ЗАМЕЩЕННЫЕ АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА
SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR PREVENTING AND TREATING DIABETES

Область техники
[001] Настоящее изобретение относится к области медицины. В частности, изобретение относится к способам, композициям и вариантам применения для предотвращения и/или лечения диабета и/или связанных с диабетом нарушений.
Уровень техники
[002] Причиной диабета является множество факторов, а сам он характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме крови (гипергликемия) натощак. Существует две общепризнанные формы диабета: диабет I типа или инсулинозависимый диабет, при котором у пациентов вырабатывается мало инсулина или не вырабатывается инсулин, и диабет II типа или неинсулинозависимый диабет, при котором у пациентов вырабатывается инсулин, но в то же время наблюдается гипергликемия. Диабет I типа, как правило, лечат введением экзогенного инсулина путем инъекции. Однако у диабетиков II типа часто присутствует «инсулинорезистентность», поэтому действие инсулина, стимулирующее метаболизм глюкозы и липидов в основных инсулиночувствительных тканях, а именно, мышцах, печени и жировых тканях, ослабляется и возникает гипергликемия.
[003] Персистентная или неконтролируемая гипергликемия, которая возникает при диабете, связана с повышенной болезненностью и преждевременной смертью. Аномальный гомеостаз глюкозы также связан, как прямо, так и косвенно, с ожирением, повышенным давлением и изменениями в метаболизме липидов, липопротеинов и аполипопротеинов. Диабетики II типа подвержены повышенному риску возникновения сердечнососудистых осложнений, таких как атеросклероз, коронарная болезнь сердца, инсульт, болезнь периферических сосудов, повышенное давление, нефропатия, ретинопатия, а также невропатия. Многие пациенты, имеющие инсулинорезистентность, но у которых не развился диабет II типа, также подвержены риску развития симптомов, называемых «синдромом Х» или «метаболическим синдромом». Метаболический синдром характеризуется инсулинорезистентностью наряду с абдоминальным ожирением, гиперинсулинемией, высоким кровяным давлением, высоким уровнем ЛПВП (липопротеинов высокой плотности) и высоким уровнем ЛПОВП (липопротеинов очень высокой плотности), гипертриглицеридемией и гиперурикемией. Вне зависимости от того, развился у них или нет клинический диабет, эти пациенты подвержены повышенному риску развития сердечнососудистых осложнений.
[004] Доступные в настоящее время варианты лечения диабета включают: инсулин, стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевины, которые повышают выработку инсулина β-клетками поджелудочной железы; снижающие уровень глюкозы эффекторы, такие как метформин, которые снижают выработку глюкозы в печени; активаторы рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), такие как тиазолидиндионы, которые усиливают действие инсулина; ингибиторы дипептидил пептидазы-4 (DPP-4), которые ингибируют разрушение GLP-1, и ингибиторы α-глюкуронидазы, которые препятствуют выработке глюкозы в кишечнике. Однако существуют недостатки, связанные с этими вариантами лечения. Например, сульфонилмочевины и инъекции инсулина могут быть связаны с гипогликемией и набором массы. Восприимчивость к сульфонилмочевинам часто теряется со временем. Повышение относительного риска развития рака поджелудочной железы и, в меньшей степени, других новообразований, связывают с применением ингибиторов DPP-4. Проблемы с желудочно-кишечным трактом наблюдаются при применении метформина и α-глюкуронидазы. И наконец, агонисты PPAR-γ могут приводить к увеличению массы и отеку.
[005] Целью данного изобретения является решение вопроса необходимости в новых способах лечения, соединениях и фармацевтических композициях для лечения пациентов с диабетом и для лечения пациентов с одним или более нарушениями или патологическими состояниями, связанными с аномальными уровнями глюкозы, инсулина, кетоновых тел, плазменных липопротеинов, триглицеридов и т.д.
[006] Международная публикация согласно РСТ WO 2014/138906 представляет собой заявку на патент, поданную ранее настоящим заявителем. В этом патентном документе описаны соединения, чья структура сходна со структурой соединений согласно настоящему изобретению. Однако эта более ранняя заявка на патент связана с лечением фиброза, а не диабета.
[007] Дополнительные признаки изобретения станут очевидны после изучения сущности изобретения, графических материалов и описания изобретения.
Краткое описание изобретения
[008] Общие аспекты изобретения относятся к фармацевтическому применению соединений по Формуле I, как определено в данном документе, и их фармацевтически приемлемых солей.
[009] Конкретные аспекты изобретения относятся к применению соединений и композиций для предотвращения и/или лечения диабета. Некоторые аспекты относятся к соединениям по Формуле I, как определено в данном документе, и их фармацевтически приемлемым солям.
[0010] Конкретный аспект изобретения относится к способу предотвращения и/или лечения диабета, включающему этап введения нуждающемуся в этом субъекту соединения, представленного Формулой I, как определено в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли.
[0011] В соответствии с конкретными вариантами реализации соединения и композиции по изобретению связаны с предотвращением и/или лечением диабета I типа, диабета II типа, диабета III типа (болезнь Альцгеймера), диабета взрослого типа у молодых, латентного аутоиммунного диабета взрослых (LADA), гестационного диабета, гипергликемии, непереносимости глюкозы, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гиперхолестеролемии, гиперлипопротеинемии, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, метаболического синдрома, синдрома X, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, атеросклероза, половой дисфункции и метаболического синдрома. В одном конкретном варианте реализации изобретения диабет является диабетом II типа. В другом конкретном варианте реализации изобретения диабет является диабетом I типа.
[0012] Конкретный аспект изобретения относится к способам, в которых введение соединений по Формуле I, как определено в данном документе, и/или их фармацевтически приемлемых солей приводит к одному или более из следующих видов биологической активности у субъекта: повышению секреции инсулина; повышению чувствительности к инсулину; снижению инсулинорезистентности; снижению уровня глюкозы в крови; и снижению уровня триглицеридов в крови.
[0013] Другой аспект изобретения относится к способу модуляции уровней глюкозы, инсулина и/или триглицеридов у нуждающегося в этом субъекта, включающему этап введения субъекту соединения по Формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения введение соединения снижает уровень глюкозы в крови. В некоторых вариантах реализации изобретения целью способа является поддержание или повышение уровня инсулина, а введение соединения поддерживает или повышает уровень инсулина у субъекта, нуждающегося в защите и/или регенерации панкреатических островков.
[0014] Другой аспект изобретения относится к способу повышения секреции инсулина и/или повышения чувствительности к инсулину, и/или снижения инсулинорезистентности у нуждающегося в этом субъекта, включающему этап введения субъекту соединения по Формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе. В одном варианте реализации изобретения у субъекта наблюдается гипергликемия, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипидемия и/или нарушение функции поджелудочной железы. В другом варианте реализации изобретения соединение вводят параллельно со вторым терапевтическим агентом (например, соединением для снижения или модуляции уровня глюкозы в крови, таким как метформин или тиазолидиндион).
[0015] Другой аспект изобретения относится к способу снижения уровня триглицеридов в крови у нуждающегося в этом субъекта, включающему этап введения субъекту соединения по Формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе, причем соединение снижает уровень триглицеридов в крови. В одном варианте реализации изобретения у субъекта наблюдается диабетическая дислипидемия и/или метаболический синдром.
[0016] Другой аспект изобретения относится к применению соединения по Формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе, для производства лекарственного средства для предотвращения и/или лечения диабета.
[0017] Другой аспект изобретения относится к соединению по Формуле I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе, для применения для предотвращения или лечения диабета у нуждающегося в этом субъекта.
[0018] Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей: (i) соединение по Формуле I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в данном документе; и (ii) второй терапевтический агент для снижения или модуляции уровня глюкозы в крови. В одном варианте реализации изобретения второй терапевтический агент представляет собой метформин или тиазолидиндион. Предпочтительно композиция адаптирована для перорального введения.
[0019] Дополнительные аспекты изобретения станут очевидны для специалиста в данной области техники после ознакомления с описанием, формулой изобретения и обобщениями, приведенными в данном документе.
Краткое описание графических материалов
[0020] Фиг. 1 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую, что Соединение I снижает уровень глюкозы в крови до нормального уровня у мышей db/db с одной удаленной почкой в соответствии с Примером 3.
[0021] Фиг. 2 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую, что Соединение I обращает снижение секреции инсулина у мышей db/db с одной удаленной почкой в соответствии с Примером 3.
[0022] Фиг. 3 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую действие Соединения I на соотношение глюкоза/инсулин на 33 день у мышей db/db с одной удаленной почкой в соответствии с Примером 3.
[0023] Фиг. 4 представляет собой гистограмму, иллюстрирующую действие Соединения I на соотношение глюкоза/инсулин на 105 день у мышей db/db с одной удаленной почкой в соответствии с Примером 3.
[0024] На Фиг. 5A-5D представлены иллюстрации, показывающие выявление инсулина в панкреатических островках нормальных мышей (C57BL/6) и мышей с диабетом (db/db) с или без Соединения I (10 или 50 мг/кг) в соответствии с Примером 3. Фиг. 5A: группа C57BL/6 (n = 5); Фиг. 5B: группа db/db Nx (n = 5); Фиг. 5C: группа db/db Nx + Соединение I (10 мг/кг) (n = 5); Фиг. 5D: группа db/db Nx + Соединение I (50 мг/кг) (n = 5).
[0025] Фиг. 6 представляет собой точечный график, иллюстрирующий уровень триглицеридов в сыворотке мышей db/db с одной удаленной почкой, обработанных или не обработанных Соединением I (10 или 50 мг/кг), в соответствии с Примером 4.
Подробное описание изобретения
[0026] В настоящем изобретении раскрыты соединения по Формуле I, их фармацевтически приемлемые соли, содержащие их композиции и их применение. Различные варианты реализации настоящего изобретения включают:
A) Соединения по изобретению
[0027] Как определено в одном аспекте, данное изобретение относится к вариантам фармацевтического применения для предотвращения и/или лечения диабета соединений, представленных Формулой I, или их фармацевтически приемлемых солей:
Формула I
где
5
6
5
6
2
n
3
2
n
3
5
5
2
n
3
2
n
3
6
6
2
n
3
2
n
3
5
6
5
6
2
5
5
2
5
6
2
5
A представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил, C(O)-(CH)-CH или CH(OH)-(CH)-CH, гдеn представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкенил; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкил; или R предпочтительно представляет собой C алкил;
1
R представляет собой H, F или OH;
2
5
6
5
6
2
n
3
2
n
3
5
5
2
n
3
2
n
3
6
6
2
n
3
2
n
3
5
6
5
6
5
6
5
6
2
n
3
2
n
3
2
5
5
2
5
6
2
5
R представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил, C(O)-(CH)-CH или CH(OH)-(CH)-CH, гдеn представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил; или предпочтительно представляет собой неразветвленный C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил, C(O)-(CH)-CH или CH(OH)-(CH)-CH, гдеn представляет собой 3 или 4; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкенил; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкил; или R предпочтительно представляет собой C алкил;
3
2
2
R представляет собой H, F, OH или CHPh; или предпочтительно представляет собой H, OH или CHPh;
4
R представляет собой H, F или OH; или предпочтительно представляет собой H;
Q представляет собой
2
m
1) (CH)C(O)OH, где m представляет собой 1 или 2, или m предпочтительно представляет собой 1;
3
2) CH(CH)C(O)OH;
3
2
3) C(CH)C(O)OH;
4) CH(F)-C(O)OH;
2
5) CF-C(O)OH; или
6) C(O)-C(O)OH.
[0028] В соответствии с другим аспектом данное изобретение относится к вариантам фармацевтического применения для предотвращения и/или лечения диабета соединений, представленных Формулой I, или их фармацевтически приемлемых солей:
Формула I
где
5
6
5
6
2
n
3
2
n
3
5
5
2
n
3
2
n
3
6
6
2
n
3
2
n
3
5
6
5
6
2
5
5
2
5
6
2
5
A представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил, C(O)-(CH)-CH или CH(OH)-(CH)-CH, гдеn представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкенил; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкил; или R предпочтительно представляет собой C алкил;
1
R представляет собой H, F или OH;
2
5
6
5
6
2
n
3
2
n
3
5
5
2
n
3
2
n
3
6
6
2
n
3
2
n
3
5
6
5
6
5
6
5
6
2
n
3
2
n
3
2
5
5
2
5
6
2
5
R представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил, C(O)-(CH)-CH или CH(OH)-(CH)-CH, гдеn представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил; или предпочтительно представляет собой неразветвленный C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил, C(O)-(CH)-CH или CH(OH)-(CH)-CH, гдеn представляет собой 3 или 4; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкенил; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкил; или R предпочтительно представляет собой C алкил;
3
2
2
R представляет собой H, F, OH или CHPh; или предпочтительно представляет собой H, OH или CHPh;
4
R представляет собой H, F или OH; или предпочтительно представляет собой H;
Q представляет собой
2
m
1) (CH)C(O)OH, где m представляет собой 1 или 2, или m предпочтительно представляет собой 1;
2) CH(F)-C(O)OH;
2
3) CF-C(O)OH; или
4) C(O)-C(O)OH.
[0029] В соответствии с другим аспектом данное изобретение относится к вариантам фармацевтического применения для предотвращения и/или лечения диабета соединений, представленных Формулой I, или их фармацевтически приемлемых солей:
Формула I
где
5
6
5
6
2
n
3
2
n
3
5
5
2
n
3
2
n
3
6
6
2
n
3
2
n
3
5
6
5
6
2
5
5
2
5
6
2
5
A представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил, C(O)-(CH)-CH или CH(OH)-(CH)-CH, гдеn представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкенил; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкил; или R предпочтительно представляет собой C алкил;
1
R представляет собой H или OH; или предпочтительно представляет собой H;
2
5
6
5
6
2
n
3
2
n
3
5
5
2
n
3
2
n
3
6
6
2
n
3
2
n
3
5
6
5
6
5
6
5
6
2
n
3
2
n
3
2
5
5
2
5
6
2
5
R представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил, C(O)-(CH)-CH или CH(OH)-(CH)-CH, гдеn представляет собой 3 или 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 3; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкенил, C(O)-(CH)-CHили CH(OH)-(CH)-CH,гдеn представляет собой 4; или предпочтительно представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил; или предпочтительно представляет собой неразветвленный C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил, C(O)-(CH)-CH или CH(OH)-(CH)-CH, гдеn представляет собой 3 или 4; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкенил; или R предпочтительно представляет собой C алкил или C алкил; или R предпочтительно представляет собой C алкил;
3
2
R представляет собой H, OH или CHPh; или предпочтительно представляет собой H или OH;
4
R представляет собой H или OH; или предпочтительно представляет собой H;
Q представляет собой
2
m
1) (CH)C(O)OH, где m представляет собой 1;
2) CH(F)-C(O)OH;
2
3) CF-C(O)OH; или
4) C(O)-C(O)OH.
