СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
METHOD OF TREATING SUPERFICIAL URINARY BLADDER CANCER

Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может быть использовано при обследовании и одновременном лечении пациентов, страдающих поверхностным раком мочевого пузыря.
Рак мочевого пузыря является одним из наиболее распространенных онкоурологических заболеваний. Ежегодно в мире регистрируется более 150 тыс. новых случаев заболевания. В Европе опухоль этой локализации занимает 5-е место у мужчин и 11-е у женщин по частоте среди всех злокачественных новообразований. В России ежегодно число больных раком мочевого пузыря увеличивается и за последние 10 лет показатель заболевших на 100 тыс. населения России увеличился в 1,5 раза (Аполихин О.И, Сивков А.В. и соавторы - 2008, Заболеваемость населения России в 2006 году: Статистические материалы: в II ч. - М.; 2007, Аксель Е.М. - 2005, Лоран О.Б. - 2007). При этом в группу риска попадают люди, организм которых подвергается воздействию ароматических аминов, а также люди, страдающие хроническим циститом.
В соответствии с клинической классификацией рака мочевого пузыря к поверхностным (Т1-2) относятся опухоли, не выходящие за пределы слизистого слоя (TNM classification of malignant tumors. / Ed. By Sobin, Wittekind. Fifth edition. - New-York: Wiley-Liss, 1997).
Несмотря на достижения современной онкологии, проблему лечения злокачественных новообразований, в частности поверхностного рака мочевого пузыря, нельзя считать решенной. Лечение оказывается успешным для большинства больных только при начальных стадиях рака. Однако в момент установления диагноза 2/3 больных имеют далеко зашедший процесс, при этом лишь половина из них подвергается специальному лечению (Состояние онкологической помощи населению России в 2008 г. / Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского, Г.В.Петровой. М., ФГУ «МНИОИ им. П.А.Герцена Росмедтехнологий». 2009. 192 с. Schenkman E., Lamm D.L. Superficial bladder cancer therapy. Sci World J 2004; 4 (Suppll): 387-99). Но возможности хирургического, лучевого, комбинированного и даже комплексного лечения в такой ситуации ограничены. Частота излечения и пятилетняя выживаемость составляют не более 10% (Ferlay J, Autier P, Boniol M, Heanue M, Colombet M, Boyle P. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18:581-92.; Silverman DT, Devesa SS, Moore LE, Rothman N. Bladder cancer. In: Schottenfeld D, Fraumeni JrJF, editors. Cancer epidemiology and prevention. New York: Oxford University Press; 2006. p.1101-27.; Kiemeney LA. Familial bladder cancer. In: Lemer SP, Schoenberg M, Sternberg C, editors. Textbook of bladder cancer. London: Taylor & Francis - Informa; 2005. p.19-26.;) У подавляющего большинства из них даже после интенсивного лечения в ближайшие 1-2 года возникают рецидивы в зоне операции или отдаленные метастазы, от которых больные и погибают (Kirkali Z, Chan T, Manoharan М, et al. Bladder cancer: epidemiology, staging and grading, and diagnosis. Urology 2005; 66:4-34.). Для этих больных до последнего десятилетия не существовало адекватного метода лечения.
Известно, что возможности современной онкологии значительно расширились с появлением фотодинамической терапии (далее - ФДТ), представляющей собой принципиально новый метод лечения злокачественных новообразований, основанный на использовании фотодинамического повреждения опухолевых клеток в ходе фотохимической реакции. ФДТ - двухкомпонентный метод лечения, одним из компонентов которого является световое воздействие, другим компонентом является фотосенсибилизатор - вещество, которое избирательно накапливается в раковой опухоли, и задерживается в ней дольше, чем в нормальных или здоровых тканях, и при этом почти не задерживается в окружающих ее здоровых тканях (Allison В.A., Pritchard PH., Levy J.G. Evidence for low-density lipoprotein receptor-mediated uptake of benzoporphyrin derivative // Br. J. Cancer. - 1994. - V.69. - P.833-839.; Allison B.A., Piitchard P.H., Richter A.M., Levy J.G. The plasma distribution of benzoporphyrin derivative and the effects of plasma lipoproteins on its biodistribution // Photochem. Photobiol. - 1990. - V.52. - P.501-507.; Chen Q., Huang Z., Chen H., Shapiro H., Beckers J., Hetzel F.W. Improvement of Tumor Response by Manipulation of Tumor Oxygen-ation During Photodynamic Therapy // Photochem Photobiol. - 2002. - Vol.76. - P.197-203).
