СЕНСОРНАЯ МЕМБРАНА С НИЗКИМ ТЕМПЕРАТУРНЫМ КОЭФФИЦИЕНТОМ
SENSOR MEMBRANE WITH LOW TEMPERATURE COEFFICIENT

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Если в настоящем описании не указано другое, материалы, описанные в данном разделе, не являются предшествующим уровнем техники по отношению к формуле изобретения настоящей заявки и не признаются предшествующим уровнем техники посредством включения в данный раздел.
Непрерывный или полунепрерывный контроль физиологических параметров имеет применения во многих областях современной медицины. Основанные на электрохимии сенсоры считаются особенно подходящими для контроля и количественного определения аналитов (например, глюкозы) в образцах жидкостей организма (например, образцы крови, слезной пленки, мочи или внутритканевой жидкости). Применение основанного на электрохимии сенсора, который включает чувствительный компонент для аналита (например, фермента) вместе с электродом(-ами), позволяет осуществлять количественное определение аналита в образце жидкости посредством обнаружения продукта(-ов), продуцируемого(-ых) в результате реакции чувствительного компонента аналита и аналита.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из аспектов раскрыт сенсор аналита. Сенсор аналита содержит сшитый гидрофильный сополимер в контакте с поверхностью электрода и чувствительный к аналиту компонент, заключенный внутри сшитого гидрофильного сополимера. Сшитый гидрофильный сополимер имеет основные цепи производных метакрилата, состоящие из первых звеньев производных метакрилата, вторых звеньев производных метакрилата и третьих звеньев производных метакрилата. Первые и вторые звенья производных метакрилата имеют боковые цепи, которые могут быть одинаковыми или различными, и третьи звенья производных метакрилата в различных основных цепях соединены посредством гидрофильных поперечных связей. Сеть из сшитого гидрофильного сополимера обладает проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры. Сенсор аналита генерирует сигналы, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур.
В другом аспекте раскрыт способ формирования/изготовления сенсора аналита. Способ включает формирование смеси, содержащей компоненты-предшественники для сенсора, нанесение смеси на поверхность электрода и отверждение нанесенной смеси. Смесь содержит чувствительный к аналиту компонент, первый мономер метакрилата, имеющий первую гидрофильную боковую цепь, мономер диметакрилата, инициатор и второй мономер метакрилата, имеющий вторую гидрофильную боковую цепь. Сшитый гидрофильный сополимер обладает проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры. Сенсор аналита выполнен с возможностью генерирования сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур.
В другом аспекте предоставлен способ для измерения уровня аналита в объекте, который включает: (a) размещение/установку, по меньшей мере, части сенсора аналита на объекте, при этом сенсор аналита содержит сшитый гидрофильный сополимер в контакте с поверхностью электрода, чувствительный к аналиту компонент, заключенный внутри сшитого гидрофильного сополимера, при этом сшитый гидрофильный сополимер содержит основные цепи, содержащие: первые звенья производных метакрилата, каждое из которых имеет первую гидрофильную боковую цепь; вторые звенья производных метакрилата, каждое из которых имеет вторую гидрофильную боковую цепь, при этом первые и вторые боковые цепи являются одинаковыми или разными; третьи звенья производных метакрилата; и гидрофильные поперечные связи между третьими звеньями производных метакрилата в различных основных цепях; и (b) определение уровня аналита в течение времени по сигналам, сгенерированным сенсором аналита, при этом сшитый гидрофильный сополимер обладает проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры, и при этом сенсор аналита выполнен с возможностью генерирования сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур.
Эти и другие аспекты, преимущества и альтернативы будут очевидны для специалистов в данной области техники после прочтения приведенного ниже подробного описания со ссылками, где необходимо, на приложенные чертежи.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1 представляет собой график тока, произведенного двумя типовыми сенсорами глюкозы при концентрациях глюкозы, составляющих от 20 мкМ до 1000 мкМ в фосфатно-солевом буфере (PBS). Наблюдалась линейная зависимость между током и концентрацией глюкозы (см. график-врезку).
Фигура 2 (a) представляет собой график тока, произведенного четырьмя сенсорами глюкозы при концентрациях глюкозы 50 мкМ, 200 мкМ, 400 мкМ, 700 мкМ и 1000 мкМ в фосфатно-солевом буфере (PBS) при температурах 25 градусов Цельсия. Для концентрации глюкозы 1000 мкМ ток был также измерен при 30 градусах Цельсия и 35 градусах Цельсия.
Фигура 2 (b) иллюстрирует линейную зависимость между током и концентрацией глюкозы, которая наблюдалась для всех четырех сенсоров аналита.
Фигура 3 представляет собой график тока, произведенного семью сенсорами глюкозы при концентрации глюкозы 1000 мкм при температурах 24, 29, 34 и 39 градусов Цельсия. Влияние температуры на ток ответа было минимальным или незначительным (<1% на градус Цельсия), что демонстрирует нечувствительность сенсоров аналита к температуре.
Фигура 4 представляет собой блочную диаграмму системы с устанавливаемым в глаз устройством, находящимся в беспроводной связи с внешним считывателем, согласно типовому варианту осуществления.
Фигура 5a представляет собой вид сверху устанавливаемого в глаз устройства, согласно типовому варианту осуществления.
Фигура 5b представляет собой вид сбоку устанавливаемого в глаз устройства, согласно типовому варианту осуществления.
Фигура 5c представляет собой боковое поперечное сечение устанавливаемого в глаз устройства с фигуры 5a при установке на поверхность роговицы глаза, согласно типовому варианту осуществления.
Фигура 5d представляет собой боковое поперечное сечение, показывающее слои слезной пленки, окружающие поверхности устанавливаемого в глаз устройства, установленного, как показано на фигуре 5c, согласно типовому варианту осуществления.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В приведенном ниже подробном описании описаны различные характеристики и функции раскрытых систем и способов в отношении прилагаемых чертежей. На чертежах аналогичные символы обычно идентифицируют аналогичные компоненты, если контекст не указывает другое. Иллюстративные варианты осуществления способа и системы, описанные в настоящем описании, не предназначены для ограничения. Будет очевидно, что определенные аспекты раскрытых способов и систем могут быть организованы и скомбинированы в широком спектре различных конфигураций, все из которых предусматриваются в настоящем описании.
Во многих случаях регулярный контроль концентрации конкретного аналита в жидкости является целесообразным. Для пациентов, страдающих, например, сахарным диабетом, когда недостаточное производство инсулина препятствует нормальной регуляции уровней сахара в крови, тщательный контроль уровней глюкозы в крови на ежедневной основе требуется в целях лечения. Существующие системы, которые позволяют осуществлять непрерывный контроль уровней глюкозы в крови, обычно включают имплантируемые электрохимические сенсоры, которые обычно содержат ограничивающий диффузию мембранный слой для регулирования или ограничения потока глюкозы в сенсор в целях предотвращения насыщения, возникающего вследствие высоких концентраций глюкозы в физиологической жидкости. Когда такие сенсоры становятся насыщенными, измеряемый выходной сигнал больше не контролируется потоком глюкозы и больше не является линейно пропорциональным потоку или концентрации глюкозы. Таким образом, ток больше не возрастает линейно с концентрацией глюкозы и возрастает все меньше и меньше для заданного приращения концентрации глюкозы. Ограничивающий диффузию мембранный слой функционирует с целью предотвращения перенасыщения сенсора и эффективно разрешает увеличение концентрации глюкозы, когда уровни концентрации являются высокими. Однако проницаемость типичных ограничивающих диффузию мембранных слоев зависит от температуры, то есть изменение в температуре сенсора приводит к изменению сигнала, сгенерированного сенсором, даже когда концентрация аналита остается неизменной. В то время как изменения сигнала можно скомпенсировать математически посредством измерения температуры, такие измерения может быть трудно сделать, и они потребовали бы применения дополнительных компонентов, таких как терморезистор. Было определено, что определенные мембраны из гидрофильных сополимеров, имеющие управляемую температурную характеристику в водных растворах, могут быть с выгодой применены в создании сенсоров аналита, которые генерируют сигналы, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур. Такие сенсоры аналита могут с выгодой применяться в непрерывном контроле уровня аналита в объекте без необходимости компенсировать изменения сигнала по диапазону температур.
Таким образом, в одном из аспектов раскрыт сенсор аналита. Сенсор аналита содержит: сшитый гидрофильный сополимер в контакте с поверхностью электрода; и
чувствительный к аналиту компонент, заключенный внутри сшитого гидрофильного сополимера, при этом сшитый гидрофильный сополимер содержит:
основные цепи, имеющие
первые звенья производных метакрилата, каждое из которых имеет первую гидрофильную боковую цепь;
вторые звенья производных метакрилата, каждое из которых имеет вторую гидрофильную боковую цепь, при этом первые и вторые боковые цепи являются одинаковыми или разными;
третьи звенья производных метакрилата; и
гидрофильные поперечные связи между третьими звеньями производных метакрилата в различных основных цепях, при этом сшитый гидрофильный сополимер обладает проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры, и при этом сенсор аналита выполнен с возможностью генерирования сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур.
В некоторых вариантах осуществления сенсор аналита представляет собой основанный на ферменте биосенсор. Эти устройства способны преобразовывать сигнал биохимической реакции, зависящий от концентрации аналита, в измеримый физический сигнал, такой как оптический или электрический сигнал. Биосенсоры могут применяться в обнаружении аналитов в клинических, экологических, сельскохозяйственных и биотехнологических приложениях. Аналиты, которые могут быть измерены в клинических анализах жидкостей человеческого тела, включают, например, глюкозу, лактат, холестерин, билирубин, белки, липиды и электролиты. Обнаружение аналитов в биологических жидкостях, таких как кровь, слезная пленка или кишечная жидкость, может быть важным в диагностике и контроле многих заболеваний.
