КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДИАМИНОКСИДАЗУ, ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ФИБРОМИАЛГИИ ИЛИ СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ
COMPOSITIONS CONTAINING DIAMINE OXYDASE FOR USE IN FIBROMYALGIA OR CHRONIC FATIGUE SYNDROME TREATMENT OR PREVENTION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей диаминоксидазу (ДАО), для применения для лечения или предотвращения фибромиалгии или синдрома хронической усталости.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Фибромиалгию (этимологически указанный термин происходит из латинского и греческого языков, означая боль в мышечной и соединительной тканях) определяют как группу симптомов и костно-мышечных нарушений, которые главным образом характеризуются крайней усталостью, постоянной болью, переменной степенью ригидности мышц, сухожилий и окружающей мягкой ткани, а также широким диапазоном других психологических симптомов, таких как трудности со сном, утренняя скованность, головные боли и проблемы с памятью (так называемые «провалы в памяти»), которые зачастую препятствуют обычной жизнедеятельности субъекта.
Общая распространенность фибромиалгии составляет 2,37%, при этом указанное заболевание затрагивает преимущественно женщин (в соотношении от 8/1 до 20/1), особенно достаточно молодых женщин в возрасте от 20 до 50 лет.
Диагноз «фибромиалгия» является спорным в связи с отсутствием нарушений, выявляемых в ходе врачебного осмотра, целевых лабораторных обследований или изучений медицинских изображений, сделанных с целью подтверждения диагноза. Причина указанного заболевания лежит в нарушениях в центральной нервной системе, влияющих на участки мозга, которые могут быть связаны с клиническими симптомами.
Главной характеристикой фибромиалгии является разлитая и генерализованная костно-мышечная боль или выраженная скованность, которая затрагивает по меньшей мере 3 анатомических области локализации и ощущается в течение 3 и более месяцев, и при отсутствии которой указанное нарушение не может быть диагностировано. Указанная боль обычно является интенсивной, зачастую трудно поддается описанию и, как правило, усиливается вследствие интенсивной физической нагрузки, холода и эмоционального стресса.
Области, в которых зачастую проявляются симптомы фибромиалгии, представляют собой поясничную область (нижний отдел спины), шею, грудную клетку и бедра. Указанное поражение мышц относится к болезненным и локализованным судорогам, которые иногда связаны с другими проблемами (например, беременностью). Иногда наблюдается локализованный мышечный спазм.
Другие дополнительные симптомы могут включать недержание мочи, головную боль, мигрени, аномальные периодические движения конечностей (пароксизмальные движения), особенно ног (синдром беспокойных ног), трудности в концентрации и трудности в запоминании различных вещей (плохая память); также характерными симптомами являются повышение тактильной чувствительности, генерализованный зуд, сухость глаз и сухость во рту, шум и звон в ушах (тиннитус), зрительные расстройства (фосфен) и некоторые неврологические симптомы отсутствия моторной координации. Сопутствующим симптомом являлся феномен Рейно как клиническое проявление, иногда обнаруживаемое в ходе указанного заболевания.
От 70% до 90% страдающих от фибромиалгии также жалуются на нарушения сна в виде неосвежающего, неглубокого и нестабильного сна. Сопутствующими симптомами часто является гетерогенная группа симптомов, включая сильную (адинамия) и даже приводящую к потере трудоспособности (астения) слабость, нарушения кишечного ритма, скованность в верхних или нижних конечностях и очень часто депрессивные эпизоды, сопровождающиеся приступами паники. Нарушения сна очень характерны для пациентов с указанной патологией. Указанные нарушения в основном заключаются в частых кошмарах, неосвежающем сне, который может стать причиной нарушения, известного как дневная гиперсомния, и большом количестве болезненных разрядов в мышцах во время сна.
Повышенная усталость появляется при всех видах деятельности, выполняемой людьми, страдающими фибромиалгией, так что выполнение ежедневных дел неизбежно затруднено. В зависимости от тяжести и изменения степени указанная утомляемость может варьироваться от терпимой до являющейся почти непреодолимым препятствием, ограничивающим выполнение дел как дома, так и на работе.
