ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМЕНА
CHROMENE DERIVATIVES

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новому ряду производных хромена, а также к способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения и их применению в терапии.
Уровень техники
Т-лимфоциты играют главную роль в отторжении трансплантата и более или менее непосредственно участвуют в возникновении аутоиммунных заболеваний. Поэтому механизмы действия современных иммунодепрессантов основаны на ингибировании активации Т-лимфоцитов. Эти иммунодепрессанты имеют высокотоксические профили, так как они не ингибируют специфические пути активации лимфоцитов. Т-лимфоциты активируются посредством антигенного рецептора (TCR), который распознает главный комплекс гистосовместимости (MHC) трансплантированного органа как чужой. TCR образуют шесть субъединиц, две из которых (TCRa и TCRP) отвечают за распознавание МНС, связанного с пептидами антигена, тогда как остальные четыре (CD3γ, CD3δ, CD3ε и CD3ζ) отвечают за трансдукцию сигнала в цитоплазму лимфоцита (обзор в Alarcon, B., Gil, D., Delgado, P. and Schamel, W.W. (2003) Immunol Rev, 191, 38-46). Одним из начальных процессов, которые протекают после связывания TCR с MHC, является активация тирозинкиназ семейства src, Lck и Fyn, фосфорилирующие тирозины мотивов IT AM субъединиц CD3, которые, в свою очередь, становятся сайтами заякоривания тирозинкиназ семейства Syk (ZAP70 и Syk). До недавнего времени полагали, что эта схема является линейной в отношении сигнальной трансдукции и что при использовании киназ семейства Syk (главным образом, ZAP70) осуществляется дивергентный каскад активации расхождения, приводящий к активации различных факторов транскрипции, включая NFAT, мишень для иммунодепрессантов циклоспорина A и FK506 (Lin, J. and Weiss, A. (2001) J Cell Sci, 114, 243-244). Несколько лет назад авторы настоящего изобретения обнаружили, что для того, чтобы активироваться, TCR претерпевает конформационное изменение, которое приводит к рекрутингу Nek адаптера непосредственно в последовательность, обогащенную пролином (PRS субъединицы CD3ε (Gil, D., Schamel, W.W., Montoya, M., Sanchez- Madrid, F. and Alarcon, B. (2002) Cell, 109, 901-912). С помощью экспериментов, включающих сверхэкспрессию амино-концевого SH3.1 домена Nek (который связывается с CD3ε), и путем введения в Т-лимфоциты APA 1/1 антитела, которое связывается с PRS и блокирует ее, было показано, что это взаимодействие TCR-Nck является существенным для активации TCR. С другой стороны, недавно было описано, что Nek необходим для активации Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию TCR (Roy, Е., Togbe, D., Holdorf, A.D., Trubetskoy, D., Nabti, D., Küblbeck, G., Klevenz, A., Kopp-Schneider, A.D., Leithäuser, F., MÖller, P., Bladt, F., Hämmerling, G., Arnold, В., Pawson, Т., and Tarufi, A. (2010) Proc Natl Acad Sci USA, 107, 15529-15534).
Поэтому желательно предоставить новые соединения, которые способны ингибировать взаимодействие TCR-Nck в Т-лимфоцитах и могут являться подходящими лекарствами. Соединения должны проявлять приемлемую активность в in vivo фармакологических тестах, приемлемое всасывание при пероральном введении, а также обладать метаболической устойчивостью и иметь предпочтительный фармакокинетический профиль. Кроме того, соединения не должны быть токсическими и должны проявлять умеренные побочные эффекты.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному аспекту изобретение относится к соединениям формулы I:
где:
1
3
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
2
каждый из R и R независимо обозначает водород, Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, гидроксил, Cалкоксил, CалкоксиCалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN, -NO или Cy;
2
1-4
2
1-4
2
R обозначает водород, Cалкил или Cy, где Cалкил необязательно замещен Cy;
1
1
1
2
1
4
Cy обозначает моноциклический 3-7-членный гетероцикл или бициклический 6-11-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy, необязательно, может быть конденсирован с карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим 5- или 6- членным циклом, где Cy может содержать, в общей сложности, 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает ароматический 5-7-членный цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может быть конденсирован с карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим 5- или 6-членным циклом, где Cy может содержать, в общей сложности, 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
4
1-4
2-4
2-4
1-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
каждый R независимо обозначает Cалкил, C алкенил, Cалкинил, гидроксил, Cалкоксил, CалкоксиCмалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN или -NO;
n равен от 0 до 4; и
m равен от 0 до 5.
Кроме того, настоящее изобретение относится к солям и сольватам соединений формулы I.
Некоторые соединения формулы I могут иметь хиральные центры, что приводит к образованию различных стереоизомеров. Настоящее изобретение относится к каждому индивидуальному изомеру и их смесям.
Соединения формулы I являются ингибиторами взаимодействия TCR-Nck в Т-лимфоцитах и их можно применять для лечения заболеваний, опосредованных этим взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах.
Таким образом, согласно другому аспекту изобретение относится к применению в терапии соединения формулы I
где:
1
3
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
2
каждый из R и R независимо обозначает водород, Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, гидроксил, Cалкоксил, CалкоксиCалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN, -NO или Cy;
2
1-4
2
1-4
2
R обозначает водород, Cалкил или Cy, где Cалкил необязательно замещен Cy;
1
1
1
2
1
4
Cy обозначает моноциклический 3-7-членный гетероцикл или бициклический 6-11-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy необязательно, может быть конденсирован с карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим 5- или 6- членным циклом, где Cy может содержать 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает ароматический 5-7-членный цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может быть конденсирован с карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим 5- или 6-членным циклом, где Cy может содержать 1-4 гетероатома, в общей сложности выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
4
1-4
2-4
2-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
каждый R независимо обозначает Cалкил, Cалкенил, Cалкинил, гидроксил, Cалкоксил, CалкоксиCалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN или -NO;
n равен от 0 до 4; и
m равен от 0 до 5.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных взаимодействием TCR-Nck в Т-лимфоцитах.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, аутоиммунных заболеваний, аутоиммунных или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных и пролиферативных заболеваний. Предпочтительно, заболевание представляет собой заболевание, выбранное из отторжения трансплантата и аутоиммунных заболеваний, воспалительных или аутоиммунных заболеваний.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из отторжения трансплантата, ревматоидного артрита, псориатического артрита, псориаза, диабета типа I, осложнений диабета, рассеянного склероза, красной волчанки, атопического дерматита, аллергических реакций, опосредованных тучными клетками, лейкозов, лимфом и тромбоэмболических и аллергических осложнений, ассоциированных с лейкозами и лимфомами.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I по определению выше, включающему:
(а) реакцию соединения формулы II с соединением формулы III
1
2
3
1
где R, R, R, Cy, n и m имеют значение по определению выше; и/или
(б) превращение, в ходе одной или более стадий, соединения формулы I в другое соединение формулы I.
1-4
В приведенных выше определениях термин Cалкил, как группа или часть группы, означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, которая содержит 1-4 атома C и включает метальную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, втор-бутильную и трет-бутильную группы.
2-4
Термин Cалкенильная группа означает линейную или разветвленную алкильную цепь, которая содержит 2-4 атома C, а также одну или две двойные связи. Примеры включают этинильную, 1-пропенильную, 2-пропенильную, изопропенильную, 1-бутенильную, 2-бутенильную, 3-бутенильную и 1,3-бутадиенильную группы.
