Стресс и его роль в развитии патологических процессов

СТРЕСС И ЕГО РОЛЬ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

© Л. К. Хныченко, Н. С. Сапронов

Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург

Ключевые слова:________________________________________

адаптация, стрессорная реакция, метаболические сдвиги

Хныченко Л.К., Сапронов Н.С. Стресс и его роль в развитии патологических процессов // Обзоры по клин, фармакол. и лек. терапии.— 2003.— Т. 2.— № 3.— С. 2—15

Рассматриваются современные представления о роли стресса как фактора этиологии и патогенеза нарушений функции сердца, печени, вторичных иммунодефицитных состояний. Многочисленные исследования свидетельствуют, что стрессорные повреждения организма возникают как результат чрезмерного усиления адаптивного эффекта стрессорной реакции. При действии чрезвычайно сильного и длительно действующего раздражителя стресс-реакция организма из общего адаптационного синдрома превращается в фактор патогенеза. В основе характерных повреждений, развивающихся в результате стрессорных воздействий независимо от вида стрессора, лежат нарушения вегетативного и гуморального баланса, которые выражаются в сдвигах медиаторных процессов, тканевого метаболизма (нарушение биологического окисления и накопление недоокисленных соединений, подавление активности антиоксидантной системы, недостаточность энергетических ресурсов). Дефицит энергии, в свою очередь, вызывает вторичные метаболические сдвиги, в там числе активирует свободнорадикальное окисление (СРО) в клетке. Активация СРО в силу реакционной способности свободных радикалов приводит к повреждению основных функций биологических мембран: барьерной, рецепторной, каталитической.

В результате возникают функциональные и структурные повреждения тканей и органов, приводящие к снижению качества жизни, утрате трудоспособности, инвалидизации. В связи с этим фармакологическая коррекция нарушений метаболизма, возникающих при патологических состояниях, обусловленных стрессорными воздействиями, является одной из актуальных биомедицинских проблем. Библ. 184 назв.

Термин «стресс», введенный Г. Селье [110], в переводе означает «напряжение». Стресс (или общий адаптационный синдром) — это необходимое звено неспецифической реактивности организма, элемент его адаптации или фактор сохра-

нения гомеостаза [10, 26, 27, 29, 86, 110,111]. При обсуждении понятия стресс Г. Селье [110] отмечал, что это явление не идентично эмоциональному возбуждению или нервному напряжению. Стресс может возникнуть у человека в состоянии глубокого наркоза, в эксперименте он наблюдается даже при деафферентации гипоталамуса [10, 76]. Кроме того, стресс не является привилегией и отличительной чертой человека. На всех ступенях эволюционного развития имеются адекватные формы этих универсальных общебиологических реакций [56]. Стресс характерен для низших животных и даже растений [95]. По определению Крыжа-новского Г.Н. [57] стресс представляет собой не только ответ на сильное воздействие, но просто функциональное напряжение, присущее всем биологическим структурам.

Каждый фактор среды, действующий на организм, в силу особенностей своей природы вызывает ответную специфическую реакцию, адекватную качеству и силе раздражения. Однако в любой такой реакции, как остающейся в физиологических пределах, так и патологической, обязательно присутствует неспецифический компонент, характеризующийся состоянием напряжения или стресса [10, 29].

Стрессорная реакция включает набор стереотипных, генетически закрепленных процессов, происходящих на клеточном, тканевом и системном уровнях [9, 11,16, 29, 97,118, 182, 183]. Среди большого числа факторов, способных вызывать стрес-сорную реакцию организма, особое значение имеют стимулы и ситуации, провоцирующие эмоциональный стресс [15, 16, 119, 120, 137]. А.В. Вальд-ман [15] с позиций фармакологического подхода к проб-леме стресса выделил две качественно различные категории факторов. Одни воздействуют на ткани непосредственно физическим (химическим) путем, вызывая их изменения, — так называемый физический стресс, другие действуют психогенно, вызывая эмоционально-психические изменения,которые и являются источником стресс-реакций. При этом автор особо подчеркивал, что физические факторы (ноцицептивные воздействия, иммобилизация) первично вызывают эмоционально-стрессо-вую реакцию, обусловленную негативной психологической оценкой воздействия, которую нельзя избежать.

Известно, что концепция Г. Селье [110] об общем адаптационном синдроме не включала нервное звено регуляции ответной реакции организма на воздействия. Многочисленными последующими

2 | обзоры па клинической фармакологии и лекарственной терапии том г/гооэ/э

исследованиями было показано, что ведущая и решающая роль в регуляции явлений реактивности и адаптации организма принадлежит нервной системе [26, 29, 61, 75, 97, 123]. Сигнал для запуска стрессорной реакции поступает извне через рецепторный аппарат и высшие этажи центральной нервной системы, а центром, где формируется сложный координированный ответ организма, является подбугровая область, гипоталамус [46,76,97, 106, 147, 178, 182]. Нервные клетки гипоталамуса под влиянием афферентных импульсов продуцируют полипептидные рилизинг-факторы, которые, поступая в гипофиз по портальной системе кровообращения, стимулируют синтез и секрецию тропных гормонов гипофиза,осуществляя через них каскадную активацию мозгового вещества и коры надпочечников, щитовидной железы и инкреторной функции поджелудочной и половых желез [107].

В своем развитии стрессорная реакция проходит три стадии — тревоги, резистентности и истощения. В стадии тревоги происходит перестройка режима функционирования систем жизнеобеспечения на работу в экстремальных условиях, активация гомеостатических систем регуляции, мобилизация резервов. При этом повышается функциональная деятельность органов, клеток, непосредственно реализующих ответ организма на чрезвычайный раздражитель за счет преимущественной доставки им энергетических и пластических ресурсов. Все это необходимо для увеличения устойчивости организма к воздействию, которое характерно для второй стадии — повышенной резистентности. Если чрезвычайное раздражение продолжается, то энергетические и пластические резервы организма расходуются,а поддержание работоспособности клеток, тканей, органов осуществляется уже ценой деструкции собственных жизненно важных структур. В этих условиях резистентность организма снижается и наступает третья стадия — истощения, которая завершается смертельным исходом [10, 26, 39, 73, 76, 97, 110].

В самых разнообразных экстремальных ситуациях, требующих напряженной деятельности, выходящей за рамки обычного существования, организм реагирует включением стереотипной, эволю-ционно выработанной и генетически закрепленной программы, имеющей четкую адаптационную направленность (рис. 1). Этот сложный процесс адаптации начинается с мобилизации и перераспределения резервов, с обеспечения ими систем, которые реагируют на экстремальную ситуацию. Основным результатом активации стресс-системы является увеличенный выброс глюкокортикоидов и катехоламинов, которые способствуют мобилизации функции органов и тканей, ответственных за адаптацию, и обеспечивают увеличение их энергообеспечения. На рис. 2 представлена схема основных сопряженных друг с другом эффектов стрессорной реакции, за счет которых формируется адаптация к факторам среды на уровне клетки. Одна из адаптивных реакций на стрессорное воздействие увеличение концентрации в цитоплазме кальция и активация регуляторных ферментов — протеинкиназ [141]. Импульс возбуждения, приходящий к клетке, вызывает деполяризацию клеточной мембраны, открывает потенциалзависимые Са2+-каналы и внеклеточный Са2+ входит в клетку.

В цитоплазме Са2+ соединяется со своим внутриклеточным рецептором кальмодулином (КМ), активирует КМ-зависимую протеинкиназу, которая активирует внутриклеточные процессы, приводящие к мобилизации функции клетки (мобилизация гликолиза, ингибирование ресинтеза гликогена, увеличение расхода АТФ и потребление кислорода). В целом мобилизация энергетических ресурсов обеспечивает адаптацию организма к стрессовой ситуации, но при интенсивной реакции, когда не увеличевается мощность системы энергообеспечения, мобилизация ресурсов перестает быть адаптивным фактором и приводит к истощению организма. Одновременно Са2+ участвует в активации генетического аппарата клетки. Гормоны и ме-

Рис. I. Адаптивные эффекты стрессорной реакции [72]: СРО — свободнорадикальное окисление

диаторы, воздействуя на соответствующие рецепторы в мембране, потенцируют активацию этих процессов через вторичные мессенджеры, образующиеся в клетке. Так, воздействие на а-радрено-рецепторы активирует сопряженный с ним фермент фосфолипазу С. При участии этого фермента, из фосфолипида мембраны фосфатидилинозитола (ФИ) образуются вторичные мессенджеры — диа-цетилглицерол (ДАГ) и инозитолтрифосфат (ИФЗ). ДАГ активирует протеинкиназу С (ПК-С), а ИФЗ стимулирует высвобождение Са2+ из саркоплазма-тического ретикулума (СПР),что усиливает вызываемые кальцием процессы. Воздействие на р-адре-норецепторы приводит к активации аденилатцик-лазы и образованию вторичного мессенджера цАМФ, который через активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы (цАМФ-ПК) потенцирует процесс вхождения Са2+ в клетку. Известно, что протеинкиназы активируют процессы образования энергии в митохондриях — кислородзависимого синтеза АТФ, а также в системе бескислородного гликоли-тического образования АТФ. Кроме того, протеинкиназы участвуют в активации генетического аппарата клетки, вызывая экспрессию генов регуляторных и структурных белков, что приводит к образо-

