Современная позиция антикоагулянтов при острой ТЭЛА: достижения, ограничения, перспективы

СОВРЕМЕННАЯ ПОЗИЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ПРИ ОСТРОЙ ТЭЛА: ДОСТИЖЕНИЯ, ОГРАНИЧЕНИЯ, ПЕРСПЕКТИВЫ

© Ю.В. Тереховская, В.Г. Окороков, Н.Н. Никулина

ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.И. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) - третье по распространенности сердечнососудистое заболевание после инфаркта миокарда и инсульта, а также одна из основных причин смертности в Европе. Цель. Анализ современной научной базы по возможностям и ограничениям использования антикоагулянтной терапии (АКТ) на различных этапах оказания медицинской помощи при ТЭЛА в зависимости от стратификации риска. В статье отражена позиция современных Клинических рекомендаций, результаты последних исследований и некоторые спорные и нерешенные вопросы АКТ при ТЭЛА. Заключение. В настоящее время получена достаточная доказательная база в пользу того, что АКТ повышает выживаемость пациентов, перенесших ТЭЛА, даже с учетом увеличения частоты геморрагических осложнений; в основе выбора схем терапии ТЭЛА лежит стратификация риска пациентов; разработаны схемы АКТ для острого периода, последующей профилактики рецидивов ТЭЛА, получены доказательства целесообразности ее дальнейшего пролонгирования (изучен ривароксабан в дозе 10 мг); использование прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) у пациентов, перенесших ТЭЛА, имеет более оптимальный профиль эффективность/безопасность по сравнению с антагонистами витамина К (АВК). Однако, не все вопросы АКТ при ТЭЛА решены, поэтому к перспективам изучения и применения АКТ при ТЭЛА можно отнести следующие: целесообразно получение обоснованных данных по использованию ПОАК после проведения тромболизиса, у пациентов со сниженной функцией почек, с антифосфолипидным синдромом, онкологическими заболеваниями, а также для определения четких сроков продленной терапии; необходим поиск дополнительных прогностических факторов при ТЭЛА; изучение и регистрация специфических антидотов для ПОАК (в настоящее время в РФ зарегистрирован специфический антидот к дабигатрану -идаруцизумаб); увеличение в АКТ доли ПОАК как препаратов с доказанным лучшим профилем эффективность/безопасность по сравнению с АВК.

Ключевые слова: тромбоэмболия легочной артерии, ТЭЛА, антикоагулянтная терапия, антагонисты витамина К, прямой оральный антикоагулянт, новый оральный антикоагулянт, стратификация риска.

MODERN POSITION OF ANTICOAGULANTS IN ACUTE PULMONARY EMBOLISM: ACHIEVEMENTS, LIMITATIONS, PROSPECTS

Yu.V. Terekhovskaya, V.G. Okorokov, N.N. Nikulina

Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia

Pulmonary embolism (PE) is the third most common cardiovascular disease after myocardial infarction and stroke, and one of the leading causes of death in Europe. Aim. Analysis of the modern scientific base concerning the possibilities and limitations of use of anticoagulant therapy (ACT) at

different stages of medical care in PE depending on risk stratification. The article reflects the position of modern Clinical guidelines, the results of recent studies and some controversial and unresolved issues of the ACT for PE. Conclusion. Currently, a sufficient evidence base has been obtained in favor of the fact that the ACT increases the survival rate of patients with past PE even taking into account an increase in the frequency of hemorrhagic complications; the choice of therapy schemes for PE is based on the stratification of the risk of patients; the schemes of the ACT for the acute period, for the subsequent prevention of relapses of PE are developed, the evidence of the expediency of its further prolongation (a study of rivaroxaban at a dose of 10 mg for prolonged therapy) is obtained. Use of direct oral anticoagulants (DOAC) in patients with past PE has a more optimal efficacy/safety profile compared to vitamin K antagonists (VCA). However, not all the issues of the ACT for PE are solved, therefore the prospects for the study and application of the ACT in PE include: reasonability of obtaining substantiated data on use of DOAC after thrombolysis, in patients with reduced renal function, with antiphospholipid syndrome, with neoplastic diseases, and also for determination of exact periods of extended therapy. It is necessary to search for additional prognostic factors for PE, to study and register specific antidotes for DOAC (currently in the Russian Federation a specific antidote to dabigatran - Idarucizumab-registered); to increase the share of DOAC in the ACT as drugs with a proven best profile efficacy/safety compared to VCA.

Keywords: pulmonary embolism, PE, anticoagulant therapy, vitamin K antagonists, direct oral anticoagulant, new oral anticoagulant, risk stratification.

В настоящее время тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) - третье по распространенности сердечно-сосудистое заболевание после инфаркта миокарда и инсульта, а также одна из основных причин смертности в Европе [1]. В Российской Федерации (РФ) точной статистики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА да настоящего времени нет по ряду объективных и субъективных причин [2-4]. По данным А.Л. Вёрткина с соавт. (2011), при аутопсии частота верифицированной ТЭЛА составляет более 14% и преимущественно она диагностируется у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями [5].

Патогенетической основой лечения и профилактики ТЭЛА является антитромбо-тическая терапия, включающая во всех случаях (при отсутствии противопоказаний) ан-тикоагулянтную терапию (АКТ) и по показаниям - тромболитическую терапию (ТЛТ). Антитромботическая терапия при ТЭЛА в последние годы очень активно изучалась в клинических исследованиях, поэтому ее схемы регулярно претерпевают изменения.

Целью данной работы стал анализ современной научной базы по возможностям и ограничениям использования анти-

коагулянтов (парентеральных, перораль-ных) на различных этапах оказания медицинской помощи при ТЭЛА в зависимости от стратификации риска.

Антикоагулянтная терапия на этапе диагностического поиска

Современные Клинические рекомендации (КР) по ТЭЛА убедительно настаивают на необходимости начала АКТ у пациентов с высокой и промежуточной вероятностью (по шкалам Wells, GENEVA) ТЭЛА до окончания диагностического поиска [1,6-8]. При этом, у большинства пациентов предпочтительны низкомолекулярные гепарины (НМГ) или фондапари-нукс, т.к. они ассоциированы, по данным клинических исследований, с меньшим риском развития значимых кровотечений и тромбоцитопении.

