ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ NOX ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

1. Ингибитор NOX, выбранный из ингибитора NOX4, ингибитора NOX4/1 и ингибитора NOX1, для применения в лечении форм рака в виде солидной опухоли или гематологических злокачественных новообразований, проявляющих или склонных проявлять устойчивость к иммунотерапии или к антиангиогенному средству, в частности к средству лечения на основе антитела к VEGF, где указанный ингибитор NOX4, NOX4/ или NOX1 подлежит введению в комбинации с противораковым иммунотерапевтическим средством или антиангиогенным средством.
2. Ингибитор NOX для применения по п. 1, где указанный ингибитор NOX выбран из ингибитора NOX4 и ингибитора NOX4/1 для применения в комбинации с противораковой вакциной или с по меньшей мере одним ингибитором иммунной контрольной точки.
3. Ингибитор NOX для применения по п. 2, предназначенный для применения в комбинации с ингибитором PD-1.
4. Ингибитор NOX для применения по п. 2, предназначенный для применения в комбинации с противораковой вакциной, выбранной из онколитической вакцины и вакцины против вируса простого герпеса.
5. Ингибитор NOX для применения по п. 1, предназначенный для применения в комбинации с антагонистами CD8+ T-клеток, такими как α-CD40, α-CD27, α-GITR, α-OX40 или α-41BB.
6. Ингибитор NOX для применения по п. 1, предназначенный для применения в комбинации в видах терапии посредством адоптивного переноса Т-клеток, в то числе инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, T-клеток с T-клеточными рецепторами и Т-клеток с химерными антигенными рецепторами.
7. Ингибитор NOX для применения по п. 1, где указанный ингибитор NOX выбран из ингибитора NOX1 и ингибитора NOX1/4, предназначающийся для применения в комбинации с по меньшей мере одним антиангиогенным средством.
8. Ингибитор NOX для применения по п. 1, где указанный ингибитор NOX выбран из ингибитора NOX4 или NOX4/1 на основе пиразолoпиридина, ингибитора NOX4 или NOX4/1 на основе пиразолиндиона и ингибитора NOX1 или NOX4/1 на основе амидотиазола.
9. Ингибитор NOX для применения по пп. 1-6, где указанный ингибитор NOX выбран из ингибиторов NOX4 на основе 2,5-дизамещенного бензоксазола и на основе бензoтиазола.
10. Ингибитор NOX для применения по любому из пп. 1-6, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX4 или NOX4/1, представляющий собой ингибитор NOX4/1 формулы (I),
(I),
1
3
8
2
3
8
3
8
3
8
3
3
8
3
8
3
8
4
3
8
3
8
3
8
5
3
8
3
8
3
8
где G выбран из H, необязательно замещенного алкила, такого как аминокарбонилалкил (например, фенилацетамид), необязательно замещенного C-C-циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила, необязательно замещенного арилалкила, такого как необязательно замещенный фенилалкил, как например необязательно замещенный фенилметил (например, фенилметил, или 3-метилфенилметил, или 4-фторбензил, или 2-хлорбензил, или 4-хлорбензил, или 4-метилбензил, или 4-бромбензил); и необязательно замещенного гетероарилалкила, такого как необязательно замещенный пиридиналкил, как например пиридин-2-илметил; G выбран из H; необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил или 4-фторфенил, или 4-метоксифенил, или 4-нитрофенил, или 2-хлорфенил, или 2-метилфенил, или 4-(трифторметил)фенил, или 4-(трифторметокси)фенил, или 2,5-дифторфенил, или 2-метоксифенил); необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила; необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный бензотиазолил (например, 1,3-бензoтиазол-2-ил) или необязательно замещенный пиридинил (например, пиридин-2-ил); необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила; необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арилалкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного C-C-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного алкил-C-C-циклоалкила; необязательно замещенного C-C-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила; G выбран из H; необязательно замещенного алкила, такого как метил или этил; необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил); необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила; необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арилалкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного C-C-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного алкил-C-C-циклоалкила; необязательно замещенного C-C-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила; G выбран из H, необязательно замещенного алкила, такого как необязательно замещенный пентил (например, изопентил), или необязательно замещенного гетероалкила, такого как необязательно замещенный метокси (например, 2-метоксиэтил); необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила, такого как необязательно замещенный фенилметил (например, метилбензойная кислота или бензил) или необязательно замещенный фенилэтил (например, 2-фенилэтил, 