Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз: новые подходы к диагностике и терапии

Актуальные вопросы неврологии doi: 10.24412/2226-0757-2022-12905

Вторично-прогрессирующий

рассеянный склероз:

новые подходы к диагностике и терапии

Н.Н. Спирин, Д.С. Касаткин, М.Д. Матсон, У.А. Елеманов, И.Е. Шумаков

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) является одной из важных проблем неврологии. В статье изложены современные взгляды на постановку диагноза, предложены варианты динамического наблюдения, позволяющие максимально рано заподозрить наличие прогрессирования и скорректировать план наблюдения за пациентами для максимально ранней постановки диагноза ВПРС. Отдельная часть статьи посвящена персонализированному подходу к терапии на основании тестирования однонуклеотидных полиморфизмов, позволяющих стратифицировать пациентов по группам риска. Дополнительно приводятся данные пилотного исследования по определению распространенности генотипов CYP2C9 в популяции пациентов с ВПРС в ряде регионов Центрального федерального округа РФ. Ключевые слова: рассеянный склероз, вторично-прогрессирующее течение, цитохром CYP2C9, генотипирование, сипонимод.

Рассеянный склероз (РС) - хроническое воспалительное демиелинизирующее и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы с относительно непредсказуемым течением [1]. В большинстве случаев заболевание начинается с эпизодов аутоиммунной демие-линизации, сопровождающихся появлением новых очагов, накапливающих контраст, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), иногда - возникновением обратимого или частично обратимого неврологического дефицита [2]. Часто за периодом ремиттирующего течения следует фаза незаметного ухудшения неврологической функции, не зависящая от обострений, которая называется вторично-прогрессирующим РС (ВПРС) [3].

В настоящее время наиболее широко используемым определением ВПРС является возникновение прогресси-

Николай Николаевич Спирин - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России.

Дмитрий Сергеевич Касаткин - докт. мед. наук, доцент, профессор кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России.

Мария Дмитриевна Матсон - врач-невролог ГУЗ ТО "Тульская областная клиническая больница". Улукпан Амантаевич Елеманов - врач-невролог, зав. неврологическим отделением для больных с острым нарушением мозгового кровообращения ГБУЗ КО "Калужская областная клиническая больница". Игорь Евгеньевич Шумаков - лаборант кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России. Контактная информация: Спирин Николай Николаевич, nnspirin@yandex.ru

рования инвалидности на >1 шага по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) (когда показатель по EDSS <5,5 балла) или на >0,5 шага по EDSS (когда показатель по EDSS >6 баллов) при отсутствии обострений. При этом минимальный показатель по EDSS, при котором возможна постановка диагноза, - 4 балла; также показатель по функциональной шкале двигательной функции должен быть >2 баллов [4].

Применение данного определения в клинической практике сопряжено с рядом существенных проблем, которые могут замедлять и отдалять постановку диагноза на срок до 1 года. В частности, в ряде случаев у пациента наряду с постепенным ухудшением неврологических симптомов могут иметь место явно выраженные клинические обострения и/или активность по данным МРТ - ВПРС с обострениями [4]. Подобный тип течения делает затруднительным разграничение неврологического дефицита, возникшего из-за обострений, особенно в случае остаточного дефицита после обострений, и собственно прогрессирования. Еще одной важной проблемой является непредсказуемость самого прогрессирования РС, при котором в ряде случаев пациент может оставаться неврологически стабильным длительные промежутки времени [5]. Ремиттирующий РС также может проявляться эпизодами длительного (более 1 мес) ухудшения симптомов с последующим восстановлением, что может быть ложно воспринято как прогрессирование [6]. Отдельную сложность представляют случаи РС, при которых пациент получает высокоэффективную терапию, например натализумаб, и при этом у него наблюдается плавное нарастание неврологического дефицита, не связанное с развитием прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефа-лопатии, отмена препарата в этом случае часто приводит к появлению ряда инвалидизирующих обострений, сущест-

венному увеличению балла по EDSS, что может также быть расценено как прогрессирование [7, 8].

В качестве инструмента подтверждения прогрессиро-вания РС в клинических исследованиях используются показатели 3- и 6-месячного подтвержденного прогрессирова-ния инвалидизации (ППИ-3 и ППИ-6) [9], однако использование их в реальной клинической практике затруднительно, так как необходимо четко выдерживать периоды между посещениями врача, что не всегда возможно в амбулаторной практике. Дополнительный вклад в проблему вносит нелинейность EDSS и использование дистанции ходьбы в качестве основного инструмента при показателе по EDSS свыше 4,5 балла; подобные особенности шкалы приводят к различному времени достижения новой отметки по EDSS даже при условном неизменном "линейном прогрессиро-вании" [10].

