МОДУЛЯТОРЫ РЕЦЕПТОРА СФИНГОЗИН-1-ФОСФАТА (S1P) И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛЕНИЯ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ
SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE (S1P) RECEPTOR MODULATORS AND USING THEM FOR TREATING MUSCULAR TISSUE INFLAMMATION

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к специфическим модуляторам рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), и более подробно к их применению для лечения воспаления мышечных тканей, такого как полимиозит, и других воспалительных состояний, таких как дерматомиозит и нервно-мышечные заболевания, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Полимиозит является иммунно-опосредованным нарушением, которое приводит к воспалению мышечных тканей, что в свою очередь вызывает слабость, которая может достигать тяжелой степени. Полимиозит является хроническим заболеванием с периодами повышенного проявления симптомов, которые называют внезапным обострением заболевания или рецидивами, и с периодами ослабления или отсутствия симптомов, которые называют ремиссиями.
Лечение таких заболеваний, как воспаление мышечной ткани, и прежде всего полимиозит, эффективно лишь частично, а в большинстве случаев приводит только к кратковременному замедлению прогрессирования заболевания, несмотря на противовоспалительную и иммунодепрессантную терапию. Таким образом, существует потребность в агентах, которые являются эффективными при подавлении развития или лечении заболеваний мышечной ткани, например, полимиозита, включая снижение интенсивности, стабилизацию или ослабление симптомов, которые поражают мышечную ткань.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом объекте настоящего изобретения предлагается применение модулятора рецептора S1P формулы Ia или Ib:
где
5
5
2
5
2
2
5
5
5
1
6
А обозначает -C(O)OR, -OP(O)(OR), -P(O)(OR), -S(O)OR, -P(O)(R5)OR или 1Н-тетразол-5-ил, R обозначает Н или C-Салкил,
1
3
2
3
W обозначает связь, С-Салкилен или С-Салкенилен,
6
10
2
9
3
9
2
1
6
1
6
1
6
1
6
Y обозначает С-Сарил или С-Сгетероарил, например, С-Сгетероарил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, которые выбраны из галогена, -ОН, -NO, C-Салкила, C-Салкоксигруппы, галогензамещенный C-Салкил и галогензамещенную C-Салкоксигруппу,
Z выбирают из:
;  ;  ;  ;  ;
;  ;  ;  ;  ;
;  ;  ;  ;  ;
;  ;  ;  ;
;  ;  ;
и
3
4
6
1
6
1
2
5
5
1
6
1
6
6
где левая и правая звездочки обозначают связь, через которую заместитель Z присоединен к остатку -C(R)(R)- и к остатку А формулы Ia или Ib, соответственно, R выбирают из водорода и C-Салкила, и J и J независимо обозначают метилен или гетероатом, выбранный из S, О и NR, где R выбран из водорода и C-Салкила, а также любой алкилен Z может содержать от одного до трех заместителей, которые выбраны из галогена, гидроксигруппы, C-Салкила, или R присоединен к атому углерода в составе остатка Y с образованием 5-7-членного цикла, например, гетероциклической группы, как указано в заявке WO 04/103306А, например, азетидин,
1
6
10
2
9
3
9
1
6
6
10
6
10
1
4
3
9
3
9
1
4
3
8
3
8
1
4
3
8
3
8
1
4
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
5
5
1
6
R обозначает C-Сарил или С-Сгетероарил, например, С-Сгетероарил, необязательно замещенный С-Салкилом, С-Сарилом, С-Сарил(С-С)алкилом, С-Сгетероарилом, С-Сгетероарил(C-С)алкилом, С-Сциклоалкилом, С-Сциклоалкил(С-С)алкилом, С-Сгетероциклоалкилом или С-Сгетероциклоалкил(С-С)алкилом, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе R могут содержать от 1 до 5 заместителей, которые выбирают из галогена, C-Салкила, C-Салкоксигруппы и галогензамещенных C-Салкила или C-Салкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -О-, где Rвыбирают из водорода или C-Салкила,
2
1
6
1
6
1
6
2
6
R обозначает Н, C-Салкил, галогензамещенный C-Салкил, C-Салкенил или С-Салкинил и
3
4
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый R или R независимо обозначает Н, галоген, ОН, C-Салкил, C-Салкоксигруппу или галогензамещенные C-Салкил или C-Салкоксигруппу,
и их N-оксидов или пролекарств, индивидуальных изомеров и смесей изомеров, а также их фармакологически приемлемых солей, сольватов или гидратов,
для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита, дерматомиозита и нервно-мышечных заболеваний, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами.
