Клинико-электроэнцефалографический полиморфизм злокачественных мигрирующих парциальных приступов младенчества

действие ПЭП на гормональную функцию у женщин является значимым. Опубликованы данные об исходах беременности при монотерапии ЛТЦ [9, 10], тератогенных свойств препарата не выявлено. В III триместре беременности концентрация ЛТЦ в крови снижается до 40—60% по сравнению с его уровнем в крови рожениц. Это снижение происходит в результате повышения почечного кровотока в поздние сроки беременности и ухудшения абсорбции препарата в этот период [11]. При грудном вскармливании следует учитывать низкую связывающую способность ЛТЦ протеинами плазмы крови (около 10%), вследствие чего препарат должен легко проникать в грудное молоко. Однако уже через 36 ч после родов концентрация ЛТЦ в крови ребенка при грудном вскармливании составляет всего 7,9% нормализованной по массе материнской дозы, что не имеет клинического значения [11].

К сожалению, высокая стоимость ЛТЦ в нашей стране сдерживает его широкое применение и часто является причиной декомпенсации медикаментозной ремиссии, по-

скольку пациенты самостоятельно уменьшают суточную дозу препарата, стараясь удешевить лечение.

Таким образом, результаты проведенного исследования указывают на высокий уровень «удержания» пациентов с парциальной криптогенной и симптоматической эпилепсией с преобладанием в структуре полиморфных и вторично-генерализованных припадков на монотерапии ЛТЦ. Показатель «удержания» на терапии на протяжении 3 лет составил 83,1% у пациентов, которым ЛТЦ назначали в качестве первой монотерапии, и 69,4% у больных, у которых это был второй либо третий ПЭП. В подавляющем большинстве случаев переносимость ЛТЦ была отличной (отмена вследствие побочных явлений — менее чем у 8,2% пациентов). Полученные результаты свидетельствуют о том, что ЛТЦ может оказаться препаратом выбора при длительной терапии парциальной эпилепсии. По эффективности и переносимости, фармакокинетиче-ским и фармакодинамическим характеристикам ЛТЦ приближается к «идеальному» ПЭП.

1. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых, женщин и мужчин. М.: Медицина, 2010;718 с.

2. Landmark J.C., Patsalos P.N. Drug interactions involving the new second- and third generation antiepileptic drugs. Expert Rev Neurother 2010;10:119-40.

3. Trinka E., Van Paesschen W., Hallstrom Y. et al. The komet study: an open label, randomized, parallel-group trial comparing the efficacy and safety of levetiracetam with sodium valproate and carbamazepine as monotherapy in subjects with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2009;50

(Suppl. 2):006.

ЛИТЕРАТУРА

4. Simister R.J, Sander J.W., Koepp M.J. Long-term retention rates of new antiepileptic drugs in adults with chronic epilepsy and learning disability. Epilepsy Behavior 2007;10:336-9.

5. Kuba R., Novotna I., Brazdil M. et al. Long-term levetiracetam treatment in patients with epilepsy: 3-year follow up. Acta Neurol Scand 2010;121:83-8.

6. Карлов В.А., Власов П.Н. Результаты двухлетнего применения кеппры для лечения эпилепсии у взрослых. Журн неврол и психиатр 2006;106(7):24—30.

7. Harden C. Safety profile of levetiracetam. Epilepsia 2001;42(Suppl. 4):36—9.

8. French J., Edrich P., Cramer J.A. A system-

А.А. Холин

atic review of the safety profile of levetiracetam: a new antiepileptic druq. Epilepsy Res 2001;47:77-90.

9. Berg K., Samren E.B., Oppen A.C. et al. Levetiracetam use and pregnancy outcome. Reprod Toxicol 2005;20:175-8.

10. Hunt S., Irwin B., Waddell R. et al. Levetiracetam therapy in human pregnancy updated experience from the UK epilepsy and pregnancy register. Epilepsia 2009;50(Suppl. 4):003.

11. Tomson T., Palm R., Kallen K. et al. Pharmacokinetics of levetiracetam during pregnancy, delivery, in the neonatal period and lactation. Epilepsia 2007; 48:1111-6.

