Ранняя диагностика и лечение болезни Альцгеймера

В.А. ПАРФЕНОВ, д.м.н., профессор, кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА

И ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Представлен обзор литературных данных по ранней диагностике и лечению болезни Альцгеймера (БА). Обсуждаются лекарственные и нелекарственные методы лечения БА. Отмечается эффективность психосоциальных и поведенческих методов терапии, когнитивного тренинга у пациентов с БА. Изложены данные об эффективности ингибиторов центральной ацетилхолинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин) и мемантина в улучшении когнитивных функций, поведения и ежедневной активности пациентов с БА. Отмечаются эффективность донепезила (Алзепил) на разных стадиях заболевания у пациентов с БА и целесообразность его использования в дозе 10 мг/сут для получения максимально возможного положительного эффекта. Ранняя диагностика и эффективное лечение пациентов с БА могут существенно улучшить качество жизни не только пациентов, но и их ближайшего окружения.

Ключевые слова:

болезнь Альцгеймера

ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы

донепезил

галантамин

ривастигмин

мемантин

Болезнь Альцгеймера (БА), которая впервые описана Алоисом Альцгеймером в 1907 г., - одна из наиболее частых причин приобретенного слабоумия (деменции) и вследствие этого инвалидности среди людей пожилого возраста, в возрасте старше 60 лет БА встречается почти у 5%, в возрасте старше 85 лет - у 30-40% [1]. По данным на 2010 г., в мире проживает 33 млн людей, страдающих БА, предполагается, что в связи с нарастающим постарением населения число больных достигнет к 2030 г. 66 млн, а к 2050 г. - 115 млн [2].

Основные патоморфологические проявления БА -атрофия головного мозга с преобладанием в височно-теменных отделах (особенно в гиппокампе) вследствие гибели нейронов, расположенные вне нейронов и содержащие бета-амилоид сенильные бляшки и нейрофибрил-лярные включения (тау-протеин), локализующиеся внутри нейронов [3, 4]. К сожалению, БА плохо диагностируется в нашей стране, большинство пациентов с БА не получают адекватного лечения [4].

ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

БА в большинстве случаев возникает в возрасте старше 60 лет. На ранней стадии характерны нарушения памяти - повышенная забывчивость на события текущего дня,названия предметов, имен и фамилий.Эмоционально-поведенческая сфера не страдает, или отмечается тревога и депрессия легкой степени выраженности. Пациент полностью себя обслуживает и даже может продолжать

работу, если она не связана с интеллектуальной деятельностью. Когнитивные расстройства обнаруживаются лишь при наиболее сложных видах повседневной активности: интеллектуальной деятельности, непривычном социальном взаимодействии, осуществлении финансовых операций, ориентировке на малознакомой местности.

По данным на 2010 г., в мире проживает 33 млн людей, страдающих БА, предполагается, что в связи с нарастающим постарением населения число больных достигнет к 2030 г. 66 млн, а к 2050 г. -115 млн

С течением времени симптомы нарастают постепенно, у пациентов с БА снижается критика к своему состоянию, возникают нарушения пространственного гнозиса и праксиса, речи и управляющих функций. Нарушения речи проявляются прежде всего недостаточностью ее номинативной функции (аномия): пациенты не могут назвать показываемый предмет, хотя узнают его и могут объяснить предназначение. Характерно постепенное формирование транскортикальной сенсорной афазии: речь пациента беглая, но бессодержательная из-за отсутствия в ней существительных, частично страдает также понимание обращенной речи (отчуждение смысла существительных), при этом повторение отдельных слов и фраз за врачом не нарушено. На стадии умеренной деменции пациенты утрачивают бытовые навыки, нуждаются в подсказках и напоминаниях при самообслуживании, возможны разнообразные психические и поведенческие нарушения. На стадии тяжелой деменции утрачиваются все бытовые навыки, не возможно элементарное самообслуживание, пациенты нуждаются в постоянном постороннем уходе.

