ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИПЕРИДИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ
DERIVATIVES OF AMINOPIPERIDINE, THEIR PRODUCTION AND USE IN THERAPY

Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся агонистами рецепторов меланокортинов, к их получению и применению в терапии.
Cone, R.D., Recent Prog. Horm. Res., 1996. 51. 287
Рецепторы меланокортинов (МС-Rs) принадлежат к надсемейству рецепторов, связанных с белками G, имеющими семь трансмембранных доменов. Их путь транскрипции проходит через продуцирование цАМФ (). В настоящее время описано пять подтипов рецепторов МС-Rs: МС1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R, MC5-R, которые экспрессируются в различные ткани, основными из которых являются мозг (МС3, 4, 5-R), экзокринные железы (MC5-R), надпочечники (МС2-R) и кожа (МС1-R). Природными лигандами рецепторов MC-Rs-агонистов являются ACTH, α-, β- и γ-MSH, а в отношении рецепторов-антагонистов такими лигандами являются агути-белок и белок, родственный белку агути. Ни один природный лиганд не является высокоселективным в отношении какого-либо из подтипов рецептора за исключением γ-MSH, который проявляет некоторую селективность в отношении рецептора МС3-R.
Меланокортиновая система задействована в многочисленных физиологических процессах, в числе которых пигментация, воспалительные процессы, пищевое и половое поведение (в частности, эректильная функция), создание энергетического баланса (регулирование массы тела и отложение липидов), экзокринные функции, защита и регенерация нейронов, иммуномодуляция, аналгезия и т.д.
Van der Ploeg, L.H., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 11381; Martin, W.J., Eur. J. Pharmacol., 2002, 454, 71).
Huszar, D., Cell, 1997, 88(1), 131; Chen, A.S., Nat. Genet., 2000, 26(1), 97; Butler, A.A., Trends Genet., 2001, 17, S50-S54).
В частности, было показано, что МС4-R задействован в формировании полового поведения ( Также было показано на моделях мыши, у которой специально были удалены некоторые рецепторы МС-Rs (мыши knockout), что центральные рецепторы MC-Rs (MC3 и 4-R) были задействованы в формировании пищевого поведения, ожирения, метаболизма и энергетического баланса ( Таким образом, у нокаут-мышей с удаленными МС4-R отмечались гиперфигия и ожирение. Одновременно наблюдалось, что антагонисты рецепторов МС3 и/или 4R побуждали к приему пищи и, наоборот, стимуляция рецепторов МС4-R эндогенным агонистом, таким как α-MSH, создавала сигнал насыщения. Эти наблюдения позволяют думать, что стимулирование центрального рецептора МС3-R и/или MC4-R, приводящее в снижению приема пищи и массы тела, является перспективным подходом для лечения ожирения, которое опасно тем, что осложняет многие другие патологии (гипертония, диабет, …). Таким образом, исследования позволили идентифицировать, в первую очередь, пептиды, псевдопептиды или циклические пептиды, способные взаимодействовать с МС-Rs и регулировать, таким образом, прием пищи.
Для того чтобы сохранить на продолжительное время эффективную потерю массы тела и ограничить сопутствующую склонность к заболеваниям, необходимо разработать долговременное лечение на каждый день. Это означает, что лекарство, назначенное терапевтом, должно приниматься простым для пациента способом. В этом случае предпочтительным должет являться пероральный путь приема лекарства. Однако пептидные соединения, как правило, не являются соединениями, наиболее соответствующие этому требованию.
Следовательно, разработка небольших молекул непептидного характера является важной задачей.
В свете изложенного можно назвать международные заявки РСТ, опубликованные под номерами WO02/059095, WO02/059108, WO03/009850 и WO03/061660, в которых описаны производные пиперазинового типа. В других заявках, таких как WO03/092690 и WO03/0932234, описаны производные пиперидинового типа. В заявках WO 99/64002 и WO01/70337 описаны производные типа спиропиперидина. В заявке WO01/91752 описаны производные, содержащие пиперидиновое звено, сконденсированное с пиразолиловым циклом. В заявке WO02/059107 описаны производные пиперидинового и пиперазинового типа, замещенные бициклической структурой. В заявках WO02/059117, WO02/068388 и WO03/009847 описаны производные пиперидинового и/или пиперазинового типа, замещенные фенильным кольцом. Что касается заявки WO03/094918, то в ней описаны производные пиперазинового типа, замещенные фенильным или пиридинильным радикалом. Можно также назвать заявки WO00/74679, WO01/70708, WO02/15909, WO02/079146, WO03/007949 и WO04/024720, в которых описаны производные типа замещенного пиперидина, или же заявку WO 04/037797; в соединениях, описанных в этих заявках на патент, всегда содержится функциональная амидогруппа подобно ранее известным пептидным структурам.
Можно назвать также заявку WO02005/047251, в которой описаны соединения, являющиеся агонистами меланокортиновых рецепторов и имеющие общую формулу:
Ввиду необходимости постоянно улучшать существующие терапевтические средства изобретатели поставили цель разработать новые соединения, которые являлись бы агонистами рецепторов меланокортинов.
Настоящее изобретение относится к соединениям, отвечающим формуле (I):
в которой
R
R
a
a'
и , одинаковые или различные друг от друга, обозначают атом водорода или алкил или циклоалкил,
R
1
обозначает атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил,
R
Y
Y
2
2
x
y
y
2
x
обозначает группу формулы -(СН)-(CO)- или -(CO)-(CH)-, в которой
.х = 0, 1, 2, 3 или 4,
.y = 0 или 1,
.Y
11
12
обозначает атом водорода или гидроксил, алкил, циклоалкил, алкилоксил, арил, гетероарил или -NRR, причем Y не является атомом водорода, когда x=y=0,
11
12
13
14
11
12
.R и R, одинаковые или различные, обозначают атом водорода или алкил, циклоалкил, алкилоксил или -NRR или же R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическую структуру, содержащую 4-10 звеньев и необязательно содержат дополнительно 1-3 гетероатома и/или 1-3 этиленовые или ацетиленовые ненасыщенные связи, причем этот цикл необязательно замещен в каком-либо из положений 1-3 группами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкилоксигрупп. В качестве примеров таких циклических структур можно назвать следующие группы: пиролидинил, морфолинил, пиролинил, изоиндолинил и т.д.
13
14
13
14
.Rи R, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкилоксил, или же Rи Rвместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическую структуру, описанную выше,
R
3
2
обозначает 1-3 группы, одинаковые или различные, находящиеся в любом положении цикла, к которому они присоединены, и выбираются из атомов галогена и следующих групп: алкил, циклоалкил, -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO, -CN и -COOR, в которых R и R' имеют указанное ниже значение,
R
5
обозначает атом водорода или алкильную группу,
R
4
выбирают из групп формул (а), (b), (c), необязательно замещенных оксогруппой или моно- или полизамещеных арильной или гетероарильной группой, описанными ниже (каждая из этих циклических структур (a), (b), (c) непосредственно соединена с атомом азота в формуле (I), который ее несет):
в которых р=0,1,2 или 3; m=0,1 или 2, и
либо
10
а) Х обозначает звено -N(R)-, в котором
R
10
выбирают из:
2
x
8
2
x
8
2
x
8
9
2
x
8
9
2
x
8
9
2
x
8
- группы -(СН)-OR, -(CH)-COOR, -(CH)-NRR, -(CH)-CO-NRR или -(CH)-NR-COR, -(CH)-COR, в которых х=1,2,3 или 4,
- циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированного с арильной или гетероарильной группой,
8
9
8
9
2
2
2
2
2
2
2
2
8
9
- циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила, -СО-алкила, -СО-циклоалкила, -СО-гетероциклоалкила, -СО-арила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила, -СО-алкилгетероарила, -CS-алкила, -CS-циклоалкила, -CS-гетероциклоалкила, -CS-арила, -CS-гетероарила, -CS-алкиларила, -CS-алкилгетероарила, -CS-NRR, -C(=NH)-NRR, -SO-алкила, -SO-циклоалкила, -SO-гетероциклоалкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO-алкиларила, -SO-алкилгетероарила или -SO-NRR,
2
причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены 1 или несколькими группами, выбранными из групп: R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO, -CN и -COOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', NRCOOR', или
циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой,
10
или R с атомом азота, с которым он соединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не с соседним к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев,
R
R
8
9
2
2
2
2
2
2
2
2
x
и выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, гетероциклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -СО-алкилы, -СО-циклоалкилы, -СО-гетероциклоалкилы, -СО-арилы, -СО-гетероарилы, -СО-алкиларилы, -СО-алкилгетероарилы, -SO-алкилы, -SO-циклоалкилы, -SO-гетероциклоалкилы, -SO-арилы, -SO-гетероарилы, -SO-алкиларилы, -SO-алкилгетероарилы, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH)-OR, где x=0,1,2,3 или 4,
R
R
8
9
или же  и , взятые вместе, образуют циклоалкил или гетероциклоалкил,
R
R'
и  обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или взятые вместе могут образовать циклоалкил или гетероциклоалкил;
либо
Х
6
7
b)  обозначает звено -C(R)(R)-, где
R
6
выбирают из:
.атома водорода, атома галогена,
2
x
8
2
x
8
2
x
8
9
2
x
8
9
2
x
8
9
.группы -(СН)-OR, -(CH)-COOR, -(CH)-NRR, -(CH)-CO-NRR или -(CH)-NR-COR, в которых х=0,1,2,3 или 4,
8
9
8
9
.алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила или алкилгетероарила, -СО-алкила, -СО-циклоалкила, -СО-гетероциклоалкила, -СО-арила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила или -СО-алкилгетероарила, -CS-алкила, -CS-циклоалкила, -CS-гетероциклоалкила, -CS-арила, -CS-гетероарила, -CS-алкиларила, -CS-алкилгетероарила, -CS-NRR, -C(=NH)-NRR,
.циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированного или несконденсированного, находящегося в положении спиро к циклу формулы (а), к которому она присоединена,
.циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированного с арильной или гетероарильной группой,
2
причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещенные 1 или несколькими группами, выбирают из групп: R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO, -CN и -COOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', NRCOOR'; и
причем циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной или гетероарильной группой,
R
7
2
выбирают из атомов водорода и галогена и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -OR, -O-арилы, -O-гетероарилы, -O-алкиларилы, -O-алкилгетероарилы, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO, -CN и -COOR,
R
R
8
9
2
2
2
2
2
2
2
2
x
2
-  и  выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, гетероциклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -СО-алкилы, -СО-циклоалкилы, -СО-гетероциклоалкилы, -СО-арилы, -СО-гетероарилы, -СО-алкиларилы, -СО-алкилгетероарилы, -SO-алкилы, -SO-циклоалкилы, -SO-гетероциклоалкилы, -SO-арилы, -SO-гетероарилы, -SO-алкиларилы, -SO-алкилгетероарилы, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH)-OR, где x=0,1,2,3 или 4, причем алкилы и арилы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из групп: R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO, -CN и -COOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', NRCOOR',
R
R
8
9
или  и  вместе взятые образуют циклоалкил или гетероциклоалкил,
R
R'
-  и  обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или следующую группу: алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил,
в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.
Х
6
7
6
7
Предпочтительно, когда  представляет собой звено -С(R)(R) в соединениях формулы (I), то R и Rне являются одновременно атомом водорода.
R
R
4
6
7
6
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых  выбирают из групп формул (a), (b) и (c), необязательно моно- или полизамещенных арилом или гетероарилом, в которых Х представляет собой звено -C(R)(R)-, в котором  выбирается из:
.атома водорода,
2
х
8
2
х
8
2
х
8
9
2
х
8
9
2
х
8
9
.группы -(СН)-ОR, -(СН)-СООR, -(СН)-NRR, -(СН)-CO-NRRили -(СН)-NR-COR, в которых х=0,1,2,3 или 4,
.алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила, -СО-алкила, -СО-циклоалкила, -СО-гетероциклоалкила, -СО-арила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила или -СО-алкилгетероарила,
.циклоалкила или гетероциклоалкила, находящегося в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена,
.циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированной с арилом или гетероарилом,
R
7
2
выбирают из атомов водорода и галогена и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -OR, -O-арилы, -O-гетероарилы, -O-алкиларилы, -O-алкилгетероарилы, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COОR', -NO, -CN -COOR,
R
R
8
9
2
2
2
2
2
2
2
2
x
и  выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, гетероциклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -СО-алкилы, -СО-циклоалкилы, -СО-гетероциклоалкилы, -СО-арилы, -СО-гетероарилы, -СО-алкиларилы, -СО-алкилгетероарилы, -SO-алкилы, -SO-циклоалкилы, -SO-гетероциклоалкилы, -SO-арилы, -SO-гетероарилы, -SO-алкиларилы, -SO-алкилгетероарилы, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH)-OR, где x=0,1,2,3 или 4,
R
R'
и  обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил.
R
R
4
6
7
6
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых  выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R)(R)-, в котором  выбирается из атома галогена или циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированного или несконденсированного в спироположении с циклом формулы (а), к которому она присоединена.
R
R
4
6
7
6
8
9
8
9
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых  выбирают из групп формул (a),(b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R)(R)-, в котором  выбирается из -CS-алкила, -CS-циклоалкила, -CS-гетероциклоалкила, -CS-арила, -CS-гетероарила, -CS-алкиларила, -CS-алкилгетероарила, -CS-NRR, -C(=NH)-NRR.
R
4
6
7
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых  выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R)(R)-, в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные необязательно замещены 1 или несколькими группами, выбираемыми из R, R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.
R
4
6
7
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых  выбирают из групп формул (a),(b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R)(R)-, в котором циклоалкил или гетероциклоалкил необязательно сконденсированы с арилом или гетероарилом.
R
R
R
4
6
7
8
9
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых  выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R)(R)-, в котором  и  выбирают, независимо друг от друга, из алкильных и арильных групп, необязательно замещенных одной или несколькими группами, выбираемыми из групп R, R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.
R
R
R'
4
6
7
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых  выбирают из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х представляет собой звено -C(R)(R)-, в котором  и  взятые вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил.
R
7
Предпочтительно, в соединениях формулы (I)  является атомом водорода.
R
4
Предпочитают также те соединения, в которых  обозначает группу формулы а), в которой р=2, в том виде, как она представлена ниже:
R
4
10
Предпочитают также те соединения, в которых выбирается из групп формул (a),(b) и (c), необязательно моно- или полизамещенных арильной или гетероарильной группой, в которых X представляет собой звено -N(R)-, в котором
R
10
выбирают из:
8
9
8
.группы -СО-NRR, -СООR,
2
х
8
2
х
8
2
х
8
9
2
х
8
9
2
х
8
9
.группы -(СН)-ОR, -(СН)-СООR, -(СН)-NRR, -(СН)-CO-NRRили -(СН)-NR-COR, в которых х=1,2,3 или 4,
.циклоалкила или гетероциклоалкила, сконденсированного с арилом или гетероарилом,
8
9
8
9
2
2
2
2
2
2
8
9
.циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, алкиларила, алкилгетероарила, -СО-циклоалкила, -СО-гетероциклоалкила, -СО-гетероарила, -СО-алкиларила, -СО-алкилгетероарила, -CS-алкила, -CS-циклоалкила, -CS-гетероциклоалкила, -CS-арила, -CS-гетероарила, -CS-алкиларила, -CS-алкилгетероарила, -CS-NRR, -C(=NH)-NRR, -SO-циклоалкила, -SO-гетероциклоалкила, -SO-гетероарила, -SO-алкиларила, -SO-алкилгетероарила или -SO-NRR;
R
10
или же  с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не с соседним к указанному атому азота, образуют мостик, содержащий 3-5 звеньев.
