Способ получения метиловых эфиров пиридинкарбоновых кислот
METHOD FOR OBTAINING METHYL ESTERS OF PYRIDINE CARBOXYLIC ACIDS

Изобретение относится к способу получения сложных эфиров пиридинкарбоновых кислот (а именно метиловых производных), обладающих широким спектром биологического действия.
Так, метилникотинат ингибирует фермент, катализирующий выработку меланина, тиразиназу, что позволяет его использовать в косметической и пищевой промышленности [1], применим для количественного анализа витамина ВЗ в различных органах и тканях [2]. Метилпиколинат обладает биологической активностью в отношении фиброза [3], ингибирующим действием в биосинтезе хлорофилла и роста определенных растений [4].
На сегодняшний день разработано множество методик получения метиловых эфиров пиридинкарбоновых кислот [5-23]. В их числе классическая этерификация [5] и альтернативные реакции, а именно взаимодействие никотиновой (или любой другой пиридинкарбоновой кислоты) с метилсалицилатом [14] и иминофосфораном [15].
Кроме того, классический способ получения сложных эфиров никотиновой, изоникотиновой и пиколиновой кислот [5] является нерациональным ввиду высокой стоимости и токсичности метилового спирта. Более того, пиридиновое кольцо обладает основными свойствами, следовательно будет оттягивать протон концентрированной серной и соляной кислоты (альтернативная этерификация пиколиновой кислоты), что будет затруднять протекание реакции этерификации и уменьшит выход целевого продукта. Также следует отметить длительность и трудоемкость процесса (кипячение реакционной смеси в течение 14 часов).
Известен механизм взаимодействия никотиновой кислоты с метилфосфораном [15]. Для приготовления последнего реагента необходимо добавление к последнему реагенту диазопропана. Несмотря на то что реакция протекает с достаточно хорошими количественными выходами (71-80%) за сравнительно короткий промежуток времени (10-20 минут), она требует больших затрат на дорогостоящий и токсичный триметилфосфит, использование специального оборудования и строгого соблюдения последовательности добавления реагентов в связи со взрывоопасностью азида.
Известные способы получения многофункциональных производных пиридинкарбоновых кислот [5-23] не обладают совокупностью отличительных признаков предлагаемой методики синтеза на основе тетроцианоэтилена, используемого в качестве прекурсора для основных компонентов реакционной смеси, в то время как классический вариант этерификации никотиновой кислоты протекает за 14 часов [5], взаимодействие этого соединения с метилсалицилатом - за 24 часа [14], с иминофосфораном - за 10-20 минут [15].
Наиболее близким по механизму реакции является способ получения сложных эфиров пиридинкарбоновых кислот, включающий взаимодействие никотиновой кислоты с метилсалицилатом при температуре 110°С в течение 30 минут. [14]. Недостатками данного способа являются сложное аппаратурное обеспечение процесса синтеза, использование в качестве растворителя дорогостоящего и обладающего едким запахом диметиланилина, необходимость проведения реакции при высокой температуре (110°С для перемешивания смеси салициловой кислоты, карбоната калия в диметиланилине; 60°С для удаления метилсалицилата из раствора с целевым продуктом), длительность (перемешивание реакционной смеси в течение суток) и трудоемкость процесса.
Цель изобретения - разработка простой эффективной методики синтеза пиридинкарбоновых эфиров в виде их солей с метиловым эфиром дицианоуксусной кислоты.
Техническим результатом является упрощение способа получения сложных эфиров пиридинкарбоновых кислот в виде их солей метилдицианоацетата с высоким выходом целевого продукта, проведение синтеза без сооружения сложных химических установок и при комнатной температуре, сокращение продолжительности реакции до 5-30 минут, легкости в отслеживании протекания процесса посредством пробы на гидрохинон.
Технический результат достигается тем, что реакция позволяет проводить не только этерификацию пиридинкарбоновых кислот, но и одновременно формировать соль метиловых эфиров дицианоуксусной кислоты, что чрезвычайно важно для нанофармации. Способ получения метиловых эфиров пиридинкарбоновых кислот включает взаимодействие тетрацианоэтилена с пиридинкарбоновой кислотой и метанолом при комнатной температуре в течение 5-30 минут. При этом тетрацианоэтилен и пиридинкарбоновую кислоту предварительно растворяют в эквимолярном количестве метанола.
Для получения использовали следующие соединения: пиридинкарбоновые кислоты (никотиновая, изоникотиновая или пиколиновая), метиловый спирт, тетрацианоэтилен. Способ осуществляли следующим образом.
