БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ SUV39H2
BICYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF FOR SUV39H2 INHIBITION

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ПАТЕНТНУЮ ЗАЯВКУ
Настоящая патентная заявка испрашивает преимущество приоритета предварительной заявки США № 62/234,183, поданной 29 сентября 2015 года, раскрытие которой включено в настоящее описание в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему ингибирующей активностью в отношении SUV39H2, способу его получения и фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента. Настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечена сверхэкспрессия SUV39H2.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Нуклеосома, основная единица упаковки ДНК у эукариот, которая состоит из 147 п. о. ДНК, навитой последовательно вокруг гистоновой белковой сердцевины, представляет собой фундаментальную единицу хроматиновых структур [непатентный документ 1]. Все четыре гистона сердцевины (H3, H4, H2A и H2B) обладают неструктурированными N-концевыми хвостами, и эти N-концы гистонов, в частности, подвержены ряду разнообразных посттрансляционных модификаций: ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитинилирование, сумоилирование и АДФ-рибозилирование [непатентный документ 2]. Эти модификации гистонов вызывают динамические изменения в структуре хроматина и, тем самым, влияют на регуляцию транскрипции, репликацию ДНК, репарацию ДНК и альтернативный сплайсинг [непатентные документы 3 и 4]. Среди этих эпигенетических отметок на гистонах процесс метилирования является особенно важным для регуляции транскрипции [непатентный документ 5]. В N-концевых хвостах расположены пять остатков лизина (H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 и H4K20), являющихся репрезентативными лизинами, которые могут становиться моно-, ди- или триметилированными. Тогда как метилирование H3K9, H3K27 и H4K20 преимущественно представляет транскрипцию, отметки метилирования на H3K4 и H3K36 связаны с индукцией активной транскрипции [непатентный документ 6]. Например, метилирование на гистоне H3 по лизину 9 (H3K9) представляет собой одну из наиболее обильных и стабильных модификаций гистонов, которая вовлечена как в репрессию генов, так и в формирование гетерохроматина. H3K9 может быть моно-, ди- или триметилированным по H3K9, тогда как молчащие участки эухроматина богаты моно- и диметилированным H3K9 [непатентный документ 17]. У млекопитающих гетерохроматиновые участки сильно триметилированы по H3K9, тогда как молчащие эухроматиновые участки богаты моно- и диметилированным H3K9 [непатентный документ 17]. Метилирование H3K9 связано с de novo сайленсингом генов и метилированием ДНК и наследуется после митоза сопряженно с метилированием ДНК.
Ранее сообщалось о том, что некоторые гистоновые метилтрансферазы и деметилазы тесно вовлечены в канцерогенез у человека [непатентные документы 7, 8, 9, 10 и 11]. Например, показано, что SMYD3, PRMT1, PRMT6, SUV420H1 и SUV420H2 стимулируют пролиферацию клеток через их ферментативную активность [патентные документы 1, 8, 9, 12, 13, 14 и 18].
SUV39H2, также известный как KMT1B [непатентный документ 15], представляет собой содержащую SET-домен гистоновую метилтрансферазу, и известно, что он метилирует остаток лизина H3K9. Suv39h2, мышиный гомолог SUV39H2 человека, выделен и охарактеризован в качестве второго мышиного гена Suv39h, для которого показана идентичность 59% с Suv39h1 [непатентный документ 16]. Экспрессия Suv39h2 ограничена семенниками взрослых особей, и иммунная локализация эндогенного белка Suv39h2 обнаруживает обильное распространение в гетерохроматине во время первой профазы мейоза и на ранних этапах спермиогенеза. Во время средней пахитены Suv39h2, в частности, накапливается в хроматине молчащих половых хромосом, присутствующих в XY тельце. Кроме того, активность гистоновой метилтрансферазы Suv39h2, по-видимому, играет важную роль в регуляции динамики хроматина более высокого порядка во время мужского мейоза [непатентный документ 16].
СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
ПАТЕНТНЫЙ ДОКУМЕНТ
1. WO2005/071102.
НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
1. Strahl BD et al. Nature 2000; 403: 41-45;
2. Kouzarides T et al. Cell 2007; 128: 693-705;
3. Huertas D et al. Epigenetics 2009; 4: 31-42;
4. Luco RF et al. Science 2010; 327: 996-1000;
5. Kouzarides T et al. Curr Opin Genet Dev 2002; 12: 198-209;
6. Peterson CL et al. Curr Biol 2004; 14: R546-551;
7. Cho HS et al. Cancer Res 2010;
8. Hamamoto R et al. Nat Cell Biol 2004;6:731-40;
9. Hamamoto R et al. Cancer Sci 2006;97:113-8;
10. Yoshimatsu M et al. Int J Cancer 2011; 128: 562-573;
11. Hayami S et al. Int J Cancer 2011; 128: 574-586;
12. Kunizaki M et al. Cancer Res 2007;67:10759-65;
13. Silva FP et al. Oncogene 2008;27:2686-92;
14. Tsuge M et al. Nat Genet 2005;37:1104-7;
15. Allis CD et al. Cell 2007; 131: 633-636;
16. O'Carroll D et al. Mol Cell Biol 2000; 20: 9423-9433;
17. Martin C et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:838-49; и
18. Schneider R et al. Trends Biochem Sci 2002;27:396-402.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения прилагали усилия к разработке эффективного ингибитора SUV39H2 и обнаружили, что определенное соединение может избирательно ингибировать активность SUV39H2.
Настоящее изобретение относится к следующему с (1) до (17).
(1) Соединение, представленное формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
1
1
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, C-C алкила и C-C алкокси, где алкил и алкокси могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из A;
2
2
1
6
1
6
3
10
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси и C-C циклоалкокси, где алкил и алкокси могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из A;
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, нитро, гидрокси, карбокси, C-C алкила, C-C алкокси, (C-C алкокси)карбонила, C-C алкилтио, C-C алкилсульфинила и C-C алкилсульфонила;
n представляет собой целое, выбранное из от 0 до 3;
1
4
X представляет собой N или CR;
2
6
X представляет собой N или CR;
4
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C-C алкила и C-C алкокси;
5
6
5
6
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и Y, где по меньшей мере один из R и R представляет собой Y;
1
6
1
6
3
10
6
10
3
3
11
12
13
14
15
Y независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из A, C-C алкокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из A, -NRR, -CONRR, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rc, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rd, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Re, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rf, и -OR;
11
1
6
3
10
6
10
1
6
1
6
3
10
6
10
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rb, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rb, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rb, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rb, (C-C алкокси)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C циклоалкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (C-C арил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, (3-12-членного неароматического гетероциклил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (5-10-членного гетероарил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминокарбонила, (C-C алкил)аминокарбонила и ди(C-C алкил)аминокарбонила;
12
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra;
13
1
6
3
10
6
10
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, и 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg;
14
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra;
15
3
10
6
10
R выбирают из группы, состоящей из C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rc, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rd, 4-12-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Re, и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rf;
1
A независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена и циано;
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
1
6
A независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, амино, C-C алкиламино, ди(C-C алкил)амино, C-C алкилтио, C-C алкилсульфинила, C-C алкилсульфонила C-C циклоалкила и C-C алкокси;
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
3
10
1
6
A независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, амино, C-C алкиламино, ди(C-C алкил)амино, C-C алкилтио, C-C алкилсульфинила, C-C алкилсульфонила, C-C циклоалкилсульфонила, C-C циклоалкила и C-C алкокси;
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
1
6
7
14
3
10
6
10
Ra независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, C-C алкокси, циано, (C-C алкокси)карбонила, карбокси, (C-C алкокси)карбониламино, (C-C алкил)карбониламино, амино, C-C алкиламино, ди(C-C алкил)амино, аминокарбонила, (C-C алкил)аминокарбонила, ди(C-C алкил)аминокарбонила, C-C алкилсульфониламино, C-C циклоалкилсульфониламино, ди(C-C алкил)фосфоно, C-C аралкила, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, и 4-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg;
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
6
10
21
22
23
24
Rb независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C алкокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, циано, (C-C алкокси)карбонила, карбокси, -NRR, -CONRR, ди(C-C алкил)фосфоно, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, и 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg;
21
22
23
24
25
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
3
10
3
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
6
10
7
14
1
6
1
6
1
6
Rc, Re и Rf независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, циано, карбокси, -NRR, -CONRR, -N=CH-R, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкокси)C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкокси)карбонила, (C-C арил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, (C-C циклоалкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (3-12-членного неароматического гетероциклил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминокарбонила, (C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, ди(C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [(C-C алкил)аминокарбонил]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [ди(C-C алкил)аминокарбонил]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C алкилсульфонила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, C-C циклоалкилсульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (C-C арил)сульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, C-C аралкилсульфонила, (3-12-членного неароматического гетероциклил)сульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, 5-10-членного гетероарилкарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, 5-10-членного гетероарилсульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминосульфонила, C-C алкиламиносульфонила, ди(C-C алкил)аминосульфонила, ди(C-C алкил)фосфоно и оксо;
21
22
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
3
10
3
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
6
10
7
14
1
6
1
6
1
6
Rd независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, циано, карбокси, -NRR, -CONRR, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкокси)C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкокси)карбонила, (C-C арил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, (C-C циклоалкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (3-12-членного неароматического гетероциклил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминокарбонила, (C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, ди(C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [(C-C алкил)аминокарбонил]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [ди(C-C алкил)аминокарбонил]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C алкилсульфонила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, C-C циклоалкилсульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (C-C арил)сульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, C-C аралкилсульфонила, (3-12-членного неароматического гетероциклил)сульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, 5-10-членного гетероарилсульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминосульфонила, C-C алкиламиносульфонила, ди(C-C алкил)аминосульфонила и ди(C-C алкил)фосфоно;
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
1
6
1
6
1
6
3
10
7
14
6
10
3
10
Rg независимо выбирают из группы, состоящей из нитро, гидрокси, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, C-C алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, атома галогена, амино, циано, C-C алкиламино, необязательно замещенного одной или более гидроксигруппами, ди(C-C алкил)амино, необязательно замещенного одной или более гидроксигруппами, C-C циклоалкиламино, (C-C алкил)карбонила, (C-C алкокси)карбонила, C-C алкилсульфонила, C-C циклоалкилсульфонила, C-C аралкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, и оксо;
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
8
7
14
6
10
3
8
Rh независимо выбирают из группы, состоящей из нитро, гидрокси, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, C-C алкокси, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, атома галогена, амино, циано, C-C алкиламино, ди(C-C алкил)амино, C-C алкилкарбонила, (C-C алкокси)карбонила, (C-C алкокси)карбониламино, N-(C-C алкокси)карбонил-N-(C-C алкил)амино, C-C алкилсульфонила, C-C циклоалкилсульфонила, C-C аралкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri;
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
8
1
6
3
8
Ri независимо выбирают из группы, состоящей из нитро, гидрокси, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из атома галогена и гидрокси, атома галогена, амино, циано, C-C алкиламино, ди(C-C алкил)амино, C-C алкилкарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из фенила и гидрокси, (C-C алкокси)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из фенила и гидрокси, C-C алкилсульфонила, C-C циклоалкилсульфонила, C-C алкилсульфониламино, C-C циклоалкилсульфониламино и оксо;
21
1
6
6
10
1
6
1
6
3
10
6
10
1
6
1
6
1
6
7
14
3
10
1
6
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, 4-12-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (C-C алкокси)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C циклоалкил)карбонила, (C-C арил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, (3-12-членного неароматического гетероциклил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (5-10-членного гетероарил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминокарбонила, (C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, ди(C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C алкилсульфонила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, C-C аралкилсульфонила, C-C циклоалкилсульфонила, аминосульфонила, C-C алкиламиносульфонила, ди(C-C алкил)аминосульфонила и ди(C-C алкил)фосфоно;
22
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra;
23
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
6
10
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [(C-C алкил)амино]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [ди(C-C алкил)амино]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, и 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg;
24
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra;
25
1
6
3
10
6
10
R выбирают из группы, состоящей из C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rc, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rd, 4-12-членного гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Re, и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rf;
7
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C-C алкила и C-C алкокси;
8
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C-C алкила и C-C алкокси; и
2
где атом серы, включенный в гетероциклил или гетероарил, может быть окислен до SO или SO.
(2) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с (1):
где
1
1
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, C-C алкила и C-C алкокси, где алкил и алкокси могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из A;
2
2
1
6
1
6
3
10
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, гидрокси, C-C алкила, C-C алкокси и C-C циклоалкокси, где алкил и алкокси могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из A;
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
R независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, нитро, гидрокси, карбокси, C-C алкила, C-C алкокси, (C-C алкокси)карбонила, C-C алкилтио, C-C алкилсульфинила и C-C алкилсульфонила;
n представляет собой целое, выбранное из от 0 до 3;
1
4
X представляет собой N или CR;
2
6
X представляет собой N или CR;
4
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C-C алкила и C-C алкокси;
5
6
5
6
R и R независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена и Y, где по меньшей мере один из R и R представляет собой Y;
1
6
1
6
3
10
6
10
3
3
11
12
13
14
15
Y независимо выбирают из группы, состоящей из гидрокси, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из A, C-C алкокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из A, -NRR, -CONRR, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rc, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rd, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Re, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rf, и -OR;
11
1
6
3
10
6
10
1
6
1
6
3
10
6
10
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rb, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rb, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rb, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rb, (C-C алкокси)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C циклоалкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (C-C арил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, (3-12-членного неароматического гетероциклил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (5-10-членного гетероарил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминокарбонила, (C-C алкил)аминокарбонила и ди(C-C алкил)аминокарбонила;
12
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra;
13
1
6
3
10
6
10
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, и 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg;
14
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra;
15
3
10
6
10
R выбирают из группы, состоящей из C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rc, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rd, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Re, и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rf;
1
A независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена и циано;
2
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
1
6
A независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, амино, C-C алкиламино, ди(C-C алкил)амино, C-C алкилтио, C-C алкилсульфинила, C-C алкилсульфонила C-C циклоалкила и C-C алкокси;
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
3
10
1
6
A независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, циано, амино, C-C алкиламино, ди(C-C алкил)амино, C-C алкилтио, C-C алкилсульфинила, C-C алкилсульфонила, C-C циклоалкилсульфонила, C-C циклоалкила и C-C алкокси;
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
1
6
7
14
3
10
6
10
Ra независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, C-C алкокси, циано, (C-C алкокси)карбонила, карбокси, (C-C алкокси)карбониламино, (C-C алкил)карбониламино, амино, C-C алкиламино, ди(C-C алкил)амино, аминокарбонила, (C-C алкил)аминокарбонила, ди(C-C алкил)аминокарбонила, C-C алкилсульфониламино, C-C циклоалкилсульфониламино, ди(C-C алкил)фосфоно, C-C аралкила, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, и 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg;
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
6
10
21
22
23
24
Rb независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C алкокси, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, циано, (C-C алкокси)карбонила, карбокси, -NRR, -CONRR, ди(C-C алкил)фосфоно, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, и 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg;
21
22
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
3
10
3
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
6
10
7
14
1
6
1
6
1
6
Rc, Re и Rf независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, циано, карбокси, -NRR, -CONRR, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкокси)C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкокси)карбонила, (C-C арил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, (C-C циклоалкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (3-12-членного неароматического гетероциклил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминокарбонила, (C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, ди(C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [(C-C алкил)аминокарбонил]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [ди(C-C алкил)аминокарбонил]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C алкилсульфонила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, C-C циклоалкилсульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (C-C арил)сульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, C-C аралкилсульфонила, (3-12-членного неароматического гетероциклил)сульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, 5-10-членного гетероарилсульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминосульфонила, C-C алкиламиносульфонила, ди(C-C алкил)аминосульфонила, ди(C-C алкил)фосфоно и оксо;
21
22
23
24
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
6
10
3
10
3
10
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
6
10
7
14
1
6
1
6
1
6
Rd независимо выбирают из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси, циано, карбокси, -NRR, -CONRR, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкокси)C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкокси)карбонила, (C-C арил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, (C-C циклоалкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (3-12-членного неароматического гетероциклил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминокарбонила, (C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, ди(C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [(C-C алкил)аминокарбонил]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [ди(C-C алкил)аминокарбонил]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C алкилсульфонила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, C-C циклоалкилсульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (C-C арил)сульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, C-C аралкилсульфонила, (3-12-членного неароматического гетероциклил)сульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, 5-10-членного гетероарилсульфонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминосульфонила, C-C алкиламиносульфонила, ди(C-C алкил)аминосульфонила и ди(C-C алкил)фосфоно;
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
7
14
6
10
3
10
Rg независимо выбирают из группы, состоящей из нитро, гидрокси, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, атома галогена, амино, циано, C-C алкиламино, ди(C-C алкил)амино, (C-C алкил)карбонила, (C-C алкокси)карбонила, C-C алкилсульфонила, C-C циклоалкилсульфонила, C-C аралкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, и оксо;
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
8
7
14
6
10
3
8
Rh независимо выбирают из группы, состоящей из нитро, гидрокси, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, атома галогена, амино, циано, C-C алкиламино, ди(C-C алкил)амино, C-C алкилкарбонила, (C-C алкокси)карбонила, C-C алкилсульфонила, C-C циклоалкилсульфонила, C-C аралкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri, и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ri;
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
8
Ri независимо выбирают из группы, состоящей из нитро, гидрокси, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, атома галогена, амино, циано, C-C алкиламино, ди(C-C алкил)амино, C-C алкилкарбонила, (C-C алкокси)карбонила, C-C алкилсульфонила и C-C циклоалкилсульфонила;
21
1
6
6
10
1
6
1
6
3
10
6
10
1
6
1
6
1
6
7
14
3
10
1
6
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (C-C алкокси)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C алкил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, (C-C циклоалкил)карбонила, (C-C арил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, (3-12-членного неароматического гетероциклил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, (5-10-членного гетероарил)карбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, аминокарбонила, (C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, ди(C-C алкил)аминокарбонила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C алкилсульфонила, необязательно замещенного одним или более атомами галогенов, C-C аралкилсульфонила, C-C циклоалкилсульфонила, аминосульфонила, C-C алкиламиносульфонила, ди(C-C алкил)аминосульфонила и ди(C-C алкил)фосфоно;
22
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra;
23
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
3
10
6
10
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [(C-C алкил)амино]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, [ди(C-C алкил)амино]C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rh, 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg, и 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rg;
24
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C-C алкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Ra;
7
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C-C алкила и C-C алкокси;
8
1
6
1
6
R выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C-C алкила и C-C алкокси; и
2
где атом серы, включенный в гетероциклил или гетероарил, может быть окислен до SO или SO.
(3) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с (1) или (2), где соединение представлено формулой (Ia):
1
2
3
5
6
7
8
1
где R, R, R, R, R, R, R и X такие, как определено в (1) или (2).
(4) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с (1) или (2), где соединение представлено формулой (Ia):
1
2
3
5
6
7
8
где R, R, R, R, R, R и R такие, как определено в (1) или (2).
1
(5) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым одним из (1)-(4), где R представляет собой метокси.
7
8
(6) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым одним из (1)-(5), где R и R представляют собой атомы водорода.
3
(7) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым одним из (1)-(6), где R представляет собой атом галогена.
2
(8) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым одним из (1)-(7), где R представляет собой метокси.
5
6
(9) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым одним из (1)-(8), где R представляет собой Y и R представляет собой атом водорода.
11
12
3
10
6
10
(10) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым одним из (1)-(9), где Y независимо выбирают из группы, состоящей из -NRR, C-C циклоалкила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rc, C-C арила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rd, 3-12-членного неароматического гетероциклила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Re, и 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из Rf
(11) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым одним из (1)-(10), где Y выбирают из группы, состоящей из:
пиперазин-1-ила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из Re;
пирролидин-1-ила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из Re;
1,4-диазепан-1-ила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из Re;
8-азабицикло[3.2.1]октан-3-иламино, в котором фрагмент 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила замещен одним или более заместителями, выбранными из Rb;
пиперидин-4-иламино, в котором фрагмент пиперидин-4-ила замещен одним или более заместителями, выбранными из Rb; и
циклогексиламино, в котором фрагмент циклогексила замещен одним или более заместителями, выбранными из Rb.
(12) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым одним из (1)-(11), где Y выбирают из группы, состоящей из:
пиперазин-1-ила, замещенного в 4 положении 5-10-членным гетероарилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из Rg;
1,4-диазепан-1-ила, замещенного в 4 положении метилом, замещенным заместителем, выбранным из Ra;
21
21
пирролидин-1-ила, замещенного в 3 положении группой -NHR, в которой R представляет собой метил, замещенный заместителем, выбранным из Ra;
8-азабицикло[3.2.1]октан-3-иламино, в котором фрагмент 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила замещен в 8 положении метилом, замещенным заместителем, выбранным из Ra,
пиперидин-4-иламино, в котором фрагмент пиперидин-4-ила замещен в 1 положении метилом, замещенным заместителем, выбранным из Ra, и
21
21
циклогексиламино, в котором фрагмент циклогексила замещен в 4 положении группой -NHR, в которой R представляет собой метил, замещенный заместителем, выбранным из Ra.
(13) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым одним из (1)-(12), где Y выбирают из группы, состоящей из:
пиперазин-1-ила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из Re,
пирролидин-1-ила, замещенного одним или более заместителями, выбранными из Re, и
циклогексиламино, в котором фрагмент циклогексила замещен одним или более заместителями, выбранными из Rb.
(14) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым одним из (1)-(13), где Y выбирают из группы, состоящей из:
пиперазин-1-ила, замещенного в 4 положении 5-10-членным гетероарилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из Rg;
21
21
пирролидин-1-ила, замещенного в 3 положении группой -NHR, в которой R представляет собой метил, замещенный заместителем, выбранным из Ra; и
циклогексиламино, в котором фрагмент циклогексила замещен в 4 положении 5-10-членным гетероариламино, в котором фрагмент гетероарил может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из Rg.
(15) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с (1), которое выбирают из группы, состоящей из:
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиридин-7-амина;
a
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина;
N-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамида;
a
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидина;
трет
a
-бутил(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамата;
a
1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)пиперидин-4-амина;
a
N,N-
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-диметил-пиперазин-1-сульфонамида;
a
N-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этансульфонамида;
a
N-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-1,1,1-трифторметансульфонамида;
a
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина;
a
7-(4-(N,N-диметиламиносульфониламино)пиперидин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина;
a
H
диметил (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2)-ил)фосфоната;
a
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидина;
a
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидина;
трет
a
-бутил-4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата;
a
2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина;
трет
a
-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата;
a
2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина
S
-N-
a
()(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1-метилпирролидин-2-карбоксамида
трет
-бутил(2-((2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)бензамидо)этил)амино)этил)карбамата;
N
H
-((1-имидазол-2-ил)метил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)анилина;
(S)-N-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-2-(диметиламино)-3-метилбутанамида;
N-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)фенил)-2-(метиламино)ацетамида;
(S)-2-амино-1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)фенил)пропан-1-она;
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата;
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридина;
транс
метил(4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)--амино)циклогексил)карбамата;
транс
-N-(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(5-хлор-2,4-диметокси-фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-амина трифторацетата;
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина;
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-((1-(тиофен-2-илсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиридина;
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридина;
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридина;
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила;
4-(4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-амина;
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридина;
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амина;
1
4
транс
N-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-2-ил)--циклогексан-1,4-диамина;
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-((1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил)пиперидин-4-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиридина;
транс
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)--N-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)циклогексил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-амина;
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-3-йодимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата;
1
4
транс
N-бензил-N-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)--циклогексан-1,4-диамина;
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридина;
6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила;
4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)морфолина;
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридина;
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридина;
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилпиримидин-2-амина;
(S)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина;
(S)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-амина;
(S)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-3-илметил)пирролидин-3-амина;
(S)-N-бензил-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амина;
(S)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(4-фторбензил)пирролидин-3-амина;
(S)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-амина;
(S)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(4-нитробензил)пирролидин-3-амина;
(S)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(4-метилбензил)пирролидин-3-амина; и
их фармацевтически приемлемых солей.
(16) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с (1), которое выбирают из группы, состоящей из:
a
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила;
S
a
()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина;
a
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина;
a
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина;
a
1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-амина;
a
1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амина;
a
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-амина;
a
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(1-((5-нитротиофен-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина;
R
r
S
a
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1,3,5)-8-(пиридин-4-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина;
трет
s
s
a
-бутил-4-((((1,4)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата; и
их фармацевтически приемлемых солей.
(17) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с каким-либо одним из (1)-(16).
(18) Фармацевтическая композиция в соответствии с (17) для применения при лечении или предотвращении злокачественной опухоли.
(19) Фармацевтическая композиция в соответствии с (18), в которой злокачественную опухоль выбирают из группы, состоящей из злокачественной опухоли легких, злокачественной опухоли шейки матки, злокачественной опухоли мочевого пузыря, злокачественной опухоли пищевода, остеосаркомы, злокачественной опухоли предстательной железы и опухоли мягких тканей.
(20) Способ лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечена сверхэкспрессия SUV39H2, который включает введение эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с каким-либо одним из (1)-(16) нуждающемуся в этом субъекту.
(21) Способ в соответствии с (20), в котором заболевание представляет собой злокачественную опухоль.
(22) Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с каким-либо одним из (1)-(16) для изготовления лекарственного средства для применения при лечении или предотвращении заболевания, которое включает сверхэкспрессию SUV39H2.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить соединение, обладающее ингибирующей активностью против MELK, которое можно использовать для лечения пролиферативных заболеваний, таких как злокачественная опухоль, и фармацевтическую композицию, содержащую соединение. Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предоставить способ лечения и/или предотвращения пролиферативного заболевания. Дополнительная цель состоит в том, чтобы предоставить процесс получения соединения.
Далее в настоящем описании соединение, представленное формулой (I), обозначают как соединение (I). То же применимо к соединениям, представленным формулами под другими номерами. Следует отметить, что, как используют в настоящем описании и в приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число до тех пор, пока контекст явно не диктует иное. Таким образом, например, упоминание «группы» представляет собой упоминание одной или нескольких групп, если не указано иное.
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
1
6
В определениях каждой из групп в формулах, которые указаны выше, «C-C алкил» и C-C алкильная часть в «C-C алкокси», «C-C алкиламино», «ди(C-C алкил)амино», «(C-C алкил)карбониле», «C-C алкилтио», «C-C алкилсульфиниле», «C-C алкилсульфониле» и т. п. обозначает алкильную группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью, которая имеет от одного до шести атомов углерода. В частности, примеры «C-C алкила» и «C-C алкильной части» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, изопентил, трет-пентил, 1,2-диметилпропил, неопентил, гексил, 1-метилпентил, 1-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 1-изопропилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2-этилбутил и 3-этилбутил, но без ограничения этим.
1
6
1
6
1
6
1
6
В этом описании C-C алкильная часть в каждой группе имеет то же определение, что и указанная выше «C-C алкильная часть», если не указано иное. В том случае, если группа содержит несколько C-C алкильных частей, C-C алкильные части могут быть одинаковыми или различающимися.
1
6
Конкретные примеры «C-C алкокси» включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутилокси, трет-бутилокси, бутокси, пентилокси и гексилокси, но без ограничения этим.
1
6
1
6
1
6
«C-C алкоксикарбонил» относится к одновалентной группе, представленной C(=O)O-(C-C алкилом). Конкретные примеры «(C-C алкокси)карбонила» включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил, но без ограничения этим.
1
6
1
6
1
6
«(C-C алкил)карбонил» относится к одновалентной группе, представленной -C(=O)-(C-C алкилом). Конкретные примеры «(C-C алкил)карбонила» включают метилкарбонил (т. е. ацетил), этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, изобутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, бутилкарбонил, пентилкарбонил и гексилкарбонил, но без ограничения этим.
1
6
Конкретные примеры «C-C алкиламино» включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино и трет-бутиламино, пентиламино, но без ограничения этим.
1
6
1
6
Алкильные части в «ди(C-C алкил)амино» могут быть одинаковыми или различными. Конкретные примеры «ди(C-C алкил)амино» включают диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди(втор-бутил)амино, ди(трет-бутил)амино, дипентиламино, этил(метил)амино, пропил(метил)амино, изопропил(метил)амино, бутил(метил)амино, изобутил(метил)амино, втор-бутил(метил)амино, трет-бутил(метил)амино и пентил(метил)амино, но без ограничения этим.
Конкретные примеры «атома галогена» включают атомы фтора, хлора, брома и йода.
3
10
3
10
3
10
Термин «C-C циклоалкил» относится к насыщенной моноциклической углеводородной группе, имеющей от трех до десяти атомов углерода, и мостиковой циклической углеводородной группе, имеющей от четырех до десяти атомов углерода, которую формируют, когда два или больше насыщенных моноциклическыихи углеводорода имеют два или больше общих атомов углерода. Термин «C-C циклоалкил» также охватывает циклоалкильную группу, конденсированную с ароматическим или неароматическими карбоциклическим кольцом, чтобы формировать бициклическую группу. В частности, примеры «C-C циклоалкила» включают насыщенные моноциклические углеводородные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, и мостиковые циклические углеводородные группы, такие как адамантил, но без ограничения этим.
3
10
3
10
3
10
3
10
3
10
3
10
В определениях каждой из групп в формулах, приведенных выше, C-C циклоалкильная часть в «C-C циклоалкокси», «(C-C циклоалкил)карбониле», «(C-C циклоалкил)сульфониле», «(C-C циклоалкил)сульфониламино» и т. п. обозначает то же, что описано выше. В частности, примеры «C-C циклоалкокси» включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси, и мостиковые циклические углеводородные группы, такие как адамантилокси, но без ограничения этим.
6
10
Термин «C-C арил» относится к ароматической карбоциклической группе, имеющей от шести до десяти атомов углерода, и охватывает ароматическую карбоциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом, чтобы формировать бициклическую группу. Конкретные примеры включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и 2,3-дигидро-1H-инденил, но без ограничения этим.
7
14
Термин «C-C аралкил» относится к алкильной группе, замещенной арильной группой, которая имеет от 7 до 14 атомов углерода. Конкретные примеры включают бензил, 2-фенилэтил, 1-фенилэтил, лигроин-1-илметил, лигроин-2-илметил и 2,3-дигидро-1H-инден-4-илметил, но без ограничения этим.
7
14
7
14
7
14
В определениях каждой из групп в формулах, приведенных выше, C-C аралкильная часть в «C-C аралкилсульфонил» и т. п. обозначает то же, что описано выше. В частности, примеры «C-C аралкилсульфонила» включают бензилсульфонил, но без ограничения этим.
Термин «5-10-членный гетероарил» относится к ароматической гетероциклической группе, имеющей один или несколько гетероатомов, предпочтительно от одного до трех гетероатомов, которые выбраны из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Термин «5-10-членный гетероарил» охватывает ароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом для того, чтобы формировать бициклическую группу, а также охватывает ароматическую карбоциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом для того, чтобы формировать бициклическую группу. Конкретные примеры включают фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, изоиндолил, индолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, имидазопиридинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пиридопиримидинил, [1,2,4] триазоло[1,5-a]пиридил и пирроло[2,3-b]пиридил, но без ограничения этим. В частности, предпочтительны тиенил, пирролил, имидазолил, изоксазолил, пиридил, пиримидинил, пиразолил, 1H-индазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил или пирроло[2,3-b]пиридил. Термин «5-10-членный гетероарилкарбонил» относится к группе, содержащей 5-10-членную гетероарильную группу, которая представляет собой то, что определено выше.
Термин «3-12-членный неароматический гетероциклил» относится к неароматической гетероциклической группе, имеющей один или несколько гетероатомов, предпочтительно от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Термин «3-12-членный неароматический гетероциклил» охватывает неароматическую гетероциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом, чтобы формировать бициклическую группу, и также охватывает неароматическую карбоциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом для того, чтобы формировать бициклическую группу. Конкретные примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидил (включая пиперидино), азепанил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 1,4-диазепанил, пиразолинил, оксиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-2H-пиранил, 5,6-дигидро-2H-пиранил, оксазолидинил, морфолинил (включая морфолино), тетрагидротиофенил, тетрагидро-2H-тиопиранил, тиоксазолидинил, тиоморфолинил, 2H-оксазолил, 2H-тиоксазолил, дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, дигидробензофуранил, бензоимидазолидинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензоксазолил, дигидробензотиоксазолил, бензодиоксолинил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, дигидро-2H-хроманил, дигидро-1H-хроманил, дигидро-2H-тиохроманил, дигидро-1H-тиохроманил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрохиназолинил, дигидробензодиоксанил, оксетанил, 1,2-дигидропиридил, 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил, 2,5-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил и изоиндолил, но без ограничения этим. В частности, предпочтительны азетидинил, пирролидинил, пиперидино, пиперидил, пиперазинил, морфолино, морфолинил, 1,2-дигидропиридил, 1,2,5,6-тетрагидропиридил, 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил, 2,5-азабицикло[2.2.1]гептил, 8-азабицикло[3.2.1]октил, 2,3-дигидробензимидазолил или пиперидин-4-спиро-3'-пирролидин-1-ил.
Термин «3-12-членный азотосодержащий гетероциклил» относится к ароматической или неароматической гетероциклической группе, имеющей один атом азота и один или несколько дополнительных гетероатомов, предпочтительно от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Термин «3-12-членный азотосодержащий гетероциклил» охватывает гетероциклическую группу, конденсированную с ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом для того, чтобы формировать бициклическую группу. Конкретные примеры включают азиридинил, азетидинил, пирролил, пирролидинил, пиперидил (включая пиперидино), азепанил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиперазинил и морфолинил.
Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) обозначают, например, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные, аминокислотно-аддитивные соли или т. п. Конкретные примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединения (I) включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат и фосфат, соли органических кислот, такие как ацетат, малеат, фумарат, цитрат и т. п., и примеры фармацевтически приемлемых аминокислотно-аддитивных солей включают аддитивные соли, например, лизина, глицина, фенилаланина, аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты. В частности, фармацевтически приемлемые соли соединения (I) включают соль гидрохлорид, соль дигидрохлорид и соль тригидрохлорид.
Примеры заболеваний, в которые вовлечена сверхэкспрессия SUV39H2 и которые можно лечить и/или предотвращать с помощью фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению, включают злокачественную опухоль, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль мочевого пузыря, злокачественную опухоль шейки матки, холангиоцеллюлярную карциному, хронический миелолейкоз (CML), злокачественную опухоль толстой кишки, эндометриоз, злокачественную опухоль пищевода, злокачественную опухоль желудка, злокачественную опухоль печени, немелкоклеточную злокачественную опухоль легких (NSCLC), лимфому, остеосаркому, злокачественную опухоль яичников, злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль предстательной железы, карциному почки и мелкоклеточную злокачественную опухоль легких (SCC), но без ограничения этим. Примеры злокачественной опухоли, которую можно лечить и/или предотвращать, включают злокачественную опухоль молочной железы, злокачественную опухоль мочевого пузыря, злокачественную опухоль шейки матки, холангиоцеллюлярную карциному, CML, злокачественную опухоль толстой кишки, эндометриоз, злокачественную опухоль пищевода, злокачественную опухоль желудка, злокачественную опухоль печени, NSCLC, лимфому, остеосаркому, злокачественную опухоль яичников, злокачественную опухоль поджелудочной железы, злокачественную опухоль предстательной железы, карциному почки и SCC, но без ограничения этим. В одном из вариантов осуществления примеры злокачественной опухоли включают злокачественную опухоль легких, злокачественную опухоль шейки матки, злокачественную опухоль мочевого пузыря, злокачественную опухоль пищевода, остеосаркому, злокачественную опухоль предстательной железы и опухоль мягких тканей.
Соединение (I) включает соединения, которые могут иметь стереоизомеры, такие как региоизомеры, геометрические изомеры, оптические изомеры и таутомеры, и все возможные изомеры, в том числе в настоящее изобретение включены они и их смеси.
2
3
13
14
15
18
Соединение (I) также включает соединения, имеющие один или несколько минорных стабильных изотопов или радиоизотопов, таких как H, H, C, C, N, O и т. п., которые можно получать в соответствии со стандартными процедурами для получения соединения с одним или более изотопами, указанными выше.
Кроме того, соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут существовать в форме сольвата с водой (гидрата) или различными другими растворителями, и эти сольваты также включены в настоящее изобретение.
Конкретные примеры соединения (I) по настоящему изобретению представлены в таблицах 1 и 2 (примеры с 1 до 460). Однако соединения по настоящему изобретению не ограничены этим.
Таблица 1
Таблица соединений:
<b>№ пр-ра </b>
<b>Структура</b>
<b>Название</b>
<b>MS ионизация</b>
<b>MS</b>
1
<img file="00000004.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин
APCI
404
2
<img file="00000005.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-амин
APCI
351
3
<img file="00000006.jpg" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиримидин
APCI
405
4
<img file="00000007.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
APCI
358
5
<img file="00000008.jpg" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI
350
6
<img file="00000009.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-метилимидазо[1,2-a]пиридин-7-амин
APCI
318
7
<img file="00000010.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ол
ESI
420
8
<img file="00000011.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-амин
ESI
305
9
<img file="00000012.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
ESI
359
10
<img file="00000013.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамин
APCI
347
11
<img file="00000014.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)<i>-N-</i>метилимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI
362
12
<img file="00000015.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолин
APCI
374
13
<img file="00000016.jpg" he="19" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
APCI
520
14
<img file="00000017.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
APCI
487
15
<img file="00000018.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-амин
APCI
387
16
<img file="00000019.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанамин
APCI
401
17
<img file="00000020.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
APCI
373
18
<img file="00000021.jpg" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(2-((2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)амино)этил)карбамат
APCI
494
19
<img file="00000022.jpg" he="28" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амин
APCI
420
20
<img file="00000023.jpg" he="25" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ол
ESI
305
21
<img file="00000024.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-метокси-5-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)бензонитрил
ESI
319
22
<img file="00000025.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-<i>N,N-</i>диметилимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI
332
23
<img file="00000026.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
ESI
473
24
<img file="00000027.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-метилпиперидин-4-амин
APCI
401
25
<img file="00000028.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
APCI
372
26
<img file="00000029.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
ESI
474
27
<img file="00000030.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиридин-3-амин
ESI
381
28
<img file="00000031.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)карбамат
APCI
516
29
<img file="00000032.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанамин
ESI
416
30
<img file="00000033.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-3-амин
ESI
387
31
<img file="00000034.jpg" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанамин
ESI
402
32
<img file="00000035.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат
ESI
502
33
<img file="00000036.jpg" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин
ESI
373
34
<img file="00000037.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амин
ESI
374
35
<img file="00000038.jpg" he="18" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пропан-1,3-диамин
ESI
361
36
<img file="00000039.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
APCI
488
37
<img file="00000040.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид
ESI
415
38
<img file="00000041.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)мочевина
ESI
416
39
<img file="00000042.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил((2<i>S</i>)-5-амино-1-((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)-1,5-диоксопентан-2-ил)карбамат
ESI
601
40
<img file="00000043.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)метансульфонамид
ESI
451
41
<img file="00000044.jpg" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанол
ESI
402
42
<img file="00000045.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-амин
ESI
388
43
<img file="00000046.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанол
ESI
417
44
<img file="00000047.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)-трет-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
ESI
473
45
<img file="00000048.jpg" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанол
ESI
418
46
<img file="00000049.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(7-аминоимидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-2-ил)-2,4-диметоксибензонитрил
ESI
296
47
<img file="00000050.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин
ESI
373
48
<img file="00000051.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)(метил)-амино)этил)карбамат
ESI
461
49
<img file="00000052.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,4-диметокси-5-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)бензонитрил
ESI
349
50
<img file="00000053.jpg" he="37" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-амино<i>-N-</i>(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)пропанамид
ESI
444
51
<img file="00000054.jpg" he="23" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-c]пиримидин-7-амин
ESI
305
52
<img file="00000055.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
370
53
<img file="00000056.jpg" he="32" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-бром-2-изопропокси-4-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
430
54
<img file="00000057.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]иридин-7-ил)-N1-метилэтан-1,2-диамин
ESI
361
55
<img file="00000058.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амин
ESI
374
56
<img file="00000059.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
ESI
474
57
<img file="00000060.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>R</i>)-<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
ESI
474
58
<img file="00000061.jpg" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амин
ESI
374
59
<img file="00000062.jpg" he="30" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-бром-2-изопропокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин
ESI
445
60
<img file="00000063.jpg" he="22" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
ESI
416
61
<img file="00000064.jpg" he="20" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат
ESI
516
62
<img file="00000065.jpg" he="38" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-аминоэтил)-3-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)мочевина
ESI
459
63
<img file="00000066.jpg" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид
ESI
477
64
<img file="00000067.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)<i>-N-</i>(2-(пиперидин-1-ил)этил)-имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI
417
65
<img file="00000068.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(3-((1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)-3-оксопропил)карбамат
ESI
589
66
<img file="00000069.jpg" he="23" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид
ESI
460
67
<img file="00000070.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамин
ESI
416
68
<img file="00000071.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-амино<i>-N-</i>(1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)пропанамид
APCI
489
69
<img file="00000072.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,4-диметокси-5-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-2-ил)бензонитрил
ESI
350
70
<img file="00000073.jpg" he="18" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)<i>-N-</i>(2-морфолиноэтил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
APCI
417
71
<img file="00000074.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-циано-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
ESI
464
72
<img file="00000075.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамин
APCI
415
73
<img file="00000076.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(7-(3-аминопирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-2,4-диметоксибензонитрил
APCI
364
74
<img file="00000077.jpg" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-циано-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
ESI
465
75
<img file="00000078.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
ESI
377
76
<img file="00000079.jpg" he="24" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-a]пиридин
ESI
303
77
<img file="00000080.jpg" he="18" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)этил)ацетамид
ESI
389
78
<img file="00000081.jpg" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
APCI
361
79
<img file="00000082.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-7-ил)морфолин
APCI
375
80
<img file="00000083.jpg" he="37" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
APCI
429
81
<img file="00000084.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
ESI
347
82
<img file="00000085.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
398
83
<img file="00000086.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>2</sup>,<i>N</i><sup>2</sup>-диметилэтан-1,2-диамин
APCI
375
84
<img file="00000087.jpg" he="31" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолин
APCI
414
85
<img file="00000088.jpg" he="38" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
APCI
445
86
<img file="00000089.jpg" he="24" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(2,4-диметокси-5-метилфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)морфолин
APCI
354
87
<img file="00000090.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-фтор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолин
APCI
358
88
<img file="00000091.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-<i>N,N</i>-диметилэтанамин
APCI
444
89
<img file="00000092.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
ESI
432
90
<img file="00000093.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолин
APCI
428
91
<img file="00000094.jpg" he="18" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил (2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метоксиимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)амино)этил)карбамат
ESI
435
92
<img file="00000095.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметилпиперидин-4-амин
APCI
415
93
<img file="00000096.jpg" he="25" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,4-диметокси-5-(7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)бензонитрил
ESI
365
94
<img file="00000097.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-<i>N,N</i>-диметилэтанамин
ESI
443
95
<img file="00000098.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)ацетонитрил
ESI
412
96
<img file="00000099.jpg" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(3-метоксипропил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
APCI
445
97
<img file="00000100.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-<i>N,N</i>-диметилметанамин
ESI
429
98
<img file="00000101.jpg" he="33" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-хлор-5-метокси-2-(7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N</i>-диметилэтанамин
ESI
431
99
<img file="00000102.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
ESI
431
100
<img file="00000103.jpg" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-изопропилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
APCI
415
101
<img file="00000104.jpg" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолин
ESI
455
102
<img file="00000105.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-карбоксилат
ESI
428
103
<img file="00000106.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
477
104
<img file="00000107.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
419
105
<img file="00000108.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
APCI
431
106
<img file="00000109.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
387
107
<img file="00000110.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
ESI
445
108
<img file="00000111.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропаннитрил
APCI
426
109
<img file="00000112.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропаннитрил
ESI
423
110
<img file="00000113.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)ацетамид
ESI
427
111
<img file="00000114.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)ацетонитрил
ESI
409
112
<img file="00000115.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
372
113
<img file="00000116.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(2-фторэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
416
114
<img file="00000117.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)бутан-1-амин
APCI
445
115
<img file="00000118.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
APCI
373
116
<img file="00000119.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(3-метоксипропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
442
117
<img file="00000120.jpg" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
427
118
<img file="00000121.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(3,6-дигидро-2<i>H</i>-пиран-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
371
119
<img file="00000122.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)циклогексанон
ESI
385
120
<img file="00000123.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)этанон
ESI
412
121
<img file="00000124.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)пиперидин-4-амин
ESI
387
122
<img file="00000125.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил (1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
ESI
445
123
<img file="00000126.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пиваламид
ESI APCI
471
124
<img file="00000127.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)ацетамид
ESI
429
125
<img file="00000128.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)циклогексанамин
APCI
386
126
<img file="00000129.jpg" he="22" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)циклопропансульфонамид
APCI
491
127
<img file="00000130.jpg" he="34" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
ESI
544
128
<img file="00000131.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамид
APCI
465
129
<img file="00000132.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>пентилпиперидин-4-амин
APCI
457
130
<img file="00000133.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилпропан-1-амин
APCI
502
131
<img file="00000134.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(4-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)морфолин
APCI
530
132
<img file="00000135.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат
ESI
473
133
<img file="00000136.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота
ESI
445
134
<img file="00000137.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)этанол
ESI
414
135
<img file="00000138.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
484
136
<img file="00000139.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат
ESI
585
137
<img file="00000140.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид
ESI
444
138
<img file="00000141.jpg" he="27" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он
ESI
373
139
<img file="00000142.jpg" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
ESI
444
140
<img file="00000143.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил-3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)пропаноат
ESI
470
141
<img file="00000144.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)пропановая кислота
ESI
442
142
<img file="00000145.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
485
143
<img file="00000146.jpg" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
470
144
<img file="00000147.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)этил)морфолин
145
<img file="00000148.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
ESI
474
146
<img file="00000149.jpg" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
ESI
478
147
<img file="00000150.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
482
148
<img file="00000151.jpg" he="32" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
APCI
558
149
<img file="00000152.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метил)циклопропансульфонамид
APCI
505
150
<img file="00000153.jpg" he="34" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-амин
APCI
458
151
<img file="00000154.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин гидрохлорид
ESI
304
152
<img file="00000155.jpg" he="38" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
ESI
502
153
<img file="00000156.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
ESI
374
154
<img file="00000157.jpg" he="39" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанон
ESI
486
155
<img file="00000158.jpg" he="36" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
APCI
522
156
<img file="00000159.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он
ESI
528
157
<img file="00000160.jpg" he="17" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-3-оксопропил)карбамат
ESI
475
158
<img file="00000161.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)<i>-N-</i>(2-(диметиламино)этил)-пропанамид
ESI
515
159
<img file="00000162.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
ESI
432
160
<img file="00000163.jpg" he="37" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
ESI
548
161
<img file="00000164.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамат
ESI
461
162
<img file="00000165.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пиваламид
APCI
542
163
<img file="00000166.jpg" he="32" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)циклопропансульфонамид
ESI
562
164
<img file="00000167.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамид
APCI
536
165
<img file="00000168.jpg" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>пентилпиперидин-4-амин
APCI
528
166
<img file="00000169.jpg" he="20" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-амино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)ацетамид
ESI
361
167
<img file="00000170.jpg" he="23" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-3-(3-(диметиламино)пропил)имидазолидин-2-он
ESI
458
168
<img file="00000171.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-амино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пропанамид
ESI
375
169
<img file="00000172.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
451
170
<img file="00000173.jpg" he="24" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
479
171
<img file="00000174.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметилпиперазин-1-сульфонамид
ESI
480
172
<img file="00000175.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
465
173
<img file="00000176.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этансульфонамид
ESI
479
174
<img file="00000177.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-сульфонамид
ESI
493
175
<img file="00000178.jpg" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-1-фенилметансульфонамид
ESI
541
176
<img file="00000179.jpg" he="23" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-1,1,1-трифторметансульфонамид
ESI
519
177
<img file="00000180.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
ESI
452
178
<img file="00000181.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
479
179
<img file="00000182.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-(4-(бензилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
527
180
<img file="00000183.jpg" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметилпиперазин-1-сульфонамид
ESI
481
181
<img file="00000184.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-(4-(N,N-диметиламино-сульфониламино)пиперидин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметокси-фенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
494
182
<img file="00000185.jpg" he="29" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)изотиазолидин 1,1-диоксид
ESI
491
183
<img file="00000186.jpg" he="20" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)карбамат
ESI
362
184
<img file="00000187.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
ESI
487
185
<img file="00000188.jpg" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-1-сульфонамид
ESI
507
186
<img file="00000189.jpg" he="36" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
ESI
445
187
<img file="00000190.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
491
188
<img file="00000191.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-((трифторметил)сульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
519
189
<img file="00000192.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
387
190
<img file="00000193.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
APCI
466
191
<img file="00000194.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
APCI
480
192
<img file="00000195.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамид
ESI
466
193
<img file="00000196.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-сульфонамид
ESI
474
194
<img file="00000197.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)этил)фосфонат
ESI
534
195
<img file="00000198.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
диметил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)фосфонат
APCI
478
196
<img file="00000199.jpg" he="40" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметилпиперазин-1-сульфонамид
ESI
551
197
<img file="00000200.jpg" he="35" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-2-(7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
ESI
550
198
<img file="00000201.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
диметил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)фосфорамидат
ESI
495
199
<img file="00000202.jpg" he="40" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-2-(7-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
APCI
536
200
<img file="00000203.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметил-1,4-диазепан-1-сульфонамид
ESI
494
201
<img file="00000204.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
465
202
<img file="00000205.jpg" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат
APCI
537
203
<img file="00000206.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
диметил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)фосфонат
ESI
481
204
<img file="00000207.jpg" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин гидрохлорид
ESI
506
205
<img file="00000208.jpg" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
ESI
480
206
<img file="00000209.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(этилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
479
207
<img file="00000210.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
диметил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)фосфонат
ESI
495
208
<img file="00000211.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-8-фтор-7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
ESI
450
209
<img file="00000212.jpg" he="38" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(2-(7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-4-хлор-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
APCI
458
210
<img file="00000213.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этил)фосфонат
ESI
551
211
<img file="00000214.jpg" he="33" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
ESI
558
212
<img file="00000215.jpg" he="44" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
ESI
562
213
<img file="00000216.jpg" he="41" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
ESI
536
214
<img file="00000217.jpg" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этил)фосфонат
ESI
622
215
<img file="00000218.jpg" he="38" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-2-(7-(4-(этилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
ESI
550
216
<img file="00000219.jpg" he="31" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметил-1,4-диазепан-1-сульфонамид
ESI
565
217
<img file="00000220.jpg" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
APCI
453
218
<img file="00000221.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
диметил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)фосфонат
ESI
482
219
<img file="00000222.jpg" he="34" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат
ESI
608
220
<img file="00000223.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
ESI
454
221
<img file="00000224.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(6-((2-аминоэтил)амино)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
ESI
532
222
<img file="00000225.jpg" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-6-ил)этан-1,2-диамин
ESI
536
223
<img file="00000226.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-6-ил)этан-1,2-диамин
ESI
432
224
<img file="00000227.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)амино)этил)ацетамид
ESI
474
225
<img file="00000228.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
ESI
535
226
<img file="00000229.jpg" he="35" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-2-(7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
ESI
551
227
<img file="00000230.jpg" he="36" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
ESI
577
228
<img file="00000231.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
357
229
<img file="00000232.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
461
230
<img file="00000233.jpg" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолин
ESI
358
231
<img file="00000234.jpg" he="24" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ол
ESI
388
232
<img file="00000235.jpg" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
ESI
473
233
<img file="00000236.jpg" he="25" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4,5-дихлор-2-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
APCI
362
234
<img file="00000237.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)этанамин
ESI
506
235
<img file="00000238.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-2-ил)метанол
APCI
403
236
<img file="00000239.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метанол
APCI
507
237
<img file="00000240.jpg" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)бутаноат
ESI
473
238
<img file="00000241.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанон
ESI
441
239
<img file="00000242.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
441
240
<img file="00000243.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)бутановая кислота
ESI
459
241
<img file="00000244.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон
ESI
469
242
<img file="00000245.jpg" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанон
ESI
442
243
<img file="00000246.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон
ESI
470
244
<img file="00000247.jpg" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамид
ESI
401
245
<img file="00000248.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-((4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метокси)-<i>N,N</i>-диметилэтанамин
APCI
578
246
<img file="00000249.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)бензойная кислота
ESI
409
247
<img file="00000250.jpg" he="18" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-2,6-диамино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)гексанамид
APCI
432
248
<img file="00000251.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>(пирролидин-2-илметил)бензамид
APCI
491
249
<img file="00000252.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>(пирролидин-3-ил)бензамид
APCI
477
250
<img file="00000253.jpg" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-2-амино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-3-(1<i>H</i>-индол-3-ил)пропанамид
APCI
490
251
<img file="00000254.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>(пиперидин-3-илметил)бензамид
APCI
505
252
<img file="00000255.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-2-амино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-3-метилбутанамид
ESI
403
253
<img file="00000256.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-<i>трет</i>-бутил(1-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат
ESI
475
254
<img file="00000257.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанон
APCI
477
255
<img file="00000258.jpg" he="31" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-4-метокси-2-((метилтио)метокси)фенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)-пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
523
256
<img file="00000259.jpg" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(3-амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)бензамид
APCI
481
257
<img file="00000260.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил((2<i>S</i>,3<i>R</i>)-1-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)карбамат
ESI
517
258
<img file="00000261.jpg" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2<i>S</i>,3<i>R</i>)-2-амино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-3-метилпентанамид
ESI
417
259
<img file="00000262.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-аминопиперидин-1-ил)(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)фенил)метанон
APCI
491
260
<img file="00000263.jpg" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
371
261
<img file="00000264.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
475
262
<img file="00000265.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(2-(5-хлор-4-метокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метанол
ESI
491
263
<img file="00000266.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1-метилпирролидин-2-карбоксамид
ESI
415
264
<img file="00000267.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-((4-(2-(5-хлор-4-метокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метокси)-<i>N,N</i>-диметилэтанамин
APCI
562
265
<img file="00000268.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(3-аминопропил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)бензамид
ESI
465
266
<img file="00000269.jpg" he="33" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(2<i>S</i>,3<i>S</i>)<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-3-метил-2-(метиламино)пентанамид
ESI
431
267
<img file="00000270.jpg" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>(пиперидин-4-илметил)бензамид
ESI
505
268
<img file="00000271.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>(пиперидин-4-ил)бензамид
ESI
491
269
<img file="00000272.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(2-((2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)бензамидо)-этил)амино)этил)карбамат
ESI
594
270
<img file="00000273.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-((1<i>H</i>-имидазол-2-ил)метил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)анилин
ESI
460
271
<img file="00000274.jpg" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(3-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
ESI
553
272
<img file="00000275.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-2-(диметиламино)-3-метилбутанамид
ESI
431
273
<img file="00000276.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)фенил)-2-(метиламино)ацетамид
ESI+APCI
450
274
<img file="00000277.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-2-амино-1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)фенил)пропан-1-он
ESI+APCI
435
275
<img file="00000278.jpg" he="29" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
ESI+APCI
487
276
<img file="00000279.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
450
277
<img file="00000280.jpg" he="16" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(метил(4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>транс</i>-амино)циклогексил)карбамат
ESI+APCI
459
278
<img file="00000281.jpg" he="14" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>транс-N-</i>(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI+APCI
574
279
<img file="00000282.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин
ESI+APCI
466
280
<img file="00000283.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>2</i>-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-((1-(тиофен-2-илсульфонил)-пиперидин-4<i>-ил</i>)окси)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
534
281
<img file="00000284.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
468
282
<img file="00000285.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
449
283
<img file="00000286.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
ESI+APCI
475
284
<img file="00000287.jpg" he="18" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-амин
ESI+APCI
481
285
<img file="00000288.jpg" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
451
286
<img file="00000289.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амин
ESI+APCI
466
287
<img file="00000290.jpg" he="17" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i> N</i><sup> 4</sup>-(пиридин-2-ил)-<i>транс</i>-циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
478
288
<img file="00000291.jpg" he="23" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-((1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил)пиперидин-4-ил)окси)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
532
289
<img file="00000292.jpg" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-<i>транс-N-</i>(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)циклогексил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI+APCI
562
290
<img file="00000293.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-3-йодимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
ESI
599
291
<img file="00000294.jpg" he="17" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>1</sup>-бензил-<i>N</i><sup> 4</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>транс</i>-циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
491
292
<img file="00000295.jpg" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
464
293
<img file="00000296.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
ESI+APCI
475
294
<img file="00000297.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)морфолин
ESI+APCI
536
295
<img file="00000298.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
534
296
<img file="00000299.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
450
297
<img file="00000300.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-<i>N,N-</i>диметилпиримидин-2-амин
ESI+APCI
494
298
<img file="00000301.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(S)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амин
ESI
464
299
<img file="00000302.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-амин
ESI
464
300
<img file="00000303.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-3-илметил)пирролидин-3-амин
ESI
464
301
<img file="00000304.jpg" he="19" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-N-бензил-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин
ESI
463
302
<img file="00000305.jpg" he="18" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(4-фторбензил)пирролидин-3-амин
ESI
481
303
<img file="00000306.jpg" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-амин
ESI
531
304
<img file="00000307.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(4-нитробензил)пирролидин-3-амин
ESI
508
305
<img file="00000308.jpg" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(4-метилбензил)пирролидин-3-амин
ESI
477
306
<img file="00000309.jpg" he="18" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(4-метоксибензил)пирролидин-3-амин
ESI
493
Таблица 2
Таблица соединений:
<b>№ пр-ра</b>
<b>Структура</b>
<b>Название</b>
<b>MS ионизация</b>
<b>MS</b>
307
<img file="00000310.jpg" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанон
ESI+APCI
414
308
<img file="00000311.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)этанон
ESI+APCI
429
309
<img file="00000312.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этанон
ESI+APCI
429
310
<img file="00000313.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон
ESI+APCI
459
311
<img file="00000314.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
465
312
<img file="00000315.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
465
313
<img file="00000316.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон
ESI+APCI
459
314
<img file="00000317.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(2-гидроксифенил)метанон
ESI+APCI
493
315
<img file="00000318.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)карбамат
ESI+APCI
572
316
<img file="00000319.jpg" he="16" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1r,4r)-4-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклогексил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI+APCI
562
317
<img file="00000320.jpg" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
451
318
<img file="00000321.jpg" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>r</i>,4<i>r</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
ESI
479
319
<img file="00000322.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(пиридин-4-ил)метанон
ESI+APCI
478
320
<img file="00000323.jpg" he="16" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>r</i>,4<i>r</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(4-фторбензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
509
321
<img file="00000324.jpg" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(5-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
480
322
<img file="00000325.jpg" he="26" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(3-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
468
323
<img file="00000326.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-амин
ESI+APCI
465
324
<img file="00000327.jpg" he="15" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(1-((5-нитротиофен-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI+APCI
528
325
<img file="00000328.jpg" he="18" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>s</i>,4<i>s</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-бензил-<i>N</i><sup>4</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
491
326
<img file="00000329.jpg" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>s</i>,4<i>s</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(4-фторбензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
509
327
<img file="00000330.jpg" he="24" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
464
328
<img file="00000331.jpg" he="17" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>r</i>,4<i>r</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(4-метилбензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
505
329
<img file="00000332.jpg" he="16" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>s</i>,4<i>s</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(4-метилбензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
505
330
<img file="00000333.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил
ESI+APCI
475
331
<img file="00000334.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-циклопропилпиримидин-2-амин
ESI+APCI
506
332
<img file="00000335.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол
ESI+APCI
550
333
<img file="00000336.jpg" he="27" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
520
334
<img file="00000337.jpg" he="23" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-((4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)этанол
ESI+APCI
510
335
<img file="00000338.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)морфолин
ESI+APCI
536
336
<img file="00000339.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-((3-фторпиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
482
337
<img file="00000340.jpg" he="16" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>r</i>,4<i>r</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(пиримидин-5-ил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
479
338
<img file="00000341.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-амин
ESI+APCI
549
339
<img file="00000342.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-((4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиколинонитрил
ESI+APCI
489
340
<img file="00000343.jpg" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилпиримидин-2-амин
ESI+APCI
480
341
<img file="00000344.jpg" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
535
342
<img file="00000345.jpg" he="18" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>s</i>,4<i>s</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(4-фторбензил)-<i>N</i><sup>4</sup>-метилциклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
523
343
<img file="00000346.jpg" he="14" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(1-((5-нитрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI+APCI
512
344
<img file="00000347.jpg" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин
ESI+APCI
534
345
<img file="00000348.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-(4-((3-бромпиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
542
346
<img file="00000349.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ол
ESI+APCI
536
347
<img file="00000350.jpg" he="18" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>s</i>,4<i>s</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(2-фторбензил)-<i>N</i><sup>4</sup>-метилциклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
523
348
<img file="00000351.jpg" he="18" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>s</i>,4<i>s</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-метил-<i>N</i><sup>4</sup>-(2-метилбензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
519
349
<img file="00000352.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-5-нитроникотинонитрил
ESI+APCI
520
350
<img file="00000353.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-амин
ESI+APCI
549
351
<img file="00000354.jpg" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
549
352
<img file="00000355.jpg" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-2-илметил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин
ESI+APCI
465
353
<img file="00000356.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин
ESI+APCI
534
354
<img file="00000357.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-амин
ESI+APCI
535
355
<img file="00000358.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
520
356
<img file="00000359.jpg" he="25" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметилпиримидин-4-амин
ESI+APCI
494
357
<img file="00000360.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-ол
ESI+APCI
550
358
<img file="00000361.jpg" he="27" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI
549
359
<img file="00000362.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
535
360
<img file="00000363.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин
ESI+APCI
500
361
<img file="00000364.jpg" he="29" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
ESI+APCI
501
362
<img file="00000365.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
549
363
<img file="00000366.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин
ESI+APCI
536
364
<img file="00000367.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилпиримидин-4-амин
ESI+APCI
480
365
<img file="00000368.jpg" he="32" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-3-фторпиридин-4-амин
ESI+APCI
483
366
<img file="00000369.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-он
ESI+APCI
548
367
<img file="00000370.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанол
ESI+APCI
550
368
<img file="00000371.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
465
369
<img file="00000372.jpg" he="30" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
639
370
<img file="00000373.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
549
371
<img file="00000374.jpg" he="15" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-((((1<i>s</i>,4<i>s</i>)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)-амино)метил)бензонитрил
ESI+APCI
516
372
<img file="00000375.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амин
ESI+APCI
549
373
<img file="00000376.jpg" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанон
ESI+APCI
577
374
<img file="00000377.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пиримидин-4-амин
ESI+APCI
465
375
<img file="00000378.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
535
376
<img file="00000379.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол
ESI+APCI
550
377
<img file="00000380.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
549
378
<img file="00000381.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-амин
ESI+APCI
535
379
<img file="00000382.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-амин
ESI+APCI
552
380
<img file="00000383.jpg" he="16" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>s</i>,4<i>s</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(4-метоксибензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
521
381
<img file="00000384.jpg" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
548
382
<img file="00000385.jpg" he="20" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-фенилэтанон
ESI+APCI
653
383
<img file="00000386.jpg" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-5-ил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
465
384
<img file="00000387.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин-2-амин
ESI+APCI
551
385
<img file="00000388.jpg" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амин
ESI+APCI
535
386
<img file="00000389.jpg" he="16" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-<i>трет</i>-бутил(4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)метил)фенил)карбамат
ESI+APCI
578
387
<img file="00000390.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>c</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
ESI
474
388
<img file="00000391.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
478
389
<img file="00000392.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>,<i>N</i><sup>4</sup>-диметилпиримидин-2,4-диамина дигидрохлорид
ESI+APCI
509
390
<img file="00000393.jpg" he="26" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>c</i>]пиримидин
ESI
478
391
<img file="00000394.jpg" he="16" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>R</i>,3<i>r</i>,5<i>S</i>)-изопропил 3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
ESI+APCI
499
392
<img file="00000395.jpg" he="17" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-((1<i>s</i>,4<i>s</i>)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)-2-гидроксибензамид
ESI+APCI
521
393
<img file="00000396.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)циклопропансульфонамид
ESI+APCI
653
394
<img file="00000397.jpg" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-<i>трет</i>-бутил(4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)метил)фенил)(метил)карбамат
ESI
592
395
<img file="00000398.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-((4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-1-ол
ESI+APCI
524
396
<img file="00000399.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпиперидин-4-амин
ESI+APCI
563
397
<img file="00000400.jpg" he="16" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-((((1<i>r</i>,4<i>r</i>)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)-амино)метил)-бензонитрил
ESI+APCI
516
398
<img file="00000401.jpg" he="16" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>r</i>,4<i>r</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
577
399
<img file="00000402.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-((4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ол
ESI+APCI
524
400
<img file="00000403.jpg" he="18" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-трет-бутил-4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат
ESI
570
401
<img file="00000404.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амин
ESI+APCI
549
402
<img file="00000405.jpg" he="16" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>s</i>,4<i>s</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(3-фторбензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
509
403
<img file="00000406.jpg" he="16" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-((((1<i>s</i>,4<i>s</i>)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрил
ESI+APCI
516
404
<img file="00000407.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-N-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)пиколинамид
ESI
478
405
<img file="00000408.jpg" he="20" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин
ESI+APCI
535
406
<img file="00000409.jpg" he="16" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>r</i>,4<i>r</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(4-морфолинопиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
564
407
<img file="00000410.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(1-(пиридин-4-ил)этил)пирролидин-3-амин
ESI
478
408
<img file="00000411.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
ESI
509
409
<img file="00000412.jpg" he="19" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил-4-((((1<i>s</i>,4<i>s</i>)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)-амино)метил)бензоат
ESI+APCI
549
410
<img file="00000413.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>Z</i>)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметилен)пиперазин-1-амин
ESI+APCI
477
411
<img file="00000414.jpg" he="15" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>s</i>,4<i>s</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(4-нитробензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
536
412
<img file="00000415.jpg" he="20" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-((2-фторпиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-амин
ESI
482
413
<img file="00000416.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-амин
ESI
498
414
<img file="00000417.jpg" he="18" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>r</i>,4<i>r</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(2-фторбензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
509
415
<img file="00000418.jpg" he="16" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>r</i>,4<i>r</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(3-метилбензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
505
416
<img file="00000419.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(1-циклогексилэтил)пирролидин-3-амин
ESI
483
417
<img file="00000420.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-амин
ESI+APCI
549
418
<img file="00000421.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>s</i>,4<i>s</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(4-(диметиламино)бензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
534
419
<img file="00000422.jpg" he="20" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>r</i>,4<i>r</i>)-<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>4</sup>-(4-(диметиламино)бензил)циклогексан-1,4-диамин
ESI+APCI
534
420
<img file="00000423.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-((((1<i>r</i>,4<i>r</i>)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)-амино)метил)фенол
ESI+APCI
507
421
<img file="00000424.jpg" he="16" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пирролидин-3-амин
ESI
574
422
<img file="00000425.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-амин
ESI+APCI
466
423
<img file="00000426.jpg" he="16" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-((((1<i>s</i>,4<i>s</i>)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)-амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат
ESI+APCI
598
424
<img file="00000427.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилпирролидин-3-амин
ESI+APCI
549
425
<img file="00000428.jpg" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(1-(((<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилат
ESI
584
426
<img file="00000429.jpg" he="19" wi="62" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилпиперидин-4-амин
ESI+APCI
563
427
<img file="00000430.jpg" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)морфолин
ESI+APCI
536
428
<img file="00000431.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпиперидин-3-амин
ESI+APCI
563
429
<img file="00000432.jpg" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этанон
ESI+APCI
429
430
<img file="00000433.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
549
431
<img file="00000434.jpg" he="27" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
ESI+APCI
536
432
<img file="00000435.jpg" he="39" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин
ESI
444
433
<img file="00000436.jpg" he="16" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i>-((1<i>R</i>,3<i>r</i>,5<i>S</i>)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI+APCI
503
434
<img file="00000437.jpg" he="16" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1<i>R</i>,3<i>r</i>,5<i>S</i>)-8-(циклогексилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI+APCI
509
435
<img file="00000438.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
483
436
<img file="00000439.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин
ESI+APCI
579
437
<img file="00000440.jpg" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-амин
ESI+APCI
549
438
<img file="00000441.jpg" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амин
ESI
544
439
<img file="00000442.jpg" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3<i>S</i>,4<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-4-((пиридин-4-илметил)амино)пирролидин-3-ол
ESI
480
440
<img file="00000443.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-<i>N</i><sup>2</sup>,<i>N</i><sup>2</sup>-диметил-1,3,5-триазин-2,4-диамин
ESI+APCI
510
441
<img file="00000444.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-амин
ESI+APCI
549
442
<img file="00000445.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопентилметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
ESI+APCI
469
443
<img file="00000446.jpg" he="16" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1<i>R</i>,3<i>r</i>,5<i>S</i>)-8-(циклопентилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI+APCI
495
444
<img file="00000447.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(1<i>R</i>,3<i>r</i>,5<i>S</i>)-трет-бутил-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
ESI+APCI
513
445
<img file="00000448.jpg" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-4-(7-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)бензонитрил
APCI
474
446
<img file="00000449.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>N</i><sup>2</sup>-(<i>трет</i>-бутил)-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин
ESI+APCI
538
447
<img file="00000450.jpg" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(((1<i>R</i>,3<i>r</i>,5<i>S</i>)-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
ESI+APCI
610
448
<img file="00000451.jpg" he="15" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1<i>R</i>,3<i>r</i>,5<i>S</i>)-8-(пиридин-4-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI+APCI
504
449
<img file="00000452.jpg" he="23" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин
ESI+APCI
537
450
<img file="00000453.jpg" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-<i>N</i>,<i>N</i>-диметил-1,3,5-триазин-2-амин
ESI+APCI
495
451
<img file="00000454.jpg" he="24" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-метил-1,3,5-триазин-2-амин
ESI+APCI
481
452
<img file="00000455.jpg" he="15" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1<i>R</i>,3<i>r</i>,5<i>S</i>)-8-неопентил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
ESI+APCI
483
453
<img file="00000456.jpg" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-циклогексилпиперидин-4-карбоксамид
ESI+APCI
497
454
<img file="00000457.jpg" he="18" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-<i>трет</i>-бутил-4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-3-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат
ESI+APCI
584
455
<img file="00000458.jpg" he="17" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(циклогексилметил)пиперидин-3-амин
ESI+APCI
483
456
<img file="00000459.jpg" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-фенилпиперидин-4-карбоксамид
ESI+APCI
491
457
<img file="00000460.jpg" he="17" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
((1<i>R</i>,3<i>r</i>,5<i>S</i>)-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(фенил)метанон
ESI+APCI
517
458
<img file="00000461.jpg" he="27" wi="61" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-N-метилпиперидин-4-амин
ESI+APCI
563
459
<img file="00000462.jpg" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)метил)карбамат
ESI+APCI
487
460
<img file="00000463.jpg" he="23" wi="60" img-content="undefined" img-format="jpg" />
<i>трет</i>-бутил-4-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат
ESI+APCI
598
Соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли можно вводить по отдельности как они есть; однако, как правило, желательно предоставлять их в виде фармацевтических составов различных типов. Такие фармацевтические составы используют для животных или человека.