Подобные сложности закономерно приводят к периодам неопределенности, когда пациент понимает, что его заболевание претерпевает изменения, это заметно и его лечащему врачу, однако выставить диагноз в соответствии с определением не представляется возможным. Всё это приводит к тому, что диагноз ВПРС выставляется ретроспективно, часто с существенной задержкой (до 3 лет) [11], что, в свою очередь, делает невозможным раннюю адаптацию к терапии для предотвращения дальнейшего прогрес-сирования РС, как в случаях непрерывного прогрессирова-ния, так и в случаях ВПРС с обострениями.

Внедрение новых методов диагностики, в том числе мобильных технологий [12], может улучшить ситуацию и привести к более раннему установлению диагноза ВПРС. Широкое использование акселерометров, позволяющих определять среднюю дистанцию ходьбы в течение суток, может способствовать более точному определению уменьшения дистанции и использованию этого признака в качестве основного в диагностике ВПРС. Так, в исследовании с использованием Fitbit Flex (изучалось прогрессиро-вание заболевания у пациентов с ВПРС в течение 1 года при помощи постоянно носимого акселерометра) было выявлено, что изменение этого показателя отчетливо коррелирует с иными признаками прогрессирования [13]. Важен тот факт, что данный показатель в отличие от интервального балла EDSS является количественным и не зависит от исходной дистанции ходьбы, что позволяет использовать его при любой степени неврологического дефицита.

Для ранней диагностики нарушений координации и динамического наблюдения за этим показателем также могут использоваться различные устройства и программное обеспечение, позволяющие перевести показатели координации в количественные признаки. В частности, в качестве такого теста может выступать Mobile EyeBrain Tracker EyeBrain T1, отслеживающий саккады глаз при наблюдении объектов на мониторе. Тест продемонстрировал хорошие показатели чувствительности и специфичности [14]. Сход-

ные показатели демонстрирует и тест оценки функции руки путем слежения за объектом на экране и выполнения манипуляций с мышью [15]. Ранние отклонения в походке могут выявляться путем помещения на тело пациента инерциаль-ных измерительных блоков, которые представляют собой небольшие легкие интегрированные системы, измеряющие линейное и угловое движение пользователя. Эти системы можно прикрепить в любом месте тела, но обычно их располагают на нижней части спины, грудине, голени, запястье или лодыжке. Динамическое наблюдение этих параметров позволяет определить устойчивое нарушение функции ходьбы при ранних признаках прогрессирования заболевания [16].

Существенную помощь в ранней диагностике ВПРС может оказать и использование опросника MSProDiscuss [17]. Этот опросник представляет собой онлайн-платформу, в которой врач в обезличенной форме вводит демографические данные пациента (возраст), характеристики течения заболевания (балл по EDSS, наличие обострений, полнота восстановления функции, наличие активности по данным МРТ), динамику неврологических симптомов по функциональным системам и их влияние на субъективные параметры качества жизни пациента. Заполнение опросника занимает в среднем чуть более 2 мин. В итоге выдается результат в отношении прогрессирования болезни соответственно 3 уровням настороженности - низкому, среднему и высокому [18]. Несмотря на то что с помощью этого инструмента нельзя установить диагноз ВПРС, опросник выполняет функцию поддержки принятия клинического решения в отношении частоты наблюдения пациента для подтверждения диагноза ВПРС: в случае высокого риска визиты необходимо планировать с частотой 1 раз в 3 мес с обязательным обследованием с помощью EDSS для определения ППИ-3 и ППИ-6 [19]. Для расчета рисков перехода заболевания в ВПРС в ближайшие 10, 15 или 20 лет может также использоваться номограмма ВПРС, учитывающая возраст и астрономический год дебюта, пол и показатель по EDSS в дебюте [20].