2-4
Термин Cалкинильная группа означает линейную или разветвленную алкильную цепь, которая содержит 2-4 атома C, а также одну или две тройные связи. Примеры включают этинильную, 1-пропинильную, 2-пропинильную, 1-бутенильную, 2-бутинильную, 3-бутинильную и 1,3-бутадиинильную.
1-4
1-4
1-4
1-4
Термин Cалкоксильная группа или Cалкоксигруппа, как группа или часть группы, означает - OCмалкильную группу, в которой фрагмент Cалкил имеет описанное выше значение. Примеры включают группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Радикал галоген означает фтор, хлор, бром или иод.
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
CАлкоксиСмалкильная группа (Cалкокси Cалкил) означает группу, образующуюся в результате замены одного или более атомов водорода Cалкильной группы на одну или более Cалкоксигрупп по определению выше, которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают, среди прочих, метоксиметильную, этоксиметильную, пропоксиметильную, изопропоксиметильную, бутоксиметильную, изобутоксиметильную, втор-бутоксиметильную, трет-бутоксиметильную, диметоксиметильную, 1-метоксиэтильную, 2-метоксиэтильную, 2-этоксиэтильную, 1,2-диэтоксиэтильную, 1-бутоксиэтильную, 3-метоксипропильную, 2-бутоксипропильную, 1-метокси-2-этоксипропильную, 2-втор-бутоксиэтильную, 3-трет-бутоксипропильную и 4-метоксибутильную группы.
1-4
1-4
ГалогенCалкильная группа означает группу, образующуюся в результате замены одного или более атомов водорода Cалкильной группы на один или более атомов галогена (т.е. фтора, хлора, брома или иода), которые могут быть одинаковыми или различными. Примеры включают, среди прочих, группы: трифторметильную, фторметильную, 1-хлорэтильную, 2-хлорэтильную, 1-фторэтильную, 2-фторэтильную, 2-бромэтильную, 2-иодэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, пентафторэтильную, 3-фторпропильную, 3-хлорпропильную, 2,2,3,3-тетрафторпропильную, 2,2,3,3,3-пентафторпропильную, гептафторпропильную, 4-фторбутильную и нонафторбутильную.
1-4
1-4
ГидроксиCалкильная группа означает группу, образующуюся в результате замены одного или более атомов водорода Cалкильной группы на одну или более гидроксильных групп. Примеры включают, среди прочего, гидроксиметильную, 1-гидроксиэтильную, 2-гидроксиэтильную, 1,2-дигидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную, 2-гидроксипропильную, 1-гидроксипропильную, 2,3-гидроксипропильную, 4-гидроксибутильную, 3-гидроксибутильную, 2-гидроксибутильную и 1-гидроксибутильную группу.
1-4
1-4
ЦианоCалкильная группа означает группу, образующуюся в результате замены одного или более атомов водорода Cалкильной группы на одну или более цианогрупп. Примеры включают, среди прочего, цианометильную, дицианометильную, 1-цианоэтильную, 2-цианоэтильную, 3-цианопропильную и 4-цианобутильную группу.
1
1
1
1
1
2
1
1
Группа Cy относится к моноциклическому 3-7-членному гетероциклу или к бициклическому 6-11-членному гетероциклу, насыщенному или частично ненасыщенному, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N. Если Cy обозначает бициклический гетероцикл, второй цикл может быть насыщенным, частично насыщенным или ароматическим. Cy содержит в общей сложности от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Если Cy обозначает бициклическую систему, ее могут образовывать два цикла, конденсированных с помощью двух смежных атомов C или N или двух несмежных атомов C или N с образованием мостиковых циклов, или ее могут образовывать два цикла, соединенных с помощью одного атома C с образованием спиранового цикла. В Cy один или более атомов C или S в любом насыщенном или частично ненасыщенном цикле, необязательно, могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO. Группа Cy, необязательно, может быть замещенной, как указано в определении к формуле I, эти заместители могут быть одинаковыми или различными и могут находиться в любом доступном положении любого из циклов. Примеры групп Cy среди прочего, включают азепинил, азиридинил, азетидинил, 1,4-диазепинил, пирролидинил, имидазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, пирролинил, пиразолинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолининил, пиперазинил, гомопиперазинил, 1-оксоазепинил, 2-оксоазетидинил, 2-оксо-1,4-диазепинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 3-оксопиперидинил, 4-оксо-пиперидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-оксооксазолидинил, 2-оксо-1,2-дигидропиридил, 2-оксо-1,2-дигидропиразинил, 2-оксо-1,2-дигидропиримидинил, 3-оксо-2,3-дигидропиридазил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пергидроизохинолинил, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолинил, 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил, 5-азабицикло[2.1.1] гексанил, 2-азабицикло[2.2.1] гептанил, 6-азабицикло[3.2.1]октанил, октагидропирроло[1,2-a]пиразинило, 2H-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидинил], 3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидинил], 2,8-диазаспиро[4.5]декан-1-онил, 2,7-диазаспиро[4.5]декан-1-онил, 2-азабицикло[2.2.1]гептан-6-онил и 6 азабицикло[3.2.1] октан-7-онил.
2
2
2
2
2
2
2
2
Группа Cy относится к ароматическому 5-7-членному циклу, который может связываться с остальной частью молекулы при помощи любого доступного атома C или N. Группа Cy, необязательно, может быть конденсирована с 5 или 6-членным циклом, конденсированный цикл может быть карбоциклическим или гетероциклическим и может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Cy может содержать от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S. Если Cy обозначает бициклическую систему, ее может образовывать два цикла, конденсированные с помощью двух смежных атомов С или N или двух несмежных атомов C или N, образующих мостиковый цикл, или ее могут образовывать два цикла, соединенных с помощью одного атома C с образованием спиранового цикла. В Cy один или более атомов C или S в любом насыщенном или частично ненасыщенном цикле, необязательно, могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO. Группа Cy, необязательно, может быть замещенной, как указано в определении к формуле I, эти заместители могут быть одинаковыми или различными и могут находиться в любом доступном положении любого из циклов. Примеры групп Cy, среди прочего, включают фенил, нафтил, тиенило, фурил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-диазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензофуранил, изобензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, индазолил, имидазопиридинил, пирролидинил, тиенопиридинил, имидазопиримидинил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, пиразолопиразинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, бензо[1.3]диоксолил, фталимидил, 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуранил, 1,3-дикосо-1,3-дигидроизобензофуранил, 2-оксо-2,3-дигидро-1H-индолил, 1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1-оксо-1,2-дигидроизохинолинил и 4-оксо-3,4-дигидрохиназолинил.
1
2
В вышеприведенных определениях Cy и Cy, если конкретные примеры относятся к бициклической системе вообще, включаются все возможные положения атомов.
1
2
Если в определениях, употребляемых в настоящем описании для циклических групп, конкретные примеры относятся к циклическому радикалу вообще, например, пиридилу, тиенилу или индолилу, включены все возможные места связывания (общие положения) за исключением тех случаев, когда при определении соответствующей группы в связи с этим указывается ограничение. Так например, определения Cy и Cy, которые не содержат никакого ограничения в отношении места связывания, термин имидазолидинил включает 2-имидазолидинил и 3-имидазолидинил.
Выражение "необязательно замещенный одним или более" означает способность группы замещаться одним или более, предпочтительно, 1, 2, 3 или 4 заместителями, более предпочтительно, 1, 2 или 3 заместителями, и даже более предпочтительно, 1 или 2 заместителями, при условии, что группа содержит достаточно доступные положения, подходящие для замещения. При их наличии эти заместители могут быть одинаковыми или различными и могут находиться в любом доступном положении.
