Метформин в терапии метаболических нарушений: гликемические и негликемические эффекты

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Метформин в терапии метаболических нарушений: гликемические и негликемические эффекты

Кондратьева Л.В., ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного

Иванова Л П профессионального образования» Минздрава России, Москва

Представлен обзор современной научной литературы, посвященной различным клиническим эффектам и точкам приложения действия метформина. Приводятся доводы в пользу возможности включения препарата в комплексное лечение метаболического синдрома, неалкогольной жировой болезни печени и синдрома поликистозных яичников.

Ключевые слова:

сахарный диабет, метформин, неалкогольная жировая болезнь печени, синдром поликистозных яичников

Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 22-27.

Статья поступила в редакцию: 29.05.2017. Принята в печать: 22.05.2017.

Metformin in the therapy of metabolic disorders: glycemic andnon-glycemic effects

Kondratieva L.V., Ivanova L.P. Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow

The article gives an overview of modern scientific Literature about various aspects use of metformin for the treatment of various metabolic disorders. It is argued the possibility of including the drug in the complex treatment of syndrome X, non-alcoholic fatty liver disease and polycystic ovary syndrome.

Keywords:

diabetes, metformin, non-alcoholic fatty liver, polycystic ovary syndrome

Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (2): 22-7.

Received: 29.05.2017. Accepted: 22.05.2017.

В качестве сахароснижающего средства метформин используется в клинической практике около 60 лет, однако для клиницистов значительный интерес представляет применение данного препарата для коррекции других компонентов метаболического синдрома, а также в терапии ассоциированных с ним состояний.

Клеточные и молекулярные механизмы действия метформина

В настоящее время известно, что сахароснижающее действие метформина связано преимущественно с высокоспецифичным ингибированием комплекса-1 митохон-

дриальной дыхательной цепи [1], однако плейотропные эффекты препарата обусловлены другим механизмом: активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК). Активация АМФК переключает клетки из анаболического состояния в катаболическое путем закрытия синтетических путей потребления АТФ и восстановления энергетического баланса.

Этот механизм регуляции включает фосфорилирова-ние АМФК ключевых ферментов метаболизма и факторов транскрипции активаторов модуляции экспрессии генов. В результате подавляются синтез глюкозы, липидов и белков, а также клеточный рост и одновременно стимулируется окисление глюкозы и жирных кислот [1].

Наибольшую активность метформин проявляет в гепато-цитах, взаимодействуя с транспортером органического кати-она-1, благодаря чему метформин накапливается в печени в больших количествах, чем в других тканях, - его уровень превышает 100 ммоль/кг в околопортальной зоне. По всей видимости, именно этим обусловлено позитивное влияние препарата на функциональное состояние печени у больных с неалкогольным стеатогепатитом [2].

Метформин в терапии неалкогольной жировой болезни печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время является глобальной проблемой для мировой системы здравоохранения. В развитых странах признаки неалкогольного стеатогепатита выявляются у 20-30% взрослого населения [3]. При этом следует подчеркнуть, что понятие НАЖБП включает широкий спектр гистологических аномалий от жировой дистрофии печени до гепатоцеллю-лярной карциномы (рис. 1) [4].

Развитие НАЖБП тесно ассоциировано с целым рядом заболеваний обмена веществ. Ожирение и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) у пациентов с жировым гепато-зом встречаются соответственно в 5,3 и 3,6 раза чаще, чем в общей популяции [5]. Поскольку инсулинорезистентность играет ключевую роль в патогенезе НАЖБП, использование инсулинсенситайзеров, в частности метформина, в составе комплексной терапии данной патологии представляется весьма перспективным. В гепатоцитах метформин подавляет липогенез и стимулирует окисление жирных кислот, подавляя продукцию пальмитата. Это приводит к снижению выраженности жирового гепатоза и, как правило, уменьшает противовоспалительную активацию макрофагов, обусловленную избыточным отложением жира. И в гепатоцитах, и в макрофагах метформин ингибирует вялотекущее воспаление, подавляя продукцию провоспалительных цитокинов (рис. 2).