R
R
8
9
2
2
2
2
2
2
2
2
x
и  выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, гетероциклоалкилы, арилы, гетероарилы, алкиларилы, алкилгетероарилы, -СО-алкилы, -СО-циклоалкилы, -СО-гетероциклоалкилы, -СО-арилы, -СО-гетероарилы, -СО-алкиларилы, -СО-алкилгетероарилы, -SO-алкилы, -SO-циклоалкилы, -SO-гетероциклоалкилы, -SO-арилы, -SO-гетероарилы, -SO-алкиларилы, -SO-алкилгетероарилы, -C(=NH)-NRR', -COOR, -CO-NRR', -CS-NRR' и -(CH)-OR, где x=0,1,2,3 или 4,
R
R'
и  обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил.
R
4
10
Предпочитают также те соединения, в которых  выбирается из групп формул (a), (b) и (c), необязательно замещенных группой оксо, в которых Х обозначает звено -N(R)-.
R
4
10
8
9
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают также те соединения, в которых  выбирается из групп формул (a), (b) и (c), в которых X представляет собой звено -N(R)-, в котором R и Rвместе взятые образуют циклоалкил или гетероциклоалкил.
R
R
4
10
10
2
х
8
Предпочитают также те соединения, в которых  выбирается из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено -N(R)-, в котором  является -(СН)-СОR, где х=1,2,3 или 4.
R
4
10
Предпочитают также те соединения, в которых  выбирается из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено -N(R)- в котором алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены 1 или несколькими группами, выбираемыми из R, R', OCOR, COR, OCONRR', NRCOOR'.
R
4
10
Предпочитают также те соединения, в которых  выбирается из групп формул (a), (b) и (c), в которых Х обозначает звено -N(R)-, в котором циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арилом или гетероарилом.
R
4
Предпочитают также те соединения, в которых  обозначает группу формулы а), в которой р=2, в том виде, как она представлена ниже:
Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода. В этой связи они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Из соединений формулы (I) согласно изобретению предпочитают те из них, в которых атом углерода, называемый астерический * в представленной ниже формуле, имеет конфигурацию (R):
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут также существовать в форме смесей стереоизомеров, которые также составляют часть изобретения. Кроме того, они могут существовать в форме изомеров цис или транс, или в форме изомеров эндо или эксо. Эти изомеры, а также их смеси, также составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут находиться в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Эти аддитивные соли также составляют часть изобретения.
Преимущественно, эти соли получают при взаимодействии с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли с другими кислотами, полезными, например, для очистки или выделения соединений формулы (I) также составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут находиться также в виде гидратов или сольватов, в частности, в виде ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты или сольваты также составляют часть изобретения.
В настоящем описании, если не дано других указаний, понимают под:
- атомом галогена: атом фтора, хлора, брома или йода;
3
2
- алкилом: насыщенную или ненасыщенную алифатическую группу (т.е. содержащую 1-3 этиленовые или ацетиленовые ненасыщенные связи), содержащую 1-6 атомов углерода, линейную, циклическую или разветвленную. Например, можно назвать такие группы, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, нео-пентил и т.д. и циклоалкильные группы, охарактеризованные ниже, а также алкильные группы, частично циклизованные, такие как группа метилциклопропил. Такая алкильная группа может быть замещена 1 или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбираемыми из атомов галогена (с образованием, например, группы -CF) и групп: R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO, -CN и -COOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', NRCOOR'; где R и R', независимо друг от друга, обозначают атом водорода или группу алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил или вместе могут образовывать группу циклоалкил или гетероциклоалкил;
- циклоалкилом: алкильную циклическую группу, содержащую 3-8 атомов углерода, причем все атомы углерода входят в структуру цикла. Например, можно назвать такие группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил т.д. Такая циклоалкильная группа может быть замещена радикалами R, R', которые описаны выше для алкильной группы;
- гетероциклоалкилом: циклоалкильную группу, в том виде как она описана выше, содержащую дополнительно 1-4 гетероатома, такие как азот, кислород и/или сера. Такая гетероциклоалкильная группа может быть замещена так, как описано выше для циклоалкильной группы, и может содержать одну или несколько (1 или 2) этиленовые или ацетиленовые ненасыщенные связи. Например, в качестве таких гетероциклоалкильных групп можно назвать группы пиперидинил и тетрагидропиран;
- алкокси: радикал -О-алкил, где алкильная группа охарактеризована выше;
3
2
- арилом: ароматическую циклическую группу, содержащую 5-10 звеньев, например, фенил. Такая арильная группа может быть замещена 1 или несколькими группами (например, 1-6 группами), выбираемыми из атомов галогена (с образованием, например, группы -CF) и групп R, R', -OR, -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NO, -CN и -COOR, -OCOR, -COR, -OCONRR', NRCOOR'; где R и R', независимо друг от друга, обозначают атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкиларил или алкилгетероарил или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил;
- алкиларилом: алкильную группу в том виде, как она охарактеризована выше, которая сама замещена арильной группой, в том виде, как она охарактеризована выше. Такой алкиларильной группой может быть, например, бензил;
- гетероарилом: ароматическую циклическую группу, содержащую 5-10 звеньев и содержащую 1-6 гетероатомов, таких как азот, кислород и/или сера. Для примера можно назвать пиридинил. Такая гетероарильная группа может быть замещена таким же образом, как и арильная, как описано выше;
- алкилгетероарилом: алкильную группу в том виде, как она охарактеризована выше, которая сама замещена гетероарильной группой в том виде, как она охарактеризована выше.
a
a'
2
3
4
5
1
1
Из соединения формулы (I) согласно изобретению можно назвать соединения, в которых R, R, R, R, R и R имеют значения, указанные выше, и R обозначает алкил, циклоалкил или гетероциклоалкил. Преимущественно, радикал R обозначает циклоалкил, такой как циклогексил или циклогептил.
a
a'
1
3
4
5
2
Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать соединения, в которых R, R, R, R, R и R имеют значения, указанные выше, и R выбирают из следующих групп:
15
16
17
15
16
17
2
x'
16
17
2
x
16
17
2
x
2
х
2
х
2
x'
15
2
х'
16
17
-CO-R, -CO-NRR, -CO-NR-NRR, -CO-арил, -СО-гетероарил, -СО-(СН)-NRR, -(CH)-NRR, -(CH)-OH, -(СН)-арил, -(СН)-гетероарил, -(CH)-CO-R и -(CH) -CO-NRR, в которых
.х = 0,1,2,3 или 4 и x'= 1,2,3 или 4,
15
.R обозначают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкилоксил, и
16
17
16
17
.R и R, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, циклоалкил или алкилоксил, или R и R, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическую структуру, содержащую 4-10 звеньев и необязательно содержащую 1-3 дополнительных гетероатома и/или 1-3 этилен- или ацетиленненасыщенные связи, причем этот цикл необязательно замещен в любом положении 1-3 группами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных или алкилоксигрупп.
2
15
16
17
15
16
17
2
x'
16
17
2
x
16
17
2
x
2
х
2
х
2
x'
15
2
х'
16
17
15
16
17
Из этих соединений можно назвать те соединения, в которых R выбирают из следующих групп: -CO-R, -CO-NRR, -CO-NR-NRR, -СО-(СН)-NRR, -(CH)-NRR, -(CH)-OH, -(СН)-арил, -(СН)-гетероарил, -(CH)-CO-R и -(CH)  -CO-NRR, в которых х, x', R, Rи Rимеют значения, указанные выше.
2
16
17
16
17
Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать, в частности, те соединения, в которых Rпредставляет собой группу -CO-NRR, в которой R и R обозначают алкил или алкилоксил.
a
a'
1
2
4
5
3
3
Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать те соединения, в которых R, R, R, R, R и Rимеют значения, указанные выше, а R обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, выбираемые из атомов галогена. Преимущественно, Rобозначает только одну группу, предпочтительно, хлор.
a
a'
1
2
3
4
5
5
Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать те соединения, в которых R, R, R, R, Rи R имеют значения, указанные выше, а R обозначает атом водорода или алкил, содержащий 1-4 атома углерода. Предпочтительно, Rобозначает атом водорода.
1
2
3
4
5
a
a'
a
a'
Из соединений формулы (I) согласно изобретению можно также назвать те соединения, в которых R, R, R, R и Rимеют значения, указанные выше, а R и R обозначают атом водорода или алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода. Преимущественно, R и R, независимо друг от друга, обозначают атом водорода или метил.
6
6
8
8
9
8
9
8
9
Из перечисленных ранее групп R можно назвать, в частности, такие группы, в которых Rобозначает атом водорода или -ОR, -NRR или -NR-CO-R, в которых Rи Rобозначают атом водорода или алкил.
7
7
7
Из перечисленных ранее групп R можно назвать, в частности, такие группы, в которых Rобозначает атом водорода или галогена или алкил, гидроксил (соответствующий группе -OR, где R является атомом водорода) или алкилоксил (соответствующий группе -OR, где R является алкилом). Преимущественно, радикал Rявляется атомом водорода.
8
9
8
9
Из перечисленных ранее групп R и R можно назвать, в частности, такие группы, в которых R и R обозначают атом водорода или алкил.
10
10
10
Из перечисленных ранее групп R можно назвать, в частности, такие группы, в которых Rобозначает атом водорода или алкил или -СО-арил (такую как -СО-фенил), или Rвместе с атомом азота, к которому он присоединен и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры, которая его несет (такой как структура формулы (а) или (а-3)), но не в соседнем положении к упомянутому атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев.
Из перечисленных выше значений групп R и R' можно назвать, в частности, такие, при которых R и R' обозначают атом водорода или группу алкил.
a
a'
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Каждое из перечисленных выше значений групп R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R, R и R' могут комбинироваться друг с другом с образованием определенных подгрупп соединений формулы (I) согласно изобретению.
В соответствии с другим объектом изобретение относится к предпочтительным соединениям, названия которых приведены ниже.
В предложенном списке цифры перед названиями соединений соответствуют номерам примеров соединений, указанных в таблице.
N-
N-
N-
N',N'
2: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил--диэтилкарбамид
N-
N-
цис-
N-
8: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-карбоксамид
N-
N-
цис-
N-
9: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-2,5-диметилпирролидин-1-карбоксамид
N-
N-
цис-
N-
N',N'
12: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил--диметилкарбамид
N-
N-
цис-
N-
N'-
N'-
14: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-метокси-метилкарбамид
N-
N-
цис-
N-
23: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-2,5-диметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксамид
N-
N-
цис-
N-
N',N'
33: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогептил--диэтилкарбамид
N-
N-
цис-
N
N',N'
35: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклооктил--диэтилкарбамид
N-
N-
цис-
N
N'
38: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--(2,2,2-трифторэтил)карбамид
N-
N-
цис-
N
N',N'
48: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамид (транс)
N-
N-
транс-
N
N',N'
50: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамид (транс)
N-
N-
цис-
N
N'-
N'
67: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-этил--изопропилкарбамид
N-
цис
74: (-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид
N-
транс
(-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид
N-
N-
N
N',N'
75: {1-[(1-бензоилпиперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамид
N-
N-
транс-
N
N',N'
76: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--бис(2-фторэтил)карбамид
R,
S
N
N
циc
N
81: (25)--{1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-2,5-диметилпирролидин-1-карбоксамид
R,
S
N
N
циc
N
82: (25)--(1-{4-хлор--[-4-(диметиламино)циклогексил]-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-2,5-диметилпирролидин-1-карбоксамид
R
N,N-
83: 4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-диметилпиперидин-1-карбоксамид
R
N,N-
84: 4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-диэтилпиперидин-1-карбоксамид
N-
N-
N-
N',N'
85: (1-{4-хлор-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-циклогексил--диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
86: (1-{4-хлор-[1-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
87: (1-{4-хлор-[1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
R
N-
88: 4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-фенилпиперидин-1-карбоксамид
R
N-
N-
89: 4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-метил-фенилпиперидин-1-карбоксамид
N-
R
N-
90: бензил-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-метилпиперидин-1-карбоксамид
N-
N-
N-
N',N'-
91: (1-{4-хлор-[1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
N
N-
N-
N',N'-
92: -{1-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
93: {1-[4-хлор-(-4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
транс
N-
N',N'-
{1-[4-хлор-(-4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
цис
R
94: (-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид
N-
транс
R
(-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
95: [1-(4-хлор-{-4-[(4-фторфенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
транс
N-
N',N'-
[1-(4-хлор-{-4-[(4-фторфенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
98: [1-(4-хлор-{-4-[(2-гидроксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
транс
N-
N',N'-
[1-(4-хлор-{-4-[(2-гидроксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
102: {1-[4-хлор-(4-метоксициклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
N-
N-
N-
N',N'-
103: {1-[4-хлор-(4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
N-
N-
N-
N',N'-
104: {1-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
N-
R
105: (4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамид (транс)
N-
N-
N-
N',N'-
106: (1-{4-хлор-[1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
N-
R
107: (4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид (транс)
N-
N-
N-
N',N'-
108: {1-[(1-бензоилперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
109: (1-{4-хлор-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
N-
N-
N-
N',N'-
110: {1-[4-хлор-(4-гидрокси-4-фенилциклогексил)D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
N-
N-
N-
N',N'-
111: [1-(4-хлор-{4-[(4-фторфенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)-3-метилпиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
113: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
N-
N-
цис
N-
N',N'-
115: [1-(4-хлор-{-4-[(2-метоксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
транс
N-
N',N'-
[1-(4-хлор-{-4-[(2-метоксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
цис
R
116: (-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамид
N-
транс
R
(-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
117: (1-{4-хлор-[-4-(4-гидроксифенил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
транс
N-
N',N'-
(1-{4-хлор-[-4-(4-гидрксифенил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
118: (1-{4-хлор-[2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
N-
N-
N-
N',N'-
119: {1-[4-хлор-(1-изоникотиноилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
N-
N-
цис
N-
N',N'-
120: (1-{4-хлор-[-4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
N-
N-
N-
N',N'-
121: {1-[4-хлор-(2-фенилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
N-
N-
N-
N',N'-
122: (1-{4-хлор-[4-(3-оксопиперазин-1-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид (транс)
6
7
Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х представляет собой -CRR, можно назвать следующие:
N-
N-
N-
N',N'-
2: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-диэтилкарбамид
N-
N-
цис-
N-
-
8: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2карбоксамид
N-
N-
цис-
N-
-
9: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-2,5-диметилпирролидин-1карбоксамид
N-
N-
цис-
N-
N',N'-
12: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
цис-
N-
N'-
N'-
14: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-метокси-метилкарбамид
N-
N-
цис-
N-
-
23: {1-[(4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-2,5-диметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1карбоксамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
29: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклобутил-диэтилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
32: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклопентил-диэтилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
33: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогептил-диэтилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
35: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклооктил-диэтилкарбамид
N-
N-
цис
N',N'-
N
37: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-диэтил--фенилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N'-
38: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-(2,2,2-трифторэтил)карбамид
N-
N-
N-
N',N'-
45: {1-[4-хлор-(4-гидроксициклогексил)D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-диэтилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N'N'-
48: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диэтилкарбамид (транс)
N-
N-
цис
N-
N'N'-
49: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диэтилкарбамид (цис)
N-
N-
транс
N-
N'N'-
50: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диэтилкарбамид (транс)
N-
N-
транс
N-
N'N'-
51: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диэтилкарбамид (цис)
N-
N-
цис
N',N'-
N
64: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-диэтил--(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбамид
N-
N-
цис
N',N'-
N
65: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-диэтил--пиперидин-4-илкарбамид
N-
N-
цис
N-
N'-
N'-
67: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-этил-изопропилкарбамид
N-
N-
цис
N
71: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-2,2-диметилгидразинкарбоксамид
N-
цис
R
74: (-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид
N-
транс
R
(-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид
N-
N-
транс
N-
N'N'-
76: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-бис(2-фторэтил)карбамид.