Если неароматический цикл является заместителем в неароматическом цикле, он может замещать атом водорода или может замещать два атома водорода при одном и том же атоме C, тем самым образуя цикл типа спирана. Аналогично, если неароматический цикл является заместителем алкильной, алкенильной или алкинильной группы, он может быть заменой атома водорода или может замещать два атома водорода при одном и том же атоме C.
В настоящем описании выражения "лечение" заболевания, "лечить" заболевание или другие грамматически связанные выражения относятся к терапевтическому лечению, паллиативному лечению или профилактическому лечению заболевания.
Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы I по определению выше.
1
3
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
2
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый из R и R независимо обозначает водород, Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, CалкоксиСалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген, -CN или Cy.
1
3
1-4
1-4
1-4
1-4
2
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый из R и R независимо обозначает водород, Cалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, Cалкоксил, галоген или Cy.
1
1-4
2
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый из R обозначает водород, Cалкоксил или Cy.
3
1-4
1-4
1-4
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый из R обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген.
2
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где R обозначает водород.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
3
1-4
1-4
1-4
2
каждый из R и R независимо обозначает водород, Cалкил, галогенCалкил, Cалкоксил, галоген или Cy; и
2
R обозначает водород.
3
1-4
2
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где: каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy; и
2
R обозначает водород.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген; и
2
R обозначает водород.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген; и
2
R обозначает водород.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где
1
1
2
1
3
Cy обозначает моноциклический 3-7-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy необязательно, имеет один или более заместителей R;
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где
1
1
2
1
4
Cy обозначает моноциклический 5 или 6-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy необязательно, имеет один или более заместителей R;
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где
1
1
2
1
4
Cy обозначает моноциклический 5 или 6- членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy может содержать 1 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy необязательно, имеет один или более заместителей R;
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
1
где Cy обозначает группу:
1
4
где Cy необязательно, имеет один или более заместителей R;
1
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где Cy обозначает группу:
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
1
3
1-4
1-4
1-4
2
каждый из R и R независимо обозначает водород, Cалкил, галогенCалкил, Cалкоксил, галоген или Cy;
2
R обозначает водород; и
1
1
2
1
4
Cy обозначает моноциклический 5-6-членный гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
3
1-4
1-4
1-4
2
каждый из R и R независимо обозначает водород, Cалкил, галогенCмалкил, Cалкоксил, галоген или Cy;
2
R обозначает водород; и
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород; и
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галоген Cалкил или галоген, предпочтительно, Cалкил или галоген;
2
R обозначает водород; и
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, Cалкил или галоген;
2
R обозначает водород; и
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
2
2
2
2
4
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
1
3
1-4
1-4
1-4
2
каждый из R и R независимо обозначает водород, Cалкил, галогенCалкил, Cмалкоксил, галоген или Cy;
2
R обозначает водород; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп СО, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy необязательно, имеет один или более заместителей R; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy
2
R обозначает водород;
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy необязательно, имеет один или более заместителей R; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy необязательно, имеет один или более заместителей R; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I,
где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где
4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, CалкоксиCалкил, галогенCалкил, гидроксиCалкил, цианоCалкил, галоген или -CN.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галоген Cалкил, гидроксиCалкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
3
1-4
1-4
1-4
2
каждый из R и R независимо обозначает водород, Cалкил, галогенCалкил, Cалкоксил, галоген или Cy;
2
R обозначает водород;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галоген Cалкил, гидроксиCалкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R независимо обозначает Cалкил, галоген Cалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCлкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или So, и Cy необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород;
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород;
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где n равен число от 0 до 2.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где n равен число от 0 до 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
3
1-4
1-4
1-4
2
каждый из R и R независимо обозначает водород, Cалкил, галогенCалкил, Cалкоксил, галоген или Cy;
2
R обозначает водород;
2
2
2
1
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
Каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород;
2
2
2
1
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R независимо обозначает Cалкил, галоген Cалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или So, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R независимо обозначает Cалкил, галоген Cалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5-6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или So, и Cy необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
Каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород;
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый из R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый из R независимо обозначает Cалкил, галогенCалкил или галоген, предпочтительно, галогенCалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
Cy обозначает группу:
1
4
где Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R; и
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген; и
n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где m равен число от 0 до 2, предпочтительно, от 0 до 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где m равен 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где n равен 0 или 1.
Согласно другому варианту изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
3
1-4
1-4
1-4
2
каждый из R и R независимо обозначает водород, Cалкил, галогенCалкил, Cмалкоксил, галоген или Cy;
2
R обозначает водород; и
2
2
2
2
4
каждый Cy независимо обозначает 5-6-членный фенильный или ароматический цикл, который может быть связан с остальной частью молекулы по любому доступному атому C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в цикле могут быть окисленными с образованием групп CO, SO или SO, и Cy, необязательно, имеет один или более заместителей R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксил, Cалкоксил, галогенCалкил, гидроксиCалкил или галоген;
n равен 0 или 1; и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород;
2
2
2
2
4
каждая группа Cy независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксильную группу, Cалкоксил, галоген-Cалкил, гидрокси-Cалкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галоген-Cалкил или галоген, предпочтительно галоген-Cалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
2
2
2
2
4
каждая группа Cy независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает алкил, гидроксильную группу, Cалкоксил, галоген-Cалкил, гидрокси-Cалкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно другому варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галоген-Cалкил или галоген, предпочтительно галоген-Cалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
2
2
2
2
4
каждая группа Cy независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксильную группу, Cалкоксил, галоген-Cалкил, гидрокси-Cмалкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который присоединен к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
2
2
2
2
4
каждая группа Cy независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксильную группу, Cалкоксил, галоген-Cалкил, гидрокси-Cмалкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галоген-Cалкил или галоген, предпочтительно галоген-Cалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который присоединен к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
2
2
2
2
4
каждая группа Cy независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксильную группу, Cалкоксил, галоген-Cалкил, гидрокси-Cалкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галоген-Cалкил или галоген, предпочтительно галоген-Cалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
1
2
1
4
Cy обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, насыщенный или частично ненасыщенный, который присоединен к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
2
2
2
2
4
каждая группа Cy независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксильную группу, Cалкоксил, галоген-Cалкил, гидрокси-Cалкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
2
R обозначает водород;
1
Cy обозначает группу:
1
4
где группа Cy может быть замещена одним или более R;
2
2
2
2
4
каждая группа Cy независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксильную группу, Cалкоксил, галоген-Cалкил, гидрокси-Cалкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галоген-Cалкил или галоген, предпочтительно галоген-Cалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
1
Cy обозначает группу:
1
4
где группа Cy может быть замещена одним или более R;
2
2
2
2
4
каждая группа Cy независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксильную группу, Cалкоксил, галоген-Cалкил, гидрокси-Cалкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединениям формулы I, где:
1
1-4
2
каждый R независимо обозначает водород, Cалкоксил или Cy;
3
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, галоген-Cалкил или галоген, предпочтительно галоген-Cалкил или галоген;
2
R обозначает водород;
2
Cy обозначает группу:
1
4
где группа Cy может быть замещена одним или более R;
2
2
2
2
4
каждая группа Cy независимо обозначает фенил или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 членов, которое может быть присоединено к остальной части молекулы при помощи любого доступного атома C или N, причем Cy содержит 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, при этом один или более атомов C или S в кольце могут быть окислены с образованием групп CO, SO или SO, и группа Cy может быть замещена одним или более радикалами R;
4
1-4
1-4
1-4
1-4
каждый R независимо обозначает Cалкил, гидроксильную группу, Cалкоксил, галоген-Cалкил, гидрокси-Cалкил или галоген; и
n равен 0 or 1 и
m равен 1.
