Неоадъювантная терапия у больных почечно-клеточным раком

Онкология

го гистологического ответа об отсутствии метастатического поражения СЛУ выполнялась стандартная ЛАЭ (входило в методику). При выполнении обычной гистологической проводки выявлено поражение в одном случае двух несигнальных лимфоузлов, в другом случае 1 несигнального лимфоузла.

Распределение больных по стадиям в соответствии с результатами послеоперационного гистологического исследования отображено в таблице 1.

Заключение.

Определить СЛУ удалось у 44 (88%) из 50 включенных в исследование пациенток. При гистологическом исследовании метастазы в СЛУ выявлены у 8 (18%) из 44 обследованных больных. Ложноотрицательный результат зарегистрирован в 2 (4,5%) из 44 случаев биопсии СЛУ. Не было отмечено ни одного случая осложнений после выполнения методики БСЛ.

Выводы:

1. На нашей практике методика показала высокие диагностические возможности: чувствительность - 96%, специфичность - 100%.

2. Методика применима у больных локализованным РМЖ с клинически отрицательным статусом регионарных лимфоузлов.

3. БСЛ высоко информативна в случае ее выполнения в соответствии с современными требованиями и включением, в обязательном порядке, визуализации СЛУ (лимфосцинтиграфия, ОФЭКТ-КТ). При соблюдении данных условий БСЛ может служить эффективной и безопасной альтернативой стандартной подмышечной лимфаденэктомии.

Литература:

1. Канаев С.В., Новиков С.Н., Криворотько П.В. и соавт. Комбинированное использование сцинтиграфии с 99тТс-технетрилом и эхографии в диагностике метастатического поражения лимфатических узлов у больных раком молочной железы // Вопр. он-кол. - 2013. - Том 59, № 1. - С. 59-64.

2. Кузнецов В.В., Никитина М.В. Рак молочной железы на юге Тюменской области в 2011 г.: некоторые эпидемиологические аспекты // Академический журнал Западной Сибири. - 2012. -№ 6. - С. 31-32.

3. Порошенко А.Б., Дмитренко А.П. О разграничении luminal-подтипов рака молочной железы // Академический журнал Западной Сибири. - 2012. - № 1. - С. 32-33.

4. Синяков А.Г., Зотов Б.П., Гайсин Т.А., Вшивков В.В., Никитина М.В. Онкологическая ситуация в Тюменской области в 20052011 гг. и факторы, влияющие на её улучшение // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - № 3. - С. 72-74.

5. Федоров Н.М., Сабиров А.Х., Ефремов Д.П., Нохрин Д.Д., Чижик А.В., Генжель Ю.А. Возможности различных способов верификации непальпируемых объемных образований молочных желез // Академический журнал Западной Сибири. - 2014. - Том 10, № 2. - С. 79-81.

6. Cochran R.C., Sturtz D.L. et al. Surgical morbidity after mastectomy operations // Am. J. Surg. Budd. - 1978. - № 135. - Р. 218-220.

7. Giuliano A.E., Kirgan D.M., Guenther J.M. et al. Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer // Ann. Surg. -1994. - № 220. - Р. 391-401.

8. Giuliano A.E., Haigh P.I., Brennan M.B. et al. Prospective observational study of sentinel lymphadenectomy without further axillary dissection in patients with sentinel node-negative breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2000. - № 18. - Р. 2553-2559.

9. Gutman H., Kersz T., Barzilai T. et al. Achievements of physical therapy in patients after modified radical mastectomy compared with quadrantectomy, axillary dissection, and radiation for carcinoma of the breast // Arch. Surg. - 1990. - № 125 - Р. 389-391.

10. Hladiuk M., Huchcroft S., Temple W. et al. Arm function after axillary dissection for breast cancer. A pilot study to provide parameter estimates // J. Surg. Oncol. - 1992. - №50. - Р. 47-52.

11. Ivens D., Hoe A.L., Podd T.J. et al. Assessment of morbidity from complete axillary dissection // Br. J. Cancer. - 1992. - № 66. - Р. 136-138.

