ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ПОСТИНФЕКЦИОННОГО ИММУНИТЕТА У БОЛЬНОГО С ОБЩЕЙ ВАРИАБЕЛЬНОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ COVID-19: ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ

© Коллектив авторов, 2022

Сизякина Л.П.1, Андреева И.И.1, Скрипкина Н.А.2

Особенности формирования постинфекционного иммунитета у больного с общей вариабельной иммунной недостаточностью и тяжелым течением СОУГО-19: описание клинического случая

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 344922, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

2 Муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница №№ 1 им. Н. А. Семашко города Ростова-на-Дону», 344003, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация

Резюме

Введение. Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) служит утяжеляющим коморбидным фоном COVID-19. Формирование постинфекционного иммунитета к SARS-CoV-2 в период пандемии приобретает особую актуальность для таких пациентов.

Цель исследования - представить особенности развития постинфекционного гуморального иммунного ответа у пациента с ОВИН.

Материал и методы. Пациент К., 49 лет, диагноз ОВИН верифицирован в 33 года, в последние 10 лет получает регулярную заместительную терапию внутривенными иммуноглобулинами. После внутрисемейного контакта и инфицирования SARS-CoV-2 в связи с прогрессирующим ухудшением клинического течения COVID-19 госпитализирован в моноинфекционный госпиталь.

Результаты. При лечении тяжелого клинического варианта COVID-19 у пациента с ОВИН эффективной оказалась терапия, сочетающая антицитокиновые препараты и дополнительные курсы заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами. Через 6 нед от развития клинической картины заболевания у пациента детектированы специфические антитела к антигенам SARS-CoV-2 - ^М (КП 4,73) и IgG (43 BAU), через 4 мес соответствующие параметры составили 3,55 (КП IgМ) и 487 BAU (IgG). Сопоставительный анализ иммунофенотипирования В-лимфоцитов пациента до болезни, в периоды ранней и поздней реконвалесценции показал динамику изменений количества наивных В-лимфоцитов, непереключенных и переключенных В-клеток памяти, плазма-бластов, регуляторных В-клеток и В-лимфоцитов, экспрессирующих молекулы межклеточной кооперации.

Заключение. У пациента с ОВИН развитие специфического гуморального иммунного ответа к SARS-CoV-2 после перенесенной инфекции COVID-19 сопровождалось увеличением относительного количества В-клеток памяти, усилением созревания В-лимфоцитов, согласованной динамикой параметров В-клеточной супрессии и активации.

Ключевые слова: COVID-19; ОВИН; В-лимфоциты; фенотипическая характеристика; постинфекционный иммунитет

Статья получена: 22.05.2022. Принята в печать: 05.07.2022.

Для цитирования: Сизякина Л.П., Андреева И.И., Скрипкина Н.А. Особенности формирования постинфекционного иммунитета у больного с общей вариабельной иммунной недостаточностью и тяжелым течением COVID-19: описание клинического случая. Иммунология. 2022; 43 (4): 440-446. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2022-43-4-440-446

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Сизякина Л.П. - разработка концепции исследования, редактирование текста; Скрипкина Н.А. - сбор и обработка материала; Андреева И.И. - написание текста.

Для корреспонденции

Сизякина Людмила Петровна -доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии, директор НИИ клинической иммунологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация E-mail: msiziakina@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5716-4397

Sizyakina L.P.1, Andreeva I.I.1, Skripkina N.A.2

Features of postinfectious immunity formation in a patient with common variable immune deficiency and severe COVID-19 course: a description of a clinical case

1 Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 344022, Rostov-on-Don, Russian Federation

2 City Hospital No. 1 named after N.A. Semashko of Rostov-on-Don, 344003, Rostov-on-Don, Russian Federation

Abstract

Background. Common variable immune deficiency (CVID) is a complicating comorbid background of COVID-19. Post-infectious immunity formation to SARS-CoV-2 during a pandemic is of particular relevance for such patients.

Aim of the study - to present the features of the development of postinfectious humoral immune response in a patient with CVID.

Material and methods. Patient K., 49 years old, the diagnosis of CVID verified at the age of 33, has been receiving regular replacement therapy with intravenous immunoglobulins for the last 10 years. After intrafamily contact and infection with SARS-CoV-2 due to the progressive deterioration of the clinical course of COVID-19, he was admitted to a monoinfection hospital.

Results. During the treatment of the severe clinical case of COVID-19 a patient with CVID proved to be effective therapy combining anti-cytokine drugs and additional courses of replacement therapy with intravenous immunoglobulins. 6 weeks later from the development of the clinic, the patient was detected specific antibodies to SARS-CoV-2 antigens -IgM (CP 4.73) and IgG (43 BAU), in 4 months the corresponding parameters were 3.55 (CP IgM) and 487 BAU (CP IgG). Comparative analysis of immunophenotyping of the patient's B lymphocytes before the disease, during periods of early and late convalescence showed the dynamics of changes in the number of naive B-lymphocytes, unswitched and switched B-memory cells, plasmablasts, B-reg and B-lymphocytes expressing intercellular cooperation molecules.

