АНТИТЕЛА, СПЕЦИФИЧЕСКИЕ К РЕЦЕПТОРУ ПОЛИОВИРУСА (PVR) ЧЕЛОВЕКА

1. Выделенное моноклональное антитело, которое связывается с рецептором полиовируса (PVR) человека, или его фрагмент антитела, содержащий по меньшей мере антигенсвязывающий участок, где выделенное антитело или фрагмент антитела содержат:
(i) три определяющие комплементарность области (CDR) вариабельной области тяжелой цепи (НС), содержащей SEQ ID NO: 77, и три CDR вариабельной области легкой цепи (LC), содержащей SEQ ID NO: 79, или их аналог или производное, характеризующиеся по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с указанной последовательностью антитела или фрагмента;
(ii) три CDR вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 69, и три CDR вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 71, или их аналог или производное, характеризующиеся по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с указанной последовательностью антитела или фрагмента;
(iii) три CDR вариабельной области тяжелой цепи, содержащей SEQ ID NO: 73, и три CDR вариабельной области легкой цепи, содержащей SEQ ID NO: 75, или их аналог или производное, характеризующиеся по меньшей мере 90% идентичностью последовательности с указанной последовательностью антитела или фрагмента.
2. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по п. 1, содержащие набор CDR, выбранный из группы, состоящей из:
i. набора CDR из шести CDR, где: CDR1 НС выбрана из GYTFSNYWIE (SEQ ID NO: 36) и SNYWIE (SEQ ID NO: 84); CDR2 НС представляет собой EIFPGSGRINFNEKFKG (SEQ ID NO: 38); CDR3 НС представляет собой TKIYGNSFDY (SEQ ID NO: 40); CDR1 LC выбрана из KASQDVGTAVV (SEQ ID NO: 44) и KASQDVGTAV (SEQ ID NO: 85); CDR2 LC выбрана из группы, состоящей из: WASSRHN (SEQ ID NO: 46), WASSRHA (SEQ ID NO: 56), WASSRHR (SEQ ID NO: 57), WASSRHD (SEQ ID NO: 58), WASSRHE (SEQ ID NO: 59), WASSRHP (SEQ ID NO: 60) и WASSRHT (SEQ ID NO: 61); и CDR3 LC представляет собой QQYSRYPLT (SEQ ID NO: 48).
ii. набора CDR из шести CDR, где: CDR1 НС выбрана из GFDFSRYW (SEQ ID NO: 4) и RYWMT (SEQ ID NO: 80); CDR2 НС выбрана из EIHPDSSKINYTPSQ (SEQ ID NO: 6) и EIHPDSSKINYTPSQKD (SEQ ID NO: 81); CDR3 НС выбрана из PDGNYNALDYW (SEQ ID NO: 8) и PDGNYNALDY (SEQ ID NO: 82); CDR1 LC представляет собой KASQDVGTAVT (SEQ ID NO: 12); CDR2 LC представляет собой WASTRHT (SEQ ID NO: 14); и CDR3 LC представляет собой QQYSRYPYT (SEQ ID NO: 16).
iii. набора CDR из шести CDR, где: CDR1 НС выбрана из GYTFTEYTMH (SEQ ID NO: 20) и EYTMH (SEQ ID NO: 83); CDR2 НС представляет собой GIDPNNGGTNYNQNFKG (SEQ ID NO: 22); CDR3 НС представляет собой VIPLEY (SEQ ID NO: 24); CDR1 LC представляет собой KASQNVYTNVA (SEQ ID NO: 28); CDR2 LC представляет собой SASYRYR (SEQ ID NO: 30); и CDR3 LC представляет собой QQYNSYPLA (SEQ ID NO: 32).
3. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по п. 1, где CDR1 НС содержит последовательность SNYWIE (SEQ ID NO: 84); CDR2 НС содержит последовательность, изложенную в EIFPGSGRINFNEKFKG (SEQ ID NO: 38); и CDR3 НС содержит последовательность: TKIYGNSFDY (SEQ ID NO: 40).
4. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1-3, где CDR1 LC содержит последовательность KASQDVGTAV (SEQ ID NO: 85); CDR2 LC содержит последовательность: WASSRHN (SEQ ID NO: 46); и CDR3 LC содержит последовательность: QQYSRYPLT (SEQ ID NO: 48).
5. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1-4, где последовательность CDR1 НС выбрана из группы, состоящей из GYTFSNYWIE (SEQ ID NO: 36) и SNYWIE (SEQ ID NO: 84); последовательность CDR2 НС состоит из последовательности EIFPGSGRINFNEKFKG (SEQ ID NO: 38); CDR3 НС состоит из последовательности: TKIYGNSFDY (SEQ ID NO: 40); последовательность CDR1 LC выбрана из группы, состоящей из KASQDVGTAVV (SEQ ID NO: 44) и KASQDVGTAV (SEQ ID NO: 85); CDR2 LC состоит из последовательности: WASSRHN (SEQ ID NO: 46); и CDR3 LC состоит из последовательности: QQYSRYPLT (SEQ ID NO: 48).
6. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1-5, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из SEQ ID NO: 34 и SEQ ID NO: 77, или аналог, характеризующийся по меньшей мере 95% сходством последовательности с указанной последовательностью вариабельной области тяжелой цепи.
7. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1-6, содержащие вариабельную последовательность легкой цепи, выбранную из SEQ ID NO: 42 и SEQ ID NO: 79, или аналог, характеризующийся по меньшей мере 95% сходством последовательности с указанной последовательностью вариабельной области легкой цепи.
8. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1-7, содержащие тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь содержит SEQ ID NO: 34, а легкая цепь содержит SEQ ID NO: 42.
9. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1-7, содержащие тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь содержит SEQ ID NO: 77, а легкая цепь содержит SEQ ID NO: 79.
10. Вариант выделенного моноклонального антитела или фрагмента антитела по любому из п. 8 или 9, характеризующийся по меньшей мере 95% идентичностью с указанными легкой или тяжелой цепью антитела.
11. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по п. 1, где последовательность CDR1 НС выбрана из группы, состоящей из GYTFSNYWIE (SEQ ID NO: 36) и SNYWIE (SEQ ID NO: 84); последовательность CDR2 НС состоит из EIFPGSGRINFNEKFKG (SEQ ID NO: 38); CDR3 НС состоит из последовательности: TKIYGNSFDY (SEQ ID NO: 40); последовательность CDR1 LC выбрана из группы, состоящей из KASQDVGTAVV (SEQ ID NO: 44) и KASQDVGTAV (SEQ ID NO: 85); последовательность CDR2 LC выбрана из группы, состоящей из WASSRHN (SEQ ID NO: 46), WASSRHA (SEQ ID NO: 56), WASSRHR (SEQ ID NO: 57), WASSRHD (SEQ ID NO: 58), WASSRHE (SEQ ID NO: 59), WASSRHP (SEQ ID NO: 60) и WASSRHT (SEQ ID NO: 61); и CDR3 LC состоит из последовательности: QQYSRYPLT (SEQ ID NO: 48).
12. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по п. 1, где CDR1 НС содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из GFDFSRYW (SEQ ID NO: 4) и RYWMT (SEQ ID NO: 80); CDR2 НС содержит последовательность EIHPDSSKINYTPSQ (SEQ ID NO: 6); и CDR3 НС содержит последовательность PDGNYNALDY (SEQ ID NO: 82).
13. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2 или 12, где CDR1 LC содержит последовательность: KASQDVGTAVT (SEQ ID NO: 12); CDR2 LC содержит последовательность: WASTRHT (SEQ ID NO: 14); и CDR3 LC содержит последовательность: QQYSRYPYT (SEQ ID NO: 16).
14. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2, 12 и 13, где последовательность CDR1 НС выбрана из группы, состоящей из GFDFSRYW (SEQ ID NO: 4) и RYWMT (SEQ ID NO: 80); последовательность CDR2 НС выбрана из группы, состоящей из EIHPDSSKINYTPSQ (SEQ ID NO: 6) и EIHPDSSKENYTPSQKD (SEQ ID NO: 81); последовательность CDR3 НС выбрана из группы, состоящей из PDGNYNALDYW (SEQ ID NO: 8) и PDGNYNALDY (SEQ ID NO: 82); CDR1 LC состоит из последовательности: KASQDVGTAVT (SEQ ID NO: 12); CDR2 LC состоит из последовательности: WASTRHT (SEQ ID NO: 14); и CDR3 LC состоит из последовательности: QQYSRYPYT (SEQ ID NO: 16).
15. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2 и пп. 12-14, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 69, или аналог, характеризующийся по меньшей мере 95% сходством последовательности с указанной последовательностью вариабельной области тяжелой цепи.
16. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2 и пп. 12-15, содержащие вариабельную область легкой цепи, выбранную из SEQ ID NO: 10 или SEQ ID NO: 71, или аналог, характеризующийся по меньшей мере 95% сходством последовательности с указанной последовательностью вариабельной области легкой цепи.
17. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2 и пп. 12-16, содержащие тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь содержит SEQ ID NO: 2, а легкая цепь содержит SEQ ID NO: 10.
18. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2 и пп. 12-16, содержащие тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь содержит SEQ ID NO: 69, а легкая цепь содержит SEQ ID NO: 71.
19. Вариант выделенного моноклонального антитела или фрагмента антитела по любому из пп. 17 или 18, характеризующийся по меньшей мере 95% идентичностью с указанными легкой или тяжелой цепью антитела.
20. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по п. 1, где CDR1 НС содержит последовательность EYTMH (SEQ ID NO: 83); CDR2 НС содержит последовательность GIDPNNGGTNYNQNFKG (SEQ ID NO: 22); и CDR3 НС содержит последовательность: VIPLEY (SEQ ID NO: 24).
21. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2 или п. 20, где CDR1 LC содержит последовательность: KASQNVYTNVA (SEQ ID NO: 28); CDR2 LC содержит последовательность: SASYRYR (SEQ ID NO: 30); и CDR3 LC содержит последовательность: QQYNSYPLA (SEQ ID NO: 32).
22. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2, 20 и 21, где последовательность CDR1 НС выбрана из группы, состоящей из GYTFTEYTMH (SEQ ID NO: 20) и EYTMH (SEQ ID NO: 83); последовательность CDR2 НС состоит из GIDPNNGGTNYNQNFKG (SEQ ID NO: 22); CDR3 НС состоит из последовательности: VIPLEY (SEQ ID NO: 24); CDR1 LC состоит из последовательности: KASQNVYTNVA (SEQ ID NO: 28); CDR2 LC состоит из последовательности: SASYRYR (SEQ ID NO: 30); и CDR3 LC состоит из последовательности: QQYNSYPLA (SEQ ID NO: 32).
23. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2 и пп. 20-22, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, выбранную из SEQ ID NO: 18 и SEQ ID NO: 73, или аналог, характеризующийся по меньшей мере 95% сходством последовательности с указанной последовательностью вариабельной области тяжелой цепи.
24. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2 и пп. 20-23, содержащие вариабельную последовательность легкой цепи, выбранную из SEQ ID NO: 26 и SEQ ID NO: 75, или аналог, характеризующийся по меньшей мере 95% сходством последовательности с указанной последовательностью вариабельной области легкой цепи.
25. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2 и пп. 20-24, содержащие тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь содержит SEQ ID NO: 18, а легкая цепь содержит SEQ ID NO: 26.
26. Выделенное моноклональное антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1, 2 и пп. 20-25, содержащие тяжелую цепь и легкую цепь, где тяжелая цепь содержит SEQ ID NO: 73, а легкая цепь содержит SEQ ID NO: 75.
27. Вариант выделенного моноклонального антитела или фрагмента антитела по любому из пп. 25 или 26, характеризующийся по меньшей мере 95% идентичностью с указанными легкой или тяжелой цепью антитела.
28. Выделенное моноклональное антитело по любому из пп. 1-9, 11-18 и 20-26, способное ингибировать связывание PVR с Т-клеточным иммунорецептором с доменами Ig и ITIM (TIGIT).
29. Вариант выделенного моноклонального антитела по любому из пп. 10, 19 и 27, способный ингибировать связывание PVR с Т-клеточным иммунорецептором с доменами Ig и ITIM (TIGIT).
30. Полинуклеотидная последовательность, кодирующая по меньшей мере одну область последовательности НС или LC моноклонального антитела или фрагмента антитела по любому из пп. 1-9, 11-18, 20-26 и 28, или варианта выделенного моноклонального антитела или фрагмента антитела по любому из пп. 10, 19, 27 и 29.
