Плейотропные эффекты витамина D

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ВИТАМИНА D

О.М. Драпкина, Р.Н. Шепель*

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины 101990, Москва, Петроверигский пер., 10

Представлен обзор клинических исследований, свидетельствующих о внекостном (плейотропном) влиянии витамина D с детальным описанием патогенетических путей реализации указанных эффектов. С учетом данных современных исследований рассматривается связь витамина D с сердечно-сосудистыми заболеваниями, болезнями почек, нарушениями иммунной и нервной систем, старением.

Ключевые слова: витамин D, плейотропные эффекты, старение, теломеры, теломераза, сердечно-сосудистые заболевания. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016;12(2):227-233

DOI: http://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-2-227-233

Pleiotropic effects of vitamin D

O.M. Drapkina, R.N. Shepel'*

State Research Center for Preventive Medicine. Petroverigsky per. 10, Moscow, 101990 Russia

Review of clinical studies showing the pleiotropic effect of vitamin D with a detailed description of pathogenetic ways to implement these effects is presented. Relation of vitamin

D with cardiovascular diseases, kidney diseases, disorders of the immune and nervous systems, aging is discussed according to results of current researches.

Keywords: vitamin D, pleiotropic effects, aging, telomeres, telomerase, cardiovascular diseases.

Ration Pharmacother Cardiol 2016;12(2):227-233

DOI: http://dx.doi.org/10.20996/1819-6446-2016-12-2-227-233

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): r.n.shepel@mail.ru

Введение

Витамин D известен медицинской науке около ста лет, при этом только в последние 20 лет стало понятно, что его биологические эффекты выходят далеко за рамки обмена кальция и фосфора. Открытие и изучение метаболитов витамина D в корне изменило научные представления о его влиянии на организм человека. Наряду с общеизвестными патологическими состояниями и заболеваниями, такими как рахит, остеопороз, остеомаляция и др. обнаружены новые механизмы влияния витамина D на физиологические процессы в различных органах и системах.

В настоящей статье проведен обзор клинических исследований, свидетельствующих о внекостном (плейотропном) влиянии витамина D и детально описаны патогенетические пути реализации указанных эффектов.

Витамин D и заболевания сердечно-сосудистой системы

Уровень витамина D в сыворотке крови рассматривается как независимый предиктор сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Установлена связь между сывороточной концентрацией витамина D и риском развития атеросклероза, ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), артериальной гипертензией (АГ) и заболеванием периферических сосудов [2-3]. Двукрат-

Сведения об авторах:

Драпкина Оксана Михайловна - д.м.н., профессор, зам. директора по научной и лечебной работе ГНИЦ ПМ Шепель Руслан Николаевич - м.н.с. отдела фундаментальных и прикладных аспектов ожирения ГНИЦ ПМ

ное увеличение концентрации метаболита витамина D 25-гидроксикальциферола [25(ОНЮ] в плазме крови ассоциировано со снижением смертности на 20% от заболеваний сердечно-сосудистой системы и снижением общей смертности на 23% [4]. Увеличение уровня 25(ОНЮ до 30-60 нг/мл позволяет снизить риск инфаркта миокарда у мужчин до 30-50%, а риск облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей - на 80% [5-6].

Эндотелий является главным регулятором сосудистого гомеостаза и оказывает влияние на вазокон-стрикцию, вазодилатацию, пролиферацию гладко-мышечных клеток, воспаление, тромбообразование и фибринолиз [7]. При повреждении данного слоя сосудистой стенки возникает эндотелиальная дисфункция, которая имеет определяющее значение в развитии атеросклероза. Протективная роль витамина D в снижении риска развития атеросклероза заключается в следующих эффектах: 1) увеличение количества эндотелиального оксида азота; 2) ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и лейкоцитов; 3) уменьшение окислительного стресса; 4) влияние на мышечный тонус сосудов; 5) уменьшение синтеза метаболитов, оказывающих сосудосуживающее действие; 6) ингибирование высвобождения провоспа-лительных цитокинов; 7) модулирование иммунного ответа; 8) ингибирование пролиферации и миграции сосудистых гладкомышечных клеток [8].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) также занимает важное место в контроле тонуса сосудов и уровня артериального давления, электролитного состава крови и водно-солевого обмена. К настоя-

щему моменту имеются данные, свидетельствующие о том, что витамин D способен ингибировать синтез ренина и снижать активность РААС. В эксперименте на мышах, которые были лишены рецепторов к витамину D, регистрировалось повышение уровня ренина и ан-гиотензина (АТ) II в крови, что в свою очередь являлось причиной значительного повышения артериального давления, развития гипертрофии левого желудочка сердца и полидипсии [9]. Введение антагониста рецепторов АТ11 или ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) предупреждало или нивелировало вышеуказанные нарушения. Кроме того, добавление витамина D к стандартной антигипертензивной терапии пациентов с АГ приводило к более значительному снижению систолического артериального давления и улучшению функции левого желудочка [10].

