Метформин в лечении сахарного диабета 2-го типа у детей и подростков

Метформин в лечении сахарного диабета 2-го типа у детей и подростков

И.А. ЕРЁМИНА*, д.м.н., проф. Т.Л. КУРАЕВА

The use of metformin for the treatment of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents

I.A. EREMINA, T.L. KURAEVA

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Москва

Все более увеличивающееся число случаев сахарного диабета 2-го типа (СД2) в детском и подростковом возрасте, отличающегося от СД2 взрослых более агрессивными и специфическими осложнениями, требует анализа эффективности терапевтических подходов, адекватных для данного возраста. Метформин — единственный пероральный сахароснижа-ющий препарат, разрешенный к применению у детей с СД2. Представлены результаты использования разных терапевтических тактик у детей и подростков с СД2.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, дети и подростки, метформин.

The increasingly higher incidence of type 2 diabetes mellitus (DM2) in the children and adolescent populations implies the necessity of analysis of the effectiveness of currently available therapeutic modalities bearing in mind more aggressive specific complications of the disease in these groups of patients compared with the adult ones. Metformin is the sole oral hypoglycemic agent approved for the use in the children and adolescents with DM2. This paper reports the results of the application of different therapeutic modalities with the use of metformin in the children and adolescents with DM2.

Key words: type 2 diabetes mellitus, children and adolescents, metformin.

Все более увеличивающееся число случаев сахарного диабета 2-го типа (СД2) в детском и подростковом возрасте, отличающегося от СД2 взрослых более агрессивными и специфическими осложнениями [1], требует анализа эффективности терапевтических подходов, адекватных для данного возраста.

В последние десятилетия СД2 приобрел значение международной проблемы в связи с высокой распространенностью и нарастающим уровнем заболеваемости. Драматичное нарастание заболеваемости и распространенности наблюдается во всем мире, во многих этнических группах и среди людей разного социально-экономического уровня [2]. Увеличение числа больных с СД2 затронуло в прошлом десятилетии также детей и подростков. Попу-ляционные исследования показали, что частота выявления СД2 у детей и подростков значительно отличается в зависимости от этнической группы: максимальна она у представителей черной расы и лиц азиатского происхождения. С каждым годом в РФ также регистрируется все больше случаев СД2 у детей и подростков [3, 4]. Это вызывает тревогу всего медицинского мира. СД2 является серьезным заболеванием, оказывающим вредное воздействие на качество и продолжительность жизни.

В патогенезе СД2 у детей и подростков, как и среди взрослого контингента, ключевая роль принадлежит двум основным патологическим состоя-

ниям: инсулинорезистентности (ИР) и прогрессирующей дисфункции р-клеток поджелудочной железы. Подобно взрослым пациентам, ИР у детей формируется постепенно, на фоне генетической составляющей и развивающегося ожирения, однако, в отличие от взрослых, на нее накладывается физиологическая ИР пубертатного периода, что является дополнительным фактором риска ее усиления.

Важной особенностью течения СД2 является раннее развитие микро- и макрососудистых осложнений, более быстрое, чем при СД1, а также при СД2 зрелого возраста [1]. В ряде работ сообщается о регистрации микрососудистых осложнений уже в момент диагностики СД2. До 36% японских школьников с СД2 имели непролиферативную ретинопатию на момент установления диагноза, частота которой через 2 года возросла до 39%. Среди детей индейцев Пима с СД2 22% имели микроальбуминурию на момент установления диагноза, а к возрасту 20— 29 лет частота ее возрастала до 58% [5, 6].

Смертность при СД2, возникшем до 20 лет, к возрасту 25—55 лет в 1,4 раза выше, чем при его дебюте после 20 лет, и в 3 раза выше, чем среди не страдающих СД. В 50% причиной смерти являются нефропатия, кардиоваскулярные или инфекционные заболевания [7].

Учитывая, что в большинстве случаев в дебюте СД2 преобладает ИР, начальный подход к терапии

© И.А. Ерёмина, Т.Л. Кураева, 2013 8

*e-mail: doctor@troodny.ru

СД2 должен быть сосредоточен на повышении чувствительности к инсулину. Снижение ИР может осуществляться либо путем изменения образа жизни, либо посредством фармакологического вмешательства. Однако исследований, касающихся оптимального подхода к лечению педиатрических пациентов, немного [8, 9].

