Динамика изменения калликреин-кининовой и свёртывающей систем крови при ишемической болезни сердца

НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ «ВЕСТНИК АВИЦЕННЫ»

таджикского государственного медицинского университета

имени абуали ибни сино

Динамика изменения калликреин-кининовой и свёртывающей систем при ишемической болезни сердца

С.А. Муминджонов1, Ш.Ф. Одинаев, Ф.И. Одинаев, Х.Т. Файзуллаев2, С.М. Бобоалиев2

Кафедра внутренних болезней №1;

1 ЦНИЛ ТГМУ им. Абуали ибни Сино;

2 Республиканский клинический центр кардиологии

Учитывая ведущую роль калликреин-кининовой системы крови в генезе ишемии миокарда изучены основные её компоненты на фоне кардиометаболической и кининстабилизирующей терапии у 20 пациентов с постинфарктным кардиосклерозом.

Результаты показали, что ишемия и кардиосклероз сопровождаются повышением уровня калликреина до 15,3 нмоль/л (контроль - 13,25 нмоль/л) на фоне снижения прекалликреина и ингибиторных ёмкостей калликреина (а1-антитрипсина и а2- макроглобулина), с повышением свёртывающего потенциала крови.

Применение контрикала на фоне кардиометаболитной терапии способствует стабилизации показателей калликреин-кининовой системы крови, а также улучшению реологических свойств крови. Эти обстоятельства позволяют использовать калликреин-кининовую и свёртывающую системы крови в качестве оценки эффективности лечения и прогноза заболевания.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, калликреин-кининовая система, постинфарктный кардиосклероз

крови

Актуальность. Коронарная (ишемическая) болезнь сердца - заболевание ежегодно уносящее более двух миллионов жизней на земном шаре. Под этим термином объединяют такие клинические состояния как инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, нестабильная стенокардия, а также внезапная коронарная смерть. По данным официальной статистики, в Республике Таджикистан к 2014 году на долю сердечно-сосудистых заболеваний приходится 58,7% от всех причин смертности, а показатель смертности на 100 тыс. населения составляет 312,0. В тоже время, развитие медицинских знаний и успехи в области диагностики и лечения позволяют сохранить жизнь большей части больным с ИБС. С этих позиций изучение патогенетической коррекции позволит разработать адекватные и научно-обоснованные меры лечения и профилактики ИБС [1-3].

Согласно современным представлениям, именно полипептидам калликреин-кининовой системы (кинины, кининоген, брадикинин, кининаза) принадлежит роль в развитии болевого фактора, механизмах микроциркуляции, им отводится роль пускового фактора в процессах свёртывания и фибринолиза крови, регуляции тонуса сосудов, клеточной про-

лиферации, трансмембранного потенциала, воспалительных и аллергических процессов [5-7]. Калликреины плазмы крови, тканевые калликреины, обладая узкой специфичностью, осуществляют первостепенный генерализованный ответ, а изменения показателей калликреин-кининовой системы прослеживаются задолго до наступления органических изменений в миокарде. Немаловажная роль в генезе ишемической болезни сердца принадлежит не только активации свёртывающего потенциала, но и депрессии фибринолитической активности, т.е. процессов регулируемых отдельными компонентами калликреин-кининовой системы крови. Помимо участия в свертывающей и фибринолитической функциях, кининовая система играет роль в регуляции гемодинамики. К настоящему времени доказана роль кининов в общем влиянии на сосудистый тонус, расширение артериол и сосудов в мышцах, головном мозге, почках, кожи и других органах. Кининовая система также может оказывать вазоконстрикторное действие при опредёленных условиях на отдельные сосудистые области, что является весьма важным в перераспределении крови. Немаловажна роль кининов в регуляции микроциркуляторной гемодинамики, проницаемости капиллярной стенки, где

НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ «ВЕСТНИК АВИЦЕННЫ» Тлтпил

-а таджикского государственного медицинского университета 1сра11ил

имени абуали ибни сино

протекают процессы транскапиллярного обмена.

