СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ ГОЛОВНОГО МОЗГА
METHOD FOR TREATING RECURRENCE OF MALIGNANT GLIOMAS OF BRAIN

Изобретение относится к медицине, а именно к разделам нейрохирургия и лучевая терапия.
В нейрохирургии к понятию злокачественных глиом относятся внутримозговые новообразования нейроэктодермального происхождения, имеющие высокий пролиферативный потенциал и выраженный инфильтративный характер роста.
Современный стандарт лечения впервые диагностированных злокачественных глиом включает их максимальную резекцию с сохранением функционирующих проводящих путей и функциональных зон коры головного мозга. После хирургического удаления опухоли в зависимости от ее патоморфологического и молекулярно-генетического типа проводятся различные режимы дистанционной лучевой терапии и химиолечения.
Для злокачественных глиом характерен быстрый локальный рецидив. Стандартов лечения данных рецидивов в настоящее время не существует. По возможности выполняется повторная резекция новообразования. Использование повторного дистанционного лучевого лечения в варианте радиотерапии или радиохирургии имеет низкую эффективность и высокий риск тяжелых побочных эффектов. Режимы моно и полихимиотерапии второй линии также малоэффективны. Из большого числа таргетных препаратов к клиническому применению допущен только Бевацизумаб, который используется для лечения рецидива наиболее злокачественной глиомы головного мозга - глиобластомы. Однако международные исследования показали, что его применение не увеличивает продолжительность жизни пациентов, в некоторой степени позитивно влияя на ее качество. Такие лечебные модальности как различные виды иммунотерапии, лечебные электромагнитные поля и прочие находятся на экспериментальной доклинической стадии.
В нейроонкологической практике для лечения рецидивировавших злокачественных глиом сравнительно недавно применяются различные способы интраоперационной локальной лучевой терапии (ИЛЛТ), позволяющие избегать нежелательных эффектов облучения всего мозга, фактически неизбежных при использовании внешних источников облучения. Необходимо отметить, что внедрение новых технологических решений для проведения ИЛЛТ в объеме баллонной электронной брахитерапии (БЭБ) позволило значимо улучшить результаты лечения таких злокачественных новообразований как рак молочной и предстательной желез. При этом сеанс БЭБ непродолжителен и занимает около 20 мин.
Известен способ ИЛЛТ для лечения рецидива злокачественных глиом головного мозга с применением ZEISS INTRABEAM SYSTEM (1). В этих исследованиях для достижения адекватной локальной дозы облучения патологического очага интраоперационно используются различные плоские аппликаторы.
Недостатком этого способа является невозможность обработать (выполнить локальное облучение) плоскими аппликаторами всю площадь ложа удаленной опухоли, имеющей сложную пространственную конфигурацию.
Известен способ временного введение резервуаров (GliaSite brachytherapy), наполненных радиоактивным препаратом Iotrex, которые в течение нескольких дней остаются в организме пациента (2).
Недостатком этого способа является необходимость повторной нейрохирургической операции для извлечения резервуара, что повышен риск инфекционных осложнений. Кроме того, проведение такого сеанса локальной лучевой терапии занимает несколько суток. При этом, пациент, с целью радиационной безопасности, должен быть изолирован от окружающих.
Техническим результатом изобретения является повышение эффективности лечения рецидива злокачественных глиом головного мозга.
Для достижения поставленного результата предлагается способ лечения рецидива злокачественных глиом головного мозга, согласно которому пациенту после удаления внутримозговой опухоли и осуществления полного этапного гемостаза в ложе удаленного новообразования вводят баллон для электронной брахитерапии и проводят однократный сеанс радиотерапии с разовой очаговой дозой 20 Гр по всей площади ложа. Поскольку локальный рецидив опухоли возникает, как правило, на глубине до 1 см от поверхности пострезекционной полости, применение данного способа целесообразно и технически возможно с предписываемой дозой облучения 20 Гр от 0 до 1 см от поверхности баллона в зависимости от конкретной клинической ситуации.
