ЛЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ФРАТАКСИНОМ (FXN), ПУТЕМ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРИРОДНОГО АНТИСМЫСЛОВОГО ТРАНСКРИПТА FXN

1. Способ модулирования функции и/или экспрессии полинуклеотида фратаксина (FXN) в биологической системе, включающий: осуществление контакта указанной системы с по меньшей мере одним антисмысловым олигонуклеотидом длиной от 5 до 30 нуклеотидов, при этом последовательность указанного по меньшей мере одного олигонуклеотида по меньшей мере на 50% идентична последовательности обратного комплемента природной антисмысловой последовательности полинуклеотида фратаксина (FXN), с обеспечением тем самым модулирования функции и/или экспрессии полинуклеотида фратаксина (FXN).
2. Способ модулирования функции и/или экспрессии полинуклеотида фратаксина (FXN) в биологической системе по п. 1, включающий: осуществление контакта указанной биологической системы с по меньшей мере одним антисмысловым олигонуклеотидом длиной от 5 до 30 нуклеотидов, при этом последовательность указанного по меньшей мере одного олигонуклеотида по меньшей мере на 50% идентична последовательности обратного комплемента полинуклеотида, содержащего от 5 до 30 последовательных нуклеотидов в пределах нуклеотидов природного антисмыслового транскрипта 1-454 последовательности SEQ ID NO: 2; с обеспечением тем самым модулирования функции и/или экспрессии полинуклеотида фратаксина (FXN).
3. Способ модулирования функции и/или экспрессии полинуклеотида фратаксина (FXN) в клетках или тканях пациента in vivo или in vitro, включающий: осуществление контакта указанных клеток или тканей с по меньшей мере одним антисмысловым олигонуклеотидом длиной от 5 до 30 нуклеотидов, при этом последовательность указанного олигонуклеотида по меньшей мере на 50% идентична последовательности олигонуклеотида, являющегося антисмысловым для полинуклеотида фратаксина (FXN); с обеспечением тем самым модулирования функции и/или экспрессии полинуклеотида фратаксина (FXN) в клетках или тканях пациента in vivo или in vitro.
4. Способ модулирования функции и/или экспрессии полинуклеотида фратаксина (FXN) в клетках или тканях пациента по п. 3, включающий: осуществление контакта указанной биологической системы с по меньшей мере одним антисмысловым олигонуклеотидом длиной от 5 до 30 нуклеотидов, при этом последовательность указанного по меньшей мере одного олигонуклеотида по меньшей мере на 50% идентична последовательности обратного комплемента полинуклеотида, содержащего от 5 до 30 последовательных нуклеотидов в пределах нуклеотидов природного антисмыслового транскрипта 1-454 последовательности SEQ ID NO: 2; с обеспечением тем самым модулирования функции и/или экспрессии полинуклеотида фратаксина (FXN).
5. Способ модулирования функции и/или экспрессии полинуклеотида фратаксина (FXN) в биологической системе, включающий: осуществление контакта указанной системы с по меньшей мере одним антисмысловым олигонуклеотидом, который нацелен на участок природного антисмыслового олигонуклеотида для полинуклеотида фратаксина (FXN); с обеспечением тем самым модулирования функции и/или экспрессии полинуклеотида фратаксина (FXN).
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что функция и/или экспрессия фратаксина (FXN) увеличиваются in vivo или in vitro по сравнению с контролем.
7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один антисмысловой олигонуклеотид нацелен на природную антисмысловую последовательность для полинуклеотида фратаксина (FXN).
8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один антисмысловой олигонуклеотид нацелен на нуклеотидную последовательность, содержащую кодирующие и/или некодирующие нуклеотидные последовательности полинуклеотида фратаксина (FXN).
9. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один антисмысловой олигонуклеотид нацелен на перекрывающиеся и/или неперекрывающиеся последовательности полинуклеотида фратаксина (FXN).
10. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один антисмысловой олигонуклеотид содержит одну или более модификаций, выбранных из: по меньшей мере одного модифицированного остатка сахара, по меньшей мере одной модифицированной межнуклеозидной связи, по меньшей мере одного модифицированного нуклеотида и их комбинаций.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанные одна или более модификаций включают по меньшей мере один модифицированный остаток сахара, выбранный из: 2′-O-метоксиэтил-модифицированного остатка сахара, 2′-метокси-модифицированного остатка сахара, 2′-O-алкил-модифицированного остатка сахара, бициклического остатка сахара и их комбинаций.
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанные одна или более модификаций включают по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь, выбранную из: фосфотиоата, 2′-O-метоксиэтила (МОЭ), 2′-фтор, алкилфосфоната, фосфодитиоата, алкилфосфонотиоата, фосфорамидата, карбамата, карбоната, триэфирфосфата, ацетамидата, карбоксиметилового эфира и их комбинаций.
13. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанные одна или более модификаций включают по меньшей мере один модифицированный нуклеотид, выбранный из: пептидо-нуклеиновой кислоты, закрытой нуклеиновой кислоты, арабинонуклеиновой кислоты (FANA), их аналога, производного и комбинаций.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну из олигонуклеотидных последовательностей, соответствующих SEQ ID NO: 3-6.
