НАЦЕЛЕННЫЕ НА МНОЖЕСТВО ЦЕЛЕЙ КОНСТРУКЦИИ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, СОСТАВЛЕННЫЕ ИЗ МНОЖЕСТВА ОЛИГОНУКЛЕОТИДОВ, КОТОРЫЕ МОДУЛИРУЮТ ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ ПОСРЕДСТВОМ КОМПЛЕМЕНТАРНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ЦЕЛЯМИ

1. Конструкция нуклеиновой кислоты, содержащая по меньшей мере:
(a) первую часть нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере частично комплементарна по меньшей мере первой части РНК, транскрибируемой с целевого гена;
(b) вторую часть нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере частично комплементарна по меньшей мере второй части РНК, транскрибируемой с целевого гена, причем целевой ген может быть таким же или отличаться от целевого гена, обозначенного в (а);
(c) третью часть нуклеиновой кислоты, которая, по меньшей мере, частично комплементарна указанной первой части нуклеиновой кислоты из (а) так, чтобы формировать с ней первую дуплексную область нуклеиновой кислоты;
(d) четвертую часть нуклеиновой кислоты, которая, по меньшей мере, частично комплементарна указанной второй части нуклеиновой кислоты из (b) так, чтобы формировать с ней вторую дуплексную область нуклеиновой кислоты;
in vivo
при этом указанная конструкция спроектирована таким образом, что после введения указанная конструкция разделяется, давая по меньшей мере первую и вторую отдельные, нацеленные на нуклеиновую кислоту молекулы, которые, соответственно, нацелены на указанные части РНК, транскрибируемые с указанных целевых генов из (a) и (b);
тем самым (i) указанная первая нацеленная на нуклеиновую кислоту молекула способна модулировать экспрессию указанного целевого гена из (а), и содержит, или происходит из, по меньшей мере, указанной первой части нуклеиновой кислоты из (а), и (ii) указанная вторая нацеленная на нуклеиновую кислоту молекула способна модулировать экспрессию указанного целевого гена из (b), и содержит, или происходит из, указанной второй части нуклеиновой кислоты из (b).
2. Конструкция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная конструкция спроектирована чтобы разделятся, так что указанные первая и вторая отдельные нацеленные на нуклеиновую кислоту молекулы соответственно подвергаются процессингу независимыми РНКи-индуцированными комплексами сайленсинга.
in vivo
3. Конструкция по п. 1, которая дополнительно содержит лабильный функциональный элемент, так что после введения  указанная конструкция расщепляется так, чтобы дать указанные по меньшей мере первую и вторую отдельные нацеленные на нуклеиновую кислоту молекулы.
4. Конструкция по п. 3, отличающаяся тем, что указанный лабильный функциональный элемент содержит один или большее количество немодифицированных нуклеотидов.
in vivo
5. Конструкция по п. 4, отличающаяся тем, что указанный один или большее количество немодифицированных нуклеотидов указанного лабильного функционального элемента представляют одну или большее количество позиций расщепления в пределах указанной конструкции, в результате чего после введения указанная конструкция расщепляется в одной или большем количестве позиций расщепления так, чтобы дать указанные по меньшей мере первую и вторую отдельные нацеленные на нуклеиновую кислоту молекулы.
6. Конструкция по п. 5, отличающаяся тем, что указанные позиции расщепления соответственно расположены в пределах конструкции так, что после расщепления указанная первая отдельная нацеленная на нуклеиновую кислоту молекула содержит или происходит из указанной первой дуплексной области нуклеиновой кислоты, а указанная вторая отдельная нацеленная на нуклеиновую кислоту молекула содержит или происходит из указанной второй дуплексной области нуклеиновой кислоты.
7. Конструкция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что указанную первую часть нуклеиновой кислоты из (а) прямо или опосредовано связывают с указанной четвертой частью нуклеиновой кислоты из (d) в качестве первичной структуры.