В последние годы ФДТ с использованием различных фотосенсибилизаторов успешно применена при злокачественных новообразованиях в урологии, в частности, для лечения поверхностного рака мочевого пузыря. (Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Маркова М.В. Фотодинамическая терапия в урологии // Лазерная медицина. - 2006. - Т.10. - Вып.3. С.58-61.; Гейниц А.В., Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Трухманов Р.С. Фотодинамическая терапия. История создания метода и ее механизмы // Лазерная медицина. - 2007, Т.11. выпуск 3 с.42; Ягудаев Д.М., Булгакова Н.Н., Сорокатый А.Е., Гейниц А.В. Флуоресцентная диагностика рака мочевого пузыря // Лазерная медицина. - 2007, Т.11, выпуск 2 с.39).
Следует отметить, что особенностью проведения ФДТ является необходимость ограничения светового режима в течение довольно длительного времени с момента введения фотосенсибилизаторов, что связано с фоточувствительностью кожи и развитием в связи с этим возможных осложнений.
Метод ФДТ поверхностного рака мочевого пузыря выгодно отличается от традиционных методов лечения злокачественных опухолей (хирургической операции, лучевой и химиотерапии) высокой избирательностью, отсутствием риска хирургического вмешательства, тяжелых местных и системных осложнений лечения, возможностью, при необходимости, многократного повторения лечебного сеанса и, что особенно важно, сочетанием в одной процедуре флюоресцентной диагностики и лечебного воздействия. Кроме того, у большинства больных для ликвидации опухоли, достаточно одного курса ФДТ, который к тому же можно проводить в амбулаторных условиях (Moan J., Peng Q., Iani V. Et al. Biodistribution, pharmacokinetic and in vivo fluorescence spectroscopic studies of photo sensitizers // SPIE. - 1995. - Vol.2625 - P.234-248).
2
2
Известен способ фотодинамической терапии поверхностного рака мочевого пузыря (патент РФ №2290230, 2006), в соответствии с которым опухоль локально облучают лазером с выходной мощностью 0,5-2 Вт, длиной волны 662 нм и световой энергией 300-600 Дж/см в течение 10-30 мин в присутствии фотосенсибилизатора фотодитазина, вводимого внутривенно из расчета 0,8-1 мг/кг. Затем в мочевой пузырь вводят силиконовый баллон с размещенным в нем фиброоптическим волокном с цилиндрическим диффузором. Баллон заполняют дистиллированной водой и продолжают лазерное облучение всей слизистой мочевого пузыря световой энергией 30-40 Дж/см в течение 40-60 мин.
Необходимо особо подчеркнуть, что согласно изобретению, описанному в патенте РФ №2290230, ФДТ рака мочевого пузыря проводят с помощью лазерного источника света с длиной волны 662 нм (красный спектр), что полностью исключает проведение диагностики.
Кроме того, к недостаткам способа, описанного в патенте РФ №2290230, можно отнести то, что локальное воздействие на опухоли мочевого пузыря проводят «вслепую», то есть облучение опухоли проводят без визуального контроля, а очаги предварительно определяют клинически при обычной цистоскопии. В виду того, что в известном способе фотосенсибилизатор Фотодитазин вводят внутривенно, накопление его в опухолевой ткани оставляет желать лучшего, при этом повышается вероятность осложнений (фоточувствительность, аллергические реакции и т.д.).
Известно, что опухоли данной локализации характеризуются множественностью поражения, часть из которых при проведении стандартной цистоскопии без использования ФДТ может не выявляться. В связи с этим, локальное воздействие на слизистую оболочку мочевого пузыря без прицельного облучения пораженного участка приводит к высокой частоте развития рецидива, связанного с тем, что скрытые очаги рака при проведении стандартной цистоскопии не были выявлены и соответственно не удалены, а при облучении в эту зону слизистой оболочки не было подведено достаточной световой энергии.
Известен способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря, выбранный в качестве наиболее близкого из аналогов (патент РФ №2346657), путем проведения ФДТ с использованием флуоресцентной диагностики (далее - ФД) в соответствии с которым для проведения ФД и ФДТ внутривенно за 48 часов до операции вводят фотосенсибилизатор фотогем. Затем вводят фотосенсибилизатор аласенс за 2 часа до операции в мочевой пузырь. Во время операции проводят ФД с аласенсом, при этом определяют границы флюоресценции опухолей, видимых при цистоскопии, и очаги флуоресценции скрытого рака. Выявленные границы флюоресценции всех опухолей маркируют путем коагуляции данных границ по периметру очагов флуоресценции. После чего проводят ФДТ. Причем облучают весь мочевой пузырь. После этого осуществляют трансуретральную резекцию опухолей (далее - ТУР) с удалением всех очагов по проведенной маркировке.
