Роль стромы кроветворных органов в развитии лейкозов (гипотеза)

В. Т. Морозова

РОЛЬ СТРОМЫ КРОВЕТВОРНЫХ ОРГАНОВ В РАЗВИТИИ ЛЕЙКОЗОВ

Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, Москва

Самообновление и дифференцировка стволовых клеток кроветворных органов происходит в их соединительной ткани, которая представляет собой специализированную структуру, обеспечивающую нормальную репопуляцию кроветворных клеток. Гемопоэтическая и соединительная (стромальная) ткани генетически и в функциональном отношении составляют единое целое, обеспечивая регенерацию клеток гемопоэза. Следовательно, репопуляция клеток гемопоэза является функцией соединительной ткани в той же мере, что и костного мозга. Взаимодействие гемо-поэтической и соединительной тканей осуществляется многочисленными цитокинами, интерфе-ронами, факторами роста и другими регуляторами гемопоэза. В нормальных условиях взаимодействие клеточных структур кроветворения и соединительной ткани сбалансировано.

Нарушение любого звена в системе приводит либо к дисбалансу, либо к органической патологии кроветворения (лейкозы, анемии). Поражение стромы создает патологические условия для опухолевого роста клеток гемопоэза, вызывая нарушение клеточной кинетики, клональной структуры гемопоэза, увеличение мутантных клонов, изменение биологических свойств клеток. Цитохимические, иммунологические, в том числе антигенные, и другие характеристики клеток можно рассматривать как маркеры их созревания или принадлежности к какой-либо гемопоэти-ческой линии, которые позволяют судить о нарушении клеточного развития.

Поскольку соединительная ткань кроветворных органов обеспечивает самообновление и дифференцировку стволовых кроветворных клеток, то, следовательно, и развитие лейкоза может определяться первоначальным поражением (патологией) соединительной ткани, но не опухолевого генеза.

Ключевые слова: кроветворение, стволовые кровотворные клетки, строма, фибробласты, лейкоз.

Некоторые положения патогенеза лейкозов

СКК. Однако, по мнению Д. И. Головина, опухоль возникает из большого опухолевого поля мультицентрически, путем стадийной опухолевой трансформации нормальных тканей, попавших в зону опухолевого поля [5]. При лейкозах опухолевым полем может быть строма, на которой развиваются клетки кроветворных органов.

В современном представлении лейкозы — опухоли кроветворной системы, развивающиеся из стволовой гемопо-этической клетки. Морфологический субстрат опухоли составляют незрелые элементы гемопоэза, образующиеся вследствие нарушения созревания клеток (острые лейкозы), или созревающие и зрелые клетки при сохранном вызревании (хронические лейкозы). Идентификация вида лейкоза связана с типированием его клеточного субстрата. Отличительной чертой опухолей кроветворной ткани служит их системный характер роста, что обусловлено анатомической структурой и географией кроветворения. Системность выявляется либо в первые сроки развития болезни, либо на более поздних этапах, но может и отсутствовать.

Признание возникновения лейкозов из одной трансформированной СКК дало основание говорить о клоновом характере развития лейкозов, что долгое время считалось признаком, свойственным опухолям [3; 16; 28]. Однако некоторые факты заставляют пересматривать само представление о специфичности клональности для опухоли. Дифферен-цировка клеточных элементов различных видов (линий) происходит отдельными клонами независимо друг от друга. Эритробласты группируются вокруг макрофагов и под одеялоподобными клетками, нейтрофилы — около фибробластов с положительной реакцией на щелочную фосфатазу, лимфоциты — подле фибробластов с положительной реакцией на кислую фосфатазу. Клональность наблюдается при любой антигенной стимуляции, патологические, но не опухолевые клоны обнаруживаются при пароксизмальной ночной гемо-глобинурии, эритропоэтической порфирии, анемиях, вызванных дефицитом витамина В^, и других заболеваниях.

Основным местом распространения лейкозных клеток признают активные участки костномозговой паренхимы, поскольку именно там, очевидно, находятся стволовые кроветворные клетки (СКК), наиболее выражены процессы регенерации и выше вероятность их нарушения. Принято считать, что лейкозы происходят из одной трансформированной

© Морозова В. 1, 2004 УДК 616.41-018.2:616.155.392

Следовательно, не всякий клоновый рост является злокачественным [3; 25], и клональность не может считаться признаком исключительно опухолевого роста. Вполне вероятно, что клональность имеет одни и те же патогенетические механизмы как при нормальной кинетике клеток, в том числе при компенсаторно-приспособительных реакциях гемопоэза, так и при его патологии, в частности при лейкозах. Однако реактивный гемопоэз носит преходящий, временный характер, например при антигенной стимуляции или острых бактериальных инфекциях, тогда как мегалобластное кроветворение, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и опухоли характеризуются необратимыми изменениями (при отсутствии адекватной терапии).

