ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ОЖИРЕНИЯ И СВЯЗАННЫХ С НИМ РЕПРОДУКТИВНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Генетические маркеры ожирения и связанных с ним репродуктивных осложнений: современное состояние проблемы

АртемеНКО Ю.С., Медицинский институт, Федеральное государственное автономное образователь-

ное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», ХамошинЭ М.Б., 117198, г. Москва, Российская Федерация

Оразов М.Р., Муллина И.А., Азова М.М.

Ожирение определяют как хроническое нарушение обмена веществ, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме. В настоящее время более 1,9 млрд человек страдают ожирением или избыточной массой тела, что приводит к развитию сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, некоторые формы рака, дислипидемия, а также к повышению риска тяжелых акушерских осложнений и гинекологических заболеваний, прежде всего пролиферативных. Известны многочисленные гены, играющие роль в поддержании баланса между потребляемой пищей и затратами энергии. В данном обзоре представлены наиболее изученные генетические маркеры ожирения, такие как лептин и лептиновые рецепторы (LEP/LEPR), проопиомелано-кортин (POMK), рецепторы меланокортина 3 и 4 (MC3R, MC4R), грелин и грелиновые рецепторы (GHRL/ GHSR), а также проанализирована взаимосвязь между генетикой ожирения и нарушением полового развития у женщин, овариальной дисфункцией, женским бесплодием, аномальными маточными кровотечениями, тендерными особенностями и онкологическими заболеваниями up-to-date. Возможности медицинской генетики в будущем позволят прогнозировать риски развития акушерских и гинекологических заболеваний у пациентов с ожирением и своевременно их предотвращать, благодаря персонализированному подходу к каждой женщине.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Для цитирования: Артеменко Ю.С., Хамошина М.Б., Оразов М.Р., Муллина И.А., Азова М.М. Генетические маркеры ожирения и связанных с ним репродуктивных осложнений: современное состояние проблемы // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 3. Приложение. С. 48-55. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3supp1-48-55 Статья поступила в редакцию 01.11.2021. Принята в печать 16.01.2022.

Ключевые слова:

ожирение;

репродуктивное

здоровье;

полиморфизм

генов; лептин;

молекулярно-

генетические

маркеры

Genetic markers of obesity and related reproductive complications: current state of problem

Artemenko Yu.S., Khamoshina M.B., Orazov M.R., Mullina I.A., Azova M.М.

Medical Institute, Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), 117198, Moscow, Russian Federation

Obesity is defined as a chronic metabolic disorder characterized by excessive accumulation of adipose tissue in the body. Currently, more than 1.9 billion people are obese or overweight, which leads to the development of comorbidities such as type 2 diabetes mellitus, cardiovascular diseases, some forms of cancer, dyslipidemia, and the development of severe complications, including obstetric and reproductive. Numerous genes are known that are responsible for maintaining a balance between food intake and energy expenditure. This review presents the most studied genetic markers of obesity, namely leptin and leptin receptors (LEP/LEPR), proopiomelanocortin (POMK), melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R, MC4R), ghrelin and ghrelin receptors (GHRL/GHSR), and the relationship between the genetics of obesity and impaired sexual development in women, ovarian dysfunction,

Keywords:

obesity;

reproductive health; gene polymorphism; leptin; molecular genetic markers

female infertility, abnormal uterine bleeding, gender characteristics and up-to-date oncological diseases was analyzed. The possibilities of medical genetics in the future will make it possible to predict the risks of developing obstetric and gynecological diseases in obese patients and to prevent them in a timely manner, thanks to a personalized approach to each woman.

Funding. The authors received no financial support. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

For citation: Artemenko Yu.S., Khamoshina M.B., Orazov M.R., Mullina I.A., Azova M.M. Genetic markers of obesity and related reproductive complications: current state of problem. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (3). Supplement: 48-55. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-3suppl-48-55 (in Russian) Received 01.11.2021. Accepted 16.01.2022.

Ожирение определяют как хроническое нарушение обмена веществ, характеризующееся избыточным накоплением жировой ткани в организме. В настоящее время ожирение представляет собой серьезную проблему здравоохранения, так как с каждым годом количество пациентов растет. Если данная тенденция сохранится, то к 2030 г. количество людей, страдающих избыточной массой тела и ожирением, будет составлять 60% всего населения мира [1]. В мировой статистике имеются данные, что к началу 2016 г. в эту когорту населения вошли уже порядка 1,9 млрд [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в странах Европейского союза 30-70% взрослого населения имеют избыточный вес, а 10-30% страдают ожирением [3]. В Российской Федерации на 2016 г. количество людей с избыточной массой тела составляло 62,0%, с ожирением - 26,2% [4].

Эпидемия ожирения стала экспоненциально растущей проблемой общественного здравоохранения, ассоциированной с такими тяжелыми заболеваниями, как сахарный диабет (СД) 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), некоторые формы рака, дислипидемия. Помимо вышеперечисленных заболеваний, ожирение также способствует повышению риска развития целого ряда нарушений функции и заболеваний органов репродуктивной системы - это нарушения полового развития, овариальной дисфункции, бесплодие, аномальные маточные кровотечения, рак эндометрия, яичников и молочной железы [5].

Патогенез ожирения имеет многофакторное происхождение. Известно, что факторы окружающей среды, пищевые привычки, качество питания, психосоциальные аспекты и генетический фон в целом ассоциированы с ожирением и связанными с ним метаболическими нарушениями [2]. В патогенезе ожирения участвуют структурные изменения жировой ткани и нарушения ее функциональной активности, которые возникают в результате гормональных и нейротрансмит-терных изменений в работе оси «кишечник-головной мозг». Немаловажен вклад качественных и количественных изменений кишечной микробиоты [6, 7].

В основе развития ожирения лежит дисбаланс между количеством калорий, потребляемых человеком, и затратами энергии. Есть данные, что положительный энергетический баланс, который определяют как преобладание потребления энергии (высококалорийная диета, увеличение размера порций) над ее затратами (физическая активность), обу-

словлен генетической предрасположенностью к ожирению [8]. Исследовано множество генов, отвечающих за работу системы регуляции массы тела и обмена веществ [9], а также доказано, что генетическая составляющая лежит в основе пищевого поведения человека [10, 11].

