ПРИМЕНЕНИЕ БЕТА-КАТЕНИНА В КАЧЕСТВЕ БИОМАРКЕРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФОРМ РАКА С ПОМОЩЬЮ АНТИТЕЛА К DKK-1

1. Способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает:
введение субъекту эффективного количества антитела к Dkk-1 или его антигенсвязывающего фрагмента,
где у субъекта установлено наличие конститутивно активирующей мутации белка бета-катенина (SEQ ID NO: 2), и
при этом рак представляет собой рак пищевода, рак матки, рак печени или холангиокарциному.
2. Способ лечения страдающего раком субъекта, включающий стадии:
получения образца раковой клетки от субъекта;
определения последовательности белка бета-катенина в образце, и
введения субъекту эффективного количества антитела к Dkk-1 или его антигенсвязывающего фрагмента, если последовательность белка бета-катенина (SEQ ID NO: 2) содержит конститутивно активирующую мутацию,
при этом рак представляет собой рак пищевода, рак матки, рак печени или холангиокарциному.
3. Способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает:
введение субъекту эффективного количества антитела к Dkk-1 или его антигенсвязывающего фрагмента,
где субъект имеет конститутивно активирующую мутацию белка бета-катенина (SEQ ID NO: 2), и
при этом рак представляет собой рак пищевода, рак матки, рак печени или холангиокарциному.
4. Способ по любому из пп. 1-3, дополнительно включающий введение эффективного количества химиотерапевтического средства.
5. Способ по п. 4, где химиотерапевтическое средство представляет собой таксан, паклитаксел, доцетаксел, карбазитаксел, гемцитабин, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, фторурацил, капецитабин или тегафор или любой их функциональный аналог.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где антитело к Dkk-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), при этом LCVR содержит определяющие комплементарность области (CDR) LCDR1, LCDR2 и LCDR3, a HCVR содержит CDR HCDR1, HCDR2 и HCDR3, при этом LCDR1 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 6, LCDR2 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7, LCDR3 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8, HCDR1 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 9, HCDR2 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 10, и HCDR3 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11.
7. Способ по п. 6, где LCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, a HCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13.
8. Способ по п. 6 или п. 7, где LCVR и HCVR содержат аминокислотные последовательности, выбранные из группы, состоящей из: (i) LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, и HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; (ii) LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, и HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17; (iii) LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, и HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; (iv) LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15.
9. Способ по п. 8, где LCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, a HCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17.
10. Способ по п. 9, где антитело к Dkk-1 содержит аминокислотные последовательности тяжелой цепи и легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из а) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, b) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, с) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и d) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.
11. Способ по п. 10, где антитело к Dkk-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где субъектом является человек.
13. Способ по любому из пп. 1-3, где мутация предусматривает делецию экзона 3 (SEQ ID NO: 4).
14. Способ по п. 13, где мутация предусматривает делецию экзонов 2, 3 и 4 (SEQ ID NO. 3, 4 и 5).
15. Способ по любому из пп. 1-3, где мутация предусматривает делецию в экзоне 3 (SEQ ID NO: 4).
16. Способ по любому из пп. 1-3, где мутация представляет собой делецию любой подпоследовательности в аминокислотной последовательности белка SEQ ID NO: 2, при этом указанная подпоследовательность включает по меньшей мере один остаток, выбранный из Ser33, Ser37, Thr41 и Ser45.
17. Способ по любому из пп. 1-3, где мутация представляет собой мутацию любого из аминокислотных остатков, выбранных из Ser33, Ser37, Thr41 и Ser45, в белке SEQ ID NO: 2.
18. Способ по любому из пп. 1-3, где мутация представляет собой любую из мутаций аминокислотных остатков в белке SEQ ID NO: 2, выбранных из D32G, D32N, D32Y, G34E, G34R, G34V, M553V, S37F, Q623E, I35S, R453Q, S33C, S33F, S33Y, S37A, S37C, S646F, S37F, S37P, S45C, S45F, Т41А, T41I, V199I, K170M, K354T, М688Т, R535Q, R587Q, D712N, R710H, А215Т, S33A, R90L, V136A, Х561_сплайсинговая, Q68* (нонсенс/усечение), Е571* (нонсенс/усечение), S681F, K335T, D32A, D32V, E54D, Т41А, Н36Р, S33P, I35S, S45Y, S37Y, S45Ffs*5, S45P, T42_K49del, L31_I35del, W383C, Y333F, K181Rfs*28, K335I, K335T, L139F, L405F, K335I, N387I, или N387K.
