СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ГИПОТИРЕОЗА
METHOD FOR PREDICTION OF CLINICAL EFFECTIVENESS IN HYPOTHYROIDISM

Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности заместительной гормональной терапии и возможности определения максимальной безопасной дозы левотироксина натрия при консервативном лечении гипотиреоза.
Известен способ оценки эффективности лечения тиреоидной дисфункции, который описан Филатовой Т.Е. с соавт. (патент на изобретение RU 2289139 С2, Бюл. №34 10.12.2006 г.), согласно которому до и после лечения тиреоидной дисфункции в крови определяют концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св. Т4), общего холестерина (ОХС) и β-липопротеидов (βЛП). Рассчитывают безразмерный интегральный биохимический показатель IE по формуле:
где (ТТГ), (св. Т4), (ОХС) и (РЛП) - середины нормативных интервалов изменения концентраций в крови соответственно тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св. Т4), общего холестерина (ОХС) и β-липопротеидов (βЛП), а σТТГ, σОХС, σβЛП - четвертые части соответствующих интервалов. При увеличении после лечения показателя IE определяют, что функциональная активность щитовидной железы ухудшается и лечение не эффективно, а если IE уменьшается, то функция щитовидной железы улучшается и лечение эффективно. Применение способа позволяет повысить точность оценки эффективности лечения пациентов с тиреоидной патологией, что позволяет прогнозировать риск развития гипотиреоза и кардиоваскулярных нарушений. Недостатком данного способа является отсутствие фармакогенетического тестирования (определение однонуклеотидного полиморфизма гена SLCO1B1 Val174Ala, кодирующего транспортеры лекарственных средств), которое дает возможность определения максимальной безопасной дозы левотироксина натрия и уменьшить частоту нежелательных лекарственных реакций, особенно при условии их длительного приема.
Известен способ прогнозирования эффективности лечения гипотиреоза, который описан Третьяк С.И. с соавт.(Третьяк, С.И. Современные методы лечения гипотиреоза: монография / С.И. Третьяк, В.Я. Хрыщанович. - Минск: БГМУ, 2011. - 150 с. - ISBN 978-985-528304-2). Согласно заявленному способу взаимодействие левотироксина с другими лекарственными препаратами, назначаемые по сопутствующей патологии могут разнонаправленно и значительно изменять эффективность терапии гипотиреоза. Наиболее важные лекарственные препараты, влияющие на функцию щитовидной железы, и тем самым на эффективность лечения представлены в таблице:
Применение способа улучшает оценку эффективности лечения пациентов с гипотиреозом, что позволяет прогнозировать необходимые индивидуальные дозировки левотироксина натрия. Недостатком данного способа является отсутствие фармакогенетического тестирования (определение однонуклеотидного полиморфизма гена SLCO1B1 Val174Ala, кодирующего транспортеры лекарственных средств), которое дает возможность определения максимальной безопасной дозы левотироксина натрия и уменьшить частоту нежелательных лекарственных реакций, особенно при условии их длительного приема.
Наиболее близким аналогом к предлагаемому решению (прототипом) является способ, описанный Моргуновой Т.Б. и Фадеевым В.В. (Гипотиреоз: современные принципы диагностики и лечения // Медицинский совет, №3, 2016, стр. 79-81), согласно которому рекомендуемая заместительная доза левотироксина натрия составляет 1,6-1,8 мкг/кг массы тела в день. Критерием адекватности заместительной терапии служит уровень ТТГ: рекомендуется достижение и поддержание его в пределах референсного интервала 0,4-4,0 мЕд/л. Первое контрольное исследование ТТГ проводится через 2-3 мес.после назначения полной заместительной дозы левотироксина натрия. После достижения компенсации гипотиреоза (достижения нормального уровня ТТГ) рекомендован периодический контроль уровня ТТГ 1 раз в 6-12 мес.На эффективность (дозировку препарата и быстроту достижения полной заместительной дозы) лечения влияет возраста пациента, тяжесть и длительность гипотиреоза, масса тела и наличие сопутствующей кардиальной патологии.
Преимуществом данного способа является простота и удобство заместительной терапии и наличие препарата левотироксина натрия с широким спектром дозировок, что существенно способствует улучшению компенсации гипотиреоза. Недостатком данного способа является отсутствие четко сформулированного прогноза результатов лечения и отсутствие фармакогенетического тестирования (определение однонуклеотидного полиморфизма гена SLCO1B1 Val174Ala, кодирующего транспортеры лекарственных средств), которое дает возможность определения максимальной безопасной дозы левотироксина натрия и уменьшить частоту нежелательных лекарственных реакций, особенно при условии их длительного приема.
Предлагаемый способ прогнозирования эффективности лечения гипотиреоза основан на методике фармакогенетического тестирования с определением однонуклеотидного полиморфизма гена SLCO1B1 Val174Ala, кодирующего транспортеры лекарственных средств.
