Способ интраоперационной идентификации гиперплазии и опухолей паращитовидных желез у пациентов с первичным, вторичным и третичным гиперпаратиреозом для адекватной паратиреоидэктомии
METHOD FOR INTRAOPERATIVE IDENTIFICATION OF HYPERPLASIA AND PARATHYROID TUMORS IN PATIENTS WITH PRIMARY, SECONDARY AND TERTIARY HYPERPARATHYROIDISM FOR ADEQUATE PARATHYROIDECTOMY

Заявленное техническое решение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для интраоперационного определения гиперплазированных и опухольтрансформированных паращитовидных желез (ПЩЖ). Более точно - предназначено для проведения частичного (при первичном гиперпаратиреозе) и тотального (при вторичном и третичном гиперапратиреозе) удаления измененных паращитовидных желез.
Проблема гиперпаратиреоза (ГПТ), как первичного, так вторичного и третичного до настоящего времени не утратила своей актуальности. Хроническая гиперфункция паращитовидных желез, обусловленная автономно функционирующими опухолями при первичном гиперпаратиреозе и викарной гиперплазией с последующей автономизацией и опухолевой трансформацией паращитовидных желез при вторичном и третичном ГПТ у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе является одной из важнейших проблем клинической нефрологии и эндокринологии. Полное и радикальное удаление трансформированных паращитовидных желез с одномоментной свободной реплантацией неизмененной части обеспечивает восстановление фосфорно-кальциевого обмена. Таким образом, заявленное техническое решение обеспечивает возможность исключения рецидивов гиперпаратиреоза, что обеспечивает высокие показатели качества жизни пациентов и повышает в целом успешность трансплантации и последующее функционирование  донорской почки вследствие того, что заявленное техническое решение исключает развитие мочекаменной болезни в донорской почке, так как хирургическое удаление паращитовидных желез приводит к нормализации фосфорно-кальциевого обмена, что, в свою очередь, минимизирует образование камней в почках.
При этом следует акцентировать внимание на том, что после хирургического вмешательства и исследования извлеченной паращитовидной железы нормальная ткань этой железы возвращают вновь пациенту посредством хирургического вмешательства, что способствует нормализации фосфорно-кальциевого обмена у пациента.
Из исследованного заявителем уровня техники выявлен наиболее перспективный на дату подачи настоящей заявки способ компенсации фосфорно-кальциевого обмена, которым является трансплантационное лечение.
Однако вопросы удаления с последующей аутологичной трансплантацией  паращитовидных желез связаны для специалистов с рядом затруднений, первое из которых - это сложность обнаружения и точного выделения всего объема паращитовидных желез в связи с их малыми размерами (менее чем 6×3×1,5 мм), схожей структурой с окружающими тканями (щитовидная железа, лимфатические узлы и жировая ткань) и сложным анатомическим расположением.
Так, обычно паращитовидные железы располагаются непосредственно на задней поверхности долей щитовидной железы, однако в ряде случаев они могут быть расположены нетипично. Кроме того, зачастую паращитовидные железы «погружены» в ткань щитовидной железы, что также затрудняет их визуализацию.
Из исследованного заявителем уровня техники выявлен ряд способов визуализации паращитовидных желез (ПЩЖ). Так, например, широко известны способы определения ПЩЖ путем проведения ультразвукового исследования. Однако, как отмечают Е.В. Эпштейн и С.И. Матящук в Атласе-руководстве по ультразвуковому исследованию щитовидной железы (Глава 7. Паращитовидные железы, стр.97), проблема визуализации паращитовидных желез при ультразвуковом исследовании заключается даже не в их малых размерах, а в том, что нет никакой разницы в эхогенности щитовидной железы и паращитовидных желез. В Клиническом руководстве по ультразвуковой диагностике под ред. В.В.Митькова (4 том, стр.120) также указывается на невозможность визуализации нормальной околощитовидной железы даже высокочастотными датчиками в связи с малыми размерами и эхоструктурой, не отличающейся от эхоструктуры щитовидной железы. Диагностическая точность эхографии в отношении паращитовидных желез по данным В.В. Митькова и Н.С. Игнашина составляет 65-75%. Кроме того, ультразвуковое исследование ПЩЖ не может быть использовано для интраоперационного их определения, что делает этот метод недостаточно эффективным для интаоперационной идентификации паращитовидных желез.
