Особенности влияния регуляторных пептидов на процессы пролиферации в раннем периоде постнатального онтогенеза

шттт

IШГ"

39. Максимова О.П. // Клиническая стоматология. 2000. №2. С. 44-48.

40. Максименко Л.В., Фомина A.B., Каплан Б.М. // Объединенный медицинский журнал. 2001. №1. С. 33-36.

41. Медик В. А., Юрьев В. К. Курс лекций по общественному здоровью и здравоохранению. Ч. 2. М., 2003. С. 234-238.

42. Мельниченко Э.М. // Здравоохранение. 1995. №10. С. 23-26.

43. Мельниченко Э.М., Чешко H.H. // III науч. конф. "Научно-профилактические аспекты сохранения здоровья людей, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на Чернобыльской АЭС": Тез. докл. Минск, 1992. С. 27-28.

44. Минздрав РФ. О совершенствовании оказания медицинской помощи детям с неотложными состояниями // Главврач. 2003. №3. С. 4-7.

45. Мороз Б.Т., Данилов Е.О., Ильин Ф.Ю. // Институт стоматологии. 2003. №4. С. 10-12.

46. Новое в терапевтической, детской и хирургической стоматологии. // VIII Всесоюз. съезд стоматологов. г. Волгоград, 30 сентября - 2 октября 1987 г. Волгоград, 1987. 320 с.

47. Окушко A.B. // Новое в стоматологии. 1999. N81. С. 33-37.

48. Пахомов Г. // Маэстро. 2000. №3. С. 16-19.

49. Попов А.А, Шиленко Ю.В., Леонтьев В.К. // Экономика здравоохранения. 1999. №5. С. 5-11.

50. Тимофеев А.А., Горбань А.И., Весова Е.П. и др. // Стоматология. 1998. №1. С. 109-111.

51. Филиппов В.М., Хабудаева И.А., Байфи А.А. и др. // Бюллетень Восточно-Сибирского науч. центра СО РАМН. 2000. №1.(11). С. 20-25.

52. Шестаков В.Т. // Новое в стоматологии. 1998. №7. С. 8-22.

53. Chen М., Andersen R.M., Barmes D.E. et al. Comparing oral health care systems: A second international collaborative study. Geneva: WHO 1997. P. 350.

54. Honkala E., Freeman R. // Corn Dent Oral Epidemiol. 1988. №16. Vol. 4, P. 211-217.

55. MacGregor I.D., Balding J.W. // Corn Dent Oral Epidemiol. 1987. Vol. 35, P. 181-183.

56. Palmqvist S., Swed Dent J. 1989. Vol. 13, P. 61-

68.

57. Shou L., Ciirrie C., Mc Queene D. // Corn Dent Oral Epidemiol. 1990. Vol. 18, P. 230-234.

58. Sogaard A.J., Aaro L.E., Heloe L.A. // Acta Odontol Scand. 1987. Vol. 45, P. 371-381.

59. Widslrom E. et al. // Acta Odontol Scand. 1988. Vol.46, P. 105-112.

60. Wolinsky F.D., Arnold C.L. // Am J Publ Health. 1989. №79. Vol. 1, P. 47-51.

/

I

УДК611 -018.1 -053.31

E.H. Сазонова, С.С. Тимошин

ОСОБЕННОСТИ ВЛИЯНИЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДОВ НА ПРОЦЕССЫ ПРОЛИФЕРАЦИИ В РАННЕМ ПЕРИОДЕ ПОСТНАТАЛЬНОГО ОНТОГЕНЕЗА

Дальневосточный государственный медицинский университет, г. Хабаровск

Биологически активные пептиды являются важной частью регуляторной сети, определяющей структурный гомеостаз организма. На процессы пролиферации влияют вазопрессин [38], опиоидные пептиды [40], пептидный морфоген гидры [45], ангиотензин II ^ [57], эндотелин-1 [59], бомбезин [65], вазоактивный интестинальный пептид [39] и ряд других регулятор-ных пептидов (РП). Кроме того, РП влияют на клеточное размножение опосредованно, участвуя в координации функционирования нервной, эндокрин-

ной и иммунной систем организма [1]. Таким образом, при воздействии РП имеет место сочетание прямого и опосредованного влияний на пролифератив-ную активность тканей.