Фармацевтические составы по настоящему изобретению могут содержать в качестве активного ингредиента отдельно соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль или смесь с какими-либо другими активными ингредиентами для лечения. Кроме того, эти фармацевтические составы получают любыми способами, хорошо известными в области получения составов лекарственных средств посредством смешивания активного ингредиента с фармацевтически приемлемыми носителями одного или нескольких типов (например, разбавителями, растворителями и эксципиентами).
Желательно, для лечения используют наиболее эффективный путь введения, и примеры включают оральный путь или парентеральный путь, такой как внутривенный путь.
Форма введения представляет собой, например, таблетки и инъекции.
Таблетки подходят для перорального введения, и их можно получать с использованием эксципиентов, таких как лактоза, разрыхлителей, таких как крахмал, смазывающих средств, таких как стеарат магния, и связывающих средств, таких как гидроксипропилцеллюлоза.
Инъекции подходят для парентерального введения, и их можно получать с использованием, например, растворителей или разбавителей, таких как растворы солей, растворы глюкозы или смесь соленой воды и раствора глюкозы.
Доза соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли, а также число доз различаются в зависимости от формы введения, возраста и массы тела пациента, природы симптома, подлежащего лечению, или тяжести и т. п., но, как правило, для перорального введения она составляет от 0,01 мг до 1000 мг, предпочтительно в диапазоне от 0,05 мг до 100 мг для взрослого, и ее вводят от одного до нескольких раз в сутки. В случае парентерального введения, такого как внутривенное введение, от 0,001 мг до 1000 мг или предпочтительно от 0,01 мг до 100 мг вводят взрослому от одного до нескольких раз в сутки. Однако эти дозы и число доз варьируют в зависимости от различных условий, которые указаны выше.
Промежуточные соединения и соединения, представляющие интерес, в следующих примерах можно выделять и очищать, подвергая их способам разделения и очистки, широко используемым в синтетической органической химии, если не указано иное, и примеры включают фильтрование, экстрагированию, промывание, сушку, концентрирование, перекристаллизацию и хроматографию различных типов. Альтернативно, промежуточные соединения можно подвергать последующей реакции без очистки.
Ниже в настоящем описании, настоящее изобретение, в частности, описано со ссылкой на примеры, но объем настоящего изобретения не следует толковать как ограниченный ими.
Кроме того, в примерах, представленных далее, если не указано иное, если определенная группа становится измененной в условиях способа получения или является неподходящей для осуществления способа, соединение, представляющее интерес, можно получать с использованием способов введения и удаления защитных групп, широко используемых в синтетической органической химии (например, «Protective Groups in Organic Synthesis», T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999). Кроме того, порядок реакционных процессов, таких как введение заместителя, можно менять по мере необходимости.
ПРИМЕРЫ
Сокращения
Ac<sub>2</sub>O
Уксусный ангидрид
MW
Микроволны
AcOH
Уксусная кислота
Na(CN)BH<sub>3</sub>
Цианоборогидрид натрия
CDI
Карбонилдиимидазол
Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>
Сульфат натрия
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
Метиленхлорид
NaH
Гидрид натрия
CH<sub>3</sub>CN
Ацетонитрил
NaHCO<sub>3</sub>
Бикарбонат натрия
CH<sub>3</sub>MgCl
Хлорид метилмагния
NaN<sub>3</sub>
Азид натрия
DIAD
Диизопропилазодикарбоксилат
NH<sub>4</sub>Cl
Хлорид аммония
DIPEA
Диизопропилэтиламин
NMP
<i>N</i>-метилпирролидинон
DMAP
Диметиламинопиридин
P(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>
Триметилфосфин
DMF
Диметилформамид
MeOH
Метанол
MsCl
Метансульфонилхлорид
Pd/C
Палладий на углероде
Et<sub>3</sub>N
Триэтиламин
PPh<sub>3</sub>
Трифенилфосфин
EtOAc
Этилацетат
I<sub>2</sub>
Йод
EtOH
Этанол
TBDMSCl
<i>трет</i>-бутилдиметилсилил хлорид
H<sub>2</sub>
Газообразный водород
<i>t</i>-BuONa
<i>трет</i>-бутоксид натрия
H<sub>2</sub>O
Вода
TFA
Трифторуксусная кислота
HCl
Соляная кислота
THF
Тетрагидрофуран
EDCI
1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид
HATU
<i>O</i>-(7-азабензотриазол-1-ил)-
<i>N</i>,<i>N</i>,<i>N</i>',<i>N</i>'-тетраметилурония гексафторфосфат
HOBt
1-Гидроксибензотриазол
T<sub>3</sub>P
<i>н-</i>пропилфосфоновый циклический ангидрид
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
Карбонат калия
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>
Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
LiCl
Хлорид лития
LiOH
Гидроксид лития
Эксперименты
254
Если не указано иное, реактивы и растворители использовали как получали от коммерческих поставщиков. Спектры протонного ядерно-магнитного резонанса получали на спектрометре Bruker AVANCE 300 на 300 МГц и спектрометре Bruker AVANCE 400 на 400 МГц. Тетраметилсилан использовали в качестве внутреннего стандарта для протонных спектров. Тонкослойную хроматографию осуществляли с использованием пластин Merck TLC silica-gel 60F. Визуализацию TLC пластин осуществляли с использованием УФ света (254 нм). Масс-спектры получали на спектрометре Shimadzu LCMS-2010EV с использованием ионизации электрораспылением и химической ионизации при атмосферном давлении. ВЭЖХ анализы осуществляли с использованием способов с 1 до 9.
ВЭЖХ способ 1
Колонка: SunFire C18 (4,6×150 мм, 5,0 мкм)
Температура колонки: окружающая
Обнаружение: УФ на 254 нм
Разбавитель образца: ацетонитрил
Подвижная фаза A: вода (с 0,05% TFA)
Подвижная фаза B: ацетонитрил (с 0,05% TFA)
Таблица A. Градиент в способе 1
<b>Время (минуты)</b>
<b>Поток</b><b>(мл/мин)</b>
<b>% подвижной фазы A</b>
<b>% подвижной фазы B</b>
0:01
1,2
90
10
2:00
1,2
90
10
12:00
1,2
10
90
16:00
1,2
10
90
19:00
1,2
90
10
26:00
1,2
90
10
ВЭЖХ способ 2
Колонка: XTerra MS (4,6×150 мм, 5,0 мкм)
Температура колонки: окружающая
Обнаружение: УФ на 254 нм
Разбавитель образца: ацетонитрил
Подвижная фаза A: вода (с 0,05% TFA)
Подвижная фаза B: ацетонитрил (с 0,05% TFA)
Таблица B. Градиент в способе 2
<b>Время (минуты)</b>
<b>Поток</b><b>(мл/мин)</b>
<b>% подвижной фазы A</b>
<b>% подвижной фазы B</b>
0:01
1,0
90
10
5:00
1,0
90
10
17:00
1,0
10
90
28:00
1,0
10
90
33:00
1,0
90
10
40:00
1,0
90
10
ВЭЖХ способ 3
Колонка: Luna C18(2) (4,6×250 мм, 5,0 мкм)
Температура колонки: окружающая
Обнаружение: УФ на 254 нм
Разбавитель образца: ацетонитрил
Подвижная фаза A: вода (с 0,05% TFA)
Подвижная фаза B: ацетонитрил (с 0,05% TFA)
Таблица C. Градиент в способе 3
<b>Время (минуты)</b>
<b>Поток</b><b>(мл/мин)</b>
<b>% подвижной фазы A</b>
<b>% подвижной фазы B</b>
0:01
1,0
90
10
5:00
1,0
90
10
17:00
1,0
10
90
28:00
1,0
10
90
33:00
1,0
90
10
40:00
1,0
90
10
ВЭЖХ способ 4
Колонка: Alltima C18 (4,6×250 мм, 5,0 мкм)
Температура колонки: окружающая
Обнаружение: УФ на 254 нм
Разбавитель образца: ацетонитрил
Подвижная фаза A: вода (с 0,05% TFA)
Подвижная фаза B: ацетонитрил (с 0,05% TFA)
Таблица D. Градиент в способе 4
<b>Время (минуты)</b>
<b>Поток</b><b>(мл/мин)</b>
<b>% подвижной фазы A</b>
<b>% подвижной фазы B</b>
0:01
1,0
90
10
5:00
1,0
90
10
17:00
1,0
10
90
28:00
1,0
10
90
33:00
1,0
90
10
40:00
1,0
90
10
ВЭЖХ способ 5
Колонка: XTerra RP (4,6×150 мм, 5,0 мкм)
Температура колонки: окружающая
Обнаружение: УФ на 254 нм
Разбавитель образца: ацетонитрил
Подвижная фаза A: вода (с 0,05% TFA)
Подвижная фаза B: ацетонитрил (с 0,05% TFA)
Таблица E. Градиент в способе 5
<b>Время (минуты)</b>
<b>Поток</b><b>(мл/мин)</b>
<b>% подвижной фазы A</b>
<b>% подвижной фазы B</b>
0:01
1,0
90
10
5:00
1,0
90
10
17:00
1,0
10
90
28:00
1,0
10
90
33:00
1,0
90
10
40:00
1,0
90
10
ВЭЖХ способ 6
Колонка: Eclipse XDB C18 (4,6×150 мм, 5,0 мкм)
Температура колонки: окружающая
Обнаружение: УФ на 220 нм
2
Разбавитель образца: ацетонитрил:HO (50:50)
Подвижная фаза A: вода (с 0,05% TFA)
Подвижная фаза B: ацетонитрил (с 0,05% TFA)
Таблица F. Градиент в способе 6
<b>Время (минуты)</b>
<b>Поток</b><b>(мл/мин)</b>
<b>% подвижной фазы A</b>
<b>% подвижной фазы B</b>
0:00
1,0
95
5
5:00
1,0
95
5
15:00
1,0
10
90
20:00
1,0
10
90
20:10
1,0
95
5
25:00
1,0
95
5
ВЭЖХ способ 7
Колонка: Eclipse XDB C18 (4,6×150 мм, 5,0 мкм)
Температура колонки: окружающая
Обнаружение: УФ на 230 нм
2
Разбавитель образца: ацетонитрил:HO (50:50)
Подвижная фаза A: вода (с 0,05% TFA)
Подвижная фаза B: ацетонитрил (с 0,05% TFA)
Таблица G. Градиент в способе 7
<b>Время (минуты)</b>
<b>Поток</b><b>(мл/мин)</b>
<b>% подвижной фазы A</b>
<b>% подвижной фазы B</b>
0:00
1,0
95
5
5:00
1,0
95
5
15:00
1,0
10
90
20:00
1,0
10
90
20:10
1,0
95
5
25:00
1,0
95
5
ВЭЖХ способ 8
Колонка: Symmetry C18(2) (4,6×250 мм, 5,0 мкм)
Температура колонки: окружающая
Обнаружение: УФ на 254 нм
Разбавитель образца: ацетонитрил
Подвижная фаза A: вода (с 0,05% TFA)
Подвижная фаза B: ацетонитрил (с 0,05% TFA)
Таблица H. Градиент в способе 8
<b>Время (минуты)</b>
<b>Поток</b><b>(мл/мин)</b>
<b>% подвижной фазы A</b>
<b>% подвижной фазы B</b>
0:00
1,0
95
5
5:00
1,0
95
5
15:00
1,0
10
90
20:00
1,0
10
90
20:10
1,0
95
5
25:00
1,0
95
5
ВЭЖХ способ 9
Колонка: Eclipse XDB C18 (4,6×150 мм, 5,0 мкм)
Температура колонки: окружающая
Обнаружение: УФ на 254 нм
2
Разбавитель образца: ацетонитрил: HO (50:50)
Подвижная фаза A: вода (с 0,05% TFA)
Подвижная фаза B: ацетонитрил (с 0,05% TFA)
Таблица I. Градиент в способе 9
<b>Время (минуты)</b>
<b>Поток</b><b>(мл/мин)</b>
<b>% подвижной фазы A</b>
<b>% подвижной фазы B</b>
0:00
1,0
95
5
5:00
1,0
95
5
15:00
1,0
10
90
20:00
1,0
10
90
20:10
1,0
95
5
25:00
1,0
95
5
Получение 1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона 2;
1
2
2
2
Раствор 1-(2,4-диметоксифенил)этанона (2,00 г, 0,11 ммоль) в хлороформе (30 мл) охлаждали до 0°C и добавляли SOCl (1,50 г, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили хлороформом (100 мл) и промывали раствором бикарбоната натрия (2×30 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, и продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 10% EtOAc/гексаны) для того, чтобы получить 1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанон (1,33 г, 56%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
d
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 7,65 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 2,49 (с, 3H).
Получение 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона 3;
2
3
2
2
В раствор 1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона (1,33 г, 6,2 ммоль) в CHCl/MeOH (20 мл/15 мл) добавляли трибромид тетрабутиламмония (TBATB, 3,0 г, 6,2 ммоль). Реакционную смесь разводили метанолом, охлаждали до 0°C и перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Осадок собирали посредством фильтрования и промывали холодным метанолом для того, чтобы получить (836 мг, 46%) желаемого 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  в виде твердого вещества белого цвета.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,94 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,52 (с, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,98 (с, 3H).
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина гидробромида 5a (пример 4);
3
4a
5a
a
Раствор 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (70 мг, 0,24 ммоль) и 4-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-амина  (39 мг, 0,24 ммоль) в ацетоне (3 мл) нагревали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; осадок белого цвета собирали посредством фильтрования, промывали ацетоном и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина гидробромид (45 мг, 43%) в виде твердого вещества розового цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 13,03 (с, 1H), 8,50 (д,7,6 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,95 (дд,2,2, 7,6 Гц, 1H), 6,30 (д,2,0 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,48-3,38 (м, 4H), 2,08-1,98 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 4) 98,7% (AUC), =19,02 мин. APCI MS  358 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)
-N-
метилимидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина гидробромида 5b (пример 6);
-N-
a
a
5b
5a,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)метилимидазо[1,2-]пиридин-7-амина гидробромида  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина гидробромид и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (40 мг, 41%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,40 (ушир. с, 1H), 8,37 (д,7,4 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,79-7,68 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,80 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 2,83 (д,4,8 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 2) >99% (AUC), =17,57 мин.; ESI MS  318 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-
N,N-
диметилимидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина гидробромида 5c (пример 22);
N,N-
a
a
5c
5a,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-диметилимидазо[1,2-]пиридин-7-амина гидробромида  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина гидробромид и получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 64%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,07 (ушир. с, 1H), 8,50 (д,7,8 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,09 (ушир. с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,14 (с, 6H); ВЭЖХ (способ 4) >99% (AUC), =18,29 мин.; ESI MS  332 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-
a
]пиридина гидробромида 5d (пример 76);
a
a
5d
5a,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-]пиридина гидробромидаполучали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина гидробромид и получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 10%).
1
+
d
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 14,19 (с, 1H), 8,76 (д, 1H,6,9 Гц), 8,61 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,35 (дд,1,3, 6,8 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 2,55 (с, 3H); ESI MS  303 [M+H].
Получение
трет
-бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамата 5e;
3
4e
5e
трет
трет
a
3
Раствор 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (221 мг, 0,754 ммоль), бикарбоната натрия (90,4 мг, 1,07 ммоль), -бутил(2-(1-(2-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамата  (230 мг, 0,718 ммоль) в DMF (5 мл) нагревали при 90°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; осадок белого цвета собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 95:5 CHCl/метанол) для того, чтобы получить -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат  (100 мг, 33%) в виде твердого вещества зеленого цвета.
1
3
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,86 (д,7,5 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,58-6,53 (м, 2H), 4,48 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,71 (д,12,6 Гц, 2H), 3,23-3,15 (м, 2H), 2,81-2,72 (м, 2H), 1,86-1,79 (м, 2H), 1,50-1,46 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,42-1,30 (м, 3H).
Получение 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамина гидрохлорида 5f (пример 72);
трет
a
a
5e
5f
Раствор -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамата  (70 мг) в 4M HCl в диоксане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли; остаток желтого цвета собирали посредством фильтрования; твердое вещество промывали простым эфиром и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамина гидрохлорид  (50 мг, 61%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,81 (с, 1H), 8,51 (д,7,7 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,97 (ушир. с, 3H), 7,29 (дд,2,3, 7,8 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,09-3,96 (м, 8 H), 3,08-2,98 (м, 2H), 2,88-2,79 (м, 2H), 1,85-1,76 (м, 2H), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,58-1,49 (м, 2H), 1,26-1,14 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 2) 94,9% (AUC), =16,01 мин.; APCI MS  415 [M+H].
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)морфолина гидробромида 5g (пример 12);
a
a
5g
5a
Соединение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)морфолина гидрабромид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества белого цвета (58 мг, 44%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,58(д,7,6 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,33 (д,7,6 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,79-3,76(м, 4H), 3,49-3,47 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 4) 99,6% (AUC), =17,83 мин.; APCI MS  374 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина гидробромида 5h (пример 25);
a
a
5h
5a,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина гидробромид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества белого цвета (35 мг, 41%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,1 (ушир. с, 1H), 8,49 (д,7,76 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,29 (д,7,7 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,66 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,56-3,50 (м, 4H), 1,72-1,56 (м, 6H); ВЭЖХ (способ 5) 98,9% (AUC), =17,75 мин; APCI MS  372 [M+H].
Получение (1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанола 5i (пример 41);
a
a
5i
5a
Соединение (1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанол  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин . Полученную соль ощелачивали водным аммиаком, промывали водой, фильтровали и сушили. Продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (58 мг, 8%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,87 (д,7,50 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,56 (с, 1H) 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,80-3,72 (м, 2H), 3,55 (д,6,4 Гц, 2H), 2,84-2,75 (м, 2H), 1,91-1,83 (м, 2H), 1,78-1,67 (м, 2H), 1,47-1,34 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 5) >99% (AUC), =15,65 мин; ESI MS  402 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)
-N-
(2-морфолиноэтил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-амина 5j (пример 70);
-N-
a
трет
a
5j
5e
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)(2-морфолиноэтил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин получали аналогичным образом, как -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат , и получали в виде твердого вещества белого цвета (9 мг, 7%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,81 (д,7,5 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,4 (с, 1H) 4,55 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,74-3,72 (м, 4H), 3,22-3,19 (м, 2H), 2,62 (д,6,4 Гц, 2H), 2,50-2,48 (м, 2H. ВЭЖХ (способ 2) 97,9% (AUC), =15,23 мин; APCI MS  417 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)
-N-
(2-(пиперидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 5k (пример 64);
-N-
a
a
5k
5a
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)(2-(пиперидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин. Полученную соль ощелачивали водным аммиаком, промывали водой, фильтровали и сушили. Продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 42%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,70 (д,7,0 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,47 (д,2,0 Гц, 1H), 6,22 (дд,2,2, 7,2 Гц, 1H), 4,66-4,60 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,16 (дд,5,2, 11,6 Гц, 2H), 2,61 (т,6,1 Гц, 2H), 2,40 (ушир. с, 4H), 1,58-1,54 (м, 2H), 1,49-1,42 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 94,7% (AUC), =15,62 мин.; ESI MS 417 [(M+2)+H]
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанола гидрохлорида 5l (пример 43);
3
4l
5l
a
Раствор 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (138 мг, 0,45 ммоль) и 4-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-амина  (100 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (5 мл) нагревали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; осадок белого цвета собирали посредством фильтрования, обрабатывали с использованием HCl в диоксане и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанола гидрохлорид (55 мг, 48%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,99 (ушир. с, 1H), 10,80 (с, 1H), 8,64 (д,7,71 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,35 (дд,7,76 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 5,38 (ушир. с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,88-3,79 (м, 2H), 3,74-3,43 (м, 4H), 3,29-3,15 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 2) 98,3% (AUC), =14,95 мин; ESI MS  417 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ола 5m (пример 20);
a
-N-
a
5m
5k
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ол получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)(2-(пиперидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин ; и получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 11%).
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,11 (д,7,5 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,56-6,48 (м, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,96 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 4) 96,77% (AUC), =17,12 мин.; ESI MS  305 [M+H].
Получение
трет
-бутил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)карбамата 5n (пример 28);
трет
a
a
5n
5a,
Соединение -бутил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)карбамат  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества белого цвета (80 мг, 49%).
5n
28
рет
a
Раствор (100 мг) в MeOH добавляли HCl в MeOH (1,2 Н, 2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Образованный осадок собирали посредством фильтрования и полученное твердое вещество промывали холодным MeOH, сушили в вакуумной печи при 50°C в течение 24 часов для того, чтобы получить т-бутил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)карбамата дигидрохлорид (пример ) в виде аморфного твердого вещества белого цвета (80 мг, 71%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 14,15 (с, 1H), 11,36 (с, 1H), 8,63 (д,7,7 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,36 (дд,2,3, 7,7 Гц, 1H), 7,16 (ушир. с, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,26-4,12 (м, 2H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,73-3,60 (м, 2H), 3,59-3,47 (м, 2H), 3,45-3,37 (м, 2H), 3,26 (ушир. с, 4H), 1,40 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 5) >99% (AUC), =15,30 мин.; APCI MS  516 [M+H].
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанамина гидрохлорида 5o (пример 29);
a
a
5o
5f,
Соединение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанамина гидрохлорид получали аналогичным образом, как 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамина гидрохлорид  и получали в виде твердого вещества белого цвета (22 мг, 50%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,48 (д,7,7 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,29 (дд,7,7 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,97-3,75 (м, 2H), 3,56-3,37 (м, 8H); ВЭЖХ (способ 4) >99% (AUC), =15,36 мин; ESI MS  416 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамата 5p;
трет
a
a
5p
5a,
Соединение -бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества белого цвета (35 мг, 14%).
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-амина гидрохлорида 5q (пример 30);
a
a
5q
5f,
Соединение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-амина гидрохлорид  получали аналогичным образом, как 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамина гидрохлорид  и получали в виде твердого вещества белого цвета(10 мг, 52%).
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,49 (д,7,8 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,06-4,01 (ушир. с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,84-3,75 (м, 1H), 3,53-3,43 (м, 1H), 3,41-3,22 (м, 2H), 2,24-2,13 (м, 1H), 2,05-1,93 (м, 1H), 1,85-1,72 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 4) 96,3% (AUC), =15,84 мин; ESI MS  387 [M+H].
Получение
трет
-бутил(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)(метил)амино)этил) карбамата 5r (пример 48);
трет
a
a
5r
5a,
Соединение -бутил(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(метил)амино)этил)карбаматполучали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества белого цвета (35 мг, 14%).
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,86 (д,7,3 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 6,59- 6,58 (м, 2H), 6,52-6,51 (м, 1H), 4,13 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,52-3,50 (м, 2H), 3,34-3,32 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 1,47 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 3) 98,8% (AUC), =18,28 мин; ESI MS  461 [M+H].
Получение N1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N1-метилэтан-1,2-диамина гидрохлорида 5s (пример 54);
N
a
N
a
1
1
5s
5f,
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--метилэтан-1,2-диамина гидрохлорид получали аналогичным образом, как 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамина гидрохлорид  и получали в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 51%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,44 (д,7,8 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,12 (д,7,8 Гц 1H), 6,89 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,91-3,87(м, 2H), 3,27-3,24 (м, 5H); ВЭЖХ (способ 3) 97,5% (AUC), =14,62 мин; ESI MS  361 [M+H].
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ола 5t (пример 231);
a
трет
a
5t
5e
Соединение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ол  получали аналогичным образом, как -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат , и получали в виде твердого вещества белого цвета (206 мг, 71%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,27 (д,7,4 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 6,86 (д,7,4 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,70 (ушир. с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,78-3,76 (м, 1H), 3,65-3,64 (м, 2H), 2,94-2,92 (м, 2H), 1,88-1,86 (м, 2H), 1,59-1,57 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 96,9% (AUC), =10,14 мин; ESI MS  388 [M+H].
Схема 2
Получение 1-(5-бром-2,4-диметоксифенил)этанона 6;
1
6
Раствор 1-(2,4-диметоксифенил)этанона  (2,00 г, 11,0 ммоль) и брома (543 мкл, 10,5 ммоль) в хлороформе (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали с использованием DCM. Органическую фазу сушили и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить желаемое соединение 1-(5-бром-2,4-диметоксифенил)этанон  (2,07 г, 72%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Получение 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 9a (пример 1);
7
8
9a
a
Раствор 2-бром-1-(5-бром-2,4-диметоксифенил)этанона  (124 мг, 0,367 ммоль) и 4-(пирролидин-1-ил)пиридин-2-амина  (60 мг, 0,367 ммоль) в ацетоне (4 мл) нагревали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; осадок белого цвета собирали посредством фильтрования и твердое вещество промывали ацетоном. Твердое вещество суспендировали в водном растворе аммиака (10 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Свободное основание собирали посредством фильтрования и твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (51 мг, 35%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,55 (с, 1H), 7,83 (д,7,4 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,43 (д,2,2 Гц, 1H), 6,33 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,40-3,30 (м, 4H), 2,10-2,00 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 2) >99% (AUC), =19,12 мин; APCI MS  404 [M+H].
Получение 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)
-N-
метилимидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина гидробромида 9b (пример 11);
-N-
a
a
9b
9a
Соединение 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)метилимидазо[1,2-]пиридин-7-амина гидробромид получали аналогичным образом, как 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 44%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 13,02 (ушир. с, 1H), 8,36 (д,7,4 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,68-7,62 (м, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,82 (дд,2,1, 7,4 Гц, 1H), 6,30 (ушир. с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 2,84 (д,4,8 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 4) >99% (AUC), =17,98 мин; ESI MS  362 [M+H].
Получение 1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ола 9с (пример 7);
a
a
9c
9a
Соединение 1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ол  получали аналогичным образом, как 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 89%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,32 (с, 1H), 8,25 (д,7,4 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,44 (дд,2,0, 7,4 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 4,99 (д,3,7 Гц, 1H), 4,41 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,51-3,31 (м, 3H), 3,15 (д,10,6 Гц, 1H), 2,12-1,99 (м, 1H), 1,96-1,86 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 2) >99% (AUC), =17,29 мин.; ESI MS  420 [(M+2)+H].
Схема 3
Получение
трет
-бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилата 11 (пример 232);
3
10
11
трет
трет
a
3
Cмесь 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (2,50 г, 8,49 ммоль), -бутил-4-(2-аминопиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (2,26 г, 8,09 ммоль) и NaHCO (1,36 г, 16,18 ммоль) в DMF (5 мл) нагревали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Полученный осадок собирали посредством фильтрования и промывали водой и сушили при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 4% MeOH/DCM) для того, чтобы получить -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат (2,3 г, 60%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,90 (д,7,5 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,81 (д,1,8 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,54 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,60 (т,4,9 Гц, 4H), 3,18 (т,5,2 Гц, 4H), 1,49 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 96,6% (AUC), =11,55 мин.; ESI MS  473 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 12 (пример 17);
трет
a
a
a
11
12
13
12
Раствор -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилата  (50 мг, 0,12 ммоль) в 4,0 M HCl в диоксане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали диоксаном и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить соль HCl и соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (38 мг, 48%) в виде твердого вещества коричневого цвета. Соль нейтрализовали для синтеза . Соединение суспендировали в 10 мл водного аммиака, разбавляли водой и экстрагировали с использованием хлороформа (2×20 мл). Органический слой сушили и концентрировали для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин(38 мг, 48%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 14,00 (ушир. с, 1H), 9,48 (с, 1H), 8,62 (д,7,7 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,33 (дд,2,4, 7,7 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,87 (д,2,2 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,78-3,72 (м, 4H), 3,26 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 2) 95,3% (AUC), =14,95 мин.; ESI MS  373 [M+H].
Получение сульфонамид 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиридина 13a (пример 169);
a
a
12
13a
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина (60 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (42 мкл, 0,32 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (28 мкл, 0,242 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, суспендировали в водном растворе аммиака и перемешивали в течение 2 ч. Осадок собирали посредством фильтрования. Твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 9:1 MeOH/DCM) для того, чтобы получить желаемый сульфонамид 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин (43%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,93 (д,7,4 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,85 (д,2,4 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (дд,2,4, 7,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,50-3,25 (м, 8H), 2,83 (с, 3H). ВЭЖХ (способ 1) 97,7% (AUC), =10,45 мин. ESI MS  451 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиридина 13b (пример 172);
a
a
13b
13a
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 37%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,93 (д,7,4 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,84 (д,2,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,53-3,43 (м, 4H), 3,35-3,27 (м, 4H), 3,01 (к,7,4 Гц, 2H), 1,41 (д,7,4 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 98,7% (AUC), =10,68 мин.; ESI MS  465 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиридина 13c (пример 170);
a
a
13c
13a,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 28%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,93 (д,7,4 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,84 (д,2,2 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,53 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,49-3,43 (м, 4H), 3,35-3,29 (м, 4H), 2,97-2,89 (м, 2H), 1,95-1,83 (м, 2H), 1,08 (т,7,8 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 98,1% (AUC), =11,02 мин.; ESI MS  479 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиридина 13d (пример 178);
a
a
13d
13a,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 39%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,92 (д,7,4 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 6,83 (д,2,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,58-3,48 (м, 4H), 3,32-3,26 (м, 4H), 3,25-3,18 (м, 1H), 1,38 (д,6,8 Гц, 6H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =10,93 мин; ESI MS  479 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиридина 13e (пример 103);
a
a
12
13e
.
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиридина (75 мг, 0,20 ммоль) в пиридине (1,5 мл) добавляли циклопропансульфонилхлорид (61 мкл, 0,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить желаемый сульфонамид 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин (60 мг, 63%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,42 (д,7,6 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 6,98 (д,6,2 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,76-6,73 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,46-3,39 (м, 4H), 3,38-3,33 (м, 4H), 2,69-2,63 (м, 1H), 1,05-0,92 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 2) 97,6% (AUC), =18,47 мин; ESI MS  477 [M+H].
Получение 4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]-
N,N-
диметилпиперазин-1-сульфонамида 13f (пример 171);
a
N,N-
a
13f
13a
Соединение 4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-диметилпиперазин-1-сульфонамид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 30%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,93 (д,7,4 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 6,83 (д,2,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,45-3,47 (м, 4H), 3,33-3,25 (м, 4H), 2,88 (с, 6H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =10,90 мин; ESI MS  480 [M+H].
Получение соединения 7-[4-(бензилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин 13g (пример 179);
a
a
13g
13a,
Соединение 7-[4-(бензилсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 44%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,90 (д,7,4 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,47- 7,35 (м, 5H), 6,77 (д,2,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,47 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H), 4,28 (с, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,31-3,23 (м, 4H), 3,19-3,11 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 95,8% (AUC), =11,54 мин.; ESI MS  527 [M+H].
Получение метил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилата 13h (пример 99);
a
a
13h
13a,
Соединение метил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (70 мг, 81%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,91 (д,7,4 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,83 (ушир. с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,54 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,65 (т,4,8 Гц, 4H), 3,23-3,18 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 3) 97,5% (AUC), =17,22 мин.; ESI MS  431 [M+H].
Получение этил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]-пиперазин-1-карбоксилата 13i (пример 107);
a
a
13i
13a,
Соединение этил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-пиперазин-1-карбоксилат  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 73%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,91 (д,7,5 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,59-6,53 (м, 2H), 4,18 (дд,7,0, 14,0 Гц, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,65 (т,5,0 Гц, 4H), 3,26-3,17 (м, 4H), 1,29 (т,7,0 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 2) 97,2% (AUC), =18,63 мин.; ESI MS  445 [M+H].
Получение диметил{4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперазин-1-ил}фосфоната 13j (пример 203);
a
a
12
13j
4
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,30 ммоль), триэтиламина (130 мкл, 0,90 ммоль) и диметилхлорфосфата (42 мкл, 0,33 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили в DCM (50 мл), промывали раствором NHOH (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить диметил{4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-ил}фосфонат (40 мг, 31%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,35 (с, 1H), 7,91 (д,7,8 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4 Гц, 7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,37-3,28 (м, 4H), 3,24-3,17 (м, 4H). ВЭЖХ (способ 1) 98,0% (AUC), =10,35 мин.; ESI MS  481 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата 13k (пример 136);
a
трет
трет
12
a
13k
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиридина  (200 мг, 0,50 ммоль), -бутил-4-(2-бромэтил)пиперазин-1-карбоксилата (160 мг, 0,53 ммоль) и карбоната калия (140 мг, 1,00 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат дистиллировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить -бутил-4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат (130 мг, 42%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,88 (д,7,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,80 (д,7,5 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,55 (дд,2,3, 7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,44 (т,5,1 Гц, 4H), 3,24 (т,5,1 Гц, 4H), 2,66 (т,5,0 Гц, 4H), 2,61-2,54 (м, 4H), 2,44 (т,5,0 Гц, 4H), 1,46 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 99,0% (AUC), =9,55 мин.; ESI MS  585 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 13l (пример 142);
трет
a
a
13k
13l
Раствор -бутил-4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата  (120 мг) в 4M HCl в диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли и остаток желтого цвета нейтрализовали водным раствором аммиака. Осадок собирали посредством фильтрования и твердое вещество промывали водой и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (90 мг, 91%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,14 (д,7,58 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,76 (д,7,6 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,30-3,27 (м, 4H), 3,01-2,92 (м, 4H), 2,72-2,65 (м, 4H), 2,64-2,55 (м, 8H); ВЭЖХ (способ 3) 98,0% (AUC), =14,88 мин; ESI MS  485 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 13m (пример 105);
a
трет-
т
a
12
13m
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиридина  (75 мг, 0,20 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана(21 мкл, 0,53 ммоль) и бутоксида натрия (48 мг, 0,50 ммоль) в -бутаноле (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали хлороформом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (46 мг, 51%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,88 (д,7,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,58-6,50 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,56 (т,5,5 Гц, 2H), 3,38 (с, 3H), 3,30-3,25 (м, 4H), 2,70-2,62 (м, 6 H); ВЭЖХ (способ 3) 96,7% (AUC), =15,36 мин.; APCI MS  431 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 13n (пример 104);
a
a
13n
13m
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (47 мг, 56%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,89 (д,7,5 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,84-6,81 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 4,67 (т,4,8 Гц, 1H), 4,55 (т,4,8 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,30-3,25 (м, 4H), 2,80 (т,4,8 Гц, 1H), 2,75-2,69 (м, 5H); ВЭЖХ (способ 3) 97,37% (AUC), =15,36 мин; APCI MS  419 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(3-метоксипропил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 13o (пример 96);
a
a
13n
13m
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(3-метоксипропил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (60 мг, 66%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,88 (д,7,4 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,59-6,54 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,45 (т,6,4 Гц, 2H), 3,34 (с, 3H), 3,26 (т,4,9 Гц, 4H), 2,62 (т,5,0 Гц, 4H), 2,49 (т,7,3 Гц, 2H), 1,85-1,76 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 96,6% (AUC), =15,47 мин.; APCI MS  445 [M+H].
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)ацетонитрила 13p (пример 95);
a
a
13p
13m
Соединение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)ацетонитрил получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (30 мг, 37%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,91 (д,7,7 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,83 (д,1,9 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,59 (с, 2H), 3,29 (т,5,0 Гц, 4H), 2,78 (т,5,2 Гц, 4H); ESI MS  412 [M+H].
Получение 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропаннитрила
13q (пример 108);
a
a
12
13q
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиридина  (75 мг, 0,50 ммоль) и акрилонитрила(21 мкл, 0,40 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали разбавленным водным раствором аммиака для того, чтобы получить 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропаннитрил(65 мг, 76%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,89 (д,7,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,59-6,51 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,30-3,23 (м, 4H), 2,76 (т,6,9 Гц, 2H), 2,71-2,65 (м, 4H), 2,55 (т,6,8 Гц, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 97,6% (AUC), =15,44 мин.; APCI MS  426 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-изопропилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 13r (пример 100);
a
a
13r
13m
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-изопропилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (45 мг, 52%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,88 (д,7,5 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,82 (д,2,2 Гц, 1H), 6,58-6,54 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,26 (т,5,0 Гц, 4H), 2,78-2,67 (м, 5H), 1,10 (с, 3H), 1,09 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 2) 99,10% (AUC), =15,30 мин; APCI MS  415 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 13s (пример 239);
a
трет
a
12
13s
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,30 ммоль), -бутил-4-(2-бромэтил)пиперазин-1-карбоксилата (59 мг, 0,40 ммоль) и карбоната цезия (200 мг, 0,60 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (50 мг, 42%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,88 (д,7,50 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,81 (ушир. с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,56 (д,7,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,30-3,23 (м, 4H), 2,71-2,63 (м, 4H), 2,60-2,49 (м, 1H), 1,96-1,83 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 2H), 1,52-1,38 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,7% (AUC), =9,32 мин; ESI MS  441 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина
13t (пример 135);
a
a
12
13t
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиридина  (100 мг, 0,30 ммоль), 1-(2-хлорэтил)пиперидина гидрохлорида(92 мг, 0,50 ммоль) и карбоната калия (120 мг, 0,9 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (80 мг, 62%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,88 (д,7,5 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,55 (д,7,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,27-3,22 (м, 4H), 2,68-2,64 (м, 4H), 2,63-2,59 (м, 2H), 2,58-2,52 (м, 2H), 2,51-2,43 (м, 4H), 1,66-1,57 (м, 4H), 1,49-1,41 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 99,0% (AUC), =15,13 мин; ESI MS  484 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 13u (пример 143);
a
a
13u
13t,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (80 мг, 63%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,92 (д,7,4 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,54 (д,7,4 Гц, 1H), 4,30-4,27 (м, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,69-3,63 (м, 4H), 3,24-3,16 (м, 4H), 2,80-2,78 (м, 2H), 2,64-2,55 (м, 2H), 1,83-1,77 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 96,7% (AUC), =9,41 мин; ESI MS  470 [M+H].
Получение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона
13v (пример 241);
a
a
12
13v
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиридина  (75 мг, 0,20 ммоль), циклопентанкарбонилхлорида (32 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламина (60 мг, 0,6 ммоль) в DCM (1,5 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 ч, за чем следовало 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия, который экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон  (50 мг, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,35 (с, 1H), 7,92 (д,7,4 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,55 (д,7,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,85-3,67 (м, 4H), 3,28-3,18 (м, 4H), 3,01-2,88 (м, 1H), 1,79-1,51 (м, 5H); ВЭЖХ (способ 1) 98,0% (AUC), =11,06 мин; ESI MS  469 [M+H].
Получение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона 13w (пример 238);
a
a
13w
13v
Соединение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанон получали аналогичным образом, как (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (46 мг, 39%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,82 (д,7,5 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,83 (м, 2H), 3,63 (м, 4H), 3,31(м, 2H), 3,21(м, 2H), 2,01-1,98 (м, 1H), 0,75-0,72 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 97,9% (AUC), =10,49 мин; ESI MS  441 [M+H].
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-
N,N-
диметилэтанамина 13x (пример 88);
a
a
N,N-
5o
13x
Cмесь 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанамина гидрохлорида (100 мг, 0,24 ммоль), цианоборогидрида натрия (121 мг, 1,92 ммоль), формальдегида (37%) (0,1 мл) и уксусной кислоты (110 мкл, 1,92 ммоль) в метаноле (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и получали твердое вещество. Твердое вещество промывали хлороформом и суспендировали в водном растворе аммиака. Осадок собирали посредством фильтрования и промывали водой для того, чтобы получить 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-диметилэтанамин  (51 мг, 53%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl) δ 8,33 (с, 1H), 7,88 (д,7,5 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,81 (д,2,3 Гц, 1H), 6,60-6,54 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,31-3,24 (м, 4H), 2,69-2,63 (м, 4H), 2,58-2,48 (м, 4H), 2,30 (с, 6H); ВЭЖХ (способ 2) 94,0% (AUC), =14,89 мин; APCI MS  444 [M+H].
Получение этил-3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата 13y (пример 132);
a
a
13y
13t
Соединение этил-3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (150 мг, 40%).
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl); δ 8,37 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,56-6,52 (м, 1H),4,19-4,12 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,26-3,23 (м, 4H), 2,78-2,76 (м, 2H),2,67-2,60 (м, 4H), 2,5-2,50 (м, 2H), 1,30-1,27 (м, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 97,6% (AUC), =9,27 мин; ESI MS  473 [M+H].
Получение 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты 13z (пример 133);
a
a
13y
13z
Cмесь этил-3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропаноата  (80 мг, 0,17 ммоль), гидроксида лития (14 мг, 0,34 ммоль) и воды (1,6 мл) в THF(1,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток нейтрализовали разбавленной HCl до (pH 6,0). Полученный осадок фильтровали и твердое вещество промывали водой. Твердое вещество сушили для того, чтобы получить 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропановую кислоту  (60 мг, 80%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,45 (д,7,5 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,09 (д,7,5 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,56-3,41 (м, 4H), 2,93-2,77 (м, 6H), 2,64-2,54 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 98,8% (AUC), =9,03 мин; ESI MS  445 [M+H].
Получение метил-4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)бутаноата 13aa (пример 237);
a
a
12
13aa
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (50 мг, 0,13 ммоль), метил-4-бромбутаноата (29 мг, 0,16 ммоль) и карбоната цезия (87 мг, 0,26 ммоль) в DMF (3 мл) нагревали до 80°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили раствором аммиака, затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить метил-4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)бутаноат  (14 мг, 40%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,30 (д,7,5 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,79 (д,7,5 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,28-3,26 (м, 3H), 3,24 -3,22 (м, 3H), 2,48-2,46 (м, 2H), 2,36-2,34 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 96,5% (AUC), =9,30 мин; ESI MS  473 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)бутановой кислоты 13ab (пример 240);
a
a
13ab
13z
Соединение этил-4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)бутановая кислота получали аналогичным образом, как 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропановую кислоту , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (29 мг, 55%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
2
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO- с DO): δ 8,56 (д,7,5 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,26 (д,7,5 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,92-3,91 (м, 2H), 3,67 (м, 2H), 3,52-3,48 (м, 4H), 3,21-3,18 (м, 2H), 2,42-2,38 (м, 2H), 2,00-1,97 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 1) 99,4% (AUC), =9,11 мин; ESI MS  459 [M+H].
Получение 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропанамида 13ac (пример 137);
a
a
12
13ac
2
3
2
2
2
4
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,30 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли KCO (80 мг, 0,60 ммоль) и 3-бромпропионамид(60 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали с использованием CHCl (2×25 мл) и промывали водой. Объединенные органические соединения промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид (50 мг, 42%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,15 (д,7,6 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,77 (д,7,6 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 2,77-2,71 (м, 2H), 2,70-2,65 (м, 4H), 2,49-2,43 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =8,95 мин; ESI MS  444 [M+H].
Получение метил-3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)
-N-
(2-(диметиламино)этил)пропанамида 13ad (пример 158);
a
N
N
N,N-
a
-N-
13z
13ad
1
1
2
4
Cмесь 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропановой кислоты  (60 мг, 0,13 ммоль), ,-диметилэтан-1,2-диамина (12 мг, 0,14 ммоль), TBTU (50 мг, 0,16 ммоль) и диизопропилэтиламина (50 мкл, 0,40 ммоль) в DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(2-(диметиламино)этил)пропанамид  (15 мг, 22%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,15 (д,7,6 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,77 (д,7,6 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,35-3,30 (м, 6H), 2,73 (т,7,2 Гц, 2H), 2,70-2,65 (м, 4H), 2,49-2,41 (м, 4H), 2,26 (м, 6H); ВЭЖХ (способ 1) 96,7% (AUC), =8,69 мин; ESI MS 515 [M+H].
Получение диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфоната 13ae (пример 202);
a
a
12
13ae
4
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,30 ммоль), карбоната цезия (300 мг, 0,90 ммоль) и диэтил(2-хлорэтил)фосфоната (88 мкл, 0,33 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили в DCM (50 мл), промывали раствором NHOH (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат (30 мг, 21%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,35 (с, 1H), 7,89 (д,7,5 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 6,92 (ушир. с, 1H), 6,59 (ушир. с, 1H), 6,58 (с, 1H), 4,18-4,07 (м, 4H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,32-3,25 (м, 4H), 2,77-2,69 (м, 2H), 2,65-2,63 (м, 4H), 2,06-1,96 (м, 2H), 1,37-1,34 (м, 6H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =9,34 мин; ESI MS  537 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]-пиридина 13af (пример 106);
a
a
12
13af
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (75 мг, 0,20 ммоль), цианоборогидрида натрия (12,5 мг, 0,20 ммоль) и параформальдегида (9 мг) в метаноле (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (22 мг, 28%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl); δ 8,36 (с, 1H), 7,89 (д,7,6 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,60-6,55 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,31-3,25 (м, 4H), 2,62-2,55 (м, 4H), 2,36 (с, 3H); ESI MS  387 [M+H].
Схема 4
Получение
трет
-бутил{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пирролидин-3-ил}карбамата 15 (пример 23);
трет
a
трет
a
15
11,
Соединение -бутил{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пирролидин-3-ил)карбамат}  получали аналогичным образом, как -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат и получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 27%).
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,17 (с, 1H), 7,96 (д,7,4 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 6,93 (ушир. с, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,46-6,42 (м, 1H), 4,78 (ушир. с, 1H), 4,37 (ушир. с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,71-3,67 (м, 1H), 3,57-3,50 (м, 1H), 3,49-3,42 (м, 1H), 3,31-3,24 (м, 1H), 2,23-2,22 (м, 1H), 2,03-1,99 (м, 1H), 1,46 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 2) 98,9% (AUC), =17,04 мин; ESI MS  473 [M+H].
Получение 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пирролидин-3-амина 16 (пример 33);
a
a
16
12,
Соединение 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пирролидин-3-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества зеленого цвета (выход 85%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,11 (д,7,4 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,53 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,75-3,69 (м, 1H), 3,62-3,55 (м, 2H), 3,45-3,39 (м, 1H), 3,18-3,15 (м, 1H), 2,33-2,24 (м, 1H), 1,96-1,88 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 4) 96,4% (AUC), =15,74 мин; ESI MS  373 [M+H].
Получение
N
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пирролидин-3-ил}циклопропансульфонамида 17a (пример 63);
N
a
a
17
13a,
Соединение -{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пирролидин-3-ил}циклопропансульфонамид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 18%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,28 (д,7,4 Гц, 1H), 8,16 (с, H), 7,95 (с, H), 7,49 (д,7,6 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,49 (дд,2,3, 7,4 Гц, 1H), 6,24 (д,2,0 Гц, 1H), 4,12-4,05 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,67-3,61 (м, 1H), 3,49-3,43 (м, 1H), 3,37-3,32 (м, 1H), 3,25-3,21 (м, 1H), 2,67-2,61 (м, 1H), 2,33-2,24 (м, 1H), 2,01-1,93 (м, 2H), 1,02-0,93 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 2) 96,7% (AUC), =18,28 мин.; ESI MS  477 [M+H].
Получение N-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)метансульфонамида
17b (пример 40);
N
a
a
17b
13a
Соединение -(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)метансульфонамид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества светло-зеленого цвета (выход 20%).
1
+
d
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,32 (д,7,4 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,45 (д,6,8 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,62-6,56 (м, 1H), 6,26 (с, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,86-3,79 (м, 1H), 3,71-3,61 (м, 1H), 3,53-3,42 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,36-2,20 (м, 1H), 2,05-1,94 (м, 1H); ESI MS  451 [M+H].
Получение N-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)ацетамида 17c (пример 37);
a
N
a
16
17c
Cмесь 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пирролидин-3-амина  (50 мг, 0,13 ммоль), ацетилхлорида (8,6 мкл, 0,12 ммоль) и триэтиламина (37 мкл, 0,6 ммоль) в DCM (1,5 мл) перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили раствором бикарбоната натрия, который экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить -(1-(2-(5-хлор-2,4-диметокси-фенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид (28 мг, 59%) в виде твердого вещества зеленого цвета.
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,12 (д,7,4 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,56-6,50 (м, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,55-4,46 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,71-3,62 (м, 1H), 3,59-3,49 (м, 1H), 3,49-3,41 (м, 1H), 3,27-3,24 (м, 1H), 2,37-2,26 (м, 1H), 2,09-2,00 (м, 1H), 1,95 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 2) 94,9% (AUC), =16,98 мин.; ESI MS  415 [M+H].
Получение 1-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)мочевины
17d (пример 38);
a
a
17d
Cмесь фенил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата (65 мг, 0,17 ммоль) и аммиака в этаноле (10 мл, 2,0 M) в этаноле (1,5 мл) нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной TLC (9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить 1-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)мочевину (20 мг, 40%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,28 (д,7,4 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,52-6,48 (м, 1H), 6,32 (д,7,1 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,43 (с, 2H), 4,28-4,18 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,57-3,49 (м, 1H), 3,45-3,32 (м, 2H), 3,19-3,08 (м, 2H), 2,21-2,11 (м, 1H), 1,90-1,81 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 2) 94,0% (AUC), =16,67 мин.; ESI MS  416 [M+H].
Получение
трет
-бутил((2
S
)-5-амино-1-((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)-1,5-диоксопентан-2-ил)карбамата 17e (пример 39);
a
S
трет-
трет
S
a
16
17e
Cмесь 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-пирролидин-3-амина  (100 мг, 0,27 ммоль), ()-5-амино-2-((бутоксикарбонил)амино)-5-оксовалериановой кислоты (132 мг, 0,54 ммоль), HATU (305 мг, 0,80 ммоль) и DIPEA (280 мкл, 1,60 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить -бутил((2)-5-амино-1-((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)-1,5-диоксопентан-2-ил)карбамат  (80 мг, 50%) в виде твердого вещества светло-зеленого цвета.
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,17 (д,7,5 Гц, 1H), 7,95-7,91 (м, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,65-6,60 (м, 1H), 6,33 (с, 1H), 4,56-4,49 (м, 1H), 4,05-3,98 (м, 4H), 3,95 (с, 3H), 3,73-3,66 (м, 1H), 3,62-3,54 (м, 1H), 3,52-3,45 (м, 1H), 3,37-3,31 (м, 1H), 2,38-2,25 (м, 3H), 2,15-2,06 (м, 1H), 2,04-1,93 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,42 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 2) 96,0% (AUC), =17,69 мин.; ESI MS  601 [M+H].
Получение 3-амино
-N-
(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)пропанамида
17f (пример 50);
трет
a
-N-
a
.
-N-
a
17f
Раствор -бутил(3-((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)-3-оксопропил)карбамата (75 мг, 0,16 ммоль) в 4,0 M HCl в диоксане (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали диоксаном и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 3-амино(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)пропанамид Гидрохлоридную соль суспендировали в 10 мл водного аммиака, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и экстрагировали хлороформом (2×20 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали для того, чтобы получить 3-амино(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)пропанамид  (50 мг, 82%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (д,7,5 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 6,92-6,88 (м, 2H), 6,48 (с, 1H), 4,62-4,55 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,83-3,76 (м, 1H), 3,71-3,55 (м, 2H), 3,45-3,38 (м, 2H), 3,32 (т,6,4 Гц, 2H), 2,64 (т,6,8 Гц, 2H), 2,44-2,33 (м, 1H), 2,19-2,10 (м, 1H); ESI MS  444 [M+H].
Получение 1-(2-аминоэтил)-3-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)мочевины
17g (пример 62);
a
-N-
a
17g
17f
Соединение 1-(2-аминоэтил)-3-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)мочевина получали аналогичным образом, как 3-амино(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)пропанамид, и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (10 мг, 24%);
1
+
d
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,26 (д,6,8, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,48 (д,6,8, 1H), 6,35-6,18 (м, 2H), 5,84 (ушир. с, 1H), 4,26 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,56-3,50 (м, 2H), 3,12-2,94 (м, 4H), 2,22-2,11 (м, 1H), 1,90-1,79 (м, 1H); ESI MS  459 [M+H].
Схема 5
Получение
трет
-бутил{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]-пиперидин-4-ил}карбамата 18 (пример 14);
3
18
трет
трет
a
Раствор 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (200 мг, 0,681 ммоль) и -бутил(1-(2-аминопиридин-4-ил)пиперидин-4-ил)карбамата(198 мг, 0,681 ммоль) в ацетоне (5 мл) нагревали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; осадок белого цвета собирали посредством фильтрования и промывали ацетоном. Осадок суспендировали в водном аммиаке (10 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Твердое вещество фильтровали, повторно суспендировали в минимальном количестве метанола, концентрировали и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить -бутил{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}карбамат (155 мг, 47%) в виде твердого вещества сине-зеленого цвета.
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,89-7,85 (м, 2H), 6,82-6,79 (м, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (дд,2,4, 7,7 Гц, 1H), 4,56-4,35 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,70-3,60 (м, 3H), 2,98-2,86 (м, 2H), 2,11-2,01 (м, 2H), 1,63-1,49 (м, 2H), 1,45 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 4) 98,3% (AUC), =19,17 мин.; APCI MS  487 [M+H].
Получение 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперидин-4-амина 19 (пример 15);
трет
a
a
a
18
19
19
Раствор -бутил{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}карбамата  (50 мг, 0,103 ммоль) в 1 M HCl в метаноле (3 мл) нагревали при 55°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с этилацетатом (2×2 мл) и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-амина гидрохлорид (35 мг, 74%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Соль суспендировали в 10 мл водного аммиака, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и экстрагировали реакционную смесь хлороформом (2×20 мл). Органический слой сушили и концентрировали для того, чтобы получить 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-амин  с 65% общим выходом.
1
+
3
J=
J=
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,40 (д,7,7 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,24 (дд,2,5, 7,7 Гц, 1H), 6,90-6,86 (м, 2H), 4,26-4,16 (м, 2H), 4,08 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,58-3,42 (м, 1H), 3,26-3,14 (м, 2H), 2,24-2,13 (м, 2H), 1,79-1,64 (м, 2H); APCI MS  387 [M+H].
Получение
N
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}циклопропансульфонамида 20a (пример 126);
a
N
a
19
20a
В раствор 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-амина  (50 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламина (72 мкл, 0,52 ммоль) в дихлорметане (3 мл) загружали циклопропилсульфонилхлорид (36 мг, 0,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После 16 ч реакционную смесь концентрировали, суспендировали в водном растворе аммиака и перемешивали в течение 2 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить -{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}циклопропансульфонамид (20 мг, 31%) в виде твердого вещества зеленого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,35 (с, 1H), 7,89 (д,7,5 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 4,29 (д,4,8 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,72-3,65 (м, 2H), 3,59-3,50 (м, 1H), 2,99-2,90 (м, 2H), 2,50-2,42 (м, 1H), 2,19-2,11 (м, 2H), 1,75-1,63 (м, 2H), 1,23-1,18 (м, 2H), 1,06-1,00 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 1) 94,0% (AUC), =10,75 мин. APCI MS  491 [M+H].
Получение
N
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}метансульфонамида 20b (пример 128);
N
a
N
a
20b
20a
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}метансульфонамид  получали аналогичным образом, как -{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}циклопропансульфонамид , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 58%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,89 (д,7,5 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 6,81 (д,1,9 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,52 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 4,32 (д,7,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,67 (д,13,1 Гц, 2H), 3,59-3,48 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,97-2,88 (м, 2H), 2,13 (д,11,1 Гц, 2H), 1,74-1,62 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 2) 98,1% (AUC), =17,73 мин; APCI MS  465 [M+H].
Получение
N
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}этансульфонамида 20c (пример 173);
N
a
N
a
20c
20a
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}этансульфонамид  получали аналогичным образом, как -{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}циклопропансульфонамид , и получали в виде твердого вещества зеленого цвета (выход 45%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,89 (д,7,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,54 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 4,09 (д,7,7 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,68 (д,12,7 Гц, 2H), 3,55-3,47 (м, 1H), 3,08 (дд,7,3, 14,7 Гц, 2H), 2,96-2,89 (м, 2H), 2,16-2,11 (м, 2H), 1,72-1,62 (м, 2H), 1,40 (т,7,3 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 95,2% (AUC), =10,61 мин; ESI MS  479 [M+H].
Получение
N
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}пропан-1-сульфонамида 20d (пример 174);
N
a
N
a
20d
20a
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}пропан-1-сульфонамид получали аналогичным образом, как -{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}циклопропансульфонамид , и получали в виде твердого вещества зеленого цвета (выход 22%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,33 (с, 1H), 7,89 (д,7,4 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,86- 6,83 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,53 (дд,2,2, 7,5 Гц, 1H), 4,44 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,68 (д,12,9 Гц, 2H), 3,55-3,44 (м, 1H), 3,07-2,99 (м, 2H), 2,98-2,88 (м, 2H), 2,15-2,07 (м, 2H), 1,91-1,82 (м, 2H), 1,71-1,61 (м, 2H), 1,07 (т,7,4 Гц, 3H); ESI MS  493 [M+H].
Получение
N
-[1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}-2-метилпропан-1-сульфонамида 20e (пример 185);
N
a
N
a
20e
20a
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}-2-метилпропан-1-сульфонамид  получали аналогичным образом, как -{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}циклопропансульфонамид  и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 61%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,35 (с, 1H), 7,89 (д,7,5 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,84 (ушир. с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,53 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 4,22 (д,7,1 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,68 (д,13 Гц, 2H), 3,52-3,49 (м, 1H), 2,96-2,89 (м, 4H), 2,33-2,23 (м, 1H), 2,13-2,06 (м, 2H), 1,71-1,61 (м, 2H), 1,12 (д, 6H,6,7 Гц); ВЭЖХ (способ 1) 98,6% (AUC), =11,09 мин.; ESI MS  507 [M+H].
Получение
N
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}
N,N-
диметилсульфонамида 20f (пример 181);
N
a
N,N-
N
a
20f
20a
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}диметилсульфонамид  получали аналогичным образом, как -{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}циклопропансульфонамид , и получали в виде твердого вещества зеленого цвета (выход 44%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,88 (д,7,5 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,83- 6,81 (м, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 4,05 (д,7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,66 (д,13,2 Гц, 2H), 3,46-3,37 (м, 1H), 2,95-2,88 (м, 2H), 2,82 (с, 6H), 2,18-2,11 (м, 2H), 1,69-1,59 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,4% (AUC), =10,83 мин; ESI MS  494 [M+H].
Получение
N
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}-1-фенилметансульфонамида 20g (пример 175);
N
a
N
a
20g
20a
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}-1-фенилметансульфонамид  получали аналогичным образом, как -{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}циклопропансульфонамид , и получали в виде твердого вещества зеленого цвета (выход 11%).
1
+
3
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,34 (с, 1H), 7,88 (д,7,5 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,45-7,38 (м, 5H), 6,85 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,52 (дд,2,2, 7,5 Гц, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,20-4,12 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,61 (д,13,0 Гц, 2H), 3,27-3,19 (м, 1H), 2,86-2,76 (м, 2H), 2,02-1,94 (м, 2H), 1,59-1,49 (м, 2H); ESI MS  541 [M+H].
Получение
N
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}-1,1,1-трифторметансульфонамида 20h (пример 176);
N
a
N
a
20h
20a,
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}-1,1,1-трифторметансульфонамид получали аналогичным образом, как -{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}циклопропансульфонамид  и получали в виде твердого вещества зеленого цвета (выход 25%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,34 (с, 1H), 7,89 (д,7,5 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,84- 6,82 (м, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,52 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,73-3,66 (м, 3H), 2,98-2,89 (м, 2H), 2,19-2,12 (м, 2H), 1,80-1,68 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 96,9% (AUC), =11,66 мин.; ESI MS  519 [M+H].
Получение
N
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}ацетамида 20i (пример 124);
N
a
N
a
20i
20a
-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}ацетамид  получали аналогичным образом, как -{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}циклопропансульфонамид , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 72%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,88 (д,7,5 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,81 (д,2,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 5,37 (д,7,7 Гц, 1H), 4,04-3,97 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,68 (д,13,1 Гц, 2H), 3,00-2,90 (м, 2H), 2,10-2,02 (м, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,57-1,49 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,2% (AUC), =10,09 мин.; ESI MS  429 [M+H].
Получение 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]
-N-
пентилпиперидин-4-амина 20j (пример 129);
a
a
-N-
19
20j
В раствор 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-амина (50 мг, 0,129 ммоль) и валеральдегид (11 мг, 0,129 ммоль) в метаноле (3 мл) загружали цианоборогидрид натрия (16 мг, 0,258 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разводили гидроксидом аммония (10 мл) и экстрагировали хлороформом (2×10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пентилпиперидин-4-амин (23 мг, 39%) в виде твердого вещества желто-коричневого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,86 (д,7,5 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,80 (д,2,2 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,75-3,67 (м, 2H), 2,88-2,78 (м, 2H), 2,77-2,65 (м, 3H), 2,04 (д,10,9 Гц, 2H), 1,64-1,50 (м, 4H), 1,39-1,27 (м, 4H), 0,90 (т,6,8 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 97,4% (AUC), =9,74 мин; APCI MS  457 [M+H].
Получение 2-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}изотиазолидин 1,1-диоксида 20k (пример 182);
a
a
19
20k
В раствор 1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-пиперидин-4-амина  (50 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламина (54 мкл, 0,39 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли 3-хлорпропан-1-сульфонилхлорид (23 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток суспендировали в водном аммиаке и перемешивали в течение 2 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 55 мг неочищенного остатка. В раствор неочищенного остатка в DMF (3 мл) загружали NaH (7,5 мг, 0,31 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили холодной водой (10 мл) и экстрагировали хлороформом (2×25 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить желаемый 2-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}изотиазолидин 1,1-диоксид (28 мг, 55%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,89 (д,7,5 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 6,85- 6,82 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,54 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,78 (д,13,0 Гц, 2H), 3,67-3,60 (м, 1H), 3,29 (т,7,2 Гц, 2H), 3,17 (т,7,6 Гц, 2H), 2,95-2,88 (м, 2H), 2,40-2,31 (м, 2H), 2,07-1,98 (м, 2H), 1,95-1,82 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,1% (AUC), =10,69 мин.; ESI MS  491 [M+H].
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N,N-
диметилпиперидин-4-амина 20l (пример 92);
a
N,N-
a
20l
13af,
Соединение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-диметилпиперидин-4-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 12%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,89-7,84 (м, 2H), 6,81 (д,2,3 Гц, 1H), 6,58-6,54 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,76 (д,12,7 Гц, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,36-2,26 (м, 7H), 1,95 (д,12,8 Гц, 2H), 1,71-1,59 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 2) 96,5% (AUC), =15,45 мин; APCI MS  415 [M+H].
Получение метил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамата 20m (пример 122);
a
a
20m
13a,
Соединение метил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 59%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (ушир. с, 1H), 7,88 (д,7,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,54 (д,7,6 Гц, 1H), 4,60 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,71-3,62 (м, 6H), 2,13-2,01 (м, 2H), 1,57-1,48 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,5% (AUC), =10,61 мин; ESI MS  445 [M+H].
Получение N-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пиваламида 20n (пример 123);
N
a
a
20n
13a
Соединение -(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пиваламид получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 45%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,88 (д,7,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,54 (д,7,6 Гц, 1H), 5,47 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,72-3,64 (м, 2H), 3,02-2,93 (м, 2H), 2,08-2,00 (м, 2H), 1,58-1,48 (м, 2H), 1,19 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 97,9% (AUC), =10,98 мин; ESI MS  471 [M+H].
Получение диметил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)фосфорамидата
20o (пример 198);
a
a
20o
13ae
Диметил (1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)фосфорамидат  получали аналогичным образом, как диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат , и получали в виде гигроскопического твердого вещества коричневого цвета (выход 23%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,13 (д,7,5 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,77 (д,7,5 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,94-3,92 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,29-3,27 (м, 1H), 2,94-2,91 (м, 2H), 2,02-2,00 (м, 2H), 1,63-1,61 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,1% (AUC), =10,37 мин; APCI MS  495 [M+H].
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)
-N-
метилпиперидин-4-амина гидрохлорида 20p (пример 24);
трет
a
a
-N-
20p
Соединение -бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат (145 мг, 2,31 ммоль) растворяли в 1 мл 1,2 M HCl в метаноле и перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли для того, чтобы получить 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)метилпиперидин-4-амина гидрохлорид  в виде твердого вещества белого цвета (выход 76%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,41 (д,7,7 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 6,89 (д,7,7 Гц, 1H), 6,82 (м, 2H), 4,26-4,20 (м, 2H), 4,08 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,42-3,41 (м, 1H), 3,29-3,21 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,36-2,30 (м, 2H), 1,73-1,69 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 4)=99,4% (AUC), =14,37 мин; APCI MS  401 [M+H].
Получение 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-
N,N-
диметилэтанамина 20q (пример 94);
a
a
N,N-
20q
Cмесь 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамина (120 мг, 0,28 ммоль), цианоборогидрида натрия (145,2 мг, 2,31 ммоль), формальдегида (37%) (117 мкл) и уксусной кислоты (132 мкл, 0,23 ммоль) в метаноле (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и остаток распределялся между водой и хлороформом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-диметилэтанамин  (15 мг, 9%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,86 (д,7,5 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,82-6,79 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,71 (д,12,6 Гц, 2H), 2,82-2,73 (м, 2H), 2,48-2,41 (м, 2H), 2,33 (с, 6H), 1,85-1,77 (м, 2H), 1,57-1,48 (м, 3H), 1,45-1,32 (м, 3H); ВЭЖХ (способ 2) 95,9% (AUC), =16,21 мин.; ESI MS  443 [M+H].
