УЛУЧШЕНИЕ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ СПОСОБНОСТЕЙ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ, ИМЕЮЩИХ НИЗКУЮ МАССУ ДЛЯ СВОЕГО ГЕСТАЦИОННОГО ВОЗРАСТА
COGNITIVE ABILITY IMPROVEMENT FOR PREMATURE INFANTS HAVING LOW WEIGHT FOR THEIR GESTATIONAL AGE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области детского питания и предлагает питание для детей, которые родились недоношенными с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA); в частности, настоящее изобретение обеспечивает долгосрочное улучшение познавательных способностей таких недоношенных детей, родившихся с низкой массой для своего гестационного возраста.
Уровень техники, к которой относится изобретение
Благодаря достижениям в интенсивной терапии новорожденных, существенно повысилась степень выживания значительно недоношенных детей (родившихся ранее чем через 32 недели беременности), имеющих при рождении очень низкую массу тела (VLBW), составляющую менее чем 1500 г. Однако на этих детей воздействуют разнообразные факторы, связанные с их недоношенностью и низкой массой тела при рождении, включая инфекции новорожденных и воспалительные реакции, которые неблагоприятно влияют на процессы нормального созревания головного мозга. Вследствие этого у них обнаруживаются распространенные отклонения в развитии головного мозга по сравнению с доношенными ровесниками, о чем свидетельствует общее уменьшение объемов серого и белого вещества согласно измерениям методом магниторезонансной томографии (МРТ), а также снижение целостности белого вещества согласно измерениям методом диффузионно-тензорной томографии (ДТТ). К сожалению, эти неблагоприятные отклонения в развитии головного мозга происходят в периоды детства и юности и повышают риски недостаточного двигательного, познавательного и поведенческого развития значительно недоношенных детей, имеющих при рождении очень низкую массу тела.
На рынке присутствуют многочисленные детские питательные композиции для доношенных детей. Однако они не являются оптимальными для введения недоношенным детям или детям с низкой массой тела при рождении, поскольку они не в полной мере удовлетворяют потребности в питании быстрорастущего недоношенного ребенка. Аналогичным образом, состав женского молока также не может в полной мере удовлетворить эти пищевые потребности. Основная задача энтеральной пищевой добавки для этих детей заключается в том, чтобы обеспечивать рост, аналогичный росту плода, в сочетании удовлетворительным функциональным развитием. Таким образом, предпочтительное питание для детей, имеющих при рождении низкую массу тела, представляет собой обогащенное женское молоко или, в качестве альтернативы, питательная композиция, специально разработанная для этих детей. В продаже имеются добавки для обогащения женского молока (HMF) и питательные композиции для недоношенных детей. Как правило, HMF содержат белки, углеводы и жиры, а также минеральные вещества и витамины. Как правило, питательные композиции для недоношенных детей имеют повышенное содержание белка. Энтеральное вскармливание детей, имеющих очень низкую массу тела при рождении, и детей, имеющих низкую массу для своего гестационного возраста, является проблематичным, поскольку у них велики метаболические потребности, а энтеральное введение питания ограничивается незрелостью желудочно-кишечного тракта.
В питательных композициях для недоношенных детей используется такая аминокислота, как глутамин. В статье Van den Berg и др. (Am. J. Clin. Nutr., 2005 г., т.81, сc.1397-1404) описывается, что добавка глутамина снижает инфекционную смертность детей, имеющих при рождении очень низкую массу тела. В статье Van den Berg и др. (Arch. Pediatrics & Adolescent Medicine, 2007 г., т.161, сc.1095-1101) описывается, что добавка глутамина снижает риск атопического дерматита в течение первого года жизни и в шестилетнем возрасте. В статье Van Zwol и др. (Acta Paediatrica, 2008 г., т.97, сc.562-567) сообщается об отсутствии влияния добавки глутамина на результаты развития нервной системы детей, имеющих при рождении очень низкую массу тела в двухлетнем возрасте.
Было обнаружено, что с уменьшением полного объема головного мозга, объемов белого и серого вещества, а также уменьшением объемов мозжечка, гиппокампа и мозолистого тела связано снижение уровня развития, в частности, коэффициента умственного развития (IQ), см. статьи Allin и др., Brain, 2001 г., т.1, сc.60-6; Taylor и др., Dev. Neuropsychol., 2011 г., т.1, сc.96-117; Parker и др., Brain, 2008 г., т.5, сc.1344-51; Allin и др., Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2007 г., т.12, сc.1183-9; Martinussen и др., J. Pediatr., 2009 г., т.6, сc.848-53; Narberhaus и др., Neuropsychologia, 2008 г., т.1, сc.111-6; Reiss и др., J. Pediatr., 2004 г., т.2, сc.242-9; Yung и др., Pediatr. Res., 2007 г., т.6, сc.732-6; Northam и др., Ann. Neurol., 2011 г., т.4, сc.702-11. Международная патентная заявка WO 2011/047107 описывает применение дипептида аргинин-глутамин в целях поддержки развития сетчатой оболочки глаз, кишечника и/или нервной системы новорожденных.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что обогащенное глутамином питание в течение первого месяца после рождения значительно недоношенных и/или имеющих очень низкую массу тела при рождении детей производит долгосрочное воздействие на параметры развития головного мозга. Всего 52 значительно недоношенных и/или имеющих очень низкую массу тела при рождении ребенка, которые первоначально принимали участие в рандомизированном контролируемом исследовании энтерального введения глутамина в возрасте от 3 до 30 дней жизни, участвовали также в данном последующем исследовании в школьном возрасте, который составлял в среднем 8,6 лет (среднеквадратическое отклонение (SD) составляло 0,3 года). Параметры развития головного мозга включали величины объема различных структур головного мозга, а также значения фракционной анизотропии (FA) основных трактов белого вещества, с применением магниторезонансной томографии (МРТ), включая методы диффузионно-тензорной томографии (ДТТ), соответственно.
Увеличение объема коры головного мозга и объема подкорковой области головного мозга наблюдалось у детей, которые родились недоношенными и в течение первого месяца после рождения получали в качестве добавки L-глутамин, по сравнению с контрольной группой недоношенных детей, которые не получали L-глутамин. В частности, наблюдалось значительное увеличение объема белое вещество, объема ствола головного мозга и объема гиппокампа.
Неожиданно было обнаружено, что обогащенное глутамином питание в течение первого месяца после рождения недоношенных детей, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста, производило долгосрочное воздействие на улучшение познавательных способностей. В частности, повышенный IQ в последующей жизни показали недоношенные дети, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста и получали обогащенное глутамином питание, по сравнению с контрольной группой недоношенных детей, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста, но не получали обогащенное глутамином питание.
Подробное описание изобретения
Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ улучшения познавательных способностей недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста, включающий введение обогащенной глутамином питательной композиции вышеупомянутому недоношенному ребенку, родившемуся с низкой массой для своего гестационного возраста.
Настоящее изобретение также предлагает способ повышения IQ недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста, включающий введение обогащенной глутамином питательной композиции вышеупомянутому недоношенному ребенку, родившемуся с низкой массой для своего гестационного возраста.
