Способ прогнозирования развития внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных, родившихся после экстракорпорального оплодотворения
METHOD FOR PREDICTING DEVELOPMENT OF INTRAVENTRICULAR HEMORRHAGE IN NEWBORNS, BORN AFTER EXTRACORPORAL FERTILIZATION

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, неонатологии и неврологии, и может быть использовано для прогнозирования развития внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) у новорожденных, родившихся после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), вне зависимости от их гестационного возраста. Актуальность разработки способа определяется тем, что ВЖК нетравматического генеза развиваются практически у половины детей, родившихся после ЭКО, при этом их частота и тяжесть увеличиваются со снижением гестационного возраста [Неонатология: национальное руководство / Гл. ред. Н.Н. Володин. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 355 с.], у 7% таких детей впоследствии отмечается формирование детского церебрального паралича (ДЦП) [Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. - М.: Триада-Х, 2001. - 640 с.]. По данным ряда авторов, частота развития ВЖК у новорожденных, зачатых естественным путем, составляет при преждевременных родах в 28-33 недели гестации - 29,2%, в 34-37 недель - 5,8%, более 38 недель - 3,4% [Зиненко Д.Ю., Владимиров М.Ю. Новый подход к диагностике и лечению постгеморрагической гидроцефалии у недоношенных детей // Вопросы практической педиатрии. - 2008. - Т. 3, №3. - С. 5-10]. Нетравматические ВЖК 2-3 степени могут приводить к летальному исходу или развитию постгеморрагической вентрикуломегалии, сопровождающейся различной степенью выраженности психоневрологических дефектов [Комплексное лечение тяжелых форм внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных / О.Г. Семенков, А.С. Иова, A.M. Лебедько, Г.О. Рознер // Педиатрия. - 2008. - Т. 87, №1. - С. 44-48]. Основная часть ВЖК диагностируется лишь на 2-3 сутки жизни, когда врачебное вмешательство оказывается запоздалым и малоэффективным. Это диктует необходимость разработки новых объективных критериев прогнозирования данной патологии, что позволит предотвратить возникновение этих нарушений и существенно снизить частоту неврологической патологии, перинатальную смертность и формирование инвалидности у детей [A survey on current practice in theneurosurgical management of preterm infants with posthemorrhagic hydrocephalus in Germany / U.M. Mauer, L. Unterreithmeir, A. Jahn et al. // J Neurol Surg Cent Eur Neurosurg. - 2013. - Vol. 74, №2. - P. 82-86].
Известен способ прогнозирования ВЖК у недоношенных новорожденных путем измерения показателей церебральной гемодинамики методом ультразвуковой допплерографии, когда развитию массивных внутрижелудочковых кровоизлияний, ведущих к летальному исходу в течение первой недели жизни, предшествовало значительное повышение индекса резистентности в передней мозговой артерии в первые сутки жизни ребенка [Ефимов М.С. Нарушения церебральной гемоликвородинамики и теплопродукции мозга при его гипоксических поражениях у недоношенных детей и обоснование тактики интенсивной терапии в остром периоде заболевания: дис.… д-ра мед. наук. - М., 1995. - 345 с.].
Недостатки способа:
1. Способ используется у недоношенных новорожденных и не может быть применим у доношенных детей по причине различия в гемодинамических нарушениях.
2. Отсутствуют конкретные числовые параметры прогностических критериев ВЖК, что делает невозможным осуществление прогноза.
3. Не указываются временные интервалы, когда показатели церебрального кровотока приобретают прогностическое значение.
4. Способ имеет отношение лишь к тем ВЖК, которые завершаются летальным исходом, что составляет 44%.
5. Не указывается точность способа.
Известен способ прогнозирования ВЖК у новорожденных в первые сутки жизни путем формирования групп новорожденных детей высокого и низкого риска возникновения ВЖК. Группу высокого риска определяют наличием высокой фракции вдыхаемого кислорода, пневмоторакса, сепсиса; группу низкого риска - сниженными показателями парциального давления диоксида углерода и антенатальной профилактикой кортикостероидами. Точность данного способа составляет 76,0% [Risk factors for intraventricular hemorrhage in very low birth weight premature infants: a retrospective case-control study / N. Binder, O. Haskin, О. Levit. et al. // Pediatrics. - 2003. - Vol. 111 (5 Pt 1). - P. 590-595].
