Способ получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов
METHOD FOR PRODUCING MONOCARBOXYLIC DERIVATIVES OF DEMETALLISED PETROLEUM PORPHYRINS

Изобретение относится к органической химии и к нефтехимии, а именно к химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов, которые могут найти применение в медицине и медицинской диагностике для получения порфисом, используемых в магниторезонансной, ядерной и флуоресцентной медицинской диагностике, в качестве светочувствительных агентов при фотодинамической терапии (ФДТ), а также в органическом синтезе в качестве гетерогенных катализаторов.
Порфирины относятся к классу тетрапиррольных соединений, являющихся эффективными хелатирующими лигандами, обладающими очень высоким коэффициентом светопоглощения благодаря наличию сопряженной системы из 22-х л-электронов. Фотофизические свойства порфиринов лежат в основе их применения в магниторезонансной, ядерной и флуоресцентной медицинской диагностике, а также в качестве светочувствительных агентов при фотодинамической терапии раковых и офтальмологических заболеваний [Huynh Е., Zheng G. Porphysome nanotechnology: A paradigm shift in lipid-based supramolecular structures // Nano Today. - 2014. - 9. - P.212-222]. Одним из перспективных направлений в биомедицинском применении производных порфиринов является создание на их основе порфирин-фосфолипидных наночастиц (липосом), способных выступать в качестве систем доставки лекарственных соединений к необходимым тканям [Luo D., Carter K.A. et al. Doxorubicin encapsulated in stealth liposomes conferred with light-triggered drug release. Biomaterials 75 (2016) 193-202; Luo D., Carter K.A. et al. Porphyrin-phospholipid liposomes with tunable leakiness. Journal of Controlled Release 220 (2015) 484-494]. Липидная оболочка таких систем обеспечивает инкапсуляцию и высокую клеточную проницаемость терапевтических агентов, а порфирины - их контролируемое выделение в клеточную среду за счет разрушения липосом в результате фотовозбуждения ковалентно-связанных порфириновых фрагментов под воздействием внешнего электромагнитного излучения. Такой подход позволяет осуществлять местное терапевтическое воздействие лекарственными и химиотерапевтическими препаратами, сводя к минимуму возможные побочные эффекты на организм в целом.
Кислородозависимая фотодинамическая реакция была открыта в конце XIX века, она стала основой фотодинамической терапии (ФДТ) - метода лечения онкологических заболеваний, некоторых заболеваний кожи или инфекционных заболеваний, основанного на применении светочувствительных веществ - фотосенсибилизаторов - и света определенной длины волны. Поглощение молекулами фотосенсибилизатора квантов света в присутствии кислорода приводит к фотохимическим реакциям, в результате которых молекулярный триплетный кислород превращается в синглетный, либо образуется большое количество высокоактивных кислородсодержащих радикалов. Синглетный кислород и радикалы вызывают гибель клеток по механизму некроза и апоптоза. Первые применяемые в клинике лечения опухолей фотосенсибилизаторы являлись в основном производными гематопорфирина, в том числе ацетилирование гематопорфирина с последующим гидролизом продукта этой реакции дает смесь, называемую производным гематопорфирина (HPD), которая также используется в фото динамической терапии. Первым патентованным препаратом-фотосенсибилизатором явился фотофрин II, хорошо зарекомендовавший себя при ФДТ различных злокачественных новообразований и являющийся самым распространенным в мире фотосенсибилизатором в настоящее время. Полным аналогом фотофрина II в России является первый отечественный фотосенсибилизатор фотогем, который представляет собой смесь мономерных и олигомерных производных гематопорфирина. При поглощении фотогем способен переходить в возбужденное состояние и затем либо флуоресцировать в красной области спектра, либо вызывать фототоксичные реакции в опухолевой ткани. Указанные свойства позволяют использовать его как для диагностики опухоли, так и для ее удаления [Гейниц А.В., Цыганова Г.