СТАБИЛЬНЫЕ ВОДНЫЕ ИНЪЕКЦИОННЫЕ СОСТАВЫ КАПСАИЦИНА И ИХ МЕДИЦИНСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
STABLE AQUEOUS INJECTION CAPSAICIN COMPOSITIONS AND THEIR MEDICAL APPLICATIONS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001]
По настоящей заявке испрашивается преимущество и приоритет предварительной заявки на патент США с серийным номером № 62/416345, поданной 2 ноября 2016 года, содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002]
Изобретение относится к стабильным водным инъекционным составам капсаицина, к единичной дозе, содержащей такие инъекционные составы, к медицинским наборам и к способам применения таких инъекционных составов и единичных доз для лечения пациентов, страдающих от боли, такой как остеоартритическая боль в колене.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003]
Боль может выполнять функцию защитного механизма, который позволяет здоровому человеку и животным избегать повреждения тканей и/или препятствовать дальнейшему повреждению поврежденной ткани. Однако существует множество случаев, когда боль присутствует, не принося пользы. Такое ненужное страдание от боли может снизить физическую подвижность индивидуума, умственную деятельность и даже привести к депрессии.
[0004]

Значительные ресурсы выделялись на протяжении лет для исследования причин различных типов боли и для разработки лекарственного средства для смягчения боли у пациента. Иллюстративные классы обычных лекарственных средств для смягчения включают опиоиды, нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды и средства центрального действия, такие как антидепрессанты, противоэпилептические средства, прегабалин и габапентин. Капсаицин описан для применения для лечения боли. См., например, патенты США № 5962532; 8420600; 8367733 и 8158682. В определенных коммерческих продуктах, содержащих капсаицин для смягчения боли, капсаицин составлен в виде крема (например, Capzasin) или в виде пластыря (например, капсаицин-содержащий трансдермальный пластырь, выпускаемый в продажу под торговым названием QUTENZA) для местного нанесения на кожу пациента.
[0005]
Поскольку капсаицин растворим в органических растворителях, но слабо растворим в воде, необходимы новые составы для достижения растворения желаемого количества капсаицина в водном составе, которые являются пригодными для инъекции пациенту, и которые имеют подходящую стабильность для применения в типичных путях распределения для доставки фармацевтических средств в медицинские учреждения, которая, как правило, вовлекает хранение состава в течение определенного периода времени. Настоящее изобретение удовлетворяет вышеуказанную потребность и обеспечивает другие связанные с этим преимущества.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006]

Изобретение относится к стабильным водным инъекционным составам капсаицина, к единичной дозе, содержащей такие инъекционные составы, к медицинским наборам и к способам применения таких инъекционных составов и единичных доз для лечения пациентов, страдающих от боли, такой как остеоартритическая боль в колене. Изобретение основано, частично, на открытии, что солюбилизирующее средство, содержащее сложный эфир полиэтиленгликоля и длинноцепочечной гидроксиалкановой кислоты или сложный эфир полиэтиленгликоля и длинноцепочечной гидроксиалкеновой кислоты (такое как смесь, содержащая сложный эфир полиэтиленгликоля и 12-гидроксистеариновой кислоты, сложный эфир полиэтиленгликоля и 12-((12-гидроксиоктадеканоил)окси)октадекановой кислоты, и полиэтиленгликоля, продаваемого BASF под торговым названием Kolliphor HS 15) было способно солюбилизировать большее количество капсаицина, чем другие протестированные солюбилизирующие средства, в водной среде при желаемом диапазоне pH, и, тем не менее, обеспечивало состав, пригодный для инъекции пациенту и достаточно стабильный при хранении, чтобы его можно использовать в типичных путях распределения фармацевтических средств. Другими иллюстративными преимуществами инъекционных составов по изобретению являются множественные преимущества, обеспечиваемые цитированным выше солюбилизирующим средством относительно применения полисорбата, для получения стабильного водного инъекционного состава капсаицина, пригодного для введения пациенту. Солюбилизирующее средство, используемое в составах по изобретению, более совместимо с капсаицином, что повышает стабильность состава при хранении. Напротив, полисорбаты, такие как полисорбат 80, могут иметь более высокую склонность к образованию пероксидов. Такие пероксиды могут вызывать нежелательное окисление капсаицина, что приводит к потере капсаицина в ходе хранения состава и увеличению количества и типа примесей. Солюбилизирующее средство, описанное выше, в составах по изобретению решает эту проблему недостаточности полисорбата. Таким образом, составы обеспечивают преимущество, состоящее в том, что они обеспечивают повышенные уровни растворенного капсаицина в водной среде, пригодной для инъекции непосредственно пациенту, и эти составы являются стабильными при хранении.
[0007]
Стабильные водные инъекционные составы капсаицина, описанные выше для капсаицина, можно использовать в более общем смысле для солюбилизации агониста ваниллоидных рецепторов для введения пациенту посредством инъекции или другим путем. Таким образом, другой аспект изобретения относится к стабильному водному инъекционному составу, содержащему агонист ваниллоидных рецепторов, такой как ресинифератоксин. Такие составы можно использовать в единичной дозированной форме, в медицинских наборах и в способах лечения пациентов, страдающих от боли, такой как остеоартритическая боль в колене.
[0008]
Различныеаспекты и варианты осуществления изобретения более подробно описаны ниже. Например, один аспект изобретения относится к водному инъекционному составу капсаицина, содержащему:
a. от приблизительно 0,03% (масс./масс.) до приблизительно 0,3% (масс./масс.) капсаицина;
15
25
15
25
15
25
14
24
b. от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 3% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (i) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкановой кислоты, (ii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкеновой кислоты, или (iii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) алкановой кислоты, замещенный -OC(O)(C-C) гидроксиалкильной группой;
c. от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 2% (масс./масс.) антиоксиданта; и
d. по меньшей мере 92% (масс./масс.) воды.
[0009]
17
2
17
2
17
2
Более конкретные варианты осуществления включают, например, составы, где солюбилизирующее средство содержит (C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H, (C)гидроксиалкил-CO-(C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H и полиэтиленгликоль. В определенных вариантах осуществления состав может быть дополнительно охарактеризован в соответствии, например, с его стабильностью при хранении, такой как деградация менее 1% капсаицина при хранении состава при 40°C в течение 24 недель. Дополнительное описание инъекционных составов предоставлено в подробном описании, так же как и определенные иллюстративные инъекционные составы.
[0010]
Другой аспект изобретения относится к единичной дозированной форме, содержащей состав, описанный в настоящем описании, такой как состав, приведенный в любой из таблиц 1-5. Кроме того, единичная дозированная форма может быть охарактеризована, например, в соответствии с объемом единичной дозированной формы, таким как объем единичной дозированной формы в диапазоне от приблизительно 0,5 мл до приблизительно 3 мл, или более предпочтительно приблизительно 2 мл.
[0011]
Другой аспект изобретения относится к способу лечения боли у пациента, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества состава, описанного в настоящем описании, такого как состав, приведенный в любой из таблиц 1-5, в область боли или вблизи области боли для лечения боли. Боль может представлять собой боль в суставе, таком как коленный сустав, бедренный сустав, плечевой сустав, локтевой сустав, кистевой сустав, предплюсневый сустав или плюсневый сустав. В определенных вариантах осуществления сустав поражен остеоартритом. В предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой боль в коленном суставе, пораженном остеоартритом. В других вариантах осуществления боль представляет собой боль в мягкой ткани или вокруг нее.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0012]

Изобретение относится к стабильным водным инъекционным составам капсаицина, к единичной дозе, содержащей такие инъекционные составы, к медицинским наборам и к способам применения таких инъекционных составов и единичных доз для лечения пациентов, страдающих от боли, такой как остеоартритическая боль в коленном суставе. Изобретение основано, частично, на открытии, что солюбилизирующее средство, содержащее сложный эфир полиэтиленгликоля и длинноцепочечной гидроксиалкановой кислоты или сложный эфир полиэтиленгликоля идлинноцепочечной гидроксиалкеновой кислоты (такое как смесь, содержащая сложный эфир полиэтиленгликоля и 12-гидроксистеариновой кислоты, сложный эфир полиэтиленгликоля и 12-((12-гидроксиоктадеканоил)окси)октадекановой кислоты, и полиэтиленгликоль, продаваемый BASF под торговым названием Kolliphor HS 15), было способно солюбилизировать большее количество капсаицина, чем другие протестированные солюбилизирующие средства, в водной среде при желаемом диапазоне pH, и, тем не менее, обеспечивало состав, пригодный для инъекции пациенту и достаточно стабильный для хранения, чтобы его можно использовать в типичных путях распространения фармацевтических средств. Другими иллюстративными преимуществами инъекционных составов по изобретению являются множество преимуществ, обеспечиваемых цитированным выше солюбилизирующим средством относительно применения полисорбата, для получения стабильного водного инъекционного состава капсаицина, пригодного для введения пациенту. Солюбилизирующее средство, используемое в составах по изобретению, более совместимо с капсаицином, что повышает стабильность состава при хранении. Напротив, полисорбаты, такие как полисорбат 80, могут иметь более высокую склонность к образованию пероксидов. Такие пероксиды могут вызывать нежелательное окисление капсаицина, что приводит к потере капсаицина в ходе хранения состава и увеличению количества и тип примесей. Солюбилизирующее средство, описанное выше, в составах по изобретению решает эту проблему недостаточности полисорбата. Таким образом, составы обеспечивают преимущество, состоящее в том, что они обеспечивают повышенные уровни растворенного капсаицина в водной среде, пригодной для инъекции непосредственно пациенту, и эти составы являются стабильными при хранении.
[0013]
Стабильные водные инъекционные составы капсаицина, описанные выше для капсаицина, можно использовать в более общем смысле для солюбилизации агониста ваниллоидных рецепторов для введения пациенту посредством инъекции или другим путем. Таким образом, другой аспект изобретения относится к стабильному водному инъекционному составу, содержащему агонист ваниллоидных рецепторов, такой как ресинифератоксин. Такие составы можно использовать в единичной дозированной форме, в медицинских наборах и в способах лечения пациентов, страдающих от боли, такой как остеоартритическая боль в колене.
[0014]
Различные аспекты изобретения указаны в разделах ниже; однако аспекты изобретения, описанные в одном конкретном разделе, не ограничиваются каким-либо конкретным разделом.
I. ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0015]
Для облегчения понимания настоящего изобретения ниже определен ряд терминов и выражений.
[0016]
Форма единственного числа, как используют в рамках изобретения, означает "один или несколько" и включает множественное число, если контекст этому не противоречит.
[0017]
Термин "приблизительно" означает в пределах 10% от указанной величины. В определенных вариантах осуществления эта величина может находиться в пределах 8%, 6%, 4%, 2% или 1% от указанной величины.
[0018]
1
12
1
10
1
6
Термин "алкил", как используют в рамках изобретения, относится к насыщенному прямому или разветвленному углеводороду, такому как прямая или разветвленная группа из 1-12, 1-10 или 1-6 атомов углерода, упоминаемая в настоящем описании как C-Cалкил, C-Cалкил и C-Cалкил, соответственно. Иллюстративные алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, и т.д.
[0019]
Термин "гидроксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной 1 или 2 гидроксильными группами. В определенных вариантах осуществления гидроксиалкил представляет собой алкильную группу, замещенную только 1 гидроксильной группой.
[0020]
2
Термин "гидроксиалкановая кислота" относится к насыщенному прямому или разветвленному углеводороду, который замещен (i) одной группой -COH, и (ii) одной или двумя гидроксильными группами.
[0021]
2-
12
2-
10
2-
6
Термин "алкенил", как используют в рамках изобретения, относится к ненасыщенному прямому или разветвленному углеводороду, имеющему по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, такому как прямая или разветвленная группа из 2-12, 2-10 или 2-6 атомов углерода, обозначаемая в настоящем описании как CCалкенил, CCалкенил и CCалкенил, соответственно. Иллюстративные алкенильные группы включают винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил, 2-этилгексенил, 2-пропил-2-бутенил, 4-(2-метил-3-бутен)-пентенил и т.п.
[0022]
Термин "гидроксиалкенил" относится к алкенильной группе, замещенной 1 или 2 гидроксильными группами. В определенных вариантах осуществления гидроксиалкенил представляет собой алкенильную группу, замещенную только 1 гидроксильной группой.
[0023]
2
Термин "гидроксиалкеновая кислота" относится к ненасыщенному прямому или разветвленному углеводороду, имеющему одну двойную углерод-углеродную связь, где углеводород замещен (i) одной группой -COH, и (ii) одной или двумя гидроксильными группами.
[0024]
2
2
2
2
Термин "полиэтиленгликолил" относится к радикалу полиэтиленгликоля. Полиэтиленгликолил представляет собой химический фрагмент, который является частью более крупной молекулы. Когда полиэтиленгликолил связан в одном положении с остальной частью молекулы, тогда полиэтиленгликолил представляет собой монорадикал, такой как "-(CHCHO)x-H", где x представляет собой целое число большее 1. Когда полиэтиленгликолил используют в качестве компонента в молекуле, соединяющей два фрагмента молекулы, полиэтиленгликолил представляет собой дирадикал, имеющий точку присоединения на каждом конце полиэтиленгликолила, который может быть проиллюстрирован как "-(CHCHO)x-", где x представляет собой целое число больше 1. В определенных вариантах осуществления x представляет собой целое число в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 100, от приблизительно 5 до приблизительно 50, от приблизительно 5 до приблизительно 25, от приблизительно 5 до приблизительно 15, от приблизительно 10 до приблизительно 50, от приблизительно 10 до приблизительно 30, или от приблизительно 10 до приблизительно 20. В определенных вариантах осуществления x составляет приблизительно 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19. В определенных предпочтительных вариантах осуществления x приблизительно равен 15.
[0025]
Макрогол 15 гидроксистеарат имеет регистрационный номер CAS № 70142-34-6 и представляет собой смесь, содержащую
(a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси
и  и

(b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль; которая продается и предлагается на рынке BASF в качестве Kolliphor HS 15.
[0026]
Соединения по изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров и/или двойных связей и, таким образом, существуют в качестве стереоизомеров, таких как геометрические изомеры, энантиомеры или диастереомеры. Термин "стереоизомеры", когда его используют в настоящем описании, состоит из всех геометрических изомеров, энантиомеров или диастереомеров. Эти соединения могут обозначаться символами "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей вокруг стереогенного атома углерода. Настоящее изобретение охватывает различные стереоизомеры этих соединений и их смеси. Стереоизомеры включают энантиомеры и диастереомеры. Смеси энантиомеров или диастереомеров могут по номенклатуре обозначаться как "(±)", однако квалифицированному специалисту будет понятно, что хиральный центр в структуре может обозначаться в неявной форме. Понятно, что графическое изображение химических структур, например, генерических химических структур, охватывает все стереоизомерные формы указанных соединений, если нет иных указаний.
[0027]
Индивидуальные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению можно получать синтетическим путем из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметричные или стереогенные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим разделением способами, хорошо известными средним специалистам в данной области. Эти способы разделения иллюстрируются (1) присоединением смеси энантиомеров к хиральному вспомогательному элементу, разделение полученной смеси диастереомеров посредством перекристаллизации или хроматографии и освобождение оптически чистого продукта от вспомогательного элемента, (2) образованием соли с использованием оптически активного разделяющего агента, или (3) прямым разделением смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Стереоизомерные смеси также можно разделять на составляющие их стереоизомеры хорошо известными способами, такими как хиральная газовая хроматография, хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография, кристаллизация соединения в качестве хирального солевого комплекса или кристаллизация соединения в хиральном растворителе. Определенные стереоизомеры также можно получать селективно с использованием стереомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов хорошо известными способами асимметричного синтеза.
[0028]
Z
E
Z
E
E",
Z"
Такжемогут существовать геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению. Символ  обозначает связь, которая может представлять собой одинарную, двойную или тройную связь, как описано в настоящем описании. Настоящее изобретение охватывает различные геометрические изомеры в результате расположения заместителей вокруг двойной-углерод-углеродной связи или расположения заместителей вокруг карбоциклического кольца, и их смеси. Заместители вокруг углерод-углеродной двойной связи обозначаются как имеющие конфигурацию "" или "", где термины "" и "" используются в соответствии со стандартами IUPAC. Если нет иных указаний, структуры, изображающие двойные связи, охватывают изомеры как "так и ".
[0029]
Заместители вокруг двойной углерод-углеродной связи альтернативно могут быть обозначены как "цис" или "транс", где "цис" обозначает заместители на той же стороне двойной связи и "транс" обозначает заместители на противоположных сторонах двойной связи. Расположение заместителей вокруг карбоциклического кольца обозначается как "цис" или "транс". Термин "цис" обозначает заместители на одной и той же стороне плоскости кольца и термин "транс" обозначает заместители на противоположных сторонах плоскости кольца. Смеси соединений, где заместители находятся как на одной и той же, так и на противоположных сторонах плоскости кольца, обозначаются как "цис/транс".
[0030]
Как используют в рамках изобретения, термины "индивидуум" и "пациент" относятся к организмам, подлежащим лечению способами по настоящему изобретению. Такими организмами предпочтительно являются млекопитающие (например, животные семейств мышиных, обезьяньих, лошадиных, бычьих, свиных, собачьих, кошачьих и т.п.) и более предпочтительно люди.
[0031]
,
Как используют в рамках изобретения, термин "эффективное количество" относится к количеству соединения (например, соединения по настоящему изобретению), достаточному для обеспечения полезных или желательных результатов. Эффективное количество можно вводить в одном или нескольких введениях, применениях или дозировках, и оно не ограничивается конкретным составом и путем введения. Как используют в рамках изобретения, термин "лечение" включает любой эффект, например уменьшение, снижение, модулирование, смягчение или устранение, который приводит к улучшению состояния, заболевания, нарушения и т.п., или смягчению его симптомов.
[0032]
Как используют в рамках изобретения, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к любой фармацевтически приемлемой соли (например, кислотной или основной) соединения по настоящему изобретению, которая при введении индивидууму способна обеспечивать соединение по настоящему изобретению или его активный метаболит или остаток. Как известно специалистам в данной области, "соли" соединений по настоящему изобретению могут происходить из неорганических или органических кислот и оснований. Примеры кислот включают, но не ограничиваются ими, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, азотнуб, перхлорную, фумаровую, малеиновую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-п-сульфоновую, виннокаменную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую, бензолсульфоновую кислоту и т.п. Для получения солей, пригодных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, можно использовать другие кислоты, такие как щавелевая, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми.
[0033]
3
1-4
Примеры оснований включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды щелочных металлов (например, натрия), гидроксиды щелочноземельных металлов (например, магния), аммиак и соединения формулы NW, где W представляет собой C алкил, и т.п.
[0034]
+
+
+
4
4
1-4
Примеры солей включают, но не ограничиваются ими: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, флукогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеканоат и т.п. Другие примеры солей включают анионы соединений по настоящему изобретению, составленные с подходящим катионом, таким как Na, NH и NW (где W представляет собой C алкильную группу) и т.п.
[0035]
Для терапевтического применения в качестве фармацевтически приемлемых предусматриваются соли соединений по настоящему изобретению. Однако соли и основания, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть использованы, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения.
[0036]
На протяжении описания, когда описаны композиции и наборы как имеющие, включающие или содержащие определенные компоненты, или когда процессы и способы описаны как имеющие, включающие или содержащие определенные стадии, предусматривается, что, кроме того, существуют композиции и наборы по настоящему изобретению, которые по существу состоят или состоят из указанных компонентов и что существуют процессы и способы в соответствии с настоящим изобретением, которые по существу состоят или состоят из указанных технологических стадий.
[0037]
Как правило, композиции, указанные в виде процента, указаны в виде процента по массе, если нет иных указаний. Кроме того, если переменная не сопровождается определением, тогда следует использовать предшествующее определение переменной.
II. ВОДНЫЕ ИНЪЕКЦИОННЫЕ СОСТАВЫ
[0038]
Один аспект изобретения относится к водным инъекционным составам. Составы обеспечивают преимущества, состоящие в том, что они являются стабильными при хранении и могут быть введены непосредственно пациенту посредством инъекции. Составы содержат солюбилизирующее средство для достижения желаемой более высокой концентрации агониста ваниллоидных рецепторов в водной среде. Составы являются особенно пригодными для введения капсаицина пациенту посредством инъекции.
[0039]