5
6
5
6
5
5
5
6
5
[0030] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения A представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил или C алкенил; или A предпочтительно представляет собой C алкил или C алкенил; или A предпочтительно представляет собой C алкил или C алкил; или A предпочтительно представляет собой C алкил.
1
1
[0031] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения R представляет собой H или OH или R представляет собой H.
2
5
6
5
6
2
5
5
2
5
6
2
5
[0032] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения R представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил или C алкенил; или R представляет собой C алкил или C алкенил; или R представляет собой C алкил или C алкил; или R представляет собой C алкил.
3
2
3
3
[0033] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения R представляет собой H, OH или CHPh или R представляет собой H или OH, или R представляет собой H.
4
[0034] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения R представляет собой H.
2
m
[0035] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения Q представляет собой (CH)C(O)OH, где m представляет собой 1 или 2.
2
m
[0036] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения Q представляет собой (CH)C(O)OH, где m представляет собой 1.
5
6
5
6
1
2
5
6
5
6
3
2
4
2
m
[0037] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения A представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил; R представляет собой H или OH; R представляет собой C алкил, C алкил, C алкенил, C алкенил; R представляет собой H, OH или CHPh; R представляет собой H; а Q представляет собой (CH)C(O)OH, где m представляет собой 1.
[0038] В соответствии с конкретным вариантом реализации изобретения соединения представляют собой фармацевтически приемлемую соль соединений по Формуле I.
1
8
1
8
[0039] В контексте данного документа термин «алкил» включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, имеющие определенное число атомов углерода, находящихся в линейном или разветвленном упорядочении, например, C-C, как в случае C-C алкила, определяют как включающий группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов в линейном или разветвленном упорядочении. Примеры определенных выше алкилов включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, и-пропил, н-бутил, т-бутил, и-бутил, пентил, гексил, гептил и октил. В предпочтительных вариантах реализации изобретения алкильные группы представляют собой линейные алкильные группы.
2
6
2
6
[0040] В контексте данного документа термин «алкенил» включает ненасыщенные углеводородные группы с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащие определенное число атомов углерода, в которых по меньшей мере два атома углерода связаны друг с другом двойной связью, и имеющие E или Z конфигурацию, и их комбинации. Например, C-C, как в случае C-C алкенила, определяют как включающий группы, имеющие 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном упорядочении, причем по меньшей мере два атома углерода связаны вместе двойной связью. Примеры алкенилов включают этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил и 1-бутенил. В предпочтительных вариантах реализации изобретения алкенильные группы представляют собой линейные алкенильные группы.
[0041] Примеры соединений по Формуле I включают, но не ограничиваются этим, соединения, приведенные ниже в Таблице 1. В предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представлено кислотной формой или фармацевтически приемлемой солью любого из следующих соединений. В конкретном варианте реализации изобретения соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль любого из следующих соединений.
[0042] В других документах Заявители описали соединения, структура которых родственна структуре соединений согласно данному изобретению. Для примера приведена ссылка на соединения, раскрытые в международной заявке согласно PCT № PCT/CA2014/000236, поданной 14 марта 2014 г. (опубликованной как WO 2014/138906) под названием «Замещенные ароматические соединения и связанный с ними способ лечения фиброза», которая в полном объеме включена в данный документ посредством ссылки. Соответственно, в конкретных вариантах реализации изобретения любое одно или все Соединения 1-8, раскрытые в WO 2014/138906, исключено(ны) из объема настоящего изобретения.
Соли
66
[0043] В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемая соль» означает основно-аддитивную соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей также описаны, например, в Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”, J.Pharm.Sci., 1-19 (1977). Фармацевтически приемлемые соли могут быть синтезированы традиционными химическими методами из исходного агента, который содержит кислотный компонент. В общем случае такие соли получают, приводя в реакцию формы свободной кислоты указанных агентов со стехиометрическим количеством подходящего основания в воде или в органическом растворителе, или в смеси обоих. Соли можно получать in situ во время финального выделения или очистки агента или путем отдельной реакции очищенного соединения по изобретению в форме свободной кислоты с соответствующим необходимым основанием, и выделения соли, образованной таким образом.
[0044] Фармацевтически приемлемая соль соединений по Формуле I может быть выбрана из группы, состоящей из основно-аддитивных солей натрия, калия, кальция, магния, лития, аммония, марганца, цинка, железа или меди. В предпочтительных вариантах реализации изобретения фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может представлять собой натриевую, калиевую, кальциевую, магниевую или литиевую соль. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль.
[0045] В некоторых вариантах реализации изобретения соединения представляют собой соли натрия, приведенные выше в Таблице 1. В предпочтительном варианте реализации изобретения соединение представляет собой Соединение I, как определено в данном документе.
[0046] Все кислотные, солевые и другие ионные и неионные формы описанных соединений включены как соединения по изобретению. Например, если в данном документе соединение представлено в кислотной форме, то также включены солевые формы указанного соединения. Аналогично, если в данном документе соединение представлено в виде соли, также включены кислотные формы.
Пролекарственные препараты
[0047] В некоторых вариантах реализации соединения по настоящему изобретению, представленные общей Формулой I, в которой указанные соединения присутствуют в форме свободной карбоновой кислоты, также могут включать все фармацевтически приемлемые соли, изостерические эквиваленты, такие как тетразольные и пролекарственные формы. Примеры последних включают фармацевтически приемлемые сложные эфиры или амиды, полученные при реакции спиртов или аминов, включая аминокислоты, причем свободные кислоты определены Формулой I.
Хиральность
[0048] Соединения по настоящему изобретению, их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные препараты, могут содержать один или более ассиметрических центров, хиральных осей и хиральных плоскостей и могут, таким образом, приводить к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, и могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии, таких как (R)- или (S)-. Подразумевается, что в настоящее изобретение включены все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)-изомеры можно получать, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или расщеплять, используя традиционные методики, такие как обращенно-фазовая ВЭЖХ. Можно получать рацемические смеси и затем разделять их на индивидуальные оптические изомеры, или эти оптические изомеры можно получать с помощью хирального синтеза. Энантиомеры можно расщеплять с помощью методов, известных специалистам в данной области техники, например, путем образования диастереоизомерных солей, которые затем можно разделять с помощью кристаллизации, газо-жидкостной или жидкостной хроматографии, избирательной реакции одного энантиомера с энантиомер-специфичным реагентом. Специалистам в данной области техники также будет понятно, что если желаемый энантиомер преобразуют методом разделения в другое химическое соединение, то требуется дополнительный этап для образования желаемой энантиометрической формы. В альтернативном варианте определенные энантиомеры можно синтезировать с помощью ассиметрического синтеза, используя оптически активные реагенты, субстраты, катализаторы или растворители, или с помощью преобразования одного энантиомера в другой путем ассиметрической трансформации.
[0049] Некоторые соединения по настоящему изобретению могут находиться в цвиттер-ионной форме, а настоящее изобретение включает цвиттер-ионные формы этих соединений и их смеси.
Гидраты
[0050] Кроме того, соединения по изобретению также могут существовать в гидратированной и безводной формах. Гидраты любой из формул, описанных в данном документе, включены как соединения по изобретению, которые могут существовать в виде моногидрата или в форме полигидрата.
B) Способы получения
[0051] В общем случае все композиции по настоящему изобретению можно получать любыми традиционными способами, используя легко доступные и/или традиционно получаемые исходные материалы, реагенты и традиционные процедуры синтеза. Особый интерес представляет работа Hundertmark, T.; Littke, A. F.; Buchwald, S. L.; Fu, Г. C. Org. Lett. 2000, 12, pp. 1729-1731.
[0052] В разделе примеров, приведенном ниже в данном документе, предложены общие схемы и конкретные, но не ограничивающие примеры синтеза соединений по Формуле I. Специалисты в данной области техники также могут обратиться к опубликованной Заявителями заявке согласно РСТ WO 2014/138906 (в полном объеме включенной в данный документ посредством ссылки), в которой раскрыты соединения со структурой, родственной структуре некоторых соединений согласно настоящему изобретению.
C) Фармацевтические применения
[0053] Как указано и проиллюстрировано в данном документе, соединения по настоящему изобретению обладают благоприятными фармацевтическими свойствами, и эти соединения могут иметь полезные фармацевтические применения для предотвращения и/или лечения различных заболеваний и/или патологических состояний у субъекта. Медицинские и фармацевтические применения, подразумеваемые авторами изобретения, включают, но не ограничиваются этим, заболевания и патологические состояния, в которых проблемой являются аномальные уровни глюкозы в крови, аномальные уровни инсулина в крови, аномальные уровни кетоновых тел в моче, аномальные уровни плазменных липопротеинов и/или аномальные уровни триглицеридов в крови. В конкретных вариантах реализации изобретения медицинские и фармацевтические применения, подразумеваемые авторами изобретения, касаются диабета.
[0054] Термин «субъект» включает живые организмы, у которых могут быть аномальные уровни глюкозы в крови, аномальные уровни инсулина в крови, аномальные уровни кетоновых тел в моче, аномальные уровни плазменных липопротеинов и/или аномальные уровни триглицеридов в крови, или которые подвержены риску таких патологических состояний. Термин «субъект» включает животных, таких как млекопитающие или птицы. Предпочтительно субъект является млекопитающим, включая, но не ограничиваясь этим, человека, лошадь, собаку и кошку. В некоторых вариантах реализации изобретения мыши исключены из понятия млекопитающие. Более предпочтительно субъект является человеком. Наиболее предпочтительно субъект является пациентом-человеком, нуждающимся в лечении, включая, но не ограничиваясь этим, пациента с диабетом.
[0055] В контексте данного документа «предотвращение» или «предупреждение» означает по меньшей мере уменьшение вероятности риска развития (или восприимчивости к развитию) заболевания или нарушения (т.е. приведение к тому, что у пациента, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию, но еще не чувствует или не демонстрирует симптомов заболевания, не разовьется по меньшей мере один клинический симптом заболевания). Биологические и физиологические параметры для идентификации таких пациентов предложены в данном документе, а также хорошо известны врачам. В предпочтительных вариантах реализации изобретения «предотвращение» означает предотвращение снижения секреции инсулина или инсулинорезистентности и/или снижение риска возникновения диабета или нарушения функции поджелудочной железы.
[0056] Термины «лечение» или «лечение субъекта» включают применение или введение соединения по изобретению субъекту (или применение или введение соединения по изобретению в клетку или ткань субъекта) с целью замедления, стабилизации, лечения, исцеления, ослабления симптомов, облегчения, изменения, излечения, уменьшения ухудшения, уменьшения интенсивности, улучшения или воздействия на заболевание или патологическое состояние, симптом заболевания или патологического состояния или риск (или восприимчивость к) заболевания или патологического состояния. Термин «лечение» относится к любому проявлению успеха в лечении или уменьшении интенсивности поражения, патологии или патологического состояния, включая любой объективный или субъективный параметр, такой как ослабление; ремиссия; снижение скорости ухудшения; уменьшение тяжести заболевания; стабилизация, ослабление симптомов или приведение к тому, что поражение, патология или патологическое состояние легче переносятся субъектом; замедление скорости дегенерации или ухудшения; приведение к тому, что конечная точка дегенерации становится менее тяжелой; или улучшение физического или ментального состояния субъекта. В некоторых вариантах реализации изобретения термин «лечение» может включать повышение средней продолжительности жизни субъекта и/или отсрочку необходимости в дополнительном лечении (например, хирургическом вмешательстве, диализе или трансплантации). В предпочтительных вариантах реализации изобретения «лечение» относится к улучшению медицинского состояния субъекта, страдающего от инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гипергликемии и/или гиперлипидемии.
Диабет
[0057] Решение вопросов, связанных с «диабетом» и «метаболическим нарушением, связанным с глюкозой и липидами», относится к медицинским и фармацевтическим применениям, предполагаемым настоящим изобретением. Сахарный диабет, часто называемый диабетом, характеризуется группой метаболических заболеваний, при которой у человека наблюдается высокое содержание сахара в крови потому, что организм не вырабатывает достаточно инсулина, или потому, что клетки не отвечают на вырабатываемый инсулин. В контексте данного документе термин «диабет» в широком смысле включает разные типы и формы диабета, а также включает метаболические патологические состояния или нарушения, включая, но не ограничиваясь этим, диабет I типа, диабет II типа, диабет взрослого типа у молодых, латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA), гестационный диабет, ожирение, гипергликемию, непереносимость глюкозы, инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, гиперхолестеролемию, гиперлипопротеинемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, дислипидемию, метаболический синдром, синдром X, диабетическую невропатию, диабетическую ретинопатию, атеросклероз, половую дисфункцию, метаболический синдром. В предпочтительных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам, соединениям и композициям, при которых проблему составляет высокое содержание сахара в крови, например, диабет I типа и II типа. В предпочтительных вариантах реализации настоящее изобретение относится к способам, соединениям и композициям, при которых проблему составляет инсулинорезистентность, например, диабет I типа и II типа.
[0058] Как известно, различные заболевания и патологические состояния могут приводить к диабету, а настоящее изобретение можно применять для предотвращения и/или лечения, прямым или непрямым образом, одной или более из этих причин: медикаментозного диабета, такого как вызванный, без ограничений, стрептозотоцином, аллоксаном, родентицидом вакором, теофиллином, аспирином, налидиксовой кислотой, тиазидом, противогипертоническим сосудорасширяющим диазоксидом, кортикостероидами, бета-блокаторами, низкого уровня эстрогена, аутоиммунного заболевания щитовидной железы, тиреотоксикоза, пестицид-индуцированного диабета. Также многие заболевания могут быть прямым следствием диабета или невосприимчивости к инсулину, или инсулинорезистентности, такие как болезнь Альцгеймера (диабет 3 типа).