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГОУВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Росздрава, Москва, отделение психоневрологии №2, ГУ Российская детская клиническая больница Росздрава, Москва

Клинико-электроэнцефалографический полиморфизм злокачественных мигрирующих парциальных приступов младенчества

Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества (ЗМППМ) — редкий эпилептический синдром, который дебютирует в первые 6 мес жизни и характеризуется множественными продолжительными электроэнцефалографическими и электроклиническими фокальными паттернами с вовлечением различных независимых отделов обеих гемисфер, а также задержкой психомоторного развития. Предлагается следующее название для данного синдрома: «злокачественная эпилепсия младенчества с

мигрирующими мультифокальными приступами», или «синдром Коппола—Дюлака». Представлено наблюдение 19 детей с ЗМППМ, которых обследовали и лечили в отделении психоневрологии №2 Российской детской клинической больницы. У всех пациентов при видеомониторинге электроэнцефалограммы (ЭЭГ) выявлялись очень частые и полиморфные приступы — не менее 5 типов у каждого ребенка с иктальными паттернами, исходящими из различных отделов обеих гемисфер. У младенцев с ЗМППМ были выделены 4 подтипа синдрома: 1) «классическая» форма с фармакорезистентным мигрирующим эпилептическим статусом

(ЭС) мигрирующих мультифокальных приступов и абсолютно неблагоприятным прогнозом (п=7); 2) тяжелая микстформа (ЗМППМ + ранняя миоклоническая энцефалопатия — РМЭ) с комбинацией электроклинических признаков ЗМППМс мигрирующим мультифокальным ЭС и РМЭ с хаотичным «летучим» миоклонусом и «супрессивно-взрывным» паттерном с диффузными по-липик-волновыми разрядами на ЭЭГ (п=5); 3) «умеренный» вариант с реверсивной эволюцией в моно- или мультифокальные формы эпилепсии со снижением частоты приступов и менее тяжелым прогнозом для жизни и психомоторного развития (п=5); 4) «стертая» форма, проявляющаяся слабо идентифицируемыми минимальными моторными и ингибиторными приступами, субклиническим мигрирующим мультифокальным приступным паттерном на ЭЭГ, множественными пробуждениями во сне под воздействием иктальных паттернов и тяжелым отставанием в психомоторном развитии (п=2). ЗМППМ — особая тяжелая форма младенческого ЭС с высоким уровнем фармакорезистентности. При этом в 3 случаях бензодиазепин-резистентного ЭС при ЗМППМ

стабилизировать прогрессирующее ухудшение состояния и снизить частоту приступов удалось лишь с помощью инъекционного вальпроата (конвулекс). Конвулекс для внутривенного введения является рациональной альтернативой бензодиазепинам при младенческом ЭС, особенно при нарушении бульбарной иннервации и высоком риске угнетения дыхательных и сердечных функций.

Ключевые слова: злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества, младенческий эпилептический статус,

инъекционные формы вальпроата.

Контакты: Алексей Александрович Холин drkholin@mail.ru

Clinical and electroencephalographs polymorphism of malignant migrating partial seizures in infancy

А.А. Kholin

Department of Neurology, Neurosurgery, and Medical Genetics, Faculty of Pediatrics, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Russian Agency of Health Care, Moscow; Departament of Psychoneurology №2, Russian ChildrenXs Clinical Hospital,

Russian Agency of Health Care, Moscow

Malignant migrating partial seizures in infancy (MMPSI) are a rare epileptic syndrome that occurs in the first 6 months of life and is characterized by multiple continuous electroencephalographic and electroclinical focal ictal patterns with involvement of different independent areas of both hemispheres and with arrested psychomotor development. Is proposed the definition of this epileptic syndrome as: «malignant epilepsy of infancy with migrating multifocal seizures» or «Coppola-Dulac syndrome». The paper describes an observation of 19 MMPSI patients examined and treated at Departament of Psychoneurology №2, Russian Children Clinical Hospital. Video-EEG monitoring showed that all the patients had very frequent and polymorphous seizures — at least 5 types in every child with ictal patterns originating from different areas of both hemispheres. The infants with MMPSI were found to have 4 subtypes of the syndrome: (1) a classic form with drug-resistant migrating status epilepticus (SE) of migrating multifocal seizures and with absolutely poor prognosis (n = 7); (2) a severe mixed form (MMPSI + early myoclonic encephalopathy (EME) with a combination of electroclinical characteristics of MMPSI with migrating multifocal SE and EME with chaotic erratic myoclonus and a suppression-burst pattern with diffuse polyspike-waves on EEG (n = 5); (3) a moderate type with reverse evolution to monofocal or multifocal epilepsy with a decrease in seizure frequency and better prognosis of life and psychomotor development (n = 5); (4) a subtle form manifesting itself as slightly identified minimal motor and inhibitory seizures, subclinical migrating multifocal SE pattern on EEG, multiple partial awakenings during sleep due to ictal patterns, and as severely delayed psychomotor development (n = 2). MMPSI is a severe form of SE in infancy with high drug resistance. At the same time, only the injection form of valproate (convulex) could stabilize progressive worsening and reduce seizure frequency in 3 cases of benzo-diazepine-resistant SE in MMPSI. Intravenous convulex is a rational alternative to benzodiazepines in SE in infancy, especially in cases of bulbar innervation disturbances and at high risk for depressed respiratory and cardiac functions.