Ключевой задачей общественного здравоохранения является выявление лиц с высоким риском развития нарушений жирового обмена, чтобы сделать возможным усиленный скрининг или профилактику как самого ожирения, так и связанных с ним осложнений. В настоящее время существует такой раздел науки, как нутригеномика, которая занимается персонализированным подходом к подбору рациона питания, основываясь на генетических маркерах конкретного человека [12]. Знания о генетической предрасположенности к ожирению позволят определить группы высокого риска и разработать индивидуальный план профилактики и лечения данного заболевания.

К одним из основных систем регуляции метаболических процессов у человека относят меланокортиновый путь (см. рисунок).

Он представляет собой сложную систему, играющую важную роль в гипоталамической регуляции многих естественных функций, например энергетический гомеостаз и метаболизм, стрессоустойчивость, сексуальная активность, пигментация и воспаление. Данная система включает в себя лептинзависимую передачу сигнала и связанную с рецептором G-белка (GPCR) передачу сигнала.

Лептинзависимая передача сигнала заключается в поступлении лептина из жировой ткани в кровь, проникновении его через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и связывании с лептиновыми рецепторами (LEPR) на поверхности гипоталамуса, запуская два пути. Первый путь заключается в активации проопиомеланокортиновых нейронов, что способствует переработке проопиомеланокортина (РОМС) в зрелый а-меланоцит-стимулирующий гормон (а-МБН), который сигнализирует о снижении потребления энергии (анорек-сигенный путь). Проопиомеланокортин представляет собой полипептид из 241 аминокислоты, который расщепляется с помощью прогормона конвертазы (РС) с образованием пептидов у-, Р-, а-меланоцит-стимулирующего гормона (МБН), адренокортикотропного гормона (АСТН), у-, р-липотропина и эндорфинов. Эти пептиды стимулируют 5 рецепторов мела-нокортина (MCR) с различным сродством и специфичностью. Секреция кортизола регулируется через MC2R в надпочеч-

Лептин

\

Адипоциты

Гипотоламус

^ LEP/LEPR 1

^f Клеточная пролиферация t

^ Потребление пищи i

Усвоение глюкозы i

Апоптоз i ^ Аппетит i

Меланокортиновый путь регуляции метаболических процессов

1ЕР - лептин; - лептиновые рецепторы; РОМС - проопиомеланокортин; а-, в-, у-МБИ - а-, в-, у-меланоцит-стимулирующий гормон; АСТИ - адренокортикотропный гормон; МСЯ - рецепторы меланокортина; AgRP - нейропептид, родственный агути белку; МРУ - нейропептид У.

никах, в то время как МС^ регулирует пигментацию кожи. MC3R и MC4R регулируют изменения массы тела [13]. Второй путь представляет собой ингибирование секреции нейро-пептида, родственного агути белку (AgRP), и нейропептида Y (NPY), экспрессируемого нейронами AgRP/NPY, тем самым передавая сигнал в центральную нервную систему (ЦНС) о состоянии сытости (орексигенный путь) [14].

У части населения ожирение возникает из-за редких мутаций в генах LEP/LEPR, MC3R/MC4R, NPY, P0MC/PC1, кодирующих основные компоненты меланокортинового пути, в генах GHRL/GHSR, FTO, которые обычно приводят к раннему началу и крайне тяжелому ожирению. Известно, что редкие генетические мутации примерно в двух десятках генов вызывают моногенное ожирение [15].

Ген лептина человека (LEP) локализован на хромосоме 7а1рИа31.3 и представлен 3 экзонами и 2 интронами. Он кодирует синтез гормона лептина, состоящего из 167 остатков, который в основном секретируется жировой тканью в кровоток. Лептин достигает нескольких областей ствола мозга, включая гипоталамус, поддерживая контроль глюкозы и энергетического баланса за счет активации LEPR, как описывалось выше [16]. Около 5% случаев тяжелого ожирения с ранним началом обусловлены моногенными формами, которые оказывают влияние как на LEP, так и на LEPR [17, 18]. С каждым годом обнаруживаются все больше мутаций и полиморфизмов генов LEP и LEPR, отвечающих за ожирение. К наиболее часто встречаемым мутациям, ассоциированным с ожирением, относятся гомозиготы по замене с.309С> А [19], с.163С> Т в гене LEP [20], а также LEPR гб1137100 ^уБ109Агд) и гб1137101 ^1п223Агд) [21], Q223R, K109R и K656N [22].

Грелин (GHRL) является естественным лигандом рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста путем стимуляции GHS-рецепторов ^НБ^). Грелин преимущественно

синтезируется эндокринными клетками в области дна и тела желудка. В отличие от лептина, уровень грелина в крови повышается при голодании и подавляется при потреблении пищи. Участие грелина в энергетическом балансе опосредуется через соответствующие рецепторы на поверхности гипоталамуса либо в результате его самостоятельного синтеза в гипоталамусе. Оказывая влияние на нейроны гипоталамуса, грелин запускает синтез орексигенных и анорек-сигенных пептидов [23]. Наиболее изученным в настоящее время является одиночный нуклеотидный полиморфизм (SNP) GHRL Leu72Met [24, 25], но его взаимосвязь с ожирением, по данным одного систематического обзора, противоречива [22]. Однако в этом же обзоре была обнаружена значимая ассоциация ожирения с такими полиморфизмами гена GHRL, как +3056 T> C (rs2075356), -1500 C> G (rs3755777), -1062 G> C (rs26311), -994 C> T (rs26312) [22]. I.M. LLamas-Covarrubias и соавт. (2017) в своем исследовании оценивали взаимосвязь SNP A-604G промоторной области гена GHRL с уровнями сывороточного грелина и риском ожирения в популяции Мексики. Генотип G/G чаще встречался среди лиц с ожирением (p<0,0001) по сравнению с лицами, не страдающими данным заболеванием, и определял повышенный уровень сывороточного грелина в крови [26].

Пропиомеланокортин является прогормоном, который синтезируется кортикотропными клетками передней доли гипофиза и меланотропными клетками средней доли гипофиза. Роль POMK в энергетическом обмене была уже рассмотрена выше и представлена на рис. 1. По последним данным, наиболее часто встречаемые мутации гена POMK, ассоциированные с моногенной формой ожирения, являются гомозиготы по носительству мутации c.206deLC [13] и миссенс-му-тация Arg236GLy [27, 28].