Из исследованного заявителем уровня техники выявлен способ интраоперационного гамма-сканирования с радиофармпрепаратом технетрилом (Norman J. Minimally Invasive Radioguided Parathyroidectomy: An Endocrine Surgeon′s Perspective // J. Nucl. Med. 1998. V.39. P.15-24). В предоперационном периоде пациенту вводится внутривенно технетрил, а во время операции хирург локализует ПЩЖ путем сканирования портативным стерильным гамма-датчиком. Однако данный способ не позволяет визуализировать ОЩЖ в 29% случаев при первичных операциях и в 56% случаев при повторных вмешательствах, требует дорогостоящего оборудования и сопровождается значительной лучевой нагрузкой, что делает этот метод недостаточно эффективным для интаоперационной визуализации паращитовидных желез.
Из исследованного заявителем уровня техники выявлена методика визуализации ПЩЖ с использованием внутривенной инфузии раствора метиленового синего в предоперационном периоде с развитием синего окрашивания ОЩЖ (Klopper P., Мое R.E. Demonstration of parathyroids during surgery in dog with preliminary reports of results in some clinical cases // Surgery. 1966. V.59. P.1101). Однако метиленовый синий окрашивает только 46% неизмененных ПЩЖ [Kuriloff D.B., Sanbom K.V. Rapid intraoperative localization of parathyroid glands utilizing methylene blue infusion. // Otolaryngol. Head Neck Surg. 2004. V.131. N 5. P.616-622], кроме того известно, что его использование может приводить к развитию острых неврологических нарушений после операции [Bradley K.W., Cameron A.J.D., Rhea Liang et al. Serotonin syndrome following methylene blue infusion during parathyroidectomy: a case report and literature review // Canadian J. Anest. 2008. V.55. P.36-41. Sweet G., Standiford S. Methylene-blue - associated encephalopathy // J. Am. Coll. Surg. 2007. V.204. N 3. P.454-458], вследствие чего этот метод также является недостаточно эффективным и небезопасным для интаоперационной визуализации паращитовидных желез.
Из исследованного уровня техники выявлен способ, описанный в изобретении РФ по патенту №2458689, выбранный заявителем в качестве прототипа, сущностью является способ интраоперационного определения паращитовидных желез, включающий пероральное введение раствора 5-аминолевулиновой кислоты до начала операции и проведение операции при облучении операционного поля поляризованным синим светом с использованием эндоскопа с системой фильтров для регистрации флуоресценции, отличающийся тем, что 5-аминолевулиновую кислоту вводят однократно за 120 мин до начала операции в дозе 30 мг на кг массы тела; при выявлении флюоресцирующих участков в области облучаемых тканей осуществляют тонкоигольную биопсию из всех участков флюоресценции и проводят срочное цитохимическое исследование; при цитохимическом подтверждении обнаружения ткани паращитовидных желез производят удаление ткани щитовидной железы с сохранением всех выявленных ПЩЖ.
Таким образом, операцию проводят при облучении тканей в зоне операционного поля поляризованным синим светом с использованием эндоскопа с системой фильтров для регистрации флюоресценции. При выявлении флюоресцирующих участков в области облучаемых тканей осуществляют тонкоигольную биопсию из всех участков флюоресценции и проводят срочное цитохимическое исследование. При подтверждении обнаружения ткани паращитовидных желез производят удаление ткани щитовидной железы с сохранением всех выявленных ПЩЖ.
Однако указанный способ также не лишен ряда недостатков. Так, поскольку 5-аминолевулиновая кислота способна накапливаться в любых тканях с повышенным метаболизмом, коими являются гиперплазированные и адноматозно-трансформированные паращитовидные железы, это не требует высоких доз препарата. Кроме того, точное соблюдение временного интервала в 120 минут после введения  5-аминолевулиновой кислоты в целях создания более яркого «свечения» тканей с повышенным метаболизмом и короткий интервал сохранения визуальной оптической концентрации не способствуют прецизионности проводимого хирургического вмешательства.
