НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ
NEW COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF DISEASES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к соединениям, к способам получения соединений по изобретению, к фармацевтическим композициям, включающим соединения по изобретению, к применению и способам профилактики и/или лечению воспалительных заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, фиброзных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща, врожденным дефектам хряща, заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-6, IL-12 и/или IL-23, респираторных заболеваний, эндокринных и/или метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, дерматологических заболеваний и/или заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом, путем введения соединений по изобретению. В частности, соединения по изобретению могут ингибировать соль-индуцибельные киназы ("SIK" киназы).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Протеинкиназы принадлежат к обширному семейству структурно родственных ферментов, которые отвечают за контроль широкого спектра процессов клеточной передачи сигнала. В частности, было показано, что они являются ключевыми регуляторами клеточных функций, включающих, например, пролиферацию, метаболизм и апоптоз. И поэтому, нарушение контроля фосфорилирования белка, которое приводит к неконтролируемой передаче сигналов, ассоциируется с рядом заболеваний, включающих, например, воспаление, аллергию, рак, аутоиммунные заболевания, нарушения центральной нервной системы (ЦНС), ангиогенез.
[0003] У здоровых людей воспаление является самопроходящим заболеванием, и прекращение воспалительных явлений контролируется высвобождением противовоспалительных медиаторов и цитокинов, таких как интерлейкин-10 (IL-10), продуцируемых клетками, называемыми "супрессивными" или "регуляторными", которые продуцируются вследствие механизма отрицательной обратной связи.
[0004] Действительно, при нормальном процессе воспаления в организме, за первоначальным провоспалительным ответом следует ответ проразрешения, который отключает воспаление после устранения повреждающего фактора, что приводит к снижению количества провоспалительных цитокинов, таких как TNFα и IL-12, в сочетании с повышением уровней противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β, что обуславливает образование так называемой толерогенной среды.
[0005] Аденозинмонофосфат-активируемые протеинкиназы (AMPK) принадлежат к семейству протеинкиназ, которое включает в себя соль-индуцируемые киназы (SIK), семейство серин/треониновых киназ, широко экспрессирующихся в организме и участвующих, в частности, в гомеостазе энергии в клетках. Были идентифицированы три изоформы SIK, называемые SIK1 (также именуемой SNFI-подобной киназой (SNF1LK) или миокардиальной Snfl-подобной-киназой (MSK)), SIK2 (SNF1LK2 или KIAA0781) и SIK3 (KIAA0999) (Katoh et al. 2004).
[0006] Было обнаружено, что SIK выполняют целый ряд определенных функций в разных типах клеток, связанных с фосфорилированием ряда субстратов, включающих белки CREB-чувствительного транскрипционного коактиватора (CRTC), а также белки гистондеацетилазы (HDAC), регулируя тем самым транскрипцию целого ряда различных генов. Одна из функций передачи сигналов CRTC относится к контролю фенотипа макрофагов, в частности поляризации макрофагов в результате фосфорилирования CRTC3, измеряемой по уменьшению секреции провоспалительного цитокина IL-12 и сопутствующему увеличению секреции проразрешающего цитокина IL-10 (Clark et al. 2012; Ozanne et al. 2015).
[0007] Недавно было показано, что SIK1 оказывает влияние на чувствительность скелетных мышц у мышей с ожирением и может быть перспективной мишенью для предотвращения диабета II типа (Nixon et al. 2016) и диабетической нефропатии (Yu et al. 2013).
[0008] Недавно было выявлено, что SIK2 и SIK3 играют определенную роль при воспалении в результате секреции высоких уровней противовоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-10 (IL-10), и очень низких уровней провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α (Darling et al. 2017).
[0009] Недавно было описано участие SIK2 в дифференцировке Т-хелперов 1 (Th1) посредством регуляции передачи сигналов IFNγ и IL-12, что позволило предположить о том, что SIK2 может быть перспективной мишенью при воспалительных заболеваниях (Yao et al. 2013).
[0010] Недавно было также показано, что, подобно паратироидному гормону (PTH), низкомолекулярные ингибиторы SIK вызывают снижение фосфорилирования и увеличение ядерной транслокации HDAC4/5 и CRTC2. Лечение с помощью низкомолекулярного ингибитора SIK YKL-05-099 приводило к увеличению костеобразования и костной массы у мышей (Weв et al. 2016), что подтверждало возможность применения ингибирования SIK при лечении заболеваний ремоделирования кости.
[0011] Кроме того, было показано, что ингибирование SIK2 после кислородно-глюкозной депривации повышает выживаемость нейронов (Sasaki et al. 2011) или способствует меланогенезу в клетках меланомы (Kumagai et al. 2011). В данном случае, так как для модуляции клеточного ответа на стресс, например, во время ишемии и после реперфузии ткани, в хронической фазе ремоделирования миокарда, при диабете и нейродегенеративных состояниях необходимы соответствующие терапевтические стратегии, то быстрая активация или деградация белков SIK после множества различных видов стрессов делает их перспективными мишенями при воспалительных, сердечных или метаболических заболеваниях и нейродегенеративных нарушениях. Ингибирование SIK может также применяться в косметологии или при связанных с пигментацией заболеваниях с целью индуцирования меланогенеза.
[0012] Регуляция ALK5 с помощью SIK1 (Yu et al. 2013) и идентификация гена SIK2 в качестве локуса риска для возникновения первичного склерозирующего холангита (Liu et al. 2013) позволяет сделать предположение об участии белков SIK при фиброзных заболеваниях.
[0013] Помимо центральной функции в гомеостазе энергии в клетках, белки SIK также участвуют в регуляции клеточного цикла. Более высокая экспрессия SIK2 значимо коррелировала с низкой выживаемостью пациентов с серозным раком яичников высокой степени злокачественности (Ashour Ahmed et al. 2010), более того, при типах рака яичников повышалась экспрессия SIK3, особенно при серозном подтипе и на более поздних стадиях (Charoenfuprasert et al. 2011)). Поэтому, ингибирование SIK может применяться при лечении рака.
[0014] Несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние два десятилетия при лечении пациентов, страдающих аутоиммунными расстройствами, путем применения антител, нацеленных на провоспалительные цитокины, такие как анти-TNFα, тем не менее, значительная часть пациентов не реагирует на эти методы лечения или подвергается воздействию серьезных побочных эффектов, таких как оппортунистические инфекции. Поэтому, в медицине все еще существует большая неудовлетворенная потребность в новых подходах при лечении этих заболеваний и требуются новые лекарственные средства для профилактики и/или лечения упомянутых выше заболеваний.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1, которая относится к примеру 4.2, в графическом виде представлены данные по изменению клинической оценки в баллах в экспериментальной модели коллаген-индуцированного артрита (CIA) на мышах в случае введения плацебо (закрашенные ромбы), энбрела (закрашенные квадраты), Cpd 53 в дозе 2 мг/кг (закрашенные треугольники), Cpd 53 в дозе 5 мг/кг (крестики) и Cpd 53 в дозе 30 мг/кг (звездочки) [ось x: день протокола, ось y: клиническая оценка в баллах].
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0015] Настоящее изобретение основано на выявлении новых соединений и их применении для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, фиброзных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща, врожденного дефекта хряща, заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, заболеваний, связанные с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-6, IL-12 и/или IL-23, респираторных заболеваний, эндокринных и/или метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, дерматологических заболеваний, и/или заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом. В частности, соединения по изобретению могут представлять собой ингибиторы SIK, и, более конкретно, ингибиторы SIK1, SIK2 и/или SIK3. В настоящем изобретении также предлагаются способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и способы профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, фиброзных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща, врожденного дефекта хряща, заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-6, IL-12 и/или IL-23, респираторных заболеваний, эндокринных и/или метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, дерматологических заболеваний, и/или заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом, путем введения соединений по изобретению.
[0016] Соответственно, в первом аспекте изобретения, предлагаются соединения по изобретению, имеющие формулу (I):
I
где
4
X представляет собой N или CR;
1
2
3
один из Y, Y и Y представляет собой N, а два других представляют собой C;
Z представляет собой
5a
5b
- -NRR,
5c
3b
- -NR-, где атом N и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-6-членный гетероциклоалкенил, включающий одну двойную связь и включающий, кроме того, ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, или
6
- N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, включающий, кроме того, ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный с помощью одной, двух или трех групп R;
1
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой H, галоген, C алкил или C алкокси, необязательно замещенный с помощью C алкокси, фенила, -CN, -C(=O)OH или -C(=O)-C алкокси;
2
7
R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил необязательно замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R;
3a
3b
R и R независимо выбирают из
- галогена,
1-4
- C алкила,
1-4
1-4
- C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранного галогена, -OH или C алкокси,
8a
8b
- -NRR, и
- -OH;
4
1-4
R представляет собой H или C алкил;
5a
1-4
R представляет собой H или C алкил;
5b
R выбирают из
1-6
9
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R,
3-7
10
- C циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R,
- 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил необязательно замещен с помощью одного или более оксо, и
1-4
- 5-6-членного моноциклического гетероарила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более независимо выбранного C алкила;
5c
3-7
1-6
R выбирают из C циклоалкила и C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена;
6
каждый R независимо выбирают из
- оксо,
- галогена,
- -CN,
- -OH,
11a
11b
- -NRR,
- фенила,
3-7
- C циклоалкила,
2-4
- C алкинила,
1-4
- -C(=O)-C алкокси,
1-4
- C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более галогена или фенила,
1-4
1-4
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более галогена, -OH или C алкокси, и
- 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S;
7
каждый R выбирают из
- галогена,
- -CN,
1-6
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного
галогена,
-CN,
-OH,
1-4
C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранного галогена,
11c
11d
-NRR,
12
-C(=O)R, или
4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S,
1-4
- C алкокси,
3-7
- C циклоалкила,
1-4
1-4
- 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил необязательно замещен с помощью -C(=O)C алкокси или C алкила, необязательно замещенного с помощью -CN,
13a
13b
- -NRR, и
13c
13d
- -C(=O)NRR;
8a
8b
1-4
1-4
каждый R и R независимо выбирают из H и C алкила, необязательно замещенного с помощью одного -OH или C алкокси;
9
каждый R независимо выбирают из
- галогена,
- -CN,
11e
11f
- -NRR,
- -OH,
1-4
- C алкокси,
2
1-4
- -S(=O)-C алкила,
- 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, и
1-4
- 5-6-членного моноциклического гетероарила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более независимо выбранного C алкила;
10
каждый R независимо выбирают из
- галогена,
1-4
1-4
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси,
- -OH,
1-4
- C алкокси, и
11g
11h
- -NRR;
11a
11b
11c
11d
11e
11f
11g
11h
1-4
каждый R, R, R, R, R, R, R, и R независимо выбирают из H и C алкила;
12
каждый R представляет собой
14a
14b
14a
14b
1-4
- -NRR, где каждый R и R независимо выбирают из H и C алкила,
- -OH,
1-4
3-7
15a
15b
- C алкокси, необязательно замещенный с помощью одного или более выбранного C циклоалкила, галогена, -NRR или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S,
- -O-(4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S), или
3-7
- -O-(C моноциклического циклоалкила);
13a
13b
13c
13d
1-4
каждый R,R,R, и R независимо выбирают из H и C алкила;
15a
15b
1-4
каждый R и R независимо выбирают из H и C алкила.
[0017] В конкретном аспекте, предлагаются соединения по изобретению для применения при профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, фиброзных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща, врожденного дефекта хряща, заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-6, IL-12 и/или IL-23, респираторных заболеваний, эндокринных и/или метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, дерматологических заболеваний, и/или заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом.
[0018] Кроме того, было неожиданно обнаружено, что соединения по изобретению проявляют активность в отношении семейства SIK киназ, что позволяет в результате создать толерогенную терапию (то есть, достижение снижения количества провоспалительных цитокинов, таких как TNFα и IL-12, в сочетании с повышением уровней противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 и TGF-β).
[0019] В дополнительном аспекте, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и фармацевтический носитель, вспомогательное вещество или разбавитель. В конкретном аспекте, фармацевтическая композиция может дополнительно включать терапевтически активные ингредиенты, подходящие для применения в комбинации с соединениями по изобретению. В более конкретном аспекте, дополнительный терапевтически активный ингредиент представляет собой средство для лечения воспалительных заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, фиброзных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща, врожденного дефекта хряща, заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-6, IL-12 и/или IL-23, респираторных заболеваний, эндокринных и/или метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, дерматологических заболеваний, и/или заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом.
[0020] Более того, соединения по изобретению, применяемые в описанных в изобретении фармацевтических композициях и способах лечения, являются фармацевтически приемлемыми с точки зрения их получения и применения.
[0021] В дополнительном аспекте изобретения, в этом изобретении предлагается способ лечения млекопитающего, в частности, людей, страдающих от заболевания, выбранного из перечисленных в изобретении заболеваний, и, в частности, от воспалительных заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, фиброзных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща, врожденного дефекта хряща, заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-6, IL-12 и/или IL-23, респираторных заболеваний, эндокринных и/или метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, дерматологических заболеваний, и/или заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом, где способ включает введение эффективного количества описанных в изобретении фармацевтической композиции или соединений по изобретению.
[0022] В настоящем изобретении также предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и подходящий фармацевтический носитель, вспомогательное вещество или разбавитель, для применения в медицине. В конкретном аспекте, фармацевтическая композиция применяется для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, фиброзных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща, врожденного дефекта хряща, заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-6, IL-12 и/или IL-23, респираторных заболеваний, эндокринных и/или метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, дерматологических заболеваний, и/или заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом.
[0023] В дополнительных аспектах, в этом изобретении предлагаются способы синтеза соединений по изобретению с типичными схемами и направлениями синтеза, описанными в изобретении ниже.
[0024] Другие цели и преимущества изобретения станут очевидными для специалистов в данной области после ознакомления с представленным далее подробным описанием изобретения.
[0025] Следует иметь в виду, что соединения по изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
[0026] Предполагается, что следующие термины имеют значения, которые представлены ниже, и их применяют с целью облегчения понимания описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.
[0027] При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций, следующие термины, в случае их присутствия, имеют следующие значения, если не указано иное. Следует также иметь в виду, что в случае, когда в изобретении описывают любые определяемые ниже фрагменты, они могут быть замещены с помощью различных заместителей, и предполагается, что соответствующие определения включают в свой объем такие описанные ниже замещенные фрагменты. Если не указано иное, то термин "замещенный" должен иметь определение, описанное ниже. Кроме того, следует иметь в виду, что при использовании в изобретении терминов "группы" и "радикалы", эти термины можно считать взаимозаменяемыми.
[0028] Форма единственного числа может использоваться в изобретении для обозначения одного или более чем одного (то есть, по меньшей мере, одного) грамматического субъекта. Например, "аналог" обозначает один аналог или более чем один аналог.
3
2
3
2
2
3
3
2
2
2
2
3
2
3
3
2
3
2
2
2
2
2
3
2
2
2
2
2
3
3
3
2
2
3
[0029] "Алкил" обозначает линейный или разветвленный алифатический углеводород, имеющий указанное число углеродных атомов. Конкретные алкильные группы имеют от 1 до 6 углеродных атомов или от 1 до 4 углеродных атомов. "Разветвленный" означает, что одна или более алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединена к линейной алкильной цепи. Конкретные алкильные группы представляют собой метил (-CH), этил (-CH-CH), н-пропил (-CH-CH-CH), изопропил (-CH(CH)), н-бутил (-CH-CH-CH-CH), третбутил (-CH-C(CH)), вторбутил (-CH-CH(CH)), н-пентил (-CH-CH-CH-CH-CH), н-гексил (-CH-CH-CH-CH-CH-CH) и 1,2-диметилбутил (-CHCH)-C(CH)H-CH-CH). Конкретные алкильные группы имеют от 1 до 4 углеродных атомов.
2
2
2
3
2
[0030] "Алкенил" относится к одновалентным олефиновым (ненасыщенным) углеводородным группам с указанным числом углеродных атомов. Конкретные алкенилы имеют от 2 до 8 углеродных атомов, и, конкретнее, от 2 до 6 углеродных атомов, которые могут образовывать линейную или разветвленную цепь и иметь, по меньшей мере, 1 и, конкретно, от 1 до 2 мест олефиновой ненасыщенности. Конкретные алкенильные группы включают этенил (-CH=CH), н-пропенил (-CHCH=CH), изопропенил (-C(CH)=CH) и другие подобные алкенилы.
2
2
2
3
[0031] "Алкилен" относится к двухвалентным алкеновым радикальным группам, имеющим указанное число углеродных атомов, в частности, имеющим от 1 до 6 углеродных атомов, и, конкретнее, от 1 до 4 углеродных атомов, которые могут образовывать линейную или разветвленную цепь. Примерами этого термина являются такие группы, как метилен (-CH-), этилен (-CH-CH-) или -CH(CH)- и другие подобные группы.
2
3
[0032] "Алкинилен" относится к двухвалентным алкиновым радикальным группам, имеющим указанное число углеродных атомов и указанное число тройных связей, в частности, от 2 до 6 углеродных атомов, и, конкретнее, от 2 до 4 углеродных атомов, которые могут образовывать линейную или разветвленную цепь. Примерами этого термина являются такие группы, как -C≡C-, -CH-C≡C- и -C(CH)H-C≡CH-.
1-6
[0033] "Алкокси" относится к группе O-алкил, где алкильная группа имеет указанное число углеродных атомов. В частности, термин относится к группе -O-C алкил. Конкретные алкоксигруппы представляют собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, третбутокси, вторбутокси, н-пентокси, н-гексокси и 1,2-диметилбутокси. Конкретные алкоксигруппы представляют собой низшие алкокси, то есть, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов. Кроме того, конкретные алкоксигруппы имеют от 1 до 4 углеродных атомов.
2
[0034] "Амино" относится к радикалу -NH.
[0035] "Арил" относится к одновалентной ароматический углеводородной группе, образованной путем удаления одного атома водорода от одного углеродного атома исходной ароматической кольцевой системы. В частности, арил относится к ароматической кольцевой структуре, моноциклической или конденсированной полициклической, с указанным числом кольцевых атомов. В частности, термин включает группы, которые содержат от 6 до 10 атомов в кольце. Конкретные арильные группы включают фенил и нафтил.
[0036] "Циклоалкил" относится к неароматической гидрокарбильной кольцевой структуре, моноциклической, конденсированной полициклической, мостиковой полициклической, или спироциклической, с указанным числом кольцевых атомов. Циклоалкил может иметь от 3 до 12 углеродных атомов, в частности, от 3 до 10, и, конкретнее, от 3 до 7 углеродных атомов. Такие циклоалкильные группы включают, например, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
[0037] "Циано" относится к радикалу -CN.
[0038] "Гало" или "галоген" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) и йоду (I). Конкретные галогеновые группы представляют собой или фтор, или хлор.
[0039] "Гетеро" в случае использования для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или более углеродных атомов в соединении или в группе были заменены на гетероатом азота, кислорода или серы. Термин "гетеро" может быть применен к любой из описанных выше гидрокарбильных групп, таких как алкил, например, гетероалкил, циклоалкил, например, гетероциклоалкил, арил, например гетероарил, и к другим подобным группам, имеющим от 1 до 4, и, в частности, от 1 до 3 гетероатомов, более часто, 1 или 2 гетероатома, например, только один гетероатом.
[0040] "Гетероарил" обозначает ароматическую кольцевую структуру, моноциклическую или конденсированную полициклическую, которая включает один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и указанное число атомов в кольце. В частности, ароматическая кольцевая структура может иметь от 5 до 9 атомов в кольце. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или конденсированную бициклическую структуру, образованную из конденсированных пятичленных и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец, или, в качестве еще одного примера, двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до четырех гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно, гетероарильное кольцо может содержать до 4 гетероатомов, более типично, до 3 гетероатомов, чаще всего, до 2 гетероатомов, например, только один гетероатом. В одном варианте осуществления, гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут иметь основные свойства, как в случае имидазола или пиридина, или практически неосновные свойства, как в случае индола или пиррола. Обычно, число атомов азота, обладающих основными свойствами, которые присутствуют в гетероарильной группе, включающей любые заместители из аминогруппы в кольце, будет меньше пяти.
[0041] Примеры пятичленных моноциклических гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, пирролильную, фуранильную, тиофенильную, имидазолильную, фуразанильную, оксазолильную, оксадиазолильную, оксатриазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, триазолильную и тетразолильную группы.
[0042] Примеры шестичленных моноциклических гетероарильных групп включают, но этим не ограничивая, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.
[0043] Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но этим не ограничивая, имидазотиазолил и имидазоимидазолил.
[0044] Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но этим не ограничивая, бензофуранильную, бензотиофенильную, бензоимидазолильную, бензоксазолильную, изобензоксазолильную, бензизоксазолильную, бензотиазолильную, бензоизотиазолильную, изобензофуранильную, индолильную, изоиндолильную, индолизинильную, пуринильную (например, аденин, гуанин), индазолильную, пиразолопиримидинильную, триазолопиримидинильную и пиразолопиридинильную группы.
[0045] Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но этим не ограничивая хинолинильную, изохинолинильную, пиридопиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную и птеридинильную группы. Конкретные гетероарильные группы представляют собой группы, образованные из тиофенила, пирролила, бензотиофенила, бензофуранила, индолила, пиридинила, хинолинила, имидазолила, оксазолила и пиразинила.
[0046] Примеры типичных гетероарилов включают следующие соединения:
[0047] где каждый Y выбирают из >C=O, NH, O и S.
[0048] "Гетероциклоалкил" обозначает неароматическую полностью насыщенную кольцевую структуру, моноциклическую, конденсированную полициклическую, спироциклическую или мостиковую полициклическую, которая включает один или более гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и указанное число атомов в кольце. Гетероциклоалкильная кольцевая структура может иметь от 4 до 12 атомов в кольце, в частности, от 4 до 10 атомов в кольце, и, более конкретно, от 4 до 7 атомов в кольце. Каждое кольцо может содержать до четырех гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно, гетероциклоалкильное кольцо может содержать до 4 гетероатомов, более типично, до 3 гетероатомов, чаще всего, до 2 гетероатомов, например, только один гетероатом. Примеры гетероциклических колец включают, но этим не ограничивая, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил (например 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), тетрагидрофуранил (например 1-тетрагидро-фуранил, 2-тетрагидрофуранил и 3-тетрагидрофуранил), тетрагидротиофенил (например 1-тетрагидротиофенил, 2-тетрагидро-тиофенил и 3-тетрагидротиофенил), пиперидинил (например 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), тетрагидропиранил (например 4-тетрагидропиранил), тетрагидротиопиранил (например 4-тетрагидротиопиранил), морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил.
[0049] Используемый в изобретении термин "гетероциклоалкенил" обозначает "гетероциклоалкил", который включает, по меньшей мере, одну двойную связь. Конкретные примеры гетероциклоалкенильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:
2
2
[0050] где каждый W выбирают из CH, NH, O и S; каждый Y выбирают из NH, O, C(=O), SO и S; и каждый Z выбирают из N или CH.
[0051] Конкретные примеры моноциклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:
2
[0052] где каждый W и Y независимо выбирают из -CH-, -NH-, -O- и -S-.
[0053] Конкретные примеры конденсированных бициклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:
2
[0054] где каждый W и Y независимо выбирают из -CH-, -NH-, -O- и -S-.
[0055] Конкретные примеры мостиковых бициклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:
2
[0056] где каждый W и Y независимо выбирают из -CH-, -NH-, -O- и -S-.
[0057] Конкретные примеры спироциклических колец показаны в следующих иллюстративных примерах:
2
[0058] где каждый Y выбирают из -CH-, -NH-, -O- и -S-.
[0059] "Гидроксил" относится к радикалу -OH.
[0060] "Оксо" относится к радикалу =O.
[0061] "Замещенная" относится к группе, в которой один или более атомов водорода каждый независимо заменен на одинаковый или отличающийся заместители (заместители).
3
[0062] "Сульфо" или "сульфоновая кислота" относится к такому радикалу, как -SOH.
[0063] "Тиол" относится к группе -SH.
[0064] Используемый в изобретении термин "замещенный с помощью одного или более" относится к числу заместителей от одного до четырех. В одном варианте осуществления, этот термин относится к числу заместителей от одного до трех. В дополнительных вариантах осуществления, этот термин относится к одному или двум заместителям. В еще одном варианте осуществления, этот термин относится к одному заместителю.
1-6
[0065] "Тиоалкокси" относится к группе -S-алкил, где алкильная группа имеет указанное число углеродных атомов. В частности, этот термин относится к группе -S-C алкил. Конкретные тиоалкоксильные группы представляют собой тиометокси, тиоэтокси, н-тиопропокси, изотиопропокси, н-тиобутокси, треттиобутокси, втортиобутокси, н-тиопентокси, н-тиогексокси и 1,2-диметилтиобутокси. Конкретные тиоалкоксильные группы представляют собой низшие тиоалкокси, то есть, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов. Кроме того, конкретные алкоксильные группы имеют от 1 до 4 углеродных атомов.