Большой интерес в изучении генетических предикторов ожирения представляют рецепторы меланокортина. MC3-

и МС4-рецепторы принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белками. MC3R и MC4R активно экспресси-руются в областях гипоталамуса ЦНС и регулируют пищевое поведение и энергетический гомеостаз. У пациентов с ожирением наиболее часто встречаются мутации гена MC4R. F. Gimeno-Ferrer и соавт. (2019) отметили корреляцию 4 вариантов мутаций гена MC4R c.-24G> A, p.Thr101ILe, p.ALa259Asp и p.Ser30Phe с моногенной формой ожирения у испанского населения [29]. D. Lv и соавт. (2015) в своем исследовании идентифицировали SNP (rs17782313) гена MC4R у подростков, страдающих ожирением [30].

Многие гены, отвечающие за отдельные формы моногенного ожирения, лежат в основе общего ожирения, такие как MC4R, BDNF, PCSK1, POMC, SH2B1, LEPR и NTRK2 [15].

В настоящее время существует специальное направление полногеномных поисков ассоциаций (Genome-Wide Association Studies, GWAS) для индекса массы тела (ИМТ), соотношения талии и бедер и других признаков ожирения, которые выявили более 300 однонуклеотидных полиморфизмов [31]. Генетический риск общего ожирения отражает накопление множества локусов, каждый из которых вносит небольшой вклад в общий риск. Из генетических причин общего ожирения наиболее часто встречались мутации в гене MC4R [32]. Однако, к сожалению, в настоящее время GWAS-исследования не имеют персонализированного подхода к конкретному пациенту, поэтому часто подвергаются неточностям и ошибкам в диагностике общего ожирения. Так, J.F. Loos и соавт. (2017) в систематическом обзоре изучали способность GWAS-идентифицированных ИМТ-ассоциированных локусов прогнозировать ожирение у взрослых. Исходя из анализа данных исследований, учеными был сделан вывод, что способность предсказать или точно выявить более высокие риски возникновения ожирения с помощью генетического анализа в настоящее время затруднено, так как данные схемы требуют адаптации, включающей расовую принадлежность, образ жизни, гендерную составляющую [33].

Учитывая антропометрические различия между мужчинами и женщинами, можно предположить, что существуют определенные гены, мутации в которых могут приводить к ожирению конкретно у лиц женского или мужского пола. J.C. RandaLL и соавт. (2013) в метаанализе, включающем 94 исследования, идентифицировали 7 локусов со значительными половыми различиями, включая 4 ранее установленных (GRB14/COBLL1, LYPLAL1/SLC30A10, VEGF-A, ADAMTS9) и 3 новых локуса (MAP3K1, HSD17B4, PPARG), мутации в которых превалировали у женщин с ожирением [34]. Также T.W. WinkLer и соавт. (2015) в своем исследовании, изучающем взаимосвязь локусов, мутации в которых могут приводить к ожирению с половым диморфизмом, выявили 28 локусов, отвечающих за ожирения конкретно у лиц женского пола [35]. T. Wang и соавт. (2016) в последующем целевом анализе ИМТ, окружности талии и соотношения талии и бедер у 2958 китайцев обнаружили ассоциации гена MC4R с площадью распределения висцерального жира и гена LYPLAL1 с площадью распределения подкожного жира только у женщин, страдающих ожирением, что не наблюдалось у лиц мужского пола с ожирением [36].

Подход GWAS помогает в выявлении общих SNP, которые способствуют относительно низкому риску (Relative Risk, RR <1,5) развития различных заболеваний и фенотипов, включая фенотипы, связанные с ожирением, например СД и гипертоническая болезнь, некоторые формы рака, а также заболевания органов репродуктивной системы [31].

Многие исследования предполагают наличие общей генетической основы между ожирением и сроками полового созревания. Оказалось, что девочки с ожирением имеют более ранний возраст наступления менархе, что объясняется общностью определенных генетических маркеров, отвечающих как за ожирение, так и за половое развитие девочек, например FTO и TMEM18, GNPDA2, TFAP2B, MSRA и FAIM2 [37, 38]. В настоящее время представляет большой интерес ген LIN28B, который связан с более ранним телархе у девочек и ранним пубархе у мальчиков. У детей с полиморфизмами гена LIN28B пубертатный скачок роста наступает в более раннем возрасте. Однонуклеотидный полиморфизм гена LIN28B, rs314276, определяет ассоциацию ИМТ с ранним наступлением полового созревания у девочек и быстрой прибавкой в массе тела в детстве. Также данный полиморфизм встречается у взрослых женщин с высоким ИМТ [39].

В настоящее время доказано, что ожирение способствует развитию морфофункциональных нарушений в репродуктивной системе и акушерских осложнений. У пациентов с ожирением происходит инфильтрация жировой ткани им-мунокомпетентными клетками, приводя к хроническому воспалению жировой ткани. В результате воспаления жировая ткань становится менее чувствительной к инсулину, путем активации толл-подобных рецепторов (Toll-Like Receptor, TLR), а именно TLR-2 и TLR-4. В исследовании М.А. Левкович и соавт. (2020) было показано, что девочки-подростки с ожирением, являющиеся носителями аллеля Gly гена TLR-4 (полиморфизм Asp299Gly), имеют более высокий риск развития инсулинорезистентности (ИР) и нарушений менструального цикла. Учеными был сделан вывод, что полиморфизм Asp299Gly гена TLR-4 может стать генетическим предиктором риска формирования овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением [40].

Врожденные мутации генов LEP или LEPR, описанные выше, приводят к дефициту лептина, а так как его рецепторы присутствуют на поверхности гипоталамуса, то, помимо регуляции энергетического баланса, лептин отвечает за половое развитие и секрецию гонадотропинов [41]. В исследовании, проведенном на мышах, у которых в результате генетических мутаций отсутствовал лептин и/или рецепторы лептина, у подопытных животных было выявлено гипогонадотропное состояние и связанное с ним нарушение полового развития, что оказалось обратимо при введении экзогенного лептина или трансплантации жировой ткани [42]. Эти данные подтверждаются и в исследовании J.F. Kawwass и соавт. (2015), которые доказали, что дефицит лептина у самок мышей приводил к низкому уровню гонадотропинов и бесплодию [43]. В попытках исследовать морфологическую картину яичников самок мышей на фоне дефицита лептина I. Huang-Doran и соавт. (2016) зафиксировали в биоптатах наличие атрезии фолликулов, апоптотических зернистых клеток, деформированных ооцитов и отсутствие желтых тел [44]. Од-

нако, учитывая, что дефекты лептина и рецепторов лептина являются редкими причинами ожирения человека, они не могут объяснить задержку полового созревания, олигоано-вуляцию или субфертильность в большинстве человеческих популяций [45].