[0059] Не ограничиваясь какой-либо теорией, можно сказать, что соединения по изобретению могут повышать регенерацию или предотвращать апоптоз островков Лангерганса, что предотвращает или облегчает симптомы сахарного диабета. Соединения и композиции по изобретению также могут: (1) восстанавливать массу и функцию бета-клеток у нуждающегося в этом индивида; (2) предотвращать или лечить диабет I типа у нуждающегося в этом индивида; (3) предотвращать или лечить диабет II типа у нуждающегося в этом индивида; (4) предотвращать или лечить латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA) у нуждающегося в этом индивида; (5) лечить диабет II типа, сохраняя или повышая число функциональных вырабатывающих инсулин клеток (например, бета-клеток), и/или (6) снижать резистентность к инсулину и/или повышать чувствительность к инсулину. Настоящее изобретение включает эти и другие возможные механизмы действия.
[0060] Родственный аспект изобретения относится к способам положительного влияния по меньшей мере на один параметр функции поджелудочной железы у нуждающегося в этом человека, такой как: (i) размер, рост и/или секретирующая активность островков Лангерганса; (ii) размер, рост и/или секретирующая активность бета-клеток; (iii) секреция инсулина; (iv) уровни инсулина в крови и (v) уровни глюкозы в крови. Способ включает введение указанному человеку соединения, представленного любым из соединений по Формуле I, описанным в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, причем введение положительно влияет по меньшей мере на один из указанных параметров функции поджелудочной железы у человека.
[0061] Предпочтительно введение одного или более соединений в соответствии с изобретением обеспечивает по меньшей мере одно из следующих благоприятных действий в организме человека: (1) восстановление массы и/или функции бета-клеток; (2) предотвращение и/или лечение диабета I типа и II типа; (3) предотвращение и/или лечение латентного аутоиммунного диабета; (4) сохранение и/или увеличение числа функциональных вырабатывающих инсулин клеток; и/или (5) снижение резистентности к инсулину и/или повышение чувствительности к инсулину.
[0062] Соответственно, родственные аспекты изобретения относятся к применению соединений, как определено в данном документе, для модуляции уровней глюкозы, инсулина и/или липидов у субъекта и, в частности, у субъектов, страдающих от ожирения; гипогликемии, гипергликемии и/или непереносимости глюкозы; инсулинорезистентности и/или гиперинсулинемии; и дислипидемии (например, гиперлипидемии, гиперхолестеролемии, гиперлипопротеинемии и/или гипертриглицеридемии).
Другие заболевания
[0063] Как указано выше, хроническая гипергликемия, характерная для диабета, связана, как прямо, так и косвенно, со многими другими заболеваниями и негативными последствиями для здоровья, связанными с повышенным риском заболевания. Примеры таких заболеваний включают метаболический синдром, синдром Х, дислипидемию, гиперлипидемию, гиперлипопротеинемию, диабетическую невропатию, атеросклероз и половую дисфункцию. Следовательно, соединение, которое может существенно снижать концентрацию сахара в крови, такое как соединения, описанные в данном документе и проиллюстрированные в настоящем изобретении, предположительно могут обеспечивать терапевтически благоприятное действие в отношении заболеваний, связанных с диабетом.
Фармацевтические композиции и составы
[0064] Как указано выше, соединения по изобретению могут иметь много потенциальных терапевтических применений. Следовательно, родственный аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество одного или более описанных в данном документе соединений по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
[0065] В контексте данного документа термин «фармацевтическая композиция» относится к наличию по меньшей мере одного соединения согласно данному изобретению по Формуле I, как определено в данном документе, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя, несущей среды или вспомогательного вещества.
[0066] В контексте данного документа под термином «фармацевтически приемлемый носитель», «фармацевтически приемлемый разбавитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» подразумевают, без ограничений, любой адьювант, носитель, вспомогательное вещество, глидант, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель/окрашивающее средство, ароматизатор, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель, эмульсификатор или инкапсулирующий агент, такой как липосома, циклодекстрины, инкапсулирующие полимерные системы для доставки или полиэтиленгликолевую матрицу, подходящие для применения для субъектов, предпочтительно людей. Предпочтительно это относится к соединению или композиции, которые одобрены или заслуживают одобрения федеральным или региональным регуляторным органом, или перечислены в Фармакопее США или других общепризнанных фармакопеях для применения на животных и, в частности, на людях. Фармацевтически приемлемая несущая среда может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых несущих сред включают, но не ограничиваются этим: воду для инъекций (Фармакопея США); водные несущие среды, такие как, без ограничений, физиологический раствор для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор для инъекций, содержащий декстрозу и хлорид натрия, и лактатный раствор Рингера для инъекций; смешивающиеся с водой несущие среды, такие как, без ограничений, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные несущие среды, такие как, без ограничений, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, сезамовое масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат. Предотвращение воздействия микроорганизмов может быть достигнуто добавлением антибактериальных и противогрибковых средств, например, парабенов, хлорбутанола, фенола, аскорбиновой кислоты, тимеросала и т.д. Во многих случаях в композицию включены изотонические средства, например, сахара, хлорид натрия или многоатомные спирты, такие как маннит и сорбит. Пролонгированное всасывание инъецируемых композиций может быть достигнуто путем включения в композицию агента, замедляющего всасывание, например, моностеарата алюминия или желатина.
[0067] В контексте данного документа термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое, при введении субъекту для лечения или предотвращения конкретного нарушения, заболевания или патологического состояния, является достаточным для оказания эффекта, такого как лечение или предотвращение такого нарушения, заболевания или патологического состояния. Дозировки и терапевтически эффективные количества могут варьироваться, например, в зависимости от множества факторов, включающих активность конкретного применяемого агента, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету субъекта, время введения, путь введения, скорость выведения и комбинацию любых лекарственных препаратов в случае их применения, действие, которого лечащий врач желает достичь у субъекта с помощью соединения, и свойства соединений (например, гидрофобность, растворимость, биодоступность, стабильность, эффективность, токсичность и т.д.), и конкретное(ые) нарушение(я), от которого(ых) страдает субъект. Кроме того, терапевтически эффективное количество может зависеть от параметров крови субъекта (например, липидного профиля, уровней инсулина, гликемии), тяжести болезненного состояния, функции органов или первопричинного заболевания или осложнений. Такие подходящие дозы можно определить, используя любые доступные методы анализа, включая описанные в данном документе методы анализа. В случае введения людям одного или более соединений согласно данному изобретению лечащий врач может, например, прописать сначала относительно низкую дозу, впоследствии повышая дозу до тех пор, пока не будет получен приемлемый ответ. При этом в общем случае предусматривается, что доза соединений согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от около 0,01 до около 50 мг/кг в сутки. В выбранных вариантах реализации изобретения диапазон может составлять от 0,01 до 20 мг/кг в сутки. В выбранных вариантах реализации изобретения диапазон может составлять от 0,01 до 10 мг/кг в сутки. В выбранных вариантах реализации изобретения диапазон может составлять от 0,1 до 10 мг/кг в сутки. В выбранных вариантах реализации изобретения диапазон может составлять от 0,1 до 5 мг/кг в сутки. В выбранных вариантах реализации изобретения диапазон может составлять от 1 до 10 мг/кг в сутки.
[0068] В некоторых вариантах реализации изобретения композиции по изобретению содержат терапевтически эффективное количество соединения по Формуле I. Примером предпочтительного соединения является Соединение I. Как указано выше, композиции относятся к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более описанных в данном документе соединений по изобретению (например, соединение по Формуле I). Как указано выше, фармацевтические композиции по изобретению могут быть полезны, в частности, для субъектов, имеющих диабет или имеющих вероятность развития диабета.
[0069] В некоторых вариантах реализации изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений по Формуле I, для повышения секреции инсулина и/или повышения чувствительности к инсулину у нуждающегося в этом субъекта.
[0070] В некоторых вариантах реализации изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений по Формуле I, для снижения инсулинорезистентности у нуждающегося в этом субъекта.
[0071] В некоторых вариантах реализации изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений по Формуле I, для снижения гипергликемии у нуждающегося в этом субъекта.
[0072] В некоторых вариантах реализации изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений по Формуле I, для снижения содержания триглицеридов в крови субъекта.
[0073] Соединения по изобретению можно перед введением готовить в виде фармацевтических композиций, используя доступные методики и процедуры. Например, фармацевтические композиции можно готовить таким образом, чтобы они подходили для введения пероральным, внутривенным (в.в.), внутримышечным (в.м.), депо-в.м., подкожным (п.к.), депо-п.к., подъязычным, интраназальным, интратекальным, местным или ректальным путями.
[0074] Предпочтительно соединение(ия) по изобретению можно вводить перорально. Составы могут удобным образом находиться в единичной дозированной лекарственной форме и могут быть приготовлены любыми способами, известными в области фармации. Способы приготовления этих составов или композиций включают этап смешивания соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемой несущей средой (например, инертным разбавителем или усваиваемым съедобным носителем) и, необязательно, одним или более вспомогательными ингредиентами. В общем случае составы готовят путем равномерного и тщательного смешивания соединения по настоящему изобретению с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями, или обоими видами носителей, а затем, при необходимости, формования продукта. Количество терапевтического агента в таких терапевтически применимых композициях является таким, чтобы можно было получить подходящую дозировку.
[0075] Составы по изобретению, подходящие для перорального введения, могут находиться в форме капсул (например, капсул в твердой или мягкой желатиновой оболочке), крахмальных капсул, пилюль, таблеток, леденцов, порошков, гранул, пеллетов, драже, например, покрытых (например, покрытых кишечнорастворимой оболочкой) или непокрытых, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок, или в виде ополаскивателей для рта и т.д., содержащих заданное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в виде болюса, электуария или пасты или включать непосредственно в диету субъекта. Кроме того, в некоторых вариантах реализации изобретения эти пеллеты можно готовить так, чтобы: (a) обеспечить немедленное или быстрое высвобождение лекарственного препарата (т.е. без покрытия); (b) они были покрыты, например, для обеспечения длительного высвобождения лекарственного препарата в течение времени; или (c) они были покрыты кишечнорастворимой оболочкой для лучшей переносимости в желудочно-кишечном тракте. Покрытие можно осуществлять традиционными способами, как правило, с помощью рН- или времязависимых покрытий, так, чтобы соединение(ия) по изобретению высвобождалось(ись) вблизи желаемой области или в разное время, чтобы продлить желаемое действие. Такие дозированные лекарственные формы, как правило, содержат, без ограничений, один или более компонентов из ацетатфталата целлюлозы, фталата поливинилацетата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, восков и шеллака. В твердых дозированных лекарственных формах для перорального введения соединение по настоящему изобретению может быть смешано с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области техники
[0076] Пероральные композиции, как правило, включают жидкие растворы, эмульсии, суспензии и т.д. Фармацевтически приемлемые несущие среды, подходящие для приготовления таких композиций, хорошо известны в данной области техники. Типичные компоненты носителей для сиропов, эликсиров, эмульсий и суспензий включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, жидкую сахарозу, сорбит и воду. В случае суспензии типичные суспендирующие агенты включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, трагакант и альгинат натрия; типичные смачивающие агенты включают лецитин и полисорбат 80; а типичные консерванты включают метилпарабен и бензоат натрия. Пероральные жидкие композиции также могут содержать один или более компонентов, таких как подсластители, ароматизаторы и красители, раскрытые выше.
[0077] Фармацевтические композиции, подходящие для инъекций, могут содержать стерильные водные растворы (в случае водорастворимости) или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных инъецируемых растворов или дисперсий для немедленного приема. Во всех случаях композиции должны быть стерильными и должны быть текучими в такой степени, чтобы их можно было легко набрать в шприц. Они должны быть стабильными в условиях производства и хранения и должны быть защищены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Подходящие инъецируемые растворы можно готовить путем внесения терапевтического агента в необходимом количестве в подходящий растворитель, в случае необходимости с одним или с комбинацией перечисленных выше ингредиентов, с последующей стерилизацией фильтрованием. В общем случае дисперсии готовят путем внесения терапевтического агента в стерильную несущую среду, которая содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъецируемых растворов способами приготовления являются вакуумная сушка и лиофилизация, которые позволяют получить порошок из активного ингредиента (т.е. терапевтического агента) и любого дополнительного желаемого ингредиента из полученного ранее стерильно-профильтрованного их раствора.
[0078] Некоторые фармацевтические составы могут подходить для введения путем ингаляции с помощью аэрозоля. Эти составы содержат раствор или суспензию желаемого соединения по Формуле I, как определено в данном документе, или множество твердых частиц такого(их) соединения(ий). Например, ожидается, что металлические соли соединений согласно данному изобретению имеют физико-химические свойства, подходящие для получения мелких частиц активного фармацевтического ингредиента (АФИ) для введения путем ингаляции, в отличие от формы свободной кислоты этих соединений. Желаемый состав можно поместить в небольшую камеру и распылять. Распыление можно проводить с помощью сжатого воздуха или ультразвуковой энергии для образования множества жидких капель или твердых частиц, содержащих агенты или соли. Жидкие капли или твердые частицы должны иметь размер в диапазоне от около 0,5 до около 5 микронов. Твердые частицы можно получить путем обработки твердого агента любого описанного в данном документе соединения по Формуле I или его соли любым подходящим способом, известным в данной области техники, таким как тонкий помол. Размер твердых частиц или капель может составлять, например, от около 1 до около 2 микронов. В этом отношении для достижения такой цели доступны коммерческие небулайзеры. Фармацевтический состав, подходящий для введения в виде аэрозоля, может находиться в форме жидкости, причем состав будет содержать водорастворимый агент любого описанного в данном документе соединения по Формуле I или его соль в носителе, который содержит воду. Может присутствовать поверхностно-активное вещество, которое достаточно снижает поверхностное натяжение состава, чтобы приводить к образованию капель в пределах желаемого диапазона размеров при распылении.