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение рассматривается как немедицинский способ улучшения познавательных способностей и/или повышения IQ.
Предпочтительно обогащенная глутамином питательная композиция вводится в течение первых шести месяцев, предпочтительно в течение первых четырех месяцев, предпочтительнее в течение первых месяцев двух и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, в течение первого месяца после рождения недоношенного ребенка, родившийся с низкой массой для своего гестационного возраста.
Предпочтительно улучшение познавательных способностей и/или повышение IQ проявляется у ребенка в последующей жизни, предпочтительно в возрасте более 4 лет и предпочтительнее в возрасте от 4 до 12 лет.
Настоящее изобретение может также рассматриваться как питательная содержащая глутамин композиция для применения в целях улучшения познавательных способностей в последующей жизни, предпочтительно в возрасте более 4 лет и предпочтительнее в возрасте от 4 до 12 лет недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста.
Настоящее изобретение может также рассматриваться как питательная содержащая глутамин композиция для применения в целях повышения IQ в последующей жизни, предпочтительно в возрасте более 4 лет, предпочтительнее в возрасте от 4 до 12 лет недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста.
Питательная содержащая глутамин композиция предпочтительно используется для обеспечения питания недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста. Согласно одному варианту осуществления, питательная содержащая глутамин композиция предпочтительно предназначается для применения в обеспечении питания значительно недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста.
Более конкретно, согласно настоящему изобретению, предлагается питательная содержащая глутамин композиция, используемая в обеспечении питания недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста, в целях улучшения познавательных способностей IQ в последующей жизни, предпочтительно в возрасте более 4 лет и предпочтительнее в возрасте от 4 до 12 лет.
Кроме того, более конкретно, согласно настоящему изобретению, предлагается питательная содержащая глутамин композиция, используемая в обеспечении питания недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста, в целях повышения IQ в последующей жизни, предпочтительно в возрасте более 4 лет и предпочтительнее в возрасте от 4 до 12 лет.
Настоящее изобретение может также рассматриваться как применение глутамина или содержащей глутамин композиции в изготовлении обогащенной глутамином питательной композиции, используемой в обеспечении питания недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста, для целей улучшения познавательных способностей IQ в последующей жизни, предпочтительно в возрасте более 4 лет и предпочтительнее в возрасте от 4 до 12 лет.
Кроме того, настоящее изобретение может также рассматриваться как применение глутамина или содержащей глутамин композиции в изготовлении обогащенной глутамином питательной композиции, используемой в обеспечении питания недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста, для целей повышения IQ в последующей жизни, предпочтительно в возрасте более 4 лет и предпочтительнее в возрасте от 4 до 12 лет.
Согласно настоящему изобретению, улучшение познавательных способностей и/или повышение IQ недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста, рассматривается по сравнению с познавательными способностями и/или уровнем IQ недоношенных детей, родившихся с низкой массой для своего гестационного возраста, но не получавших обогащенную глутамином питательную композицию.
Недоношенные дети, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста
Настоящее изобретение предлагает способ вскармливания недоношенных детей, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста. Недоношенные дети представляют собой детей, которые родились до окончания 37 недель беременности. Значительно недоношенные дети родились до окончания 32 недель беременности.
Дети, имеющие низкую массу для своего гестационного возраста (SGA), представляют собой детей, у которых масса тела при рождении находится ниже уровня десятого перцентиля соответствующего гестационного возраста. Эти дети составляют (под)группу, которая отличается от группы детей, имеющих низкую массу тела при рождении (LBW), или группы детей, имеющих очень низкую массу тела при рождении (VLBW), потому что эти группы также включают детей, которые соответствуют своему гестационному возрасту (AGA).
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, недоношенный ребенок, родившийся с низкой массой для своего гестационного возраста, представляет собой значительно недоношенного ребенка, родившегося с низкой массой для своего гестационного возраста.
Глутамин
Питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит глутамин. Во всем тексте настоящего описания данным термином также обозначается питательная содержащая глутамин композиция или обогащенная глутамином питательная композиция. Согласно настоящему изобретению, глутамин означает L-глутамин. Глутамин представляет собой одну из аминокислот, присутствующих в наиболее высокой концентрации в плазме крови и женском молоке, и считается условно незаменимой для недоношенных детей. Глутамин используется в качестве источника энергии и для синтеза нуклеотидов во всех быстроделящихся клетках, таких как клетки оболочки кишечника и некоторые иммунные клетки. В составе головного мозга глутамин представляет собой субстрат для нейромедиаторов и важный источник энергии для нервной системы. Недоношенные дети, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста, могут оказываться особенно подверженными недостатку глутамина, поскольку пищевое снабжение глутамином является ограниченным в течение первых недель после рождения. Кроме того, у этих детей не в полной мере развита способность эндогенного синтеза глутамина из глутамата.
Глутамин предпочтительно присутствует в легко абсорбируемой форме. Вследствие незрелости кишечного тракта недоношенных детей, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста, глутамин, присутствующий в неповрежденном белке, абсорбируется с меньшей легкостью. Таким образом, глутамин предпочтительно присутствует в такой форме, как свободные аминокислоты и/или ди- и/или трипептиды, наиболее предпочтительно дипептид глутамина и/или свободный глутамин. Свободный глутамин и дипептид глутамина поставляет на продажу, например, компания Ajinomoto (США). Согласно одному варианту осуществления дипептид глутамина присутствует в такой форме, как дипептид, содержащий два остатка глутамина. Согласно одному варианту осуществления, дипептид глутамина присутствует в такой форме, как дипептид, содержащий один остаток глутамина и один остаток аминокислоты, которая не представляет собой глутамин. Например, дипептид глутамина может также присутствовать в форме дипептида аланин-глутамин. Термин «свободный глутамин» в контексте настоящего изобретения означает глутамин в форме несвязанной аминокислоты. Этот термин означает также глутамин в форме соли несвязанной аминокислоты.
Питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит глутамин на уровне, который превышает нормальный уровень, присутствующий в белке женского молока или в стандартной питательной композиции для недоношенных детей на основе белка, произведенного из коровьего молока. Питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит предпочтительно, по меньшей мере, 12 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 15 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 мас.% и еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 мас.% глутамина по отношению к суммарной массе белка. Питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит предпочтительно, по меньшей мере, 1,5 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 2 мас.% и еще предпочтительнее, по меньшей мере, 4 мас.% глутамина по отношению к сухой массе питательной композиции. Питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит предпочтительно, по меньшей мере, 0,3 г, предпочтительнее, по меньшей мере, 0,5 г, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1 г глутамина в расчете на 100 ккал. Питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит предпочтительно, по меньшей мере, 12 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 15 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 мас.% и еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 мас.% глутамина в такой форме, как свободная аминокислота и/или дипептид, по отношению к суммарной массе белка. Питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит предпочтительно, по меньшей мере, 1,5 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 2 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 4 мас.% глутамина в такой форме, как свободная аминокислота и/или дипептид по отношению к сухой массе питательной композиции. Питательная композиция согласно настоящему изобретению содержит предпочтительно, по меньшей мере, 0,3 г, предпочтительнее, по меньшей мере, 0,5 г, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1 г глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на 100 ккал.