Основываясь на изложенном выше, представляется возможным сделать общий вывод о том, что прототип имеет ряд недостатков, а именно:
- большой расход препарата (30 мг/кг) является экономически неоправданным;
- короткий временной интервал ограничивает проведение хирургического вмешательства, требующего длительного иммуноцитохимического исследования биологического материала;
- применение интраоперационной морфологической идентификации паращитовидных желез удлиняет продолжительность хирургического вмешательства и значительно увеличивает стоимость процедуры;
- применение поляризованного источника света для свечения паращитовидных желез с  использованием эндоскопа с системой фильтров для регистрации флюоресценции также значительно усложняет и удорожает хирургическое вмешательство.
Целью заявленного технического решения
является устранение недостатков протитипа, а именно:
- уменьшение объема вводимого флуоресцирующего агента (5-аминолевулиновой кислоты);
- отсутствие необходимости в иммуноцитохимическом исследовании подлежащей удалению флуоресцирующей ткани ПЩЖ;
- отсутствие временных ограничений в проведении хирургической операции по удалению паращитовидных желез;
- отсутствие необходимости в использовании дорогостоящего эндоскопа с системой фильтров для регистрации флюоресценции;
- дополнительное обеспечение возможности пребывания пациента в естественных условиях без ограничения светового режима из-за малой концентрации фотосенсибилизатора, исключающей возможность развития фотодерматозов, а также  экономической и технологической доступностью простой и эффективной методикой визуализации паращитовидных желез.
Технический результат, достигаемый при осуществлении заявленного способа, заключается в следующем
:
- 100%-ное выявление ткани ПЩЖ за счет введения фотосенсибилизатора (препарата 5-аминолевулиновой кислоты) за 120-720 минут до операции (что обеспечивает максимальное его накопление в тканях ПЩЖ ко времени операции, при этом флуоресценция возможна и за пределами указанного временного интервала, но ее интенсивность будет снижена, что затруднит визуализацию ПЩЖ) особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью,
- обеспечение длительного «невыведения» препарата через нефункционирующие почки.
- расширение возможности хирургического вмешательства вследствие высокого временного интервала, в отличие от прототипа, где временной интервал не указан;
- выявление всех ПЩЖ и полное удаление всех выявленных ПЩЖ;
- обнаружение и полное выделение «погруженных» в ткань ЩЖ и прочих эктопически расположенных паращитовидных желез;
- снижение осложнений за счет использования препарата 5-аминолевулиновой кислоты в меньшем объеме и однократно.
Сущностью заявленного технического решения
характеризующийся тем, что
является способ интраоперационной идентификации измененных паращитовидных желез, включающий пероральное введение раствора 5-аминолевулиновой кислоты до начала операции и проведение операции при облучении операционного поля поляризованным синим светом длиной волны 395-405 нм для регистрации флуоресценции,  5-аминолевулиновую кислоту вводят однократно не ранее 120 мин и не позднее 720 мин до начала операции в дозе 10 мг/кг массы тела без ограничения  времени экспозиции при выявлении флюоресцирующих образований в области облучаемых тканей осуществляют удаление новообразований, а при вторичном и третичном гиперпаратиреозе проводят реплантацию неизмененной части паращитовидных желез в плечелучевую мышцу предплечья.
Таким образом, в целом, при флуоресцентном обнаружения ткани измененных паращитовидных желез производят их полное или частичное удаление. Изобретение позволяет избежать дорогостоящих и длительных морфологических исследований. Точное выявление ткани измененных паращитовидных желез обеспечивает радикальность полной или частичной паратиреодэктомий, что, в свою очередь, гарантированно исключает возможность рецидива гиперпаратиреоза.
Заявленное техническое решение поясняется Фиг.1 – Фиг.3.
На Фиг. 1
представлена измененная паращитовидная железа, флуоресцирующая ярко-алым светом во время операции у пациента А., 43 лет.