Key words: malignant migrating partial seizures in infancy; status epilepticus in infancy; injection forms of valproate.

Contact: Aleksey Aleksandrovich Kholin drkholin@mail.ru

Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества (ЗМППМ; malignant migrating partial seizures in infancy — MMPSI) — редкая возрастзависимая эпилептическая энцефалопатия, которая дебютирует в первые 6 мес жизни, характеризуется множественными, практически непрерывными электроэнцефалографическими и электроклиническими мигрирующими мультифокальными паттернами с вовлечением различных независимых отделов обеих гемисфер, задержкой психомоторного развития, резистентностью к противоэпилептическим препаратам (ПЭП) и тяжелым прогнозом [1]. Критерии синдрома ЗМППМ находятся в процессе разработки. В последней редакции классификации (2001) данный синдром относится к предположительно симптоматическим неокортикальным фокальным эпилепсиям.

Эта тяжелая форма эпилепсии описана сравнительно недавно. Первые три публикации были посвящены клинической характеристике заболевания [2—4]. В 2001 г. E. Veneselli и соавт. [5] в дополнение к имеющимся представили 3 собственных наблюдения. В 2005 г. O. Dulac [1] обобщил опыт наблюдения 20 пациентов (самый большой в мире по числу верифицированных случаев) в клинике Saint Vincent de Paul в Париже. В том же году E. Marsh и соавт. [6] сообщили еще о 6 случаях ЗМППМ, которые они наблюдали в Филадельфийской детской клинике при Пенсильванском университете. Эти клинические данные продемонстрировали эпилептологам всего мира новый эпилептический синдром, отличный от ранее описанных форм эпилептических энцефалопатий младенческого возраста.

В настоящее время в мировой литературе представлено, по-видимому, около 100 случаев ЗМППМ. Вместе с тем в последние годы число публикаций, в которых описывается этот синдром, неуклонно увеличивается. Очевидно, что это тяжелое заболевание встречается чаще, чем диагностируется, и пока мало известно клиницистам. Среди пациентов с дебютом эпилептического статуса (ЭС) в возрасте до 3 лет (n=267) на долю детей с ЗМППМ приходилось 4,9% (n=13), а среди больных с младенческим ЭС — 8,8% (n=147) [7].

Цель исследования — изучение клинико-электроэн-цефалографической картины у детей со ЗМППМ, определение характера приступов и особенностей паттернов на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) посредством видео-ЭЭГ-мониторинга, наблюдение пациентов в динамике и оценка эффективности противоэпилептической терапии.

Пациенты и методы. Исследование включало всех младенцев, удовлетворяющих клинико-электроэнцефалогра-фическим критериям синдрома ЗМППМ, которых обследовали и лечили в отделении психоневрологии №2 (ПНО №2) РДКБ в 2005—2011 гг. В исследование включено 13 младенцев (7 мальчиков и 6 девочек). Всем пациентам в ПНО №2 был проведен видеомониторинг ЭЭГ в состоянии бодрствования и во время дневного сна длительностью от 1 до 10 ч, а также видео-ЭЭГ-мониторинг в динамике (от 4 до 11 раз). Исследование осуществляли с помощью портативного прибора «ЭНЦЕФАЛАН-ВИДЕО» на базе мобильного регистратора ЭЭГ РМ-ЭЭГ-19/26 «ЭНЦЕФАЛАН-РМ» (НПКФ «Медиком МТД», Таганрог). Компьютерную томографию (КТ) выполняли на компьютерном томографе SOMATOM CR (SIEMENS) в отделении КТ, а магнитно-резонансную томографию (МРТ) — на аппарате Signa Infinity GE 1,5 Т в отделении лучевой диагностики РДКБ.

Результаты исследования. У 19 младенцев (10 мальчиков и 9 девочек) определялись клинико-электроэнцефало-графические признаки ЗМППМ. Семейный анамнез по эпилепсии у них не был отягощен. У 8 (42,1%) пациентов была криптогенная эпилепсия, у остальных (n=11, 57,9%) — симптоматическая. Среди этиологических факторов церебральные дискинезии отмечены только у 2 (10,5%) из 19 пациентов: у одной девочки в виде лиссэнцефалии-пахиги-рии, у другой — в виде и полимикрогирии. У 1 (5,3%) мальчика с клинико-электроэнцефалографической картиной микстформы ЗМППМ и ранней миоклонической эпилепсией (РМЭ) имелась ризомелическая точечная остеохонд-родисплазия из пероксисомной группы болезней обмена. В 2 (10,5%) случаях выявлено смешанное гипоксически-ишемическое и инфекционное поражение ЦНС вследствие микстинфекции (цитомегаловирус + уреаплазма + хлами-дии). У остальных 6 (31,6%) детей отмечено перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС.