Однако определение показателей парциального давления диоксида углерода в широкой практике лабораторных исследований не выполняются, способ требует специального оборудования, контрольные измерения выполняются в течение суток после рождения, недостаточно высокая точность.
Известен способ прогнозирования ВЖК у доношенных новорожденных путем доплерографического исследования мозгового кровотока в передней мозговой артерии с вычислением индекса резистентности (ИР). При значениях ИР от 0,9 и выше в течение первых 12 часов жизни ребенка и последующем падении ИР до 0,55 и ниже в течение последующих 12 часов жизни прогнозируют развитие ВЖК [патент №2187964, Россия. Способ прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у доношенных новорожденных / Л.В. Лобанова, М.С. Философова, Н.П. Реброва, В.А. Быстрова // Изобретения. Полезные модели. - 2002. - №24, ч. 1. - С. 214].
Однако данный способ применим только у доношенных новорожденных с использованием дорогостоящего оборудования.
Известен способ прогнозирования ВЖК у новорожденных от женщин с артериальной гипертензией [Зайцева Н.В. Особенности ранней постнатальной адаптации новорожденных от матерей с артериальной гипертензией: дис.… канд. мед. наук. - Ижевск, 2005. - 189 с.]. Методом последовательного анализа Вальда рассчитаны прогностические коэффициенты для признаков, оказывающих неблагоприятное влияние на развитие ВЖК. Если полученная при сложении коэффициентов сумма достигает порогового значения (-13), то делают заключение о возможном развитии ВЖК.
Недостатки данного способа:
1. Сложность расчетов, таблица для расчета прогностических коэффициентов включает 16 информативных признаков (данные акушерского анамнеза, клинико-лабораторные особенности течения раннего неонатального периода, параметры гемодинамики на 1-е сутки жизни, данные эхокардиографического исследования и ультразвуковой допплерографии сосудов головного мозга на 1-е сутки жизни).
2. Применим для прогнозирования ВЖК у новорожденных только от женщин с артериальной гипертензией.
Прототипом данного изобретения является способ прогнозирования ВЖК у недоношенных новорожденных, заключающийся в определении трех лабораторных биохимических показателей у беременной женщины с угрозой преждевременных родов (альфа-1 антитрипсина, нитритов, МДА), при этом учитывают срок гестации и наличие фетоплацентарной недостаточности [патент №2303782, Россия. Способ прогнозирования внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных новорожденных / Кузьменко Г.Г., Назаров С.Б., Попова И.Г., Ситникова О.Г., Васильева Н.В. // Изобретения. - 2007. - №21].
Недостатки данного способа:
1. Способ позволяет прогнозировать ВЖК только у недоношенных новорожденных.
2. Способ применим только у беременных с угрозой преждевременных родов.
3. Способ требует определения нескольких показателей и расчета дискриминантой функции (трудоемкий и сложный в расчете).
4. Точность способа 89,4%.
Техническим решением заявляемого способа является возможность до искусственного оплодотворения прогнозировать риск развития ВЖК у новорожденных, родившихся после ЭКО с высокой точностью, вне зависимости от их гестационного возраста. Техническое решение осуществляется путем определения содержания тиреотропного гормона (ТТГ) в венозной крови у женщины перед процедурой экстракорпорального оплодотворения. При значении данного показателя более 2,1 мМЕ/л прогнозируют развитие внутрижелудочковых кровоизлияний у ее будущего ребенка с точностью 93,3%.
Новизна способа заключается в том, что впервые прогнозирование ВЖК у новорожденных, родившихся после ЭКО, проводится по содержанию ТТГ в венозной крови их матери перед процедурой ЭКО.