4-метоксифенилэтил); необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила, такого как необязательно замещенный тиофенилалкил, как например необязательно замещенный тиофенилметил (например, тиофен-2-илметил), или необязательно замещенный имидазолилалкил, как например необязательно замещенный имидазолилэтил (например, имидазол-4-илэтил), или необязательно замещенный индолилалкил, как например необязательно замещенный индолилэтил (например, индол-3-илэтил), или необязательно замещенный фуранилалкил, как например необязательно замещенный фуранилметил (например, фуран-2-илметил), или необязательно замещенный бензoдиоксолилалкил, как например необязательно замещенный бензoдиоксолилметил (например, 1,3-бензoдиоксол-5-илметил), или необязательно замещенный пиридинилалкил, как например необязательно замещенный пиридинилметил (например, пиридин-3-илметил или пиридин-2-илметил); необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арилалкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного C-C-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный морфолинил (например, 5-морфолин-4-ил), или необязательно замещенный пиперазинил (например, 4-метилпиперазинил), или необязательно замещенный пиперидинил (например, 4-метилбензил)пиперидин-4-ил); необязательно замещенного алкил-C-C-циклоалкила и необязательно замещенного C-C-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила или необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила, такого как необязательно замещенный морфолинилалкил, как например необязательно замещенный морфолинилпропил (например, 3-(морфолин-4-ил)пропил)), необязательно замещенный морфолинилэтил (например, 2-морфолин-4-илэтил); или необязательно замещенного пиперазинилалкила, как например необязательно замещенный пиперазинилэтил (например, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этил или 2-(4-гексаноилпиперазин-1-ил)этил), или необязательно замещенного пирролидинилалкила, как например необязательно замещенный пирролидинилпропил (например, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил), или необязательно замещенного тетрагидрофуранилалкила, как например необязательно замещенный тетрагидрофуранилметил (например, тетрагидрофуран-2-илметил); G выбран из H, необязательно замещенного алкила; необязательно замещенного алкенила; необязательно замещенного алкинила; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкиларила; необязательно замещенного арилалкила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного алкилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкила; необязательно замещенного алкениларила; необязательно замещенного арилалкенила; необязательно замещенного алкенилгетероарила; необязательно замещенного гетероарилалкенила; необязательно замещенного C-C-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила; необязательно замещенного алкил-C-C-циклоалкила; необязательно замещенного C-C-циклоалкилалкила; необязательно замещенного алкилгетероциклоалкила и необязательно замещенного гетероциклоалкилалкила; а также его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активное производное.
11. Ингибитор NOX для применения по любому из пп. 1-6, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX4 или NOX4/1 формулы (II),
(II),
1
4
2
1
6
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
3
1
3
где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил, такой как фенил, необязательно замещенный с помощью галогена, такого как хлор (например 2-хлорфенил), или с помощью алкокси (например, метокси); G и G представляют собой H; G выбран из необязательно замещенного C-Cалкила (например, метила) и необязательно замещенного фенила (такого как фенил, необязательно замещенный с помощью галогена, как например 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, фенил, необязательно замещенный с помощью амино, или алкиламино, или алкокси, как например 3-диметиламинофенил, 2-триметиламинофенил, 3-метиламинофенил, 3-аминофенил, 4-метоксифенил); G выбран из H, необязательно замещенного C-Cалкила (например, метил, C-Cалкил, замещенный с помощью алкокси, как например метоксиэтил, такой как 2-метоксиэтил), необязательно замещенного гетероарил-C-Cалкила, как например необязательно замещенный пиридинил-C-Cалкил (например, необязательно замещенный пиридинилметил, как например пиридинил-2-илметил, пиридинил-3-илметил, 6-метоксипиридин-3-илметил, 2-метоксипиридин-4-илметил) или необязательно замещенный пиразинил-C-Cалкил (например, пиразинил-2-илметил), и необязательно замещенного алкокси-C-Cалкила, такого как метоксиэтил (например, 2-метоксиэтил), или G и G образуют вместе необязательно замещенное 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два атома азота, и при этом два атома азота соединены посредством фрагмента, представляющего собой необязательно замещенный C-Cалкил, а также его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы и фармацевтически приемлемые соли.
