Влияние простых полиэфиров п-373-2-20, п-5003 ац и п-294-2-35 на состояние гормональной регуляции теплокровных животных

22

ЗНиСО ИЮЛЬ №7

ВЛИЯНИЕ ПРОСТЫХ ПОЛИЭФИРОВ П-373-2-20, П-5003 АЦ И П-294-2-35 НА СОСТОЯНИЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ТЕПЛОКРОВНЫХ ЖИВОТНЫХ

В.А. Телегин, В.И. Евдокимов

INFLUENCE OF THE SIMPLE POLYETHERS P-373-2-20, P-5003 ATS AND P-294-2-35 ON THE STATE OF THE HORMONE-CONTAINING REGULATION OF THE WARM-BLOODED ANIMALS

V.A. Telegin, V.I. Evdokimov Белгородский государственный университет

С помощью радиоиммунных методов был исследован гормональный статус у 80 крыс популяции Вистар после 1,5 мес: пероральной затравки водными растворами простых полиэфиров П-373-2-20, П-5003 АЦ и П-294-2-35 в 1/10,1/100 и 1/1000 ДЛ50. Было установлено, что под воздействием данных веществ в сыворотке крови уменьшалось содержание инсулина, кальцитонина, тиреотропина, тестостерона, пролактина, соматотропина, значительно возрастал гормональный профиль адренокортикотропного гормона, трийодтиронйна, тироксина, фоллитропина, глюкозы. Исследуемые соединения не оказывали влияния на уровень прогестерона. Также наблюдались значительные изменения в концентрациях простагландинов и лейкотриенов. Динамика показателей отражает по-литропный характер действия простых полиэфиров на организм, который может быть сопряжен с формированием множественных патологических состояний и нарушением всех видов обмена веществ. Доза в 1/1000 ДЛ50 для всех соединений является недействующей.

The hormone-containing status of 80 Wistar rats was investigated per os toxficated by waters solutions of the simple polyethers P-373-2-20, P-5003 ATs and P-294-2-35 in 1/10, 1/100 and 1/1000 DL50 during 1,5 month radio-immunological methods. It was determined, that with the influence of these sub-stancies in blood serum concentrations ofinsulin, calcitonin, thireotropin, testosteron, prolaktin, so-mathotropin are decreased; concentrations ofACTG, threeiodethyronin, tiroxine, follitropin, glucose are increased. The explored substances did not have an effect on the level of progesterone. There were also the considerable changes in concentrations of prostaglandin and leukotrien. The dynamics of the signs reflects polytropic nature of action of simple polyethers on an organism, which can be attended with forming of the plural pathological states and breach of all kinds of substance change. Dose of 1/1000 DL50 for all compounds is uneffected.

В основе формирования многих патологических состояний и болезней лежит нарушение нейроэндокринной регуляции метаболических процессов и срыв адаптационных реакций организма, направленных на обеспечение гомеостаза. Приспособление к изменчивым условиям внешней среды является одним из основных свойств жизни. При этом для сохранения постоянства внутренней среды организма приводятся в действие сложные физиологические механизмы, в которых ведущая роль, наряду с нервной, принадлежит эндокринной системе. Защитно-приспособительные реакции, формирующие адаптацию, немыслимы без соответствующих изменений метаболизма. Между тем все стороны обмена веществ специфически регулируются гормонами. Следовательно, гормональную регуляцию можно рассматривать как вызванную перестройку в обмене веществ и функционировании пери-

ферических органов и тканей, адекватную изменениям внешней среды [1].

Было установлено, что наиболее полная и устойчивая адаптация организма в стрессовых ситуациях осуществляется благодаря взаимодействию ряда структурно-функциональных комплексов нейроэндокринной системы [2].

Необходимость совместного изучения реакции на стресс гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем регуляции объясняется не только особой ролью эффекторных гормонов в регуляции ключевых процессов жизнедеятельности и управления срочными и долговременными адаптивными реакциями организма, но и сложным взаимодействием упомянутых систем на различных уровнях их организации в условиях, как нормы, так и патологии. В связи с этим принципиально значимым и актуальным является комплексный

июль №7

23

подход к изучению функционального состояния центральных и периферических органов эндокринной системы, которые в кооперативном взаимодействии обеспечивают адаптацию и гомеостаз при меняющихся условиях внешней среды.

