Саркоидоз и интерфероны: звенья патогенеза и ятрогения

Редкие заболевания легких

Саркоидоз и интерфероны: звенья патогенеза и ятрогения

А.А. Визель, И.Ю. Визель

Саркоидоз является гранулематозным заболеванием неизвестной природы с избыточной иммунной реакцией в местах образования гранулем. В статье приведены клинические случаи негативного влияния интерферонов, назначаемых при простудных заболеваниях, на течение саркоидоза. Обсуждаются данные литературы по интерфе-рониндуцированному саркоидозу.

Ключевые слова: саркоидоз, интерфероны, интерферониндуцированный саркоидоз.

Саркоидоз - системное гранулематозное заболевание неизвестной природы, поражающее легкие, лимфатические узлы, кожу, печень и другие органы и ткани. Важным признаком этой болезни служат неказеифицирующиеся эпите-лиоидно-клеточные гранулемы, обнаруживаемые в пораженных органах. В основе патогенеза саркоидоза лежит избыточный иммунный ответ на неизвестный малодеградирующий антиген. Наиболее частой локализацией саркоидоза являются внутригрудные лимфатические узлы и легкие [1].

Лечение саркоидоза чаще всего направлено на подавление избыточной иммунной реакции, для чего используются препараты различных групп. Цель лечения саркоидоза - предупреждение повреждения органов или контроль над ним, облегчение симптомов и улучшение качества жизни больных. Этиотропной терапии саркоидоза не существует. Во всех случаях основная тактика врача заключается в сопоставлении показаний к назначению лечения с тяжестью последствий от применения терапии [2].

С открытием в 1957 г. интерферонов (ИФН) и последующим появлением лекарственных препаратов ИФН и их индукторов возникла необходимость анализа нежелательных явлений при их приеме, последствий их воздействия на иммунную систему, в том числе таких как раз-

Кафедра фтизиопульмонологии ФГБОУ ВО "Казанский государственный медицинский университет" МЗ РФ. Александр Андреевич Визель - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.

Ирина Юрьевна Визель - канд. мед. наук, ассистент кафедры.

Контактная информация: Визель Александр Андреевич, lordara@inbox.ru

витие саркоидных гранулем при лечении ИФН-а больных гепатитом С [3].

Целью работы был анализ клинических случаев развития и течения саркоидоза у больных, получавших иммуномодулирующую терапию, и обсуждение нежелательных эффектов применения ИФН в виде саркоидных реакций или саркоидоза.

В настоящее время в клинической практике применяются альфафероны, бетафероны, гамма-фероны, а также рекомбинантные ИФН (II поколения) - ИФН-а-2Ь, ИФН-а-2с, ИФН-у и их индукторы [4]. Являясь центральными пусковыми молекулами системы ИФН, эти препараты эффективно предупреждают самые ранние негативные процессы взаимодействия носителей чужеродной информации с организмом и занимают приоритетное место среди современных средств антивирусной и противораковой терапии.

В то же время разработка и широкомасштабное использование рекомбинантных ИФН в больших дозах и в течение продолжительного времени, особенно при лечении вирусных гепатитов и онкологических заболеваний, а также возрастание количества аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.), при которых обнаружена продукция патологических ИФН, обусловили появление еще одной проблемы, такой как необходимость создания препаратов, ингибирующих эффекты ИФН [5].

В свете изложенной информации представляем три клинических наблюдения.

Клиническое наблюдение 1

Больная Е., 29 лет. Преподаватель, социально благополучна, флюорографию проходила регулярно, была здорова.

У ее 6-летней дочери был выявлен инфекционный мононуклеоз. В этот же период у пациентки во время сеанса массажа было обнаружено увеличение правых надключичных лимфатических узлов, что было предварительно расценено как инфекция (возможно, мононуклеоз, хотя характерных изменений в периферической крови не было) и был назначен ИФН-^2Ь в ректальных свечах по 500 МЕ 2 раза в день. На фоне указанной терапии лимфатические узлы значительно увеличились и появилась слабость.