Во втором объекте настоящего изобретения предлагается модулятор рецептора S1P, описанный в первом объекте настоящего изобретения, для профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, которое выбирают из полимиозита, дерматомиозита и нервно-мышечных заболеваний, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами.
В третьем объекте настоящего изобретения предлагается способ профилактики, подавления или лечения воспалительного состояния, такого как полимиозит, дерматомиозит и нервно-мышечные заболевания, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами, у пациента, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P, описанного в первом объекте настоящего изобретения.
В четвертом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая модулятор рецептора S1P, описанный в первом объекте настоящего изобретения, для применения при профилактике, подавлении или лечении воспалительного состояния, выбранного из полимиозита, дерматомиозита и нервно-мышечных заболеваний, например, мышечной дистрофии и миозита с включенными тельцами, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей.
Краткое описание фигур
На фиг.1а и фиг.1б показано благоприятное действие соединений по настоящему изобретению на цитокининдуцированную атрофию мышечных трубочек.
На фиг.1а указан диаметр мышечных трубочек после выдерживания в ДМСО (контроль), в присутствии соединения А в различных концентрациях и в присутствии цитокина и соединения А в различных концентрациях.
На фиг.1б указан диаметр мышечных трубочек в процентах от контрольного диаметра мышечных трубочек (после выдерживания в ДМСО) после выдерживания в присутствии соединения А в различных концентрациях и в присутствии цитокина и соединения А в различных концентрациях.
Подробное описание настоящего изобретения
Модуляторы рецептора S1P, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают соединения формулы Ia или Ib, например, как описано в заявках WO 04/103306А, WO 05/000833, WO 05/103309 и WO 05/113330, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки в объеме, установленным национальным законодательством.
Например, модулятор рецептора S1P может представлять собой соединение формулы Ia или Ib, как определено ниже:
где
5
5
2
5
2
2
5
5
5
5
1
6
1
3
2
3
6
10
2
9
3
9
2
1
6
1
6
1
6
1
6
А обозначает -C(O)OR, -OP(O)(OR), -P(O)(OR), -S(O)OR, -P(O)(R)OR или 1Н-тетразол-5-ил, R обозначает Н или C-Салкил, W обозначает связь, C-Салкилен или С-Салкенилен, Y обозначает С-Сарил или С-Сгетероарил, например, С-Сгетероарил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из галогена, -ОН, -NO, C-Салкила, C-Салкоксигруппы, галогензамещенный C-Салкил и галогензамещенную C-Салкоксигруппу, Z выбирают из:
;  ;  ;  ;  ;
;  ;  ;  ;  ;
;  ;  ;  ;  ;
;  ;  ;  ;
;  ;  ;
и
3
4
6
1
6
1
2
5
5
1
6
1
6
6
где левая и правая звездочки обозначают связь, через которую заместитель Z присоединен к остатку -C(R)(R)- и к остатку А формулы Ia или Ib, соответственно, R выбирают из водорода и C-Салкила, и J и J независимо обозначают метилен или гетероатом, которые выбирают из S, О и NR, где R выбирают из водорода и C-Салкила, а также любой алкилен Z может содержать от одного до трех заместителей, которые выбирают из галогена, гидроксигруппы, C-Салкила, или R присоединен к атому углерода в составе Y с образованием 5-7 членного цикла, например, гетероциклической группы, как указано в заявке WO 04/103306А, например, азетидин,
1
6
10
2
9
3
9
1
6
6
10
6
10
1
4
3
9
з
9
1
4
3
8
3
8
1
4
3
8
3
8
1
4
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
