Дополнительная терапия триметазидином у больных хронической сердечной недостаточностью. Мета-анализ

ИЗ «JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY»

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ТРИМЕТАЗИДИНОМ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. МЕТА-АНАЛИЗ

Lei Zhang1, Yizhou Lu2, Hong Jiang1, Liming Zhang2, Aijun Sun1, Yunzeng Zou1, Junbo Ge1*

1 Шанхайский Институт сердечно-сосудистых заболеваний, Больница Zhongshan Фуданьского Университета, Шанхай, Китай

2 Отделение нефрологии центральной районной больницы Zhabei Шанхай, Китай

Адаптированный перевод и публикация статьи осуществлены с разрешения American College of Cardiology под контролем экспертов ВНОК.

Статья Lei Zhang, Yizhou Lu, Hong Jiang, Liming Zhang, Aijun Sun, Yunzeng Zou, Junbo Ge «Additional Use of Trimetazidine in Patients With Chronic Heart Failure. A Meta-Analysis» впервые опубликована в J Am Coll Cardiol 2012;59;913—22. © 2012 by the American College of Cardiology Foundation

Перевод: Чипигина Н.С.

Дополнительная терапия триметазидином у больных хронической сердечной недостаточностью. Мета-анализ

Lei Zhang1, Yizhou Lu2, Hong Jiang1, Liming Zhang2, Aijun Sun1, Yunzeng Zou1, Junbo Ge1*

1 Шанхайский Институт сердечно-сосудистых заболеваний, Больница Zhongshan Фуданьского Университета, Шанхай, Китай

2 Отделение нефрологии центральной районной больницы Zhabei Шанхай, Китай

Цель. Целью мета-анализа было оценить эффекты дополнительного применения триметазидина (ТМЗ) при лечении больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Введение. Современные оценки результатов клинического применения ТМЗ у больных ХСН противоречивы.

Методы. В базах данных PubMed, MEDLINE, EMBASE, и EBM Reviews был проведен поиск рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), оценивающих лечение ТМЗ у больных ХСН, опубликованных до ноября 2010 г. Выбирали данные о дизайне РКИ, характеристиках больных и исходах. Используя модель постоянных эффектов или модель случайных эффектов, рассчитывали отношение рисков (ОР) и взвешенную разность средних (ВРС).

Результаты. Были включены 16 РКИ, в которых наблюдалось 884 больных ХСН. При лечении ТМЗ выявлено достоверное снижение частоты госпитализаций, связанных с заболеванием сердца (ОР 0,43; р=0,03), но статистически значимого снижения летальности от всех причин не получено (ОР 0,47; р=0,27). Кроме того, терапия ТМЗ была связана с увеличением фракции выброса левого желудочка (ВРС=6,46%; p<0,0001) и общего времени выполнения физической нагрузки (ВРС=63,75 секунд; p<0,0001), а также с улучшением функционального класса ХСН (New York Heart Association) (ВРС= -0,57; p=0,0003), уменьшением конечного систолического диаметра левого желудочка (ВРС= -6,67 мм; p<0,0001), уменьшением конечного диастолического диаметра левого желудочка (ВРС= -6,05 мм; p<0,0001) и снижением уровня натрийуретического пептида В-типа (ВСР= -203,40 пг/мл; p=0,0002).

Выводы. Дополнительное применение ТМЗ при лечении ХСН может снижать частоту госпитализаций, связанных с заболеванием сердца, уменьшать симптомы, улучшать функцию сердца и уменьшать структурное ремоделирование левого желудочка.

Ключевые слова: функция сердца, хроническая сердечная недостаточность, мета-анализ, прогноз, триметазидин.

РФК 2012;8(2): 242-250

*Автор, ответственный за переписку: ge.junbo2@zs-hospital.sh.cn

Это исследование получило финансовую поддержку Программы поддержки ключевых проектов национальной науки и технологии в одиннадцатом пятилетнем плановом периоде (No. 2006BAI01A04) и Национального фонда естественных наук Китая (National Natural Science Foundation of China) (No. 30871073). Авторы сообщили, что они не имели финансовых взаимоотношений, о которых следует представлять сведения в соответствии с темой этой статьи. Доктор Lei Zhang и доктор Y. Lu внесли равный вклад в эту работу.

Рукопись получена 1 августа 2011, переработанная рукопись получена 1 8 октября 2011, принята 11 ноября 2011.

Несмотря на достижения терапии, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из основных причин смертности в мире. Некоторые данные позволяют предполагать, что изменения энергетического метаболизма, такие, как высокая скорость окисления жирных кислот, могут способствовать ухудшению функции сердца при сердечной недостаточности [1,2].

Триметазидин (1-[2,3,4-триметоксибензил] пиперазина дигидрохлорид) (ТМЗ) влияет на энергообразование, усиливая производство энергии за счет окисления глюкозы и уменьшая окисление жирных кислот [3], и является эффективным при лечении стабильной стенокардии [4]. Исследования показали, что ТМЗ оказывает кардиопротективные эффекты путем уменьшения окислительного повреждения, ингибирования воспаления и апоптоза и улучшения функции эндотелия [5-7]. Поэтому ТМЗ считается перспективным кандидатом для лечения ХСН.

Этот мета-анализ рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) был проведен с целью оценки эффектов ТМЗ при лечении пациентов с ХСН.

Методы

Cтратегия поиска и критерии отбора. Мы провели компьютерный поиск исследований в базах данных PubMed, MEDLINE, EMBASE и EBM Reviews по ноябрь 2010 г, используя термины «trimetazidine», «Vastarel», «Idaptan», «сердечная недостаточность», «дисфункция сердца», «нарушение функции сердца», «кардио-миопатия» и «дисфункция желудочков сердца». Исследования с соответствующими названиями также искали среди ссылок в выбранных исследованиях.