РП, их рецепторы и другие компоненты пептидер-гической системы идентифицируются в эмбриональных тканях млекопитающих с ранних этапов гисто- и органогенеза [56,31]. Характерной особенностью клеток зародышей является высокий уровень пролифе-ративной активности. Адаптация к неблагоприятным

факторам в ранние периоды индивидуального онтогенеза сопровождается нарушением морфогенетичес-ких процессов (возникновением аномалий развития) [18]. РП, являясь одновременно морфогенетическими и адаптогенными факторами, могут играть значимую роль в процессах как нормального, так и патологического антенатального развития.

Ранний постнатальный возрасту млекопитающих — важнейший критический период развития организма. Неонатальный этап онтогенеза характеризуется продолжающимися интенсивными морфогенетичес-кими процессами, осуществляемыми в "экстремальных" условиях адаптации новорожденного к внеут-робным условиям существования [18]. Ранний постнатальный период характеризуется недостаточностью развития компенсаторных механизмов и наиболее высокими за весь постнатальный период развития организма показателями смертности [12]. По мнению Т.К. Набухотного и др. (1992), биологически активные пептиды играют существенную роль в процессах адаптации новорожденного.

Успешное использование препаратов на основе РП в терапевтической практике [3,41] индуцировало попытки применения этих веществ в акушерстве и неонатологии [ 11,36]. Предполагают, что фармакологические препараты на основе РП будут наиболее физиологичными и эффективными средствами коррекции патологии неонатального периода [15, 22]. Вместе с тем, известно, что закономерности функционирования регуляторных систем могут существенно отличаться в разные периоды онтогенеза [28]. Проведение клинических исследований и внедрение препаратов на основе РП в практику возможно лишь после всестороннего экспериментального анализа влияния веществ этого класса на организм новорожденного. Мы проанализировали онтогенетические особенности влияния РП различных классификационных групп на процессы пролиферации у белых крыс неонатального возраста.

Натрийуретические пептиды (NP) считают одной из ведущих систем поддержания артериального давления и водно-электролитного гомеостаза млекопитающих [23]. Семейство NP включает ряд олигопеп-тидов с длиной аминокислотной цепи от 21 до 32 аминокислот. Общей структурой для них является 17-аминокислотное кольцо, образованное дисульфид-ным мостиком между двумя остатками цистеина. Известно три типа специфических участков связывания NP: NPR-A, NPR-B и NPR-C рецепторы NPR-А и NPR-B- рецепторы содержат гуанилатциклазный (ГЦ) домен и опосредуют влияние NP на сосудистый тонус и водно-солевой обмен [5,32]. NPR-C рецепторы не имеют ГЦ домена. По данным литературы, это клиренсовые участки связывания NP, не обладающие собственной биологической активностью [60].

Одним из аспектов биологической активности NP является их участие в процессах поддержания структурного гомеостаза. Известно влияние NP на пролиферацию мезангеальных клеток почек [47], гладких / миоцитов сосудов [70], гладкомышечных клеток воздухоносных путей [44], эпителиоцитов роговицы [72], фибробластов кардиального интерстиция [43], тимо-цитов [69], кардиомиоцитов [51] in vitro. Влияние NP

на пролиферативные процессы реализуется и в условиях in vivo. В ранее проведенных исследованиях [25] нами было показано выраженное воздействие NP на процессы синтеза ДНК и митотическую активность различных эпителиев половозрелых белых крыс. При этом сходную активность в отношении пролифера-тивных процессов у взрослых животных проявляли два NP: 1) 21-аминокислотный пептид АР2, аффинный ко всем подтипам рецепторов NP (NPR-A, NPR-В и NPR-C), и обладающий структурными и функциональными характеристиками NP; 2) 6-аминокис-лотный ациклический пептид АР-Н-6-ОН — селективный агонист NPR-C-рецепторов, не оказывающий влияния на "традиционные" органы-мишени к NP (кровеносные сосуды и почки) [6].