С указанной утомляемостью в качестве состояния, являющегося ее причиной или утяжеляющего ее степень, связано плохое качество сна, которое мешает страдающим указанным нарушением иметь освежающий сон и, следовательно, препятствует отдыху, что усиливает утомляемость и усталость в будущем.
Что касается лечения, считается, что в настоящее время не существует средства для лечения фибромиалгии, и способы лечения, приводящие к подавлению симптомов, предусматривают вмешательство многопрофильной группы специалистов. Применяемые лекарственные средства включают антидепрессанты, миорелаксанты, ингибиторы серотонина, НПВП-ы и т.д. Кроме того, подходящими способами лечения считаются реабилитация, массаж триггерных зон (миофасциальный), краниосакральная терапия, хиропрактическое лечение, остеопатия, упражнения для разминки и/или аэробика, нетрадиционная медицина, комплекс упражнений для улучшения осанки, трудовая терапия, релаксационная терапия, поведенческая терапия, питание, акупунктура и т.д.
Синдром хронической усталости представляет собой заболевание, признаваемое ВОЗ опасным неврологическим заболеванием, которое может прогрессирующе поражать иммунную, нервную и сердечно-сосудистую системы, а также эндокринную систему. Указанное заболевание характеризуется проявлениями, включающими сильную усталость, лихорадочное состояние или жар, неосвежающий сон, непереносимость света, звука и изменений температуры, мышечную боль и боль в суставах, множественную химическую чувствительность, электромагнитную чувствительность, чувствительность к другим факторам окружающей среды, постоянное ощущение «гриппозности», хронический фарингит, значительную потерю концентрации и памяти, пространственную дезориентацию, непереносимость эмоционального стресса и физической активности.
Указанная совокупность симптомов может сильно варьироваться в зависимости от степени тяжести и временной картины, располагаясь в диапазоне от состояний продолжительной аномальной усталости с различными гриппоподобными симптомами до очень тяжелого хронического заболевания с многочисленными симптомами, которое может поразить все тело и уложить пациента в постель на очень длительные периоды времени, вплоть до приведения к полной неспособности осуществлять любую деятельность в течение многих лет.
В тяжелых случаях может проявляться совокупность всех следующих симптомов: очень сильное изнеможение, генерализованная боль, чувство слабости при малейшем физическом, умственном или эмоциональном усилии, бессонница и т.д.
Подсчитано, что в настоящее время указанное заболевание затрагивает примерно 0,5% населения земного шара и что соотношение по половому признаку составляет девять женщин на одного мужчину.
В настоящее время не существует эффективного терапевтического лечения как фибромиалгии, так и хронической усталости.
Скелетно-мышечная боль, часто встречающаяся у людей, страдающих от фибромиалгии и хронической усталости, а также другие дополнительные симптомы обоих заболеваний возникают в результате расширения кровеносных сосудов вследствие воздействия на организм, вызванного некоторыми сосудорасширяющими веществами, преимущественно гистамином, и накопления гистамина в мышечной ткани. Следовательно, гистамин оказывает непосредственное воздействие на различные проявления боли, часто встречающиеся у людей, страдающих от фибромиалгии и хронической усталости, играя ключевую роль в болевых процессах.
Гистамин [2-(4-имидазолил)этиламин] является важным медиатором многих биологических процессов, включая воспаление, секрецию кислоты желудочного сока, нейромодуляцию и регуляцию иммунной функции. Вследствие высокой фармакологической активности указанного лекарственного средства даже при очень низкой концентрации необходимо очень тщательно контролировать синтез, перемещение, хранение, высвобождение и разрушение гистамина, чтобы избежать нежелательных реакций. Было описано, что высокие концентрации свободного гистамина в токе крови приводят к нежелательным воздействиям, таким как головная боль, заложенность носа или ринорея, обструкция дыхательных путей, тахикардия, желудочные и кишечные боли, отечность век, кожная эритема, снижение артериального давления, бронхоспазмы и т.д.
