Предикторы прогрессирования фибрилляции предсердий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Клиническая медицина. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-613-617

Оригинальные исследования

Оригинальные исследования

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.12-008.313.2-036.4-07

Подзолков В.И.1, Тарзиманова А.И.1, Mohammadi L.2

ПРЕДИКТОРЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ У ПАЦИЕНТОВ C ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

'ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Минздрава России, 119991, Москва; 2University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143

В настоящее время достигнуты определенные успехи в изучении естественного течения фибрилляции предсердий (ФП))— от начальной стадии, не имеющей клинических проявлений, до конечной стадии, представляющей собой необратимую аритмию. В медицинской литературе встречаются исследования, посвященные изучению факторов риска развития ФП, однако предикторы прогрессирования аритмии четко не определены.

Цель исследования. Изучить предикторы прогрессирования ФП у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Материал и методы. В исследование включено 64 больных с ХСН и персистирующей формой ФП в возрасте от 59 до 82лет (средний возраст 69,4±3,9 года). Проспективное наблюдение за больными проводилось с сентября 2010 г. по июнь 2016 г. (средняя продолжительность наблюдения 60±3 мес) и включало осуществление каждые 3 мес телефонных контактов с пациентами и ежегодное проведение общеклинического обследования и лабораторно-инструмен-тальных исследований. Прогрессированием аритмии считали появление длительно персистирующей или постоянной формы ФП.

Результаты. За 60±3 мес наблюдения сердечно-сосудистые осложнения обнаружены у 23 (36%) больных, прогресси-рование аритмии — у 38 (59%). При проведении многофакторного анализа группы статистически значимое влияние на прогрессирование аритмии оказывали снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 40% и возрастание уровня мозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP) в плазме крови более 903 пг/мл. Выводы. У больных с ХСН и персистирующей формой ФП независимыми предикторами прогрессирования аритмии являются снижение фракции выброса левого желудочка менее 40% (отношение шансов 1,2, 95% доверительный интервал — 0,9—1,5) и повышение уровня Nt-proBNP (отношение шансов 1,3, 95% доверительный интервал 1,1—2,9). При повышении уровня Nt-proBNP более 903 пг/мл можно с чувствительностью 92,1% и специфичностью 84,6% прогнозировать переход аритмии в постоянную форму.

Кл ю ч е в ы е с л о в а: фибрилляция предсердий; хроническая сердечная недостаточность; предикторы прогресси-рования.

Для цитирования: Подзолков В.И., Тарзиманова А.И., Mohammadi L. Предикторы прогрессирования фибрилляции предсердий у пациентов c хронической сердечной недостаточностью. Клин. мед. 2017; 95 (7): 613—617. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-613-617

Для корреспонденции: Тарзиманова Аида Ильгизовна — канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии № 2; e-mail: tarzimanova@mail.ru

Podzolkov V.I.1, Tarzimanova A.I.2, Mohammadi L.2

PREDICTORS OF PROGRESSION OF ATRIAL FIBRILLATION IN PATIENTS WITH CONGESTIVE HEART FAILURE

1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)119991, Moscow, Russia;

2 University of California, San Francisco, 513 Parnassus Avenue, San Francisco, CA 94143

An appreciable progress has recently been achieved in the study of the nature of atrial fibrillation (AF), from its early asymptomatic stages to irreversible arrhythmia. There are data on the risk factors of AF in the literature, but predictors of progressive arrhythmia remain to be elucidated. This study was aimed to identify predictors of AF progression in patients with congestive heart failure (CHF). Material and methods. The study involved 64 patients aged 59-82 (mean 69,4±3,9) followed up prospectively from September 2010 till June 2016 (observations of mean duration 60±3 mo included regular telephone interviews (each 3 mo) and annual general clinical examination with laboratory and instrumental studies. Continuous or persisting AF served as the criterion for progressive arrhythmia. Results. Cardiovascular complications and progressive arrhythmia were documented in 23 (36%) and 38 (59%) patients respectively during the 60±3 mo observation period. The multifactorial analysis revealed the significant influence of a decrease of left ventricular ejection function (EF) to below 40% and a rise in the plasma level of brain natriuretic peptide (Nt-proBNP) to more than 903 pg/ml on the risk of development of arrhythmia. Conclusion. Independent predictors of arrhythmia in patients with CHF and persistent AF are a decrease in left ventricular ejection function (EF) to below 40% (1,2, 95% CI 0,9—1,5) and a rise in the plasma Nt-proBNP level to more than 903 pg/ml (OR 1,3, 95% , CI+1,1—2,9). Such a rise predicts transition of arrhythmia into continuous form with sensitivity 92,1% and specificity 84,6%.