У новорожденных белых крыс введение АР2 также приводило к существенным изменениям показателей синтеза ДНК в ряде клеточных популяций. После однократного введения пептида было выявлено достоверное угнетение ДНК-синтетических процессов в миокарде, эпителии роговицы, эпителии кишечника и гладкой мускулатуре кишечника 5-суточ-ных крысят [7,20]. Введение новорожденным животным АР-Н-6-ОН не индуцировало каких-либо изменений пролиферативной активности ни одной из исследованных клеточных популяций [20]. По-видимому, для реализации морфогенетического эффекта NP на раннем этапе постнатального онтогенеза необходимо сохранение нативной кольцевой структуры молекулы пептида. Полученные данные свидетельствует об участии ГЦ-связанных рецепторов и системы ГЦ-цГМФ в реализации морфогенетических эффектов NP у новорожденных млекопитающих.

Возможно, зарегистрированные нами возрастные особенности активности различных NP обусловлены онтогенетической динамикой созревания субпопуляций специфических рецепторов. По данным Castro R. et al. (1991), в первую постнатальную неделю жизни млекопитающих представленность NPR-C-рецепторов в тканях невелика. Однако в последующие возрастные периоды этот тип участков связывания NP становится доминирующим [66]. Вероятно, у новорожденных млекопитающих во влиянии NP на пролиферативную активность тканей участвуют, преимущественно, ГЦ-связанные рецепторы (NPR-A и NPR-B). При возрастном увеличении тканевого пула NPR-C рецепторов этот тип участков связывания NP также вовлекается в реализацию эффектов в отношении процессов пролиферации. Возможность участия системы NPR-C-рецепторов в регуляции пролиферативных процессов описана рядом авторов [44, 62].

Эндотелины — еще одна группа вазоактивных пептидов, определяющих состояние сердечно-сосудистой системы млекопитающих. Семейство зндотелинов (ЭТ) включает три 21-аминокислотных пептида ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3. Особенностью структуры молекул ЭТ является бицикличность. Два дисульфидных мостика между четырьмя цистеиновыми остатками образуют два аминокислотных кольца. Специфическая рецепция пептидов эндотелинового семейства (ЭТ) осуществляется двумя основными субпопуляциями рецепторов ЭТА и ЭТВ [5].

ЭТл-рецепторы характеризуются высокой аффинностью к ЭТ-1 и примерно в 100 раз меньшей аффинностью к ЭТ-3. Активацией ЭТд-рецепторов опосредованы многие физиологические эффекты ЭТ [48]. ЭТв-рецепторы не обладают селективностью к изо-формам эндотелинов и осуществляют удаление (клиренс) ЭТиз циркуляции [55].

Одним из компонентов широкого спектра биологической активности ЭТ является влияние на процессы пролиферации. В условиях щ ушо ЭТ изменяют пролиферативную активность кератиноцитов [68], сосудистых эндотелиоцитов [58], тимоцитов [52], кар-диальных [59] и дермальных [71] фибробластов, хон-дроцитов [49], гладких миоцитов сосудов [42], звездчатых клеток печени [53].

Комплекс исследований, проведенных в ЦНИЛ ДВГМУ, выявил выраженное стимулирующее влияние ЭТ-1 на процессы пролиферации в различных клеточных популяциях новорожденных белых крыс. Значительная активация ДНК-синтетических процессов после системного введения ЭТ-1 была зарегистрирована в миокарде, эпителии кишечника, мышечной оболочке 12-перстной кишки и эпидермисе 5-су-точных крысят. Пятикратное введение пептида новорожденным животным индуцировало достоверное увеличение площади ядрышек кардиомиоцитов, что свидетельствует об активации белоксинтетической функции клеток миокарда [19].