На Фиг. 2
представлена измененная паращитовидная железа, флуоресцирующая алым светом во время операции у пациентки Б., 69 лет.
На Фиг. 3
представлена удаленная измененная паращитовидная железа, сохраняющая свою флуоресценцию во время операции у пациентки Б., 69 лет.
Заявленный технический результат достигается за счет осуществления способа следующим образом
.
Не ранее, чем за 120 минут и не позднее 720 минут до проведения хирургического вмешательства и флуоресцентной визуализации  перорально вводят пациенту 5-аминолевулиновую кислоту в дозировке 10 мг/кг массы тела (растворяют в 100 мл теплой питьевой воды), что обеспечивает максимальное накопление в тканях ПЩЖ ко времени операции, при этом флуоресценция возможна и за пределами указанного временного интервала, но ее интенсивность будет снижена, что затруднит визуализацию ПЩЖ. Операцию проводят при облучении тканей в зоне операционного поля поляризованным синим светом с использованием источника синего света длиной волны 395-405 нм. При выявлении флуоресцирующих участков в области облучаемых тканей ярко-алого цвета осуществляют удаление патологически измененных ПЩЖ.
Таким образом, представленная последовательность действий по заявленному способу позволяет избежать чрезмерно высоких дозировок 5-аминолевулиновой кислоты (предложенная дозировка достаточна для возникновения свечения, т.е. для определения участков, обеспечивает 100%-ное точное выявление ткани паращитовидных желез в отличие от прототипа, где предлагается оставлять все флуоресцирующие ткани), что в совокупности позволяет значительно увеличить эффективность хирургического вмешательства.
примерами конкретного выполнения в клинических условиях
Возможность достижения заявленных технических результатов подтверждается приведенными далее :
Пример 1. Пациент А., 43 года. Диагноз: Хроническая болезнь почек (далее ХБП). Хроническая почечная недостаточность (далее ХПН) 5ст. Хронический гемодиализ. Третичный гиперпаратиреоз.
За 180 минут до операции пациенту был введен препарат «Аласенс» (гидрохлорид-5-аминолевуленовая кислота) из расчета 10 мг на кг массы тела. Интраоперационно под флуоресцентным контролем визуализированы участки свечения, предположительно верхней и нижней паращитовидных железы слева. Последние удалены.
При срочном гистологическом исследовании в области «верхнего» участка свечения гиперплазия  железистого эпителия паращитовидных желез, в области «нижнего» участка свечения – аденома паращитовидной железы.
Далее после частичной мобилизации правой доли щитовидной железы под флуоресцентным контролем визуализированы участки свечения, предположительно верхней и нижней паращитовидных железы справа. При срочном гистологическом исследовании в области «верхнего» и «нижнего» участков свечения картина аденомы паращитовидной железы.  Часть левой верхней паращитовидной железы (с морфологическим доказательством гиперплазии) измельчена в виде «елочной игрушки» с сохранением непрерывности и реплантирована в мышечное ложе правой плечелучевой мышцы с отметкой металлической скобой для возможной послеоперационной визуализации и коррекции.
В послеоперационном периоде проводился контроль уровня паратгормона и кальция крови на 1-ые сутки паратгормона: 1,3 пмоль/л (N=13-68 пмоль/л); уровень Са ионизированного: 0,82 ммоль/л (N=1,15-1,50 ммоль/л).
Далее кальций крови пациента прогрессивно снижался, что потребовало массированной заместительной терапии путем вливания глюконата кальция и таблетированной коррекции.
На 10 сутки после операции уровень паратгормона: 13 пмоль/л (N=13-68 пмоль/л); уровень Са: 1,12 ммоль/л (N=1,15-1,50 ммоль/л). Состояние удовлетворительное. Активных жалоб на момент осмотра не предъявляет. Признаков паратиреоидной недостаточности не выявлено.
Через 2,5 месяца после операции уровень паратгормона: 27 пмоль/л (N=13-68 пмоль/л); уровень Са: 1,16 ммоль/л (N=1,15-1,50 ммоль/л) на 2 таблетках СаД3-никомеда. Состояние удовлетворительное. Пациент активен. Субъективных признаков паратиреоидной недостаточности нет.
