Состояние костной ткани у больных терминальной почечной недостаточностью на перитонеальном диализе

СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ ТЕРМИНАЛЬНОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

НА ПЕРИТОНЕАЛЬНОМ ДИАЛИЗЕ

О.Н. ВЕТЧИННИКОВА, В.А. ГУБКИНА, Н.М. МЫЛОВ, А.В. ДРЕВАЛЬ

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, г. Москва

Изучены минеральная плотность костей предплечья и показатели фосфорно-кальциевого обмена у 45 пациентов с ТПН, находящихся на перитонеальном диализе.

Результаты представленного исследования свидетельствуют о выысокой встречаемости остеопенического синдрома среди больных терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение постоянным перитонеальным диализом. У больных терминальной почечной недостаточностью в результате врожденной патологии почек (рефлюкс-нефропа-тия, наследственный нефрит, гипоплазия почек) и диабетической нефропатии на фоне сахарного диабета 1 типа системный остеопороз диагностируется уже до начала заместительной терапии. В свою очередь, длительная заместительная терапия, в том числе постоянный перитонеальный диализ, предрасполагает к потере костной массы. В патогенезе нарушений процессов резорбции и формирования костной ткани при остеопорозе у больных терминальной почечной недостаточностью ведущая роль принадлежит возникновению вторичного гиперпаратиреоидизма, что подтверждалось наличием в большинстве случаев дисбаланса в кальций-фосфорном обмене и высокого базального уровня паратирео-идного гормона в плазме крови.

ВВЕДЕНИЕ

Современные методы заместительной почечной терапии позволяют продлить жизнь больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на многие годы. Вместе с тем улучшение качества медико-социальной реабилитации этой категории больных привело к появлению новых проблем, среди которых на первое место выдвинулись предупреждение и лечение различного рода осложнений терминальной почечной недостаточно (ТПН).

Больные ТПН представляют собой группу повышенного риска по развитию малообратимых нарушений костно-сус-тавного аппарата. В последние годы наметились принципиально новые подходы к проведению ранней диагностики и выбору лечебной тактики и профилактики патологических изменений костной ткани у больных ТПН [1,2]. Для оценки дефицита костной массы, наряду с рентгенографией, стал использоваться метод рентгеновской остеоденситометрии, характеризующийся достаточно высокой точностью, быстротой выполнения и минимальной дозой радиации [7]. Назначение препаратов, содержащих активные метаболиты витамина Б, позволило повысить эффективность лечения остео-пении у больных ТПН, а у некоторых - предупредить ее развитие.

Целью настоящего исследования явилось изучение частоты и выраженности снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у больных ТПН, получающих лечение постоянным перитонеальным диализом (ППД), по результатам рентгено-биохимического обследования.

МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 45 больных ТПН, получающих лечение ППД: 26 женщин и 19 мужчин. Возраст больных колебался от 15 до 57 лет, в среднем 34±10. Заболеваниями, приведшими к развитию ТПН, были: хронический гломерулонефрит, в том числе при геморрагическом васкулите (ХГН), - 25, диабетическая нефропатия (ДН) на фоне сахарного диабета 1 типа - 9, врожденная патология почек и мочевыводящих путей (ВПП: рефлюкс-нефропатия, наследственный нефрит, гипоплазия почек) - 8, хронический тубулоинтерстициальный нефрит - 3. Остаточная функция почек (суточный диурез более

500 мл) сохранялась у 11 больных. На момент обследования ППД имел продолжительность от 3 до 36 мес., в среднем 14±9. У 4 больных проведению ППД предшествовало лечение регулярным гемодиализом сроком от 0,5 до 6,5 года; 2 из них перенесли трансплантацию донорской почки с кратковременной функцией трансплантата.

Различные препараты витамина D (альфа Б3-Тева в дозе от 0,25-0,5 мкг/сут. до 0,25 мкг через день; оксидевит в дозе 0,5 мкг/сут. и кальций D3 Никомед в дозе 2 табл./сут.) принимали 30 больных, из них 24 - регулярно и 6 - с перерывами от одного до нескольких мес. Повторное обследование с промежутком в 1-1,5 года проведено у 24 больных.

