Выявление аллергических реакций in vitro к пищевым красителям у детей с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом

© Титова НД, 2010

Н.Д. Титова

ВЫЯВЛЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ IN VITRO К ПИЩЕВЫМ КРАСИТЕЛЯМ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

И АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ

Белорусская медицинская академия последипломного образования, г. Минск, Республика Белорусь

Обследованы 68 детей с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом. К пищевым красителям (E102, E110, E122, E124, E132) в сыворотке крови у 31 из 68 (45,6%) детей выявлены IgE-антитела, у 25 (36,8%) — IgG-антитела, у 26 (38,2%) — IgA-антитела. Сенсибилизация гранулоцитов к пищевым красителям в реакции выброса миелопероксидазы была найдена у 30 (44,1%) детей. Ключевые слова: пищевые красители, бронхиальная астма, атопический дерматит, антитела IgA, IgG и IgE, гранулоциты, тесты in vitro.

68 children with bronchial asthma and with atopic dermatitis were examined. Determination of serum antibodies to food colors (E102, E110, E122, E124, E132) showed presence of IgE-antibodies in 31 (45,6%) of patients, IgG-antibodies in 25 (36,8%) of patients and IgA-antibodies in 26 (38,2%) of patients. Sensitization of granulocytes to food colors was determined by reaction of myeloperoxidase discharge and was positive in 30 (44,1%) of patients.

Key words: food colors, bronchial asthma, atopic dermatitis, antibodies IgA, IgG u IgE, granulocytes, in vitro tests.

Атопический дерматит (АД) и бронхиальная астма (БА) у детей имеют хроническое рецидивирующее течение и трудно поддаются излечению, что зависит от особенностей их этиопатогенеза [1, 2]. Среди причинных факторов в развитии АД первое место занимает пищевая аллергия, которая значима и для БА [1, 2]. Однако не всегда аллергенами служат собственно пищевые продукты, а часто аллергические реакции возникают на пищевые добавки, содержащиеся в них. Высокая частота положительного анамнеза о наличии непереносимости пищи (около 20% детей) и низкая (2-8% детей) встречаемость доказанной пищевой аллергии обусловлены, наряду с другими видами нетолерантности к пище, отсутствием диагностики аллергии к пищевым добавкам, среди которых красители занимают первое место [3, 4]. Нередко у детей на фоне ранних форм АД (младенческой экземы) в последующем формируется БА [1, 5]. Хотя истинная аллергическая пищевая астма - относительно редкое явление, пищевые добавки могут быть ее триггерами [1, 2, 6]. Связь развития БА с повышенной чувствительностью к пищевым

красителям была подтверждена провокационными тестами, а именно - бронхоконстрикцией, провоцируемой ими у больных БА [3, 6].

Для окраски пищевых продуктов широко используют следующие синтетические красители: желтые - тартразин (Е102) и солнечный желтый (Е110); красные - кармуазин (азорубин) (Е122), понсо 4R (Е124); синие - «индигокармин» (Е132) и некоторые другие [4, 7, 8]. Эти красители относятся к группе моноазокрасителей и могут использоваться для окрашивания пищевых продуктов по отдельности, либо в комбинации и обеспечивают их окраску в любые цвета. Они применяются для окрашивания напитков, кондитерских изделий, мороженого, конфет, мясных и рыбных продуктов, сыров и колбас. Кроме того, контакт с синтетическими красителями может быть в быту, так как они входят в состав различных моющих средств (шампуней, пен для ванн и др.), а также текстильных красителей для шерсти и шелка (кроме индигокармина) [4, 8]. Наконец, эти же красители, к сожалению, безответственно широко используются в фармацевтической промышлен-

Контактная информация:

Титова Надежда Дмитриевна - к.м.н., докторант каф. аллергологии и профпатологии Белорусской медицинской академии последипломного образования Адрес: 220000 г. Минск, ул. Бровки, 3

Тел.: (375029) 718-71-62, (375017) 268-74-71, E-mail: nadytitova@mail.ru Статья поступила 16.11.10, принята к печати 26.01.11.

