ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ 15-ГЭПК, И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ С ИХ ПРИМЕНЕНИЕМ
PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 15-HEPE AND METHODS OF TREATING ASTHMA AND LUNG DISORDERS USING SAME

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В данной заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке на патент США № 61/926052, озаглавленной “PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 15-OHEPA AND METHODS OF TREATING ASTHMA AND LUNG DISORDERS USING SAME” («Фармацевтические композиции, содержащие 15-гидрокси-ЭПК, и способы лечения астмы и заболеваний легких с их применением»), поданной 10 января 2014 г., содержание которой включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение в целом относится к композициям, содержащим 15-ГЭПК (15-гидроксиэйкоза-5,8,11,13,17-пентаеновую кислоту), используемую отдельно или в комбинации с другими активными агентами, для лечения и/или профилактики астмы и заболеваний легких.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Заболевания и расстройства легких, такие как астма и ХОБЛ, поражают миллионы людей во всем мире.
Астма представляет собой хроническое заболевание легких, при котором наблюдается воспаление и сужение дыхательных путей. Сужение дыхательных путей является результатом сжатия мышц, а также воспаления. Сужение приводит к уменьшению потока воздуха, поступающего в легкие. Астматики обычно сильно реагируют на находящиеся в воздухе вещества, что приводит к увеличению выработки слизи; что запускает цепную реакцию, ведущую к резко выраженному приступу астмы. Симптомы включают повторяющиеся периоды свистящего дыхания, сдавленности в груди, удушья, кашля, что в предельных случаях может приводить к смерти.
Eur. Respir. Rev.
Астма поражает людей любых возрастов, но наиболее часто возникает в детстве. Согласно исследованию, выполненному Nijs et al. (, vol. 22(127), pp. 44-52 (Mar. 1, 2013)), у примерно 95 % пациентов, страдающих астмой, первый приступ случился до достижения ими возраста 6 лет. Сообщается, что свистящее дыхание и астма более распространены среди мальчиков, чем среди девочек. Однако в возрасте 11 лет распространение астмы среди мальчиков (7,7 %) и девочек (7,4 %) сопоставимо, а после 16 лет заболевание более часто встречается у девушек (6,2 %), чем у юношей (4,3 %).
Преобладающими факторами риска, связанными с астмой, начавшейся в детском возрасте, являются генетическая предрасположенность, аллергия и астма в семейном анамнезе, респираторно-вирусные инфекции, образование колоний микроорганизмов, аллергическая сенсибилизация и воздействие табачного дыма.
Масштабные проспективные катамнестические исследования продемонстрировали, что ранняя и постоянная сенсибилизация аллергенами многолетних растений является значительным фактором риска возникновения астмы в детском возрасте. Кроме того, астма, начавшаяся в детском возрасте, как правило, связана с другими атопическими заболеваниями, в том числе аллергическим ринитом или атопическим дерматитом. Даже во взрослом возрасте количество общего и специфического иммуноглобулина IgE больше при астме, начавшейся в детском возрасте, чем при астме, начавшейся во взрослом возрасте. Таким образом, атопия и аллергия тесно связаны с астмой, начавшейся в детстве.
Вирусные инфекции представляют собой другой фактор риска развития астмы в раннем детстве. Долговременные катамнестические исследования показали, что приступы свистящего дыхания, связанные с риновирусной инфекцией, являются мощным прогностическим фактором, указывающим на развитие астмы к 6-летнему возрасту. Однако в исследованиях также сообщали о том, что у детей с рано появившимися симптомами свистящего дыхания и предрасположенностью к астме и атопии также повышенный риск возникновения инфекций нижних дыхательных путей. Следовательно, направление причинно-следственной связи между вирусной инфекцией и развитием астмы до сих пор не выяснено.
Воздействие дыма до и после рождения связывают с астмой и другими обструктивными расстройствами, особенно в первые годы жизни. Воздействие загрязненного транспортными выхлопами воздуха также может вызывать астму у детей.
Ежедневно ингалируемые кортикостероиды являются высокоэффективными для профилактики аллергической астмы, начавшейся в детском возрасте.
1. Астма, начавшаяся во взрослом возрасте.
Астмой, начавшейся во взрослом возрасте, или астмой с поздним началом, считают астму, симптомы которой появляются первый раз во взрослом возрасте. В литературе можно найти несколько определений астмы, начавшейся во взрослом возрасте. Возраст, при котором ставят диагноз, определяющийся термином «астма с поздним началом», колеблется от 12 лет до ≥65 лет.
В отличие от астмы, возникающей в детском возрасте, о распространенности астмы, возникающей во взрослом возрасте, и о связанных с ней факторах известно меньше. Исследования продемонстрировали, что она поражает главным образом женщин, имеет низкую скорость ремиссии и реже связана с аллергией и атопическими заболеваниями. Дополнительно, многие пациенты с астмой, возникшей во взрослом возрасте, имеют неблагоприятный прогноз, при этом наблюдается более быстрый спад функции легких и более тяжелое постоянное снижение поступления воздуха. Взрослые пациенты с впервые выявленной тяжелой астмой имеют нарушенную функцию легких, даже если астма у них наблюдается в течение короткого периода, что свидетельствует о том, что при возникновении заболевания или сразу после происходит значительная потеря функции легких. В настоящее время астма, возникающая во взрослом возрасте, широко исследуется, и мы далеки еще от полного ее понимания.
2. Эпидемиология астмы, возникающей во взрослом возрасте.
В течение последних 20 лет общее распространение астмы увеличилось на 38 % параллельно с аналогичным увеличением распространения симптомов, подобных астме, и аллергического ринита. Хотя уровни распространения более интенсивно были изучены для детей, большинство исследований подтверждает реальное увеличение распространения астмы и среди взрослых. Частота возникновения астмы у взрослых по оценке из исследований объединенной общей популяции, по-видимому, составляет 4,6 случаев на 1000 человек-год у женщин и 3,6 у мужчин, при этом имеется тенденция к увеличению частоты возникновения с возрастом. Зависящую от возраста и пола частоту возникновения астмы за 5 лет у взрослых возраста ≥65 оценивают равной 103 на 100000 людей, причем две трети смертей от астмы происходят среди людей возраста ≥65 лет. Только в одном исследовании изучались отдаленные последствия астмы, возникшей во взрослом возрасте, и изменения тяжести астмы со временем. В этом исследовании у 95 % субъектов по-прежнему наблюдалась активная астма через 5 лет после постановки диагноза, а у половины из них заболевание было в средней или тяжелой стадии. Сообщается, что вследствие относительно низкой скорости ремиссии распространение астмы у людей пожилого возраста (≥65 лет) составляет до 10 %, причем в возрастной группе 64-75 лет преобладают женщины. Однако эти исследования, вероятно, занижают действительное распространение и частоту возникновения астмы.
Астма может являться сопутствующим патологическим состоянием не только атопии и атопических заболеваний, но также и других заболеваний. Астма является типичным сопутствующим фактором при серповидно-клеточной анемии (СКА). Однако частота возникновения астмы при СКА намного выше, чем ожидается в сравнении с частотами для общей популяции. Темой недавних дискуссий является вопрос, связана ли «астма» при СКА только с генетическими факторами или факторами окружающей среды, или она является следствием лежащего в основе гемолитического и воспалительного состояния. Пониженное содержание кислорода в крови, вызванное бронхостенозом и воспалением, связанными с обострением астмы, вне зависимости от этиологии, будет являться одной из причин выработки серповидно-клеточных эритроцитов и последующих осложнений СКА. Последние исследования подтверждают, что астма провоцирует такие осложнения СКА, как приступы боли, острый грудной синдром и инсульт, и приводит к повышению смертности.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является четвертой основной причиной смертности в Соединенных Штатах Америки, приводя к более чем 110000 смертельных случаев в год. ХОБЛ охватывает как хронический бронхит, так и эмфизему и характеризуется сужением дыхательных путей, аномальным удержанием воздуха, разрушением альвеол, а также повышенным воспалением дыхательных путей и окислительным стрессом. Сигаретный дым (СД) является наиболее распространенной причиной ХОБЛ. При ХОБЛ наблюдается заметное увеличение как воспаления, так и окислительного стресса, что можно воспроизвести на мышах, воздействуя на них табачным дымом.
На данный момент существует большое количество схем лечения заболеваний и расстройств легких, включающих бронходилататоры быстрого действия (т.е. бета-агонисты быстрого действия), бронходилататоры длительного действия (т.е. бета-агонисты длительного действия), ингибиторы фосфодиэстеразы-4 («ФДЭ-4»), кортикостероиды, антагонисты рецепторов лейкотриена, отхаркивающие средства и метилксантины. Однако такие лекарственные средства не всегда эффективны для ослабления симптомов, замедления развития или обратного развития клинических проявлений патологического состояния. Дополнительно, схемы лечения, существующие на данный момент, ограничены по величине дозы из-за побочных эффектов и неэффективной доставки в легкие субъекта.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены композиции, содержащие агенты на основе жирных кислот, например 15-ГЭПК (также именуемая как «15-гидрокси-ЭПК»), используемые отдельно, в комбинации и/или в комбинации со вторым активным агентом для лечения заболеваний или расстройств легких, таких как астма или ХОБЛ.
В настоящем изобретении также предложены способы лечения заболевания или расстройства легких, опосредованного 15-ГЭПК, у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество 15-ГЭПК или комбинаций с ней. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 5 мкг до около 10000 мг 15-ГЭПК, например от около 50 мкг до около 4000 мг 15-ГЭПК. В некоторых вариантах реализации изобретения способ включает пероральное введение субъекту от около 50 мг до около 4000 мг 15-ГЭПК в сутки.
В настоящем изобретении также предложены способы лечения заболевания или расстройства легких, опосредованного 15-ГЭПК, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество 15-ГЭПК. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 5 мкг до около 10000 мг 15-ГЭПК, например от около 50 мкг до около 4000 мг 15-ГЭПК. В некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение субъекту от около 50 мг до около 4000 мг 15-ГЭПК в сутки.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит второй активный агент. В некоторых вариантах реализации изобретения второй активный агент представляет собой одно или более из следующих веществ: бронходилататоры быстрого действия (т.е. бета-агонисты быстрого действия), бронходилататоры длительного действия (т.е. бета-агонисты длительного действия), ингибиторы фосфодиэстеразы-4 («ФДЭ-4»), кортикостероиды, антагонисты рецепторов лейкотриена, отхаркивающие средства и метилксантины.
В некоторых вариантах реализации изобретения стадия введения включает доставку фармацевтической композиции в легкое субъекта с помощью ингалятора сухого порошка. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме сухого порошка.
В некоторых вариантах реализации изобретения стадия введения включает доставку фармацевтической композиции в легкое субъекта с помощью дозирующего ингалятора. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме порошка. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит пропеллент.
В некоторых вариантах реализации изобретения стадия введения включает доставку фармацевтической композиции в легкое субъекта с помощью небулайзера. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой раствор, содержащий систему растворителей. В некоторых вариантах реализации изобретения система растворителей содержит спирт и/или многоатомный спирт. В некоторых вариантах реализации изобретения система растворителей не содержит спирт или многоатомный спирт. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой суспензию.
В некоторых вариантах реализации изобретения стадия введения фармацевтической композиции включает лекарственную форму для перорального введения. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции в соответствии с данным изобретением находятся в виде твердых лекарственных форм. Неограничивающие примеры пригодных твердых лекарственных форм включают таблетки (например, суспензионные таблетки, суспензионные таблетки для разжевывания, быстро распадающиеся таблетки, жевательные таблетки, плавящиеся таблетки, шипучие таблетки, двухслойные таблетки и т.д.), каплеты, капсулы (например, мягкие или твердые желатиновые капсулы, заполненные твердым веществом и/или жидкостью), порошок (например, расфасованный порошок, дозированный порошок или шипучий порошок), таблетки для рассасывания, саше, крахмальные облатки, пастилки, пеллеты, гранулы, микрогранулы, инкапсулированные микрогранулы, порошковые аэрозольные препараты или любую другую твердую лекарственную форму, обоснованно приспособленную для перорального введения.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция разработана для внутривенного или внутримышечного введения с помощью способов, известных в данной области техники.
В некоторых вариантах реализации изобретения способ включает совместное введение фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК, и второго активного агента. В некоторых вариантах реализации изобретения второй активный агент входит в состав фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации изобретения выполняют одновременное или сопутствующее введение второго активного агента, или его вводят через 1-24 часа после введения фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК.
1
5
В одном варианте реализации изобретения 15-ГЭПК находится в форме сложного эфира. В другом варианте реализации изобретения композиции содержат C – C алкильный сложный эфир 15-ГЭПК. В другом варианте реализации изобретения композиции содержат метиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир или бутиловый сложный эфир. В другом варианте реализации изобретения 15-ГЭПК находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте реализации изобретения 15-ГЭПК включает литиевую соль, моно-, ди- или триглицерид или любой другой сложный эфир 15-ГЭПК. В другом варианте реализации изобретения 15-ГЭПК включает соли, в том числе, но не ограничиваясь ими, соли натрия, лизина, орнитина, пиперазина или меглюмина. Еще в одном варианте реализации изобретения 15-ГЭПК представляет собой 15-ГЭПК в форме свободной кислоты.
В одном варианте реализации изобретения 15-ГЭПК, присутствующая в композиции изобретения, может составлять по меньшей мере 90 % по массе (термин «15-ГЭПК» определен и объяснен в данном документе). Композиции на основе 15-ГЭПК могут содержать композиции даже большей степени чистоты, например по меньше мере 95 % по массе 15-ГЭПК или по меньшей мере 97 % по массе 15-ГЭПК, причем 15-ГЭПК может представлять собой любую форму 15-ГЭПК, как изложено в данном документе.