Витамин D оказывает влияние на синтез и секрецию кардиомиоцитами предсердного натрийуретического пептида (ПНУП), в числе свойств которого имеются гипертрофические и фибротические эффекты [11]. Дефицит активных форм витамина D приводит к экспрессии ПНУП, тем самым привнося прогипертрофи-ческий вклад в процессах ремоделирования миокарда [12]. Посредством ингибирования секреции про-воспалительных цитокинов, молекул адгезии и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов витамин D оказывает влияние на развитие атеросклероза и процессы кальцификации артерий [13]. Регулируя экспрессию матричного GLA-белка (ген MGP), витамин D снижет синтез воспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкины), тем самым ингибируя процессы ангиогенеза [14].

Несмотря на четкую обратную связь между уровнем концентрации витамина D и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, механизмы этой взаимосвязи требуют дальнейшего клинического изучения.

Витамин D

и заболевания почек

По данным многочисленных проспективных исследований даже незначительное снижение функции почек ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистой заболеваемости. Распространенность ССЗ в популяции больных со сниженной функциональной способностью почек на 64% выше, чем у лиц с сохранной функцией [1 5]. Кроме того, выявлена независимая обратная связь между снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) меньше 60 мл/мин/1,73 м2 и увеличением риска смерти, развитием ССЗ и госпитализацией.

Терапия хронической болезни почек (ХБП) до сих пор остается актуальной проблемой. Лекарственные препараты из группы иАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина показали высокую эффективность в за-

медлении снижения СКФ. Тем не менее, в настоящее время продолжается поиск новых терапевтических воздействий на данный показатель.

Низкая концентрация витамина D в плазме крови встречается у 32% пациентов 2-3 стадии ХБП и у 60% пациентов 4-5 стадии [16]. Недостаток витамина D ассоциируется с увеличением альбуминурии на ранних стадиях ХБП [17]. В то же время в рамках крупного исследования прием 2 мкг парикальцитола в течение мес снижал альбуминурию независимо от состояния почек, показателей артериального давления и уровня па-ратгормона [18]. Результаты других исследований свидетельствуют о том, что терапия с использованием витамина D уменьшает выраженность гломеруло-склероза, гипертрофии клубочков, мезангиальной пролиферации и интерстициального фиброза, тем самым замедляя прогрессирование ХБП [19,20]. Перечисленные выше эффекты ученые объясняют противовоспалительным и антифиброзным действием витамина D [21,22].

Витамин D и иммунная система

Интересным является факт, что у пациентов, которые имеют заболевания, обусловленные дефицитом витамина D, среди сопутствующей патологии достаточно часто встречаются рецидивы инфекционных заболеваний [23,24]. Более того, имеется высокая ассоциативная связь между уровнем сывороточного витамина D и риском развития инфекционных (острые респираторные вирусные инфекции, туберкулез), хронических воспалительных (болезнь Крона), аллергических (бронхиальная астма), аутоиммунных (рассеянный склероз, сахарный диабет 1 -го типа, псориаз), сердечно-сосудистых (АГ, ХСН) заболеваний [25]. Более детальное изучение этих связей позволило установить, что витамин D играет одну из ключевых функций в регулировании иммунного ответа организма.

Известно, что первой линией клеток, запускающих каскад реакций в ответ на инфекцию, являются макрофаги, дендритные клетки и лимфоциты [26]. Активная форма витамина D - 1,25(ОН)^3 усиливает ин-гибирующую функцию Т-клеток, модулирует антиге-нраспознающие рецепторы Т-лимфоцитов, обеспечивает снижение числа Т1п 1 /Т1п 1 7 CD4+ Т-лимфо-цитов, увеличивает число регуляторных Т-лимфоци-тов. Наличие достаточного количества 1,25(ОН)^3 обеспечивает снижение синтеза провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а [27]. Активная форма витамина D также способствует дифференцировке моноцитов в зрелые макрофаги посредством индукции р21 [28]. Витамин D регулирует продукцию антимикробных пептидов катели-цидина и р-дефензина-2, играющих важную роль во

врожденном иммунном ответе [29]. За счет снижения числа Т1п 1 и ингибирования синтеза ИЛ-12 и интер-ферона-у 1,25(ОН)^3 способен положительно влиять на течение туберкулеза [30]. Особый интерес противовоспалительной функции витамина D представлен в трансплантации органов и тканей. Результаты исследований свидетельствуют о том, что прием витамина D может быть более эффективным, чем прием циклоспорина в максимальных дозах для предотвращения процессов отторжения трансплантата [31].

Витамин D

и болезни нервной системы

Активная форма витамина D (кальцитриол) обладает способностью проникать через гемато-энцефа-лический барьер, оказывая нейропротективное действие путем снижения концентрации ионов кальция в мозге [32,33]. Как известно, высокая концентрация ионов Са оказывает нейротоксичный эффект, который подавляется при введении кальцитриола [33]. При этом происходит снижение концентрации уровня Са вследствие экспрессии Са-связывающих белков (парвал-бумина и калбиндинов), ингибирования экспрессии кальциевых каналов L-типа в гиппокампе и снижения активности у-глутамилтранспептидазы [34-37]. Кроме того, нейропротекторная роль витамина D реализуется путем синтеза фактора роста нервов, нейротрофина N^3, глиального нейротрофного фактора и нейро-трофинового рецептора p75NTR, что обеспечивает терапевтический эффект при состояниях, характеризующихся ишемией мозга [38]. Следует отметить, что кальцитриол оказывает также иммуносупрессивный эффект на нервную систему, индуцируя синтез ИЛ-4 и трансформирующего ростового фактора, а также подавляет экспрессию астроцитами провоспалительных цитокинов ИЛ-6, фактора роста опухоли и макрофаг-колониестимулирующего фактора [39]. Активная форма витамина D также способна оказывать влияние на проводимость двигательных нейронов и синтез ней-ротрофических факторов, тем самым предотвращая повреждение нервных клеток [40].