Ранняя постановка диагноза ВПРС приобретает особую значимость в свете регистрации в России препарата, изменяющего течение РС (ПИТРС), имеющего соответствующие показания к назначению: ВПРС с обострениями и ВПРС без обострений. Эффективность сипонимода в отношении замедления прогрессирования РС была продемонстрирована в исследовании EXPAND [21]. Исследование было проведено в когорте больных ВПРС, которые характеризовались достаточно высоким уровнем инвалидизации и наличием продолжающегося прогрессирования. Критериями включения в исследование были возраст от 18 до 60 лет, наличие подтвержденного диагноза ВПРС, показатель по EDSS от 3,0 до 6,5 балла и наличие ППИ в течение 2 лет до включения в исследование. У большинства пациентов отсутствовали клинические признаки воспалительной актив-

ности заболевания (у 64% пациентов не было обострений за последние 2 года), однако у части этой выборки имелась активность по данным МРТ (у 21% пациентов выявлялись очаги, накапливающие контраст).

По результатам 2-летнего исследования были получены достоверные данные по первичной конечной точке: снижение вероятности развития ППИ-3 на 21% в группе сипонимода в сравнении с группой плацебо (р = 0,013). Также были получены достоверные результаты по вторичным конечным точкам: вероятность развития ППИ-6 в группе сипонимода была на 26% меньше в сравнении с группой плацебо (р = 0,0058). Препарат продемонстрировал свое влияние и на воспалительную составляющую: средняя частота обострений в группе сипонимода была меньше на 55% (р < 0,0001), количество активных очагов на Т1-взвешенном изображении - на 86% (р < 0,0001). Скорость атрофии головного мозга снижалась под влиянием сипонимода в сравнении с плацебо: межгрупповое различие скорректированных средних значений, обозначающих изменение объема головного мозга от исходного уровня, между 12-м и 24-м месяцем составило 0,15% (р = 0,0002) [21]. Таким образом, полученные результаты являются достаточно оптимистичными и позволяют констатировать появление новой эффективной молекулы для лечения пациентов с ВПРС, что особенно важно при ВПРС с сохранением активности процесса. В РФ сипонимод (Кайендра) был зарегистрирован в декабре 2020 г по показанию "для лечения взрослых пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом" [22].

Сипонимод (Кайендра) - первый из ПИТРС, который требует проведения предварительного генетического тестирования однонуклеотидных полиморфизмов системы цитохрома Р450 ^Р). Данный вариант исследования широко используется в общей клинической практике для предварительной оценки безопасности назначения того или иного лекарственного средства, однако для пациентов с РС он начал применяться впервые. Наличие определенных аллелей может приводить к существенному повышению риска нежелательных явлений на фоне терапии и делает невозможным использование у таких лиц сипонимода, а у некоторых больных возможно использование половинной дозы препарата. Генотипирование является существенной составляющей персонализированной терапии и характеризует переход оказания помощи пациентам с РС на новый эволюционный уровень.

Цитохром Р450 представляет собой гемопротеин, который играет ключевую роль в метаболизме лекарств и других ксенобиотиков [23]. Понимание системы CYP имеет важное значение для клинической практики, так как последствия взаимодействий между лекарствами могут оказывать существенное влияние на пациента, в частности приводить к развитию серьезных нежелательных явлений. Основным местом метаболизма лекарств выступает печень, которая

выполняет функцию детоксикации и облегчения выведения ксенобиотиков путем ферментативного преобразования жирорастворимых соединений в более водорастворимые формы. Метаболизм лекарств осуществляется посредством реакций I фазы, реакции II фазы или обеих фаз. Наиболее распространенной реакцией I фазы является окисление, которое катализируется системой CYP [24].

Существующая система номенклатуры для различных изоферментов CYP использует 3-уровневую классификацию, основанную на принципах молекулярной биологии, -семейство (члены одного семейства демонстрируют более чем 40% гомологию в своих аминокислотных последовательностях), подсемейство (55% гомология) и отдельный ген [25]. Фермент кодируется, соответственно, арабской цифрой (семейство), заглавной буквой (подсемейство) и другой арабской цифрой (ген), например CYP1A2. Ферменты, трансформирующие лекарства у человека, принадлежат к семействам CYP1-4, на сегодняшний день у человека идентифицировано более 30 изоферментов. По имеющимся данным, до 90% окисления лекарств связано с 6 основными ферментами ^Р1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5). Активность ферментов CYP2C19 и CYP2D6 различается у разных индивидуумов, что позволяет классифицировать людей как сильных или слабых мета-болизаторов [26, 27].