Ограничением для использования НМГ и фондапаринукса является тяжелое нарушении функции почек - скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин. У пациентов с умеренно выраженным снижением фильтрационной функции почек требуется коррекция дозы: при СКФ 30-50 мл/мин - снижение на 50%. В данной ситуации следует отдавать пред-

почтение нефракционированному гепарину (НФГ), т.к. он имеет короткий период полувыведения (Т1/2), что с учетом его использования в виде инфузии и наличия антидота (протамина сульфата) дает возможность быстрого прерывания действия. Также НФГ предпочтителен у пациентов с выраженным ожирением. Наконец, основным показанием для выбора в пользу НФГ у данной категории пациентов является высокая вероятность проведения ТЛТ [1].

Антикоагулянтная терапия в острую фазу подтвержденной ТЭЛА

Согласно современным КР, тактика ведения в острую фазу определяется не объемом поражения системы легочной артерии, а риском раннего неблагоприятного исхода [1,6-8].

Высокий риск смерти, особенно в первые часы заболевания, имеют пациенты, у которых ТЭЛА проявляется гипотен-зией или шоком (снижение артериального давления (АД) на 40 мм рт.ст. за 15 минут или систолическое АД <90 мм рт.ст.). Таким пациентам на фоне гемодинамической поддержки и оксигенотерапии требуется проведение первичной реперфузии. Предпочтителен системный тромболизис (класс и уровень доказательности - 1,В согласно КР Европейского кардиологического общества (англ. - European Society of Cardiology, ESC) 2014 г., при наличии противопоказаний к ТЛТ или ее не эффективности возможна хирургическая эмболэк-томия (1,С) или чрескожное вмешательство (11а,С) [1]. В качестве АКТ у этой группы пациентов рекомендуется использовать НФГ, поскольку НМГ у больных с шоком или гипотензией изучены недостаточно. Кроме того, проведение ТЛТ связано с риском кровотечения и возможной необходимостью немедленной остановки действия антикоагулянта [1,6-8].

У пациентов без шока/гипотензии после подтверждения диагноза ТЭЛА следует проводить стратификацию риска ранней смерти с предпочтительным использованием шкалы PESI (англ. - Pulmonary Embolism Severity Index) или ее упрощен-

REVIEW

ной версии - sPESI (англ. - Simplified Pulmonary Embolism Severity Index) [1].

Риск раннего неблагоприятного исхода оценивается как низкий при I-II классе по PESI или 0 баллов - по sPESI. Таким пациентам показано назначение только АКТ (без выполнения реперфузи-онной терапии), причем альтернативой стандартному подходу АКТ может быть применение прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Кроме того, КР ESC (2014) рассматривают возможность ранней выписки из стационара данной группы больных для продолжения их ведения в амбулаторных условиях [1].

При III-IV классе по шкале PESI или наличии хотя бы 1 балла по шкале sPESI риск оценивается как промежуточный [1]. Основываясь на результатах ряда клинических исследований, в т.ч. PEITHO, где сравнивались стратегии «ТЛТ+гепарин» и «плацебо+гепарин» у нормотензивных пациентов с ТЭЛА [9], эксперты ESC рекомендуют проводить дополнительную стратификацию риска на основе выявления признаков дисфункции правого желудочка (ПЖ) по данным эхокардиографии или компьютерной томографии и повреждения/перегрузки миокарда (повышение уровня тропонина или натрий-уретического пептида, НУП). Пациенты с дисфункцией ПЖ и повышением уровня тропонина должны быть отнесены к категории промежуточно-высокого риска [1]. У таких пациентов ТЛТ продемонстрировала преимущество в снижении риска развития гемоди-намического коллапса, однако ценой увеличения частоты геморрагических инсультов и внутричерепных кровоизлияний [9]. Поэтому, первичная реперфузия в данной группе пациентов не может быть рекомендована, но у них необходим тщательным мониторинг гемодинамики и повторное рассмотрение вопроса о целесообразности реперфузии при появлении признаков ее нестабильности [1]. С учетом этого, у пациентов, которые попадают в группу потенциально возможного проведения ТЛТ, предпочтительно использовать НФГ.

В литературе представлены данные некоторых исследований по применению сниженных доз рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, показавших большую безопасность у больных с ТЭЛА умеренного риска [10], однако, по мнению экспертов ESC (2014), выбор стратегии ведения пациентов промежуточно-высокого риска требует дальнейшего изучения [1].

Если у лиц с ТЭЛА нет признаков дисфункции ПЖ и/или повышения уровня тро-понина или НУП, их риск оценивается как промежуточно-низкий - проведение ТЛТ не целесообразно, согласно имеющимся доказательным данным, показана только АКТ [1].

Пероральные антикоагулянты в схемах лечения ТЭЛА и профилактики ее рецидивов

В связи с тем, что профилактика ре-

цидивов ТЭЛА начинается, по сути, одновременно с лечением данного эпизода ТЭ-ЛА и требует длительной АКТ, переход с парентеральных антикоагулянтов на перо-ральные неизбежен.

Стандартный подход (рис. 1) предполагает одновременное применение антагониста витамина К (АВК) - варфарина - и НФГ/НМГ (в течение минимум 5 дней). После достижения целевых значений (2,03,0) международного нормализованного отношения (МНО) в течение двух дней подряд - переход на монотерапию АВК [1]. Стандартная стартовая доза варфарина составляет 5 мг, в дальнейшем подбор осуществляется под контролем МНО по общепринятому алгоритму, упростить и ускорить этот процесс позволяет фармако-генетическое тестирование [11].

Одновременно: АВК (до МНО 2-3) и далее > 3 месяцев

НМГ или НФГ >5 дней

Далее: дабигатран > 3 месяцев

Или: ривароксабан или апиксабан > 3 месяцев

Рис. 1. Схемы антикоагулянтной терапии ТЭЛА согласно Клиническим рекомендациям ESC (2014) [1]

На основании целого ряда исследований по применению ПОАК в лечении ТЭЛА получены выводы, что данные препараты не уступают в эффективности вар-фарину и, возможно, превосходят стандартный подход (гепарин + АВК) по безопасности [1,6-8,12].