Подобно другим опухолям, лейкозам свойственно развитие и нарастание в результате повторных мутаций необратимых качественных изменений в опухолевых клетках, ведущих к прогрессированию процесса и к клеточной дедифференци-ровке. Помимо этих признаков для лейкозов характерны избирательное или тотальное угнетение кроветворения, бласт-ный криз, морфологическая и химическая атипия (анаплазия), нарушения хромосомного аппарата и т. д., а для внекостно-мозговых опухолей кроветворной системы — развитие лейке-мической стадии как результат оккупации костного мозга опухолью. Опухолевому поражению кроветворной ткани предшествует (или сопутствует) нарушение клеточной диф-ференцировки [15]. При этом изменения носят, как правило, не локальный, а распространенный характер, что, вероятно, обусловлено дефектностью или недостаточностью стромаль-ной ткани (микроокружение гемопоэза).

Одним из механизмов постоянного образования новых клеточных клонов служат поверхностные антигены клеток (дифференцировочные антигены, маркеры). Возможно, что в процессе мутации появляются сбои в дифференцировоч-ных антигенах, нестабильность и дефекты генома или новые маркеры, которые поддерживают мутацию клеток и возникновение субклонов. Дирижером этих нарушений выступает микроокружение (строма) со всем набором гемопоэтических факторов. Генная патология, которая наблюдается обычно при опухолях кроветворных органов, не специфична, но механизм ее патогенеза может свидетельствовать о поломках в хромосомном аппарате клеток гемопоэза и опосредованно, возможно, о нарушении функции фибробластов. Не обнаружено специфических аномалий хромосомного аппарата при миеломной болезни. Имеющее место непостоянство линейной принадлежности и дифференцировки клеток может являться отражением опухолеассоциированных аберраций, указывающих на трансформацию СКК с меняющимся набором экспрессируемых генов.

Получены данные, подтверждающие наличие при миело-ме перестроек ДНК, аналогичных таковым при злокачественных лимфомах [1]. Некоторые авторы придают большое значение в развитии миеломы миеломному фактору роста (УБОР) ангиогенного происхождения. Рост миеломных клеток поддерживает костномозговое микроокружение либо активированная строма через ключевой цитокин [27]. Рост опухоли сопровождается увеличением числа клеток, появлением новых мутантных клонов, накоплением их в органах и, как следствие, увеличением размеров опухоли. Местом на-

копления лейкозных клеток служат костный мозг, периферическая кровь, кроветворные и другие органы. Накопление опухолевых клеток в костном мозге приводит к сокращению объема нормального кроветворения, замене лейкозной тканью жирового костного мозга трубчатых костей и инфильтратам в органах. Одним из механизмов этих изменений, возможно, является способность лейкозных клеток выходить из митоза и находиться длительное время в виде покоящихся клеток, а затем вновь входить в митоз, что приводит к накоплению лейкозных клеток и увеличению массы опухоли.

Подобный механизм (без излишнего накопления клеток) имеет место и при нормальном гемопоэзе с той лишь разницей, что может характеризоваться как резервный. Он определяет объем неэффективного кроветворения. Дальнейшая судьба клеток, вышедших из митоза, различна: часть погибает in situ, не получая стимула к развитию, определенная доля продолжает свое существование в виде покоящихся клеток, находящихся вне митотического цикла, из которых некоторые, по всей видимости, затем могут продолжить свое деление, вновь вступив в митоз. Однако причины, побуждающие клетку вступить вновь в митоз, различаются в зависимости от ситуации (острый гемолиз, кровопотеря, инфекции и др.).

Между распространенностью лейкозных клеток в костном мозге и сохранностью нормального кроветворения по показателям миелограммы не всегда удается установить корреляцию. Трудности оценки, вероятно, объясняются разбросанностью костного мозга по костям скелета, различной функциональной сохранностью кроветворных клеток и элементов микроокружения (стромы). Поэтому в одних случаях, казалось бы, тотальное поражение костного мозга (по показателям миелограммы) не влечет за собой быстрого исхода болезни, в других — ограниченная или умеренная лейкозная инфильтрация сопровождается анемией, геморрагическим синдромом или инфекционными осложнениями, а иногда летальный исход наступает в течение нескольких недель при сохранной географии костномозгового кроветворения.

Лейкозная пролиферация сопровождается недостаточностью гемопоэза, патогенетические механизмы которой различные, и помимо так называемого «синдрома занятого места» присутствует истощение в той или иной степени кроветворной потенции костного мозга в разные сроки заболевания. Разбалансировка кроветворения выявляется в пред-лейкозном периоде. Период, предшествующий развитию лейкоза, обычно не четко ограничен: присутствует полиморфная, вариабельная клиническая и гематологическая симптоматика, он может иметь различную продолжительность. Иногда развитию лейкоза предшествует гипо- или ап-ластический процесс в костном мозге. В других случаях в финале апластической анемии развивается бластный криз. Изменения, которые происходят в гемопоэзе при лучевой патологии, также могут служить моделью предлейкозных событий в кроветворении. Ионизирующая радиация, поражая геном клетки кроветворного микроокружения, может стерилизовать костный мозг и вызвать генетические мутации, которые ввиду медленного обновления соединительной ткани проявятся много позже в форме отдаленной лучевой патологии в виде выраженного дефицита СКК и поражения микроокружения [8].