Давно признанным считается тот факт, что ожирение является фактором риска развития различных форм рака. Интересным представляется взаимосвязь данного процесса на генетическом уровне. Так, С. Gao и соавт. (2016) оценивали ассоциацию генетических предикторов ожирения с рисками развития 5 форм рака из Консорциума генетических ассоциаций и механизмов в онкологии (GAME-ON). В исследование было включено 112 957 женщин, которых разделили на 2 группы: 1-я группа - контрольная (n=61 600), 2-я группа включала 51 537 женщин с диагностированным раком. Количество женщин с раком яичника составляло 4369, с раком груди - 15 748. Были получены данные о том, что существует взаимосвязь между увеличением риска рака яичника и генетическими показателями высокого ИМТ. Генетически обусловленное отклонение в сторону увеличения ИМТ у взрослого человека оказалось связано с повышением риска развития рака яичников на 35%, отношение шансов (ОШ) = 1,35 [доверительный интервал (ДИ) 95% 1,05-1,72] (p=0,017), что касается рака груди, была отмечена обратно пропорциональная зависимость с генетическими предикторами увеличенного ИМТ (0Ш=0,66 на стандартное увеличение ИМТ; ДИ 95% 0,57-0,77) (р<0,05) [46]. Если брать конкретный тип опухоли яичников, наиболее часто у женщин с генетически обусловленным ожирением встречался серозный рак яичников низкой степени злокачественности [47]. В менделевском рандомизированном исследовании была определена ассоциация полиморфизмов генов, ответственных за ожирение (с поправкой на увеличение ИМТ), с высоким риском рака эндометрия 0Ш=3,86 (ДИ 95% 2,24-6,64) (р<0,05), в большей степени влияние оказывали полиморфизмы гена FTO ОШ=1,1 (ДИ 95% 1,071,27) (р<0,05) [48]. Еще один метаанализ доказывает общность генетических маркеров рака эндометрия и увеличения ИМТ, напротив, подобной ассоциации генов, ответственных за ожирение, обусловленное увеличением окружности талии или соотношения талии и бедер, с раком эндометрия не выявлено [49].

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) признан наиболее распространенным эндокринным заболеванием, поражающим до 6-21% женщин репродуктивного возраста [50]. Полагают, что СПКЯ является многофакторным заболеванием, которому способствуют генетические, эндокринные факторы и факторы окружающей среды [51]. Учеными давно обсуждается роль ожирения как причинного фактора СПКЯ, а не только как проявление самого заболевания. F.R. Day и соавт. (2015) на основе менделевского рандомизированного исследования 32 SNP предполагают наличие ассоциации между высоким ИМТ и СПКЯ [52]. Также прослеживается взаимосвязь между SNP -501A/C гена грелина и метаболическими особенностями СПКЯ. Частота аллеля -501 A/CA была значительно выше в группе СПКЯ, чем в контрольной группе. Носители PC0S-501 A/CA имели более высокий ИМТ и соотношение талии к бедрам, чем женщины с СПКЯ с генотипом CC [51]. На-

против, в рандомизированном контролируемом исследовании А.А. Batarfi и соавт. (2019) [53] опровергли данные о единой генетической этиологии ожирения и СПКЯ, однако их вывод основывался на двух полиморфизмах гена MC4R (rs12970134 и rs17782313), что является недостаточным для подтверждения выдвинутой гипотезы [53].

Важным маркером здоровья служит качество жизни женщины, которое имеет обратную взаимосвязь с расстройствами менструального цикла, в частности с аномальными маточными кровотечениями (АМК). Согласно данным мировой статистики, в структуре гинекологической заболеваемости женщин репродуктивного возраста АМК занимает от 3 до 30%. FIGO классифицирует АМК на «связанные с наличием структурных изменений тела матки» (PALM: полипы, аденомиоз, лейомиома, малигнизация и гиперплазия) и «не связанные с таковыми» (COEIN: коагулопатия, овуляторная дисфункция, эндометриальная причина (АМК-Е), ятрогенная и неуточненная) [54]. На практике у 50% женщин не выявляются структурные причины АМК, и таким кровотечениям присваивается категория АМК-E [55, 56]. Попытки изучить взаимосвязь ожирения и АМК были предприняты М. Nouri и соавт. (2013), которые в своем исследовании показали, что частота встречаемости АМК-E выше у женщин с избыточной массой тела и ожирением [57]. Также есть данные, что одним из способов восстановления эндометрия после очередной менструации является гипоксия тканей [58]. J.J. Reavey и соавт. (2021) впервые нашли взаимосвязь между ожирением и АМК-Е с помощью генетических маркеров гипоксии. Панель генов, регулируемых гипоксией (VEGF, ADM, LDHA, SLC2A1), показала их стабильно более высокие средние значения в эндометрии женщин с ожирением и в матке мышей с высоким ИМТ по сравнению с нормальным ИМТ, хотя статистическая значимость не была достигнута, что требует дальнейшего изучения [59].

Ожирение остается одной из основных проблем общественного здравоохранения в XXI в., на решение которой выделяется значительное количество человеческих и экономических ресурсов. Генетика ожирения предоставила инструменты для изучения причинно-следственных связей между ожирением и его многочисленными потенциальными осложнениями. Однако уверенно утверждать о связи SNP с ожирением и связанными с ним заболеваниями неразумно по причине различного воздействия окружающей среды (отсутствие физической активности, чрезмерное потребление калорий, социально-экономический статус, недостаточный сон и др.) на экспрессию данных генов. Также во многих исследованиях отсутствует персонализированный подход к исследуемому, не учитывается пол, хотя анализ нескольких работ показывает, что половая принадлежность может модифицировать подход к диагностике общего ожирения с помощью генетических тестов [60, 61], расовая принадлежность и образ жизни. Изучение взаимосвязи генов, предрасполагающих к ожирению и его осложнениям, с факторами окружающей среды помогло бы лучше понять этиологию заболевания и своевременно их профилактировать.

