. SEQ ID NO: 69 и SEQ ID NO: 52;
vv. SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 77;
ww. SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 78;
xx. SEQ ID NO: 46 и SEQ ID NO: 79;
yy. SEQ ID NO: 48 и SEQ ID NO: 75;
zz. SEQ ID NO: 48 и SEQ ID NO: 76; –
aaa. SEQ ID NO: 48 и SEQ ID NO: 80; и
bbb. любая пара последовательностей, указанная в Таблице 1.
35. Антигенсвязывающая единица по п.33, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица представляет собой моноклональное антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело.
36. Антигенсвязывающая единица по п.33, отличающаяся тем, что антигенсвязывающая единица представляет собой sFc, Fv, Fab или (Fab)2.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая антигенсвязывающую единицу по любому из пп.1–36 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
38. Выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антигенсвязывающую единицу по любому из пп.1–36.
39. Вектор, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую антигенсвязывающую единицу по любому из пп.1–36.
40. Клетка–хозяин, экспрессирующая антигенсвязывающую единицу по любому из пп.1–36.
41. Клетка–хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту, кодирующую антигенсвязывающую единицу по любому из пп.1–36.
42. Способ получения антигенсвязывающей единицы по любому из пп.1–36, включающий культивирование клетки–хозяина по п.40 или 41 при условиях, подходящих для экспрессии антигенсвязывающей единицы; и выделение указанной антигенсвязывающей единицы, экспрессируемой клеткой–хозяином.
43. Способ индукции фагоцитоза клеток, экспрессирующих CD47, где указанный способ включает контактирование клетки с антигенсвязывающей единицей по любому из пп.1–36.
44. Способ индукции фагоцитоза клеток, экспрессирующих CD47, у человека, причем указанный способ включает введение человеку фармацевтической композиции по п.37.
45. Способ по любому из пп.43 или 44, отличающийся тем, что фагоцитоз клеток, экспрессирующих CD47, имеет эффективность 5%.
46. Способ по любому из пп.43 или 44, отличающийся тем, что антигенсвязывающая единица не вызывает существенной гемагглютинации.
47. Способ по любому из пп.43 или 44, отличающийся тем, что клетка представляет собой опухолевую клетку.
48. Способ по любому из пп.43 или 44, отличающийся тем, что клетка представляет собой опухолевую клетку, отличную от клетки лимфомы и лейкоза.
49. Способ по любому из пп.43 или 44, отличающийся тем, что клетка представляет собой гематологическую опухолевую клетку или клетку солидной опухоли.
50. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение пациенту эффективного количества антигенсвязывающей единицы по любому из пп.1–36.
51. Способ лечения злокачественного новообразования у пациента, нуждающегося в этом, причем указанный способ включает введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции по п.37.
52. Способ по любому из пп.50, 51, отличающийся тем, что злокачественное новообразование представляет собой гемобластоз или солидную опухоль.
53. Способ по п.52, отличающийся тем, что лечение злокачественного новообразования включает уменьшение объема опухоли.
54. Способ по п.52 или 53, дополнительно включающий введение терапевтического антитела.
55. Способ по п.54, отличающийся тем, что терапевтическое антитело представляет собой антитело против CD20.
56. Способ по любому из пп.53–55, отличающийся тем, что объем опухоли уменьшается в большей степени по сравнению с антигенсвязывающей единицей, имеющей аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 240 и 241 или SEQ ID NO: 242 и 243. или SEQ ID NO: 244 и 245.