Часто пациенты с БА игнорируют свое заболевание, поэтому к врачу обращаются их родственники, которые отмечают ухудшение памяти, снижение интеллекта, слож-

ности ориентировки в незнакомой местности и(или) неправильности поведения [3, 4]. При осмотре большое значение имеет нейропсихологическое обследование, при котором даже на стадии умеренных когнитивных расстройств выявляются нарушения при тестах с запоминанием слов (нарушение отсроченного воспроизведения, небольшая эффективность семантических подсказок - гиппокампальный тип нарушений памяти). По данным краткой шкалы оценки психического статуса (КШОПС), пациенты с БА на стадии умеренных когнитивных нарушений могут давать относительно нормальные показатели, что иногда затрудняет диагностику, если не проводится развернутое нейропсихологическое тестирование. По данным КШОПРС, пациенты с БА обычно набирают 20-24 балла на стадии легкой деменции, 10-19 баллов на стадии умеренной деменции и менее 10 баллов на стадии выраженной деменции [4].

Диагноз БА основывается на типичной клинической картине, исключении других причин деменции (церебро-васкулярные заболевания, опухоль головного мозга, черепно-мозговая травма, гиповитаминоз В1 и недостаточность фолиевой кислоты, депрессия и др.), постепенном развитии заболевания и его постоянном прогресси-ровании [4]. Магнитно-резонансная томографии (МРТ) и рентгеновская компьютерная томография (КТ) выявляют атрофические изменения в височной, теменной и лобной долях, которые наиболее выражены в медиальных отделах височных долей (гиппокампе). Проведение КТ или МРТ позволяет также исключить многие другие болезни (сосудистое поражение головного мозга, опухоль, субду-ральную гематому), проявляющиеся деменцией.

В настоящее время для точной диагностики БА, наряду с клиническим и нейропсихологическим исследованиями, КТ и МРТ, используются инструментальные и лабораторные методы, позволяющие поставить диагноз еще до развития выраженных когнитивных нарушений [4]. При люмбальной пункции в цереброспинальной жидкости

Таблица. Критерии диагноза болезни Альцгеймера по B. Dubois и соавт., 2007 [5]_

Нарушения памяти, которые характеризуются:

• постепенным прогрессированием (в течение не менее шести месяцев) по свидетельству пациента или родственников,

• объективными нарушениями эпизодической памяти по данным нейро-психологического тестирования, при этом нарушения памяти не корригируются подсказками при воспроизведении или предоставлением множественного выбора,

• нарушениями эпизодической памяти, которые носят изолированный характер или сочетаются с другими когнитивными расстройствами

Один из следующих признаков:

• атрофия медиальных отделов височной доли по данным нейровизуа-лизации,

• специфические для БА изменения в цереброспинальной жидкости (уменьшение содержания амилоидных олигомеров, увеличение содержания тау-протеина),

• снижение метаболизма глюкозы в височно-теменных отделах или церебральный амилоидоз по данным ПЭТ

обнаруживается снижение концентрация бета-амилоида (из-за его отложения в головном мозге) и повышение содержания тау-протеина, что отражает нейродегенера-тиваный процесс. Информативна позитронно-эмиссион-ная томография (ПЭТ) головного мозга с введением в кровь больного специального вещества, что позволяет выявить повышенное накопление бета-амилоида в головном мозге. При ПЭТ можно обнаружить снижение метаболизма глюкозы, отражающее уменьшение функциональной активности головного мозга.

В 2007 г. группой ученых предложены новые диагностические критерии, позволяющие поставить диагноз БА на ранней стадии (табл.) [5].