Так, по результатам группы исследований RE-COVER (общее n = 5 128 пациентов), частота развития больших кровотечений на дабигатране не отличалась от таковой на варфарине, но при этом было заре-

гистрировано меньшее количество всех кровотечений в целом [13,14]. В исследованиях с ривароксабаном EINSTEIN-DVT и EINSTEIN-PE (общее n = 8 282 пациента) регистрировалась одинаковая частота больших и небольших, но клинически значимых, кровотечений, однако большие кровотечения возникали реже, чем в группе варфарина [15,16]. По данным исследования AMPLIFY (n = 5395), на апиксабане регистрировалось несколько меньшее количество больших кровотечений и, при этом, значительно

РОССИИСКИИ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИИ ВЕСТНИК I.P. PAVLOV RUSSIAN MEDICAL

имени академика И.П. Павлова. 2019. Т. 27. №1. С. 93-106 96 BIOLOGICAL HERALD. 2019;27(1):93-106

меньшее количество больших и клинически значимых небольших в совокупности [17]. Поэтому, в рекомендациях ESC (2014) ПО-АК рассматриваются как альтернатива стандартному подходу (рис. 1) [1]. Следует отметить, что в перечисленных исследованиях апиксабан и ривароксабан использовались сразу - с момента определения показаний к АКТ - как с одновременным введением парентеральных антикоагулянтов, так и без них [15-17], тогда как дабигатран назначался после >5 суток применения парентеральных антикоагулянтов [13,14]. Это нашло отражение в схемах использования ПОАК при ТЭЛА в КР [1].

Так, дабигатран рекомендован в дозе 150 мг 2 раза в сутки (110 мг 2 раза в сутки - у больных >80 лет или при сопутствующем приеме верапамила) после прекращения введения парентеральных антикоагулянтов в острую фазу (I,B) [1]. На рива-роксабан или апиксабан можно перейти уже в первые двое суток парентеральной АКТ: ривароксабан рекомендован в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение 3 -х недель с последующим переводом на 20 мг 1 раз в сутки (I,B), апиксабан - в дозе 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, с последующим переводом на 5 мг 2 раза в сутки (I,B) [1].

Четвертый ПОАК, упоминаемый в международных клинических рекомендациях [1,6,7], - эдоксабан - изучался в исследовании Hokusai-VTE (n=8 240) [18], но на момент подготовки данной работы в печать в РФ зарегистрирован не был. Его схема приема близка к таковой у дабигат-рана - на него переходят после паренте-альной АКТ в острую фазу [1].

Таким образом, с позиций удобства перехода на поддерживающую дозу наиболее приоритетной представляется схема приема апиксабана - 7 сут (в условиях РФ это период стационарного ведения пациента) - и дабигатрана (сразу после парентеральной АКТ, т.е. также в пределах госпитализации), тогда как для риварок-сабана переход должен осуществляться через 3 недели и при этом меняется не только доза препарата (с 15 мг на 20 мг),

REVIEW

но и кратность его приема (с 2 раз/сут на 1 раз/сут), что требует высокого уровня взаимодействия врача с пациентом на амбулаторном этапе его наблюдения. С другой стороны, только у ривароксабана (из ПОАК, зарегистрирированных настоящее время в РФ) поддерживающая доза требует однократного приема, что предопределяет возможность более высокой приверженности пациентов к длительному приему ривароксабана.

Доказательная база по использованию ПОАК при ТЭЛА также имеет свои ограничения. Так, ни один ПОАК не изучался в режиме подозрения на ТЭЛА и отсутствуют достаточные данные по применению препаратов у пациентов с нарушением функции почек. Исходя из этого, начало терапии ПОАК должно быть отложено до подтверждения диагноза ТЭЛА и получения данных о СКФ больного. Согласно КР ESC (2014), ПОАК не следует применять у больных с тяжелой хронической болезнью почек (СКФ <30 мл/мин для ривароксабана и дабигатрана, <25 мл/мин для апиксабана; Ш,А) [1]. Следует отметить, что в инструкции к рива-роксабану и апиксабану указано противопоказание к их применению - клиренс креати-нина <15 мл/мл, до этого уровня коррекция дозы у больных ТЭЛА не требуется [19-21]. Однако, не стоит забывать, что достаточное количество пациентов с нарушением функции почек и специальная почечная доза изучены только для ривароксабана и только у пациентов с фибрилляцией предсердий [22], тогда как для ПОАК у пациентов с ТЭЛА и выраженной дисфункцией почек нет достаточной доказательной базы.

Кроме этого, обязательно учитываются показатели функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью класса С по шкале Child-Pugh любые ПОАК противопоказаны, класса В - возможно применение апиксабана и дабигатрана (ривароксабан -противопоказан). При изменении показателей данной шкалы в результате лечения возможен пересмотр терапии [1,22].

Также остается неясным вопрос о сроках перехода на ПОАК после проведения

REVIEW

ТЛТ, поскольку такие пациенты не включались в исследования ни по одному из ПО-АК. Имеются данные только одного небольшого исследования по применению ри-вароксабана через 24 ч после выполнения ТЛТ в половинной дозе тканевого активатора плазминогена, показавшего эффективность и безопасность такой терапии [23].

Недостаточно данных по эффективности и безопасности ПОАК у лиц с антифос-фолипидным синдромом (АФС), являющимся одним из причин развития ТЭЛА. В исследовании TRAPS ривароксабан ассоциировался с повышенным риском неблагоприятных событий (смерть, тромбоз, крупное кровотечение) по сравнению с варфари-ном у больных АФС высокого риска [24].

Все ПОАК противопоказаны при беременности в связи с их способностью проникать через гематоплацентарный барьер - таких пациенток рекомендуется вести на НФГ или НМГ (с обязательным контролем пика анти-Ха-активности через 4-6 ч после введения) весь период беременности с возобновлением приема вар-фарина после родов [1].

У лиц с ТЭЛА и онкологическими заболеваниями ESC (2014) рекомендует применять дальтепарин [1], American College of Chest Physicians (АССР) отдает предпочтение НМГ и ПОАК по сравнению с варфарином [6,8]. Это связано с тем, что НМГ ассоциированы со снижением риска тромбоэмболических осложнений без значимого увеличения частоты крупных кровотечений по сравнению с АВК [25]. Что касается ПОАК, ривароксабан и эдоксабан в исследованиях SELECT-D и HOKUSAI-Cancer соответственно продемонстрировали меньшее число рецидивов ТЭЛА, но ценой увеличения частоты больших кровотечений, особенно у больных с онкологическим процессом, локализующемся в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или урогенитальном тракте (УГТ) [26,27].

