Моногенные формы ожирения

НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

© МИХАЛЕВА О.Г., БАРДЫМОВА Т.П., БЕРЕЗИНА М.В. — 2014 УДК 616-008.9

МОНОГЕННЫЕ ФОРМЫ ОЖИРЕНИЯ

Оксана Григорьевна Михалева, Татьяна Прокопьевна Бардымова, Марина Витальевна Березина

Резюме. В течение последних лет достигнут большой прогресс на пути к пониманию молекулярно-генетических основ развития ожирения. У человека описаны мутации в гене лептина, рецептора лептина, прогормона конвер-тазы 1, проопиомеланокортина, рецептора меланокортина 4 типа, рецептора тирозинкиназы В, приводящие к развитию тяжелых форм ожирения с детского возраста. В связи этим в настоящее время возрос интерес к диагностике моногенного ожирения в клинической практике. В обзорной статье описаны основные механизмы развития и клинические особенности известных моногенных форм ожирения.

Ключевые слова: моногенное ожирение, лептин, меланокортин, проопиомеланокортин, меланокортиновые рецепторы, прогормон конвертаза 1, рецептор тирозинкиназы В.

MONOGENIC DISORDERS OF OBESITY

O.G. Mikhaleva, T.P. Bardymova, M.B. Berezina

Summary. In recent years, great progress has been made on the path to understanding of molecular-genetic base of obesity development. The mutations of leptin gene, leptin receptor, progormone of convertase 1, proopiomelanocortin, receptor of melanocortin of the 4th type, receptor of tyrosine kinase B, leading to the development of severe form of obesity at young ages in human body have been described. As a result the interest in diagnosis of monogenic obesity in clinical practice increased. The basic mechanisms of development of known monogenic forms of obesity and their clinical features are described in the present article.

Key words: monogenic obesity, leptin, melanocortin, proopiomelanocortin, receptors of melanocortin, progormone of convertase 1, receptor of tyrosine kinase B.

Ожирение — это гетерогенная группа наследственных и приобретенных заболеваний, связанных с избыточным накоплением жировой ткани в организме [6]. Детское ожирение — одна из самых серьезных проблем здравоохранения 21 века. Эта глобальная проблема постепенно затрагивает и развитые, и развивающиеся страны мира. В настоящее время каждый третий ребенок в США имеет избыточный вес или ожирение. По информации ВОЗ в мире более 155 миллионов детей весят больше нормы и 40 миллионов страдают ожирением [15]. В России по данным официальной статистики ожирением страдают 5,5% детей, проживающих в сельской местности и 8,5% городских детей [6].

Доказано, что ожирение, развившееся в детстве, связано с повышенной частотой формирования ожирения во взрослом возрасте [50] и ассоциируется с риском развития сахарного диабета 2 типа, неалкогольной жировой болезни печени и сердечно-сосудистых заболеваний [1, 8, 9, 17]. У тучных детей высока вероятность развития таких сопутствующих заболеваний, как ортопедическая патология, офтальмологические и почечные осложнения [18], синдром ночного апноэ [7] и психологические проблемы [52].

Высокая распространенность ожирения в популяции диктует необходимость изучения причин и механизмов его развития для улучшения понимания основных направлений в лечении и профилактике этой патологии. Связь ожирения с генетикой широко обсуждается в современной литературе в связи с открытием ряда генов, отвечающих за синтез веществ, участвующих в регуляции аппетита и описанием заболеваний, связанных с мутацией в этих генах [8, 11, 15, 29, 32, 36, 44, 49].

Современные представления о механизмах регуляции аппетита

Основным центром, в котором координируются сигналы о насыщении или голоде, является гипоталамус, в частности, дугообразное ядро, в котором нахо-

дятся нейроны, экспрессирующие агути-подобный белок и нейропептид У (AgRP/NPY-нейроны) и нейроны, экспрессирующие проопиомеланокортин

(РОМС-нейроны) [1]. Возбуждение AgRP/NPY-нейронов вызывает чувство голода, приводит к увеличению объема съеденной пищи. Возбуждение POMC -нейронов вызывает чувство насыщения и приводит к уменьшению объема съеденной пищи. Эти два вида нейронов получают множество сигналов от внутренних органов, в первую очередь, от желудка и кишечника, от висцеральной жировой ткани, а также от различных структур мозга. Кроме гипоталамической области, в регуляции аппетита участвуют структуры ствола мозга, отделы симпатической и парасимпатической нервной системы (важную роль выполняет здесь блуждающий нерв) [33].

Проопиомеланокортин ^ОМС) представляет собой многофункциональный пропептид, процессинг которого до конечных пептидов, выполняющих ключевые функции, в разных тканях отличается [34]. В передней доле гипофиза из POMC образуется адренокорти-котропный гормон и в-липотропин. В дугообразном ядре гипоталамуса происходит процессинг POMC до меланокортинов (меланоцитстимулирующих гормонов) и в-эндорфина. Меланокортины (в частности, а-меланоцитстимулирующий гормон) — это ключевые продукты, регулирующие потребление пищи и энергетический гомеостаз. Меланокортины воздействуют на мозговые структуры с помощью рецепторов мелано-кортина 4 типа (МС4-Я). Доказано, что при наличии мутации в гене МС4-Я у людей развивается тяжелое морбидное ожирение с раннего возраста. Этот вид генетически обусловленного ожирения — самый частый из всех форм моногенного ожирения [13, 23, 37, 42, 43]. МС4-Я экспрессируются в различных отделах мозга — нескольких ядрах гипоталамуса (опорном ядре терминальной пластинки, центральном ядре миндалины,

паравентрикулярном ядре, латеральной гипоталами-ческой области), а также в ретикулярной субстанции и дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва. Антагонистом этого типа рецепторов является агути-подобный белок, синтезируемый AgRP/NPY-нейронами и обладающий орексигенным действием.

Нейроны POMC чувствительны к изменению уровня глюкозы в крови: их активность увеличивается при повышении концентрации глюкозы [39]. Меланокортины через рецепторы MC4-R ингибируют секрецию инсулина [19]. Поэтому люди, имеющие генетический дефект MC4-R, страдают от гиперинсулинемии даже в большей степени, чем это можно было бы ожидать исходя из их степени ожирения. В частности, гиперинсулинемия может развиться уже на первом году жизни ребенка [14, 48].

В настоящее время известно, что в жировой ткани вырабатывается множество гормонов (адипокинов) и биологически активных веществ. Самый известный гормон жировой ткани — это лептин. Молекулярная масса лептина 16 кДа, состоит он из 167 аминокислот. Циркулирует лептин в крови в концентрации, пропорциональной отложениям жира. Выработка лепти-на повышается после приема пищи и снижается перед следующим приемом пищи. Лептин стимулирует POMC-нейроны, имеющие рецепторы к нему на своей поверхности и тормозит работу AgRP/NPY-нейронов, которые также имеют аналогичные лептиновые рецепторы. Голодание приводит к снижению уровня лептина в сыворотке, а также к активации гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой оси, ингибированию гормона роста, функции щитовидной железы и репродуктивной функции. Отсутствие лептина или передачи сигнала от него (дефект лептиновых рецепторов) вызывает развитие морбидного ожирения, сопровождающегося множеством нейроэндокринных отклонений [23, 42].

