Противоопухолевая и антиметастатическая эффективность комбинации циклофосфана и эмоксипина в условиях экспериментальной неоплазии

полученных результатов, что выбор профессии зависит от эффективности диспансеризации и выбранного метода лечения. При оценке влияния степени тяжести физического труда на группу инвалидности установлено, что II группа инвалидности (определялась при выраженном нарушении статико-динамической функции) у лиц трудившихся до освидетельствования в профессиях средней степени тяжести установлена в 39,1%, при работе в условиях легкой степени тяжести в 34,9%, а при работе в сфере умственного труда в 19,7% (табл. 5).

Больные, профессия которых связана с нагрузкой средней тяжести в 39,1% случаев были вынуждены на момент осмотра оставить профессиональную деятельность в связи с развитием тяжелых анатомических изменений в тазобедренных суставах, а в 60,9% случаев им пришлось менять профессию (установлена III группа инвалидности в связи с умеренным нарушением статикодинамической функции). Большое количество инвалидов третьей группы среди учащихся (78,0%), несмотря на низкий показатель проявлений диспластического коксартроза (диспластический коксартроз III стадии наблюдается только у 21,9% обследованных), связано со сложившимся стереотипом установления группы инвалидности на период получения профессии (обучения) и во многих случаях не соответствует функциональным и анатомическим нарушениям опорно-двигательного аппарата.

Таблица 5

Инвалидность больных с последствиями врожденного вывиха бедра в зависимости от ранее выполняемой профессиональной деятельности

Труд Группа инвалидности Всего

I II III Вне группы

Длительно не работают 4

Работают N н 9

Легкий физ. труд 15

Умств. труд 14

Учащиеся 6

ИТОГО: 4 129 179 7 319

Х2 = 61,30 Р< 0,001 ф=0,40

до 20 лет 20 - 29 лет 30 - 39 лет 40 - 49 лет 50 -59 лет старше 60

лет

% неработающих

Рис. Зависимость числа неработающих от возраста

При изучении группы неработающих отмечена связь роста числа лиц, не занятых трудом, с увеличением возраста пациентов. В возрасте <20 лет не работают 2 чел. (8,7%), в возрасте 20-29 лет - 11 (22,4%), 30-39 лет - 19 (35,2%), 40-49 лет - 47 (47%), от 50-59 лет - 55 (63,9%) и >60 лет все больные отказались от профессиональной деятельности (рис.).

Необходимо отметить, что в возрастных группах до 20 лет и от 20 до 29 лет необходимо особое внимание уделять профессиональной ориентации пациентов, так как в этом возрасте выше восприимчивость человека к обучению и многие из них еще не обучались какой-либо специальности. В группе от 30 до 39 лет требуется уже переобучение инвалидов, что обуславливает расход дополнительных средств. Около половины неработающих в группе больных от 40 до 49 лет говорит о нерациональном трудоустройстве на производстве с противопоказанными факторами труда для лиц с ортопедической патологией.

Выводы. Необходимо больше внимания уделять профессиональной ориентации лиц после консервативного лечения

врожденного вывиха бедра, так как самостоятельный выбор профессии сопряжен с противопоказанными факторами и быстрым прогрессированием заболевания у больных с патологией опорно-двигательной системы. Правильно выбранная профессия в условиях легкого физического и умственного труда у больных после консервативного и оперативного лечения врожденного вывиха бедра способствует более длительному периоду компенсации функции опоры и движения до развития артроза. В случаях, где это не соблюдается больным приходиться менять профессию из-за быстрого развития диспластического коксартроза. Работа в условиях ср. степени тяжести после консервативного и оперативного лечения врожденного вывиха бедра уже к 44 годам в 39,1% случаев приводит к установлению II группы инвалидности и отказу от работы не только в своей профессии, но даже и любой другой трудовой деятельности в связи с развитием выраженных нарушений статико-динамической функции.

Литература

1Андрианов В.Л. и др. // Вестн. хир. Им. И.И. Грекова-1988 - Т. 141, №8.- С. 82-85.

2.Камоско М.М. // Человек и его здоровье: IX Рос. нац.конгр.- С-Пб., 2004.- С.133-134.

3.Кисиль И.Ю. Клинико-рентгенологические аспекты врачебно-трудовой экспертизы лиц, перенесших реконструктивновосстановительные операции на тазобедренном суставе в детском возрасте: Дис. ... канд. мед. наук.- М., 1991.

