Этиология и факторы развития и прогрессирования тяжелой и злокачественной артериальной гипертензии

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РАЗВИТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ТЯЖЕЛОЙ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Люсов В.А.1*, Евсиков Е.М.2, Теплова Н.В.1

1 2 Кафедра госпитальной терапии №1, РГМУ ; 15 городская клиническая больница им.О.М.Филатова ,

Москва

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ

1.1. Вопросы классификации ЗАГ

Формы тяжелого и злокачественного течения артериальной гипертензии (АГ) одним из первых в России выделил в отдельный синдром Е.М.Тареев (1948). Среди наиболее характерных признаков синдрома автор называл высокое АД, отек диска зрительного нерва, быстрое нарастание почечной недостаточности, резистентность к проводимой гипотензивной терапии [1,2].

В зарубежной литературе внимание к этой патологии и осложнению хронической АГ было также существенным и названные критерии злокачественной АГ (ЗАГ) нашли отражение в основных международных классификациях заболевания, опубликованных с середины ХХ века [3,4,5,6].

Несколько позже, были описаны и такие существенные признаки синдрома ЗАГ, как быстрое развитие сосудистых осложнений, нарушение зрения и геморрагии на глазном дне, симптомы отека мозга и инсульта, прогрессирующая коронарная недостаточность и развитие инфаркта миокарда, лево-желудочковой недостаточности и отека легких, поражение почек по типу фибриноидного некроза и мукоидного набухания междольковых артерий почек [7,8], с про-грессированием изменений в моче, снижением концентрационной функции почек, падением почечного кровотока, нарастанием тяжести почечной недостаточности [2,10] и развитием микроангиопатической гемолитической анемии [9].При развитии синдрома ЗАГ продолжительность жизни у 50% больных не превышала 6-12 мес.[11,12].

В последующих документах, в том числе в международной классификации АГ, составленной по материалам V отчета объединенного Национального комитета по профилактике, диагностике, оценке и лечению повышенного артериального давления США, рекомендованной комитетом экспертов ВОЗ по АГ (1993) для использования в странах мира, очень тяжелая АГ (very severe) — гипертензия IV степени тяжести была отнесена к диапазону величин АД систолического -210 мм рт.ст. и выше, диастолического — 120 мм рт.ст. и более [13].

В европейских рекомендациях последнего пересмотра рабочей группы по лечению АГ-ESH, ESC (2007)[14], основными критериями ЗАГ были назва-

ны: значительное повышение диастолического АД, которое обычно, но не всегда, превышает 140 мм рт. ст., поражение сосудов глаз, проявляющееся кровоизлияниями или экссудатами в сетчатку или отеком соска зрительного нерва [15], нарушение ауторегуля-ции тонуса сосудистой стенки артерий в результате фибриноидного некроза и пролиферации миоинти-мы [16]. Характерным для тяжелой и злокачественной АГ фатальным осложнением также является расслаивание аорты, чаще в восходящем ее отделе [17].

Злокачественным такой вариант АГ исследователи проблемы называют из-за высокого риска развития сердечно-сосудистых поражений. Детальная оценка степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе фатальных, при тяжелой, резистентной к гипотензивному лечению АГ, была предметом отдельного изучения в работах кардиологов Северной Америки. Ими было установлено, что вероятность развития таких осложнений, как стенокардия, инфаркт миокарда, мозга и др., у больных с резистентной АГ в городских популяциях возрастает почти в 3 раза [18] и при этом значительно снижаются показатели выживаемости больных [19].

1.2. Резистентные АГ

Одним из основных признаков и составляющих при тяжелой и злокачественной АГ является резистентность к гипотензивной терапии. Критериями низкой чувствительности к лечению современные международные классификации АГ называют: отсутствие снижения АД менее 140/90 мм рт.ст. при терапии тремя гипотензивными препаратами, включая диуретик, в дозах близких к максимальным [20]. Пациентов, АД которых удается контролировать только с применением комбинации из 4 и более препаратов, также следует считать больными с резистентным течением АГ [21].

В современных российских классификациях АГ последнего периода одновременно были приведены характеристики и резистентной, и злокачественной АГ — первый доклад экспертов научного общества по изучению артериальных гипертензий, ВНОК и МС ССЗ (ДАГ 1)[22].Резистентным к проводимой гипотензивной терапии, согласно этим документам, рекомендуется считать такое течение АГ, при котором

снижение систолического АД, на фоне рациональной терапии с использованием адекватных доз трех и более гипотензивных препаратов, составляет меньше 15%, а диастолического — 10% от исходного уровня. Критериями же ЗАГ авторы доклада считают: повышение АД более 220/130 мм рт.ст. в сочетании с ретинопатией Ш-1У степени по Кейту-Вегенеру, фибриноидный артериолонекроз, выявляемый при микроскопии биоптатов почек. При этом у больных ЗАГ, в большинстве случаев, выявляются: гипертрофия миокарда, нарушения ритма сердца, предраспо-ложеность к фибрилляции желудочков, развитию инфаркта миокарда и нарушению мозгового кровообращения, сердечной недостаточности, протеину-рии, почечной недостаточности [22].

По немногочисленным данным литературы, частота резистентных АГ в популяции составляет от 11 до 19%, что в несколько превышает частоту тяжелых АГ и ЗАГ [23,24]. Исследователи вопроса обращают внимание на то обстоятельство, что резистентность к терапии может быть связана как с методологией измерения АД, характером гипотензивной терапии, отношением пациента к выполнению рекомендаций врача, так и с патогенетическими особенностями самой АГ. В первом случае подбор схемы гипотензивного лечения в специализированном стационаре позволяет добиться удовлетворительного контроля АД, и такие случаи трактуются как"псевдорезистентность".Во втором случае даже направленный подбор комбинации гипотензивных средств может не привести к полной нормализации АД и снижению риска развития сосудистых осложнений — так называемая "истинная" резистентность.

Детальный анализ причин "псевдорезистентности" АГ был проведен в исследовании североамериканских авторов [23]. Оценив эффективность лечения у 1281 больных с резистентной АГ, направленных для обследования и подбора гипотензивной терапии в отделение артериальных гипертензий стационара, исследователи установили, что доля больных с "истинной" резистентностью составила в выборке 11%(141 больной), при этом у половины из них (53%), удалось добиться эффективного контроля АД путем оптимизации гипотензивной терапии. Большая часть исследованных больных — 58%, исходно не получали терапию, адекватную тяжести АГ, еще четверть больных (25%) или не принимали гипотензивные средства, или лечились эпизодически. Вторичный характер АГ был выявлен у 64 больных — у 45% больных с "истинной" резистентностью [23].

В другом исследовании, проведенном кардиологами США, было установлено, что доля больных АГ с "истинной" резистентностью к гипотензивной терапии, в выборке из более чем 600 пациентов составила 19,3%[24].