4
4
Функция щитовидной железы (ЩЖ) и репродуктивная функция женщины тесно взаимосвязаны [Перминова С.Т., Фадеев В.В., Корнеева И.Е. Репродуктивная функция женщин с патологией щитовидной железы // Проблемы репродукции. - 2006. - Т. 12, №1. - С. 70-77]. Эта взаимосвязь обусловлена общими центральными механизмами регуляции и наиболее отчетливо проявляется во время беременности. Известно, что беременности, индуцированные с помощью метода ЭКО, представляют собой группу риска по развитию осложнений: высокой частоты ранних репродуктивных  потерь, многоплодия, раннего гестоза, тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников, фетоплацентарной недостаточности, угрозы преждевременных родов, патологических состояний у плода и новорожденного ребенка [Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Чечурова Т.Н. Эндокринное бесплодие у женщин. Диагностика и лечение. - М., 2004. - 72 с.]. Высокая стероидная нагрузка вследствие гиперстимуляции яичников, а также прием большого числа гормональных препаратов влияют на метаболизм гормонов гипофизарно-тиреоидной системы. Так, A. Muller и соавт. (2000) при исследовании функции ЩЖ у женщин в программе ЭКО в период непосредственно после завершения стимуляции суперовуляции обнаружили значительное повышение уровня сывороточного тиреотропного гормона (ТТГ) и снижение связанного Т (тироксина) по сравнению с их исходными уровнями [Decrease of free thyroxine levels after controlled ovarian hyperstimulation / A.F. Muller, A. Verhoeff, M.J. Mantel et al. // J Clin Endocr Metab. - 2000. - Vol. 85 (2). - P. 545-548.]. Сходные результаты получены Л.Л. Бостанджян (2004), которая выявила повышение уровня ТТГ и снижение уровня связанного Т в сыворотке крови пациенток ко дню переноса эмбрионов и через 14 дней после переноса эмбрионов, что свидетельствует о напряжении гипофизарно-тиреоидной системы на фоне стимуляции суперовуляции в программе ЭКО [Бостанджян Л.Л. Влияние контролируемой стимуляции суперовуляции у пациенток программы ЭКО на функциональное состояние тиреоидной системы // Проблемы репродукции. - 2004. - №5. - С. 22-24]. Многие авторы полагают, что тиреоидные гормоны (ТГ) действуют однонаправленно с фолликулостимулирующим гормоном, оказывая прямое стимулирующее действие на функции гранулезных клеток, включая их морфологическую дифференциацию, стимулируют секрецию прогестерона и эстрадиола желтым телом, влияют на способность ооцитов к оплодотворению, качество и жизнеспособность эмбрионов [Wakim A.N., Polizotto S.L., Burholt D.R. Influense of thyroxine on human granulosa cell steroidogenesis in vitro // J Assist Reprod Genet. - 1995. - Vol. 12 (4). - P. 274-277]. Ранее проводимые исследования показали, что уровень ТТГ значительно выше у женщин с низким качеством ооцитов и неудачными попытками программ ЭКО и переноса эмбриона [Рорре К., Velkeniers В. Female infertility and the thyroid // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2004. - Vol. 18 (2). - P. 153-165]. Некоторые исследователи акцентируют внимание на том, что уровень ТТГ является одним из показателей прогноза эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и свидетельствует о важной роли ТТГ в физиологии ооцитов и последующем развитии плода и новорожденного [Serum prolactin and TSH in an in vitro fertilization population: is there a link between fertilization and thyroid function? / D.W. Cramer, P.M. Sluss, R.D. Powers et al. // J Assisted Reprod Genet. - 2003. - Vol. 20 (6). - P. 210-215].