Были включены РКИ, в которых пациенты с ХСН были рандомизировано распределены в группы лечения ТМЗ или плацебо. Критериями исключения были: продолжительность лечения <4 нед; перекрестное ис-

Проанализировано 499 названий статей, цитируемых в базах данных

> г Исключено 189 статей в связи с дублированием

Выявлено 310 потенциально соответствующих исследований

>

Исключено 94 статьи в связи с несоответствием названия

Проанализировано 216 тезисов статей

После анализа тезисов 134 статьи исключены

Дополнительно 2 исследования выявлены в списках цитируемой литературы

При анализе текста статей исключено 68 исследований:

• 40 в связи с отсутствием полного текста

(28 статей на русском языке, 6 - на китайском,

3 - на французском, 2 - на польском, 1 - на итальянском)

• 9 исследований включавших пациентов с ИБС

• 4 исследования, проведенных в одной и той же популяции

----------------- • 3 нерандомизированных исследования

• 3 исследования без плацебо контроля

• 2 исследования со сравнением ТМЗ с другими вариантами лечения

• 2 исследования с продолжительностью лечения менее 4 нед

• 2 перекрестных исследования без периода «отмывки» и результатов первого периода лечения

• 1 описание случая

__________________у____________________ _______________________________

16 рандомизированных контролируемых исследований включено в мета-анализ

Рисунок 1. Схема последовательности выбора исследований, включенных в мета-анализ

ИБС — ишемическая болезнь сердца; ТМЗ — триметазидин

Г t

Проанализирован по лный текст 84 статей

пытание без периода «отмывки» и отсутствие доступа к полному тексту статьи для оценки качества и извлечения данных.

Оценка качества и извлечение данных. Два исследователя независимо друг от друга рассмотрели все потенциально подходящие исследования и собрали данные о пациентах и характеристиках исследований. Качество результатов исследований было оценено с применением шкалы качества Jadad.

Синтез и анализ данных. Дихотомические данные были проанализированы с использованием отношения рисков (ОР) и их 95% доверительных интервалов, в то время как непрерывные переменные (различия между исходными показателями и показателями, полученными при последующем наблюдении) анализировались с определением взвешенной разности средних (ВРС) или стандартизованной разности средних (СРС). Объединенные данные анализировались с использованием модели постоянных эффектов, а в случае значительной гетерогенности между исследованиями применялась модель случайных эффектов. Если оцениваемые события при наблюдении отсутствовали, в обеих группах исследования добавлялась величина, равная 0,5. Статистическая гетерогенность оценивалась с помощью I2 статистики. Мета-регрессионный анализ был проведен для оценки степени возможного влияния других независимых переменных на эффекты лечения. Анализ чувствительности (с исключением 1 исследования) был проведен для определения стабильности суммарной оценки эффектов лечения. Дополнительно, с

использованием метода скорректированной корреляции рангов Begg и теста асимметрии регрессии Egger, оценивалась статистическая ошибка, связанная с преимущественной публикацией положительных результатов. Все значения р были двусторонними, статистическая значимость была установлена на уровне 0,05. Статистический анализ проводился с использованием RevMan 5.0 (The Cochrane Collaboration, Копенгаген, Дания), программного обеспечения STATA 10,0 (Stat-aCorp, College Station, Техас), и пакета «nlme» с использованием R языка 2.1 2.1.

Результаты

Исследования, соответствующие установленным критериям. Схема выбора подходящих для мета-анализа исследований показана на рис. 1. Кратко, из 499 первично выявленных соответствующих исследований, для детальной оценки были оставлены 84 исследования и, наконец, были проанализированы 16 РКИ [823], удовлетворяющие критериям включения.

Оценки качества результатов этих РКИ представлены в онлайн-таблице 1, где кратко приведены характеристики включенных исследований. В группу лечения ТМЗ было рандомизировано распределено всего 459 пациентов, а в группу контроля - 425 пациентов. Все исследования включали пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).

Смертность от всех причин и госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В целом, лечение ТМЗ хорошо переносилось больными ХСН. Результаты мета-анализа показали, что смертность от всех причин при лечении ТМЗ была не ниже, чем в контрольной группе (0Р=0,47; р=0,27). Но госпитализация из-за сердечно-сосудистых заболеваний потребовалась при лечении ТМЗ значительно реже, чем в группе контроля: были госпитализированы только 7 из 80 пациентов, лечившихся ТМЗ, тогда как в группе контроля были госпитализированы 17 из 76 пациентов (0Р=0,43; р=0,03) (рис. 2). Анализ чувствительности показал, что этот положительный эффект не выявляется, если исключить данные исследования Fragasso et al. [16] (р=0,08) или исследования Vitale et al. [22] (р=0,07).

Структура и функция левого желудочка. Результаты мета-анализа показали, что дополнительная терапия ТМЗ имела преимущество в сравнении со стандартной терапией с точки зрения улучшения ФВ ЛЖ (ВРС=6,46%; р<0,0001). Также было выявлено, что терапия ТМЗ приводит к уменьшению конечного систолического диаметра левого желудочка (ВРС = -6,67 мм;

Таблица 1. Характеристики 16 клинических исследований, включенных в мета-анализ

Первый автор, год, № в списке литературы Число рандомизи-рованно распределенных больных, n Возраст (средняя Женщины, величина, годы) % Этиология (ИБС, %) Сахарный ФК диабет, % NYHA

ТМЗ Контроль ТМЗ Контроль ТМЗ Контроль

Belardinelli et al., 2001 [8] 19 19 5о б 21 4 5 1оо NA II-III

Belardinelli et al., 2007 [9] 27 24 51 52 35 23 1 оо 33 NA

Belardinelli et al., 2008 [10] 19 1б 54 54 1б 13 1 оо 100 NA

Brottier et al., 1990 [11] 9 11 57 го) ег с в 5( 2 б 1 оо NA III-IV

Cera et al., 2010 [12] 17 13 б5 7 О 2 5 бо 37 I-III

Di Napoli et al., 2005 [13] 3о 31 б7 2 4 3 4 9 б 1 оо 20 II-IV

Di Napoli et al., 2007 [14] 25 25 б4 б3 4о 28 1 оо IV I- 4 2

El-Kady et al., 2005 [15] 1 оо 1 оо 53 2 2 4 3 5 1 оо 34 NA

Fragasso et al., 2006 [16] 34 31 б4 7 б б 54 7 II-IV

Gunes et al., 2009 [17] 51 3б 59 2 4 7 2 7 5 бб 29 II-III

Rosano et al., 2003 [18] 1б 1б бб б5 31 19 1 оо 1оо NA

Sisakian et al., 2007 [19] 42 4о б4 7 2 б б 1 оо о II-III

Thrainsdottir et al., 2004 [20] 1о 1о б7 о 2 о б б 1 оо 1оо II-III

Tuunanen et al., 2008 [21] 12 7 59 9 2 7 7 5 о о 2,2 ± о^

Vitale et al., 2004 [22] 23 24 77 8 2 2 б 7 1 оо 2б I-III

Zemljic et al., 2010 [23] 25 22 б5 5 2 8 6 б 1 оо NA II-III

Первый автор, год, № в списке литературы ФВ ЛЖ

Belardinelli et al., 2001 [8] 33 бо 2 мес Побочные эффекты, сократительный ответ на добутамин, систолическая функция левого желудочка и функциональная способность