И. Лазерные технологии в медицине: настоящее и будущее. // Материалы научно-практической конференции, 4-5 декабря 2014 г. М.: Лазерная медицина; 1014; 18(4): 11-12]. В настоящее время проводится направленный поиск таких фотосенсибилизаторов, обеспечивающих эффективную генерацию синглетного кислорода в дальней красной и ближней ИК-области 750-1500 нм (где находится максимальная проницаемость тканей), среди производных хлоринов, бактериохлоринов, пурпуринов, бензопорфиринов, тексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов. При этом особый интерес представляют фотосенсибилизаторы, обладающие способностью не только быстро накапливаться в опухолях, но и с высокой скоростью распадаться. За последние 10 лет была разработана технология извлечения из растительного сырья комплекса биологически активных хлоринов, которые содержат в качестве основного компонента хлорин-е6. В результате были созданы фотосенсибилизаторы второго поколения - фотохлорин и фотодитазин [RU 2276976 С2, 27.05.2006]. Последние способны разрушать биологические субстраты после возбуждения светом с длиной волны в диапазоне 654-670 нм, чему соответствует эффективная глубина проникновения света до 7 мм вглубь тканей. Препараты имеют высокую степень фототоксичности, связанную с высоким квантовым выходом синглетного кислорода. Сохраняющаяся при этом способность препаратов флуоресцировать оставляет возможность для люминесцентной диагностики очагов неопластического изменения тканей. Общее токсическое действие при введении хлориновых фотосенсибилизаторов в организм значительно слабее, чем у гематопорфиринов или сульфированных фталоцианинов, а скорость выведения из организма больше, так фотосенс и фотогем сохраняются в организме более 3 месяцев, а водорастворимые хлориновые фотосенсибилизаторы - около 2 суток.
Среди многочисленных производных хлоринового ряда, получаемых из природного хлорофилла и изученных в качестве фотосенсибилизаторов, только производные хлорина-е6 с карбоксильными фрагментами формулы
нашли реальное воплощение в медицинской практике и широко применяются в качестве разрешенных препаратов для ФДТ рака и других новообразований.
Одним из наиболее перспективных фотосенсибилизаторов является гексилоксипирофеофорбид-а (НРРН), который получают химической модификацией хлорина-е6, выделенного из Spirulina Pacifica algae. В заявке [WO 2004005289 А2, 15.01.2004] описан способ получения пирофеофорбида-а (в виде карбоновой кислоты) и его производных, включая 3-дивинил-3-(1'-гексилокси) этилпирофеофорбид-а (НРРН), из сине-зеленых водорослей спирулины (Spirulina Pacifica algae), из которых выделяют метилфеофорбид-а по методу, описанному в [US 5198460 А, 30.03.1993] путем криогенного разрушения клеток с последующей экстракцией, хроматографической очисткой и перекристаллизацией. Способ включает нагревание метилфеофорбида-а для осуществления декарбоксилирования и омыления с получением пирофеофорбида-а, и последующей обработкой кислотой и спиртом (для НРРН - гексиловым) в основных условиях для добавления спиртовой группы через винильную группу.
В [A.J. Pallenberg, M.P. Dobhal, R.K. Pandey Efficient Synthesis of Pyropheophorbide-a and Its Derivatives // Org. Proc. Res. Dev. - 2004, - Vol. 8. - №2. - Р. 287-290; https://doi.org/10.1021/op034160h. дата обращения 13.11.2021] приведен упрощенный, заменяющий старый, требующий пяти этапов, метод получения гексилоксипирофеофорбида-а (НРРН), включающий два этапа обработки, - посредством конденсации Дикмана и последующего термического декарбоксилирования, которые происходят в одном и том же высококипящем растворителе. Новый метод не требует криогенной обработки или хроматографии, устраняя наиболее существенные препятствия на пути крупномасштабного получения НРРН и его гомологов.
В статье [Kozyrev A.N., et al., Characterization of Porphyrins, Chlorins, and Bacteriochlorins Formed via Allomerization of Bacteriochlorophyll a. Synthesis of Highly Stable Bacteriopurpurinimides and Their Metal Complexes // J. Org. Chem., - 2006, - 71. - 5, 1949-1960] описаны синтетические способы получения карбоксилпроизводных бактериохлорофилла-а, выделенного из пурпурных бактерий, таких как Rhodobacter sphaeroides, Rhodobacter Roseapersiana и Rhodobacter capsulata, окислительной деструкцией хлорофилла (алломеризацией) с получением стабильных продуктов -потенциальных фотосенсибилизаторов для фото динамической терапии.