ванию соответствующих мРНК, синтезу указанных белков и росту клеточных структур, ответственных за адаптацию. При повторных экстремальных ситуациях это обеспечивает формирование структурной основы устойчивой адаптации к данному стрессору [72]. Однако в условиях чрезмерно сильного и затянувшегося стрессорного воздействия избыток Са2+ может приводить к повреждению клетки. Повреждающий эффект не реализуется как изолированный феномен, а находится в связи с чрезмерным усилением другого адаптивного эффекта стрессорной реакции — липотропного. Этот эффект состоит том, что катехоламины непосредственно через аденилатцикпазу и активацию зависимых от него КМ-протеинкиназ усиливают активность фосфолипаз, липаз, увеличивают интенсивность свободнорадикального окисления липидов (СРО). В основе модифицирующего влияния СРО на липидный бислой лежит реакция радикалов кислорода с ненасыщенными жирными кислотами фосфолипидов и образование в мембранах полярных гидроперекисей фосфолипидов [72]. В результате миграции фосфолипидов и образования лизофосфолипидов, оказывающих де-тергентное действие, снижается вязкость и повы-

Стресс

Рис. 2. Схема основных сопряженных друг с другом эффектов стрессорной реакции, за счет которых формируется адаптация к факторам среды на уровне клетки [97]: А1 — аденозиновый рецептор; МХ — митохондрия; СТ-рецептор — стероидный рецептор; остальные обозначения в тексте

| ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

том г/еооэ/э

шается текучесть мембраны. Однако при длительной и чрезмерно интенсивной стрессорной реакции, избыточная активация фосфолипаз, липаз и СРО может привести к повреждению мембран. Повреждающими факторами становятся свободные жирные кислоты, накапливающиеся в результате избыточного гидролиза триглицеридов липазами и при гидролизе фосфолипидов фосфолипа-зами, а также лизофосфолипиды, образующиеся в результате гидролиза фосфолипидов. Жирные кислоты, их производные и лизофосфолипиды имеют гидрофильную (полярную) и гидрофобную (неполярную) группы, что позволяет им взаимодействовать с фосфолипидами бислоя мембраны. При высоких концентрациях такие соединения образуют мицеллы, которые повреждают целостность мембран. В итоге повышается проницаемость клеточных мембран для ионов и особенно для Са2+. При прогрессировании СРО увеличивающееся количество ненасыщенных фосфолипидов способствует уменьшению жидкостности мембраны и подвижности пептидных цепей функциональных белков. Возникает явление «вмораживания» этих белков в липидную матрицу,в результате чего активность белков блокируется. Дальнейшее накопление окисленных ненасыщенных фосфолипидов приводит к образованию перекисных кластеров или упорядоченных групп фосфолипидов, между которыми образуются каналы ионной проводимости, способствующие повышению проницаемости и разрушению мембран [7,72, 97].

При действии чрезвычайно сильного и длительно действующего раздражителя — боли, голода, холода или жары, жажды, непосильной физической или психоэмоциональной нагрузки, от которых невозможно освободиться, стрессорные механизмы нейрогуморальной регуляции оказываются в состоянии продолжительного и сильного возбуждения. В гуморальных средах организма при этом длительно поддерживается высокий уровень катехоламинов (КА) и глюкокортикоидов, а также других биологически активных веществ. В этих условиях не достигается адаптация к экстремальному агенту, а высокий уровень КА и кортикостероидов обусловливает развитие повреждений внутренних органов [39]. Следовательно, в условиях длительного воздействия стрес-сорная реакция организма из общего адаптационного синдрома превращается в фактор патогенеза [10, 15, 26, 75, 97]. В настоящее время доказана роль стресса как фактора этиологии и патогенеза язвенных поражений слизистых оболочек желудка, двенадцатиперстной кишки, гипертонической болезни, атеросклероза, нарушений функции сердца, вторичных иммунодефицитных состояний, онкологических заболеваний [39,75,105,117,130, 136]. Кроме того, не вызывает сомнения, что длительный стресс является фактором,отягощающим течение многих других заболеваний — инфекционных, воспалительных, нервно-психических [79, 80, 122, 177].

Стереотипность стрессорной реакции не абсолютна. В зависимости от качества, силы и продолжительности воздействия стрессорного агента изменяется степень и длительность активации стресс-реализующих систем, соотношение и взаимосвязь их активностей. Выяснение механизмов, стоящих за этими проявлениями адаптации, представляет не только теоретический интерес, но и практическую ценность, позволяя усиливать деятельность эндогенных стресс-лимитирующих систем с целью профилактики стрессовой патологии. К стресс-лимитирующим системам относятся: ГАМК-ергическая тормозная система, оказывающая тормозное действие на нейроны головного и спинного мозга и опиоидергическая система, объединяющая нейроны в гипоталамусе и секреторные клетки в гипофизе, продуцирующие опио-идные пептиды (ОП), также оказывающие тормозное действие [69, 98, 99, 147]. Действие стрессорной реакции на уровне органов и тканей ограничивают локальные стресс-лимитирующие системы — системы простагландинов, аденозина, ОП [37, 97, 98]. Они угнетают высвобождение катехоламинов из нервных окончаний и надпочечников и тем самым уменьшают активацию СРО и ограничивают чрезмерную стресс-реакцию и ее повреждающее действие. Важную роль в ограничении активации СРО и повреждений при стрессорном воздействии играют антиоксидантные системы органов и тканей, включающие в себя антиоксидантные ферменты (каталазу, супероксиддисмутазу и глутатион-пероксидазу), а также неферментные антиоксиданты — аскорбат, тиолдисульфат, токоферолы [73, 97].

Таким образом, стрессорная реакция реализуется с помощью изменения продукции медиаторов и гормонов компонентами стресс-системы и сопряженными с ней структурами стресс-лимитирующих систем организма.

СТРЕССОРНЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА

В настоящее время не остается сомнений в том, что стресс, ишемия и сочетание этих факторов играют ведущую роль в возникновении основных заболеваний сердца. Стрессорное повреждение миокарда и кровеносных сосудов составляет основу патогенеза атеросклероза, тромбоза кровеносных сосудов, коронароспазма, миокар-диодистрофии, инфаркта миокарда, аритмий и внезапной сердечной смерти,артериальной гипертензии [30, 55, 72, 97, 109, 126, 128]. С другой стороны, ишемия миокарда, вызванная окклюзией коронарной артерии, является мощным стрессор-ным фактором, который не только потенцирует ишемическое повреждение за счет коронароспазма, снижения порога фибрилляции, уменьшения резистентности кардиомиоцитов к гипоксии и

ишемии, но может стать причиной первичного не-коронарогенного повреждения неишемизированных отделов сердца. Стрессорная реакция, возникающая при действии на организм экстремальных и просто новых факторов окружающей среды, во многом определяет развитие биохимических и функциональных изменений миокарда при ишемическом или постишемическом реперфузионном повреждении сердца [37, 72, 97]. Меерсон Ф.З. [71-73] подробно проанализировал механизмы, за счет которых стрессорная реакция может иметь значение в патогенезе ИБС и ИМ. На рис. 3 представлена схема, иллюстрирующая основные повреждающие факторы, которые в равной мере реализуются при стрессе, вызванном экзогенно, или эндогенно обусловленном.

Одним из факторов, посредством которого может возникнуть атерогенная дислипопротеидемия, способствующая развитию атеросклероза, считают стрессорное поражение печени. В пользу этого положения свидетельствуют данные о том, что так называемая семейная гиперхолестеринемия, приводящая к коронарному атеросклерозу, связана с генетическим дефектом печени, проявляющимся в нарушении механизма захвата и катаболизма атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [47,-100]. Установлено, что стрессорное повреждение печени приводит к нарушению в ней процессов окисления холестерина, прев-

Рис. 3. Роль стресса в патогенезе ИМ и ишемической болезни сердца [72!

ращению его в желчные кислоты и выведения их из организма, что в свою очередь способствует ги-перхолестеринемии [74]. В результате этого даже при отсутствии избытка холестерина в пище стресс может приводить к развитию стенозирую-щего коронарного склероза и играет важную роль в развитии ИБС. Кроме того, стрессорная реакция за счет прямого некоронарогенного повреждения проводящей системы может создавать множественные зоны деполяризации и нарушения проводимости. Вызванное стрессом увеличение электрической гетерогенности сердца усугубляется нарушением межклеточных контактов, избытком кальция и все это добавляется к вызванным ишемией очагам деполяризации и множественным блокам проводимости. В результате электрическая стабильность сердца нарушается, и это приводит к тяжелым аритмиям, фибрилляции и остановке сердца. Ишемический очаг или ИМ сопровождается болью, что в свою очередь усиливает стрес-сорную реакцию, которая повреждает неишемизированные отделы миокарда, увеличивает нагрузку на сердце и может осложнять течение и исход первичного ишемического повреждения [72,127].

Известно, что ишемия миокарда сопровождается выключением дыхательной цепи митохондрий в зоне ишемии, торможением цикла трикарбоно-вых кислот (ЦТК) и дефицитом макроэргических соединений [21, 72, 73, 85, 88].