В некоторых вариантах осуществления сенсор аналита может представлять собой компонент устанавливаемого в тело устройства, такого как устанавливаемое в глаз, устанавливаемое в зуб или устанавливаемое в кожу устройство. Устанавливаемое в глаз устройство может быть сконфигурировано для контроля относящейся к здоровью информации на основании одного или более аналитов, обнаруживаемых в слезной пленке (термин ʺслезная пленкаʺ используется в настоящем описании взаимозаменяемо со "слезами" и ʺслезной жидкостьюʺ) пользователя, носящего устанавливаемое в глаз устройство. Например, устанавливаемое в глаз устройство может быть в форме контактной линзы, которая содержит сенсор, сконфигурированный для обнаружения одного или более аналитов (например, глюкозы). Устанавливаемое в глаз устройство может также быть сконфигурировано для контроля различных других типов относящейся к здоровью информации.
В некоторых вариантах осуществления устанавливаемое в тело устройство может включать устанавливаемое в зуб устройство. Устанавливаемое в зуб устройство может принимать форму или быть подобным по форме устанавливаемому в глаз устройству и может быть сконфигурировано для обнаружения по меньшей мере одного аналита в жидкости (например, слюне) пользователя, носящего устанавливаемое в зуб устройство.
В некоторых вариантах осуществления устанавливаемое в тело устройство может содержать устанавливаемое в кожу устройство. Устанавливаемое в кожу устройство может принимать форму или быть подобным по форме устанавливаемому в глаз устройству и может быть сконфигурировано для обнаружения по меньшей мере одного аналита в жидкости (например, поте, крови, и т.д.) пользователя, носящего устанавливаемое в кожу устройство.
Сенсор в соответствии с описанным в настоящем описании может содержать один или более проводящих электродов, через которые может течь ток. В зависимости от применения электроды могут быть сконфигурированы для различных целей. Например, сенсор может содержать рабочий электрод, электрод сравнения и противоэлектрод. Также возможны системы с двумя электродами, в которых электрод сравнения служит противоэлектродом. Рабочий электрод может быть соединен с электродом сравнения через схему, такую как потенциостат.
Электрод может быть сформирован из проводящего материала любого типа и может быть структурирован посредством любого процесса, который может применяться для структурирования таких материалов, такого как, например, напыление или фотолитография. Проводящие материалы могут являться, например, золотом, платиной, палладием, титаном, углеродом, медью, серебром/хлористым серебром, проводниками, сформированными из инертных материалов, металлами или любыми комбинациями этих материалов. Другие материалы также могут быть предусмотрены.
Сшитый гидрофильный сополимер сенсора аналита содержит основные цепи из звеньев производных метакрилата и чувствительный к аналиту компонент, такой как фермент, встроенный в пределах сополимера. Каждое из первых и вторых звеньев производных метакрилата, входящих в основную цепь, ковалентно связано независимо с первой и второй гидрофильными боковыми цепями, соответственно. Каждое из третьих звеньев производных метакрилата ковалентно связано через линкер с другим третьим звеном производного метакрилата в другой основной цепи. Поперечные связи, или группы, через которые соединены третьи звенья производных метакрилата, обсуждаются более подробно ниже. Различные конформации и композиции боковых цепей первых и вторых звеньев производных метакрилата и поперечные связи третьих звеньев производных метакрилата могут применяться для корректировки свойств сшитого гидрофильного сополимера при необходимости и эти свойства включают гидрофильность, проницаемость и возможность иммобилизации чувствительного компонента аналита.
Боковые цепи первых и вторых звеньев производных метакрилата являются гидрофильными и могут быть растворимыми в воде или растворимыми в водно-растворимом растворителе, таком как спирт. Боковые цепи могут иметь один или более гетероатомов, например атомы азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления боковые цепи имеют одну или более гидроксильных групп.
В некоторых вариантах осуществления боковые цепи первых и вторых звеньев производных метакрилата содержат один или более звеньев алкиленоксида. Звенья алкиленоксида могут находиться в форме полимера, такого как поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(окись бутилена) или смесь указанного, и могут являться сополимером, содержащим комбинацию двух или трех различных звеньев алкиленоксида. В некоторых вариантах осуществления поли(алкиленоксид) боковых цепей представляет собой блочный сополимер, содержащий блоки двух или трех различных поли(алкиленоксид)ных полимеров. В определенных вариантах осуществления поли(алкиленоксид) представляет собой блочный сополимер поли(этиленгликоля) и поли(пропиленгликоля). В других вариантах осуществления и вторая боковая цепь, и поперечные связи содержат поли(этиленгликоль).
В некоторых вариантах осуществления первые звенья производных метакрилата могут иметь структуру формулы (I):
(I)
где R представляет собой гидрофильную группу. В определенных вариантах осуществления гидрофильная группа содержит одну или более гидроксильных групп, таких как спирт.
В некоторых вариантах осуществления первые звенья производных метакрилата могут иметь структуру формулы (Ia):
(Ia)
1
1
12
1
12
3
1
12
1
12
1
12
где X представляет собой -O-, -NRʹ- или -S-, y представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 и R представляет собой водород, -C-Cалкил, -C-Cалкил-OH, -SiRʹ, -C(O)-C-Cалкил, -C-Cалкил-C(O)ORʹ, где Rʹ представляет собой -C-Cалкил.
В определенных вариантах осуществления первые звенья производных метакрилата имеют структуру:
.
В некоторых вариантах осуществления вторые звенья производных метакрилата могут иметь структуру формулы (II):
(II)
2
1
12
3
1
12
1
12
1
12
где Y представляет собой -O-, -NRʹ- или -S-, z представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 и R представляет собой водород, -C-Cалкил, -SiRʹ, -C(O)-C-Cалкил, -C-Cалкил-C(O)ORʹ, где Rʹ представляет собой водород или -C-Cалкил.
В определенных вариантах осуществления z является средним значением от около 2 до около 250.
В некоторых вариантах осуществления вторые звенья производных метакрилата могут иметь структуру формулы (IIa):
(IIa)
2
n
n
где Y и R описаны выше и x является таким, что поли(этиленгликоль) имеет среднечисленный молекулярный вес (M) от около 100 до около 10000. В определенных вариантах осуществления x выбирают таким образом, чтобы Mполи(этиленгликоля) попадал в диапазон из таблицы 1.
Таблица 1
Диапазон M<sub>n </sub>поли(этиленгликоля) во вторых элементах производных метакрилата(значения являются приблизительными)
Низкий
Высокий
100
200
200
300
300
400
400
500
500
600
600
700
700
800
800
900
900
1000
1000
2000
2000
3000
3000
4000
4000
5000
5000
6000
7000
8000
8000
9000
9000
10000
2
n
В определенных вариантах осуществления сенсор аналита имеет вторые звенья производных метакрилата, имеющие структуру формулы (IIa), где Y представляет собой -O-, R представляет собой метил и x является таким, что поли(этиленгликоль) имеет среднечисленный молекулярный вес (M) около 500.
В некоторых вариантах осуществления присутствие вторых звеньев производных метакрилата, имеющих вторые гидрофильные боковые цепи, в сшитом гидрофильном сополимере сенсора аналита может формировать пористую сеть. Структура пористой сети включает области в пределах сополимера, которые не заняты полимером, и эти области в настоящем описании называются "порами". Пористая сеть сшитого гидрофильного сополимера может способствовать контролю равновесия между концентрацией аналита (например, глюкозы) в растворе образца и концентрацией аналита вблизи поверхности электрода сенсора аналита. Когда весь аналит, достигший сенсора аналита, был использован, измеренный выходной сигнал может быть линейно пропорциональным потоку аналита и, таким образом, концентрации аналита. Однако, когда расход аналита ограничен кинетикой химических или электрохимических активностей в сенсоре аналита, измеренный выходной сигнал больше не может управляться потоком аналита, и он больше не является линейно пропорциональным потоку или концентрации аналита. В этом случае только часть аналита, достигающая чувствительного элемента аналита, становится насыщенной, после чего измеренный сигнал прекращает возрастать или возрастает только немного, с увеличением концентрации аналита. Пористая сеть может снизить поток аналита в чувствительный к аналиту компонент, в результате чего сенсор не становится насыщенным и может, следовательно, фактически обеспечить измерение более широкого диапазона концентраций аналита.
2
3
Гидрофильные свойства второй боковой цепи вторых звеньев производных метакрилата могут изменяться в целях достижения требуемых свойств пористой сети, таких как проницаемость для аналита. Например, поток аналита внутрь сенсора или через сенсор может зависеть от конкретного контролируемого аналита, и, таким образом, пористая сеть может быть изменена с целью получения свойств для контроля заданного аналита. В некоторых применениях гидрофильность пористой сети может быть скорректирована посредством изменения числа звеньев алкиленоксида во второй боковой цепи. Аналогично, гидрофильность пористой сети может быть скорректирована посредством изменения отношения числа атомов углерода (то есть -C-, -CH-, -CH- или -CH) к числу звеньев алкиленоксида во вторых звеньях производных метакрилата.
В одном из вариантов осуществления поперечно сшитый гидрофильный сополимер обладает свойством более низкой критической температуры растворения (LCST) в пределах диапазона температуры тела в воде. В отличие от типичного поперечно сшитого полимера, имеющего тепловое расширение/сворачивание при охлаждении, свойство LCST поддерживает набухание геля до почти постоянной степени в пределах определенного диапазона температур, например температуры тела. Для мембраны биосенсора, которая регулирует диффузию аналита через мембрану, свойство LCST гарантирует, что скорость диффузии мало изменяется в зависимости от температуры, что приводит к тому, что сенсор обладает чувствительностью, которая не изменяется с температурой, что является целесообразным для непрерывно функционирующих биосенсоров в естественных условиях.
В некоторых случаях посредством изменения химического состава мономеров реакцией полимера на изменение температуры в воде можно управлять таким образом, что могут быть предпочтительно получены полимеры с настраиваемой LCST. Свойство LCST мембран может быть отнесено к балансу гидрофильных, например PEGMA, и гидрофобных сегментов, например гидрофобной основы полимера, в полимерной цепи. При более низких температурах доминирует гидрофильное взаимодействие с водой, и больше воды может быть вовлечено в сеть. Когда температура увеличивается, гидрофобная сила медленно получает контроль и, по существу, "сжимает" молекулы воды в сети. Это действие вытесняет некоторую часть воды, таким образом, погашая эффект более быстрой диффузии вследствие более быстрых термических перемещений или более быстрой диффузии молекул аналита при более высоких температурах. Баланс гидрофобных и гидрофильных активностей сохраняет практически постоянный поток аналита через мембрану при различных температурах.