Для изучения состояния костной системы у наблюдаемых больных использовали:

- измерение МПКТ и костной массы дистального отдела предплечья методом рентгеновской денситометрии на аппарате ДТХ-200 (Osteometer). МПКТ и костную массу оценивали как в абсолютных значениях (BMD, г/см2 и ВМС, г), так и в величинах стандартного отклонения (SD) от пика костной массы (Т-критерий);

- рентгенографию кистей, грудного и поясничного отделов позвоночника в боковой проекции.

Биохимическое исследование включало:

- определение в плазме крови концентрации ионизированного кальция на приборе ионометр-2 фирмы «Fresenius»;

- определение в плазме крови концентрации общего кальция и неорганического фосфора фотометрическим тестом с использованием соответственно реагентов о-крезолфталеин-комплексона и гептамолибдата аммония;

- определение в сыворотке крови активности общей щелочной фосфатазы (ЩФ) на автоанализаторе «Hitachi» с использованием наборов фирмы «Roche»;

- определение в плазме крови базального уровня парати-реоидного гормона (ПТГ) радиоиммунологическим методом с использованием наборов «ELSA-HGH» (Франция) (норма 11-62 пг/мл).

Концентрация ионизированного и общего кальция, неорганического фосфора в плазме крови и активность ЩФ в сыворотке крови определены также у 22 здоровых лиц (мужчин - 14, женщин - 8) в возрасте от 21 до 49 лет (контрольная группа).

РЕЗУЛЬТА ТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В зависимости от МПКТ дистального отдела предплечья пациенты были разделены на 3 группы: I - остеопороз (п=15), II - остеопения (п=16), III - нормальная МПКТ (п=14).

При рентгеновской денситометрии дистального отдела предплечья у 31 из наблюдаемых нами больных обнаружен дефицит костной массы различной степени выраженности: у 15 - остеопороз и у 16 - остеопения (табл. 1).

Результаты рентгенографии кистей и позвоночника в целом подтверждали снижение костной массы у больных с ден-ситометрически диагностированными остеопорозом и осте-опенией. У них определялись: различной степени выраженности повышение рентгенопрозрачности костной ткани в области пястно-фаланговых и межфаланговых суставов, истончение кортикального слоя диафизов фаланговых костей и замыкательных пластинок суставных впадин основных фа-ланговых костей, подчеркнутость трабекулярного рисунка костной ткани эпифизов трубчатых костей, а также остеопороз позвонков и наличие деформации позвонковых тел по типу «рыбьих». Более того, у одной больной с остеопенией по данным периферической денситометрии (- 1,8 ББ по Т-критерию) имели место высокая рентгенопрозрачность костной ткани и перелом шейки бедра в анамнезе, что позволило нам отнести ее в группу больных с остеопорозом.

У 14 наблюдаемых больных ТПН не обнаружено снижения МПКТ в дистальном отделе предплечья. У одного больного Т-критерий составил + 4,9 ББ, причем при повторном исследовании через 1,5 года величина его сохранилась. Однако при рентгенографии кистей и позвоночника у этого и еще двух пациентов с нормальным Т-критерием обнаруживались остеопороз в области пястно-фаланговых и межфа-ланговых суставов, остеопороз позвонков и незначительная или умеренная деформация многих позвонковых тел по типу «рыбьих» (2 больных), вследствие чего они были отнесены в группу больных с остеопорозом. У остальных 11 больных результаты рентгенологического исследования и денситомет-рии позвоночника и проксимального отдела бедренной кости (1 больная) подтверждали отсутствие снижения МПКТ.

Таким образом, по совокупности данных денситометрии дистального отдела предплечья, рентгенографии кистей и позвоночника среди 45 больных ТПН, получающих лечение ППД, развитие остеопороза диагностировано в 19 (42,2%) случаях (I группа), развитие остеопении - в 15 (33,3%) (II группа) и отсутствие изменения МПКТ - в 11 (24,5%) (III группа).

Сравнительный анализ групп больных между собой выявил следующее (табл. 2). Группы больных оказались идентичными по полу и возрасту. Выявлялась зависимость развития дефицита МПКТ от заболевания почек, приведшего к ТПН. У всех 17 больных с ВПП и ДН, обследованных нами, диагностированы либо остеопороз, либо остеопения, причем у 9 из этих больных снижение МПКТ определялось уже в первые месяцы от начала лечения ППД. Средняя продолжительность лечения ППД в группах больных достоверно не различалась. Однако при анализе длительности ППД только у больных с ХГН прослеживалась явная тенденция к ее увеличению в I группе. Так, продолжительность ППД у больных с ХГН в I группе колебалась от 10 до 36 (23,6±8,9), во 2 -от 12 до 23 (14,6±6,5), в 3 - от 3 до 12 (7,5±3,3) месяцев. Минимальная остаточная функция почек сохранялась у четверти больных и не оказывала влияния на возникновение остео-пении.