Возраст дебюта приступов — от первых суток до 6 мес жизни. У 5 (26,3%) пациентов судороги возникли в первые сутки жизни, еще у 5 (26,3%) — на 2—4-е сутки, у 2 (10,5%) — на 2—3-й неделе жизни, у 4 (21,1%) — на 3-м месяце, у 2 (10,5%) — к 4-му и у 1 (5,3%) — к 6-му месяцу жизни.

В клинической картине отмечены выраженный полиморфизм и высокая частота эпилептических приступов (см. таблицу). У всех пациентов встречалось не менее 5 типов эпилептических приступов. Облигатными типами эпилептических приступов являлись тонические спазмы, версивные и офтальмотонические приступы. В развернутой картине забо-

левания ЗМППМ представлял собой особую форму младенческого ЭС в виде мигрирующего мультифокального ЭС.

Наиболее часто в дебюте заболевания наблюдались тонические спазмы — у 6 (31,6%) пациентов, приступы апноэ с цианозом — у 4 (21,1%), тонические версивные приступы — у 3 (15,7%), а в 3 (15,7%) случаях отмечены миокло-нические приступы. У 1 (5,3%) ребенка синдром ЗМППМ дебютировал офтальмотоническими приступами, еще у 1 (5,3%) — диалептическими и у 1 (5,3%) — генерализованными тонико-клоническими приступами (ГТКП).

У детей с ЗМППМ отмечались разнообразные нарушения неврологического статуса: высокий порог стигматизации — у 11 (57,9%), явления микроцефалии — у 6 (31,6%), атрофия зрительных нервов — у 14 (73,7%), нарушения глазодвигательной иннервации — у 7 пациентов (36,8%), нарушения иннервации лицевой мускулатуры — у 9 (47,3%). Нарушение иннервации бульбарной группы имелось у всех пациентов: у 8 (42,1%) детей выявлен бульбарный и у 11 (57,9%) — псевдобульбарный синдром. У всех пациентов с ЗМППМ отмечены изменения мышечного тонуса — у 7 (36,8%) по типу гипертонуса и у 12 (63,2%) в виде диффузной мышечной гипотонии. Тяжелые двигательные нарушения с явлениями тетрапареза также определялись у всех детей с ЗМППМ. Неврологические нарушения были выражены с момента рождения — у 11 (57,9%) больных либо развивались после появления приступов — у 8 (42,1%) и неуклонно прогрессировали. Для всех детей с ЗМППМ характерна тяжелая задержка моторного и психического развития, вплоть до полной его остановки.

На ЭЭГ в развернутой стадии заболевания фоновая биоэлектическая активность практически отсутствовала и полностью замещалась продолженными иктальными паттернами. На начальных стадиях заболевания в интерикталь-ной записи наряду с диффузным замедлением основной активности фона отмечались региональные или мультирегиональные эпилептиформные разряды с формированием паттерна множественных независимых фокусов спайков. У 14 (73,7%) детей с ЗМППМ изначально формировался паттерн множественных независимых фокусов спайков (MISF) с трансформацией в ЗМППМ по мере учащения эпилептических приступов и приобретения ими мигрирующего статусного характера. В 5 (26,3%) случаях изначально отмечалась монофокальная эпилепсия с последующим присоединением дополнительных очагов, появлением новых типов приступов и учащением иктальных явлений вплоть до ЭС.

Были выявлены следующие варианты иктальных паттернов у больных с ЗМППМ: «пилообразная» активность альфа- и тета-диапазона, а также быстрые пробеги «Ма» (облигатные иктальные паттерны на ЭЭГ, которые выявлялись у всех пациентов), пробеги быстрых регулярных спайк-волновых комплексов >4 Гц (у 13, или 68,4% пациентов), пробеги медленных регулярных пик-волновых комплексов <3 Гц (у 8, или 42,1%), а также диффузные полиспайк-вол-новые разряды (у 10, или 52,6%).