Наибольшую опасность для пациентов с постинфарктным кардиосклерозом представляет дисбаланс кининов, что неизбежно сопровождается нарушениями микроциркуляции и реологических свойств крови. В этом плане обоснованным является назначение в комплекс медикаментозной терапии препаратов подавляющих протеолитическую и кининобразующую активность, что снижает риск и опасность тромбоэмболических осложнений и повторного инфаркта миокарда [5,7,8].

Цель исследования: оценить состояние основных показателей калликреин-кининовой системы крови до и после кининстабилизирующей терапии у больных с постинфарктным кардиосклерозом.

Материал и методы. За 2015 г. в условиях Республиканского клинического центра кардиологии г.Душанбе обследовано 20 пациентов с ишемической болезнью сердца, перенёсших инфаркт миокарда с давностью от 6 до 12 месяцев. Среди обследованных было 15 мужчин и 5 женщин. Средний возраст обследованных составил 60,0±0,4 года. Все пациенты прошли обследование по кардиологическому плану. В комплекс специальных лабораторных методов включалось исследование калликреин-кининовой системы (ККС) крови, состояние которой оценивали по уровню содержания калликреина (КК), прекал-ликреина (ПКК) и ингибиторов а1-антитрипсина, а2-макроглобулина биологическим методом (Суро-викина М.С., 2005). Исследование показателей ККС проводилось на фоне стационарного лечения (при поступлении на 1-2 сутки и на 15 сутки пребывания в стационаре).

В комплекс лечения исследуемых пациентов, кроме традиционных лекарственных препаратов (В-адреноблокаторы, противоаритмические, гепарин и т.д.), был добавлен, в качестве кардиопротекто-ра, препарат «Лайботен» (креатин фосфат, пр-во «Harbin bolai»), а с целью коррекции изменений ККС

- «Контрикал» («Гедеон Рихтер»). Лайботен в дозе 2г назначался в первый день в/в (длительность вливания более 4-6 минут). В последующие дни лайботен по 4-5 г назначался в виде инфузии на 100 мл 0,9% физиологического раствора, инъекции контрикала

- ежедневно, медленно в/в по 2,0 мл, в течение 5-6 дней, витамин Е (токоферола ацетат) - дозировке 200 мг ежедневно, по 1 капсуле 3 раза в день. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц в возрасте 55-65 лет.

Критерии включения: ИБС - постинфарктный кардиосклероз, подтверждённый критериями ВОЗ (1979 г.), письменное согласие больных.

Критерии исключения: острый инфаркт миокарда, хроническая почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, опухоли в анамнезе за последние 5 лет, заболевания систем крови.

Критериями эффективности лечения были: улучшение показателей ЭКГ, общего самочувствия больных, а также улучшение и стабилизация кининов крови.

При статистической обработке материала определялись следующие параметры описательной статистики: число наблюдений (п), минимальное и максимальное значение изучаемого параметра. При сравнении двух выборок для оценки статистической значимости различий применяли критерий Стью-дента (р<0,05).

Результаты и их обсуждение. Сравнительный анализ показателей ККС крови с контрольными показателями свидетельствует о статистически значимых изменениях, которые выражаются в увеличении калликреина, снижении прекалликреина и ингиби-торных ёмкостей калликреина (а1-антитрипсина и а2-макроглобулина). Так, у пациентов с постинфарктным кардисклерозом состояние ККС можно охарактеризовать как состояние активности, что выражается в компенсаторном повышении КК (15,37±1,34 нмоль/мл) на фоне усиленного кининогенеза. В свою очередь, усиленный кининогенез неизбежно сопровождается повышенным расходом ПКК и снижением его уровня до 40,2±0,2 нмоль/мл. Поскольку кининогенез происходит за счёт использования резервных возможностей кининов (ингибиторов), то вполне объяснимо снижение и ингибиторных ёмкостей КК, т.е. а1-антитрипсина (до 16,23±04 ИЕ/мл) и а2-макроглобулина (до 3,4±0,22 ИЕ/мл). Такое состояние ККС крови следует расценивать как «умеренную активацию», которая обеспечивает правильный баланс кининов в организме и способствует поддержанию процессов микроциркуляции, транскапиллярного обмена, реологии крови. С точки зрения физиологической концепции, ни одна система организма не способна долгое время находиться в чрезмерно активном состоянии. Необходимо отметить, что в последующем, на фоне прогрессирования атеросклероза и ИБС, не исключена вероятность срыва баланса кининов и «истощение» ККС. Это обстоятельство, в свою очередь, обусловливает формирование патологии в сердце, нарушение микроциркуляции, свёртывания крови, а также приводит к усилению болевого синдрома, усугублению ишемии с развитием некроза ткани. С практической точки зрения, возникает необходимость патогенетической коррекции кининов на фоне кардиометаболитной терапии. В этом плане, обоснованным является применение контрикала, который оказывает антипротеолитиче-ское, антифибринолитическое и гемостатическое

НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ «ВЕСТНИК АВИЦЕННЫ»

таджикского государственного медицинского университета '»

имени абуали ибни сино - '

ТАБЛИЦА 1. ПОКАЗАТЕЛИ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С ИБС

НА ФОНЕ СТАЦИОНАРНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Показатели ККС Исследуемая группа

Контроль (п=20) До лечения После лечения

Калликреин, нмоль/л 13,25±0,23 15,37±1,34 Р<0,001 14,85±1,3 Р1 >0,05

Прекалликреин, нмоль/л 45,1±1,03 40,2±0,2 Р<0,001 46,91±0,4 Р1<0,001

а1-антитрипсин, ИЕ/мл 22,75±0,67 16,23±0,5 Р<0,001 21,80±0,6 Р1<0,001

а2-макроглобулин, ИЕ/мл 5,08±0,11 3,4±0,22 Р<0,001 5,12±0,13 Р1<0,001

Примечание: р - статистически значимые различия показателей в сравнении с контрольными;

р, - в сравнении с показателями до лечения

ТАБЛИЦА 2. ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОРЕОЛОГИИ У БОЛЬНЫХ ИБС НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

Показатели Контроль Исследуемая группа

1 сутки 15 сутки

Фибриноген, г/л 3,88±0,66 5,5±0,22 4,4±0,15 Р<0,001

Фибриноген «В», % 15,3 53,3 35,1

Протромбиновый индекс, % 95,1±1,2 121,5±1,5 109,1±1,1 Р<0,001

Вязкость крови, сп 3,55±0,04 5,35±0,04 4,17±0,04 Р<0,001

Вязкость плазмы, сп 1,04±0,01 2,15±0,05 1,10±0,03 Р<0,001

Фибринолитическая активность, % 47,6±2,0 31,8±2,3 42,0±1,1 Р<0,05

Примечание: р - статистически значимые отличия показателей по сравнению к началу лечения

действие, инактивирует важнейшие протеазы (трипсин, химотрипсин, кининогеназы, калликреин, в т.ч. активирующие фибринолиз, тормозит как суммарную протеолитическую активность, так и активность отдельных протеолитических ферментов. Наличие антипротеазной активности определяет эффективность апротинина при поражениях поджелудочной железы и состояниях, сопровождающихся высоким содержанием калликреина и других протеаз в плазме и тканях, снижает фибринолитическую активность крови, тормозит фибринолиз и оказывает гемостатическое действие при коагулопатиях [5,9].

В динамике стационарного лечения содержание КК у обследуемых пациентов имеет тенденцию к снижению, составляя 14,85±1,3 нмоль/мл, т.е. на 3,38% от исходных показателей до лечения (15,37±1,34 нммоль/мл). Исходные значения ПКК у больных составили 40,2±0,2 нмоль/мл, а на 15-й день лечения

его уровень увеличился, составляя 46,91±0,4 нмоль/ мл, т.е. вырос на 16,69%.