12. Lin P.P., Allison D.C., Wainstock J. et al. Impact of axillary lymph node dissection on the therapy of breast cancer patients // J. Clin. Oncol. - 1993. - № 11. - Р. 1536-1544.

13. McIntosh S.A., Purushotham A.D. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in breast cancer // Br. J. Surg. - 1998. - № 85. - Р. 1347-1356.

14. Petrek J.A., Heelan M.C. Incidence of breast carcinoma related lymphedema // Cancer. - 1998. - № 83. - Р. 2776-2781.

15. Pisani P., Parkin D.M., Bray F. et al. Estimates of the worldwide mortality from 25 cancers in 1990 // Int. J. Cancer. - 1999. - № 83. - Р. 18-29

16. Say C.C., Donegan W. A biostatistical evaluation of complications from mastectomy // Surg. Gynecol. Obstet. - 1974. - № 138. - Р. 370-376.

17. Somers R.G., Jablon L.K., Kaplan M.J. et al. The use of closed suction drainage after lumpectomy and axillary node dissection for breast cancer. A prospective randomized trial // Ann. Surg. - 1992. -№ 215 - Р. 146-149

18. Tadych K., Donegan W.L. Postmastectomy seromas and wound drainage // Surg. Gynecol. Obste.t - 1987. - № 165. - Р. 483-487.

19. Veronesi U., Paganelli G., Galimberti V. et al. Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes // Lancet. - 1997. - № 349. - Р. 1864-1867.

20. Veronesi U., Paganelli G., Viale G. et al. Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: Results in a large series // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - № 91. - Р. 368-373.

APPLICATION OF THE METHOD SENTINEL LYMPH NODE BIOPSY IN A SURGICAL TREATMENT OF PATIENTS WITH LOCALIZED OF THE BREAST CANCER

A. Chizhik, O. Tsaryov, R. Husnutdinov,

V. Zuev, V. Elishev

Biopsy of sentinel lymph node - one of the fastest growing

methods of locoregional staging of breast cancer prevalence.

The method showed high accuracy, simplicity and efficiency,

and is currently the standard treatment for patients with localized breast cancer.

Keywords: breast cancer, sentinel lymph node biopsy.

ЛЕЧЕНИЕ

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ

Л.А. Бурханова, В.Н. Ощепков, А.А. Налетов Тюменский ГМУ, г. Тюмень, Россия E-mail авторов: lilya8913@mail.ru

В эру таргетной терапии, внимание исследователей сосредоточилось на роли неоадъювантной таргетной терапии в лечении больных почечно-клеточным раком. К преимуществам неоадъювантной терапии при распро-

34

Тюменский медицинский журнал Том 17, № 3, 2015

Онкология

отраженном ПКР относят: выявление пациентов с первично-рефрактерными опухолями, уменьшения размера опухолей, быстрое начало системной терапии. Наиболее исследованными и подходящими для неоадъювантной тар-гетной терапии препаратами являются сорафениб и суни-тиниб.

Ключевые слова: почечно-клеточный рак, циторедуктивная нефрэктомия, сорафениб, сунитиниб, бевацизумаб, акситиниб, пазопаниб, неоадъювантная таргетная терапия.

Распространенный почечно-клеточный рак (ПКР) продолжает оставаться достаточно серьезной проблемой в клинической онкологии. Об этом свидетельствует тот факт, что по темпам прироста онкологической заболеваемости в России ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест (29,14%) [2]. Несмотря на высокую частоту выявления (60%) локализованного ПКР I—II стадии в России в 2013 г., до 30% больных при первичном обследовании выявляются отдаленные метастазы. Прогноз течения заболевания при развитии метастатического процесса у больных ПКР крайне плохой: при отсутствии специфического лечения период до прогрессирования составляет 2-4 месяца, а средняя продолжительность жизни после выявления метастазов -не более 10-13 мес. Эта тенденция так же прослеживается в Уральском Федеральном округе и Сибири [3, 5, 6].

