ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕЙ, ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
ANTIINFLAMMATORY, ANALGESIC, ANTIPYRETIC SOLID FORMULATION AND PREPARATION METHOD

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме быстрого высвобождения кетопрофена, обладающей анальгезирующей, противовоспалительной и жаропонижающей активностью, и к способу ее получения.
Кетопрофен ((RS)-2-(3-бензоилфенил) пропионовая кислота) оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Механизм действия связан с ингибированием синтеза простагландинов на уровне циклооксигеназы. Кроме того, кетопрофен ингибирует липооксигеназу, обладает антибрадикининовой активностью, стабилизирует лизосомальные мембраны, вызывает значительное торможение активности нейтрофилов у больных с ревматоидным артритом. Выраженное анальгезирующее действие кетопрофена обусловлено двумя механизмами: периферическим (опосредованно, через подавление синтеза простагландинов) и центральным (обусловленным ингибированием синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе).
Рекомендуемый режим дозирования кетопрофена составляет 100 мг внутрь во время приема пищи, 3 раза в сутки.
При приеме внутрь кетопрофен быстро и достаточно полно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Биодоступность превышает 90%. Максимальная концентрация Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет 99%, преимущественно с альбумином. Кетопрофен хорошо проникает в синовиальную жидкость и соединительную ткань. Концентрации кетопрофена в синовиальной жидкости несколько ниже, чем в плазме, но они более стабильны (сохраняются 6-8 ч).
Лекарственные средства кетопрофена применяются при купировании болевого синдрома различного генеза (в т.ч. послеоперационные боли, боль при метастазах в кости, посттравматические боли, альгодисменорея), симптоматическом лечении воспалительных, воспалительно-дегенеративных и метаболических заболеваний суставов (в т.ч. ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит, остеоартроз, подагрический артрит), внесуставном ревматизме (в т.ч. тендинит, бурсит, капсулит) (Энциклопедия лекарственных средств. 11-й вып., М., РЛС-2004, с.425).
В ряде случаев, когда необходимо быстро достичь максимальной концентрации кетопрофена в крови и обеспечить быстрое высвобождение и всасываемость препарата в организме, например, для купирования приступа боли, возникает необходимость в применении лекарственных форм с быстрым высвобождением активного вещества.
В целом, как известно, существуют обычные таблетки (с быстрым или немедленным высвобождением активного вещества) и таблетки пролонгированного действия, высвобождение активного вещества из которых происходит медленно в течение определенного времени. Термин «быстрое» высвобождение относится в данном контексте к обозначению того факта, что высвобождение происходит быстрее, чем высвобождение из композиции с пролонгированным действием.
Доступность активного вещества с точки зрения его поступления в систему кровообращения зависит, как это общеизвестно, от наличия этого вещества в растворенной форме, так как только растворенные соединения могут проходить через мембраны слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В этой связи важно, чтобы активное вещество быстро растворялось даже в кислых условиях ЖКТ, с целью обеспечения раннего его поступления в кровь и достижения действительно быстрого или немедленного терапевтического действия.
Опубликованные заявки WO 00/64433 и WO 00/64432 раскрывают микрогранулы кетопрофена пролонгированного высвобождения, ядро которых содержит кетопрофен, а покрытие включает акриловые полимеры, такие как Eudragit RL и Eudragit SR в соотношении 50:50 или 90:10. Описаны также капсулы, содержащие 200 мг кетопрофена. Известная фармацевтическая композиция также предусматривает сложный процесс получения микрогранул, покрытых оболочкой.
Ближайший аналог заявленного изобретения известен из источника RU 2244541 С2, 2005 г., который описывает предназначенный для орального введения препарат с контролируемым высвобождением по меньшей мере одного опиоида в качестве анальгетика из микротаблеток диаметром менее 3 мм. Известный препарат может дополнительно включать неопиоидный анальгетик, в том числе кетопрофен. В известном препарате контролируемое высвобождение активного вещества обеспечивается применением ретардирующей матрицы, выполненной, например, из гидроксипропилметилцеллюлозы. Заявленное изобретение отличается от прототипа использованием в качестве активного вещества кетопрофена, а также созданием отличной от известной лекарственной формы.
Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения фармацевтической композиции кетопрофена в виде твердой лекарственной формы с быстрым высвобождением при использовании доступных вспомогательных веществ несложным в аппаратурном исполнении способом.
Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, обладающая противовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей активностью содержит кетопрофен, лактозу, поливинилпирролидон, крахмал картофельный, коллоидный диоксид кремния, стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Кетопрофен
30-50
Смесь лактозы
с растворимым и нерастворимым поливинилпирролидонами
40-60
Коллоидный диоксид кремния
1-10
Стеариновая кислота и/или ее соли
0,5-1
Крахмал картофельный
остальное
Поставленная задача решается также способом изготовления заявленной твердой лекарственной формы, включающим тщательное перемешивание кетопрофена и вспомогательных веществ, их равномерное распределение в общей массе, последующее опудривание, таблетирование на ротационном таблеточном прессе с использованием метода прогрессивного прессования и одновременное обеспыливание полученных таблеток.
Технический результат изобретения заключается в создании отечественной твердой лекарственной формы, обладающей противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью, характеризующейся быстрым высвобождением активного вещества, с использованием доступных вспомогательных компонентов и несложным в аппаратурном оформлении способом.
Кетопрофен, как и другие нестероидные противовоспалительные соединения, обладает низкой растворимостью в кислой среде, что, безусловно, усложняет проблему выбора фармацевтически приемлемых и совместимых с ним вспомогательных компонентов с целью получения такой твердой лекарственной формы, которая бы легко распадалась, а высвобождение кетопрофена происходило бы с высокой скоростью.
С другой стороны, твердая лекарственная форма кетопрофена должна обладать достаточной механической прочностью, так как таблетирование, как правило, происходит на высокоскоростных прессах под давлением, а также хорошей стабильностью при хранении.
Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения фармацевтической композиции кетопрофена в твердой лекарственной форме для быстрого его высвобождения обусловлен необходимостью не только совместимости эксципиентов с кетопрофеном и возможностью формования прочной таблетки, но и достижения высокой скорости его высвобождения для обеспечения доступности для всасывания.
Основными формообразующими вспомогательными веществами в составе заявляемой твердой лекарственной формы являются лактоза, поливинилпирролидон и крахмал картофельный. Формообразующие вещества обладают хорошей сыпучестью и прессуемостью, поэтому создают необходимую массу и объем и способствуют сохранению определенной формы таблетки.
В частном варианте исполнения изобретения используется Лудипресс - смесь лактозы (91-95 мас.%) с поливинилпирролидоном двух различных марок:
Коллидоном 30 (поливинилпирролидон растворимый, 3-4 мас.%) и Коллидоном CL (поливинилпирролидон нерастворимый (сшитый), 3-4 мас.%).
Помимо формообразующих свойств, смеси лактозы с поливинилпирролидоном и крахмалу картофельному присущи дезинтегрирующие свойства, что способствует обеспечению быстрого механического разрушения таблетки в жидкой среде, скорейшему высвобождению действующего вещества и быстрому его всасыванию, а следовательно, и оказанию лечебного эффекта. Дезинтегранты улучшают смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствуют ее распадаемости и растворению.
Действие Лудипресса как разрыхлителя обусловлено тем, что содержащийся в нем сшитый поливинилпирролидон (Коллидон CL) увеличивает пористость таблетки за счет образования гидрофильных пор, по которым жидкость проникает в таблетку и разрушает ее.
Действие крахмала картофельного как разрыхлителя обусловлено набуханием зерен, при котором происходит впитывание жидкости и, как следствие, разрушение таблетки.
Присутствие смеси лактозы с поливинилпирролидоном двух типов и крахмала картофельного в заявленном количестве создает оптимальные условия для проникновения в поры жидкости и обеспечивает ускоренное всасывание кетопрофена. Эта смесь в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшает растворимость, стабильность и формообразующие свойства таблетки.
В качестве вещества, способствующего текучести и прочности твердой лекарственной формы, в заявленном изобретении применяют аэросил (кремния диоксид коллоидный).
В качестве опудривающего вещества, защищающего пресс-инструмент от налипания таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц и придающего таблеточной массе текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.
Использование магния стеарата и аэросила в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение таблеточной массы из бункера в матрицу, что гарантирует точность дозирования кетопрофена, способствует облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращает образование царапин на гранях матриц, предотвращает налипание таблеточной массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек между собой. Кроме того, скользящие вещества снимают электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.
Поскольку магния стеарат является гидрофобным веществом, то он затрудняет проникновение жидкости в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное, количество магния стеарата ухудшает распадаемость, а меньшее количество ухудшает сыпучесть.
Заявляемое изобретение осуществляется следующим способом.