Предложен [RU 2367434 С1, 20.09.2009] способ получения фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии, согласно которому хлорин-е6 суспензируют в апирогенной воде, добавляют при перемешивании N-метил-D-глюкамин и гидроокись натрия (NaOH), полученный раствор солей хлорина-еб фильтруют, добавляют в него вычисленное количество криостабилизатора и лиофилизуют.
Вышесказанное указывает на то, что именно карбоксилпроизводные тетрапиррольных соединений перспективны в качестве фотосенсибилизаторов.
Из уровня техники известны не только ди- и три-, но и монокарбоксилпроизводные порфиринов растительного происхождения, имеющие свойства фотосенсибилизаторов, например, коммерчески доступное соединение для исследовательских целей (3S,4S)-9-этенил-14-этил-4,8,13,18-тетраметил-20-оксо-3-форбинпропановая кислота (Pyropheophorbide-a (CAS 24533-72-0)) [https://www.scbt.com/p/pyropheophorbide-a-24533-72-0 дата обращения 13.11.2021; https://scifinder-n.cas.org/search/substance/61925e107af76159()33c58df/1 дата обращения 13.11.2021], способ получения которой не описан, однако раскрыта перспективность ее использования в фотодинамической терапии - сополимеры N-(2-гидроксипропил) метакриламида, конъюгированные с пирофеофорбидом-а, проявляют высокоселективное накопление в опухолях [Hackbarth, S. Islam, W. et al. Singlet oxygen phosphorescence detection in vivo identifies PDT-induced anoxia in solid tumors // Photochem Photobiol Sci. - 2019. - 18: - Р. 1304-1314].
Широкому применению порфиринов в медицине препятствует их малая доступность и дороговизна (в том числе синтетических аналогов). В этой связи представляется актуальным рассмотрение такого источника порфиринов, как нефть. По разным оценкам, в нефти содержится до 0.1% петропорфиринов, что, учитывая объемы нефтедобычи, делает ее перспективным источником для их получения с целью дальнейшего прикладного использования, в том числе в медицинских целях. С другой стороны, разработка методов применения нефтяных порфиринов в создании порфирин-липидных липосом (т.н. «порфисом») позволит повысить доступность данного вида медикаментозной терапии и будет способствовать интенсификации биомедицинских исследований по данному направлению.
Кроме того, карбоксилпроизводные порфиринов могут найти применение в качестве гетерогенных катализаторов аналогично разработанным на основе синтетических порфиринов эффективным катализаторам процессов эпоксидирования, сульфоксидирования, демеркаптанизации, гидроксилирования, карбонилирования [Nakagaki, S., Ferreira, G. K. В., Ucoski, G.М., & De Freitas Castro, K. A. D. - 2013. Chemical reactions catalyzed by inetalloporphyrin-based metal-organic frameworks. Molecules, 18(6), 7279-7308. https://doi.org/10.3390/molecules18067279; Che, C.-M.; Huang, J.-S. Metalloporphyrin-based oxidation systems: From biomimetic reactions to application in organic synthesis. Chem. Commun. 2009, 27, 3996-4015].
Способы получения карбоксил производных порфиринов карбоксилированием бромпроизводных порфиринов, в том числе деметаллированных нефтяных порфиринов, не выявлены заявителем из предшествующего уровня техники.
Таким образом, технической проблемой, на решение которой направлено изобретение, является создание эффективного способа получения в мягких условиях монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов, выделенных из тяжелой нефти, являющихся потенциально перспективными в качестве модельных соединений-биомиметиков. Изобретение также решает техническую проблему использования отходов нефтеперерабатывающего производства.
Техническим результатом изобретения является получение монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов. Техническим результатом также может быть названо использование отходов нефтепереработки.
Техническая проблема решается, и указанный технический результат достигается заявляемым способом получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов, включающим:
- получение монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием деметаллированных нефтяных порфиринов с N-бромсукцинимидом в соотношении 1:1-1,5 в подходящем растворителе с добавлением избытка пиридина при перемешивании и кипячении, и выделением монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов известными методами;
- получение эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием в подходящем растворителе монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком карбоксилирующего агента, полученного при взаимодействии эквимольных количеств охлажденного гидрида натрия в подходящем растворителе со сложным эфиром гидроксикарбоновой кислоты;
- получение целевого продукта - монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием в подходящем растворителе при кипячении эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком трифторуксусной кислоты и выделении целевого продукта известными методами.