6
7
Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х представляет собой -CRR, можно назвать также следующие:
N-
R
77:[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[2-(диметиламино)этил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]циклогексан-1,4-диамин
N-
N-
цис
N-
,
79: (1-{4-хлор-[-4-(диметиламино)циклогексил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-циклогексил-34-дифторбензамид
N-
N-
цис
N-
N',N'
80: (1-{4-хлор-[-4-(диметиламино)циклогексил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-циклогептил--диметилкарбамид
R,
S
N
N
циc
N
81: (25)--{1-[-(-4-аминоциклогексил]-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-2,5-диметилпирролидин-1-карбоксамид
R,
S
N
N
циc
N
82: (25)--(1-{4-хлор-[-(-4-диметиламино)циклогексил]-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-2,5-диметилпирролидин-1-карбоксамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
93: {1-[4-хлор-(-4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
транс
N-
N',N'-
{1-[4-хлор-(-4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
цис
R
94: (-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид
N-
транс
R
(-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
95: [1-(4-хлор-{-4-[(4-фторфенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
транс
N-
N',N'-
[1-(4-хлор-{-4-[(4-фторфенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
96: {1-[4-хлор-(4-метоксициклогексил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
: N-
N-
цис
N-
N',N'-
97[1-(4-хлор-{-4-[(4-метоксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
транс
N-
N',N'-
[1-(4-хлор-{-4-[(4-метоксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
98:[1-(4-хлор-{-4-[(2-гидроксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
транс
N-
N',N'-
[1-(4-хлор-{-4-[(2-гидроксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
99:[1-(4-хлор-{4-[(диметиламино)метил]-4-фенилциклогексил}-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
R,
S
N
N
циc
N
100: (25)--(1-{4-хлор--[-4-(диметиламино)циклогексил]D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)--циклогексил-2,5-диметилпирролидин-1-карбоксамид
R,
S
N
N
циc
N
101: (25)--(1-{4-хлор--[-4-(диметиламино)циклогексил]D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)--циклогексил-2,5-диметилпирролидин-1-карбоксамид
N-
N-
N-
N',N'-
102: {1-[4-хлор-(4-метоксициклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
103: {1-[4-хлор-(4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
R
105: (4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метил-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамид
N-
R
107: (4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)-2,2,2-трифторацетамид
N-
N-
N-
N',N'-
110: {1-[4-хлор-(4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
111: [1-(4-хлор-{4-[(4-фторфенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
цис-
N-
N',N'-
112: (1-{4-хлор-[4-(диметиламино)циклогексил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
113: {1-[(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
115: [1-(4-хлор-{-4-[(2-метилоксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
цис
N-
N',N'-
[1-(4-хлор-{-4-[(2-метилоксифенил)амино]циклогексил}-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
цис
R
116: (-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамид
N-
транс
R
(-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамид
N-
N-
цис-
N-
N',N'-
117: (1-{4-хлор-[4-(4-гидроксифенил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
транс-
N-
N',N'-
(1-{4-хлор-[4-(4-гидроксифенил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
118: (1-{4-хлор-[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
цис-
N-
N',N'-
120: (1-{4-хлор-[4-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
122: (1-{4-хлор-[4-(3-оксопиперизин-1-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил]-циклогексил-диметилкарбамид
10
Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х представляет собой -NR, можно назвать также следующие:
N-
N
N-
N',N'-
4: [1-(-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диэтилкарбамид
N-
N
N-
N',N'-
5: [1-(-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диэтилкарбамид
N-
N
N-
N',N'-
30: [1-(-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклобутил-диэтилкарбамид
N-
N
N-
N',N'-
75: {1-[-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил-диэтилкарбамид
10
Из предпочтительных соединений формулы (I), в которой Х представляет собой -NR, можно назвать также следующие:
R
N,N
83: 4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}--диметилпиперидин-1-карбоксамид
R
N,N
84: 4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}--диэтилпиперидин-1-карбоксамид
N-
N-
N-
N',N'-
85: (1-{4-хлор-[1-(пирролидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
86: (1-{4-хлор-[1-(пиперидин-1-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
87: (1-{4-хлор-[1-(морфолин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
R
N
88: 4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}--фенилпиперидин-1-карбоксамид
R
N
N
89: 4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}--метил--фенилпиперидин-1-карбоксамид
N-
R
N
90: бензил-4-{[(1)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}--метилпиперидин-1-карбоксамид
N-
N-
N-
N',N'-
91: (1-{4-хлор-[1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
92: {1-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
104: {1-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
106: (1-{4-хлор-[1-(трифторацетил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
108: {1-[(1-бензоилпиперидин-4-ил)-4-хлор-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
109:(1-{4-хлор-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
114: (1-{4-хлор-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-D-фенилаланил}пиперидин-4-ил)-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
119: {1-[4-хлор-(1-изоникотиноилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
N-
N-
N-
N',N'-
121: {1-[4-хлор-(2-фенилиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-циклогексил-диметилкарбамид
В соответствии с другим объектом изобретение относится к лекарственному средству, отличающемуся тем, что оно содержит соединение формулы (I), как оно описано выше, или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I).
В соответствии с другим объектом изобретение относится к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она содержит соединение формулы (I), как оно описано выше, или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
В соответствии с другим объектом изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики ожирения, диабета и половых дисфункций у обоих полов, в частности, эректильных дисфункций, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также при противовоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости.
В соответствии с другим объектом изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), в том виде, как оно описано выше, отличающемуся тем, что осуществляют восстановительное аминирование соединения формулы (V):
4
1
2
3
4
5
a
a'
в присутствии производного группы Rкетонового типа, причем R, R, R, R, R, Rи Rимеют значения, указанные в любом из п.п. 1-23 формулы изобретения.
rd
В дальнейшем тексте описания под защитной группой (Рg) понимают группу, которая, с одной стороны, способна защитить реакционно-способную группу, такую как гидроксильная или аминная, в процессе синтеза, и, с другой стороны, высвободить сохранившуюся реакционно-способную группу в конце синтеза. Примеры защитных групп, а также способы защиты и снятия защитных групп, приведены в работе “Protective Groups in Organic Synthesis”, Green W. еt al., 1999, 3 Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
th
Под удаляемой группой (Lg) в настоящем описании понимают группу, которая легко отщепляется от молекулы путем гетеролитического разрыва связи одновременно с уходом электронной пары. Таким образом, эта группа может быть легко заменена на другую группу, например, в процессе реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как мезильная, тозильная, трифторметансульфоновая, ацетильная группа, и т.д. Примеры удаляемых групп, а также документы, описывающие их получение, приведены в работе “March's Advanced Organic Chemistry”, J.March et al., 5Edition, 2001, EMinter Ed.
Под группой Вос понимают трет-бутоксикарбонильную группу, под группой Bn понимают бензильную группу, под группой CBz бензилоксикарбонильную группу, группа Fmoc обозначает группу 9-флуоренилметилкарбамат, а буква h обозначает часы.
1
2
3
4
5
a
a'
В соответствии с другим объектом изобретение относится к соединениям формул (VI), (XVIII) и (XIX), в которых R, R, R, R, R, R, R имеют значения, указанные выше, и Pg обозначает защитную группу:
В соответствии с изобретением соединения общей формулы (I) можно получить согласно способу, представленному на схеме 1.
Схема 1
Согласно схеме 1 соединения формулы (IV) можно получить реакцией сочетания промежуточных соединений формулы (II) с аминокислотами формулы (III), в которых аминогруппа защищена защитной группой Pg (например, Вoc, CBz или Fmoc), в классических условиях сочетания пептидного типа с использованием, например, в качестве агента сочетания дициклокарбодиимида, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или бром-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфата в присутствии гидробензотриазола или без него, а в качестве основания используют триэтиламин или диизопропилэтиламин в растворителе, таком как диоксан, дихлорметан или ацетонитрил.
Аминокислоты общей формулы (III) выпускаются на рынок или их получают согласно методам, описанным в литературе (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active α-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989).
Соединения формулы (V) получают путем удаления защиты с аминогруппы в соединениях формулы (IV) методами, выбираемыми из тех, что известны специалисту. Они включают, в частности, использование трифторуксусной или хлористоводородной кислоты в дихлорметане, диоксане, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, если защита производилась группой Вос, или гидрирование с использованием соответствующего металла в метаноле или этаноле, если защита осуществлена группами CBz, и использование пиперидина, если защитной группой является Fmoc, при температуре от -10°С до 100°С.
4
На последней стадии способа соединения формулы (I) получают методом восстановительного аминирования, осуществляемого с соединениями формулы (V), в присутствии производного группы R кетонового типа и восстановителя, такого как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в присутствии или без кислоты Бренстеда (такой как хлористоводородная кислота) или кислоты Льюиса (такой как тетраизопропоксид титана) в растворителе, например в дихлорэтане, дихлорметане, уксусной кислоте или в метаноле, при температуре от -10°С до 30°С.
4
Производными группы R кетонового типа могут быть продукты, которые доступны в продаже, или они могут быть получены способами, известными специалисту, например, ацилированием свободной аминогруппы или гидроксильной группы производного кетонового типа.
Соединения общей формулы (I) можно также получить согласно способу, представленному на схеме 2.
Схема 2
4
4
Согласно схеме 2 соединения формулы (V), полученные, как описано выше и показано на схеме 1, вводят в реакцию с производными группы R кетонового типа (реакция восстановительного аминирования, как описана выше со ссылкой на схему 1), причем группа R несет группу Pg, защищающую аминогруппу и получают соединения формулы (VI). Аминофункция соединений формулы (VI) освобождается затем от защиты методами, известными специалисту, как описано выше.
В качестве варианта соединения формулы (VI), которые приводят к соединениям формулы (I), можно получить в соответствии со способом, представленным на схеме 3.
Схема 3
5
5
5
Согласно схеме 3 соединения формулы (VIII) могут быть получены методом восстановительного аминирования, описанного выше, исходя из аминокислот формулы (VII). Аминокислота формулы (VII), в которой R=Н, доступна в продаже, или она может быть получена методами, описанными в литературе (Williams, R.M., Synthesis of Optically Active α-Aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). В случае когда R обозначает алкил, аминокислоты формулы (VII), в которых R обозначает алкил, могут быть получены алкилированием аминокислоты, имеющейся в продаже, защищенной по аминогруппе, в соответствии с классическими методами алкилирования, известными специалисту.
Соединения формулы (IX) можно получить путем омыления сложных эфиров формулы (VIII), например, в присутствии гидроксида натрия или гидроксида лития, в растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран или вода, или в смеси этих растворителей.
Соединения общей формулы (VI) могут быть получены по методу сочетания пептидного типа, осуществляемого между промежуточными соединениями формулы (II) и аминокислотой формулы (IX) в условиях сочетания пептидного типа, описанных со ссылкой на схему 1.
Соединения формулы (II) могут быть получены в соответствии со способом, представленным на схеме 4.
Схема 4:
Согласно схеме 4 соединения формулы (II) получают исходя из соединения формулы (Х) (в котором Pg обозначает защитную группу амина, такую, которая описана со ссылкой на схему 1), в котором удаляют защиту с аминогруппы способами, известными специалисту, как описано выше.
1
2
2
2
15
15
Соединения формулы (Х) могут быть получены в соответствии со способами, описанными в литературе или известными специалисту, и адаптированными с учетом природы групп R и R. Схемы 5-9, представленные ниже, иллюстрируют примеры получения соединений формулы (Х) в зависимости от различных типов группы R. Например, в случае когда Rпредставляет собой группу -СO-R, в которой Rимеет значения, указанные выше, получение соответствующего соединения (Ха) может быть осуществлено согласно схеме 5.
Схема 5
15
Согласно схеме 5 соединения формулы (XI) можно получить путем восстановительного аминирования пиперидона, у которого аминофункция защищена (например, выпускаемый в продажу Вос-пиперидон) в описанных выше условиях. Затем получают соединения формулы (Ха) путем взаимодействия соединения формулы (XI) с хлорангидридом кислоты RCOCl в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран.
1
Вариант способа по схеме 5 состоит во взаимодействии защищенного аминопиперидина (например, выпускаемого в продажу 1-Вос-4-аминопиперидина) с оксопроизводным группы R в условиях восстановительного аминирования, описанных выше.
2
16
17
15
16
17
15
16
17
Схема 6 иллюстрирует синтез соединений формул (Xb) и (Xc), которые являются соединениями формулы (X), в которых R представляет собой соответственно -CO-NRR и -CO-NR-NRR, в которых R, R и Rимеют указанное выше значение.
Схема 6
16
17
15
16
17
Согласно схеме 6 соединения формулы (XII) можно получить из соединений формулы (XI) путем взаимодействия с фосгеном, трифосгеном или трихлорметилхлорформиатом, в дихлорметане или толуоле в присутствии триэтиламина или пиридина и амина, при температуре от -10°С до 80°С. Взаимодействие соединений формулы (XII) с амином формулы HN(R)(R) или с гидразином формулы HN(R)(NRR) приводит к получению соединений соответственно формул (Xb) и (Xc).
2
2
x
16
17
16
17
Схема 7 иллюстрирует синтез соединений формулы (Xd), являющихся соединениями формулы (X), в которых R представляет собой группу -(CH)-NRR, в которой x=2,3 или 4 и R и Rимеют указанное выше значение.
Схема 7
2
x-2
Согласно схеме 7 соединения формулы (XIII) можно получить путем восстановительного аминирования, осуществляемого на соединениях формулы (XI), в присутствии альдегида формулы Q-CO-(CH)-CHO, в котором Q является группой -O-алкил или -N(O-алкил)(алкил) с использованием восстановителя, такого, который описан со ссылкой на схему 1.
