КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ ПАКЛИТАКСЕЛ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ
COMBINATION CONTAINING PACLITAXEL FOR TREATING OVARIAN CANCER

Настоящее изобретение относится к комбинации антагониста эндотелиального рецептора формулы (I)
с паклитакселом, предназначенной для одновременного, раздельного введения или введения через определенный период времени, для лечения рака яичников.
Рак яичников является одним из наиболее распространенных видов рака у женщин. Общим осложнением при раке яичников является накопление асцитной жидкости. В настоящее время не существует эффективного способа лечения рака яичников или его осложнений, таких как асцитное состояние.
В заявке WO 02/053557 описаны антагонисты эндотелиального рецептора, включающие соединения формулы (I) (международное непатентованное название которого - мацитентан) и применение указанных антагонистов эндотелиального рецептора при лечении различных заболеваний, включая рак.

Паклитаксел (активный агент лекарственного средства Таксол, США) представляет собой анти-микротрубочковый агент, который экстрагируют из иголок и коры тихоокеанского тиса Taxus brevifolia. Данное соединение в настоящее время утверждено Европейским союзом и в США для лечения заболеваний, в том числе прогрессирующего рака яичника.
A
Комбинация антагонистов эндотелиального рецептора А (ETR) с паклитакселом для лечения рака яичника уже описана в литературе.
A
Например, в статье L. Rosano и др.. Cancer Res., 63, 2447-2453 (2003) описано, что селективный антагонист ETR АВТ-627 (атразентан) в комбинации с паклитакселом проявляет аддитивное противоопухолевое, апоптозное и антиангиогенное действие.
A
Кроме того, в статье L. Rosano и др., Mol. Cancer Ther., 6(7), 2003-2011 (2007) описано, что ZD4054, специфический антагонист ETR, подавляет рост опухоли и увеличивает активность паклитаксела при лечении карциномы яичника человека in vitro и in vivo.
A
A
С другой стороны, в статье L. Rosano и др., Mol. Cancer Ther., 5(4), 833-842 (2006) также описано, что BQ 788, селективный антагонист эндотелиального рецептора В (ETR), в отличие от антагонистов ETR проявляет эффективность в отношении подавления адгезивности опухолевых клеток рака яичников in vitro.
A
B
В настоящее время неожиданно было установлено, что соединение формулы (I), которое является антагонистом обоих рецепторов ETR и ETR, в комбинации с паклитакселом, проявляет высокую эффективность на нескольких моделях рака яичников in vivo. Кроме того, в одной из этих моделей in vivo, было установлено, что применение комбинации соединения формулы (I) с паклитакселом позволяет осуществлять профилактику или лечение состояния асцит. Таким образом, соединение формулы (I) в комбинации с паклитакселом можно использовать для получения лекарственного средства, и следовательно, для лечения рака яичников и/или профилактики или лечения асцитного состояния, связанного с раком яичников.
Таким образом, изобретение во-первых относится к продукту, содержащему соединение формулы (I)
или к фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в комбинации с с паклитакселом или с его фармацевтически приемлемой солью, а также к указанному продукту, предназначенному для одновременного, раздельного введения или введения через определенный период времени, для лечения рака яичников.
В следующем разделе представлены определения различных терминов, использованных в настоящем описании и в формуле изобретения, если не указано иное в связи с использованием термина в более широком или узком смысле.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к не-токсичным, неорганическим или органическим кислотно-аддитивным и/или основно-аддитивным или основанию солям. См. статью "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).
Термин "одновременный" или "одновременно", если он относится к терапевтическому применению, обозначает, что при лечении вводят два или более активных ингредиентов одним и тем же способом и в одно и то же время.
Термин "раздельно" или "раздельный", если он относится к терапевтическому применению, обозначает, что при лечении вводят два или более активных ингредиентов приблизительно в одно и то же время по крайней мере двумя различными способами.