Как указано выше, изобретение основано, частично, на открытии, что солюбилизирующее средство, содержащее сложный эфир полиэтиленгликоля и длинноцепочечной гидроксиалкановой кислоты или сложный эфир полиэтиленгликоля и длинноцепочечной гидроксиалкеновой кислоты (такое как смесь, содержащая сложный эфир полиэтиленгликоля и 12-гидроксистеариновой кислоты, сложный эфир полиэтиленгликоля и 12-((12-гидроксиоктадеканоил)окси)октадекановой кислоты, и полиэтиленгликоля, продаваемое BASF под торговым названием Kolliphor HS 15), было способно солюбилизировать большее количество капсаицина, чем другие протестированные солюбилизирующие средства, в водной среде при желаемом диапазоне pH, и, тем не менее, обеспечивало состав, пригодный для инъекции пациенту и достаточно стабильный для хранения, чтобы его можно использовать в типичных путях распространения фармацевтических средств. Другими иллюстративными преимуществами инъекционных составов по изобретению являются множественные преимущества, обеспечиваемые цитированным выше солюбилизирующим средством относительно применения полисорбата, для получения стабильного водного инъекционного состава капсаицина, пригодного для введения пациенту. Солюбилизирующее средство, используемое в составах по изобретению, более совместимо с капсаицином, что повышает стабильность состава при хранении. Напротив, полисорбаты, такие как полисорбат 80, могут иметь более высокую склонность к образованию пероксидов. Такие пероксиды могут вызывать нежелательное окисление капсаицина, что приводит к потере капсаицина в ходе хранения состава и увеличению количества и тип примесей. Солюбилизирующее средство, описанное выше, в составах по изобретению решает эту проблему недостаточности полисорбата. Кроме того, солюбилизирующее средство, используемое в составах по настоящему изобретению, устраняют проблему неблагоприятного побочного эффекта полисорбатов, таких как полисорбат 80, состоящий в запуске высвобождения гистамина при введении пациенту. Таким образом, определенное солюбилизирующее средство, описанное в настоящем описании для применения в составах по настоящему изобретению, обеспечивает множество преимуществ.
[0040]
Дополнительные признаки водных инъекционных составов описаны ниже.
[0041]
Один аспект изобретения относится к водному инъекционному составу капсаицина, где состав содержит
a. от приблизительно 0,03% (масс./масс.) до приблизительно 0,3% (масс./масс.) капсаицина;
15
25
15
25
15
25
14
24
b. от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 3% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (i) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкановой кислоты, (ii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкеновой кислоты, или (iii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) алкановой кислоты, замещенный -OC(O)(C-C) гидроксиалкильной группой;
c. от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 2% (масс./масс.) антиоксиданта; и
d. по меньшей мере 92% (масс./масс.) воды.
[0042]
Другой аспект изобретения относится к водному инъекционному составу капсаицина, где состав содержит
a. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.) капсаицина;
15
25
15
25
15
25
14
24
b. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (i) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкановой кислоты, (ii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкеновой кислоты, или (iii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) алкановой кислоты, замещенный -OC(O)(C-C) гидроксиалкильной группой; и
c. воду.
[0043]
Другой аспект изобретения относится к водному инъекционному составу агониста ваниллоидных рецепторов, где состав содержит
a) агонист ваниллоидного рецептора (например, от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.) агониста ваниллоидного рецептора);
15
25
15
25
15
25
14
24
b) от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (i) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкановой кислоты, (ii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкеновой кислоты, или (iii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) алкановой кислоты, замещенный -OC(O)(C-C) гидроксиалкильной группой; и
c) воду.
[0044]
Другой аспект изобретения относится к водному инъекционному составу капсаицина, где состав содержит
a) от приблизительно 0,03% (масс./масс.) до приблизительно 0,3% (масс./масс.) капсаицина;
15
25
15
25
15
25
14
24
b) от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 3% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (i) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкановой кислоты, (ii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкеновой кислоты, или (iii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) алкановой кислоты, замещенный -OC(O)(C-C) гидроксиалкильной группой; и
c) по меньшей мере 92% (масс./масс.) воды.
[0045]
Другой аспект изобретения относится к водному инъекционному составу капсаицина, где состав содержит
a) от приблизительно 0,03% (масс./масс.) до приблизительно 0,1% (масс./масс.) капсаицина;
15
25
15
25
14
24
b) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 1,5% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (i) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкановой кислоты, или (ii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) алкановой кислоты, замещенный -OC(O)(C-C) гидроксиалкильной группой; и
c) по меньшей мере 92% (масс./масс.) воды.
[0046]
Иллюстративные компоненты и признаки водных инъекционных составов более подробно описаны ниже.
Количество солюбилизирующего средства
[0047]
Состав может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с количеством солюбилизирующего средства в составе. Например, в определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 1,5% (масс./масс.) солюбилизирующего средства. В некоторых других вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,8% (масс./масс.) до приблизительно 1,2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства. В некоторых других вариантах осуществления состав содержит приблизительно 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства. В некоторых других вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 1,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) солюбилизирующего средства. В некоторых других вариантах осуществления состав содержит приблизительно 2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства.
Тип солюбилизирующего средства
[0048]
15
25
15
25
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
14
24
2
Состав может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с типом солюбилизирующего средства в составе. Например, в определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство содержит (i) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкановой кислоты, или (ii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкеновой кислоты. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство содержит (C-C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (C-C)гидроксиалкил-CO-(C-C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство содержит (C-C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H, (C-C)гидроксиалкил-CO-(C-C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H и полиэтиленгликоль. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство содержит (a) от приблизительно 60% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) смеси (C-C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (C-C)гидроксиалкил-CO-(C-C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H, и (b) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) полиэтиленгликоля. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство содержит (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси (C-C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (C-C)гидроксиалкил-CO-(C-C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H, и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство представляет собой смесь (C-C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H, (C-C)гидроксиалкил-CO-(C-C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H и полиэтиленгликоля. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство представляет собой смесь (a) от приблизительно 60% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) смеси (C-C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (C-C)гидроксиалкил-CO-(C-C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H, и (b) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) полиэтиленгликоля. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство представляет собой смесь (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси (C-C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (C-C)гидроксиалкил-CO-(C-C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H, и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля.
[0049]
15
25
15
25
14
24
В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство содержит (a) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) гидроксиалкановой кислоты и (b) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C-C) алкановой кислоты, замещенный -OC(O)(C-C) гидроксиалкильной группой, где молярное соотношение (a) и (b) находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, от 5:1 до 1:5, от 2:1 до 1:2, от 10:1 до 5:1, от 5:1 до 2:1, от 2:1 до 1:1, от 1:1 до 1:2, от 1:2 до 1:5, от 1:5 до 1:10, или более чем 10:1, или менее чем 1:1.
[0050]
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
17
2
В более конкретном варианте осуществления солюбилизирующее средство содержит (C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (C)гидроксиалкил-CO-(C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство содержит (C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H, (C)гидроксиалкил-CO-(C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H и полиэтиленгликоль. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство содержит (a) от приблизительно 60% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) смеси (C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (C)гидроксиалкил-CO-(C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H, и (b) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) полиэтиленгликоля. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство содержит (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси (C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (C)гидроксиалкил-CO-(C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H, и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство представляет собой смесь (a) от приблизительно 60% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) смеси (C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (C)гидроксиалкил-CO-(C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H, и (b) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) полиэтиленгликоля. В определенных вариантах осуществления солюбилизирующее средство представляет собой смесь (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси (C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (C)гидроксиалкил-CO-(C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H, и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля.
[0051]
14
24
2
14
24
2
14
24
2
17
2
17
2
17
2
В определенных вариантах осуществления молярное соотношение (a) (C-C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (b) (C-C)гидроксиалкил-CO-(C-C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H в составе находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, от 5:1 до 1:5, от 2:1 до 1:2, от 10:1 до 5:1, от 5:1 до 2:1, от 2:1 до 1:1, от 1:1 до 1:2, от 1:2 до 1:5, от 1:5 до 1:10, или составляет более чем 10:1, или менее чем 1:1. В определенных вариантах осуществления молярное соотношение (a) (C)гидроксиалкил-CO-(полиэтиленгликолил)-H и (b) (C)гидроксиалкил-CO-(C)алкилен-CO-(полиэтиленгликолил)-H в составе находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, от 5:1 до 1:5, от 2:1 до 1:2, от 10:1 до 5:1, от 5:1 до 2:1, от 2:1 до 1:1, от 1:1 до 1:2, от 1:2 до 1:5, от 1:5 до 1:10, или составляет более 10:1 или менее 1:1.
[0052]
В более конкретном варианте осуществления солюбилизирующее средство содержит
и .
В другом более конкретном варианте осуществления солюбилизирующее средство представляет собой смесь ,  и полиэтиленгликоля. В некоторых других вариантах осуществления солюбилизирующее средство содержит (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси  и , и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля. В некоторых других вариантах осуществления солюбилизирующее средство представляет собой смесь (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси  и , и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля. В некоторых других вариантах осуществления солюбилизирующее средство содержит (a) от 68% (масс./масс.) до 72% (масс./масс.) смеси  и , и (b) от 28% (масс./масс.) до 32% (масс./масс.) полиэтиленгликоля.
[0053]
В определенных вариантах осуществления молярное соотношение (a)  и (b) в составе находится в диапазоне от 10:1 до 1:10, от 5:1 до 1:5, от 2:1 до 1:2, от 10:1 до 5:1, от 5:1 до 2:1, от 2:1 до 1:1, от 1:1 до 1:2, от 1:2 до 1:5, от 1:5 до 1:10, или составляет более 10:1 или менее 1:1.
[0054]
Описанное выше солюбилизированное вещество может быть дополнительно характеризовано в соответствии со средневзвешенной молекулярной массой какого-либо полиэтиленгликолильного компонента. Например, в определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 3000 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 200 г/моль до приблизительно 1500 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 200 г/моль до приблизительно 1000 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 300 г/моль до приблизительно 900 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 500 г/моль до приблизительно 800 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 600 г/моль до приблизительно 750 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 600 г/моль до приблизительно 700 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 300 г/моль, от приблизительно 300 г/моль до приблизительно 500 г/моль, от приблизительно 500 г/моль до приблизительно 1000 г/моль, от приблизительно 1000 г/моль до приблизительно 1500 г/моль, от приблизительно 1500 г/моль до приблизительно 2000 г/моль, или от приблизительно 2000 г/моль до приблизительно 2500 г/моль.
[0055]
Описанное выше солюбилизированное вещество может быть дополнительно характеризовано в соответствии со средневзвешенной молекулярной массой какого-либо полиэтиленгликольного компонента. Например, в определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 3000 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 200 г/моль до приблизительно 1500 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 200 г/моль до приблизительно 1000 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 300 г/моль до приблизительно 900 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 500 г/моль до приблизительно 800 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 600 г/моль до приблизительно 750 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 600 г/моль до приблизительно 700 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 300 г/моль, от приблизительно 300 г/моль до приблизительно 500 г/моль, от приблизительно 500 г/моль до приблизительно 1000 г/моль, от приблизительно 1000 г/моль до приблизительно 1500 г/моль, от приблизительно 1500 г/моль до приблизительно 2000 г/моль, или от приблизительно 2000 г/моль до приблизительно 2500 г/моль.
[0056]
В других вариантах осуществления каждый из какого-либо полиэтиленгликоля или полиэтиленгликолила независимо имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 3000 г/моль. В определенных вариантах осуществления каждый из какого-либо полиэтиленгликоля или полиэтиленгликолила независимо имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 200 г/моль до приблизительно 1500 г/моль. В определенных вариантах осуществления каждый из какого-либо полиэтиленгликоля или полиэтиленгликолила независимо имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 200 г/моль до приблизительно 1000 г/моль. В определенных вариантах осуществления каждый из какого-либо полиэтиленгликоля или полиэтиленгликолила независимо имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 300 г/моль до приблизительно 900 г/моль. В определенных вариантах осуществления каждый из какого-либо полиэтиленгликоля или полиэтиленгликолила независимо имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 500 г/моль до приблизительно 800 г/моль. В определенных вариантах осуществления каждый из какого-либо полиэтиленгликоля или полиэтиленгликолила независимо имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 600 г/моль до приблизительно 750 г/моль. В определенных вариантах осуществления каждый из какого-либо полиэтиленгликоля или полиэтиленгликолила независимо имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 600 г/моль до приблизительно 700 г/моль. В определенных вариантах осуществления каждый из какого-либо полиэтиленгликоля или полиэтиленгликолиля независимо имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль. В определенных вариантах осуществления каждый из какого-либо полиэтиленгликоля или полиэтиленгликолила независимо имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 300 г/моль, от приблизительно 300 г/моль до приблизительно 500 г/моль, от приблизительно 500 г/моль до приблизительно 1000 г/моль, от приблизительно 1000 г/моль до приблизительно 1500 г/моль, от приблизительно 1500 г/моль до приблизительно 2000 г/моль, или от приблизительно 2000 г/моль до приблизительно 2500 г/моль.
Антиоксидант
[0057]
Состав может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с антиоксидантом в составе. Например, в определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,1% (масс./масс.) антиоксиданта. В определенных вариантах осуществления состав содержит приблизительно 0,01% (масс./масс.) антиоксиданта. В определенных вариантах осуществления антиоксидант представляет собой органическое соединение. В определенных вариантах осуществления антиоксидант представляет собой замещенный фенол. В определенных вариантах осуществления антиоксидант представляет собой фенольный антиоксидант. В определенных вариантах осуществления антиоксидант представляет собой дибутилгидрокситолуол.
Хелатирующий агент
[0058]
Состав может необязательно дополнительно содержать хелатирующий агент. Таким образом, в определенных вариантах осуществления состав дополнительно содержит хелатирующий агент. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.) хелатирующего агента. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) хелатирующего агента. В определенных вариантах осуществления состав содержит приблизительно 0,025% (масс./масс.) хелатирующего агента.
[0059]
Иллюстративные хелатирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), лимонную кислоту, сорбит, виннокаменную кислоту, фосфорную кислоту, соли вышеуказанных и т.п. В определенных вариантах осуществления хелатирующий агент представляет собой соединение алифатического амина, содержащее по меньшей мере две группы карбоновой кислоты. В определенных вариантах осуществления хелатирующий агент представляет собой этилендиаминтетрауксусную кислоту или ее соль.
[0060]
В определенных вариантах осуществления хелатирующий агент представляет собой хелатирующий агент для ионов металлов.
[0061]
В определенных вариантах осуществления комбинация антиоксиданта и хелатирующего агента (например, этилендиаминтетрауксусная кислота или ее соль) может повышать стабильность водного состава капсаицина.
Буфер
[0062]
Состав может необязательно дополнительно содержать буфер. Буфер помогает снизить изменения pH состава с течением времени и может обеспечить повышение стабильности лекарственного средства. Иллюстративные буферы включают, но не ограничиваются ими, бикарбонат натрия, цитрат натрия, лимонную кислоту, фосфат натрия, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации. В определенных вариантах осуществления буфер представляет собой ацетатную соль, фосфатную соль, цитратную соль; соответствующие кислоты вышеуказанных и их комбинации или смеси.
[0063]
1
6
Таким образом, в определенных вариантах осуществления состав дополнительно содержит буфер. В определенных вариантах осуществления буфер содержит соединение карбоновой кислоты, имеющее молекулярную массу менее 500 г/моль, его соль или их смесь. В определенных вариантах осуществления буфер содержит C-C алкановую кислоту, ее соль или их смесь. В определенных вариантах осуществления буфер содержит уксусную кислоту, соль уксусной кислоты или их смесь. В определенных вариантах осуществления буфер представляет собой смесь ацетата щелочного металла и уксусной кислоты. В определенных вариантах осуществления буфер представляет собой смесь ацетата натрия и уксусной кислоты.
[0064]
В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1,0% (масс./масс.) буфера. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 0,8% (масс./масс.) буфера. В определенных вариантах осуществления состав содержит приблизительно 0,7% (масс./масс.) буфера. Альтернативно количество буфера может быть охарактеризовано в соответствии с молярностью буфера в составе. Таким образом, в определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 10 мМ до приблизительно 100 мМ буфера. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 25 мМ до приблизительно 75 мМ буфера. В определенных вариантах осуществления состав содержит приблизительно 50 мМ буфера (который предпочтительно представляет собой смесь ацетата щелочного металла и уксусной кислоты, такую как смесь ацетата натрия и уксусной кислоты).
Осмоляльность
[0065]
Состав может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с осмолярностью состава. Составы, имеющие осмолярность на уровне или вблизи осмолярности типичной жидкости организма, называются изотоническими. Составы, имеющие осмолярность, превышающую осмолярность типичной жидкости организма, называются гипертоническими. Составы, имеющие осмолярность, меньшую чем осмолярность типичной жидкости организма, называются гипотоническими.
[0066]
Осмолярность состава необязательно можно корректировать путем включения модификатора тоничности. Таким образом, в определенных вариантах осуществления состав дополнительно содержит модификатор тоничности. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.) модификатора тоничности. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 2% (масс./масс.) модификатора тоничности. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) модификатора тоничности. В определенных вариантах осуществления состав содержит приблизительно 0,6% (масс./масс.) модификатора тоничности (который предпочтительно представляет собой галогенид щелочного металла, такой как хлорид натрия).
[0067]
В определенных вариантах осуществления модификатор тоничности представляет собой соль щелочного металла. В определенных вариантах осуществления модификатор тоничности представляет собой хлорид натрия. В определенных вариантах осуществления модификатор тоничности представляет собой моносахарид. В определенных вариантах осуществления модификатор тоничности представляет собой декстрозу.
[0068]
Составы могут быть охарактеризованы в соответствии с порогом или диапазоном осмолярности. Например, в определенных вариантах осуществления состав может иметь осмолярность по меньшей мере 200 мосм/кг, 220 мосм/кг, 240 мосм/кг, 260 мосм/кг, 280 мосм/кг, 300 мосм/кг, 325 мосм/кг, 350 мосм/кг, 375 мосм/кг, 400 мосм/кг, 425 мосм/кг, 450 мосм/кг, 500 мосм/кг, 600 мосм/кг, 700 мосм/кг, 800 мосм/кг, 900 мосм/кг или 1000 мосм/кг. В определенных вариантах осуществления состав имеет осмолярность по меньшей мере 240 мосм/кг. В определенных вариантах осуществления состав имеет осмолярность по меньшей мере 270 мосм/кг.
[0069]
В определенных вариантах осуществления состав имеет осмолярность в диапазоне от приблизительно 200 мосм/кг до приблизительно 400 мосм/кг, от приблизительно 240 мосм/кг до приблизительно 350 мосм/кг, от приблизительно 240 мосм/кг до приблизительно 340 мосм/кг, от приблизительно 270 мосм/кг до приблизительно 340 мосм/кг, от приблизительно 270 мосм/кг до приблизительно 330 мосм/кг, от приблизительно 270 мосм/кг до приблизительно 310 мосм/кг, от приблизительно 290 мосм/кг до приблизительно 330 мосм/кг, от приблизительно 280 мосм/кг до приблизительно 300 мосм/кг, или от приблизительно 300 мосм/кг до приблизительно 320 мосм/кг. В определенных вариантах осуществления состав имеет осмолярность в диапазоне от приблизительно 240 мосм/кг до приблизительно 340 мосм/кг. В некоторых других вариантах осуществления состав имеет осмолярность в диапазоне от приблизительно 270 мосм/кг до приблизительно 330 мосм/кг.
[0070]
В определенных вариантах осуществления состав имеет осмолярность приблизительно 200 мосм/кг, приблизительно 220 мосм/кг, приблизительно 240 мосм/кг, приблизительно 250 мосм/кг, приблизительно 260 мосм/кг, приблизительно 270 мосм/кг, приблизительно 280 мосм/кг, приблизительно 290 мосм/кг, приблизительно 300 мосм/кг, приблизительно 310 мосм/кг, приблизительно 320 мосм/кг, приблизительно 330 мосм/кг, приблизительно 340 мосм/кг, приблизительно 350 мосм/кг, приблизительно 360 мосм/кг, приблизительно 370 мосм/кг, или приблизительно 380 мосм/кг. В предпочтительном варианте осуществления состав имеет осмолярность приблизительно 290 мосм/кг. В другом предпочтительном варианте осуществления состав имеет осмолярность приблизительно 310 мосм/кг.
Количество воды
[0071]
Состав может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с количеством воды в составе. Например, в определенных вариантах осуществления состав содержит по меньшей мере 95% (масс./масс.) воды. В определенных вариантах осуществления состав содержит по меньшей мере 97% (масс./масс.) воды. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 95% (масс./масс.) до приблизительно 99% (масс./масс.) воды. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 97% (масс./масс.) до приблизительно 98% (масс./масс.) воды. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 93% (масс./масс.) до приблизительно 96% (масс./масс.) воды.
pH состава
[0072]
Состав может быть далее охарактеризован в соответствии со значением pH состава. Например, в определенных вариантах осуществления состав имеет pH в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 7. В определенных вариантах осуществления состав имеет pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6. В определенных вариантах осуществления состав имеет pH в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 5,2, от приблизительно 5,2 до приблизительно 5,4, от приблизительно 5,4 до приблизительно 5,6, или от приблизительно 5,6 до приблизительно 5,8. В определенных вариантах осуществления состав имеет pH приблизительно 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8 или 5,9. В определенных вариантах осуществления состав имеет pH приблизительно 5,5.
Агонист ваниллоидных рецепторов
[0073]
N
N
N
N
N-
N-
N-
N-
Для состава, содержащего агонист ваниллоидных рецепторов, состав может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с количеством и типом агониста ваниллоидных рецепторов. Например, в определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.), от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.), или от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,1% (масс./масс.) агониста ваниллоидных рецепторов. Иллюстративные агонисты ваниллоидных рецепторов включают, например, капсаицин, ресинифератоксин, -ваниллилнонанамиды, -ваниллилсульфонамиды, -ваниллилмочевину, -ваниллилкарбаматы, [(замещенный фенил)метил]алкиламиды, метилен-замещенные [(замещенные фенил)метил]алканамиды, [(замещенный фенил)метил]-цис-мононасыщенные алкенамиды, [(замещенные фенил)метил]диненасыщенные амиды, 3-гидроксиацетанилид, гидроксифенилацетамиды, псевдокапсаицин, дигидрокапсаицин, нордигидрокапсаицин анандамид, пиперин, цингерон, варбурганал, полигодиал, афрамодиал, циннамодиал, циннамосмолид, циннамолид, исовеллерал, скаларадиал, анцистродиал, бета-акаридиал, мерулидиал и скутигерал.
Капсаицин
[0074]
N
цис-
транс-
цис
транс
транс
цис
транс
транс
цис
транс
транс
цис
транс
транс
цис
транс
цис
Капсаицин имеет химическое название -[(4-гидрокси-3-метоксифенил)метил]-8-метилнон-6-енамид, и вследствие присутствия двойной углерод-углеродной связи может существовать в качестве смеси и изомеров. Составы могут быть охарактеризованы в соответствии с изомерной чистотой капсаицина, вводимого пациенту. Например, в определенных вариантах осуществления капсаицин представляет собой смесь -капсаицина и -капсаицина, которая содержит по меньшей мере 95% по массе -капсаицина. В определенных вариантах осуществления капсаицин представляет собой смесь -капсаицина и -капсаицина, которая содержит по меньшей мере 97% по массе -капсаицина. В определенных вариантах осуществления капсаицин представляет собой смесь -капсаицина и -капсаицина, которая содержит по меньшей мере 98% по массе -капсаицина. В определенных вариантах осуществления капсаицин представляет собой смесь -капсаицина и -капсаицина, которая содержит по меньшей мере 99% по массе -капсаицина. В некоторых других вариантах осуществления капсаицин представляет собой смесь -капсаицина и -капсаицина, которая содержит по меньшей мере 95% по массе -капсаицина. Таким образом, составы, описанные в настоящем описании, содержащие капсаицин, могут быть охарактеризованы в соответствии с изомерной чистотой капсаицина.
[0075]
транс- против цис-
транс-
цис-
транс:цис-
транс:цис-
транс-
Изомерная чистота капсаицина также может быть выражена в соответствии с молярным соотношением изомера. Таким образом, в определенных вариантах осуществления капсаицин присутствует в качестве смеси и изомеров, где соотношение изомер составляет по меньшей мере 10:1. В определенных вариантах осуществления соотношение изомер составляет по меньшей мере 15:1. В определенных вариантах осуществления капсаицин по существу состоит из изомера.
[0076]
Состав может быть далее охарактеризован в соответствии с количеством капсаицина в составе. Например, в определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,03% (масс./масс.) до приблизительно 0,15% (масс./масс.) капсаицина. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,03% (масс./масс.) до приблизительно 0,07% (масс./масс.) капсаицина. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,03% (масс./масс.) капсаицина, от 0,03% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) капсаицина, от 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 0,07% (масс./масс.) капсаицина, от 0,07% (масс./масс.) до приблизительно 0,09% (масс./масс.) капсаицина, от 0,09% (масс./масс.) до приблизительно 0,11% (масс./масс.) капсаицина, или от 0,11% (масс./масс.) до приблизительно 0,13% (масс./масс.) капсаицина. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,04% (масс./масс.) до приблизительно 0,06% (масс./масс.) капсаицина. В определенных вариантах осуществления состав содержит приблизительно 0,05% (масс./масс.) капсаицина. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,08% (масс./масс.) до приблизительно 0,12% (масс./масс.) капсаицина. В определенных вариантах осуществления состав содержит от приблизительно 0,12% (масс./масс.) до приблизительно 0,15% (масс./масс.) капсаицина, от приблизительно 0,15% (масс./масс.) до приблизительно 0,18% (масс./масс.) капсаицина, от приблизительно 0,18% (масс./масс.) до приблизительно 0,21% (масс./масс.) капсаицина, от приблизительно 0,21% (масс./масс.) до приблизительно 0,25% (масс./масс.) капсаицина, или от приблизительно 0,25% (масс./масс.) до приблизительно 0,3% (масс./масс.) капсаицина. В определенных вариантах осуществления состав содержит приблизительно 0,1% (масс./масс.) капсаицина.
Дополнительное средство для смягчения боли
[0077]
Состав необязательно может содержать дополнительное средство для смягчения боли. Например, в определенных вариантах осуществления состав может дополнительно содержать каиновый алкалоид. Иллюстративные каиновые алкалоиды включают лидокаин, дибукаин, бупивакаин, ропивакаин, этидокаин, татракаин, прокаин, хлоркаин, прилокаин, мепивакаин, ксилокаин, 2-хлорпрокаин и их фармацевтически приемлемые соли. В определенных вариантах осуществления состав дополнительно содержит лидокаин, например, где лидокаин присутствует в количестве приблизительно 0,5% (масс./масс.), 1,0% (масс./масс.), 2,0% (масс./масс.), 3,0% (масс./масс.) или 4,0% (масс./масс.) в расчете на массу состава, или в количестве в диапазоне от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,0% (масс./масс.), или приблизительно 2,0% (масс./масс.) до приблизительно 4,0% (масс./масс.) в расчете на массу состава.
Стерильность состава
[0078]
-1
-3
-3
-4
-4
-5
-5
-6
-6
-7
-7
-3
-4
-5
-6
Состав может быть дополнительно охарактеризован в соответствии со стерильностью состава и методиками, используемыми для стерилизации состава. Таким образом, в определенных вариантах осуществления состав имеет гарантированный уровень стерильности приблизительно от 10 до 10, от приблизительно 10до приблизительно 10, от приблизительно 10до приблизительно 10, от приблизительно 10 до приблизительно 10, или от приблизительно 10 до приблизительно 10, или гарантированный уровень стерильности, являющийся более стерильным, чем 10. В определенных вариантах осуществления гарантированный уровень стерильности является более стерильным, чем приблизительно 10, приблизительно 10, приблизительно 10, или приблизительно 10.
[0079]
Одним способом повышения стерильности состава является пропускание состава через стерильный фильтр. Такой фильтр может представлять собой 0,2-микронный стерилизующий фильтр.
[0080]
0
0
0
0
Альтернативно состав можно подвергать стерилизации путем нагревания до температуры выше температуры окружающей среды. Таким образом, в определенных вариантах осуществления состав может быть охарактеризован признаком, состоящим в том, что состав подвергнут стерилизации путем нагревания до температуры выше температуры окружающей среды. В определенных вариантах осуществления состав может быть охарактеризован признаком, состоящим в том, что состав подвергнут стерилизации путем нагревания до температуры в диапазоне от приблизительно 100°C до приблизительно 135°C. В определенных вариантах осуществления состав подвергнут стерилизации путем нагревания до температуры в диапазоне от приблизительно 120°C до приблизительно 125°C. В определенных вариантах осуществления состав подвергнут условиям стерилизации, которые обеспечивают F-величину в диапазоне от приблизительно 6 до приблизительно 10. В определенных вариантах осуществления состав подвергнут условиям стерилизации, которые обеспечивают F-величину приблизительно 8. В определенных вариантах осуществления состав подвергнут условиям стерилизации, которые обеспечивают F-величину в диапазоне от приблизительно 20 до приблизительно 30. В определенных вариантах осуществления состав подвергнут условиям стерилизации, которые обеспечивают F-величину приблизительно 25.
Иллюстративные составы
[0081]
В определенных вариантах осуществления состав представляет собой один из составов, приведенных в таблице 1 ниже.
ТАБЛИЦА 1.
<b>№</b>
<b>Состав</b>
1
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. от приблизительно 0,03% (масс./масс.) до приблизительно 0,3% (масс./масс.) капсаицина;b. от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 3% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (i) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C<sub>15</sub>-C<sub>25</sub>) гидроксиалкановой кислоты, (ii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C<sub>15</sub>-C<sub>25</sub>) гидроксиалкеновой кислоты, или (iii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C<sub>15</sub>-C<sub>25</sub>) алкановой кислоты, замещенный -OC(O)(C<sub>14</sub>-C<sub>24</sub>) гидроксиалкильной группой;c. от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 2% (масс./масс.) антиоксиданта; иd. по меньшей мере 92% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 8.
2
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. от приблизительно 0,04% (масс./масс.) до приблизительно 0,06% (масс./масс.) капсаицина;b. от приблизительно 0,7% (масс./масс.) до приблизительно 1,3% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (i) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C<sub>15</sub>-C<sub>25</sub>) гидроксиалкановой кислоты, или (ii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C<sub>15</sub>-C<sub>25</sub>) гидроксиалкеновой кислоты;c. от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 0,1% (масс./масс.) антиоксиданта; иd. по меньшей мере 92% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 7.
3
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. от приблизительно 0,04% (масс./масс.) до приблизительно 0,06% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. от приблизительно 0,7% (масс./масс.) до приблизительно 1,3% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (a) от приблизительно 60% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) смеси (C<sub>17</sub>)гидроксиалкил-CO<sub>2</sub>-(полиэтиленгликолил)-H и (C<sub>17</sub>)гидроксиалкил-CO<sub>2</sub>-(C<sub>17</sub>)алкилен-CO<sub>2</sub>-(полиэтиленгликолил)-H, и (b) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) полиэтиленгликоля;c. от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 0,1% (масс./масс.) антиоксиданта; иd. по меньшей мере 95% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 7.
4
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. от приблизительно 0,08% (масс./масс.) до приблизительно 0,12% (масс./масс.) капсаицина;b. от приблизительно 1,8% (масс./масс.) до приблизительно 2,2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (i) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C<sub>15</sub>-C<sub>25</sub>) гидроксиалкановой кислоты, или (ii) сложный эфир полиэтиленгликоля и (C<sub>15</sub>-C<sub>25</sub>) гидроксиалкеновой кислоты;c. от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 0,1% (масс./масс.) антиоксиданта; иd. по меньшей мере 93% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 7.
5
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. от приблизительно 0,08% (масс./масс.) до приблизительно 0,12% (масс./масс.) капсаицина;b. от приблизительно 1,8% (масс./масс.) до приблизительно 2,2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (a) от приблизительно 60% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) смеси (C<sub>17</sub>)гидроксиалкил-CO<sub>2</sub>-(полиэтиленгликолил)-H и (C<sub>17</sub>)гидроксиалкил-CO<sub>2</sub>-(C<sub>17</sub>)алкилен-CO<sub>2</sub>-(полиэтиленгликолил)-H, и (b) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) полиэтиленгликоля;c. от приблизительно 0,001% (масс./масс.) до приблизительно 0,1% (масс./масс.) антиоксиданта; иd. по меньшей мере 93% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 7.
[0082]
Иллюстративные более конкретные составы представлены в таблицах 2 и 3 ниже.
ТАБЛИЦА 2.
<b>№</b>
<b>Состав</b>
1
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. от приблизительно 0,04% (масс./масс.) до приблизительно 0,06% (масс./масс.) капсаицина;b. от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 1,5% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоль;c. от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) антиоксиданта;d. от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) ацетата щелочного металла;e. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) хелатирующего агента;f. от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) модификатора тоничности;g. по меньшей мере 95% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
2
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. от приблизительно 0,04% (масс./масс.) до приблизительно 0,06% (масс./масс.) капсаицина;b. от приблизительно 0,8% (масс./масс.) до приблизительно 1,2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоль;c. от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) ацетата натрия;e. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) хлорида натрия;g. по меньшей мере 95% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
3
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. от приблизительно 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. от приблизительно 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />и полиэтиленгликоль;c. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 0,8% (масс./масс.) ацетата натрия;e. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) хлорида натрия;g. по меньшей мере 95% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
4
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. от приблизительно 0,08% (масс./масс.) до приблизительно 0,12% (масс./масс.) капсаицина;b. от приблизительно 1,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоль;c. от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) антиоксиданта;d. от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) соединения карбоксилата щелочного металла;e. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.) хелатирующего агента;f. от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 4% (масс./масс.) модификатора тоничности;g. по меньшей мере 93% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
5
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. от приблизительно 0,08% (масс./масс.) до приблизительно 0,12% (масс./масс.) капсаицина;b. от приблизительно 1,8% (масс./масс.) до приблизительно 2,2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоль;c. от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) антиоксиданта;d. от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) соединения карбоксилата щелочного металла;e. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.) хелатирующего агента;f. от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 4% (масс./масс.) модификатора тоничности;g. по меньшей мере 93% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
6
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. от риблизительно 0,1% (масс./масс.) капсаицина;b. приблизительно 2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоль;c. от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) антиоксиданта;d. от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) соединения карбоксилата щелочного металла;e. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.) хелатирующего агента;f. от приблизительно 2,5% (масс./масс.) до приблизительно 3,5% (масс./масс.) модификатора тоничности;g. по меньшей мере 93% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
ТАБЛИЦА 3
<b>№</b>
<b>Состав</b>
1
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. приблизительно 0,1% (масс./масс.) капсаицина;b. приблизительно 2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />и полиэтиленгликоль;c. приблизительно 0,01% (масс./масс.) антиоксиданта;d. от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) цитрата щелочного металла;e. приблизительно 0,1% (масс./масс.) хелатирующего агента;f. приблизительно 3% (масс./масс.) модификатора тоничности; иg. по меньшей мере 93% (масс./масс.) воды.
2
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. приблизительно 0,1% (масс./масс.) капсаицина;b. приблизительно 2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоль;c. приблизительно 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) дицитрата натрия;e. приблизительно 0,1% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. приблизительно 3% (масс./масс.) декстрозы;g. меньшей мере 93% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
3
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. приблизительно 0,1% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. приблизительно 2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />и полиэтиленгликоль;c. приблизительно 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) дицитрата натрия;e. приблизительно 0,1% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. приблизительно 3% (масс./масс.) декстрозы;g. по меньшей мере 93% (масс./масс.) воды; иимеющий pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
[0083]
В других вариантах осуществления водный инъекционный состав капсаицина содержит (a) от приблизительно 0,04% (масс./масс.) до приблизительно 0,06% (масс./масс.) капсаицина; (b) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 1,5% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит ,  и полиэтиленгликоль; (c) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) антиоксиданта; (d) от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) ацетата щелочного металла; (e) от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) хелатирующего агента; (f) от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) модификатора тоничности; и (g) по меньшей мере 96% (масс./масс.) воды; и имеет pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
[0084]
В других вариантах осуществления водный инъекционный состав капсаицина содержит (a) от приблизительно 0,04% (масс./масс.) до приблизительно 0,06% (масс./масс.) капсаицина; (b) от приблизительно 0,8% (масс./масс.) до приблизительно 1,2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит ,  и полиэтиленгликоль; (c) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола; (d) от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) ацетата натрия; (e) от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли; (f) от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) хлорида натрия; (g) по меньшей мере 96% (масс./масс.) воды; и имеет pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
[0085]
В других вариантах осуществления водный инъекционный состав капсаицина содержит
a. от приблизительно 0,04% (масс./масс.) до приблизительно 0,06% (масс./масс.) капсаицина;
b. от приблизительно 0,8% (масс./масс.) до приблизительно 1,2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси  и  и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля;
c. от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;
d. от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) ацетата натрия;
e. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;
f. от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) хлорида натрия;
g. по меньшей мере 96% (масс./масс.) воды; и
имеет pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
[0086]
В других вариантах осуществления водный инъекционный состав капсаицина содержит
a. от приблизительно 0,04% (масс./масс.) до приблизительно 0,06% (масс./масс.) капсаицина;
b. от приблизительно 0,8% (масс./масс.) до приблизительно 1,2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси  и  и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля;
c. от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;
d. от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) ацетата натрия;
e. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;
f. от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) хлорида натрия;
g. по меньшей мере 96% (масс./масс.) воды; и
имеет pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6.
[0087]
В других вариантах осуществления водный инъекционный состав капсаицина содержит
a. приблизительно 0,05% (масс./масс.) капсаицина;
b. приблизительно 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит  и  и полиэтиленгликоль;
c. от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;
d. от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) ацетата натрия;
e. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;
f. от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) хлорида натрия;
g. по меньшей мере 96% (масс./масс.) воды; и
имеет pH приблизительно 5,5.
[0088]
В других вариантах осуществления водный инъекционный состав капсаицина содержит
a. приблизительно 0,05% (масс./масс.) капсаицина;
b. приблизительно 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь  и  и полиэтиленгликоля;
c. от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;
d. от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) ацетата натрия;
e. от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;
f. от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) хлорида натрия;
g. по меньшей мере 96% (масс./масс.) воды; и
имеет pH приблизительно 5,5.
[0089]
Каждый из вышеуказанных составов может быть дополнительно охарактеризован в соответствии со средневзвешенной молекулярной массой полиэтиленгликолевого компонента(ов). Таким образом, в определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 200 г/моль до приблизительно 1500 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 200 г/моль до приблизительно 1000 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 300 г/моль до приблизительно 900 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 500 г/моль до приблизительно 800 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 600 г/моль до приблизительно 700 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликоль имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 300 г/моль, от приблизительно 300 г/моль до приблизительно 500 г/моль, от приблизительно 500 г/моль до приблизительно 1000 г/моль, от приблизительно 1000 г/моль до приблизительно 1500 г/моль, от приблизительно 1500 г/моль до приблизительно 2000 г/моль, или от приблизительно 2000 г/моль до приблизительно 2500 г/моль.
[0090]
Кроме того, каждый из вышеуказанных составов может быть дополнительно характеризован в соответствии со средневзвешенной молекулярной массой какого-либо полиэтиленгликолильного компонента. Например, в определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 3000 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 200 г/моль до приблизительно 1500 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 200 г/моль до приблизительно 1000 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 300 г/моль до приблизительно 900 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 500 г/моль до приблизительно 800 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 600 г/моль до приблизительно 750 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 600 г/моль до приблизительно 700 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль. В определенных вариантах осуществления полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 100 г/моль до приблизительно 300 г/моль, от приблизительно 300 г/моль до приблизительно 500 г/моль, от приблизительно 500 г/моль до приблизительно 1000 г/моль, от приблизительно 1000 г/моль до приблизительно 1500 г/моль, от приблизительно 1500 г/моль до приблизительно 2000 г/моль, или от приблизительно 2000 г/моль до приблизительно 2500 г/моль.
[0091]
В других вариантах осуществления водный инъекционный состав капсаицина содержит (a) от приблизительно 0,04% (масс./масс.) до приблизительно 0,06% (масс./масс.) капсаицина; (b) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 1,5% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит макрогол 15 гидроксистеарат; (c) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) антиоксиданта; (d) от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) ацетата щелочного металла; (e) от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) хелатирующего агента; (f) от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) модификатора тоничности; и (g) по меньшей мере 96% (масс./масс.) воды; и имеет pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6. В других вариантах осуществления водный инъекционный состав капсаицина содержит (a) от приблизительно 0,04% (масс./масс.) до приблизительно 0,06% (масс./масс.) капсаицина; (b) от приблизительно 0,8% (масс./масс.) до приблизительно 1,2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит макрогол 15 гидроксистеарат; (c) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола; (d) от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) ацетата натрия; (e) от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли; (f) от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) хлорида натрия; (g) по меньшей мере 96% (масс./масс.) воды; и имеет pH в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 6; где состав подвергнут процедурам стерилизации (например, стерилизации посредством нагревания до температуры выше температуры окружающей среды (например, стерилизации посредством автоклавирования)). В других вариантах осуществления водный инъекционный состав капсаицина содержит (a) приблизительно 0,05% (масс./масс.) капсаицина; (b) приблизительно 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство содержит макрогол 15 гидроксистеарат; (c) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 0,015% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола; (d) от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 1% (масс./масс.) ацетата натрия; (e) от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,05% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли; (f) от приблизительно 0,3% (масс./масс.) до приблизительно 0,9% (масс./масс.) хлорида натрия; (g) по меньшей мере 96% (масс./масс.) воды; и имеет pH приблизительно 5,5; где необязательно состав подвергнут процедурам старилизации (например, стерилизации посредством нагревания до температуры выше температуры окружающей среды (например, стерилизации посредством автоклавирования)).
[0092]
Иллюстративные более конкретные составы представлены в таблицах 4 и 5 ниже.
ТАБЛИЦА 4
<b>№</b>
<b>Состав</b>
1
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. приблизительно 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. приблизительно 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль;c. приблизительно 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. приблизительно 0,68% (масс./масс.) ацетата натрия или смеси ацетата натрия и уксусной кислоты;e. приблизительно 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. приблизительно 0,6% (масс./масс.) хлорида натрия;g. меньшей мере 97% (масс./масс.) воды; иимеющий pH приблизительно 5,5.
2
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль;c. 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. 0,68% (масс./масс.) ацетата натрия или смеси ацетата натрия и уксусной кислоты;e. 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. 0,6% (масс./масс.) хлорида натрия;g. по меньшей мере 97% (масс./масс.) воды; иимеющий pH 5,5.
3
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. приблизительно 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. приблизительно 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль;c. приблизительно 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. приблизительно 0,34% (масс./масс.) ацетата натрия или смеси ацетата натрия и уксусной кислоты;e. приблизительно 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. приблизительно 0,75% (масс./масс.) хлорида натрия;g. по меньшей мере 97% (масс./масс.) воды; иимеющий pH приблизительно 5,5.
4
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль;c. 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. 0,34% (масс./масс.) ацетата натрия или смеси ацетата натрия и уксусной кислоты;e. 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. 0,75% (масс./масс.) хлорида натрия;g. по меньшей мере 97% (масс./масс.) воды; иимеющий pH 5,5.
ТАБЛИЦА 5
<b>№</b>
<b>Состав</b>
1
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. приблизительно 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. приблизительно 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоль; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль;c. приблизительно 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. приблизительно 0,22% (масс./масс.) цитрата натрия или смеси цитрата натрия и лимонной кислоты;e. приблизительно 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. приблизительно 0,8% (масс./масс.) хлорида натрия;g. по меньшей мере 97% (масс./масс.) воды; иимеющий pH приблизительно 5,5.
2
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />и полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль;c. 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. 0,22% (масс./масс.) цитрата натрия или смеси цитрата натрия и лимонной кислоты;e. 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. 0,8% (масс./масс.) хлорида натрия;g. по меньшей мере 97% (масс./масс.) воды; иимеющий pH 5,5.
3
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. приблизительно 1% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. приблизительно 2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль;c. приблизительно 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. приблизительно 20 мМ цитрат натрия или смесь цитрата натрия и лимонной кислоты;e. приблизительно 0,1% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. приблизительно 3,15% (масс./масс.) декстрозы;g. по меньшей мере 93% (масс./масс.) воды; иимеющий pH от приблизительно 5 до приблизительно 6.
4
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. 1% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. 2% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" /> и полиэтиленгликоль; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль;c. 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. 20 мМ цитрат натрия или смесь цитрата натрия и лимонной кислоты;e. 0,1% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. 3,15% (масс./масс.) декстрозы;g. по меньшей мере 93% (масс./масс.) воды; иимеющий pH от приблизительно 5 до приблизительно 6.
[0093]
В определенных вариантах осуществления состав представляет собой один из составов, описанных в таблицах 1-5 выше, где состав имеет осмолярность в диапазоне от приблизительно 240 мосм/кг до приблизительно 340 мосм/кг. В определенных вариантах осуществления состав представляет собой один из составов, описанных в таблицах 1-5 выше, где состав имеет осмолярность в диапазоне от приблизительно 270 мосм/кг до приблизительно 330 мосм/кг.
Стабильность водных инъекционных составов капсаицина
[0094]
Состав, содержащий капсаицин, может быть дополнительно охарактеризован в соответствии со стабильностью состава при хранении. Например, в определенных вариантах осуществления состав характеризуется признаком, состоящим в том, что менее 1% капсаицина деградирует при хранении при 25°C в течение 24 недель. В некоторых других вариантах осуществления менее 0,5% капсаицина деградирует при хранении при 25°C в течение 24 недель. В некоторых других вариантах осуществления менее 0,1% капсаицина деградирует при хранении при 25°C в течение 24 недель. В некоторых других вариантах осуществления менее 1% капсаицина деградирует при хранении при 40°C в течение 24 недель. В некоторых других вариантах осуществления менее 0,5% капсаицина деградирует при хранении при 40°C в течение 24 недель.
Количество капсаицина-димера в водном инъекционном составе капсаицина
[0095]
Состав, содержащий капсаицин, может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с количеством каких-либо примесей в составе, таким как количество капсаицина-димера, имеющего следующую формулу:
.
[0096]
Таким образом, в определенных вариантах осуществления состав характеризуется признаком, состоящим в том, что он содержит менее 3% (масс./масс.) капсаицина-димера, имеющего следующую структуру:
.
В некоторых других вариантах осуществления состав содержит менее 2% (масс./масс.) капсаицина-димера. В некоторых других вариантах осуществления состав содержит менее 1% (масс./масс.) капсаицина-димера. В некоторых других вариантах осуществления состав содержит менее 0,6% (масс./масс.) капсаицина-димера.
[0097]
В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 12 недель состав содержит менее 3% (масс./масс.) капсаицина-димера, имеющего следующую структуру:
.
В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 12 недель состав содержит менее 2% (масс./масс.) капсаицина-димера. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 24 недель состав содержит менее 1% (масс./масс.) капсаицина-димера. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 24 недель состав содержит менее 0,6% (масс./масс.) капсаицина-димера.
Количество замещенного 1,1'-бифенильного соединения в водном инъекционном составе капсаицина
[0098]
Состав, содержащий капсаицин, может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с количеством замещенного 1,1'-бифенильного соединения, имеющего следующую структуру:
.
В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 2% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бифенильного соединения. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 1% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бифенильного соединения.
[0099]
В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 12 недель состав содержит менее 3% (масс./масс.) вышеупомянутого замещенного 1,1'-бифенильного соединения. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 12 недель состав содержит менее 2% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бифенильного соединения. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 24 недель состав содержит менее 1% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бифенильного соединения. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 24 недель состав содержит менее 0,6% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бифенильного соединения.
Количество замещенного 1,1'-бибензильного соединения в водном инъекционном составе капсаицина
[00100]
Состав, содержащий капсаицин, может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с количеством замещенного 1,1'-бибензильного соединения, имеющего следующую структуру:
.
В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 2% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бибензильного соединения. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 1% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бибензильного соединения. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,5% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бибензильного соединения. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бибензильного соединения. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,05% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бибензильного соединения.
[00101]
В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 12 недель состав содержит менее 2% (масс./масс.) вышеупомянутого замещенного 1,1'-бибензильного соединения. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 12 недель состав содержит менее 1% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бибензильного соединения. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 24 недель состав содержит менее 0,5% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бибензильного соединения. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 24 недель состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бибензильного соединения.
Количество замещенного 1,2'-бибензильного соединения в водном инъекционном составе капсаицина
[00102]
Состав, содержащий капсаицин, может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с количеством замещенного 1,2'-бибензильного соединения, имеющего следующую структуру:
.
В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 2% (масс./масс.) замещенного 1,2'-бибензильного соединения. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 1% (масс./масс.) замещенного 1,2'-бибензильного соединения. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,5% (масс./масс.) замещенного 1,2'-бибензильного соединения. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) замещенного 1,2'-бибензильного соединения. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,05% (масс./масс.) замещенного 1,1'-бибензильного соединения.
[00103]
В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 12 недель состав содержит менее 2% (масс./масс.) вышеупомянутого замещенного 1,2'-бибензильного соединения. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 12 недель состав содержит менее 1% (масс./масс.) замещенного 1,2'-бибензильного соединения. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 24 недель состав содержит менее 0,5% (масс./масс.) замещенного 1,2'-бибензильного соединения. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 24 недель состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) замещенного 1,2'-бибензильного соединения.
Количество 5-оксокапсаицина в водном инъекционном составе капсаицина
[00104]
Состав, содержащий капсаицин, может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с количеством 5-оксокапсаицина, имеющего следующую структуру:
.
В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 2% (масс./масс.) 5-оксокапсаицина. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 1% (масс./масс.) 5-оксокапсаицина. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,5% (масс./масс.) 5-оксокапсаицина. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) 5-оксокапсаицина. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,05% (масс./масс.) 5-оксокапсаицина.
[00105]
В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 12 недель состав содержит менее 2% (масс./масс.) 5-оксокапсаицина. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 12 недель состав содержит менее 1% (масс./масс.) 5-оксокапсаицина. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 24 недель состав содержит менее 0,5% (масс./масс.) 5-оксокапсаицина. В некоторых других вариантах осуществления при хранении при 25°C в течение 24 недель состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) 5-оксокапсаицина.
Количество материала в форме частиц в водном инъекционном составе капсаицина
[00106]
Составы, описанные в настоящем описании, могут быть дополнительно охарактеризованы в соответствии с количеством материала в форме части, присутствующего в составе. Таким образом, в определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл содержит менее 6000 частиц, имеющих средний диаметр ≥10 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл содержит менее 3000, 2000, 1000, 750, 500, 400, 300, 200, или 100 частиц, имеющих средний диаметр ≥10 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл содержит менее 1500 частиц, имеющих средний диаметр ≥10 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл содержит менее 1000 частиц, имеющих средний диаметр ≥10 мкм.
[00107]
Кроме того, в определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл содержит менее 1000 частиц, имеющих средний диаметр ≥25 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл содержит менее 750, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 75, 50, 40, 30, 25, 20, 15 или 10 частиц, имеющих средний диаметр ≥25 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл содержит менее 600 частиц, имеющих средний диаметр ≥25 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл содержит менее 15 частиц, имеющих средний диаметр ≥25 мкм.
[00108]
Кроме того, в определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл, которую хранили при 25°C и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев, содержит менее 6000 частиц, имеющих средний диаметр ≥10 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл, которую хранили при 25°C и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев, содержит менее 3000, 2000, 1000, 750, 500, 400, 300, 200 или 100 частиц, имеющих средний диаметр ≥10 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл, которую хранили при 25°C и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев, содержит менее 1500 частиц, имеющих средний диаметр ≥10 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл, которую хранили при 25°C и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев, содержит менее 1000 частиц, имеющих средний диаметр ≥10 мкм.
[00109]
Кроме того, в определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл, которую хранили при 25°C и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев, содержит менее 1000 частиц, имеющих средний диаметр ≥25 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл, которую хранили при 25°C и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев, содержит менее 750, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 75, 50, 40, 30, 25, 20, 15, или 10 частиц, имеющих средний диаметр ≥25 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл, которую хранили при 25°C и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев, содержит менее 600 частиц, имеющих средний диаметр ≥25 мкм. В определенных вариантах осуществления аликвота состава объемом 2 мл, которую хранили при 25°C и относительной влажности 60% в течение 3 месяцев, содержит менее 15 частиц, имеющих средний диаметр ≥25 мкм.
Количество других необязательных компонентов в инъекционных составах
[00110]
Составы, описанные в настоящем описании, могут быть дополнительно охарактеризованы в соответствии с количеством других необязательных компонентов. Например, в определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) какого-либо полисорбата (например, полисорбата 20 или полисорбата 80). В определенных вариантах осуществления состав не содержит никакого полисорбата. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) какого-либо полисорбата, циклодекстрина или спирта. В определенных вариантах осуществления состав не содержит никакого полисорбата, циклодекстрина или спирта.
[00111]
В других вариантах осуществления, помимо указанного солюбилизирующего средства, состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) какого-либо полимера, олигомер-содержащего вещества или вещества, которое повышает растворимость капсаицина. В других вариантах осуществления помимо указанного солюбилизирующего средства, состав не содержит никакого полимера, олигомер-содержащего вещества или вещества, которое повышает растворимость капсаицина. В других вариантах осуществления состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) какого-либо циклодекстрина, целлюлозы, спирта (например, ментола) или гиалуроновой кислоты. В других вариантах осуществления состав не содержит никакого циклодекстрина, целлюлозы, спирта (например, ментола) или гиалуроновой кислоты.
[00112]
В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) какого-либо фосфолипида, полисахарида, белкового полимера, целлюлозы, сложного эфира сорбитана или гистидина. В определенных вариантах осуществления состав не содержит никакого фосфолипида, полисахарида, белка полимера, целлюлозы, сложного эфира сорбитана или гистидина. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,1% (масс./масс.) какого-либо полимера поливинилпирролидона. В определенных вариантах осуществления состав не содержит никакого полимера поливинилпирролидона.
[00113]
В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,5% (масс./масс.) какого-либо полимера полиалкиленгликоля (например, полиэтиленгликоля). В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,3% (масс./масс.), 0,25% (масс./масс.), 0,2% (масс./масс.), 0,15% (масс./масс.), 0,1% (масс./масс.), 0,05% (масс./масс.) 0,01% (масс./масс.) какого-либо полимера полиалкиленгликоля (например, полиэтиленгликоль).
[00114]
В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,5% (масс./масс.) какого-либо поверхностно-активного вещества. В определенных вариантах осуществления состав содержит менее 0,3% (масс./масс.), 0,25% (масс./масс.), 0,2% (масс./масс.), 0,15% (масс./масс.), 0,1% (масс./масс.), 0,05% (масс./масс.) 0,01% (масс./масс.) какого-либо поверхностно-активное вещество. В определенных вариантах осуществления, но для любого компонента состава, названного в описании состава, который может быть квалифицирован как поверхностно-активное вещество, состав не содержит никакого другого вещества, которое представляет собой поверхностно-активное вещество.
III. ЕДИНИЧНЫЕ ДОЗИРОВАННЫЕ ФОРМЫ
[00115]
Изобретение относится к единичной дозированной форме, содержащей состав, описанный в настоящем описании, такой как любой из составов, приведенных в таблицах 1-5. Единичная дозированная форма может характеризоваться, например, объемом единичной дозированной формы, например, где единичная дозированная форма имеет объем в диапазоне от приблизительно 0,5 мл до приблизительно 3 мл. В определенных вариантах осуществления единичная дозированная форма имеет объем в диапазоне от приблизительно 1,8 мл до приблизительно 2,2 мл. В некоторых других вариантах осуществления единичная дозированная форма имеет объем приблизительно 2 мл.
[00116]
В определенных вариантах осуществления единичная дозированная форма характеризуется признаком, состоящим в том, что состав закрыт в контейнере, содержащем инертный газ (такой как газообразный азот).
[00117]
В определенных вариантах осуществления единичная дозированная форма характеризуется типом контейнера, содержащим единичную дозированную форму, например, где единичная дозированная форма находится в шприце.
IV. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
[00118]
Изобретение относится к способу лечения боли у пациента. Способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества состава, описанного в настоящем описании, такого как состав, приведенный в любой из таблиц 1-5, в область локализации боли или вблизи области локализации боли для лечения боли.
[00119]
Изобретение относится к способу лечения боли у пациента, где способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества состава, описанного в настоящем описании, такого как состав, приведенный в любой из таблиц 1-5, для лечения боли.
[00120]
Другой аспект изобретения относится к применению состава, описанного в настоящем описании (такого как состав, приведенный в любой из таблиц 1-5), для производства лекарственного средства. Лекарственное средство может быть предназначено для лечения боли у пациента.
Типы боли
[00121]
Предусматривается лечение различных типов боли с использованием составов, описанных в настоящем описании. Иллюстративные типы боли, подвергаемые лечению, включают боль вследствие повреждения нерва (например, неврома или неврома с непрерывностью), боль вследствие опухоли (например, опухоли мягких тканей), боль, ассоциированную с болезненной триггерной зоной, боль вследствие воспаления и боль вследствие повреждения ткани. В определенных вариантах осуществления боль представляет собой боль вследствие невропатии, опухоли или воспаления. В других вариантах осуществления боль представляет собой боль вследствие воспаления мягких тканей. В других вариантах осуществления боль представляет собой боль вследствие воспаления сустава, сухожилия, нерва или мышцы. В других вариантах осуществления боль представляет собой боль, ассоциированную с болезненной триггерной точкой или повреждением ткани. В других вариантах осуществления боль представляет собой висцеральную боль. В других вариантах осуществления боль является следствием метаболического заболевания (например, диабет, гемохроматоз или болезнь Вилсона), гематологического заболевания (например, серповидноклеточная анемия), коагулопатии (например, гемофилия A/B или дефицит фактора VII), аномального накопления веществ в тканях (например, амилоидная или липодистрофия). В других вариантах осуществления боль является следствием изменения локальной структуры ткани, такое как рубец, аномальное заживление, отсутствие заживление или давление в ткани или на ткань.
[00122]
Более конкретное описание типов боли, подвергаемых лечению, представлено ниже.
[00123]
В определенных вариантах осуществления боль представляет собой боль вследствие тендинита, миалгию (т.е. боль в результате заболевания и/или воспаления мышцы), боль в костях или суставах, ассоциированную в воспалением, боль в костях или суставах вследствие травмы или боль в костях или суставах вследствие артрита, ассоциированную с дегенеративным заболеванием, ревматоидным артритом, остеоартритом или другим артритическим состоянием. В других вариантах осуществления боль является следствием бурсита, растяжения, перелома, хирургической операции, воспаления связок или повреждения связок.
[00124]
В определенных вариантах осуществления боль является следствием опухоли. Боль вследствие опухоли может представлять собой боль вследствие метастазирующей опухоли. В определенных вариантах осуществления опухоль может возникать в молочной железе, почке, головном мозге, толстом кишечнике, ткани ободочной и прямой кишки, предстательной железы, шейки матки, матке, легком или кости. В некоторых других вариантах осуществления опухоль может возникать в молочной железе, почке, головном мозге, толстом кишечнике, ткани ободочной и прямой кишки, предстательной железы, шейки матки, матке или легком. В других вариантах осуществления опухоль может возникать в коже, мышце, яичнике, желудке, кровеносном сосуде, хряще, пазухе, пищеводе, глазу, поджелудочной железы, печени, желчном пузыре, яичке, лимфатическом узле, мочевом пузыре или нерве. В других вариантах осуществления боль является следствием жидкостной опухоли. Опухоль может далее охарактеризована тем, например, является ли она злокачественной или доброкачественной.
[00125]
В определенных вариантах осуществления боль, подлежащая лечению, представляет собой висцеральную боль. В некоторых других вариантах осуществления боль, подлежащая лечению, представляет собой ноцицептивную боль (т.е. боль, передающаяся через интактные нейрональные пути), невропатическую боль (т.е. боль, вызываемую повреждением нейроструктуры), боль в результате повреждения нерва (т.е. неврома или неврома с непрерывностью), боль в результате невралгии (т.е. боль в результате заболевания и/или воспаления нервов), боль, ассоциированную с синдромом нарушения регуляции нейротрансмиттеров (т.е. нарушение количества/качества молекул нейротрансмиттеров, ассоциированных с передачей сигнала в нормальных нервах), или боль, ассоциированную с ортопедическим нарушением, таким как состояние ступни, колена, бедра, позвоночника, плеча, локтя, руки, головы или шеи. В других вариантах осуществления боль, подлежащая лечению, представляет собой боль в результате терапевтического вмешательства (например, химиотерапия, лучевая терапия, токсин) или боль, ассоциированную с отложением материала в тканях (например, амилоид, липодистрофия или заболевание с отложением кристаллов).
[00126]
Иллюстративные типы ноцицептивной боли включают, например, послеоперационную боль, кластерную головную боль, зубную боль, хирургическую боль, боль в результате сильного ожога, послеродовую боль, стенокардию, боль в мочеполовых путях, боль, ассоциированную со спортивными травмами (например, тендинит или бурсит), боль вследствие дегенерации сустава и боль вследствие простатита или цистита. В определенных вариантах осуществления боль представляет собой боль в мочевом пузыре. Дополнительные типы ноцицептивной боли включают, например, хроническую головную боль (например, кластерная головная боль), боль в результате рубцевания в любой локализации, боль, ассоциированную с травматическим повреждением, боль в результате простатита, боль в желчном пузыре и боль в результате одного или нескольких из следующих: физическая нагрузка, растяжение, перелом, смещение, миалгия или повреждение ткани.
[00127]
Иллюстративные невропатии включают, например, синдромы острого восходящего двигательного паралича с различными нарушениями сенсорной функции; синдромы подострого сенсорно-двигательного паралича; синдромы приобретенных формы хронической сенсорно-двигательной полиневропатии; синдромы детерминированных форм генетической хронической полиневропатии; синдромы рекуррентной или рецидивирующей полиневропатии; и синдромы мононевропатии или множественных невропатий. Иллюстративные синдромы острого восходящего двигательного паралича включают острый идиопатический полиневрит, синдром Ландри-Гийена-Барре, острый иммуноопосредованный полиневрит, инфекционный мононуклеозный полиневрит, обусловленный гепатитом полиневрит, дифтерийную полиневропатию, порфирическую полиневропатию, токсическую полиневропатию (например, таллий), острую аксональную полиневропатию, острую панавтономную невропатию, вакциногенную, серогенную, паранеопластическую, метаболическую, токсическую, хемотерапевтическую, радиационную и инфильтративную невропатию, и полиартритическую и волчаночную полиневропатию.
[00128]
Иллюстративные синдромы подострого сенсорно-двигательного паралича включают дефицитные состояния (например, бери-бери, пеллагра и витамин B12); отравления тяжелыми металлами/промышленными растворителями (например, мышьяк или свинец); употребление или передозировку лекарственных средств (например, передозировка изониазида, дисульфурама, химиотерапевтического средства на основе платины (например, цисплатин), винкристина, таксола или хлорамфеникола); уремическую полиневропатию; метаболические расстройства (например, диабет); инфильтративные нарушения (например, амилоидные, кристаллические, металлические или липодистрофии); саркоидоз; ишемическую невропатию и болезнь периферических сосудов; СПИД и радиацию (лучевую терапию).
[00129]
Иллюстративные синдромы хронических сенсорно-двигательных нарушений включают карциному, миеломы и другие злокачественные опухоли; парапротеинемии; уремию; бери-бери (обычно подострую), диабет, гипо/гипертиреоидизм; ревматическое заболевание и заболевание соединительных тканей; амилоидоз; лепру; болезнь Лайма и сепсис.
[00130]
Иллюстративные генетические хронические полиневропатии включают доминантную деформирующую сенсорную невропатию (взрослую); рецессивную деформирующую сенсорную невропатию (детскую); врожденную нечувствительность к боли; спинномозжечковую дегенерацию; синдром Райли-Дея; универсальный синдром анестезии; полиневропатии с метаболическим нарушением; и смешанные полиневропатии сенсорно-двигательного и автономного типа.
[00131]
Иллюстративные рекуррентные/рецидивирующие полиневропатии включают идиопатический полиневрит; порфирию; хроническую воспалительную полирадикулоневропатию; множественный мононеврит; бери-бери/передозировку лекарственного средства; болезнь Рефсума и танжерскую болезнь.
[00132]
Иллюстративные моно/множественные невропатии включают паралич в результате сдавления нерва; травматические невропатии (например, повреждение при облучении или электричеством); серогенную; вакциногенную (например, бешенство, оспа) невралгию; обусловленную герпесом зостер невралгию; обусловленную неопластической инфильтрацией невралгию; обусловленную лепрой невралгию; обусловленную дифтерийными раневыми инфекциями невралгию; мигрирующую сенсорную невропатию; обусловленную опоясывающим лишаем невралгию и постгерпетическую невралгию.
[00133]
Синдромы нарушения регуляции нейротрансмиттеров включают, например, генерализованные синдромы, локализованные синдромы, черепно-лицевую боль, сосудистое заболевание, ректальную боль, боль в промежности, наружную генитальную боль, хронический регионарный болевой синдром и локальные синдромы ноги/ступни.
[00134]
Иллюстративные генерализованные синдромы включают фантомную боль, каузалгию, симпатическую рефлекторную дистрофию, фибромиалгию или локальную и/или диффузную миофасциальную боль и ожоги. Иллюстративные локализованные синдромы включают невралгию тройничного нерва; острую инфекцию герпесом зостер; панавтономную невралгию; невралгию при синдроме коленчатого ганглия (синдром Рамсея-Ханта); невралгию языкоглоточного нерва; невралгию блуждающего нерва и затылочную невралгию. Черепно-лицевая боль включает височно-нижнечелюстную боль. Нарушение подзатылочных и шейных мышц включают миофасциальный синдром, который включает перерастяжение шеи (хлыстовая травма); синдром грудино-ключично-сосцевидной мышцы; синдром трапециевидной мышцы и синдром шиловидно-подъязычного отростка (синдром Игла). Сосудистое заболевание включает болезнь Рейно; феномен Рейно; отморожение; ознобление (отморожение); акроцианоз и гроздевидную кожу. Ректальная боль, боль в промежности и наружная генитальная боль включают подвздошно-подчревную невралгию; невралгию подвздошно-пахового нерва; невралгию бедреннополового нерва и боль в яичках. Локальные синдромы ноги/ступни включают латеральную кожную невропатию (парестетическая невралгия); невралгию запирательного нерва; бедренную невралгию; невралгию седалищного нерва; межпальцевую невралгию ступни (метатарсалгия или неврома Мортона); инъекционную невропатию и синдром болезненных ног и движущихся пальцев.
[00135]
В определенных вариантах осуществления боль является следствием герниорафии, невромы Мортона, мастэктомии, срединной стернотомии, ортопедического нарушения, бурсита, тендинита, повреждения связок, повреждения мениска, боли в спине/шеи, пяточной шпоры или открытой или лапароскопической холецистэктомии.
[00136]
Staphylococcus aureus
Иллюстративные ортопедические нарушения, которые могут вызывать боль, для которых предусматривается лечение с использованием составов, описанных в настоящем описании, включают, например, нарушения колена, плеч, спины, бедра, позвоночника, локтей, ступни, руги и другие нарушения, которые вовлекают боль в определенной области или части тела. Ортопедические нарушения, поражающие эти области, включают, например, бурсит, тендинит, связочную боль, реберный хондрит, остеоартрит и ревматоидный артрит (или другие воспалительные или аутоиммунные заболевания). Бурсит часто возникает во множестве различных положений, включая, например, плечо (субакромиальный или субдельтовидный бурсит). Другие области включают локтевой отросток (локоть шахтера), преднадколенниковую (колено домохозяйки) или наднадколенниковую область, заднепяточную (Ахилл), подвздошно-лобковую (подвздошно-поясничную) область бедра, анзериновую (срединно-нижняя область, плато большеберцовой кости, седалищная (болезнь портных или ткачей) область) область таза, большую вертлужную область бедра и первую плюсневую головку (бурсит большого пальца стопы). Бурсит может быть вызван травмой, хронической перегрузкой, воспалительным артритом (например, подагра, псевдоподагра и ревматоидный артрит, другие воспалительные заболевания [иммунные/генетические]), или острой или хронической инфекцией (например, гноеродными организмами, в частности, ; вызывающими туберкулез организмами), а также постинфекционными ревматическими заболеваниями (например, хроническая болезнь Лайма и постинфекционный артрит). Ортопедические нарушения ступни включают, например, пяточные шпоры, кожные наросты, бурсит большого пальца стопы, неврому (например, неврома Мортона), артрит ступни (например, остеоартрит), молоткообразное искривление пальца ноги, растяжение связок голеностопного сустава, переломы лодыжки или плюсневой кости или сезамовидной кости или больших пальцев ног, подошвенный фасцит и повреждение ахиллова сухожилия. В определенных вариантах осуществления боль является следствием бурсита большого пальца стопы.
[00137]
Ортопедические нарушения руки включают, например, артрит, синдром запястного канала, ганглиозную кисту, проблемы с сухожилиями, такие как латеральный эпикондилит, срединный эпикондилит, тендинит мышцы-вращателя плеча, теносиновит Де Куэрвайна и синдром щелкающего пальца/синдром щелкающего большого пальца руки. Другие ортопедические нарушения включают, например, болезнь Педжета, сколиоз, повреждение мягких тканей, такое как ушибы, вывихи и растяжения, переломы длинных костей, переломы коротких костей, переломы мелких костей и различные другие спортивные или травматические повреждения, некоторые из которых включают тендинит колена, растяжение мышц поясницы и растяжение мышц шеи.
[00138]
В определенных вариантах осуществления боль представляет собой хроническую боль. В определенных вариантах осуществления боль представляет собой острую боль.
[00139]
В определенных вариантах осуществления боль возникает в капсуле сустава, дегенеративном диске или очаге повреждения (например, кисте).
[00140]
В других вариантах осуществления боль представляет собой один или несколько типов боли, описанных в патентах США № 5962532 и 8420600, которые включены в настоящее описание посредством ссылок.
Боль в суставах
[00141]
Боль, подвергаемая лечению, может представлять собой боль, возникающую в суставе, таком как сустав, выбранный из группы, состоящей из коленного, локтевого, бедренного, грудинно-ключичного, височно-нижнечелюстного, плечевого, позвоночного, запястного, голеностопного сустава, сустава в руке и сустава в ступне. Таким образом, в определенных вариантах осуществления боль представляет собой боль в суставе. В определенных вариантах осуществления боль представляет собой боль в коленном суставе, бедренном суставе, плечевом суставе, суставе рукоятки грудины, акромиоклавикулярном суставе, височно-нижнечелюстном суставе, локтевом суставе, запястном суставе, суставе предплюсны, дугоотростчатом суставе или суставе плюсны. В определенных вариантах осуществления боль представляет собой боль в коленном суставе, бедренном суставе, плечевом суставе, локтевом суставе, запястном суставе, суставе предплюсны или суставе плюсны. В определенных вариантах осуществления боль в суставе представляет собой боль в коленном суставе. В некоторых других вариантах осуществления боль в суставе представляет собой боль в запястном суставе или суставе предплюсны.
[00142]
В определенных вариантах осуществления пациент страдает от воспалительного, травматического, посттравматического, послеоперационного, аутоиммунного, генетического или врожденного дефекта сустава. В определенных вариантах осуществления пациент страдает от воспалительного, аутоиммунного, генетического или врожденного дефекта сустава. В определенных вариантах осуществления пациент страдает от остеоартрита сустава. В некоторых других вариантах осуществления пациент страдает от ревматоидного артрита сустава.
[00143]
В определенных вариантах осуществления сустав представляет собой остеоартритический сустав, выбранный из коленного, бедренного сустава, запястно-пястного сустава, сустава предплюсны, голеностопного сустава, акромиоклавикулярного сустава, сустава запястья, локтевого сустава, сустава пальца, сустава позвоночника или височно-нижнечелюстного сустава. В определенных вариантах осуществления сустав представляет собой остеоартритический коленный сустав.
[00144]
В предпочтительном варианте осуществления боль, подвергаемая лечению, представляет собой суставную боль в коленном суставе, пораженном остеоартритом.
[00145]
В некоторых других вариантах осуществления сустав представляет собой сустав с дегенерацией диска. Иллюстративные дисковые суставы включают поясничный сустав, торакальный сустав или цервикальный сустав.
Путь введения
[00146]
Составы являются оптимальными для введения посредством инъекции, хотя составы можно вводить любыми приемлемыми с медицинской точки зрения путями введения, которые врач обычной квалификации сочтет безопасным и подходящим. Иллюстративные пути введения включают инъекцию в сустав, инъекцию в нерв или в ткань вблизи нерва и инъекцию в спинномозговой канал. В определенных вариантах осуществления введение включает инъекцию состава в область боли или вблизи области боли пациента. В определенных вариантах осуществления введение осуществляется путем внутрисуставной инъекции или интратекальной инъекции. В определенных вариантах осуществления введение представляет собой внутрисуставную инъекцию. В определенных вариантах осуществления введение представляет собой интратекальную инъекцию. В определенных вариантах осуществления введение представляет собой эпидуральную инъекцию. В определенных вариантах осуществления введение представляет собой инъекцию в позвоночник, например, в позвоночный диск.
[00147]
В других вариантах осуществления способов терапии введение включает инъекцию состава в сустав для лечения боли в суставе. В других вариантах осуществления введение включает инъекцию состава во внутрисуставное пространство сустава. В других вариантах осуществления введение включает инъекцию состава во внутрисуставное пространство коленного сустава для лечения боли в коленном суставе. В других вариантах осуществления способ включает охлаждение указанного сустава до и необязательно после инъекции указанного состава.
[00148]
В других вариантах осуществления введение включает интратекальную инъекцию состава пациенту.
[00149]
В определенных предпочтительных вариантах осуществления введение включает инъекцию состава в сустав для лечения боли в суставе. В других предпочтительных вариантах осуществления состав вводят в сустав посредством внутрисуставной инъекции. В других предпочтительных вариантах осуществления введение включает инъекцию состава во внутрисуставное пространство коленного сустава для лечения боли в коленном суставе, такой как остеоартритическая боль в коленном суставе у человека.
[00150]
В других вариантах осуществления состав вводят посредством подкожной доставки, интратекальной доставки, внутримышечной доставки, легочной доставки, местной доставки (например, гель, мазь, лосьон или трансдермальное средство), пероральной доставки (например, состав с замедленным высвобождением) или внутрипузырной доставки (например, для доставки в мочевой пузырь).
Ослабление первоначального гипералгезического эффекта капсаицина
[00151]
Для ослабления первоначального гипералгезического эффекта, вызываемого введением капсаицина в составе, пациенту можно вводить анестетик. Анестетик можно вводить непосредственно в область, в которую будут вводить капсаицин, или в отдаленную область, которая обеспечивает анестезию в области, в которую будут вводить капсаицин. Например, пациентам, которым будут вводить капсаицин, в области расположенной ниже талии, может быть предоставлена эпидуральная регионарная анестезия.
[00152]
В определенных вариантах осуществления анестетик представляет собой каиновый алкалоид. Иллюстративные каиновые алкалоиды включают лидокаин, дибукаин, бупивакаин, ропивакаин, этидокаин, татракаин, прокаин, хлоркаин, прилокаин, мепивакаин, ксилокаин, 2-хлорпрокаин и их фармацевтически приемлемые соли.
[00153]
Доза местного анестетика зависит от вводимого анестетика, а также от области, в которую вводят местный анестетик. Например, в вариантах осуществления, в которых местный анестетик вводят посредством регионарной блокады (например, блокада голеностопного сустава), доза анестетика может находиться в диапазоне от приблизительно 1 мл вплоть до приблизительно 30 мл 0,5% раствора анестетика (например, бупивакаина). В других вариантах осуществления для блокады нерва можно вводить дозу вплоть до 5 мг/кг раствора, содержащего от 0,25% до 5% анестетика (например, лидокаина), например, путем введения в область боли или в область выше области боли. В других вариантах осуществления доза местного анестетика может находиться в диапазоне от приблизительно 0,5 мл до приблизительно 60 мл от 0,25% до 5% раствора анестетика.
[00154]
В определенных вариантах осуществления анестетик вводят в качестве проксимальной, регионарной, соматической или нейроаксиальной блокады. Альтернативно можно использовать общий анестетик (или другое средство, которое обеспечивает седативный эффект) для ослабления какого-либо первоначального гипералгезического эффекта, вызываемого введением капсаицина.
[00155]
В некоторых других вариантах осуществления какую-либо первоначальную боль вследствие инъекции капсаицина можно ослаблять с использованием опиоида, вводимого перорально или альтернативным системным путем (например, внутривенно или подкожно).
[00156]
Таким образом, в одном аспекте способы терапии для лечения боли дополнительно включают введение анестетика одновременно или до водного инъекционного состава капсаицина в количестве и в области, эффективных для ослабления какого-либо первоначального гипералгезического эффекта капсаицина. В определенных вариантах осуществления анестетик представляет собой общий анестетик. В определенных вариантах осуществления анестетик представляет собой местный анестетик. В определенных вариантах осуществления местный анестетик представляет собой каиновый алкалоид. В определенных вариантах осуществления местный анестетик представляет собой лидокаин или его фармацевтически приемлемую соль.
[00157]
Дополнительное описание методик и средств, которые можно использовать для ослабления какого-либо первоначального гипералгезического эффекта, вызываемого введением капсаицин-содержащего состава, представлено в патенте США 5962532, который включен в настоящее описание посредством ссылки.
Пациенты, подвергаемые лечению
[00158]
Способ может быть далее охарактеризован в соответствии с пациентами, подлежащими лечению. Таким образом, в определенных вариантах осуществления пациентом является взрослый человек. В других вариантах осуществления пациентом является животное семейства собачьих.
Длительность смягчения боли
[00159]
Способ может быть дополнительно охарактеризован в соответствии с обеспечиваемой продолжительностью смягчения боли. Например, в определенных вариантах осуществления способ обеспечивает смягчение указанной боли по меньшей мере на 3 месяца. В других вариантах осуществления способ обеспечивает смягчение указанной боли по меньшей мере на 6 месяцев. В других вариантах осуществления способ обеспечивает смягчение указанной боли на от приблизительно 1 месяца до приблизительно 9 месяцев, от приблизительно 3 месяцев до приблизительно 9 месяцев, от приблизительно 3 месяцев до приблизительно 7 месяцев, или от приблизительно 3 месяцев до приблизительно 6 месяцев.
Доза капсаицина, вводимая пациенту
[00160]
Доза капсаицина, вводимая пациенту, может зависеть, например, от типа боли, которую лечат, и она может быть выбрана с помощью методик подбора дозы, известных специалистам в данной области. В определенных вариантах осуществления доза капсаицина, вводимая пациенту в качестве однократного введения, составляет от приблизительно 1 мкг до приблизительно 5000 мкг, от приблизительно 250 мкг до приблизительно 2000 мкг или от 500 мкг до приблизительно 1000 мкг. В определенных вариантах осуществления введение представляет собой инъекцию в область или вблизи области боли однократной дозы капсаицина в количестве от приблизительно 1 мкг до приблизительно 5000 мкг. В определенных вариантах осуществления введение представляет собой инъекцию в область или вблизи области боли однократной дозы капсаицина в количестве от приблизительно 250 мкг до приблизительно 2000 мкг. В определенных вариантах осуществления введение представляет собой инъекцию в область или вблизи области боли однократной дозы капсаицина в количестве от приблизительно 500 мкг до приблизительно 1000 мкг. В определенных вариантах осуществления введение представляет собой инъекцию в область или вблизи области боли однократной дозы капсаицина в количестве приблизительно 1000 мкг.
V. НАБОРЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНСКИХ ПРИМЕНЕНИЯХ
[00161]
Другой аспект изобретения относится к набору для лечения нарушения. Набор содержит: i) инструкции по лечению боли, такой как остеоартритическая боль в колене; и ii) водный инъекционный состав капсаицина, описанный в настоящем описании, такой как один из составов, описанных в таблицах 1-5.
[00162]
В приведенном выше описании описано множество аспектов и вариантов осуществления изобретения. Патентная заявка, в частности, предусматривает все комбинации и перестановки аспектов и вариантов осуществления.
ПРИМЕРЫ
[00163]
Далее изобретение, описанное в общем, станет более понятным с помощью следующих примеров, которые включены только для цели иллюстрации определенных аспектов и вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены для ограничения изобретения.
Пример 1
- АНАЛИЗ РАСТВОРИМОСТИ КАПСАИЦИНА ИЗ МНОЖЕСТВА ВОДНЫХ СОСТАВОВ, СОДЕРЖАЩИХ СОЛЮБИЛИЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО
[00164]
Множество водных составов получали и анализировали для определения количества растворенного капсаицина. Составы содержали различные солюбилизирующие средства для увеличения количества капсаицина, растворенного в водной среде. Методики и результаты эксперимента описаны ниже.
Часть I - Анализ растворимости капсаицина в множестве водных составов
[00165]
Получали водные составы, содержавшие капсаицин и солюбилизирующее средство, выбранное из Tween 20, Tween 80, Kolliphor ELP, Kolliphor HS 15, Kollidon 12 PF и Kollidon 17 PF, как дополнительно описано ниже. Методики и результаты эксперимента описаны ниже.
Методики эксперимента
[00166]
.
(масс./об.).
(масс./об.).
(масс./об.).
(масс./об.).
Равновесную растворимость капсаицина определяли в серии водных растворов. Получали шесть различных типов носителей с тремя различными концентрациями каждого из них. Растворы Tween 20 получали в диапазоне от 0,2% до 10% (масс./об.)РастворыTween 80 получали в диапазоне от 0,2% до 1,0% Растворыкак Kolliphor ELP, так и Kolliphor HS 15, получали в диапазоне от 5% до 20% Растворы Kollidon 12 PF получали в диапазоне от 2,5% до 10% Растворы Kollidon 17 PF получали в диапазоне от 0,5% до 2,0%
[00167]
Для каждого исследуемого раствора 20-30 мг капсаицина добавляли в микроцентрифужные пробирки. В каждую из них добавляли 1,5 мл соответствующего исследуемого носителя с получением суспензии. Закрытые пробирки перемешивали на лабораторном вращающем устройстве при температуре окружающей среды. Приблизительно через 48 часов после получения образца пробирки извлекали из вращающего устройства и центрифугировали для отделения твердой фазы от раствора. Аликвоту супернатанта отбирали из каждого образца и при необходимости разбавляли для анализа посредством ВЭЖХ для определения концентрации капсаицина в растворе. pH супернатанта определяли через 48 часов после приготовления и изучали внешний вид твердого вещества и супернатанта.
[00168]
TM
Как описано в литературе, Tween 20 также известен как Полисорбат 20, который имеет химическое название полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат. Tween 80 также известен как Полисорбат 80, который имеет химическое название полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат. Kolliphor ELP имеет регистрационный номер CAS № 61791-12-6 и представляет собой композицию, продаваемую BASF под химическим названием полиоксил-35-касторовое масло и выпускаемый в продажу BASF как Kolliphor ELP; его композицию получают путем реакции касторового масла с этиленоксидом в молярном соотношении 1:35. Kolliphor HS 15 имеет регистрационный номер CAS № 70142-34-6 и представляет собой смесь, содержащую (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси
и ,