[0079] Композиции согласно данному изобретению также можно применять к субъекту местным образом, например, путем прямого наложения или намазывания композиции на эпидермальную или эпителиальную ткань субъекта, или трансдермальным образом с помощью «пластыря». Такие композиции включают, например, лосьоны, кремы, растворы, гели и твердофазные составы. Эти местные композиции могут содержать эффективное количество, как правило, по меньшей мере около 0,1% или даже от около 1% до около 5% соединения по изобретению. Подходящие носители для местного применения, как правило, остаются на коже в виде цельной пленки и устойчивы к удалению при потовыделении или намокании в воде. В общем случае носитель имеет органическую природу и способен диспергировать или растворять в себе терапевтический агент. Носитель может содержать фармацевтически приемлемые смягчающие вещества, эмульсификаторы, загустители, растворители и т.д.
[0080] Другие композиции, применимые для осуществления системной доставки указанных агентов, могут включать подъязычные, буккальные и назальные дозированные лекарственные формы. Такие композиции, как правило, содержат один или более растворимых наполнителей, таких как сахароза, сорбит и маннит; и связующих веществ, таких как аравийская камедь, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Также могут быть включены глиданты, лубриканты, подсластители, красители, антиоксиданты и ароматизаторы, раскрытые выше.
[0081] Соединение(ия) по изобретению также можно вводить парентерально или внутрибрюшинно. Для таких композиций соединение(ия) по изобретению можно готовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. В стандартных условиях хранения и применения эти препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Совместное введение
[0082] Хотя в объем изобретения входит применение соединений, как определено в данном документе, в виде монотерапии, эти соединения можно применять в комбинации с другими методиками (например, диетой) и/или в комбинации с существующими агентами (например, противодиабетическими лекарственными препаратами).
[0083] Соответственно, способ и композиции по настоящему изобретению также могут включать совместное введение по меньшей мере одного соединения по Формуле I, как определено в данном документе, вместе с введением другого терапевтически эффективного агента для предотвращения и/или лечения нарушений и патологических состояний, связанных с аномальными уровнями глюкозы, инсулина, кетоновых тел, плазменных липопротеинов и/или триглицеридов.
[0084] Примеры противодиабетических агентов, которые можно применять в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают инсулин (инъецируемый, ингалируемый, короткого действия, длительного действия, среднего действия, быстрого действия, предварительно смешанный), стимуляторы секреции инсулина (сульфонилмочевину, меглитиниды), ингибиторы альфа-глюкозидазы, инкретиновый агент, TZD, ингибиторы DDP-4 и агенты против ожирения.
+
[0085] В одном варианте реализации изобретения соединение(ия) по изобретению применяют в комбинации по меньшей мере с одним вторым терапевтическим агентом для снижения иди регуляции уровня глюкозы в крови, причем второй терапевтический агент является известным соединением, которое в настоящее время применяют или которое находится в разработке для предотвращения и/или лечения диабета. Примеры таких известных соединений включают, но не ограничиваются этим, общепринятые противодиабетические лекарственные препараты, такие как сульфонилмочевины (например, гликазид, глипизид), метформин, глитазоны (например, росиглитазон, пиоглитазон), агенты, осуществляющие прандиальную регуляцию глюкозы (например, репаглинид, натеглинид), и акарбоза. Более подробный, но неограничивающий перечень применимых противодиабетических соединений или агентов, которые можно применять в комбинации с соединением(ями) по изобретению, включает инсулин, бигуаниды, такие как, например, метформин (Глюкофаж, Bristol-Myers Squibb Company, U.S.; Стагид, Lipha Sante, Europe); лекарственные препараты сульфонилмочевины, такие как, например, гликлазид (Диамикрон), глибенкламид, глипизид (Глюкотрол и Глюкотрол XL, Pfizer), гГлимепирид (Амарил, Aventis), хлорпропамид (например, Диабенез, Pfizer), толбутамид и глибурид (например, Микроназ, Глиназ и Диабета); глиниды, такие как, например, репаглинид (Прандин или НовоНорм; Novo Nordisk), ормитиглинид, натеглинид (Старликс), сенаглинид и BTS-67582; ингибиторы DPP-4, такие как вилдаглиптин и ситаглиптин; агенты, повышающие чувствительность к инсулину, такие как, например, глитазоны, тиазолидиндион, такой как росиглитазона малеат (Авандия, Glaxo SmithKline), пиоглитазон (Актос, Eli Lilly, Takeda), троглитазон, циглитазон, изаглитазон, дарглитазон, энглитазон; агонисты рецепторов глюкагон-подобного пептида I (GLP-1), такие как, например, эксендин-4 (1-39) (Ex-4), Баета™ (Amylin Pharmaceuticals Inc.), CJC-1 131 (Conjuchem Inc.), NN-221 I (Scios Inc.), агонисты GLP-1, такие, как описаны в WO 98/08871; агенты, которые замедляют всасывание углеводов, такие как, например, ингибиторы а-глюкозидазы (например, акарбоза, миглитол, воглибоза и эмиглитат); агенты, которые ингибируют опустошение желудка, такие как, например, глюкагон-подобный пептид 1, холецистокинин, амилин и прамлинтид; антагонисты глюкагона, такие как, например, производные хиноксалина (например, 2-стирил-3-[3-(диметиламино)пропилметиламино-1-6, 7-дихлорхиноксалин, Collins et al., Bioorganic and Medicinal Chemistiy Letters 2(9):91 5-91 8, 1992), скайрин или аналоги скайрина (например, описанные в WO 94/14426), производные 1-фенилпиразола (например, описанные в патенте США № 4359474), замещенные дисилациклогексаны (например, описанные в патенте США № 4374130), замещенные пиридины и бифенилы (например, описанные в WO 98/04528), замещенные пиридилпирролы (например, описанные в патенте США № 5776954), 2,4-диарил-5-пиридилимидазолы (например, описанные в WO 98/21957, WO 98/22108, WO 98/22109 и патенте США № 5880139), 2,5-замещенные арилпирролы (например, описанные в WO 97/1 6442 и патенте США № 5837719), замещенные пиримидиноновые, пиридоновые и пиримидиновые соединения (например, описанные в WO 98/24780, WO 98/24782, WO 99/24404 и WO 99/32448), 2-(бензирнидазол-2-илтио)-1-(3,4-дигидроксифенил)-1-этаноны (смотрите Madsen et aL, J. Med. Chem. 41:5151-5157, 1998), гидразиды алкилидена (например, описанные в WO 99/01423 и WO 00/39088), активаторы глюкокиназы, такие как, например, описанные в WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706 и WO 01/85707, и другие соединения, такие как избирательные АДФ-чувствительные активаторы каналов K (например, диазоксид), гормоны (например, холецистокинин, GRP-бомбезин и лиганды гастрина и рецепторов EGF; смотрите Banerjee et al. Rev Diabet Stud, 2005 2(3): 165-176); агонист гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-гамма) (например, пиоглитазон; смотрите Ishida et al., Metabolism, 2004, 53(4), 488-94); антиоксиданты (например, 1-бис-o-гидроксициннамоилметан, куркуминоид бис-деметоксикуркумин; смотрите Srivivasan et al., J Pharm Pharm Sci. 2003, 6(3): 327-33), WO 00/69810, WO 02/00612, WO 02/40444, WO 02/40445, WO 02140446, а также соединения, описанные в WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 98/45292, WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/23415, WO 00/23416, WO 00/23417, WO 00/23425, WO 00/23445, WO 00/23451, WO 00/41121, WO 00/50414, WO 00/63153, WO 00/63189, WO 00/63190, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, WO 00/63196, WO 00/63209, US 6967019, US 7101845, US 7074433, US 6992060, US RE39062, WO 2006/131836; WO 2006/120574, WO 2004/1076276, WO 2004/041266, WO 2005/086661; EP 1 630 152, EP 1 559 422, США № 2004/0038126, США № 2006/004012, WO 2010/127440, США № 2007/0066647; и соединения, называемые в открытых источниках T-174, GI-262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940 и GW-501516.
[0086] Дополнительными примерами агентов, которые можно вводить совместно с соединением(ями) в соответствии с изобретением, являются соединения для стимуляции восстановления панкреатических бета-клеток и/или регенерации островков. Примеры соединений, применяемых в настоящее время или находящихся в разработке, которые оказывают положительное действие на количество островков (т.е. бета-клеток), включают Баета™ (ингибитор эксендина-4), вилдаглиптин (Гальвус™, ингибитор дипептидилпептидазы), Янувия™ (фосфат ситаглиптина) и экстракты из листьев Gymnema sylvestrae (Pharma Terra). Соединение(ия) в соответствии с изобретением также можно вводить с биомолекулами, имеющими отношение к регенерации клеток, такими как β-целлюлин, растительные экстракты из Beta vulgaris или Ephedra herba, и никотинамид (смотрите Banerjee et al. Rev Diabet Stud, 2005 2(3): 165-176).
[0087] Дополнительными соединениями или агентами, которые можно применять в соответствии с принципами настоящего изобретения, являются такие, которые способны индуцировать рост панкреатических бета-клеток или рост вырабатывающих инсулин клеток и/или выработку инсулина. Такие соединения включают, но не ограничиваются этим: глюкагон-подобный пептид-1 (GLP-1) и долгодействующие, DPP-IV-устойчивые аналоги GLP-1, агонисты рецепторов GLP-1, желудочный ингибиторный полипептид (GIP) и его аналоги (например, которые раскрыты в патентной публикации США № 2005/0233969), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), препараты инсулина, производные инсулина, инсулин-подобные агонисты, стимуляторы секреции инсулина, вещества, повышающие чувствительность к инсулину, бигуаниды, ингибиторы гликонеогенеза, ингибиторы всасывания сахара, ингибиторы повторного поглощения глюкозы в почках, агонисты адренергических рецепторов β3, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы выработки конечных продуктов усиленного гликозилирования, ингибиторы киназы-3 гликогенсинтазы, ингибиторы гликогенфосфорилазы, антилипемические агенты, агенты, снижающие аппетит, ингибиторы липазы, антигипертензивные агенты, агенты, улучшающие периферическую циркуляцию, антиоксиданты, терапевтические агенты для лечения диабетической невропатии и т.д.
[0088] Дополнительными примерами агентов, которые можно вводить совместно с соединением(ями) в соответствии с изобретением, являются агенты против ожирения и средства, снижающие аппетит. Примеры агентов против ожирения, которые можно применять с соединениями в соответствии с изобретением, включают Ксеникал™ (Roche), Меридия™ (Abbott), Акомплия™ (Sanofi-Aventis) и симпатомиметический фентермин. Неограничивающий перечень потенциально применимых новых агентов против ожирения приведен в Таблице 2 в WO 2006/131836, причем указанная таблица включена в данный документ посредством ссылки.
[0089] Кроме того, способы по изобретению также могут включать совместное введение по меньшей мере одного другого терапевтического агента для лечения другого заболевания, прямо или косвенно связанного с диабетом, и/или осложнений, связанных с нарушением функции почек, включая, но не ограничиваясь этим: дислипидемию, повышенное давление, ожирение, невропатию, воспаление и/или ретинопатию и т.д. Дополнительными примерами агентов, которые можно вводить совместно с соединением(ями) в соответствии с изобретением, являются кортикостероиды; иммуносупрессивные препараты; антибиотики; антигипертензивные (такие как ингибиторы ACE); диуретические препараты; агенты, снижающие содержание липидов, такие как вещества, усиливающие выделение желчи, холестирамин, колестипол, никотиновая кислота и, в частности, лекарства и препараты, применяемые для снижения содержания холестерина и триглицеридов (например, фибраты (например, Гемфиброзил) и ингибиторы HMG-CoA, такие как Ловастатин, Аторвастатин, Флувастатин, Лескол, Липитор, Мевакор, Правахол, Правастатин, Симвастатин, Зокор, Церивастатин и т.д.); соединения, которые ингибируют всасывание липидов в кишечнике (например, эзетимиб); никотиновая кислота; и витамин D.
[0090] Дополнительными примерами агентов, которые можно вводить совместно с соединением(ями) в соответствии с изобретением, являются иммуномодулирующие агенты или иммуносупрессанты, такие как те, которые применяют в случае диабетиков 1 типа, которые пережили трансплантацию органов.
[0091] Следовательно, дополнительный аспект изобретения относится к способам проведения сопутствующей терапии субъекта, включающим введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества первого агента и второго агента, причем первый агент определен Формулой I, а второй агент предназначен для предотвращения или лечения любого из нарушений или заболеваний, перечисленных выше в данном документе. В контексте данного документа термин «сопутствующий» или «совместно», как в выражениях «сопутствующая терапия» или «совместно с», включает введение первого агента в присутствии второго агента. Способ сопутствующей терапии включает способы, в которых первый, второй, третий или дополнительные агенты вводят совместно. Способ сопутствующей терапии также включает способы, в которых первый или дополнительный агенты вводят в присутствии второго или дополнительного(ых) агента(ов), причем второй или дополнительный(ые) агент(ы), например, могут уже быть введены ранее. Способ сопутствующей терапии могут осуществлять поэтапно различные исполнители. Например, один исполнитель может вводить субъекту первый агент, тогда как второй исполнитель может вводить субъекту второй агент, а этапы введения могут осуществляться в одно и то же время или приблизительно одно и то же время, или быть разнесены по времени с момента введения первого агента (и/или дополнительных агентов) до введения второго агента (и/или дополнительных агентов). Исполнитель и субъект могут представлять собой одно и то же лицо (например, человека).
[0092] Соответственно, данное изобретение также относится к способу предотвращения, уменьшения или устранения симптома или осложнения любого из вышеперечисленных заболеваний или патологических состояний (например, диабета и т.д.). Способ под данному изобретению включает этап введения нуждающемуся в этом субъекту первой фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение по изобретению, и второй фармацевтической композиции, содержащей один или более дополнительных активных ингредиентов, причем все активные ингредиенты вводят в количестве, достаточном для ингибирования, уменьшения или устранения одного или более симптомов или осложнений заболевания или патологического состояния, предназначенных для лечения. В одном аспекте введение первой и второй фармацевтических композиций разнесено во времени на по меньшей мере около две минуты. Предпочтительно первый агент представляет собой соединение по Формуле I, как определено в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, например, натриевую соль. Второй агент может быть выбран из перечня соединений, приведенного выше.