Международное общество тромбоза и гемостаза в КР 2018 г. предполагает возможность использования ПОАК (эдокса-бана и ривароксабана) в лечении ТЭЛА у

онкологических больных при низком геморрагическом риске после обсуждения с пациентом целесообразности снижения потенциального риска рецидива, но ценой повышения потенциального риска кровотечений. В настоящее время ожидается публикация с результатами исследования CARAVAGGIO по сравнению апиксабана с дельтапарином у больных с ТЭЛА, ассоциированной с онкозаболеванием. У больных с высоким риском кровотечения (опухоли ЖКТ с экзофитным ростом, опухоли УГТ, патология слизистых ЖКТ) следует применять НМГ [28].

Продолжительность антикоагу-лянтной терапии при ТЭЛА

Целесообразность продленной АКТ при ТЭЛА определяется исходя из наличия провоцирующего фактора риска (ФР), его характера и устранимости, частоты эпизодов ТЭЛА, риска кровотечений. Минимальный риск рецидива тромбоэмболиче-ских осложнений наблюдается при наличии крупного транзиторного ФР (особенно хирургического) - 1% в первый год (3% - за 5 лет), несколько выше он при нехирургических ФР (что отчасти связано с их трудной устранимостью) - 3% в 1-й год (15% - за 5 лет). Наибольший риск рецидива имеют пациенты с «неспровоцированной» ТЭЛА -10% за 1 год (30% - за 5 лет) и те, у кого ФР продолжает действовать или даже нарастает - более 10% за 1-й год [29].

В КР ESC (2014) пациентам с обратимыми ФР рекомендуется проводить АКТ в течение 3 месяцев. Продленная терапия рекомендуется пациентам с первым эпизодом «неспровоцированной» ТЭЛА и низким риском кровотечения (IIa,B). Неопределенно долгая, возможно пожизненная, АКТ показана пациентам с рецидивом «неспровоцированной» ТЭЛА (I,B) или лицам с АФС, дефицитом протеина C и S, гомозиготным по фактору V Лейдена или протромбину G20210А [1].

У пациентов с онкологическими заболеваниями в настоящее время следует рассматривать терапию НМГ в течение 3 -6 месяцев с ее продлением на неопределен-

ный срок или до излечения от опухоли (Па,В) [1].

При проведении продленной АКТ для профилактики рецидивов ТЭЛА требуется регулярная оценка соотношения риск/польза для своевременного пересмотра решения в случае необходимости (1,С) [1].

REVIEW

АССР выделяет ряд ФР (табл. 1), при отсутствии которых у больного его следует отнести к категории низкого риска больших кровотечений, при наличии 1 фактора - к умеренному риску, >2 (или 1 выраженного ФР) - высокого риска кровотечений [11].

Таблица 1

Факторы риска развития кровотечения при пролонгированной антикоагулянтной терапии у пациентов с ТЭЛА1

Возраст >65 лет Анемия

Возраст >75 лет Тромбоцитопения

Частые падения Почечная недостаточность

Предшествующее кровотечение Печеночная недостаточность

Предшествующий инсульт Полиморбидная патология, ограничение функциональной активности

Недавние хирургические вмешательства Недостаточный контроль антикоагулянтной терапии

Злокачественное онкологическое заболевание Антитромбоцитарная терапия

Злокачественное онкологическое заболевание с метастазами Прием нестероидных противоспалительных препаратов

Диабет Злоупотребление алкоголем

Примечание: Адаптировано из: Antithrombotic Therapy for VTE Disease. CHEST Guideline and Expert Panel Report, 2016 [11]; две градации по возрасту обусловлены разными подходами в делении пациентов на возрастные группы в анализируемых клинических исследованиях

Следует учитывать, что риск рецидива тромбоэмболических осложнений вновь нарастает при отмене АКТ спустя 6-12 месяцев [30]. В консенсусе АССР (2016) указано, что в качестве дополнительных факторов в пользу продления АКТ можно рассматривать мужской пол и уровень D-димера через месяц после отмены АКТ. Однако подчеркивается, что доказательная база для данного подхода в настоящий момент недостаточна и не может служить основой для включения их в КР [6].

В продленной терапии венозных тром-боэмболических осложнений помимо АВК изучены ривароксабан, апиксабан и дабигат-ран, которые показали эффективность и сопоставимую с варфарином безопасность [3133]. Согласно ESC (2014), ПОАК могут быть альтернативой варфарину при длительной АКТ по поводу ТЭЛА, за исключением пациентов с тяжелой почечной недостаточностью [1]. Согласно ACCP (2016), ПОАК

предпочтительнее АВК при длительной профилактике рецидивов ТЭЛА [6].

Объединенный анализ исследований EINSTEIN EXT и CHOICE показал, что снижение дозы варфарина уменьшает эффективность терапии, но не влияет на частоту кровотечений. При этом, накоплена достаточная доказательная база в пользу возможного снижения дозы ПОАК при пролонгировании АКТ при ТЭЛА. Так, в исследовании AMPLIFY EXT апиксабан в дозе 2,5 мг 2 р/сут не уступал по эффективности стандартной лечебной дозе (5 мг 2 р/сут), но вызывал чуть меньше крупных кровотечений. Доза ривароксабана 10 мг/сут проявила себя не хуже рекомендованной 20 мг/сут [32,33]. Это позволяет считать возможным снижение дозы рива-роксабана и апиксабана через 6 месяцев АКТ по поводу ТЭЛА. Доза ривароксабана 10 мг недавно была зарегистрирована в РФ для лечения ТЭЛА [19].

REVIEW

Антикоагулянтная терапия при рецидиве ТЭЛА

Если у пациента на фоне приема вар-фарина или ПОАК развивается рецидив ТЭЛА, то предлагается перевести его на НМГ, если же пациент до этого уже получал НМГ, то следует увеличить дозу. При этом необходимо уточнить, действительно ли это рецидив, получал ли пациент адекватную анти-коагулянтную терапию, нет ли у него онкологического заболевания, АФС или других состояний, влияющих на коагуляцию [6].

Особенности фармакокинетики антикоагулянтов, используемых при ТЭЛА

Использование в настоящее время варфарина как единственного представителя АВК обусловлено его наилучшим профилем безопасности среди представителей своего класса. Однако, в сравнении с другими классами пороральных антикоагулянтов варфарин, как было представлено выше, во многом проигрываем по соотношению эффективность/безопасность [1,6-8].

