МУТАНТНЫЙ КАЛЬРЕТИКУЛИН ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ МИЕЛОИДНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

1. Способ оценки того, страдает ли пациент миелоидным новообразованием или предрасположен страдать миелоидным новообразованием, где указанный способ включает:
определение присутствия одного или более мутантных аллелей гена кальретикулина в образце от указанного пациента; и
оценку того, что указанный пациент страдает миелоидным новообразованием или предрасположен страдать миелоидным новообразованием, когда присутствует указанный один или более мутантных аллелей гена кальретикулина.
2. Способ по п. 1,где указанный один или более мутантных аллелей содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую мутантный белок кальретикулин.
3. Способ по п. 2, где указанный мутантный белок кальретикулин выбран из группы, включающей:
(а) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 1, 2 или 3;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
4. Способ по п. 2 или 3, где указанный мутантный белок кальретикулин выбран из группы, включающей:
(a) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142 или 143;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
5. Способ по любому из пп. 2-4, где указанный мутантный белок кальретикулин выбран из группы, включающей:
(a) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432 или 433;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
6. Способ по любому из пп. 2-5, где указанный мутантный белок кальретикулин выбран из группы, включающей:
(a) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286 или 287;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284 или 288;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, или 288;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
7. Способ по любому из пп. 1-6, где указанный один или более мутантных аллелей гена кальретикулина находится в области, охватывающей экзон 9 гена кальретикулина.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный мутантный аллель содержит мутацию сдвига рамки считывания в гене кальретикулина дикого типа.
9. Способ по п. 8, где указанная мутация сдвига рамки считывания находится в экзоне 9 гена кальретикулина.
10. Способ по п. 8 или 9, где указанная мутация сдвига рамки считывания представляет делецию одного нуклеотида или добавление двух нуклеотидов.
0
11. Способ по п. 8 или 9, где (1+(3×n)) нуклеотидов делецировано из гена кальретикулина.
12. Способ по любому из пп. 8, 9 и 11, где 1, 4, 19, 22, 31, 34, 46, 52 нуклеотида делецированы.
13. Способ по любому из пп. 8, 9, 11 и 12,
где 1 нуклеотид делецирован и где 6 нуклеотидов инсерцированы;
где 2 нуклеотида делецированы и где 4 нуклеотида инсерцированы;
где 3 нуклеотида делецированы и где 5 нуклеотидов инсерцированы;
где 12 нуклеотидов делецированы и где 5 нуклеотидов инсерцированы;
где 18 нуклеотидов делецированы и где 11 нуклеотидов инсерцированы;
где 18 нуклеотидов делецированы и где 14 нуклеотидов инсерцированы;
где 20 нуклеотидов делецированы и где 1 нуклеотид инсерцирован;
где 28 нуклеотидов делецированы и где 6 нуклеотидов инсерцированы;
где 35 нуклеотидов делецированы и где 1 нуклеотид инсерцирован; или
где 36 нуклеотидов делецированы и где 2 нуклеотида инсерцированы.
0
14. Способ по п. 8 или 9, где (2+(3×n)) нуклеотидов инсерцированы в ген кальретикулина.
15. Способ по п. 14, где 5 нуклеотидов инсерцированы.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где указанный ген кальретикулина содержит последовательность, выбранную из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 290;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 289;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
17. Способ по любому из пп. 10-16, где указанный нуклеотид(ы) делецирован из и/или инсерцирован в экзоне 9 гена кальретикулина.
18. Способ по любому из пп. 9-17, где указанный экзон 9 гена кальретикулина содержит последовательность, выбранную из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 436;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 435;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
19. Способ по любому из пп. 1-18, где указанный мутантный аллель содержит нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, 288; 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 121, 125, 129, 133, 137, 141, 145, 149, 153, 157, 161, 165, 169, 173, 177, 181, 185, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, 285, 291, 295, 299, 303, 307, 311, 315, 319, 323, 327, 331, 335, 339, 343, 347, 351, 355, 359, 363, 367, 371, 375, 379, 383, 387, 391, 395, 399, 403, 407, 411, 415, 419, 423, 427 или 431;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
20. Способ по любому из пп. 1-19, где указанный мутантный аллель представляет ДНК, предпочтительно геномную ДНК.
21. Способ по п. 20, где присутствие указанной ДНК определяется секвенированием.
22. Способ оценки того, страдает ли пациент миелоидным новообразованием или предрасположен страдать миелоидным новообразованием, где указанный способ включает:
определение присутствия генного продукта одного или более мутантных аллелей гена кальретикулина в образце от указанного пациента; и
оценку того, что указанный пациент страдает миелоидным новообразованием или предрасположен страдать миелоидным новообразованием, когда присутствует указанный генный продукт.
