СПОСОБ БИОПСИИ У БОЛЬНЫХ ПОВЕРХНОСТНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
METHOD OF BIOPSY IN PATIENTS WITH SUPERFICIAL URINE BLADDER CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для диагностики поверхностного рака мочевого пузыря.
В структуре онкологических заболеваний населения России рак мочевого пузыря занимает 8-е место среди мужчин и 18 среди женщин и составляет 70% среди всех злокачественных новообразований органов мочеполовой системы. Отмечается сохранение тенденции к постоянному увеличению числа заболеваний. У 75-85% больных при первичном обращении диагностируется поверхностный (немышечно-инвазивный) рак мочевого пузыря (т.е. стадии Та, Tl, Tis).
В настоящее время диагностика поверхностного рака мочевого пузыря остается одной из наиболее актуальных проблем онкоурологии в связи с тем, что отмечается высокая частота развития ранних рецидивов (70-80%). Основным фактором, влияющим на частоту рецидивирования, помимо размеров опухоли, стадии и степени дифференцировки, является множественность поражения слизистой мочевого пузыря. По мнению многих авторов, причиной высокой частоты рецидивирования являются резидуальные опухоли и плоские поражения уротелия. Так, через семь недель после трансуретральной резекции мочевого пузыря в 33% случаев выявлялись резидуальные опухоли, а в 81% случаев опухоли рецидивировали в области трансуретральной резекции (Д.И.Данильченко Клиническая оценка и внедрение новых малоинвазивных методов диагностики рака мочевого пузыря. Автореферат на соиск. уч.ст. доктора мед. наук., Санкт-Петербург, 2008 г. с.44). В результате проведения мультицентровых рандомизированных исследований определено, что применение флуоресцентной навигации при выполнении трансуретральной резекции мочевого пузыря позволяет существенно снизить вероятность появления резидуальных опухолей.
Таким образом, рост заболеваемости раком мочевого пузыря, большой процент поверхностного рака среди всех новообразований, высокая доля рецидивов после проведенной трансуретральной электрорезекции мочевого пузыря (40-60%) диктуют необходимость поиска новых методов диагностики опухолевых образований мочевого пузыря.
В последние годы все шире применяется метод флуоресцентной диагностики для выявления скрытых очагов рака мочевого пузыря. По данным различных авторов, чувствительность и специфичность метода варьирует от 82 до 98% соответственно. Значительный разброс этих показателей у данных авторов свидетельствует в том числе и об отсутствии четких критериев для их определения.
Известен способ исследования, описанный в работе, посвященной фотодинамической диагностике мультифокального рецидивного немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с использованием гексиламинолевулината (Ray ER, Chatterton К, Thomas К, Khan MS, Chandra A, O 'Brien TS, J Endourol. 2009 Jun; 23(6): 983-8). В данном способе выполнялась цистоскопия в белом свете, а затем флуоресцентная цистоскопия с последующей биопсией флуоресцирующих участков слизистой оболочки.
Рецидив рака мочевого пузыря был подтвержден у 78% пациентов, дополнительные образования выявлены в 57% случаев. Чувствительность данной методики составила 97.8%, ложно-положительная флуоресценция, доказанная после биопсии, выявлена в 29%. Однако чувствительность данной методики была оценена только по результатам биопсии флуоресцирующих участков слизистой. мочевого пузыря, но не выполнялось исследование нефлуоресцирующих участков, следовательно, чувствительность методики определена не точно.
Наиболее близким к заявляемому изобретению по совокупности признаков является работа «A Comparison of Hexaminolevulinate Fluorescence Cystoscopy and White Light Cystoscopy for the Detection of Carcinoma In Situ in Patients With Bladder Cancer: A Phase Ш, Multicenter Study» (Y.Fradet, H.Grossman, L.Gomella, S.Lemer, M.Cookson, D.Albala, M.Droller) // J.Urol. 2007. Vol.178 - P.68-73.