8. Конструкция по любому из пп. 1-7, которая является, нацеленной на две цели конструкцией, и в которой указанную вторую часть нуклеиновой кислоты из (b) прямо или опосредовано связывают с указанной третьей частью нуклеиновой кислоты из (c) в качестве первичной структуры.
9. Конструкция по любому из пп. 1-7, которая дополнительно содержит от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, которые, соответственно, по меньшей мере частично комплементарны дополнительным от 1 до 8 частям РНК, транскрибируемой из одного или большего количества целевых генов, при этом целевые гены могут быть одинаковыми или разными, и/или такими же или отличающимися целевыми генами как определено выше в (а) и/или (b), и при этом каждая из от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты соответственно формирует дополнительные дуплексные области с соответствующими сопровождающими частями нуклеиновой кислоты, которые, соответственно, по меньшей мере частично им комплементарны.
10. Конструкция по п. 9, отличающаяся тем, что указанную вторую часть нуклеиновой кислоты из (b), и указанные от 1 до 8 дополнительных части нуклеиновой кислоты прямо или опосредованно связывают с выбранными сопровождающими частями нуклеиновой кислоты в качестве соответствующих первичных структур.
11. Конструкция по любому из пп. 7, 8 или 10, отличающаяся тем, что указанное прямое или опосредованное соединение представляет собой либо (i) межнуклеотидный ник, (ii) межнуклеотидную связь, либо (iii) линкерную часть нуклеиновой кислоты длиной от 1 до 10 нуклеотидов, при этом в случае (i) существует некоторая комплементарность между первой частью нуклеиновой кислоты из (a) и второй частью нуклеиновой кислоты из (b), или третьей частью нуклеиновой кислоты из (c) и четвертой частью нуклеиновой кислоты из (d).
12. Конструкция по любому из пп. 1-11, представленная следующей схематической структурой:
в которой
G1 представляет указанную первую часть нуклеиновой кислоты из (а);
G2 представляет указанную вторую часть нуклеиновой кислоты из (b);
P1 представляет указанную третью часть нуклеиновой кислоты из (c);
P2 представляет указанную четвертую часть нуклеиновой кислоты из (d);
G представляет указанные от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, которые, соответственно, по меньшей мере частично комплементарны дополнительным от 1 до 8 частям РНК, транскрибируемой из одного или большего количества целевых генов;
P представляет указанные сопровождающие части нуклеиновой кислоты, которые, соответственно, по меньшей мере частично комплементарны указанным от 1 до 8 дополнительным частям нуклеиновой кислоты и формируют с ними указанные дуплексные области;
каждая из G1, G2, P1, P2 может каждая соответственно содержать одинаковое или разное количество нуклеотидов;
n - целое число, выбранное из от 0 до 8;
при этом присутствует одна или большее количество смежных и/или несмежных позиций расщепления, что, по меньшей мере, делает возможным отсоединение по меньшей мере G1 от P2, и/или по меньшей мере G2 от P1, и когда n составляет от 1 до 8, также присутствует одна или большее количество смежных и/или несмежных позиций расщепления, что делает возможным отсоединение по меньшей мере G2 от смежной P, и/или по меньшей мере P1 от смежной G;
каждая из x, y, z либо представляет (i) межнуклеотидный ник, (ii) межнуклеотидную связь, либо (iii) линкерную часть нуклеиновой кислоты из от 1 до 10 нуклеотидов;
при этом, когда n составляет 0, и x, y, z представляют собой межнуклеотидный ник между G1 и P2, и P1 и G2 соответственно, тогда существует некоторая комплементарность между либо G1 и G2, либо P1 и P2.
13. Конструкция по п. 11 или 12, отличающаяся тем, что указанная линкерная часть нуклеиновой кислоты является одноцепочечной.
14. Конструкция по любому из пп. 1-13, которая дополнительно содержит один или большее количество лигандов, как правило конъюгированных с указанной третьей частью нуклеиновой кислоты из (c), и/или указанной четвертой частью нуклеиновой кислоты из (d), и/или указанными сопровождающими частями нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12.