23. Способ по п. 22, где указанный один или более мутантных аллелей содержит нуклеиновую кислоту, кодирующую мутантный белок кальретикулин.
24. Способ по п. 23, где указанный мутантный белок кальретикулин выбран из группы, включающей:
(а) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 1, 2 или 3;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
25. Способ по п. 23 или 24, где указанный мутантный белок кальретикулин выбран из группы, включающей:
(a) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142 или 143;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
26. Способ по любому из пп. 23-25, где указанный мутантный белок кальретикулин выбран из группы, включающей:
(a) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432 или 433;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислоты, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
27. Способ по любому из пп. 23-26, где указанный мутантный белок кальретикулин выбран из группы, включающей:
(a) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286 или 287;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284 или 288;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284, или 288;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
28. Способ по любому из пп. 22-27, где указанный аллель содержит нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284,  288; 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 121, 125, 129, 133, 137, 141, 145, 149, 153, 157, 161, 165, 169, 173, 177, 181, 185, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281, 285, 291, 295, 299, 303, 307, 311, 315, 319, 323, 327, 331, 335, 339, 343, 347, 351, 355, 359, 363, 367, 371, 375, 379, 383, 387, 391, 395, 399, 403, 407, 411, 415, 419, 423, 427 или 431;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
29. Способ по любому из пп. 22-28, где указанный генный продукт содержит нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 3;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
30. Способ по любому из пп. 22-29, где указанный генный продукт содержит нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115, 119, 123, 127, 131, 135, 139 или 143;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
31. Способ по любому из пп. 22-30, где указанный генный продукт содержит нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 ил 434;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 293, 297, 301, 305, 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 353, 357, 361, 365, 369, 373, 377, 381, 385, 389, 393, 397, 401, 405, 409, 413, 417, 421, 425, 429 или 433;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
32. Способ по любому из пп. 22-31, где указанный генный продукт содержит нуклеиновую кислоту, выбранную из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284 или 288;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 147, 151, 155, 159, 163, 167, 171, 175, 179, 183, 187, 191, 195, 199, 203, 207, 211, 215, 219, 223, 227, 231, 235, 239, 243, 247, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 279, 283 или 287;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
33. Способ по любому из пп. 22-28, где указанный генный продукт содержит полипептид, выбранный из группы, включающей:
(a) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 1, 2 или 3;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
34. Способ по любому из пп. 22-28 и 33, где указанный генный продукт содержит полипептид, выбранный из группы, включающей:
(a) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142 или 143;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
35. Способ по любому из пп. 22-28, 33 и 34, где указанный генный продукт содержит полипептид, выбранный из группы, включающей:
(a) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432 или 433;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
36. Способ по любому из пп. 22-28 и 33-35, где указанный генный продукт содержит полипептид, выбранный из группы, включающей:
(a) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286 или 287;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284 или 288;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284 или 288;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
37. Способ по любому из пп. 22-36, где указанный генный продукт представляет мРНК.
38. Способ по п. 37, где присутствие или количество указанной мРНК определяется ПЦР в режиме реального времени, ПЦР с обратной транскрипцией, полногеномным транскриптомным шот-ган секвенированием (секвенированием РНК), гибридизацией in situ или технологией микрочипов.
39. Способ по п. 38, где определение ПЦР в режиме реального времени и ПЦР с обратной транскрипцией дополнительно включает стадии:
(i) контактирование нуклеиновой кислоты в образце с одним или двумя олигонуклеотидами:
(ii) получение продукта амплификации, содержащего последовательность-мишень.
40. Способ по любому из пп. 22-28 и 33-36, где указанный генный продукт является белком.
41. Способ по п. 40, где присутствие или количество указанного белка определяется иммуногистохимией (IHC), иммуноанализом, методами на основе гель-электрофореза или блоттинга, IHC, масс-спектрометрией, проточной цитометрией или FACS.
42. Способ по любому из пп. 1-41, где указанный пациент является пациентом-человеком.
43. Способ по любому из пп. 1-42, где указанный образец представляет образец костного мозга.
44. Способ по любому из пп. 1-42, где указанный образец представляет образец крови.
45. Способ по п. 43 или 44, где указанный образец костного мозга получают с помощью биопсии.
46. Способ по любому из пп. 1-45, дополнительно включающий введение ингибитора мутантного кальретикулина пациенту.