В идеальном варианте члены семьи, ухаживающие лица и лечащие врачи (семейные врачи, неврологи, психиатры), психологи образуют единую команду, обеспечивающую различные нелекарственные методы лечения

НЕЛЕКАРСТВЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Психосоциальные и поведенческие направления составляют основу ведения пациента с БА, они должны использоваться как можно раньше и оставаться на протяжении всей оставшейся жизни [4]. В идеальном варианте члены семьи, ухаживающие лица и лечащие врачи (семейные врачи, неврологи, психиатры), психологи образуют единую команду, обеспечивающую различные нелекарственные методы лечения. Члены семьи и ухаживающие лица сообщают врачам об изменении состояния пациента, эффективности различных методов терапии. Рекомендуется поддерживать максимальную активность пациента в семейных делах, например в приготовлении еды, уходе за садом и огородом, способствовать, если это возможно, его общению с друзьями, знакомыми и соседями. Различные аспекты поведения пациента обсуждаются с врачами, при этом рекомендуется поощрять любую физическую и умственную активность пациента, избегать конфликтных ситуаций, например встреч с соседями или знакомыми, которые могут закончиться конфликтной ситуацией, скандалом. При появлении агрессивности, опасного для окружающих поведения требуется консультация психиатра.

Необходима деликатная информация пациенту, членам его семьи о природе БА, его течении, симптомах и прогнозе. Следует выяснить мнение пациента в отношении дальнейшего ухода при прогрессировании симптомов болезни, обсудить с ним и его родственниками решение финансовых, юридических и других вопросов. Желательно выяснить отношение пациента к возможным медицинским методам лечения в случае неотложных ситуаций, вызванных ухудшением состояния: проведению искусственной вентиляции легких, парентеральному кормлению, лечению возникающих сопутствующих инфек-

ционных заболеваний. При установлении диагноза БА, а также в периоды ее прогрессирования психологическая и психотерапевтическая помощь показана не только пациенту, но и членам его семьи.

В качестве лекарственных средств, улучшающих когнитивные функции и ежедневную активность пациентов с БА (симптоматическая терапия), используются ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы и мемантин

Когнитивный тренинг имеет большое значение для сохранения и поддержания когнитивных функций у пациентов с БА [6]. Когнитивный тренинг, проведенный подготовленными специалистами, обычно хорошо воспринимается пациентом и членами его семьи, может сопровождаться существенным улучшением показателей когнитивных функций, оказывает благоприятное психологическое действие и не имеет нежелательных последствий. Когнитивное стимулирование должно быть направлено на различные когнитивные функции, что более эффективно, чем тренировка одной из функций [6]. Возможно влияние на утраченные или сниженные функции пациента посредством менее нарушенных или сохраненных функций - например, запоминанием слов с помощью зрительных образов при страдании слухоречевой памяти, работа с тонкой моторикой рук для улучшения процессов запоминания и речи.

Целесообразно сочетание когнитивного тренинга с музыкальными паузами, в которых пациенты могут потанцевать или просто послушать музыку, цветовыми эффектами, ароматерапией. Указанные методы используются в первую очередь для уменьшения сенсорной депривации, которая возникает у пациента со снижением зрения и слуха, а также при дефиците общения. Влияние на разные органы чувств может способствовать лучшему запоминанию информации и улучшению памяти.

Профилактика инсульта имеет большое значение как в профилактике БА, так и в предупреждении про-грессирования когнитивных нарушений у пациентов с БА. Профилактика инсульта включает как нелекарственные методы (отказ от курения и злоупотребления алкоголем, снижение избыточного веса, достаточная физическая активность, правильное питание), так и лекарственные средства (антигипертензивные средства, антитром-ботические средства, статины) [7].

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В качестве лекарственных средств, улучшающих когнитивные функции и ежедневную активность пациентов с БА (симптоматическая терапия), используются ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы и мемантин. В некоторых странах для лечения БА применяются препараты экстракта гинкго билоба (Е6В 761) и цереброли-

зин [8]. При развитии психотических расстройств у пациента с БА в США, Испании и многих других странах в качестве нейролептика предпочтение отдается респири-дону для коррекции поведения, возбуждения и психологических проблем [8].