15. Конструкция по п. 14, отличающаяся тем, что указанная первая часть нуклеиновой кислоты из (a), и/или указанная вторая часть нуклеиновой кислоты из (b), и/или указанная третья часть нуклеиновой кислоты из (c), и/или указанная четвертая часть нуклеиновой кислоты из (d), и/или указанные от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в п. 9, 10 или 12, и/или указанные сопровождающие части нуклеиновой кислоты, как определено в п. 9, 10 или 12, соответственно имеют направленность от 5’ до 3’, тем самым определяя их 5’- и 3’-области, и при этом указанные один или большее количество лигандов присоединяют к 3’-области любой из: (i) указанной третьей части нуклеиновой кислоты из (c), и/или (ii) указанной четвертой части нуклеиновой кислоты из (d), и/или (iii) указанных сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в п. 9, 10 или 12.
16. Конструкция по п. 14, отличающаяся тем, что указанная третья часть нуклеиновой кислоты из (c), и/или указанная четвертая часть нуклеиновой кислоты из (d), и/или указанные сопровождающие части нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, соответственно имеют направленность от 5’ до 3’, тем самым определяя их 5-’ и 3’-области, и при этом указанные один или большее количество лигандов присоединяют к одной или большему количеству областей опосредовано через их 5’- и 3’-области.
17. Конструкция по любому из пп. 14-16, отличающаяся тем, что указанные один или большее количество лигандов представляют собой любой направляющий на клетку фрагмент, такой как липиды, углеводы, аптамеры, витамины и/или пептиды, которые связываются с клеточной мембраной или конкретной целью на клеточной поверхности.
18. Конструкция по п. 17, отличающаяся тем, что указанные один или большее количество лигандов содержат один или большее количество углеводов.
19. Конструкция по п. 18, отличающаяся тем, что один или большее количество углеводов могут представлять собой моносахарид, дисахарид, трисахарид, тетрасахарид, олигосахарид или полисахарид.
20. Конструкция по п. 19, отличающаяся тем, что указанные один или большее количество углеводов содержат один или большее количество остатков галактозы, один или большее количество остатков лактозы, один или большее количество остатков N-ацетилгалактозамина, и/или один или большее количество остатков маннозы.
21. Конструкция по п. 20, отличающаяся тем, что один или большее количество углеводов содержат один или большее количество остатков N-ацетилгалактозамина.
22. Конструкция по п. 21, которая содержит два или три остатка N-ацетилгалактозамина.
23. Конструкция по любому из пп. 14-22, отличающаяся тем, что указанные один или большее количество лигандов присоединяют в линейной конфигурации или в разветвленной конфигурации.
24. Конструкция по п. 23, отличающаяся тем, что указанный один или большее количество лигандов присоединяют в виде двухантенной или трехантенной конфигурации, или в виде конфигурации на основе одного лиганда в разных позициях.
25. Конструкция по любому из пп. 1-24, отличающаяся тем, что указанная первая часть нуклеиновой кислоты из (a), и/или указанная вторая часть нуклеиновой кислоты из (b), и/или указанная третья часть нуклеиновой кислоты из (c), и/или указанная четвертая часть нуклеиновой кислоты из (d), является соответственно от 7 до 20 нуклеотидов в длину, предпочтительно от 10 до 18 нуклеотидов в длину, более предпочтительно около 15 нуклеотидов в длину.
26. Конструкция по любому из пп. 11-13, отличающаяся тем, что указанная линкерная часть нуклеиновой кислоты составляет от 1 до 8 нуклеотидов в длину, предпочтительно от 2 до 6 нуклеотидов в длину, более предпочтительно около 4 нуклеотидов в длину.
27. Конструкция по любому из пп. 1-26, которая дополнительно содержит одну или большее количество фосфоротиоатных или фосфородитиоатных межнуклеотидных связей.