Схематически механизм действия лептина можно представить следующим образом. В ответ на прием пищи в жировой ткани вырабатывается лептин, он попадает в центральный кровоток и через гематоэнцефа-лический барьер проникает в головной мозг. Там лептин связывается со специфическими рецепторами. «Полная форма» рецептора лептина (ОВ-Rb) относится к суперсемейству рецепторов цитокинов [35]. Рецептор лепти-на активирует специфический вид тирозинкиназы, называемый янус-киназой, которая участвует во внутриклеточной передаче сигналов. Активация янус-киназы приводит к фосфорилированию белков-переносчиков сигнала и активаторов транскрипции (STAT). Белки STAT стимулируют транскрипцию генов-мишеней леп-тина. Рецепторы лептина экспрессируются в большом количестве в гипоталамических ядрах (дугообразное, нижнее- и верхнемедиальные и вентрально-премамил-лярные ядра), а также в ядре одиночного пути (где заканчиваются афференты блуждающего нерва), черной субстанции и вентральной тегментальной области. Для реализации эффектов лептина необходимо присутствие «полной формы» рецептора, мутации этого гена приводят к развитию ожирения [37, 43]. Конечным эффектом ассоциации лептина с рецептором является активация транскрипции и в дальнейшем секреция меланокорти-на POMC-нейронами. Образовавшийся меланокортин связывается с MC4-R и реализуют свои функции, в частности, анорексигенное действие.

Таким образом, центральная нервная система (в первую очередь, гипоталамус) играет основную роль в регулировании пищевого поведения. Гипоталамус, действуя как центральный регулятор, получает сигналы от различных органов и систем, включая пищеварительный тракт с такими гормонами, как грелин, пептид YY и холецистокинин; поджелудочную железу через инсулин и жировую ткань с ее гормонами, такими как лептин и адипонектин. Гипоталамус объединяет эти сигналы и действует через различные нисходящие пути с целью сохранения энергетического равновесия. Эта система

хорошо подходит для предотвращения потери веса во время голодания, но к сожалению, это менее эффективно для предотвращения избыточного увеличения веса. Повышение уровня лептина, которое сопровождает набор веса, имеет ограниченный эффект вследствие развития лептинорезистентности.

Моногенные формы ожирения

В настоящее время с точки зрения генетики можно выделить несколько форм ожирения: моногенное ожирение, генетические синдромы, ассоциированные с ожирением и простое ожирение, характеризующееся полигенным наследованием. Последние научные исследования открыли несколько генов, мутации в которых приводят к развитию моногенного ожирения: ген лептина (ХЕР) и его рецептора (ХЕРЯ), ген проопио-меланокортина (РОМС), ген прогормона конвертазы 1 (РС8К1), меланокортиновых рецепторов 4 типа (МС4Б), ген мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и ген рецептора тирозиновой киназы типа 2 (№ГКК2), ген 81М1 и ген киназы супрессора Б^-белков 2 типа (К8Я2). Перечисленные гены кодируют гормоны или нейроме-диаторы и их гипоталамические рецепторы лептин-ме-ланокортинового пути, который важен для регуляции аппетита [15]. Мутации этих генов могут обусловливать до 10% случаев развития ожирения в раннем детском возрасте. Ранняя диагностика моногенных вариантов ожирения важна для персонализированного подхода к пациентам, выработке тактики их обследования, наблюдения, терапевтических подходов, прогнозирования возможных рисков и их предотвращения. Самая эффективная профилактическая стратегия для носителей моногенных мутаций — раннее строгое ограничение доступа к пище. Это требует обучения и активного участия родителей и других членов семей, в которых имеется ребенок с моногенным ожирением. Кроме того, необходимо информирование специалистов, которые могут быть вовлечены в диагностирование и наблюдение пациентов: врачей первичного звена здравоохранения (педиатров, терапевтов, врачей общей практики), специалистов-генетиков, врачей узких специальностей (эндокринологов, неврологов и др.).

Мутации гена лептина. Ген лептина картирован на длинном плече 7 хромосоме в локусе 31.3 (7q31.3). Врожденный дефицит лептина — редкое аутосомно-ре-цессивное заболевание. Впервые мутация как причина морбидного ожирения была выявлена у двух братьев пакистанского происхождения. Братья были гомозиготны по мутации, а их родители являлись гетерозиготными носителями. Клиническими проявлениями были выраженная гиперфагия и тяжелое ожирение. У других пациентов с мутациями в гене лептина наблюдались также гиперинсулинемия, гипрталамический гипогона-дизм. Дальнейшие исследования пациентов с лептино-вым дефицитом позволили описать следующую клиническую картину. Дети с врожденным дефицитом лепти-на имеют нормальный вес при рождении, но уже в течение первых месяцев жизни появляется повышенный аппетит, что приводит к быстрому набору массы тела. Для них характерна гиперфагия с проявлением агрессии при попытке ограничения в приеме пищи. Подкожный жировой слой распределен равномерно, умственное развитие не страдает. Рано развивается гиперинсули-немия и сахарный диабет 2 типа. Врожденный дефицит лептина сочетается с гипогонадотропным гипогонадиз-мом и вторичным гипотиреозом, требующими заместительной терапии. Показатели роста у таких детей не отличаются от популяционных, ускорение роста не характерно, уровень инсулиноподобного фактора роста у них в норме. Однако конечный рост пациентов может быть ниже популяционного в связи с наличием гипогонадиз-ма и отсутствием пубертатного скачка роста [2]. Кроме того, для пациентов характерно наличие иммунодефицита со снижением функции Т-клеток, что проявляется частыми инфекциями и повышенной смертностью больных.

Установлено, что наиболее тяжелая клиническая картина проявляется при наличии гомозиготной мутации в гене лептина. Однако и у пациентов с гетерозиготной мутацией развивается ожирение и низкая выработка лептина [2]. К 2010 году было описано 13 пациентов с тремя вариантами гомозиготных мутаций в гене леп-тина. В 2010 г. немецкие ученые описали новую миссенс мутацию в этом гене, которая привела к развитию умеренного ожирения и гипогонадотропного гипогонадиз-ма у девочки 14 лет, имевшей здоровых родителей. При этом у девочки был неопределяемый уровень лептина в сыворотке крови и нормальный Т-клеточный иммунитет. Выявлено, что данная мутация приводит к нарушению секреции лептина из адипоцита из за аномалии внутриклеточного транспорта [24].