Схема 6
Получение 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 22;
3
21
22
22
a
a
Раствор 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (678 мг, 2,31 ммоль) и 4-бромпиридин-2-амина  (400 мг, 2,31 ммоль) в ацетоне (10 мл) нагревали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; осадок белого цвета фильтровали, промывали ацетоном и сушили при пониженном давлении. Соединение 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина гидробромид (500 мг, 48%) получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета. HBr соль (450 мг, 1,0 ммоль) суспендировали в водном аммиаке (10 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин (310 мг, 86%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,77 (дд,0,6, 7,2 Гц, 1H), 8,65 (д,0,6 Гц, 1H), 8,17-8,11 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,6 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 4,08 (с, 3H), 4,00 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 2) >99% (AUC), =17,43 мин.; APCI MS  369 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата 24a;
a
трет
трет
a
H
22
23
24a
2
3
2
3
4
Cмесь 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (100 мг, 0,272 ммоль), -бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата  (101 мг, 0,326 ммоль) и CsCO(221 мг, 0,680 ммоль) в DMF/HO (2 мл/0,4 мл) дегазировали азотом, затем добавляли Pd(PPh) (16 мг, 0,136 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C микроволнами в течение 30 мин и выливали в воду (20 мл). Полученный таким образом осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 2:10 EtOAc/гексаны) для того, чтобы получить -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2)-карбоксилат (80 мг, 62%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,02-7,98 (м, 1H), 7,51 (с, 1H), 6,88 (дд,1,6, 7,1 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,21 (ушир. с, 1H), 4,16-4,09 (м, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,66 (т,5,6 Гц, 2H), 2,56 (ушир. с, 2H), 1,50 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 2) 97,6% (AUC), =22,16 мин.; ESI MS  470 [M+H].
Получение 5-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пиридин-3-амина 24b (пример 27);
a
трет
a
H
трет
2H
24b
24a
23
5-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиридин-3-амин  получали аналогичным образом, как -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2)-карбоксилат , с использованием (5-аминопиридин-3-ил)бороновой кислоты взамен -бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1()-карбоксилата и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 24%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,62 (д,7,1 Гц, 1H), 8,34 (с, H), 8,25 (с, H), 8,17 (д,1,7 Гц, 1H) 7,97 (д,2,3 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,25 (т,2,2 Гц, 1H), 7,16 (дд,1,5, 7,1 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 5,48 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,95 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 4) 96,3% (AUC), =15,74 мин.; ESI MS  381 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(3,6-дигидро-2
H
-пиран-4-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 24c (пример 118);
H
a
H
трет
24c
24a
23
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(3,6-дигидро-2-пиран-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как , с использованием 2-(3,6-дигидро-2-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана вместо -бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 33%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,45 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,02 (дд,0,7, 7,2 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,91 (дд,1,8, 7,2 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,31-6,27 (м, 1H), 4,39-4,35 (м, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,99-3,94 (м, 5H), 2,59-2,53 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =10,43 мин.; ESI MS  371 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридина 24d (пример 112);
a
25
24d
3
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг) в THF (8,0 мл, с несколькими каплями MeOH) добавляли Pd/C (10%, 10 мг). Получаемую суспензию дегазировали водородом в течение 15 минут и оставляли перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита; и целит промывали в MeOH. Затем объединенный фильтрат концентрировали для того, чтобы получить неочищенный материал, который далее растирали в порошок с 20% CHCl/гексанами для того, чтобы получить желаемый продукт 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин  в виде твердого вещества белого цвета (80 мг, 80%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 8,03-7,99 (м, 2H), 7,39 (с, 1H), 6,65 (д,7,4 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,24 (д,12,3 Гц, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,70-2,60 (м, 2H), 1,91 (д,13,1 Гц, 2H), 1,72 -1,65 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 2) 98,5% (AUC), =14,96 мин.; ESI MS  372 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 25 (пример 52);
трет
a
H
a
a
24a
25
25
Раствор -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2)-карбоксилата  (55 мг, 0,117 ммоль) в 4,0 M HCl в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали диоксаном и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридина гидрохлорид (25 мг, 48%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Соль суспендировали в 10 мл водного аммиака, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и экстрагировали хлороформом (2×20 мл). Органический слой сушили и концентрировали для того, чтобы получить свободное основание 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин  в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,40 (с, 1H), 8,04 (д,0,6 Гц, 1H), 8,02 (дд,0,6, 7,2 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,80 (дд,1,4, 7,2 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,18 (с, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,75-3,65 (м, 2H), 2,58 (с, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 98,9% (AUC), =17,32 мин.; ESI MS  428 [M+H].
Получение метил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2
H
)-карбоксилата 26a (пример 102);
a
H
a
26a
13h,
Метил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-5,6-дигидро-пиридин-1(2)-карбоксилат получали аналогичным образом, как метил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 52%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,40 (с, 1H), 8,04 (д,0,6 Гц, 1H), 8,02 (дд,0,6, 7,2 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,80 (дд,1,4, 7,2 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,18 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,75-3,65 (м, 2H), 2,58 (с, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 98,9% (AUC), =17,32 мин.; ESI MS  428 [M+H].
Получение 4-(2-{4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2
H
)-ил}этил)морфолина 26b (пример 144);
a
a
H
5
26b
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридина 2 (100 мг, 0,27 ммоль), карбоната калия (74 мг, 0,54 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолина (45 мкл, 0,29 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через фильтровальную подушку и споласкивали в DCM (10 мл). Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить 4-(2-{4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2)-ил}этил)морфолин  (62 мг, 47%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
-
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
2
H ЯМР (300 МГц, CHOD): δ 8,22 (д,7,6 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,04 (д,7,6 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,34 (ушир. с, 1H), 4,32 (т,5,2 Гц, 2H), 4,17-4,14 (м, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,74-3,71 (м, 6H), 2,83 (т,5,2 Гц, 2H), 2,72-2,69 (м, 4H), 2,56-2,52 (м, 2H); ВЭЖХ (способ ) 98,54% (AUC), =15,69 мин.; LCMS-ESI  481 [M-H].
Получение диметил{4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2
H
)-ил}фосфоната 26c (пример 195);
a
H
трет
a
H
26c
24a,
Диметил{4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2)-ил}фосфонат получали аналогичным образом, как -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2)-карбоксилат и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 31%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,03 (дд,0,6 Гц, 7,1 Гц, 1H), 7,53 (ушир. с, 1H), 6,90 (дд,1,8 Гц, 7,3 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,27 (т,1,5 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,89 (дд,3,0 Гц, 5,6 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,46-3,39 (м, 2H), 2,58-2,51 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =10,30 мин. ESI MS  478 [M+H].
Получение 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропаннитрила 26d (пример 109);
a
a
26d
13q
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропаннитрил  получали аналогичным образом, как 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропаннитрил, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 65%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,00 (дд,0,7, 7,2 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 6,90 (дд,1,8, 7,2 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,22 (ушир. с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,32-3,27 (м, 2H), 2,89-2,78 (м, 4H), 2,66-2,56 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 3) >99% (AUC), =15,31 мин; ESI MS  423 [M+H].
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)ацетамида 26e (пример 110);
a
H
a
26e
13m,
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2)-ил)ацетамид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 42%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,02 (дд,0,8, 7,2 Гц, 1H), 7,52 (ушир. с, 1H), 6,91 (дд,2,1, 7,2 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,25 (ушир. с, 1H), 5,42 (ушир. с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,34-3,30 (м, 2H), 3,17 (с, 2H), 2,86 (т,5,6 Гц, 2H), 2,66-2,60 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 99,1% (AUC), =15,10 мин; ESI MS  427 [M+H].
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)ацетонитрила 26f (пример 111);
a
a
26f
13m,
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)ацетонитрил  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 43%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,02 (дд,0,7, 7,2 Гц, 1H), 7,52 (ушир. с, 1H), 6,90 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,25 (ушир. с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,40-3,35 (м, 2H), 2,89 (т,5,6 Гц, 2H), 2,72-2,65 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) >99% (AUC), =16,79 мин; ESI MS  409 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(2-фторэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 26g (пример 113);
a
a
26g
13n,
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(2-фторэтил)-1,2,3,6- тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(3-метоксипропил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 38%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,40 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,99 (дд,7,2 Гц, 1H), 7,52 (ушир. с, 1H), 6,91 (дд,7,2 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,25 (ушир. с, 1H), 4,71 (т,4,9 Гц, 1H), 4,59 (т,4,9 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,34-3,30 (м, 2H), 2,91-2,80 (м, 4H), 2,67-2,61 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 3) >99% (AUC), =15,32 мин; ESI MS  416 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(3-метоксипропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 26h (пример 116);
a
a
26h
13m,
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(3-метоксипропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 35%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,40 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,99 (дд,0,8, 7,2 Гц, 1H), 7,52 (ушир. с, 1H), 6,91 (дд,2,1, 7,2 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,26 (ушир. с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,47 (т,6,4 Гц, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,23-3,20 (м, 2H), 2,76-2,72 (м, 2H), 2,65-2,54 (м, 4H), 1,91-1,81 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3)97,4% (AUC), =15,43 мин; ESI MS  442 [M+H].
Получение 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2
H
)-ил)этанона 26i (пример 120);
a
a
H
25
26i
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (70 мг, 0,18 ммоль), уксусного ангидрида (73 мкл, 0,36 ммоль) и DIPEA (73 мкл, 0,56 ммоль) в DCM (1 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали с использованием DCM (10 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2)-ил)этанон  (53 мг, 65%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,03 (дд,0,9, 7,3 Гц, 1H), 7,54 (ушир. с, 1H), 7,49 (с, 1H), 6,92-6,85 (м, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,29-6,16 (м, 1H), 4,32-4,28 (м, 1H), 4,20-4,17 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,88-3,82 (м, 1H), 3,73-3,68 (м, 1H), 2,66-2,55 (м, 2H), 2,17 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =10,06 мин; ESI MS  412 [M+H]
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2
H
)-ил)этанола 26j (пример 134);
a
H
a
H
26j
26b,
Соединение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2)-ил)этанол  получали аналогичным образом, как 4-(2-{4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2)-ил}этил)морфолин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 61%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,45 (д,7,2 Гц, 1H), 8,24 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,10-7,08 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 6,40 (м, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,57-3,55 (м, 2H), 3,17 (м, 2H) 2,69-2,67 (м, 2H), 2,53-2,51 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 2) >99% (AUC), =14,78 мин.; ESI MS  414 [M+H].
Получение этил-3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2
H
)-ил)пропаноата 26k (пример 140);
a
a
H
26k
6b
Соединение этил-3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропаноат  получали аналогичным образом, как 4-(2-{4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-5,6-дигидро-пиридин-1(2)-ил}этил)морфолин 2, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 56%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,46- 8,48(д,7,2 Гц, 1H), 8,26-8,21 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,12-7,10 (м, 1H), 6,89 (м, 1H), 6,41 (м, 1H), 4,13-4,11 (м, 2H), 4,08-4,06 (м, 3H), 4,03-3,95 (м, 3H), 3,44-3,31 (м, 3H), 2,97 (с, 3H) 2,69-2,65 (м, 4H), 1,23-1,18 (м, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 95,6% (AUC), =9,28 мин. ESI MS  470 [M+H].
Получение 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропановой кислоты 26l (пример 141);
a
H
a
26k
26l
Cмесь этил-3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2)-ил)пропаноата  (70 мг, 0,14 ммоль), гидроксида лития (7 мг, 0,28 ммоль) и воды (0,5 мл) в метаноле (5 мл) перемешивали при КТ в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток закисляли разбавленной HCl, и осадок собирали посредством фильтрования; промывали водой и сушили для того, чтобы получить 3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропановую кислоту  (29 мг, 45%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 11,80 (ушир. с, 1H), 8,52-8,49 (д,7,2 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,75 (м, 1H), 7,15-7,13 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,43 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,74 (м, 2H), 3,22 (м, 4H), 2,78 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =14,96 мин.; ESI MS  442 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 26m (пример 147);
a
a
25
26m
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,27 ммоль), карбоната цезия (74 мг, 0,54 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)пиперидина гидрохлорида (50 мг, 0,29 ммоль) в DMF (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакцию гасили водой и ощелачивали раствором аммиака (2 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (66 мг, 51%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): 8,56 (д,7,2 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,13-6,93 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,42 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,21 (м, 2H), 2,80-2,78 (м, 3H), 2,72-2,68 (м, 5H), 2,66-2,64 (м, 2H) 1,62-1,60 (м, 5H), 1,48-1,44 (м, 3H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =8,83 мин, ESI MS  481 [M+H].
Получение диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)этил)фосфоната 26n (пример 194);
a
H
a
26n
13ae
Диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2)-ил)этил)фосфонат  получали аналогичным образом, как диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат , и получали в виде гигроскопического твердого вещества желто-коричневого цвета (выход 35%).
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,99 (д,7,3 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,25 (ушир. с, 1H), 4,19-4,06 (м, 4H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,26-3,20 (м, 2H), 2,86-2,72 (м, 4H), 2,62 (ушир. с, 2H), 2,13-1,99 (м, 2H), 1,37-1,34 (м, 6H); ВЭЖХ (способ 1) 98,5% (AUC), =9,27 мин; ESI MS  534 [M+H].
Схема 7
Получение
трет
-бутил-4-{2-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил}пиперазин-1-карбоксилата 31;
30
10
31
трет
трет
a
Раствор 1-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]-2-бромэтанона  (132 мг, 0,359 ммоль) и -бутил-4-(2-аминопиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (100 мг, 0,359 ммоль) в ацетоне (2 мл) нагревали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; осадок белого цвета собирали посредством фильтрования и промывали ацетоном. Твердое вещество суспендировали в водном аммиаке (10 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить желаемое соединение -бутил-4-{2-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]имидазо[1,2-]пиридин-7-ил}пиперазин-1-карбоксилат (140 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,30 (д,7,7 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,52-7,46 (м, 2H), 7,45-7,31 (м, 3H), 7,15 (м, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,79-6,74 (м, 1H), 5,40 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,67-3,51 (м, 8H), 1,49 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 3) >99% (AUC), =19,63 мин.; ESI MS  549 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилата 32;
31
32
2
трет
a
В раствор (400 мг, 0,73 ммоль) в THF загружали Pd/C (100 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H (1 атм.) в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшую подушку целита и промывали подушку хлороформом. Объединенный органический фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 10:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить -бутил-4-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат (200 мг, 60%) в виде твердого вещества сине-зеленого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,79 (д,7,5 Гц, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,49 (с, 1H), 6,74 (д,2,2 Гц, 1H), 6,63 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,61 (т,5,0 Гц, 4H), 3,23 (т,5,1 Гц, 4H), 1,49 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =11,20 мин.; ESI MS  459 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 33 (пример 127);
трет
a
t
t
трет
a
32
33
2
2
В смесь -бутил-4-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,44 ммоль) и диметиламинпропилхлорида (93 мг, 0,52 ммоль) в BuOH добавляли NaOBu (126 мг, 1,39 ммоль). После перемешивария при 90°C в течение 4 ч реакционную смесь разводили в CHCl/MeOH (20 мл/2 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 1:10:0,1 метанол/DCM/гидроксид аммония) для того, чтобы получить -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  (130 мг, 55%) в виде твердого вещества сине-зеленого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,92 (д,7,4 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,81 (д,2,4 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4, 7,4 Гц, 1H), 4,19 (т,6,6 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,64-3,56 (м, 4H), 3,23-3,15 (м, 4H), 2,54 (т,6,6 Гц, 2H), 2,29 (с, 6H), 2,20-2,08 (м, 2H), 1,49 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 3) 97,6% (AUC), =10,00 мин.; ESI MS  544 [M+H]
Получение 3-{4-хлор-5-метокси-2-[7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил]фенокси}-
N,N-
диметилпропан-1-амина 34 (пример 139);
трет
a
a
N,N-
33
34
Раствор -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метокси-фенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (35 мг, 0,064 ммоль) в 4,0 M HCl в диоксане (1 мл) нагревали при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в водном аммиаке (10 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали хлороформом (2×10 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 1:10:0,1 метанол/DCM/гидроксид аммония) для того, чтобы получить 3-{4-хлор-5-метокси-2-[7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил]фенокси}-диметилпропан-1-амин  (20 мг, 71%) в виде твердого вещества сине-зеленого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 7,90 (д,7,4 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 6,80 (д,2,4 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4, 7,4 Гц, 1H), 4,18 (т,6,6 Гц, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,22-3,17 (м, 4H), 3,07-3,02 (м, 4H), 2,54 (т,6,6 Гц, 2H), 2,29 (с, 6H), 2,19-2,08 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 96,4% (AUC), =14,35 мин; ESI MS  444 [M+H].
Получение 3-(4-хлор-5-метокси-2-{7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил}фенокси)-
N,N-
диметилпропан-1-амина 35a (пример 155);
a
N,N-
a
35a
13a,
3-(4-хлор-5-метокси-2-{7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин-2-ил}фенокси)-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 47%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 8,00 (д,7,4 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,85 (д,2,4 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (дд,2,4, 7,4 Гц, 1H), 4,19 (т,6,6 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,45-3,30 (м, 8H), 2,84 (с, 3H), 2,58 (т,6,6 Гц, 2H), 2,32 (с, 6H), 2,22-2,10 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =9,21 мин.; APCI MS  522 [M+H].
Получение 3-(4-хлор-2-{7-[4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-
a
]-пиридин-2-ил}-5-метоксифенокси)
N,N-
диметилпропан-1-амина 35b (пример 160);
a
N,N-
a
35b
13a,
3-(4-хлор-2-{7-[4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин-2-ил}-5-метоксифенокси)-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]-пиридин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 57%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,94 (д,7,4 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,84 (д,2,4 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,53 (дд,2,4, 7,4 Гц, 1H), 4,19 (т,6,6 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,52-3,46 (м, 4H), 3,38-3,30 (м, 4H), 2,53 (т,6,6 Гц, 2H), 2,34-3,29 (м, 1H), 2,29 (с, 6H), 2,18-2,08 (м, 2H), 1,26-1,18 (м, 2H), 1,06-0,98 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =9,46 мин; ESI MS  548 [M+H].
Получение 4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}-имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)
N,N-
диметилпиперазин-1-сульфонамида 35c (пример 196);
a
N,N-
a
35c
13a,
4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-диметилпиперазин-1-сульфонамид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 37%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,96 (д,7,4 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,82 (д,2,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 4,19 (т,6,3 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,43-3,40 (м, 4H), 3,29-3,27(м, 4H), 2,87 (с, 6H), 2,56 (т,7,0 Гц, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,18-2,13 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 98,4% (AUC), =9,55 мин.; ESI MS  551 [M+H].
Получение 3-(4-хлор-2-(7-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-
N,N-
диметилпропан-1-амина 35d (пример 199);
a
N,N-
a
35d
13a,
3-(4-хлор-2-(7-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 58%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,95 (д,7,6, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,83 (д,2,4, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,52 (дд,2,4, 7,6, 1H), 4,19 (т,6,4, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,50-3,45 (м, 4H), 3,34-3,29 (м, 4H), 3,01 (дд,7,6, 15,2, 2H), 2,35 (т,6,9, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,18-2,11 (м, 2H), 1,40 (т,7,6, 3H,); ВЭЖХ (способ 1) 94,42% (AUC), =9,38 мин.; APCI MS  536 [M+H].
Получение 3-(4-хлор-2-(7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-
N,N-
диметилпропан-1-амина 35e (пример 197);
a
N,N-
a
35e
13a,
3-(4-хлор-2-(7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 22%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 8,00 (д,7,3, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,82 (д,2,2, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,53 (дд,2,2, 7,3, 1H), 4,19 (т,6,4, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,55-3,50 (м, 4H), 3,31-3,20 (м, 5H), 2,60 (т,7,0, 2H), 2,33 (с, 6H), 2,22-2,13 (м, 2H), 1,39 (с, 3H), 1,37 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 96,93% (AUC), =9,57 мин.; ESI MS  550 [M+H].
Получение 1-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанона 35f (пример 154);
a
a
H
35f
26i,
Соединение 1-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанон  получали аналогичным образом, как 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2)-ил)этанон  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 66%).
1
+
3
R
.
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,94 (дд,0,9, 7,5 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,55 (м, 1H), 4,19 (т,6,5 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,81-3,77 (м, 2H), 3,68-3,63 (м, 2H), 3,26-3,19 (м, 4H), 2,53 (т,7,0 Гц, 2H), 2,28 (с, 6H), 2,16 (с, 3H), 2,15-2,09 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =8,93 мин; ESI MS  486 [M+H]
Получение 1-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-она 35g (пример 156);
a
a
H
35g
26i
Соединение 1-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он  получали аналогичным образом, как 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2)-ил)этанон , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 52%).
1
+
3
R
.
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,99 (дд,7,4 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 6,80 (ушир. с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,55 (м, 1H), 4,19 (т,6,3 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,84-3,80 (м, 4H), 3,24-3,19 (м, 4H), 2,59 (т,7,1 Гц, 2H), 2,32 (с, 6H), 2,21-2,13 (м, 2H), 1,32 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 99,0% (AUC), =9,58 мин; ESI MS  528 [M+H]
Получение метил-4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 35h (пример 152);
a
a
35h
26i
Соединение метил-4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  получали аналогичным образом, как 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)этанон , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 72%).
1
+
3
R
.
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,99 (дд,0,9, 7,5 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,55 (дд,2,1, 7,52 Гц, 1H), 4,19 (т,6,3 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,68-3,63 (м, 4H), 3,23-3,17 (м, 4H), 2,60 (т,7,2 Гц, 2H), 2,33 (с, 6H), 2,21-2,13 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =9,29 мин; ESI MS  502 [M+H]
Получение диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфоната 35i (пример 219);
a
a
35i
13ae
Диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат  получали аналогичным образом, как диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат , и получали в виде гигроскопического твердого вещества коричневого цвета (12 мг, 8%).
1
+
3
.
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl); δ 8,38 (с, 1H), 7,93 (д,7,6, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,80 (д,2,2, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4,7,6, 1H), 4,22-4,06 (м, 6H), 3,93 (с, 3H), 3,25 (т,4,9, 4H), 2,77-2,69 (м, 2H), 2,64 (т,4,9, 4H), 2,57 (т,7,0, 2H), 2,31 (с, 6H), 2,19-2,11 (м, 2H), 2,06-1,95 (м, 2H), 1,34 (т,7,0, 6H); ESI MS  608 [M+H]
Схема 8
Получение
трет
-бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил]-1,4-диазепан-1-карбоксилата 37 (пример 184);
3
36
37
трет
трет
a
Раствор 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (200 мг, 0,681 ммоль) и -бутил-4-(2-аминопиридин-4-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата  (198 мг, 0,681 ммоль) в ацетоне (5 мл) нагревали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; осадок белого цвета собирали посредством фильтрования и промывали ацетоном. Осадок суспендировали в водном аммиаке (10 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Твердое вещество фильтровали. Полученное твердое вещество азеотропно дистиллировали с метанолом и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-1,4-диазепан-1-карбоксилат (155 мг, 47%) в виде твердого вещества сине-зеленого цвета.
1
+
3
J=
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,89-7,85 (м, 2H), 6,82-6,79 (м, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (дд,2,4, 7,7 Гц, 1H), 4,56-4,35 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,70-3,60 (м, 3H), 2,98-2,86 (м, 2H), 2,11-2,01 (м, 2H), 1,63-1,49 (м, 2H), 1,45 (с, 9H); ESI MS  487 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-
a
]-пиридина 38 (пример 189);
a
a
38
25,
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 82%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,37 (с, 1H), 7,85 (д,7,7 Гц, 1H). 7,81 (с, 1H), 6,61 (д,2,1 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,44 (дд,2,1, 7,7 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,63 (т,6,4 Гц, 2H), 3,59 (т,6,4 Гц, 2H), 3,06 (т,6,4 Гц, 2H), 2,84 (т,6,4 Гц, 2H), 2,00-1,90 (2H, м); ESI MS  387 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиридина 39a (пример 201);
a
a
39a
13a,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 46%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,89 (д,7,4 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 6,67 (ушир. с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,44 (дд,2,5, 7,5 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,76-3,71 (м, 4H), 3,54 (т,5,4 Гц, 2H), 3,26 (т,6,0 Гц, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,13-2,08 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 95,4% (AUC), =10,52 мин. ESI MS  465 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(этилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиридина 39b (пример 206);
a
a
39b
13a
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(этилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как сульфонамид 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 29%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,33 (с, 1H), 7,89 (д,7,5 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,72 (ушир. с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,46 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,77-3,71 (м, 4H), 3,56 (т,5,2 Гц, 2H), 3,27 (т,5,9 Гц, 2H), 2,98 (дд,7,4, 14,8 Гц, 2H), 2,14-2,08 (м, 2H), 1,30 (т,7,3 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 96,5% (AUC), =10,73 мин. ESI MS  479 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопропилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиридина 39c (пример 187);
a
a
39c
13a
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопропилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 33%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,30 (с, 1H), 7,91 (д,7,4 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,51 (дд,2,4, 7,4 Гц, 1H), 4,40 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,79-3,67 (м, 4H), 3,65-3,55 (м, 2H), 3,33 (т,5,9 Гц, 2H), 2,38-2,00 (м, 3H), 1,21-1,05 (м, 2H), 0,99-0,83 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 98,0% (AUC), =10,88 мин; ESI MS  491 [M+H].
Получение 4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]-
N,N-
диметил-1,4-диазепан-1-сульфонамида 39d (пример 200);
a
N,N-
a
39d
13a,
4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-диметил-1,4-диазепан-1-сульфонамид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 51%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,35 (с, 1H), 7,88 (д,7,5 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 6,64 (ушир. с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,44 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,75-3,69 (м, 4H), 3,54 (т,5,4 Гц, 2H), 3,29 (т,6,0 Гц, 2H), 2,73 (с, 6H), 2,13-2,07 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 2) 97,7% (AUC), =18,52 мин. ESI MS  494 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-{4-[(трифторметил)сульфонил]-1,4-диазепан-1-ил}имидазо[1,2-
a
]пиридина 39e (пример 188);
a
a
39e
13a,
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-{4-[(трифторметил)сульфонил]-1,4-диазепан-1-ил}имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 61%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,48 (д,7,8 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,08 (д,7,8 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,62 (д,2,2 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,54-3,92 (м, 8H), 1,82-2,04 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 99,0% (AUC), =11,69 мин; ESI MS  519 [M+H].
Получение диметил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)фосфоната 39f (пример 207);
a
a
39f
13ae
Диметил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)фосфонат  получали аналогичным образом, как диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат , и получали в виде гигроскопического твердого вещества коричневого цвета (выход 32%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,33 (с, 1H), 7,89 (д,7,8 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 6,83 (ушир. с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,50 (дд,2,3, 7,6 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,72-3,60 (м, 10H), 3,43-3,36 (м, 2H), 3,18-3,10 (м, 2H), 2,04-1,97 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 94,08% (AUC), =10,37 мин.; ESI MS  495 [M+H].
Получение диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этил)фосфоната 39g (пример 210);
a
a
39g
13ae
Диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этил)фосфонат  получали аналогичным образом, как диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат , и получали в виде гигроскопического твердого вещества коричневого цвета (выход 18%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,34 (с, 1H), 7,86 (д,7,5 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 6,79 (ушир. с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,49 (д,6,4 Гц, 1H), 4,13-4,03 (м, 4H), 4,01 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,63-3,53 (м, 4H), 2,88-2,78 (м, 4H), 2,62 (т,5,4 Гц, 2H), 2,03-1,89 (м, 4H), 1,30 (т,7,1 Гц, 6H); ВЭЖХ (способ 1) 96,35% (AUC), =9,47 мин.; ESI MS  551 [M+H].
Схема 9
Получение
трет
-бутил-4-{2-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксилата 40;
трет
a
a
40
11
-бутил-4-{2-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]имидазо[1,2-]пиридин-7-ил}-1,4-диазепан-1-карбоксилат  получали аналогичным образом, как 4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат , и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 99%).
1
+
3
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,41 (с, 1H), 7,76-7,71 (м, 2H), 7,51-7,46 (м, 2H), 7,45-7,34 (м, 3H), 6,68 (ушир. с, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,41 (дд,2,2, 5,8 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,64-3,54 (м, 6H), 3,36-3,21 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 2H), 1,42 (с, 9H). ESI MS  563 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил]-1,4-диазепан-1-карбоксилата 41;
трет
a
a
41
32
-бутил-4-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-1,4-диазепан-1-карбоксилат  получали аналогичным образом, как 4-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат , и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 81%).
1
+
3
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,88 (д,7,4 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,56-6,46 (м, 2H), 3,89 (с, 3H), 3,67-3,56 (м, 6H), 3,39-3,24 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 2H), 1,42 (с, 9H). ESI MS  473 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метокси-фенил}имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат 42 (пример 211);
трет
a
трет
a
42
33,
-бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат  получали аналогичным образом, как -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 70%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,89 (д,7,4 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,61 (ушир. с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,43 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 4,18 (т,6,6 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,65-3,56 (м, 6H), 3,33-3,23 (м, 2H), 2,56 (т,6,6 Гц, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,14 (к,6,4 Гц, 2H), 2,01 (т,5,9 Гц, 2H), 1,44-1,37 (м, 9H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =9,93 мин.; ESI MS  558 [M+H].
Получение 3-{2-[7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил]-4-хлор-5-метоксифенокси}-
N,N-
диметилпропан-1-амина 43 (пример 209);
a
N,N-
a
43
12
3-{2-[7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил]-4-хлор-5-метоксифенокси}-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 71%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,86 (д,7,5 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,62-6,55 (м, 2H), 6,47-6,41 (м, 1H), 4,18 (т,6,4 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,66-3,55 (м, 4H), 3,05 (т,5,3 Гц, 2H), 2,84 (т,5,6 Гц, 2H), 2,55 (т,7,0 Гц, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,18-2,09 (м, 2H), 1,97-1,89 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =9,93 мин.; ESI MS  558 [M+H].
Получение 4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}-имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N,N-
диметил-1,4-диазепан-1-сульфонамида 44a (пример 216);
a
N,N-
a
44
13a
4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)-диметил-1,4-диазепан-1-сульфонамид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 35%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,35 (с, 1H), 8,08 (д,7,4 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 6,65 (д,2,1 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,45 (дд,2,1, 7,4 Гц, 1H), 4,19 (т,6,1 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,75-3,70 (м, 4H), 3,54 (т,5,6 Гц, 2H), 3,29 (т,5,7 Гц, 2H), 2,70 (с, 8H), 2,41 (с, 6H), 2,28-2,20 (м, 2H), 2,13-2,05(м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 96,6% (AUC), =9,52 мин; ESI MS  565 [M+H].
Получение 3-(4-хлор-2-(7-(4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-
N,N-
диметилпропан-1-амина 44b (пример 213);
a
N,N-
a
44b
13a
Соединение 3-(4-хлор-2-(7-(4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]-пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 70%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,91 (д,7,8, 1H), 7,87 (с, 1H), 6,61 (д,2,3, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,43 (дд,2,6, 7,5, 1H), 4,19 (т,6,3, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,76-3,70 (м, 4H), 3,56-3,52 (м, 2H), 3,27 (т,6,0, 2H), 2,79 (с, 3H), 2,55 (т,7,2, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,16-2,09 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 93,74% (AUC), =9,23 мин.; ESI MS  536 [M+H].
Получение 3-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-
N,N-
диметилпропан-1-амина 44c (пример 212);
a
N,N-
a
44c
13a,
Соединение 3-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 32%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,94 (д,7,4, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,62 (д,2,4, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,43 (дд,2,7, 7,8, 1H), 4,19 (т,6,7, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,75-3,68 (м, 4H), 3,62-3,57 (м, 2H), 3,32 (т,5,9, 2H), 2,58 (т,7,0, 2H), 2,32 (с, 6H), 2,27-2,19 (м, 1H), 2,19-2,07 (м, 4H), 1,17-1,12 (м, 2H), 094-0,88 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 93,82% (AUC), =9,49 мин.; ESI MS  562 [M+H].
Получение 3-(4-хлор-2-(7-(4-(этилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-
N,N-
диметилпропан-1-амина 44d (пример 215);
a
N,N-
a
44d
13a
Соединение 3-(4-хлор-2-(7-(4-(этилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 30%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 8,03 (д,7,5 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,63 (д,2,3 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,44 (дд,2,5, 7,6 Гц, 1H), 4,19 (т,6,3 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,77-3,68 (м, 4H), 3,55 (т,5,4 Гц, 2H), 3,26 (т,6,0 Гц, 1H), 2,98 (к, 2H,7,5, 14,9 Гц), 2,67 (т, 2H,7,3 Гц), 2,38 (с, 6H), 2,25-2,17 (м, 2H), 2,15-2,08 (м, 2H), 1,30 (т, 3H,7,5 Гц); ESI MS  550 [M+H].
Получение диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этил)фосфоната 44e (пример 214);
a
a
13ae
Соединение диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этил)фосфонат получали аналогичным образом, как диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат , и получали в виде гигроскопического твердого вещества коричневого цвета (выход 15%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl); δ 8,38 (с, 1H), 7,92 (д,7,4 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,60 (д,2,2 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,43 (дд,2,5, 7,6 Гц, 1H), 4,19 (т,6,3 Гц, 2H), 4,13-4,02 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 3,62-3,52 (м, 4H), 2,88-2,77 (м, 4H), 2,64-2,57 (м, 4H), 2,34 (с, 6H), 2,22-2,13 (м, 2H), 2,02-1,88 (м, 4H), 1,30 (т,7,1 Гц, 6H); ВЭЖХ (способ 1) 95,23% (AUC), =8,76 мин.; ESI MS  622 [M+H].
Схема 10
Получение
трет
-бутил(1-{2-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил}пиперидин-4-ил)карбамата 45;
трет
a
a
45
11
-бутил(1-{2-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил}пиперидин-4-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как 4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат , и получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 73%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,41 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,74 (д,7,5 Гц, 1H), 7,51-7,46 (м, 2H), 7,45-7,35 (м, 3H), 6,80 (д,2,2 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,49 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 5,22 (с, 2H), 4,47 (ушир. с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,67-3,60 (м, 3H), 2,96 (м, 2H), 2,05 (д,9,7 Гц, 2H), 1,57-1,47 (с, 2H), 1,45 (с, 9H). ESI MS  563 [M+H].
Получение
трет
-бутил{1-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}карбамата 46;
трет
a
a
46
32,
-бутил{1-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперидин-4-ил}карбамат  получали аналогичным образом, как 4-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (выход 77%).
1
3
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,90 (д,7,5 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 6,74 (д,1,8 Гц, 1H), 6,65-6,59 (м, 2H), 4,48 (ушир. с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,75-3,63 (м, 3H), 3,01-2,91 (м, 2H), 2,13-2,04 (м, 2H), 1,59-1,51 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).
Получение
трет
-бутил(1-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метокси-фенил}имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамата 47 (пример 148);
трет
a
трет
a
47
33,
-бутил(1-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}-имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 68%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,91 (д,7,6 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 6,80 (д,2,2 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,53 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 4,46 (ушир. с, 1H), 4,18 (т,6,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,70-3,60 (м, 3H), 2,95-2,87 (м, 2H), 2,56 (т,14,4 Гц, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,19-2,05 (м, 4H), 1,60-1,48 (м, 2H), 1,46 (с, 9H). ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =10,03 мин. APCI MS  558 [M+H].
Получение 1-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}-имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-амина 48 (пример 150);
a
a
48
12
1-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 66%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,88 (т,3,9 Гц, 2H), 6,80 (д,2,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,55 (д,2,4 Гц, 1H), 4,18 (т,12,8 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,74-3,65 (м, 2H), 2,92-2,79 (м, 3H), 2,54 (т,14,4 Гц, 2H), 2,29 (с, 6H), 2,18-2,09 (м, 2H), 1,99-1,89 (м, 2H), 1,56-1,41 (м, 2H). APCI MS  458 [M+H].
Получение 1-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)
-N-
пентилпиперидин-4-амина 49a (пример 165);
a
-N-
трет
a
49
33,
1-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пентилпиперидин-4-амин  получали аналогичным образом, как -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат и получали в виде густого сиропа желтого цвета (выход 20%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,89-7,87 (м, 2H), 6,80 (д,2,3 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,56 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 4,18 (т,6,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,70 (д,12,9 Гц, 2H), 2,87-2,81 (м, 2H), 2,66 (т,7,3 Гц, 3H), 2,55 (т,7,0 Гц, 3H), 2,30 (с, 6H), 2,19-2,11 (м, 2H), 2,04-1,98 (м, 2H), 1,53-1,48 (м, 3H), 1,36-1,28 (м, 4H), 0,92-0,88 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 97,1% (AUC), =8,99 мин.; APCI MS  528 [M+H].
Получение N-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пиваламида 49b (пример 162);
a
a
49b
13a
N-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пиваламид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 33%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,91-7,87 (м, 2H), 6,81 (д,2,1, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,54 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 5,47 (д,7,6 Гц, 1H), 4,18 (т,6,4 Гц, 2H), 4,02-3,95 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,68 (д,12,7 Гц, 2H), 3,01-2,92 (м, 2H), 2,54 (т,7,0, 2 Гц, 2H), 2,29 (с, 6H), 2,17-2,10 (м, 2H), 2,08-2,00 (м, 2H), 1,59-1,48 (м, 2H), 1,19 (с, 9H); APCI MS  542 [M+H].
Получение N-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамида 49c (пример 164);
a
a
49c
13a
N-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 61%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl); δ 8,37 (с, 1H), 7,92-7,89 (м, 2H), 6,81 (д,2,3 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,52 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 4,40 (д,6,3 Гц, 1H), 4,18 (т,6,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,70-3,63 (м, 2H), 3,58-3,48 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 2,97-2,88 (м, 2H), 2,54 (т,7,0 Гц, 1H), 2,29 (с, 6H), 2,17-2,09 (м, 4H), 1,74-1,69 (м, 2H); APCI MS  536 [M+H].
Получение N-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)циклопропансульфонамида 49d (пример 163);
a
a
49d
13a
N-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)циклопропансульфонамид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 51%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,93 (д,7,5 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,81 (д,2,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,53 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 4,24 (д,7,7 Гц, 1H), 4,19 (т,6,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,70-3,63 (м, 2H), 3,59-3,50 (м, 1H), 2,97-2,88 (м, 2H), 2,57 (т,7,0 Гц, 2H), 2,49-2,42 (м, 1H), 2,31 (с, 6H), 2,19-2,11 (м, 4H), 1,75-1,66 (м, 2H), 1,23-1,18 (м, 2H), 1,06-1,00 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,23% (AUC), =9,42 мин.; ESI MS  562 [M+H].
Схема 11
Получение 2-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 50a;
a
трет
a
50a
31,
Соединение 2-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как -бутил-4-{2-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]имидазо[1,2-]пиридин-7-ил}пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 80%).
1
+
3
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,43 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,71 (д,7,4 Гц, 1H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,45-7,34 (м, 3H), 6,60 (с, 1H), 6,42 (д,2,0 Гц, 1H), 6,29 (дд,2,3, 7,4 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,37-3,31 (м, 4H), 2,06-2,01 (м, 4H); ESI MS  434 [M+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(2-(2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата 50b;
S
трет
a
трет
a
50b
5e,
Соединение ()--бутил(1-(2-(2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 74%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ8,42 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,73 (д,7,5 Гц, 1H), 7,53-7,47 (м, 2H), 7,46-7,37 (м, 3H), 6,61 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,26 (дд,2,2,7,4 Гц, 1H), 5,23 (с, 2H), 4,70 (ушир. с, 1H), 4,36 (ушир. с, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,68-3,58 (м, 1H), 3,52-3,33 (м, 3H), 3,26-3,16 (м, 1H), 2,38-2,24 (м, 1H), 2,04-1,92 (м, 1H), 1,46 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 95,2% (AUC), =12,46 мин.; ESI MS  549 [M+H].
Получение 4-хлор-5-метокси-2-[7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил]фенола 51a;
a
a
51a
32,
4-хлор-5-метокси-2-[7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил]фенол  получали аналогичным образом, как 4-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 76%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,85 (д,7,4 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,39 (дд,2,4, 7,4 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,39-3,33 (м, 4H), 2,09-2,03 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 3) 97,56% (AUC), =17,45 мин.; ESI MS  344 [M+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата 51b;
S
трет
a
трет
a
51b
32
Соединение ()--бутил(1-(2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил-4-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 93%).
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,87 (д,6,5 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,39-6,33 (м, 2H), 4,72 (ушир. с, 1H), 4,38 (ушир. с, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,69-3,62 (м, 1H), 3,53-3,38 (м, 2H), 3,26-3,20 (м, 1H), 2,38-2,28 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,46 (с, 9H); ВЭЖХ (то же, что способ 1, УФ 220 нМ) 97,7% (AUC), =11,37 мин.; ESI MS  459 [M+H].
Получение 3-{4-хлор-5-метокси-2-[7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил]фенокси}-
N,N-
диметилпропан-1-амина 52a (пример 80);
a
N,N-
трет
a
52
33,
3-{4-хлор-5-метокси-2-[7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил]фенокси}-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 56%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,41 (с, 1H), 7,86 (д,7,4 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,33 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H), 4,18 (т,6,4 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,38-3,32 (м, 4H), 2,56 (т,7,0 Гц, 2H), 2,30 (с, 6H), 2,19-2,10 (м, 2H), 2,06-2,02 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 3) 95,6% (AUC), =15,89 мин; APCI MS  429 [M+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата 52b;
S
трет
a
трет
a
52b
33,
Соединение ()--бутил(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества светло-пурпурного цвета (выход 52%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 7,89-7,84 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,43 (д,2,1 Гц, 1H), 6,31 (дд,2,5, 7,6 Гц, 1H), 4,72 (ушир. с, 1H), 4,38 (ушир. с, 1H), 4,18 (т,6,5, 13 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,68-3,61 (м, 1H), 3,52-3,44 (м, 1H), 3,44-3,36 (м, 1H), 3,26-3,19 (м, 1H), 2,54 (т,7,2, 14,4 Гц, 2H), 2,38-2,26 (м, 7H), 2,18-2,09 (м, 2H), 2,03-1,94 (м, 1H), 1,46 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 98,2% (AUC), =10,04 мин; ESI MS  544 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амина 52c (пример 432);
S
трет
a
S
a
52b
52c
2
2
Соединение ()--бутил(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат обрабатывали с использованием TFA/CHCl в течение 2 ч при комнатной температуре, концентрировали и ощелачивали гидроксидом аммония для того, чтобы получить ()-1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин  в виде аморфного твердого вещества пурпурного цвета (выход 95%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,40 (с, 1H), 7,88-7,82 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,42 (д,2,3 Гц, 1H), 6,31 (дд,2,3, 7,4 Гц, 1H), 4,18 (т,6,5, 13,0 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,80-3,73 (м, 1H), 3,61-3,50 (м, 2H), 3,42-3,36 (м, 1H), 3,11-3,05 (м, 1H), 2,54 (т,6,8, 14,3 Гц, 2H), 2,29 (с, 6H), 2,28-2,21 (м, 1H), 2,18-2,09 (м, 2H), 1,89-1,79 (м, 1H). ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =15,23 мин; ESI MS  444 [M+H].
Схема 12
Получение 4-(2-(2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)морфолина 53;
a
трет
a
50
31,
Соединение 2-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как -бутил-4-{2-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]имидазо[1,2-]пиридин-7-ил}пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 94%).
Получение 4-хлор-5-метокси-2-(7-морфолиноимидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил)фенола 54;
a
a
54
32
Соединение 4-хлор-5-метокси-2-(7-морфолиноимидазо[1,2-]пиридин-2-ил)фенол  получали аналогичным образом, как 4-[2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 62%).
Получение 4-(2-(5-хлор-2-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)морфолина 55a (пример 84);
a
трет
a
55a
33,
Соединение 4-(2-(5-хлор-2-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)морфолин  получали аналогичным образом, как -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 56%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,40 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,92 (д,7,5 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,54 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 6,52 (с, 1H), 3,96 (д,7,0 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,90-3,85 (м, 4H), 3,23-3,18 (м, 4H), 0,76-0,70 (м, 2H), 0,47-0,42 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 98,50% (AUC), =18,03 мин; APCI MS  414 [M+H].
Получение 3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-морфолиноимидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил)фенокси)-
N,N-
диметилпропан-1-амина 55b (пример 85);
a
N,N-
трет
a
55b
33
Соединение 3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-морфолиноимидазо[1,2-]пиридин-2-ил)фенокси)-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат , и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 52%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,96 (д,7,5 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 6,81 (д,2,3 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,54 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 4,19 (т,6,4 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,90-3,85 (м, 4H), 3,23-3,27 (м, 4H), 2,57 (т,7,0 Гц, 2H), 2,32 (с, 6H), 2,20-2,11 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 98,13% (AUC), =15,36 мин; APCI MS  445 [M+H].
Получение 2-(4-хлор-5-метокси-2-(7-морфолиноимидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил)фенокси)-
N,N-
диметилэтанамина 55c (пример 98);
a
N,N-
трет
a
55c
33
Соединение 2-(4-хлор-5-метокси-2-(7-морфолиноимидазо[1,2-]пиридин-2-ил)фенокси)-диметилэтанамин  получали аналогичным образом, как -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат , и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 63%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,91 (д,7,30 Гц, 1H), 6,81 (ушир. с, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,52 (д,7,30 Гц, 1H), 4,23-4,21 (м, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,89-3,87 (м, 4H), 3,22-3,20 (м, 4H), 2,88-2,86 (м, 2H), 2,39 (с, 6H); ВЭЖХ (способ 3) 99,0% (AUC), =15,19 мин; ESI MS  431 [M+H].
Получение 4-(2-(5-хлор-2-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)морфолина 55d (пример 90);
a
трет
a
55d
33,
Соединение 4-(2-(5-хлор-2-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)морфолин  получали аналогичным образом, как -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 30%).
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 7,92 (д,7,5 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,59-6,51 (м, 2H), 4,97-4,91 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,90-3,83 (м, 4H), 3,25-3,17 (м, 4H), 2,07-1,96 (м, 4H), 1,92-1,81 (м, 2H), 1,77-1,68 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 2) 97,69% (AUC), =19,79 мин; APCI MS  428 [M+H].
Схема 13
Получение 2-(5-хлор-2-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 56a (пример 82);
a
трет
a
56c
33
2-(5-хлор-2-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как -бутил-4-(2-{5-хлор-2-[3-(диметиламино)пропокси]-4-метоксифенил}имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат , и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 31%).
1
+
3
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,43 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,85 (д,7,4 Гц, 1H), 6,51 (с, 2H), 6,37-6,33 (м, 1H), 3,96 (д,7,0 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,40-3,33 (м, 4H), 2,09-2,01 (м, 4H), 0,76-0,70 (м, 2H), 0,47-0,42 (м, 2H); ESI MS  398 [M+H].
Получение 2-(5-бром-2-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина гидробромида 56b (пример 53);
a
a
56b
56a,
7
2-(5-бром-2-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина гидробромид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  с использованием 2-бром-1-(5-бром-2,4-диметоксифенил)этанона  и получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 39%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,04 (с, 1H), 8,61 (д,7,5 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,48-3,40 (м, 4H), 2,06-1,99 (м, 4H), 1,44 (с, 3H), 1,42 (с, 3H). ВЭЖХ (способ 3) >99% (AUC), =18,93 мин; ESI MS  430 [M+H].
Схема 14
трет
-бутил((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат 58;
трет
a
трет
a
58
5e,
-бутил((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 74%).
(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанамина гидрохлорид 59 (пример 16);
a
a
59
5f,
(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанамина гидрохлорид получали аналогичным образом, как 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамин и получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 68%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,69 (ушир. с, 1H), 8,52 (д,7,8 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,01 (ушир. с, 3H), 7,33 (дд,7,8 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,08 (ушир. с, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,11-3,02 (м, 2H), 2,78-2,70 (м, 2H), 2,00-1,84 (м, 3H), 1,33-1,21 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 4) 96,3% (AUC), =15,72 мин; ESI MS  401 [M+H].
1-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-
N,N-
диметилметанамин 60a (пример 97);
a
N,N-
a
N,N-
60
13x,
1-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-диметилметанамин  получали аналогичным образом, как 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-диметилэтанамин  и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (7 мг, 6%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,86 (д,7,6 Гц, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,61-6,55 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,74 (д,12,4 Гц, 2H), 2,79 (т,10,7 Гц, 2H), 2,32-2,17 (м, 8H), 1,90 (д,12,0 Гц, 2H), 1,41-1,23 (м, 4H); ESI MS  429 [M+H].
N
-((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метил)циклопропансульфонамид 60b (пример 149);
a
a
60b
13a,
Соединение N-((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метил)циклопропансульфонамид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (15 мг, 27%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl); δ 8,36 (с, 1H), 7,87 (д,7,7 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,81 (д,2,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 4,33 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,75 (д,12,5 Гц, 2H), 3,10 (т,5,9 Гц, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,46-2,39 (м, 1H), 1,89 (д,12,5 Гц, 2H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,45-1,34 (м, 2H), 1,21-1,15 (м, 2H), 1,04-0,97 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 94,0% (AUC), =11,01 мин APCI MS  505 [M+H]
Схема 15
Получение 2,4-диметокси-5-[7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил]бензонитрила 63a гидробромида (пример 49);
a
a
63a
9a
2,4-диметокси-5-[7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил]бензонитрил  получали аналогичным образом, как 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 62%). Получаемое соединение обрабатывали с использованием HBr для того, чтобы получить желаемую гидробромидную соль.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,49 (д,7,4 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,97-6,91 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 4,12 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 3,44 (с, 4H), 2,03 (с, 4H). ВЭЖХ (способ 2) 97,12% (AUC), =18,09 мин. ESI MS  349 [M+H].
Получение
трет
-бутил{1-[2-(5-циано-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пирролидин-3-ил}карбамата 63b (пример 71);
трет
a
трет
a
63b
11,
-бутил{1-[2-(5-циано-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пирролидин-3-ил}карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества зеленого цвета (выход 32%).
1
+
3
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,57 (с, 1H), 7,86 (д,7,3 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,33 (дд,2,3, 7,4 Гц, 1H), 4,72 (ушир. с, 1H), 4,38 (ушир. с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,69-3,63 (м, 1H), 3,52-3,38 (м, 2H), 3,23 (дд,4,1, 9,9 Гц, 1H), 2,37-2,28 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,46 (с, 9H); ESI MS  464 [M+H].
Получение 2-метокси-5-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)бензонитрила гидробромида 63с (пример 21);
a
63c
63a
61
Соединение 2-метокси-5-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил)бензонитрила гидробромид  получали аналогичным образом, как , из 5-ацетил-2-метоксибензонитрила вместо 5-ацетил-2,4-диметоксибензонитрила черезбромирование и замыкание кольца. Желаемый продукт получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,50 (д,7,5 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,11(д,7,8 Гц, 1H), 7,47 (д,8,7 Гц, 1H), 6,94 (д,6,1 Гц, 1H), 6,32 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,45 (ушир. с, 4H), 2,03 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 4) >99% (AUC), =17,73 мин.; ESI MS  319 [M+H].
Получение 5-[7-(3-аминопирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил]-2,4-диметоксибензонитрила 64 (пример 73);
a
a
64
12
5-[7-(3-аминопирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил]-2,4-диметоксибензонитрил  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 49%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8,54 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,35 (ушир. с, 3H), 8,25 (с, 2H), 7,01 (с, 1H), 6,98 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,42 (с, 1H), 4,13 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 4,03-4,00 (м, 1H), 3,79-3,73 (м, 1H), 3,72-3,64 (м, 1H), 3,59-3,50 (м, 2H), 2,41-2,34 (м, 1H), 2,21-2,18 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 2) 95,4% (AUC), tR=14,48 мин; APCI MS m/z 364 [M+H]+.
Схема 16
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)
-N-
(дифенилметилен)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-амина 66;
a
трет
-N-
a
22
66
Брали смесь 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (2,5 г, 6,80 ммоль), бензофенонимина (1,8 г, 10,20 ммоль), дибензилиденацетондипалладия (270 мг, 0,30 ммоль), BINAP (500 мг, 0,80 ммоль) и -бутоксида натрия (1,6 г, 17,0 ммоль) в толуоле (37,5 мл) и дегазировали аргоном. Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 18 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 7:3 гексан/EtOAc) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)(дифенилметилен)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин (2 г, 79%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 67 (пример 151);
-N-
a
a
66
67
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)(дифенилметилен)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (1,5 г, 3,20 ммоль) в THF (20 мл) загружали концентрированную HCl (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с MTBE, фильтровали и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин  в виде HCl соли (960 мг, 98%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,37 (д,7,3 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,08 (ушир. с, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,78 (дд,2,2 Гц, 7,3 Гц, 1H) 6,61 (д,2,1 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 95,8% (AUC), =10,08 мин; ESI MS  304 [M+H].
Получение метил[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]карбамата 68a (пример 183);
a
a
67
68a
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (100 мг, 0,30 ммоль), триэтиламина (130 мкл, 0,90 ммоль) и метилхлорформиата (25 мкл, 0,33 ммоль) в DCM (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сушили при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить метил[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]карбамат (40 мг, 33,3%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,47 (д,2,1 Гц, 1H), 7,07 (ушир. с, 1H), 6,78 (ушир. с, 1H), 6,58 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,81 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 3) 97,4% (AUC), =16,98 мин.; ESI MS  362 [M+H].
Получение
трет
-бутил(3-{[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]амино}-3-оксопропил)карбамата 68b (пример 157);
a
N
N,N-
N,N-
трет
a
63
68b
В смесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина (120 мг, 0,40 ммоль) и -Boc-β-аланина (83 мг, 0,44 ммоль) в диметилформамиде (1,2 мл) загружали диизопропилэтиламин (230 мкл, 1,20 ммоль), после чего следовало добавление ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (50% в DMF) (190 мкл, 0,60 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), осадок собирали посредством фильтрования и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить -бутил(3-{[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]амино}-3-оксопропил)карбамат  (90 мг, 48%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 10,81 (с, 1H), 8,69 (д,7,4 Гц, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,32 (д,6,6 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,94 (т,5,3 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,29-3,23 (м, 2H), 2,60 (т,6,9 Гц, 2H), 1,37 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 95,4% (AUC), =10,96 мин.; ESI MS  475 [M+H].
Получение 3-амино
-N-
[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил]пропанамида 69 (пример 168);
трет
a
-N-
a
68b
69
Cмесь -бутил(3-{[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]амино}-3-оксопропил)карбамата (50 мг, 0,10 ммоль) и 4 M HCl в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении и остаток ощелачивали водным раствором аммиака (30%) для того, чтобы получить 3-амино[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пропанамид(25 мг, 64%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CHOD): δ 8,30 (д,7,5 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,01 (ушир. с, 1H), 7,01-6,99 (м, 1H), 6,79 (с, 3H), 4,03 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,11 (т,6,3 Гц, 2H), 2,69 (т,6,3 Гц, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 96,2% (AUC), =8,95 мин. ESI MS  375 [M+H].
Схема 17
Получение
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамина дигидрохлорида 70a (пример 10);
1
a
N
a
22
70a
2
1
Cмесь 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (200 мг, 0,54 ммоль) и CuO (25 мг) в этилендиамине (3,0 мл) нагревали при 120°C в течение 2 часов. Растворитель удаляли. Твердое вещество очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:0,8:0,2 DCM/метанол/аммиак) для того, чтобы получить свободное основание, которое превращали в дигидрохлоридную соль -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамина дигидрохлорид  в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,8 (с, 1H), 8,44 (д,7,4 Гц, 1H), 8,32 (ушир. с, 3H), 8,12-8,04 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,91 (дд,1,8, 7,3 Гц, 1H), 6,54 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,52-3,46 (м, 2H), 3,08 (ушир. с, 2H); ВЭЖХ (способ 4) 97,6% (AUC), =15,65 мин.; ESI MS  347 [M+H].
Получение
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пропан-1,3-диамина 70b (пример 35);
1
N
a
N
a
1
1
70b
70a
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пропан-1,3-диамин  получали аналогичным образом, как -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамин , и получали в виде твердого вещества белого цвета (16%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,95 (с, 1H), 8,92 (д,7,4 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,17 (д,7,4 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,80 (с, 3H), 4,74 (с, 3H), 3,93-3,87 (м, 2H), 3,47 (т,6,7 Гц, 2H), 2,50-2,43 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 4) >99% (AUC), =15,79 мин; ESI MS  361 [M+H].
Получение
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
,
N
-диметилэтан-1,2-диамин 70c (пример 83);
1
2
2
N
a
N
N
a
N,N-
1
2
2
70c
13x
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-,-диметилэтан-1,2-диамин  получали аналогичным образом, как 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-диметилэтанамин , и получали в виде твердого вещества белого цвета (51%).
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,77 (д,7,3 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 6,24- 6,20 (м, 1H), 4,56 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,19-3,14 (м, 2H), 2,61-2,57 (м, 2H), 2,26 (с, 6H); ВЭЖХ (способ 3) 97,3% (AUC), =15,37 мин; ESI MS  375 [M+H].
Получение
N
-(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)этил)ацетамида 70d (пример 77);
N
a
N
a
1
70a
70d
2
Cмесь -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамина  (100 мг, 0,28 ммоль) и AcO (28 мкл) в пиридине (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удаляли. Твердое вещество очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:0,8:0,2 DCM/метанол/аммиак) для того, чтобы получить -(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)этил)ацетамид  в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,14 (д,7,3 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,63 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,40 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,49-3,41 (м, 2H), 3,37-3,32 (м, 2H), 1,96 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 3) 94,7% (AUC), =16,42 мин.; ESI MS  389 [M+H].
Получение
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамина 70e (пример 81);
1
N
a
N
a
a
1
1
70e
70a,
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин  получали аналогичным образом, как -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамин с использованием 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина и получали в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,35 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,51 (д,7,3 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,22 (д,7,3 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H) 4,02 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,11-3,08 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 3) 98,2% (AUC), =15,17 мин; ESI MS  347 [M+H].
Схема 18
Получение 2,4-диметокси-5-(7-морфолиноимидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил)бензонитрила 71a(пример 93);
a
a
71a
9a
2,4-диметокси-5-(7-морфолиноимидазо[1,2-]пиридин-2-ил)бензонитрил  получали аналогичным образом, как 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 50%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,35 (с, 1H), 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,85 (д, 7,6 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 4,09 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,78-3,72 (м, 4H), 3,24-3,18 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 3) 98,5% (AUC), =16,48 мин; ESI MS  365 [M+H].
Получение 4-(2-(2,4-диметокси-5-метилфенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)морфолина 71b (пример 86);
a
a
71b
9a
4-(2-(2,4-диметокси-5-метилфенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)морфолин  получали аналогичным образом, как 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 38%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,32 (д,7,5 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 6,81- 6,76 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,79-3,71 (м, 4H), 3,23-3,14 (м, 4H), 2,14 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 5) 97,5% (AUC), =17,7 мин; ESI MS  465 [M+H].
Получение 4-(2-(5-фтор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)морфолина гидробромида 71c (пример 87)
a
a
9a
4-(2-(5-фтор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)морфолин 71c получали аналогичным образом, как 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 70%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,25 (ушир. с, 1H), 8,57 (д,7,7 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,75 (д,7,7 Гц, 1H), 7,33-7,30 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,80-3,75 (м, 4H), 3,50-3,45 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 5) >99% (AUC), =18,15 мин; APCI MS  358 [M+H].
Схема 19
Получение 2-(5-бром-2-изопропокси-4-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина гидробромида 73;
a
a
73
9a
2-(5-бром-2-изопропокси-4-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина гидробромид получали аналогичным образом, как 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 26%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,04 (с, 1H), 8,61 (д,7,6 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,48-3,40 (м, 4H), 2,06-1,99 (м, 4H), 1,44 (с, 3H), 1,42 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 3) >99% (AUC), =18,93 мин; ESI MS  430 [M+H]
Схема 20
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(2-(5-бром-2-изопропокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата 74;
S
трет
a
a
74
9a
Соединение ()--бутил(1-(2-(5-бром-2-изопропокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат получали аналогичным образом, как 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Получение (
S
)-1-(2-(5-бром-2-изопропокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амина гидрохлорида 75 (пример 59);
S
a
a
75
5f
()-1-(2-(5-бром-2-изопропокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амина гидрохлорид  получали аналогичным образом, как 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 62%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,52 (д,7,2 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,97 (д,7,2 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,56-6,54 (м, 1H), 4,95-4,54 (м, 1H), 4,16-4,14 (м, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95-3,93 (м, 1H), 3,79-3,78 (м, 1H), 3,57-3,56 (м, 2H), 2,62-2,60 (м, 2H), 2,30-2,28 (м, 2H), 1,49 (с, 6H); ВЭЖХ (способ 3) 98,1% (AUC), =16,02 мин; ESI MS  445 [M+H].
Схема 21
(
S
)
-трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат 77 (пример 44);
S
-трет
a
трет
a
77
5e,
()-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат  и получали в виде твердого вещества белого цвета (75 мг, 44%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,35 (с, 1H), 7,87 (д,7,2 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,50-6,48 (м, 1H), 6,33 (д,7,2 Гц, 1H), 4,79 (ушир. с, 1H), 4,45 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,71-3,69 (м, 1H), 3,53-3,48 (м, 2H), 3,29-3,27 (м, 1H), 2,33-2,31 (м, 1H), 2,08-1,99 (м, 1H), 1,46 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 2) 94,1% (AUC), =19,68 мин; ESI MS  473 [M+H].
(
S
)
-
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амина гидрохлорид 78 (пример 47);
S
a
a
78
5f,
()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амина гидрохлорид получали аналогичным образом, как 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамин  и получали в виде твердого вещества белого цвета (35 мг, 72%).
1
+
d
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-); δ 13,70 (с, 1H), 8,58-8,44 (м, 4H), 8,27 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,03-6,94 (м, 2H), 6,44 (с, 1H), 4,09-3,95 (м, 7H), 3,80-3,64 (м, 2H), 3,61-3,50 (м, 2H), 2,42-2,33 (м, 1H), 2,26-2,17 (м, 1H); ESI MS  373 [M+H].
Получение (
S
)-N-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)пиколинамида (пример 404);
S
a
трет
a
236
248
Соединение ()-N-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)пиколинамид получали аналогичным образом, как -бутил(2-((2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)бензамидо)этил)амино)этил)карбамат  (пример ), и получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (62%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): 8,93 (д,7,7 Гц, 1H), 8,66-8,63 (м, 1H), 8,28 (д,7,5 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,08-7,93 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 7,63-7,58 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,51 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 4,73-4,64 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,69-3,62 (м, 1H), 3,56-3,49 (м, 1H), 3,43-3,34 (м, 2H), 2,34-2,25 (м, 1H), 2,24-2,14 (м, 1H). ВЭЖХ (то же, что способ 1, за исключением обнаружения при 220 нм) 95,5% (AUC), =10,99 мин; ESI MS  478 [M+H].
Схема 22
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 80 (пример 117);
a
трет
a
80
24a,
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)имидазо[1,2-]пиридинполучали аналогичным образом, как -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (120 мг, 40%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,40 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,99 (д,7,30 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 6,92 (д,7,30 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,21-6,19 (м, 1H), 4,00-3,96 (м, 10H), 2,72-2,70 (м, 2H), 2,52-2,50 (м, 2H), 1,96-1,94 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 98,6% (AUC), =10,78 мин; ESI MS  427 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 81;
a
a
80
Раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)имидазо[1,2-]пиридина (50 мг, 0,117 ммоль) и Pd/C (50 мг) в THF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали с использованием THF и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить желаемое соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)имидазо[1,2-]пиридин (25 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-циклогексанона 82 (пример 119);
a
a
80
82
Раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (10 мг, 0,02 ммоль) и TFA (2 мл) в воде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении для того, чтобы получить желаемое соединение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексанон (9 мг, 88%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 8,06-8,03 (м, 2H), 7,44 (с, 1H), 6,65 (дд,1,7, 7,0 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,10-3,01 (м, 1H), 2,57-2,51 (м, 4H), 2,33-2,35 (м, 2H), 2,02-1,90 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 2) 94,06% (AUC), =17,36 мин; ESI MS  385 [M+H].
Схема 23
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 84;
трет
a
трет
a
77
5e,
-бутил-4-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат получали аналогичным образом, как -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат  и получали в виде твердого вещества белого цвета.
Получение 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина
85;
a
a
85
5f,
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридинполучали аналогичным образом, как 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамин  и получали в виде твердого вещества желтого цвета.
Получение 3-(4-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-
N,N-
диметилпропан-1-амина 86a (пример 130);
a
N,N-
a
N,N-
12
86a
Cмесь 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиридина  (100 мг, 0,30 ммоль), диметилпропан-1-амина гидрохлорида(63 мг, 0,40 ммоль) и карбоната цезия (290 мг, 0,9 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить 3-(4-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-диметилпропан-1-амин  (48 мг, 38%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 8,92-7,90 (м, 2H), 6,82 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,53 (м, 1H), 4,19 (м, 2H), 4,15 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,76-3,72 (м, 4H), 3,23-3,20 (м, 4H), 2,37-2,34 (м, 2H), 2,22 (с, 6H), 1,80-1,82 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,63% (AUC), =9,42 мин.; ESI MS  502 [M+H].
Получение 4-(2-(4-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)морфолина 86b (пример 131);
a
a
N,N-
86b
86a,
4-(2-(4-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)морфолин получали аналогичным образом, как 3-(4-(2-(5-бром-2,4-диметокси-фенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-диметилпропан-1-амин  и получали в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 33%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,93 (д,7,2 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,82 (м, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,54 (д,7,2 Гц, 1H), 4,28(м, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,73-3,71 (м, 4H), 3,69-3,67 (м, 4H), 3,22-3,19 (м, 4H), 2,68-2,66 (м, 2H), 2,54-2,52 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1)=98,0% (AUC), =9,40 мин; ESI MS  530 [M+H].
Схема 24
Получение 2-(4,5-дихлор-2-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина
88 (пример 233);
a
a
88
Соединение 2-(4,5-дихлор-2-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин 5a. Получаемую соль бромистоводородной кислоты нейтрализовали разбавленным водным аммиаком для того, чтобы получить свободное основание и в виде твердого вещества грязно-белого цвета (48 мг, 72%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,48 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,85 (д,7,6 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,42 (ушир. с, 1H), 6,36 (дд, 1H,2,4 Гц, 7,5), 3,97 (с, 3H), 3,38-3,33 (м, 4H), 2,07-2,03 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 99,73% (AUC), =11,76 мин.; APCI MS  362 [M+H].
Схема 25
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 90;
трет
a
трет
a
90
5e
Соединение -бутил-4-(2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат получали аналогичным образом, как -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат , и получали в виде твердого вещества белого цвета (150 мг, 45%).
2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина гидрохлорид 91 (пример 228);
трет
a
a
90
91
Раствор -бутил-4-(2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (40 мг, 0,08 ммоль) в 4M HCl в диоксане (1,5 мл) перемешивали при 55°C в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли; осадок желтого цвета промывали простым эфиром и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина гидрохлорид  (30 мг, 96%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
3
R
.
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,50 (д,7,64 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,30 (дд,7,64 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,86-3,82 (м, 4H), 3,46-3,41 (м, 4H), 2,45 (с, 3H). ВЭЖХ (способ 1) 98,4% (AUC), =15,65 мин; ESI MS  357 [M+H]
Получение 2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 92 (пример 229);
a
a
92
13e
Соединение 2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества белого цвета (19 мг, 37%).
1
+
3
R
.
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,33 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,94 (д,7,59 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,54 (дд,7,59 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,50-3,46 (м, 4H), 3,36-3,32 (м, 4H), 2,40 (с, 3H), 2,3-2,26 (м, 1H), 1,31-1,20 (м, 2H), 1,15-1,01 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 1) 98,9% (AUC), =11,16 мин; ESI MS  461 [M+H]
Схема 26
4-(2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)морфолин 93 (пример 230);
a
a
93
5a,
Соединение 4-(2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)морфолин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридини получали в виде твердого вещества белого цвета (89 мг, 59%).
1
+
3
R
.