Conclusion. In the patient with CVID the development of a specific humoral immune response to SARS-CoV-2 after a COVID-19 infection is accompanied by an increase in the proportion of B-memory cells, increased maturation of B-lymphocytes, coordinated dynamics of B-cell suppression and activation parameters.

Keywords: COVID-19; CVID; B-lymphocytes, phenotypic characteristic; postinfectious immunity

Received: 22.05.2022. Accepted: 05.07.2022.

For citation: Sizyakina L.P, Andreeva I.I., Skripkina N.A. Features of postinfectious immunity formation in a patient with common variable immune deficiency with severe COVID-19 course: a description of a clinical case. Immu-nologiya. 2022; 43

Funding. The study had no sponsor support.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Authors' contributions. Sizyakina L.P. - development of the research concept, text editing; Skripkina N.A. - collection and processing of material; Andreeva I.I. - writing text.

For correspondence

Ludmila P. Sizyakina -MD, PhD, Professor, Head of Clinical Immunology and Allergology Chair; Director, Research Institute of Clinical Immunology, RSMU of the MOH of Russia, Rostov-on-Don, Russian Federation E-mail: msiziakina@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5716-4397

Введение

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) представляет собой совокупность синдромов гипогаммаглобулинемии, а определение «вариабельный» отражает гетерогенность клинических проявлений, возникающих вследствие различных генетических дефектов [1-3]. Из-за того что ведущим признаком ОВИН является снижение и потеря функций антител, данный вариант первичного иммуноде-

фицита (ПИД) является отягощающим коморбидным состоянием для течения SARS-CoV-2-инфекции во время пандемии [4].

Безусловный интерес для понимания механизмов, вовлеченных в реализацию специфического иммунного ответа в условиях генетического дефекта функционирования иммунной системы, представляет анализ динамики функциональных параметров клеток иммунной системы в процессе заболевания и после перенесенной инфекции.

Цель исследования - представить особенности развития постинфекционного гуморального иммунного ответа у пациента с ОВИН.

Материал и методы

Описание пациента и анамнез заболевания

Пациент К., 49 лет, считает себя больным с 13 лет, когда впервые перенес пневмонию. С 13 до 19 лет отмечались частые эпизоды острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) затяжного характера, осложнявшиеся острыми бронхитами. С 20 лет эпизоды острого бронхита стали ежемесячными, ежегодно фиксировались 1-2 эпизода пневмонии.

В 31 год у пациента впервые диагностирована бронхоэктатическая болезнь. Проводимая терапия, в том числе длительные курсы антибиотиков широкого спектра действия, не давали эффекта, что послужило основанием для хирургического лечения. Больному проведена двусторонняя лобэктомия, в течение 2 лет после нее частота обострений бронхита сократилась до 5 раз в год. Сохраняющаяся высокая частота эпизодов бронхита и развитие пневмонии послужили основанием для направления на консультацию к аллергологу-иммунологу.

В этот период впервые проведено иммунологическое обследование, выявившее гипогаммаглобулинемию трех основных классов иммуноглобулинов. Особенности анамнеза, клинической картины, результаты повторных иммунологических обследований, фиксирующих стойкое снижение продукции иммуноглобулинов, общий уровень которых в сыворотке крови не превышал 2,5 г/л, а также отсутствие поствакцинальных антител стали основанием для постановки диагноза ОВИН в соответствии с критериями Б8ГО [5].

Была рекомендована и начата заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ), которую пациент получал регулярно. Пациент включен в регистр пациентов с ПИД Министерства здравоохранения Ростовской области, находится под регулярным наблюдением НИИ и кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, им подписано информированное согласие на участие в исследованиях в соответствии с протоколом, одобренным локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России (протокол № 17/16 от 20.10.2016).

23 октября 2021 г., через 10 дней после внутрисемейного контакта с больным СОУГО-19, отметил повышение температуры до 38 °С, слабость, миалгию, анос-мию, кашель. С помощью ПЦР-анализа детектировано инфицирование 8АЯ8-СоУ-2, наблюдался амбулаторно по месту жительства. На 5-е сутки в связи с ухудшением состояния госпитализирован в моноинфекционный госпиталь Центральной городской больницы № 1 им. Н.А. Семашко (Ростов-на-Дону).

Лабораторные и инструментальные исследования

В период лечения в моноинфекционном госпитале общеклинические, биохимические, инструментальные

исследования, в том числе оценка степени поражения легочной ткани с помощью компьютерной томографии (КТ), проводились с использованием стандартных реактивов и протоколов.