Исследование проводилось 298 пациентам с установленным поверхностным раком мочевого пузыря или подозрением на его наличие. В качестве фотосенсибилизатора был использован Hexvix (гексааминолевулинат) в дозе 50 мл 8 мМ раствора. После опорожнения мочевого пузыря проводили осмотр и флуоресцентную навигацию всех подозрительных участков слизистой оболочки. Для морфологической оценки удаляемых (флуоресцирующих) участков слизистой проводилась биопсия с помощью биопсийных щипцов на всю глубину стенки мочевого пузыря. Кроме того, больным, у которых не было флуоресценции или диагностированы папиллярные опухоли, проводилась дополнительно биопсия одного участка нефлуоресцирующей слизистой из произвольно выбранной точки для выявления ложноотрицательных результатов флуоресценции.
Из 196 пациентов у 29,6% выявлена карцинома in situ, дополнительные образования выявлены в 41,5% случаев. Чувствительность данной методики составила 92%, 5 случаев карциномы in situ были доказаны после биопсии нефлуоресцирующих участков слизистой.
Таким образом, при биопсии нефлуоресцирующей слизистой мочевого пузыря диагноз рака подтвержден всего лишь в 2,5%, что может быть связано в недостаточным числом рандомных биопсий.
Следовательно, эффективность диагностики поверхностного рака мочевого пузыря с применением описанного способа биопсии недостаточна и этот способ не позволяет точно определить специфичность и чувствительность флуоресцентной цистоскопии.
Задача изобретения - повышение эффективности диагностики и более точное определение чувствительности и специфичности методики флуоресцентной цистоскопии.
Для решения задачи предложен способ биопсии у больных поверхностным раком мочевого пузыря с использованием цистоскопии в белом свете, затем в режиме флуоресценции с использованием гексилового эфира 5-аминолевулиновой кислоты и последующей биопсии из зон флуоресцирующих и нефлуоресцирующих участков, в котором на завершающем этапе производят множественную биопсию произвольно выбранных точек нефлуореспирующей слизистой оболочки в количестве 12 биоптатов: задняя, правая боковая, левая боковая, передняя стенка, дно, простатический отдел уретры - по 2 участка слизистой.
Также для решения поставленной задачи гексиловый эфир 5-аминолевулиновой кислоты используют в виде изотонического раствора с концентрацией в диапазоне 0,005-0,02% мас.
Техническим результатом предлагаемого способа является повышение эффективности диагностики поверхностного рака мочевого пузыря, точное определение чувствительности и специфичности методики флуоресцентной цистоскопии, что приводит к снижению числа рецидивов.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
За полтора часа до предполагаемого исследования внутрипузырно вводят 5-10 мг препарата гексасенс-лио (представляющего собой гексааминолевулинат), разведенного в 50 мл физиологического раствора (концентрация раствора 0,005%-0,020% вес.). Время удержания раствора в мочевом пузыре (МП) составляет не менее 1,5 ч. По истечении этого срока пациенту проводят флуоресцентную цистоскопию с применением флуоресцентной аппаратуры фирмы Карл Шторц (Германия), которая включает в себя осветительную систему для возбуждения флуоресценции (D-Light System), специальный цистоскоп с встроенным фильтром для наблюдения флуоресценции, видеокамеру (Telecam SL-PDD,KARL SRORZ GmbH & Co, Tuttingem, Germany) и монитор. Осветительная система включает ламповый ксеноновый источник и оснащена специальным фильтром, характеристики пропускания (380-460 нм) которого соответствуют максимуму возбуждения флуоресценции протопорфирина IX в синей области спектра. Встроенный в эндоскоп фильтр имеет широкую полосу пропускания излучения в видимом диапазоне спектра (450-700 нм). Это позволяет наблюдать изображение слизистой МП в свете флуоресценции (зеленая часть спектра), в свете отраженного от ткани (синего) возбуждающего излучения и в режиме так называемого цветового контрастирования.
Вначале исследования больному выполняют цистоскопию в белом свете с определением количества, размеров и расположения видимых опухолевых очагов. Затем осмотр продолжают с использованием синего света в режиме флуоресценции. Исследование в режиме флуоресценции позволяет детектировать красную флуоресценцию верифицированных и скрытых очагов рака, а также четко определить нефлуоресцирующие зоны слизистой мочевого пузыря.