Суточная доза глутамина, предпочтительно свободного глутамина, составляет предпочтительно от 0,01 до 0,5 г, предпочтительнее от 0,03 до 0,4 г и еще предпочтительнее от 0,07 до 0,35 г в расчете на 1 кг массы тела.
Питательная композиция для способа или применения согласно изобретению
Обогащенная глутамином композиция для применения согласно одному варианту осуществления настоящему изобретению представляет собой питательную композицию. Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение предлагает питательные композиции для применения в питании недоношенных детей, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста.
Обогащенная глутамином питательная композиция для применения согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения представляет собой питательную композицию для недоношенных детей. Питательная композиция для недоношенных детей содержит все питательные макроэлементы и микроэлементы, которые требуются для недоношенных детей, таким образом, чтобы обеспечивать рост, аналогичный росту плода, в сочетании с удовлетворительным функциональным развитием.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, питательная композиция содержит от 1,5 мас. % до 20 мас. % глутамина по отношению к сухой массе питательной композиции, а также содержит белок в таком количестве, что содержание глутамина составляет от 12 мас. % до 80 мас. % по отношению к суммарной массе белка. Питательная композиция предпочтительно представляет собой питательную композицию для недоношенных детей. Глутамин предпочтительно присутствует в такой форме, как свободный глутамин, дипептид глутамина и/или трипептид глутамина.
Согласно предпочтительному варианту осуществления питательная композиция для недоношенных детей содержит от 5 до 25 мас. % белка, предпочтительно от 9 до 20 мас. % белка и предпочтительнее от 13 до 18 мас. % белка по отношению к сухой массе питательной композиции для недоношенных детей. Согласно предпочтительному варианту осуществления питательная композиция для недоношенных детей содержит от 1,8 до 3,0 г белка, предпочтительно от 2,0 до 3,0 г белка и предпочтительнее от 2,5 г до 2,6 г белка в расчете на 100 мл.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения питательная композиция для недоношенных детей содержит от 6 до 30% белка, предпочтительнее от 10 до 20% белка и еще предпочтительнее от 12 до 15% белка в расчете на полную калорийность. Термин «% белка в расчете на полную калорийность» означает, что калорийность 1 г белка составляет 4,0 ккал. Для определения количества белка, следует учитывать сумму белков, пептидов и свободных аминокислот, включающих глутамин. Предпочтительно содержание белка определяется согласно методу Кьельдаля (Kjeldahl) с применением коэффициента пересчета, составляющего 6,25, и предпочтительно с применением коэффициента пересчета, составляющего 6,38, в случае композиции, в которой преобладает казеин.
Белок молочной сыворотки является в высокой степени подходящим в качестве источника белка для недоношенных детей, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста. Однако поскольку белок сладкой молочной сыворотки, как правило, имеет высокое содержание треонина, и в результате этого может возникать гипертреонинемия, питательная композиция для недоношенных детей в способе или применении согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит белок кислой молочной сыворотки или белок сладкой молочной сыворотки, из которой, по меньшей мере, частично удален гликомакропептид (GMP). Питательная композиция для недоношенных детей в способе или применении согласно настоящему изобретению содержит предпочтительно от 4,7 до 7,5 г треонина на 100 г аминокислот и предпочтительно от 3,9 до 4,6 г треонина на 100 г аминокислот. Питательная композиция для недоношенных детей в способе или применении согласно настоящему изобретению предпочтительно, содержит негидролизованный белок, чтобы уменьшить осмолярность восстановленной питательной композиции для недоношенных детей, что является полезным для недоношенных дети, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста. Белок питательной композиции для недоношенных детей в способе или применении согласно настоящему изобретению предпочтительно является гидролизованным, чтобы повышалась его усваиваемость и желудочно-кишечная переносимость. Это оказывается особенно предпочтительным для недоношенных детей, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста, поскольку они имеют незрелый кишечный тракт, что ухудшает способность усвоения и абсорбции. Белок преимущественно и предпочтительно присутствует в питательной композиции для недоношенных детей в частично гидролизованной форме, и в результате этого становится возможным улучшение растворимости и усвоения по сравнению с неповрежденным белком без увеличения осмолярности в чрезмерно высокой степени, как в случае значительно гидролизованного белка или свободной аминокислоты. Частично гидролизованный белок в контексте настоящего изобретения означает белок, у которого степень гидролиза составляет от 3 до 20%. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, питательная композиция для недоношенных детей содержит белок, у которого степень гидролиза составляет от 3 до 20%, предпочтительно от 5 до 18% и наиболее предпочтительно от 5 до 15%.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, питательная композиция для недоношенных детей содержит казеин и/или белок молочной сыворотки. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, питательная композиция для недоношенных детей содержит казеин. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, питательная композиция для недоношенных детей содержит белок молочной сыворотки. Питательная композиция для недоношенных детей предпочтительно содержит белок молочной сыворотки и казеин, источником которого является иное молоко, чем женское, предпочтительно коровье молоко. Массовое соотношение (соотношение сухой массы) казеина и белка молочной сыворотки составляет предпочтительно от 80/20 до 20/80 и предпочтительнее от 40/60 до 50/50.
В способе или применении согласно настоящему изобретению питательная композиция для недоношенных детей содержит предпочтительно, по меньшей мере, 12 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 15 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 мас.% глутамина по отношению к суммарной массе белка. Предпочтительно питательная композиция для недоношенных детей содержит не более чем 80 мас.%, предпочтительнее не более чем 50 мас.% глутамина по отношению к суммарной массе белка. Предпочтительно питательная композиция для недоношенных детей в способе или применении согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, 1,5 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 2 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 4 мас.% глутамина по отношению к сухой массе питательной композиции для недоношенных детей. Предпочтительно питательная композиция для недоношенных детей содержит не более чем 20 мас.%, предпочтительнее не более чем 10 мас.% глутамина по отношению к сухой массе питательной композиции для недоношенных детей. Предпочтительно питательная композиция для недоношенных детей в способе или применении согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, 0,3 г, предпочтительнее, по меньшей мере, 0,5 г, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1 г глутамина в расчете на 100 ккал питательной композиции для недоношенных детей. Предпочтительно питательная композиция для недоношенных детей содержит не более чем 5 г, еще предпочтительнее не более чем 2 г глутамина в расчете на 100 ккал питательной композиции для недоношенных детей.