В эксперименте показано, что после окклюзии коронарной артерии в зоне ишемии сокращается кровоток (на 60-90%), снижается напряжение кислорода. Последнее в ишемизированном участке лимитирует цитохромоксидазу и тем самым транспорт электронов по дыхательной цепи и синтез АТФ в митохондриях [66]. Одновременно с угнетением синтеза при ишемии миокарда нарушается транспорт и утилизация АТФ. Транспорт АТФ из митохондрий к местам ее использования в кардио-миоцитах осуществляется АТФ-АДФ-транслоказой и креатинкиназой. Суть этого процесса в том, что АТФ в обмен на АДФ переносится АТФ-АДФ-транслоказой через внутреннюю мембрану митохондрий. На наружной поверхности мембраны АТФ вступает в реакцию с креатином, катализируемым специфическим для митохондрий изоферментом креатинкиназой. Креатинфосфат (КФ), образующийся в результате этой реакции, свободно диффундирует через наружную мембрану митохондрий в цитоплазму, и вступает в реакцию с АДФ, вновь образуя АТФ и освобождая креатин [13,73, 176]. В настоящее время установлено, что КФ является ключевым субстратом в системе транспорта макроергов к местам их утилизации. В условиях гипоксии или ишемии сокращения сердца прекращаются в тот момент, когда практически полностью исчерпываются клеточные запасы КФ даже при сохранении в клетках около 90% АТФ [21, 22].

Ишемия миокарда, сопровождающаяся выключением дыхательной цепи митохондрий и активацией гликолиза, закономерно приводит к развитию болевого синдрома, усиливает или вновь вызывает

стресс-реакцию, увеличивая активность симпати-ко-адреналовой системы и выброс КА [6,38,73].

В начальной стадии ишемического повреждения миокарда нарушение митохондриальной дыхательной цепи, несмотря на транзиторную активацию гликолиза, ведет к энергодефицитному угнетению работы №+, К+, Са2+-насосов сарколеммы и Са2+-насоса саркоплазматического ретикулума. Одновременно избыток КА и других стрессорных гормонов активирует вхождение Са2+ и накопление Ыа+ в кардиомиоцитах. В результате избытка №+ и Са2+ в клетках сократительного миокарда и проводящей системы происходит уменьшение потенциала покоя и нарушение электрической лабильности сердца, предрасполагающих к возникновению аритмий. В принципе эта стадия обратима, поскольку могут включаться эндогенные механизмы, прекращающие ишемию, например, появление коллатералей и подавление стрессорной реакции за счет активации стресслимитирующих систем и, соответственно, увеличения продукции медиаторов этих систем (простагландинов, аденозина, ОП). Однако в дальнейшем при сочетании интенсивной стрессорной реакции и тяжелой ишемии нарушение транспорта катионов на уровне проводящей системы или сократительного миокарда может вызывать ранние угрожающие аритмии, фибрилляцию и остановку сердца. Если оба повреждающих фактора (стресс и ишемия) сохраняются, процесс развивается и переходит в следующую стадию. При этом КА, глюкокортикоиды, избыток Са2+ и жирные кислоты активируют липидную триаду повреждения мембран [73,166]. Повреждающий эффект этих веществ реализуется путем изменения физико-химических свойств липидного бислоя мембран, или путем прямого повреждения функций липидозависимых ферментов [47, 84]. Характерным нарушением обмена миокарда при стрессе и ишемии является усиленный расход липидов и фосфолипидов с нарушением утилизации продуктов их распада. При неполной ишемии поступление НЭЖК (одного из субстратов окисления в миокарде) в кардиомиоциты из крови резко падает, а при полной ишемии прекращается. В результате этого источником образования НЭЖК становятся процессы внутриклеточного липолиза и фос-фолиполиза. Полагают, что основными причинами активации фосфолипаз являются: повышение внутриклеточного содержания КА и ионов кальция [87]; снижение внутриклеточного pH; нарушение путей метаболизма адениловых нуклеотидов и энергодефицит тканей [32]; интенсификация процессов ПОЛ [18, 21, 33].

В настоящее время установлено, что в развитии стрессорного или ишемического повреждения сердца огромное значение имеет нарушение нейро-гормональной регуляции функции этого органа. При нейродистрофическом повреждении миокарда, вызванном нанесением чрезвычайного раздражения на различные рефлексогенные зоны или гипоталамические центры, резко меняется характер нервных и гормональных влияний на сердце [6,

38]. Так, было установлено, что через 15 мин после начала электростимуляции рефлексогенной зоны дуги аорты у животных в миокарде уровень но-радреналина (НА) снижается в 2 раза. При более длительном (2-3 ч) раздражении дуги аорты, гипоталамуса или кожных и мышечных рецепторов закономерно наступает резкое истощение запасов НА в сердечной мышце и крупных сосудах. Одновременно возникает резкая гиперсекреция гормонов коркового и мозгового слоев надпочечников, о чем свидетельствует значительное увеличение содержания кортикостероидов и адреналина в крови и миокарде. Наряду с истощением запасов симпатического медиатора НА, в сердце при нейродистрофическом повреждении обнаруживается увеличение концентрации медиатора парасимпатической нервной системы ацетилхолина [17]. Аналогичные изменения в содержании норадреналина, адреналина, ацетилхолина и кортикостероидов в миокарде наблюдались у животных при эмоционально-болевом, иммобилизационном стрессе [72], а также при ишемии, вызванной окклюзией коронарной артерии [84].

Таким образом, одним из ключевых звеньев стрессорного повреждения миокарда является липотропный эффект КА и глюкокортикоидов, которые прямо или опосредованно усиливают активность липаз, фосфолипаз, интенсивность перекис-ного окисления липидов [75].

РОЛЬ СТРЕССА В ПАТОГЕНЕЗЕ АЛИМЕНТАРНОЙ ДИСТРОФИИ

Одним из проявлений стрессорного или экстремального воздействия на организм является голодание. Голодание обусловлено полным отсутствием пищи или недостаточным поступлением в организм питательных веществ. По происхождению выделяют физиологическое и патологическое голодание. Физиологическое голодание характерно для некоторых видов животных во время зимней или летней спячки. Патологическое в зависимости от содержания питательных веществ разделяют на: полное; неполное (недоедание) и частичное голодание (качественное) [9]. Неполным голоданием является такое, когда энергетическая ценность пищи не удовлетворяет энергетические потребности организма, а частичным голоданием называют недостаточное поступление с пищей одного или нескольких питательных веществ при нормальной энергетической ценности пищи. Состояние, возникающее в результате сочетания неполного и качественно неполноценного белкового голодания, называется белково-энергетической недостаточностью.

Влияние на организм человека экзогенно обусловленной алиментарной недостаточности наиболее подробно исследовано в годы Великой Отечественной войны. Возникающее в результате голодания болезненное состояние было предложено

Г

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

называть «алиментарной дистрофией». До этого периода времени «алиментарная дистрофия» описывалась под разными названиями: отечная болезнь, брадикардические отеки, безбелковый отек [67,68,116]. В патогенезе алиментарной дистрофии кроме белковой и энергетической недостаточности имеют значение дополнительные факторы: холод, физическое утомление, нервно-психическое напряжение. Алиментарная дистрофия характеризуется выраженной потерей массы тела, уменьшением жировой клетчатки, атрофией скелетной мускулатуры и внутренних органов, сопровождается прогрессирующими изменениями всех видов обмена веществ [14, 36, 41, 60, 70, 135, 156].

В экспериментальных исследованиях было показано, что при дефиците белка в рационе крысы хуже усваивают и закрепляют условные рефлексы [94], а дети, испытывающие в раннем детстве недостаток белка в питании, отстают в росте, физическом и интеллектуальном развитии [40]. Это отставание бывает трудно исправить в последующие годы жизни [25, 28]. Клинические наблюдения свидетельствуют, что последствия голодания могут проявляться спустя сравнительно длительные сроки. Это связано с тем, что дефицит пищевых веществ некоторое время может восполняться за счет процессов биохимической адаптации [9, 58, 94].

Голодание и недоедание поражают в той или иной степени весь организм. Однако особенно чувствительной к белково-энергетической недостаточности является печень [62,81]. Печень занимает центральное место в процессах ассимиляции пищи. Она осуществляет химическую переработку веществ, поступающих из пищеварительного тракта, и выполняет функции, связанные с обеспечением белкового, углеводного, липидного, минерального и пигментного метаболизма. Кроме того, в печени происходят процессы детоксикации многочисленных ядовитых веществ [3, 5, 8, 63, 94]. Доказано, что при систематическом недоедании в организме резко снижаются запасы гликогена, в печени значительно уменьшается содержание белка и нуклеиновых кислот [35, 81]. По данным Меерсона Ф.З. [72,75] в результате полного голодания в течение первых шести суток в 2 раза снижалось содержание РНК в печеночных клетках, а после прекращения голодания в процессе восстановления массы печени отмечался интенсивный синтез РНК и белка.