В определенных вариантах осуществления ток, произведенный чувствительным элементом в ответ на присутствие аналита, может зависеть от температурного коэффициента для проницаемости для аналита (такого как глюкоза). Например, мембрана может быть сконфигурирована как имеющая температурный коэффициент для проницаемости для аналита (такого как глюкоза), который по существу равен нулю. В этих случаях мембрана сконфигурирована как имеющая проницаемость аналита для аналита, которая по существу не изменяется с изменением температуры, и, таким образом, сенсор сконфигурирован для выдачи тока, который по существу не изменяется с изменением температуры (в предположении постоянной концентрации аналита). В других случаях мембрана может быть сконфигурирована как имеющая низкий температурный коэффициент для проницаемости для аналита (такого как глюкоза), такой как менее 3% на градус Цельсия, включая менее 2% на градус Цельсия и менее 1% на градус Цельсия. В этих случаях мембрана сконфигурирована как имеющая проницаемость аналита для аналита, которая по существу не изменяется с изменением температуры, и, таким образом, сенсор сконфигурирован для выдачи тока, который по существу не изменяется с изменением температуры (в предположении постоянной концентрации аналита).
В других вариантах осуществления сенсор аналита содержит мембранную структуру, сконфигурированную как обладающую проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры. Также, в определенных вариантах осуществления, сенсор аналита сконфигурирован для генерации сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур. Таким образом, в определенных случаях сенсор аналита сконфигурирован таким образом, что сигналы, генерируемые сенсором аналита, не зависят от температуры сенсора аналита. Например, сенсор аналита может генерировать сигналы, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур, когда диапазон температур составляет от 15 градусов Цельсия до 50 градусов Цельсия, например от 20 градусов Цельсия до 40 градусам Цельсия, включая диапазон от 25 градусов Цельсия до 45 градусов Цельсия. Поскольку сенсор аналита сконфигурирован для генерации сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры, в определенных случаях отсутствует необходимость коррекции сигналов, сгенерированных сенсором аналита, в отношении изменений в температуре. Таким образом, сенсоры аналита, имеющие не зависящие от температуры мембраны, могут применяться для определения уровня аналита в течение периода времени без коррекции в отношении колебаний температуры в сенсоре. Например, определение уровня аналита в течение периода времени может включать в себя контроль уровня аналита в объекте при отсутствии коррекции в отношении колебаний температуры в сенсоре. Кроме того, поскольку сенсор аналита сконфигурирован для генерации сигналов, которые являются по существу не зависящими от температуры, в некоторых случаях варианты осуществления сенсоров аналита не содержат устройство измерения температуры, такое как терморезистор. В некоторых случаях сенсор может быть откалиброван при комнатной температуре без необходимости в коррекции сигналов, сгенерированных сенсором аналита, в отношении последовательных изменений в температуре.
Термин "не зависящий от температуры" означает значение, которое по существу не изменяется при изменениях в температуре. Например, значение может измениться на 5% или менее, включая 4% или менее, или на 3% или менее, или на 2% или менее, или на 1% или менее на градус Цельсия при изменении температуры. В некоторых случаях, сенсоры аналита, которые содержат не зависящую от температуры мембрану (например, сенсоры аналита, которые генерируют сигналы, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур), генерируют сигналы по диапазону температур, которые находятся в пределах 95% или более друг друга, например в пределах 96% или более друг друга, или в пределах 97% или более друг друга, или в пределах 98% или более друг друга, или в пределах 99% или более на градус Цельсия друг друга. В некоторых случаях, сенсоры аналита, которые содержат не зависящую от температуры мембрану, генерируют сигналы по диапазону температур, которые находятся в пределах 90% или более друг друга, например в пределах 95% или более друг друга, или в пределах 96% или более друг от друга, или в пределах 97% или более друг друга, или в пределах 98% или более друг друга, или в пределах 99% или более на градус Цельсия друг друга по диапазону температур при постоянной концентрация аналита. Таким образом, сенсор аналита содержит мембрану, имеющую проницаемость аналита, которая является по существу не зависящей от температуры. Мембрана обладает проницаемостью аналита для аналита (такого как глюкоза), которая по существу не меняется в зависимости от изменений в температуре. Например, проницаемость мембраны в целом для аналита (такого как глюкоза) может изменяться на значение, включающее 5% или менее, или 2% или менее, или 1% или менее на градус Цельсия при изменении температуры в диапазоне температур.
Проницаемость относится к физическому свойству вещества, которая связана со скоростью диффузии растворенного вещества (например, мобильного вещества) через вещество (например, твердое, полутвердое, гель, гидрогель, мембрану, и т.п.). Проницаемость относится к степени пропускания вещества, означая, сколько из растворенного вещества диффундирует через вещество в конкретный момент времени. В некоторых случаях проницаемость вещества зависит от типа растворенного вещества, концентрации растворенного вещества, размера растворенного вещества, давления, температуры, типа вещества, толщины вещества, площади поверхности вещества, размера пор вещества, кривизны вещества, плотности вещества, и т.п.
Термин "проницаемость", при использовании в настоящем описании, включает вещества, которые являются полупроницаемыми. Полупроницаемость относится к свойству материала быть проницаемым только для некоторых веществ, но не для других. Например, полупроницаемая мембрана (также называемая мембраной с избирательной проницаемостью, частично проницаемой мембраной или дифференциально проницаемой мембраной) представляет собой мембрану, которая позволяет только определенным молекулам или ионам проходить через нее посредством диффузии. Скорость прохождения может зависеть от давления, концентрации и температуры молекул или растворенных веществ с обеих сторон, а также от проницаемости мембраны для каждого растворенного вещества. В зависимости от мембраны и растворенного вещества, проницаемость может зависеть от размера растворенного вещества, растворимости, других свойств, как описано выше, и т.п. Чувствительный к аналиту компонент является встроенным или заключенным, то есть окруженным полимерной сетью сшитого гидрофильного сополимера. Встроенный чувствительный к аналиту компонент является иммобилизованным и может взаимодействовать с соответствующим представляющим интерес аналитом. В некоторых вариантах осуществления чувствительный к аналиту компонент содержит фермент.
Чувствительный к аналиту компонент сенсора аналита может быть выбран таким образом, чтобы контролировать физиологические уровни конкретного аналита. Например, глюкоза, лактат, холестерин и различные белки и липиды могут быть найдены в жидкостях тела, включая, например, слезную пленку, и могут указывать на медицинские состояния, для которых является целесообразным непрерывный или полунепрерывный контроль.
Чувствительный к аналиту компонент может представлять собой фермент, выбранный таким образом, чтобы контролировать один или более аналитов. Например, физиологические уровни холестерина могут контролироваться с помощью холестериноксидазы, уровни лактата могут контролироваться с помощью лактатоксидазы и уровни глюкозы с могут контролироваться с помощью глюкозооксидазы или глюкозодегидрогеназы (GDH).
2
2
В некоторых вариантах осуществления чувствительный к аналиту компонент может представлять собой фермент, который подвергается химической реакции с аналитом с получением обнаруживаемых продуктов реакции. Например, сополимер, содержащий глюкозооксидазу (ʺGOxʺ) может быть расположен вокруг рабочего электрода, чтобы катализировать реакцию с глюкозой с получением перекиси водорода (HO). Как показано ниже, перекись водорода может затем быть окислена на рабочем электроде с высвобождением электронов к рабочему электроду, что создает ток.
2
2
2
G
Ox
глюкоза+O→ HO+глюконолактон
2
2
2
+
-
HO → 2 H+O+2e
Ток, сгенерированный посредством реакций восстановления или окисления, может быть приблизительно пропорциональным скорости реакции. Кроме того, скорость реакции зависит от скорости молекул аналита, достигающих электродов электрохимического сенсора и подпитывающих реакции восстановления или окисления, непосредственно или каталитически через реагент. В установившемся состоянии, когда молекулы аналита диффундируют к электродам электрохимического сенсора из анализируемой области приблизительно с той же самой скоростью, с которой дополнительные молекулы аналита диффундируют в анализируемую область из окружающих областей, скорость реакции может быть приблизительно пропорциональна концентрации молекул аналита. Ток, таким образом, может предоставить указание относительно концентрации аналита.
В других вариантах осуществления чувствительным компонентом аналита является глюкозодегидрогеназа (GDH). В определенных случаях использование GDH может требовать добавления кофактора, такого как флавинадениндинуклеотид (FAD), никотинамидадениндинуклеотид (NAD), флавинмононуклеотид, пирролохинолинхинон (PQQ) или кофермент.
Поперечные связи сшитого гидрофильного сополимера соединяют третьи звенья производных метакрилата в различных основных цепях и показаны как ʺAʺ в формуле (III):
(III)
где Xʹ независимо представляет собой -O-, -NRʹ- или - S- и A представляет собой гидрофильную группу.
В некоторых вариантах осуществления поперечные связи являются гидрофильными. Поперечные связи могут быть растворимыми в воде или водно-растворимом растворителе, таком как спирт. Поперечные связи могут иметь один или более гетероатомов, например атомы азота, кислорода или серы. В некоторых вариантах осуществления поперечные связи имеют одну или более гидроксильных групп.
В некоторых вариантах осуществления поперечные связи содержат один или более звеньев алкиленоксида. Звенья алкиленоксида могут находиться в форме полимера, такого как поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(окись бутилена) или смесь указанного, и могут являться сополимером, содержащим комбинацию двух или трех различных звеньев алкиленоксида. В некоторых вариантах осуществления поли(алкиленоксид) поперечных связей представляет собой блочный сополимер, содержащий блоки двух или трех различных поли(алкиленоксид)ных полимеров. В определенных вариантах осуществления поли(алкиленоксид) представляет собой блочный сополимер поли(этиленгликоля) и поли(пропиленгликоля). В других вариантах осуществления поперечные связи и вторые звенья производных метакрилата содержат поли(этиленгликоль).
