Обоснование метода прямого прессования для таблеток S-амлодипина никотината

УДК 615.453.6

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-1-75-79

ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДА ПРЯМОГО ПРЕССОВАНИЯ ДЛЯ ТАБЛЕТОК S-АМЛОДИПИНА НИКОТИНАТА

Пчелинцев С.О., Краснюк И.И., Козлова Ж. М.

ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), г. Москва, Российская Федерация

SUBSTANTIATION OF THE DIRECT PRESS METHOD FOR S-AMLODIPINE NIKOTINATE TABLETS

Pchelintsev S.O., KrasnyukI.I., Kozlova Zh.M.

First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov, (Sechenov University), Moscow,

Russian Federation

Аннотация. Настоящая работа посвящена изучению влияния физико-химических и технологических свойств смеси для таблетирования на возможность использования метода прямого в технологии получения таблеток S-амлодипина нико-тинат (АФИ) с пролонгированным высвобождением. В качестве объекта исследования применяли субстанцию S-амлодипина никотинат в сочетании со вспомогательными веществами. Оценку качества полученных смесей для таблетирования проводили по следующим показателям: сыпучесть, однородность дозирования в соответствии с требованиями общих фармакопейных статей ГФ Российской Федерации XIV издания. Исследования показали, что составы, содержащие МКЦ соответствуют требованиям, предъявляемым к порошкам или смесям для получения таблеток методом прямого прессования. Ключевые слова: Б-амлодипина никотинат, прямое прессования, таблетки, сыпучесть, однородность. Annotation. The present work is devoted to studying the effect of the physicochemical and technological properties of the tabletting mixture on the possibility of using the direct method in the technology for producing S-amlodi-pine nicotinate (API) tablets with prolonged release. The substance of S-amlodipine nicotinate in combination with excipients was used as an object of study. The quality assessment of the obtained tabletting mixtures was carried out according to the following indicators: flowability, dosage uniformity in accordance with the requirements of the general pharmacopoeial articles of the GF of the Russian Federation of the XIV edition. Studies have shown that formulations containing MCC meet the requirements for powders or mixtures for the production of tablets by direct compression. Keywords: S-amlodipine nicotinate, direct compression, tablets, flowability, uniformity.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК [1] Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли.-М. Издательство Перо, 2015. 472 с. [2] Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В., Алексеев В.К., Масленникова Н.В. - Фармацевтическая технология. Таблетки: учебное пособие / под ред. С.А. Кедика - М.: ЗАО ИФТ, 2015. -672 с. REFERENCES [1] Pharmaceutical development: concept and practical recommendations. Scientific and practical guidance for the pharmaceutical industry. -M. Pero Publishing House, 2015.472 s. [2] Alekseev K.V., Kedik S.A., Blynskaya E.V., Alekseev V.K., Maslennikova N.V. - Pharmaceutical technology. Tablets: textbook / ed. S.A. Kedika - M .: IFT CJSC, 2015 .-- 672 p. [3] Chernova LV, Zabolotnaya P. G., Valeeva E. R., Maslova M. N., Odintsova E. B., Kozlova J. M.,

—--—

~ 75 ~

[3] Чернова Л.В., Заболотная П.Г., Валеева Э.Р., Маслова М.Н., Одинцова Е.Б., Козлова Ж.М., Пчелинцев С.О. Обоснование выбора метода прямого прессования при разработке шипучих таблеток нимесулида.// Естественные и технические науки. 2017. № 3 (105). С. 130134.

[4] Пчелинцев С.О., Краснюк И.И., Халикова Э.Р., Козлова Ж. М. Изучение физико-химических и технологических свойств субстанции амло-дипина никотината// Естественные и технические науки. 2016. № 12 (102). С. 31-35.

[5] Жуйкова, Н. Н. Влияние влажности на прессование фармацевтических порошков. [Текст]/

H. Н. Жуйкова, О. С. Саблина, А. С. Гаврилов / / Химико-фармацевтический журнал, 2009 № 1 - С.44-46.

[6] Емшанова, С. В., Лащёва О. Ю., Зуев А. П., и др. Основные критерии выбора состава и технологии таблетированной лекарственной формы диклофенака натрия пролонгированного действия. Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2005. - N 2, июнь-декабрь. - С. 167 - 172.