С позиций фармакодинамики это можно объяснить тем, что все ПОАК имеют единственную мишень действия - II или Ха фактор свертывания крови, тогда как варфарин отвечает за инактивацию четырех факторов свертывающей системы (II, VII, IX, X) и, кроме того, способен инактивиро-вать факторы противосвертывающей системы, например протеины С и Б, что является одной из причин необходимости назначения гепарина в первые дни приема варфарина. Возможность инактивирования варфарином естественных антикоагулянтов лежит в основе такого побочного эффекта варфарина как кумариновый некроз кожи (наблюдается у пациентов с недостаточностью протеинов Б и С) [34].

Опосредованный через витамин К механизм действия варфарина делает эффективность и безопасность его применения зависимым от поступления, точнее от стабильности поступления, витамина К извне, что обусловливает необходимость обучение пациентов, причем в повторном режиме в связи с недостаточной выживаемостью знаний, и повышает требования к

способности пациента быть приверженным не только к медикаментозной терапии, но и к режиму питания.

Основным ферментом биотрансформации варфарина в печени является изо-фермент цитохрома Р-450 CYP2C9, а молекулой-мишенью является 1 субъединица витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1). В настоящее время является доказанным, что доза варфарина генетически детерминирована. Именно полиморфизмы генов, кодирующих CYP2C9 и молекулы-мишени VKORC1 обуславливают различия в величине индивидуальной поддерживающей дозы варфарина [34]. По данным Е.С. Кропачевой с соавт, около 20% российской популяции имеют максимальную (по результатам генотипирования CYP2C9 и VKORC1) чувствительность к варфарину [11].

Зависимость биотранформации варфарина от цитохрома Р-450 (основным катализатором метаболизма для S-энантио-мера варфарина является фермент СУР2С9, а для R-энантиомера варфарина - СУР1А2 и СУР3А4 [34]) и наличие среди лекарственных препаратов и продуктов питания, лекарственных трав сильных ингибиторов и индукторов этих ферментов [35] предопределяет в условиях высокой частоты ко-морбидной патологии [5,36] большой перечень клинически значимых лекарственных взаимодействий варфарина [34], которые должен отслеживать любой специалист, оказывающий медицинскую помощь пациенту, принимающему варфарин.

Первой отличительной особенностью фармакокинетики ПОАК является их существенно меньший период полувыведения (Т1/2) [22,34], что обусловливает клинически значимое улучшение гемостаза уже через 12-24 ч после пропуска очередной дозы ПОАК [22]. Однако, данная информация получена на популяции пациентов, получающих ПОАК по поводу ФП (не ТЭЛА) и отражена в соответствующих клинических рекомендациях. Остается открытым вопрос, можем ли мы обоснованно эти данные экстраполировать на ситуа-

цию с ТЭЛА или требуются дополнительные клинические/фармакокинетические исследования?

Также известно, что апиксабан и ри-вароксабан являются субстратами фермента СУР3А4 (этот фермент отвечает за 25% и 18% их метаболизма соответственно) [22], что с учетом большой доли этой изо-формы в системе цитохрома Р450 и отсутствия зависимости от генетики пациента позволяет считать возможность лекарственных взаимодействий, опосредованных этим путем, клинически незначимой. Тем не менее, можно ли продолжить этот вывод на клинические ситуации, когда пациент получает одновременно несколько субстратов фермента СУР3А4 и/или несколько ингибиторов/индукторов СУР3А4 - остается открытым вопросом.

Также известно, что все зарегистрированные в настоящее время ПОАК являются субстратами гликопротеина P (Pgp, синонимы: множественный лекарственный белок устойчивости 1 (MDR1)), что предопределяет клинические значимые лекарственные взаимодействия. Например, для да-бигатрана это лекарственное взаимодействие с верапамилом; для дабигатрана, ри-варкосабана и эдоксабана - с дронедаро-ном; для эдоксабана - с кларитромицином и эритромицином и др.) [22]. Более того, приходится признать, что информация по лекарственным взаимодействиям ПОАК получена из исследований разного типа, без прямых сопоставлений, что делает представление их значимости в рамках одной таблицы сложным и зачастую необоснованным [37]. Проблема лекарственных взаимодействий, опосредованных Pgp, в настоящее время активно изучается, в т.ч. для ПОАК [38,39], поэтому не исключено, что эта информация в ближайшее время будет дополнена.

Безусловно, к факторам, увеличивающим безопасность использования ПО-АК, является разработка специфических антидотов к ним. В настоящее время в РФ зарегистрирован специфический антидот к дабигатрану - идаруцизумаб [40], - и про-

REVIEW

должаются исследования антидотов для прямых ингибиторов фактора Ха (например, андексанет альфа) и также антидотов, блокирующих любые из зарегистрированных ПОАК (например, арипазин) [41].

Заключение

Таким образом, к достижениям антикоагулянтной терапии при ТЭЛА следует отнести следующие:

1) В настоящее время получена достаточная доказательная база в пользу того, что применение антикоагулянтов значимо повышает выживаемость пациентов, перенесших ТЭЛА, за счет снижения частоты ее рецидивов и других тромбоэмболиче-ских осложнений, даже с учетом повышения частоты геморрагических осложнений;

2) В основе выбора схем терапии ТЭЛА лежит стратификация риска пациентов, основанная на результатах клинических исследований, что делает ведение больных с ТЭЛА более персонифицированным и безопасным;

3) Разработаны схемы антикоагу-лянтной терапии для острого периода ТЭ-ЛА, последующей профилактики ТЭЛА, а также получены доказательства целесообразности ее дальнейшего пролонгирования (изучен ривароксабан в дозе 10 мг);

4) Доказано, что использование прямых оральных антикоагулянтов (в РФ зарегистрированы дабигатран, ривароксабан, апиксабан) у пациентов, перенесших ТЭ-ЛА, имеет более оптимальный профиль эффективность/безопасность по сравнению с антагонистами витамина К.

5) В РФ зарегистрирован первый специфический антидот для прямого орального антикоагулянта (дабигатрана) - ида-руцизумаб.

Однако, далеко не все проблемы антикоагулянтной терапии при ТЭЛА решены. Так,

1) Ни один прямой оральный антикоагулянт не изучался в режиме подозрения на ТЭЛА (данные для варфарина получены эмпирическим путем);

2) В клинические исследования прямых оральных антикоагулянтов не вклю-

REVIEW

чались пациенты с тяжелой органической патологией, поэтому доказательной базы нет (данные для варфарина получены эмпирическим путем);

3) Использование любой антикоагу-лянтной терапии требует регулярного контроля клинического состояния пациента, активного взаимодействия врача и пациента, что не всегда возможно в условиях рутинной клинической практики;

4) Варфарин при существенно худшем профиле эффективность/безопасность остается часто назначаемым (по немедицинским причинам) препаратом.