Целью предлагаемого нами способа является прогнозирование эффективности заместительной гормональной терапии и возможности определения максимальной безопасной дозы левотироксина натрия при консервативном лечении гипотиреоза на основе фармакогенетического тестирования с определением однонуклеотидного полиморфизма гена SLCO1B1 Val174Ala.
Поставленная цель достигается тем, что перед назначением левотироксина натрия при лечении гипотиреоза помимо определения ТТГ и свободного Т4 оценивают наличие полиморфизма Val174A1a в гене человека SLCO1B1. Для выполнения данного исследования используется Амплификатор «iCycler iQ5» (BioRad) и диагностические наборы для выявления полиморфизмов в геноме человека методом ПНР «SNP-ЭКСПРЕСС» в режиме реального времени. Анализу подвергается геномная ДНК человека, выделенная из лейкоцитов цельной крови с помощью реагента «ДНК-экспресс-кровь» фирмы «Литех». С образцом выделенной ДНК параллельно проводятся две реакции амплификации - с двумя парами аллель-специфичных праймеров с помощью набора для выявления полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1 также фирмы «Литех». Детекция продуктов амплификации осуществляется прибором автоматически в каждом цикле амплификации. На основании этих данных программа строит кривые накопления флуоресцентного сигнала по заданному для образцов каналу. Результаты анализа позволяют дать три типа заключений: гомозигота по аллели 1, гомозигота по аллели 2, гетерозигота.
При выявлении гетерозиготы, то есть имеющегося полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, приводящего к увеличению концентрации в плазме тироксин-сульфата на 24% эффективность лечения левотироксином натрия будет выше, при этом безопасная максимальная дозировка препарата будет объективно ниже.
При выявлении гомозиготы, то есть без полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, что не будет увеличивать концентрацию в плазме тироксин-сульфата, эффективность лечения будет ниже, при этом безопасная максимальная дозировка препарата будет объективно выше.
Таким образом, наличие в перечне необходимого лабораторного обследования результата фармакогенетического тестирования, позволяет врачу-эндокринологу прогнозировать эффективность предстоящего лечения гипотиреоза и определять возможную максимальную безопасную дозировку препарата.
Новизна предлагаемого решения заключается в том, что впервые у пациентов с гипотиреозом, требующих консервативного лечения на основе фармакогенетического тестирования (выявление однонуклеотидного полиморфизма гена SLCO1B1 Val174Ala, кодирующего транспортеры лекарственных средств) возможно прогнозирование эффективности предстоящего лечения левотироксином натрия и определение возможной максимальной безопасной дозировки препарата.
Технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками предлагаемого нами способа, не выявлены, что позволяет сделать вывод о соответствии предлагаемого способа критерию «изобретательский уровень».
В процессе разработки способа было проведено обследование 85 пациентов с гипотиреозом, требующих лечения левотироксином натрия. Обследование включало получение анамнестических, физикальных, инструментальных и лабораторных данных пациента. До лечения левотироксином натрия всем пациентам было выполнено фармакогенетическое тестирование с определением однонуклеотидного полиморфизма гена SLCO1B1 Val174Ala. После назначения лечения проводился лабораторный контроль уровня ТТГ и учет дозировок препарата в зависимости от наличия или отсутствия полиморфизма гена SLCO1B1 Val174Ala.
Предлагаемый способ прогнозирования эффективности лечения гипотиреоза осуществляется следующим образом: у каждого пациента с наличием гипотиреоза до назначения лечения левотироксином натрия помимо типичного лабораторного обследования производят фармакогенетическое тестирования на предмет наличия или отсутствия полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1. При выявлении гетерозиготы, то есть имеющегося полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, приводящего к увеличению концентрации в плазме тироксин-сульфата на 24%, при прочих равных условиях, эффективность лечения левотироксином нартия будет выше, при этом безопасная максимальная дозировка препарата будет объективно ниже. Поскольку имеющийся полиморфизм Val174Ala в гене SLCOIBI будет обеспечивать повышенную концентрацию левотироксина натрия при его применении в качестве заместительной гормональной терапии.
При выявлении гомозиготы, то есть без полиморфизма в виде замены валина на аланин в 174 положении аминокислотной последовательности белка SLCO1B1, что не будет увеличивать концентрацию в плазме тироксин-сульфата, эффективность лечения будет ниже, при этом безопасная максимальная дозировка препарата будет объективно выше. Поскольку отсутствие полиморфизм Val174Ala в гене SLCO1B1 не будет способствовать увеличению концентрации левотироксина натрия при его применении в качестве заместительной гормональной терапии.
Тем самым выполненное фармакогенетическое тестирование (с определением наличия или отсутствия полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1) у пациентов с гипотиреозом перед назначением лечения формирует прогноз предстоящего лечения и персонализированное назначение левотироксина натрия с определением возможной максимальной безопасной дозы и уменьшением частоты нежелательных лекарственных реакций при его длительном приеме.