[0066] Для любого обычного специалиста в области органического синтеза является очевидным, что максимальное число гетероатомов в стабильном, химически осуществимом гетероциклическом кольце, независимо от того, является ли оно ароматическим, или неароматическим, определяется размером кольца, степенью ненасыщенности и валентностью гетероатомов. Обычно, гетероциклическое кольцо может иметь от одного до четырех гетероатомов, при условии, что это гетероароматическое кольцо может быть синтезировано и является стабильным.
[0067] "Фармацевтически приемлемое" вещество означает заслуживающее разрешения или разрешенное регуляторным федеральным органом или регуляторным органом штата в США или соответствующим органом в других странах, или которое приводится в списке в Фармакопее США или в других общепризнанных фармакопеях, для применения в клинической практике на животных, и более конкретно, на людях.
[0068] "Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения по изобретению, которая является фармацевтически приемлемой, и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными и могут представлять собой соли присоединения неорганических или органических кислот и соли присоединения оснований. В частности, такие соли включают: (1) соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и другие подобные неорганические кислоты; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюко-гептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третбутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, и другие подобные органические кислоты; или (2) соли, образованные в случае, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, либо заменяется на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и другие подобные органические основания. Соли дополнительно включают, только в качестве примера, соли натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и другие подобные соли; и в случае, когда соединение содержит функциональность с основными свойствами, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и другие подобные соли. Термин "фармацевтически приемлемый катион" относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. Примерами таких катионов являются катионы натрия, калия, кальция, магния, аммония, тетраалкиламмония и другие подобные катионы.
[0069] "Фармацевтически приемлемая среда" относится к разбавителю, вспомогательному веществу, наполнителю или носителю, вместе с которыми вводят соединение по изобретению.
[0070] "Пролекарства" относятся к соединениям, включающим производные соединений по изобретению, которые имеют расщепляемые группы и превращаются в результате сольволиза или воздействия физиологических условий в соединения по изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают, но этим не ограничивая, производные холинового эфира и другие подобные производные, N-алкилморфолиновые эфиры и другие подобные эфиры.
[0071] "Сольват" относится к формам соединения, которые ассоциированы с растворителем, обычно в результате реакции сольволиза. Эта физическая ассоциация включает водородную связь. Традиционные растворители включают воду, EtOH, уксусную кислоту и другие подобные растворители. Соединения по изобретению могут быть получены, например, в кристаллической форме и могут быть сольватированными или гидратированными. Подходящие сольваты включают фармацевтически приемлемые сольваты, такие как гидраты, и, кроме того, включают как стехиометрические сольваты, так и нестехиометрические сольваты. В конкретных случаях, сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин "сольват" включает как сольват в жидкой фазе, так и выделяемые сольваты. Типичные сольваты включают гидраты, этанолаты и метанолаты.
[0072] Термин "субъект" включает в себя людей. Термины "человек", "пациент" и "субъект" используются в изобретении взаимозаменяемо.
[0073] "Эффективное количество" обозначает количество соединения по изобретению, которое при введении субъекту с целью лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. "Эффективное количество" может изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и возраста, массы тела и других подобных показателей субъекта, подвергаемого лечению.
[0074] "Предотвращение" относится к снижению риска возникновения или развития заболевания или нарушения (то есть, к снижению риска проявления, по меньшей мере, одного из клинических симптомов заболевания у субъекта, который может подвергаться воздействию болезнетворного возбудителя или предрасположен к заболеванию до возникновения заболевания.
[0075] Термин "профилактика" имеет отношение к "предотвращению" и обозначает систему мер или процедуру, целью которых является предотвращение, а не лечение или излечение заболевания. Неограничивающие примеры профилактических мер могут включать введение вакцин, введение низкомолекулярного гепарина госпитализированным больным с повышенным риском тромбообразования вследствие, например, отсутствия подвижности, и введение противомалярийного средства, такого как хлорохин, перед посещением географический региона, в котором малярия является эндемическим заболеванием или в котором существует высокий риск заражения малярией.
[0076] "Лечение" любого заболевания или нарушения относится, в одном варианте осуществления, к улучшению состояния при заболевании или нарушении (то есть, к прекращению заболевания или уменьшению проявления, степени или тяжести, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления, "лечение" относится к улучшению, по меньшей мере, одного медицинского показателя, который субъект не может ощущать. В еще одном варианте осуществления, "лечение" относится к модулированию заболевания или нарушения, либо физически, (например, путем стабилизации явного симптома), физиологически, (например, путем стабилизации медицинского показателя), либо и тем и другим способом. В дополнительном варианте осуществления, "лечение" относится к замедлению прогрессирования заболевания.
[0077] Используемый в изобретении термин "воспалительное заболевание (заболевания)" относится к группе патологических состояний, включающих ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный идиопатический артрит, псориаз, псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, аллергическое заболевание дыхательных путей (например астму, ринит), хроническое обструктивное заболевание легких (COPД), воспалительные заболевания кишечника (например болезнь Крона, язвенный колит), обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после коронарного шунтирования или хронические эндотоксиновые состояния, способствующие развитию, например, хронической сердечной недостаточности), и родственные заболевания, поражающие хрящ, такой как хрящ суставов. В частности, термин относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергическому заболеванию дыхательных путей (например, астме), хроническому обструктивному заболеванию легких (COPД) и воспалительным заболеваниям кишечника. Более конкретно, термин относится к ревматоидному артриту, хроническому обструктивному заболеванию легких (COPД) и воспалительным заболеваниям кишечника
[0078] Используемый в изобретении термин "аутовоспалительное заболевание (заболевания)" относится к группе заболеваний, включающих криопирин-ассоциированные периодические синдромы (CAPS), семейную средиземноморскую лихорадку (FMF) и периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), синдром Бехчета, ювенильный идиопатический артрит с системным началом (SJIA) или болезнь Стилла.
[0079] Используемый в изобретении термин "аутоиммунное заболевание (заболевания)" относится к группе заболеваний, включающих обструктивное заболевание дыхательных путей, в том числе такие состояния, как хроническое обструктивное заболевание легких (COPД), астма (например, эндогенная бронхиальная астма, экзогенная бронхиальная астма, пылевая бронхиальная астма, бронхиальная астма новорожденных), в частности, хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и гиперреактивность дыхательных путей), бронхит, в том числе, бронхиальную астму, системную эритематозную волчанку (SLE), кожную эритематозную волчанку, волчаночный нефрит, дерматомиозит, аутоиммунные заболевания печени (например аутоиммунный гепатит, первичный склерозирующий холангит и первичный биллиарный цирроз), синдром Шегрена, множественный склероз, псориаз, сухость глаз, сахарный диабет I типа и связанные с ним осложнения, атопическую экзему (атопический дерматит), тироидит (тиреоидит Хашимото и аутоиммунный тироидит), контактный дерматит и последующий экзематозный дерматит, воспалительное заболевание кишечника (например болезнь Крона и язвенный колит), атеросклероз и амиотрофический боковой склероз. В частности, термин относится к хроническому обструктивному заболеванию легких (COPД), астме, системной эритематозной волчанке, сахарному диабету I типа и воспалительному заболеванию кишечника.
[0080] Используемый в изобретении термин "пролиферативное заболевание (заболевания)" относится к таким состояниям как рак (например, лейомиосаркома матки или рак предстательной железы), миелопролиферативные нарушения (например, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз), лейкоз (например острый миелолейкоз, острый и хронический лимфобластный лейкоз), множественная миелома, псориаз, рестеноз, склеродермия или фиброз. В частности, термин относится к раку, лейкозу, множественной миеломе и псориазу.
[0081] Используемый в изобретении термин "рак" относится к злокачественному или доброкачественному росту клеток на коже или в органах тела, например, но без ограничения, в молочной железе, предстательной железе, легком, почке, поджелудочной железе, желудке или кишечнике. Рак имеет тенденцию к инфильтрации в прилегающую ткань и распределению (метастазированию) в отдаленные органы, например, в кости, печень, легкое или головной мозг. Используемый в изобретении термин "рак" включает как опухолевые клетки метастатического типа (такие как, но этим не ограничивая, меланома, лимфома, лейкоз, фибросаркома, рабдомиосаркома и мастоцитома), так и типы карциномы ткани (такие как, но этим не ограничивая, колоректальный рак, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, почечноклеточный рак, рак желудочно-кишечного тракта, глиобластома, первичный рак печени, рак яичников, рак предстательной железы и лейомиосаркома матки). В частности, термин "рак" относится к острому лимфобластному лейкозу, острому миелолейкозу, адренокортикальной карциноме, раку анального канала, раку аппендикса, астроцитоме, атипической тератоидной/рабдоидной опухоли, базально-клеточной карциноме, раку желчного протока, раку мочевого пузыря, раку костей (остеосаркоме и злокачественной фиброзной гистиоцитоме), глиоме ствола головного мозга, опухолям головного мозга, опухолям головного и спинного мозга, раку молочной железы, бронхиальным опухолям, лимфоме Беркитта, раку шейки матки, хроническому лимфолейкозу, хроническому миелоидному лейкозу, раку толстой кишки, колоректальному раку, краниофарингиоме, кожной Т-клеточной лимфоме, эмбриональным опухолям, эндометриальному раку, эпендимобластоме, эпендимоме, раку пищевода, опухолям семейства сарком Юинга, раку глаза, ретинобластоме, раку желчного пузыря, раку желудка, гастроинтестинальной карциноидной опухоли, гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST), гастроинтестинальной стромально-клеточной опухоли, эмбрионально-клеточной опухоли, глиоме, волосатоклеточному лейкозу, раку головы и шеи, гепатоцеллюлярному раку, лимфоме Ходжкина, гипофарингеальному раку, внутриглазной меланоме, опухолям островков поджелудочной железы (эндокринной части поджелудочной железы), саркоме Капоши, раку почки, лангергансоклеточному гистиоцитозу, раку гортани, лейкозу, острому лимфобластному лейкозу, острому миелолейкозу, хроническому лимфолейкозу, хроническому миелогенному лейкозу, волосатоклеточному лейкозу, раку печени, немелкоклеточному раку легкого, мелкоклеточного раку легкого, лимфоме Беркитта, кожной Т-клеточной лимфоме, лимфоме Ходжкина, неходжкинской лимфоме, лимфоме, макроглобулинемии Вальденстрема, медуллобластоме, медуллоэпителиоме, меланоме, мезотелиоме, раку ротовой полости, хроническому миелогенному лейкозу, миелолейкозу, множественной миеломе, назофарингеальному раку, нейробластоме, неходжкинской лимфоме, немелкоклеточному раку легкого, раку полости рта, раку ротоглотки, остеосаркоме, злокачественной фиброзной гистиоцитоме кости, раку яичников, эпителиальному раку яичников, эмбрионально-клеточной опухоли яичников, пограничной опухоли яичников, раку поджелудочной железы, папилломатозу, раку паращитовидной железы, раку полового члена, фарингеальному раку, паренхимальным опухолям шишковидной железы промежуточной дифференциации, пинеобластоме и супратенториальным примитивным нейроэктодермальным опухолям, опухоли гипофиза, неоплазии плазматических клеток/множественной миеломе, плевролегочной бластоме, первичной лимфоме центральной нервной системы, раку предстательной железы, раку прямой кишки, почечно-клеточному раку, ретинобластоме, рабдомиосаркоме, раку слюнных желез, саркоме, опухолям семейства сарком Юинга, саркоме Капоши, синдрому Сезари, раку кожи, мелкоклеточному раку легкого, раку тонкого кишечника, саркоме мягких тканей, плоскоклеточной карциноме, раку желудка, супратенториальным примитивным нейроэктодермальным опухолям, T-клеточной лимфоме, раку яичка, раку горла, тимоме и карциноме тимуса, раку щитовидной железы, раку уретры, раку матки, саркоме матки, вагинальному раку, раку влагалища, макроглобулинемии Вальденстрема и опухоли Вильмса.
[0082] Используемый в изобретении термин "лейкоз" относится к неопластическим заболеваниям крови и органов кроветворения. Такие заболевания могут вызывать дисфункцию костного мозга и иммунной системы, что делает организм хозяина в высокой степени подверженным инфекции и кровотечению. В частности, термин "лейкоз" относится острому миелолейкозу (AML) и острому лимфобластному лейкозу (ALL) и хроническому лимфобластному лейкозу (CLL).
[0083] Используемый в изобретении термин "фиброзное заболевание (заболевания)" относится к заболеваниям, характеризующимся избыточным рубцеванием вследствие избыточной продукции, осаждения и сжатия внеклеточного матрикса, и которое ассоциировано с аномальной аккумуляцией клеток и/или фибронектина и/или коллагена, и/или повышенным накоплением фибробластов, и которые включают, но этим не ограничивая, фиброз индивидуальных органов или тканей, таких как сердца, почки, печени, суставов, легкого, плевральной ткани, перитонеальной ткани, кожи, роговой оболочки глаза, сетчатой оболочки глаза, скелетно-мышечной ткани и пищеварительного тракта. В частности, термин "фиброзные заболевания" относится к идиопатическому легочному фиброзу (IPF); кистозному фиброзу, другим диффузным паренхиматозным заболеваниям легких различной этиологии, включающим ятрогенный обусловленный действием лекарственного средства фиброз, вызванный профессиональной деятельностью и/или воздействием окружающей среды фиброз, гранулематозы (саркоидоз, аллергический альвеолит), коллагеноз сосудов, альвеолярный протеиноз, лангергансоклеточный гранулематоз, лимфангиолейомиоматоз, наследственные заболевания (синдром Германского-Пудлака, туберозный склероз, нейрофиброматоз, метаболические болезни накопления, наследственное интерстициальное заболевание легких); к индуцированному ионизирующим излучением фиброзу; хроническому обструктивному заболеванию легких; склеродермии; индуцированному блеомицином фиброзу легких; хронической астме; силикозу; индуцированному асбестом фиброзу легких; синдрому острой дыхательной недостаточности (ARDS); фиброзу почки; тубулоинтерстициальному фиброзу; гломерулярному нефриту; диабетической нефропатии, фокально-сегментарному гломерулосклерозу; IgA-нефропатии; гипертензии; синдрому Альпорта; кишечному фиброзу; фиброзу печени; циррозу; алкогольному фиброзу печени; токсическому/лекарственному фиброзу печени; гемохроматозу; неалкогольному стеатогепатиту (NASH); повреждению желчного протока; первичному биллиарному циррозу; инфекционному фиброзу печени; вирусному фиброзу печени; аутоиммунному гепатиту; рубцеванию роговицы; гипертрофическому рубцеванию; болезни Дюпюитрена, фиброзу кожи с келоидными рубцами; кожной склеродермии; системному склерозу, повреждению/фиброзу позвоночника; миелофиброзу; мышечной дистрофии Дюшенна (DMД), ассоциированной со скелетно-мышечным фиброзом, рестенозу сосудов; атеросклерозу; артериосклерозу; гранулематозу Вегенера; болезни Пейрони или хроническому лимфоцитозу. Более конкретно, термин "фиброзные заболевания" относится к идиопатическому легочному фиброзу (IPF), болезни Дюпюитрена, неалкогольному стеатогепатиту (NASH), системному склерозу, почечному фиброзу и фиброзу кожи.
[0084] Используемый в изобретении термин "отторжение при трансплантации" относится к острому или хроническому отторжению алло- или ксенотрансплантатов клеток, ткани или солидного органа, например, панкреатических островков, стволовых клеток, костного мозга, кожи, мышцы, ткани роговицы, нейрональной ткани, сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, почки, печени, кишки, поджелудочной железы, трахеи или пищевода, или к заболеваниям "трансплантат против хозяина".
[0085] Используемый в изобретении термин "заболевания, относящиеся к нарушению обновления хряща" включает такие состояния, как остеоартрит, псориатический артрит, ювенильный ревматоидный артрит, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, симпатическую рефлекторную дистрофию, альгодистрофию, синдром Титце или реберный хондрит, фибромиалгию, остеохондрит, нейрогенный или нейропатический артрит, артропатию, эндемичные формы артрита, такие как деформирующий эндемический остеоартроз, болезнь Mseleni и болезнь Handigodu; дегенерацию в результате фибромиалгии, системную эритематозную волчанку, склеродермию и анкилозирующий спондилит.
[0086] Используемый в изобретении термин "врожденный дефект хряща (врожденные дефекты хряща)" включает такие состояния, как наследственный хондролиз, хондродисплазии и псевдохондродисплазия, в частности, но без ограничения, микротию, анотию, метафизарную хондродисплазию и родственные нарушения.
[0087] Используемый в изобретении термин "заболевания, относящиеся к нарушению ремоделирования кости" включает такие состояния, как остеопороз (в том числе постклимактерический остеопороз, мужской остеопороз, вызванный приемом гликокортикостероидов остеопороз и ювенильный остеопороз), остеопороз, обусловленный неопластическими заболеваниями костного мозга, остеопению, гормональную недостаточность (дефицит витамина D, мужской и женский гипогонадизм), избыток гормонов (гиперпролактинемия, избыток глюкокортикоидов, гипертиреоидизм, гиперпаратиреоидизм), болезнь Паджета, остеоартрит, почечную остеодистрофию, незавершенный остеогенез, гипофосфатазию.
[0088] Используемый в изобретении термин "заболевание (заболевания), ассоциированное с гиперсекрецией IL-6" включает такие состояния, как болезнь Кастлемена, множественная миелома, псориаз, саркома Капоши и/или мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит.
[0089] Используемый в изобретении термин "заболевание (заболевания), ассоциированное с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-12 и/или IL-23" включает такие состояния, как системная и кожная эритематозная волчанка, волчаночный нефрит, дерматомиозит, синдром Шегрена, псориаз, ревматоидный артрит, псориатический артрит, множественный склероз, трисомия 21 хромосомы, язвенный колит и/или болезнь Крона.
[0090] Используемый в изобретении термин "респираторное заболевание" относится к заболеваниям, поражающим органы, которые участвуют в процессе дыхания, такие как нос, гортань, дыхательное горло, евстахиевы трубы, трахея, бронхи, легкие, связанные с ними мышцы (например, диафрагма и межреберные мышцы) и нервы. В частности, примеры респираторных заболеваний включают астму, синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых и аллергическую (экзогенную) астму, неаллергическую (эндогенную) астму, острую тяжелая астму, хроническую астму, клинические проявления астмы, ночную астму, индуцированную аллергеном астму, аспириновую астму, вызванную физической нагрузкой астму, изокапническую гипервентиляцию, проявление астмы в детском возрасте, проявление астмы в зрелом возрасте, кашлевую астму, профессиональную астму, резистентную к стероидам астму, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, длительный аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких, включающее хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный легочный фиброз и/или воспаление дыхательных путей, кистозный фиброз и гипоксию.
[0091] Используемый в изобретении термин "эндокринное и/или метаболическое заболевание (заболевания)" относится к группе состояний, включающих продуцирование организмом избытка или недостатка конкретных гормонов, при которых метаболические нарушения негативно воздействуют на способность организма перерабатывать определенные питательные вещества и витамины. Эндокринные нарушения включают, наряду с прочими, гипотиреоидизм, врожденную гиперплазию надпочечников, заболевания паращитовидной железы, сахарный диабет, заболевания надпочечников (включающих синдром Кушинга и болезнь Аддисона) и дисфункцию яичников (включающую синдром поликистозных яичников). Некоторые примеры метаболических нарушений включают кистозный фиброз, фенилкетонурию (PKU), диабет, гиперлипидемию, подагру и рахит. Конкретным примером метаболических нарушений является ожирение и/или диабет II типа.
[0092] Используемый в изобретении термин " сердечно-сосудистое заболевание" относится к заболеваниям, поражающим сердце или кровеносные сосуды, или и то, и другое. В частности, сердечно-сосудистое заболевание включает аритмию (предсердную или желудочковую, или и ту и другую); атеросклероз и его осложнения; стенокардию; нарушения сердечного ритма; ишемию миокарда; инфаркт миокарда; аневризму сердца или сосудов; васкулит, инсульт; периферическую обструктивную артериопатию конечности, органа или ткани; реперфузионное повреждение после ишемии головного мозга, сердца, почки или другого органа или ткани; эндотоксический, операционный или травматический шок; гипертензию, порок клапана сердца, сердечную недостаточность, аномальное кровяное давление; шок; сужение кровеносных сосудов (включающее сужение сосудов, которое связано с мигренями); сосудистые нарушения, воспаление, недостаточность, относящаяся только к одному органу или ткани. Более конкретно, сердечно-сосудистое заболевание относится к атеросклерозу.
[0093] Используемый в изобретении термин "дерматологическое заболевание (заболевания)" относится к кожному нарушению. В частности, дерматологические нарушения включают пролиферативные или воспалительные нарушения кожи, такие как, атопический дерматит, буллезные нарушения, коллагеноз, псориаз, псориатический поражения, дерматит, контактный дерматит, экзему, витилиго, зуд, крапивница, розовые угри, склеродермия, заживление раны, образование рубцов, гипертрофическое рубцевание, келоидные рубцевание, болезнь Кавасаки, розацеа, синдром Шегрена-Ларссона или уртикария.
[0094] Используемый в изобретении термин "заболевание, связанное с анормальным ангиогенезом" относится к заболеваниям, вызванным дисрегуляцией процессов опосредования ангиогенеза. В частности, заболевание, связанное с анормальным ангиогенезом, относится к атеросклерозу, гипертензии, опухолевому росту, воспалению, ревматоидному артриту, влажной форме макулярной дегенерации, неоваскуляризации хороидеи, неоваскуляризации сетчатки и диабетической ретинопатии.
[0095] Предполагается, что "соединение (соединения) по изобретению" и эквивалентные выражения охватывают соединения описанной в изобретении формулы (формул), где это выражение включает фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например, гидраты и сольваты фармацевтически приемлемых солей, где это допускается контекстом. Аналогично, в отношении промежуточных соединений, независимо от того, заявлены они сами по себе или нет, предполагается, что они охватывают их соли и сольваты, где это допускается контекстом.
1
8
[0096] Когда в изобретении используют диапазоны значений, например, но без ограничения, как в случае C- алкила, указание диапазона следует считать как представление каждого члена из указанного диапазона.
1-8
2-8
6-10
6-10
1-4
[0097] Другие производные соединений по этому изобретению обладают активностью как в их кислотной форме, так и в кислотной форме их производных, но нахождение соединений в низкоустойчивой кислотной форме часто дает преимущества, связанные с растворимостью, тканевой совместимостью или с отсроченным высвобождением в организме млекопитающего (Bundgaard 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные путем реакции исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные путем взаимодействия исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот или смешанные ангидриды. Простые алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, полученные из кислотных групп, которые содержат соединения по этому изобретению, являются особенно подходящими пролекарствами. В некоторых случаях, желательно приготавливать пролекарства типа двойного сложно эфира, такие как (ацилокси)алкиловые эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры. Такими конкретными пролекарствами являются С алкиловые, С алкениловые, С необязательно замещенные ариловые и (Сарил)-(С алкиловые) сложные эфиры соединений по изобретению.
[0098] Настоящее изобретение включает все изотопные формы предложенных в изобретении соединений по изобретению, либо в форме (i), при которой все атомы с данным атомным номером имеют массовое число (или смесь массовых чисел), которое преобладает в природе (называемой в изобретении "природной изотопной формой"), либо в форме (ii), при которой один или более атомов заменены атомами, имеющими одинаковый атомный номер, но их массовый номер отличается от массового номера атомов, который преобладает в природе (называемой в изобретении "вариантом неприродной изотопной формы"). Следует иметь в виду, что атом может существовать в природе в форме смеси массовых номеров. Термин "вариант неприродной изотопной формы" также включает варианты осуществления, при которых доля атома с данным атомным номером, имеющим массовый номер, обнаруживаемый обычно в природе в незначительном количестве (называемый в изобретении "редким изотопом"), была увеличена относительно доли, которая обычно встречается в природе, например, до уровня >20%, >50%, >75%, >90%, >95% или > 99% от числа атомов с этим атомным номером (последний упомянутый вариант осуществления называют "вариантом изотопно-обогащенной формы"). Термин "вариант неприродной изотопной формы" также редкого изотопа была уменьшена относительно доли, которая обычно встречается в природе. Изотопные формы могут включать радиоактивные формы (то есть, они включают радиоактивные изотопы) и нерадиоактивные формы. Радиоактивные формы обычно могут представлять собой варианты изотопно-обогащенных форм.