2
3
12. Ингибитор NOX для применения по любому из пп. 1-6, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX4 или NOX4/1 формулы (II), где G и G образуют вместе необязательно замещенное 7-членное гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два атома азота, с образованием следующего соединения формулы (I’):
(I’),
1
5
6
8
10
7
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
где Ar, G и G определены в данном документе; G, G-G представляют собой H; G выбран из необязательно замещенного C-Cалкила, такого как C-Cалкил, необязательно замещенный с помощью необязательно замещенного фенила (например, метил, необязательно замещенный с помощью необязательно замещенного фенила, такой как бензил, метил, необязательно замещенный с помощью фенила, замещенного с помощью галогена, такой как 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, метил, необязательно замещенный с помощью фенила, замещенного с помощью алкокси, такой как 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил), необязательно замещенного арил-C-Cалкила, такого как необязательно замещенный фенил-C-Cалкил (например, бензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил), и необязательно замещенного гетероарил-C-Cалкила, такого как необязательно замещенный пиридинил-C-Cалкил (например, необязательно замещенный пиридинилметил, как например пиридинил-2-илметил, пиридинил-3-илметил) или необязательно замещенный фуранил-C-Cалкил (например, необязательно замещенный фуранилметил, как например фуран-3-илметил), а также его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы и фармацевтически приемлемые соли.
13. Ингибитор NOX для применения по п. 1 или 8, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX1 или NOX4/1 формулы (III):
(III),
1
5
4
5
4
1
2
8
9
10
3
6
3
5
3
4
4
5
6
6
6
7
8
9
10
1
2
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
n
2
1
1
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
8
1
6
1
6
2
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
2
8
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
где X выбран из CR и N; Y выбран из CH или N; A выбран из -OCHR-, -NR-CHR-, -CHNR- и -CH-O-; R выбран из H, галогена и необязательно замещенного C-Cалкила; R выбран из H, галогена (например, хлор, фтор), необязательно замещенного алкокси, такого как необязательно замещенный метокси (например, метокси, (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси, пиперидин-4-илметокси) или необязательно замещенный этокси (например, 2-(диметиламино)этокси, 2-гидроксиэтокси, 1-фенилэтокси, 2-метоксиэтокси), необязательно замещенного алкокси-C-Cалкила, необязательно замещенного C-Cалкила, такого как необязательно замещенный метил, необязательно замещенного амино, такого как необязательно замещенный C-Cалкиламино (например, метиламино, тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино, (1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино, диметиламино, необязательно замещенный этиламино, такой как 2-морфолинoэтиламино или 2-(диметиламино)этиламино или метоксиэтиламино, необязательно замещенный метиламино, такой как 1-метил-1H-имидазол-4-илметиламино или 2-гидроксиэтил)амино, необязательно замещенный пропиламино, такой как диметиламинопропиламино), необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный пиперазин (например, метилпиперазин-1-ил), необязательно замещенного C-Cалкилгетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный C-Cалкилпиперазин (например, метилпиперазин-1-ил), необязательно замещенного амино-C-Cалкила, необязательно замещенного алкокси-C-Cалкила, -O-R и -NRR; R представляет собой группу формулы -(CHR)-A, или R образует с фрагментом CHR из A необязательно замещенное кольцо, выбранное из необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, фенил или фенил, замещенный галогеном, как например фторфенил, замещенный алкокси, такой как метокси), и необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный 1,3-дигидро-1H-инденил (например, 1-(диметиламино)-2,3-дигидро-1H-инден-2-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил), или