В другом варианте реализации изобретения 15-ГЭПК присутствует в композиции изобретения в количестве от около 5 мкг до около 10000 мг, от около 25 мг до около 7500 мг, от 50 мг до около 5000 мг, от около 75 мг до около 2500 мг, от около 100 мг до около 1000 мг или от около 50 мкг до около 1000 мкг, например около 5 мкг, около 10 мкг, около 15 мкг, около 20 мкг, около 25 мкг, около 30 мкг, около 35 мкг, около 40 мкг, около 45 мкг, около 50 мкг, около 55 мкг, около 60 мкг, около 65 мкг, около 70 мкг, около 75 мкг, около 80 мкг, около 85 мкг, около 90 мкг, около 95 мкг, около 100 мкг, около 105 мкг, около 110 мкг, около 115 мкг, около 120 мкг, около 125 мкг, около 130 мкг, около 135 мкг, около 140 мкг, около 145 мкг, около 150 мкг, около 155 мкг, около 160 мкг, около 165 мкг, около 170 мкг, около 175 мкг, около 180 мкг, около 185 мкг, около 190 мкг, около 195 мкг, около 200 мкг, около 205 мкг, около 210 мкг, около 215 мкг, около 220 мкг, около 225 мкг, около 230 мкг, около 235 мкг, около 240 мкг, около 245 мкг, около 250 мкг, около 255 мкг, около 260 мкг, около 265 мкг, около 270 мкг, около 275 мкг, около 280 мкг, около 285 мкг, около 290 мкг, около 295 мкг, около 300 мкг, около 305 мкг, около 310 мкг, около 315 мкг, около 320 мкг, около 325 мкг, около 330 мкг, около 335 мкг, около 340 мкг, около 345 мкг, около 350 мкг, около 355 мкг, около 360 мкг, около 365 мкг, около 370 мкг, около 375 мкг, около 380 мкг, около 385 мкг, около 390 мкг, около 395 мкг, около 400 мкг, около 405 мкг, около 410 мкг, около 415 мкг, около 420 мкг, около 425 мкг, около 430 мкг, около 435 мкг, около 440 мкг, около 445 мкг, около 450 мкг, около 455 мкг, около 460 мкг, около 465 мкг, около 470 мкг, около 475 мкг, около 480 мкг, около 485 мкг, около 490 мкг, около 495 мкг, около 500 мкг, около 505 мкг, около 510 мкг, около 515 мкг, около 520 мкг, около 525 мкг, около 530 мкг, около 535 мкг, около 540 мкг, около 545 мкг, около 550 мкг, около 555 мкг, около 560 мкг, около 565 мкг, около 570 мкг, около 575 мкг, около 580 мкг, около 585 мкг, около 590 мкг, около 595 мкг, около 600 мкг, около 605 мкг, около 610 мкг, около 615 мкг, около 620 мкг, около 625 мкг, около 630 мкг, около 635 мкг, около 640 мкг, около 645 мкг, около 650 мкг, около 655 мкг, около 660 мкг, около 665 мкг, около 670 мкг, около 675 мкг, около 680 мкг, около 685 мкг, около 690 мкг, около 695 мкг, около 700 мкг, около 705 мкг, около 710 мкг, около 715 мкг, около 720 мкг, около 725 мкг, около 730 мкг, около 735 мкг, около 740 мкг, около 745 мкг, около 750 мкг, около 755 мкг, около 760 мкг, около 765 мкг, около 770 мкг, около 775 мкг, около 780 мкг, около 785 мкг, около 790 мкг, около 795 мкг, около 800 мкг, около 805 мкг, около 810 мкг, около 815 мкг, около 820 мкг, около 825 мкг, около 830 мкг, около 835 мкг, около 840 мкг, около 845 мкг, около 850 мкг, около 855 мкг, около 860 мкг, около 865 мкг, около 870 мкг, около 875 мкг, около 880 мкг, около 885 мкг, около 890 мкг, около 895 мкг, около 900 мкг, около 905 мкг, около 910 мкг, около 915 мкг, около 920 мкг, около 925 мкг, около 930 мкг, около 935 мкг, около 940 мкг, около 945 мкг, около 950 мкг, около 955 мкг, около 960 мкг, около 965 мкг, около 970 мкг, около 975 мкг, около 980 мкг, около 985 мкг, около 990 мкг, около 995 мкг, около 1000 мкг, около 5 мг, около 10 мг, около 15 мг, около 20 мг, около 25 мг, около 50 мг, около 75 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, около 500 мг, около 525 мг, около 550 мг, около 575 мг, около 600 мг, около 625 мг, около 650 мг, около 675 мг, около 700 мг, около 725 мг, около 750 мг, около 775 мг, около 800 мг, около 825 мг, около 850 мг, около 875 мг, около 900 мг, около 925 мг, около 950 мг, около 975 мг, около 1000 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1100 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1200 мг, около 1225 мг, около 1250 мг, около 1275 мг, около 1300 мг, около 1325 мг, около 1350 мг, около 1375 мг, около 1400 мг, около 1425 мг, около 1450 мг, около 1475 мг, около 1500 мг, около 1525 мг, около 1550 мг, около 1575 мг, около 1600 мг, около 1625 мг, около 1650 мг, около 1675 мг, около 1700 мг, около 1725 мг, около 1750 мг, около 1775 мг, около 1800 мг, около 1825 мг, около 1850 мг, около 1875 мг, около 1900 мг, около 1925 мг, около 1950 мг, около 1975 мг, около 2000 мг, около 2025 мг, около 2050 мг, около 2075 мг, около 2100 мг, около 2125 мг, около 2150 мг, около 2175 мг, около 2200 мг, около 2225 мг, около 2250 мг, около 2275 мг, около 2300 мг, около 2325 мг, около 2350 мг, около 2375 мг, около 2400 мг, около 2425 мг, около 2450 мг, около 2475 мг, около 2500 мг около 2525 мг, около 2550 мг, около 2575 мг, около 2600 мг, около 2625 мг, около 2650 мг, около 2675 мг, около 2700 мг, около 2725 мг, около 2750 мг, около 2775 мг, около 2800 мг, около 2825 мг, около 2850 мг, около 2875 мг, около 2900 мг, около 2925 мг, около 2950 мг, около 2975 мг, около 3000 мг, около 3025 мг, около 3050 мг, около 3075 мг, около 3100 мг, около 3125 мг, около 3150 мг, около 3175 мг, около 3200 мг, около 3225 мг, около 3250 мг, около 3275 мг, около 3300 мг, около 3325 мг, около 3350 мг, около 3375 мг, около 3400 мг, около 3425 мг, около 3450 мг, около 3475 мг, около 3500 мг, около 3525 мг, около 3550 мг, около 3575 мг, около 3600 мг, около 3625 мг, около 3650 мг, около 3675 мг, около 3700 мг, около 3725 мг, около 3750 мг, около 3775 мг, около 3800 мг, около 3825 мг, около 3850 мг, около 3875 мг, около 3900 мг, около 3925 мг, около 3950 мг, около 3975 мг, около 4000 мг, около 4025 мг, около 4050 мг, около 4075 мг, около 4100 мг, около 4125 мг, около 4150 мг, около 4175 мг, около 4200 мг, около 4225 мг, около 4250 мг, около 4275 мг, около 4300 мг, около 4325 мг, около 4350 мг, около 4375 мг, около 4400 мг, около 4425 мг, около 4450 мг, около 4475 мг, около 4500 мг, около 4525 мг, около 4550 мг, около 4575 мг, около 4600 мг, около 4625 мг, около 4650 мг, около 4675 мг, около 4700 мг, около 4725 мг, около 4750 мг, около 4775 мг, около 4800 мг, около 4825 мг, около 4850 мг, около 4875 мг, около 4900 мг, около 4925 мг, около 4950 мг, около 4975 мг, около 5000 мг, около 5025 мг, около 5050 мг, около 5075 мг, около 5100 мг, около 5125 мг, около 5150 мг, около 5175 мг, около 5200 мг, около 5225 мг, около 5250 мг, около 5275 мг, около 5300 мг, около 5325 мг, около 5350 мг, около 5375 мг, около 5400 мг, около 5425 мг, около 5450 мг, около 5475 мг, около 5500 мг, около 5525 мг, около 5550 мг, около 5575 мг, около 5600 мг, около 5625 мг, около 5650 мг, около 5675 мг, около 5700 мг, около 5725 мг, около 5750 мг, около 5775 мг, около 5800 мг, около 5825 мг, около 5850 мг, около 5875 мг, около 5900 мг, около 5925 мг, около 5950 мг, около 5975 мг, около 6000 мг, около 6025 мг, около 6050 мг, около 6075 мг, около 6100 мг, около 6125 мг, около 6150 мг, около 6175 мг, около 6200 мг, около 6225 мг, около 6250 мг, около 6275 мг, около 6300 мг, около 6325 мг, около 6350 мг, около 6375 мг, около 6400 мг, около 6425 мг, около 6450 мг, около 6475 мг, около 6500 мг, около 6525 мг, около 6550 мг, около 6575 мг, около 6600 мг, около 6625 мг, около 6650 мг, около 6675 мг, около 6700 мг, около 6725 мг, около 6750 мг, около 6775 мг, около 6800 мг, около 6825 мг, около 6850 мг, около 6875 мг, около 6900 мг, около 6925 мг, около 6950 мг, около 6975 мг, около 7000 мг, около 7025 мг, около 7050 мг, около 7075 мг, около 7100 мг, около 7125 мг, около 7150 мг, около 7175 мг, около 7200 мг, около 7225 мг, около 7250 мг, около 7275 мг, около 7300 мг, около 7325 мг, около 7350 мг, около 7375 мг, около 7400 мг, около 7425 мг, около 7450 мг, около 7475 мг, около 7500 мг, около 7525 мг, около 7550 мг, около 7575 мг, около 7600 мг, около 7625 мг, около 7650 мг, около 7675 мг, около 7700 мг, около 7725 мг, около 7750 мг, около 7775 мг, около 7800 мг, около 7825 мг, около 7850 мг, около 7875 мг, около 7900 мг, около 7925 мг, около 7950 мг, около 7975 мг, около 8000 мг, около 8025 мг, около 8050 мг, около 8075 мг, около 8100 мг, около 8125 мг, около 8150 мг, около 8175 мг, около 8200 мг, около 8225 мг, около 8250 мг, около 8275 мг, около 8300 мг, около 8325 мг, около 8350 мг, около 8375 мг, около 8400 мг, около 8425 мг, около 8450 мг, около 8475 мг, около 8500 мг, около 8525 мг, около 8550 мг, около 8575 мг, около 8600 мг, около 8625 мг, около 8650 мг, около 8675 мг, около 8700 мг, около 8725 мг, около 8750 мг, около 8775 мг, около 8800 мг, около 8825 мг, около 8850 мг, около 8875 мг, около 8900 мг, около 8925 мг, около 8950 мг, около 8975 мг, около 9000 мг, около 9025 мг, около 9050 мг, около 9075 мг, около 9100 мг, около 9125 мг, около 9150 мг, около 9175 мг, около 9200 мг, около 9225 мг, около 9250 мг, около 9275 мг, около 9300 мг, около 9325 мг, около 9350 мг, около 9375 мг, около 9400 мг, около 9425 мг, около 9450 мг, около 9475 мг, около 9500 мг, около 9525 мг, около 9550 мг, около 9575 мг, около 9600 мг, около 9625 мг, около 9650 мг, около 9675 мг, около 9700 мг, около 9725 мг, около 9750 мг, около 9775 мг, около 9800 мг, около 9825 мг, около 9850 мг, около 9875 мг, около 9900 мг, около 9925 мг, около 9950 мг, около 9975 мг или около 10000 мг.
В одном варианте реализации изобретения композиция в соответствии с данным изобретением содержит не более чем около 10 %, не более чем около 9 %, не более чем около 8 %, не более чем около 7 %, не более чем около 6 %, не более чем около 5 %, не более чем около 4 %, не более чем около 3 %, не более чем около 2 %, не более чем около 1 % или не более около 0,5 % по массе других омега-3 жирных кислот, таких как эйкозапентаеновая кислота, альфа-линоленовая кислота, докозагексаеновая кислота, докозапентаеновая кислота или их производные.
В другом варианте реализации изобретения 15-ГЭПК составляет по меньшей мере около 60 %, по меньшей мере около 70 %, по меньшей мере около 80 %, по меньшей мере около 90 %, по меньшей мере около 95 %, по меньшей мере около 97 %, по меньшей мере около 98 %, по меньшей мере около 99 % или 100 % по массе от всех жирных кислот, присутствующих в композиции изобретения.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или расстройства легких, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК, субъекту, нуждающемуся в этом.
Эти и другие варианты реализации изобретения более подробно описаны ниже.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 иллюстрирует изменения давления, создаваемого аппаратом ИВЛ, (мм рт. ст.) в результате воздействия распыленного гистамина в различных дозах после введения c носителем через зонд в течение семи дней подряд.
Фиг. 2 иллюстрирует изменения давления, создаваемого аппаратом ИВЛ, (мм рт. ст.) в результате воздействия распыленного гистамина в различных дозах после введения бамбутерола через зонд в дозе 0,27 мг/кг/сутки в течение семи дней подряд.
Фиг. 3 иллюстрирует изменения давления, создаваемого аппаратом ИВЛ, (мм рт. ст.) в результате воздействия распыленного гистамина в различных дозах после введения 15-ГЭПК через зонд в дозе 50 мг/кг/сутки в течение семи дней подряд.
Фиг. 4 иллюстрирует изменения давления, создаваемого аппаратом ИВЛ, (мм рт. ст.) в результате воздействия распыленного гистамина в различных дозах после введения 15-ГЭПК через зонд в дозе 500 мг/кг/сутки в течение семи дней подряд.
Фиг. 5 иллюстрирует изменения давления, создаваемого аппаратом ИВЛ, (мм рт. ст.) в результате воздействия распыленного гистамина в различных дозах после введения с носителем, бамбутерола (0,27 мг/кг/сутки), гидрокси-ЭПК (50 мг/кг/сутки) и гидрокси-ЭПК (500 мг/кг/сутки) через зонд в течение семи дней подряд.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термин «заболевание легких», при использовании в данном документе, относится к многим расстройствам, поражающим легкие, таким как астма, хроническая обструктивная болезнь легких («ХОБЛ»), инфекции, например грипп, пневмония и туберкулез, рак легких и многие другие расстройства органов дыхания.
В настоящем изобретении предложены композиции (например, фармацевтические композиции) и составы, которые содержат 15-ГЭПК. Установлено, что этот агент корректировал давление, создаваемое аппаратом искусственной вентиляции легких (ИВЛ), у подопытных животных, когда животным вводили бронхоконстриктор.