2
11
13
14
13
15
15
17
18
32
35
36
37
18
123
125
[0099] Вариант неприродной изотопной формы соединения может, поэтому, содержать один или более искусственных или редких изотопов, таких как дейтерий (H или Д), углерод-11 (C), углерод-13 (C), углерод-14 (C), азот-13 (N), азот-15 (N), кислород-15 (O), кислород-17 (O), кислород-18 (O), фосфор-32 (P), сера-35 (S), хлор-36 (Cl), хлор-37 (Cl), фтор-18 (F) йод-123 (I), йод-125 (I), в одном или более атомов, или может содержать повышенную долю указанных изотопов по сравнению с долей, которая преобладает в природе в одном или более атомах.
3
14
2
11
18
15
13
[0100] Вариант неприродных изотопных форм, включающий радиоактивные изотопы, может, например, быть использован для исследований распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы тритий, то есть H, и углерод-14, то есть C, особенно подходят для этой цели в силу легкости их введения и доступных средств детекции. Вариант неприродных изотопных форм, который включает дейтерий, то есть H или D, позволяет получать конкретные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической стабильностью, например, повышенным in vivo периодом полувыведения, или снижением требуемых уровней дозирования, и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Кроме того, может быть приготовлен вариант неприродных изотопных форм, который включает позитронно-активные изотопы, такие как C, F, О и N, и этот вариант может применяться при исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) степени занятости рецептора субстратом.
[0101] Следует также иметь в виду, что соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называют "изомерами". Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называют "стереоизомеры".
[0102] Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называют "диастереомерами", а те стериоизомеры, чьи зеркальные изображения не налагаются друг на друга, называют "энантиомерами". В тех случаях, когда соединение имеет центр асимметрии, например, связанный с четырьмя различными группами, возможно наличие пары энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его центра асимметрии и описан с помощью правил последовательности R- и S- старшинства Кана и Прелога или с помощью метода, при котором молекула вращает плоскость поляризованного света и обозначается как правовращающая или левовращающая (то есть, как (+) или (-)-изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в форме индивидуального энантиомера, либо в форме смеси энантиомеров. Смесь, содержащую равные доли энантиомеров, называют "рацемической смесью".
[0103] "Таутомеры" относятся к соединениям, которые являются взаимозаменяемыми формами структуры конкретного соединения, и которые изменяются при перемещении атомов водорода и электронов. Так например, две структуры могут находиться в равновесии в результате перемещения π электронов и атома (обычно H). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они быстро взаимно превращаются друг в друга при обработке либо кислотой, либо основанием. Другим примером таутомерии является ацильная и нитро формы фенилнитрометана, которые также образуются при обработке кислотой или основанием.
[0104] Таутомерные формы могут применяться для придания оптимальной химической реакционной способности и биологической активности представляющему интерес соединению.
[0105] Соединения по изобретению могут обладать одним или более центрами асимметрии, и поэтому, такие соединения могут быть синтезированы в форме индивидуальных (R)- или (S)- стереоизомеров или в форме их смесей.
[0106] Если не указано иное, то предполагается, что определение или название конкретного соединения в описании изобретения и патентной формуле включает как индивидуальные энантиомеры, так и их рацемические или иные смеси. Методы определения стереохимии и методы разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области.
[0107] Следует иметь в виду, что соединения по изобретению могут метаболизироваться с образованием биологически активных метаболитов.
ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0108] Настоящее изобретение основано на выявлении новых соединений и их применении для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, фиброзных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща, врожденного дефекта хряща, заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-6, IL-12 и/или IL-23, респираторных заболеваний, эндокринных и/или метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, дерматологических заболеваний, и/или заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом. В частности, соединения по изобретению могут представлять собой ингибиторы SIK, и, более конкретно, ингибиторы SIK1, SIK2 и/или SIK3.
[0109] В настоящем изобретении также предлагаются способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и способы профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, фиброзных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща, врожденного дефекта хряща, заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-6, IL-12 и/или IL-23, респираторных заболеваний, эндокринных и/или метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, дерматологических заболеваний, и/или заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом, путем введения соединений по изобретению.
[0110] Соответственно, в первом аспекте изобретения, предлагаются соединения по изобретению, имеющие формулу I:
где,
4
X представляет собой N или CR;
1
2
3
один из Y, Y и Y представляет собой N, а два других представляют собой C;
Z представляет собой
5a
5b
- -NRR,
5c
3b
- -NR-, где атом N и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-6-членный гетероциклоалкенил, включающий одну двойную связь и включающий, кроме того, ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, или
6
- N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный с помощью одной, двух или трех групп R;
1
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой H, галоген, C алкил или C алкокси, необязательно замещенный с помощью C алкокси, фенила, -CN, -C(=O)OH или -C(=O)-C алкокси;
2
7
R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил необязательно замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R;
3a
3b
R и R независимо выбирают из
- галогена,
1-4
- C алкила,
1-4
1-4
- C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранного галогена, -OH или C алкокси,
8a
8b
- -NRR, и
- -OH;
4
1-4
R представляет собой H или C алкил;
5a
1-4
R представляет собой H или C алкил;
5b
R выбирают из
1-6
9
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R,
3-7
10
- C циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R,
- 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил необязательно замещен с помощью одного или более оксо, и
1-4
- 5-6-членного моноциклического гетероарила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила;
5c
3-7
1-6
R выбирают из C циклоалкила и C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена;
6
каждый R независимо выбирают из
- оксо,
- галогена,
- -CN,
- -OH,
11a
11b
- -NRR,
- фенила,
3-7
- C циклоалкила,
2-4
- C алкинила,
1-4
- -C(=O)-C алкокси,
1-4
- C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более галогена или фенила,
1-4
1-4
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более галогена, -OH или C алкокси, и
- 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S;
7
каждый R выбирают из
- галогена,
- -CN,
1-6
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранных
галогена,
-CN,
-OH,
1-4
C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранного галогена,
11c
11d
-NRR,
12
-C(=O)R, или
4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S,
1-4
- C алкокси,
3-7
- C циклоалкила,
1-4
1-4
- 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил необязательно замещен с помощью -C(=O)C алкокси или C алкила, необязательно замещенного с помощью -CN,
13a
13b
- -NRR, и
13c
13d
- -C(=O)NRR;
8a
8b
1-4
1-4
каждый R и R независимо выбирают из H и C алкила, необязательно замещенного с помощью одного -OH или C алкокси;
9
каждый R независимо выбирают из
- галогена,
- -CN,
11e
11f
- -NRR,
- -OH,
1-4
- C алкокси,
2
1-4
- -S(=O)-C алкила,
- 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, и
1-4
- 5-6-членного моноциклического гетероарила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более независимо выбранного C алкила;
10
каждый R независимо выбирают из
- галогена,
1-4
1-4
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси,
- -OH,
1-4
- C алкокси, и
11g
11h
- -NRR;
11a
11b
11c
11d
11e
11f
11g
11h
1-4
каждый R, R, R, R, R, R, R, и R независимо выбирают из H и C алкила;
12
каждый R представляет собой
14a
14b
14a
14b
1-4
- -NRR, где каждый R и R независимо выбирают из H и C алкила,
- -OH,
1-4
3-7
15a
15b
- C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных C циклоалкила, галогена, -NRR или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S,
- -O-(4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S), или
3-7
- -O-(C моноциклическая циклоалкил);
13a
13b
13c
13d
1-4
каждый R,R,R, и R независимо выбирают из H и C алкила;
15a
15b
1-4
каждый R и R независимо выбирают из H и C алкила.
4
4
[0111] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле I, где X представляет собой CR, и R представляет собой H.
4
4
4
4
1-4
3
2
3
3
2
3
[0112] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле I, где X представляет собой CR, и R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
[0113] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле IIa, IIb, IIc, IId, IIe или IIf:
1
2
3a
3b
где R, R, R, R и Z определены выше.
1
[0114] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIf, где R представляет собой H.
1
1
[0115] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIf, где R представляет собой галоген. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой F, Cl или Br.
1
1
1
1-4
3
2
3
3
2
3
[0116] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIf, где R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
1
1
1
1-4
3
2
3
3
2
3
[0117] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIf, где R представляет собой C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH.
1
1
1
1
1-4
1-4
1-4
2
3
3
2
1-4
1-4
1-4
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
3
[0118] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIf, где R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью C алкокси, фенила, -CN, -C(=O)OH или -C(=O)-C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CHCH или -O-CH(CH), замещенный с помощью C алкокси, фенила, -CN, -C(=O)OH или -C(=O)-C алкокси. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью -O-CH или -O-CHCH, фенила, -CN, -C(=O)OH или -C(=O)-O-CHCH. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CHCH-O-CH, бензилокси, -O-CH(CN)CH, -O-CH-C(=O)OH, -O-CH(CH)-C(=O)OH, -O-CH-C(=O)-O-CHCH или -O-CH(CH)-C(=O)-O-CHCH.
1
1
1
1
1-4
1-4
2
3
3
2
1-4
1-4
3
2
3
2
2
3
[0119] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIf, где R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CHCH или -O-CH(CH), замещенный с помощью C алкокси. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью -O-CH или -O-CHCH. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CHCH-O-CH.
[0120] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf:
2
3a
3b
где R, R, R и Z определены выше.
5c
3b
5c
5c
3b
5c
3b
[0121] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf, где Z представляет собой -NR-, где атом N и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-6-членный гетероциклоалкенил, включающий одну двойную связь и включающий, кроме того, ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, Z представляет собой -NR-, где атом N и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин, 3-пирролин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин или 3,4-дигидро-2H-1,3-тиазин. В еще одном конкретном варианте осуществления, Z представляет собой -NR-, где атом N и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин, 3-пирролин или 1,2,3,6-тетрагидропиридин.
[0122] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле IVa, IVb, IVc или IVd:
2
3a
5c
где R, R и R определены выше.
5c
5c
5c
3-7
[0123] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IVd, где R представляет собой C циклоалкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил.
5c
5c
5c
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
2
3
[0124] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IVd, где R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH) или -C(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CHCH.
5c
5c
5c
5c
5c
5c
5c
5c
5c
5c
5c
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
1-6
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
1-6
2
3
[0125] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IVd, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранного галогена. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH) или -C(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогенов. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранного F или Cl. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH)или -C(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогенов. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F или Cl. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH) или -C(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных F или Cl. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH) или -C(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F или Cl. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH) или -C(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более F. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CHCH, замещенный с помощью одного, двух или трех F.
2
2
2
[0126] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IVd, где R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой пиразолил.
2
7
2
7
2
7
2
7
2
7
[0127] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IVd, где R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одной группы R. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой пиразолил, замещенный с помощью одной группы R.
2
7
7
7
7
[0128] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IVd, где R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R, и R представляет собой галоген или -CN. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой F, Cl, Br или -CN. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой F или -CN.
2
7
7
7
7
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
[0129] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IVd, где R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R, и R представляет собой C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH.
2
7
7
13a
13b
13a
13b
13a
13b
13a
13b
13a
13b
13a
13b
13a
13b
7
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
2
3
2
[0130] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IVd, где R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R, R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В еще одном более конкретном варианте осуществления, каждый R и R представляет собой независимо выбранный H, -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -NH или -N(CH).
2
7
7
13c
13d
13c
13d
13c
13d
13c
13d
13c
13d
13c
13d
13c
13d
13c
13d
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
[0131] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IVd, где R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R, R представляет собой -C(=O)NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, каждый R и R представляет собой независимо выбранный H, -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
[0132] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле Va, Vb, Vc, Vd, Ve или Vf:
3a
3b
7
где R, R, R и Z определены выше.
7
7
7
7
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
3
2
3
3
[0133] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH, -CH(CH)CH(CH), -CHCH(CH)CHCH или -CHCHCH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
7
7
7
7
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
[0134] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
7
11c
11d
12
7
11c
11d
12
7
11c
11d
12
7
11c
11d
12
7
11c
11d
12
7
11c
11d
12
7
7
11c
11d
12
7
7
12
7
1-6
1-4
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
1-4
1-6
1-4
1-6
3
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
2
3
3
3
2
2
3
2
3
2
2
3
2
1-4
1-6
3
2
3
3
2
2
3
2
2
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
3
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
2
3
2
3
3
2
3
[0135] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -CN, -OH, C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -NRR, -C(=O)R или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH, -CH(CH)CH(CH), -CHCH(CH)CHCH или -CHCHCH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -CN, -OH, C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -NRR, -C(=O)R или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогенов, -CN, -OH, C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -NRR, -C(=O)R или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, Cl, -CN, -OH, -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH), -O-CHF, -O-CF, -O-CHCHF, -NRR, -C(=O)R, азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксанила или пиперазинила. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -CH(CH)CHCH, -CH(CH)CH(CH), -CHCH(CH)CHCH или -CHCHCH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогена, -CN, -OH, C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -NRR, -C(=O)R или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F, Cl, -CN, -OH, -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH), -O-CHF, -O-CF, -O-CHCHF, -NRR или -C(=O)R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксанила или пиперазинила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH) или -CHCHCH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F, Cl, -CN, -OH, -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH), -O-CHF, -O-CF, -O-CHCHF, -NRR или -C(=O)R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксанила или пиперазинила. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH) или -CHCHCH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F, -CN, -OH, -O-CH или -C(=O)R. В другом наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного тетрагидрофуранила или морфолинила.
7
11c
11d
12
7
11c
11d
12
7
11c
11d
12
7
11c
11d
12
7
11c
11d
12
7
11c
11d
12
7
7
11c
11d
12
7
7
12
7
1-4
1-4
3
2
3
2
2
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
3
1-4
1-4
3
2
3
3
2
2
3
2
2
1-4
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
3
3
2
3
2
2
3
3
3
2
3
[0136] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -CN, -OH, C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -NRR, -C(=O)R или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -CN, -OH, C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -NRR, -C(=O)R или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогена, -CN, -OH, C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -NRR, -C(=O)R или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, Cl, -CN, -OH, -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH), -O-CHF, -O-CF, -O-CHCHF, -NRR, -C(=O)R, азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксанила или пиперазинила. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CHCHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогена, -CN, -OH, C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -NRR, -C(=O)R или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F, Cl, -CN, -OH, -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH), -O-CHF, -O-CF, -O-CHCHF, -NRR или -C(=O)R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксанила или пиперазинила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CHCHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F, Cl, -CN, -OH, -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH), -O-CHF, -O-CF, -O-CHCHF, -NRR или -C(=O)R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксанила или пиперазинила. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CHCHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F, -CN, -OH, -O-CH или -C(=O)R. В другом наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного тетрагидрофуранила или морфолинила.
7
11c
11d
11c
11d
11c
11d
11c
11d
11c
11d
11c
11d
1-6
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
[0137] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -NRR, и R и R оба представляют собой H. В другом варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
7
11c
11d
11c
11d
11c
11d
11c
11d
11c
11d
11c
11d
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
[0138] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -NRR, и R и R оба представляют собой H. В другом варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
7
12
12
14a
14b
14a
14b
14a
14b
14a
14b
14a
14b
14a
14b
14a
14b
1-6
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
[0139] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -C(=O)R, R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
7
12
12
14a
14b
14a
14b
14a
14b
14a
14b
14a
14b
14a
14b
14a
14b
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
[0140] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -C(=O)R, R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
7
12
12
1-6
[0141] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -C(=O)R, и R представляет собой -OH.
7
12
12
1-4
[0142] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -C(=O)R, и R представляет собой -OH.
7
12
12
12
1-6
1-4
3
2
3
3
2
3
3
[0143] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -C(=O)R, и R представляет собой C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH) или -O-C(CH).
7
12
12
12
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
3
[0144] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -C(=O)R, и R представляет собой C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH) или -O-C(CH).
7
12
12
15a
15b
12
15a
15b
12
15a
15b
12
15a
15b
12
15a
15b
12
15a
15b
12
12
15a
15b
1-6
1-4
3-7
3
2
3
3
2
3-7
1-4
3-7
1-4
3
2
3
3-7
1-4
3
2
3
3
2
3
[0145] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -C(=O)R, и R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных C циклоалкила, галогена, -NRR или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных C циклоалкила, галогена, -NRR или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных C циклоалкила, галогена, -NRR или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных циклопропила, циклобутила, циклопентила, F, Cl, -NRR, азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксанила или пиперазинила. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех C циклоалкила, галогена, -NRR или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех циклопропила, циклобутила или циклопентила, F, -NRR или тетрагидрофуранила. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех F. В другом наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного циклопропила, циклобутила, циклопентила, -NRR или тетрагидрофуранила.
7
12
12
15a
15b
15a
15b
15a
15b
15a
15b
15a
15b
15a
15b
15a
15b
15a
15b
1-6
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
2
3
[0146] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -C(=O)R, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, оба R и R представляют собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, оба R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, оба R и R представляют собой -CHCH.
7
12
12
12
12
12
12
12
12
12
1-4
1-4
3-7
3
2
3
3
2
3-7
1-4
3-7
1-4
3
2
3
3-7
1-4
3
2
3
3
2
3
[0147] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -C(=O)R, и R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных C циклоалкила или галогена. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных C циклоалкила или галогена. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных C циклоалкила или галогена. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных циклопропила, циклобутила, циклопентила, F или Cl. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех C циклоалкила или галогена. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех циклопропила, циклобутила или циклопентила или F. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех F. В другом наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного циклопропила, циклобутила или циклопентила.
7
12
12
12
12
1-6
[0148] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -C(=O)R, и R представляет собой -O-(4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S). В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-азетидинил, -O-оксетанил, -O-пирролидинил, -O-тетрагидрофуранил, -O-пиперидинил, -O-тетрагидропиранил, -O-тетрагидротиопиранил, -O-морфолинил, -O-тиоморфолинил, -O-диоксанил или -O-пиперазинил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-тетрагидрофуранил.
7
12
12
12
12
1-6
3-7
[0149] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных -C(=O)R, и R представляет собой -O-(C моноциклическая циклоалкил). В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-циклопропил, -O-циклобутил или -O-циклопентил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-циклопропил.
7
7
7
3-7
[0150] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой C циклоалкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил.
7
7
7
[0151] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, морфолинил или пиперазинил.
7
7
7
7
7
7
7
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
3
2
3
3
2
2
2
2
2
3
3
2
3
3
3
2
2
2
3
3
3
2
2
2
[0152] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-Vf, где R представляет собой 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью -C(=O)C алкокси или C алкила, необязательно замещенного с помощью -CN. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил, каждый из которых замещен с помощью -C(=O)C алкокси или C алкила, необязательно замещенным с помощью -CN. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью -C(=O)-O-CH, -C(=O)-O-CHCH, -C(=O)-O-CH(CH), -C(=O)-O-C(CH), -CH, -CHCH, -CH(CH), -CH-CN, -CHCH-CN, -CHCH(CH)-CN или -CH(CH)CH-CN. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил, каждый из которых замещен с помощью -C(=O)-O-CH, -C(=O)-O-CHCH, -C(=O)-O-CH(CH), -C(=O)-O-C(CH), -CH, -CHCH, -CH(CH), -CH-CN, -CHCH-CN, -CHCH(CH)-CN или -CH(CH)CH-CN. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил, каждый из которых замещен с помощью -C(=O)-O-CH, -C(=O)-O-CHCH, -C(=O)-O-CH(CH), -C(=O)-O-C(CH), -CH, -CHCH, -CH(CH), -CH-CN, -CHCH-CN, -CHCH(CH)-CN или -CH(CH)CH-CN. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил, каждый из которых замещен с помощью -C(=O)-O-C(CH), -CH, -CH-CN или -CHCH-CN. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил, каждый из которых замещен с помощью -C(=O)-O-C(CH), -CH, -CH-CN или -CHCH-CN.
3b
3b
[0153] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-Vf, где R представляет собой галоген или -OH. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой F, Cl или -OH.
3b
3b
3b
3b
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
[0154] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-f, где R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
3b
3b
3b
3b
1-4
3
2
3
3
2
3
3
2
3
[0155] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-f, где R представляет собой C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH.
3b
3b
3b
3b
3b
3b
3b
3b
3b
3b
3b
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
3
3
2
3
3
2
3
3
2
[0156] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-f, где R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех F или Cl. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, -OH или -O-CH. И еще в одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех F. И еще в одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного -OH или -O-CH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CHF.
3b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
3b
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
2
[0157] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-f, где R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил, необязательно замещенный с помощью одного -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил, необязательно замещенный с помощью одного -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -NH-CH, -NH-CH(CH) или -NH-CHCH-OH.
[0158] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле VIa, VIb, VIc, VId, VIe или VIf:
3a
7
где R, R и Z определены выше.
7
7
7
7
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
[0159] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул VIa-f, где R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
[0160] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле VIIa, VIIb, VIIc, VIId, VIIe или VIIf:
3a
где R и Z определены выше.
3a
3a
[0161] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-VIIf, где R представляет собой галоген или -OH. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой F, Cl или -OH.
3a
3a
3a
3a
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
[0162] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-VIIf, где R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
3a
3a
3a
3a
1-4
3
2
3
3
2
3
3
2
3
[0163] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-VIIf, где R представляет собой C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH or -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH.
3a
3a
3a
3a
3a
3a
3a
3a
3a
3a
3a
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
3
3
2
3
3
2
3
3
2
[0164] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-VIIf, где R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех F или Cl. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, -OH или -O-CH. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех F. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного -OH или -O-CH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CHF.
3a
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
3a
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
2
[0165] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-VIIf, где R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил, необязательно замещенный с помощью одного -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил, необязательно замещенный с помощью одного -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -NH-CH, -NH-CH(CH) или -NH-CHCH-OH.
[0166] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле VIIIa, VIIIb, VIIIc или VIIId:
где Z определен выше.
5a
5b
5a
5b
5a
5a
5a
5a
1-4
3
2
3
3
2
3
[0167] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, и R и R определены выше. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой H. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
[0168] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, Rпредставляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH) или -CHCH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CHCH.
5a
5b
5a
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
3
3
2
[0169] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных R. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -C(CH) или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -C(CH) или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного R. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -C(CH) или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного R.
5a
5b
5a
5b
9
9
9
9
1-6
1-4
2
1-4
3
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
3
[0170] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой галоген, -CN, -OH, C алкокси или -S(=O)-C алкил. В конкретном варианте осуществления, каждый R независимо представляет собой F, Cl, -CN, -OH, -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH), -S(=O)-CH, -S(=O)-CHCH или -S(=O)-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, каждый R независимо представляет собой F, -CN, -OH, -O-CH или -S(=O)-CH.
5a
5b
5a
5b
9
9
11e
11f
11e
11f
11e
11f
11e
11f
11e
11f
11e
11f
11e
11f
11e
11f
1-6
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
[0171] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH.
5a
5b
5a
5b
9
9
9
9
1-6
[0172] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой диоксанил.
5a
5b
5a
5b
9
9
9
9
9
1-6
[0173] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиридинил. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой пиридинил.
5a
5b
5a
5b
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1-6
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
1-4
3
2
3
3
2
3
3
[0174] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного или более независимо выбранного C алкила. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного C алкила. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного C алкила. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного или более независимо выбранных -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил или пиразолил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного C алкила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного C алкила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного или более -CH. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил или пиразолил, каждый из которых замещен с помощью одного C алкила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного -CH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил или пиразолил, каждый из которых замещен с помощью одного -CH.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
3-7
[0175] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой C циклоалкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил.
5a
5b
5a
5b
10
5b
10
5b
10
5b
10
5b
10
5b
10
3-7
3-7
3-7
[0176] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных R. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного R. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен с помощью одного R.
5a
5b
5a
5b
10
10
10
10
3-7
1-4
3
2
3
3
2
3
[0177] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой галоген, -OH или C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой F, -OH или -O-CH.
5a
5b
5a
5b
10
10
10
10
3-7
1-4
3
2
3
3
2
3
[0178] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
5a
5b
5a
5b
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
3-7
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
3
2
3
3
2
2
2
3
2
[0179] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F или -OH. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, Rпредставляет собой -CHF, -CHF, -CF или -CH-OH.
5a
5b
5a
5b
10
10
11g
11h
11g
11h
11g
11h
11g
11h
11g
11h
11g
11h
11g
11h
11g
11h
3-7
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
[0180] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
[0181] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой оксетанил, тиетанил или тетрагидротиопиранил. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой оксетанил.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
5b
5b
[0182] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил замещен с помощью одного или более оксо. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, каждый из которых замещен с помощью одного или более оксо. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил замещен с помощью одного оксо. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой тиетанил или тетрагидротиофенил, каждый из которых замещен с помощью одного или более оксо. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, каждый из которых замещен с помощью одного оксо. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой тиетанил или тетрагидротиофенил, каждый из которых замещен с помощью двух оксо.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
[0183] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, изоксазолил или пиримидинил. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой изоксазолил.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
3
1-4
3
2
3
3
2
1-4
3
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
3
3
[0184] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного C алкила. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одной или более независимо выбранных -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного -CH. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одного C алкила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного C алкила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более -CH. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одного -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного -CH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного -CH.