31. Полинуклеотидная последовательность по п. 30, кодирующая вариабельную область тяжелой цепи моноклонального антитела, где полинуклеотидная последовательность содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 68, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 33 и SEQ ID NO: 76, или ее вариант, характеризующийся по меньшей мере 90% идентичностью с указанными последовательностями.
32. Полинуклеотидная последовательность по п. 30, кодирующая вариабельную область легкой цепи моноклонального антитела, где полинуклеотидная последовательность выбрана из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 41 и SEQ ID NO: 78, или ее вариант, характеризующийся по меньшей мере 90% идентичностью с указанными последовательностями.
33. Плазмида, содержащая по меньшей мере одну полинуклеотидную последовательность по любому из пп. 30-32.
34. Клетка гибридомы, содержащая полинуклеотидную последовательность по любому из пп. 30-32.
35. Клетка гибридомы, способная к продуцированию моноклонального антитела по любому из пп. 1-9, 11-18, 20-26 и 28 или варианта выделенного моноклонального антитела по любому из пп. 10, 19, 27 и 29.
36. Выделенное моноклональное антитело по любому из пп. 1-9, 11-18, 20-26 и 28, присоединенное к цитотоксическому компоненту, радиоактивному компоненту или идентифицируемому компоненту.
37. Вариант выделенного моноклонального антитела по любому из пп. 10, 19, 27 и 29, присоединенный к цитотоксическому компоненту, радиоактивному компоненту или идентифицируемому компоненту.
38. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно выделенное антитело или его фрагмент по любому из пп. 1-9, 11-18, 20-26, 28 и 36, или по меньшей мере один вариант выделенного моноклонального антитела или фрагмента антитела по любому из пп. 10, 19, 27, 29 и 37, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, разбавитель, соль или носитель.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38 для применения в модулировании иммунной системы путем ингибирования связывания PVR с TIGIT.
40. Фармацевтическая композиция по п. 38 для применения в лечении рака.
41. Фармацевтическая композиция по п. 38 для применения в предупреждении или лечении вирусной инфекции у субъекта.
42. Фармацевтическая композиция по п. 38 для применения в лечении ассоциированного с ангиогенезом заболевания или нарушения.
43. Фармацевтическая композиция по п. 42, где ассоциированное с ангиогенезом заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из: рака, заболеваний глаза, ассоциированных с пролиферацией клеток, поражений сетчатки и воспалительных заболеваний.
44. Способ лечения рака, предусматривающий введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции по п. 38.
45. Способ по п. 44, также предусматривающий дополнительную противораковую терапию, выбранную из хирургического вмешательства, химиотерапии, лучевой терапии и иммунотерапии.
46. Способ по п. 44, также предусматривающий введение указанному субъекту дополнительного иммуномодулятора, активированного лимфоцита, ингибитора киназы, химиотерапевтического средства или любого другого противоракового средства.
47. Способ по п. 46, в котором дополнительный иммуномодулятор представляет собой антитело к молекуле, являющейся контрольной точкой иммунного ответа, выбранной из группы, состоящей из PD-1, CTLA-4, PDL-1, СЕАСАМ1, NKG2A, В7-Н3, В7-Н4, VISTA, CD112R, гена 3 активации лимфоцитов (LAG3), CD 137, ОХ40 (также называемого CD 134), иммуноглобулин-подобных рецепторов клеток-киллеров (KIR), TIGIT и любой их комбинации.
48. Способ по п. 44, в котором рак представляет собой солидную злокачественную опухоль.
49. Способ по п. 44, в котором рак представляет собой злокачественную опухоль кроветворной ткани.
50. Способ по п. 44, в котором лечение приводит в результате к предупреждению или уменьшению степени образования, роста или распространения метастазов у субъекта.
51. Способ диагностирования рака у субъекта, причем способ предусматривает приведение биологического образца в контакт с антителом или фрагментом антитела по любому из пп. 1-9, 11-18, 20-26 и 28, или вариантом выделенного моноклонального антитела или фрагмента антитела по любому из пп. 10, 19, 27 и 29.
52. Набор для диагностирования рака у субъекта, содержащий по меньшей мере одно антитело или фрагмент антитела по любому из пп. 1-9, 11-18, 20-26 и 28 или по меньшей мере один вариант выделенного моноклонального антитела или фрагмента антитела по любому из пп. 10, 19, 27 и 29.