В метаболизме сипонимода существенную роль играет система CYP2C9, которая была достаточно хорошо изучена как имеющая прямое отношение к метаболизму широко используемого антикоагулянта варфарина [28]. Существует ряд полиморфизмов гена, кодирующего этот фермент, при этом часть аллелей приводят к низкой активности системы и токсическому эффекту варфарина. К препаратам, метаболизируемым этой системой, относятся до 16% всех лекарственных препаратов, в том числе нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, пироксикам, теноксикам, целекоксиб), антигипертензивные (лозартан, ирбесартан, торасемид), гипогликемические (толбутамид, глибенкламид) и прочие (фенитоин) [29]. В зависимости от аллельного состава популяция делится на сильных, умеренных и слабых метаболизаторов, у последних наиболее вероятно будут иметься нежелательные явления на фоне терапии [30].

Ген СУР2С9 расположен на длинном плече 10-й хромосомы (^23.33), его финальный продукт содержит 490 аминокислот [31, 32]. Аллельные варианты связаны с однонуклеотидными заменами, приводящими к изменению аминокислоты. "Дикий" вариант белка CYP2C9*1 (Агд144, Не359, Asp360) является преобладающим в популяции, однако для популяции европейцев частыми являются белки CYP2C9*2 ^144, Не359, Asp360) и CYP2C9*3 (Агд144, Leu359, Asp360), имеющие существенно меньшую активность в отношении субстратов [33-35]. Частота встречаемости белка CYP2C9*2 в российской популяции

составляет до 10,5% [36], что соответствует общеевропейским данным: в Италии - 12,5%, в Греции - 12,8%, в Швеции - 10,6%, в Словении - 12%, в Соединенном Королевстве - 10,6%. Интересным является тот факт, что этот белок практически не встречается в Азии [37]. Белок CYP2C9*3 встречается несколько реже, его частота в популяции России составляет 6,7%, что сопоставимо со Словенией (6,2%) и Великобританией (5,2%) и существенно выше, чем в Турции (0,08%) [36, 38].

При выполнении генотипирования врач получает данные о наличии тех или иных аллелей у пациента, что позволяет ему принимать решение в отношении терапии. Так, генотип CYP2C9*1/*1 встречается у 68% лиц российской популяции, сходный с ним по эффективности метаболизма генотип CYP2C9*1/*2 - у 18,2% и CYP2C9*2/*2 - у 0,6%, для данной когорты характерен относительно высокий уровень метаболизации субстратов. Для генотипов CYP2C9*1/*3 и CYP2C9*2/*3 распространенность в популяции составляет 11,3 и 1,2% соответственно, для них характерен сниженный уровень активности фермента. В 2,8% случаев в российской популяции отмечен генотип CYP2C9*3/*3, для которого характерен низкий уровень активности цитохрома [36].

После однократного приема сипонимода в дозе 0,25 мг значения Аи^П (площадь под ROC-кривой от нуля до бесконечности) и Аис^ (площадь под ROC-кривой от нуля до последней измеряемой точки) были примерно в 2 и 4 раза выше у людей с генотипами CYP2C9*2/*3 и CYP2C9*3/*3 соответственно, при этом у них наблюдалось лишь незначительное увеличение максимальной концентрации препарата в крови - на 21 и 16% соответственно по сравнению с экстенсивными метаболизаторами ^Р2С9*1/*1). Средний период полувыведения был увеличен у носителей генотипов CYP2C9*2/*3 и CYP2C9*3/*3 (51 и 126 ч соответственно) [39].

Нами было проведено пилотное поисковое исследование с целью установления распространенности данных генотипов в популяции пациентов с ВПРС. Понимание частоты встречаемости в популяции пациентов со сниженным уровнем метаболизации сипонимода позволит оптимизировать подход к составлению заявки, планируя соответствующее число пациентов, нуждающихся в полной или половинной дозе препарата. В исследуемую популяцию вошли пациенты регионов Центрального федерального округа, в частности Ярославской, Тульской и Калужской областей. Всего было генотипировано 44 пациента с подтвержденным диагнозом ВПРС, средний возраст 47,8 [44,8-50,8] года, длительность заболевания 16,4 [14,3-18,5] года. В исследуемой популяции большинство пациентов имели генотип CYP2C9*1/*1 - 29 (66%), генотип CYP2C9*1/*2 был выявлен у 6 пациентов (14%), CYP2C9*2/*2 - у 1 (2%), CYP2C9*1/*3 -у 6 (14%) и CYP2C9*1/*3 - у 2 (5%). Генотип CYP2C9*3/*3 среди исследованных проб обнаружен не был. Представленность генотипов CYP2C9 в популяции больных ВПРС, по

данным пилотного наблюдения, существенно не отличается от общей популяции, что создает предпосылки широкого и безопасного использования сипонимода у пациентов с ВПРС.