4.Корнилов Н.В. и др. Профессиональная ориентация лиц с врожденной патологией тазобедренного сустава: Метод.реком.-СПб, 1995.- 36 с.

5.Никитченко И.И. и др. //: Мат. симпозиума детских ортопедов и травматологов.- СПб., 1998.- С.175-176.

6.Спивак Б.Г. и др. // Медико-социальная экспертиза и реабилитация.- 2005.- №1 - С. 42-48.

7.Тихоненков Е.С. // Актуальные вопросы лечения заболеваний и повреждений опорно-двигательного аппарата у детей. СПб, 1994.- С. 147-148.

УДК 615.277.3:616-006.6

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ И АНТИМЕТАСТАТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ЦИКЛОФОСФАНА И ЭМОКСИПИНА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ

А.В. СИПРОВ*

Химиотерапевтический метод лечения онкобольных является одним из основных в клинической практике. Но почти все противоопухолевые препараты в той или иной степени обладают токсическим действием на нормальные быстропролиферирую-щие клетки организма [5]. Развивающиеся побочные эффекты ограничивают достижение максимального лечебного эффекта большинства цитостатиков и часто служат показанием к снижению дозы лекарств, прерыванию и даже прекращению лечения [1]. В связи с этим изучение способов повышения эффективности химиотерапии злокачественных опухолей посредством изыскания средств для усиления терапевтического и снижения токсического эффектов противоопухолевых препаратов является актуальным. Использование с этой целью антиоксиданта эмоксипина вполне обосновано, т.к. доказано, что развитие онкозаболеваний идет с активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) [4,7,9], а развитие токсических эффектов противоопухолевых средств связано с образованием супероксидных радикалов [2-3, 8].

Цель работы - изучение влияния эмоксипина на противоопухолевую и антиметастатическую эффективность циклофосфа-на (ЦФ) у мышей с карциномой легкого Льюис (ЬЬС).

Материал и методы. Опыты выполнены на 96 мышах-самках линии С57В1/6 массой 18-20 г разводки питомника ГУ НЦБМТ РАМН «Столбовая». Суспензию клеток карциномы легкого Льюис (106 клеток в растворе Хенкса) перевивали внутримышечно в область бедра. В каждую группу входило по 15-17 голов мышей. Схема опыта представлена в табл. 1.

* 430000, г. Саранск, ул. Большевистская 68, Мордовский ГУ им. Н.П. Огарева», медфакультет

В качестве препарата сравнения для эмоксипина служил б-токоферол, вводимый внутримышечно в дозе 50 мг/кг. Эмокси-пин использовался в двух дозах для выявления дозозависимого эффекта - 12,5 и 25 мг/кг. На 22-е сутки после трансплантации опухолевых клеток животные подвергались эвтаназии под эфирным наркозом. Материалами исследования явились кровь и ткани (первичный опухолевый узел и легкие) мышей. В сыворотке крови определяли содержание малонового диальдегида (МДА), Бе-МДА и активность каталазы, в гомогенатах тканей - МДА, Бе-МДА, активность каталазы и супероксиддисмутазы (СОД).

Гистологическую структуру первичного опухолевого узла и легких исследовали светооптическим методом. Для этого кусочки органов фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина. Фиксированные образцы после промывки в проточной воде подвергались обезвоживанию путем помещения исследуемого материала в спирты возрастающей концентрации. После дегидратации материал по общепринятой методике заливали в парафин, а затем на микротоме получали срезы толщиной 4-5 мкм, окрашивали их гематоксилином и эозином и просматривали при увеличении от 250 до 500 на микроскопе «Микмед 2».

Эффективность лечения оценивали по индексу торможению роста опухоли (ИТРО), который в динамике рассчитывали по объему первичного опухолевого узла и в конце эксперимента

- по массе опухоли. Антиметастатический эффект оценивали по показателям: процент животных с метастазами, среднее число поверхностных метастазов на одно животное. Вычисляли индекс ингибирования процесса метастазирования (ИИМ) [6].

Для оценки влияния ЦФ+эмоксипин на костномозговое кроветворение у 6 мышей из каждой группы на 14 и 22 сутки опыта под эфирным наркозом выделяли костный мозг из бедренной кости, на предметном стекле готовили мазок костного мозга.