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,33 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,92 (д,7,55 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,55 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,89-3,85 (м, 4H), 3,23-3,18 (м, 4H), 2,40 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 2) >99% (AUC), =18,15 мин; ESI MS  358 [M+H]
Схема 27
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-она 94 (пример 138);
N
a
a
1
70a
94
В раствор -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-этан-1,2-диамина (75 мг, 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (48 мг, 0,3 ммоль) и осуществляли перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток растирали в порошок с ацетонитрилом для того, чтобы получить желаемое соединение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он (50 мг, 62%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,41 (д,7,5 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,73 (д,7,5 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,93-3,85 (м, 2H), 3,50-3,40 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =9,96 мин; ESI MS  373 [M+H].
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-3-(3-(диметиламино)пропил)имидазолидин-2-она 95 (пример 167);
a
N,N-
N,N-
a
94
6
В раствор 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-она (100 мг, 0,30 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли 60% NaH (40 мг, 1,50 ммоль), после чего следовал диметиламинопропилхлорид (60 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили 10% раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали хлороформом (100 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, DCM/метанол) для того, чтобы получить 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-(3-(диметиламино)пропил)имидазолидин-2-он (25 мг, 20%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,26 (д,7,6 Гц, 1H), 8,09 (с, 2H), 7,77 (д,7,6 Гц, 1H), 7,12 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,94-3,89 (м, 2H), 3,64-3,56 (м, 2H), 2,48-2,39 (м, 2H), 2,31 (м, 6H), 1,87-1,74 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 1) 98,4% (AUC), =9,16 мин; ESI MS  458 [M+H].
Схема 28
Получение
трет
-бутил(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-карбамата 96;
a
трет
трет
a
22
Брали смесь 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (1,00 г, 2,70 ммоль), -бутилкарбамата (470 мг, 4,00 ммоль), ацетата палладия (220 мг, 0,10 ммоль), Xanthpos (170 мг, 0,30 ммоль) и карбоната цезия (2,2 г, 6,8 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и дегазировали аргоном. Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 3 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 7:3 Гексан/EtOAc) для того, чтобы получить -бутил(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)карбамат (800 мг, 87%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 97;
трет
a
a
a
96
4
4
Cмесь -бутил(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-карбамата  (4,0 г, 9,90 ммоль) и трифторуксусной кислоты (20 мл) в дихлорметане (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении и остаток ощелачивали водным раствором аммиака (30%) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин  (2,95 г, 89%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Затем соединение обрабатывали с использованием 4M HCl в 1,4-диоксане (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить указанное в заголовке соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин в виде HCl соли.
Получение (
S
)-2,6-диамино
-N-
(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил)гексанамида 98a (пример 247);
a
S
a
S
-N-
a
4
в DMF
98a
В смесь HCl соли 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина (120 мг, 0,40 ммоль) и кислоты (140 мг, 0,40 ммоль)(2 мл) добавляли HATU (150 мг, 0,40 ммоль), после чего следовал диизопропилэтиламин (160 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и осадок собирали посредством фильтрования. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить форму ()-2,6-диамино-N-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамида с бис-Boc защитой в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Соединение обрабатывали с использованием 4M HCl в 1,4-диоксане (2 мл) и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамид  (30 мг, 16%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,32 (д,7,4 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,08 (д,7,4 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,03 (с, 3H) 3,95 (с, 3H), 3,57 (т,6,4 Гц, 1H), 2,94 (т,7,4 Гц, 2H), 1,91-1,81 (м, 1H), 1,71-1,66 (м, 3H), 1,58-1,47 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 98,9% (AUC), =8,52 мин; ESI MS  432 [M+H].
Получение (
S
)-2-амино
-N-
(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-3-(1H-индол-3-ил)пропанамида 98b (пример 250);
S
-N-
a
S
-N-
a
98b
98a,
Соединение ()-2-амино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-(1H-индол-3-ил)пропанамида  получали аналогичным образом, как ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамиди получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (30 мг, 20%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 10,82 (с, 1H), 8,42 (д,7,3 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,59 (д,7,3 Гц, 1H), 7,32 (д,8,1 Гц, 1H), 7,17 (с, 1H), 7,08-7,00 (м, 2H), 6,95 (т,7,1 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,69-3,62 (м, 1H), 3,20-3,12 (м, 1H), 2,97-2,88 (м, 1H). ВЭЖХ (способ 1) 94,1% (AUC), =9,81 мин; ESI MS  490 [M+H].
Получение (
S
)
-N-
(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамида 98c (пример 244);
S
-N-
a
S
-N-
a
98c
98a,
Соединение ()(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамид получали аналогичным образом, как ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамиди получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (60 мг, 39%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 10,23 (ушир. с, 1H), 8,44 (д,7,3 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,09 (д,7,3 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,84-3,79 (м, 1H), 2,96 (т,6,9 Гц, 2H), 2,16-2,05 (м, 1H), 1,89-1,78 (м, 1H), 1,76-1,65 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 96,1% (AUC), =8,50 мин; ESI MS  401 [M+H].
Получение (
S
)-2-амино
-N-
(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-3-метилбутанамида 98d (пример 252);
S
-N-
a
S
-N-
a
98d
98a,
Соединение ()-2-амино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-метилбутанамид получали аналогичным образом, как ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамиди получали в виде твердого вещества желтого цвета (25 мг, 22%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,43 (д,7,43 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,16-3,11 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 1H), 0,94 (д,6,80 Гц, 3H), 0,87 (д,6,80 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 98,1% (AUC), =9,31 мин; ESI MS  403 [M+H].
Получение (2
S
,3
S
)
-N-
(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-3-метил-2-(метиламино)пентанамида 98e (пример 266);
S
S
-N-
a
S
-N-
a
98e
98a,
Соединение (2,3)(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-метил-2-(метиламино)пентанамид получали аналогичным образом, как ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамиди получали в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (40 мг, 21%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,31 (д,7,2 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,11 (д,7,2 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,01 (ушир. с, 1H), 2,38 (с, 3H), 1,82-1,58 (м, 2H), 1,44-1,17 (м, 1H), 1,08-0,82 (м, 6H); ВЭЖХ (способ 1) 96,7% (AUC), =9,54 мин; ESI MS  431 [M+H].
Получение (
S
)
-N-
(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-1-метилпирролидин-2-карбоксамида 98f (пример 263);
a
97
в DMF
В смесь HCl соли 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина (120 мг, 0,40 ммоль) и кислоты (65 мг, 0,50 ммоль)(2 мл) добавляли HATU (190 мг, 0,50 ммоль), после чего следовал DIPEA (150 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и осадок собирали посредством фильтрования. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, MeOH/DCM) и получали в виде твердого вещества желтого цвета (50 мг, 34%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 9,49 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,02 (д,7,3 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,70 (ушир. с, 1H), 7,32 (д,7,3 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,27-3,20 (м, 1H), 3,08-3,02 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,46-2,41 (м, 1H), 2,36-2,24 (м, 1H), 2,04-1,93 (м, 1H), 1,89-1,79 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =9,08 мин; ESI MS  415 [M+H].
Получение
трет
-бутил((2S,3R)-1-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил)амино)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)карбамата 98h (пример 257);
трет
S
R
a
S
-N-
a
S
-N-
a
98h
98a,
-бутил((2,3)-1-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как форму ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо-[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамида с бис-Boc защитой во время синтеза ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамида  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (50 мг, 33%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,84 (ушир. с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,95 (д,7,3 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,86 (ушир. с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,24 (ушир. с, 1H), 4,11 (т,7,8 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 1,96 (ушир. с, 1H), 1,48 (с, 9H), 1,31-1,20 (м, 2H), 1,02 (д,6,8 Гц, 3H), 0,93 (т,7,3 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 98,8% (AUC), =11,85 мин; ESI MS  517 [M+H].
Получение (2
S
,3
R
)-2-амино
-N-
(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил)-3-метилпентанамида 98h (пример 258);
S
R
-N-
a
S
-N-
a
98h
98a,
Соединение (2,3)-2-амино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)-3-метилпентанамида получали аналогичным образом, как ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамиди получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (25 мг, 20%).
1
+
d
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,43 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,17 (с, 1H), 1,69 (с, 1H), 1,52 (с, 1H), 1,28-1,09 (м, 1H), 0,90 (с, 3H), 0,93 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 98,8% (AUC), =9,5 мин; ESI MS  417 [M+H].
Получение
трет
-бутил(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-амино)-2-оксоэтил)карбамата 98i (пример 161);
трет
a
S
-N-
a
98i
Соединение -бутил(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамат  получали аналогичным образом, как форму ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамида с бис-Boc защитой, и получали в виде твердого вещества желтого цвета (60 мг, 43%).
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,50 (ушир. с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,11 (д,6,2 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,28 (ушир. с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,93-3,90 (м, 2H), 1,49 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 3) 96,9% (AUC), =17,5 мин; ESI MS  461 [M+H].
Получение 2-амино
-N-
(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-ацетамида 98j (пример 166);
-N-
a
S
-N-
a
98j
98a,
Соединение (2-амино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-ацетамид  получали аналогичным образом, как ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамиди получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (30 мг, 77%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,44 (д,7,3 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,04 (д,7,3 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,34 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,6% (AUC), =8,8 мин; ESI MS  361 [M+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамата 98k (пример 253);
S
-трет
a
S
-N-
a
S
-N-
a
98k
98a,
Соединение()-бутил(1-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат получали аналогичным образом, как форму ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамида с бис-Boc защитой во время синтеза ()-2,6-диамино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)гексанамида  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (70 мг, 50%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,87 (ушир. с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,96 (д,7,2 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 5,00 (ушир. с, 1H), 4,34 (ушир. с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 1,48 (с, 9H), 1,45 (д,7,0 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =11,05 мин; ESI MS  475 [M+H].
Схема 29
Получение 1-этил-3-метоксибензола 100;
99
100
В раствор 3-этилфенола(5,00 г, 40,9 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли карбонат калия (11,30 г, 81,80 ммоль), после чего следовал йодметан (7,53 г, 53,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Брали остаток в этилацетате (200 мл) и промывали 10% раствором гидроксида натрия (100 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить желаемое соединение 1-этил-3-метоксибензол  (5,00 г, 90%) в виде жидкости бледно-желтого цвета.
Получение 1-(2-этил-4-метоксифенил)этаноне 101;
100
101
В раствор 1-этил-3-метоксибензола  (3,25 г, 23,7 ммоль) в нитрометане (30 мл) добавляли ацетилхлорид (2,78 г, 35,5 ммоль), после чего следовал трифлат скандия (1,2 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/гексан) для того, чтобы получить 1-(2-этил-4-метоксифенил)этанон  (550 мг, 23%) в виде жидкости бледно-желтого цвета.
Получение 1-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)этанона 102;
101
102
В раствор 1-(2-этил-4-метоксифенил)этанона (550 мг, 3,10 ммоль) в смеси вода/ацетонитрил 1:1 (11 мл) добавляли хлорид калия (250 мг, 3,40 ммоль), после чего следовал оксон (2,1 г, 3,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл) и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/гексан) для того, чтобы получить 1-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)этанон (250 мг, 38%) в виде бесцветной жидкости.
Получение 2-бром-1-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)этанона 103;
102
103
Cмесь 1-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)этанона (250 мг, 1,20 ммоль) и тетрабутиламмонийтрибромида (580 мг, 1,20 ммоль) в DCM/MeOH 3:1 (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, DCM/гексан) для того, чтобы получить 2-бром-1-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)этанон (270 мг, 79%) в виде полутвердого вещества оранжевого цвета.
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 104;
103
104
трет
трет
a
3
Cмесь 2-бром-1-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)аэтанон (260 мг, 0,90 ммоль), -бутил-4-(2-аминопиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 г, 0,90 ммоль) и NaHCO (230 мг, 2,70 ммоль) в DMF (5 мл) нагревали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Полученный таким образом осадок фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Осадок очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить -бутил-4-(2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  (300 мг, 71,4%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Получение 2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 105 (пример 260);
трет
a
a
a
104
105
105
Раствор -бутил-4-(2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (200 мг, 0,40 ммоль) в 4,0 M HCl в диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали диоксаном и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить HCl соль желаемого соединения 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (120 мг, 71%) в виде твердого вещества желтого цвета. Соединение суспендировали в 10 мл водного аммиака, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и осажденное твердое вещество фильтровали для того, чтобы получить свободное основание 2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,91 (д,7,3 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,59 (д,7,3 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,23-3,17 (м, 4H), 3,07-3,02 (м, 4H), 2,94-2,86 (м, 2H), 1,23 (т,7,6 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 97,3% (AUC), =9,24 мин; ESI MS  371 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 106 (пример 261);
a
a
105
106
В раствор 2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (120 мг, 0,30 ммоль) и DIPEA (120 мг, 0,90 ммоль) в дихлорметане (2 мл) загружали циклопропилсульфонилхлорид (60 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После 3 ч реакционную смесь концентрировали, суспендировали в водном аммиаке и перемешивали в течение 2 ч. Осадок фильтровали, промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить желаемый сульфонамид 2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (70 мг, 46%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,96 (д,7,38 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,41 (с, 1H), 6,92 (ушир. с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,60 (д,7,4 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,51-3,46 (м, 4H), 3,39-3,34 (м, 4H), 2,94-2,86 (м, 2H), 2,34-2,26 (м, 1H), 1,26-1,19 (м, 5H), 1,06-1,00 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,9% (AUC), =11,06 мин; ESI MS  475 [M+H].
Схема 30
Получение этил-4-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)бутаноата 108;
a
a
107
108
2
3
2
2
2
4
В раствор 4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил)-5-метоксифенола(1,0 г, 2,16 ммоль) в ацетоне (15 мл) добавляли KCO (0,9 г, 4,66 ммоль) и этил-4-бромбутаноат(0,4 мл, 2,59 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали с использованием CHCl (2×25 мл) и промывали водой. Объединенные органические соединения промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить этил-4-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)бутаноат(80%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
3
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,96 (д,8,0 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,85 (д,1,9 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,56 (дд,2,2, 7,8 Гц, 1H), 4,20-4,12 (м, 4H), 3,93 (с, 3H), 3,49-4,47 (м, 4H), 3,35-3,32 (м, 4H), 2,58 (т,6,7 Гц, 2H), 2,30-2,26 (м, 3H), 1,25 (т,6,9 Гц, 3H), 1,16-1,12 (м, 2H), 1,03-0,96 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 95,3%; APCI MS  577 [M+H].
Получение 2-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)этанамина 108b (пример 234);
трет
a
a
трет
трет
a
a
108a
108
108a
108b
2
2
Соединение -бутил(2-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)этил)карбамат  получали сходно с этил-4-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)бутаноатом , с использованием -бутил(2-бромэтил)карбамата в качестве алкилирующего реактива, с 80% выходом. -Бутил(2-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)этил)карбамат  обрабатывали с использованием TFA/CHCl для того, чтобы получить свободное основание 2-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)этанамин , после нейтрализации с использованием NaOH, в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 60%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,22 (с, 1H), 7,99 (д,7,4 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 6,90 (д,2,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,56 (дд,2,2, 7,6 Гц, 1H), 4,22 (т,5,1 Гц, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,49-4,47 (м, 4H), 3,39-3,35 (м, 4H), 3,27 (т,5,3 Гц, 2H), 2,32-2,30 (м, 1H), 1,24-1,18 (м, 2H), 1,05-0,96 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 2) 95,4% (AUC), =15,93 мин; ESI MS  506 [M+H].
Схема 31
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)бензойной кислоты 111 (пример 246);
22
111
2
3
2
2
2
4
a
В раствор  (300 мг, 0,81 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли сложный бороновый эфир (403 мг, 1,62 ммоль), CsO (660 мг, 4,0 ммоль) и Pd катализатор (40 мг, 0,057 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволнами в течение 30 мин при 90°C. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в 10% MeOH/CHCl (2×25 мл) и воде. Объединенные органические соединения промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-бензойную кислоту  (выход 70%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
3
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,47 (д,7,2 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,07 (д,8,4 Гц, 2H), 7,76-7,79 (м, 3H), 7,26 (дд,1,9, 7,3 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,98 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 98,8%;.ESI MS  409 [M+H].
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)
-N-
(пирролидин-2-илметил)бензамида 112a (пример 248);
a
трет
a
-N-
111
2
2
2
4
В раствор 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)бензойной кислоты  (40 мг, 0,1 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре добавляли EDC (28 мг, 0,15 ммоль), HOBt (26 мг, 0,2 ммоль), DIPEA (0,05 мл, 0,3 ммоль) и -бутил-2-(аминометил)пирролидин-1-карбоксилат (24 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали в 10% MeOH/CHCl (2×25 мл) и промывали водой. Объединенные органические соединения промывали солевым раствором (50 мл), сушили над NaSO и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить защищеннй Boc 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид в виде твердого вещества желтого цвета.
a
-N-
a
-N-
112a
Кроме того, твердое соединение: защищенный Boc 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид (50 мг, 0,08 ммоль) добавляли в 4,0 M HCl в диоксане (1 мл) и MeOH (1 мл). Реакцию перемешивали при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в водном аммиаке (10 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали хлороформом (2×10 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 1:0,1:10 метанол/гидроксид аммония/DCM) для того, чтобы получить 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид в виде твердого вещества желтого цвета (выход 60%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,45 (д,6,9 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,97 (д,8,0 Гц, 2H), 7,83 (д,8,0 Гц, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,24 (д,6,9 Гц, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,58-3,41 (м, 2H), 3,40-3,32 (м, 1H), 3,09-2,97 (м, 1H), 2,92-2,84 (м, 1H), 2,02-1,92 (м, 1H), 1,91-1,73 (м, 2H), 1,62-1,50 (м, 1H); APCI  491 [M+H]; ВЭЖХ (способ 1) >99%.
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)
-N-
(пирролидин-2-илметил)бензамида 112b (пример 249);
a
-N-
a
-N-
112b
112a,
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид получали аналогичным образом, как 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 36%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,42 (д,7,1 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,93 (д,8,0 Гц, 2H), 7,81 (д,8,0 Гц, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,21 (д,6,8 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 4,84-4,81 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,28-319 (м, 1H), 3,18-3,07 (м, 1H), 3,02-2,92 (м, 1H), 2,91-2,85 (м, 1H), 2,30-2,18 (м, 1H), 1,95-1,80 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 98,4%. APCI MS  477 [M+H].
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)
-N-
(пиперидин-3-илметил)бензамида 112c (пример 251);
a
-N-
a
-N-
112c
112a,
Соединение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пиперидин-3-илметил)бензамид получали аналогичным образом, как 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 32%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,47 (д,7,4 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,94 (д,8,3 Гц, 2H), 7,85 (д,8,3 Гц, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,27 (д,6,8 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,18-3,09 (м, 1H), 3,08-2,95 (м, 1H), 2,67-2,53 (м, 1H), 2,47-2,36 (м, 1H), 1,99-1,83 (м, 2H), 1,82-1,69 (м, 1H), 1,63-1,47 (м, 1H), 1,22-1,18 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 98,1%; APCI MS  505 [M+H].
Получение (4-аминопиперидин-1-ил)(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)фенил)метанона 112d (пример 259);
a
a
-N-
112d
112a,
Соединение (4-аминопиперидин-1-ил)(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)фенил)метанон  получали аналогичным образом, как 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (общий выход 32%).
1
+
3
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,48 (д,7,4 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,95 (д,8,0 Гц, 2H), 7,85 (д,8,1 Гц, 2H), 7,79 (с, 1H), 7,27-7,24 (м, 1H), 6,82 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,26-3,17 (м, 2H), 2,88-2,78 (м, 2H), 2,29-2,00 (м, 2H), 1,72-1,60 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 94,1%; APCI MS  491 [M+H].
Получение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанона 112e (пример 254);
a
a
-N-
112e
112a
Соединение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанон  получали аналогичным образом, как 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (общий выход 28%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,43 (с, 1H), 8,17 (д,7,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,69 (д,8,1 Гц, 2H), 7,53 (д,7,6 Гц, 2H), 7,03 (д,7,6 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,97 (м, 3H), 3,79-3,49 (м, 4H), 3,00-2,79 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 94,22%, =9,31 мин.; APCI-MS  477 [M+H].
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)
-N-
(пиперидин-4-ил)бензамида 112f (пример 268);
a
-N-
a
-N-
112f
112a,
Соединение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пиперидин-4-ил)бензамид  получали аналогичным образом, как 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 31%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,43 (с, 1H), 8,17 (д,7,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,88-7,85 (м, 3H), 7,72 (д,8,0 Гц, 2H), 7,06 (д,7,1 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,02 (д,7,6 Гц, 1H), 4,12-4,10 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,97 (м, 3H), 3,14-3,11 (м, 2H), 2,81-2,74 (м, 2H), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,49-1,46 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,68%, =9,47 мин.; APCI-MS  491 [M+H].
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)
-N-
(пиперидин-4-илметил)бензамида 112g (пример 267);
a
-N-
a
-N-
112g
112a,
Соединение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пиперидин-4-илметил)бензамид получали аналогичным образом, как 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (17 мг, общий выход 32%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,43 (с, 1H), 8,17 (д,7,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,88-7,85 (м, 3H), 7,72 (д,8,0 Гц, 2H), 7,06 (д,7,1 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,25 (м, 1H) 4,12-4,10 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,40-3,37 (м, 2H), 3,12-3,09 (м, 2H), 2,65-2,59 (м, 2H), 1,78-1,75 (м, 3H), 1,27-1,19 (м, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 97,36%, =9,5 мин.; ESI-MS  505 [M+H].
Получение
N
-(3-амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)бензамида 112h (пример 256);
a
a
-N-
112h
112a,
Соединение N-(3-амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)бензамид получали аналогичным образом, как 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (общий выход 28%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,51 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,0 (д,8,2 Гц, 2H), 7,89 (д,8,2 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 7,28 (д,6 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 4,06 (с, 4H), 4,04 (с, 3H), 3,55-3,47 (м, 2H), 3,13-3,09 (м, 1H), 2,92-2,87 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 99,03%, =9,34 мин.; APCI-MS  481 [M+H].
Получение N-(3-аминопропил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)бензамида 112i (пример 265);
N
a
a
-N-
112i
112a,
Соединение -(3-аминопропил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)бензамид  получали аналогичным образом, как 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)(пирролидин-2-илметил)бензамид и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (30 мг, 46%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,46 (д,7,0 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,95-7,93 (м, 2H), 7,86-7,84 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 7,24 (д,7,1 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,50 (т,12,4 Гц, 2H), 2,80 (т,6,9 Гц, 2H), 1,88-1,84 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 95,26%, =9,39 мин.; ESI-MS  465 [M+H].
Схема 32
Получение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-2-ил)метанола 113 (пример 235);
3
3
3
a
Cмесь 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (197 мг, 0,67 ммоль), (4-(2-аминопиридин-4-ил)пиперазин-2-ил)метанола (200 мг, 0,96 ммоль) и NaHCO (161 г, 1,92 ммоль) в этаноле (15 мл) нагревали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и удаляли растворитель. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 15% MeOH/CHCl) для того, чтобы получить (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-2-ил)метанол(90 мг, 23%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,28 (д,7,4, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,76 (дд, 1H,2,3, 7,6), 6,60 (д,2,1, 1H), 4,66 (т, 1H,5,3), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,69-3,63 (м, 1H), 3,62-3,56 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 2H), 3,02-2,96 (м, 1H), 2,81-2,72 (м, 2H), 2,70-2,62 (м, 1H), 2,40-2,32 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 2) 98,25% (AUC), =11,35 мин.; APCI MS  403 [M+H].
Получение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метанола 114 (пример 236);
a
a
114
13a,
Соединение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метанол  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (8 мг, 10%).
1
+
d
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ 8,33 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,10 (ушир. с, 1H), 4,05-3,85 (м, 9H), 3,85-3,80 (м, 2H), 3,65-3,55 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,25-3,10 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,55-2,45 (м, 1H), 1,28-1,25 (м, 2H), 1,15-1,03 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 2) 96,04% (AUC), =14,06 мин.; APCI MS  507 [M+H].
Получение (4-(2-(5-хлор-4-метокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метанола 114b (пример 262);
a
a
114b
114,
3
Соединение (4-(2-(5-хлор-4-метокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метанол  получали аналогичным образом, как (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1 (циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метанол  с использованием 2-бром-1-(5-хлор-4-метокси-2-метилфенил)этанона вместо 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона . Продукт получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 30%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,95 (д,6,7 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 6,84 (д,2,2 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 4,13-4,06 (м, 1H), 4,04-3,98 (м, 1H), 3,95-3,89 (м, 4H), 3,93-3,77 (м, 2H), 3,59-3,45 (м, 2H), 3,08 (дд,3,8, 12,7 Гц, 1H), 3,04 (тд,4,1, 11,8 Гц, 1H), 2,52 (с, 3H), 2,51-2,45 (м, 1H), 1,24-1,20 (м, 2H), 1,06-1,01 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 96,5% (AUC), =10,36 мин.; ESI MS  491 [M+H].
Получение 2-((4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метокси)-
N,N-
диметилэтанамина 115a (пример 245);
a
N,N-
a
N,N-
114
3
Cмесь (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метанола  (80 мг, 0,15 ммоль), диметилэтанамина (72 мг, 0,47 ммоль) и NaH (5,7 г, 0,23 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакцию гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 15% MeOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-((4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метокси)-диметилэтанамин (11 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,36 (с, 1H), 7,91 (д,7,1 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,82 (д,2,4 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,55 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 4,20 (с, 1H), 4,01 (с, 3H) 3,96 (с, 3H), 3,90-3,84 (м, 1H), 3,81-3,75 (м, 3H), 3,65 (т,5,7 Гц, 2H), 3,56 (д,12,3 Гц, 1H), 3,45-3,35 (м, 1H), 3,04-2,92 (м, 2H), 2,67-2,56 (м, 2H), 2,55-2,48 (м, 1H), 2,34 (с, 6H), 1,22-1,17 (м, 2H), 1,03-0,98 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 93,78% (AUC), =9,55 мин.; APCI MS  578 [M+H].
Получение 2-((4-(2-(5-хлор-4-метокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метокси)-
N,N-
диметилэтанамина 115b (пример 264);
a
N,N-
a
N,N-
115b
115a,
3
Соединение 2-((4-(2-(5-хлор-4-метокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метокси)-диметилэтанамин  получали аналогичным образом, как 2-((4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метокси)-диметилэтанамин  с использованием 2-бром-1-(5-хлор-4-метокси-2-метилфенил)этанона вместо 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона . Продукт получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (25 мг, 33%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,94 (д,6,8 Гц, 2H), 7,46 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,59 (д,6,9 Гц, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,86-3,82 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 3H), 3,64 (т,11,16 Гц, 2H), 3,55-3,53 (м, 1H), 3,41-3,38 (м, 1H), 3,04-2,96 (м, 2H), 2,61-2,51 (м, 2H), 2,50 (с, 4H), 2,33 (с, 6H), 1,25-1,19 (м, 2H), 1,02-1,00 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 96,48%, =9,55 мин.; APCI-MS  562 [M+H].
Схема 33
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-циклогексанамина 116 (пример 125)
;
a
a
82
116
Cмесь 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексанона(200 мг, 0,53 ммоль), ацетата аммония (123 мг, 1,60 ммоль) и цианоборогидрида натрия(99 мг, 1,60 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и промывали разведенным раствором аммиака. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 10:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексанамин (200 мг, 86%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
3
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 8,02-7,96 (м, 2H), 7,38 (с, 1H), 6,62 (дд,1,6, 7,0 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 2,80 (ушир. с, 1H), 2,55-2,46 (м, 1H), 2,08-1,95 (м, 4H), 1,59-1,46 (м, 2H), 1,38-1,26 (м, 2H); APCI MS  386 [M+H].
Схема 34
Получение 2-(5-хлор-4-метокси-2-((метилтио)метокси)фенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 117 (пример 255);
a
a
117
108,
Соединение 2-(5-хлор-4-метокси-2-((метилтио)метокси)фенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как этил-4-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)бутаноати получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 59%).
1
+
d
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,40-8,38 (м, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,84-6,82 (м, 1H), 6,75 (с, 1H), 5,54 (с, 2H), 3,92-3,90 (м, 3H), 3,36-3,32 (м, 8H), 2,69-2,66 (м, 1H), 2,22 (с, 3H), 1,00-0,96 (м, 4H); ESI MS  523 [M+H].
Схема 35
Получение 5-йодпиридин-2-амина 119;
118
119
В раствор 2-аминопиридина(5,00 г, 53,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (100 мл) добавляли гранулы йода (8,09 г, 31,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 10% раствором тиосульфата натрия (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить 5-йодпиридин-2-амин (2,8 г, 24%) в виде твердого вещества темно-желтого цвета.
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-йодимидазо[1,2-
a
]пиридина 120;
119
120
a
Раствор 2-бром-1-(5-бром-2,4-диметоксифенил)этанона (3,50 г, 12,0 ммоль) и 5-йодпиридин-2-амина  (2,50 г, 11,4 ммоль) в ацетоне (25 мл) нагревали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; осадок белого цвета фильтровали и промывали ацетоном. Осадок суспендировали в водном аммиаке (10 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-йодимидазо[1,2-]пиридин (4,00 г, 85%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]-пиридина гидрохлорида 121a (пример 115);
a
a
120
121a
Брали смесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-йодимидазо[1,2-]пиридина(200 мг, 0,50 ммоль), N-Boc пиперазина (110 мг, 0,60 ммоль), йодида меди (I) (14 мг, 0,075 ммоль), этиленгликоля (60 мг, 1,00 ммоль) и фосфата калия (320 мг, 1,50 ммоль) в 2-пропаноле (2 мл) и дегазировали аргоном. Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение 30 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с использованием DCM (20 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, MeOH/DCM) и соединение обрабатывали с использованием 4M HCl в 1,4-диоксане. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить гидрохлоридную соль 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (30 мг, 17%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
d
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 9,34 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,83 (ушир. с, 2H), 6,99 (с, 1H), 4,07 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,48-3,32 (м, 8H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =8,89 мин; APCI MS  373 [M+H].
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)пиперидин-4-амина 121b (пример 121);
a
a
a
a
121b
121a
121b
121b
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-6-ил)пиперидин-4-амин получали аналогичным образом, как HCl соль 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина . Полученную HCl соль 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-6-ил)пиперидин-4-амина суспендировали в водном аммиаке (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Осадок фильтровали, промывали водой, сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-6-ил)пиперидин-4-амин (30 мг, 16%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,13 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,39 (д,7,2, 1H), 7,22 (д,7,4, 1H), 6,79 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,60-3,50 (м, 2H), 2,91-2,80 (м, 1H), 2,77-2,65 (м, 2H), 2,04-1,94 (м, 2H), 1,67-1,53 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =8,96 мин; ESI MS  387 [M+H].
Схема 36
Получение
трет
-бутил-4-(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата 123;
трет
трет
122
123
В раствор -бутил-4-(2-аминопиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата(250 мг, 0,90 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (160 мг, 0,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили 10% раствором тиосульфата натрия (100 мл) и экстрагировали хлороформом (100 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить желаемое соединение -бутил-4-(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (150 мг, 47%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Получение
трет
-бутил-4-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 124;
трет
N
N
трет
a
123
124
В раствор -бутил-4-(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (750 мг, 2,10 ммоль) в ,-диметилформамиде (15 мл) добавляли 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанон (620 мг, 2,10 ммоль), после чего следовал бикарбонат натрия (520 мг, 6,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (25 мл), а осадок фильтровали и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить -бутил-4-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат (800 мг, 69%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Получение 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 125 (пример 217);
трет
a
a
a
124
125
Раствор -бутил-4-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,50 ммоль) в 4,0 M HCl в диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали диоксаном и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина гидрохлорид(600 мг, 92%) в виде твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество суспендировали в 10 мл водного аммиака, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и экстрагировали с использованием хлороформа (2×20 мл). Органический слой сушили и концентрировали для того, чтобы получить 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,86 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,00-2,86 (м, 8H). ВЭЖХ (способ 1) 96,7% (AUC), =9,17 мин; ESI MS  453 [M+H].
Получение 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропил-сульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 126;
a
a
126
13a
Соединение 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества желтого цвета (600 мг, 75%).
Получение
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамина 127 (пример 225);
1
N
a
N
a
1
1
127
70a
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин получали аналогичным образом, как -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамин , и получали в виде твердого вещества желтого цвета (30 мг, 9%).
1
+
3
R
1
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,33 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,30 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,56 (ушир. с, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,52-3,46 (м, 4H), 3,10-3,06 (м, 8H), 2,36-2,32 (м, 1H), 1,23-1,21(м, 2H), 1,19-1,07(м, 2H); ВЭЖХ (способ ) 92,02% (AUC), =9,60 мин.; ESI MS  535 [M+H].
Схема 37
Получение 4-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)морфолина 126;
a
a
126
5a,
Соединение 4-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)морфолин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества белого цвета (430 мг, 61%).
Получение
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-
a
]-пиридин-6-ил)этан-1,2-диамина 127a (пример 89);
1
N
a
N
a
1
1
127a
70a,
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-]-пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин получали аналогичным образом, как -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамин  и получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (170 мг, 32%).
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,34 (с, 1H), 7,90 (д, 1H,7,6 Гц), 7,26 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 4,85 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,88-3,81 (м, 4H), 3,07-3,03 (м, 4H), 3,01-2,98 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 2) 92,6% (AUC), =21,68 мин.; ESI MS  342 [M+H].
Получение N-(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-
a
]-пиридин-6-ил)амино)этил)ацетамида 127b (пример 224);
a
a
127b
70d
Соединение N-(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-]-пиридин-6-ил)амино)этил)ацетамид получали аналогичным образом, как получали N-(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)этил)ацетамид . Продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (28 мг, 51%).
1
+
3
R
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,34 (с, 1H), 7,90 (д,7,6 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,73 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,91-3,88 (м, 4H), 3,64-3,62 (м, 2H), 3,18-3,16 (м, 2H), 2,98-2,97 (м, 4H), 2,03 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 97,46% (AUC), =11,44 мин.; ESI MS  474 [M+H].
Получение
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-8-фтор-7-морфолиноимидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамина 127c (пример 208);
1
N
a
1
127c
127a
3,
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-8-фтор-7-морфолиноимидазо[1,2-]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин  получали аналогичным образом, как , придерживаясь последовательности от 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  используя 5-бром-3-фтор-4-морфолинопиридин-2-амин. Желаемый продукт получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (17% на 2 стадии).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,15 (д,3,0 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,7 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,87 (т,5,4 Гц, 4H), 3,48 (т,6,2 Гц, 2H), 3,28-3,17 (м, 6H); ВЭЖХ (способ 1) 98,7% (AUC), =9,18 мин.; ESI MS  450 [M+H].
Схема 38
Получение
трет
-бутил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)бут-3-ин-1-ил)карбамата 128;
a
трет
трет
трет
a
126
126
3
4
Брали смесь 4-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)морфолина  (275 мг, 0,60 ммоль), -бутилбут-3-ин-1-илкарбамата (154 мг, 0,91 ммоль), йодида меди (I) (5,7 мг, 0,03 ммоль), три--бутилфосфина (24,5 мг, 0,12 ммоль) и триэтиламина (323 мкл, 2,42 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и дегазировали аргоном. Добавляли Pd(PPh) (70 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с использованием DCM (20 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат дистиллировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить -бутил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-]пиридин-6-ил)бут-3-ин-1-ил)карбамат  (150 мг, 45%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Получение
трет
-бутил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)бутил)карбамата 129;
трет
a
трет
a
128
128
2
В раствор -бутил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-]пиридин-6-ил)бут-3-ин-1-ил)карбамата (140 мг, 0,25 ммоль) в THF(10 мл) и метаноле (1 мл) загружали Pd/C (10 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H (1 атм.) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшую подушку целита и промывали хлороформом. Объединенный органический фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 10:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить -бутил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7- морфолиноимидазо[1,2-]пиридин-6-ил)бутил)карбамат (88 мг, 78%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)бутан-1-амин 130 (пример 114);
a
a
130
5a
Соединение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-]пиридин-6-ил)бутан-1-амин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин . Полученную соль ощелачивали водным аммиаком, промывали водой, фильтровали и сушили. Продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (62 мг, 87%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,88-3,83 (м, 4H), 2,97-2,92 (м, 4H), 2,76 (т,6,8 Гц, 2H), 2,63 (т,7,6 Гц, 2H), 1,77-1,67 (м, 2H), 1,58-1,51 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 95,10% (AUC), =9,25 мин.; APCI MS  445 [M+H].
Схема 39
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата
131;
трет
a
трет
a
131
24a
Соединение -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-]пиридин-6-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат получали аналогичным образом, как -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат . Продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (100 мг, 54%).
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)морфолина
132 (пример 101);
a
a
132
5a
Соединение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)морфолин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин . Продукт получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (25 мг, 64%).
1
+
d
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 14,9 (ушир. с, 1H), 9,50 (ушир. с, 2H), 8,52 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,99 (с, 1H),6,09 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,80-3,73 (м, 6H), 3,32-3,26 (м, 2H), 3,20-3,15 (м, 4H), 2,73-2,67 (м, 2H); ESI MS  455 [M+H].
Схема 40
Получение 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метоксиимидазо[1,2-
a
]пиридина 133;
a
a
133
5a
Соединение 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метоксиимидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин . Продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (310 мг, 52%).
Получение N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метоксиимидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамина 134 (пример 75);
1
1
1
a
a
134
70a
Соединение N-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метоксиимидазо[1,2-]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин  получали аналогичным образом, как получали N-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамин . Продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (39 мг, 27%).
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,33 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,84 (м, 1H), 6,57 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,94 (м, 6H), 3,11-3,06 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 2) 98,70%, =15,37 мин.; ESI-MS  377 [M+H].
Получение метил(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метоксиимидазо[1,2-
a
]-пиридин-6-ил)амино)этил)карбамата 135 (пример 91);
a
a
135
70a
1
Соединение метил(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метоксиимидазо[1,2-]пиридин-6-ил)амино)этил)карбамата  получали аналогичным образом, как получали N-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамин . Продукт получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (25 мг, 28%).
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,33 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,57 (м, 3H), 4,99 (ушир. с, 1H), 4,14-4,10 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (м, 3H), 3,92 (м, 3H), 3,71 (м, 3H), 3,46-3,44 (м, 2H), 3,23-3,21 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 98,91%, =17,16 мин.; ESI-MS  435 [M+H].
Схема 41
Получение 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 136;
a
a
136
5a,
Соединение 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества белого цвета (490 мг, 57%).
Получение
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамина 137 (пример 60);
1
N
a
a
1
1
137
70a,
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин получали аналогичным образом, как N-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамин  и получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (45 мг, 15%).
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,04 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,58 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,29-3,23 (м, 6H), 3,21-3,19 (м, 2H), 2,01-1,98 (м, 4H). ВЭЖХ (способ 3) 96,12% (AUC), =15,79 мин; ESI MS  416 [M+H].
Схема 42
Получение 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-
a
]пиридина 138;
a
a
138
5a
Соединение 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-]-пиридинполучали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества белого цвета (198 мг, 49%).
Получение
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамина 139 (пример 78);
1
N
a
a
1
1
139
70a,
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин получали аналогичным образом, как N-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамин  и получали в виде твердого вещества оранжевого цвета (58 мг, 30%).
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,35 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,26-7,24 (с, 2H), 6,57 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,94 (м, 6H), 3,81-3,80 (ушир. с, 1H), 3,08-3,06 (м, 4H), 2,27 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 3) 97,21%, =15,28 мин.; APCI-MS  361 [M+H].
Схема 43
Получение
трет
-бутил{2-[1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамата 143;
трет
трет
141
143
Запаянную пробирку загружали 2-амино-4-хлорпиримидином (200 мг, 1,60 ммоль) и -бутил[2-(пиперидин-4-ил)этил]карбаматом (430 мг, 1,90 ммоль) в 1-бутаноле (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в водном аммиаке (10 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Осадок собирали посредством фильтрования и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить -бутил{2-[1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамат (230 мг, 46%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Получение
трет
-бутил(2-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил]пиперидин-4-ил}-этил)карбамата 144 (пример 61);
трет
N,N-
трет
a
143
144
В раствор -бутил{2-[1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамата  (200 мг, 0,60 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) загружали 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанон (200 мг, 0,70 ммоль), после чего следовал бикарбонат натрия (150 мг, 1,80 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (25 мл) и осадок собирали посредством фильтрования и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить -бутил(2-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил]пиперидин-4-ил}этил)карбамат  (220 мг, 69%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,49 (д,7,7 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,82 (д,7,7 Гц, 1H), 6,77 (т,5,3 Гц, 1H), 4,42 (д,12,9 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,02-2,88 (м, 4H), 1,81-1,72 (м, 2H), 1,66-1,54 (м, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,35-1,30 (м, 2H), 1,15-1,02 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 3) 94,8% (AUC), =18,72 мин; ESI MS  516 [M+H].
Схема 44
Получение
трет
-бутил-4-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата 146;
145
146
т-
н-
4
Cмесь 4-хлорпиримидин-2-амина  (3,0 г, 23,0 ммоль) и бутилпиперазин-1-карбоксилата (5,2 г, 27,8 ммоль) в бутаноле (30 мл) нагревали при 120°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество промывали раствором NHOH и фильтровали для того, чтобы получить  (5,00 г, 78,1%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
d
J=
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 7,78 (д,7,6 Гц, 1H), 6,00-5,98 (м, 3H), 3,51-3,47 (м, 4H), 3,36-3,33 (м, 4H), 1,41 (с, 9H).
Получение
трет
-бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилата 147 (пример 145);
трет
146
147
Cмесь -бутил-4-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,79 ммоль), бикарбоната натрия (300 мг, 3,58 ммоль) и 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона (525 мг, 1,96 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и фильтровали на фильтровальной подушке. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 7:3 этилацетат/гексан) для того, чтобы получить (517 мг, 61%) в виде твердого вещества белого цвета:
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,55 (д,7,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,77 (д,7,6 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,69-3,63 (м, 4H), 3,46-3,41 (м, 4H), 1,43 (с, 9H). ВЭЖХ 94,04% (AUC), =11,32 мин. ESI MS  474 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]-пиримидина 148 (пример 153);
трет
a
a
147
148
4
Cмесь -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиримидин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилата  (510 мг, 1,36 ммоль) и соляной кислоты в метаноле (5,00 мл, раствор 1,25 М) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество промывали раствором NHOH и фильтровали, и остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин  (365 мг, 91%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,16 (д,7,6 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,85 (д,7,6 Гц, 1H), 6,34 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,82-3,69 (м, 4H), 3,37-3,29 (м, 4H),  374 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиримидина 149a (пример 146);
a
a
148
149a
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидина  (100 мг, 0,26 ммоль), пиридина (65 мкл, 0,78 ммоль) и циклопропансульфонилхлорида (41 мкл, 0,29 ммоль) в DCM (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиримидин  (29 мг, 22%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CHOD): δ 8,69 (д,7,6 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,13 (д,7,6 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,93-3,87 (м, 4H), 3,37-3,33 (м, 4H), 2,68-2,65 (м, 1H), 1,04-0,93 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 98,51% (AUC), =10,59 мин.; ESI MS  478 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиримидина 149b;
a
a
148
149b
4
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиримидина  (100 мг, 0,26 ммоль), триэтиламина (100 мкл, 0,80 ммоль) и циклопентансульфонилхлорида (50 мкл, 0,29 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию разводили метиленхлоридом (50 мл), промывали раствором NHOH (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопентил-сульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиримидин  (88 мг, 71%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,58 (д,7,6 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,86-6,81 (д,7,6 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,82-3,74 (м, 4H), 3,70-3,64 (м, 1H), 3,35-3,64 (м, 3H), 3,22-3,18 (м, 1H), 2,01-1,91 (м, 2H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,69-1,61 (м, 2H), 1,59-1,50 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 1) 92,04% (AUC), =11,09 мин; ESI MS  506 [M+H].
Получение 4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил]-
N,N-
диметилпиперазин-1-сульфонамида 149(c) (пример 180);
a
N,N-
a
149c
149b
Соединение 4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил]-диметилпиперазин-1-сульфонамид  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиримидин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (39 мг, 31%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,52 (с, 1H), 8,07 (д,7,6 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,37 (д,7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,82 (т,4,9 Гц, 4H), 3,34 (т,4,9 Гц, 4H), 2,86 (с, 6H). ВЭЖХ (способ 3) 98,13% (AUC), =17,39 мин; ESI MS  481 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]-имидазо[1,2-
a
]пиримидина 149(d) (пример 205);
a
a
149d
149b,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиримидин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиримидин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (52 мг, 41%).
1
+
3
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CHOD): δ 8,37 (д,7,6 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,70 (д,7,6 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,85-3,81 (м, 4H), 3,47-3,43 (м, 4H), 3,38-3,34 (м, 1H), 1,34 (с, 3H), 1,32 (с, 3H). ESI MS  480 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-ил]-имидазо[1,2-
a
]пиримидина 149e (пример 191);
a
a
149e
149b,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-ил]-имидазо[1,2-]пиримидин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиримидин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (48 мг, 38%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,57 (д,7,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 7,79 (д,7,6 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,79-3,75 (м, 4H), 3,30-3,26 (м, 4H), 3,09-3,02 (м, 2H), 1,73-1,68 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 3H). ВЭЖХ (способ 1) 99,08% (AUC), =10,82 мин. ESI MS  480 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиримидина 149f (пример 190);
a
a
149f
149b,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил]-имидазо[1,2-]пиримидинполучали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиримидин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (42 мг, 34%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,57 (д,7,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,80 (д,7,6 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,79-3,75 (м, 4H), 3,32-3,26 (м, 4H), 3,12-3,08 (м, 2H), 1,23-1,19 (м, 3H). ВЭЖХ (способ 1) 98,69% (AUC), =10,48 мин. ESI MS  466 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-{4-[(трифторметил)сульфонил]-пиперазин-1-ил}имидазо[1,2-
a
]пиримидина 149g;
a
a
148
149g
3
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиримидина  (55 мг, 0,14 ммоль), триэтиламина (63 мкл, 0,44 ммоль) и трифторметансульфонового ангидрида (66 мкл, 0,22 ммоль) в DCM (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакцию концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение разводили метиленхлоридом (8 мл), промывали раствором NaHCO (3 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-{4[(трифторметил)сульфонил]пиперазин-1-ил}имидазо[1,2-]пиримидин  (20 мг, 31%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,49 (с, 1H), 8,08 (д,7,6 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,36 (д,7,6 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,87-3,83 (м, 4H), 3,59-3,84 (м, 4H). ВЭЖХ (способ 1) 97,23% (AUC), =11,43 мин. ESI MS  506 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиримидина 149h (пример 177);
a
a
149h
149b
Соединение диметил (2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиримидин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (42 мг, 31%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,49 (с, 1H), 8,09 (д,7,6 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,39 (д,7,7, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,88-3,85 (м, 4H), 3,32-3,30 (м, 4H), 2,79 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 96,8%, =10,23 мин.; ESI-MS  452 [M+H].
Получение метил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 149i (пример 159);
a
a
148
149i
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидина  (100 мг, 0,26 ммоль), метилхлорформиата (25 мкл, 0,26 ммоль) и карбоната цезия (173 мг, 0,52 ммоль) в DMF (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили раствором аммиака и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу уменьшали досуха. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить метил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (72 мг, 68%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
1
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,56-8,54 (д,7,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,77-6,75 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,70-3,67 (м, 4H), 3,64 (с, 3H), 3,50-3,48 (м, 4H). ВЭЖХ (способ ) 97,38% (AUC), =10,33 мин. ESI MS  432 [M+H].
Получение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопентил)метанона 149j (пример 243);
a
a
148
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиримидина (100 мг, 0,26 ммоль), DIPEA (93 мкл, 0,53 ммоль) и циклопентанкарбонилхлорида (49 мкл, 0,29 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакцию гасили водой. Получали твердое вещество. Твердое вещество белого цвета очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон (58 мг, 51%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
J=
J=
t
m/z
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 13,78 (ушир. с, 1H), 8,71 (д,8,0 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,24 (д,8,0 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,89-3,85 (м, 4H), 3,71-3,64 (м, 4H), 3,05-2,98 (м, 1H), 1,81-1,72 (м, 2H), 1,70-1,54 (м, 6H); ВЭЖХ (способ 1) 94,73%, =10,82 мин.; ESI-MS  470 [M+H].
Получение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанона 149k (пример 242);
a
a
149k
149i,
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанон  получали аналогичным образом, как (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (28 мг, 25%).
Получение диметил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)фосфоната 149l (пример 218);
a
a
149l
149b,
Соединение диметил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)фосфонат  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиримидин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (42 мг, 31%).
1
+
J=
J=
t
m/z
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 8,60 (д,8,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,79 (д,8,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,63-3,61 (м, 4H), 3,60 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 2,50-2,49 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 94,8%, =10,12 мин.; ESI-MS  482 [M+H].
Получение HCl соли 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиримидина 150a;
149a
150(a)
a
Cмесь  (120 мг, 0,25 ммоль) и соляной кислоты в метаноле (2 мл) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакцию концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить HCl соль 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиримидина  (111 мг, 86%) в виде твердого вещества белого цвета:
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 13,99 (ушир. с, 1H), 8,83-8,75 (м, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,11-8,04 (м, 1H), 7,32-7,30 (д,7,6 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,96-3,91 (м, 4H), 3,40-3,35 (м, 4H), 2,72-2,64 (м, 1H), 1,03-0,95 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 95,8% (AUC), =10,64 мин. ESI MS  478 [M+H].
Получение HCl соли 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-
a
]пиримидина 150(b) (пример 204);
149a
150(b)
a
Cмесь  (70 мг, 0,25 ммоль) и соляной кислоты в метаноле (1 мл) в метаноле (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакцию концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить HCl соль 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиримидина  (69 мг, 93%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,85 (ушир. с, 1H), 8,74 (д,7,6 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,28 (д,7,6 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,96-3,87 (м, 4H), 3,73-3,67 (м, 1H), 3,42- 3,35 (м, 4H), 2,02-1,92 (м, 2H), 1,86-1,76 (м, 2H), 1,71-1,62 (м, 2H), 1,61-1,51(м, 2H). ВЭЖХ (способ 1) 96,0% (AUC), =10,61 мин. ESI MS  506 [M+H].
Схема 45
Получение
трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамата
152 (пример 36);
трет
151
3
152
Cмесь -бутил(1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)карбамата  (1,00 г, 3,40 ммоль), бикарбоната натрия (859 мг, 10,2 ммоль) и 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметокси-фенил)этанона  (1,00 г, 3,40 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 80°C в течение 3 ч. Реакцию выливали в воду со льдом и собирали твердое вещество посредством фильтрования. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 8:2 этилацетат/гексан) для того, чтобы получить  (769 мг, 48%) в виде твердого вещества белого цвета:
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,51 (д,7,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,91 (д,7,6 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,77 (д,7,6 Гц, 1H), 4,35-4,31 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,60-3,55 (м, 1H), 3,09-3,01(м, 2H), 1,82-1,78(м, 2H),1,39 (с, 9H), 1,38-1,20 (м, 2H); ВЭЖХ 95,62% (AUC), =11,31 мин. ESI MS  488 [M+H].
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-амина гидрохлорида 153 (пример 42);
трет
a
a
152
153
Cмесь -бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (50 мг, 0,10 ммоль) и соляной кислоты в метаноле (5,00 мл, раствор 1,25 М) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество промывали водой и фильтровали и остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 8:2 DCM/метанол) для того, чтобы получить 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-амина гидрохлорид  (35 мг, 89%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
3
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,70 (д,7,8 Гц, 1H), 8,39 (ушир. с, 3H), 8,09 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,27 (д,7,8 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,50-3,27 (м, 5H), 2,12-2,10 (м, 2H), 1,64-1,57(м, 2H),  388 [M+H].
Получение
N
-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамида 154(a) (пример 192);
a
N
a
153
154(a)
Cмесь 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-амина гидрохлорида  (100 мг, 0,21 ммоль), триэтиламина (121 мкл, 0,84 ммоль) и метилсульфонилхлорида (36 мкл, 0,32 ммоль) в DCM (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить -(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамида  (42 мг, 41%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,51 (д,7,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,14 (д,7,6 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,77 (д,7,6 Гц, 1H), 4,30(д,9,0 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,52-3,45 (м, 1H), 3,15-3,12 (м, 2H), 2,95 (с, 3H), 1,94-1,90 (м, 2H), 1,50-1,36 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 95,02% (AUC), =10,24 мин.; ESI MS  466 [M+H].
Получение
N
-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-сульфонамида 154(b) (пример 193);
N
a
N
a
154(b)
154a
Соединение -(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-сульфонамид  получали аналогичным образом, как -(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамид , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (41 мг, 38%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,53 (д,7,6 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,16 (д,7,6 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,82 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,82 (т,4,9 Гц, 4H), 3,34 (т,4,9 Гц, 4H), 2,86 (с, 6H), 1,95-1,85(м, 2H), 0,99 (т,7,4 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 3) 94,08% (AUC), =10,70 мин; ESI MS  494 [M+H].
Схема 46
Получение
трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
156 (пример 26);
трет
155
3
156
Cмесь -бутил(1-(2-аминопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамата (600 мг, 2,14 ммоль), бикарбоната натрия (216 мг, 2,57 ммоль) и 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (751 мг, 2,57 ммоль) в DMF (8 мл) нагревали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и фильтровали. Остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 8:2 этилацетат/гексан) для того, чтобы получить  (570 мг, 57%) в виде твердого вещества белого цвета:
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,48 (д,7,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,24- 7,22 (м, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,40(д,7,6 Гц, 1H), 4,14 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,69-3,34 (м, 4H), 2,19-2,09 (м, 1H), 1,96-1,86 (м, 1H), 1,40 (с, 9H). ВЭЖХ (способ 3) 97,0% (AUC), =18,66 мин. ESI MS  474 [M+H].
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амина гидрохлорида 157 (пример 34);
трет
a
a
156
157
Cмесь -бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата  (550 мг, 1,16 ммоль) и HCl в метаноле (5,00 мл, раствор 1,25 М) в метаноле (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество промывали водой и фильтровали и остаток очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 8:2 DCM/метанол) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин (380 мг, 60%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
d
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 13,80-13,71 (ушир. с, 1H), 8,74-8,71 (м, 4H), 8,14 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 6,96-6,94 (м, 2H),4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,91-3,64 (м, 5H), 2,49-2,20 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 3) 95,0% (AUC), =15,83 мин. ESI MS  374 [M+H].
Схема 47
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)морфолина гидробромида 158a (пример 79);
3
158a
a
Раствор 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (96 мг, 0,33 ммоль) и 4-морфолинопиримидин-2-амина (50 мг, 0,3 ммоль) в ацетоне (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок белого цвета фильтровали, промывали ацетоном, обрабатывали водой, фильтровали и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)морфолина гидробромид (30 мг, 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) 13,64 (ушир. с, 1H), 8,69 (д,7,76 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,22 (д,7,76 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,87-3,78 (м, 4H), 3,77-3,71 (м, 4H). ВЭЖХ (способ 3) >99% (AUC), =16,76 мин; ESI MS  375 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-амина 158b (пример 8);
3
158b
a
Раствор 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (140 мг, 0,47 ммоль) и пиримидин-2,4-диамина (50 мг, 0,45 ммоль) в ацетоне (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок фильтровали и обрабатывали разбавленным аммиаком. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-амин (95 мг, 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
d
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-) δ 8,36 (д, 1H,7,2 Гц), 8,09 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,76 (с, 2H), 6,22 (д, 1H,7,2 Гц), 3,98 (с, 3H), 3,92 (с, 3H); ESI MS  305 [M+H].
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанола 158c (пример 45);
3
158c
a
Раствор 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (146 мг, 0,49 ммоль) и 2-(4-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанола (100 мг, 0,48 ммоль) в ацетоне (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок фильтровали и обрабатывали разбавленной HCl, промывали водой и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанол (92 мг, 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
d
m/z
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 14,00 (ушир. с, 1H), 11,50 (ушир. с, 1H), 8,82-8,80 (м, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,05 (м, 1H), 7,32-7,30 (м, 1H), 6,97 (с, 1H), 4,60-4,56 (ушир. с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,84-3,70 (м, 3H), 3,39-3,20(м, 8H); ESI MS  418 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиримидина гидробромида 158d (пример 9);
3
158d
a
Раствор 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (47 мг, 0,16 ммоль) и 4-пирролидинопиримидин-2-амина гидробромида (25 мг, 0,15 ммоль) в ацетоне (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; осадок белого цвета фильтровали, промывали ацетоном, фильтровали и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидина гидробромид (55 мг, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
d
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 13,63 (с, 1H), 8,63 (д, 1H,7,6 Гц), 8,07 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,89 (д, 1H,7,6 Гц), 4,03 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,65-3,54 (м, 4H), 2,08-1,93 (м, 4H); ESI MS  359 [M+H].
Схема 48
Получение
трет
-бутил-4-(2-(2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 159;
30
159
3
трет
трет
a
Раствор 1-[2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил]-2-бромэтанона  (728 мг, 1,96 ммоль), NaHCO (300 мг, 3,58 ммоль) и -бутил-4-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,79 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой; осадок желтого цвета фильтровали и промывали водой. Твердое вещество фильтровали и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить желаемое соединение -бутил-4-(2-(2-(бензилокси)-5-хлор-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат (738 мг, 75%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
J=
J=
t
m/z
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO): δ 8,50 (д,7,5 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,40 (м, 3H), 6,96 (с, 1H), 6,72 (д,7,5 Гц, 1H), 5,39 (с, 2H), 3,87 (с, 3H), 3,66 (м, 4H), 3,44 (м, 4H), 1,43 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 99,35%, =12,08 мин.; ESI-MS  550 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата
160;
159
160
2
трет
a
В раствор (1,00 г, 1,80 ммоль) в THF загружали Pd/C (300 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H (1 атм.) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшую подушку целита и промывали хлороформом. Объединенный органический фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 10:1 DCM/MeOH) для того, чтобы получить -бутил-4-(2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат (600 мг, 71%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,06 (д,7,4 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,45 (д,7,4 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,74-3,72 (м, 4H), 3,58-3,56 (м, 4H), 1,49 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1)=99,2% (AUC), =10,95 мин; ESI MS  460 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата
161;
трет
a
t
t
трет
a
160
161
2
2
В смесь -бутил-4-(2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (100 мг, 0,20 ммоль) и диметиламинпропилхлорида (63 мг, 0,40 ммоль) в BuOH загружали NaOBu (76 мг, 0,80 ммоль). После перемешивания при 80°C в течение 24 ч, реакционную смесь разводили в CHCl/MeOH (20 мл/2 мл). Органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 1:0,1:10 метанол/гидроксид аммония/DCM) для того, чтобы получить -бутил-4-(2-(5-хлор-2-гидрокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  (30 мг, 25%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,82 (д,7,4 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 6,37 (д,7,4 Гц, 1H), 4,18 (т,5,3 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,75-3,69 (м, 4H), 3,56-3,51 (м, 4H), 3,31- 3,25 (м, 2H), 2,83 (с, 6H), 2,56-2,47 (м, 2H), 1,49 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 98,9% (AUC), =9,81 мин; ESI MS  545 [M+H].
Получение 3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-2-ил)фенокси)-
N,N-
диметилпропан-1-амина 162 (пример 186);
трет
a
a
N,N-
161
162
Раствор -бутил-4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,50 ммоль) в 4,0 M HCl в диоксане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в водном аммиаке (10 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и экстрагировали хлороформом (2×10 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 1:0,1:10 метанол/гидроксид аммония/DCM) для того, чтобы получить 3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин-2-ил)фенокси)-диметилпропан-1-амин  (130 мг, 65%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,55 (д,7,2 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,74 (д,7,2 Гц, 1H), 4,28-4,16 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,67-3,55 (м, 4H), 2,90-2,71 (м, 4H), 2,21 (с, 6H), 2,10-1,99 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =8,20 мин; ESI MS  445 [M+H].
Получение 3-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]-пиримидин-2-ил)-5-метоксифенокси)-
N,N-
диметилпропан-1-амина 163a (пример 227);
a
N,N-
a
163a
13a,
3-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиримидин-2-ил)-5-метоксифенокси)-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 38%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,52 (с, 1H), 8,17 (д,7,4 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,37 (д,7,4 Гц, 1H), 4,18 (т,6,3 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,87-3,82 (м, 4H), 3,52-3,48 (м, 5H), 2,61 (т,7,1 Гц, 2H), 2,34 (с, 6H), 2,21-2,13 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 4H), 1,85-1,75 (м, 2H), 1,64-1,55 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,9% (AUC), =9,79 мин; ESI MS  577 [M+H].
Получение 3-(4-хлор-2-(7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]-пиримидин-2-ил)-5-метоксифенокси)-
N,N-
диметилпропан-1-амина 163b (пример 226);
a
N,N-
a
163b
13a,
3-(4-хлор-2-(7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин-2-ил)-5-метоксифенокси)-диметилпропан-1-амин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]имидазо[1,2-]-пиридин и получали в виде твердого вещества белого цвета (2,20 г, 44%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDOD): δ 8,43 (д,7,6 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 6,78-6,75 (м, 2H), 4,27 (т,5,8 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,87-3,76 (м, 4H), 3,53-3,42 (м, 4H), 3,12-3,02 (м, 2H), 2,78 (с, 6H), 2,31-2,19 (м, 2H), 1,35 (с, 3H), 1,33 (с, 3H). ВЭЖХ (способ 1) 95,1% (AUC), =9,45 мин; ESI MS  551 [M+H].
Схема 49
Получение 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-амина гидрохлорида 164a (пример 2);
7
164a
164a
a
Раствор 2-бром-1-(5-бром-2,4-диметоксифенил)этанона  (62 мг, 0,0.21 ммоль) и пиримидин-2,4-диамина  (20 мг, 0,18 ммоль) в ацетоне (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; осадок белого цвета фильтровали и промывали ацетоном. Осадок суспендировали в водном аммиаке (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали, промывали водой. Твердое вещество превращали в HCl соль посредством обработки его разбавленной HCl. Полученный осадок сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-амина гидрохлорид (18 мг, 44%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,54- 8,52 (д,7,6 Гц, 1H), 8,22 (ушир. с, 2H), 8,11 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 6,92 (с, 3H), 6,71-6,68 (д,7,6 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,97 (с, 3H). ВЭЖХ (способ 3) 97,8% (AUC), =16,84 мин; APCI MS  351 [M+2+H].
Получение 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиримидина 164b (пример 3);
a
a
164b
164a,
Соединение 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]-пиримидин  получали аналогичным образом, как 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-амин  и получали в виде свободного основания (выход 51%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,48 (д,7,4 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,41 (д,7,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,48-3,46 (м, 4H), 1,88-1,84 (м, 4H). ВЭЖХ (способ 4)=96,3% (AUC), =18,48 мин. ESI MS  405 [M+2+H].
Получение
трет
-бутил(3-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)циклопентил)карбамата 164c (пример 13);
трет
a
a
164c
164a
Соединение -бутил(3-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)циклопентил)карбамат  получали аналогичным образом, как 2-(5-бром-2,4-диметокси-фенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-амин , и получали в виде свободного основания (200 мг, 77%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,48 (д,7,4 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,41 (д,7,4 Гц, 1H), 4,13 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,73-3,64 (м, 1H), 3,61-3,53 (м, 1H), 3,52-3,45 (м, 1H), 3,39-3,32 (м, 1H), 2,22-2,08 (м, 1H), 1,96-1,83 (м, 1H). ВЭЖХ (способ 4) 97,8% (AUC), =18,76 мин; APCI MS  520 [M+H].
Получение 3-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)-циклопентанамина гидрохлорида 164d (пример 19);
a
-N-
a
164d
17f,
Соединение 3-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)циклопентанамина гидрохлорид получали аналогично 3-амино(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)пропанамиду и получали в виде гидрохлоридной соли (70 мг, 76%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 13,86 (ушир. с, 1H), 8,72 (д,7,3 Гц, 4H), 8,13 (с, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,93-3,81 (м, 3H), 3,80-3,64 (м, 2H), 2,45-2,17 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 5) 98,3% (AUC), =14,38 мин; APCI MS  420 [M+H].
Получение
N
-(3-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)-циклопентил)ацетамида 164e (пример 66);
N
a
a
164d
13t,
Соединение -(3-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)-циклопентил)ацетамид  получали аналогично (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопентил)метанону  и получали в виде свободного основания в виде твердого вещества желтого цвета (50 мг, 61%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,49 (д,7,5 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,16 (д,6,4 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,43 (д,7,5 Гц, 1H), 4,36 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,71-3,67 (м, 1H), 3,59-3,57 (м, 2H), 3,45 (ушир. с, 1H), 2,20-2,12 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 1H), 1,82 (с, 3H). ВЭЖХ (способ 3) 98,1% (AUC), =16,34 мин; ESI MS  460 [M+H].
Получение
трет
-бутил(3-((3-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)циклопентил)амино)-3-оксопропил)карбамата 164f (пример 65);
трет
a
трет
a
164f
5e
Соединение -бутил(3-((3-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиримидин-7-ил)циклопентил)амино)-3-оксопропил)карбамат получали аналогично -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамату  и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (70 мг, 50%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,51 (д,7,3 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,19 (д,6,4 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,74 (ушир. с, 1H), 6,48 (д,7,3 Гц, 1H), 4,37 (ушир. с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,76-3,66 (м, 1H), 3,65-3,52 (м, 2H), 3,44-3,33 (м, 1H), 3,13-3,10 (м, 2H), 2,26-2,24 (м, 3H), 1,96-1,86 (м, 1H), 1,36 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 3) 95,7% (AUC), =17,34 мин; ESI MS  589 [M+H].
Получение 3-амино
-N-
(3-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)циклопентил)пропанамида гидрохлорида 164g (пример 68);
-N-
a
-N-
a
164g
17f
Соединение 3-амино(3-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиримидин-7-ил)циклопентил)пропанамида гидрохлорид  получали аналогично 3-амино(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)пропанамиду, и получали в виде гидрохлоридной соли в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (30 мг, 64%).
1
+
d
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,74 (с, 1H), 8,70-8,59 (м, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,00-7,85 (м, 3H), 6,93 (с, 1H), 6,92-6,83 (ушир. с, 1H), 4,52-4,37 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,86-3,78 (м, 2H), 3,77-3,66 (м, 2H), 3,62-3,42 (м, 2H), 3,05-2,94 (м, 2H), 2,35-2,14 (м, 1H), 2,14-1,95 (м, 1H). ВЭЖХ (способ 5) 96,1% (AUC), =15,42 мин; ESI MS  489 [M+H].
Получение
трет
-бутил(2-((2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)амино)этил)карбамата
164h (пример 18);
трет
a
трет
a
164h
5e,
Соединение -бутил(2-((2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиримидин-7-ил)амино)этил)карбамат получали аналогично -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)-карбамату  и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (100 мг, 25%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ8,35 (д,7,3 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,66 (ушир. с, 1H), 6,91 (ушир. с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,32 (д,7,3 Гц, 1H) 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,42-3,33 (м, 2H), 3,21-3,11 (м, 2H), 1,38 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 4) 96,4% (AUC), =18,45 мин.; APCI MS  494 [M+H].
Схема 50
Получение
трет
-бутил((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата
166 (пример 32);
трет
трет
a
165
166
В раствор -бутил((1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (120 мг, 0,39 ммоль) в DMF (5 мл) загружали 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметокси-фенил)этанон (107 мг, 0,42 ммоль), после чего следовал бикарбонат натрия (39 мг, 0,46 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (25 мл), осадок собирали посредством фильтрования и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить -бутил((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат (135 мг, 69%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,48 (д,7,6 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 6,88-6,85 (м, 2H), 6,75 (д,7,6 Гц, 1H), 4,43-4,39 (м, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 2,95-2,86 (м, 4H), 1,71-1,68 (м, 3H), 1,38 (с, 9H), 1,10-1,06 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 99,12% (AUC), =19,01 мин.; ESI MS  502 [M+H].
Получение (1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанамина гидрохлорида 167 (пример 31);
трет
a
a
166
167
Cмесь-бутил((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (90 мг, 1,79 ммоль) и соляной кислоты в метаноле (2,00 мл, раствор 1,25 М) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанамина гидрохлорид  (78 мг, 92%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,89-8,67 (д,7,6 Гц, 1H), 8,27 (ушир. с, 3H), 8,08 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,29-7,27 (д,7,6 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,39(м, 3H), 3,17-3,15 (м, 2H), 2,75-2,71 (м, 2H), 2,06 (м, 1H), 1,96-1,91 (м, 2H), 1,30-1,19 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 3) 97,5% (AUC), =15,83 мин. ESI MS  402 [M+H].
