Способ лечения плоскоклеточного рака головы и шеи
METHOD FOR THE TREATMENT OF SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи путем  воздействия ионизирующего излучения.
Предлагаемое изобретение позволит внедрить современные технологии лучевого лечения больных опухолями головы и шеи на уровне ведущих клиник мира при базовом оснащении отделений лучевой терапии аппаратурой для планирования и проведения стандартной 3D конформной лучевой терапии. Это соответствует существующему сегодня социальному запросу и позволит значительно расширить охват населения помощью в виде современной прецизионной лучевой терапии.
Лучевая терапия занимает одно из ведущих мест в лечении опухолей головы и шеи. Многолетний опыт развития лучевой терапии продемонстрировал устойчивое увеличение ее роли в онкологической практике (Laskar S.G., 2006). Совершенствование технических средств, внедрение методов высокоточного подведения доз ионизирующего излучения (IMRT, VMAT, IGRT и др.), позволяющих значительно сократить объем вынужденно облучаемых здоровых тканей и в то же время гарантировать подведение запланированных доз ионизирующего излучения в мишень, стало основным направлением развития современной лучевой терапии (Christos A., 2008; Perez & Brady's, 2013).
Разработка систем трехмерного планирования лучевой терапии заложила основу эволюции лучевой терапии. В целом благодаря трехмерному планированию удалось существенно сократить объем облучения нормальных тканей, а также при необходимости обеспечить эскалацию подводимых доз ионизирующего излучения, что существенно повысило эффективность лечения пациентов с злокачественными образованиями головы и шеи. При этом прецизионные методы облучения с применением IMRT и VMAT доказали свое очевидное превосходство над стандартами 2D и 3D конформного лучевого лечения при их использовании у больных раком полости рта, глотки, придаточных пазух и других экстракраниальных опухолей головы и шеи, тесно прилегающих к шейному отделу спинного мозга, головному мозгу, органам зрения, костным структурам, слюнным железам и другим органам риска.
Известны стандартные способы прямого и обратного планирования лучевой терапии злокачественных образований головы и шеи, описанные в ряде работ, включая S. H. Levitt et al. (eds.), Technical Basis of Radiation Therapy, Medical Radiology. Radiation Oncology, DOI: 10.1007/174_2011_322, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012; Radiotherapy in Practice: External Beam Therapy. Edited by Peter Hoskin. Third Edition. Oxford University Press. 2019.
Стандартные методики прямого 3D планирования обеспечивают конформное распределение необходимой дозы ионизирующего излучения в облучаемом объеме с максимально возможным исключением лучевого воздействия на прилегающие здоровые ткани. Физико-математические расчеты по данной методике проводятся с помощью, так называемого, прямого планирования. При этом производится изменение конфигурации аппарата вручную (напрямую): системы коллимации с применением многолепесткового коллиматора, мощности дозы, интенсивности пучка излучения. За счет этих изменений происходит формирование дозового распределения.
В последние годы в клиническую практику прочно вошли современные методики обратного планирования, позволяющие достичь более гомогенного распределения доз ионизирующего излучения:
- IMRT (ЛТМИ) - лучевая терапия с модуляцией интенсивности (пучка) излучения. Если термин «интенсивность» здесь понимать в соответствии с ГОСТ 15484-81 как плотность потока энергии, то нужно помнить, что в практике  лучевой терапии указанная модуляция производится путем изменения не энергии пучка излучения, а мощности его флюенса, то есть числа частиц за единицу времени;
- VMAT – ротационное (дуговое) облучение с объемной модуляцией интенсивности (пучка излучения) – один из вариантов ЛТМИ (IMRT).
Представленные методики обратного планирования для доставки дозы позволяют максимально ограничить лучевую нагрузку на окружающие здоровые органы (органы риска) при сохранении оптимальных рекомендованных показателей покрытия мишени согласно МКРЕ 83 (ICRU 83). Отдельным достоинством VMAT является значительное сокращение времени сеансов облучения.