ПКР относится к опухолям нечувствительным к химиотерапии цитостатическими препаратами. В рандомизированных исследованиях было показано, что химиотерапия не влияет на выживаемость больных, а средняя продолжительность жизни пациентов составляет около 6 месяцев [10]. В настоящее время стандартом лечения больных распространенным ПКР является мультимодальный подход, состоящий из паллиативной нефрэктомии и системной лекарственной терапии [1, 4, 10]. Целесообразность такого подхода была доказана результатами 2 рандомизированных исследований. В исследовании SWOG 8 949 [9], которое началось в 1989 году, в две группы были рандомизированы 246 пациентов с метастатическим РП. В первой группе пациентам проводилась радикальная нефрэктомия, и вводился ИФН-а, а пациентам второй группы вводили только ИФН-а. Несмотря на равные показатели ответа, медиана выживаемости во второй группе составила 8 месяцев, а в первой группе - 12 месяцев (р=0,02). Тенденция к увеличению выживаемости в первой группе сохранялась при стратификации всех прогностически важных факторов, включая оценку заболевания, общее состояние пациента и локализацию метастазов. В мультицентровом исследовании III фазы, проведенным в Европе, были получены аналогичные выводы. В исследовании EORTC-GU 30947 [13] применялся тот же протокол, что и в исследовании SWOG 8 949. Исследователи продемонстрировали, что время до прогрессирования заболевания (р=0,04) и сроки выживаемости (р=0,3) были

достоверно больше в группе с комбинированной терапией по сравнению с контрольной группой. При этом медиана выживаемости в контрольной группе оказалась равной только лишь 7 месяцам, в то время как в группе с комбинированной терапией - 17 месяцев. В данных протоколах было установлено достоверное увеличение медианы общей выживаемости оперированных больных на 6 месяцев по сравнению с пациентами, получавшим только иммуномодулирующую терапию. Необходимо отметить, что больные диссеминированным ПКР представляют собой разнородную в прогностическом отношении группу. Для оценки прогноза развития РП используют прогностическую шкалу MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), предложенная Motzer [14], включающая оценку - соматического статуса по шкале Карновского и ECOG; повышение уровня ЛДГ; уровень гемоглобина; уровень скор-

ГЛ 2+

ректированного Ca ; интервал от первичного уста-давления диагноза ПКР до начала терапии. В соответствии с данной моделью MSKCC, все пациенты распространенным ПКР подразделяются на 3 группы: группа благоприятного прогноза (нет факторов риска, медиана выживаемости ~ 30 мес.); группа промежуточного прогноза (1 -2 фактора риска, медиана выживаемости ~ 14 мес.); группа плохого прогноза (>3 факторов риска, медиана выживаемости ~6 мес.). Операция в объеме паллиативной (циторедуктивной) нефрэктомии является стандартным подходом у пациентов с относительно удовлетворительным соматическим статусом (статус Карновского >70%; ECOG=0-1), при отсутствии противопоказаний к хирургическому вмешательству. Радикальное удаление солитарных метастазов может рассматриваться в качестве возможного лечебного подхода у отдельных больных ПКР с благоприятным прогностическими характеристиками. В проведенном анализе базы данных Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) за период с 1988 по 2004 г. из 5372 пациентов с первичным мПКР ЦРНЭ выполнили 2447 (44,5%) больным, причем в группе пациентов, которым не проводили хирургического лечения, выявлено увеличение общей и опухолеспецифической смертности в 2,5 раза [19]. По мере развития представления о молекулярных нарушениях при ПКР в клиническую практику вошли таргетные препараты. В настоящее время для клинического использования одобрены 7 таргетных препаратов:

- ингибиторы рецепторов к VEGF (VEGFR) -сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб;

- анти-VEGF-моноклональные антитела - бевацизумаб (в комбинации с ИФН);

- ингибиторы сигнального белка mTOR -эверолимус и темсиролимус.