Гистамин вырабатывается в организме людей и в неактивной форме хранится в метахроматических гранулах тучных клеток и базофильных лейкоцитов, где находится в состоянии готовности к немедленному высвобождению. Наиболее высокие концентрации гистамина обнаружены в легких. После высвобождения гистамин становится чрезвычайно мощным медиатором большого числа физиологических и патофизиологических процессов, нередко путем взаимодействия с цитокинами.
Гистамин может также поступать в организм человека извне, так как он образуется путем микробиологической деятельности в процессе обработки пищевых продуктов и, следовательно, в значительных количествах присутствует во многих ферментированных пищевых продуктах и напитках, таких как вино, шампанское и большая часть алкогольных напитков.
Следовательно, после употребления некоторых продуктов питания происходит значительное увеличение количества гистамина, переносимого током крови.
Основным способом инактивации попадающего в организм гистамина является окислительное дезаминирование первичной аминогруппы, катализируемое диаминоксидазой (ДАО), с получением имидазолацетальдегида.
Основная функция ДАО состоит в том, чтобы препятствовать проникновению гистамина, попадающего в организм с пищей, из кишечника в кровоток.
Наряду с гистамином ДАО может разлагать другие биогенные амины, такие как, например, путресцин, спермидин и кадаверин. Ее молекулярная масса составляет примерно 182 кДа, а доля углеводных фрагментов составляет 11%. Указанное соединение принадлежит к классу медьсодержащих аминоксидаз, которые катализируют окислительное дезаминирование первичных аминов с получением альдегидов, аммиака и пероксида водорода. Окислительное дезаминирование гистамина до имидазолацетальдегида, аммиака и пероксида водорода, катализируемое ДАО, осуществляют с применением молекулярного кислорода.
ДАО в основном встречается в тонком кишечнике, печени, почках и лейкоцитах крови. Уровень ДАО в крови беременных женщин примерно в 500-1000 раз выше, чем небеременных женщин, так как у беременных женщин ДАО дополнительно образуется в плаценте. Гистамин непрерывно производится в организме людей и выводится через кишечник, при этом он разлагается по мере прохождения через слизистую оболочку кишечника под действием присутствующей там ДАО.
ДАО является реакционноспособным ферментом, который может быть ингибирован различными веществами, такими как другие биогенные амины, этиловый спирт и продукт его разложения ацетальдегид, а также различные лекарственные средства.
Наряду с ингибированием ДАО некоторыми типами веществ существуют люди, составляющие значительный процент населения, у которых уровень ДАО в крови является аномально низким, что приводит к более высокому уровню гистамина в крови, чем уровень, считаемый нормальным (2-20 микрограммов/0,1 л). У субъектов указанного типа возникает ряд патологий, вызванных высоким уровнем гистамина в крови.
В указанной ситуации профилактическое введение дополнительного количества ДАО и его введение для лечения способствует разрушению избытка гистамина.
В патенте ЕР 132674 описан способ ферментативного разложения свободных аминов в продуктах питания с высоким содержанием аминов, таких как шоколад, сыр, особенно зрелый, салями, вино и дрожжевые экстракты, путем применения ферментов аминоксидаз, в частности ДАО, полученных из Aspergillus niger, в присутствии молекулярного кислорода. Считается, что присутствие указанных свободных аминов в некоторых продуктах питания вызывает мигрени.
В патенте US 4725540 описан способ получения ДАО из микроорганизма, который ее производит, такого как Candida crusei, или бактерии, которая производит молочную кислоту, в питательной среде таким образом, что произведенная ДАО способна разлагать гистамин при pH в диапазоне от нейтрального до примерно 4.
В заявке на патент WO 02/43745 от 2001 г. описано систематическое применение ДАО растительного происхождения для лечения заболеваний, опосредуемых гистамином, особенно для лечения аллергических реакций в целом и анафилактических реакций в частности. Также существуют фармацевтические композиции, содержащие ДАО в качестве активного ингредиента, включая соответствующие дозировки и протоколы применения. Применяемую ДАО производят из растений. О возможности применения композиций, содержащих ДАО, для предотвращения и лечения фибромиалгии или синдрома хронической усталости не упоминается.