При статистической обработке результатов исследования использовали критерии X Стьюдента и %2.

Таблица 2

Влияние эмоксипина на динамику МДА, Fe-МДА и каталазы в сыворотке крови мышей при введении ЦФ

Группы животных Показатели

МДА, мкмоль/л Fe-МДА, мкмоль/л Каталаза, мккат/л

Интактные 3,52±0,38 4,69±0,48 0,408±0,08

LLC 6,09±0,4 р1<0,01 4,6±0,6 0,167 ±0,01 р1<0,01

LLC+ЦФ 6,7 ±0,42 рі<0,05 р?>0,05 9,36 ±1,1 р1,2<0,05 0,49 ±0,05 р2<0,05

LLC+ЦФ+ЭМ 12,5 4,88 ±0,43 рі з<0,05 р2>0,05 10,3 ±0,38 р12<0,05 0,458 ±0,02 р2<0,01

LLC+ЦФ+ЭМ 25 3,66 ±0,31 р?з<0,05 4,97 ±0,29 р3 4<0,01 0,247 ±0,03 р?3<0,05

LLC+ЦФ+б-ТОК 5,25 ±0,3 р, 3 5<0,05 7,36 ±0,44 р! 2 4 5<0,05 0,364 ±0,04 р2<0,01

Примечание: достоверность различий р1 рассчитана по отношению к интактной группе; р2 - к группе I

Таблица 3

Влияние эмоксипина на динамику МДА, Fe-МДА, каталазы и СОД в первичном опухолевом узле мышей при ведении ЦФ

Группы животных Показатели

МДА, мкмоль/л Fe-МДА, мкмоль/л Каталаза, мккат/л СОД, ЕА/г. ткани

LLC 5,04 ±0,62 9,4 ±0,88 0,89 ±0,02 13,4 ±1,19

LLC+ЦФ 4,8 ±0,84 5,6 ±0,55 р1<0,05 0,35 ±0,02 р1<0,05 4,8 ±0,37 р1<0,05

LLC+ЦФ+ЭМ 12,5 6,94 ±0,62 рі ?>0,05 15,66 ±1,97 р1 ?<0,05 0,365 ±0,01 р1<0,05 6,53 ±0,82 р1<0,05

LLC+ЦФ+ЭМ 25 4,56 ±0,8 6,87 ±1,2 рэ<0,05 0,64 ±0,07 р1 ,,<0,05 6,46 ±0,83 р1<0,05

LLC+ЦФ+б-ТОК 6,27 ±0,91 5,2 ±0,6 р13<0,05 0,46 ±0,03 р12 3 4<0,05 9,3 ±2,7

Примечание: достоверность различий р1 рассчитана по отношению к группе I

Результаты. На 22-е сутки у животных 1-ой группы (ЬЬО) в сыворотке крови имелось увеличение концентрации МДА в

1,73 раза (р<0,05) при сохранении концентрации Бе-МДА на исходном уровне и спад активности каталазы в 2,44 раза по сравнению с интактными особями (р<0,05, табл. 2). При монотерапии ЦФ концентрация МДА была достоверно выше интактного показателя в 1,9 раза, уровень Бе-МДА увеличивался в 2 раза по сравнению с Ьой группой (ЬЬО). Активность каталазы при этом восстанавливалась до исходного значения. В сериях с сочетанным введением ЦФ и эмоксипина в дозах 12,5 и 25 мг/кг уровень МДА был достоверно ниже в сравнении с группой с монотерапией ЦФ: в 1,37 и 1,83 раза в соответствующих сериях (табл. 2).

Уровень Бе-МДА при этом в III группе (ЬЬО+ЦФ+ЭМ 12,5) не отличался от такового во II группе (ЬЬО+ЦФ), а в IV группе (ЬЬО+ЦФ+ЭМ 25) в 1,88 раза меньше по сравнению со II группой (р<0,05) и не отличался от интактного уровня. Активность каталазы в III группе не изменялась по сравнению со II группой, а в IV серии была в 1,98 раза ниже при отсутствии различий с интактными животными (табл. 2). Препарат сравнения б-

токоферол менее эффективно снижал уровень МДА, чем эмокси-пин. Опухолевый процесс сопровождается активацией ПОЛ в сыворотке крови. Та же картина отмечается при введении ЦФ в монорежиме. Эмоксипин ограничивает интенсификацию ПОЛ в крови, возникающую при опухолевом росте и терапии ЦФ. Лечение одним ЦФ не повлияло на содержание МДА в ткани первичного опухолевого узла, однако снизило уровень Бе-МДА в 1,7 раза, активность каталазы в 2,54 и СОД в 2,8 раза (р<0,05) по сравнению с нелеченными животными (табл. 3).