15. Способ модулирования функции и/или экспрессии гена фратаксина (FXN) в клетках или тканях млекопитающих in vivo или in vitro, включающий: осуществление контакта указанных клеток или тканей с по меньшей мере одним олигонуклеотидом малой интерферирующей РНК (миРНК) длиной от 5 до 30 нуклеотидов, причем указанный по меньшей мере один олигонуклеотид миРНК специфичен к антисмысловому полинуклеотиду для полинуклеотида фратаксина (FXN), при этом последовательность указанного по меньшей мере одного олигонуклеотида миРНК по меньшей мере на 50% идентична последовательности комплемента по меньшей мере примерно пяти последовательных нуклеиновых кислот антисмысловой и/или смысловой молекулы нуклеиновой кислоты для полинуклеотида фратаксина (FXN); и модулирование функции и/или экспрессии фратаксина (FXN) в клетках или тканях млекопитающих in vivo или in vitro.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что последовательность указанного олигонуклеотида по меньшей мере на 80% идентична последовательности из по меньшей мере примерно пяти последовательных нуклеиновых кислот, которая комплементарна антисмысловой и/или смысловой молекуле нуклеиновой кислоты для полинуклеотида фратаксина (FXN).
17. Способ модулирования функции и/или экспрессии фратаксина (FXN) в клетках или тканях млекопитающих in vivo или in vitro, включающий: осуществление контакта указанных клеток или тканей с по меньшей мере одним антисмысловым олигонуклеотидом длиной примерно от 5 до 30 нуклеотидов, специфичным к некодирующим и/или кодирующим последовательностям смысловой и/или природной антисмысловой цепи полинуклеотида фратаксина (FXN), при этом последовательность указанного по меньшей мере одного антисмыслового олигонуклеотида по меньшей мере на 50% идентична по меньшей мере одной нуклеотидной последовательности, соответствующей SEQ ID NO: 1 и 2; и модулирование функции и/или экспрессии фратаксина (FXN) в клетках или тканях млекопитающих in vivo или in vitro.
18. Синтетический модифицированный олигонуклеотид, содержащий по меньшей мере одну модификацию, при этом указанная по меньшей мере одна модификация выбрана из: по меньшей мере одного модифицированного остатка сахара; по меньшей мере одной модифицированной межнуклеотидной связи; по меньшей мере одного модифицированного нуклеотида и их комбинаций; при этом указанный олигонуклеотид представляет собой антисмысловое соединение, которое гибридизуется с и модулирует функцию и/или экспрессию гена фратаксина (FXN) in vivo или in vitro по сравнению с нормальным контролем, и при этом последовательность указанного олигонуклеотида по меньшей мере на 50% идентична последовательности из по меньшей мере примерно пяти последовательных нуклеиновых кислот, которая комплементарна антисмысловой и/или смысловой молекуле нуклеиновой кислоты для полинуклеотида фратаксина (FXN) и его аллелей, гомологов, изоформ, вариантов, производных, мутантов, фрагментов или их комбинаций.
19. Олигонуклеотид по п. 18, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид имеет длину от 5 до 30 нуклеотидов и его последовательность по меньшей мере на 50% идентична последовательности обратного комплемента 5-30 последовательных нуклеотидов в пределах природного антисмыслового транскрипта гена фратаксина (FXN).
20. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что указанная по меньшей мере одна модификация включает межнуклеотидную связь, выбранную из группы, состоящей из: фосфотиоата, алкилфосфоната, фосфодитиоата, алкилфосфонотиоата, фосфорамидата, карбамата, карбоната, триэфирфосфата, ацетамидата, карбоксиметилового эфира и их комбинаций.
21. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну фосфотиоатную межнуклеотидную связь.
22. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид содержит остов из фосфотиоатных межнуклеотидных связей.
23. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный нуклеотид, при этом указанный модифицированный нуклеотид выбран из: пептидо-нуклеиновой кислоты, закрытой нуклеиновой кислоты, их аналога, производного и комбинации.
24. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид содержит множество модификаций, при этом указанные модификации включают модифицированные нуклеотиды, выбранные из: фосфотиоата, алкилфосфоната, фосфодитиоата, алкилфосфонотиоата, фосфорамидата, карбамата, карбоната, триэфирфосфата, ацетамидата, карбоксиметилового эфира и их комбинаций.
25. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид содержит множество модификаций, при этом указанные модификации включают модифицированные нуклеотиды, выбранные из: пептидо-нуклеиновых кислот, закрытых нуклеиновых кислот, их аналогов, производных и комбинации.
26. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид содержит по меньшей мере один модифицированный остаток сахара, выбранный из: 2′-O-метоксиэтил-модифицированного остатка сахара, 2′-метокси-модифицированного остатка сахара, 2′-O-алкил-модифицированного остатка сахара, бициклического остатка сахара и их комбинации.
27. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид содержит множество модификаций, при этом указанные модификации включают модифицированные остатки Сахаров, выбранные из: 2′-O-метоксиэтил-модифицированного остатка сахара, 2′-метокси-модифицированного остатка сахара, 2′-O-алкил-модифицированного остатка сахара, бициклического остатка сахара и их комбинации.
28. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид имеет длину по меньшей мере примерно от 5 до 30 нуклеотидов и гибридизуется с антисмысловой и/или смысловой цепью полинуклеотида фратаксина (FXN), при этом последовательность указанного олигонуклеотида по меньшей мере примерно на 60% идентична последовательности комплемента по меньшей мере примерно пяти последовательных нуклеиновых кислот антисмысловой и/или смысловой кодирующей и/или некодирующей нуклеотидной последовательности полинуклеотида фратаксина (FXN).
29. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что последовательность указанного олигонуклеотида по меньшей мере примерно на 80% идентичен последовательности комплемента по меньшей мере примерно пяти последовательных нуклеиновых кислот антисмысловой и/или смысловой кодирующей и/или некодирующей нуклеотидной последовательности полинуклеотида фратаксина (FXN).
30. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид гибридизуется с и модулирует экспрессию и/или функцию по меньшей мере одного полинуклеотида фратаксина (FXN) in vivo или in vitro по сравнению с нормальным контролем.
31. Олигонуклеотид по п. 19, отличающийся тем, что указанный олигонуклеотид содержит последовательности, соответствующие SEQ ID NO: 3-6.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая один или более олигонуклеотидов, специфичных к одному или более полинуклеотидам фратаксина (FXN), по п. 18 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
33. Композиция по п. 32, отличающаяся тем, что последовательности указанных олигонуклеотидов по меньшей мере примерно на 40% идентичны любой из нуклеотидных последовательностей, соответствующих SEQ ID NO: 3-6.
34. Композиция по п. 32, отличающаяся тем, что указанные олигонуклеотиды содержат нуклеотидные последовательности, соответствующие SEQ ID NO: 3-6.
35. Композиция по п. 34, отличающаяся тем, что олигонуклеотиды, соответствующие SEQ ID NO: 3-6, содержат одну или более модификаций или замен.
36. Композиция по п. 35, отличающаяся тем, что указанные одна или более модификаций выбраны из: фосфотиоата, метилфосфоната, пептидо-нуклеиновой кислоты, закрытой нуклеиновой кислоты и их комбинаций.
37. Способ предотвращения или лечения заболевания, ассоциированного с по меньшей мере одним полинуклеотидом фратаксина (FXN) и/или по меньшей мере одним продуктом, кодируемым указанным полинуклеотидом, включающий: введение пациенту терапевтически эффективной дозы по меньшей мере одного антисмыслового олигонуклеотида, который связывается с природной антисмысловой последовательностью указанного по меньшей мере одного полинуклеотида фратаксина (FXN) и модулирует экспрессию указанного по меньшей мере одного полинуклеотида фратаксина (FXN), с обеспечением тем самым предотвращения или лечения заболевания, ассоциированного с указанным по меньшей мере одним полинуклеотидом фратаксина (FXN) и/или по меньшей мере одним продуктом, кодируемым указанным полинуклеотидом.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что заболевание, ассоциированное с указанным по меньшей мере одним полинуклеотидом фратаксина (FXN), выбрано из: заболевания или расстройства, ассоциированного с аномальными функцией и/или экспрессией FXN, атаксии Фридрейха, синдрома Ли, рак, пролиферативного заболевания или нарушения, аномальной пролиферации клеток, неврологического заболевания или расстройства, заболевания или расстройства, ассоциированного с нарушенной митохондриальной функцией, нейродегенеративного заболевания или нарушения, вызванного приобретенной митохондриальной дисфункцией, заболевания или нарушения, связанного с окислительным стрессом, воспаления и аутоиммунного заболевания или нарушения.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что пациенту вводят терапевтически эффективную дозу, по меньшей мере, одного антисмыслового олигонуклеотида от 5 до 30 нуклеотидов в длину, при этом указанный, по меньшей мере, один олигонуклеотид имеет, по меньшей мере, 50% идентичность последовательности в сравнении с обратным комплементом полинуклеотида, включающим от 5 до 30 последовательных нуклеотидов в природном антисмысловом транскрипте с нуклеотидами от 1 до 454 последовательности SEQ ID NO: 2.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один олигонуклеотид выбирают из любой одной нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 3-6.
41. Способ по п. 37, отличающийся тем, что полинуклеотид FXN включает SEQ ID NO: 1.
42. Способ идентификации и отбора по меньшей мере одного олигонуклеотида, селективного по отношению к природному антисмысловому транскрипту гена FXN, выбранному в качестве полинуклеотида-мишени, для введения in vivo, включающий: идентификацию по меньшей мере одного олигонуклеотида, содержащего по меньшей мере пять последовательных нуклеотидов, которые по меньшей мере частично комплементарны полинуклеотиду, являющемуся антисмысловым для выбранного полинуклеотида-мишени; измерение температуры плавления гибрида антисмыслового олигонуклеотида и указанного полинуклеотида-мишени или полинуклеотида, являющегося антисмысловым для указанного выбранного полинуклеотида-мишени, в жестких условиях гибридизации; и отбор по меньшей мере одного олигонуклеотида для введения in vivo на основании полученной информации.