В настоящее время имеется уникальная возможность лечения больных с лептиновым дефицитом ре-комбинантным препаратом лептина. Результаты лечения весьма успешны: уже на третий день уменьшается гиперфагия, пациенты хорошо снижают массу тела, в основном за счет потери жировой массы. В течение года в среднем за месяц теряется 1-2 кг массы тела со стойким эффектом в дальнейшем при сохранении терапии [22]. Кроме того, через месяц лечения нормализуется уровень гормонов щитовидной железы, что позволяет отменить заместительную терапию левотироксином. Интересно, что терапия приводит и к самостоятельному половому созреванию в подростковом возрасте, а если лечение начато во взрослом возрасте, то и у таких пациентов запускается пубертат без назначения половых гормонов [2].

Мутации гена рецептора лептина. Ген рецептора лептина находится на 1 хромосоме в локусе 1р31. Впервые описание мутации в гене лептинового рецептора опубликовано в 1998 году французскими авторами [16], выявившими наличие мутации у трех сестер из Алжира с тяжелым ожирением. Мутация вызывала нарушение сплайсинга с укорочением трансмембранного и внутриклеточного доменов рецептора. Уровень лептина в сыворотке у больных был значительно повышен. В дальнейшем были описаны еще несколько пациентов с мутациями в гене лептинового рецептора. Клиническая картина во многом сходна с таковой при дефиците леп-тина. Вместе с тем, чаще всего характерен нормальный уровень инсулина, не отмечается тиреоидной дисфункции. Что интересно, высокий уровень лептина у таких пациентов наблюдается не всегда — у части больных с наличием мутации в гене рецептора уровень лептина соответствовал степени ожирения, но не был значительно повышен. Таким образом, чрезмерно высокие значения лептина не могут служить маркером мутаций его рецептора [2].

Мутации в гене 81М1. Ген 81М1 находится в 6 хромосоме (локус 6q16.3) и кодирует транскрипционный фактор, необходимый для формирования супраоптиче-ского и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Этот ген был впервые описан у мышей. Было показано, что мыши с гомозиготной мутацией гена погибают в перинатальном периоде и имеют аномальное строение гипоталамуса. У мышей с гетерозиготной мутацией развивается тяжелое ожирение [38].

В дальнейшем описано несколько случаев развития тяжелого ожирения, связанного с этой мутацией у людей. Недавно группа исследователей сообщила об ассоциации генетической аномалии в области гена 81М1 и риском ожирения у индейцев племени пима [46]. В 2013 г. две независимые группы исследователей из Великобритании описали несколько вариантов мутаций в гене Б1М1 [10, 42].

Первая группа исследователей показала, что у части пациентов с клиническими проявлениями синдрома Прадера-Вилли может иметься мутация в гене §1М1 [10]. Исследование было проведено у 44 детей с фенотипом синдрома Прадера-Вилли, 198 детей с ранним развитием морбидного ожирения без клинических при-

знаков синдрома Прадера-Вилли, 568 взрослых с ожирением и у контрольной группы. В группах пациентов с ожирением авторы нашли 21 носителя гетерозиготной мутации в гене SIM1, тогда как у лиц без ожирения таких мутаций найдено не было. Установлено, что степень пенетрантности зависит от тяжести мутации, а также от провоцирующих факторов (питание, двигательная активность). Кроме того, авторы считают, что если у тучных пациентов с фенотипическими особенностями синдрома Прадера-Вилли не найдены нарушения в хромосомах 15q11 и 6q16, то необходимо секвенирование в гене SIM1 с тем чтобы выявить наличие мутации с потерей функции гена.

Группа под руководством С. Фаруки [42] секвени-ровала ген SIM1 у 2100 пациентов с морбидным ожирением, начавшимся в детстве и у 1680 здоровых лиц. В результате у 28 тучных пациентов было найдено 13 мутаций в гене SIM1. Авторы считают, что снижение функции этого гена коррелирует с повышенным потреблением пищи при нормальном основном обмене и нарушениями со стороны нервной системы. Фенотипическое сходство пациентов с дефицитом SIM1 и с дефицитом MC4R позволяют предположить, что некоторые из эффектов на энергетический гомеостаз опосредованы изменением в работе системы мелано-кортина. Клинические особенности характеризовались началом ожирения в раннем возрасте (у всех — до двухлетнего возраста), средний SDS индекса массы тела составил 4,4±0,4, среднее содержание жировой массы — 45,8±3,2% при норме 15-25%. Показатели роста у пациентов были в пределах средних популяционных значений. У большинства больных уровень сахара крови был в норме при высоких значениях инсулина, уровень которого коррелировал со степенью ожирения. Тиреоидный статус у пациентов с дефицитом SIM1 не страдает. Отмечено, что у пациентов с данной мутацией имеются нарушения со стороны симпатической нервной системы и некоторые интеллектуальные нарушения, проявляющиеся снижением концентрации внимания, дефицитом памяти, эмоциональной лабильностью, в некоторых случаях описано развитие аутизма.

Мутации в гене рецептора тирозиновой киназы типа 2 (NTRK2 или TrkB) и в гене мозгового нейротро-фического фактора (BDNF). При обоих видах мутации описан аутосомно-доминантный механизм наследования. Ген NTRK2 находится на длинном плече 9 хромосомы в положении 22.1 (9q22.1), он кодирует киназу, которая является мембраносвязанным рецептором нейротрофина. Нейротрофины (в частности, мозговой нейротрофический фактор) представляют собой семейство факторов роста, известных своим участием в дифференцировке и функционировании периферических и центральных нейронов [41]. При связывании рецептора с нейротрофином происходит аутофосфо-рилирование тирозиновой киназы и членов пути МАР (митогенактивирующей протеинкиназы), что приводит к регулированию выживания нейронов центральной и периферической нервной системы, их пролиферации, миграции, дифференцировке и формированию синапсов. Известно, что рецептор нейротрофина TrkB и его природный лиганд, мозговой нейротрофический фактор (BDNF), вовлечены в регуляцию потребления пищи и поддержания массы тела [27]. Гомозиготные нулевые мутации в гене NTRK2 смертельны у грызунов [30, 31]. TrkB гипоморфные мыши, экспрессирующие 24% нормального уровня TrkB, страдают ожирением с повышенным потреблением пищи, как и нокаунтные по BDNF гетерозиготные мыши.

