ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОЛОСТИ РТА НА ОСНОВЕ ДИОКСИДА КРЕМНИЯ
ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS FOR ORAL CAVITY BASED ON SILICON DIOXIDE

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке U.S. №62/233513, поданной 28 сентября 2015 г., раскрытие которой во всей его полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к композициям для полости рта, содержащим катионные противомикробные соединения и кремнийоксидные и/или силикатные материалы.
Хорошо известно, что некоторые противомикробные четвертичные аммониевые соли приемлемы для применения в полости рта, например, цетилпиридинийхлорид (ЦПХ), бензалконийхлорид (БАХ), домифенхлорид и хлоргексидин. Однако для обеспечения терапевтической эффективности этих средств необходимо, чтобы они являлись доступными в слюне при концентрациях, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (МИК). Известно, что кремнийоксидные и/или силикатные материалы обычно являются чрезвычайно несовместимыми, что приводит к концентрации в слюне, неэффективной для достаточного благоприятного воздействия противомикробного средства. Это происходит главным образом вследствие хорошо известных взаимодействий между находящимися на поверхности силанольными группами и фрагментами четвертичных аминов. Поэтому предпринятые ранее попытки улучшения противомикробной эффективности этих средств при использовании кремнийоксидных/силикатных систем включали придание лучшей совместимости кремнийоксидной/силикатной системе путем уменьшения доступной площади поверхности и/или количества силанольных фрагментов (т.е. меньшая площадь поверхности), уменьшая таким образом полную абсорбционную емкость по отношению к выбранному противомикробному средству. Некоторыми недостатками этих подходов являлись такие, что достижимая степень совместимости ограничена и полученный диоксид кремния являлся очень плотным и абразивным. Кроме того, если некоторые противомикробные средства являются доступными при высоких концентрациях, то они могут придавать заметный неприятный вкус, оказывать неблагоприятное воздействие на мягкие ткани и окрашивать эмаль.
Поэтому желательно разработать улучшенную кремнийоксидную/силикатную систему, предназначенную для регулируемого высвобождения противомикробных средств в полость рта. Соответственно, в основном это является задачей настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее краткое изложение предназначено для введения в упрощенной форме некоторых понятий, которые дополнительно описаны ниже в подробном описании изобретения. Настоящее краткое изложение не предназначено для установления необходимых или важных признаков заявленного объекта. Настоящее краткое изложение также не предназначено для наложения ограничений на объем заявленного объекта.
2
В настоящем изобретении раскрыты и описаны композиции для полости рта. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения такие композиции для полости рта могут содержать (i) носитель, (ii) от примерно 0,02 до примерно 2 мас. % катионного противомикробного соединения и (iii) от примерно 0,1 до примерно 4,5 мас. % кремнийоксидного и/или силикатного материала. Кремнийоксидный и/или силикатный материал может характеризоваться средним размером частиц, находящимся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 20 мкм, и площадью поверхности ЦТАБ (определенная по адсорбции ЦТАБ (N-цетил-N,N,N-триметиламмонийбромид)), находящейся в диапазоне от примерно 145 до примерно 550 м/г. Кроме того, кремнийоксидный и/или силикатный материал может обладать абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, находящейся в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения такие композиция для полости рта может содержать (а) носитель и (b) от примерно 0,15 до примерно 7 мас. % обработанных частиц, содержащих (I) кремнийоксидный и/или силикатный материал и (II) катионное противомикробное соединение. В этих и других вариантах осуществления кремнийоксидный и/или силикатный материал может обладать абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, находящейся в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала, и обработанные частицы могут содержать катионное противомикробное соединение в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 50 до примерно 200% от абсорбционной емкости. Абсорбционную емкость кремнийоксидного и/или силикатного материала по методике потенциометрического титрования, описанной в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способам получения композиций для полости рта. Типичный способ может включать (А) введение во взаимодействие водной суспензии кремнийоксидного и/или силикатного материала с катионным противомикробным соединением с получением обработанных частиц и (В) введение во взаимодействие обработанных частиц с носителем с получением композиции для полости рта.
Благоприятно, что композиции для полости рта, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для уменьшения или подавления роста микробов. Соответственно, способ уменьшения или подавления роста микробов в полости рта субъекта, входящий в объем настоящего изобретения, может включать введение (или внесение) любой композиции для полости рта, раскрытой в настоящем изобретении, в полость рта субъекта в эффективном количестве.
И предшествующее краткое изложение, и последующее подробное описание изобретения предоставляют примеры и являются лишь поясняющими. В соответствии с этим предшествующее краткое изложение, и последующее подробное описание изобретения не следует считать ограничивающими. Кроме того, могут быть приведены признаки и варианты, дополнительные по отношению к приведенным в настоящем изобретении. Например, некоторые варианты осуществления могут относиться к различным комбинациям и субкомбинациям признаков, описанных в подробном описании изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
На фиг. 1 приведены диаграммы профилей значений рН, представляющие собой зависимости значения рН от выраженного в мг количества цетилпиридинийхлорида (ЦПХ) в пересчете на 1 г диоксида кремния/силиката для материалов примеров 3-11 (сравнительные диоксиды кремния A-D и экспериментальные диоксиды кремния/силикаты Е1-Е5).
На фиг. 2 представлены профили замедленного высвобождения, представляющие собой зависимости выраженной в част./млн (в пересчете на массу) концентрации ЦПХ от массы использующейся для промывки воды (г) для кремнийоксидных материалов примеров 12-17 (сравнительные диоксиды кремния A-D и экспериментальные диоксиды кремния Е1-Е2) при содержании диоксида кремния, составляющем 10 мас. %.
На фиг. 3 представлены профили замедленного высвобождения, представляющие собой зависимости выраженной в част./млн (в пересчете на массу) концентрации ЦПХ от массы использующейся для промывки воды (г) для кремнийоксидных материалов примеров 18-23 (сравнительные диоксиды кремния A-D и экспериментальные диоксиды кремния Е1-Е2) при содержании диоксида кремния, составляющем 2 мас. %.
На фиг. 4 представлены профили замедленного высвобождения, представляющие собой зависимости выраженной в част./млн (в пересчете на массу) концентрации ЦПХ от массы использующейся для промывки воды (г) для кремнийоксидных/силикатных материалов примеров 24-27 (экспериментальные кремнийоксидные/силикатные материалы Е3-Е5 при содержании диоксида кремния/силиката, составляющем 2 мас. %, и диоксид кремния Е3 без добавления ЦПХ).
На фиг. 5 представлены профили замедленного высвобождения, представляющие собой зависимости выраженной в част./млн (в пересчете на массу) концентрации ЦПХ от массы использующейся для промывки воды (г) для кремнийоксидных/силикатных материалов примеров 28-32 (2 мас. % диоксида кремния Е3, диоксид кремния Е3 с добавлением диоксида кремния А, диоксид кремния Е3 с добавлением диоксида кремния В, диоксид кремния Е3 с добавлением диоксида кремния С и диоксид кремния Е3 без добавления ЦПХ).
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Для более точного определения терминов, использующихся в настоящем изобретении, ниже приведены определения. Если не указано иное, то приведенные определения ниже применимы к настоящему описанию. Если термин используют в настоящем изобретении, но он специально не определен в настоящем изобретении, то можно использовать определение, приведенное в публикации IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2nd Ed (1997), если указанное определение не противоречит любому другому раскрытию или определению, использующемуся в настоящем изобретении, или оно не делает неопределенным или недействительным любое притязание, к которому относится это определение. В том случае, когда любое определение или применение, предусмотренное любым документом, включенным в настоящее изобретение в качестве ссылки, противоречит определению или применению, приведенному в настоящем изобретении, действует определение или применение, приведенное в настоящем изобретении.
В настоящем изобретении объект можно описать так, чтобы в конкретных вариантах осуществления можно предусмотреть комбинацию разных признаков. Для каждого варианта осуществления и каждого признака, раскрытого в настоящем изобретении, все комбинации, которые не оказывают неблагоприятного влияния на чертежи, композиции, способы или технологии, описанные в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения и они могут быть взаимозаменяемыми при наличии или отсутствии явного описания конкретной комбинации. Соответственно, если явно не указано иное, любой вариант осуществления или признак, раскрытый в настоящем изобретении, можно объединить для описания предлагаемых в настоящем изобретении чертежей, композиций, способов или технологий, согласующихся с настоящим изобретением.
Хотя композиции и способы описаны в настоящем изобретении с использованием терминов "включающие" различные компоненты или стадии, композиции и способы также могут "состоять в основном из" или "состоять из" различных компонентов или стадий, если не указано иное. Например, композиции для полости рта, согласующиеся с вариантами осуществления настоящего изобретения, могут включать; альтернативно, могут состоять в основном из; или альтернативно, могут состоять из (i) носителя, (ii) катионного противомикробного соединения и (iii) кремнийоксидного и/или силикатного материала.
Предполагается, что термины в единственном числе включают и термины во множественном числе, например, по меньшей мере один, если не указано иное.
Обычно группы элементов указаны с использованием схемы нумерации, приведенной в варианте Периодической системы элементов, приведенном в публикации Chemical and Engineering News, 63(5), 27, 1985. В некоторых случаях группа элементов может быть указана с использованием обычного названия, присвоенного группе; например, щелочные металлы для элементов группы 1, щелочноземельные металлы для элементов группы 2 и т.п.
Термин "взаимодействие" используется в настоящем изобретении для указания на материалы или компоненты, которые можно смешать, перемешать, суспендировать, ввести в реакцию, обработать или другим образом ввести во взаимодействие или объединить некоторым другим путем или по любой подходящей методике. Материалы или компоненты можно вводить во взаимодействие друг с другом в любом порядке, любым образом, и в течение любого периода времени, если не указано иное.
Хотя при практическом осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно использовать любые методики и материалы, аналогичные описанным в настоящем изобретении или эквивалентные им, в настоящем изобретении описаны типичные методики и материалы.
Все публикации и патенты, отмеченные в настоящем изобретении, включены в него в качестве ссылки для описания и раскрытия, например, концепции и методологии, которые описаны в публикациях, которые можно использовать в связи с описанным настоящим изобретением.