Бесспорным остается тот факт, что взаимосвязь между ожирением и заболеваниями органов репродуктивной си-

стемы существует, но ее патогенез до конца не изучен. Исследования, представленные в данном обзоре, предполагают наличие такой взаимосвязи на генетическом уровне, между тем многие из них не включали данные о влиянии эпигенетических факторов и индивидуального подхода к конкретному

исследуемому. Требуется обобщение данных большого количества многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, а также данных исследований реальной клинической практики для более полного понимания данной проблемы и разработки путей ее решения.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Медицинский институт, ФГАОУ ВО РУДН, Москва, Российская Федерация:

Артеменко Юлия Сергеевна (Yulia S. Artemenko) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии

E-mail: iu.pavlova@yandex.ru

https://orcid.org/0000-0003-2116-1420

Хамошина Марина Борисовна (Marina B. Khamoshina) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: khamoshina@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1940-4534

Оразов Мекан Рахимбердыевич (Mekan R. Orazov) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: omekan@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1767-5536

Муллина Ирина Александровна (Irina A. Mullina) - аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии E-mail: 211irina2111@rambler.ru http://orc id.org/0000-0002-5773-6399

Азова Мадина Мухамедовна (Madina M. Azova) - доктор биологических наук, профессор, заведующий кафедрой биологии и общей генетики E-mail: azovam@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7290-1196

ЛИТЕРАТУРА

1. Kelly T., Yang W., Chen C.S. et al. Global burden of obesity In 2005 and projections to 2030 // Int. J. Obes. (Lond.). 2008. Vol. 32, N 9. P. 1431-1437.

2. European Guidelines for Obesity Management In Adults // Obes. Facts. 2015. Vol. 8. P. 402-424.

3. URL: https://www.euro.who.int/ru/health-topics/noncommunicable-dis-eases/obesity/data-and-statistics

4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. C. 104-112.

5. Goldsammler M., Merhi Z., Buyuk E. Role of hormonal and inflammatory alterations in obesity-related reproductive dysfunction at the level of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis // Reprod. Biol. Endocrinol. 2018. Vol. 16, N 1. P. 45.

6. Zhi C., Huang J., Wang J. et al. Connection between gut microbiome and the development of obesity // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2019. Vol. 38, N 11. P. 1987-1998.

7. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N. et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome // J. Clin. Invest. 2006. Vol. 116, N 7. P. 1784-1792.

8. Singh R., Kumar P., Mahalingam K. Molecular genetics of human obesity: a comprehensive review // C. R. Biol. 2017. Vol. 340, N 2. P. 87-108.

9. Heymsfield S.B., Wadden T.A. Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376, N 3. P. 254-266.

10. Chu A.Y., Workalemahu T., Paynter N.P. et al. Novel locus including FGF21 is associated with dietary macronutrient intake // Hum. Mol. Genet. 2013. Vol. 22, N 9. P. 1895-1902.

11. Rankinen T., Bouchard C. Genetics of food intake and eating behavior pheno-types in humans // Annu. Rev. Nutr. 2006. Vol. 26. P. 413-434.

12. Бородина С.В., Гаппарова К.М., Зайнудинов З.М., Григорьян О.Н. Генетические предикторы развития ожирения // Ожирение и метаболизм. 2016. Т. 13, № 2. C. 7-13.

13. Qetinkaya S., Güran T., Kurnaz E.A. Patient with proopiomelanocortin deficiency: an increasingly important diagnosis to make // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2018. Vol. 10, N 1. P. 68-73.

14. Baldini G., Phelan K.D. The melanocortin pathway and control of appetite-progress and therapeutic implications // J. Endocrinol. 2019. Vol. 241, N 1. P. R1-R33.

15. Pigeyre M., Yazdi FT., Kaur Y. et al. Recent progress in genetics, epigenetics and metagenomics unveils the pathophysiology of human obesity // Clin. Sci. (Lond.). 2016. Vol. 130, N 12. P. 943-986.

16. Zhao S., Kusminski C.M., Elmqulst J.K. et al. Leptin: less Is more // Diabetes. 2020. Vol. 69, N 5. P. 823-829.

17. Huvenne H., Le Beyec J., Pépin D. et al. Seven novel deleterious LEPR mutations found in early-onset obesity: a ÛExon6-8 shared by subjects from Reunion Island, France, suggests a founder effect // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 5. P. 757-766.

18. Foucan L., Larifla L., Durand E. et al. High prevalence of rare monogenic forms of obesity in obese Guadeloupean Afro-Caribbean children // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 103, N 2. P. 539-545.

19. Wabitsch M., Funcke J.B., von Schnurbein J. et al. Severe early-onset obesity due to bioinactive leptin caused by a p.N103K mutation in the leptin gene // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 100, N 9. P. 3227-3230.

20. Thakur S., Kumar A., Dubey S. et al. A novel mutation of the leptin gene in an Indian patient // Clin. Genet. 2014. Vol. 86, N 4. P. 391-393.

21. Hastuti P., Zukhrufia I., Padwaswari M.H. et al. Polymorphism in leptin receptor gene was associated with obesity in Yogyakarta, Indonesia, Egypt // J. Med. Hum. Genet. 2016. Vol. 17, N 3. P. 271-276.

22. Ghalandari H., Hosseini-Esfahani F., Mirmiran P. The association of polymorphisms in leptin/leptin receptor genes and ghrelin/ghrelin receptor genes with overweight/obesity and the related metabolic disturbances: a review // Int. J. Endocrinol. Metab. 2015. Vol. 13, N 3. Article ID e19073.

23. Korbonits M., Goldstone A.P., Gueorguiev M. et al. Ghrelin - a hormone with multiple functions // Front. Neuroendocrinol. 2004. Vol. 25, N 1. P. 27-68.

24. Takezawa J., Yamada K., Miyachi M. et al. Preproghrelin gene polymorphisms in obese Japanese women. Minor homozygotes are light eaters, do not prefer protein or fat, and apparently have a poor appetite // Appetite. 2013. Vol. 63. P. 105-111.

25. Liu J., Liu J., Tian L.M. et al. Association of ghrelin Leu72Met polymorphism with type 2 diabetes mellitus in Chinese population // Gene. 2012. Vol. 504, N 2. P. 309-312.

26. Llamas-Covarrubias I.M., Llamas-Covarrubias M.A., Martinez-Lopez E. et al. Association of A-604G ghrelin gene polymorphism and serum ghrelin levels with the risk of obesity in a Mexican population // Mol. Biol. Rep. 2017. Vol. 44, N 3. P. 289-293.

27. Shabana, Shahid S.U., Hasnain S. Identification of genetic basis of obesity and mechanistic link of genes and lipids in Pakistani population // Biosci. Rep. 2018. Vol. 38, N 4. Article ID BSR20180281.