В группах с совместным использованием ЦФ и эмоксипина в обеих исследуемых дозах уровень МДА и активность СОД не отличались от таковых в серии с введением одного ЦФ, в группе с эмоксипином в дозе 12,5 мг/кг концентрация Бе-МДА на 179,6% превышала таковую в группе с монотерапией ЦФ, а в серии с эмоксипином в дозе 25 мг/кг активность каталазы превышала на 82,8% соответствующий показатель в группе с введением одного ЦФ. В группе с комбинированным введением ЦФ и б-токоферола содержание МДА и Бе-МДА, активность СОД не менялись по сравнению с группой с монотерапией ЦФ, а активность каталазы достоверно увеличивалась на 31,4% (табл. 3).

При оценке морфологической картины опухоли у нелечен-ных животных отмечался инфильтративный ее рост, паренхима представлена массивом округлых, полигональных крупных клеток с выраженным клеточным полиморфизмом и клеточной активностью в виде большого количества (около 15 в поле зрения) типичных и атипичных митозов. В клетках, прилегающих к зоне некроза, выраженные дистрофические изменения. Строма в основном представлена сосудами синусоидного типа до 10-15 в поле зрения. Терапия ЦФ приводила к уменьшению числа митозов (до 7-9 в поле зрения), усилению дистрофических изменений в опухоли: клетки разряжены, «обособлены» друг от друга, размеры их уменьшились, встречаются крупные набухшие клетки и мелкие со сморщенным ядром, уменьшилось количество сосудов (до 5-7 в поле зрения). В серии с комбинированным введением ЦФ и эмоксипина в дозе 12,5 мг/кг клетки опухоли сохранились лишь в очагах инфильтративного роста в жировой клетчатке, мышцах, преимущественно вокруг сосудов, с гиперхромным неправильной формы ядром. Количество митозов - 5-6 в поле зрения, количество сосудов - 2-3 в поле зрения.

В группе с комбинацией ЦФ и эмоксипина в дозе 25 мг/кг опухолевые клетки с явлениями выраженной дистрофии, некроза и некробиоза. В остальном картина не отличалась от таковой в группе с сочетанным введением ЦФ и эмоксипина в дозе 12,5 мг/кг. В группе с совместным введением ЦФ и б-токоферола морфологическая картина опухоли идентична серии с монотерапией ЦФ. В ткани легких у нелеченных животных с ЬЬО содержание МДА, Бе- МДА и активность каталазы не отличались от уровня интактных животных, а активность СОД возрастала в 4 раза (р<0,05). Монотерапия ЦФ приводила к уменьшению активности каталазы и СОД в 1,8 раза по сравнению с нелеченными животными (р<0,05, табл. 4). Введение эмоксипина в дозе 12,5 мг/кг в сочетании с ЦФ сопровождалось достоверным ростом уровня МДА в 2,57 раза по отношению к III группе (ЬЬО+ЦФ) при отсутствии различий с интактными животными, а также уровня Бе-МДА в 2,99 раза по сравнению с III группой. В группе с эмоксипином в дозе 25 мг/кг в сочетании с ЦФ концентрация МДА снижалась в 1,8 раза, а активность каталазы повышалась в 4 раза по сравнению с группой с монотерапией ЦФ. Активность СОД на фоне эмоксипина в обеих дозах не отличалась от серии с

монотерапией ЦФ, и была достоверно ниже в серии с комбинацией ЦФ и б-токоферола в 3,44 раза (табл. 4).