Ниже приведен клинический пример, иллюстрирующий типичную в реальной клинической практике ситуацию довольно быстрого перехода ремиттирующего РС (с субоптимальным ответом на интерферон бета-1Ь) в ВПРС с последующим назначением сипонимода и стабилизацией процесса.

Пациентка А., 36 лет. Диагноз: G35. ВПРС; 6,5 балла по EDSS.

В 2007 г. (в 21 год) перенесла оптический неврит справа с хорошим восстановлением. Ремиттирующий РС диагностирован в 2015 г. (обострение после острой респираторной вирусной инфекции с наличием чувствительных нарушений в ногах), с этого же года получала интерферон бета-1Ь, на фоне приема которого отмечались обострения в 2016, 2017 и 2019 годах (в 2 случаях потребовались госпитализация и пульс-терапия) с хорошим восстановлением. Последнее обострение - в декабре 2020 г. (онемение левой половины тела, шаткость, слабость в ногах, неловкость в правой руке, нарушение мочеиспускания). При проведении МРТ головного мозга и грудного отдела позвоночника (22.12.2020) в белом веществе больших полушарий перивентрикулярно и субкортикально, в валике мозолистого тела выявлены множественные очаги демиелиниза-ции без накопления контраста, в спинном мозге на уровне сегментов ТХ-ТХ| - очаг демиелинизации. Лечилась стационарно - пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг № 5, показатель по EDSS при выписке 5,5 балла. В дальнейшем наблюдалось неуклонное нарастание инвалидизации вне обострений с увеличением показателя по EDSS до 6,5 балла, на МРТ головного мозга от 08.07.2021 выявлен новый очаг в правой гемисфере мозжечка. В июне 2021 г. пациентке установлен диагноз ВПРС, рекомендован ПИТРС второй линии сипонимод (Кайендра).

Осмотр невролога (сентябрь 2021 г.): жалобы: нарастание слабости в ногах, шаткость, неустойчивость, спазм в мышцах шеи, снижение дистанции ходьбы с необходимостью двусторонней опоры. В неврологическом статусе: нижний центральный парапарез до 2 баллов (справа), 2,5 балла (слева) с повышением мышечного тонуса в ногах по спастическому типу, больше слева, рефлекс Бабинского с двух сторон. Пальценосовую пробу выполняет неуверенно с двух сторон, коленно-пяточную пробу из-за слабости в ногах и повышения тонуса выполнить затруднительно. Выраженная атаксия при ходьбе. Императивные позывы, учащенное мочеиспускание. Самостоятельная ходьба с 2 палочками до 20 м. Масса тела 55 кг. Результаты генотипирования: выявление мутации 1075 А>С в гене CYP2C9 (генотип АА); выявление мутации 430 С>Т в гене CYP2C9 (генотип СС): тип 1 : 1 (быстрый метаболизатор).

Магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастом (23.03.2022): в белом веществе лобных, теменных, височных долей, юкстакортикально, субкортикально и перивентрикулярно, а также в валике мозолистого тела, средней ножке мозжечка справа, ножке среднего мозга слева - многочисленные очаги демиелинизации. Количество очагов в Т2-взвешенном изображении - более 20. После контрастирования - без накопления контраста. Магнитно-резонансная томография шейного и грудного отделов позвоночника (06.04.2022): в спинном мозге на уровне СГСИ, C|V, CV||, Т,, TV, TV||| - очаги демиелинизации.

Терапия сипонимодом (2 мг 1 раз в сутки) начата 31.12.2021, продолжается 11 мес, препарат переносит хорошо. Контрольные общий анализ крови, биохимические анализы крови без патологии (март и сентябрь 2022 г.). Со слов пациентки, состояние стабильное, "прогрессиро-вание приостановилось", сохраняются слабость в ногах, затруднения при ходьбе.

