Феохромоцитома: клинические рекомендации i Международного симпозиума (ISP)

Феохромоцитома: клинические рекомендации I Международного симпозиума

Karel Pacak, Graeme Eisenhofer, Hakan Ahlman, Stefan R. Bornstein, Anne-Paule Gimenez-Roqueplo, Ashley B. Grossman, Noriko Kimura, Massimo Mannelli, Anne Marie McNicol and Arthur S. Tischler

Подготовлено и переведено no материалам I Международного Симпозиума Бельцевичем Д.Г.

РЕЗЮМЕ

В рамках I Международного симпозиума по фео-хромоцитоме (ISP), проведенного в октябре 2005, была обсуждена концепция в отношении катехоламин-про-дуцирующих опухолей. Были выработаны рекомендации по биохимической и топической диагностике, генетическому обследованию и лечению. В качестве главного диагностического теста и самого точного метода скрининга было рекомендовано определение плазменных или мочевых фракций метанефринов; доверительные интервалы значений метанефринов продемонстрировали наибольшую чувствительность и специфичность. Выбор методов топической диагностики должен основываться на принципе клинической целесообразности. Предоперационная фармакологическая блокада при феохромоцитоме признана обязательной. Генетическое тестирование больных является необходимым в связи с тем, что приблизительно четверть наблюдений феохромоцитом являются результатом герминальных мутаций в пяти вероятных генах; тем не менее этот метод должен применяться по клиническим показаниям, т.к. в настоящее время проверка каждого гена у каждого пациента экономически неэффективна. Показания к конкретному варианту генетического исследования формируются на основании оценки опухолевой локализации, множественности опухолевого поражения, наличию метастазов и типу преобладающей гормональной секреции. Важными проблемами, требующими дальнейшего решения, являются отсутствие адекватных методов дифференциального диагноза злокачественных и доброкачественных опухолей и неудовлетворительные результаты лечения злокачественных опухолей.

ВВЕДЕНИЕ

Классификация эндокринных опухолей ВОЗ (2004) определяет феохромоцитому как опухоль из хромаф-финных клеток мозгового слоя надпочечника, продуцирующую катехоламины - надпочечниковая парагангли-ома. Вненадпочечниковые опухоли симпатических и парасимпатических параганглиев классифицированы как вненадпочечниковые параганглиомы. Несмотря на произвольность такой номенклатуры, она подчеркивает схожесть свойств этих опухолей независимо от их

локализации. В отличие от надпочечниковых и вненад-почечниковых симпатических параганглиом, парасимпатические параганглиомы (в основном локализующиеся в шейно-головном отделе) редко вырабатывают существенные, с клинической точки зрения, количества катехоламинов.

Значительное изменения в понимании генетики и биологии этих опухолей с одной стороны, бурное развитие аналитической химии, генетики, молекулярной биологии, биотехнологии и ядерной медицины с другой - привели в последнее время к значительному улучшению результатов как топической и лабораторной диагностики, так и лечения больных с феохромоцитомами. Неэффективность лечения злокачественных опухолей, неадекватность дифференциального диагноза злокачественных и доброкачественных опухолей являются причиной отсутствия единого мнения по вопросам применения новейших научно-медицинских достижений. Важной нерешенной проблемой остается улучшение результатов диагностики, лечения и прогноза у больных с феохромоци-томой.

В данной статье рассматриваются возможные пути развития и рекомендации для улучшения клинической диагностики и лечения пациентов с катехоламин-сек-ретирующими параганглиомами; обсуждение проведено в рамках I Международного симпозиума по феохромоцитоме (ISP), проведенного 20-23 октября 2005 в Bethesda, MD, США. В форме рекомендаций изложены положения, которые должны способствовать решению основных актуальных проблем (блок 1). Эти положения сформулированны ключевыми лидерами в указанной сфере медицины на основании анализа репрезентативных групп пациентов. Более подробное обсуждение последовательно изложено ниже.

Учитывая отсутствие больших рандомизированных, двойных слепых, мультицентрических клинических исследований, предлагаемые экспертные рекомендации представляются ценным практическим руководством к действию для клиницистов. В результате обсуждения стало ясно, что изложенные рекомендации зависят от соответствующих международных отличий в лечебных и диагностических подходах. Рекомендации могут быть дополнены, являются клиническим мнением и не могут считаться неизменной догмой.

РЕДАКЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Блoк 1. Нерешенные пpoблемы при феoxpoмoцитoмax и пapaгaнглиoмax

БИОХИМИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА

Какие биохимические исследования являются предпочтительными для исключения и подтверждения хромаффинной опухоли? Какие финансовые аспекты необходимо учитывать?

Какие факторы и лекарственные взаимодействия необходимо учитывать, чтобы минимизировать число ложно-положительных результатов при биохимическом исследовании?

ТОПИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА

При каких симптомах показано применение методов топической диагностики?

Какой алгоритм топической диагностики должен быть применен при хромаффинных опухолях?

ГЕНЕТИКА

Все ли пациенты с феохромоцитомами и пара-ганглиомами должны быть обследованы на предмет типичных генетических изменений, или эти исследования должны быть выборочными?

Какие финансовые соображения необходимо учесть при генетическом иследовании?

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ

Каковы основные принципы ведения больных в до-, интра- и послеоперационном периоде?

Какие препараты и в каких дозах должны использоваться, и какие клинические параметры должны учитываться?

Какие хирургические доступы должны быть рассмотрены для надпочечниковых и вненадпочечниковых опухолей?

Какой метод оптимален для наблюдения пациентов после хирургического лечения?

МОРФОЛОГИЯ

Какую из стратегий необходимо рассматривать для определения высокого риска рецидива и/или ме-тастазирования опухоли?

Можно ли использовать морфологическое исследование для диагностики генетических нарушений?

Какие вспомогательные иммуногистохимичес-кие исследования должны быть выполнены для оценки фенотипического риска?

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ФЕОХРОМОЦИТОМА И ПАРАГАНГЛИОМА

Чем можно помочь пациентам со злокачественными опухолями?