Использование таргетных и патогенетических обоснованных лекарственных подходов позволило значительно улучшить результаты терапии больных

Том 17, № 3, 2015 Тюменский медицинский журнал

35

Онкология

с местнораспространенным и метастатическим ПКР. Внимание многих исследователей сосредоточилось на роли неоадъювантной таргетной терапии (НАТ) в лечении больных диссеминированным ПКР. Первым зарегистрированным в мире таргет-ным препаратом в лечении метастатического ПКР стал сорафениб. Безопасность и эффективность этого лекарственного средства в качестве предоперационной неоадъювантной терапии оценили C.L. Cowey и соавт. в одном из первых проспективных рандомизированных исследований. Все больные получили предоперационную таргетную терапию сорафенибом в стандартных дозах по 400мг внутрь 2 раза в сутки. Медиана времени приема сорафени-ба до операции составила 33 дня. Профиль нежелательных явлений был ожидаемым для сорафениба, чаще всего встречались следующие побочные эффекты разной степени тяжести: слабость, тошнота, диарея, сыпь, стоматит, гипертензия и ладонноподошвенный синдром. По мнению исследователей, применение сорафениба в качестве неоадъювантной таргетной терапии возможно и безопасно, однако необходимо проведение дальнейших более крупных проспективных исследований, направленных на оценку частоты прогрессирования и выживаемости больных при локализованном ПКР высокого риска [8]. В большинстве других работ, посвященных исследованию сорафениба в качестве неоадъювантного препарата в лечении больных ПКР, продемонстрированы аналогичные результаты. К преимуществам НАТ можно отнести: незамедлительную системную терапию, выявление пациентов с первично рефрактерными опухолями, уменьшение размеров первичных опухолей, для увеличения возможности выполнения органосберегающего лечения. Три исследования II фазы продемонстрировали умеренное уменьшение новообразований почки в ответ на ангиогенное лечение (2-6%) по системе RECIST [8, 11, 16] (табл. 1).

Таблица 1

Неоадъювантная таргетная терапия у больных диссеминированным раком почки, ранее не получавших лечение

Автор Cowey et al. Powles et al. Jonasch et al.

Число больных 30 66 50

Агент Сорафениб Сунитиниб Бевацизумаб +/-эрлотиниб

Длительность лечения (недели) 1-8 12-16 8

Уменьшение опухоли почки, медиана % 9,6 14,5 5

Тяжелые осложнения Нет данных 4 (11 %) Нет данных

Хотя случаев прогрессирования потенциально удалимых опухолей в неоперабельные формы рака почки на фоне неоадъювантного лечения зарегистрировано не было, медиана степени редукции размеров первичной опухоли после 12-18 недель лечения сунитинибом составила только 14%.

Недостатки НАТ связаны с возможным влиянием отсроченности нефрэктомии в ответ на системную терапию и возможным прогрессированием заболевания в перерыве между окончанием терапии и выполнением операции. По данным Powles T. и соавт (2011), частота прогрессирования в течение периопе-рационного периода, по критериям RECIST, составляет 33%. Отмену таргетных препаратов рекомендуют за 2 дня до и в течение 14 дней после нефрэкто-мии, для предотвращения замедления заживления операционной раны. Влияние прогрессирования на фоне отмены терапии на прогноз не изучено [15]. Еще одно исследование, посвященное изучению результатов хирургического лечения и оценке частоты осложнений у 14 пациентов, получивших предоперационную таргетную терапию сорафенибом (n=4) и сунитинибом (n=10) представили L.C. Harshman и соавт. Авторы не выявили различий между терапией сунитинибом и сорафенибом, при этом отметили, значительный паранефральный и внутрипочечный фиброз у больных, получивших НАТ, по сравнению с группой контроля. Достоверных различий по частоте осложнений между группой НАТ и группой контроля не выявлено. За последние 3 года также доложены результаты нескольких проспективных исследований, по изучению роли предоперационной таргетной терапии с применением препаратов сунитиниб и па-зопаниб. Bex и соавт. оценили влияние сунитиниба на большие первичные опухоли у больных метастатическим ПКР, которые классифицировали как неоперабельные. Больным проводили таргетную терапию сунитинибом в стандартной дозе 50 мг/сут в режиме 4/2 нед. Среднее уменьшение первичной опухоли составило 10% (от -20 до +11). Авторы отметили, что ответ первичной опухоли на таргетную терапию и ответ метастатических очагов могут значительно отличаться у одного и того же пациента. Powles и соавт. так же оценили эффективность терапии сунитинибом в качестве предоперационной таргетной терапии у больных метастатическим ПКР. Авторы проводили 2 параллельных исследования: в первом А - количество курсов сунитиниба - 2, против 3 курсов в исследовании B. Интервал времени от окончания терапии сунитинибом до выполнения нефрэктомии (1 сут в исследовании А, против 14 сут в исследовании В). Медиана уменьшения опухоли в обоих исследованиях составила 12% (8-35%). Эффективность, токсичность и периоперационная смертность не коррелировали с количеством предоперационных курсов сунитиниба и интервалом времени от окончания терапии до выполнения хирургического лечения. В исследовании также продемонстрирова-