Недавний метаанализ 9 исследований, включивший 417 пациентов с НАЖБП показал, что у пациентов, получавших метформин, отмечается улучшение показателей аланин- и аспартатаминотрансферазы: -8,12 Ед/л

Рис. 1. Эволюция морфологических изменений неалкогольной жировой болезни печени

Расшифровка аббревиатур дана в тексте.

и -4,52 Ед/л (р=0,04), что достоверно указывает на улучшение функционального состояния печени [6]. Таким образом, добавление метформина в комплексную терапию НАЖБП потенциально способно улучшить течение заболевания.

Метформин в терапии снижения массы тела

В настоящее время известно, что наиболее значимое снижение массы тела на фоне приема метформина отмечается у пациентов с выраженной инсулинорезистентностью. По всей видимости, в основе снижения массы тела на фоне терапии метформином, помимо улучшения чувствительности к инсулину, лежат уменьшение всасывания глюкозы в кишечнике и снижение сывороточных уровней лептина [7]. Кроме того, способность метформина снижать массу тела отчасти обусловлена анорексигенным эффектом препарата, который связан с влиянием на инкретиновую систему. Недавно опубликованные А. МаШа и соавт. данные подтверждают, что метформин значительно увеличивает плазменные уровни

Рис. 2. Механизмы, лежащие в основе терапевтической эффективности метформина при неалкогольной жировой болезни печени [28]

Мет - метформин; ЖК - жирные кислоты.

глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и индуцирует экспрессию гена рецепторов островковых клеток поджелудочной железы к инкретинам посредством механизма с участием рецептора - активатора пролиферации пероксисом альфа (PPARa) [8]. С. Kappe и соавт. показали, что мет-формин улучшает секрецию ГПП-1 в ГПП-продуцирующих клетках in vitro [9], поэтому в плазме пациентов, длительно получающих метформин, отмечаются повышенные уровни ГПП-1.

Согласно результатам метаанализа 31 исследования, проведенных с 1966 по 2006 г., прием метформина сопровождается снижением массы тела в среднем на 5,3% при средней продолжительности исследования 1,8 года [10]. При этом метформин способствует здоровому распределению жировой клетчатки в организме. Так, в исследовании с использованием радионуклидного сканирования было показано, что спустя 6 мес лечения метформином масса тела уменьшилась на 4%, масса жировой ткани - на 9%, объем висцерального жира - на 15%, масса подкожной жировой клетчатки снизилась на 7%, при этом не зафиксировано снижения мышечной массы [11].

Метформин в профилактике сахарного диабета типа 2

Впервые предположение о том, что сахарный диабет типа 2 (СД2) можно предотвратить или замедлить его развитие у лиц, имеющих высокую степень риска, получило подтверждение в рамках программы профилактики СД2 Diabetes Prevention Study (DPP, 2002) [12].

В контексте данного исследования была убедительно показана значимость малоподвижного образа жизни и избыточной массы тела в развитии инсулинорезистентно-сти и ранних нарушений углеводного обмена с последующей прогрессией в СД2. В исследовании DPP было показано, что лечение метформином в дозе 850 мг 2 раза в сутки может замедлить или предотвратить развитие СД2 на 31% у людей с НТГ, особенно при наличии избыточной массы тела [13]. Последующее 10-летнее наблюдение (DPPOS) после рандомизации в DPP показало, что у участников группы изменения образа жизни вначале наблюдалось снижение массы тела, затем ее увеличение, а у большинства пациентов группы метформина снижение массы тела удерживалось. Наиболее часто развитие СД2 в последующие годы наблюдалось в группе активного изменения образа жизни - 5,9

Д

Группы терапии  DPP  DPPOS

Рис. 3. Частота развития сахарного диабета типа 2 в исследованиях DPPи DPPOS

на 100 пациенто-лет. В группе метформина частота развития СД2 в среднем составила 4,9, в группе плацебо -5,6 на 100 пациенто-лет (рис. 3) [14].