5
5
1
6
R обозначает С-Сарил или С-Сгетероарил, например, С-Сгетероарил, необязательно замещенный C-Салкилом, С-Сарилом, С-Сарил(С-С)алкилом, С-Сгетероарилом, С-Сгетероарил(С-С)алкилом, С-Сдиклоалкилом, С-Сциклоалкил(С-С)алкилом, С-Сгетероциклоалкилом или С-Сгетероциклоалкил(С-С)алкилом, где любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе R может содержать от 1 до 5 заместителей, которые выбирают из галогена, C-Салкила, C-Салкоксигруппы и галогензамещенного C-Салкила или C-Салкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -О-, где R выбирают из водорода или C-Салкила,
2
1
6
2
6
2
6
2
6
R обозначает Н, C-Салкил, галогензамещенный C-Салкил, С-Салкенил или С-Салкинил и
3
4
1
6
1
6
1
6
1
6
каждый R или R независимо обозначает Н, галоген, ОН, C-Салкил, C-Салкоксигруппу или галогензамещенный C-Салкил или C-Салкоксигруппу,
и их N-оксиды или пролекарства, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, а также их фармакологически приемлемые соли, сольваты или гидраты.
1
6
10
6
10
1
4
2
9
2
9
1
4
3
8
3
8
1
4
3
8
3
8
1
4
1
6
1
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
5
5
1
6
В указанных соединениях формулы Ia или Ib в одном варианте R обозначает фенил, нафтил или тиенил, необязательно замещенный С-Сарилом, С-Сарил(С-С)алкилом, С-Сгетероарилом, С-Сгетероарил(С-С)алкилом, С-Сдиклоалкилом, С-Сциклоалкил(С-С)алкилом, С-Сгетероциклоалкилом, С-Сгетероциклоалкил(С-С)алкилом или С-Салкилом, где любая арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа R необязательно может содержать от одного до пяти заместителей, которые выбирают из галогена, C-Салкила, C-Салкоксигруппы, галогензамещенного C-Салкила и галогензамещенной C-Салкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из - S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -О-, где R обозначает водород или C-Салкил.
В другом варианте, Y выбирают из:
;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  ;  и
7
1
6
2
1
3
4
3
4
2
1
3
4
3
4
1
6
1
6
1
6
1
6
где R обозначает водород или C-Салкил, а левая и правая звездочки обозначают связь, через которую группа Y присоединена а) либо к -C(R)=NOWR и к -CRR-, либо к -CRR- и к -C(R)=NOWR формулы Ia, соответственно, или б) либо к -CRR- и к W или к W и к -CRR - формулы Ib соответственно, где любой арил или гетероарил в составе Y необязательно может содержать от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, C-Салкила, C-Салкоксигруппы, галогензамещенного C-Салкила и галогензамещенной C-Салкоксигруппы.
1
В еще одном варианте R выбирают из:
;  и
1
8
6
10
6
10
1
4
2
9
2
9
1
4
3
8
3
8
1
4
3
8
3
8
1
4
1
6
8
1
6
1
6
1
6
1
6
8
2
5
5
1
6
9
1
6
1
6
1
6
1
6
где звездочка обозначает связь, через которую R присоединен к W, R обозначает С-Сарил, С-Сарил(С-С)алкил, С-Сгетероарил, С-Сгетероарил(С-С)алкил, С-Сциклоалкил, С-Сциклоалкил(С-С)алкил, С-Сгетероциклоалкил, С-Сгетероциклоалкил(С-С)алкил или C-Салкил, где любая арильная, гетероарильная, циклоалкильная или гетероциклоалкильная группа в составе R необязательно содержит от одного до трех заместителей, которые выбирают из галогена, C-Салкила, C-Салкоксигруппы, галогензамещенного C-Салкила и галогензамещенной C-Салкоксигруппы, и любая алкильная группа в составе R необязательно содержит метилен, который заменен на атом или группу, которые выбирают из -S-, -S(O)-, -S(O)-, -NR- и -О-, где R обозначает водород или C-Салкил, a R выбирают из галогена, C-Салкила, C-Салкоксигруппы, галогензамещенного C-Салкила и галогензамещенной C-Салкоксигруппы.