необязательно замещенный 6,7-дигидро-5H-циклопентапиридинил (например, 6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-5-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 5-метилпиридин-2-ил), или необязательно замещенный 1,2,3,4-тетрагидронафталинил (например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил), или необязательно замещенный 2,3-дигидробензoфуранил (например, 2,3-дигидробензoфуран-3-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил), или необязательно замещенный тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), или необязательно замещенный изоксазолил (например, 5-метилизоксазол-3-ил), или необязательно замещенный пиразолил (например, 1-метил-1H-пиразол-3-ил), или необязательно замещенный имидазолил (например, 1-метил-1H-имидазол-2-ил), или R образует с фрагментом NR из A необязательно замещенное кольцо, выбранное из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный изоиндолинил (например, изоиндолин-2-ил, 1H-индол-1-ил)); n представляет собой целое число от 0 до 4 (такое как 0, 1, 2, 3 или 4); R выбран из H и необязательно замещенного алкила, такого как необязательно замещенный метил; A представляет собой необязательно замещенное кольцо, выбранное из необязательно замещенного арила, такого как необязательно замещенный фенил (например, метоксифенил, фторфенил, хлорфенил), необязательно замещенного гетероарила, такого как необязательно замещенный пиридин (например, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 2-метил пиридин-3-ил, 5-метил пиридин-2-ил), или необязательно замещенный пиразолил (например, 1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил, 1-метил-1H-пиразол-3-ил), или необязательно замещенный тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), или необязательно замещенный имидазолил (например, 1H-имидазол-4-ил, 1-метил-1H-имидазол-2-ил, 1-метил-1H-имидазол-5-ил), или необязательно замещенный 1,2,4-триазолил (например, 1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил), или необязательно замещенный изоксазолил (например, 1-циклопропилизоксазол-3-ил), или необязательно замещенный оксадиазолил (например, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил), или необязательно замещенный пиримидинил (например, пиримидинил-2-ил); R выбран из H, необязательно замещенного C-Cалкила, такого как необязательно замещенный метил (например, метоксиметил, 3,3-дифторпирролидин-1-илметил, 4-метилпиперазин-1-илметил, гидроксиметил), или необязательно замещенный этил, или необязательно замещенный пропил (например, метил, гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-пропанoлил, гидроксиизопропил), необязательно замещенного амино-C-Cалкила, такого как необязательно замещенный аминометил (например, диметиламинометил, метиламинометил), необязательно замещенного алкокси-C-Cалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкил-C-Cалкила, такого как необязательно замещенный гетероциклоалкилметил, например необязательно замещенный пирролидин-C-Cалкил (например, 3,3-дифторпирролидин-1-илметил) или замещенный пиперазин-C-Cалкил (например, 4-метилпиперазин-1-илметил), или гетероциклоалкилэтил, например необязательно замещенный морфолинo-C-Cалкил (например, морфолинoметил, морфолинoэтил), или необязательно замещенный пирролидин-C-Cалкил (например, пирролидинметил, пирролидинэтил), необязательно замещенного аминокарбонила (например, диметиламинокарбонил), необязательно замещенного C-Cциклоалкила, такого как необязательно замещенный циклопропил, и необязательно замещенного амино-C-Cалкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил (например, диметиламиноэтил) или необязательно замещенный аминометил (например, диметиламинометил); R выбран из H, необязательно замещенного C-Cалкила, такого как необязательно замещенный метил, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного C-Cалкиламино (например, диметиламино) и гидрокси, и при этом группа R независимо выбрана для каждой повторяющейся единицы (CHR); R выбран из H, галогена (например, фтор) и необязательно замещенного