Причины "истинной" резистентности к гипотензивной терапии мало изучены и, в основном, называ-

ются авторами предположительно. Так, эксперты комитета по профессиональному образованию при Совете по исследованиям в области повышенного АД Американской Ассоциации Сердца называют в числе основных причин резистентности вторичные АГ, и, в том числе, связанные с синдромом обструк-тивного апноэ, ренопаренхиматозными поражениями, первичным гиперальдостеронизмом, стенозами почечных сосудов [21].Реже среди причин фигурируют феохромоцитома, болезнь Кушинга, гиперпарати-реоз, коарктация аорты, опухоли мозга. Наиболее значимыми причинами псевдорезистентности авторы считают отсутствие приверженности к лечению, перегрузку объемом жидкости, лекарственные причины, сопутствующие заболевания и патологические состояния — в первую очередь, сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром.

1.3. Распространенность и причины ЗАГ

Данные о частоте и распространенности тяжелых и злокачественных АГ значительно варьируют в статистике различных исследовательских групп. Так, сотрудники отдела артериальной гипертонии института клинической кардиологии АМН СССР, по результатам обследования 4250 больных с АГ, выявили ЗАГ у 100 пациентов (2,4%), возраст которых превышал 50 лет, из них у 42% было диагностировано реноваскулярное поражение, а у 7% — гипертоническая болезнь. Синдром ЗАГ наиболее часто выявлялся при симптоматических АГ — у 30% больных и редко — у 0,19% больных гипертонической болезнью. Частота синдрома ЗАГ в исследовании была максимальной в группе больных с реноваску-лярной АГ - 31%[25].

В ряде клинических исследований было установлено, что частота синдрома ЗАГ существенно различается при вторичных нефрогенных и вазоренальных АГ и зависит от ряда факторов. При хроническом гломерулонефрите, в финальных стадиях прогресси-рования, по статистике, приводимой проф. Е.Е. Гогиным и соавт., последняя составляет от 4 до 11,5%, при хроническом пиелонефрите — 15-35%, при вазо-ренальной АГ — 30% [11,26].

В исследовании Е.М.Евсикова и соавт. из 2894 больных с хронической АГ, которым до госпитализации в стационар с целью уточнения генеза гипертен-зии был поставлен диагноз гипертоническая болезнь, синдром ЗАГ был выявлен у 45 больных (1,6%). Более чем у 60% больных ЗАГ была связана с ренопаренхи-матозными поражениями и вазоренальными заболеваниями [27].

Из вторичных АГ, приводящих к развитию тяжелых форм гипертензии, большинство исследователей называет в порядке убывания частоты: нефрогенные, в том числе паренхиматозные заболевания почек, реноваскулярные причины, эмболии мелких ветвей

почечных артерий, опухоли почек, склеродермию, узелковый периартериит, системную красную волчанку, эндокринные заболевания, в том числе опухоли — феохромоцитому, первичный гиперальдостеро-низм и, только в отдельных случаях, синдром ЗАГ связывают с осложненным течением гипертонической болезни [5,6,11,28,29].

По данным экспертов ВНОК, представленным в программном документе ДАГ 1, среди причин ЗАГ превалируют эндокринные опухоли, а на долю больных с феохромоцитомой может приходиться до 40% от всего числа случаев синдрома [22].

К формам тяжелого, резистентного к гипотензивной терапии течения АГ, современные авторы международных и отечественных классификаций относят и все другие типы гипертонических кризов, не обязательно связанные с опухолями хромаффинной ткани [13,20,22].

Возможно, что одной из частых эндокринных причин тяжелого течения АГ является гиперальдо-стеронизм. Одним из первых детальных исследований по данном вопросу была работа, проведенная клиницистами исследовательской группы Вееуеге D.G.et а1. Ими было установлено, что частота злокачественного течения АГ у больных при первичном гиперальдостеронизме составляет 7,4%, а сосудистых поражений — 30%[30].Дальнейшее изучение распространенности этого эндокринного заболевания, позволило установить, что он связан с развитием резистентной АГ не менее чем у 20% больных в общей популяции населения США [31].

Сходная статистика была приведена и экспертами ВНОК в документах ДАГ 1 и ДАГ 2. По их данным, при первичном гиперальдостеронизме синдром ЗАГ встречается часто и на его долю приходится не менее 12% всех случаев [22,36].

Распространенной формой синдрома ЗАГ авторы приведенных выше классификаций, считают и гипер-тензию при беременности [22,36]. Установлено, что АГ осложняет течение беременности у 8-10% женщин. На поздних ее сроках течение АГ может ухудшаться, причем даже уровень АД свыше 170/110 мм рт.ст. является значимым фактором риска развития отека мозга, судорожного синдрома (пре- и эклампсии) и инсульта [32-35].

Причины развития тяжелых АГ редко анализируются в патоморфологических исследованиях. Нам известны единичные исследования такого плана, которые были опубликованы отечественными специалистами. Данные морфологов свидетельствуют о том, что у умерших больных, страдавших при жизни синдромом ЗАГ, чаще всего выявляют такие причины вторичных АГ, как хронический гломерулонефрит и пиелонефрит, стенозирующие поражения почечных артерий, заболевания надпочечников. Значительно реже, только в 0,15% случаев, при синдроме ЗАГ мор-

фологи на аутопсии не находят заболеваний, являющихся причиной вторичных АГ [7,8].

Следовательно, развитие синдрома ЗАГ исследователи связывают с наличием и прогрессированием у больных почечных, реноваскулярных, сосудистых, эндокринных и других хронических и острых заболеваний и поражений, частота и соотношение которых пока точно не известны. Развитие тяжелой или ЗАГ возможно и у больных с первичной АГ, но основные механизмы и причины этих форм заболевания пока не идентифицированы, а статистика их отсутствует.

1.4.Вазоренальные и нефрогенные причины и механизмы в развитии синдрома резистентной и злокачественной артериальной гипертензии

Практически все крупные исследования по проблемам вазоренальных АГ указывают на тесную связь между развитием тяжелых и резистентных к терапии АГ и типом сосудистых поражений, характер которых значительно отличается в различные периоды жизни [37,38]. Полученные данные свидетельствуют о том, что тяжелая вазоренальная АГ у детей чаще обусловлена фибромаскулярной дисплазией почечных артерий [39], которая не менее чем в 10% носит семейный характер [40] и часто имеет двухстороннюю локализацию [37,38].

У пожилых больных наиболее частой причиной реноваскулярных АГ, с резистентным к гипотензивной терапии течением, является атеросклероз аорты и почечных артерий [41,42]. Эти сведения получены североамериканским и европейскими исследователями по данным ангиографического исследования большого контингента больных АГ. Так, в исследовании Anderson G.H.Jr.et al., проведенном на большой группе больных АГ в возрасте старше 50 лет было установлено, что у 12,7% из 4429 больных с резистентной АГ она носила вторичный характер и у 35% этих пациентов выявлены реноваскулярные ее причины [43].

Показатель частоты ЗАГ у больных с вазореналь-ными АГ, видимо, в большой степени зависит от выраженности нарушений почечной гемодинамики и в меньшей — от характера патологии, вызывающей сте-нозирование и деформацию почечных артерий. Так, Г.Г.Арабидзе и соавт. установили, что стенотическое поражение почечных артерий при синдроме ЗАГ было в 25% случаев связано с атеросклерозом, с фиб-ромаскулярной дисплазией — в 33%, с панартериитом аорты и ее ветвей — в 30%[25].