В последние 20 лет изучались различные методы вакцинации и введения сывороток, направленные на уменьшение образования бета-амилоида и накопления его в головном мозге, выведение бета-амилоида и уменьшение образования тау-протеина [9, 10]. Эти методы, направленные на изменение течения БА, не дали положительного результата ни в одном из исследований заключительной III фазы, иммунизация сопровождалась серьезными побочными эффектами в небольшой части случаев [9, 10]. В настоящее время эти методы продолжают активно изучаться, возможно, они будут эффективны на стадии легкой деменции или умеренных когнитивных нарушений, вызванных БА [10]. В некоторых странах мира методы вакцинации используются в отдельных случаях, однако это не получило широкого распространения. В РФ эти методы используются только в научных исследованиях, при этом в настоящее время проводится новое большое многоцентровое исследование с участием нескольких центров нашей страны.

Ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы

В качестве лекарственных средств, улучшающих когнитивные функции и повседневную активность пациентов с БА, убедительно доказана эффективность препаратов холиномиметического действия (ингибиторов центральной ацетилхолинэстеразы): донепезила (Алзепил) по 5-10 мг/сут (прием 1 раз в сутки) галантамина (Реминил) по 8-24 мг/сут (прием 2 раза в сутки), рива-стигмина (Экселон) по 3-12 мг/сут (прием 2 раза в сутки) или в виде трандермального пластыря [1, 2]. Эффективность и относительная безопасность этих лекарственных

На фоне использования ингибиторов ацетилхолинэстеразы у многих пациентов с БА отмечается уменьшение выраженности когнитивных расстройств, улучшение памяти, внимания и интеллектуальных операций, нормализация поведения, регресс психотических расстройств

средств подтверждены длительным периодом их применения в клинической практике, например, в США донепезил разрешен к применению с 1996 г., ривастигмин - с 2000 г., галантамин - с 2001 г. [8]. Ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы обычно хорошо переносятся, но требуют постепенного (обычно в течение 1-3 мес.) подбора оптимальной дозы. Среди побочных эффектов чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, понос, анорексия) и потеря веса. Данные побочные эффекты не представляют опасности для жизни и здоровья пациентов и проходят при отмене препарата или уменьшении дозы.

При БА дегенеративный процесс начинается в медио-базальных отделах лобных долей головного мозга (базальном ядре Мейнерта и безымянном веществе), которые служат источником восходящих ацетилхолинер-гических корковых проекционных путей. Ацетилхолинер-гический дефицит лежит в основе большинства как когнитивных, так и некогнитивных симптомов, наблюдаемых при БА, что обосновывает применение ингибиторов центральной ацетилхолинэстеразы.

На фоне использования ингибиторов ацетилхолинэстеразы у многих пациентов с БА отмечается уменьшение выраженности когнитивных расстройств, улучшение памяти, внимания и интеллектуальных операций, нормализация поведения, регресс психотических расстройств, уменьшение выраженности расстройств цикла «сон -бодрствование» и в конечном итоге повышение уровня повседневной активности. Вследствие положительных изменений в состоянии пациентов с БА облегчается работа родственников и(или) обслуживающих пациентов лиц.

Анализ эффективности и безопасности современных ингибиторов ацетилхолинэстеразы у пациентов с БА, имеющих легкую или умеренную деменцию, представлен в Кохранов-ском обзоре [11]. В этом обзоре, включившем несколько рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, отмечается улучшение когнитивных функций и клинического состояния в целом (шкалы общего впечатления, выполняемые независимым врачом), что говорит о клинической значимости полученных результатов. Более чем половина пациентов с деменцией имеют существенный положительный эффект от назначения ингибиторов ацетилхолинэстеразы, при этом когнитивные функции улучшаются в среднем на 4 балла по одной из ведущих шкал оценки когнитивных функций (шкала АОАБ-Сод). Ингибиторы ацетилхолинэстеразы при БА с легкой и умеренной деменцией в настоящее время абсолютно доказаны и общеприняты. По данным метаанализа 9 исследований, включивших использование донепезила, галантамина и риавтиг-мина и у пациентов с БА, вероятность положительных изменений (в сравнении с плацебо) составила соответственно 1,88, 1,05 и 1,64 [12].