28. Конструкция по п. 27, которая содержит от 1 до 15 фосфоротиоатных или фосфородитиоатных межнуклеотидных связей.
29. Конструкция по п. 27 или 28, которая содержит одну или большее количество фосфоротиоатных или фосфородитиоатных межнуклеотидных связей в одной или большем количестве 5’- и/или 3’-областей указанной первой части нуклеиновой кислоты из (a), и/или указанной второй части нуклеиновой кислоты из (b), и/или указанной третьей части нуклеиновой кислоты из (c), и/или указанной четвертой части нуклеиновой кислоты из (d), и/или указанных от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, и/или указанных сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12.
30. Конструкция по любому из пп. 27-29, которая содержит фосфоротиоатные или фосфородитиоатные межнуклеотидные связи между по меньшей мере двумя смежными нуклеотидами линкерной части нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13.
31. Конструкция по п. 30, которая содержит фосфоротиоатную или фосфородитиоатную межнуклеотидную связь между каждым смежным нуклеотидом, который представлен в указанной линкерной части нуклеиновой кислоты.
32. Конструкция по любому из пп. 27-31, которая содержит фосфоротиоатную или фосфородитиоатную межнуклеотидную связь, которая соединяет:
первую часть нуклеиновой кислоты из (а) с линкерной частью нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13; и/или
вторую часть нуклеиновой кислоты из (b) с линкерной частью нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13; и/или
третью часть нуклеиновой кислоты из (c) с линкерной частью нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13; и/или
четвертую часть нуклеиновой кислоты из (d) с линкерной частью нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13; и/или
от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, с линкерной частью нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13; и/или
сопровождающие части нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, с линкерной частью нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13.
33. Конструкция по любому из пп. 1-32, отличающаяся тем, что модифицирован по меньшей мере один нуклеотид по меньшей мере одного из следующего:
первой части нуклеиновой кислоты из (а); и/или
второй части нуклеиновой кислоты из (b); и/или
третьей части нуклеиновой кислоты из (с); и/или
четвертой части нуклеиновой кислоты из (d); и/или
от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; и/или
сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; и/или
линкерной части нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13.
34. Конструкция по п. 33, отличающаяся тем, что модифицируют один или большее количество нуклеотидов с нечетными номерами, начиная с 5’-области одного из следующих, и/или при этом модифицируют один или большее количество нуклеотидов с четными номерами, начиная с 5’-области одного из следующих, при этом, как правило, модификация нуклеотидов с четными номерами является второй модификацией, которая отличается от модификации нуклеотидов с нечетными номерами:
первой части нуклеиновой кислоты из (а); и/или
второй части нуклеиновой кислоты из (b); и/или
третьей части нуклеиновой кислоты из (с); и/или
четвертой части нуклеиновой кислоты из (d); и/или
от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; и/или
сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12.
35. Конструкция по п. 33 или 34, отличающаяся тем, что один или большее количество нуклеотидов с нечетными номерами, начиная с 3’-области третьей части нуклеиновой кислоты из (c), изменяют модификацией, которая отличается от модификации нуклеотидов с нечетными номерами, начиная с 5’-области первой части нуклеиновой кислоты из (а); и/или
при этом один или большее количество нуклеотидов с нечетными номерами, начиная с 3’-области четвертой части нуклеиновой кислоты из (d), изменяют модификацией, которая отличается от модификации нуклеотидов с нечетными номерами, начиная с 5’-области второй части нуклеиновой кислоты из (b); и/или
при этом один или большее количество нуклеотидов с нечетными номерами, начиная с 3’-области сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, изменяют модификацией, которая отличается от модификации нуклеотидов с нечетными номерами, начиная с 5’-области от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; и/или
при этом один или большее количество нуклеотидов линкерной части нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13, изменяют модификацией, которая (i) отличается от модификации смежного нуклеотида 3’-области первой части нуклеиновой кислоты из (а); и/или (ii) отличается от модификации смежного нуклеотида 3’-области второй части нуклеиновой кислоты из (b); и/или отличается от модификации смежного нуклеотида 3’-области от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12.