Есть ли необходимость в использовании химиотерапии или радионуклидного лечения с примене-ниием метайодбензилгуанидина? Можно ли добить-

ся улучшения результатов адъювантной терапии, если учитывать индивидуальные опухолевые характеристики?

Какие новые подходы необходимо применить для выявления новых направлений в лечении хромаффинных опухолей?

БИОХИМИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА

В качестве причины гипертонии феохромоцитомы и вненадпочечниковые параганглиомы зачастую бывают пропущены, что связано с их редкой встречаемостью. Тем не менее эти опухоли должны быть исключены при первичной диагностике гипертензии. Наиболее широко используемым методом является определение мочевой экскреции катехоламинов и их метаболитов, также используется измерение уровня катехоламинов в плазме (1-3).

Предыдущие рекомендации о предпочтительных биохимических исследованиях при феохромоцитоме в большей степени основаны на эмпирическом опыте, чем на принципе доказательной медицины. В настоящий момент эти рекомендации пересматриваются в свете новых технических достижений и изменения патогенетического понимания метаболизма катехоламинов [4]. В настоящий момент известно, что катехоламины внутри хромаффинных клеток метаболизируются в неактивные метилированные производные (адреналин в метанефрин, норадреналин в нормета-нефрин). Внутриопухолевый процесс метилирования катехоламинов происходит постоянно и не зависит от времени выброса катехоламинов в сосудистое русло. Исследования, проведенные в соответствии с этой концепцией, показали, что фракционированное определение метанефринов (то есть раздельное определение метанефрина и норметанеф-рина) в моче или плазме обладает наибольшей диагностической чувствительностью по отношению к изначальному (т.е. истинному опухолевому) количеству катехоламинов [5-11].

Исходя из вышеуказанных исследований, основной рекомендацией, поддерживаемой ISP, является необходимость измерения фракционированных метилированных производных катехоламинов в плазме и/или моче (зависит от доступности теста). В настоящий момент отсутствует единое мнение о предпочтительности мочевого или плазменного определения уровня фракционированных метанефринов. Метанефрины плазмы определяются, как правило, в свободной форме (как и при продукции опухолью), тогда как мочевые фракции представлены конъюгированными сульфатными формами в результате реакции с желудочнокишечными ферментами. Таким образом, уровень экскреции метанефринов определяется после деконъюгации. Это является объяснением того, что в некоторых исследованиях отмечают диагностические преимущества плазменного измерения по сравнению с мочевой экскрецией [8,11]. Тем не менее, выявленные различия, несущественны по сравнению с преимуществами любого метода определения фракционированных метанефринов по отношению к ранее используемым методам определения катехоламинов. Гораздо важнее при выборе того или иного метода определения фракционированных метанефринов учитывать факторы, приведенные в Блоке 2.

Мочевые метанефрины Свободные метанефрины плазмы

Определение уровня метанефринов выполняется после этапа деконъюгации, в значительной степени отражает уровень конъюгированных, а не свободных метаболитов Отражают уровень свободных метаболитов, произведенных в опухоли

Хорошо изученный, широко используемый тест Относительно новый метод с постоянно улучшаемыми характеристиками

Концентрация в моче (200-2000 нмоль/л) определяются относительно легко Концентрация в плазме (0,1-0,5 нмоль/л) затруднительна для анализа

Сбор мочи в течение 24 часов обременителен для больного Метод относительно удобен для пациентов

Возможны проблемы с определением суточного диуреза Забор крови и определение концентрации достаточно надежны

Трудно оценить влияние функции симпато-адреналовой системы и диеты Легко контролировать влияние симпатоадреналовой системы и диеты

У детей 24-часовой сбор мочи сложен, затруднительна интерпретация результатов суточной экскреции из-за отсутствия возрастных референсных значений У детей забор крови связан со стрессом, однако результаты легче интерпретировать без принятых возрастных референсных значений

Проведение теста не используется у пациентов с ХПН Метод может быть использован у больных с ХПН

Блок 2. Факторы, влияющие на выбор метода измерения фракционированных метанефринов при феохромоцитоме и параганглиоме________________

В результате обсуждения на сессии по биохимической диагностике выработаны две рекомендации:

- референсные значения для плазменных и мочевых фракционированных метанефринов должны прежде всего гарантировать оптимальную диагностическую чувствительность, специфичность теста оценивается во вторую очередь. Это объясняется опасностью смертельных последствий пропущенного диагноза;

- диагностический алгоритм не должен упрощаться однозначной интерпретацией метода (когда результат признается положительным или отрицательным). Необходимо использовать повторные исследования, опирающиеся на динамический характер гормональных показателей.

Последняя рекомендация базируется на признании того, что высокая чувствительность неизменно связана с ухудшением специфичности, значительно повышая число ложноположительных результатов. Принятие серьезных лечебных решений должно базироваться на степени превышения верхней границы референсных значений. Незначительное превышение верхней границы нормальных значений как плазменных, так и мочевых фракционированных метанефринов связано с незначительной вероятностью феохромоцитомы, в то время как четырехкратное превышение ассоциируется с почти 100%-ой вероятностью опухоли (12). Фактический уровень повышения метилированных производных катехоламинов должен использоваться для определения показаний к дальнейшему топическому обследованию.

Общим мнением экспертов является необходимость дальнейшей топической диагностики при вероятности ложноположительного заключения. Тем не менее, отсут-

ствует единое понимание о методах, которые стоит предпочесть. Несмотря на необходимость топического диагноза, необходимо рассмотреть возможные причины, повлиявшие на появление ложноположительного результата. Например, сидячее положение при заборе крови является фактором, повышающим вероятность ложноположительного результата, поэтому рекомендован забор крови в положении лежа.

ТОПИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА

Группа экспертов ISP пришла к четкому заключению, что топическая диагностика феохромоцитомы или пара-ганглиомы может быть начата только в случае клинической необходимости и обоснованного подозрения на хро-маффинную опухоль. Если такие подозрения связаны с повышенным уровнем катехоламинов, то результаты должны значительно превышать нормальные значения. У пациентов с наследственным предрасположением или наличием феохромоцитомы в анамнезе - даже сомнительные результаты гормонального исследования являются показанием к топической диагностике.