Заявляемый способ осуществляют следующим образом.
Синтез монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов проводят в несколько стадий.
На первой стадии получают монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием деметаллированных нефтяных порфиринов с бромирующим агентом.
В качестве исходного соединения используют деметаллированные нефтяные порфирины общей формулы I, которые получают из тяжелой нефти или продуктов ее переработки, представляющие собой смесь порфиринов переменного состава.
где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.
В заявляемом способе может быть использованы нефтяные порфирины, деметаллизация которых проведена любым известным способом, в том числе по методике [Dean, R.A. Reaction of metal etioporphyrins on dissolution in sulphuric acid / R.A Dean., R.B Girdler // Chem. Indust. - 1960. - V. 14. - P. 100-101].
При реализации заявляемого способа были использованы деметаллированные нефтяные порфирины, полученные из высокочистых нефтяных ванадилпорфиринов, выделенного сульфокатионитным методом из ДМФА-экстракта асфальтенов тяжелой нефти Смородинского месторождения, как описано в [Mironov, N.; Milordov, D.; Abilova, G.; Tazeeva, E.; Yakubova, S.; Yakubov, M. Preparative-scale purification of petroleum vanadyl porphyrins by sulfuric acid loaded macroporous silica. J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2020. - 24 - 528-537] взаимодействием концентрированной серной кислоты и высокочистых нефтяных ванадилпорфиринов в виде порошка, либо в виде раствора в хлороформе при перемешивании в среде аргона при охлаждении до 0°С в течение нескольких минут, последующем разбавлением ледяной водой, нейтрализацией избытка кислоты водным раствором NaOH до слабощелочной реакции, и экстрагированием хлороформом выпавших в осадок свободных порфириновых оснований. Растворенные в хлороформе деметаллированные порфирины несколько раз промывают деионизированной водой и отгоняют растворитель на роторном испарителе.
Используемые в заявляемом способе деметаллированные нефтяные порфирины формулы I представляют собой черный порошок с фиолетовым оттенком, без запаха, хорошо растворимый в хлороформе, дихлорметане, дихлорэтане.
max
3
32
36
4
+
УФ-спектроскопия - λ, CHCl (нм): 399, 499, 533, 566, 616. Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([М]): расчетное значение для CHN - 476.29, эксп. - m/z 476.261.
Монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II получают по приведенной ниже схеме аналогично [Kato A. et al. Selective meso-monobromination of 5,15-diarylporphyrins via organopalladium porphyrins // J. of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2004. - Vol. 08. - №. 10, pp. 1222-1227] взаимодействием при перемешивании и кипячении в среде подходящего растворителя с добавлением избытка пиридина деметаллированных нефтяных порфиринов с N-бромсукцинимидом в соотношении от 1:1 до 1:1,5. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах с микрофракционированным сорбентом силикагеля СТХ-1А толщиной 100 мкм марки Sorbfil (ТУ 26-11-17-89, ТУ 4215-002-43636866-2007). Выделяют продукт известными методами.
где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.
Полученные монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II являются смесью продуктов, представляют собой черный порошок, без запаха, хорошо растворимый в хлороформе.
Использование эквимольных количеств реагентов или небольшого избытка N-бромсукцинимида приводит к образованию монобромпроизводного согласно результатам масс-спектроскопии.
Применение 5-10 кратного избытка пиридина и кипячение реакционной смеси приводит к увеличению выхода и позволяет существенно сократить время реакции.
В качестве подходящего растворителя применяют хлорсодержащие алифатические углеводороды (хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, и т.д.).
Характеристики производных деметаллированных нефтяных порфиринов, в том числе монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II представлены в примерах конкретного выполнения.
Спектры электронного поглощения в УФ- и видимом диапазонах снимали на спектрометре ПЭ-5400УФ (Экросхим, Россия) в кварцевых кюветах с толщиной слоя раствора 1 см.
+
Масс-спектры матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (МАЛДИ) регистрировали на приборе Ultra Flex III MALDI-TOF/TOF (Bruker Daltonik GmbH, Германия) в линейном режиме с использованием Nd:YAG лазера (355 нм). Идентификация порфиринов осуществлялась по сигналам молекулярных катион-радикалов ([М]).