Таблица 4

Влияние эмоксипина на динамику МДА, Fe-МДА, каталазы и СОД в легких мышей на фоне терапии циклофосфаном

Группы животных Показатели

МДА, мкмоль/л Бе-МДА, мкмоль/л Каталаза, мккат/л СОД, ЕА/г. ткани

Интактные 5,75 ±1,48 10,26 ±2,2 0,46 ±0,06 5,3 ±0,76

ЬЬС 3,54 ±0,42 7,4 ±0,32 0,35 ±0,02 21,68 ±1,35 р1 <0,05

ЬЬС+ЦФ 3,12 ±0,44 7,25 ±0,85 0,194 ±0,02 р12<0,05 12,06 ±1,75 р12<0,05

ЬЬС+ЦФ+ЭМ12,5 8,04 ±0,17 р2з<0,05 21,7 ±0,49 р12 3<0,05 0,18 ±0,01 р12<0,05 8,2 ±0,42 р12<0,05

ЬЬС+ЦФ+ЭМ25 3,69 ±0,86 р4<0,05 4,0 ±0,74 р, ,,4<0,05 0,78 ±0,007 рі 2 3 4<0,05 10,3 ±0,73 р19<0,05

ЬЬС+ЦФ+б-ТОК 3,67 ±0,35 р4<0,05 7,38 ±0,43 р4 5<0,05 0,38 ±0,03 р3 4 5 3,5 ±0,3 р1.2.3.4.5<0,05

Примечание: достоверность различий р1 рассчитана по отношению к интактной группе; р2 - к группе I (ЬЬС); рз - к группе II (ЬЬС+ЦФ); р4 - к группе III (ЬЬС+ЦФ+ЭМ 12,5); р5 - к группе IV (ЬЬС+ЦФ+ЭМ 25).

При гистологическом исследовании в ткани легких интакт-ных животных отмечались гемодинамические изменения в виде выраженных гипостазов крови, связанные с механизмом смерти: просветы альвеол заполнены эритроцитами, межальвеолярные перегородки с расширенными полнокровными сосудами. В легких опухоленосителей без лечения отмечались мелкие очаги ателектазов, альвеолярного отека, расширение межальвеолярных перегородок за счет отека и разрастания мелковолокнистой соединительной ткани. Бронхиальные артерии и вены расширены, просветы пустые. Бронхи свободны.

На вышеописанном фоне отмечались множественные разного размера очаги опухолевого роста от ряда клеток до узлов с некрозом в центральных участках. Опухоль растет периваскуляр-но, перибронхиально и вне связи с сосудами. Опухоль без четкой капсулы. Клетки опухоли в метастазах полиморфные, крупные, встречаются атипичные митозы. На фоне монотерапии ЦФ в легочной ткани при гистологии отмечается единичный мелкий метастаз, расположенный субплеврально. Альвеолы свободны, отмечаются мелкие очаги интерстициальной эмфиземы, слабовы-раженное периваскулярное разрастание соединительной ткани. Бронхи без особенностей. В группах с комбинированным введением ЦФ и эмоксипина в обеих исследуемых дозах в легких метастазы не обнаружены. В остальном картина идентична серии с монотерапией ЦФ. В группе с введением ЦФ и б-токоферола в легочной ткани субплеврально мелкий метастаз. Отмечаются мелкие очаги интерстициальной эмфиземы, очаги дистелектаза.

Противоопухолевой эффект от воздействия ЦФ и эмокси-пина показал, что в группах с комбинированным лечением торможение роста первичного опухолевого узла не отличалось от такового в группе с введением ЦФ в монорежиме (табл. 5).

В группе мышей, получавших только ЦФ, ИИМ составил 94,8%, при этом почти не уменьшалась частота метастазирования по сравнению с нелеченными животными. У мышей, получавших ЦФ+эмоксипин в дозах 12,5 и 25 мг/кг, шло достоверное уменьшение интенсивности метастазирования и рост ИИМ до 99,7% и 99,5% соответственно по сравнению с 94,8% в группе с ЦФ (р<0,05, табл. 5). Частота метастазирования достоверно снижалась до 42,8% лишь в серии с эмоксипином в дозе 12,5 мг/кг по сравнению с таковыми данными при введении ЦФ в монорежиме, хотя тенденция к снижению процента особей с метастазами имелась и в группе ЦФ+эмоксипин в дозе 25 мг/кг.