Истощение (недостаточность) костномозгового кроветворения наблюдается в терминальной стадии лейкозов, после неоднократной трансформации морфологического субстрата опухоли, при повторной лучевой и цитостатической терапии лейкоза, когда, очевидно, исчерпаны все ресурсы. Вероятно, бластный криз тоже можно рассматривать как единственно возможный вариант ответа костного мозга, потерявшего способность к дифференцировке клеток.

Таким образом, при лейкозах существенная роль принадлежит недостаточности костномозгового кроветворения, которая может проявляться функциональной неполноценностью его, либо истощением, либо бластным кризом, что, в общем, тоже свидетельствует о нарушении кроветворения.

Отдельные положения теории кроветворения

Кроветворная ткань является производной мезенхимы. СКК возникают в период кроветворения в желточном мешке. О функциональных возможностях СКК существуют различные точки зрения. Предполагают, что кроветворение поддерживается примитивными СКК, обладающими способностью к самоподдержанию и воспроизводству себе подобных клеток в зависимости от физиологического запроса гемопоэза. По другой версии, определенное количество СКК закладывается в период эмбрионального развития плода (с расчетом на всю жизнь, включая критические ситуации?) [2; 6; 20; 21; 22]. Между тем имеются все основания полагать, что СКК должна обладать способностью к регенерации своей популяции, что позволяет предположить наличие предшественников из стромальной или мезенхимальной ткани.

А. Islam высказал гипотезу, что клетки эндоста, т. е. клетки, в норме образующие трабекулы кости, представляющие часть недифференцированной мезенхимы, при необходимости способны «возвращаться к эмбриональному фенотипу», изменяться и трансформироваться в примитивную мульти-потентную гемопоэтическую стволовую клетку и ее комми-тирующих предшественников [31]. Лейкозы автор охарактеризовал как мультиклеточное событие, вовлекающее всю популяцию эндоста, как прародителей гемопоэтических стволовых клеток. По его мнению, место возникновения лейкоза и клеточное происхождение не определены, но есть доказательства вовлечения в процесс всего потомства СКК. Концепция А. Islam о возникновении лейкоза в зоне эндоста и происхождении его из клеток эндоста привлекательна уже тем, что противостоит теориям о самоподдержа-нии СКК и об определении в эмбриогенезе количества СКК по аналогии с клетками яичников.

Костный мозг относится к быстро обновляющимся тканям. Его система клеточного обновления имеет две скоординированные фазы: пролиферацию и дифференцировку — и обеспечивает постоянство гемопоэза. Любые патологические процессы в органах и тканях сопровождаются активацией пролиферации и ускорением дифференцировки клеток гемо-поэза (или их блоком). При повреждении костномозгового кроветворения возможны нарушения дифференцировки и/или пролиферации клеток, появление микстов или химер, имеющих признаки других клеток. Присутствие микстов, по-видимому, свидетельствует о наличии стволовой клетки, из которой образуются все клеточные линии гемопоэза, а также о наруше-

ниях клонового характера гемопоэза. Генез их появления может рассматриваться как результат сбоя нормальных механизмов кинетики клеток, вследствие чего коммитированные клетки превращаются не в узко специализированные миелокариоци-ты, а в клетки смешанного строения.

Доказано, что кроветворные клетки развиваются и существуют благодаря тесному взаимодействию с костной и соединительной (стромальной, ретикулярной) тканью, которая так же, как и клетки гемопоэза, является производной мезенхимы, но в отличие от кроветворной ткани образует вместе с костной и хрящевой тканями группу механоцитов, которые и составляют микроокружение клеток паренхимы костного мозга [10]. Между разными типами механоцитов, как свидетельствуют экспериментальные данные, в постнатальном онтогенезе сохраняется гистогенетическая близость. Строма для костномозговой паренхимы помимо опорной функции несет ответственность также и за миграцию, сортировку, репликацию, пролиферацию и дифференцировку клеток костного мозга [17]. Кроме того, ретикулярные клетки способны восстанавливать исходное микроокружение при повреждении органов, содержащих ретикулярную строму. Во всех случаях сначала восстанавливается строма, затем она заселяется кроветворными (миелоидными, лимфоидными) клетками. Особенно примечательно, что количество кроветворной ткани зависит от величины стромального микроокружения [2].

Между паренхимой костного мозга и элементами стромы, создающей микроокружение, существует тесная взаимосвязь: активация пролиферации миелокариоцитов сопровождается увеличением объема соединительной (ретикулярной) ткани, а уменьшение массы деятельной паренхимы костного мозга — сокращением площади кроветворения и, следовательно, объема активной стромальной ткани.