Питательная композиция для недоношенных детей в способе или применении согласно настоящему изобретению содержит предпочтительно, по меньшей мере, 12 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 15 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 мас.% и еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 мас.% глутамина в такой форме, как свободная аминокислота и/или дипептид по отношению к суммарной массе белка. Питательная композиция для недоношенных детей содержит предпочтительно не более чем 80 мас.% и предпочтительнее не более чем 50 мас.% глутамина в такой форме, как свободная аминокислота и/или дипептид по отношению к суммарной массе белка. Питательная композиция для недоношенных детей в способе или применении согласно настоящему изобретению содержит предпочтительно, по меньшей мере, 1,5 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 2 мас.% и еще предпочтительнее, по меньшей мере, 4 мас.% глутамина в такой форме, как свободная аминокислота и/или дипептид по отношению к сухой массе питательной композиции для недоношенных детей. Питательная композиция для недоношенных детей содержит предпочтительно не более чем 20 мас.% и предпочтительнее не более чем 10 мас.% глутамина в такой форме, как свободная аминокислота и/или дипептид по отношению к сухой массе питательной композиции для недоношенных детей. Питательная композиция для недоношенных детей в способе или применении согласно настоящему изобретению содержит предпочтительно, по меньшей мере, 0,3 г, предпочтительнее, по меньшей мере, 0,5 г и еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1 г глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на 100 ккал питательной композиции для недоношенных детей. Питательная композиция для недоношенных детей содержит предпочтительно не более чем 5 г, еще предпочтительнее не более чем 2 г глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на 100 ккал питательной композиции для недоношенных детей.
В способе или применении согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения калорийность питательной композиции для недоношенных детей в готовой для питья форме составляет приблизительно от 70 до 90 ккал и предпочтительно от 75 до 85 ккал на 100 мл.
Питательная композиция для недоношенных детей имеет осмолярность, составляющую предпочтительно менее чем 450, предпочтительнее менее чем 400 и еще предпочтительнее менее чем 350 мОсмоль/л. В частности, для недоношенных детей, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста, чрезмерно высокая осмолярность представляет собой недостаток.
В способе или применении согласно настоящему изобретению, предпочтительно питательная композиция для недоношенных детей содержит приблизительно от 3,5 до 5,5 г и предпочтительно от 3,9 до 5,0 г жира на 100 мл. Питательная композиция для недоношенных детей приблизительно содержит предпочтительно от 20 до 50 мас.% и предпочтительнее от 26 до 35 мас.% жира по отношению к сухой массе питательной композиции для недоношенных детей.
Питательная композиция для недоношенных детей приблизительно содержит предпочтительно от 3,5 до 7,0 г, предпочтительнее от 5,0 до 6,5 г и еще предпочтительнее от 5,3 до 5,8 г жира в расчете на 100 ккал питательной композиции для недоношенных детей. Жир предпочтительно представляет собой растительный жир. Предпочтительно жирный компонент содержит имеющие длинные цепи полиненасыщенные жирный кислоты, такие как докозагексаеновая кислота и арахидоновая кислота. Эти жирные кислоты являются полезными для развития головного мозга и органов зрения недоношенных детей, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста.
Предпочтительно жирный компонент содержит имеющие средние цепи жирные кислоты, которые составляют предпочтительно, по меньшей мере, 10 мас.% и не более чем 40 мас.% по отношению к суммарной массе жирных кислот. Имеющие средние цепи жирные кислоты легче усваиваются недоношенными и/или имеющими низкую массу при рождении детьми.
В способе или применении согласно настоящему изобретению питательная композиция для недоношенных детей содержит предпочтительно от 6 до 10 г и предпочтительно от 7 до 8 г усваиваемых углеводов на 100 мл. Питательная композиция для недоношенных детей содержит предпочтительно от 40 до 80 мас.% и предпочтительнее от 40 до 50 мас.% усваиваемых углеводов по отношению к сухой массе питательной композиции для недоношенных детей. Питательная композиция для недоношенных детей приблизительно содержит предпочтительно от 5 до 20 г, предпочтительнее от 6 до 15 г и еще предпочтительнее от 7 до 10 г усваиваемых углеводов в расчете на 100 ккал питательной композиции для недоношенных детей. Подходящие усваиваемые углеводы представляют собой лактоза и мальтодекстрин.
В способе или применении согласно настоящему изобретению питательная композиция для недоношенных детей предпочтительно содержит, по меньшей мере, один трудноусваиваемый олигосахарид. Преимущественный и наиболее предпочтительный трудноусваиваемый олигосахарид является растворимым в воде (согласно способу, описанному в статье L. Prosky и др., J. Assoc. Anal. Chem, 1988 г., т.71, сc.1017-1023). Трудноусваиваемые олигосахариды, также называемые термином «пробиотики», не усваиваются в кишечнике под действием пищеварительных ферментов, которые присутствуют в пищеварительном тракте (тонкая кишка и желудок) человека, но вместо этого они подвергаются ферментации под действием микроорганизмов в кишечнике человека. Например, глюкоза, фруктоза, галактоза, сахароза, лактоза, мальтоза и мальтодекстрины считаются усваиваемыми. Трудноусваиваемые олигосахариды предпочтительно улучшают дополнительно воздействие присутствующего глутамина на структурный объем или рост головного мозга. Трудноусваиваемые олигосахариды способствуют оздоровлению кишечной среды и в результате этого усиливают усвоение глутамина.
Трудноусваиваемые олигосахарид имеет степень полимеризации (DP), составляющую предпочтительно от 2 до 200. Средняя степень полимеризации трудноусваиваемого олигосахарида составляет предпочтительно менее чем 200, предпочтительнее менее чем 100, еще предпочтительнее менее чем 60 и наиболее предпочтительно менее чем 40. Трудноусваиваемые олигосахарид предпочтительно, выбирается из группы, которую составляют фруктоолигосахарид, такой как инулин, трудноусваиваемый декстрин, галактоолигосахарид, такой как трансгалактоолигосахарид, ксилоолигосахарид, арабиноолигосахарид, арабиногалактоолигосахарид, глюкоолигосахарид, такой как генциоолигосахарид и циклодекстрин, глюкоманноолигосахарид, галактоманноолигосахарид, маннанолигосахарид, хитоолигосахарид, сиалилолигосахарид, такой как 3-SL, 6-SL, LSTa,b,c, DSLNT, S-LNH, DS-LNH, и фукоолигосахарид, такой как (не)сульфатированный фукоидан OS, 2-FL, 3-FL, LNFP I, II, III, V, LNnFPI, LNDH и их смеси, предпочтительнее фруктоолигосахарид, такой как инулин, галактоолигосахарид, такой как трансгалактоолигосахарид, который является β-связанным, а также фукоолигосахарид и соответствующие смеси, еще предпочтительнее трансгалактоолигосахарид. Когда трудноусваиваемый олигосахарид представляет собой смесь, средние значения соответствующих параметров используются для определения настоящего изобретения.
В способе или применении согласно настоящему изобретению в предпочтительной композиции содержатся два различных трудноусваиваемых олигосахарида, имеющих различные типы гликозидных связей, различные степени полимеризации и/или различные составы моносахаридов. Далее два различных трудноусваиваемых олигосахарида также называются «трудноусваиваемые олигосахариды A и B».