От недостаточного питания в мире страдают более миллиарда людей [49]. Особое значение данная проблема приобретает во время войн и стихийных бедствий [28,44]. Социологические исследования, проведенные, в том числе в Санкт-Петербурге и Москве, выявили негативные отклонения в питании населения, проявляющиеся в несбалансированности, энергетической неадекватности и комплексной витаминной недостаточности [12, 25, 34-36, 101]. Нарушения пищевого статуса, кроме снижения материальной обеспеченности населения, злоупотребления необоснованными диетами для коррекции фигуры, связаны

с заболеваниями, при которых поступление пищи в организм затруднено или невозможно (травмы ротовой полости, желудочно-кишечного тракта, несостоятельность послеоперационных швов) [135, 162,173].

Основными причинами экзогенно обусловленной алиментарной недостаточности, имеющими социальную и медицинскую значимость, являются неполное и качественно неполноценное питание. Ее внутренняя причина — патологическая активация нейроэндокринной катаболической системы, элемент стрессорной реакции, потерявшей биологический смысл и адаптивное значение [131,132]. Поэтому отрицательные эмоции, активация вентро-медиального ядра гипоталамуса, могут вызывать алиментарную дистрофию и при достаточном потреблении с пищей белков, жиров и углеводов. При этом алиментарная дистрофия обусловлена прежде всего эндогенным этиологическим фактором, то есть возрастанием потребности организма в энергопластических субстратах.

Известно, что одним из основных и постоянных признаков алиментарной дистрофии является снижение уровня белка в крови и тканях. В связи с этим в комплексной терапии больных наряду с препаратами крови используют продукты с повышенным содержанием белка [19, 20, 42, 60, 116, 135,155,184]. Среди таких продуктов особое внимание привлекают соевые бобы, являющиеся адекватным источником заменимых и незаменимых аминокислот [83,153,160].

К настоящему времени в клинических исследованиях были получены положительные результаты использования соевых диет при заболеваниях печени, почек, гиперхолестеринемии, различных неопластических процессах [90-93, 133, 167, 168, 175].

Нормы физиологических потребностей различных категорий населения в пищевых веществах и энергии, действующие в настоящее время в России, не отражают в полной мере эти потребности, не учитывают нервно-эмоциональные нагрузки, влияние факторов внешней среды. ФАО и ВОЗ рекомендуют увеличение уровня потребности человека в белке на 15% с учетом возможных стрессовых ситуаций. Вместе с тем наука о питании до сих пор не нашла ответа на вопрос, является ли нагрузка стрессорными и экологическими факторами внешней среды поводом для пересмотра потребностей современного человека в белке и аминокислотах [23].

ВЛИЯНИЕ СТРЕССА НА ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ ОРГАНИЗМА

Общепризнанно, что стрессорные воздействия сопровождаются изменением функциональной активности различных систем организма, а истощение приспособительных механизмов ведет к структурным нарушениям. Важное место в этих процес-

сах принадлежит иммунной системе, изменения в которой возникают уже на ранних стадиях адаптационных реакций при экстремальных воздействиях. В стадии истощения формируется комплекс симптомов, квалифицируемый как вторичное иммунодефицитное состояние, являющееся в свою очередь одной из этиологических причин развития иммунозависимых заболеваний [82,91,125,138].

Известно, что основная задача иммунной системы заключается в поддержании антигенного гомеостаза внутренней среды организма путем элиминации или изоляции чужеродных агентов. Иммунную функцию выполняют лимфоидные клетки, генерализованные по всему организму. Лимфоциты принимают участие в процессах воспаления и регенерации, влияют на митотическую активность клеток различных тканей, стимулируют и регенерируют их рост [117, 130, 138]. По современным представлениям в этом процессе принимают участие полипептидные гормоны (цитокины), которые вырабатываются иммунными эффекторными клетками [102, 138, 146, 148, 152, 169, 177]. Действие цитокинов тесно связано с физиологическими и патологическими реакциями организма. При этом происходит модуляция как локальных, так и системных механизмов защиты [48,117,130,134].

Важнейшей функцией системы цитокинов является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной систем в ответ на стресс [46, 65,130,150,154,159,169,171]. К эндогенным регуляторам защитных функций организма, активирующим функцию гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой системы (ГГНС) и играющим важную физиологическую роль в развитии стрессорной реакции относятся интерлейкин-1 (11_-1) и фактор некроза опухоли (ТМР) [45,103,104, 144,172]. II.-1 существует в виде двух полипептидов 11_-1а и 1ЫР, синтез которых кодируется различными генами [45,113,117]. К настоящему времени установлено, что практически все клетки, при определенных условиях осуществляющие представление антигена, способны также к продукции 11.-1: купферовские клетки печени, кардиомици-ты, фибробласты, астроциты мозга, кератиноиды кожи, почки [1,64,103,124]. Нейроны многих отделов головного мозга также способны к его синтезу. В гипоталамусе человека установлено наличие им-мунореактивного 1Ыр [144]. Было показано, что именно 1Ыр является сильным стимулятором секреции АКТГ, и Что он активирует секрецию гипо-таламического кортикотропин-рилизинг-гормона [163,164,179]. Внутривенное введение или микроинъекция в медиальную эминенцию И-1Р примерно в 8 раз эффективнее 11_-1ос [45]. ТЫР (кахектин) стимулирует выработку в эндоплазматических клетках молекул адгезии и усиливает прилипание нейтро-филов, лимфоцитов и моноцитов к эндоплазмати-ческим клеткам [89, 138, 139]. Кахектин способен модулировать метаболическую активность жировых клеток — адипоцитов, угнетать ферментативную активность липопротеинлипазы, ацил-КоА-карбок-силазы и синтез жирных кислот; активировать выс-

вобождение глицерина из дифференцированных жировых клеток, что указывает на влияние этого вещества на гормон-чувствительную липазу [157]. Полагают, что эффект ТМР, связанный с липидным метаболизмом, представляет собой защитную реакцию макроорганизма при острой инфекции, которая направлена на мобилизацию энергетических запасов [89,140].

ТЫР, вырабатываемый активированными макрофагами и другими клетками интимы в очагах ате-рогенеза, оказывает воздействие на макрофаги-мишени, активируя их и способствуя дифференци-ровке. При этом ТМР запускает два важных цито-токсических пути: первый — супероксидный, связанный с выработкой свободных радикалов (02‘; ОН"); второй — аргинин-зависимый путь образования окиси азота. Сложность реакций, обусловленных образованием активированными клетками интимы ТМР, связана не только с тем, что этот цитокин способствует перекисной модификации липопротеидов, но и с тем, что подавляет секрецию этими клетками липопротеинлипазы, а следовательно, способствует образованию пенистых клеток [77, 78]. Фактор некроза опухоли считают также медиатором катаболизма белков мышечных клеток [180, 181]. По современным представлениям ТМР индуцирует процесс запрограммированной гибели кардиомиоцитов (апоптоз) [149]. Кроме того, фактор некроза опухолей усиливает процессы оксидативного стресса кардиомиоцитов [174]. Процессы оксидативного стресса запускают каспазный каскад в кардиомиоците, а фермент каспаза-3 запускает генетическую программу гибели клеток [165]. Экспериментально установлено, что ТМР подавляет синтез белка в печени, причем его хроническое введение вызывает жировую дистрофию гепатоцитов у крыс и мышей [89]. Следует отметить,что печень является первым органом, содержащим большое количество макрофагов, через который проходит кровь, дренирующая кишечник и содержащая эндотоксины. В связи с этим печень играет важную роль в выработке ТМР [45,142,143,145].

Сочетанное действие 11.-1 и ТМР приводит к так называемому острофазному ответу, который включает синтез альбумина, повышенную продукцию фибриногена, а1-кислого гликопротеина, ингибитора цистеиновой протеазы [129,161].

Несмотря на многочисленные исследования влияния стресса на иммунные реакции и интенсивное изучение этой проблемы в последние годы, до сих пор нет ясности в представлениях о характере влияния стрессорных факторов на иммунные процессы и о механизмах, обеспечивающих это влияние. С одной стороны установлено, что стрессоры (антигены) изменяют функциональное состояние иммунной системы и вызывают сложный комплекс нейроэндокринных сдвигов, постоянной составляющей которых является повышение уровня глюкокортикоидных гормонов в крови, характерное для стрессорных сигналов [46, 50, 53, 54,117, 151]. С другой стороны анализ данных литературы

г

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

позволяет заключить,что иммунизация животных на фоне действия стрессорных раздражителей может вызывать самые разнообразные изменения функциональной активности иммуноцитов и выраженности иммунных реакций — от подавления до стимуляции [103, 112, 121]. Установлено, что даже однократное применение некоторых видов стресса (эфирный наркоз,травма,эмоциональное напря-же-ние, физическая нагрузка) может приводить к выраженному снижению функциональной активности иммунной системы [43, 59]. По другим данным, иммунный ответ у животных и людей, подвергшихся различным видам стресса, не изменяется или даже повышается [52]. Одной из причин,определяющих разночтение данных, является отсутствие гормонального анализа в условиях действия стрессорных стимулов. В то же время по современным представлениям стрессорные раздражители могут вызывать сложные нейроэндокринные сдвиги, включающие в себя разнообразные гормональные и медиаторные компоненты [2, 31, 96]. Тимус и другие лимфоидные органы очень быстро реагируют на стрессорное воздействие, что обнаружено в эксперименте на животных и у человека. Наиболее заметными изменениями, возникаю-

щие. 4. Схема взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем:

КРГ— кортикотропинрилизинг гормон;

АКТГ — адренокортикотропный гормон;

(+) —усиление активности;

(-) —угнетение активности

щими в иммунной системе в начальном периоде стрессовой реакции, являются: перемещение

большой массы клеток, усиленная миграция лимфоцитов из тимуса и селезенки, активация процессов грануло- и В-лимфопоэза в костном мозге, лимфопения в периферической крови [117, 138]. Снижение числа иммунокомпетентных лимфоцитов в крови сопровождается иммуносупрессивным эффектом, коррелирующим с уровнем стероидных гормонов в плазме крови [46,115,138]. Принимая во внимание способность гормонов и медиаторов изменять течение иммунных реакций [51,96, 117], нейрогормональные составляющие стрессорного синдрома можно рассматривать как важные факторы, во многом определяющие характер и интенсивность влияния стресса на иммунные процессы.