Заявка на патент WO 2006003213 от 2005 г. относится к фармацевтическим композициям, содержащим ДАО животного происхождения, для лечения заболеваний, вызванных гистамином, причем указанная композиция находится в форме, защищенной от кислоты желудочного сока, для орального или перорального введения. В частности, указанные композиции направлены на лечение крапивницы, атопического дерматита и гистаминового отравления. В указанной заявке на патент предпочтение отдано применению ДАО нерастительного происхождения, поскольку утверждается, что указанная разновидность ДАО обладает тем преимуществом, что присутствующие в растениях аллергены не оказывают негативного влияния на введение ДАО, поскольку аллергены по существу способствуют высвобождению эндогенного гистамина. Применяемую ДАО предпочтительно получают из свиных почек или с помощью рекомбинантных технологий. О возможности применения композиций, содержащих ДАО, для предотвращения и лечения фибромиалгии или синдрома хронической усталости не упоминается.
Определения
«ДАО» представляет собой аббревиатуру, используемую для обозначения фермента диаминоксидазы, отвечающего за катализ окислительного дезаминирования первичной аминогруппы гистамина с получением имидазолацетальдегида. Указанное соединение отвечает за осуществление основного способа инактивации гистамина.
«Фибромиалгия» представляет собой группу скелетно-мышечных симптомов и нарушений, главным образом характеризующихся:
- повышенной усталостью;
- постоянной болью;
- ригидностью мышц, сухожилий и окружающей мягкой ткани различной степени выраженности;
- широким диапазоном других психологических симптомов, таких как трудности со сном, утренняя скованность, головные боли и проблемы с памятью (так называемые «провалы в памяти»), которые препятствуют обычной жизнедеятельности субъекта.
«Хроническая усталость» представляет собой ощущение сильного и длительного утомления или изнеможения (усталости), которое не ослабевает во время отдыха, при этом симптомы указанного заболевания аналогичны симптомам большинства наиболее распространенных вирусных заболеваний (мышечные боли, головная боль и усталость). Указанные симптомы могут появляться через несколько часов или дней и могут длиться шесть месяцев или более.
Термин «нерастительное происхождение» относится ко всей ДАО, которую получают не из растений, а из животных организмов или из других нерастительных организмов. Следовательно, под указанное определение подпадает вся ДАО, выделяемая из живности.
Термин «растительное происхождение» относится ко всей ДАО, которую получают из растительных организмов.
Термин «биотехнологическое происхождение» относится ко всей ДАО, которую рекомбинантно получают из клеточных культур или в нерастительных организмах любого типа, где выделялась ДНК для ДАО.
«Предотвращение» означает недопущение появления симптомов и нарушений, которые связаны с любым видом боли, вызываемым фибромиалгией или хронической усталостью.
«Лечение» означает клиническое вмешательство с целью изменения естественного течения фибромиалгии или хронической усталости и осуществляется во время клинического проявления патологии. Желаемый эффект лечения включает ослабление симптомов, уменьшение любой непосредственной или опосредованной патологии при указанном заболевании, снижение скорости прогрессирования указанного заболевания, улучшение или частичное устранение патологического состояния и ремиссию или улучшение прогноза, а также предотвращение рецидива указанного заболевания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей, решаемой с помощью настоящего изобретения, является лечение и предотвращение симптомов, связанных с любым видом боли, и симптомов и нарушений, которыми характеризуется фибромиалгия или синдром хронической усталости.
До настоящего изобретения связь между симптомами фибромиалгии или хронической усталости и накоплением гистамина не была описана. Таким образом, не предпринималось попыток лечения указанных симптомов по способам с применением ДАО. Неожиданный эффект настоящего изобретения заключается в том, что введение ДАО снижает концентрацию гистамина в крови, что, в свою очередь, приводит к значительному ослаблению симптомов и уменьшению степени нарушений, характеризующих фибромиалгию и синдром хронической усталости.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения представляет собой применение ДАО для получения композиции для предотвращения или лечения симптомов и нарушений, вызываемых фибромиалгией или хронической усталостью или, в качестве альтернативы, композицию, содержащую ДАО, для применения для предотвращения или лечения симптомов и нарушений, вызываемых фибромиалгией или хронической усталостью.