Подтверждением вышесказанного являются результаты рандомизированного, двойного слепого, плацебо контролируемого исследования, выполненного в Японии [41]. У пациентов с болезнью Паркин-сона (п=56) спустя 1 2 мес после начала приема добавок витамина D3 в дозе 1 200 Ед/д отмечалось замедление темпов развития заболевания и стабилизация общего состояния (р=0,005) в сравнении с группой плацебо (п=58). Нейропротекторный эффект витамина D прослеживается не только у пациентов с болезнью Паркинсона, но и при других нейропатологиях. Так, в одном обсервационном исследовании с участием

202 пациентов с болезнью Альцгеймера прием витамина D (с учетом назначенных лекарственных средств, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и наличия остеопороза) ассоциировался с замедлением прогрессирования заболевания до более тяжелой стадии, отмеченного на год позже по сравнению с участниками, не получавшими лечения витамином D [42]. Подобная ситуация наблюдается у пациентов с рассеянным склерозом. Согласно результатам исследования, проведенного группой ученых во главе с О. Willer, у пациентов с концентрацией 25(ОНЮ в сыворотке крови выше 40 нг/мл вероятность развития рассеянного склероза на 62% меньше, чем у тех, у кого данный показатель не превышает 25 нг/мл [43]. В другом исследовании с участием более 7 млн. военнослужащих США удалось установить, что у лиц моложе 20 лет со средней концентрацией 25(ОНЮ более 40 нг/мл риск развития рассеянного склероза на 91% ниже в сравнении с теми, у кого уровень 25(ОНЮ был менее 40 нг/мл [44].

Кроме вышеперечисленных заболеваний, дефицит витамина D ассоциируется с риском развития эпилепсии, аутизма, шизофрении, сезонно-эмоцио-нальной лабильностью и рядом других заболеваний [45-48].

Витамин D

и онкологические заболевания

К настоящему моменту известны ряд патогенетических механизмов, посредством которых витамин D оказывает профилактический эффект в отношении риска развития онкологических заболеваний:

1. Локальный синтез 1,25(ОН)^ в молочной железе, толстом кишечнике, предстательной железе и в клетках других органов регулирует активность различных генов, которые контролируют пролиферацию, включая р21 и р27, а также гены, которые ингибируют ангиогенез и индуцируют апоптоз, тем самым регулируя процессы нормальной клеточной пролиферации и дифференцировки [49].

2. Пролиферация опухолевых клеток связана с гиперэкспрессией TGF-a и эпидермального фактора роста (EGFR). Активация EGFR вследствие гиперэкспре-сии его рецепторов, повышенной продукции факторов роста или мутации может приводить к избыточной стимуляции сигнальных путей. Активный витамин D может ингибировать TGFa/EGFR-сигнальные пути [50].

3. Активная форма витамина D повышает синтез ингибиторов циклин-зависимой киназы р21 и р27, останавливающей клеточный цикл и блокирующей он-копротеин с-Мус, что сопровождается замедлением пролиферации [51].

4. Активная форма витамина D снижает синтез ан-тиапоптотических белков, в том числе Вс12, которые

уменьшают скорость пролиферации раковых клетках в фазе G0/G1 клеточного цикла [51].

5. Активный витамин D может индуцировать экспрессию ССААТ/энхансер связывающего белка-бета (С/ЕВРр), который влияет на пролиферацию клеток и выход части клеток из клеточного цикла [52].

В последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о возможности использования витамина D при лечении онкологических заболеваний. Кроме того, имеются данные о профилактической роли витамина D в отношении рака молочной железы, предстательной железы, кишечника, поджелудочной железы [53]. Исследования показали, что адекватное содержание витамина D в организме является важным фактором в предупреждении нескольких типов рака и общей смертности.

В частности, в результате одного эпидемиологического исследования установлено, что при концентрации 25(ОНЮ более 80 нмоль/л риск развития коло-ректального рака снижается в 2 раза, а увеличение концентрации активной формы витамина D позволяет ежегодно предупредить до 49000 новых случаев онкозаболеваний [54]. Кроме того, увеличение 25(ОНЮ в плазме крови до 30-50 нг/мл ассоциируется со снижением риска развития рака молочной железы у женщин в постменопаузе на 30-50%, рака эндометрия на 35%, рака яичников на 20-25%. В проспективном перекрестном исследовании при проведении колоно-скопии 3121 человеку в возрасте старше 50 лет (96% мужчины) было установлено, что 10% из участников исследования имели, по крайней мере, одно онкологическое заболевание [55]. Ученые заметили, что у лиц, имеющих самый высокий (более 645 МЕ/сут) уровень витамина D, наличие онкозаболеваний встречалось значительно реже. В целом, согласно результатам ряда исследований, оптимальными уровнями витамина D для профилактики онкологических исследований является 40-60 нг/мл (100-150 нмоль/л) [56].