Показатели кальций-фосфорного обмена у больных ТПН, получающих лечение ППД, представлены в табл. 3. Содер-

Таблица 1

Показатели денситометрии дистального отдела предплечья у больных ТПН, получающих лечение ППД

Показатель

Т, ББ,

ВМБ, г/см2

ВМС, г

1 группа

-3,19±0,97

0,37±0,07

2,44±0,64

2 группа

-1,85±0,38

0,44±0,06

3,08±0,61

3 группа

-0,35±0,54

0,50±0,06

3,60±0,88

Таблица 2

Клиническая характеристика больных ТПН на ППД

Показатель 1 группа

Пол Муж. 8

Возраст, годы 33±10 33±11 38±9

Причины ТПН: -ХГН -ТИН -ДН -ВПП 8 (42,1%) 0 7 (36,8%) 4 (21,1%) 8 (53,3%) 1 (6,7%) 2 (13,3%) 4 (26,7%) 9 (81,8%) 2 (18,2%) 0 0

Длительность ППД, мес. 18,6±11,4 11,9±6,5 9,1±4,6

Число больных с остаточной функцией почек: ё > 500 мл/сут. ё < 500 мл/сут. 2

Число больных с болевым синдромом 10 7 4

Число больных с переломами костей конечностей и позвоночника 8 2 0

Таблица 3

Состояние кальций-фосфорного обмена у больных ТПН на ППД

Показатель Контрольная группа

Ионизированный кальций крови, ммоль/л 1,18±0,08 1,07±0,18 1,09±0,13 1,06±0,10

Общий кальций крови, ммоль/л 2,39±0,10 2,40±0,21 2,31±0,10 2,33±0,17

Неорганический фосфор крови, ммоль/л 1,05±0,15 2,13±0,14 2,09±0,10 1,98±0,10

1

< 1,1  1,1-1,25  > 1,25

_

-  _

Группы

Рис. 1.

Уровень ионизированного кальция у больных ТПН на ППД

Рис. 2.

Уровень общего кальция у больных ТПН на ППД

Рис. 3.

Активность общей ЩФ у больных ТПН на ППД

Рис. 4.

Базальный уровень ПТГ у больных ТПН на ППД

жание ионизированного кальция (это наиболее физиологически важная фракция, постоянный уровень которой поддерживается независимо от концентрации белка в крови с помощью суммарного воздействия ПТГ, кальцитонина и кальцит-риола [5]) в плазме крови во всех группах было практически одинаковым и находилось на нижней границе показателя, характерного для контрольной группы. При индивидуальном анализе этого параметра было выявлено следующее (рис.1). В I группе концентрация ионизированного кальция в плазме крови ниже 1, 1 ммоль/л регистрировалась у 9 больных, выше 1,25 ммоль/л - у 3, в пределах 1,1-1,25 ммоль/л - у 7 больных; во II группе - у 6, 2 и 7 больных соответственно. В III группе у 6 больных концентрация ионизированного кальция была менее 1,1 ммоль/л и у остальных - 1,1-1,2 ммоль/л. Среднее содержание общего кальция в плазме крови также было одинаковым во всех группах и не отличалось от этого показателя в контрольной группе. Индивидуальные показатели концентрации общего кальция в плазме крови у наблюдаемых больных представлены на рис. 2. Содержание неорганического фосфора в плазме крови было повышенным у всех больных в среднем в два раза.

Активность общей ЩФ в сыворотке крови (в контрольной группе она колебалась от 63 до 160, в среднем 103±25 ед/л; границы нормальных значений по методике составляют 80295 ед/л), отражающая состояние костного метаболизма, представлена на рис. 3. У всех больных I группы активность ЩФ была выше величины, характерной для контрольной группы; при этом у 7 больных она находилась ближе к нижней границе нормы (до 190 ед/л), у 6 - ближе к верхней границе нормы (190-295 ед/л) и у 6 - колебалась от 342 до 733 ед/л. Во II группе только одна больная имела активность ЩФ, равную 90 ед/л; у 10 больных она находилась на верхней границе нормы, у 4 - колебалась от 322 до 532 ед/л. В III группе 4 больных имели активность общей ЩФ, сравнимую с показателями контрольной группы; у остальных - она колебалась от 206 до 280 ед/л.