Пример 2. Пациентка Б., 69 года. Диагноз: Аденомы обеих нижних паращитовидных желез. Первичный гиперпаратиреоз.
За 150 минут до операции пациентке был введен препарат «Аласенс» (гидрохлорид-5-аминолевуленовая кислота) из расчета 10 мг/кг массы тела. Интраоперационно под флуоресцентным контролем визуализированы участки свечения, предположительно нижних паращитовидных железы слева и справа. Последние удалены.
При срочном гистологическом исследовании в обоих препаратах картина аденом паращитовидной железы.
В послеоперационном периоде проводился контроль уровня паратгормона и кальция крови на 1-ые сутки паратгормона: 11,3 пмоль/л (N=13-68 пмоль/л); уровень Са ионизированного: 1,00 ммоль/л (N=1,15-1,50 ммоль/л).  Далее кальций крови пациентки не снижался, что потребовало лишь таблетированной коррекции препаратами СаД3-никомед по 1 таб.  3 раза в день.
На 10 сутки после операции уровень паратгормона: 23 пмоль/л (N=13-68 пмоль/л); уровень Са: 1,18 ммоль/л (N=1,15-1,50 ммоль/л). Состояние удовлетворительное. Активных жалоб на момент осмотра не предъявляет. Признаков паратиреоидной недостаточности не выявлено.
Через 1,5 месяца после операции уровень паратгормона: 37 пмоль/л (N=13-68 пмоль/л); уровень Са: 1,19 ммоль/л (N=1,15-1,50 ммоль/л) на 1 таблетке СаД3-никомед. Состояние удовлетворительное. Пациентка активна. Субъективных признаков паратиреоидной недостаточности нет.
достигнуты все поставленные цели и заявленные технические результаты
Таким образом, из изложенного выше можно сделать вывод, что заявителем , а именно:
- уменьшен объем вводимого флуоресцирующего агента (5-аминолевулиновой кислоты);
- отсутствует необходимость в иммуноцитохимическом исследовании подлежащей удалению флуоресцирующей ткани ПЩЖ;
- отсутствуют временные ограничения в проведении хирургической операции по удалению паращитовидных желез;
- отсутствует необходимость в использовании дорогостоящего эндоскопа с системой фильтров для регистрации флюоресценции;
- дополнительно обеспечена возможность пребывания пациента в естественных условиях без ограничения светового режима из-за малой концентрации фотосенсибилизатора, исключающей возможность развития фотодерматозов, а также  экономической и технологической доступностью простой и эффективной методикой визуализации паращитовидных желез;
- обеспечено 100%-ное выявление ткани ПЩЖ за счет введения фотосенсибилизатора за 120-720 минут до операции (что обеспечивает максимальное его накопление в тканях ПЩЖ ко времени операции, при этом флуоресценция возможна и за пределами указанного временного интервала, но ее интенсивность будет снижена, что затруднит визуализацию ПЩЖ) особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью,  обеспечивающей длительное «невыведение» препарата через нефункционирующие почки. Высокий временной интервал по заявленному техническому решению расширяет возможности хирургического вмешательства, в отличие от прототипа, где временной интервал не указан;
- обеспечено выявление всех ПЩЖ и полное удаление всех выявленных ПЩЖ;
- обеспечено обнаружение и полное выделение «погруженных» в ткань ЩЖ и прочих эктопически расположенных паращитовидных желез;
- снижены осложнения за счет использования препарата 5-аминолевулиновой кислоты в меньшем объеме и однократно.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как из исследованного уровня техники не выявлены технические решения, обладающие заявленной совокупностью отличительных признаков, обеспечивающих достижение заявленных результатов.
Заявленное техническое решение удовлетворяет критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, поскольку из исследованного уровня техники заявителем не выявлены технические решения, имеющие признаки, совпадающие с заявленной совокупностью существенных признаков заявленного технического решения, и не установлена известность влияния заявленной совокупности существенных признаков на достигнутые  технические результаты.
Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», предъявляемому к изобретениям, так как может быть осуществлено посредством применения стандартного оборудования и известных приемов.