Инфракрасные спектры получили на приборе Spectrum One FT-IR Spectrometer (PerkinElmer, США), для чего наносили образец очищенных порфиринов в виде раствора в толуоле на диск из KBr и высушивали до образования тонкой пленки.
На следующей стадии (стадия 2) проводят карбоксилирование монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II с получением эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов и последующей деэтерификацией.
Карбоксилирование монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II осуществляют взаимодействием в подходящем растворителе монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком карбоксилирующего агента до окончания прохождения реакции, которое контролируют методом ТСХ.
где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.
В качестве карбоксилирующего агента используют гидрид натрия и сложный эфир гидроксикарбоновой кислоты в эквимольных количествах аналогично [Qiang Chen et al. Simple and catalyst-free synthesis of meso -O-, -S-, and -C- substituted porphyrins // Org. Lett. 2014, 16, 1590-1593]: при охлаждении и перемешивании готовят раствор карбоксилирующего агента из раствора в тетрагидрофуране гидрида натрия и сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты, взятых в равном мольном соотношении, перемешивают в течение времени, необходимого до повышения температуры до комнатной, и проводят карбоксилирование. Для этого к полученному карбоксилирующему агенту, взятому в избытке, добавляют прикапыванием раствор монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II в подходящем растворителе с последующим проведением реакции при кипячении с получением эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы III, которые выделяют известными способами. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом тонкослойной хроматографии (ТСХ).
Избыток карбоксилирующего агента, как и добавление к нему раствора монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов прикапыванием увеличивает полноту прохождения реакции и выход продукта на этой стадии. Используют не менее чем пятикратный избыток карбоксилирующего агента, преимущественно десятикратный.
В качестве сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты используют, например, метиловый эфир 3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 4-гидроксибутановой кислоты, метиловый эфир 5-гидроксипентановой кислоты, метиловый эфир 6-гидроксигексановой кислоты и т.д.
В качестве подходящего растворителя используют ТГФ, ДМФА.
Полученные эфиры монокарбоксилпроизводных деметаллированныъх нефтяных порфиринов формулы III являются смесью продуктов.
Перевод эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированныъх нефтяных порфиринов формулы III в целевой продукт монокарбоксилпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы IV осуществляют по нижеприведенной схеме кипячением в подходящем растворителе с избытком трифторуксусной кислоты.
где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.
При реализации способа к полученному на стадии 2 эфирам монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы III в подходящем растворителе приливают избыток трифторуксусной кислоты и кипятят в течение нескольких часов при температуре кипения растворителя до окончания реакции, которую контролируют методом ТСХ. Выделяют целевой продукт - монокарбоксилпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы IV - известными методами.
В качестве подходящего растворителя на этой стадии используют тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и т.д., преимущественно хлороформ.
Полученные монокарбоксилпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы IV является смесью продуктов, представляет собой черный порошок, без запаха, хорошо растворимы в растворителях (тетрагидрофуран (ТГФ), хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и т.д.).
Изобретение иллюстрируется примерами конкретной реализации.
Получение монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов
Пример 1.
n
В круглодонную колбу наливают 20 мл хлороформа (хч, «ЭКОС-1») и добавляют деметаллированные нефтяные порфирины (50 мг, 0.1 ммоль, M=501 г/моль), выделенные из тяжелой нефти Смородинского месторождения. Перемешивают на магнитной мешалке до полного растворения нефтяных порфиринов. Медленно прикапывают раствор N-бромсукцинимида (99%, Alfa Aesar) (19.6 мг, 0.11 ммоль), растворенного в 20 мл хлороформа в течение 2 часов при комнатной температуре и перемешивают в течение 48 часов. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Полученную смесь промывают деионизированной водой (3×30 мл) и упаривают (концентрируют) на ротационном испарителе (Hei-VAP Core HL, Heidolph Instruments). Продукт очищают колоночной хроматографией с использованием микрокристаллической целлюлозы (СС31, Whatman) в качестве неподвижной фазы, раствора гексан (хч, «ЭКОС-1»)/толуол (хч, «ЭКОС-1») в соотношении 1:1 для элюирования примесей и ацетонитрила (хч, «ЭКОС-1») для элюирования бромированных нефтяных порфиринов. Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта 16 мг (28%).
max
3
32
35
4
32
35
4
-1
+
79
8l
Данные УФ-спектроскопии (ПЭ-5400УФ, Экросхим) полученного продукта λ (нм) в CHCl, 408, 510, 548, 577. ИК-спектр (KBr, ν, см) 753 (С-Br). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([М]): рассчетн. знач. для CHBrN - 554.20, для CHBrN - 556.20, эксп. - m/z 554.358, 556.266.