Keywords: atrial fibrillation; chronic heart ure; pfailredictors of progression.

For citation: Podzolkov V.I., Tarzimanova A.I., Mohammadi L.Predictors of progression of atrial fibrillation in patients with congestive heart failure. Klin. med. 2017; 95 (7): 613—617. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-613-617

614 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95

_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-613-617

Original investigations

For correspondence: Tarzimanova A.I. - MD, PhD, DSc, ass.prof., Dpt. Faculty Therapy; e-mail: tarzimanova@mail.ru Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship.

Received 21.02.17 Accepted 28.03.17

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенное нарушение сердечного ритма, встречающееся в клинической практике [1]. Ежегодно количество пациентов с ФП значительно возрастает, что связано с увеличением продолжительности жизни и числа заболеваний сердечно-сосудистой системы.

ФП встречается значительно чаще у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [2]. Клинически выраженная ХСН II—IV функционального класса (ФК) по NYHA наблюдается у 30% больных с ФП [3]. Появление ХСН в 5 раз повышает риск развития ФП, что сочетается с высоким риском смерти по сравнению с теми пациентами, у которых недостаточность кровообращения развивается на фоне синусового ритма [4]. С увеличением выраженности симптомов ХСН тяжесть ФП также возрастает.

Механизм возникновения ФП при ХСН связан с развитием фиброза предсердной ткани, который является отличительной чертой аритмогенного ремоделирова-ния. Триггерами предсердного фиброза считают активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, воспаление и окислительный стресс [5].

В последнее время достигнуты определенные успехи в изучении естественного течения ФП — от начальной стадии, не имеющей клинических проявлений, до конечной стадии, представляющей собою необратимую аритмию, ассоциирующуюся с развитием серьезных сердечно-сосудистых осложнений [6—8].

ФП начинается с коротких и редких эпизодов, которые постепенно становятся более длительными и частыми. Со временем у многих больных возникают стойкие формы ФП. Пароксизмы ФП возникают не беспорядочно, а группами. Число эпизодов аритмии может варьировать в широких пределах на протяжении месяцев или даже лет. Пароксизмальная ФП сохраняется в течение нескольких десятилетий только у небольшой части пациентов (2—3%) [6]. У большинства больных ФП неуклонно прогрессирует в перси-стирующую или постоянную форму. По оценкам ряда исследований, частота перехода ФП из персистирую-щей в постоянную форму составляет от 20 до 30% в течение 1—3 лет наблюдений [7, 8]. Научные исследования позволяют признать, что прогрессия ФП от пароксизмальной формы к персистирующей или постоянной может ухудшать клинический статус пациентов и прогноз.

В современной медицинской литературе встречаются исследования, посвященные изучению факторов риска развития ФП, однако предикторы прогрессиро-вания аритмии четко не определены. В связи с этим выявление новых предикторов прогрессирования и изу-

чение их роли в патогенезе ФП представляется весьма актуальным.

Цель исследования — изучить предикторы прогрес-сирования ФП у больных с ХСН.

Материал и методы

В исследование включено 64 больных с ХСН и персистирующей формой ФП в возрасте от 59 до 82 лет (средний возраст 69,4±3,9 года). Критерием включения пациентов было наличие у больных с ХСН III—IV ФК документированного пароксизма ФП, подтвержденного при электрокардиографическом исследовании или мониторировании ЭКГ по Холтеру. Оценка тяжести ХСН проводилась по критериям Нью-йоркской ассоциации сердца — NYHA) (ВНОК, ОССН, 2010 г.) и в соответствии с Национальными рекомендациями общества специалистов по сердечной недостаточности (2013 г.). При сборе анамнеза и проведении непосредственного обследования больных учитывалось наличие характерных жалоб или симптомов ХСН, а также патогномоничных клинических признаков. В дальнейшем диагноз подтверждался данными объективного обследования и лабораторно-инструмен-тальных исследований.

Критериями исключения были острый коронарный синдром; воспалительные заболевания сердца; пороки сердца; тяжелые заболевания почек, печени, легких; анемии; заболевания щитовидной железы, онкологические заболевания, беременность, психические заболевания, злоупотребление алкоголем. Все больные подписывали письменное информированное согласие. Проведение исследования одобрено Локальным комитетом по этике (протокол № 07-10 от 15.07.2010 г.).