Сначала каждый компонент эквимольно растворяют в алкилирующем агенте -метиловом спирте: 0,0156 моль (2 г) тетрацианоэтилена в 8 мл метанола и 0,0169 моль (2,08 г) пиридинкарбоновой кислоты (никотиновой или изоникотиновой или пиколиновой) в 8 мл метанола. Затем полученные спиртовые растворы смешивают, приливая к тетрацианоэтилену пиридинкарбоновую кислоту. Синтез проводят при нормальных условиях (при комнатной температуре и стандартном давлении 1 атм.). Контролируют полноту реакции с помощью ТСХ и гидрохиноновой пробы. Первый способ предусматривает сравнение реакционной смеси с метанолом и одной из вышеуказанных пиридинкарбоновых кислот.Второй - определение тетрацианоэтилена, мгновенно взаимодействующего с гидрохиноном. Отсутствие синей окраски свидетельствует о превращении тетрацианоэтилена в метилкарбоксималоннитрил и, соответственно, о полном протекании процесса. На изменение структуры тетрацианоэтилена также указывает переход окраски раствора из темно-красной в соломенную. Полученную суспензию отфильтровывают на складчатом фильтре с целью очистки реакционной смеси. После выпадения осадка в фильтрате растворитель выпаривают в вакууме. Выделенный целевой продукт, представляющий собой аморфный осадок, промывают холодным этилацетатом, затем отгоняют под вакуумом метанол.
По итогам проведенного синтеза нами были получены производные пиридинкарбоновых кислот - изоникотиновой, никотиновой, пиколиновой. Выпавшие светло-желтые осадки составили 3,68 г (99,46%), 3,23 г (87,30%), 3,66 г (98,92%) соответственно.
Реакция протекает следующим образом:
1
13
1
13
13
-1
3
Структуры полученных соединений подтверждали ЯМР (Н и С), ИК, и масс-спектрометрией. ЯМР Н, С регистрировались на спектрометрах Bruker DRX500 с рабочей частотой 400 МГц для 1Н и 125 МГц для С. Внутренним стандартом служил TMS, сигналы протонов растворителей (DMSO d6, CCl d6). Аналитом служил раствор веществ 20 мг в 250 мкл растворителя. ИК спектры регистрировали на ИК-фурье-спектрометре ФСМ-1202 в виде суспензии в вазелине (400-4000 см.). Масс спектры веществ определяли на приборе Finnigan MAT INCOS-50. Температура плавления определялась в капилляре на приборе Optimelt MPA 100. В качестве неподвижной фазы в тонкослойной хроматографии использовались пластины Sorbfil ПТСХ-АФ-А-УФ (с подвижной фазой - смесь этилацетета и спирта в различных соотношениях).
Инструментальными методы анализа подтвердили наличие сложноэфирной группы в производных никотиновой, изоникотиновой и пиколиновой кислот.
Предлагаемый способ отличается от вышеописанных методов синтеза тем, что при взаимодействии кислоты, спирта и тетроцианоэтилена в условиях, получают сложный эфир, из которого затем выпадает осадок виде соли метилового эфира дицианоуксусной кислоты (за счет основных свойств пиридинового азота).
Примеры осуществления способа представлены ниже.
Пример 1. Способ получения метилового эфира изоникотиновой кислоты в виде соли метилдицианоацетата.
Сначала каждый компонент эквимольно растворяют в алкилирующем агенте -метиловом спирте: 0,0156 моль (2 г) тетрацианоэтилена в 8 мл метанола и 0,0169 моль (2,08 г) никотиновой кислоты кислоты в 8 мл метанола. Затем полученные спиртовые растворы смешивают, приливая к тетрацианоэтилену никотиновую кислоту. Синтез проводят при нормальных условиях (при комнатной температуре и стандартном давлении 1 атм.). Контролируют полноту реакции с помощью ТСХ и гидрохиноновой пробы. Первый способ предусматривает сравнение реакционной смеси с метанолом и одной из вышеуказанных пиридинкарбоновых кислот.Второй - определение тетрацианоэтилена, мгновенно взаимодействующего с гидрохиноном. Отсутствие синей окраски свидетельствует о превращении тетрацианоэтилена в метиловый эфир дицианоуксусной килоты и, соответственно, о полном протекании процесса. На изменение структуры тетрацианоэтилена также указывает переход окраски раствора из темно-красной в соломенную. Полученную суспензию отфильтровывают на складчатом фильтре с целью очистки реакционной смеси. После выпадения осадка в фильтрате растворитель выпаривают в вакууме. Выделенный целевой продукт, представляющий собой аморфный осадок, промывают холодным этилацетатом, затем отгоняют под вакуумом метанол.