36. Конструкция по любому из пп. 33-35, отличающаяся тем, что один или большее количество нуклеотидов с четными номерами, начиная с 3’-области: (i) третьей части нуклеиновой кислоты из (c), и/или (ii) четвертой части нуклеиновой кислоты из (d), и/или (iii) сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, изменяют модификацией, которая отличается от модификации нуклеотидов с нечетными номерами, начиная с 3’-области этих соответствующих частей.
37. Конструкция по любому из пп. 33-36, отличающаяся тем, что по меньшей мере один или большее количество модифицированных нуклеотидов с четными номерами (i) первой части нуклеиновой кислоты из (а), и/или (ii) второй части нуклеиновой кислоты из (b), и/или (iii) от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, являются смежными по меньшей мере с одним или большим количеством иначе модифицированных нуклеотидов с нечетными номерами этих соответствующих частей.
38. Конструкция по любому из пп. 33-37, отличающаяся тем, что по меньшей мере один или большее количество модифицированных нуклеотидов с четными номерами (i) третьей части нуклеиновой кислоты из (c), и/или (ii) четвертой части нуклеиновой кислоты из (d), и/или (iii) сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, являются смежными по меньшей мере с одним или большим количеством иначе модифицированных нуклеотидов с нечетными номерами этих соответствующих частей.
39. Конструкция по любому из пп. 33-38, отличающаяся тем, что множество смежных нуклеотидов (i) первой части нуклеиновой кислоты из (а), и/или (ii) второй части нуклеиновой кислоты из (b), и/или (iii) от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, изменяют характерной модификацией.
40. Конструкция по любому из пп. 33-39, отличающаяся тем, что множество смежных нуклеотидов (i) третьей части нуклеиновой кислоты из (c), и/или (ii) четвертой части нуклеиновой кислоты из (d), и/или (iii) сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, изменяют характерной модификацией.
41. Конструкция по п. 39 или 40, отличающаяся тем, что указанное множество смежных характерно модифицированных нуклеотидов представляет собой от 2 до 4 смежных нуклеотидов, предпочтительно 3 или 4 смежных нуклеотида.
42. Конструкция по п. 41, отличающаяся тем, что указанное множество смежных характерно модифицированных нуклеотидов расположено в 5'-области (i) третьей части нуклеиновой кислоты из (c), и/или (ii) четвертой части нуклеиновой кислоты из (d), и/или (iii) сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12.
43. Конструкция по п. 33 или 42, отличающаяся тем, что множество смежных характерно модифицированных нуклеотидов расположены в линкерной части нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13.
44. Конструкция по любому из пп. 33-43, отличающаяся тем, что один или большее количество модифицированных нуклеотидов первой части нуклеиновой кислоты из (а) не имеют характерной модификации, присутствующей в соответствующем нуклеотиде третьей части нуклеиновой кислоты из (с) первой дуплексной области; и/или один или большее количество модифицированных нуклеотидов второй части нуклеиновой кислоты из (b) не имеют характерной модификации, присутствующей в соответствующем нуклеотиде четвертой части нуклеиновой кислоты из (d) второй дуплексной области; и/или один или большее количество модифицированных нуклеотидов от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, не имеют характерной модификации, присутствующей в соответствующем нуклеотиде соответствующих сопровождающих частей нуклеиновой кислоты соответствующих дуплексных областей.
45. Конструкция по любому из пп. 33-44, отличающаяся тем, что один или большее количество модифицированных нуклеотидов первой части нуклеиновой кислоты из (а) сдвинуты по меньшей мере на один нуклеотид относительно характерно модифицированного нуклеотида третьей части нуклеиновой кислоты из (с); и/или один или большее количество модифицированных нуклеотидов второй части нуклеиновой кислоты из (b) сдвинуты по меньшей мере на один нуклеотид относительно характерно модифицированного нуклеотида четвертой части нуклеиновой кислоты из (d); и/или один или большее количество модифицированных нуклеотидов от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12, сдвинуты по меньшей мере на один нуклеотид относительно характерно модифицированного нуклеотида сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12.