Витамин D и процессы старения

В последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о связи между длиной теломер и риском развития артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза, инфаркта миокарда, сахарного диабета, ожирения, инсульта, онкологических заболеваний [57-61]. В этой связи становится актуальным поиск путей, благодаря которым удалось бы повлиять на скорость укорочения теломер, и тем самым предупредить развитие возраст-ассоциированных заболеваний и процессов старения.

Теломерами называют специализированные концевые районы линейной хромосомной ДНК, состоя-

щие из многократно повторяющихся коротких последовательностей гексануклеотидов 5'-TTAGGG-3' (Т - ти-мин, A - аденин, G - гуанин) и специфических белков (комплекс shelterin и вспомогательные белки) [62].

Теломеры никаких белков не кодируют. Тем не менее, они выполняют ряд важных функций, среди которых сохранение целостности генома эукариотической клетки путем защиты от слияния концов хромосом, обеспечение фиксации хромосом к ядерной оболочке, влияние на экспрессию генов, определение ре-пликационного потенциала клетки и многие другие.

Длина теломерного участка хромосомы человека составляет от 5000 до 20000 пар нуклеотидов (п.н.). При достижении критической длины теломер (менее 2000 п.н.) в клетке наступает резкое нарушение метаболических процессов, результатом чего является гибель клетки. В настоящее время известен ряд факторов, ассоциирующихся с увеличением скорости укорочения теломер: низкий уровень физической активности, высокое содержание поваренной соли, продолжительность сна, курение табака, хронический психологический стресс, социальные факторы и др. [63-67]. В то же время продолжается поиск лекарственных препаратов, которые способны остановить и/или замедлить скорость укорочения теломер. Некоторые ученые выдвигают гипотезу о том, что увеличение показателей выживаемости кардиологических пациентов, длительно принимающих статины, может быть объяснено воздействием препаратов данной группы на теломеры. Spyridopoulos I. и соавт. доказали, что статины способны повысить миграционную способность эндотелиальных клеток-предшественниц посредством влияния через TRF2 - белок, входящий в состав шелтерин-комплекс Т-петли теломер [68]. Аналогичные данные имеются в отношении омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, витамина В1 2 [69,70].

Витамин D снижает концентрацию медиаторов системного воспаления, таких как интерлейкин-2 и фактор некроза опухоли-альфа. Кроме того, иммуносу-прессивные свойства витамина D подтверждает обратная зависимость между его концентрацией в плазме крови и уровнем маркера воспаления - С-реак-тивного белка (СРБ). Рецепторы витамина D экспрес-сируются повсеместно (Т- и В-лимфоциты, моноциты, естественные клетки-киллеры), и посредством снижения уровня цитокинов и других провоспалительных факторов витамин D оказывает стойкое противовоспалительное и антипролиферативное действие. Таким образом, витамин D способен косвенно снизить скорость истощения теломер, что подтверждают ряд клинических исследований.

Одним из первых исследований, подтверждающим влияние витамина D на длину теломер, является работа под руководством J.B. Richards [71]. В исследовании

приняли участие 2160 женщин в возрасте 18-80 лет (средний возраст участников 49,4 года). После поправок на возраст и другие параметры (менопауза, проведение гормонзаместительной терапии, физическая активность, сезонные колебания витамина D и пр.) была установлена прямая корреляционная связь между концентрацией витамина D в сыворотке крови и длиной теломер лейкоцитов. Разница в длине теломер у лиц с самой высокой (124±37,3 нмоль/л) и самой низкой (40,9±11 нмоль/л) концентрацией витамина D составила 107 пар оснований (p=0,0009), что эквивалентно 5 годам старения теломер в исследуемой выборке пациентов. Кроме того, авторы проанализировали субпопуляцию 700 женщин, которые использовали добавки витамина D. В этой группе длина тело-мер также оказалась больше в группе женщин, употребляющих добавки витамина D, чем у женщин, которые их не использовали, однако это различие не было статистически значимым.

Связь «концентрация витамина D - длина теломер лейкоцитов» впоследствии была подтверждена у 1 424 женщин в рамках исследования Nurses' Health Study (NHS) - у пациентов с высоким содержанием витамина D в плазме крови отмечалась большая длина теломер лейкоцитов (р=0,02) [72]. Кроме того, в рамках указанного исследования авторы установили, что общее потребление кальция является важным модификатором связи «концентрация витамина D - длина теломер лейкоцитов», т.к. большая длина теломер регистрировалась у лиц с низким потреблением кальция.

Наличие связи между витамином D и длиной теломер подтверждает работа группы ученых под руководством Hoffecker B.M., которые исследовали 59 афро-американских женщин, больных системной красной волчанкой (СКВ; средний возраст 39,86±1 1,58 лет) [73]. После поправки на возраст и пол установлено, что у больных СКВ длина теломер была значительно короче (0,526±0,022), чем у пациентов контрольной группы (0,581±0,01 7, р=0,0485), что свидетельствует о более интенсивном процессе старения клеток в группе пациенток с СКВ. Авторы работы считают, что увеличение уровня 25(OH)D у афроамериканцев с СКВ может быть полезно в отношении поддержания длины теломер и предотвращения старения клеток, и, следовательно, возраст-зависимых заболеваний.