ности для окраски лекарств: антибиотик амок-сикар (оболочка капсулы) содержит Е102, Е110, Е122, в состав макропена входит Е110, кларикара -Е102, сумамеда - Е132, синупрет содержит Е104, Е132, имунорикс - Е124, нитроксолин - Е110. Наиболее частыми проявлениями непереносимости пищевых красителей являются дерматиты, крапивницы, ангиоотеки, пищевая аллергия, БА, гиперактивное поведение у детей [3, 6, 9].

Для диагностики непереносимости пищевых красителей используются кожные скарификаци-онные тесты, прик-тесты, определение IgE-анти-тел и другие методы. Однако, по данным зарубежных исследователей, кожные prick-тесты и аппликационные (patch) тесты к пищевым добавкам (тартразину, солнечному желтому, амаранту, бензоату натрию и др.) редко оказываются положительными и не совпадают с данными анамнеза и перорального тестирования [3, 5, 6, 9]. Провокационные тесты у больных при положительном результате являются одними из наиболее достоверных методов диагностики, однако они могут привести к развитию тяжелой системной реакции, а применяемые для провокации «чистые» красители не идентичны тем комплексам «краситель-продукт», которые возникают в пище, а поэтому пробы часто бывают ложноотрицатель-ными [3, 6, 9].

Основными методами иммунодиагностики заболеваний служат тесты выявления в крови свободных IgE- и реже IgG-антител [10, 11]. Определение антител других классов (изотипов) и клеточной сенсибилизации к пищевым красителям проводится редко, что связано в основном с отсутствием доступных тест-систем и лабораторных методов диагностики [5, 12]. Кроме того, известно, что на поверхности гранулоцитов (базофилов, эозинофилов, нейтрофилов) имеются рецепторы для Fс-фрагментов иммуноглобулинов (Fc-рецепторы), которые связывают иммуноглобулины-антитела из-за чего концентрация их в сыворотке крови может снижаться до неопределяемого уровня [10, 11]. С другой стороны, у больных аллергией повышена экспрессия рецепторов FceRI на базофилах, на эозинофилах - FceRII и FcyRI, FcyRII - на нейтрофилах, и поэтому они могут связывать не только IgG-, но и IgE-антите-ла и через них взаимодействовать с аллергенами, секретируя медиаторы и ферменты. При взаимодействии гранулоцитов, несущих антитела, с соответствующим антигеном или аллергеном, они выделяют медиаторы, в них повышается проницаемость мембран, возникают структурные изменения хроматина, его фрагментация, а в итоге - повреждение, выброс гранул с миелопероксидазой и другими ферментами [10-12]. На этой основе для диагностики аллергии разработана реакция выброса миелопероксидазы гранулоцитами, так как аллергены специфично стимулировали выде-

ление лейкоцитами больных аллергией данного фермента [13]. Поэтому мы использовали ее для выявления аллергии к пищевым красителям.

Целью настоящего исследования явилось выявление и сравнительный анализ клинического значения антител различных классов и сенсибилизации гранулоцитов к пищевым красителям у детей с БА и АД.

Материалы и методы исследования

Клинически и лабораторно были обследованы 68 детей: с атопической БА легкой и средней тяжести - 36 детей, с АД средней тяжести - 20 детей, их сочетание было у 12 детей в возрасте от 3 до 14 лет (36 мальчиков и 32 девочки). Дети получали базисную фармакотерапию БА: недокромил и хромогликат натрия, ингаляционные кортико-стероиды.