В отношении топической диагностики являются важными следующие соображения:

- в результате изучения наследственной предрасположенности к феохромоцитоме и параганглиоме выявлены гены, являющиеся причиной заболевания (см. ниже), при их генетической верификации - установлены показания к ранней топической диагностике, которая позволяет выявлять опухоли, небольшие по размеру и в нетипичных местах;

- из-за широкого распространения методов топической диагностики инциденталомы надпочечников стали клинической проблемой, при которой необходимо исключение хромаффинной природы опухоли независимо от клинических проявлений;

- понимание природы надпочечниковой и вненад-почечниковой локализации опухоли при различном генотипе и фенотипе обуславливает выбор определенного топического алгоритма обследования, что уменьшает необоснованные затраты, лучевую нагрузку и время, требуемое для выявления опухоли.

КТ и МРТ являются равноправными методами при выборе способа первичной диагностики, кроме детей, беременных и пациентов с аллергией. Общим мнением является то, что первичное исследование сосредоточено на брюшной полости и малом тазе. Если опухоль не найдена, то необходимо исследование грудной клетки и шеи. Необходимо понимать, что при такой тактике метастатическое поражение трубчатых костей может быть пропущено.

Несмотря на высокую чувствительность КТ и МРТ анатомический подход к топической диагностике неспецифичен. В некоторых наблюдениях крайне важна идентификация хромаффинной природы опухоли. В настоящее время наибольшая специфичность функциональной топической диагностики отмечена при применении сцинтиграфии метайодбензилгуанидином, меченным изотопом I123 (МИБГ- I123) [13,14]. Группа экспертов пришла к единому мнению о несомненной пользе этого исследования, тем не менее остается дискутируемым вопрос о применении сцинтиграфии с МИБГ- I123 для всех опухолей и в последовательности его применения по отношению к КТ или МРТ.

РЕДАКЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Применение сцинтиграфии с МИБГ- I123 обосновано двумя основными позициями:

- возможность дифференциального диагноза фео-хромоцитомы и параганглиомы с опухолями иного происхождения;

- метод позволяет определить степень распространенности поражения (диагностика множественных опухолей и метастазов).

От выполнения сцинтиграфии с МИБГ- I123 можно воздержаться при выявленных опухолях надпочечника <5 см в диаметре, при которых отмечается существенное повышение уровня метанефрина в плазме или моче. Это объясняется тем, что небольшие опухоли редко метаста-зируют, а опухоли с преимущественной секрецией адреналина в подавляющем большинстве расположены в надпочечнике (15). Если после проведенного полноценного топического обследования остаются диагностические сомнения, в качестве дополнительного исследования может быть использован поэтажный забор крови и/или сравнительное определение уровня адреналина и норад-реналина при суперселективной катетеризации надпочечниковых вен.

Несмотря на преимущества сцинтиграфии с МИБГ-I123, ее чувствительность оставляет желать лучшего, особенно в диагностике метастатического поражения. В связи с этим используются другие методы функционального отображения. При проведении позитронно-эмисси-онной томографии (ПЭТ) для диагностики феохромоци-томы используют новые многообещающие специфичные радионуклиды 6-[%] - фтордопамин, [%] - дигидрокси-фенилаланин (ДОФА) , [11С] - гидроксиэфедрин, или [11С] - адреналин [16-21]. Последние исследования продемонстрировали превосходство этих методов по сравнению с сцинтиграфией с МИБГ- I123 и МИБГ- I131 (17). В качестве методов первого ряда топической дикагностики не рекомендованы такие методы накопительной диагностики, как октреоскан и ПЭТ с [%] фтордезоксиглюкозой [14, 22]. Эти варианты обследования могут применяться у больных с отрицательным результатом сцинтиграфии с МИБГ- I123, при быстро растущих опухолях, имеющих высокую метаболическую активность или имеющих рецепторы к соматостатину [23, 24].

ГЕНЕТИКА

К настоящему моменту идентифицированы мутации пяти генов, которые обуславливают наследственные ка-техоламинпродуцирующие феохромоцитомы и параганглиомы:

- КЕТ-протоонкоген как причина синдромов множественной эндокринной неоплазии 2а и 2б типа (МЭН 2а и 2б);

- УНЬ-ген, мутации обуславливают синдром фон Хиппеля-Линдау;

- №1-ген, мутации ассоциированы с болезнью фон Реклингхаузена (нейрофиброматоз I типа);

- ЗЭНЭ- и ЗЭНВ-гены, кодирующие экспрессию сук-цинатдегидрогеназы, ее Э и В субъединицы - связаны с семейными внесиндромными феохромоцитомами и па-раганглиомами [25-36]. Мутация в шестом гене, кодирующим С субъединицу сукцинатдегидрогеназы (8ЭНС). обуславливает возникновение парасимпатических пара-ганглиом (хемодектом).

В настоящее время рутинно проводимое генетическое исследование четырех из вышеуказанных генов (RET, VHL, SDHB, и SDHD) ярко продемонстрировало, что наследственная причина хромаффинных опухолей выявляется отнюдь не у 10% пациентов, как представлялось ранее, а у значительно большего числа больных [15, 37-39]. Необходимо отметить, что у 7,5-27,0% опухолей без очевидного семейного синдрома или семейного анамнеза выявлены мутации в одном из этих четырех генов (таб. 1) [29, 31, 36, 40, 41]. Наследственная предрасположенность при феохромоцитоме оценивается приблизительно в 20-30%. Высокая распространенность скрытых мутаций указывает на необходимость широкого использования генетического исследования у пациентов с хромаффинными опухолями. В настоящее время ге-нотипирование при феохромоцитоме является стандартом диагностики.

Группа экспертов ISP пришла к общему заключению, что несмотря на необходимость генетического исследования при феохромоцитоме и параган-глиоме, нецелесообразно его проведение по всему спектру возможных генетических нарушений у каждого пациента. Было подчеркнуто, что решение о характере генетического исследования принимается из клинических соображений. Некоторые факторы, влияющие на спектр генотипирования, отображены на рис.1.