Схема 51
Получение
трет
-бутил{2-[1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамата 169;
трет
трет
168
169
В раствор 2-амино-4-хлорпиримидина (200 мг, 1,60 ммоль) в 1-бутаноле (2 мл) загружали -бутил[2-(пиперидин-4-ил)этил]карбамат  (430 мг, 1,90 ммоль) и реакционный сосуд надежно запаивали. Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в водном аммиаке (10 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Осадок фильтровали и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить -бутил{2-[1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамат (230 мг, 46%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 7,71 (д,6,1 Гц, 1H), 6,75 (ушир. с, 1H), 5,99 (д,6,0 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 4,27 (д,13,1 Гц, 2H), 2,95 (дд,6,7 Гц, 13,3 Гц, 2H), 2,71 (т,11,3 Гц, 2H), 1,67 (д,12,8 Гц, 2H), 1,60-1,43 (м, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,34-1,25 (м, 2H), 1,07-0,90 (м, 2H). ESI MS  321 [M+H].
Получение
трет
-бутил(2-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил]пиперидин-4-ил}этил)карбамата 170 (пример 61);
трет
N,N-
трет
a
169
170
В раствор -бутил{2-[1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]этил}карбамата  (200 мг, 0,60 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) загружали 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанон (200 мг, 0,70 ммоль), после чего следовал бикарбонат натрия (150 мг, 1,80 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой (25 мл), и осадок фильтровали и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить -бутил(2-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил]пиперидин-4-ил}этил)карбамат  (220 мг, 69%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,49 (д,7,7 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,82 (д,7,7 Гц, 1H), 6,77 (т,5,3 Гц, 1H), 4,42 (д,12,9 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,02-2,88 (м, 4H), 1,81-1,72 (м, 2H), 1,66-1,54 (м, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,35-1,30 (м, 2H), 1,15-1,02 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 3) 94,8% (AUC), =18,72 мин; ESI MS  516 [M+H].
Получение 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамина 171 (пример 67);
трет
a
a
171
Cмесь -бутил(2-{1-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиримидин-7-ил]пиперидин-4-ил}этил)карбамата (70 мг, 0,13 ммоль) и соляной кислоты в диоксане (5,00 мл, 4,00 М раствор) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанамина гидрохлорид  (30 мг, 53%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,68 (ушир. с, 1H), 8,66 (д,7,61 Гц, 1H), 8,14-8,05 (м, 4H), 8,03 (с, 1H), 7,26 (д,7,6 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,85 (ушир. с, 1H), 4,38 (ушир. с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,16-3,13 (м, 2H), 2,82 (ушир. с, 2H), 1,9-1,70 (м, 3H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,20-1,07 (м, 2H). ESI MS  416 [M+H].
Схема 52
Получение 5-(7-аминоимидазо[1,2-
a
]пиримидин-2-ил)-2,4-диметоксибензонитрила 174 (пример 46);
a
a
174
9a,
5-(7-аминоимидазо[1,2-]пиримидин-2-ил)-2,4-диметоксибензонитрилполучали аналогичным образом, как 2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 58%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,37 (д,7,2 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 6,91-6,81 (м, 3H), 6,26 (д,7,2 Гц, 1H) 4,07 (с, 3H), 3,99 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 3) 95,6% (AUC), =15,14 мин; ESI MS  304 [M+H].
Получение 5-(7-аминоимидазо[1,2-
a
]пиримидин-2-ил)-2,4-диметоксибензонитрила гидрохлорида (пример 46);
a
a
12
5-(7-аминоимидазо[1,2-]пиримидин-2-ил)-2,4-диметоксибензонитрила гидрохлорид получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 92%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,57 (ушир. с, 1H), 8,53 (д,7,4 Гц, 1H), 8,37-8,24(м, 2H), 8,22 (с, 3H), 6,99 (с, 1H), 6,70 (д,7,4 Гц, 1H), 4,10 (с, 3H), 4,04 (с, 3H). ВЭЖХ (способ 3) 97,3% (AUC), =15,59 мин; ESI MS  296 [M+H].
Схема 53
Получение
трет
-бутил(1-(2-(5-циано-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил) карбамата 175b (пример 74);
трет
a
трет
a
175b
11
Соединение -бутил(1-(2-(5-циано-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата  получали аналогичным образом, как -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат , и получали в виде твердого вещества желтого цвета (15 мг, 66%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,48 (д,7,53 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,23 (ушир. с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,42 (д,7,53 Гц, 1H) 4,13 (ушир. с, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,72-3,66 (м, 1H), 3,6-3,57 (м, 1H), 3,55-3,47 (м, 1H), 3,41-3,32 (м, 1H), 2,20-2,10 (м, 1H), 1,97-1,85 (м, 1H), 1,40 (с, 9H). ВЭЖХ (способ 5) 97,5% (AUC), =17,7 мин; ESI MS  465 [M+H].
Получение 2,4-диметокси-5-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-2-ил)-бензонитрила гидрохлорида 175a (пример 69);
a
трет
a
175a
11,
Соединение 2,4-диметокси-5-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин-2-ил)-бензонитрил получали аналогичным образом, как -бутил-4-[2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил]пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (20 мг, 29%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,66 (ушир. с, 1H), 8,63 (д,7,6 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,90 (д,7,6 Гц, 1H), 4,11 (с, 3H), 4,04 (с, 3H), 3,65-3,56 (м, 4H), 2,08-1,96 (м, 4H). ВЭЖХ (способ 5) >99% (AUC), =17,1 мин; ESI MS  350 [M+H].
Получение 5-(7-(3-аминопирролидин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-2-ил)-2,4-диметоксибензонитрила 176;
a
a
176
12
5-(7-(3-аминопирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин-2-ил)-2,4-диметоксибензонитрил  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 76%).
Схема 54
Получение (
S
)
-трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
178 (пример 56);
S
трет
a
трет
a
178
5e,
()--бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат  и получали в виде твердого вещества желтого цвета (30 мг, 72%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,48 (д,7,6 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,23 (ушир. с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,40 (д,7,6 Гц, 1H), 4,13 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,73-3,64 (м, 1H), 3,63-3,56 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,40-3,32 (м, 1H) 2,22-2,08 (м, 1H), 1,95-1,84 (м, 1H), 1,40 (с, 9H). ВЭЖХ (способ 3) 94,5% (AUC), =17,99 мин; ESI MS  474 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амина гидрохлорида 179 (пример 58);
S
a
a
179
5f,
()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амина гидрохлорид  получали аналогичным образом, как 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (50 мг, 54%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,83 (ушир. с, 1H), 8,71 (д,7,56 Гц, 1H), 8,69-8,55 (м, 3H), 8,13 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 6,98-6,92 (м, 2H), 4,04 (с, 3H), 4,01 (с, 3H), 3,92-3,81 (м, 3H), 3,79-3,66 (м, 2H), 2,46-2,31 (м, 1H), 2,29-2,16 (м, 1H) ВЭЖХ (способ 3) 96,2% (AUC), =15,13 мин; ESI MS  374 [M+H].
Схема 55
Получение ((
R
)
-трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
181 (пример 57);
R
трет
a
трет
a
181
5e,
()--бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат  и получали в виде твердого вещества желтого цвета (20 мг, 80%).
1
+
d
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,48 (д,7,4 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,23 (ушир. с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,40 (д,7,4 Гц, 1H), 4,13 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,73-3,56 (м, 2H), 3,55-3,32 (м, 2H), 2,22-2,08 (м, 1H), 1,95-1,84 (м, 1H), 1,40 (с, 9H); ESI MS  474 [M+H].
(
R
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амина гидрохлорид 182 (пример 55);
R
a
a
182
5f,
()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амина гидрохлорид  получали аналогичным образом, как 2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамин  и получали в виде твердого вещества желтого цвета (50 мг, 90%).
1
+
d
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,85 (ушир. с, 1H), 8,83-8,64 (м, 4H), 8,13 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,80-3,66 (м, 2H), 2,46-2,18 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 98,8% (AUC), =15,13 мин; ESI MS  374 [M+H].
Схема 56
Получение
трет
-бутил-4-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата 184;
трет
трет
3
184
В раствор -бутил-4-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата(2,00 г, 7,20 ммоль) в хлороформе (60 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,28 г, 7,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили 10% раствором тиосульфата натрия (100 мл) и экстрагировали хлороформом (100 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить желаемое соединение -бутил-4-(2-амино-5-бром-пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (1,60 г, 62%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Получение
трет
-бутил-4-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 185;
трет
трет
a
184
3
185
В раствор -бутил-4-(2-амино-5-бромпиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (1,50 г, 4,20 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанон  (1,23 г, 4,20 ммоль), после чего следовал бикарбонат натрия (1,06 г, 12,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (25 мл) и осадок собирали посредством фильтрования, сушили при пониженном давлении. Твердое вещество очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить -бутил-4-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  (1,60 г, 69%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,51 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,63-3,57 (м, 4H), 3,55-3,49 (м, 4H), 1,49 (с, 9H). ВЭЖХ (способ 1) 98,1% (AUC), =11,75 мин; ESI MS  537 [M+H].
Получение 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиримидина 186 (пример 220);
трет
a
трет
a
a
185
7
186
Раствор -бутил-4-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (100 мг, 0,18 ммоль) в 4,0 M HCl в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали диоксаном и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить HCl соль -бутил-4-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (60 мг, 73%) в виде твердого вещества желтого цвета. Соединение суспендировали в 10 мл водного аммиака, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и экстрагировали хлороформом (2×20 мл). Органический слой сушили и концентрировали для того, чтобы получить 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 9,08 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,37-3,33 (м, 4H), 2,91-2,86 (м, 4H). ВЭЖХ (способ 1) 98,9% (AUC), =9,01 мин; ESI MS  454 [M+H].
Получение 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиримидина 187;
a
a
7
187
В раствор 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидина (700 мг, 1,50 ммоль) и диизопропилэтиламина (450 мг, 4,50 ммоль) в дихлорметане (15 мл) загружали циклопропансульфонилхлорид (240 мг, 1,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, суспендировали в водном аммиаке и перемешивали в течение 2 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, MeOH/DCM) для того, чтобы получить 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин (500 мг,58%)в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,50 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,72-3,66 (м, 4H), 3,52-3,46 (м, 4H), 2,33-2,25 (м, 1H), 1,24-1,15 (м, 2H), 1,05-0,98 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 1) 98,1% (AUC), =10,98 мин; ESI MS  556 [M+H].
Получение N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-6-ил)этан-1,2-диамина 188 (пример 222);
1
a
a
187
188
1
В раствор 6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидина (100 мг, 0,20 ммоль) в этилендиамине (1 мл) добвляли оксид меди (I) (10 мг), и нагревали его при 100°C в течение 2 ч. После 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить N-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин-6-ил)этан-1,2-диамин (10 мг, 10%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,54 (с, 1H), 7,60 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 5,51 (ушир. с, 1H), 5,33 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,86-3,80 (м, 4H), 3,40-3,30 (м, 6H), 3,17-3,14 (м, 2H), 2,28-2,19 (м, 1H), 1,21-1,14 (м, 2H), 1,01-0,94 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 1) 97,4% (AUC), =9,66 мин; ESI MS  536 [M+H].
Схема 57
Получение
трет
-бутил-4-(6-((2-аминоэтил)амино)-2-(5-хлор-2,4-диметокси-фенил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 189 (пример 221);
трет
a
трет
a
6
189
В раствор -бутил-4-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (400 мг, 0,70 ммоль) в этилендиамине (4 мл) добавляли оксид меди (40 мг), и нагревали его при 100°C в течение 2 ч. После 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали посредством хроматографии CombiFlash (силикагель, 9:1 DCM/метанол) для того, чтобы получить -бутил-4-(6-((2-аминоэтил)амино)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат (40 мг, 10%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,53 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,31 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,78-3,61 (м, 4H), 3,56-3,47 (м, 4H), 3,37-3,29 (м, 2H), 3,17-3,11 (м, 2H), 1,49 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 95,2% (AUC), =10,11 мин; ESI MS  532 [M+H].
Получение N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиримидин-6-ил)этан-1,2-диамина 190 (пример 223);
1
трет
a
a
189
190
190
1
Cмесь -бутил-4-(6-((2-аминоэтил)амино)-2-(5-хлор-2,4-диметокси-фенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (20 мг, 0,03 ммоль) и 4,0 M HCl в диоксане (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали диоксаном и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить HCl соль желаемого соединения  (15 мг, 93%) в виде твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество суспендировали в 10 мл водного аммиака, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и экстрагировали хлороформом (2×20 мл). Органический слой сушили и концентрировали для того, чтобы получить N-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин-6-ил)этан-1,2-диамин в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,16 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,54 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,53-3,50 (м, 4H), 2,83-2,72 (м, 6H); ВЭЖХ (способ 1) 95,0% (AUC), =8,47 мин; ESI MS  432 [M+H].
Схема 58
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
c
]пиримидин-7-амина 195a (пример 51);
195
5a
a
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-c]пиримидин-7-амина  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин. Твердое вещество ощелачивали водным аммиаком, промывали водой, собирали посредством фильтрования и сушили. Продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (52 мг, 18%).
1
+
d
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,96 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,15 (м, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 3) 95,12% (AUC), =16,24 мин; ESI MS  305 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(6-аминопиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата 194b;
трет
н-
трет
194b
Cмесь 6-хлорпиримидин-4-амина (680 мг, 5,25 ммоль), -бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,17 г, 6,30 ммоль) и DIPEA (2,6 мл, 16 ммоль) в бутаноле (5 мл) нагревали при 140°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 10:1:0,1 DCM/метанол/гидроксид аммония) для того, чтобы получить -бутил-4-(6-аминопиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (0,81 г, 55%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,00 (с, 1H), 5,73 (с, 1H), 3,60-3,53 (м, 4H), 3,53-3,46 (м, 4H), 1,47 (с, 9H); ESI MS  280 [M+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(6-аминопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамата 194c;
S
трет
трет
194c
194b,
Соединение ()--бутил(1-(6-аминопиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил) карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил-4-(6-аминопиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат  и получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (выход 78%).
1
+
3
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 7,92 (с, 1H), 5,45 (с, 1H), 4,23-4,13 (м, 1H), 3,71-3,59 (м, 1H), 3,57-3,39 (м, 2H), 3,28-3,19 (м, 1H), 2,27-2,16 (м, 1H), 1,99-1,88 (м, 1H),1,44 (с, 9H); ESI MS  280 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
c
]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 195b;
трет
c
трет
a
195b
5e,
Соединение -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  получали аналогичным образом, как -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (51%).
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ8,68 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,60-3,55 (м, 4H), 3,52-3,45 (м, 4H), 1,49 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 96,80% (AUC), =11,66 мин; ESI MS  474 [M+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
c
]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата 195c (пример 387);
S
трет
c
трет
a
195c
5e,
Соединение ()--бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (72%).
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,64 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,71 (ушир. с, 1H), 4,37 (ушир. с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,78-3,72 (м, 1H), 3,60-3,47 (м, 2H), 3,40-3,33 (м, 2H), 2,36-2,26 (м, 1H), 2,03-1,94 (м, 1H), 1,46 (с, 9H). ВЭЖХ (способ 1) 94,3% (AUC), =11,43 мин; ESI MS  474 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
c
]пиримидина (пример 390);
c
S
a
трет
c
240r,
195b
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиримидин получали аналогичным образом, как ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пирролидин-3-амин  из -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата  и получали в виде твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 70% на 2 стадии).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,69 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,63 (т,4,8, 10,2 Гц, 4H), 3,45 (т,5,2, 10 Гц, 4H), 2,32-2,24 (м, 1H), 1,24-1,18 (м, 2H), 1,04-0,97 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 1) 98,9% (AUC), =10,99 мин; ESI MS  478 [M+H].
Схема 59
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 197;
a
трет
t
трет
a
22
196
197
2
3
3
2
2
Суспензию 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (5,00 г, 13,6 ммоль), -бутилпиперазин-1-акарбоксилат  (3,80 г, 20,4 ммоль), (±) BINAP (850 мг, 1,37 ммоль) и -BuONa (4,00 г, 41,6 ммоль) в толуоле (100 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Затем в эту смесь загружали Pd(dba) (650 мг, 0,71 ммоль) и снова дегазировали аргоном в течение еще 5 мин. Получаемую реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 5 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат (5,40 г, 84%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
3
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 7,91 (д,7,5 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,56 (дд,2,2, 7,5 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,61-3,58 (м, 4H), 3,22-3,20 (м, 4H), 1,49 (с, 9H); ESI+APCI MS  473 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 12;
трет
a
a
7
12
2
2
2
2
В раствор -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (5,40 г, 11,4 ммоль) в CHCl (125 мл) загружали 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали в CHCl. Затем твердое вещество суспендировали в воде (55 мл), ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (55 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и фильтровали для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (4,0 г, 93%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,28 (д,7,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,78 (д,7,0 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,12 (ушир. с, 4H), 2,83 (ушир. с, 4H); ESI+APCI MS  373 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 198a (пример 282);
a
a
12
198a
2
2
2
3
2
2
Раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,54 ммоль), фенилбороновой кислоты (132 мг, 1,08 ммоль) и пиридина (0,10 мл, 1,2 ммоль) в CHCl (10 мл) дегазировали кислородом в течение 15 мин. Затем в эту смесь загружали Cu(OAc) (98 мг, 0,54 ммоль) и снова дегазировали кислородом в течение еще 5 мин. Получаемую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин(25 мг, 10%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,29 (с, 1H), 7,95 (д,7,3 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,31 (т,7,5 Гц, 2H), 7,04 (с, 1H), 6,98 (д,8,0 Гц, 2H), 6,92 (т,7,2 Гц, 1H), 6,67 (д,6,6 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,45-3,41 (м, 4H), 3,36-3,33 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 92,0% (AUC), =13,88 мин.; ESI+APCI MS  449 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 198b (пример 276);
a
a
12
198b
3
2
2
В суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,54 ммоль) и карбоната цезия (350 мг, 1,07 ммоль) в DMF (5 мл) загружали 2-фторпиридин (80 мг, 0,82 ммоль) и получаемую реакционную смесь перемешивали при 150-160°C в течение 24 ч в запаянной пробирке. Затем реакционную смесь охлаждали и выпаривали досуха. Остаток распределялся между этилацетатом и водой, и слои разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (12 мг, 5%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,15 (дд,1,4, 4,8 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,59-7,54 (м, 1H), 6,91 (д,8,6 Гц, 1H), 6,88-6,85 (м, 2H), 6,72 (д,2,0 Гц, 1H), 6,69-6,65 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,67-3,63 (м, 4H), 3,36-3,32 (м, 4H); ESI+APCI MS  450 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 198c (пример 296);
a
t
a
12
198c
2
3
3
2
2
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,27 ммоль), 3-бромпиридина (64 мг, 0,41 ммоль), (±)BINAP (17 мг, 0,027 ммоль) и -BuONa (78 мг, 0,81 ммоль) в DME (2 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(dba) (13 мг, 0,014 ммоль), и снова дегазировали ее аргоном в течение еще 5 мин. Получаемую реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 5 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (60 мг, 50%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,38 (д,2,8 Гц, 1H), 8,35 (д,7,5 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,04-8,03 (м, 2H), 7,41 (дд,1,7, 8,4 Гц, 1H), 7,26-7,23 (м, 1H), 6,89 (д,2,2 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,74 (д,1,8 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,40-3,36 (м, 8H); ВЭЖХ (способ 6) 95,2% (AUC), =11,65 мин.; ESI+APCI MS  450 [M+H].
Получение 6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила 198d (пример 293);
a
N,N-
a
12
198d
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (150 мг, 0,40 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,2 мл, 1,2 ммоль) в DMF (3 мл) загружали 6-хлорникотинонитрил (111 мг, 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110-120°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил(35 мг, 18%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,52 (д,2,0 Гц, 1H), 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,88 (дд,2,4, 9,2 Гц, 1H), 7,01 (д,9,2 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (д,2,4 Гц, 1H), 6,71 (д,1,6 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,84 (т,5,0 Гц, 4H), 3,35 (т,5,2 Гц, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 96,3% (AUC), =13,70 мин.; ESI+APCI MS  475 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 198e (пример 285);
a
a
a
N,N-
198e
198d,
12
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 21%) с использованием 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,27 ммоль), 2-хлорпиразина (62 мг, 0,54 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,2 мл, 1,2 ммоль) в DMF (2 мл).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,40 (д,1,2 Гц, 1H), 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,13-8,11 (м, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,87 (д,2,6 Гц, 1H), 6,89-6,86 (м, 2H), 6,73 (д,1,9 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,76-3,73 (м, 4H), 3,39-3,35 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 95,9% (AUC), =13,00 мин.; ESI+APCI MS  451 [M+H].
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амина 198f (пример 286);
a
a
a
N,N-
198f
198d,
12
Соединение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амин  получали аналогичным образом, как 6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 24%) с использованием 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,27 ммоль), 2-хлорпиримидин-4-амина (70 мг, 0,54 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,2 мл, 1,2 ммоль) в DMF (2 мл).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,39 (д,7,6 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,78 (д,5,6 Гц, 1H), 6,98 (д,7,3 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,55 (ушир. с, 2H), 5,79 (д,5,7 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,82-3,79 (м, 4H), 3,36-3,32 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 96,5% (AUC), =11,82 мин.; ESI+APCI MS  466 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина 198g (пример 279);
a
a
a
N,N-
198g
198d,
12
Соединение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин  получали аналогичным образом, как 6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 20%), используя 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (100 мг, 0,27 ммоль), 4-хлорпиримидин-2-амин (70 мг, 0,54 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,2 ммоль) в DMF (2 мл).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,10,0 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,80 (д,8,0 Гц, 1H), 6,87-6,83 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,12-6,07 (м, 3H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,70 (ушир. с, 4H), 3,31 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 96,9% (AUC), =11,75 мин.; ESI+APCI MS  466 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 198h (пример 281);
a
a
a
N,N-
198h
198d
12
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 51%), используя 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (100 мг, 0,27 ммоль), 2,6-дифторпиридин (62 мг, 0,54 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,2 мл, 1,2 ммоль) в DMF (2 мл).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,70 (к,8,2 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (д,2,3 Гц, 1H), 6,77 (дд,2,5, 8,2 Гц, 1H), 6,72 (д, 1,8 Гц, 1H), 6,31 (дд,2,7, 7,7 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,68-3,64 (м, 4H), 3,36-3,33 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 95,7% (AUC), =14,19 мин.; ESI+APCI MS  468 [M+H].
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрила 198i (пример 283);
a
N
a
12
9i
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,27 ммоль) и -метилморфолина (0,2 мл, 1,8 ммоль) в DMSO (2 мл) загружали 2-хлорникотинонитрил (75 мг, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110-120°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали и суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил (45 мг, 35%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,45 (дд,1,8, 4,7 Гц, 1H), 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,11 (дд,5,7, 7,6 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,99-6,94 (м, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (д,2,3 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,82-3,78 (м, 4H), 3,43-3,39 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 94,0% (AUC), =13,78 мин.; ESI+APCI MS  475 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 198j (пример 292);
a
a
12
198j
2
2
3
2
2
В раствор соединения 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (100 мг, 0,27 ммоль) и 4-пиридинкарбоксальдегида (86 мг, 0,80 ммоль) в CHCl добавляли уксусную кислоту (0,1 мл) и получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (84 мг, 1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток ощелачивали водным раствором бикарбоната натрия и неочищенный материал очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (25 мг, 20%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,53 (д,1,2 Гц, 2H), 8,31 (д,7,2 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,34 (дд,6,0, 19,6 Гц, 2H), 6,86 (с, 1H), 6,80 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,65 (д,2,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,58 (с, 2H), 3,25 (т,4,8 Гц, 4H), 2,54 (т,4,4 Гц, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 96,2% (AUC), =11,05 мин.; ESI+APCI MS  464 [M+H].
Схема 60
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 200;
a
N,N-
a
12
199
200
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (1,00 г, 2,68 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,7 мл, 4,02 ммоль) в DMF (10 мл) загружали 2,4-дихлорпиримидин  (400 мг, 2,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разводили в MTBE и перемешивали в течение 1 ч. Осадок фильтровали, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (600 мг, 46%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,10 (д,6,1 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,89 (д,6,2 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,83 (дд,2,2, 7,6 Гц, 1H), 6,72 (д,1,6 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,79 (ушир. с, 4H), 3,36-3,33 (м, 4H); ESI+APCI MS  485 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-
N,N-
диметилпиримидин-2-амина 201a (пример 297);
a
N,N-
a
N,N-
200
201a
Раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (50 мг, 0,10 ммоль) в 2,0 M диметиламине в THF (2,0 мл) перемешивали при 60-70°C в запаянной пробирке в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и осадок собирали посредством фильтрования. Твердое вещество дополнительно очищали посредством разрушения из DMF с водой для того, чтобы получить 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-диметилпиримидин-2-амин  (13 мг, 25%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,10,0 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,90 (д,7,7 Гц, 1H), 6,88-6,84 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,12 (д,7,8 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,72 (ушир. с, 4H), 3,31 (ушир. с, 4H), 3,06 (с, 6H); ВЭЖХ (способ 6) >99% (AUC), =12,05 мин.; ESI+APCI MS  494 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 201b (пример 295);
a
a
200
201b
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (50 мг, 0,10 ммоль) в пиперидине (0,5 мл) подвергали обработке микроволнами при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали посредством фильтрования для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (30 мг, 54%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета после сушки при пониженном давлении.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,90 (д,5,9 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (дд,2,2, 7,6 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,10 (д,5,9 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,70-3,66 (м, 8H), 3,31 (ушир. с, 4H), 1,61-1,55 (м, 2H), 1,49-1,46 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 7) 91,4% (AUC), =12,54 мин.; ESI+APCI MS  534 [M+H].
Получение 4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)морфолина 201c (пример 294);
a
a
200
201c
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (50 мг, 0,10 ммоль) в морфолине (0,5 мл) подвергали обработке микроволнами при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)морфолин  (45 мг, 81%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,93 (д,5,9 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,84 (дд,2,2, 7,6 Гц, 1H), 6,71 (д,1,8 Гц, 1H), 6,20 (д,6,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,72 (ушир. с, 4H), 3,63 (с, 8H), 3,31 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 7) 93,5% (AUC), =11,93 мин.; ESI+APCI MS  536 [M+H].
Схема 61
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата 203 (пример 275);
a
трет
t
трет
a
22
202
203
2
3
3
2
2
Суспензию 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,544 ммоль), -бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилата  (218 мг, 1,09 ммоль), Xanthphos (34 мг, 0,059 ммоль) и -BuOK (181 мг, 1,62 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(dba) (24 мг, 0,026 ммоль) и снова дегазировали аргоном в течение еще 5 мин. Получаемую реакционную смесь нагревали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат  (90 мг, 34%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,32 (д,7,6 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,78 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,66 (д,1,6 Гц, 1H), 4. 22-4,20 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3. 83-3,79 (м, 1H), 3,70-3. 60 (м, 2H), 3,22-3,16 (м, 1H), 2,97-2,91 (м, 1H), 2,76-2,70 (м, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,18 (д,6,4 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 6) 97,0% (AUC), =14,23 мин.; ESI+APCI MS  487 [M+H].
Схема 62
Получение
транс
-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-циклогексан-1,4-диамина 205;
1
a
транс
трет
транс
N
a
22
204
205
2
3
2
2
3
2
2
1
Поднимали смесь 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (1,00 г, 2,73 ммоль), -циклогексан-1,4-диамина  (311 мг, 2,73 ммоль), Pd(dba) (125 мг, 0,13 ммоль), BINAP (170 мг, 0,27 ммоль) и -бутоксида натрия (786 мг, 8,19 ммоль) в толуоле (20 мл) и дегазировали ее аргоном. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с использованием CHCl(30 мл) и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CHOH/CHCl) для того, чтобы получить --(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин (500 мг, 46%) в виде твердого вещества зеленого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,14 (с, 1H), 8,10 (д,7,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,33 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 5,97 (д,7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,15-3,12 (м, 1H), 2,58-2,55 (м, 1H), 2,01-1,99 (м, 2H), 1,81-1,79 (м, 2H), 1,23-1,16 (м, 4H); ESI+APCI MS  401 [M+H].
Получение (метил-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)-
транс-
циклогексил)карбамата 206a (пример 277);
N
a
N
транс
a
транс
1
4
205
206a
2
2
2
2
3
2
2
Cмесь -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(пиридин-2-ил)--циклогексан-1,4-диамина  (250 мг, 0,62 ммоль), триэтиламина (260 мкл, 1,86 ммоль) и метилхлорформиата (71 мкл, 0,93 ммоль) в CHCl (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали с использованием CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, 10:1 CHOH/CHCl) для того, чтобы получить (метил(4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--амино)циклогексил)карбамат (100 мг, 35%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,11 (д,7,2 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,10 (д,6,8 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,35 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 6,02 (д,7,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,18-3,16 (м, 1H), 2,04 (д,11,2 Гц, 2H), 1,85 (д,10,0 Гц, 2H), 1,39-1,30 (м, 2H), 1,25-1,16 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 8) >99% (AUC), =13,19 мин.; ESI+APCI MS  459 [M+H].
Получение
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(пиридин-2-ил)-
транс
-циклогексан-1,4-диамина 206b (пример 287);
1
4
N
a
N
транс
трет
N
a
N
транс
1
4
1
4
205
206b
2
3
2
2
3
2
2
Cмесь -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(пиридин-2-ил)--циклогексан-1,4-диамина  (100 мг, 0,25 ммоль), 2-бромпиридина (44 мг, 0,28 ммоль), Pd(dba) (11 мг, 0,013 ммоль), BINAP (15 мг, 0,025 ммоль) и -бутоксида натрия (72 мг, 0,75 ммоль) поднимали в толуоле (5,0 мл) и дегазировали аргоном. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с использованием CHCl (10 мл) и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)--(пиридин-2-ил)--циклогексан-1,4-диамин (13 мг, 9%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,20 (д,6,0 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,94 (д,5,2 Гц, 1H), 7,34-7,30 (м, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,53 (ушир. с, 1H), 6,46-6,40 (м, 2H), 6,37 (д,7,6 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,77-3. 63 (м, 1H), 2,05 (т,10,8 Гц, 4H),1,38-1,26 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 93,4% (AUC), =11,91 мин.; ESI+APCI MS  478 [M+H].
Получение
N
-бензил-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
транс
-циклогексан-1,4-диамина 206c (пример 291);
1
4
N
a
N
транс
N
N
a
транс
1
4
1
4
205
206c
2
2
2
2
3
2
2
Cмесь -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(пиридин-2-ил)--циклогексан-1,4-диамина  (200 мг, 0,50 ммоль), триэтиламина (228 мкл, 1,63 ммоль), DMAP (10 мг, 0,081 ммоль) и бензилбромида (8 мкл, 0,7 ммоль) в CHCl (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали с использованием CHCl (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--циклогексан-1,4-диамин (25 мг, 10%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,11 (д,7,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,40-7,32 (м, 4H), 7,27 (д,7,2 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,29 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,00 (д,7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,86 (ушир. с, 1H), 3,22-3,20 (м, 1H), 2,04 (т,13,6 Гц, 4H), 1,37-1,29 (м, 2H), 1,20-1,11 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 6) 93,1% (AUC), =12,18 мин.; ESI+APCI MS  491 [M+H].
Схема 63
Получение (
транс-N-
(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 208;
a
транс
трет
транс-N-
a
22
207
208
2
3
2
2
3
2
2
Cмесь 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (100 мг, 0,27 ммоль), -4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)циклогексанамина гидрохлорида  (94 мг, 0,29 ммоль), Pd(dba) (12 мг, 0,013 ммоль), BINAP (15 мг, 0,024 ммоль) и -бутоксида натрия (100 мг, 1,04 ммоль) поднимали в толуоле (5 мл) и дегазировали аргоном. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с использованием CHCl (20 мл) и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CHOH/CHCl) для того, чтобы получить (4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)-циклогексил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин (50 мг, 32%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,10 (д,7,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,33-7,21 (м, 5H), 6,84 (с, 1H), 6,34 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,99 (д,7,6 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,44 (с, 2H), 3,17-3,14 (м, 1H), 2,35 (ушир. с, 7H), 2,09 (д,7,2 Гц, 2H), 2,04 (д,10,4 Гц, 2H), 1,80 (д,12,0 Гц, 2H), 1,52-1,45 (м, 1H), 1,18 -1,09 (м, 2H), 1,04-0,93 (м, 2H); ESI+APCI MS  574 [M+H].
Получение
транс-N-
(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амин 2,2,2-трифторацетата 208a (пример 278);
транс-N-
a
транс-N-
a
208
208a
2
2
Cмесь (4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (100 мг, 0,17 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1,0 мл) в CHCl (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растирали в порошок с пентаном для того, чтобы получить (4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин в виде TFA соли (40 мг, 33%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
2
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, DO): δ 7,84 (д,7,2 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,52-7,47 (м, 5H), 7,33 (с, 1H), 6,55 (д,7,6 Гц, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,33 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,79 (с, 3H), 3,52 (ушир. с, 8H), 3,29 (ушир. с, 1H), 3,11 (д,6,4 Гц, 2H), 2,12 (д,12,4 Гц, 2H), 1,87 (д,8,8 Гц, 2H), 1,31-1,20 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 8) 97,5% (AUC), =10,08 мин.; ESI+APCI MS  574 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-
транс-N-
(4-(пиперазин-1-илметил)циклогексил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 209;
транс-N-
a
транс-N-
a
208
209
3
3
Cмесь (4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (200 мг, 0,34 ммоль) и 10% Pd/C (50 мг) в CHOH (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере водорода (1 атм.). Реакционную смесь фильтровали через подушку целита, катализатор промывали в CHOH (2×20 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-(4-(пиперазин-1-илметил)циклогексил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин (100 мг, 60%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,10 (д,7,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,34 (д,6,8 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 6,01 (д,7,6 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,22 (ушир. с, 1H), 3,16 (с, 2H), 2,67 (ушир. с, 3H), 2,23-2,16 (м, 4H), 2,07-2,03 (м, 4H), 1,81 (д,10,8 Гц, 2H), 1,49 (ушир. с, 1H), 1,31-1,09 (м, 2H), 1,04-0,96 (м, 2H); ESI+APCI MS  483 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-
транс-N-
(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)циклогексил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 210 (пример 289);
транс-N-
a
транс-N-
a
209
210
2
2
3
2
2
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-(4-(пиперазин-1-илметил)циклогексил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (200 мг, 0,41 ммоль), триэтиламина (125 мкл, 1,24 ммоль) и метансульфонилхлорида (38 мкл, 0,49 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали в CHCl (2×20 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)циклогексил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин (45 мг, 20%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,12-8,10 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,35 (д,6,4 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 6,01 (д,7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,17 (ушир. с, 1H), 3,10 (ушир. с, 4H), 2,86 (с, 3H), 2,43 (ушир. с, 4H),2,16 (д,6,0 Гц, 2H), 2,05 (д,10,8 Гц, 2H), 1,82 (д,11,6 Гц, 2H), 1,51 (ушир. с, 1H), 1,23-1,11 (м, 2H), 1,07-0,98 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 6) >99% (AUC), =11,73 мин.; ESI+APCI MS  562 [M+H].
Схема 64
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)анилина 212;
a
a
22
211
212
2
3
2
3
4
Cмесь 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (3,00 г, 8,16 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина  (2,12 г, 9,67 ммоль) и CsCO(6,60 г, 20,5 ммоль) в DMF/HO (30 мл/3 мл) дегазировали аргоном и загружали в нее Pd(PPh) (470 мг, 0,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом и фильтровали через подушку целита. Фильтрат выливали в воду (20 мл), полученный таким образом осадок фильтровали, промывали водой и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)анилин(2,1 г, 67%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
3
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,42 (с, 1H), 8,08 (дд,0,4, 6,8 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,48 (дд,1,2, 6,4 Гц, 2H), 7,01 (дд,1,6, 6,8 Гц, 1H), 6,77 (дд,2,0, 6,8 Гц, 2H), 6,58 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,95 (с, 3H).
Получение
трет
-бутил(2-((4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)фенил)амино)-2-оксоэтил)(метил)карбамата 214;
a
трет-
трет
a
212
213
214
Cмесь 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)анилина (500 мг, 1,31 ммоль), 2-((бутоксикарбонил)(метил)амино)уксусной кислоты  (250 мг, 1,31 ммоль), HATU (800 мг, 2,10 ммоль) и DIPEA (0,75 мл, 4,31 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой и полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и MTBE, сушили в вакууме для того, чтобы получить -бутил(2-((4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)фенил)амино)-2-оксоэтил)(метил)карбамат (450 мг, 62%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1
3
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ. 9,29-9,24 (м, 1H), 7,80-7,78 (м, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,21-7,17 (м, 3H), 7,09 (д,8,1 Гц, 2H), 6,57 (д,7,2 Гц, 1H), 6,15 (с, 1H), 3,51 (ушир. с, 5H), 3,43 (с, 3H), 2,43 (с, 3H), 0,90 (ушир. с, 9H).
Получение
N
-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)фенил)-2-(метиламино)ацетамида гидрохлорида 215 (пример 273);
трет
a
N
a
214
215
В раствор -бутил(2-((4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)фенил)амино)-2-оксоэтил)(метил)карбамата  (100 мг, 0,18 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4,0 M HCl в диоксане (2 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок фильтровали, промывали в MTBE и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить -(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)фенил)-2-(метиламино)ацетамида гидрохлорид (60 мг, 68%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 11,11 (с, 1H), 9,05 (д,4,8 Гц, 2H), 8,90 (д,7,2 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,04 (с, 1H)), 7,85 (д,8,8 Гц, 2H), 7,82 (д,6,8 Гц, 2H), 7,01 (с, 1H), 4,10 (с, 3H), 4,01 (ушир. с, 5H), 2,65 (т,5,2 Гц); ВЭЖХ (способ 9) 95,8% (AUC), =11,44 мин.; ESI+APCI MS  450 [M+H].
Схема 65
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамата 218;
S
трет-
N
O
S
трет
216
217
218
2
2
2
2
Раствор ()-2-((бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (5,00 г, 26,4 ммоль) в CHCl (50 мл) охлаждали до -15°C и добавляли в него ,-диметилгидроксиламина гидрохлорид  (2,81 г, 28,8 ммоль), после чего следовал NMM (2,90 г, 28,6 ммоль) в атмосфере азота. Затем EDCI•HCl (5,56 г, 29,0 ммоль) добавляли в реакционную смесь частями, при этом поддерживая температуру на -15°C, и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили в CHCl (50 мл) и промывали водой (60 мл), и органический слой отделяли и промывали солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить ()--бутил(1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат (4,0 г, неочищенн.).
1
d
J=
J=
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,01 (д,7,6 Гц, 1H), 4,41-4,36 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 1,36 (с, 9H), 1,14 (д,7,2 Гц, 3H).
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(4-бромфенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата 220;
219
218
220
n
S
трет
S
трет
4
Раствор 1,4-дибромбензола  (6,00 г, 25,4 ммоль) в сухом THF (40 мл) охлаждали до -78°C в атмосфере азота. В раствор медленно добавляли -BuLi (2,5 М, 10,3 мл, 25,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 45 мин., причем в течение этого периода формировался осадок. В реакционную смесь медленно добавляли раствор ()--бутил(1-(метокси(метил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамата  (1,50 г, 6,46 ммоль) в THF (20 мл), реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение еще 2 ч прежде, чем ее гасили насыщенным раствором NHCl (50 мл). Водный слой экстрагировали в EtOAc (100 мл), органический слой концентрировали и неочищенное вещество очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, 10% EtOAc/гексаны) для того, чтобы получить ()--бутил(1-(4-бромфенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат  (320 мг, 15%).
1
d
J=
J=
J=
J=
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 7,88 (д,8,4 Гц, 2H), 7,73 (д,8,4 Гц, 2H), 7,37 (д,7,2 Гц, 1H), 4,99-4,96 (м, 1H), 1,33 (с, 9H), 1,21 (д,6,8 Гц, 3H).
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 221;
a
a
5
221a
221
2
2
2
В раствор 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (5,00 г, 13,6 ммоль) в DME (100 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,82 г, 15,0 ммоль), после чего следовал KOAc (4,01 г, 41,0 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин и затем добавляли Pd(dppf)Cl (516 мг, 0,70 ммоль) и реакционную смесь дегазировали в течение еще 10 минут. Реакционную колбу запаивали и перемешивали при 120°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли в CHCl (100 мл) и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить неочищенный продукт, который дополнительно растирали в порошок с гексаном (100 мл) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-]пиридин (4,0 г, 71%).
1
d
J=
J=
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,53 (д,6,6 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 6,97 (д,6,9 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 1,32 (с, 12H).
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил)фенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата 222;
S
трет
a
S
трет
a
220
221
222
2
3
3
4
В раствор ()--бутил(1-(4-бромфенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата  (237 мг, 0,72 ммоль) и 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (300 мг, 0,72 ммоль) в DME (10 мл) добавляли раствор NaCO (2 М, 1,08 мл, 2,16 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 10 минут и затем добавляли Pd(PPh) (42 мг, 0,036 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и испаряли при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, 60% EtOAc/гексаны) для того, чтобы получить ()--бутил(1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)фенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамат  (100 мг, 26%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
d
J=
J=
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,67 (д,7,2 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,09-7,99 (м, 5H), 7,38-7,34 (м, 2H), 6,92 (с, 1H), 5,13-5,05 (м, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,97 (с, 3H), 1,37 (с, 9H), 1,27 (д,6,8 Гц, 3H).
Получение (
S
)-2-амино-1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил)фенил)пропан-1-она гидрохлорида 223 (пример 274);
S
трет
a
S
a
222
223
Раствор ()--бутил(1-(4-(2-(5-хлор-2,4 диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)фенил)-1-оксопропан-2-ил)карбамата  (70 мг, 0,13 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) медленно добавляли 4 M HCl в 1,4-диоксане (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и выпаривали. Получаемое твердое вещество растирали в порошок с MTBE (3 мл) для того, чтобы получить ()-2-амино-1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)фенил)пропан-1-она гидрохлорид (20 мг, 35%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,76 (д,7,2 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,16 (д,8,4 Гц, 2H), 8,07 (с, 1H), 8,01 (д,8,4 Гц, 2H), 7,84 (с, 1H), 7,75 (дд,1,6, 7,2 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,12-5,07 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 1,52 (д,7,6 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 6) 96,1% (AUC), =11,55 мин.; ESI+APCI MS  435 [M+H].
Схема 66
Получение
трет
-бутил-4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата 226;
трет
трет
225
224
226
В раствор -бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата  (7,65 г, 38,0 ммоль) в THF (60 мл) загружали NaH (2,00 г, 50,0 ммоль) в атмосфере азота при 0°C и перемешивали в течение 1 ч. В вышеуказанную реакционную смесь по каплям добавляли раствор 2-хлор-4-фторпиридина  (5,50 г, 41,8 ммоль) в THF (20 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду (70 мл) при 0°C и водный слой экстрагировали в EtOAc (2×70 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить -бутил-4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (8,5 г, 72%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,18 (с, 1H), 6,82 (д,2,0 Гц, 1H), 6,74 (дд,2,0, 5,6 Гц, 1H), 4,58-4,53 (м, 1H), 3,71-3,65 (м, 2H), 3,40-3,34 (м, 2H), 1,98-1,91 (м, 2H), 1,80-1,75 (м, 2H), 1,47 (с, 9H); ESI+APCI MS  313 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-((2-аминопиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата 227;
трет
н-
трет
226
227
2
3
Устойчивый поток аргона пропускали через смесь -бутил-4-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата  (8,00 г, 25,6 ммоль), Pd(dba) (470 мг, 0,51 ммоль) и XPhos (490 мг, 1,03 ммоль) в THF (100 мл). В получаемую дегазированную смесь медленно добавляли LiHMDS (1,0 М, 54 мл, 54 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, разбавляли в 1 Н HCl (100 мл) и экстрагировали в EtOAc (2×90 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с пентаном для того, чтобы получить -бутил-4-((2-аминопиридин-4-ил)окси)-пиперидин-1-карбоксилат (6,0 г, 80%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,89 (д,5,6 Гц, 1H), 6,24 (дд,2,0, 6,0 Гц, 1H), 5,97 (д,2,0 Гц, 1H), 4,50-4,46 (м, 1H), 4,39 (ушир. с, 2H), 3,69-3,63 (м, 2H), 3,38-3,31 (м, 2H), 1,93-1,88 (м, 2H), 1,77-1,70 (м, 2H), 1,46 (с, 9H); ESI+APCI MS  294 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата 228;
3
227
228
трет
трет
a
3
2
2
Раствор 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (6,00 г, 20,4 ммоль) и -бутил-4-((2-аминопиридин-4-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата  (6,20 г, 21,1 ммоль) в ацетоне (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Образованное твердое вещество фильтровали и промывали ацетоном и гексаном. Твердое вещество суспендировали в смеси насыщенного раствора NaHCO и CHCl и перемешивали в течение 1 ч. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить -бутил-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат  (8,5 г, 85%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,39 (д,7,6 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,03 (д,2,0 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,57 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 4,69-4,65 (м, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,73-3,67 (м, 2H), 3,22-3,17 (м, 2H), 2,00-1,97 (м, 2H), 1,59-1,51 (м, 2H), 1,41 (с, 9H); ESI+APCI MS  488 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-
a
]пиридина дигидрохлорида 229;
трет
a
н-
a
a
228
229
230c
229
229a
2
2
3
2
2
В раствор -бутил-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата  (8,50 г, 17,4 ммоль) в диоксане (50 мл) загружали 4,0 M HCl в диоксане (20 мл), получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, образованное твердое вещество фильтровали и промывали в CHCl и гексане и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-]пиридина дигидрохлорид (7,6 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета. Соль нейтрализовали для синтеза  (соединение  суспендировали в насыщенном растворе NaHCO и CHCl и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении для того, чтобы получить свободное основание 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-]пиридин в виде твердого вещества грязно-белого цвета).
1
+
3
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,53 (д,7,2 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,31 (д,2,4 Гц, 1H), 7,09 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 5,00-4,97 (м, 1H), 4,0 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 3,39-3,33 (м, 2H), 3,28-3,20 (м, 2H), 2,27-2,22 (м, 2H), 2,08-2,02 (м, 2H); ESI+APCI MS  388 [M+H].
Получение
2
-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-((1-(тиофен-2-илсульфонил)пиперидин-4
-ил
)окси)имидазо[1,2-
a
]пиридина 230a (пример 280);
a
-ил
a
229
230a
2
2
3
2
2
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-]пиридина дигидрохлорида  (200 мг, 0,434 ммоль) и триэтиламина (0,31 мл, 2,2 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли тиофен-2-сульфонилхлорид (159 мг, 0,871 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь суспендировали в насыщенном растворе NaHCO и избытке CHCl и перемешивали в течение 1 ч. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-((1-(тиофен-2-илсульфонил)пиперидин-4)окси)имидазо[1,2-]пиридин (50 мг, 21%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,36 (д,7,2 Гц, 1H), 8,28 (д,1,2 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,86 (дд,2,8, 5,2 Гц, 1H), 7,37 (дд,1,2, 4,8 Гц, 1H), 6,99 (д,2,0 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,50 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 4,60-4,56 (м, 1H), 4,0 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,35-3,30 (м, 2H), 2,93-2,87 (м, 2H), 2,09-2,06 (м, 2H), 1,76-1,67 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 6) 98,8% (AUC), =12,88 мин.; ESI+APCI MS  534 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-((1-((1-метил-1
H
-имидазол-2-ил)сульфонил)пиперидин-4-ил)окси)имидазо[1,2-
a
]пиридина 230b (пример 288);
H
a
2
-ил
a
230b
230a
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-((1-((1-метил-1-имидазол-2-ил)-сульфонил)пиперидин-4-ил)окси)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как -(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-((1-(тиофен-2-илсульфонил)пиперидин-4)окси)имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 20%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,39 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,04 (д,2,0 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,57 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 4,70-4,66 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,61-3,57 (м, 2H), 3,34-3,33 (м, 2H), 2,12-2,08 (м, 2H), 1,79-1,71 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 6) >99% (AUC), =13,11 мин.; ESI+APCI MS  532 [M+H].
Получение 4-(4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)окси)-пиперидин-1-ил)пиримидин-2-амина 230c (пример 284);
a
N,N-
a
229a
230c
2
2
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-илокси)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,258 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,22 мл, 1,3 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 4-хлорпиримидин-2-амин (67 мг, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110-120°C в течение 16 ч в запаянной пробирке, затем ее охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли воду, и водный слой экстрагировали в CHCl. Органический слой промывали два раза ледяной холодной водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 4-(4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-амин  (30 мг, 24%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,40 (д,7,2 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,76 (д,6,4 Гц, 1H), 7,06 (д,2,0 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,58 (дд,2,4, 7,2 Гц, 1H), 6,08 (д,6,0 Гц, 1H), 6,01 (с, 2H), 4,78-4,74 (м, 1H), 4,06-3,97 (м, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,38-3,31 (м, 2H), 2,05-2,03 (м, 2H), 1,63-1,56 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 6) 97,0% (AUC), =11,75 мин.; ESI+APCI MS  481 [M+H].
Схема 67
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата 232;
a
S
трет-
N,N-
N,N-
S
трет
a
67
231
232
3
В смесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина (300 мг, 0,99 ммоль) и ()-2-((бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты  (652 мг, 3,00 ммоль) в диметилформамиде (5,0 мл) загружали диизопропилэтиламин (1,1 мл, 6,3 ммоль), после чего следовало добавление HATU (1,70 г, 4,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и осадок собирали посредством фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 9,5:0,5 CHCl/метанол) для того, чтобы получить ()--бутил(1-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамат  (350 мг, 70%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
m/z
+
ESI MS  503 [M+H].
Получение (
S
)-2-амино
-N-
(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-3-метилбутанамида 233;
S
трет
a
S
-N-
a
232
233
Cмесь ()--бутил(1-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)карбамата(350 мг, 0,696 ммоль) и 4 M HCl в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток ощелачивали водным раствором аммиака (30%) для того, чтобы получить ()-2-амино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-метилбутанамид (175 мг, 62%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
m/z
+
ESI MS  403 [M+H].
Получение (
S
)
-N-
(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-2-(диметиламино)-3-метилбутанамида 234 (пример 272);
S
-N-
a
S
-N-
a
233
234
3
В раствор ()-2-амино(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-метилбутанамида(100 мг, 0,248 ммоль) и формальдегида (37% в MeOH) (200 мкл, 2,48 ммоль) в метаноле (5 мл) загружали каталитическую AcOH и цианоборогидрид натрия (47 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разводили водным раствором аммиака (30%) (10 мл) и экстрагировали хлороформом (2×10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 9:1 CHCl/MeOH) для того, чтобы получить ()(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-2-(диметиламино)-3-метилбутанамид  (40 мг, 37%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,60 (ушир. с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,03 (д,0,64 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,60 (д,2,0 Гц, 1H), 7,29 (дд,2,6, 7,2 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 2,61 (д,4,6 Гц, 1H), 2,34 (с, 6H), 2,25-2,16 (м, 2H), 1,08 (д,6,8 Гц, 3H), 0,97 (д,6,8 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 95,3% (AUC), =9,44 мин.; ESI MS  431 [M+H].
Схема 68
Получение
трет
-бутил(2-((2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)бензамидо)этил)амино)этил)карбамата 236 (пример 269);
a
трет
N,N-
N,N-
трет
a
111
235
236
3
В смесь 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)бензойной кислоты(200 мг, 0,489 ммоль) и -бутил(2-((2-аминоэтил)амино)этил)карбамата  (145 мкл, 0,73 ммоль) в диметилформамиде (5,0 мл) загружали диизопропилэтиламин (250 мкл, 1,44 ммоль), после чего следовало добавление EDC•HCl (140 мг, 0,73 ммоль) и HOBt (131 мг, 0,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и осадок собирали посредством фильтрования; полученное твердое вещество промывали водой и сушили при пониженном давлении. Твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 9:1 CHCl/метанол с 0,5 мл водного раствора аммиака (30%) на 100 мл) для того, чтобы получить -бутил(2-((2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)бензамидо)этил)амино)этил)карбамат  (130 мг, 45%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,42 (с, 1H), 8,09 (д,7,0 Гц, 1H), 8,04 (ушир. с, 1H), 7,98 (д,8,4 Гц, 2H), 7,77 (ушир. с, 1H), 7,66 (д,8,3 Гц, 2H), 7,34 (ушир. с, 1H), 6,97 (д,6,8 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 5,25 (ушир. с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,75-3,68 (м, 2H), 3,42-3,35 (м, 2H), 3,39 (тд,5,5, 10,8 Гц, 2H), 2,98 (тд,5,5, 10,8 Гц, 2H), 1,39 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 96,3% (AUC), =10,00 мин.; ESI MS  594 [M+H].
Схема 69
Получение
N
-((1
H
-имидазол-2-ил)метил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)анилина 238 (пример 270);
a
H
N
H
a
212
237
238
3
В раствор 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)анилина(75 мг, 0,20 ммоль) и 1-имидазол-2-карбальдегиде  (22 мг, 0,23 ммоль) в метаноле (5 мл) загружали каталитическую AcOH и цианоборогидрид натрия (47 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разводили водным раствором аммиака (30%, 10 мл) и экстрагировали хлороформом (2×10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 9:1 CHCl/MeOH) для того, чтобы получить -((1-имидазол-2-ил)метил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)анилин  (60 мг, 65%) в виде твердого вещества желто-зеленого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,33 (д,7,1 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,58 (ушир. с, 1H), 7,53 (д,8,7 Гц, 2H), 7,14 (дд,1,8, 7,1 Гц, 1H), 6,99 (ушир. с, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,74 (д, 8,7 Гц, 2H), 4,45 (ушир. с, 2H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 97,5% (AUC), =9,67 мин.; ESI MS  460 [M+H].
Схема 70
Получение
трет
-бутил-4-(3-бром-2-(2-хлор-4,5-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]-пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 239a (пример 271);
трет
a
трет
a
197
239a
2
2
2
2
В раствор -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 0,846 ммоль) в CHCl/MeOH (3 мл/1 мл) медленно добавляли TBATB (488 мг, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили в CHCl(30 мл), промывали водой (2×10 мл) и затем солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, 20% EtOAc/гексаны) для того, чтобы получить -бутил-4-(3-бром-2-(5-хлор-2,4-диметокси-фенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета(350 мг, 75%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,95 (д,7,6 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 6,83 (д,2 Гц, 1H), 6,71 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 3,97 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,61(м, 4H), 3,21 (м, 4H), 1,49 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =11,77 мин.; ESI MS  553 [(M+2)+H].
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-3-йодимидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата 239b (пример 290);
трет
a
N
трет
a
7
239b
В суспензию -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (142 мг, 0,300 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) загружали -йодсукцинимид (95 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере азота. Суспензию фильтровали и полученное твердое вещество промывали небольшим количеством ацетонитрила для того, чтобы получить твердое вещество желтого цвета, которое перекристаллизовывали из метанола для того, чтобы получить -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-3-йодимидазо[1,2-]-пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат  (120 мг, 67%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,10 (д,7,5 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 6,98 (дд,2,4, 7,8 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,76 (д,2,1 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,49-3,47 (м, 4H), 3,25-3,23 (м, 4H), 1,43 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 94,2% (AUC), =11,86 мин.; ESI MS  599 [M+H].
Схема 71
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида 240a (пример 298);
S
a
S
a
3
3
2
4
В 250 мл круглодонную колбу загружали ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин (1,0 г, 2,69 ммоль), изоникотинальдегид (316 мг, 2,95 ммоль), 60 мл метанола и HOAc (154 мкл, 2,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут перед добавлением NaCNBH (186 мг, 2,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли дихлорметаном (500 мл). Органический слой промывали раствором NaHCO, после чего следовала вода и затем солевой раствор; сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 90:9:1 дихлорметан/MeOH/гидроксид аммония) для того, чтобы получить ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амин (1,0 г, 80%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
3
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,56 (дд,1,6, 4,5 Гц, 2H), 8,35 (с, 1H), 7,86 (д,7,5 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,29 (дд,1,6, 4,5 Гц, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,51 (ушир. с, 1H), 6,32 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,88 (с, 2H), 3,61-3,50 (м, 3H), 3,44-3,36 (м, 1H), 3,23-3,18 (м, 1H), 2,31-2,21 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 1H); ESI MS  464 [M+H].
S
a
S
a
240a
Затем свободное основание превращали в его тригидрохлоридную соль с использованием следующей процедуры: ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амин (1,0 г) поднимали в 10 мл воды с HCl (4 Н водный раствор, 2 мл). Раствор обрабатывали звуком в течение 5 минут и затем лиофилизировали в течение ночи. Желаемый ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид  получали в виде твердого вещества желтого цвета (1,15 г, 93%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 13,74 (ушир. с, 1H), 10,57 (ушир. с, 1H), 10,41 (ушир. с, 1H), 8,87-8,79 (м, 2H), 8,57 (д,7,6 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,02 (д,6,1 Гц, 2H), 7,00-6,95(м, 2H), 6,45 (д,2,2 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,92-3,75 (м, 5H), 3,58-3,49 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 4) 98,8% (AUC), =16,07 мин.; ESI MS  464 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-амина 240b (пример 299);
S
a
S
a
240b
240a
*
Соединение ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-амин  получали аналогичным образом, как свободное основание ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида , и получали в виде аморфного твердого вещества коричневого цвета (выход 25%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,56 (д,4,3 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,89-7,76 (м, 2H), 7,70-7,59 (м, 1H), 7,31 (д,7,7 Гц, 1H), 7,21-7,14 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,36-6,27 (м, 1H), 4,06-3,87 (м, 8H), 3,62-3,48 (м, 3H), 3,44-3,34 (м, 1H), 3,28-3,18 (м, 1H), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,04-1,93 (м, 1H); ВЭЖХ (то же, что способ 1, за исключением обнаружения при 220 нм) 94,2% (AUC), =9,49 мин.; ESI MS  464 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-3-илметил)пирролидин-3-амина 240c (пример 300);
S
a
S
a
240c
240a
*
Соединение ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-3-илметил)пирролидин-3-амин получали аналогичным образом, как свободное основание ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида , и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 16%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,59 (д,1,8 Гц, 1H), 8,52 (дд,1,6, 4,8 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,86 (д,7,5 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,30-7,26 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,54 (ушир. с, 1H), 6,34 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,88 (с, 2H), 3,62-3,50 (м, 3H), 3,44-3,36 (м, 1H), 3,23-3,18 (м, 1H), 2,31-2,22 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 94,3% (AUC), =9,12 мин.; ESI MS  464 [M+H].
Получение (
S
)-N-бензил-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амина 240d (пример 301);
S
a
S
a
240d
240a
Соединение ()-N-бензил-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин  получали аналогичным образом, как свободное основание ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида , и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 40%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 7,84 (д,7,4 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,38-7,30 (м, 4H), 7,30-7,26 (м, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,30 (дд,2,4, 7,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,86 (с, 2H), 3,60-3,46 (м, 3H), 3,42-3,32 (м, 1H), 3,22-3,13 (м, 1H), 2,32-2,19 (м, 1H), 1,99-1,87 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 92,0% (AUC), =9,85 мин.; ESI MS  463 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(4-фторбензил)пирролидин-3-амина 240e (пример 302);
S
a
S
a
240e
240a
*
Соединение ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(4-фторбензил)пирролидин-3-амин  получали аналогичным образом, как свободное основание ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида , и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 15%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 7,84 (д,7,6 Гц, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,34-7,28 (м, 2H), 7,05-6,98 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,30 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,82 (с, 2H), 3,59-3,47 (м, 3H), 3,41-3,33 (м, 1H), 3,20-3,15 (м, 1H), 2,30-2,21 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 95,0% (AUC), =9,99 мин.; ESI MS  481 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-амина 240f (пример 303);
S
a
S
a
240f
240a
Соединение ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-амин  получали аналогичным образом, как свободное основание ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида , и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 52%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,85 (д,7,4 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,59 (д,8,1 Гц, 2H), 7,47 (д,8,0 Гц, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,46 (ушир. с, 1H), 6,31 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,92 (с, 2H), 3,61-3,49 (м, 3H), 3,42-3,35 (м, 1H), 3,22-3,17 (м, 1H), 2,30-2,21 (м, 1H), 1,99-1,90 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =10,43 мин.; ESI MS  531 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(4-нитробензил)пирролидин-3-амина 240g (пример 304);
S
a
S
a
240g
240a
Соединение ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(4-нитробензил)пирролидин-3-амин  получали аналогичным образом, как свободное основание ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида , и получали в виде аморфного твердого вещества желто-коричневого цвета (выход 44%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,37 (с, 1H), 8,19 (д,8,7 Гц, 2H), 7,85 (д,7,5 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,54 (д,8,6 Гц, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,50 (ушир. с, 1H), 6,32 (дд,2,3, 7,4 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,97 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,62-3,50 (м, 3H), 3,44-3,36 (м, 1H), 3,24-3,17 (м, 1H), 2,30-2,22 (м, 1H), 2,00-1,92 (м, 1H); ВЭЖХ (то же, что способ 1, за исключением обнаружения при 220 нм) 93,4% (AUC), =10,06 мин.; ESI MS  508 [M+H].
Получение (S)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(4-метилбензил)пирролидин-3-амина 240h (пример 305);
S
a
S
a
240h
240a
Соединение ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(4-метилбензил)пирролидин-3-амин получали аналогичным образом, как свободное основание ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида , и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 50%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,84 (д,7,4 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,22 (д,8,0 Гц, 2H), 7,47 (д,7,9 Гц, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,30 (дд,2,3, 7,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,81 (с, 2H), 3,59-3,47 (м, 3H), 3,40-3,33 (м, 1H), 3,20-3,15 (м, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,29-2,20 (м, 1H), 1,97-1,88 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =10,09 мин.; ESI MS  477 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(4-метоксибензил)пирролидин-3-амина 240i (пример 306);
S
a
S
a
240i
240a
Соединение ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(4-метоксибензил)пирролидин-3-амин  получали аналогичным образом, как свободное основание ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида , и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 53%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,84 (д,7,5 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,27-7,23 (м, 2H), 6,89-6,85 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,31 (дд,2,3, 7,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,80 (с, 3H), 3,79 (с, 2H), 3,59-3,47 (м, 3H), 3,40-3,33 (м, 1H), 3,21-3,14 (м, 1H), 2,29-2,19 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =9,95 мин.; ESI MS  493 [M+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил(4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)метил)фенил)карбамата 240j (пример 386);
S
трет
a
S
a
240j
240a)
Соединение ()--бутил(4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)метил)фенил)карбамат  получали аналогичным образом, как ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амин (свободное основание для , и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 60%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,39 (с, 1H), 7,84 (д,7,5 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,32 (д,8,5 Гц, 2H), 7,28-7,23 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,45 (ушир. с, 2H), 6,31 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,58-3,46 (м, 3H), 3,40-3,32 (м, 1H), 3,20-3,11 (м, 1H), 2,28-2,18 (м, 1H), 1,96-1,86 (м, 1H), 1,51 (с, 9H). ВЭЖХ (способ 1) 97,8% (AUC), =10,54 мин; ESI MS  578 [M+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил(4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)метил)фенил)(метил)карбамата 240k (пример 394);
S
трет
a
S
a
240k
240a
Соединение ()--бутил(4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)метил)фенил)(метил)карбамат  получали аналогичным образом, как ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амин (свободное основание для ), и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 40%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,84 (д,7,4 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,29 (д,8,5 Гц, 2H), 7,19 (д,8,4 Гц, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,46 (ушир. с, 1H), 6,31 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,83 (с, 2H), 3,60-3,48 (м, 3H), 3,41-3,34 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 3,21-3,16 (м, 1H), 2,29-2,20 (м, 1H), 1,98-1,89 (м, 1H), 1,44 (с, 9H). ВЭЖХ (способ 1) 94,9% (AUC), =10,59 мин; ESI MS  592 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-((2-фторпиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида 240l (пример 412);
S
a
S
a
240l
240a
Соединение ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-((2-фторпиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид  получали аналогичным образом, как ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид , и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 60%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,52 (с, 1H), 10,30 (ушир. с, 1H), 10,09 (ушир. с, 1H), 8,56 (д,7,2 Гц, 1H), 8,33 (д,4,4 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,61 (ушир. с, 1H), 7,50 (ушир. с, 1H), 7,01-6,95 (м, 2H), 6,42 (с, 1H), 4,37 (ушир. с, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,82 (ушир. с, 2H), 3,74 (ушир. с, 1H), 3,58-3,48 (м, 1H), 2,44 (ушир. с, 1H). ВЭЖХ (то же, что способ 1, за исключением обнаружения при 220 нм) 94,5% (AUC), =9,60 мин; ESI MS  482 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида 240m (пример 413);
S
a
S
a
240m
240a
Соединение ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид  получали аналогичным образом, как ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорид , и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 65%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,58 (с, 1H), 10,26 (ушир. с, 1H), 10,08 (ушир. с, 1H), 8,56 (д,7,9 Гц, 1H), 8,50 (д,4,7 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,85 (ушир. с, 1H), 7,69 (д,4,2 Гц, 1H), 7,01-6,94 (м, 2H), 6,43 (с, 1H), 4,34 (ушир. с, 2H), 4,09-3,95 (м, 7H), 3,84 (ушир. с, 2H), 3,78-3,69 (м, 1H), 3,58-3,49 (м, 1H), 2,45 (ушир. с, 1H). ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =9,71 мин; ESI MS  498 [M+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил-4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата 240n (пример 400);
S
трет
a
S
a
240n
240a)
Соединение ()--бутил-4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат  получали аналогичным образом, как ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амин (свободное основание для , и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 40%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,85 (д,7,5 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,48 (ушир. с, 1H), 6,33 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H), 4,11 (ушир. с, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,61-3,54 (м, 1H), 3,54-3,45 (м, 2H), 3,42-3,34 (м, 1H), 3,15-3,10 (м, 1H), 2,751-2,62 (м, 2H), 2,60-2,50 (м, 2H), 2,29-2,19 (м, 1H), 1,93-1,83 (м, 1H), 1,70 (ушир. с, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,19-1,06 (м, 2H),. ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =10,28 мин; ESI MS  570 [M+H].
Получение (3
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(1-(пиридин-4-ил)этил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида 240o (пример 407);
S
a
S
a
3
3
2
4
240o
В 50 мл круглодонную колбу загружали ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин (50 мг, 0,134 ммоль), 1-(пиридин-4-ил)этанон (18 мг, 0,147 ммоль), 4 мл метанола/THF (1:1) и HOAc (15,4 мкл, 0,147 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов перед добавлением NaCNBH (10 мг, 0,147 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и затем разбавляли дихлорметаном (500 мл). Органический слой промывали раствором NaHCO, после чего следовала вода и затем солевой раствор; сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 90:9:1 дихлорметан/MeOH/гидроксид аммония) для того, чтобы получить (3)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(1-(пиридин-4-ил)этил)пирролидин-3-амин, который превращали в дигидрохлоридную соль  (18 мг, 28%), в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,54 (с, 1H), 10,97-10,11 (м, 2H), 8,76 (с, 2H), 8,56 (т,6,6, 13,8 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,00 (д,6,3 Гц, 1H), 7,89 (с, 2H), 6,98 (с, 1H), 6,97-6,90 (м, 1H), 6,39 (дд,2,2, 16,2 Гц, 1H), 4,67 (ушир. с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,83-3,64 (м, 6H), 2,34 (ушир. с, 2H), 1,68 (д,6,7 Гц, 3H). ВЭЖХ (способ 1) 95,2% (AUC), =9,12 мин; ESI MS  478 [M+H].
Получение (3
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(1-циклогексилэтил)пирролидин-3-амина 240p (пример 416);
S
a
S
a
240p
240o
Соединение (3)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(1-циклогексилэтил)пирролидин-3-амин  получали аналогичным образом, как (3)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(1-(пиридин-4-ил)этил)пирролидин-3-амин (свободное основание дигидрохлоридной соли ),и получали в виде аморфного твердого вещества грязно-белого цвета (выход 20%).