Предлагаемый способ наглядно иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Пациентка М.Е.В. (и.б. №7689), 32 лет прооперирована с диагнозом аденома щитовидной железы, выполнена резекция щитовидной железы под интубационным наркозом. На момент осмотра жаловалась на слабость, утомляемость. При обследовании пациентка нормостенического телосложения, обычного питания, рост 165 см, вес 69 кг. Область шеи в проекции щитовидной железы не изменена, имеется поперечный послеоперационный рубец в нижней трети. Лабораторные данные: свободный Т4 - 12,1 пмоль/л, ТТГ - 6,7 мМЕ/л. УЗИ (после операции): щитовидная железа оперирована. В ложе правой доли тиреоидная ткань не визуализируется. Размеры левой доли - 13×16×48 мм, объем 4,99 см3. Контуры доли неровные, ткань неоднородна, обычной эхогенности, без объемных образований. В режиме ЦДК и ЭД кровоток не изменен. На основании обследования выставлен диагноз: аденома щитовидной железы, состояние после оперативного лечения, послеоперационный гипотиреоз. Помимо типичного обследования пациентке выполнено фармакогенетическое тестирование, которое не выявило полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1. На основании проведенного обследования пациентке назначен левотироксин натрия в дозе 1,6 мкг/кг или 100 мкг в сутки. Через 6 месяцев пациентка жалоб не предъявляла. Лабораторные показатели: свободный ТТГ - 2,9 мМЕ/л, Св. Т4 - 11,8 пмоль/л.
Пример 2.
Пациентка П.Е.О. (а.к. №133619), 48 лет обратилась к эндокринологу с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, периодическое выпадение волос. При обследовании пациентка нормостенического телосложения, обычного питания, рост 172 см, вес 71 кг. Область шеи в проекции щитовидной железы не изменена, пальпаторно щитовидная железа не увеличена, безболезненная. Лабораторные данные: ТТГ - 9,2 мМЕ/л, свободный Т4 - 11,9 пмоль/л, Ат-ТПО - 144,9 МЕ/мл. УЗИ: щитовидная железа расположена типично, перешеек - 2,1 мм; размеры левой доли - 14×17×50 мм, объем 5,95 см3; размеры правой доли - 16×18×52 мм, объем - 7,48 см3, суммарный объем железы - 13,43 см3. Ткань неоднородна с участками пониженной эхогенности, без объемных образований. В режиме ЦДК и ЭД кровоток не изменен. На основании обследования выставлен диагноз: аутоимунный тиреоидит, гипотиреоз. Учитывая массу тела 71 кг пациентке должен быть назначен левотироксин натрия в дозе 1,6 мкг/кг или 112,5 мкг в сутки. Помимо типичного обследования пациентке перед назначением лечения выполнено фармакогенетическое тестирование, которое выявило наличие полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1. На основании результата фармакогенетического тестирования пациентке доза левотироксина натрия была уменьшена до 88,5 мкг в сутки. Через 6 месяцев пациентка жалоб не предъявляла. Лабораторные показатели: свободный ТТГ - 3,0 мМЕ/л, Св.Т4 - 13,8 пмоль/л.
Пример 3.
Пациентка Л.А.А. (а.к. №101912), 53 лет обратилась к эндокринологу с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, выпадение волос, снижение памяти, ломкость ногтей. При обследовании пациентка астенического телосложения, обычного питания, рост 175 см, вес 65 кг. Область шеи в проекции щитовидной железы не изменена, пальпаторно щитовидная железа не увеличена, безболезненная. Лабораторные данные: ТТГ - 11,6 мМЕ/л, свободный Т4 - 11,0 пмоль/л. УЗИ: щитовидная железа расположена типично, перешеек - 3,9 мм; размеры левой доли - 13×15×38 мм, объем 3,7 см3; размеры правой доли - 14×16×39 мм, объем - 4,36 см3, суммарный объем железы - 8,068 см3. Ткань обычной эхогенности, однородна, без узловых образований. В режиме ЦДК и ЭД кровоток не изменен. На основании обследования выставлен диагноз: гипотиреоз. Учитывая массу тела 65 кг, пациентке был назначен левотироксин натрия в дозе 1,6 мкг/кг или 100 мкг в сутки, который она начала принимать. В процессе лечения пациентка обратилась за консультативной помощью в нашу клинику, где ей было проведено фармакогенетическое тестирование, которое выявило у пациентки наличие полиморфизма Val174Ala в гене SLCO1B1. Учитывая полученные результаты дозировка левотироксина была уменьшена с 100 мкг до 75 мкг в сутки. Через 6 месяцев при осмотре пациентка жалоб не предъявляла. Лабораторные показатели: свободный ТТГ - 2,1 мМЕ/л, Св. Т4 - 14,1 пмоль/л.
Предлагаемый способ применен в отделении эндокринологии негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница на станции Ярославль открытого акционерного общества «Российские железные дороги».