th
Кроме того, потребность в ТГ во время беременности увеличивается на 40-50%, а гипотироксинемия любого происхождения имеет самые неблагоприятные последствия именно на ранних сроках беременности [Braverman L.Е. The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 9 Ed. Part IX. Thyroid disease during pregnancy / L.E. Braverman, R.D. Utiger. Lippincott Williams and Wilkins. - 2005. - P. 1086-1108]. Это обусловлено, с одной стороны, высоким уровнем обменных процессов во время беременности, с другой - трансплацентарным транспортом ТГ от матери к плоду, которые необходимы для процессов эмбриогенеза, созревания всех органов и систем и в первую очередь для формирования и созревания ЦНС будущего ребенка [Subclinical hyperthyroidism and pregnancy outcomes / B.M. Casey, J.S. Dashe, CE. Wells et al. // Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 107, №2 (Pt. 1). - P. 337-341]. Как отдельный орган щитовидная железа у плода начинает функционировать с 12-й недели внутриутробного развития, до этого срока потребность плода в ТГ полностью компенсируется гормонами матери [Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum / A. Stagnaro-Green, M. Abalovich, E. Alexander et al. // Thyroid. - 2011. - Vol. 21, №10. - P. 1081-1125]. В то же время во время беременности за счет увеличивающейся потребности и повышенной почечной экскреции снижается в циркуляции содержание йода - структурного компонента ТГ [Нестеренко О.С. Особенности развития детей от женщин с тиреоидной патологией // Российский педиатрический журнал. - 2001. - №6. - С. 29-30]. Согласно некоторым исследованиям, у женщин во время индуцированной беременности высок риск развития нарушения функции щитовидной железы. Вероятно, дисбаланс гормонов гипофизарно-тиреоидной системы способствует нарушению физиологического течения беременности и родов у таких женщин и способствует формированию перинатальных поражений ЦНС гипоксического генеза у их будущих детей, проявляющихся ВЖК различной степени.
Отличительные признаки способа: в периферической венозной крови женщины перед процедурой ЭКО определяют содержание ТТГ и при его значении более 2,1 мМЕ/л, прогнозируют развитие ВЖК у ее будущего ребенка.
Способ осуществляется стандартно следующим образом.
У женщин с бесплодием в анамнезе перед проведением процедуры ЭКО забирают венозную кровь в количестве 2 мл., после образования сгустка центрифугируют при 1500 об/мин в течение 10 мин и определяют уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в 50 мкл сыворотки крови методом твердофазного хемилюминесцентного иммунометрического анализа с использованием двойных антител (IMMULITE Rapid TSH) набором реагентов Rapid TSN (производитель: Siemens Healthcare Diagnostics, USA) согласно инструкции. Результат получают через 2 ч 30 мин в мМЕ/л.
Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами.
Пример 1
Семья П. наблюдались в ЦПС с диагнозом первичное бесплодие. Продолжительность бесплодия 2 года. Брак второй, зарегистрированный. Возраст отца 39 лет, есть ребенок от 1 брака, в анамнезе - бронхиальная астма. Заключение по спермограмме: астенозооспермия, олигоспермия. Проведено лечение. Возраст матери 27 лет. В анамнезе: хроническая артериальная гипертензия, хронический пиелонефрит; перенесенные операции: лапароскопия (деструкция очагов эндометриоза). Содержание тиреотропного гормона перед процедурой ЭКО составило 3,04 мМЕ/л. Прогнозируется ВЖК у будущего ребенка. Беременность наступила после ЭКО с первой попытки при использовании длинного протокола, протекала на фоне тяжелой эклампсии с хронической внутриутробной гипоксией плода. Произошли первые преждевременные роды в 35 недель. Кесарево сечение в нижнем сегменте матки. Родилась живая недоношенная девочка массой тела 2300 г, длиной тела 49 см, оценка по шкале Апгар 6-7 баллов. Состояние ребенка при рождении средней степени тяжести. Проконсультирована неврологом, проведена нейросонография (НСГ): перинатальное поражение ЦНС гипоксического генеза, церебральная ишемия 1 степени, 2-стороннее ВЖК 1 степени, синдром угнетения. Таким образом, прогноз ВЖК по предлагаемому способу подтвердился.