(b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль; который продается и предлагается на рынке BASF в качестве Kolliphor HS 15. Kollidon 12 PF представляет собой поливинилпирролидон, имеющий средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от 2000 до 3000 г/моль, продаваемый BASF под названием Kollidon 12 PF. Kollidon 17 PF представляет собой поливинилпирролидон, имеющий средневзвешенную молекулярную массу в диапазоне от 7000 до 11000 г/моль, продаваемый BASF под названием Kollidon 17 PF.
Результаты
[00169]
Результаты описанного выше анализа представлены в таблице 6. Для всех исследуемых растворов за исключением растворов, содержащих Kollidon12 PF или Kollidon17 PF, наблюдаемая концентрация капсаицина возрастала соответственно увеличению концентрации поверхностно-активного вещества. За исключением Kollidon 12 PF и Kollidon 17 PF, по меньшей мере один исследуемый раствор каждого из различных солюбилизирующех средств достигал минимальной целевой концентрации капсаицина 1 мг/мл. Растворы как Kollidon 12 PF, так и Kollidon 17 PF, во всех концентрациях не достигали целевой концентрации 1 мг/мл капсаицина. Наиболее высокие концентрации капсаицина наблюдались в 20% растворе Kolliphor ELP {c(Капсаицин)=13,0 мг/мл} и 20% растворе Kolliphor HS 15 {c(Капсаицин)=12,2 мг/мл}.
[00170]
Наблюдаемые значения pH в супернатантах исследуемых растворов находились в диапазоне от pH=3,88 до pH=7,27. Внешний вид как жидкого супернатанта, так и оставшегося твердого вещества, был чистым и соответствовал тому, как при первоначальном приготовлении раствора. Для всех образцов, которые имели остальное твердое вещество, твердое вещество было белым и не имело заметных отличий от исходной консистенции.
[00171]
После центрифугирования образца, содержавшего 20% Kolliphor ELP, нельзя было обнаружить твердого остатка, что означает, что равновесная растворимость капсаицина в этом носителе не была достигнута и является большей, чем наблюдаемая c(Капсаицин)=13,0 мг/мл. Для носителя 20% Kolliphor HS, количество осажденного твердого вещества после центрифугирования находилось на уровне границы обнаружения.
Таблица 6
<b>Образец</b><b>(количество в процентах по массе)</b>
<b>Наблюдаемая [Капсаицин] (мг/мл)</b>
<b>pH</b><b>(через 48 ч)</b>
<b>Внешний вид осадка </b>
<b>Внешний вид супернатанта</b>
Tween 20 (0,2%)
0,146
6,78
белый
прозрачный
Tween 20 (2%)
1,11
6,16
белый
прозрачный
Tween 20 (10%)
5,39
6,03
белый
прозрачный
Tween 80 (0,2%)
0,233
6,45
белый
прозрачный
Tween 80 (0,5%)
0,245
7,27
белый
прозрачный
Tween 80 (1,0%)
1,00
7,03
белый
прозрачный
Kolliphor ELP (5%)
4,20
5,61
белый
прозрачный
Kolliphor ELP (10%)
8,14
5,21
белый
прозрачный
Kolliphor ELP (20%)
13,0
4,70
нет
прозрачный
Kolliphor HS 15 (5%)
3,81
6,65
белый
прозрачный
Kolliphor HS 15 (10%)
7,18
6,97
белый
прозрачный
Kolliphor HS 15 (20%)
12,2
7,01
белый
прозрачный
Kollidon 12 (2,5%)
0,276
4,22
белый
прозрачный
Kollidon 12 (5%)
0,624
4,00
белый
прозрачный
Kollidon 12 (10%)
0,378
3,88
белый
прозрачный
Kollidon 17 (0,5%)
0,150
5,75
белый
прозрачный
Kollidon 17 (1,0%)
0,247
4,66
белый
прозрачный
Kollidon 17 (2,0%)
0,199
4,20
белый
прозрачный
Часть II - Растворимость капсаицина в растворах циклодекстрина
[00172]
Получали водные составы, содержащие капсаицин и солюбилизирующее средство, выбранное из гидроксипропил-β-циклодекстрина и каптизола (т.е. натрий сульфобутилоый эфир β-циклодекстрин). Методики и результаты эксперимента описаны ниже.
Методики эксперимента
[00173]
Для каждого раствора циклодекстрина 20-30 мг капсаицина суспендировали в 1,5 мл соответствующего раствора циклодекстрина. Закрытые пробирки перемешивали на лабораторном вращающем устройстве при температуре окружающей среды. Приблизительно через 48 часов после получения образца пробирки извлекали из вращающего устройства и центрифугировали для отделения твердой фазы от раствора. Аликвоту супернатанта отбирали из каждого образца и при необходимости разбавляли для анализа посредством ВЭЖХ для определения концентрации капсаицина в растворе, которую определяли относительно эталона. Через 48 часов после приготовления pH супернатанта определяли и изучали внешний вид твердого вещества и супернатанта.
Результаты
[00174]
Результаты описанного выше анализа представлены в таблице 7. Для обоих протестированных циклодекстринов во всех концентрациях раствора наблюдалось по меньшей мере 2 мг/мл капсаицина. Гидроксипропил-β-циклодекстрин имел несколько более высокие концентрации капсаицина, чем каптизол, для всех концентраций раствора. Значение pH растворов находилось в диапазоне от 7,00 до 7,94. Жидкая часть каждого образца была прозрачной и выглядела неизмененной относительно ее исходного состояния. Твердая часть каждого образца была белой, гранулярной, и выглядела как и до добавления раствора циклодекстрина. 25% растворы обоих циклодекстрина имели очень мало остаточного твердого вещества.
Таблица 7
<b>Образец</b>
<b>Площадь пика (mAU)</b>
<b>Наблюдаемая [Капсаицин], мг/мл</b>
<b>Внешний вид осадка</b>
<b>Внешний вид супернатанта</b>
<b>pH</b><b>(через 48 ч)</b>
5% Гидроксипропил-β-циклодекстрин
4247905
2,39
Белый
прозрачный
7,32
10% Гидроксипропил-β -циклодекстрин
7891725
4,45
Белый
прозрачный
7,44
25% Гидроксипропил-β -циклодекстрин
20541037
11,6
Белый
прозрачный
7,00
5% каптизол
3734548
2,10
Белый
прозрачный
7,94
10% каптизол
6561988
3,70
Белый
прозрачный
7,65
25% каптизол
14660216
8,26
Белый
прозрачный
7,23
Часть III - Растворимость капсаицина в дополнительных водных растворах
[00175]
Получали водные растворы, содержащие капсаицин и добавку. Растворимость капсаицина также анализировали в деионизированной воде. Методики и результаты эксперимента описаны ниже.
Методики эксперимента
[00176]
Для каждого из шести растворов приблизительно 20-30 мг капсаицина добавляли в каждую из шести микроцентрифужных пробирок. В каждую из них добавляли 1,5 мл соответствующего раствора с получением суспензии. Закрытые пробирки перемешивали на лабораторном вращающем устройстве при температуре окружающей среды. Приблизительно через 7 суток после получения образца пробирки извлекали из вращающего устройства и центрифугировали для отделения твердой фазы от раствора. Аликвоту супернатанта отбирали из каждого образца и при необходимости разбавляли для анализа посредством ВЭЖХ для определения концентрации капсаицина в растворе, которую определяли относительно эталона. Значения pH супернатанта определяли и изучали внешний вид как супернатанта, так и осажденного твердого вещества.
Результаты
[00177]
Результаты описанного выше анализа представлены в таблице 8. Наиболее низкую концентрацию капсаицина наблюдали в деионизированной воде с c(Капсаицин)=7,6 мкг/мл, в то время как солюбилизация капсаицина в водном 2,5% глицерине приводила к наиболее высокой наблюдаемой концентрации капсаицина с c(Капсаицин)=38 мкг/мл.
Таблица 8
<b>Образец</b>
<b>Площадь пика (mAU)</b>
<b>Наблюдаемая [Капсаицин], мг/мл</b>
<b>Внешний вид осадка</b>
<b>Внешний вид супернатанта</b>
<b>pH</b><b>(через 7 суток)</b>
Вода
135565
0,008
Белый
прозрачный
4,53
5% маннит
381253
0,021
Белый
прозрачный
5,53
5% маннит, 0,1 M, pH 5, цитрат
513817
0,020
Белый
прозрачный
4,73
5% маннит, 0,1 M, pH 6, цитрат
378148
0,021
Белый
прозрачный
5,86
5% маннит, 0,1 M, pH 5, ацетат
484164
0,027
Белый
прозрачный
5,25
2,5% глицерин в воде
682320
0,038
Белый
прозрачный
6,47
Пример 2
- АНАЛИЗ СТАБИЛЬНОСТИ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ СОСТАВОВ
[00178]
Водные составы в таблице 9 ниже подвергали анализу стабильности посредством хранения при 5°C, 25°C, 40°C и/или 60°C, с последующим анализом для определения количества капсаицина и/или примесей в составе. Результаты представлены ниже. Сокращенное обозначение BHT относится к дибутилгидрокситолуолу. Сокращенное обозначение "EDTA" относится к этилендиаминтетрауксусной кислоте. Kolliphor HS-15 имеет регистрационный номер CAS № 70142-34-6 и представляет собой смесь, содержащую (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси  и ,