2
2
2
2
2
2
2
В настоящем изобретении раскрыты несколько типов диапазонов. Если раскрыт и заявлен диапазон любого типа, подразумевается, что раскрыто и заявлено каждое возможное число, которое обоснованно входит в такой диапазон, включая граничные точки диапазона, а также входящие в него любые поддиапазоны и комбинации поддиапазонов. В качестве типичного примера отметим, что площадь поверхности ЦТАБ кремнийоксидного и/или силикатного материала может находиться в некоторых диапазонах в различных вариантах осуществления настоящего изобретения. При указании на то, что площадь поверхности ЦТАБ может находиться в диапазоне от примерно 200 до примерно 450 м/г, подразумевается, что площадью поверхности может быть любая площадь поверхности в диапазоне и, например, может равняться примерно до 200, примерно 250, примерно 300, примерно 350, примерно 400 или примерно 450 м/г. Кроме того, площадь поверхности может находиться в любом диапазоне от примерно 200 до примерно 450 м/г (например, от примерно 250 до примерно 350 м/г) и это также включает любую комбинацию диапазонов от примерно 200 до примерно 450 м/г (например, площадь поверхности может находиться в диапазоне от 200 до примерно 300 м/г или от примерно 350 до примерно 450 м/г). Аналогичным образом, все другие диапазоны, раскрытые в настоящем изобретении, следует интерпретировать таким же образом, как в этом примере.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении раскрыты композиции для полости рта, содержащие кремнийоксидные и/или силикатные материалы, способы получения композиций для полости рта и способы применения композиций для полости рта для уменьшения роста микробов в полости рта субъекта. В настоящем изобретении также раскрыты композиции для полости рта, содержащие особые кремнийоксидные и/или силикатные материалы, и относящиеся к ним способы применения, в которых кремнийоксидные и/или силикатные материалы могут абсорбировать противомикробное средство, удерживать средство в статической композиции для полости рта (например, зубной пасте, жидкости для полоскания рта, жевательной резинке и т.п.), обеспечивая эффективное регулируемое высвобождение (больше, чем минимальная ингибирующая концентрация, МИК) при внесении при условиях динамической среды, например, в полость рта субъекта, в которой имеются условия постоянного потока слюны. Согласно изобретению неожиданно установлено, что, в противоположность общепринятой точке зрения, типичные кремнийоксидные и/или силикатные материалы, использующиеся в композициях для полости рта, содержащих противомикробные средства, не обеспечивают необходимый профиль регулируемого высвобождения. Кроме того, согласно изобретению также неожиданно установлено, что для обеспечения необходимого профиля высвобождения необходимы достаточно низкие содержания кремнийоксидного и/или силикатного материала в композиции для полости рта.
КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ
2
2
2
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения композиция для полости рта может содержать (i) носитель, (ii) от примерно 0,02 до примерно 2 мас. % катионного противомикробного соединения и (iii) от примерно 0,1 до примерно 4,5 мас. % кремнийоксидного и/или силикатного материала, характеризующегося средним размером частиц, находящимся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 20 мкм, и площадью поверхности ЦТАБ, находящейся в диапазоне от примерно 145 до примерно 550 м/г. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кремнийоксидный и/или силикатный материал (характеризующийся средним размером частиц, находящимся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 20 мкм, и площадью поверхности ЦТАБ, находящейся в диапазоне от примерно 145 до примерно 550 м/г) может содержать кремнийоксидный материал (один или больше, чем один), тогда как в другом варианте осуществления кремнийоксидный и/или силикатный материал может содержать силикатный материал (один или больше, чем один). В другом варианте осуществления настоящего изобретения кремнийоксидный и/или силикатный материал может содержать смесь или комбинацию кремнийоксидного материала и силикатного материала. В соответствии с этим, в вариантах осуществления настоящего изобретения можно использовать смеси или комбинации двух или большего количества разных кремнийоксидных материалов, двух или большего количества разных силикатных материалов или кремнийоксидный материал и силикатный материал (каждый характеризующийся средним размером частиц, находящимся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 20 мкм, и площадью поверхности ЦТАБ, находящейся в диапазоне от примерно 145 до примерно 550 м/г).
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения композиция для полости рта может содержать (а) носитель и (b) от примерно 0,15 до примерно 7 мас. % обработанных частиц, содержащих (I) кремнийоксидный и/или силикатный материал и (II) катионное противомикробное соединение. Кремнийоксидный и/или силикатный материал может обладать абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, находящейся в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала, и обработанные частицы могут содержать катионное противомикробное соединение в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 50 до примерно 200% от абсорбционной емкости. В одном варианте осуществления настоящего изобретения кремнийоксидный и/или силикатный материал (характеризующийся абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, находящейся в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала) может содержать кремнийоксидный материал (один или больше, чем один), тогда как в другом варианте осуществления кремнийоксидный и/или силикатный материал может содержать силикатный материал (один или больше, чем один). В другом варианте осуществления настоящего изобретения кремнийоксидный и/или силикатный материал может содержать смесь или комбинацию кремнийоксидного материала и силикатного материала. В соответствии с этим, в вариантах осуществления настоящего изобретения можно использовать смеси или комбинации двух или большего количества разных кремнийоксидных материалов, двух или большего количества разных силикатных материалов или кремнийоксидный материал и силикатный материал (каждый характеризующийся абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, находящейся в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала).
Количество обработанных частиц, содержащихся композиции для полости рта, обычно может находиться в диапазоне от примерно 0,15 до примерно 10 мас. % в пересчете на полную массу композиции для полости рта. В одном варианте осуществления количество обработанных частиц может находится в диапазоне от примерно 0,15 до примерно 7 мас. % или от примерно 0,5 до примерно 7 мас. %. В другом варианте осуществления количество обработанных частиц может находится в диапазоне от 0,5 до примерно 4,5 мас. % или от примерно 0,5 до примерно 4 мас. %. В еще одном варианте осуществления количество обработанных частиц может находится в диапазоне от примерно 0,75 до примерно 6 мас. % или от примерно 1 до примерно 4 мас. %. В еще одном варианте осуществления количество обработанных частиц может находится в диапазоне от примерно 0,25 до примерно 3 мас. % или от примерно 1 до примерно 3,5 мас. %. Другие подходящие диапазоны для массы обработанных частиц, приведенной в пересчете на полную массу композиции для полости рта, очевидны из настоящего описания.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения подходящий кремнийоксидный и/или силикатный материал можно выявить на основании его абсорбционной емкости по отношению к катионному противомикробному соединению. Например, кремнийоксидный и/или силикатный материал может обладать абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, находящейся в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала. Как описано в настоящем изобретении, абсорбционную емкость (выраженную, как (количество миллиграммов катионного противомикробного соединения)/(1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала)) определяют в момент времени, когда в суспензии кремнийоксидного и/или силикатного материала обеспечено насыщение конкретным катионным противомикробным соединением. Катионное противомикробное соединение постоянно добавляют к суспензии кремнийоксидного и/или силикатного материала и определяют профиль значений рН до тех пор, пока выраженное в процентах изменение значения рН не составит более -0,25%, что указывает на уменьшение значения рН или смещение значения рН в направлении положительных значений. Это указывает на то, что любое дополнительное добавление противомикробного средства не приводит к выделению подвергнутых обмену протонов с поверхности диоксида кремния/силиката.
Вводят поправку для компенсации содержания влаги в кремнийоксидном и/или силикатном материале на основе потерь при сушке (ППС) материала при 105°С в течение 2 ч. Например, если 100 г обладающей равной 1 мас. % концентрацией суспензии диоксида кремния получают из диоксида кремния, обладающего ППС, равными 6 мас. %, то 1,06 г свежеприготовленного диоксида кремния следует разбавить до 100 г деионизированной водой. Аналогичным образом, вводят поправку для регулирования количества кремнийоксидного и/или силикатного материала, использующегося в суспензии, для компенсации количества содержащегося сульфата натрия.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения кремнийоксидный и/или силикатный материал может обладать абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, находящейся в диапазоне от примерно 175 до примерно 400 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала. В другом варианте осуществления абсорбционная емкость может находится в диапазоне от примерно 175 до примерно 350 мг/г или от примерно 175 до примерно 300 мг/г. В другом варианте осуществления настоящего изобретения абсорбционная емкость может находится в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг/г или от примерно 200 до примерно 350 мг/г. В еще одном варианте осуществления абсорбционная емкость может находится в диапазоне от примерно 200 до примерно 325 мг/г или от примерно 210 до примерно 325 мг/г.Другие подходящие диапазоны для абсорбционной емкости кремнийоксидного и/или силикатного материала очевидны из настоящего описания.
Обработанные частицы, содержащиеся в композициях для полости рта, обычно могут содержать катионное противомикробное соединение в количестве, находящемся в широком диапазоне. Обычно обработанные частицы могут содержать катионное противомикробное соединение в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 50 до примерно 200% от абсорбционной емкости. Таким образом, обработанные частицы могут содержать кремнийоксидный и/или силикатный материал, который целиком заполнен катионным противомикробным соединением (100% от абсорбционной емкости), менее, чем целиком заполнен катионным противомикробным соединением (например, 50-85% от абсорбционной емкости) или переполнен катионным противомикробным соединением (например, 110-175% от абсорбционной емкости). В последнем случае избыточное количество катионного противомикробного соединения (>100%) может быть слабо соединено или связано с поверхностью кремнийоксидного и/или силикатного материала во время получения и сушки обработанных частиц, однако полагают, что после введения во взаимодействия этих переполненных частиц с носителем, избыток катионного противомикробного соединения во многих случаях быстро покидает кремнийоксидный и/или силикатный материал.
В некоторых вариантах осуществления обработанные частицы могут содержать катионное противомикробное соединение в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 50 до примерно 200% от абсорбционной емкости. Однако в других вариантах осуществления обработанные частицы содержат катионное противомикробное соединение в количестве, находящемся в других диапазонах, таких как от примерно 50 до примерно 150%, от примерно 50 до примерно 125%, от примерно 50 до примерно 100%, от примерно 50 до примерно 95%, от примерно 60 до примерно 100%, от примерно 75 до примерно 150%, от примерно 75 до примерно 100% или от примерно 75 до примерно 95% от абсорбционной емкости и т.п. Другие подходящие диапазоны для количества катионного противомикробного соединения, содержащегося в обработанных частицах, приведенного в пересчете на абсорбционную емкость кремнийоксидного и/или силикатного материала, очевидны из настоящего описания.