Проспективное наблюдение за больными проводилось с сентября 2010г. по июнь 2016 г. (средняя продолжительность наблюдения 60±3 мес) и включало осуществление каждые 3 мес телефонных контактов с пациентами, ежегодное проведение общеклинического обследования и лабораторно-инструментальных исследований: электрокардиографического исследования, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, эхокарди-ографического исследования. Прогрессия ФП оценивалась по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и данным дневников пациентов. Прогрес-сированием аритмии считали появление длительно (до 1 года) персистирующей или постоянной формы ФП.

При включении в исследование у всех больных проводились клиническое обследование и лабораторно-инструментальные исследования. Общее клиническое обследование пациентов включало изучение жалоб, анамнеза, выявление факторов риска развития сер-

Клиническая медицина. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-613-617

Оригинальные исследования

дечно-сосудистых заболеваний, оценку объективного статуса больного, выполнение лабораторных исследований — клинических анализов крови и мочи, коагуло -граммы, исследования липидного и углеводного обмена, электролитов сыворотки крови, тиреоидных гормонов, определение уровня натрийуретических пептидов (мозгового — NT-proBNP, предсердного — NT-proANP) в плазме крови.

Структурно-функциональное состояние сердца оценивали методом эхокардиографии на аппарате Siemens (Германия) датчиком с частотой 3,74 МГц. Подсчитыва -лись среднее значение трех последовательных циклов работы сердца. Использовались стандартные позиции из парастернального доступа.

Для определения уровня NT-proANP и NT-proBNP выполнялся забор венозной крови. Приготовление и хранение плазмы крови проводилось в соответствии с рекомендациями, изложенными в инструкциях к наборам реактивов. Применялся иммуноферментный набор на микрочастицах (MEIA) в ЭДТА-плазме (Biomedica Gruppe, Австрия). Нормальными значениями уровня Nt-proBNP считаются 0—125 пг/мл, NT-proANP — 0,05—10 нмоль/л.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с помощью программы Statistica 8.0 с использованием стандартных статистических методов обработки информации. Статистический анализ проводился с использованием параметрического критерия Стьюдента и критерия %2. Для непараметрических данных при сравнении групп использовался fZ-тест Манна—Уитни. Достоверным считали результат статистических исследований при вероятности ошибки р < 0,05, что соответствует критериям, принятым в медико-биологических исследованиях.

Результаты

За 60±3 мес наблюдения сердечно-сосудистые осложнения обнаружены у 23 (36%) больных, из них 12 (19%) умерли от сердечно-сосудистых событий, нефатальный инфаркт миокарда диагностирован у 5 (8%) больных, нефатальное острое нарушение мозгового кровообращения — у 5 (8%), тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии возникла у 1 (2%) больного. Прогрессирование аритмии отмечено у 38 (59%) пациентов. В зависимости от клинического течения ФП были сформированы 2 группы больных: в 1-ю группу вошли пациенты, у которых за 60±3 мес наблюдения не выявлено прогрессирования аритмии, во 2-ю группу — пациенты с прогрессированием ФП (табл. 1).

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, распространенности артериальной гипертен-зии и ишемической болезни сердца (ИБС), сахарному диабету и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Перенесенный инфаркт миокарда достоверно чаще был диагностирован во 2-й группе: у 8 (57%) больных 1-й группы и у 29 (76%) больных 2-й группы (р < 0,05). Среднее значение баллов по шкале

Таблица 1

Клиническая характеристика больных на момент включения в исследование

Показатель 1-я группа 2-я группа Р

Число пациентов 14 38

Средний возраст, годы (M±m) 65,7±7,4 67,1±4,3 0,07

Мужчины, n (%) 7 (50) 22 (58) 0,06

Женщины, n

Артериальная гипертензия, n (%) 6 (43) 18 (47) 0,06

ИБС: стенокардия напряжения II—III ФК, n (%) 12 (86) 32 (84) 0,09

Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) 8 (57) 29 (76) 0,03*

Сахарный диабет, n (%) 2 (14) 5 (13) 0,08

Хроническая обструктивная болезнь легких, n (%) 1 (7) 2 (5) 0,07

Средний балл по шкале CHA2DS2-VASC (M±m) 2,8±0,1 3,6±0,2 0,05

Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3 * — p < 0,05.