Второй аспект настоящего изобретения представляет собой применение ДАО совместно с кофеином для получения композиции для предотвращения или лечения симптомов и нарушений, вызываемых фибромиалгией или хронической усталостью, особенно симптомов фибромиалгии, возникающих вследствие артериальной вазодилатации, вызываемой гистамином, или, в качестве альтернативы, композицию, содержащую ДАО и дополнительно содержащую кофеин, для применения для предотвращения или лечения симптомов и нарушений, вызываемых фибромиалгией или хронической усталостью, особенно симптомов фибромиалгии, возникающих вследствие артериальной вазодилатации, вызываемой гистамином.
Третий аспект настоящего изобретения представляет собой составы с ДАО для перорального введения, необязательно содержащие кофеин, в форме таблеток, капсул и саше.
Четвертый аспект настоящего изобретения представляет собой составы с ДАО для перорального введения, полученные из свободной ДАО, в виде порошка, лиофилизированного порошка, микрокапсул, нанокапсул или липосом, содержащих ДАО и, необязательно, кофеин.
Пятый аспект настоящего изобретения представляет собой составы с ДАО для перорального введения, полученные из свободной ДАО, в виде порошка, лиофилизированного порошка, микрокапсул, нанокапсул или гастрозащищенных липосом, содержащих ДАО, а также, необязательно, кофеин.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Первый аспект представляет собой применение композиций для перорального введения, содержащих ДАО, для получения композиции для предотвращения или лечения симптомов и нарушений, вызываемых фибромиалгией или синдромом хронической усталости.
ДАО, применяемая в настоящем изобретении, может иметь как биотехнологическое происхождение, так и быть выделена из животных или растений.
При применении ДАО нерастительного происхождения указанное соединение предпочтительно находится в форме лиофилизированного порошка. При применении ДАО растительного происхождения указанное соединение также может находиться в жидкой форме.
Различные композиции, содержащие ДАО, применяемые в получении композиции для предотвращения или лечения симптомов или нарушений, вызванных фибромиалгией или синдромом хронической усталости, существуют в форме таблеток, капсул или саше, содержащих свободную ДАО в виде порошка, лиофилизированного порошка, микрокапсул, нанокапсул или липосом ДАО с защитой от желудочного сока.
Различные композиции, содержащие ДАО, также могут содержать кофеин для усиления эффекта предотвращения и лечения симптомов и нарушений, вызываемых фибромиалгией или синдромом хронической усталости.
Кофеин представляет собой алкалоид ксантиновой группы, который обладает способностью суживать сосуды. Гистамин вызывает вазодилатацию, а вазодилатация вызывает боль. Кофеин способствует сужению сосудов и, следовательно, облегчению боли.
Содержание ДАО в композициях согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от 0,1 до 50 мг на одну дозу, предпочтительно от 2 до 20 мг.
Содержание кофеина в композициях согласно настоящему изобретению находится в диапазоне от 1 до 100 мг на одну дозу, предпочтительно от 5 до 50 мг.
Композиции, содержащие ДАО, для применения для предотвращения и лечения симптомов и нарушений, вызываемых фибромиалгией или синдромом хронической усталости, можно принимать перед, после или во время употребления пищи.
Применение композиций, содержащих ДАО, согласно настоящему изобретению непосредственно влияет на уровень гистамина в крови и, таким образом, на симптомы и нарушения, вызываемые фибромиалгией или синдромом хронической усталости, как следствие уровня накопленного гистамина.