В известном способе в одной процедуре совмещают проведение ФД и ФДТ, для чего последовательно вводят внутривенно за 48 часов фотосенсибилизатор фотогем, а затем за 2 часа до операции в мочевой пузырь фотосенсибилизатор аласенс, далее проводят ТУР опухолей.
К недостаткам способа, описанного в патенте РФ №2346657, можно отнести сложность методики, совмещающей введение двух фотосенсибилизаторов (фотогема и аласенса), что увеличивает вероятность негативного воздействия их на организм (фоточувствительность, аллергические реакции и т.д.) и значительно усложняет саму процедуру, а также, помимо этого, увеличивает стоимость лечения.
Кроме того, следует особо отметить в качестве недостатка то, что согласно способу, описанному в патенте РФ №2346657, ФТД осуществляют без проведения одновременного визуального контроля.
Учитывая известные требования, предъявляемые к ФДТ рака мочевого пузыря, такие как: селективность фотосенсибилизатора к опухоли мочевого пузыря; необходимость светового воздействия на всю поверхность слизистой мочевого пузыря; параметры дозиметрии, подтвержденные исследованиями и зависящие от времени выгорания фотосенсибилизатора (фотообесцвечивания или фотобличинга). А также учитывая тот факт, что для ФД используют длину волны от 400 до 430 нм. При этом флуоресценция определяется в спектре около 730 нм, видимом как красное свечение, авторам необходимо было найти достаточно мощный источник монохромного света в спектре максимального поглощения и выходной мощностью в зоне облучения не менее 50 мВт.
В связи с этим, задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в разработке способа лечения поверхностного рака мочевого пузыря, способствующего повышению эффективности лечения за счет увеличения очагов радикального удаления поверхностного рака мочевого пузыря, снижения частоты рецидивов и побочных реакций.
Технический результат, достигаемый при использовании предлагаемого способа лечения поверхностного рака мочевого пузыря, заключается в повышении эффективности лечения путем совмещения в одной процедуре проведения ФД, ФДТ с использованием одного фотосенсибилизатора и увеличения участков радикальной резекции слизистой оболочки с четкими контурами флуоресценции при одновременном визуальном контроле за счет следующего:
- локального или прицельного облучения опухоли светом определенной длины волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора, в результате чего в опухоли начинается фотохимическая реакция с образованием синглетного кислорода и кислородных свободных радикалов, оказывающих токсическое действие на опухолевые клетки;
- воздействия на молекулу фотосенсибилизатора светом с определенной длиной волны, что приводит к образованию свободных радикалов или атомарного кислорода, которые необратимо повреждают мембраны, ДНК и другие клеточные структуры опухоли;
- внутрипузырного введения фотосенсибилизатора в виде нейтрального раствора, что позволяет избежать системных осложнений и создает предпосылки для эффективного проникновения фотосенсибилизатора в опухоль путем диффузии;
- селективного накопления фотосенсибилизатора в опухолевой ткани и направленным, локальным, четко ограниченным монохромным облучением, что обеспечивает локальность фотодинамического повреждения опухоли; при этом опухоль резорбируется и постепенно замещается соединительной тканью;
- осуществления визуального контроля над процедурой, что позволяет исключить смену эндоскопического оборудования и осветителя;
- проведения флуоресцентной цистоскопии для контроля эффективности диагностики и резекции.
2
Поставленная задача решается, а технический результат достигается тем, что предлагаемый способ лечения поверхностного рака мочевого предусматривает совмещение в одном сеансе процедуры проведения флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии с использованием введенного внутрипузырно фотосенсибилизатора и последующей флуоресцентной цистоскопии и трансуретральной резекции выявленных очагов поражения и фотодинамической терапии флуоресцирующих участков слизистой оболочки, причем в качестве фотосенсибилизатора используют фотодитазин, который вводят в полость мочевого пузыря за 1-1,5 часа до операции через уретральный катетер в дозе 5 мг на 20 мл физиологического раствора, опухоль прицельно облучают с использованием излучателя с выходной мощностью оптического элемента 100 мВт, световой энергией 60-80 Дж/см и длиной волны 402 нм, что соответствует максимальному пику поглощения введенного внутрипузырно фотодитазина и образованию свободных радикалов или атомарного кислорода, которые необратимо повреждают клеточные структуры опухоли, при этом во время проведения флуоресцентной цистоскопии определяют флуоресцирующие очаги поражения слизистой оболочки мочевого пузыря и проводят резекцию участков слизистой оболочки с четкими контурами флуоресценции, а флуоресцентный контроль осуществляют до тех пор, пока визуально не отмечают отчетливое снижение интенсивности флуоресценции.