Belardinelli et al., 2007 [9] 33 бо 4 нед Побочные эффекты, эндотелий-зависимое расслабление, функциональная способность и показатели эффективности сердечно-сосудистой системы

Belardinelli et al., 2008 [10] 38 бо 3 мес Побочные эффекты, функция и структура левого желудочка, биохимические показатели крови

Brottier et al., 1990 [11] 25 бо б мес Побочные эффекты, функция и структура левого желудочка

Cera et al., 2010 [12] 3б бо б мес Побочные эффекты, функциональный класс NYHA, электрофизиологиче-ские показатели

Di Napoli et al., 2005 [13] 31 бо 18 мес Побочные эффекты, функция и структура левого желудочка, функциональный класс NYHA, СРБ

Di Napoli et al., 2007 [14] 29 бо б мес Побочные эффекты, функция левого желудочка, функциональный класс NYHA, тест 6-минутной ходьбы, BNP, сердечный тропонин Т

El-Kady et al., 2005 [15] 3б бо 23 мес Побочные эффекты, число приступов стенокардии/неделя, функция и структура левого желудочка, переносимость физической нагрузки

Fragasso et al., 2006 [16] 35 бо 13 мес Побочные эффекты, функция и структура левого желудочка, функциональный класс NYHA, качество жизни, частота ритма сердца, артериальное давление, BNP

Gunes et al., 2009 [17] 32 бо 3 мес Функция и структура левого желудочка, функциональный класс NYHA, частота ритма сердца, артериальное давление

Rosano et al., 2003 [18] 33 бо б мес Функция и структура левого желудочка, частота ритма сердца, артериальное давление

Sisakian et al., 2007 [19] 33 7о§ 3 мес Побочные эффекты, функция и структура левого желудочка, функциональный класс NYHA, тест 6-минутной ходьбы

Thrainsdottir et al., 2004 [20] 31 бо 4 нед Побочные эффекты, функция левого желудочка, переносимость физической нагрузки

Tuunanen et al., 2008 [21] 34 7о§ 3 мес Побочные эффекты, функция и структура левого желудочка, частота ритма сердца, артериальное давление, метаболизм миокарда

Vitale et al., 2004 [22] 29 бо б мес Побочные эффекты, функция и структура левого желудочка, функциональный класс NYHA, число приступов стенокардии/неделя, качество жизни

Zemljic et al., 2010 [23] 55+ 7о§ 1 мес Электрофизиологический индекс

* процент среди всех включенных больных; t средний функциональный класс среди всех включенных больных; t ФВ ЛЖ у всех включенных больных была <55%; § модифицированная лекарственная форма ТМЗ. BNP - мозговой натрийуретический пептид; СРБ - С-реактивный белок; ТМЗ - триметазидин; ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка; ФК NYHA - функциональный класс New York Heart Association

А

Исследование в подгруппах

ТМЗ Контроль

Число Число

событий Всего событий Всего Вес

ОР, модель случайных эффектов M-H, 95% ДИ

ОР, модель случайных эффектов M-H, 95% ДИ

Di Napoli 2005 El-Kady 2005 Fragasso 2005

4

1

30

100

29

159

3 31

38 100

2 29

Всего

Всего событий 13

Гетерогенность Chi2 = 0,76, df = 3

43

33.4

46.4 20,1

160 100,0%

В пользу ТМЗ

В пользу контроля

Б

Исследование в подгруппах

ТМЗ Контроль

Число Число

событий Всего событий Всего Вес

ОР, модель фиксированных эффектов M-H, 95% ДИ

ОР, модель фиксированных эффектов M-H, 95% ДИ

Fragasso 2006 Rosano 2003 Tuunanen 2008 Vitale 2004

29

16

12

23

Всего (95% ДИ) 80

Всего событий 7 17

Гетерогенность СМ2 = 0,76 , df = 3

29

16 8,

7 10

24 21

60,2%

100,0%

В пользу ТМЗ

В пользу контроля

Рисунок 2. Диаграммы, представляющие влияние лечения ТМЗ на летальность от всех причин, и число госпитализаций по поводу заболеваний сердца

(А) -летальность от всех причин; (Б) -число госпитализаций по поводу заболеваний сердца; ДИ - доверительный интервал; ОР -относительный риск; ТМЗ -триметазидин; М-Н - МапйІ-НаегюеІ

р<0,0001), конечного диастолического диаметра левого желудочка (ВРС= -6,05 мм; р<0,0001), и конечного систолического объема левого желудочка (СРС= -0,61; р = 0,02). Кроме того, при лечении ТМЗ наблюдалась тенденция к снижению конечного диастолического объема левого желудочка (СРС= -0,38; р=0,10) (рис. 3).

Анализ чувствительности подтвердил результаты оценки влияния ТМЗ на ФВ ЛЖ по направлению и величине статистической значимости. По результатам мета-регрессионного анализа не было статистически значимой связи между выявленным преимуществом терапии ТМЗ и годом публикации результатов РКИ, возрастом пациентов, этиологией ХСН, исходной ФВ ЛЖ, исходным функциональным классом (NYHA, New York Heart Association), продолжительностью наблюдения. Но мы обнаружили статистически значимую связь между полом пациентов и улучшением ФВ ЛЖ (р=0,03) (рис. 4). Анализ в подгруппах показал, что оригинальный препарат ТМЗ значительно увеличивал ФВ ЛЖ (р<0,0001), в то время как при применении модифицированной лекарственной формы ТМЗ такого эффекта не получено (табл. 2). Кроме того, как показало непрямое сравнение, улучшение ФВ ЛЖ не зависело от этиологии (р=0,99). Систематических ошибок, связанных с предпочтительной публикацией положительных результатов, как показали тест Egger (р=0,16) и тест Begg (р=0,83), не было (онлайн-рисунок 1).

Функциональная способность. Было показано преимущество лечения ТМЗ при оценке функционального класса NYHA (ВРС= -0,57; р = 0,0003) и общего времени

выполнения физической нагрузки (ВРС=63,75 секунд; р<0,0001) (рис. 5А и 5Б). Анализ в подгруппах показал, что наибольшая вероятность таких полезных эффектов при лечении ТМЗ была у больных ишемической ХСН с исходной ФВ ЛЖ >30% (табл. 2).