Впервые в 2004 году был описан случай морбидного ожирения с гиперфагией и задержкой развития у мальчика, связанный с гетерозиготной мутацией de novo в гене рецептора TrkB [51]. Особенности клинической картины, описанные авторами: ребенок родился с нормальным весом, однако он быстро набрал вес к 6 месяцам жизни, а в 8 лет его индекс массы тела составил 3,5

SDS. Уровень инсулина и тиреоидных гормонов был в норме, не было никаких признаков дизморфизма. У пациента отмечалась выраженная гиперфагия, сходная с таковой у пациентов с дефицитом лептина. Кроме того, имелась задержка в моторном и речевом развитии, нарушения памяти и болевой чувствительности, проблемы с обучением [51]. В последствии были описаны клинические случаи раннего морбидного ожирения и задержки развития, связанные с мутацией NTRK2 у 6-летнего мальчика и его отца из Великобритании и у двух братьев пакистанского происхождения с тяжелым ожирением [27]. Позднее было описана сходная клиническая картина у 8-летней девочки с тяжелым ожирением при мутации в гене, кодирующем мозговой нейро-трофический фактор (BDNF) [26].

Мутации в гене киназы супрессора Ras-белков 2 типа (KSR2). Киназы супрессора Ras-белков (KSR) являются белками, участвующими во внутриклеточной передаче сигнала по Ras-Raf-MEK-сигнальному пути (или МАРК-пути). Этот сигнальный путь универсален для эукариот и содержит характерный модуль, состоящий из трех белков-протеинкиназ. Эти пути активируются внеклеточными сигналами, такими как гормоны, факторы роста, хемокины и нейротрансмиттеры, которые распознаются соответствующими рецепторными ти-розинкиназами или рецепторами, ассоциированными с G-белками. Рецепторы активируют ГТФазы семейств Ras и Rho. ГТФазы передают сигнал на модуль, состоящий из киназы киназы митоген-активируемой киназы (англ. MAPK kinase kinase, MKKK), которая фосфорили-рует и активирует киназу митоген-активируемой киназы (англ. MAPK kinase, MKK), которая, в свою очередь, активирует митоген-активируемую киназу (МАРК). MAPK фосфорилирует белки-мишени по остаткам се-рина и треонина и таким образом передает сигнал дальше в ядро клетки, где происходит транскрипция соответствующего гена. Главными компонентами системы МАРК являются Ras-белки. Установлено, что KSR связываются с Ras-белками, активируя их фосфорилирова-ние. У человека ген KSR2 находится на 12 хромосоме в локусе 12q24.22-q24.23.

В конце 2013 года группа английских исследователей под руководством Садаф Фаруки обнаружила новую мутацию, приводящую к развитию моногенного ожирения. Ранее эта мутация была описана у мышей с ожирением. Для пациентов с мутацией в этом гене характерны гиперфагия, брадикардия, снижение основного обмена, ожирение и тяжелая инсулинорезистентность [40]. Ученые секвенировали ген KSR2 у 2101 пациента с тяжелым ожирением, развившимся до 10 лет и у 1536 контрольных лиц. Было определено 27 различных вариантов мутаций в гене, 23 из которых были найдены только у больных с тяжелым ожирением, развившимся в детстве. Показано, что фенотипически пациенты не отличаются от больных с морбидным ожирением, не связанным с данной мутацией. Для них характерна ги-перфагия в раннем возрасте, однако по мере взросления выраженность гиперфагии снижается. У всех носителей мутации отмечалось наличие такого симптома инсули-норезистентности, как черный акантоз.

Исследователи определили, что при наличии мутации происходит изменение передачи сигнала через путь Ras-Raf-MEK и нарушение внутриклеточного окисления жирных кислот и глюкозы, что может быть предпосылкой для изучения возможности применения препарата метформин у этих пациентов [40]. Есть экспериментальные данные, показавшие, что лечение метфор-мином приводит к потере веса у некоторых носителей мутации KSR2. Эти данные должны быть предметом дальнейших исследований [28].

Мутации в гене проопиомеланокортина (РОМС). Ген проопиомеланокортина локализован на 2 хромосоме в локусе 2р23.3, содержит 4 экзона. Заболевание является наследственным аутосомно-рецессивным, частота его не известна. В литературе описано не более 50

наблюдений. Возможно наличие как гомозиготных, так и компаундных гетерозиготных мутаций (в настоящее время описано 10 мутаций). Дефицит РОМС характеризуется тяжелым, ранним началом ожирения, гипер-фагией и врожденной вторичной надпочечниковой недостаточностью. В первые месяцы жизни большинство детей с РОМС-дефицитом обычно проявляют признаки гиперфагии, быстро набирают вес, часто имеют симптомы надпочечниковой недостаточности: холестаз, клинически проявляющийся желтухой, гипогликемии, предрасположенность к тяжелым инфекциям, которые могут привести к смерти больного. Эти симптомы нивелируются при своевременном назначении глюко-кортикоидной терапии. Увеличение массы тела быстро продолжается и к концу первого года жизни имеется серьезное ожирение без опережения по ростовым показателям. Общим признаком для этого синдрома является наличие рыжего цвета волос и бледная кожа, склонная к образованию солнечных ожогов. Однако эти симптомы не являются облигатными, как и центральный гипотиреоз, дефицит гормона роста и гипогонадотропный гипогонадизм. Интересно, что для дефицита гормона роста и гипогонадизма характерна поздняя манифестация — в подростковом возрасте. Психическое развитие пациентов как правило, не страдает [12].

Диагноз дефицита РОМС должен быть заподозрен при сочетании 2 признаков: развитие тяжелого ожирения с гиперфагией в раннем возрасте и наличие врожденной надпочечниковой недостаточности вследствие дефицита АКТГ. Подозрительными в плане данного заболевания является также наличие к основным признакам очень светлой кожи, рыжего цвета волос, положительный семейный анамнез по ожирению у близких родственников, наличие вторичного гипотиреоза, развитие дефицита гормона роста в подростковом возрасте и ги-погонадотропного гипогонадизма. Подтверждает диагноз обнаружение мутации в гене РОМС. Характерная клиническая картина описана при наличии гомозиготной мутации. [12]. Гетерозиготные мутации приводят к повышенному риску развития ожирения, гипокорти-цизма при этом может не быть [21].

Лечение дефицита РОМС складывается из наличия соответствующих симптомов: назначаются глюко-кортикоиды (гидрокортизон) в дозе 6-9 мг/м2/сут, при выпадении функции других тропных гормонов — соответствующая заместительная терапия. Важно начать лечение надпочечниковой недостаточности раньше назначения тиреоидных препаратов, так как при назначении гормонов щитовидной железы до коррекции гипокортицизма может спровоцировать криз острой надпочечниковой недостаточности. Специфической терапии ожирения при этом заболевании в настоящее время не существует. Рекомендуются диета, физическая активность, моделирование пищевого поведения. Необходимы рекомендации по ограничению инсоляции и использованию солнцезащитных средств [12]. В процессе динамического наблюдения за пациентом желателен ежегодный мониторинг дефицита тропных гормонов гипофиза (ТТГ — с момента установки диагноза, СТГ, ЛГ, ФСГ — с пубертатного возраста) с проведением соответствующих проб, если это необходимо. Кроме того, при наличии установленной мутации в семье, рекомендуется мониторировать последующих новорожденных сибсов на наличие недостаточности АКТГ и своевременно начинать заместительную терапию.