Изодозное распределение при использовании сферических баллонов имеет крутой градиент. На 5 мм в наружном направлении от поверхности баллона располагается изодозная кривая 54%-67% (зависит от диаметра аппликатора), на 10 мм от поверхности баллона располагается изодозная кривая 33%-46% предписанной дозы на поверхности аппликатора. Продолжительность облучения 5-30 минут, что определяется объемом баллона-аппликатора и глубиной предписанной дозы 20 Гр. После завершения облучения баллон удаляют из ложа.
Примером электронного устройства брахитерапии может являться устройство Xoft Axxent, в котором используется собственный миниатюрный источник рентгеновского излучения, благодаря которому обеспечивается возможность воздействовать излучением непосредственно на ложе опухоли в организме пациента. В отличие от обычных методов высокодозной (HDR) брахитерапии, устройство Xoft Axxent не требует использования радиоактивных изотопов, тяжелых защитных экранов или капитального оборудования. Миниатюрная рентгеновская трубка на 50 кВ, расположенная на конце источника, доставляет излучение во время процедуры брахитерапии через аппликатор. Источник разработан таким образом, что он доставляет большие дозы излучения в ткань, окружающую аппликатор, введенный в полость лечения. Для брахитерапии головного мозга используются только 50 кВ-ная настройка, поскольку при таких условиях время доставки предписанной дозы является кратчайшим. Предписанная доза в 20 Гр на поверхности аппликатора, доставляемая таким образом, это та же доза, которую можно доставить с помощью дистанционной лучевой терапии с использованием линейного ускорителя с энергией фотонного пучка 6MV.
Баллонный сферический аппликатор состоит из надувного баллона из силиконового эластомера медицинского назначения с контрастным веществом в стенке баллона и многополостного стержня с тремя портами. Баллон наполняется только стерильным изотоническим раствором. Средний порт соединяется с центральной полостью и предназначен для введения рентгеновского источника при проведении лучевой терапии. Во время проведения процедуры облучения, наполненный баллон создает границу с хирургической полостью и обеспечивает четкую форму полости для доставки предписанной дозы облучения.
Врач-радиотерапевт и медицинский физик совместно с нейрохирургом должны составить план лечения для доставки предписанной дозы в объем целевой ткани.
Способ выполняется следующим образом.
План лечения может быть подготовлен заранее компетентным персоналом перед проведением нейрохирургической операции с использованием коммерчески доступного программного обеспечения для планирования, например, Varian Brachy Vision™, и должен основываться на данных о размере наполненного баллона аппликатора, полученных достоверными методиками предоперационной нейровизуализации (КТ и МРТ головного мозга). Планирующая система Varian BrachyVision™ позволяет загружать КТ и МРТ изображения пациента. Эти изображения можно совмещать друг относительно друга и при достижении наилучшего результата скреплять их. На предоперационных изображениях КТ и МРТ изображениях радиотерапевт и нейрохирург рисуют контур области мозга, которая будет удалена во время операции. В это пространство будет помещен баллонный сферический аппликатор. Контур аппликатора также создается в системе планирования. Радиотерапевт и нейрохирург определяют, каким образом будет расположен аппликатор и в каком направлении будет двигаться рентгеновский источник в канале сферического аппликатора. Источник Axxent HDR X-ray сконфигурирован в системе BrachyVision™ в соответствии с TG-43 (т.н. исследовательской группой 43 (Task Group-43) Американской ассоциации медицинских физиков).
Таким образом, можно рассчитать изодозное распределение в результате облучения и оценить какую дозу получат опухоль и ткани мозга, находящиеся в области облучения. В результате, мы можем провести индивидуальную оценку плана облучения, непосредственно опираясь на данные предоперационных КТ и МРТ изображений головного мозга пациента, физические свойства источника.