Изучение стромы в момент активного гемопоэза в длительной культуре костного мозга подтвердило, что в строме существуют дискретные участки микроокружения, в которых клетки дифференцируются по определенным линиям, и что гемопоэз абсолютно зависим от одновременного образования стромального слоя. Строма также выполняет защитную функцию в отношении костномозговой паренхимы и служит тем компонентом, который необходим для нормального развития клеток костного мозга. Таким образом, строма должна рассматриваться как специализированная структура с дискретными анатомическими участками для самообновления или дифференцировки стволовых клеток [20].

Поражение стромы создает патологические условия для опухолевого роста клеток — сначала проявляясь дисбалансом в клеточном взаимодействии, в дальнейшем приводит к нарушению репопуляции клеток: изменению дифференци-ровки СКК и клоновой структуры кроветворной паренхимы, увеличению мутантных клонов и смене экспрессируемых генов, приобретению хромосомных нарушений и появлению патологических форм. Патология клеточной кинетики сопровождается изменением биологических свойств клеток. Цитохимические, иммунологические, в том числе антигенные, и другие характеристики клеток можно рассматривать как маркеры уровня их созревания или принадлежности к какой-либо гемопоэтической линии, которые позволяют судить о нарушении клеточного развития [33].

Костная ткань также непосредственно соприкасается с паренхимой костного мозга и оказывает влияние на ее развитие. Становление костномозгового кроветворения тесно связано с формированием костей скелета, которое опережает гемопоэз и участвует в создании стромального матрикса костного мозга [6]. Костная ткань вместе со стромой и с клетками макрофагальной системы образуют то микроокружение, которое обеспечивает развитие клеток гемопоэза. Кость рассматривают как экологическую нишу кроветворной ткани и как футляр, в который упакован костный мозг. В патогенезе костномозгового кроветворения наиболее вероятна линия: кость (эндост) — соединительная (ретикулярная) ткань — костный мозг. Где-то на стыке этих тканей располагаются СКК и их предшественники (недифференцированные клетки мезенхимы, поставщики СКК). Также была высказана идея о существовании предшественников СКК с высоким, но лимитированным пролиферативным потенциалом [13].

Деятельность костномозгового кроветворения зависит от его регуляции — сложного многоступенчатого процесса, который осуществляется множеством гуморальных и клеточных факторов (ростовые факторы, цитокины), вырабатываемых клетками стромального микроокружения (фибробластами, эндотелиальными клетками), кроветворными элементами и клетками других органов. Каждый фактор имеет свою, и не одну, мишень, но их действия взаимно связаны [22]. 1ак, например, основная точка приложения эритропоэтина — эрит-роидные коммитированные предшественники, от его активности зависит численность эритроцитов. Действие витамина В12 проектируется на более раннюю стадию развития клеток, определяя их эритробластическую направленность. Его дефицит приводит к трансформации эритропоэза в мегалоци-топоэз, вследствие чего появляется патологический, функционально неполноценный клон клеток, который без лечения неминуемо приводит к летальному исходу (устаревший термин «злокачественное малокровие»). В некоторых ситуациях при недостатке витамина В12 в костном мозге помимо мегалобластов могут присутствовать и эритробласты, т. е. как нормальный, так и патологический клон (аутоиммунная гемолитическая анемия, мегалобластный криз при микросфероцитарной гемолитической анемии, беременности, миелоидных лейкозах). Развитие мегалобластического кроветворения в столь неодинаковых условиях (патологических состояниях) зависит, вероятно, не только от нарушения метаболизма витамина В^ , но, возможно, и от других механизмов регуляции гемопоэза — перестройки рецепторной системы клеток, дифференцировочных антигенов, изменения в гормональном статусе элементов стромы и т. д.

Наличие неоднородной гетерогенной популяции фибро-бластов, регулирующих развитие миелокариоцитов и являющихся центрами дифференцировки одного вида клеточных элементов, свидетельствует в пользу продукции этими клетками медиаторов (гормонов, интерлейкинов, монокинов, факторов роста и т. д.), осуществляющих на определенном этапе регуляцию гемопоэза. Возможно, что стромальные клетки строго специализированы, однако нельзя исключить и вероятность универсальности с временной специализацией в зависимости от условий, которые предлагает организм.

О. "МЬеИоп предполагает существование двух типов тканей: иерархический — клоногенные и тканеспецифические функции выполняют разные популяции клеток

Одной из особенностей кроветворения является способность реагировать на различные факторы изменением состава, морфологии клеток. Одни и те же изменения гематологических показателей могут иметь наследственный, следовательно, постоянный характер (аномалия Пельгера) или появляться при инфекционных заболеваниях и лейкозах и исчезать только при выздоровлении больного и с наступлением ремиссии лейкоза.