В настоящем изобретении предложены композиции, содержащие 15-ГЭПК в виде свободной кислоты или в форме производного, используемые отдельно или в комбинации с дополнительными активными агентами, в том числе, например, бронходилататорами быстрого действия (т.е. бета-агонистами быстрого действия), бронходилататорами длительного действия (т.е. бета-агонистами длительного действия), ингибиторами фосфодиэстеразы-4 («ФДЭ-4»), кортикостероидами, антагонистами рецепторов лейкотриена, отхаркивающими средствами и метилксантинами.
В некоторых вариантах реализации изобретения композиции содержат от около 50 мкг/мл до около 1000 мкг/мл 15-ГЭПК или ее производного. Рассматриваемые комбинации включают, без ограничения, 15-ГЭПК и ипратропий, 15-ГЭПК и альбутерол, 15-ГЭПК и левалбутерол, 15-ГЭПК с альбутеролом и левалбутеролом, 15-ГЭПК и тиотропий, 15-ГЭПК и салметерол, 15-ГЭПК и формотерол, 15-ГЭПК и аформотерол, 15-ГЭПК и преднизон, 15-ГЭПК и гвайфенезин, 15-ГЭПК и аминофиллин, 15-ГЭПК и теофиллин, 15-ГЭПК и монтелукаст, 15-ГЭПК и зафирлукаст, 15-ГЭПК и зилейтон, 15-ГЭПК и пранлукаст. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция, содержащая 15-ГЭПК, содержит терапевтически эффективное количество дополнительного активного агента. В некоторых вариантах реализации изобретения композиция, содержащая 15-ГЭПК, содержит меньше терапевтически эффективного количества дополнительного активного агента.
Хотя настоящее изобретение может быть реализовано в различных формах, описание нескольких вариантов реализации, представленное ниже, выполнено с пониманием того, что настоящее описание рассматривается как иллюстративный пример изобретения и не предназначено для ограничения изобретения конкретными показанными вариантами реализации. Заголовки предназначены только для удобства, и их не следует истолковывать как ограничивающие изобретение каким-либо способом. Варианты реализации изобретения, представленные под одним заголовком, можно объединить с вариантами реализации, представленными под любым другим заголовком.
Численные значения в различных количественных характеристиках, упомянутых в данной заявке, если специально не указано иное, представлены как приближения, как если бы и минимальным, и максимальным значениям указанных интервалов предшествовало слово «около». Также подразумевается, что интервалы описаны в виде непрерывного диапазона, включающего каждое значение между заданными минимальным и максимальным значениями, а также любых интервалов, которые можно получить из таких значений. Также в данном документе описаны любое и все отношения (и интервалы любых таких отношений), которые можно получить делением представленного численного значения на любое другое представленное численное значение. Следовательно, специалист в данной области техники должен принять во внимание, что многие такие отношения, интервалы и интервалы отношений однозначно можно получить из численных значений, представленных в данном документе, и во всех случаях такие отношения, интервалы и интервалы отношений представляют различные варианты реализации настоящего изобретения.
1-4
15-Гидроксиэйкоза-5,8,11,13,17-пентаеновая кислота («15-ГЭПК») представляет собой производное ЭПК. При использовании в данном документе, термин «15-ГЭПК» относится к 15-ГЭПК в форме свободной кислоты (например, 15-гидроксиэйкоза-5,8,11,13,17-пентаеновой кислоты) и/или ее фармацевтически приемлемому сложному эфиру, производному, конъюгату или соли или смеси любых из вышеперечисленных соединений. В некоторых вариантах реализации изобретения 15-ГЭПК находится в форме C алкилового сложного эфира, такого как метиловый сложный эфир или этиловый сложный эфир.
При использовании в данном документе, термины «15-ГЭПК-производное» и «производное 15-ГЭПК» относятся к соединениям, полученным при химическом превращении 15-ГЭПК, включающим, без ограничения, ее сложные эфиры, производные, конъюгаты или соли, или к смесям любых из вышеперечисленных соединений. Специалист в данной области техники без труда определит из химической структуры и других свойств, является ли данное соединение производным 15-ГЭПК.
В различных вариантах реализации в изобретении предложены фармацевтические композиции, например композиции, предназначенные для распыления, содержащие 15-ГЭПК.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие, например, некоторое количество (например, терапевтически эффективное количество) 15-ГЭПК. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 50 мкг/мл до около 1000 мкг/мл 15-ГЭПК, например 50 мкг/мл, 60 мкг/мл, 70 мкг/мл, 80 мкг/мл, 90 мкг/мл, 100 мкг/мл, 110 мкг/мл, 120 мкг/мл, 130 мкг/мл, 140 мкг/мл, 150 мкг/мл, 160 мкг/мл, 170 мкг/мл, 180 мкг/мл, 190 мкг/мл, 200 мкг/мл, 210 мкг/мл, 220 мкг/мл, 230 мкг/мл, 240 мкг/мл, 250 мкг/мл, 260 мкг/мл, 270 мкг/мл, 280 мкг/мл, 290 мкг/мл, 300 мкг/мл, 310 мкг/мл, 320 мкг/мл, 330 мкг/мл, 340 мкг/мл, 350 мкг/мл, 360 мкг/мл, 370 мкг/мл, 380 мкг/мл, 390 мкг/мл, 400 мкг/мл, 410 мкг/мл, 420 мкг/мл, 430 мкг/мл, 440 мкг/мл, 450 мкг/мл, 460 мкг/мл, 470 мкг/мл, 480 мкг/мл, 490 мкг/мл, 500 мкг/мл, 510 мкг/мл, 520 мкг/мл, 530 мкг/мл, 540 мкг/мл, 550 мкг/мл, 560 мкг/мл, 570 мкг/мл, 580 мкг/мл, 590 мкг/мл, 600 мкг/мл, 610 мкг/мл, 620 мкг/мл, 630 мкг/мл, 640 мкг/мл, 650 мкг/мл, 660 мкг/мл, 670 мкг/мл, 680 мкг/мл, 690 мкг/мл, 700 мкг/мл, 710 мкг/мл, 720 мкг/мл, 730 мкг/мл, 740 мкг/мл, 750 мкг/мл, 760 мкг/мл, 770 мкг/мл, 780 мкг/мл, 790 мкг/мл, 800 мкг/мл, 810 мкг/мл, 820 мкг/мл, 830 мкг/мл, 840 мкг/мл, 850 мкг/мл, 860 мкг/мл, 870 мкг/мл, 880 мкг/мл, 890 мкг/мл, 900 мкг/мл, 910 мкг/мл, 920 мкг/мл, 930 мкг/мл, 940 мкг/мл, 950 мкг/мл, 960 мкг/мл, 970 мкг/мл, 980 мкг/мл, 990 мкг/мл или 1000 мкг/мл 15-ГЭПК.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный активный агент. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит количество дополнительного активного агента, которое является меньшим, чем общепризнанное терапевтически эффективное количество этого агента. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит количество дополнительного активного агента, равное или более высокое, чем общепризнанное терапевтически эффективное количество этого агента. В одном варианте реализации изобретения дополнительный активный агент ранее не был признан эффективным для лечения, включая ингибирование, симптомов, связанных с заболеваниями или расстройствами легких. В другом варианте реализации изобретения дополнительный активный агент утвержден для применения при лечении или профилактике заболевания или расстройства легких и/или ослаблении, включая ингибирование, симптомов, связанных с заболеванием или расстройством легких.
В одном варианте реализации изобретения дополнительный активный агент представляет собой бронходилататор быстрого действия. При использовании в данном документе, термин «бронходилататор быстрого действия» относится к классу соединений, которые, как правило, рекомендованы для лечения периодических симптомов, связанных с заболеванием или расстройством легких. В качестве примера и без ограничения, бронходилататоры быстрого действия включают антихолинергические средства (например, ипратропий), бета-2-агонисты (например, альбутерол, левалбутерол) и их комбинации (например, альбутерол и ипратропий). В некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК и бронходилататор быстрого действия, в количестве, достаточном, чтобы обеспечить субъекту от около 5 мкг до около 2000 мкг в сутки бронходилататора быстрого действия, например 5 мкг в сутки, 10 мкг в сутки, 18 мкг в сутки, 20 мкг в сутки, 25 мкг в сутки, 30 мкг в сутки, 35 мкг в сутки, 36 мкг в сутки, 40 мкг в сутки, 45 мкг в сутки, 50 мкг в сутки, 55 мкг в сутки, 60 мкг в сутки, 65 мкг в сутки, 70 мкг в сутки, 75 мкг в сутки, 80 мкг в сутки, 85 мкг в сутки, 90 мкг в сутки, 95 мкг в сутки, 100 мкг в сутки, 105 мкг в сутки, 110 мкг в сутки, 115 мкг в сутки, 120 мкг в сутки, 125 мкг в сутки, 130 мкг в сутки, 135 мкг в сутки, 140 мкг в сутки, 145 мкг в сутки, 150 мкг в сутки, 155 мкг в сутки, 160 мкг в сутки, 165 мкг в сутки, 170 мкг в сутки, 175 мкг в сутки, 180 мкг в сутки, 185 мкг в сутки, 190 мкг в сутки, 195 мкг в сутки, 200 мкг в сутки, 205 мкг в сутки, 210 мкг в сутки, 215 мкг в сутки, 220 мкг в сутки, 225 мкг в сутки, 230 мкг в сутки, 235 мкг в сутки, 240 мкг в сутки, 245 мкг в сутки, 250 мкг в сутки, 255 мкг в сутки, 260 мкг в сутки, 265 мкг в сутки, 270 мкг в сутки, 275 мкг в сутки, 280 мкг в сутки, 285 мкг в сутки, 290 мкг в сутки, 295 мкг в сутки, 300 мкг в сутки, 305 мкг в сутки, 310 мкг в сутки, 315 мкг в сутки, 320 мкг в сутки, 325 мкг в сутки, 330 мкг в сутки, 335 мкг в сутки, 340 мкг в сутки, 345 мкг в сутки, 350 мкг в сутки, 355 мкг в сутки, 360 мкг в сутки, 365 мкг в сутки, 370 мкг в сутки, 375 мкг в сутки, 380 мкг в сутки, 385 мкг в сутки, 390 мкг в сутки, 395 мкг в сутки, 400 мкг в сутки, 405 мкг в сутки, 410 мкг в сутки, 415 мкг в сутки, 420 мкг в сутки, 425 мкг в сутки, 430 мкг в сутки, 435 мкг в сутки, 440 мкг в сутки, 445 мкг в сутки, 450 мкг в сутки, 455 мкг в сутки, 460 мкг в сутки, 465 мкг в сутки, 470 мкг в сутки, 475 мкг в сутки, 480 мкг в сутки, 485 мкг в сутки, 490 мкг в сутки, 495 мкг в сутки, 500 мкг в сутки, 525 мкг в сутки, 550 мкг в сутки, 575 мкг в сутки, 600 мкг в сутки, 625 мкг в сутки, 650 мкг в сутки, 675 мкг в сутки, 700 мкг в сутки, 725 мкг в сутки, 750 мкг в сутки, 775 мкг в сутки, 800 мкг в сутки, 825 мкг в сутки, 850 мкг в сутки, 875 мкг в сутки, 900 мкг в сутки, 925 мкг в сутки, 950 мкг в сутки, 975 мкг в сутки, 1000 мкг в сутки, 1025 мкг в сутки, 1050 мкг в сутки, 1075 мкг в сутки, 1100 мкг в сутки, 1125 мкг в сутки, 1150 мкг в сутки, 1175 мкг в сутки, 1200 мкг в сутки, 1225 мкг в сутки, 1250 мкг в сутки, 1275 мкг в сутки, 1300 мкг в сутки, 1325 мкг в сутки, 1350 мкг в сутки, 1375 мкг в сутки, 1400 мкг в сутки, 1425 мкг в сутки, 1450 мкг в сутки, 1475 мкг в сутки, 1500 мкг в сутки, 1525 мкг в сутки, 1550 мкг в сутки, 1575 мкг в сутки, 1600 мкг в сутки, 1625 мкг в сутки, 1650 мкг в сутки, 1675 мкг в сутки, 1700 мкг в сутки, 1725 мкг в сутки, 1750 мкг в сутки, 1775 мкг в сутки, 1800 мкг в сутки, 1825 мкг в сутки, 1850 мкг в сутки, 1875 мкг в сутки, 1900 мкг в сутки, 1925 мкг в сутки, 1950 мкг в сутки, 1975 мкг в сутки или 2000 мкг в сутки.
В одном варианте реализации изобретения дополнительный активный агент представляет собой бронходилататор длительного действия. При использовании в данном документе, термин «бронходилататор длительного действия» относится к классу соединений, которые, как правило, рекомендованы для лечения постоянных симптомов, связанных с заболеванием или расстройством легких. В качестве примера и без ограничения, бронходилататоры длительного действия включают антихолинергические средства (например, тиотропий), бета-2-агонисты (например, салметерол, формотерол, арформотерол) и их комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК и бронходилататор длительного действия, в количестве, достаточном, чтобы обеспечить субъекту от около 5 мкг до около 100 мкг в сутки бронходилататора длительного действия, например 5 мкг в сутки, 6 мкг в сутки, 7 мкг в сутки, 8 мкг в сутки, 9 мкг в сутки, 10 мкг в сутки, 11 мкг в сутки, 12 мкг в сутки, 13 мкг в сутки, 14 мкг в сутки, 15 мкг в сутки, 16 мкг в сутки, 17 мкг в сутки, 18 мкг в сутки, 19 мкг в сутки, 20 мкг в сутки, 21 мкг в сутки, 22 мкг в сутки, 23 мкг в сутки, 24 мкг в сутки, 25 мкг в сутки, 26 мкг в сутки, 27 мкг в сутки, 28 мкг в сутки, 29 мкг в сутки, 30 мкг в сутки, 31 мкг в сутки, 32 мкг в сутки, 33 мкг в сутки, 34 мкг в сутки, 35 мкг в сутки, 36 мкг в сутки, 37 мкг в сутки, 38 мкг в сутки, 39 мкг в сутки, 40 мкг в сутки, 41 мкг в сутки, 42 мкг в сутки, 43 мкг в сутки, 44 мкг в сутки, 45 мкг в сутки, 46 мкг в сутки, 47 мкг в сутки, 48 мкг в сутки, 49 мкг в сутки, 50 мкг в сутки, 51 мкг в сутки, 52 мкг в сутки, 53 мкг в сутки, 54 мкг в сутки, 55 мкг в сутки, 56 мкг в сутки, 57 мкг в сутки, 58 мкг в сутки, 59 мкг в сутки, 60 мкг в сутки, 61 мкг в сутки, 62 мкг в сутки, 63 мкг в сутки, 64 мкг в сутки, 65 мкг в сутки, 66 мкг в сутки, 67 мкг в сутки, 68 мкг в сутки, 69 мкг в сутки, 70 мкг в сутки, 71 мкг в сутки, 72 мкг в сутки, 73 мкг в сутки, 74 мкг в сутки, 75 мкг в сутки, 76 мкг в сутки, 77 мкг в сутки, 78 мкг в сутки, 79 мкг в сутки, 80 мкг в сутки, 81 мкг в сутки, 82 мкг в сутки, 83 мкг в сутки, 84 мкг в сутки, 85 мкг в сутки, 86 мкг в сутки, 87 мкг в сутки, 88 мкг в сутки, 89 мкг в сутки, 90 мкг в сутки, 91 мкг в сутки, 92 мкг в сутки, 93 мкг в сутки, 94 мкг в сутки, 95 мкг в сутки, 96 мкг в сутки, 97 мкг в сутки, 98 мкг в сутки, 99 мкг в сутки или 100 мкг в сутки.
