ПЕРОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИЕСЯ ТАБЛЕТОЧНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ НЕОПИОИДНЫХ И ОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая множество микрочастиц, которые содержат неопиоидное анальгетическое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство, где микрочастицы, содержащие лекарственное средство, включают:
(а) ядро, содержащее неопиоидное анальгетическое лекарственное средство;
(б) первое покрытие, расположенное поверх ядра, содержащее опиоидное анальгетическое лекарственное средство; и
(в) второе покрытие, расположенное поверх ядра, содержащее нерастворимый в воде полимер.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где массовое отношение неопиоидного анальгетического лекарственного средства к опиоидному анальгетическому лекарственному средству в фармацевтической композиции составляет по меньшей мере примерно 20:1.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где ядро, содержащее неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, содержит частицы неопиоидного анальгетического лекарственного средства.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где покрытие с опиоидным анальгетиком дополнительно содержит связующее вещество.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где связующее вещество представляет собой фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где связующее вещество представляет собой фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, повидона, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, полиэтиленоксида, полисахарида и их смесей.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где второе покрытие дополнительно содержит пластификатор.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где пластификатор не содержит фталаты.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, где пластификатор выбран из группы, состоящей из глицерина, сложных эфиров глицерина, ацетилированных моно- или диглицеридов, глицерилмоностеарата, глицерилтриацетата, глицерилтрибутирата, фталатов, дибутилфталата, диэтилфталата, диметилфталата, диоктилфталата, цитратов, трибутилового эфира ацетиллимонной кислоты, триэтилового эфира ацетиллимонной кислоты, трибутилцитрата, ацетилтрибутилцитрата, триэтилцитрата, глицеролтрибутирата, себацинатов, диэтилсебацината, дибутилсебацината, адипатов, азелатов, бензоатов, хлорбутанола, полиэтиленгликолей, растительных масел, фумаратов, диэтилфумарата, малатов, диэтилмалата, оксалатов, диэтилоксалата, сукцинатов, дибутилсукцината, бутиратов, сложных эфиров цетилового спирта, малонатов, диэтилмалоната, касторового масла и их комбинаций.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, где второе покрытие существенно маскирует вкус неопиоидного анальгетика и/или опиоидного анальгетика.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где второе покрытие расположено поверх ядра.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, где второе покрытие дополнительно содержит желудочно-растворимый полимер или желудочно-растворимый порообразователь.
13. Фармацевтическая композиция по п.11, где второе покрытие дополнительно содержит желудочно-растворимый порообразователь.

14. Фармацевтическая композиция по п.12, где нерастворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из нерастворимых в воде простых эфиров целлюлозы, этилцеллюлозы, нерастворимых в воде сложных эфиров целлюлозы, ацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров метилакриловой кислоты-метилметакрилата и их смесей; и желудочно-растворимый порообразователь выбран из группы, состоящей из мальтрина, сополимеров аминоалкилметакрилата, Eudragit Е100, Eudragit EPO, диэтиламиноацетата поливинилацеталя, АЕА, терполимеров на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата, карбоната кальция, фосфата кальция, сахарида кальция, сукцината кальция, тартрата кальция, ацетата железа (III), гидроксида железа (III), фосфата железа (III), карбоната магния, цитрата магния, гидроксида магния, фосфата магния и их смесей.
15. Фармацевтическая композиция по п.1, где второе покрытие существенно замедляет высвобождение неопиоидного анальгетика.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, где второе покрытие дополнительно содержит водорастворимый полимер или кишечно-растворимый полимер.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, где не растворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из не растворимых в воде простых эфиров целлюлозы, этилцеллюлозы, не растворимых в воде сложных эфиров целлюлозы, ацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров метилакриловой кислоты-метилметакрилата и их смесей; водорастворимый полимер выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; и кишечно-растворимый полимер выбран из группы, состоящей из ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетилсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, рН-чувствительных сополимеров метилакриловой кислоты-метилметакрилата, шеллака и их смесей.
18. Фармацевтическая композиция по п.15, где второе покрытие расположено между ядром и первым покрытием.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, дополнительно содержащая третье покрытие, расположенное поверх первого покрытия, где третье покрытие содержит не растворимый в воде полимер, который является таким же, как не растворимый в воде полимер второго покрытия, или отличается от него.
20. Фармацевтическая композиция по п.19, где третье покрытие существенно маскирует вкус опиоидного анальгетика.
21. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно содержащая третье покрытие, расположенное между ядром и первым покрытием, где третье покрытие содержит нерастворимый в воде полимер, который является таким же, как нерастворимый в воде полимер второго покрытия, или отличается от него.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где третье покрытие существенно маскирует вкус неопиоидного анальгетика.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где третье покрытие дополнительно содержит желудочно-растворимый полимер или желудочно-растворимый порообразователь.
24. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая ароматизирующее покрытие, расположенное поверх первого покрытия, где ароматизирующее покрытие содержит подсластитель.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где подсластитель выбран из группы, состоящей из сукралозы, лактита, мальтита, сорбита и их комбинаций.
26. Фармацевтическая композиция по п.24, где второе покрытие расположено между ядром и первым покрытием.
27. Фармацевтическая композиция по п.26, где второе покрытие существенно модифицирует высвобождение неопиоидного анальгетика.
28. Фармацевтическая композиция по п.1, где второе покрытие расположено между ядром и первым покрытием, и второе покрытие существенно замедляет высвобождение неопиоидного анальгетика.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, дополнительно содержащая третье покрытие, расположенное поверх первого покрытия, где третье покрытие содержит не растворимый в воде полимер, который является таким же как не растворимый в воде полимер второго покрытия или отличается от него, или третье покрытие содержит ароматизирующее покрытие, содержащее подсластитель; и третье покрытие существенно маскирует вкус опиоидного анальгетика.
30. Фармацевтическая композиция по п.1, где неопиоидный анальгетик представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, и опиоидный анальгетик представляет собой опиоидное анальгетическое лекарственное средство.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, где неопиоидный анальгетик выбран из группы, состоящей из ацетаминофена, аспирина, ибупрофена, кетопрофена, мелоксикама, диклофенака калия, этодолака, сулиндака, индометацина и целекоксиба; и опиоидный анальгетик выбран из группы, состоящей из гидрокодона, оксиморфона, бупренорфина, фентанила и гидроморфона.
32. Фармацевтическая композиция по п.31, где неопиоидный анальгетик содержит ацетаминофен, и опиоидный анальгетик содержит гидрокодон.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, дополнительно содержащая ароматизирующее покрытие, которое содержит подсластитель, расположенное поверх первого покрытия, где второе покрытие расположено между ядром и первым покрытием.
34. Фармацевтическая композиция по п.33, где второе покрытие содержит этилцеллюлозу, и третье покрытие содержит сукралозу и возможно связующее вещество.
35. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая вторую совокупность частиц, содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, где вторая совокупность частиц, содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, включает:
(1) второе ядро, содержащее неопиоидное анальгетическое лекарственное средство;
и (2) четвертое покрытие, содержащее нерастворимый в воде полимер, расположенное поверх второго ядра, где не растворимый в воде полимер четвертого покрытия является таким же, как не растворимый в воде полимер второго покрытия или отличается от него.
36. Фармацевтическая композиция по п.35, где четвертое покрытие дополнительно содержит водорастворимый полимер или кишечно-растворимый полимер.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, где нерастворимый в воде полимер четвертого покрытия выбран из группы, состоящей из не растворимых в воде простых эфиров целлюлозы, этилцеллюлозы, не растворимых в воде сложных эфиров целлюлозы, ацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров метилакриловой кислоты-метилметакрилата и их смесей; водорастворимый полимер выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; и кишечнорастворимый полимер выбран из группы, состоящей из ацетофталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, рН-чувствительных сополимеров метилакриловой кислоты-метилметакрилата, шеллака и их смесей.
38. Фармацевтическая композиция по п.35, где четвертое покрытие дополнительно содержит желудочно-растворимый порообразователь.

39. Фармацевтическая композиция по п.38, где нерастворимый в воде полимер выбран из группы, состоящей из не растворимых в воде простых эфиров целлюлозы, этилцеллюлозы, не растворимых в воде сложных эфиров целлюлозы, ацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетобутирата целлюлозы, поливинилацетата, нейтральных сополимеров метилакриловой кислоты-метилметакрилата и их смесей; и желудочно-растворимый порообразователь выбран из группы, состоящей из мальтрина, сополимеров аминоалкилметилакрилата, Eudrugit Е100, Eudrugit ЕРО, поливинилацеталя диэтиламиноацетата, АЕА, терполимеров на основе диметиламиноэтилметилакрилата, бутилметилакрилата и метилметакрилата, карбоната кальция, фосфата кальция, сахарида кальция, сукцината кальция, тартрата кальция, ацетата железа, гидроксида железа (III), фосфата железа (III), карбоната магния, цитрата магния, гидроксида магния, фосфата магния и их смесей.