Диагноз БА и АД устанавливали с учетом российских национальных согласительных документов [1, 14]. Тяжесть течения АД оценивали по индексу SCORAD: при величине до 19 баллов - легкое течение, 20-40 баллов - среднетяжелое. По данным заключительного обследования у всех детей имелась аллергия на бытовые, пищевые и/или эпидермальные аллергены. Со слов родителей непереносимость пищевых добавок (красителей) отмечалась у 24 (35,3%) детей. Контрольную группу составили 20 детей того же возраста, не имевших аллергических заболеваний, поступивших для плановых хирургических операций.

Определение IgE-, IgG- и IgA-антител к красителям в сыворотки крови детей проводили стандартным методом иммуноферментного анализа (ELISA) [12]. Результаты оценивали с помощью анализатора ADAP Anthos Labtec Instruments при длине волны 450/620 нм. Положительным считали результат в единицах оптической плотности (ЕОП) исследуемой сыворотки крови, превышающей контрольный уровень (0,300 ЕОП) более чем на 30% (0,390 ЕОП). Все пробы дублировали.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программ MS Excel, Statsoft Statistica 7, критерий статистической значимости - при р<0,05.

Сенсибилизацию лейкоцитов определяли в аллер-генспецифическом тесте - реакции выброса миелопе-роксидазы (РВМ). Сущность РВМ заключается в том, что после инкубации лейкоцитов крови с аллергенами в надосадочной жидкости определяется прирост активности фермента миелопероксидазы, который выделяется из гранулоцитов после контакта аллергена с антителами, находящимися на их поверхности [13]. Этот метод позволяет выявлять IgG-, а также и IgE-антитела, связанные с гранулоцитами: нейтрофилами, эозино-филами и базофилами через Fcy- и Fcs-рецепторы. По интенсивности окраски субстрат-хромогенной смеси определяли степень сенсибилизации гранулоцитов к аллергену: при оценке результатов на мультискане оптическая плотность опытной пробы должна превышать оптическую плотность пробы отрицательного контроля не менее чем вдвое и быть не менее 0,600 [13]. При

превышении оптической плотности опытной пробы по сравнению с пробой отрицательного контроля менее чем в 2 раза результат считали отрицательным [13].

Результаты и их обсуждение

Сводные данные о реакциях на пищевые красители у детей с БА и АД показали, что у 31 ребенка из 68 ( 45,6%) были ^Е-антитела к какому-либо из испытанных красителей, у 25 из 68 (36,8%) детей обнаруживались IgG-антитела, у 26 из 68 (38,2%) - ^А-антитела и 30 из 68 детей (44,1%) имели сенсибилизацию гранулоцитов к какому-либо из красителей. ^Е-антитела к пищевым красителям имелись всего у 31 ребенка, в то время как количество положительных ^Е-зави-симых реакций на разные красители было почти в 2 раза больше - 67. Это объясняется тем, что у 24 (35,3%) детей ^Е-антитела и сенсибилизация гранулоцитов выявлялась сразу к 2-4 пищевым красителям, а ^Е-антитела к какому-либо одному красителю выявлялась достоверно реже - только у 7 детей (критерий Фишера р=0,002). Всего у 19 из 68 (27,9%) детей с аллергическими заболеваниями не было ни антител (^Е, IgG, ^А), ни сенсибилизации гранулоцитов к пищевым красителям. Данные анамнеза положительно коррелировали с наличием ^Е-антител к красителям (г=0,794, р<0,05).

Выявлены особенности спектра антител к разным красителям.

К тартразину ^Е-антитела в сыворотке крови в значимом уровне определялись у 14 (20,5%) детей. IgG- и ^А-антитела к тартразину встречались соответственно у 10 (14,7%) и 8 детей (11,7%). Отмечалась умеренная корреляция между ^А- и IgG-антителами к тартразину (г=0,447; р<0,05). Сенсибилизация гранулоцитов в РВМ выявлялась у 16 (23,5%) детей и имела умеренную корреляцию с ^Е-антителами (г=0,515; р<0,05) и с IgG-антителами (г=0,494; р<0,05).