В последние годы показана эффективность донепезила и при выраженной степени деменции у пациен-

тов с БА, в настоящее время донепезил - единственный ингибитор ацетилхолинэстеразы, который рекомендуется у пациентов с БА на всех стадиях заболевания (при легкой, умеренной и выраженной деменции) [8]. Даже в тех случаях, когда пациенты с БА не получают ингибиторов ацетилхолинэстеразы и достигают выраженной стадии деменции, лечение донепезилом в сочетании с психологическими методиками достоверно улучшает состояние многих пациентов [13]. Донепезил является селективным ингибитором ацетилхолинэстеразы и за счет практически полного отсутствия воздействия на бутирилхолинэстера-зу вызывает в 2-4 раза меньше таких побочных реакций, как рвота, головокружение и потеря массы тела, чем ривастигмин и галантамин, по данным метаанализа R. Hansen et. aL. [14].

Донепезил таб. 5 и 10 мг, № 28

SSSSSSSi

,_! РУ: ЛП-000228

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС». Представительство в России. 121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, 8. 3 Тел: (495) 363-39-66, Факс: (495) 789-66-31. Е-таН: moscow@egis.ru, www.egis.ru

г<в

EGIS

МАТЕРИАЛ ПРЕДНАЗНАЧЕН ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ

Длительное лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы может оказывать некоторый нейропротективный эффект при БА, это подтверждает наблюдение пациентов с БА в течение 4-5 лет, при котором отмечается замедление прогрессирования нарушений когнитивных функций и повседневной активности [15]. Предполагается, что это может быть связано с замедлением отложения бета-амилоида и дегенерации нейронов [8]. Эти данные убеди-

Длительное лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы может оказывать некоторый нейропротективный эффект при БА, это подтверждает наблюдение пациентов с БА в течение 4-5 лет, при котором отмечается замедление прогрессирования нарушений когнитивных функций и повседневной активности

тельно свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы должно не только начинаться при установлении диагноза БА, но и быть максимально долгим, желательно постоянным, до достижения пациентом состояния тяжелой деменции, когда требуется только поддержание жизненно важных функций. Следует отметить, что в тех случаях, когда на терминальных стадиях БА отменяют ингибиторы ацетилхолинэстеразы, наблюдается быстрое прогрессирование когнитивных нарушений, ухудшение всех показателей жизнедеятельности пациента [8].

В нашей стране донепезил представлен препаратом Алзепил, лечение которым начинают с 5 мг 1 раз в сутки и при хорошей переносимости увеличивают дозу до 10 мг 1 раз в сутки, что позволяет добиться максимально возможного положительного эффекта. Отмечены эффективность и хорошая переносимостьАлзепила у пациентов с БА [3, 16]. Увеличение дозы донепезила до 10 мг/сут во многих случаях сопровождается улучшением различных функций (речь, одевание, туалет), облегчает работу обслуживающих пациента лиц, а в случае нарушений глотания улучшает эту функцию [17].

Мемантина гидрохлорид

Мемантина гидрохлорид - неконкурентный антагонист ^метил Э-аспартат ^МЭА) рецепторов - используется в большинстве стран мира для лечения БА [3, 4]. Блокада NMDA-рецепторов рассматривается как патогенетическое направление терапии при БА и других дегенеративных деменциях, направленное на уменьшение эксайтоксичности и патологическое накопление кальция в нейронах.

Эффективность и безопасность мемантина при деменции умеренной и выраженной степени показаны в нескольких рандомизированных двойных слепых плаце-бо-контролируемых исследованиях [18, 19]. Применение мемантина приводило к улучшению когнитивных функций, поведения пациентов. Положительный эффект от лечения также выражался в том, что пациентам, прини-

мавшим мемантин, требовалось меньше времени по уходу со стороны обслуживающего персонала. У пациентов с умеренной или выраженной деменцией добавление мемантина к донепезилу приводило к достоверному улучшению когнитивных функций и поведения пациентов [20].