3
Для опухолей головы и шеи при планировании ориентиром являются следующие параметры распределения доз: Нормирование дозы – очаговая доза планируется по 100% изодозе. Не более 0,03 см PTV должно получить >110% предписанной дозы. При облучении гомогенной мишени 95% PTV должно получить предписанную дозу (V100 ≥95%), тогда как 99% PTV должно получить 93% предписанной дозы (V93 ≥99%). При облучении негомогенной мишени (например, содержащей воздух) 95% PTV должно получить не менее 80% предписанной дозы (V80 ≥95%). Также следует учитывать близость мишени к поверхности кожи, что негативно сказывается на распределении доз. При оконтуривании возможно формирование отступов от поверхности кожи 4-6мм. При определении максимально допустимых доз на критические органы пользуются критериями QUANTEC (Стандарты лучевой терапии. / под ред. А.Д. Каприна, А.А. Костина, Е.В. Хмелевского. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019 г.).
В последние годы применение вышеописанных технологий настоятельно рекомендуется в рамках отечественных и мировых клинических рекомендаций по лечению больных с опухолями головы и шеи. В то же время, такие технологии до сих пор не относятся к общедоступным в силу их стоимости и сложности внедрения в практику.
Потребность в активном внедрении прецизионных методов подведения доз ионизирующего излучения очевидна, а обеспечение их доступности в рутинной практике является приоритетным направлением в современной онкологии. Альтернативой может стать адаптация менее дорогостоящей и уже широко внедренной 3D конформной лучевой терапии за счет разработки новых подходов к планированию лучевого лечения больных опухолями головы и шеи.
За прототип взят способ облучения онкологических больных преимущественно на кобальтовых дистанционных аппаратах (RU2290233 С2). Способ позволяет формировать дозное  поле с минимально возможным  перепадом дозы по мишени  при одновременном снижении лучевых нагрузок на нормальные ткани и кожу. При подготовке к облучению онкологических больных на гамма-терапевтических аппаратах на основе кобальта для дистанционной лучевой терапии в систему планирования вводят индивидуальную топографо-анатомическую информацию о больном. Далее с учетом формы и размера мишени, расположения критических органов и тканей, формируют основное дозное поле, после чего определяют область дефицита дозы в пределах мишени и располагают в ней изоцентры дополнительных дозных полей. При этом ширина пучков облучения, формирующих дополнительные дозные поля, меньше ширины пучка основного дозного поля в 1,5-2,5 раза,  а величина дозы основного поля составляет 0,7-0,85 от результирующей дозы в пределах мишени.
Однако, аппараты на основе кобальта не подразумевают достаточную точность доставки дозы до мишени в силу конструкционных особенностей. Новое поколение медицинских ускорителей с многолепестковой системой коллимации позволяют реализовать широкий спектр методик доставки, с помощью которого можно достичь высокой точности позиционирования и доставки нужной дозы в мишень, при этом уменьшая лучевую нагрузку на прилегающие органы риска.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа лечения с повышенной эффективностью в виде большей степени регрессии первичной опухоли, подавления субклинических диссеминированных метастазов за счет оптимального режима лучевого воздействия на опухоль с минимизацией побочных эффектов облучения.
Указанный технический результат достигается за счет того, что также как и в известном способе дозное распределение формируется за счет увеличения количества полей с меньшими размерами по аналогии с сегментацией объема при обратном планировании.
Особенностью заявляемого способа является то, что планирование лучевого лечения начинают с выведения основных дозных  полей, последовательно фигурно воспроизводящих мишень с различных углов, с последующим адресным добавлением меньших полей в зонах дефицита дозы ионизирующего излучения по аналогии с сегментами при обратном планировании (IMRT),  причем архитектуру планирования проводят следующим образом: первое поле выбирают таким образом, чтобы не проходило через спинной мозг при  угле 160±10 градусов, далее строят поля с шагом угла гантри 15-20 градусов против часовой стрелки: 160-140-120-100-80…200 градусов, причем количество и выбор углов гантри полей варьируется в зависимости от конфигурации облучаемой мишени и может составлять от 12 полей до 35 полей, кроме того, поля могут дублироваться «поле-в-поле».
Изобретение поясняется подробным описанием, лабораторными исследованиями, таблицей, клиническими примерами и иллюстрациями, на которых изображено:
Фиг. 1 – Поле под углом гантри 165 градусов и конфигурацией МЛК.