5a
5b
5a
5b
2
3
2
3
3
3
[0185] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой -NRR, R представляет собой H, и R представляет собой -CHCH, -CHCF, -CH(CH)CF или циклопропил.
[0186] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 2-азаспиро[3,3]гептанил, 1,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 1-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 1-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил. В еще одном конкретном варианте осуществления, Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 2-окса-6-азаспиро-[3,3]гептанил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил.
6
6
6
[0187] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R. В конкретном варианте осуществления, Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 2-азаспиро[3,3]гептанил, 1,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 1-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 1-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил, каждый из которых замещен с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R. В еще одном конкретном варианте осуществления, Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил, каждый из которых замещен с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R.
6
6
6
6
3-7
2-4
1-4
3
2
3
3
2
3
[0188] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой оксо, галоген, -CN, -OH, фенил, C циклоалкил, C алкинил или -C(=O)-C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой оксо, F, Cl, -CN, -OH, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -C≡CH, -C(=O)-O-CH, -C(=O)-O-CHCH или -C(=O)-O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой оксо, F, -CN, -OH, фенил, циклопропил, -C≡CH или -C(=O)-O-CH.
6
6
11a
11b
11a
11b
11a
11b
11a
11b
11a
11b
11a
11b
11a
11b
11a
11b
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
[0189] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH.
6
6
6
6
1-4
3
2
3
3
2
3
[0190] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH.
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
3
3
3
[0191] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более галогена или фенила. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более галогена или фенила. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех галогена или фенил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более F, Cl или фенила. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более F, Cl или фенила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех F, Cl или фенила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, замещенный с помощью одного, двух или трех галогена или фенила. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, замещенный с помощью одного, двух или трех F. В другом наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, замещенный с помощью одного фенила.
6
6
6
6
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
[0192] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH or -CHCH.
6
6
6
6
6
6
6
6
6
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
[0193] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более галогена, -OH или C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), замещенный с помощью одного или более галогена, -OH или C алкокси. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех галогена, -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, замещенный с помощью одного, двух или трех галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH замещенный с помощью одного, двух или трех F или -OH.
6
6
6
6
[0194] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой тетрагидропиранил or морфолинил.
[0195] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует любой одной из формул I-IIIf и Va-VIIId, где Z представляет собой  .
[0196] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле I, где соединение выбирают из следующих соединений:
N-этил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-бензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(6-морфолино-3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-морфолиноэтил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]бензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2-гидрокси-этил)-2,6-диметоксибензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-метилбензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
4-[5-(1,3-диметилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-этил-2,6-диметоксибензамид,
N-этил-4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2-фторэтил)-2,6-диметоксибензамид,
N-(2,2-дифторэтил)-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(1-тетрагидропиран-4-илпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
4-[5-[1-(цианометил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-N-этил-2,6-диметоксибензамид,
N-этил-4-[5-[1-(2-гидроксиэтил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-6-метоксибензамид,
4-[5-[1-(2-амино-2-оксо-этил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-N-этил-2,6-диметоксибензамид,
N-циклопропил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-(2,2-дифторэтил)-4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-пропилбензамид,
N-этил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2-гидрокси-6-метоксибензамид,
N-(2,2-дифторэтил)-2,6-диметокси-4-[6-(1-метилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклобутил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-изобутил-2,6-диметокси-N-метилбензамид,
4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-метилбензамид,
N-(цианометил)-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-метилбензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(6-морфолино-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[1-(2-гидроксиэтил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(6-пирролидин-1-ил-3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(5-метокси-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(6-циано-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[6-(диметиламино)-3-пиридил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(6-амино-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[1-(цианометил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-морфолиноэтил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-третбутил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(3,3,3-трифторпропил)бензамид,
N-циклопентил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1H-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-[(2R)-2-метилциклопропил]бензамид,
N-(цианометил)-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-(5-изоксазол-4-илбензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[6-(1-метилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]-пиримидин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-6-метоксибензамид,
4-[5-[1-(цианометил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метоксибензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[5-[1-(2-морфолиноэтил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-[1-(2-морфолино-этил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
N-(2-цианоэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(3-метоксипропил)-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2-пиридилметил)бензамид,
N-(3-гидроксипропил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2-метилсульфонилэтил)бензамид,
N-(1,1-диоксотиолан-3-ил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[[(2R)-1,4-диоксан-2-ил]метил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)бензамид,
N-[[(2S)-1,4-диоксан-2-ил]метил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(5-метилпиразин-2-ил)-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-[(1-метилимидазол-2-ил)метил]-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-изоксазол-3-ил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(2-метилпиразол-3-ил)-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(цианометил)-2,6-диметокси-N-метил-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(цианометил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-третбутил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-циклобутил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(2,2-дифторэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(2-фторэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(1-метилпиразол-3-ил)-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(1-метилимидазол-4-ил)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(1-метилпиразол-4-ил)-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(оксетан-3-ил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(1-цианоэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-3-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-(2,2-дифторциклопентил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(2,2-дифтор-1-метил-этил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(оксетан-3-ил)бензамид,
2,6-диметокси-4-(5-пиридазин-4-илбензимидазол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[1-(азетидин-3-ил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(1-изопропилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(1-циклопропилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[6-(1-метилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[1-[1-(цианометил)азетидин-3-ил]пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-пропилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-(5-пиримидин-5-илбензимидазол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(2-метокси-4-пиридил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]-пиридазин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метилизоксазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метилизоксазол-5-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(1-изобутилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]бензамид,
N-изобутил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-вторбутил-бензамид,
N-изопропил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[6-(1-метилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-изопропокси-6-метокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-пиридил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(6-метилпиридазин-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-(цианометил)-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(3-метилизоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-(3,3-дифторциклобутил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-(5-пиразин-2-илбензимидазол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-изобутил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
N-(2,2-дифторэтил)-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилимидазол-2-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метилимидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилимидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(2,3-диметилимидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-[(1R,2R)-2-аминоциклогексил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2S)-2-гидроксициклопентил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
(3,3-дифторазетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]метанон,
N-[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-(7-пиридазин-4-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)бензамид,
4-[7-(6-циано-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-бензамид,
третбутил 4-[4-[3-[3-(дифторметокси)-4-(этилкарбамоил)-5-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-[1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-[1-(4-пиперидил)-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-4-[7-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-этил-6-метоксибензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(1H-имидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метилпиразол-1-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(4-метилимидазол-1-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-[(1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2R)-2-(дифторметил)циклопропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2S)-2-(дифторметил)циклопропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2R)-2-гидроксициклобутил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилтриазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-N-(2-метоксициклогексил)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
азетидин-1-ил-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]метанон,
N-(2-аминоэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
4-[5-(3,5-диметилпиразол-1-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-1,2,4-триазол-1-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(4,5-диметил-1,2,4-триазол-3-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-[(1S,2S)-2-гидроксициклобутил]-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-изопропил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-[(1S,2S)-2-(дифторметил)циклопропил]-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
(3,3-дифторазетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил]метанон,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид,
2-этил-7-фтор-5-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-изоиндолин-1-он,
2-этил-7-метокси-5-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]изоиндолин-1-он,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[6-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(1-метилимидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3,3-диметилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-фенилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2,4-диметилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2-метилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метанон,
(3-бензилоксиазетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2-фенилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-морфолиноазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2,2,4-триметилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-тетрагидропиран-4-илазетидин-1-ил)метанон,
1-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензоил]азетидин-3-карбонитрил,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-[2-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метанон,
6
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2,2-диоксо-2λ-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-фенилпирролидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(4-фтор-1-пиперидил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-[4-(трифторметокси)-1-пиперидил]метанон,
N-третбутил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[2-метил-1-(трифторметил)пропил]бензамид,
2-этил-7-(2-гидроксиэтиламино)-5-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]изоиндолин-1-он,
2-этил-7-(2-гидроксиэтиламино)-5-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]изоиндолин-1-он,
2-фтор-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-метокси-6-(метиламино)-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-(2-гидроксиэтиламино)-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-метокси-6-метил-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-хлор-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
[2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]фенил]-(3,3-диметилазетидин-1-ил)метанон,
1-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]бензоил]азетидин-3-карбонитрил,
1-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]бензоил]пирролидинe-3-карбонитрил,
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил]метанон,
(4,4-дифтор-1-пиперидил)-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил]метанон,
[2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]фенил]-[3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанон,
8-метокси-6-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилимидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилимидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-этил-3-гидрокси-азетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанон,
(3-циклопропил-3-гидрокси-азетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-этинил-3-гидрокси-азетидин-1-ил)метанон,
2,6-диметокси-4-[7-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(3-метилизоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(3-метилизоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
8-метокси-6-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1-он,
метил 1-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]бензоил]азетидин-3-карбоксилат,
2,6-диметокси-4-[7-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]уксусная кислота,
третбутил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
изопропил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
2,6-диметокси-4-[7-(3-метилизоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-гидрокси-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
циклопропил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
2-фторэтил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
метил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
тетрагидрофуран-3-ил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
циклобутилметил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-ацетат,
2,6-диметокси-4-[7-(6-метокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[7-(6-циано-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(2-метоксипиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-(7-пиримидин-5-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
третбутил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-пропаноат,
метил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-пропаноат,
2,6-диметокси-4-[7-(5-метокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[7-(2-аминопиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-(7-пиридазин-4-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[7-(5-этокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-[1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(2-метокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(6-морфолино-3-пиридил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(6-метилпиридазин-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[7-(4-изопропилпиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]пропановая кислота,
4-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]бутановая кислота,
метил 4-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-бутаноат,
этил 4-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]бутаноат,
4-[7-(4-циано-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
3-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиридин-4-карбоксамид,
третбутил 3-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-азетидин-1-карбоксилат,
7-метокси-5-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)изоиндолин-1-он,
2-циклопропил-8-метокси-6-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]-3,4-дигидроизохинолин-1-он,
этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]пропаноат,
4-[7-[1-[1-(2-цианоэтил)азетидин-3-ил]пиразол-4-ил]имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид,
4-[7-[1-[1-(цианометил)азетидин-3-ил]пиразол-4-ил]имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид,
4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-бис(тридейтериометокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(6-метокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
4-[7-(2-циано-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(6-метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(3-метил-изоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2,6-дифтор-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(6-метил-пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(6-метил-пиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(3-метил-имидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
8-метокси-6-[7-(6-метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1-он,
N-циклопропил-2-фтор-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(изопропиламино)-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-метокси-6-(2-метоксиэтокси)-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(2-гидроксиэтокси)-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(6-метокси-пиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-[6-(трифтор-метил)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
4-[7-(6-цианопиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метоксибензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-4-[7-[6-(диметиламино)-пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-6-метоксибензамид,
этил 2-[4-[3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-(дифторметокси)-5-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
N-циклопропил-4-[7-(6-циклопропилпиридазин-3-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(дифторметокси)-6-метоксибензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(6-морфолинопиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
7-[5-(5-фтор-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-5-метокси-2,3-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
5-метокси-7-[5-(5-метокси-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-2,3-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
7-[5-(3-фтор-2-пиридил)бензимидазол-1-ил]-5-метокси-2,3-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
7-[5-(2-изопропилтиазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-5-метокси-2,3-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
этил 3-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-2-метил-пропаноат,
этил 2-[[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]метил]-3-метил-бутаноат,
этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-2-метил-пропаноат,
этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-3-метилбутаноат,
тетрагидрофуран-2-илметил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
этил 2-[3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-(дифторметокси)-5-метокси-фенил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]оксиацетат,
2-[3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-(дифторметокси)-5-метокси-фенил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]окси-уксусная кислота,
4-[6-бензилокси-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-бензамид,
4-[6-(1-цианоэтокси)-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-бензамид,
этил 2-[3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-(дифторметокси)-5-метоксифенил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]оксипропаноат,
2-[3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-(дифторметокси)-5-метокси-фенил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]-оксипропановая кислота,
2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-2-метил-пропановая кислота,
2-(диэтиламино)этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-2-метилпропаноат,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[5-(1H-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид и
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид.
[0197] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле I, где соединение выбирают из следующих соединений:
N-этил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-бензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(6-морфолино-3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-морфолиноэтил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]бензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2-гидрокси-этил)-2,6-диметокси-бензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-метилбензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
4-[5-(1,3-диметилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-этил-2,6-диметоксибензамид,
N-этил-4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2-фторэтил)-2,6-диметоксибензамид,
N-(2,2-дифторэтил)-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(1-тетрагидропиран-4-илпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
4-[5-[1-(цианометил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-N-этил-2,6-диметоксибензамид,
N-этил-4-[5-[1-(2-гидроксиэтил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-6-метоксибензамид,
4-[5-[1-(2-амино-2-оксо-этил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-N-этил-2,6-диметоксибензамид,
N-циклопропил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-(2,2-дифторэтил)-4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-пропилбензамид,
N-этил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2-гидрокси-6-метоксибензамид,
N-(2,2-дифторэтил)-2,6-диметокси-4-[6-(1-метилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклобутил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-изобутил-2,6-диметокси-N-метилбензамид,
4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-метилбензамид,
N-(цианометил)-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-метилбензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(6-морфолино-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[1-(2-гидроксиэтил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(6-пирролидин-1-ил-3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(5-метокси-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(6-циано-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[6-(диметиламино)-3-пиридил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(6-амино-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[1-(цианометил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-морфолиноэтил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-третбутил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-бензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(3,3,3-трифторпропил)бензамид,
N-циклопентил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1H-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-[(2R)-2-метилциклопропил]бензамид,
N-(цианометил)-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметоксибензамид,
4-(5-изоксазол-4-илбензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[6-(1-метилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]-пиримидин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-6-метоксибензамид,
4-[5-[1-(цианометил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метоксибензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[5-[1-(2-морфолиноэтил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-[1-(2-морфолино-этил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
N-(2-цианоэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(3-метоксипропил)-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2-пиридилметил)бензамид,
N-(3-гидроксипропил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2-метилсульфонилэтил)бензамид,
N-(1,1-диоксотиолан-3-ил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[[(2R)-1,4-диоксан-2-ил]метил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этил)бензамид,
N-[[(2S)-1,4-диоксан-2-ил]метил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(5-метилпиразин-2-ил)-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-[(1-метилимидазол-2-ил)метил]-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-изоксазол-3-ил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(2-метилпиразол-3-ил)-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(цианометил)-2,6-диметокси-N-метил-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(цианометил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-третбутил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-циклобутил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(2,2-дифторэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(2-фторэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(1-метилпиразол-3-ил)-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(1-метилимидазол-4-ил)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(1-метилпиразол-4-ил)-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(оксетан-3-ил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(1-цианоэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-3-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-(2,2-дифторциклопентил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-(2,2-дифтор-1-метил-этил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(оксетан-3-ил)бензамид,
2,6-диметокси-4-(5-пиридазин-4-илбензимидазол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[1-(азетидин-3-ил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(1-изопропилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(1-циклопропилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[6-(1-метилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-[1-[1-(цианометил)азетидин-3-ил]пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-пропилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-(5-пиримидин-5-илбензимидазол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(2-метокси-4-пиридил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]-пиридазин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метилизоксазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метилизоксазол-5-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(1-изобутилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]бензамид,
N-изобутил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-вторбутил-бензамид,
N-изопропил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[6-(1-метилпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-изопропокси-6-метокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-пиридил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(6-метилпиридазин-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-(цианометил)-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(3-метилизоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-(3,3-дифторциклобутил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-(5-пиразин-2-илбензимидазол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-изобутил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2,6-диметокси-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
N-(2,2-дифторэтил)-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилимидазол-2-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метилимидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилимидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(2,3-диметилимидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-[(1R,2R)-2-аминоциклогексил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2S)-2-гидроксициклопентил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
(3,3-дифторазетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]метанон,
N-[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2S)-2-фторциклопропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-(7-пиридазин-4-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)бензамид,
4-[7-(6-циано-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(дифторметокси)-N-этил-6-метоксибензамид,
третбутил 4-[4-[3-[3-(дифторметокси)-4-(этилкарбамоил)-5-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилат,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-[1-(1-метил-4-пиперидил)пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-[1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-4-[7-[1-(дифторметил)пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-этил-6-метоксибензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(1H-имидазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метилпиразол-1-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(4-метилимидазол-1-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-[(1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклопропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2R)-2-(дифторметил)циклопропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2S)-2-(дифторметил)циклопропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1R,2R)-2-гидроксициклобутил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(1-метилтриазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-N-(2-метоксициклогексил)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
азетидин-1-ил-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]метанон,
N-(2-аминоэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид,
N-[(1S,2S)-2-гидроксициклогексил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
4-[5-(3,5-диметилпиразол-1-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-1,2,4-триазол-1-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[5-(4,5-диметил-1,2,4-триазол-3-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-[(1S,2S)-2-гидроксициклобутил]-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-изопропил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-[(1S,2S)-2-(дифторметил)циклопропил]-2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
(3,3-дифторазетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил]метанон,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид,
2-этил-7-фтор-5-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]изоиндолин-1-он,
2-этил-7-метокси-5-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]изоиндолин-1-он,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[6-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]бензамид,
2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(1-метилимидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3,3-диметилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-фенилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2,4-диметилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2-метилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]метанон,
(3-бензилоксиазетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2-фенилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-морфолиноазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2,2,4-триметилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-метоксиазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-тетрагидропиран-4-илазетидин-1-ил)метанон,
1-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензоил]азетидин-3-карбонитрил,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-[2-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метанон,
6
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(2,2-диоксо-2λ-тиа-6-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-фенилпирролидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(4-фтор-1-пиперидил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-[4-(трифторметокси)-1-пиперидил]метанон,
N-третбутил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[2-метил-1-(трифторметил)пропил]бензамид,
2-этил-7-(2-гидроксиэтиламино)-5-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]изоиндолин-1-он,
2-этил-7-(2-гидроксиэтиламино)-5-[5-(1-метилпиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]изоиндолин-1-он,
2-фтор-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-метокси-6-(метиламино)-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-(2-гидроксиэтиламино)-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-метокси-6-метил-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-хлор-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
[2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]фенил]-(3,3-диметилазетидин-1-ил)метанон,
1-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]бензоил]азетидин-3-карбонитрил,
1-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]бензоил]пирролидинe-3-карбонитрил,
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил]метанон,
(4,4-дифтор-1-пиперидил)-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил]метанон,
[2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]фенил]-[3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанон,
8-метокси-6-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилимидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилимидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]бензамид,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-этил-3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанон,
(3-циклопропил-3-гидроксиазетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]метанон,
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-этинил-3-гидрокси-азетидин-1-ил)метанон,
2,6-диметокси-4-[7-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(3-метилизоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(3-метилизоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метил-этил]бензамид,
8-метокси-6-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1-он,
метил 1-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]бензоил]азетидин-3-карбоксилат,
2,6-диметокси-4-[7-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]уксусная кислота,
третбутил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
изопропил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
2,6-диметокси-4-[7-(3-метилизоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-гидрокси-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
циклопропил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
2-фторэтил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
метил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
тетрагидрофуран-3-ил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
циклобутилметил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифтор-этилкарбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-ацетат,
2,6-диметокси-4-[7-(6-метокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[7-(6-циано-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(2-метоксипиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-(7-пиримидин-5-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
третбутил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-пропаноат,
метил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-пропаноат,
2,6-диметокси-4-[7-(5-метокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[7-(2-аминопиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-(7-пиридазин-4-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[7-(5-этокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-[1-метил-3-(трифторметил)пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(2-метокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(6-морфолино-3-пиридил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(6-метилпиридазин-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
4-[7-(4-изопропилпиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]пропановая кислота,
4-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]бутановая кислота,
метил 4-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-бутаноат,
этил 4-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-бутаноат,
4-[7-(4-циано-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
3-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)фенил]-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиридин-4-карбоксамид,
третбутил 3-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]-азетидин-1-карбоксилат,
7-метокси-5-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)изоиндолин-1-он,
2-циклопропил-8-метокси-6-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]-3,4-дигидроизохинолин-1-он,
этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]пропаноат,
4-[7-[1-[1-(2-цианоэтил)азетидин-3-ил]пиразол-4-ил]имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид,
4-[7-[1-[1-(цианометил)азетидин-3-ил]пиразол-4-ил]имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид,
4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-бис(тридейтериометокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(6-метокси-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
4-[7-(2-циано-3-пиридил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
2,6-диметокси-4-[7-(6-метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(3-метил-изоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
2,6-дифтор-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(6-метил-пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(6-метил-пиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(3-метил-имидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
8-метокси-6-[7-(6-метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1-он,
N-циклопропил-2-фтор-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(изопропиламино)-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-метокси-6-(2-метоксиэтокси)-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(2-гидроксиэтокси)-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(6-метокси-пиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-[6-(трифтор-метил)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
4-[7-(6-цианопиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метоксибензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-4-[7-[6-(диметиламино)-пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-6-метоксибензамид,
этил 2-[4-[3-[4-(циклопропилкарбамоил)-3-(дифторметокси)-5-метоксифенил]имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил]пиразол-1-ил]ацетат,
N-циклопропил-4-[7-(6-циклопропилпиридазин-3-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(дифторметокси)-6-метоксибензамид,
N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[7-(6-морфолинопиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид,
7-[5-(5-фтор-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-5-метокси-2,3-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
5-метокси-7-[5-(5-метокси-3-пиридил)бензимидазол-1-ил]-2,3-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он,
7-[5-(3-фтор-2-пиридил)бензимидазол-1-ил]-5-метокси-2,3-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он и
7-[5-(2-изопропилтиазол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-5-метокси-2,3-дигидро-1,3-бензоксазин-4-он.
[0198] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле I, где соединение представляет собой N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид.
[0199] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению соответствует формуле I, где соединение не является N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамидом.
[0200] В одном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A:
где
2
2
W представляет собой Cl, Br, I, -NH, -B(OH) или 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил;
Z представляет собой
5a
5b
- -NRR или
6
- N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный с помощью одной, двух или трех групп R;
3a
3b
1-4
1-4
R и R представляют собой независимо выбранный C алкокси, необязательно замещенный с помощью одного или более выбранных галогена, -OH или C алкокси;
5a
1-4
R представляет собой H или C алкил;
5b
R выбирают из
1-6
9
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R,
3-7
- C циклоалкила, необязательно замещенного с помощью гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил необязательно замещен с помощью одного или более оксо, и
1-4
- 5-6-членного моноциклического гетероарила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила;
6
каждый R независимо выбирают из
- оксо,
- галогена,
- -CN,
- -OH,
11a
11b
- -NRR,
- фенила,
3-7
- C циклоалкила,
2-4
- C алкинила,
1-4
- -C(=O)-C алкокси,
1-4
- C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более галогена или фенила,
1-4
1-4
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более галогена, -OH или C алкокси, и
- 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S;
9
каждый R независимо выбирают из
- галогена,
- -CN,
11e
11f
- -NRR,
- -OH,
1-4
- C алкокси,
2
1-4
- -S(=O)-C алкила,
- 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, и
1-4
- 5-6-членного моноциклического гетероарила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила;
10
каждый R независимо выбирают из
- галогена,
1-4
1-4
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси,
- -OH,
1-4
- C алкокси, и
11g
11h
- -NRR;
11a
11b
11e
11f
11g
11h
1-4
каждый R, R, R, R, R, и R независимо выбирают из H и C алкила.
[0201] В дополнительном варианте осуществления, в настоящем изобретении для получения соединения по изобретению предлагается соединение формулы A, где
3a
3a
[0202] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R представляет собой галоген или -OH. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой F, Cl или -OH.
3a
3a
3a
3a
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
[0203] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
3a
3a
3a
3a
1-4
3
2
3
3
2
3
3
2
3
[0204] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R представляет собой C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH.
3a
3a
3a
3a
3a
3a
3a
3a
3a
3a
3a
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
3
3
2
3
3
2
3
3
2
[0205] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех F или Cl. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, -OH или -O-CH. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех F. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного -OH или -O-CH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CHF.
3a
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
3a
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
2
[0206] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил, необязательно замещенный с помощью одного -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил, необязательно замещенный с помощью одного -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -NH-CH, -NH-CH(CH) или -NH-CHCH-OH.
3b
3b
[0207] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R представляет собой галоген или -OH. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой F, Cl или -OH.
3b
3b
3b
3b
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
[0208] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
3b
3b
3b
3b
1-4
3
2
3
3
2
3
3
2
3
[0209] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R представляет собой C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH.
3b
3b
3b
3b
3b
3b
3b
3b
3b
3b
3b
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
3
3
2
3
3
2
3
3
2
[0210] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В конкретном варианте осуществления,Rпредставляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех F или Cl. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, -OH или -O-CH. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех F. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного -OH или -O-CH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CHF.