Комплекты
[0093] Соединение(я) по изобретению могут быть упакованы в виде части комплекта, необязательно включающего контейнер (например, упаковку, коробку, флакон, и т.д.). Комплект может использоваться в коммерческих целях в соответствии со способами, описанными в данном документе, и может включать инструкции для применения в способе по изобретению. Дополнительные компоненты комплекта могут включать кислоты, основания, буферные агенты, неорганические соли, растворители, антиоксиданты, консерванты или металлохелаторы. Дополнительные компоненты комплекта находятся в виде чистых композиций или в виде водных или органических растворов, которые содержат один или более дополнительных компонентов комплекта. Любые или все компоненты комплекта необязательно дополнительно содержат буферы.
[0094] Соединение(я) по изобретению можно вводить или не вводить пациенту в одно и то же время или одним и тем же путем введения. Следовательно, способы по изобретению включают комплекты, которые при применении их практикующим врачом могут упростить введение пациенту соответствующих количеств двух или более активных ингредиентов.
[0095] Типичный комплект по изобретению содержит единичную дозированную лекарственную форму по меньшей мере одного соединения по изобретению, например, соединения по Формуле I, как определено в данном документе, и единичную дозированную лекарственную форму по меньшей мере одного дополнительного активного ингредиента. Примеры дополнительных активных ингредиентов, которые можно применять в сочетании с соединениями по изобретению, включают, но не ограничиваются этим, любые соединения, которые можно применять в комбинации с соединением(ями) по изобретению, как указано выше в разделе «Совместное введение».
[0096] Комплекты по изобретению могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемые несущие среды, которые можно применять для введения одного или более активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент предоставлен в твердой форме, которую необходимо повторно восстанавливать для парентерального введения, комплект может содержать герметически закрытый контейнер с подходящей несущей средой, в которой можно растворить активный ингредиент с образованием не содержащего частиц стерильного раствора, пригодного для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых несущих сред приведены выше.
Оценка функции поджелудочной железы и липидных профилей
[0097] Количественная оценка панкреатической функции и параметров панкреатических заболеваний, нарушений панкреатической функции или панкреатической недостаточности хорошо известны в данной области техники. Примеры методов анализа для определения функции/нарушения функции поджелудочной железы включают оценку по меньшей мере одной панкреатической функции, оцениваемой по биологическим и/или физиологическим параметрам, таким как размер, рост и/или секретирующая активность островков Лангерганса, размер, рост и/или секретирующая активность бета-клеток; секреция и уровни инсулина в кровотоке, уровни глюкозы в крови, визуализация поджелудочной железы и биопсия поджелудочной железы. Например, в примерах патента США 5424286 описаны способы исследования стимуляции соединением секреции панкреатического инсулина для исследования инсулинотропной активности или для исследования активности соединения в отношении гликемии. В Briscoe et al. (British Journal of Pharmacology, 2006, 148:619-628) раскрыт метод анализа секреции инсулина с использованием клеток MIN6.
[0098] Нормальные уровни глюкозы, инсулина, плазменных липопротеинов и/или триглицеридов у людей хорошо известны в данной области техники, а количественная оценка этих биологических параметров также может оказаться полезной для выявления нуждающихся в лечении субъектов. Хорошо известные методики, обычно применяемые практикующими специалистами, включают измерение уровня глюкозы в плазме крови натощак и уровней глюкозы в плазме крови в тесте на переносимость глюкозы, количественную оценку инсулинорезистентности с помощью «гиперинсулинемичного эугликемического клэмп-метода», исследование уровней триглицеридов в кровотоке после голодания в течение 8-12 ч и т.д.
Отбор и мониторинг пациентов с диабетом
[0099] Как правило, нормальная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у людей составляет от около 100 до около 140 мл/мин. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является пациентом-человеком с запущенной нефропатией (т.е. с СКФ до 75 мл/мин). В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является пациентом-человеком, имеющим терминальную стадию почечной недостаточности (ТСПН) (т.е. с СКФ ниже 10 мл/мин). В некоторых вариантах реализации изобретения способы, соединения или композиции по изобретению являются эффективными для повышения значения СКФ пациента по меньшей мере на 1, 5, 10, 15, 20 или 25 мл/мин или более.
[00100] В некоторых вариантах реализации изобретения субъект подвержен риску возникновения диабета или у субъекта был диагностирован диабет (например, 1 типа, 2 типа, диабет взрослого типа у молодых, латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA) или гестационный диабет). В некоторых вариантах реализации изобретения соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению вводят на ранних стадиях появления клинических симптомов диабета.
[00101] В некоторых вариантах реализации изобретения у субъекта присутствует гипергликемия. В некоторых вариантах реализации изобретения у субъекта повышены уровни глюкозы в крови, а соединение(ия) и/или композицию(ии) по изобретению вводят пациенту для восстановления нормальных уровней. Нормальные уровни глюкозы приведены в медицинских трактатах, известных специалистам в данной области техники. Как правило, уровень сахара в крови измеряют с помощью глюкометра, а результаты представляют в мг/дл (миллиграммах на децилитр в США) или ммоль/л (микромолях на литр в Канаде и Европе) крови. Например, у среднестатического нормального человека уровень глюкозы составляет от около 4,5 до 7,0 ммоль/л (от 80 до 125 мг/дл). У пациента с диабетом приемлемым считается уровень до приема пищи <6,1 ммоль/л (<110 мг/дл) и уровень через два часа после начала приема пищи <7,8 ммоль/л (<140 мг/дл). В некоторых вариантах реализации в соответствии с изобретением уровни глюкозы в крови субъекта превышают 150 мг/дл или 175 мг/дл, или 200 мг/дл, или 225 мг/дл, или превышают 250 мг/дл, или превышают 300 мг/дл.
[00102] В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является пациентом-человеком с диабетом 2 типа. Как известно, диабет 2 типа является результатом инсулинорезистентности и нарушения секреции инсулина, но в итоге у многих людей с диабетом 2 типа наблюдается значительное снижение массы и функции панкреатических бета-клеток, что, в свою очередь, приводит к тому, что пациенты с диабетом 2 типа имеют «относительный» недостаток инсулина, так как панкреатические бета-клетки вырабатывают недостаточно инсулина, чтобы обеспечивать нормальное попадание глюкозы в клетки для выработки энергии. Неконтролируемый диабет 2 типа приводит к избытку глюкозы в крови, что приводит к гипергликемии или высокому содержанию сахара в крови. У человека с диабетом 2 типа наблюдается усталость, повышенная жажда, частое мочеиспускание, сухая, зудящая кожа, нечеткость зрения, медленное заживление порезов или ран, большее, чем обычно, количество инфекционных заболеваний, онемение и покалывание стоп. В некоторых вариантах реализации изобретения способы, соединения или композиции по изобретению являются эффективными для улучшения, лечения и/или ослабления одного или более из этих симптомов.
[00103] В некоторых вариантах реализации изобретения соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению вводят на ранних стадиях, когда субъект начинает демонстрировать повышенные уровни глюкозы и повышение дисфункции бета-клеток, но до полной бета-клеточной недостаточности. Соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению также можно вводить, когда потеря бета-клеточной массы является обратимой.
[00104] В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является пациентом-человеком с диабетом 1 типа. Как известно, диабет 1 типа возникает, когда иммунная система человека атакует вырабатывающие инсулин бета-клетки в поджелудочной железе и разрушает их, что приводит к тому, что впоследствии поджелудочная железа вырабатывает мало инсулина или не вырабатывает инсулин. Наиболее обычные симптомы диабета 1 типа включают избыточную жажду (полидипсию), частое мочеиспускание (полиурию), сильное чувство голода (полифагию), сильное чувство усталости и потерю массы. В некоторых вариантах реализации изобретения способы, соединения или композиции по изобретению являются эффективными для улучшения, лечения и/или ослабления одного или более из этих симптомов. В некоторых вариантах реализации изобретения проблемой является аутоиммунная реакция, приводящая к разрушению и/или апоптозу бета-клеток. В некоторых вариантах реализации изобретения в моче субъекта присутствуют кетоны. Соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению также можно вводить в случае наличия ранних признаков воспаления (например, клеточного иммунного ответа, сверхвыработки цитокинов (например, ФНО-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-8)). В некоторых вариантах реализации изобретения введение соединения(ий) или композиции(ий) по изобретению можно инициировать (a) перед тем, как субъект, подверженный риску развития связанного с инсулином нарушения, демонстрирует клинические симптомы связанного с инсулином нарушения; (b) после того, как субъект начинает демонстрировать признаки связанного с инсулином нарушения, например, повышенные уровни глюкозы или бета-клеточную недостаточность (о чем свидетельствует, например, повышение или снижение более чем на 5, 10, 20 или 30% уровней глюкозы или бета-клеточной недостаточности по сравнению со стандартной величиной, например, контролем, например, штатным контролем в отсутствие заболевания); (c) когда диагностировано связанное с инсулином заболевание, например, диабет или другое описанное в данном документе связанное с инсулином нарушение; (d) до, во время или после того, как лечение связанного с инсулином нарушения, например, диабета, начало или начинает проявлять свое действие. Период, в течение которого вводят агент (или период, в течение которого у субъекта поддерживают клинически эффективные уровни), может быть длительным, например, составлять шесть месяцев или более или год или более, или коротким, например, составлять менее года, шести месяцев, одного месяца, двух недель или менее.
[00105] В некоторых вариантах реализации изобретения соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению вводят до того, как субъект демонстрирует клинические симптомы панкреатического нарушения, но после определения того, что субъект подвержен риску развития панкреатического нарушения, например, у субъекта есть ожирение или субъект имеет семейный анамнез панкреатических нарушений (например, у кого-то из родителей, братьев или сестер, или дедушек или бабушек есть панкреатическое нарушение, такое как диабет).
[00106] В некоторых вариантах реализации соединение(ия) или композицию(ии) по изобретению вводят в качестве дополнительной терапии панкреатического нарушения, например, агент вводят дополнительно с введением инсулина.
[00107] В некоторых вариантах реализации изобретения субъект демонстрирует аномальную функцию поджелудочной железы (например, субъект демонстрирует аномальную секрецию инсулина, субъект демонстрирует признаки инсулинорезистентности, у субъекта наблюдается гиперинсулинемия или гипергликемия и т.д.).
[00108] В некоторых вариантах реализации изобретения способ предотвращения и/или лечения диабета в соответствии с настоящим изобретением может включать этап определения необходимого пациента или популяции пациентов, например, определение пациента, имеющего диабет или подверженного риску возникновения диабета, с помощью иммунного маркера, генетического маркера, метаболического маркера или их комбинации. Пациенты могут быть определены до, во время или после начала лечения.
Комбинированная терапия и дозировки
[00109] Способ по настоящему изобретению включает введение млекопитающему, например, нуждающемуся в этом пациенту-человеку или животному превентивного или терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, как определено в данном документе.
[00110] Для большинства инсулинозависимых пациентов с диабетом необходимы инъекции инсулина по меньшей мере ежесуточно. В настоящее время рекомендуется применение нескольких доз инсулина в сутки для достижения нормального контроля заболевания, а введение инсулина назначают по результатам частого мониторинга глюкозы – другого вида активности, необходимого для оптимального управления заболеванием у пациентов с диабетом, который осуществляют например, по меньшей мере пять раз в сутки. В другом аспекте изобретение относится к способу снижения применения инсулина у инсулин-дефицитного пациента с диабетом, включающему введение соединения(ий) или композиции(ий) по изобретению. В соответствии с этим вариантом реализации изобретения в результате такого введения инициируется ремиссия диабета, а стандартная доза инсулина, вводимая пациенту с диабетом до проведения терапии, снижается, что определяется по уровню глюкозы в крови, получаемой при мониторинге, например, при самостоятельном мониторинге, осуществляемом пациентом, во время и после лечения. На ремиссию диабета вследствие успешного лечения в соответствии с изобретением может указывать снижение уровня глюкозы в крови натощак и снижение уровня и продолжительности наблюдения повышенного содержания глюкозы в крови в ответ на диетическую провокацию или употребление сахара. В другом родственном аспекте изобретение относится к способу улучшения чувствительности к инсулину и/или снижению инсулинорезистентности в нуждающегося в инсулине субъекта, включающему введение соединения(ий) или композиции(ий) по изобретению. Таким образом, в предпочтительном варианте реализации изобретения доставка инсулина после введения соединения(ий) или композиции(ий) по изобретению снижается до менее чем около 75%, или до менее чем около 50%, или до менее чем около 10%, или до менее чем около 1% по сравнению с применением в случае пациента с диабетом до введения соединения(ий) или композиции(ий) по изобретению. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения введение инсулина снижается, например, от пяти инъекций до двух инъекций в сутки; от двух инъекций до одной инъекции в сутки; и от одной до отсутствия инъекций согласно данным, полученным при мониторинге уровней глюкозы в крови.
[00111] В одном варианте реализации способы по изобретению дополнительно включают этап оценки субъекта в отношении одного или более из следующих параметров: (1) уровней инсулина в крови; (2) уровней глюкозы в крови; (3) массы тела. Например, в одном варианте реализации изобретения способ включает мониторинг уровня глюкозы в крови приблизительно один раз в сутки или менее чем один раз в сутки; и повторение введения композиции пациенту в дозировке, скорректированной в соответствии с уровнем глюкозы в крови пациента. В случае лечения пациента с диабетом специалисту в области фармакологии известно, как проводить корректировку дозировки инсулина до уровней глюкозы в крови натощак и в других физиологических условиях.
[00112] Для специалистов в данной области техники очевидно или они способны установить с помощью обычных экспериментов существование большого числа эквивалентов конкретных процедур, вариантов реализации, пунктов формулы изобретения и примеров, описанных в данном документе. Считается, что такие эквиваленты входят в объем данного изобретения и охвачены прилагаемой формулой изобретения. Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые не следует воспринимать, как ограничивающие.
Примеры
В приведенных ниже в данном документе примерах описаны типовые способы приготовления некоторых репрезентативных соединений, описываемых Формулой I. В некоторых Примерах приведены типовые применения некоторых репрезентативных соединений по изобретению. Также приведены типовые способы оценки соединений по изобретению в отношении in vitro и/или in vivo эффективности.