Композиции согласно настоящему изобретению получают из свободной ДАО в виде порошка, лиофилизированного порошка, микрокапсул, нанокапсул или липосом ДАО, имеющих энтеросолюбильное покрытие, которое защищает ДАО от кислотности желудочного сока, так что различные формы могут быть расфасованы непосредственно в саше, или помещены в капсулу, или спрессованы с получением таблеток. Энтеросолюбильный слой, который покрывает различные формы, быстро разлагается или растворяется в нейтральной или щелочной среде.
В случае микрогранул ядра могут представлять собой инертные ядра на основе сахара или на аналогичной основе, на которые наносят ДАО, или указанные ядра могут уже содержать ДАО, смешанную с другими наполнителями. Указанные наполнители могут представлять собой связующие вещества, поверхностно-активные вещества, утяжелители, разрыхлители, щелочные добавки или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты как по отдельности, так и в смеси. Связующие вещества могут представлять собой целлюлозу в таком виде, как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сахара, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые вещества с когезионными свойствами. Подходящие поверхностно-активные вещества могут представлять собой приемлемые вещества из групп ионных или неионных поверхностно-активных веществ, такие как, например, лаурилсульфат натрия.
В качестве альтернативы ДАО может быть смешана со щелочными соединениями и дополнительно смешана с компонентами, подходящими для состава, применяемого в качестве материала ядер. Указанные материалы ядер могут быть произведены путем экструзии/сферонизации или путем прессования с применением различного оборудования для обработки.
2
3
2
2
6
2
16
3
2
2
3
2
2
ДАО также может быть смешана с другими фармацевтически приемлемыми щелочными веществами, такими как соли фосфорной кислоты и натрия, калия, кальция, магния и алюминия, угольная кислота, лимонная кислота или другие столь же слабые органические или неорганические кислоты; продуктом совместного осаждения гидроксида алюминия/бикарбоната натрия; веществами, обычно применяемыми в противокислотных лекарственных средствах, такими как гидроксиды алюминия, кальция и магния; оксидом магния или комплексными веществами, такими как AlO⋅6MgO⋅CO⋅12HO, (MgAl(OH)CO⋅4HO, MgO⋅AlO⋅2SiO⋅nHO или аналогичные комплексы; рН буферными веществами, такими как трис(гидроксиметил)аминометан, основные аминокислоты и их соли или другие фармацевтически приемлемые pH буферные вещества.
Энтеросолюбильные покрытия могут содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы для получения желаемых механических свойств, свойств пластичности и твердости. Указанные пластификаторы могут представлять собой, например, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, сложные эфиры фталевой кислоты, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы.
Настоящее изобретение также относится к содержащей ДАО композиции согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения для применения для предотвращения или лечения симптомов и нарушений, вызываемых фибромиалгией или синдромом хронической усталости.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения, который включает введение содержащей ДАО композиции согласно любому из вариантов реализации настоящего изобретения в терапевтически эффективном количестве пациенту, который испытывает симптомы и нарушения, вызываемые фибромиалгией или синдромом хронической усталости, или подвергается риску их испытать.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Таблетки ДАО получали из микрогранул, содержавших 4% ДАО, согласно следующей формуле.
ДАО
4 мг
Маннитол
40 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
25 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
10 мг
Кукурузный крахмал
10 мг
Лимонная кислота
6 мг
Указанные микрогранулы покрывали гидроксипропилметилцеллюлозой. Чтобы приготовить таблетки, микрогранулы ДАО прессовали с 10 микрокристаллической целлюлозой и стеарилфумаратом натрия.
Пример 2
Таблетки ДАО получали из микрогранул, содержавших 4% ДАО и 10% кофеина, согласно следующей формуле.
ДАО
4 мг
Кофеин
10 мг
Маннитол
35 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
15 мг
Гидроксипропилцеллюлоза
10 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза
10 мг
Аскорбиновая кислота
6 мг
Указанные микрогранулы покрывали сополимером метакриловой кислоты. Чтобы приготовить таблетки, микрогранулы ДАО прессовали с микрокристаллической целлюлозой и стеаратом магния.
Пример 3
Получали саше с ДАО, содержавшие 100 или 150 мг микрогранул ДАО, полученных согласно первой части Примера 1.