Для того чтобы выделить потенциальную зону генетического исследования и получить согласие пациентов, группа экспертов подчеркнула важность полноценной клинической и анамнестической оценки ситуации, специализированной генетической консультации. Наличие у прямых родственников больного феохромо-цитомой факта внезапной смерти вследствие недиагно-стированных прижизненно сердечно-сосудистых заболеваний увеличивает вероятность наследственного характера заболевания. В настоящее время считается, что, по крайней мере, 50% катехоламинпродуцирующих опухолей при жизни остаются ^диагностированными. Клинические симптомы заболевания так же могут указывать на различные варианты генетического поражения (например, мутация VHL-гена при гемангиоматозе сетчатки).

Время манифестации опухолевых и гормональных проявлений является важным фактором для генетически детерминированных феохромоцитом, так как наследственные феохромоцитомы и параганглиомы чаще, чем спорадические, выявляются в молодом возрасте [31, 32]. По крайней мере, у 36% детей с феохромоцитомами и па-раганглиомами выявляется генетическая причина болезни, что подчеркивает потенциальную важность генетического исследования в педиатрической практике при этом типе опухолей [42]. У молодых пациентов со спорадическими опухолями (по клиническим данным) вероятность генетического поражения выше, чем у пожилых. Тем не менее, почтенный возраст пациента не исключает семейного характера заболевания. Например, описано наблюдение 73-летней женщины с клинически спорадической феохромоцитомой, у которой выявлена мутация, характерная для МЭН 2а, дальнейшее обследование выявило медуллярный рак щитовидной железы [43].

Группа экспертов выработала рекомендации, исходя из которых целесообразно принять решение об ис-

______________Х_______________

Дифференцированное наблюдение. Генетические рекомендации родственникам первой степени

Рис. 1. Алгоритм генетического исследования при феохромоцитоме

следовании конкретного гена. Такими факторами являются: локализация опухоли, наличие метастатического поражения, преимущественный тип опухолевой секреции. Исключения составляют больные с очевидными клиническими проявлениями семейных опухолей (например, медуллярный рак щитовидной железы у пациентов с МЭН 2 типа). Хотя 8ЭНБ- и ЗЭНЭ-мутации встречаются при солитарных опухолях надпочечниковой локализации, у пациентов с этим типом генетического поражения наиболее часто выявляются вненадпо-чечниковые параганглиомы и множественные опухоли [28, 29, 39-41, 44]. Исследование на ЗЭНЭ и 8ЭНБ-мута-ции у пациентов с вненадпочечниковыми опухолями особенно актуальны. Это обусловлено более высоким злокачественным потенциалом при 8ЭНБ-мутации; наиболее вероятно выявление этого типа мутации у пациентов с вненадпочечниковой параганглиомой и наличием метастазов (рис. 1) [29, 40, 41].

В то же время вненадпочечниковая локализация опухолей и злокачественные проявления практически не встречаются при синдромах МЭН 2 типа. Таким образом, при наличии этих симптомов исследование на КБТ-мутацию будет нецелесообразно. Кроме того, феохромоцитомы у больных с МЭН 2 типа всегда производят адреналин, в связи с этим отсутствует необходимость исследования на КБТ-мутацию при изолированном повышении плазменного или мочевого норметанефрина [45]. В отличие от феохромоцитомы при МЭН 2 типа опухоль при УНЬ-синдроме не производит существенные количества адреналина. Исследование на УНЬ-му-тацию является необоснованным при изолированном повышении метанефрина в плазме или моче [45].

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ

Правильное ведение пациентов с феохромоцитомой основано на тесном сотрудничестве различных специа-

Таблица.

Относительная частота генетических нарушений при спорадических (по клиническим данным) феохромоцитомах и параганглиомах в различных европейских странах.

Страна и автор

Ген Германия и Польша (39) Голландия ТОМ Мфга, персональное сообщение Франция (40) Испания М. КоЬЫо персональное сообщение

УНЬ 11 4,4 3,5 6

ББНВ 4 1,5 7 10

ЗБНБ 4 1,6 0,8 10

ИЕТ 5 0 0,4 1

листов [38, 46-49]. В большинстве наблюдений успешным признано оперативное лечение. Даже если клиническое течение феохромоцитомы было бессимптомным, высокий уровень циркулирующих катехоламинов во время операции приводит к гипертензивным кризам, аритмиям. В связи с этим рекомендуется всем пациентам с биохимически подтвержденной феохромоцитомой и параганглиомой проводить предоперационную подготовку, целью которой является нивелирование воздействия циркулирующих катехоламинов.

Из-за того что существуют неравнозначные подходы в оценке эффективности терапии, различия методик применения лекарственных средств, группа экспертов не смогла выработать единые рекомендации о предпочтительном препарате для дооперационной а-блокады; среди рекомендованных групп препаратов антагонисты а-адренорецепторов [46, 47, 49], блокаторы кальциевых каналов и блокаторы ангиотензиновых рецепторов [50]. При тахиаритмиях рекомендованы блокаторы а-адрено-рецепторов и блокаторы кальциевых каналов [46]. От-

РЕДАКЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ

дельно подчеркнуто, что использование а-адреноблока-торов возможно только после адекватной предварительной а-адреноблокады. Рекомендовано увеличение объема циркулирующей жидкости до и после оперативного лечения.

Необходимо, чтобы операцию выполнял хирург, обладающий опытом подобных вмешательств: только специалист, понимающий биологический характер хромаф-финных новообразований, понимает, насколько важно учитывать тип, локализацию, размер и наследственный фон опухоли [51]. При первичном вмешательстве, при множественных брюшных феохромоцитомах и параганг-лиомах небольшого размера эндоскопическая адрена-лэктомия признается методом выбора [52]. В настоящее время опухоли до 10 см могут быть удалены лапароско-пически. При наследственном варианте опухолей, когда существует высокая вероятность двустороннего поражения, считается возможным выполнение органосохраняющих операций с оставлением коры надпочечника, однако необходимо понимать, что такой объем операции сопряжен со значительным возрастанием риска местного рецидива опухоли [53-56].