46. Конструкция по любому из пп. 33-45, отличающаяся тем, что модификация и/или модификации, каждая и по отдельности, представляют собой модификации сахара, каркаса или основания, и их подходящим образом выбирают из группы, состоящей из 3'-концевого дезокситимина, 2'-0-метила, 2'-дезокси-модификации, 2'-амино-модификации, 2'-алкильной модификации, морфолино модификации, фосфорамидатной модификации, модификации фосфоротиоатной или фосфородитиоатной группой, 5'-фосфатной или 5'-фосфат-имитирующей модификации, и модификации производным холестерина или группой бисдециламид додекановой кислоты.
47. Конструкция по любому из пп. 33-46, отличающаяся тем, что модификация может представлять собой любое из: заблокированный нуклеотид, нуклеотид без основания или нуклеотид, содержащий не встречающееся в природе основание.
48. Конструкция по любому из пп. 33-47, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна модификация представляет собой 2'-O-метильную модификацию в остатке рибозы.
49. Конструкция по любому из пп. 33-48, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна модификация представляет собой 2'-F модификацию в остатке рибозы.
50. Конструкция по любому из пп. 33-49, отличающаяся тем, что нуклеотиды в любой из позиций 2 и 14 ниже первого нуклеотида 5’-области (i) первой части нуклеиновой кислоты из (а); и/или (ii) второй части нуклеиновой кислоты из (b); и/или (iii) от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; не содержат 2'-O-метильных модификаций в остатках рибозы.
51. Конструкция по любому из пп. 33-50, отличающаяся тем, что нуклеотиды (i) третьей части нуклеиновой кислоты из (c); и/или (ii) четвертой части нуклеиновой кислоты из (d); и/или (iii) указанных сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; которые, соответственно, соответствуют по позиции любому из нуклеотидов в любой из позиций с 11 по 13 ниже первого нуклеотида 5’-области (i) первой части нуклеиновой кислоты из (а); и/или (ii) второй части нуклеиновой кислоты из (b); и/или (iii) от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; не содержат 2'-O-метильных модификаций в остатках рибозы.
52. Конструкция по любому из пп. 50-51, отличающаяся тем, что нуклеотиды в любой из позиций 2 и 14 ниже первого (i) первой части нуклеиновой кислоты из (а); и/или (ii) второй части нуклеиновой кислоты из (b); и/или (iii) от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; содержат 2'-F модификации в остатках рибозы.
53. Конструкция по любому из пп. 50-52, отличающаяся тем, что нуклеотиды (i) третьей части нуклеиновой кислоты из (c); и/или (ii) четвертой части нуклеиновой кислоты из (d); и/или (iii) указанных сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; которые, соответственно, соответствуют по позиции любому из нуклеотидов в любой из позиций с 11 по 13 ниже первого нуклеотида 5’-области (i) первой части нуклеиновой кислоты из (а); и/или (ii) второй части нуклеиновой кислоты из (b); и/или (iii) от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; содержат 2'-F модификации в остатках рибозы.
54. Конструкция по любому из пп. 1-53, которая содержит один или большее количество немодифицированных нуклеотидов.
55. Конструкция по п. 54, отличающаяся тем, что указанный один или большее количество немодифицированных нуклеотидов могут заменять любой модифицированный нуклеотид, как определено в любом из пп. 33-54.
56. Конструкция по п. 54 или 55, отличающаяся тем, что указанный один или большее количество, предпочтительно один, немодифицированный нуклеотид представляет собой любой из нуклеотидов линкерной части нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13, предпочтительно нуклеотид линкерной части нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 11-13, который является смежным с (i) третьей частью нуклеиновой кислоты из (c); и/или (ii) четвертой частью нуклеиновой кислоты из (d); и/или (iii) сопровождающими частями нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12.