Как известно, под влиянием глюкокортикоидов угнетается синтез и секреция цитокинов из моно-нуклеаров, а также высвобождение медиаторов воспаления [96, 138]. Предполагается, что с помощью иммуноцитокинов IL-ip и TNFce, происходит регуляция остроты воспалительного процесса и согласование характера неспецифических и иммунных реакций. Некоторые авторы считают, что на уровне интерлейкинов происходит смыкание иммунных и нейроэндокринных механизмов поддержания гомеостаза [45,114,115]. К настоящему времени выяснилось, что между гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковой и иммунной системой существует двухсторонняя связь (рис. 4). Механизмы этой связи начали проясняться благодаря открытию и изучению цитокинов. Установлено, что активность иммунной системы регулируется через увеличенную секрецию КРГ (кортикотропин-рили-зинг-гормон), АКТГ (адренокортикотропный гормон) и, соответственно, гормонов надпочечниковых желез (кортикостероидов) [158]. Действительно, IL-1p и TNFa усиливают секрецию КРГ с последующим возрастанием секреции АКТГ и кортикостероидов.

Гиперпродукция кортикостероидов, с одной стороны, предупреждает или полностью устраняет стимуляцию АКТГ (по принципу отрицательной обратной связи), а с другой, — снижает активность иммунокомпетентных клеток и иммунную воспалительную реакцию [46,178].

Таким образом, данные литературы свидетельствуют, что при стрессорном (экстремальном) воздействии на организм возникают нарушения меди-аторных и иммунных процессов, сдвиги тканевого метаболизма, энерготрат и энергообразования. Конечным итогом такого дисбаланса являются функциональные и структурные повреждения тканей и органов, которые играют существенную роль в развитии многих заболеваний. К ним прежде всего относятся патология сердечно-сосудистой системы, нарушения функции печени, алиментарная дистрофия, иммунодефициты. Сказанное показывает практическую важность исследований по изысканию фармакологических средств коррекции патологических процессов, в развитии которых важная роль принадлежит стрессорной реакции. Сходство основных метаболических сдвигов,

(

вызываемых стрессорными воздействиями на организм (нарушение процессов биологического окисления с ростом энергодефицита и накоплением недоокисленных соединений, подавление активности антиоксидантной системы, активация перекисного окисления липидов), позволяет предполагать, что именно универсальная неспецифическая реакция на стресс является тем общим механизмом, который определяет характер и тяжесть повреждения. Выяснение этого механизма и его роли в патогенезе вызываемых повреждений — фундаментальная проблема биомедицинских исследований, а ее решение дает возможность разработать новые подходы к лечению таких заболеваний, как ишемия миокарда, нарушения функции печени, алиментарная дистрофия, в развитии которых важная роль принадлежит стрессорному фактору. Несмотря на успехи в фармакотерапии этих заболеваний, проблема лечения ИБС, инфаркта миокарда, гепатопатий различного генеза, алиментарной дистрофии не теряет своей актуальности [4, 83, 108, 128, 170]. Согласно современным представлениям, при терапии этих заболеваний основное внимание уделяется ограничению чрезмерной стрессорной реакции и регуляции избыточного выхода КА и глюкокортикоидов. На центральном уровне — это активация синтеза тормозных медиаторов ЦНС (ГАМК, глицина, таурина, дофамина, серотонина, аденозина и использование их экзогенных аналогов), а на периферии — применение регуляторов систем адениновых соединений, антиоксидантных систем, блокаторов транспорта Са2+, ограничивающих эффекты «стрессорных гормонов» [37, 39, 72, 98]. Препараты метаболического типа действия пока не нашли широкого применения для коррекции постстрес-сорных повреждений. Вместе с тем не вызывает сомнений,что применение средств метаболической типа действия во многих случаях обеспечивает эффект, приближенный к естественному благоприятному течению заболевания, и создает предпосылки для повышения эффективности средств неотложной терапии. Препараты этого типа действия активируют метаболическую адаптацию к действию повреждающих факторов и способность поддерживать основные параметры гомео-стаза. Клиническая фармакология последних лет убедительно показала, что эти средствам могут занять достойное место в лекарственной терапии XXI столетия [22, 24].

ЛИТЕРАТУРА

1. Агеев Ф.Т. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы // Русский медицинский журнал.— 2001,— Т. 9, № 12.—

С. 495-499.

2. Акмаев И. Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной // Успехи физиол. наук,—

1996,- № 1,- С. 3-20.

3. Алексеева И.Н.,Брызгина Т.М., Павлович С.И. и др. Печень и иммунологическая реактивность,— Киев: Наукова думка, 1991,— 168 с.

4. Алмазов В.А.,Урмилов Л.П., Кулешова Е.В. и др. Классификация ишемической болезни сердца // Кардиология,— 1993,— Т. 33, № 7,— С. 46-51.

5. Алмазов В.А., Петрищев Н.И.,Шляхто Е.В.,

Леонтьева Н.В. Клиническая патофизиология.—

М.: ВУНМЦ, 1999.- 464 с.

6. Аничков С.В., Сапронов Н.С. Фармакология сердца и сосудов,— М.: Медицина, 1984,— 189 с.

7. Архипенко Ю.В., Коган В.Е., Козлов Ю.П. Модификация ферментной системы транспорта Са2+ в саркоплазматическом ретикулуме при перекисном окислении липидов, молекулярные механизмы изменения активности Са-АТФазы // Биохимия,- 1983,- Т.48,№ 3.- С. 433-441.

8. Арчаков А.И.,Карузина И. И. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии // Вестник АМН.- 1988,- № 1,- С. 14-23.

9. Атаман А.В. Патологическая физиология,—

Киев: Вища школа, 2000,— 608 с.

10. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г.,

Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление липидов. СПб.: Наука, 1992,- 148 с.

11. Барабой В.А.,Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме и патологии,—

1997.

12. Беляев Е.Н. Мониторинг питания и качества пищевых продуктов в системе социальногигиенического мониторинга в Российской Федерации // Вопросы питания.— 1996,— № 3.—

С. 11-18.

13. Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов,—М.: Медицина, 1969,— 368 с.

14. Богданов Н.Г.,Жиляев Н,С., Бондарев Г.И. и др. Обеспеченность витаминами организма рабочих ПМС в районах, пострадавших от аварии на Чернобыльской АЭС // Материалы I Международного национального конгресса «Радиационная медицина и питание: теоретические и практические аспекты»,— М, 1994,— С. 231-232.

15. Вальдман А.В. Психофармакологическая регуляция эмоционального стресса. — В кн.: Актуальные проблемы стресса.— Кишинев,— 1976,— С. 34-43.

16. Вальдман А.В., Козловская М.М., Медведев О.С. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса. М.: Медицина, 1979,— 359 с.

17. Волкова О. В. Нейродистрофический процесс (морфологические аспекты).— М, 1978,— 256 с.

18. Волкова Л.П., Бондаренко М.И., Северин Н.Ф. Динамика липоперекисей свободных жирных кислот у больных острым инфарктом миокарда // Врачебное дело,— 1981.— № 12.— С. 35-38.

19. Высоцкий В.Г.,Зилова И.С. Роль соевых белков в питании человека // Вопросы питания,— 1996,— № 4,- С. 28-30.

20. Газаева А.М. Биологическая ценность белкового соевого концентрата //Вопросы питания. 1985,—

№ 4,- С. 40-43.

21. Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда.— М.: Медицина, 2000,— 360 с.

22. Галенко-Ярошевский П.А., Чекман И.С., Горчакова Н.А. Очерки фармакологии средств метаболической терапии,— М.: Медицина,2001,— 240 с.

23. Гаппаров М. М. Роль белка в питании человека в условиях загрязнения окружающей среды //

Вестник РАМН.- 2002№ 9,- С. 20-22.

24. Гацура В. В. Метаболиты пентофосфатного цикла

как обеспечивающие противоишемические средства // Фармакол. и токсикол,— 1991,— № 4,— С. 4-8.

25. Голофеевский В. Ю, Макаров П. П., Бурмистров Г. П., Лизунов В.Ю. Новые продукты повышенной биологической ценности, предназначенные для коррекции нарушений статуса питания // Сб. трудов конф,— Концептуальные вопросы питания населения и военнослужащих,— СПб.— 2001.—

Т. 1,-С. 30-33.