Оборудование:
[00113] Все ВЭЖХ хроматограммы и масс-спектры записаны на приборе HP 1100 LC-MS Agilent с применением аналитической колонки C18 (250 × 4,6 мм, 5 микрон) с градиентом в течение 3 мин 50-99% CH3CN-H2O с 0,01% ТФА в качестве элюента с последующим изократическим элюированием в течение 3 мин и потоком 2 мл/мин.
Пример 1: Экспериментальные процедуры для приготовления некоторых репрезентативных соединений
Соединение I: 2-[3,5-дипентилфенил]ацетат натрия
Этап 1:
[00114] Суспензию метилового 2-[3,5-дигидроксифенил]ацетата (1,00 г, 5,49 ммоль) и N-фенил-бис(трифторметилсульфонил)имида (4,31 г, 12,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°C в токе азота обрабатывали триэтиламином (1,68 мл, 12,1 ммоль). Получали прозрачный раствор. Затем реакцию перемешивали в токе азота при 0°C в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 21 ч. Реакцию разводили этилацетатом (100 мл) и промывали раствор 0,5 M водным гидроксидом натрия (2 x 100 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (75 мл); затем высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на колонке Biotage™ 40iM (кварц), элюирование этилацетатом/гексаном от 0:1 до 1:9 привели к получению метилового 2-[3,5-бис(трифторметилсульфонилокси)фенил]ацетата (2,23 г, 91%) в виде светлого масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,32 (д, J = 2,2 Гц, 2H), 7,18 (дд, J = 2,2, 2,2 Гц, 1H), 3,72 (с, 5H); 19F ЯМР (377 МГц, CDCl3): δ -73,20 (с, 3F); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 170,05, 149,48, 139,01, 122,95, 118,87 (к, JCF = 320,5 Гц), 114,42, 52,62, 40,29.
Этап 2:
[00115] Раствор арил-бис(трифлата) (2,23 г, 4,99 ммоль) и сложного пинаколового эфира (E)-1-пентен-1-ил борной кислоты (2,45 г, 12,5 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (25 мл) обрабатывали раствором карбоната натрия (1,59 г, 15,0 ммоль) в воде (8 мл). Из раствора выделяли свободный кислород с помощью азота, а затем обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,58 г, 0,50 ммоль). Смесь нагревали при 90°C в закрытой пробирке в течение 17 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и делили между этилацетатом (200 мл) и 1 M водной хлористоводородной кислотой (150 мл). Органическую фазу промывали 5% водным бикарбонатом натрия (150 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (150 мл); затем высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на колонке Biotage™ 40iL (кварц), элюирование этилацетатом/гексаном от 0:1 до 3:97, привели к получению метилового 2-[3,5-ди[(E)-1-пент-1-енил]фенил]ацетата в виде неразделяемой 10:4 смеси с избытком сложного пинаколового эфира (E)-1-пентен-1-ил борной кислоты (1,12 г, 61%), 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,21 (с, 1H), 7,10 (д, J = 1,3 Гц, 2H), 6,34 (д, J = 15,8 Гц, 1H), 6,22 (дд, J = 15,8, 6,7 Гц, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 2,18 (тдд, J = 6,8, 6,8, 1,0 Гц, 2H), 1,49 (кт, J = 7,4, 7,2 Гц, 2H), 0,96 (т, J = 7,4 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 172,04, 138,59, 134,47, 131,34, 129,97, 125,57, 122,75, 52,07, 41,32, 35,39, 22,77, 13,97.
Этап 3:
[00116] Раствор ненасыщенного соединения (1,12 г, 78,5% масс./масс., 3,07 ммоль) в этилацетате (1 мл) и метаноле (1 мл) обрабатывали палладием на углероде (10% масс./масс. Pd; 0,12 г). Смесь дегазировали водородом и перемешивали при 1 атм. водорода при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакцию фильтровали и выпаривали под вакуумом для получения метилового 2-[3,5-дипентилфенил]ацетата в виде неразделяемой 10:4 смеси со сложным пинаколовым эфиром пентилборной кислоты (0,86 г, 76%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,93 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 2,58 (т, J = 7,9 Гц, 2H), 1,58-1,66 (м, 2H), 1,32-1,38 (м, 4H), 0,91 (т, J = 6,8 Гц, 3H).
Этап 4:
[00117] Раствор сложного метилового эфира (0,86 г, 79% масс./масс., 2,34 ммоль) в ацетонитриле (24 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (0,28 г, 11,7 ммоль) в воде (6 мл), и перемешивали реакцию при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакцию останавливали 1 M водной хлористоводородной кислотой (55 мл), а затем проводили экстракцию этилацетатом (100 мл). Органический экстракт промывали насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл); затем высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на колонке из оксида кремния SiliaSep™, элюирование этилацетатом/гексаном от 0:1 до 1:4, привели к получению 2-[3,5-дипентил]фенил] уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,55 г, 84%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,99 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 2,63 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,64-71 (м, 2H), 1,36-1,44 (м, 4H), 0,97 (т, J = 6,9 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 178,96, 143,55, 133,21, 127,93, 127,06, 41,47, 36,13, 31,94, 31,47, 22,86, 14,34.
Этап 5:
[00118] Раствор кислоты (0,48 г, 1,75 ммоль) в этаноле (12 мл) обрабатывали раствором бикарбоната натрия (0,15 г, 1,75 ммоль) в воде (3 мл), и перемешивали реакцию при комнатной температуре в течение 3 дней. Этанол выпаривали под вакуумом, а остаточную густую водную жидкость разводили водой (50 мл), фильтровали (ПЭС, 0,2 мкм) и лиофилизировали, чтобы получить 2-[3,5-дипентилфенил] ацетат натрия в виде белого твердого вещества (0.52 г, количественно). тп 225-230°C; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD + D2O): δ 6,92 (с, 2H), 6,76 (с, 1H), 3,41 (с, 2H), 2,50 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 1,52-1,59 (м, 2H), 1,23-1,33 (м, 4H), 0,85 (т, J = 6,9 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD + D2O): δ 179,99, 142,66, 137,63, 126,66, 126,16, 45,11, 35,61, 31,36, 31,19, 22,41, 13,47; LRMS (ИЭР): m/z 277,5 (w, [M – Na+ + 2H+]), 231,1 (100%, ион тропилия от потери карбокси-группы); ВЭЖХ: 3.0 мин.
Соединение II: Натриевая соль 2-(3,5-дигексилфенил)уксусной кислоты
[00119] Вышеуказанное соединение получали из сложного пинаколового эфира (E)-гекс-1-енил борной кислоты как в случае Соединения I. Белое твердое вещество; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,96 (с, 2H), 6,79 (с, 1H), 3,43 (с, 2H), 2,54 (д, J = 7,7 Гц, 4H), 1,55-1,63 (м, 4H), 1,28-1,36 (м, 12H), 0,89 (т, J = 6,8 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 179,68, 142,38, 137,82, 126,55, 126,07, 45,30, 35,87, 31,83, 31,67, 29,02, 22,61, 13,42; LRMS (ИЭР): m/z 322,0 (100%, M - Na+ + H+ + NH4+) и 259,0 (35%, M – CO2Na); СЭЖХ (Система A): 8,9 мин. СЭЖХ, Система A: Подвижная фаза A = 10 мM водный бикарбонат аммония; подвижная фаза B = ацетонитрил; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% B в A в течение 10 минут.
Соединение III: Натриевая соль 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты
Этап 1:
[00120] Раствор 2,4-дибром-6-(бромметил)фенола (3,5 г, 10,0 ммоль) в ацетонитриле (17 мл) обрабатывали раствором цианида натрия (2,5 г, 50,0 ммоль) и нагревали реакцию при 100°C с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду (100 мл). рН доводили от 10 до 8 с помощью 1 M водной гидрохлорной кислоты и экстрагировали смесь этилацетатом (3 x 250 мл). Смешанные экстракты промывали 1 M водной гидрохлорной кислотой (250 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (250 мл); высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Экстракция ацетоном; фильтрация; и выпаривание под вакуумом привели к получению 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)ацетонитрила (2,6 г, 90%). 1H ЯМР (400 МГц, d6-ацетон): δ 8,75 (бр с, 1H), 7,69 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 3,92 (с, 2H); 13C ЯМР (101МГц, d6-ацетон): δ 151,31, 134,51, 131,92, 122,80, 117,43, 111,89, 111,53, 18,70.
Этап 2:
[00121] 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)ацетонитрил (2,6 г, 9,0 ммоль) обрабатывали смесью серной кислоты (2,5 мл), уксусной кислоты (2,5 мл) и воды (2,5 мл) и нагревали реакцию при 125°C с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в смесь из льда (50 мл) и воды (50 мл), а затем перемешивали до тех пор, пока лед не таял. Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл); затем экстракт промывали водой (100 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (100 мл); высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенную 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)уксусную кислоту (3,1 г). Этот материал непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки или характеристики.
Этап 3:
[00122] Раствор неочищенной 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)уксусной кислоты (3,1 г, 9,0 ммоль) в метаноле (17 мл) обрабатывали серной кислотой (0,43 мл, 8,1 ммоль) и перемешивали реакцию при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Метанол выпаривали под вакуумом, а остаток растворяли в этилацетате (270 мл). Раствор промывали водой (2 x 200 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (130 мл); высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на системе Biotage™ SP1 (120 г кварцевый картридж), элюирование 0-20% этилацетатом в гексанах привели к получению 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)ацетата (1,4 г, 49%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,52 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,42 (br с, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,65 (с, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 172,06, 150,60, 133,74, 133,50, 123,94, 112,62, 111,77, 52,78, 36,61.
Этап 4:
[00123] Раствор метилового 2-(3,5-дибром-2-гидроксифенил)ацетата (0,5 г, 1,54 ммоль) в ацетоне (5 мл) обрабатывали карбонатом калия (0,26 г, 1,86 ммоль), йодидом калия (0,05 г, 0,32 ммоль) и бензилбромидом (0,20 мл, 1,7 ммоль) и перемешивали реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч. Ацетон выпаривали под вакуумом, а остаток разделяли между этилацетатом (50 мл) и 1 M водной гидрохлорной кислотой (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным хлоридом натрия (50 мл); высушивали над сульфатом натрия; фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный продукт. Очистка на системе Biotage™ SP1 (40 г кварцевый картридж), элюирование 0-10% этилацетатом в гексанах привели к получению метилового 2-(2-(бензилокси)-3,5-дибромфенил)ацетата (0,6 г, 95%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,67 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,48-7,51 (м, 2H), 7,37 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,34-7,43 (м, 3H), 4,99 (с, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,60 (с, 2H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 171,26, 153,79, 136,56, 135,38, 133,57, 132,04, 128,82, 128,64, 128,52, 118,69, 117,56, 75,53, 52,50, 35,86.
Этап 5:
[00124] Метиловый 2-(2-(бензилокси)-3,5-дибромфенил)ацетат (0,3 г, 0,73 ммоль) и сложный пинаколовый эфир (E)-пент-1-енилборной кислоты (0,4 г, 1,79 ммоль) соединяли как в случае Соединения I, этап 2, чтобы получить метиловый 2-(2-(бензилокси)-3,5-ди((E)-пент-1-енил)фенил)ацетат (0,21 мг, 72%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,50 (д, J = 7,2 Гц, 2H), 7,44 (дд, J = 7,2, 7,2 Гц, 2H), 7,43 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 7,38 (дд, J = 7,2, 7,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 6,72 (д, J = 15,8 Гц, 1H), 6,39 (д, J = 15,8 Гц, 1H), 6,32 (дт, J = 15,8, 7,0 Гц, 1H), 6,22 (дт, J = 15,8, 6,8 Гц, 1H), 4,87 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 2,20-2,29 (м, 4H), 1,50-1,60 (м, 4H), 1,01 (т, J = 7,3 Гц, 3H), 1,00 (т, J = 7,4 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 172,49, 153,59, 137,58, 134,35, 132,91, 131,91, 130,84, 129,53, 128,78, 128,32, 128,30, 128,24, 127,26, 125,21, 123,89, 75,89, 52,21, 35,94, 35,74, 35,42, 22,87, 22,77, 14,07, 14,06.
Этап 6:
[00125] Метиловый 2-(2-(бензилокси)-3,5-ди((E)-пент-1-енил)фенил)ацетат (0,2 г, 0,53 ммоль) гидрогенизировали как в случае Соединения I, этап 3, чтобы получить метиловый 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)ацетат (0,12 г, 73%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,37 (с, 1H), 6,92 (д, J = 2,1 Гц, 2H), 6,77 (д, J = 2,1 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 2,65 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 2,51 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,58-1, 66 (м, 4H), 1,31-1,41 (м, 8H), 0,93 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,92 (т, J = 6,9 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 175,01, 151,27, 135,14, 131,48, 129,92, 128,52, 120,30, 52,95, 38,35, 35,34, 32,15, 31,86, 31,74, 30,61, 30,03, 22,87, 22,83, 14,34, 14,31.
Этап 7:
[00126] Проводили гидролиз метилового 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)ацетата (0,2 г, 0,53 ммоль) как в случае Соединения I, этап 4, чтобы получить неочищенный продукт, смешанный с лактонизированным материалом. Небольшую часть очищали на системе Biotage™ SP1 (120 г кварцевый картридж), элюировали 0-100% этилацетата в гексанах, чтобы получить 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусную кислоту (13,5 мг). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,5 (бр с, 1H), 6,89 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,78 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,32 (бр с, 1H), 3,66 (с, 2H), 2,58 (т, J = 7,9 Гц, 2H), 2,48 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,52-1, 63 (м, 4H), 1,26-1,37 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,88 (т, J = 6,8 Гц, 3H).
Этап 8:
[00127] 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусную кислоту (13,5 мг, 0,046 ммоль) преобразовывали в натриевую соль как в случае Соединения I, этап 5, чтобы получить 2-(2-гидрокси-3,5-дипентилфенил)ацетат натрия (11 мг, 77%). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,72 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,56 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,44 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 1,50-1, 61 (м, 4H), 1,25-1,37 (м, 8H), 0,90 (т, J = 6,8 Гц, 3H), 0,88 (т, J = 7,0 Гц, 3H); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 180,33, 151,94, 133,47, 130,37, 128,21, 127,81, 123,99, 42,90, 34,97, 31,81, 31,60, 31,40, 30,25, 29,88, 22,51, 22,45, 13,29, 13,24; LRMS (отрицательный ИЭР): m/z 291,2 (100%, M –Na+); СЭЖХ (Система B): 7,7 мин. СЭЖХ: Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% B в A в течение 10 минут.