пл
6
2
2
3
6
-1
1
13
Светло-желтое вещество, t 118°С. ИК спектр, v, см: 2194, 2165 (C≡N), 1703, 1680 (С=O), 1651, 1545, 1505 (С=С). Н ЯМР (400.130 MHz, DMSO-d, ТМС) δ: 9,00 (д, J=6.88 Hz, 2Н, (СН)), 8,49 (д, J=6.84 Hz, 2Н, (СН)), 3.41 (с, 3Н, ОСН). С NMR (100.613 MHz, ДМСО-d) δ:: 169.9, 164.5, 145.4, 125.6, 119.4, 49.9. Теоретические расчеты: С - 56,25%; Н - 3,13%; N - 21,88%. Найдено: С - 56,28%; Н - 3,18%; N - 21,91%. Масса продукта 3,68 г. Выход 99,46%.
Пример 2. Способ получения метилового эфира никотиновой кислоты в виде соли метилдицианоацетата.
Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо никотиновой кислоты использовали изоникотиновую кислоту.
пл
6
3
C
-1
1
13
Светло-желтое вещество, t 119°С. ИК спектр, v, см: 2191, 2163 (С≡N), 1700, 1688 (С=O), 1650 (С=С). Спектр Н ЯМР (400.130 MHz, DMSO-d, ТМС) δ: 9.45 (с, 2Н, СН), 9.15 (д, J=7.0 Hz, 1H, СН), 8.89 (д, J=7.0 Hz, 1Н, CH), 8.54 (т, J=6.9 Hz, 1H, CH), 3.41 (с, 3H, (OCH). Спектр C ЯМР, δ, м. д.: 170.3, 161.4, 149.2, 145.1, 144.5, 137.2, 132.2, 126.1, 122.3, 116.4, 46.7. Теоретические расчеты: С - 56,25%; H - 3,13%; N - 21,88%. Найдено: С - 56,27%; N - 3,18%; N - 21,78%. Масса продукта 3,23 г. Выход 87,30%.
Пример 3. Способ получения метилового эфира пиколиновой кислоты в виде соли метилдицианоацетата.
Способ осуществляют аналогично способу 1, отличающийся тем, что вместо никотиновой кислоты использовали пиколиновую кислоту.
пл
2
2
3
C
-1
1
13
Светло-желтое вещество, t 164°С. ИК спектр, v, см: 2197, 2163 (C≡N), 1703-1678 (С=O), 1645, 1550, 1500 (С=С). Спектр Н ЯМР, δ, м. д.: 8.71 (д, J=8.0 Hz, 1Н, СН), 8.40 (д, J=8.9 Hz 1Н, CH), 7.94 (т, J=8.7 Hz, 1H, CH), 7.85 (т, J=8.8 Hz, CH), 3.71 (т, J=8.3 Hz, 2H, CH), 1.50 (m, J=6.9 Hz, 2H, CH), 1.16 (т, J=7.9 Hz, 3Н, CH). Спектр C ЯМР, δ, м. д.: 170.3, 163.9, 141.1, 140.3, 138.8, 123.2, 122.2, 113.8, 112.2, 59.3, 22.3, 20.3. Теоретические расчеты: С - 56,25%; Н - 3,13%; N - 21,88%. Найдено: С - 56,29%; Н - 3,05%; N - 21,89%. Масса продукта 3,66 г. Выход 98,92%.
Результаты исследуемых соединений приведены в таблице 1.
Разработанный способ получения сложных эфиров пиридинкарбоновых кислот позволяет решить одновременно несколько проблем, а именно уменьшение длительности и трудоемкости процесса, упрощение определения полноты протекания реакции, с одновременным вводом в структуру фрагмента метилдицианоацетата позволит расширить область применения исследуемых соединений. Немаловажно и то, что предложенный метод воспроизводим при комнатной температуре и достаточно прост в осуществлении. При этом облегчается контроль полноты прохождения химического процесса (проба на гидрохинон). Дело в том, что тетрацианоэтилен при взаимодействии с гидрохиноном мгновенно образует синий комплекс, который обесцвечивается по мере разрыва двойной связи. Благодаря характерному свойству тетроцианоэтилена возможно зафиксировать образование целевого продукта, сокращая проведение анализов ТСХ, что является более длительным и затратным.
Таким образом, предлагаемое техническое решение не следует из уровня современной техники и соответствует критериям «новизны» и «изобретательского уровня» изобретения.