Кроме того, данное изобретение охватывает все возможные комбинации конкретных и предпочтительных вариантов, описанных выше.
Согласно еще одному варианту настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые приводят к более чем 50%-ному ингибированию TCR-Nck взаимодействия в Т-лимфоцитах при концентрации равной 10 мкМ, более предпочтительно равной 1 мкМ и еще более предпочтительно равной 0,1 мкМ по данным in vitro анализа TCR-Nck, как описано в примере 1.
Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из:
Соединения согласно данному изобретению содержат один или более атомов азота, обладающих основными свойствами, и, следовательно, могут образовывать соли как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Примеры таких солей включают, среди прочих, соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, перхлорная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, и соли с органическими кислотами, такими как метансульфокислота, трифторметансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота и пропионовая кислота.
Некоторые соединения по данному изобретению могут содержать один или более "кислых" протонов и, следовательно, могут также образовывать соли с основаниями. Примеры таких солей включают соли с неорганическими катионами, такими как натрий, калий, кальций, магний, литий, алюминий, цинк и т.д.; и соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины, гидроксиалкиламины, лизин, аргинин, N-метилглюкамин, прокаин и тому подобные.
Типы солей, которые могут быть использованы, не имеют ограничений при условии, что при применении их для терапевтических целей они являются фармацевтически приемлемыми. Под фармацевтически приемлемыми солями подразумевают такие соли, которые, согласно медицинским критериям, пригодны для применения в контакте с человеческими тканями или тканями других млекопитающих и не приводят к неоправданной токсичности, раздражению, аллергической реакции или т.п. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области.
Соли соединения, имеющего формулу I, могут быть получены во время окончательного выделения и очистки соединений по изобретению или могут быть получены путем обработки соединения, имеющего формулу I, достаточным количеством нужной кислоты или основания известным путем с образованием соли. Соли соединения, имеющего формулу I, в свою очередь могут быть превращены в другие соли соединений формулы I путем ионного обмена при использовании ионообменной смолы.
Соединения формулы I и их соли могут отличаться друг от друга некоторыми физическими свойствами, но они являются эквивалентными для целей данного изобретения. Все соли соединений формулы I входят в объем данного изобретения.
Соединения согласно данному изобретению могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они получаются или из которых они осаждаются или перекристаллизовываются. Эти комплексы известны как сольваты. Применяемый в данной заявке термин "сольват" относится к комплексу с переменной стехиометрией, образованному растворенным веществом (соединением формулы I или его солью) и растворителем. Примеры таких растворителей включают фармацевтически приемлемые растворители, такие как вода, этиловый спирт и тому подобное. Сольваты соединений по изобретению (или их солей), включая гидраты, входят в объем данного изобретения.
Соединения формулы I могут существовать в разных физических формах, а именно, в виде аморфных и кристаллических форм. Аналогично этому, соединения по данному изобретению способны кристаллизоваться с образованием более чем одной формы, что известно как полиморфизм. Полиморфные модификации могут отличаться друг от друга физическими свойствами, что хорошо известно специалистам в данной области, эти характеристики включают рентгеновские дифрактограммы, точки плавления или растворимость. Все физические формы соединений формулы I, включая все полиморфные формы ("полиморфы"), входят в объем данного изобретения.
Некоторые соединения согласно данному изобретению могут существовать в виде нескольких диастереомеров и/или нескольких оптических изомеров. Диастереомеры могут быть разделены обычными методами, такими как хроматография или фракционная кристаллизация. Оптические изомеры могут быть разделены при помощи обычных методов разделения с получением оптически чистых изомеров. Это разделение может осуществляться при применении промежуточных соединений, которые являются хиральными, или при использовании продуктов формулы I. Оптически чистые изомеры могут быть также получены сами по себе при проведении "энантоспецифического" синтеза. Данное изобретение охватывает как индивидуальные изомеры, так и их смеси (например, рацемические смеси или смеси диастереомеров), независимо от того, получены ли они путем синтеза или физического смешения.
Соединения формулы I могут быть получены следующими способами, описанными ниже. Как очевидно специалистам в данной области, конкретный метод, применяемый для получения данного соединения, может меняться в зависимости от химической структуры этого соединения. При осуществлении некоторых способов, описанных ниже, может быть необходимо или желательно защитить реакционные или лабильные группы при помощи обычных защитных групп. Как природа этих защитных групп, так и методы их введения и удаления хорошо известны и входят в состав уровня техники (см., например, T.W. Greene and Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons 3rd edition, 1999). Например, в качестве защитной группы для аминогруппы может быть использована тетрагидропиранильная группа (THP). Всякий раз, когда имеется защитная группа, необходима стадия конечного снятия защиты, которая проводится в стандартных условиях органического синтеза, как описано в ссылке, упомянутой выше.
Если иное не оговаривается, при осуществлении способов, которые описаны ниже, значения различных заместителей являются значениями, описанными выше в отношении соединения формулы I.
В общем, соединения формулы I могут быть получены способом, представленным на схеме 1:
1
2
3
1
где R, R, R, Cy n и m имеют значения, описанные выше для соединения формулы I.
На стадии a взаимодействие соединения формулы IV и бромпроизводного формулы V в присутствии металла, такого как магний (условия реакции Гриньяра) и в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, приводит к образованию соединения формулы VI. Стадию b можно осуществить при взаимодействии соединения формулы VI с фосфорилхлоридом в присутствии диметилформамида, при этом получается соединение формулы II.
Стадия c представляет собой взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III с образованием соединения формулы I. Примером этого типа реакции является восстановительное аминирование соединения формулы II в присутствии соединения формулы III с получением соединения формулы I.
Соединения формул III, IV и V являются коммерчески доступными или же они могут быть получены способами, широко описанными в литературе, при этом они могут быть защищены подходящим методом.
Некоторые соединения согласно данному изобретению могут быть получены из других соединений формулы I путем правильного выбора реакций превращения функциональных групп, осуществляемых в одну или более стадий, при этом применяются реакции, которые хорошо известны в органической химии. И обычные условия.
Такие превращения включают, например:
2
2
восстановление нитрогруппы до аминогруппы, например, путем обработки водородом, гидразином или муравьиной кислотой в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd/C; или путем обработки боргидридом натрия в присутствии NiCl или SnCl;
замещение первичной или вторичной аминогруппы путем обработки алкилирующим агентом в обычных условиях; или путем обработки альдегидом или кетоном в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия;
превращение аминогруппы в сульфонамидную путем взаимодействия с сульфонилгалогенидом, таким как сульфонилхлорид, возможно в присутствии каталитических количеств основания, такого как 4-диметиламинопиридин, в среде подходящего растворителя, такого как диэтиловый эфир, хлороформ, дихлорметан или пиридин, возможно в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин;
превращение аминогруппы в амидную, карбаматную или мочевинную группы в обычных условиях;
алкилирование амида путем обработки алкилирующим агентом в щелочных условиях;
превращение спирта в простой эфир, сложный эфир или карбамат в обычных условиях;
алкилирование тиола с получением тиоэфира в обычных условиях;
полное или частичное окисление спирта до кетона, альдегида или карбоновых кислот в обычных условиях окисления;
восстановление альдегида или кетона до спирта путем обработки восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия;
4
восстановление карбоновой кислоты или производного карбоновой кислоты до спирта путем обработки восстановительным агентом, таким как диизобутилалюминий гидрид или LiAlH;
окисление тиоэфира до сульфоксида или сульфона в обычных условиях;
2
3
2
5
3
превращение спирта в галоген путем обработки SOCl, PBr, тетрабутиламмонийбромидом в присутствии PO или PI;
превращение атома галогена в аминогруппу по реакции с амином, возможно в присутствии подходящего растворителя и, предпочтительно, при нагревании;
превращение первичной амидогруппы в группу -CN или, наоборот, группы -CN в амидогруппу в стандартных условиях.