3b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
8a
8b
3b
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
3
2
2
2
[0211] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил, необязательно замещенный с помощью одного -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил необязательно замещенный с помощью одного -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -NH-CH, -NH-CH(CH) или -NH-CHCH-OH.
5a
5b
5a
5b
5a
5a
5a
5a
1-4
3
2
3
3
2
3
[0212] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, и R и R описаны выше. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой H. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
2
3
[0213] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH) или -CHCH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CHCH.
5a
5b
5a
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
5b
9
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
1-6
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
3
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
3
3
2
[0214] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных R. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -C(CH) или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -C(CH) или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного R. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -C(CH) или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного R.
5a
5b
5a
5b
9
9
9
9
1-6
1-4
2
1-4
3
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
3
2
3
[0215] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой галоген, -CN, -OH, C алкокси или -S(=O)-C алкил. В конкретном варианте осуществления, каждый R независимо представляет собой F, Cl, -CN, -OH, -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH), -S(=O)-CH, -S(=O)-CHCH или -S(=O)-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, каждый R независимо представляет собой F, -CN, -OH, -O-CH или -S(=O)-CH.
5a
5b
5a
5b
9
9
11e
11f
11e
11f
11e
11f
11e
11f
11e
11f
11e
11f
11e
11f
11e
11f
1-6
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
[0216] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH.
5a
5b
5a
5b
9
9
9
9
1-6
[0217] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой диоксанил.
5a
5b
5a
5b
9
9
9
9
9
1-6
[0218] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиридинил. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой пиридинил.
5a
5b
5a
5b
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
1-6
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
1-4
3
2
3
3
2
3
3
[0219] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного C алкила. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного или более независимо выбранных -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил или пиразолил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного C алкил. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного или более -CH. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил или пиразолил, каждый из которых замещен с помощью одного C алкила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного -CH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил или пиразолил, каждый из которых замещен с помощью одного -CH.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
3-7
[0220] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой C циклоалкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил.
5a
5b
5a
5b
10
5b
10
5b
10
5b
10
5b
10
5b
10
3-7
3-7
3-7
[0221] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных R. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного R. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен с помощью одного R.
5a
5b
5a
5b
10
10
10
10
3-7
1-4
3
2
3
3
2
3
[0222] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой галоген, -OH или C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой F, -OH или -O-CH.
5a
5b
5a
5b
10
10
10
10
3-7
1-4
3
2
3
3
2
3
[0223] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH.
5a
5b
5a
5b
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
10
3-7
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
3
2
3
3
2
2
2
3
2
[0224] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогенов, -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F или -OH. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CHF, -CHF, -CF или -CH-OH.
5a
5b
5a
5b
10
10
11g
11h
11g
11h
11g
11h
11g
11h
11g
11h
11g
11h
11g
11h
11g
11h
3-7
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
[0225] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, R представляет собой C циклоалкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных R, и R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
[0226] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой оксетанил, тиетанил или тетрагидротиопиранил. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой оксетанил.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
5b
5b
[0227] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил замещен с помощью одного или более оксо. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, каждый из которых замещен с помощью одного или более оксо. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил замещен с помощью одного оксо. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой тиетанил или тетрагидротиофенил, каждый из которых замещен с помощью одного или более оксо. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, каждый из которых замещен с помощью одного оксо. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой тиетанил или тетрагидротиофенил, каждый из которых замещен с помощью двух оксо.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
[0228] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, изоксазолил или пиримидинил. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой изоксазолил.
5a
5b
5a
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
5b
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
3
1-4
3
2
3
3
2
1-4
3
2
3
3
2
3
3
2
3
3
2
3
3
[0229] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R определен выше, и R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного C алкила. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одной или более независимо выбранных -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного -CH. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одного C алкила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного C алкила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более -CH. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одного -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил замещен с помощью одного -CH. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного -CH.
5a
5b
5a
5b
2
3
2
3
3
3
[0230] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой -NRR, R представляет собой H, и R представляет собой -CHCH, -CHCF, -CH(CH)CF или циклопропил.
[0231] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 2-азаспиро[3,3]гептанил, 1,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 1-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 1-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил. В еще одном конкретном варианте осуществления, Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил.
6
6
6
[0232] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R. В конкретном варианте осуществления, Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 2-азаспиро[3,3]гептанил, 1,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 1-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 1-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил, каждый из которых замещен с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R. В еще одном конкретном варианте осуществления, Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил, каждый из которых замещен с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R.
6
6
6
6
3-7
2-4
1-4
3
2
3
3
2
3
[0233] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой оксо, галоген, -CN, -OH, фенил, C циклоалкил, C алкинил или -C(=O)-C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой оксо, F, Cl, -CN, -OH, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -C≡CH, -C(=O)-O-CH, -C(=O)-O-CHCH или -C(=O)-O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой оксо, F, -CN, -OH, фенил, циклопропил, -C≡CH или -C(=O)-O-CH.
6
6
11a
11b
11a
11b
11a
11b
11a
11b
11a
11b
11a
11b
11a
11b
11a
11b
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
[0234] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой -NRR, и каждый R и R определен выше. В конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой H. В другом конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R и R оба представляют собой C алкил. В еще одном конкретном варианте осуществления, один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R и R представляют собой -CH.
6
6
6
6
1-4
3
2
3
3
2
3
[0235] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH.
6
6
6
6
6
6
6
6
6
6
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
3
3
3
[0236] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более галогена или фенила. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более галогена или фенила. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех галогена или фенила. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более F, Cl или фенила. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более F, Cl или фенила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех F, Cl или фенила. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, замещенный с помощью одного, двух или трех галогена или фенила. В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, замещенный с помощью одного, двух или трех F. В другом наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -O-CH, замещенный с помощью одного фенила.
6
6
6
6
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
[0237] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой C алкил. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH или -CHCH.
6
6
6
6
6
6
6
6
6
1-4
1-4
3
2
3
3
2
1-4
1-4
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
1-4
1-4
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
3
[0238] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более галогена, -OH или C алкокси. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), замещенный с помощью одного или более галогена, -OH или C алкокси. В другом конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех галогена, -OH или C алкокси. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, замещенный с помощью одного, двух или трех галогена, -OH или C алкокси. В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного, двух или трех F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В еще одном более конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH). В наиболее конкретном варианте осуществления, R представляет собой -CH замещенный с помощью одного, двух или трех F или -OH.
6
6
6
6
[0239] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, замещенный с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R, и R представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S. В конкретном варианте осуществления, R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой тетрагидропиранил или морфолинил.
[0240] В дополнительном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где Z представляет собой  .
3a
3b
5a
5b
5a
5b
3
2
[0241] В одном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R представляет собой -O-CH, R представляет собой -O-CHF, W представляет собой Br, Z представляет собой -NRR, R представляет собой H, и R представляет собой циклопропил.
3a
3b
5a
5b
5a
5b
3
2
3
[0242] В одном варианте осуществления, для получения соединения по изобретению в настоящем изобретении предлагается соединение формулы A, где R и R представляют собой -O-CH, W представляет собой Br, Z представляет собой -NRR, R представляет собой H, и R представляет собой -CHCF.
[0243] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению не является изотопным вариантом.
[0244] В одном аспекте, соединение по изобретению в соответствии с любым одним из описанных в изобретении вариантов осуществления присутствует в форме свободного основания.
[0245] В одном аспекте, соединение по изобретению в соответствии с любым одним из описанных в изобретении вариантов осуществления представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
[0246] В одном аспекте, соединение по изобретению в соответствии с любым одним из описанных в изобретении вариантов осуществления представляет собой сольват соединения.
[0247] В одном аспекте, соединение по изобретению в соответствии с любым одним из описанных в изобретении вариантов осуществления представляет собой сольват фармацевтически приемлемой соли соединения.
[0248] Несмотря на то, что указанные группы для каждого варианта осуществления были перечислены выше отдельно, тем не менее, соединение по изобретению включает соединение, в котором несколько или каждый вариант осуществления в приведенной выше формуле, а также в других представленных в изобретении формулах, выбирают из одного или более конкретных членов или групп, обозначенных соответственно для каждой переменной. Поэтому, предполагается, что это изобретение включает в свой объем все комбинации таких вариантов осуществления.
[0249] Несмотря на то, что указанные группы для каждого варианта осуществления были перечислены выше отдельно, тем не менее, соединение по изобретению может представлять собой соединение, для которого одну или несколько переменных (например, группы R) выбирают из одного или более вариантов осуществления в соответствии с любой из перечисленных выше формул. Поэтому, предполагается, что это изобретение включает в свой объем все комбинации переменных из любого из раскрытых вариантов осуществления.
[0250] В качестве варианта, в настоящем изобретении также предполагается исключение одной или более указанных переменных из группы или варианта осуществления или их комбинаций.
[0251] В конкретных аспектах, в настоящем изобретении предлагаются пролекарства и производные соединений в соответствии с приведенными выше формулами. Пролекарства и производные соединений по изобретению, которые имеют метаболически расщепляемые группы, превращаются в результате сольволиза или воздействия физиологических условий в соединения по изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Такие примеры включают, но этим не ограничивая, производные холинового эфира и другие подобные производные, N-алкилморфолиновые эфиры и другие подобные эфиры.
1-8
2-8
6-10
6-10
1-4
[0252] Другие производные соединений по этому изобретению обладают активностью как в их кислотной форме, так и в кислотной форме их производных, но нахождение соединений в низкоустойчивой кислотной форме часто дает преимущества, связанные с растворимостью, тканевой совместимостью или с отсроченным высвобождением в организме млекопитающего (Bundgaard 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные путем реакции исходной кислоты с подходящим спиртом, или амиды, полученные путем взаимодействия исходного кислотного соединения с замещенным или незамещенным амином, или ангидриды кислот или смешанные ангидриды. Простые алифатические или ароматические сложные эфиры, амиды и ангидриды, полученные из кислотных групп, которые содержат соединения по этому изобретению, являются особенно подходящими пролекарствами. В некоторых случаях, желательно приготавливать пролекарства типа двойного сложно эфира, такие как (ацилокси)алкиловые эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкиловые эфиры. Такими конкретными пролекарствами являются С алкиловые, С алкениловые, С необязательно замещенные ариловые и (Сарил)-(С алкиловые) сложные эфиры соединений по изобретению.
ОТЛИЧИТЕЛЬНЫЕ ПРИЗНАКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение согласно формуле I:
где,
4
X представляет собой N или CR;
1
2
3
один из Y, Y и Y представляет собой N, а два других представляют собой C;
Z представляет собой
5a
5b
- -NRR,
5c
3b
- -NR-, где атом N и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 5-6-членный гетероциклоалкенил, включающий одну двойную связь и включающий, кроме того, ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S или
6
- N-связанный 4-7-членный гетероциклоалкил, кроме того включающий ноль, один или два дополнительных гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, необязательно замещенный с помощью одной, двух или трех групп R;
1
1-4
1-4
1-4
1-4
R представляет собой H, галоген, C алкил или C алкокси, необязательно замещенный с помощью C алкокси, фенила, -CN, -C(=O)OH или -C(=O)-C алкокси;
2
7
R представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил необязательно замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R;
3a
3b
R и R независимо выбирают из
- галогена,
1-4
- C алкила,
1-4
1-4
- C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -OH или C алкокси,
8a
8b
- -NRR, и
- -OH;
4
1-4
R представляет собой H или C алкил;
5a
1-4
R представляет собой H или C алкил;
5b
R выбирают из
1-6
9
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R,
3-7
10
- C циклоалкила, необязательно замещенного с помощью одной или более выбранных R,
- 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил необязательно замещен с помощью одного или более оксо, и
1-4
- 5-6-членного моноциклического гетероарила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила;
5c
3-7
1-6
R выбирают из C циклоалкила и C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена;
6
каждый R независимо выбирают из
- оксо,
- галогена,
- -CN,
- -OH,
11a
11b
- -NRR,
- фенила,
3-7
- C циклоалкила,
2-4
- C алкинила,
1-4
- -C(=O)-C алкокси,
1-4
- C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более галогена или фенила,
1-4
1-4
- C алкила, необязательно замещенный с помощью одного или более галогена, -OH или C алкокси, и
- 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S;
7
каждый R выбирают из
- галогена,
- -CN,
1-6
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранных
галогена,
-CN,
-OH,
1-4
C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена,
11c
11d
-NRR,
12
-C(=O)R или
4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S,
1-4
- C алкокси,
3-7
- C циклоалкила,
1-4
1-4
- 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероциклоалкил необязательно замещен с помощью -C(=O)C алкокси или C алкила, необязательно замещенного с помощью -CN,
13a
13b
- -NRR, и
13c
13d
- -C(=O)NRR;
8a
8b
1-4
1-4
каждый R и R независимо выбирают из H и C алкила, необязательно замещенного с помощью одного -OH или C алкокси;
9
каждый R независимо выбирают из
- галогена,
- -CN,
11e
11f
- -NRR,
- -OH,
1-4
- C алкокси,
2
1-4
- -S(=O)-C алкила,
- 4-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, и
1-4
- 5-6-членного моноциклического гетероарила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, где гетероарил необязательно замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила;
10
каждый R независимо выбирают из
- галогена,
1-4
1-4
- C алкила, необязательно замещенного с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси,
- -OH,
1-4
- C алкокси, и
11g
11h
- -NRR;
11a
11b
11c
11d
11e
11f
11g
11h
1-4
каждый R, R, R, R, R, R, R, и R независимо выбирают из H и C алкила;
12
каждый R представляет собой
14a
14b
14a
14b
1-4
- -NRR, где каждый R и R независимо выбирают из H и C алкила,
- -OH,
1-4
3-7
15a
15b
- C алкокси, необязательно замещенный с помощью одного или более выбранных C циклоалкила, галогена, -NRR или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S,
- -O-(4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S) или
3-7
- -O-(C моноциклический циклоалкил);
13a
13b
13c
13d
1-4
каждый R,R,R, и R независимо выбирают из H и C алкила;
15a
15b
1-4
каждый R и R независимо выбирают из H и C алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или сольват соли.
4
4
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где X представляет собой CR, и R представляет собой H.
4
4
3
2
3
3
2
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где X представляет собой CR, и R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где соединение соответствует любой одной из формул IIa-IIf:
1
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-4, где R представляет собой H.
1
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-4, где R представляет собой F, Cl или Br.
1
3
2
3
3
2
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-4, где R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
1
3
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-4, где R представляет собой -CH.
1
3
2
3
3
2
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-4, где R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).
1
3
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-4, где R представляет собой -O-CH.
1
2
3
3
2
1-4
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-4, где R представляет собой -O-CHCH или -O-CH(CH), замещенный с помощью C алкокси.
1
2
2
3
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-4, где R представляет собой -O-CHCH-O-CH.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где соединение соответствует любой одной из формул IIIa-IIIf:
5c
3b
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, где Z представляет собой -NR-, где атом N и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин, 3-пирролин, 1,2,3,6-тетрагидропиридин или 3,4-дигидро-2H-1,3-тиазин.
5c
3b
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, где Z представляет собой -NR-, где атом N и R вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированный 3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин, 3-пирролин или 1,2,3,6-тетрагидропиридин.
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где соединение соответствует любой одной из формул Va-f:
5c
3-7
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1 или 16, где R представляет собой C циклоалкил.
5c
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1 или 16, где R представляет собой циклопропил, циклобутил или циклопентил.
5c
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1 или 16, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH) или -C(CH).
5c
2
3
20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1 или 16, где R представляет собой -CHCH.
5c
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1 или 16, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH) или -C(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогенов.
5c
3
2
3
2
2
3
3
2
3
3
22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1 или 16, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH) или -C(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных F или Cl.
5c
2
3
23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1 или 16, где R представляет собой -CHCH, замещенный с помощью одного, двух или трех F.
2
24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-23, где R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил.
2
25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-23, где R представляет собой пиразолил.
2
7
26. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-23, где R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одной или более независимо выбранных групп R.
2
7
27. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-23, где R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одной группы R.
2
7
28. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-23, где R представляет собой пиразолил, замещенный с помощью одной группы R.
7
29. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1, 26-28, где R представляет собой F, Cl, Br или -CN.
7
30. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1, 26-28, где R представляет собой F или -CN.
7
3
2
3
3
2
31. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1, 26-28, где R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).
7
3
2
3
32. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1, 26-28, где R представляет собой -O-CH или -O-CHCH.
7
33. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1, 26-28, где R представляет собой
7
13a
13b
13a
13b
3
2
3
3
2
34. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1, 26-28, где R представляет собой -NRR, и каждый R и R представляет собой независимо выбранные H, -CH, -CHCH или -CH(CH).
7
2
3
2
35. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1, 26-28, где R представляет собой -NH или -N(CH).
7
13c
13d
13c
13d
3
2
3
3
2
36. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1, 26-28, где R представляет собой -C(=O)NRR, и каждый R и R представляет собой независимо выбранные H, -CH, -CHCH или -CH(CH).
7
13c
13d
13c
13d
3
2
3
3
2
37. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1, 26-28, где R представляют собой -C(=O)NRR, и один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
38. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где соединение соответствует любой одной из формул Va-Vf:
7
3
2
3
3
2
39. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, 24-28, и 38, где R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
7
2
3
40. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, 24-28, и 38, где R представляет собой -CHCH.
7
3
41. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, 24-28, и 38, где R представляет собой -CH.
7
11c
11d
12
3
2
3
2
2
3
3
2
1-4
42. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, 24-28, и 38, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -CN, -OH, C алкокси, необязательно замещенного с помощью одного или более выбранных галогена, -NRR, -C(=O)R или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, O и S.
7
11c
11d
12
1-4
3
2
3
3
2
2
3
2
2
43. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, 24-28, и 38, где R представляет собой C алкил, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, Cl, -CN, -OH, -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH), -O-CHF, -O-CF, -O-CHCHF, -NRR, -C(=O)R, азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, морфолинила, тиоморфолинила, диоксанила или пиперазинила.
7
3
2
3
44. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, 24-28, и 38, где R представляет собой -CH или -CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного тетрагидрофуранила или морфолинила.
11c
11d
1-4
45. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 42 и 43, где один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил.
11c
11d
3
2
3
3
2
46. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 42 и 43, где R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
12
14a
14b
14a
14b
1-4
47. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 42 и 43, где R представляет собой -NRR, и один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил.
12
14a
14b
14a
14b
3
2
3
3
2
48. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 42 и 43, где R представляет собой -NRR, и R и R представляют собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
12
49. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 42 и 43, где R представляет собой -OH.
12
3
2
3
3
2
3
3
50. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 42 и 43, где R представляет собой -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH) или -O-C(CH).
12
3
2
3
3-7
51. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 42 и 43, где R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех C циклоалкила или галогена.
12
3
2
3
52. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 42 и 43, где R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех F.
12
3
2
3
53. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 42 и 43, где R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного циклопропила, циклобутила или циклопентила.
7
54. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, 24-28, и 38, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
7
55. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, 24-28, и 38, где R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил.
7
1-4
1-4
56. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, 24-28, и 38, где R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил, каждый из которых замещен с помощью -C(=O)C алкокси или C алкила, необязательно замещенного с помощью -CN.
7
3
3
3
2
2
2
57. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, 24-28, и 38, где R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил, каждый из которых замещен с помощью -C(=O)-O-C(CH), -CH, -CH-CN или -CHCH-CN.
7
3
3
3
2
2
2
58. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, 24-28, и 38, где R представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил, каждый из которых замещен с помощью -C(=O)-O-C(CH), -CH, -CH-CN или -CHCH-CN.
3b
3
2
3
3
2
59. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, и 24-59, где R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).
3b
3
60. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, и 24-59, где R представляет собой -O-CH.
3b
3
2
3
3
2
1-4
61. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13, и 24-59, где R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси.
3b
1-4
3
2
3
3
2
62. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13 и 24-59, где R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного или более независимо выбранных F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).
3b
2
63. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13 и 24-59, где R представляет собой -O-CHF.
3b
8a
8b
8a
8b
64. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13 и 24-59, где R представляет собой -NRR, и R и R оба представляют собой H.
3b
8a
8b
8a
8b
1-4
1-4
65. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13 и 24-59, где R представляет собой -NRR, и R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил, необязательно замещенный с помощью одного -OH или C алкокси.
3b
3
3
2
2
2
66. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13 и 24-59, где R представляет собой -NH-CH, -NH-CH(CH) или -NH-CHCH-OH.
67. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где соединение соответствует любой одной из формул VIa-VIf:
7
3
2
3
3
2
68. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13 и 24-67, где R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
69. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 1, где соединение соответствует любой одной из формул VIIa-f:
3a
70. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-69, где R представляет собой F, Cl или -OH.
3a
3
2
3
3
2
71. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-69, где R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
3a
3
2
3
3
2
72. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-69, где R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).
3a
3
73. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-69, где R представляет собой -O-CH.
3a
3
2
3
3
2
1-4
74. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-69, где R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранного галогена, -OH или C алкокси.
3a
1-4
75. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-69, где R представляет собой C алкокси, замещенный с помощью одного, двух или трех F или Cl.
3a
3
2
3
3
76. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-69, где R представляет собой -O-CH или -O-CHCH, каждый из которых замещен с помощью одного -OH или -O-CH.
3a
2
77. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-69, где R представляет собой -O-CHF.
3a
8a
8b
8a
8b
78. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-69, где R представляет собой -NRR, и R и R оба представляют собой H.
3a
8a
8b
8a
8b
1-4
1-4
79. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-69, где R представляет собой -NRR, и один из R и R представляет собой H, а другой представляет собой C алкил, необязательно замещенный с помощью одного -OH или C алкокси.
3a
3
3
2
2
2
80. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-69, где R представляет собой -NH-CH, -NH-CH(CH) или -NH-CHCH-OH.
81. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где соединение соответствует любой одной из формул VIIIa-VIIId:
5a
5b
82. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13 и 24-81, где Z представляет собой -NRR.
5a
83. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 82, где R представляет собой H.
5a
3
2
3
3
2
84. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 82, где R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
5a
3
85. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 82, где R представляет собой -CH.
5a
2
3
86. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 82, где R представляет собой -CHCH.
5b
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
87. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86 где R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH).
5b
9
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
88. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных R.
5b
9
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
89. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R.
5b
9
3
2
3
2
2
3
3
2
2
3
2
3
3
3
2
3
3
3
2
90. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой -CH, -CHCH, -CHCHCH, -CH(CH), -CHCH(CH), -C(CH), -CH(CH)CHCH или -CH(CH)CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного R.
9
3
2
3
3
2
2
3
2
2
3
2
3
2
91. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 88-90, где каждый R представляет собой независимо F, Cl, -CN, -OH, -O-CH, -O-CHCH, -O-CH(CH), -S(=O)-CH, -S(=O)-CHCH или -S(=O)-CH(CH).
9
3
2
3
92. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 88-90, где R представляет собой F, -CN, -OH, -O-CH или -S(=O)-CH.
9
11e
11f
11e
11f
93. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 88-90, где R представляет собой -NRR, и R и R оба представляют собой H.
9
11e
11f
11e
11f
3
2
3
3
2
94. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 88-90, где R представляет собой -NRR, и R и R представляет собой H, а другой представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
9
3
2
95. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 88-90, где R представляет собой -N(CH).
9
96. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 88-90, где R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил.
9
97. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 88-90, где R представляет собой диоксанил.
9
98. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 88-90, где R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил
9
99. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 88-90, где R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиридинил.
9
1-4
100. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 88-90, где R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила.
9
3
2
3
3
2
101. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 88-90, где R представляет собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных -CH, -CHCH или -CH(CH).
5b
102. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
5b
103. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой циклопропил.
5b
10
104. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных R.
5b
10
105. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых замещен с помощью одного R.
10
1-4
106. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 104 или 105, где R представляет собой галоген, -OH или C алкокси.
10
3
2
3
3
2
107. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 104 или 105, где R представляет собой F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).
10
3
2
3
3
2
108. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 104 или 105, где R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
10
3
2
3
3
2
1-4
109. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 104 или 105, где R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех независимо выбранных галогена, -OH или C алкокси.
10
2
2
3
2
110. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 104 или 105, где R представляет собой -CHF, -CHF, -CF или -CH-OH.
10
11g
11h
111. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 104 или 105, где R представляет собой -NRR.
11g
11h
3
2
3
3
2
112. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 111, где R и R независимо представляют собой, H, -CH, -CHCH или -CH(CH).
10
3
2
113. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 104 или 105, где R представляет собой -N(CH).
5b
5b
114. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил. В еще одном конкретном варианте осуществления, R представляет собой оксетанил, тиетанил или тетрагидротиопиранил.