Согласно изобретению используют ртутный осветитель, оснащенный светофильтрами для длины волны в 402 нм.
Согласно изобретению объективный контроль эффективности терапии осуществляют с помощью морфологического исследования резецированных тканей в начале проведения сеанса облучения и после его завершения.
Согласно изобретению в послеоперационном периоде через 6-8 недель контрольные исследования осуществляют путем проведения флуоресцентной цистоскопии.
Предлагаемый способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря отличается от известных тем, что:
- фотосенсибилизатор фотодитазин вводят внутрипузырно, что снижает вероятность осложнений (фоточувствительность и т.д.), причем впервые предлагается использовать раствор фотодитазина для внутрипузырного введения с целью проведения ФД и ФДТ;
- для возбуждения фотосенсибилизатора фотодитазина используют монохромный свет ртутного осветителя большой мощности, а не лазерный источник света, поэтому нет необходимости использовать во время проведения процедуры разные источники света;
- предлагается использовать одну и ту же длину волны (402 нм) как при ФД, так и при ФДТ, при этом нет необходимости делить по времени диагностику, а затем «вслепую» проводить фототерапию;
- ФДТ проводят одновременно с началом ФД и продолжают на этапе проведения резекции флуоресцирующих очагов поражения, при этом время экспозиции ограничивается только скоростью выцветания флуоресценции (фотобличинга), т.к. воздействие светом с определенной длиной волны на молекулу фотосенсибилизатора фотодитазина приводит к образованию свободных радикалов или атомарного кислорода, которые необратимо повреждают мембраны, ДНК и другие клеточные структуры;
- спектр используемого источника света соответствует максимальному «пику» поглощения фотосенсибилизатора фотодитазина, что позволяет одновременно с диагностикой проводить фотодинамическую терапию, что в свою очередь позволяет при меньшей мощности светового потока добиться столь же высокой степени возбуждения молекулы фотосенсибилизатора, как при более мощном лазерном излучении, но в следующем пике поглощения.
Сущность изобретения иллюстрируется фигурами.
На Фиг.1 показан электронный спектр поглощения фотосенсибилизатора фотодитазина, где λ - длина волны, нм, a D - интенсивность поглощения.
На Фиг.2 представлена фотография, демонстрирующая объективный контроль эффективности диагностики и резекции.
На Фиг.3 представлена фотография, демонстрирующая объективный контроль эффективности терапии после проведения процедуры.
В электронном спектре поглощения фотодитазина (см. Фиг.1) наблюдаются пять характеристических полос поглощения с максимумами при длинах волн 400±2 нм, 504±2 нм, 534±2 нм, 608±2 нм, 662±2 нм. Максимальный «пик» поглощения приходится на длину волны в 402 нм, при этом энергетические затраты на возбуждение могут быть в 3 раза меньше, чем в спектре 660 нм.
Для иллюстрации изобретения ниже приводится клинический пример (выписка из истории болезни), подтверждающий клинический эффект, достигаемый лечением предлагаемым способом.
Пример
12
9
9
9
Больной Н., 67 лет, история болезни №С-36, поступил в отделение урологии Госпиталя ОрКли 11.01.2010 г повторно, с диагнозом Рак мочевого пузыря (pTin situN0M0). Больной предъявлял жалобы на дискомфорт и боли при мочеиспускании, эпизодическую примесь крови в моче. Считает себя больным больше 3-х лет. Неоднократно проходил курсы лечения по поводу хронического цистита, которые приносили временное облегчение. В декабре 2009 г лечился стационарно в госпитале ОрКли, где был установлен диагноз на основании проведенного обследования: УЗИ и флуоресцентной цистоскопии и биопсией стенки мочевого пузыря с флуоресцентным контролем от 15.12.2009 (гистологический анализ №C-21vg от 18.12.2009 - очаги рака in situ на фоне гранулярного цистита). При стандартном обследовании, включающем флюорограмму органов грудной клетки, УЗИ печени и почек, остеосцинтиграфии скелета, патологии и признаков отдаленного метастазирования выявлено не было. Общий анализ крови от 11.02.10 г. - Нв 131 г/л. Эр. - 4,0×10/л, Цп. 0,9; Лейк. - 6,4×10/л, эоз. - 2%, пал. - 1%, сегм. - 58%, лимф. - 31%, мон. - 8%, СОЭ - 30 мм/ч; анализ мочи: цвет - соломенно-желтый, плотность - 1021, pH 7,5, белок - 0,33 г/л, глюкоза - нет, Лейкоциты - 3,0×10/л, Эритроциты - 4,0×10/л.