Введение "через определенный период времени" обозначает, что два или более ингредиентов вводят в различное время, и прежде всего, когда введение одного активного ингредиента полностью завершается перед введением другого или других активных ингредиентов. Таким образом, можно вводить один из активных ингредиентов в течение нескольких месяцев до введения другого активного ингредиента или ингредиентов. В этом случае, исключено одновременное введение. Введение "через определенный период времени" также включает случаи, когда ингредиенты вводят через различные периоды времени (например, когда один ингредиент вводят один раз в сутки, а другой ингредиент вводят один раз в неделю).
Термин "профилактика асцитного состояния" или "профилактика накопления асцитной жидкости" обозначает, что после соответствующего профилактического лечения по настоящему изобретению образование асцитной жидкости полностью ликвидировано или снижено, или, в другом варианте, что тем не менее образовавшаяся асцитная жидкость исчезает или степень ее образования снижена.
Термин "лечение асцитного состояния" или "лечение накопления асцитной жидкости" обозначает, что после соответствующего лечения по настоящему изобретению, присутствующая у пациента асцитная жидкость не образуется или степень ее образования снижена.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, продукт, содержащий вышеуказанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с паклитакселом или его фармацевтически приемлемой солью, предназначен для одновременного, раздельного введения или введения через определенный период времени, для профилактики или лечения образования асцитной жидкости у пациентов, страдающих от рака яичников.
Согласно одному варианту соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать для введения внутривенно или внутрибрюшинно.
Согласно другому варианту соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить пероральным способом.
Паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно вводят внутривенным или внутрибрюшинным способом.
Хотя точную дозу продукта по настоящему изобретению определяет лечащий врач, рекомендованная доза составляет от 0,01 до 10 мг (и предпочтительно от 0,1 до 5 мг и более предпочтительно от 0,1 до 1 мг) соединения формулы (I) на кг массы тела пациента в сут, в комбинации с дозой паклитаксела от 0,1 до 10 мг (и предпочтительно от 1 до 3 мг) на кг массы тела пациента в сут.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного агента соединение формулы (I), как определено выше, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения в комбинации с паклитакселом, или его фармацевтически приемлемой солью, а также по крайней мере один нетоксичный эксципиент.

Указанная фармацевтическая композиция, предпочтительно, представлена в жидкой форме, пригодной для внутривенного или внутрибрюшинного введения. Прежде всего, указанная фармацевтическая композиция может содержать соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и паклитаксел или его фармацевтически приемлемую соль в растворе в смеси полиоксиэтилированного касторового масла (например, Кремофор EL) и этанола (указанная смесь содержит, например, от 40 до 60 об.% полиоксиэтилированного касторового масла в этаноле).

В другом варианте соединение формулы (I) можно перерабатывать в форму таблетки, как описано в WO 2007/031933, в то время как паклитаксел можно получить в виде раствора в смеси полиоксиэтилированного касторового масла (например, Кремофор EL) и этанола.
Фармацевтические композиции можно получать по известным в данном уровне техники методикам (см., например, справочник Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание, часть 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins (2005)]) при переработке описанных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновые формы в смеси с приемлемыми, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими материалами носителя и, при необходимости, обычными фармацевтическими адъювантами.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединения формулы (I), как определено выше, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в комбинации с паклитакселом, или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака яичников. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как определено выше, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения в комбинации с паклитакселом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения образования асцитной жидкости у пациентов, страдающих от рака яичников.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего от рака яичников, который заключается во введении указанному пациенту комбинации соединения формулы (I), как определено выше, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения с паклитакселом или его фармацевтически приемлемой солью. Изобретение также относится к способу профилактики или лечения образования асцитной жидкости у пациента, страдающего от рака яичников, и указанный способ заключается во введении указанному пациенту комбинации соединения формулы (I), как определено выше, или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения с паклитакселом, или его фармацевтически приемлемой солью.
Кроме того, предпочтения, указанные для продукта по настоящему изобретению, разумеется можно применять с учетом необходимых изменений к фармацевтической композиции и к применению по настоящему изобретению.
Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в следующем разделе, который представлен для иллюстрации изобретения, но не ограничивает его объем.