Динамика изменений ингибиторов КК свидетельствует о пополнении резервных возможностей кининов, что выражается в повышении а1-антитрипсина и а2-макроглобулина (табл.1). Уровень а2-макроглобулина основного ингибитора КК до лечения составлял 3,4±0,22 ИЕ/мл, а к концу курса терапии его уровень увеличился на 50,58% и соответствовал контрольным значениям (5,12±0,13 ИЕ/ мл). Уровень а1-антитрипсина до лечения составлял 16,23±04 ИЕ/мл, а к концу лечения его уровень повысился на 34,31% (21,80±0,6 ИЕ/мл). Следовательно, стационарное лечение с применением в комплексе традиционной терапии кардиометаболита лайботе-на и кининстабилизирующего фермента контрикала способствует некоторой стабилизации ККС крови, что выражается в снижении КК, увеличении ПКК и

НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ «ВЕСТНИК АВИЦЕННЫ» Тлтпил

-а таджикского государственного медицинского университета 1ера11ил

имени абуали ибни сино

ингибиторных ёмкостей калликреина.

Обращает на себя внимание динамика изменения свёртывающей и фибринолитической систем крови. Так, у обследованных пациентов концентрация фибриногена снизилась, составляя 4,4±0,15 г/л (р<0,001), в то время как исходный показатель составлял 5,5±0,22 г/л (табл.2).

На фоне снижения активного фибриногена, к концу курса лечения отмечалось значительное снижение фибриногена «В», по данным этанолового теста. Количество тромбоцитов не выявило существенных различий и составило в среднем 187,5 тыс. Исходный показатель вязкости крови составлял 5,35±0,04 сп, а после лечения составил 4,17±0,04 сп. Аналогичная картина наблюдается со стороны показателей вязкости плазмы крови, которая снизилась с 2,15±0,05 сп до 1,10±0,03 сп.

В исследуемой группе наблюдалось статистически значимое снижение протромбинового индекса по сравнению с исходными данными (Р<0,001).

Исследование показателей фибринолитической активности крови имели статистически значимую тенденцию к увеличению (Р<0,05). Этот показатель составил 31,8±2,3% и 42,0±1,1% до и после лечения соответственно.

Согласно литературным сведениям, такое состояние ККС крови следует расценивать как «умеренную активацию», которая направлена на поддержание процессов гемодинамики, микроциркуляции и транскапиллярного обмена [10,12]. Помимо вышеуказанных изменений, у обследованных пациентов выявлено повышение свёртывающего потенциала на фоне снижения фибринолитической активности крови. Это обстоятельство вполне объяснимо, поскольку тесная взаимосвязь кининовой системы крови со свёртывающей системой крови проявляется в том, что компоненты кининовой системы являются активными регуляторами противосвёртывания, обеспечивающими нормальное реологическое состояние крови. Активацию ККС у обследованных пациентов можно оценить как компенсаторную реакцию организма с использованием резервных возможностей кининов. Однако такая длительная активация, в конечном итоге, неизбежно приведёт к истощению запаса кининов. При этом, нарушается универсальный механизм функционирования кини-новой системы крови и многосторонняя взаимосвязанность с физиологическими функциями организма, что должно быть строго регламентировано. В таком случае не исключена вероятность формирования различных жизнеугрожающих состояний [5]. В этом плане, применение контрикала - как фермента

патогенетической терапии - оказало кининстабили-зирующий эффект.

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о том, что ишемические процессы в миокарде на фоне кардиосклероза неоднозначно отражаются на состоянии кининовой системы крови. Это выражается в увеличении КК, снижении кининобразу-ющего компонента - прекалликреина и снижении ингибиторной ёмкости КК.

Поэтому состояние массивного кининогенеза, значительное снижение ингибиторной активности КК с первых дней заболевания должны настораживать практического врача, поскольку являются прогностически неблагополучным признаками и могут быть следствием развития стойкой гипотензии, шока и других осложнений. Помимо этого, изменения компонентов ККС системы крови (быстрое и массивное их образование, а также быстрое их исчезновение) в биохимической регуляции может быть фактором-предиктором осложнений, а также позволяет использовать его как метод оценки эффективности традиционной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Винникова М.Г. Изменения калликреин-кини-новой системы крови и протеолиз ингиби-торных систем крови при ишемии миокарда и бактериальной интоксикации в эксперименте / М.Г.Винникова, В.Р.Горст // Кроволимфообра-щение и иммунокомпетентные органы: сб. науч. статей. - Волгоград. - 1990. - С. 47.