Из пероральных сахароснижающих препаратов только метформин доказал свою эффективность в рандомизированных двойных слепых плацебо-кон-тролируемых исследованиях у подростков с СД2 и одобрен для использования при СД2 у подростков. В России, Европе и США один из препаратов этой группы — глюкофаж — разрешен к использованию в педиатрической практике, начиная с 10-летнего возраста.

В 16-недельном рандомизированном мульти-центровом плацебо-контролируемом исследовании, в котором принимали участие и российские исследователи [10], 82 подростка с СД2 в возрасте 10—16 лет были пролечены метформином в дозе 1000 мг 2 раза в день [11]. Применение метформина значительно снизило уровень глюкозы в плазме натощак и уровень HbA1c (в сравнении с плацебо 7,5% против 8,6% соответственно). Среднее содержание общего холестерина в сыворотке снизилось по сравнению с исходным в группе, получающей метфор-мин, по сравнению с небольшим увеличением в группе плацебо. Кроме того, средняя масса тела снизилась в большей степени в группе, получавшей метформин (—1,5 кг против —0,9 кг в группе плацебо). Как и у взрослых пациентов, среди наиболее частых неблагоприятных событий сообщалось о болях в области желудка (25% против 12% на плацебо), диарее, тошноте/рвоте (17% против 10% на плацебо) и головной боли. Не было отмечено случаев клинической гипогликемии, лактацидоза или клинически значимых изменений физического состояния. Не зафиксировано случаев прекращения приема метформина вследствие нежелательных эффектов со стороны ЖКТ.

Недавнее исследование TODAY по изучению терапии СД2 у подростков и молодых людей, в котором участвовали 927 пациентов из 15 клинических центров США, показало возможность достижения принятого в этом исследовании целевого уровня гликированного гемоглобина <8% при монотерапии метформином в течение 2 мес [12].

Цель настоящего исследования — изучение динамики уровня HbA1c, инсулина, индексов инсули-норезистентности, показателей индекса массы тела (ИМТ) и липидного профиля в зависимости от проводившейся терапии у детей и подростков с СД2.

Материал и методы

В исследование включены 60 человек с СД2 с наличием гиперинсулинемии (ГИ) и ИР. Из них 49

(82%) человек имели ожирение или избыточную массу тела [(SDS ИМТ 2,9 кг/м2 (1,6-4,2 кг/м2)], у 11 отмечалась нормальная масса тела (SDS ИМТ 0,91 кг/м2 (0,24—1,27 кг/м2), несмотря на наличие ИР. Средний возраст манифестации 13,2 года (от 8 до 18 лет). Медиана длительности наблюдения составила 2,25 года (25—75-й процентиль 1 год —5 лет). У всех пациентов с учетом получаемой терапии проводился ретроспективный анализ антропометрических данных с определением ИМТ и SDS ИМТ, уровня НЬА1с (метод ионно-обменной хроматографии на автоматическом биохимическом анализаторе Bio-RAD D-10, Франция), секреции им-мунореактивного инсулина и С-пептида (радиоиммунологический метод) в ходе пробы с нагрузкой стандартным углеводистым завтраком, оценка ИР (индексы НОМА-1Я, Ма18иёа), показателей липидного спектра (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, ТГ). Проведена также оценка распространенности специфических сосудистых осложнений у подростков с СД2 на момент манифестации заболевания.

Данные представлены в виде медианы значения (25-75-й процентиль).

Результаты и их обсуждение

Микроальбуминурия (МАУ) при манифестации была выявлена у 4 (15%) из 26 пациентов, дисталь-ная диабетическая полинейропатия (ДДП) у 2 (6,3%) из 32 пациентов, артериальная гипертензия (АГ) у 17 (31,5%) пациентов из 54, дислипидемия (ДЛ) у 26 (61,9%) из 43 пациентов, жировой гепатоз (ЖГ) у 10 (23%) из 43 пациентов, стеатогепатит (СГ) у 11 (25,6%) из 43 пациентов, что соответствует данным литературы о достаточно высокой частоте осложнений СД2 уже при его диагностике у молодых пациентов. Диабетическая ретинопатия на момент диагностики СД2 не была выявлена ни у одного пациента (рис. 1).

Из 60 пациентов манифестация СД2 с кетозом наблюдалась у 10 (16,7%). У детей с кетонурией (КУ) отмечалась более выраженная декомпенсация углеводного обмена: медиана НЬА1с составила 9,85% (8,35—12,2%) против 6,75% в группе без КУ (6,15—

Рис. 1. Частота выявления осложнений СД2 и ожирения в дебюте заболевания, %.