У половозрелых белых крыс после системного введения ЭТ-1 мы не зарегистрировали каких-либо изменений показателей синтеза ДНК в эпителии 12-перстной кишки и эпителии кожи. В сердце взрослых особей после 5-кратного системного введения ЭТ-1 наблюдалось снижение показателей анаболических процессов. Было выявлено достоверное снижение количества и площади ядрышек кардиомиоцитов [19]. Таким образом, характер влияния ЭТ-1 на процессы поддержания структурного гомеостаза имеет отчетливые онтогенетические особенности.

Аналогичные возрастные особенности были описаны в литературе в отношении других эффектов ЭТ-1. У новорожденных млекопитающих отмечают более выраженное влияние ЭТ-1 на гемодинамику [54]. Контрактильный ответ изолированных гладких миоцитов трахеи на воздействие ЭТ-1 у 4-недельных крыс в 3-4 раза превышает соответствующий эффект у 12-32-недельных крыс [61]. Способность ЭТ-1 увеличивать обмен фосфоинозитолов в почечной ткани крыс снижается с возрастом [34].

Одним из возможных объяснений особенностей эффектов ЭТ-1 в разные онтогенетические периоды является изменение специфической рецепции пептида. С возрастом снижается количество ЭТд-рецепторов и возрастает число ЭТв-рецепторов [34]. По данным многих авторов, ЭТА-рецепторы опосредуют стимулирующее влияние ЭТ-1 на процессы пролиферации [42,49,52, 71]. Возрастное снижение количества ЭТл-рецепторов, вероятно, определяет уменьшение выраженности морфогенетических эффектов ЭТ-1 у половозрелых белых крыс, по сравнению с новорожденными животными. Дополнительным свидетельством в пользу участия ЭТА-рецепторов в реализации стимулирующего влияния ЭТ-1 на процессы проли-

ферации в раннем постнатальном периоде являются результаты наших экспериментов по анализу эффектов селективного агониста ЭТв-рецепторов ЭТ-3. Введение ЭТ-3 новорожденным белым крысам не индуцировало каких-либо изменений показателей синтеза ДНК в исследованных клеточных популяциях [20].

Опиоидные пептиды. Семейство опиоидных пептидов (ОП) включает более 20 эндогенных биологически активных пептидов, различающихся по пропеп-тиду-предшественнику (проопиомеланокортин, про-энкефалин и продинорфин) и по аффинности к трем субпопуляциям опиоидных рецепторов (ОР): m-, d-и k-OP. Данные литературы указывают на способность лигандов различных ОР влиять на процессы роста и пролиферативную активность тканей в условиях in vitro и in vivo. При этом выявлена зависимость характера влияния ОП на процессы пролиферации от аффинности к различным субпопуляциям О Р. Аго-нисты d-OP оказывают преимущественно стимулирующее влияние на процессы пролиферации [21, 24, 67]. При активации ш-ОР чаще всего имеет место снижение пролиферативной активности [27, 46, 67].

Одним из наиболее изученных и употребляемых в клинике лигандов ОР является гексапептид далар-гин (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg). Даларгин характеризуют как смешанный d/m-агонист с преимущественной d-аффинностью [13, 21]. Пептид известен как универсальный стимулятор процессов регенерации [4, 29, 30]. Даларгин ускоряет процессы репара-тивной регенерации периферических нервов [2], стимулирует заживление полнослойных ран кожи [10]. В основе влияния даларгина на репаративные процессы лежит его свойство активировать синтез ДНК и митотическую активность клеток [24, 26]. Стимуляция клеточного деления под влиянием даларгина имеет специфический характер и осуществляется за счет взаимодействия пептида с d-OP [17].

В настоящее время даларгин широко используется в терапевтической клинике как высокоэффективный противоязвенный препарат. Описано успешное применение даларгина в неврологии, кардиологии, травматологии. Предпринимаются попытки использования даларгина в педиатрической и неонатологической практике. Однако эффекты даларгина в ранние возрастные периоды могут иметь выраженные особенности. Ранний постнатальный период онтогенеза млекопитающих характеризуется постепенным созреванием опиоидной системы организма. Этот процесс занимает у белых крыс не менее 20-30 дней, то есть весь "грудной" возраст. Об особенностях функционирования опиоидной системы у новорожденных млекопитающих свидетельствуют данные A. Pujol et al. (1993), В.А. Дубынина и др. (2001).