Иммунологическое обследование осуществлялось на базе ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, при выписке из стационара (период ранней реконвалес-ценции, РР) и через 4 мес от начала болезни (поздняя реконвалесценция, ПР). Кроме того, учитывались данные регулярного обследования пациента из регистра ПИД. Фенотипическую характеристику иммуноком-петентных клеток периферической крови проводили методом проточной цитофлуориметрии (Cytomks FC 500, США), оценивали относительное (по отношению к общему числу лимфоцитов периферического кровотока) содержание В-лимфоцитов (CD3CD19+) и их субпопуляций: наивных В-лимфоцитов (CD19+CD27), переключенных В-клеток памяти (CD19+CD27+IgD), непереключенных В-клеток памяти (CD19+CD27+IgD+), регуляторных В-клеток (CD19+CD24+CD38+), плаз-мабластов (CD19+CD27+CD38+), процент В-клеток, экспрессирующих IL-2R (CD19+CD25+), костимули-рующие рецепторы Т-/В-клеточного взаимодействия (CD19+CD40+ и CD19+CD86+), а также относительное число Т-хелперов с экспрессией лиганда для рецептора CD40 (CD4+CD154+).

Использовали моноклональные антитела с различными цветными метками (производство Весктап Coulter, США) в следующих сочетаниях: CD19-PE/ CD3-FITC, CD 19-PE/CD27-FITC, CD 19-PC/CD27-PE/ IgD-FITC, CD19-PE/CD38-FITC/CD27-PC, CD19-PE/ CD38-FITC/CD24-PC, CD19-FITC/CD25-PE, CD19-FITC/CD40-PE; CD 19-FITC/CD86-PE, CD4-FITC/ CD154-PE.

Для определения референсных значений представленных в работе результатов иммунофенотипирования лимфоцитов проведено обследование 20 здоровых доноров крови. Общий уровень сывороточных иммуноглобулинов определяли методом радиальной иммунодиф-фузии в геле с использованием наборов производства ФГУП НПО «Микроген» (Россия).

Содержание в сыворотке крови специфических IgM к нуклеокапсиду и RBD-участку S-белка определяли полуколичественно с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа на тест-системах производства АО «Вектор-Бест» (Россия). Коэффициент позитивности (КП) исследуемых образцов вычисляли в по формуле: КП = ОПобр. / ОПкрит. Результат анализа считался положительным при КПобр. > 1,2; отрицательным при КПобр. < 0,8; пограничным при 0,8 < КПобр. < 1,2.

Содержание в сыворотке крови специфических IgG оценивали с помощью тест-системы SARS-CoV-2-IgG, количественный-ИФА-БЕСТ с определением концентрации IgG к полноразмерному S-белку SARS-CoV-2, выраженной в международных единицах связывающих антител (Binding antibody units, BAU) BAU/мл, результат считается положительным при > 10,0 BAU/мл.

Результаты

Больной поступил в моноинфекционный госпиталь 27.10.2021 с диагнозом «коронавирусная инфекция СО^Б-19, подтвержденная, тяжелая форма и07.1». Осложнение - двусторонняя полисегментарная интер-стициальная пневмония, ДН 1-2, ст. Л2.8. Фоновые -ОВИН, гипогаммаглобулинемия. При поступлении: по данным КТ - 16 % поражения легких; АСТ - 71 Е/л; АЛТ - 60 Е/л; ЛДГ - 442 Ед/л, сатурация - 97 %, ИЛ-6 -58 пг/мл. Назначена терапия в соответствии с методическими рекомендациями Минздрава России [6].

Несмотря на интенсивную терапию, состояние больного продолжало ухудшаться: через неделю лечения - 48 % поражения легких (КТ); ИЛ-6 - 215 пг/мл; АСТ - 111 Е/л; АЛТ - 107 Е/л; ЛДГ - 528 Ед/л, сатурация - 96 %; еще через 3 дня - 52 % поражения легких (КТ), ИЛ-6 - 835 пг/мл, АСТ - 46 Е/л; АЛТ - 98 Е/л; ЛДГ -736 Ед/л, сатурация - 94 %.

В этот период введена кислородная поддержка, в комплекс терапии добавлен сарилумаб (Кевзара), олокизумаб (Артлегиа), ВВИГ (Привиджен, 11 г). Показатели через 2 дня - 76 % поражения легких (КТ), ИЛ-6 - 61,3 пг/мл, АСТ - 49 Е/л; АЛТ - 56 Е/л; ЛДГ -1244 Ед/л, сатурация - 95 %.

На фоне проводимого лечения состояние больного улучшилось, через неделю он был выписан со следующими показателями: КТ - 75 % поражения легких в стадии консолидации, сатурация - 98 %, ИЛ-6 - 89,5 пг/мл, АСТ - 42 Е/л; АЛТ - 62 Е/л; ЛДГ - 996 Ед/л. В течение последующих 4 мес наблюдения состояние пациента оценивалось как удовлетворительное, сатурация крови кислородом составляла 98-99 %.