ЛЕЧЕНИЕ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ И ДЕПРЕССИИ

При развитии выраженных психотических расстройств могут быть использованы различные антипсихотические средства, однако их применение ассоциируется с ухудшением когнитивных функций пациентов, повышением риска смертельного исхода, развитием экстра пирамидных осложнений, включая злокачественный нейролептический синдром [21]. Длительное наблюдение пациентов, страдающих БА и принимающих антипсихотические средства, показывает, что они умирают быстрее, чем остальные пациенты [22]. Риск смертельного исхода возрастает почти в 2 раза, если нейролептики используются в течение 10 нед. [8]. Назначение нейролептиков наиболее опасно пациентам с БА, страдающим сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями. Поэтому использование антипсихотических средств рекомендуется только у пациентов с низким риском осложнений и(или) в тех случаях, когда нет эффекта от других методов терапии, при этом небольшое предпочтение отводится респиридо-ну, который рекомендуется в этих ситуациях в США, Испании и некоторых других странах [8].

К сожалению, в нашей стране БА редко диагностируется на ранней стадии, многие пациенты длительно наблюдаются в поликлинике у неврологов с диагнозом «дисциркуляторная энцефалопатия» и не получают эффективного лечения, что способствует быстрому прогрессированию заболевания и инвалидности

При развитии у пациентов с БА депрессии, в клинической картине которой обычно преобладают ангедония, анорексия, потеря веса и инсомния, ведущее место отводится психотерапевтическим методам воздействия. Рекомендуется больше общаться с друзьями, знакомыми, способствовать увеличению занятий любимыми делами, избегать стрессовых и неприятных ситуаций, пройти курс психотерапевтического лечения. Могут быть эффективны антидепрессанты, среди которых предпочтение отдается селективным ингибиторам обратного захвата серотони-на, применение трициклических антидепрессантов связано с риском ухудшения когнитивных функций вследствие их холинолитического действия. Однако результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не показывают достоверного улучшения состояния пациентов с деменцией при использовании антидепрессантов, например сертралина [23].

К сожалению, в нашей стране БА редко диагностируется на ранней стадии, многие пациенты длительно наблюдаются в поликлинике у неврологов с диагнозом «дисциркуляторная энцефалопатия» и не получают эффективного лечения, что способствует быстрому про-грессированию заболевания и инвалидности [24]. Однако даже в этих случаях диагностика БА и назначение адекватного лечения позволяют улучшить состояние пациентов и, возможно, замедлить прогрессирование заболевания.

Таким образом, в настоящее время разработаны методы диагностики БА на ранней стадии, когда отсутствуют значительные когнитивные расстройства и инвалидность пациентов. В связи с этим создаются возможности для раннего начала лечения, что позволяет существенно улучшить когнитивные функции и ежедневную активность пациентов и в определенной степени замедлить прогрессирование заболевания. Психосоциальные и поведенческие методы воздействия, когнитивный тренинг составляют основу ведения пациентов с БА. В качестве лекарственных средств, улучающих когнитивные

функции и ежедневную активность пациентов, используются ингибиторы центральной ацетилхолинэстеразы (донепезил, галантамин) и антагонист NMDA-рецепторов мемантин. В последние годы показано, что донепезил эффективен на всех стадиях деменции у пациентов с БА,

В последние годы показано, что донепезил эффективен на всех стадиях деменции у пациентов с БА, при этом его использование в больших дозах может принести дополнительный положительный эффект

при этом его использование в больших дозах может принести дополнительный положительный эффект. Ранняя диагностика и эффективное лечение БА в нашей стране могут существенно улучшить качество жизни не только самих пациентов, но их ближайших родственников и(или) ухаживающих за ними людей, поэтому имеют высокую социальную значимость.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hendrie H.C. Epidemiology of dementia and Alzheimer's disease. J Am Psych., 1998, .6: 3-18.