В другом варианте А обозначает -С(O)ОН, a Z выбирают из:
;  ;  ;  ;  ;
;  ;  ;  ;
3
4
6
1
6
3
4
где левая и правая звездочки обозначают связь, через которую Z присоединен к остатку -C(R)(R)- и к остатку А формулы Ia или Ib, соответственно, R выбирают из водорода и C-Салкила, и R и R оба обозначают водород.
6
В еще одном варианте Y выбирают из фенила, пиридинила, тиенила и фуранила, где любой фенил, пиридинил, тиенил или фуранил в составе Y необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из метила, этила, циклопропила, хлора, брома, фтора и метоксигруппы, или где Y обозначает фенил, R присоединен к атому углерода в составе Y с образованием 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ила.
1
В другом варианте, W обозначает связь или метилен, R выбирают из:
;  и
8
8
9
где R выбирают из фенила, циклогексила, тиенила, 3,3-диметилбутила, пиридинила, циклопентила и пиперидинила, причем R необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, которые выбирают из трифторметила, метоксигруппы, фтора, трифторметоксигруппы и метила, a R выбирают из трифторметила, фтора, метила, хлора, метоксигруппы и этила.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают следующие соединения:
3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино} пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-({2-хлор-6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2- этилпиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 4-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}масляная кислота, 1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пиперидин-3-карбоновая кислота, {4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}уксусная кислота, 3-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}циклопентанкарбоновая кислота, 3-{4-[1-(4'-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(5-фенилфуран-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3'-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-метоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(бифенил-3-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-2-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-2-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-трифторметоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3'-трифторметоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пирролидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пиперидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(3'-метоксибифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 2-гидрокси-3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-метилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-фенилтиофен-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(бифенил-4-илметоксиимино)этил]бензил}пирролидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(4-фуран-3-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-3-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-тиофен-3-ил-2-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 2-фтор-3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}масляная кислота, 3-{4-[1-(5-фенилтиофен-2-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-фтор-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4'-метил-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-фуран-2-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2'-фтор-2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-(4-{1-[4-(3,3-диметилбутил)-3-трифторметилбензилоксиимино]этил}бензиламино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-фуран-3-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-пиридин-3-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-пиридин-4-илбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2-фторбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-({2-метокси-6-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{2-бром-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклопентил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-({6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-3-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]тиофен-2-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-2-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({5-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]фуран-2-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-({2-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]пиридин-4-илметил}амино)пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-фторбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилпиридин-3-илметил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{2-этил-4-[1-(4-пиперидин-1-ил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-метилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(3-хлор-4-циклогексилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-метоксибензилоксиимино)этил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-метоксибензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-метилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-метилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-циклопропилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-циклопропилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{2-этил-4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-илметоксиимино)этил]бензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}-азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-метилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 1-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]бензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{2-хлор-4-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]бензиламино} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-фторбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-фторбензил}азетидин-3-карбоновая кислота, 3-{6-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}пропионовая кислота, 3-{6-[1-(4-циклогексил-3-этилбензилоксиимино)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(2-трифторметилбифенил-4-ил)этилиденаминооксиметил]бензиламино}пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]бензиламино} пропионовая кислота, 3-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензиламино}пропионовая кислота, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота и 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-этилфенил)этилиденаминооксиметил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота.