57. Конструкция по любому из пп. 51-56, отличающаяся тем, что все нуклеотиды, кроме
немодифицированных нуклеотидов; и/или
нуклеотидов в любой из позиций 2 и 14 ниже первого нуклеотида 5’-области (i) первой части нуклеиновой кислоты из (a); и/или (ii) второй часть нуклеиновой кислоты из (b); и/или (iii) от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; и/или
нуклеотидов (i) третьей части нуклеиновой кислоты из (c); и/или (ii) четвертой части нуклеиновой кислоты из (d); и/или (iii) указанных сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; которые, соответственно, соответствуют по позиции любому из нуклеотидов в любой из позиций с 11 по 13 ниже первого нуклеотида 5’-области (i) первой части нуклеиновой кислоты из (а); и/или (ii) второй части нуклеиновой кислоты из (b); и/или (iii) от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12;
содержат 2'-O-метильные модификации в остатках рибозы.
58. Конструкция по любому из пп. 1-57, которая содержит по меньшей мере одну винилфосфонатную модификацию, такую как по меньшей мере одну винилфосфонатную модификацию в 5’-области (i) первой части нуклеиновой кислоты из (а); и/или (ii) второй части нуклеиновой кислоты из (b); и/или (iii) от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12.
59. Конструкция по любому из пп. 1-58, отличающаяся тем, что один или большее количество нуклеотидов
первой части нуклеиновой кислоты из (а); и/или
второй части нуклеиновой кислоты из (b); и/или
третьей части нуклеиновой кислоты из (с); и/или
четвертой части нуклеиновой кислоты из (d); и/или
от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; и/или
сопровождающих частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12;
представляет собой инвертированный нуклеотид и его присоединяют к смежному нуклеотиду через 3'-углерод нуклеотида и 3'-углерод смежного нуклеотида, и/или представляет собой инвертированный нуклеотид и его присоединяют к смежному нуклеотиду через 5'-углерод нуклеотида и 5'-углерод смежного нуклеотида.
60. Конструкция по п. 59, отличающаяся тем, что инвертированный нуклеотид присоединяют к смежному нуклеотиду через фосфатную группу посредством фосфодиэфирной связи; или присоединяют к смежному нуклеотиду через фосфоротиоатную группу; или присоединяют к смежному нуклеотиду через фосфородитиоатную группу.
61. Конструкция по любому из пп. 1-60, которая имеет тупой конец(концы).
62. Конструкция по любому из пп. 1-61, отличающаяся тем, что
первая часть нуклеиновой кислоты из (а); и/или
вторая часть нуклеиновой кислоты из (b); и/или
третья часть нуклеиновой кислоты из (с); и/или
четвертая часть нуклеиновой кислоты из (d); и/или
от 1 до 8 дополнительных частей нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12; и/или
сопровождающие части нуклеиновой кислоты, как определено в пп. 9, 10 или 12;
имеет(ют) выступающий конец.
63. Конструкция по любому из пп. 1-62, отличающаяся тем, что целевую РНК выбирают из по меньшей мере одного из: мРНК, днкРНК и/или других молекул РНК.
64. Композиция, содержащая конструкцию по любому из пп. 1-63 и физиологически приемлемый эксципиент.
65. Применение конструкции по любому из пп. 1-63 при лечении заболевания или нарушения.
66. Применение конструкции по любому из пп. 1-63 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или нарушения.
67. Способ лечения заболевания или нарушения, включающий в себя введение конструкции по любому из пп. 1-63 индивиду, нуждающемуся в лечении.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что конструкцию вводят индивиду подкожно или внутривенно.
in vivo
69. Способ по п. 67 или 68, отличающаяся тем, что после введения  конструкция разделяется, давая по меньшей мере первую и вторую отдельные нацеленные на нуклеиновую кислоту молекулы, которые соответственно нацелены на первую и вторую части РНК, транскрибируемой из целевого гена или генов, которые могут быть одинаковыми или разными, при этом первая нацеленная на нуклеиновую кислоту молекула модулирует экспрессию первой части РНК, а вторая нацеленная на нуклеиновую кислоту молекула модулирует экспрессию второй части РНК.
