ОРОДИСПЕРСНАЯ ТАБЛЕТКА ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНА
ORALLY DISPERSIBLE TABLET OF DEHYDROEPIANDROSTERONE

Изобретение относится к области фармацевтики и пищевой промышленности.
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА, DHEA) - полифункциональный стероидный гормон, выделяемый адреналиновыми железами надпочечников и оказывающий действие на андрогеновые рецепторы.
В конце 80-х гг. прошлого века было установлено, что этот малоизвестный в то время гормон непосредственно связан с процессами старения. ДГЭА был обнаружен в больших количествах у людей, достигших половой зрелости, а с годами его уровень снижался. Доказано, что ДГЭА предотвращает перекисное окисление липидов клеточных мембран, нормализует функции иммунной системы, восстанавливает клеточную активность, омолаживает организм в целом, предотвращает развитие злокачественных опухолей, увеличивает силу и выносливость мышц, улучшает память, быстроту реакции, нормализует сексуальную активность, стимулирует снижение веса. О нем имеются достаточно обширные клинические и экспериментальные сведения.
Как у женщин, так и у мужчин ДГЭА играет большую роль в профилактике преждевременного старения. Известно, что с годами снижается его продукция, в то же время в эмбриональный период он регулирует энергетический обмен во время роста и развития иммунной системы и мозга. У женщин ДГЭА играет решающую роль в синтезе андрогенов, который падает в период климакса, что ведет к снижению сексуальности и либидо.
С учетом накопленных данных о гормоне было предположено, что контроль уровня ДГЭА в разном возрасте и своевременная его корректировка способен замедлить наступление различных болезненных состояний, связанных с пожилым возрастом и нивелировать нарушения, связанные с снижением функции надпочечников как у мужчин, так и у женщин.
Кассон и коллеги были первыми, кто подтвердил терапевтические преимущества от добавок с дегидроэпиандростероном (DHEA) у женщин с пониженным резервом яичников (ДОР) [Casson PR, Lindsay MS, Pisarska MD, Carson SA, Buster JE. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod. 2000; 15: 2129-2132. doi:10.1093/humrep/15.10.2129. PubMed]. Они также предположили, что андроген предлагает потенциал для замены стероидов в постменопаузе дополнительно к эстрогенам [Buster JE, Casson PR, Straughn AB, Dale D, Umstot ES, Chiamori N, Abraham GE. Postmenopausal steroid replacement with micronized dehydroepiandrosterone: preliminary oral bioavailability and dose proportionality studies. Am J Obstet Gynecol. 1992; 66: 1163-1168. PubMed], что ДГЭА имеет иммуномодулирующее действие [Casson PR, Andersen RN, Herrod HG, Stentz FB, Straughn AB, Abraham GE, Buster JE. Oral dehydroepiandrosterone in physiologic doses modulates immune function in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1993; 169: 1536-1539. PubMed].
В настоящее время дегидроэпиандростерон выпускается в виде биологически активных добавок, например, таких как БиоЛайф, SciFit DHEA 200, Swanson DHEA 50 mg и др.
Основная трудность создания эффективных форм для введения связана с тем, что DHEA плохо растворим в воде.
Известны сублингвальные формы для приема DHEA, представляющие собой растворы или суспензии (US 5407927 (А) - 1995-04-18).
Композиция, содержащая дегидроэпиандростерон, и способы ее изготовления и применения (Патент RU 2220727). В частности раскрыты капсулы, содержащие 50 мг DHEA, лактозу, крахмал и магния стеарат. Стабильность известных составов достигается за счет особой полиморфной формы активного начала. Однако такие формы не решают проблемы его быстрого всасывания. Известны сублингвальные формы для приема DHEA, представляющие собой растворы или суспензии (US 5407927 (А) - 1995-04-18). Жидкая форма не обеспечивает приемлемые органолептические характеристики.
Международная патентная заявка WO 2013012326 (А1) - 2013-01-24 описывает таблетки, состоящие из гранул, содержащих DHEA, и гранул, содержащих микрокристаллическую целлюлозу. Таблетки обеспечивают высвобождение 50% гормона в течение 30 минут.
Известны таблетки для буккального введения LINGUE, содержащие 17-(1-эстрадиол) (0,5 мг), прогестерон (200 мг), тестостерон (2,0 мг) и DHEA (10,0 мг) в качестве активного начала и вспомогательные вещества: силикагель, магния стеарат, акацию, стевию и полиэтиленгликоль, ароматизатор wildberry. Таблетки могут быть биологически активными, нутрицевтическими или пищевыми добавками. Буккальная форма требует рассасывания в полости рта в течение 5-10 минут (WO/2006/105615, опубл. 12.10.2006). Данный источник может быть указан в качестве наиболее близкого аналога.
Задачей изобретения является создание новой формы биологически активной добавки на основе DHEA.