В другом исследовании у пациентов с метаболическим синдромом и высоким риском развития СД2 (средний 3-летний риск - 60%) метформин в дозе 850 мг 2 раза в день снижал абсолютный риск на 20% за 3 года наблюдения [15].

Метформин в терапии синдрома поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) также является распространенной эндокринной патологией и одной из частых причин ановуляторного бесплодия женщин. В большинстве случаев СПКЯ ассоциируется с выраженными метаболическими нарушениями. В настоящее время признано, что в основе его развития лежит нарушение чувствительности к инсулину. Хотя молекулярные механизмы инсулиноре-зистентности при СПКЯ до конца неясны, у части пациенток было обнаружено избыточное инсулиннезависимое фосфо-рилирование серина р-субъединицы рецептора к инсулину, в связи с чем для лечения таких вариантов СПКЯ были предложены инсулиносенситайзеры.

Позитивное влияние метформина преимущественно обусловлено снижением сывороточных уровней инсулина, который стимулирует ряд ферментов, участвующих в стероидоге-незе: CYP17, зp-HSD и StAR-белок. Улучшая чувствительность к инсулину, метформин снижает активность CYP17. Кроме того, метформин подавляет продукцию андростендиона в тека-клетках яичников и снижает ФСГ-стимулированную активность ферментов зр^^ StAR, CYP11A1 [16].

В качестве терапевтической опции для лечения СПКЯ метформин используется с 1994 г. С тех пор было проведено более 100 рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности его применения. Метаанализ 31 клинического исследования показал, что лечение метформином пациенток с СПКЯ стимулирует овуляцию, улучшает менструальный цикл, снижает сывороточные уровни андрогенов, а также уменьшает выраженность гирсутизма [17]. В другом исследовании терапия метформином была ассоциирована с клинически значимыми изменениями уровней фолликулостимулирующего (р>0,01) и лютеинизирующего гормонов (р>0,001), а также вистафина (р>0,001) [18]. По результатам недавнего метаанализа, включившего данные 433 женщин с СПКЯ, метформин достоверно снижал уровни С-реактивного белка [19].

Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, прием метформина чаще всего существенно улучшает клинические исходы у больных с СПКЯ, но не всегда приводит к нормализации лабораторных метаболических и гормональных показателей [20].

В частности у женщин с ожирением и СПКЯ использование метформина в комплексе с изменением образа жизни и назначением кломифена достоверно приводит к уменьшению объема яичников, восстановлению менструальной функции, овуляции и фертильности. Интересно, что при приеме метформина достоверно снижается риск преждевремен-

ного прерывания беременности у женщин с высоким риском интра- и неонатальных осложнений. Кроме того, метформин влияет на факторы, увеличивающие риск аборта: экспрессию рецептора андрогенов в эндометрии, ИАП-1 и плазменного эндотелина-1 [21].

Согласно рекомендациям Androgen Excess Society, всем женщинам с СПКЯ, независимо от их массы тела, проводят глюкозотолерантный тест сразу после установления диагноза и каждые последующие 2 года для своевременного выявления ранних нарушений углеводного обмена. По рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists) метформин при лечении СПКЯ следует использовать в качестве препарата выбора [22].

Метформин: антиоксидантные свойства и сосудистые эффекты

Метаболическому синдрому неизменно сопутствует целый ряд различных системных нарушений и патофизиологических дефектов, в число которых традиционно входят окислительный стресс, хроническое неспецифическое воспаление, атерогенная дислипидемия и нарушения гемокоагу-ляции. Метформин обладает способностью нивелировать или существенно снижать выраженность указанных нарушений, в первую очередь уменьшая неблагоприятное влияние окислительного стресса на развитие сосудистых осложнений. Метформин может непосредственно перехватывать свободные радикалы либо опосредованно уменьшать их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования суперок-

сидного радикала кислорода, основным источником которого являются окисление НАДФН, активация системы АМФК и ускорение метаболизма жирных кислот [23].