Методы хирургического лечения вазоренальных гипертензий, в том числе реконструкция, ангиопластика, стентирование почечных артерий, позволяют улучшить течение тяжелых АГ и ЗАГ [44-46]. При фибромаскулярной дисплазии, гипотензивный эффект от реваскуляризации почек методом пластики почечных артерий оказался выше, чем при атеро-

склеротическом стенозе почечных артерий и аорто-артериите Такаясу [44].

Среди наиболее значимых и часто диагностируемых причин развития синдрома ЗАГ после вазоре-нальных называют нефрогенные. Синдром ЗАГ тесно связан с патологией почек и их сосудов, однако описывается и у больных с интактной функцией и неизмененной морфологией почек [7,8,25,47,48].

Самыми частыми нефрогенными АГ, осложняющимися развитием ЗАГ, являются паренхиматозные заболевания почек, реноваскулярные причины, эмболии мелких ветвей почечных артерий, опухоли почек, поражения почек и их сосудов при склеродермии, узелковом периартериите, системной красной волчанке и др.[5,6,11,28,29].

Не только характер почечного поражения, но и выраженность изменений азотовыделительной функции, как проявления почечной недостаточности (ХПН), тесно связаны с риском развития синдрома ЗАГ. В ряде работ была показана связь между тяжестью АГ и характером прогрессирования почечной недостаточности.Ве^ББОп U. длительно наблюдая 79 больных с хроническим пиелонефритом, отметил быстрое снижение СКФ при наличии у них тяжелой АГ и выраженной ретинопатии [49]. Mogensen C.E. у больных с диабетической нефропатией отметил, что снижение уровня клубочковой фильтрации за период длительного наблюдения существенно зависело от тяжести АГ и степени компенсации АД [50]. Исследователи из Южной Африки приводят данные о том, что частота развития ЗАГ у больных с терминальной ХПН составляет, в среднем, 16%, а у лиц негроидной расы почти в два раза выше — 35%[10].

Формирование резистентности к многокомпонентной гипотензивной терапии у больных с хронической АГ также может быть связано с выраженностью нарушений азотовыделения почками. Так, по данным многоцентрового исследования ALLHAT, развитие у больных АГ с хроническими паренхиматозными поражениями почек ХПН, при увеличении креати-нина свыше 1,5 мг/дл, являлось значительным предиктором формирования резистентности к гипотензивной терапии [51].

В развитии синдрома ЗАГ у больных с конечными стадиями почечных паренхиматозных заболеваний большое значение придается объемному фактору [52-54]. У большинства больных с почечной недостаточностью и синдромом ЗАГ в исследовании Luft F.C. et al., уменьшение внутрисосудистого объема жидкости сопровождалось повышением чувствительности к проводимой гипотензивной терапии, и одновременно, приводило к улучшению азотовыделительной функции почек [52].

Значительное увеличение объема циркулирующей крови было выявлено северо-американскими авторами и у части больных эссенциальной гипертензией

с резистентным к терапии течением АГ.Исследователи констатировали, что расширение объема внутрисосу-дистой жидкости у таких больных может быть одной из существенных причин формирования резистентности к проводимому гипотензивному лечению и обосновывали целесообразность проведения в таких случаях массивной дегидратационной терапии [54].

Тесную связь между расширением внутрисосудис-того объема (ОЦК, сердечный выброс, ОПСС) и устойчивостью к гипотензивной терапии выявили у больных с резистентным течением АГ исследователи из клиники Мейо (США) Taler S.J. et al. При увеличении дозы назначаемого диуретика эта зависимость существенно уменьшалась [55].

Применение способов уменьшения объема внут-рисосудистой жидкости, чаще всего диуретической терапии, значительно снижает тяжесть течения ЗАГ. Практически все современные международные методические рекомендации называют использование диуретической терапии в комплексе гипотензивного лечения одним из основных способов преодоления состояния рефрактерности [ 13,20,22,36]. Обязательное применение диуретиков в аксимальных дозах рассматривается английскими кардиологами как одна из мер преодоления резистентности АГ [23,56].

Большая роль в формировании синдрома ЗАГ при нефрогенных АГ принадлежит и механизмам активации гуморальных прессорных систем почки — в первую очередь, РАС и симпатико-адреналовой системы. Уже в начале 70-х годов XX столетия, когда в клиническую практику для диагностики вазоренальных гипертензий стали широко внедряться ангиографи-ческие методы и появилась возможность исследовать уровень ренина в плазме крови, сформировалось представление о ведущей роли активации этой системы в механизмах формирования стойкой и высокой почечной АГ [57-62]. Результаты ряда клинических работ подтвердили значение активации РАС почек в развитии устойчивой периферической вазоконс-трикции и формировании высокой АГ при различных типах стенотических изменений почечных артерий [25,63,64].

Изменение активности РАС почек было отмечено и у больных с нефро-генными АГ, осложненными злокачественным гипертензивным синдромом. Авторы цитируемого выше исследования — Г. Г. Арабидзе и соавт. — установили, что при синдроме ЗАГ нефрогенного происхождения имеет место снижение почечного кровотока, повышение суммарной секреции ренина почками и увеличение концентрации альдостерона в крови, взятой из правого предсердия. В группе больных с синдромом ЗАГ неустановленного генеза с первичной АГ эти изменения не были выраженными [25,71].

Данные о роли и активности РАС при нефроген-ных и вазоренальных АГ послужили теоретическим

основанием для создания класса гипотензивных препаратов, подавляющих активность этой системы, в том числе конкурентных антагонистов ангиотензи-на — саралазина [65], ингибиторов ангиотензинпре-вращающего фермента и блокаторов ангиотензиовых рецепторов [66-69]. Широкое внедрение в клиническую практику названных классов гипотензивных препаратов ряд исследователей вопроса считает одной из причин уменьшения, к настоящему времени, распространенности как тяжелых, злокачественных, так и резистентых к терапии форм АГ [22,70].

Значимость альдостеронового механизма в развитии синдрома ЗАГ при нефрогенных АГ до настоящего времени уточняется. Большинство исследований, проведенных у больных с синдромом ЗАГ различного генеза, выявило тенденцию к увеличению плазменной концентрации гормона и мочевого выведения основных его метаболитов [25,62,72-75], что позволило Laragh J.H. et а1. сформулировать концепцию о гиперфункции и однонаправленном участии почеч-но-надпочечниковой гормональной системы в патогенезе АГ при синдроме ЗАГ [61].

В немногочисленных работах у больных с ЗАГ оценивались не только активность гормональной функции надпочечников, но и визуальные признаки их увеличения. В исследовании В.В.Селезнева частота обнаружения ультразвуковых признаков гиперплазии надпочечников составляла у больных с нефроп-тозом, осложненным синдромом ЗАГ, 42%, а с нефроптозом и стабильной АГ — только 9%[76].То есть, развитие тяжелой АГ было существенно связано у этих больных с изменениями размеров и структуры этих эндокринных образований.