(b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль; который продается и предлагается на рынке BASF в качестве Kolliphor HS 15. Выражение "Среднее количество частиц на контейнер" относится к среднему количеству частиц, наблюдаемому в контейнере, где контейнер содержал приблизительно 1,5 мл водного состава, подвергаемого анализу.
ТАБЛИЦА 9
<b>Раствор 1A:</b>1 мг/мл капсаицина2% Kolliphor HS-1520 мМ цитратный буфер0,1% динатрий EDTA0,01% BHT0,625% NaClВода - остальное количество
<b>Раствор 1P:</b>2% Kolliphor HS-1520 мМ цитратный буфер0,1% динатрий EDTA0,01% BHT0,625% NaClВода - остальное количество
<b>Раствор 2A:</b>2 мг/мл Капсаицин4% Kolliphor HS-1520 мМ цитратный буфер0,1% динатрий EDTA0,01% BHT0,625% NaClВода - остальное количество
<b>Раствор 3A:</b>1 мг/мл Капсаицин2% Kolliphor HS-150,1% динатрий EDTA0,01% BHT3,15% декстрозыВода - остальное количество
<b>Раствор 3P:</b>2% Kolliphor HS-1520 мМ цитратный буфер0,1% динатрий EDTA0,01% BHT3,15% декстрозыВода - остальное количество
<b>Раствор 4A:</b>2 мг/мл Капсаицин4% Kolliphor HS-1520 мМ цитратный буфер0,1% динатрий EDTA0,01% BHT3,15% декстрозыВода - остальное количество
(A) Таблица 1A. Обобщение результатов для состава раствора 1A при 5°C.
Время тестирования, 5°C
Признак раствора 1A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,0
873 (0,003%)
1856 (0,005%)
1842 (0,005%)
1031 (0,003%)
1751 (0,005%)
5490 (0,016%)
30126 (0,087%)
34429382 (99,794%)
28100 (0,081%)
1<sup>1</sup>
3<sup>2</sup>
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,0
N/A
N/A
1864(0,005%)
N/A
N/A
N/A
N/A
33913917(99,870%)
8866(0,026%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(B) Таблица 2A. Обобщение результатов для состава раствора 1A при 25°C.
Время тестирования, 25°C
Признак раствора 1A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
19,40
1,10
1,0
N/A
1858 (0,005%)
1834 (0,005%)
886 (0,003%)
2919 (0,008%)
7432 (0,021%)
32759 (0,095%)
34570267 (99,795%)
23242 (0,067%)
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,0
678 (0,002%)
1881 (0,005%)
1844 (0,006%)
1073 (0,003%)
1538 (0,004%)
5778 (0,017%)
30665 (0,089%)
34565985 (99,852%)
7828 (0,023%)
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0,9
N/A
2151 (0,007%)
4995 (0,016%)
1642(0,004%)
2491(0,008%)
4649(0,015%)
35711(0,113%)
31442165(99,631%)
21338(0,068%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
40,60
1,30
1,0
N/A
1759(0,005%)
1914(0,006%)
N/A
N/A
N/A
N/A
33979632(99,871%)
6676(0,020%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(C) Таблица 2A-1. Дополнительные пики для состава раствора 1A при 25°C при t=3 месяца.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 7,9 мин
Пик на уровне 15,3 мин
Пик на уровне 34,4 мин
14113 (0,045%)
6702 (0,021%)
4917 (0,014%)
(D) Таблица 3A. Обобщение результатов для состава раствора 1A при 40°C.
Время тестирования, 40°C
Признак раствора 1A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
45,80
2,00
1,0
N/A
1923 (0,006%)
1856 (0,005%)
985 (0,003%)
2006 (0,006%)
6269 (0,018%)
30643 (0,088%)
34576418 (99,852%)
7561 (0,022%)
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,0
677 (0,002%)
2146 (0,006%)
1898 (0,005%)
928 (0,003%)
1871 (0,005%)
5730 (0,016%)
30312 (0,087%)
34727820 (99,843%)
11056 (0,032%)
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0,9
1591(0,005%)
3347(0,011%)
4381(0,016%)
1668(0,005%)
2218(0,007%)
4523(0,015%)
32761(0,106%)
30846401(99,642%)
17222(0,056%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
66,70
1,70
1,0
N/A
10294(0,030%)
1654(0,005%)
N/A
N/A
N/A
29082 (0,085%)
33990190(99,841%)
5366(0,016%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(E) Таблица 3A-1. Дополнительные пики для состава раствора 1A при 40°C при t=3 месяца.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 7,9 мин
Пик на уровне 15,3 мин
13886 (0,045%)
5885 (0,019%)
(F) Таблица 3A-2. Дополнительные пики для состава раствора 1A при 40°C при t=6 месяцев.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=6m
Пик на уровне 7,9 мин
--
3717 (0,011%)
--
(G) Таблица 4A. Обобщение результатов для состава раствора 1A при 60°C.
Время тестирования, 60°C
Признак раствора 1A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,0
656 (0,002%)
2174 (0,006%)
2035 (0,006%)
1391 (0,004%)
2705 (0,008%)
6913 (0,020%)
29898 (0,087%)
34348643 (99,849%)
6216 (0,018%)
1<sup>1</sup>
Мутный, затем становится прозрачным через 5 мин
5,5
1,0
892 (0,003%)
3336 (0,01%)
627 (0,002%)
853 (0,002%)
1705 (0,005%)
4910 (0,014%)
30368 (0,087%)
34698973 (99,829%)
11505 (0,033%)
3
6
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
(H) Таблица 5A. Обобщение результатов для состава раствора 1P при 5°C.
Время тестирования, 5°C
Признак раствора 1P
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,2
0
527 (100%)
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1
3
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,2
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
(I) Таблица 5A-1. Дополнительные пики для состава раствора 1P при 5°C при t=1 месяц.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=1m
Пик на уровне 39,8 мин
-
7691 (91,462%)
-
(J) Таблица 6A. Обобщение результатов для состава раствора 1P при 25°C.
Время тестирования, 25°C
Признак раствора 1P
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,3
15,70
0,60
0
693 (100%)
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,3
0
697 (100%)
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,3
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
22037(34,748%)
N/A
21266(33,532%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,3
33,70
1,10
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(K) Таблица 6A-1. Дополнительные пики для состава раствора 1P при 25°C при t=3 месяца.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 7,9 мин
Пик на уровне 15,3 мин
11261 17,756%)
8856 (13,964%)
(L) Таблица 7A. Обобщение результатов для состава раствора 1P при 40°C.
Время тестирования, 40°C
Признак раствора 1P
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,3
26,00
1,20
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,3
0
570 (100%)
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,3
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
20712(40,96%)
N/A
18573(36,729%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,3
64,60
3,20
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(M) Таблица 7A-1. Дополнительные пики для состава раствора 1P при 40°C при t=3 месяца.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 7,9 мин
Пик на уровне 34,4 мин
9574 (18,933%)
1708 (0,061%)
(N) Таблица 8A. Обобщение результатов для состава раствора 1P при 60°C.
Время тестирования, 60°C
Признак раствора 1P
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,2
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1<sup>1</sup>
Мутный, затем становится прозрачным через 5 мин
5,3
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
3
6
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
(O) Таблица 9A. Обобщение результатов для состава раствора 2A при 5°C.
Время тестирования, 5°C
Признак раствора 2A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,7
2079 (0,003%)
4943 (0,008%)
4018 (0,006%)
2496 (0,004%)
4587 (0,007%)
13424 (0,022%)
60045 (0,096%)
62109784 (99,808%)
26991 (0,043%)
1
3
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,7
N/A
5008(0,009%)
6050 (0,010%)
2337 (0,004%)
4423 (0,007%)
N/A
52022(0,087%)
59537951(99,897%)
11323 (0,019%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
(P) Таблица 10A. Обобщение результатов для состава раствора 2A при 25°C.
Время тестирования, 25°C
Признак раствора 2A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,6
16,60
0,40
1,7
1857 (0,003%)
4780 (0,008%)
4327 (0,007%)
2490 (0,004%)
5098 (0,008%)
13402 (0,021%)
60901 (0,098%)
62158307 (99,819%)
6972 (0,003%)
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,7
2868 (0,005%)
6146 (0,010%)
6318 (0,010%)
2434 (0,004%)
4829 (0,008%)
12911 (0,021%)
60510 (0,097%)
62234585 (99,804%)
6741 (0,011%)
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,6
2901(0,005%)
6621(0,012%)
12531(0,023%)
3404(0,005%)
5277(0,010%)
10081(0,019%)
56265(0,104%)
54007764(99,608%)
24506(0,043%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
38,00
1,00
1,7
N/A
6247 (0,010%)
6786 (0,011%)
1771 (0,003%)
N/A
N/A
N/A
59784009(99,828%)
5665 (0,009%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(Q) Таблица 10A-1. Дополнительные пики для состава раствора 2A при 25°C при t=1 месяц.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=1m
Пик на уровне 18,8 мин
Пик на уровне 36,6 мин
6874 (0,0117%)
1581 (0,003%)
(R) Таблица 10A-2. Дополнительные пики для состава раствора 2A при 25°C при t=3 месяца.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 7,2 мин
Пик на уровне 7,9 мин
Пик на уровне 15,3 мин
3084 (0,005%)
15264 (0,028%)
13630 (0,025%)
(S) Таблица 11A. Обобщение результатов для состава раствора 2A при 40°C.
Время тестирования, 40°C
Признак раствора 2A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,6
10,90
0,80
1,7
2010 (0,003%)
5711 (0,009%)
4450 (0,007%)
2426 (0,004%)
5381 (0,009%)
15241 (0,024%)
60560 (0,097%)
62197853 (99,834%)
6605 (0,011%)
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,6
1,7
2747 (0,004%)
6962 (0,011%)
5969 (0,010%)
2691 (0,004%)
4826 (0,008%)
12928 (0,021%)
60894 (0,098%)
62203800 (99,815%)
12505 (0,02%)
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,6
3635(0,006%)
8560(0,016%)
10898(0,020%)
2844(0,004%)
4836(0,009%)
13765(0,025%)
60708(0,112%)
53818012(99,639%)
31825(0,059%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
46,00
1,80
1,7
2453 (0,004%)
13974 (0,023%)
6867 (0,011%)
1818 (0,003%)
N/A
N/A
50941 (0,085%)
59771249 (99,816%)
4219 (0,007%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(T) Таблица 11A-1. Дополнительные пики для состава раствора 2A при 40°C при t=1 месяц.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=1m
Пик на уровне 5,0 мин
Пик на уровне 5,9 мин
Пик на уровне 36,6 мин
2084 (0,003%)
1503 (0,002%)
940 (0,002%)
(U) Таблица 11A-2. Дополнительные пики для состава раствора 2A при 40°C при t=3 месяца.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 5,7 мин
Пик на уровне 7,2 мин
Пик на уровне 7,9 мин
Пик на уровне 16,7 мин
Пик на уровне 38,3 мин
3988 (0,007%)
3616 (0,004%)
13288 (0,025%)
9899 (0,018%)
3566 (0,004%)
(V) Таблица 11A-3. Дополнительные пики для состава раствора 2A при 40°C при t=6 месяцев.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 5,7 мин
Пик на уровне 7,2 мин
Пик на уровне 7,9 мин
Пик на уровне 16,7 мин
Пик на уровне 38,3 мин
6021 (0,010%)
N/A
N/A
N/A
3566 (0,004%)
(W) Таблица 12A. Обобщение результатов для состава раствора 2A при 60°C.
Время тестирования, 60°C
Признак раствора 2A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,7
1667 (0,003%)
6124 (0,010%)
4951 (0,008%)
2328 (0,004%)
5116 (0,008%)
13236 (0,021%)
59443 (0,096%)
61667456 (99,837%)
7725 (0,013%)
1<sup>1</sup>
Мутный, затем становится прозрачным через 5 мин
5,6
1,7
2898 (0,005%)
3180 (0,005%)
3313 (0,005%)
2788 (0,004%)
4,565 (0,007%)
12218 (0,020%)
61038 (0,098%)
62306234 (99,768%)
8570 (0,014%)
3
6
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
(X) Таблица 12A-1. Дополнительные пики для состава раствора 2A при 60°C при t=1 месяц
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=1m
Пик на уровне 5,0 мин
Пик на уровне 5,1 мин
Пик на уровне 5,56 мин
Пик на уровне 5,9 мин
Пик на уровне 6,9 мин
Пик на уровне 7,4 мин
Пик на уровне 9,0 мин
3173 (0,005%)
1574 (0,003%)
9340 (0,015%)
8799 (0,014%)
2986 (0,005%)
4115 (0,007%)
732 (0,001%)
(Y) Таблица 13A. Обобщение результатов для состава раствора 3A при 5°C.
Время тестирования, 5°C
Признак раствора 3A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0,9
N/A (N/A)
2228 (0,007%)
1921 (0,006%)
879 (0,003%)
2539 (0,007%)
5549 (0,016%)
27041 (0,080%)
33868383 (99,800%)
27763 (0,082%)
1
3
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0,9
N/A
2341 (0,007%)
2163 (0,006%)
N/A
N/A
N/A
N/A
33243404(99,865%)
8292 (0,025%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
(Z) Таблица 14A. Обобщение результатов для состава раствора 3A при 25°C.
Время тестирования, 25°C
Признак раствора 3A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
24,10
0,60
1,0
978 (0,003%)
2398 (0,007%)
1865 (0,005%)
1091 (0,003%)
1958 (0,006%)
5624 (0,016%)
28586 (0,094%)
34141239 (99,837%)
13128 (0,038%)
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0,9
987 (0,003%)
2880 (0,008%)
2776 (0,008%)
1286 (0,004%)
2786 (0,008%)
7128 (0,021%)
29003 (0,085%)
33940156 (99,829%)
7013 (0,021%)
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0,9
N/A
3139(0,010%)
5626(0,018%)
N/A
2484(0,008%)
4551(0,015%)
32787(0,106%)
30862935(99,646%)
21336(0,069%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
36,50
1,00
0,9
N/A
2917 (0,009%)
2113 (0,006%)
N/A
N/A
N/A
N/A
33384663 (99,881%)
3199 (0,010%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(AA) Таблица 14A-1. Дополнительные пики для состава раствора 3A при 25°C при t=1 месяц.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=1m
Пик на уровне 4,4 мин
Пик на уровне 5,0 мин
Пик на уровне 39,8 мин
987 (0,003%)
3934 (0,012%)
244 (0,001%)
(BB) Таблица 14A-2. Дополнительные пики для состава раствора 3A при 40°C при t=3 месяца.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 7,9 мин
Пик на уровне 15,3 мин
Пик на уровне 36,8 мин
14151 (0,046%)
6463 (0,021%)
6734 (0,022%)
(CC) Таблица 15A. Обобщение результатов для состава раствора 3A при 40°C.
Время тестирования, 40°C
Признак раствора 3A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
22,00
1,00
0,9
855 (0,003%)
2876 (0,008%)
2098 (0,006%)
1006 (0,003%)
2701 (0,008%)
7437 (0,022%)
29878 (0,088%)
34007216 (99,841%)
7294 (0,080%)
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0,9
730 (0,002%)
2941 (0,009%)
1604 (0,005%)
931 (0,003%)
1592 (0,005%)
5306 (0,016%)
29304 (0,086%)
33926903 (99,839%)
10987 (0,032%)
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0,9
6789(0,023%)
5125(0,017%)
13881(0,045%)
N/A
2261(0,007%)
5441(0,018%)
31138(0,101%)
30598360(99,561%)
21509(0,058%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
57,90
1,50
0,9
N/A
8800 (0,026%)
N/A
N/A
N/A
N/A
26116 (0,078%)
33379272(99,791%)
6201 (0,019%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(DD) Таблица 15A-1. Дополнительные пики для состава раствора 3A при 40°C при t=1 месяц.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=1m
Пик на уровне 3,1 мин
-
1365 (0,004%)
-
(EE) Таблица 15A-2. Дополнительные пики для состава раствора 3A при 40°C при t=3 месяца.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 4,8 мин
Пик на уровне 5,7 мин
Пик на уровне 7,2 мин
Пик на уровне 8,1 мин
Пик на уровне 16,7 мин
Пик на уровне 36,8 мин
7856 (0,023%)
2711 (0,008%)
2788 (0,008%)
3786 (0,012%)
4299 (0,014%)
6734 (0,022%)
(FF) Таблица 15A-3. Дополнительные пики для состава раствора 3A при 40°C при t=6 месяцев.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=6m
Пик на уровне 5,7 мин
--
4261 (0,013%)
--
(GG) Таблица 16A. Обобщение результатов состава раствора 3A при 60°C.
Время тестирования, 60°C
Признак раствора 3A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0,9
960 (0,003%)
3048 (0,009%)
2309 (0,007%)
1379 (0,004%)
1731 (0,005%)
5375 (0,016%)
29049 (0,087%)
33529633 (99,846%)
7715 (0,023%)
1<sup>1</sup>
Мутный, затем становится прозрачным через 5 мин
5,6
0,9
2403 (0,007%)
3683 (0,011%)
N/A
1961 (0,006%)
1447 (0,004%)
3041 (0,009%)
29174 (0,085%)
33932823 (99,249%)
10919 (0,032%)
3
6
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
(HH) Таблица 16A-1. Дополнительные пики для состава раствора 3A при 60°C при t=1 месяц.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=1m
Пик на уровне 3,1 мин
Пик на уровне 3,9 мин
Пик на уровне 5,1 мин
Пик на уровне 5,56 мин
Пик на уровне 5,9 мин
Пик на уровне 6,9 мин
Пик на уровне 7,4 мин
Пик на уровне 9,0 мин
Пик на уровне 25,7 мин
163418 (0,478%)
2403 (0,007%)
1015 (0,003%)
7846 (0,023%)
5022 (0,015%)
2962 (0,009%)
3107 (0,009%)
3314 (0,010%)
14985 (0,044%)
(II) Таблица 17A. Обобщение результатов для состава раствора 3P при 5°C.
Время тестирования, 5°C
Признак раствора 3P
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0
609 (100%)
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1
3
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
(JJ) Таблица 18A. Обобщение результатов для состава раствора 3P при 25°C.
Время тестирования, 25°C
Признак раствора 3P
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
18,90
1,20
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0
636 (100%)
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0
N/A
N/A
11254(22,927%)
N/A
N/A
N/A
20892(42,562%)
N/A
16940(34,511%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
42,90
2,20
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(KK) Таблица 19A. Обобщение результатов для состава раствора 3P при 40°C.
Время тестирования, 40°C
Признак раствора 3P
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
17,10
0,80
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0
1594 (51,041%)
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0
N/A
N/A
9421(12,884%)
N/A
N/A
N/A
22140(30,279%)
N/A
25435(34,785%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
49,50
1,70
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
4955 (11,855%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(LL) Таблица 19A-1. Дополнительные пики для состава раствора 3P при 40°C при t=1 месяц.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=1m
Пик на уровне 3,1 мин
-
1529 (48,959%)
-
(MM) Таблица 19A-2. Дополнительные пики для состава раствора 3P при 40°C при t=3 месяца.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 22,8 мин
-
14492 (19,819%)
-
(NN) Таблица 19A-3. Дополнительные пики для состава раствора 3P при 40°C при t=6 месяцев.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=6m
Пик на уровне 33,8 мин
--
3722 (8,905%)
--
(OO) Таблица 20A. Обобщение результатов для состава раствора 3P при 60°C.
Время тестирования, 60°C
Признак раствора 3P
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
1<sup>1</sup>
Мутный, затем становится прозрачным через 5 мин
5,5
0
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
10919 (0,032%)
3
6
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
(PP) Таблица 20A-1. Дополнительные пики для Раствор 3P formulation at 60°C at t=1 month.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=6m
Пик на уровне 3,1 мин
-
190906 (93,021%)
-
(QQ) Таблица 21A. Обобщение результатов для состава раствора 4A при 5°C.
Время тестирования, 5°C
Признак раствора 3A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,7
1436 (0,002%)
4012 (0,006%)
4102 (0,007%)
2436 (0,004%)
5104 (0,008%)
13313 (0,021%)
61130 (0,098%)
61955043 (99,811%)
25823 (0,042%)
1
3
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,7
N/A
4220 (0,007%)
5189 (0,009%)
1915 (0,003%)
N/A
N/A
59398 (0,100%)
59297216 (99,829%)
7233 (0,012%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
(RR) Таблица 22A. Обобщение результатов для состава раствора 4A при 25°C.
Время тестирования, 25°C
Признак раствора 3A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
19,60
0,80
1,7
1609 (0,003%)
4274 (0,007%)
4316 (0,007%)
2568 (0,004%)
4916 (0,008%)
13545 (0,022%)
62372 (0,100%)
62035143 (99,836%)
8603 (0,014%)
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,7
2691 (0,004%)
4756 (0,008%)
5615 (0,009%)
2490 (0,004%)
4918 (0,008%)
12873 (0,021%)
61607 (0,099%)
61851541 (99,813%)
18960 (0,031%)
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,6
2867(0,004%)
5164(0,010%)
11833(0,025%)
3338(0,005%)
5333(0,010%)
9917(0,019%)
62318(0,116%)
5339537(99,667%)
24907(0,046%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
31,80
2,90
1,7
N/A
4892 (0,008%)
6113(0,010%)
2011 (0,003%)
N/A
N/A
54274 (0,091%)
59415139 (99,836%)
5796 (0,010%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(SS) Таблица 22A-1. Дополнительные пики для состава раствора 4A при 25°C при t=1 месяц.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=1m
Пик на уровне 36,6 мин
-
880 (0,001%)
-
(TT) Таблица 22A-2. Дополнительные пики для состава раствора 4A при 25°C при t=3 месяца.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 7,2 мин
Пик на уровне 7,9 мин
Пик на уровне 8,8 мин
Пик на уровне 15,3 мин
Пик на уровне 36,8 мин
2566 (0,004%)
13469 (0,025%)
3338 (0,005%)
13647 (0,025%)
11556 (0,022%)
(UU) Таблица 23A. Обобщение результатов для состава раствора 4A при 40°C.
Время тестирования, 40°C
Признак раствора 3A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,6
73,00
14,00
1,7
1396 (0,002%)
4399 (0,007%)
4249 (0,007%)
2491 (0,004%)
5032 (0,008%)
13525 (0,022%)
60955 (0,098%)
61808714 (99,843%)
4932 (0,008%)
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,7
1444 (0,002%)
6005 (0,010%)
5383 (0,009%)
2371 (0,004%)
4766 (0,008%)
14950 (0,024%)
64181 (0,103%)
61911629 (99,814%)
12508 (0,020%)
3<sup>2</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,6
9735(0,018%)
8725(0,016%)
12070(0,023%)
3279(0,005%)
5247(0,010%)
13313(0,025%)
60741(0,113%)
53343311(99,557%)
30494(0,057%)
6<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
64,10
3,40
1,7
2344 (0,004%)
16305 (0,027%)
3594 (0,006%)
3534 (0,006%)
N/A
N/A
26386 (0,044%)
59466240(99,792%)
5071 (0,009%)
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
2
Проведен при помощи ВЭЖХ12
(VV) Таблица 23A-1. Дополнительные пики для состава раствора 4A при 40°C при t=1 месяц.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=1m
Пик на уровне 5,9 мин
Пик на уровне 36,6 мин
1982 (0,003%)
1001 (0,002%)
(WW) Таблица 23A-2. Дополнительные пики для состава раствора 4A при 40°C при t=3 месяца.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=3m
Пик на уровне 4,8 мин
Пик на уровне 4,9 мин
Пик на уровне 5,5 мин
Пик на уровне 5,7 мин
Пик на уровне 6,7 мин
Пик на уровне 7,2 мин
Пик на уровне 7,9 мин
Пик на уровне 16,7 мин
Пик на уровне 38,3 мин
5243 (0,009%)
2166 (0,004%)
2835 (0,005%)
5989 (0,011%)
3727 (0,007%)
10449 (0,019%)
18748 (0,035%)
9702 (0,018%)
7206 (0,014%)
(XX) Таблица 23A-3. Дополнительные пики для состава раствора 4A при 40°C при t=6 месяцев.
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=6m
Пик на уровне 5,7 мин
Пик на уровне 33,9 мин
Пик на уровне 39,8 мин
9446 (0,016%)
2487 (0,004%)
2507 (0,004%)
(YY) Таблица 24A. Обобщение результатов для состава раствора 4A при 60°C.
Время тестирования, 60°C
Признак раствора 3A
Среднее количество частиц на контейнер
Среднее количество частиц на контейнер
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
(месяцы)
Внешний вид
pH
10000 мкм
25000 мкм
Концентрация согласно ВЭЖХ (мг/мл)
Пик 1,4,4 мин
Пик 2,5,6 мин
Пик 3, 8,4 мин
Пик 4,9,1 мин
Пик 5,13,6 мин
Пик 6, 16,8 мин
Пик 7, 20,5 мин
Капсаицин, 20,9 мин
Пик 8, 37,7 мин
0<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,5
1,7
1381 (0,002%)
4731 (0,008%)
4848 (0,008%)
2488 (0,004%)
5365 (0,009%)
12924 (0,021%)
60663 (0,098%)
61567424 (99,828%)
8644 (0,014%)
1<sup>1</sup>
Прозрачный и бесцветный
5,6
1,7
6290 (0,010%)
9546 (0,015%)
1982 (0,003%)
4376 (0,007%)
4675 (0,008%)
9876 (0,016%)
61931 (0,100%)
61706951 (99,391%)
11857 (0,019%)
3
6
1
Проведен при помощи ВЭЖХ10
(ZZ) Таблица 24A-1. Дополнительные пики для состава раствора 4A при 60°C при t=1 месяц
Чистота согласно ВЭЖХ, площадь, %
Дополнительные пики при T=1m
Пик на уровне 3,1 мин
Пик на уровне 3,9 мин
Пик на уровне 5,0 мин
Пик на уровне 5,1 мин
Пик на уровне 5,56 мин
Пик на уровне 5,9 мин
Пик на уровне 6,9 мин
Пик на уровне 7,4 мин
Пик на уровне 9,0 мин
Пик на уровне 18,8 мин
Пик на уровне 25,7 мин
Пик на уровне 34,3 мин
Пик на уровне 36,6 мин
Пик на уровне 39,8 мин
158505 (0,255%)
5348 (0,009%)
6645 (0,011%)
5154 (0,008%)
15935 (0,026%)
11537 (0,019%)
7720 (0,012%)
8282 (0,013%)
6672 (0,011%)
9415 (0,015%)
21701 (0,035%)
3589 (0,006%)
808 (0,001%)
5264 (0,008%)
Пример 3
- ПОЛУЧЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВОДНЫХ СОСТАВОВ КАПСАИЦИНА
[00179]
Получали три дополнительных иллюстративных стабильных водных инъекционных состава капсаицина. Методики и результаты эксперимента представлены ниже.
Часть I - Получение первого иллюстративного дополнительного состава
[00180]
Состав, указанный в таблице ниже, получали по следующей методике:
(a) Поместить 900 мл воды в емкость;
(b) Добавить 6,80 граммов ацетата натрия в емкость, содержащую воду;
(c) Довести pH раствора до 5,5 добавлением 1 Н HCl;