В одном варианте реализации изобретения дополнительный активный агент представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы-4 («ФДЭ-4»). При использовании в данном документе, каждый из терминов «ингибитор фосфодиэстеразы-4» и ингибитор «ФДЭ-4» относится к классу соединений, которые, как правило, рекомендованы для предотвращения обострения ХОБЛ (например, рофлумиласт). В некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК и ингибитор ФДЭ-4, в количестве, достаточном, чтобы обеспечить субъекту от около 250 мкг до около 1000 мкг в сутки ингибитора ФДЭ-4, например 250 мкг в сутки, 275 мкг в сутки, 300 мкг в сутки, 325 мкг в сутки, 350 мкг в сутки, 375 мкг в сутки, 400 мкг в сутки, 425 мкг в сутки, 450 мкг в сутки, 475 мкг в сутки, 500 мкг в сутки, 525 мкг в сутки, 550 мкг в сутки, 575 мкг в сутки, 600 мкг в сутки, 625 мкг в сутки, 650 мкг в сутки, 675 мкг в сутки, 700 мкг в сутки, 725 мкг в сутки, 750 мкг в сутки, 775 мкг в сутки, 800 мкг в сутки, 825 мкг в сутки, 850 мкг в сутки, 875 мкг в сутки, 900 мкг в сутки, 925 мкг в сутки, 950 мкг в сутки, 975 мкг в сутки или 1000 мкг в сутки. В одном варианте реализации изобретения способ включает совместное введение отдельно ингибитора ФДЭ-4 и отдельно фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК.
В одном варианте реализации изобретения дополнительный активный агент представляет собой кортикостероид. При использовании в данном документе, термин «кортикостероид» относится к классу соединений, которые, как правило, рекомендованы для лечения астмы, обострения ХОБЛ, постоянных симптомов ХОБЛ или прогрессирующих симптомов ХОБЛ. В качестве примера и без ограничения, кортикостероиды включают метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, беклометазон, будесонид, флунизолид, флутиказон, мометазон, триамцинолон и их комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК и кортикостероид, в количестве, достаточном, чтобы обеспечить субъекту от около 50 % до около 200 % рекомендуемой суточной дозы кортикостероида в сутки, например 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 %, 105 %, 110 %, 115 %, 120 %, 125 %, 130 %, 135 %, 140 %, 145 %, 150 %, 155 %, 160 %, 165 %, 170 %, 175 %, 180 %, 185 %, 190 %, 195 % или 200 % рекомендуемой суточной дозы кортикостероида в сутки. Во избежание неопределенности, и не являясь ограничивающим каким-либо способом, количество кортикостероида, для которого рекомендуемая суточная доза составляет от 40 мг/сутки до 80 мг/сутки, может присутствовать в фармацевтическом составе, как описано в данном документе (или быть введенным согласно способу, описанному в данном документе), в количестве, достаточном, чтобы обеспечить от около 20 мг кортикостероида в сутки (т.е. 50 % от наименьшей рекомендуемой суточной дозы, 40 мг/сутки) до около 160 мг кортикостероида в сутки (т.е. 200 % от максимальной рекомендуемой суточной дозы, 80 мг/сутки). В одном варианте реализации изобретения кортикостероид включен в состав фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК. В одном варианте реализации изобретения кортикостероид находится в форме таблетки или капсулы. В одном варианте реализации изобретения способ включает совместное введение отдельно кортикостероида и отдельно фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК.
В одном варианте реализации изобретения дополнительный активный агент представляет собой отхаркивающее средство. При использовании в данном документе, термин «отхаркивающее средство» относится к классу соединений, которые, как правило, рекомендованы для предотвращения прилипания слизи к дыхательным путям легких (например, гвайфенезин). В некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК и отхаркивающее средство, в количестве, достаточном, чтобы обеспечить субъекту от около 100 мг до около 3000 мг в сутки отхаркивающего средства, например 100 мг в сутки, 200 мг в сутки, 300 мг в сутки, 400 мг в сутки, 500 мг в сутки, 600 мг в сутки, 700 мг в сутки, 800 мг в сутки, 900 мг в сутки, 1000 мг в сутки, 1100 мг в сутки, 1200 мг в сутки, 1300 мг в сутки, 1400 мг в сутки, 1500 мг в сутки, 1600 мг в сутки, 1700 мг в сутки, 1800 мг в сутки, 1900 мг в сутки, 2000 мг в сутки, 2100 мг в сутки, 2200 мг в сутки, 2300 мг в сутки, 2400 мг в сутки, 2500 мг в сутки, 2600 мг в сутки, 2700 мг в сутки, 2800 мг в сутки, 2900 мг в сутки или 3000 мг в сутки. В одном варианте реализации изобретения способ включает совместное введение отдельно отхаркивающего средства и отдельно фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК.
В одном варианте реализации изобретения дополнительный активный агент представляет собой метилксантин. При использовании в данном документе, термин «метилксантин» относится к классу соединений, которые, как правило, рекомендованы для расслабления дыхательных путей легких, увеличения силы диафрагмы, стимуляции центров мозга, контролирующих дыхание, и/или удаления слизи из легких. В качестве примера и без ограничения, метилксантины включают аминофиллин, теофиллин и их комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК и метилксантин, в количестве, достаточном, чтобы обеспечить субъекту от около 100 мг до около 3000 мг в сутки метилксантина, например 100 мг в сутки, 200 мг в сутки, 300 мг в сутки, 400 мг в сутки, 500 мг в сутки, 600 мг в сутки, 700 мг в сутки, 800 мг в сутки, 900 мг в сутки, 1000 мг в сутки, 1100 мг в сутки, 1200 мг в сутки, 1300 мг в сутки, 1400 мг в сутки, 1500 мг в сутки, 1600 мг в сутки, 1700 мг в сутки, 1800 мг в сутки, 1900 мг в сутки, 2000 мг в сутки, 2100 мг в сутки, 2200 мг в сутки, 2300 мг в сутки, 2400 мг в сутки, 2500 мг в сутки, 2600 мг в сутки, 2700 мг в сутки, 2800 мг в сутки, 2900 мг в сутки или 3000 мг в сутки. В одном варианте реализации изобретения способ включает совместное введение отдельно отхаркивающего средства и отдельно фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК. В некоторых вариантах реализации изобретения метилксантин вводят отдельно в виде раствора для внутривенного введения. В некоторых вариантах реализации изобретения также вводят ударную дозу метилксантина с или без совместного введения компонента, содержащего 15-ГЭПК.
Любое фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, известное специалистам в данной области, можно использовать в фармацевтических композициях согласно настоящему описанию. Любое вспомогательное вещество, выбранное для использования в терапевтических композициях, должно быть фармацевтически приемлемым и подходить для формы, в которой будет использоваться терапевтическая композиция, например аэрозоль, сухой порошок, капсула, таблетка, крем, гель, молочко, масло, лосьон и тому подобное. Вспомогательное вещество предпочтительно имеет сродство к ткани легких, хорошо переносимо и стабильно, при использовании в количестве, необходимом для получения желаемой консистенции и простоты нанесения. Только в качестве примера, фармацевтическая композиция согласно настоящему описанию может содержать одно или более из следующих веществ: пропеллентов, консервантов, амфифильных агентов, поверхностно-активных веществ, красителей, ароматизаторов, буферных веществ, антиоксидантов, стабилизаторов, отдушек, смягчающих веществ, эмульгаторов, загустителей, структурообразователей и тому подобного.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 0,5 % масс. до около 5 % масс. поверхностно-активного вещества, например около 0,5 % масс., около 0,55 % масс., около 0,6 % масс., около 0,65 % масс., около 0,7 % масс., около 0,75 % масс., около 0,8 % масс., около 0,85 % масс., около 0,9 % масс., около 0,95 % масс., около 1 % масс., около 1,05 % масс., около 1,1 % масс., около 1,15 % масс., около 1,2 % масс., около 1,25 % масс., около 1,3 % масс., около 1,35 % масс., около 1,4 % масс., около 1,45 % масс., около 1,5 % масс., около 1,55 % масс., около 1,6 % масс., около 1,65 % масс., около 1,7 % масс., около 1,75 % масс., около 1,8 % масс., около 1,85 % масс., около 1,9 % масс., около 1,95 % масс., около 2 % масс., около 2,05 % масс., около 2,1 % масс., около 2,15 % масс., около 2,2 % масс., около 2,25 % масс., около 2,3 % масс., около 2,35 % масс., около 2,4 % масс., около 2,45 % масс., около 2,5 % масс., около 2,55 % масс., около 2,6 % масс., около 2,65 % масс., около 2,7 % масс., около 2,75 % масс., около 2,8 % масс., около 2,85 % масс., около 2,9 % масс., около 2,95 % масс., около 3 % масс., около 3,05 % масс., около 3,1 % масс., около 3,15 % масс., около 3,2 % масс., около 3,25 % масс., около 3,3 % масс., около 3,35 % масс., около 3,4 % масс., около 3,45 % масс., около 3,5 % масс., около 3,55 % масс., около 3,6 % масс., около 3,65 % масс., около 3,7 % масс., около 3,75 % масс., около 3,8 % масс., около 3,85 % масс., около 3,9 % масс., около 3,95 % масс., около 4 % масс., около 4,05 % масс., около 4,1 % масс., около 4,15 % масс., около 4,2 % масс., около 4,25 % масс., около 4,3 % масс., около 4,35 % масс., около 4,4 % масс., около 4,45 % масс., около 4,5 % масс., около 4,55 % масс., около 4,6 % масс., около 4,65 % масс., около 4,7 % масс., около 4,75 % масс., около 4,8 % масс., около 4,85 % масс., около 4,9 % масс., около 4,95 % масс., около 5 % масс. поверхностно-активного вещества.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 0,5 % масс. до около 5 % масс. эмульгатора, например около 0,5 % масс., около 0,55 % масс., около 0,6 % масс., около 0,65 % масс., около 0,7 % масс., около 0,75 % масс., около 0,8 % масс., около 0,85 % масс., около 0,9 % масс., около 0,95 % масс., около 1 % масс., около 1,05 % масс., около 1,1 % масс., около 1,15 % масс., около 1,2 % масс., около 1,25 % масс., около 1,3 % масс., около 1,35 % масс., около 1,4 % масс., около 1,45 % масс., около 1,5 % масс., около 1,55 % масс., около 1,6 % масс., около 1,65 % масс., около 1,7 % масс., около 1,75 % масс., около 1,8 % масс., около 1,85 % масс., около 1,9 % масс., около 1,95 % масс., около 2 % масс., около 2,05 % масс., около 2,1 % масс., около 2,15 % масс., около 2,2 % масс., около 2,25 % масс., около 2,3 % масс., около 2,35 % масс., около 2,4 % масс., около 2,45 % масс., около 2,5 % масс., около 2,55 % масс., около 2,6 % масс., около 2,65 % масс., около 2,7 % масс., около 2,75 % масс., около 2,8 % масс., около 2,85 % масс., около 2,9 % масс., около 2,95 % масс., около 3 % масс., около 3,05 % масс., около 3,1 % масс., около 3,15 % масс., около 3,2 % масс., около 3,25 % масс., около 3,3 % масс., около 3,35 % масс., около 3,4 % масс., около 3,45 % масс., около 3,5 % масс., около 3,55 % масс., около 3,6 % масс., около 3,65 % масс., около 3,7 % масс., около 3,75 % масс., около 3,8 % масс., около 3,85 % масс., около 3,9 % масс., около 3,95 % масс., около 4 % масс., около 4,05 % масс., около 4,1 % масс., около 4,15 % масс., около 4,2 % масс., около 4,25 % масс., около 4,3 % масс., около 4,35 % масс., около 4,4 % масс., около 4,45 % масс., около 4,5 % масс., около 4,55 % масс., около 4,6 % масс., около 4,65 % масс., около 4,7 % масс., около 4,75 % масс., около 4,8 % масс., около 4,85 % масс., около 4,9 % масс., около 4,95 % масс., около 5 % масс. эмульгатора.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит стабилизатор. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 0,1 % масс. до около 5 % масс. стабилизатора, например около 0,1 % масс., около 0,11 % масс., около 0,12 % масс., около 0,13 % масс., около 0,14 % масс., около 0,15 % масс., около 0,16 % масс., около 0,17 % масс., около 0,18 % масс., около 0,19 % масс., около 0,2 % масс., около 0,21 % масс., около 0,22 % масс., около 0,23 % масс., около 0,24 % масс., около 0,25 % масс., около 0,26 % масс., около 0,27 % масс., около 0,28 % масс., около 0,29 % масс., около 0,3 % масс., около 0,31 % масс., около 0,32 % масс., около 0,33 % масс., около 0,34 % масс., около 0,35 % масс., около 0,36 % масс., около 0,37 % масс., около 0,38 % масс., около 0,39 % масс., около 0,4 % масс., около 0,41 % масс., около 0,42 % масс., около 0,43 % масс., около 0,44 % масс., около 0,45 % масс., около 0,46 % масс., около 0,47 % масс., около 0,48 % масс., около 0,49 % масс., около 0,5 % масс., около 0,51 % масс., около 0,52 % масс., около 0,53 % масс., около 0,54 % масс., около 0,55 % масс., около 0,56 % масс., около 0,57 % масс., около 0,58 % масс., около 0,59 % масс., около 0,6 % масс., около 0,61 % масс., около 0,62 % масс., около 0,63 % масс., около 0,64 % масс., около 0,65 % масс., около 0,66 % масс., около 0,67 % масс., около 0,68 % масс., около 0,69 % масс., около 0,7 % масс., около 0,71 % масс., около 0,72 % масс., около 0,73 % масс., около 0,74 % масс., около 0,75 % масс., около 0,76 % масс., около 0,77 % масс., около 0,78 % масс., около 0,79 % масс., около 0,8 % масс., около 0,81 % масс., около 0,82 % масс., около 0,83 % масс., около 0,84 % масс., около 0,85 % масс., около 0,86 % масс., около 0,87 % масс., около 0,88 % масс., около 0,89 % масс., около 0,9 % масс., около 0,91 % масс., около 0,92 % масс., около 0,93 % масс., около 0,94 % масс., около 0,95 % масс., около 0,96 % масс., около 0,97 % масс., около 0,98 % масс., около 0,99 % масс., около 1 % масс., около 1,01 % масс., около 1,02 % масс., около 1,03 % масс., около 1,04 % масс., около 1,05 % масс., около 1,06 % масс., около 1,07 % масс., около 1,08 % масс., около 1,09 % масс., около 1,1 % масс., около 1,11 % масс., около 1,12 % масс., около 1,13 % масс., около 1,14 % масс., около 1,15 % масс., около 1,16 % масс., около 1,17 % масс., около 1,18 % масс., около 1,19 % масс., около 1,2 % масс., около 1,21 % масс., около 1,22 % масс., около 1,23 % масс., около 1,24 % масс., около 1,25 % масс., около 1,26 % масс., около 1,27 % масс., около 1,28 % масс., около 1,29 % масс., около 1,3 % масс., около 1,31 % масс., около 1,32 % масс., около 1,33 % масс., около 1,34 % масс., около 1,35 % масс., около 1,36 % масс., около 1,37 % масс., около 1,38 % масс., около 1,39 % масс., около 1,4 % масс., около 1,41 % масс., около 1,42 % масс., около 1,43 % масс., около 1,44 % масс., около 1,45 % масс., около 1,46 % масс., около 1,47 % масс., около 1,48 % масс., около 1,49 % масс., около 1,5 % масс., около 1,51 % масс., около 1,52 % масс., около 1,53 % масс., около 1,54 % масс., около 1,55 % масс., около 1,56 % масс., около 1,57 % масс., около 1,58 % масс., около 1,59 % масс., около 1,6 % масс., около 1,61 % масс., около 1,62 % масс., около 1,63 % масс., около 1,64 % масс., около 1,65 % масс., около 1,66 % масс., около 1,67 % масс., около 1,68 % масс., около 1,69 % масс., около 1,7 % масс., около 1,71 % масс., около 1,72 % масс., около 1,73 % масс., около 1,74 % масс., около 1,75 % масс., около 1,76 % масс., около 1,77 % масс., около 1,78 % масс., около 1,79 % масс., около 1,8 % масс., около 1,81 % масс., около 1,82 % масс., около 1,83 % масс., около 1,84 % масс., около 1,85 % масс., около 1,86 % масс., около 1,87 % масс., около 1,88 % масс., около 1,89 % масс., около 1,9 % масс., около 1,91 % масс., около 1,92 % масс., около 1,93 % масс., около 1,94 % масс., около 1,95 % масс., около 1,96 % масс., около 1,97 % масс., около 1,98 % масс., около 1,99 % масс., около 2 % масс., около 2 % масс., около 2,1 % масс., около 2,2 % масс., около 2,3 % масс., около 2,4 % масс., около 2,5 % масс., около 2,6 % масс., около 2,7 % масс., около 2,8 % масс., около 2,9 % масс., около 3 % масс., около 3,1 % масс., около 3,2 % масс., около 3,3 % масс., около 3,4 % масс., около 3,5 % масс., около 3,6 % масс., около 3,7 % масс., около 3,8 % масс., около 3,9 % масс., около 4 % масс., около 4,1 % масс., около 4,2 % масс., около 4,3 % масс., около 4,4 % масс., около 4,5 % масс., около 4,6 % масс., около 4,7 % масс., около 4,8 % масс., около 4,9 % масс. или около 5 % масс. стабилизатора.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит один или более антиоксидантов. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 0,01 % масс. до около 2 % масс. антиоксиданта, например около 0,01 % масс., около 0,02 % масс., около 0,03 % масс., около 0,04 % масс., около 0,05 % масс., около 0,06 % масс., около 0,07 % масс., около 0,08 % масс., около 0,09 % масс., около 0,1 % масс., около 0,11 % масс., около 0,12 % масс., около 0,13 % масс., около 0,14 % масс., около 0,15 % масс., около 0,16 % масс., около 0,17 % масс., около 0,18 % масс., около 0,19 % масс., около 0,2 % масс., около 0,21 % масс., около 0,22 % масс., около 0,23 % масс., около 0,24 % масс., около 0,25 % масс., около 0,26 % масс., около 0,27 % масс., около 0,28 % масс., около 0,29 % масс., около 0,3 % масс., около 0,31 % масс., около 0,32 % масс., около 0,33 % масс., около 0,34 % масс., около 0,35 % масс., около 0,36 % масс., около 0,37 % масс., около 0,38 % масс., около 0,39 % масс., около 0,4 % масс., около 0,41 % масс., около 0,42 % масс., около 0,43 % масс., около 0,44 % масс., около 0,45 % масс., около 0,46 % масс., около 0,47 % масс., около 0,48 % масс., около 0,49 % масс., около 0,5 % масс., около 0,51 % масс., около 0,52 % масс., около 0,53 % масс., около 0,54 % масс., около 0,55 % масс., около 0,56 % масс., около 0,57 % масс., около 0,58 % масс., около 0,59 % масс., около 0,6 % масс., около 0,61 % масс., около 0,62 % масс., около 0,63 % масс., около 0,64 % масс., около 0,65 % масс., около 0,66 % масс., около 0,67 % масс., около 0,68 % масс., около 0,69 % масс., около 0,7 % масс., около 0,71 % масс., около 0,72 % масс., около 0,73 % масс., около 0,74 % масс., около 0,75 % масс., около 0,76 % масс., около 0,77 % масс., около 0,78 % масс., около 0,79 % масс., около 0,8 % масс., около 0,81 % масс., около 0,82 % масс., около 0,83 % масс., около 0,84 % масс., около 0,85 % масс., около 0,86 % масс., около 0,87 % масс., около 0,88 % масс., около 0,89 % масс., около 0,9 % масс., около 0,91 % масс., около 0,92 % масс., около 0,93 % масс., около 0,94 % масс., около 0,95 % масс., около 0,96 % масс., около 0,97 % масс., около 0,98 % масс., около 0,99 % масс., около 1 % масс., около 1,1 % масс., около 1,2 % масс., около 1,3 % масс., около 1,4 % масс., около 1,5 % масс., около 1,6 % масс., около 1,7 % масс., около 1,8 % масс., около 1,9 % масс. или около 2 % масс. одного или более антиоксидантов.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит консервант. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 0,1 % масс. до около 5 % масс. консерванта, например около 0,1 % масс., около 0,2 % масс., около 0,3 % масс., около 0,4 % масс., около 0,5 % масс., около 0,6 % масс., около 0,7 % масс., около 0,8 % масс., около 0,9 % масс., около 1 % масс., около 1,1 % масс., около 1,2 % масс., около 1,3 % масс., около 1,4 % масс., около 1,5 % масс., около 1,6 % масс., около 1,7 % масс., около 1,8 % масс., около 1,9 % масс., около 2 % масс., около 2,1 % масс., около 2,2 % масс., около 2,3 % масс., около 2,4 % масс., около 2,5 % масс., около 2,6 % масс., около 2,7 % масс., около 2,8 % масс., около 2,9 % масс., около 3 % масс., около 3,1 % масс., около 3,2 % масс., около 3,3 % масс., около 3,4 % масс., около 3,5 % масс., около 3,6 % масс., около 3,7 % масс., около 3,8 % масс., около 3,9 % масс., около 4 % масс., около 4,1 % масс., около 4,2 % масс., около 4,3 % масс., около 4,4 % масс., около 4,5 % масс., около 4,6 % масс., около 4,7 % масс., около 4,8 % масс., около 4,9 % масс. или около 5 % масс. консерванта.
В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 50 мкг/мл до около 4000 мг/мл одного или более соединений из 15-ГЭПК и необязательно второго активного агента.
Композиция для применения в соответствии с описанием изобретения может быть разработана в виде одной или более единиц дозирования. Термины «единица дозы» или «единица дозирования» в данном документе относятся к части фармацевтической композиции, которая содержит количество терапевтического агента, пригодное для однократного введения, чтобы получить терапевтический эффект. Такие единицы дозирования можно вводить от одного до нескольких (т.е. от 1 до около 10, от 1 до 8, от 1 до 8, от 1 до 4 или от 1 до 2) раз в сутки или столько раз, сколько необходимо для получения терапевтического ответа.
В одном варианте реализации изобретения композиция, в том числе, например, фармацевтическая композиция, как описано в данном документе разработана в виде аэрозоля, капсулы, таблетки или другой лекарственной формы для перорального введения.
Такие составы могут быть стабильными и содержать некоторое количество (например, терапевтически эффективное количество) 15-ГЭПК в комбинации с одним или более другими активными агентами, выбранными из группы, состоящей из бронходилататоров быстрого действия (т.е. бета-агонистов быстрого действия), бронходилататоров длительного действия (т.е. бета-агонистов длительного действия), ингибиторов фосфодиэстеразы-4 («ФДЭ-4»), кортикостероидов, антагонистов рецепторов лейкотриена, отхаркивающих средств и метилксантинов.
1. Фармакокинетика/фармакодинамика
Фармакокинетику и/или фармакодинамику композиций, содержащих 15-ГЭПК, описанных в данном документе, можно определить с помощью любого способа, известного в данной области техники.
В варианте реализации изобретения фармакодинамику композиции, содержащей 15-ГЭПК, как описано в данном документе, можно исследовать с использованием модели заболевания или расстройства легких. В более подробном варианте реализации изобретения влияние композиции, содержащей носитель, положительный контроль или 15-ГЭПК, на давление, создаваемое аппаратом ИВЛ, у морских свинок, которым ввели гистамин, служит моделью для изучения фармакодинамики при астме. В иллюстративном способе морским свинкам вначале в течение семи дней вводили композиции, содержащие носитель, положительный контроль или 15-ГЭПК. Затем пролеченным морским свинкам давали наркоз и воздействовали распыленным бронхоконстриктором, чтобы определить, может ли 15-ГЭПК уменьшать увеличение давления, создаваемого аппаратом ИВЛ, вызванное бронхоконстриктором. Это служит эффективной моделью астмы и других заболеваний легких.
2. Способы лечения заболеваний и/или расстройств
Композиции и составы, описанные в данном документе, можно использовать при лечении заболеваний и/или расстройств, в том числе, например, заболеваний и/или расстройств легких, таких как астма или ХОБЛ.
В некоторых вариантах реализации изобретения композиции изобретения находятся в виде твердых лекарственных форм для пероральной доставки. Неограничивающие примеры пригодных твердых лекарственных форм включают таблетки (например, суспензионные таблетки, суспензионные таблетки для разжевывания, быстро распадающиеся таблетки, жевательные таблетки, плавящиеся таблетки, шипучие таблетки, двухслойные таблетки и т.д.), каплеты, капсулы (например, мягкие или твердые желатиновые капсулы, заполненные твердым веществом и/или жидкостью), порошок (например, расфасованный порошок, дозированный порошок или шипучий порошок), таблетки для рассасывания, саше, крахмальные облатки, пастилки, пеллеты, гранулы, микрогранулы, инкапсулированные микрогранулы, порошковые аэрозольные препараты или любую другую твердую лекарственную форму, обоснованно приспособленную для перорального введения.