Фиг. 2 – Поле под углом гантри 122 градусов и с конфигурацией МЛК.
Фиг. 3 – Сравнение планов 3DCRT  и VMAT: а) аксиальная проекция КТ топометрии; б) трансверсальная проекция; в) корональная проекция.
Фиг. 4 – Сравнение гистограмм доза-объем двух планов (ГДО): пунктирная линия -VMAT, сплошная линия - 3DCRT; контуры: синий - слюнные железы; розовый - спинной мозг; бежевый - нижняя челюсть; голубой - облучаемая мишень.
Фиг. 5 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов слева с ротацией гантри начало 150 градусов с шагом 10 градусов, конец-180: а) вид из пучка; б) конфигурация МЛК.
Фиг. 6 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов справа с углом гантри 165 градусов: а) вид из пучка;                                       б) конфигурация МЛК.
Фиг. 7 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов слева с ротацией гантри начало: 150 градусов с шагом 10 градусов, конец-120; а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг. 8 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 120 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг. 9 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 100 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.10 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 100 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.11 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов справа с ротацией гантри начало 180 градусов с шагом 10 градусов, конец-150: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.12 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 90 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.13 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть лимфоузлов с углом гантри 195 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.14 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора,которая открыта на часть лимфоузлов слева с ротацией гантри начало 210 градусов с шагом 10 градусов, конец-240: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.15 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 240 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.16 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 255 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.17 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 270 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.18 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 0 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.19 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 0 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг. 20 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 310 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.21 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на нижнюю часть лимфоузлов слева с углом гантри 0 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг. 22 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на нижнюю часть лимфоузлов справа с углом гантри 0 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.23 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с ротацией гантри начало 40 градусов с шагом 10 градусов, конец-100: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.24 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с ротацией гантри начало 280 градусов с шагом 10 градусов, конец-240: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.25 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 0 градусов:  а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг. 26 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 260 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг. 27 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 0 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.28 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 355 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.29 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 43 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.30 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 138 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.31 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 138 градусов: а) вид из пучка;  б) конфигурация МЛК.
Фиг.32 – Сравнение планов, рассчитанных методикой: а) верхний - 3DCRT; б) нижний - VMAT.
Фиг. 33 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть лимфоузлов слева с углом гантри 165 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 34 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть лимфоузлов справа с углом гантри 165 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 35 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть лимфоузлов слева с углом гантри 145 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 36 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 115 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг.37 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 100 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 38 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов и  ротоглотки с углом гантри 90 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 39 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов с углом гантри 75 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 40 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 65 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 41 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов с углом гантри 56 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 42 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 50 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 43 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов справа с углом гантри 0 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 44 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов слева с углом гантри 195 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 45 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов справа с углом гантри 185 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 46 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки и лимфоузлов справа с углом гантри 215 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 47 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 255 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 48 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки и лимфоузлов с углом гантри 260 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 49 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов с углом гантри 280 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 50 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов с углом гантри 285 градусов:  а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 51 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 300 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 52 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 307 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 53 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на нижнюю часть  лимфоузлов слева с углом гантри 0 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 54 – Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на  часть ротоглотки с углом гантри 0 градусов: а) вид из пучка                                           б) конфигурация МЛК.
Фиг. 55 – Сравнение планов, рассчитанных методикой:  а)верхний план -VMAT; б) нижний план - 3DCRT.
Способ осуществляют следующим образом.
Проводят  дозиметрическое  планирование. Выбор поля происходит следующим образом. Первое поле выбирают таким образом, чтобы не проходило через спинной мозг. Оптимальный угол  - 160±10 градусов. Далее строят поля с шагом угла гантри 15-20 градусов в диапазоне от 160- 200 градусов против часовой стрелки, то есть: 160-140-120-100-80…200 градусов. Количество и выбор углов гантри полей варьируется в зависимости от конфигурации облучаемой мишени и может составлять от 12 до 35 полей. Кроме этого, поля могут дублироваться «поле-в-поле», при этом меняется лишь конфигурация МЛК.