[7] Воскобойникова, И.В., Авакян С.Б., Сокольская Т.А. и др. Современные вспомогательные вещества в производстве таблеток. Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования лекарственных форм и оптимизации технологического процесса. // Хим.- фарм. журнал. - 2005. - Т. 39, №

I. - С. 22 - 27.

Pchelintsev S. O. The rationale for the choice of direct compression method in the development of effervescent tablets of nimesulide. / / Natural and technical sciences. 2017. No 3 (105). S. 130-134.

[4] Pchelintsev S.O., Krasnyuk I.I., Halikova E.R., Ko-zlova J. M. Study of the physicochemical and technological properties of the substance amlodipine nicotinate // Natural and Technical Sciences. 2016. No. 12 (102). S. 31-35.

[5] Zhuykova, N. N. Influence of humidity on the pressing of pharmaceutical powders. [Text] / N. N. Zhuykova, O. S. Sablina, A. S. Gavrilov / / Chemical-Pharmaceutical Journal, 2009 No. 1 - P.44-46.

[6] Emshanova, S. V., Lashcheva O. Yu., Zuev A. P., and others. The main criteria for choosing the composition and technology of a tablet dosage form of diclofenac sodium prolonged action. Bulletin of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy. - 2005. - N 2, June-December. - S. 167 - 172.

[7] Voskoboinikova, I.V., Avakyan S.B., Sokolskaya T.A. and others. Modern excipients in the production of tablets. The use of macromolecular compounds to improve dosage forms and optimize the process. // Chem.- farm. magazine. - 2005. - T. 39, No. 1. - S. 22 - 27.

Введение Научные исследования, направленные на разработку эффективных, качественных, стабильных и безопасных лекарств, являются актуальными и важнейшими в теории и практике производства лекарственных препаратов. В большинстве компаний фармацевтической промышленности до настоящего времени широко используется метод получения таблетированных препаратов с использованием гранулированных лекарственных и вспомогательных веществ. Но на этот процесс уходит более 50% от общего времени, затраченного на производство таблеток. Соответственно, понятен интерес, который проявляется к технологии прямого прессования, которая постоянно совершенствуется в связи с ростом фармацевтического рынка

вспомогательных веществ и модернизацией оборудования.

Исследования по поиску оптимальной технологии получения таблетированной лекарственной формы проводятся на этапе фармацевтической разработки, и на этапе промышленного выпуска лекарственного препарата с целью оптимизации технологии [1].

Прямое прессование - современная технология таблетирования, обладающая рядом преимуществ перед другими методами табле-тирования. Большинство лекарственных веществ непригодны для прямого прессования при необходимых концентрациях и обладают технологическими характеристиками, требующими оптимизации. С одной стороны, особенное влияние на технологические

—--—

~ 76 ~

характеристики таблеточной массы, предназначенной для прямого прессования, оказывает форма и размер частиц субстанций [2, 3]. С другой стороны, на выбор метода прессования оказывают технологические свойства смечи для таблетирования.

Таким образом, целью данной работы является изучение влияния физико-химических и технологических свойств смеси для таб-летирования на возможность использования метода прямого в технологии получения таблеток S-амлодипина никотинат пролонгированного высвобождения.

Таблеточные смеси для прямого прессования, как известно, должны обладать рядом технологических свойств: хорошая сыпучесть (не менее 5-6 г/с), высокая прессуемость (не менее 70 - 100 Н), оптимальное значение насыпной плотности (не менее 0,4 - 0,5 г/мл), невысокий угол естественного откоса (не более 40°). Также используют показания пористости для дальнейшего расчета коэффициентов Сагг^ (не менее 20 %) и Hasner (не более 1,26). Высокое значение коэффициента Сагг^ указывает на хорошую способность порошка субстанции к сжатию, в то время как коэффициент Hasner определяет сыпучесть порошка.