На рентгенограмме органов грудной клетки было обнаружено увеличение внутригрудных лимфатических узлов, при последующем проведении компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) этот факт подтвердился (рис. 1). Был удален надключичный лимфатический узел, в котором выявлено гранулематозное воспаление саркоидного типа.

Был выставлен диагноз: саркоидоз внутри-грудных и надключичных лимфатических узлов. Больной отменили терапию ИФН. В течение 1 года пациентка принимала пентоксифиллин внутрь по 0,1 г 3 раза в день и альфа-токоферол по 200 мг 2 раза в день, затем еще 6 мес только альфа-токоферол по 200 мг 2 раза в день. Была достигнута полная ремиссия.

Клиническое наблюдение 2

Больная А., 51 год. Врач, организатор здравоохранения.

При профилактическом рентгенологическом обследовании и последующем проведении КТВР выявлено увеличение внутригрудных лимфатических узлов. Была проведена видеоторакоскопия с биопсией и в ткани лимфатического узла обнаружено эпителиоидно-клеточное грануле-матозное воспаление. Биоптат был пересмотрен экспертами и выставлен диагноз: саркоидоз внутригрудных лимфатических узлов.

В тот же период у пациентки имела место рецидивирующая генерализованная герпетическая инфекция. За 2 года до этого она перенесла рожистое воспаление. Была выбрана наблюдательная тактика и назначен только альфа-токоферол по 200 мг утром и вечером. В течение года состояние было стабильным, спустя 1 год на рентгенограммах была отмечена небольшая положительная динамика. Однако еще через 6 мес у больной возник рецидив рожистого воспаления с развитием инфекционно-токсического шока. Пациентка получала внутривенно меропенем и моксифлокса-цин с хорошим клиническим эффектом. В период реконвалесценции внутривенно вводили препарат панавир (иммуномодулятор растительного происхождения). На этом фоне у больной появилось ощущение дискомфорта в грудной клетке.

Рис. 2. Компьютерные томограммы высокого разрешения больной А. на момент выявления саркоидоза (а) и при первом обострении (б).

Рис. 3. Рентгенограммы больной К. в начальный период прогрессирования процесса - до (а) и после (б) иммуностимулирующей терапии.

При проведении КТВР в динамике было обнаружено появление мелких очагов в легких, отмечен переход саркоидоза во II стадию (рис. 2). Были назначены пентоксифиллин по 0,1 мг 3 раза в день и альфа-токоферол по 200 мг утром и вечером. Саркоидоз более не прогрессировал, функция дыхания оставалась нормальной. Однако через 1 год возник очередной рецидив рожистого воспаления. Больная получала амоксицил-лин/клавуланат 625 мг 3 раза в день. Позднее ей были назначены офтальмоферон и два курса ИФН-а-2Ь ректально. При проведении очередной КТВР вновь отмечалось прогрессирование саркоидоза, но иммуносупрессивная терапия назначена не была ввиду риска рецидива рожистой и герпетической инфекции.

Клиническое наблюдение 3

Больная К., 29 лет. Бухгалтер, социально благополучна.

Обратилась к врачу в связи с покашливанием и одышкой при физической нагрузке. Была выполнена рентгенография органов грудной клетки, выявлены интерстициальные изменения в легких. Проведена бронхоскопия без получения информативного материала. После КТВР проведена открытая биопсия легкого, по описанию гистолога, имел место перенесенный бронхиолит с преимущественным поражением интерстици-альной ткани; наблюдались единичные гранулемы с гигантскими многоядерными клетками. В этот же период у больной была выявлена Эпштейна-Барр и цитомегаловирусная инфекция, по поводу чего были проведены курсы лечения изопринозином, ИФН-а-2Ь и элькаром с

целью повышения иммунитета. У больной усилилась одышка, и она обратилась к пульмонологу. При проведении рентгенографии в динамике было выявлено прогрессирование интерстици-альных изменений в легких (рис. 3).

Больная в детстве состояла под наблюдением фтизиатра в связи с обнаруженными кальцина-тами в легких. Реакция Манту и результаты исследования мокроты на микобактерии были отрицательными. Больная была консультирована в Москве в НИИ фтизиопульмонологии, получала в течение 6 мес противотуберкулезные препараты. После этого туберкулез был исключен, и пациентка с диагнозом "неспецифическая пневмония" ежегодно посещала противотуберкулезный диспансер.