Существует предположение, что, ингибируя NF-kB, метформин потенциально способен подавлять воспалительный ответ. Отчасти этим может быть обусловлено улучшение сердечно-сосудистых исходов на фоне приема препарата [24]. Кроме того, метформин уменьшает апоптоз панкреатических ß-клеток посредством устранения глюкозо- и липотоксич-ности [25]. Метформин снижает системную продукцию тканевого активатора плазминогена, фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена [26]. Более того, метформин достоверно улучшает состояние эндотелия даже у пациентов без сахарного диабета [27].

Еще одним давно известным свойством препарата, является его гиполипидемическое действие. Согласно данным метаана-лиза 2004 г., метформин снижает уровень общего холестерина в среднем на 0,26 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности -на 0,22 ммоль/л, триглицеридов - на 0,13 ммоль/л [28].

Сегодня, несмотря на значительное число новых противо-диабетических препаратов, метформин занимает центральное место в терапии метаболических нарушений. Сфера его применения не ограничивается лечением СД2 на долгосрочной основе, но предполагает его использование для коррекции ранних нарушений углеводного обмена. Кроме того, метформин потенциально способен улучшить течение различных патологических состояний, ассоциированных с инсулинорезистентностью, в том числе НАЖБП и СПКЯ, что, возможно, в скором времени приведет к расширению показаний к его применению.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Кондратьева Лариса Васильевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва Е-шаИ: konCratieva88@mail.ru

Иванова Людмила Павловна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва Е-шаН: lp.ivanova.rmapo@yanCex.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Benoit V., Bruno G., Nieves S.G. et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin. Sci. (Lond.). 2012. Vol. 122, N 6. P. 253-270.

2. Shu Y., Sheardown S.A., Brown C. et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117. P. 1422-1431.

3. Cohen J.C., Horton J.D., Hobbs H.H. Human fatty liver disease: old questions and new insights // Science. 2011. Vol. 332. P. 1519-1523.

4. Mendez-Sanchez N., Arrese M., Zamora-Valdes D., Uribe M. Current concepts in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease // Liver Int. 2007. Vol. 4, N 27. P. 424-433.

5. Del Ben M., Polimeni L., Baratta F., Pastori D. et al. Modern approach to the clinical management of non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 26. P. 8341-8350.

6. Li Y., Liu L., Wang B., Wang J., Chen D. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis // Biomed. Rep. 2013. Vol. 1, N 1. P. 57-64.

7. Lily M., Godwin M. Treating prediabetes with metformin: systematic review and meta-analysis // Can. Fam. Physician. 2009. Vol. 55, N 4. P. 363-369.

8. Maida A., Lamont B.J., Cao X., Drucker D.J. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in ice // Diabetologia. 2011. Vol. 54. P. 339-349.

9. Kappe C., Patrone C., Holst J.J., Zhang Q. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells // J. Gastroenterol. 2012 Aug 2.

10. Salpeter S.R., Buckley N.S., Kahn J.A., Salpeter E.E. Meta-analysis: metformin treatment in persons at risk for diabetes mellitus // Am. J. Med. 2008. Vol. 121, N 2. P. 149-157.e2. doi: 10.1016/j.amjmed.2007.09.016.

11. Kurukulasuriya R., Banerji M.A., Chaiken R., Lebovitz H. Selective decrease in visceral fat is associated with weight loss during metformin treatment in African Americans with type 2 diabetes // Diabetes. 1999. Vol. 48. P. A315.

12. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 393-403.

13. Eriksson J., Lindstrom J., Valle T. et al. Prevention of type 2 diabetes in subjects with impaired glucose tolerance: the Diabetes Prevantion Study (DPS) in Finland // Diabetologia. 1999. Vol. 42. P. 793-801.

14. Perreault L., Pan Q., Mather K.J. et al. For the Diabetes Prevention Program Research Group. DPPOS: Effect of regression from prediabetes to NGR on long-term diabetes risk reduction // Lancet. 2012. Vol. 379, N 9833. P. 2243-2251.

15. Stover L., Chi J., Kelsberg G., Safranek S. Clinical Inquiry: Which patients with metabolic syndrome benefit from metformin? // J. Fam. Pract. 2016. Vol. 65, N 11. P. 832-834.