К солнечному желтому ^Е-антитела имелись у 8 (11,7%) детей, IgG- и ^А-антитела встречались с примерно одинаковой частотой - у 4 (5,9%) и 5 (7,4%) детей соответственно. Между IgE-IgG-антителами и ^Е-^А-антителами к солнечному желтому имелась умеренная корреляционная взаимосвязь (г=0,534; г=0,500; р<0,05).

Сенсибилизация гранулоцитов в РВМ к солнечному желтому выявлялась у 10 (14,7%) детей и имела умеренную корреляцию с ^Е-антитела-ми (г=0,647; р<0,05) и IgG-антителами (г=0,429; р<0,05).

К индигокармину ^Е-антитела и IgG-антите-ла встречались одинаково часто - у 11 (16,2)% и 10 детей (14,7%) соответственно. ^А-антитела к индигокармину выявлялись у 7 (10,3%) больных.

Сенсибилизация гранулоцитов в РВМ к инди-гокармину была у 9 (13,2%) детей и имела высокую степень корреляции (самую высокую при срав-

нении корреляционных взаимосвязей остальных красителей) с ^Е-антителами (г=0,893; р<0,05) и умеренную - с IgG-антителами (г=0,312; р<0,05) и ^А-антителами (г=0,382; р<0,05).

Наиболее часто ^Е-антитела обнаруживались к кармуазину - у 18 из 68 детей (26,4%; р<0,05). IgG-антитела к кармуазину выявлялись в 2 раза реже, чем ^Е-антитела - у 9 детей (13,2%; р=0,04). Важно отметить, что ^А-антитела к кармуазину встречались с большей частотой - у 19 (27,9%) по сравнению с другими красителями (р<0,05). Значимый уровень ^Е-антител к кармуазину встречался чаще, чем на другие красители, однако иммунный ответ на него сопровождался наличием ^А-антител - у 11 детей из 18. Известно, что выработке системной толерантности способствует местная толерантность, в развитии которой важная роль принадлежит секреторному ^А, а у лиц с его дефицитом чаще наблюдаются аллергические заболевания [10, 11]. Возможно, что относительно большая индукция ^А-антител по сравнению с ^Е-антителами у больных на данный краситель, поступающий через кишечник, делает его потенциально менее опасным аллергеном в сравнении с другими красителями.

Сенсибилизация гранулоцитов в РВМ к кар-муазину выявлялась у 15 детей (22,1%) и имела высокую степень корреляции с ^Е-антителами (г=0,893; р<0,05).

К понсо ^Е-антитела были обнаружены у 16 (23,5%) детей, IgG-антитела встречались у 12 (17,9%), ^А-антитела выявлялись достоверно реже ^Е-антител - у 7 (10,3%) детей (критерий Фишера р=0,032). Сенсибилизацию гранулоцитов к понсо имели 12 детей (17,6%). Определялась умеренная положительная корреляционная взаимосвязь сенсибилизации гранулоцитов с ^Е-ан-тителами (г=0,696; р<0,05), слабая - с IgG-ан-тителами (г=0,316; р<0,05) и ^А-антителами (г=0,219; р<0,05).

Интересно отметить, что из 14 детей с наличием ^Е-антител к тартразину у 9 были антитела к индигокармину и у 7 - к кармуазину. Имела место умеренная положительная корреляция между ^Е-антителами к тартразину и индигокармину (г=0,406; р<0,05), между ^Е-антителами к тартразину и кармуазину (г=0,521; р<0,05). У этих детей (возраст 5-12 лет), страдающих АД с раннего возраста, отмечались высыпания на коже, зуд при приеме ярко окрашенных напитков, конфет, печенья. У 5 из них при кожном тестировании с пищевыми аллергенами (яйцо, молоко, хек, курица, свинина, говядина, рис, пшеница) выявлялась сенсибилизация к молоку и яйцу, а у 4 - все пробы с пищевыми аллергенами были отрицательными, что указывает на необходимость тестирования пищевых красителей. Частое присутствие в крови ^Е-антител сразу к нескольким пищевым красителям, возможно, объясняется использованием