C-Cалкила, такого как метил; R выбран из H, необязательно замещенного C-Cалкила, такого как необязательно замещенный метил или необязательно замещенный этил (например, метоксиэтил, 2-(диметиламино)этил, гидроксиэтил), необязательно замещенного амино-C-Cалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила, необязательно замещенного C-Cциклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкил-C-Cалкила, такого как необязательно замещенный гетероциклоалкилметил, например необязательно замещенный тетрагидропиран-C-Cалкил (например, тетрагидро-2H-пиран-4-ил) или необязательно замещенный пиперидиналкил (например, 1-метилпиперидин-4-ил), необязательно замещенного C-Cциклоалкил-C-C-алкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного амино-C-Cалкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил (например, 2-(диметиламино)этил); необязательно замещенного арил-C-Cалкила и необязательно замещенного гетероарил-C-Cалкила; R и R независимо выбраны из H, необязательно замещенного C-Cалкила, такого как необязательно замещенный метил (например, 1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил)) или необязательно замещенный этил (например, 2-метоксиэтил), необязательно замещенного амино-C-Cалкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил (например, диметиламиноэтил) или такого как необязательно замещенный аминопропил (например, диметиламино)пропил), необязательно замещенного гетероциклоалкила, такого как необязательно замещенный пиперидин (например, 1-метилпиперидин), необязательно замещенного C-Cциклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкил-C-Cалкила, такого как необязательно замещенный гетероциклоалкилэтил, например необязательно замещенный морфолинo-C-Cалкил (например, 2-морфолинoэтил), или необязательно замещенный гетероциклоалкилметил, например необязательно замещенный тетрагидрофуран-C-Cалкил (например, тетрагидро-2H-пиран-4-илметил), или пиперидин-C-Cалкил (например, 1-метилпиперидин-4-ил)метил, или необязательно замещенный имидазолил-C-Cалкил (например, 1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил), необязательно замещенного C-C-циклоалкил-C-Cалкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного алкокси-C-Cалкила, такого как необязательно замещенный алкоксиэтил (например, 2-метоксиэтил), необязательно замещенного арил-C-Cалкила и необязательно замещенного гетероарил-C-C-алкила, такого как гетероарил-C-Cалкилметил, например необязательно замещенный имидазолил-C-Cалкил (например, 1-метил-1H-имидазол-4-илметил), необязательно замещенного амино-C-Cалкила, такого как необязательно замещенный аминоэтил или необязательно замещенный аминопропил (например, 2-(диметиламино)этил, 2-(диметиламино)пропил)); а также его таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активное производное.
14. Ингибитор NOX для применения по любому из пп. 1-6, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX4 или NOX4/1 формулы (IV):
(IV),
где кольцо (A) представляет собой неароматическое 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое сочленено с фенильной группой; при этом указанное 5-7-членное гетероциклическое кольцо содержит один атом кислорода в кольце и необязательно один дополнительный гетероатом в кольце, независимо выбранный из кислорода или азота; при этом указанное 5-7-членное гетероциклическое кольцо независимо является незамещенным или моно- или дизамещенным, при этом заместители независимо выбраны из:
одного оксо-заместителя, присоединенного к атому углерода в кольце, находящемуся в альфа-положении относительно атома кислорода в кольце и/или атома азота в кольце; и 1 или
1-3
одного C-алкила, присоединенного к атому азота в кольце, имеющему свободную валентность; или
двух представляющих собой атом фтора заместителей, присоединенных к одному и тому же атому углерода в кольце;
L представляет собой -NH-CO-* или -CO-NH-*, где звездочки (*) обозначают связь, которая обеспечивает связывание с бензоксазольным 1, бензотиазольным фрагментом; Х представляет собой 0 или S; и
Y представляет собой
1
2
1
1
1
2
1-4
2-4
1
3
1
3
3-5