Затем соединения общей формулы (XIII) могут быть восстановлены до альдегидов формулы (XIV) с использованием восстановителя, такого как гидрид диизобутилалюминия или тетраалюминийгидрид натрия в случае, когда Q является группой -О-алкил, или восстановлением с помощью литийалюминийгидрида, в случае, если Q является группой -N(О-алкил)(алкил)(например, -N(ОMе)Ме), соединение с этой группой получено, например, взаимодействием магнийорганического соединения, такого как диизопропилмагнийхлорид, с соединением формулы (XIII), в котором Q является -О-алкилом, в присутствии алкилгидроалкиламина, такого как N,O-диметилгидроксиламин, в растворителях, таких как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температурах от -78°С до 20°С.
17
16
Соединения формулы (Xd) получают затем восстановительным аминированием, осуществляемым в присутствии амина формулы RRNH, с использованием восстановителя, такого, который описан выше.
2
2
х
2
х
Схема 8 иллюстрирует синтез соединений формулы (Хе), являющихся соединениями формулы (Х), в которых R является группой -(СН)-арил (где х=0,1,2,3 или 4) или -(СН)-гетероарил (где х=1,2,3 или 4).
Схема 8
2
2
x
2
х-1
Согласно схеме 8 соединения формулы (Хе), в которых R является группой -(CH)-гетероарил (где х=1,2,3 или 4), могут быть получены восстановительным аминированием из соединений формулы (XI)i, осуществляемым в присутствии альдегида формулы: гетероарил-(СН)-СНО и с использованием восстановителя, такого, который описан выше со ссылкой на схему 1.
17
16
2
x-1
Такая же реакция может быть использована для получения соединений формулы (Xd), но c использованием альдегида формулы RRN-(CH)-CHO.
2
2
х
2
х
2
2
2
х
1
Соединения формулы (XI)ii, в которой R является группой -(СН)-арил (где х=0,1,2,3 или 4), могут быть получены восстановительным аминированием из пиперидона с защищенной аминогруппой, осуществляемым в присутствии амина формулы: арил-(СН)-NH с использованием восстановителя, такого, который описан со ссылкой на схему 1. Затем соединения формулы (Хе), в которых R является группой -(СН)-арил, могут быть получены восстановительным аминированием соединений формулы (XI)ii, осуществляемым в присутствии производного группы Rоксотипа.
2
2
х
Схема 9 представляет альтернативный вариант синтеза соединений формулы (Хе), в которых R является группой -(СН)-гетероарил, где х равен 2 или 3.
Схема 9
Согласно схеме 9 соединения формулы (XIII), в которых Q является -О-алкилом, могут быть восстановлены до соответствующих спиртов, используя восстановитель, такой как литийалюминийгидрид в растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, при температурах от -60°С до 20°С.
Гидроксильную группу соединений формулы (XV) превращают затем в удаляемую группу (Lg), такую как хлоридная или мезилатная, например, действием тетрабромметана и трифенилфосфина в растворителе, таком как дихлорметан, или действием метансульфонилхлорида в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, при температурах от -20°С до комнатной температуры, и получают соединения формулы (XVI).
Соединения формулы (Хе) получают затем реакцией нуклеофильного замещения между соединениями формулы (XVI) и анионом гетероарила (группа”Het”).
4
6
7
6
8
7
8
Согласно варианту способа, представленного на схеме 1, в случае если соединения формулы (I) содержат, в качестве значения R, группу формулы (а) циклогексильного типа, т.е. группу формулы (а), в которой р=2 и Х=-С(R)(R)-, в которой R является группой -OR, а R и R имеют значения, указанные выше, то получение соединений формулы (I) может быть осуществлено в соответствии со схемой 10.
Схема 10
Согласно схеме 10 соединения формулы (XVIII) могут быть получены реакцией восстановительного аминирования между соединением формулы (XVII), доступным в продаже, и соединением формулы (V) в условиях, которые описаны со ссылкой на схему 1.
Снятие защиты с оксогруппы в соединении формулы (XVIII), осуществляемое в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота или пиридинийтозилат, в тетрагидрофуране или ацетоне при температурах от 0°С до 80°С, приводит к получению соединения формулы (XIX).
Соединения формулы (If) получают восстановлением соединений формулы (XIX) в условиях, которые описаны со ссылкой на схему 6.
8
8
Если R не является атомом водорода, то осуществляют функционализацию соединений формулы (If), например, алкилируя их в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и производного группы R, содержащего удаляемую группу Lg, что позволяет получить соединения формулы (Ig).
Представленные на схемах 1-10 исходные соединения и реактивы, получение которых не раскрыто в описании, доступны в продаже или описаны в литературе или же их можно получить в соответствии с методами, описанными в литературе, или методами, известными специалисту.
Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (II), (IV), (V), (VI), (VIII), (IX), (XVIII) и (XIX); эти соединения пригодны в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I).
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не ограничивают объем настоящего изобретения, а только иллюстрируют его. Номера соединений, полученных в примерах, соответствуют тем же номерам, фигурирующим в ниже представленной таблице, которая иллюстрирует химическую структуру и физические характеристики некоторых соединений согласно изобретению.
Пример 1
N
N
N
N',N'
: -[1-(4-хлор--пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил--диэтилкарбамид
(соединение № 1)
1.1: трет-бутил-4-(циклогексиламино)пиперидин-1-карбоксилат
Помещают в атмосфере азота 15,0 г 1-Вос-пиперидона в 370 мл дихлорметана в присутствии 7,47 г циклогексиламина и 20,7 г триацетоксиборгидрида натрия. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После добавления 30 мл метанола вводят 300 г смолы DOWEX 50x2 и содержимое перемешивают 45 минут. Смолу затем центрифугируют и промывают тетрагидрофураном, затем метанолом. Целевое соединение переводят в осадок при добавлении 2 н. раствора гидроксида аммония в метаноле. После выпаривания досуха получают 13,85 г трет-бутил-4-(циклогексиламино)пиперидин-1-карбоксилата, который без очистки используется в дальнейшем синтезе.
1.2: трет-бутил-4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
4
Помещают в атмосфере азота 5,92 мл дифосгена в 150 мл дихлорметана при 0°С. Прибавляют по каплям раствор 13,85 г трет-бутил-4-(циклогексиламино)пиперидин-1-карбоксилата и 34,18 мл триэтиламина. Раствор перемешивают 30 минут при 0°С, затем 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь снова помещают на холод при 0°С и добавляют 5,92 мл дифосгена и 34,18 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре прибавляют 25,4 мл диэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После испарения дихлорметана добавляют 200 мл 0,5 н. хлористоводородной кислоты. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и выпаривания досуха остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 95/5 дихлорметана с метанолом, и получают 16,77 г трет-бутил-4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата.
N
N',N'
N
1.3: -циклогексил--диэтил--пиперидин-4-илкарбамид
4
N
N',N'
N
Помещают 16,77 г смеси трет-бутил-4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата с диэтилкарбамидом в 54,9 мл 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания среды досуха добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия до установления рН 10 и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и выпаривания досуха сырой остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 98/2/0,2, 95/5/0,5, 9/1/0,1 затем 5/5/0,5 дихлорметана, метанола с гидроксидом аммония, и получают 11,27 г -циклогексил--диэтил--пиперидин-4-илкарбамида.
1.4: трет-бутил-[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил-[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбамат
N
N',N'
N
4
Растворяют 2,85 г -циклогексил--диэтил--пиперидин-4-илкарбамида в 101 мл дихлорметана в присутствии 3,04 г 4-хлор-D-Вос-фенилаланина, 1,37 г гидроксибензотриазола, 1,95 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1,77 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток гидролизуют и экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органические фазы промывают 1 н. раствором гидроксида натрия, затем водой. После сушки над MgSO и выпаривания досуха сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 98/2, затем 95/5 дихлорметана с метанолом, и получают 5,04 г трет-бутил-[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил-[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбамата.
N
N
N',N'
1.5: -[1-(4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил--диэтилкарбамид
4
N
N
N',N'
Помещают 5,16 г трет-бутил-[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]карбамата в 22,89 мл 4 н. раствора хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток поглощают этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и выпаривания досуха сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью 95/5 дихлорметана с метанолом. Получают 2,9 г: -[1-(4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил--диэтилкарбамида.
1.6: трет-бутил-4-{[(1R(-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
N
N
N',N'
N-
4
Солюбилизируют в атмосфере азота 0,5 г -[1-(4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил--диэтилкарбамида в 5 мл дихлорметана в присутствии 0,30 г Вос-пиперидона и 0,42 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над MgSO и выпаривания досуха сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом (9/1). Получают 0,2 г трет-бутил-4-{[(1R(-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}пиперидин-1-карбоксилата.
N
N
N
N',N'
1.7: -[1-(4-хлор--пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил--диэтилкарбамид
2
5
N
N
N
N',N'
Солюбилизируют 0,26 г трет-бутил-4-{[(1R(-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}пиперидин-1-карбоксилата в 2 мл диэтилового эфира, затем добавляют 2,74 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. Реакционную среду перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После частичного выпаривания полученный осадок центрифугируют, который затем растирают в смеси этанола с дихлорметаном. Кристаллы центрифугируют и промывают этанолом. Полученный гидрохлорид сушат над РО при пониженном давлении. Получают 0,18 г -[1-(4-хлор--пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил--диэтилкарбамида в виде белого твердого вещества.
+
20
D
Температура плавления > 220°С; М+Н546; [α] =+7,0 (с=0,995г/100 мл, ДМСО).
1
2
ЯМР Н (200 МГц, ДМСО-d): 9,95-8,95 (Н заменяемые), 7,39 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8 Гц, 2Н), 4,78 (м, 1Н), 4,29 (т, J=12 Гц, 1Н), 3,32 (массив, 6Н+НО), 3,64-2,84 (м,9Н), 2,24-1,10 (м, 18Н), 0,98 (т, J=6Н, 3Н), 0,95 (т, J=6 Гц, 3Н), 0,95 (т, J=6 Гц, 3Н). Элементный анализ: найдено %С: 52,51, %Н: 7,86, %N: 10,15; рассчитано: %С: 57,88, %Н: 8,65, %N: 11,25.
Пример 2
N
N
N-
N',N'
: Гидрохлорид -[1-(-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил--диэтилкарбамид
(соединение № 5)
N
N
N-
N',N'
2.1: -[1-(-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил--диэтилкарбамид
N
N
N',N'
N
N
N-
N',N'
Солюбилизируют в атмосфере азота 0,23 г -[1-(4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил--диэтилкарбамида, полученного на стадии 1.5, описанной выше, в 3 мл дихлорметана в присутствии 0,089 г гидрохлорида 3-хинуклидинона и 0,22 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание осуществляют в течение 18 часов при комнатной температуре. После добавления 0,044 г кетона и 0,222 г триацетоксиборгидрида реакционную среду перемешивают в течение 48 часов. После добавления 2 мл метанола раствор переносят в фильтрующий патрон, содержащий 4 г смолы DOWEX 50x2. Смолу промывают тетрагидрофураном, водой и затем метанолом. Целевое соединение высаживают с помощью 2 н. раствора гидроксида аммония в метаноле. После упаривания досуха получают 0,212 г смеси диастереоизомеров (R,S) и (R,R) -[1-(-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил--диэтилкарбамида.
N
N
N-
N',N'
2.2: гидрохлорид диастереоизомеров (R,S) и (R,R) -[1-(-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил--диэтилкарбамида.
N
N
N-
N',N'
N
N
N-
N',N'
+
Смешивают 0,21 г гидрохлорид диастереоизомеров (R,S) и (R,R) -[1-(-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил--диэтилкарбамида с 0,37 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. Раствор растирают. Полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром и центрифугируют. Получают 0,204 г гидрохлорида диастереоизомеров (R,S) и (R,R) -[1-(-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-циклогексил--диэтилкарбамида в виде белого твердого вещества. Т.пл.=169°С; М+Н=572.
Пример 3
N
N
: 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропионил]--циклогексил--{2-[метокси(метил)амино]этил}пиперидин-4-амин
(соединение № 16)
3.1: трет-бутил-4-[циклогексил(2-этокси-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
4
Солюбилизируют в атмосфере азота 4,5 г трет-бутил-4-(циклогексиламино)пиперидин-1-карбоксилата в 159 мл дихлорметана в присутствии 4,88 г этилглиоксилата и 13,5 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание проводят в течение 18 часов при комнатной температуре. После осуществления водного гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой. После сушки над MgSO и упаривания досуха сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (99/1). Получают 3 г трет-бутил-4-[циклогексил(2-этокси-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата.
3.2: трет-бутил-4-(циклогексил{2-[метокси(метил)амино]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат
4
Растворяют в атмосфере азота 3,09 г трет-бутил-4-[циклогексил(2-этокси-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в 84 мл тетрагидрофурана и раствор охлаждают до -20°С. После добавления 1,54 г гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина вводят 20,96 мл 2М раствора хлорида изопропилмагния в тетрагидрофуране при этом температура не должна превышать -10°С. После перемешивания в течение 1 часа 30 минут снова добавляют 0,51 г гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина и 4,2 мл 2М раствора хлорида изопропилмагния в тетрагидрофуране при -10°С. Перемешивание продолжают 30 минут. После испарения тетрагидрофурана полученный сырой продукт поглощают дихлорметаном и гидролизуют. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (95/5). Получают 1,11 г трет-бутил-4-(циклогексил{2-[метокси(метил)амино]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилата.
3.3: трет-бутил-4-[циклогексил(2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
4
Растворяют в атмосфере азота 4,02 г трет-бутил-4-(циклогексил{2-[метокси(метил)амино]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилата в 105 мл безводного диэтилового эфира при -10°С. Добавляют 12,6 мл 1М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 1 часа при 0°С добавляют насыщенный водный раствор сульфата калия до установления рН 6-7. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха получают 3,39 г трет-бутил-4-[циклогексил(2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата, который используют в дальнейшем синтезе без очистки.
3.4: трет-бутил-4-(циклогексил{2-[метокси(метил)амино]этил}амино)пиперидин-1-карбоксилат
4
Солюбилизируют в атмосфере азота 1,69 г трет-бутил-4-[циклогексил(2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в 52 мл дихлорметана в присутствии 5,10 г гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина и 4,43 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание осуществляют в течение 5 суток при комнатной температуре. После добавления метанола и упаривания досуха экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и выпаривания досуха сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом (98/2). Получают 1,03 г трет-бутил-4-(циклогексил{2-[метокси(метил)амино]этил}амино)пиперидин-1-карбоксилата.
N
N
3.5: -циклогексил--{2-[метокси(метил)амино]этил}пиперидин-4-амин
4
N
N
Помещают 1,033 г трет-бутил-4-(циклогексил{2-[метокси(метил)амино]этил}амино)пиперидин-1-карбоксилата в 28 мл диэтилового эфира и добавляют 14 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха сырой продукт поглощают дихлорметаном и добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и выпаривания досуха получают 0,18 г -циклогексил--{2-[метокси(метил)амино]этил}пиперидин-4-амина.