16. Palomba S., Falbo A., Zullo F., Orio F. Jr. Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review // Endocr. Rev. 2009. Vol. 30, N 1. P. 1-50.

17. Tang T., Lord J.M., Norman R.J. et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. Vol. 1. CD003053.

18. Zahra M., Shah M., Ali A., Rahim R. Effects of metformin on endocrine and metabolic parameters in patients with polycystic ovary syndrome // Horm. Metab. Res. 2017. Vol. 49, N 2. P. 103-108.

19. Chen Y., Li M., Deng H., Wang S. et al. Impact of metformin on C-reactive protein levels in women with polycystic ovary syndrome: a metaanalysis // Oncotarget. 2017. Vo. 8, N 21. P. 35 425-35 434.

20. Patel R., Shah G. Effect of metformin on clinical, metabolic and endocrine outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a metaanalysis of randomized controlled trials // Curr. Med. Res. Opin. 2017 Feb 3. P. 1-13.

21. Zhang J., Si Q., Li J. Therapeutic effects of metformin and clomi-phene in combination with lifestyle intervention on infertility in women with obese polycystic ovary syndrome // Pak. J. Med. Sci. 2017. Vol. 33, N 1. P. 8-12.

22. Nestler J.E. Метформин в лечении синдрома поликистозных яичников // Медицинские аспекты здоровья женщины. 2008. Т. 3, № 12.

23. Anedda A., Rial E., Gonzalez-Barroso M.M. Metformin induces oxidative stress in white adipocytes and raises uncoupling protein 2 levels // J. Endocrinol. 2008. Vol. 199, N 1. P. 33-40.

24. Isoda K., Young J.L., Zirlik A., MacFarlane L.A. et al. Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-kappa B in human vascular wall cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006. Vol. 26, N 3. P. 611-617.

25. Moon J.S., Karunakaran U., Elumalai S., Lee I.K. et al. Metformin prevents glucotoxicity by alleviating oxidative and ER stress-induced CD36 expression in pancreatic beta cells // J. Diabetes Complications. 2017. Vol. 31, N 1. P. 21-30.

26. Grant P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man // Diabetes Metab. 2003. Vol. 29, N 4. Pt 2. P. 6S44-6S52.

27. Charles M.A., Morange P., Eschwege E., Andre P. et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: the BIGPRO1 Study. Biguanides and the Prevention of the Risk of Obesity // Diabetes Care. 1998. Vol. 21, N 11. P. 1967-1972.

28. Zheng J., Woo S.-L., Hu X. et al. Metformin and metabolic diseases: a focus on hepatic aspects // Front. Med. 2015. Vol. 9, N 2. P. 173186.

29. Wulffele M.G., Kooy A., de Zeeuw D., Stehouwer C.D.et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review // J. Intern. Med. 2004. Vol. 256. P. 1-14.

REFERENCES

1. Benoit V., Bruno G., Nieves S.G., et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin Sci. (Lond.). 2012; 122 (6): 253-70.

2. Shu Y., Sheardown S.A., Brown C., et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest. 2007; 117: 1422-31.

3. Cohen J.C., Horton J.D., Hobbs H.H. Human fatty liver disease: old questions and new insights. Science. 2011; 332: 1519-23.

4. Mendez-Sanchez N., Arrese M., Zamora-Valdes D., Uribe M. Current concepts in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int. 2007; 4 (27): 424-33.

5. Del Ben M., Polimeni L., Baratta F., Pastori D., et al. Modern approach to the clinical management of non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2014; 20 (26): 8341-50.

6. Li Y., Liu L., Wang B., Wang J., Chen D. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Biomed Rep. 2013; 1 (1): 57-64.

7. Lily M., Godwin M. Treating prediabetes with metformin: systematic review and meta-analysis. Can Fam Physician. 2009; 55 (4): 363-9.

8. Maida A., Lamont B.J., Cao X., Drucker D.J. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome

proliferator-activated receptor-alpha in ice. Diabetologia. 2011; 54: 339-49.

9. Kappe C., Patrone C., Holst J.J., Zhang Q. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells. J Gastroenterol. 2012 Aug 2.