Предпочтительно, по меньшей мере, 60%, предпочтительнее, по меньшей мере, 75%, еще предпочтительнее 90% и наиболее предпочтительно 98% всех моносахаридных звеньев трудноусваиваемого олигосахарида представляют собой моносахариды, выбранные из группы, которую составляют моносахариды галактоза (gal), фруктоза (fru) и глюкоза (glu).
Предпочтительный трудноусваиваемый олигосахарид представляет собой олигосахарид, выбранные из группы, которую составляют β-галактоолигосахарид, β-галактоолигосахарид галактан. Согласно более предпочтительному варианту осуществления, трудноусваиваемый олигосахарид A представляет собой β-галактоолигосахарид. Этот β-галактоолигосахарид также иногда называется «трансгалактоолигосахарид». Предпочтительный трудноусваиваемый олигосахарид A включает галактоолигосахариды, имеющие β(1,4), β(1,3) и/или β(1,6) гликозидные связи и концевую глюкозу. Трансгалактоолигосахарид поставляется, например, под товарными наименованиями Vivinal GOS (компания Borculo Domo Ingredients, Зволле, Нидерланды), Bi2muno (Clasado), Cup-oligo (Nissin Sugar) и Oligomate55 (Yakult).
Предпочтительный трудноусваиваемый олигосахарид представляет собой фруктоолигосахарид. Фруктоолигосахарид может в другом контексте иметь другие наименования, такие как фруктополисахариды, олигофруктоза, полифруктоза, полифруктан, инулин, леван и фруктан, а также может означать олигосахариды, содержащие β-связанные звенья фруктозы, которые предпочтительно соединяют β(2,1) и/или β(2,6) гликозидные связи, и предпочтительная степень полимеризации составляет от 2 до 200. Предпочтительно в фруктоолигосахариде содержится концевая β(2,1) гликозидно связанная глюкоза. Предпочтительный фруктоолигосахарид содержит, по меньшей мере, 7 β-связанных звеньев фруктозы. Согласно следующему предпочтительному варианту осуществления, в качестве трудноусваиваемого олигосахарида B используется инулин. Инулин представляет собой тип фруктоолигосахарида, в котором, по меньшей мере, 75% гликозидных связей представляют собой связи β(2,1). Как правило, инулин имеет среднюю длину цепи, составляющую от 8 до 60 моносахаридных звеньев. Подходящий фруктоолигосахарид для использования в композициях согласно настоящему изобретению представляет собой фруктоолигосахарид, поставляемый на продажу под товарным наименованием Raftiline HP компания Orafti. Другие подходящие источники представляют собой рафтилоза (Orafti), фибрулоза и фибрулин (Cosucra), а также Frutafit и фруталоза (Sensus).
Наиболее предпочтительной является смесь, которую составляют трансгалактоолигосахарид, у которого средняя степень полимеризации составляет менее чем 10 и предпочтительно менее чем 6, и фруктоолигосахарид, у которого средняя степень полимеризации составляет более чем 7, предпочтительно более чем 11 и еще предпочтительнее более чем 20.
Если питательная композиция для недоношенных детей содержит галакто- и фруктоолигосахариды, их массовое соотношение составляет предпочтительно от 1/99 до 99/1, предпочтительнее от 1/19 до 19/1 и еще предпочтительнее от 1 до 19/1.
Предпочтительная питательная композиция для недоношенных детей в способе или применении согласно настоящему изобретению содержит трудноусваиваемые олигосахариды, выбранные из группы, которую составляют фруктоолигосахарид и галактоолигосахарид, предпочтительная питательная композиция для недоношенных детей содержит, по меньшей мере, галактоолигосахарид, и предпочтительная питательная композиция для недоношенных детей содержит трансгалактоолигосахарид и фруктоолигосахарид.
Питательная композиция в способе или применении согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит от 0,05 до 25 мас.%, предпочтительнее от 0,5 до 15 мас.%, еще предпочтительнее от 1 до 10 мас.% и наиболее предпочтительно от 2,0 до 10 мас.% суммы трудноусваиваемых олигосахаридов по отношению к сухой массе настоящей композиции.
В расчете на 100 мл питательная композиция предпочтительно содержит от 0,01 до 2,5 мас.%, предпочтительнее от 0,05 до 1,5 мас.% и еще предпочтительнее от 0,25 до 1,5 мас.% суммы трудноусваиваемых олигосахаридов в расчете на 100 мл настоящей композиции.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, в способе или применении питательная композиция представляет собой добавку на основе глутамина, подходящую для обогащения женского молока, для обогащения женского молока, в котором содержится стандартная улучшающая женское молоко добавка, или для обогащения стандартной питательной композиции для недоношенных детей. В контексте настоящего изобретения, в добавке содержатся не все питательные макроэлементы и микроэлементы, которые требуются для недоношенных детей, таким образом, чтобы обеспечивать рост, аналогичный росту плода, в сочетании с удовлетворительным функциональным развитием.
Стандартная питательная композиция для недоношенных детей и женское молоко, обогащенное стандартной улучшающей женское молоко добавкой, содержит все питательные макроэлементы и микроэлементы, которые требуются для недоношенных детей, таким образом, чтобы обеспечивать рост, аналогичный росту плода, в сочетании с удовлетворительным функциональным развитием. Стандартная питательная композиция для недоношенных детей, стандартная улучшающая женское молоко добавка, женское молоко и женское молоко, которое обогащает стандартная улучшающая женское молоко добавка, содержит глутамин, предпочтительнее свободный глутамин или глутамин в форме дипептида в количестве, которое составляет менее чем 12 мас.% по отношению к суммарной массе белка; кроме того, количество глутамина составляет менее чем 1,5 мас.% по отношению к сухой массе, а также количество глутамина составляет менее чем 0,3 г на 100 ккал. Состав стандартной питательной композиции для недоношенных детей является аналогичным составу, который описан выше, за исключением количества глутамина, которое является меньше.
Добавка на основе глутамина в способе или применении согласно настоящему изобретению предпочтительно упакована в форме разовой дозы. Предпочтительно добавка на основе глутамина содержится в контейнере. Контейнер может содержать более чем одну разовая доза; предпочтительно в контейнере содержится единственная разовая доза. Предпочтительный контейнер представляет собой пакетик. Кроме того, предпочтительный контейнер представляет собой капсула или ампула. Согласно предпочтительному варианту осуществления, добавка на основе глутамина содержится в контейнере в виде разовой дозы, в сухой форме, предпочтительно в форме порошка, и она присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 0,05 до 10 г порошка, предпочтительно от 0,05 до 8 г порошка, предпочтительнее от 0,1 до 4 г порошка и еще предпочтительнее от 0,2 до 1 г порошка в расчете на контейнер. Предпочтительно в контейнере содержатся инструкции для добавления, по меньшей мере, части вышеупомянутой добавки на основе глутамина в женское молоко, в стандартную питательную композицию для недоношенных детей или в женское молоко, в котором содержится стандартная улучшающая женское молоко добавка (HMF). Предпочтительная пищевая добавка представляет собой растворимый порошок. Порошкообразные пищевые добавки имеют преимущество, заключающееся в том, что они сокращают до минимума изменение объема питательной композиции для недоношенных детей или женского молока.