Наряду с «классической» ЭЭГ-картиной ЗМППМ наблюдались атипичные микстварианты, представлявшие собой наложение паттерна продолженного мигрирующего мультирегионального ЭС на «супрессивно-взрывной» тип ЭЭГ с диффузными полипик-волновыми разрядами (см. рисунок). У 5 (3 мальчика и 2 девочки) таких младенцев была особая микстформа эпилепсии в виде сочетания

Характеристика эпилептических приступов у пациентов со ЗМППМ

Вид приступов Число больных, п

Тонические спазмы 19

Тонические версивные 19

Офтальмотонические 19

Офтальмоклонические 9

Фарингооральные 13

Клонии языка 7

Гемиклонические 9

Джексоновский марш 4

Диалектические

Аутомоторные 3

Ингибиторные

Апноэ с цианозом 11

Вегетативно-висцеральные с гиперемией и рвотой 4

Вероятно сенсорные галлюцинаторные

Вероятно сенсорные

Миоклонические билатеральные 10

Фрагментарный «летучий» миоклонус 5

ГТКП 7

ЭС мигрирующих малых моторных приступов 19

ЭС тонических спазмов 8

ЭС ингибиторных приступов 6

Миоклонический ЭС 7

ЭС ГТКП 4

Гемиконвульсивный ЭС 3

ЗМППМ и РМЭ с наличием в клинической картине множественного фрагментарного «летучего» миоклонуса наряду с мигрирующими фокальными приступами статусного характера.

При нейровизуализации дисгенетические пороки развития ЦНС обнаружены только у 2 (15,4%) девочек с ЗМППМ в виде лиссэнцефалии-пахигирии у одной и поли-микрогирии у другой. У 8 (42,1%) младенцев с криптоген-ными ЗМППМ отмечались лишь негрубые субатрофиче-ские изменения, иногда в сочетании с умеренной задержкой миелинизации. У остальных 9 (47,3%) пациентов отмечался широкий спектр гипоксически-ишемических поражений ЦНС в виде перивентрикулярной лейкомаляции, явлений парасагиттального некроза Шугани, диффузной кор-ково-подкорковой атрофии (мозг типа «грецкого ореха») — у 7 (36,8%) и изолированной височной атрофии — у 2 (10,5%) пациентов.

Динамическое наблюдение 19 пациентов с ЗМППМ позволило выделить следующие формы синдрома:

• «классическая» форма в виде ярко выраженного ЭС мигрирующих мультифокальных приступов, крайне фарма-корезистентная с неблагоприятным прогнозом для статусных приступов и жизни (7 больных);

• микстформа (ЗМППМ + РМЭ) с электроклиническими симптомами ЗМППМ и наличием в клинической картине фрагментарного «летучего» миоклонуса и «супрессивно-взрывного» паттерна с полипик-волновыми разрядами на ЭЭГ больных (5 больных);

• «умеренная», или «мягкая», форма с последовательной эволюцией из монофокальной формы в парциальную эпилепсию с множественными независимыми фокусами спайков на ЭЭГ (PE-MISF), затем в «развернутую» картину ЗМППМ, но с возможным обратным регрессом на фоне комбинированной противоэпилептиче-

ской терапии и урежением приступов (5 пациентов);

• «стертая» форма, протекающая только в виде «минимальных» моторных приступов, ингибиторных (тормозных) приступов, множественных иктальных паттернов во сне, приводящих к пробуждениям (2 пациента). Данная форма обусловливает грубую задержку развития у младенцев, но без видео-ЭЭГ-монито-ринга остается нераспознанной.

Обсуждение результатов. Согласно данным литературы, заболеванию в равной степени подвержены оба пола, что согласуется с нашими данными, и в большинстве случаев (в настоящем исследовании — в 63,1%) ЗМППМ дебютирует на первом месяце жизни. O. Dulac [1] наблюдал 20 детей с ЗМППМ, среди которых было 9 девочек и 11 мальчиков. Возраст начала заболевания — от первой недели жизни [3] до 7 мес [2], в среднем ЗМППМ развивается примерно в 3 мес. По данным E. Marsh и соавт. [6], приступы дебютировали у детей в возрасте 1 сут — 3 мес (в среднем — 25 дней).

В большинстве случаев в структуре первого приступа отмечается моторный компонент в одной из конечностей или половине тела, и у 50% пациентов — вторичная генерализация [1]. Тем не менее в начале заболевания приступы нередко остаются нераспознанными. Трудно диагностировать случаи с вегетативной манифестацией (эпизоды апноэ, короткие замирания с цианозом или покраснением). Так, F. Gerard и соавт. [3] наблюдали эпилептические приступы с диффузной гиперемией и потоотделением с последующей икотой, которые были расценены как эзофагальный рефлюкс, и лишь после присоединения очаговых судорог спустя несколько недель диагноз стал очевидным. Начальный период заболевания обычно длится от 1 нед до 3 мес (в среднем — 45 дней), в это время приступы еще могут оставаться достаточно редкими (например, раз в неделю) [1].