36

Тюменский медицинский журнал Том 17, № 3, 2015

Онкология

на большая эффективность в отношении метастатических очагов. В итоге 37 (70%) пациентам из 52 выполнили нефрэктомию после предоперационной таргетной терапии сунитинибом. Хирургические осложнения выявлены у 10 (27%) больных, в том числе 1 (3%) смертельный исход. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 8 мес. Также авторы отметили, что применение сунитиниба перед нефрэктомией у больных метастатическим ПКР безопасно и эффективно, однако для доказательства преимуществ неоадъювантного подхода необходимо проведение крупных рандомизированных исследований [16]. О целесообразности применения сунитиниба в качестве неоадъювантного тар-гетного препарата также была доказана исследованием B.R. Lane и соавт. Авторы отметили, что НАТ препаратом сунитиниб способствует уменьшению размеров первичной опухоли почки (медиана уменьшения диаметра опухоли составила 32%), что позволяет выполнить резекцию почки большинству больных с приемлемой частотой осложнений и сохранением функции почек [12]. Таким образом, несмотря на то, что хирургическое лечения после НАТ выполнимо, эффективно, безопасно и характеризуется низкой частотой осложнений, тем не менее, развитие серьезных побочных эффектов возможно. Одно из наиболее крупных ретроспективных исследований по НАТ провели E.J. Abel и соавт. В свое исследование включили 168 пациентов, которые получали НАТ при не удаленной первичной опухоли почки (сунитиниб, n =75; бевацизумаб, n=25; бевацизумаб + эрлотиниб, п =26; сорафениб, n=16; темсиролимус, n=16; другие препараты, n =10). Медиана времени наблюдения составила 15 мес, медиана диаметра первичной опухоли - 9,6 (6-20) см. Медиана уменьшения первичной опухоли в общей группе составила 7,1%. В наибольшей подгруппе пациентов, получивших сунитиниб (n=75), медиана уменьшения первичной опухоли составила 10,2% (от -21,1 до -2,8%). Во 2-й по численности подгруппе, получавшей бевацизумаб (п =25), значительного уменьшения размеров первичной опухоли не наблюдали (медиана +0,1%; от -4,2 до +4,6%). Частичный ответ в соответствии с критериями RECIST зарегистрировали у 6% больных. Уменьшение первичной опухоли хотя бы на 10% выявили у 38% пациентов [7].

В проспективном исследовании II фазы B.I. Rini и соавт. подтвердили целесообразность применения предоперационной таргетной терапии препаратом пазопаниб у больных локализованным ПКР перед выполнением резекции почки, в целях оптимального сохранения остающейся почечной паренхимы [18]. По мнению T. Powles и соавт. в исследовании II фазы, предоперационная таргетная терапия па-зопанибом, позволяет выполнить нефрэктомию без увеличения рисков осложнений, и достичь контроля над заболеванием у большинства пациентов [17].

