КОНЪЮГАТЫ ДЛЯ ДОСТАВКИ ПОЛИНУКЛЕОТИДОВ IN VIVO, СОДЕРЖАЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К ФЕРМЕНТАТИВНОМУ РАСЩЕПЛЕНИЮ СВЯЗИ

1. Соединение для обратимой модификации амфипатического мембраноактивного полиамина, содержащее: стерический стабилизатор или нацеливающий лиганд, ковалентно связанный с дипептид-амидобензилкарбонатом.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет следующую структуру:
,
2
где Х представляет собой -NH-, -О- или -СН-
Y представляет собой -NH- или -O-
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
R1 представляет собой -СН-фенил, -СН-(СН), -СН-СН-(СН), -СН(СН)-СН-СН, -СН,
или
2
3
2
2
4
3
2
2
2
R2 представляет собой водород, -(CH)-NH-C(O)-NH, -(CH)-N-(CH) или -CH-C(O)-NH.
R4 является незаряженным и содержит полиэтиленгликоль или нацеливающий лиганд,
2
R5 находится в положении 2, 4 или 6 и представляет собой -CH-O-C(O)-O-Z, где Z представляет собой
-галогенид,
, ,  или
; и
2
n
3
2
3
2
R6 независимо представляет собой водород, алкил, -(СН)-СН (где n=0-4), -(СН)-(СН) или галогенид в каждом из положений 2, 3, 4, 5 или 6, за исключением положения, занимаемого R5.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R4 содержит стерический стабилизатор.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что стерический стабилизатор представляет собой полиэтиленгликоль (PEG).
5. Соединение по п.2, отличающееся тем, что нацеливающий лиганд содержит лиганд рецептора асиалогликопротеина (ASGPr).
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что лиганд ASGPr выбран из перечня, состоящего из: лактозы, галактозы, N-ацетилгалактозамина, галактозамина, N-формилгалактозамина, N-пропионилгалактозамина, N-н-бутаноилгалактозамина и N-изо-бутаноилгалактозамина.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х и Y представляют собой -NH-, и Z представляет собой
.
2
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R1 представляет собой -СН-фенил.
2
3
2
9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R2 представляет собой -(CH)-NH-C(O)-NH.
10. Полимер доставки для доставки полинуклеотида интерферирующей РНК (РНКи) в клетку in vivo, содержащий:
1
2
x
y
M -P-M
где P представляет собой амфипатический мембраноактивный полиамин,
1
M представляет собой нацеливающий лиганд, связанный с P дипептид-амидобензилкарбаматной связью,
2
M представляет собой стерический стабилизатор, связанный с P дипептид-амидобензилкарбаматной связью,
каждый из y и z представляет собой целое число, большее или равное нулю, и
y+z имеет значение, составляющее более 50% первичных аминов на полиамине P, определенное по количеству аминов на Р в отсутствие любых маскирующих агентов.
11. Полимер доставки по п.10, отличающийся тем, что стерический стабилизатор представляет собой PEG.
12. Полимер доставки по п.10, отличающийся тем, что нацеливающий лиганд содержит лиганд ASGPr.
13. Полимер доставки по п.12, отличающийся тем, что лиганд ASGPr выбран из перечня, состоящего из: лактозы, галактозы, N-ацетилгалактозамина, галактозамина, N-формилгалактозамина, N-пропионилгалактозамина, N-н-бутаноилгалактозамина и N-изо-бутаноилгалактозамина.
14. Полимер доставки по п.10, отличающийся тем, что амфипатический мембраноактивный полиамин выбран из перечня, состоящего из: синтетического полимера с нерегулярным чередованием мономеров, синтетического блок-полимера или синтетичесого полимера с регулярным чередованием мономеров.
15. Полимер доставки по п.10, отличающийся тем, что амфипатический мембраноактивный полиамин представляет собой пептид мелитина.
16. Полимер доставки по п.10, отличающийся тем, что дипептид-амидобензилкарбаматная связь имеет структуру, представленную:
,
2
где Х представляет собой -NH-, -О- или -CH-,
Y представляет собой -NH- или -O-,
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
R1 представляет собой -СН-фенил, -СН-(СН), -СН-СН-(СН), -СН(СН)-СН-СН, -СН,
или ;
2
3
2
2
4
3
2
2
2
R2 представляет собой водород, -(CH)-NH-C(O)-NH, -(CH)-N-(CH) или -CH-C(O)-NH,
1
2
R4 содержит нацеливающий лиганд M или стерический стабилизатор М, и полиамин представляет собой амфипатический мембраноактивный полиамин.
17. Полимер доставки по п.16, отличающийся тем, что амфипатический мембраноактивный полиамин дополнительно ковалентно связан с полинуклеотидом РНКи.
18. Способ доставки полинуклеотида РНКи в клетку млекопитающего in vivo, включающий: совместное введение млекопитающему полинуклеотида РНКи и полимера доставки по п.10.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что полинуклеотид РНКи ковалентно связан с полимером доставки.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что клетка представляет собой гепатоцит или раковую клетку печени.