Развитие представлений о роли почечно-надпочеч-никовой гормональной системы в патогенезе тяжелых форм АГ и синдрома ЗАГ позволили специалистам предложить хирургическую тактику удаления и частичной резекции надпочечников у части больных с неконтролируемым течением АГ и высоким уровнем экскреции альдостерона с мочой [77-80].Авторы, однако, не получили достаточно убедительных данных о выраженном гипотензивном эффекте подобных вмешательств. Доля "хороших" результатов у прооперированных больных не превышала 15-25%.

Другим обсуждаемым в литературе нефрогенным механизмом патогенеза синдрома ЗАГ является уменьшение продукции в почках депрессорных веществ — простагландинов и кининов. Исследования этого плана при синдроме ЗАГ практически отсутствуют, но в отдельных работах было показано, что более тяжелые формы АГ характеризуются снижением суточной экскреции с мочой калликреина, уменьшением концентрации в плазме периферической крови простагландиноподобных субстанций серий А и Е, увеличением уровня простагландина F и возрастанием коэффициента П^/ПГЕ [81-83].

У больных с кризовым течением АГ уровень про-стагландинов в плазме крови вне криза не отличался от группы больных со сходной тяжестью течения АГ, а в период криза наблюдалось резкое возрастание уровня ПГЕ, со снижением коэффициента П^/ПГЕ, что авторы связывают со стимуляцией интеза этого класса простагландинов в почках, в условиях значительного повышения активности симпатико-адрена-ловой системы [84].

Таким образом, нефрогенный и вазоренальный факторы рассматриваются в научной литературе как одни из самых значимых в развитии синдрома ЗАГ, а среди конкретных механизмов утяжеления течения АГ и развития резистентности к гипотензивной терапии называются объем-(натрий)-зависимый и гуморальный, связанные с активацией ренин-ангиотен-зин-альдостероновой (РААС) и симпатико-адренало-вой (САС) систем почек и надпочечников. Однако до настоящего времени нет четких представлений по вопросу, чем отличаются механизмы утяжеления и перехода в злокачественное течение АГ при нефрогенных, вазоренальных и первичных гипертен-зиях.

1.5.Эндокринные причины и факторы развития синдрома злокачественной артериальной гипертензии

По статистическим данным экспертов ВНОК, эндокринные заболевания превалируют среди причин вторичных АГ у больных с синдромом ЗАГ. Так, у 40% из них выявляется феохромоцитома, у 30% — реноваскулярная гипертензия, у 12% — первичный гиперальдостеронизм, у 10% — паренхиматозные заболевания почек [22]. Феохромоцитома, возможно, является одной из самых частых причин высокого АД у больных с кризовым (приступообразным) его повышением [22,85-87].

В 10-15% случаев феохромоцитомы гипертензия носит постоянный, а не кризовый характер, что создает дополнительные сложности в дифференциальной диагностике. Более того, у части больных с наличием таких опухолей описаны формы гипер-тензивных кризов, продолжающиеся до нескольких дней [88]. Установлено, что частота эпизодов стойкого повышения и степень вариабельности АД в наибольшей степени зависят от уровня продукции опухолью норадреналина [92].

Патогенез АГ при феохромоцитоме сравнительно хорошо изучен. Нормотензивные варианты заболевания бывают связаны с дофаминсекретирующей, чаще семейной, опухолью. Опосредуемый активацией альфа-адренорецепторов спазм периферических сосудов приводит к значительному повышению общего периферического сопротивления кровотоку, а активация бета-адренорецепторов — к учащению сердечного ритма и возрастанию сердечного выброса [89]. Если опухоль секретирует преимущественно

адреналин, то АГ может сменяться периодами артериальной гипотонии с обмороками на фоне уменьшения объема внутрисосудистого пространства, что исследователи связывают с последующей вазодиля-тацией, обусловленной гиперактивацией бета-адре-норецепторов.Эти особенности гипертензивных механизмов при феохромоцитоме обуславливают нестабильность АД, плохой контроль его лекарственными средствами, в том числе возможные парадоксальные реакции — повышение АД на введение ряда гипотензивных средств — таких, как бета-адре-ноблокаторы, гидралазин, гуанетидин и ганглиоб-локаторы [88,90,91].

В общей популяции больных АГ распространенность феохромоцитомы составляет 0,1 -0,6%[92] .У 95% больных диагностируется повышение АД, а у 50% отмечается тяжелое течение АГ [93].

По данным итальянского 20-летнего динамического наблюдения за 284 пациентами с опухолями хромаффинной ткани, кризовое течение заболевания имело место у 60% больных. После выполнения хирургического вмешательства по удалению измененных надпочечников и опухолей вненадпочечни-ковой локализации, тяжесть АГ значительно уменьшилась у 27% из них, и стал возможен контроль АД при гипотензивной терапии, а у 14% больных тяжесть АГ осталась сравнимой с дооперационным периодом [(94].

В формировании устойчивости к гипотензивному эффекту препаратов таких групп, как антиадренэрги-ческие, вазодилятаторы и диуретики, у части больных с АГ, осложненной СД 2 типа, может иметь значение и такая эндокринная патология, как первичный гипе-ральдостеронизм с гипокалиемией. Частота этого эндокринного нарушения, по данным Umpierrez G.E.et al., может составлять почти 15%[95].

Предполагается, что у большой части больных в США резистентность АГ может быть связана с гипе-ральдостеронизмом. Обследовав 88 больных с резистентной АГ, направленных в клинику Университета Алабамы в Бирмингеме, американские исследователи выявили снижение АРП и высокую экспрессию альдостерона за 24 часа низкосолевой диеты у 20% больных [31].

В Сиэтле (штат Вашингтон, США), гиперальдо-стеронизм был выявлен у 17% больных с резистентной АГ [98].

Частота случаев гиперальдостеронизма может значительно увеличиваться у больных с тяжелой АГ. Так, в исследовании L.Mosso et al., среди 609 больных ЭГ частота выявления первичного гиперальдостеро-низма составляла при 1 степени тяжести АГ 2%, а при III степени была в несколько раз выше — 13,2% [99].

"Гипертензивные" эффекты при гиперальдосте-ронизме ученые во многом объясняют негеномной индукцией гормоном процесссов фосфорилирова-

ния цГМФ и повышением уровня внутриклеточного кальция в гладких мышцах сосудов [96]. При гиперальдостеронизме также уменьшается КО-опосредованная вазодилятация за счет снижения чувствительности эндотелиоцитов к оксиду азота [97].

Продуцирующая альдостерон опухоль или гиперплазия коры надпочечников — синдром Конна (первичный гиперальдостеронизм) чаще описывается авторами как заболевание, протекающее с умеренной АГ [101-105].0днако в целом ряде работ были описаны наблюдения за больными с этим синдромом, страдавшими тяжелой АГ и синдромом ЗАГ [17,29,31, 79,106].

Роль нарушений водно-натриевого обмена в развитии синдрома ЗАГ при гиперальдостеронизме до настоящего времени не уточнена. Авторы, изучавшие характер таких нарушений, не выявили у больных с первичными и вторичными его вариантами расширения внутриклеточного объема жидкости и увеличения содержания общего обменного натрия в организме, то есть не установили признаков связи гипертензии с объем-(натрий)-зависимым механизмом [31,103,107].