Иммунологический профиль

Данные планового иммунологического мониторинга, выполненного за 10 дней до контакта с больным СО'УШ-^ в период стойкой клинической ремиссии ОВИН подтвердили эффект проводимой заместитель-

ной терапии ВВИГ: претрансфузионный уровень IgG составил 10,32 г/л, что соответствует требованиям клинических рекомендаций по ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител [7].

Анализ иммунофенотипической характеристики клеток иммунной системы пациента при выписке через 3 нед от начала болезни в состоянии РР в сопоставлении с аналогичными параметрами до заболевания демонстрирует разнонаправленную динамику большинства показателей В-клеток. Так, на В-клетках выявлено повышение экспрессии костимулирующих рецепторов межклеточного взаимодействия CD40 и CD86. В циркуляции отмечено значимое увеличение доли зрелых наивных В-клеток при выраженном снижении непереключенных В-клеток памяти. Регистрируется уменьшение содержания плазмабластов и регуля-торных В-клеток с иммуносупрессорным потенциалом (см. таблицу).

Анализ специфических антител к SARS-CoV2 при выписке из стационара после 3 нед болезни показал отрицательные результаты. Через 6 нед от развития клинической картины обнаружены специфические IgM (КП 4,73) и IgG (43 BAU), а через 4 мес - соответствующие параметры составили 3,55 (КП IgM) и 487 BAU (КП IgG).

Фенотипическая характеристика В-лимфоцитов через 4 мес от начала заболевания (период ПР) показала увеличение количества плазмабластов и регуляторных B-клеток в периферическом кровотоке. Снизилось до исходного состояния содержание наивных В-клеток в периферической крови, однако количество В-клеток памяти увеличилось, превысив исходные показатели. При этом вдвое, чем до болезни, увеличено число не-переключенных В-клеток памяти, почти в 4 раза превышено количество переключенных В-клеток памяти. Следует отметить дальнейший рост количества В-клеток, экспрессирующих корецептор презентации

Динамика иммунофенотипических показателей лимфоцитов периферической крови пациента до болезни, в период ранней и поздней реконвалесценции

Показатели Рез ультат Референс-интервалы

до болезни РР ПР

Лейкоциты, •109/л 4,8 4,5 4,7 4-8

Лимфоциты, % 21 25 22 20-36

СБ19+, % 5 6 6 5,0-10,0

Наивные В-клетки СБ19+СБ27-, % 3,6 5,6 3,0 5,1-6,1

Непереключенные В-клетки памяти С019+СВ27+]^В+, % 1,2 0,2 2,3 1,0-,3

Переключенные В-клетки памяти СВ19+СВ27+1др-, % 0,2 0,2 0,8 0,9-1,3

Регуляторные В-клетки СБ19+СБ38+СБ24+, % 1,2 0,9 1,2 0,6-1,0

Плазмабласты СВ19+СБ38+СБ27+, % 0,6 0,2 0,6 0,9-1,3

В-клетки, экспрессирующие IL-2R СВ19+СБ25+, % 0,1 0,2 0,2 0,04-0,06

СБ19+СБ86+-В -клетки, % 0,2 0,7 1,0 0,11-0,15

СБ19+СБ40+-В -клетки, % 4,8 5,7 4,9 6,6-7,5

Т-клетки, экспрессирующие CD40L СБ4+СБ154+, % 0,5 0,1 0,6 0,3-0,9

Примечание. Результаты фенотипирования представлены в процентном содержании по отношению к общему количеству лимфоцитов; РР - период ранней реконвалесценции; ПР - период поздней реконвалесценции.

антигенов CD86 и существенное увеличение относительного числа CD86+-В-лимфоцитов в сравнении с исходным состоянием (см. табл.).

Обсуждение

Пандемия COVID-19 и проблемы контроля течения инфекционного процесса при ПИД приобретают особую актуальность [8]. В частности, пациенты с ОВИН - ПИД, связанного с нарушением формирования полноценного гуморального иммунного ответа и высокой восприимчивостью к инфекциям, требуют повышенного внимания при выборе тактики лечения для сведения к минимуму последствий инфицирования. Опубликованные данные показывают, что до 65 % пациентов с ОВИН имели легкое или бессимптомное течение COVID-19, но коэффициент летальности при тяжелом варианте клинического течения выше, чем в общей популяции [9-11]. Кроме того, отмечается, что при другом варианте ПИД гуморального звена - Х-сцепленной агаммаглобулинемии -вероятность тяжелого клинического течения ниже, чем при ОВИН, из-за отсутствия вклада В-лимфоцитов в развитие «цитокинового шторма» [12, 13].

Результаты исследования исследованного клинического случая описывают вариант тяжелого COVID-19 при ОВИН и демонстрируют эффективность лечения, сочетающего антицитокиновые препараты и дополнительные курсы ВВИГ. Небезынтересны данные, полученные при характеристике вовлеченности В-клеточного звена иммунной системы в развитие постинфекционного гуморального иммунитета после тяжелой инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациента с первичным дефектом антителопродукции.