Цель работы — изучение структурно-функционального состояния центральных и периферических органов эндокринной системы теплокровных животных при воздействии простых полиэфиров марок П-373-2-20, П-5003 АЦ и П-294-2-35.

Материал и методы. Были использованы химически чистые образцы веществ, которые относятся к классу простых полиэфиров П-373-2-20, П-5003 АЦ и П-294-2-35, широко используемых для получения пластмасс, эпоксидных смол, полиуретанов и пр. В процессе получения и применения этих соединений образуется большое количество сточных вод, способных оказывать негативное влияние на здоровье населения. Эксперименты выполнялись на 80 половозрелых самцах и самках крыс популяции Вистар с исходной массой тела 0,16—0,18 кг. Животным ежедневно (одноразово) в течение 1,5 мес. перорально вводили водные растворы исследуемых веществ в 1/10,1/100,1/1000 ДЛ50. Для П-373-2-20 ДЛ50 составила 32,3 г/кг массы животного; для П-5003 АЦ - 36,2 г/кг; для П-294-2-35 -14,8 г/кг. Контрольная и опытная группы состояли из 15—20 животных; которые содержались в однотипных условиях вивария на стандартном пищевом рационе. Оценку гормонального статуса проводили в конце подо-строго опыта, т. е. на 45-е сутки затравки, радиоиммунными методами с использованием наборов реактивов, изготовленных Институтом биоорганической химии (Беларусь), а также фирм Amer-sham Intern. (Великобритания) и Advanced Magnetics Inc. (США) [3 4]. Исследовали содержание в периферической крови следующих гормонов: соматотропного (СТГ), тиреотропного (ТТГ), адренокортикотропного (АКТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ), прогестерона, тироксина (Т4), трийодтиронина (Т3), тестостерона, пролактина, кальцитонина, инсулина, глюкагона, а также метаболитов арахидоно-вой кислоты — простагландинов (ПГЕА ПГЕ2, nrF2a); простациклина — 6-кето-П^1а, лей-котриенов С4, В4. Полученные данные обрабатывались методом вариационной статистики с оценкой достоверности различий по Стьюденту.

Результаты и их обсуждение. Все три исследуемых вещества приводят к динамическим изменениям гормональной активности, оказывая сходное влияние на центральные и периферические органы эндокринной системы, а также на гистогормоны — местные тканевые регуляторы обменных процессов (табл. 1). Так, было установлено повышение концентрации Т3, Т4, АКТГ, ФСГ и глюкагона в сыворотке крови и снижение содержания инсулина, каль-цитонина, ТТГ, тестостерона, пролактина, ЛГ и СТГ при отсутствии изменения со стороны динамики прогестерона и существенного увеличения концентрации глюкозы. Доза 1/1000 ДЛ50 не оказывала влияния на динамику этих гормонов и была недействующей.

Результаты анализа обнаруженных сдвигов в уровнях гормонов у опытных групп животных позволяют судить о неспецифической реакции организма на воздействие субтоксических доз простых полиэфиров в 1/10 и 1/100 ДЛ50 и отражают состояние защитно-приспособительных механизмов, в которых важная роль принадлежит гипоталамусу, гипофизу, щитовидной железе и надпочечникам. Значительное повышение содержания Т3, Т4, глюкагона, АКТ в сыворотке крови и одновременное снижение уровня СТГ, ТТГ, инсулина свидетельствуют об активации эрготропной функции и подавлении, соответственно, тро-фотропной под влиянием исследуемых ксенобиотиков и подтверждает политропный характер их токсического воздействия на все виды обмена веществ (углеводный, липидный, минеральный и нуклеиновый).

Важным звеном в двухступенчатой передаче гормональных влияний на функцию клеток являются простагландины, т. е. своеобразные гистогормоны, которые образуются в железах внутренней секреции, наружных мембранах различных клеток организма и играют важную роль в регуляции обмена циклического 3',5'-аденозинмонофосфата (цАМФ).

