КОМПОЗИЦИИ АНТИТЕЛА К ИНТЕГРИНУ β1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Гуманизированное антитело, которое специфически связывается с интегрином β1, содержащее вариабельную область тяжелой цепи (VH) и вариабельную область легкой цепи (VL), причем VH-область менее чем на около 97%, 96% или 95% идентична VH-области, имеющей аминокислотную последовательность, которая изложена в SEQ ID NO: 2, и причем VL-область менее чем на около 97%, 96% или 95% идентична VL-области, имеющей аминокислотную последовательность, которая изложена в SEQ ID NO: 4.
2. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что VH-область менее чем на 90%, 85%, 80% или 75% идентична VH-области, имеющей аминокислотную последовательность, которая изложена в SEQ ID NO: 2.
3. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что VL-область менее чем на 90%, 85%, 80% или 75% идентична VL-области, имеющей аминокислотную последовательность, которая изложена в SEQ ID NO: 4.
4. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что VH-область более чем на 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% идентична VH-области, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 29-43, SEQ ID NO: 91-99 и SEQ ID NO: 100.
5. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что VL-область более чем на 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% идентична VL-области, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 44-57, SEQ ID NO: 107-115 и SEQ ID NO: 116.
6. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что каркасный участок VH-области более чем на 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% идентичен каркасному участку VH-области, имеющему аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 29-43, SEQ ID NO: 91-99 и SEQ ID NO: 100, причем области, определяющие комплементарность (CDR), VH-области имеют аминокислотные последовательности, которые изложены в SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24 и SEQ ID NO: 25.
7. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что каркасный участок VL-области более чем на 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% идентичен каркасному участку VL-области, имеющему аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 44-57, SEQ ID NO: 107-115 и SEQ ID NO: 116, причем CDR VL-области имеют аминокислотные последовательности, которые изложены в SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 и SEQ ID NO: 28.
8. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что VH-область имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 29-43, SEQ ID NO: 91-99 и SEQ ID NO: 100, и VL-область имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 44-57 и SEQ ID NO: 107-116.
9. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что CDR VH- и VL-областей получены из антитела-донора.
10. Антитело по п. 9, отличающееся тем, что CDR VH-области имеют аминокислотные последовательности, которые изложены в SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24 и SEQ ID NO: 25.
11. Антитело по п. 9, отличающееся тем, что CDR VL-области имеют аминокислотные последовательности, которые изложены в SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27 и SEQ ID NO: 28.
12. Антитело по п. 9, отличающееся тем, что антитело-донор представляет собой OS2966.
13. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что указанное антитело содержит Fc-область.
14. Антитело по п. 13, отличающееся тем, что Fc-область представляет собой IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 или их вариант.
15. Антитело по п. 14, отличающееся тем, что Fc-область представляет собой IgG1 или IgG4 человека.
16. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что указанное антитело содержит константную область легкой цепи.
17. Антитело по п. 16, отличающееся тем, что константная область легкой цепи представляет собой изотип каппа.
18. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой scFv или Fab.
19. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой гуманизированное антитело.
20. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой химерное антитело.
21. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что указанное антитело представляет собой моноклональное антитело.
22. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что указанное антитело конкурирует с OS2966 за специфическое связывание с интегрином β1.
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
-9
-10
23. Антитело по п. 1, отличающееся тем, что указанное антитело связывается с интегрином β1 с равновесной константой диссоциации (Kd), равной по меньшей мере 10М, 10М, 10М, 10М, 10М, 10М, 10М, 10М или 10М.
24. Антитело по любому из пп. 1-23, которое при исследовании in vitro в отношении индукции ответов CD4+ Т-хелперов в образцах крови с распределением аллотипов HLA-DR из человеческой популяции вызывает ответ менее чем у 10% Т-клеток.
25. Антитело по п. 24, которое при исследовании вызывает ответ менее чем у 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% или 0,1% Т-клеток.
26. Мультиспецифическое антитело, включающее одно или более антител по пп. 1-24.
27. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело по любому из пп. 1-25.
28. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 27.
29. Вектор по п. 28, отличающийся тем, что указанный вектор представляет собой экспрессирующий вектор.
30. Выделенная клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 28 или 29.
31. Клетка-хозяин по п. 30, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой прокариотическую или эукариотическую клетку.
32. Клетка-хозяин по п. 30, отличающаяся тем, что указанная клетка представляет собой клетку млекопитающего.
33. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по любому из пп. 1-25 и фармацевтически приемлемый носитель.
34. Фармацевтическая композиция, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п. 27 и фармацевтически приемлемый носитель.
35. Иммуноконъюгат, содержащий антитело по любому из пп. 1-25, связанное с детектируемой или терапевтической группой.
36. Иммуноконъюгат по п. 35, отличающийся тем, что терапевтическая группа представляет собой цитотоксическую группу.
37. Иммуноконъюгат по п. 35, отличающийся тем, что терапевтическая группа представляет собой химиотерапевтическое средство.
38. Иммуноконъюгат по п. 35, отличающийся тем, что детектируемая группа представляет собой флуоресцентную группу.
39. Способ лечения заболевания у субъекта, включающий введение субъекту антитела по любому из пп. 1-25, молекулы нуклеиновой кислоты по п. 27, фармацевтической композиции по любому из пп. 33 и 34 или иммуноконъюгата по любому из пп. 35-38, тем самым обеспечивая лечение заболевания.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что заболевание представляет собой клеточно-пролиферативное нарушение.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что рак представляет собой устойчивый к терапии, рефрактерный или метастатический рак.
43. Способ по п. 40, отличающийся тем, что клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой доброкачественную или злокачественную опухоль.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой нейрофиброматоз типа I или II.
45. Способ по п. 39, отличающийся тем, что заболевание представляет собой воспалительное заболевание.
46. Способ по п. 41, дополнительно включающий совместное введение химиотерапевтического средства.
47. Способ выявления заболевания у субъекта, включающий:
а) приведение в контакт антитела по любому из пп. 1-25 с образцом, взятым у субъекта;
б) определение уровня интегрина β1 через специфическое связывание антитела с интегрином β1; и
в) сопоставление определенного уровня интегрина β1 с уровнем интегрина β1 в нормальном образце, причем повышенный уровень интегрина β1 в образце, взятом у субъекта, по сравнению с нормальным образцом свидетельствует о наличии заболевания.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что заболевание представляет собой клеточно-пролиферативное нарушение.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой рак.
50. VH-область, более чем на 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% идентичная VH-области, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 29-43, SEQ ID NO: 91-99 и SEQ ID NO: 100.
51. VH-область по п. 50, отличающаяся тем, что указанная VH-область имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 29-43, SEQ ID NO: 91-99 и SEQ ID NO: 100.
52. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая VH-область по любому из пп. 50 и 51.
53. VL-область, более чем на 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% идентичная VL-области, имеющей аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 44-57, SEQ ID NO: 107-115 и SEQ ID NO: 116.
54. VL-область по п. 53, отличающаяся тем, что указанная VL-область имеет аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 44-57, SEQ ID NO: 107-115 и SEQ ID NO: 116.
55. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая VL-область по любому из пп. 53-54.