При ретроспективном анализе данных медицинской документации и флюорограмм было установлено, что легочный процесс медленно прогрессировал в последние 2 года. Больная периодически получала комбинацию ингаляционных глюкокортикостероидов и бронхолитиков по поводу кашля и одышки при физической нагрузке.

Пациентке был выставлен диагноз: саркоидоз легких, III рентгенологическая стадия с переходом в IV стадию. В связи с ухудшением рентгенологической картины был назначен преднизолон в начальной дозе 30 мг внутрь с последующим снижением дозы. В первые 2 мес одышка уменьшилась, отмечалось увеличение жизненной емкости легких в динамике, но пациентка заболела острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ), и ей был проведен курс лечения ИФН-а-2Ь. Одышка усилилась.

Была выполнена КТВР и наряду с интерсти-циальными и ограниченными буллезными изменениями выявлены изменения легочной ткани по типу "матового стекла" и грубых фиброзных тяжей. Внутригрудные лимфатические узлы по размеру не превышали 11 мм. Больной был продолжен курс глюкокортикостероидной терапии, и была отмечена небольшая положительная динамика лучевой картины (уменьшение участков "матового стекла"). Однако у больной продолжались частые простуды, и ей неоднократно назначали экстракт эхинацеи.

В дальнейшем, несмотря на применение системных глюкокортикостероидов, процесс прогрессировал, развилась десатурация в покое, возникла необходимость в проведении низкопоточной оксигенации, больная консультирована в Москве на предмет пересадки легких.

Обсуждение

При анализе данных зарубежной литературы по поводу связи использования ИФН с возникновением саркоидоза нам не встретилось описаний развития саркоидных гранулем при лечении ОРВИ, гриппа или простудных заболеваний. Возможно, это объясняется тем, что в большинстве стран ИФН не рекомендованы для лечения респираторных вирусных инфекций и их применение ограничено гепатитом С, опухолевыми и другими заболеваниями.

Описания случаев интерферониндуцирован-ного саркоидоза в последнее время часто встречаются в литературе. Диагноз устанавливали на основании возникновения изменений кожи либо по результатам рентгенографии или КТВР органов грудной клетки при наличии неказеи-фицирующихся гранулем. Этот тип саркоидоза развивался как в течение нескольких дней, так и через 1 год после начала применения ИФН [6, 7].

Отечественные инфекционисты отмечают, что саркоидоз относится к заболеваниям, которые могут быть спровоцированы стандартными дозами ИФН у больных гепатитом С, что требует отмены ИФН [8]. Недавно опубликовано наблюдение развития мультифокального саркоидоза кожи после лечения пегилированным ИФН-а и рибавирином хронического гепатита С. Было отмечено, что такие случаи не так уж и редки [9]. Специалисты из Тюменского областного центра рассеянного склероза описали развитие нейросаркоидоза у больного, получавшего ИФН-ß-lb [10].

Представленные случаи возникновения и/или неблагоприятного течения саркоидоза при применении ИФН или их индукторов при простудных заболеваниях указывают на недостаточную

изученность применения этой группы препаратов при заболеваниях иммунной системы.

Коварность саркоидоза состоит еще и в том, что при его активном течении может развиваться лимфопения периферической крови. Это может подтолкнуть врача, не знакомого с патогенезом саркоидоза, к назначению иммуно-модулирующей или иммунозаместительной терапии. Лимфопения является одним из дифференциально-диагностических признаков саркоидоза, особенно повышение индекса Креб-са - соотношения нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови [11]. Эти показатели нормализуются при лечении больных саркоидо-зом системными глюкокортикостероидами или метотрексатом.

Заключение

Представленные клинические наблюдения и данные анализа литературы свидетельствуют о том, что иммуномодулирующая терапия, в частности применение ИФН и их индукторов, может неблагоприятно влиять на течение саркоидоза. Если в отношении применения ИФН для лечения гепатита С или рассеянного склероза этот факт может считаться доказанным, то при ОРВИ указанная проблема требует дальнейшего изучения.