47. Нуклеиновая кислота, выбранная из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 2;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
48. Нуклеиновая кислота по п. 47, где указанная нуклеиновая кислота выбрана из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 122, 126, 130, 134, 138 или 142;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
49. Нуклеиновая кислота по п. 47 или 48, где указанная нуклеиновая кислота выбрана из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 292, 296, 300, 304, 308, 312, 316, 320, 324, 328, 332, 336, 340, 344, 348, 352, 356, 360, 364, 368, 372, 376, 380, 384, 388, 392, 396, 400, 404, 408, 412, 416, 420, 424, 428 или 432;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
50. Нуклеиновая кислота по пп. 47-49, где указанная нуклеиновая кислота выбрана из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284 или 288;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226, 230, 234, 238, 242, 246, 250, 254, 258, 262, 266, 270, 274, 278, 282 или 286;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
51. Нуклеиновая кислота по любому из пп. 47-50, где указанная нуклеиновая кислота является кДНК.
52. Нуклеиновая кислота, выбранная из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 3;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
53. Нуклеиновая кислота по п. 52, где указанная нуклеиновая кислота выбрана из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 103, 107, 111, 115, 119, 123, 127, 131, 135, 139 или 143;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
54. Нуклеиновая кислота по п. 52 или 53, где указанная нуклеиновая кислота выбрана из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 293, 297, 301, 305, 309, 313, 317, 321, 325, 329, 333, 337, 341, 345, 349, 353, 357, 361, 365, 369, 373, 377, 381, 385, 389, 393, 397, 401, 405, 409, 413, 417, 421, 425, 429 или 433;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
55. Нуклеиновая кислота по п. 52 или 54, где указанная нуклеиновая кислота выбрана из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284 или 288;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 147, 151, 155, 159, 163, 167, 171, 175, 179, 183, 187, 191, 195, 199, 203, 207, 211, 215, 219, 223, 227, 231, 235, 239, 243, 247, 251, 255, 259, 263, 267, 271, 275, 279, 283 или 287;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
56. Нуклеиновая кислота по любому из пп. 52-55, где указанная нуклеиновая кислота является мРНК.
57. Нуклеиновая кислота, выбранная из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
58. Нуклеиновая кислота по п. 57, где указанная нуклеиновая кислота выбрана из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33, 37, 41, 45, 49, 53, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 85, 89, 93, 97, 101, 105, 109, 113, 117, 121, 125, 129, 133, 137 или 141;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
59. Нуклеиновая кислота по п. 57 или 58, где указанная нуклеиновая кислота выбрана из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 291, 295, 299, 303, 307, 311, 315, 319, 323, 327, 331, 335, 339, 343, 347, 351, 355, 359, 363, 367, 371, 375, 379, 383, 387, 391, 395, 399, 403, 407, 411, 415, 419, 423, 427 или 431;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
60. Нуклеиновая кислота по п. 57 или 59, где указанная нуклеиновая кислота выбрана из группы, включающей:
(а) нуклеиновую кислоту, кодирующую полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284 или 288;
(b) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 145, 149, 153, 157, 161, 165, 169, 173, 177, 181, 185, 189, 193, 197, 201, 205, 209, 213, 217, 221, 225, 229, 233, 237, 241, 245, 249, 253, 257, 261, 265, 269, 273, 277, 281 или 285;
(c) нуклеиновую кислоту, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью нуклеиновой кислоты, определенной в п. (а) или (b);
(d) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, по меньшей мере, с 70% идентичностью с нуклеотидной последовательностью нуклеиновых кислот по любому из пп. (а)-(с); и
(e) нуклеиновую кислоту, содержащую нуклеотидную последовательность, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты по любому из пп. (а)-(d).
61. Нуклеиновая кислота по любому из пп. 57-60, где указанная нуклеиновая кислота является геномной ДНК.
62. Белок, выбранный из группы, включающей:
(а) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 1, 2 или 3;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующуюся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
63. Белок по п. 62, где указанный белок выбран из группы, включающей:
(а) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 101, 102, 103, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 113, 114, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 139, 141, 142 или 143;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 124, 128, 132, 136, 140 или 144;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
64. Белок по п. 62 или 63, где указанный белок выбран из группы, включающей:
(а) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 291, 292, 293, 295, 296, 297, 299, 300, 301, 303, 304, 305, 307, 308, 309, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 319, 320, 321, 323, 324, 325, 327, 328, 329, 331, 332, 333, 335, 336, 337, 339, 340, 341, 343, 344, 345, 347, 348, 349, 351, 352, 353, 355, 356, 357, 359, 360, 361, 363, 364, 365, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 383, 384, 385, 387, 388, 389, 391, 392, 393, 395, 396, 397, 399, 400, 401, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 420, 421, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 431, 432 или 433;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 294, 298, 302, 306, 310, 314, 318, 322, 326, 330, 334, 338, 342, 346, 350, 354, 358, 362, 366, 370, 374, 378, 382, 386, 390, 394, 398, 402, 406, 410, 414, 418, 422, 426, 430 или 434;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
65. Белок по любому из пп. 62-64, где указанный белок выбран из группы, включающей:
(а) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, имеющей последовательность нуклеиновой кислоты, показанную в SEQ ID NO: 145, 146, 147, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 173, 174, 175, 177, 178, 179, 181, 182, 183, 185, 186, 187, 189, 190, 191, 193, 194, 195, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206, 207, 209, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 221, 222, 223, 225, 226, 227, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 253, 254, 255, 257, 258, 259, 261, 262, 263, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 285, 286 или 287;
(b) белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284 или 288;
(c) белок по п. (а) или (b), в котором одна или более аминокислот делецированы, инсерцированы, добавлены или заменены;
(d) белок, кодированный молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, содержащий аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO: 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228, 232, 236, 240, 244, 248, 252, 256, 260, 264, 268, 272, 276, 280, 284 или 288;
(e) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, гибридизующейся в жестких условиях с комплементарной цепью молекул нуклеиновой кислоты, определенных в п. (а) или (с);
(f) белок, обладающий, по меньшей мере, 70% идентичностью с белком по любому из пп. (а)-(е); и
(g) белок, содержащий аминокислотную последовательность, кодированную нуклеиновой кислотой, которая является вырожденной в результате свойства генетического кода по отношению к нуклеотидной последовательности нуклеиновой кислоты, определенной в пп. (а), (d) или (e).