N
3.6: метил--[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланинат
4
N
Солюбилизируют в атмосфере азота 10 г метилового эфира п-D-хлорфенилаланина в 248 мл дихлорметана в присутствии 8,8 г N-Вос-пиперидона и 14,4 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. После добавления метанола и выпаривания досуха сырой продукт поглощают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и упаривания досуха получают 15,87 г метил--[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланината.
N
3.7: -[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланин
N
N
2
5
Солюбилизируют 15,8 г метил--[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланината в 200 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1/1) и добавляют 3,35 г гидрата гидроксида лития. Перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Добавляют сульфат калия до установления рН 7. Полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. После сушки над РО получают 11,38 г -[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланина.
3.8: трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-(циклогексил{2-[метокси(метил)амино]этил}амино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилат
N
N
N
4
Солюбилизируют 0,18 г -циклогексил--{2-[метокси(метил)амино]этил}пиперидин-4-амина, полученного на стадии 3.5, в 6,8 мл дихлорметана в присутствии 0,26 г -[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланина (полученного на стадии 3.7), 0,092 г гидроксибензотриазола, 0,13 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,12 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана с метанолом 98/2, затем 97/3, и получают 0,15 г трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-(циклогексил{2-[метокси(метил)амино]этил}амино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилата.
N
N
3.9: гидрохлорид 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--{2-[метокси(метил)амино]этил}пиперидин-4-амина
4
2
5
N
N
Помещают 0,147 г трет-бутил-4-({(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-[4-(циклогексил{2-[метокси(метил)амино]этил}амино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амино)пиперидин-1-карбоксилата в 2,3 мл диэтилового эфира и добавляют 0,58 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и выпаривания досуха добавляют 2 мл изопропанола и 2,43 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После упаривания досуха остаток поглощают диэтиловым эфиром и растирают твердый продукт. Полученные кристаллы центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. После сушки над РО получают 0,08 г гидрохлорида 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--{2-[метокси(метил)амино]этил}пиперидин-4-амина.
+
Т.пл.=166°С; М+Н=534
Пример 4
: гидрохлорид N-[1-(4-хлор-N-пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-N-циклогексил-2-этилбутанамида
(соединение № 19)
4.1: трет-бутил-4-[циклогексил(2-этилбутаноил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
4
Помещают в атмосфере азота 1,5 г трет-бутил-4-(циклогексиламино)пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.1, в 27 мл дихлорметана при 0°С. Добавляют 0,89 мл триэтиламина, затем 0,73 мл 2-этилбутилхлорида. Перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха и гидролиза экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над MgSO и упаривают досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0% до 3%. Получают 1,39 г трет-бутил-4-[циклогексил(2-этилбутаноил)амино]пиперидин-1-карбоксилата.
N
N
4.2: -циклогексил-2-этил--пиперидин-4-илбутанамид
4
N
N
Помещают 1,5 г трет-бутил-4-[циклогексил(2-этилбутаноил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в 9,9 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия до установления рН 10 и экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и выпаривания досуха сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0 до 5%. Получают 1,2 г -циклогексил-2-этил--пиперидин-4-илбутанамида.
4.3: трет-бутил-4-[((1R)-1-(4-хлорбензил)-2-{4-[циклогексил(2-этилбутаноил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
N
N
N
4
Солюбилизируют 0,3 г -циклогексил-2-этил--пиперидин-4-илбутанамида в 9 мл дихлорметана в присутствии 0,36 г 4-хлор--(1-Вос-пиперидин-4-ил)-D-фенилаланина (полученного на стадии 3.7), 0,128 г гидроксибензотриазола, 0,182 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида и 0,49 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания и гидролиза экстрагируют продукт этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0 до 5%, и получают 0,23 г трет-бутил-4-[((1R)-1-(4-хлорбензил)-2-{4-[циклогексил(2-этилбутаноил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата.
N
N
4.4: -[1-(4-хлор--пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-N-циклогексил-2-этилбутанамид
4
N
N
N
Помещают 0,23 г трет-бутил-4-[((1R)-1-(4-хлорбензил)-2-{4-[циклогексил(2-этилбутаноил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в 1,35 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия до установления рН 10 и экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом смеси метанол/гидроксид аммония в дихлорметане от 0% до 5/0,5/95. Получают 0,16 г -[1-(4-хлор--пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил-2-этилбутанамида.
N
N
N
4.5 Гидрохлорид -[1-(4-хлор--пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил-2-этилбутанамида
N
N
N
N
2
5
Помещают 0,16 г -[1-(4-хлор--пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-N-циклогексил-2-этилбутанамида в 2 мл дихлорметана и добавляют 5,5 мл 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После упаривания досуха остаток поглощают этилацетатом и растирают. Полученные кристаллы центрифугируют и промывают этилацетатом. После сушки над РО получают 0,13 г гидрохлорида -[1-(4-хлор--пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-N-циклогексил-2-этилбутанамида.
+
20
Hg365
Т.пл.=285˚С; М+Н=545; [α] =+5° (c=0,8945г/100мл, ДМСО).
Пример 5
N
N
N
N',N'
: Гидрохлорид -{1-[4-хлор--(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида
(соединение № 3)
N
N
N
N',N'
5.1: -{1-[4-хлор--(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамид
N
N
N',N'
Солюбилизируют в атмосфере азота 0,23 г -[1-(4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил--диэтилкарбамида, полученного на стадии 1,5, описанной выше, в 3 мл дихлорметана в присутствии 0,05 мл тетрагидро-4Н-4-она и 0,22 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание осуществляют при комнатной температуре в течение 18 часов. После добавления 0,044 г кетона и 0,222 г триацетоксиборгидрида реакционную среду перемешивают 48 часов. После добавления 2 мл метанола раствор переносят в фильтрующий патрон, содержащий 4 г смолы DOWEX 50x2.
N
N
N
N',N'
Смолу промывают ТГФ, водой и затем метанолом. Целевой продукт высаживают с помощью 2 н. раствора аммиака в метаноле. После упаривания досуха получают 0,23 г -{1-[4-хлор--(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида.
N
N
N
N',N'
5.2: Гидрохлорид -{1-[4-хлор--(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида
N
N
N
N',N'
N
N
N
N',N'
Смешивают 0,23 г -{1-[4-хлор--(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида и 0,37 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. Раствор растирают. Полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром и центрифугируют. Получают 0,22 г гидрохлорида -{1-[4-хлор--(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида в виде белого твердого вещества.
+
20
D
Т.пл. > 200°С; М+Н = 547; [α] =+2,7° (с=0,537г/100мл, ДМСО).
Пример 6
N
N
N
N',N'
: Гидрохлорид -{1-[-(аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида
(соединение № 2)
N
N
N
N',N'
6.1: -{1-[-(4-Вос-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамид
N
N
N',N'
Солюбилизируют в атмосфере азота 0,23 г -[1-(4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил--диэтилкарбамида, полученного на стадии 1,5, описанной выше, в 3 мл дихлорметана в присутствии 0,12 г N-4-Вос-аминоциклогексанона и 0,22 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание проводят в течение 18 часов при комнатной температуре. После добавления 2 мл метанола раствор помещают в фильтрующий патрон, содержащий 4 г смолы DOWEX 50x2. Cмолу промывают ТГФ, водой и затем метанолом. Целевой продукт переводят в осадок с помощью 2 н. раствора аммиака в метаноле. После упаривания досуха получают 0,18 г трет-бутил(4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)карбамата.
N
N
N
N',N'
6.2: Гидрохлорид -{1-[-(аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида
N
N
N
N',N'
Помещают 0,18 г трет-бутил(4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)карбамата в 2 мл диэтилового эфира и добавляют 0,77 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром и центрифугируют. Получают 0,14 г гидрохлорида смеси изомеров цис и транс -{1-[-(аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида.
+
Т.пл.=195°С; М+Н=560.
Пример 7
: Гидрохлорид N-[1-(N-8-азабицикло[3.2.1]окст-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]-N-циклогексил-N',N'-диэтилкарбамида
(соединение № 4)
7.1: трет-бутил-3-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат
N
N
N',N'
4
Солюбилизируют в атмосфере азота 0,46 г -[1-(4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил--диэтилкарбамида, полученного на стадии 1,5, описанной выше, в 10 мл дихлорметана в присутствии 0,034 г Вос-нортопинона и 0,42 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивание проводят в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляют 0,10 г Вос-нортопинона и 0,10 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 24 часа. После гидролиза экстрагируют продукт дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью (90/10) циклогексана с этилацетатом. Получают 0,37 г трет-бутил-3-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.
N
N
N
N',N'-
7.2: гидрохлорид -[1-(-8-азабицикло[3.2.1]окст-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил-диэтилкарбамида
N
N
N
N',N'-
Помещают 0,37 трет-бутил-3-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата в 2 мл диэтилового эфира и добавляют 2,74 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют дополнительно 2 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. Полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром и центрифугируют. Получают 0,30 г гидрохлорида -[1-(-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил-4-хлор-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил-диэтилкарбамида.
+
20
D
Т.пл.=182°С; М+Н=572; [α] =+9,2° (с=0,667г/100мл, ДМСО).
Пример 8
N
N
N
N',N'
: Гидрохлорид -{1-[4-хлор--(1-изобутилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида
(соединение № 6)
N
N
N
N',N'
8.1: -{1-[4-хлор--(1-изобутилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамид
N
N
N
N',N'
N
N
N
N',N'
4
Солюбилизируют в атмосфере азота 0,25 г -[1-(4-хлор--пиперидин-4-ил-D-фенилаланил)пиперидин-4-ил]--циклогексил--диэтилкарбамида, полученного на стадии 1.7, в 4 мл дихлорметана в присутствии 0,05 мл изобутиральдегида и 0,16 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают в течение 3 суток при комнатной температуре. После гидролиза водным раствором гидроксида натрия при рН 10 экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом смеси (9/1/0,1) дихлорметана, метанола и водного раствора гидроксида аммония в дихлорметане от 0 до 100%. Получают 0,14 г -{1-[4-хлор--(1-изобутилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида.
N
N
N
N',N'
8.2: Гидрохлорид -{1-[4-хлор--(1-изобутилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида
N
N
N
N',N'
N
N
N
N',N'
2
5
Помещают 0,14 г -{1-[4-хлор--(1-изобутилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида в 2 мл дихлорметана и добавляют 4,48 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После упаривания досуха остаток растирают в смеси диэтилового эфира и этилацетата. Полученные кристаллы промывают диэтиловым эфиром, центрифугируют и сушат над РО. Получают 0,115 г гидрохлорида -{1-[4-хлор--(1-изобутилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил--диэтилкарбамида.
+
20
D
Т.пл. >250˚С; М+Н = 602; [α] = +10,6° (с=0,881г/100мл, ДМСО).
Пример 9
N
N
: Гидрохлорид 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил-1-метилен-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--(4-метоксифенил)пиперидин-4-амина
(соединение №40)
9.1: трет-бутил-4-[(4-метоксифенил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
4
Помещают в атмосфере азота 2,0 г 1-Вос-пиперидона в 85 мл уксусной кислоты в присутствии 6,47 г 4-метоксианилина, 23 г сульфата натрия и 10,3 г триацетоксиборгидрида натрия и реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха добавляют 30%-ный водный раствор гидроксида натрия до установления щелочного рН. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха получают 9 г трет-бутил-4-[(4-метоксифенил)амино]пиперидин-1-карбоксилата.
9.2: трет-бутил-4-[циклогексил(4-метоксифенил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
2
4
Помещают в атмосфере азота 5,0 г трет-бутил-4-[(4-метоксифенил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в 55 мл дихлорметана в присутствии 5,78 мл циклогексанона и 4,84 г триацетоксиборгидрида натрия. После 18 часов перемешивания добавляют 2,9 мл циклогексанона и 2,4 г триацетоксиборгидрида натрия и реакционную среду перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. После добавления 20 мл метанола и около 0,5 г лимонной кислоты и 50 мл воды перемешивают 18 часов и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над NaSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гептан/АсОEt 7/3. Получают 4 г трет-бутил-4-[циклогексил(4-метоксифенил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в виде смеси.
N
N
9.3: -циклогексил--(4-метоксифенил)пиперидин-4-амин
N
N
Помещают 10 г трет-бутил-4-[циклогексил(4-метоксифенил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в 50 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха остаток хроматографируют смесью дихлорметана, метанола и гидроксида аммония с градиентом 95/5/0,5 до 85/15/1,5. Получают 2,1 г -циклогексил--(4-метоксифенил)пиперидин-4-амина.
9.4: трет-бутил-4-[((1R)-1-(4-хлорбензил)-2-{4-[циклогексил(4-метоксифенил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
N
N
N
2
4
Солюбилизируют 0,29 г -циклогексил--(4-метоксифенил)пиперидин-4-амина, полученного на стадии 9.3, в 10 мл дихлорметана в присутствии 0,38 г -[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланина, полученного на стадии 3.7, 0,14 г гидроксибензотриазола, 0,19 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,17 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После сушки над NaSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония с градиентом 95/5/0 до 9/1/0,5. Получают 0,32 г трет-бутил-4-[((1R)-1-(4-хлорбензил)-2-{4-[циклогексил(4-метоксифенил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата.
9.5: 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]-N-циклогексил-N-(4-метоксифенил)пиперидин-4 амин
N
N
Помещают 0,32 г трет-бутил-4-[((1R)-1-(4-хлорбензил)-2-{4-[циклогексил(4-метоксифенил)амино]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в 5 мл диоксана и добавляют 1,22 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха остаток поглощают метанолом и снова упаривают досуха. Полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя смесью метанол/гидроксид аммония в дихлорметане с градиентом 95/5/0,5 до 9/1/0,1. Получают 0,176 г 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--(4-метоксифенил)пиперидин-4 амина.
N
N
9.6: Гидрохлорид 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--(4-метоксифенил)пиперидин-4-амина
N
N
N
N
+
Помещают 0,17 г 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--(4-метоксифенил)пиперидин-4 амина в 5 мл дихлорметана и добавляют 3,2 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После упаривания досуха остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,036 г гидрохлорида 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--(4-метоксифенил)пиперидин-4-амина. Т.пл.=195°С; М+Н=553.
Пример 10
N
N
: Гидрохлорид 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-4-амина
(соединение № 44)
10.1: трет-бутил-4-[циклогексил(2-этокси-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
4
Солюбилизируют 4,64 г трет-бутил-4-(циклогексиламино)пиперидин-1-карбоксилата, полученного на стадии 1.1, в 164 мл дихлорметана и добавляют 9,77 мл этилоксоацетата. Медленно вводят 13,93 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Снова добавляют 3,25 мл этилового эфира глиоксиловой кислоты и 3,48 г триацетоксиборгидрида натрия. После перемешивания в течение 72 часов реакционную среду обрабатывают метанолом и упаривают досуха. Остаток поглощают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0 до 10%. Получают 6,44 г трет-бутил-4-[циклогексил(2-этокси-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата.