26. Горизонтов П.Д. Резистентность и поражение. Вопросы общей патологии. В кн.: Патологическая физиология экстремальных состояний / Под ред. П.Д. Горизонтова,Н.Н. Сиротина.— М.: Медицина, 1973,- С. 7-34.

27. Горизонтов П.Д., Протасова Т.Н. Роль АКТГ и кортикостероидов в патологии. (К проблеме стресса). М.: Медицина, 1968,— 335 с.

28. Гоебеньков С.В., Майдан В.А., Соловей Э.П. Социальные и юридические аспекты использования биологически активных добавок к пище //

Сб. трудов конф,— Концептуальные вопросы питания населения и военнослужащих,— СПб.— 2001,- Т. 1,-С. 35-39.

29. Губарева Л.И. Экологический стресс,— СПб-Ставрополь: Лань,2001,— 448 с.

30. Дебейки М.,Готто А. Новая жизнь сердца.— М.: ГЭОТАР — Медицина, 1998,— 440 с.

31. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология,- М.: Медицина,2000,— 632 с.

32. Дмитриев Л.Ф.,Иванова М.В..Лебедев А.В. Влияние pH и глутатиона на перекисное окисление липидов в микросомах обогащенных токоферолом // Бюл. эксп. биол. и мед.— 1995,— Т. 120,№ 9,— С. 268-270.

33. Домарадская А. И. Ишемическая болезнь сердца: цитопротекция миокарда // Кпинич. фармакол. и эксп. терапия,— 1995,— № 4,— С. 66-67.

34. Доценко В.А. Лечебное питание при внутренних болезнях,— СПб.: Атон, 1999.— 400 с.

35. Доценко В.А. Лечебно-профилактическое питание // Вопросы питания,— 2001,— № 1,— С. 21-25.

36. Доценко В.А., Булдаков А.С.,Мелешкова И.В. и др. Экологогигиенические проблемы питания и здоровья жителей Санкт-Петербурга // Материалы 1 международного научного конгресса

«Традиционная медицина и питание: теоретические и практические аспекты». М.— 1994,— С. 251-252.

37. Елисеев В.В., Сапронов Н.С. Аденозин и функции миокарда,— СПб.: Лань,2000,— 160 с.

38. Заводская И.С.,Морева Е.В.,Новикова Н.А. Влияние нейротропных средств на нейрогенные повреждения сердца. М.: Медицина, 1977,— 192 с.

39. Заводская И.С.,Морева Е.В. Фармакологический анализ механизма стресса и его последствий,— Л.: Медицина, 1981,— 214 с.

40. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии.— СПб.- 2000687 с.

41. Закурдаев В. В. Распространенность, причины развития и клинико-физиологические проявления дефицита массы тела у военнослужащих в условиях Афганистана // Военно-медицинский журнал,— 1994- № 6- 62 с.

42. Зилова И.С.,Мамаду Кабиру Ба. Биологическая ценность различных типов пищевых белков из сои // Вопросы питания,— 1985,— № 2,— С. 43-46.

43. Зимин Ю.И. Стресс: Иммунологические аспекты // Итоги науки и техники. Сер. Иммунология. 1983,—

Т. 12.- С. 41-62.

44. Ивашкин В.Т.,Луфт В.М.,Резунов А.А. и др. Причины и механизмы развития синдрома дефицита массы тела у военнослужащих, в условиях жаркого климата

и горно-пустынной местности // Военномедицинский журнал,— 1991.— № 7.— С. 21-25.

45. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С..Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы.—

СПб.: Гиппократ, 1992.— 256 с.

46. Кеттайл Вилиям М., Арки Роналд А.

Патофизиология эндокринной системы / Пер. с англ. Смирнова Н.А. // Под ред. Наточина Ю.В.—

М.-СПб.- 2001- 335 с.

47. Климов А.Н.,Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб.: Питер, 1999.- 504 с.

48. Ковальчук Л.В.,Ганковская Л. В. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция // Иммунология,— 1995,- № 1,- С. 4-7.

49. Коренная В. В. Некоторые статистические данные о состоянии общественного здоровья в России в 90-е годы // Мат-лы науч. конф. СПб ГПМА,— СПб.— 1999,- С. 13.

50. Корнева Е.А., Клименко В.М.,Шхинек Э.К. Нейрогенное обеспечение иммунного гомеостаза,— Л.: Наука, 1978,- 176 с.

51. Корнева Е.А.,Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система.— Л.: Наука, 1988,— 251 с.

52. Корнева Е.А. Нарушения нейрогуморальной регуляции функций иммунной системы // Вестник АМН СССР.- 1990,- № 4,- С. 36-42.

53. Корнева Е.А. Иммунофизиология. СПб.: Наука, 1993,- 684 с.

54. Корнева Е.А. Иммунофизиология — истоки и современные аспекты развития // Аллергия, астма и клиническая иммунология,— 2000,— N9 8,— С.

36-44.

55. Кресюн В.И.,Кравченко Л.С..Кадырова Л.Л. Влияние пирацетама и литонина на течение экспериментального инфаркта миокарда // Патол. физиол. и эксп. терапия,— 1993,— № 3,— С. 14-16.

56. Крыжановский Т.Н. Патология регуляторных механизмов // Патол. физиол. и эксп. терапия,— 1990.- № 2,- С. 3-8.

57. Крыжановский Г.Н. Общая патофизиология нервной системы,— М.— 1997.— С. 216-229.

58. Крылов В.И..Лаптева Е.Н. Нарушения пищевого поведения психосоматической природы в общемедицинской практике // Клиническая медицина,— 1997,— Т. 75, № 3,— С. 44-46.

59. Ласкова И.Л., Сипливая Л.Е., Прокопенко Л.Г. Развитие различных форм иммуносупрессии после физической нагрузки и теплового воздействия // Патол. физиол. и эксп. терапия,— 1992,— № 5-6,— С. 48-51

60. Лаптева Е.Н. Кпинико-патогенетические формы алиментарной дистрофии и эффективность дифференцированной терапии // Автореф. дис. докт. мед. наук,— СПб.— 1998,— 35 с.

61. Лишак К.,Эндреци Э. Нейроэндокринная регуляция адаптационной деятельности,— Будапешт: Изд-во АН ВНР, 1967,- 353 с.

62. Логинов А.С., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения,— М.: Медицина, 1986.— 256 с.

63. Логинов А.С., Высоцкая Р.А. Простагландины при хронических заболеваниях печени // Вестник РАМН.- 1995- № 12.- С. 32-38.

64. Ломакин М.С.,Арцимович Н.Г. Интерлейкины как биологически активные полифункциональные молекулы // Успехи совр. биол,— 1991.— № 1,— С. 34-41.

65. Лукина Е.А. Система мононукпеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов // Российский журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол,— 1998,— Т. 8,№ 5,— С. 7-13.

66. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятия, механизмы и способы коррекции // Бюл. эксп. биол и мед.— 1997,— Т. 124, № 9,— С.

244-254.

67. Луфт В. М. Причины, распространенность и клинические аспекты недостаточности питания // Военно-медицинский журнал,— 1994,— № 4,— С. 59-63.

68. Луфт В. М., Ткаченко Е. И. Трофологическая недостаточность и критерии ее диагностики // Военно-медицинский журнал,— 1993 — № 12,— С. 21-24.

69. Малышев И.Ю.,Манухина Е.Б. Стресс,адаптация и оксид азота //Биохимия.— 1998,— Т. 63,№ 7,— С. 992-1006.

70. Маюрникова Л.А., Поздняковский В.М.,Хотимченко С.А. Обеспечение населения аскорбиновой кислотой, йодом,железом и вопросы алиментарной реабилитации // Материалы международной научно-технической конференции «Пища, Экология, Человек».— М.— 1995,— С. 7-8.

71. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика,— М.: Наука, 1981,- 229 с.

72. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца.— М.: Медицина, 1984,— 272 с.

73. Меерсон Ф.З. Адаптационная медицина: Концепция долговременной адаптации,— М.: Дело, 1993.— 138 с.

74. Меерсон Ф.З., Твердохлиб В.П.,Никоноров А.А. Предупреждение атерогенных дислипопротеидемий и комплекса метаболических нарушений в печени при эмоционально-болевом стрессе // Вопр. мед. химии,— 1988,— № 6,— С. 104-109.

75. Меерсон Ф.З.,Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца.— М.: Наука, 1993,— 160 с.

76. Митюшов М.И., Богданова Т.С.,Гарина И.А и др.

Гипофизарно-адреналовая система и мозг, — Л.: Наука, 1976,— 208 с.

77. Нагорнев В.А. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке // Институт экспериментальной медицины на рубеже тысячелетий. Достижения в области экспериментальной биологии и медицины /

Под ред. Б.И.Ткаченко,— СПб.— 2000.— С. 392-407.

78. Нагорнев В.,Анестиади В.,Зота Е. Атерогенез (аспекты патобиологии).— Кишинев—СПб— 2001,— 330 с.

79. Насруллаева Г. М. Тактика реабилитации часто болеющих детей с повторными респираторными инфекциями // Педиатрия.— 1999,— № 4,—

С. 108-110.