Все специалисты согласились с необходимостью биохимического тестирования через 2 недели с момента операции для подтверждения адекватности лечения. Тем не менее, отмечено, что нормальные послеоперационные показатели не исключают наличия незначительного количества хромаффинной ткани, которое приведет к рецидиву заболевания. В связи с этим фактом сообщение пациентам о полном выздоровлении признано неоправданным.

Ранжированность послеоперационного наблюдения остается значительной проблемой. Наблюдение является особенно важным для пациентов с характерными мутациями. В настоящее время ни один из существующих методов исследования удаленного материала не позволяет исключить потенциал злокачественного развития болезни или рецидив опухоли. В связи с вышесказанным отдаленное периодическое наблюдение считается обязательным для всех случаев феохромоцитомы и параганглиомы.

МОРФОЛОГИЯ

Задачей патоморфологического исследования является дифференциация первичных феохромоцитомы и параганглиомы и их метастазов от другой эндокринной и неэндокринной опухоли, а также выявление особенностей строения опухоли, повышающих вероятность злокачественного развития или наследственного характера болезни. Такими факторами могут быть мультицентричность, сопутствующая гиперплазиия мозгового слоя или морфологические результаты, ассоциированные с УНБ-синдромом [57]; к сожалению, такие данные можно выявить не всегда.

Для оптимальной информативности, заключение морфологического исследования должно содержать стандартные элементы. По критериям ВОЗ, опубликованным в 2004 году [58] злокачественное строение опухоли из хромаффинной ткани определяется наличием метастазов, а не местной инвазией. Даже обширная инвазия является неотчетливым показателем возможного ме-тастазирования, в то же время инкапсулированные опухоли не исключают появления отдаленных отсевов. Та-

ким образом, в сообщениях о морфологических типах феохромоцитом и параганглиом выделяют два типа агрессивного поведения опухолей, которые обусловлены различными биологическими характеристиками и требуют разных лечебных подходов.

Капсулярная и сосудистая инвазия, клеточная ати-пия, сходство с детской нейробластомой - ни один из перечисленных гистологических признаков, рассмотренный отдельно, не способен определить метастатический потенциал опухоли; тем не менее, многофакторный анализ может помочь идентифицировать опухоли со значительным риском метастазирования. Были предложены несколько вариантов комплексной оценки опухолевого роста исходя из данных об инвазии, гистологической структуры, цитологических особенностей, митотической активности и других характеристик [59-61]. Одно из исследований [59] определяет метастатический потенциал и клиническое течение болезни только у пациентов с имеющимися метастазами. Исследование ШпоИа е! а1. [60] продемонстрировало, что более 70% злокачественных симпатоадреналовых параганглиом могут быть выявлены на основании четырех факторов: вненадпочеч-никовая локализация, неровность контуров и неоднородность узла, наличие сливных некрозов и отсутствие гиалиновых включений. К сожалению, остальные сообщения не делают различий между внутринадпочечными и вненадпочечниковыми опухолями, что значительно снижает прогностическую ценность этих работ в отношении злокачественного роста. В некоторых исследованиях прослеживается корреляция между большим размером опухоли (> 5 см) и вероятностью метастатического поражения, однако как самостоятельный критерий злокачественности размер опухоли не может использоваться [15, 59-61]. В настоящее время консенсус о формальной оценочной шкале злокачественности не достигнут, тем не менее, существуют принятые критерии злокачественности в отдельных патоморфологических ассоциациях. Обычно в шкалу включают основные и дополнительные критерии. Прогнозирование потенциально неблагоприятных результатов лечения определяет необходимость наблюдения, тем не менее характер такого наблюдения остается неясным.

Ассоциация руководителей анатомической и хирургической патологии (АЭА8Р) наблюдает за стандартизацией патологии в США. Рекомендации АЭА8Р, сообщения об основных типах опухоли доступны в журналах патологии, в учебниках [62] и на web-сайте организации [63]. С целью унификации работы онкологических учреждений недавно были обновлены протоколы для надпочечниковых [64] и и вненадпочечниковых параганглиом [62]. В Великобритании Королевский Колледж Патологов недавно выпустил детализированный морфологический протокол [65], в основном опирающийся на сообщения ИппоНа и а1. [60].

В настоящее время морфологи опираются, главным образом, на интерпретацию обычных гистологических срезов с применением окраски гематоксилином-эозином. Дополнительное использование иммуногистохимии необходимо для дифференциального диагноза. Также метод используется в качестве вспомогательного для оценки злокачественного потенциала, однако результаты противоречивы [66]. Определение маркера пролиферации Й-67 в парафиновых срезах с использованием мо-

ноклональных антител М1Б-1 является наиболее коррелирующим показателем злокачественности [67]. Метод недавно предложен в качестве наиболее предпочитель-ного (59). Тем не менее, исследования с применением М1Б-1 отличаются методологическими противоречиями, что не позволяет рекомендовать его для повсеместного применения. Иммунногистохимическое исследование с маркированием антител К1-67 маркировка дает полезную информацию о злокачественности опухоли в качестве дополнительного аргумента, но в настоящее время зависит от качества выполнения методики.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ФЕОХРОМОЦИТОМА

Диапазон выявления метастатического поражения при феохромоцитоме (в зависимости от генетического фона и локализация опухоли) колеблется 3% до 36% [15, 68-71]. Длительность жизни зависит от локализации метастатического процесса. Тенденция к краткосрочной выживаемости (<5 лет) у пациентов с метастазами в печени и легких, долгосрочная выживаемость чаще отмечается при метастатическом поражении костей. 5-летняя выживаемость составляет 34-60% [69, 72]. Плохой прогноз актуализирует необходимость выделения группы больных с уже существующими или вероятными метастазами. Прогнозирование метастатической болезни во многом зависит от развития генетики и открытий, связанных со спецификой опухоли. В настоящее время при выявленной первичной опухоли, нет ни одного надежного маркера злокачественности, кроме мутации 8ЭНБ. Определенные надежды в выявлении биомаркеров злокачественности внушает современное развитие протеомики и генетики [66, 73].