10. Salpeter S.R., Buckley N.S., Kahn J.A., Salpeter E.E. Meta-analysis: metformin treatment in persons at risk for diabetes mellitus. Am J Med. 2008; 121 (2): 149-157.e2. doi: 10.1016/j.amjmed.2007.09.016.

11. Kurukulasuriya R., Banerji M.A., Chaiken R., Lebovitz H. Selective decrease in visceral fat is associated with weight loss during metformin treatment in African Americans with type 2 diabetes. Diabetes. 1999; 48. A315.

12. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002; 346: 393-403.

13. Eriksson J., Lindstrom J., Valle T., et al. Prevention of type 2 diabetes in subjects with impaired glucose tolerance: the Diabetes Prevantion Study (DPS) in Finland. Diabetologia. 1999; 42: 793-801.

14. Perreault L., Pan Q., Mather K.J., et al. For the Diabetes Prevention Program Research Group. DPPOS: Effect of regression from prediabetes

to NGR on long-term diabetes risk reduction. Lancet. 2012; 379 (9833): 2243-51.

15. Stover L., Chi J., Kelsberg G., Safranek S. Clinical Inquiry: Which patients with metabolic syndrome benefit from metformin? J Fam Pract. 2016; 65 (11): 832-34.

16. Palomba S., Falbo A., Zullo F., Orio F. Jr. Evidence-based and potential benefits of metformin in the polycystic ovary syndrome: a comprehensive review. Endocr Rev. 2009; 30 (1): 1-50.

17. Tang T., Lord J.M., Norman R.J., et al. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 1: CD003053.

18. Zahra M., Shah M., Ali A., Rahim R. Effects of metformin on endocrine and metabolic parameters in patients with polycystic ovary syndrome. Horm Metab Res. 2017; 49 (2): 103-8.

19. Chen Y., Li M., Deng H., Wang S., et al. Impact of metformin on C-reactive protein levels in women with polycystic ovary syndrome: a metaanalysis. Oncotarget. 2017; 8 (21): 35 425-34.

20. Patel R., Shah G. Effect of metformin on clinical, metabolic and endocrine outcomes in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Med Res Opin. 2017: Feb 3: 1-13.

21. Zhang J., Si Q., Li J. Therapeutic effects of metformin and clomi-phene in combination with lifestyle intervention on infertility in women with obese polycystic ovary syndrome. Pak J Med Sci. 2017; 33 (1): 8-12.

22. Nestler J.E. Metformin for the treatment of the polycystic ovary syndrome. Meditsinskie aspekty zdorov'ya zhenshchiny [Medical Aspects of Women's Health]. 2008; 3

23. Anedda A., Rial E., Gonzalez-Barroso M.M. Metformin induces oxidative stress in white adipocytes and raises uncoupling protein 2 levels. J Endocrinol. 2008; 199 (1): 33-40.

24. Isoda K., Young J.L., Zirlik A., MacFarlane L.A., et al. Metformin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-kappa B in human vascular wall cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006; 26 (3): 611-7.

25. Moon J.S., Karunakaran U., Elumalai S., Lee I.K., et al. Metformin prevents glucotoxicity by alleviating oxidative and ER stress-induced CD36 expression in pancreatic beta cells. J Diabetes Complications. 2017; 31 (1): 21-30.

26. Grant P.J. Beneficial effects of metformin on haemostasis and vascular function in man. Diabetes Metab. 2003; 29 (4 Pt 2): 6S44-52.

27. Charles M.A., Morange P., Eschwege E., Andre P., et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: the BIGPRO1 Study. Biguanides and the Prevention of the Risk of Obesity. Diabetes Care. 1998; 21 (11): 1967-72.

28. Zheng J., Woo S.-L., Hu X., et al. Metformin and metabolic diseases: a focus on hepatic aspects. Front Med. 2015; 9 (2): 173-86.

29. Wulffele M.G., Kooy A., de Zeeuw D., Stehouwer C.D., et al. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review. J Intern Med. 2004; 256: 1-14.