В России описан один случай наблюдения ребенка с дефицитом РОМС (ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ). Случай необычен тем, что у ребенка на первом году жизни была большая прибавка в весе, однако после коррекции питания вес нормализовался. При обращении в ЭНЦ была выявлена надпочечниковая недостаточность, сочетание которой с наличием ожирения в анамнезе и рыжим цветом волос позволило предположить, а затем и генетически подтвердить дефицит РОМС [5].

Мутации в гене конвертазы прогормона 1 типа

Таблица 1

Клинико-лабораторные проявления различных вариантов моногенного ожирения

Клинические и лабораторные проявления Возможная мутация

Начало ожирения в раннем детском возрасте, гиперфагия Все известные варианты моногенного ожирения

Низкий уровень лептина сыворотки Мутация в гене лептина

Высокий инфекционный индекс Мутация в гене лептина или лептинового рецептора

Гипотиреоз Мутация в гене лептина или лептинового рецептора

Гипокортицизм, затяжная желтуха, бледная кожа, рыжий цвет волос Мутация в гене проопиомеланокортина

Гипогликемия Мутация в гене проопиомеланокортина или в гене прогормона конвертазы 1

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта Мутация в гене прогормона конвертазы 1

Высокий рост Мутация в гене меланокортиновых рецепторов 4 типа

Задержка развития Мутации в генах SIM1, гене мозгового нейротрофического фактора

(PCSK1). Фермент конвертаза прогормона 1 расщепляет различные прогормоны, в частности, проинсулин, проопиомеланокортин, проглюкагон, прегонадотропин-рилизинг-гормон, пре-ТТГ и др., и превращает неактивные молекулы в активные гормоны. Ген этого фермента расположен на 5 хромосоме в локусе 5q15-q21. неспособность расщеплять РОМС — вероятный механизм развития морбидного ожирения при данной мутации [2]. Клиническими симптомами заболевания являются раннее развитие выраженного ожирения, гипогонадо-тропный гипогонадизм, постпрандиальная гипогликемия, гипокортицизм, синдром мальабсорбции [2]. Описано сочетание тяжелого ожирения и несахарного диабета при дефиците конвертазы прогормона 1 [25].

Мутации гена рецептора меланокортинов 4 типа (MC4R). В настоящее время гетерозиготные MC4R-

мутации являются наиболее распространенной генетической причиной ожирения. Считается, что около 5% пациентов с тяжелым ожирением и около 1% людей, страдающих ожирением, имеют такие мутации [41]. Регистр ОгрЬапе! указывает частоту мутации МС4Ё. как 1-5:10000. Передаваться заболевание может как ау-тосомно-доминантным, так и аутосомно-рецессивным путем. Локализован ген МС4Я на 18 хромосоме в локусе ^21.32.

Пациенты с данной мутацией рождаются с нормальными весо-ростовыми показателями, однако после рождения появляются выраженная гиперфагия, быстрый набор веса. Кроме быстрого увеличения жировой массы для этих пациентов характерно нарастание мышечной и костной массы, увеличение минеральной плотности костей, поэтому пациенты кажутся ширококостными, а в сочетании с высоким линейным ростом формируется фенотип «человек-гора». Для этого варианта моногенного ожирения характерно раннее развитие гиперинсулинизма. При этом функция тропных гормонов гипофиза и периферических эндокринных желез не нарушена. Уровень лептина коррелирует со степенью ожирения. Считается, что ускорение линейного роста происходит из за ранней гиперинсулине-мии [2, 4]. Особенность данного синдрома в том, что тяжесть признаков (гиперфагии, гиперинсулинизма) уменьшается со временем. Специфическое лечение пока не разработано, однако в настоящее время ведется активный поиск низкомолекулярных агонистов рецепторов МС4 [20].

В табл. 1 резюмированы клинические и лабораторные особенности различных вариантов моногенного ожирения.

В заключение необходимо отметить, что изучение механизмов регуляции аппетита, а также возможных нарушений в различных звеньях регуляции, поможет лучше понять причины и механизмы развития ожирения, а также выявить возможные генетически обусловленные варианты данной патологии. Раннее выявление моногенных форм ожирения необходимо для своевременного лечения, диагностики сопутствующей патологии, характерной для этих форм, генетического консультирования в семьях, а в некоторых случаях — и назначения патогенетической терапии заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Березина М.В., Михалева О.Г., Бардымова Т.П. Ожирение: механизмы развития // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). — 2012. — Т. 114, №7. — С. 15-18.

2. Дедов И.И., Петеркова В.А. Справочник детского эндокринолога. — М.: Литтерра, 2011. — С. 440-441.

3. Кроненберг Г.М., Мелмед Ш., Полонски К.С., Ларсен П.Р. Ожирение и нарушения липидного обмена. — Пер. с англ. — М.: Рид Элсивер, 2010. — 264 с.

4. Петеркова В.А., Васюкова О.В. Редкие формы ожирения // Лечащий врач. — 2008. — №3. — С. 22-24.

5. Тюльпаков А.Н. Роль молекулярной генетики в диагностике и лечении эндокринных заболеваний. Краткая характеристика моногенных форм наследственных эндокринопатий, диагностированных в ФГУ ЭНЦ за 15-летний период (1996— 2010) // Проблемы эндокринологии. — 2011. — № 1. — С. 26-34.

6. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ожирения у детей и подростков, 2013 [Электронный ресурс]. URL: http://www.endocrincentr.ru/ science/public/consenss/932.html (дата обращения 30.04.2014).

7. Arens R., Muzumdar H. Childhood obesity and obstructive sleep apnea syndrome // J. Appl. Physiol. — 2008. — Vol. 108. — P. 436-444.

8. Bell C.J., Walley A.J., Froguel P. The genetics of human obesity // Nat. Rev. Genet. — 2005. — Vol. 6. — P. 221-234.

9. Bhargava S.K., Sachdev H.S., Fall C.H., et al. Relation of serial changes in childhood body-mass index to impaired glucose tolerance in young adulthood // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P. 865-875.

10. Bonnefond A., Raimondo A., Stutzmann F., et al. Loss-of-function mutations in SIM1 contribute to obesity and Prader-Willi-

like features // J. Clin. Invest. — 2013. — Vol. 123. — P. 3037-3041.

11. Cai G., Cole S.A., Butte N.F., et al. A genetic contribution to circulating cytokines and obesity in children // Cytokine. — 2008. — Vol. 44. — P. 242-247.