28. Shabana, Hasnain S. Prevalence of POMC R236G mutation in Pakistan // Obes. Res. Clin. Pract. 2016. Vol. 10, N l. P. 110-116.

29. Gimeno-Ferrer F., Albuquerque D., Garcia Banacloy A. et al. Genetic screening for MC4R gene identifies three novel mutations associated with severe familiar obesity in a cohort of Spanish individuals // Gene. 2019. Vol. 704. P. 74-79.

30. Lv D., Zhang D.D., Wang H. et al. Genetic variations in SEC16B, MC4R, MAP2K5 and KCTD15 were associated with childhood obesity and interacted with dietary behaviors in Chinese school-age population // Gene. 2015. Vol. 560, N 2. P. 149-155.

31. Goodarzi M.O. Genetics of obesity: what genetic association studies have taught us about the biology of obesity and its complications // Lancet Diabetes Endocrinol. 2018. Vol. 6, N 3. P. 223-236.

32. Kleinendorst L., Massink M.P.G., Cooiman M.I. et al. Genetic obesity: next-generation sequencing results of 1230 patients with obesity // J. Med. Genet. 2018. Vol. 55, N 9. P. 578-586.

33. Loos R.J.F., Janssens A.C.J.W. Predicting polygenic obesity using genetic information // Cell Metab. 2017. Vol. 25, N 3. P. 535-543.

34. Randall J.C., Winkler T.W., Kutalik Z. et al. Sex-stratified genome-wide association studies including 270,000 individuals show sexual dimorphism in genetic loci for anthropometric traits // PLoS Genet. 2013. Vol. 9, N 6. Article ID e1003500.

35. Winkler T.W., Justice A.E., Graff M. The influence of age and sex on genetic associations with adult body size and shape: a large-scale genome-wide interaction study // PLoS Genet. 2015. Vol. 11, N 10. Article ID e1005378.

36. Wang, T., Ma X., Peng D. et al. Effects of obesity related genetic variations on visceral and subcutaneous fat distribution in a Chinese population // Sci. Rep. 2016. Vol. 6. Article ID 20691.

37. Willemsen R.H., Dunger D.B. Normal variation in pubertal timing: genetic determinants in relation to growth and adiposity // Endocr. Dev. 2016. Vol. 29. P. 17-35.

38. Biro F.M., Kiess W. Contemporary trends in onset and completion of puberty, gain in height and adiposity // Endocr. Dev. 2016. Vol. 29. P. 122-133.

39. Parent A.S., Franssen D., Fudvoye J. et al. Developmental variations in environmental influences including endocrine disruptors on pubertal timing and neuroendocrine control: revision of human observations and mechanistic insight from rodents // Front. Neuroendocrinol. 2015. Vol. 38. P. 12-36.

40. Левкович М.А., Андреева В.О., Хошаби К.Э. Роль толл-подобных рецепторов и полиморфизма их генов в патогенезе овариальной дисфункции у девочек-подростков с ожирением // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 3. С. 64-72.

41. Klok M.D., Jakobsdottir S., Drent M.L. The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review // Obes. Rev. 2007. Vol. 8, N 1. P. 21-34.

42. Zhang Y., Hu M., Ma H. et al. The impairment of reproduction in db/db mice is not mediated by intraovarian defective leptin signaling // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97, N 5. P. 1183-1191.

43. Kawwass J.F., Summer R., Kallen C.B. Direct effects of leptin and adipo-nectin on peripheral reproductive tissues: a critical review // Mol. Hum. Reprod. 2015. Vol. 21, N 8. P. 617-632.

44. Huang-Doran I., Franks S. Genetic rodent models of obesity-associated ovarian dysfunction and subfertility: insights into polycystic ovary syndrome // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2016. Vol. 7. P. 53.

45. Dubern B., Clement K. Leptin and leptin receptor-related monogenic obesity // Biochimie. 2012. Vol. 94. P. 2111-2115.

46. Gao C., Patel C.J., Michailidou K. et al. Mendelian randomization study of adiposity-related traits and risk of breast, ovarian, prostate, lung and colorectal cancer // Int. J. Epidemiol. 2016. Vol. 45. P. 896-908.

47. Dixon S.C., Nagle C.M., Thrift A.P. et al. Adult body mass index and risk of ovarian cancer by subtype: a Mendelian randomization study // Int. J. Epidemiol. 2016. Vol. 45. P. 884-895.

48. Nead K.T., Sharp S.J., Thompson D.J. et al. Evidence of a causal association between insulinemia and endometrial cancer: a Mendelian randomization analysis // J. Natl Cancer Inst. 2015. Vol. 107, N 9. Article ID djv178.

49. Painter J.N., O'Mara T.A., Marquart L. et al. Genetic risk score Mendelian randomization shows that obesity measured as body mass index, but not waist: hip ratio, is causal for endometrial cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2016. Vol. 25, N 11. P. 1503-1510.

50. He Y., Lu Y., Zhu Q. et al. Influence of metabolic syndrome on female fertility and in vitro fertilization outcomes in PCOS women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 221, N 2. P. 138.

51. Xu L., Shi Y., Gu J. et al. Association between ghrelin gene variations, body mass index, and waist-to-hip ratio in patients with polycystic ovary syndrome // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2014. Vol. 122, N 3. P. 144-148.

52. Day F.R., Hinds D.A., Tung J.Y. et al. Causal mechanisms and balancing selection inferred from genetic associations with polycystic ovary syndrome // Nat. Commun. 2015. Vol. 6. P. 8464.

53. Batarfi A.A., Filimban N., Bajouh O.S. et al. MC4R variants rs12970134 and rs17782313 are associated with obese polycystic ovary syndrome patients in the Western region of Saudi Arabia // BMC Med. Genet. 2019. Vol. 20, N 1. P. 144.

54. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S.; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2018. Vol. 143, N 3. P. 393-408.

55. Malik S., Day K., Perrault I. et al. Reduced levels of VEGF-A and MMP-2 and MMP-9 activity and increased TNF-alpha in menstrual endometrium and effluent in women with menorrhagia // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21, N 8. P. 2158-2166.

56. Critchley H.O.D., Maybin J.A., Armstrong G.M. et al. Physiology of the endometrium and regulation of menstruation // Physiol. Rev. 2020. Vol. 100, N 3. P. 1149-1179.

57. Nouri M., Tavakkolian A., Mousavi, S.R. Association of dysfunctional uterine bleeding with high body mass index and obesity as a main predisposing factor // Diabetes Metab. Syndr. 2014. Vol. 8, N 1. P. 1-2.