Ранее проведенные исследования показали, что 8-амлодипина никотинат представляет собой порошок с низкой сыпучесть, небольшой насыпной массой, с частицами,

различающимися по форме и размерам. Значение насыпной плотности субстанции амлоди-пина никотината без уплотнения составило 0,40±0,01 г/смЗ, а с уплотнением 0,55±0,02 г/смЗ. Индекс прессуемости (индекс Сагг) составил 27, а коэффициент На^пег - 1,38. Прессуемость субстанции амлодипина никотината составила 0,51 ±0,02 Н, пористость равна 68,26±1,51%., истинная плотность - 1,26±0,06 г/смЗ. [4].

В таблетках S-амлодипина никотината дозировка субстанции низкая (10 мг на таблетку 500 мг), поэтому возникает проблема не только с низкой сыпучестью, н и однородность дозирования. В большинстве случаев при содержании лекарственного вещества в дозе от 0,1 мг до 0,5 мг наблюдается потенциально плохая однородность состава. Наиболее приемлемым диапазоном для получения таблеточных масс, предназначенных для прямого прессования, является содержание лекарственного вещества от 0,5 мг до 50 мг. При включении в состав лекарственного вещества более 50 мг наблюдается доминирование его свойств над свойствами вспомогательных веществ. Данная проблема может быть устранена путем введения вспомогательных веществ с хорошей сыпучестью в достаточном количестве.

Составы таблеток S-амлодипина никотината представлены в таблице 1.

Таблица 1

Состав модельных смесей и таблеток амлодипина никотината

№ Амлоди- ГПМЦ Карбо- Натрия МКЦ Лактоза Натрия Магния Аэро-

пина пол крахмала гидрокар- стеа- сил

никоти- гликолят бонат рат

нат

1 10,0 100,0 - - 307,5 - 77,3 2,6 2,6

2 10,0 - 100,0 - 307,5 - 77,3 2,6 2,6

3 10,0 - - 100,0 307,5 - 77,3 2,6 2,6

4 10,0 75,0 - - 332,5 - 77,3 2,6 2,6

5 10,0 - 75,0 - 332,5 - 77,3 2,6 2,6

6 10,0 - - 75,0 332,5 - 77,3 2,6 2,6

7 10,0 100,0 - - - 307,5 77,3 2,6 2,6

8 10,0 75.0 - - - 332,5 77,3 2,6 2,6

9 10,0 - 100,0 - - 307,5 77,3 2,6 2,6

10 10,0 - 75.0 - - 332,5 77,3 2,6 2,6

—--—

~ 77 ~

11 10,0 - 100,0 - 30У,Б 77,3 2,6 2,6

12 10,0 - УБ.0 - 332,Б 77,3 2,6 2,6

Модельные смеси были приготовлены по следующей технологии: субстанцию амлодипина никотината смешивали с наполнителем, перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли матрицеобразующий полимер (Карбопол или ГПМЦ), перемешивали также 5 мин, после чего вводили натрия гидрокарбонат, аэросил и магния стеарат перемешивали 1 минуту.

При разработке технологии методом прямого прессования особое внимание необходимо уделять следующим параметрам: сыпучесть, однородность дозирования. Как было показано ранее, данная АФС обладает очень низкой сыпучестью, в то время как выбранные вспомогательные вещества - соответствуют данным критериям.

Степень сыпучести - это комплексная технологическая характеристика, определяемая дисперсностью и формой частиц,

остаточной влажностью и гранулометрическим составом порошкообразной системы. [5] Степень сыпучести порошков определяли в соответствии с требованиями общих фармакопейных статей ГФ XIV издания по технологическим показателям: степень сыпучести и насыпной объем (ОФС 1.4.2.0016.15, прибор Е™ека СТЬ. Германия, тестер ЕЯШЕКД SVM 1, Германия), угол естественного откоса.

Следует отметить, что в составе разрабатываемого препарата действующие вещество имеет незначительный объем по сравнению с общим объемом таблеточной массы, поэтому необходимо было убедиться в том, что его технологическими свойствами можно пренебречь, т.е. они не влияют на технологические характеристики таблеточной массы, а именно сыпучесть, угол естественного откоса, насыпная плотность и т.д.. Результаты исследований представлены в таблице 2

Таблица 2.