Обычно количество катионного противомикробного соединения, содержащегося в любой из композиций для полости рта, раскрытых в настоящем изобретении, может находится в диапазоне от примерно 0,02 до примерно 2 мас. % в пересчете на полную массу композиции для полости рта. В некоторых вариантах осуществления количество катионного противомикробного соединения может находится в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 2 мас. %; альтернативно, от примерно 0,02 до примерно 1 мас. %; альтернативно, от примерно 0,05 до примерно 1 мас. %; альтернативно, от примерно 0,1 до примерно 1 мас. %; альтернативно, от примерно 0,2 до примерно 1 мас. %; или, альтернативно, от примерно 0,2 до примерно 0,6 мас. %. Другие подходящие диапазоны для массы катионного противомикробного соединения, приведенной в пересчете на полную массу композиции для полости рта, очевидны из настоящего описания.
Количество кремнийоксидного и/или силикатного материала (полное количество, если содержится более, чем один), содержащегося в композиции для полости рта, обычно находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 4,5 мас. % или от примерно 0,5 до примерно 8 мас. %, например, от примерно 0,5 до примерно 4,5 мас. %, от примерно 0,5 до примерно 3 мас. %, от примерно 1 до примерно 6 мас. %, от примерно 1 до примерно 3 мас. %, от примерно 0,5 до примерно 2,5 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 2 мас. % или от примерно 1 до примерно 2 мас. %. Другие подходящие диапазоны для массы кремнийоксидного и/или силикатного материала, приведенной в пересчете на полную массу композиции для полости рта, очевидны из настоящего описания.
Следует отметить, что этот кремнийоксидный и/или силикатный материал (№1) характеризуется средним размером частиц, находящимся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 20 мкм, и площадью поверхности ЦТАБ, находящейся
2
в диапазоне от примерно 145 до примерно 550 м/г, и/или (№2) характеризуется абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, находящейся в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала.
Как должно быть очевидно специалисту в данной области техники, в некоторых случаях единственным кремнийоксидный и/или силикатным материалом, содержащимся в композиции для полости рта, является такой, который обладает по меньшей мере одной из следующих характеристик: (№1) указанными выше размером частиц и площадью поверхности ЦТАБ, и (№2) указанной выше абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения единственным кремнийоксидным и/или силикатным материалом, содержащимся в композиции для полости рта, является кремнийоксидный и/или силикатный материал, обладающий этими определенными характеристиками.
2
Однако, как должно быть очевидно специалисту в данной области техники, в некоторых случаях предпочтительно, если композиция для полости рта содержит дополнительные кремнийоксидные и/или силикатные материалы, эти дополнительные материалы отличаются от кремнийоксидных и/или силикатных материалов, обладающих определенными выше характеристиками (размером частиц и площадью поверхности ЦТАБ, абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению). Таким образом, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция для полости рта может дополнительно содержать кремнийоксидный и/или силикатный материал, который отличается от кремнийоксидного и/или силикатного материала, характеризующегося средним размером частиц, находящимся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 20 мкм, и площадью поверхности ЦТАБ, находящейся в диапазоне от примерно 145 до примерно 550 м/г, и/или который отличается от кремнийоксидного и/или силикатного материала, характеризующегося абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, находящейся в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала.
2
2
2
2
Например, композиция для полости рта, соответствующая определенным вариантам осуществления настоящего изобретения, может дополнительно содержать от примерно 1 до примерно 35 мас. %, от примерно 5 до примерно 25 мас. % или от примерно 5 до примерно 15 мас. % абразивного кремнийоксидного материала, характеризующегося площадью поверхности ЦТАБ, находящейся в диапазоне от примерно 1 до примерно 60 м/г, от примерно 1 до примерно 50 м/г, от примерно 1 до примерно 35 м/г или от примерно 2 до примерно 50 м/г. Дополнительно или альтернативно, абразивный кремнийоксидный материал может характеризоваться сравнительно небольшой абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, часто находящейся в диапазоне от примерно 2 до примерно 100 мг, от примерно 3 до примерно 50 мг или от примерно 5 до примерно 40 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г абразивного кремнийоксидного материала. Абразивный кремнийоксидный материал может обладать средним размером частиц (d50), находящимся в любом подходящем диапазоне, например, от примерно 0,1 до примерно 20, от примерно 0,5 до примерно 10 или от примерно 1,5 до примерно 7 мкм.
Одним компонентом композиции для полости рта является катионное противомикробное соединение. Можно использовать любое подходящее катионное противомикробное соединение, иллюстративные и неограничивающие примеры которого включают цетилпиридинийхлорид (ЦПХ), бензалконийхлорид (БАХ), домифенбромид, хлоргексидин и т.п., а также любую их смесь или комбинацию. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения катионное противомикробное соединение может включать цетилпиридинийхлорид (ЦПХ); альтернативно, бензалконийхлорид (БАХ); альтернативно, домифенбромид; или, альтернативно, хлоргексидин. В других вариантах осуществления настоящего изобретения катионное противомикробное соединение может включать любое подходящее противомикробное четвертичное аммониевое соединение, иллюстративные и неограничивающие примеры которого включают цетилпиридинийхлорид (ЦПХ), бензалконийхлорид (БАХ) и т.п., а также их комбинации.
Другим компонентом композиции для полости рта является кремнийоксидный и/или силикатный материал. Кремнийоксидный и/или силикатный материал, рассматривающийся в настоящем изобретении, может включать любой подходящий кремнийоксидный и/или силикатный материал, неограничивающие примеры которого могут включать гели диоксида кремния, тонкодисперсные диоксиды кремния, осажденные диоксиды кремния, коллоидные диоксиды кремния, силикаты, алюмосиликаты щелочных металлов, модифицированные щелочноземельными металлами алюмосиликаты щелочных металлов и т.п., а также их смеси или комбинации.
Типичные силикагели включают, в частности, выпускающиеся фирмами Grace (например, SYLOID, SYLODENT) и PQ Corporation (например, GASIL, SILCRON, SORBSIL). Типичные тонкодисперсные диоксиды кремния включают, в частности, выпускающиеся фирмами Cabot Corporation (например, CABOSIL) и Evonik Industries (например, AEROSIL). Типичные осажденные диоксиды кремния включают, в частности, выпускающиеся фирмами J.M. Huber Corporation (например, ZEODENT, ZEOFREE, ZEOTHIX), Grace (например, SYLODENT), PQ Corporation (например, SORBOSIL), Solvay (например, TIXOSIL, ZEOSIL) и Evonik Industries (например, SIDENT, SIPERNAT). Типичные коллоидные диоксиды кремния включают, в частности, выпускающиеся фирмой W.R. Grace & Со. (например, LUDOX). Типичные алюмосиликаты щелочного металла и модифицированные щелочноземельным металлом алюмосиликаты щелочного металла включают, в частности, выпускающиеся фирмой J.M Huber Corporation (например, ZEOLEX, HYDREX, HUBERSORB).
В некоторых вариантах осуществления кремнийоксидный и/или силикатный материал может включать любой подходящий силикат, неограничивающие примеры которого могут включать частицы силиката кальция, частицы силиката магния и т.п., а также их комбинации. В других вариантах осуществления кремнийоксидный и/или силикатный материал может включать любой подходящий алюмосиликат, неограничивающие примеры которого могут включать алюмосиликаты щелочных металлов (например, алюмосиликаты натрия), модифицированные щелочноземельными металлами алюмосиликаты щелочных металлов (например, алюмосиликат натрия-магния) и т.п., а также их комбинации.
В этих и других вариантах осуществления любой из подходящих кремнийоксидных и/или силикатных материалов независимо может быть аморфным, может быть синтетическим или может быть и аморфным, и синтетическим.
В других вариантах осуществления кремнийоксидный и/или силикатный материал, например, характеризующийся абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, находящейся в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала, также может обладать любой из характеристик или свойств, указанных ниже в настоящем изобретении, и в любой комбинации.
Обычно кремнийоксидный и/или силикатный материал может обладать сравнительно небольшим средним размером частиц. Например, кремнийоксидный и/или силикатный материал может обладать средним размером частиц (d50), который часто находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 20 мкм, таком как, например, от примерно 0,1 до примерно 10, от примерно 1 до примерно 20, от примерно 0,5 до примерно 20, от примерно 0,5 до примерно 10, от примерно 1 до примерно 10, от примерно 2 до примерно 10, от примерно 0,5 до примерно 6, от примерно 1,5 до примерно 7, от примерно 1,5 до примерно 6, или от примерно 2 до примерно 6 мкм и т.п. Другие подходящие диапазоны для среднего размера частиц очевидны из настоящего описания.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Обычно кремнийоксидный и/или силикатный материал может обладать сравнительно большой площадью поверхности ЦТАБ. Например, в одном варианте осуществления площадь поверхности ЦТАБ может находиться в диапазоне от примерно 130 до примерно 650 м/г или от примерно 225 до примерно 650 м/г. В другом варианте осуществления площадь поверхности ЦТАБ может находиться в диапазоне от примерно 145 до примерно 550 м/г или от примерно 175 до примерно 550 м/г. В еще одном варианте осуществления площадь поверхности ЦТАБ может находиться в диапазоне от примерно 250 до примерно 550 м/г, от примерно 250 до примерно 450 м/г или от примерно 250 до примерно 350 м/г. В еще одном варианте осуществления площадь поверхности ЦТАБ может находиться в диапазоне от примерно 200 до примерно 450 м/г или от примерно 200 до примерно 400 м/г.Другие подходящие диапазоны для площади поверхности ЦТАБ очевидны из настоящего описания.
2
2
2
2
2
2
2
2
Аналогичным образом, кремнийоксидный и/или силикатный материал может обладать сравнительно большой площадью поверхности БЭТ (определенная по изотерме Брунауэра - Эметта - Теллера). Площадь поверхности БЭТ кремнийоксидного и/или силикатного материала часто находится в диапазоне от примерно 130 до примерно 800 м/г, от примерно 200 до примерно 800 м/г, от примерно 300 до примерно 800 м/г или от примерно 300 до примерно 750 м/г. В некоторых вариантах осуществления площадь поверхности БЭТ может находиться в диапазоне от примерно 250 до примерно 700 м/г, от примерно 300 до примерно 650 м/г, от примерно 350 до примерно 700 м/г или от примерно 375 до примерно 675 м/г и т.п. Другие подходящие диапазоны для площади поверхности БЭТ очевидны из настоящего описания.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения для кремнийоксидных и/или силикатных материалов (и композиций для полости рта), описанных в настоящем изобретении, не требуется металл или содержащий металл аддукт, содержащий, например, алюминий, цинк, олово, стронций, железо, серебро или медь и т.п. Кроме того, в предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения кремнийоксидные и/или силикатные материалы (и композиции для полости рта), описанные в настоящем изобретении, не модифицированы (ковалентно) путем введения органической функциональной группы или путем другой функционализации поверхности.