5b
115. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой оксетанил.
5b
116. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиперидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, каждый из которых замещен с помощью одного или более оксо.
5b
117. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой тиетанил или тетрагидротиофенил, каждый из которых замещен с помощью двух оксо.
5b
118. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил.
5b
119. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой имидазолил, пиразолил, изоксазолил или пиримидинил.
5b
1-4
120. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одного или более независимо выбранных C алкила.
5b
3
2
3
3
2
121. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой имидазолил, пиразолил, триазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, каждый из которых замещен с помощью одного -CH, -CHCH или -CH(CH).
5b
3
122. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 82-86, где R представляет собой имидазолил, пиразолил или пиримидинил, каждый из которых замещен с помощью одного -CH.
5a
5b
2
3
2
3
3
3
123. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 82 где R представляет собой H, и R представляет собой -CHCH, -CHCF, -CH(CH)CF или циклопропил.
124. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13 и 24-81, где Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 2-азаспиро[3,3]гептанил, 1,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 1-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 1-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил. В еще одном конкретном варианте осуществления, Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил.
6
125. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13 и 24-81, где Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 2-азаспиро[3,3]гептанил, 1,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 2,6-диазаспиро[3,3]гептанил, 1-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептанил, 1-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил, каждый из которых замещен с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R.
6
126. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13 и 24-81 где Z представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или 2-тиа-6-азаспиро[3,3]гептанил, каждый из которых замещен с помощью одной, двух или трех независимо выбранных групп R.
6
3
2
3
3
2
127. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 125 или 126, где R представляет собой оксо, F, Cl, -CN, -OH, фенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, -C≡CH, -C(=O)-O-CH, -C(=O)-O-CHCH или -C(=O)-O-CH(CH).
6
11a
11b
11a
11b
3
2
3
3
2
128. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 125 или 126, где R представляет собой -NRR и каждый R и R независимо выбирают из H, -CH, -CHCH и -CH(CH).
6
3
2
129. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 125 или 126, где R представляет собой -N(CH).
6
3
2
3
3
2
130. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 125 или 126, где R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).
6
3
2
3
3
2
131. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 125 или 126, где R представляет собой -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного или более F, Cl или фенил.
6
3
2
3
3
2
132. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 125 или 126, где R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH).
6
3
2
3
3
2
3
2
3
3
2
133. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 125 или 126, где R представляет собой -CH, -CHCH или -CH(CH), каждый из которых замещен с помощью одного, двух или трех F, Cl, -OH, -O-CH, -O-CHCH или -O-CH(CH).
6
3
134. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 125 или 126, где R представляет собой -CH, замещенный с помощью одного, двух или трех F или -OH.
6
135. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 125 или 126, где R представляет собой азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил или пиперазинил.
6
136. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пунктам 125 или 126, где R представляет собой тетрагидропиранил или морфолинил
137. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-13 и 24-81, где Z представляет собой  .
138. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пункту 1, где соединение выбирают из таблицы III.
139. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения по любому одному из пунктов 1-138.
140. Фармацевтическая композиция по пункту 138, включающая дополнительное терапевтическое средство.
141. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-138 или фармацевтическая композиция по пункту 139 или 140 для применения в медицине.
142. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-138 или фармацевтическая композиция по пункту 139 или 140 для применения при профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, фиброзных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща, врожденного дефекта хряща, заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-6, IL-12 и/или IL-23, респираторных заболеваний, эндокринных и/или метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, дерматологических заболеваний, и/или заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом.
143. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому одному из пунктов 1-138 или фармацевтическая композиция по пункту 139 или 140, где указанное соединение или фармацевтическую композицию вводят в комбинации с дополнительным терапевтическим средством.
144. Фармацевтическая композиция по пункту 140 или применение по пункту 143, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой средство для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, аутовоспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, пролиферативных заболеваний, фиброзных заболеваний, отторжения при трансплантации, заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща, врожденного дефекта хряща, заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL-6, IL-12 и/или IL-23, респираторных заболеваний, эндокринных и/или метаболических заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, дерматологических заболеваний, и/или заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
[0253] При использовании в качестве лекарственного препарата, соединение по изобретению вводят обычно в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть приготовлены с помощью хорошо известных в фармацевтике методов и могут включать, по меньшей мере, одно активное соединение по изобретению, соответствующее формуле I. Обычно, соединение по изобретению вводят в фармацевтически эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения по изобретению как правило определяется лечащим врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включающих подвергаемое лечению патологическое состояние, выбранный способ введения, конкретно вводимое соединение по изобретению, возраст, массу тела и объективный ответ на лечение конкретного пациента, тяжесть симптомов у пациента и другие подобные факторы.
[0254] Фармацевтические композиции по этому изобретению могут быть введены различными способами, в том числе перорально, ректально, трансдермально, подкожно, интраартикулярно, внутривенно, внутримышечно и интраназально. В зависимости от предполагаемого способа введения, соединение по изобретению соответствующим образом приготавливают либо в форме инъецируемых, либо пероральных композиций, или в форме мазей, лосьонов пластырей для трансдермального введения.
[0255] Композиции для перорального введения могут иметь форму нерасфасованных жидких растворов или суспензий, или нерасфасованных порошков. Однако, чаще всего, композиции приготавливают в лекарственных формах с разовой дозой с целью облегчения точного дозирования. Термин "лекарственные формы с разовой дозой" относится к физически дискретным единицам, применяемым в качестве разовых доз на людях и других млекопитающих, при этом каждая единица, содержит заданное количество активного материала, рассчитанное для достижения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом, средой или носителем. Типичные лекарственные формы с разовой дозой включают ампулы или шприцы, заполненные предварительно измеренным количеством жидких композиций, или пилюли, таблетки, капсулы или другие подобные формы в случае твердых композиций. В таких композициях, соединение по изобретению, соответствующее формуле I, обычно является минорным компонентом (от приблизительно 0,1 до приблизительно 50% по массе, или, предпочтительно, от приблизительно 1 до приблизительно 40% по массе), при этом остальное представляет собой различные среды или носители, и вспомогательные вещества, используемые в производственном процессе, необходимые для приготовления требуемой лекарственной формы.
[0256] Жидкие формы, применяемые для перорального введения, могут включать подходящую водную или неводную среду вместе с буферами, суспендирующими и распределяющими средствами, окрашивающими веществами, корригирующими вкус и запах средствами и другими подобными веществами. Твердые формы могут включать, например, любой из перечисленных далее ингредиентов или соединение по изобретению с аналогичными свойствами: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактоза, вещество для улучшения распадаемости таблеток, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мятная или апельсиновая отдушка.
[0257] Инъецируемые композиции обычно основаны на инъецируемом стерильном физиологическом растворе или забуференном фосфатом физиологическом растворе, или на других известных инъецируемых носителей. Как уже упоминалось ранее, активное соединение по изобретению, соответствующее формуле I, в таких композициях обычно является минорным компонентом, составляющим от приблизительно 0,05 до 10% по массе, при этом остальное составляет инъецируемый носитель и другие подобные вещества.
[0258] Трансдермальные композиции обычно приготавливают в форме мази или крема для местного применения, содержащего активный ингредиент (ингредиенты) обычно в количестве от приблизительно 0,01 до приблизительно 20% по массе, предпочтительно, от приблизительно 0,1 до приблизительно 20% по массе, предпочтительно, от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% по массе, и более предпочтительно, от приблизительно 0,5 до приблизительно 15% по массе. В случае приготовления в форме мази, активные ингредиенты обычно объединяют либо с парафиновой, либо смешивающейся с водой масляной основой. В качестве варианта, активные ингредиенты могут быть приготовлены в форме крема, например, с кремовой основой типа масло-в-воде. Такие трансдермальные формы являются хорошо известными и обычно включают в себя дополнительные ингредиенты для усиления проникновения через кожу или для повышения стабильности активных ингредиентов или лекарственной формы. Все эти известные трансдермальные лекарственные формы и ингредиенты входят в объем этого изобретения.
[0259] Соединение по изобретению может быть также введено с помощью трансдермального устройства. Соответственно, трансдермальное введение может быть осуществлено путем использования пластыря или с резервуаром, или с пористой мембраной или с различными матрицами на основе твердого вещества.
[0260] Описанные выше компоненты для перорально вводимых, инъецируемых и местно применяемых композиций являются только типичными примерами. Другие материалы, так же как и методы переработки и другие подобные методы, приведены в разделе 8 монографии Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, полное содержание которой включено в настоящее изобретение путем ссылки на нее.
[0261] Соединение по изобретению может быть также введено в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением или с использованием систем доставки лекарственного средства с пролонгированным высвобождением. Описание типичных материалов, обеспечивающих пролонгированной высвобождение, можно найти в монографии Remington’s Pharmaceutical Sciences.
[0262] Следующие примеры составов иллюстрируют типичные фармацевтические композиции, которые могут быть приготовлены в соответствии с этим изобретением. Однако, настоящее изобретение не ограничивается приведенными далее фармацевтическими композициями.
Состав 1 - таблетки
[0263] Соединение по изобретению, соответствующее формуле I, может быть смешено в форме сухого порошка с сухим желатиновым связующим при приблизительным массовым отношении 1:2. Может быть добавлено небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь может быть подвергнута формованию в таблетки с массой 240-270 мг (80-90 мг активного соединения по изобретению, соответствующего формуле I, в одной таблетке) в таблетирующем прессе.
Состав 2 - капсулы
[0264] Соединение по изобретению, соответствующее формуле I, может быть смешено в форме сухого порошка с крахмальным разбавителем при приблизительным массовым отношении 1:1. Смесь может быть заполнена в капсулы с массой 250 мг (125 мг активного соединения по изобретению, соответствующего формуле I, в одной капсуле).
Состав 3 - жидкость
[0265] Соединение по изобретению, соответствующее формуле I, (125 мг), может быть смешено с сахарозой (1,75 г) и ксантановой камедью (4 мг), и полученная смесь может быть перемешена, пропущена через сито с размером отверстий No. 10 U.S., и затем смешена с заранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Могут быть добавлены при перемешивании разбавленные водой бензоат натрия (10 мг), корригирующее вкус и запах вещество и краситель. Затем может быть добавлено при перемешивании достаточное количество воды. Затем может быть добавлено соответствующее количество воды до достижения суммарного объема 5 мл.
Состав 4 - таблетки
[0266] Соединение по изобретению, соответствующее формуле I, может быть смешено в форме сухого порошка с сухим желатиновым связующим при приблизительным массовым отношении 1:2. Может быть добавлено небольшое количество стеарата магния в качестве смазывающего вещества. Смесь может быть подвергнута формованию в таблетки с массой 450-900 мг (150-300 мг активного соединения по изобретению, соответствующего формуле I, в одной таблетке) в таблетирующем прессе.
Состав 5 - инъекционный препарат
[0267] Соединение по изобретению, соответствующее формуле I, может быть растворено или суспендировано в забуференной стерильной водной среде физиологического раствора для инъекций до концентрации приблизительно 5 мг/мл.
Состав 6 - препарат для местного применения
[0268] Стеариловый спирт (250 г) и медицинский вазелин (250 г) могут быть расплавлены при температуре приблизительно 75ºC, и затем может быть добавлена смесь соединения по изобретению, соответствующего формуле I (50 г), метилпарабена (0,25 г), пропилпарабена (0,15 г), лаурилсульфата натрия (10 г) и пропиленгликоля (120 г), растворенная в воде (приблизительно 370 г), и полученная смесь может быть подвергнута перемешиванию до момента ее сгущения.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
[0269] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения в медицине.
[0270] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении воспалительных заболеваний. В частности, термин "воспалительные заболевания" относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергическому заболеванию дыхательных путей (например, астме), хроническому обструктивному заболеванию легких (COPД) и воспалительным заболеваниям кишечника (например, болезни Крона, язвенному колиту). Более конкретно, термин относится к ревматоидному артриту, хроническому обструктивному заболеванию легких (COPД) и воспалительным заболеваниям кишечника (например болезни Крона, язвенному колиту).
[0271] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний. В частности, термин "воспалительные заболевания" относится к относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергическому заболеванию дыхательных путей (например, астме), хроническому обструктивному заболеванию легких (COPД) и воспалительным заболеваниям кишечника (например, болезни Крона, язвенному колиту). Более конкретно, термин относится к ревматоидному артриту, хроническому обструктивному заболеванию легких (COPД) и воспалительным заболеваниям кишечника (например болезни Крона, язвенному колиту).
[0272] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего воспалительными заболеваниями, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "воспалительные заболевания" относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергическому заболеванию дыхательных путей (например, астме), хроническому обструктивному заболеванию легких (COPД) и воспалительным заболеваниям кишечника (например, болезни Крона, язвенному колиту). Более конкретно, термин относится к ревматоидному артриту, хроническому обструктивному заболеванию легких (COPД) и воспалительным заболеваниям кишечника (например болезни Крона, язвенному колиту).
[0273] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения воспалительных заболеваний. В частности, термин "воспалительные заболевания" относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергическому заболеванию дыхательных путей (например, астме), хроническому обструктивному заболеванию легких (COPД) и воспалительным заболеваниям кишечника (например, болезни Крона, язвенному колиту). Более конкретно, термин относится к ревматоидному артриту, хроническому обструктивному заболеванию легких (COPД) и воспалительным заболеваниям кишечника (например болезни Крона, язвенному колиту).
[0274] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении аутовоспалительных заболеваний. В частности, термин "аутовоспалительные заболевания" относится к криопирин-ассоциированным периодическим синдромам (CAPS), семейной средиземноморской лихорадке (FMF) и периодическому синдрому, ассоциированному с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), синдрому Бехчета, ювенильному идиопатическому артриту с системным началом (SJIA) или болезни Стилла. Более конкретно, термин относится к CAPS, FMF, TRAPS и болезни Стилла.
[0275] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутовоспалительных заболеваний. В частности, термин "аутовоспалительные заболевания" относится к криопирин-ассоциированным периодическим синдромам (CAPS), семейной средиземноморской лихорадке (FMF) и периодическому синдрому, ассоциированному с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), синдрому Бехчета, ювенильному идиопатическому артриту с системным началом (SJIA) или болезни Стилла. Более конкретно, термин относится к CAPS, FMF, TRAPS и болезни Стилла.
[0276] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от аутовоспалительных заболеваний, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "аутовоспалительные заболевания" относится к криопирин-ассоциированным периодическим синдромам (CAPS), семейной средиземноморской лихорадке (FMF) и периодическому синдрому, ассоциированному с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), синдрому Бехчета, ювенильному идиопатическому артриту с системным началом (SJIA) или болезни Стилла. Более конкретно, термин относится к CAPS, FMF, TRAPS и болезни Стилла.
[0277] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения аутовоспалительных заболеваний. В частности, термин "аутовоспалительные заболевания" относится к криопирин-ассоциированным периодическим синдромам (CAPS), семейной средиземноморской лихорадке (FMF) и периодическому синдрому, ассоциированному с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS), синдрому Бехчета, ювенильному идиопатическому артриту с системным началом (SJIA) или болезни Стилла. Более конкретно, термин относится к CAPS, FMF, TRAPS и болезни Стилла.
[0278] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении аутоиммунных заболеваний. В частности, термин "аутоиммунные заболевания" относится к COPD, астме, бронхиту, системной эритематозной волчанке (SLE), кожной эритематозной волчанке (CLE), волчаночному нефриту, дерматомиозиту, аутоиммунному гепатиту, первичному склерозирующему холангиту, первичному биллиарному циррозу, синдрому Шегрена, множественному склерозу, псориазу, сухости глаз, сахарному диабету I типа, атопическому дерматиту, тироидиту, контактному дерматиту, экзематозному дерматиту, воспалительному заболеванию кишечника (например, болезни Крона и язвенному колиту), атеросклерозу и амиотрофическому боковому склерозу. Более конкретно, термин относится к COPD, астме, системной эритематозной волчанке, сахарному диабету I типа и воспалительному заболеванию кишечника.
[0279] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных заболеваний. В частности, термин "аутоиммунные заболевания" относится к COPD, астме, бронхиту, системной эритематозной волчанке (SLE), кожной эритематозной волчанке (CLE), волчаночному нефриту, дерматомиозиту, аутоиммунному гепатиту, первичному склерозирующему холангиту, первичному биллиарному циррозу, синдрому Шегрена, множественному склерозу, псориазу, сухости глаз, сахарному диабету I типа, атопическому дерматиту, тироидиту, контактному дерматиту, экзематозному дерматиту, воспалительному заболеванию кишечника (например, болезни Крона и язвенному колиту), атеросклерозу и амиотрофическому боковому склерозу. Более конкретно, термин относится к COPD, астме, системной эритематозной волчанке, сахарному диабету I типа и воспалительному заболеванию кишечника.
[0280] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего аутоиммунных заболеваний, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "аутоиммунные заболевания" относится к COPD, астме, бронхиту, системной эритематозной волчанке (SLE), кожной эритематозной волчанке (CLE), волчаночному нефриту, дерматомиозиту, аутоиммунному гепатиту, первичному склерозирующему холангиту, первичному биллиарному циррозу, синдрому Шегрена, множественному склерозу, псориазу, сухости глаз, сахарному диабету I типа, атопическому дерматиту, тироидиту, контактному дерматиту, экзематозному дерматиту, воспалительному заболеванию кишечника (например, болезни Крона и язвенному колиту), атеросклерозу и амиотрофическому боковому склерозу. Более конкретно, термин относится к COPD, астме, системной эритематозной волчанке, сахарному диабету I типа и воспалительному заболеванию кишечника.
[0281] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения аутоиммунных заболеваний. В частности, термин "аутоиммунные заболевания" относится к COPD, астме, бронхиту, системной эритематозной волчанке (SLE), кожной эритематозной волчанке (CLE), волчаночному нефриту, дерматомиозиту, аутоиммунному гепатиту, первичному склерозирующему холангиту, первичному биллиарному циррозу, синдрому Шегрена, множественному склерозу, псориазу, сухости глаз, сахарному диабету I типа, атопическому дерматиту, тироидиту, контактному дерматиту, экзематозному дерматиту, воспалительному заболеванию кишечника (например, болезни Крона и язвенному колиту), атеросклерозу и амиотрофическому боковому склерозу. Более конкретно, термин относится к COPD, астме, системной эритематозной волчанке, сахарному диабету I типа и воспалительному заболеванию кишечника.
[0282] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении пролиферативных заболеваний. В частности, термин "пролиферативные заболевания" относится к раку, миелопролиферативным нарушениям, лейкозу, множественной миеломе, псориазу, рестенозу, склеродермии или фиброзу. Более конкретно, термин относится к раку, лейкозу, множественной миеломе и псориазу.
[0283] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения пролиферативных заболеваний. В частности, термин "пролиферативные заболевания" относится к раку, миелопролиферативным нарушениям, лейкозу, множественной миеломе, псориазу, рестенозу, склеродермии или фиброзу. Более конкретно, термин относится к раку, лейкозу, множественной миеломе и псориазу.
[0284] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от пролиферативных заболеваний, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "пролиферативные заболевания" относится к раку, миелопролиферативным нарушениям, лейкозу, множественной миеломе, псориазу, рестенозу, склеродермии или фиброзу. Более конкретно, термин относится к раку, лейкозу, множественной миеломе и псориазу.
[0285] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения пролиферативных заболеваний. В частности, термин "пролиферативные заболевания" относится к раку, миелопролиферативным нарушениям, лейкозу, множественной миеломе, псориазу, рестенозу, склеродермии или фиброзу. Более конкретно, термин относится к раку, лейкозу, множественной миеломе и псориазу.
[0286] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении фиброзных заболеваний. В частности, термин "фиброзные заболевания" относится к идиопатическому легочному фиброзу (IPF), болезни Дюпюитрена, неалкогольному стеатогепатиту (NASH), системному склерозу, почечному фиброзу и кожному фиброзу.
[0287] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения фиброзных заболеваний. В частности, термин "фиброзные заболевания" относится к идиопатическому легочному фиброзу (IPF), болезни Дюпюитрена, неалкогольному стеатогепатиту (NASH), системному склерозу, почечному фиброзу и кожному фиброзу.
[0288] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от фиброзных заболеваний, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "фиброзные заболевания" относится к идиопатическому легочному фиброзу (IPF), болезни Дюпюитрена, неалкогольному стеатогепатиту (NASH), системному склерозу, почечному фиброзу и кожному фиброзу.
[0289] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения фиброзных заболеваний. В частности, термин "фиброзные заболевания" относится к идиопатическому легочному фиброзу (IPF), болезни Дюпюитрена, неалкогольному стеатогепатиту (NASH), системному склерозу, почечному фиброзу и кожному фиброзу.
[0290] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении отторжения при трансплантации. В частности, термин "отторжение при трансплантации" относится к острому или хроническому отторжению алло- или ксенотрансплантатов клеток, ткани или солидного органа, например, панкреатических островков, стволовых клеток, костного мозга, кожи, мышцы, ткани роговицы, нейрональной ткани, сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, почки, печени, кишки, поджелудочной железы, трахеи или пищевода, или к заболеваниям "трансплантат против хозяина". Более конкретно, термин относится к заболеваниям "трансплантат против хозяина".
[0291] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения отторжения при трансплантации. В частности, термин "отторжение при трансплантации" относится к острому или хроническому отторжению алло- или ксенотрансплантатов клеток, ткани или солидного органа, например, панкреатических островков, стволовых клеток, костного мозга, кожи, мышцы, ткани роговицы, нейрональной ткани, сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, почки, печени, кишки, поджелудочной железы, трахеи или пищевода, или к заболеваниям "трансплантат против хозяина". Более конкретно, термин относится к заболеваниям "трансплантат против хозяина".
[0292] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от отторжения при трансплантации, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "отторжение при трансплантации" относится к острому или хроническому отторжению алло- или ксенотрансплантатов клеток, ткани или солидного органа, например, панкреатических островков, стволовых клеток, костного мозга, кожи, мышцы, ткани роговицы, нейрональной ткани, сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, почки, печени, кишки, поджелудочной железы, трахеи или пищевода, или к заболеваниям "трансплантат против хозяина". Более конкретно, термин относится к заболеваниям "трансплантат против хозяина".
[0293] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения отторжения при трансплантации. В частности, термин "отторжение при трансплантации" относится к острому или хроническому отторжению алло- или ксенотрансплантатов клеток, ткани или солидного органа, например, панкреатических островков, стволовых клеток, костного мозга, кожи, мышцы, ткани роговицы, нейрональной ткани, сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, почки, печени, кишки, поджелудочной железы, трахеи или пищевода, или к заболеваниям "трансплантат против хозяина". Более конкретно, термин относится к заболеваниям "трансплантат против хозяина".
[0294] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща. В частности, термин "заболевания, относящиеся к нарушению обновления хряща" относится к остеоартриту, псориатическому артриту, ювенильному ревматоидному артриту, подагрическому артриту, септическому или инфекционному артриту, реактивному артриту, симпатической рефлекторной дистрофии, альгодистрофии, синдрому Титце или реберному хондриту, фибромиалгии, остеохондриту, нейрогенному или нейропатическому артриту, артропатии, эндемичным формам артрита, таким как деформирующий эндемический остеоартроз, болезнь Mseleni и болезнь Handigodu; дегенерации в результате фибромиалгии, системной эритематозной волчанке, склеродермии и анкилозирующему спондилиту. Более конкретно, термин относится к остеоартриту, псориатическому артриту, ювенильному ревматоидному артриту, системной эритематозной волчанке, склеродермии и анкилозирующему спондилиту.
[0295] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща. В частности, термин "заболевания, относящиеся к нарушению обновления хряща" относится к остеоартриту, псориатическому артриту, ювенильному ревматоидному артриту, подагрическому артриту, септическому или инфекционному артриту, реактивному артриту, симпатической рефлекторной дистрофии, альгодистрофии, синдрому Титце или реберному хондриту, фибромиалгии, остеохондриту, нейрогенному или нейропатическому артриту, артропатии, эндемичным формам артрита, таким как деформирующий эндемический остеоартроз, болезнь Mseleni и болезнь Handigodu; дегенерации в результате фибромиалгии, системной эритематозной волчанке, склеродермии и анкилозирующему спондилиту. Более конкретно, термин относится к остеоартриту, псориатическому артриту, ювенильному ревматоидному артриту, системной эритематозной волчанке, склеродермии и анкилозирующему спондилиту.