В способе или применении согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения питательная композиция представляет собой добавку на основе глутамина в форме порошка в разовой дозе, содержащей, по меньшей мере, 15 мас.% глутамина в такой форме, как свободный глутамин, дипептид глутамина и/или трипептид глутамина, по отношению к сухой массе порошка.
Предпочтительно добавка на основе глутамина в способе или применении согласно настоящему изобретению содержит, по меньшей мере, 15 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 мас.% глутамина по отношению к суммарной массе белка, еще предпочтительнее более чем 50 мас.%, наиболее предпочтительно более чем 75 мас.% глутамина по отношению к суммарной массе белка. Предпочтительно добавка на основе глутамина содержит, по меньшей мере, 1,5 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 2 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 4 мас.% глутамина, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 15 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40 мас.%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 75 мас.% глутамина по отношению к сухой массе добавки. Добавка на основе глутамина содержит предпочтительно, по меньшей мере, 0,3 г, предпочтительнее, по меньшей мере, 0,5 г, предпочтительнее, по меньшей мере, 1 г глутамина, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 5, предпочтительнее, по меньшей мере, 10, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 20 г глутамина в расчете на 100 ккал.
В способе или применении согласно настоящему изобретению добавка на основе глутамина содержит предпочтительно, по меньшей мере, 15 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 мас.% глутамина в такой форме, как свободная аминокислота и/или дипептид, по отношению к суммарной массе белка, еще предпочтительнее более чем 50 мас.%, наиболее предпочтительно более чем 75 мас.% глутамина в такой форме, как свободная аминокислота и/или дипептид, по отношению к суммарной массе белка. Добавка на основе глутамина согласно настоящему изобретению предпочтительно содержит, по меньшей мере, 1,5 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 2 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 4 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 15 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 40 мас.%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 75 мас.% глутамина в такой форме, как свободная аминокислота и/или дипептид по отношению к сухой массе добавки. Согласно настоящему изобретению, добавка на основе глутамина содержит предпочтительно, по меньшей мере, 0,3 г, предпочтительнее, по меньшей мере, 0,5 г, предпочтительнее, по меньшей мере, 1 г глутамина, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 5 г, предпочтительнее, по меньшей мере, 10 г и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 20 г глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на 100 ккал.
Согласно одному варианту осуществления, добавка на основе глутамина содержит дополнительные компоненты, такие как белки, не представляющие собой свободный глутамин, углеводы, жиры, минеральные вещества, такие как соли кальция, и/или витамины. Согласно одному варианту осуществления, добавка на основе глутамина содержит трудноусваиваемые олигосахариды, которые обсуждаются выше.
Предпочтительно добавка на основе глутамина добавляется в женское молоко, стандартную питательную композицию для недоношенных детей или женское молоко, в котором содержится стандартная улучшающая женское молоко добавка, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит, по меньшей мере, 12 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 15 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 мас.% глутамина по отношению к суммарной массе белка. Предпочтительно пищевая добавка добавляется в женское молоко, стандартную питательную композицию для недоношенных детей или женское молоко, в котором содержится стандартная улучшающая женское молоко добавка, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит, по меньшей мере, 1,5 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 2 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 4 мас.% глутамина по отношению к сухой массе питательной композиции. Предпочтительно пищевая добавка добавляется в женское молоко, стандартную питательную композицию для недоношенных детей, или женское молоко, в котором содержится стандартная улучшающая женское молоко добавка, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит, по меньшей мере, 0,3 г, предпочтительнее, по меньшей мере, 0,5 г, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1 г глутамина в расчете на 100 ккал.
Предпочтительно пищевая добавка вводится в женское молоко, в стандартную питательную композицию для недоношенных детей или в женское молоко, в котором содержится стандартная улучшающая женское молоко добавка, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит, по меньшей мере, 12 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 15 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 30 мас.% глутамина в такой форме, как свободная аминокислота и/или дипептид по отношению к суммарной массе белка. Предпочтительно пищевая добавка вводится в женское молоко, в стандартную питательную композицию для недоношенных детей или в женское молоко, в котором содержится стандартная улучшающая женское молоко добавка, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит, по меньшей мере, 1,5 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 2 мас.%, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 4 мас.% глутамина в такой форме, как аминокислота и/или дипептид по отношению к сухой массе питательной композиции. Предпочтительно пищевая добавка вводится в женское молоко, в стандартную питательную композицию для недоношенных детей или в женское молоко, в котором содержится стандартная улучшающая женское молоко добавка, в таком количестве, что конечная обогащенная глутамином питательная композиция содержит, по меньшей мере, 0,3 г, предпочтительнее, по меньшей мере, 0,5 г, еще предпочтительнее, по меньшей мере, 1 г глутамина в форме свободной аминокислоты и/или дипептида в расчете на 100 ккал.
Предпочтительно добавка на основе глутамина содержит, по меньшей мере, 10 мас.% трудноусваиваемых олигосахаридов по отношению к сухой массе добавки на основе глутамина, предпочтительно, по меньшей мере, 15 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 20 мас.%, предпочтительнее, по меньшей мере, 25 мас.%, или, по меньшей мере, 30 мас.% или, по меньшей мере, от 40 мас.% до не более чем 50 мас.% трудноусваиваемых олигосахаридов по отношению к сухой массе добавки на основе глутамина.
Согласно настоящему изобретению, трудноусваиваемые олигосахариды в добавке на основе глутамина предпочтительно выбираются из группы, которую составляют фруктоолигосахарид и галактоолигосахарид.
Предпочтительная добавка на основе глутамина содержит трудноусваиваемые олигосахариды, такие как трансгалактоолигосахарид и фруктоолигосахарид.
Предпочтительная питательная содержащая глутамин композиция присутствует в сухой форме, предпочтительно в форме порошка. Этот порошок является подходящим для восстановления с использованием воды или другой жидкой фазы. Когда глутамин присутствует в форме порошка, он преимущественно имеет более продолжительный срок хранения. Глутамин, в частности, свободный глутамин и дипептид глутамина, является более устойчивым, когда он хранится в сухой форме.
Применение
Введение питательной композиции недоношенному ребенку, который родился с низкой массой для своего гестационного возраста, осуществляется энтерально или парентерально, предпочтительнее энтерально, предпочтительнее перорально с помощью бутылочки, еще предпочтительнее энтерально посредством питания через назогастральный зонд. Энтеральное питание имеет преимущество, заключающееся в том, что глутамин будет производить благоприятное воздействие на кишечный тракт, а также в отношении противодействия кишечным инфекциям и улучшения защитной функции.