70. Применение конструкции по любому из пп. 1-63 в качестве косметического средства.
71. Применение конструкции по любому из пп. 1-63 в исследовании в качестве инструмента анализа функции гена.
72. Способ изготовления конструкции по любому из пп. 1-63.
73. Способ по п. 72, который включает в себя:
(i) синтез каждого из:
(a) первой части нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере частично комплементарна по меньшей мере первой части РНК, транскрибируемой с целевого гена;
(b) второй части нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере частично комплементарна по меньшей мере второй части РНК, транскрибируемой с целевого гена, причем целевой ген может быть таким же или отличаться от целевого гена, обозначенного в (а);
(c) третьей части нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере частично комплементарна указанной первой части нуклеиновой кислоты из (a);
(d) четвертой части нуклеиновой кислоты, которая по меньшей мере частично комплементарна указанной второй части нуклеиновой кислоты из (b);
in vitro
(ii) приведение в контакт по меньшей мере указанных первой и второй частей нуклеиновой кислоты из (а) и (b)  для того, чтобы сформировать первую дуплексную область нуклеиновой кислоты, содержащую указанные первую и вторую части нуклеиновой кислоты из (а) и (b);
in vitro
(iii) приведение в контакт по меньшей мере указанных третьей и четвертой частей нуклеиновой кислоты из (c) и (d) для того, чтобы сформировать вторую дуплексную область нуклеиновой кислоты, содержащую указанные третью и четвертую части нуклеиновой кислоты из (c) и (d);
in vitro
(iv) формирование конструкции нуклеиновой кислоты , содержащей по меньшей мере указанные первую и вторую дуплексные области нуклеиновой кислоты.
74. Способ по п. 73, который дополнительно включает в себя создание из указанной конструкции по меньшей мере первой и второй нацеленных на нуклеиновую кислоту молекул, причем первая нацеленная на нуклеиновую кислоту молекула способна модулировать экспрессию целевого гена из (а) и содержит, или происходит из, по меньшей мере, первой части нуклеиновой кислоты из (a), и при этом вторая нацеленная на нуклеиновую кислоту молекула способна модулировать экспрессию целевого гена из (b) и содержит, или происходит из второй части нуклеиновой кислоты из (b).
in vivo
75. Способ по п. 74, отличающийся тем, что указанные по меньшей мере первая и вторая молекулы, нацеленные на нуклеиновую кислоту, генерируются после введения .
in vivo
76. Способ по п. 75, отличающийся тем, что лабильный функциональный элемент, представленный в указанной конструкции, расщепляется после введения  для того, чтобы сгенерировать указанные по меньшей мере первую и вторую отдельные молекулы, нацеленные на нуклеиновую кислоту.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что указанный лабильный функциональный элемент содержит один или большее количество немодифицированных нуклеотидов.
in vivo
78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что указанный один или большее количество немодифицированных нуклеотидов указанного лабильного функционального элемента представляет одну или большее количество позиций расщепления в пределах указанной конструкции, в результате чего после введения  указанная конструкция расщепляется в указанной одной или большем количестве позиций расщепления так, чтобы дать указанные по меньшей мере первую и вторую отдельные нацеленные на нуклеиновую кислоту молекулы.
79. Способ по п. 78, отличающийся тем, что указанные позиции расщепления соответственно расположены в пределах конструкции так, что после расщепления указанная первая отдельная нацеленная на нуклеиновую кислоту молекула содержит или происходит из указанной первой дуплексной области нуклеиновой кислоты, а указанная вторая отдельная нацеленная на нуклеиновую кислоту молекула содержит или происходит из второй дуплексной области нуклеиновой кислоты.