Существуют несколько вариантов ведения пациентов с метастазами феохромоцитомы, однако ни один из методов не приводит к полному излечению. Уменьшение размера опухоли смягчает клинические проявления, однако влияние на выживаемость не доказано. Хирургическое уменьшение объема опухолевого поражения может облегчить последующую радиотерапию и/или химиотерапию. Дистанционная лучевая терапия и радиочастотная аблация -альтернативный метод в лечении костных метастазов. Химиотерапия с комбинацией циклофосфамид-инкристин-да-карбазин может дать регресс опухоли и клиническое улучшение у 50% пациентов, но результат лечения, к сожалению, краткосрочный [74-77]. Единственным методом, являющимся действенным дополнением к хирургическому лечению злокачественных феохромоцитом, является терапия МИБГ-1131 [78]. МИБГ-1131 имеет ограниченную эффективность, отсутствует единое мнение о целевом использовании РФП - для костных или органных метастазов. Мульти-центрические исследования должны выработать консенсус по следующим вопросам: что эффективнее - высокая доза МИБГ-1131 или фракционированные средние дозы; монотерапия или комбинированное лечение с другими радионуклидами и химиотерапией (МИБГ-1131) (79).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Развитие технологий радикально меняет ведение пациентов с феохромоцитомой и параганглиомой. Будучи полезными и рентабельными, новые технологии должны быть разумно объединены в лечебном и диагностическом алгоритме с ранее применявшимися метода-

ми. Новые биохимические методы, использование масс-спектрометрии становятся доступными во многих лечебных центрах [80-83]. Улучшение топической диагностики в будущем вероятнее всего будет связано с комбинированием ПЭТ и КТ. Новый синтетический метод увеличит точность в выявлении локализации, позволит получить доказательство того, что опухоль является феохромоцитомой или параганглиомой и будет использоваться для выявления рецидива.

В настоящее время полное излечение метастатической феохромоцитомы невозможно, отсутствуют надежные патоморфологические маркеры злокачественности и прогноза. Важной целью является исследование туморогенеза на уровне хромаффинной цитобиологии; тем не менее патоморфологическое исследование является проверенным временем и недорогим диагностическим средством. Комплексная оценка патоморфологического исследования с клиническим течением заболевания у конкретного пациента может помочь определить метастатический потенциал опухолей; возможно подключение к такому анализу результатов иммуногистохимии и уровня молекулярных маркеров. Будущая роль патоморфологии - в комбинации с генетическим исследованием [66, 67]. Это позволит оценить метастатический потенциал опухолей и определить лечебные задачи.

Изучение генной экспрессии и белкового профиля сможет облегчить поиск новых диагностических маркеров злокачественности. Использование определения ограниченного числа ассоциированных с болезнью генов быстро и точно диагностировать опухоль и оценить ее течение и прогноз. Невыявленные до настоящего времени морбидные гены, ответственные за образование феохромоцитомы и параганглиомы, будут выявлены, таким образом вновь изменится пропорция между наследственными и спорадическими опухолями. Наконец, моделирование семейных и метастатических феохромоцитом и параганглиом на животных поможет найти важные инструменты для проверки новых подходов к диагностике и лечению и уничтожению опухолевых предшественников.

КЛЮЧЕВЫЕ ПУНКТЫ

Феохромоцитома - внутринадпочечниковая пара-ганглиома; номенклатура "НО резервирует термин феохромоцитома для параганглиом надпочечного происхождения.

Определение плазменных или мочевых фракционированных метанефринов является самой точной процедурой выявления феохромоцитомы. Топическое исследование проводится на разумных клинических и/или биохимических основаниях.

Несмотря на высокую чувствительность МРТ и КТ при выявлении опухолей, анатомический подход отличается неспецифичностью.

Функциональная топическая диагностика позволяет избежать недостатков анатомического подхода - методом выбора в настоящее время является сцинтиграфия с МИБГ-1123.

Лапароскопическая адреналэктомия является методом выбора. Дооперационная фармакологическая блокада адренергических рецепторов обязательна.

РЕДАКЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Генетическое исследование в настоящее время рентабельно для каждого гена у каждого пациента; среди факторов, влияющих на принятие решения о спектре генетического исследования - локализация опухоли, множественные опухоли или метастазы, преимущественный тип секреции,

В настоящее время патоморфологическое исследование первичной опухоли не может определить ее злокачественность и метастатический потенциал,

ЛИТЕРАТУРА

1, Bravo EL et al. (1979) Circulating and urinarycatecholamines in pheochromocytoma. Diagnostic and pathophysiologic implications. N Engl J Med 301: 682-686,

2, Rosano TG et al, (1991) Advances in catecholamine and metabolite measurements for diagnosis of pheochromocytoma. Clin Chem 37: 1854-1867,

3, Young WF Jr (1997) Pheochromocytoma: issues in diagnosis & treatment, Compr Ther 23: 319-326,

4, Eisenhofer G et al. (2003) Pheochromocytoma: rediscovery as a catecholamine-metabolizing tumor, Endocr Pathol 14: 193-212,

5, Gardet V et al. (2001) Lessons from an unpleasant surprise: a biochemical strategy for the diagnosis of pheochromocytoma. J Kypertens 19: 1029-1035,

6, Gerlo E and Sevens C (1994) Urinary and plasma catecholamines and urinary catecholamine metabolites in pheochromocy-toma: diagnostic value in 19 cases, Clin Chem 40: 250-256,

7, Guller U et al. (2006) Detecting pheochromocytoma: defining the most sensitive test, Ann Surg 243: 102-107,

8, Lenders JW et al. (2002) Biochemical diagnosis of pheochro-mocytoma: which test is best? JAMA 287: 1427-1434.

9, Raber W et al. (2000) Diagnostic efficacy of unconjugated plasma metanephrines for the detection of pheochromocytoma. Arch Intern Med 160: 2957-2963.

10, Sawka AM et al. (2003) A comparison of biochemical tests for

pheochromocytoma: measurement of fractionated plasma

metanephrines compared with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines, J Clin Endocrinol Metab 88: 553558,

11, Unger N et al. (2006) Diagnostic value of various biochemical parameters for the diagnosis of pheochromocytoma in patients with adrenal mass, Eur J Endocrinol 154: 409-417,

12, Eisenhofer G et al. (2003) Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab 88: 2656-2666.