Таким образом, своевременная диагностика ВПРС, в том числе с использованием новых технологий (опросники, мобильные системы), позволяет рано начинать использование ПИТРС, имеющих доказательную базу в отношении ВПРС с обострениями и без таковых, в частности сипонимода (Кайендра). При назначении препарата необходимо проведение генотипирования, что, безусловно, является еще одним шагом к персонализированной терапии пациентов с РС, обеспечивая существенное влияние на замедление прогрессирования заболевания и при этом минимизируя риски развития нежелательных явлений. Раннее назначение пациентам с ВПРС патогенетически обоснованной терапии может существенно повлиять на прогрес-сирование заболевания и снизить экономические затраты на данную категорию пациентов (более позднее установление II и I групп инвалидности, уменьшение затрат на вспомогательные средства для передвижения, более позднее наступление зависимости от окружающих).

Список литературы

1. Lassmann H. Pathogenic mechanisms associated with different clinical courses of multiple sclerosis. Frontiers in Immunology 2019 Jan;9:3116.

2. Sand IK. Classification, diagnosis, and differential diagnosis of multiple sclerosis. Current Opinion in Neurology 2015 Jun;28(3):193-205.

3. Lassmann H, van Horssen J, Mahad D. Progressive multiple sclerosis: pathology and pathogenesis. Nature Reviews. Neurology 2012 Nov;8(11):647-56.

4. Lorscheider J, Buzzard K, Jokubaitis V, Spelman T, Havrdo-va E, Horakova D, Trojano M, Izquierdo G, Girard M, Duquette P, Prat A, Lugaresi A, Grand'Maison F, Grammond P, Hupperts R, Alroughani R, Sola P, Boz C, Pucci E, Lechner-Scott J, Ber-gamaschi R, Oreja-Guevara C, Iuliano G, Van Pesch V, Granella F, Ramo-Tello C, Spitaleri D, Petersen T, Slee M, Verheul F, Ampapa R, Amato MP, McCombe P, Vucic S, Sánchez Menoyo JL, Cristiano E, Barnett MH, Hodgkinson S, Olascoaga J, Saladino ML, Gray O, Shaw C, Moore F, Butzkueven H, Kalincik T; MSBase Study Group. Defining secondary progressive multiple sclerosis. Brain 2016 Sep;139(Pt 9):2395-405.

5. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, S0rensen PS, Thompson AJ, Wolinsky JS, Balcer LJ, Banwell B, Barkhof F, Bebo B Jr, Calabresi PA, Clanet M, Comi G, Fox RJ, Freedman MS, Goodman AD, Inglese M, Kappos L, Kieseier BC, Lincoln JA, Lubetzki C, Miller AE, Montalban X, O'Connor PW, Petkau J, Pozzil-li C, Rudick RA, Sormani MP, Stüve O, Waubant E, Polman CH. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology 2014 Jul;83(3):278-86.

6. University of California, San Francisco MS-EPIC Team; Cree BAC, Hollenbach JA, Bove R, Kirkish G, Sacco S, Caverzasi E, Bischof A, Gundel T, Zhu AH, Papinutto N, Stern WA, Bevan C, Romeo A, Goo-din DS, Gelfand JM, Graves J, Green AJ, Wilson MR, Zamvil SS, Zhao C, Gomez R, Ragan NR, Rush GQ, Barba P, Santaniello A, Baranzini SE, Oksenberg JR, Henry RG, Hauser SL. Silent progression in disease activity-free relapsing multiple sclerosis. Annals of Neurology 2019 May;85(5):653-66.

7. Dekker I, Leurs CE, Hagens MHJ, van Kempen ZLE, Kleerekoop-er I, Lissenberg-Witte BI, Barkhof F, Uitdehaag BMJ, Balk LJ, Wattjes MP, Killestein J. Long-term disease activity and disability progression in relapsing-remitting multiple sclerosis patients on natalizumab. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2019 Aug;33:82-7.

8. Prosperini L, Kinkel RP, Miravalle AA, Iaffaldano P, Fantaccini S. Post-natalizumab disease reactivation in multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2019 Mar;12:1756286419837809.

9. Касаткин Д.С., Хачанова Н.В., Алифирова В.М., Бойко А.Н., Бахтиярова К.З., Власов Я.В., Давыдовская М.В., Евдошен-ко Е.П., Сиверцева С.А. Новые возможности терапии у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом препаратом сипонимод. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика 2021;13(1):138-44.

10. Zurawski J, Glanz BI, Chua A, Lokhande H, Rotstein D, Weiner H, Engler D, Chitnis T, Healy BC. Time between Expanded Disability Status Scale (EDSS) scores. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2019 May;30:98-103.