19. Способ лечения рака у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает:
введение субъекту эффективного количества антитела к Dkk-1 или его антигенсвязывающего фрагмента,
где у субъекта установлено наличие конститутивно активирующей мутации белка бета-катенина (SEQ ID NO: 2), и
при этом рак представляет собой рак желудка.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий введение эффективного количества химиотерапевтического средства.
21. Способ по п. 20, где химиотерапевтическое средство представляет собой таксан, паклитаксел, доцетаксел, карбазитаксел, гемцитабин, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, фторурацил, капецитабин или тегафор или любой их функциональный аналог.
22. Способ по любому из пп. 19-21, где антитело к Dkk-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область легкой цепи (LCVR) и вариабельную область тяжелой цепи (HCVR), при этом LCVR содержит определяющие комплементарность области (CDR) LCDR1, LCDR2 и LCDR3, a HCVR содержит CDR HCDR1, HCDR2 и HCDR3, при этом LCDR1 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 6, LCDR2 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7, LCDR3 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8, HCDR1 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 9, HCDR2 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 10, и HCDR3 характеризуется аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 11.
23. Способ по п. 22, где LCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, a HCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13.
24. Способ по п. 22 или п. 23, где LCVR и HCVR содержат аминокислотные последовательности, выбранные из группы, состоящей из: (i) LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, и HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; (ii) LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, и HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17; (iii) LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, и HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; (iv) LCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19, и HCVR, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15.
25. Способ по п. 24, где LCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, a HCVR содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17.
26. Способ по п. 25, где антитело к Dkk-1 содержит аминокислотные последовательности тяжелой цепи и легкой цепи, выбранные из группы, состоящей из а) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, b) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, с) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25, и d) тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26.
27. Способ по п. 26, где антитело к Dkk-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23.
28. Способ по любому из пп. 19-27, где субъектом является человек.
29. Способ по п. 19, где мутация предусматривает делецию экзона 3 (SEQ ID NO: 4).
30. Способ по п. 29, где мутация предусматривает делецию экзонов 2, 3 и 4 (SEQ ID NO. 3, 4 и 5).
31. Способ по п. 19, где мутация предусматривает делецию в экзоне 3 (SEQ ID NO: 4).
32. Способ по п. 19, где мутация представляет собой делецию любой подпоследовательности в аминокислотной последовательности белка SEQ ID NO: 2, при этом указанная подпоследовательность включает по меньшей мере один остаток, выбранный из Ser33, Ser37, Thr41 и Ser45.
33. Способ по п. 19, где мутация представляет собой мутацию любого из аминокислотных остатков, выбранных из Ser33, Ser37, Thr41 и Ser45, в белке SEQ ID NO: 2.
34. Способ по п. 19, где мутация представляет собой любую из мутаций аминокислотных остатков в белке SEQ ID NO: 2, выбранных из D32G, D32N, D32Y, G34E, G34R, G34V, M553V, S37F, Q623E, I35S, R453Q, S33C, S33F, S33Y, S37A, S37C, S646F, S37F, S37P, S45C, S45F, Т41А, T41I, V199I, K170M, K354T, М688Т, R535Q, R587Q, D712N, R710H, А215Т, S33A, R90L, V136A, Х561_сплайсинговая, Q68* (нонсенс/усечение), Е571* (нонсенс/усечение), S681F, K335T, D32A, D32V, E54D, Т41А, Н36Р, S33P, I35S, S45Y, S37Y, S45Ffs*5, S45P, Т42_K49del, L31_I35del, W383C, Y333F, K181Rfs*28, K335I, K335T, L139F, L405F, K335I, N3871, или N387K.