Задача решается твердой формой - ородиспергируемой таблеткой, быстро распадающейся во рту.
Отличительной особенностью ородиспергируемой формы является то, что во время ее приема не требуется ни запивать ее водой, ни пережевывать. Она распадается в присутствии слюны, как правило, в течение нескольких минут, предпочтительно менее чем за одну минуту.
Новый биологически активный состав в форме ородисперсной таблетки содержит один биологически активный ингредиент дегидроэпиандростерон (DHEA) и следующие инертные наполнители: маннитол, сорбитол, мальтитол, кросповидон, коповидон, скользящее вещество, интенсивный подсластитель и ароматизатор при следующем соотношении компонентов, масс.%:
Дегидроэпиандростерон (DHEA)
8-12%
Маннитол
69-72%
Сорбитол
1.4-1,8%
Мальтитол
1,0-1,4%
Кросповидон
10-14%
Коповидон
0,1-0,2%
Скользящее вещество
0,5-1%
Интенсивный подсластитель
1,4-1,8%
Ароматизатор
1-2%
В качестве скользящего вещества может быть выбран крахмал, тальк, каолин, бентониты, диоксид кремния. Наиболее предпочтительно использование диоксида кремния, коллоидного безводного.
В качестве интенсивного подсластителя может быть выбран аспартам, ацесульфам калия, сахарин, стевиозиды и т.п., а также их смеси. Наиболее предпочтительно использование аспартама.
Ароматизатор выбирается из приемлемых пищевых ароматизаторов типа «лесные фрукты» или «тропическая смесь».
Возможность осуществления изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Каждая Ородисперсная Таблетка (Дегидроэпиандростерон (DHEA) - 25 мг) содержит:
Пример 2 Способ изготовления.
Процесс изготовления включает семь основных этапов: (1) контроль исходных материалов и первичной упаковки, (2) взвешивание, (3) отсеивание, (4) смешивание, (5) прессование, (6) упаковка и (7) контроль конечного продукта. Объем партии: (360.000 кг=1440000 таблеток по 250 мг каждая).
Этап 1. Контроль исходных материалов и первичной упаковки
Все отпущенное сырье и первичная упаковка дважды проверены с использованием Контроля качества Химикатов.
Этап 2. Взвешивание исходных материалов
Этап 3. Просеивание через сетчатый фильтр (0.5±0.05 мм)
Весь взвешенный материал просеян через сетчатый фильтр с тем, чтобы гарантировать отсутствие комков, которые образуются в течение хранения.
Этап 4. Смешивание
Оборудование: смеситель Servolift МС (емкость смесительного барабана максимально 500 кг) - диффузионный смеситель
Порядок добавления в смесительный барабан:
1. DHEA - 36.000 кг
2. Аспартам - 5.760 кг
3. Ароматизатор лесные фрукты - 4.320 кг
4. Коповидон - 0.576 кг
5. Кремнезем, коллоидный безводный - 3.024 кг
6. Мальтитол - 4.176 кг
7. Сорбитол - 5.760 кг
8. Кросповидон - 44.352 кг
9. Маннитол - 256.032 кг
Процесс смешивания ведут при скорости смешивания 11 об/мин в течение 50 минут.
Этап 5. Прессование
Оборудование: ротоционный таблеточный пресс для прессования таблеток KILLIAN S250 SMART
Способ, используемый для изготовления таблеток, - прямое прессование с помощью ротационного таблеточного пресса.
Параметры указаны далее:
Внешний вид: Белая круглая таблетка с плоской верхней поверхностью со скошенными краями
Вес: 20 таблеток 5.0 г ±5%
Средний вес таблеток: 250 мг ±5%
Высота таблеток: 3.4±0.5 мм
Твердость: не более чем 50 N
Этап 6. Упаковка
1. Упаковка таблеток в маркированные первичные упаковки: пластиковые резервуары и колпачки, 30 таблеток в каждой.
2. Упаковка одной первичной упаковки с упаковочными листовками в картонные коробки.
Этап 7. Контроль конечного продукта
Время распадаемости Не больше чем 3.0 минуты
Показания к применению состава:
- Стресс и депрессия (повышает стрессоустойчивость организма).
- Ожирение (DHEA нормализует содержание жира в мышцах, происходит снижение веса без снижения аппетита).
- Профилактика опухолей (в т.ч. рака).
- Сердечно-сосудистые заболевания (вдвое снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний).
- Потеря памяти и болезнь Альцгеймера (защищает клетки мозга от ряда дегенеративных заболеваний).
- Спортивное питание
- Остеопороз (повышает плотность костной ткани и предотвращает остеопороз у женщин и мужчин).
- Диабет.
- Рассеянный склероз.
- СПИД.
- Нормализация гормонального фона у мужчин (повышает сексуальную активность и спермогенез) и женщин (отодвигает наступление менопаузы).
- Предотвращает преждевременное старение.