На фигурах 1 и 2 показаны примеры с конфигурациями полей с различными углами гантри и многолепесткового коллиматора. Если рассматривать вариант стандартного прямого планирования трехмерного конформного плана (3DCRT), при котором конфигурация многолепесткового коллиматора выбирается таким образом, чтобы полностью повторить форму мишени облучения, то нагрузка на органы риска значительно превышают таковую по сравнению с IMRT (VMAT) планами. В то же время, гомогенность распределения доз внутри мишени также хуже при стандартной 3D конформной лучевой терапии.
Планирование облучения заключается в том, что лучевое воздействие на выбранную мишень осуществляется с помощью большого числа малых по дозному вкладу и по площади сечения статических асимметричных полей (сегментов), суммация которых обеспечивает оптимальное дозовое распределение как внутри мишени, так и на границе с органами риска.  В результате применения такого метода оптимизированного прямого планирования можно получить дозное распределение схожее с IMRT планом, но без модуляции интенсивности пучка излучения.
Сравним  рассчитанные планы в системе дозиметрического планирования 3DCRT по предлагаемому способу  и VMAT  в разных проекциях (Фиг.3). Верхняя проекция топометрического КТ – 3DCRT план, нижняя проекция топометрического КТ – VMAT план. Нормировка изодозного распределения планов одинакова. Минимальное значение изодозного распределения 50% от предписанной дозы. Максимальное значение – 110% от предписанной дозы.
Покрытие  дозиметрического плана, рассчитанное методикой VMAT равномернее по мишени, однако в обоих планах находится в пределах рекомендованных клиническими рекомендациями значений (оба плана подходят для лечения пациента) (Фиг. 4). При этом лучевая нагрузка на органы риска, например, слюнные железы и спинной мозг, при планировании методикой VMAT даже больше, чем при прямом планировании, что выгодно отличает трехмерное конформное планирование.
При детальном сравнении планов, полученных с помощью предлагаемого нами способа трехмерного конформного (3DCRT) и обратного планирования VMAT, являющегося золотым стандартом при облучении опухолей головы и шеи, было подтверждено следующее:
- покрытие мишени у предлагаемой методики прямого планирования несколько уступает методике VMAT, но находится  в пределах  рекомендованных для лучевого лечения значений;
- в обоих планах достигнуто необходимое, согласно критериям QUANTEC, снижение лучевой нагрузки на органы риска.
Таким образом, обе методики планирования в итоге можно считать равнозначными и взаимозаменяемыми. При этом, в отличие от дозиметрических планов, рассчитанных методикой VMAT, проведение гарантии качества для планов, рассчитанных методикой 3DCRT, не является жестко регламентированной проверкой, что также оптимизирует затраты ресурсов на проведение лучевого лечения.
Способ успешно применен в МНИОИ им. П.А. Герцена, что подтверждается приведенными ниже клиническими наблюдениями.
Пример 1.
Больная Ю., 47 лет, поступила с диагнозом:  Рак ротоглотки (корень языка) III ст., cT3N0M0. Пациентка считает себя больной с ноября 2015 года, когда под контролем отоларинголога по месту жительства  получала симптоматическую терапию по поводу хронического тонзиллита с временным положительным эффектом. Летом 2016 года появились боли ноющего характера в области корня языка, усиливающиеся при глотании. В ноябре 2016 года в связи с нарастанием жалоб, а также появлением помехи при глотании, самостоятельно обратилась к онкологу по месту жительства. Заподозрено злокачественное заболевание корня языка. Самостоятельно обратилась в МНИОИ им П.А. Герцена, где был установлен и морфологически подтвержден настоящий диагноз. Гистологическое исследование от 15.12.2016 - биоптат из опухоли корня языка - частицы слизистой оболочки с покровом из плоского эпителия, лимфоидной основой, участками роста недифференцированного рака с высокой митотической активностью. Для уточнения гистогенеза новообразования необходимо иммуногистохимическое исследование. ИГХ от 21.12.2016 с CD 45, СК 5/6, CD 20, CD 3, BCL2, BCL 6, CD 10, PAX 5, MUMI, CD 4, CD 8, Ki67, Цитокератин (AE 1/AE3): В опухолевых клетках реакция с СК 5/6 негативная. В них выявлена положительная реакция с цитокератином. С остальными маркерами реакция в опухолевых клетках отрицательная. Имеется очень большая примесь CD 45 положительных лимфоидных клеток. Среди опухолевых клеток Ki 67 положительных определяются в очень большом количестве. Цитологическое исследование от 05.12.2016г. из опухоли ротоглотки – цитограмма плоскоклеточного неороговевающего рака. Цитологическое исследование от 14.12.2016 пунктата л/у в/3 шеи справа - цитограмма гиперплазии лимфатического узла. Цитологическое исследование от 17.01.2017 пунктата л/у в/3 шеи справа -  клеточный состав  лимфатического узла. ИГХ (экспрессия р16) от 13.12.2016: обнаружена интенсивная положительная реакция во всех клетках опухоли.