Кроме того, любое из ароматических колец в соединениях по данному изобретению может вступать в реакцию электрофильного ароматического замещения или нуклеофильного ароматического замещения, которая широко описана в литературе.
Некоторые из этих реакций превращения более подробно будут описаны ниже. Как это очевидно для специалистов в данной области, эти реакции превращения можно осуществлять как с применением соединений формулы I, так и любых промежуточных синтетических соединений.
Как уже упоминалось выше, соединения по данному изобретению действуют путем ингибирования взаимодействия TCR-Nck в Т-лимфоцитах. Следовательно, такие соединения могут быть пригодными для лечения таких болезней у млекопитающих, включая людей, при которых участие взаимодействия TCR-Nck в Т-лимфоцитах является важным. Такие болезни включают, но без исключения, отторжение трансплантатов, иммунные, аутоиммунные или воспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания и пролиферативные нарушения (см., например, O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drag Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp.(Warsz), 2004, 52(2):69-82).
Например, реакции отторжения трансплантатов, как острые, так и хронические, которые могут подвергаться лечению соединениями согласно данному изобретению, включают любой тип ксенотрансплантации или отторжение клеток аллографтов (аллотрансплантатов), а также трансплантатов тканей или органов, таких как сердце, легкое, почка, поджелудочная железа, матка, суставы, обособленный кусочек поджелудочной железы, костный мозг, конечность, роговица, кожа, гепатоциты, бета-клетки поджелудочной железы, стволовые клетки, нейроны, клетки миокарда, а также "трансплантатов против хозяина" (см., например, Rousvoal G. et al, Transpl Int 2006, 19(12):1014-21; Borie DC. et al, Transplantation 2005, 79(7):791-801; Paniagua R. et al, Transplantation 2005, 80(9): 1283-92; Higuchi T. et al, J Heart Lung Transplant. 2005, 24(10): 1557-64; Saemann MD. et al, Transpl. Int. 2004, 17(9):481-89; Silva Jr HT. et al, Drugs 2006, 66(13):1665-1684).
Иммунные, аутоиммунные или воспалительные заболевания, которые можно лечить соединениями по данному изобретению, включают ревматические заболевания (например, ревматоидный артрит и псориазный артрит), аутоиммунные гематологические болезни (например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопению и нейтропению), аутоиммунный гастрит и воспаление кишечника (например, язвенный колит и болезнь Крона), склеродермию, диабет типа I и осложнения при диабете, гепатит B, гепатит C, первичный цирроз печени, миастению гравис, рассеянный склероз, эритематозную волчанку, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзему, солнечные ожоги кожи, подавление репликации ВИЧ, бесплодие аутоиммунного происхождения, заболевание щитовидной железы аутоиммунного происхождения (болезнь Гревза), интерстициальный цистит и аллергические реакции, обусловленные тучными клетками, такие как астма, бронхит, анафилаксия, болезнь Квинке, ринит и синусит (см., например, Sorbera LA. et al, Drugs of the Future 2007, 32(8):674-680; O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15): 1767-84; Muller-Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901; Walker JG. et al, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2):149-56; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer JM. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, presentation no. L40; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp.(Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. et al, J. Pharmacol. Exp.Ther. 2000, 295(3):912-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274(38):27028-38; Wilkinson В et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst THU0099; Matsumoto M. et al, J Immunol. 1999, 162(2): 1056-63).
Примерами нейродегенеративных заболеваний, которые можно лечить с помощью соединений по данному изобретению, являются боковой амиотрофический склероз и болезнь Альцгеймера (см., например, Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1):22-5).
Примеры пролиферативных заболеваний, которые можно лечить соединениями по данному изобретению, включают лимфомы, лейкоз, рак толстой кишки, мультиформную глиобластому, а также тромбоэмболические и аллергические осложнения, связанные с этими заболеваниями (см., например, Sudbeck ЕА. et al, Clin. Cancer Res. 1999, 5(6): 1569-82; Narla RK. et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(10):2463-71; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167(4):969-80; Tibbies HE. et al, J. Biol. Chem. 2001, 276(21):17815-22).
Биологические тесты, которые могут быть использованы для определения способности соединения ингибировать взаимодействие TCR-Nck в Т-лимфоцитах, являются широко известными. Например, соединение, которое ингибирует взаимодействие TCR-Nck, как показано в Примере 1, должно ингибировать полимеризацию цитоскелета актина, индуцированного в Т-лимфоцитах после TCR-стимуляции, как показано в Примере 2. Другие in vitro анализы, которые могут быть использованы для измерения ингибирующей активности при взаимодействии TCR-Nck в Т-лимфоцитах, включают клеточные анализы, как, например, определение ингибирования пролиферации Т-лимфоцитов после TCR-стимуляции (Пример 3) и определение ингибирования секреции цитокинов Т-лимфоцитами, вызванной стимуляцией TCR (Пример 4).
Иммуносупрессорная активность соединений по данному изобретению может быть определена при помощи стандартных in vivo моделей иммунных и аутоиммунных болезней, которые хорошо известны и входят в уровень техники. Например, можно применять следующие тесты: определение гиперчувствительности замедленного типа (гиперчувствительность замедленного типа, DTH) (см., например, метод, описанный Kudlacz е. et al, Am. J. Transplant. 2004, 4(1): 51-7, этот источник включен в данную заявку путем отсылки), модели ревматоидного артрита, такого как коллаген-индуцированный артрит (см., например, метод, описанный в источнике Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97(7):575-84, этот источник включен в данную заявку путем отсылки), модели рассеянного склероза, такого как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, ЕАЕ) (см., например, метод, описанный в источнике Gonzalez-rey et al, Am. J. Pathol. 2006, 168(4):1179-88, который включен в данную заявку путем отсылки) и модели отторжения трансплантатов (см., например, различные животные модели, описанные в указанных выше источниках в отношении лечения отторжения трансплантатов, содержание, которые включены в данную заявку путем отсылки).
Для того, чтобы выбрать активные соединения, тест, описанный в Примере 1 с применением концентрации 10 мкМ, должен давать величину активности, которая обеспечивает более чем 50%-ное ингибирование. Более предпочтительно, если соединения будут обеспечивать более чем 50%-ное ингибирование при концентрации 1 мкМ и, еще более предпочтительно, если соединения будут обеспечивать более чем 50%-ное ингибирование при концентрации 0,1 мкМ.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению (или его соль или фармацевтически приемлемый сольват) и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Эксципиенты должны быть "приемлемыми" в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не быть вредными для тех, кто принимает такую композицию.
Соединения по данному изобретению могут быть введены в виде фармацевтического состава, природа которого, как это хорошо известно, зависит от природы активного начала и метода введения. В принципе, может быть использован любой метод введения, например, оральный, парентеральный, назальный, введение в глаза, ректальный метод, и топический метод.