7,88%; р<0,01). При манифестации у пациентов с КУ медиана уровня С-пептида была 2,3 нг/мл (1,31-3,45 нг/мл), без КУ - 3,1 нг/мл (1,8-4,5 нг/ мл; р>0,05) (табл. 1). Восемь из 10 пациентов с манифестацией кетоза в дебюте заболевания получали инсулин [медиана дозы 32 Ед/сут (24—38 Ед/сут), длительность инсулинотерапии 4 мес (1,88—6 мес)],

2 из 8 пациентов получали инсулинотерапию в комбинации с метформином (1000 мг/сут). В дальнейшем, учитывая удовлетворительные показатели гликемии в течение дня, снижение уровня НЬА1с ниже 8%, 3 из 8 пациентов перешли на комбинацию мет-формина (1000 мг/сут) с препаратом сульфонилмо-чевины (манинил или диабетон МВ), 2 пациента — на монотерапию метформином (1500, 2000 мг/сут),

3 пациента после отмены инсулина не получали пе-роральных сахароснижающих препаратов в связи со стойкой нормогликемией в течение дня. Двум пациентам с кетонурией инсулин не был назначен в связи с отсутствием симптомов декомпенсации СД и уровнем НЬА1с 7,8 и 7,9%; эти пациенты получали терапию метформином в дозе 500 и 2000 мг/сут. Динамическое наблюдение в течение 1 года за группой пациентов с КУ показало нарастание ГИ и ИР: медиана уровня базального С-пептида составила 4,1 нг/мл (3,68—5,05 нг/мл).

Среди обследованных нами пациентов с СД2 и ИР 13 (21,7%) детей в дебюте заболевания не получали фармакологической терапии, им было рекомендовано соблюдение диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов. Такая тактика ведения была выбрана в связи с тем, что эта группа пациентов имела менее выраженные нарушения углеводного обмена, медиана уровня НЬА1с составляла 6,65% (6,1—7,15%). В динамике были обследованы 8 человек с длительностью наблюдения от 1 года до 3 лет. Через 1 год у 4 пациентов отмечалось снижение уровня НЬА1с (на 0,2, 0,5, 0,6 и 1,2%). У 4 пациентов

уровень НЬА1с оставался на прежнем уровне (6,4, 6,5, 6,8 и 6,8%). Лишь 1 пациент, несмотря на снижение уровня НЬА1с с 7,6 до 7,2%, не достиг его целевого уровня (<7%) (табл. 2).

Снижение уровня НЬА1с у пациентов этой группы сопровождалось снижением массы тела. У 10 пациентов из 13 на момент манифестации имелось ожирение. У всех 8 пациентов, обследованных в динамике через 1 год, наблюдалась тенденция к снижению SDS ИМТ: медиана SDS ИМТ в момент манифестации составляла +2,76 (2,47—3,35), через 1 год +2,66 (2,16—3,14), в среднем SDS ИМТ уменьшилось на 0,37 (от 0,17 до 0,58). Параллельно отмечалось уменьшение выраженности ГИ и ИР, определяемых после нагрузки стандартным углеводистым завтраком (см. табл. 2). Так, медиана ба-зального уровня инсулина при манифестации составила 17,1 мкЕд/мл (13—30,5 мкЕд/мл), через 1 год — 21,5 мкЕд/мл (15,6—32,8 мкЕд/мл; р>0,05); через 60 мин после нагрузки при манифестации — 105,8 мкЕд/мл (75,4—146,5 мкЕд/мл), через 1 год

— 64,4 мкЕд/мл (53,1—143,2 мкЕд/мл; р<0,05); через 120 мин после нагрузки при манифестации — 138,4 мкЕд/мл (64,5—300,6 мкЕд/мл), через 1 год

— 48,1 мкЕд/мл (38,7—194,8 мкЕд/мл; р<0,05) (рис. 2). В дебюте заболевания ИР (по индексам НОМА-Ш или Ма18иёа) наблюдалась у всех пациентов; при снижении массы тела ИР сохранялась только у 60% пациентов.