Характер повышения АД при первичном гипе-ральдостеронизме может быть также связан с почечными механизмами при альдостерон-зависимом повреждении структур почек. Так, в работе Бобушевой Г.С. была установлена связь между тяжестью АГ и степенью поражения канальцевого аппарата почек у больных с гиперальдостеронизмом .Автором было проведено морфологическое изучение состояния канальцевого аппарата почек у больных с различными вариантами гиперальдостеронизма и отмечено, что синдром АГ развивался и прогрессировал одно-направленно с увеличением выраженности дистрофических изменений эпителия почечных канальцев и ухудшением концентрационной функции почек [108].

В своих работах Сопп J.W й а1. также обнаруживали у больных с первичным гиперальдостеронизмом признаки нарушения канальцевых функций почек, не менее чем в 80% случаев [105,106].Сходные данные были получены при длительном изучении проблемы гиперальдостеронизма И.К.Шхвацабая, Н.М.Чихладзе [103].

У больных с резистентным течением АГ и гиперальдостеронизмом, при попытках оптимизации комбинированной гипотензивной терапии, исследователями было отмечено, что назначение антагонистов минералокортикоидного рецептора существенно потенцирует эффект проводимой комбинированной гипотензивной терапии. Дополнительное снижение АД при назначении 12,5-50 мг спиронолактона в группе из 76 больных составило, в исследовании Nishizaka М.К. й а1., в среднем 25 мм рт.ст. — систоли-

ческое и 12 мм рт.ст. — диастолическое. Выраженность гипотензивного эффекта при этом не зависела от суточного уровня экскреции альдостерона, активности ренина в плазме и соотношения ренин/альдо-стерон [109].

Среди значимых для развития синдрома ЗАГ форм эндокринной патологии исследователи проблемы также называют синдром Кушинга. При этом заболевании АГ выявляется очень часто — у 70-90% больных [110]. По данным итальянских авторов, не менее чем 17 % больных с АГ при синдроме Кушинга страдают тяжелой ее формой [114].По сравнению с группой больных первичной АГ, при синдроме Кушинга с гипертензией поражения органов мишеней, в том числе признаки гипертрофии миокарда левого желудочка, встречаются более часто [115].

В качестве основных механизмов развития АГ при этом синдроме обсуждаются такие, как неспецифическая стимуляция минералокортикоидного рецептора кортизолом, сочетание эндокринных нарушений с синдромом апноэ во сне, с инсулинорезистентнос-тью [111,112], сахарным диабетом, метаболическим синдромом, ожирением, дислипидемией [113].

Тесную связь гормональных изменений при синдроме Кушинга с АГ подтверждают результаты хирургического лечения. Удаление опухоли, продуцирующей кортизол или АКТГ, приводит к снижению АД. Хороший эффект оказывает и лечение антагонистами минералокортикоидного рецептора — спиронолакто-ном, эплереноном [112].

Другое эндокринное заболевание — сахарный диабет, по данным экспертов Американского кардиологического колледжа, является одной из наиболее существенных причин смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и за счет более частого развития тяжелых и злокачественных форм АГ. При сочетании СД с избыточной массой тела и висцеральным ожирением риск сердечно-сосудистых осложнений резко увеличивается, что наблюдается уже в группах населения 30-39 летнего возраста [116].

Нарушения углеводного обмена — сахарный диабет и инсулинорезистентность — являются, по данным многочисленных исследований, фактором, значительно снижающим чувствительность к гипотензивной терапии. По данным многоцентрового исследования ALLHAT, сахарный диабет является предиктором плохого ответа на гипотензивную терапию [51]. При сахарном диабете и АГ для достижения целевого АД требуется назначение от 2,8 до 4,2 гипотензивных препаратов, что связывают с наличием у больных инсулинорезистентности [117,118].

В патогенезе синдрома ЗАГ при СД рассматриваются как наиболее значимые факторы — развитие нефроангиосклероза, стенозирование почечных артерий и инфраренального отдела аорты, дисфункция

эндотелия мелких сосудов, дислипопротеидемия, повышение вязкости крови [65,119-124], формирование канальцевой дисфункции и связанные с ней нарушения динамики выведения натрия из организма [125]. Не менее чем у 15% больных с диабетической нефропатией не удается достичь нормализации (целевого АД) АД при приеме 3 и более гипотензивных препаратов [118,122].

При исключении случаев АГ тяжелого течения, связанных с вазоренальными поражениями, нарушения углеводного обмена, видимо, могут выявляться чаще, чем другие виды эндокринных нарушений. Так, в исследовании МаЛе11 N. й а1. у 50 больных с резистентной АГ был предварительно исключен стеноз почечных артерий. В этой группе авторы выявили: 7 случаев первичного гиперальдостеронизма без гипо-калиемии, у двух — феохромоцитому, у 6 — феномен "белого халата", у 35 других отсутствовало снижение АД на комбинацию из 3-х гипотензивных препаратов, в том числе диуретика, и имелась инсулиноре-зистентность [100].

Таким образом, к настоящему времени достоверно установлена роль целого ряда эндокринных заболеваний и синдромов в формировании тяжелых и злокачественных форм АГ, в том числе, феохромоцитомы, болезни и синдрома Кушинга, сахарного диабета. Идентифицировано несколько типов эндокринных механизмов, принимающих участие в остром и хроническом повышении АД до высоких значений и развитии осложнений ЗАГ. В то же время значение многих форм эндокринной патологии в развитии синдрома тяжелой АГ нуждается в уточнении.

1.6.Значение васкулярных факторов в развитии синдрома резистентной и злокачественной артериальной гипертензии

Развитие резистентных, тяжелых и злокачественных форм АГ в литеатуре, чаще всего, связывается с системными васкулитами — такими, как узелковый периартериит, системная красная волчанка, склеродермия [22], с неспецифическим аортоартериитом (болезнь Такаясу)[126], реноваскулярными стенози-рующими поражениями [11,64,127], с региональными повреждениями и аномалиями развития крупных сосудов — коарктацией и сужением аорты [128,129].В отечественных и зарубежных рекомендациях последнего периода в этом перечне появились еще две вас-кулярные причины: анти-фосфолипидный синдром (АФЛС) и сахарный диабет (СД)[36,116].

К критериям АФЛС относят полиорганный васку-лит с поражением сердца, кожи, мозга, почек, суставов, антителами и иммунными комплексами, троп-ными к кардиолипину и родственным ему фосфоли-пидам [130].Более чем у половины больных с этим заболеванием, в том числе молодого возраста (20-30 лет), развивается артериальная гипертензия, причем

тяжелого течения, с наклонностью к кризам и трансформации в синдром ЗАГ [131-133].Существенными компонентами в развитии АГ при этом синдроме являются периферические тромбозы, в том числе невоспалительный гломерулотромбоз (у 78% больных) [132,133].При микроскопии почечных сосудов закономерно выявляются фибриновые тромбы в капиллярных петлях клубочков и признаки рекана-лизации тромбов. В мелких сосудах различных органов и систем морфологами выявляются признаки гиперплазии и фиброза интимы, предположительно связанные с тромбоцитарно-эндотелиальным повреждением [70].