Твердые композиции для орального введения включают гранулы, таблетки и капсулы. В любом случае метод приготовления основан на простом смешении, сухом или мокром гранулировании активного вещества и эксципиентов. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, разбавляющие вещества, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит или гидрофосфат кальция; связующие, такие как крахмал, желатин или поливинилпирролидон; дезинтегранты, такие как карбокси-метилкрахмал натрия или натриевая соль кроскармеллозы; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут иметь покрытие на основе подходящих эксципиентов, полученное известными методами, с целью замедления их распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и достижения пролонгированного действия в течение более длительного промежутка времени или просто для улучшения органолептических свойств или стабильности этих таблеток.
Активный ингредиент может быть также введен при нанесении покрытия на инертные гранулы при помощи природных или синтетических полимеров, образующих пленки. Можно также получать мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслянистой средой, например, кокосовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Можно применять порошки или гранулы для приготовления суспензий для орального введения путем добавления воды, смешения активного начала с диспергирующими и смачивающими агентами, суспендирующими агентами и консервантами. Можно также добавлять другие эксципиенты, такие как подсластители, ароматизирующие вещества и красители.
Что касается жидких форм, предназначенных для орального введения, то они могут представлять собой эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие обычно применяемые инертные растворители, такие как дистиллированная вода, этиловый спирт, сорбитол, глицерин, полиэтиленгликоли (макроголи) и пропиленгликоль. Эти композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизирующие вещества, консерванты и регуляторы pH.
В соответствии с данным изобретением препараты для инъекции для парентерального введения включают растворы, суспензии или стерильные эмульсии в водных или неводных растворителях, таких как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или растительные масла. Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как увлажнители, эмульгаторы, диспергирующие агенты и консерванты. Их можно стерилизовать любым известным методом или готовить в виде твердых стерильных композиций, которые будут растворяться в воде или в другом стерильном носителе для инъекций непосредственно пред применением. Можно также использовать стерильные исходные материалы и выдерживать их в условиях стерильности в процессе приготовления композиции.
В случае ректального применения приготавливают суппозитории на основе масла, такого как растительные масла или полусинтетические твердые глицериды, или на гидрофильной основе, такой как полиэтиленгликоль (макроголь).
Соединения по данному изобретению могут применяться для топического введения для лечения патологий в нужных областях или патологий органов, доступных для такого введения, таких как глаз, кожа и кишечник. Такие составы включают кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы и пластыри, где соединение распределено или растворено в подходящих эксципиентах.
Для назального введения или ингаляции применяют спреи, из которых соединение по изобретению высвобождается при помощи подходящих пропеллентов.
Величина доз и частота их введения среди прочих факторов зависят от природы и степени серьезности заболевания, которое подвергается лечению, возраста, общего состояния и веса пациента, а также от конкретного вводимого соединения и пути его введения. Например, подходящие величины доз находятся в интервале между примерно 0,01 мг/кг и примерно 100 мг/кг в день, такие дозы могут вводиться как однократные или в виде нескольких доз.
Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано следующими примерами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На Фигуре 1 показано ингибирующее действие соединений ECRA20, ECRA24 и соединения СВМ-1 (описанного в заявке WO 2010/000900, которая включена в данную заявку путем отсылки) на взаимодействие между TCR, CD3ε и доменом Nek SH3.1 при проведении in vitro анализа "pull-down" (преципитация комплекса).
Фигура 2 отражает влияние ECRA20, ECRA24 и CBM-1 на процесс полимеризации цитоскелета актина, индуцированной в Т-лимфоцитах после стимуляции TCR. NCK играет хорошо известную роль в полимеризации цитоскелета актина.
На Фигуре 3 показано, что ECRA20, ECRA24 и CBM-1 подавляют пролиферацию T-лимфоцитов в ответ на стимуляцию TCR. Это свидетельствует о том, что упомянутые соединения оказывают супрессорное действие на активацию Т-лимфоцитов.
На Фигуре 4 показано, что ECRA20, ECRA24 и CBM-1 ингибируют продуцирование цитокинов T-лимфоцитами, которое вызвано стимуляцией TCR. Это свидетельствует об ингибирующем действии соединений по изобретению на процесс продуцирования цитокинов, характерный для воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ПРИМЕРЫ
Синтез описанных соединений проводили с использованием коммерчески доступных соединений без предварительной очистки и растворителей обычной гистозы за исключением случаев, когда были необходимы безводные условия, при этом применяли растворители, поступающие из системы обезвоживания "Pure Solv ™ Solvent Purification System".
Очистку методом хроматографии на колонке проводили при помощи силикагеля 60 A C.C, 35-70 мкм, при проведении препаративной хроматографии применяли пластинки из силикагеля 60 F254, 0,5 нм.
Степень чистоты и идентификацию описанных соединений определяли методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и методом масс-спектроскопии. ЯМР проводили на приборе Varian Unity 400 (400 мГц) с использованием дейтерированного хлороформа при комнатной температуре. Точное определение массы проводили на приборе Acquity UPLC Waters, применяя для детектирования метод электрораспылительной ионизации и используя в качестве элюента смеси ацетонитрил-вода.
ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ ECRA24
1-((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2H-хромен-3-ил)метил)пирролидин
a) 4-(4-фторфенил)-6-метокси-2H-хромен
4
4
Растворение 4-фтор-1-бромбензола (1,5 экв) в безводном THF (до концентрации бромпроизводного равной 8 мл/ммоль) осуществляли в инертной атмосфере при введении по каплям исходного вещества над стружками магния (10 экв). Смесь активировали путем добавления 1,2-дибромбензола и нагревали с обратным холодильником (reflux) в течение 3 ч. Охлажденный до комнатной температуры раствор соответствующего соединения 6-метоксихроман-4-она (1 экв.) по каплям добавляли в безводный THF (до концентрации хроманона равной 12 мл/ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 3,5 ч (см. Glennon, R.A.; Liebowitz, S.J. Med. Chem. 1982, 24 (4), 393-397). К полученной смеси добавляли в течение 15 мин охлажденный до комнатной температуры насыщенный водный раствор NHCl (12 мл/ммоль хроманона). Полученный продукт экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира (3×5 мл/ммоль хроманона) и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции, высушивали (над MgSO) и выпаривали растворитель при пониженном давлении.
2
4
4
Затем сырой продукт, полученный на предыдущей стадии, растворяли в диоксане (2 мл/ммоль хроманона), добавляли водный раствор HSO, 20% об./об. (12 мл/ммольь хроманона) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 3 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и затем ее нейтрализовали. После выпаривания диоксана полученный продукт экстрагировали с помощью трет-бутилметилового эфира (3×5 мл/ммольь хроманона), промывали водой, высушивали (над MgSO) и выпаривали растворитель при пониженном давлении, получая соответствующий 4-(4-фторфенил)-6-метокси-2H-хромен в виде твердого вещества белого цвета. Если это было необходимо, этот продукт можно было очистить методом хроматографии на колонке (силикагель, гексан/этилацетат в отношении 20:1).
b) 4-(4-фторфенил)-3-формил-6-метокси-2Н-хромен
3
2
2
3
4
К раствору безводного DMF (2 экв.) и POCl (2 экв.) в CHCl (3 мл/ммоль субстрата) при комнатной температуре и в инертной атмосфере добавляли субстрат, полученный на предыдущей стадии а) (1 экв.), и смесь нагревали с обратным холодильником (18 ч). После завершения реакции реакционную смесь выливали на смесь льда с водой. Затем проводили экстракцию с помощью трет-бутилметилового эфира, промывали полученный продукт последовательно 1N соляной кислотой, насыщенным раствором NaHCO и водой и высушивали при помощи MgSO. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получали 4-(4-фторфенил)-3-формил-6-метокси-2H-хромен, который использовали на следующей стадии без очистки.
c) 1((4-(4-фторфенил)-6-метокси-2H-хромен-3-ил)метил)пирролидин (ECRA24)
3
3
4
К раствору субстрата, полученного на предыдущей стадии b) (1 экв.) и пирролидина (1,1 экв.) в THF (4 мл/ммоль субстрата) в инертной атмосфере при комнатной температуре добавляли NaBH(OAc) (1,5 экв.) и перемешивали смесь в течение ночи. После завершения реакции добавляли насыщенный раствор NaHCO, экстрагировали с помощью трет--BuMeO, высушивали (MgSO) и выпаривали при пониженном давлении. После очистки методом препаративной хроматографии (силикагель, смесь гексан/этилацетат 4:1) получали продукт, указанный в названии, в виде твердого вещества белого цвета (60-90%).