Введение питательной содержащей глутамин композиции осуществляется предпочтительно в течение первого месяца после рождения, предпочтительнее до тех пор, пока не достигается масса тела, составляющая 2500 г. Предпочтительно введение осуществляется ежедневно. Предпочтительно введение осуществляется ежедневно в течение периода, составляющего, по меньшей мере, одну неделю и предпочтительнее 30 суток.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что обогащенное глутамином питание в течение первого месяца после рождения недоношенного ребенка, который родился с низкой массой для своего гестационного возраста, производит долгосрочное воздействие на функциональное развитие головного мозга. Преимущественно улучшение познавательных способностей наблюдалось у детей, которые родились недоношенными и имели низкую массу для своего гестационного возраста, и которые получали глутамин в течение первого месяца после рождения, по сравнению с контрольной группой недоношенных детей, которые при рождении имели низкую массу для своего гестационного возраста, но не получали глутамин. В частности, наблюдалось статистически значимое увеличение значения IQ.
Значение IQ определяется как коэффициент умственного развития и измеряется как результат одного из нескольких стандартизированных испытаний, предназначенных для оценки интеллекта.
Настоящее изобретение предпочтительно обеспечивает улучшение познавательных способностей в последующей жизни, предпочтительно в возрасте более 4 лет, предпочтительнее в возрасте от 4 до 12 лет, и/или повышение IQ в последующей жизни, предпочтительно в возрасте более 4 лет, предпочтительнее в возрасте от 4 до 12 лет, для недоношенных детей, имеющих при рождении низкую массу для своего гестационного возраста, посредством введения питательной содержащая глутамин композиции детям в течение первых месяцев жизни. Улучшение познавательных способностей и повышение IQ определяется по сравнению с контрольной группой недоношенных детей, которые родились с низкой массой для своего гестационного возраста, но не получали питательную содержащую глутамин композицию.
Воздействие на познавательные способности и/или IQ предпочтительно проявляется в последующей жизни. Воздействие на познавательные способности и/или IQ предпочтительно проявляется в течение школьного возраста. Школьный возраст означает возраст от 4 до 12 лет. Особенно полезным оказывается то, что наблюдаемое воздействие питательной содержащей глутамин композиции на познавательные способности проявляется в течение школьного возраста, поскольку тогда познавательные способности являются более очевидными.
Примеры
Пример 1
Влияние содержащей глутамин добавки на объем головного мозга детей, имеющих очень низкую массу при рождении, и/или значительно недоношенных детей в последующей жизни и на функциональные характеристики в последующей жизни недоношенных детей, имеющих при рождении низкую массу для своего гестационного возраста
Осуществляли рандомизированное контролируемое с помощью плацебо клиническое исследование. Подробное описание методики исследования представляет статья van den Berg и др., «Обогащенное глутамином энтеральное питание детей, имеющих при рождении очень низкую массу тела. План двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования [ISRCTN73254583], BMC Pediatrics, 2004 г., т.4, с.17.
Вкратце, были выбраны дети, имеющие гестационный возраст менее 32 недель и/или массу тела при рождении менее 1500 г. Всего 52 значительно недоношенных и/или имеющих очень низкую массу тела при рождения (VLBW) ребенка, которые приняли участие в рандомизированном контролируемом исследовании энтерального введения добавки глутамина в период от 3 до 30 дней жизни, участвовали в данном последующем исследовании в среднем возрасте 8,6 лет (SD=0,3 года). Контрольная группа включала 30 детей, в группа получавших глутамин включала 22 ребенка. Кроме того, производились сравнения с контрольной группой, которую составляли 52 доношенных ребенка.
Пищевая добавка глутамина имела форму порошка и содержала всего 82 мас.% L-глутамина и 18 мас.% глюкозы (содержание азота 15,5 мас.%; калорийность 371 ккал/100 г), в то время как имеющий практически такое же содержание азота контрольный порошок содержал 100 мас.% L-аланина (содержание азота 15,7 мас.%; калорийность 435 ккал/100 г). Эти два порошка не различались по внешнему виду, цвету и запаху. В период от 3 до 30 дней жизни добавку вводили в возрастающих дозах, достигая максимального уровня, составляющего 0,3 г/кг глутамина в сутки в получающей глутамин группе. Сначала дозу добавки определяли на основании массы тела при рождении. После 2 недель дозу изменяли в соответствии с фактической массой тела. Два сотрудника из числа медсестер ежедневно вводили добавку в грудное молоко или в питательную композицию для недоношенных детей Nenatal от компании Nutricia Nederland B. V. (Зутермер, Нидерланды) согласно выбору родителей. В расчете на 100 мл композиция Nenatal имеет калорийность 78 ккал и содержит 2,1 г белков (массовое соотношение казеина и белка молочной сыворотки составляет 40:60), 4,4 г жиров и 7,5 г углеводов. В композиции Nenatal отсутствуют свободный глутамин и аланин, а также глутамин и аланин в форме дипептида. Методические руководства по введению парентерального и энтерального питания описаны в статье van den Berg и др., 2004 г.
Все статистические анализы осуществляли на основании начавших лечение пациентов. Кроме того, осуществляли альтернативные анализы на основании завершивших лечение пациентов, исключая всех пациентов, которые не получали лечения согласно протоколу в течение более чем трех дней подряд или более чем пяти дней в сумме, получая минимальное энтеральное питание или не получая добавки. Величина p, составляющая менее 0,05, считалось значимой (двухсторонний критерий). Для анализа данных использовали программное обеспечение SPSS 9,0 от компании SPSS Inc. (Чикаго, штат Иллинойс, США) и STAT 7,0 от компании Stat-Corp LP (Колледж-Стейшен, штат Техас, США). Величина p, составляющая 0,1 или менее, считалась представляющей реальный эффект или тенденцию. Вследствие малого числа участников групп учитывали также размер эффекта. Размер эффекта, превышающий 0,4, считался представляющим некоторую тенденцию.
Результаты
Между контрольной группой недоношенных детей и получавшей добавку глутамина группой недоношенных детей отсутствовали статистически значимые различия в отношении основных линейных характеристик, таких как возраст, социально-экономическое положение, этническое происхождение, масса тела при рождении, гестационный возраст, окружность головы, синдром гемолиза, увеличения активности ферментов печени и тромбоцитопении (HELLP), бронхолегочная дисплазия (BPD), внутрижелудочковое кровотечение (IVH) степени I/II, IVH степени III/IV, ретинопатия недоношенных (ROP) степени III/IV, оценка по шкале Апгар (Apgar) через 5 минут, способ введения добавки, пол и выбывание из исследований. В контрольной группе наблюдалась более высокая частота инфекций и применения пренатальных кортикостероидов. Средняя масса тела при рождении составляла 1186 (SD 336) г в контрольной группе и 1252 (SD 380) г в получавшей глутамин группе. Гестационный возраст составлял 28,9 (SD 1,7) недели в контрольной группе и 29,4 (SD 1,7) недели в получавшей глутамин группе.
Объем коркового слоя головного мозга определяли методом МРТ, применяя программное обеспечение FAST из библиотеки бесплатного программного обеспечения (FSL) и внося в результаты МРТ поправку на возраст, пол и массу тела для гестационного возраста.