В некоторых вариантах осуществления поперечные связи содержат один или более звеньев этиленоксида. Например, поперечные связи (например, в формуле (III) выше) могут иметь структуру формулы (IIIa):
(IIIa)
где w представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
В определенных вариантах осуществления w представляет собой среднее значение от около 2 до около 250.
n
n
В других вариантах осуществления, w в поперечных связях формулы (IIIa) является таким, что среднечисленный молекулярный вес (M) PEG-части (в пределах скобок в формуле (IIIa)) поперечных связей составляет от около 100 до около 10000. Например, w может быть выбран таким образом, что M PEG-части поперечных связей попадает в диапазон из таблицы 2.
Таблица 2
M<sub>n</sub>-диапазон PEG-части поперечных связей(значения являются приблизительными)
Низкий
Высокий
100
200
200
300
300
400
400
500
500
600
600
700
700
800
800
900
900
1000
1000
2000
2000
3000
3000
4000
4000
5000
5000
6000
7000
8000
8000
9000
9000
10000
В некоторых вариантах осуществления поперечные связи являются производными ди(этиленгликоль)диметакрилата, где w равно 1.
Толщина сшитого гидрофильного сополимера сенсора аналита может изменяться в зависимости от требуемых свойств сенсора аналита. Толщина сополимера, измеренная от верха электрода до верха сополимера, может играть важную роль в регулировании потока аналита к чувствительному компоненту аналита. В зависимости от характеристик звеньев производных метакрилата в сополимере, типа используемого чувствительного компонента аналита и аналита, которое будет контролироваться, толщина сополимера может составлять от менее чем около 10 мкм до около 30 мкм. В некоторых случаях сополимер имеет толщину менее 20 мкм, при этом в других применениях сополимер имеет толщину от около 20 мкм до около 25 мкм. В определенных применениях сополимер имеет толщину от около 10 мкм до около 15 мкм, при этом в других применениях сополимер имеет толщину от около 15 мкм до около 20 мкм или от около 25 мкм до около 30 мкм. В некоторых вариантах осуществления сополимер имеет толщину около 20 мкм.
В другом аспекте раскрыт способ для создания сенсора аналита. Способ может включать:
a) формирование смеси, содержащей чувствительный к аналиту компонент, мономер диметакрилата, инициатор, первый мономер метакрилата, имеющий первую гидрофильную боковую цепь, и второй мономер метакрилата, имеющий вторую гидрофильную боковую цепь;
b) нанесение смеси на поверхность электрода; и
c) подвергание нанесенной смеси условиям, достаточным для того, чтобы инициировать полимеризацию (то есть отверждение) и сформировать сшитый гидрофильный сополимер, при этом сшитый гидрофильный сополимер обладает проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры, и при этом сенсор аналита генерирует сигналы, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур.
В некоторых вариантах осуществления способа смесь формируют посредством объединения трех отдельных растворов. Способ может включать:
a) формирование первого раствора, который содержит чувствительный к аналиту компонент;
b) формирование второго раствора, который содержит мономер диметакрилата, инициатор и первый мономер метакрилата, имеющий первую гидрофильную боковую цепь;
c) формирование третьего раствора, который содержит мономер диметакрилата, инициатор и второй мономер метакрилата, имеющий вторую гидрофильную боковую цепь;
d) объединение этих трех растворов для предоставления смеси.
В некоторых вариантах осуществления смесь может быть сформирована на поверхности электрода. Например, каждый компонент, или комбинация одного или более компонентов, может быть нанесен индивидуально с целью формирования смеси. Аналогично, когда смесь формируют путем объединения трех отдельных растворов, растворы могут быть объединены на поверхности электрода с целью формирования смеси.
Отношение предшественников чувствительного элемента в смеси может изменяться в зависимости от требуемых свойств получаемого в результате сенсора аналита. Например, корректировка количества второго мономера метакрилата, имеющего вторую гидрофильную боковую цепь, может изменить пористую сеть сшитого гидрофильного сополимера. Управление свойствами пористой сети может обеспечить возможность настройки проницаемости сенсора аналита. Аналогичная настраиваемость может также быть достигнута посредством корректировки объема смеси, осажденного на электроде, и/или корректировки количества второго мономера метакрилата, объединенного с первым мономером метакрилата.
Смесь, или первый, второй и третий растворы, могут быть сформированы в водной среде, спиртовой среде, или смеси указанного. Водная среда может содержать буферизованный водный раствор, такой как, например, раствор, содержащий лимонную кислоту, уксусную кислоту, борат, карбонат, бикарбонат, 4-2-гидроксиэтил-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту (HEPES), 3-{[трис(гидроксиметил)метил]амино}пропансульфоновую кислоту (TAP), N,N-бис(2-гидроксиэтил)глицин (Bicine), трис(гидроксиметил)метиламин (Tris), N-трис(гидроксиметил) метилглицин (Tricine), 3-[N-трис(гидроксиметил)метиламино]-2-гидроксипропансульфоновую кислоту (TAPSO), 2-{[трис(гидроксиметил)метил]амино}этансульфоновую кислоту (TES), 3-(N-морфолино)пропансульфоновую кислоту (MOPS), пиперазин-N,N′-бис (2-этансультфоновую кислоту) (PIPES), какодиловую кислоту (Cacodilate), солевой цитрат натрия (SSC), 2-(N-морфолино) этансульфоновую кислоту (MES), 2(R)-2-( метиламино) янтарную кислоту или фосфатно-солевой буфер (PBS). В некоторых вариантах осуществления смесь, или первый, второй и третий растворы могут быть сформированы в смеси буферизованного водного раствора и этанола.
В некоторых вариантах осуществления способа первые, вторые и третьи растворы по способу могут быть сформированы с приблизительно одинаковой концентрацией чувствительного компонента аналита, первого мономера метакрилата и второго мономера метакрилата, соответственно. Процент каждого компонента может затем быть изменен путем корректировки объемов каждого раствора, используемого для формирования смеси. В некоторых случаях процент чувствительного компонента аналита в смеси составляет от около 20% по весу до около 50% по весу, процент первого мономера метакрилата составляет от около 20% по весу до около 60% по весу и процент второго мономера метакрилата составляет от около 10% по весу до около 40% по весу. Все проценты даны как процент общего количества чувствительного компонента аналита, первого мономера метакрилата и второго мономера метакрилата. В определенных примерах процент чувствительного компонента аналита составляет около 40%, количество первого мономера метакрилата составляет от около 35% до около 40%, и количество второго мономера метакрилата составляет от около 20% до около 25%. В определенных вариантах осуществления смесь тщательно перемешивается, необязательно с помощью мешалки или качалки, до осаждения на поверхность электрода.
Чувствительный к аналиту компонент может быть выбран на основании аналита, который должен контролироваться. Например, для того, чтобы контролировать физиологические уровни холестерина, может использоваться холестериноксидаза, и для контроля уровней лактата может использоваться лактатоксидаза. Для контроля уровней глюкозы чувствительный к аналиту компонент может содержать включать глюкозооксидазу или глюкозодегидрогеназу (GDH).
Чувствительный к аналиту компонент может присутствовать во время полимеризации мономеров метакрилата и диметакрилата в нанесенной смеси, в результате чего полимеризация метакрилата и диметакрилата приводит к образованию сшитой сополимерной сети, в которую встроен чувствительный к аналиту компонент. Встроенный чувствительный к аналиту компонент иммобилизован и может использоваться для контроля соответствующего представляющего интерес аналита.
Первые и вторые мономеры метакрилата содержат гидрофильные боковые цепи, которые могут иметь один или более гетероатомов. Первые и вторые боковые цепи могут содержать один или более звеньев алкиленоксида для формирования сшитого гидрофильного сополимера сенсора аналита, как описано в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления способа первый мономер метакрилата имеет структуру формулы (IV):
(IV)
где R представляет собой гидрофильную группу. В определенных вариантах осуществления способа гидрофильная группа содержит одну или более гидроксильных групп, таких как спирт.
В некоторых вариантах осуществления способа первый мономер метакрилата имеет структуру формулы (IVa):
(IVa)
1
где X, y, R, и Rʹ выбирают для предоставления первого мономерного звена производного метакрилата сшитого гидрофильного сополимера, описанного в настоящем описании.
В определенных вариантах осуществления способа первый мономер метакрилата имеет структуру:
.
В некоторых вариантах осуществления способа второй мономер метакрилата имеет структуру формулы (V):
(V)
2
где Y, z, R и Rʹ выбирают для предоставления второго мономерного звена производного метакрилата сшитого гидрофильного сополимера, описанного в настоящем описании.
В некоторых вариантах осуществления способа второй мономер метакрилата имеет структуру формулы (Va):
(Va)
n
n
где x выбирают для предоставления второго мономерного звена производного метакрилата сшитого гидрофильного сополимера, описанного в настоящем описании, где поли(этиленгликоль) имеет среднечисленный молекулярный вес (M) от около 100 до около 10000. В определенных вариантах осуществления x выбирают для предоставления вторых мономерных звеньев производного метакрилата, где Mполи(этиленгликоля) попадает в диапазон из таблицы 1.
2
n
В определенных вариантах осуществления способа второй мономер метакрилата имеет структуру формулы (Va), где Y представляет собой -O-, R представляет собой метил, и x такой, что поли(этиленгликоль) имеет среднечисленный молекулярный вес (M) около 500.
Мономер диметакрилата представляет собой молекулу, имеющую две концевых группы метакрилата, соединенные гидрофильным линкером. Гидрофильный линкер выбирают для обеспечения поперечных связей между третьими звеньями производных метакрилата в различных основных цепях сшитого гидрофильного сополимера, описанного в настоящем описании. В вариантах осуществления, в которых смесь формируют из комбинации двух или более растворов, каждое из которых имеет мономер диметакрилата, мономеры диметакрилата могут быть одинаковыми или, в некоторых случаях, могут отличаться.