(d) Добавить к раствору 10,0 граммов Kolliphor HS 15 [Kolliphor HS 15 имеет регистрационный номер CAS № 70142-34-6 и представляет собой смесь, содержащую (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси  и , и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль; который продается и предлагается на рынке BASF в качестве Kolliphor HS 15];
(e) Добавить к раствору 0,10 грамма дибутилгидрокситолуола и оставить раствор стоять в течение по меньшей мере 2 часов;
(f) Добавить к раствору 0,25 грамма этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетранатриевой соли;
транс-
транс
(g) Добавить к раствору 0,50 грамма капсаицина и оставить раствор стоять до растворения -капсаицина;
(h) Добавить к раствору 6,0 граммов NaCl;
(i) Довести значение pH раствора до pH=5,5 добавлением 1 Н HCl или 1 Н NaOH при необходимости;
(j) добавить требуемое количество воды, чтобы объем раствора достиг 1 литр; и
(k) Провести стерилизацию раствора фильтрованием.
<b>Состав</b>
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />, и полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль;c. 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. 0,68% (масс./масс.) ацетата натрия или смесь ацетата натрия и уксусная кислота;e. 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. 0,6% (масс./масс.) хлорида натрия;g. требуемое количество воды (т.е. по меньшей мере 97,6% (масс./масс.)); иимеющий pH 5,5.
Часть II - Получение второго иллюстративного дополнительного состава
[00181]
Состав, указанный в таблице ниже, получали по следующей методике:
(a) Поместить 900 мл воды в емкость;
(b) Добавить 3,40 граммов ацетата натрия в емкость, содержащую воду;
(c) Довести pH раствора до 5,5 добавлением 1 Н HCl;