Другим компонентом композиции для полости рта является носитель. Обычно носитель может включать любой подходящий перорально приемлемый твердый или жидкий носитель. Например, носитель может включать воду, носитель может включать композицию для чистки зубов и т.п. Для определенного случая конечного использования необходимо или благоприятно, если композиция для полости рта может содержать любую подходящую добавку или добавки, неограничивающие примеры которых могут включать влагоудерживающее средство, связующее, вкусовое вещество, противокариозное средство, краситель, подсластитель, поверхностно-активное вещество, загуститель или консервант и т.п., а также любую их комбинацию.
На форму, в которой находится композиция для полости рта, не налагаются особые ограничения, при условии, что форма является подходящей для применения в полости рта человека или другого млекопитающего. Иллюстративные примеры форм, в которой находится композиция для полости рта, или конечных продуктов могут включать, но не ограничиваются только ими, жидкость для полоскания рта, зубной эликсир, спрей для полости рта, жевательная резинка, освещающая дыхание полоска, пастилка, конфета, таблетка, мятная конфета, зубная паста, гель, съедобная пленка или отбеливающая полоска и т.п.Другие случаи использования или применения композиций для полости рта описаны в настоящем изобретении и очевидны из настоящего описания.
В соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения композициями для полости рта, описанными в настоящем изобретении, могут являться композиции для полости рта, составленные, разработанные, полученные или применяющиеся для замедленного или регулируемого высвобождения катионного противомикробного соединения, например, в полости рта субъекта.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ ДЛЯ ПОЛОСТИ РТА
В настоящем изобретении раскрыты и описаны способы получения композиций для полости рта. Такие способы получения композиций для полости рта могут включать (А) введение во взаимодействие водной суспензии кремнийоксидного и/или силикатного материала с катионным противомикробным соединением с получением обработанных частиц и (В) введение во взаимодействие обработанных частиц с носителем с получением композиции для полости рта.
Обычно признаки способов (например, в частности, характеристики композиции для полости рта, характеристики кремнийоксидного и/или силикатного материала, катионного противомикробного соединения, условия, при которых все компоненты вводят во взаимодействие и получают композицию для полости рта) независимо описаны в настоящем изобретении и эти признаки можно объединять в любой комбинации для дополнительного описания раскрытых способов. Например, кремнийоксидный и/или силикатный материал может охарактеризоваться любым средним размером частиц, раскрытым в настоящем изобретении, любой площадью поверхности БЭТ, раскрытой в настоящем изобретении, любой площадью поверхности ЦТАБ, раскрытой в настоящем изобретении, и любой абсорбционной емкостью, раскрытой в настоящем изобретении. Способы, раскрытые в настоящем изобретении можно осуществить в любом подходящем аппарате, таком как контейнер или сосуд с перемешивающим устройством, или бак с перемешиванием.
Кроме того, другие стадии способа можно провести до, во время и/или после любой из стадий, указанных в раскрытых способах, если не указано иное. Кроме того, композиции для полости рта, полученные в соответствии с любым из раскрытых способов входят в объем настоящего изобретения и включены в настоящее изобретение.
Катионное противомикробное соединение можно ввести во взаимодействие с кремнийоксидным и/или силикатным материалом при разных температурах и в течение разных периодов времени. Например, температура может находиться в диапазоне от примерно 10 до примерно 80°С; альтернативно, от примерно 10 до примерно 70°С; альтернативно, от примерно 10 до примерно 60°С; альтернативно, от примерно 20 до примерно 80°С; альтернативно, от примерно 20 до примерно 60°С; альтернативно, от примерно 20 до примерно 50°С; или, альтернативно, от примерно 25 до примерно 75°С. В этих и других вариантах осуществления эти диапазоны температур также включают случаи, когда способы проводят при последовательности разных температур (например, при начальной температуре, конечной температуре), вместо одной фиксированной температуры, входящих в соответствующие диапазоны. Например, катионное противомикробное соединение и кремнийоксидный и/или силикатный материал можно ввести во взаимодействие сначала при более низкой температуре и затем температуру можно повысить до более высокой, конечной температуры.
Продолжительность стадии взаимодействия катионного противомикробного соединения по меньшей мере с одним из следующих: кремнийоксидный материал и силикатный материал, не ограничивается каким-либо конкретным периодом времени. Следовательно, эту стадию можно провести, например, в течение периода времени, находящегося в диапазоне от всего 15-30 с до составляющего 24-48 ч или более. Подходящая продолжительность взаимодействия может зависеть, например, в числе других переменных, от начальной/конечной температуры и содержания твердых веществ в водной суспензии. Однако обычно стадию взаимодействия можно провести в течение периода времени, который может находиться в диапазоне от примерно 15 с до примерно 48 ч, таком как, например, от примерно 1 мин до примерно 24 ч, от примерно 1 мин до примерно 8 ч, от примерно 15 мин до примерно 6 ч, от примерно 5 мин до примерно 2 ч или от примерно 30 мин до примерно 2 ч. Другие условия, достаточные для проведения способов, описанных в настоящем изобретении, очевидны из настоящего описания.
После получения на стадии (А) обработанных частиц обработанные частицы можно высушить по любой подходящей методике, типичным примером которой является распылительная сушка. Дополнительно или альтернативно, способы получения композиции для полости рта при необходимости могут дополнительно включать стадию мокрого размола обработанных частиц. Можно использовать методику размола в шаровой мельнице, хотя стадия мокрого размола не ограничивается ей.
На стадии (В) обработанные частицы можно ввести во взаимодействие с носителем с получением композиции для полости рта. Например, на стадии (В) водную суспензию обработанных частиц можно ввести во взаимодействие с носителем или, альтернативно, на стадии (В) обработанные частицы, которые высушены, можно ввести во взаимодействие с носителем. Независимо от этого, обработанные частицы можно ввести во взаимодействие с носителем при разных температурах и в течение разных периодов времени, таких как описанные в настоящем изобретении для стадии (А).
УМЕНЬШЕНИЕ ИЛИ ПОДАВЛЕНИЕ РОСТА МИКРОБОВ
В соответствии с вариантами осуществления настоящее изобретение относится к способу уменьшения или подавления роста микробов в полости рта нуждающегося в нем субъекта. Этот способ может включать введение (или внесение) любой композиции для полости рта, раскрытой в настоящем изобретении, в полость рта субъекта в терапевтически эффективном количестве.
При использовании в настоящем изобретении термин "субъект" обычно означает млекопитающее любого рода. Млекопитающее включает приматов, людей, грызунов, собак, кошек, крупный рогатый скот, овец, лошадей, свиней, коз и т.п., но не ограничивается только ими. Часто "субъектом" является человек.
Выражение "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" композиции для полости рта означает количество композиции, необходимое для введения нуждающемуся в нем субъекту. Эффективное количество может меняться в зависимости, например, от конкретной дозированной формы композиции (например, количество жидкости для полоскания рта отличается от количества зубной пасты и отличается от количества жевательной резинки), количества кремнийоксидного и/или силикатного материала, содержащегося в композиции, количества противомикробного средства, содержащегося в композиции, и т.п. Хотя подходящее эффективное количество может меняться так, как это описано, эффективное количество композиции для полости рта часто может находиться в диапазоне от примерно 0,25 до примерно 25 г; альтернативно, от примерно 0,25 до примерно 2 г; альтернативно, от примерно 0,5 до примерно 5 г; альтернативно, от примерно 10 до примерно 20 г или, альтернативно, от примерно 5 до примерно 15 г. Другие подходящие диапазоны для эффективного количества композиции для полости рта очевидны из настоящего описания.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения эффективное количество может быть количеством, достаточным для регулируемого высвобождения не менее 1 част./млн катионного противомикробного соединения (выражено в част./млн в пересчете на массу содержимого полости рта, такого как слюна) в течение любого подходящего периода регулируемого высвобождения. Период регулируемого высвобождения может составлять не менее примерно 15 мин, не менее примерно 30 мин, не менее примерно 1 ч или не менее примерно 2 ч, и типичные диапазоны для периодов регулируемого высвобождения могут включать, но не ограничиваются только ими, от примерно 15 мин до примерно 12 ч, от примерно 30 мин до примерно 8 ч, от примерно 30 мин до примерно 3 ч, от примерно 2 ч до примерно 15 ч и т.п.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано с помощью приведенных ниже примеров, которые не следует считать каким-либо образом ограничивающими объем настоящего изобретения. Различные другие его варианты осуществления, модификации и эквиваленты специалист с общей подготовкой в данной области техники может самостоятельно предложить без отклонения от сущности настоящего изобретения или объема прилагаемой формулы изобретения.
Средний размер частиц или d50, или медианный размер частиц означает такой размер частиц, что 50% частиц образца обладают меньшим размером и 50% частиц образца обладают более крупным размером. Средний размер частиц определяли по методике лазерной дифракции с использованием прибора Horiba LA 300.
Площади поверхности БЭТ, раскрытые в настоящем изобретении, определяли в соответствии с методикой адсорбции азота БЭТ, описанной в публикации Brunaur et al., J. Am. Chem. Soc, 60, 309 (1938), которая хорошо известна специалистам в данной области техники.
Площади поверхности ЦТАБ, раскрытые в настоящем изобретении, определяли по адсорбции ЦТАБ (цетилтриметиламмонийбромид) на поверхности кремнийоксидного/силикатного материала, избыток отделяли центрифугированием и количество определяли путем титрования лаурилсульфатом натрия с использованием электрода, избирательного по отношению к поверхностно-активному веществу. Точнее, примерно 0,5 г кремнийоксидного/силикатного материала помещали в стакан объемом 250 мл, содержащий 100 мл раствора СТАВ (5,5 г/л), перемешивали в течение 1 ч на электрической на плитке с перемешивающим устройством, затем центрифугировали в течение 30 мин при скорости, равной 10000 об/мин. В стакане объемом 100 мл к 5 мл прозрачной надосадочной жидкости добавляли 1 мл 10% раствора Triton Х-100. Значение рН устанавливали равным 3-3,5 с помощью 0,1 н. раствора HCl и образец титровали 0,01 М раствором лаурилсульфата натрия с использованием электрода, избирательного по отношению к поверхностно-активному веществу (Brinkmann SUR1501-DL), для определения предельного значения.