Такая положительная динамика на фоне изменения одного лишь образа жизни отмечается, к сожалению, только в течение первых нескольких лет. Хотя число пациентов этой группы, которых мы наблюдаем более 3 лет, невелико, даже по этим наблюдениям можно судить о достаточно быстром ухудшении углеводного обмена и возобновлении набора массы тела. Так, если через 1 год после манифестации только 25% пациентов (2 из 8) перешли на тера-

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов с СД2, диагностированного в состоянии кетоза и без него

Показатель Пациенты без кетоза Пациенты с кетозом Р

Возраст манифестации, годы 14 (11—17,1) 14,6 (12,1 — 18) >0,05

НЬА1с, % 6,75 (6,15—7,88) 9,85 (8,35—12,2) <0,05

С-пептид базальный, нг/мл 3,1 (1,8—4,5) 2,3 (1,31—3,45) >0,05

Таблица 2. Метформин и диетотерапия в лечении СД2 у подростков

Пациенты, не получавшие фармакологической терапии Пациенты, получавшие метформин

Показатель при манифестации через 1 год при манифестации через 1 год

«=13 п=8 р «=30 п=23 Р

НЬА1с, % 6,65 6,2 >0,05 7,1 6,1 <0,05

SDS ИМТ, кг/м2 +2,76 +2,66 >0,05 3,15 2,56 >0,05

ИРИ, мкЕд/мл

0 мин 17,1 21,5 >0,05 20 24,4 >0,05

60 мин 105,8 64,4 <0,05 140,1 86,5 =0,05

120 мин 138,4 48,1 <0,05 156,3 32,1 =0,05

Рис. 2. Динамика уровня ИРИ (мкЕд/мл) в ходе нагрузки стандартным углеводистым завтраком у детей и подростков с СД2, не получающих медикаментозной терапии, при манифестации и через 1 год.

Рис. 3. Динамика секреции инсулина (мкЕд/мл) в ходе нагрузки стандартным углеводистым завтраком у детей и подростков с СД2, получающих терапию метформином, при манифестации и через 1 год.

пию метформином, то через 3 года этот процент увеличился до 62,5 (5 из 8).

Среди наших пациентов метформин в качестве стартовой терапии получали 33 (55%) пациента, из них 30 пациентов — в виде монотерапии, 1 — в комбинации с сульфонилмочевиной, 2 — в комбинации с инсулином; исключительно инсулинотерапию в дебюте заболевания получали 14 (23,3%), диетотерапию — 13 (21,7%).

Медиана уровня НЬА1с при манифестации у пациентов, которым была назначена монотерапия метформином (я=30), составила 7,1% (6,0—8,1%). В динамике были обследованы 23 пациента с длительностью наблюдения от 1 года до 6 лет. Среди этих пациентов медиана уровня НЬА1с при манифестации была также 7,1% (5,9—8,2%). Через 1 год на фоне приема метформина (в суточной дозе от 500 до 2000 мг) отмечалось значимое снижение медианы уровня НЬА1с, которая составила 6,1% (5,6—7,5%; р<0,05). Уровень НЬА1с снизился в среднем на 1,45% (от 0,1 до 5,5%) (см. табл. 2). При длительности заболевания от 1 года до 3 лет (я=15) сохранялась положительная динамика углеводного обмена: медиана уровня НЬА1с составила 6,05% (5,6—6,6%). При длительности наблюдения от 3 до 6 лет (я=7) у 4 пациентов заболевание оставалось компенсированным со средним уровнем НЬА1с 6,3% (от 5,6 до 7,0%), у 3 пациентов наблюдалась неудовлетворительная компенсация заболевания с уровнем НЬА1с от 7,3 до 9,5%, что потребовало увеличения суточной дозы метформина с 1250—1500 мг до 2000 мг.

При исследовании динамики массы тела было установлено, что через 1 год терапии метформином медиана SDS ИМТ составляла +2,56 кг/м2 (1,87— 3,33 кг/м2), тогда как при манифестации — +3,15 кг/м2 (2,6—3,43 кг/м2; р>0,05). При приеме метформина от 1 года до 3 лет (я=17) у 13 пациентов масса тела продолжала снижаться или оставалась стабильной (медиана SDS ИМТ 2,11 кг/м2; 1,32—3,08 кг/м2), у 4 пациентов произошло небольшое увеличение массы тела (SDS ИМТ увеличилась на 0,2—0,5 кг/м2).