Пример 2.
Пример 2 осуществляют в условиях примера 1, однако к раствору в хлороформе деметаллированных нефтяных порфиринов, выделенных из тяжелой нефти Смородинского месторождения, добавляют 0.5 мл пиридина (чда, ЭКОС-1) и медленно прикапывают раствор N-бромсукцинимида (26.7 мг, 0.15 ммоль) в хлороформе при перемешивании и кипячении (температура 60°С) с обратным холодильником до окончания реакции в течение 2 часов. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Затем смесь охлаждают, промывают деионизированной водой и концентрируют на ротационном испарителе. Продукт очищают колоночной хроматографией. Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта 41 мг (71%).
max
3
32
35
4
32
35
4
-1
+
79
81
Данные УФ-спектроскопии полученного продукта λ (нм) в CHCl, 408, 510, 548, 577. ИК-спектр (KBr, ν, см) 753 (С-Br). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([М]): рассчетн. знач. для CHBrN - 554.20, для CHBrN -556.20, эксп. - m/z 554.376, 556.298.
Получение монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфирина
Пример 3.
Раствор гидрида натрия (60% в минеральном масле, Biochem) (NaH, 16.8 мг, 0.7 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) (хч, ЭКОС-1) перемешивают на магнитной мешалке при температуре 0°С. Медленно добавляют раствор метилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты (99.75%, TRC Canada) (72.8 мг, 0.7 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) в течение 20 минут. Продолжают перемешивание еще 1 час до достижения комнатной температуры. Затем добавляют растворенные в тетрагидрофуране (2 мл) монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов (40 мг, 0.07 ммоль) по примеру 2 и перемешивают полученную смесь до окончания реакции в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником (температура 66°С). Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Реакционную смесь охлаждают, приливают хлороформ (30 мл) и экстрагируют деионизированной водой (3×30 мл). Органический слой упаривают на ротационном испарителе.
Затем к остатку добавляют хлороформ (10 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) (99%, Panreac) и кипятят в течение 6 часов с обратным холодильником (температура 62°С). Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Промывают деионизированной водой (2×20 мл) и концентрируют на ротационном испарителе. Целевой продукт очищают колоночной хроматографией (микрокристаллическая целлюлоза (СС31, Whatman), ацетон/хлороформ 1:1, ацетон (хч, ЭКОС-1)).
Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта 21 мг (52%).
max
3
35
40
4
3
-1
+
Данные УФ-спектроскопии полученного продукта λ (нм) в CHCl, 405, 507, 542, 568. ИК-спектр (KBr, ν, см) 1685 (С=O). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([M+Na]): рассчетн. знач. для CHNONa - 587.30, эксп. - m/z 587.185.
Пример 4.
Пример 4 осуществляют в условиях примера 3, однако используют метиловый эфир 5-гидроксипентановой кислоты (92.5 мг, 0.7 ммоль). Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта составил 18 мг (42%).
max
3
37
44
4
3
-1
+
Данные УФ-спектроскопии полученного продукта λ, CHCl (нм): 405, 506, 543, 567. ИК-спектр (KBr, ν, см) 1683 (С=0). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([M+Na]): рассчетн. знач. для CHNONa - 615.30, эксп. - m/z 615.177.
Таким образом, впервые предложен синтетический способ получения в мягких условиях из нефтяных порфиринов с хорошими выходами монокарбоксилпроизводных деметаллированных порфиринов, которые могут быть потенциально перспективными в качестве фотосенсибилизаторов при фотодинамической терапии (ФДТ), а также в органическом синтезе в качестве гетерогенных катализаторов. Изобретение также решает техническую проблему использования отходов нефтеперерабатывающего производства.