Таблица

Спектр антител на пищевые красители у детей с АД и БА

Красители Антитела, РВМ АД

^Е-антитела 8* 4* 2 0

Тартразин ^О-антитела 6** 3* 1 1

^А-антитела 2 5 1 1

РВМ 9** 5** 2 1

^Е-антитела 5* 2* 1 0

Солнечный желтый ^О-антитела 3* 0* 1 0

^А-антитела 5** 0** 0 0

РВМ 6* 3* 1 0

^Е-антитела 11** 4** 3 0

Кармуазин ^О-антитела 4 5 0 0

^А-антитела 11** 5** 3 0

РВМ 10** 3** 2 2

^Е-антитела 6 8 2 0

Понсо ^О-антитела 5 4 3 0

^А-антитела 5* 2* 0 1

РВМ 4 6 2 0

^Е-антитела 5 5 1 0

Индигокармин ^О-антитела 3 4 3 1

^А-антитела 1 5 1 0

РВМ 6* 3* 1 0

Достоверные различия показателей между детьми с АД и детьми с БА: *р<0,05, **р<0,001; при сравнении показателей с контрольной группой р<0,05.

в промышленности их смеси и, кроме того, возможностью перекрестных реакций между азокра-сителями из-за сходной химической структуры. Между IgG-антителами к исследуемым красителям также определялась положительная корреляционная взаимосвязь от слабой - между ^О-анти-телами к тартразину и кармуазину, к индигокар-мину и понсо (г=0,150; г=0,185 соответственно, р<0,05), до умеренной - между IgG-антителами к тартразину и индигокармину, понсо и карму-азином (г=0,522; г=0,447; р<0,05). В то же время подобные взаимосвязи между ^А-антителами были менее характерны (^А-антитела тартра-зин-индигокармин г=0,259; р<0,05; ^А-антите-ла тартразин-понсо - г=0,130; р<0,05).

По наличию антител к красителям группы детей с БА и АД различались (см. таблицу). Так, ^Е- и IgG-антитела, а также сенсибилизация гра-нулоцитов к тартразину у детей с АД встречались достоверно чаще, чем у детей с БА. В то же время между ними не было различий по ^А-антителам к тартразину. Краситель солнечный желтый тоже достоверно чаще вызывал индукцию ^Е-, IgG- и ^А-антител и сенсибилизацию гранулоцитов у детей с АД по сравнению с детьми, больными БА. Аналогично чаще у детей с АД, чем у детей с БА, находили ^Е-, ^А-антитела и сенсибилизацию гранулоцитов к кармуазину. Однако к понсо и индигокармину таких различий в частоте встречаемости ^Е- и IgG-антител у детей с АД и БА не было, хотя ^А-антитела чаще встречались у детей

с АД. У них чаще обнаруживали сенсибилизацию гранулоцитов к индигокармину. Подобных различий между детьми, страдающими одновременно БА и АД, и группами детей с БА и АД выявлено не было. Таким образом, для детей с АД более характерно наличие антител и сенсибилизации гранулоцитов к тартразину, солнечному желтому и кармуазину по сравнению с детьми с БА. Можно предположить, что эти красители чаще служат аллергенами при АД.

Представляло интерес выяснить преобладание типа иммунного ответа (^Е-, IgG-, ^А-антител, гранулоцитарной сенсибилизации) на пищевые красители у каждого ребенка. Было выявлено, что у большинства детей преобладал смешанный ^Е-зависимый вариант с наличием клеточной сенсибилизации. У 10 детей к пищевым красителям выявлялись только ^А-антитела, у 5 - только IgG-антитела. Следует отметить, что эти дети входили в группу детей, у которых по данным анамнеза не отмечались какие-либо реакции на пищевые добавки. Поэтому наличие ^А- и IgG-антител, вероятно, указывает на иммунную толерантность к красителям.