Фармакологические свойства продукта по изобретению
Подавление роста опухоли SKOV3ip1 человека на модели мышей
Методы
Состав раствора наполнителя
Водный 0,5 мас.% раствор метилцеллюлозы получали при перемешивании соответствующего количества метилцеллюлозы в определенном количестве воды в течение 4 ч. Указанный раствор получали за 3 дня до применения. В первый день эксперимента 0,05 об.% твин 80 растворяли в предварительно полученном растворе метилцеллюлозы, при этом получали раствор наполнителя.
Методика эксперимента
6
43 мышам инъекцировали внутрибрюшинно 10 клеток SKOV3ip1. Через 10 дней массу опухоли регистрировали для каждой третьей мыши. Лечение проводили при введении суспензии соединения формулы (I) в растворе наполнителя (10 мышей), паклитаксела (Mead Johnson, Princeton, NJ, США) в фосфатном солевом буферном растворе (ФСБ), в разведении 1:6, для внутрибрюшинного введения (10 мышей), суспензии соединения формулы (I) в растворе-носителе, а также паклитаксела, в ФСБ при разведении 1:6 для дальнейшего разведения и внутрибрюшинного введения (10 мышей) или только раствор-носитель (10 мышей), причем, использовали раствор наполнителя, полученный как описано выше, и указанные растворы вводили мышам в следующих дозах, с указанной частотой или указанным способом:
- паклитаксел: 5 мг/кг (125 мкг паклитаксела в 200 мкл ФСБ на мышь), один раз в неделю, внутрибрюшинно,
- соединение формулы (I): 100 мг/кг (в виде суспензии в растворе наполнителя в концентрации до 25 мг/мл), один раз в сут, перорально.
Через один месяц лечения у каждой мыши регистрировали наличие опухоли и определяли массу опухоли. В то же самое время оценивали наличие асцитной жидкости и также определяли объем асцитной жидкости.
Результаты
Были получены следующие результаты по наличию и массе опухоли:
Группа лечения
Масса тела (г) среднее значение ± CO
Наличие опухоли
Масса опухоли (г) среднее значение (интервал)
P
Контроль
23,1±2,5
8/10
1,1 (0-1,8)
Паклитаксел
23,6±1,9
9/9
0,4 (0,1-0,5)
0,01
Соединение формулы (I)
25,5±2,6
7/10
2,3 (0-4,6)
0,08
Паклитаксел + соединение формулы (I)
23,3±2,3
5/9
0,1 (0-0,3)
0,001
CO - стандартное отклонение
Были получены следующие результаты по наличию асцитной жидкости и ее объему
Группа лечения
Масса тела (г) среднее значение ± СО
Наличие асцитной жидкости
Асцитная жидкость (мл)среднее значение (интервал)
P
Контроль
23,1±2,5
8/10
0.4 (0-0,9)
Паклитаксел
23,6±1,9
4/9
0,1 (0-0,2)
0,005
Соединение формулы (I)
25,5±2,6
7/10
0,4 (0-4,7)
0,27
паклитаксел + соединение формулы (I)
23,3±2,3
0/9
0
0,002
СО - стандартное отклонение
Как показано в таблицах, комбинация соединения формулы (I) с паклитакселом значительно усиливает ответную реакцию на лечение одним паклитакселом:
- у четырех из девяти мышей опухоль не обнаруживается после комбинированного лечения, в то время как у всех мышей в группе лечения паклитакселом все еще присутствует опухоль,
- в группе лечения паклитакселом размер опухоли в четыре раза больше, по сравнению с мышами из группы комбинированного лечения, и
- в группе комбинированного лечения у мышей не образуется асцитная жидкость даже не смотря на то, что у 5 из 9 мышей опухоли все еще присутствовали, а асцитная жидкость еще присутствовала у 4 из 9 мышей, леченых одним паклитакселом, и у 7 из 10 мышей, леченых только соединением формулы (I).
Подавление роста опухоли IGROV человека на модели мышей
Методы
Раствор наполнителя
В эксперименте использовали раствор наполнителя, который был описан в разделе "Подавление роста опухоли SKOV3ip1 человека на модели мышей" (см. выше).
Методика эксперимента
43 самкам голых мышей вводили внутрибрюшинно 10 клеток IGROV в брюшную полость. Через 10 дней массу опухоли регистрировали у каждой третьей мыши. Лечение проводили при введении суспензии соединения формулы (I) в растворе наполнителя (10 мышей), паклитаксела (Mead Johnson, Princeton, NJ, США) в фосфатном солевом буферном растворе (ФСБ), в разведении 1:6, для внутрибрюшинного введения (10 мышей), суспензии соединения формулы (I) в растворе-носителе, а также паклитаксела, в ФСБ в разведении 1:6 для внутрибрюшинного введения (10 мышей) или только раствора-носителя (10 мышей), причем, использовали раствор наполнителя, полученный как описано выше, и указанные растворы вводили мышам в следующих дозах, с указанной частотой или указанным способом:
- паклитаксел: 5 мг/кг (125 мкг паклитаксела в 200 мкл ФСБ на мышь), один раз в неделю, внутрибрюшинно,
- соединение формулы (I): 50 мг/кг (в виде суспензии в растворе наполнителя в концентрации до 25 мг/мл), один раз в сут, перорально.
Через 4 недели лечения оценивали наличие опухоли и определяли ее массу для каждой мыши.
Результаты
Были получены следующие результаты по наличию и массе опухоли:
Группа лечения
Масса тела (г) среднее значение ± СО
Наличие опухоли
Масса опухоли (г) среднее значение (интервал)
Р
Контроль
28,0±3,2
10/10
1,1 (0,4-2,1)
Паклитаксел
28,5±2,4
9/10
0,5 (0-0,9)
0,057
Соединение формулы (I)
31,0±4,4
10/10
0,7 (0,4-1,3)
0,195
Паклитаксел + соединение формулы (I)
29,4±6,1
9/10
0,3 (0-0,6)
0,0006
CO - стандартное отклонение
Как можно видеть, максимальное снижение размера опухоли достигается для опухоли человека IGROV на модели мыши при введении комбинации соединения формулы (I) с паклитакселом.
Подавление роста опухоли HeyA8-MDR яичников человека, устойчивой ко множеству лекарственных средств, на модели мышей
Методы
Раствор наполнителя
В эксперименте использовали раствор наполнителя, который был описан в разделе "Подавление роста опухоли SKOV3ip1 человека на модели мышей" (см. выше).
Методика эксперимента
43 самкам голых мышей вводили внутрибрюшинно 10 клеток HeyA8-MDR в брюшную полость. Через 10 дней массу опухоли регистрировали у каждой третьей мыши. Использовали те же самые группы мышей и способы лечения (дозы, частота и способы) для различных групп мышей, как описано в разделе "Подавление роста опухоли IGROV человека на модели мышей" (см. выше). Через 4 недели лечения определяли наличие опухоли и ее массу у каждой из мышей.
Результаты
Были получены следующие результаты по наличию и массе опухоли:
Группа лечения
Масса тела (г) среднее значение ± СО
Наличие опухоли
Масса опухоли (г) среднее значение (интервал)
Р
Контроль
28,5±2,8
10/10
1,1 (0,1-3,2)
Паклитаксел
27,7±3,7
10/10
1,0 (0,5-2,3)
0,52
Соединение формулы (I)
27,0±2,2
6/10
0,1 (0-0,3)
0,004
Паклитаксел + соединение формулы (I)
27,0±3,0
5/10
0,025 (0-0,7)
0,0005
CO - стандартное отклонение
Как можно видеть, максимальное снижение размера опухоли достигается для модели опухоли яичников человека HeyA8-MDR, устойчивой ко множеству лекарственных средств, на модели мышей при введении комбинации соединения формулы (I) с паклитакселом. При ипользовании данной комбинации при завершении лечения у половины леченых мышей отсутствовали опухоли.