Артериальное давление и частота ритма сердца. Частота ритма сердца в покое в группе лечения ТМЗ была несколько ниже, чем в контрольной группе (ВРС=-2,62 уд/мин; р=0,04), тогда как существенных различий систолического артериального давления в покое (ВРС=-0,94 мм рт. ст.; р=0,42) или диастолического артериального давления в покое (ВРС=-1,86 мм рт.ст.; р=0,27) не наблюдалось (рис. 5С-5Е).

Сывороточные маркеры. Уровень натрийурети-ческого пептида B-типа (BNP) существенно подавлялся при лечении ТМЗ (ВРС=-203,40 пг/мл; p=0,0002), в то время как уровень высокочувствительного С-ре-активного белка (СРБ-вч) статистически значимо не снижался (ВРС=-2,45 мг/л; р=0,10) (рис. 6А и 6Б).

Корригированный QT интервал. Как показано на рис. 6C, терапия ТМЗ была связана с тенденцией, хотя и статистически не значимой, к укорочению корригированного интервала QT (ВРС=-31,32 мс; р=0,07).

Обсуждение

Основные результаты этого мета-анализа: хотя дополнительное использование ТМЗ не снижает летальность от всех причин у пациентов с ХСН, о полезных эффектах терапии ТМЗ при ХСН свидетельствуют увеличение ФВ ЛЖ и общего времени выполнения физической нагрузки, а также улучшение функционально-

А

Исследование или подгруппа

ТМЗ Контроль

Среднее SD Всего Среднее SD Вс

Разница средних, ОД Вес случайных эффектов, 95% ДИ

Разница средних, ОД случайных эффектов, 95% ДИ

Belardinelli 2001 6,4 З,49 19 0,2 3,02 19 8,3% 6,20[3,37, 9,03]

Belardinelli 2008 6 6,19 19 0 5,38 15 6,1% 6,00 [2,11, 9,89]

Brottier 1990 -1,8 3,6З 9 -3,7 2 9 8,6% 1,90 [-0,82, 4,62]

Cera 2010 2,3З 8,17 17 5,17 10,74 13 2,6% -2,82 [-9,83, 4,19]

Di Napoli 2005 7 6,19 26 -З 7,67 28 6,4% 12,00 [8,29, 15,71]

Di Napoli 2007 4 4,72 2З -4 5,9 25 8,0% 8,00 [5,04, 10,96]

El-Kady 2005 8,3 20,06 92 0,2 12,51 62 4,2% 8,10 [2,04, 13,25]

Fragasso 2006 7 6,76 28 -2 6,41 27 6,9% 9,00 [5,52, 12,48]

Gunes 2009 9,1 4,2 З1 2,5 1,4 36 12,6% 6,60 [5,36, 7,84]

Rosano2003 З,4 0,5 16 -2,4 1,1 16 13,9% 7,80 [7,21, 8,39]

Sisakian 2007 3,З 6,72 42 0,8 8,06 40 7,4% 2,70 [-0,52, 5,92]

Thransdottir 2004 4 14,36 10 4 8,93 9 1,3% 0,00 [-10,64, 10,64]

Tuunanen 2008 3,9 10,99 12 -5,6 9,69 7 1,6% 9,50 [0,00, 19,00]

Vitale 2004 З,4 2,32 22 -1,7 2,51 22 12,1% 7,10 [5,67, 8,53]

Всего (95% ДИ) 388 328 100,0% 6,46[5,20, 7,73]

Гетерогенность Tau2 <2_ = % 1 = ,91 2 = = 71%

Тест на суммарный эффект Z = 10,01

В пользу контроля В пользу ТМЗ

Б

Контроль

Разница средних, ОД

Исследование или подгруппа Среднее SD Всего Среднее SD Всего Вес случайных эффектов, 95% ДИ случайных эффектов, 95% ДИ

Rosano 2003 -7,1 1 16 1,5 0,9 16 44,8% -8,60 [-9,26, -7,94] Ш

Tuunanen 2008 -2 10 12 0 6,2 7 10,1% -2,00 [-9,29, 5,29]

Vitale 2004 -4,7 1,1 22 1,1 0,8 22 45,1% -5,80 [-6,37, -5,23] «

Всего (95% ДИ) 50 45 100,0% -6,67[-9,29, -4,06]

Гетерогенность Tau2 = 3,86; Chi2 = 41,55, df = 2

В

ТМЗ

Исследование или подгруппа Среднее SD Все1

Контроль SD Всего

Разница с

-10 -5 0 5 10

В пользу ТМЗ В пользу контроля

Разница средних, ОД случайных эффектов, 95% ДИ

Rosano 2003 -5,2 1,6 16 0,6 2,1 16 45,1% -5,80 [-7,09, -4,51]

Tuunanen 2008 -1 9 12 -1 6,4 7 4,5% 0,00 [-6,96, 6,96]

Vitale 2004 -6,1 1,9 22 0,7 1,7 22 50,4% -6,80 [-7,87, -5,73]

Всего (95% ДИ) 50 45 100,0% -6,05[-7,57, -4,52] ♦

Гетерогенность Tau2 = 0,90; Chi ' = 4,57, df = 2 (p = 0,10); I' = 56% Ч 1-

Тест на суммарный эффект Z = 7,76 (р < 0,00001) -10 -5

0 5 10

В пользу контроля

Исследование или подгруппа ТМЗ Среднее SD Всего Контроль Среднее SD Всего Вес СРС, ОД случайных эффектов, 95% ДИ

Belardinelli 2001 -11,6 15,91 19 -1 16,06 19 16,3% -0,65[-1,30, 0,01]

Fragasso 2006 -9 44,96 28 5 48,1 27 17,8% -0,30 [-0,83, 0,24]

Gunes 2009 -22,4 51,37 51 -16,9 60,56 36 19,1% -0,10 [-0,53, 0,33]

Sisakian 2007 -23 28,4 42 -9 31,9 40 18,9% -0,46 [-0,90, -0,02]

Tuunanen 2008 7 165,88 12 25 93,84 7 13,0% -0,12 [-1,05, 0,81]

Vitale 2004 -16,3 6,76 22 4,3 10,84 22 14,9% -2,24 [-3,01, -1,47]

Всего (95% ДИ) 174 151 100,0% -0,61[-1,14, -0,09]

Гетерогенность Tau' = 0,33; Chi' = 24,53 , df= 5 (p = 0,0002); I = 80%

Тест на суммарный эффект Z = 2,28

СРС, ОД случайных эффектов, 95% ДИ

Д

Исследование или подгруппа ТМЗ Среднее SD Всего Контроль Среднее SD Всего Вес СРС, ОД случайных эффектов, 95% ДИ