В основе тех и других изменений может лежать дефицит или отсутствие определенного фактора, регулирующего ге-мопоэз. При лейкозах, поскольку речь идет о патологии СКК, наиболее вероятно поражение (неполноценность) стромальных элементов (фибробластов), обеспечивающих главным образом близкодистантную регуляцию (индукцию фибробластами) СКК [3]. Нарушение клеточной трансформации может происходить на разном уровне. При миелоид-ных лейкозах возможны разные варианты одно-, двух-и трехросткового поражения, а опухолевые лимфоидные пролиферации характеризуются появлением как диффузных, так и очаговых патологических форм. В развитии опухоли некоторые клетки сохраняют изменения кариотипа, обнаруженные на более ранних стадиях опухолевого процесса, другие — приобретают новые хромосомные нарушения [14].

Таким образом, поломка в системе гемопоэза, дефект в его регулирующих системах могут происходить на разных уровнях клеточной дифференцировки как в моно-, так и в ди-и полифакторной форме, а морфологической основой изменения кроветворных клеток может быть микроокружение.

Миелодиспластический синдром (МДС), который в настоящее время рассматривают как группу заболеваний с нарушением регуляции клеточной пролиферации и дифферен-цировки и дисплазией: морфологические и функциональные аномалии, выявляемые более чем в одной клеточной линии и обладающие высоким риском трансформации в острый лейкоз [18; 23; 28], — можно охарактеризовать как разбалан-сировку (дисбаланс) гемопоэза. Синонимы: дисмиелопоэз, дисгемопоэз, миелоидная дисплазия, депрессия и предлей-коз, но все они свидетельствуют о нарушении нормальной кинетики клеток. Многочисленность терминов, обозначающих одно и то же состояние, очевидно, обусловлена отсутствием четких как клинических, так и гематологических критериев. Наиболее характерными гистологическими особенностями костного мозга при МДС признаются нарушение его гистоархитектоники и изменение стромы. МДС рассматривается также как генетическая патология с терпидным течением и постепенным нарастанием анаплазированных клеток, вследствие чего увеличивается доля неэффективного гемопоэза [24; 30; 32]. Появление при МДС морфологических аномалий и функциональных дефектов клеток можно объяснить нарушением четкой клоновой структуры кроветворения. Нарушения гемопоэза нередко предшествуют развитию лейкоза и характеризуются отсутствием системности,

свойственной отдельным нозологическим формам, вариабельностью параметров гемограммы и миелограммы.

Результаты исследования больных с миелодиспластичес-ким кроветворением наводят на мысль, что именно МДС может оказаться той моделью, в основе которой лежит патология стромальной ткани, нарушение патогенетических механизмов микроокружения, в частности костного, сосудистого и других, определяющих развитие кроветворных клеток, а все гематологические изменения — лишь следствие ее поражения. Васкулярный эндотелиальный фактор роста — ангиогенный пептид — с различной биологической активностью определяет регуляцию развития эмбриональных стволовых клеток, ремоделирование внеклеточного матрикса, локальную продукцию провоспалительных цитокинов. Аномальные очаги расположения миелоидных предшественников — результат аутокринной или паракринной стимуляции сосудистым фактором роста [25]. К. Ниссен [12], анализируя приобретенную апластическую анемию и МДС, пришел к выводу, что общим для этих форм заболевания является постоянный глубокий пролиферативный дефект ге-мопоэтических клеток с относительной толерантностью к ростовым факторам. МДС может быть следствием лучевой и цитостатической терапии, наблюдается при анемии Фан-кони и иногда носит временный характер [4; 9]. Однако с его развитием появляется опасность возникновения патологического клона. Известно также, что в одних случаях МДС трансформируется в острый лейкоз, в других в апластическую анемию, исходом которой опять же может быть бласт-ный криз.

Поэтому логично предположить, что причина развития подобной морфологической трансформации объясняется недостаточностью (патологией) стромального окружения костного мозга, приводящей к аномалии развития СКК. Тогда лейкоз и апластическая анемия могут представлять собой крайние проявления патологии гемопоэза [3], обусловленные поломкой различных механизмов стромальной ткани.

Строма кроветворных органов

Лейкозный процесс всегда, но в разной степени сопровождается фиброзом соединительной ткани (стромы). Одни лейкозы, как, например, миелофиброз, эритромиелоз, эрит-ремия, острый мегакариобластный лейкоз, более подвержены этому процессу, другие, например хронический мие-лолейкоз, — в меньшей мере, при прочих миелофиброз обнаруживается реже.

При лейкозах, как и в физиологических условиях, сохраняется взаимодействие и взаимозависимость элементов стромы и гемопоэза: гибель лейкозных клеток, обусловленная действием цитостатических препаратов, сопровождается сокращением их массы, а также, очевидно, объема соединительной ткани и, как следствие, — размеров селезенки. Отмечена регрессия фиброза в костном мозге после миело-трансплантации.