Асимметрии лица и шеи нет. Мимические пробы выполняет удовлетворительно. Тризма нет. Речь не нарушена. Девиации языка нет.  В области корня языка справа пальпаторно определяется опухоль плотной консистенции, размерами 4,0 х 3,5 см, с частичным переходом за среднюю линию и вовлечением левых отделов корня языка. Опухоль распространяется на латеральную стенку ротоглотки справа в области нижнего полюса небной миндалины. В в/3 шеи слева и в подчелюстных областях с обеих сторон определяются единичные узлы плотно-эластической консистенции до 1,5 см в диаметре, подвижные относительно окружающих тканей. В остальных отделах шеи без очаговой патологии.
Эндоскопия: Корень языка эластичен, подвижен. При ретроградном осмотре в области задней 1/3 правой ½ корня языка определяется усиленный, извитый подслизистый сосудистый рисунок на фоне гладкой блестящей слизистой. Надгортанноглоточная складка не изменена. Левые симметричные отделы без особенностей. Надгортанник обычной формы и размеров. Грушевидные синусы свободны с обеих сторон. Гортань все три отдела сохранены, слизистая гладкая, обе ½  подвижны. Трахея без особенностей. Заключение: сr правой 1/2 корня языка, эндофитная форма роста.
МРТ головы и шеи с внутривенным контрастным усилением: Язычная справа и правая небная миндалины увеличена в размерах за счет участка измененного МР-сигнала (гиперинтенсивного на Т2 ВИ и STIR, гипоинтенсивного - на Т1 ВИ), распространяющегося на корень языка, размерами 30x28x45мм, деформируя просвет ротоглотки. После введения контрастного препарата отмечается интенсивное и неравномерное накопление последнего, преимущественно периферическими отделами с визуализируемым гипоинтенсивным центральным образованием размерами 26x20x25мм. Вдоль переднего и заднего края грудино-ключично-сосцевидных мышц, преимущественно справа, определяются увеличенные лимфоузлы размерами от 9мм до 42x12мм.
УЗИ шеи: В в/3 шеи справа (1/2) определяется лимфоузел с неровным контуром гетерогенной структуры размерами 19,5x16x27мм (пункция). В ср/3 и в/3 шеи с обеих сторон определяются лимфоузлы с сохраненной структурой без признаков атипии размерами справа до 11x5мм, слева до 10x4мм.
Проведен   курс биолучевой терапии с применением цетуксимаба по приведенной выше схеме до СОД 72Гр на область первичной опухоли лимфоузлов и до СОД54Гр на локорегионарную область ротоглотки, включая заглоточные лимфоузлы и лимфоколлекторы шеи Ib-IV групп с обеих сторон.
Лечение проведено с 7-дневным перерывом в лечении на пике лучевых реакций. По окончании лечения отмечены побочные эффекты в виде эпителиита III ст. CTC AE 4 версии выраженности со стороны слизистых полости рта и глотки, акнеподобной сыпи II ст.  CTC AE 4 версии и дерматита II ст. CTC AE 4 версии на шее с обеих сторон. Питание через рот в полном объеме. Согласно оценке качества жизни переносимость лечения удовлетворительная.
Больная выписана под наблюдение по месту жительства.