В возрасте 24 дня — 10 мес (в среднем — 4,5 мес) приступы становятся очень частыми и полиморфными, сохраняют фокальные черты, приобретают кластерный (серийный) характер; в этот период отчетливо заметно отставание младенцев в психическом и моторном развитии. Клинически приступы могут проявляться адверсией головы и глаз в сторону, латерализованными подергиваниями глазных яблок, фиксацией взора, клоническими подергиваниями век, тоническим напряжением или клониями в одной

ЭЭГбольной С., 1 год. Микстформа ЗМППМ + РМЭ. а — сочетание «супрессивно-взрывного» паттерна с включением полипик-волновых разрядов и фокального иктального паттерна в правой затылочно-задневисочной области; б — продолжение иктальной записи. Сочетание «супрессивно-взрывного» паттерна и фокальных иктальных паттернов в левой лобной и правой височной областях независимо; в — продолжение иктальной записи. Сочетание «супрессивно-взрывного» паттерна и фокального иктального паттерна в левой теменно-цен-тральной области, а также центрально-сагиттального

конечности или по гемитипу, тоническими аксиальными спазмами, жевательными или сосательными движениями, явлениями апноэ, покраснением лица, гиперсаливацией и вторично-генерализованными приступами [2]. У одного больного может встречаться множество различных комбинаций приступов. Обычно длительность приступа составляет от 1 до 4 мин, но в ряде случаев он может продолжаться до нескольких десятков минут, вплоть до развития ЭС. По мере течения за-

болевания все чаще возникают вторично-генерализованные приступы. Припадки становятся почти непрерывными или серийными (до 5—30 раз в день), возникают главным образом при пробуждении и погружении в сон. Приступные и беспри-ступные периоды могут чередоваться — приступы возникают в течение 2—5 дней непрерывно, затем следует несколько «светлых» дней (циклолептическое течение) [1].

Важнейшую роль в диагностике ЗМППМ играет видео-ЭЭГ-мониторинг, который способен выявить корреляцию между локализацией иктального паттерна и клинической картиной приступа. Так, иктальный паттерн в лобной области характеризуется тоническим напряжением или клонически-ми подергиваниями конечностей контралатерально; возможны ипсилатеральные автоматизмы или версивный приступ с альтернирующими тоническими феноменами и формированием позы по типу «фехтовальщика». ЭЭГ-паттерн, локализованный в перироландической области, проявляется конт-ралатеральным клонусом губ, языка, мимической мускулатуры, гиперсаливацией. При височных ЭЭГ-паттернах наблюдаются широкий «застывший» взгляд (феномен «staring»), ороалиментарные автоматизмы. Иктальные ЭЭГ-паттерны, исходящие из коры затылочной доли, проявляются латерали-зованными клоническими подергиваниями глазных яблок и девиацией головы. В случаях теменной локализации паттерна возможна неспецифическая двигательная активность; иногда создается впечатление, что ребенок «прислушивается» к своим ощущениям. Указанные явления опровергают сложившееся мнение об отсутствии четкой клинико-электроэнцефало-графической корреляции при фокальных иктальных паттернах у детей младенческого возраста. Следует иметь в виду, что многие приступы едва заметны и часто остаются нераспознанными родителями и медицинскими персоналом. В частности, это такие «минимальные» приступы, как кратковременные задержки дыхания, эпизоды закрывания глаз либо отведения глаз в сторону, эпизоды покраснения лица и др. Лишь видео-ЭЭГ-мониторинг позволяет доказать эпилептический генез данных пароксизмальных феноменов [8, 9].

Для детей с ЗМППМ характерны выраженные неврологические нарушения, возникающие с момента рождения: тяжелый центральный тетрапарез, нередко протекающий с мышечной гипотонией в аксиальной мускулатуре и мускулатуре конечностей [2], микроцефалия, страбизм, атетоидные гиперкинезы [6]. Многие пациенты не могут самостоятельно передвигаться, сидеть без поддержки, а в тяжелых случаях контролировать вертикальное положение головы, пить и глотать пищу. У всех этих больных отмечаются умственная отсталость, обычно тяжелой степени, зрительная агнозия [1].

Для ЗМППМ типично диффузное замедление основной активности фона, выявляемое уже при первых записях ЭЭГ. Сначала эпилептическая причина этих явлений на ЭЭГ может оставаться нераспознанной, особенно при наличии в клинической картине только коротких вегетативных пароксизмов. Эпилептиформные нарушения в самом начале заболевания являются редкими. По мере развития заболевания мультирегиональные спайки констатируются у всех пациентов. Когда приступы становятся очень частыми, интерикталь-ная активность практически не определяется [1]. Несмотря на различную топографию, иктальные ЭЭГ-паттерны каждого приступа практически одинаковы и представляют собой ритмическую активность альфа- или тета-диапазона, склонную к распространению на все большие отделы коры [10].