[0296] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от заболевания, относящиеся к нарушению обновления хряща, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "заболевания, относящиеся к нарушению обновления хряща" относится к остеоартриту, псориатическому артриту, ювенильному ревматоидному артриту, подагрическому артриту, септическому или инфекционному артриту, реактивному артриту, симпатической рефлекторной дистрофии, альгодистрофии, синдрому Титце или реберному хондриту, фибромиалгии, остеохондриту, нейрогенному или нейропатическому артриту, артропатии, эндемичным формам артрита, таким как деформирующий эндемический остеоартроз, болезнь Mseleni и болезнь Handigodu; дегенерации в результате фибромиалгии, системной эритематозной волчанке, склеродермии и анкилозирующему спондилиту. Более конкретно, термин относится к остеоартриту, псориатическому артриту, ювенильному ревматоидному артриту, системной эритематозной волчанке, склеродермии и анкилозирующему спондилиту.
[0297] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения заболеваний, относящихся к нарушению обновления хряща. В частности, термин "заболевания, относящиеся к нарушению обновления хряща" относится к остеоартриту, псориатическому артриту, ювенильному ревматоидному артриту, подагрическому артриту, септическому или инфекционному артриту, реактивному артриту, симпатической рефлекторной дистрофии, альгодистрофии, синдрому Титце или реберному хондриту, фибромиалгии, остеохондриту, нейрогенному или нейропатическому артриту, артропатии, эндемичным формам артрита, таким как деформирующий эндемический остеоартроз, болезнь Mseleni и болезнь Handigodu; дегенерации в результате фибромиалгии, системной эритематозной волчанке, склеродермии и анкилозирующему спондилиту. Более конкретно, термин относится к остеоартриту, псориатическому артриту, ювенильному ревматоидному артриту, системной эритематозной волчанке, склеродермии и анкилозирующему спондилиту.
[0298] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении врожденного дефекта хряща. В частности, термин "врожденный дефект хряща" относится к наследственному хондролизу, хондродисплазиям и псевдохондродисплазиям, микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии. Более конкретно, термин относится к микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии.
[0299] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения врожденного дефекта хряща. В частности, термин "врожденный дефект хряща" относится к наследственному хондролизу, хондродисплазиям и псевдохондродисплазиям, микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии. Более конкретно, термин относится к микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии.
[0300] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от врожденного дефекта хряща, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "врожденный дефект хряща" относится к наследственному хондролизу, хондродисплазиям и псевдохондродисплазиям, микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии. Более конкретно, термин относится к микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии.
[0301] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения врожденного дефекта хряща. В частности, термин "врожденный дефект хряща" относится к наследственному хондролизу, хондродисплазиям и псевдохондродисплазиям, микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии. Более конкретно, термин относится к микротии, анотии, метафизарной хондродисплазии.
[0302] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости. В частности, термин "заболевания, относящиеся к нарушению ремоделирования кости" относятся к остеопорозу, остеопении, гормональной недостаточности, избытку гормонов, болезни Паджета, остеоартриту, почечной остеодистрофии, незавершенному остеогенезу и гипофосфатазии. Более конкретно, термин относится к остеопорозу.
[0303] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости. В частности, термин "заболевания, относящиеся к нарушению ремоделирования кости" относятся к остеопорозу, остеопении, гормональной недостаточности, избытку гормонов, болезни Паджета, остеоартриту, почечной остеодистрофии, незавершенному остеогенезу и гипофосфатазии. Более конкретно, термин относится к остеопорозу.
[0304] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "заболевания, относящиеся к нарушению ремоделирования кости" относятся к остеопорозу, остеопении, гормональной недостаточности, избытку гормонов, болезни Паджета, остеоартриту, почечной остеодистрофии, незавершенному остеогенезу и гипофосфатазии. Более конкретно, термин относится к остеопорозу.
[0305] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения заболеваний, относящихся к нарушению ремоделирования кости. В частности, термин "заболевания, относящиеся к нарушению ремоделирования кости" относятся к остеопорозу, остеопении, гормональной недостаточности, избытку гормонов, болезни Паджета, остеоартриту, почечной остеодистрофии, незавершенному остеогенезу и гипофосфатазии. Более конкретно, термин относится к остеопорозу.
[0306] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении of заболеваний, связанных с гиперсекрецией IL‑6. В частности, термин "заболевания, связанные с гиперсекрецией IL‑6" относится к болезни Кастлемена, множественной миеломе, псориазу, саркоме Капоши и/или мезангиальному пролиферативному гломерулонефриту.
[0307] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией IL‑6. В частности, термин "заболевания, связанные с гиперсекрецией IL‑6" относится к болезни Кастлемена, множественной миеломе, псориазу, саркоме Капоши и/или мезангиальному пролиферативному гломерулонефриту.
[0308] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от заболеваний, связанных с гиперсекрецией IL‑6, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "заболевания, связанные с гиперсекрецией IL‑6" относится к болезни Кастлемена, множественной миеломе, псориазу, саркоме Капоши и/или мезангиальному пролиферативному гломерулонефриту.
[0309] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией IL‑6. В частности, термин "заболевания, связанные с гиперсекрецией IL‑6" относится к болезни Кастлемена, множественной миеломе, псориазу, саркоме Капоши и/или мезангиальному пролиферативному гломерулонефриту.
[0310] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL‑12 и/или IL‑23. В частности, термин "заболевания, связанные с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL‑12 и/или IL‑23" относится к системной и кожной эритематозной волчанке, волчаночному нефриту, дерматомиозиту, синдрому Шегрена, псориазу, ревматоидному артриту, псориатическому артриту, множественному склерозу, трисомии 21 хромосомы, язвенному колиту и/или болезни Крона. Более конкретно, термин относится к синдрому Шегрена, псориазу, ревматоидному артриту, псориатическому артриту, множественному склерозу, трисомии 21 хромосомы, язвенному колиту и/или болезни Крона.
[0311] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL‑12 и/или IL‑23. В частности, термин "заболевания, связанные с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL‑12 и/или IL‑23" относится к системной и кожной эритематозной волчанке, волчаночному нефриту, дерматомиозиту, синдрому Шегрена, псориазу, ревматоидному артриту, псориатическому артриту, множественному склерозу, трисомии 21 хромосомы, язвенному колиту и/или болезни Крона. Более конкретно, термин относится к синдрому Шегрена, псориазу, ревматоидному артриту, псориатическому артриту, множественному склерозу, трисомии 21 хромосомы, язвенному колиту и/или болезни Крона.
[0312] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL‑12 и/или IL‑23, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "заболевания, связанные с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL‑12 и/или IL‑23" относится к системной и кожной эритематозной волчанке, волчаночному нефриту, дерматомиозиту, синдрому Шегрена, псориазу, ревматоидному артриту, псориатическому артриту, множественному склерозу, трисомии 21 хромосомы, язвенному колиту и/или болезни Крона. Более конкретно, термин относится к синдрому Шегрена, псориазу, ревматоидному артриту, псориатическому артриту, множественному склерозу, трисомии 21 хромосомы, язвенному колиту и/или болезни Крона.
[0313] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения заболеваний, связанных с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL‑12 и/или IL‑23. В частности, термин "заболевания, связанные с гиперсекрецией TNFα, интерферонов, IL‑12 и/или IL‑23" относится к системной и кожной эритематозной волчанке, волчаночному нефриту, дерматомиозиту, синдрому Шегрена, псориазу, ревматоидному артриту, псориатическому артриту, множественному склерозу, трисомии 21 хромосомы, язвенному колиту и/или болезни Крона. Более конкретно, термин относится к синдрому Шегрена, псориазу, ревматоидному артриту, псориатическому артриту, множественному склерозу, трисомии 21 хромосомы, язвенному колиту и/или болезни Крона.
[0314] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении респираторных заболеваний. В частности, термин "респираторные заболевания" относится к астме, синдрому острой дыхательной недостаточности у взрослых, изокапнической гипервентиляции, сезонной астме, сезонному аллергическому риниту, длительному аллергическому риниту, хроническому обструктивному заболеванию легких, эмфиземе, легочной гипертензии, интерстициальному легочному фиброзу, кистозному фиброзу или гипоксии. Более конкретно, термин относится к легочной гипертензии или интерстициальному легочному фиброзу.
[0315] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения респираторных заболеваний. В частности, термин "респираторные заболевания" относится к астме, синдрому острой дыхательной недостаточности у взрослых, изокапнической гипервентиляции, сезонной астме, сезонному аллергическому риниту, длительному аллергическому риниту, хроническому обструктивному заболеванию легких, эмфиземе, легочной гипертензии, интерстициальному легочному фиброзу, кистозному фиброзу или гипоксии. Более конкретно, термин относится к легочной гипертензии или интерстициальному легочному фиброзу.
[0316] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от респираторных заболеваний, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "респираторные заболевания" относится к астме, синдрому острой дыхательной недостаточности у взрослых, изокапнической гипервентиляции, сезонной астме, сезонному аллергическому риниту, длительному аллергическому риниту, хроническому обструктивному заболеванию легких, эмфиземе, легочной гипертензии, интерстициальному легочному фиброзу, кистозному фиброзу или гипоксии. Более конкретно, термин относится к легочной гипертензии или интерстициальному легочному фиброзу.
[0317] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения респираторных заболеваний. В частности, термин "респираторные заболевания" относится к астме, синдрому острой дыхательной недостаточности у взрослых, изокапнической гипервентиляции, сезонной астме, сезонному аллергическому риниту, длительному аллергическому риниту, хроническому обструктивному заболеванию легких, эмфиземе, легочной гипертензии, интерстициальному легочному фиброзу, кистозному фиброзу или гипоксии. Более конкретно, термин относится к легочной гипертензии или интерстициальному легочному фиброзу.
[0318] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении эндокринных и/или метаболических заболеваний. В частности, термин "эндокринные и/или метаболические заболевания" относится к гипотиреоидизму, врожденной гиперплазии надпочечников, заболеваниям паращитовидной железы, сахарному диабету, заболеваниям надпочечников, синдрому Кушинга и болезни Аддисона, и дисфункции яичников, синдрому поликистозных яичников, кистозному фиброзу, фенилкетонурии (PKU), диабету, гиперлипидемии, подагре и рахиту. Более конкретно, термин относится к ожирению и/или диабету II типа.
[0319] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения эндокринных и/или метаболических заболеваний. В частности, термин "эндокринные и/или метаболические заболевания" относится к гипотиреоидизму, врожденной гиперплазии надпочечников, заболеваниям паращитовидной железы, сахарному диабету, заболеваниям надпочечников, синдрому Кушинга и болезни Аддисона, и дисфункции яичников, синдрому поликистозных яичников, кистозному фиброзу, фенилкетонурии (PKU), диабету, гиперлипидемии, подагре и рахиту. Более конкретно, термин относится к ожирению и/или диабету II типа.
[0320] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от эндокринных и/или метаболических заболеваний, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "эндокринные и/или метаболические заболевания" относится к гипотиреоидизму, врожденной гиперплазии надпочечников, заболеваниям паращитовидной железы, сахарному диабету, заболеваниям надпочечников, синдрому Кушинга и болезни Аддисона, и дисфункции яичников, синдрому поликистозных яичников, кистозному фиброзу, фенилкетонурии (PKU), диабету, гиперлипидемии, подагре и рахиту. Более конкретно, термин относится к ожирению и/или диабету II типа.
[0321] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения эндокринных и/или метаболических заболеваний. В частности, термин "эндокринные и/или метаболические заболевания" относится к гипотиреоидизму, врожденной гиперплазии надпочечников, заболеваниям паращитовидной железы, сахарному диабету, заболеваниям надпочечников, синдрому Кушинга и болезни Аддисона, и дисфункции яичников, синдрому поликистозных яичников, кистозному фиброзу, фенилкетонурии (PKU), диабету, гиперлипидемии, подагре и рахиту. Более конкретно, термин относится к ожирению и/или диабету II типа.
[0322] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, термин "сердечно-сосудистые заболевания" относится к аритмии (предсердной или желудочковой, или и к той и другой); атеросклерозу и его осложнениям; стенокардии; нарушениям сердечного ритма; ишемии миокарда; инфаркту миокарда; аневризме сердца или сосудов; васкулиту, инсульту; периферической обструктивной артериопатии конечности, органа или ткани; реперфузионному повреждению после ишемии головного мозга, сердца, почки или другого органа или ткани; эндотоксическому, операционному или травматическому шоку; гипертензии, пороку клапана сердца, сердечной недостаточности, аномальному кровяному давлению; шоку; сужению кровеносных сосудов (включающему сужение сосудов, которое связано с мигренями); сосудистым нарушениям, воспалению, недостаточности, относящимся только к одному органу или ткани. Более конкретно, термин относится к атеросклерозу.
[0323] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, термин "сердечно-сосудистые заболевания" относится к аритмии (предсердной или желудочковой, или и к той и другой); атеросклерозу и его осложнениям; стенокардии; нарушениям сердечного ритма; ишемии миокарда; инфаркту миокарда; аневризме сердца или сосудов; васкулиту, инсульту; периферической обструктивной артериопатии конечности, органа или ткани; реперфузионному повреждению после ишемии головного мозга, сердца, почки или другого органа или ткани; эндотоксическому, операционному или травматическому шоку; гипертензии, пороку клапана сердца, сердечной недостаточности, аномальному кровяному давлению; шоку; сужению кровеносных сосудов (включающему сужение сосудов, которое связано с мигренями); сосудистым нарушениям, воспалению, недостаточности, относящимся только к одному органу или ткани. Более конкретно, термин относится к атеросклерозу.
[0324] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от сердечно-сосудистых заболеваний, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "сердечно-сосудистые заболевания" относится к аритмии (предсердной или желудочковой, или и к той и другой); атеросклерозу и его осложнениям; стенокардии; нарушениям сердечного ритма; ишемии миокарда; инфаркту миокарда; аневризме сердца или сосудов; васкулиту, инсульту; периферической обструктивной артериопатии конечности, органа или ткани; реперфузионному повреждению после ишемии головного мозга, сердца, почки или другого органа или ткани; эндотоксическому, операционному или травматическому шоку; гипертензии, пороку клапана сердца, сердечной недостаточности, аномальному кровяному давлению; шоку; сужению кровеносных сосудов (включающему сужение сосудов, которое связано с мигренями); сосудистым нарушениям, воспалению, недостаточности, относящимся только к одному органу или ткани. Более конкретно, термин относится к атеросклерозу.
[0325] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, термин "сердечно-сосудистые заболевания" относится к аритмии (предсердной или желудочковой, или и к той и другой); атеросклерозу и его осложнениям; стенокардии; нарушениям сердечного ритма; ишемии миокарда; инфаркту миокарда; аневризме сердца или сосудов; васкулиту, инсульту; периферической обструктивной артериопатии конечности, органа или ткани; реперфузионному повреждению после ишемии головного мозга, сердца, почки или другого органа или ткани; эндотоксическому, операционному или травматическому шоку; гипертензии, пороку клапана сердца, сердечной недостаточности, аномальному кровяному давлению; шоку; сужению кровеносных сосудов (включающему сужение сосудов, которое связано с мигренями); сосудистым нарушениям, воспалению, недостаточности, относящимся только к одному органу или ткани. Более конкретно, термин относится к атеросклерозу.
[0326] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении дерматологических заболеваний. В частности, термин "дерматологические заболевания" относится к атопическому дерматиту, буллезным нарушениям, коллагенозу, псориазу, псориатическим поражениям, дерматиту, контактному дерматиту, экземе, витилиго, зуду, крапивнице, розовым угрям, склеродермии, заживлению раны, образованию рубцов, гипертрофическому рубцеванию, келоидному рубцеванию, болезни Кавасаки, розацеа, синдрому Шегрена-Ларссона или уртикарии. Более конкретно, термин относится к атопическому дерматиту, склеродермии, синдрому Шегрена-Ларссона или уртикарии.
[0327] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения дерматологических заболеваний. В частности, термин "дерматологические заболевания" относится к атопическому дерматиту, буллезным нарушениям, коллагенозу, псориазу, псориатическим поражениям, дерматиту, контактному дерматиту, экземе, витилиго, зуду, крапивнице, розовым угрям, склеродермии, заживлению раны, образованию рубцов, гипертрофическому рубцеванию, келоидному рубцеванию, болезни Кавасаки, розацеа, синдрому Шегрена-Ларссона или уртикарии. Более конкретно, термин относится к атопическому дерматиту, склеродермии, синдрому Шегрена-Ларссона или уртикарии.
[0328] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от дерматологические заболевания, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "дерматологические заболевания" относится к атопическому дерматиту, буллезным нарушениям, коллагенозу, псориазу, псориатическим поражениям, дерматиту, контактному дерматиту, экземе, витилиго, зуду, крапивнице, розовым угрям, склеродермии, заживлению раны, образованию рубцов, гипертрофическому рубцеванию, келоидному рубцеванию, болезни Кавасаки, розацеа, синдрому Шегрена-Ларссона или уртикарии. Более конкретно, термин относится к атопическому дерматиту, склеродермии, синдрому Шегрена-Ларссона или уртикарии.
[0329] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения дерматологических заболеваний. В частности, термин "дерматологические заболевания" относится к атопическому дерматиту, буллезным нарушениям, коллагенозу, псориазу, псориатическим поражениям, дерматиту, контактному дерматиту, экземе, витилиго, зуду, крапивнице, розовым угрям, склеродермии, заживлению раны, образованию рубцов, гипертрофическому рубцеванию, келоидному рубцеванию, болезни Кавасаки, розацеа, синдрому Шегрена-Ларссона или уртикарии. Более конкретно, термин относится к атопическому дерматиту, склеродермии, синдрому Шегрена-Ларссона или уртикарии.
[0330] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются соединения по изобретению или фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению, для применения при профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом. В частности, термин "заболевания, связанные с анормальным ангиогенезом" относится к атеросклерозу, гипертензии, опухолевому росту, воспалению, ревматоидному артриту, влажной форме макулярной дегенерации, неоваскуляризации хороидеи, неоваскуляризации сетчатки и диабетической ретинопатии. Более конкретно, термин относится к атеросклерозу, гипертензии или диабетической ретинопатии.
[0331] В другом варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагается применение соединений по изобретению или фармацевтических композиций, включающих соединение по изобретению, при производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом. В частности, термин "заболевания, связанные с анормальным ангиогенезом" относится к атеросклерозу, гипертензии, опухолевому росту, воспалению, ревматоидному артриту, влажной форме макулярной дегенерации, неоваскуляризации хороидеи, неоваскуляризации сетчатки и диабетической ретинопатии. Более конкретно, термин относится к атеросклерозу, гипертензии или диабетической ретинопатии.
[0332] В дополнительных аспектах способа лечения, в этом изобретении предлагаются способы профилактики и/или лечения млекопитающего, страдающего от заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом, где способы включают введение эффективного количества соединения по изобретению или одной или более из описанных в изобретении фармацевтических композиций для лечения или профилактики указанного патологического состояния. В частности, термин "заболевания, связанные с анормальным ангиогенезом" относится к атеросклерозу, гипертензии, опухолевому росту, воспалению, ревматоидному артриту, влажной форме макулярной дегенерации, неоваскуляризации хороидеи, неоваскуляризации сетчатки и диабетической ретинопатии. Более конкретно, термин относится к атеросклерозу, гипертензии или диабетической ретинопатии.
[0333] В одном варианте осуществления, в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, включающие соединение по изобретению и еще одно терапевтическое средство. В конкретном варианте осуществления, другое терапевтическое средство представляет собой средство для лечения заболеваний, связанных с анормальным ангиогенезом. В частности, термин "заболевания, связанные с анормальным ангиогенезом" относится к атеросклерозу, гипертензии, опухолевому росту, воспалению, ревматоидному артриту, влажной форме макулярной дегенерации, неоваскуляризации хороидеи, неоваскуляризации сетчатки и диабетической ретинопатии. Более конкретно, термин относится к атеросклерозу, гипертензии или диабетической ретинопатии.
[0334] Уровни инъецируемой дозы находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 мг/кг/час до 10 мг/кг/час, все вводимые в течение от приблизительно 1 до приблизительно 120 часов и, в частности, в течение от 24 до 96 часов. Для достижения уровней адекватного стабильного состояния может быть также предварительно введен болюс в дозе от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или выше. Предполагается, что максимальная суммарная доза не должна превышать 1 г/сутки для пациента с массой тела от 40 до 80 кг.
[0335] Для профилактики и/или лечения длительных патологических состояний, таких как дегенеративные состояния, процесс лечения обычно растягивается на многие месяцы или годы, поэтому пероральное введение является предпочтительным для пациента с точки зрения удобства и переносимости. При пероральном введении, типичными схемами лечения являются регулярное введение от одной до четырех (1-4) доз ежедневно, в частности, от одной до трех (1-3) доз ежедневно, обычно, от одной до двух (1-2) доз ежедневно и, наиболее часто, одной (1) дозы ежедневно. В качестве варианта, в случае перорального введения лекарственных средств длительного действия, типичными схемами лечения являются введение один раз в две недели, один раз в неделю и один раз в сутки. В частности, режим дозирования может составлять каждые 1-14 дней, более конкретно, 1-10 дней, еще более конкретно, 1-7 дней, и наиболее конкретно, 1-3 дня.
[0336] При использовании этих схем дозирования, каждая доза обеспечивает введение от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг соединения по изобретению, при этом каждая из конкретных доз обеспечивает введение от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг и, в частности, от приблизительно 30 до приблизительно 250 мг.
[0337] Трансдермальные дозы обычно выбирают для обеспечения аналогичных или более низких концентраций лекарственного средства в крови, чем концентрации, которые достигаются при использовании инъецируемых доз.
[0338] В случае применения для предотвращения возникновения патологического состояния, пациенту, подвергающемуся риску развития патологического состояния, может быть введено соединение по изобретению, обычно по рекомендации и под наблюдением врача, при описанных выше уровнях доз. Пациенты с риском развития конкретного патологического состояния обычно включают пациентов, которые имеет это патологическое состояние в семейном анамнезе, или тех пациентов, у которых была идентифицирована в результате генетического испытания или скрининга особая предрасположенность к развитию патологического состояния.
[0339] Соединение по изобретению может быть введено в качестве монотерапии, или оно может быть введено в комбинации с другими терапевтическими средствами, в том числе с другим соединением по изобретению, которые демонстрируют такую же или аналогичную терапевтическую активность и по поводу которых установлено, что они являются безопасными и эффективными в случае такого комбинированного введения. В конкретном варианте осуществления, совместное введение двух (или более) средств позволяет значительно уменьшить дозы каждого из используемых средств, вследствие чего снижаются наблюдаемые побочные эффекты.
[0340] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению или фармацевтическую композицию, включающую соединение по изобретению, вводят в качестве лекарственного препарат. В конкретном варианте осуществления, указанная фармацевтическая композиция кроме того включает дополнительный активный ингредиент.

[0341] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению вводят совместно с еще одним терапевтическим средством для лечения и/или профилактики заболевания, включающего воспаление, при этом конкретные средства включают, но этим не ограничивая, иммунорегулирующие средства, например азатиоприн, кортикостероиды (например, преднизолон или дексаметазон), циклофосфамид, циклоспорин A, такролимус, мофетила микофенолат, муромонаб-CD3 (OKT3, например ортоколон), ATG, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен и пироксикам.
[0342] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению вводят совместно с еще одним терапевтическим средством для лечения и/или профилактики артрита (например, ревматоидного артрита), при этом конкретные средства включают, но этим не ограничивая, анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (NSAIDS), стероиды, синтетические базисные препараты для лечения ревматоидного артрита (DMARDS) (например, но без ограничения, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, ауранофин, ауротиомалат натрия, пеницилламин, хлорохин, гидроксихлорохин, азатиоприн, тофацитиниб, барицитиниб, фостаматиниб и циклоспорин), и биологические DMARDS (например, но без ограничения, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).

[0343] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению вводят совместно с еще одним терапевтическим средством для лечения и/или профилактики пролиферативных нарушений, при этом конкретные средства включают, но этим не ограничивая, метотрексат, лейковорин, адриамицин, преднизон, блеомицин, циклофосфамид, 5-фторурацил, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин, доксорубицин, тамоксифен, торемифен, мегестрола ацетат, анастрозол, гозерелин, моноклональное антитело против HER2 (например, герцептин), капецитабин, ралоксифена гидрохлорид, ингибиторы EGFR (например, ирессу, тарцеву, эрбитукс), ингибиторы VEGF (например, авастин), ингибиторы протеасомы (например, велкейд), гливек и ингибиторы hsp90 (например, 17-AAG). Кроме того, соединение по изобретению, соответствующее формуле I, может быть введено в комбинации с другими терапиями, включающими, но этим не ограничивая, радиационную терапию или хирургию. В конкретном варианте осуществления, пролиферативное нарушение выбирают из рака, миелопролиферативного заболевания или лейкоза.