Вероятно, реализация качественно различного кроветворения на разных этапах развития и жизни организма, в частности смена органов кроветворения в эмбриогенезе, сопровождающаяся определенными изменениями клеточного

состава, антигенов и другими особенностями, принадлежит клеткам стромы. Возможно, именно они определяют выбор СКК, вступающих в дифференцировку, и ее направление. Не исключено также, что регуляция гемопоэза клетками кроветворного микроокружения осуществляется по типу обратной связи. Поэтому потребности гемопоэза приводят к увеличению плацдарма кроветворения — стромы. В свою очередь, уменьшение объема кроветворения сопровождается сокращением размеров стромы. Можно предположить, что уменьшение размеров кроветворных органов в ремиссии происходит и за счет изменения структуры стромы. Очевидно, не без основания изменения стромы при лейкозах расцениваются некоторыми исследователями как вторичные, в ответ на индукцию со стороны опухолевых клеток. Вместе с тем нельзя исключить, что своеобразная неоднозначная реакция стромальных клеток на лучевую и цитостатическую терапию и неодинаковые изменения ее при различных формах лейкоза обусловлены ее участием в процессе. Это участие может быть непосредственным в результате первичной патологии стромальных элементов, приводящих впоследствии к возникновению лейкоза, или опосредованным: развитие заместительного миелофиброза либо увеличение плацдарма кроветворения (в соответствии с разными функциями стро-мальных элементов).

Фибробласты, выстилая и обволакивая костномозговые синусы, окружая гемопоэтические элементы и соприкасаясь с ними в костномозговой паренхиме, находятся в тесной кооперации с эндотелиальными клетками стенки костномозговых синусов [11]. Поэтому логично предположить, что фиброз является частью взаимодействия между элементами, регулирующими обмен коллагена в костном мозге, и гемопо-этическими клетками. Взаимодействие, очевидно, генетически детерминировано, так как соединительная и костная ткани, создающие микроокружение для кроветворных клеток, так же как и последние, имеют мезенхимальное происхождение. Однако их взаимодействие при лейкозах может быть неполноценным, патологическим, что и обусловливает развитие фиброза, который может либо быть следствием увеличения плацдарма для клеточной массы, либо замещать погибшую ткань. По аналогии с лучевой болезнью: в исходе лучевой патологии, по-видимому, вследствие поражения и дисфункции фибробластов происходит утрата клоногенной способности и истощение паренхимы костного мозга, который замещается соединительной тканью, ведущей к развитию фиброза [8].

Реактивный характер фиброза объясняют также действием иммунных комплексов, а в последнее время развитие фиброза стали связывать с участием мегакариоцитов, за которыми признают принадлежность к мезенхимальной, а не к гемопоэтической линии [10; 29]. Очевидно, необходимо учитывать общебиологическое назначение соединительной ткани, ее «реакцию» на различные внутренние и внешние агенты, процессы, участие в работе органов, в частности в репопуляции их клеток, при воспалительных, иммунных [33], некротических поражениях ткани, в процессе старения организма. При низкой регенеративной способности органа фиброзная ткань замещает погибшие паренхиматозные клетки. Вместе с тем при лимфомах и лимфогранулематозе, миело-

мной болезни опухолевый процесс локализуется фиброзной тканью, однако со временем он может принимать диффузный характер. Поэтому логично предположить, что диффузная форма опухолевого процесса кроветворных органов, по всей вероятности, возможна вследствие распространенного поражения стромальной ткани («опухолевое поле»), а ограниченная патология соединительной ткани сопровождается развитием локального опухолевого процесса. Диффузное и локальное поражение — это разные формы одного заболевания.

В более ранних работах [10] приводятся доказательства первичной интактности фибробластов при становлении опухолевого клона: отсутствие у них маркеров клеток гемопоэза, идентичность физических характеристик фибробластов при лейкозах с нормальными фибробластами [29]. Однако морфологическое сходство клеток еще не определяет их функциональные особенности, и морфологически похожие фибро-бласты могут иметь различные функции и маркеры.

Изменения фиброзной ткани одними исследователями оцениваются как реактивные [29], другие не исключают их связь с лейкозами (опухолями) [7]. При воспалительных, некротических и каких-либо других процессах разрастание (реакция) фиброзной ткани имеет «реактивный» характер. При опухолевых процессах (лейкозах) фиброз носит, казалось бы, необратимый характер, однако, по-видимому, подвержен изменениям при цитостатической терапии, которая, уменьшая клеточную массу опухоли, сокращает и плацдарм кроветворения (объем соединительной ткани).

Следовательно, миелофиброз, присутствуя в той или иной степени при лейкозах, в случае резистентности к терапии в исходе заболевания является неотъемлемой их частью. Соединительная ткань служит «питательной средой» для кроветворных элементов, снабжая их гормонами, гемостимуляторами, факторами роста и т. д. Соединительная ткань формирует кроветворение, способствуя восстановлению клеточного состава (репопуляции), выполняя при этом роль донора. Кроветворная ткань зависима от соединительной ткани. С другой стороны, нарушение клеточной пролиферации в кроветворных органах также сопровождается фиброзом, но в этой ситуации фиброз имеет заместительный характер.