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (д,1,2 Гц, 1H), 7,84 (д,7,4 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,47 (ушир. с, 1H), 6,33 (д,7,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,64-3,53 (м, 2H), 3,53-3,45 (м, 1H), 3,41-3,32 (м, 1H), 3,12-3,04 (м, 1H), 2,58-2,48 (м, 1H), 2,30-2,16 (м, 1H), 1,89-1,80 (м, 1H), 1,79-1,71 (м, 3H), 1,71-1,63 (м, 3H), 1,35-1,09 (м, 5H), 1,08-0,94 (м, 5H). ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =10,21 мин; ESI MS  483 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(1-(((
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилата 240q (пример 425);
трет
S
a
S
a
240q
240o
,
Соединение -бутил-4-(1-((()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)этил)пиперидин-1-карбоксилат  получали аналогичным образом, как (3)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(1-(пиридин-4-ил)этил)пирролидин-3-амин (свободное основание дигидрохлоридной соли )и получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (выход 65%).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,85 (д,7,6 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,43 (ушир. с, 1H), 6,31 (дд,2,2, 7,5 Гц, 1H), 4,15 (ушир. с, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,63-3,52 (м, 2H), 3,52-3,44 (м, 1H), 3,41-3,31 (м, 1H), 3,10-3,02 (м, 1H), 2,71-2,49 (м, 3H), 2,29-2,13 (м, 1H), 1,90-1,68 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,26-1,13 (м, 2H), 1,09-1,02 (м, 3H). ВЭЖХ (то же, что способ 1, за исключением обнаружения при 220 нм) 94,7% (AUC), =10,34 мин; ESI MS  584 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пирролидин-3-амина 240r (пример 421)
S
трет
a
S
S
a
N
a
240n
240r
17a
пример 63
2
2
Соединение ()--бутил-4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат обрабатывали с использованием TFA/CHCl в течение 2 ч при комнатной температуре; концентрировали и ощелачивали гидроксидом аммония для того, чтобы получить ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(пиперидин-4-илметил)пирролидин-3-амин, который превращали в ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-((1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)пирролидин-3-амин  аналогичным образом, как -(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид (, ).
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,85 (д,7,3 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,46 (ушир. с, 1H), 6,32 (дд,2,3, 7,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,86-3,78 (м, 2H), 3,61-3,54 (м, 1H), 3,54-3,45 (м, 2H), 3,42-3,34 (м, 1H), 3,16-3,10 (м, 1H), 2,84-2,72 (м, 2H), 2,63-2,53 (м, 2H), 2,29-2,19 (м, 2H), 1,93-1,79 (м, 3H), 1,39-1,24 (м, 3H), 1,19-1,12 (м, 2H), 1,00-0,93 (м, 2H). ВЭЖХ (то же, что способ 1, за исключением обнаружения при 220 нм) 94,2% (AUC), =9,79 мин; ESI MS  574 [M+H].
Схема 2-1
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-((3-фторпиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 302a (пример 336);
a
a
301
302a
3
2
2
3
2
2
В суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (150 мг, 0,40 ммоль), 3-фторизоникотинальдегида (75 мг, 0,60 ммоль) в CHOH (10 мл) добавляли уксусную кислоту (0,2 мл) и получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (126 мг, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разводили водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-((3-фторпиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (25 мг, 13%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,56 (с, 1H), 8,43 (д,4,0 Гц, 1H), 8,30 (д, 7,6 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,54 (т,5,6 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,80 (дд,2,0, 7,6 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,24 (ушир. с, 4H), 2,57 (ушир. с, 4H), ВЭЖХ (способ 1) 98,2% (AUC), =11,34 мин; ESI+APCI MS  482 [M+H].
Получение 7-(4-((3-бромпиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 302b (пример 345);
a
a
302b
302a
7-(4-((3-бромпиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-((3-фторпиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 34%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,71 (с, 1H), 8,54 (д,5,2 Гц, 1H), 8,31 (д,7,6 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,58 (д,4,6 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,82 (д,7,6 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 3,27 (ушир. с, 4H), 2,62 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 91,7% (AUC), =11,74 мин; ESI+APCI MS 542 [M+H].
Получение 5-((4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиколинонитрила 302c (пример 339);
a
a
302c
302a
Соединение 5-((4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)метил)пиколинонитрил  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-((3-фторпиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 16%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,73 (с, 1H), 8,30 (д,7,5 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,02 (д,2,7 Гц, 3H), 6,86 (с, 1H), 6,79 (дд,2,1, 7,5 Гц, 1H), 6,66 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,69 (с, 2H), 3,24 (ушир. с, 4H), 2,54 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 96,4% (AUC), =11,47 мин; ESI+APCI MS 489 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-2-илметил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 2d (пример 352)
a
a
302d
302a
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-2-илметил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-((3-фторпиридин-4-ил)метил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин, и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 18%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,80 (д,5,2 Гц, 2H), 8,30 (д,7,6 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,42 (т,4,8 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,79 (дд,2,0, 7,6 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,78 (с, 2H), 3,22 (ушир. с, 4H), 2,67 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 97,6% (AUC), =11,11 мин; ESI+APCI MS 465 [M+H].
Схема 2-2
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-5-нитроникотинонитрила 303a (пример 349);
a
N
N
a
301
303a
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,26 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,13 мл, 0,80 ммоль) в DMF (3 мл) загружали 2-хлор-5-нитроникотинонитрил (58 мг, 0,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80-90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-5-нитроникотинонитрил  (25 мг, 18%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 9,15 (д,2,8 Гц, 1H), 8,87 (д,2,8 Гц, 1H), 8,36 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,84 (дд,7,6, 2,4 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,15 (ушир. с, 4H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,47 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 99,0% (AUC), =14,11 мин.; ESI+APCI MS  520 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(5-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 303b (пример 321);
a
t
a
1
303b
2
3
2
2
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,27 ммоль), 2-хлор-5-метоксипиридина (42 мг, 0,29 ммоль), (±)BINAP (17 мг, 0,027 ммоль) и -BuOK (90 мг, 0,80 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Затем в смесь загружали Pd(OAc) (9,0 мг, 0,013 ммоль), и дегазировали ее аргоном в течение еще 5 мин. Получаемую реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (25 мг, 19%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,2,8 Гц, 1H), 8,35 (д,7,6 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,91 (д,2,8 Гц, 1H), 7,30 (дд,9,2, 3,2 Гц, 1H), 6,91 (д,9,2 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (д,2,4 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,54-3,52 (м, 4H), 3,51-3,32 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 92,8% (AUC), =11,80 мин.; ESI+APCI MS  480 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 303c (пример 327);
a
a
303c
303b,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(5-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридини получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 20%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,00 (д,1,2 Гц, 1H), 6,87 (с, 2H), 6,73 (д,9,6 Гц, 2H), 6,52 (д,9,8 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,66-3,63 (м, 4H), 3,39-3,35 (м, 4H), 2,24 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 90,2% (AUC), =11,77 мин.; ESI+APCI MS  464 [M+H].
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-3-фторпиридин-4-аминформиата 303d (пример 365);
a
t
a
301
303d
2
3
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (500 мг, 1,3 ммоль), 2-хлор-3-фторпиридин-4-амина (286 мг, 2,0 ммоль), (±)BINAP (84 мг, 0,1 ммоль) и -BuOK (376 мг, 3,3 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В смесь загружали Pd(dba) (122 мг, 0,13 ммоль), и дегазировали ее аргоном в течение еще 5 мин. Получаемую реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-3-фторпиридин-4-аминформиат  (18 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,5 Гц, 1H), 8,20 (д,16,8 Гц, 2H), 8,03 (с, 1H), 7,53 (д,5,1 Гц 1H), 6,85 (д,9,9, 2H), 6,71 (с, 1H), 5,90 (с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,42 (с, 4H), 3,34 (с, 4H), ВЭЖХ (способ 1) 94,9% (AUC), =11,75 мин. ESI+APCI MS  483 [M+H].
Получение 7-(4-(6-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 303e;
a
a
m/z
303e
303a,
+
Соединение 7-(4-(6-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-5-нитроникотинонитрил и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 46%). ESI+APCI MS  528 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 303f (пример 381);
a
a
303f
303b,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(5-метоксипиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридини получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 29%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,35 (т,8,1 Гц, 1H), 6,87-6,84 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,18-6,10 (м, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,58 (ушир. с, 4H), 3,43 (ушир. с, 4H), 3,35 (ушир. с, 4H), 2,43 (ушир. с, 4H), 2,24 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 90,2% (AUC), =12,21 мин.; ESI+APCI MS  548 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрила 303g (пример 330);
a
N
N
a
301
303g
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (150 мг, 0,40 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,2 мл, 1,2 ммоль) в DMF (3 мл) загружали 4-хлорпиколинонитрил (67 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил (40 мг, 21%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,26 (д,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,56 (д,2,4 Гц, 1H), 7,13 (дд,2,4, 6 Гц, 1H), 6,87 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,61 (ушир. с, 4H), 3,37 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 91,4% (AUC), =12,34 мин.; ESI+APCI MS  475 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(3-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 303h (пример 322);
a
a
303h
303g
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(3-фторпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиколинонитрил , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 16%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,2 Гц, 1H), 8,29 (д,5,6 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,04 (т,7,6 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,42 (ушир. с, 4H), 3,40 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 93,2% (AUC), =11,96 мин.; ESI+APCI MS  468 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 303i;
a
N
N
a
m/z
301
303i
3
2
2
+
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,53 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,26 мл, 1,59 ммоль) в DMF (4 мл) загружали 5-бром-2-нитропиридин (130 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (110 мг, 41%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ESI+APCI MS  495 [M+H].
Получение 5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-амина 303j (пример 323);
a
a
303i
303j
3
2
2
4
2
2
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-нитропиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина (110 мг, 0,22 ммоль) в CHOH (10 мл), который охлаждали до 0-5°C, добавляли NiCl•HO (212 мг, 0,89 ммоль). Получаемую смесь перемешивали в течение 10 мин и затем загружали в нее NaBH (66 мг, 1,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 мин при той же температуре. Реакционную смесь разводили водой, фильтровали через подушку целита и фильтрат экстрагировали в CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-2-амин  (10 мг, 10%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,67 (д,2,8 Гц, 1H), 7,25 (дд,3,2, 9,2 Гц, 1H), 6,86 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,44 (д,8,8 Гц, 1H), 5,46 (ушир. с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,36 (ушир. с, 4H), 3,09 (ушир. с, 4H); ESI+APCI MS  465 [M+H].
Схема 2-3
Получение 4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолина 305a; (пример 449);
304a
m/z
+
В раствор 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (200 мг, 1,34 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли морфолин (151,0 мг, 1,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем гасили водой. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили для того, чтобы получить соединение 4-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин (150 мг, неочищенн.), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI+APCI MS  201 [M+H].
a
a
301
304a
305a
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,26 ммоль) в CHCN (1,0 мл) добавляли 4-(4-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин  (81 мг, 1,40 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин прежде, чем ее гасили водой. Образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенный материал очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, 90:9:1 CHCl/MeOH/гидроксид аммония) для того, чтобы получить 4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин в виде твердого вещества грязно-белого цвета (7,0 мг, 5%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,38 (д,7,5 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 6,90 (д,7,8, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,89 (с, 4H), 3,72 (д,4,2 Гц, 4H), 3,62 (с, 4H), 3,33 (с, 4H). ВЭЖХ (способ 4) 97,5% (AUC), =12,41 мин. ESI+APCI MS  537 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-
N
,
N
-диметил-1,3,5-триазин-2-амина 305b (пример 450);
N
N
N
N
m/z
304b
+
В раствор 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (200 мг, 1,34 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли ,-диметиламина гидрохлорид (119 мг, 1,47 ммоль) и DIPEA (518 мг, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем гасили водой. Образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили для того, чтобы получить соединение 4-хлор-,-диметил-1,3,5-триазин-2-амин (120 мг). Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI+APCI MS  159 [M+H].
a
N
N
a
305b
305a
Соединение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-,-диметил-1,3,5-триазин-2-амин  получали аналогичным образом, как 4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 22%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,36 (д,7,5 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,87 (ушир. с, 2H), 6,71 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,89 (с, 4H), 3,33 (с, 4H), 3,09 (с, 6H). ВЭЖХ (способ 4) 98,5% (AUC), =12,00 мин. ESI+APCI MS  495 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-метил-1,3,5-триазин-2-амина 305c (пример 451);
304c
304b
N
N
m/z
+
Соединение 4-хлор-N-метил-1,3,5-триазин-2-амин  получали аналогичным образом, как 4-хлор-,-диметил-1,3,5-триазин-2-амин , и неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI+APCI MS  145 [M+H].
a
a
305c
305a
Соединение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-метил-1,3,5-триазин-2-амин получали аналогичным образом, как 4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)морфолин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 23%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (ушир. с, 2H), 7,35-7,23 (м, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,87 (д,10,5 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,89 (ушир. с, 4H), 3,33 (ушир. с, 4H), 2,78 (д,4,5 Гц, 3H). ВЭЖХ (способ 4) 95,1% (AUC), =11,91 мин. ESI+APCI MS  481 [M+H].
Схема 2-4
Получение 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амина 307a (пример 361);
a
a
301
306a
307a
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (300 мг, 0,80 ммоль) в CHCN (1,0 мл) добавляли 4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-амин  (266 мг, 1,61 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Затем реакционную смесь гасили водой и образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенный материал очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, 90:9:1 CHCl/MeOH/гидроксид аммония) для того, чтобы получить 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин (120 мг, 29%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,38 (д,7,5 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,43 (д,15,3 Гц, 2H), 6,91-6,85 (м, 2H), 6,73 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,90-3,80 (м, 4H), 3,40-3,30 (м, 4H). ВЭЖХ (способ 1) 91,4% (AUC), =13,0 мин. ESI+APCI MS  501 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-амина 307b (пример 379);
306a
306b
m/z
+
В раствор 4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-амина (150 мг, 0,90 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли морфолин (87 мг, 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили для того, чтобы получить соединение 4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-амин (150 мг). Неочищенное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI+APCI MS  216 [M+H].
a
a
307b
307a
Соединение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-амин  получали аналогичным образом, как соединение 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 7%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,5 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,87 (д,12,9 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,36 (ушир. с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,87- 3,75 (м, 4H), 3,69-3,54 (м, 8H), 3,28-3,20 (м, 4H). ВЭЖХ (способ 1) 98,1% (AUC), =11,86 мин. ESI+APCI MS  552 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амина 307c (пример 431);
306c
306b,
m/z
+
Соединение 4-хлор-6-(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин  получали аналогичным образом, как 4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-амин и неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI+APCI MS  200 [M+H].
a
a
307c
307a
Соединение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин  получали аналогичным образом, как 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 10%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,87-6,83 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,26 (ушир. с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,87-3,79, 3,49-3,35 (м, 4H), 3,38-3,21 (м, 4H), 1,86 (т,6,4 Гц, 4H). ВЭЖХ (способ 5) 98,7% (AUC), =12,74 мин. ESI+APCI MS  536 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амина 307d (пример 436);
306d
306b
m/z
+
Соединение 4-хлор-6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин  получали аналогичным образом, как 4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-амин , неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI+APCI MS  243 [M+H].
a
a
307d
307a
Соединение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин получали аналогичным образом, как 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (6,4%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,6 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 8,85 (дд,2,4 Гц, 7,6 Гц, 1H), 6,72 (д,2,0 Гц, 1H), 6,30 (ушир. с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,87-3,79 (м, 4H), 3,76-3,58 (м, 2H), 3,28-3,21 (м, 4H), 3,13-2,92 (м, 1H), 2,69-2,62 (м, 2H), 2,21-2,15 (м, 6H), 2,12-2,03 (м, 1H), 1,75-1,71 (м, 1H). ВЭЖХ (способ 1) 97,0% (AUC), =11,1 мин. ESI+APCI MS  579 [M+H].
Получение 6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-
N
,
N
-диметил-1,3,5-триазин-2,4-диамина 307e (пример 440);
2
2
306a
306e
N
N
2
2
В раствор 4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-амина (300 мг, 2,72 ммоль) в THF (5,0 мл) добавляли диметиламина гидрохлорид (220 мг, 1,00 ммоль) и DIPEA (703 мг, 5,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем гасили водой. Образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили для того, чтобы получить 6-хлор-,-диметил-1,3,5-триазин-2,4-диамин (150 мг). Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
m/z
+
ESI+APCI MS  174 [M+H].
a
N
N
a
2
2
307e
307a
Соединение 6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-,-диметил-1,3,5-триазин-2,4-диамин получали аналогичным образом, как 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 22%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,36 (д,7,5 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 6,90-6,88 (м, 2H), 6,72 (с, 1H),6,25 (ушир. с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,88-3,80 (м, 4H), 3,28-3,21 (м, 4H), 3,02 (с, 6H). ВЭЖХ (способ 5) 99,69% (AUC), =12,39 мин. ESI+APCI MS  510 [M+H].
Получение
N
-(трет-бутил)-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамина 307f (пример 446);
2
N
трет
m/z
2
+
306f
306b
Соединение -(-бутил)-6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диамин получали аналогичным образом, как 4-хлор-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-амин , неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI+APCI MS  202 [M+H].
N
трет
a
a
2
307f
307a
Соединение -(-бутил)-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2,4-диамин получали аналогичным образом, как 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-амин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 14%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,85 (дд,2,4 Гц, 7,6 Гц, 1H), 6,72 (д,1,6 Гц 1H), 6,06 (ушир. с, 3H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,85-3,78 (м, 4H), 3,30-3,23 (м, 4H), 1,36 (с, 9H). ВЭЖХ (способ 1) 99,2% (AUC), =12,69 мин. ESI+APCI MS  538 [M+H].
Схема 2-5
Получение
транс
-
трет
-бутил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата;
трет
транс
трет
3
4
3
2
4
В 50 мл круглодонную колбу загружали -бутил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (500 мг, 2,69 ммоль), 16 мл метанола и 2 мл воды. В этот раствор добавляли NaN (877 мг, 13,5 ммоль) и NHCl (647 мг, 12,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором NaHCO, после чего следовала вода и затем солевой раствор; сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить --бутил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (575 мг, 93%) в виде бесцветного сиропа.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 4,27-4,21 (м, 1H), 3,92 (ушир. с, 1H), 3,76-3,55 (м, 2H), 3,49-3,27 (м, 2H), 2,65-2,37 (м, 1H), 1,46 (с, 9H).
Получение
транс
-4-азидопирролидин-3-ола гидрохлорида;
транс
трет
транс
В 50 мл круглодонную колбу загружали --бутил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (570 мг, 2,49 ммоль) и 5 мл дихлорметана. В этот раствор добавляли HCl/1,4-диоксан (4 М, 2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Избыток растворителей удаляли при пониженном давлении для того, чтобы получить продукт -4-азидопирролидин-3-ола гидрохлорид (400 мг, 95%) в виде твердого вещества коричневого цвета, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Получение
транс
-4-амино-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ола;
a
транс
t
транс
a
2
3
3
2
2
Суспензию 7-хлор-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (50 мг, 0,15 ммоль), -4-азидопирролидин-3-ола гидрохлорида (28 мг, 0,17 ммоль), (±) BINAP (12 мг, 0,01 ммоль) и NaO-Bu (45 мг, 0,46 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Быстро добавляли Pd(dba) (5,6 мг, 0,006 ммоль). Получаемую реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -4-амино-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ол(14 мг, 23%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,25 (д,7,7 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,45 (дд,2,3, 7,5 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 5,15 (д,3,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,97 (ушир. с, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,66-3,58 (м, 1H), 3,58-3,51 (м, 1H), 3,16-3,10 (м, 1H), 3,08-3,01 (м, 1H). ВЭЖХ (то же, что способ 1, за исключением обнаружения на 220 нМ) 96,0% (AUC), =9,21 мин; ESI MS  389 [M+H].
Получение
транс
-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-4-((пиридин-4-илметил)амино)пирролидин-3-ола (пример 439);
транс
a
S
a
298
Соединение -1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-4-((пиридин-4-илметил)амино)пирролидин-3-ол получали аналогичным образом, как свободное основание ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида (пример ), и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (50%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): 8,48 (дд,1,6, 4,5 Гц, 2H), 8,25 (д,7,4 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,37 (д,6,0 Гц, 2H), 6,85 (с, 1H), 6,45 (дд,2,2, 7,4 Гц, 1H). 6,17 (д,1,8 Гц, 1H), 5,13 (д,4,0 Гц, 1H), 4,16 (с, H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,82 (с, 2H), 3,64-3,58 (м, 1H), 3,57-3,49 (м, 1H), 3,22-3,08 (м, 1H). ESI MS  480 [M+H].
Схема 2-6
Получение
трет
-бутил(1-(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамата;
трет
трет
3
3
2
4
3
В раствор -бутил(1-(2-аминопиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамата (1,80 г, 6,47 ммоль) в 20 мл DMF добавляли NBS (1,15 г, 6,47 ммоль) по частям при 0°C и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (4×100 мл). Органический слой промывали раствором NaHCO, после чего следовала вода и затем солевой раствор; сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, 9:1 CHCl/MeOH) для того, чтобы получить -бутил(1-(2-амино-5-бромпиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамат (700 мг, 30%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,93 (с, 1H), 5,73 (с, 1H), 4,27 (ушир. с, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,78-3,68 (м, 2H), 3,54-3,46 (м, 1H), 3,44-3,37 (м, 1H), 2,25-2,14 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 1H).
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата
;
S
трет
a
S
-трет
a
77
44
Соединение ()--бутил(1-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат получали аналогичным образом, как ()-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  (пример ), и получали в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (765 мг, 47%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,33 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,83 (ушир. с, 1H), 4,35 (ушир. с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,68-3,60 (м, 1H), 3,60-3,52 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 1H), 3,34-3,25 (м, 1H), 2,38-2,27 (м, 1H), 1,95-1,86 (м, 1H), 1,46 (с, 9H).
Получение (
S
)-1-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амина;
S
трет
a
S
a
Соединение ()--бутил(1-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат обрабатывали с использованием 4M HCl в 1,4-диоксане в течение 2 ч, концентрировали при пониженном давлении и затем ощелачивали водным аммиаком для того, чтобы получить ()-1-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин в виде твердого вещества желтого цвета (выход 78%).
1
3
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,35 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,72-3,65 (м, 1H), 3,65-3,60 (м, 1H), 3,60-3,54 (м, 1H), 3,44-3,36 (м, 1H), 3,27-3,22 (м, 1H), 2,31-2,21 (м, 1H), 1,82-1,72 (м, 1H).
Получение (
S
)-1-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина (пример 438);
S
a
S
a
298
Соединение ()-1-(6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амин получали аналогичным образом, как свободное основание ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амина тригидрохлорида (пример ), и получали в виде твердого вещества желтого цвета (48%).
1
+
3
R
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,58-8,51 (м, 2H), 8,35 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,31-7,28 (м, 2H), 6,91 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,87 (с, 2H), 3,61-3,45 (м, 3H), 3,45-3,33 (м, 2H), 2,31-2,21 (м, 1H), 1,93-1,82 (м, 1H). ВЭЖХ (способ 2) 97,1% (AUC), =11,69 мин; ESI MS  544[(M+2)+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(4-цианофенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата;
S
трет
a
a
Соединение ()--бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(4-цианофенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат получали аналогичным образом, как 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-бензойную кислоту, и получали в виде твердого вещества желтого цвета (42%).
1
3
J=
J=
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,38 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,73 (д,8,4 Гц, 2H), 7,62 (д,8,4 Гц, 2H), 6,93 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,52 (ушир. с, 1H), 4,14 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,12-3,02 (м, 2H), 2,99-2,90 (м, 1H), 2,77-2,69 (м, 1H), 2,23-2,12 (м, 1H), 1,77-1,70 (м, 1H), 1,43 (с, 9H).
Получение (
S
)-4-(7-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-6-ил)бензонитрила дигидрохлорида (пример 445);
S
a
S
трет
a
Соединение ()-4-(7-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-6-ил)бензонитрила дигидрохлорид получали посредством обработки ()--бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(4-цианофенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата с использованием 4M HCl в 1,4-диоксане в течение 2 ч, концентрирования при пониженном давлении и наконец лиофилизирования, и получали в виде твердого вещества белого цвета (69%).
1
+
J=
J=
t
m/z
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO): δ 13,95 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,17 (с, 3H), 8,07 (с, 1H), 8,01 (д,8,2 Гц, 2H), 7,72 (д,8,2 Гц, 2H), 6,99 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,77 (с, 1H), 3,28-3,22 (м, 1H), 3,21-3,12 (м, 1H), 3,06-2,97 (м, 1H), 2,23-2,12 (м, 1H), 2,04-1,93 (м, 1H). ВЭЖХ (способ 1) 97,3% (AUC), =9,62 мин; APCI MS  474 [M+H].
Схема 2-7
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 309a (пример 358);
a
t
a
301
309a
358
2
3
3
2
2
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,53 ммоль), 5-бром-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидина (165 мг, 0,64 ммоль), BINAP (33 мг, 0,05 ммоль) и KO-Bu (150 мг, 1,3 ммоль) в 1,4-диоксане (8,0 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В суспензию добавляли Pd(dba) (49 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь дополнительно дегазировали аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч прежде, чем ее охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита и фильтрат концентрировали досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (пример ) (20 мг, 6,8%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,27 (с, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,63 (с, 4H), 3,37 (с, 4H), 3,16 (с, 4H), 2,38 (с, 4H), 2,22 (с, 3H). ВЭЖХ (способ 1) 92,31% (AUC), =12,03 мин. ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата 309b;
a
трет
t
трет
a
m/z
301
309b
2
3
3
2
2
+
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (2,0 г, 5,3 ммоль), -бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (3,68 г, 10,8 ммоль), BINAP (334 мг, 0,536 ммоль) и NaO-Bu (1,29 г, 13,4 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В суспензию добавляли Pd(dba) (344 мг, 0,37 ммоль) и реакционную смесь дополнительно дегазировали аргоном в течение 5 мин. Затем реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч прежде, чем ее охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита и фильтрат концентрировали досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил-4-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат (670 мг, 20%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета. ESI+APCI MS  635 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 309c (пример 344);
трет
a
a
309b
309c
(пример 344)
В перемешиваемый раствор -бутил-4-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (30 мг, 0,047 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2,0 мл) добавляли триметилсилилхлорид (0,04 мл) при 0°C и реакционную смесь перемешивали при той же температуре до исчерпания исходного материала, как показывал TLC анализ. Вышеуказанную реакционную смесь концентрировали и лиофилизировали для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина бис(2,2,2-трифторацетат)  (18 мг, 60%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
d
J
J=
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,73 (с, 1H), 9,10 (с, 2H), 8,57 (д, =7,6 Гц, 1H), 8,34 (с, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,39 (д,6,4 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,85-3,84 (м, 4H), 3,67 (с, 4H), 3,22 (с, 4H), 3,14 (с, 4H).
t
m/z
R
+
ВЭЖХ (способ 1) 94,80% (AUC), =11,83 мин. ESI+APCI MS  534 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 309d (пример 369);
a
N
N
a
309c
309d (пример 369)
2
2
2
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,18 ммоль), ,-диизопропилэтиламина (80 мкл, 0,47 ммоль) и циклопропансульфонилхлорида (20 мкл, 0,49 ммоль) в дихлорметане (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере N. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×20 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин 2,2,2-трифторацетат (10 мг, 7,3%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,58 (д,8,0 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,41 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,79 (д,2 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,75 (т,4,4 Гц, 4H), 3,67 (т,5,6 Гц, 4H), 3,25 (т,4,8 Гц, 4H), 3,22 (т,4,8 Гц, 4H), 2,63-2,59 (м, 1H), 1,01-0,91 (м, 4H), ВЭЖХ (способ 1) 95,71% (AUC), =13,37 мин. ESI+APCI MS  638,8 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 309e (пример 333);
a
t
a
301
309e
333
2
3
2
2
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,53 ммоль), 5-бром-2-(пирролидин-1-ил)пиримидина (236 мг, 1,00 ммоль), BINAP (33 мг, 0,053 ммоль) и KO-Bu (180 мг, 1,6 ммоль) в 1,4-диоксане (4,0 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В суспензию добавляли Pd(OAc) (18 мг, 0,026 ммоль) и реакционную смесь дополнительно дегазировали аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч прежде, чем ее охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (пример ) (12 мг, 4%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,24 (с, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,88 (д,5,4 Гц, 2H), 6,73 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,46-3,37(м, 8H), 3,12 (с, 4H), 1,93-1,89 (м, 4H). ВЭЖХ (способ 1) 98,4% (AUC), =12,25 мин. ESI+APCI MS  520,0 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата 308f;
N
N
трет
н
трет
m/z
2
2
4
308f
+
В раствор 5-бром-2-хлорпиримидина (600 мг, 3,1 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (1,35 мл, 7,7 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли -бутилпирролидин-3-илкарбамат (634 мг, 3,4 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере N. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали d EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в порошок c -гексаном и сушили для того, чтобы получить -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат (700 мг, 66%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. E SI+APCI MS  344 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата 309f;
a
трет
t
t
трет
a
m/z
301
308f
309f
3
4
2
3
2
2
+
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина (300 мг, 0,81 ммоль), -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата (550 мг, 1,6 ммоль), [(-Bu)PH]BF (11 мг, 0,04 ммоль) и NaO-Bu (232 мг, 2,4 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В суспензию добавляли Pd(OAc) (9 мг, 0,04 ммоль) и реакционную смесь дополнительно дегазировали аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч прежде, чем ее охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита и фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат (38 мг, 7%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ESI+APCI MS  633 [M+H].
Получение 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорида 309g (пример 378);
трет
a
н-
a
309f
309g (пример 378)
В раствор -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата (75 мг, 0,11 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (1 мл) добавляли TMS-Cl (0,1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь испаряли досуха и остаток растирали в порошок с пентаном для того, чтобы получить 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид (40 мг, 63%)в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 13,84 (ушир. с, 1H), 8,62 (д,6,0 Гц, 1H), 8,4-8,29 (м, 6H), 8,06 (т,7,2 Гц, 1H), 7,38 (д,7,8 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,75-3,56 (м, 9H), 3,52-3,48 (м, 1H), 3,17 (м, 3H), 2,14-2,06 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 90,23% (AUC), =11,49 мин. ESI+APCI MS  533 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата 308h;
трет
трет
m/z
308h
308f
+
Соединение -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат  получали аналогичным образом, как соединение -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат, и получали с выходом 76%. ESI+APCI MS  357 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата 309h;
трет
a
трет
a
m/z
309h
309f,
+
Соединение -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  и получали с выходом 20%. ESI+APCI MS  649 [M+H].
Получение 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорида 309i (пример 401);
a
a
309i
309g
Соединение 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амина дигидрохлорид получали аналогичным образом, как соединение 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид , и получали в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (выход 78%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J
J
t
m/z
6
1
2
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 13,84 (ушир. с, 1H), 9,44 (т,4,8 Гц, 1H), 9,3 (т,5,6 Гц, 1H), 8,58 (д,7,6 Гц, 1H), 8,31 (д,8,8 Гц, 3H), 8,09 (с, 1H), 7,4 (дд, =2,4 Гц, =7,6 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,71-3,68 (м, 3H), 3,65-3,60 (м, 6H), 3,26-3,19 (м, 4H), 2,61 (с, 1H), 2,40-2,28 (м, 1H), 2,25-2,15 (м, 1H), ВЭЖХ (способ 6) 92,4% (AUC), =12,97 мин. ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата 308j;
трет
трет
m/z
308j
308f,
+
Соединение -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамат получали аналогичным образом, как -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 81%). ESI+APCI MS  357 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата 309j;
a
трет
t
t
трет
a
m/z
301
308j
309j
3
4
2
3
2
2
+
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (500 мг, 1,3 ммоль), -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата  (717 мг, 2,0 ммоль), [(-Bu)PH]BF (19 мг, 0,06 ммоль) и KO-Bu (450 мг, 4,0 ммоль) в ксилоле (25 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(OAc) (15 мг, 0,06 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Получаемую реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамат (300 мг, 34%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ESI+APCI MS  649 [M+H].
Получение 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-амина 309k (пример 350);
трет
a
a
309j
309k
350
3
2
4
3
2
2
В суспензию -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата  (250 мг, 0,38 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) добавляли TMS-Cl (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь испаряли досуха и разбавляли водным раствором NaHCO. Водный слой экстрагировали в EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-амин  (пример ) (25 мг, 11%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,8 Гц, 1H), 8,24 (с, 2H), 8,19 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,87 (ушир. с, 2H), 6,73 (с, 1H), 4,47-4,38 (м, 2H), 4,0 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,37-3,35 (м, 4H) 3,20-3,18 (м, 4H), 3,03-2,82 (м, 2H) 2,80-2,77 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 98,7% (AUC), =11,74 мин. ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение
N
-(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)циклопропансульфонамида 309l (пример 393);
трет
a
N
N
a
309j
309l (пример 393)
2
2
2
3
2
2
В суспензию -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата  (250 мг, 0,38 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) добавляли TMS-Cl (0,1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток поднимали в дихлорметане (4 мл), ,-диизопропилэтиламин (80 мкл, 0,45 ммоль). В суспензию добавляли циклопропансульфонилхлорид (20 мкл, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере N и затем разбавляли водой. Водный слой экстрагировали в CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (30 мг, 25%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,32 (д,7,5 Гц, 1H), 8,26 (с, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,15 (д,7,8 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H),4,42 (д,12,6 Гц, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,62-3,57 (м, 4H), 3,18-3,16 (м, 4H), 3,0 (т,12,0 Гц, 2H), 2,62-2,56 (м, 1H), 1,90-1,86 (м, 2H), 1,44-1,40 (м, 2H), 0,96-0,93 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 90,58% (AUC), =12,56 мин.; ESI+APCI MS  653 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамата 308m;
трет
трет
m/z
8m
308f
+
Соединение -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамат получали аналогичным образом, как соединение -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 80%). ESI+APCI MS  371 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамата 309m;
a
трет
t
трет
a
m/z
301
309m
2
3
3
2
2
+
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (500 мг, 1,3 ммоль), -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамата (745 мг, 2,0 ммоль), BINAP (83 мг, 0,1 ммоль) и NaO-Bu (387 мг, 4,0 ммоль) в толуоле (20 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(dba) (123 мг, 0,13 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамат  (150 мг, 17%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ESI+APCI MS  663 [M+H].
Получение 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпиперидин-4-амина дигидрохлорида 309n (пример 396);
a
a
309n
309g
Соединение 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпиперидин-4-амина дигидрохлорид  получали аналогичным образом, как 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид , и получали в виде твердого вещества желтого цвета (выход 70%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 14,07 (с, 1H), 9,19 (ушир. с, 2H), 8,32 (с, 2H), 8,29 (с, 2H), 8,11 (с, 1H), 7,38 (д,8,4 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 4,62 (д,13,8 Гц, 2H), 4,06 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,78-3,65 (м, 8H), 2,90 (т,12,0 Гц, 2H), 2,07 (д,12,0 Гц, 2H), 1,5 (к,2,7 Гц, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 92,14% (AUC), =10,55 мин.; ESI+APCI MS  563 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамата 308o;
трет
трет
m/z
308o
308f
+
Соединение -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 67%). ESI+APCI MS  357 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамата 309o;
трет
a
трет
a
m/z
309o
309f
+
Соединение -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамат получали аналогичным образом, как -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат , и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 27%). ESI+APCI MS  649 [M+H]
Получение 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-амина 309p (пример 417);
трет
a
a
309o
309p
417
3
2
4
3
2
2
В суспензию -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)карбамата  (150 мг, 0,23 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) добавляли TMS-Cl (0,2 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток поднимали в водном растворе NaHCO (10 мл) и экстрагировали с использованием DCM (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-амин  (пример ) (25 мг, 20%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,45 (д,7,6 Гц, 1H), 8,26 (с, 2H), 8,04 (с, 1H), 6,87 (ушир. с, 2H), 6,74 (с, 1H), (ушир. с, 2H), 4,4 (д,8,8 Гц, 1H), 4,24 (д,12,8 Гц, 1H) 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,42-3,36 (м, 4H), 3,2 (ушир. с, 4H), 2,93 (т,10,4 Гц, 1H), 2,82-2,77 (м, 2H), 1,92-1,89 (м, 1H), 1,72-1,69 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 5) 95,8% (AUC), =18,45 мин; ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбамата 308q;
трет
трет
m/z
308q
308f
+
Соединение -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбамат  получали аналогичным образом, как соединение -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 71%).ESI+APCI MS  371 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбамата 309q;
a
трет
t
t
трет
a
m/z
301
308q
309q
3
4
2
3
2
2
+
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (500 мг, 1,3 ммоль), -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбамата (743 мг, 2,0 ммоль), [(-Bu)PH]BF (40 мг, 0,13 ммоль) и NaO-Bu (380 мг, 4,0 ммоль) в ксилоле (15 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(OAc) (30 мг, 0,13 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Получаемую реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку целита, фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил)(метил)карбамат (200 мг, 22%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI+APCI MS  663 [M+H]
Получение 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпиперидин-3-амина 309r (пример 428);
a
a
309r
309p
Соединение 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпиперидин-3-амин получали аналогичным образом, как 1-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-амин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 32%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,25 (с, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,87 (ушир. с, 2H), 6,74 (с, 1H), 4,4 (д,30,4 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,34 (ушир. с, 4H), 3,11 (ушир. с, 4H), 2,93 (т,8,4 Гц, 1H), 2,83 (т,8,8 Гц, 1H), 2,3 (с, 3H), 1,99 -1,92 (м, 1H), 1,48-1,28 (м, 2H). ВЭЖХ (способ 5) 97,02% (AUC), =12,24 мин; ESI+APCI MS  563 [M+H].
Получение 4-(5-бромпиримидин-2-ил)морфолина 308s;
308s
308f
трет
Соединение 4-(5-бромпиримидин-2-ил)морфолин  получали аналогичным образом, как -бутил(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат , и получали в виде твердого вещества белого цвета (выход 87%).
1
+
3
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,3 (с, 2H), 3,74 (ушир. с, 8H); ESI+APCI MS  244 [M+H].
Получение 4-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)морфолина 309s (пример 335);
a
a
309s
309e
Соединение 4-(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)морфолин  получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 9%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,6 Гц, 1H), 8,29 (с, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,67-3,64 (м, 3H), 3,59-3,57 (с, 3H), 3,37 (ушир. с, 3H), 3,17 (ушир. с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 93,9% (AUC), =13,01 мин.; ESI+APCI MS  536 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 309t (пример 317);
a
t
a
301
309t (пример 317)
2
3
3
2
2
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (500 мг, 1,34 ммоль), 5-бромпиримидина (330 мг, 2,07 ммоль), (±) BINAP (90 мг, 0,14 ммоль) и NaO-Bu (390 мг, 4,05 ммоль) в толуоле (15 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(dba) (70 мг, 0,076 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Получаемую реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку целита и фильтрат испаряли досуха. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-5-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (275 мг, 45%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,63 (с, 1H), 8,58 (с, 2H), 8,35 (д,7,5 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,43 (ушир. с, 4H), 3,41 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 98,0% (AUC), =12,61 мин.; ESI+APCI MS  451 [M+H].
Схема 2-8
Получение
N
-метил-5-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина 308u;
t
N
m/z
2
3
3
2
2
308u
+
Суспензию 5-бром-N-метилпиримидин-2-амина (300 мг, 1,6 ммоль), пиперазина (692 мг, 8,0 ммоль), BINAP (47 мг, 0,16 ммоль) и NaO-Bu (308 мг, (3,2 ммоль) в толуоле (8,0 мл) дегазировали аргоном в течение 5 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(dba) (76 мг, 0,080 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через подушку целита. Фильтрат испаряли досуха. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -метил-5-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин  (220 мг, неочищенн.) в виде твердого вещества желтого цвета. ESI+APCI MS  193 [M+H].
Получение 5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилпиримидин-2-амина трифторацетата 309u (пример 340);
a
N
a
308u
309u (пример 340)
2
3
2
3
3
2
2
Суспензию 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (200 мг, 0,54 ммоль), -метил-5-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина (211 мг, 1,0 ммоль), BINAP (34 мг, 0,054 ммоль) и CsCO (532 мг, 1,63 ммоль) в толуоле (8,0 мл) дегазировали аргоном в течение 5 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(dba) (51 мг, 0,054 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку целита. Фильтрат испаряли досуха. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl), после чего следовала препаративная ВЭЖХ для того, чтобы получить 5-(4-(2-(5-хлор-2,4диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилпиримидин-2-амина трифторацетат (10 мг, 3%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
d
J=
J
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,40 (с, 1H), 8,57 (д,8,0 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,21 (с, 2H), 7,93 (с, 1H), 7,4 (дд, =4,0, 8,0 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,66 (с, 4H), 3,16-3,14 (м, 4H), 2,78 (с, 3H). ВЭЖХ (способ 1) 94,70% (AUC), =11,94 мин. ESI+APCI MS  480 [M+H].
Схема 2-9
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 311;
a
N
N
a
301
310
311
2
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (1,00 г, 2,68 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,70 мл, 4,0 ммоль) в DMF (10 мл) загружали 2,4-дихлорпиримидин  (400 мг, 2,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере N. Реакционную смесь разводили в MTBE (100 мл) и перемешивали энергично в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (600 мг, 46%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,10 (д,6,1 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,89 (д,6,2 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,83 (дд,2,2, 7,6 Гц, 1H), 6,72 (д,1,6 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,79 (ушир. с, 4H), 3,33-3,36 (м, 4H). ESI+APCI MS  485 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-циклопропилпиримидин-2-амина 312a (пример 331);
a
a
311
312a
4
3
2
2
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (100 мг, 0,206 ммоль) добавляли в циклопропиламин (1 мл), реакционную смесь нагревали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили водой и образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали и сушили. Неочищенный материал очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-циклопропилпиримидин-2-амин  (15 мг, 14%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,86 (д,6,0 Гц, 1H), 6,86-6,84 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,14 (д,6 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,71 (с, 4H), 3,33 (с, 4H), 2,50 (м, 1H), 0,63 (дд,6,8,11,6 Гц, 2H), 0,44 (дд,4,4, 8 Гц, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 94,1% (AUC), =12,0 мин. ESI+APCI MS  506 [M+H].
Получение 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола 312b (пример 332);
a
a
311
312b
4
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,206 ммоль) и DIPEA (79 мг, 0,61 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл), добавляли пиперидин-4-ол (31 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Реакционную смесь гасили водой и образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ол  (10 мг, 8,8%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,91 (д,6 Гц, 1H), 6,87-6,83 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,13 (д,6 Гц, 1H), 4,68 (д,4,5 Гц, 1H), 4,30-4,24 (м, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,75-3,54 (м, 5H), 3,49-3,35 (м, 4H), 3,17-3,09 (м, 2H), 1,17-1,73 (м, 2H), 1,34-1,14 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 96,3% (AUC), =11,75 мин.; ESI+APCI MS  550 [M+H].
Получение 2-((4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)этанола 312c (пример 334);
a
a
11
312c
4
3
2
2
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин 3 (20 мг, 0,041 ммоль) добавляли в 2-аминоэтанол (0,5 мл) и реакционную смесь нагревали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили водой и образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-((4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)этанол  (10 мг, 47%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,83 (д,6 Гц, 1H), 6,86-6,83 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,38 (ушир. с, 2H), 6,10 (д,5,6 Гц, 1H), 4,65 (ушир. с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,75-3,67 (м, 4H), 3,49 (ушир. с, 2H), 3,33 (ушир. с, 4H), 2,5 (ушир. с, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 98,4% (AUC), =11,65 мин.; ESI+APCI MS  536 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 312d (пример 341);
a
a
311
312d
4
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,412 ммоль) и DIPEA (159 мг, 1,23 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли пиперизина гидрохлорид (70 мг, 0,82 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили водой. Образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/HOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (20 мг, 9%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,91 (д,6 Гц, 1H), 6,87-6,84 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,15 (д,5,6 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,70 (ушир. с, 4H), 3,59 (ушир. с, 4H), 3,33-3,25 (м, 4H), 2,69 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 99,6% (AUC), =11,03 мин.; ESI+APCI MS  535 [M+H].
Получение 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ола 312e (пример 346);
a
a
311
312e
4
3
2
2
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина (150 мг, 0,30 ммоль) и пирролидин-3-ола (40 мг, 0,46 ммоль) нагревали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили водой; образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ол  (20 мг, 12%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (д,6 Гц, 1H), 6,87-6,84 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,12 (д,6 Гц, 1H), 4,88 (д,3,2 Гц, 1H), 4,32 (ушир. с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,71 (ушир. с, 4H), 3,57-3,43 (м, 3H), 3,40 (д,12 Гц, 1H), 3,33-3,12 (м, 4H), 2,09-1,93 (м, 1H), 1,89-1,80 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 91,3% (AUC), =11,73 мин.; ESI+APCI MS  536 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 312f (пример 351);
a
a
312f
312e
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как соединение 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ол , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 13%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,92 (д,6 Гц, 1H), 6,87-6,83 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,17 (д,6 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,71-3,64 (м, 8H), 3,33-3,12 (м, 4H), 2,33-2,30 (м, 4H), 2,20 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 99,1% (AUC), =11,43 мин.; ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата 312g;
a
трет
трет
a
311
312g
4
3
2
2
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (150 мг, 0,309 ммоль), -бутилпирролидин-3-илкарбамата (85 мг, 0,46 ммоль) и DIPEA (119 мг, 0,92 ммоль) нагревали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили водой; образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  (180 мг, 92%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
d
J=
J=
J=
J=
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (д,6 Гц, 1H), 7,17 (д,6 Гц, 1H), 6,87-6,83 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,14 (д,6,3 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,75-3,64 (м, 5H), 3,62-3,40 (м, 2H), 3,33-3,12 (м, 4H), 3,00-2,91 (м, 1H), 2,45-2,38 (м, 1H), 2,10-2,04 (м, 1H), 1,84-1,78 (м, 1H), 1,39 (с, 9H).
Получение 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-амина 312h (пример 354);
трет
a
a
312g
312h
2
2
В раствор -бутил(1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)карбамата  (150 мг, 0,236 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 0,5 мл) и получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Белый осадок собирали посредством фильтрования, промывали дихлорметаном. Твердое вещество суспендировали в воде (5,0 мл) и ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (5,0 мл, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре). Суспензию фильтровали для того, чтобы получить 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-амин (15 мг, 12%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,88 (д,6 Гц, 1H), 6,86-6,84 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,11 (д,6,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,75-3,64 (м, 4H), 3,58-3,41 (м, 4H), 3,33-3,12 (м, 4H), 3,12 (дд,4,8, 10,8 Гц, 1H), 2,02-1,95 (м, 1H), 1,67-1,60 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 99,7% (AUC), =11,1 мин.; ESI+APCI MS  535 [M+H].
Получение 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-ола 312i (пример 357);
a
a
311
312i
4
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (300 мг, 0,206 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) добавляли пиперидин-3-ол (92 мг, 0,927 ммоль), после чего следовал DIPEA (239 мг, 1,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Реакционную смесь разводили водой; образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-3-ол  (15 мг) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,90 (д,6 Гц, 1H), 6,87-6,83 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,12 (д,5,6 Гц, 1H), 4,83 (д,4,4 Гц, 1H), 4,49 (д,8 Гц, 1H), 4,35 (д,13,2 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,80-3,66 (м, 4H), 3,45-3,38 (м, 1H), 3,33-3,12 (м, 4H), 2,88-2,82 (м, 1H), 2,72-2,67 (м, 1), 1,89 (ушир. с, 1H), 1,67 (ушир. с, 1H), 1,34 (ушир. с, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 94,3% (AUC), =11,8 мин. ESI+APCI MS  550 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата 312j;
a
трет
трет
a
311
312j
4
3
2
2
Смесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,41 ммоль) и -бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (164 мг, 0,824 ммоль) нагревали при 125°C в микроволновом реакторе в течение 3 ч. Реакционную смесь разводили водой; осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил-4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат  (125 мг, 47%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,36 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,92 (д,6 Гц, 1H), 6,87-6,84 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,18 (д,6 Гц, 1H), 4,51 (дд,13,2, 20,7 Гц, 2H), 4,18 (ушир. с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,78-3,68 (м, 4H), 3,33-3,12 (м, 4H), 3,07-2,99 (м, 2H), 2,90-2,81 (м, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,05 (д,6,6 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 96,1% (AUC), =13,0 мин.; ESI+APCI MS  649 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 312k (пример 362);
трет
a
a
312j
312k
2
2
В раствор -бутил-4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата  (250 мг, 0,386 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали дихлорметаном. Твердое вещество суспендировали в воде (5,0 мл), ощелачивали насыщенным бикарбонатом натрия (5,0 мл, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре) и фильтровали суспензию для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(3-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (60 мг, 28%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,5 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,90 (д,5,7 Гц, 1H), 6,87-6,83 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,14 (д,6 Гц, 1H), 4,45 (д,11,7 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,81-3,70 (м, 4H), 3,33-3,12 (м, 4H), 2,91(д,10,8 Гц, 1H), 2,73-2,58 (м, 2H), 2,37-2,27 (м, 2H), 1,00 (д,6,3 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 98,3% (AUC), =11,0 мин.; ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение (1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанола 312l (пример 367);
a
a
311
312l
4
3
2
2
Раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (250 мг, 0,515 ммоль), пирролидин-3-илметанола (104 мг, 1,03 ммоль) и DIPEA (198 мг, 1,54 ммоль) в ацетонитриле (1,0 мл) нагревали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили водой; осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить (1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метанол (25 мг, 8,8%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,88 (д,6,0 Гц, 1H), 6,87-6,84 (м, 2H), 6,71 (д,2 Гц, 1H), 6,11 (д,6 Гц, 1H), 4,69 (ушир. с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,82-3,71 (м, 4H), 3,59-3,50 (м, 2H), 3,45-3,38 (м, 3H), 3,31-3,28 (м, 4H), 3,22-3,16 (м, 1H), 2,40-2,29 (м, 1H), 1,99-1,91 (м, 1H), 1,71-1,62 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 98,5% (AUC), =11,8 мин.; ESI+APCI MS  550 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата 312m;
a
трет
трет
a
m/z
311
312m
4
3
2
2
+
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина (300 мг, 0,618 ммоль) и -бутилметил(пирролидин-3-ил)карбамата (247 мг, 1,23 ммоль) нагревали при 115°C в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили водой; осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат  (300 мг, 75%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ESI+APCI MS  649 [M+H].
Получение 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амина тригидрохлорида 312n (пример 372);
трет
a
a
312m
312n
2
2
В раствор -бутил(1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата  (150 мг, 0,23 ммоль) в CHCl (3 мл) добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 1,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали дихлорметаном для того, чтобы получить 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амина тригидрохлорид (6 мг, 4,7%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 9,74 (с, 1H), 9,54 (с, 1H), 8,62 (д,7,8 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,96 (д,7,5 Гц, 2H), 7,35 (дд,2,1, 7,8 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,64 (д,7,2 Гц, 1H), 4,06-3,73 (м, 18H),2,59 (с, 3H), 2,37 (с, 1H); ВЭЖХ (способ 1) 96,7% (AUC), =11,0 мин.; ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение 3-((4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-1-ола 312o (пример 395);
a
311
312o
4
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина (100 мг, 0,20 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) добавляли 3-аминопропан-1-ол (23 мг, 0,309 ммоль), после чего следовал DIPEA (80 мг, 0,619 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили водой; осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 3-((4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-1-ол (15,0 мг, 14%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,83 (д,6,0 Гц, 1H), 6,86-6,83 (м, 2H), 6,71 (д,2 Гц, 1H), 6,48 (ушир. с, 1H), 6,09 (д,6 Гц, 1H), 4,46 (ушир. с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,74-3,69 (м, 4H), 3,47 (т,6,4 Гц, 2H), 3,37-3,25 (м, 6H), 1,69 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 98,2% (AUC), =10,3 мин.; ESI+APCI MS  524 [M+H].
Получение 1-((4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ола 312p (пример 399);
a
a
311
312p
4
3
2
2
Раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина (100 мг, 0,20 ммоль), 1-аминопропан-2-ола (23 мг, 0,309 ммоль) и DIPEA (80 мг, 0,619 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) нагревали при 130°C в микроволновом реакторе в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили водой; осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-((4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)амино)пропан-2-ол  (25 мг, 23%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,83 (д,6,0 Гц, 1H), 6,87-6,84 (м, 2H), 6,71 (д,2 Гц, 1H), 6,39 (ушир. с, 1H), 6,11 (д,6 Гц, 1H), 4,72 (ушир. с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,80-3,69 (м, 5H), 3,30-3,12 (м, 6H), 1,06 (д,6,4 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 2) 99,5% (AUC), =11,7 мин.; ESI+APCI MS  524 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата 312q;
a
трет
трет
a
311
312q
4
3
2
2
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,412 ммоль), -бутилпиперидин-4-илкарбамата (113 мг, 0,618 ммоль) и DIPEA (159 мг, 1,23 ммоль) нагревали при 100°C в микроволновом реакторе в течение 40 мин. Реакционную смесь разводили водой; осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамат  (150 мг, 56%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,91 (д,6 Гц, 1H), 6,87-6,80 (м, 3H), 6,71 (с, 1H), 6,14 (д,8 Гц, 1H), 4,56 (д,13,2 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,80-3,75 (м, 4H), 3,54-3,47 (м, 1H), 3,45-3,30 (м, 4H), 2,91 (т,12,3 Гц, 2H), 1,75 (д,9,3 Гц, 2H), 1,38 (с, 9H), 1,35-1,23 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 95,1% (AUC), =12,7 мин.; ESI+APCI MS  649 [M+H].
Получение 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-амина 312r (пример 338);
трет
a
a
312q
312r
2
2
В раствор -бутил(1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата  (130 мг, 0,20 ммоль) в CHCl (1,0 мл) добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 1,0 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем фильтровали. Полученное твердое вещество промывали дихлорметаном и затем ресуспендировали в воде (5,0 мл), ощелачивали насыщенным бикарбонатом натрия (5,0 мл, перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре). Суспензию фильтровали для того, чтобы получить 1-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-амин (30 мг, 27%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,90 (д,6 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,85 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,11 (д,6 Гц, 1H), 4,49 (д,12,8 Гц, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,75-3,67 (м, 4H), 3,45-3,30 (м, 4H), 2,91-2,75 (м, 3H), 1,73 (д,10,8 Гц, 2H), 1,15 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 93,2% (AUC), =11,1 мин.; ESI+APCI MS  549 [M+H].
Схема 2-10
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамина 323;
1
a
цис-
t
цис-N
a
321
323
2
3
2
2
3
2
2
1
Суспензию 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (5,00 г, 13,7 ммоль), циклогексан-1,4-диамина (1,55 г, 13,7 ммоль), BINAP (849 мг, 1,36 ммоль) и NaO-Bu (3,93 г, 40,9 ммоль) в толуоле (150 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В суспензию добавляли Pd(dba) (625 мг, 0,68 ммоль) и получаемую смесь дополнительно дегазировали аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с использованием CHCl(500 мл) и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин (1,50 г, 27%) в виде твердого вещества зеленого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,10 (д,3,8 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,44 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,98 (д,8,0 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,38-3,35 (м, 1H), 2,83-2,80 (м, 1H), 1,72-1,70 (м, 2H), 1,63-1,54 (м, 2H), 1,49-1,44 (м, 4H); ESI+APCI MS  401 [M+H].
Получение
цис-N
-бензил-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамина 324a (пример 325);
1
4
цис-N
a
цис-N
N
a
1
1
4
323
324a (пример 325)
3
3
2
2
3
2
2
Раствор -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамина  (100 мг, 0,25 ммоль), бензальдегида (26 мг, 0,25 ммоль) и AcOH (0,1 мл) в CHOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч; в реакционную смесь загружали NaCNBH (85 мг, 1,24 ммоль) при 0°C и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин  (20 мг, 16%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,10 (д,7,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,36-7,29 (м, 4H), 7,23-7,20 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,43 (д,8,0 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 6,02 (д,7,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 3,39-3,35 (м, 1H), 2,68-2,64 (м, 1H), 1,73-1,70 (м, 2H), 1,60-1,62 (м, 6H); ВЭЖХ (способ 3) 96,5% (AUC), =12,21 мин.; ESI+APCI MS  491 [M+H].
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(2-метилбензил)циклогексан-1,4-диамина;
1
4
цис-N
a
N
цис-N
N
a
1
4
1
4
324b
324a
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(2-метилбензил)циклогексан-1,4-диамин  получали аналогичным образом, как -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (20 мг, 16%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,14 (с, 1H), 8,10 (д,7,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,33-7,32 (м, 2H), 7,14-7,13 (м, 3H), 6,84 (с, 1H), 6,43 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,03 (д,7,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 3,43-3,38 (м, 1H), 2,71-2,69 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 1,72-1,65 (м, 8H); ВЭЖХ (способ 3) 92,2% (AUC), =12,45 мин.; ESI+APCI MS  505 [M+H].
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N
-(4-метилбензил)циклогексан-1,4-диамина 324c (пример 329);
1
4
цис-N
a
N
цис-N
N
a
1
4
1
4
324c
324a
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-метилбензил)циклогексан-1,4-диамин  получали аналогичным образом, как -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (20 мг, 19%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,10 (д,7,6 Гц, 1H), 7,22 (д,7,6 Гц, 2H), 7,10 (д,7,6 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,42 (д,5,6 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 6,01 (д,7,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 3,39-3,35 (м, 1H), 2,64-2,60 (м, 1H), 2,60 (с, 3H), 1,72-1,68 (м, 2H), 1,50-1,59 (м, 6H); ВЭЖХ (способ 1) 97,4% (AUC), =12,58 мин.; ESI+APCI MS  505 [M+H].
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(4-метоксибензил)циклогексан-1,4-диамина бис(2,2,2-трифторацетат) 324d (пример 380);
1
4
цис-N
a
N
цис-N
N
a
цис-N
a
N
1
4
1
4
1
4
324a
324d (пример 380)
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-метоксибензил)циклогексан-1,4-диамин получали аналогичным образом, как -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин , и свободное основание очищали посредством препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить TFA соль -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-метоксибензил)циклогексан-1,4-диамина бис(2,2,2-трифторацетат)в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 7%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ: 13,20 (ушир. с, 1H), 8,76 (ушир. с, 1H), 8,40 (д,7,2 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H),7,88 (с, 1H), 7,6 (д,7,8 Гц, 1H), 7,40-7,38 (м, 2H), 7,02-6,93 (м, 4H), 6,44 (ушир. с, 1H), 4,13 (д,5,2 Гц, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,8 (с, 3H),3,7 (ушир. с, 1H), 3,1 (ушир. с, 1H), 1,95-1,93 (м, 4H), 1,85-1,70 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 98,21% (AUC), =12,1 мин.; ESI+APCI MS  521 [M+H].
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(4-(диметиламино)бензил)циклогексан-1,4-диамина бис(2,2,2-трифторацетат)а 324e (пример 418);
1
4
цис-N
a
N
цис-N
N
a
цис-N
a
N
1
4
1
4
1
4
324a
324e
(пример 418)
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-(диметиламино)бензил)циклогексан-1,4-диамин получали аналогичным образом, как -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин . Свободное основание очищали посредством препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-(диметиламино)бензил)циклогексан-1,4-диамина бис(2,2,2-трифторацетат)  в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 4%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-) δ: 13,27 (с, 1H), 8,68 (ушир. с, 2H), 8,41 (д,7,5 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H),7,89 (с, 1H), 7,56 (д,5,4 Гц, 1H), 7,31 (д,8,7 Гц, 2H), 6,98-6,75 (м, 2H), 6,78-6,75 (м, 2H), 6,45 (ушир. с, 1H), 4,05 (с, 5H), 3,99 (с, 3H), 3,68 (ушир. с, 1H), 3,14-3,11 (м, 1H), 3,09 (с, 6H), 2,08-1,92 (м, 4H), 1,81-1,76 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 5) >99% (AUC), =11,96 мин.; ESI+APCI MS  534 [M+H].
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(2-фторбензил)циклогексан-1,4-диамина 324f;
1
4
цис-N
a
N
цис-N
N
a
1
4
1
4
324f
324a
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(2-фторбензил)циклогексан-1,4-диамин  получали аналогичным образом, как -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин ,и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 16%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,10 (д,7,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,50 (т,6,8 Гц, 2H), 7,28-7,26 (м, 1H), 7,18-7,11 (м, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,43 (д,6,4 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 6,02 (д,7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,76 (с, 2H), 3,37 (ушир. с, 1H), 2,64 (ушир. с, 1H), 1,71-1,69 (м, 2H), 1,68-1,62(м, 6H); ВЭЖХ (способ 3) 90,5% (AUC), =12,23 мин.; ESI+APCI MS  509 [M+H].
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(3-фторбензил)циклогексан-1,4-диамина бис(2,2,2-трифторацетата) 324g (пример 402);
1
4
цис-N
a
N
цис-N
N
a
цис-N
a
N
1
4
1
4
1
4
324a
324g
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(3-фторбензил)циклогексан-1,4-диамин получали аналогичным образом, как -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин . Свободное основание очищали посредством препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(3-фторбензил)циклогексан-1,4-диамина бис(2,2,2-трифторацетат)  в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 4%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ: 13,17 (с, 1H), 8,97 (ушир. с, 2H), 8,40 (д,7,6 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H),7,89 (с, 1H), 7,55-7,49 (м, 2H), 7,42-7,36 (м, 2H), 7,31-7,26 (м, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,96 (д,12,4 Гц, 1H), 6,44 (ушир. с, 1H), 4,24-4,16 (м, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,69-3,64 (м, 1H), 3,25-3,15 (м, 1H), 1,94-1,85 (м, 4H), 1,75-1,85 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 4) 98,65% (AUC), =13,57 мин.; ESI+APCI MS  509 [M+H].
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(4-фторбензил)циклогексан-1,4-диамина 324h (пример 326);
1
4
цис-N
a
N
цис-N
N
a
1
4
1
4
324h
324a,
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-фторбензил)циклогексан-1,4-диамин  получали аналогичным образом, как -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 19%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,10 (д,7,2 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,40-7,37 (м, 2H), 7,12 (т,8,8 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,43 (д,7,2 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 6,04 (д,7,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 3,39-3,35 (м, 1H), 2,66-2,63 (м, 1H), 1,73-1,61 (м, 8H); ВЭЖХ (способ 3) 96,2% (AUC), =12,31 мин.; ESI+APCI MS  509 [M+H].
Получение 3-(((
цис-
4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрила 324i (пример 371);
цис-
a
цис-N
N
a
324i
324a,
1
4
Соединение 3-(((4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрил получали аналогичным образом, как -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 26%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-) δ: 8,17 (д,7,5 Гц, 1H),8,09 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,90 (с, 1H),7,78-7,76 (м, 2H), 7,59 (т,8,4 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,52 (д,6,9 Гц, 1H),6,3 (ушир. с, 1H), 6,24 (ушир. с, 1H), 4,0 (с, 4H), 3,93 (с, 4H), 3,46 (ушир. с, 2H),1,98-1,50 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,6% (AUC), =12,02 мин.; ESI+APCI MS  516 [M+H].
Получение 4-(((
цис-
4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрила бис(2,2,2-трифторацетата) 324j (пример 403);
цис-
a
цис-N
N
a
цис-
a
1
4
324a
324j
Соединение 4-(((4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрил получали аналогичным образом, как -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин . Свободное основание очищали посредством препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить 4-(((4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрила бис(2,2,2-трифторацетат) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 4%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ: 13,38 (с, 1H), 9,0 (ушир. с, 2H), 8,45 (д,7,6 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H),7,96 (д,8,4 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,73-7,71 (м, 2H), 7,5 (д,4,4 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,95 (д,4,4 Гц,7,2 Гц, 1H), 6,44 (ушир. с, 1H), 4,32 (ушир. с, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,7 (ушир. с, 1H), 3,20 (ушир. с, 1H), 1,96-1,94 (м, 4H), 1,81-1,72 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 96,22% (AUC), =12,74 мин.; ESI+APCI MS  516 [M+H].
Получение метил-4-(((
цис-
4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензоата бис(2,2,2-трифторацетата) 324k (пример 409);
цис-
a
цис-N
N
a
цис-
a
1
4
324a
324k
Соединение метил-4-(((4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензоат получали аналогичным образом, как -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин . Свободное основание очищали посредством препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить метил-4-(((4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензоата бис(2,2,2-трифторацетат)  в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 12%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ: 13,23 (с, 1H), 9,0 (ушир. с, 2H), 8,40 (д,7,5 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,04 (д,8,1 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 7,67 (д,8,4 Гц, 2H), 7,57 (д,5,7 Гц, 1H), 6,98-6,93(м, 2H), 6,46 (ушир. с, 1H), 4,31 (ушир. с, 2H), 4,05 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,7 (ушир. с, 1H), 3,30-3,22 (м, 1H), 1,96-1,88 (м, 4H), 1,84-1,73 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 96,22% (AUC), =12,74 мин.; ESI+APCI MS  516 [M+H].
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(4-нитробензил)циклогексан-1,4-диамина 324l (пример 411);
1
4
цис-N
a
N
цис-N
N
a
1
4
1
4
324l
324a
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-нитробензил)циклогексан-1,4-диамин получали аналогично -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамину и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 13%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-) δ: 8,19 (д,5,7 Гц, 2H), 8,12 (д,7,8 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,65 (д,5,7 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,45 (дд,1,8, 9,0 Гц, 1H),6,19 (с, 1H), 6,06 (д,6,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,86 (ушир. с, 2H), 2,65-2,55 (м, 2H), 1,85-1,51 (м, 8H); ВЭЖХ (способ 5) 93,57% (AUC), =12,19 мин.; ESI+APCI MS  536 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(((
цис-
4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата 324m (пример 423);
трет
цис-
a
цис-N
N
a
324m
324a
1
4
Соединение -бутил-4-(((4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат  получали аналогичным образом, как -бензил--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин , и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 4%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ: 8,26 (д,7,6 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,50 (д,7,6 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,06 (д,5,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,93 (с, 5H), 3,45 (ушир. с, 1H), 2,65-2,55 (м, 4H), 1,72-1,54 (м, 11H), 1,54 (с, 9H), 1,01 (ушир. с, 2H), 0,99-0,85 (м, 2H).; ВЭЖХ (способ 5) 98,29% (AUC), =12,93 мин.; ESI+APCI MS  598 [M+H].
Получение
N
-(
цис-
4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)-2-гидроксибензамида трифторацетата 324n (пример 392);
цис-N
a
N
N
N
цис-
a
1
323
324n
(пример 392)
2
4
Cмесь -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамина  (200 мг, 0,5 ммоль), 2-гидроксибензойной кислоты (83 мг, 0,6 ммоль), HATU (285 мг, 0,75 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,17 мл, 1,0 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали в EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить -(4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)-2-гидроксибензамида трифторацетат  (40 мг, 20%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-) δ: 12,98 (ушир. с, 1H), 12,36 (с, 1H), 8,57 (ушир. с, 1H), 8,44-8,38 (м, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,94 (д,7,4 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H),7,51-7,40 (м, 2H), 6,97-6,91 (м, 4H), 6,4 (ушир. с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 4H), 3,65 (ушир. с, 1H), 1,8 (ушир. с, 8H); ВЭЖХ (способ 1) 97,61% (AUC), =13,89 мин.; ESI+APCI MS  521 [M+H].
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-метил-
N
-(2-метилбензил)циклогексан-1,4-диамина бис(2,2,2-трифторацетата) 325b (пример 348);
1
4
4
цис-N
a
N
цис-N
a
N
N
1
4
1
4
4
324b
325b
3
3
2
2
3
2
2
Раствор -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(2-метилбензил)циклогексан-1,4-диамина  (200 мг, 0,39 ммоль), 37% формальдегида (11 мг, 0,43 ммоль), AcOH (50 мкл) в CHOH (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч; в реакционную смесь загружали NaCNBH (27 мг, 0,43 ммоль) при 0°C и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) после чего следовала препаративная ВЭЖХ для того, чтобы получить -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--метил--(2-метилбензил)циклогексан-1,4-диамина бис(2,2,2-трифторацетат) (20 мг, 16%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,20 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 8,42 (д,8,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,58 (д,6,8 Гц, 1H), 7,49 (д,7,6 Гц, 1H), 7,41-7,30 (м, 3H), 6,98 (с, 2H), 6,47 (с, 1H), 4,54 (д, 12,0 Гц, 1H), 4,16-4,10 (м, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,83 (с, 1H), 3,47 (с, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,1-1,90 (м, 6H), 1,75-1,73 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 98,4% (AUC), =12,45 мин.; ESI+APCI MS  520 [M+H].
