СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО ИМИДАЗОХИНОЛИНА

1. Способ синтеза соединения, имеющего формулу (I):
(I)
или его сольвата или соли,
включающий следующие стадии:
a) обеспечение соединения, имеющего формулу (3):
(3)
1
2
1
2
или его сольвата или соли, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из -H и амино-защитной группы, и по меньшей мере один из R и R представляет собой амино-защитную группу;
1
2
b) реакция соединения, имеющего формулу (3), или его сольвата или соли с одним или больше реагентами для удаления амино-защитной группы (групп) в положении R и R, с получением соединения, имеющего формулу (4):
(4)
или его сольвата или соль;
c) реакция соединения, имеющего формулу (4), или его сольвата или соли с одним или больше реагентами для введения (i) тетрагидропиранильной группы и (ii) ацетильной группы, с получением соединения, имеющего формулу (5):
(5)
или его сольвата или соли; и
d) введение соединения, имеющего формулу (5), или его сольвата или соли в реакцию окислительного аминирования, с получением соединения, имеющего формулу (I), или его сольвата или соли.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию (i) осаждения соединения, имеющего формулу (4), или его сольвата или соли перед стадией c); (ii) осаждения соединения, имеющего формулу (4), или его сольвата или соли перед стадией d); и/или (iii) осаждения соединения, имеющего формулу (4), или его сольвата или соли после стадии d).
1
2
3. Способ по п. 1 или 2, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из -H, трет-бутилоксикарбонила (Boc), 9-флуоренилметилоксикарбонила (Fmoc), бензилоксикарбонила (Cbz), тозилата (Ts), бензила (Bn), аллилоксикарбонила (Alloc), тритила (Trt), диметокситритила (DMT) и монометокситритила (MMT).
4. Способ по любому из пп. 1 - 3, где стадия a) включает реакцию соединения, имеющего формулу (1):
(1)
2
2
3
или его сольвата или соли с HOOC(CH)OCH (формула (2)), или его производным, с получением соединения, имеющего формулу (3), или его сольвата или соли.
5. Способ по п. 4, где производное формулы (2) выбрано из группы, состоящей из галогенангидридов карбоновой кислоты, ортоэфиров и 1,1-диалкоксиалкил алканоатов.
10
10
3
2
2
3
6. Способ по п. 4 или 5, где производное формулы (2) представляет собой ортоэфир, предпочтительно ортоэфир, имеющий формулу (RO)C(CH)OCH, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила.
7. Способ по любому из пп. 4 - 6, где реакцию соединения, имеющего формулу (1), с соединением, имеющим формулу (2), проводят (i) в растворителе, таком как ароматический растворитель; (ii) в присутствии кислоты; (iii) при подходящей температуре, такой как температура между 0°C и 120°C, например, при температуре кипения растворителя, если он используется; и/или (iv) в течение достаточного количества времени, например, от 30 минут до 10 часов.
8. Способ по любому из пп. 1 - 7, где стадию b) проводят (i) в растворителе, таком как ароматический растворитель, например, растворитель, применяющийся на стадии a); (ii) при подходящей температуре, такой как температура между 0°C и 40°C; и/или (iii) в течение достаточного количества времени, например, от 30 минут до 5 часов.
1
2
3
3
3
3
9. Способ по любому из пп. 1 - 8, где каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из -H и трет-бутилоксикарбонила (Boc), и один или больше реагентов для удаления амино-защитной группы (групп) на стадии b) выбраны из группы, состоящей из трифторуксусной кислоты (ТФУК), HCl, CHSOH и (HC)SiCl (TMSCl).
10. Способ по п. 9, где после реакции соединения, имеющего формулу (3), или его сольвата или соли с одним или больше реагентами для удаления амино-защитной группы (групп), стадия b) дополнительно включает добавление основания.
11. Способ по любому из пп. 1 - 10, где один или больше реагентов для введения тетрагидропиранильной группы на стадии c) представляют собой тетрагидропиранон и восстановитель, например тетрагидропиранон и боригидрид.
12. Способ по любому из пп. 1 - 11, где на стадии c) реакцию соединения, имеющего формулу (4), или его сольвата или соли с одним или больше реагентами для введения тетрагидропиранильной группы проводят (i) в растворителе, таком как галогенированный органический растворитель; (ii) в присутствии кислоты; (iii) при подходящей температуре, такой как температура между -20°C и 40°C; и/или (iv) в течение достаточного количества времени, например, от 5 часов до 24 часов.
13. Способ по любому из пп. 1 - 12, где один или больше реагентов для введения ацетильной группы на стадии c) выбраны из уксусного ангидрида и ацетилгалогенидов.
14. Способ по любому из пп. 1 - 13, где на стадии c) реакцию соединения, имеющего формулу (4), или его сольвата или соли с одним или больше реагентами для введения ацетильной группы проводят (i) в растворителе, таком как галогенированный органический растворитель; (ii) при подходящей температуре, такой как температура между 0°C и 50°C; и/или (iii) в течение достаточного количества времени, например, от 6 часов до 48 часов.
15. Способ по любому из пп. 1 - 14, где стадия d) включает реакцию соединения, имеющего формулу (5), или его сольвата или соли сначала (i) с окислителем, и затем (ii) с ацилирующим агентом и аминирующим агентом.
16. Способ по п. 15, где окислитель выбран из окислителей, способных формировать N-оксиды, таких как 3-хлорпероксибензойная кислота, и реакцию окисления предпочтительно проводят (i) в растворителе, таком как галогенированный органический растворитель; (ii) при подходящей температуре, такой как температура между -10°C и 40°C; и/или (iii) в течение достаточного количества времени, например, от 30 минут до 12 часов.
17. Способ по п. 15 или 16, где ацилирующий агент выбран из группы, состоящей из алкилсульфонилгалогенидов и арилсульфонилгалогенидов, таких как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид или п-толуолсульфонилхлорид, и реакцию с ацилирующим агентом предпочтительно проводят (i) в растворителе, таком как галогенированный органический растворитель; (ii) при подходящей температуре, такой как температура между -10°C и 40°C; и/или (iii) в течение достаточного количества времени, например, от 30 минут до 12 часов.
3
18. Способ по любому из пп. 15 - 17, где аминирующий агент выбран из группы, состоящей из аммиака и его солей, таких как водный NH, гидроксид аммония, карбонат аммония, бикарбонат аммония или фосфат аммония, и реакцию с аминирующим агентом предпочтительно проводят (i) в растворителе, таком как галогенированный органический растворитель; (ii) при подходящей температуре, такой как температура между -10°C и 40°C; и/или (iii) в течение достаточного количества времени, например, от 30 минут до 12 часов.
19. Способ по любому из пп. 1 - 18, где после стадии d) способ дополнительно включает кристаллизацию соединения, имеющего формулу (I), или его сольвата или соли, предпочтительно из спиртового растворителя.
20. Способ по любому из пп. 1 - 19, где одну или больше стадий a) - d) проводят без применения хроматографии.
21. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
;; ; ;
и его сольват или соль.
22. Применение соединения по п. 21 для синтеза соединения, имеющего формулу (I).