При контрольном обследовании через 2 месяца — без признаков рецидива, регионарного и отдаленного метастазирования, а также побочных эффектов проведенного ранее лечения за исключением ксеростомии I ст. CTC AE 4 версии. Оставлена под наблюдение. В настоящее время без признаков рецидива в течение 39 месяцев.
Использование предложенного способа в клинике позволяет достичь  излечения больного с минимальными побочными эффектами в отличие от известных схем химиолучевой терапии.
Расчет плана лечения осуществлялся по методике 3DCRT в планирующей системе XiO. План состоит из 27 полей, который включал и поля с ротацией:
1. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов слева с ротацией гантри начало 150 градусов (Фиг. 5 а) с шагом 10 градусов, конец-180 (Фиг. 5 б).
2. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов справа с углом гантри 165 градусов (Фиг. 6 а, б).
3. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов слева с ротацией гантри начало 150 градусов с шагом 10 градусов, конец-120. (Фиг. 7 а, б).
4. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 120 градусов. (Фиг. 8 а, б).
5. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 100 градусов. (Фиг. 9 а, б).
6. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 100 градусов. (Фиг. 10 а, б).
7. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов справа с ротацией гантри начало 180 градусов с шагом 10 градусов, конец-150. (Фиг. 11 а, б).
8. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 90 градусов. (Фиг. 12 а, б).
9. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть лимфоузлов с углом гантри 195 градусов. (Фиг. 13 а, б).
10. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора,которая открыта на часть лимфоузлов слева с ротацией гантри начало 210 градусов с шагом 10 градусов, конец-240. (Фиг.14 а, б).
11. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора,которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 240 градусов. (Фиг.15 а, б).
12. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 255 градусов. (Фиг.16 а, б).
13. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 270 градусов. (Фиг.17 а, б).
14. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 0 градусов. (Фиг.18 а, б).
15. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 0 градусов. (Фиг.19 а, б).
16. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 310 градусов. (Фиг.20 а, б).
17. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на нижнюю часть лимфоузлов слева с углом гантри 0 градусов. (Фиг.21 а, б).
18. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на нижнюю часть лимфоузлов справа с углом гантри 0 градусов. (Фиг.22 а, б).
19. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с ротацией гантри начало 40 градусов с шагом 10 градусов, конец-100. (Фиг.23 а, б).
20. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с ротацией гантри начало 280 градусов с шагом 10 градусов, конец-240. (Фиг.24 а, б).
21. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 0 градусов. (Фиг.25 а, б).
22. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 260 градусов. (Фиг. 26 а,б).
23. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 0 градусов. (Фиг.27 а, б).
24. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 355 градусов. (Фиг.28 а, б).
25. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 43 градусов. (Фиг. 29 а, б).
26. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 138 градусов. (Фиг. 30 а, б).
27. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 138 градусов. (Фиг.31 а, б).
При сравнении данного плана с планом, рассчитанный методикой VMAT видно, что изодозные распределения планов схожи. (Фиг. 32 а, б).
Пример 2.
Больная Г., 60 л., поступила с диагнозом:  Рак ротоглотки (правая небная миндалина) IV ст., cT2N2bM0. В анамнезе 36 лет назад выполнена лимфаденэктомия на шее справа по поводу лимфаденита. Пациентка считает себя больной с ноября 2016 г., когда отметила боли в горле при глотании. Получала без эффекта симптоматическую терапию у ЛОР врача по месту жительства по поводу обострения тонзиллита. В январе 2017 при дополнительном обследовании было обнаружено новообразование ротоглотки и пациентка направлена к онкологу. Самостоятельно обратилась в МНИОИ им П.А. Герцена, где был установлен и морфологически подтвержден настоящий диагноз. Гистологическое исследование от 15.03.2017: биоптат из образования правой небной миндалины: частицы слизистой оболочки с покровом из многослойного плоского неороговевающего  эпителия, в одной из частиц с картиной плоскоклеточной карциномы in situ и фокусами начала инвазивного роста. Гистологическое исследование от 20.03.2017: биоптат из образования подчелюстной области справа: фрагмент фиброзной ткани с лимфоцитарной инфильтрацией и комплексами плоскоклеточного неороговевающего рака. Цитологическое исследование материала из образования подчелюстной области справа от 07.03.2017 - цитограмма плоскоклеточного рака с наклонностью к ороговению. ИГХ (экспрессия р16) от 24.03.2017: обнаружена интенсивная положительная реакция во всех клетках плоскоклеточного рака.