Особая группа пациентов в практике врача любой специальности - это пациенты, находящиеся на заместительной почечной терапии (ЗПТ). На 31.12.2011 г. в России ЗПТ получали 28548 больных с терминальной хронической почечной недостаточностью, при этом темп прироста этой группы пациентов в нашей стране по-прежнему опережает средне-

мировые значения [74]. Нарушения функции почек, возникающие при гипертонической болезни (относящейся к возраст-зависимым заболеваниям), чаще являются следствием заболевания, чем его причиной. Кроме того, подобные нарушения могут способствовать прогрессированию болезни, и нефросклероз, как правило, становится конечной точкой этого процесса. Существуют данные о том, что пациенты, находящиеся на гемодиализе, имеют меньшую длину теломер по сравнению с группой контроля [75]. Оценить потенциальную защитную роль активного витамина D в процессах изменения длины теломер при лечении пациентов, находящихся на гемодиализе, решили ученые во главе с М. Вог^ [76]. В ходе ретроспективного исследования случай-контроль в очередной раз подтвержден факт: длина теломер у пациентов, находящихся на гемодиализе, меньше по сравнению с группой контроля (8,8± 1,51 тыс. пар оснований и 10,48±2,92 тыс. пар оснований, соответственно; р=0,0001). Кроме того, было установлено, что пациенты, находящиеся на ЗПТ и получавшие витамин D, имели большую длину теломер по сравнению с пациентами на гемодиализе, в схемах лечения которых витамин D не был задействован (9,5±0,2 тыс. пар оснований и 8,4±0,2 тыс. пар оснований, соответственно; р=0,003).

Заключение

Хроническое воспаление и окислительный стресс являются ключевыми факторами, определяющими биологию старения [77]. Одной из главенствующих теорий в настоящее время служит теломерная теория старения. Ряд факторов, усиливающих окислительный стресс и воспаление, относят к генетическим или не-модифицируемым. Другие - модифицируемые, являются не менее важными и привлекают внимание научной общественности в связи с тем, что, оказывая влияние на них, можно предотвратить ряд социально-значимых заболеваний. К числу таких факторов относят курение, ожирение, малоподвижный образ жизни и пр., негативное влияние которых ассоциируется с укорочением теломер [78-80]. В то время как вышеперечисленные привычки образа жизни являются трудно корригируемыми, повышение концентрации витамина D посредством приема добавок к питанию и/или увеличению времени пребывания под открытым солнечным светом не составляет больших трудностей. Это оправдано тем, что ряд клинических исследований свидетельствуют о связи между уровнем сывороточного витамина D, длиной теломер и активностью теломеразы. В настоящее время существуют данные, свидетельствующие о новом плейо-тропном эффекте витамина D - о потенциальной пользе в борьбе со старением и возрастными забо-

леваниями. Несмотря на это, очевидна необходимость проведения дополнительных крупных клинических исследований, позволяющих установить механизмы влияния витамина D на процессы предотвращения воз-раст-ассоциированных заболеваний и замедления старения.

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

Disclosures. All authors have not disclosed potential conflicts of interest regarding the content of this paper.

References / Литература

1. Zittermann A., Gummert F. J. Nonclassical Vitamin D actions. Nutrients 2010; 2(4): 408-25.

2. Kim D.H., Sabour S., Sagar U.N., et al. Prevalence of hypovitaminosis D in cardiovascular diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2004). Am J Cardiol 2008; 102: 1 540-4.

3. Kassi E., Adamopoulos C., Basdra E.K., Papavassiliou A.G. Role of Vitamin D in atherosclerosis. Circulation 2013; 128: 251 7-31.

4. Tomson J., Emberson J., Hill M., et al. Vitamin D and risk of death from vascular and non-vascular causes in the Whitehall study and meta-analyses of 12 000 deaths. Eur Heart J 2013; 34(1 8): 1365-74.

5. Holick M.F. Vitamin D and Health: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D. Clinic Rev Bone Miner Metab 2009; 7: 2-19.

6. Holick M.F. The vitamin D epidemic and its health conseguences. J Nutr 2005; 135: 1 1: 2739S-48S.

7. Lavie C.J., Dinicolantonio J.J., Milani R.V. Vitamin D and cardiovascular health. Circulation 2013; 128: 2404-6.

8. Menezes A.R., Lamb M.C., Lavie C.J., DiNicolantonio J. J. Vitamin D and atherosclerosis. Curr Opin Cardiol 2014; 29(6): 571 -7.

9. Li Y C., Kong J., Wei M., et al. 1,25-D i hyd roxy-Vita m i n D3 is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. Journal of Clinical Investigation 2002; 1 10(2) :229-38.

10. Nadir M.A., Szwejkowski B.R., Witham M.D. Vitamin D and cardiovascular prevention. Cardiovasc Ther 2010; 28(4): 5-12.