Патогенез синдрома ЗАГ при сосудистых гипер-тензиях пока детально изучен только при такой форме, как вазоренальная АГ со стенозом почечной артерии. Так, в целом ряде исследований было показано, что тяжесть АГ и резистентность к гипотензивной терапии в первые 1-2 года формирования стеноза практически полностью зависит от выраженности активации ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем почек и надпочечников [75,134-136].Синдром АГ имеет хороший прогноз после хирургической коррекции [63,64,127,137].Устра-нение ренин-ангиотензинового механизма злокачественной вазоренальной гипертензии с помощью радикального хирургического лечения или при применении ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотен-зиновых рецепторов позволяет добиться эффективного контроля уровня АД не менее чем у 80-85% больных [134].

При более продолжительных сроках существования стеноза в сосудистой системе почки на стороне поражения закономерно выявляются вторичные морфологические изменения, которые, видимо, и формируют прессорные механизмы поддержания высокого АД [63,138].Возможно, по этой причине операции устранения рестеноза и нефрэктомии дают у таких больных примерно сходный гипотензивный эффект.Так, по данным К.Г.Стронг, Д.К.Хант, при наличии одностороннего стеноза почечной артерии операция, приводившая к рестенозу, была эффективной у 87%, а нефрэктомия — у 72%, соответственно [64].

Механизмы развития и патогенез тяжелой гипер-тензии у больных с коарктацией аорты в настоящее время недостаточно изучены.Достоверно установлено, что основная роль в ее развитии принадлежит левому желудочку сердца, степень гипертрофии которого тесно коррелирует с уровнем АД [128]. Однако, существенная роль в этом процессе принадлежит и сосудам сопротивления, расположенным как выше места сужения аорты, так и ниже его. В случаях хирургической коррекции коарктации у пациентов старше 15 лет, частота гипертензивных реакций на нагрузку и клинически распознаваемой АГ сохра-

няется на уровне 40%, что исследователи связывают с повышенной сосудистой реактивностью и развитием сосудистого ремоделирования [70].

В основе сосудистой гиперреактивности у больных АГ с васкулярными невоспалительными поражениями, в том числе с коарктацией аорты, существенная роль принадлежит гормонам и медиаторам, синтезируемым эндотелием сосудов. По современным представлениям, к ним относятся оксид азота (N0), простациклин (PGI2), эндотелий-продуцируемый контрактильный фактор (EDCF)[139]. Предполагается, что снижение их продукции сосудистым эндотелием лежит в основе нарушения релаксации сосудов сопротивления при введении вазодилятирующих веществ [140].

Воздействие названных соединений на сократимый миозин гладкомышечной клетки сосуда осуществляется через электролитные механизмы — кальциевый и водородно-натриевый [141]. Воздействие простациклина на сосудистую стенку осуществляется через передаточное звено (мессенджер) — циклический аденозин-монофосфат (цАМФ), а оксида азота — через циклический гуанозин-монофосфат (цГМФ) [139,142,143]. Перспективным представляется определение экскреции цГМФ с мочой, как информативного критерия уровня продукции оксида азота эндо-телиальными клетками в целом организме [139,144,145].

Патогенез резистентной и злокачественной АГ при сосудистых гипертензиях иммунно-воспалительного генеза связывают с наличием таких факторов, как поражение мелких почечных сосудов [146], активация ренин-ангиотензиновой и симпатико-адренало-вой системы почек и надпочечников [147], уменьшение продукции почечных простагландинов депрес-сорных серий Е, А и кининов [155,156], расширение внутрисосудистого объема при нарастании почечной недостаточности и азотемии [150].

Таким образом, механизмы развития тяжелой АГ при повреждениях и заболеваниях почечных артерий в настоящее время, в основном, установлены и разработаны методы лечения. В то же время патогенез целого ряда тяжелых гипертензий, связанных с васкулярными факторами, остается плохо изученным, а заболевания трудно поддаются коррекции с помощью имеющегося арсенала гипотензивных средств.

1.7. Причины и механизмы перехода тяжелой АГ в злокачественную

Причины прогрессирования и трансформации АГ в злокачественное, резистентное к гипотензивной терапии, течение при вторичных АГ, в том числе нефрогенных, вазоренальных, эндокринных и др. мало изучены и в литературе, в основном, называются предположительно. При первичной АГ (эссенци-

альной, гипертонической болезни) они практически неизвестны.

При изучении этих причин у больных с паренхиматозными заболеваниями почек было установлено, что относительно доброкачественное течение АГ может утяжеляться, вследствие присоединения фибриноидного некроза артериол и мукоидного отека междольковых артерий почек [8,48,146].Эти нарушения приводят к быстрому развитию патологического мочевого синдрома, снижению СКФ [151], уменьшению концентрационной способности почек и почечного кровотока, к прогрессирующей почечной недостаточности [2].Основными механизмами повышения АД при этом могут быть: нарушения азотовыве-дения, расширение объема внеклеточной и внутрисо-судистой жидкости, активация почечных прессорных гуморальных систем, в том числе РААС и САС, снижение синтеза почечных простагландинов и кини-нов, задержка натрия и гипокалиемия [150,152].

Действительно, в ряде клинических исследований было продемонстрировано, что при утяжелении течения АГ и развитии медикаментозной резистентности закономерно выявляется нарастание активности почечного поражения, в том числе сопровождающегося протеинурией [153,154].

Значимым фактором в патогенезе «озлокачествле-ния» нефрогенных АГ могут быть декомпенсирован-ные нарушения углеводного обмена. В отдельных клинических работах было показано, что при паренхиматозных почечных поражениях развитие нечувствительности к многокомпонентной гипотензивной терапии совпадало с нарастанием инсулинорезистен-тности. В клиническом исследовании Бае1еп MG. et а1. , отметили, что не менее чем у 15% больных с диабетической нефропатией не удавалось достичь нормализации (целевого уровня АД) при приеме 3 и более гипотензивных препаратов [122]. В другом сообщения такого плана исследователи подсчитали, что при АГ и сахарном диабете для достижения целевого АД необходимо было назначение от 2,8 до 4,2 гипотензивных препаратов, что связали с наличием у исследованных больных состояния инсулинорезис-тентности [155].

На характер течения АГ при вазоренальной гипер-тензии и развитие тяжелых и злокачественных ее форм, возможно, влияет увеличение степени сте-нозирования почечных артерий, в то же время известно, что тяжелая АГ часто развивается при стенозиро-вании не основной, а дополнительной артерии [156].

Быстрая трансформация относительно доброкачественного течения АГ в тяжелое, неуправляемое, теоретически возможна у больных с частыми гипертоническими кризами симпатико-адреналового типа, в том числе при хромаффинномах. Согласно концепции Е.Е.Гогина, формирование синдрома ЗАГ может происходить и по механизмам, сходным с теми, кото-

рые лежат в основе развития гипертонических кризов [70].То и другое состояние имеют сходные клинико-патогенетические признаки — гипертензивная энцефалопатия, отек соска зрительного нерва, тяжелая ретинопатия, микроангиопатия с гемолизом, нефро-артериолосклероз с нарастающей недостаточностью экскреторной функции почек, вторичная кардиоми-опатия с прогрессирующей недостаточностью кровообращения [9,157].