Список литературы

1. Ortiz Salvador J.M., Victoria Martínez A.M., Ferrer D.S., Alegre de Miquel V., Pérez Ferriols A. Interferon alfa-induced sarcoidosis resolving without drug withdrawal. JAAD Case Rep 2016; 2(2): 146-149.

2. Чучалин А.Г., Визель А.А., Илькович М.М., Авдеев С.Н., Амиров Н.Б., Баранова О.П., Борисов С.Е., Визель И.Ю., Ловачева О.В., Овсянников Н.В., Петров Д.В., Романов В.В., Самсонова М.В., Соловьева И.П., Степанян И.Э., Тюрин И.Е., Черняев А.Л., Шмелев Е.И., Шмелева Н.М. Диагностика и лечение саркоидоза: резюме федеральных согласительных клинических рекомендаций. Часть 2: Диагностика, лечение, прогноз. Вестник современной клинической медицины 2014; 7(5): 73-81.

3. Визель А.А., Созинов А.С., Визель Е.А. Саркоидное грану-лематозное воспаление при проведении противовирусной терапии. Пульмонология 2009; 3: 119-123.

4. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Интерфероны и индукторы интерферонов. В кн.: Иммунотерапия. Руководство для врачей. Под ред. Хаитова Р.М., Атауллаханова Р.И. М.: Гэотар-Медиа 2011: 80-98.

5. Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И., Гинцбург А.Л. Интерфе-роны: перспективные направления исследований. Иммунология 2013; 3: 168-172.

6. Bolukbas C., Bolukbas F.F., Kebdir T., Canayaz L., Da-lay A.R., Kilic G., Ovunc O. Development of sarcoidosis during interferon alpha 2b and ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C - a case report and review of the literature. Acta Gastroenterol Belg 2005; 68(4): 432-434.

7. Ubiña-Aznar E., Fernández-Moreno N., Rivera-Irigoín R., Navarro-Jarabo J.M., García-Fernández G., Pérez-Aisa A., Vera-Rivero F., Fernández-Pérez F., Moreno-Mejías P., Méndez-Sánchez I., de Sola-Earle C., Sánchez-Cantos A. Pulmonary sarcoidosis associated with pegylated interferon in the

treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterol Hepatol 2005; 28(8): 450-452.

8. Жданович Л.Г., Мартынов В.А., Карасева Е.А., Агеева К.А. Коррекция и профилактика нежелательных явлений при противовирусной терапии хронического гепатита С. Инфекционные болезни 2014; 12(1): 66-70.

9. Waltschew A. Cutaneous sarcoidosis after treatment with interferon for hepatitis C: a not entirely rare but often overlooked reaction. Pathologe 2016; 37(2): 184-186.

10. Кочкина Е.Е., Кандала Н.С., Соловьева О.Г., Сивер-цев М.Ю., Бродер И.А., Бажухин Д.В., Попов И.Б., Пет-ровец Т.В., Лебедева Д.И., Долгова О.С., Сиверцева С.А. Трудности диагностики нейросаркоидоза (клинические наблюдения). Уральский медицинский журнал 2015; 10: 32-38.

11. Jones N.P., Tsierkezou L., Patton N. Lymphopenia as a predictor of sarcoidosis in patients with uveitis. Br J Ophthalmol 2016; 100(10): 1393-1396.

Sarcoidosis and Interferons: Pathogenesis and latrogeny

A.A. Vizel and I.Yu. Vizel

Sarcoidosis is a granulomatous disease on unknown etiology with excessive immune reaction at sites of granuloma formation. The article contains clinical cases of negative effect of interferons administered for common cold in patients with sarcoidosis. The literature on interferon-induced sarcoidosis is discussed. Key words: sarcoidosis, interferons, interferon-induced sarcoidosis.

а ПРАКТИЧЕСКАЯ О ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования

"ррйктичЕскйя пульмонология"

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук. Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 960 руб., на один номер - 480 руб.

Подписной индекс 81166.

Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:

"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 660 руб., на один номер - 330 руб.

Подписной индекс 45967.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51