ЦИТИРОВАННЫЕ ДОКУМЕНТЫ
[1] Lin, Yin-Shiou; Chen, Sheng-Hsuan; Huang, Wei-Jan; Chen, Chao-Hsiang; Chien, Mei-Yin; Lin, Shyr-Yi; Hou, Wen-Chi[Food Chemistry, 2012, vol. 132, # 4, p. 2074 - 2080]
[2] Hammerle, Michael; Hekmat, Omid; Le, Minh Hien [Analytical Biochemistry, 2020, vol. 601]
[3] Karhadkar, Tejas R.; Meek, Thomas D.; Gomer, Richard H [Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2021, vol. 376, # 1, p.106-117]
[4] Sakagami, Yoshikazu; Tsujibo, Hiroshi; Hirai, Yuka; Yamada, Takeshi; Numata, Atsushi; Inamori, Yoshihiko [Biological and Pharmaceutical Bulletin, 1999, vol. 22, # 11, p. 1234 - 1236]
[5] UNIVERSITY OF BATHWO2005/54198, 2005, A2 Location in patent: Page/Page column 52.
[6] Changzhou Woteng Chemical Technology Co., Ltd.; Wan Zhibing; Wang Zhichao; Sun Kezhou; Chen Hongyuan CN106957262, 2017, A Location in patent: Paragraph 0007; 0008; 0009; 0010
[7] Nanchang Hongkong University; Ни Bin; Zhang Yi; Liu Huaqi; Luo Xubiao; Zeng Guisheng; Xie Yu CN109575003, 2019, A Location in patent: Paragraph 0014; 0036; 0041; 0043; 0049; 0053; 0055
[8] Hoffmann-La Roche Inc. US4560692, 1985, A
[9] Zhejiang University of Technology; Liu Xinghai; Zhao Wen; Zhai Zhiwen; Sun Zhaohui; Weng Jianquan; Tan Chengxia; Liu Xufeng; Ding Xiaomin CN106699776, 2017, A Location in patent: Paragraph 0024-0025; 0027-0029
[10] Zhou, Yeheng; Sun, Wei; Peng, Jiale; Yan, Hui; Zhang, Li; Liu, Xingyong; Zuo, Zhili[Bioorganic Chemistry, 2019, vol. 93, art. no. 103322]
[11]  Pavel;  Erik;  Juraj; Herchel, Radovan [Molecules, 2020, vol. 25, # 2, art. no. 277]
[12] Merck Frosst Canada, Inc.US5506227, 1996, A
[13] Hammerle, Michael; Hekmat, Omid; Le, Minh Hien [Analytical Biochemistry, 2020, vol. 601]
[14] Chen, Si; Jia, Lei; Li, Xiaonan; Luo, Meiming[Synthesis, 2014, vol. 46, # 2, art. no. SS-2013-H0569-OP, p.263 - 268].
[15] Dinesh, Murugan; Archana, Sivasubramaniyan; Ranganathan, Raja; Sathishkumar, Murugan; Ponnuswamy, Alagusundaram[Tetrahedron Letters, 2015, vol. 56, # 50, p. 6975-6979]
[16] Morikawa, Toshio; Ninomiya, Kiyofumi; Xu, Fengming; Okumura, Naomichi; Matsuda, Hisashi; Muraoka, Osamu; Hayakawa, Takao; Yoshikawa, Masayuki[Phytochemistry Letters, 2013, vol. 6, # 2, p.198 - 204]
[17] DIPHARMA FRANCIS S.r.l; ATTOLINO, Emanuele; DE MARCO, Alessandro; ALLEGRINI, PietroWO2011/138250, 2011, Al Location in patent: Page/Page column 7
[18] Sridhar; Swarnalakshmi; Selvaraj[Synlett, 2016, vol. 27, # 9, art. no. ST-2015-D0909-L, p.1344 - 1348]
[19] THE UNIVERSITY OF BRITISH COLUMBIA; Love, Jennifer Ann; Provencher, Philip AndrewUS9638690, 2017, B2 Location in patent: Page/Page column 70
[20] Adachi, Shinya; Kumagai, Naoya; Shibasaki, Masakatsu[Synlett, 2018, vol. 29, # 3, p.301 - 305]
[21] Honda, Masayoshi; Tamura, Masazumi; Nakagawa, Yoshinao; Nakao, Kenji; Suzuki, Kimihito; Tomishige, Keiichi[Journal of Catalysis, 2014, vol. 318, p.95 - 107]
[22] Lei, Yizhu; Wu, Linjuan; Zhang, Xuefeng; Mei, Hui; Gu, Yanlong; Li, GuangxinglJournal of Molecular Catalysis A: Chemical, 2015, vol. 398, p.164-169]
[23] Stenner, Richard; Steventon, Jack W.; Seddon, Annela; Anderson, J.L. Ross [Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2020, vol. 117, #3, p.1419-1428]