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(2-фторбензил)-
N
-метилциклогексан-1,4-диамина бис(2,2,2-трифторацетата) 325f (пример 347);
1
4
1
цис-N
a
N
N
цис-N
a
N
N
1
4
1
1
4
4
325f
325b
Соединение -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(2-фторбензил)--метилциклогексан-1,4-диамина бис(2,2,2-трифторацетат)  получали аналогично -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--метил--(2-метилбензил)циклогексан-1,4-диамина бис(2,2,2-трифторацетату) и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 5%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,24 (с, 1H), 9,62 (с, 1H), 8,42 (д,8,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,66-7,56 (м, 3H), 7,40-7,33 (м, 2H), 6,98-6,96 (м, 2H), 6,47 (с, 1H), 4,56 (д,12,8 Гц, 1H), 4,25-4,20 (м, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,81 (с, 1H), 3,42 (с, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,10-1,77 (м, 6H), 1,75-1,73 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) >99% (AUC), =12,32 мин.; ESI+APCI MS  523 [M+H].
Получение
цис-N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(4-фторбензил)-
N
-метилциклогексан-1,4-диамина 325h (пример 342);
1
4
1
цис-N
a
N
цис-N
a
N
N
1
4
1
4
1
324h
325h
(пример 342)
3
3
2
2
3
2
2
Cмесь -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-фторбензил)циклогексан-1,4-диамина  (250 мг, 0,49 ммоль), 37% формальдегида (16 мг, 0,54 ммоль) и AcOH (100 мкл) в CHOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь загружали NaCNBH (34 мг, 0,54 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-фторбензил)--метилциклогексан-1,4-диамин  (50 мг, 19%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,14 (д, 7,2 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,35 (м, 2H), 7,13 (т,8,8 Гц, 2H), 6,85 (с, 1H), 6,53-6,51 (м, 1H), 6,22-6,19 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,84-1,73 (м, 4H), 1,62-1,59 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 3) 98,10% (AUC), =12,34 мин.; ESI+APCI MS  523 [M+H].
Схема 2-11
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((
транс
)-4-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклогексил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 325 (пример 316);
транс-N-
a
транс
a
324
325 (пример 316)
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-(4-(пиперазин-1-илметил)циклогексил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (100 мг, 0,24 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли 2-хлорпиримидин (39 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 110-120°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали в EtOAc (2×10 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(()-4-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)циклогексил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин (20 мг, 17%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,4,8 Гц, 2H), 8,14 (д,7,2 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,60 (т, д,4,8 Гц, 1H), 6,42 (д,6,4 Гц, 1H), 6,22 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,72 (ушир. с, 4H), 3,22-3,16 (м, 1H), 2,39 (ушир. с, 4H), 2,16 (д,7,2 Гц, 2H), 2,06 (д,10 Гц, 2H), 1,86 (д,11,6 Гц, 2H), 1,58-1,54 (м, 1H), 1,23-1,14 (м, 2H), 1,09-1,03 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 92,2% (AUC), =11,97 мин.; ESI+APCI MS  562 [M+H].
Схема 2-12
Получение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(пиридин-4-ил)метанона 326a (пример 319);
301
326a (пример 319)
a
a
3
2
2
В раствор изоникотиновой кислоты(75 мг, 0,60 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) загружали HATU (232 мг, 0,60 ммоль) и DIPEA (0,22 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В эту реакционную смесь добавляли 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (150 мг, 0,40 ммоль) и получаемую реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч. Реакционную смесь разводили с использованием EtOAc (10 мл) и промывали водой (2×10 мл), после чего следовал солевой раствор. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(пиридин-4-ил)метанон(30 мг, 15%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
d
δ
J=
J=
J=
J=
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-):  8,70 (дд,1,6 4,4 Гц, 2H), 8,37 (д,7,6 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,45 (дд,1,6, 4,4 Гц, 2H), 6,88 (ушир. с, 2H), 6,70 (д,2,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,79 (с, 2H), 3,42 (с, 4H).
t
m/z
R
+
ВЭЖХ (способ 1) 98,43% (AUC), =11,61 мин.; ESI+APCI MS  478,1 [M+H].
Получение
трет
-бутил(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)карбамата 326b (пример 315);
трет
a
a
326b
326a,
Соединение -бутил(5-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-5-оксопентил)карбамат получали аналогичным образом, как 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(пиридин-4-ил)метанони получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 32%).
1
+
d
δ
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-):  8,55 (д,7,6 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,28 (дд,2,0, 8,0 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,66 (д,2,0 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,65 (с, 4H), 3,58 (с, 2H), 3,53 (с, 2H), 2,92 (к,6,8 Гц, 2H), 2,36 (т,7,2 Гц, 2H), 1,50 (к,7,6 Гц, 2H), 1,41 (д,6,8 Гц, 2H), 1,36 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 98,28% (AUC), =13,41 мин.; ESI+APCI MS  572,3 [M+H].
Получение (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(2-гидроксифенил)метанона 326c (пример 314);
a
a
301 (
326c
(пример 314)
В перемешанный раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина 100 мг, 0,26 ммоль)и 2-(трифторметил)фенола (53 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) добавляли водный раствор NaOH (1 Н, 0,81 мл, 0,81 ммоль). Получаемый раствор нагревали при 80°C в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой. Образованный осадок собирали посредством фильтрования, промывали гексанами для того, чтобы получить (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(2-гидроксифенил)метанон  в виде твердого вещества грязно-белого цвета (120 мг,90%).
1
+
d
δ
J=
J
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-):  9,86 (с, 1H), 8,46 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,28-7,23 (м, 1H), 7,17 (дд, =1,6, 7,6 Гц, 1H), 7,08 (д,7,6 Гц, 1H), 6,93-6,85 (м, 3H), 6,70 (д,2,0 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,96 (с, 3H), 3,78-3,70 (м, 2H), 3,43 (с, 6H); ВЭЖХ (способ 1) 92,21% (AUC), =12,76 мин.; ESI+APCI MS  493 [M+H].
Получение 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанона 326d (пример 307);
a
301
326d (пример 307)
2
2
2
2
2
4
3
2
2
В перемешанный раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,26 ммоль)и триэтиламина (0,1 мл, 0,67 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли ацетилхлорид (0,1 мл, 0,24 ммоль) при 0°C и получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой, за которой следовал солевой раствор, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить  в виде твердого вещества грязно-белого цвета (10 мг, 9%).
1
+
d
J=
J
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,82 (дд, =2,0, 7,6 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,59 (с, 4H), 3,19 (с, 4H), 2,05 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 97,4% (AUC), =12,46 мин.; ESI+APIC MS  415 [M+H].
Схема 2-13
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата 333;
a
трет
t
трет
a
m/z
331
332
333
2
3
2
2
3
2
2
+
Суспензию 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (8,00 г, 21,8 ммоль), -бутил-1,4-диазепан-1-карбоксилата  (5,24 г, 26,2 ммоль), (±) BINAP (1,49 г, 2,39 ммоль) и NaO-Bu (6,28 г, 65,4 ммоль) в толуоле (100 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В получаемую смесь загружали Pd(dba) (998 мг, 1,09 ммоль) и дегазировали аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита (целит промывали в 10% MeOH/CHCl) и объединенный фильтрат испаряли досуха. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат (4,50 г, 42%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI+APCI MS  487 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 334;
трет
a
a
m/z
333
334
2
2
2
2
+
В раствор -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилата (4,30 г, 8,84 ммоль) в CHCl (100 мл) загружали раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали в CHCl. Затем твердое вещество суспендировали в воде (55 мл), ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (55 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и фильтровали для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (3,60 г, 94%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI+APCI MS  387 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 335a (пример 368);
a
N
N
a
334
335a
(пример 368
3
2
2
В суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (150 мг, 0,38 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,19 мл, 1,14 ммоль) в DMF (3 мл) загружали 2-хлорпиримидин (87 мг, 0,76 ммоль). Получаемую смесь подвергали обработке микроволнами при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-2-ил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин ) (25 мг, 14%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,31 (д,4,8 Гц, 2H), 8,25 (д,7,6 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,70 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,55 (т,4,8 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (м, 5H), 3,70 (т,5,2 Гц, 2H), 3,64 (т,5,6 Гц, 2H), 3,53 (т,5,6 Гц, 2H), 1,96 (т,5,6 Гц, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 99,4% (AUC), =12,74 мин.; ESI+APCI MS  465 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-5-ил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 335b (пример 383);
a
t
a
334
335b
383
2
3
2
2
3
2
2
Суспензию 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,25 ммоль), 5-бромпиримидина (62 мг, 0,38 ммоль), (±) BINAP (17 мг, 0,02 ммоль) и NaO-Bu (72 мг, 0,75 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Затем в эту смесь загружали Pd(dba) (11 мг, 0,01 ммоль), и дегазировали ее аргоном в течение еще 5 мин. Получаемую реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через подушку целита (целит промывали в 10% MeOH/CHCl) и объединенный фильтрат испаряли досуха. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиримидин-5-ил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (пример )(25 мг, 20%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,39 (с, 1H), 8,34 (с, 2H), 8,24 (д,7,5 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,68 (д,6 Гц, 1H), 6,50 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,72 (с, 4H), 3,50 (ушир. с, 4H), 1,98 (ушир. с, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 93,0% (AUC), =12,42 мин.; ESI+APCI MS  465 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 335c (пример 435);
a
a
334
335c
435
3
2
2
3
2
2
Раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (150 мг, 0,38 ммоль), циклогексанкарбальдегида (65 мг, 0,58 ммоль) и уксусной кислоты (0,2 мл) в CHOH (10 мл) перемешивали в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (122 мг, 1,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  (пример ) (18 мг, 10%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,25 (д,7,6 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,65 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,39 (д,2,0 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,55-3,49 (м, 4H), 2,70 (ушир. с, 2H), 2,45 (ушир. с, 2H), 2,23 (д,6,0 Гц, 2H), 1,87 (ушир. с, 2H), 1,71-1,61 (м, 5H), 1,40 (ушир. с, 1H), 1,19-1,08 (м, 3H), 0,86-0,72 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 99,5% (AUC), =11,89 мин.; ESI+APCI MS  483 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопентилметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 335d (пример 442);
a
a
335d
335c,
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопентилметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 11%).
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,36 (д,7,5 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,84 (д,6,0 Гц 1H), 6,49 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,71 (ушир. с, 2H), 3,55 (ушир. с, 2H), 3,49-3,34 (м, 6H), 2,21-1,93 (м, 3H), 1,81-1,65 (м, 2H), 1,61-1,42 (м, 4H), 1,25-1,11 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 92,6% (AUC), =11,75 мин.; ESI+APCI MS  469 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина дигидрохлорида 335e (пример 388);
a
a
m/z
335c,
+
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклогексилметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 45%). ESI+APCI MS  478 [M+H].
a
335e
388
Свободное основание обрабатывали водным раствором HCl (1 Н, 2,0 экв.) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина дигидрохлорид  (пример ) в виде твердого вещества светло-желтого цвета (количественно) после лиофилизации.
Получение 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этанона 335f (пример 429);
a
a
334
335f
429
3
2
2
2
2
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (150 мг, 0,38 ммоль) и EtN (0,16 мл, 1,14 ммоль) в CHCl (15 мл) загружали ацетилхлорид (44 мг, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этанон  (пример ) (25 мг, 15%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,25 (д,7,2 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,72 (д,5,6 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,69-3,63 (м, 6H),3,46 (ушир. с, 2H), 1,97-1,91 (м, 5H); ВЭЖХ (способ 5) 97,6% (AUC), =12,70 мин.; ESI+APCI MS  429 [M+H].
Схема 2-14
Получение 7-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 337;
a
N
N
a
301
337
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (5,00 г, 13,4 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (10,0 мл, 57,4 ммоль) в DMF (10 мл) загружали 5-бром-2-хлорпиримидин (5,20 г, 26,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования; полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 7-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин (5,5 г, 77%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
d
J=
m/z
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,50 (с, 2H),8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (ушир. с, 4H), 3,33 (ушир. с, 4H); ESI+APCI MS  529 [M+H].
Получение
трет
-бутил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)карбамата 338a;
a
трет
t
трет
a
m/z
337
338a
2
3
2
2
3
2
2
+
Суспензию 7-(5-бромпиримидин-2-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,37 ммоль), -бутилкарбамата (100 мг, 0,84 ммоль), X-phos (36 мг, 0,075 ммоль) и NaO-Bu (112 мг, 1,13 ммоль) в толуоле (8 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В получаемую смесь загружали Pd(dba) (36 мг, 0,037 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 30 мин под микроволнами. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита (целит промывали в 10% MeOH/CHCl) и объединенный фильтрат испаряли досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)карбамат  (140 мг, неочищенн.) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ESI+APCI MS  566 [M+H].
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-амина гидрохлорида 338b (пример 422);
трет
a
н-
a
338a
338b (пример 422)
2
2
В раствор -бутил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)карбамата  (15 мг, 0,032 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл) загружали триметилсилилхлорид (0,05 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь испаряли досуха. Остаток растирали в порошок с CHCl и пентаном для того, чтобы получить 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-амина гидрохлорид (15 мг, 92%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,58 (ушир. с, 1H), 9,32 (ушир. с, 2H), 8,58 (д,7,6 Гц, 1H), 8,34 (с, 2H), 8,29 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,89 (ушир. с, 4H), 3,55 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 96,7% (AUC), =12,10 мин.; ESI+APCI MS  466 [M+H].
Получение 4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)морфолина 338c (пример 427);
a
t
a
337
338c (пример 427)
2
3
2
2
3
2
2
Суспензию 7-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (250 мг, 0,47 ммоль), морфолина (0,6 мл, 6,93 ммоль), (±) BINAP (60 мг, 0,096 ммоль) и NaO-Bu (140 мг, 1,45 ммоль) в толуоле (12,5 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В получаемую смесь загружали Pd(dba) (45 мг, 0,049 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 12 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита (целит промывали в 10% MeOH/CHCl) и объединенный фильтрат испаряли досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)морфолин (120 мг, 23%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,6 Гц, 1H), 8,24 (с, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,79 (ушир. с, 4H), 3,73 (ушир. с, 4H), 3,31 (ушир. с, 4H), 3,01 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 6) >99% (AUC), =13,23 мин.; ESI+APCI MS  536 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамата 338d;
a
трет
t
трет
a
m/z
337
338d
2
3
2
2
3
2
2
+
Суспензию 7-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (400 мг, 0,75 ммоль), -бутилпиперидин-4-илкарбамата (304 мг, 1,51 ммоль), (±) BINAP (96 мг, 0,15 ммоль) и NaO-Bu (220 мг, 2,28 ммоль) в толуоле (20 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В получаемую смесь загружали Pd(dba) (72 мг, 0,078 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Получаемую реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 12 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через слой целита (целит промывали в 10% MeOH/CHCl) и объединенный фильтрат испаряли досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат  (210 мг, неочищенн.). ESI+APCI MS  649 [M+H].
Получение 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-амина 338e (пример 441);
трет
a
н-
a
338d
338e (пример 441)
2
2
2
2,
2
2
В раствор -бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамата  (60 мг) в CHCl (2,5 мл) загружали 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл) и перемешивали его при комнатной температуре в течение 16 ч. Фильтровали реакционную смесь, и полученное твердое вещество распределяли между насыщенным бикарбонатным раствором и CHClи разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в порошок с CHCl и пентаном и фильтровали для того, чтобы получить 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-амин  (6 мг, 12%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
m/z
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,5 Гц, 1H), 8,22 (с, 2H), 8,11 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,78 (ушир. с, 4H), 3,43-3,39 (м, 2H), 3,31 (ушир. с, 4H), 2,72-2,59 (м, 3H), 1,80-1,76 (м, 2H), 1,39-1,35 (м, 2H); ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамата 338f;
трет
a
трет
a
338f
338d,
Соединение -бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамат  получали аналогичным образом, как -бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-ил)карбамат  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 14%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,24 (с, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,86-6,84 (м, 2H), 6,72 (д,2,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,80-3,77 (м, 4H), 3,55 (д,12,0 Гц, 2H), 3,31-3,28 (м, 4H), 2,69 (с, 3H), 2,67-2,55 (м, 3H), 1,83-1,75 (м, 2H), 1,61-1,56 (м, 2H), 1,40 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 96,6% (AUC), =14,2 мин.; ESI+APCI MS  663 [M+H].
Получение 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-N-метилпиперидин-4-амина 338g (пример 458);
a
a
338g
338e,
Соединение 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-N-метилпиперидин-4-амин  получали аналогичным образом, как 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)пиперидин-4-амин  и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 32%).
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,6,3 Гц, 1H), 8,22 (с, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,86-6,84 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,78 (ушир. с, 4H), 3,45-3,33 (м, 6H), 2,72-2,60 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 1,88-1,84 (м, 2H), 1,54-1,51 (м, 1H), 1,40-1,35 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =11,8 мин.; ESI+APCI MS  563 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 338h (пример 430);
a
t
a
337
338h
(пример 430)
2
3
2
2
3
2
2
Суспензию 7-(4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (250 мг, 0,47 ммоль), 1-метилпиперазина (0,5 мл, 4,50 ммоль), X-phos (46 мг, 0,096 ммоль) и NaO-Bu (140 мг, 1,45 ммоль) в толуоле (12,5 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В получаемую смесь загружали Pd(dba) (45 мг, 0,049 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 12 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита (целит промывали в 10% MeOH/CHCl) и объединенный фильтрат испаряли досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (20 мг, 4%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,36 (д,7,6 Гц, 1H), 8,26 (с, 2H), 8,15 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 6,91 (д,7,2 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,73 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,79 (ушир. с, 4H), 3,73 (ушир. с, 4H), 3,31 (ушир. с, 4H), 3,12 (ушир. с, 4H), 2,79 (ушир. с, 4H), 2,47 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 6) 91,8% (AUC), =12,17 мин.; ESI+APCI MS  549 [M+H].
Схема 2-15
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 339;
a
N
N
a
301
339
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (1,00 г, 2,68 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (2,0 мл, 11,5 ммоль) в DMF (20 мл) загружали 4,6-дихлорпиримидин (800 мг, 5,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (1,1 г, 85%).
1
+
d
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,38 (с, 1H), 8,35 (д,7,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,72 (д,2,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,82 (ушир. с, 4H), 3,35 (ушир. с, 4H); ESI+APCI MS  485 [M+H].
Получение
трет
-бутил(1-(6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата 340a;
a
трет
трет
a
m/z
339
340a
3
2
2
+
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,41 ммоль) и триэтиламина (0,6 мл, 4,30 ммоль) в DMSO (4 мл) загружали -бутил метил(пирролидин-3-ил)карбамат (416 мг, 2,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой. Образованные твердые вещества собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамат (130 мг, 48%). ESI+APCI MS  649 [M+H].
Получение 1-(6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилпирролидин-3-амина 340b (пример 424);
трет
a
a
340a
340b
2
2
3
2
2
2
2
В раствор -бутил(1-(6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)(метил)карбамата  (155,0 мг) в 2,2,2-трифторэтаноле (2,5 мл) загружали триметилсилилхлорид (0,2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь испаряли досуха и остаток поднимали в воде. Получаемую смесь ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в CHCl. Объединенные органические слои промывали солевым раствором; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) и выделенное соединение растирали в порошок с CHCl и гексанами для того, чтобы получить 1-(6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилпирролидин-3-амин (45 мг, 34%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDOD): δ 8,08 (д,7,2 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,71 (д,7,2 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 5,5 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,64 (ушир. с, 4H), 3,60-3,35 (м, 4H), 3,28 (ушир. с, 4H), 2,38 (с, 3H), 2,18-2,13 (м, 1H), 1,84-1,80 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 6) 95,4% (AUC), =11,35 мин.; ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 340c (пример 375);
a
a
339
340c
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,41 ммоль) в DMF (5 мл) загружали пиперазин (142 мг, 1,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили и очищали с помощью запускаемой по массе препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (55 мг, 25%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,2 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,84 (д,3,2 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,71 (ушир. с, 4H), 3,47 (ушир. с, 4H), 3,32 (ушир. с, 4H), 2,71 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 98,1% (AUC), =11,02 мин.; ESI+APCI MS  535 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина дигидрохлорида 340d (пример 377);
a
н-
a
339
340d
3
2
2
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (170 мг, 0,35 ммоль) и 1-метилпиперазина (1,7 мл) перемешивали при 90-100°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Свободное основание превращали в его гидрохлоридную соль, и соль растирали в порошок с пентаном для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина дигидрохлорид (115 мг, 53%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,90 (ушир. с, 1H), 11,3 (ушир. с, 1H), 8,60 (д,8,0 Гц, 1H), 8,30 (д,2,0 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H), 7,07 (дд,2,4 Гц,7,6 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,79 (д,2,0 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,54 (д,13,5 Гц, 2H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,89 (ушир. с, 4H), 3,68 (ушир. с, 4H), 3,49 (д,11,6 Гц, 2H), 3,43-3,37 (м, 2H), 3,08-3,02 (м, 2H), 3,78 (д,4,4 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 93,7% (AUC), =11,05 мин.; ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 340e (пример 353);
a
a
339
340e
3
2
2
2
2
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,1 ммоль) и пиперидина (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Выделенное соединение растирали в порошок с CHCl и гексанами для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (30 мг, 54%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,8 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,86 (д,2,7 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,96 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,71 (ушир. с, 4H), 3,55 (ушир. с, 4H), 3,31 (ушир. с, 4H), 1,61 (ушир. с, 2H), 1,49 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 92,2% (AUC), =12,48 мин.; ESI+APCI MS  534 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 340f (пример 355);
a
a
339
340f
3
2
2
2
2
Cмесь 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,1 ммоль) и пирролидина (1,0 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Выделенное соединение растирали в порошок с CHCl и гексанами для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (55 мг, 51%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,6 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,62 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,69 (ушир. с, 4H), 3,37 (ушир. с, 4H), 3,31 (ушир. с, 4H), 1,90 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 91,4% (AUC), =12,25 мин.; ESI+APCI MS  520 [M+H].
Схема 2-16
Получение 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина 341 (пример 360);
a
N
N
a
301
341 (пример 360)
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (500 мг, 1,34 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (1,0 мл, 5,74 ммоль) в DMF (10 мл) загружали 4,6-дихлорпиримидин-2-амин (440 мг, 2,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Выделенное соединение растирали в порошок с метанолом и гексанами для того, чтобы получить 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин (450 мг, 62%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,8 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,84 (д,2,4 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,55 (ушир. с, 2H), 6,18 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,72 (ушир. с, 4H), 3,29 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 96,5% (AUC), =12,33 мин.; ESI+APCI MS  500 [M+H].
Получение 6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-
N
,
N
-диметилпиримидин-2,4-диамина дигидрохлорида 342a (пример 389);
4
4
a
н-
a
N
N
341
342a
3
2
2
4
4
В раствор 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина (200 мг, 0,40 ммоль) и диметиламина гидрохлорида (330 мг, 4,04 ммоль) в DMSO (5 мл) загружали триэтиламин (0,6 мл, 4,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Выделенное соединение дополнительно очищали с помощью запускаемой по массе препаративной ВЭЖХ. Продукт превращали в его гидрохлоридную соль и растирали в порошок с пентаном для того, чтобы получить 6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-,-диметилпиримидин-2,4-диамина дигидрохлорид (21 мг, 11%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,6 (ушир. с, 1H), 11,5 (ушир. с, 1H), 8,58 (д,7,6 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,56 (ушир. с, 2H), 7,33 (д,6,0 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,87 (ушир. с, 4H), 3,68 (ушир. с, 4H), 3,10 (с, 6H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =11,51 мин.; ESI+APCI MS  509 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амина 342b (пример 385);
a
a
341
342b
3
2
2
2
2
В раствор 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина  (150 мг, 0,3 ммоль) в DMSO (3 мл) загружали пирролидин (0,3 мл, 3,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Выделенное соединение растирали в порошок с CHCl и гексанами для того, чтобы получить 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2-амин (45 мг, 21%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,68 (ушир. с, 2H), 5,07 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,62 (ушир. с, 4H), 3,32 (ушир. с, 4H), 3,28 (ушир. с, 4H), 1,87 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 96,3% (AUC), =12,27 мин.; ESI+APCI MS  535 [M+H].
Получение 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин-2-амина 342c (пример 384);
a
a
341
342c
3
2
2
В раствор 4-хлор-6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амина  (150 мг, 0,3 ммоль) в DMSO (3 мл) загружали морфолин (0,3 мл, 3,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Полученный продукт дополнительно очищали с помощью запускаемой по массе препаративной ВЭЖХ. Полученный продукт растирали в порошок с насыщенным раствором бикарбоната натрия; образованное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили для того, чтобы получить 4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-6-морфолинопиримидин-2-амин (25 мг, 13%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,88-6,86 (м, 2H), 6,72 (д,2,0 Гц, 1H), 5,71 (ушир. с, 2H), 5,40 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,62 (ушир. с, 8H), 3,43 (ушир. с, 4H), 3,26 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 99,0% (AUC), =11,94 мин.; ESI+APCI MS  551 [M+H].
Схема 2-17
Получение (1
r
,4
r
)-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамина 343;
1
a
транс
t
r
r
N
a
331
342
343
2
3
2
2
3
2
2
1
Cмесь 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (1,00 г, 2,73 ммоль), -циклогексан-1,4-диамина  (311 мг, 2,73 ммоль), Pd(dba) (125 мг, 0,13 ммоль), (±) BINAP (170 мг, 0,27 ммоль) и NaO-Bu (786 мг, 8,19 ммоль) в толуоле (20 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин и затем нагревали при 100°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с использованием CHCl(30 мл) и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамин (500 мг, 46%) в виде твердого вещества зеленого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,14 (с, 1H), 8,10 (д,7,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,33 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 5,97 (д,7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,15-3,12 (м, 1H), 2,58-2,55 (м, 1H), 2,01-1,99 (м, 2H), 1,81-1,79 (м, 2H), 1,23-1,16 (м, 4H); ESI+APCI MS  401 [M+H].
Получение (1
r
,4
r
)-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина 345a (пример 398);
1
4
m/z
4
3
2
2
344a
+
В раствор 2,4-дихлорпиримидина (1,00 г, 6,71 ммоль) и 1-метилпиперазина(671 мг, 6,71 ммоль) в THF (25 мл) загружали триэтиламин (1,41 мл, 10,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между раствором NHCl и этилацетатом и разделяли слои. Органический слой промывали солевым раствором; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин (830 мг, 53%). ESI+APCI MS  213 [M+H].
r
N
a
t
r
r
N
a
N
1
1
4
343
344a
345a
2
3
2
2
Суспензию (1,4r)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамина  (150 мг, 0,37 ммоль), 2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидина (119 мг, 0,56 ммоль), (±) BINAP (25 мг, 0,04 ммоль) и NaO-Bu (106 мг, 1,11 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Затем в получаемую смесь загружали Pd(dba) (16 мг, 0,01 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита (целит промывали в 10% MeOH/CHCl) и объединенный фильтрат испаряли досуха. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин (10 мг, 5%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,11(д,7,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H),7,79 (д,6,0 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,35 (дд,2,0, 7,6 Гц, 2H), 6,22 (с, 1H), 6,03 (д,7,2 Гц, 1H), 5,99 (д,6,0 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,68-3,66 (м, 1H), 3,51 (ушир. с, 4H), 3,24-3,16 (м, 1H), 2,32 (ушир. с, 4H), 2,19 (с, 3H), 2,08-2,06 (м, 2H), 1,97-1,94 (м, 2H), 1,44-1,35 (м, 2H), 1,29-1,20 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 3) 93,2% (AUC), =13,06 мин. ESI+APCI MS  577 [M+H].
Получение (1
r
,4
r
)-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(4-морфолинопиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина 345b (пример 406);
1
4
344b
344a
m/z
+
Соединение 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)морфолин  получали аналогичным образом, как 2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин ; ESI+APCI MS  200 [M+H].
r
r
N
a
N
r
r
N
a
N
1
4
1
4
345b
345a,
Соединение (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-морфолинопиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин получали аналогичным образом, как (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 10%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,12(д,4,8 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H),7,82 (д,6,0 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,36 (д,5,6 Гц, 2H), 6,22 (с, 1H), 6,01 (д,7,2 Гц, 1H), 6,00 (д,5,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,68-3,66 (м, 1H), 3,63 (ушир. с, 4H), 3,48 (ушир. с, 4H), 3,28-3,20 (м, 1H), 2,08-2,05 (м, 2H), 1,97-1,94 (м, 2H), 1,44-1,35 (м, 2H), 1,29-1,20 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 5) 97,4% (AUC), =12,93 мин.; ESI+APCI MS  564 [M+H].
Получение (1
r
,4
r
)-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина гидрохлорида 345c (пример 318);
1
4
r
r
N
a
N
r
r
N
a
N
r
r
N
a
N
1
4
1
4
1
4
345a
345c
Соединение (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин получали аналогичным образом, как (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин , и превращали в гидрохлоридную соль (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина гидрохлорид в виде аморфного твердого вещества желто-зеленого цвета (выход 10% на 2 стадии).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,32 (с, 1H), 8,84-8,32 (м, 3H), 8,20 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,89 (ушир. с, 1H), 7,66 (д,5,8 Гц, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,88 (ушир. с, 1H), 6,70 (т,4,9, 9,9 Гц, 1H), 6,49 (ушир. с, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,40 (ушир. с, 1H), 2,04 (т,11,7, 22,5 Гц, 4H), 1,56-1,32 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 4) 98,2% (AUC), =17,46 мин; ESI MS  479 [M+H].
Получение (1
r
,4
r
)-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(пиримидин-5-ил)циклогексан-1,4-диамина 345d (пример 337);
1
4
r
r
N
a
N
r
N
a
N
1
4
1
4
345d
345a
Соединение (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(пиримидин-5-ил)циклогексан-1,4-диамин  получали аналогичным образом, как (1,4r)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин ,и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 11%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (с, 1H), 8,14-8,11 (м, 4H), 7,87 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,38 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 6,06 (с, 1H), 6,08 (д,7,6 Гц, 1H), 6,01 (д,8,0 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 1H), 2,07-2,02 (м, 4H), 1,40-1,39 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 97,9% (AUC), =12,65 мин.; ESI+APCI MS  479 [M+H].
Получение 3-((((1
r
,4
r
)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрила 345e (пример 397);
r
r
N
a
r
r
a
1
343
345e
3
3
2
2
4
3
2
2
В суспензию (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)циклогексан-1,4-диамина  (200 мг, 0,50 ммоль), 3-формилбензонитрила (98 мг, 0,75 ммоль) в CHOH (10 мл) добавляли уксусную кислоту (0,2 мл) и получаемую смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем в реакционную смесь загружали NaCNBH (157 мг, 2,5 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 3-((((1,4)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрил (20 мг, 8%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13-8,10 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,70 (с, 2H), 7,55-7,53 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,34 (д,5,6 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 6,01 (д,6,4 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,81 (с, 2H), 3,32-3,21 (м, 2H), 2,05-1,95 (м, 4H), 1,23-1,13 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 3) 94,2% (AUC), =13,38 мин.; ESI+APCI MS  516 [M+H].
Получение (1
r
,4
r
)-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(2-фторбензил)циклогексан-1,4-диамина 345f (пример 414);
1
4
r
r
N
a
N
r
r
a
1
4
345f
345e,
Соединение (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(2-фторбензил)циклогексан-1,4-диамин получали аналогичным образом, как 3-((((1,4)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрил и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 15%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,11 (д,7,2 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,50 (т,7,5 Гц, 1H), 7,28 (т,7,5 Гц, 1H), 7,20-7,11 (м, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,33 (дд,1,8, 7,5 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,01 (д,7,8 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,35-3,19 (м, 2H), 2,06-1,95 (м, 4H), 1,31-1,09 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 5) 90,2% (AUC), =12,71 мин.; ESI+APCI MS  509 [M+H].
Получение (1
r
,4
r
)-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(3-метилбензил)циклогексан-1,4-диамина 345g (пример 415);
1
4
r
r
N
a
N
r
r
a
1
4
345g
345e,
Соединение (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(3-метилбензил)циклогексан-1,4-диамин получали аналогичным образом, как 3-((((1,4)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрил и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 13%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
.
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,14 (с, 1H), 8,11 (д,7,2 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,20-7,12 (м, 2H), 7,02 (д,6,8 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,33 (д,7,6 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,00 (д,7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 3,35-3,19 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,04-1,94 (м, 4H), 1,27-1,12 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 5) 91,5% (AUC), =12,88 мин. ESI+APCI MS  505 [M+H]
Получение (1
r
,4
r
)-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(4-(диметиламино)бензил)циклогексан-1,4-диамина 345h (пример 419);
1
4
r
r
N
a
N
r
r
a
1
4
345h
345e,
Соединение (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-(диметиламино)бензил)циклогексан-1,4-диамин получали аналогичным образом, как 3-((((1,4)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрил и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 12%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,14 (с, 1H), 8,11 (д,7,2 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,15 (д,8,4 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,68 (д,8,4 Гц, 2H), 6,33 (д,7,2 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,00 (д,7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,65 (с, 2H), 3,35-3,29 (м, 1H), 3,19-3,18 (м, 1H), 2,86 (с, 6H), 2,05-1,95 (м, 4H), 1,28-1,12 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 5) 91,6% (AUC), =12,45 мин.; ESI+APCI MS  534 [M+H].
Получение 2-((((1
r
,4
r
)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)фенола 345i (пример 420);
r
r
a
r
r
a
345i
345e,
Соединение 2-((((1,4)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)фенол получали аналогичным образом, как 3-((((1,4)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрил и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 10%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,14 (с, 1H), 8,11 (д,7,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,08-7,05 (м, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,72-6,67 (м, 2H), 6,33 (д,7,2 Гц, 1H), 6,21 (с, 1H), 6,02 (д,7,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,90 (с, 2H), 3,35-3,22 (м, 2H), 2,06-1,98 (м, 4H), 1,32-1,10 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 5) 93,9% (AUC), =12,58 мин. ESI+APCI MS  507 [M+H].
Получение (1
r
,4
r
)-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(4-метилбензил)циклогексан-1,4-диамина (2,2,2-трифторацетата) 345j (пример 328);
1
4
r
r
N
a
N
r
r
a
r
r
N
a
N
1
4
1
4
345e
Соединение (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-метилбензил)циклогексан-1,4-диамин получали аналогичным образом, как 3-((((1,4)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрил . Неочищенный материал очищали посредством препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-метилбензил)циклогексан-1,4-диамина (2,2,2-трифторацетат) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 10%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
.
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,28 (ушир. с, 1H), 8,91 (ушир. с, 2H), 8,37 (д,6,0 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,49 (ушир. с, 1H), 7,40 (д,7,2 Гц, 2H), 7,27 (д,7,6 Гц, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 4,15 (с, 2H), 4,04 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,17-3,10 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,22-2,09 (м, 4H), 1,57-1,55 (м, 2H), 1,31-1,28 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 5) 99,1% (AUC), =12,43 мин.; ESI+APCI MS  505 [M+H]
Получение (1
r
,4
r
)-
N
-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-
N
-(4-фторбензил)циклогексан-1,4-диамина 345k (пример 320);
1
4
r
r
N
a
N
r
r
a
1
4
345k
345e,
Соединение (1,4)--(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)--(4-фторбензил)циклогексан-1,4-диамин получали аналогичным образом, как 3-((((1,4)-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)циклогексил)амино)метил)бензонитрил и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 19%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13 (с, 1H), 8,10 (д,7,6 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,40-7,37 (м, 2H), 7,12 (д,8,8 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,33 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,97 (д,7,6 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,74 (с, 2H), 3,20-3,19 (м, 2H), 2,05-1,95 (м, 4H), 1,25-1,12 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 2) 91,8% (AUC), =12,15 мин.; ESI+APCI MS  509 [M+H].
Схема 2-18
Получение
трет
-бутил((1-(2-аминопиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)метил)карбамата 353;
351
352
353
n
N
N
трет
трет
m/z
2
2
2
4
+
В раствор 4-хлорпиридин-2-амина (500 мг, 3,90 ммоль) в -BuOH/,-диизопропилэтиламине (10 мл/5 мл) загружали -бутил(пирролидин-3-илметил)карбамат  (937 мг, 4,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110-120°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределялся между CHCl (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Слои разделяли и органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество растирали в порошок с гексанами для того, чтобы получить -бутил((1-(2-аминопиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)метил)карбамат (900 мг, 79%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Соединение использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. ESI+APCI MS  293 [M+H].
Получение
трет
-бутил((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)метил)карбамата 355 (пример 459);
трет
трет
a
353
354
355
Раствор -бутил((1-(2-аминопиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)метил)карбамата(800 мг, 2,73 ммоль) и 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (880 мг, 3,01 ммоль)в ацетоне(15 мл) нагревали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и образованный осадок белого цвета собирали посредством фильтрования и промывали гексанами для того, чтобы получить -бутил((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)метил)карбамата гидробромид (600 мг, 45%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 12,99 (с, 1H), 8,49 (д,7,6 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,06 (т,5,2 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,92 (д,8,0 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 3,52-3,44 (м, 3H), 3,18-3,16 (м, 1H), 3,03 (т,6,8 Гц, 2H), 2,51-2,49 (м, 1H), 2,12-2,08 (м, 1H), 1,87-1,72 (м, 1H), 1,39 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 95,82% (AUC), =14,25 мин.; ESI+APCI MS  487 [M+H].
Схема 2-19
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата 363;
a
трет
t
трет-
a
m/z
331
362
363
2
3
2
2
3
2
2
+
Суспензию 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (1,00 г, 2,73 ммоль), -бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилата (819 мг, 4,09 ммоль), Xanthphos (173 мг, 0,30 ммоль) и -BuOK (917 мг, 8,19 ммоль) в толуоле (30 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(dba) (125 мг, 0,13 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита (целит промывали в 10% MeOH/CHCl) и объединенный фильтрат испаряли досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат  (800 мг, 60%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ESI+APCI MS  487 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(2-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 364;
трет-
a
a
m/z
363
364
2
2
2
2
+
В раствор бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-метилпиперазин-1-карбоксилата  (800 мг, 1,64 ммоль) в CHCl (10 мл) загружали раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали с использованием CHCl. Затем твердое вещество суспендировали в воде (15 мл), ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл) посредством перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре и фильтровали для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(2-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (600 мг, 94%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ESI+APCI MS  387 [M+H].
Получение 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)этанона 365a (пример 308);
a
a
364
365a
3
2
2
2
2
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(2-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина (150 мг, 0,38 ммоль) и EtN (0,16 мл, 1,16 ммоль) в CHCl (15 мл) загружали ацетилхлорид (44 мг, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)этанон  (20 мг, 12%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, 353K DMSO-): δ 8,27 (д,7,2 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,73 (д,6,0 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,11 (ушир. с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,94-3,92 (м, 1H), 3,49-3,41 (м, 1H), 3,21-3,13 (м, 2H), 2,98-2,91 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 1,05 (д,6,0 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 97,6% (AUC), =12,55 мин.; ESI+APCI MS  429 [M+H].
Получение 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанона 365b (пример 313);
a
a
365b
365a,
Соединение 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон  получали аналогичным образом, как 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)этанон и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 12%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, 353K DMSO-): δ 8,28 (д,7,6 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,75 (дд,2,0, 7,6 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 4,19-4,10 (м, 4H), 4,01 (ушир. с, 4H), 3,95 (с, 3H), 3,48-3,45 (м, 1H), 3,36 (ушир. с, 4H), 3,16-3,14 (м, 2H), 1,05 (д,6,4 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 97,9% (AUC), =12,36 мин.; ESI+APCI MS  459 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 365c (пример 311);
a
a
365c
365a
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(2-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин  получали аналогичным образом, как 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)этанон (с использованием метансульфонилхлорида вместо ацетилхлорида), и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 20%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,35 (д,7,6 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (д,6,4 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 4,35-4,25 (м, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,61-3,54 (м, 2H), 3,42-3,35 (м, 1H), 3,11-3,08 (м, 2H), 2,93 (ушир. с, 4H),1,07 (д,6,4 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 95,3% (AUC), =12,85 мин.; ESI+APCI MS  465 [M+H].
Схема 2-20
Получение
трет
-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата 373;
a
трет
t
трет
a
1
372
373
2
3
2
2
3
2
2
Суспензию 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,544 ммоль), -бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилата  (218 мг, 1,09 ммоль), Xanthphos (34 мг, 0,059 ммоль) и -BuOK (181 мг, 1,62 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(dba) (24 мг, 0,026 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита (целит промывали в 10% MeOH/CHCl) и объединенный фильтрат испаряли досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат  (90 мг, 34%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,32 (д,7,6 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,78 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,66 (д,1,6 Гц, 1H), 4. 22-4,20 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3. 83-3,79 (м, 1H), 3,70-3,60 (м, 2H), 3,22-3,16 (м, 1H), 2,97-2,91 (м, 1H), 2,76-2,70 (м, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,18 (д,6,4 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 97,0% (AUC), =14,23 мин.; ESI+APCI MS  487 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(3-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 374;
трет
a
a
m/z
373
374
2
2
2
2
+
В раствор -бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата  (1,50 г, 3,08 ммоль) в CHCl (20 мл) загружали раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали в CHCl. Затем твердое вещество суспендировали в воде (35 мл), ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (35 мл) посредством перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(3-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (1,10 г, 91%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ESI+APCI MS  387 [M+H].
Получение 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этанона 375a (пример 309);
a
a
374
375a
3
2
2
2
2
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(3-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина (150 мг, 0,38 ммоль) и EtN (0,16 мл, 1,16 ммоль) в CHCl (15 мл) загружали ацетилхлорид (44 мг, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этанон  (15 мг, 9%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, 353K DMSO-): δ 8,28 (д,7,6 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,73 (дд,2,8, 7,6 Гц, 1H), 6,66 (д,2,0 Гц, 1H), 4,46 (ушир. с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,73-3,69 (м, 1H), 3,63-3,60 (м, 1H), 3,31 (ушир. с, 1H), 3,04 (дд,4,0, 12,8 Гц, 1H), 2,88-2,83 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 1,25 (д,6,8 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 99,2% (AUC), =12,54 мин.; ESI+APCI MS  429 [M+H].
Получение 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанона 375b (пример 310);
a
a
375b
375a,
Соединение 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон  получали аналогичным образом, как 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этанон и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 8%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, 353K DMSO-): δ 8,28 (д,7,6 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,74-6,72 (м, 1H), 6,67 (с, 1H), 4,45-4,42 (м, 1H), 4,12 (с, 2H), 4,01 (ушир. с, 4H), 3,95 (с, 3H), 3,74-3,71 (м, 1H), 3,64-3,61 (м, 1H), 3,34 (ушир. с, 4H), 3,05 (дд,4,0, 12,8 Гц, 1H), 2,93-2,85 (м, 1H), 1,28 (д,6,4 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 98,2% (AUC), =12,33 мин.; ESI+APCI MS  459 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 375c (пример 312);
a
a
375c
375a
Соединение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин получали аналогичным образом, как 1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этанон (с использованием метансульфонового хлорида вместо ацетилхлорида) и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 25%).
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,6 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,79 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,68 (д,2,0 Гц, 1H), 4,05-4,02 (м, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,70-3,53 (м, 3H), 3,38-3,37 (м, 1H), 3,03 (дд,3,6, 12,8 Гц, 1H), 2,99 (с, 3H), 2,91-2,84 (м, 1H), 1,29 (д,6,8 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 99,2% (AUC), =12,81 мин.; ESI+APCI MS  465 [M+H].
Схема 2-21
Получение
трет
-бутил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)карбамата 377;
a
трет
t
трет
a
m/z
331
376
377
2
3
2
2
+
Суспензию 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (1,00 г, 2,73 ммоль), -бутилпиперазин-1-илкарбамата  (823 мг, 4,08 ммоль), X-Phos (130 мг, 0,27 ммоль) и NaO-Bu(787 мг, 8,2 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(dba) (250 мг, 0,27 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита и фильтрат испаряли досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash (силикагель, MeOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)карбамат  (500 мг, 37%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ESI+APCI MS  488 [M+H].
Получение 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-амина гидрохлорида 378;
трет
a
a
377
378
В суспензию -бутил(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)карбамата  (120 мг, 0,24 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл) загружали TMS-Cl (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь испаряли досуха для того, чтобы получить 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-амина гидрохлорид  (60 мг, 57%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 9,62 (ушир. с, 3H), 8,58 (д,7,8 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,24 (д,8,1 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 4,05 (с, 3H),3,99 (с, 3H), 3,63 (ушир. с, 4H), 3,03 (ушир. с, 4H),; ВЭЖХ (способ) 99,2% (AUC), =11,22 мин.; ESI+APCI MS  388 [M+H].
Получение (
Z
)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметилен)пиперазин-1-амина 380 (пример 410);
a
Z
a
378
379
380
3
2
2
3
2
2
Cмесь 4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-амина гидрохлорида  (50 мг, 0,11 ммоль), триметиламина (0,045 мл, 0,33 ммоль) изоникотинальдегида  (0,011 мл, 0,13 ммоль) и AcOH (0,05 мл) в CHOH (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить ()-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметилен)пиперазин-1-амин (10 мг, 16%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-) δ: 8,54 (ушир. с, 2H), 8,36 (д,6,9 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,05 (с, 1H),7,69 (ушир. с, 1H), 7,52 (ушир. с, 2H), 6,88 (ушир. с, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,0 (с, 3H), 3,94 (с, 3H), 3,45 (ушир. с, 4H), 3,35 (ушир. с, 4H).; ВЭЖХ (способ 5) 96,6% (AUC), =12,65 мин.; ESI+APCI MS  477 [M+H].
Схема 2-22
Получение
трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-и
трет
-бутил-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата 383;
a
трет
t
трет
a
331
382
383
2
3
2
2
Суспензию 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (5,00 г, 13,7 ммоль), -бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата  (2,7 г, 13,7 ммоль), (±) BINAP (849 мг, 1,36 ммоль) и NaO-Bu (3,9 г, 40,98 ммоль) в толуоле (50 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Затем в эту смесь загружали Pd(dba) (625 мг, 0,683 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита (подушку целита промывали в 10% MeOH/CHCl) и объединенный фильтрат испаряли досуха. Полученный остаток растирали в порошок с 10% MTBE в гексанах для того, чтобы получить -бутил-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат (2,50 г, 31%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
d
J=
J=
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,13-8,12 (м, 2H), 7,88 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,36 (дд,2,0, 7,2 Гц, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92-3,86 (м, 5H), 3,48-3,40 (м, 1H), 3,02-2,92 (м, 2H), 1,95 (д,9,2 Гц, 2H), 1,41 (с, 9H), 1,33-1,23 (м, 2H).
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 384;
трет
a
a
383
384
2
2
2
2
В раствор -бутил-4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (1,50 г, 3,08 ммоль) в CHCl (25 мл) загружали раствор HCl в 1,4-диоксане (4,0 М, 15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали в CHCl. Затем твердое вещество суспендировали в воде (55 мл), ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (55 мл) посредством перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин  (500 мг, 42%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
d
J=
J=
J=
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,14-8,11 (м, 2H), 7,87 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,36 (дд,1,6, 7,2 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 6,08 (д,7,2 Гц, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,36-2,67 (м, 5H), 1,92 (д,10,8 Гц, 2H), 1,29-1,22 (м, 2H).
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(1-((5-нитрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 385a (пример 343);
a
a
384
385a
3
3
3
2
4
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (200 мг, 0,518 ммоль) в CHOH (2 мл) загружали 5-нитрофуран-2-карбальдегид (109 мг, 0,777 ммоль) и уксусную кислоту (0,2 мл). Получаемую смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли NaCNBH (96 мг, 1,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток поднимали в водном растворе NaHCO (5,0 мл) и водной слой экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(1-((5-нитрофуран-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин  (15 мг, 5,6%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,14-8,11 (м, 2H), 7,89 (с, 1H), 7,67 (д,3,6 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,78 (д,3,6 Гц, 1H), 6,39 (д,5,7 Гц, 1H), 6,24 (с, 1H), 6,15 (д,6 Гц, 1H), 3,99 (с, 4H), 3,92 (с, 3H), 3,67 (с, 2H), 3,33-3,22 (м, 1H), 2,86 (д,11,7 Гц, 2H), 2,29-2,22 (м, 2H),1,98 (д,10,5 Гц, 2H), 1,48-1,38 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,6% (AUC), =11,9 мин.; ESI+APCI MS  512 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(1-((5-нитротиофен-3-ил)метил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 385b (пример 324);
a
a
384
385b
3
3
3
2
2
2
4
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (200 мг, 0,518 ммоль) в метаноле (2 мл) загружали 5-нитротиофен-3-карбальдегид (163 мг, 1,03 ммоль) и уксусную кислоту (0,1 мл). Получаемую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь загружали NaCNBH (163 мг, 2,58 ммоль) и перемешивали ее при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток поднимали в водном растворе NaHCO (5,0 мл) и экстрагировали в 10% CHOH/CHCl (20 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенное соединение очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-(1-((5-нитротиофен-2-ил)метил)пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин  (40 мг, 12%); в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,15 (д,7,2 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,01 (д,2,0 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,43 (д,6,0 Гц, 1H), 6,28 (с, 1H), 6,26 (с, 1H), 3,99 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,53 (с, 2H), 3,17 (с, 1H), 2,82 (д,11,6 Гц, 2H), 2,19 (т,10,8 Гц, 2H), 1,96 (д,10,8 Гц, 2H), 1,48-1,40 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 92,1% (AUC), =12,05 мин.; ESI+APCI MS  528 [M+H].
Схема 2-23
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(2-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамата 393;
391
392
393
n
N
N
S
трет
S
трет
m/z
2
2
2
4
+
В раствор 4-хлорпиридин-2-амина (5,00 г, 39,1 ммоль) в -BuOH/,-диизопропилэтиламине (100 мл/20 мл) загружали ()--бутилпиперидин-3-илкарбамат  (15,6 г, 78,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110-120°C в течение 16 ч в запаянной пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении; неочищенный материал поднимали в насыщенном растворе бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали в CHCl (150 мл). Органический слой сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в порошок с гексанами для того, чтобы получить ()--бутил(1-(2-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (5,80 г, 50%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ESI+APCI MS  293 [M+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-3-ил)карбамата 395;
S
трет
S
трет
a
m/z
3
394
395
+
Раствор ()--бутил(1-(2-аминопиридин-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (5,00 г, 17,1 ммоль) и 2-бром-1-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)этанона  (5,49 г, 18,8 ммоль) в ацетоне (100 мл) нагревали при 75°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, образованный осадок белого цвета собирали посредством фильтрования и промывали гексанами. Твердое вещество суспендировали в водном гидроксиде аммония и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Суспензию фильтровали и полученное твердое вещество промывали гексаном и сушили при пониженном давлении для того, чтобы получить ()--бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (6,50 г, 78%) в виде твердого вещества белого цвета. ESI+APCI MS  487 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-3-амина 396;
S
трет
a
S
a
m/z
395
396
2
2
2
2
+
В раствор ()--бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-3-ил)карбамата  (5,50 г, 11,3 ммоль) в CHCl (50 мл) загружали 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали с использованием CHCl. Затем твердое вещество суспендировали в воде (55 мл), ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (55 мл) посредством перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Суспензию фильтровали и полученное твердое вещество промывали водой и сушили для того, чтобы получить ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-3-амин  (4,30 г, 95%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ESI+APCI MS  387 [M+H].
Получение (
S
)-
трет
-бутил-4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-3-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилата 397a (пример 454);
S
a
трет
S
трет
a
396
397a
3
2
2
4
3
2
2
Раствор ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-3-амина  (250 мг, 0,64 ммоль), -бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (194 мг, 0,97 ммоль) и уксусной кислоты (0,2 мл) в CHOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли цианоборогидрид натрия (201 мг, 3,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в CHCl (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, NHOH/CHOH/CHCl) для того, чтобы получить ()--бутил-4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-3-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат (130 мг, 34%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
4
R
H ЯМР (300 МГц, метанол-): δ 8,04 (д,7,5 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,69-6,65 (м, 2H), 6,58 (с, 1H), 4,00-3,96 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,73-3,70 (м, 1H), 3,57-3,53 (м, 1H), 2,84-2,76 (м, 1H), 2,66-2,63 (м, 4H), 2,50 (д,6,6 Гц, 2H), 1,97-1,93 (м, 1H), 1,78-1,56 (м, 5H), 1,35 (с, 9H), 1,10-0,95 (м, 2H), 0,81-0,75 (м, 1H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =12,65 мин.; ESI+APCI MS  584 [M+H].
Получение (
S
)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-(циклогексилметил)пиперидин-3-амина 397b (пример 455);
S
a
S
трет
a
397b
397a,
Соединение ()-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-(циклогексилметил)пиперидин-3-амин  получали аналогичным образом, как ()--бутил-4-(((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-3-ил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксилат и получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (выход 16%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
4
R
H ЯМР (300 МГц, метанол-): δ 8,27 (д,7,5 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,75 (д,7,5 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,77-3,74 (м, 1H), 3,64-3,60 (м, 1H), 2,81-2,72 (м, 1H), 2,50 (д,6,6 Гц, 2H), 1,93-1,90 (м, 1H), 1,77-1,52 (м, 8H), 1,35-1,23 (м, 6H), 0,63-0,83 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 96,9% (AUC), =12,67 мин.; ESI+APCI MS  483 [M+H].
Схема 2-24
Получение этил-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-карбоксилата 413;
a
a
m/z
331
412
413
3
4
2
3
3
2
2
+
Суспензию 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (4,00 г, 10,9 ммоль), этилпиперидин-4-карбоксилата  (1,50 г, 16,5 ммоль), DavePhos (643 мг, 1,63 ммоль) и KPO(4,70 г, 22,4 ммоль) в диметоксиэтане (80 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Впоследствии в смесь загружали Pd(dba) (503 мг, 0,55 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита и фильтрат испаряли досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить этил-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-карбоксилат  (3,0 г, 63%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ESI+APCI  444 [M+H].
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты 414;
a
a
413
414
2
4
В раствор этил-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-карбоксилата  (3,00 г, 6,77 ммоль) в смеси растворителей THF (12 мл), этанола (6 мл) и воды (3 мл) загружали LiOH•HO (2,05 г, 27,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Основную часть органических растворителей испаряли, а остаток разводили водой и экстрагировали в EtOAc (2×25 мл). Водный слой подкисляли до pH 3,0 с использованием 10% раствора KHSO и образованное твердое вещество собирали посредством фильтрования и сушили для того, чтобы получить 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-карбоновую кислоту  (1,8 г, 64%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 11,59 (ушир. с, 1H), 8,37 (д,8,0 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,0 (дд,2,4, 8,0 Гц, 1H) 6,98 (с, 1H), 6,67 (д,2,0 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,88-3,84 (м, 2H), 2,99 (т,6,8 Гц, 2H), 2,58-2,55 (м, 1H), 1,98-1,92 (м, 2H), 1,69-1,59 (м, 2H); ESI+APCI  416 [M+H].
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-циклогексилпиперидин-4-карбоксамидкислоты 416a (пример 453);
a
N
N
a
414
415a
416a
2
4
3
2
2
Cмесь 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,36 ммоль), циклогексанамина  (0,05 мл, 0,47 ммоль), HATU (205 мг, 0,54 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,09 мл, 0,54 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили дробленым льдом и экстрагировали в EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-циклогексилпиперидин-4-карбоксамид (20 мг, 11%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ: 8,28 (д,5,7 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,0 (с, 1H),7,64 (д,6,0 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,78 (дд,1,8, 5,7 Гц, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,0 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,83-3,79 (м, 2H), 3,51-3,47 (м, 1H), 2,77-2,74 (м, 2H), 2,30-2,26 (м, 1H), 1,82-1,56 (м, 10H), 1,26-1,23 (м, 2H), 1,15-1,1 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 5) 97,2% (AUC), =13,72 мин.; ESI+APCI MS  497 [M+H].
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)-N-фенилпиперидин-4-карбоксамида 416b (пример 456);
a
N
N
a
414
415b
416b
2
4
3
2
2
Cмесь 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,36 ммоль), анилина  (43 мг, 0,47 ммоль), HATU (205 мг, 0,54 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,09 мл, 0,54 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали в EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)-N-фенилпиперидин-4-карбоксамидкарбоксамид  (25 мг, 14%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ: 9,94 (с, 1H), 8,36 (д,7,6 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,07 (с, 1H),7,61 (д,7,6 Гц, 2H), 7,28 (т,7,2 Гц, 2H), 7,03 (т,7,2 Гц, 1H), 6,95 (д,5,6 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,70 (д,2,0 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,93 (ушир. с, 2H), 2,90 (т,12,0 Гц, 2H), 2,68-2,55 (м, 1H), 1,99-1,90 (м, 2H), 1,80-1,70 (м, 2H), 1,15-1,1 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 5) 98,3% (AUC), =13,81 мин.; ESI+APCI MS  491 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилата 416c (пример 460);
a
трет
N
N
трет
a
414
415c
416c
2
4
3
2
2
Cмесь 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,36 ммоль), -бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата  (94 мг, 0,47 ммоль), HATU (205 мг, 0,54 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,09 мл, 0,54 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали в EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил-4-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-карбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат (60 мг, 28%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ: 8,28 (д,7,6 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,0 (с, 1H),7,76 (д,7,6 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,79 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,65 (д,1,6 Гц, 1H), 4,0 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,70-3,73 (м, 4H), 3,72-3,68 (м, 1H), 2,84-2,72 (м, 4H), 2,30-2,24 (м, 1H), 1,76-7,60 (м, 6H), 1,39 (с, 9H), 1,28-1,18 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 5) 98,1% (AUC), =13,79 мин.; ESI+APCI MS  598 [M+H].
Схема 2-25
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилпиримидин-4-амина 413a (пример 364);
a
N
N
a
301
418a
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,53 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,4 мл, 2,29 ммоль) в DMF (5 мл) загружали 2-хлор-N-метилпиримидин-4-амин (155 мг, 1,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования; полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Затем продукт растирали в порошок с метанолом и фильтровали. Твердые вещества промывали гексанами и сушили для того, чтобы получить 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилпиримидин-4-амин (20 мг, 8%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,5 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,75 (ушир. с, 1H), 6,97 (ушир. с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,78 (д,5,7 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,83 (ушир. с, 4H), 3,33 (ушир. с, 4H), 2,78 (д,4,2 Гц, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 92,8% (AUC), =11,85 мин.; ESI+APCI MS  480 [M+H].
Получение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-
N
,
N
-диметилпиримидин-4-амина 418b (пример 356);
a
N
N
a
418b
418a
Соединение 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-,-диметилпиримидин-4-амин получали аналогичным образом, как 2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-N-метилпиримидин-4-амин , и получали в виде твердого вещества коричневого цвета (выход 18%).
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,87 (д,6,0 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,98 (д,6,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,83 (ушир. с, 4H), 3,26 (ушир. с, 4H), 3,01 (с, 6H); ВЭЖХ (способ 1) 97,8% (AUC), =12,10 мин.; ESI+APCI MS  494 [M+H].
Получение 4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолина 418c (пример 363);
2
2
3
2
2
417c
В раствор 2,4-дихлорпиримидина (1,00 г, 6,71 ммоль) и морфолина (0,59 мл, 6,81 ммоль) в THF (25 мл) загружали триэтиламин (1,4 мл, 10,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь испаряли досуха, остаток поднимали в CHCl и органический слой промывали водой, после которой следовал солевой раствор; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)морфолин (1,0 г, 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,17 (д,5,1 Гц, 1H), 6,53 (д,5,1 Гц, 1H), 3,81 (т,4,5 Гц, 4H), 3,75 (т,4,5 Гц, 4H); ESI+APCI MS  200 [M+H].
a
N
N
a
301
417c
418c
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (250 мг, 0,67 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,5 мл, 2,87 ммоль) в DMF (7,5 мл) загружали 4-(2-хлорпиримидин-4-ил)морфолин  (238 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования; полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Затем полученный продукт растирали в порошок с метанолом и фильтровали. Твердые вещества промывали гексанами и сушили для того, чтобы получить 4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)морфолин (20 мг, 5%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,10,0 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,94 (д,8,0 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,12 (д,7,6 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,82 (ушир. с, 4H), 3,65 (ушир. с, 4H), 3,53 (ушир. с, 4H), 3,28 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 97,4% (AUC), =11,89 мин.; ESI+APCI MS  536 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина дигидрохлорида 418e (пример 359);
трет
трет
3
2
2
417d
В раствор 2,4-дихлорпиримидина (500 мг, 3,35 ммоль) и -бутилпиперазин-1-карбоксилата(685 мг, 3,67 ммоль) в DMF (5 мл) загружали триэтиламин (0,7 мл, 5,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакцию суспендировали в воде, образованные твердые вещества собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил-4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (510 мг, 51%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,06 (д,6,0 Гц, 1H), 6,40 (д,6,0 Гц, 1H), 3,65 (ушир. с, 4H), 3,52 (ушир. с, 4H), 1,49 (с, 9H); ESI+APCI MS  299 [M+H].
a
N
N
трет
трет
a
301
417d
418d
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (150 мг, 0,40 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,3 мл, 1,72 ммоль) в DMF (3 мл) загружали -бутил-4-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат  (243 мг, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, промывали водой, сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил-4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (70 мг, 39%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,34 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,93 (д,6,0 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,12 (д,6,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,82 (ушир. с, 4H), 3,56 (ушир. с, 4H), 3,40 (ушир. с, 4H), 3,27 (ушир. с, 4H), 1,42 (с, 9H); ESI+APCI MS  635 [M+H].
трет
a
a
418d
418e
В раствор -бутил-4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата  (90 мг, 0,14 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл) загружали триметилсилилхлорид (0,2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь испаряли досуха для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина дигидрохлорид (80 мг, 93%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,97 (ушир. с, 1H), 9,55 (ушир. с, 2H), 8,60 (д,10,0 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,01 (д,9,2 Гц, 1H), 7,35 (дд,2,8 Гц,10,4 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,80 (д,2,0 Гц, 1H), 6,59 (с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (ушир. с, 11H), 3,71 (ушир. с, 4H), 3,21 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 1) 91,7% (AUC), =10,95 мин.; ESI+APCI MS  535 [M+H].
Получение 1-(4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанона 2,2,2-трифторацетата 418f (пример 373);
a
a
418e
418f
2
2
2
2
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина дигидрохлорида (65 мг, 0,10 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,71 ммоль) в CHCl (2 мл) загружали уксусный ангидрид (0,02 мл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водой и водный слой экстрагировали в CHCl. Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Продукт дополнительно очищали с помощью запускаемой по массе препаративной ВЭЖХ для того, чтобы получить 1-(4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этанона 2,2,2-трифторацетат (15 мг, 20%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,58 (д,7,6 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,97 (д,6,8 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,33 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,73 (д,2,4 Гц, 1H), 6,47 (ушир. с, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,90 (ушир. с, 4H), 3,70 (ушир. с, 4H), 3,54 (ушир. с, 8H), 2,06 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =11,71 мин.; ESI+APCI MS  577 [M+H].
Получение 1-(4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-фенилэтанона дигидрохлорида 418g (пример 382);
a
a
a
418e
418g
2
2
2
2
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-(пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина дигидрохлорида (100 мг, 0,16 ммоль) и триэтиламина (0,16 мл, 1,14 ммоль) в CHCl (2 мл) загружали 2-фенилацетилхлорид (0,05 мл, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили с использованием CHCl и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия.Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Затем полученный продукт растирали в порошок с метанолом и промывали гексанами для того, чтобы получить 1-(4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-фенилэтанон, который растворяли в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл), загружали в него триметилсилилхлорид (0,2 мл) при 0°C и перемешивали его в течение 10 мин. Реакционную смесь испаряли досуха для того, чтобы получить 1-(4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-2-фенилэтанона дигидрохлорид (28 мг, 80%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 13,8 (ушир. с, 1H), 12,9 (ушир. с, 1H), 8,59 (д,7,6 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,93 (д,7,2 Гц, 1H), 7,34-7,30 (м, 3H), 7,25-7,22 (м, 3H), 7,33 (дд,2,4 Гц,7,6 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 6,76 (д,1,6 Гц, 1H), 6,56 (ушир. с, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,95 (ушир. с, 4H), 3,79 (с, 2H), 3,72 (ушир. с, 8H), 3,63 (ушир. с, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 95,0% (AUC), =11,43 мин.; ESI+APCI MS  653 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридина 418h (пример 370);
2
2
3
2
2
417h
В раствор 2,4-дихлорпиримидина (1,0 г, 6,71 ммоль) и 1-метилпиперазина(0,75 мл, 6,76 ммоль) в THF (25 мл) загружали триэтиламин (1,4 мл, 10,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли досуха, остаток поднимали в CHCl; органический слой промывали водой, после которой следовал солевой раствор; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин (830 мг, 53%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
J=
J=
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,02 (д,6,3 Гц, 1H), 6,40 (д,6,0 Гц, 1H), 3,67 (ушир. с, 4H), 2,47 (ушир. с, 4H), 2,34 (с, 3H); ESI+APCI MS  213 [M+H].
a
N
N
a
301
417h
418h
3
2
2
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (150 мг, 0,40 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,3 мл, 1,72 ммоль) в DMF (5 мл) загружали 2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин  (171 мг, 0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования; полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Затем продукт растирали в порошок с CHCl/гексанами и сушили для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридин (30 мг, 12%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,91 (д,6,0 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,85 (дд,2,4, 7,6 Гц, 1H), 6,70 (д,2,0 Гц, 1H), 6,12 (д,6,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,81 (ушир. с, 4H), 3,55 (ушир. с, 4H), 3,27 (ушир. с, 4H), 2,38 (ушир. с, 4H), 2,23 (с, 3H); ВЭЖХ (способ 1) 97,0% (AUC), =10,91 мин.; ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-она 418i (пример 366);
2
2
3
2
2
2i
В раствор 2,4-дихлорпиримидина (1,0 г, 6,71 ммоль) и пиперидин-4-она гидрохлорида(910 мг, 6,71 ммоль) в THF (25 мл) загружали триэтиламин (2,8 мл, 10,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли досуха. Остаток поднимали в CHCl; органический слой промывали водой, после которой следовал солевой раствор; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-он (890 мг, 62%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,13 (д,6,0 Гц, 1H), 6,49 (д,6,4 Гц, 1H), 3,98 (т,6,0 Гц, 4H), 2,59 (т,6,4 Гц, 4H); ESI+APCI MS  212 [M+H].
a
N
N
a
301
417i
418i
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (100 мг, 0,26 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,2 мл, 1,14 ммоль) в DMF (5 мл) загружали 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-он  (115 мг, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования; полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Затем полученный продукт растирали в порошок с метанолом, промывали гексанами и сушили для того, чтобы получить 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-он (20 мг, 9%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,97 (д,6,0 Гц, 1H), 6,87-6,84 (м, 2H), 6,71 (с, 1H), 6,24 (д,6,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,89 (д,6,0 Гц, 4H), 3,84 (д,4,8 Гц, 4H), 3,28 (д,5,2 Гц, 4H), 2,43 (д,6,0 Гц, 4H); ВЭЖХ (способ 6) 90,2% (AUC), =11,71 мин.; ESI+APCI MS  548 [M+H].
Получение 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ола 418j (пример 376);
2
2
3
2
2
417j
В раствор 2,4-дихлорпиримидина (1,00 г, 6,71 ммоль) и пиперидин-3-ола (680 мг, 6,72 ммоль) в THF (25 мл) загружали триэтиламин (1,4 мл, 10,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли досуха, поднимали в CHClи органический слой промывали водой, после которой следовал солевой раствор; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол (1,1 г, 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
+
3
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,99 (д,6,3 Гц, 1H), 6,43 (д,6,3 Гц, 1H), 3,96-3,73 (м, 3H), 3,45-3,38 (м, 2H), 2,92 (д,4,8 Гц, 2H), 2,04-1,84 (м, 2H), 1,73-1,59 (м, 2H); ESI+APCI MS  213 [M+H].
a
N
N
a
301
417j
418j
3
2
2
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,53 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,4 мл, 2,29 ммоль) в DMF (5 мл) загружали 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол  (232 мг, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90-100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования; полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Затем полученный продукт растирали в порошок с CHCl/гексанами и сушили для того, чтобы получить 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол (40 мг, 11%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,87 (д,6,0 Гц, 1H), 6,87-6,84 (м, 2H), 6,71 (д,2,0 Гц, 1H), 6,09 (д,6,0 Гц, 1H), 4,88 (д,4,4 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,95-3,93 (м, 4H), 3,81 (т,4,8 Гц, 4H), 3,47-3,44 (м, 1H), 3,27 (т,4,8 Гц, 4H), 3,04-2,99 (м, 1H), 2,84-2,79 (м, 1H), 1,90-1,88 (м, 1H), 1,72-1,69 (м, 1H), 1,41-1,33 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 94,1% (AUC), =11,71 мин.; ESI+APCI MS  550 [M+H].
Получение 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-амина 418l (пример 437);
трет
трет
4
3
2
2
417k
В раствор 2,4-дихлорпиримидина (2,0 г, 13,4 ммоль) и -бутилпиперидин-4-илкарбамата (2,7 г, 13,9 ммоль) в THF (50 мл) загружали триэтиламин (2,8 мл, 20,1 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток поднимали в этилацетате; органический слой промывали раствором NHCl, после которого следовал солевой раствор; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)карбамат (2,4 г, 73%).
1
+
3
J=
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,01 (д,6,0 Гц, 1H), 6,41 (д,6,0 Гц, 1H), 4,63 (д,6,4 Гц, 1H), 4,29 (ушир. с, 2H), 3,74 (ушир. с, 1H), 3,06 (т,12,0 Гц, 2H), 2,05 (ушир. с, 2H), 1,51 (с, 9H), 1,40-1,33 (м, 2H); ESI+APCI MS  313 [M+H].
a
N
N
трет
трет
a
m/z
301
417k
418k
3
2
2
+
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (250 мг, 0,67 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,5 мл, 2,87 ммоль) в DMF (7,5 мл) загружали -бутил(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)карбамат  (315 мг, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)карбамат (260 мг, неочищенн.). ESI+APCI MS  649 [M+H].
трет
a
a
418k
418l
2
2
В раствор -бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)карбамата  (110 мг) в CHCl (2,5 мл) загружали 4M HCl в 1,4-диоксане (0,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли досуха и поднимали в воде. Раствор ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия, образованное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили для того, чтобы получить 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-амин (60 мг, 64%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,39 (дд,3,6, 7,6 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,09 (д,2,4 Гц, 1H), 7,93 (дд,4,0, 8,0 Гц, 1H), 6,93-6,90 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,19-6,17 (м, 1H), 4,25 (ушир. с, 2H), 4,07 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,87 (ушир. с, 4H), 3,33 (ушир. с, 4H), 3,03-2,98 (м, 2H), 2,87 (ушир. с, 1H), 1,81 (ушир. с, 2H), 1,29-1,18 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 93,7% (AUC), =10,57 мин.; ESI+APCI MS  549 [M+H].
Получение 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилпиперидин-4-амина 418n (пример 426);
трет
трет
4
3
2
2
417m
В раствор 2,4-дихлорпиримидина (2,0 г, 13,4 ммоль) и -бутил метил(пиперидин-4-ил)карбамата(2,7 г, 13,5 ммоль) в THF (50 мл) загружали триэтиламин (2,8 мл, 20,1 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток поднимали в этилацетате и органический слой промывали раствором NHCl, после которого следовал солевой раствор; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамат(2,4 г, 73%).
1
+
3
J=
J=
J=
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 7,93 (д,5,6 Гц, 1H), 6,34 (д,6,0 Гц, 1H), 4,41 (ушир. с, 1H), 4,24 (ушир. с, 1H), 2,87 (т,11,2 Гц, 2H), 2,64 (с, 3H), 1,71 (ушир. с, 2H), 1,58 (ушир. с, 3H), 1,41 (с, 9H); ESI+APCI MS  327 [M+H].
a
N
N
трет
трет
a
301
417m
418m
3
2
2
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (250 мг, 0,67 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,5 мл, 2,87 ммоль) в DMF (10 мл) загружали -бутил(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамат  (330 мг, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамат (155 мг, 17%).
m/z
+
ESI+APCI MS  663 [M+H].
трет
a
н-
a
418m
418n
2
2
3
2
2
2
2
В раствор -бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)(метил)карбамата  (155 мг) в 2,2,2-трифторэтаноле (2,5 мл) загружали триметилсилилхлорид (0,2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь испаряли досуха и поднимали в воде. Полученный раствор ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в CHCl. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Полученный продукт растирали в порошок с CHCl и пентаном для того, чтобы получить 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)-N-метилпиперидин-4-амин (80 мг, 60%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,2 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,88 (д,6,0 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,84 (д,8,4 Гц, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,12 (д,6,0 Гц, 1H), 4,17 (ушир. с, 2H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,81 (ушир. с, 4H), 3,27 (ушир. с, 4H), 2,98 (т,11,6 Гц, 2H), 2,54-2,58 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 1,83 (ушир. с, 2H), 1,19-1,14 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 6) 95,0% (AUC), =11,43 мин.; ESI+APCI MS  563 [M+H].
Получение 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амина 418p (пример 405);
трет
трет
2
2
3
2
2
417o
В раствор 2,4-дихлорпиримидина (1,0 г, 6,71 ммоль) и -бутилпирролидин-3-илкарбамата (1,35 г, 6,74 ммоль) в THF (25 мл) загружали триэтиламин (1,4 мл, 10,0 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь испаряли досуха и остаток поднимали в CHCl; органический слой промывали водой, после которой следовал солевой раствор; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный материал очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамат (550 мг, 69%).
1
+
3
J=
J=
m/z
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 8,01 (д,6,0 Гц, 1H), 6,20 (д,6,0 Гц, 1H), 4,86 (ушир. с, 1H), 3,85 (ушир. с, 1H), 3,66-3,12 (м, 3H), 2,18 (ушир. с, 2H), 1,58-1,35 (м, 10H); ESI+APCI MS  313 [M+H].
a
N
N
трет
трет
a
m/z
301
417o
418o
3
2
2
2
2
+
В раствор 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-]пиридина  (200 мг, 0,53 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,4 мл, 2,29 ммоль) в DMF (10 мл) загружали -бутил(1-(2-хлорпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  (240 мг, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl). Затем продукт растирали в порошок с CHCl/гексанами и сушили для того, чтобы получить -бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамат (140 мг, неочищенн.). ESI+APCI MS  635 [M+H].
трет
a
a
418o
418p
2
2
2
2
В раствор -бутил(1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамата  (140,0 мг) в 2,2,2-трифторэтаноле (5 мл) загружали триметилсилилхлорид (0,2 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь испаряли досуха и очищали с помощью запускаемой по массе препаративной ВЭЖХ. Выделенный продукт поднимали в воде, ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали в CHCl. Объединенные органические слои промывали солевым раствором; сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в порошок с CHCl/гексанами и сушили для того, чтобы получить 1-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)пирролидин-3-амин (15 мг, 13%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,33 (д,7,6 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,87 (д,6,0 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,79 (д,5,2 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,83 (ушир. с, 4H), 3,65-3,44 (м, 5H), 3,26 (ушир. с, 4H), 2,07 (с, 1H), 1,74 (с, 1H); ВЭЖХ (способ 6) 96,1% (AUC), =11,45 мин.; ESI+APCI MS  535 [M+H].
Схема 2-26
Получение (1
R
,3
r
,5
S
)-
трет
-бутил-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатдиамина 423 (пример 444);
a
R
r
S
трет
трет
R
r
S
трет
a
331
422
423
2
2
3
2
2
Cмесь 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина (1,50 г, 4,08 ммоль), (1,3,5)--бутил-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1,39 г, 6,14 ммоль), BINAP (255 мг, 0,41 ммоль) и -бутоксида натрия (1,18 г, 12,3 ммоль) в диоксане (20 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (375 мг, 0,41 ммоль) и получаемую смесь дополнительно дегазировали аргоном в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с использованием CHCl(500 мл) и фильтровали через подушку целита. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CHOH/CHCl) для того, чтобы получить (1,3,5)--бутил-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (1,40 г, 67%) в виде твердого вещества зеленого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,14 (д,7,6 Гц, 2H), 7,89 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,18 (д,7,2 Гц, 1H), 6,07 (с, 1H), 4,06 (ушир. с, 2H),3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,58 (ушир. с, 1H), 2,18-2,07 (м, 4H), 1,86-1,75 (м, 4H), 1,43 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) >99% (AUC), =14,75 мин.; ESI+APCI MS  513 [M+H].
Получение
N
-((1
R
,3
r
,5
S
)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 424;
R
r
S
трет
a
N
R
r
S
a
423
424
3
В суспензию (1,3,5)--бутил-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата  (2,8 г, 5,4 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (10 мл) загружали TMS-Cl (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь испаряли досуха и остаток поднимали в растворе NaHCO. Получаемую суспензию перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем фильтровали. Выделенное твердое вещество промывали водой и затем сушили для того, чтобы получить -((1,3,5)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин  (2,0 г, 59%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
m/z
6
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,14 (т,3,6 Гц, 2H), 7,89 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,48 (дд,5,4 Гц,16,5 Гц, 1H), 6,18 (д,3,0 Гц, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,06 (с, 3H),3,99 (с, 3H), 3,61-3,55 (м, 3H), 2,27-2,1 (м, 4H), 1,84-1,79 (м, 4H); ESI+APCI MS  413 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1
R
,3
r
,5
S
)-8-неопентил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 425a (пример 452);
N
R
r
S
a
R
r
S
a
424
425a
3
2
2
3
2
2
Cмесь -((1,3,5)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (100 мг, 0,24 ммоль), пивалальдегида (31 мг, 0,36 ммоль) и AcOH (0,1 мл) в CHOH (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (23 мг, 0,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1,3,5)-8-неопентил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин  (6 мг, 5%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
.
H ЯМР (300 МГц, MeOD-): δ 7,97 (д,7,2 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,81 (с, 1H),6,71 (с, 1H), 6,47 (д, 7,2 Гц, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,51 (т,6,9 Гц, 1H), 3,25 (ушир. с, 2H), 2,21-1,73 (м, 10H), 0,88 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 92,99% (AUC), =12,22 мин.; ESI+APCI MS  483 [M+H]
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1
R
,3
r
,5
S
)-8-(циклопентилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 425b (пример 443);
N
R
r
S
a
R
r
S
a
424
425b
3
2
2
3
2
2
Cмесь -((1,3,5)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (150 мг, 0,36 ммоль), циклопентанкарбальдегида (43 мг, 0,4 ммоль) и AcOH (0,1 мл) в CHOH (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (34 мг, 0,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1,3,5)-8-(циклопентилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин  (60 мг, 33%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,12 (д,9,2 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,45 (дд,2,0 Гц,7,2 Гц, 1H), 6,01 (ушир. с, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,48 (ушир. с, 1H), 3,17 (ушир. с, 2H), 2,22-1,87 (м, 9H), 1,83-1,69 (м, 4H), 1,58-1,49 (м, 4H), 1,26-1,14 (2H),; ВЭЖХ (способ 1) 98,33% (AUC), =12,41 мин.; ESI+APCI MS  495 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1
R
,3
r
,5
S
)-8-(циклогексилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 425c (пример 434);
N
R
r
S
a
R
r
S
a
424
425c
3
2
2
3
2
2
Cмесь -((1,3,5)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (150 мг, 0,36 ммоль), циклогексанкарбальдегида (60 мг, 0,54 ммоль) и AcOH (0,1 мл) в CHOH (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (34 мг, 0,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1,3,5)-8-(циклогексилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин  (20 мг, 11%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,12 (д,7,8 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,45 (дд,12, 17,4 Гц, 1H), 6,07-6,01 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,48 (ушир. с, 1H), 3,10 (ушир. с, 2H), 2,10-1,99 (м, 4H), 1,91-1,57 (м, 11H), 1,44-1,37 (м, 1H), 1,27-1,11 (3H), 0,92-0,83 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 96,77% (AUC), =12,49 мин.; ESI+APCI MS  509 [M+H].
Получение
трет
-бутил-4-(((1
R
,3
r
,5
S
)-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата 425d (пример 447);
N
R
r
S
a
трет
трет
R
r
S
a
424
425d
3
2
2
3
2
2
Cмесь -((1,3,5)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (200 мг, 0,48 ммоль), -бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (155 мг, 0,73 ммоль) и AcOH (0,1 мл) в CHOH (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (45 мг, 0,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил-4-(((1,3,5)-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат  (110 мг, 37,3%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+.
d
J=
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, MeOD-): δ 7,95 (д,7,2 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,80 (с, 1H),6,69 (с, 1H), 6,41 (дд,2,0 Гц,7,2 Гц, 1H), 6,11 (д,1,6 Гц, 1H), 4,01-3,96 (м, 2H), 3,98 (с, 3H), 3,85 (с, 3H), 3,54 (т,6,4 Гц, 1H), 3,38 (т,1,6 Гц, 2H), 2,69-2,58 (м, 2H), 2,43-2,42 (м, 2H), 2,25 -2,20 (м, 2H), 2,06-1,98 (м, м, 4H), 1,85-1,81 (м, 2H), 1,73-1,70 (м, 3H), 1,36 (с, 9H), 1,09-1,0 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 97,50% (AUC), =12,73 мин.; ESI+APCI MS  610 [M+H]
Получение
N
-((1
R
,3
r
,5
S
)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 425e (пример 433);
N
R
r
S
a
N
R
r
S
a
424
425e
3
3
2
2
3
2
2
Cмесь -((1,3,5)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (150 мг, 0,36 ммоль), бензальдегида (42 мг, 0,4 ммоль) и AcOH (0,1 мл) в CHOH (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли NaCNBH (23 мг, 0,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в CHCl (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -((1,3,5)-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин  (18 мг, 10%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-): δ 8,13 (т, 4,4 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H),7,46-7,25 (м, 5H), 6,85 (с, 1H), 6,48 (дд,1,6 Гц,7,2 Гц, 1H), 6,09-6,04 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,52 (ушир. с, 3H), 3,11 (ушир. с, 2H), 2,23-2,12 (м, 2H),2,10-1,90 (м, 4H), 1,74-1,70 (м, 2H),; ВЭЖХ (способ 1) 94,87% (AUC), =11,75 мин.; ESI+APCI MS  503 [M+H].
Получение 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1
R
,3
r
,5
S
)-8-(пиридин-4-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-амина 425f (пример 448);
N
R
r
S
a
N
N
R
r
S
a
424
425f
2
4
3
2
2
Cмесь -((1,3,5)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (200 мг, 0,36 ммоль), 4-(хлорметил)пиридина гидрохлорида (118 мг, 0,73 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,42 мл, 0,9 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при 100°C в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали в EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить 2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N-((1,3,5)-8-(пиридин-4-илметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амин (15 мг, 6%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (300 МГц, DMSO-) δ: 8,50 (д,5,7 Гц, 2H), 8,12 (д,6,9 Гц, 2H), 7,87 (с, 1H), 7,40 (д,5,1 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,46 (д,6,0 Гц, 1H), 6,04 (с, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,55 (ушир. с, 3H), 3,17 (ушир. с, 2H), 2,27-2,13 (м, 2H), 2,02-1,99 (м, 4H), 1,73 (д,14,1 Гц, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 93,99% (AUC), =11,09 мин.; ESI+APCI MS  504 [M+H].
Получение ((1
R
,3
r
,5
S
)-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(фенил)метанона 425g (пример 457);
N
R
r
S
a
N
N
R
r
S
a
424
425g
2
4
3
2
2
Cмесь -((1,3,5)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (150 мг, 0,36 ммоль), бензойной кислоты (67 мг, 0,54 ммоль), HATU (207 мг, 0,54 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,16 мл, 0,9 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали в EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, за которой следовал солевой раствор; сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить ((1,3,5)-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(фенил)метанон (25 мг, 13%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ: 8,14 (т,3,6 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H),7,5-7,43 (м, 5H), 6,84 (с, 1H), 6,46 (дд,2,0 Гц,7,2 Гц, 1H), 6,18 (д,3,6 Гц, 1H), 6,09 (с, 1H), 4,06 (ушир. с, 1H), 3,99 (с, 4H), 3,92 (с, 3H), 3,67-3,56 (м, 1H), 2,28-2,05 (м, 4H), 1,93-1,82 (м, 4H); ВЭЖХ (способ 5) >99% (AUC), =13,76 мин.; ESI+APCI MS  517 [M+H].
Схема 2-27
Получение ((
1R
,3
r
,5
S
)-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(
1H
-имидазол-1-ил)метанона 426;
N
R
r
S
a
1H
н-
R
r
S
a
1H
m/z
424
426
+
Cмесь -((1,3,5)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-амина  (1,0 г, 2,4 ммоль), ди(-имидазол-1-ил)метанона (507 мг, 3,1 ммоль) в THF (30 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали в EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали в порошок с гексаном для того, чтобы получить ((1,3,5)-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(-имидазол-1-ил)метанон (1,0 г, 83%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. ESI+APCI MS  507 [M+H].
Получение (1
R
,3
r
,5
S
)-изопропил 3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата 427 (пример 391);
R
r
S
a
1H
t-
R
r
S
a
426
7
427
391
2
4
3
2
2
В смесь ((1,3,5)-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(-имидазол-1-ил)метанона  (125 мг, 0,24 ммоль), пропан-2-ола (17 мг, 0,3 ммоль) в THF (4 мл) добавляли раствор KOBu (80 мг, 0,72 ммоль) в THF (4 мл) при 10°C и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разводили солевым раствором и экстрагировали в EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить (1,3,5)-изопропил-3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)амино)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат  (пример )(20 мг, 16%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-) δ: 8,15 (с, 1H), 8,13 (д, 2,4 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 6,47 (дд,2,0 Гц,7,2 Гц, 1H), 6,21 (ушир. с, 1H), 4,86-4,77 (м, 1H), 4,12 (ушир. с, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,62-3,59 (м, 1H), 2,20-2,09 (м, 4H), 1,90-1,87 (м, 4H), 1,2 (ушир. с, 6H); ВЭЖХ (способ 5) 97,76% (AUC), =14,01 мин.; ESI+APCI MS  499 [M+H].
Схема 2-28
Получение
трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамата 453;
a
трет
t
трет
a
m/z
331
452
3
2
3
2
2
3
2
2
+
Суспензию 7-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридина  (6,00 г, 16,4 ммоль), -бутилпиперидин-4-илкарбамата  (4,91 г, 24,6 ммоль), (±) BINAP (1,12 г, 1,80 ммоль) и NaO-Bu (4,72 г, 49,2 ммоль) в толуоле (100 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин. В смесь загружали Pd(dba) (750 мг, 0,81 ммоль) и дополнительно дегазировали ее аргоном в течение еще 5 мин. Получаемую реакционную смесь перемешивали при 100-110°C в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через подушку целита (подушку целита промывали в 10% MeOH/CHCl) и объединенные фильтраты испаряли досуха. Полученный остаток очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат (2,50 г, 31%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI+APCI MS  487 [M+H].
Получение 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-амина 454;
трет-
a
a
m/z
453
454
2
2
2
2
+
В раствор бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамата(2,50 г, 5,14 ммоль) в CHCl (50 мл) загружали 4,0 M HCl в 1,4-диоксане (10 мл) и перемешивали его при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученное твердое вещество промывали в CHCl. Затем твердое вещество суспендировали в воде (55 мл), ощелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия (55 мл) посредством перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали водой и сушили для того, чтобы получить 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-амин  (1,80 г, 91%) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESI+APCI MS  387 [M+H].
Получение
N
-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пиримидин-4-амина 456 (пример 374);
a
N
N
N
a
454
455
456
3
2
2
В суспензию 1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-амина  (100 мг, 0,25 ммоль) и ,-диизопропилэтиламина (0,13 мл, 0,77 ммоль) в DMF (2 мл) загружали 4-хлорпиримидин  (57 мг, 0,50 ммоль). Получаемую смесь подвергали обработке микроволнами при 100°C в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, суспендировали в воде и перемешивали в течение 1 ч. Осадок собирали посредством фильтрования, полученное твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении и очищали с помощью CombiFlash Companion (силикагель, CHOH/CHCl) для того, чтобы получить -(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пиримидин-4-амин  (30 мг, 25%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1
+
d
J=
J=
J=
J=
t
m/z
6
R
H ЯМР (400 МГц, DMSO-): δ 8,40 (с, 1H), 8,29 (д,7,5 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,37 (д,7,5 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,81 (дд,2,1, 9,6 Гц, 1H), 6,69 (с, 1H), 6,45 (д,5,7 Гц, 1H), 4,00 (с, 4H), 3,93 (с, 3H), 3,79-3,75 (м, 2H), 2,98-2,90 (м, 2H), 1,99-1,96 (м, 2H), 1,60-1,49 (м, 2H); ВЭЖХ (способ 1) 96,1% (AUC), =11,55 мин.; ESI+APCI MS  465 [M+H].
Схема 2-29
Получение 1-(2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)этанона 463;
461
462
463
3
2
4
В смесь 1-(2-гидрокси-4-метоксифенил)этанона  (3,3 г, 20 ммоль), KOH (22,4 г, 40 ммоль) в CHCN/воде (20 мл/20 мл), охлажденную в ацетоновой ванне с сухим льдом, быстро добавляли диэтил(бромдифторметил)фосфонат  (7,1 мл, 40 ммоль). После добавления удаляли холодную ванну и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, за которой следовал солевой раствор; сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали для того, чтобы получить 1-(2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)этанон в виде масла желтоватого цвета, которое затвердевало, когда стояло (4,4 г, неочищенн.). Неочищенный материал использовали на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.
1
19
3
3
J=
J=
J=
J=
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,84 (д, 8,8 Гц, 1H), 6,79 (дд,2,3, 8,8 Гц, 1H), 6,66 (д, 2,3 Гц, 1H), 6,59 (т,74 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,59 (с, 3H). F ЯМР (282 МГц, CDCl): δ -81,19.
Получение 1-(5-хлор-2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)этанона 464;
463
464
4
3
2
4

В суспензию 1-(2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)этанона  (4,3 г, 20 ммоль), NHCl (1,39 г, 26 ммоль) в смеси CHCN/воды (100 мл/10 мл) добавляли оксон (7,38 г, 24 ммоль) по частям при комнатной температуре. Получаемую суспензию энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разводили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, после которой следовал солевой раствор, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (1:9, этилацетат/гексаны) для того, чтобы получить 1-(5-хлор-2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)этанон (3,2 г, 64%) в виде воскообразного твердого вещества белого цвета.
1
19
3
3
J=
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,89 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,59 (т,73 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 2,58 (с, 3H). F ЯМР (282 МГц, CDCl): δ -81,24.
Получение 2-бром-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)этанона 465;
464
465
2
2
2
4
2
2
В раствор 1-(5-хлор-2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)этанона  (3,2 г, 12,8 ммоль) в смеси MeOH/CHCl (10 мл/20 мл), который охлаждали в ледяной водяной бане, по частям добавляли трибромид тетрабутиламмония (6,8 г, 14,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток поднимали в этилацетате (150 мл). Органический слой промывали водой (3×20 мл), после чего следовал солевой раствор, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (1:3, CHCl/гексаны) для того, чтобы получить 2-бром-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)этанон  (2,7 г, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
1
3
J=
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,94 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,64 (т,72 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,98 (с, 3H).
Получение (
S
)-
трет
-бутил(1-(2-(5-хлор-2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-
a
]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамата 467 (пример 408);
S
трет
S
трет
a
6
465
467
3
2
4
2
2
Cмесь ()--бутил(1-(2-аминопиридин-4-ил)пирролидин-3-ил)карбамата (170 мг, 0,607 ммоль), 2-бром-1-(5-хлор-2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)этанона (200 мг, 0,607 ммоль) и NaHCO (102 мг, 1,21 ммоль) в безводном DMF (3 мл) подвергали обработке микроволнами при 90°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3×30 мл), после которой следовал солевой раствор, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (5:95; MeOH/CHCl) для того, чтобы получить ()--бутил(1-(2-(5-хлор-2-(дифторметокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат  (200 мг, 65%) в виде твердого вещества зеленоватого цвета.
1
+
3
R
J=
J=
J=
J=
J=
t
m/z
H ЯМР (400 МГц, CDCl): δ 8,42 (с, 1H), 7,89 (д,7,3 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,50 (т,74 Гц, 1H), 6,44 (ушир. с, 1H), 6,36 (дд,2,4, 7,5 Гц, 1H), 4,72 (ушир. с, 1H), 4,40 (ушир. с, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,66 (дд,6,1, 10,2 Гц, 1H), 3,51-3,38 (м, 2H), 3,24 (дд,4,3, 9,9 Гц, 1H), 2,36-2,31 (м, 1H), 2,07-1,96 (м, 1H), 1,47 (с, 9H); ВЭЖХ (способ 1) 97,0% (AUC), =11,81 мин.; ESI MS  509 [M+H].
Соединения по изобретению в этой заявке, конкретно не описанные в вышеприведенных примерах, также синтезировали посредством схожих или аналогичных способов, обращаясь к вышеприведенным примерам и т. п.
Далее фармакологические активности соединения (I) описаны в следующих тестовых примерах.
[Тестовые примеры]
Получение планшетов разведений соединения (96-луночные планшеты)
В тестируемое соединение добавляли 100% DMSO для получения стокового раствора с конечной концентрацией 10 мМ, и раствор инкубировали в течение ночи на встряхивателе при 150 об./мин. В 96-луночный планшет дозировали 75 мкл 50% DMSO (в воде) во все лунки от столбца 3 до столбца 11, 76 мкл 50% DMSO добавляли в столбец 2 (от ряда A до ряда H). 24 мкл 10 мМ стокового соединения добавляли в колонку 2 (от ряда A до ряда H), чтобы получить конечную концентрацию 2,4 мМ. Смесь (25 мкл) в каждой лунке в столбце 2 смешивали и переносили в соответствующую лунку столбца 3. Схожую процедуру повторяли до столбца 11, чтобы получить 10 серийных разведений (1:4) каждого соединения.
Получение стандартного планшета с соединением (96-луночный планшет)
Аналитический буфер (18 мкл) добавляли в ряд A, колонки 3-11, и синефунгин (24 мкл, 12,5 мМ) добавляли в колонку 2. Смесь (6 мкл) в ряду A столбце 2 переносили в соответствующие лунки столбца 3. Смесь (24 мкл) в лунках столбца 3 смешивали и переносили в столбец 4 и схожую процедуру продолжали до столбца 11, чтобы получить 10-точечное серийное разведение синефунгина.
Получение 384-луночного тестового планшета
Воду (0,25 мкл) добавляли в столбец 1 и столбец 23 (лунки с минимальным и максимальным сигналом, соответственно) и 50% DMSO (0,25 мкл) добавляли в столбец 2 и столбец 24 (лунки с минимальным и максимальным сигналом, соответственно). Тестируемые соединения (0,25 мкл) добавляли в соответствующие лунки в рядах с A до N. Ряд O содержал соединение внутреннего стандарта. Синефунгин (4 мкл) добавляли в ряд P. Каждую концентрацию соединения тестировали в двух повторениях.
Анализ Suv39H2
3
Аналитический буфер (4 мкл) добавляли во все лунки, включая лунки тестируемого соединения и контрольные лунки (за исключением контрольных лунок с синефунгином), используя Multidrop Combi. Планшет центрифугировали на 1000 об./мин в течение 1 мин. Субстратную смесь (8 мкл), содержащую радиоактивно меченный H-SAM (конечная конц.: 100 нМ) и пептид гистона H3 (конечная конц.: 350 нМ), добавляли во все лунки с использованием Multidrop Combi и центрифугировали на 1000 об./мин в течение 1 мин. SUV39H2 (8 мкл, конечная конц.: оптимизировали для каждой партии фермента на основании удельной активности) добавляли с использованием Multidrop Combi. Аналитический планшет центрифугировали на 1000 об./мин в течение 1 мин. Аналитический буфер использовали в качестве фонового контроля и инкубировали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакцию останавливали с использованием 20 мкл 2,5 мг/мл бус Streptavidin SPA (конечная конц. 50 мкг/лунка) в буфере с использованием Multidrop Combi и центрифугировали в течение 1 мин. Планшет загружали в счетчик Trilux-Microbeta и выполняли отсроченное считывание через 10 часов. Радиоактивный сигнал измеряли по 1 мин/лунка. Синефунгин и соединение внутреннего стандарта использовали в качестве вспомогательных соединений для того, чтобы определять эффективность анализа.
Анализ данных
- Следующие вычисления выполняли с использованием полученных исходных CPM данных:
- Использованное программное обеспечение: XLFit из IDBS. Использовали модель Dose Response One Site - Model 205
- Отрицательный контроль 1% DMSO/вода (минимальный сигнал - столбцы 1 и 2) = усредненное значение для всех фоновых контрольных лунок
- Положительный контроль 1% DMSO/вода (максимальный сигнал - столбцы 23 и 24) = усредненное значение для всех контрольных лунок
- Соотношение сигналов=(положительный контроль)/(отрицательный контроль)
- Z'=1-(((3×стандартн. откл. отрицательного контроля)+(3×стандартн. откл. положительного контроля))/(усреднен. значение положительного контроля - усредненн. значение отрицательного контроля))
тестируемое соединение
отрицательн. контр.
положительн. контр.
отрицательн. контр.
% Ингибирования тестируемого соединения = (100-((усредн. CPM - усредненн. CPM )/(усредненн. CPM - усредненн. CPM ))×100)
Для каждого тестового планшета вычисляли следующие результаты:
- усредненное, стандартное отклонение и %CV фоновых контролей
- усредненное, стандартное отклонение и %CV положительных контролей
- Z' значение планшета
50
- значения IC стандартных и тестируемых соединений (в нМ)
2
- значение R аппроксимированной кривой концентрация-ответ
- коэффициент наклона Хилла аппроксимированной кривой концентрация-ответ
- отношение сигнала к шуму
Для каждого выборочного соединения представляли следующие результаты:
кривая зависимости ответа от концентрации для каждого соединения
-
50
- концентрация соединения, вызывающая 50% ингибирование активности фермента (значения IC (в нМ))
- % ингибирования при максимальной тестированной концентрации.
- максимальная тестированная концентрация
2
- значение R аппроксимированной кривой концентрация-ответ
- коэффициент наклона Хилла для аппроксимированной кривой концентрация-ответ
50
Значения IC типичных соединений по настоящему изобретению представлены в следующих таблицах 3 и 4:
Анализ вестерн-блоттинга
Для того чтобы оценить статус экспрессии SUV39H2 в нескольких клеточных линиях, осуществляли анализ вестерн-блоттинга с использованием неочищенного клеточного лизата, собранного от этих клеток. Антитело к SUV39H2 использовали для визуализации экспрессии. Клеточные линии злокачественных опухолей A549, HCT-116, HFL1, CCD-18Co и PC14 значительно экспрессировали SUV39H2.
Клеточный анализ
50
50
Активные перспективные ингибиторы против SUV39H2 оценивали по их мишенеспецифической цитотоксичности с использованием A549, HCT-116, HFL1, CCD-18Co и PC14. 100 мкл клеточной суспензии высевали на 96-луночный микротитровальный планшет (ViewPlate-96FTC, PerkinElmer). Начальная концентрация клеток для A549, HCT-116, HFL1, CCD-18Co и PC14 составляла 3000 клеток/лунка, 2000 клеток/лунка и 2500 клеток/лунка, соответственно. Рост клеток определяли с использованием Cell Counting Kit-8 (DOJINDO) через 72 часа после экспозиции перспективных ингибиторов. IC использовали в качестве индикатора антипролиферативной активности ингибиторов, и ее вычисляли способом серийных разведений (0, 1,5625, 3,125, 6,25, 12,5, 25, 50, и 100 мкМ). Точные значения IC вычисляли как описано ранее.
50
Значения IC типичных соединений (примеры с 1 до 460) по настоящему изобретению представлены в следующих таблицах 3 и 4:
Таблица 3
<b>№</b>
<b>Название соединения</b>
<b>A549</b>
<b>HCT-116</b>
<b>HFL1</b>
<b>CCD-18Co</b>
<b>PC14</b>
<b>IC</b><sub><b>50</b></sub><b> (мкМ), анализ</b><b>Suv39H2</b>
1
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
2,5
1,7
1,6
2,6
0,0182
2
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-амина гидрохлорид
18
17
16
16
0,0169
3
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
11
8,1
7,4
6,8
7,1
0,00858
4
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридина гидробромид
2
1,5
1,4
1,1
1,4
0,0031
5
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
3,6
3,1
2,1
3,8
0,0103
6
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)<i>-N-</i>метилимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амина гидробромид
2,2
1,7
1
2,7
1,4
0,00943
7
1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ол
6,9
7
6,8
7,6
6,1
0,00544
8
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-амин
17
16
21
19
0,0182
9
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидина гидробромид
8
6,8
7,1
8
6,3
0,00608
10
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)этан-1,2-диамина дигидрохлорид
6,8
4,2
3,7
7,1
0,015
11
2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)<i>-N-</i>метилимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амина гидробромид
1,4
1,1
1,7
2
0,88
0,0094
12
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолина гидробромид
6,9
5,1
6,8
9
2,9
0,012
13
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
5,7
6,6
3,7
4,4
0,0219
14
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
2,7
2
1,8
1,9
0,0341
15
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид
3,5
3,4
2,7
6,7
0,0133
16
(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанамина дигидрохлорид
8,8
8,7
11
14
0,0122
17
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридина дигидрохлорид
6,1
4,5
3,3
8,6
0,0195
18
<i>трет</i>-бутил(2-((2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)амино)этил)карбамат
14
13
11
12
0,0884
19
1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
11
7,9
4,2
16
0,0292
20
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ол
0,09
21
2-метокси-5-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)бензонитрила гидробромид
4,2
3,1
2,5
5,5
0,0733
22
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-<i>N,N-</i>диметилимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амина гидробромид
1,6
3,3
1,7
3,6
1,6
0,00515
23
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
2,4
1,8
1,2
2,8
1,7
0,00635
24
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>метилпиперидин-4-амина дигидрохлорид
5,5
4,4
2,7
11
5,7
0,00939
25
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридина гидробромид
3
2
1,4
2,3
0,0122
26
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
7,9
13
6,7
7,9
0,017
27
5-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиридин-3-амин
1,9
3,3
1,8
3,3
0,0396
28
<i>трет</i>-бутил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)карбамата дигидрохлорид
3,6
2,8
3,4
4
0,021
29
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанамина тригидрохлорид
7
9,7
4,5
12
0,012
30
(<i>R</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-3-амина дигидрохлорид
3,4
5,1
2
3,9
2,3
0,009
31
(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанамина дигидрохлорид
18
22
9,3
23
0,0489
32
<i>трет</i>-бутил((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат
6,7
8,4
4,6
6,3
0,037
33
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин
3,1
3,3
2,2
3,2
1,7
0,00704
34
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
12
9,6
4,4
11
0,0273
35
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пропан-1,3-диамин
14
9,8
7
14
0,0124
36
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
5,6
4,1
3,2
3,8
0,0552
37
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид
14
12
5,4
11
8,2
0,00435
38
1-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)мочевина
0,00411
39
<i>трет</i>-бутил((2<i>S</i>)-5-амино-1-((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)-1,5-диоксопентан-2-ил)карбамат
0,00489
40
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)метансульфонамид
17
14
14
15
6,7
0,00381
41
(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метанол
3,2
3,5
2,9
3,1
2,8
0,0054
42
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-амина дигидрохлорид
10
6,6
4,2
13
0,079
43
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанол дигидрохлорид
14
14
6,9
11
9,8
0,00854
44
(<i>S</i>)-<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
3
3,4
1,1
2,2
1,6
0,00982
45
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанол дигидрохлорид
18
12
17
21
0,0365
46
5-(7-аминоимидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-2-ил)-2,4-диметоксибензонитрила гидрохлорид
0,0453
47
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
3
3,4
2
3,5
4,5
0,00829
48
<i>трет</i>-бутил(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)(метил)амино)этил)карбамат
8,2
7,3
3,8
6,4
0,0124
49
2,4-диметокси-5-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)бензонитрила гидробромид
1,5
1,3
0,8
1,1
1,3
0,00371
50
3-амино<i>-N-</i>(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)пропанамид
0,00575
51
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-c]пиримидин-7-амин
9,8
8,9
8,4
6,8
0,0531
52
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридина дигидрохлорид
1,5
1,4
1,6
1,3
0,0616
53
2-(5-бром-2-изопропокси-4-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридина гидробромид
2,5
2,4
1,9
2,1
0,0181
54
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]иридин-7-ил)-<i>N1</i>-метилэтан-1,2-диамин
4,2
3,1
2,5
3,3
4,9
0,00585
55
(<i>R</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
12
10
4,8
14
0,0262
56
(<i>S</i>)-<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
7,5
7
5,7
7
0,0168
57
(<i>R</i>)-<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
7,1
7,2
4
4,8
0,0108
58
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
14
9,4
6,2
13
0,0296
59
(<i>S</i>)-1-(2-(5-бром-2-изопропокси-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амина дигидрохлорид
3,4
2,6
1,8
3,7
0,0112
60
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
6,8
6,8
2
6
2,6
0,0094
61
<i>трет</i>-бутил(2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)этил)карбамат
4,5
4,1
3,4
4,3
1,7
0,00831
62
1-(2-аминоэтил)-3-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)мочевина
0,00514
63
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)циклопропансульфонамид
3
1,6
1,7
3,8
2,1
0,00395
64
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)<i>-N-</i>(2-(пиперидин-1-ил)этил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
4,2
3,4
2,6
4,5
0,0265
65
<i>трет</i>-бутил(3-((1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)амино)-3-оксопропил)карбамат
28
17
27
26
0,014
66
<i>N</i>-(1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид
25
18
26
27
16
0,00747
67
2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамина дигидрохлорид
12
13
9,6
13
0,0216
68
3-амино<i>-N-</i>(1-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)пропанамид дигидрохлорид
0,0162
69
2,4-диметокси-5-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-2-ил)бензонитрил дигидробромид
0,0141
70
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)<i>-N-</i>(2-морфолиноэтил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
14
10
8,4
14
0,0165
71
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-циано-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
2,6
1,9
1,6
3,2
2
0,0075
72
2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этанамина дигидрохлорид
5,3
4,9
3,7
7
2,5
0,00875
73
5-(7-(3-аминопирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-2,4-диметоксибензонитрил дигидрохлорид
2,3
1,5
1,5
5,6
0,0112
74
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-циано-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пирролидин-3-ил)карбамат
8,5
8,1
3,9
6,4
0,0303
75
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
6,9
6,7
3,5
7,2
5,7
0,00271
76
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридина гидробромид
0,0665
77
<i>N</i>-(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)этил)ацетамид
30
21
15
31
0,0101
78
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
6,3
5,6
2,7
5,7
6,1
0,00431
79
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)морфолина гидробромид
21
21
15
22
0,0344
80
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
1,6
1,1
0,85
1,8
1,7
0,00531
81
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
13
11
5,6
11
0,0179
82
2-(5-хлор-2-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
3,5
3,2
2
3,8
4,7
0,00538
83
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N</i><sup>2</sup>,<i>N</i><sup>2</sup>-диметилэтан-1,2-диамин
5,5
6,7
2,2
7,1
0,0373
84
4-(2-(5-хлор-2-(циклопропилметокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолин
4,6
3,8
3,2
4,3
0,0138
85
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
8,7
9
3,5
7,9
0,0338
86
4-(2-(2,4-диметокси-5-метилфенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолин
14
14
8
13
0,0207
87
4-(2-(5-фтор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолина гидробромид
3,3
2,3
4
5,6
0,032
88
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-<i>N,N</i>-диметилэтанамин
3,3
3,9
3
5,6
2,9
0,00884
89
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
3
4,4
1,6
3
2,7
0,00335
90
4-(2-(5-хлор-2-(циклопентилокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолин
7,1
4,7
3,9
6
0,0584
91
метил (2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-метоксиимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)амино)этил)карбамат
3,1
2,2
2,9
4,7
0,0263
92
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметилпиперидин-4-амин
6
7
5,5
8,8
0,0135
93
2,4-диметокси-5-(7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)бензонитрил
6,4
6,4
9,6
6,3
0,0119
94
2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-<i>N,N</i>-диметилэтанамин
2,5
2,7
4,5
3,6
2,3
0,00887
95
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)ацетонитрил
2,9
3,4
4,1
5,3
3
0,00807
96
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(3-метоксипропил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
6,9
9
8,4
6,8
6,4
0,00833
97
1-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-<i>N,N</i>-диметилметанамин
3,2
2,8
2,4
6,5
2,3
0,00768
98
2-(4-хлор-5-метокси-2-(7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N</i>-диметилэтанамин
22
13
15
9,9
0,0372
99
метил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1,5
1,5
1,8
1,6
1,9
0,00606
100
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-изопропилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
5,6
3,2
3,2
5,8
0,0136
101
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолин дигидрохлорид
8,3
8,6
7,5
6,6
0,0105
102
метил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-карбоксилат
1,6
1,9
2,3
2,8
0,0756
103
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1,3
0,55
0,61
1,6
0,7
0,0103
104
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-фторэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
6,7
8,3
4,2
8,9
4,7
0,00666
105
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
7,2
7
8,3
8,1
0,0111
106
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-метилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
6,3
6,8
3,9
6,8
0,0167
107
этил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
2,3
1,7
1,7
3,2
0,0116
108
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропаннитрил
6,3
10
3
5,9
0,0142
109
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)пропаннитрил
5,9
5,1
1,8
2,6
0,0417
100
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-изопропилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
0,0154
111
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-ил)ацетонитрил
3,3
3,5
1,9
4,8
0,0614
112
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
6,3
7,5
6,7
8,8
0,0623
113
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(2-фторэтил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
6,7
6,7
5,2
7,6
0,0571
114
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)бутан-1-амин
8,7
7,9
6,2
8,9
0,0502
115
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-6-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридина гидрохлорид
9,4
7,7
8,4
13
0,0179
116
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(3-метоксипропил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
6,1
7
6,6
11
0,0738
117
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диоксаспиро[4,5]дец-7-ен-8-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
3,5
3
5,2
7,7
0,0633
118
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(3,6-дигидро-2<i>H</i>-пиран-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
6,9
9,1
6,9
11
0,0661
119
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)циклогексанон
5,8
9,7
3,5
3,6
0,0429
120
1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)этанон
6,5
6,6
7,6
6,8
0,0364
121
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)пиперидин-4-амин
8,1
18
6,8
6,8
0,0514
122
метил (1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
2,7
5,8
4,9
6,4
3,3
0,00814
123
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пиваламид
3,3
2,6
2
3,4
2,2
0,00771
124
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)ацетамид
2,2
1,9
3,1
3,1
1,9
0,00327
125
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)циклогексанамин
2,3
2,7
2,7
2,9
5
0,0651
126
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)циклопропансульфонамид
2,1
1,9
1,4
1,8
3,1
0,014
127
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1,6
1,2
0,5
0,83
1,6
0,0995
128
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамид
1,5
4,5
0,58
1,1
1,8
0,00883
129
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>пентилпиперидин-4-амин
1,5
0,74
0,7
1,3
1,7
0,00841
130
3-(4-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
2,7
2,8
4,6
6,6
2,6
0,003
131
4-(2-(4-(2-(5-бром-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)морфолин
8,3
8,4
7,3
8,3
6,8
0,00349
132
этил-3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропаноат
11
9,8
7,6
22
9
0,0124
133
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропановая кислота
0,0137
134
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)этанол
5
6,8
3,8
5,4
5,3
0,0576
135
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
3
2,4
4,8
2,8
2,6
0,0128
136
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат
1,5
1,5
1,8
1,8
2,2
0,0166
137
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пропанамид
24
14
13
14
12
0,00454
138
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)имидазолидин-2-он
5,2
16
5,5
2,2
3,6
0,0201
139
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
1,7
2,4
1,6
2,5
2,1
0,025
140
этил-3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)пропаноат
25
16
27
56
12
0,0578
141
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)пропановая кислота
0,0777
142
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперазин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
6,6
8,2
7,1
7,8
8,7
0,00785
143
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
4
8,1
8,5
2,7
4,4
0,0044
144
4-(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)этил)морфолин
3,9
5,9
7
6,3
1,5
0,0191
145
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1,9
3,1
2,8
2,8
1,5
0,0738
146
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин гидрохлорид
0,49
0,69
1,4
4,2
0,24
0,0247
147
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
7
7,3
8,7
6
5,9
0,0295
148
<i>трет</i>-бутил(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)карбамат
1,8
1,3
0,53
0,78
1,4
0,0373
149
<i>N</i>-((1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метил)циклопропансульфонамид
2,5
2,3
1,9
4,8
2,4
0,00672
150
1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-амин
2,3
2,1
0,86
2,4
2,2
0,035
151
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амина гидрохлорид
5,1
2,3
1,9
2,4
2,9
0,00827
152
метил-4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
6,4
7,1
1,9
5,3
2,7
0,0199
153
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
10
8,6
5,3
11
4,1
0,0526
154
1-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этанон
6,9
7,9
4,3
8,7
8
0,0135
155
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
7,5
5,8
5,5
7,5
3,8
0,0127
156
1-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он
6,3
6,2
4,4
7,2
5,8
0,0344
157
<i>трет</i>-бутил(3-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-3-оксопропил)карбамат
7,5
6,8
4,7
7,1
6,2
0,0628
158
3-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)<i>-N-</i>(2-(диметиламино)этил)пропанамид
9,3
9,4
7,7
14
9,8
0,00353
159
метил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
2,7
3,2
3,4
3,7
4,7
0,0157
160
3-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
1,4
1,2
1,5
2,9
1,9
0,0277
161
<i>трет</i>-бутил(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-2-оксоэтил)карбамат
8,8
7
8,4
7,8
8,7
0,0379
162
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пиваламид
2,8
3,3
2,1
5
2,1
0,0211
163
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)циклопропансульфонамид
6,4
5,9
2,7
5,6
3,4
0,0206
164
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамид
10
9
8,6
7,2
8,8
0,0211
165
1-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>пентилпиперидин-4-амин
2,2
1,7
1,7
2,1
2,2
0,0593
166
2-амино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)ацетамид
7,1
6,1
22
7,9
6,5
0,031
167
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-3-(3-(диметиламино)пропил)имидазолидин-2-он
6,4
6,8
6,5
6,9
3,9
0,0124
168
3-амино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пропанамид
39
1,4
2,7
9,5
6,2
0,0283
169
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1,8
2,1
4,7
2,8
2,2
0,0101
170
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1,7
2,1
1,9
2,6
1,6
0,0219
171
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметилпиперазин-1-сульфонамид
0,83
0,94
1,2
0,84
2
0,0135
172
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1,9
1,2
1,8
1,8
1,6
0,0125
173
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)этансульфонамид
1,5
1,9
0,53
0,99
1,6
0,00961
174
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-сульфонамид
3
1,8
1,7
2
2,3
0,0104
175
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-1-фенилметансульфонамид
2
1,5
1,9
2
1,8
0,0263
176
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-1,1,1-трифторметансульфонамид
0,51
0,55
0,36
0,53
0,75
0,0641
177
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
3,8
6
8
11
2,5
0,0408
178
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1
1,5
1,7
2,1
0,74
0,0143
179
7-(4-(бензилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
2,1
1,6
1,8
1,8
1,6
0,0322
180
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметилпиперазин-1-сульфонамид
1,1
1,5
1,7
2,6
1,6
0,0241
181
7-(4-(N,N-диметиламино-сульфониламино)пиперидин-1-ил)-2-(5-хлор-2,4-диметокси-фенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
0,76
1,6
0,35
0,38
1,5
0,0139
182
2-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)изотиазолидин 1,1-диоксид
1,7
1,9
1,8
2,6
1,5
0,00697
183
метил (2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)карбамат
1,8
2,1
2
1,8
1,9
0,0241
184
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат гидробромид
3,8
5,7
2,2
4,9
2,5
0,0285
185
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)-2-метилпропан-1-сульфонамид
1,6
1,1
2
1,9
1,4
0,0127
186
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
22
17
7,3
35
12
0,0619
187
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
2,1
1,9
2,1
5
1,4
0,00574
188
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-((трифторметил)сульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1,6
1,6
1,5
1,4
1,6
0,0369
189
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
3,5
3
2
6,3
2,9
0,00433
190
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
1,8
2,3
2,7
4,5
1
0,0306
191
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
1,5
1,9
2
3,2
1,5
0,0293
192
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)метансульфонамид
10
10
5,1
5,3
10
0,0148
193
<i>N</i>-(1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперидин-4-ил)пропан-1-сульфонамид
10
10
10
10
6,7
0,0327
194
диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)этил)фосфонат
9
8,6
10
10
5,7
0,0696
195
диметил (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2<i>H</i>)-ил)фосфонат
0,7
0,93
2,8
5,5
0,51
0,0375
196
4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметилпиперазин-1-сульфонамид
2,1
2,2
2,4
2,8
1,9
0,0147
197
3-(4-хлор-2-(7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
3,4
3,8
2,9
2,9
2,3
0,0144
198
диметил (1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ил)фосфорамидат
3,2
5,7
1,6
3,5
3,7
0,00435
199
3-(4-хлор-2-(7-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
5,2
6,4
4,8
3,9
3
0,0168
200
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметил-1,4-диазепан-1-сульфонамид
1,6
2
1,7
3
1,3
0,00674
201
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
2,2
2,7
3
3,2
1,9
0,0064
202
диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат
10
10
7,2
5,6
8
0,0064
203
диметил (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)фосфонат
3,9
5,1
4
6
1,8
0,00177
204
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин гидрохлорид
0,75
1
1,7
4,5
0,6
0,0448
205
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
1,2
1,9
2
3,1
0,62
0,0291
206
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(этилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
2,6
3,3
2,3
2,9
1,6
0,00561
207
диметил (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)фосфонат
10
10
10
10
10
0,0113
208
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-8-фтор-7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
10
10
8,4
5,9
8,4
0,0291
209
3-(2-(7-(1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-4-хлор-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
3
3,7
1,2
3,2
2,7
0,00207
210
диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этил)фосфонат
10
10
7,2
5,5
4,5
0,0029
211
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-карбоксилат
2,9
2,4
1,4
1,4
0,8
0,0563
212
3-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
8,1
8,6
5,8
6
4,2
0,0161
213
3-(4-хлор-5-метокси-2-(7-(4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)фенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
10
5,5
7,4
10
9,1
0,0145
214
диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1,4-диазепан-1-ил)этил)фосфонат
10
10
10
10
10
0,0106
215
3-(4-хлор-2-(7-(4-(этилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
10
10
6,4
7,4
6,5
0,0135
216
4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>N,N-</i>диметил-1,4-диазепан-1-сульфонамид
1,9
3,3
1,5
2,7
1,6
0,0194
217
6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
7,2
5,5
4,9
4,3
3,4
0,0416
218
диметил (4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)фосфонат
6,5
5,6
10
10
3,4
0,0111
219
диэтил(2-(4-(2-(5-хлор-2-(3-(диметиламино)пропокси)-4-метоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)этил)фосфонат
10
10
7,4
10
7,6
0,0201
220
6-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин
2,6
2,4
3,1
3,1
2,4
0,0262
221
<i>трет</i>-бутил-4-(6-((2-аминоэтил)амино)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
10
5,4
4,9
5,6
9,5
0,0118
222
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-6-ил)этан-1,2-диамин
10
10
10
10
10
0,00597
223
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-6-ил)этан-1,2-диамин
10
10
10
10
10
0,00866
224
<i>N</i>-(2-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-морфолиноимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)амино)этил)ацетамид
10
10
10
10
10
0,0337
225
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-6-ил)этан-1,2-диамин
10
9,6
7,3
7,3
6,9
0,0022
226
3-(4-хлор-2-(7-(4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
10
7,8
8,9
10
5,5
0,0655
227
3-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопентилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-2-ил)-5-метоксифенокси)-<i>N,N-</i>диметилпропан-1-амин
7
5,2
5,7
6,2
5,4
0,0382
228
2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридина дигидрохлорид
2,8
2
1,6
2,6
2,3
0,033
229
2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1,9
2,1
2,3
3,8
0,8
0,0775
230
4-(2-(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)морфолин
4,4
4
2,8
3,5
1,6
0,0183
231
1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперидин-4-ол
10
10
6,7
9,1
3,9
0,00488
232
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1,5
1,7
1,1
1,5
0,73
0,0291
233
2-(4,5-дихлор-2-метоксифенил)-7-(пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
2,6
2,7
2,7
2,8
1,8
0,085
234
2-(4-хлор-2-(7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-2-ил)-5-метоксифенокси)этанамин
10
5,3
6,2
6,1
6,4
0,0418
235
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-2-ил)метанол
5,3
6,6
4,3
6,7
5,6
0,0115
236
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метанол
4,8
4,4
4,1
4
3,3
0,00655
237
метил-4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)бутаноат
10
10
10
10
10
0,0113
238
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанон
2,5
2,9
2,4
3
1,6
0,00416
239
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1,5
1,5
1,7
2,1
1,8
0,021
240
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)бутановая кислота
10
10
10
10
10
0,0063
241
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон
2,3
2,4
1,5
2,5
1,6
0,00768
242
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанон гидрохлорид
10
10
10
10
6,3
0,0154
243
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиримидин-7-ил)пиперазин-1-ил)(циклопентил)метанон гидрохлорид
4,7
5,8
4,8
6,1
3,3
0,0183
244
(<i>S</i>)<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-2-карбоксамид
10
10
9,8
8,8
5,2
0,0533
245
2-((4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метокси)-<i>N,N</i>-диметилэтанамин
5,5
9,4
5,4
5
5,1
0,00863
246
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)бензойная кислота
10
10
10
10
10
0,0143
247
(<i>S</i>)-2,6-диамино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)гексанамид
10
10
10
10
5,7
0,0543
248
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>(пирролидин-2-илметил)бензамид
4,6
2,3
5,7
3,1
2,6
0,0157
249
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>(пирролидин-3-ил)бензамид
5,4
3,7
5,4
5,2
4,8
0,035
250
(<i>S</i>)-2-амино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-3-(1<i>H</i>-индол-3-ил)пропанамид
6,6
6,9
3,6
4
4,2
0,0427
251
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>(пиперидин-3-илметил)бензамид
9,7
5,8
8,3
10
5,4
0,0308
252
(<i>S</i>)-2-амино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-3-метилбутанамид
7,8
5,4
5,9
4,7
6,3
0,0423
253
(<i>S</i>)-<i>трет</i>-бутил(1-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)карбамат
10
10
6,5
6,7
6,9
0,0582
254
(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)фенил)(пиперазин-1-ил)метанон
2,7
2,6
2,8
3,1
0,99
0,0383
255
2-(5-хлор-4-метокси-2-((метилтио)метокси)фенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
2,5
2,3
1,7
1,9
1,5
0,00672
256
<i>N</i>-(3-амино-2-гидроксипропил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)бензамид
10
10
10
10
10
0,0217
257
<i>трет</i>-бутил((2<i>S</i>,3<i>R</i>)-1-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)амино)-3-метил-1-оксопентан-2-ил)карбамат
5
5,5
5,2
5,1
3
0,0435
258
(2<i>S</i>,3<i>R</i>)-2-амино<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-3-метилпентанамид
5,8
7,6
6,8
4,6
5,7
0,0639
259
(4-аминопиперидин-1-ил)(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)фенил)метанон
10
7,3
8,6
10
7,9
0,0586
260
2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)-7-(пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
6,1
3,4
3,6
3,5
3,4
0,0344
261
2-(5-хлор-2-этил-4-метоксифенил)-7-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
0,12
0,18
0,18
0,36
0,059
0,0966
262
(4-(2-(5-хлор-4-метокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метанол
2,4
3,2
3,2
5,5
1,1
0,0453
263
(<i>S</i>)<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1-метилпирролидин-2-карбоксамид
1,8
0,99
1,8
1,4
1,7
0,065
264
2-((4-(2-(5-хлор-4-метокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-1-(циклопропилсульфонил)пиперазин-2-ил)метокси)-<i>N,N</i>-диметилэтанамин
5,6
8,5
4,7
5
4,5
0,07
265
<i>N</i>-(3-аминопропил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)бензамид
5,5
5,2
4,7
7,3
4,2
0,036
266
(2<i>S</i>,3<i>S</i>)<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-3-метил-2-(метиламино)пентанамид
1,5
2,8
1,2
1,3
1,5
0,0454
267
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>(пиперидин-4-илметил)бензамид
10
10
10
10
10
0,0458
268
4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)<i>-N-</i>(пиперидин-4-ил)бензамид
4,3
2,8
3,8
4,3
3
0,0383
269
<i>трет</i>-бутил(2-((2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)бензамидо)этил)амино)этил)карбамат
1,2
0,75
1,3
0,87
0,94
0,0408
270
<i>N</i>-((1<i>H</i>-имидазол-2-ил)метил)-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)анилин
0,99
1
0,89
1,7
0,45
0,0199
271
<i>трет</i>-бутил-4-(3-бром-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1,3
1,5
1,2
1,4
0,57
0,0267
272
(<i>S</i>)<i>-N-</i>(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-2-(диметиламино)-3-метилбутанамид
0,86
2,9
0,45
0,47
0,98
0,0961
273
<i>N</i>-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)фенил)-2-(метиламино)ацетамида гидрохлорид
1,5
0,86
1,2
1,1
1,1
0,0801
274
(<i>S</i>)-2-амино-1-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)фенил)пропан-1-он гидрохлорид
1,2
1,6
1,4
1,5
0,74
0,0995
275
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
1,3
1,4
1,1
1,4
0,87
0,00333
276
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1,2
0,71
0,69
1,1
1,2
0,00774
277
(метил(4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>транс</i>-амино)циклогексил)карбамат
0,98
0,8
0,7
0,78
0,93
0,00524
278
<i>транс-N-</i>(4-((4-бензилпиперазин-1-ил)метил)циклогексил)-2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амина трифторацетат
1,4
0,84
0,73
1,2
1,3
0,0707
279
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-амин
0,32
0,32
0,33
0,33
0,38
0,00938
280
<i>2</i>-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-((1-(тиофен-2-илсульфонил)пиперидин-4<i>-ил</i>)окси)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
2
1,9
1,6
1,7
0,8
0,0711
281
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(6-фторпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1,2
0,82
0,76
0,83
0,9
0,0988
282
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1,5
1,4
1,4
1,5
0,96
0,0349
283
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
0,66
0,42
0,69
0,45
0,68
0,0141
284
4-(4-((2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)окси)пиперидин-1-ил)пиримидин-2-амин
1,5
0,71
1,1
1,3
0,98
0,0918
285
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
0,72
0,67
0,69
0,7
0,7
0,00747
286
2-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-амин
0,65
0,56
0,7
0,71
0,63
0,00881
287
<i>N</i><sup>1</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i> N</i><sup> 4</sup>-(пиридин-2-ил)-<i>транс</i>-циклогексан-1,4-диамин
0,8
0,91
0,78
0,81
0,94
0,0327
288
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-((1-((1-метил-1H-имидазол-2-ил)сульфонил)пиперидин-4-ил)окси)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
0,8
0,98
1,7
1,5
1,2
0,0928
289
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-<i>транс-N-</i>(4-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)циклогексил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-амин
0,63
0,83
0,74
0,72
0,77
0,028
290
<i>трет</i>-бутил-4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-3-йодимидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-карбоксилат
1,3
1,3
1,3
1,4
0,61
0,00975
291
<i>N</i><sup> 1</sup>-бензил-<i>N</i><sup> 4</sup>-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-<i>транс</i>-циклогексан-1,4-диамин
0,72
0,67
0,93
0,76
0,71
0,041
292
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
1,2
1,3
1,2
1,3
0,68
0,00637
293
6-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)никотинонитрил
0,67
0,33
1,3
0,62
1
0,0226
294
4-(4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил)морфолин
1,1
0,78
2,3
1,3
1
0,0283
295
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
0,89
0,93
1,4
1,3
0,93
0,0598
296
2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-7-(4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин
0,66
0,56
0,73
0,79
0,64
0,013
297
4-(4-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пиперазин-1-ил)-<i>N,N-</i>диметилпиримидин-2-амин
0,43
0,33
0,65
0,72
0,47
0,0342
298
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-4-илметил)пирролидин-3-амин
0,67
0,5
0,84
1,4
0,79
0,00649
299
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-2-илметил)пирролидин-3-амин
5,3
4,5
6,2
5,5
3,5
0,00721
300
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(пиридин-3-илметил)пирролидин-3-амин
6
4,7
7,1
6,1
3,5
0,0127
301
(<i>S</i>)-N-бензил-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)пирролидин-3-амин
1,4
0,79
0,69
1,1
1,5
0,0107
302
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(4-фторбензил)пирролидин-3-амин
1,5
0,92
0,72
1,1
1,4
0,0153
303
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(4-(трифторметил)бензил)пирролидин-3-амин
1
0,7
0,68
0,86
0,95
0,0278
304
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(4-нитробензил)пирролидин-3-амин
0,87
0,52
0,7
0,49
0,88
0,00888
305
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(4-метилбензил)пирролидин-3-амин
1,1
0,59
0,67
0,82
0,99
0,0117
306
(<i>S</i>)-1-(2-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)имидазо[1,2-<i>a</i>]пиридин-7-ил)-N-(4-метоксибензил)пирролидин-3-амин
1,3
0,69
0,72
1,4
1,4
0,00881
Таблица 4
<b>№ примера </b>
<b>SUV39H2</b>
<b>A549</b>
<b>№ примера</b>
<b>SUV39H2</b>
<b>A549</b>
<b>307</b>
0,002
2,2
<b>332</b>
0,0216
0,91
<b>308</b>
0,0035
8,6
<b>333</b>
0,062
0,72
<b>309</b>
0,00197
2,1
<b>334</b>
0,0213
0,72
<b>310</b>
0,00178
10
<b>335</b>
0,0685
0,69
<b>311</b>
0,00494
3,8
<b>336</b>
0,0161
0,97
<b>312</b>
0,00381
2,5
<b>337</b>
0,0799
0,83
<b>313</b>
0,00188
10
<b>338</b>
0,017
1,2
<b>314</b>
0,00729
1,7
<b>339</b>
0,0357
0,96
<b>315</b>
0,0105
4,4
<b>340</b>
0,0171
0,69
<b>316</b>
0,077
0,7
<b>341</b>
0,0234
0,74
<b>317</b>
0,0116
0,65
<b>342</b>
0,0388
1,3
<b>318</b>
0,00973
0,18
<b>343</b>
0,0479
0,91
<b>319</b>
0,0164
4,6
<b>344</b>
0,0148
0,35
<b>320</b>
0,095
0,43
<b>345</b>
0,0354
0,85
<b>321</b>
0,0874
0,87
<b>346</b>
0,0153
0,59
<b>322</b>
0,0575
0,56
<b>347</b>
0,0248
0,74
<b>323</b>
0,0304
0,93
<b>348</b>
0,0312
0,75
<b>324</b>
0,0339
0,59
<b>349</b>
0,0149
0,61
<b>325</b>
0,0234
0,8
<b>350</b>
0,00735
0,68
<b>326</b>
0,0203
0,66
<b>351</b>
0,0286
0,86
<b>327</b>
0,0467
0,87
<b>352</b>
0,00925
10
<b>328</b>
0,0605
0,36
<b>353</b>
0,0419
0,78
<b>329</b>
0,0388
0,78
<b>354</b>
0,0129
0,49
<b>330</b>
0,098
0,56
<b>355</b>
0,0388
0,67
<b>331</b>
0,0569
0,82
<b>356</b>
0,0606
0,38
<b>№ примера</b>
<b>SUV39H2</b>
<b>A549</b>
<b>№ примера</b>
<b>SUV39H2</b>
<b>A549</b>
<b>357</b>
0,0258
0,6
<b>382</b>
0,0317
0,68
<b>358</b>
0,0171
0,39
<b>383</b>
0,0138
0,88
<b>359</b>
0,0122
0,4
<b>384</b>
0,0109
0,94
<b>360</b>
0,056
0,62
<b>385</b>
0,038
0,66
<b>361</b>
0,0433
0,87
<b>386</b>
0,0248
0,73
<b>362</b>
0,0155
0,68
<b>387</b>
0,0332
1,6
<b>363</b>
0,0265
0,49
<b>388</b>
0,00505
0,56
<b>364</b>
0,0407
0,55
<b>389</b>
0,0393
0,75
<b>365</b>
0,0297
0,63
<b>390</b>
0,0996
0,39
<b>366</b>
0,0629
0,86
<b>391</b>
0,0793
0,99
<b>367</b>
0,0262
0,98
<b>392</b>
0,0527
0,68
<b>368</b>
0,0157
0,99
<b>393</b>
0,0283
0,67
<b>369</b>
0,0572
0,63
<b>394</b>
0,0103
0,8
<b>370</b>
0,012
0,73
<b>395</b>
0,014
0,77
<b>371</b>
0,0161
0,69
<b>396</b>
0,0146
0,78
<b>372</b>
0,0183
0,7
<b>397</b>
0,0646
0,7
<b>373</b>
0,0136
0,64
<b>398</b>
0,0233
0,44
<b>374</b>
0,0314
0,66
<b>399</b>
0,0117
0,66
<b>375</b>
0,0231
0,69
<b>400</b>
0,00715
0,93
<b>376</b>
0,0665
0,98
<b>401</b>
0,00681
0,5
<b>377</b>
0,0144
0,66
<b>402</b>
0,0187
0,74
<b>378</b>
0,0228
0,68
<b>403</b>
0,0151
0,75
<b>379</b>
0,0269
0,42
<b>404</b>
0,00403
1,5
<b>380</b>
0,0333
0,6
<b>405</b>
0,0153
0,69
<b>381</b>
0,0431
0,77
<b>406</b>
0,037
0,74
<b>№ примера</b>
<b>SUV39H2</b>
<b>A549</b>
<b>№ примера</b>
<b>SUV39H2</b>
<b>A549</b>
<b>407</b>
0,0077
0,95
<b>432</b>
0,0318
0,71
<b>408</b>
0,0127
0,56
<b>433</b>
0,0576
0,82
<b>409</b>
0,0241
0,86
<b>434</b>
0,0887
0,55
<b>410</b>
0,00829
0,78
<b>435</b>
0,00646
0,65
<b>411</b>
0,0263
0,37
<b>436</b>
0,0117
0,65
<b>412</b>
0,00683
0,85
<b>437</b>
0,0159
0,74
<b>413</b>
0,00635
0,77
<b>438</b>
0,0231
2,4
<b>414</b>
0,0848
0,82
<b>439</b>
0,00676
10
<b>415</b>
0,098
0,62
<b>440</b>
0,0358
0,62
<b>416</b>
0,0476
0,67
<b>441</b>
0,00499
0,54
<b>417</b>
0,00991
0,62
<b>442</b>
0,0139
0,73
<b>418</b>
0,0413
0,61
<b>443</b>
0,0173
0,82
<b>419</b>
0,082
0,49
<b>444</b>
0,078
0,78
<b>420</b>
0,0646
0,72
<b>445</b>
0,0859
0,94
<b>421</b>
0,00605
0,94
<b>446</b>
0,0974
0,43
<b>422</b>
0,0112
0,72
<b>447</b>
0,0852
0,44
<b>423</b>
0,0269
0,59
<b>448</b>
0,0226
0,34
<b>424</b>
0,0114
0,7
<b>449</b>
0,0175
0,87
<b>425</b>
0,0579
0,89
<b>450</b>
0,0336
0,73
<b>426</b>
0,0177
0,67
<b>451</b>
0,017
0,46
<b>427</b>
0,0251
0,82
<b>452</b>
0,0426
0,83
<b>428</b>
0,0143
0,77
<b>453</b>
0,0105
0,54
<b>429</b>
0,0161
10
<b>454</b>
0,027
0,76
<b>430</b>
0,0137
0,95
<b>455</b>
0,0123
0,92
<b>431</b>
0,0884
0,76
<b>456</b>
0,0255
0,63
<b>№ примера</b>
<b>SUV39H2</b>
<b>A549</b>
<b>457</b>
0,0348
0,82
<b>458</b>
0,0175
0,42
<b>459</b>
0,00769
0,99
<b>460</b>
0,0207
0,69