Пример 2
Семья К. наблюдались в ЦПС с диагнозом вторичное бесплодие. Брак первый, зарегистрированный. Продолжительность бесплодия 8 лет. Возраст отца 29 лет. Заключение по спермограмме: астенозооспермия. Проведено лечение. Возраст матери 27 лет. В анамнезе: хронический двухсторонний аднексит, хронический эндометрит; три внематочные беременности; перенесенные операции: лапароскопия (тубэктомия). Содержание тиреотропного гормона перед процедурой ЭКО составило 2,4 мМЕ/л. Прогнозируется ВЖК у будущего ребенка. Беременность наступила после ЭКО с первой попытки при использовании длинного протокола, протекала на фоне кольпита с хронической внутриутробной гипоксией плода. Произошли первые своевременные роды при беременности 38,5 недель. Кесарево сечение в нижнем сегменте матки. Родилась живая доношенная девочка с массой тела 2850 г, длиной тела 49 см, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов. Проконсультирована неврологом, проведена нейросонография (НСГ): перинатальное поражение ЦНС гипоксического генеза, средней степени, церебральная ишемия 1 степени, ВЖК 1 степени, синдром возбуждения. Конъюгационная желтуха. Таким образом, прогноз ВЖК по предлагаемому способу подтвердился.
Пример 3
Семья Д. наблюдались в ЦПС с диагнозом вторичное бесплодие. Брак первый, зарегистрированный. Продолжительность бесплодия 5 лет. Возраст отца 36 лет. В анамнезе простатит. Заключение по спермограмме: астенозооспермия. Проведено лечение. Возраст матери 31 год. В анамнезе: медицинский аборт в 18 лет, хронический эндометрит; перенесенные операции: лапароскопия (резекция правого яичника). Содержание тиреотропного гормона перед процедурой ЭКО составило 0,53 мМЕ/л. Прогноз - отсутствие ВЖК. Беременность наступила после ЭКО со второй попытки при использовании короткого протокола, протекала на фоне кольпита. Произошли первые своевременные роды при беременности 39,5 недель. Кесарево сечение в нижнем сегменте матки. Родился доношенный мальчик с массой тела 3400 г, длиной тела 52 см, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов. Диагноз при выписке: коньюгационная желтуха. Таким образом, прогноз по предлагаемому способу подтвердился.
Пример 4
Семья С. наблюдались в ЦПС с диагнозом вторичное бесплодие. Брак первый, зарегистрированный. Продолжительность бесплодия 5 лет. Возраст отца 50 лет. Заключение по спермограмме: астенозооспермия. Возраст матери 39 лет. В анамнезе: две внематочные беременности, хронический сальпингит, хронический эндометрит (пролеченный), хламидиоз (пролеченный); перенесенные операции: лапароскопия (криодеструкция очагов эндометриоза). Содержание тиреотропного гормона перед процедурой ЭКО составило 2,05 мМЕ/л. Прогноз - отсутствие ВЖК. Беременность наступила после ЭКО со второй попытки при использовании длинного протокола. Произошли первые своевременные роды при беременности 38,0 недель. Кесарево сечение в нижнем сегменте матки. Родилась доношенная девочка с массой тела 3550 г, длиной тела 53 см, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов. Диагноз при выписке: конъюгационная желтуха. Таким образом, прогноз по предлагаемому способу подтвердился.
Результаты исследования представлены в таблице 1.
Таким образом, заявленный способ прост в исполнении и позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных детей, родившихся после ЭКО, своевременно профилактировать нарушения функции щитовидной железы у их матерей начиная с этапа процедуры ЭКО. Своевременно принятые профилактические мероприятия будут способствовать снижению частоты развития ВЖК у новорожденных детей и одновременно позволят снизить экономические затраты на их лечение.
Преимущества способа:
1. Позволит своевременно предотвратить развитие ВЖК у детей, родившихся после ЭКО, и тем самым снизить частоту формирования неврологической патологии и инвалидности у этих детей.
2. Способ позволяет прогнозировать развитие ВЖК у новорожденного вне зависимости от его гестационного возраста.
3. Предлагаемый способ имеет высокую точность - 93,3%, чувствительность - 83,3%, специфичность - 96,5%.
4. Данный способ является неинвазивным для ребенка.
5. Дешевизна способа.
6. Метод является скрининговым, т.е. позволяет обследовать большое количество женщин.