ПРИМЕРЫ 1-2
Исследования удерживания частиц
Поскольку удерживание частиц является важной характеристикой для обеспечения эффективного регулируемого высвобождения в случаях применения, когда удерживание не характерно, проводили исследования для определения количества диоксида кремния, которое обычно может оставаться в полости рта. Хотя степень удерживания может меняться при изменении сродства частиц к твердым тканям, мягким тканям и биопленкам, находящимся в полости рта, возникающему вследствие модификации поверхности ионами металла, четвертичными аммониевыми соединениями, биоадгезивными полимерами и т.п., результаты этих экспериментов рассматривали, как хорошие базовые значения концентраций, необходимые для обеспечения эффективного высвобождения абсорбированного противомикробного средства.
В этом исследовании готовили эталонный образец 20 мас. % водной суспензии необходимого диоксида кремния с использованием деионизированной воды и аликвоты массой 1 г помещали в чистые предварительно взвешенные пробирки объемом 15 мл (200 мг диоксида кремния). Каждый из 7 субъектов (разного возраста и пола, 6 мужчин и 1 женщина) брали аликвоту суспензии массой 1 г, перемешивали до обеспечения полного суспендирования, выливали в рот и чистили зубы обычным образом в течение 1 мин, стараясь не проглотить содержимое полости рта. Затем пустые пробирки повторно взвешивали для определения фактической массы суспензии, использованной каждым участником эксперимента, для каждого образца диоксида кремния. Субъекты сплевывали содержимое рта в сухие предварительно взвешенные тигли. Затем субъектам давали по 5 мл деионизированной воды для промывки рта и они сплевывали этот промывочный раствор в тот же тигель. Эти тигли и 3 контрольных тигля, которые содержали аликвоту исходной суспензии массой 1 г и 5 мл воды для промывки, помещали в муфельную печь и прокаливали при 700°С в течение ночи для удаления любого включенного органического материала. Затем муфельную печь выключали и после охлаждения тигли вынимали и помещали в сушильный шкаф при 100°С, где их оставляли до проведения повторного взвешивания. Определяли среднюю разность масс для трех контрольных образцов и ее использовали для определения количества диоксида кремния в пересчете на 1 г суспензии. Затем это значение и количество суспензии, использованной каждым участником эксперимента, использовали для определения теоретического количества диоксида кремния, использованного в исследовании. Затем определяли разность между массой содержимого тиглей 7 участников эксперимента и этим теоретическим значением и рассчитывали выраженное в процентах количество удержанного диоксида кремния. Затем эти 7 значений использовали для определения среднего количества каждого образца диоксида кремния, которое осталось во рту после чистки зубов.
Это экспериментальное исследование проводили с использованием стандартного диоксида кремния для ухода за полостью рта, обладающего средним размером частиц, примерно равным 8 мкм (пример 1, таблица I), и обладающего более мелкими частицами размером, примерно равным 3,1 мкм (пример 2, таблица II). Как показано в таблице I и таблице II, диоксид кремния, использовавшийся в примере 1, обладающий размером частиц, равным 8 мкм, обладает средней степенью удерживания, примерно равной 6,27% (11 мг), тогда как диоксид кремния, использовавшийся в примере 2, обладающий более мелкими частицами, обладает повышенной выраженной в процентах степенью удерживания, примерно равной 10,45% (17 мг). Поэтому можно было заключить, что в полости рта может удерживаться 10-20 мг диоксида кремния и что при использовании материала, обладающего меньшим размером частиц, чем использовавшийся в примере 2, в полости рта теоретически может удерживаться более 20 мг диоксида кремния.
ПРИМЕРЫ 3-11
Абсорбционная емкость кремнийоксидного и/или силикатного материала Исследовали способность разных кремнийоксидных/силикатных материалов абсорбировать катионное противомикробное средство и обеспечивать регулируемое высвобождение катионного противомикробного средства при концентрациях, поддерживаемых выше МИК этого средства. В этих примерах использовали ЦПХ, поскольку он является хорошо известным и эффективным противомикробным средством, причем в некоторых публикациях указано, что он является более эффективным in vitro, чем хлоргексидин, однако обладает низким сродством в полости рта, что делает его менее эффективным in vivo.
В таблице III приведены характеристики исследованных кремнийоксидных/силикатных материалов. В таблице III приведен ряд сортов диоксидов кремния/силикатов: обладающий высокой совместимостью с ЦПХ (диоксид кремния А), несколько имеющихся в продаже сортов диоксида кремния, обычно использующиеся для различных случаев применения (диоксид кремния В, диоксид кремния С, диоксид кремния D) и экспериментальные материалы (диоксид кремния Е1, диоксид кремния Е2, диоксид кремния Е3, диоксид кремния Е4, силикат Е5), которые обычно считаются весьма несовместимыми с ЦПХ и другими катионными четвертичными аммониевыми противомикробными средствами.
Полученный путем титрования с помощью ЦПХ профиль значений рН использовали для определения абсорбционной емкости каждого конкретного кремнийоксидного/силикатного материала, приведенного в таблице III, выраженной в (количество мг ЦПХ)/(1 г диоксида кремния/силиката). Профили значений рН получали путем титрования с использованием 4 мас. % раствора ЦПХ. Значения рН всех кремнийоксидных/силикатных суспензий доводили до равного ~8,5 с помощью 0,5М раствора NaOH или 0,5М раствора HCl, для обеспечения согласованности исходных химических характеристик поверхности и более непосредственного сравнения. В случае обладающих более низкой емкостью материалов для обеспечения лучшего определения конечного значения использовали 5 мас. % суспензию, тогда как в случае обладающих более высокой емкостью материалов для получения полной зависимости значений рН использовали 1 мас. % суспензию. Для обеспечения количества не подвергнутого обработке использующегося диоксида кремния/силиката, наиболее близкого к фактическому выраженному в мас. % количества диоксида кремния/силиката в суспензии, вводили поправку для компенсации количества несвязанной влаги (потери при сушке) и содержащегося сульфата натрия. Составы использовавшихся суспензий приведены в таблице IV (примеры 3-11).
Профили значений рН для каждого из кремнийоксидных материалов примеров 3-11 представлены на фиг. 1, на котором приведена зависимость значения рН от содержания ЦПХ, выраженного в мг/г, поскольку при этом учитывается разница в количествах диоксида кремния/силиката, использующегося в каждом эксперименте. Абсорбционную емкость каждого диоксида кремния/силиката определяли по отдельности с помощью зависимостей значений рН и в таблице V приведено краткое описание результатов для абсорбционной емкости. Из профиля значений рН определяли абсорбционную емкость (или точку насыщения), как значение, при котором выраженное в % изменение по сравнению с предыдущим значением составляет более -0,25% (уменьшается или смещается в область положительных значений). Это указывает на то, что любое дополнительное добавление противомикробного средства не приводит к выделению подвергнутых обмену протонов с поверхности диоксида кремния/силиката или из области, непосредственно окружающей ее. Как показано в таблице V, абсорбционные емкости диоксида кремния Е1, диоксида кремния Е2, диоксида кремния Е3 и диоксида кремния Е4 находятся в диапазоне от 200 до 300 мг ЦПХ в пересчете на 1 г кремнийоксидного материала.
В таблице V также приведено количество каждого диоксида кремния/силиката, необходимое для удерживания такого количества ЦПХ, которое содержится в 1 г зубной пасты, содержащей 0,3 мас. % ЦПХ (всего 3 мг ЦПХ), определенное на основании абсорбционных емкостей, полученных с использованием профиля значений рН. Эти результаты показывают, что кремнийоксидные/силикатные материалы примеров 6-11 (диоксид кремния D, (диоксид кремния Е1, диоксид кремния Е2, диоксид кремния Е3, диоксид кремния Е4 и силикат Е5) способны удерживать все количество ЦПХ, содержащегося в образце массой 20 мг, которое может остаться в полости рта (см. примеры 1-2).
ПРИМЕРЫ 12-32
Замедленное высвобождение катионного противомикробного соединения из кремнийоксидного и/или силикатного материала
Проводили исследование вымывания для изучения высвобождения ЦПХ из кремнийоксидного/силикатного материала в течение времени. С учетом приведенных в литературе данных, относящихся к эффективности ЦПХ при его использовании в качестве противомикробного средства, целевое значение МИК устанавливали равным 1 част./млн. Таким образом, для обеспечения длительной эффективности противомикробного средства необходима композиция, которая может обеспечить степень высвобождения, превышающую эту МИК, равную 1 част./млн.
В сосуд помещали необходимое количество диоксида кремния (в пересчете на сухое вещество) и добавляли 0,75 г 4 мас. % раствора ЦПХ. После добавления раствора ЦПХ добавляли деионизированную воду до обеспечения полной массы суспензии, равной 10 г. В одной серии использовали диоксид кремния в количестве, обеспечивающем его содержание в суспензии, составляющее 10 мас. % (в пересчете на сухое вещество), для воспроизведения типичного содержания диоксида кремния в зубной пасте (примеры 12-17, с использованием диоксида кремния А, диоксида кремния В, диоксида кремния С, диоксида кремния D, диоксида кремния Е1 и диоксида кремния Е2 соответственно), тогда как в другой серии использовали диоксид кремния в количестве, достаточном для обеспечения его содержания, составляющего 2 мас. %, для воспроизведения теоретического количества, остающегося во рту (примеры 18-23, с использованием диоксида кремния А, диоксида кремния В, диоксида кремния С, диоксида кремния D, диоксида кремния Е1 и диоксида кремния Е2 соответственно). Перед использованием каждую суспензию перемешивали в течение 15 мин, затем при перемешивании отбирали аликвоту массой 1 г (типичное количество полоски зубной пасты) и помещали в желтую пробирку центрифуги объемом 45 мл. Добавляли начальную аликвоту деионизированной воды объемом 3 мл для имитации начального использования продукта и затем пробирку инкубировали на вращающейся подставке при 37°С в течение 30 мин, затем центрифугировали с использованием центрифуги с подвешивающимися стаканами при скорости, равной 3900 об/мин. Надосадочную жидкость собирали и отставляли и в пробирку для центрифуги добавляли еще одну аликвоту деионизированной воды объемом 30 мл. Пеллету суспендировали и процедуру повторяли. Эту процедуру повторяли еще 5 раз и получали промывочный раствор, полный объем которого после начального разбавления составлял 180 мл.