При анализе изменений, которые произошли в В-кле-точных реакциях иммунной системы после 3 нед тяжелого течения COVID-19, следует отметить факт усиления созревания В-клеток, что подтверждается ростом в циркуляции содержания наивных В-лимфоцитов при истощении плазмабластов и пула непереключенных В-клеток памяти. Определяется согласованность имму-норегуляторных процессов в виде снижения количества супрессорных В-клеток и активации синтеза рецепторов межклеточной кооперации. Через 6 нед от начала заболевания у пациента зарегистрирован факт образования специфических IgM- и IgG-антител к SARS-CoV-2 .

Динамика специфического ответа через 4 мес состояла в некотором снижении уровня IgM и 10-кратном увеличении продукции IgG. Полученные результаты согласуются с литературными данными, описывающими

Литература

1. Abbott J.K., Gelfand E.W. Common variable immunodeficiency: diagnosis, management, and treatment. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2015; 35: 637-58. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.iac.2015.07.009

2. Abbott J.K., Gelfand E.W. Registries are shaping how we think about primary immunodeficiency diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2022; 149: 1943-5. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2022.04.019

3. Сизякина Л.П., Андреева И.И., Данилова Д.И. Дисрегулятор-ные процессы клеточного звена иммунной системы в динамике общевариабельной иммунной недостаточности. Клин. лаб. диагностика.

возможность специфического иммунного ответа у большинства (82 %) пациентов с ОВИН в ответ на инфицирование SARS-CoV-2, в отличие от поствакцинального гуморального иммунитета, который формировался лишь в 34 % случаев [14].

Авторы полагают, что активное участие факторов врожденного иммунного ответа на вирусную экспансию приводит к инициации регуляторных механизмов, индуцирующих полноценный ответ даже в условиях исходной дисфункции иммунной системы. Тот факт, что уровень специфических антител у переболевших после вакцинации значимо растет, по мнению авторов публикаций, доказывает факт созревания В-клеток памяти у пациентов с ОВИН [15]. Формирование гуморального иммунного ответа с участием непереключенных и переключенных В-клеток памяти в нашем случае подтверждается результатами иммунофенотипирова-ния в позднем реконвалесцентом периоде, когда общее число В-клеток памяти существенно превзошло уровень до болезни. При этом основную часть составляют В-памяти с непереключенным фенотипом, что соответствует характеристике ОВИН и согласуется с высоким показателем КП специфических IgM-антител к антигенам SARS-CoV-2.

В то же время число переключенных В-клеток памяти через 4 мес после болезни у обследованного пациента стало выше, нежели до инфицирования, а результат их функционирования отражают высокие значения BAU. Полученные нами данные о перераспределении фенотипов В-клеток памяти у больных с ОВИН согласуются с публикациями, где показано, что процент переключенных В-клеток памяти у некоторых пациентов с течением времени может меняться. Авторы рекомендуют даже после установления диагноза ОВИН продолжать оценивать иммунофенотипические характеристики В-клеток [16].

Заключение

При тяжелом клиническом течении COVID-19 у пациента с ОВИН эффективно сочетание противовоспалительной антицитокиновой и заместительной терапии. У пациента с давностью клинического течения ОВИН свыше 30 лет формирование специфического гуморального иммунного ответа к SARS-CoV-2 после перенесенной инфекции COVID-19 сопровождается увеличением доли В-клеток памяти, усилением созревания В-лимфоцитов, согласованной динамикой параметров В-клеточной супрессии и активации.

2021; 66 (3): 160-5. DOI: http://dx.doi.org/10.51620/0869-2084-2021-66-3-160-165

4. Al-Musa A., La Bere B., Habiballah S., Nguyen A.A., Chou J. Advances in clinical outcomes: What we have learned during the COVID-19 pandemic. J. Allergy Clin. Immunol. 2022; 149 (2): 569-78. DOI: https:// www.doi.org/10.1016/j.jaci.2021.12.775

5. Seidel M.G., Kindle G., Gathmann B., Quinti I., Buckland M., Van Montfrans J., Scheible R., Rusch S., Gasteiger L.M., Grimbacher B., Mahlaoui N., Ehl S., Abinun M., Albert M., Cohen S. B., Bustamante J.,

Cant A., Casanova J.-L., Chapel H., Dokal I., Donadieu J., Durandy A., Edgar D., Espanol T., Etzioni A., Fischer A., Gaspar B., Gatti R., Gennery A., Grigoriadou S., Holland S., Janka G., Kanariou M., Klein C., Lachmann H., Lilic D., Manson A., Martinez N., Meyts I., Moes N., Moshous D., Neven B., Ochs H., Picard C., Renner E., Rieux-Laucat F., Seger R., Soresina A., Stoppa-Lyonnet D., Thon V., Thrasher A., van de Veerdonk F., Villa A., Weemaes C., Warnatz K., Wolska B., Zhang S.-Y. The European society for immunodeficiencies (ESID) registry working definitions for the clinical diagnosis of inborn errors of immunity. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019; 7: 1763-70. DOI: https://www.doi.org/10.1016/jjaip.2019.02.004

6. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Минздрав России. Версия 13 (14.10.2021). URL: https://static-0.minzdrav. gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/211/original/BMP-13.pdf

7. Аллергология и клиническая иммунология. Клинические рекомендации. Хаитов Р.М., Ильина Н.И., ред. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. 336 с.

8. Shields A.M., Burns S.O., Savic S., Richter A.G. COVID-19 in patients with primary and secondary immunodeficiency: The United Kingdom experience. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2021; 147 (3): 870-5. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2020.12.620

9. Meyts I., Bucciol G., Quinti I., Neven B., Fischer A., Seoane E., Lopez-Granados E., Gianelli C., Robles-Marhuenda A., Jeandel P.Y., Paillard C., Sankaran V. G., Demirdag Y.Y., Lougaris V., Aiuti A., Plebani A., Milito C., Dalm V., Guevara-Hoyer K., Sánchez-Ramón S., Bezrodnik L., Barzaghi F., Gonzalez-Granado L.I., Hayman G.R., Uzel G., Men-donja L.O., Agostini C., Spadaro G., Badolato R., Soresina A., Vermeulen F., Bosteels C., Lambrecht B.N., Keller M., Mustillo P. J., Abraham R.S., Gupta S., Ozen A., Karakoc-Aydiner E., Baris S., Freeman A.F., Yamazaki-Na-kashimada M., Scheffler-Mendoza S., Espinosa-Padilla S., Gennery R.A., Jolles S., Espinosa Y., Poli M.C., Fieschi C., Hauck F., Cunningham-Run-dles C., Mahlaoui N., Warnatz K., Sullivan K.E., Tangye, S.G. Coronavirus disease 2019 in patients with inborn errors of immunity: An international study. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 147: 520-31. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.jaci.2020.09.010

10. Milito C., Lougaris V., Giardino G., Punziano A., Vultaggio A., Carrabba M., Cinetto F., Scarpa R., Delle Piane R.M., Baselli L., Ricci S., Rivalta B., Conti F., Marasco C., Marzollo A., Firinu D., Pulvirenti F., Lag-nese G., Vivarelli E., Cancrini C., Martire B., Danieli M.G., Pession A., Vacca A., Azzari C., Fabio G., Matucci A., Soresina A.R., Agostini C., Spadaro G., Badolato R., Cicalese M.P., Aiuti A., Plebani A., Pignata C.,

Quinti I. Clinical outcome, incidence, and SARS-CoV-2 infection-fatality rates in Italian patients with inborn errors of immunity. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2021; 9: 2904-6. DOI: https://www.doi.org/10.1016/ j.jaip.2021.04.017

11. Goudouris E.S., Pinto-Mariz F., Mendonja L.O., Aranda C.S., Guimaräes R.R., Kokron C., Barros M.T., Anisio F., Alonso M.L.O., Marcelino F., Valle S.O.R., Junior S.D., Barreto I.D.P., Ferreira J.F.S., Roxo-Junior P., do Rego Silva A.M., Campinhos F..L, Bonfim C., Loth G., Fernandes J.F., Garcia J.L., Capelo A., Takano O.A., Nadaf M.I.V., Toledo E.C., Cunha L.A.O., Di Gesu R.S.W., Schidlowski L., Fillipo P., Bi-chuetti-Silva D.C., Soldateli G., Ferraroni N.R., de Oliveira Dantas E., Pestana S., Mansour E., Ulaf R.G., Prando C., Condino-Neto A., Grumach A.S. Outcome of SARS-CoV-2 Infection in 121 patients with inborn errors of immunity: a cross-sectional study. J. Clin. Immunol. 2021; 41 (7): 147989. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s10875-021-01066-8

12. Jones J.M., Faruqi A.J., Sullivan J.K., Calabrese C., Calabrese L.H. COVID-19 outcomes in patients undergoing B cell depletion therapy and those with humoral immunodeficiency states: a scoping review. Pathog. Immun. 2021; 6 (1): 76-103. DOI: https://www.doi.org/10.20411/pai. v6i1.435

13. Turriziani O., Bondioni M.P., Filippini M., Soresina A., Spad-aro G., Agostini C., Carsetti R., Plebani A. A possible role for B cells in COVID-19? Lesson from patients with agammaglobulinemia. J. Allergy Clin. Immunol. 2020; 146 (1): 211-3. DOI: https://www.doi.org/10.1016Zj. jaci.2020.04.013

14. Pulvirenti F., Fernandez SalinasA., Milito C., Terreri S., Mortari E. P., Quintarelli C., Di Cecca S., Lagnese G., Punziano A., Guercio M., Bonanni L., Auria S., Villani F., Albano C., Locatelli F., Spadaro G., Car-setti R., Quinti I. B Cell response induced by SARS-CoV-2 infection is boosted by the BNT162b2 vaccine in primary antibody deficiencies. Cells. 2021; 10 (11): 2915. DOI: https://www.doi.org/10.3390/cells10112915

15. Quinti I., Locatelli F., Carsetti R. The immune response to SARS-CoV-2 vaccination: insights learned from adult patients with common variable immune deficiency. Front Immunol. 2022; 12: 815404. DOI: https:// www.doi.org/10.3389/fimmu.2021.815404

16. Ballegaard V., Permin H., Katzenstein T.L., Marquart H.V., Sche-jbel L. Long-term follow-up on affinity maturation and memory B-cell generation in patients with common variable immunodeficiency. J. Clin. Immunol. 2013; 33 (6): 1067-77. DOI: https://www.doi.org/10.1007/ s10875-013-9893-2

References

1. Abbott J.K., Gelfand E.W. Common variable immunodeficiency: diagnosis, management, and treatment. Immunol Allergy Clin North Am. 2015; 35: 637-58. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.iac.2015.07.009

2. Abbott J.K., Gelfand E.W. Registries are shaping how we think about primary immunodeficiency diseases. J Allergy Clin Immunol. 2022; 149: 1943-5. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2022.04.019

3. Sizyakina L.P., Andreeva I.I. Danilova D.I. Dysregulatory processes of the cellular link of the immune system in the dynamics of common variable immunodeficiency. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2021; 66

4. Al-Musa A., La Bere B., Habiballah S., Nguyen A.A., Chou J. Advances in clinical outcomes: What we have learned during the COVID-19 pandemic. J Allergy Clin Immunol. 2022; 149 (2): 569-78. DOI: https:// www.doi.org/10.1016/jjaci.2021.12.775

5. Seidel M.G., Kindle G., Gathmann B., Quinti I., Buckland M., Van Mont-frans J., Scheible R., Rusch S., Gasteiger L.M., Grimbacher B., Mahlaoui N., Ehl S., Abinun M., Albert M., Cohen S.B., Bustamante J., Cant A., Casanova J.-L., Chapel H., Dokal I., Donadieu J., Durandy A., Edgar D., Espanol T., Etzioni A., Fischer A., Gaspar B., Gatti R., Gennery A., Grigoriadou S., Holland S., Janka G., Kanariou M., Klein C., Lachmann H., Lilic D., Manson A., Martinez N., Meyts I., Moes N., Moshous D., Neven B., Ochs H., Picard C., Renner E., Rieux-Laucat F., Seger R., Soresina A., Stoppa-Lyonnet D., Thon V., Thrasher A., van de Veerdonk F., Villa A., Weemaes C., Warnatz K., Wolska B., Zhang S.-Y. The European society for immunodeficiencies (ESID) registry working definitions for the clinical diagnosis of inborn errors of immunity. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019; 7: 1763-70. DOI: https://www.doi.org/10.1016/jjaip.2019.02.004

6. Temporary guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of a new Coronavirus infection

7. Allergology and clinical immunology. Clinical guidelines. Khai-tov R.M., Ilyina N.I., eds. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. 336 p.

8. Shields A.M., Burns S.O., Savic S., Richter A.G. COVID-19 in patients with primary and secondary immunodeficiency: The United Kingdom experience. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2021; 147 (3): 870-5. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2020.12.620

9. Meyts I., Bucciol G., Quinti I., Neven B., Fischer A., Seoane E., Lopez-Granados E., Gianelli C., Robles-MarhuendaA., Jeandel P.Y., Paillard C., Sankaran V.G., Demirdag Y.Y., Lougaris V., Aiuti A., Plebani A., Milito C., Dalm V., Guevara-Hoyer K., Sánchez-Ramón S., Bezrodnik L., Barzaghi F., Gonzalez-Granado L.I., Hayman G. R., Uzel G., Mendonja L.O., Agostini C., Spadaro G., Badolato R., SoresinaA., Vermeulen F., Bosteels C., Lambrecht B.N., Keller M., Mustillo P. J., Abraham R.S., Gupta S., Ozen A., Karakoc-Aydiner E., Baris S., Freeman A.F., Yamazaki-Nakashimada M., Scheffler-Mendoza S., Espinosa-Padilla S., Gennery R.A., Jolles S., Espinosa Y., Poli M.C., Fieschi C., Hauck F., Cunningham-Rundles C., Mahlaoui N., Warnatz K., Sullivan K.E., Tangye, S.G. Coronavirus disease 2019 in patients with inborn errors of immunity: An international study. J Allergy Clin Immunol. 2020; 147: 520-31. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.jaci.2020.09.010

10. Milito C., Lougaris V., Giardino G., Punziano A., Vultaggio A., Carrabba M., Cinetto F., Scarpa R., Delle Piane R.M., Baselli L., Ricci S.,

Rivalta B., Conti F., Marasco C., Marzollo A., Firinu D., Pulvirenti F., Lag-nese G., Vivarelli E., Cancrini C., Martire B., Danieli M.G., Pession A., Vacca A., Azzari C., Fabio G., Matucci A., Soresina A.R., Agostini C., Spadaro G., Badolato R., Cicalese M.P., Aiuti A., Plebani A., Pignata C., Quinti I. Clinical outcome, incidence, and SARS-CoV-2 infection-fatality rates in Italian patients with inborn errors of immunity. J Allergy Clin Immunol. Pract. 2021; 9: 2904-6. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j. jaip.2021.04.017

11. Goudouris E.S., Pinto-Mariz F., Mendonja L.O., Aranda C.S., Gui-maraes R.R., Kokron C., Barros M.T., Anisio F., Alonso M.L.O., Marcelino F., Valle S.O.R., Junior S.D., Barreto I.D.P., Ferreira J.F.S., Roxo-Junior P., do Rego Silva A.M., Campinhos F.L., Bonfim C., Loth G., Fernandes J.F., Garcia J.L., Capelo A., Takano O.A., Nadaf M.I.V., Toledo E.C., Cunha L.A.O., Di Gesu R.S.W., Schidlowski L., Fillipo P., Bichuetti-Silva D.C., Soldateli G., Ferraroni N.R., de Oliveira Dantas E., Pestana S., Mansour E., Ulaf R.G., Prando C., Condino-Neto A., Grumach A.S. Outcome of SARS-CoV-2 infection in 121 patients with inborn errors of immunity: a cross-sectional study. J Clin Immunol. 2021; 41 (7): 1479-89. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s10875-021-01066-8

12. Jones J.M., Faruqi A.J., Sullivan J.K., Calabrese C., Calabrese L.H. COVID-19 outcomes in patients undergoing B cell depletion therapy and those with humoral immunodeficiency states: a scoping review. Pathog

Сведения об авторах

Сизякина Людмила Петровна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической иммунологии и аллергологии, директор НИИ клинической иммунологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация E-mail: msiziakina@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5716-4397

Андреева Ирина Ивановна - д-р мед. наук, проф. каф. клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Российская Федерация E-mail: iai3012@rambler.ru https://orcid.org/0000-0002-7735-4275

Скрипкина Надежда Анатольевна - врач-инфекционист моноинфекционного госпиталя № 1 МБУЗ «ГБ № 1 им. Н.А. Семашко», Ростов-на-Дону, Российская Федерация E-mail: pers_348@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-0165-6805

Immun. 2021; 6 (1): 76-103. DOI: https://www.doi.org/10.20411/pai. v6i1.435

13. Turriziani O., Bondioni M.P., Filippini M., Soresina A., Spadaro G., Agostini C., Carsetti R., Plebani A. A possible role for B cells in COVID-19? Lesson from patients with agammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol. 2020; 146 (1): 211-3. DOI: https://www.doi.org/10.1016/]. jaci.2020.04.013

14. Pulvirenti F., Fernandez Salinas A., Milito C.,Terreri S., Mortari E.P., Quintarelli C., Di Cecca S., Lagnese G., Punziano A., Guercio M., Bonanni L., Auria S., Villani F., Albano C., Locatelli F., Spadaro G., Carsetti R., Quinti I. B Cell Response Induced by SARS-CoV-2 infection is boosted by the BNT162b2 vaccine in primary antibody deficiencies. Cells. 2021; 10 (11): 2915. DOI: https://www.doi.org/10.3390/cells10112915

15. Quinti I., Locatelli F., Carsetti R. The immune response to SARS-CoV-2 vaccination: insights learned from adult patients with common variable immune deficiency. Front Immunol. 2022; 12: 815404. DOI: https:// www.doi.org/10.3389/fimmu.2021.815404

16. Ballegaard V., Permin H., Katzenstein T.L., Marquart H.V., Sche-jbel L. Long-term follow-up on affinity maturation and memory B-cell generation in patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol. 2013; 33 (6): 1067-77. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s10875-013-9893-2

Authors' information

Ludmila P. Sizyakina - MD, PhD, Prof., Head of Clinical Immunology and Allergology Chair; Director of Research Institute of Clinical Immunology, RSMU of the MOH of Russia, Rostov-on-Don, Russian Federation E-mail: msiziakina@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5716-4397

Irina I. Andreeva - MD, PhD, Prof. of Clinical Immunology and Allergology Chair, RSMU of the MOH of Russia, Rostov-on-Don, Russian Federation E-mail: iai3012@rambler.ru https://orcid.org/0000-0002-7735-4275

Nadezhda A. Skripkina - Physician-infectionist, Infectious Disease Specialist, Monoinfection Hospital No. 1, N.A. Se-mashko City Hospital No. 1, Rostov-on-Don, Russian Federation

E-mail: pers_348@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-0165-6805