80. Нестерова И. В. Принцип проведения иммунореабилитации у детей со вторичными иммунодефицитными состояниями // Педиатрия,— 1992- № 1,- С. 93-100.

81. Никитин В.Н., Нестеренко Г.Л. Алиментарные факторы регуляции глюкокортикоидной функции организма в онтогенезе // Вопросы питания,— 1990.- № 5,- С. 9-13.

82. Новиков В.С., Смирнов В.С. Иммунофизиология экстремальных состояний,— СПб.: Наука, 1995,—

172 с.

83. Новоженов В.Г.,Луфт В.М., Русейкин В.М., Бакулин И. Г. Пищевые смеси в комплексной реабилитации молодых мужчин с конституционально обусловленным дефицитом массы тела // Вопросы питания.- 2002,- Т. 71,№ 3,- С. 15-19.

84. Ольбинская Л.И.,Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность,— М.: Медицина,

1986,- 282 с.

85. Опи Л.Х. (Ор'ю 1..Н.) Обмен веществ и энергии в миокарде. Физиология и патология сердца / Пер. с англ., вып.2. / Под ред. Н. Сперилакиса,—

М.: Медицина, 1990.— С. 7-63.

86. Панин Л.Е.,Маянская А.И. Лизосомы: роль в адаптации и восстановлении,— Новосибирск: Наука,

1987,- 198 с.

87. Пауков В.С., Фролов В.А. Элементы теории патологии сердца,— М.: Медицина, 1982,— 272 с.

88. Перепеч Н.Б., Недошивин О.А.,Кутузова А.Э. Профилактика и лечение сердечной недостаточности у больных инфарктом миокарда с помощью экзогенного фосфокреатина // Клиническая медицина.— 1993.— № 1.— С. 19-20.

89. Персидский Ю.В.,Барштейн Ю.А. Биологические проявления действия фактора некроза опухоли и его роль в патогенезе ряда болезней // Архив патологии,— 1992,— № 2.— С. 5-10.

90. Першин Б. Б. Стресс, вторичные иммунодефициты и заболеваемость,— М.— 1994.— 260 с.

91. Першин С.Б.,Кончугова Т.В. Стресс и иммунитет,— М.- 1996.- 155 с.

92. Першин Б.Б., Кузьмин С.Н., Чередеев А.Н. и др. Иммунологический прогноз эффективности соевого питания // Вопросы питания,— 1999,— № 4,— С. 14-20.

93. Погожаева А.В.,Павлючкова М.С., Мягкова М.А. Влияние антиатерогенной диеты, включающей соевые белковые продукты с различным содержанием фитоэстрогенов, на показатели гуморального иммунитета у больных гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца // Вопросы питания, — 2002,—

Т. 71, №3,- С. 8-11.

94. Покровский А.А.,Крыстев Л.П. Печень лизосомы и питание. София: Издательство Болгарской Академии наук, 1977,— 207 с.

95. Полевой В.В. Физиология растений,— М.: Высша школа, 1989,— 450 с.

96. Потемкин В.В. Эндокринология,— М.: Медицина, 1999,- 640 с.

97. Пшенникова М. Г. Феномен стресса.

Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Патол. физиол. и эксп. терапия,— 2000,— № 4,—

С. 21-31.

98. Пшенникова М. Г. Феномен стресса.

Эмоциональный стресс и его роль в патологии // Патологич. физиол. и эксп. терапия,— 2001.—

№ 2,- С. 26-30.

99. Раевский КС.,Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты,— М.: Медицина, 1986,— 240 с.

100. Репин В.С., Сухих Г.Т. Медицинская клеточная биология,— М.: БЭБиМ, 1998.

101. Родин В.М.,Яковлева В.В. Особенности структуры питания у населения городов Российской Федерации // Материалы научно-технической конференции «Пища, Экология, Человек»,— М.— 1995,- С. 148.

102. Ройт Ф., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология/ Пер. с англ.— М.: Мир, 2000,— 592 с.

103. Рыбакина Е.Г. Интерлейкин-1 в молекулярных механизмах нейроиммунных взаимодействий. Автореф. дис. ... докт. биол. наук,—

СПб- 2001,- 44 с.

104. Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. К механизму влияния ИЛ-1 на уровень глюкокортикоидов в крови: отсутствие прямого действия ИЛ-1 на клетки коры надпочечников // Проблемы эндокринологии,— 1990,- Т. 36, № 2,- С. 73-76.

105. Рысс Е.С.,Звартау Э.Э. Фармакотерапия язвенной

г

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

болезни.— М.,СПб.: Бином, 1998.— 253 с.

106. Сапронов Н.С. Фармакология гипофизарнонадпочечниковой системы,— СПб.: Специальная литература, 1998,— 336 с.

107. Сапронов Н.С..Федотова Ю.О. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и мозг,— СПб.: Лань, 2002 — 184 с.

108. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. Влияние гепатопротекторов, содержащих фосфолипиды, на зависимую от цитохрома Р-450 антитоксическую функцию печени при экспериментальном токсическом гепатите // Бюл. эксп. биол и мед.— 1999.- Т. 127, № 4,- С. 302-304.

109. Сауля А.И., Меерсон Ф.З. Постстрессорные нарушения функции миокарда. Кишинев: Штиница, 1990,- 161 с.

110. Селье Г. Очерки об общем адаптационном синдроме.— М.: Медгиз, 1960,— 254 с.

111. Селье Г. Стресс без дистресса.— М.— 1982.— 125 с.

112. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека //Иммунология,— 1998,— № 3,— С. 9-17.

113. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1: от эксперимента в клинику // Медицинская иммунология,— 2001,—

Т. 3, № 3,- С. 431-438.

114. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление,— 2002,— Т. 1, № 1,— С. 9-16.

115. Симбирцев А.С., Котов А.Ю.,Пигарева Н.В. и др. Взаимосвязь //_-1 и глюкокортикоиных гормонов в регуляции иммунного ответа // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1993.- № 2,— С. 183-185.

116. Симоненко В.Б.,Магаева С. В. Проблема выживания при алиментарной дистрофии в блокированном Ленинграде // Военно-медицинский журнал. — 2001.- № 10,- С. 77-84.

117. Соколов Е.И. Клиническая иммунология,— М.: Медицина, 1998,— 272 с.

118. Судаков К. В. Системные механизмы эмоционального стресса.— М.: Медицина, 1981,— 230 с.

119. Судаков К. В. Стресс: постулаты, анализ с позиций общей теории функциональных систем // Патол. физиол. и эксп. терапия,— 1992,— № 4,— С. 86-93.

120. Судаков К. В. Церебральные механизмы эмоционального стресса // Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты / Под ред.

К.В. Судакова, В.И. Петрова,— Волгоград,— 1997,— С. 59-74.

121. Тотолян А.А.,Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.— 1999,— Т. 1-П.— 231 с.

122. Тузанкина И.Ф., Синявская О.А. Часто болеющие дети.— Екатеринбург, 1993.

123. Угрюмое М. В. Механизмы нейроэндокринной регуляции,— М.: Наука, 1999,— 299с.

124. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы,— СПб.: Наука, 2001.— Т. III-V,— 390 с.

125. Хаитов Р.М..Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология,— М.: Медицина,2000,— 432 с.

126. Чазов Е.И. Эмоциональный стресс и сердечнососудистые заболевания // Вестник АМН СССР.— 1975,- № 8,- С. 3-8.

127. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосудов,— М.—

1992.- Т. 1.- 240 с.

128. Чазов Е.И. Способы повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив,— 1997,— Т. 69, № 9,—

С. 5-10.

129. Черешнев В.А., Гусев ЕЮ. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Медицинская иммунология,— 2001,— Т. 3, № 3,— С. 361-368.

130. Черешнев В.А., Юшков Б.Г.,Климин В.Г.,Лебедева Е.В. Иммунофизиология.— Екатеринбург: УрО РАН, 2002 - 260 с.

131. Шанин В.Ю. Стрессорное голодание и алиментарная дистрофия // Клиническая медицина и патофизиология.— 1995.— № 1,— С. 62-71.

132. Шанин В.Ю. Типовые патологические процессы,— СПб.: Специальная литература, 1996,— 278 с.

133. Шарманов А. Т. Пищевые вещества и функционирование клеток иммунной системы // Вопросы питания,— 1990,— № 1,— С. 4-11.

134. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология,— 1998,— № 2,— С. 9-13.

135. Щедрунов В.В.,Лаптева Е.Н. Длительное чреззондовое питание через дуоденостому больной с алиментарной дистрофией // Клиническая медицина.— 1990,— № 7.— С. 106-107.

136. Эверли Д.С.,Розенфельд Р. Стресс: природа и лечение.— М.: Медицина, 1985,— 200 с.

137. Юматов Е.А. Центральные пептидергические механизмы устойчивости к эмоциональному стрессу // Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты / Под ред. К. В. Судакова,

В.И. Петрова,— Волгоград, 1997,— С. 134-138.

138. Ярилин А.А. Основы иммунологии,— М.: Медицина, 1999,- 608 с.