Из 20 детей контрольной группы ^Е-антитела к красителям не выявлялись. Низкий уровень IgG-антител к индигокармину обнаружен у одного ребенка. ^А-антитела к тартразину и понсо выявлены по одному случаю. Следовательно, наличие ^Е-антител было характерно для детей с аллергическими заболеваниями (р<0,05). РВМ была

положительной у одного ребенка на тартразин и у 2 - на кармуазин, что достоверно реже, чем у больных с аллергией (p<0,05). В то же время у одного ребенка контрольной группы обнаружены IgE-антитела (I класс) к аллергенам молока и у одного - IgG-антитела к аллергенам трески.

В настоящее время механизм действия пищевых добавок точно не установлен, предполагается развитие типичных немедленных и замедленных аллергических реакций, а также индукция псевдоаллергических реакций в связи с прямым действием препаратов на чувствительные клетки, выделяющие медиаторы [1, 3, 9].

Лейкоциты больных АД после инкубации с раствором тартразина выделяли сульфидолей-котриены, что могло служить триггерным механизмом заболевания [15]. Наличие IgE-анти-тел к тартразину впервые продемонстрировано Moneret-Vautrin и соавт. [16], что указывало на развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (I тип реакций). Vesely B. и соавт. [17], проведя провокационные тесты и RAST у 164 пациентов к красителю эритрозину, установили, что реакции на него в действительности являются IgE-обусловленными.

Побочные реакции к пищевым добавкам у детей регистрировались преимущественно по данным изучения пероральных провокационных тестов с красителями и консервантами [3, 6]. Распространенность побочных реакций к пищевым добавкам у детей школьников по опросам родителей составляла в среднем 16-22%, в то же время по данным двойных слепых провокационных пероральных тестов с «чистыми» препаратами (красителями и др.) была значительно меньше -в среднем 1,1% [18]. По другим исследованиям, 63,8% пациентов с хронической крапивницей имели положительные провокационные пробы на пищевые добавки, к тартразину - 47%, к солнечному желтому - 64,2% [19, 20]. Данные, полученные в ходе этих исследований, существенно различаются, как различаются дозировка и длительность применения пищевых добавок для провокационного тестирования. Применение «чистых» красителей для провокационных тестов не является оптимальным, так как больной получает их в виде комплексов с белками пищи («гаптен-носитель») и, по-видимому, именно такой комплекс запускает

аллергическую реакцию. В нашем исследовании антитела выявляли к красителям, сорбированным на человеческом сывоторочном альбумине [12], что позволяло выявить весь их спектр.

Таким образом, у детей с БА и АД довольно часто встречаются как ^Е-, IgG- и ^А-антитела к пищевым красителям, так и сенсибилизация гра-нулоцитов. Частота выявления и изотипический спектр антител на разные красители различаются. Так, к понсо ^А-антитела встречались достоверно реже, чем ^Е-антитела, а к кармуазину IgG-антитела встречались достоверно реже, чем ^Е-антитела, в то время как ^А- и ^Е-антитела к понсо встречались с примерно одинаковой частотой. Спектр антител (^Е-, IgG- и ^А-антитела) к остальным красителям достоверно не отличался. Возможно, особенности иммунного ответа - наличие ^Е-антител и сенсибилизации лейкоцитов на красители - указывают на степень их аллерго-опасности, тогда как IgG- и ^А-антитела скорее свидетельствуют о толерантности.

Выводы

1. К пищевым красителям (тартразину, инди-гокармину, понсо, кармуазину, солнечному желтому) в сыворотке крови у 31 из 68 (45,6%) детей больных БА и АД присутствуют ^Е-антитела, у 25 (36,8%) - ^-антитела, у 26 (38,2%) - ^А-ан-титела, что достоверно чаще, чем в контрольной группе.