58. Maybin J.A., Murray A.A., Saunders P.T.K. et al. Hypoxia and hypoxia inducible factor-1a are required for normal endometrial repair during menstruation // Nat. Commun. 2018. Vol. 9, N 1. P. 295.

59. Reavey J.J., Walker C., Murray A.A. et al. Obesity is associated with heavy menstruation that may be due to delayed endometrial repair // J. Endocrinol. 2021. Vol. 249, N 2. P. 71-82.

60. Duan D.M., Jhang J.Y., Wu S. et al. Modification effect of sex and obesity on the correlation of LEP polymorphisms with leptin levels in Taiwanese obese women // Mol. Genet. Genom. Med. 2020. Vol. 8, N 3. P. e1113.

61. Mahmood S. et al. Role of leptin G-2548A polymorphism in age- and gender-specific development of obesity // J. Biosci. 2015. Vol. 40, N 3. P. 521-530.

REFERENCES

1. Kelly T., Yang W., Chen C.S., et al. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (9): 1431-7.

2. European Guidelines for Obesity Management in Adults. Obes Facts. 2015; 8: 402-24.

3. URL: https://www.euro.who.int/ru/health-topics/noncommunicable-dis-eases/obesity/data-and-statistics

4. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia

5. Goldsammler M., Merhi Z., Buyuk E. Role of hormonal and inflammatory alterations in obesity-related reproductive dysfunction at the level of the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. Reprod Biol Endocrinol. 2018; 16 (1): 45.

6. Zhi C., Huang J., Wang J., et al. Connection between gut microbiome and the development of obesity. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 38 (11): 1987-98.

7. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N., et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin Invest. 2006; 116 (7): 1784-92.

8. Singh R., Kumar P., Mahalingam K. Molecular genetics of human obesity: a comprehensive review. C R Biol. 2017; 340 (2): 87-108.

9. Heymsfield S.B., Wadden T.A. Mechanisms, pathophysiology, and management of obesity. N Engl J Med. 2017; 376 (3): 254-66.

10. Chu A.Y., Workalemahu T., Paynter N.P., et al. Novel locus including FGF21 is associated with dietary macronutrient intake. Hum Mol Genet. 2013; 22 (9): 1895902.

11. Rankinen T., Bouchard C. Genetics of food intake and eating behavior phe-notypes in humans. Annu Rev Nutr. 2006; 26: 413-34.

12. Borodina S.V., Gapparova K.M., Zaynudiniv Z.M., Grigor'yan O.N. Genetic predictors of obesity development. Ozhirenie i metabolizm [Obesity and Metabolism]. 2016; 13

13. Çetinkaya S., Güran T., Kurnaz E.A. Patient with proopiomelanocortin deficiency: an increasingly important diagnosis to make. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2018; 10 (1): 68-73.

14. Baldini G., Phelan K.D. The melanocortin pathway and control of appetite-progress and therapeutic implications. J Endocrinol. 2019; 241 (1): R1-R33.

15. Pigeyre M., Yazdi FT., Kaur Y., et al. Recent progress in genetics, epigenetics and metagenomics unveils the pathophysiology of human obesity. Clin Sci (Lond). 2016; 130 (12): 943-86.

16. Zhao S., Kusminski C.M., Elmquist J.K., et al. Leptin: less is more. Diabetes. 2020; 69 (5): 823-9.

17. Huvenne H., Le Beyec J., Pépin D., et al. Seven novel deleterious LEPR mutations found in early-onset obesity: a ÛExon6-8 shared by subjects from Reunion Island, France, suggests a founder effect. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (5): 757-66.

18. Foucan L., Larifla L., Durand E., et al. High prevalence of rare monogenic forms of obesity in obese Guadeloupean Afro-Caribbean children. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (2): 539-45.

19. Wabitsch M., Funcke J.B., von Schnurbein J., et al. Severe early-onset obesity due to bioinactive leptin caused by a p.N103K mutation in the leptin gene. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (9): 3227-30.

20. Thakur S., Kumar A., Dubey S., et al. A novel mutation of the leptin gene in an Indian patient. Clin Genet. 2014; 86 (4): 391-3.

21. Hastuti P., Zukhrufia I., Padwaswari M.H., et al. Polymorphism in leptin receptor gene was associated with obesity in Yogyakarta, Indonesia, Egypt. J Med Hum Genet. 2016; 17 (3): 271-6.

22. Ghalandari H., Hosseini-Esfahani F., Mirmiran P. The association of polymorphisms in leptin/leptin receptor genes and ghrelin/ghrelin receptor genes with overweight/obesity and the related metabolic disturbances: a review. Int J Endocrinol Metab. 2015; 13 (3): e19073.

23. Korbonits M., Goldstone A.P., Gueorguiev M. et al. Ghrelin - a hormone with multiple functions. Front Neuroendocrinol. 2004; 25 (1): 27-68.

24. Takezawa J., Yamada K., Miyachi M., et al. Preproghrelin gene polymorphisms in obese Japanese women. Minor homozygotes are light eaters, do not prefer protein or fat, and apparently have a poor appetite. Appetite. 2013; 63: 105-11.

25. Liu J., Liu J., Tian L.M., et al. Association of ghrelin Leu72Met polymorphism with type 2 diabetes mellitus in Chinese population. Gene. 2012; 504 (2): 309-12.

26. Llamas-Covarrubias I.M., Llamas-Covarrubias M.A., Martinez-Lopez E., et al. Association of A-604G ghrelin gene polymorphism and serum ghrelin levels with the risk of obesity in a Mexican population. Mol Biol Rep. 2017; 44 (3): 289-93.

27. Shabana, Shahid S.U., Hasnain S. Identification of genetic basis of obesity and mechanistic link of genes and lipids in Pakistani population. Biosci Rep. 2018; 38 (4): BSR20180281.

28. Shabana, Hasnain S. Prevalence of POMC R236G mutation in Pakistan. Obes Res Clin Pract. 2016; 10 (l): 110-6.

29. Gimeno-Ferrer F., Albuquerque D., Garcia Banacloy A., et al. Genetic screening for MC4R gene identifies three novel mutations associated with severe familiar obesity in a cohort of Spanish individuals. Gene. 2019; 704: 74-9.

30. Lv D., Zhang D.D., Wang H., et al. Genetic variations in SEC16B, MC4R, MAP2K5 and KCTD15 were associated with childhood obesity and interacted with dietary behaviors in Chinese school-age population. Gene. 2015; 560 (2): 149-55.