Учитывая клиническое течение заболевания, данные объективного обследования и анамнез заболевания, пациенту провели лечение рака мочевого пузыря. Для этого были использованы следующие инструменты и материалы: эндовидеохирургическая стойка для фирмы Karl Storz; осветитель ртутный эндоскопический (оснащенный специальными светофильтрами для длины волны в 402 нм); резектоскоп с оптическим элементом фирмы Karl Storz; фотосенсибилизатор для местного применения фотодитазин (производства ООО "ВЕТА-ГРАНД" Россия).
В день поступления после предварительного обследования пациенту были выполнены следующие процедуры: внутрипузырно через уретральный катетер введен раствор фотодитазина 5 мг на 20 мл физиологического раствора за 1,5 часа до планируемой процедуры, включающей облучение с одновременным проведением ФД и ФДТ и резекцию. В операционной, под внутривенной анестезией, проведена флуоресцентная цистоскопия, при которой определялись флуоресцирующие очаги поражения слизистой оболочки мочевого пузыря, занимавшие около 40% всей поверхности слизистой оболочки. Затем под флуоресцентным контролем произведена резекция выявленных при диагностике пораженных участков слизистой оболочки с четкими контурами флуоресценции.
2
При этом флуоресцентный контроль визуально осуществляли в спектре 402 нм с мощностью излучения на выходе оптического элемента 100 мВт и световой энергией 60-80 Дж/см, что соответствует пику поглощения введенного внутрипузырно фотосенсибилизатора фотодитазина и образованию свободных радикалов или атомарного кислорода, которые необратимо повреждают клеточные структуры опухоли.
Флуоресцентный контроль осуществляли визуально до тех пор, пока не отмечалось отчетливого снижения интенсивности флуоресценции, что свидетельствовало о полном «выгорании» синглетного кислорода (см. Фиг.2).
Объективный контроль эффективности терапии осуществляют с помощью морфологического исследования резецированных тканей в начале проведения сеанса облучения и после его завершения.
В морфологическом материале были отмечены увеличение степени повреждения клеточных структур после облучения.
По окончании процедуры для контроля гемостаза в полости мочевого пузыря в уретру вводился катетер Фолея. На следующие сутки катетер был удален, и пациент выписан на амбулаторное лечение. По результатам гистологического исследования (Гитология №С-092 от 14.01.10) в двух препаратах диагностирована карцинома in situ на фоне гранулярного цистита.
В послеоперационном периоде осложнения и негативные проявления не отмечены. Специфическая терапия не проводилась. Пациенту проводилась только симптоматическая терапия (нестероидные противовоспалительные препараты при болезненном мочеиспускании).
Пациент после лечения предлагаемым способом повторно поступил в отделение через 6 недель для контрольного обследования. Выполнена контрольная флуоресцентная цистоскопия с биопсией стенки мочевого пузыря. При флуоресцентной цистоскопии специфическая флуоресценция не отмечалась, по данным гистологического заключения (Гистология №С-1276 от 24.02.10) опухолевая ткань в представленном препарате не обнаружена, что иллюстрируется Фиг.3.
Пациенту проводится диспансерное наблюдение. При контрольной цистоскопии через 3 месяца после проведения операции - рецидив опухоли не выявлен.
За время наблюдения негативных проявлений отмечено не было.
2
Таким образом, пример, иллюстрирующий изобретение, наглядно демонстрирует достижение технического результата, заключающегося в повышении эффективности лечения путем совмещения в одной процедуре проведения ФД, ФДТ с использованием одного фотосенсибилизатора и увеличении участков резекции слизистой оболочки с четкими контурами флуоресценции, при проведении одновременного визуального контроля в видимом спектре с длиной волны 402 нм, мощностью излучения на выходе оптического элемента 100 мВт и световой энергией 60-80 Дж/см.