11. Wu J., Garami M., Li Q., Gardner D.G. 1.25(OH)2D3 supress expression and secretion of atrial natriuretic peptide from cardiac myocytes. Am J Physiol 1995; 268: E1108-13.

12. Levin E.R., Gardner D.G., Sampson W.K. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1 998; 339: 321-8.

13. Schurgers L. J., Dissel P. E. P., Spronk H. M. H. et al. Role of Vitamin K and Vitamin K-dependent proteins in vascular calcification. Zeitschrift fur Kardiologie 2001; 90(3): 57-63.

14. Müller K., Haahr P. M., Diamant P. M., et al. 1,25-dihydroxy-Vitamin D3 inhibits cytokine production by human blood monocytes at the post-transcriptional level. Cytokine 1992; 4(6):506-12.

15. Go A.S., Chertow G.M., Fan D., et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351: 1296-305.

16. Galkina OV, Volkov MM, Smirnov AV, et al. Effects of vitamin D in patients with renal insufficiency. Med-itsinskie Novosti 2011; 3: 35-6. In Russain (Галкина О.В., Волков М.М., Смирнов А.В., и др. Эффекты витамина D при почечной недостаточности. Медицинские Новости 2011; 3:35-6).

17. Isakova T1, Gutiérrez OM, Patel NM, et al. Vitamin D deficiency, inflammation, and albuminuria in chronic kidney disease: complex interactions. J Ren Nutr 2011 ;21(4):295-302.

18. Alborzi P., Patel N.A., Peterson C. et al. Paricalcitol reduces albuminuria and inflammation in chronic kidney disease: a randomized double-blind pilot trial. Hypertension 2008; 52:249-55.

19. Patel T.V., Singh A.K. Role of Vitamin D in Chronic Kidney Disease. Semin Nephrol 2009; 29(2): 113-21.

20. Foltyn V. N., Bendikov I., J. De Miranda et al. Serine racemase modulates intracellular D-serine levels through an a,ß-elim ination activity. The Journal of Biological Chemistry 2005; 208(3): 1754-63.

21. Tan X., Li Y, Liu Y Paricalcitol attenuates renal interstitial fibrosis in obstructive nephropathy. Journal of the American Society of Nephrology 2006; 17(2): 3382-93.

22. Tan X., Wen X., Liu Y Paricalcitol inhibits renal inflammation by promoting Vitamin D receptor-mediated sequestration of NF-kB signaling. Journal of the American Society of Nephrology 2008; 19(9):1741 -52.

23. Hayes C. E., Nashold F. E., Spach K. M., Pedersen L. B. The immunological functions of the Vitamin D endocrine system. Cellular and Molecular Biology 2003; 49(2): 277-300.

24. Asaka M., Iida H., Izumino K., Sasayama S. Depressed natural killer cell activity in uremia. Evidence for immunosuppressive factor in uremic sera. Nephron 1988; 49(4): 291-5.

25. Dudinskaya EN, Tkacheva ON. The role of vitamin D in the development of hypertension. Kardio-vaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2012; 11 (3): 77-81. In Russian (Дудинская Е. Н., Ткачева О. Н. Роль витамина D в развитии артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2012; 11(3): 77-81).

26. Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? British Journal of Nutrition 2003; 89(5): 552-72.

27. Kamen D.L., Tangpricha V. Vitamin D and molecular actions on the immune system: modulation of innate and autoimmunity. J Mol Med 2010; 88: 441-50.

28. Liu M., Lee M., Cohen M., et al. Transcriptional activation of the Cdk inhibitor p21 by Vitamin D3 leads to the induced differentiation of the myelomonocytic cell line U937. Genes and Development 1 996; 10(2): 142-53.

29. Schauber J., Dorschner R. A., Coda A. B. et al. Injury enhances TLR2 function and antimicrobial peptide expression through a Vitamin D-dependent mechanism. Journal of Clinical Investigation 2007; 1 17(3): 803-1 1.

30. O'Kelly J., Hisatake J., Hisatake Y, et al. Normal myelopoiesis but abnormal T lymphocyte responses in Vitamin D receptor knockout mice. Journal of Clinical Investigation 2002; 109(8): 1 091-9.

31. Hullett D. A., Cantorna M. T., Redaelli C. et al. Prolongation of allograft survival by 1,25-dihydroxyVitamin D3. Transplantation 1998; 66(7): 824-8.

32. Brewer L.D., Thibault V., Chen K.C., et al. Vitamin D hormone confers neuroprotection in parallel with downregulation of L-type calcium channel expression in hippocampal neurons. J Neurosci 2001; 21(1): 98-1 08.

33. Ibi M., Sawada H., Nakanishi M., et al. Protective effects of 1 alpha,25-(OH)(2)D(3) against the neurotoxicity of glutamate and reactive oxygen species in mesencephalic culture. Neuropharmacol 2001; 40(6): 761 -71.

34. Cornet A., Baudet C., Neveu I., et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 regulates the expression of VDR and NGF gene in Schwann cells in vitro. J Neurosci Res 1999; 53 (6): 742-6.