10.2: трет-бутил-4-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилат
4
Помещают в атмосфере азота 6,44 г трет-бутил-4-[циклогексил(2-этокси-2-оксоэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в 175 мл диэтилового эфира при 0°С. Медленно прибавляют 29,71 мл 1 н. раствор литийалюминийгидрида в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение 1 часа при 0°С добавляют насыщенный водный раствор сульфата калия до установления рН 5-6. После добавления 1 н. водного раствора гидроксида натрия экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха получают 4,04 г трет-бутил-4-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата, используемого без очистки в дальнейшем синтезе.
10.3: трет-бутил-4-(циклогексил{2-[(метилсульфонил)окси]этил}амино)пиперидин-1-карбоксилат
Солюбилизируют 0,75 г трет-бутил-4-[циклогексил(2-гидроксиэтил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в 23 мл диэтилового эфира. Добавляют 0,63 мл триэтиламина и 0,28 мл мезилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов образовавшийся гидрохлорид триэтиламина отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Получают 0,82 г трет-бутил-4-(циклогексил{2-[(метилсульфонил)окси]этил}амино)пиперидин-1-карбоксилата, используемого без очистки в дальнейшем синтезе.
10.4: трет-бутил-4-{циклогексил[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
4
Солюбилизируют 0,82 г трет-бутил-4-(циклогексил{2-[(метилсульфонил)окси]этил}амино)пиперидин-1-карбоксилата в 4 мл смеси ацетонитрил/диметилформамид (1/1), затем добавляют 0,41 г 1,2,4-триазола натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов продукт гидролизуют и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0 до 10%. Получают 0,37 г трет-бутил-4-{циклогексил[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]амино}пиперидин-1-карбоксилат в форме красных кристаллов.
10.5: N-циклогексил-N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-4-амин
Помещают 0,45 г трет-бутил-4-{циклогексил[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]амино}пиперидин-1-карбоксилата в 12 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха остаток поглощают метанолом и снова упаривают досуха. Эту операцию повторяют несколько раз. Получают 0,51 г N-циклогексил-N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-1-амина, используемого без очистки в дальнейшем синтезе.
10.6. трет-бутил-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
N
4
Солюбилизируют 0,05 г N-циклогексил-N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-1-амина, полученного на стадии 10.5, в 13 мл дихлорметана в присутствии 0,51 г -[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-4-хлор-D-фенилаланина, полученного на стадии 3.7, 0,18 г гидроксибензотриазола, 0,25 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,92 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После гидролиза экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя c градиентом метанола в дихлорметане от 0 до 10%. Получают 0,37 г трет-бутил-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}пиперидин-1-карбоксилата.
N
N
10.7: 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-4-амин
4
N
N
Помещают 0,37 г трет-бутил-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}пиперидин-1-карбоксилата в 5,7 мл диоксана и добавляют 1,43 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха остаток поглощают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя c градиентом смеси метанола с гидроксидом аммония в дихлорметане от 100/0/0 до 8/2/0,2. Получают 0,19 г 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропионил]--циклогексил--[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-4-амина.
N
N
10.8: Гидрохлорид 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-4-амина
N
N
N
N
2
5
Помещают 0,19 г 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-4-амина в 5 мл метанола и добавляют 3,5 мл 0,1N хлористоводородной кислоты в изопропаноле. После упаривания досуха реакционную среду растирают в диэтиловом эфире, затем центрифугируют полученный осадок и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над РО при пониженном давлении. Получают 0,175 г гидрохлорида 1-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-2-(пиперидин-4-иламино)пропаноил]--циклогексил--[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]пиперидин-4-амина в виде белого твердого вещества.
+
20
D
Т.пл.=162°С; М+Н=541; [α] =-3,9° (с=0,418г/100мл, ДМСО).
Пример 11
N-
N
цис
N
: Гидрохлорида {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-2,2-диметилгидразинкарбоксамида
(соединение № 71)
11.1: Трет-бутил-4-{циклогексил[(2,2-диметилгидразино)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
4
Помещают в атмосфере азота при 0°С 0,43 мл дифосгена в 18 мл дихлорметана. Прибавляют по каплям раствор 1,0 г трет-бутил-4-(циклогексиламино)пиперидин-1-карбоксилата и 2,47 мл триэтиламина. Раствор перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Реакционную среду снова помещают в атмосферу при 0°С и снова прибавляют 0,43 г дифосгена. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре добавляют 5,39 мл диметилгидразина. Смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляют 30 мл 0,5 н. хлористоводородной кислоты. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный остаток хроматографируют на силикегеле, элюируя c градиентом метанола в дихлорметане от 2 до 10%, и получают 0,28 г трет-бутил-4-{циклогексил[(2,2-диметилгидразино)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата.
N
N
11.2: -циклогексил-2,2-диметил--пиперидин-4-илгидразинкарбоксамид
4
N
N
Помещают 0,28 г трет-бутил-4-{циклогексил[(2,2-диметилгидразино)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата в 3,8 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха остаток поглощают 1N раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSOполучают 0,2 г -циклогексил-2,2-диметил--пиперидин-4-илгидразинкарбоксамида, который используют в дальнейшем без очистки.
N-
цис
11.3: метил-{-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланинат
3
3
4
2
2
2
2
N
Помещают 10 г Н-р-хлор-D-Cl-Phe-OMe, HCl и 8,5 г трет-бутил(4-оксоциклогексил)карбамата в 200 мл дихлорметана. Добавляют 11 г NaBH(OAc)и 5,57 мл NEt. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Раствор гидролизуют 1 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSOи упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом смеси AcOEt/MeOH в CHCl от 95/5/1 до 85/15/3 (CHCl/AcOEt/MeOH). Получают 5,7 г метил--{цис-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланината.
N
цис
11.4: -{-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланин
N
цис
N
цис
2
5
Помещают 5,5 г метил--{-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланината в 133 мл МеОН и добавляют 40,15 мл 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После испарения МеОН добавляют 4 экв. 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшийся белый осадок фильтруют в холодном состоянии и промывают холодной водой. После сушки над РОполучают 3,8 г -{-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланина.
-
цис
11.5: трет-бутил(-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(2,2-диметилгидразино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)карбамат
N
N
N
цис
-
цис
4
Солюбилизируют 0,22 г -циклогексил-2,2-диметил--пиперидин-4-илгидразинкарбоксамида, полученного на стадии 11.2, в 10 мл дихлорметана в присутствии 0,28 г -{-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланина, полученного на стадии 11.4, 0,11 г гидроксибензотриазола, 0,24 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 0,5 мл диизопропилэтиламина и 0,82 мл хлористоводородной кислоты в диоксане. Смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза водным раствором гидрокарбоната натрия экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя c градиентом метанола в дихлорметане от 1 до 4%. Получают 0,22 г трет-бутил(-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(2,2-диметилгидразино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)карбамата.
N-
N
цис
N
11.6: {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-2,2-диметилгидразинкарбоксамид
-
цис
N-
N
цис
N
4
Помещают 0,22 г трет-бутил(-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогексил[(2,2-диметилгидразино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)карбамата в 1,7 мл диоксана и добавляют 1,43 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха остаток поглощают 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя c градиентом смеси метанола с гидроксидом аммония в дихлорметане от 95/5/0,5 до 9/1/0,1. Получают 0,05 г {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-2,2-диметилгидразинкарбоксамид.
N-
N
цис
N
11.7: гидрохлорид {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-2,2-диметилгидразинкарбоксамида
N-
N
цис
N
N-
N
цис
N
2
5
+
Помещают 0,05 г {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-2,2-диметилгидразинкарбоксамида в 10 диэтилового эфира и добавляют 0,09 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. Образовавшийся осадок фильтруют и сушат над РО. Получают 0,06 г гидрохлорид {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогексил-2,2-диметилгидразинкарбоксамида. Т.пл.=124°С; М+Н=547.
Пример 12
N-
N
цис
N
N',N'-
: Гидрохлорид {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогептил-диэтилкарбамида
(соединение № 33)
12.1: трет-бутил-4-(циклогептиламино)пиперидин-1-карбоксилат
4
Помещают в атмосфере азота 6,98 г 1-Вос-пиперидона в 175 мл дихлорметана в присутствии 4,46 мл циклогептиламина и 9,65 г триацетоксиборгидрида натрия и реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. После добавления 80 мл 0,5 н. водного раствора хлористоводородной кислоты экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и упаривания досуха получают 5,6 г трет-бутил-4-(циклогептиламино)пиперидин-1-карбоксилата.
12.2: трет-бутил-4-{циклогептил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилат
4
Помещают в атмосфере азота при 0°С 0,98 мл дифосгена в 20 мл дихлорметана. Прибавляют по каплям раствор 1,2 г трет-бутил-4-(циклогептиламино)пиперидин-1-карбоксилата и 5,64 мл триэтиламина. Раствор перемешивают 30 минут при 0°С, затем 3 часа при комнатной температуре. Добавляют затем 4,23 мл диэтиламина. Смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После испарения дихлорметана добавляют 50 мл 0,5 н. хлористоводородной кислоты. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя cмесью дихлорметана с метанолом 99/1, затем 98/2, и получают 4,18 г трет-бутил-4-{циклогептил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата.
N
N',N'-
N
12.3: -циклогептил-диэтил--пиперидин-4-илкарбамид
N
N',N'-
N
Помещают 1,6 г трет-бутил-4-{циклогептил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-карбоксилата в 20,25 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают 16 часов при комнатной температуре. После выпаривания досуха добавляют около 10 мл дихлорметана, 10 мл тетрагидрофурана, 5 мл воды и 5 мл метанола. Затем добавляют 25 г смолы DOWEX 50х2. Оставляют перемешиваться в течение 1 часа при комнатной температуре. После последовательного промывания смолы тетрагидрофураном, дихлорметаном и метанолом целевое соединение высаживают 2 н. раствором гидроксида аммония в метаноле. После упаривания досуха получают 1 г -циклогептил-диэтил--пиперидин-4-илкарбамида в виде масла красного цвета.
-
цис
12.4: трет-бутил(-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогептил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)карбамат
N
N',N'-
N
N
цис
-
цис
4
Солюбилизируют 0,24 г -циклогептил-диэтил--пиперидин-4-илкарбамида, полученного на стадии 12.3, в 10 мл дихлорметана в присутствии 0,28 г -{-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}-4-хлор-D-фенилаланина, полученного на стадии 11.4, 0,11 г гидроксибензотриазола, 0,23 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 0,5 мл диизопропилэтиламина, затем 0,81 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 1 до 4%. Получают 0,34 г трет-бутил(-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогептил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)карбамата.
N-
N
цис
N
N',N'-
12.5: {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогептил-диэтилкарбамид
-
цис
N-
N
цис
N
N',N'-
4
Помещают 0,34 г трет-бутил(-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(4-{циклогептил[(диэтиламино)карбонил]амино}пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)карбамата в 1,43 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха остаток поглощают 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя c градиентом смеси метанола с гидроксидом аммония в дихлорметане от 95/5/0,5 до 8/2/0,2. Получают 0,22 г {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогептил-диэтилкарбамида.
N-
N
цис
N
N',N'-
12.7: гидрохлорид {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогептил-диэтилкарбамида.
N-
N
цис
N
N',N'-
N-
N
цис
N
N',N'-
2
5
Помещают 0,22 г {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогептил-диэтилкарбамида в 10 мл диэтилового эфира и добавляют 0,38 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. Полученный осадок фильтруют и сушат над РО. Получают 0,23 г гидрохлорида {1-[-(-4-аминоциклогексил)-4-хлор-D-фенилаланил]пиперидин-4-ил}--циклогептил-диэтилкарбамида.
+
20
D
Т.пл.=105°С; М+Н=574; [α] = +3° (с=0,899г/100мл, ДМСО).
Пример 13
N-
цис
: Гидрохлорид (-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(транс-4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамид
(соединение № 105)
13.1: N-(4-оксоциклогексил)ацетамид
4
Помещают 1,5 г 4-аминоциклогексанона в 50 мл ацетонитрила и добавляют 0,86 мл ацетилхлорида, затем 4,2 г карбоната калия. Реакционную среду перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха остаток поглощают 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты. После сушки над MgSO и упаривания досуха получают 0,45 г N-(4-оксоциклогексил)ацетамида, который используют без очистки в дальнейшем синтезе.
13.2: 3-метилпиперидин-4-он
2
Помещают 12,2 г 1-бензил-3-метилпиперидин-4-она в колбу Парра в присутствии 2,44 г гидроксида палладия в 240 мл этанола. Реакционную смесь помещают в атмосферу водорода с давлением 50 фунт/дюйм и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Раствор фильтруют на целите, затем упаривают досуха. Получают 6,8 г 3-метилпиперидин-4-она, используемого без очистки в последующем синтезе.
13.3: трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат
4
Помещают 6,8 г 3-метилпиперидин-4-она, 16,7 мл триэтиламина, 19,6 г ди-трет-бутилдикарбоната и 0,7 г диметиламинопиридина в смесь 300 мл ТГФ и 30 мл воды. Перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После испарения ТГФ реакционную среду обрабатывают насыщенным водным раствором гидросульфата калия для установления рН 1, затем экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Затем органическую фазу промывают насыщенным водным раствором гидросульфата калия, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и, в конце, насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикогеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол 98/2. Получают 10,3 г трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата.
транс
13.4: трет-бутил--4-(циклогексиламино)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат
4
транс
цис
Помещают 7,7 г трет-бутил-3-метил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата и 4,1 мл циклогексиламина в 180 мл метанола и доводят рН до 6 с помощью 4 мл уксусной кислоты. Прибавляют 4,5 г цианоборгидрида натрия. Реакционную среду кипятят в метаноле с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем раствор гидролизуют 1 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикогеле, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/метанол/гидроксид аммония с градиентом от 97/3/0,5/0,5 до 90/10/2/0,2. Получают 1,9 г трет-бутил--4-(циклогексиламино)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата и 2,25 г трет-бутил--4-(циклогексиламино)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата.
транс
13.5: трет-бутил--4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-карбоксилат
транс
транс
4
4
Помещают 0,5 г трет-бутил--4-(циклогексиламино)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата в 8,5 мл дихлорметана, затем добавляют 0,35 мл триэтиламина и охлаждают среду до 0°С. Медленно прибавляют 0,2 мл дифосгена. Реакционную среду перемешивают в течение 15 минут при 0°С, затем 5 часов при комнатной температуре. После гидролиза в среде смеси льда и 1 н. водного раствора гидроксида натрия экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над MgSO и упаривают досуха. Полученный сырой продукт солюбилизируют в 8 мл ацетонитрила. Добавляют 0,71 г гидрохлорида диметиламина и 1,21 г карбоната калия. Перемешивают 40 часов при комнатной температуре. Гидролизуют и экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и, в конце, насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над MgSOи упаривают досуха. Получают 0,6 г трет-бутил--4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-карбоксилата.