2. Как правило, у детей имеет место полисенсибилизация к 2-3 и более пищевым красителям. Наличие ^Е-антител к красителям часто сочетается с сенсибилизацией гранулоцитов больных. Между этими показателями имеется положительная корреляционная взаимосвязь от умеренной до высокой степени выраженности ко всем исследованным пищевым красителям.

3. Дети с АД по сравнению с детьми с БА достоверно чаще имели ^Е-антитела и сенсибилизацию гранулоцитов к тартразину, солнечному желтому и кармуазину.

4. Выявление ^Е-антител и сенсибилизации гранулоцитов к пищевым красителям не только указывает на их клиническую значимость в развитии АД и БА, но и на необходимость тщательного исключения этих добавок из пищи и лекарств, особенно у детей с отягощенным аллергоанамнезом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Детская аллергология. Под. ред. А.А. Баранова, И.И. Ба-лаболкина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006: 687 с.

2. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003.

3. Weber RW. Food additives and allergy. Ann. Allergy. 1993; 70 (3): 183-190.

4. Болотов В.М., Нечаев А.П., Сарафанова ЛА Пищевые красители: классификация, свойства, анализ, применение. СПб.: ГИОРД, 2008: 240 с.

5. Cantani A. Pediatric Allergy, Asthma and Immunology. Springer, 2008: 706-760.

6. Dipalma JR. Tartrazine sensitivity. Am. Fam. Physician. 1990; 42 (5): 1347-1350.

7. Гигиенические требования к качеству и безопасности пищевых добавок и их применению: Санитарные правила и нормы 13-10 РБ 2002. Минск: Минздрав РБ, 2003.

8. Булдаков А.С. Пищевые добавки. М.: ДеЛи-принт, 2003: 436 с.

9. Титова Н.Д. Пищевые добавки как алиментарные аллергены. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2008; 2: 41-46.

10. Ройт А. и др. Иммунология. М.: Мир, 2000: 450 с.

11. Новиков Д.К., Новиков П.Д. Клиническая иммунопатология. М.: Медицинская литература, 2009: 34-67.

12. Новиков П.Д., Новикова Н.Д. Выявление IgE- и IgG-антител к пищевому красителю тартразину в сыворотке крови больных. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2006; 1: 36-41.

13. Новиков П.Д. Новикова Н.Д. Диагностика аллергии в реакции выброса миелопероксидазы под влиянием аллергена. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2002; 1: 63-68.

14. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. Под ред. Р.М. Хаитова, А.А. Кубановой. М.: «Фармус Принт», 2002: 192 с.

15. Morm M, Vieth W, Ehlers I, et al. Increased leukotriene production by food additives in patients with atopic dermatitis and proven food intolerance. Clin. Exp. Allergy. 2001; 31 (2): 265-273.

16. Moneret-Vautrin DA, Demange G, Selve C, et al. Induction

of reaginic hypersensitivity to tartrazine in the rabbit immunization by ingestion of the covalent conjugate tartrazine-human serum albumin. Ann. Immunol. (Paris). 1979; 130 (3): 419-430.

17. Vesely B, Bodmer R, Guerin B, Girard JP. Clinical manifestations to erythrosin; Study of the role of hypersensitivity mechanisms. Revue Francaise d'Allergologie et d'Immunologie Clinique. 1985; 25 (Issue 1): 7-11.

18. Puglsang G, Madsen C, Saval P. Prevalence of intolerance to food additives among Danish school children. Pediatric Allergy and Immunology. 1993; 4: 123-129.

19. Jimenez-Aranda GS, Flores-Sandoval G, Gomez-Vera J, Orea-Solano M. Prevalence of chronic urticaria following the ingestion of food additives in a third tier hospital. Rev. Alerg. Mex. 1996; 43 (6): 152-168.

20. Martino M, Peruzzi M, Galli L, et al. Food-additive intolerance and its correlation with atopy in children with recurrent or intermittent urticaria-angioedema. Pediatric Allergy and Immunology. 1992; 3 (Issue 1): 33-38.