При развернутой картине ЗМППМ иктальные ЭЭГ-паттерны распространяются на разные области коры больших полушарий в ходе последовательно возникающих приступов, которые могут перекрывать друг друга, когда еще не завершился иктальный паттерн в одной области, но уже возник такой же паттерн в другом отделе коры. Может наблюдаться сложная картина: сочетание на одной эпохе постпри-ступных изменений в одном регионе коры головного мозга, инициального иктального паттерна в другом и развернутого иктального паттерна в третьем. В целом приступный паттерн демонстрирует миграцию иктальных паттернов из одной области в другую, но без формирования устойчивых межрегиональных связей. Вероятно, исключительно из-за миграции иктального паттерна пациенты способны длительно пребывать в состоянии ЭС фокальных приступов без развития угрожающего жизни отека головного мозга [8, 9].

По данным литературы [2, 6], большинство случаев ЗМППМ расцениваются как криптогенные. Атрофические изменения при нейровизуализации неспецифичны и в дальнейшем усугубляются постоянными эпилептическими приступами.

ЗМППМ — форма эпилепсии, резистентная к терапии и характеризующаяся серьезным прогнозом. Базовые, старые и новые ПЭП в различных комбинациях, а также стероидные гормоны оказываются неэффективными у таких больных [1]. Вместе с тем отмечена аггравация приступов у данной категории пациентов на фоне лечения препаратами карбамазепи-на и вигабатрином [1]. У 2 больных с ЗМППМ наблюдалась временная ремиссия приступов на фоне терапии комбинацией стирипентола и высоких доз клоназепама [11]. Имеются сообщения об эффективности бромистого калия [4].

Приступы при ЗМППМ резистентны к кетогенной диете. Хирургическое лечение ЗМППМ нецелесообразно ввиду диффузного характера поражения мозга и отсутствия четкого локального структурного дефекта [1].

У 19 пациентов с ЗМППМ, представленных в данном наблюдении, монотерапия не оказывала существенного влияния на течение заболевания. Ни одного ребенка не удалось полностью избавить от эпилептических приступов. В 11 (57,9%) случаях противоэпилептическая терапия была абсолютно неэффективной, снижение приступов >50% отмечено у 6 (31,6%) пациентов и >75% — у 2 (10,5%). Относительно эффективными ПЭП были комбинации вальпро-атов с барбитуратами и бензодиазепинами. Из препаратов бензодиазепиновой группы наибольшей эффективностью обладал фризиум в дозе 1 мг/кг. У 2 пациентов позитивный эффект отмечен на фоне использования комбинаций бен-зодиазепинов с леветирацетамом (кеппра), у 1 — с топира-матом. Применение фенитоина в 2 случаях вызывало умеренное улучшение с эффектом «ускользания». У 1 больного наблюдалось урежение приступов на фоне применения бромида натрия (30 мг/кг), но с побочными эффектами в виде гиперсомнии. Применение высоких доз витамина В6 в 2 случаях также дало умеренный эффект. Препараты карбама-зепинового ряда, суксилеп и руфинамид не оказывали существенного позитивного действия.

Гормональная терапия давала лишь временный умеренный позитивный результат у 8 детей, а у 5 была абсолютно неэффективной.

При экстренном купировании ЭС, в первую очередь гемиконвульсивного и ЭС ГТКП при ЗМППМ, бензодиазе-

пины (реланиум, мидазолам) оказывали по большей части лишь временный эффект (п=12; 63,2%) либо были полностью неэффективны (п=7; 36,8%). Хороший результат отмечен при введении гаммаоксибата в дозе 100—150 мг/кг со скоростью 400 мг/мин у 7 больных с гемиконвульсивным (3) и вторично-генерализованным тонико-клоническим статусом (4), резистентным к бензодиазепинам. Временный регресс достигнут у 6 детей, уменьшение клинико-электроэн-цефалографических приступных явлений — у 1.

У 3 пациентов с ЗМППМ ЭС купирован внутривенным введением вальпроата (конвулекс), особенно выраженный эффект наблюдался при тонико-вегетативных приступах с эпизодами апноэ с аггравацией на фоне применения бензодиазепинов [12]. Рекомендуемые дозы кон-вулекса — 25 мг/кг в виде быстрой внутривенной инфузии в течение 5 мин, после чего осуществляется поддерживающая инфузия 2 мг/кг/ч.