Асимметрии лица нет. Тризма нет. Мимические пробы выполняет удовлетворительно. Речь не нарушена. В правой половине ротоглотки, по задней стенке, определяется опухоль, смешанной формы роста, плотно-эластичная при пальпации, размерами 2,5х3 см. В в/3 шеи справа определяется послеоперационный рубец без признаков воспаления. Отмечается рубцовая деформация в верхней трети шеи справа. На шее справа определяются единичные узлы, размерами до 1,5 см, плотные при пальпации, ограниченно подвижные. На шее слева без очаговой патологии.
Эндоскопия: В области правой миндаликовой ниши определяется мелкобугристая инфильтрация правой небной миндалины ярко розового цвета, выбухает в просвет ротоглотки, размерами до 1,5 см. Задняя небная дужка визуально не изменена. Левые симметричные отделы без особенностей. Корень языка симметричен, анатомичен, эластичен, без признаков опухолевой инфильтрации. Надгортанник обычной формы и размеров. Все элементы гортани сохранены, четко визуализируются, слизистая гладкая. Обе гортани подвижны, фонации. Подскладочный отдел свободен. Заключение: сг ротоглотки с поражением правой небной миндалины.
МРТ с контрастным усилением: По задней стенке ротоглотки справа, суживая ее просвет справа и вызывая нерезко выраженную девиацию правой небной миндалины, определяется подслизистое многокамерное кистозное образование неправильно округлой формы, с четкими, ровными контурами, с МР-признаками псевдокапсулы, размерами около 13x23x35мм, локализующееся по передней поверхности длинных мышц шеи и головы на уровне тел позвонков СЗ, С2 и частично смежных отделов зубовидного отростка позвонка С2, без убедительных МР-признаков распространения образования в проекцию симпатического ствола. В верхне-правых отделах области шеи по нижне-медиальному контуру, интимно прилежа к правой околоушной слюнной железе на уровне тела позвонка СЗ и смежных отделов тела С2, компримируя железу, определяется многокамерное кистозно-солидное образование неправильно округлой формы, с четкими, ровными контурами, с МР-признаками псевдокапсулы, размерами около 21x20x23мм. Правая внутренняя сонная артерия и правая внутренняя яремная вена интимно прилежат к медиальному контуру образования в проекции хода правых подъязычного, добавочного и блуждающего нервов, без убедительных МР-признаков вовлечения в процесс вышеописанных нервов. Внутренняя яремная вена компримирована образованием. Увеличенных лимфатических узлов и деструкции костных структур на исследуемом уровне не выявлено. После введения контрастного препарата (Магневист 0,2 мл/кг массы тела) побочных реакций на введение не отмечено. Определяется интенсивное и неоднородное его накопление двумя вышеописанными образованиями. Других участков его патологического накопления не выявлено. Заключение: МР-картина под слизистого многокамерного кистозного образования по задней стенке ротоглотки справа без убедительных МР-признаков распространения образования (многокамерная киста?) в проекцию симпатического ствола, картина многокамерного кистозно-солидного образования в верхне-правых отделах области шеи по нижне-медиальному контуру правой околоушной слюнной железы (измененный лимфатический узел?, аденома правой околоушной слюнной железы?) без убедительных МР-признаков вовлечения в процесс правых подъязычного, добавочного и блуждающего нервов.
УЗИ: В правой подчелюстной области в зоне п\о рубца визуализируется не менее трех образований пониженной эхогенности до 24x14x24мм. В левой подчелюстной области очаговой патологии не выявлено. В структуре заднего отростка правой околоушной слюнной железы визуализируется гиперплазированный л/узел до 8x4x7 мм. В области шеи визуализируется гиперплазированные л/узлы наибольших размеров :в в/3 справа до 10x4x12 мм,в н/3 слева до 12x3x5 мм.