Степенью сшивки в сшитом гидрофильном сополимере сенсора аналита можно управлять посредством корректировки количества мономера диметакрилата в смеси. В некоторых вариантах осуществления мономер диметакрилата составляет от около 1% до около 15% смеси. В других примерах количество составляет от около 1% до около 5%, или от около 5% до около 10%, или от около 10% до около 15%. В некоторых вариантах осуществления количество составляет около 1%. В некоторых случаях обе смеси содержат около 1% мономера диметакрилата.
В некоторых вариантах осуществления способа мономер диметакрилата содержит один или более звеньев алкиленоксида с целью обеспечения поперечных связей сшитого гидрофильного сополимера, как описано в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления мономер диметакрилата содержит поли(этиленгликоль) (PEG). Например, мономер диметакрилата может иметь структуру формулы (VI):
(VI)
где w представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
В определенных вариантах осуществления w представляет собой среднее значение от около 2 до около 250.
n
n
В других вариантах осуществления способа мономер диметакрилата может иметь структуру формулы (VI), где w является таким, что среднечисленный молекулярный вес (M) PEG-части мономера диметакрилата составляет от около 100 до около 10000. Например, w может быть выбран таким образом, что M PEG-части мономера диметакрилата попадает в диапазон из таблицы 2. В некоторых вариантах осуществления мономер диметакрилата представляет собой ди(этиленгликоль) диметакрилат.
Нанесение смеси на поверхность электрода может быть выполнено многими способами. Например, нанесение может быть выполнено вручную с помощью микрошприца или посредством автоматизированного процесса производства с помощью наноструйных дозаторов.
2
2
2
2
В некоторых вариантах осуществления способа количество смеси, нанесенное на поверхность электрода, выбирают таким образом, чтобы обеспечить требуемую толщину сшитого гидрофильного сополимера сенсора аналита. В некоторых вариантах осуществления количество, нанесенное на электрод, составляет от около 50 нл/ммдо около 500 нл/мм. В других примерах количество составляет от около 50 мкм до около 150 мкм, или от около 150 мкм до около 300 мкм, или от около 300 мкм до около 500 мкм по толщине. В некоторых вариантах осуществления количество составляет около 100 нл/мм. В некоторых случаях нанесение около 100 нл/ммсмеси обеспечивает сшитый гидрофильный сополимер, который имеет толщину около 20 мкм.
Условия, подходящие для инициации полимеризации (то есть отверждения) могут быть выбраны на основании характеристик инициатора и полимеризуемых мономеров, и таким образом, чтобы не разложить чувствительный к аналиту компонент. В вариантах осуществления, в которых чувствительный к аналиту компонент представляет собой фермент, температура и pH в способе могут быть выбраны для сохранения активности фермента. В определенных вариантах осуществления инициатор активируют ультрафиолетовым (УФ) светом. Например, когда 2,2-диметоски-2-фенилацетофенон используется в качестве инициатора, отверждение может быть выполнено с помощью УФ света. В вариантах осуществления, в которых смесь формируют из комбинации двух или более растворов, каждое из которых имеет инициатор, инициаторы могут быть одинаковыми или, в некоторых случаях, могут отличаться.
В другом аспекте предоставлен способ для измерения уровня аналита в объекте. Способ включает:
a) установку по меньшей мере части сенсора аналита в тело субъекта, при этом сенсор аналита содержит:
сшитый гидрофильный сополимер в контакте с поверхностью электрода; и
чувствительный к аналиту компонент, заключенный внутри сшитого гидрофильного сополимера, при этом сшитый гидрофильный сополимер содержит:
основные цепи, содержащие:
первые звенья производных метакрилата, каждое из которых имеет первую гидрофильную боковую цепь;
вторые звенья производных метакрилата, каждое из которых имеет вторую гидрофильную боковую цепь, при этом первые и вторые боковые цепи являются одинаковыми или отличающимися;
третьи звенья производных метакрилата; и
гидрофильные поперечные связи между третьими звеньями производных метакрилата в различных основных цепях,
(b) определение уровня аналита в течение периода времени по сигналам, сгенерированным сенсором аналита, при этом сшитый гидрофильный сополимер обладает проницаемостью для аналита, которая является по существу не зависящей от температуры, и при этом сенсор аналита генерирует сигналы, которые являются по существу не зависящими от температуры в диапазоне температур.
В одном из вариантов осуществления способ использует устанавливаемое в тело устройство, которое содержит сенсор аналита. Пример устанавливаемого в тело устройства, содержащего устанавливаемое в глаз устройство, которое сконфигурировано для обнаружения по меньшей мере одного аналита в слезной пленке пользователя, носящего устанавливаемое в глаз устройство, будет теперь описан более подробно.
Фигура 4 представляет собой блочную диаграмму системы 100, которая содержит устанавливаемое в глаз устройство 110, находящееся в беспроводной связи с внешним считывателем 120. Устанавливаемое в глаз устройство 110 может являться полимерным материалом, которому может быть придана соответствующая форма для установки на поверхность роговицы и в который структура является, по меньшей мере, частично встроенной. Структура может включать источник 140 питания, контроллер 150, биоинтерактивную электронику 160 и антенну 170.
В некоторых вариантах осуществления структура может представлять собой биологически совместимое устройство, в котором некоторые или все компоненты, сформированные или установленные в нем, заключены в оболочку из биологически совместимого материала.
В некоторых типовых вариантах осуществления структура может быть расположена в сторону от центра устанавливаемого в глаз устройства 110, что позволяет избежать помех для передачи света в центральную светочувствительную область глаза. Например, когда устанавливаемое в глаз устройство 110 имеет форму изогнутого диска, структура может быть встроена вокруг периферии (например, около внешней окружности) диска. В других типовых вариантах осуществления структура может быть установлена в или около центральной области устанавливаемого в глаз устройства 110. Например, части структуры могут быть по существу прозрачными для входящего видимого света, чтобы снизить интерференцию с передачей света в глаз. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, биоинтерактивная электроника 160 может включать в себя пиксельную матрицу 164, которая испускает и/или пропускает свет, который должен быть принят глазом, согласно инструкциям отображения. Таким образом, биоинтерактивная электроника 160 может дополнительно быть установлена в центр устанавливаемого в глаз устройства, чтобы генерировать визуальные индикаторы, заметные носителю устанавливаемого в глаз устройства 110, такие как отображение информации (например, цифры, символы, мигающие образы, и т.д.) на пиксельной матрице 164.
Источник питания 140 сконфигурирован для сбора энергии окружающей среды с целью питания контроллера 150 и биоинтерактивной электроники 160 и может включать в себя антенну 142 для сбора энергии и/или солнечные батареи 144. Антенна 142 для сбора энергии может получать энергию от падающего радиоизлучения. Солнечные батареи 144 могут содержать фотогальванические звенья, сконфигурированные для получения энергии от входящего ультрафиолетового, видимого и/или инфракрасного излучения.
Выпрямитель/регулятор 146 может применяться для регулирования полученной энергии с получением устойчивого напряжения питания постоянного тока 141 на уровне, подходящем для функционирования контроллера, и последующей передачи напряжения контроллеру 150. Выпрямитель/регулятор 146 может содержать одно или более устройств аккумулирования энергии для снижения высокочастотных колебаний в антенне 142 для сбора энергии и/или солнечной(-ых) батарее(-ях) 144. Например, одно или более устройств аккумулирования энергии (например, конденсатор или индуктор) могут быть соединены параллельно через выходы выпрямителя/регулятора 146, чтобы регулировать напряжение питания постоянного тока 141, и могут быть сконфигурированы, чтобы функционировать в качестве фильтра нижних частот.
Контроллер 150 сконфигурирован для выполнения инструкций с целью эксплуатации биоинтерактивной электроники 160 и антенны 170. Контроллер 150 содержит логическую схему, сконфигурированную для того, чтобы эксплуатировать биоинтерактивную электронику 160, с тем чтобы взаимодействовать с биологической средой устанавливаемого в глаз устройства 110. Взаимодействие может включать использование одного или более компонентов, таких как биосенсор 162 анализируемого вещества, в биоинтерактивной электронике 160 с целью получения входных данных из биологической среды. Дополнительно или альтернативно, взаимодействие может включать использование одного или более компонентов, таких как пиксельная матрица 164, чтобы предоставить выходные данные для биологической среды.
В одном из примеров контроллер 150 содержит модуль 152 интерфейса сенсора, который сконфигурирован, чтобы эксплуатировать биосенсор 162 анализируемого вещества. Биосенсор 162 анализируемого вещества может являться, например, амперометрическим электрохимическим сенсором, который содержит рабочий электрод и электрод сравнения, управляемый интерфейсом сенсора. Напряжение прилагается между рабочим электродом и электродом сравнения, чтобы подвергнуть аналит электрохимической реакции (например, реакции восстановления и/или окисления) в рабочем электроде. Электрохимическая реакция генерирует амперометрический ток, который может быть измерен через рабочий электрод. Амперометрический ток может зависеть от концентрации аналита. Таким образом, величина амперометрического тока, который измерен через рабочий электрод, может предоставить указание относительно концентрации аналита. В некоторых вариантах осуществления модуль 152 интерфейса сенсора может представлять собой потенциостат, сконфигурированный для приложения разности напряжений между рабочим электродом и электродом сравнения при измерении тока через рабочий электрод.
2
2
В некоторых случаях реагент может также быть включен, чтобы повысить чувствительность электрохимического сенсора к одному или более требуемым аналитам. Например, слой глюкозооксидазы ("GOD"), ближайший к рабочему электроду, может катализировать окисление глюкозы с целью генерации перекиси водорода (HO). Перекись водорода может затем быть электрически окислена в рабочем электроде, что высвобождает электроны к рабочему электроду, приводя к возникновению амперометрического тока, который может быть измерен через рабочий электрод, как обсуждено выше.