Последний, выполняя функцию «вторичного мессенджера», активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу и участвует в синтезе и фосфорилировании белков, влияя таким образом на внутриклеточный обмен веществ и реализуя нейрогормональные воздействия на клетки. При этом механизм биологического действия простагландинов и гормонов имеет в своей основе и принцип отрицательной обратной связи [5]. Предшественниками синтеза простагландинов являются арахидоновая и линолевая нена-

24

ЗНиСО июль №7

Таблица 1. Влияние простых полиэфиров в 1/100 ДЛ60 на гормональный статус экспериментальных животных в подостром опыте

Показатель Контроль П-373-2-20 П-5003 АЦ П-294-2-35

Т3, мкЕД/мл 0,82 ± 0,06 1,65 ± 0,12* 1,84 ± 0,09* 1,76 ± 0,08*

Т4, мкЕД/мл 60,30 ± 3,07 91,34 ± 3,50* 87,60 ± 2,75* 83,74 ± 3,15*

Инсулин, мкЕД/мл 49,70 ± 2,35 24,187 ± 1,36* 22,68 ± 1,70* 26,20 ± 2,18*

Кальцитонин, мкЕД/мл 47,36 ± 2,50 30,14 ± 1,50* 34,56 ± 1,80* 29,75 ± 1,66*

АКТГ, пг/мл 38,60 ± 3,70 150,30 ± 7,80* 165,27 ± 9,40* 176,32 ± 10,55*

ТТГ, мкЕД/мл 11,20 ± 0,74 5,36 ± 0,42* 6,10 ± 6,38* 7,15 ± 0,65*

ФСГ, мкЕД/мл 27,35 ± 1,43 47,68 ± 1,76* 51,37 ± 2,60 54,80 ± 2,95*

Пролактин, мкЕД/мл 3246,20 ± 57,40 2795,60 ± 43,80* 2820,50 ± 36,74* 2957,70 ± 62,34*

ЛГ, мкЕД/мл 5,10 ± 0,28 2,36 ± 0,17* 2,43 ± 0,29* 2,76 ± 0,35*

Глюкагон, нмоль/мл 195,63+7,84 280,00 ± 9,23* 274,35 ± 8,20* 288,75 ± 6,28*

Прогестерон, нмоль/мл 23,40 ± 2,26 26,27 ± 1,93 22,69 ± 2,40 25,70 ± 2,38

Тестостерон,мк ЕД/мл 0,73 ± 0,08 0,54 ± 0,03* 0,48 ± 0,05* 0,56 ± 0,07*

СТГ, нг/мл 20Д4 ± 1,26 11,35 ± 0,86* 12,42 ± 0,78* 10,25 ± 0,66*

Глюкоза, пг/мл 3,25 + 0,22 6,30 ± 0,34* 5,80 ± 0,27* 6,10 ± 0,38*

* р < 0,05, достоверно при сравнении с контролем. Здесь и в табл. 2.

сыщенные жирные кислоты, которые также служат источником образования другой важной группы гистогормонов-лейкотриенов. Эта группа биологически активных продуктов метаболизма арахидоновой кислоты обладает многими эффектами как на клеточном, так и на органном уровнях, участвуя в обеспечении защитно-приспособительных реакций и го-меостаза. Экспериментально доказано влияние многих химических соединений на синтез и обмен лейкотриенов, а также простаглан-динов у белых крыс в условиях длительной токсификации организма. Указанное обстоятельство предполагает возможность влияния простых полиэфиров на метаболизм тканевых гормонов, тем более что установлены глубокие нарушения кооперативного взаимодей-

ствия центральных и периферических желез внутренней секреции.

В ходе исследований были выявлены нарушения обмена простагландинов и лейкотрие-нов у групп животных, подвергавшихся воздействию простых полиэфиров в 1/10 и 1/100 ДЛ50. Вещества повышали уровень ПГЕ, ПГЕ1, ПГЕ2, 6-кето-ПГГ1а и лейкотриена В4 в плазме крови и снижали содержание ПГF2a и лей-котриена С4 (табл. 2).