Заключение. Проведенный обзор литературы показывает, что исследование неоадъювантной терапии у пациентов распространенным раком почки является весьма актуальной проблемой, и требует дальнейшего изучения. Для выработки четких рекомендаций по неоадъювантной терапии необходимо проведение более крупных проспективных исследований, направленных на оценку частоты прогрессирования и выживаемости больных при распространенном ПКР. Что касается вопроса о выборе лекарственного препарата, то в настоящее время наиболее исследованными и подходящими для НАТ препаратами являются сорафениб и сунитиниб. Несомненно, вопрос о выборе оптимального лекарственного препарата будет проясняться по мере накопления опыта предоперационной таргетной терапии.

Литература:

1. Журавлев В.Н., Зырянов А.В., Баженов И.В., Пономарев А.В. Сравнение результатов резекции почки из малоинвазивных и традиционных доступов // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - № 2. - С. 58-62.

2. Злокачественные новообразования в России в 2013 году: заболеваемость и смертность / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинско-го, Г.В. Петровой. - Москва, 2015.

3. Зырянов А.В. Организация ранней диагностики онкоурологических заболеваний в Свердловской области / В.Н. Журавлев, И.В. Баженов, А.В. Зырянов и др. // Онкоурология. - 2009. - № 1. -С. 72-75.

4. Зырянов А.В., Пономарев А.В. Робот-ассистированная резекция почки. Технические аспекты и первые собственные результаты // Омский научный вестник. - 2013. - № 2. - С. 37-40.

5. Петросян А.С. Онкоурологическая патология на юге Тюменской области // Академический журнал Западной Сибири. - 2013. -Том 9, № 4. - С. 58-59.

6. Синяков А.Г., Зотов Б.П., Гайсин Т.А., Вшивков В.В., Никитина М.В. Онкологическая ситуация в Тюменской области в 20052011 гг. и факторы, влияющие на её улучшение // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - № 3. - С. 72-74.

7. Abel E.J., Culp S.H., Tannir N.M. et al. Primary tumor response to targeted agents in patients with metastatic renal cell carcinoma // Eur. Urol. - 2011. - № 59. - Р. 5-10.

8. Cowey C.L., Amin C., Pruthi R.S. et al. Neoadjuvant clinical trial with sorafenib for patients with stage II or higher renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. - 2010. - № 28. - Р. 7-11.

9. Flanigan R.C., Salmon S.E., Blumenstein B.A. et al. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal cell cancer // Engl. J. Med. - 2001. - № 345. - Р. 9-14.

10. Janzen N.K., Kim H.L., Figlin R.A., Belldegrun A.S. Surveilance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management of recurrent disease // Urol. Clin. North. Am. -2003. - № 30. - Р. 52-56.

11. Jonasch E., Wood C.G., Matin S.F. et al. Phase II presurgical feasibility study of bevacizumab in untreated patients with metastatic renal cell carcinoma // J. Clin. Oncol. - 2009. - № 27. - Р. 81-85.

12. Lane B.R., Derweesh I.H., Kim H.L.et al. Presurgical sunitinib reduces tumor size and may facilitate partial nephrectomy in patients with renal cell carcinoma // Urol. Oncol. - 2015. - № 33. - Р. 15-21.

13. Mickisch G.H., Garin A., Van Poppel H. et al. Radical nephrectomy plus interferon- alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial // Lancet. - 2001. - №35. - Р. 70-78.

14. Motzer R.J., Bukowski R.M., Figlin R.A. et al. Prognostic nomogram for sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma // Cancer. - 2008. - № 113. - Р. 8-15.

15. Powles T., Blank C., Chowdhury S. et al. The outcome of patients treated with sunitinib prior to planned nephrectomy in metastatic clear cell renal cancer // Eur. Urol. - 2011. - № 3. - Р. 448-454.

16. Powles T., Kayani I., Blank C. et al. The safety and efficacy of sunitinib before planned nephrectomy in metastatic clear cell renal cancer // Ann. Oncol. - 2011. - № 22. - Р. 714.

Том 17, № 3, 2015 Тюменский медицинский журнал

37