В настоящем изобретении предлагаются формы соединения, которые содержат гидроксильную или аминогруппу в защищенной форме, т.е. указанные соединения представляют собой пролекарства. Пролекарствами называются соединения, которые превращаются в активную форму после введения препарата в результате одного или нескольких химических или биохимических превращений. Формы соединений по настоящему изобретению, которые быстро превращаются в заявленное соединение в физиологических условиях, являются пролекарствами заявляемых соединений и включены в объем настоящего изобретения. Примеры пролекарств включают формы, в которых гидроксильную группу ацилируют с образованием относительно лабильного сложного эфира, такого как эфир уксусной кислоты, и формы, в которых аминогруппу ацилируют карбоксилатной группой глицина или L-аминокислоты, такой как серии, с образованием амидной связи, которые, прежде всего, чувствительны к гидролизу в присутствии основных метаболических ферментов.
Если соединения формулы Ia или Ib содержат асимметрические центры, то образуются различные оптические изомеры. В настоящее изобретение также включены энантиомеры, рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Кроме того, если соединения формулы Ia или Ib включают геометрические изомеры, то в настоящее изобретение включены цис-соединения, транс-соединения и их смеси. То же самое относится к исходным материалам, содержащим асимметрические атомы углерода или ненасыщенные связи, как указано выше.
Соединения формулы Ia или Ib могут существовать в свободной форме или в форме солей, например, в форме аддитивных солей неорганических или органических кислот. Если в соединении содержатся гидроксильные группы, то они могут также существовать в форме соли, например, в форме соли аммония или солей металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, цинк или магний, или их смеси. Соединения формулы Ia или Ib и их соли в форме гидратов или сольватов также включены в объем настоящего изобретения.
Предпочтительным соединением формулы Ia является, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этил бензил}азетидин-3-карбоновая кислота (соединение А), или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
Если не указано иное, алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут содержать прямые или разветвленные цепи.
Галоген обозначает F, Cl, Br или I, предпочтительно F или Cl. Галогензамещенные алкильные группы и соединения могут являться частично или полностью галогенированными, причем в случае нескольких атомов галогена заместители являются одинаковыми или разными. Предпочтительной пергалогенированной алкильной группой является, например, трифторметил или трифторметоксигруппа.
1
2
1
6
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
20
20
20
Любые двойные связи могут присутствовать в цис- или трансконфигурации. "Алкинил", в виде группы и в виде структурного элемента других групп и соединений, содержит по крайней мере одну тройную связь С=С, а также может содержать одну или более двойных связей С=С, и если допустимо, может включать прямую или разветвленную цепь. Любая циклоалкильная группа, сама по себе или в виде структурного элемента других групп, может содержать от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. "Алкилен" и "алкенилен" являются двухвалентными радикалами, образующимися из "алкильной" и "алкенильной" групп, соответственно. В настоящей заявке любая алкильная группа R необязательно является прерванной группой, которую выбирают из -S-, -S(O)-, --S(O)-, -NR - и -О- (где R обозначает водород или C-Салкил). Указанные группы включают -CH-O-CH-,-CH-S(O)-CH-, -(CH)-NR-CH-, -CH-O-(СН)- и т.п.
6
10
"Арил" обозначает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую систему, которая содержит от шести до десяти атомов углерода в цикле. Примеры арила включают С-Сарил, например, бифенил, дифенил или нафтил, такой как фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Конденсированный бициклический цикл является частично насыщенным, например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и т.п.