Известно, что оптимальный уровень ПТГ у больных ТПН, получающих лечение ППД, при котором происходит оптимальный оборот костной ткани, повышен в 2-4 раза и составляет 120-250 пг/мл. Есть мнение, что пациенты, лечащиеся ППД, должны, возможно, иметь и более высокий уровень ПТГ - 200-450 пг/мл [6]. Базальный уровень ПТГ в плазме крови у всех больных, наблюдаемых нами, был повышен и колебался от 192 до 1069 в I группе, от 70 до 846 во II группе и от 106 до 343 пг/мл в III группе (рис. 4).

Повторная денситометрия дистального отдела предплечья и позвоночника с интервалом в 1-1,5 года произведена у 24 больных: у 9 - в I группе, у 7 - во I группе и у 8 - в III группе. Из них 18 больных принимали препараты кальция и витамина Б, и у одной - была выполнена субтотальная пара-тиреоидэктомия. Положительная динамика, т.е. увеличение МПКТ, зарегистрирована у 3 больных I группы (на 4-40%) и у 4 больных II группы (на 16-61%). Отрицательная динамика, т.е. снижение МПКТ, отмечена у 6 больных I группы (на 2-30%) и у 2 больных II группы (на 5-6%). Отсутствие динамики величины МПКТ имело место у I больной II группы. Ни у одного больного 3 группы не произошло изменения уровня МПКТ - Т-критерий сохранялся у них в пределах ±1 ББ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленные нами данные подтверждают тот факт, что ТПН ассоциируется с высоким риском развития остеопени-ческого синдрома (75,6%), половина которого приходится на системный остеопороз (55,9%). Наиболее значимая потеря костной массы встречается у больных с врожденной патоло-

-  120-450 --

_> 450 __Н_

гией почек (рефлюкс-нефропатия, наследственный нефрит, гипоплазия почек) на стадии ТПН, что может быть обусловлено ранним развитием основного заболевания, приведшего к тому, что костная масса не достигла своего пика. Аналогичная закономерность - развитие остеопенического синдром до начала ЗПТ - характерна также для больных с терминальной стадией ДН на фоне сахарного диабета 1 типа. На зависимость между выраженностью остеопении, длительностью и тяжестью сахарного диабета указывают и другие авторы [3]. Еще одним фактором риска развития остеопороза у больных ТПН является длительность проведения ЗПТ, в том числе ППД, который, подобно гемодиализу, лишь частично воспроизводит функции почек.

Инициальным механизмом развития системного остео-пороза у больных ТПН является снижение или полное подавление синтеза кальцитриола в почках. Дефицит 1,25(ОН)2Б3, с одной стороны, стимулирует секрецию ПТГ опосредованным - через гипокальциемию - путем, с другой - непосредственно приводит к активации паращитовидных желез и соответственно - к гиперпаратиреозу [1]. В последние годы получила обоснование гипотеза об определенном участии вторичного гиперпаратиреоза в генезе системного остеопороза [4]. У больных ТПН существует еще один фактор дополнительной стимуляции выброса ПТГ - гиперфос-фатемия [9]. Результаты нашего исследования полностью согласуются с существующей точкой зрения. Средний уровень ионизированного кальция у наблюдаемых нами больных был ближе к нижней границе нормы, несмотря на высокое его содержание в диализате (1,75 ммоль/л) и прием некоторыми больными препаратов кальция и витамина Б; все больные имели устойчивую гиперфосфатемию.

Развитие вторичного гиперпаратиреоза у больных ТПН подтверждается избыточной базальной секрецией ПТГ, который увеличивает скорость ремоделирования кости с преобладанием резорбции вследствие активации и пролиферации остеокластов. Одновременно ПТГ усиливает и процесс формирования кости в результате повышенной активности остеобластов, биохимическим эквивалентом которой является увеличенный уровень в крови общей ЩФ; при этом остеоге-нез характеризуется формированием незрелого матрикса кости. Таким образом, вторичный гиперпаратиреоидизм, развивающийся у больных ТПН, определяет повышенный костный обмен с отрицательным костным балансом и - как следствие этого - нарушение минерализации кости и уменьшение костной массы. Наряду с вторичным гиперпаратиреозом, в ускорении процессов ремоделирования костной ткани у больных ТПН определенную роль играют и другие известные факторы, такие, как белково-энергетическая недостаточность, присоединение хронического вирусного гепатита, анемия, дисфункция менструального цикла у женщин и др. [8, 10].