Ток, сгенерированный посредством реакций восстановления или окисления, приблизительно пропорционален скорости реакции. Кроме того, скорость реакции зависит от скорости молекул аналита, достигающих электродов электрохимического сенсора и подпитывающих реакции восстановления или окисления, непосредственно или каталитически через реагент. В установившемся состоянии, когда молекулы аналита диффундируют к электродам электрохимического сенсора из анализируемой области приблизительно с той же самой скоростью, с которой дополнительные молекулы аналита диффундируют в анализируемую область из окружающих областей, скорость реакции приблизительно пропорциональна концентрации молекул аналита. Ток, измеренный через рабочий электрод, таким образом, предоставляет указание относительно концентрации аналита.
Контроллер 150 может также содержать модуль 154 драйвера отображения для эксплуатации пиксельной матрицы 164. Пиксельная матрица 164 представляет собой множество независимо программируемых передающих свет, отражающих свет и/или излучающих свет пикселей, расположенных в строках и столбцах. Схемы индивидуальных пикселей могут, необязательно, включать технологии жидких кристаллов, микроэлектромеханические технологии, технологии излучающих диодов и т.д., чтобы выборочно передавать, отражать и/или излучать свет согласно информации от модуля 154 драйвера отображения. Такая пиксельная матрица 164 может также содержать пиксели более чем одного цвета (например, красные, зеленые и синие пиксели), чтобы представить визуальный контент в цвете. Модуль 154 драйвера дисплея может содержать, например, одну или более линий передачи данных, предоставляющих информацию программирования для отдельно программируемых пикселей в пиксельной матрице 164, и одну или более линий адресации для установки групп пикселей, получающих такую информацию программирования. Такая пиксельная матрица 164, расположенная в глазу, может также содержать одну или более линз для направления света от пиксельной матрицы в фокальную плоскость, воспринимаемую глазом.
Контроллер 150 может также содержать схему связи 156 для отправки и/или приема информации через антенну 170. Схема связи 156 может содержать один или более осцилляторов, микшеров, частотных инжекторов, и т.п., чтобы модулировать и/или демодулировать информацию на несущей частоте, которая будет передана и/или принята антенной 170. В некоторых типовых вариантах осуществления устанавливаемое в глаз устройство 110 сконфигурировано для указания выходных данных от биосенсора посредством модулирования импеданса антенны 170 таким образом, что он может быть воспринят внешним считывателем 120. Например, схема связи 156 может вызывать изменения в амплитуде, фазе, и/или частоте излучения обратного рассеяния от антенны 170, и такие изменения могут затем быть обнаружены считывателем 120.
Контроллер 150 соединен с биоинтерактивной электроникой 160 через соединение 151. Аналогично, контроллер 150 соединен с антенной 170 через соединение 157. Соединения 151, 157 могут содержать структурированный проводящий материал (например, золото, платина, палладий, титан, медь, алюминий, серебро, металлы, любые комбинации указанного и т.д.).
Следует отметить, что блочная диаграмма, показанная на фигуре 4, описана в отношении функциональных модулей для удобства в описании. Однако варианты осуществления устанавливаемого в глаз устройства 110 могут быть организованы с одним или более функциональных модулей ("подсистем"), реализованных в однокристальной схеме, интегральной схеме и/или физическом компоненте.
Дополнительно или альтернативно, антенна 142 для сбора энергии и антенна 170 могут быть реализованы в одной и той же антенне двойного назначения. Например, петлевая антенна может и собирать падающее излучение для производства электроэнергии, и передавать информацию через излучение обратного рассеяния.
Внешний считыватель 120 содержит антенну 128 (или группу из более чем одной антенны) для передачи и приема сигналов беспроводной связи 171 к устанавливаемому в глаз устройству 110 и от него. Внешний считыватель 120 также содержит вычислительную систему с процессором 126 во взаимодействии с памятью 122. Память 122 является постоянным машиночитаемым носителем, который может включать, без ограничения, магнитные диски, оптические диски, органическую память и/или любую другую энергозависимую (например, RAM) или долговременную (например, ROM) систему памяти, считываемую процессором 126. Память 122 содержит хранилище 123 данных для хранения указаний данных, таких как показания сенсора (например, от биосенсора 162 анализируемого вещества), настройки программы (например, для корректировки функционирования устанавливаемого в глаз устройства 110 и/или внешнего считывателя 120) и т.д. Память 122 также содержит программные инструкции 124 для выполнения процессором 126. Например, программные инструкции 124 могут вызвать предоставление внешним считывателем 120 пользовательского интерфейса, который обеспечивает возможность извлечения информации, переданной от устанавливаемого в глаз устройства 110 (например, выходные данные сенсора от биосенсора 162 анализируемого вещества). Внешний считыватель 120 может также содержать один или более аппаратных компонентов для эксплуатации антенны 128 с целью передачи и приема сигналов беспроводной связи 171 к устанавливаемому в глаз устройству 110 и от него. Например, осцилляторы, частотные инжекторы, шифраторы, дешифраторы и фильтры могут управлять антенной 128 согласно инструкциям от процессора 126.
Внешний считыватель 120 может представлять собой смартфон, карманный компьютер или другое мобильное вычислительное устройство с беспроводной связью, достаточной для обеспечения канала беспроводной связи 171. Внешний считыватель 120 может также быть реализован как антенный модуль, который может быть подключен к мобильному вычислительному устройству, как в примере, где линия связи 171 функционирует на несущих частотах, обычно не используемых в мобильных вычислительных устройствах. В некоторых случаях внешний считыватель 120 представляет собой устройство специального назначения, сконфигурированное для ношения вблизи глаза носителя, с тем чтобы обеспечить возможность функционирования линии беспроводной связи 171 с использованием небольшой или низкой мощности. Например, внешний считыватель 120 может быть интегрирован в ювелирное изделие, такое как ожерелье, серьги, и т.д., или может быть интегрирован в предмет одежды, носимый около головы, такой как шляпа, головная повязка, и т.д.
В примере, где устанавливаемое в глаз устройство 110 содержит биосенсор 162 анализируемого вещества, система 100 может функционировать с целью контроля концентрации аналита в слезной пленке на поверхности глаза. Для того, чтобы выполнить считывание с помощью системы 100, сконфигурированной как устройство контроля аналита в слезной пленке, внешний считыватель 120 может испускать радиочастотное излучение 171, которое собирают для питания устанавливаемого в глаз устройства 110 через источник питания 140. Электрические радиочастотные сигналы, захваченные антенной 142 для сбора энергии (и/или антенной 170) выпрямляются и/или регулируются в выпрямителе/регуляторе 146, и отрегулированное напряжение 141 питания переменного тока подается на контроллер 150. Таким образом, радиочастотное излучение 171 включает электронные блоки в пределах устанавливаемого в глаз устройства 110. После включения контроллер 150 управляет биосенсором 162 анализируемого вещества с целью измерения уровня концентрации аналита. Например, модуль 152 интерфейса сенсора может прилагать напряжение между рабочим электродом и электродом сравнения в биосенсоре 162 анализируемого вещества. Приложенное напряжение может быть достаточным для того, чтобы аналит подвергся электрохимической реакции в рабочем электроде и, посредством этого, был создан амперометрический ток, который может быть измерен через рабочий электрод. Измеренный амперометрический ток может предоставить показание сенсора ("результат"), указывающий на концентрацию аналита. Контроллер 150 может управлять антенной 170 с целью передачи показания сенсора обратно на внешний считыватель 120 (например, через схему связи 156).
В некоторых вариантах осуществления система 100 может функционировать для не являющейся непрерывной ("периодической") поставки энергии к устанавливаемому в глаз устройству 110 для питания контроллера 150 и электроники 160. Например, радиочастотное излучение 171 может подаваться для питания устанавливаемого в глаз устройства 110 достаточно долго для выполнения измерения концентрации аналита в слезной пленке и передачи результатов. Например, подаваемое радиочастотное излучение может обеспечить достаточную мощность для приложения потенциала между рабочим электродом и электродом сравнения, достаточного для индуцирования электрохимических реакций в рабочем электроде, измерения получаемого в результате амперометрического тока и модулирования импеданса антенны с целью корректирования излучения обратного рассеяния таким образом, чтобы оно указывало измеренный амперометрический ток. В таком примере поданное радиочастотное излучение 171 может рассматриваться как сигнал опроса от внешнего считывателя 120 к устанавливаемому в глаз устройству 110 с целью запроса измерения. Периодически опрашивая устанавливаемое в глаз устройство 110 (например, путем выдачи радиочастотного излучения 171, чтобы временно включить устройство) и сохраняя результаты сенсора (например, в хранилище данных 123), внешний считыватель 120 может накопить множество измерений концентрации аналита с течением времени без необходимости постоянного питания устанавливаемого в глаз устройства 110.
Фигура 5a представляет собой вид сверху устанавливаемого в глаз устройства 210. Фигура 5b представляет собой вид сбоку устанавливаемого в глаз устройства 210. Следует отметить, что относительные размеры на фигурах 5a и 5b не обязательно приведены в масштабе, но были изображены только для целей объяснения в описании размещения устанавливаемого в глаз устройства 210.
Устанавливаемое в глаз устройство 210 может содержать полимерный материал 220, который может являться по существу прозрачным веществом, чтобы обеспечить возможность передачи падающего света к глазу. Полимерный материал 220 может включать один или более биологически совместимых материалов, подобных используемым для формирования контактных линз для коррекции зрения и/или косметических контактных линз в оптометрии, такие как полиэтилентерефталат ("PET"), полиметилметакрилат (ʺPMMAʺ), полигидроксиэтилметакрилат (ʺpolyHEMAʺ), силикон-гидрогели или любые комбинации указанного. Другие полимерные материалы могут также быть предусмотрены. Полимерный материал 220 может включать материалы, сконфигурированные для увлажнения поверхности роговицы, такие как гидрогели и т.п. В некоторых вариантах осуществления полимерный материал 220 представляет собой способный деформироваться ("эластичный") материал для повышения комфорта носителя.