Пример 4
Получали саше с ДАО и кофеина, содержавшие 100 или 150 мг микрогранул ДАО, полученных согласно первой части Примера 2.
Пример 5
Получали капсулы ДАО, содержавшие 100 или 150 мг микрогранул ДАО, полученных согласно первой части Примера 1, представлявшие собой мягкие желатиновые капсулы, заполненные микрогранулами.
Пример 6
Получали капсулы ДАО и кофеина, содержавшие 100 или 150 мг микрогранул ДАО, полученных согласно первой части Примера 2, представлявшие собой мягкие желатиновые капсулы, заполненные микрогранулами.
Пример 7
Определение эффективности действия композиций ДАО, которые являются объектом настоящего изобретения, на субъектов, которым диагностирована фибромиалгия и у которых обнаружен дефицит ДАО.
Композиции для перорального введения, содержавшие ДАО или ДАО совместно с кофеином, которые являются объектом настоящего изобретения, испытывали в общей сложности на 65 субъектах с диагнозом «фибромиалгия», являвшихся амбулаторными пациентами.
Перед выбором субъектов для указанного исследования измеряли уровень гистамина в их крови, а также уровень активности ДАО в плазме. В состав участников указанного исследования включали указанных субъектов с содержанием гистамина в крови более 20 микрограммов на децилитр и уровнем активности ДАО ниже 40 HDU/мл.
После проведения первого анализа было выбрано 42 субъекта (38 женщин и 4 мужчин в возрасте от 21 до 45 лет), которым случайным образом назначали прием композиций ДАО или плацебо.
В следующих таблицах представлены результаты, касающиеся уменьшения выраженности симптомов и нарушений, вызванных фибромиалгией, для 21 субъекта, которым была дигностирована фибромиалгия и дефицит ДАО, после введения доз исследуемых композиций согласно протоколу 4 мг ДАО два раза в сутки по сравнению с 21 субъектами, которым вводили плацебо.
Таблица 1: сравнительные результаты в отношении симптомов и нарушений, вызванных фибромиалгией, в случае субъектов, принимавших таблетки ДАО согласно Примеру 1 и не принимавших ДАО.
Степень боли как при первичной диагностике фибромиалгии, так и при мониторинге группы, подвергавшейся лечению ДАО, и группы плацебо определяли с применением шкал боли Мак-Гилла для оценки качественных характеристик боли и визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) для оценки интенсивности боли.
Опросник боли Мак-Гилла, который позволяет оценить качественные характеристики боли, представляет собой опросник, в котором пациент должен выбрать слово-определение для каждой шкалы, наилучшим образом отражающее его ощущение боли, решая, является ли боль пульсирующей, тянущей, острой и т.д., и второй раздел, служащий для оценки эмоционального компонента, в котором пациент описывает боль, выбирая между такими определениями, как «утомительная», «боль-наказание» или «боль-несчастье» и т.д.
Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) является наиболее часто используемым инструментом клинических исследований для оценки интенсивности боли при фибромиалгии. Пациенту демонстрируют горизонтальную или вертикальную линию с концами, обозначающими отсутствие боли и наиболее сильную возможную или мыслимую боль; пациентов просят отметить точку на указанной линии, отображающую интенсивность их боли, а затем измеряют расстояние в миллиметрах от конца, обозначающего отсутствие боли, до точки, отмеченной пациентом.
«Карты боли» также применяли для определения области локализации и пространственной протяженности указанного симптома; однако указанные карты представляют собой только вспомогательное средство и не заменят качественного клинического обследования. Как правило, в случае фибромиалгии применяют карту с чувствительными точками, при этом периодическая оценка того, ослабевает боль или усиливается, может быть произведена путем последовательных измерений в каждой из указанных точек. Указанные карты очень хорошо подходят для мониторинга боли.