Таблица 2

Параметры эхокардиографии на момент включения пациентов в исследование

Показатель 1-я группа 2-я группа Р

ФВ ЛЖ,% 43,9±2,9 35,6±3,2 0,03*

Конечно-диастолический размер ЛЖ, см 5,4±0,1 6,0±0,1 0,06

Конечно-систолический размер ЛЖ, см 4,0±0,2 4,6±0,2 0,07

Передне-задний размер левого предсердия, см 5,0±0,2 5,4±0,1 0,06

CHA2DS2—VASC составило 2,8±0,1 в 1-й группе и 3,6±0,2 во 2-й группе (р = 0,05).

Проведенная эхокардиография на момент включения пациентов в исследование обнаружила у больных 2-й группы достоверное снижение ФВ ЛЖ у до 35,6±3,2% при сравнении с показателями у больных 1-й группы — 43,9±2,9% (р = 0,03). Конечно-систолический и конечно-диастолический размер ЛЖ, размер левого предсердия в группах достоверно не различались (табл. 2).

Уровень №-ргоВОТ у пациентов 1-й группы был достоверно ниже, чем у больных 2-й группы ( 918,6±12,2 и 1380,4±11,1 пг/мл соответственно, р < 0,05). Уровень Nt-proANP у пациентов 1-й и 2-й групп достоверно не различался (табл. 3).

При проведении многофакторного анализа группы отмечено, что статистически значимое влияние на про-грессирование аритмии оказывало снижение ФВ ЛЖ и повышение уровня №-ргоВОТ (табл. 4).

Для определения пограничных значений уровня №-ргоВОТ выполнен ROC-анализ (табл. 5).

У больных с ХСН и персистирующей формой ФП при повышении уровня №-ргоВОТ более 903 пг/мл

616 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95

_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-613-617

Original investigations

Таблица 3

Исходные значения уровня Nt-proBNP и NT-proANP

можно с чувствительностью 92,1% и специфичностью 84,6% прогнозировать переход аритмии в постоянную форму (см. рисунок).

Обсуждение

Несмотря на то что ФП, как и любое другое нарушение ритма, является лишь симптомом основного заболевания, возникновение указанной аритмии значительно ухудшает качество жизни пациентов и прогноз. Длительное персистирование ФП не только приводит к выраженным изменениям электрофизиологических свойств предсердий, но и способствует аритмогенному ремоделированию сердца. На сегодняшний день можно с уверенностью говорить, что ФП является одним из триггеров сердечно-сосудистого континуума, кото-

Se, %

ЮОп

90-

80-

70-

60-

50- А

40-

30;

20.

10:

0:

0 20 40 60 80 Ю0

1 - Эр, %

ROC-кривая уровня Nt-proBNP в плазме крови для прогнозирования перехода ФП в более устойчивые формы у больных с ХСН.

Результаты ROC-анализа уровня Nt-proBNP в плазме крови

рый представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе при воздействии факторов риска через постепенное возникновение и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний до развития хронической сердечной недостаточности и смертельного исхода.

В 2014 г. J. Heijman и соавт. [9] описали модель возникновения и прогрессирования ФП. По мнению авторов, существует 3 основных механизма появления и прогрессирования ФП: генетическая предрасположенность, аритмогенная (индуцированнная ФП) кардиоми-опатия и структурное ремоделирование миокарда при различной патологии сердца. Эволюция течения ФП и ее форма зависят от превалирования одного механизма над другим. Так, например, наличие генетической предрасположенности можно считать основной причиной идиопатической ФП в молодом возрасте, прогрес-сирование аритмии у этих пациентов взаимосвязано с выраженностью аритмогенной кардиомиопатии, возрастом и развитием сердечно-сосудистых заболеваний.

У большинства больных с пароксизмальной или пер-систирующей формой ФП роль генетических факторов в развитии аритмии невелика. Прогрессирование аритмии зависит от возраста и наличия сердечно-сосудистых заболеваний. Также, по мнению J. Heijman и соавт., у пациентов с персистирующей ФП трансформацию аритмии в более устойчивые формы определяет наличие сердечно-сосудистых предикторов прогрессирования [9].

В нашем исследовании показано, что низкие значения ФВ ЛЖ (менее 40%) являются ведущим предиктором прогрессирования ФП. Эти данные согласуются с исследованием Euro Heart Survey on atrial fibrillation [10].