Мы исследовали влияние даларгина на пролиферативную активность различных клеточных популяций новорожденных белых крыс [8]. В отличие от половозрелых особей, организм новорожденных млекопитающих не реагирует на воздействие даларгина универсальной стимуляцией процессов пролиферации. Мы зарегистрировали некоторое увеличение ДНК-синтетической активности лишь в эктодермаль-ных зпителиях кожи и роговицы 5-суточных белых

крыс. В энтеродермальном эпителии кишечника и мышечной оболочки 12-перстной кишки каких-либо изменений показателей синтеза ДНК выявлено не было. В миокарде подопытных животных наблюдалось достоверное и отчетливое снижение ДНК-син-тетической активности.

Мы предположили, что возрастные особенности влияния даларгина на процессы пролиферации в раннем постнатальном периоде развития обусловлены ге-терохронным созреванием различных субпопуляций ОР. Известно, что к- и ц-ОР созревают антенатально и к рождению уже полностью сформированы [50,64]. d- ОР появляются в тканях млекопитающих позже других подтипов ОР, примерно с 7 сут постнатальной жизни [35, 64]. Количество 8-рецепторов на раннем этапе постнатального онтогенеза остается относительно низким — 4-8% от всех ОР [33,56]. По-видимому, в неонатальном периоде 5-ОР не принимают активного участия в подержании структурного гомеостаза организма млекопитающих. Косвенным подтверждением этого предположения являются результаты проведенного нами исследования по оценке эффектов селективного 5-агониста пептида DADLE на процессы синтеза ДНК у новорожденных белых крыс. Введение DADLE подопытным животным не индуцировало каких-либо изменений показателей синтеза ДНК в исследуемых клеточных популяциях [20]. Следовательно, если в половозрелом возрасте реализация воздействия даларгина осуществляется преимущественно через 5-ОР, то в раннем постнатальном периоде механизмы влияния пептида иные. Соответственно, существенные возрастные особенности имеют и физиологические эффекты даларгина.

Таким образом, анализ литературы и комплекс собственных экспериментальных исследований позволяют утверждать, что влияние регуляторных пептидов на процессы пролиферации в раннем постнатальном периоде развития млекопитающих имеет отчетливые онтогенетические особенности. Это следует учитывать при внедрении фармакологических препаратов на базе регуляторных пептидов в неонатоло-гическую и педиатрическую практику.

9. Дубынин В.А. Постнатальная нейротропная активность b-казоморфинов (регуляция поведения взрослых и новорожденных млекопитающих): Авто-реф. дис.... д-ра биол. наук. М., 2001.44 с.

10. Ильинский О.Б., Спевак С.Е., Шехтер А.Б. и др. // Фармакология и токсикология. 1987. №4. С. 64-66.

11. Иониди В.Ю., Дуленков А.Б., Ашмарин И.П. и др. // Сб. ст. М„ 1991. С. 52-53.

12. Кассиль В.Г., Отеллин В.А., Хожай Л.И. и др. // Рос. физиол. журнал. 2000. №11. С. 1418-1425.

13. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные ней-ропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. Томск, 1994. 352 с.

14. Ломакин М.С., Арцимович Н.Г.//Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 1992. №1. С. 84-91.

15. Маслова М.В., Маклакова A.C., Соколова H.A. и др. // Рос. физиол. журнал. 2002. №2. С. 184-190.

16. Набухотный Т.К., Колесник Т В., Павлюк В.П. и др. // Материнство и детство. 1992. №10-11. С. 16-18.

17. Панькова Т.Д., Тимошин С.С. // Бюл. экспе-рим. биологии и медицины. 1990. №7. С. 96-98.

18. Рыжавский Б.Я. Состояние важнейших систем в эмбриогенезе: отдаленные последствия. Хабаровск, 1999. 203 с.

19. Сазонова E.H., Сазонов O.A., Мельникова Н.П. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. №7. С. 36-39.