Belardinelli 2001 -1,2 18,16 19 -0,3 26,85 19 14,0% -0,04 [-0,67, 0,60]

Di Napoli 2007 -9 61,53 25 14 65,35 25 14,9% -0,36 [-0,92, 0,20]

Fragasso 2006 3 61,56 28 7 76,33 27 15,2% -0,06 [-0,59, 0,47]

Gunes 2009 -12 64,5 51 -9,9 70,57 36 16,4% -0,03 [-0,46, 0,40]

Sisakian 2007 -23 37,5 42 -12 41,9 40 16,3% -0,27 [-0,71, 0,16]

Tuunanen 2008 20 170,02 12 17 112,09 7 10,6% 0,02 [-0,91, 0,95]

Vitale 2004 -14,3 7,11 22 3,3 8,88 22 12,6% -2,15 [-2,90, -1,39]

Всего (95% ДИ) 199 176 100,0% -0,38 [-0,84, 0,07]

Гетерогенность Tau' = 0,28; Chi' = 26,50 , df = 6 (p = 0,0002); I ' = 77%

Тест на суммарный эффект Z = 1,66

-2-10 1 2 В пользу ТМЗ В пользу контроля

СРС, ОД случайных эффектов, 95% ДИ

-2-10 12 В пользу ТМЗ В пользу контроля

Рисунок 3. Диаграммы, представляющие влияния лечения ТМЗ на структуру и функцию левого желудочка

(А) - фракция выброса левого желудочка; (Б) - конечный систолический диаметр левого желудочка; (В) - конечный диастолический диаметр левого желудочка; (Г) - конечный систолический объем левого желудочка; (Д) - конечный диастолический объем левого желудочка; ОД - обратная дисперсия; СРС -стандартизованная разность средних; SD — стандартное отклонение. Другие сокращения указаны на рис. 2

Рисунок 4. Мета-регрессионная зависимость между полом пациентов и улучшением ФВ ЛЖ

ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ВРС — взвешенная разность средних

го класса NYHA, уменьшение числа госпитализаций в связи заболеваниями сердца, снижение конечного систолического диаметра левого желудочка, конечного диастолического диаметра левого желудочка, конечного систолического объема левого желудочка и уровня BNP сыворотки. Более того, наши исследования указывают, что в связи с отсутствием изменений артериального давления в покое и снижением частоты сердечных сокращений в состоянии покоя в среднем лишь на 2,6 уд/мин вышеописанные полезные эффекты могут быть гемодинамически нейтральными.

Считается, что хорошо доказанный антиишемический эффект ТМЗ опосредован снижением р-окисления жирных кислот и увеличением окисления глюкозы, в результате чего образуется больше АТФ [3,24]. Если связать эти данные с гипотезой «энергетического голода», которая предполагает, что недостаточное обеспечение АТФ лежит в основе сократительной дисфункции, развивающейся при сердечной недостаточности [25], кажется правдоподобным, что улучшение энергетического обмена в кардиомиоцитах под влиянием ТМЗ может реализоваться в усилении механической функции кардиомиоцитов, и, в конечном счете, внести вклад в улучшение функции сердца и клинических симптомов. Кроме того, стоит отметить, что ТМЗ оказывает кардиопротективные эффекты, восстанавливая процесс фосфорилирования, подавляя воспалительный ответ, окислительное повреждение и апоптоз. Также улучшаются функции эндотелия и коронарной микроциркуляции [5-7,26,27], что может обусловливать улучшение показателей ремоделирования левого желудочка. Поэтому кажется логичным, что уровень BNP, который имеет отрицательную связь с нарушением структуры и снижением функции сердца, может быть подавлен лечением ТМЗ [28].

Лечение ТМЗ может играть полезную роль не только в отношении структурного ремоделирования серд-

ца, но и электрического ремоделирования [29]. Кроме того, в патогенезе ХСН принимают участие медиаторы воспаления (например, СРБ-вч), а при лечении ТМЗ наблюдается противовоспалительное действие [6,30]. Тем не менее, против ожиданий, нам не удалось показать полезного влияния ТМЗ как на корригированный интервал QT, так и на уровень СРБ-вч, что может быть объяснено недостаточной мощностью включенных исследований.

Оценка в подгруппах показала, что улучшение клинических симптомов и структуры левого желудочка при лечении ТМЗ было наиболее вероятным у больных ишемической ХСН, однако, это не исключает полезность лечения ТМЗ в отношении улучшения ФВ ЛЖ при неишемической ХСН. Модифицированные лекарственные формы ТМЗ были менее полезны для улучшения ФВ ЛЖ, чем оригинальная форма ТМЗ, что может быть связано с различиями их фармакокинетики [31]. Также было показано, что большую пользу от терапии ТМЗ в отношении ФВ ЛЖ скорее всего, получат женщины, это позволяет предположить, что противоречивость результатов исследований может быть обусловлена разной пропорцией женщин в этих исследованиях.

Ограничения исследования

Недостатками, имеющими отношение к этому мета-анализу были различия характеристик включенных исследований, включая возраст больных, продолжительность наблюдения и так далее. Кроме того, стоит отметить, что эти 16 РКИ включали только 884 пациента, что оправдывает выполнение более масштабных РКИ для оценки пользы ТМЗ при лечении больных ХСН.

Выводы

Дополнительное использование ТМЗ у больных ХСН может оказать благотворное влияние не только за счет улучшения клинических симптомов и структуры и функции левого желудочка, но также - уменьшая число госпитализаций по поводу заболеваний сердца. Это указывает, что ТМЗ может быть дополнительным средством для лечения ХСН.

Благодарность

Авторы признательны Dr. Tiansong Zhang из Центральной районной больницы Jing'an Шанхая, Китай за любезно предоставленную помощь при проведении статистического анализа.

Приложение

Дополнительные таблицы и рисунки можно увидеть в онлайн-версии этой статьи.