Для того чтобы облегчить установку контакта, устанавливаемое в глаз устройство 210 может содержать вогнутую поверхность 226, сконфигурированную для прилипания ("установки") на увлажненной поверхности роговицы (например, посредством капиллярных сил со слезной пленкой, покрывающей поверхность роговицы). При установке с вогнутой поверхностью напротив глаза формируется выпуклая поверхность 224 устанавливаемого в глаз устройства 210, не мешающая движению века, когда устанавливаемое в глаз устройство 210 установлено в глазу. Круглый внешний боковой край 228 соединяет вогнутую поверхность 224 и выпуклую поверхность 226. Выпуклая поверхность 224 может, следовательно, считаться внешней, верхней поверхностью устанавливаемого в глаз устройства 210, тогда как вогнутая поверхность 226 может считаться внутренней, нижней поверхностью. Вид "сверху", показанный на фигуре 5a, направлен в сторону выпуклой поверхности 224.
Устанавливаемое в глаз устройство 210 может иметь размеры, аналогичные размерам контактных линз для коррекции зрения и/или косметических контактных линз, например диаметр около 1 сантиметра и толщину от около 0,1 до около 0,5 миллиметра. Однако значения диаметра и толщины предоставлены только в целях объяснения. В некоторых вариантах осуществления размеры устанавливаемого в глаз устройства 210 могут быть выбраны в соответствии с размером и/или формой поверхности роговицы и/или склеральной поверхности глаза носителя. В некоторых вариантах осуществления устанавливаемое в глаз устройство 210 имеет такую форму, чтобы обеспечивать предварительно определенную исправляющую зрение оптическую мощность, такую как предоставляемая посредством прописываемых контактных линз.
Структура 230 является встроенной в устанавливаемое в глаз устройство 210. Структура 230 может быть встроена как расположенная рядом или вдоль внешней периферии 222, в сторону от центральной области 221. Такое положение гарантирует, что структура 230 не будет создавать помехи для зрения носителя, когда устанавливаемое в глаз устройство 210 будет установлено в глазу носителя, поскольку оно размещено в сторону от центральной области 221, где падающий свет передается через чувствительные к свету части глаза. Кроме того, части структуры 230 могут быть сформированы из прозрачного вещества, чтобы дополнительно снизить влияние на визуальное восприятие.
Структура 230 может иметь форму плоского круглого кольца (например, диск с дыркой в центре). Плоская поверхность структуры 230 (например, вдоль радиальной ширины) позволяет устанавливать электронику, такую как чипы (например, через монтаж методом перевернутого кристалла), и для структурирования проводящих материалов с целью формирования электродов, антенны(-н) и/или соединений. Структура 230 и полимерный материал 220 могут быть приблизительно цилиндрически симметричными вокруг общей центральной оси. Структура 230 может иметь, например, диаметр около 10 миллиметров, радиальную ширину около 1 миллиметра (например, внешний радиус, на 1 миллиметр больший, чем внутренний радиус) и толщину около 50 микрометров. Эти размеры предоставлены только для примера и никоим образом не ограничивают настоящее раскрытие.
Петлевая антенна 270, контроллер 250 и биоинтерактивная электроника 260 включены в структуру 230. Контроллер 250 может представлять собой чип, содержащий логические элементы, сконфигурированные для эксплуатации биоинтерактивной электроники 260 и петлевой антенны 270. Контроллер 250 электрически соединен с петлевой антенной 270 посредством соединений 257, также размещенных на структуре 230. Аналогично, контроллер 250 электрически соединен с биоинтерактивной электроникой 260 посредством соединения 251. Соединения 251, 257, петлевая антенна 270 и любые проводящие электроды (например, для электрохимического биосенсора аналита и т.д.) могут быть сформированы из проводящего материала произвольного типа и могут быть структурированы посредством произвольного процесса, который может применяться для структурирования таких материалов, такого как, например, напыление или фотолитография. Проводящие материалы, структурируемые на структуре 230, могут являться, например, золотом, платиной, палладием, титаном, углеродом, медью, серебром/хлористым серебром, проводниками, сформированными из инертных материалов, металлами или любыми комбинациями этих материалов. Другие материалы также могут быть предусмотрены.
Структура 230 может представлять собой биологически совместимое устройство, в котором некоторые или все компоненты заключены в оболочку из биологически совместимого материала. В одном из примеров контроллер 250, интерфейс 251, 257, биоинтерактивная электроника 260 и петлевая антенна 270 полностью заключены в оболочку из биологически совместимого материала, за исключением электродов сенсора в биоинтерактивной электронике 260.
Как показано на фигуре 5a, модуль 260 биоинтерактивной электроники находится на стороне структуры 230, направленной к выпуклой поверхности 224. В случае, когда модуль 260 биоинтерактивной электроники содержит, например, биосенсор аналита, установка такого биосенсора на структуре 230 вблизи выпуклой поверхности 224 позволяет биосенсору определять аналит, который диффундировал через выпуклую поверхность 224 или достиг биосенсора через канал в выпуклой поверхности 224 (на фигурах 5c и 5d показан канал 272).
Петлевая антенна 270 представляет собой слой проводящего материала, нанесенный вдоль плоской поверхности структуры 230 с формированием плоского проводящего кольца. В некоторых типовых вариантах осуществления петлевая антенна 270 не образует полную петлю. Например, петлевая антенна 270 может содержать вырез для обеспечения пространства для контроллера 250 и биоинтерактивной электроники 260, как проиллюстрировано на фигуре 5a. Однако в другом типовом варианте осуществления петлевая антенна 270 может иметь форму непрерывной полоски из проводящего материала, которая оборачивается полностью вокруг структуры 230 один или более раз. Соединения между концами такой намотанной антенны (например, антенные входы), могут подключаться к контроллеру 250 в структуре 230. В некоторых вариантах осуществления петлевая антенна может содержать множество проводящих петель, расположенных на расстоянии друг от друга, например три проводящих петли, пять проводящих петель, девять проводящих петель и т.д. При таком расположении полимерный материал 220 может быть протянут между смежными проводящими петлями из множества проводящих петель.
Фигура 5c представляет собой вид сбоку поперечного сечения устанавливаемого в глаз электронного устройства 210, установленного на поверхности роговицы 284 глаза 280. Фигура 5d представляет собой увеличенное частичное изображение поперечного сечения устанавливаемого в глаз устройства, показанного на фигуре 5c. Следует отметить, что относительные размеры на фигурах 5c и 5d не обязательно приведены в масштабе, но были изображены только для целей объяснения в описании размещения устанавливаемого в глаз устройства 210. Некоторые аспекты увеличены в целях иллюстрации и упрощения объяснения.
Глаз 280 включает в себя роговую оболочку 282, которая покрывается посредством сведения верхнего века 286 и нижнего века 288 над поверхностью глаза 280. Падающий свет принимается глазом 280 через роговую оболочку 282, где свет оптически направляется на светочувствительные элементы глаза 280, чтобы стимулировать визуальное восприятие. Движение верхних и нижних век 286, 288 распределяет слезную пленку по открытой поверхности роговицы 284 глаза 280. Слезная пленка представляет собой водный раствор, выделяемый слезной железой в целях защиты и смазки глаза 280. Когда устанавливаемое в глаз устройство 210 установлено в глазу 280, слезная пленка покрывает и вогнутые, и выпуклые поверхности 224, 226, предоставляя внутренний слой 290 (вдоль вогнутой поверхности 226) и наружный слой 292 (вдоль выпуклой поверхности 224). Внутренний слой 290 на поверхности роговицы 284 также облегчает установку устанавливаемого в глаз устройства 210 посредством капиллярных сил между вогнутой поверхностью 226 и поверхностью роговицы 284. В некоторых вариантах осуществления устанавливаемое в глаз устройство 210 может удерживаться в глазу 280 частично за счет вакуумных сил против поверхности роговицы 284, возникающих вследствие кривизны вогнутой поверхности 226. Слои слезной пленки 290, 292 могут иметь толщину около 10 микрометров и совместно обеспечивать около 10 микролитров жидкости.
Слезная пленка находится в контакте с кровоснабжением через капилляры в структуре глаза и содержит множество биомаркеров, находящихся в крови, которые анализируют в целях диагностики состояния здоровья индивида. Например, слезная пленка содержит глюкозу, кальций, натрий, холестерин, калий, другие биомаркеры и т.д. Концентрации биомаркера в слезной пленке могут систематически отличаться от соответствующих концентраций биомаркеров в крови, но взаимосвязь между этими двумя уровнями концентрации может быть установлена в целях отображения значений концентрации биомаркеров в слезной пленки на уровни концентрации в крови. Например, концентрация глюкозы в слезной пленке может быть установлена (например, эмпирически определена) как составляющая приблизительно одну десятую соответствующей концентрации глюкозы в крови. Несмотря на это, может использоваться другая зависимость в форме пропорции и/или не в форме пропорции. Таким образом, измерение уровней концентрации аналита в слезной пленке предоставляет неинвазивную методику для контроля уровней биомаркера по сравнению с методиками забора крови, выполняемыми посредством извлечения анализируемого объема крови из тела человека.
Как показано на видах в сечении на фигурах 5c и 5d, структура 230 может быть наклонной, с тем чтобы она была приблизительно параллельной смежной части выпуклой поверхности 224. Как описано выше, структура 230 является сплющенным кольцом с направленной внутрь поверхностью 232 (ближе к вогнутой поверхности 226 полимерного материала 220) и направленной наружу поверхностью 234 (ближе к выпуклой поверхности 224). Структура 230 может содержать электронные компоненты и/или структурированные проводящие материалы, смежные с одной или с обеими поверхностями 232, 234.
Как показано на фигуре 5d, биоинтерактивная электроника 260, контроллер 250 и проводящее соединение 251 расположены между направленной наружу поверхностью 234 и направленной внутрь поверхностью 632 таким образом, что биоинтерактивная электроника 260 направлена в сторону выпуклой поверхности 224. При таком расположении биоинтерактивная электроника 260 может получать концентрации аналита в слезной пленке 292 через канал 272. Однако в других примерах биоинтерактивная электроника 260 может быть установлена на направленной внутрь поверхности 232 структуры 230 таким образом, что биоинтерактивная электроника 260 направлена в сторону вогнутой поверхности 226.