Заключение. ЗМППМ — третий тип младенческой эпилептической энцефалопатии наряду с ранними энцефа-лопатиями с супрессивно-взрывным паттерном (синдромы Айкарди и Отахара) и синдромом Веста, при котором кора головного мозга более склонна к генерации эпилептического возбуждения, мигрирующего из одной области коры в другую, без четкой межрегиональной организации. Данное состояние обусловлено возрастными особенностями мла-

денческого мозга с гипервозбудимостью коры на определенном эволюционном этапе [1, 13].

Определения синдрома в международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов пока нет. Учитывая, что термин «злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества» характеризует данную форму эпилепсии скорее как симптомокомплекс, предложено название «злокачественная эпилепсия младенчества с мигрирующими мультифокальными приступами», возможно, более полно отражающее суть заболевания. В честь ученых, впервые описавших данную форму эпилепсии (G. Coppola) и давших его наиболее подробную клиническую и нейрофизиологическую характеристику (O. Dulac), правомерно было бы назвать заболевание «синдромом Копполы—Дюлака» («Coppola—Dulac syndrome») [14].

В лечении ЭС инъекционные вальпроаты являются рациональной альтернативой препаратам бензодиазепино-вой группы [15]. Нарушения бульбарной иннервации, повышенный риск осложнений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем у пациентов с ЭС являются относительным противопоказанием к применению бензодиа-зепинов и дополнительным показанием к назначению кон-вулекса, особенно при тонико-вегетативных приступах, сопровождающихся апноэ с брадиаритмией [12].

ЛИТЕРАТУРА

1. Dulac O. Malignant migrating partial seizures in infancy. In: J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet, P Genton, C.A. Tassinari, P. Wolf. Eds. Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence. 4rd ed. John Libbey, 2005;73—6.

2. Coppola G. et al. Migrating partial seizures in infancy: a malignant disorder with developmental arrest. Epilepsia 1995;36(10):1017—24.

3. Gerard F., Kaminska A., Plouin P. et al. Focal seizures versus focal epilepsy in infancy: a challenging distinction. Epileptic Dis 1999;1:135—9.

4. Okuda K., Yasuhara A., Kamei A. et al. Successful control with bromide of two patients with malignant migrating partial seizures in infancy. Brain Dev 2000;22(1):56—9.

5. Veneselli E., Perrone M.V., Di Rocco M. et al. Malignant migrating partial seizures in infancy. Epilepsy Res 2001;46(1):27—32.

6. Marsh E., Melamed S.E., Barron T. et al.

Migrating partial seizures in infancy: expanding the phenotype of a rare seizure syndrome. Epilepsia 2005;46(4):568—72.

7. Холин А.А. Эпилептический статус в младенческом и раннем детском возрасте. Дисс. ... докт. мед. наук. М., 2010;54 с.

8. Холин А.А., Ильина Е.С., Колпакчи Л.М. и др. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Клиническое наблюдение 6 случаев. Рус журн дет неврол 2007;2(2):25—38.

9. Холин А.А., Лемешко И.Д., Ильина Е.С. и др. Клиническая характеристика злокачественных мигрирующих парциальных приступов младенчества. Кремл мед клин вестн 2010;4:19—23.

10. Panayiotopoulos C.P. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. Oxford: Bladon Medical Publishing, 2002;36—49.

11. Perez J., Chiron C., Musial C. et al. Stiripentol: efficacy and tolerability in epileptic children. Epilepsia 1999;40:1618—26.

12. Холин А.А., Ильина Е.С., Лемешко И.Д. и др. Злокачественные мигрирующие парциальные приступы младенчества. Опыт применения инъекционной формы конвулекса при младенческом эпилептическом статусе (наблюдение из практики). Журн неврол и психиатр 2010;110:5—12.

13. Ohtahara Sh., Yamatogi Y. Epileptic encephalopathies in early infancy with suppression — burst. J Clin Neurophysiol 2003;20/6:398—407.

14. Kholin A.A. Malignant migrating partial seizures in infancy or Coppola—Dulac syndrome. Materials of 29th International Epilepsy Congress, Rome 2011;716.

15. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. М.: Медицина, 2010;720 с.

В.А. Карлов1, А.В. Лебедева2, А.М. Сидоров3, В.Л. Бараташвили3, В.Е. Хомутов4

Кафедра нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ, 2Кафедра нервных болезней с курсом нейрохирургии ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Росздрава, 3Станция скорой и неотложной медицинской помощи им. А.С. Пучкова, 4Межокружное отделение пароксизмальных состояний № 2 ГКБ № 12, Москва

Опыт применения инъекционной формы вальпроевой кислоты (конвулекс) у больных с серийными эпилептическими приступами и эпилептическим статусом на догоспитальном этапе