Таблица 2. Оценка эффектов терапии ТМЗ в подгруппах больных ХСН

Подгруппа ФВ ЛЖ Функциональный класс NYHA КДО ЛЖ

Число исследований/ число больных n/N ВРС р [95% ДИ] Число ВРС исследований/ [95% ДИ] число больных n/N р Число исследований/ число больных п^ СРС [95% ДИ] р

Возраст, лет >65 <65 7/319 7/400 6,72[4,76, 8,69] <0,0001 6,07[4,39, 7,76] <0,0001 5/268 2/137 -0,70[-1,09, -0,30] -0,30[-0,54, -0,06] 0,0006 0,01 3/181 4/194 -0,79[-1,85, 0,28] -0,11 [-0,40, 0,17] 0,15 0,44

Этиология (ишемическая, 100%) Да 10/528 Нет 4/191 6,45[4,92, 7,99] <0,0001 6,10[2,47, 9,73] 0,001 4/233 3/172 -0,62[-1,01, -0,23] -0,46[-1,11, 0,20] 0,002 0,17 4/214 3/161 -0,67[-1,45, 0,11] -0,03[-0,35, 0,28] 0,09 0,83

Все больные с СД Да Нет 3/85 9/575 7,11 [4,98, 9,24] <0,0001 7,00[5,27, 8,73] <0,0001 7/402 -0,57[-0,88, -0,26] 0,0003 6/337 -0,45[-0,97, 0,08] 0,10

Исходная ФВ ЛЖ >30% <30% 11/604 3/115 6,74[5,28, 8,21] <0,0001 5,72[2,36, 9,08] 0,0008 5/308 2/97 -0,62[-1,00, -0,24] -0,37[-0,78, 0,04] 0,001 0,08 5/281 2/94 -0,11 [-0,34, 0,13] -1,23[-2,99, 0,52] 0,38 0,17

Тип ТМЗ Модифицированная форма (70 мг/день) Оригинальная форма (60 мг/день) 2/101 12/618 4,57[-1,38, 10,53] 0,13 6,74[5,49, 7,99] <0,0001 1/82 6/323 -0,48[-0,73, -0,23] -0,57[-,097, -0,18] 0,0002 0,005 2/101 5/274 -0,22[-0,62, 0,17] -0,49[-1,13, 0,16] 0,27 0,14

Продолжительность наблюдения (мес) >12 3/263 <12 11/456 9,96[7,68, 12,23] <0,0001 5,76[4,40, 7,12] <0,0001 2/109 5/296 -1,01 [-1,38, -0,83] -0,38[-0,54, 0,21] <0,0001 <0,0001 1/55 6/320 -0,06[-0,59, 0,47] -0,45[-0,99, 0,09] 0,83 0,10

Подгруппа КСО ЛЖ ЧСС в покое САД в покое

Число исследований/ число больных n/N СРС р [95% ДИ] Число ВРС исследований / [95% ДИ] число больных n/N р Число исследований / число больных п^ ВРС [95% ДИ] р

Возраст, год >65 <65 3/181 3/144 -0,95[-1,95, 0,05] 0,06 -0,24[-0,58, 0,09] 0,15 2/87 4/189 -2,70[-7,27, 1,87] -2,58[-5,65, 0,48] 0,25 0,10 2/87 4/189 -1,96[-4,76, 0,84] 1,05[-2,86, 4,97] 0,17 0,60

Этиология (ишемическая, 100%) Да 3/164 Нет 3/161 -1,08[-2,08, -0,08] 0,03 -0,17[-0,48, 0,14] 0,29 3/115 3/161 -5,83[-9,26, -2,41] 1,35[-2,46, 5,15] 0,0008 0,49 3/115 3/161 -1,83[-4,33, 0,67] 3,45[-2,10, 9,01] 0,15 0,22

Все больные с СД Да Нет 5/287 -0,61 [-1,24, 0,02] 0,06 1/32 4/206 -6,00[-11,59, -0,41] -0,79[-4,04, 2,45] 0,04 0,63 1/32 4/206 -2,00[-4,86, 0,86] 1,73[-2,20, 5,65] 0,17 0,38

Исходная ФВ ЛЖ >30% <30% 5/281 1/44 -0,32 [-0,56, -0,08] 0,009 -2,24[-3,01,-1,47] <0,0001 6/276 -2.62 [-5.16, -0.07] 0,04 6/276 -0,94[-3,22, 1,34] 0,42

Тип ТМЗ Модифицированная форма (70 мг/день) Оригинальная форма (60 мг/день) 2/101 4/224 -0,40[-0,80, -0,00] 0,05 -0,78[-1.59, 0,04] 0,06 1/19 5/257 3,00[-7,89, 13,89] -2,94[-5,56 -0,32] 0,59 0,03 1/19 5/257 7,00[-3,05, 17,05] 1,37[-3,71, 0,972] 0,17 0,25

Продолжительность наблюдения (мес) >12 1/55 <12 5/270 -0,30 [-0,83, 0,24] 0,27 -0,69 [-1,34, -0,04] 0,04 1/55 5/221 4,00 [-3,96, 1 1,96] -3,37 [-6,06, -0,69] 0,32 0,01 1/55 -5/221 ,00[-15,26, 13,26] -0,94[-3,25, 1,37] 0,89 0,43

BPC - взвешенная разность средних; ДИ - доверительный интервал; КДО ЛЖ - конечный диастолический объем левого желудочка; КГО ЛЖ - конечный систолический объем левого желудочка; CAA - систолическое артериальное давление; CPC - стандартизованная разность средних; ТМЗ - триметазидин; Xffl - хроническая сердечная недостаточность; 4CC - число сердечных сокращений; NYHA - New York Heart Association. Другие сокращения указаны в таблице 1.

А ТМЗ Исследование или подгруппа Среднее SD Всего Контроль Среднее SD Всего Вес Разница средних, ОД случайных эффектов, 95% ДИ Разница средних, ОД случайных эффектов, 95% ДИ

Cera 2010 -0,24 1,35 17 -0,53 1,1 13 7,8% 0,29 [-0,59, 1,17]

Di Napoli 2005 -0,87 0,73 26 0,26 0,74 28 15,7% -1,13 [-1,52, -0,74] —

Di Napoli 2007 -0,08 0,85 25 0,12 0,96 25 13,5% -0,20 [-0,70, 0,30]

Fragasso 2006 -0,75 0,64 28 0,33 0,82 27 15,8% -1,08 [-1,47, -0,69]

Gunes 2009 -0,47 0,54 51 -0,14 0,7 36 18,1% -0,33 [-0,60, -0,06]

Sisakian 2007 -0,78 0,58 42 -0,3 0,58 40 18,5% -0,48 [-0,73, -0,23] ——

Vitale 2004 -0,25 1,09 22 0,38 1,14 22 10,7% -0,63 [-1,29, 0,03]

Всего (95% ДИ) 211 191 100,0% -0,57 [-0,88, -0,26]

Гетерогенность Tau2 = 0,12; Chi2 = 23,69 , df= 6 (р = 0,0006); I 2 = 75% -1 -0,5

Тест на суммарный эффект Z = 3,61 (р = 0,0003) В пользу ТМЗ В пользу контроля

Б ТМЗ Контроль Разница средних, ОД Разница средних, ОД

Исследование или подгруппа Среднее SD Всего Среднее SD Всего Вес случайных эффектов, 95% ДИ случайных эффектов, 95% ДИ

Belardinelli 2008 90 145 19 -7 132 15 8,0% 97,00 [3,66, 190,34]

El-Kady 2005 75 88 92 25 104 62 70,3% 50,00 [18,48, 81,52] щ

Fragasso 2006 88 153 28 -8 6,41 27 21,7% 96,00 [39,28, 152,72]

Всего (95% ДИ) 139 104 100,0% 63,75 [37,32, 90,17] ♦

Гетерогенность Chi2 = 2,46 , df = 2 (p = 0,29); I = 19% -200

Тест на суммарный эффект Z = 4,73

п В пользу контроля В пользу ТМЗ

В ТМЗ Контроль Разница средних, ОД фикси- Разница средних, ОД

Исследование или подгруппа Среднее $Р Всего Среднее SD Всего Вес рованных эффектов, 95% ДИ фиксированных эффектов, 95% ДИ

Ве!агШпеШ 2001 -3 9 19 2 10 19 17,7% -5,00[-11,05, 1,05]

Ве!агШпеШ 2007 -2,8 9 23 3,7 12 22 16,8% -6,50 [-12,72, -0,28] <—

РгадэББО 2006 -1 14 28 -5 16 27 10,2% 4,00 [-3,96, 11,96] 1

Guпes 2009 2 10,27 51 1,9 11,6 36 29,1% 0,10 [-4,62, 4,82] 1 1

^апо 2003 -2 7 16 4 9 16 20,8% -6,00 [-11,59, -0,41]

Тиипапеп 2008 -1 9 12 -4 13 7 5,5% 3,00 [-7,89, 13,89] —* >

Всего (95% ДИ) 149 127 100,0% -2,62 [-5,16, -0,07]

Гетерогенность СМ2 = 8,45, df = 5 (р = 0,13); I3 = 41% —ь 1 1 ь-

Тест на суммарный эффект Z = 2,02 (р = 0,04) -10 -5 0 5 10

В пользу ТМЗ В пользу контроля

Г ТМЗ Контроль Разница средних, ОД фикси- Разница средних, ОД

Исследование или подгруппа Среднее $Р Всего Среднее SD Всего Вес рованных эффектов, 95% ДИ фиксированных эффектов, 95% ДИ

Ве!агШпеШ 2001 -4 21 19 5 22 19 2,8% -9,00 [-22,68, 4,68] Ч

Ве!агШпеШ 2007 0 10 23 0 9 22 16,8% 0,00 [-5,55, 5,55]

Fragasso 2006 0 32 28 1 21 27 2,6% -1,00 [-15,26, 13,26] Ч

Guпes 2009 1,1 16,6 51 -1,6 18,4 36 9,1% 2,70 [-4,84, 10,24]

^апо 2003 2 3 16 4 5 16 63,6% -2,00 [-4,86, 0,86]

Тиипапеп 2008 2 12 12 -5 10 7 5,1% 7,00 [-3,05, 17,05]

Всего (95% ДИ) 149 127 100,0% -0,94 [-3,22, 1,34]

Гетерогенность СИ|2 = 5,27, df = 5 (р = 0,38); I3 = 5% ч- 1 1 ь-

Тест на суммарный эффект Z = 0,81 (р = 0,42) -10 -5 0 5 10

В пользу ТМЗ В пользу контроля

ТМЗ Контроль Разница средних, ОД фикси- Разница средних, ОД

Исследование или подгруппа Среднее $Р Всего Среднее SD Всего Вес рованных эффектов, 95% ДИ фиксированных эффектов, 95% ДИ

Fragasso 2006 -4 9 28 0 9 27 48,8% -4,00 [-8,76, 0,76]

Gunes 2009 -2,1 16,8 51 -2,1 12,8 36 28,5% 0,00 [-6,22, 6,22]

^апо 2003 -1 4 16 3 42 16 2,6% -4,00 [-24,67, 16,67] « У

Тиипапеп 2008 -1 1 12 -2 10 7 20,0% 1,00 [-6,43, 8,43]

Всего (95% ДИ) 107 86 100,0% -1,86 [-5,18, 1,47]

Гетерогенность СИ|2 = 1,73 , df = 3 (р =0,63); I3 = 0% -10 -5 0 5 10

Тест на суммарный эффект Z = 1,09 (р = 0,27) В пользу ТМЗ В пользу контроля

Рисунок 5. Диаграммы, представляющие влияние лечения ТМЗ на функциональную способность, артериальное дав-

ление и частоту ритма сердца

(А) - функциональный класс New York Heart Association; (Б) - общее время выполнения физической нагрузки; (В) - частота ритма сердца в покое; (Г) - систолическое артериальное давление в покое; (Д) - диастолическое артериальное давление в покое. Другие сокращения указаны на рис. 2 и 3.

А

Исследование или подгруппа

ТМЗ Контроль

Среднее SD Всего Среднее SD Вс

Разница средних, ОД Разница средних, ОД

Вес случайных эффектов, 95% ДИ случайных эффектов, 95% ДИ

Di Napoli 2007 Fragasso 2006

-117 22

-334 211

25

28

53

49

-53

46

291

25

27

Всего

Гетерогенность Tau2 = 4197/32; Chi2 = 2/74 / df=1

67,5% -166,00 [-185,99, -146,01]

32,5% -281,00 [-415,74, -146,26]

52 100/0% 203/40 [308/99/ 97/81]

I-------------1---------

-500 -250

В пользу ТМЗ

) 250 500

В пользу контроля

Б

Исследование или подгруппа

ТМЗ

Среднее SD

Всего

Контроль Среднее SD Всего

Разница средних, ОД Вес случайных эффектов, 95% ДИ

Разница средних, ОД случайных эффектов, 95% ДИ

Belardinelli 2008 -1 1 19 0,1 1,1 15 55,1% -1,10 [-1,82, -0,38]

Di Napoli 2005 0,5 2 26 4,6 5 28 44,9% -4,10 [-6,11, -2,09]

Всего (95% ДИ) 45 43 100/0% 2/45 [5/37/ 0/48]