Уровень Nt-proBNP у больных с ХСН с прогресси-рованием ФП был значительно выше, чем у больных с ХСН без прогрессирования аритмии. Повышение уровня Nt-proBNP у этих пациентов можно объяснить тяжелой систолической сердечной недостаточностью. При проведении многофакторного анализа статистически значимое влияние на прогрессирование аритмии у пациентов с ХСН оказывали снижение ФВ ЛЖ и возрастание уровня Nt-proBNP, что согласуется с результатами работы N. Murakami и соавт. [11]. Ретроспективный анализ большой группы пациентов, вошедший в регистр BOREAS-CAG, обнаружил, что основным предрасполагающим фактором в развитии новых случаев ФП у больных ИБС является повышение уровня Nt-proBNP в плазме крови и развитие ХСН [11].

Таким образом, у больных с ХСН и персистирую-щей формой ФП независимыми предикторами прогрес-сирования аритмии являются снижение ФВ ЛЖ менее 40% (ОШ 1,2, 95% ДИ 0,9—1,5) и возрастание концен-

Та блица 5

Показатель 1-я группа 2-я группа Р

Nt-proBNP, пг/мл 834,6±10,2 1210,4±11,1 0,01*

NT-proANP, нмоль/л 18,2±0,3 20,9±0,1 0,06

Таблица 4

Независимые факторы прогрессирования ФП

Факторы прогрессирования ОШ 95% ДИ Р

ФВ ЛЖ менее 40% 1,2 0,9—1,5 0,002

Nt-proBNP, пг/мл 1,3 1,1—2,9 0,0001

Примечание. ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал. ОШ для ФВ ЛЖ менее 40% составляет 1,2 (95% ДИ 0,9—1,5, р < 0,05), для Nt-proBNP — 1,3 (96% ДИ 1,1—2,9).

Показатель AUC Пороговое значение Чувствительность, % Специфичность, % Р

Nt-proBNP, пг/мл 0,919 903 92,1 84,6 < 0,0001

Клиническая медицина. 2017; 95

DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-7-613-617

Оригинальные исследования

трации Nt-proBNP (ОШ 1,3, 95% ДИ 1,1—2,9). При повышении уровня Nt-proBNP более 903 пг/мл можно с чувствительностью 92,1% и специфичностью 84,6% прогнозировать переход аритмии в постоянную форму.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Guidelines for management of atrial fibrillation. The task force for the management of Atrial Fibrillation of European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 2013; 31 (19): 2369—439.

2. Lip G.Y., Tse H.F., Lane D.A. Atrial fibrillation. Lancet. 2012; 379: 648—61.

3. Kosiuk J., Van Belle Y., Bode K. et al. Left ventricular diastolic dysfunction in atrial fibrillation: predictors and relation with symptom severity. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2012; 23 (10): 1073—7.

4. Thomas J., Wang MD, Martin G. et al. Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint influence on mortality (Framingham heart study). Circulation. 2003; 107: 2920—5.

5. Burstein B., Nattel S. Atrial fibrosis: mechanisms and clinical rel-evancein atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 802—9.

6. Holmqvist F., Kim S., Steinberg B.A. et al. Heart rate is associated with progression of atrial fibrillation, independent of rhythm. Heart. 2015; 101: 894—9.

7. De Vos C.B., Pisters R., Nieuwlaat R. et al. Progression from paroxysmal to persistent atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 2010; 55 (8): 725—31.

8. Im S.I., Chun K.J., Park S.J. et al. Long-term prognosis of paroxysmal atrial fibrillation and predictors for progression to persistnt or chronic atrial fibrillation in the korean population. J. Korean Med. Sci. 2015; 30 (7): 895—902.

9. Heijman J., Voigt N., Nattel S., Dobrev D. Cellular and molecular electrophysiology of atrial fibrillation initiation, maintenance, and progression. Circulation Research. 2014; 114 (9): 1483—99.

10. Nieuwlaat R., Eurlings L.W., Cleland J.G. et al. Atrial fibrillation and heart failure in cardiology practice: reciprocal impact and combined management from the perspective of atrial fibrillation: results of the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 53: 1690—8.

11. Murakami N., Tanno M., Kokubu N. et al. Distinct risk factors of atrial fibrillation in patients with and without coronary artery disease: a cross-sectional analysis of the BOREAS-CAG Registry data. Open Heart. 2017; 4 (1): е000573.

Поступила 21.02.17 Принята в печать 28.03.17