К перспективам антикоагулянтной терапии при ТЭЛА можно отнести следующие:

1) Целесообразно получение обоснованных данных по использованию прямых оральных антикоагулянтов при ТЭЛА после проведения тромболизиса, у пациентов

Литература

1. Konstantinides S., Torbicki A., Agnelli G., et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Respiratory Society (ERS) // Eur. Heart. J. 2014. Vol. 35. P. 3033-3069. doi:10.1093/eurheartj/ehu283

2. Барбараш О.Л., Бойцов С.А., Вайсман Д.Ш., и др. Проблемы оценки показателей смертности от отдельных причин position statement // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2018. Т. 7, №2. С. 6-9. doi:10/17802/ 2306-1278-2018-7-2-6-9

3. Бойцов С.А., Никулина Н.Н., Якушин С.С., и др. Патологоанатомическое исследование в анализе смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний // Архив патологии. 2011. Т. 73, №1. С. 30-33.

4. Бойцов С.А., Никулина Н.Н., Якушин С.С., и др. Место аутопсии среди современных методов диагностики сердечно-сосудистых заболеваний (по результатам российского многоцентрового эпидемиологического исследования заболеваемости, смертности, качества диагностики и лечения острых форм ИБС «РЕЗОНАНС») // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2010. Т. 9, №4 (54). С. 231-233.

5. Вёрткин А.Л., Румянцев М.А., Скотников А.С. Коморбидность в клинической практике. Часть 2 // Архивъ внутренней медицины. 2011. №2.

со сниженной функцией почек, с антифос-фолипидным синдромом, онкологическими заболеваниями, а также для определения четких сроков продленной терапии;

2) Поиск дополнительных прогностических факторов при ТЭЛА;

3) Четвертый прямой оральный контрацептив, используемый в мире, - эдок-сабан - проходит процедуру регистрации в РФ;

4) Активно изучаются специфические антидоты для прямых ингибиторов фактора Ха (андексанет альфа) и блокирующие любые из зарегистрированных прямых оральных антикоагулянтов (арипазин);

5) Увеличение в антикоагулянтной терапии ТЭЛА доли прямых оральных антикоагулянтов как препаратов с доказанным лучшим профилем эффективность/ безопасность.

С. 20-24.

6. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. CHEST Guideline and Expert Panel Report // CHEST. 2016. Vol. 149, №2. P. 315-352. doi:10.1016/j.chest.2016.08.1442

7. Witt D.M., Nieuwlaat R., Clark N.P., et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy // Blood Advances. 2018. Vol. 2, №22. C. 3257-3291. doi:10. 1182/bloodadvances.2018024893

8. Бокерия Л.А., Затевахин И.И., Кириенко А.И., и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) // Флебология. 2015. Т. 9, №4 (2). С. 2-52.

9. Meyer G., Vicaut E., Danays T., et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 370. P. 14021411. doi:10.1056/nejmc140628310

10. Sharifi M., Bay C., Skrocki L., et al. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the «MOPETT» Trial) // Am. J. Cardiol. 2013. Vol. 111, №2. P. 273-277. doi:10.1016/j. amjcard.2012.09.027

11. Кропачева Е.С., Боровков Н.Н., Вавилова Т.В., и др. Быстрые темпы насыщения варфарином -предиктор развития чрезмерной гипокоагуля-ции. Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина // Атеротромбоз. 2015. №1. С. 74-86.

12. Агапов А.Б., Сучков И.А., Рябков А.Н. Прямые пероральные антикоагулянты в лечении паци-

ентов с тромбозом глубоких вен нижних конечностей // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 201б. №2. С. 147-157.

13. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Dabiga-tran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361, №24. P. 2342-2352. doi:10.105б/nejmoa090б598

14. Schulman S., Kakkar A.K., Goldhaber S.Z., et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis // Circulation. 2014. Vol. 129, №7. P. 764-772. doi:10.1161/ circulationaha.113.004450

15. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B., et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363, №26. P. 2499-2510. doi:10.1056/nejmoa1007903

16. Buller H.R., Prins M.H., Lensin A.W., et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366, №14. P. 1287-1297. doi:10.1056/nejmoaШ3572

17. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al. Oral apix-aban for the treatment of acute venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, №9. P. 799-808. doi:10.1056/nejmoa1302507

18. Buller H.R., Decousus H., Grosso M.A., et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, №15. P. 1406-1415. doi:10. 1056/NEJMoa1306638

19. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто 10 мг. Регистрационный номер ЛСР-009820/09.

20. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто 15 или 20 мг. Регистрационный номер ЛП-001457.

21. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Эликвис 2,5 мг. Регистрационный номер ЛП 001475-030212.

22. Steffel J., Verhamme P., Potpara T.S., et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation // Eur. Heart J. 2018. Vol. 39. P. 1330-1393. doi:10.1093/ eurheartj/ehy136

23. Sharifi M., Bay C., Schwartz F., et al. Safe-dose thrombolysis plus rivaroxaban for moderate and severe pulmonary embolism: drip, drug, and discharge // Clin. Cardiol. 2014. Vol. 37, №2. P. 7882. doi:10.1002/clc.22216

24. Pengo V., Denas G., Zoppellaro G., et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with antiphos-pholipid syndrome // Blood. 2018. Vol. 132, №13. P. 1365-1371. doi: 10.1182/blood-2018-04-848333

25. Carrier M., Prandoni P. Controversies in the management of cancer-associated thrombosis // Expert Rev. Hematol. 2017. №10. P. 15-22. doi:10.1080/ 17474086.2017.1257935

26. Young A.M., Marshall A., Thirlwall J., et al. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low

REVIEW

Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D) // J. Clin. Oncol. 2018. Vol. 36, №20. P. 2017-2023. doi: 10.1200/ JCO.2018.78.8034

27. Raskob G.E., van Es N., Verhamme P., et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. P. 615-624. doi:10.1056/NEJMoa1711948

28. Khorana A.A., Noble S., Lee A.Y.Y., et al. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH // J. Thromb. Haemost. 2018. №16. P. 1891-1894. doi:10.1111/jth. 14219