Соединение IV: Натриевая соль 2-(3,5-дигексил-2-гидроксифенил)уксусной кислоты
[00128] Вышеуказанное соединение готовили как в случае Соединения III, используя сложный пинаколовый эфир (E)-гекс-1-енилборной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,72 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,56 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,44 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 1,50-1, 60 (м, 4H), 1,27-1,37 (м, 12H), 0,89 (т, J = 6,6 Гц, 3H), 0,88 (т, J = 6,80 Гц, 3H); LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 319 (100%, M – Na+); СЭЖХ (Система В): 8.7 мин. ULC Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение V: Натриевая соль 2-(4-гидрокси-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты
[00129] Вышеуказанное соединение готовили как в случае Соединения III из 2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)уксусной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,87 (с, 2H), 3,33 (с, 2H), 2,55 (т, J = 7,7 Гц, 4H), 1,53-1, 61 (м, 4H), 1,31-1,37 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 6H); LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 291,1 (100%, M – Na+); СЭЖХ (Система В): 6.8 мин. СЭЖХ Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение VI: Натриевая соль 2-(3,5-дигексил-4-гидроксифенил)уксусной кислоты
[00130] Вышеуказанное соединение готовили как в случае Соединения III из 2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)уксусной кислоты и сложного пинаколового эфира (E)-гекс-1-енилборной кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,72 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 3,46 (с, 2H), 2,56 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,44 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 1,50-1,60 (м, 4H), 1,27-1,37 (м, 12H), 0,89 (т, J = 6,6 Гц, 3H), 0,88 (т, J = 6,8 Гц, 3H); LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 319,1 (100%, M – Na+); СЭЖХ (Система В): 7,6 мин. СЭЖХ: Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение VII: Натриевая соль 2-(4-фтор-3,5-дигексилфенил)уксусной кислоты
[00131] Вышеуказанное соединение готовили как в случае Соединения III, начиная с 3,5-дибром-4-фторбензилбромида и сложного пинаколового эфира (E)-гекс-1-енилборной кислоты. 3,5-дибром-4-фторбензилбромид получали путем бромирования 3,5-дибром-4-фтортолуола N-бромсукцинимидом и азобисизобутиронитрилом в ацетонитриле при 80°C. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,98 (д, JHF = 7,0 Гц, 2H), 3,38 (с, 2H), 2,57 (т, J = 7,7 Гц, 4H), 1,54-1,61 (м, 4H), 1,28-1,37 (м, 12H), 0,89 (т, J = 6,7 Гц, 6H); 19F ЯМР (377 МГц, CD3OD): δ -132,17 (д, JHF = 6,6 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 179,44, 158,11 (д, JCF = 239,8 Гц), 133,26 (д, JCF = 3,8 Гц), 128,73 (д, JCF = 5,4 Гц), 128,56 (д, JCF = 16,9 Гц), 44,52, 31,69, 30,35 (д, JCF = 1,5 Гц), 28,98, 28,97 (д, JCF = 3,1 Гц), 22,51, 13,29; LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 321,0 (100%, M – Na+); СЭЖХ (Система В): 9,2 мин. СЭЖХ: Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение VIII: Натриевая соль 2-(4-фтор-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты
[00132] Вышеуказанное соединение готовили как в случае Соединения III, начиная с 3,5-дибром-4-фторбензилбромида. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,98 (д, JHF = 6,8 Гц, 2H), 3,37 (с, 2H), 2,57 (т, J = 7,6 Гц, 4H), 1,54-1,62 (м, 4H), 1,28-1,37 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (377 МГц, CD3OD): δ -132,34 (д, JHF = 6,6 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 179,41, 158,10 (д, JCF = 239,8 Гц), 133,26 (д, JCF = 3,8 Гц), 128,72 (д, JCF = 4,6 Гц), 128,56 (д, JCF = 16,9 Гц), 44,51, 31,54, 30,07, 28,92 (д, JCF = 3,1 Гц), 22,38, 13,22; LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 293,0 (100%, M – Na+); СЭЖХ (Система В): 8,4 мин. СЭЖХ Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = колонка HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение IX: Натриевая соль 2-(2-бензил-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты
1
13
+
3
3
2
[00133] Указанное соединение готовили как в случае Соединения I из метилового 2-(2-бензил-3,5-ди((E)-пент-1-енил)фенил)ацетата. Последний выделялся в виде побочного продукта (выход 1.1%) при масштабировании получения Соединения I. H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,17 (дд, J = 7,3, 7,3 Гц, 2H), 7,09 (дд, J = 7,3, 7,3 Гц, 1H), 6,97-6,99 (м, 3H), 6,86 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 4,13 (с, 2H), 3,40 (с, 2H), 2,55 (т, J = 7,7 Гц, 2H), 2,49 (т, J = 7,8Гц, 2H), 1,59-1,67 (м, 2H), 1,31-1,45 (м, 6H), 1,21-1,26 (м, 4H), 0,91 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,82 (т, J = 7,0 Гц, 3H);C ЯМР (101 МГц, CDOD): δ 179,48, 141,46, 141,24, 140,47, 137,46, 133,70, 128,36, 128,05, 127,86, 127,75, 125,42, 43,25, 35,54, 33,90, 33,61, 31,86, 31,65, 31,25, 30,96, 22,49, 22,40, 13,31, 13,23; LRMS (отрицательный режим ИЭР): m/z 365,0 (20%, M – Na), 321,1 (100%, M – CONa); СЭЖХ (Система В): 9 мин. (СЭЖХ: Система В: Подвижная фаза A = 0,1% водная муравьиная кислота; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 минут.
Соединение X: 2-[3,5-ди[(E)-пент-1-енил]фенил]ацетат натрия
1
13
+
+
3
3
2
[00134] Указанное соединение готовили, используя такую же процедуру, как в случае Соединения I, но пропуская этап гидрогенизирования. Тп 226-30ᵒC; H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,18 (д, J = 1,2 Гц, 2H), 7,11 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 6,34 (д, J = 15,9 Гц, 2H), 2,23 (дт, J = 15,9, 6,7 Гц, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,14-2,19 (м, 4H), 1,49 (тк, J = 7,4, 7,4 Гц, 4H), 0,95 (т, J = 7,3 Гц, 6H); C ЯМР (101МГц, CDOD): δ 179,41, 138,34, 138,06, 130,30, 130,16, 125,26, 121,60, 45,24, 35,10, 22,55 & 12,98; LRMS (отрицательная мода): m/z 271 (w, [M – Na]), 227,2 (100%, [M – Na– CO]); СЭЖХ: 8 мин. (СЭЖХ; условия: растворитель A = 0,1% муравьиная кислота в воде; растворитель B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; Градиент: 5-100% В в А в течение 10 мин при 0,7 мл/мин.)
Соединение XI: 3-[3,5-дипентилфенил]пропаноат натрия
1
13
+
3
3
[00135] Указанное соединение готовили, используя такую же процедуру, как в случае Соединения I, начиная с 3-[3,5-дибромфенил]пропановой кислоты. mp 211-217°C; H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 6,73 (с, 1H), 6,68 (с, 2H), 2,73-2,77 (м, 2H), 2,42-2,46 (м, 2H), 2,38 (т, J = 7,8 Гц, 4H), 1,43-1,51 (м, 4H), 1,19-1,28 (м, 8H), 0,83 (т, J = 6,9 Гц, 6H); C ЯМР (101 МГц, CDCl): δ 182,55, 142,93, 141,85, 125,96, 125,77, 39,80, 36,13, 32,77, 31,99, 31,47, 22,79 & 14,27; LRMS (отрицательная мода): m/z 289,4 (100%, [M – Na]); СЭЖХ: 9 мин. (СЭЖХ: Условия: растворитель A = 0,1% муравьиная кислота в воде; растворитель B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле, градиент: 5-100% В в А в течение 10 мин при 0,7 мл/мин.
Соединение XII: Натриевая соль 2-(3,5-ди((E)-гекс-1-енил)фенил)уксусной кислоты
1
13
+
+
3
3
2
[00136] Указанное соединение готовили таким же способом, что и Соединение II, но пропуская этап гидрогенизирования. Грязно-белое твердое вещество: H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,17 (д, J = 1,1 Гц, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,33 (д, J = 15,8 Гц, 2H), 6,22 (dt, J = 15,8, 6,7 Гц, 2H), 3,44 (с, 2H), 2,16-2,21 (м, 4H), 1,34-1,46 (м, 8H), 0,93 (т, J = 7,3 Гц, 6H); C ЯМР (101МГц, CDOD): δ 179,44, 138,34, 138,07, 130,37, 130,13, 125,27, 121,60, 45,26, 32,70, 31,67, 22,19, 13,27; LRMS (отрицательная мода ИЭР): m/z 299,2 (м, M - Na) и 255,2 (100%, M – Na – CO); СЭЖХ: 8,7 мин. (условия СЭЖХ: растворитель A = 0,1% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = HSS T3; градиент = 5-100% В в А в течение 10 мин)
Соединение XIII: Натриевая соль 2-(2-фтор-3,5-дипентилфенил)уксусной кислоты
Этап 1:
[00137] Метиловый 2-амино-3,5-дибромбензоат (10,0 г, 32,4 ммоль) соединяли со сложным пинаколовым эфиром (E)-1-пентен-1-илборной кислоты (15,2 г, 77,7) способом, описанным для Соединения I, чтобы получить метиловый 2-амино-3,5-ди[(E)-пент-1-енил]бензоат (6,00 г, 64%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,76 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 7,37 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J = 15,4 Гц, 1H), 6,26 (д, J = 15,8 Гц, 1H), 6,08 (дт, J = 15,6, 7,0 Гц, 1H), 6,06 (дт, J = 15,8, 7,0 Гц, 1H), 5,5-6,5 (бр с, 2H), 3,87 (с, 3H), 2,19-2,25 (м, 2H), 2,13-2,18 (м, 2H), 1,43-1,56 (м, 8H), 0,97 (т, J = 7,3 Гц, 3H), 0,94 (т, J = 7,3 Гц, 3H).
Этап 2:
[00138] Метиловый 2-амино-3,5-ди[(E)-пент-1-енил]бензоат (5,7 г, 19,9 ммоль) гидрогенизировали, как описано для Соединения I, чтобы получитьм метиловый 2-амино-3,5-дипентилбензоат (5,50 г, 95%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,50 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 5,5-6,1 (бр с, 2H), 3,79 (с, 3H), 2,40 (т, J = 7,2 Гц, 4H), 1,45-1,58 (м, 4H), 1,20-1,32 (м, 8H), 0,84 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 0,82 (т, J = 7,1 Гц, 3H).
Этап 3:
[00139] Метиловый 2-амино-3,5-дипентилбензоат (4,5 г, 15,4 ммоль) обрабатывали тетрафторборной кислотой (5,5M, 3,7 мл, 20 ммоль) и водной гидрохлорной кислотой (8,5M, 3,3 мл, 28 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C, а затем по капле обрабатывали водным раствором нитрита натрия (2,1 M, 8,8 мл, 18,5 ммоль) в течение 2 минут. Через 60 минут при 0°C реакционную смесь экстрагировали ксиленами (30 мл). Экстракт ксиленов высушивали над сульфатом натрия, а затем нагревали от 60°C до 120°C в течение 55 минут. Фильтрация и выпаривание ксиленов под вакуумом привели к получению неочищенного соединения, которое очищали на SiO2-колонке SiliaSep, элюируя этилацетатом в гексанах (0-5%), чтобы получить метиловый 2-фтор-3,5-дипентилбензоат (3,1 г, 69%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,50 (дд, JHF = 6,5 Гц, JHH = 2,4 Гц, 1H), 7,15 (дд, JHF = 6,5 Гц, JHH = 2,4 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,62 (тд, JHH = 7,7 Гц, JHF = 1,2 Гц, 2H), 2,56 (т, J = 7,7 Гц, 2H), 1,55-1,63 (м, 4H), 1,26-1,37 (м, 8H), 0,89 (т, J = 7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (377 МГц, CDCl3): δ -121,31 (дд, JHF = 6,6, 6,6 Гц, 1F).
Этап 4:
[00140] Раствор метилового 2-фтор-3,5-дмпентилбензоата (3,1 г, 10,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) охлаждали до -78°C и медленно обрабатывали алюмогидридом лития (0,5 г, 13,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 25 минут, затем при 0°C в течение 30 минут. Реакцию завершали, добавляя этилацетат. Смесь охлаждали водным тартратом калия-натрия (1M, 100 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (100 мл); а затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенное соединение. Очистка на SiO2-колонке SiliaSep, элюирование этилацетатом в гексанах (3-20%) приводили к получению 2-фтор-3,5-дипентилбензилового спирта (1,8 г, 65%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,02 (дд, JHF = 6,8 Гц, JHH = 2,3 Гц, 1H), 6,92 (дд, JHF = 7,1 Гц, JHH = 2,4 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 2,59 (тд, JHH = 7,6 Гц, JHF = 1,2 Гц, 2H), 2,54 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,73 (с, 1H), 1,54-1,62 (м, 4H), 1,25-1,36 (м, 8H) , 0,894 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,890 (т, J = 7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (377 МГц, CDCl3): δ -131,25 (дд, JHF = 6,7, 6,6 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 157,41 (д, JCF = 242,9 Гц), 138,48 (д, JCF = 4,3 Гц), 130,07 (д, JCF = 5,4 Гц), 129,33 (д, JCF = 16,2 Гц), 127,33 (д, JCF = 15,6 Гц), 126,67 (д, JCF = 4,6 Гц), 59,84 (д, JCF = 5,4 Гц), 35,50, 31,86, 31,77, 31,62, 30,21, 29,21 (д, JCF = 2,4 Гц), 22,80, 22,74, 14,28 (2C).