N
N',N'-
N
13.6: -циклогексил-диметил--[транс-3-метилпиперидин-4-ил]карбамид
транс
N
N',N'-
N
4
Помещают 0,6 г трет-бутил--4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-карбоксилата в 2 мл диоксана, затем добавляют 6,12 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане и оставляют перемешиваться в течение 4 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха остаток поглощают 1 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают 1 н. водным раствором гидроксида натрия, затем водой и, в конце, насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония с градиентом от 10/0/0 до 9/1/0,1. Получают 0,35 г -циклогексил-диметил--[транс-3-метилпиперидин-4-ил]карбамида.
транс
13.7: трет-бутил-[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(-4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]карбамат
N
N',N'-
N
транс
4
Солюбилизируют 3,16 г -циклогексил-диметил--[транс-3-метилпиперидин-4-ил]карбамида, полученного на стадии 13.6, в 118 мл дихлорметана в присутствии 3,5 г 4-хлор-D-Вос-фенилаланина, 1,60 г гидроксибензотриазола, 2,27 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 2,10 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. После упаривания досуха остаток поглощают этилацетатом и водой. Экстрагируют этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0 до 10%. Получают 5,29 г трет-бутил-[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(-4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]карбамата.
N
транс
N
N',N'
13.8: -[-1-(4-хлор-D-фенилаланил)-3-метилпиперидин-4-ил]--циклогексил--диметилкарбамид
транс
N
транс
N
N',N'
4
Помещают 5,29 г трет-бутил-[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(-4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]карбамата в 5 мл диоксана. Затем добавляют 24,1 мл 4 н. хлористоводородной кислоты в диоксане. Реакционную среду перемешивают в течение 18 минут при комнатной температуре. После упаривания досуха остаток поглощают дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSOи упаривания досуха получают 4,3 г -[-1-(4-хлор-D-фенилаланил)-3-метилпиперидин-4-ил]--циклогексил--диметилкарбамида.
N-
цис
транс
13.9: (-4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(-4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамид
N
транс
N
N',N'
N-
транс
4
Солюбилизируют 0,5 г-[-1-(4-хлор-D-фенилаланил-3-метилпиперидин-4-ил]--циклогексил--диметилкарбамида, полученного на стадии 13.8, в 11 мл дихлорметана в присутствии 0,21 г N-(4-оксоциклогексил)ацетамида, полученного на стадии 13.2. Затем добавляют в атмосфере азота 0,35 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSOи упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол с градиентом от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,19 г и 0,39 г (4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(-4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамида в виде смеси стереоизомеров, конфигурация которых не была определена.
N-
транс
13.10: гидрохлорид (4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(-4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамида
N-
транс
N-
транс
2
5
Помещают 0,19 г (4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(-4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамида в 2 мл этилацетата и добавляют 0,16 мл 2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После упаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Полученный осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над РО при пониженном давлении. Получают 0,19 г гидрохлорида (4-{[(1R)-1-(4-хлорбензил)-2-(-4-{циклогексил[(диметиламино)карбонил]амино}-3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амино}циклогексил)ацетамида.
+
Т.пл.=168°С; М+Н=588.
Пример 14
N-
N
Гидрохлорид {(транс)-1-[4-хлор--(4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}-N-циклогексил-N',N'-диметилкарбамид (cоединение № 110)
14.1: 4-фенил-4-гидроксициклогексанон
4
Помещают в атмосфере азота при -78°С 2,0 г 1,4-циклогександиона в 20 мл диэтилового эфира и 40 мл безводного тетрагидрофурана. Медленно прибавляют 1,8 н. фениллития в смеси циклогексан/эфир. Перемешивают среду при -78°С в течение 2 часов 20 минут. После гидролиза насыщенным водным раствором хлорида аммония экстрагируют водную фазу этилацетатом до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью циклогексан/этилацетат с градиентом от 8/2 до 6/4. Получают 0,64 г 4-фенил-4-гидроксициклогексанона.
N
транс
N
N
N',N'
14.2: -{()-1-[4-хлор--(4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диметилкарбамида
N
транс
N',N'
4
Солюбилизируют 0,50 г -[-1-(4-хлор-D-фенилаланил)-3-метилпиперидин-4-ил]-циклогексил--диметилкарбамида, полученного на стадии 13.8, в 11,3 мл дихлорметана в присутствии 0,25 г 4-фенил-4-гидроксициклогексанона, полученного на стадии 14.1. Добавляют затем в атмосфере азота 0,35 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. После добавления 0,125 г 4-фенил-4-гидроксициклогексанона и 0,175 г триацетоксиборгидрида натрия перемешивают в течение 24 часов. Гидролизуют и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол с градиентом от 100/0/0 до 70/25/5.
N
транс
N
N
N',N'
Получают от 0,17 г до 0,22 г -{()-1-[4-хлор--(4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диметилкарбамида в виде смеси стереоизомеров, конфигурация которых не была определена.
N
транс
N
N
N',N'
14.3: гидрохлорид -{()-1-[4-хлор--(4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диметилкарбамида
N
транс
N
N
N',N'
N
транс
N
N
N',N'
2
5
Помещают 0,22 г -{()-1-[4-хлор--(4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диметилкарбамида в 2 мл этилацетата и добавляют 0,71 мл 0,5 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После упаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Затем образовавшийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над РО при пониженном давлении. Получают 0,20 г гидрохлорида -{()-1-[4-хлор--(4-гидрокси-4-фенилциклогексил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диметилкарбамида.
+
Т.пл.=194°С; М+Н=623.
Пример 15
N
транс
N
N
N',N'
: Гидрохлорид -()-1-{4-хлор--[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)--циклогексил--диметилкарбамида
(cоединение №118)
15.1: 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-8-иламино)этанол
4
Солюбилизируют 3,12 г 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в 80 мл дихлорметана в присутствии 1,16 г этаноламина. Затем в атмосфере азота добавляют 6,75 триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. После гидролиза насыщенным 1 н. водным раствором гидроксида натрия экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над MgSOи упаривания досуха получают 4,0 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-8-иламино)этанол, используемый без очистки в дальнейшем синтезе.
15.2: 3-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-8-ил)-1,3-оксазолидин-2-он
4
Помещают в атмосфере азота при 0°С 1,47 г дифосгена в 50 мл дихлорметана. Прибавляют по капле 1,0 г 2-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-8-иламино)этанол, полученный на стадии 15.1, в смеси с 3,59 мл триэтиламина. Перемешивают 5 часов при комнатной температуре. После упаривания досуха полученный сырой продукт поглощают дихлорметаном. Органическую фазу промывают два раза 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, затем водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSOи упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0 до 2%. Получают 1,19 г 3-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-8-ил)-1,3-оксазолидин-2-она.
15.3: 3-(4-оксоциклогексил)-1,3-оксазолидин-2-он
4
Растворяют 0,75 г 3-(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-8-ил)-1,3-оксазолидин-2-она в 27,5 мл 6 н. HCl. Реакционную среду нагревают при 65˚С в течение 5 часов. После того, как температура опустилась до комнатной, медленно прибавляют карбонат натрия до установления рН 9. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой. После сушки над MgSOполученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0 до 10%. Получают 0,11 г 3-(4-оксициклогексил)-1,3-оксазолидин-2-она.
N
S
S
N
N
N',N'
15.4: -(3,4)-1-{4-хлор--[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)--циклогексил--диметилкарбамид
N
транс
N',N'
N
S
S
N
N
N',N'
4
Солюбилизируют 0,4 г -[-1-(4-хлор-D-фенилаланил)-3-метилпиперидин-4-ил]-циклогексил--диметилкарбамида, полученного на стадии 13.8, в 9 мл дихлорметана в присутствии 0,20 г 3-(4-оксоциклогексил)-1,3-оксазолидин-2-она, полученного на стадии 15.3. Затем в атмосфере азота прибавляют 0,28 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Гидролизуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/ацетон/метанол с градиентом от 100/0/0 до 70/25/5. Получают 0,21 г и 0,19 г -(3,4)-1-{4-хлор--[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)--циклогексил--диметилкарбамида в виде смеси стереоизомеров, конфигурация которых не определена.
N
N
N
N',N'
15.5: хлоргидрат -(транс-1-{4-хлор--[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)--циклогексил--диметилкарбамида
N
N
N
N',N'
N
N
N
N',N'
2
5
Помещают 0,21 г -(транс-1-{4-хлор--[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)--циклогексил--диметилкарбамида в 2 мл этилацетата и добавляют 1,7 мл 0,2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После упаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Затем центрифугируют образовавшийся осадок и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над РО при пониженном давлении. Получают 0,18 г гидрохлорида -(транс-1-{4-хлор--[4-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)циклогексил]-D-фенилаланил}-3-метилпиперидин-4-ил)--циклогексил--диметилкарбамида.
+
Т.пл.=189°С; М+Н=616.
Пример 16
N
N
N
N',N'
: Гидрохлорид -{транс-1-[4-хлор--(1-изоникотиноилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диметилкарбамида
(соединение № 119)
16.1: 8-изоникотиноил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан
2
4
Солюбилизируют 1,34 мл 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она в 104 мл дихлорметана в присутствии 1,4 г изоникотиновой кислоты, 1,56 г гидроксибензотриазола, 2,21 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1,49 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают 18 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. После упаривания досуха остаток гидролизуют 1 н. водным раствором гидроксида натрия. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над NaSOи упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют, элюируя смесью дихлорметан/метанол 85/5. Получают 2,63 8-изоникотиноил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана.
16.2: 1-изоникотиноилпиперидин-4-он
2
4
Солюбилизируют 2,6 г 8-изоникотиноил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана в 43 мл 6 н. HCl. Реакционную среду нагревают при 65°С в течение 18 часов. Температуру реакционной среды доводят до 0°С и медленно прибавляют карбонат натрия до установления рН 9. Экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. После сушки над NaSOполученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя с градиентом метанола в дихлорметане от 0 до 10%. Получают 0,19 г 1-изоникотиноилпиперидин-4-она.
N
N
N
N',N'
16.3: -{транс-1-[4-хлор--(1-изоникотиноилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диметилкарбамид
N
транс
N
N',N'
N
N
N
N',N'
4
Солюбилизируют 0,3 г -[-1-(4-хлор-D-фенилаланил)-3-метилпиперидин-4-ил]--циклогексил--диметилкарбамида, полученного на стадии 13.8, в 7 мл дихлорметана в присутствии 0,18 г 1-изоникотиноилпиперидин-4-она, полученного на стадии 16.2. Затем в атмосфере азота прибавляют 0,21 г триацетоксиборгидрида натрия. Перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Гидролизуют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном до истощения водной фазы. Органическую фазу промывают водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над MgSO и упаривания досуха полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/гидроксид аммония с градиентом 100/0/0 до 90/10/1. Получают 0,075 г и 0,23 г -{транс-1-[4-хлор--(1-изоникотиноилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диметилкарбамида, в виде смеси диастереоизомеров, конфигурация которых не определена.
N
N
N
N',N'
16.4: гидрохлорид -{транс-1-[4-хлор--(1-изоникотиноилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диметилкарбамида.
N
N
N
N',N'
N
N
N
N',N'
2
5
Помещают 0,23 г -{транс-1-[4-хлор--(1-изоникотиноилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диметилкарбамида в 2 мл этилацетата и добавляют 1,8 мл 0,2 н. хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире. После упаривания досуха реакционную среду поглощают диэтиловым эфиром и растирают. Затем образовавшийся осадок центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром. Полученный гидрохлорид сушат над РО при пониженном давлении. Получают 0,18 г гидрохлорида -{транс-1-[4-хлор--(1-изоникотиноилпиперидин-4-ил)-D-фенилаланил]-3-метилпиперидин-4-ил}--циклогексил--диметилкарбамида.
+
Т.пл.=206°С; М+Н=640.
a'
5
3
Следующая таблица иллюстрирует химическую структуру и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению, в частности, соединений формулы (I бис), соответствующих соединениям формулы (I), в которой R=R=H, Rобозначает атом хлора, находящийся в параположении на фенильном цикле, к которому он присоединен.
В представленной таблице:
R
- атом углерода, несущий группу 4-Cl-бензил, имеет конфигурацию (),
3
- в колонке «соль» знак “-“ обозначает соединение в виде свободного основания, а “HCl” обозначает соединение в виде гидрохлорида и “CFCOOH” соединение в виде трифторацетата,
- в случаях когда Ra является группой метил, то соединение получено в виде смеси диастереоизомеров,
- Т.пл. обозначает температуру плавления соединения, и
- Me, Et и iPr обозначают соответственно группы метил, этил и изопропил.