В другом варианте реализации изобретения 15-ГЭПК присутствует в композиции изобретения в количестве от около 5 мкг до около 10000 мг, от около 25 мг до около 7500 мг, от 50 мг до около 5000 мг, от около 75 мг до около 2500 мг, от около 100 мг до около 1000 мг или от около 50 мкг до около 1000 мкг, например около 5 мкг, около 10 мкг, около 15 мкг, около 20 мкг, около 25 мкг, около 30 мкг, около 35 мкг, около 40 мкг, около 45 мкг, около 50 мкг, около 55 мкг, около 60 мкг, около 65 мкг, около 70 мкг, около 75 мкг, около 80 мкг, около 85 мкг, около 90 мкг, около 95 мкг, около 100 мкг, около 105 мкг, около 110 мкг, около 115 мкг, около 120 мкг, около 125 мкг, около 130 мкг, около 135 мкг, около 140 мкг, около 145 мкг, около 150 мкг, около 155 мкг, около 160 мкг, около 165 мкг, около 170 мкг, около 175 мкг, около 180 мкг, около 185 мкг, около 190 мкг, около 195 мкг, около 200 мкг, около 205 мкг, около 210 мкг, около 215 мкг, около 220 мкг, около 225 мкг, около 230 мкг, около 235 мкг, около 240 мкг, около 245 мкг, около 250 мкг, около 255 мкг, около 260 мкг, около 265 мкг, около 270 мкг, около 275 мкг, около 280 мкг, около 285 мкг, около 290 мкг, около 295 мкг, около 300 мкг, около 305 мкг, около 310 мкг, около 315 мкг, около 320 мкг, около 325 мкг, около 330 мкг, около 335 мкг, около 340 мкг, около 345 мкг, около 350 мкг, около 355 мкг, около 360 мкг, около 365 мкг, около 370 мкг, около 375 мкг, около 380 мкг, около 385 мкг, около 390 мкг, около 395 мкг, около 400 мкг, около 405 мкг, около 410 мкг, около 415 мкг, около 420 мкг, около 425 мкг, около 430 мкг, около 435 мкг, около 440 мкг, около 445 мкг, около 450 мкг, около 455 мкг, около 460 мкг, около 465 мкг, около 470 мкг, около 475 мкг, около 480 мкг, около 485 мкг, около 490 мкг, около 495 мкг, около 500 мкг, около 505 мкг, около 510 мкг, около 515 мкг, около 520 мкг, около 525 мкг, около 530 мкг, около 535 мкг, около 540 мкг, около 545 мкг, около 550 мкг, около 555 мкг, около 560 мкг, около 565 мкг, около 570 мкг, около 575 мкг, около 580 мкг, около 585 мкг, около 590 мкг, около 595 мкг, около 600 мкг, около 605 мкг, около 610 мкг, около 615 мкг, около 620 мкг, около 625 мкг, около 630 мкг, около 635 мкг, около 640 мкг, около 645 мкг, около 650 мкг, около 655 мкг, около 660 мкг, около 665 мкг, около 670 мкг, около 675 мкг, около 680 мкг, около 685 мкг, около 690 мкг, около 695 мкг, около 700 мкг, около 705 мкг, около 710 мкг, около 715 мкг, около 720 мкг, около 725 мкг, около 730 мкг, около 735 мкг, около 740 мкг, около 745 мкг, около 750 мкг, около 755 мкг, около 760 мкг, около 765 мкг, около 770 мкг, около 775 мкг, около 780 мкг, около 785 мкг, около 790 мкг, около 795 мкг, около 800 мкг, около 805 мкг, около 810 мкг, около 815 мкг, около 820 мкг, около 825 мкг, около 830 мкг, около 835 мкг, около 840 мкг, около 845 мкг, около 850 мкг, около 855 мкг, около 860 мкг, около 865 мкг, около 870 мкг, около 875 мкг, около 880 мкг, около 885 мкг, около 890 мкг, около 895 мкг, около 900 мкг, около 905 мкг, около 910 мкг, около 915 мкг, около 920 мкг, около 925 мкг, около 930 мкг, около 935 мкг, около 940 мкг, около 945 мкг, около 950 мкг, около 955 мкг, около 960 мкг, около 965 мкг, около 970 мкг, около 975 мкг, около 980 мкг, около 985 мкг, около 990 мкг, около 995 мкг, около 1000 мкг, около 5 мг, около 10 мг, около 15 мг, около 20 мг, около 25мг, около 50мг, около 75 мг, около 100 мг, около 125 мг, около 150 мг, около 175 мг, около 200 мг, около 225 мг, около 250 мг, около 275 мг, около 300 мг, около 325 мг, около 350 мг, около 375 мг, около 400 мг, около 425 мг, около 450 мг, около 475 мг, около 500 мг, около 525 мг, около 550 мг, около 575 мг, около 600 мг, около 625 мг, около 650 мг, около 675 мг, около 700 мг, около 725 мг, около 750 мг, около 775 мг, около 800 мг, около 825 мг, около 850 мг, около 875 мг, около 900 мг, около 925 мг, около 950 мг, около 975 мг, около 1000 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1100 мг, около 1025 мг, около 1050 мг, около 1075 мг, около 1200 мг, около 1225 мг, около 1250 мг, около 1275 мг, около 1300 мг, около 1325 мг, около 1350 мг, около 1375 мг, около 1400 мг, около 1425 мг, около 1450 мг, около 1475 мг, около 1500 мг, около 1525 мг, около 1550 мг, около 1575 мг, около 1600 мг, около 1625 мг, около 1650 мг, около 1675 мг, около 1700 мг, около 1725 мг, около 1750 мг, около 1775 мг, около 1800 мг, около 1825 мг, около 1850 мг, около 1875 мг, около 1900 мг, около 1925 мг, около 1950 мг, около 1975 мг, около 2000 мг, около 2025 мг, около 2050 мг, около 2075 мг, около 2100 мг, около 2125 мг, около 2150 мг, около 2175 мг, около 2200 мг, около 2225 мг, около 2250 мг, около 2275 мг, около 2300 мг, около 2325 мг, около 2350 мг, около 2375 мг, около 2400 мг, около 2425 мг, около 2450 мг, около 2475 мг, около 2500 мг около 2525 мг, около 2550 мг, около 2575 мг, около 2600 мг, около 2625 мг, около 2650 мг, около 2675 мг, около 2700 мг, около 2725 мг, около 2750 мг, около 2775 мг, около 2800 мг, около 2825 мг, около 2850 мг, около 2875 мг, около 2900 мг, около 2925 мг, около 2950 мг, около 2975 мг, около 3000 мг, около 3025 мг, около 3050 мг, около 3075 мг, около 3100 мг, около 3125 мг, около 3150 мг, около 3175 мг, около 3200 мг, около 3225 мг, около 3250 мг, около 3275 мг, около 3300 мг, около 3325 мг, около 3350 мг, около 3375 мг, около 3400 мг, около 3425 мг, около 3450 мг, около 3475 мг, около 3500 мг, около 3525 мг, около 3550 мг, около 3575 мг, около 3600 мг, около 3625 мг, около 3650 мг, около 3675 мг, около 3700 мг, около 3725 мг, около 3750 мг, около 3775 мг, около 3800 мг, около 3825 мг, около 3850 мг, около 3875 мг, около 3900 мг, около 3925 мг, около 3950 мг, около 3975 мг, около 4000 мг, около 4025 мг, около 4050 мг, около 4075 мг, около 4100 мг, около 4125 мг, около 4150 мг, около 4175 мг, около 4200 мг, около 4225 мг, около 4250 мг, около 4275 мг, около 4300 мг, около 4325 мг, около 4350 мг, около 4375 мг, около 4400 мг, около 4425 мг, около 4450 мг, около 4475 мг, около 4500 мг, около 4525 мг, около 4550 мг, около 4575 мг, около 4600 мг, около 4625 мг, около 4650 мг, около 4675 мг, около 4700 мг, около 4725 мг, около 4750 мг, около 4775 мг, около 4800 мг, около 4825 мг, около 4850 мг, около 4875 мг, около 4900 мг, около 4925 мг, около 4950 мг, около 4975 мг, около 5000 мг, около 5025 мг, около 5050 мг, около 5075 мг, около 5100 мг, около 5125 мг, около 5150 мг, около 5175 мг, около 5200 мг, около 5225 мг, около 5250 мг, около 5275 мг, около 5300 мг, около 5325 мг, около 5350 мг, около 5375 мг, около 5400 мг, около 5425 мг, около 5450 мг, около 5475 мг, около 5500 мг, около 5525 мг, около 5550 мг, около 5575 мг, около 5600 мг, около 5625 мг, около 5650 мг, около 5675 мг, около 5700 мг, около 5725 мг, около 5750 мг, около 5775 мг, около 5800 мг, около 5825 мг, около 5850 мг, около 5875 мг, около 5900 мг, около 5925 мг, около 5950 мг, около 5975 мг, около 6000 мг, около 6025 мг, около 6050 мг, около 6075 мг, около 6100 мг, около 6125 мг, около 6150 мг, около 6175 мг, около 6200 мг, около 6225 мг, около 6250 мг, около 6275 мг, около 6300 мг, около 6325 мг, около 6350 мг, около 6375 мг, около 6400 мг, около 6425 мг, около 6450 мг, около 6475 мг, около 6500 мг, около 6525 мг, около 6550 мг, около 6575 мг, около 6600 мг, около 6625 мг, около 6650 мг, около 6675 мг, около 6700 мг, около 6725 мг, около 6750 мг, около 6775 мг, около 6800 мг, около 6825 мг, около 6850 мг, около 6875 мг, около 6900 мг, около 6925 мг, около 6950 мг, около 6975 мг, около 7000 мг, около 7025 мг, около 7050 мг, около 7075 мг, около 7100 мг, около 7125 мг, около 7150 мг, около 7175 мг, около 7200 мг, около 7225 мг, около 7250 мг, около 7275 мг, около 7300 мг, около 7325 мг, около 7350 мг, около 7375 мг, около 7400 мг, около 7425 мг, около 7450 мг, около 7475 мг, около 7500 мг, около 7525 мг, около 7550 мг, около 7575 мг, около 7600 мг, около 7625 мг, около 7650 мг, около 7675 мг, около 7700 мг, около 7725 мг, около 7750 мг, около 7775 мг, около 7800 мг, около 7825 мг, около 7850 мг, около 7875 мг, около 7900 мг, около 7925 мг, около 7950 мг, около 7975 мг, около 8000 мг, около 8025 мг, около 8050 мг, около 8075 мг, около 8100 мг, около 8125 мг, около 8150 мг, около 8175 мг, около 8200 мг, около 8225 мг, около 8250 мг, около 8275 мг, около 8300 мг, около 8325 мг, около 8350 мг, около 8375 мг, около 8400 мг, около 8425 мг, около 8450 мг, около 8475 мг, около 8500 мг, около 8525 мг, около 8550 мг, около 8575 мг, около 8600 мг, около 8625 мг, около 8650 мг, около 8675 мг, около 8700 мг, около 8725 мг, около 8750 мг, около 8775 мг, около 8800 мг, около 8825 мг, около 8850 мг, около 8875 мг, около 8900 мг, около 8925 мг, около 8950 мг, около 8975 мг, около 9000 мг, около 9025 мг, около 9050 мг, около 9075 мг, около 9100 мг, около 9125 мг, около 9150 мг, около 9175 мг, около 9200 мг, около 9225 мг, около 9250 мг, около 9275 мг, около 9300 мг, около 9325 мг, около 9350 мг, около 9375 мг, около 9400 мг, около 9425 мг, около 9450 мг, около 9475 мг, около 9500 мг, около 9525 мг, около 9550 мг, около 9575 мг, около 9600 мг, около 9625 мг, около 9650 мг, около 9675 мг, около 9700 мг, около 9725 мг, около 9750 мг, около 9775 мг, около 9800 мг, около 9825 мг, около 9850 мг, около 9875 мг, около 9900 мг, около 9925 мг, около 9950 мг, около 9975 мг или около 10000 мг.
В одном варианте реализации изобретения композиция в соответствии с данным изобретением содержит не более чем около 10 %, не более чем около 9 %, не более чем около 8 %, не более чем около 7 %, не более чем около 6 %, не более чем около 5 %, не более чем около 4 %, не более чем около 3 %, не более чем около 2 %, не более чем около 1 % или не более чем около 0,5 % по массе других омега-3 жирных кислот, таких как эйкозапентаеновая кислота, альфа-линоленовая кислота, докозагексаеновая кислота, докозапентаеновая кислота или их производные.
В другом варианте реализации изобретения 15-ГЭПК составляет по меньшей мере около 60 %, по меньшей мере около 70 %, по меньшей мере около 80 %, по меньшей мере около 90 %, по меньшей мере около 95 %, по меньшей мере около 97 %, по меньшей мере около 98 %, по меньшей мере около 99 % или 100 % по массе от всех жирных кислот, присутствующих в композиции в соответствии с данным изобретением.