40. Лекарственная форма, содержащая композицию по п.1 и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
41. Лекарственная форма, содержащая композицию по п.30 и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
42. Лекарственная форма, содержащая композицию по п.35 и один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент.
43. Лекарственная форма по любому из пп.40-42, дополнительно содержащая быстродиспергируемые гранулы, содержащие разрыхлитель и сахарный спирт и/или сахарид; где лекарственная форма представляет собой ODT (перорально распадающиеся таблетки).
44. Лекарственная форма по п.43, где массовое отношение быстродиспергируемых гранул к микрочастицам, содержащим лекарственное средство, варьируется от примерно 5/1 до примерно 1/1.
45. Лекарственная форма по п.43, где ODT по существу распадается в течение примерно 30 с при тестировании согласно тесту на распадаемость <701> Фармакопеи США.
46. Лекарственная форма по п.43, где ODT высвобождает по меньшей мере примерно 75% общего количества неопиоидного анальгетика и по меньшей мере примерно 75% пиоидного анальгетика в течение 30 мин в тесте на растворение с использованием Аппарата 1 USP (корзины при 100 об/мин) или Аппарата 2 (лопасти при 50 об/мин) в 900 мл буфера с рН 1,2.
макc
макc
47. Лекарственная форма по п.43 в форме ODT, содержащая 500 мг ацетаминофена и 5 мг гидрокодона битартрата, где ODT имеет Сацетаминофена 80-125% от 6115 нг/мл, С гидрокодона битартрата 80-125% от 20,14 нг/мл, AUC (площадь под кривой) ацетаминофена 80-125% от 19920 нг·ч/мл и AUC гидрокодона битартрата 80-125% от 141 нг·ч/мл.
макс
макc
48. Лекарственная форма по п.43 в форме ODT, содержащая 300 мг ацетаминофена и 10 мг гидрокодона битартрата, где ODT имеет С ацетаминофена 80-125% от 3915 нг/мл, С гидрокодона битартрата 80-125% от 40,53 нг/мл, AUC ацетаминофена 80-125% от 12794 нг·ч/мл и AUC гидрокодона битартрата 80-125% от 280 нг·ч/мл.
49. Лекарственная форма по п.43, где указанный разрыхлитель выбран из группы, состоящей из кросповидона, натрия крахмала гликолята, сшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и их смесей, и сахарный спирт или сахарид выбран из группы, состоящей из маннита, ксилита, мальтола, мальтита, сорбита, лактозы, сукралозы, мальтозы и их комбинаций.
50. Лекарственная форма по п.43, где микрочастицы, содержащие высокодозовое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство, имеют средний размер частиц менее чем примерно 400 мкм, быстродиспергируемые гранулы имеют средний размер частиц менее чем примерно 300 мкм, и разрыхлитель и сахарный спирт и/или сахарид имеют средний размер частиц менее чем примерно 30 мкм.
51. Способ изготовления фармацевтической композиции по п.1, включающий:
(1) получение ядер, содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство;
(2) покрытие ядер со стадии (1), содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, слоем опиоидного анальгетика, посредством чего образуются микрочастицы, содержащие неопиоидное анальгетическое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство; и
(3) покрытие ядер со стадии (1), содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, и/или микрочастиц со стадии (2), содержащих неопиоидное анальгетическое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство, вторым покрытием, содержащим не растворимый в воде полимер.
52. Способ по п.51, где указанная стадия покрытия (3) включает покрытие микрочастиц со стадии (2), содержащих неопиоидное анальгетическое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство, вкусомаскирующим слоем, содержащим не растворимый в воде полимер.
53. Способ по п.51, где указанная стадия покрытия (3) включает нанесение на ядра со стадии (1), содержащие неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, покрытия с замедленным высвобождением, содержащего не растворимый в воде полимер.
54. Способ по п.51, где указанная стадия (1) включает измельчение и возможно просеивание частиц неопиоидного анальгетика; гранулирование частиц неопиоидного анальгетика по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом; наслаивание неопиоидного анальгетика на инертное ядро или экструдирование и сферонизацию неопиоидного анальгетик и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента.
55. Способ по п.51, где указанная стадия покрытия (2) включает покрытие раствором опиоидного анальгетика, содержащим опиоидный анальгетик, фармацевтически приемлемый растворитель и возможно связующее вещество.