Для определения количества ЦПХ, высвободившегося после каждой промывки, использовали спектрометр LAMBDA 35 UV-VIS при длине волны, равной 259 нм, ширине щели, равной 0,5 мм, и длине пути в образце, равной 1 см. Исходную калибровочную кривую - зависимость поглощения от концентрации получали с использованием растворов ЦПХ при содержании, находящемся в диапазоне от 0 до 200 мас.част./млн. Каждую из собранных надосадочных жидкостей или собранных промывочных растворов сначала пропускали через изготовленный из ПТФЭ (политетрафторэтилен) фильтр с порами размером 0,22 мкм для удаления всех оставшихся мелких частиц или устранения мутности. Затем определяли поглощение чистой надосадочной жидкости и рассчитывали концентрацию ЦПХ. На фиг.2 приведены профили замедленного высвобождения для материалов примеров 12-17 (при 10 мас. % диоксида кремния) для случая, если удержаны все 100 мг диоксида кремния, и на фиг.3 приведены профили замедленного высвобождения для материалов примеров 18-23 (при 2 мас. % диоксида кремния) для случая, если удержаны все 20 мг диоксида кремния.
Из фиг. 2 видно, что при обычных содержаниях и в случае, если могут быть удержаны все 100 мг диоксида кремния, экспериментальные диоксид кремния Е1 и диоксид кремния Е2 (примеры 16-17) обладают наихудшими профилями высвобождения, исключением является диоксид кремния А (пример 12). Диоксид кремния А не обеспечивает замедленное высвобождение даже при таком нереалистичном количестве удержанного диоксида кремния, поскольку он обладает чрезвычайно низкой абсорбционной емкостью по отношению к ЦПХ и не может выступать в роли эффективной емкости. Поэтому весь ЦПХ является доступным и вымывается во время первой промывки. С другой стороны, диоксид кремния Е2 обладает самой высокой емкостью по отношению к ЦПХ и поскольку его используют при таком высоком содержании, в нем по существу содержится недостаточное количество ЦПХ и не происходит его высвобождение в окружающий раствор при достаточной концентрации. При таком нереалистичном содержании диоксида кремния наилучшими характеристиками фактически обладают материалы, обладающие средними значениями абсорбционной емкости, поскольку масса является достаточной для удерживания достаточного количества и абсорбционная емкость является достаточно низкой для обеспечения высвобождения достаточного количества.
На фиг. 3 представлены рабочие характеристики кремнийоксидных материалов при количестве удержанного диоксида кремния, являющимся более реалистичным и равном 20 мг. Диоксид кремния А (пример 18) обладает наихудшим профилем высвобождения вследствие его низкой абсорбционной емкости по отношению к ЦПХ. Другие сравнительные кремнийоксидные материалы (примеры 19-21; диоксид кремния В, диоксид кремния С, диоксид кремния D) не обладают лучшими рабочими характеристиками и обеспечивают поддержание эффективной концентрации ЦПХ, равной более 1 част./млн, в двух или трех промывочных растворах. Неожиданно оказалось, что обладающие более высокой абсорбционной емкостью материалы (примеры 22-23; диоксид кремния Е1, диоксид кремния Е2) обладают превосходными рабочими характеристиками и обеспечивают концентрацию ЦПХ, в 2-4 раза превышающую МИК, равную 1 част./млн, во всех шести промывочных растворах. При обычных скоростях потока слюны, равных 0,5-1,0 мл/мин, это будет соответствовать количеству слюны, образующейся за 3-6 ч.
В дополнение к этим исходным экспериментальным материалам исследовали возможные характеристики трех других обладающих способностью к высвобождению кремнийоксидных/силикатных материалов и получали профили эффективного высвобождения ЦПХ. Диоксид кремния Е3 представлял собой диоксид кремния, обладающий чрезвычайно высокой абсорбционной емкостью по отношению к ЦПХ, диоксид кремния Е4 также представлял собой диоксид кремния, обладающий сравнительно высокой абсорбционной емкостью по отношению к ЦПХ (получен по методикам, описанным в патентах U.S. №№8945517 и 8609068, во всей своей полноте включенных в настоящее изобретение в качестве ссылки), и силикат Е5 представлял собой алюмосиликат, обладающий сравнительно высокой абсорбционной емкостью по отношению к ЦПХ, и его использовали для исследования способности силикатов металлов обладать рабочими характеристиками, сходными с рабочими характеристиками диоксидов кремния. Эти три материала исследовали по методике, аналогичной описанной для диоксида кремния Е1 и диоксида кремния Е2, однако необходимо было внести некоторые существенные изменения в методику исследования вымывания вследствие изменений в оборудовании, необходимости проведения эксперимента при рН, равном 7,0, и неожиданной несовместимости новой партии микрофильтров.
Поэтому в этом исследовании в пробирку для центрифуги объемом 45 мл помещали необходимое количество диоксида кремния (в пересчете на сухое вещество) и добавляли 3 г 4 мас. % раствора ЦПХ. После добавления раствора ЦПХ добавляли раствор фосфатного буфера, приготовленный с использованием сверхчистой воды и обладающий значением рН, равным 7,0, до обеспечения полной массы суспензии, равной 40 г. В этих сериях использовали диоксид кремния в количестве, обеспечивающем его содержание в суспензии, составляющее 2 мас. % (0,8 г в пересчете на сухое вещество) для воспроизведения теоретического количества, остающегося во рту (примеры 24-26, с использованием диоксида кремния Е3, диоксида кремния Е4 и силиката Е5 соответственно). Кроме того для использования в качестве отрицательного контроля готовили суспензию, содержащую 2 мас. % диоксида кремния Е3, без добавления ЦПХ (пример 27), и ее анализировали так же, как содержащие ЦПХ суспензии.
Перед использованием каждую суспензию перемешивали в течение не менее 15 мин, затем при перемешивании отбирали аликвоту массой 1 г (типичное количество полоски зубной пасты) и помещали в пробирку центрифуги объемом 45 мл для исследования многократного вымывания. Оставшуюся суспензию центрифугировали при скорости, равной 5000 об/мин, в течение 15 мин и надосадочную жидкость собирали и повторно центрифугировали при скорости, равной 5000 об/мин, в течение 15 мин для удаления всех оставшихся мелких частиц. Полученную надосадочную жидкость собирали для использования в качестве соответствующей начальному использованию продукта. Пробирку, содержащую аликвоту массой 1 г, центрифугировали при скорости, равной 5000 об/мин, в течение 15 мин и надосадочную жидкость отбрасывали. Затем полученные пеллеты повторно суспендировали с использованием 30 мл фосфатного буфера, обладающего значением рН, равным 7,0, и инкубировали на вращающейся подставке при 40°С в течение 15 мин, затем центрифугировали при скорости, равной 5000 об/мин, в течение 15 мин и надосадочную жидкость собирали и повторно центрифугировали при скорости, равной 5000 об/мин, в течение 15 мин для удаления всех мелких частиц. Надосадочную жидкость собирали и отставляли и в пробирку для центрифуги добавляли еще одну аликвоту фосфатного буфера, обладающего значением рН, равным 7,0, объемом 30 мл. Пеллету суспендировали и процедуру повторяли. Эту процедуру повторяли всего 18 раз и получали промывочный раствор, полный объем которого после начального разбавления составлял 570 мл.
Для определения количества ЦПХ, высвободившегося после каждой промывки, использовали спектрометр CARY 100 UV-VIS при длине волны, равной 259 нм, ширине щели, равной 0,5 мм, и длине пути в образце, равной 1 см. Исходную калибровочную кривую - зависимость поглощения от концентрации получали с использованием растворов ЦПХ при содержании, находящемся в диапазоне от 0 до 150 мас. част./млн. Затем определяли поглощение каждой из собранных чистых надосадочных жидкостей и с использованием калибровочной кривой рассчитывали концентрацию ЦПХ. На фиг.4 приведены профили замедленного высвобождения для материалов примеров 24-27 (при 2 мас. % диоксида кремния/силиката) для случая, если удержаны все 20 мг диоксида кремния.
На фиг. 4 представлены рабочие характеристики кремнийоксидных/силикатных материалов при количестве удержанного диоксида кремния, являющимся реалистичным и равном 20 мг. Диоксид кремния Е3 (пример 24), обладающий самой высокой абсорбционной емкостью, обладает превосходными рабочими характеристиками и обеспечивают концентрацию ЦПХ, в 2 раза превышающую МИК, равную 1 част./млн, или более во всех 19 промывочных растворах. Диоксид кремния Е4 (пример 25) обеспечивает поддержание эффективной концентрации, превышающей МИК, в 16 промывочных растворах, однако он не является таким эффективным высвобождающим материалом, как диоксид кремния Е3. Хотя силикат Е5 (пример 26) не обеспечивает поддержание концентрации ЦПХ также эффективно, как диоксид кремния Е3 и диоксид кремния Е4, результаты показывают, что силикатные материалы, обладающими характеристиками, раскрытыми в настоящем изобретении, могут обеспечивать профили высвобождения, сходные с обеспечиваемыми диоксидами кремния. При обычных скоростях потока слюны, равных 0,5-1,0 мл/мин, диоксид кремния Е3 и диоксид кремния Е4 обеспечивает поддержание эффективной концентрации в течение примерно 8-16 ч.
Как показано в экспериментах по титрованию ЦПХ, все кремнийоксидные и силикатные материалы обладают некоторой емкостью по отношению к этим четвертичным аммониевым средствам, поэтому добавление в систему другого диоксида кремния теоретически приведет к конкуренции за доступное средства и "обеднению" высвобождающего диоксида кремния. В частности, чистящие и полирующие частицы на основе диоксида кремния ("абразивные" диоксиды кремния), наличие которых желательно во многих композициях для полости рта, могут уменьшить эффективность высвобождающего диоксида кремния. Поэтому в дополнение к эти начальным исследованиям провели исследования для лучшего понимания возможного влияния дополнительных кремнийоксидных/силикатных материалов, включенных в композицию, на профиль высвобождения.