12. Challis B.G., Pritchard L.E., Creemers J.W.M., et al. A missense mutation disrupting a dibasic prohormone processing site in proopiomelanocortin (POMC) increases susceptibility to early-onset obesity throuth a novel molecular mechanism // Hum. Mol. Gen. — 2002. — Vol. 11. — P. 1997-2004.

13. Chen W., Li S., Cook N.R., et al. An autosomal genome scan for loci influencing longitudinal burden of body mass index from childhood to young adulthood in white sibships: The Bogalusa Heart Study // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2004. — Vol. 28. — P. 462-469.

14. Cho K.H., Durbin D.M., Jonas A. Role of individual amino acids of apolipoprotein A-I in the activation of lecitin: cholesterol acyltransferase and in HDL rearrangements // J. Lipid. Res. — 2001. — Vol. 42. — P. 379-389.

15. Choquet H., Meyre D. Genomic insights into early-onset obesity // Genome Med. — 2010. — Vol. 2 — P. 36.

16. Clument K., Vaisse C., Lahlou N., et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction // Nature. — 1998. — Vol. 392 (6674). — P. 398-401.

17. De Bruyne R.M., Fitzpatrick E., Dhawan A. Fatty liver disease in children: eat now pay later // Hepatol. Int. — 2010. — Vol. 4. — P. 375-385.

18. Eknoyan G. Obesity, diabetes, and chronic kidney disease // Curr. Diab. Rep. — 2007. — Vol. 7. — P. 449-453.

19. Ettinger Jr.W.H., Hazzard W.R. Prednisone increases very low dencity lipoprotein and high dencity lipoprotein in healthy

men // Metab. — 1988. — Vol. 37. — P. 1055-1058.

20. Fani L., Bak S., Delhanty P., et al. The melanocortin-4 receptor as target for obesity treatment: a systematic review of emerging pharmacological therapeutic options // Int. J. of Obes. — 2014. — Vol. 38. — P. 163-169.

21. Farooqi I.S., Drop S., Clements A., et al. Heterozygosity for a POMC-null mutation and increased obesity risk in humans // Diabetes. — 2006. — Vol. 55 (9). — P. 2549-53.

22. Farooqi I.S., Jebb S.A., Langmack G., et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with leptin deficiency // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. — P. 879-884.

23. Farooqi I.S., O'Rahilly S. Mutations in ligands and receptors of the leptin-melanocortin pathway that lead to obesity // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 4. — P. 569-577.

24. Fischer-Posovszky P., von Schnurbein J., Moepps B., et al. A new missense mutation in the leptin gene causes mild obesity and hypogonadism without affecting T cell responsiveness // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 95 (6). — P. 2836-40.

25. Frank G.R., Fox J., Candela N., et al. Severe obesity and diabetes insipidus in a patient with PCSK1 deficiency // Mol. Genet. Metab. — 2013. — Vol. 110. — P. 191-194.

26. Gray J. Hyperphagia, severe obesity, impaired cognitive function, and hyperactivity associated with functional loss of one copy of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene // Diabetes. — 2006. — Vol. 55 (12) — P. 3366-3371.

27. Gray J., Yeo G., Hung C., et al. Functional characterization of human NTRK2 mutations identified in patients with severe early-onset obesity // Int. J. of Obes. — 2007. — Vol. 31 — P. 359-364.

28. Hardie D.G., Ross F.A., Hawley S.A. AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. — 2012. — Vol. 13. — P. 251-262.

29. Haworth C.M., Carnell S., Meaburn E.L., et al. Increasing heritability of BMI and stronger associations with the FTO gene over childhood // Obesity (Silver Spring). — 2008. — Vol. 16 — P. 2663-2668.

30. Jones K.R., Farinas I., Backus C., Reichardt L.F. Targeted disruption of the BDNF gene perturbs brain and sensory neuron development but not motor neuron development // Cell. — 1994. — Vol. 76 — P. 989-999.

31. Klein R., Smeyne R.J., Wurst W., et al. Targeted disruption of the TrkB neurotrophin receptor gene results in nervous system lesions and neonatal death // Cell. — 1993. — Vol. 75. — P. 113-122.

32. Lajunen H.R., Kaprio J., Keski-Rahkonen A., et al. Genetic and environmental effects on body mass index during adolescence: a prospective study among Finnish twins // Int. J. Obes. — 2009. — Vol. 33 — P. 559-567.

33. Mahley R. W., Ji Z.S. Remnant lipoprotein metabolism. Key pathways involving cell-surface heparin sulfate proteoglicans and apolipoprotein E // J. Lipid. Res. — 1999. — Vol. 40. — P. 1-16.

34. Mahley R.W., Rall Jr.S.C. Apolipoprotein E. Far more than a lipid transport protein // Annu. Rev. Genimics Hum. Genet. — 2000. — Vol. 1. — P. 507-537.

35. Mallat Z., Ait-Qufella H., Tedgui A. Regulatory T cell responses. Potential role in the control of atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. — 2005. — Vol. 16. — P. 518-524.

36. Martin L.J., Woo J.G., Morrison J.A. Evidence of shared

genetic effects between pre— and postobesity epidemic BMI levels // Obesity (Silver Spring). — 2009. — doi:10.1038/oby.2009.394.

37. Meyre D., Lecoeur C., Delplanque J., et al. A genome-wide scan for childhood obesity-associated traits in French families shows significant linkage on chromosome 6q22.31-q23.2 // Diabetes. — 2004. — Vol. 53. — P. 803-811.

38. Michaud J.L. Sim1 haploinsufficiency causes hyperphagia, obesity and reduction of the paraventricular nucleus of the hypothalamus // Hum. Mol. Genet. — 2001. — Vol. 10(14). — P. 1465-1473.

39. Miller J.P. Dislipoproteinaemia of liver disease // Bailieres Clin. Endocrinol. Metab. — 1990. — Vol. 4. — P. 807-832.

40. Pearce L.R., Atanassova N., Banton M.C., et al. KSR2 mutations are associated with obesity, insulin resistance, and impaired cellular fuel oxidation // Cell. — 2013. — Vol. 155. — P. 765-777.

41. Ramachandrappa S., Farooqi I.S. Genetic approaches to understanding human obesity // J. Clin. Invest. — 2011. — Vol. 121 (6). — P. 2080-2086

42. Ramachandrappa S., Raimondo A., Cali A.M.G., et al. Rare variants in single-minded 1 (SIM1) are associated with severe obesity // J. Clin. Invest. — 2013. — Vol. 123. — P. 3042-3050.

43. Rankinen T., Zuberi A., Chagnon Y.C., et al. The human obesity gene map: the 2005 update // Obesity (Silver Spring). — 2006. — Vol. 14. — P. 529-644.

44. Saar K., Geller F., Ruschendorf F., et al. Genome scan for childhood and adolescent obesity in German families // Pediatrics. — 2003. — Vol. 111. — P. 321-327.