11. Solari A, Giovannetti AM, Giordano A, Tortorella C, Torri Clerici V, Brichetto G, Granella F, Lugaresi A, Patti F, Salvetti M, Pesci I, Puc-ci E, Centonze D, Danni MC, Bonavita S, Ferraro D, Gallo A, Ga-jofatto A, Nociti V, Grimaldi L, Grobberio M, Lanzillo R, Di Giovanni R, Gregori S, Manni A, Pietrolongo E, Bertagnoli S, Ronzoni M, Compagnucci L, Fantozzi R, Allegri B, Arena S, Buscarinu MC, Sabattini L, Quartuccio ME, Tsantes E, Confaloneri P, Tacchino A, Schiffmann I, Rahn AC, Kleiter I, Messmer Uccelli M, Barabasch A, Heesen C; The ManTra Project. Conversion to secondary progressive multiple sclerosis: patient awareness and needs. Results from an online survey in Italy and Germany. Frontiers in Neurology 2019 Aug;10:916.

12. Marziniak M, Brichetto G, Feys P, Meyding-Lamade U, Vernon K, Meuth SG. The use of digital and remote communication technologies as a tool for multiple sclerosis management: narrative review. JMIR Rehabilitation and Assistive Technology 2018 Apr;5(1):e5.

13. Block VJ, Bove R, Zhao C, Garcha P, Graves J, Romeo AR, Green AJ, Allen DD, Hollenbach JA, Olgin JE, Marcus GM, Pletch-er MJ, Cree BAC, Gelfand JM. Association of continuous assessment of step count by remote monitoring with disability progression among adults with multiple sclerosis. JAMA Network Open 2019 Mar;2(3):e190570.

14. Moroso A, Ruet A, Deloire M, Lamargue-Hamel D, Cubizolle S, Charre-Morin J, Saubusse A, Brochet B. Cerebellar assessment in early multiple sclerosis. Cerebellum (London, England) 2017 Apr;16(2):607-11.

15. Pino A, Kouroupetroglou G, Papatheodorou N, Andreadou E, Papa-georgiou C. Upper limb motor skills evaluation in patients with early multiple sclerosis using the IDEA (Input Device Evaluation Application) system. In: 2015 IEEE Symposium Series on Computational Intelligence 2015; Cape Town, South Africa: 1658-64.

16. Kenyon KH, Boonstra F, Noffs G, Butzkueven H, Vogel AP, Kolbe S, van der Walt A. An update on the measurement of motor cerebellar

dysfunction in multiple sclerosis. Cerebellum (London, England) 2022 Jun 27:1-15. Doi: 10.1007/s12311-022-01435-y. Online ahead of print.

17. Ziemssen T, Vandercappellen J, Jordan Mondragon V, Giovanno-ni G. MSProDiscuss™ clinical decision support tool for identifying multiple sclerosis progression. Journal of Clinical Medicine 2022 Jul;11(15):4401.

18. Волков А.И., Попова Е.В. Новые инструменты для раннего выявления прогрессирования рассеянного склероза. Опросник MSProDiscuss. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2020;120(7-2):43-7.

19. Sutton RT, Pincock D, Baumgart DC, Sadowski DC, Fedorak RN, Kroeker KI. An overview of clinical decision support systems: benefits, risks, and strategies for success. NPJ Digital Medicine 2020;3:17.

20. Manouchehrinia A, Zhu F, Piani-Meier D, Lange M, Silva DG, Carru-thers R, Glaser A, Kingwell E, Tremlett H, Hillert J. Predicting risk of secondary progression in multiple sclerosis: a nomogram. Multiple Sclerosis 2019 Jul;25(8):1102-12.

21. Kappos L, Bar-Or A, Cree BAC, Fox RJ, Giovannoni G, Gold R, Vermersch P, Arnold DL, Arnould S, Scherz T, Wolf C, Wallstrom E, Dahlke F; EXPAND Clinical Investigators. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. The Lancet 2018;391(10127):1263-73.

22. Краснов В.С., Колонтарева Ю.М. Сипонимод: новый взгляд на терапию заболевания. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021;121(7):124-9.

23. Estabrook RW. A passion for P450s (remembrances of the early history of research on cytochrome P450). Drug Metabolism and Disposition 2003 Dec;31(12):1461-73.