При оценке динамики жирового обмена на фоне приема метформина длительностью 1 год (я=23) выявлена тенденция к снижению уровня общего холе-

стерина у 83% пациентов (при манифестации медиана составила 4,5 ммоль/л (3,4—5,4 ммоль/л), через 1 год — 3,87 ммоль/л (2,84—4,9 ммоль/л), уровня триглицеридов у 78% пациентов (при манифестации медиана составила 1,4 ммоль/л (0,8—1,91 ммоль/л), через 1 год — 1,04 ммоль/л (0,3—1,5 ммоль/л), уровня ЛПНП у 53% пациентов (при манифестации медиана составила 2,69 ммоль/л (2,3— 3,8), через 1 год — 2,34 ммоль/л (1,05—2,97 ммоль/л)), повышения уровня ЛПВП не отмечалось (при манифестации медиана составила 1,21 ммоль/л (0,68—1,8 ммоль/л), через 1 год — 1,2 ммоль/л (0,7— 1,57 ммоль/л)).

Оценивая секрецию инсулина в ходе нагрузки стандартным углеводистым завтраком у пациентов, находящихся на терапии метформином (я=23), мы нашли, что уровень инсулина при манифестации в этой группе больных был несколько выше, чем у пациентов, которым не потребовалось назначение са-хароснижающих препаратов (см. табл. 2): медиана базального уровня инсулина составила 20 мкЕд/мл (9,56—27,5 мкЕд/мл), через 60 мин после нагрузки — 140,1 мкЕд/мл (105,66—176,3 мкЕд/мл), через 120 мин после нагрузки — 156,3 мкЕд/мл (96,3—170,3 мкЕд/мл). Через 1 год не выявлено значимых отличий базального уровня ИРИ, стимулированная же секреция ИРИ снизилась статистически значимо (р=0,05): медиана базального уровня инсулина составила 24,4 мкЕд/мл (12,6—32,4 мкЕд/мл), через 60 мин после нагрузки — 86,5 мкЕд/мл (54,9—110,95 мкЕд/мл), через 120 мин после нагрузки — 92,1 мкЕд/мл (74,33—102,95 мкЕд/мл) (рис. 3).

Таким образом, первым этапом терапии СД2 у детей и подростков является снижение массы тела путем изменения образа жизни: активный двигательный режим и низкокалорийная диета. Однако даже среди взрослых пациентов поддерживать компенсацию обменных процессов без медикаментозной терапии бывает достаточно сложно. Компла-ентность в отношении изменения образа жизни среди подростков еще ниже. В основе семейной концентрации ожирения лежит не только наследственная предрасположенность, но и высокая калорийность питания и сидячий образ жизни. Эту

негативную семейную обстановку необходимо учитывать при планировании терапевтической тактики.

Диетические мероприятия должны быть направлены на постепенную, длительную потерю массы тела. Даже небольшая потеря массы тела может заметно улучшить показатели гликемического контроля и снизить ИР. Помимо снижения массы тела, диетические мероприятия должны иметь цель — достижение оптимальной компенсации показателей углеводного и жирового обмена.

Увеличение физических нагрузок при ожирении также представляет собой сложную задачу в детском возрасте, несмотря на то, что увеличенная ежедневная физическая активность имеет первостепенное значение в управлении СД2, поскольку даже умеренное ее повышение улучшает гликемический контроль. Физическая активность имеет определяющее значение для разрушения порочного круга «увеличение массы тела — малоподвижный образ жизни — снижение активности — увеличение массы тела».

Часть пожилых пациентов с мягким течением СД2 могут продолжительное время достигать компенсации на фоне диеты; в детском и подростковом возрасте медикаментозная сахароснижающая терапия является основной. Таким образом, при отсутствии приемлемого эффекта от 1 этапа (диета и физические нагрузки) необходимо достаточно быстро переходить к следующему этапу — назначению фармакологических препаратов.

Без сомнения, все пациенты с острой манифестацией заболевания, в состоянии кетоза и кетоаци-доза нуждаются в незамедлительной инсулинотера-пии независимо от типа диабета. По мере компенсации заболевания пациенты с ожирением и сохраненной или повышенной секрецией инсулина имеют реальную возможность перейти с инсулина на пероральные сахароснижающие препараты. Таким образом, принятое решение относительно начальной терапии может меняться по мере поступления новой диагностической информации.

Среди пациентов с мягкой манифестацией заболевания, не требующей неотложной инсулинотера-пии, безуспешность рекомендации изменить образ жизни является основанием для начала медикаментозной терапии. Первым препаратом выбора является метформин. Его преимущество по сравнению с препаратами сульфонилмочевины заключается в аналогичном снижении уровня НЬА1с без риска ги-погликемий, снижении или отсутствии нарастания массы тела и снижении уровня холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

В большинстве случаев в подростковом возрасте монотерапия метформином оказывается достаточно эффективной. Необходимо отметить, что физиологическая ИР пубертатного периода, которая накладывается на патологическую ИР, присущую СД2, снижается при достижении половой зрелости. Это означает, что ИР как цель терапии у этих пациентов является переменной величиной в отличие от взрослых пациентов с их неуклонным прогрессировани-ем ИР.