29. Kearon C., Akl E.A. Duration of anticoagulant therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism // Blood. 2014. Vol. 123. P. 1794-1801. doi:10.1182/blood-2013-12-512681

30. Prandoni P., Noventa F., Ghirarduzzi A., et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients // Haematologica. 2007. Vol. 92, №2. P. 199205. doi:10.3324/haematol.10516

31. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368, №8. P. 709-718. doi:10.1056/nejmoa 1113697

32. Agnelli G., Buller H.R., Cohen A., et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368, №8. P. 699-708. doi:10.1097/sa.0b013e3182a495a4

33. Prins M.H., Lensing A.W.A., Prandoni P., et al. Risk of recurrent venous thromboembolism according to baseline risk factor profiles // Blood Advances. 2018. №2. P. 788-796. doi: 10.1182/blood advances.2018017160

34. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Варфарин-Никомед 2,5 мг. Регистрационный номер ЛСР-006342/10.

35. Silva C., Fiumara K., Kachalia A. Руководство по приему варфарина. A Guide to Taking Warfarin (Russ). Доступно по: https://acforum-excellence.org /sites/default/files/Warfarin%20Patient%20Guide% 20-%20Russian.pdf Ссылка активна на 14 декабря 2018.

36. Лукьянов М.М., Бойцов С.А., Якушин С.С., и др. Сочетанные сердечно-сосудистые заболевания и антигипертензивное лечение у больных артериальной гипертонией в амбулаторно-поликлинической практике (по данным регистра РЕКВАЗА) // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016. Т. 12, №1. С. 4-15.

37. Бельдиев С.Н., Медведева И.В., Платонов Д.Ю. Лекарственные взаимодействия новых перо-ральных антикоагулянтов: внутри и вне ячеек таблицы // Рациональная фармакотерапия в кар-

REVIEW

диологии. 2017. T. 13, №5. C. 716-724. doi:10. 20996/1819-6446-2017-135-716-724

38. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Методика определения принадлежности лекарственных средств к числу субстратов Глико-протеина-Р // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2015. Т. 23, №3. С. 49-53.

39. Щулькин А.В., Якушева Е.Н., Попова Н.М. Роль Гликопротеина-P в рациональной фармакотерапии в кардиологии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. Т. 9, №6. С. 701-707.

40. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Праксбайнд 2,5 г. Регистрационный номер ЛП-005017.

41. Хорев Н.Г., Момот А.П., Конькова В.О. Антидоты новых прямых оральных антикоагулянтов. Ангиология и сосудистая хирургия. 2016. Т. 22. С. 177-183.

References

1. Konstantinides S, Torbicki A, Agnelli G, et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2014;35: 3033-69. doi: 10.1093/eurheartj/ehu283

2. Barbarash OL, Boytsov SA, Vaysman DSh, et al. Problemy otsenki pokazateley smertnosti ot ot-del'nykh prichin Kompleksnyye problemy serdechno-sosudistykh zabolevaniy. 2018;7(2):6-9. (In Russ). doi:10/17802/2306-1278-2018-7-2-6-9

3. Boytsov SA, Nikulina NN, Yakushin SS, et al. Pa-tologo-anatomicheskoe issledovanie v analize smert-nosti naseleniya ot serdechno-sosudistykh zabolevaniy. Arkhivpatologii. 2011;73(1):30-3. (In Russ).

4. Boytsov SA, Nikulina NN, Yakushin SS, et al. Mes-to autopsii sredi sovremennykh metodov diagnostiki serdechno-sosudistykh zabolevaniy (po rezul'tatam rossiyskogo mnogotsentrovogo ehpidemiologi-cheskogo issledovaniya zabolevaemosti, smertnosti, kachestva diagnostiki i lecheniya ostrykh form IBS «REZONANS»). Serdtse: zhurnal dlya prakti-kuyushchikh vrachey. 2010;9(4):231-3. (In Russ).

5. Vertkin AL, Rumyantsev MA, Skotnikov AS. Ko-morbidnost' v Klinicheskoy praktike. Chast' 2. Arkhiv vnutrenney meditsiny. 2011;2:20-4. (In Russ).

6. Kearon C, Akl EA, Ornelas J, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. CHEST Guideline and Expert Panel Report. CHEST. 2016;149(2):315-52. doi:10.1016/j.chest.2016.08.1442

7. Witt DM, Nieuwlaat R, Clark N P, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy. Blood Advances. 2018;2(22):3257-91. doi:10.1182/bloodad-vances.2018024893

8. Bokeriya LA, Zatevakhin II, Kiriyenko AI, et al.

Rossiyskie klinicheskie rekomendatsii po diagnos-tike, lecheniyu i profilaktike venoznykh trom-boehmbolicheskikh oslozhneniy (VTEHO). Flebo-logiya. 2015;9(4):2-52. (In Russ).

9. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary embolism. N Engl J Med. 2014;370:1402-14. doi:10. 1056/nejmc1406283

10. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, et al. Moderate pulmonary embolism treated with thrombolysis (from the «MOPETT» Trial). Am J Cardiol. 2013;111(2): 273-7. doi:10.1016/j.amjcard.2012.09.027

11. Kropacheva ES, Borovkov NN, Vavilova TV, et al. Bystrye tempy nasyshcheniya varfarinom - predik-tor razvitiya chrezmernoy gipokoagulyatsii. Mod-ernizatsiya algoritma podbora dozy varfarina. Ate-rotromboz. 2015;1:74-86. (In Russ).

12. Agapov AB, Suchkov IA, Ryabkov AN. Direct oral anticoagulants in patients with deep vein thrombosis of the lower extremities. Science of the Young (Eruditio Juvenium). 2016;2:147-57. (In Russ).

13. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabiga-tran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361 (24):2342-52. doi:10.1056/nejmoa0906598

14. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation. 2014;129(7):764-72. doi:10.1161/circulatio-naha.113.004450

15. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboem-bolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-510. doi:10.1056/nejmoa1007903

16. Buller HR, Prins MH, Lensin AW, et al. Oral riva-roxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. N Engl J Med. 2012;366(14):1287-97. doi:10.1056/nejmoa1113572

17. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Oral apix-aban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(9):799-808. doi: 10.1056/nejmoa1302507

18. Buller HR, Decousus H, Grosso MA, et al. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369 (15):1406-15. doi:10.1056/NEJMoa1306638

19. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu le-karstvennogo preparata Xarelto 10 mg. Registrat-sionnyy nomer LSR-009820/09. (In Russ).

20. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu le-karstvennogo preparata Xarelto 15 or 20 mg. Re-gistratsionnyy nomer LP-001457. (In Russ).

21. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu le-karstvennogo preparata Eliquis 2,5 mg. Registrat-sionnyy nomer LP-001475-030212. (In Russ).

22. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation.

Eur Heart J. 2018;39:1330-93. doi: 10.1093/eur-heartj/ehy136

23. Sharifi M, Bay C, Schwartz F, et al. Safe-dose thrombolysis plus rivaroxaban for moderate and severe pulmonary embolism: drip, drug, and discharge. Clin Cardiol. 2014;37(2):78-82. doi:10.1002/clc.22216

24. Pengo V, Denas G, Zoppellaro G, et al. Rivaroxaban vs warfarin in high-risk patients with anti-phospholipid syndrome. Blood. 2018;132(13):1365 -71. doi:10.1182/blood-2018-04-848333

25. Carrier M, Prandoni P. Controversies in the management of cancer-associated thrombosis. Expert Rev Hematol. 2017;10:15-22. doi: 10.1080/174740 86.2017.1257935

26. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018;36(20):2017-23. doi:10.1200/JC0.2018.78.8034

27. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378: 615-24. doi:10.1056/NEJMoa1711948

28. Khorana AA, Noble S, Lee AYY, et al. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018;16:1891-4. doi:10.1111/jth.14219

29. Kearon C, Akl EA. Duration of anticoagulant therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood. 2014;123:1794-801. doi:10.1182/ blood-2013-12-512681

30. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism. A prospective cohort study in 1,626 patients. Haematologica. 2007;92(2):199-205. doi:10. 3324/haematol.10516

31. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous

REVIEW

thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368(8):709-18. doi:10.1056/nejmoa1113697

32. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;368(8):699-708. doi:10.1097/sa. 0b013e3182a495a4

33. Prins MH, Lensing AWA, Prandoni P, et al. Risk of recurrent venous thromboembolism according to baseline risk factor profiles. Blood Advances. 2018; 2:788-96. doi:10.1182/bloodadvances.2018017160

34. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekar-stvennogo preparata Warfarin Nycomed  2,5 mg. Registratsionnyy nomer LSR-006342/10. (In Russ).

35. Silva C, Fiumara K, Kachalia A. A Guide to Taking Warfarin. Available at https://www.mghpcs.org/ eed_portal/Documents/AMS/MGHAMSWarfarin Guide_Russian.pdf Accessed: 15 Jan 2019. (In Russ).

36. Luk'yanov MM, Boytsov SA, Yakushin SS, et al. Concomitant cardiovascular diseases and antihypertensive treatment in outpatient practice. Ratsio-nal'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2016; 12(1):4-15. (In Russ).

37. Bel'diyev SN, Medvedeva IV, Platonov DYu. Drug interactions of new oral anticoagulants: inside and outside the table cells. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2017;13(5):716-24. (In Russ). doi:10.20996/1819-6446-2017-135-716-724

38. Yakusheva EN, Chernykh IV, Shchul'kin AV, et al. Methods of identification of drugs as P-glyco-protein substrates. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2015;23(3):49-53. (In Russ).

39. Shchul'kin AV, Yakusheva EN, Popova NM. The role of Glycoprotein-P in rational pharmacotherapy in cardiology. Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2013;9(6):701-7. (In Russ).

40. Instruktsiya po meditsinskomu primeneniyu lekar-stvennogo preparata Praxbaynd 2,5 g. Registratsionnyy nomer LP-005017. (In Russ).

41. Khorev NG, Momot AP, Kon'kova VO. Antidotes to novel direct oral anticoagulants. Angiology and Vascular Surgery. 2016;22:177-83. (In Russ).

Дополнительная информация [Additional Info]

Финансирование исследования. Бюджет ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России. [Finandng of study. Budget of Ryazan State Medical University.]

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить, в связи с публикацией данной статьи. [Conflict of interests. The authors declare no actual and potential conflict of interests which should be stated in connection with publication of the article.]

Участие авторов: Тереховская Ю.В. - сбор, перевод и анализ материала, написание текста, Окороков В.Г. - редактирование, Никулина Н.Н. - концепция литературного обзора, редактирование. [Participation of authors: Yu.V. Terekhovskaya - collection, translation and analysis of material, writing the text, V.G. Okorokov - editing, N.N. Nikulina - concept of the review, editing.]

REVIEW

Информация об авторах [Authors Info]

*Тереховская Юлия Викторовна - клинический ординатор кафедры госпитальной терапии, Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Рязань, Россия. [Yuliya V. Terekhovskaya - Clinical Resident of the Department of Hospital Therapy, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.]

SPIN: 4980-9875, ORCID ID: 0000-0002-9537-1618, Researcher ID: U-7160-2018. E-mail: shera_11.11@mail.ru

Окороков Виктор Григорьевич - к.м.н., доцент, доцент кафедры госпитальной терапии, Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Рязань, Россия. [Viktor G. Okorokov - MD, PhD, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Hospital Therapy, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.] SPIN: 3971-7108, ORCID ID: 0000-0003-3603-5160, Researcher ID: Y-8731-2018.

Никулина Наталья Николаевна - д.м.н., доцент, профессор кафедры госпитальной терапии, Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Рязань, Россия. [Natal'ya N. Nikulina - MD, PhD, Associate Professor, Professor of the Department of Hospital Therapy, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.] SPIN: 9486-1801, ORCID ID: 0000-0001-8593-3173, Researcher ID: A-8594-2017.

Цитировать: Тереховская Ю.В., Окороков В.Г., Никулина Н.Н. Современная позиция антикоагулянтов при острой ТЭЛА: достижения, ограничения, перспективы // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2019. Т. 27, №1. С. 93-106. doi:10.23888/PAVLOVJ201927193-106

To cite this article: Terekhovskaya YuV, Okorokov VG, Nikulina NN. The modern position of anticoagulants in acute pulmonary embolism: achievements, limitations, prospects. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2019;27(1):93-106. doi:10.23888/PAVL0VJ201927193-106

Поступила/Received: 17.12.2018 Принята в печать/Accepted: 15.03.2019