35. Li YC., Pirro A.E., Demay M.B. Analysis of vitamin D-dependent calcium-binding protein messenger ribonucleic acid expression in mice lacking the vitamin D receptor. Endocrinol 1998; 139(3): 847-51.

36. Losel R., Wehling M. Nongenomic actions of steroid hormones. Nongenomic actions of steroid hormones. Nature Revs Mol Cell Biol 2003; 4(1): 46-55.

37. Garcion E., Wion-Barbot N., Montero-Menei C.N., et al. New clues about vitamin D functions in the nervous system. Trends Endocrinol Metab 2002; 13(3): 100-5.

38. Chen K.B., Lin A.M., Chiu T.H. Systemic vitamin D3 attenuated oxidative injuries in the locus coeruleus of rat brain. Ann N Y Acad Sci 2003; 993: 313-24.

39. Canthorna M.T., Hayes C.E., DeLuca H.F. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 reversibly blocks the progression of relapsing encephalomyelitis, a model of multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 7861-4.

40. Brown J., Bianco J.I., McGrath J.J., Eyles J.J. 1,25-DihydroxyVitamin D3 induces nerve growth factor, promotes neurite outgrowth and inhibits mitosis in embryonic rat hippocampal neurons. Nuro-science Letters 2003; 343(2): 139-43.

41. Suzuki M., Yoshioka M., Hashimoto M., et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of vitamin D supplementation in Parkinson disease. Am J Clin Nutr 2013; 97(5):1004-1 3.

42. Chaves M., Toral A., Bisonni A., et al. Treatment with vitamin D and slowing of progression to severe stage of Alzheimer's disease. Vertex 2014; 25(1 14): 85-91.

43. Willer C.J., Dyment D.A., Sadovnick A.D., et al. Tming of birth and risk of multiple sclerosis: Population based study. BMJ 2005; 330(120):120.

44. Munger K.L., Levin L.I., Hollis B.W., et al. Serum 2 5-hydroxyvitam in D levels and risk of multiple sclerosis. JAMAhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17179460 2006; 296(23):2832-8.

45. Kalueff A.V., Minasyan A., Keisala T., et al. Increased severity of chemically induced seizures in mice with partially deleted Vitamin D receptor gene. Neurosci Lett 2006; 394: 69-73.

46. Cannell J.J. Autism and vitamin D. Med Hypotheses 2008; 70: 750-9.

47. McGrath J., Saari K., Hakko H., et al. Vitamin D supplementation during the first year of life and risk of schizophrenia: a Finnish birth cohort study. Schizophr Res 2004; 67: 237-45.

48. Gloth III F.M., Alam W., Hollis, B. Vitamin D vs broad spectrum phototherapy in the treatment of seasonal affective disorder. J Nutr Health Aging 1 999;3: 5-7.

49. Liu M., Lee M., Cohen M., et al. Transcriptional activation of the Cdk inhibitor p21 by Vtamin D3 leads to the induced differentiation of the myelomonocytic cell line U937. Genes and Development 1996; 10(2): 142-53.

50. Cordero J.B., Cozzolino M., Lu Y et al. 1,25-DihydroxyVitamin D down-regulates cell membrane growth-and nuclear growth-promoting signals by the epidermal growth factor receptor. The Journal of Biological Chemistry 2002; 277(41): 38965-71.

51. Welsh J. Targets of Vitamin D receptor signaling in the mammary gland. Journal of Bone and Mineral Research 2007; 22(2): 86-90.

52. Baldwin B. R., Timchenko N. A., Zahnow C. A. Epidermal growth factor receptor stimulation activates the RNA binding protein CUG-BP1 and increases expression of C/EB Pbeta-LI P in mammary epithelial cells. Molecular and Cellular Biology 2004; 24(9): 3682-91.

53. Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: are we ignoring the evidence? British Journal of Nutrition 2003; 89(5): 552-72.

54. Garland C.F. Vitamin D for cancer prevention: global perspective. Ann. Epidemiol 2009; 19: 468-83.

55. Lieberman D.A., Prindiville S., Weiss D.G., Willett W. Risk factors for advanced colonic neoplasia and hyperplastic polyps in asymptomatic individuals. JAMA 2003; 290(22): 2959-67.

56. Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B., Garland F.C. Vitamin D for cancer prevention: global perspective. Annals of Epidemiology 2009; 19(7): 468-83.

57. Drapkina OM, Shepel RN. Modern ideas about the role of telomeres and telomerase in the pathogenesis of hypertension. Arterial'naya Gipertenziya 2013; 19 (4): 290-8. In Russian (Драпкина О.М., Ше-пель RH. Современные представления о роли теломер и теломеразы в патогенезе гипертонической болезни. Артериальная Гипертензия 2013; 1 9(4): 290-8).

58. Drapkina OM, Shepel RN. Telomeres and chronic heart failure. Kardiologia 2014; 54 (4): 60-7. In Russian (Драпкина О.М., Шепель РН. Теломеры и хроническая сердечная недостаточность. Кардиология 2014; 54(4): 60-7).

59. Cappuccio F.P., D'Elia L., Strazzullo P., Miller M.A .Quantity and quality of sleep and incidence of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2010; 33: 41 4-20.