Заключение

СД2 у детей и подростков требует пристального внимания детских эндокринологов. В первую очередь это касается необходимости дифференциальной диагностики с СД1, которая при острой манифестации СД2 может иметь определенные сложности. Необходимость верификации СД2 совершенно очевидна, поскольку методы терапии при этих двух основных типах диабета различаются, и перораль-ная сахароснижающая терапия дает значимо больший эффект, чем инсулинотерапия, при СД2 в педиатрической практике. Назначение бигуанидов в начальном периоде заболевания позволяет добиться у большинства пациентов хорошей компенсации углеводного обмена, уменьшения дислипидемий, снижения или стабилизации прибавки массы тела. Учитывая большой риск специфических осложнений при СД2, возникшем в детском и подростковом возрасте, показатели гликемии и уровень НЬА1с у них должны быть максимально приближены к нормальным показателям. Можно предполагать, что требования к целевому уровню НЬА1с будут снижены с <7 до <6,5%, и этот уровень является достижимым, по крайней мере, в первые годы от дебюта заболевания. Внедрение в педиатрическую практику новых сахароснижающих препаратов позволит добиться компенсации обменных процессов на всех стадиях развития заболевания. В то же время влияние снижения физиологической ИР по мере достижения половой зрелости на течение СД2 и возможное изменение терапевтических подходов потребует отдельного специального исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.Л. Курае-ва, И.А. Ерёмина

Сбор и обработка материала — И.А. Ерёмина Статистическая обработка данных — И.А. Ерёмина Написание текста — Т.Л. Кураева, И.А. Ерёмина Редактирование — Т.Л. Кураева

ЛИТЕРАТУРА

1. Swift P.G. Diabetes education. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006—2007. Pediat Diabet 2007; 8: 102—109.

2. Zimmet P., Alberti K.G., Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001; 414: 782—787.

3. Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Ремизов О.В., Щербачева Л.Н. Изучение факторов риска, разработка методов диагностики и лечения сахарного диабета 2-го типа у детей и подростков московской популяции. Методические рекомендации. М 2004; 12.

4. Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Ремизов О.В., Щербачева Л.Н., Андрианова Е.А. Сахарный диабет 2-го типа у детей и подростков. Методические рекомендации. М 2005; 14.

5. Arslanian S. Type 2 diabetes in children: clinical aspects and risk factors. Horm Res 2002; 57: Suppl 1: 19—28.

6. Yokoyama H., Okudaira M., Otani T., Sato A., Miura J., Takaike H., Yamada H., Muto K., Uchigata Y., Ohashi Y., Iwamoto Y. Higher incidence of diabetic nephropathy in type 2 than in type 1 diabetes in early-onset diabetes in Japan. J Kidney Int 2000; 58: 302—311.

7. PavkovM.E., BennettP.H., Knowler W.C., Krakoff J., SieversM.L., Nelson R.G. Effect of youth-onset type 2 diabetes mellitus on incidence of end-stage renal disease and mortality in young and middle-aged Pima Indians. JAMA 2006; 296: 4: 421—426.

8. Fagot-Campagna A., Pettitt D.J., Engelgau M.M., Burrows N.R., Geiss L.S., Valdez R., Beckles G.L., Saaddine J., Gregg E.W., Williamson D.F., Narayan K.M. Type 2 diabetes among North American children and adolescents: an epidemiological review and public health perspective. J Pediatr 2000; 136: 664—672.

9. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A., Salpeter E.E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2003; 24: 163, 2594—2602.

10. Петеркова В.А. Глюкофаж в лечении сахарного диабета 2-го типа у детей и подростков. Фарматека 2008; 17: 171: 61—63.

11. Jones K.L., Arslanian S., Peterkova V.A., Park J.S., Tomlinson M.J. Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabet Care 2002; 25: 1: 89—94.

12. Laffel L, Chang N., Grey M, Hale D., Higgins L., Hirst K, Izquierdo R., Larkin M., Macha C., Pham T., Wauters A., Weinstock R.S. TODAY Study Group. Metformin monotherapy in youth with recent onset type 2 diabetes: experience from the prerandom-ization run-in phase of the TODAY study. Pediatr Diabet 2012; 13: 369—375.