Операцию выполняют под общим обезболиванием. Производят краниотомию костно-пластическим способом, вскрытие твердой мозговой оболочки и доступ к опухоли, согласно данным предоперационного планирования и компьютерной нейронавигации. Далее под контролем операционного микроскопа выполняют микрохирургическое удаление внутримозговой опухоли. В результате достижения тотальной резекции опухоли по мнению оперирующего нейрохирурга (с учетом данных интраоперационной микрохирургической картины, а также данных применяемых нейронавигационных технологий - флуоресцентная, компьютерная, ультразвуковая и пр.) на месте удаленного новообразования в оперируемой области головного мозга формируется полость, как правило, представляющая собой мозговую рану округлой или овальной формы (так называемое "ложе опухоли"). Осуществляется хирургический гемостаз. Объем полости уточнятся при ее заполнении изотоническим раствором натрия хлорида, который затем полностью удаляется с использованием операционного вакуум-аспиратора. Точный объем полости необходимо знать для определения плана облучения спланированного на предоперационном этапе медицинским физиком в соответствии с предписанием врача радиотерапевта совместно с нейрохирургом на основании данных МРТ и КТ головного мозга. В ложе опухоли вводится незаполненный баллон системы Axxent, который затем заполняется уточненным ранее при наполнении ложа опухоли объемом изотонического раствора натрия хлорида и принимает сферическую форму. При этом оказывается небольшое и равномерное давление баллоном на стенки ложа опухоли по всей ее площади. Для обеспечения стерильности, операционное поле дополнительно изолируется таким образом, чтобы имелась возможность введения рентгеновского источника во внутренний канал баллона. После настройки системы XOFT в соответствии с параметрами, определенными ранее на предоперационном этапе (медицинским физиком и врачом радиологом совместно с нейрохирургом на основании данных МРТ и КТ головного мозга) производится сеанс локальной интраоперационной лучевой терапии длительностью 5-30 минут. Меняя время стояния ионизирующего источника в контрольных точках при движении в канале баллона, можно достигать дозы на поверхности баллона отличную от 20Гр, как в большую, так и в меньшую стороны. Таким же образом можно достигать неравномерной дозы на поверхности баллона, в направлении движения рентгеновского источника реализуя с помощью этого технику синхронного интегрированного буста на определенные совместно нейрохирургом и радиотерапевтом области ложа опухоли. Предписанную дозу можно задавать не только на поверхности баллона по всей площади ложа удаленной опухоли, но и на глубине ткани мозга от поверхности баллона. Например, СОД 20 Гр на глубине 1,0 см (определяется врачом) от границ ложа опухоли.
Во время проведения сеанса интраоперационной локальной лучевой терапии для радиационной защиты персонала операционной, находящегося в непосредственной близости от источника излучения, требуется защитные свинцовые фартуки. После завершения сеанса рентгеновский источник извлекают из канала аппликатора, баллон сдувают, аспирируя из него изотонический раствор натрия хлорида. Осуществляется окончательный гемостаз. Операцию заканчивают в обычном порядке.
Пример №1. Пациент Б., История болезни 2016 г, клинический диагноз: Глиобластома левой теменной доли головного мозга. Локальный рецидив после комбинированного лечения (операция 12.10.2015, дистанционная лучевая терапия СОД 60 Гр + Темозоломид, 6 адъювантных циклов Темозоломидом).
Из анамнеза: 12.10.2015 пациенту проведена тотальная резекция контраст-накапливающего объема глиобластомы в области левой теменной доли головного мозга. В период со 29 сентября по 11 декабря 2015 г. проведена лучевая терапия (СОД 60 Гр) + Темодал. Пациент по месту жительства получил в последующем 6 адьювантных циклов терапии Темодал ом по схеме 5/28.