<img file="00000022.tif" he="33" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
N
R<sub>a</sub>
R<sub>1</sub>
R<sub>2</sub>
R<sub>4</sub>
Соль
Т.пл.єС
1
H
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000023.tif" he="10" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>220
2
H
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000024.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
195
3
H
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000025.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>200
4
H
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000026.tif" he="13" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
82
5
H
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000027.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
169
6
H
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000028.tif" he="13" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>250
7
H
Циклогексил
<img file="00000029.tif" he="13" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000030.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
220
8
H
Циклогексил
<img file="00000031.tif" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000032.tif" he="12" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
230
9
H
Циклогексил
<img file="00000033.tif" he="13" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000034.tif" he="12" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
110
10
H
Циклогексил
<img file="00000035.tif" he="16" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000036.tif" he="13" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
256
11
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000037.tif" he="10" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
270
12
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000038.tif" he="9" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
139
13
H
Циклогексил
<img file="00000039.tif" he="12" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000040.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
254
14
H
Циклогексил
<img file="00000041.tif" he="13" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000042.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
119
15
H
Циклогексил
<img file="00000043.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000044.tif" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
182
16
H
Циклогексил
<img file="00000045.tif" he="11" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000046.tif" he="11" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
166
17
H
Циклогексил
<img file="00000047.tif" he="15" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000048.tif" he="13" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
NCl
258
18
H
Циклогексил
<img file="00000049.tif" he="13" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000050.tif" he="13" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
178
19
H
Циклогексил
<img file="00000051.tif" he="14" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000052.tif" he="13" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
285
20
H
Циклогексил
<img file="00000053.tif" he="16" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000054.tif" he="12" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
230
21
H
Циклогексил
<img file="00000055.tif" he="17" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000056.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
279
22
H
Циклогексил
<img file="00000057.tif" he="17" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000058.tif" he="13" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
252
23
H
Циклогексил
<img file="00000059.tif" he="17" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000060.tif" he="11" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
12
24
H
Циклогексил
<img file="00000061.tif" he="15" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000062.tif" he="14" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
257
25
H
Циклогексил
<img file="00000063.tif" he="16" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000064.tif" he="12" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
244
26
H
Циклогептил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000065.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
238
27
H
Циклогептил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000066.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>250
28
H
Циклогептил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000067.tif" he="15" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
208
29
H
Циклобутил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000068.tif" he="11" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
138
30
H
Циклобутил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000069.tif" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
225
31
H
Циклопентил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000070.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>250
32
H
Циклопентил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000071.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
200
33
H
Циклопентил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000072.tif" he="10" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
105
34
H
Циклооктил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000073.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
190
35
H
Циклооктил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000074.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
128
36
H
Фенил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000075.tif" he="10" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>250
37
H
Фенил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000076.tif" he="10" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
123
38
H
Циклогексил
-CONH-CH<sub>2</sub>CF<sub>3</sub>
<img file="00000077.tif" he="10" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
230
39
H
Циклогексил
<img file="00000078.tif" he="10" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000079.tif" he="10" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
215
40
H
Циклогексил
<img file="00000080.tif" he="10" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000081.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
95
41
H
Циклогексил
<img file="00000082.tif" he="14" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000083.tif" he="12" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
203
42
H
Циклогексил
<img file="00000084.tif" he="11" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000085.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
Фума-ровая кис-лота
122
43
H
Циклогексил
<img file="00000086.tif" he="12" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000087.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
184
44
H
Циклогексил
<img file="00000088.tif" he="11" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000089.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
62
45
H
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000090.tif" he="10" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>200
46
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000091.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
220
47
Me (цис)
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000092.tif" he="11" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
196
48
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000093.tif" he="10" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
15
49
Me (цис)
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000094.tif" he="10" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
110
50
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000095.tif" he="10" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
238
51
Me (цис)
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000096.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
220
52
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000097.tif" he="10" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
145
53
Me (цис)
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000098.tif" he="10" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
135
54
H
Н
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000099.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
190
55
H
Циклогексил
<img file="00000100.tif" he="13" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000101.tif" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>240
56
H
Циклогексил
<img file="00000102.tif" he="13" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000103.tif" he="10" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
240
57
H
Циклогексил
<img file="00000104.tif" he="15" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000105.tif" he="12" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
240
58
H
Циклогексил
<img file="00000106.tif" he="7" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000107.tif" he="10" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>200
59
H
<img file="00000108.tif" he="13" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000109.tif" he="10" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
285
60
H
<img file="00000110.tif" he="10" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000111.tif" he="10" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
219
61
H
<img file="00000112.tif" he="11" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000113.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>250
62
H
Циклогексил
<img file="00000114.tif" he="12" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000115.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
215
63
H
<img file="00000116.tif" he="10" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000117.tif" he="11" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>240
64
H
<img file="00000118.tif" he="11" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000119.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
87
65
H
<img file="00000120.tif" he="10" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000121.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>250
66
H
Циклогексил
-CO-N(Et)(iPr)
<img file="00000122.tif" he="12" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>240
67
H
Циклогексил
-CO-N(Et)(iPr)
<img file="00000123.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
171
68
H
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000124.tif" he="12" wi="25" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
110
69
H
Циклогексил
<img file="00000125.tif" he="14" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000126.tif" he="13" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>240
70
H
Циклогексил
<img file="00000127.tif" he="14" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000128.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>240
71
H
Циклогексил
<img file="00000129.tif" he="14" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000130.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
124
72
H
Циклогексил
-CO-N(iPr)<sub>2</sub>
<img file="00000131.tif" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
189
73
H
Циклогексил
<img file="00000132.tif" he="12" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000133.tif" he="12" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
88
74
H
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000134.tif" he="10" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
144-173**
75
H
Циклогексил
-CO-N(Et)<sub>2</sub>
<img file="00000135.tif" he="15" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
>230
76
H
Циклогексил
<img file="00000136.tif" he="16" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000137.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
84
77
H
Циклогексил
<img file="00000138.tif" he="7" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000139.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
88
78
H
Циклогексил
<img file="00000140.tif" he="17" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000141.tif" he="10" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
250
79
H
Циклогексил
<img file="00000142.tif" he="19" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000143.tif" he="12" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
113
80
H
Циклогептил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000144.tif" he="11" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
235
81
H
Циклогексил
<img file="00000145.tif" he="14" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000146.tif" he="10" wi="33" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
131
82
H
Циклогексил
<img file="00000147.tif" he="14" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000148.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
78
83
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000149.tif" he="18" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
256
84
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000150.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
265
85
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000151.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
264
86
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000152.tif" he="14" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
275
87
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000153.tif" he="14" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
256
88
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000154.tif" he="15" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
164
89
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000155.tif" he="15" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
274
90
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000156.tif" he="14" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
251
91
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000157.tif" he="14" wi="24" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
261
92
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000158.tif" he="14" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
251
93*
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000159.tif" he="15" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
210-240**
94*
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000160.tif" he="16" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
170-190**
95*
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000161.tif" he="16" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
180-230**
96
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000162.tif" he="16" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
260
97*
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000163.tif" he="15" wi="35" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
175-93**
98*
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000164.tif" he="14" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
180-185**
99
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000165.tif" he="19" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
250
100
H
Циклогексил
<img file="00000166.tif" he="15" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000167.tif" he="12" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
87
101
H
Циклогексил
<img file="00000168.tif" he="15" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000169.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
220
102
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000170.tif" he="15" wi="30" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
235
103
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000171.tif" he="18" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
182-198**
104
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000172.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
169
105
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000173.tif" he="16" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
168-243**
106
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000174.tif" he="14" wi="23" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
185
107
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000175.tif" he="16" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
188-229*
108
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000176.tif" he="15" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
187
109
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000177.tif" he="13" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
150-197**
110
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000178.tif" he="17" wi="28" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
165-194**
111
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000179.tif" he="15" wi="34" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
213
112
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000180.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
92
113
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000181.tif" he="11" wi="32" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
98-125**
114
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000182.tif" he="12" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
206
115*
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000183.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
133-153**
116*
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000184.tif" he="14" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
131-133**
117*
H
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000185.tif" he="18" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
221-235**
118
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000186.tif" he="17" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
189-206**
119
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000187.tif" he="15" wi="29" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
206
120
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000188.tif" he="17" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
142-211**
121
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000189.tif" he="21" wi="27" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
211
122
Me (транс)
Циклогексил
-CO-N(Me)<sub>2</sub>
<img file="00000190.tif" he="18" wi="31" img-content="undefined" img-format="tif" />
HCl
133-207**
* согласно изомеру (цис или транс)** согласно смеси стереоизомеров)
Соединения согласно изобретению прошли фармакологические исследования с целью изучения агонистического действия на рецепторы меланокортинов, в частности, агонистического действия на рецептор МС3 и/или МС4.
Определение сродства соединений формулы (I) согласно изобретению к рецепторам МС3 и МС4.
125
4
7
Этот тест на сродство был осуществлен путем измерения связывания лиганда [I]-[Nle-D-Phe]-α-MSH с клеточными мембранами: вытеснение этого радиоактивного лиганда использовали для идентификации ингибиторов специфического связывания с рекомбинантными меланокортиновыми рецепторами.
В этом опыте использовали мембраны, полученные из клеток СНО-К1, экспрессирующих рецептор человека МС4 высокой плотности, (Euroscreen) или приобретенные мембраны (Perkin Elmer Life Science, Receptor Biology) клеток HEK-293, экспрессирующих рецепторы hMC3. Клетки СНО-К1, трансфицированые с помощью гена рецептора hMC4 (Euroscreen), засевались в культуральную среду DMEM/Nutrient Mix F12, содержащую 10% бычьей сыворотки (Biowhittaker), 1% пирувата натрия, 1% L-глутамина, 1% нелетучих аминокислот, 0,4 мг/мл генетицина (G418) и 0,5% PenStrep, эти продукты были получены от Gibco/BRI, за исключением бычьей сыворотки. Клетки соскабливали при 80%-ной конфлюентности и клеточные осадки замораживали при -80°С.
6
TR
2
2
Пробирки с клетками (около 70х10 клеток) размораживали на льду и повторно суспендировали в 10 мл связывающего буфера [25 мM HEPES, pH 7.0, 1 мМ MgCl, 1,5 мМ CaCl, 100мМ NaCl, 1 мМ 1,10-фенатролина и 1 таблетка Complete (ингибитор протеазы Роша) в 50 мл буфера] с помощью устройства Политрон в течение 20 секунд. Суспензию центрифугировали 20 минут при скорости 19500 об/мин при 40°С. Супернатант отбрасывали и осадок снова суспендировали в 5 мл связывающего буфера. С помощью теста Брадфорда определяли содержание белка, имеющегося в образце, и доводили концентрацию до 3 мкг/25 мкл разведением в связывающем буфере.
125
4
7
-7
125
4
7
50
Лиганд [I]-[Nle-D-Phe]-α-MSH разбавляли в связывающем буфере + 0,2% BSA. Шарики SPA (агглютинин пшеницы в поливинилтолуоле, Amersham Pharmacia Biotech) гидратировали в связывающем буфере + 0,2% BSA и затем смешивали с гомогенатом клеток с получением 3 мкг клеточного белка и 250 мкг шариков в 50 мкл. Исследуемые продукты (разведенные в 10%-ном ДМСО) в количестве 10 мкл в концентрации, в 10 раз превышающей конечную концентрацию, помещали в белый 96-луночный планшет с прозрачным дном (CORNING 3604 Polystyrene Non-Binding Syrface). Неспецифическое связывание определялось с помощью NDP-αMSH при концентрации 10 М. Общее связывание измерялось по числу импульсов в минуту в присутствии только радиоактивного лиганда. Распределение суспензии мембран с шариками (50мкл/лунку) отслеживали по распределению раствора [I]-[Nle-D-Phe]-α-MSH из расчета 40 мкл/лунку (100 рМ конечная концентрация) при конечном объеме 100 мкл/лунку. По окончании 6-часовой инкубации при комнатной температуре осуществляли подсчет на сцицилляционном счетчике Microbeta TriLux. Значение IC соединений представляет собой концентрацию, которая ослабляет на 50% специфическое связывание с вытеснением радиоактивного лиганда.
50
50
Таким образом было определено, что соединения согласно изобретению имеют сродство к рецепторам МС3 и/или МС4. Значения ICэтих соединений по отношению к рецепторам МС3 и МС4 были ниже 10 мкМ, у большинства соединений это значение находилось в интервале 1нМ - 1мкМ. Например, соединение № 2 таблицы имело значение IC, равное 300 нМ по отношению к рецептору МС4.
Определение агонистической активности соединений формулы (I) согласно изобретению по отношению к рецепторам МС3 и МС4.
Этот функциональный тест использовали для отличия агонистической активности от антагонистической активности. Для этого определялось образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), вырабатываемого при активации рецептора МС3 или рецептора МС4.
Клетки СНО-К1, экспрессирующие рецептор человека МС4 средней плотности (Euroscreen), засевались в культуральную среду DMEM/Nutrient Mix F12 (Gibco/BRI), содержащую 10% бычьей сыворотки, 0,5% пирувата натрия, 1% L-глутамина, 1% нелетучих аминокислот, 200 мг/л гигромицина В и 0,5% PenStrep, эти продукты были получены от Gibco/BRI, за исключением бычьей сыворотки (Biowhittaker) и гигромицина В (Sigma).
Клетки CHO (dhfr-), эспрессирующие рецептор человека МС3, засевались в культуральную среду MEM Eagle (Sigma), содержащую 10% диализованной бычьей сыворотки, 1% L-глутамина, 1% пирувата натрия, 20 мг/500 мл L-пролина, 0,3 мг/мл генетицина и 0,5% PenStrep, эти продукты были получены от Gibco/BRI, за исключением диализованной бычьей сыворотки (Cambrex) и L-пролина (Sigma).
2
50
Исследуемые соединения (разбавленные в 10%-ном ДМСО) в количестве 10 мкл с концентрацией, превышающей в 10 раз конечную концентрацию, помещали на клеточные планшеты (конечный объем=100 мкл/лунку). По окончании инкубации в течение 1 часа (37°С, 5% СО) анализировали содержание цАМФ с использованием комплектов TROPIX (Appelera) в соответствии с инструкциями поставщика. Присущая соединениям активность оценивалась путем сравнения стимуляции выработки цАМФ, производимой исследуемыми соединениями, со стимуляцией, производимой соединением NDP-αMSH с концентрацией 30нМ (100% максимально). Значение ЕС соединений представляет собой концентрацию, при которой отмечается 50% максимальной стимуляции, производимой этим соединением.
50
50
Таким образом, было определено, что соединения согласно изобретению являются агонистами рецептороа МС3 и/или МС4. Они имеют значения ЕС по отношению к рецепторам МС3 и МС4 ниже 10 мкМ, у большинства соединений это значение составляет от 1 нМ до 1 мкМ. Например, соединения № 1 и 2 таблицы имеют значения ЕС, соответственно равные 590 нМ и 370 нМ по отношению к рецептору МС3 и 80 нМ и 30 нМ по отношению к рецептору МС4.
Соединения согласно изобретению обладают агонистической активностью в отношении рецепторов меланокортинов и, следовательно, они могут быть использованы для получения лекарственных средств. Таким образом, согласно одному из аспектов изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат соединение формулы (I) или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат или сольват соединения формулы (I).
Эти лекарственные средства могут найти применение в терапии патологий, в которых задействованы рецепторы меланокортинов, в частности рецепторы МС3 и/или МС4: речь идет, в частности, о лечении и профилактике ожирения, диабета и половых расстройств, которые могут поразить оба пола, таких как эректильная дисфункция, сердечно-сосудистые заболевания, такие как инфаркт миокарда или гипертония, а также применяться при антивоспалительном лечении или при лечении алкогольной зависимости.
Согласно другому аспекту изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного начала соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтической соли, или гидрата или сольвата указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения из обычных эксципиентов, известных специалисту.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, предназначенных для перорального, подъязычного, чрескожного, внутримышечного, внутривенного введения, для топического или местного нанесения, для приема через трахею или через нос, для трансдермического или ректального введения, активное начало формулы (I), описанной выше, или его соль, сольват или, возможно, гидрат, могут быть введены в разовой форме в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным или человеку с целью профилактики или лечения расстройств или заболеваний, указанных выше.
Подходящие разовые формы для введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки, желатиновые твердые или мягкие капсулы, порошки, гранулы, или растворы, или суспензии для перорального приема, формы для приема под язык или для рассасывания за щекой, для введения через трахею, через нос или глаза, формы для ингаляции, формы для топического нанесения, для трандермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения, а также трансплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
Предпочтительной формой введения является пероральный путь.
Например, единичная форма введения соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению
50 мг
Маннит
223,75 мг
Кроскармеллоза натрия
6,0 мг
Кукурузный крахмал
15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
2,25 мг
Стеарат магния
3,0 мг
Могут возникнуть особые ситуации, когда соответствующие дозы могут быть увеличены или снижены; такие дозы входят в объем изобретения. Согласно общепринятой практике необходимую для каждого пациента дозу определяет врач в зависимости от способа введения, от массы пациента и его индивидуальной реакции на лекарство.
Согласно другому аспекту изобретение относится также к способу лечения патологий, указанных выше, который включает введение пациенту эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемых солей или гидратов или сольватов.