45. Salsberry P.J., Reagan P.B. Effects of heritability, shared environment, and nonshared intrauterine conditions on child and adolescent BMI // Obesity (Silver Spring). — 2010. — doi:10.1038/ oby.2009.485.

46. Traurig M., Mack J., Hanson R.L., et al. Common variation in SIM1 is reproducibly associated with BMI in Pima Indians // Diabetes. — 2009. — Vol. 58. — P. 1682-1689.

47. Viollet B., Guigas B., Garcia S., et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview // Clin. Sci. — 2010. — Vol. 122. — P. 253-270.

48. Wang N., Lan D., Chen W., et al. ATP-binding cassette transporters G1 and G4 mediate cellular c holesterol efflux to high-density lipoproteins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101. — P. 9774-9779.

49. Wardle J., Carnell S., Haworth C.M., Plomin R. Evidence for a strong genetic influence on childhood adiposity despite the force of the obesogenic environment // Am. J. Clin. Nutr. — 2008. — Vol. 87. — P. 398-404.

50. Whitaker R.C., Wright J.A., Pepe M.S., et al. Predicting obesity in young adulthood from childhood and parental obesity // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 337. — P. 869-873.

51. Yeo G.S.H., Hung C.C.C., Rochford J., et al. A de novo mutation affecting human TrkB associated with severe obesity and developmental delay // Nat. Neurosci. — 2004. — Vol. 7. — P. 11871189.

52. Zeller M.H., Modi A.C. Predictors of health-related quality of life in obese youth // Obesity (Silver Spring). — 2006. — Vol. 14. — P. 122-130.

REFERENCES

1. Berezina M.V., Mikhaleva O.G., Bardymova T.P. The obesity: mechanisms of development // Sibirskij medicinskij zurnal

2. Dedov I.I., Peterkova V.A. Reference book of children's endocrinologist. — Moscow: Litterra, 2011. — P. 440-441. (in Russian).

3. Kronenberg H.M., Melmed Sh., Polonski K.S., Larsen P.R. Obesity and violations of a lipid exchange. — Moscow: Rid Elsiver, 2010. — 264 p. (in Russian).

4. Peterkova V.A. Vasyukova O.V. The rare forms of obesity // Lechashhij Vrach. — 2008 . — №. 3. — P. 22-24. (in Russian).

5. Tyulpakov A.N. The role of molecular genetics in diagnostics and treatment of endocrine diseases. Brief characteristic of monogenic forms of the hereditary endocrinopaties diagnosed in Endocrinological Research Centre Federal State during the 15 year period (1996-2010) // Problemy Endokrinologii. — 2011. — №1. — P. 26-34. (in Russian).

6. Federal clinical guidelines about diagnostics and treatment of obesity at children and teenagers, 2013 [electronic resource]. URL: http:// www.endocrincentr.ru/science/public/consenss/932. html (date of access 30.04.2014). (in Russian).

7. Arens R., Muzumdar H. Childhood obesity and obstructive sleep apnea syndrome // J. Appl. Physiol. — 2008. — Vol. 108. — P. 436-444.

8. Bell C.J., Walley A.J., Froguel P. The genetics of human obesity // Nat. Rev. Genet. — 2005. — Vol. 6. — P. 221-234.

9. Bhargava S.K., Sachdev H.S., Fall C.H., et al. Relation of serial changes in childhood body-mass index to impaired glucose tolerance in young adulthood // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P. 865-875.

10. Bonnefond A., Raimondo A., Stutzmann F, et al. Loss-of-function mutations in SIM1 contribute to obesity and Prader-Willi-like features // J. Clin. Invest. — 2013. — Vol. 123. — P. 3037-3041.

11. Cai G., Cole S.A., Butte N.F., et al. A genetic contribution to circulating cytokines and obesity in children // Cytokine. — 2008. — Vol. 44. — P. 242-247.

12. Challis B.G., Pritchard L.E., Creemers J.W.M., et al. A missense mutation disrupting a dibasic prohormone processing site in proopiomelanocortin (POMC) increases susceptibility to early-onset obesity throuth a novel molecular mechanism // Hum. Mol. Gen. — 2002. — Vol. 11. — P. 1997-2004.

13. Chen W., Li S., Cook N.R., et al. An autosomal genome scan for loci influencing longitudinal burden of body mass index from childhood to young adulthood in white sibships: The Bogalusa Heart Study // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2004. — Vol. 28. — P. 462-469.

14. Cho K.H., Durbin D.M., Jonas A. Role of individual amino

acids of apolipoprotein A-I in the activation of lecitin: cholesterol acyltransferase and in HDL rearrangements // J. Lipid. Res. — 2001. — Vol. 42. — P. 379-389.

15. Choquet H., Meyre D. Genomic insights into early-onset obesity // Genome Med. — 2010. — Vol. 2 — P. 36.

16. Clument K., Vaisse C., Lahlou N., et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction // Nature. — 1998. — Vol. 392 (6674). — P. 398-401.

17. De Bruyne R.M., Fitzpatrick E., Dhawan A. Fatty liver disease in children: eat now pay later // Hepatol. Int. — 2010. — Vol. 4. — P. 375-385.

18. Eknoyan G. Obesity, diabetes, and chronic kidney disease // Curr. Diab. Rep. — 2007. — Vol. 7. — P. 449-453.

19. Ettinger Jr.W.H., Hazzard W.R. Prednisone increases very low dencity lipoprotein and high dencity lipoprotein in healthy men // Metab. — 1988. — Vol. 37. — P. 1055-1058.

20. Fani L., Bak S., Delhanty P., et al. The melanocortin-4 receptor as target for obesity treatment: a systematic review of emerging pharmacological therapeutic options // Int. J. of Obes. — 2014. — Vol. 38. — P. 163-169.

21. Farooqi I.S., Drop S., Clements A., et al. Heterozygosity for a POMC-null mutation and increased obesity risk in humans // Diabetes. — 2006. — Vol. 55 (9). — P. 2549-53.

22. Farooqi I.S., Jebb S.A., Langmack G., et al. Effects of recombinant leptin therapy in a child with leptin deficiency // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 341. — P. 879-884.

23. Farooqi I.S., O'Rahilly S. Mutations in ligands and receptors of the leptin-melanocortin pathway that lead to obesity // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 4. — P. 569-577.

24. Fischer-Posovszky P., von Schnurbein J., Moepps B., et al. A new missense mutation in the leptin gene causes mild obesity and hypogonadism without affecting T cell responsiveness // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 95 (6). — P. 2836-40.

25. Frank G.R., Fox J., Candela N., et al. Severe obesity and diabetes insipidus in a patient with PCSK1 deficiency // Mol. Genet. Metab. — 2013. — Vol. 110. — P. 191-194.

26. Gray J. Hyperphagia, severe obesity, impaired cognitive function, and hyperactivity associated with functional loss of one copy of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene // Diabetes. — 2006. — Vol. 55 (12) — P. 3366-3371.