Проведен 5-дневный курс биолучевой терапии с применением цетуксимаба по приведенной выше схеме до СОД 72Гр на область первичной опухоли и метастатически измененных лимфоузлов и до  СОД54Гр на локорегионарную область ротоглотки, включая заглоточные лимфоузлы и лимфоколлекторы шеи I-V групп с обеих сторон. На момент завершения лечения отмечена резорбция экзофитного компонента опухоли.
Лечение проведено с 7-дневным перерывом в лечении на пике лучевых реакций. По окончании лечения отмечены побочные эффекты в виде эпителиита II ст. CTC AE 4 версии выраженности со стороны слизистой глотки, акнеподобной сыпи I ст. CTC AE 4 версии и дерматита I ст. CTC AE 4 версии на шее с обеих сторон). Питание через рот в полном объеме. Согласно оценке качества жизни переносимость лечения удовлетворительная.
Больная выписана под наблюдение по месту жительства.
При контрольном обследовании через 2 месяца — без признаков рецидива, регионарного и отдаленного метастазирования, а также побочных эффектов проведенного ранее лечения за исключением ксеростомии I ст. CTC AE 4 версии. Оставлена под наблюдение. В настоящее время без признаков рецидива в течение 36 месяцев.
Расчет плана лечения осуществлялся по методике 3DCRT в планирующей системе XiO. План состоит из 27 полей, который  включал и поля с ротацией:
1. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть лимфоузлов слева с углом гантри 165 градусов (Фиг.33 а,б).
2. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть лимфоузлов справа с углом гантри 165 градусов (Фиг. 34 а,б).
3. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть лимфоузлов слева с углом гантри 145 градусов (Фиг.35 а, б).
4. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 115 градусов (Фиг.36 а, б).
5. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на верхнюю часть ротоглотки с углом гантри 100 градусов (Фиг. 37 а, б).
6.
Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов и  ротоглотки с углом гантри 90 градусов (Фиг. 38 а, б).
7. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов с углом гантри 75 градусов (Фиг. 39 а, б).
8. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 65 градусов (Фиг. 40 а, б).
9. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов с углом гантри 56 градусов (Фиг. 41 а, б).
10. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 50 градусов (Фиг. 42 а, б).
11. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов справа с углом гантри 0 градусов (Фиг. 43 а, б).
12. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов слева с углом гантри 195 градусов (Фиг. 44 а, б).
13. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов справа с углом гантри 185 градусов (Фиг.45 а, б).
14. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки и лимфоузлов справа с углом гантри 215 градусов (Фиг.46 а, б).
15. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 255 градусов (Фиг.47 а, б).
16. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки и лимфоузлов с углом гантри 260 градусов (Фиг.48 а, б).
17. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов с углом гантри 280 градусов (Фиг.49 а, б).
18. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть лимфоузлов с углом гантри 285 градусов (Фиг.50 а, б).
19. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 300 градусов (Фиг.51 а, б).
20. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на часть ротоглотки с углом гантри 307 градусов (Фиг.52 а, б).
21. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на нижнюю часть  лимфоузлов слева с углом гантри 0 градусов (Фиг.53 а, б).
22. Поле с конфигурацией многолепесткого коллиматора, которая открыта на  часть ротоглотки с углом гантри 0 градусов (Фиг.54 а, б).
При сравнении данного плана с планом, рассчитанным методикой VMAT, видно, что изодозные распределения планов схожи (Фиг.55 а, б).
Разработанный  способ  прямого 3D конформного планирования лучевого лечения больных опухолями головы и шеи экономически выгоден и позволяет существенно снизить лучевую нагрузку на органы риска, проводить высокоточное  лучевое лечение в медицинских учреждениях, которым ранее это было недоступно в силу недостаточной их технической оснащенности.
Заявляемый способ прямого планирования лучевой терапии является полноценной альтернативой считающимся на сегодняшний день оптимальными методикам обратного планирования IMRT и VMAT. При этом, лучевое лечение может проводиться с применением менее дорогостоящих систем планирования лучевой терапии старого поколения и линейных ускорителей, что важно, для любого поколения. Это не только более выгодно экономически, но и позволит значительно расширить охват населения помощью в виде современной прецизионной лучевой терапии.