Одним из механизмов развития тяжелой АГ у больных с атеросклерозом брахиоцефальных артерий является поражение рецепторной зоны барорефлекса в области бифуркации сонных артерий. Предполагается, что резистентная к гипотензивной терапии систолическая АГ в значительной мере связана с дисфункцией барорецептора, контролирующего объем крови, притекающей по сонным артериям к мозгу. Активное воздействие на функцию барорецептора, с целью повышения его активности, у больных с резистентной АГ было предпринято в нескольких исследованиях последнего периода. До вживления электрического стимулятора в область каротидного синуса [158] больным с тяжелой, резистентной АГ, у них имелась потребность в терапии 6 классами гипотензивных препаратов. При проведении стимуляции у них удалось снизить систолическое АД, в среднем, на 40 мм рт.ст.) [159,160].

Регуляция сердечно-сосудистой деятельности барорецептором реализуется через центральное звено, локализующееся в ядрах продолговатого мозга человека. В эксперименте повреждение вещества мозга в области ядра солитарного тракта (ЯСТ) приводило к неконтролируемому повышению АД и быстрой гибели животных при явлениях левожелудочковой недостаточности и развитии отека легких [161].

Тяжесть гипертензии, вызванной повреждением ЯСТ, в значительной степени определяется возможностью этого ядра реагировать на стимулирующее влияние симпатических импульсов из артериальных барорецепторов [162].

Предполагается, что поражение участков ствола головного мозга в зоне локализации ядра сосудодви-гательного центра (пЛг.БоШагу, ЯСТ), может еще больше ухудшать течение тяжелой АГ у больных с острым инсультом и приводить к снижению чувствительности к гипотензивной терапии [11]. Однако, статистика с оценкой частоты ЗАГ у больных со стволовыми инсультами в литературе практически отсутствует.

Также широко обсуждаются в международных рекомендациях и возможное влияние на формирование тяжелых АГ и ЗАГ приема медикаментозных средств — в первую очередь, нестероидных противовоспалительных препаратов. В целом ряде исследований было отмечено, что в комбинации с другими патогенетическими механизмами и факторами, мно-

гие лекарственные препараты и пищевые продукты способны ухудшить течение АГ.В этих материалах, чаще всего, упоминаются нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы ЦОГ, амфетамины, контрацептивы, алкоголь, препараты, подавляющие аппетит, лакрица, эфедра [14,20,21].

По мнению экспертов комитета по последипломному образованию Американской Ассоциации сердца, резистентная АГ остается малоизученной специфической проблемой. Изучение причин и закономерностей тяжелого течения этих гипертензий осложняется высоким сердечно-сосудистым риском, который не позволяет, даже временно, отменять многокомпонентную гипотензивную терапию, ограничивает методические подходы к обследованию и лимитирует продолжительность таких исследований. Выяснение причин этих форм заболевания затрудняется сочетанием с целым рядом других форм патоло-Литература

1. Тареев Е.М.Гипертоническая болезнь. — М., 1948.

2. Тареев Е.М.Злокачественная гипертоническая болезнь. В кн.Основы нефрологии/ Под ред.Е.М.Тареева.-М.,1972.-Т1.-С.418-460.

3. WHO, Technical Report Series, N168,1959.

4. WHO, Technical Report Series, N231,1962.

5. Артериальная гипертония. ВОЗ.Серия технических докладов.-№628.-Женева.1978.-Москва.-1980.

6. Артериальная гипертония.Доклад комитета экспертов ВОЗ. Женева.-1985.

7. Вихерт А.М., Коздоба О.А., Спивак Г.Л. Синдром злокачественной гипертонии//Клин.медицина.-1978.-№1.-С.54-59.

8. Вихерт А.М., Коздоба О.А. Морфологические аспекты злокачественной артериальной гипертензии (по данным операционной и пункционной биопсии почек. В сб.Артериальная гипертензия. Материалы советско-американского симпозиума.- Сочи.-1978.-М.-1980.-С.292-300.

9. Gavras H., Brown WC., Brown JJ. et al. Microangiopathic haemolytic anaemia and the development of the malignant phase of hypertension // Circ.Res.-1971.-N.25, N1.-C.23-33.

10. Milne FJ., James SH., Veriava Y. Malignant hypertension and its renal complications in black South Afncans//S.Afr.Med.J.-1989.-V.76, N4.-C.164-167.

11. Гогин Е.Е., Сененко А.Н., Тюрин Е.И. Гипертоническая болезнь. Классификация, клиника, диагностика, варианты течения. Злокачественный гипертензивный синдром//В кн.Артериальные гипертензии.-Ленинград.Медицина.-1983.-Гл.23.-С.222-231.

12. Kincaid-Smith P., McMichael J., Murphy EA. The clinical cause and pathology of hypertension with pappiloedema//Guart. J.Med. 1958:27:117-154.

13. Guidelines Subcommittee.1993.Guidelines for the management of milde hypertension: memorandum from a World Health Organization// Am.Heart J.-1993.-N11.-C.905-918.

14. Рекомендации 2007 года по лечению артериальной гипертонии. Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского общества гипертонии (ESH) и Европейского общества кардиологов (ESC) //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2008, №1-2, Приложение, стр.2-76.

15. Isles CG. Malignant hypertension and hypertensive encephalophaty/ In.Swales JD. editor.Textbook of Hypertension. London.Blackwell Scientific Publication.1994; pp.1233-1248.

16. Giese J. Acute hypertensive vascular disease.2.Studies on vascular reaction patterns and permeability hanges by means of vital microscopy and colloidal tracer technique//Acta Pathol Microbiol Scand.1964;62;497-515.

17. Eggebrecht H., Schmermund A., von Birgelen C.et al. Resisnant hypertension in patient with chronic aortic dissection// J.Hum. Hy-pertension.2005;19(3);227-231.

18. Pierdomenico S.D., Lapenna D., Bucci A. Cardiovascular outcome in treated hypertensive patients with responder

гии — таких, как сахарный диабет, хронические паренхиматозные болезни почек, синдром сонного апноэ, атеросклероз и др.[21].

Таким образом, в настоящее время в развитии синдрома ЗАГ установлена роль целого ряда заболеваний и причин вторичных АГ, однако механизмы их трансформации из относительно медленного и доброкачественного процесса в злокачественный, в неуправляемое, резистентное к гипотензивной терапии течение, остаются до настоящего времени мало изученными. Еще более сложными для понимания причин развития синдрома ЗАГ остаются формы заболевания у тех больных, у которых не удается выявить значительных и классифицируемых нарушений функции почек, органов мочевыведе-ния, заболеваний аорты и ее ветвей, опухолей и гиперфункции эндокринных органов, то есть у той части больных, которым по результатам дифференциальной диагностики выставляется диагноз первичной АГ.

masked, false resistant, and true resistant hypertension//Am J.Hypertension.2005,18(11);1422-1428.