2
2
2
9
"Гетероарил" обозначает арил, как описано в настоящей заявке, содержащий, по крайней мере, один гетероатом, который выбирают из N, О или S, и каждое кольцо содержит от 5 до 6 атомов, если не указано иное. Например, Сгетероарил включает оксадиазол, триазол и т.п. Сгетероарил включает хинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и т.п. С-Сгетероарил, использованный в настоящей заявке, включает тиенил, пиридинил, фуранил, изоксазолил, бензоксазолил или бензо[1,3]диоксолил, предпочтительно тиенил, фуранил или пиридинил. Конденсированная бициклическая гетероарильная кольцевая система может являться частично насыщенной, например, 2,3-дигидро-1Н-изоиндол, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин и т.п.
Согласно настоящему изобретению, воспалительная миопатия включает, но не ограничиваясь только ими, воспаление мышечной ткани, полимиозит, дерматомиозит, нервно-мышечные заболевания, такие как мышечная дистрофия, и миозит с включенными тельцами.
Было установлено, что модуляторы рецептора S1P по настоящему изобретению подавляют воспалительную миопатию, например, полимиозит.
В настоящем изобретении предлагаются следующие конкретные или альтернативные варианты:
1.1. Способ профилактики, подавления или лечения воспаления мышечной ткани или воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.
1.2. Способ снижения интенсивности или замедления прогрессирования симптомов воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом происходит предотвращение или замедление развития воспаления мышечной ткани, связанного с указанным заболеванием, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.
1.3 Способ снижения или профилактики или снижения интенсивности рецидивов воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, при этом происходит предотвращение или замедление развития воспаления мышечной ткани, связанного с указанным заболеванием, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.
1.4. Способ замедления прогрессирования воспалительной миопатии, например, полимиозита, у субъекта, находящегося в возвратно-ремиттирующей фазе заболевания, при этом происходит предотвращение или замедление развития воспаления мышечной ткани, связанного с указанным заболеванием, и указанный способ заключается во введении указанному субъекту терапевтически эффективного количества модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А.
2. Фармацевтическая композиция для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5, включающая модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединение формулы Ia или Ib, например, соединение А, как определено в данном контексте, в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
3. Модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединение формулы Ia или Ib, например, соединение А, как определено в данном контексте, для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5.
4. Модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединение формулы Ia или Ib, например, соединение А, как определено в данном контексте, для применения при получении лекарственного средства, предназначенного для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5.
5. Применение модулятора S1P рецептора по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А, как определено выше, по любому из способов 1.1-1.5, например, по 1.1.
6. Применение модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению, например, соединения формулы Ia или Ib, например, соединения А, как определено в данном контексте, для получения лекарственного средства, предназначенного для применения по любому из способов по пп.1.1-1.5, например, по п.1.1.
7. Способ, применение или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов 1.1-1.5 и 2-6, где модулятором рецептора S1P по настоящему изобретению является 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновая кислота в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Способы введения
Суточные дозы, необходимые на практике при осуществлении способа по настоящему изобретению, если модулятор рецептора S1P по настоящему изобретению используют в отдельности, можно изменять в зависимости, например, от используемого соединения, организма-хозяина, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Предпочтительный диапазон суточных доз составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг, в виде однократной дозы или разделенных доз. Пригодные суточные дозы для пациентов составляют, например, от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. Модуляторы рецептора S1P по настоящему изобретению можно вводить любым стандартным способом, прежде всего энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул, парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций, или местным способом, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной форме или форме суппозиториев. Пригодные стандартные лекарственные формы для перорального введения содержат от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мг, например от 1 до 50 мг модулятора рецептора S1P по настоящему изобретению в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.