Обнаруженные изменения в содержании простагландинов и лейкотриенов свидетельствуют об активации под воздействием веществ фосфолипазы А и монооксигеназы. Такого рода метаболические эффекты исследуемых соединений подтверждают их мем-бранотропное действие и свидетельствуют о

июль №7

25

Таблица 2. Влияние простых полиэфиров марок П-373-2-20, П-5003 АЦ и П-294-2-35 в дозе 1/100 ДЛ50 на гистогормоны

Показатель Контроль П-373-2-20 П-5003 АЦ П-294-2-35

ПГЕ.,, пг/мл 1725,6 ± 73,8 3965,4 ± 125Д* 3786,2 ± 140,8* 3579,4 ± 132,3*

ПГЕ,, пг/мл 3264,7 ± 68,7 5842,6 ± 157,3* 6025,3 ± 137,9* 5804,6 ± 178,1*

ШТА, пг/мл 18,7 ± 1,3 12,4 ± 0,8* 13,7 ± 0,6* 9,7 ± 0,7*

ПГЕ, нмоль/мл 260,5 ± 8,4 680,3 ± 12,6* 710,5 ± 14,8* 755,6 ± 9,4*

6-кето-ПГТ1а, пг/мл 5,8 ± 0,4 13,7 ± 0,8* 12,9 ± 0,6 15,4 ± 0,8*

Лейкотриен В4, пг/0,5 мл 10,7 ± 0,5 <: ,18,4*0,9*:: 16,7 ± 0,8* 17,05 ± 0,7*

многообразии периферических проявлений. Как известно, основными эффектами ПГЕ являются расширение гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, гипотензивное действие, активация натрийуреза, торможение воспаления в тканях, ингибирование агрегации тромбоцитов и др. [1; 5].

Для действия П^ характерны такие эффекты, как сужение сосудов, бронхов, сокращение матки, а также, как и для ПГЕ, модуляция аденилатциклазной системы и антилипо-лиз. Возрастание уровней ПГЕ1, ПГЕ2 весьма часто свидетельствует о развитии онкологических заболеваний. Снижение содержания лей-котриенов может свидетельствовать о блокировании механизмов развития немедленной гиперчувствительности у животных [5].

Выводы. Простые полиэфиры П-373-2-20, П-5003 АЦ и П-294-2-35 в 1/10 и 1/100 ДЛ50 вызывают глубокие нарушения со стороны эндокринной системы на всех уровнях ее структурно-функциональной организации. В первую очередь, к ним относятся структурно-метаболические изменения функциональной деятельности эндокринных комплексов гипоталамус-гипофиз — щитовидная железа и гипоталамус-гипофиз — надпочечники. Обнаруженные сдвиги со стороны центральных и периферических эндокринных желез, а также

концентраций тканевых гормонов позволяют судить о том, что простые полиэфиры проявляют политропный характер действия на организм, который может быть сопряжен с формированием множественных патологических состояний и нарушением всех видов обмена веществ — белкового, липидного, углеводного, нуклеинового и минерального. При дозе 1/1000 ДЛ50 простые полиэфиры не влияли на гормональный статус

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Григорова И.А., Григоров Б.И., Погорелов В.Н. и др. Этиология и патогенетические механизмы модельного атерогенеза. Харьков: Оригинал, 1997. 254 с.

2. Робу А.И. Стресс и гипоталамические гормоны. Кишинев: Штиинца, 1989. 220 с.

3. Lefkovits I. ImmuriologyMethods Manual. The Comprehensiv Sourcebobk of Techniques; Ed. by II Lefkovits. Academic Press, Harcourt Brace & Company, Publishers, 1997.

4. Samuelsson В., Dahlen. S.E., Lindgren I. Leukotriens and lipoxius structures biosynthesis and biological effects. Scienc. 1987; 237:1171-1176.

5. Жуков В.И., Попова Л.Ц., Кратенко Р.И. и др. Простые и макроциклические эфиры: Научные основы охраны водных объектов. Харьков: Торнадо, 2000. 437 с.