19. Pierdomenico S.D., Lappena D., Di Tommaso R. Cardiovascular risk in patients receiving double therapy with false and true nonresponder hypertension//Blood Pres.Monit.2006.,11(6);303-307.

20. Рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипер-тонии.УГ отчет объединенного Национального комитета по профилактике, диагностике и лечению повышенного артериального давления.1997. Материалы VI отчета Национального комитета США, JNC-VI,1997//Клиническая фармакология и терапия-1999.-№3.-С.18-22

21. Резистентная артериальная гипертензия: диагностика, тактика и лечение.Научный доклад Профессионального комитета по профессиональному образованию при Совете по исследованиям в области повышенного артериального давления// Артериальная гипертензия.СП.2008; т.14,№3, с.187-202.

22. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации.Первый доклад экспертов научного общества по изучению артериальной гипертонии, ВНОК и Межведомственного совета по сердечнососудистым заболеваниям (ДАГ 1).М., Изд. «Русский врач».-2000.-С.62-65.

23. Garg J.P., Elliott W.J., Folker A. Resistant hypertension revisited: a comparison of two university-based cohorts.// Am.J.Hypertens.2005:18(5 pt.1);619-626.

24. Brown M.A, Buddie M.L., Martin A. Is resistant hypertension really resistant?// Am.J.Hypertens.2001;14(12);1263-1269.

25. Арабидзе Г.Г., Л.С.Матвеева, А.И.Куценко и др. Синдром злокачественной артериальной гипертензии (раздельная почечная гемодинамика и ренин-ангиотензинная система). В кн. Артериальная гипертензия. Материалы советско-американского симпозиума.Сочи.- 1978.-М.-1980.-С.282-291.

26. Гогин Е.Е. Участие почек в гипертонической болезни. В кн. Гипертоническая болезнь.- М.,1997.-1л.9.-С.142-160.

27. Евсиков Е.М., В.А.Люсов, О.А.Байкова и др. Основные причины развития «гипертонической болезни». В кн. Актуальные вопросы клинической медицины.К 20-летию 15 ГКБ г.Москвы. Москва.2001.С.100-116.

28. Арабидзе Г.Г.Симптоматические артериальные гипертонии (гипертензии). В кн. Руководство по кардиологии /Под ред. акад.Е.И.Чазова.-М.-1992.- Гл. «Болезни сердца и сосудов».-С.65-101.

29. Ратнер Н.А., Палеева Ф.М., Серебровская Ю.А. Симптоматическая гипертония при первичном альдостеро-низме и ее диагностика/ / Тер.архив.-1975.-№10.-С.38-43.

30. Beevers DG., Brown JJ., Ferriss JB. Renal abnormalites and vascular complications in primary hyperaldosteronism.Evidence on tertiaty hyperaldosteronism// Quart.J.Med.-1976.-V.45, N.179.-P.401-410.

31. Calhoun DA., Nuschizaka M.K., Zaman M.A. et al. Hyper-aldosteronism among black and white subjects withresistanthypertension// Hypertension. 2002;40(6);892-896.

32. Fisher KA., Luger A., Spargo BH et al. Hypertension in pregnansy: clinical-pathological correlations and late prognosis//Medicine.-1981.-V.60.-P.267-287.

33. Van Assche F.A, Spitz B., Vansteelant L.Severe systemic hypertension during pregnancy//Amer.J.Cardiol.-1989.-V.63, N.5.-C.823-830.

34. Рогов ВА., Зозуля О.В., Тареева И.Е.Значение динамики протеи-нурии и АД для выявления позднего токсикоза у беременных//Тер. архив.-1995.-№5.-С.24-27.

35. Елисеев О.МАртериальная гипертония при беременности//Тер. архив.-1979.-№8.-С.134-139.

36. Рекомендации ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (проект второго пересмотра)// Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2004.-№3.-С.105-120.

37. Slovut D.P., Olin J.W Fibromascular dysplasia//N.Engl.J.Med.-2004.350;1862-1871.

38. Lascher T.F., Keller H.M., Imhof H.E. Fibromuscular hyperplasia: extension of the disease and therapeutic outcome: results of the University Hospital Zurich Cooperative Study of Fibromuscular Hyperplasia// Nephron;1986:44:109-114.

39. Broekhuizen-de Gast H.S., Tiel-van Buul M.M., Van Beek EJ.Severe hypertension in children with renovascular disease// C Kaneko K., Someya T., Ohtaki R. et al.Congenital fibromuscular dysplasia involving multivessels in an infant with fatal outcome //EurJ.Pediatr.2004.163(4-5);241-244.

41. Alcazar J.M., Marin R., Gomez-Campedra F. et al.Clinical characteristics of ischemic renal disease// Nephrol.Dial.Transplant.2001;16;74-77.

42. Фомин В.В., Моисеев С.В., Швецов М.Ю. и др.Артериальная гипертония при ишемической болезни почек: клинические особенности и течение// Тер.архив.2005;6;27-31.

43. Anderson G.H. Jr., Blakeman N., Stretten D.H. The effects of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutivele referred patients// J.Hypertens.1994;12;609-615.

44. Airoldi F., Palatresi S., Marana I.et al. Angioplasty atherosclerotic and fibromascular renal artery stenosis: time course and predicting factors of the effects on renal function.// Am.J.Hypertens.2000;13(11);1210-1217.

45. Alhadad A., Mattiasson I., Ivancev R. et al. Revascularisation of renal artery stenosis caused by fibromuscular dysplasia: effects on blood pressure during 7-year follow-up are influenced by duration of hypertension and branch artery stenosis// J.Hum. Hypertens.2005;19(10);761-767.

46. Beseth B.D., Quinomes-Baldrich W.J. Renal artery aneurysm secondary to fibromuscular dysplasia in young patients// Ann.Vas. Surg.2005;19(5);605-608.

47. Арабидзе Г.Г., Соколова Р.И., Титов В.Н.и др. Диагностика гипертонической болезни (исследование биоптатов почек и микроальбуминурии)// Тер.архив.-1989.-№9.-С.8-12.

48. Вихерт А.М., Соколова Р.И. Патологическая анатомия гипертонической болезни. В кн: Руководство по кардиологии /Под ред.акад.Е.И.Чазова.-М.-1982.-Т.1.-С.495-506.

49. Bengtsson U. Long term pattern in chronic pyelonephritis//Contr. Nephrol.-1979.-V.13.-C.31-36.

50. Mogensen CE.Progression of nephropathy in long-term diabetics with proteinuria and effect of initial anti-hypertensive treatment// ScandJ.Clin.Lab.Invest.-1976.-V.36.-P.383-388.

С остальными источниками (51-162) можно ознакомиться в редакции РКЖ.

Поступила 12/05-2009

© Коллектив авторов, 2009 E-mail: cardio-15@yandex.ru

[Люсов В.А. (*контактное лицо) — профессор, заведующий кафедрой, Евсиков Е.М. — профессор кафедры, Теплова Н.В. — ассистент кафедры].