1
21
22
2
HRMN (ядерная магнитная резонансная спектроскопия высокого разрешения) (CDC13, 400 МГц): 7.13-7.10 (m, 4Н), 6.81 (d, Ш), 6.66 (dd, 1Н), 6.14 (d, 1Н), 4.86 (s, 2Н), 3.62 (s, 3Н), 3.04 (s, 2Н), 2.38 (m, 4Н), 1.72-1.69 (т, 4Н). HPJVIS (масс-спектроскопия высокого разрешения) (электрораспыление): теор. CHFNO+1: 340.1713; экспер.: 340.1699.
Далее, используя способ получения соединения ECRA24, синтезировали следующие соединения:
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA4
1-((4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин
1
3
21
22
HRMN (CDCl, 400 МГц): 7.13-7.11 (m, 5Н), 6.87 (d, 1Н), 6.77 (t, 1Н), 6.55 (d, 1H), 4.89 (s, 2Н), 2.94 (s, 2Н), 2.31-2.29 (m, 4Н), 1.55-1.53 (m, 4Н), 1.38-1.37 (m, 2Н). HRMS (электрораспыление): теор. CHFNO+H: 324.1764; экспер.: 324.1762.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA5
4-((4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)морфолин
1
3
20
20
2
HRMN (CDCl, 400 МГц): 7.14-7.11 (m, 5Н), 6.88 (d, 1Н), 6.81 (t,1H), 6.57 (d, 1Н), 4.90 (s, 2Н), 3.67 (s, 4Н), 2.94 (s, 2Н), 2.34 (m, 4Н). HRMS (электрораспыление): теор.: CHFNO+H: 326.1556; экспер.: 326.1562.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA12
1-((4-(4-(трифторметил)фенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин
1
3
22
21
3
HRMN (CDCl, 400 МГц): 7.68 (d, 2Н), 7.29 (d, 2Н), 7.09 (t, 1H), 6.87 (d, 1Н), 6.75 (t, 1Н), 6.49 (d, 1Н), 4.90 (s, 2Н), 2.86 (s, 2Н), 2.25 (m, 4Н), 1.52-1.50 (m, 4Н), 1.37-1.36 (m, 2Н). HRMS (электрораспыление): теор.: CHFNO+H: 374.1732; экспер.: 374.1707.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA15
1-((4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин-4-ол
1
3
21
22
2
HRMN (CDCl, 400 МГц): 7.11-7.10 (m, 5Н), 6.86 (d, 1Н), 6.76 (t, 1H), 6.55 (dd, 1Н), 4.88 (s, 2Н), 3.62 (m, 1Н), 2.94 (s, 2Н), 2.90 (s, 2Н), 2.65-2.64 (m, 2Н), 1.84-1.80 (m, 2Н), 1.56-1.47 (m, 2Н), 1.27-1.24 (m, 2Н). HRMS (электрораспыление): теор.: CHFNO+H: 340.1713; экспер.: 340.1699.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA20
((4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пирролидин
1
3
20
20
HRMN (CDCl, 400 МГц): 7.14-7.12 (m, 5Н), 6.88 (d, 1Н), 6.78 (t, 1Н), 6.57 (dd, 1Н), 4.93 (s, 2Н), 3.05 (s, 2Н), 2.41 (m, 4Н), 1.73-1.71 (m, 4Н). HRMS (электрораспыление): теор. CHFNO+H: 310.1607; экспер.: 310.1628.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRA21
1-((4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)-4-метилпиперазин
1
3
21
23
2
HRMN (CDCl, 400 МГц): 7.11-7.09 (m, 5Н), 6.86 (d, 1Н), 6.77 (t, 1Н), 6.56 (dd, 1Н), 4.86 (s, 2Н), 2.92 (s, 2Н), 2.27 (m, 4Н). HRMS (электрораспыление): теор. CHFNO+H: 339.1873; экспер.: 339.1860.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRB4
1-((6-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-(4-(трифторметил)фенил)-2H-хромен-3-ил)-метил)пиперидин
1
3
32
33
4
2
HRMN (CDCl, 400 МГц): 7.69 (d, 2Н), 7.34-7.29 (m, 3Н), 6.96-6.95 (d, 2Н), 6.74-6.72 (m, 3Н), 4.95 (s, 2Н), 3.89 (t, 2Н), 2.90 (s, 2Н), 2.26 (m, 4Н), 1.72 (q, 2Н), 1.54-1.51 (m, 4Н), 1.49-1.43 (m, 2Н), 1.37 (ma, 2Н), 0.96 (t, 3Н). HRMS (электрораспыление): теор. CHFNO+H: 540.2526; экспер.: 540.2557.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRB5
1-((6-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин-4-ол
1
3
31
33
2
3
HRMN (CDCl, 400 МГц): 7.29-7.26 (m, 2Н), 7.13-7.10 (m, 4Н), 6.93 (d, 2Н), 6.73-6.72 (m, 2Н), 4.92 (s, 2Н), 3.89 (t, 2Н), 3.63 (ma, 1Н), 2.94 (s, 2Н), 2.67-2.65 (m, 4Н), 1.72 (q, 2Н), 1.70-1.42 (m, 6Н), 0.95 (t, 3Н). HRMS (электрораспыление): теор. CHFNO+H: 506.2507; экспер.: 506.2458.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRB6
1-((6-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин
1
3
31
33
2
HRMN (CDCl, 400 МГц): 7.27 (d, 1Н), 7.17-7.08 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 6.74-6.72 (m, 3Н), 4.93 (s, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.74 (q, 2H), 1.53-1.51 (m, 4H), 1.47-1.45 (m, 2H), 1.36 (ma, 2H), 0.96 (t, 3Н). HRMS (электрораспыление): теор. CHF2NO+H: 490.2558; экспер.: 490.2559.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRB9
1-((6-(2,5-дифторфенил)-4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин
1
3
27
24
3
HRMN (CDCl, 400 МГц): 7.24-7.11 (m, 6Н), 6.93 (d, 2Н), 6.83-6.77 (m, 2Н), 6.66 (s, 1Н), 4.94 (s, 2Н), 2.91 (s, 2Н), 2.27 (ma, 4Н), 1.53 (ma, 4Н), 1.36 (sa, 2Н. HRMS (электрораспыление): теор. CHFNO+H: 436.1888; экспер.: 436.1902.
ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ ECRB10
1-((6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-(4-фторфенил)-2H-хромен-3-ил)метил)пиперидин-4-ол
1
3
26
27
2
3+
HRMN (CDCl, 400 МГц): 7.12-7.10 (d, 4Н), 6.99 (dd, 1Н), 6.92 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.95 (s, 2Н), 3.66 (ma, 1Н), 2.98 (s, 2Н), 2.68-2.67 (m, 2Н), 2.23 (s, 3Н), 2.09 (s, 3Н), 2.09 (ma, 2Н), 1.86-1.85 (ma, 2Н), 1.56-1.54 (ma, 2Н). HRMS (электрораспыление): теор. CHFNOН: 435.2084; экспер.: 435.2098.