1-3
3-5
3-5
3-5
3-5
1-3
3-5
-NRR, где R представляет собой C-алкил; C-алкил, который является монозамещенным с помощью ди(C--алкил)амино, гидрокси или C--алкокси; C-циклоaлкил-L, где L представляет собой прямую связь или C-алкилен; и при этом C-циклоалкил необязательно содержит один атом кислорода в кольце, и при этом указанный C-циклоалкил является незамещенным или монозамещенным с помощью метила или атома фтора; или группу, представляющую собой пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил, при этом эти группы замещены при атоме азота в кольце с помощью C-циклоалкила, где указанный C-циклоалкил необязательно содержит один атом кислорода в кольце; и R представляет собой водород, C-алкил или C-циклоалкил; или
Y представляет собой насыщенный 4-7-членный моноциклический гетероциклил, выбранный из морфолин-4-ила; 2-оксопирролидин-1-ила; 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила; или пиперазин-1-ила, необязательно монозамещенного в положении 4 с помощью оксетан-3-ила или C1-3-алкила; или азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила или пиперидин-1-ила; при этом указанный азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил или пиперидин-1-ил независимо является незамещенным или замещенным с помощью:
двух представляющих собой атом фтора заместителей, присоединенных к одному и тому же атому углерода в кольце; или
одного заместителя, выбранного из незамещенного фенила или незамещенного или 6-членного гетероарила; или
1
3
1
4
1
3
1
3
1
3
1
3
одного заместителя, выбранного из гидрокси; C--алкокси; -CO-C--алкокси; ди(C--алкил)амино и C--алкила, который является монозамещенным с помощью ди(C--алкил)амино, гидрокси или C--алкокси; или
1
4
1
3
двух заместителей, при этом один из указанных заместителей представляет собой C--алкил, а другой независимо выбран из гидрокси или ди(C--алкил)амино; или
1
3
одного заместителя, выбранного из морфолин-4-ила; 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ила или пиперазин-1-ила, который необязательно является монозамещенным в положении 4 с помощью C--алкила;
одного заместителя, выбранного из азетидин-1-ила, пирролидин-1-ила или пиперидин-1-ила; при этом указанные группы независимо являются незамещенными или монозамещенными с помощью гидрокси или дизамещенными с помощью метила и гидрокси;
или Y представляет собой насыщенный 7-11-членный конденсированный, мостиковый или спиробициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, где указанный атом азота соединен с бензоксазольным/бензoтиазольным фрагментом, и при этом указанный гетероциклил необязательно содержит один дополнительный гетероатом в кольце, независимо выбранный из кислорода, азота и серы; при этом указанный гетероциклил является незамещенным или замещенным с помощью:
двух оксо-заместителей при атоме серы в кольце или
1
3
одного C--алкильного заместителя, присоединенного к атому азота в кольце, имеющему свободную валентность;
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Ингибитор NOX для применения по любому из предыдущих пунктов, где указанный ингибитор NOX представляет собой ингибитор NOX4, или NOX4/1, или NOX1, выбранный из следующей группы:
2-(2-хлорфенил)-4-метил-5-(пиридин-2-илметил)-1H-пиразолo[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
2-(2-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-метил-1H-пиразолo[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
4-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенил)-5-(пиридин-3-илметил)-1H-пиразолo[4,3-c]пиридин-3,6(2H,5H)-дион;
(R)-3-метокси-4-(2-морфолинo-1-фенилэтокси)-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид;
10-бензил-2-(2-хлорфенил)-2,3,8,9,10,11-гексагидро-1H-пиразолo[4',3':3,4]пиридо[1,2-a][1,4]диазепин-1,5(7H)-дион;
(S)-3-метокси-4-(1-фенилэтокси)-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид;
(R)-4-(2-гидрокси-1-фенилэтокси)-3-метокси-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид и
(R)-4-(2-(диметиламино)-1-фенилэтокси)-3-метокси-N-(5-(пиридин-4-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид.