(d) Добавить к раствору 10,0 граммов Kolliphor HS 15 [Kolliphor HS 15 имеет регистрационный номер CAS № 70142-34-6 и представляет собой смесь, содержащую (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси  и , и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль; который продается и предлагается на рынке BASF в качестве Kolliphor HS 15];
(e) Добавить к раствору 0,10 грамма дибутилгидрокситолуола и оставить раствор стоять в течение по меньшей мере 2 часов;
(f) Добавить к раствору 0,25 грамма этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетранатриевой соли;
транс-
транс
(g) Добавить к раствору 0,50 грамма капсаицина и оставить раствор стоять до растворения -капсаицина;
(h) Добавить к раствору 7,5 грамма NaCl;
(i) Довести значение pH раствора до pH=5,5 добавлением 1 Н HCl или 1 Н NaOH при необходимости;
(j) добавить требуемое количество воды, чтобы объем раствора достиг 1 литр; и
(k) Провести стерилизацию раствора фильтрованием.
<b>Состав</b>
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />, и полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль;c. 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. 0,34% (масс./масс.) ацетата натрия или смесь ацетата натрия и уксусная кислота;e. 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. 0,75% (масс./масс.) хлорида натрия;g. требуемое количество воды (т.е. по меньшей мере 97,8% (масс./масс.)); иимеющий pH 5,5.
Часть III - Получение третьего иллюстративного дополнительного состава
[00182]
Состав, указанный в таблице ниже, получали по следующей методике:
(a) Поместить 900 мл воды в емкость;
(b) Добавить 2,2 грамма трицитрата натрия дигидрата в емкость, содержащую воду;
(c) Довести pH раствора до 5,5 добавлением 1 Н HCl;