Исследования по измерению боли также были основаны на терпимости к давлению, прикладываемому к точке, пораженной болью, с применением резинового зонда. Пациенты с фибромиалгией нуждались в гораздо меньшем давлении для вызванной острой болью активации нейронов в головном мозге, чем здоровые пациенты. Силу боли, чувствительность к боли и симптомы депрессии у субъектов сравнивали с применением диагностического сканера (МРТ).
Таблица 1
Симптомы и нарушения при фибромиалгии
Субъекты, принимавшие ДАО: 21
Субъекты, не принимавшие ДАО: 21
Боль в спине
3 из 21
20 из 21
Боль в пояснице
4 из 21
19 из 21
Боль в шее
4 из 21
20 из 21
Боль в колене
5 из 21
21 из 21
Усталость
5 из 21
21 из 21
Уровень гистамина в крови
2-20 микрограммов/0,1 л
>> 20 микрограммов/0,1 л
Таблица 2
Сравнительные результаты в отношении симптомов и нарушений, вызванных фибромиалгией, в случае субъектов, принимавших таблетки ДАО и кофеина согласно Примеру 2 и не принимавших ДАО и кофеин. Субъектам, выбранным для участия в указанном испытании, диагностировали фибромиалгию, но без сопутствующих нарушений сна.
Симптомы и нарушения при фибромиалгии
Субъекты, принимавшие ДАО и кофеин: 21
Субъекты, не принимавшие ДАО и кофеин: 21
Сильная головная боль
2 из 21
20 из 21
Усталость
4 из 21
21 из 21
Уровень гистамина в крови
2-20 микрограммов/0,1 л
>> 20 микрограммов/0,1 л
Пример 8
Определение эффективности действия композиций ДАО согласно настоящему изобретению на субъектов, которым диагностирован синдром хронической усталости и у которых обнаружен дефицит ДАО.
Композиции для перорального введения, содержавшие ДАО, согласно настоящему изобретению испытывали в общей сложности на 46 субъектах с диагнозом «синдром хронической усталости», являвшихся амбулаторными пациентами.
Для оценки степени воздействия синдрома хронической усталости на субъектов, являвшихся кандидатами на участие в исследовании, оценивали качество жизни указанных субъектов с применением простой шкалы из 4 последовательных степеней (I, II, III и IV) с критериями, применяемыми в лечебных учреждениях. Указанную шкалу применяют в функциональном подразделении стационарного лечебного учреждения, имеющем дело с синдромом хронической усталости (СХУ).
Построение указанной клинической шкалы заключается в разделении пациентов с синдромом хронической усталости на четыре различные группы по степени функционального воздействия в зависимости от влияния их усталости на качество жизни:
СТЕПЕНЬ I: пациент иногда или время от времени испытывает усталость без значительного ограничения (<50%) работы или повседневной жизнедеятельности.
СТЕПЕНЬ II: постоянное ощущение усталости, меняющееся, но без улучшения, с заметным влиянием (>50%) на работу, а также повседневную жизнедеятельность.
СТЕПЕНЬ III: выраженная усталость, которая не позволяет даже изредка выполнять любой вид работы и ограничивает самостоятельность и повседневную жизнедеятельность более чем на 80%.
СТЕПЕНЬ IV: крайняя степень усталости, при которой необходима помощь других людей для простейшей личной деятельности и которая делает невозможной самостоятельность и повседневную жизнедеятельность.
Улучшение оценивают при переходе пациента с более высокой на более низкую степень в виде числа степеней, на которое происходит улучшение.
В следующей таблице представлены результаты, касающиеся числа степеней на клинической шкале, на которое происходило улучшение, для 23 субъектов, которым диагностировали синдром хронической усталости степеней II, III и IV и дефицит ДАО, после введения доз исследуемых композиций согласно протоколу 4 мг ДАО два раза в сутки по сравнению с 23 субъектами, которым вводили плацебо.
Число степеней, на которое происходило улучшение
Субъекты, принимавшие ДАО: 23
Субъекты, не принимавшие ДАО: 23
1
16 из 23
2 из 23
2
4 из 23
0 из 23
Уровень гистамина в крови
2-20 микрограммов/0,1 л
>> 20 микрограммов/0,1 л