Объем коркового слоя головного мозга был значительно больше в контрольной группе доношенных детей, чем в группе недоношенных детей. Это различие включает внутричерепной объем, а также объем серого вещества, белого вещества и мозжечка. В числе недоношенных детей у получавшей добавку глутамина группы наблюдался значительно больший объем белого вещества. Кроме того, наблюдалась тенденция к увеличению внутричерепного объема и объема мозжечка, см. таблицу 1. Объем коркового слоя головного мозга в получавшей глутамин группе был больше, чем в контрольной группе, и был соизмеримым с соответствующим объемом в контрольной группе доношенных детей.
Таблица 1Объем коркового слоя у детей, родившихся недоношенными и получавших добавку L-глутамина в течение первого месяца жизни по сравнению с контрольной группой
Объемы структур головного мозга (см<sup>3</sup>)
Контрольная группа
Получавшая глутамин группа
Доношенные дети
Размер эффекта*
Величина P*
Внутричерепной объем (SD)
1574,1(134,4)
1649,8(179,3)
1654,1(132,7)
0,48
0,07
Серое вещество (SD)
705,4 (63,3)
727,4 (85,60)
735,8 (53,6)
0,29
0,39
Белое вещество (SD)
466,5 (49,2)
496,5 (60,4)
494,5 (49,6)
0,54
0,03
Мозжечок (SD)
110,89
110,89 (15,3)
113,2 (11,1)
0,41
0,13
* Для контрольной группы по сравнению с получавшей глутамин группой.
Объем подкоркового слоя головного мозга определяли методом МРТ, применяя программное обеспечение FAST из библиотеки бесплатного программного обеспечения (FSL) и внося в результаты МРТ поправку на возраст, пол и массу тела для гестационного возраста.
Объем подкоркового слоя головного мозга был значительно больше в контрольной группе доношенных детей, чем в группе недоношенных детей. Это различие включает объем, который имеют ствол головного мозга, таламус, скорлупу, хвостатое ядро, гиппокамп, бледный шар, миндалевидное тело, прилежащее ядро и мозолистое тело. В числе недоношенных детей у получавшей добавку глутамина группы наблюдался больший подкорковый объем, значительно больший объем ствола головного мозга и объем гиппокампа объем, а также тенденция к увеличению объема других подкорковых структур головного мозга, см. таблицу 2. Объем подкоркового слоя головного мозга детей в получавшей глутамин группе был больше, чем у детей контрольной группы, и был соизмеримым с соответствующим объемом в контрольной группе доношенных детей.
Таблица 2Подкорковый объем у детей, родившихся недоношенными и получавших добавку L-глутамина в течение первого месяца жизни по сравнению с контрольной группой
Объемы структур головного мозга (см<sup>3</sup>)
Контрольная группа
Получавшая глутамин группа
Доношенные дети
Размер эффекта*
Величина P*
Подкорковые структуры
62,9 (5,81)
66,5 (8,2)
68,5 (4,9)
0,50
0,06
Ствол головного мозга
17,6 (2,2)
18,9 (2,5)
19,2 (1,8)
0,54
0,04
Таламус
14,6 (1,5)
15,3 (2,1)
16,0 (1,1)
0,39
0,14
Скорлупа
10,1 (1,1)
10,9 (1,6)
10,9 (1,0)
0,55
0,06
Хвостатое ядро
7,3 (1,1)
7,4 (1,4)
8,0 (1,0)
0,10
0,86
Гиппокамп
6,9(0,6)
7,2 (0,8)
7,4 (0,8)
0,47
0,04
Бледный шар
3,3 (0,3)
3,5 (0,4)
3,5 (0,3)
0,48
0,10
Миндалевидное тело
2,2 (0,39)
2,3 (0,4)
2,3(0,4)
0,46
0,08
Прилежащее ядро
1,0 (0,18)
1,0 (0,3)
1,1 (0,2)
0,04
0,82
Мозолистое тело (мм<sup>3</sup>)
521,0 (72,0)
535,7 (90,0)
558,4 (80,7)
0,18
0,40
* Для контрольной группы по сравнению с получавшей глутамин группой.
Подгруппу детей, родившийся с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA менее 10 перцентиля) определяли и исследовали отдельно. Интеллектуальное развитие детей этой подгруппы анализировали, используя краткую форму шкалы интеллекта детей Векслера (Wechsler) III (WISC-III), включая субтесты «Словарь» и «Конструкции из кубиков». Оба субтеста показывают высокую корреляцию (r 0-90) с комбинированным полным коэффициентом умственного развития (FSIQ). Оценки данного исследования нормировали со средним значением 100 (SD 15).
Результаты
Недоношенные дети, родившиеся с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA), имели меньший объем головного мозга, чем дети с соответствующей гестационному возрасту массой (AGA) (d=1,36, p<0,01).
Группу из девяти детей SGA, которые получали плацебо, сравнивали с группой из девяти детей SGA, которые получали добавку глутамина.
Наблюдалась значительная корреляция между состоянием SGA и получавшей глутамин группой в отношении общего показателя IQ (p<0,05). Было обнаружено значительное повышение IQ (оценка FSIQ по шкале WISC-III 102,3, SD 11,2, n=9) в получавшей глутамин группе по сравнению с контрольной группой (оценка по шкале WISC-III 81,7 SD 15,4 n=9).
Недоношенные дети, родившийся с низкой массой для своего гестационного возраста (SGA менее 10 перцентиля) показывали относительно большее уменьшение объема головного мозга. Увеличение объема головного мозга в школьном возрасте в результате применения добавки глутамина после рождения считается благоприятным для улучшения познавательных способностей, в частности, для повышения IQ у детей SGA, имевших относительно малый объем головного мозга при рождении.
Пример 2
Обогащенная глутамином питательная композиция для недоношенных детей
Питательная композиция для недоношенных детей в форме порошка в расчете на 100 г имела калорийность, составляющую приблизительно 486 ккал и содержала 15,1 г белков, 46,1 г усваиваемых углеводов, 26,7 г жиров и 4,8 г трудноусваиваемых олигосахаридов. Кроме того, в этой композиции содержались минеральные вещества, микроэлементы, витамины, L-карнитин, холин, миоинозит и таурин, которые известны в медицине и применяются для недоношенных детей согласно установленным правилам. Для приготовления в форме напитка приблизительно 16,5 г порошка растворяли в воде до конечного объема 100 мл.
Белок содержал приблизительно 85 мас.% казеина и белка молочной сыворотки из коровьего молока по отношению к суммарной массе белка в массовом соотношении 1:1,5. Приблизительно 15 мас.% белка составлял свободный глутамин. Трудноусваиваемые олигосахариды представляли собой галактоолигосахариды (Vivinal GOS) и фруктополисахариды (Raftilin HP) в массовом соотношении 9:1.
Пример 3
Пищевая добавка, обогащенная глутамином
Улучшающая женское молоко добавка в форме порошка находилась в пакетиках, содержащих приблизительно по 2 г. В расчете на 100 г порошка композиция имела калорийность, составляющую 361 ккал, и содержала 19 г белка и 71,5 г усваиваемых углеводов, а остальную массу составляли минеральные вещества, микроэлементы и витамины. Белок составлял свободный глутамин.