56. Способ по п.55, где указанную стадию покрытия (2) выполняют в устройстве для нанесения покрытий в кипящем слое.
57. Способ по п.51, где указанная стадия покрытия (3) включает покрытие раствором полимера, содержащим не растворимый в воде полимер и фармацевтически приемлемый растворитель.
58. Способ по п.57, где указанную стадию покрытия (3) выполняют в устройстве для нанесения покрытий в кипящем слое или посредством коацервации.
59. Способ по п.51, дополнительно включающий покрытие содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство и/или содержащих неопиоидное анальгетическое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство микрочастиц со стадии (2) герметизирующей оболочкой.
60. Способ по п.52, дополнительно включающий покрытие ядер со стадии (1), содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, вторым вкусомаскирующим слоем, содержащим не растворимый в воде полимер, где не растворимый в воде полимер каждого вкусомаскирующего слоя является одинаковым или различным.
61. Способ по п.53, дополнительно включающий покрытие микрочастиц со стадии (2), содержащих неопиоидное анальгетическое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство, ароматизирующим покрытием, содержащим подсластитель.
62. Способ изготовления лекарственной формы по п.40, включающий:
(1) изготовление ядер, содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство;
(2) нанесение на ядра со стадии (1), содержащие неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, покрытия с замедленным высвобождением, содержащего не растворимый в воде полимер, фармацевтически приемлемый растворитель и возможно пластификатор;
(3) покрытие ядер со стадии (2), содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство и покрытых оболочкой с замедленным высвобождением, опиоидным анальгетическим лекарственным средством, фармацевтически приемлемым растворителем и возможно связующим веществом, посредством чего образуются микрочастицы, содержащие неопиоидное анальгетическое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство;
(4) нанесение на микрочастицы со стадии (3), содержащие неопиоидное анальгетическое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство, вкусомаскирующего покрытия, содержащего не растворимый в воде полимер и фармацевтически приемлемый растворитель; или ароматизирующего покрытия, содержащего подсластитель, фармацевтически приемлемый растворитель и возможно связующее вещество;
(5) смешивание микрочастиц со стадии (4), содержащих высокодозовое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство и покрытых ароматизирующии или вкусомаскирующим покрытием, по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом; и
(6) формирование таблетки или капсулы.
63. Способ по п.62, дополнительно включающий:
(i) изготовление второй совокупности ядер, содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, где ядра со стадий (1) и (i), содержащие неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, являются одинаковыми или разными;
(ii) нанесение на вторую совокупность ядер со стадии (i), содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, вкусомаскирующего слоя, посредством чего образуются ядра, содержащие неопиоидное анальгетическое лекарственное средство с маскированным вкусом;
где стадия (5) дополнительно включает смешивание микрочастиц со стадии (4) с маскированным вкусом или с ароматизирующим покрытием, содержащих неопиоидное анальгетическое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство, и ядер со стадии (ii) с маскированным вкусом, содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство.
64. Способ по п.62, дополнительно включающий:
(1) гранулирование разрыхлителя и сахарного спирта и/или сахарида, каждый из которых имеет средний размер частиц менее чем примерно 30 мкм, посредством чего образуются быстродиспергируемые микрогранулы, имеющие средний размер частиц менее чем примерно 300 мкм;
где стадия (5) дополнительно включает смешивание микрочастиц со стадии (4) с маскированным вкусом, содержащих неопиоидное анальгетическое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство, и быстродиспергируемых микрогранулх со стадии (i); и
стадия (6) включает прессование смеси со стадии (5), посредством чего образуется ODT.
65. Способ по п.64, дополнительно включающий:
(а) получение второй совокупности ядер, содержащих неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, где ядра со стадий (1) и (а), содержащие неопиоидное анальгетическое лекарственное средство, являются одинаковыми или разными;
(б) нанесение на вторую совокупность ядер со стадии (а) вкусомаскирующего слоя, посредством чего образуются ядра с маскированным вкусом, содержащие неопиоидное анальгетическое лекарственное средство;
где стадия (5) включает смешивание микрочастиц со стадии (4) с маскированным вкусом, содержащих неопиоидное анальгетическое/опиоидное анальгетическое лекарственное средство, и быстродиспергируемых микрогранул со стадии (а); и
стадия (6) включает прессование смеси со стадии (5), таким образом образуя ODT.
66. Способ лечения боли, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.31 пациенту, нуждающемуся в этом.