В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного 15-ГЭПК, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК, субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция содержит от около 50 мкг/мл до около 1000 мкг/мл 15-ГЭПК, например около 50 мкг/мл, около 60 мкг/мл, около 70 мкг/мл, около 80 мкг/мл, около 90 мкг/мл, около 100 мкг/мл, около 110 мкг/мл, около 120 мкг/мл, около 130 мкг/мл, около 140 мкг/мл, около 150 мкг/мл, около 160 мкг/мл, около 170 мкг/мл, около 180 мкг/мл, около 190 мкг/мл, около 200 мкг/мл, около 210 мкг/мл, около 220 мкг/мл, около 230 мкг/мл, около 240 мкг/мл, около 250 мкг/мл, около 260 мкг/мл, около 270 мкг/мл, около 280 мкг/мл, около 290 мкг/мл, около 300 мкг/мл, около 310 мкг/мл, около 320 мкг/мл, около 330 мкг/мл, около 340 мкг/мл, около 350 мкг/мл, около 360 мкг/мл, около 370 мкг/мл, около 380 мкг/мл, около 390 мкг/мл, около 400 мкг/мл, около 410 мкг/мл, около 420 мкг/мл, около 430 мкг/мл, около 440 мкг/мл, около 450 мкг/мл, около 460 мкг/мл, около 470 мкг/мл, около 480 мкг/мл, около 490 мкг/мл, около 500 мкг/мл, около 510 мкг/мл, около 520 мкг/мл, около 530 мкг/мл, около 540 мкг/мл, около 550 мкг/мл, около 560 мкг/мл, около 570 мкг/мл, около 580 мкг/мл, около 590 мкг/мл, около 600 мкг/мл, около 610 мкг/мл, около 620 мкг/мл, около 630 мкг/мл, около 640 мкг/мл, около 650 мкг/мл, около 660 мкг/мл, около 670 мкг/мл, около 680 мкг/мл, около 690 мкг/мл, около 700 мкг/мл, около 710 мкг/мл, около 720 мкг/мл, около 730 мкг/мл, около 740 мкг/мл, около 750 мкг/мл, около 760 мкг/мл, около 770 мкг/мл, около 780 мкг/мл, около 790 мкг/мл, около 800 мкг/мл, около 810 мкг/мл, около 820 мкг/мл, около 830 мкг/мл, около 840 мкг/мл, около 850 мкг/мл, около 860 мкг/мл, около 870 мкг/мл, около 880 мкг/мл, около 890 мкг/мл, около 900 мкг/мл, около 910 мкг/мл, около 920 мкг/мл, около 930 мкг/мл, около 940 мкг/мл, около 950 мкг/мл, около 960 мкг/мл, около 970 мкг/мл, около 980 мкг/мл, около 990 мкг/мл или около 1000 мкг/мл. В некоторых вариантах реализации изобретения субъекту вводят от около 5 мкг до около 4000 мг 15-ГЭПК в сутки, например от около 5 мкг/сутки до около 10000 мг, от около 25 мг до около 7500 мг, от 50 мг до около 5000 мг, от около 75 мг до около 2500 мг, от около 100 мг до около 1000 мг или от около 50 мкг/сутки до около 1000 мкг/сутки, например около 5 мкг/сутки, около 10 мкг/сутки, около 15 мкг/сутки, около 20 мкг/сутки, около 25 мкг/сутки, около 30 мкг/сутки, около 35 мкг/сутки, около 40 мкг/сутки, около 45 мкг/сутки, около 50 мкг/сутки, около 55 мкг/сутки, около 60 мкг/сутки, около 65 мкг/сутки, около 70 мкг/сутки, около 75 мкг/сутки, около 80 мкг/сутки, около 85 мкг/сутки, около 90 мкг/сутки, около 95 мкг/сутки, около 100 мкг/сутки, около 105 мкг/сутки, около 110 мкг/сутки, около 115 мкг/сутки, около 120 мкг/сутки, около 125 мкг/сутки, около 130 мкг/сутки, около 135 мкг/сутки, около 140 мкг/сутки, около 145 мкг/сутки, около 150 мкг/сутки, около 155 мкг/сутки, около 160 мкг/сутки, около 165 мкг/сутки, около 170 мкг/сутки, около 175 мкг/сутки, около 180 мкг/сутки, около 185 мкг/сутки, около 190 мкг/сутки, около 195 мкг/сутки, около 200 мкг/сутки, около 205 мкг/сутки, около 210 мкг/сутки, около 215 мкг/сутки, около 220 мкг/сутки, около 225 мкг/сутки, около 230 мкг/сутки, около 235 мкг/сутки, около 240 мкг/сутки, около 245 мкг/сутки, около 250 мкг/сутки, около 255 мкг/сутки, около 260 мкг/сутки, около 265 мкг/сутки, около 270 мкг/сутки, около 275 мкг/сутки, около 280 мкг/сутки, около 285 мкг/сутки, около 290 мкг/сутки, около 295 мкг/сутки, около 300 мкг/сутки, около 305 мкг/сутки, около 310 мкг/сутки, около 315 мкг/сутки, около 320 мкг/сутки, около 325 мкг/сутки, около 330 мкг/сутки, около 335 мкг/сутки, около 340 мкг/сутки, около 345 мкг/сутки, около 350 мкг/сутки, около 355 мкг/сутки, около 360 мкг/сутки, около 365 мкг/сутки, около 370 мкг/сутки, около 375 мкг/сутки, около 380 мкг/сутки, около 385 мкг/сутки, около 390 мкг/сутки, около 395 мкг/сутки, около 400 мкг/сутки, около 405 мкг/сутки, около 410 мкг/сутки, около 415 мкг/сутки, около 420 мкг/сутки, около 425 мкг/сутки, около 430 мкг/сутки, около 435 мкг/сутки, около 440 мкг/сутки, около 445 мкг/сутки, около 450 мкг/сутки, около 455 мкг/сутки, около 460 мкг/сутки, около 465 мкг/сутки, около 470 мкг/сутки, около 475 мкг/сутки, около 480 мкг/сутки, около 485 мкг/сутки, около 490 мкг/сутки, около 495 мкг/сутки, около 500 мкг/сутки, около 505 мкг/сутки, около 510 мкг/сутки, около 515 мкг/сутки, около 520 мкг/сутки, около 525 мкг/сутки, около 530 мкг/сутки, около 535 мкг/сутки, около 540 мкг/сутки, около 545 мкг/сутки, около 550 мкг/сутки, около 555 мкг/сутки, около 560 мкг/сутки, около 565 мкг/сутки, около 570 мкг/сутки, около 575 мкг/сутки, около 580 мкг/сутки, около 585 мкг/сутки, около 590 мкг/сутки, около 595 мкг/сутки, около 600 мкг/сутки, около 605 мкг/сутки, около 610 мкг/сутки, около 615 мкг/сутки, около 620 мкг/сутки, около 625 мкг/сутки, около 630 мкг/сутки, около 635 мкг/сутки, около 640 мкг/сутки, около 645 мкг/сутки, около 650 мкг/сутки, около 655 мкг/сутки, около 660 мкг/сутки, около 665 мкг/сутки, около 670 мкг/сутки, около 675 мкг/сутки, около 680 мкг/сутки, около 685 мкг/сутки, около 690 мкг/сутки, около 695 мкг/сутки, около 700 мкг/сутки, около 705 мкг/сутки, около 710 мкг/сутки, около 715 мкг/сутки, около 720 мкг/сутки, около 725 мкг/сутки, около 730 мкг/сутки, около 735 мкг/сутки, около 740 мкг/сутки, около 745 мкг/сутки, около 750 мкг/сутки, около 755 мкг/сутки, около 760 мкг/сутки, около 765 мкг/сутки, около 770 мкг/сутки, около 775 мкг/сутки, около 780 мкг/сутки, около 785 мкг/сутки, около 790 мкг/сутки, около 795 мкг/сутки, около 800 мкг/сутки, около 805 мкг/сутки, около 810 мкг/сутки, около 815 мкг/сутки, около 820 мкг/сутки, около 825 мкг/сутки, около 830 мкг/сутки, около 835 мкг/сутки, около 840 мкг/сутки, около 845 мкг/сутки, около 850 мкг/сутки, около 855 мкг/сутки, около 860 мкг/сутки, около 865 мкг/сутки, около 870 мкг/сутки, около 875 мкг/сутки, около 880 мкг/сутки, около 885 мкг/сутки, около 890 мкг/сутки, около 895 мкг/сутки, около 900 мкг/сутки, около 905 мкг/сутки, около 910 мкг/сутки, около 915 мкг/сутки, около 920 мкг/сутки, около 925 мкг/сутки, около 930 мкг/сутки, около 935 мкг/сутки, около 940 мкг/сутки, около 945 мкг/сутки, около 950 мкг/сутки, около 955 мкг/сутки, около 960 мкг/сутки, около 965 мкг/сутки, около 970 мкг/сутки, около 975 мкг/сутки, около 980 мкг/сутки, около 985 мкг/сутки, около 990 мкг/сутки, около 995 мкг/сутки, около 1000 мкг/сутки, около 5 мг/сутки, около 10 мг/сутки, около 15 мг/сутки, около 20 мг/сутки, около 25 мг/сутки, около 50 мг/сутки, около 75 мг/сутки, около 100 мг/сутки, около 125 мг/сутки, около 150 мг/сутки, около 175 мг/сутки, около 200 мг/сутки, около 225 мг/сутки, около 250 мг/сутки, около 275 мг/сутки, около 300 мг/сутки, около 325 мг/сутки, около 350 мг/сутки, около 375 мг/сутки, около 400 мг/сутки, около 425 мг/сутки, около 450 мг/сутки, около 475 мг/сутки, около 500 мг/сутки, около 525 мг/сутки, около 550 мг/сутки, около 575 мг/сутки, около 600 мг/сутки, около 625 мг/сутки, около 650 мг/сутки, около 675 мг/сутки, около 700 мг/сутки, около 725 мг/сутки, около 750 мг/сутки, около 775 мг/сутки, около 800 мг/сутки, около 825 мг/сутки, около 850 мг/сутки, около 875 мг/сутки, около 900 мг/сутки, около 925 мг/сутки, около 950 мг/сутки, около 975 мг/сутки, около 1000 мг/сутки, около 1025 мг/сутки, около 1050 мг/сутки, около 1075 мг/сутки, около 1100 мг/сутки, около 1025 мг/сутки, около 1050 мг/сутки, около 1075 мг/сутки, около 1200 мг/сутки, около 1225 мг/сутки, около 1250 мг/сутки, около 1275 мг/сутки, около 1300 мг/сутки, около 1325 мг/сутки, около 1350 мг/сутки, около 1375 мг/сутки, около 1400 мг/сутки, около 1425 мг/сутки, около 1450 мг/сутки, около 1475 мг/сутки, около 1500 мг/сутки, около 1525 мг/сутки, около 1550 мг/сутки, около 1575 мг/сутки, около 1600 мг/сутки, около 1625 мг/сутки, около 1650 мг/сутки, около 1675 мг/сутки, около 1700 мг/сутки, около 1725 мг/сутки, около 1750 мг/сутки, около 1775 мг/сутки, около 1800 мг/сутки, около 1825 мг/сутки, около 1850 мг/сутки, около 1875 мг/сутки, около 1900 мг/сутки, около 1925 мг/сутки, около 1950 мг/сутки, около 1975 мг/сутки, около 2000 мг/сутки, около 2025 мг/сутки, около 2050 мг/сутки, около 2075 мг/сутки, около 2100 мг/сутки, около 2125 мг/сутки, около 2150 мг/сутки, около 2175 мг/сутки, около 2200 мг/сутки, около 2225 мг/сутки, около 2250 мг/сутки, около 2275 мг/сутки, около 2300 мг/сутки, около 2325 мг/сутки, около 2350 мг/сутки, около 2375 мг/сутки, около 2400 мг/сутки, около 2425 мг/сутки, около 2450 мг/сутки, около 2475 мг/сутки, около 2500 мг/сутки около 2525 мг/сутки, около 2550 мг/сутки, около 2575 мг/сутки, около 2600 мг/сутки, около 2625 мг/сутки, около 2650 мг/сутки, около 2675 мг/сутки, около 2700 мг/сутки, около 2725 мг/сутки, около 2750 мг/сутки, около 2775 мг/сутки, около 2800 мг/сутки, около 2825 мг/сутки, около 2850 мг/сутки, около 2875 мг/сутки, около 2900 мг/сутки, около 2925 мг/сутки, около 2950 мг/сутки, около 2975 мг/сутки, около 3000 мг/сутки, около 3025 мг/сутки, около 3050 мг/сутки, около 3075 мг/сутки, около 3100 мг/сутки, около 3125 мг/сутки, около 3150 мг/сутки, около 3175 мг/сутки, около 3200 мг/сутки, около 3225 мг/сутки, около 3250 мг/сутки, около 3275 мг/сутки, около 3300 мг/сутки, около 3325 мг/сутки, около 3350 мг/сутки, около 3375 мг/сутки, около 3400 мг/сутки, около 3425 мг/сутки, около 3450 мг/сутки, около 3475 мг/сутки, около 3500 мг/сутки, около 3525 мг/сутки, около 3550 мг/сутки, около 3575 мг/сутки, около 3600 мг/сутки, около 3625 мг/сутки, около 3650 мг/сутки, около 3675 мг/сутки, около 3700 мг/сутки, около 3725 мг/сутки, около 3750 мг/сутки, около 3775 мг/сутки, около 3800 мг/сутки, около 3825 мг/сутки, около 3850 мг/сутки, около 3875 мг/сутки, около 3900 мг/сутки, около 3925 мг/сутки, около 3950 мг/сутки, около 3975 мг/сутки или около 4000 мг/сутки.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме сухого порошка, пригодного для введения с помощью ингалятора сухого порошка. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме порошка, пригодного для введения с помощью дозирующего ингалятора. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит пропеллент. В некоторых вариантах реализации изобретения пропеллент представляет собой 1,1,1,2-тетрафторэтан.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция находится в форме, пригодной для введения с помощью небулайзера. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой раствор, содержащий систему растворителей. В некоторых вариантах реализации изобретения система растворителей содержит спирт. В некоторых вариантах реализации изобретения система растворителей не содержит спирт. В некоторых вариантах реализации изобретения система растворителей содержит многоатомный спирт. В некоторых вариантах реализации изобретения система растворителей не содержит многоатомный спирт. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическая композиция представляет собой суспензию.
1
В некоторых вариантах реализации изобретения способы настоящего изобретения дополнительно включают определение первого значения объема форсированного выдоха («ОФВ») субъекта до введения фармацевтической композиции; и определение второго значения ОФВ субъекта после введения фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации изобретения второе значение ОФВ выше или значительно выше, чем первое значение ОФВ. В некоторых вариантах реализации изобретения первое и второе значения ОФВ представляют собой объемы воздуха, который выдыхает субъект при форсированном выдохе за 0,5 секунды, 1,0 секунду (т.е. «ОФВ»), 2,0 секунды или 3,0 секунды.
1
1
1
1
1
1
1
В некоторых вариантах реализации изобретения способы настоящего изобретения дополнительно включают определение первого значения ОФВ/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) субъекта до введения фармацевтической композиции и определение второго значения ОФВ/ФЖЕЛ субъекта после введения фармацевтической композиции. В некоторых вариантах реализации изобретения второе значение ОФВ/ФЖЕЛ выше или значительно выше, чем первое значение ОФВ/ФЖЕЛ. В некоторых вариантах реализации изобретения первое значение ОФВ/ФЖЕЛ не выше чем около 70 %. В некоторых вариантах реализации изобретения второе значение ОФВ/ФЖЕЛ выше чем около 70 %. В некоторых вариантах реализации изобретения первое значение ОФВ/ФЖЕЛ определяют после введения лекарственного препарата, расширяющего бронхи.
1
1
1
1
В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является мужчиной, и первое значение ОФВ/ФЖЕЛ составляет не более, чем около 88 % от ожидаемого значения ОФВ/ФЖЕЛ для мужчин такого же возраста и конституции, что и указанный субъект. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект является женщиной, и первое значение ОФВ/ФЖЕЛ составляет не более, чем около 89 % от ожидаемого значения ОФВ/ФЖЕЛ для женщин такого же возраста и конституции, что и указанный субъект.
В некоторых вариантах реализации изобретения заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из ХОБЛ или астмы. В некоторых вариантах реализации изобретения заболевание или расстройство представляет собой ХОБЛ. В некоторых вариантах реализации изобретения заболевание или расстройство представляет собой астму.
В некоторых вариантах реализации изобретения способы согласно настоящему описанию дополнительно включают введение (в том числе совместное введение) второго активного агента. В некоторых вариантах реализации изобретения второй активный агент выбран из группы, состоящей из: бронходилататоров быстрого действия (т.е. бета-агонистов быстрого действия), бронходилататоров длительного действия (т.е. бета-агонистов длительного действия), ингибиторов фосфодиэстеразы-4 («ФДЭ-4»), кортикостероидов, антагонистов рецепторов лейкотриена, отхаркивающих средств и метилксантинов. В некоторых вариантах реализации изобретения в состав фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК, входит второй активный агент. В некоторых вариантах реализации изобретения второй активный агент в виде отдельного состава вводят совместно с фармацевтической композицией, содержащей 15-ГЭПК. При использовании в данном документе, термин «совместное введение» включает одновременное, сопутствующее введение второго активного агента или введение в течение 1 часа, в течение 2 часов, в течение 3 часов, 4 часов, в течение 5 часов, в течение 6 часов, в течение 7 часов, в течение 8 часов, в течение 9 часов, в течение 10 часов, в течение 11 часов, в течение 12 часов, в течение 13 часов, в течение 14 часов, в течение 15 часов, в течение 16 часов, в течение 17 часов, в течение 18 часов, в течение 19 часов, в течение 20 часов, в течение 21 часа, в течение 22 часов, в течение 23 часов или в течение 24 часов после введения фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК.
В одном варианте реализации изобретения способ включает введение фармацевтической композиции, как описано в данном документе, раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или более трех раз в сутки.