24. Nelson DR, Kamataki T, Waxman DJ, Guengerich FP, Estabrook RW, Feyereisen R, Gonzalez FJ, Coon MJ, Gunsalus IC, Gotoh O, Ocuda K, Nebert DW. The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers, early trivial names of enzymes, and nomenclature. DNA and Cell Biology 1993 Jan-Feb;12(1):1-51.

25. Nebert DW, Nelson DR, Coon MJ, Estabrook RW, Feyereisen R, Fujii-Kuriyama Y, Gonzalez FJ, Guengerich FP, Gunsalus IC, Johnson EF, Johnson EF, Loper JC, Sato R, Waterman MR, Waxman DJ. The P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, and recommended nomenclature. DNA and Cell Biology 1991 Jan-Feb;10(1):1-14.

26. Bertilsson L, Lou YQ, Du YL, Liu Y, Kuang TY, Liao XM, Wang KY Reviriego J, Iselius L, Sjoqvist F. Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hyd-roxylations of debrisoquin and S-mephenytoin. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1992 Apr;51(4):388-97.

27. Eichelbaum M, Gross AS. The genetic polymorphism of debriso-quine/sparteine metabolism - clinical aspects. Pharmacology & Therapeutics 1990;46(3):377-94.

28. Monahan BP, Ferguson CL, Killeavy ES, Lloyd BK, Troy J, Cantilena LR Jr. Torsades de pointes occurring in association with terfena-dine use. JAMA 1990 Dec;264(21):2788-90.

29. Daly AK, King BP. Pharmacogenetics of oral anticoagulants. Pharmacogenetics 2003 May;13(5):247-52.

30. Rettie AE, Jones JP. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 2005;45:477-94.

31. Gray IC, Nobile C, Muresu R, Ford S, Spurr NK. A 2.4-megabase physical map spanning the CYP2C gene cluster on chromosome 10q24. Genomics 1995 Jul;28(2):328-32.

32. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. The Pharmacogenomics Journal 2005;5(1):6-13.

33. leiri I, Tainaka H, Morita T, Hadama A, Mamiya K, Hayashibara M, Ninomiya H, Ohmori S, Kitada M, Tashiro N, Higuchi S, Otsubo K. Catalytic activity of three variants (Ile, Leu, and Thr) at amino acid residue 359 in human CYP2C9 gene and simultaneous detection using single-strand conformation polymorphism analysis. Therapeutic Drug Monitoring 2000 Jun;22(3):237-44.

34. Garcia-Martin E, Martinez C, Ladero JM, Gamito FJ, Agundez JA. High frequency of mutations related to impaired CYP2C9 metabolism in a Caucasian population. European Journal of Clinical Pharmacology 2001 Apr;57(1):47-9.

35. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacology & Therapeutics 2013 Apr;138(1):103-41.

36. Gaikovitch EA, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, Brockmoller J, Frotschl R, Kopke K, Gerloff T, Chernov JN, Roots I. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. European Journal of Clinical Pharmacology 2003 Aug;59(4):303-12.

37. Scordo MG, Pengo V, Spina E, Dahl ML, Gusella M, Padrini R. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance. Clinical Pharmacology & Therapetics 2002 Dec;72(6):702-10.

38. Barlas iO, Sezgin O, Dandara C, Turkoz G, Yengel E, Cindi Z, An-karali H, §arda§ S. Harnessing knowledge on very important pharmacogenes CYP2C9 and CYP2C19 variation for precision medicine in resource-limited global conflict zones. OMICS 2016 0ct;20(10):604-9.

39. Annotation of FDA Label for siponimod and CYP2C9. Available from: https://www.pharmgkb.org/labelAnnotation/PA166182738 Accessed 2022 Nov 24. J

Secondary Progressive Multiple Sclerosis: Novel Approaches in Diagnosing and Treatment

N.N. Spirin, D.S. Kasatkin, M.D. Matson, U.A. Elemanov, and I.E. Shumakov

Secondary progressive multiple sclerosis (SPMS) is one of the important problems in neurology. The article describes modern view on diagnosing and offers the options for follow-up observation, which allows suspecting the disease progression and adjusting the follow-up care plan for diagnosing SPMS as early as possible. A separate article section is devoted to the personalized treatment approach based on single nucleotide polymorphism test substantiating the risk stratification of patients. In addition, the results of pilot study on the determination of CYP2C9 genotype prevalence in the population of SPMS patients in several regions of Central Federal District of the Russian Federation.

Key words: multiple sclerosis, secondary progressive course, CYP2C9 cytochrome, genotyping, siponimod.