31. Goodarzi M.O. Genetics of obesity: what genetic association studies have taught us about the biology of obesity and its complications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6 (3): 223-36.

32. Kleinendorst L., Massink M.P.G., Cooiman M.I., et al. Genetic obesity: next-generation sequencing results of 1230 patients with obesity. J Med Genet. 2018; 55 (9): 578-86.

33. Loos R.J.F., Janssens A.C.J.W. Predicting polygenic obesity using genetic information. Cell Metab. 2017; 25 (3): 535-43.

34. Randall J.C., Winkler T.W., Kutalik Z., et al. Sex-stratified genome-wide association studies including 270,000 individuals show sexual dimorphism in genetic loci for anthropometric traits. PLoS Genet. 2013; 9 (6): e1003500.

35. Winkler T.W., Justice A.E., Graff M. The influence of age and sex on genetic associations with adult body size and shape: a large-scale genome-wide interaction study. PLoS Genet. 2015; 11 (10): e1005378.

36. Wang, T., Ma X., Peng D., et al. Effects of obesity related genetic variations on visceral and subcutaneous fat distribution in a Chinese population. Sci Rep. 2016; 6: 20691.

37. Willemsen R.H., Dunger D.B. Normal variation in pubertal timing: genetic determinants in relation to growth and adiposity. Endocr Dev. 2016; 29: 17-35.

38. Biro F.M., Kiess W. Contemporary trends in onset and completion of puberty, gain in height and adiposity. Endocr Dev. 2016; 29: 122-33.

39. Parent A.S., Franssen D., Fudvoye J., et al. Developmental variations in environmental influences including endocrine disruptors on pubertal timing and neuroendocrine control: revision of human observations and mechanistic insight from rodents. Front Neuroendocrinol. 2015; 38: 12-36.

40. Levkovich M.A., Andreeva V.O., Hoshabi K.E. The role of Toll-like receptors and their gene polymorphism in the pathogenesis of ovarian dysfunction in adolescent girls with obesity. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2020; 16

41. Klok M.D., Jakobsdottir S., Drent M.L. The role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review. Obes Rev. 2007; 8 (1): 21-34.

42. Zhang Y., Hu M., Ma H., et al. The impairment of reproduction in db/db mice is not mediated by intraovarian defective leptin signaling. Fertil Steril. 2012; 97 (5): 1183-91.

43. Kawwass J.F., Summer R., Kallen C.B. Direct effects of leptin and adiponectin on peripheral reproductive tissues: a critical review. Mol Hum Reprod. 2015; 21 (8): 617-32.

44. Huang-Doran I., Franks S. Genetic rodent models of obesity-associated ovarian dysfunction and subfertility: insights into polycystic ovary syndrome. Front En-docrinol (Lausanne). 2016; 7: 53.

45. Dubern B., Clement K. Leptin and leptin receptor-related monogenic obesity. Biochimie. 2012; 94: 2111-5.

46. Gao C., Patel C.J., Michailidou K., et al. Mendelian randomization study of adiposity-related traits and risk of breast, ovarian, prostate, lung and colorectal cancer. Int J Epidemiol. 2016; 45: 896-908.

47. Dixon S.C., Nagle C.M., Thrift A.P., et al. Adult body mass index and risk of ovarian cancer by subtype: a Mendelian randomization study. Int J Epidemiol. 2016; 45: 884-95.

48. Nead K.T., Sharp S.J., Thompson D.J., et al. Evidence of a causal association between insulinemia and endometrial cancer: a Mendelian randomization analysis. J Natl Cancer Inst. 2015; 107 (9): djv178.

49. Painter J.N., O'Mara T.A., Marquart L., et al. Genetic risk score Mendelian randomization shows that obesity measured as body mass index, but not waist: hip ratio, is causal for endometrial cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016; 25 (11): 1503-10.

50. He Y., Lu Y., Zhu Q., et al. Influence of metabolic syndrome on female fertility and in vitro fertilization outcomes in PCOS women. Am J Obstet Gynecol. 2019; 221 (2): 138.

51. Xu L., Shi Y., Gu J., et al. Association between ghrelin gene variations, body mass index, and waist-to-hip ratio in patients with polycystic ovary syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2014; 122 (3): 144-8.

52. Day F.R., Hinds D.A., Tung J.Y., et al. Causal mechanisms and balancing selection inferred from genetic associations with polycystic ovary syndrome. Nat Commun. 2015; 6: 8464.

53. Batarfi A.A., Filimban N., Bajouh O.S., et al. MC4R variants rs12970134 and rs17782313 are associated with obese polycystic ovary syndrome patients in the Western region of Saudi Arabia. BMC Med Genet. 2019; 20 (1): 144.

54. Munro M.G., Critchley H.O.D., Fraser I.S.; FIGO Menstrual Disorders Committee. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynaecol Obstet. 2018; 143 (3): 393-408.

55. Malik S., Day K., Perrault I., et al. Reduced levels of VEGF-A and MMP-2 and MMP-9 activity and increased TNF-alpha in menstrual endometrium and effluent in women with menorrhagia. Hum Reprod. 2006; 21 (8): 2158-66.

56. Critchley H.O.D., Maybin J.A., Armstrong G.M., et al. Physiology of the endometrium and regulation of menstruation. Physiol Rev. 2020; 100 (3): 1149-79.

57. Nouri M., Tavakkolian A., Mousavi, S.R. Association of dysfunctional uterine bleeding with high body mass index and obesity as a main predisposing factor. Diabetes Metab Syndr. 2014; 8 (1): 1-2.

58. Maybin J.A., Murray A.A., Saunders P.T.K., et al. Hypoxia and hypoxia inducible factor-1a are required for normal endometrial repair during menstruation. Nat Commun. 2018; 9 (1): 295.

59. Reavey J.J., Walker C., Murray A.A., et al. Obesity is associated with heavy menstruation that may be due to delayed endometrial repair. J Endocrinol. 2021; 249 (2): 71-82.

60. Duan D.M., Jhang J.Y., Wu S., et al. Modification effect of sex and obesity on the correlation of LEP polymorphisms with leptin levels in Taiwanese obese women. Mol Genet Genom Med. 2020; 8 (3): e1113.

61. Mahmood S., et al. Role of leptin G-2548A polymorphism in age- and gender-specific development of obesity. J Biosci. 2015; 40 (3): 521-30.