Анализ миелограмм показал, что клеточный состав костного мозга мышей с ЬЬС без лечения к 14-м суткам не отличался от такового у интактных животных. У мышей с монотерапией ЦФ к этому времени наблюдалось увеличение пролиферативной активности незрелых гранулоцитов и торможение процессов диффе-ренцировки, что выражалось в нарастании в костном мозге бла-стных (в 3 раза) и созревающих форм (миелоцитов и метамиелоцитов в 2,6 и 5,4 раза соответственно) и сокращении количества сегментоядерных нейтрофилов в 5,2 раза в сравнении с нелечен-ными животными. Количество полихроматофильных нормоцитов уменьшалось в 2 раза по сравнению с интактными мышами при отсутствии различий с группой ЬЬС. В группе с сочетанным введением ЦФ и эмоксипина в дозе 12,5 мг/кг отмечалось исчезновение бластов и увеличение количества сегментоядерных нейтрофилов в 2,9 раза (р<0,05) по сравнению с этими данными у мышей, леченных только ЦФ. Количество полихроматофильных нормоцитов оставалось сниженным. Подобные изменения регистрировались и в группе с совместным введением ЦФ и эмокси-пина в дозе 25 мг/кг (уменьшение количества бластов в 5,3 раза и увеличение числа сегментоядерных нейтрофилов в 2,8 раза (р<0,05) по отношению к группе с монотерапией ЦФ).

На 22-е сутки у животных с ЬЬС без лечения клеточный состав костного мозга отличался от интактного достоверным снижением числа лимфоцитов в 3,3 раза. Во II группе животных, получавших монотерапию ЦФ, регистрировалось увеличение в 2 раза числа сегментоядерных нейтрофилов и сокращение числа базофильных нормоцитов в 2,9 раза и полихроматофильных нормоцитов в 5,8 раза по сравнению с I группой. Эмоксипин в дозе 25 мг/кг уменьшал в 1,5 раза количество сегментоядерных нейтрофилов, а в дозе 12,5 мг/кг в 2,3 раза увеличивал число полихромато-фильных нормоцитов по сравнению с группой с монотерапией ЦФ. Препарат сравнения б-токоферол не корригировал изменений в клеточном составе костного мозга. Монотерапия ЦФ приводила к повреждению миело- и эритрока-риоцитарного ростков кроветворения на 14-е сутки.

Применение эмоксипина уменьшало повреждающее действие циклофосфана на гранулоцитопоэз, а на 22-е сутки опыта в костном мозге достоверно увеличивалось число полихроматофильных нормоцитов, что говорит об уменьшении повреждения эритрокариоцитарного ростка кроветворения. Таким образом, эмоксипин не изменяет противоопухолевую эффективность ЦФ, а антиметастатический эффект при комбинированном применении ЦФ и эмокси-пина в обеих исследуемых дозах превышает таковой в группе с монотерапией ЦФ. При этом эмоксипин снижает миелотоксич-ность ЦФ, уменьшая повреждающее действие цитостатика на гранулоцитопоэз и эритрокариоцитарный росток кроветворения. Это приводит к увеличению количества зрелых клеточных элементов гранулоцитарного ростка и нарастанию количества поли-хроматофильных нормоцитов в костном мозге.

Литература

1. Богуш Т.А. и др. // Вест. РАМН.- 2002.- №1.- С. 37-41.

2. Кинзирская Ю. и др.// Клин. мед.- 2003.- №10.- С. 11-16.

3. Новицкий В.В. и др. // Экспер. и клин. фармакол.- 1999.-Т.62, №1.- С. 56-59.

4. Ордуханян З.С. и др. // Вопр. онкол.- 2000.- №4.- С. 407.

5. Разина Т.Г. и др. // Вопр. онкол.- 1999.- Т.45, №5.-С. 554-556.

6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Под ред. чл.корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева.- М., 2005.- С. 674-682.

Таблица 5

Влияние ЦФ и эмоксипина на рост и метастазирование ЬЬС у мышей

Группы животных Индекс торможения роста опухоли (ИТРО),% (дни) Масса опухоли на 22-е сутки, г Процент животных с метастазами Среднее число метастазов

14 16 18 20 22

ЬЬС 9,18±0,2 100 95,7±8,2

ЬЬС+ЦФ 40,0 33,6 36,3 32,7 29,7 6,45±0,18 р1<0,05 100 5,0±1,2 р1<0,05

ЬЬС+ЦФ+ЭМ 12,5 46,9 49,8 37,9 30,8 23,5 7,02±0,21 р1<0,05 р2>0,05 42,8 р1,2<0,05 0,6±0,3 р1,2<0,05

ЬЬС+ЦФ+ЭМ 25 51,7 47,7 30,5 27,7 23,7 7,0±0,22 р1<0,05 р2>0,05 50 р1,2,3>0,05 1,0±0,5 р1,2<0,05 рэ>0,05

ЬЬС+ЦФ+б- ТОК 33,3 25,6 31,9 28,5 24,5 6,93 ±0,2 р1<0,05 р2>0,05 100 р12>0,05 рэ<0,05 5,2±1,2 р1,3,4<0,05

Примечание: достоверность различий р1 рассчитана по отношению к группе I

7. Скопина Ю.А. Влияние комбинированного применения 5-фторурацила и мексидола на степень эндотоксикоза при экспериментальной неоплазии: Дис.. .канд. мед. наук.- Саранск, 2005.