2. Alzheimer's Disease International. World Alzheimer Report 2010: The global economic impact of dementia. Alzheimer's Disease International website. //www.alz.co.uk/research/ files/WorldAlzheimerReport2010.pdf. Accessed May 10, 2012.

3. Гаврилова С.И. Болезнь Альцгеймера: современные представления и диагностике и терапии. М., 2012.

4. Парфенов В.А., Захаров В.В., Преображенская И.С.. Когнитивные расстройства. М.: Ремедиум, 2014.

5. Dubois B, Feldman HH, Jacova C et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising of the NINCDS-ADRDRA criteria. Lancet Neurol., 2007, 6: 734-746.

6. Gates N, Valenzuela M. Cognitive exercise and its role in cognitive function in older adults. Curr Psychiatry Rep. 2010, 12: 20-27.

7. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М.: МИА, 2012.

8. Aisen PS, Cummings J, Schneider LS. Symptomatic and Nonamyloid.Tau Based Pharmacologic Treatment for Alzheimer Disease. Cold Spring Harb Perspect Med 2012, 2: a006395.

9. Panza F, Solfrizzi V, Frisardi V et al. Disease modifying approach to the treatment of Alzheimer's disease: from alpha-secretase activators to gamma-secretase inhibitors and modulators [review]. Drugs Aging. 2009, 26: 537-555.

10. Salomone S, Caraci F, Leggio GM et al. New pharmacological strategies for treatment of Alzheimer's disease: focus on disease modifying drugs. Br J Clin Pharmacol 2011, 73: 504-517.

11. Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006, 1: CD005593.

12. Hansen RA, Gartlehner G, Webb AP et al. Efficacy and safety of donepezil, galantamine, and rivastigmine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Clin IntervAging, 2008, 3: 211225.

13. Meguro K, Ouchi Y, Akanuma K et al. Donepezil can improve daily activities and promote rehabilitation for severe Alzheimer's patients in long-term care health facilities. BMC Neurology 2014, 14: 243.

14. Hansen RA, Gartlehner G, Webb AP. Efficacy and safety of donepezil, galantamine, and rivastigmine for the treatment of Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis. Clin Interv Aging. 2008, 3: 211-225.

15. Bullock R, Dengiz A. Cognitive performance in patients with Alzheimer's disease receiving cholinesterase inhibitors for up to 5 years. Int J Clin Pract 2005, 59: 817-822.

16. Карпюк В.А, Дудук С.Л., Лелявко И.А. и др. Изучение эффективности и безопасности Алзепила (донепезила) на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции. Современная терапия в психиатрии и неврологии 2012, 3: 27-31.

17. Nakamura K, Watanabe N, Ohkawa H et al. Effects on caregiver burden of a donepezil

hydrochloride dosage increase to 10 mg/day in patients with Alzheimer's disease. Patient Preference and Adherence 2014, 8: 1223-1228.

18. Reisberg B, Doody R, Stoffler A et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2003, 348: 1333-1341.

19. van Dyck CH, Schmitt FA, Olin JT, Memantine MEM-MD-02 Study Group. A responder analysis of memantine treatment in patients with Alzheimer disease maintained on donepezil. Am J Geriatr Psychiatry. 2006, 14: 428-437.

20. Grossberg GT, Pejovic V, Miller ML, Graham SM. Memantine therapy of behavioral symptoms in community-dwelling patients with moderate to severe Alzheimer's disease. Dement Geriatr Cogn Disord. 2009, 27: 164-172.

21. Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA. 2005, 294: 1934-1943.

22. Ballard C, Hanney ML, Theodoulou M et al. The dementia antipsychotic withdrawal trial (DART-AD): Long-term follow-up of a randomized placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2009, 8: 151-157.

23. Weintraub D, Rosenberg PB, Drye LT et al. Sertraline for the treatment of depression in Alzheimer disease: Week-24 outcomes. Am J Geriatr Psychiatry, 2010, 18: 332-340.

24. Парфенов В.А., Неверовский Д.В. Ведение пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией в амбулаторной практике. Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика, 2015, 1: 37-42.