20. Сазонова E.H. Влияние регуляторных пептидов на процессы пролиферации в различных клеточных популяциях белых крыс на раннем этапе постнатального онтогенеза: Автореф. дис... д-ра мед. наук. Владивосток, 2004. 42 с.

21. Смагин В.Г., Виноградов В.А., Булгаков С.А. Лиганды опиатных рецепторов. М.: Медицина, 1983. 272 с.

22. Соколова H.A., Маслова М.В., Маклакова АС. и др. // Усп. физиол. наук. 2002. №2. С. 56-67.

23. Теппермен Дж, Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М., 1989.656 с.

24. Тимошин С.С., Жданова Т.Ф. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1987. №9. С. 354-355.

25. Тимошин С.С., Гончарова (Сазонова) E.H., Радивоз М.И. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. №9. С. 103-305.

26. Тимошин С.С., Швец С.И., Радивоз М.И. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. №8. С. 130-132.

27. Флейшман М.Ю. Влияние синтетических аналогов дерморфина на пролиферативные процессы в эпителиальной ткани белых крыс: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Хабаровск, 1995. 21 с.

28. Чаба Д. // Пробл. эндокринологии. 1986. №2. С. 86-90.

29. Шейман А.Б., Тирас Х.П., Балобанова Э.Ф. // Физиол. журнал. 1989. №5. С. 619-626.

30. Шехтер А.Б., Соловьева А.И., Спевак С.Е. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1988. №10. С. 487-490.

31. Angelogianni Р., Li H.L., Gianoulakis С. // Neuroendocrinology. 2000. Vol. 72, №4. P. 231-241.

32. Aparecida M.R., Min Gao, Nikonova L.N. et al. // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, №39. P. 36438-36445.

Литература

1. Акмаев И.Г., Гриневич B.B. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. №1. С. 22-32.

2. Акоев Г.Н., Ильинский О.Б., Колосова Л.Н. и др. // Физиол. журнал СССР. 1989. №1. С. 33-37.

3. Алексеенко С.А., Тимошин С.С. // Клин, медицина. 1996. №9. С. 52-54.

4. Виноградов В.А., Полонский В.М. // Бюл. ВКНЦ АМН СССР. 1986. №2. С. 62-63.

5. Гомазков O.A. Пептиды в кардиологии. М., 2000. 143 с.

6. Гончарова (Сазонова) E.H., Тимошин С.С., Выборов С.Г. и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1992. №6. С. 52-54.

7. Гончарова (Сазонова) E.H., Тимошин С.С., Беспалова Ж.Д. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. №9. С. 321-324.

8. Гончарова (Сазонова) E.H., Тимошин С.С., Яценко Т.В. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. №1. С. 43-45.

33. Attali B., Saya D., Vogel Z. // Dev. Brain Res. 1990. Vol. 53, №1.P 97-102.

34. Becker K., Erdbrugger W., Heinroth-Hoffmann I. et al. // Naunyn. Schmiede-bergs Arch. Pharmacol. 1996. Vol. 354, №5. P. 572-578.

35. Beiand B„ Fitzgerald M. // Pain. 2001. Vol. 90, №1-2. P. 143-150.

36. Burrin D.G., Petersen Y., Stoll B. et al. //J. Nutr. 2001. Vol. 131, №3. P. 709-712.

37. Castro R., Leake R.D., Ervin M.G. et al. // Pediatr. Res. 1991. Vol. 30. №1. P. 45-49.

38. Ghosh P.M., Mikhailova M., Bedolla R. et al. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2001. Vol. 280, №6. P. F972-F979.

39. Greggens P., Paindaeine B., Hill J. et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1997. Vol. 24, №814. P. 152-160.