139. Bernstein I.L. Neutral mediation of food aversions and anorexia induced by tumor necrosis factor and tumors // Neurosci-Biobehav-Rev.— 1996,—Vol. 20, N 1,—

P. 177-181.

140. Bernstein I.L.,Taulor E.M.,Bentson K.L. TNF-induced anorexia and learned food aversions are attenuated by area trauma lesions //Am. J. Physiol.— 1991.—

Vol. 260, N 5,- P. 906-910.

141. Berridge M.J.,Bootman M.D.,Lipp P. Calcium — a life and death signal // Nature.— 1998,— Vol. 395,

N 6703.- P. 645-648.

142. Beutler B. Citokines and cancer cachexia. Hospital Practice (Office Edition).- 1993,- Vol. 28, N 4,- P. 45-42.

143. Beutler B.,Milsark l.,Cerami A. Passive immunization against cachectin/timor necrosis factor protects mict from lethal effects of endotoxin // Science.— 1985.— Vol. 229, N 7,- P. 869-871.

144. Breder C.D.,Dinarello C.A.,Saper C.B. Interleukin-1 immunereactive innervation of the human hypothalamus // Science- 1988,- Vol. 240.- P. 321-324.

145. Bruccoleri A.,Gailucci R.,Germolec D.R. et al // Induction of early-immediate genes by tumor necrosis factor alfa contribute to liver repair following chemical-induced hepatotoxicity.— 1997,— Vol. 25, N 1,—

P. 133-141.

146. Burchett S.K.,Weawer W.М., Westall J.A.,et al. Regulation of tumor necrosis factor/cachectin and IL-1 secretion in human mononuclear phagocytes // J. Immunol.- 1988.- Vol. 140,- P. 3473-3481.

147. Calogero A.E. Neurotransmitter regulation of the hypothalamic corticotropin-relising hormone neuron // Ann. N.Y. Acad. Sci1995.- Vol. 771.- P. 31-40.

148. Cerami A, Beutler B. The role of cachectin/TNF in endotoxic shock and cachecxia // Immunol.Today.—

1988,- Vol 9, N 1,- P. 28-31.

149. Cook S.A.,Poole-Wilson P.A. Cardiac myocyte apopto-sis // Eur. Heart J - 1999,- Vol. 20,- P. 1619-1629.

150. Culman J., Unger T. Hupothalamic tachykinis.

Mediators of stress responses //Ann. N. Y. Acad.

Sci.- 1995.- Vol. 771,- P. 204-218.

151. Devries A.S., Gerber J.М., Richardson H.N. et al. Stress affects corticosteroid and immunoglobulin concentrations in male house mice (Mus musculus) and prairie voles (Microtus ochrogaster) // Comp. Biochem. Physiol.- 1997,- Vol. 118,- P. 655-663.

152. Dinarello C.A. The biology of interleukin-1 //Mol. Biol. Immunol.- 1992.- Vol. 51- P. 1-32.

153. Dudasova S.,Grancicova E. Influence of casein soy flour proteins on aminoacid contend in the liver of experimental animals // Physiol Res.— 1992,— Vol. 41, N 6.- P. 411-416.

154. Dunn A.J. Role of cytokines in infection induced stress //Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1993,- Vol. 697,- P. 189-202.

155. Erdman J.W.,Fordyce E.J. Soy products and human diet // Am. J. Clin. Nutr.— 1989.— Vol.— 49.—

P. 725-737.

156. Ficher M.,Pirke K. Neuroendocrine effects of starvation in eating disoders //Biol. Psychiatry.— 1991,—

Vol. 2,- P. 319-323.

157. Fried S.K.,Zechner R. Cachectin/tumor necrosis factor decreases human adipose tissue lipoprotein lipase m-RNA levels,synthesis and activity // J. of Lipid Res.— 1989 - Vol. 30, N 12.- P. 1917-1923.

158. Friedman E.M., Irwin M.R. A role for CRH and the sympathetic nervous system in stress-induced immunosuppression // Ann. N.Y. Acad. Sci.— 1995,— Vol. 771.- P. 396-418.

159. Harbuz M.S.,Lightman S.L. Stress and the hypothala-mo-pituitary-adrenal axis: acute, chronic and immunological activation // J. Endocrinol.— 1992,— Vol.

134,- P. 327-339.

160. Hickman M.A.,Bruss Morris J.G.,Rogers Q.R. Dietary protein source (soyben \/s. casein) and taurine status affect kinetics of the enterohepatic circulation of tau-rocholic acid in cats // J. Nutr.— 1992,— Vol. 122, N4- P. 1019-1028.

161. Koj A.,Kurdowsa A.,Magielska-Zero D.,et al. Limited effects of recombinant human and murine interleukin-1 and tumor necrosis factor on production of acute phase proteins by cultured rat hepatocytes //

Biochem. Int.- 1987.- Vol. 14, N 3.- P. 553-560.

162. Marshall J.B., Russell J.L. Achalasia mistakenly diagnosed as eating disoder and prompting prolonger psychiatric hospitalization //Southern Medical J.—

1993.- Vol. 86, N 12.- P. 1405-1407.

163. McCann S.M.,Rettori V.,Milenkovic I. et al. Role of monokines in control of anterior pituitary hormone release //Adv. Exp. Biol. Med.— 1990.— Vol. 247.— P. 315-329.

164. McCann S.M.,Lyson K.,Karanth S. et al. Mechanism of action of cytokines to induce the pattern of pituitary hormone secretion in infection // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1995,- Vol. 771,- P. 386-395.

165. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart // Am. J. Physiol.- 1998,- Vol. 274,- P. R577-R595.

166. Meerson F.Z.,Pshennikova M.G., Malyshev I. Yu. Adaptive defense of the organism: architecture of the structural trace and cross protective effects of adaptation //Ann. N.Y. Acad. Sci.— 1996,— Vol. 793,—

P. 371-385.

167. Messina M., Barnes S. The role of soy products in reducing cancer rise // J. Nat. Cancer Inst.— 1991,— Vol. 83,- P. 541-546

168. Messina M., Messina V. Increasing use of soy foods and their role in cancer prevention // J. Am. Diet.

Assoc.- 1991.- Vol. 91.- P. 836-840.

169. Minami M.,Kuraishi Y.,Yamaguchi T. et al. Immobilization stress induced interleukin- 1b mRNA in the rat hypothalamus//Neurosci. Lett.— 1991.—

Vol. 123.- P. 254-256.

170. Opie L.H. Mechanisms where by calcium channel antagonists may protect patients with coronary artery disease // Eur. Heart J.— 1997.— Vol. 18 (Supp. A): A92-A104.

171. Peristein R.S., Whitnall M.H., Abrams J.S. et al.

Sinergic roles of interleukin 6, interleukin 1 and tumor necrosis factor in adrenocorticotropin response to bacterial lipopolysaccharide in vitro // Endocrinology.— 1993.- Vol. 132.- P. 946-952.

172. Plata-Salaman C.,Oomura Y.,Kai Y. Tumor necrosis factor and interleukin-1 b: suppression of food intake by direct action in the central nervous system // Brain Res.- 1988.- Vol. 448, N 1.- P. 106-144.

173. Rigaud D., Angel L.,Cerf M et al. Mechanisms of decreased food intake during weight loss in adult Crohn's disease patients without obvious malabsorption //Amer. J. Of Clinical Nutrition.— 1994,—

Vol. 60, N 5,- P.343-348.

174. Robb MacLellan W., Schneider M.D. Death by designa // Circular. Res.- 1997.- Vol. 81.- P. 137-144.

175. Steinke F.H. New protein foods in human health: nutrition, prevention and therapy.— London.— 1992.—

P. 179-184.

176. Steja M.,Zeman K., Groch L. et al. The effect of creatine phosphate (Neoton) in acute myocardial infarct (a prospective multicenter pilot study) // Vnitr. Lee.—

1993.- Vol. 39,- P. 136-142.

177. Sternberg E.M.,Chrousos G.P., Wilder R.I., Gold P.W. The stress response and the regulation of inflamatory disease // Ann. Intern. Med.— 1992,— Vol. 117,

N 10.- P. 854-866.

178. Stratakis C.A.,Chousos G.P. Neuroendocrinology and pathophysiology of the stress system // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 1995.- Vol. 771.- P. 1-18.

179. Sundar S.K.,Cierpiel M.A.,Kilrs C. et al. Brain IL-1-induced immunosuppression occurs through activation of both pituitary-adrenal axis and sympathetic nervous system by corticotropin-releasing factor //

J. Neurosci.- 1990.- Vol. 10, N 11.- P. 3701-3706.

180. Tracey K., Beutler B., Lowry S. et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin // Science.— 1986,— Vol. 234, N 4,— P. 470-474.

181. Tracey K., Cerami A. Tumor necrosis factor and regulation of metabolism in infection: role of systemic versus tissue levels // Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine.— 1992,— Vol. 200, N2,-P. 233-239.

182. Whitnal M.H. Regulation of the hypothalamic corticotropin-releasing hormone neurosecretory system // Progr. Neurobiol1993,- Vol. 40,- P. 573-629.

183. Yehuda R. Stress and glucocorticoids // Science.—

1997,- Vol. 275.- P. 1662-1663.

184. Young V.R., Steinke F.H. New protein foods in human health: nutrition,prevention and therapy.— London, 1992,- P. 9-32.