СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НАЧАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У ДЕТЕЙ, НАХОДЯЩИХСЯ НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ
DIAGNOSTIC TECHNIQUE FOR INITIAL MANIFESTATIONS OF DIASTOLIC DYSFUNCTION OF LEFT VENTRICULAR MYOCARDIUM IN CHILDREN TAKING VARIOUS STAGES OF POLYCHEMOTHERAPY

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к детской кардиологии, и найдет применение в диагностике самых начальных проявлений диастолической дисфункции левого желудочка с помощью прерывистоволновой доплерографии у детей с гемобластозами, находящихся на терапии химиопрепаратами, обладающими кардиотоксичностью.
Как известно, нарушение функции миокарда может быть связано с нарушением в фазе расслабления (диастолическая дисфункция) либо с нарушением сокращения (систолическая дисфункция) [Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., 2002; Терещенко Ю.А., 2004; Dokainish H., 2004]. При использовании современных программ интенсивной химиотерапии при онкогематологических заболеваниях у детей осложнения встречаются практически в 50% случаев [Белогурова М.Б. и соавт., 2002; Балашова И.И., 2002; Птушкин В.В., 2002; Переводчикова Н.И. и соавт., 2005].
Наиболее серьезным побочным действием полиохимиотерапии является развитие кардиопатии, приводящей к развитию прогрессирующей дисфункции миокарда и тяжелой сердечной недостаточности. Выделяют острую, подострую, хроническую и позднюю хроническую кардиотоксичность (Hartman G.N., 2006). Острые кардиотоксические эффекты развиваются во время или непосредственно после внутривенного введения цитостатика и проявляются вазодилатацией, гипотензией и разнообразными нарушениями сердечного ритма (Калинкина Н.В., 2005). Подострая кардиотоксичность характеризуется развитием мио- и перикардитов, возникающих на начальных этапах терапии (Hartman G.N., 2006). Хронические повреждения сердца являются наиболее частыми, возникают на более поздних этапах лечения и выражаются нарушениями систолической и диастолической функций левого желудочка, дилатацией полостей сердца, различными электрографическими изменениями [Курмашов В.И. и соавт., 1997; Hudson M.M. et al., 1998; Henry-Amar M. et al., 1998; Brusamolino. 2006; Travis L.B., 2007, Пуртова Л.А., 2002; Емелина Е.И. и соавт., 2007]. Вклад в поражение сердечной мышцы, вероятно, вносит как опухолевый процесс, так и проводимая сопроводительная терапия. Однако до настоящего времени отсутствует единое мнение о частоте и характере повреждений сердца на разных этапах полихимиотерапии, а также во время постцитостатического периода у детей с гемобластозами, о возможностях предупреждения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и их коррекции в условиях современной онкологической практики [Балашов А.Т. и соавт., 1996; Donaldson S.S. и соавт., 1999; Исхаков Э.Д. и соавт., 2007]. По мнению Румянцева А.Г., Масчана А.А, Самочатовой Е.В. (2006), цитостатики могут вызывать как прямое повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему в виде кардиомиопатии и нарушений сердечного ритма, так и оказывать отсроченный эффект с развитием застойной сердечной недостаточности.
Таким образом, острая кардиотоксичность непосредственно в процессе лечения требует зачастую приостановления терапии, редукции дозы препарата, что приводит к ухудшению прогноза заболевания [Вu Lock F.A., Mott M.G, Oakhill A. 1996]. А в отдаленном периоде формируется кардиопатия. Летальность от недостаточности кровообращения в первые годы использования (70-е годы) этой группы препаратов достигала 10-20% (Green D.M., Hyland A., Chud С.et al, 1999; Puleo P.R,. Meyer D., Wathen C. et al, 1997). Особенно часто ассоциируются с кардиотоксическим действием цисплатин, циклофосфан, паклитаксель, интерфероны, винкристин, винбластин.
Своевременная диагностика появляющейся минимальной дисфункции левого желудочка дает возможность своевременно начать активную терапию и предупредить появление угрожающих жизни осложнений.