Остеопенический синдром, часто встречаемый у больных ТПН, получающих лечение ППД, и связанный с ним высокий риск развития переломов костей указывают на необходимость как можно более раннего включения в комплексную терапию этих больных активных метаболитов витамина Б.

При сопоставлении результатов денситометрии периферического и центрального скелета и результатов рентгенографии кистей и позвоночника у больных ТПН, получающих лечение ППД, обнаружена тенденция к их совпадению. Такая ситуация свидетельствует о достаточной диагностической ценности периферической остеоденситометрии, проведение которой, на наш взгляд, является целесообразным в плановом динамическом обследовании больных ТПН, получающих лечение ППД. Денситометрия дистального отдела предплечья в скрининговом режиме у больных ТПН позво-

лит оценить степень потери костной массы, назначить адекватное антиостеопоротическое лечение и определить его эффективность.

ВЫВОДЫ

1. Больные ТПН, получающие заместительную терапию ППД, представляют собой группу высокого риска по развитию вторичного остеопороза.

2. Длительность основного заболевания и длительность заместительной почечной терапии являются дополнительными факторами риска потери костной массы у больных ТПН, не получающих антиостеопоротических препаратов.

3. В патогенезе остеопении у больных ТПН ведущую роль играет вторичный гиперпаратиреоидизм.

4. Периферическая денситометрия является достаточно чувствительным и информативным методом ранней диагностики остеопенического синдрома у больных ТПН.

SUMMARY

The obtained results show the high prevalence of osteopenic syndrome in patients with terminal renal failure, receiving peritoneal dialysis. In patients with terminal renal failure due to congenital renal diseases (reflux-nephropathy, congenital nephritis, renal hypoplasia) and diabetic nephropathy in patients with Type 1 Diabetes the diagnosis of osteoporosis is confirmed before initiation of replacement therapy. At the same time, prolonged therapy, including longtermperitoneal dialysis leads to bone loss. In the pathogenesis of the disturbances in bone resorbtion and formation processes, the leading role belongs to secondary hyperparathyroidism, which was confirmed by disorders in calcium-phosphorus metabolism, along with the marked elevations ofplasma PTH.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дамбахер M.A., Шахт E. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову // EULAR Publishers, Basle, Switzeland 1996. 140 с.

2. Ильин А.П., Богоявленский В.Ф. Абсорбционная ден-ситометрия костей дистального участка предплечья как метод диагностики остеодистрофии у пациентов старше 55 лет, находившихся на программном гемодиализе // Остеопороз и остеопатии. 2002. № 1. С.12-15.

3. Мкртумян A.M. Оценка состояния костной ткани у больных сахарным диабетом // Остеопороз и остеопатии. 2000. С. 27-30.

4. Насонов Е.Л. Дефицит кальция и витамина D: новые факты и гипотезы (Обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 3. С. 42-47.

5. Титов В.Н., Творогова М.Г. Диагностическое значение ионов кальция крови // Клин. мед. 1992. № 10. С. 25-29.

6. Хорн Б., Дрюке Т. Взаимосвязь паращитовидных желез и костной ткани в условиях уремии: новое понимание старой проблемы // Современные аспекты заместительной терапии при почечной недостаточности: Сборник материалов международного нефрологического симпозиума. Москва, 1998. С. 32-37.

7. Baran D.T., Faulkner K.G., Genant H.K. et al. Диагностика и лечение остеопороза: принципы использования костной ден-ситометрии // Остеопороз и остеопатии. 1998. № 3. С. 10-16.

8. Frost H.M. Эволюция взглядов на остеопороз (Обзор за 1998 год) // Остеопороз и остеопатии. 2000. № 1. С. 2-8.

9. Block G.A., Port F.K. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphatemia and hyperparatryroidism in dialysis patients: recommendations for a change in management. Am. J. Kidney Dis. 2000. V. 35, № 6. P. 1226-1237.

10. Fontend Molaison E. Estrogen replacement therapy: a possible mode of combating the effects of renal osteodystrophy? J. Renal Nutrition. 2000. V. 10, № 3. P. 154-157.