Показатели технологических характеристик модельных смесей «с» и «без» S-амлодипина никотината, полученных методом прямого прессования

№ мо- Модельные смеси

дель- Сыпучесть Насыпная плотность

ной смесей без амлоди- смесей с амлодипина смесей без амлодипина смесей с амлодипина

смеси пина никотината, г/с никотинатом,г/с никотината, г/см3 никотинатом, г/см3

1 5,9±0,295 5,8±0,290 1,43±0,0715 1,44±0,0720

2 5,7±0,285 5,7±0,285 1,33±0,0665 1,35±0,0675

3 4,9±0,245 4,9±0,245 1,34±0,0670 1,35±0,0675

4 5,5±0,275 5,4±0,270 1,15±0,0575 1,12±0,0560

5 5,0±0,250 4,8±0,240 1,36±0,0680 1,38±0,0690

6 5,4±0,270 5,3±0,265 1,48±0,0740 1,52±0,076

7 3,1±0, 155 3,2±0,160 1,42±0,071 1,42±0,071

8 3,3±0,165 3,4±0,170 1,40±0,070 1,41±0,0705

9 3,0±0,150 3,1±0,155 1,41±0,0705 1,43±0,0715

10 2,4±120 2,7±0,135 1,42±0,071 1,43±0,0715

11 2,7±0,135 2,8±0,140 1,42±0,071 1,43±0,0715

12 2,9±0,145 3,1±0,155 1,43±0,072 1,44±0,0715

Исходя из полученных данных, можно уверенно сказать, что присутствие в составах 10,0 мг S-амлодипина никотината не влияет на сыпучесть таблеточной массы и насыпную плотность.

Однако, стоит отметить, что составы 7 -12, содержащие в качестве наполнителя лактозу обладали гораздо меньшей сыпучестью, чем составы 1-6, в которых в качестве наполнителя была использована МКЦ.

—--—

~ 78 ~

Следующим шагом в нашем исследовании было изучение зависимости однородности дозирования АФИ от времени перемешивания таблеточной массы. Данный показатель является ключевым в связи очень низким содержанием активного вещества в конечном лекарственном препарате, что делает необходимым контроль наличия дозы лекарственного вещества в каждой отдельной таблетке.

Перемешивание таблеточной массы проводили смесителе МР-6 (MultiPharma, Италия) в течение 5, 10, 15 минут - стандартное время перемешивания на производстве. Оценка однородности дозирования после перемешивания 60 минут проводилась для того, чтобы убедиться, что таблеточная масса не 25 -

обладает эффектом «сверхперемешивания» и остается стабильной даже после такого длительного процесса перемешивания.

Оценку однородности дозирования проводили, оценивая количественное содержание амлодипина 8-никотината в 1 грамме таблеточной массы после перемешивания методом спектрофотомерии при длине волны 366±2 нм.

Для подтверждения однородности перемешивания таблеточной массы перед процессом таблетирования, т.е. однородности дозирования таблеточной массы, после 5, 10, 15 и 6 0 минут перемешивания из смесителя отбирали пробы таблеточной массы с разной глубины.

eö

13 к

S h

0 И S

1 ей К S

с

к «

о

4

5

ей <и S К

ей

*

а

(U «

о О

20

15

10

5

5 минут

10 минут 15 минут 60 минут

Время перемешивания, мин

i Состав 1 Состав 7

Состав 2 Состав 8

Состав 3 Состав 9

Состав 4 Состав 10

Состав 5 Состав 11

Состав 6 Состав 12

0

Рис. 1. Однородность дозирования массы для таблетирования

Результаты, на рисунке 1 свидетельствуют о том, что после 15 мин перемешивания «однородность дозирования» S-амлоди-пина никотината практически не меняется для составов, содержащих в качестве наполнителя МКЦ (составы 1-6). В случае составов, содержащих в качестве наполнителя лактозу (составы 7-12), наблюдалась низкая

«однородность дозирования», что, предположительно, является следствием низкой сыпучести смесей.

Таким образом, технологические характеристики составов 1-6, содержащие МКЦ соответствуют требованиям, предъявляемым к порошкам или смесям для получения таблеток методом прямого прессования.

—--—

~ 79 ~