8. Успенская Ю.А. и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед.-2002.- Т.133, №5.- С. 487- 490.

9. Щербатюк Т.Г. Свободно-радикальные процессы и их коррекция у животных с экспериментальными опухолями: Дис...докт. биол. наук.- Н. Новгород, 2003.

УДК 618.14-006.36-055.26] .3-008.6+73

ДОППЛЕРОМЕТРИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВОТОКА ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОГО КОМПЛЕКСА У БЕРЕМЕННЫХ С МИОМОЙ МАТКИ

С.Ф. АЙВАЗОВА *

Миома матки - одна из самых распространенных доброкачественных опухолей матки, встречающихся у женщин репродуктивного возраста [8-9]. В связи с включением в первичный осмотр УЗИ отмечен рост частоты этой патологии. Частота обнаружения миомы матки у беременных достигает 7% [10]. У этого контингента беременных нередко формируется фетоплацентарная недостаточность (ФПН) [6]. Одним из ведущих факторов патогенеза фетоплацентарной недостаточности у женщин с миомой матки, отнесенных в группу высокого риска, являются гемодинамические нарушения в системе «мать - плацента -плод», при которых плацентарный кровоток снижается почти вдвое за счет недостаточного поступления крови и затруднения ее оттока из межворсинчатого пространства [7,10]. Изменение нормальных показателей конечной скорости кровотова (КСК) -неспецифическое проявление патологических состояний плода. Причем во многих случаях предшествующее появлению клинических симптомов, важно, что это относится к основным патологическим состояниям: ФПН, гипоксия и гипотрофия. Одновременно исследования КСК в маточных артериях и сосудах плода позволяет дифференцированно подходить к оценке патогенетических вариантов плацентарной недостаточности и рационально решать вопросы акушерской тактики [7-9, 11].

Функционально-морфологическая недостаточность маточно-плацентарного кровотока у беременных с миомой матки возникает в силу нескольких взаимосвязанных патогенетических факторов: истощения компенсаторных возможностей тканей субплацентарной зоны и центральной части плаценты, развития плаценты в изначально неблагоприятных условиях, незрелости ворсинчатого дерева, недостаточности инвазии цитотрофобласта в миометральные сегменты спиральных артерий плацентарного ложа, функциональных или органических нарушений в сосудах матки и плаценты, которые приводят к ишемии, асептическому некрозу тканей, что нарушает проницаемость плацентарного барьера и затрудняет обмен между плодом и беременной, оказывая на плод неблагоприятное воздействие [1-4].

Цель - оценка состояния фетоплацентарной системы у беременных с миомой в системе «мать - плацента - плод».

Материал и методы исследования. Обследовано 48 беременных с миомой матки. Контроль составили 50 здоровых. С целью изучения кровообращения в системе «мать - плацента -плод» велась допплерометрическая оценка кровотока в маточных артериях, артерии пуповины и средней мозговой артерии, наиболее точно отражающих состояние кровообращения в этой системе. Исследование кровотока в правой и левой маточных артериях позволяет судить о гемодинамике в материнской части плаценты и в стенках матки. Изменения кровотока в артериях пуповины отражают состояние фето-плацентарного кровотока и микроциркуляцию в плодовой части плаценты. На основании этих показателей определяли «независимые от угла инсонации индексы»: систоло-диастолическое отношение (С/Д) - отношение максимальной систолической к конечной диастолической скорости кровотока (С/Д=А/В), пульсационный индекс (ПИ) -отношение разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростью к ср. скорости кровотока

* Махачкала, НПЛ перинатальной медицины и репродукции ДНЦ РАМН

(ПИ - (А - В/М), индекс резистентности (ИР) - отношение разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростями к максимальной систолической скорости кровотока ИР=(А-В)/А.