Заключение

Кроветворная ткань — постоянно обновляющаяся клеточная система, в которой введение СКК в митоз возможно лишь при наличии тесного взаимодействия ее со стромой и с костью. Соединительная ткань — это среда, в которой происходит развитие клеточных структур. Дефекты соединительной ткани при лейкозах не опухолевого генеза, но вызывают нарушение нормальной кинетики и клональности кроветворных клеток и способствуют развитию патологических клонов. Разрастание фиброзной ткани при лейкозах следует рассматривать в общебиологическом плане выполнения ею основных функций: восстановительной (репопуляция клеток), регуляции их кинетики и заместительной. Фиброз — конечный этап воспалительного, в том числе гранулематозного, некротического, раневого, и опухолевого процессов. В физиологических условиях увеличение плацдарма кроветворения сопровождается и/или идет параллельно с раз-

растанием соединительной ткани, но не достигает патологических размеров. При лейкозах увеличение клеточной массы во много раз превышает ее нормальный уровень, возможно, этим объясняется и присутствие миелофиброза. Однако следует учитывать, что разрастание соединительной (фиброзной) ткани происходит при условии либо активной пролиферации клеток гемопоэза, либо истощения СКК и недостаточности костномозгового кроветворения.

При лейкозах действуют те же биологические законы, что и при нормальном гемопоэзе, но в «извращенном» виде. Кроме того, увеличение массы клеток происходит в условиях недостаточности костномозгового кроветворения, которая в той или иной степени присутствует при лейкозах.

ЛИТЕРА ТУРА

1. Барлоги Б., Эпстейн Дж., Сельваньяга М. П. и др. Плазмоклеточная миелома. Новое понимание биологии заболевания // Гема-тол. и трансфузиол. — 1991. — 1. 36, №8. — С. 29—34.

2. Владимировская Е. Б., Торубанова Н. А. Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей. — М.: Медицина, 1985. — 207 с.

3. Гейл Р. П., Буттурини А. Стволовые клетки, клональность и лейкоз // Гематол. и трансфузиол. — 1991. — 1. 36, №10. — С. 26—30.

4. Георгии А., Бюр Т., Маше Х. и др. Гистопатология миелодисплас-тического синдрома: вопросы диагностики, гипопластический вариант и проблемы вторичного МДС // Гематол. и трансфузиол. — 1995. — 1.40, №2. — С. 11.

5. Головин Д. И. Атлас опухолей человека. — Ленинград, 1975. — 319 с.

6. Глузман Д. Ф., Бебешко В. Г., Нагорная В. А. и др. Эмбриональное кроветворение и гемобластозы у детей. — Киев: Наукова Думка, 1988. — 238 с.

7. Дульцин М. С., Кассирский И. А., Раушенбах М. О. Лейкозы. — М.: Медицина, 1965. — 430 с.

8. Жербин Е. А., Чухловин А. Б. Радиационная гематология. — М.: Медицина, 1989. — 198 с.

9. Зоумбос Н.Апластическая анемия и миелодисплазия: различные проявления одного фактора? // Гематол. и трансфузиол. — 1995. — 1. 40, №2. — С. 23—24.

10. Колосков А. В. Мегакариоциты и фиброз костного мозга // Гематол. и трансфузиол. — 1997. — 1. 42, №1. — С. 29—31.

11. Натан Д. Г., Колин Л. З. Регуляция кроветворения // Гематол. и трансфузиол. — 1994. — 1. 39, №2. — С. 3—10.

12. Ниссен К. Приобретенная апластическая анемия и миелодиспла-стический синдром: сколько болезней? // Гематол. и трансфузи-ол. — 1995. — 1.40, №2. — С. 23.

13. Ольшанская Ю. В. Кинетика кроветворных клонов в костном мозге сублетально облученных мышей: Автореф. дис... канд. мед. наук. — М., 1999. — 20 с.

14. Пробатова Н.А., Тупицин Н. Н., Флейшман Е. В. Основные принципы и диагностические критерии «пересмотра Европейско-американской классификации лимфоидных опухолей» // Арх. патол. — 1997. — №4. — С. 65—77.

15. Романенко А. М. Лейкоплакия мочевого пузыря // Арх. патол. — 1985. — №1. — С. 52—57.

16. Воробьев А. И. (ред.) Руководство по гематологии. — М.: Медицина, 1985. — 1. 1. — 445 с.

17. Старостин В. И., Мичурина Т. В. Строма кроветворных органов и ее взаимодействие со стволовой кроветворной клеткой // Н. Г. Хрущев, В. И. Старостин (ред.). Антропология. — М., 1977. — 278 с.