Хотя устанавливаемое в тело устройство было описано как содержащее устанавливаемое в глаз устройство 110 и/или устанавливаемое в глаз устройство 210, устанавливаемое в тело устройство может содержать другие устанавливаемые устройства, которые установлены на/в других частях человеческого тела.
Например, в некоторых вариантах осуществления, устанавливаемое в тело устройство может содержать устанавливаемое в зуб устройство. В некоторых вариантах осуществления устанавливаемое в зуб устройство может принимать форму или быть аналогичным по форме устанавливаемому в глаз устройству 110 и/или устанавливаемому в глаз устройству 210. Например, устанавливаемое в зуб устройство может содержать полимерный материал, который является таким же или аналогичным любому из полимерных материалов, описанных в настоящем описании, и структуру, которая является такой же или аналогичной любой из структур, описанных в настоящем описании. При таком размещении устанавливаемое в зуб устройство может быть сконфигурировано для обнаружения по меньшей мере одного аналита в жидкости (например, слюне) пользователя, носящего устанавливаемое в зуб устройство.
Кроме того, в некоторых вариантах осуществления, устанавливаемое в тело устройство может содержать устанавливаемое в кожу устройство. В некоторых вариантах осуществления устанавливаемое в кожу устройство может принимать форму или быть аналогичным по форме устанавливаемому в глаз устройству 110 и/или устанавливаемому в глаз устройству 210. Например, устанавливаемое в кожу устройство может содержать полимерный материал, который является таким же или аналогичным любому из полимерных материалов, описанных в настоящем описании, и структуру, которая является такой же или аналогичной любой из структур, описанных в настоящем описании. При таком размещении устанавливаемое в кожу устройство может быть сконфигурировано для обнаружения по меньшей мере одного аналита в жидкости (например, поту, крови, и т.д.) пользователя, носящего устанавливаемое в кожу устройство.
Кроме того, некоторые варианты осуществления могут включать средства управления конфиденциальностью, которые могут быть реализованы как автоматические или управляться носителем устанавливаемого в тело устройства. Например, в случае, когда собранные данные физиологических параметров носителя и данные о состоянии здоровья загружаются в облачную компьютерную сеть для анализа тенденции клиницистом, данные могут быть обработаны одним или более способами до того, как они будут сохранены или использованы, таким образом, чтобы идентифицирующая персональная информация была удалена. Например, идентификационные данные пользователя можно обработать таким образом, чтобы никакая идентифицирующая персональная информация не могла быть определена для пользователя, или географическое расположение пользователя может быть обобщено, когда была получена информации о положении (например, на уровне города, почтового индекса или штата), с тем чтобы конкретное расположение пользователя не могло быть определено.
Дополнительно или альтернативно, носителям устанавливаемого в тело устройства может быть предоставлена возможность управления тем, собирает ли устройство информацию о носителе и каким образом оно это делает (например, информацию об истории болезни пользователя, общественных действиях или активностях, профессии, предпочтениях пользователя или текущем местоположении пользователя), или управления тем, каким образом такая информация может использоваться. Таким образом, носитель может управлять тем, какая информация собирается о нем или о ней и используется клиницистом, или врачом, или другим пользователем данных. Например, носитель может выбрать, что данные, такие как состояние здоровья и физиологические параметры, собранные его или ее устройством, могут использоваться только для того, чтобы генерировать индивидуальные базовые данные и рекомендации в ответ на собранные данные и для сравнения его или ее собственных данных, и не могут использоваться для генерации базовых данных популяции или для использования в корреляционных исследованиях популяции.
Примеры
Пример 1.
Иммобилизация GOx в сшитом сополимере метакрилата.
Были подготовлены три раствора (A-C):
A. 25 мг/мл глюкозооксидазы (GOx) в буфере PBS (pH=7,4).
B. Раствор мономера 2-гидроксиэтилметакрилата, содержащий 1% по весу ди(этиленгликоль) диметакрилата и 1% по весу 2,2-диметокси-2-фенилацетофенона.
C. Раствор мономера поли(этиленгликоль) метакрилат метилового эфира (средний Mn равен 500, номер продукта Aldrich #447943), содержащий 1% по весу ди(этиленгликоль) диметакрилата и 1% по весу 2,2-диметокси-2-фенилацетофенона.
Два состава (F2 и F4) были подготовлены посредством объединения объемов каждого раствора (A-C) согласно пропорциям из следующей таблицы.
A
B
C
Состав F2
0,40
0,40
0,20
Состав F4
0,40
0,35
0,25
2
Полученные в результате составы были тщательно перемешаны с помощью вихревого встряхивателя. Микрошприц использовался для нанесения 100 нл/ммкаждого состава на электрод сенсора, и осажденный раствор был отвержден посредством УФ в течение 5 минут при 365 нм под азотом в камере оптического экспонирования с EC-500 (Electro-Lite Corp.). Каждый из полученных в результате отвержденных сшитых сополимеров имел толщину около 20 мкм. В сенсоре, сделанном с составом F4, использовалось более высокое отношение раствора C к раствору B, чем в составе F2. Таким образом, чувствительный элемент, сделанный с составом F4, имел более высокое отношение звеньев поли(этиленгликоль) метилэфир производных метакрилата к звеньям 2-гидроксиэтил производных метакрилата, чем сенсор, сделанный с составом F2.
Пример 2. Производительность сенсоров аналита в растворе глюкозы
.
Сенсоры аналита с составами F2 и F4, которые были сформированы в примере 1, были проверены на концентрациях глюкозы в фосфатно-солевом буфере (PBS) в диапазоне от 50 мкМ до 1000 мкМ. Оба сенсора были погружены в PBS, и концентрация глюкозы увеличивалась каждые 10-15 минут. Ток, сгенерированный в электроде, был измерен с применением потенциостата. Линейная зависимость между током и концентрацией глюкозы наблюдалась для обоих составов (см. врезку, фигура 1). Сенсор, сделанный с составом F4, который имел более высокое отношение звеньев поли(этиленгликоль) метилэфир производных метакрилата к звеньям 2-гидроксиэтил производных метакрилата, чем сенсор, сделанный с составом F2, давал более высокий ток ответа при той же самой концентрации глюкозы, чем сенсор, сделанный с составом F2. См. фигуру 1.
Пример 3. Влияние температуры на ток ответа сенсора аналита
Четыре сенсора аналита с формулой F1 (отношение трех исходных растворов A:B:C=0,4:0,45:0,15) были подготовлены в соответствии с процедурой из примера 1 и были протестированы при различных концентрациях глюкозы в фосфатно-солевом буфере (PBS) в диапазоне от 50 мкМ до 1000 мкМ при 25 градусах Цельсия после процедуры из примера 2. Как показано на фигурах 2(a) и 2(b), линейная зависимость между током и концентрацией глюкозы наблюдалась для всех четырех сенсоров аналита. Когда ток был измерен для концентрации глюкозы 1,0 мМ при 25, 20, и 35 градусах Цельсия, влияние температуры на ток ответа было минимальным или незначительным (<1% на градус Цельсия), что показывает нечувствительность к температуре сенсора аналита.
Пример 4. Влияние температуры на ток ответа сенсора аналита
В этом примере по существу был повторен пример 3 с более широким диапазоном температур. Семь сенсоров аналита с формулой F1 были приготовлены в соответствии с процедурой из примера 1 и были протестированы в 1 мМ растворе глюкозы в PBS при различных температурах. Как показано на фигуре 3, когда ток был измерен для концентрации глюкозы 1 мМ при увеличивающихся температурах 24, 29, 34 и 39 градусов Цельсия, влияние на ток ответа снова было минимальным или незначительным (<1% на градус Цельсия), что показывает нечувствительность к температуре сенсора аналита.
2
Хотя сшитые гидрофильные сополимеры в приведенных выше примерах содержат группы метакрилата, имеется ряд этилен-ненасыщенных групп, которые, как известно в технике, способны подвергаться полимеризации. Этилен-ненасыщенные мономеры и макромеры могут быть акрил- или винилсодержащими. Винилсодержащие мономеры содержат группу винила (CH═CH) и являются обычно высокореактивными. Акрилсодержащие мономеры представлены формулой:
Примеры соответствующих полимеризующихся групп могут включать акрил-, этакрил-, итакон-, стирил-, акриламид-, метакриламид- и винил-содержащие группы, такие как аллильная группа.
В дополнение к раскрытым выше способам формирования сшитых гидрофильных сополимеров посредством полимеризации этилен- ненасыщенных мономеров и макромономеров, дополнительные химические способы будут известны специалистам в данной области техники для формирования таких сополимеров. Например, эпоксидная химия, в которой многофункциональные аминные и многофункциональные эпоксидные соединения смешивают вместе и отверждают, может применяться для формирования сшитых гидрофильных сополимеров. Дополнительно, может применяться уретановая химия, в которой многофункциональные изоцианаты смешивают с многофункциональными спиртами и отверждают, чтобы предоставить сшитые гидрофильные сополимеры. Существуют другие химические способы формирования сшитых гидрофильных сополимеров, и они будут известны специалистам в данной области техники.
Следует понимать, что средства, описанные в настоящем описании, приведены только в качестве примеров. Таким образом, специалистам в данной области техники будет понятно, что другие средства и другие звенья (например, механизмы, интерфейсы, функции, порядки и группировки функций, и т.д.) могут применяться вместо этого, и некоторые звенья могут быть опущены целиком согласно требуемым результатам. Кроме того, многие из элементов, которые описаны, являются функциональными сущностями, которые могут быть реализованы как дискретные или распределенные компоненты или в связи с другими компонентами, в любой соответствующей комбинации и расположении.
В то время как различные аспекты и варианты осуществления были раскрыты в настоящем описании, другие аспекты и варианты осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники. Различные аспекты и варианты осуществления, раскрытые в настоящем описании, приведены только в целях иллюстрации, и не предполагается, что они являются ограничивающими, при этом истинные объем и форма указаны в приведенной ниже формуле изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, к которым относятся пункты формулы изобретения. Следует также понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, предназначена только для цели описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения.