Способ получения противоспаечного пленочного материала на основе карбоксиметилцеллюлозы
METHOD FOR PRODUCTION OF ANTI-ADHESION FILM MATERIAL BASED ON CARBOXYMETHYL CELLULOSE

Изобретение относится к области химической технологии высокомолекулярных соединений, в частности к технологии получения материалов для медицины на основе смеси карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) и может быть использовано в качестве средства профилактики образования послеоперационных спаек в абдоминальной хирургии и гинекологии на органах, имеющих серозное покрытие. Спаечный процесс является серьезной проблемой оперативной хирургии, что обусловлено высокой вероятностью его развития 67-93%. (Жуковский В.А. Полимерные эндопротезы для герниопластики: монография - СПб.: Эскулап, 2011. - 98 с.). В основе образования послеоперационных спаек при хирургическом вмешательстве открытым или лапароскопическом доступом лежит повреждение серозной поверхности оперируемых органов. В процессе восстановления основную роль играет фибрин, который откладывается на десерозированных поверхностях, при этом, если поврежденные участки находятся в соприкосновении, то они склеиваются и в этих местах в дальнейшем формируются в соединительнотканные спайки. Наиболее перспективным считается применение во время оперативного вмешательства так называемых временных барьерных средств, которые могут быть в виде геля или пленки (Липатов В.А., Жуковский В.А., Мясников А.Д. Применение эфиров целлюлозы для профилактики послеоперационного спайкообразования // В сб. V Междунар. конф. «Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов». М., 2006. - С. 93-94). Барьер разобщает раневые поверхности и тем самым не дает образовываться сращениям. К тому моменту, когда поврежденная поверхность восстановится, искусственный барьер должен полностью рассосаться. В случае, когда в брюшной полости после операции не остается инородного тела, вполне оправдано применение в качестве барьерного средства противоспаечного геля. Однако, при продолжительном контакте поврежденных серозных поверхностей органов брюшной полости с твердыми имплантатами (сетчатый эндопротез, шовный материал) необходимо использовать пленки, обеспечивающие барьерное действие в течение более длительного (от 7 до 30 суток) и, желательно, заданного периода времени, за который эндопротез будет инкапсулирован соединительной тканью. Таким образом, разработка и создание новых типов пленочных барьерных противоспаечных средств для абдоминальной хирургии и гинекологии является актуальной задачей в области полимерной химии и технологии медицинских материалов.
Известен способ получения пленочных мембран, обладающих наряду с антиадгезивными свойствами способностью к биодеструкции (рассасыванию) на основе интерполимерных комплексов из карбоксилсодержащих полисахаридов (CPS) и полиэфиров (РЕ). В качестве CPS в основном применяется КМЦ или карбоксиэтилцеллюлоза, гиалуроновая кислота, альгинат, карбоксиметилхитозан, пектин, гепарин и хондроитинсульфат с молекулярной массой 600-5000 кДа. В качестве РЕ использовали полиэтиленоксид с молекулярной массой 100-5000 кДа и при массовом соотношении от 5 до 90%. Для обеспечения межмолекулярного взаимодействия процесс проводили в кислой среде (US 5906997, МПК А61К 31/715, опубл. 25.05.1999). Полученные пленочные материалы жесткие, растворяются в физиологических средах в течение двух суток, что вызывает значительные затруднения при их применении в качестве временных противоспаечных барьеров в хирургической практике. Технологический процесс сопряжен с применением летучей и токсичной соляной кислоты.
Наиболее близким заявляемому изобретению является способ получения пористых, пленочных материалов на основе карбоксиметилцеллюлозы, включающий растворение КМЦ в 2-7%-ном водном растворе соляной кислоты в присутствии структурирующего агента (танин, декстрин, аминокапроновая, аминоуксусная, салициловая кислоты), сушку с последующей термообработкой на воздухе при температуре 110-150°С в течение 30-320 мин (патент РФ 2509784, МПК C08J 5/18, B01D 71/02, опубл. 20.03.2014). Полученные пленочные материалы характеризуются временем рассасывания в эксперименте на животных не более 7 суток. Выраженность спаечного процесса в баллах (определяемая по методике, разработанной Липатовым В.А. «Концепция профилактики послеоперационного спаечного процесса брюшной полости с применением барьерных средств»: дис. док. мед. наук., Курск, 2013 г.) при их применении снижается с 5,1 до 1,7 балла. В то же время недостатками данного способа являются опасность технологического процесса, связанная с применением соляной кислоты для перевода COONa-групп карбоксиметилцеллюлозы в функционально активную Н-форму, без чего невозможен процесс химической сшивки карбоксильных групп с группами основного характера, присутствующими в любом из вышеназванных структурирующих агентов. Недостаточна продолжительность рассасывания барьерного средства.
Технической задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является упрощение и повышение безопасности технологического процесса за счет исключения из него соляной кислоты, понижение температуры термообработки при одновременном снижении набухания получаемых пленочных материалов путем регулирования степени межмолекулярной сшивки КМЦ/ГЭЦ (образования межмолекулярных эфирных связей), повышение противоспаечного эффекта за счет снижения степени набухания (соответственно, увеличения сроков рассасывания противоспаечного материала), что обеспечивает более пролонгированное пребывание (до 30 суток) пленки в зоне постоперационного восстановления.
Поставленная техническая задача решается за счет того, что в способе получения противоспаечного пленочного материала, включающем растворение полимера в воде в присутствии структурирующего агента, сушку и термообработку на воздухе, в качестве полимера используют смесь КМЦ и ГЭЦ в соотношении от 8:2 до 3:7, а в качестве структурирующего агента - диглутаровый эфир 1,6-гександиола в количестве 10-50% от массы полимеров, сушку осуществляют при 18-25°С, а термообработку проводят при 98-105°С в течение 180-360 мин. Существенными отличиями заявляемого технического решения является совместное использование в качестве производных целлюлозы ионогенной КМЦ и неионогенной ГЭЦ, а в качестве структурирующего агента - диглутарового эфира 1,6-гександиола и получение на их основе в предлагаемом выше режиме пленочных материалов, обладающих выраженным противоспаечным действием. При этом гидроксильные группы полимеров вступают в реакцию с карбоксильными группами диглутарового эфира 1,6-гександиола, образуя длинные межмолекулярные сшивки в количестве, регулируемом содержанием в растворе структурирующего агента, температурой и продолжительностью последующих стадий процесса, в основном стадии термообработки. Кроме того, исключение соляной кислоты из технологического процесса упрощает его и повышает безопасность. Именно сочетание предлагаемых реагентов в определенном режиме является основополагающим в решении поставленной технической задачи.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1
20 г КМЦ и ГЭЦ в соотношении 8:2 и 6 г (30% от массы полимеров) диглутарового эфира 1,6-гександиола растворяли при температуре 18°С в 1000 мл воды и сушили в кювете при температуре 25°С. Высушенную пленку термообрабатывали при 100°С в течение 320 мин. Полученная пленка имела набухание 200%. Далее образец подвергали экспериментальным испытаниям на животных для определения величины противоспаечного эффекта и времени пребывания пленки в постоперационной ране до полного рассасывания.
Пример 16
Была проведена серия экспериментов на мелких животных, направленная на определение эффективности полученных пленочных имплантов. Она заключалась в моделировании спаечного процесса в брюшной полости у крыс самцов линии Вистар массой 170-190 г. Животные были разделены на две группы по 20 штук в каждой. Под наркозом производили срединную лапаротомию, в рану выводили слепую кишку и десерозировали купол слепой кишки марлевой салфеткой. Животным контрольной группы ничего не вводили в брюшную полость, животным опытной группы на десерозированный участок помещали пленку на основе КМЦ/ГЭЦ в соотношении 8:2, содержащую в качестве структурирующего агента диглутаровый эфир 1,6-гександиола в количестве 30% от массы полимеров, термообработанную при температуре 100°С в течение 320 мин и обладающую набуханием 200%. Слепую кишку погружали обратно в брюшную полость и рану послойно ушивали. Время пребывания твердого барьера (пленки) в брюшной полости до полного рассасывания составило 20-30 суток. Спаечный процесс оценивали в баллах, результаты эксперимента обрабатывали статистически. В контрольной группе спайкообразование отмечалось у всех животных и составило 18,2 балла, а в опытной группе 1,04 балла. В первой группе в области купола слепой кишки наблюдалось тотальное запаивание органа, в опытной группе на закрытой пленкой десерозированной поверхности спаек практически не наблюдали, при этом следов пленки в брюшной полости не обнаружено. Гистологические исследования внутренних органов животных обеих групп паталогических изменений не выявили. Морфологическая структура спаек в первой группе соответствует нормальным срокам созревания сращений, во второй группе брюшинный покров в области слепой кишки практически не отличался от здоровой брюшины.
Остальные примеры представлены в таблице.
Из приведенных данных видно, что во всем диапазоне параметров (примеры 1-15) свойства полученных пленок регулируются в широких пределах: набухание 110-370% и выраженность спаечного процесса 1,04-1,27 балла (для сравнения данный показатель в прототипе в зависимости от типа применяемого сшивающего агента варьируется от 1,77 до 3,78 балла). Интервал температур 98-105°С обоснован протеканием двух параллельных процессов - образование сшивок между макромолекулами и термодеструкция полимера. При температуре ниже 98°С равновесный процесс образования сшивок идет с очень низкой скоростью из-за медленного удаления образовавшейся воды. Повышение температуры выше 105°С приводит к преобладанию процессов деструкции и образованию токсичных продуктов распада.
Временные параметры термообработки выбраны с учетом получения пленок с широким диапазоном набухания (примеры 11-13) и сведению к минимуму процессов термодеструкции.
Выбор структурирующего агента обусловлен возможностью применения его в хирургии, например в оперативной гинекологии. Нижний предел его концентрации определяется эффективностью сшивки (пример 2), а верхний (пример 4) - стабильностью растворов в процессе получения пленок и эффективностью образования сшивок. Кроме того, при испытаниях установлено, что применение в качестве структурирующего агента диглутарового эфира 1,6-гександиола с более длинной по сравнению с глутаровой кислотой молекулой определяет большую эластичность и улучшенные манипуляционные свойства пленочных материалов, что имеет значение при операциях на органах малых размеров, например, в гинекологии.