66. Вакцина, содержащая белок по п. 62 или 63.
67. Антитело, специфически связывающееся с белком по любому из пп. 62-65.
68. siРНК, специфически направленная на нуклеиновую кислоту по любому из пп. 52-56.
69. siРНК по п. 68, где указанная siРНК состоит из молекулы нуклеиновой кислоты, содержащей, по меньшей мере, десять смежных оснований.
70. siРНК по п. 68 или 69, где до 10% смежных оснований являются некомплементарными.
71. siРНК по любому из пп. 68-70, где указанная siРНК дополнительно содержит, по меньшей мере, одно основание на 5’-конце и/или, по меньшей мере, одно основание на 3’-конце.
72. Ингибитор мутантного кальретикулина для применения в лечении миелоидного новообразования.
73. Способ лечения пациента с миелоидным новообразованием, включающий введение эффективного количества ингибитора мутантного кальретикулина пациенту.
74. Ингибитор по п. 72 или способ по п. 46 или 73, где указанный мутантный кальретикулин представляет мутантный белок кальретикулин по любому из пп. 62-65.
75. Ингибитор по п. 72 или 74 или способ по любому из пп. 56, 73 или 74, где указанный ингибитор представляет антитело.
76. Ингибитор по п. 72 или 74 или способ по любому из пп. 56, 73 или 74, где указанный ингибитор выбран из группы, состоящей из внеклеточных партнеров по связыванию, небольших связывающих молекул, аптамеров и интрамеров.
77. Ингибитор по п. 72 или способ по п. 46 или 73, где указанный мутантный кальретикулин представляет нуклеиновую кислоту по любому из пп. 52-56.
78. Ингибитор по п. 72 или 77 или способ по любому из пп. 46, 73 и 77, где указанный ингибитор выбран из группы, состоящей из siРНК, miРНК, dsРНК, shРНК, stРНК и антисмысловых молекул.
79. Ингибитор по любому из пп. 72 и 74-78 или способ по любому из пп. 1-46 и 73-78, где указанное миелоидное новообразование является миелопролиферативным новообразованием.
80. Ингибитор по п. 79 или способ по п. 79, где указанное миелоидное новообразование является первичным миелофиброзом (ПМФ).
81. Ингибитор по п. 79 или способ по п. 79, где указанное миелоидное новообразование является эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ).
82. Ингибитор по любому из пп. 72 и 74-78 или способ по любому из пп. 1-46 и 73-78, где указанное миелоидное новообразование является миелодиспластическим синдромом.
83. Ингибитор по п. 82 или способ по п. 82, где указанное миелоидное новообразование является рефрактерной анемией с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитемией (RARS-T).
84. Ингибитор по любому из пп. 72 и 74-83 или способ по любому из пп. 73-83, где пациент, подвергающийся лечению, оценивается как страдающий миелоидным новообразованием или предрасположенный страдать миелоидным новообразованием по любому из пунктов из пп. 1-46.
85. Белок по п. 62 или 63, антитело по п. 67, siРНК по любому из пп. 68-71 или ингибитор мутантного кальретикулина по любому из пп. 72-78 для применения в качестве лекарственного средства.
86. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из пп. 47-51 и 57-61.
87. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из пп. 47-51 и 57-61, или вектор по п. 86.
88. Способ получения полипептида по пп. 62-65, где указанный способ включает культивирование клеток-хозяев по п. 87 в условиях, обеспечивающих экспрессию полипептида и выделение полученного полипептида из культуры.