Результаты. Возраст женщин колебался - 22-45 лет. Наибольший процент составили женщины 35-39 лет - 45,8%, 30-35 лет - 29,2%. Первородящие женщины - 41,6%, повторнородящие

- 58,4%. Миома матки была выявлена до беременности у 60,4% женщин, во время беременности - у 39,6%. Давность заболевания >5 лет - у 20,8%. Миоматозные узлы <5 см - в 39.6% случаев, 612 см - в 52%; >12см - в 8.3%. Субсерозное расположение мио-матозных узлов диагностировано в 64,6% случаях, интерстици-ально - 37,5%, среди них в 6 % случаях узлы имели центростремительный рост, множественные миоматозные узлы, расположенные субсерозно-интерстициально - в 14,6% случаях. Деструктивные изменения лишь в одном случае, эта беременная поступила в 3-м триместре беременности, и именно большие размеры низко расположенной опухоли или нарушение питания в ней послужили к абдоминальному родоразрешению. Плацента в области интерстициальных узлов находилась в 2 случаях. Анализируя основную экстрагенитальную патологию как фактор риска, осложняющий течение гестации и способствующий развитию гипертензивных нарушений, установлено, что беременность наступила у обследованных женщин на фоне одного и более экстрагенитального заболевания. Заболеваниями почек страдали 10,4% лиц, 70,8% в экстрагенитальной патологии в группах с миомой матки занимает железодефицитная анемия. У 66,7% анемия развивалась и при предыдущих беременностях, у 27,1% беременных анемия прогрессировала. А достаточно высокий процент анемии ведет к утяжелению течения гестации.

Алиментарное ожирение отметили у 31,3% чел.; патологическую прибавку массы тела отметили у 18,7% с 22-23 недель беременности. Гипертоническая болезнь наблюдалась в 27,1% случаев, гипотоническая - в 8,3%, заболевания органов зрения -8,3%.Соматический анамнез был отягощен инфекционными заболеваниями, за небольшим исключением все отмечали заболеваемость инфекционными болезнями в детском и юношеском возрасте. На 1-м месте среди инфекционных заболеваний были ангина, нередко способствовавшая возникновению осложнений со стороны сердца и почек, следующими по частоте заболеваниями были пневмонии, хронические заболевания почек - 12,5%, дыхательных путей - 8,3%, органов желудочно-кишечного тракта

- 8,3%. Из др. соматических заболеваний - патология щитовидной железы - у 12% женщин, варикозная болезнь - у 8,3%.

В анамнезе у 25% женщин были воспалительные заболевания матки и яичников, эрозия шейки матки - 25%, кольпит -18,7%, самопроизвольные выкидыши - в 41,7% случаев. Течение беременности имело ряд особенностей: высокая частота угрозы невынашивания с тенденцией нарастания во 2-ю половину беременности. Раннюю угрозу прерывания отметили 16%, позднюю -18% беременных, ранний токсикоз был у 25%, гестоз - у 45,8%, нефропатия - 12,5%, неправильное положение плода - у 10,4%. Замершая беременность - в 2% случаев. При гестации развилась фетоплацентарная недостаточность (ФПН), подтвержденная данными УЗИ, кардиотокографии и допплерометрии сосудов матки, плода, обнаруженная у 52,1% беременных, в сроке 25-30 нед. - у 8,3%, 31-15 нед. - у 18,7%, 35-36 нед.- у 25,1%.

Основными факторами риска развития ФПН при миоме матки являются: размеры миоматозного узла (0>7 см), низкая локализация (шеечно-перешеечная), множественное миоматозное изменение матки, плацента в проекции миоматозного узла.

У беременных с миомой матки наблюдалось нарушение маточно-плацентарного кровотока - увеличение СДО как в артерии пуповины, так и маточной артерии, рост периферического сосудистого сопротивления против показателей в контроле. Было отмечено, что показатель СДО у беременных с миомой был выше нормы на 19,6%, в маточной артерии, в артерии пуповины этот показатель повышен на 17,9%, а в средне-мозговой артерии показатель снижен на 11,7%, по сравнению с показателями в здоровой группе. Возрастание численных значений в маточных артериях по мере прогрессирования беременности говорит о нарушении маточно-плацентарного кровотока. Уменьшение значений в средне-мозговых артериях обусловлено возрастанием диастолического компонента кровотока и свидетельствуют о компенсаторной централизации кровообращения.