Соединения формулы Ia или Ib можно вводить в виде активного ингредиента в отдельности или в комбинации с агентами, например, с адъювантом, с другими лекарственными средствами, например, с иммунодепрессантными или иммуномодулирующими агентами или другими противовоспалительными агентами. Например, соединения формулы Ia или Ib можно использовать в комбинации с ингибитором кальциневрина, например, с циклоспорином А или FK 506, аскомицином, проявляющим иммунодепрессантные свойства, например, АВТ-281, ASM981 и т.п., кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиопреном, метотрексатом, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, мофетилом микофенолята, 15-деоксиспергуалином или иммунодепрессантным гомологом, аналогом или производными указанных соединений, иммунодепрессантными моноклональными антителами, например, моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86 или их лигандами, другими иммуномодуляторами, например, рекомбинантным связывающим соединением, содержащим, по крайней мере, участок внеклеточного домена CTLA4 или его мутант, например, по крайней мере, внеклеточный участок CTLA4 или его мутант, присоединенный к не-CTLA4-белковой последовательности, например, CTLA4Ig (например, АТСС 68629) или его мутант, например, LEA29Y, ингибиторами молекулярной адгезии, например, антагонистами LFA-1, антагонистами ICAM-1 или ICAM-3, антагонистами VCAM-4 или антагонистами VLA-4.
Способы получения соединений для применения по настоящему изобретению
Соединения для применения, как описано в объектах настоящего изобретения, можно получать, например, по методикам, описанным в заявке WO 2004/103306.
Примеры
Эффективность модуляторов рецептора S1P по настоящему изобретению, например, 1-{4-[1-(4-циклогексил-3-трифторметилбензилоксиимино)этил]-2-этилбензил}азетидин-3-карбоновой кислоты (соединения А), в отношении профилактики или лечения воспалительной миопатии, например, полимиозита, как описано в данном контексте, можно оценивать методом анализа in vitro и на моделях животных, а также при проведении клинических испытаний, например, по схеме, описанной в данном контексте.
Анализ in vitro: влияние на цитокин-индуцированную атрофию первичных мышечных трубочек человека.
2
2
2
2
Для анализа использовали клетки скелетных мышц (skMC) человека фирмы Cambrex (№СС-2561). Для проведения испытаний клеточную суспензию skMC размораживали и культивировали в среде SkBM (Lonza СС-3161), содержащей 20% ЭТС (эмбриональная телячья сыворотка) и 0,1% гентамицина, при температуре 37°C, в атмосфере 5% CO. Через 4-5 сут клетки, предназначенные для анализа, высевали в 6-луночные планшеты, покрытые матригелем (450000 клеток в лунке) и культивировали при температуре 37°C, в атмосфере 5% CO в течение одних сут. Затем клетки промывали 3 раза средой SkBM и дифференцировали в мышечные трубочки в среде SkBM, содержащей 1 мкМ SB431542 (ингибитор ALK4/5, Sigma №S4317) в течение 4 сут (SB431542 удаляли за 24 ч до обработки клеток). Мышечные трубочки затем обрабатывали исследуемым соединением в отсутствие или в присутствии смеси цитокинов (10 нг/мл ФНОа, 2 нг/мл ИЛ-1 В, 10 нг/мл ИНФу) в течение 24 ч в среде SkBM, содержащей 0,1% гентамицина, промывали один раз буферным раствором CSB следующего состава: 80 мМ PIPES, 5 нМ EGTA, 1 мМ MgCl-6HO и 4% ПЭГ 35000 (Fluka №94646), и фиксировали 4% полиоксиметиленом (Electron Microscopy Sciences №15714) в CSB в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем клетки промывали CSB, и повышали проницаемость мембран при промывке 0,2% тритоном Х-100 (Merk №1.12298.0100) в течение 20 мин при комнатной температуре, промывали CSB и блокировали 10% нормальной козьей сывороткой (Zymed Laboratories №50-062Z) в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляли первичные антитела (тяжелая цепь антитела против миозина, Upstate №05-716) в разведении 1:500 в ФСБ, содержащие 1,5% козьей сыворотки, в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем мышечные трубочки промывали CSB (2 раза по 5 мин), добавляли вторичные антитела (Alexa Fluor 488 F(ab'), Invitrogen №A11017), в разведении 1:750 в ФСБ в течение 1 ч при комнатной температуре. Мышечные трубочки промывали один раз CSB (10 мин), затем ФСБ (Invitrogen №14190) и два раза дистиллированной водой. Затем добавляли консервирующий реагент (ProLong Gold antifade), содержащий DAPI (Invitrogen №P36931) и мышечные трубочки фотографировали. Для определения среднего диаметра по крайней мере 40 мышечных трубочек измеряли в каждом состоянии в трех точках на расстоянии 50 мкм вдоль мышечной трубочки.