Поэтому в этом исследовании определяли относительную емкость по отношению к ЦПХ с использованием высвобождающего диоксида кремния и разных абразивных диоксидов кремния. Эту относительную емкость рассчитывали на основании соответствующей емкости по отношению к ЦПХ и содержания диоксида кремния. Емкость по отношению к ЦПХ определяли по описанной выше методике титрования и использующееся содержание высвобождающего диоксида кремния устанавливали равным 2 мас. % и конкретное значение содержания абразивного диоксида кремния выбирали на основании его очищающей способности. Например, диоксид кремния С обычно используют при содержании, составляющем 20 мас. %, однако диоксид кремния А и диоксид кремния В часто могут обеспечить такую же степень очистки при содержании, составляющем 10 мас. %, поэтому использовали эти значения. Затем эти относительные емкости по отношению к ЦПХ в композиции использовали, чтобы определить, какое выраженное в процентах количество доступного ЦПХ будет находиться в высвобождающем диоксиде кремния и какое выраженное в процентах количество будет находиться в абразивном диоксиде кремния. Затем эти результаты использовали для получения суспензии, содержащей высвобождающий диоксид кремния с уменьшенным содержанием ЦПХ. Все эти результаты приведены в таблице VI, включая количество 4% раствора ЦПХ, необходимого для получения 40 г суспензии.
В пробирку для центрифуги объемом 45 мл помещали необходимое количество высвобождающего диоксида кремния (в пересчете на сухое вещество) и добавляли заданное количество 4 мас. % раствора ЦПХ. После добавления раствора ЦПХ добавляли раствор фосфатного буфера, приготовленный с использованием сверхчистой воды и обладающий значением рН, равным 7,0, до обеспечения полной массы суспензии, равной 40 г. В этих сериях использовали высвобождающий диоксид кремния в количестве, обеспечивающем его содержание в суспензии, составляющее 2 мас. % (0,8 г в пересчете на сухое вещество) для воспроизведения теоретического количества, остающегося во рту (примеры 28-31, с использованием диоксида кремния Е3 и диоксида кремния Е3 и с пониженным содержанием ЦПХ вследствие добавления диоксида кремния А, диоксида кремния В и диоксида кремния С соответственно). Кроме того для использования в качестве отрицательного контроля готовили суспензию, содержащую 2 мас. % диоксида кремния Е3, без добавления ЦПХ (пример 32), и ее анализировали так же, как содержащие ЦПХ суспензии.
Перед использованием каждую суспензию перемешивали в течение не менее 15 мин, затем при перемешивании отбирали аликвоту массой 1 г (типичное количество полоски зубной пасты) и помещали в пробирку центрифуги объемом 45 мл для исследования многократного вымывания. Оставшуюся суспензию центрифугировали при скорости, равной 5000 об/мин, в течение 15 мин и надосадочную жидкость собирали и повторно центрифугировали при скорости, равной 5000 об/мин, в течение 15 мин для удаления всех мелких частиц. Полученную надосадочную жидкость собирали для использования в качестве соответствующей начальному использованию продукта. Пробирки, содержащие аликвоты массой 1 г центрифугировали при скорости, равной 5000 об/мин, в течение 15 мин и надосадочные жидкости отбрасывали. Затем полученные пеллеты повторно суспендировали с использованием 30 мл фосфатного буфера, обладающего значением рН, равным 7,0, и инкубировали на вращающейся подставке при 40°С в течение 15 мин, затем центрифугировали при скорости, равной 5000 об/мин, в течение 15 мин и надосадочную жидкость собирали и повторно центрифугировали при скорости, равной 5000 об/мин, в течение 15 мин для удаления всех мелких частиц. Надосадочные жидкости собирали и отставляли и в пробирки для центрифуги добавляли еще по одной аликвоте фосфатного буфера, обладающего значением рН, равным 7,0, объемом 30 мл. Пеллеты суспендировали и процедуру повторяли. Эту процедуру повторяли всего 18 раз и получали промывочный раствор, полный объем которого после начального разбавления составлял 570 мл.
Для определения количества ЦПХ, высвободившегося после каждой промывки, использовали спектрометр CARY 100 UV-VIS при длине волны, равной 259 нм, ширине щели, равной 0,5 мм. Исходную калибровочную кривую - зависимость поглощения от концентрации получали с использованием растворов ЦПХ при содержании, находящемся в диапазоне от 0 до 150 мас. част./млн. Затем определяли поглощение каждой из собранных чистых надосадочных жидкостей и с использованием калибровочной кривой рассчитывали концентрацию ЦПХ. На фиг.5 приведены профили замедленного высвобождения для материалов примеров 28-32 (при 2 мас. % диоксида кремния/силиката) для случая, если удержаны все 20 мг диоксида кремния.
Из фиг. 5 представлены рабочие характеристики высвобождающих кремнийоксидных материалов при количестве удержанного диоксида кремния, являющимся реалистичным и равном 20 мг, и когда другие кремнийоксидные материалы могут уменьшать количество абсорбированного ЦПХ. Как и предполагалось, не "обедненный" высвобождающий диоксид кремния (пример 28) обладает наилучшими рабочими характеристиками и обеспечивают концентрацию ЦПХ, в 2 раза превышающую МИК, равную 1 част./млн, или более во всех 19 промывочных растворах. После дополнительного "обеднения" высвобождающего диоксида кремния концентрации профиля высвобождения становятся более низкими и более быстро становятся ниже значения МИК. Более высокая абсорбционная емкость высвобождающего диоксида кремния С по отношению к ЦПХ приводит к вымыванию существенно меньшего количества ЦПХ из высвобождающего диоксида кремния и концентрация становятся ниже значения МИК после проведения 9 промывок (пример 31). Результаты, представленные на фиг.5, позволяют предположить, что комбинация (i) предлагаемых в настоящем изобретении высвобождающих кремнийоксидных/силикатных материалов с (ii) абразивным диоксидом кремния, обладающим наименьшей абсорбционной емкостью по отношению к ЦПХ, обладает наилучшими рабочими характеристиками (например, пример 29). Кроме того, оказалось, что использование материалов, обладающих относительной емкостью, меньшей или равной емкости диоксида кремния В, может оказаться необходимой для поддержания замедленного высвобождения в течение длительных периодов времени.
В противоположность общепринятой точке зрения, в которой материалы, обладающие высокой абсорбционной емкостью, считаются неподходящими для использования в этих средствах для ухода за зубами, содержащих противомикробное средство, вследствие их несовместимости со средствами, эти результаты неожиданно показывают, что диоксид кремния Е1, диоксид кремния Е2, диоксид кремния Е3 и диоксид кремния Е4 (обладающие высокими абсорбционными емкостями, большими площадями поверхности ЦТАБ и т.п.) являются хорошо изученными материалами, обеспечивающими эффективное замедленное высвобождение ЦПХ, если рассматривается фактическое количество частиц, которые могут удерживаться в полости рта. Кроме того, результаты, полученные для силиката Е5 (хотя он обладает абсорбционной емкостью по отношению к ЦПХ, недостаточной для обеспечения профиля высвобождения, сравнимого с профилем высвобождения, полученным для кремнийоксидных материалов), показывают, что другие силикаты металлов, обладающие достаточной абсорбционной емкостью по отношению к ЦПХ и/или площадью поверхности ЦТАБ, также могут действовать сходным образом. Кроме того, предполагается, что в случаях применения, в которых композиция для полости рта остается в полости рта в течение более длительных периодов, например, в случае жевательной резинки, можно использовать даже меньшие количества обработанных частиц диоксида кремния/силиката и тем не менее обеспечить характеристики эффективного высвобождения противомикробного средства.
Настоящее изобретение описано выше со ссылкой на многочисленные варианты осуществления и конкретные примеры. Многие изменения предложат сами специалисты в данной области техники с учетом приведенного выше подробного описания. Все такие очевидные изменения входят в полный предполагаемый объем прилагаемой формулы изобретения. Другие варианты осуществления настоящего изобретения могут включать, но не ограничиваются только ими, приведенные ниже (варианты осуществления описаны с использованием выражения "включающие", но, альтернативно, можно использовать выражения "состоящие в основном из" или "состоящие из"):
2
Вариант осуществления 1. Композиция для полости рта, содержащая (i) носитель, (ii) от примерно 0,02 до примерно 2 мас. % катионного противомикробного соединения и (iii) от примерно 0,1 до примерно 4,5 мас. % кремнийоксидного и/или силикатного материала, характеризующегося средним размером частиц, находящимся в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 20 мкм, и площадью поверхности ЦТАБ, находящейся в диапазоне от примерно 145 до примерно 550 м/г.
Вариант осуществления 2. Композиция для полости рта, содержащая (а) носитель и (b) от примерно 0,15 до примерно 7 мас. % обработанных частиц, содержащих (I) кремнийоксидный и/или силикатный материал и (II) катионное противомикробное соединение; где кремнийоксидный и/или силикатный материал обладает абсорбционной емкостью по отношению к катионному противомикробному соединению, находящейся в диапазоне от примерно 200 до примерно 400 мг катионного противомикробного соединения в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала; и обработанные частицы содержат катионное противомикробное соединение в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 50 до примерно 200% от абсорбционной емкости.
Вариант осуществления 3. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-2, в которой катионное противомикробное соединение включает любое подходящее противомикробное четвертичное аммониевое соединение или любое противомикробное четвертичное аммониевое соединение, раскрытое в настоящем изобретении, например, цетилпиридинийхлорид (ЦПХ), бензалконийхлорид (БАХ) и т.п., а также их комбинации.
Вариант осуществления 4. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-2, в которой катионное противомикробное соединение включает цетилпиридинийхлорид (ЦПХ).
Вариант осуществления 5. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-2, в которой катионное противомикробное соединение включает бензалконийхлорид (БАХ).
Вариант осуществления 6. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-2, в которой катионное противомикробное соединение включает домифенбромид.
Вариант осуществления 7. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-2, в которой катионное противомикробное соединение включает хлоргексидин.
Вариант осуществления 8. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит катионное противомикробное соединение в количестве, находящемся в любом диапазоне, раскрытом в настоящем изобретении, например, от примерно 0,02 до примерно 2 мас. %, от примерно 0,05 до примерно 1 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 1 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 1 мас. %, от примерно 0,2 до примерно 0,6 мас. % и т.п.
Вариант осуществления 9. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал характеризуется любым подходящим средним размером частиц или средним размером частиц, находящимся в любом диапазоне, раскрытом в настоящем изобретении, например, от примерно 0,1 до примерно 20 мкм, от примерно 1 до примерно 20 мкм, от примерно 0,5 до примерно 20 мкм, от примерно 0,5 до примерно 10 мкм, от примерно 1 до примерно 10 мкм, от примерно 2 до примерно 10 мкм, от примерно 0,5 до примерно 6 мкм, от примерно 1,5 до примерно 7 мкм, от примерно 2 до примерно 6 мкм и т.п.
2
2
2
Вариант осуществления 10. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал характеризуется любой подходящей площадью поверхности ЦТАБ или площадью поверхности ЦТАБ, находящейся в любом диапазоне, раскрытом в настоящем изобретении, например, от примерно 145 до примерно 550 м/г, от примерно 200 до примерно 450 м/г, от примерно 250 до примерно 350 м/г и т.п.
2
2
2
2
Вариант осуществления 11. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал характеризуется любой подходящей площадью БЭТ или площадью поверхности БЭТ, находящейся в любом диапазоне, раскрытом в настоящем изобретении, например, от примерно 130 до примерно 800 м/г, от примерно 200 до примерно 800 м/г, от примерно 250 до примерно 700 м/г, от примерно 250 до примерно 625 м/г и т.п..
Вариант осуществления 12. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, абсорбционная емкость которой по отношению к катионному противомикробному веществу, приведенная в пересчете на массу кремнийоксидного и/или силикатного материала, находится в любом подходящем диапазоне или в любом диапазоне, раскрытом в настоящем изобретении, например, от примерно 175 до примерно 400 мг, от примерно 200 до примерно 400 мг, от примерно 200 до примерно 350 мг, от примерно 210 до примерно 325 мг и т.п. в пересчете на 1 г кремнийоксидного и/или силикатного материала.
Вариант осуществления 13. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, в которой обработанные частицы содержат катионное противомикробное вещество в количестве, находящемся в любом подходящем диапазоне или в любом диапазоне, раскрытом в настоящем изобретении, например, от примерно 50 до примерно 200%, от примерно 50 до примерно 150%, от примерно 75 до примерно 150%, от примерно 75 до примерно 100%, от примерно 75 до примерно 95% от абсорбционной емкости и т.п.
Вариант осуществления 14. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, где композиция содержит кремнийоксидный и/или силикатный материал в количестве, находящемся в любом диапазоне, раскрытом в настоящем изобретении, например, от примерно 0,5 до примерно 8 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 4,5 мас. %, от примерно 0,5 до примерно 3 мас. %, от примерно 1 до примерно 6 мас. %, от примерно 1 до примерно 3 мас. %, от примерно 0,5 до примерно 4,5 мас. %, от примерно 0,1 до примерно 2 мас. %, от примерно 1 до примерно 2 мас. % и т.п.
Вариант осуществления 15. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 2-14, где композиция содержит обработанные частицы в количестве, находящемся в любом диапазоне, раскрытом в настоящем изобретении, например, от примерно 0,5 до примерно 7 мас. %, от примерно 0,5 до примерно 4,5 мас. %, от примерно 0,75 до примерно 6 мас. %, от примерно 1 до примерно 4 мас. %, от примерно 0,25 до примерно 3 мас. %, от примерно 1 до примерно 3,5 мас. % и т.п.
Вариант осуществления 16. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-15, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал включает любой подходящий силикагель или любой силикагель, раскрытый в настоящем изобретении, такой как выпускающиеся фирмами Grace (например, SYLOID, SYLODENT), PQ Corporation (например, GASIL, SILCRON, SORBSIL) и т.п.
Вариант осуществления 17. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-15, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал включает любой подходящий тонкодисперсный диоксид кремния или любой тонкодисперсный диоксид кремния, раскрытый в настоящем изобретении, такой как выпускающиеся фирмами Cabot Corporation (например, CABOSIL), Evonik Industries (например, AEROSIL) и т.п.
Вариант осуществления 18. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-15, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал включает любой подходящий осажденный диоксид кремния или любой осажденный диоксид кремния, раскрытый в настоящем изобретении, такой как выпускающиеся фирмами J.M. Huber Corporation (например, ZEODENT, ZEOFREE, ZEOTHIX), Grace (например, SYLODENT), PQ Corporation (например, SORBOSIL), Solvay (например, TIXOSIL, ZEOSIL), Evonik Industries (например, SIDENT, SIPERNAT) и т.п.
Вариант осуществления 19. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-15, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал включает любой подходящий коллоидный диоксид кремния или любой коллоидный диоксид кремния, раскрытый в настоящем изобретении, такой как выпускающиеся фирмами W.R. Grace & Со. (например, LUDOX) и т.п.
Вариант осуществления 20. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-15, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал включает любой подходящий алюмосиликат или любой алюмосиликат, раскрытый в настоящем изобретении, например, частицы алюмосиликатов щелочных металлов, частицы модифицированных щелочноземельными металлами алюмосиликатов щелочных металлов, а также их комбинации, такие как выпускающиеся фирмами J.M Huber Corporation (например, ZEOLEX, HYDREX, HUBERSORB) и т.п.
Вариант осуществления 21. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-15, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал включает частицы алюмосиликата натрия.
Вариант осуществления 22. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-15, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал включает частицы алюмосиликата натрия-магния.
Вариант осуществления 23. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-15, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал включает частицы силиката кальция и/или силиката магния.
Вариант осуществления 24. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал является аморфным.
Вариант осуществления 25. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал является синтетическим.
Вариант осуществления 26. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, в которой носитель включает любой подходящий перорально приемлемый твердый или жидкий носитель или любой перорально приемлемый твердый или жидкий носитель, раскрытый в настоящем изобретении, например, воду, композицию для чистки зубов и т.п.
Вариант осуществления 27. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, где композиция находится в любой подходящей форме или в любой форме, раскрытой в настоящем изобретении, например, в форме жидкости для полоскания рта, зубного эликсира, спрея для полости рта, жевательной резинки, освещающей дыхание полоски, пастилки, конфеты, таблетки, мятной конфеты, зубной пасты, геля, съедобной пленки или отбеливающей полоски и т.п.
Вариант осуществления 28. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, где композиция дополнительно содержит любую подходящую добавку или любую добавку, раскрытую в настоящем изобретении, например, влагоудерживающее средство, связующее, вкусовое вещество, противокариозное средство, краситель, подсластитель, поверхностно-активное вещество, загуститель или консервант и т.п., а также их комбинации.
Вариант осуществления 29. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал (или композиция) не содержит металл или содержащий металл аддукт, содержащий, например, алюминий, цинк, олово, стронций, железо, серебро, медь и т.п.
Вариант осуществления 30. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, в которой кремнийоксидный и/или силикатный материал не модифицирован путем введения органической функциональной группы или путем другой функционализации поверхности.
Вариант осуществления 31. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-30, в которой единственным кремнийоксидным и/или силикатным материалом, содержащимся в композиции или в обработанных частицах - компоненте (b), является компонент (iii).
Вариант осуществления 32. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 1-30, где композиция дополнительно содержит кремнийоксидный и/или силикатный материал, отличающийся от компонента (iii) или отличающийся от кремнийоксидного и/или силикатного материала, содержащегося в обработанных частицах - компоненте (b).
Вариант осуществления 33. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, где композицию получают способом, включающим (А) введение во взаимодействие водной суспензии кремнийоксидного и/или силикатного материала с катионным противомикробным соединением с получением обработанных частиц и (В) введение во взаимодействие обработанных частиц с носителем с получением композиции.
Вариант осуществления 34. Композиция, определенная в варианте осуществления 33, получение которой дополнительно включает стадию сушки обработанных частиц, проводимую после стадии (А).
Вариант осуществления 35. Композиция, определенная в любом из вариантов осуществления 33-34, при получении которой кремнийоксидный и/или силикатный материал вводят во взаимодействие с катионным противомикробным соединением при любой подходящей температуре и в течение любого подходящего периода времени или при любой температуре и в течение любого периода времени, раскрытых в настоящем изобретении, например, при температуре, равной от примерно 10 до примерно 80°С, от примерно 20°С до примерно 60°С, в течение от примерно 15 с до примерно 48 ч, от примерно 1 мин до примерно 8 ч, от примерно 5 мин до примерно 2 ч и т.п.
Вариант осуществления 36. Композиция, определенная в любом из предыдущих вариантов осуществления, где композицией является композиция для полости рта, составленная, разработанная, полученная или применяющаяся для замедленного или регулируемого высвобождения катионного противомикробного соединения, например, в полости рта субъекта.
Вариант осуществления 37. Способ уменьшения или подавления роста микробов в полости рта субъекта, способ включает введение (или внесение) композиции, раскрытой в любом из предыдущих вариантов осуществления, в полость рта субъекта в эффективном количестве.
Вариант осуществления 38. Способ, определенный в варианте осуществления 37, в котором субъектом является млекопитающее.
Вариант осуществления 39. Способ, определенный в варианте осуществления 37, в котором субъектом является человек.
Вариант осуществления 40. Способ, определенный в любом из вариантов осуществления 37-39, в котором эффективным количеством является любое подходящее эффективное количество или любое эффективное количество, раскрытое в настоящем изобретении, составляющее, например, от примерно 0,25 до примерно 25 г, от примерно 0,25 до примерно 2 г, от примерно 10 до примерно 20 г и т.п.
Вариант осуществления 41. Способ, определенный в любом из вариантов осуществления 37-40, в котором эффективным количеством является количество, достаточное для регулируемого высвобождения не менее 1 част./млн катионного противомикробного соединения в течение любого подходящего периода регулируемого высвобождения или в течение периода регулируемого высвобождения, находящегося в любых диапазонах, раскрытых в настоящем изобретении, например, в течение от примерно 15 мин до примерно 12 ч, от примерно 30 мин до примерно 8 ч, от примерно 30 мин до примерно 3 ч и т.п.