Этап 5:
[00141] Раствор 2-фтор-3,5-дипентилбензилового спирта (1,4 г, 5,3 ммоль) в безводном дихлорметане (35 мл) охлаждали до 0°C, а затем по капле обрабатывали метансульфохлоридом (0,5 мл, 5,8 ммоль) в течение 10 минут. Реакцию перемешивали при 0°C ) в течение 20 минут и затем завершали, добавляя охлажденной до температуры замерзания водой (35 мл). Органическую фазу промывали водной гидрохлорной кислотой (1 M, 35 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (35 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (35 мл); а затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенный 2-фтор-3,5-дипентилбензилметансульфонат (1,7 г, 93%). Этот материал применяли на следующем этапе бех очистки, 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,02-7,05 (м, 2H), 5,26 (д, JHF = 1,0 Гц, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,52-2,63 (м, 2H), 2,54 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,54-1,62 (м, 4H), 1,27-1,37 (м, 8H) , 0,892 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,888 (т, J = 7,0 Гц, 3H).
Этап 6:
[00142] pH раствора цианида натрия (0,4 г, 7,4 ммоль) в воде (5 мл) доводили до pH 10 с помощью 6 M водной гидрохлорной кислоты, Затем добавляли раствор 2-фтор-3,5-дипентилбензилметансульфоната (1,7 г, 4,9 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) и нагревали реакцию при 60°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали до 15 мл под вакуумом и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический экстракт промывали водой (100 мл) и насыщенным водным хлоридом натрия (100 мл); а затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить неочищенное соединение. Очистка на SiO2-колонке SiliaSep, элюирование этилацетатом в гексанах (1-10%) приводили к получению 2-[2-фтор-3,5-дипентилфенил]ацетонитрила (0,7 г, 55%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,04 (дд, JHF = 6,9 Гц, JHH = 2,2 Гц, 1H), 6,96 (дд, JHF = 7,1 Гц, JHH = 2,2 Гц, 1H), 3,72 (с, 2H), 2,59 (тд, JHH = 7,7 Гц, JHF = 0,9 Гц, 2H), 2,55 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,54-1,62 (м, 4H), 1,27-1,37 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 6H); 19F ЯМР (377МГц, CDCl3): δ -131,25 (ддд, JHF = 7,0, 7,0, 0,8 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3): δ 157,02 (д, JCF = 244,5 Гц), 139,16 (д, JCF = 4,7 Гц), 130,84 (д, JCF = 4,6 Гц), 129,93 (д, JCF = 16,1 Гц), 126,97 (д, JCF = 3,1 Гц), 117,52, 116,79 (д, JCF = 16,2 Гц), 35,38, 31,74, 31,66, 31,54, 30,06, 29,16 (д, JCF = 2,4 Гц), 22,74, 22,68, 17,90 (д, JCF = 6,1 Гц), 14,26, 14,23.
Этап 7:
[00143] Смесь 2-[2-фтор-3,5-дипентилфенил]ацетонитрила (0,7 г, 2,7 ммоль), уксусной кислоты (4 мл) и воды (4 мл) по капле обрабатывали концентрированной серной кислотой (4 мл); и затем нагревали смесь при 125°C в течение 3,5 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, а затем завершали, добавляя лед (40 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл), а затем промывали органический экстракт насыщенным водным хлоридом натрия (40 мл); высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под вакуумом, чтобы получить 2-[2-фтор-3,5-дипентилфенил]уксусную кислоту (537 мг, 67%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 6,84 (дд, JHF = 7,0 Гц, JHH = 2,3 Гц, 1H), 6,80 (дд, JHF = 6,8 Гц, JHH = 2,2 Гц, 1H), 3,59 (д, JHF = 1,2 Гц, 2H), 2,52 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 2,45 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,46-1,55 (м, 4H), 1,20-1,30 (м, 8H) , 0,80-0,84 (м, 6H).
Этап 8:
[00144] 2-[2-фтор-3,5-дипентилфенил]уксусную кислоту (537 мг, 1,8 ммоль) преобразовывали в натриевую соль, как описано для соединения I, чтобы получить 2-[2-фтор-3,5-дипентилфенил]ацетат натрия (465 мг, 81%) в виде бледно-коричневого вязкого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 6,94 (дд, JHF = 6,9 Гц, JHH = 2,2 Гц, 1H), 6,83 (дд, JHF = 7,0 Гц, JHH = 2,3 Гц, 1H), 3,48 (д, JHF = 1,1 Гц, 2H), 2,58 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 2,51 (т, J = 7,6 Гц, 2H), 1,54-1,62 (м, 4H), 1,28-1,38 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 3H), 0,89 (т, J = 7,0 Гц, 3H); 19F ЯМР (377 МГц, CD3OD): δ -130,71 (дд, JHF = 6,6, 6,6 Гц, 1F); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 178,31, 157,95 (д, JCF = 240,6 Гц), 137,64 (д, JCF = 3,8 Гц), 128,72 (д, JCF = 4,6 Гц), 128,42 (д, JCF = 17,7 Гц), 128,21 (д, JCF = 5,4 Гц), 124, 50 (д, JCF = 17,7 Гц), 37,94 (д, JCF = 3,1 Гц), 35,05, 31,52, 31,45, 31,37, 30,00, 28,96 (д, JCF = 2,3 Гц), 22,43, 22,38, 13,23, 13,21; LRMS (отрицательная мода ИЭР): m/z 293 (w, M - Na+) и 249,1 (100%, M – Na+ – CO2); СЭЖХ: 8,4 мин (условия СЭЖХ: Подвижная фаза A = 0,1% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = HSS T3; градиент = 5-100% B в A в течение 10 мин).
Соединение XIV: Натриевая соль 2-(3,5-дипентилфенил)-2-метилпропановой кислоты
[00145] Вышеуказанное соединение готовили таким же образом, что и Соединение I, с дополнительным этапом алкилирования промежуточного продукта метилового 2-[3,5-дипентилфенил]ацетата гидридом натрия и йодистым метилом; а температура этапа гидролиза сложного эфира была повышена до 100°C. Грязно-белое твердое вещество: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,04 (д, J = 1,3 Гц, 2H), 6,76 (с, 1H), 2,54 (т, J = 7,7 Гц, 4H), 1,55-1,63 (м, 4H), 1,46 (с, 6H), 1,27-1,38 (м, 8H), 0,90 (т, J = 7,0 Гц, 6H); 13C ЯМР (101 МГц, CD3OD): δ 184,58, 148,51, 141,98, 125,57, 123,46, 36,02, 48,26, 31,59, 31,42, 27,57, 22,47, 13,29; LRMS (отрицательная мода ИЭР): m/z 303,1 (100%, M - Na+); СЭЖХ: 8,9 мин (условия СЭЖХ: подвижная фаза A = 0,1% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза B = 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле; твердая фаза = HSS T3; градиент = 5-100% B в A в течение 10 мин).
Пример 2: In vitro действие соединений на выработку инсулина в бета-клетках (клетках β-TC-6)
[00146] Клетки β-TC-6 применяли, чтобы определить, могут ли соединения в соответствии с настоящим изобретением индуцировать выработку инсулина с или без стимуляции глюкозой. Вкратце, клетки β-TC-6 (200000 клеток/мл) инкубировали в среде DMEM и 15% термоинактивированной сыворотке в присутствии или отсутствие глюкозы (0,8 M) с/без Соединения I в течение 30 минут и дополнительно инкубировали в течение 2 часов с раствором Кребса, содержащим 2,5, 11 и 25 мM глюказы. Собирали супернатанты и использовали их для выявления инсулина (ELISA), проводимого в соответствии с рекомендациями поставщика.
[00147] Как показано в Таблице 1, индуцированная глюкозой выработка инсулина в клетках β-TC-6 повышалась Соединением I в присутствии только глюкозы.
[00148] Как показано в Таблице 2, Соединения по настоящему изобретению повышают индуцированную глюкозой выработку инсулина в клетках β-TC-6 при стимуляции 11 мМ глюкозы по сравнению с контролем.
Пример 3: In vivo действие Соединения I на концентрацию глюкозы у диабетических мышей db/db
[00149] Проявление in vivo действия Соединения I оценивали на диабетической мышиной (db/db) модели с помощью следующей процедуры. Использовали самцов мышей Lepr db (db/db) и контрольных мышей такого же возраста и пола с одинаковым генетическим фоном (C57BL/6). Животных отбирали случайным образом, используя измерения содержания сахара в крови (после 5-часового голодания) на 6 неделю, и проводили удаление одной почки (правой почки). Ложных животных (C57BL/6) подвергали обнажению правой почки. Животных, прошедших ложную операцию, обрабатывали базовым раствором (солевым раствором) и использовали в качестве отрицательного контроля. Мышей C57BL/6 с одной удаленной почкой обрабатывали базовым раствором и использовали в качестве положительного контроля. Мышей Db/db обрабатывали путем перорального введения Соединения I в дозировке 10 и 50 мг/кг в сутки в течение 105 дней. Содержание глюкозы в сыворотке измеряли каждые две-четыре недели
[00150] На Фиг. 1 представлено выраженное в процентах повышение уровня глюкозы в крови мышей C57BL/6, db/db без удаления одной почки (NX) с обработкой Соединением I по сравнению с ложными мышами C57BL/6 (отрицательный контроль, 100%). Мыши db/db имели сильно повышенный уровень сахара в крови по сравнению с мышами C57BL/6 без удаления одной почки или ложными мышами. Обработка Соединением I в концентрации 10 мг/кг снижает уровень глюкозы в крови по сравнению с мышами NX db/db, но он остается стабильным в течение времени, причем концентрация 50 мг/кг Соединения I индуцирует существенное снижение уровня глюкозы в крови до нормального уровня.
[00151] На Фиг. 2 проиллюстрирована гиперинсулинемия у мышей db/db с одной удаленной почкой (NX) по сравнению с нормальным уровнем инсулина у мышей C57BL/6. В действительности уровень инсулина повышен у молодых мышей db/db, а со временем этот уровень инсулина снижается с повышением уровня глюкозы в крови (Фиг. 1), за чем следует смерть. Обработка Соединением I в концентрации 10 мг/кг поддерживает высокий уровень инсулина (стабилизация по сравнению с 0 днем) и снижает уровень глюкозы в крови (Фиг. 1) по сравнению с NX db/db. Кроме того, при более высокой концентрации (50 мг/кг) Соединение I снижает уровень инсулина до уровня, близкого к нормальному. Кроме того, у животных, обработанных 50 мг/кг Соединения I, уровень сахара в крови является нормальным (Фиг. 1).
[00152] Для демонстрации инсулинорезистентности использовали соотношение глюкоза/инсулин. На Фиг. 3 и 4 проиллюстрировано действие Соединения 1 (кратковременное и долговременное действие, 33 и 55 день соответственно) на инсулинорезистентность. Хорошо известно, что мыши db/db имеют инсулинорезистентность, на которую указывает высокое значение соотношения глюкоза/инсулин. Обработка Соединением 1 снижает соотношение глюкоза/инсулин, как на 33 день, так и на 105 день, что свидетельствует о снижении инсулинорезистентности.
[00153] Изображения на Фиг. 5A-5D иллюстрируют гистоиммуноокрашивание инсулина (темно-коричневый цвет) в панкреатических островках. Как продемонстрировано, в панкреатических островках диабетических мышей db/db наблюдается резкое снижение выявления инсулина (Фиг. 5B) по сравнению с нормальными островками мышей C57BL/6 (Фиг. 5A; нормальные недиабетические мыши). Обработка Соединением 1 в обеих концентрациях обращает снижение выявления инсулина, что свидетельствует о том, что Соединение 1 защищает и/или регенерирует панкреатические островки (Фиг. 5C и Фиг. 5D).
Пример 4: In vivo действие Соединения I на уровни триглицеридов в крови
[00154] Известно, что содержание триглицеридов в крови часто связано с диабетом. Наблюдается тенденция к сосуществованию высоких уровней триглицеридов в крови и низких уровней холестерина ЛПВП («хорошего»), что приводит к патологическому состоянию, называемому диабетической дислипидемией. Также известно, что в комбинации высокое содержание триглицеридов, низкое содержания ЛПВП и центральное ожирение являются отличительными признаками метаболического синдрома, который возникает у большинства людей с диабетом 2 типа. На Фиг. 6 проиллюстрировано, что Соединение I снижает уровень триглицеридов в крови в сыворотке мышей db/db без удаления одной почки. Эти результаты дают основание предположить положительную роль соединений в соответствии с изобретением в снижении уровней триглицеридов в крови in vivo и предположить положительную роль в предотвращении и/или лечении связанных с содержанием триглицеридов заболеваний или патологических состояний, таких как диабетическая дислипидемия и метаболический синдром.
* * *
[00155] Заголовки включены в данный документ для удобства и для помощи в определении расположения некоторых разделов. Эти заголовки не предназначены для того, чтобы ограничивать объем описанных в данном документе принципов, и данные принципы можно применять к другим разделам в пределах всего описания. Таким образом, данное изобретение не ограничивается вариантами реализации, проиллюстрированными в данном документе, но ему приписывается самый широкий объем, согласующийся с принципами и новыми отличительными признаками, раскрытыми в данном документе.
[00156] Формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если иное четко не следует из контекста.
[00157] Если не указано иное, все числовые значения, выражающие количества ингредиентов, реакционные условия, концентрации, свойства, и т.д., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как такие, которые во всех случаях меняются в пределах, определяемых термином «около». В крайнем случае, каждый числовой параметр следует воспринимать по меньшей мере в контексте числа приведенных значащих цифр и с применением обычных методов округления. Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, приведенные в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, являются приближениями, которые могут варьироваться в зависимости от того, какие свойства необходимо получить. Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, составляющие широкий объем вариантов реализации изобретения, являются приближениями, приведенные в конкретных примерах числовые значения указаны настолько точно, насколько это возможно. Тем не менее, любое числовое значение неотъемлемо содержит некоторые погрешности, возникающие в результате вариаций в экспериментах, тестовых измерениях, статистическом анализе и т.д.
[00158] Понятно, что примеры и варианты реализации изобретения, описанные в данном документе, предназначены исключительно для иллюстративных целей и, а их разнообразные модификации или изменения очевидны для специалистов в данной области техники и включены в настоящее изобретение и объем прилагаемой формулы изобретения.