Из медицинской литературы известны следующие способы инструментальной диагностики диастолической дисфункции левого желудочка: зондирование сердца с измерением уровня давления в полостях [Мазур; 2001; Aurigemma G.P. et al., 2004; Bruch С.et al., 2001; Poulsen S.H. et al., 2001; Rokey R. et al., 1985] без или в комбинации с вентрикулографией [Bonow R.О. et al., 1981; Mandinov L. et al., 2000; Otto С.М., 2000; Oki Т. et al., 1998], радиоизотопная вентрикулография [Bellenger N.G. et al., 2000; Brenner J.I. et al., 1982], магнитно-резонансная томография (МРТ) и кино-КТ [Marki M. et al., 2004; Mandinov L. et al., 2000; Natale L. et al., 2001; Slama M. et al., 2002; Tseng W.Y. et al., 2002], доплерэхокардиография с определением традиционных параметров, характеризующих диастолическую функцию ЛЖ (Е/А, Е зам., ВИР ЛЖ) (Алехин М.H., 2003; Фейгенбаум X., 1999; Шиллер H., Осипов М. А., 1993; Kaddoura S., 2001; Otto С.М., 1995 и 2000; Shmailtzl K., Onnerod О., 1994). Однако все вышеперечисленные способы имеют определенные недостатки и в первую очередь - отсутствие возможности выявлять самые ранние стадии дисфункции миокарда. В связи с этим остается актуальной проблема разработки новых высокоинформативных неинвазивных, и в то же время простых методов, позволяющих диагностировать нарушение релаксации миокарда на ранних стадиях ее развития.
Из патентной литературы известны следующие способы инструментальной диагностики дисфункции ЛЖ.
«Способ диагностики ишемической болезни сердца», основанный на измерении скорости сливного диастолического потока (G) во время нагрузки в точке смыкания створок митрального клапана и на удалении 3 см по направлению к верхушке левого желудочка (G1). Вычисляют соотношения G1/G. При полученных значениях этого соотношения менее 0,8 диагностируют ишемическую болезнь сердца.
(См. патент РФ №2150880, публ. 2000.06.20., Кл. А61В 5/02) - аналог.
Недостатками аналога являются: необходимость четкой визуализации структур левого желудочка, проведение физической нагрузки, т.е. метод воспроизводим не у всех пациентов. Кроме того, метод дает косвенную оценку диастолической функции левого желудочка без учета систолической функции.
Наиболее близким техническим решением к заявляемому является «Способ диагностики систолической и диастолической дисфункции левого желудочка». Согласно данному способу проводят эхокардиоскопию в «В»-режиме.
В точке на 2 см латеральнее митрального фиброзного клапана измеряют скоростные показатели эхо-сигналов. По величине эхо-сигналов выше или ниже изолинии диагностируют наличие или отсутствие диастолической дисфункции левого желудочка, а также степень выраженности дисфункции ЛЖ, которую диагностируют на основании оценки скоростных компонентов высокоамплитудных отраженных сигналов движения (ВОСД или ДА), зарегистрированных с помощью прерывистоволновой доплерографии. При снижении скоростного параметра Sa устанавливается нарушение систолической функции ЛЖ, а при уменьшении скоростного параметра Еа или увеличении скоростного параметра Аа определяется снижение диастолической функции ЛЖ.
(См. патент РФ №2164083, публ. 2001.03.20., Кл. А61В 8/06) - прототип.
Недостатками прототипа являются: а) зависимость абсолютной величины скоростных показателей ВОСД от угла между направлением распространения ультразвуковой волны и длинной осью ЛЖ, влияющей на точность диагностики, б) регистрация нарушений функции ЛЖ на фоне развернутой картины заболевания, а не на ранней стадии болезни.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в осуществлении диагностики на стадии самых начальных проявлений диастолической дисфункции ЛЖ у детей с гемобластозами при проведении программной полиохимиотерапии, а также в повышении точности диагностики.
Поставленная задача достигается тем, что способ диагностики начальных проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у детей, находящихся на разных этапах полихимиотерапии, осуществляют путем измерения в доплеровском импульсно-волновом режиме.
Согласно изобретению измеряют временной интервал между началом пика Е (раннее наполнение ЛЖ) трансмитрального кровотока и началом пика Еа ВОСД (соответствующего раннему наполнению ЛЖ). Периоды зарегистрированы одновременно при проведении прерывистоволновой доплерографии из апикальной позиции датчика.
При этом размещают контрольный объем в точке смыкания створок митрального клапана в левом желудочке сердца, затем регистрируют одновременно трансмитральный кровоток и кривую высокоамплитудных отраженных сигналов движения, измеряют временной интервал (Е-Еа) с начала периода раннего диастолического наполнения (Е) до начала периода раннего наполнения левого желудочка Еа по ВОСД, и при значении измеряемого интервала больше 28 мс диагностируют начальные нарушения диастолической функции миокарда левого желудочка.
По сравнению с прототипом заявляемый способ обладает следующими преимуществами: 1) нами применен интервалометрический метод, а не метод определения скоростей, что нивелирует влияние угла между ультразвуковым лучом и длинной осью движения ЛЖ на регистрируемые показатели; 2) метод позволяет выявлять самые ранние стадии нарушения диастолической функции ЛЖ.