18. Турбина Н. С. Миелодиспластические синдромы // О. К. Гаврилов, Ф. Э. Файнштейн, Н. С. Турбина (ред.). Депрессия кроветворения. — М.: Медицина, 1987. — С. 138—152.

19. Фриденштейн А. Я., ЛурияЕ.А. Клеточные основы кроветворного микроокружения. — М.: Медицина, 1980. — 212 с.

20. Чанг Д. Использование длительных культур костного мозга для удаления лейкозных клеток in vitro с последующей аутологичной трансплантацией // Гематол. и трансфузиол. — 1991. — Т. 36, №12. — С. 5—9.

21. Чертков И. Л. Нормальное кроветворение // Гематол. и трансфузиол. — 1990. — Т. 35, №2. — С. 30—33.

22. Чертков И. Л. Нормальная стволовая кроветворная клетка // Гематол. и трансфузиол. — 1993. — Т. 38. — С. 3—4.

23. Яворковский Л. И., Соловей Д. Я., Ряузова Л. Ю. Некоторые узловые вопросы патогенеза миелодиспластического синдрома // Патогенез, диагностика и лечение миелодисплазий. — Рига, 1987. — С. 45—56.

24. Anastasi J., Feng J., Le-Beace I. M. Cytogenetic clonality in myelodyshlastic syndromes studies with fluorescence in situ hybridization lineage response to growth factor therapy and clone expansion // Blood. — 1993. — Vol. 81(6). — P. 1580—1585.

25. Bartram C. K. Molecular genetic aspects of myelodisplastic syndromes // Hematol. Oncol. Clin. North Am. — 1992. — Vol. 6. — P. 557—570.

26. Bellamy W. Т., Richter L., Sirjani D. еt al. Vascular endothelial cell growth factor is an autocrine promoter of abnormal localized immature myeloid precusors and leukemia progenitor formation in myelodysplastic syndromes // Blood. — 2001. — Vol. 97, N 5. — P. 1427—1434.

27. Dankbar B., Padro T., Leo R. et al. Vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in paracrine tumor-stromal cell interactions in multiple myeloma// Blood. — 2000. — Vol. 95, N 8. — P. 2630—2636.

28. Greenberg P. L. The smoldering myeloid leukemia states chronical and biologic features// Blood. — 1983. — Vol. 61. — P. 1035—1044.

29. Hasselbalch H. C. Idiopathic myelofibrosis // Dan. Med. Bull. — 1993. — Vd. 40, N 1. — P. 39—55.

30. Janssen J. W. G., Buschlo M., Layton M. et al. Clonal analysis of myelodisplastic syndromes // Blood. — 1990. — Vol. 73. — P. 248— 254.

31. Islam A. The origin and spead of human leukemia // Med. Hypoth. — 1992.— Vol. 39.— P. 110—118.

32. Miyazaki Y., Kuriyama K., Fujiwara T. Detection of monoclonal hematopoiesis using restriction fragment length polymorphism (RFLP) of phosphoglycerokinase (PGK) gene in a patient with hypoplastic syndrome // Intern. Med. — 1993. — Vol. 32. — P. 255— 256.

33. PapadakiH. A., Kritikos H.D., Gemetzi C. еt al. Bone marrow progenitor cell reserve and function are defective in rheumatoid arthritis evidence for a tumor necrosis factor alpha-mediated effect // Blood. — 2002. — Vol. 99, N 5. — P. 1610—1619.

Поступила 26.08.2002

V. T. Morozova

THE ROLE OF HEMOPOIETIC STROMA IN LEUKEMIA DEVELOPMENT

Russian Medical Academy for Postgraduate Education, RF Health Ministry, Moscow

Hemopoietic stem cell self-renewal and differentiation occur in connective tissue which is a specialized structure ensuring normal hemopoietic cell repopulation. Hemopoietic and connective (stromal) tissues constitute a genetic and functional entity providing hemopietic cell regeneration. It follows then that repopulation of hemopoietic cells is as much a function of the connective tissue as of bone marrow Interaction of the hemopoietic and connective tissues is mediated by many cytokines, interferons, growth factors and other hemopoiesis regulators. This interaction is normally well balanced.

Disorder in any element of this system results either in unbalance or organic hemopoietic pathology (leukemia, anemia). Stromal lesions provide conditions for neoplastic growth of hemopoietic cells by inducing changes in cell kinetics, hemopoietic clonal structure, increasing mutant clones and changing cell biology. Cytochemical, immunological, including antigenic, and other cell characteristics may be considered markers of cell maturity or belonging to a certain hemopoietic lineage that may be indicative of impairment of cell development.

Since connective tissue of hemopoietic organs provides for self-renewal and differentiation of stem hemopoietic cells, then leukemia development may be due to a connective tissue lesion (pathology) other than neoplastic.

Key words: hemopoiesis, SHC, stroma, fibroblasts, leukemia.