ПРИМЕР 1
In vitro ингибирование взаимодействия TCR-Nck
Влияние соединений ECRA20, ECRA24 и СВМ-1 (описан в заявке WO 2010/000900, которая включена в данную заявку посредством отсылки) на in vitro процесс взаимодействия TCR-Nck определяли при проведении "pull-down" теста, когда взаимодействие между TCR из лизата Т-лимфоцитов с очищенным белком GST-SH3.1 (Nck), иммобилизованным на гранулах агарозы, было обнаружено методом Вестерн-блоттинга с применением антитела против CD3ξ).  Для проведения этого теста 10 млн клеток из линии Jurkat Т-клеток человека активировали при помощи 10 мкг/мл антитела против CD3 в течение 5 мин при температуре равной 37°C. После стимуляции проводили лизис клеток в изотоническом буфере, содержащем 0,3% детергента Brij96. После удаления ядер и клеточного дебриса путем центрифугирования аликвоты клеточного лизата инкубировали с 10 мкл гранул агарозы, ковалентно связанных с глютатионом и связанных в свою очередь с 5 мкг очищенного белка GST-SH3.1 (Nck) из бактериальных культур. Белок GST-SH3.1(Nck) соответствует белку слияния между глютатион-S-трансферазой (GST) и аминоконцевым доменом Nck1 SH3.1. Каждую из аликвот клеточного лизата инкубировали с GST-SH3.1 (Nck) в присутствии указанных концентраций ингибиторов. После инкубации собирали гранулы агарозы путем центрифугирования и определяли количество TCR, связанного с GST-SH3.1 (Nck) методами SDS-PAGE и Вестерн-блоттинга с антителом против комплекса TCR CD3ξ. Величина отношения между количеством TCR, соединенного с GST-SH3.1 (Nck) в присутствии ингибиторов с каждой концентрацией к количеству, которое присоединилось в отсутствие ингибиторов, была определена методом денситометрии и выражается в виде цифр в процентах под каждой полосой (Фигура 1). На Фигуре 1 эффект ингибиторов ECRA20, ECRA24 и СВМ-1 на взаимодействие TCR-Nck выражен в проценте связывания (%), который представлен как тест «pull down», показанный на Фигуре 1. В отсутствие ингибиторов (Контроль) отсутствует ухудшение взаимодействия Nck-TCR и, следовательно, 100%-ое связывание может быть принято за контроль. В присутствие ингибиторов полученные сигналы снижаются пропорционально силе ингибиторов, демонстрируя, что ингибиторы согласно настоящему изобретению ECRA24 и ECRA20 в концентрации 1 мкМ наиболее эффективно ингибируют взаимодействие TCR-Nck (процент связывания 12 и 10, соответственно), тогда как известный ингибитор СВМ-1 в той же концентрации ингибирует взаимодействие TCR-Nck менее эффективно (процент связывания 25).
ПРИМЕР 2
Ингибирование полимеризации цитоскелета актина в Т-лимфоцитах, вызванной стимуляцией TCR
Влияние соединений ECRA20, ECRA24 и СВМ-1 на способность TCR активировать полимеризацию актинового цитоскелета определяли в первичных Т-лимфоцитах, полученных из крови здоровых людей - доноров. Nck представляет собой адаптерный белок, который имеет многоцелевое значение в координировании сигнальных путей, важных для формирования актинового цитоскелета, поэтому эффект соединений на способность полимеризации актинового цитоскелета оценивали путем измерения сигнала флуоресценации с возрастанием количеств соединений, соответственно. Т-лимфоциты активировали в течение 5 мин при температуре равной 37°C при помощи 10 мкг/мл антитела против CD3 в присутствии указанных концентраций испытуемых соединений, после чего клетки фиксировали, пропитывали детергентом и измеряли степень полимеризации актинового цитоскелета путем окрашивания с помощью красителя Phalloidin-FITC и анализа методом проточной цитометрии. Нулевая точка на оси ординат на графике обозначает степень полимеризации актина после стимуляции TCR, в то время как квадратики черного цвета показывают исходный уровень полимеризации актина в клетках, которые не были активированы антителом против CD3 (контроль -). Квадратики белого цвета показывают контрольные цифры ингибирования в присутствии известного ингибитора полимеризации актина цитохалазина D с концентрацией 10 мкг/мл в лимфоцитах, стимулированных антителом против CD3 (Фигура 2). Как ECRA24, так и ECRA20 показывают более сильный эффект по сравнению с известным ингибитором СВМ-1.
ПРИМЕР 3
Ингибирование пролиферации Т-лимфоцитов, вызванной стимуляцией TCR
Влияние соединений ECRA20, ECRA24 и СВМ-1 на способность TCR индуцировать пролиферацию Т-лимфоцитов оценивали в первичных Т-лимфоцитах, полученных из крови здоровых людей - доноров. Т-лимфоциты постоянно метили при помощи флуоресцентного соединения сукцинимидилового эфира карбоксифлуоресцеина (CFSE) и инкубировали в течение 3 дней при температуре равной 37°C в 96-луночных планшетах с покрытием из антитела против CD3 (10 мкг/мл) в присутствии указанных концентраций испытуемых соединений. Индекс пролиферации определяли по интенсивности флуоресценции CFSE, измеренной методом проточной цитометрии. Так как клетки делятся, интенсивность флуоресценции CFSE снижается, потому что первоначальная интенсивность флуоресценции делится между дочерними клетками. Таким образом, каждое деление сопровождается двукратным разбавлением количества CFSE в клетке. Поэтому можно подсчитать количество делений. Индекс пролиферации рассчитывают путем деления суммы делений на подсчитанное количество исходных родительских клеток, которые не подвергались делению. Квадратики черного цвета показывают величины скорости пролиферации стимулированных лимфоцитов, не обработанных испытуемыми соединениями, а квадратики белого цвета показывают величины скорости пролиферации лимфоцитов, не стимулированных антителом против CD3 (Фигура 3). На Фигуре 3 способность Т клеток к пролиферации в присутствии разных количеств соединений показана как индекс пролиферации при данных концентрациях. Как ECRA24, так и ECRA20 показывают более сильный ингибирующий эффект на способность Т клеток к пролиферации по сравнению с известным ингибитором СВМ-1.
ПРИМЕР 4
Ингибирование продуцирования цитокинов Т-лимфоцитами, вызванного стимуляцией TCR
Влияние соединений ECRA20, ECRA24 и СВМ-1 на способность TCR индуцировать секрецию цитокинов Т-лимфоцитами определяли в первичных Т-лимфоцитах, полученных из крови здоровых людей - доноров. Лимфоциты стимулировали с помощью 10 мкг/мл антитела против CD3 и 1 мкг/мл антитела против CD28 в присутствии указанных количеств испытуемых соединений, и кондиционированные среды собирали через 24 ч (IFNγ) и через 48 ч (TNFα, IL6 и IL7a) для измерения концентрации цитокинов, секретируемых в среде (Фигура 4). Фигура 4 иллюстрирует количество цитокинов (нг/мл), высвобождаемое Т клетками после стимуляции TCR в присутствии и в отсутствие соединений (нМ). ECRA24 является более сильным ингибитором для всех тестируемых цитокинов, тогда как ECRA20 ингибирует также (TNF; IL6) или сильнее (IL17a; IFN), чем известный ингибитор СВМ1.