На фигуре 1 изображено расположение датчика и стробирующего объема для записи доплеровской прерывисто-волновой спектрограммы при регистрации признаков начальной диастолической дисфункции левого желудочка;
(Е-Eа)
на фигуре 2 показана схема получаемой доплеровской спектрограммы на месте смыкания створок митрального клапана в левом желудочке, измеряемый временной интервал В, отражающий начальные признаки проявления диастолической дисфункции миокарда левого желудочка;
на фигуре 3 изображена доплеровская спектрограмма, регистрируемая у здоровых детей в месте смыкания створок митрального клапана в левом желудочке без признаков диастолической дисфункции миокарда левого желудочка;
на фигуре 4 изображена доплеровская спектрограмма, регистрируемая при диастолической дисфункции миокарда ЛЖ у больных детей;
(Е-Еа)
на фигуре 5 показано сравнение показателей В у здоровых лиц и детей после окончания полихимиотерапии;
(E-Ea)
на фигуре 6 показано распределение значений показателя В у здоровых детей и больных детей после окончания полихимиотерапии (где з - здоровее дети, пх - дети после химиотерапии), а также линия разделения ОПК;
(Е-Еа)
на фигуре 7 показан расчет показателей информативности показателя в разделении здоровых детей и больных детей после окончания полихимиотерапии. Таблица расчета показателей чувствительности, специфичности и других параметров диагностической информативности показателя В в выявлении начальной диастолической дисфункции левого желудочка у детей после проведения полихимиотерапии при оптимальном положительном критерии ОПК>28 мс.
Способ осуществляется следующим образом. Ультразвуковой кардиальный датчик с частотой инсонации 2-4 МГц располагают в апикальной позиции с 4-камерным сечением сердца и включают режим прерывистоволнового доплеровского исследования. Размещают контрольный объем в точке смыкания створок митрального клапана, затем регистрируют одновременно трансмитральный кровоток и кривую высокоамплитудных отраженных сигналов движения, измеряют временной интервал (Е-Еа) от начала периода раннего диастолического наполнения (Е) по кривой трансмитрального кровотока до начала периода раннего наполнения левого желудочка Еа по кривой ВОСД. Принимают за критерий временной интервал между компонентами двух доплеровских кривых, зарегистрированных одновременно в точке смыкания створок митрального клапана, а именно с начала периода раннего диастолического наполнения (Е) до начала периода раннего наполнения левого желудочка (Еа) по ВОСД, и при его значении больше 28 мс диагностируют начальные нарушения диастолической функции миокарда левого желудочка.
Предлагаемым способом в сравнительном аспекте обследована контрольная группа из 44 детей, сопоставимых по возрасту и полу, и группа из 24 детей с острыми лейкозами, в возрасте от 3 до 17 лет, находящихся на лечении в детском отделении клиники Ростовского государственного медицинского университета и в гематологическом отделении Детской Областной Больницы. Этим детям был поставлен диагноз: острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ). Дети получали ПХТ по протоколам ALL-MB-2002, ALL-МВ-2008. Исследование проводилось на следующих этапах химиотерапии: до начала химиотерапии; после проведения индукции ремиссии; после окончания интенсивной полихимиотерапии. Всем обследованным проведена комплексная трансторакальная доплерографическая эхокардиография (ДэхоКГ). Исследование было выполнено с использованием сканера Aspen (Siemens-Acuson). Если применить традиционный подход и для выявления диастолической дисфункции ЛЖ ориентироваться на показатель трансмитрального кровотока (общепринятый оптимальный положительный критерий Е/А<1,0), то нарушение диастолической функции ЛЖ у детей с гемобластозами, находящихся на разных этапах полихимиотерапии, не удается обнаружить ни в одном из случаев. Таким образом, традиционный доплерографический подход не способен уловить начальные проявления нарушения релаксации миокарда ЛЖ у детей с гемобластозами.
(E-Ea)
(E-Ea)
Совсем другую картину дает использование предлагаемого нами показателя В. При проведении математического анализа установлено, что среднее значение B - в группе здоровых лиц составляет 17,2±10,9 мс, в группе пациентов до ПХТ - 25,0±10,41 мс после индукции ремиссии - 25,0±13,82, после химиотерапии - 30,6±17,8. Проведенная статистическая обработка позволила выявить оптимальный положительный критерий - 28 мс, позволяющий наиболее эффективно разделить лиц без диастолической дисфункции и с нарушениями диастолической функции.
(E-Ea)
Оптимальный положительный критерий B>28 мс позволяет выявить диастолические нарушения у 66,6% детей на фазе после индукции полихимиотерапии (тогда как традиционные показатели диастолической дисфункции (Е/А) еще «не работают»), и у 52,0% детей после полихимиотерапии. Таким образом, предлагаемый нами новый доплерографический способ диагностики намного более эффективен в выявлении начальных проявлений диастолической дисфункции ЛЖ у детей с гемобластозами по сравнению с существующими доплерографическими методиками.