В одном варианте реализации изобретения при лечении в соответствии с настоящим изобретением, например, в течение периода от около 1 до около 200 недель, от около 1 до около 100 недель, от около 1 до около 80 недель, от около 1 до около 50 недель, от около 1 до около 40 недель, от около 1 до около 20 недель, от около 1 до около 15 недель, от около 1 до около 12 недель, от около 1 до около 10 недель, от около 1 до около 5 недель, от около 1 до около 2 недель или около 1 недели, субъект, которого лечат, демонстрирует увеличение величины ОФВ, увеличение величины ФЖЕЛ или их комбинации.
При использовании в данном документе, «лечение» заболевания, расстройства или патологического состояния включает по меньшей мере частичную: (1) профилактику заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. способствование тому, что у млекопитающего, которое подвержено или предрасположено к заболеванию, расстройству или патологическому состоянию, но еще не ощущает или не демонстрирует симптомы заболевания, расстройства или патологического состояния, не развиваются клинические симптомы заболевания, расстройства или патологического состояния; (2) ингибирование заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. остановка или ослабление развития заболевания, расстройства или патологического состояния или его клинических симптомов; или (3) ослабление заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. способствование ремиссии заболевания, расстройства или патологического состояния или его клинических симптомов. Термин «профилактика» в связи с данным заболеванием или расстройством означает: профилактику начала развития заболевания, которое не возникло, профилактику наступления заболевания или расстройства у субъекта, который может быть предрасположен к расстройству или заболеванию, но у которого еще не было диагностировано расстройство или заболевание, и/или профилактику дальнейшего развития заболевания/расстройства, если оно уже присутствует.
«Эффективное количество», при использовании в данном документе, относится к количеству активной композиции, которое необходимо для получения терапевтического эффекта у субъекта. «Терапевтически эффективное количество», при использовании в данном документе, относится к количеству вводимого агента или соединения, достаточному для некоторого ослабления одного или более симптомов заболевания, расстройства или патологического состояния, подвергаемого лечению. В некоторых вариантах реализации изобретения результат представляет собой ослабление и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения «эффективное количество» для терапевтических целей представляет собой количество композиции, содержащей соединение, как описано в данном документе, необходимое для получения клинически значимого ослабления симптомов заболевания без неоправданных побочных эффектов. В некоторых вариантах реализации изобретения подходящее «эффективное количество» в каждом отдельном случае определяют, используя способы, такие как исследование с увеличением дозы. Термин «терапевтически эффективное количество» включает, например, профилактически эффективное количество. В других вариантах реализации изобретения «эффективное количество» соединения, описанного в данном документе, представляет собой количество, эффективное для достижения желаемого фармакологического эффекта или терапевтического улучшения без неоправданных побочных эффектов. В других вариантах реализации изобретения понятно, что «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» изменяется от субъекта к субъекту в зависимости от метаболизма, возраста, массы, общего состояния здоровья субъекта, патологического состояния, которое подвергают лечению, тяжести патологического состояния, которое подвергают лечению, и мнения лечащего врача. Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего документа означает, что рассматриваемое вещество не оказывает неприемлемое токсическое действие на субъект или не взаимодействует с другими компонентами композиции.
В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ лечения, ослабления симптомов, замедления развития или стимуляции ремиссии заболевания или расстройства легких, такого как астма или ХОБЛ.
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложен способ уменьшения или предотвращения побочных эффектов, связанных с введением второго активного агента. Введение некоторых активных агентов, описанных в данном документе, связано с различными симптомами непереносимости, такими как, но не ограничиваясь этим: раздражение ротовой части глотки, ротовой полости, слизистой и т.д.; головная боль; тошнота; расстройство желудка; тяжелые аллергические реакции (сыпь; крапивница; затрудненное дыхание; стеснение в груди; отек ротовой полости, лица, губ или языка); кровь в моче; кровавая рвота; диарея; головокружение; возбудимость; учащенное дыхание; учащенное/нерегулярное сердцебиение; покраснение; повышенная жажда или частое мочеиспускание; раздражительность; мышечные судороги; биение в груди; беспокойность; пароксизм; боль в желудке; проблемы сна; и рвота. В одном варианте реализации изобретения способ уменьшения побочных эффектов, связанных с введением второго активного агента, как описано в данном документе, включает прекращение введения первой фармацевтической композиции, содержащей второй активный агент, и введение субъекту второй фармацевтической композиции, содержащей 15-ГЭПК, как описано в данном документе. В одном варианте реализации изобретения вторая фармацевтическая композиция содержит количество второго активного агента, которое меньше, чем количество того же активного агента в первой фармацевтической композиции. В одном варианте реализации изобретения вторая фармацевтическая композиция содержит количество второго активного агента, которое практически равно или равно количеству того же второго активного агента в первой фармацевтической композиции. В одном варианте реализации изобретения вторая фармацевтическая композиция содержит количество второго активного агента, которое больше, чем количество того же второго активного агента в первой фармацевтической композиции. В одном варианте реализации изобретения вторая фармацевтическая композиция не содержит второй активный агент, в основном не содержит второй активный агент или практически не содержит второй активный агент.
Полагают, что специалист в данной области техники может без дополнительного описания, используя предшествующее описание и следующие иллюстративные примеры, приготовить и использовать агенты в соответствии с данным изобретением и осуществить на практике способы, заявленные в формуле изобретения. Следующие демонстрационные примеры представлены для упрощения практического осуществления настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие оставшуюся часть описания каким-либо способом.
ПРИМЕРЫ
In vivo
Пример 1:  исследование бронхостеноза, вызванного гистамином, после систематического воздействия 15-ГЭПК у морских свинок
Морская свинка является надежной животной моделью при изучении респираторных заболеваний, так как чувствительность их респираторной системы и выражаемые ими реакции респираторной системы подобны, наблюдаемым у человека. Морские свинки обладают хорошо развитой гладкой мышечной тканью бронхов, что важно для целей данного исследования.
Схема исследования была основана на действующем Согласованном трехстороннем руководстве [ICH S7A] Международной конференции по гармонизации (ICH) и общепринятых процедурах исследования фармацевтических препаратов.
Взрослых самцов морских свинок Hartley массой приблизительно 450-500 г акклимировали в течение по меньшей мере 5 дней перед началом кормления через желудочный зонд. Животных распределяли в одну из четырех групп (с низкой дозой, с высокой дозой, носитель и положительный контроль) и объединяли в каждой группе в течение периода акклимации.
A. Приготовление растворов исследуемых образцов
Исследуемые образцы готовили, используя оливковое масло в качестве носителя. Составы содержали низкую и высокую дозу 15-ГЭПК (50 мг/кг и 500 мг/кг).
B. Приготовление раствора положительного контроля
Исходный раствор бамбутерола с концентрацией 1 мг/мл готовили в воде, а затем смешивали с оливковым маслом в шприце для кормления через зонд, чтобы учесть влияние носителя. Исходный раствор хранили при -20 °C, но использовали при комнатной температуре, и считали его стабильным в течение эксперимента.
C. Приготовление бронхоконстриктора
Исходный раствор дигидрохлорида гистамина (Sigma Aldrich) с концентрацией 5 мкг/мл готовили в солевом растворе (0,9 % NaCl). Исходный раствор хранили при 4 °C. Срок хранения заканчивался через 14 дней после приготовления.
D. Схема исследования
Концентрации положительного контроля (бамбутерол, 0,27 мг/кг/сутки) и сосудосуживающего средства (гистамин, 0,184, 0,919 и 1,84 мкг/кг) выбирали на основании литературных данных.
Каждая группа получала предназначенное соединение через зонд с использованием шприца вместимостью 1 мл. Режим дозирования был следующим:
• Носитель (оливковое масло)
• Бамбутерол, 0,27 мг/кг/сутки
• 15-ГЭПК, 50 мг/кг/сутки
• 15-ГЭПК, 500 мг/кг/сутки
Исходные растворы вводили раз в сутки в течение семи дней подряд. На седьмой день введения животным проводили хирургическое вмешательство через два часа после кормления. Уход за животными и содержание вивария фиксировали, документы хранятся в лаборатории.
Морским свинкам давали анестезию с помощью интраперитонеальной инъекции уретана (1,5 г/кг). Выполняли трахеотомию, и животные находились на искусственной вентиляции легких в течение эксперимента. Фиксировали давление, создаваемое аппаратом ИВЛ, и определяли признаки бронхоспазма. К каждой задней лапе животного был прикреплен пульсоксиметр для получения информации о сердечных сокращениях и насыщении кислородом у анестезированных морских свинок, чтобы непрерывно следить за общим состоянием животных в течение проведения хирургического вмешательства. После измерений исходного уровня распыляли три дозы гистамина (0,184, 0,919 и 1,84 мкг/кг) (постоянный дыхательный объем, 60 вдохов и выдохов в минуту, 7,5 мл/сек), с интервалом 20 минут между каждыми двумя дозами или пока не было достигнуто стационарное состояние. Непрерывно наблюдали за сопротивлением дыханию, частотой сердечных сокращений и насыщением кислородом в течения периода около 1 часа после введения гистамина. В конце эксперимента животных умерщвляли обескровливанием.
E. Результаты и анализ
Для сбора данных использовали подключенный к сети персональный компьютер, работающий под управлением Microsoft Windows. Программное обеспечение для сбора данных представляло собой Axoscope 10.2 (Axon Instruments). Axoscope 10.2 была полностью валидирована в тех условиях, в которых ее использовали в данном исследовании.
Использовали программное обеспечение для анализа данных Clampfit 10.2.0.14 (Axon Instruments), установленное на подключенных к сети персональных компьютерах, работающих под управлением Microsoft Windows. Clampfit 10.2.0.14 была полностью валидирована в тех условиях, в которых ее использовали. Графическое программное обеспечение для иллюстрирования представляло собой Microsoft Office Excel 2007, установленное на подключенных к сети персональных компьютерах, работающих под управлением Microsoft Windows. Давление, создаваемое аппаратом ИВЛ, (сопротивление дыханию) фиксировали непрерывно и использовали для расчета среднего сопротивления дыханию. Для сравнения параметров до и после введения в экспериментальных группах использовали однофакторный дисперсионный анализ. Статистический уровень значимости составлял p ≤ 0,05.
Таблица 1:
Изменения давления, создаваемого аппаратом ИВЛ, (мм рт. ст.) относительно исходного уровня в результате воздействия распыленного гистамина в различных дозах после введения с носителем через зонд в течение семи дней подряд
Процедура
Изменение после введения основы относительно исходного уровня
Сопротивление дыханию
Условия   (мкг/кг)
Морская свинка № 1
Морская свинка № 2
Морская свинка № 3
Среднее значение сопротивления
STED
Стандартная ошибка среднего  (СОС)
t-тест (относи-тельно исходно-го уровня)
n
Исходный уровень
0,00000
0,00000
0,00000
0,00
0,0000
0,0000
не приме-нимо
3
0,184
1,65227
1,59524
2,61711
1,95
0,5742
0,3315
0,0276
3
0,919
2,57242
0,98181
3,41396
2,32
1,2352
0,7131
0,0827
3
1,84
5,98946
3,99966
4,08134
4,69
1,1260
0,6501
0,0187
3
Таблица 2:
Изменения давления, создаваемого аппаратом ИВЛ, (мм рт. ст.) относительно исходного уровня в результате воздействия распыленного гистамина в различных дозах после введения бамбутерола (0,27 мг/кг/сутки) через зонд в течение семи дней подряд
Процедура
Изменение после введения бамбутерола относительно исходного уровня
Сопротивление дыханию
Условия
Морская свинка № 1
Морская свинка № 2
Морская свинка № 3
Среднее значение давления
STED
ССтандартная ошибка среднего  (СОС)
t-тест (относительно исходного уровня)
n
Исходный уровень
0,00000
0,00000
0,00000
0,00
0,0000
0,0000
не применимо
3
0,184
0,27589
-0,05857
1,23766
0,48
0,6729
0,3885
0,1337
3
0,919
1,09894
1,21916
2,26570
1,53
0,6417
0,3705
0,3786
3
1,84
2,21483
1,94511
2,65102
2,27
0,3562
0,2057
0,0238
3
Таблица 3:
Изменения давления, создаваемого аппаратом ИВЛ, (мм рт. ст.) относительно исходного уровня в результате воздействия распыленного гистамина в различных дозах после введения 15-ГЭПК (50 мг/кг/сутки) через зонд в течение семи дней подряд
Процедура
Изменение после введения гидрокси-ЭПК, 500 мг/кг, относительно исходного уровня
Сопротивление дыханию
Условия
Морская свинка № 1
Морская свинка № 2
Морская свинка № 3
Среднее значение давления
STED
Стандартная ошибка среднего  (СОС)
t-тест (относительно исходного уровня)
n
Исходный уровень
0,00000
0,00000
0,00000
0,00
0,0000
0,0000
не применимо
3
0,184
0,20979
1,65689
0,64889
0,84
0,7420
0,4284
0,2692
3
0,919
0,84943
1,37021
2,33968
1,52
0,7563
0,4366
0,3913
3
1,84
2,16880
1,79098
3,91334
2,62
1,1321
0,6536
0,0885
3
Таблица 4:
Изменения давления, создаваемого аппаратом ИВЛ, (мм рт. ст.), относительно исходного уровня в результате воздействия распыленного гистамина в различных дозах после введения 15-ГЭПК (500 мг/кг/сутки) через зонд в течение семи дней подряд
Процедура
Изменение после введения гидрокси-ЭПК, 500 мг/кг, относительно исходного уровня
Сопротивление дыханию
Условия
Морская свинка № 1
Морская свинка № 2
Морская свинка № 3
Среднее значение сопротивления
STED
Стандартная ошибка среднего  (СОС)
t-тест (относительно исходного уровня)
n
Исходный уровень
0,00000
0,00000
0,00000
0,00
0,0000
0,0000
не применимо
3
0,184
0,20979
1,65689
0,64889
0,84
0,7420
0,4284
0,2108
3
0,919
0,84943
1,37021
2,33968
1,52
0,7563
0,4366
0,1636
3
1,84
2,16880
1,79098
3,91334
2,62
1,1321
0,6536
0,0949
3
Из приведенного выше понятно, что с целью иллюстрации в данном документе описаны конкретные варианты реализации изобретения, но можно осуществить различные модификации без выхода за рамки изобретения. Следовательно, изобретение не ограничено ничем, кроме прилагаемой формулы изобретения.