40. Gupta K., Kshirsagar S., Chang L. et al. // Cancer Res. 2002. Vol. 62, №15. P. 4491-4498.

41. Gustin T., Bachelot T., VernaJ.M. et al. // Cancer Res. 1993. Vol. 53, №19. P. 4715-4719.

42. Hafizi S„ Allen S.P., Goodwin A.T. et al. // Atherosclerosis. 1999. Vol. 146, №2. P. 351-359.

43. Hagiwara H., Inoue A., Yamaguchi A. et al. // Am. J. Physiol. 1996. Vol. 270, №5. P. 1311-1318.

44. Hamad A.M., Johnson S.R., Knox A.J. // Am J. Physiol. 1999. Vol. 277, №5. P. 910-918.

45. Hampe W„ Riedel I.B., LintzelJ. et al. //J. Cell Science. 2000. Vol. 113, №24. P. 4475-4485.

46. Hauser K.F., Houdi A.A., Turbek C.S. et al. // Eur. J. Neurosci. 2000. Vol. 12, №4. P. 1281-1293.

47. Johnson A., Lermioglu F., Garg U.G. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. Vol. 152. №2. P. 893-897.

48. Kelso E.J., McDermott B.J., Silke B. et al. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 294, №3. P. 1047-1052.

49. Khatib A.M., Ribault D., Quintero M. et al. // Mol. Cell Endocrinol. 1997. Vol. 132, №1-2. P. 25-31.

50. Kitchen I.//Neurotoxicology. 1993. №14. P. 115-124.

51. Koide M., Akins R.E., Harayama H. et al. //J. Cell Biochem. 1994. Vol. 18, P. 537.

52. Malendowicz L.K., Macchi V., Brelinska R. et al. // Histol. Histopathol. 1998. Vol. 13, №3. P. 721-725.

53. Mallat A., Gallois C„ Tao J. et al. //J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273. №42. P. 27300-27305.

54. Nankervis C.A., Nowicki P.T. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. Vol. 278, №3. P. G367-G375.

55. Nussdorfer G.G., Rossi G.P., Malendowicz L.K. et al. // Pharmacol. Rev. 1999. Vol. 51, №3. P. 403-438.

56. Olson G.A., Olson R.D., Kastin A.J. // Peptides. 1995. Vol. 16, №8. P. 1517-1555.

57. Pawlikowski M., Melen-Mucha G., Mucha S. // Cell Mol. Life Sci. 1999. Vol. 55, №3. P. 506-510.

58. Pedram A., Razandi M., Hu R.M. et al. //J. Biol. Chem. 1998. Vol. 273, №22. P. 13966-13972.

59. Piacentini L„ Gray M„ Horbo N.Y. //]. Mol. Cell Cardiol. 2000. Vol. 32, №4. P. 565-576.

60. Potter L.R., HunterT. //J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276, №9. P. 6057-6060.

61. Preuss J.M., Rigby P.J., Goldie R.G. //Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 2000. Vol. 361, №4. P. 391-396.

62. Prins B.A., Weber M.J., Ren-Ming Hu et al. // Biochem. Molec. Biology. 1996. Vol. 271, №24. P. 14156-14162.

63. Pujol A., De Cabo C., Martin M.I. et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1993. №46. P. 373-376.

64. Rahman W., Dashwood M.R., Fitzgerald M. et al. // Brain Res. Dev. 1998. Vol. 108, №1-2. P. 239-254.

65. Rozengurt E., Sinnet-Smith J. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. Vol. 80, P. 2936-2940.

66. Sellitti D.F., Perrella G., Doi S.Q. et al. // Regul. Pept. 2001. Vol. 97, №2-3. P. 103-109.

67. Sunday M.E., Haley K.J., Emanuel R. et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. Vol. 25, №4. P. 447-456.

68. Venuti A., Marcante M.L., Flamini S. et al. //J. Virol. 1997. Vol. 71, №9. P. 6898-6904.

69. Vollmar A.M., Schmidt K.N., Schulz R. // Endocrinology. 1996. Vol. 137, №5. P. 1706-1713.

70. Westenfelder C., Welcer E.H., Baranowski R.L. / / Kidney Int. 1992. Vol. 41, №3. P. 699.

71. Xu S., Denton C.P., Holmes A. et al. //J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998. Vol.31,№ l.P. S360-S363.

72. Zhang Y„ Islam M„ Akhtar R.A. // Curr. Eye Res. 2000. Vol. 21, №3. P. 748-756.