13, Furuta N et al. (1999) Diagnosis of pheochromocytoma using [123I]- compared with [131I]-metaiodobenzylguanidine scintigraphy, Int J Urol 6: 119-124,

14, van der Rarst E et al. (2001) [(123)I]metaiodobenzylguanidine and [(111)In]octreotide uptake in benign and malignant pheochromo-cytomas. J Clin Endocrinol Metab 86: 685-693.

15, O'Riordain DS et al. (1996) Clinical spectrum and outcome of functional extraadrenal paraganglioma, World J Surg 20: 916-921,

16, Koegerle S et al. (2002) Pheochromocytomas: detection with 18F DOPA whole body PET-initial results, Radiology 222: 507-512,

17, Ilias I et al. (2002) 6-[18F]-fluorodopamine positron emission tomography versus [131I] - metaiodobenzylguanidine scintigraphy in the evaluation of patients with pheochromocytoma, Abstract P3-511. Presented at the 84th Annual Meeting of the Endocrine Society: 2002 June 19-22; San Fransisco, CA.

18, Mann GN et al. (2006) [(11)C]metahydroxyephedrine and [(18)f]fluorodeoxyglucose positron emission tomography improve clin-

ical decision making in suspected pheochromocytoma. Ann Surg Oncol 13: 187-197.

19. Pacak K et al. (2001) 6-[18F]fluorodopamine positron emission tomographic (PET) scanning for diagnostic localization of pheochromocytoma. Hypertension 38: 6-8.

20. Shulkin B et al. (1992) PET scanning with hydroxyephedrine: A new approach to the localization of pheochromocytoma. J Nucl Med 33: 1125-1131.

21. Trampal C et al. (2004) Pheochromocytomas: detection with 11C hydroxyephedrine PET. Radiology 230: 423-428.

22. Shulkin BL et al. (1999) Pheochromocytomas: Imaging with 2-[Fluorine-18]fluoro-2-deoxy-D-glucose PET. Nucl Med 212: 35-41.

23. Ilias I and Pacak K (2004) Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic localization of pheochromocy-toma. J Clin Endocrinol Metab 89: 479-491.

24. Mamede M et al. (2006) Discordant localization of 2-[18F]-flu-oro-2-deoxy-D-glucose in 6-[18F]— fluorodopamine- and [123I]-metaiodobenzylguanidinenegative metastatic pheochromocytoma sites. Nucl Med Commun 27: 31-36.

25. Astuti D et al. (2001) Germline SDHD mutation in familial phaeochromocytoma. Lancet 357: 1181-1182.

26. Astuti D et al. (2001) Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause susceptibility to familial pheochromo-cytoma and to familial paraganglioma. Am J Hum Genet 69: 49-54.

27. Baysal BE et al. (2000) Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science 287: 848-851.

28. Baysal BE et al. (2002) Prevalence of SDHB, SDHC, and SDHD germline mutations in clinic patients with head and neck paragangliomas. J Med Genet 39: 178-183.

29. Gimenez-Roqueplo AP et al. (2003) Mutations in the SDHB gene are associated with extra-adrenal and/or malignant phaeochro-mocytomas. Cancer Res 63: 5615-5621.

30. Maher ER et al. (1991) Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 28: 443-447.

31. Neumann HPH et al. (2002) Germ-line mutations in nonsyn-dromic pheochromocytoma. New Engl J Med 346: 1459-1466.

32. Bryant J et al. (2003) Pheochromocytoma: the expanding genetic differential diagnosis. J Natl Cancer Inst 95: 1196-1204.

33. Gagel RF et al. (1988) The clinical outcome of prospective screening for multiple endocrine neoplasia type 2a. An 18-year experience. N Engl J Med 318: 478-484.

34. Mulligan LM et al. (1993) Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature 363: 458-460.

35. Zeiger MA et al. (1995) Loss of heterozygosity on the short arm of chromosome 3 in sporadic, von Hippel-Lindau disease-associated, and familial pheochromocytoma. Genes Chromosomes Cancer 13: 151-156.

36. Jimenez C et al. (2006) Should patients with apparently sporadic pheochromocytomas or paragangliomas be screened for hereditary syndromes? J Clin Endocrinol Metab 91: 2851-2858.

37. Elder EE et al. (2005) Pheochromocytoma and functional paraganglioma syndrome: no longer the 10% tumor. J Surg Oncol 89: 193-201.

38. Lenders JW et al. (2005) Phaeochromocytoma. Lancet 366: 665-675.

39. Neumann HP et al. (2002) Germ-line mutations in nonsyn-dromic pheochromocytoma. N Engl J Med 346: 1459-1466.

40. Amar L et al. (2005) Genetic testing in pheochromocytoma or functional paraganglioma. J Clin Oncol 23: 8812-8818.

41. Benn DE et al. (2005) Clinical presentation and penetrance of pheochromocytoma/paraganglioma syndromes. J Clin Endocrinol Metab 91: 790-792.

42, Barontini M et al. (2006) Characteristics of pheochromocy-toma in a 4- to 20-year-old population, Ann NY Acad Sci 1073: 30-37,

43, Weinhausel A et al. (2003) Long-term follow up of a "sporadic" unilateral pheochromocytoma revealing multiple endocrine neoplasia MEN2A-2 in an elderly woman, Endocr Pathol 14: 375-382,

44, Astuti D et al. (2003) Genetic analysis of mitochondrial complex II subunits SDKD, SDKB and SDKC in paraganglioma and phaeochromocytoma susceptibility, Clin Endocrinol (Oxf) 59: 728-733,

45, Eisenhofer G et al. (1999) Plasma normetanephrine and metanephrine for detecting pheochromocytoma in von Kippel-Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type 2. N Engl J Med 340: 1872-1879,

46, Bravo EL and Tagle R (2003) Pheochromocytoma: stateof-the-art and future prospects. Endocr Rev 24: 539-553.