27. Gray J., Yeo G., Hung C., et al. Functional characterization of human NTRK2 mutations identified in patients with severe early-onset obesity // Int. J. of Obes. — 2007. — Vol. 31 — P. 359-364.

28. Hardie D.G., Ross F.A., Hawley S.A. AMPK: a nutrient and energy sensor that maintains energy homeostasis // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. — 2012. — Vol. 13. — P. 251-262.

29. Haworth C.M., Carnell S., Meaburn E.L., et al. Increasing heritability of BMI and stronger associations with the FTO gene over childhood // Obesity (Silver Spring). — 2008. — Vol. 16 — P. 2663-2668.

30. Jones K.R., Farinas I., Backus C., Reichardt L.F. Targeted disruption of the BDNF gene perturbs brain and sensory neuron development but not motor neuron development // Cell. — 1994. — Vol. 76 — P. 989-999.

31. Klein R., Smeyne R.J., Wurst W., et al. Targeted disruption of the TrkB neurotrophin receptor gene results in nervous system lesions and neonatal death // Cell. — 1993. — Vol. 75. — P. 113-122.

32. Lajunen H.R., Kaprio J., Keski-Rahkonen A., et al. Genetic and environmental effects on body mass index during adolescence: a prospective study among Finnish twins // Int. J. Obes. — 2009. — Vol. 33 — P. 559-567.

33. Mahley R.W., Ji Z.S. Remnant lipoprotein metabolism. Key pathways involving cell-surface heparin sulfate proteoglicans and

apolipoprotein E // J. Lipid. Res. — 1999. — Vol. 40. — P. 1-16.

34. Mahley R.W., Rail Jr.S.C. Apolipoprotein E. Far more than a lipid transport protein // Annu. Rev. Genimics Hum. Genet. — 2000. — Vol. 1. — P. 507-537.

35. Mallat Z., Ait-Qufella H., Tedgui A. Regulatory T cell responses. Potential role in the control of atherosclerosis // Curr. Opin. Lipidol. — 2005. — Vol. 16. — P. 518-524.

36. Martin L.J., Woo J.G., Morrison J.A. Evidence of shared genetic effects between pre- and postobesity epidemic BMI levels // Obesity (Silver Spring). — 2009. — doi:10.1038/oby.2009.394.

37. Meyre D., Lecoeur C., Delplanque J., et al. A genome-wide scan for childhood obesity-associated traits in French families shows significant linkage on chromosome 6q22.31-q23.2 // Diabetes. — 2004. — Vol. 53. — P. 803-811.

38. Michaud J.L. Sim1 haploinsufficiency causes hyperphagia, obesity and reduction of the paraventricular nucleus of the hypothalamus // Hum. Mol. Genet. — 2001. — Vol. 10(14). — P. 1465-1473.

39. Miller J.P. Dislipoproteinemia of liver disease // Bailieres Clin. Endocrinol. Metab. — 1990. — Vol. 4. — P. 807-832.

40. Pearce L.R., Atanassova N., Banton M.C., et al. KSR2 mutations are associated with obesity, insulin resistance, and impaired cellular fuel oxidation // Cell. — 2013. — Vol. 155. — P 765-777.

41. Ramachandrappa S., Farooqi I.S. Genetic approaches to understanding human obesity // J. Clin. Invest. — 2011. — Vol. 121 (6). — P. 2080-2086.

42. Ramachandrappa S., Raimondo A., Cali A.M.G., et al. Rare variants in single-minded 1 (SIM1) are associated with severe obesity // J. Clin. Invest. — 2013. — Vol. 123. — P. 3042-3050.

43. Rankinen T., Zuberi A., Chagnon Y.C., et al. The human obesity gene map: the 2005 update // Obesity (Silver Spring). — 2006. — Vol. 14. — P. 529-644.

44. Saar K., Geller F., Ruschendorf F., et al. Genome scan for childhood and adolescent obesity in German families // Pediatrics. — 2003. — Vol. 111. — P. 321-327.

45. Salsberry P.J., Reagan P.B. Effects of heritability, shared environment, and nonshared intrauterine conditions on child and adolescent BMI // Obesity (Silver Spring). — 2010. — doi:10.1038/ oby.2009.485.

46. Traurig M., Mack J., Hanson R.L., et al. Common variation in SIM1 is reproducibly associated with BMI in Pima Indians // Diabetes. — 2009. — Vol. 58. — P. 1682-1689.

47. Viollet B., Guigas B., Garcia S., et al. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview // Clin. Sci. — 2010. — Vol. 122. — P. 253-270.

48. Wang N., Lan D., Chen W., et al. ATP-binding cassette transporters G1 and G4 mediate cellular c holesterol efflux to high-density lipoproteins // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101. — P. 9774-9779.

49. Wardle J., Carnell S., Haworth C.M., Plomin R. Evidence for a strong genetic influence on childhood adiposity despite the force of the obesogenic environment // Am. J. Clin. Nutr. — 2008. — Vol. 87. — P. 398-404.

50. Whitaker R.C., Wright J.A., Pepe M.S., et al. Predicting obesity in young adulthood from childhood and parental obesity // N. Engl. J. Med. — 1997. — Vol. 337. — P. 869-873.

51. Yeo G.S.H., Hung C.C.C., Rochford J., et al. A de novo mutation affecting human TrkB associated with severe obesity and developmental delay // Nat. Neurosci. — 2004.—Vol. 7. — P. 1187-1189.

52. Zeller M.H., Modi A.C. Predictors of health-related quality of life in obese youth // Obesity (Silver Spring). — 2006. — Vol. 14. — P. 122-130.

Информация об авторах: Михалева Оксана Григорьевна — доцент кафедры, к.м.н, 664049, Иркутск, м/р Юбилейный, 100, е-mail: igiuv.endo@mail.ru; Бардымова Татьяна Прокопьевна — заведующая кафедрой, д.м.н., профессор; Березина Марина Витальевна — ассистент кафедры.

Information About the Authors: Mikhaleva Oksana G. — MD, PhD, Associate Prof. of Department, 664049, Yubileinyi, 100, e-mail: igiuv.endo@mail.ru; Bardymova Tatyana P. — MD, PhD, Professor, Head of Department; Berezina Marina V. — Associate Prof. оf Department.

© РАСУЛОВ Р.И., БАКЛАНОВА О.В., СОНГОЛОВ Г.И., МИНАКИН Н.И. — 2014 УДК: 616.61-006-089

ЭВОЛЮЦИЯ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПОЧКИ С ВЕНОЗНОЙ ИНВАЗИЕЙ

Родион Исмагилович Расулов1, Ольга Валерьевна Бакланова2, Геннадий Игнатьевич Сонголов3, Николай Игоревич Минакин2

11