2. Кининовая и ферментативная система крови у больных острым инфарктом миокарда на фоне внутрисердечной лазерной терапии / Э.И. Аг-дулина [и др.] // Тез. Симп. «Влияние лазерного излучения на кровь». - Киев. - 1989. - С. 52-53.

3. Суровикина М.С. Биохимические и физиологические аспекты функционирования калликреин-кининовой системы крови / М.С.Суровикина // Геронтол. и гериат. - 2001. - Т. 1. - С. 17.

4. Калликреин-кининовая система крови - фактор определяющий эффективность стандартизованного лечения больный цереброваскуляр-ным атеросклерозом различного возраста / М.С.Суровикина [и др.] // Геронтология. - 2007. - С. 22.

5. Крашутский В.В. Нарушение свёртывания крови, фибринолиза и кининогенеза, их диагностика и фармакологическая регуляция в клинике внутренних болезней: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / В.В.Крашутский. - М. - 1991. - 46с.

НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ «ВЕСТНИК АВИЦЕННЫ»

таджикского государственного медицинского университета

имени абуали ибни сино

6. Bryant J.W. Human plasma kallikrein-kinin system: physiological and biochemical parameters / J.W.Bryant, Z.Shariat-Madar // Cardiovascular & Hematological Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Cardiovascular & Hematological Agents). - 2009. - № 3. - P. 234-250.

7. Effects of metabolic modulation by trimetazidine on left ventricular function and phosphocreatine/ adenosine triphosphate ratio in patients with heart failure / G.Fragasso [et al.] // European heart journal. - 2006. - № 8. - P. 942-948.

8. The plasma kallikrein-kinin system and risk of cardiovascular disease in men / Govers Riemslag J.W.P. [et al.] //Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - № 9. - P. 1896-1903.

9. Гордеев И.Г. Антиоксидантный эффект кардиопро-тектора милдроната у пациентов, подвергшихся

коронарной реваскуляризации / И.Г.Гордеев [и др.] // Российский кардиологический журнал. -2009. - Т. 1. - № 75. - С. 31-37.

10. Пронив Л.Н. Активность ККСК у больных с хронической ИБС с различными типами гиперлипиде-мий: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Л.Н.Пронив. - Киев. - 1987. - 25с.

11. Cardioprotection and kallikrein-kinin system in acute myocardial ischaemia in mice / E.Messadi Laribi [et al.] // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 2008. -№ 4. -P.489-493.

12. Madeddu P. Mechanisms of disease: the tissue kallikrein-kinin system in hypertension and vascular remodeling / P.Madeddu, C.Emanueli, S.El-Dahr // Nature Clinical Practice Nephrology. - 2007. - № 4. -P. 208-221.

Summary

Dynamics of changes in kallikrein-kinin and coagulation systems of blood in coronary heart disease

S.A. Muminjonov1, Sh.F. Odinaev, F.I. Odinaev, H.T. Faizullaev2, S.M. Boboaliev2

' Chair of internal diseases №1 Avicenna TSMU, CSRL; 2 Republican Clinical Center of Cardiology

Given the leading role of the kallikrein-kinin blood system in the genesis of myocardial ischemia its main components against the backdrop of cardiometabolic and kinin-stable therapy in 20 patients with post-infarction cardiosclerosis arestudied.

The results showed that ischemia and cardiosclerosis accompanied by increased levels of kallikrein to 15,3 nmol/L (control - 13,25 nmol/L) due to lowering of prekallikrein and kallikrein inhibitory capacities (a1-antitrypsin and a2-macroglobulin), with increased blood clotting.

Application of Contrical with cardiometabolic therapy help to stabilize of the kallikrein-kinin system of blood, as well as improve the rheological properties of blood. These conditions allow the use of kallikrein-kinin, and clotting system as evaluating the effectiveness of treatment and prognosis.

Key words: coronary heart disease, the kallikrein-kinin system, myocardial post-infarction cardiosclerosis

АДРЕС ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:

Одинаев Шухрат Фарходович - заведующий кафедрой внутренних болезней №1 ТГМУ; Таджикистан, г.Душанбе, пр.Рудаки, 139 E-mail: nnnn70@mail.ru