Первичные миобласты человека, дифференцированные в течение 4 сут и обработанные смесью цитокинов в течение 24 ч, фиксировали и оценивали изменение диаметра мышечных трубочек. При этом наблюдалось уменьшение диаметра мышечных трубочек на 20% по сравнению с контролем (наполнитель), что свидетельствовало о явном атрофическом фенотипе. После добавления соединения А в концентрации 1 нМ наблюдалась практически полная блокировка цитокин-индуцированной атрофии. Более высокие концентрации соединения А оказывали аналогичное действие. Результаты приведены на фиг.1а и 1б.
Испытания in vivo: регуляция ГКГ (главный комплекс гистосовместимости) класса I с повышением активности в скелетных мышцах мышей с использованием контролируемой промотерной системы, специфичной в отношении мышечной ткани, как описано, например, в статье К. Nagaraju и др., PNAS, т.97, №16, с.9209-9214 (1 августа 2000 г.), содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки.
+
b
+
+
+
b
b
+
+
+
Для испытаний использовали трансгенных мышей по трансактиватору (tTA) под контролем мышечного промотера креатинкиназы (Т), а также по элементу (TRE)-H-2K (Н), чувствительному к тетрациклину. У мышей НТ, связывание аналога тетрациклина с tTA предотвращает связывание трансактиватора с участком TRE, тем самым, предотвращая экспрессию гена-мишени. Таким образом, при удалении аналога тетрациклина можно индуцировать трансгенную экспрессию Н-2K, и подавлять ее при введении аналога тетрациклина. Мышей с чувствительным к тетрациклину элементом (TRE)-H-2K (Н) использовали в качестве контроля. У мышей НТразвивается миозит с клиническими, биохимическими, гистологическими и иммунологическими признаками, аналогичными миозиту человека. Первым признаком заболевания является мышечная слабость (у самок возрастом приблизительно 3 месяца, т.е. через 2 месяца после трансгенной индукции).
+
Для оценки развития мышечной слабости использовали поведенческие тесты (например, беговая дорожка, способность удерживаться на вращающемся барабане (RotaRod), тест на двигательную активность в открытом поле, беличье колесо, тест на мышечную силу сжатия). Другие параметры состояния модели включают маркеры в крови, которые связаны с повреждением мышц (СК, GOT и т.д.), гистопатологический и иммуногистохимический анализ скелетных мышц (в том числе инфильтрат мононуклеарных клеток, инфильтрат CD3Т-клеток, ICAM и т.п.).
+
+
b
+
Лечение соединением начинали при введении самкам мышей в возрасте приблизительно 3 месяца (2 месяца после трансгенной индукции), т.е. в период проявления первых клинических симптомов мышечной слабости и продолжали, например, в течение 2 месяцев. Соединения вводили внутримышечно, подкожно или перорально в виде сиропа по каплям в ротовую полость. Пероральное введение через желудочный зонд не рекомендуется в связи с дистрофией мышц глотки. Использовали группы мышей по 8 особей в группе (n=8). Соединения вводили мышам, трансгенным по НТ, по чувствительному к тетрациклину элементу (TRE)-H-2K (Н, контроль). Животных, которым вводили наполнитель, сравнивали с животными, которым вводили активное вещество.
Профилактику соединением начинали при введении в день трансгенной индукции. Оба курса лечения, терапевтический и профилактический, можно проводить в комбинации с другими терапевтическими агентами, такими как, например, преднизон или сопоставимые стероиды.