60. Cappuccio F.P., Taggart F.M., Kandala N.B., et al. Meta-analysis of short sleep duration and obesity in children, adolescents and adults. Sleep 2008; 31: 619-26.

61. Ikehara S., Iso H., Date C., et al. Association of sleep duration with mortality from cardiovascular disease and other causes for Japanese men and women: the JACC study. Sleep 2009; 32(3): 259-30.

62. Drapkina OM, Shepel RN. Telomeres and telomerase complex. The main manifestations of the genetic fault. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2015; 1: 70-7. In Russian (Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Теломеры и теломеразный комплекс. Основные проявления генетического сбоя. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2015; 1: 70-7).

63. Drapkina OM, Shepel RN Social health risk factors. Focus on education. Kardiologiya v Belarusi 2015; 5 (42): 51-62. In Russian (Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Социальные факторы риска здоровья. Фокус на образование. Кардиология в Беларуси 2015; 5(42): 51 -62).

64. Drapkina OM, Shepel RN. A diet low in salt: the pros and cons. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2015; 11 (2): 190-5. In Russian )Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Диета с низким содержанием поваренной соли: за и против. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2015;11 (2): 190-5).

65. Drapkina OM, Shepel RN. Duration of sleep: a modern view on the problem from the viewpoint of a cardiologist. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2015; 11 (4): 413-9. In Russian (Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Продолжительность сна: современный взгляд на проблему с позиций кардиолога. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2015;11 (4): 413-9).

66. Drapkina OM, Shepel RN Smoking, telomere length, and cardiovascular disease. Kardiologiia 2015; 55 (10): 85-9. In Russian (Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Курение, длина теломер и сердечно-сосудистые заболевания. Кардиология 2015; 55(10): 85-9).

67. Drapkina OM, Shepel RN The length of telomeres, and cardiovascular disease: emphasis on chronic psychological stress. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie 2015; 2: 48-53. In Russian (Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Длина теломер и сердечно-сосудистые заболевания: акцент на хронический психологический стресс. Кардиология: новости, мнения, обучение 2015; 2: 48-53).

68. Spyridopoulos I., Haendeler J., Urbich C., et al. Statins enhance migratory capacity by upregulation of the telomere repeat-binding factor TRF2 in endothelial progenitor cells. Circulation 2004; 1 10:3136-42.

69. Drapkina OM, Shepel RN. Omega-3 polyunsaturated fatty acids, and age-associated disease: reality and prospects. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2015; 1 1 (3): 309-1 6. In Russian (Драпкина О.М., Шепель РН. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и возраст-ассоцииро-ванные болезни: реалии и перспективы. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2015; 1 1(3): 309-16).

70. Xu Q., Parks C.G., DeRoo L.A., et al. Multivitamin use and telomere length In women. Am J Clin Nutr 2009,89(6): 1 857-63.

71. Richards J.B., Valdes A.M., Gardner J. P., et al. Higher serum vitamin D concentrations are associated with longer leukocyte telomere length in women. Am J Clin Nutr 2007; 86: 1420-1425.

72. Liu J.J., Prescott J., Giovannucci E., Hankinson S.E., Rosner B., Han J., et al. Plasma vitamin D biomarkers and leukocyte telomere length. Am J Epidemiol 2013; 177: 1411-7.

73. Hoffecker BM, Raffield LM, Kamen DL, Nowling TK. Systemic lupus erythematosus and vitamin D deficiency are associated with shorter telomere length among African Americans: a case-control study PLoS One 2013;8:e63725.

74. Bikbov BT, Tomilina NA. Condition replacement therapy in patients with chronic renal failure in the Russian Federation in 1 998-2009 years. Report to the Russian Register of renal replacement therapy. Nefrologiya i Dializ 2014; 16 (1): 11-127. In Russian (Бикбов Б. Т., Томилина Н. А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1 998-2009 гг. Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии. Нефрология и Диализ 2014; 16(1): 11-127).

75. Ramirez R., Carracedo J., Soriano S., et al. Stress-induced premature senescence in mononuclear cells from patients on long-term hemodialysis. Am J Kidney Dis 2005; 45: 353-9.

76. Borras M., Panizo S., Sarro F., et al. Assessment of the potential role of active vitamin D treatment in telomere length: a case-control study in hemodialysis patients. Clin Ther 2012; 34: 849-56.

77. Finkel T., Holbrook N.J. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature 2000; 408: 239-47.

78. Valdes A.M., Andrew T., Gardner J.P., et al. Obesity, cigarette smoking, and telomere length in women. Lancet 2005; 366: 662-4.

79. Nawrot T.S., Staessen J.A., Gardner J. P., Aviv A. Telomere length and possible link to X chromosome. Lancet 2004; 363: 507-1 0.

80. Drapkina OM, Shepel RN. Physical inactivity - century disease: physical inactivity as a risk factor for diseases of the cardiovascular system and premature aging. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie 2015; 3: 53-8. In Russian (Драпкина О.М., Шепель Р.Н. Гиподинамия - болезнь века: низкая физическая активность как фактор риска заболеваний сердечно-сосудистой системы и преждевременного старения. Кардиология: новости, мнения, обучение 2015; 3: 53-8).

Поступила: 14.03.2016 Принята в печать: 07.04.2016