(d) Добавить к раствору 10,0 граммов Kolliphor HS 15 [Kolliphor HS 15 имеет регистрационный номер CAS № 70142-34-6 и представляет собой смесь, содержащую (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси  и , и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль; который продается и предлагается на рынке BASF в качестве Kolliphor HS 15];
(e) Добавить к раствору 0,10 грамма дибутилгидрокситолуола и оставить раствор стоять в течение по меньшей мере 2 часов;
(f) Добавить к раствору 0,25 грамма этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетранатриевой соли;
транс-
транс
(g) Добавить к раствору 0,50 грамма капсаицина и оставить раствор стоять до растворения -капсаицина;
(h) Добавить к раствору 8,0 граммов NaCl;
(i) Довести значение pH раствора до pH=5,5 добавлением 1 Н HCl или 1 Н NaOH при необходимости;
(j) добавить требуемое количество воды, чтобы объем раствора достиг 1 литр; и
(k) Провести стерилизацию раствора фильтрованием.
<b>Состав</b>
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. 1% (масс./масс.) солюбилизирующего средства, где солюбилизирующее средство представляет собой смесь <img file="00000001.jpg" he="11" wi="56" img-content="undefined" img-format="jpg" />, <img file="00000002.jpg" he="16" wi="58" img-content="undefined" img-format="jpg" />, и полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль;c. 0,01% (масс./масс.) дибутилгидрокситолуола;d. 0,22% (масс./масс.) цитрата натрия или смеси цитрата натрия и лимонной кислоты;e. 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. 0,8% (масс./масс.) хлорида натрия;g. требуемое количество воды (т.е. по меньшей мере 97,9% (масс./масс.)); иимеющий pH 5,5.
Пример 4
- АНАЛИЗ РАСТВОРИМОСТИ КАПСАИЦИНА В МНОЖЕСТВЕ ВОДНЫХ СОСТАВОВ, СОДЕРЖАЩИХ СОЛЮБИЛИЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО
[00183]
Множество водных составов получали и анализировали для определения количества растворенного капсаицина. Составы содержали различные количества солюбилизирующего средства Kolliphor HS 15 для увеличения количества капсаицина, растворенного в водной среде. Методики и результаты эксперимента описаны ниже.
Методики эксперимента
[00184]

Равновесную растворимость капсаицина определяли в серии водных растворов. Получали восемь различных растворов, как описано в таблице 10 ниже, и определяли количество растворенного капсаицина. Все восемь раствором имели pH 5,5. Kolliphor HS 15 имеет регистрационный номер CAS № 70142-34-6 и представляет собой смесь, содержащую (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси  и , и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль; который продается и предлагается на рынке BASF в качестве Kolliphor HS 15.
Таблица 10
<b>№</b>
<b>Количество Kolliphor</b><b>HS 15</b><b>(масс./об.)</b>
<b>Наблюдаемая концентрация растворенного капсаицина (мг/мл)</b>
<b>Другие компоненты (масс./об.)</b>
1
1%
0,958
0,9% NaCl, 0,1% EDTA, 0,01% бутилированный гидрокситолуол, и 20 мМ цитратный буфер
2
2%
1,68
0,9% NaCl, 0,1% EDTA, 0,01% бутилированный гидрокситолуол и 20 мМ цитратный буфер
3
4%
2,47
0,9% NaCl, 0,1% EDTA, 0,01% бутилированный гидрокситолуол, и 20 мМ цитратный буфер.
4
5%
3,76
0,9% NaCl, 0,1% EDTA, 0,01% бутилированный гидрокситолуол и 20 мМ цитратный буфер.
5
1%
1,05
5% декстроза, 0,1% EDTA, 0,01% бутилированный гидрокситолуол и 20 мМ цитратный буфер.
6
2%
1,70
5% декстроза, 0,1% EDTA, 0,01% бутилированный гидрокситолуол и 20 мМ цитратный буфер.
7
4%
2,67
5% декстроза, 0,1% EDTA, 0,01% бутилированный гидрокситолуол и 20 мМ цитратный буфер.
8
5%
3,78
5% декстроза, 0,1% EDTA, 0,01% бутилированный гидрокситолуол и 20 мМ цитратный буфер.
Пример 5
- АНАЛИЗ СТАБИЛЬНОСТИ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ СОСТАВОВ В ТЕЧЕНИЕ ДВАДЦАТИ ШЕСТИ МЕСЯЦЕВ
[00185]
транс-
Составы в таблице 11 ниже подвергали анализу стабильности посредством хранения в течение двадцати шести (26) месяцев в условиях, указанных ниже (т.е. 25°C при относительной влажности 60%, или 40°C при относительной влажности 75%) с последующим анализом для определения количества капсаицина и каких-либо поддающихся обнаружению примесей в составе. Результаты представлены в таблицах 12-15 ниже.
[00186]

Сокращенное обозначение BHT относится к дибутилгидрокситолуолу. Сокращенное обозначение "EDTA" относится к этилендиаминтетрауксусной кислоте. Сокращенное обозначение "ND" означает "не определяется". Kolliphor HS-15 имеет регистрационный номер CAS № 70142-34-6 и представляет собой смесь, содержащую (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси  и , и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль; который продается и выпускается в продажу BASF в качестве Kolliphor HS 15. Выражение "Среднее количество частиц на контейнер" относится к среднему количеству частиц, наблюдаемому в контейнере, где контейнер содержал приблизительно 1,5 мл водного состава, подвергаемого анализу. Примесь димера 1 имеет следующую химическую структуру:
.
Полагают, что примесь димера 2 имеет одну из следующих химических структур:
или.
5-оксокапсаицин имеет следующую химическую структуру:
.
ТАБЛИЦА 11
<b>Состав 1A</b>
<b>Состав 2A</b>
1 мг/мл <i>транс</i>-капсаицина2% (масс./масс.) Kolliphor HS-1520 мМ цитратный буфер0,1% (масс./масс.) динатрий EDTA0,01% (масс./масс.) BHT0,625% (масс./масс.) NaClВода-остальное количество
2 мг/мл <i>транс</i>-капсаицин4% (масс./масс.) Kolliphor HS-1520 мМ цитратный буфер0,1% (масс./масс.) динатрий EDTA0,01% (масс./масс.) BHT0,625% (масс./масс.) NaClВода-остальное количество
Таблица 12. Обобщение результатов хранения состава 1A в течение 26 месяцев при 25°C/относительной влажности 60%
<b>Анализируемый признак </b>
<b>Результат, наблюдаемый в момент времени=0 месяцев</b>
<b>Результат, наблюдаемый в момент времени=26 месяцев</b>
Внешний вид
прозрачный и бесцветный
прозрачный и бесцветный
pH раствора
5,5
5,35
Среднее количество частиц, имеющих размер ≥10 мкм, на контейнер
19,4
583
Среднее количество частиц, имеющих размер ≥25 мкм, на контейнер
1,1
235
Концентрация <i>транс-</i>капсаицина (мг/мл) при определении при помощи анализа ВЭЖХ
1,0
0,99
Концентрация BHT (мг/мл)
Не тестировалась
0,0108
<b>Анализ чистоты посредством ВЭЖХ</b>
<b>Анализируемое вещество</b>
<b>Обнаруженное количество в соответствии с процентной площадью графика ВЭЖХ (площадь, %)</b>
Примесь при RRT 0,27 на графике ВЭЖХ
0,01
ND
5-оксокапсаицин
0,01
0,06
Примесь при RRT 0,80 на графике ВЭЖХ
0,02
0,06
<i>цис</i>-капсаицин
0,01
0,08
<i>транс</i>-капсаицин
99,80
99,8
Примесь димера 1
0,02
ND
Примесь димера 2
ND
ND
Таблица 13. Обобщение результатов хранения состава 1A в течение 26 месяцев при 40°C/относительной влажности 75%
<b>Анализируемый признак </b>
<b>Результат, наблюдаемый в момент времени=0 месяцев</b>
<b>Результат, наблюдаемый в момент времени=26 месяцев</b>
Внешний вид
прозрачный и бесцветный
Немного мутный, нет видимых частиц
pH раствора
5,5
5,40
Среднее количество частиц, имеющих размер ≥10 мкм, на контейнер
45,8
583
Среднее количество частиц, имеющих размер ≥25 мкм, на контейнер
2,0
235
Концентрация <i>транс-</i>капсаицина (мг/мл) при определении при помощи анализа ВЭЖХ
1,0
1,0
Концентрация BHT (мг/мл)
Не тестировалась
0,0108
<b>Анализ чистоты посредством ВЭЖХ</b>
<b>Анализируемое вещество</b>
<b>Обнаруженное количество в соответствии с процентной площадью графика ВЭЖХ (площадь, %)</b>
Примесь при RRT 0,27 на графике ВЭЖХ
0,01
ND
5-оксокапсаицин
0,01
0,06
Примесь при RRT 0,80 на графике ВЭЖХ
0,02
0,06
<i>цис</i>-капсаицин
0,01
0,09
<i>транс</i>-капсаицин
99,80
99,75
Примесь димера 1
0,02
0,02
Примесь димера 2
ND
0,01
Таблица 14. Обобщение результатов хранения состава 2A в течение 26 месяцев при 25°C/относительной влажности 60%
<b>Анализируемый признак </b>
<b>Результат, наблюдаемый в момент времени=0 месяцев</b>
<b>Результат, наблюдаемый в момент времени=26 месяцев</b>
Внешний вид
прозрачный и бесцветный
прозрачный и бесцветный
pH раствора
5,6
5,41
Среднее количество частиц, имеющих размер ≥10 мкм, на контейнер
16,6
759
Среднее количество частиц, имеющих размер ≥25 мкм, на контейнер
0,4
611
Концентрация <i>транс-</i>капсаицина (мг/мл) при определении при помощи анализа ВЭЖХ
1,7
1,7
Концентрация BHT (мг/мл)
Not tested
0,010
<b>Анализ чистоты посредством ВЭЖХ</b>
<b>Анализируемое вещество</b>
<b>Обнаруженное количество в соответствии с процентной площадью графика ВЭЖХ (площадь, %)</b>
Примесь при RRT 0,27 на графике ВЭЖХ
0,01
ND
5-оксокапсаицин
0,01
0,04
Примесь при RRT 0,80 на графике ВЭЖХ
0,02
0,07
<i>цис</i>-капсаицин
0,10
0,09
<i>транс</i>-капсаицин
99,82
99,79
Примесь димера 1
0,003
0,01
Примесь димера 2
ND
ND
Таблица 15. Обобщение результатов хранения состава 2A в течение 26 месяцев при 40°C/относительной влажности 75%
<b>Анализируемый признак </b>
<b>Результат, наблюдаемый в момент времени=0 месяцев</b>
<b>Результат, наблюдаемый в момент времени=26 месяцев</b>
Внешний вид
прозрачный и бесцветный
Slightly opaque, no visible particles
pH раствора
5,6
5,40
Среднее количество частиц, имеющих размер ≥10 мкм, на контейнер
10,9
3471
Среднее количество частиц, имеющих размер ≥25 мкм, на контейнер
0,8
458
Концентрация <i>транс-</i>капсаицина (мг/мл) при определении при помощи анализа ВЭЖХ
1,7
1,7
Концентрация BHT (мг/мл)
Not tested
0,010
<b>Анализ чистоты посредством ВЭЖХ</b>
<b>Анализируемое вещество</b>
<b>Обнаруженное количество в соответствии с процентной площадью графика ВЭЖХ (площадь, %)</b>
Примесь при RRT 0,27 на графике ВЭЖХ
0,006
ND
5-оксокапсаицин
0,005
0,03
Примесь при RRT 0,80 на графике ВЭЖХ
0,018
0,07
<i>цис</i>-капсаицин
0,088
0,09
<i>транс</i>-капсаицин
99,83
99,71
Примесь димера 1
0,01
0,08
Примесь димера 2
ND
0,02
Пример 6
- ПОЛУЧЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫХ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВОДНЫХ СОСТАВОВ КАПСАИЦИНА
[00187]
Получали водный инъекционный раствор капсаицина, обозначаемый как состав капсаицина 1 в таблице ниже. Методики эксперимента представлены ниже.
<b>Состав капсаицина 1</b>
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. 1% (масс./масс.) макрогол 15 гидроксистеарата;c. 0,01% (масс./масс.) дибутилированного гидрокситолуола;d. 50 мМ буфер, который представляет собой смесь ацетата натрия и уксусной кислоты;e. 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. 0,6% (масс./масс.) хлорида натрия;g. вода-остальное количество (т.е. приблизительно 97,6% (масс./масс.)); иимеющий pH 5,5.
Методики эксперимента
[00188]
Бутилированный гидрокситолуол (BHT) и макрогол 15 гидроксистеарат добавляют и медленно нагревают (для облегчения плавления), а затем перемешивают до растворения с получением раствора BHT/макрогол.
[00189]
транс
В отдельном контейнере этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) растворяют в воде для инъекций (WFI). Полученный раствор EDTA/WFI добавляют к раствору BHT/макрогол при перемешивании. К полученному раствору добавляют -капсаицин и полученную смесь перемешивают в течение минимум 4 часов, пока не достигают однородного раствора (далее "раствор капсаицина").
[00190]
В отдельном контейнере ацетат натрия тригидрат и хлорид натрия растворяют в WFI и pH раствора доводят до pH приблизительно 5,5. К этому раствору добавляют требуемое количество раствора капсаицина и полученный раствор доводят до требуемой массы посредством WFI. Определяют значение pH и при необходимости доводят с помощью хлористоводородной кислоты для достижения pH 5,5 ± 0,05. Полученный раствор перемешивают для обеспечения однородности. Затем раствор фильтруют в асептических условиях через два 0,2-микронных стерилизующих фильтра, которые исследуют как до, так и после применения в отношении целостности, тем самым получая состав капсаицина 1.
[00191]

Макрогол 15 гидроксистеарат имеет регистрационный номер CAS № 70142-34-6 и представляет собой смесь, содержащую (a) приблизительно 70% (масс./масс.) смеси  и , и (b) приблизительно 30% (масс./масс.) полиэтиленгликоля; где полиэтиленгликолил имеет средневзвешенную молекулярную массу приблизительно 660 г/моль; который продается и предлагается на рынке BASF в качестве Kolliphor HS 15.
Пример 7
- ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ ДЛЯ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО СОСТАВА КАПСАИЦИНА ПРИ ВВЕДЕНИИ КРОЛИКАМ
[00192]
Аликвоту состава капсаицина A подвергали оценке токсичности у кроликов. Методики и результаты эксперимента представлены ниже.
Часть I - Методики эксперимента для анализа токсичности у кроликов
[00193]
Аликвоту состава капсаицина A вводили в качестве однократной дозы посредством внутрисуставной инъекции кроликам и проводили анализ для определения наличия признаков токсичности. Состав капсаицина A получали на основе методик, описанных выше для состава капсаицина 1, и описание состава капсаицина A приведено в таблице ниже.
<b>Состав капсаицина A</b>
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. 1% (масс./масс.) макрогол 15 гидроксистеарата;c. 0,01% (масс./масс.) дибутилированного гидрокситолуола;d. 50 мМ буфер, который представляет собой смесь ацетата натрия и уксусной кислоты;e. 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. 0,6% (масс./масс.) хлорида натрия;g. вода-остальное количество (т.е. приблизительно 97,6% (масс./масс.)); иимеющий pH 5,5.