Гетерогенность Tau2 = 3/91; Chi2 = 7/63/ df = 1 (p = 0/006); I2 = 87%

Тест на суммарный эффект Z = 1/64

-10 -5

В пользу ТМЗ

5 10

В пользу контроля

В

Исследование или подгруппа

ТМЗ

Среднее SD Всего

Контроль Среднее SD Всего

Вес

Разница средних ОД фикси- Разница средних, ОД рованных эффектов, 95% ДИ фиксированных эффектов, 95% ДИ

Cera 2010 -16,97 55,02 17 -7,53 51,5 13 38,5% -9,44 [-47,75, 28,87] m

Zemljic 2010 -39 36 22 6 25 20 61,5% -45,00 [-63,61, -26,39]

Всего (95% ДИ) 39 33 100/0% 31/32 [65/23/ 2/58]

Гетерогенность Tau2 = 396/13; Chi2 = 2/68/ df = 1

-100 -50 0 50 100

В пользу ТМЗ В пользу контроля

Рисунок 6. Диаграммы, представляющие влияние лечения ТМЗ на сывороточные биохимические маркеры и на корригированный интервал QT

(А) - натрийуретический пептид В-типа; (Б) -С-реактивный белок высокой чувствительности; (В) -корригированный интервал QT Другие сокращения указаны в рисунках 2 и 3

Литература

I. Ingwall JS. Energy metabolism in heart failure and remodelling. Cardiovasc Res 2009;81:412-9. 2. Clarke B, Wyatt KM, McCormack JG. Ranolazine increases active pyruvate dehydrogenase in perfused nor-moxic rat hearts: evidence for an indirect mechanism. J Mol Cell Cardiol 1996;28:341 -50.

3. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000;86:580-8.

4. Marzilli M, Klein WW. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials. Coronary Artery Dis 2003;14:171 -9.

5. Ruixing Y Wenwu L, Al-Ghazali R. Trimetazidine inhibits cardiomyocyteapoptosis in a rabbit model of ischemia-reperfusion. Transl Res 2007;149:1 52-60.

6. Williams FM, Tanda K, Kus M, Williams TJ. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial-ischemia and reperfusion in rabbits. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22:828-33.

7. Di Napoli P, Chierchia S, Taccardi AA, et al. Trimetazidine improves post-ischemic recovery by preserving endothelial nitric oxide synthase expression in isolated working rat hearts. Nitric Oxide-Biol Ch 2007;16:228-36.

8. Belardinelli R, Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001;22:21 64-70.

9. Belardinelli R, Solenghi M, Volpe L, Purcaro A. Trimetazidine improves endothelial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect. Eur Heart J 2007;28:1 1 02-8.

10. Belardinelli R, Cianci G, Gigli M, Mazzanti M, Lacalaprice F. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and left ventricular systolic function in type 2 diabetic patients with ischemic cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol 2008;51:611 -5.

II. Brottier L, Barat JL, Combe C, Boussens B, Bonnet J, Bricaud H. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 1990; 1 1:207-1 2.

12. Cera M, Salerno A, Fragasso G, et al. Beneficial electrophysiological effects of trimetazidine in patients with postischemic chronic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;1 5:24-30.

13. Di Napoli P, Taccardi AA, Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy. Heart 2005;91:161-5.

14. Di Napoli P, Di Giovanni P, Gaeta MA, D'Apolito G, Barsotti A. Beneficial effects of trimetazidine treatment on exercise tolerance and B-type natriuretic peptide and troponin T plasma levels in patients with stable ischemic cardiomyopathy. Am Heart J 2007;1 54:602.e1 -5.

15. El-Kady T, El-Sabban K, Gabaly M, Sabry A, Abdel-Hady S. Effects of trimetazidine on myocardial perfusion and the contractile response of chronically dysfunctional myocardium in ischemic cardiomyopathy: a 24-month study, Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:271 -8.

16. Fragasso G, Palloshi A, Puccetti P et al. A randomized clinical trial of trimetazidine, a partial free fatty acid oxidation inhibitor, in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2006;48:992-8.

17. Gunes Y Guntekin U, Tuncer M, Sahin M. Improved left and right ventricular functions with trimetazidine in patients with heart failure: a tissue Doppler study, Heart Vessels 2009;24:277-82.

18. Rosano GM, Vitale C, Sposato B, Mercuro G, Fini M. Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease: a double-blind placebo-controlled study, Cardiovasc Diabetol 2003;2:16.

19. Sisakian H, Torgomyan A, Barkhudaryan A, Sisakian H, Torgomyan A, Barkhudaryan A. The effect of trimetazidine on left ventricular systolic function and physical tolerance in patients with ischaemic cardiomyopathy. Acta Cardiol 2007;62:493-9.

20. Thrainsdottir IS, von Bibra H, Malmberg K, Ryden L. Effects of trimetazidine on left ventricular function in patients with type 2 diabetes and heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 2004;44:101-8. 21. Tuunanen H, Engblom E, Naum A, et al. Trimetazidine, a metabolic modulator, has cardiac and extracardiac benefits in idiopathic dilated cardiomyopathy, Circulation 2008;1 1 8:1 250-8.

22. Vitale C, Wajngaten M, Sposato B, et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2004;25:1814-21.

23. Zemljic G, Bunc M, Vrtovec B. Trimetazidine shortens QTc interval in patients with ischemic heart failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15:31 -6.

24. Stanley WC, Lopaschuk GD, Hall JL, McCormack JG. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions - Potential for pharmacological interventions. Cardiovasc Res 1997;33:243-57.

25. Katz AM. Is the failing heart energy depleted? Cardiol Clin 1998;16:633-44.

26. Lee L, Horowitz J, Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment. Eur Heart J 2004;25:634-41.

27. Deleiris J, Boucher F. Rationale for trimetazidine administration in myocardial-ischemia reperfusion syndrome. Eur Heart J 1993;14:34-40.

28. Levin ER, Gardner DG, Samson WK. Mechanisms of disease - Natriuretic peptides. New Engl J Med 1 998;339:321 -8.

29. Kiyosue T, Nakamura S, Arita M. Effects of trimetazidine on action potentials and membrane currents of guinea-pig ventricular myocytes. J Mol Cell Cardiol 1986;18:1301-11.

30. Mann DL. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present, and the foreseeable future. Circ Res 2002;91:988-98.

31. Genissel P Chodjania Y Demolis JL, Ragueneau I, Jaillon P. Assessment of the sustained release properties of a new oral formulation of trimetazidine in pigs and dogs and confirmation in healthy human volunteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2004;29:61-8.