СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ МОРФИНАН-6-ОНА

1. Способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:
(а) предоставления водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2); и
(б) обработки водного кислотного раствора стадии (а) таким образом, что соединение формулы (2) дегидратирует с образованием соединения формулы (1), и соединение формулы (1) восстанавливают с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3),
,
в котором:
обработку стадии (б) проводят при одном или более значениях температуры, больших, чем значение температуры окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода; и
в котором для соединений формул (1), (2) и (3):
1
2
3
i) R представляет собой –OH, R представляет собой –OH, и R - –H; или
1
3
2
3
3
ii) R представляет собой –OCH, R представляет собой –H, и R - –CH; или
1
2
3
3
iii) R представляет собой –OH, R представляет собой –H, и R - –CH; или
1
3
2
3
iv) R представляет собой –OCH, R представляет собой –H, и R - –H; или
1
2
3
v) R представляет собой –OH, R представляет собой –H, и R - –H; или
1
3
2
3
vi) R представляет собой –OCH, R представляет собой –OH, и R - –H.
1
2
3
2. Способ по п. 1, в котором R представляет собой –OH, R представляет собой –OH, и R - –H для соединений (1), (2) и (3).
3. Способ по п. 1 или 2, в котором кислота в водном кислотном растворе выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и их смеси.
4. Способ по любому из предшествующих пп., в котором обработку стадии (б) осуществляют при одном или более значениях температуры в интервале от ≥ примерно 75°С до примерно ≤100°С.
5. Способ по любому из предшествующих пп., в котором катализатор гидрирования представляет собой гетерогенный или гомогенный катализатор, предпочтительно гетерогенный катализатор.
6. Способ по п.5, в котором гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный катализатор на основе металла платиновой группы (PGM), предпочтительно гетерогенный палладиевый катализатор.
7. Способ по любому из предшествующих пп., в котором водный кислотный раствор соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).
8. Способ по любому из предшествующих пп., где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) с образованием твердых солей соединения (3).
9. Способ по п. 8, в котором твердая соль соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.
10. Способ по п. 8 или 9, где данный способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения формулы (3) с образованием свободного алкалоида.
11. Способ по любому из пп. 1-7, где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) при примерно 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения формулы (3).
12. Способ по п.10 или п. 11, в котором алкалоид соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.
13. Способ получения соединения формулы (3), включающий стадии:
(I) гидрирования водного кислотного раствора, содержащего соединение формулы (1) и, в качестве примеси, соединение формулы (2), где гидрирование осуществляют при температуре окружающей среды в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода; и
(II) гидрирования продукта стадии (I) при одном или более значении температуры, превышающем значение температуры окружающей среды, в присутствии катализатора гидрирования и газообразного водорода с образованием водного кислотного раствора соединения формулы (3), составляющего ≤0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ и ≤2,00% площади соединения формулы (4) при определении ВЭЖХ,
,
в котором для соединений формул (1), (2), (3) и (4):
1
2
3
i) R представляет собой –OH, R представляет собой –OH, и R - –H; или
1
3
2
3
3
ii) R представляет собой –OCH, R представляет собой –H, и R - –CH; или
1
2
3
3
iii) R представляет собой –OH, R представляет собой –H, и R - –CH; или
1
3
2
3
iv) R представляет собой –OCH, R представляет собой –H, и R - –H; или
1
2
3
v) R представляет собой –OH, R представляет собой –H, и R - –H; или
1
3
2
3
vi) R представляет собой –OCH, R представляет собой –OH, и R - –H.
1
2
3
14. Способ по п. 13, в котором R представляет собой –OH, R представляет собой –OH, и R - –H для соединений (1), (2), (3) и (4).
15. Способ по п. 13 или 14, в котором кислота в водном кислотном растворе выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты, фосфорной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, щавелевой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и их смеси.
16. Способ по любому из предшествующих пп., в котором катализаторы гидрирования стадии (I) и стадии (II) независимо выбраны из гетерогенного или гомогенного катализатора, предпочтительно гетерогенного катализатора.
17. Способ по п. 16, в котором гетерогенный катализатор представляет собой гетерогенный катализатор на основе металла платиновой группы (PGM), предпочтительно гетерогенный палладиевый катализатор.
18. Способ по любому из пп. 13-17, в котором гидрирование стадии (II) осуществляют при одном или более значений температуры в интервале от ≥ примерно 75°С до примерно ≤100°С.
19. Способ по любому из пп. 13-18, где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) с образованием твердых солей соединения (3).
20. Способ по п. 19, в котором твердая соль соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.
21. Способ по п. 19 или 20, где данный способ дополнительно включает обработку твердой соли соединения формулы (3) с образованием свободного алкалоида.
22. Способ по любому из пп. 13-18, где данный способ дополнительно включает обработку водного кислотного раствора соединения формулы (3) при 45-50°С основанием с образованием алкалоида соединения формулы (3).
23. Способ по п. 21 или 22, в котором алкалоид соединения формулы (3) составляет ≤ примерно 0,05% площади пика соединения формулы (1) при определении ВЭЖХ.
24. Соединение формулы (3), содержащее соединение формулы (1) в количестве ≤0,01% площади пика при определении ВЭЖХ,
,
где для соединений формул (1) и (3):
1
2
3
i) R представляет собой –OH, R представляет собой –OH, и R - –H; или
1
3
2
3
3
ii) R представляет собой –OCH, R представляет собой –H, и R - –CH; или
1
2
3
3
iii) R представляет собой –OH, R представляет собой –H, и R - –CH; или
1
3
2
3
iv) R представляет собой –OCH, R представляет собой –H, и R - –H; или
1
2
3
v) R представляет собой –OH, R представляет собой –H, и R - –H; или
1
3
2
3
vi) R представляет собой –OCH, R представляет собой –OH, и R - –H.
25. Соединение по п. 24, где соединение формулы (3) и соединение формулы (1) (при наличии) представляют собой твердые соли.
26. Соединение по п. 25, где твердые соли выбраны из группы, состоящей из ацетата, фосфата, тартрата, цитрата, гидрохлорида или гидробромида.
27. Соединение по п. 24, где соединение формулы (3) и соединение формулы (1) (при наличии) представляют собой твердые алкалоиды.