В смеситель загружается смесь порошков: Лудипресс, кетопрофен, крахмал картофельный. Проводится тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в таблеточной массе и, как следствие, точности дозирования.
Смешивание является очень важной и довольно сложной технологической операцией, так как порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. Компоненты таблеточной массы в заявленном изобретении обладают низкой адгезией, необходимыми сыпучестью и прессуемостью, а также удовлетворительной насыпной плотностью и текучестью, что позволяет проводить смешивание веществ, не используя метод грануляции.
Затем в смеситель загружаются аэросил и стеарат магния. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная таблеточная масса направляется на стадию таблетирования.
Механическая прочность таблетки зависит от применяемого давления прессования при таблетировании. Согласно способу в заявленном изобретении предпочтительно используют прогрессивное прессование, т.е. нарастающее постепенно, в ротационной таблеточной машине. Таблетирование осуществляется с одновременным обеспыливанием получаемых таблеток.
В таблице 1 представлен состав стандартной дозы лекарственного средства кетопрофена в твердой лекарственной форме, в частности таблеток.
Таблица 1
Наименование вещества
Количество, мг
Кетопрофен
150
Гидроксипропилметилцеллюлоза
42
Кальция гидрофосфат дигидрат
147,5
Аэросил (кремния диоксид коллоидный)
7
Магния стеарат
3,5
Масса таблетки
350
По данным, полученным в результате исследования показателя растворения таблетки, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (для таблеток с пролонгированным высвобождением: в раствор через 1 ч переходило от 10 до 30%, через 4 ч - от 30 до 60%, через 8 ч - от 50 до 80%, через 12 ч - не менее 70%).
Экспериментальные данные по распадаемости и растворению представлены в таблице 2.
Таблица 2
Серия
Время, ч
Содержание кетопрофена в растворе, %
1
Через 1 ч
14,6
Через 4 ч
45,4
Через 8 ч
78,9
2
Через 1 ч
14,2
Через 4 ч
43,8
Через 8 ч
78,9
3
Через 1 ч
15,8
Через 4 ч
46,6
Через 8 ч
77,3
4
Через 1 ч
14,7
Через 4 ч
46,1
Через 8 ч
78,1
5
Через 1 ч
14,6
Через 4 ч
44,8
Через 8 ч
77,8
6
Через 1 ч
15,0
Через 4 ч
45,5
Через 8 ч
76,6
В таблице 3 приведен состав таблеток в пределах заявленных интервалов, которые также были подвергнуты исследованиям по показателям: растворение, прочность, прочность на истираемость, а также стабильность при хранении.
Таблица 3
Наименование вещества
Рецептуры состава, %
1
2
3
4
Кетопрофен
37,0
47,0
42,9
42,9
Производное целлюлозы
7,0
17,0
12,0
12,0
Аэросил (кремния диоксид коллоидный)
2,0
2,0
7,0
2,0
Стеариновая кислота и/или ее соли
1,0
1,0
1,0
0,5
Кальция гидрофосфат дигидрат
До 100
Все они имели высокие показатели высвобождения активного вещества:
Таблица 4
№ п/п рецептуры
Время, ч
Содержание кетопрофена в растворе, %
1
Через 1 ч
14,8
Через 4 ч
46,4
Через 8 ч
79,0
2
Через 1 ч
14,0
Через 4 ч
44,8
Через 8 ч
78,0
3
Через 1 ч
15,0
Через 4 ч
47,3
Через 8 ч
78,5
4
Через 1 ч
14,5
Через 4 ч
47,9
Через 8 ч
79,1
Полученные таблетки состава согласно таблице 3 обладают высокой прочностью и прочностью на истираемость: рецептура №1 - прочность 81 Н, прочность на истираемость - 99,3%; рецептура №2 - прочность 82 Н, прочность на истираемость - 99,5%; рецептура №3 - прочность 80 Н, прочность на истираемость - 99,0%; рецептура №4 - прочность 81 Н, прочность на истираемость - 99,2%.
Все рецептуры, указанные в таблице 3, показали стабильность при хранении - 5 лет.
Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ, в условиях теста «Количественное определение». Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в проекте ФСП, а именно: примеси А - не более 0,3%, примеси С - не более 0,2%, любой другой неидентифицированной примеси - не более 0,2%. Сумма неидентифицированных примесей - не более 0,5%. Сумма всех примесей - не более 1,0%.
Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обуславливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости распадаемости и быстрого высвобождения из таблетки активного вещества.
Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание кетопрофена и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения кетопрофена, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.