При детекции флуоресцирующих участков производят биопсию из данных зон. На завершающем этапе выполняют множественную биопсию произвольно выбранных точек нефлуоресцирующей слизистой оболочки мочевого пузыря под контролем флуоресцентного режима в количестве 12 биоптатов (задняя, правая боковая, левая боковая, передняя стенка, дно, простатический отдел уретры - по 2 участка слизистой) с целью морфологического определения наличия опухолевоизмененных участков. Данная методика позволяет более точно оценить специфичность и чувствительность флуоресцентной диагностики немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря с применением препарата гексасенс и соответственно более точно оценить распространенность опухоли по слизистой мочевого пузыря, что позволяет оптимизировать лечебную тактику и улучшить результаты лечения данной группы больных.
Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
Пример 1. Б-ая К., 83 л., диагноз: Рак мочевого пузыря I ст. Т1NхМ0 (немышечно-инвазивный). Проведена диагностика заявленным способом. За 1,5 часа внутрипузырно ввели препарат гексасенс (50 мл 0,005%-ного раствора). Исследование начали с выполнения цистоскопии в белом свете, при которой визуализировано 2 опухолевых образования папиллярного строения на тонком основании, располагающихся сразу за устьем правого мочеточника. Затем выполнена флуоресцентная диагностика, при которой выявлены два дополнительных очага флуоресценции. Из всех очагов флуоресценции взята биопсия в отдельные контейнеры с пометкой области биопсии. В завершение диагностики пациентке выполнена множественная рандомная биопсия участков нефлуоресцирующей слизистой оболочки в количестве 12 биоптатов (задняя, правая боковая, левая боковая, передняя стенка, дно, простатический отдел уретры - по 2 участка слизистой). При плановом гистологическом исследовании взятых биоптатов получены следующие результаты: 1) в биоптатах, взятых из опухолевых образований, видимых при белом свете, выявлена высокодифференцированная переходно-клеточная карцинома, 2) в биоптатах, взятых из очагов дополнительной флуоресценции, - микрофокус переходно-клеточного рака в сочетании с раком in situ в одном из очагов флуоресценции, 3) в биоптатах, взятых при рандомной биопсии из участков нефлуоресцирующей слизистой, в одном из биоптатов передней стенки мочевого пузыря выявлен микрофокус рака in situ. Таким образом, без проведения рандомной биопсии диагностировано 3 очага рака мочевого пузыря, проведение рандомной биопсии из нефлуоресцирующих участков слизистой по разработанной схеме позволило выявить дополнительно еще один очаг рака слизистой мочевого пузыря. Следовательно, проведение исследования по разработанной схеме позволило уточнить распространенность опухолевого процесса по слизистой мочевого пузыря и соответственно провести лечение в адекватном объеме.
Пример 2. Б-ой Б., 67 л., диагноз: Рак мочевого пузыря I ст. TlNxM0 (поверхностный). Рецидив после трансуретральной электрорезекции. За 1,5 часа до исследования пациенту внутрипузырно ввели препарат гексасенс (50 мл 0,010%-ного раствора). При выполнении цистоскопии в белом свете визуализирован участок измененной слизистой, размерами 0.6×0.8 см, с шероховатой поверхностью. В режиме флуоресцентной навигации данный участок слизистой давал красную флуоресценцию. В остальных отделах очагов флуоресценции не выявлено. Из описанного участка взята биопсия, а также выполнена рандомная биопсия из нефлуоресцирующих участков слизистой по разработанной схеме. По данным гистологического исследования очага флуоресценции, выявлен низкодифференцированный переходно-клеточный рак с признаками инвазии в субэпителиальную основу. В двух из 12 биоптатах слизистой оболочки после рандомной биопсии также выявлены очаги рака аналогичной гистологической структуры. Следовательно, проведение флуоресцентной диагностики без рандомной биопсии позволило диагностировать один очаг рака слизистой мочевого пузыря, сочетание флуоресцентного исследования с рандомной биопсией по разработанной схеме позволило уточнить распространенность опухолевого процесса и диагностировать еще два очага рака мочевого пузыря.
Таким образом, осуществление заявленного способа позволяет более точно определить распространенность опухолевого процесса по слизистой мочевого пузыря, вследствие чего при статистической обработке клинических наблюдений возможно точное определение чувствительности и специфичности метода флуоресцентной диагностики рака мочевого пузыря. Точное определение распространенности рака позволяет оптимизировать лечебную тактику, повысить радикальность трансуретральной электрорезекции и снизить частоту рецидивов.