47, Kinney MA et al. (2002) Perioperative management of pheochromocytoma, J Cardiothorac Vasc Anesth 16: 359-369,

48, Pacak K et al. (2001) Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med 134: 315-329,

49, Prys-Roberts C (2000) Phaeochromocytoma-recent progress in its management, Br J Anaesth 85: 44-57,

50, Proye C et al. (1989) Exclusive use of calcium channel blockers in preoperative and intraoperative control of pheochromocytomas: hemodynamics and free catecholamine assays in ten consecutive patients, Surgery 106: 1149-1154,

51, Plouin PF et al. (1997) Tumor recurrence and hypertension persistence after successful pheochromocytoma operation. Kypertension 29: 1133-1139,

52, Janetschek G et al. (1998) Laparoscopic surgery for pheochro-mocytoma: adrenalectomy, partial resection, excision of paragangliomas, J Urol 160: 330-334,

53, Brunt LM et al. (2002) Adrenalectomy for familial pheochro-mocytoma in the laparoscopic era, Ann Surg 235: 713-720,

54, Lee J et al. (1996) Cortical-sparing adrenalectomy for patients with bilateral pheochromocytoma, Surgery 120: 1064-1070,

55, Nambirajan T et al. (2005) Laparoscopic adrenal surgery for recurrent tumours in patients with hereditary phaeochromocytoma. Eur Urol 47: 622-626.

56 Yip L et al. (2004) Surgical management of hereditary pheochromocytoma, J Am Coll Surg 198: 525-534,

57, Koch CA et al. (2002) Pheochromocytoma in von Kippel-Lindau disease: Distinct histopathologic phenotype compared to pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2. Endocr Pathol 13: 17-27,

58, DeLellis RA et al. (Eds; 2004) Tumours of Endocrine Organs. Lyon: IARC Press.

59, Kimura N et al. (2005) Kistological grading of adrenal and extra-adrenal pheochromocytomas and relationship to prognosis: a clinicopathological analysis of 116 adrenal pheochromocytomas and 30 extra-adrenal sympathetic paragangliomas including 38 malignant tumors, Endocr Pathol 16: 23-32,

60, Linnoila RI et al. (1990) Kistopathology of benign versus malignant sympathoadrenal paragangliomas: clinicopathologic study of 120 cases including unusual histologic features, Kum Pathol 21: 11681180,

61, Thompson LD (2002) Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score (PASS) to separate benign from malignant neoplasms: a clinicopathologic and immunophenotypic study of 100 cases, Am J Surg Pathol 26: 551-566,

62, Lack EE et al. (2003) Recommendations for the reporting of extra-adrenal paragangliomas. The Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology, Kum Pathol 34: 112-113,

63, Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology [http://www.adasp.org] (accessed 15 September 2006),

64, Lack EE (1999) Recommendations for the reporting of tumors of the adrenal cortex and medulla. Association of Directors of Anatomic and Surgical Pathology, Virchows Arch 435: 87-91,

65, The Royal College of Pathologists [http://www.rcpath.org]

66, Eisenhofer G et al. (2004) Malignant pheochromocytoma: current status and initiatives for future progress, Endocr Relat Cancer 11: 423-436.

67, August C et al. (2004) CGK and CD 44/MIB-l immunohisto-chemistry are helpful to distinguish metastasized from nonmetastasized sporadic pheochromocytomas, Mod Pathol 17: 1119-1128,

68, Goldstein RE et al. (1999) Clinical experience over 48 years with pheochromocytoma. Ann Surg 229: 755-764.

69, John П et al. (1999) Pheochromocytomas: can malignant potential be predicted? Urology 53: 679-683.

70, Proye CA et al. (1994) -The» pheochromocytoma: a benign, intra-adrenal, hypertensive, sporadic unilateral tumor. Does it exist? World J Surg 18: 467-472,

71, Whalen RK et al. (1992) Extra-adrenal pheochromocytoma, J Urol 147: 1-10,

72 Mundschenk J and Lehnert П (1998) Malignant pheochromocytoma. Exp Clin Endocrinol Diabetes 106: 373-376,

73, Brouwers FM et al. (2005) Low molecular weight proteomic information distinguishes metastatic from benign pheochromocytoma. Endocr Relat Cancer 12: 263-272,

74, Averbuch SD et al. (1988) Malignant pheochromocy-toma: effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and dacarbazine. Ann Intern Med 109: 267-273,

75, Rose B et al. (2003) Kigh-dose 131I-metaiodobenzylguanidine therapy for 12 patients with malignant pheochromocytoma, Cancer 98: 239-248.

76, Safford SD et al. (2003) Iodine-131 metaiodobenzylguanidine is an effective treatment for malignant pheochromocytoma and paraganglioma, Surgery 134: 956-962,

77, Takahashi K et al. (1999) Malignant pheochromocytoma with multiple hepatic metastases treated by chemotherapy and transcatheter arterial embolization. Intern Med 38: 349-354.

78, Loh KC et al. (1997) The treatment of malignant pheochro-mocytoma with iodine-131 metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG): a comprehensive review of 116 reported patients, J Endocrinol Invest 20: 648-658.

79, Mukherjee JJ et al. (2001) Treatment of metastatic carcinoid tumours, phaeochromocytoma, paraganglioma and medullary carcinoma of the thyroid with (131)I-meta-iodobenzylguanidine [(131)I-mIBG], Clin Endocrinol (Oxf) 55: 47-60,

80, Chan EC and Ko PC (2000) Kigh-performance liquid chromatography/atmospheric pressure chemical ionization mass spectro-metric method for the analysis of catecholamines and metanephrines in human urine, Rapid Commun Mass Spectrom 14: 1959-1964,

81, Crockett DK et al. (2002) Rapid analysis of metanephrine and normetanephrine in urine by gas chromatography-mass spectrometry. Clin Chem 48: 332-337,

82, Lagerstedt SA et al. (2004) Measurement of plasma free metanephrine and normetanephrine by liquid chromatography-tandem mass spectrometry for diagnosis of pheochromocytoma. Clin Chem 50: 603-611,

83, Taylor RL and Singh RJ (2002) Validation of liquid chro-matography-tandem mass spectrometry method for analysis of urinary conjugated metanephrine and normetanephrine for screening of pheochromocytoma, Clin Chem 48: 533-539,