16. Ингибитор NOX4 или NOX4/1 для применения по п. 1, где указанное противораковое иммунотерапевтическое средство выбрано из противораковой вакцины, таких как вакцины против вируса простого герпеса, такая как T-Vec (Imlygic, талимоген лагерпарепвек), средства для адоптивной клеточной иммунотерапии, ингибитора иммунной контрольной точки, такого как ингибитор PD-1, такой как пембролизумаб (Keytruda), ниволумаб (Opdivo)), или ингибитор PD-L1, как например атезолизумаб (Tecentriq), авелумаб (Bavencio), дурвалумаб (Imfinzi), или ингибитор CTLA-4, такой как ипилимумаб (Yervoy).
17. Ингибитор NOX1/4 или NOX1 для применения по п. 1, где указанный ингибитор NOX1/4 или NOX1 подлежит введению в комбинации с антиангиогенным средством.
18. Ингибитор NOX1/4 или NOX1 для применения по п. 17, где указанное антиангиогенное средство является средством на основе антитела к VEGF, выбранным из бевацизумаба и сунитиниба.
19. Ингибитор NOX4, или NOX4/1, или NOX1 для применения по любому из предыдущих пунктов, где рак в виде солидной опухоли выбран из рака легкого (мелкоклеточного и немелкоклеточного), рака груди, рака шейки матки, рака матки, рака головы и шеи, меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, колоректального рака, рака почки, рака предстательной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака бронха, рака поджелудочной железы, рака мочевого пузыря, рака печени и рака головного мозга, в частности глиобластомы.
20. Ингибитор NOX4, или NOX4/1, или NOX1 для применения по любому из предыдущих пунктов, где гематологическое злокачественное новообразование представляет собой лимфому или лейкемию.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один ингибитор NOX4, или NOX4/1, или NOX1 в комбинации с по меньшей мере одним противораковым иммунотерапевтическим средством и с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
22. Фармацевтический состав по п. 21, где противораковое иммунотерапевтическое средство представляет собой противораковую вакцину, такую как вакцины против вируса простого герпеса.
23. Ингибитор NOX4, или NOX4/1, или NOX1 для применения по любому из пп. 1-8 или фармацевтический состав по п. 18, где противораковое иммунотерапевтическое средство представляет собой ингибитор PD-1, как например пембролизумаб (Keytruda), ниволумаб (Opdivo)).
24. Способ лечения субъекта, страдающего раком в виде солидной опухоли или гематологическим злокачественным новообразованием, где указанный рак или злокачественное новообразование проявляют или склонны проявлять устойчивость к иммунотерапии или к антиангиогенному средству, в частности к средству лечения на основе антитела к VEGF, причем указанный способ включает введение эффективного количества одного или более ингибиторов NOX4, или NOX4/1, или NOX1 в комбинации с противораковым иммунотерапевтическим средством или антиангиогенным средством субъекту, нуждающемуся в этом.
25. Способ восстановления или повышения восприимчивости к противораковой иммунотерапии, в частности восстановления восприимчивости к иммунотерапевтическому средству лечения, особенно предусматривая перевод «холодных» опухолей в «горячее» состояние, у субъекта, причем указанный способ включает введение эффективного количества одного или более ингибиторов NOX4, или NOX4/1, или NOX1 или фармацевтического состава на их основе в комбинации с противораковым иммунотерапевтическим средством субъекту, нуждающемуся в этом.
26. Способ восстановления или повышения восприимчивости к противораковому антиангиогенному средству, в частности восстановления восприимчивости к средству лечения на основе антитела к VEGF или предупреждения развития устойчивости к средству лечения на основе антитела к VEGF у субъекта, при этом указанный способ включает введение эффективного количества одного или более ингибиторов NOX4, или NOX4/1, или NOX1 или фармацевтического состава на их основе в комбинации с антиангиогенным средством субъекту, нуждающемуся в этом.