Объективно: Общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Кожные покровы и слизистые обычной окраски. Положение активное. Отеков нет. Дыхание ритмичное с частотой 16 в минуту. АД 120 и 80 мм. рт. ст. Пульс на лучевых артериях ритмичный - 72 в минуту. Живот не вздут, при пальпации мягкий. На нарушения стула и мочеиспускания пациентка жалоб не предъявляет. В неврологическом статусе отмечается частичная амнестическая афазия, легкий центральный правосторонний гемипарез 4 балла. Послеоперационный рубец в левой теменной области слева без особенностей.
МРТ головного мозга с контрастированием 26.06.2016: В левой теменной доле на фоне постоперационных изменений выявляется зона гетерогенной структуры аксиальными размерами 5,7×5,8 см, с центральной зоной некроза, по периферии - с неравномерным накоплением контрастного вещества и участками ограничения диффузии, с наличием перифокального отека, распространяющегося на все доли левого полушария большого мозга. Отмечаются признаки объемного воздействия в виде: смещения срединных структур вправо до 0,35 см, деформации задних отделов тела левого бокового желудочка, сглаженности субарахноидального пространства левой теменной доли. Умеренно расширены правый боковой, третий и четвертый желудочки мозга. Остальные отделы ликворосодержащего пространства не изменены. Селлярная область без изменений. Краниовертебральный переход не изменен. По сравнению с данными от 13.05.2016 отмечается небольшое увеличение размеров патологического накопления контрастного вещества; по сравнению с 29.10.2015 - значительное увеличение размеров (аксиальные размеры от вышеуказанного исследования 4,3×4,6 см).
Операция 30.06.2016: Микрохирургическое удаление рецидивировавшей глиобластомы левой теменной доли головного мозга под нейронавигационным и флуоресцентным (Аласенс) контролями. Проведение сеанса интраоперационной лучевой терапии на ложе опухоли суммарной очаговой дозой 20 Гр на поверхности баллона.
2
В зоне оперативного вмешательство отмечаются выраженные явления радионекроза. С использованием нейронавигации и флуоресцентной навигации в режиме микроскопа Pentero blue400 обнаружена ткань новообразования. Опухоль отчетливо флуоресцирует, распространяется среди некротически измененной ткани мозга и инфильтрирует левую теменную и височную доли головного мозга за пределами видимых границ радионекроза. Под нейронавигационным и периодическим флуоресцентным контролем, используя микрохирургическую технику и ультразвуковой деструктор-аспиратор, ткань новообразования, а также некротически измененные ткани мозга удалены в пределах границ определяемых компьютерной и флоресцентной навигаций. Патологическая ткань отправлена на морфологический анализ. В процессе удаления опухоли вскрыт просвет левого бокового желудочка. Объем пострезекционной полости ~30 cm Интраоперационно проведен 9-ти минутный сеанс локальной лучевой терапии на ложе удаленной опухоли суммарной очаговой дозой 20 Гр на поверхности баллона.
По данным послеоперационной МРТ головного мозга с контрастированием от 01.07.2016: удаление более 98% контраст-накапливающего объема опухоли.
Патоморфологический диагноз: Описанный иммунофенотип подтверждает рецидив глиобластомы, WHO Grade IV (IDH1+, IDH2+ р53-).
Самочувствие пациента после операции удовлетворительное. Течение послеоперационного периода без осложнений.
Пример №2. Пациентка Б., 40 лет. История болезни 2016 г, клинический диагноз: Рецидив глиосаркомы правой лобной доли головного мозга. Состояние после комбинированного лечения по поводу глиосаркомы правой лобной доли головного мозга (хирургическое лечение 27.05.2015, химиолучевая терапия СОД 60 Гр + Темозоломид, 6 адъювантных циклов Темозоломидом).
Из анамнеза: Пациентка прошла комбинированное лечение по поводу глиосаркомы правой лобной доли головного мозга (хирургическое лечение 27.05.2015, химиолучевая терапия СОД 60 Гр + Темозоломид, 6 адъювантных циклов Темозоломидом).