Согласно методике, тринадцать самцов и четырнадцать самок новозеландских белых кроликов получали от Covance Research Products, Inc. (Denver, Pennsylvania). Животным позволяли акклиматизироваться к помещению, в котором проводили исследование, в течение 14 суток перед началом исследования. В начале дозирования возраст животных составлял от 6 до 7 месяцев и масса тела находилась в диапазоне от 3060 г до 3587 г для самцов и от 2923 до 3527 г для самок. Животных, которых не использовали в исследовании, выносили из помещения для исследования. Самцов содержали по отдельности в клетках и нержавеющей стали без пластмассового дна. Когда это было возможно, самок содержали парами в клетках и нержавеющей стали с пластмассовым дном. Животных содержали по отдельности в ходе фазы, предшествующей дозирования (самки при поступлении содержались парами) ввиду поведенческих причин. Воду предоставляли без ограничений. После получения животным были предоставлены возрастающие количества корма Certified Rabbit Diet #5325 (PMI Nutrition International Certified LabDiet) один раз в сутки в ходе первой недели после поступления, пока не произошла акклиматизация, до приблизительно 150 г/сутки. Животных поддерживали на приблизительно 150 г/сутки корма Certified Rabbit Diet #5325 до завершения исследования.
[00194]
Самцов и самок новозеландских белых кроликов распределяли на три группы и дозы состава капсаицина A вводили, как указано в следующей таблице.
<b>Группа</b>
<b>№ животных</b>
<b>Доза </b><b><i>транс-</i></b><b>капсаицина (мг)</b>
<b>Объем дозы (мл)</b>
<b>Концентрация капсаицина в дозе (мг/мл)</b>
<b>Самцы</b>
<b>Самки</b>
1 (контроль)
4
4
0
0,6
0
2
4
4
0,1
0,2
0,5
3
4
4
0,3
0,6
0,5
[00195]
Животным вводили однократную дозу тестируемого образца (т.е. состав капсаицина A или плацебо) на 1 сутки посредством внутрисуставной инъекции в правый коленный сустав. После дозирования следовал период наблюдения в течение 4 недель. Контрольный образец в виде носителя (т.е. плацебо) был таким же, как и состав капсаицина A, за исключением того, что он не содержал капсаицина. Перед инъекцией исследуемого образца животных подвергали седации посредством газовой анестезии севофлураном. Газ вводили ответственные специалисты с использованием носового конуса. После анестезии, но до внутрисуставной инъекции область инъекции подготавливали подвергали асептической подготовке посредством трех или более протираний хлоргексидина, вытирая стерильной водой между протираниями. Перед газовой анестезией животным подкожно вводили 1 мг/кг мидазолама и 0,6 мг/кг мелоксикама SR. На оба глаза наносили успокаивающую глазную мазь и область правого коленного сустава освобождали от шерсти. Животных располагали лежа на спине причем заднюю конечность поднимали, чтобы позволить хирургическое мытье. Область артроцентеза подвергали асептической подготовке посредством трех протираний хлоргексидина, вытирая стерильной водой между протираниями. Правый коленный сустав сгибали перед размещением сустава под углом приблизительно 90° одной рукой. Определяли положение надколенника и соответствующую область артроцентеза пальпировали стерильной рукой в перчатках. Иглу размером 25 G × 5/8 дюйма (от 25G до 23G в зависимости от исследуемого образца) использовали для проникновения в сустав по середине между проксимальной стороной надколенника и бугристостью большеберцовой кости на боковой стороне коленного сустава. Иглу направляли в сторону межмыщелкового пространства на глубину приблизительно 7-10 мм и доставляли соответствующий объем (вплоть до 0,6 мл) исследуемого образца. Затем коленный сустав сгибали несколько раз. Затем животное помещали на одеяло с теплой циркулирующей водой, и в процессе восстановления использовали успокаивающую глазную мазь. В ходе восстановления вводили бупренорфин SR (0,2 мг/кг) посредством подкожной (п/к) инъекции между лопатками. Проводили мониторинг животного в отношении боли и дискомфорта в ходе восстановления, и после полного восстановления их возвращали в их клетки. При необходимости животным, грызущим области дозирования, надевали елизаветинский воротник. Дополнительный контроль боли у животных проводился ветеринарами.
[00196]
Оценка токсичности была основана на смертности, клинических наблюдениях (включая качественные характеристики употребления пищи), массе тела, физикальном осмотре и клинической и анатомической патологии. Проводили взятие крови для токсикокинетической оценки. В частности, взятие образцов крови (приблизительно 0,5 мл) проводили через яремную вену или среднюю ушную артерию животных на 1 сутки фазы дозирования. Образцы обычно собирали до введения дозы и приблизительно через 15 и 30 минут и 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения дозы. Перед взятием образцов животных не подвергали голоданию. Крови собирали в пробирки, содержащие калий (K2) EDTA в качестве антикоагулянта. Образцы держали на охлажденных охлаждающих стеллажах до и после центрифугирования. Образцы обычно центрифугировали в течение 1 часа после сбора. Плазму собирали и помещали на сухой лед до помещения в морозильную камеру, установленную для подержания температуры в диапазоне от -60°C до -80°C. Образцы хранили до транспортировки на сухом льду в лабораторию для анализа. Образцы плазмы анализировали в отношении содержания капсаицина. Проводили токсикокинетический анализ, который включал анализ Cmax, приведенную к дозе максимальную концентрацию (DN Cmax), Tmax, площадь под кривой от момента времени 0 до момента последней поддающейся измерению концентрации (вычисленная с использованием линейного правила трапеции), площадь под кривой от момента времени 0 до 24 часов (вычисленная с использованием линейного правила трапеции), и время полувыведения. В день дозирования проводили наблюдение за клетками для каждого животного приблизительно через 1, 4 и 8 часов после дозирования. Время начала наблюдения после дозирования было основано на времени завершения дозирования для каждого животного. Регистрировали аномальные данные или признаки нормы. Массу тела регистрировали два раза в ходе фазы до дозирования и на 1, 8, 15 и 22 сутки фазы дозирования. Качественные характеристики употребления пищи регистрировали один раз в сутки (за исключением дня поступления животного) до дозирования и в фазу дозирования; аномальные данные регистрировали. Физикальное обследование проводили один раз в сутки в ходе фазы до дозирования и один раз на 1 неделе фазы дозирования; животных обследовали ветеринары/технический персонал.
[00197]
На 29 сутки фазы дозирования всех животных подвергали анестезии натрий пентобарбиталом, обескровливали и проводили некропсию. Перед процедурами умерщвления животных не подвергали голоданию. Регистрировали массу тела при умерщвлении. Проводили макроскопическое обследование внешних признаков тела; наружных отверстий тела; брюшной, грудной и черепной полостей; органов и тканей. При запланированном умерщвлении регистрировали массу органов. При запланированном умерщвлении получали мазки костного мозга (два предметных стекла) получали из бедра каждого животного. Все животные дожили до запланированной некропсии.
[00198]
Синовиальную жидкость из колена каждого животного получали при запланированных умерщвлениях для цитологического исследования. В ходе сбора синовиальной жидкости следовали специализированной методике, и она была следующей. Животное подвергали анестезии натрий пентобарбиталом и располагали лежа на спине. При необходимости шерсть срезали. Колено протирали изопропиловым спиртом и кожу срезали для обнажения сустава. Колено располагали с помощью второго ограничителя под углом приблизительно 90°, поддерживая бедро и голень выпрямленными и колено в разогнутом состоянии. К шприцу подсоединяли иглу размером 23 G × 3/4 дюйма x 7 дюймов (0,6 × 19 мм × 178 мм). Синовиальную жидкость отбирали из правого бедренно-большеберцового сустава. Надколенник находили и пальпировали по мере вхождения в сустав по середине между проксимальной стороной надколенника и бугристостью большеберцовой кости на боковой стороне. Иглу продвигали под небольшим углом в направлении межмыщелкового пространства. При вхождении в капсулу сустава шприц оттягивали приблизительно до 2 мл. Иглу продвигали до тех пор, пока не проходили через мембрану, содержащую синовиальную жидкость, что позволяло синовиальной жидкости войти в пробирку. Для предотвращения втягивания образца в шприц до удаления иглы давление со шприца снимали. Затем образец помещали во флакон, и трубку освобождали от образца, используя распылитель 50-мкл наконечника пипетки и проталкивая через трубку. Образцы помещали на лед до тех пор, пока не получали два мазка синовиальной жидкости, а затем массу регистрировали. Оставшуюся жидкость хранили в морозильной камере, установленной для поддержания температуры в диапазоне от -60°C до -80°C. Образцы подвергали цитологическому исследованию.
Часть II - Результаты анализа токсичности у кроликов
[00199]
транс-
транс-
-
Не наблюдалось значительных местных или системных неблагоприятных явлений, связанных с введением вплоть до 0,3 мг капсаицина при введении состава капсаицина A один раз на 1 сутки фазы дозирования посредством внутрисуставной инъекции в коленный сустав кроликов. Наблюдаемые эффекты введения состава капсаицина A ограничивались (i) немного увеличенными количествами нейтрофилов (гетерофилов) и мононуклеарных клеток в синовиальной жидкости большинства животных, которым вводили капсаицин в дозе 0,1 мг или 0,3 мг, и (ii) минимально сниженной общей концентрацией белка вследствие минимально сниженной концентрации альбумина у самцов, которым вводили транскапсаицин в дозе 0,3 мг, и (iii) минимально увеличенным слизеподобным материалом в синовиальной оболочке коленного сустава, хотя это явление было сочтено не являющимся неблагоприятным. Не было идентифицировано эффектов на гематологию или свертываемость вследствие введения состава капсаицина A. Не наблюдалось отличий в макроскопических данных или массе органов вследствие введения состава капсаицина A. Не наблюдалось измененеия массы тела или увеличения массы тела вследствие введения состава капсаицина A. Не наблюдалось аномалий в ходе физикального обследования вследствие введения состава капсаицина A.
[00200]
транс-
транс-
транс-
0-24
Исходя из результатов этого эксперимента, высокий уровень дозы капсаицина, составляющий 0,3 мг, является уровнем без наблюдаемых неблагоприятных эффектов (NOAEL). При уровне дозы капсаицина 0,3 мг, вводимой в форме состава капсаицина A, комбинированные (для самцов и самок) средние значения Cmax на 1 сутки и AUCдля капсаицина составили 37,9 нг/мл и 27,8 нг·ч/мл, соответственно.
Пример 8
- ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО СОСТАВА КАПСАИЦИНА ПРИ ВВЕДЕНИИ СОБАКАМ
[00201]
Аликвоту состава капсаицина A подвергали оценке токсичности у чистопородных собак породы бигль. Методики и результаты эксперимента представлены ниже.
Часть I - Методики эксперимента для анализа токсичности у чистопородных собак породы бигль
[00202]
Аликвоту тестируемого образца (т.е. плацебо (контроль) или состав капсаицина A) вводили собакам в качестве однократной дозы посредством внутрисуставной инъекции и проводили анализ для проверки признаков токсичности. Состав капсаицина A получали на основе методик, описанных выше для состава капсаицина 1, и описание состава капсаицина A представлено в таблице ниже.
<b>Состав капсаицина A</b>
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. 1% (масс./масс.) макрогол 15 гидроксистеарата;c. 0,01% (масс./масс.) дибутилированного гидрокситолуола;d. 50 мМ буфер, который представляет собой смесь ацетата натрия и уксусной кислоты;e. 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. 0,6% (масс./масс.) хлорида натрия;g. вода-остальное количество (т.е. приблизительно 97,6% (масс./масс.)); иимеющий pH 5,5.

Согласно методике, самцов и самок чистопородных собак породы бигль получали от Covance Research Products, Inc. в Cumberland, Virginia. Животным позволяли акклиматизироваться к помещению для проведения исследования в течение 20 суток (самцы) и 24 суток (самки) перед началом исследования. В момент начала дозирования возраст животных составлял от 7 до 8 месяцев и масса тела находилась в диапазоне от 7,4 до 11,8 кг для самцов и от 6,5 до 9,2 кг для самок. Животных, не использованных в исследовании, возвращали в исходную колонию. Животных содержали в клетках из нержавеющей стали с полом Tenderfoot. Животных содержали общественно в соответствии с полом, кроме индивидуального содержания в ходе частей фазы до дозирования для связанных с исследованием методик или для индивидуальной оценки употребления пищи. Воду предоставляли без ограничений. Животным предоставляли корм Certified Canine Diet #5007 (PMI Nutrition International Certified LabDiet); он предоставлялся на 4-5 часов каждые сутки, если нет иных указаний. Корм предоставлялся после завершения дозирования для каждого помещения в день дозирования или приблизительно в то же время, что и ожидаемое начало дозирования (±2 часа) в дни без дозирования. Для целей акклиматизации животные имели доступ к корму в течение более чем 4-5 часов в день поступления и на следующий день. Начиная с 16 суток фазы дозирования для самок одному животному (самка группы 3) давали консервный корм один раз в сутки.
[00203]
Самцов и самок собак распределяли на группы, и дозы тестируемых образцов (т.е. плацебо (контроль) или состав капсаицина A) вводили как указано в таблице ниже.
<b>Группа</b>
<b>№ животных</b>
<b>Доза капсаицина (мг)</b>
<b>Объем дозы (мл)</b>
<b>Концентрация капсаицина в дозе (мг/мл)</b>
<b>Самцы</b>
<b>Самки</b>
1 (контроль)
4
4
0
2
0
2
4
4
0,1
0,2
0,5
3
4
4
0,3
0,6
0,5
4
4
4
1
2
0,5
Животным вводили однократную дозу тестируемого образца (т.е. плацебо (контроль) или состав капсаицина A) на 1 сутки посредством внутрисуставной инъекции в коленный сустав. После дозирование следовало наблюдение в течение 4 недель. Контрольный образец в виде носителя (т.е. плацебо) был таким же, как и состав капсаицина A, за исключением того, что он не содержал капсаицина. Перед инъекцией тестируемого образца животных подвергали голоданию в течение ночи. Кроме того, животным предварительно вводили внутрисуставную инъекцию лидокаина в правый коленный сустав на 1 сутки фазы дозирования перед началом дозирования. Животных подвергали анестезии для введения лидокаина, который вводили следующим образом для каждой группы:
<b>Группа</b>
<b>Объем лидокаина (мл)</b>
<b>Концентрация лидокаина</b>
1 (контроль)
0,5
4%
2
2,0
1%
3
1,5
1%
4
0,5
4%
После завершения дозирования кормление возобновляли.
[00204]
Оценка токсичности была основана на смертности, данных клинических наблюдений, массе тела, употреблении корма, данных электрокардиографии (ЭКГ), сборе синовиальной жидкости и клинической и анатомической патологии. Взятие образцов крови (приблизительно 2,0 мл) проводили через яремную или головную вену на 1 сутки фазы дозирования (см. отклонения от протокола). Образцы собирали до введения дозы и приблизительно через 15 и 30 минут и 1, 2, 4, 8 и 24 часа после дозирования. Для взятия образцов животных не подвергали голоданию, кроме случаев, когда их подвергали голоданию для других процедур исследования. Крови собирали в пробирки, содержавшие калий (K2) EDTA в качестве антикоагулянта. Образцы держали на охлажденных охлаждающих стеллажах и центрифугировали в пределах 1 часа после сбора. Плазму собирали и разделяли на две приблизительно равные аликвоты, а затем хранили в морозильной камере для поддержания температуры в диапазоне от -60°C до -80°C. 1 аликвоту транспортировали на сухом льду в лабораторию для анализа, а 2 аликвоту оставляли в качестве запасного образца в помещении, в котором проводилось исследование. Образцы плазмы анализировали в отношении содержания капсаицина. Проводили токсикокинетический анализ, который включал анализ Cmax, приведенную к дозе максимальную концентрацию (DN Cmax), Tmax, площадь под кривой от момента времени 0 до момента последней поддающейся измерению концентрации (вычисленная с использованием линейного правила трапеции), площадь под кривой от момента времени 0 до 24 часов (вычисленная с использованием линейного правила трапеции), и время полувыведения. Наблюдение за клетками проводили для каждого животного один раз в сутки перед дозированием и в фазу дозирования, за исключением дней, когда проводили детальное наблюдение. Аномальные признаки регистрировали. Детальное наблюдение проводили для каждого животного три раза для самцов и четыре раза для самок перед дозированием и на 1, 8, 15, 22 и 28 сутки фазы дозирования. Детальное наблюдение также проводили для каждого животного в день запланированного умерщвления (все выжившие животные). Аномальные данные или признаки нормы регистрировали. Незапланированные наблюдения регистрировали. В день дозирование проводили наблюдение за клетками для каждого животного приблизительно через 1, 4 и 8 часов после дозирования. Время начала наблюдения после дозирования для каждого животного было основано на времени завершения дозирования для каждого животного. Массу тела регистрировали три раза для самцов и четыре раза для самок перед дозированием и на 1, 8, 15, 22, 28 (только самки) и 29 (только самцы) сутки фазы дозирования. Количественное определение употребления пищи регистрировали раз в неделю (кроме случаев голодания для других процедур исследования) до 4 недели и с 22 по 28 сутки фазы дозирования. Электрокардиограммы (ЭКГ) регистрировали один раз перед дозированием и один раз на 4 неделе фазы дозирования. Электрокардиодиаграммы регистрировали с использованием восьми отведений. образцы крови для исследования гематологии, свертываемости и клинической химии получали от каждого животного натощак через яремную или головную вену. Взятие образцов крови проводили два раза перед дозированием, на 2 сутки фазы дозирования и в день запланированного умерщвления. Образцы мочи для анализа мочи собирали охлажденными в ходе ночного периода до сбора крови от животных, которых подвергали голоданию в течение ночи. Образцы собирали один раз перед дозированием, на 2 сутки фазы дозирования и в день запланированного умерщвления. Синовиальную жидкость собирали из колена всех животных в день запланированного умерщвления.
[00205]
На 29 сутки фазы дозирования всех животных после голодания в течение ночи подвергали анестезии натрий пентобарбиталом, обескровливали, и проводили некропсию. Для умерщвленных животных конечную массу тела при умерщвлении. Проводили макроскопическое обследование внешних признаков тела; наружных отверстий тела; брюшной, грудной и черепной полостей; органов и тканей. При запланированном умерщвлении регистрировали массу органов. Парные органы взвешивали вместе. При запланированном умерщвлении получали мазки костного мозга (два предметных стекла) получали из грудины каждого животного.
Часть II - Результаты анализа токсичности у собак
[00206]
транс-
транс-
транс-
Не наблюдалось значительных местных или системных неблагоприятных эффектов, связанных с введением вплоть до to 1 мг капсаицина с использованием состава капсаицина A один раз на 1 сутки фазы дозирования посредством внутрисуставной инъекции в коленный сустав собак. Наблюдаемые эффекты введения состава капсаицина A ограничивались (i) от минимально до мягко увеличенного количества реактивных мононуклеарных клеток в синовиальной жидкости подвергнутого инъекции коленного сустава, (ii) от минимальной до небольшой гипертрофии/гиперплазии и эрозии/изъязвления и минимальная геморрагия и дегенерация синовиальной оболочки, и (iii) минимальное количество пигмента в синовиальной оболочке одной самки, которой вводили 1 мг капсаицина с использованием состава капсаицина A. Не наблюдалось изменения массы тела или увеличения массы тела, связанного с введением состава капсаицина A. Не наблюдалось эффекта на употребление пищи, связанного с введением состава капсаицина A. Не наблюдалось связанного с тестируемым образцом изменения интервала PR, длительности QRS, интервала QT, корригированного интервала QT (QTc) или частоты сердечных сокращений на 23 (самцы) или 25 (самки) сутки фазы дозирования у животных, которым вводили 0,1, 0,3, или 1 мг капсаицина с использованием состава капсаицина A. Не наблюдали аномальных форм волн ЭКГ или аритмии, связанных с составом капсаицина A в ходе качественной оценки ЭКГ. Не было идентифицировано эффектов на гематологию, клиническую химию, свертываемость или анализ мочи, связанных с введением состава капсаицина A. На 2 сутки у большинства животных во всех группах, в том числе в контрольной, наблюдалось от минимального до слабого увеличения общего количества лейкоцитов вследствие увеличения абсолютного количества нейтрофилов и/или моноцитов, и оно было сочтено связанным с процедурами исследования. Не наблюдалось эффекта на параметры массы органов, связанного с составом капсаицина A.
[00207]
транс-
транс
транс-
Исходя из этих результатов, высокий уровень дозы капсаицина, составляющий 1 мг, вводимого с использованием состава капсаицина A, представляет собой уровень без наблюдаемых неблагоприятных эффектов (NOAEL). При уровне дозы 1 мг -капсаицина, вводимого в форме состава капсаицина A, комбинированные (самцы и самки) средние значения Cmax на 1 сутки и AUC0-24 для капсаицина составляли 9,21 нг/мл и 21,7 нг·ч/мл, соответственно.
Пример 9
- СТЕРИЛИЗАЦИЯ ПАРОМ В АВТОКЛАВЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО СОСТАВА КАПСАИЦИНА
[00208]
Аликвоту состава капсаицина A помещали в контейнер и подвергали стерилизации паром в автоклаве. Состав капсаицина A получали в соответствии с методиками, описанными выше для состава капсаицина, и описание состава капсаицина A представлено в таблице ниже.
<b>Состав капсаицина A</b>
Водный инъекционный состав капсаицина, содержащий:a. 0,05% (масс./масс.) <i>транс-</i>капсаицина;b. 1% (масс./масс.) макрогол 15 гидроксистеарата;c. 0,01% (масс./масс.) дибутилированного гидрокситолуола;d. 50 мМ буфер, который представляет собой смесь ацетата натрия и уксусной кислоты;e. 0,025% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты или ее соли;f. 0,6% (масс./масс.) хлорида натрия;g. вода-остальное количество (т.е. приблизительно 97,6% (масс./масс.)); иимеющий pH of 5,5.
[00209]
Методики и результаты эксперимента представлены ниже.
Часть I - Методика эксперимента для процесса стерилизации, обеспечивающего F
-величину в диапазоне от 8,8 до 8,9
0
[00210]
0
Аликвоту состава капсаицина A помещали в закрытый контейнер. Затем закрытый контейнер, содержавший состав капсаицина A, помещали в автоклав и подвергали условиям стерилизации для достижения F-величины в диапазоне от 8,8 до 8,9. Условия стерилизации вовлекали нагревание стерилизационной камеры автоклава до температуры в диапазоне от 121,7°C до 122,0°C и давление приблизительно 3,4 барр, поддержание вышеупомянутых условий в течение приблизительно 7 минут, а затем возвращение камеры автоклава к температуре окружающей среды и давлению. После этого аликвоту стерилизованного состава капсаицина A анализировали посредством ВЭЖХ, и ВЭЖХ-хроматограмму сравнивали с ВЭЖХ-хроматограммой аликвоты состава капсаицина A, которая не была подвергнута процедуре стерилизации.
Часть II - Результаты
[00211]
ВЭЖХ-анализ аликвоты состава капсаицина A, подвергнутого описанной выше стерилизации, показал, что отсутствовали существенные потери капсаицина вследствие процедуры стерилизации. Было обнаружено, что состав капсаицина A является устойчивым к условиям стерилизации.
Часть III - Методика эксперимента для процесса стерилизации, обеспечивающего F
-величину в диапазоне от 25,7 до 26,1
0
[00212]
0
Аликвоту состава капсаицина A помещали в закрытый контейнер. Затем закрытый контейнер, содержавший состав капсаицина A, помещали в автоклав и подвергали условиям стерилизации для достижения F-величины в диапазоне от 25,7 до 26,1. Условия стерилизации вовлекали нагревание стерилизационной камеры автоклава до температуры в диапазоне от 121,0°C до 123,0°C и давление приблизительно 3,4 барр, поддержание вышеупомянутых условий в течение приблизительно 22 минут, а затем возвращение камеры автоклава к температуре окружающей среды и давлению. После этого аликвоту стерилизованного состава капсаицина A анализировали посредством ВЭЖХ.
Часть IV - Результаты
[00213]
ВЭЖХ-анализ аликвоты состава капсаицина A, подвергнутого описанной выше стерилизации, показал, что отсутствовали существенные потери капсаицина вследствие процедуры стерилизации. Было обнаружено, что состав капсаицина A является устойчивым к условиям стерилизации.
ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ
[00214]
Полное описание каждого из патентных документов и научных статей, цитированных в настоящем описании, включено в настоящее описание посредством ссылки для всех целей.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00215]
Изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отклонения от его сущности и неотъемлемых характеристик. Таким образом, вышеуказанные варианты осуществления необходимо считать во всех отношениях иллюстративными, а не ограничивающими изобретение, описанное в настоящем описании. Таки образом, объем изобретения указан прилагаемой формулой изобретения, а не вышеуказанным описанием, и он охватывает все изменения, которые входят в значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения.