Проектный подход в создании инновационных биотехнологических препаратов

Т. А. Скотникова, Л. А. Неминущая, Н. К. Еремец, О. В. Провоторова,

И. В. Бобровская, М. А. Малышева, З. А. Канарская

ПРОЕКТНЫЙ ПОДХОД В СОЗДАНИИ ИННОВАЦИОННЫХ

БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Ключевые слова: агропромышленный комплекс, лекарственные средства, интегрированная система менеджмента качества, нормативные и информационно-справочные документы, проектный подход, процесс разработки и внедрения в производство

новой продукции, бизнес-процесс.

В данной статье рассмотрены вопросы необходимости проектного подхода для эффективного менеджмента процесса разработки и внедрения в производство новой продукции.

Keywords: Agriculture, the medical products, the integrated system of a quality management, standard and directory documents, the design approach, process of working out and introduction in manufacture of new production, business

process.

In given article questions of necessity of the design approach for effective management by process of working out and introduction in manufacture of new production are considered

Традиционной продукцией, составляющей основной объем производства предприятий агробиологической промышленности, являются лекарственные средства (ЛС) для животных. В настоящее время к ним прибавились и биологически активные добавки, играющие роль функциональных кормов. Такая продукция существенным образом отличается от других товаров, поскольку потребитель не имеет возможности оценить их качество до применения. Чтобы производимая продукция нашла свое место на рынке, насыщенном и занятом конкурентами, она должна быть безопасной и обладать превосходством по качеству [1].

Применительно к лекарственным средствам, особенно иммунобиологического назначения, термин "качество" приобретает определенную специфику и должен рассматриваться как совокупность характеристик, которые обусловливают

эффективность, безопасность и потребительские свойства каждого конкретного препарата [2].

Комплекс мер по обеспечению эффективности и безопасности ЛС, а также их соответствия официальным требованиям по показателям качества называется системой обеспечения качества [3].

Обеспечение качества - функция предприятия, которая лежит в основе его конкурентоспособности и является приоритетной в системе общего управления предприятием.

Поскольку иммунобиологическое

производство относится к отраслям промышленности, где вопросы безопасности имеют приоритетное значение, для него основными являются Правила вМР (Правила надлежащего/добросовестного

производства). Документ является частью системы обеспечения качества, гарантирующей, что продукция производится и контролируется в соответствии со стандартами качества (нормативной документаций) и что она безопасна для потребителя.

Национальный стандарт РФ 522249-2009 "Правила производства и контроля лекарственных

средств" - один из наиболее значимых документов, в основе которых - положения международных стандартов ИСО серии 9000, а также требования к производству и контролю препаратов, определенные правилами вМР, вСР и вЬР.

Для российского производителя ЛС разработка и поддержание функционирования на предприятии Системы обеспечения качества еще не осознаны как объективная необходимость, обеспечивающая стабильно высокое качество продукции и успех на рынке. Гораздо ближе привычное действие «контроль качества», когда конечный результат контроля качества сводится к выбраковке части продукции, не соответствующей требованиям Технических условий или СТО. Обеспечение качества, нацеленное на профилактику дефектов (несоответствий) на основе комплексного подхода, полностью включает в себя понятие «контроль качества» в виде одного из компонентов, и поэтому обращено в основном в будущее. Таким образом, Система обеспечения качества - это цепочка, охватывающая весь жизненный цикл ЛС, сутью которой является непрерывность.

Система обеспечения качества не входит в противоречие с Системой менеджмента качества (СМК) предприятия, она является ее составной частью, но может быть и самостоятельной системой, если на предприятии не ведется разработка СМК по требованиям стандартов ИСО серии 9000 [4]. По современным представлениям стандарты ИСО серии 9000 и вМР являются взаимодополняющими друг друга документами [3].

Стандарты ИСО серии 9000 - это

концептуальный бизнес-ориентированный свод рекомендаций, описывающих процесс построения и функционирования СМК с учетом международных требований к уровню качества. Их отличительной особенностью является практически неограниченная гибкость подходов, с одной стороны задающих высокую планку предъявляемых требований, а с другой - предоставляющих организации широкую

свободу выбора путей и средств их достижения. В свою очередь стандарт вМР представляет собой промышленно-ориентированный документ, точно предписывающий в форме конкретных указаний, что именно должно быть сделано для того, чтобы производимые ЛС отвечали требованиям безопасности и эффективности. Поэтому необходимо внедрять либо оба этих стандарта, совмещая по возможности их требования, либо начинать с ИСО 9001, поскольку этот стандарт излагает идеологию и методологию построения СМК предприятия без учета специфики производства.

Сегодня взаимосвязь стандартов выглядит так: Этап I: Управление качеством ИСО 9000, Этап II: Обеспечение качества, Этап III: вМР (ГОСТ 52249-2009), Этап IV: Контроль качества

В данной схеме содержание этапов включает:

- этап 1. Общее руководство качеством, один из аспектов функции управления предприятием;

- этап II. Совокупность действий, необходимых для обеспечения достаточной уверенности в том, что продукция удовлетворяет требованиям, предъявляемым к качеству;

- этап III. вМР - часть обеспечения качества, которая гарантирует, что препараты производятся и контролируются в соответствии со стандартами качества согласно их использованию по назначению, а также согласно требованиям спецификации на препарат;

- этап IV. Контроль качества - это часть вМР, которая фокусируется на проверке условий среды производственных зон, тестирования материалов, компонентов и продукта в соответствии с имеющимися требованиями.

Кардинальное изменение экономических отношений в нашей стране, значительные изменения законодательства в сфере производства и сбыта ЛС, в для животных, необходимость адаптации

биофармпроизводства к рыночным условиям привели к изменению подходов к разработке и рекламе лекарств, ценообразованию, взаимоотношению конкурентов, к представлению российской продукции на внутреннем и внешнем рынках, к изменению самих предприятий, производящих ЛС, как субъектов рынка, а также устоявшихся взглядов на порядок разработки и внедрения новых ЛС, на взаимоотношения разработчика с будущим изготовителем серийной продукции [5].

В отделе обеспечения качества ВНИТИБП проводится работа по актуализации системы нормативных и информационно-справочных

документов и методов обеспечения качества лекарственных средств для животных на этапах их разработки, апробации и производства, которая по нашим представлениям будет востребована также специалистами пищевой и биотехнологической промышленности [5]. В рамках этой деятельности разработаны и утверждены РАСХН «Методические рекомендации по разработке и реализации проекта создания нового лекарственного средства» [6].

Подавляющее большинство

незапланированных затрат, которые возникают при производстве продукции и продажах, можно предвидеть и предотвратить на стадиях, предшествующих производству, если в исследовательской и внедренческой деятельности используется проектный подход. При создании и реализации проекта разработки и внедрения новой продукции реализуются те стадии ее жизненного цикла, которые предшествуют производству. Разработка и реализация проекта не стоит дешево, но это во много раз выгоднее, чем терпеть потом убытки в производстве и терять потребителей из-за низкого качества продукции.

Проект - инструмент системы менеджмента качества (СМК) предприятия. Согласно определению (стандарт ИСО 9000:2000) проект - уникальный процесс, состоящий из совокупности скоординированной и управляемой деятельности с начальной и конечной датами, предпринятый для достижения цели, соответствующий конкретным требованиям, включая ограничение сроков, стоимости и ресурсов. Менеджмент проекта опирается на требования не имеющего пока российского аналога стандарта ИСО 10006:2003. «Менеджмент качества. Руководящие указания по менеджменту проектов» [7] и включает планирование, организацию, мониторинг, управление, регистрацию и выполнение. Проект выполняют как набор запланированных и взаимосвязанных процессов.

В отечественной технической культуре процесс в целом, предшествующий производству, называется «Разработка и постановка продукции на производство» (Р1IIIII). в зарубежной это - Advanced Product Quality Planning (APQP) - «планирование продукции высокого качества» или «перспективное планирование качества продукции».

Все сложности и трудности должны быть выявлены и решены именно в процессе проектирования, что в дальнейшем обеспечит гарантированное качество серийной продукции. Ш оценкам специалистов вклад процесса проектирования в решение проблемы обеспечения качества продукции составляет 70 - 80 %.

Шред тем как начать разработку продукции необходимо при помощи маркетинговых исследований получить четкое, полное определение концепции разрабатываемой продукции, которое будет использовано при ее разработке, в ее проекте и окончательных требованиях.

!ри условии высокой стоимости

исследований и разработок в сфере ЛС создание Проекта разработки и внедрения нового ЛС является очень важным фактором получения разработчиком инвестиций.

Цикл развития проекта от его замысла до реализации состоит из следующих стадий:

• доинвестиционная стадия,

• инвестиционная стадия или стадия

осуществления проекта,

• стадия запуска новой продукции в

серийное производство.

Доинвестиционная стадия включает в себя следующие этапы: определение инвестиционных

возможностей (исследование возможностей);

обоснование, оценка и принятие решения.

Центральной частью обоснования проекта является научная концепция нового ЛС. Создание концепции связано с необходимостью сбора и анализа большого объема информации и проведением предварительных исследований на базе разработчика. Кроме описания назначения и основных характеристик будущего ЛС концепция должна содержать доказательства наличия потребности именно в этом инновационном препарате, клинической значимости повышения эффективности лечения данным препаратом по сравнению с уже имеющимися подобными схемами, а также того, что в процессе разработки будет обеспечена безопасность и соблюдены социальные и этические нормы. К социальным и этическим вопросам относятся, в частности, испытания лекарств на животных: оправдывают ли преимущества, получаемые от разработки данного ЛС, страдания подопытных животных.

Помимо научной концепции обязательным элементом обоснования проекта является представление нового ЛС в виде коммерческого предложения (оферты), т.е. должна быть описана коммерческая привлекательность будущего препарата.

Для принятия решения о целесообразности открытия проекта замысел необходимо подтвердить технико-экономическим обоснованием (ТЭО) или бизнес-планом (БП), необходимым условием осуществления которых является описание бизнес-процессов производства. Проведение ТЭО (или разработка БП) - дорогостоящая задача, требующая значительных временных затрат. По оценкам экспертов стоимость разработки ТЭО обычно составляет 0,5 - 1 % от общего объема инвестиций. Основные проблемы разработки ТЭО - достоверность исходных данных и квалифицированные маркетинговые исследования.

Бизнес-процесс — это графическое отражение логики протекания технологического процесса во времени, имеющее входы, выходы, управляющее воздействие и механизм управления. Соединенные воедино бизнес-процессы образуют карту создания продукта, которая отражает все возможные совокупности операций [8].

Основой управления отдельным бизнес-процессом и группой бизнес-процессов являются показатели эффективности, среди которых можно выделить:

• затраты на осуществление бизнес-процесса,

• расчет времени на осуществление бизнес-процесса,

• показатели качества бизнес-процесса.

Инвестиционная стадия проекта является

наиболее капиталоемкой во всем жизненном цикле самого проекта. Она заключается в проектировании и непосредственном создании ЛС, являющегося предметом проекта. Успешное выполнение всех

действий, относящихся к инвестиционной стадии, зависит от правильного планирования, которое позволяет реализовать проект в рамках разумных затрат ресурсов.

Инвестиционная стадия включает в себя следующие основные этапы:

• научно-исследовательская работа -

отработка рецептуры (состава) лекарственной формы и дозы будущего ЛС, технологических процессов изготовления, методов технологического

(пооперационного) контроля, методов оценки специфической активности и безопасности;

• разработка лабораторного

технологического регламента, наработка

экспериментальных образцов препаратов для доклинических исследований;

• доклинические исследования (физикохимические, биологические, микробиологические, токсикологические и фармакологические);

• разработка проекта инструкции по применению разрабатываемого ЛС, наработка опытных образцов препарата, испытания эффективности и безопасности на животных в производственных (полевых) условиях с участием ветеринарных специалистов;

• разработка организационнотехнологической документации, необходимой для

начала производства нового ЛС.

На этапе научно-исследовательской работа в задачу разработчика входит формирование требований к создаваемому ЛС, отработка рецептуры (состава) ЛС, лекарственной формы и дозы,

технологических процессов изготовления, методов анализа, определения и оценки специфической активности, безопасности и стабильности.

Эффективность, безопасность и стабильность

будущего ЛС строго оцениваются в процессе доклинических исследований и клинических

испытаний. Углубленные исследования

технологических процессов и аппаратурного

оформления производства необходимы именно на первых этапах разработки, поскольку должны быть обеспечены гарантии того, что образцы препарата, переданные на этап доклинических исследований и на испытание в хозяйствах и клиниках, соответствуют (идентичны) продукту, который будет получен при серийном производстве. Сроки и условия хранения препарата также должны быть определены в процессе научно-исследовательской работы. Чтобы обеспечить гарантии качества ЛС потребителю и гарантии качественного производства будущему

производителю данного ЛС, разработка должна быть основана на законченных и хорошо спланированных сравнительных рандомизированных контролируемых исследованиях с математической обработкой полученных результатов. Отработанные

разработчиком технологические процессы и операции изготовления, а также методы контроля параметров процессов, критических точек, характеристик полупродуктов и готового ЛС служат основой для разработки лабораторного технологического регламента, в котором необходимо органично

совместить требования Правил ОЬР и ОМР. Необходимость соответствия требованиям ОЬР связана с тем, что по ЛТР готовятся опытные (экспериментальные) серии ЛС, предназначенные для дальнейших исследований (доклинических) и испытаний на тех видах животных, для которых разрабатывается данное ЛС, а изготовление этих серий осуществляется в лабораторных условиях.

После завершения с положительными результатами доклинических исследований разработчик вносит коррективы (при необходимости) в лабораторный технологический регламент и

нарабатывает опытную серию (серии) препарата, предназначенную для оценки эффективности и безопасности, а также получения данных об

ожидаемых (или возможных) побочных эффектах от применения разрабатываемого ЛС в условиях хозяйств, клиник или других организаций, имеющих необходимую материально-техническую базу. Исследования проводятся с участием ветеринарных специалистов в соответствии с проектом Инструкции по применению данного ЛС, предварительно

разработанным авторами, и Программой испытаний, согласованной с Инвестором и компетентными

органами ветеринарного надзора.

Этапы

Алгоритм исследований

Форма завершения

Научная гипотеза и поисковые исследования

Выбор и характеристика штаммов-продуцентов - Спецификации на

по специфическим свойствам штаммы

Lactobacillus Bacillus subtilis, Fusarium Saccharomyces

Acidophilus,шт. шт. М-8, ВКПМ sambucinum cerevisiae

1К, ВКПМ № В-1948 MKF 2001-3,

№ В-2991 ВКПМ ИКПМ-у-1218

№ F-867 1

Доклинические исследования безопасности, активности и стабильности

Разработка системы посевных

Изготовление и контроль посевных

Стандарты организации (СТО) на посевные материалы

технологии изготовления и схемы доклинических исследований

Изготовление и ДИ опытно-промышленных серий

Технологические регламенты и СТО

Клинические

исследования

Испытания в птицехозяйстве ; эффективности синбиотиков

щивысашива НИИ боойлеоов

Разработка способов Оценка экономического

шименения эффекта

Разработка коммерческого предложения

Инструкции по применению

Рис. 1 - Структурно-логическая схема создания новых синбиотических комплексов

ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ и АВИЛАКТ-ФОРТЕ

Проведение доклинических исследований нового ЛС, а также организация и проведение испытаний на животных в условиях клиник или животноводческих хозяйств относится к наиболее затратным статьям.

Результаты доклинических исследований и клинических испытаний оформляются в форме документов, пригодных для включения в

регистрационное досье (приказ Минсельхоза РФ от 01.04.2004 г. № 48).

Стадия запуска новой продукции в серийное производство.

Основные этапы работы на этой стадии проекта: определение места будущего серийного производства ЛС; знакомство с производственнотехнической базой изготовителя; оформление заказов на недостающее оборудование и материалы, корректировка технико-экономического обоснования, обучение персонала; участие в монтаже технологической линии и подготовке производства к изготовлению установочных серий препарата; изготовление и контроль установочных серий препарата, оценка воспроизводимости и стабильности технологического процесса, разработка графика серийного производства, решение вопросов авторского надзора (сопровождения) производства нового ЛС. Основные этапы работы на этой стадии реализации проекта выполняются разработчиком совместно с будущим производителем.

Положения настоящих Методических рекомендаций реализованы нами при:

- разработке новых препаратов: лечебнопрофилактических кормовых добавок для птицеводства на основе научно-обоснованных комплексов пробиотиков и пребиотиков; вакцины против ньюкаслской болезни (НБ) на основе концентрированного вируса и ассоциированной вакцины против НБ и ИЛТ птиц; набора для диагностики хламидиоза с/х животных методом ИФА; культуральный антиген ИНАН;

- совершенствовании технологии

изготовления: наборов для диагностики хламидиоза с/х животных в РСК и РДСК; вакцины против ньюкаслской болезни из штамма «Ла-Сота»;

- организации опытного производства на базе института для апробации инновационных разработок перед их внедрением в промышленное производство.

При разработке новых лекарственных средств алгоритм наших исследований соответствовал

основным этапам проекта: сформулирована научная гипотеза и проведены поисковые исследования; разработана схема доклинических исследований безопасности, активности, стабильности препаратов, которая в соответствии с Правилами ОЬР предусматривала обоснование выбора показателей и методов их определения, установление допустимых границ показателей, разработку и применение для определения безопасности методов биотестирования на моделях доорганизменного уровня доклинические исследования, изготовление и использование

стандартных образцов - лабораторных рабочих эталонных материалов; разработана технология производства и изготовлены опытные партии препаратов; проведены их клинические исследования и испытания в птицехозяйстве; разработаны способы применения и оценена экономическая эффективность. В качестве примера приведена схема создания новых синбиотических комплексов ЛАКТОСУБТИЛ-ФОРТЕ и АВИЛАКТ-ФОРТЕ (рис. 1), для которых описаны бизнес-процессы производства и разработана оферта (коммерческое предложение).

Литература

1. Панин, А.Н., Состояние и проблемы обеспечения качества лекарственных средств для животных/ Панин А.Н., Кириллов Л.В., Гарбузов А.Ф., Смоленский В.И. и др. // Сб. научных трудов ВГНКИ, 2007, т. 68, с. 3 - 9.

2. Самуйленко, А.Я Некоторые вопросы технического регулирования в сфере разработки и производства лекарственных средств для животных в АПК России / Самуйленко А.Я., Еремец В.И., Токарик Э.Ф., Еремец Н.К., Неминущая Л.А., Скотникова Т.А. // Ветеринарна медицина. Межведомст. тематич. научн. сб. Харьков, 2004, т. с. 850 - 851.

3. Александров, А.В Построение интегрированных систем менеджмента фармпредприятия/ Александров А.В., Люлина Н.В., Барабанова В. Д. // Ремедиум, 2007, № 12, с. 58 - 60.

4. Стандарт ИСО 9001:2008 (ГОСТ Р ИСО 9001-2008). Системы менеджмента качества. Требования.

5. Смердова С.Г. Повышение конкурентоспособности питьевого молока ОАО «ВАМИН Татрстан» (Россия) с использованием метода менеджмента качества QFD / С.Г. Смердова и др.// Вестник Казан. технол. ун-та. -2011. - Т. 14, № 13. - С. 168-175.

6. Стандарт ИСО 10006:2003. Менеджмент качества. Руководящие указания по менеджменту проектов.

7. Самуйленко А.Я, Методические рекомендации по разработке и реализации проекта создания нового лекарственного средства / Утв. Отделением вет. медицины РАСХН 12 ноября 2007г./. Самуйленко А.Я., Еремец В.И., Шурыгин А.И., Токарик Э.Ф., Еремец Н.К., Скотникова Т.А., Неминущая Л.А., Спиридонов А.В., М., 2009, 62 с.

8. Репин В.В. Процессный подход к управлению. Моделирование бизнес-процессов/ Репин В.В., Елиферов В.Г. - М.: РИА «Стандарты и качество»2008, 404 С.

© Т. А. Скотникова - д-р биол. наук, доц., зав. лаб. обеспечения качества вакцин. ook_vnitibp@mail.ru; Л. А. Неминущая

- канд. биол. наук, доц., зав. лаб. обеспечения качества фармпрепаратов и кормовых добавок, vnitibp@mail.ru; Е. И. Титова -асп. ВНИТИБП, vnitibp@mail.ru; Н. К. Еремец - канд. биол. наук, доц., зав. отделом обеспечения качества лекарственных средств для ветеринарии и животноводства, vnitibp@mail.ru; О. В. Провоторова - м.н.с., лаб. обеспечения качества вакцин, vnitibp@mail.ru,; И. В. Бобровская - канд. биолог. наук, зав. лаб. технологических методов контроля и доклинических испытаний, BIV_74@mail.ru; З. А. Канарская - канд. тех. наук, доцент кафедры пищевой биотехнологии КНИТУ, 708у a_kanarskaya@mail.ru.