Объективно: Состояние средней степени тяжести. Сознание на уровне умеренного оглушения. Со стороны внутренних органов грудной и брюшной полостей - без особенностей. В неврологическом статусе очаговой симптоматики не выявлено.
По результатам МРТ головного мозга с контрастированием справа в лобной доле определяется сформированная зона гетерогенного контрастирования общим размером 4,0×4,5 см, окруженная зоной обширного перифокального отека с сагиттальным смещением влево на уровне межполушарной щели на 7 мм, на уровне тел боковых желудочков 4 мм. В базальных отделах данной зоны имеется зона с высоким перфузионным показателем - CBV в 5 раз выше, чем в интактном белом веществе, что соответствует зоне накопления контрастного препарата. На среднем уровне по задней полуокружности также определяется линейная зона с показателем CBV в 4 раза выше инатктного белого вещества, в дистальных передне-краевых отделах - зона гиперперфузии с повышением CBV в 4 раза выше относительно интактного белого вещества, также сопоставимо с зоной накопления контрастного препарата. МРТ данные соответствуют рецидиву опухолевой ткани в правом полушарии большого мозга на фоне некротических изменений.
2
Операция: 15.08.2016 Микрохирургическое удаление рецидива глиосаркомы правой лобной доли головного мозга под нейронавигационным и флуоресцентным (Аласенс) контролями. Проведение сеанса интраоперационной лучевой терапии на ложе опухоли (20 Гр.). На операции с использованием нейронавигации и флуоресцентной навигации в режиме микроскопа Pentero blue400 осуществлен доступ к опухоли. Визуализирована опухоль серо-белого цвета с разной консистенцией от мягкой до эластической, хорошо кровоснабжаема. Опухоль инфильтративно прорастает ткань головного мозга. По визуальной границе опухоль отделена и удалена единым блоком. С помощью микрохирургической техники - ультразвукового диструктора-аспиратора под контролем метаболической навигацией произведено удаление опухоли в пределах нефлуорисцеирующей ткани головного мозга. Объем пострезекционной полости ~70 cm Интраоперационно проведен 14-ти минутный сеанс локальной лучевой терапии на ложе удаленной опухоли суммарной очаговой дозой 20 Гр на поверхности баллона.
Патоморфологический диагноз: иммунофенотип подтверждает рецидив глиосаркомы, WHO Grade IV, IDH1-negative
Течение послеоперационного периода без осложнений. При выписке состояние пациентки удовлетворительное. Сознание ясное, ориентирована во времени и месте. В неврологическом статусе появления дополнительного неврологического дефицита после операции нет.
По данным послеоперационной МРТ головного мозга 16.08.2016 Состояние после удаления рецидива глиосаркомы. Ранний послеоперационный период. MP-данных за остаточную ткань опухоли не выявлено.
ЛИТЕРАТУРА
1. INTRAGO: intraoperative radiotherapy in glioblastoma multiforme - a phase I/II dose escalation study. Giordano FA, Brehmer S, Abo-Madyan Y, Welzel G, Sperk E, Keller A, Schneider F, Clausen S, Herskind C, Schmiedek P, Wenz F. BMC Cancer. 2014 Dec 22; 14:992. doi: 10.1186/1471-2407-14-992.
2. Feasibility and safety of GliaSite brachytherapy in treatment of CNS tumors following neurosurgical resection. Wernicke AG1, Sherr DL, Schwartz TH, Pannullo SC, Stieg PE, Boockvar JA, Ivanidze J, Moliterno JA, Parashar B, Trichter S, Sabbas AM, Nori D. J Cancer Res Ther. 2010 Jan-Mar; 6(1):65-74. doi: 10.4103/0973-1482.63547
3. Vaidya S.J. et al. TARGeted Intraoperative radioTherapy (TARGIT): An Innovative Approach to Partial-Breast Irradiation. // Semin Radiat Oncol. 2005 Apr; 15 (2): 84-91