[0344] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению вводят совместно с еще одним терапевтическим средством для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний, при этом конкретные средства включают, но этим не ограничивая, глюкокортикоиды, цитостатики (например, аналоги пурина), алкилирующие средства, (например, азотистые иприты (циклофосфамид), нитрозомочевины, соединение платины по изобретениям и другие), антиметаболиты (например, метотрексат, азатиоприн и меркаптопурин), цитотоксические антибиотики (например, дактиномицин, антрациклины, митомицин C, блеомицин и митрамицин), антитела (например, моноклональные антитела против CD20, против CD25 или против CD3 (OTK3), антитимоцитарный глобулин Atgam и Thymoglobuline), циклоспорин, такролимус, рапамицин (сиролимус), интерфероны (например, IFN-β), TNF связывающие белки (например, инфликсимаб, этанерцепт или адалимумаб), микофенолат, финголимод и мириоцин.
[0345] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению вводят совместно с еще одним терапевтическим средством для лечения и/или профилактики отторжения трансплантата, при этом конкретные средства включают, но этим не ограничивая, ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин или такролимус (FK506)), ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус), антипролиферативные средства (например, азатиоприн, микофеноловую кислоту), кортикостероиды (например, преднизолон, гидрокортизон), антитела (например, моноклональные антитела против рецептора IL-2Rα, базиликсимаб, даклизумаб), поликлональные антитела против T-клеток (например антитимоцитарный глобулин (ATG), антилимфоцитарный глобулин (ALG)).
[0346] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению вводят совместно с еще одним терапевтическим средством для лечения и/или профилактики астмы и/или ринита и/или COPD, при этом конкретные средства включают, но этим не ограничивая, агонисты бета2- адренорецептора (например, сальбутамол, левосальбутамол, тербуталин и битолтерол), эпинефрин (ингаляционный или в таблетках), антихолинергические средства (например, ипратропия бромид), глюкокортикоиды (пероральные или ингаляционные). β2-Агонисты пролонгированного действия (например, салметерол, формотерол, бамбутерол и пероральный альбутерол с пролонгированным высвобождением), комбинации ингаляционных стероидов и бронходилататоров пролонгированного действия (например, флутиказон/салметерол, будезонид/формотерол), антагонисты и ингибиторы синтеза лейкотриена (например, монтелукаст, зафирлукаст и зилейтон), ингибиторы высвобождения медиаторов (например, хромогликат и кетотифен), биологические регуляторы IgE ответа (например, омализумаб), антигистаминные препараты (например, цетиризин, циннаризин, фексофенадин) и вазоконстрикторные средства (например, оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин и трамазолин).
[0347] Кроме того, соединение по изобретению может быть введено в комбинации с терапиями срочной помощи для астмы и/или COPD, при этом такие терапии включают введение кислорода или гелиево-кислородной смеси, распыленного сальбутамола или тербуталина (необязательно в сочетании с антихолинергическим средством (например, ипратропием), системных стероидов (перорально или внутривенно, например, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, дексаметазона или гидрокортизона), внутривенно сальбутамола, инъекционно или ингаляционно неспецифических бета-агонистов, (например эпинефрина, изоэтарина, изопротеренола, метапротеренола), антихолинергических средств (внутривенно или распыленно, например, гликопирролата, атропина, ипратропия), метилксантинов (теофилин, аминофилина, бамифилина), ингаляционных анестетиков, которые обладают бронхорасширяющим действием (например, изофлурана, галотана, энфлурана), кетамина и внутривенно сульфата магния.
[0348] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению вводят в комбинации с еще одним терапевтическим средством для лечения и/или профилактики воспалительного заболевания кишечника (IBД), при этом конкретные средства включают, но этим не ограничивая, глюкокортикоиды (например, преднизон, будезонид), модифицирующие течение заболевания синтетические иммуномодулирующие средства (например, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, месалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин и циклоспорин) и модифицирующие течение заболевания биологические иммуномодулирующие средства (инфликсимаб, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт).
[0349] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению вводят в комбинации с еще одним терапевтическим средством для лечения и/или профилактики системной эритематозной волчанки (SLE), при этом конкретные средства включают но этим не ограничивая, человеческие моноклональные антитела (белимумаб (бенлисту)), модифицирующие течение заболевания противоревматические средства (DMARД), такие как противомалярийные средства (например, плаквенил, гидроксихлорохин), иммунодепрессанты (например, метотрексат и азатиоприн), циклофосфамид и микофеноловая кислота, иммунодепрессивные средства и аналгетики, такие как нестероидные противовоспалительные препарата, опиаты (например, декстропропоксифен и ко-кодамол), опиоиды (например, гидрокодон, оксикодон, морфина сульфат с контролируемым высвобождением или метадон) и трансдермальный пластырь с фентанилом.
[0350] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению вводят в комбинации с еще одним терапевтическим средством для лечения и/или профилактики псориаза, при этом конкретные средства включают, но этим не ограничивая, местное методы лечения, такие как применение омывающих растворов, увлажнителей, лечебных кремов и мазей, содержащих деготь, дитранол (антралин), кортикостероиды, такие как дезоксиметазон (топикорт™), флуоцинонид, аналоги витамина D3 (например, кальципотриол), аргановое масло и ретиноиды (этретинат, ацитретин, тазаротен), системные терапии, такие как применение метотрексата, циклоспорина, ретиноидов, тиогуанина, гидроксиморчевины, сульфасалазина, мофетила микофенолата, азатиоприна, такролимуса, эфиров фумаровой кислоты или биологических препаратов, таких как амевив™, энбрел™, хумира™, ремикейд™, раптива™ и устекинумаб (блокатор IL-12 и IL-23). Кроме того, соединение по изобретению может быть введено в комбинации с другими терапиями, включающими, но этим не ограничивая, фототерапию или фотохимиотерапию (например, псорален и фототерапию ультрафиолетом A (PUVA)).
[0351] В одном варианте осуществления, соединение по изобретению вводят в комбинации с еще одним терапевтическим средством для лечения и/или профилактики аллергической реакции, при этом конкретные средства включают, но этим не ограничивая, антигистаминные препараты (например, цетиризин, дифенгидрамин, фексофенадин, левоцетиризин), глюкокортикоиды (например, преднизон, бетаметазон, беклометазон, дексаметазон), эпинефрин, теофилин или антилейкотриены (например, монтелукаст или зафирлукаст), антихолинергические средства и противозастойные средства.
[0352] Для специалиста в области медицины является очевидным, что под совместным введением подразумеваются любые способы доставки двух или более терапевтических средств пациенту в рамках одной и той же схемы лечения. Хотя два или более лекарственных средств могут быть введены одновременно в одной лекарственной форме, то есть в составе одной фармацевтической композиции, но это не является принципиально важным моментом. Лекарственные средства могут быть введены в разных лекарственных формах и в разное время.
МЕТОДИКИ ХИМИЧЕСКОГО СИНТЕЗА
Общие сведения
[353] Соединение по изобретению может быть получено из легко доступных исходных веществ с использованием приведенных далее общих методов и методик. Следует иметь в виду, что в случаях, когда приводятся типичные или предпочтительные условия проведения процесса (то есть температуры проведения реакции, время проведения реакции, мольные соотношения реагентов, растворители, давления и другие подобные параметры), могут использоваться и другие условия проведения процесса, если не указано иное. Оптимальные условия проведения реакции могут изменяться в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителя, но специалист в данной области может определить такие условия путем применения обычных методик оптимизации.
[0354] Кроме того, для специалистов в данной области является очевидным, что для предотвращения протекания нежелательных реакций с участием определенных функциональных групп может потребоваться использование традиционных защитных групп. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий для установки защиты и снятия защиты, являются хорошо известными (Wuts & Greene 2006).
[0355] Далее подробно представлены методы получения описанного выше соединения по изобретению и сравнительные примеры. Соединение по изобретению может быть синтезировано из известных или выпускаемых промышленностью исходных материалов и реагентов любым специалистом в области органического синтеза.
1
1
3
2
2
3
2
2
[0356] Все реагенты имеют техническую чистоту и используются в том виде, в котором они были получены, без дополнительной очистки, если не указано иное. Производимые промышленностью безводные растворители используются для реакций, проводимых в инертной атмосфере. Во всех других случаях, используются растворители квалификации "чистый для анализа", если не указано иное. Колоночную хроматографию проводят на силикагеле 60 (35-70 мкм) в колонках со сферическим силикагелем 15 мкм Interchim с нормальной фазой или с использованием картриджей для флэш-хроматографии Biotage SNAP KP-NH или Biotage SNAP Ultra. Тонкослойную хроматографию проводят с использованием предварительно покрытых слоем силикагеля пластин F-254 (толщина 0,25 мм). Спектры ЯМР H регистрируют на ЯМР-спектрометре Bruker DPX 400 (400 МГц) или ЯМР-спектрометре Bruker Advance 300 (300 МГц). Химические сдвиги (δ) для спектров ЯМР H представлены в частях на миллион (ppм) относительно тетраметилсилана (δ) (0,00) или соответствующего пика остаточного растворителя, то есть CHCl (7,27), в качестве внутреннего эталона. Мультиплетности приведены в форме синглета (с), дублета (д), триплета (т), квартета (к), квинтета (квин), мультиплета (м) и уширения (уш.). Масс-спектры регистрируют в режиме электрораспылительной ионизации на жидкостном хроматомасс-спектрометре Waters или на спектрометре Waters Acquity H-Class UPLC, соединенном с детектором Waters Mass 3100. Используемые колонки: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 2,1 мм внутренний диаметр x 50 мм длина, Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 мкм, 2,1 мм внутренний диаметр x 30 мм длина, или Waters Xterra MS 5 мкм C18, 100×4,6 мм. В методах используют иди градиенты ACN/HO (HO содержит либо 0,1% TFA, либо 0,1% NH), или градиенты MeOH/HO (HO содержит 0,05% TFA). Микроволновый нагрев осуществляют с помощью установки для микроволнового синтеза Biotage Initiator.
Таблица I. Список условных сокращенных обозначений, используемых в экспериментальном разделе
Сокращение
Определение
мкл
микролитр
AcOH
уксусная кислота
AcOK
ацетат калия
ACN
ацетонитрил
вод.
водный
АТФ
аденозин 5´-трифосфат
BBBPY
4,4′-дитретбутил-2,2′-дипиридил
Boc
третбутилокси-карбонил
B<sub>2</sub>pin<sub>2</sub>
4,4,5,5-тетра-метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диокса-боролан
уш.с
уширенный синглет
BrettPhos
2-(дициклогексил-фосфино)3,6-ди-метокси-2’,4’,6’-триизопропил-1,1’-бифенил
Расч.
рассчитано
д
дуплет
DBU
1,8-диазабицикло-[5,4,0]ундец-7-ен
дд
дуплет дуплетов
DCM
дихлорметан
DIPEA
N, N-диизопропил-этиламин
DMAC
диметилацетамид
DMF
N, N-диметил-формамид
DMSO
диметилсульфоксид
DPPF
1,1′-бис(дифенил- фосфино)ферроцен
Et<sub>2</sub>O
диэтиловый эфир
EtOAc
этилацетат
EtOH
этанол
экв.
эквивалент
г
грамм
ч
час
HATU
1-[бис(диметил-амино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридиния 3-оксида гексафторфосфат
HPLC
высокоэффективная жидкостная хроматография
i-PrOH
изопропанол
[Ir(OMe)(COД)]<sub>2</sub>
димер (1,5-цикло-октадиен)-(метокси)иридий(I)
LiHMDS
гексаметил-дисилазан лития
LCMS
Жидкостная хроматография- масс-спектрометрия
м
мультиплет
MeOH
метанол
MeONa
метоксид натрия
мг
миллиграмм
мин
минута
мл
миллилитр
ммоль
миллимоль
MS
масс-спектрометрия
MTBE
метилтретбутиловый эфир
MW
Молекулярная масса
MW (наб)
наблюдаемая молекулярная масса
MW (расч)
рассчитанная молекулярная масса
NA
нет данных
n-BuOH
бутан-1-ол
NMP
N-метил-2-пирролидон
obsd
наблюдаемый
Pd(dppf)Cl<sub>2</sub>·DCM
комплекс 1,1′-бис-[(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлор-палладия(II) с дихлорметаном
Pd(OAc)<sub>2</sub>
ацетат палладия(II)
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>4</sub>
тетракис(трифенил-фосфин)палладий(0)
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub>
трис(дибензилиден-ацетон)-дипалладий(0)
ppm
частей на миллион
к
квадруплет
RT
Комнатная температура
с
синглет
нас.
насыщенный
SM
исходный материал
т
триплет
t-BuXPhos
2-дитретбутил-фосфино-2′,4′,6′-триизопропил-бифенил
Et<sub>3</sub>N
триэтиламин
TFA
трифторуксусная кислота
THF
тетрагидрофуран
TLC
тонкослойная хроматография
XantPhos
4,5-бис(дифенил-фосфино)-9,9-диметилксантен
СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ПО ИЗОБРЕТЕНИЮ
Общие методы синтеза
Обзор методов синтеза
N
Общие методы B: реакция нуклеофильного ароматического замещения (SAr) тризамещенного анилина на производном галогеннитрофенила или производном пиридина
N
Метод B1: реакция SAr дизамещенного аминобензоата на производном галогеннитрофенила
N
Метод B2: реакция SAr дизамещенного аминобензоата на производном галогеннитрофенила
N
Метод B3: реакция SAr дизамещенного аминобензоата или бензоата на производном галогеннитрофенила
Общие методы C: реакция восстановления и циклизации
2
2
2
Метод C1: SnCl, 2HO/SnCl/триметилортоформиат
3
Метод C2: Zn/AcOH/HC(OCH3)
Общие методы E: реакция сочетания арила с реакцией пептидного сочетания
Метод E1: реакция Сузуки (3 стадии во взаимозаменяемом порядке)
Метод E2: реакция Бухвальда (3 стадии)
Метод E3: катализируемая медью реакция аминирования (3 стадии)
Метод E4: реакция борилирования, затем реакция Сузуки (3 стадии)
Метод E5: реакция цианирования, затем реакция образования цикла (4 стадии)
Общие методы F: реакция йодирования гетероарильного соединения
Общие методы H: активация связи C-H
Общие методы I: удаление защитной группы у фенола (деметилирование)
Общие методы J: алкилирование фенола
2
3
Метод J1: KCO/алкилйодид
Метод J2: KOH/диэтил(бромдифторметил)фосфонат
Общие методы K: удаление защитной группы у амина
Общие методы L: функционализация амина
Метод L1: восстановительное аминирование
Метод L2: N-алкилирование амина
N
Общие методы M: реакция нуклеофильного ароматического замещения (SAr)
N
Метод M1: реакция SAr с амином
N
Метод M2: реакция SAr со спиртом
Общие методы N: алкилирование пиразола
Метод N1: алкилирование с алкилгалогенидом
Метод N2: алкилирование с галогенацетатом
Общие методы O: алкилирование амида
Общие методы P: расщепление третбутилового эфира
Общие методы Q: этерификация карбоновой кислоты
Метод Q1: HATU
2
Метод Q2: SOCl
2
3
Метод Q3: алкилбромид/CsCO
Общие методы R: переэтерификация третбутилового эфира
Общие методы
Методы B: реакция SNAr тризамещенного анилина на производном галогеннитрофенила или производном пиридина
Метод B1: реакция SNAr дизамещенного аминобензоата на производном галогеннитрофенила
2
[0357] Раствор метил 4-амино-2,6-диметоксибензоата (1 экв) и 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (1 экв) в THF охлаждают при 0°C в атмосфере N. Затем добавляют по каплям LiHMDS (1 M раствор в THF, 2,3 экв) в течение 2 часов. Реакцию останавливают путем добавления воды. THF испаряют, и оставшуюся реакционную смесь перемешивают при 3°C в течение ночи. К реакционной смеси медленно добавляют при быстром перемешивании 2 M HCl, и смесь перемешивают в течение 1 часа при 3°C. Осадок отфильтровывают, затем сушат в вакуумном сушильном шкафу при 45°C и 0,002 МПа в течение 5 часов с получением требуемого промежуточного соединения.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 59
2
[0358] Раствор метил 4-амино-2,6-диметоксибензоата (40 г, 189,4 ммоль, 1 экв) и 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (23,3 мл, 189,4 ммоль, 1 экв) в THF (1000 мл) охлаждают при 0°C в атмосфере N. Затем добавляют по каплям LiHMDS (1 M раствор в THF, 435,6 мл, 435,6 ммоль, 2,3 экв) в течение 2 часов. Реакцию останавливают путем добавления воды (800 мл). THF испаряют, и оставшуюся реакционную смесь перемешивают при 3°C в течение ночи. К реакционной смеси медленно добавляют при быстром перемешивании 2 M HCl (600 мл), и смесь перемешивают в течение 1 часа при 3°C. Осадок отфильтровывают, затем сушат в вакуумном сушильном шкафу при 45°C и 0,002 МПа в течение 5 часов с получением требуемого соединения.
Метод B2: реакция SNAr дизамещенного аминобензоата на производном галогеннитрофенила
4
4
2
4
4
[0359] К раствору дизамещенного аминобензамида (от 1 до 1,1 экв) в безводном THF или DMF (DMF используют в случае заместителя CN), помещенному в атмосферу аргона, добавляют фторнитропроизводное (от 1 до 1,7 экв). Смесь охлаждают при 0°C и добавляют порциями NaH (3 экв). Смесь перемешивают при 0°C в течение 10 минут, затем при комнатной температуре в течение ночи, или нагревают до 100°C в течение 3 часов (когда W = -CN). Смесь охлаждают до 0°C, гасят водой или насыщенным раствором NHCl, разбавляют с помощью EtOAc или DCM и водой, насыщенным раствором NHCl или солевым раствором, экстрагируют с помощью EtOAc или DCM. Объединенные органические слои сушат или промывают солевым раствором, затем сушат (NaSO или MgSO), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле дает требуемое соединение.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 61
2,
4
[0360] К раствору Int 12 (3,90 г, 14,98 ммоль, 1 экв) в безводном THF (30 мл), дегазированному с помощью Nзатем помещенному в атмосферу аргона, добавляют 4-бром-1-фтор-2-нитро-бензол (3,95 г, 17,97 ммоль, 1,2 экв). Смесь охлаждают при 0°C, и добавляют порциями NaH (1,79 г, 44,94 ммоль, 3 экв). Смесь подогревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°C, гасят холодной водой, разбавляют с помощью EtOAc, воды и насыщенного раствора NHCl, экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH 95/5) с получением требуемого продукта.
Иллюстративный синтез 4-(4-циано-2-нитроанилино)-2-(дифторметокси)-N-этил-6-метоксибензамида
4
[0361] К перемешиваемому раствору Int 12 (1,00 г, 3,84 ммоль, 1 экв) и фторнитропроизводного (0,79 г, 4,77 ммоль, 1,1 экв) в безводном DMF (15 мл), охлажденном до 0°C, добавляют NaH (0,46 г, 11,52 ммоль, 3 экв). Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 1 часа, затем при 100°C в течение 3 часов. Смесь осторожно добавляют к смеси лед/вода. Добавляют солевой раствор, и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH 100/0 to 98/2) с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 406,3; m/z MW (обнаруженная): 407,3 (M+H).
Метод B3: реакция SNAr дизамещенного аминобензоата или бензоата на производном галогеннитрофенила
3
[0362] К раствору анилина (от 1 до 1,2 экв) и производного хлор- или фторнитропиридина (от 1 до 1,2 экв) в безводном DMSO или DMF при комнатной температуре или нагретому до 80°C добавляют EtN (5 экв). Смесь перемешивают при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрируют под вакуумом (реакцию проводят только с DMF в качестве растворителя), разбавляют с помощью EtOAc или DCM, воды или раствора NaCl, экстрагируют с помощью EtOAc или DCM. Объединенные органические слои сушат, фильтруют или сушат путем фильтрации через гидрофобную колонку и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого продукта.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 73
3
[0363] К раствору метил 4-амино-2,6-диметоксибензоата (232 мг, 1,1 ммоль, 1,2 экв) и 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина (250 мг, 0,914 ммоль, 1 экв) в безводном DMSO (0,5 мл), перемешиваемому при 80°C в течение 5 минут, добавляют EtN (0,64 мл, 4,57 ммоль, 5 экв). Смесь перемешивают при 80°C, затем добавляют безводный DMSO (1 мл), и смесь перемешивают при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют с помощью EtOAc, воды и солевого раствора. Водный слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc 80/20) с получением требуемого продукта.
Метод C: реакция восстановления и циклизации
2
2
2
Метод C1: SnCl, 2HO/SnCl/триметилортоформиат
3
2
3
2
[0364] Смесь производного нитроанилина (1 экв), дигидрата хлорид олова(II) (2,3 экв) и хлорида олова(II) (1,7 экв) в EtOH перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения восстановления до амина, которое подтверждалось путем проведения постоянного контроля методом сверхэффективной жидкостной хроматография (UPLC), к смеси медленно добавляют триметилортоформиат (4 экв) и продолжают перемешивание при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Остаток растворяют в EtOAc и промывают 2 M раствором NaOH. Образовавшуюся суспензию (четыреххлористого олова) фильтруют. Слои разделяют. К органическому слою добавляют насыщенный водный раствор NaHCO. Опять образуется суспензия. К суспензии добавляют 20% раствор NaOH (выделение тепла). Происходит расслоение смеси в течение ночи. Органический слой сушат над KCO и фильтруют. Все осадки на фильтрах промывают с помощью EtOAc, объединяют с водными слоями, и слои разделяют. Органические слои объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток суспендируют в EtO, перемешивают в течение 30 минут и фильтруют. Осадок на фильтре воронки выдерживают под вакуумом в течение 20 минут с получением требуемого продукта.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 45
3
2
3
2
[0365] Смесь Int 59 (148,2 г, 360,4 ммоль, 1 экв), дигидрата хлорид олова(II) (188 г, 833,1 ммоль, 2,3 экв) и хлорида олова(II) (116,2 г, 612,8 ммоль, 1,7 экв) в EtOH (1800 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения восстановления до амина, которое подтверждалось путем проведения постоянного контроля методом сверхэффективной жидкостной хроматография (UPLC), к смеси медленно добавляют триметилортоформиат (157,7 мл, 1441,5 ммоль, 4 экв) и продолжают перемешивание при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Остаток растворяют в EtOAc (1400 мл) и промывают 2 M раствором NaOH (600 мл). Образовавшуюся суспензию (четыреххлористое олово) фильтруют (в течение ночи). Слои разделяют. К органическому слою добавляют насыщенный водный раствор NaHCO (1000 мл). Опять образуется суспензия. К суспензии добавляют 20% раствор NaOH (2000 мл) (выделение тепла). Смесь расслаивается в течение ночи. Органический слой сушат над KCO и фильтруют. Все осадки на фильтрах промывают с помощью EtOAc, объединяют с водными слоями, и слои разделяют. Органические слои объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток суспендируют в EtO (500 мл), перемешивают в течение 30 минут и фильтруют. Осадок на фильтре воронки выдерживают под вакуумом в течение 20 минут с получением требуемого продукта Int 45 (82,1 г).
3
3
Метод C2: Zn/AcOH/HC(OCH)

[0366] К раствору нитроаминопроизводного (1 экв) в ледяной уксусной кислоте, перемешиваемому при комнатной температуре или при кипячении с обратным холодильником, добавляют порциями цинковую пыль (от 5 до 11,1 экв). Полученную смесь перемешивают (75°C или кипячение с обратным холодильником) в течение времени от 10 минут до 1 часа (завершение реакции подтверждается путем постоянного контроля методом TLC и/или UPLC-MS). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после разбавления в EtOAc или толуоле или без разбавления фильтруют через слой фильтровального кизельгура Clarcel, промывают с помощью EtOAc или толуола или AcOH или EtOAc и толуола. Фильтрат испаряют досуха и или диаминопроизводное используют без дополнительной очистки на следующей стадии, или остаток очищают флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP KP-NH и используют на следующей стадии.
[0367] К раствору диаминопроизводного (1 экв) в MeOH добавляют п-толуолсульфоновую кислоту или моногидрат п-толуол-сульфоновой кислоты (от 0,2 до 0,6 экв) или AcOH (0,2 экв) и триметилортоформиат (от 3 до 5 экв). Полученную смесь перемешивают при 75°C - при кипячении с обратным холодильником (от 30 минут до промежутка времени в течение ночи) и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на силикагеле или экстрагируют смесью вода/EtOAc и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого продукта.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 42
[0368] К раствору Int 60 (313 мг, 0,663 ммоль, 1 экв) в ледяной уксусной кислоте, перемешиваемому при кипячении с обратным холодильником, добавляют порциями цинковую пыль (330 мг, 5,047 ммоль, 7,6 экв). Полученную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником, затем опять добавляют цинковую пыль (150 мг, 2,294 ммоль, 3,5 экв), и смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником (завершение реакции контролируют методом TLC). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой Clarcel, промывают с помощью EtOAc и толуола. Фильтрат концентрируют под вакуумом, и используют 4-(2-амино-4-броманилино)-N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метоксибензамид, производное o-фенилен-диамина, без дополнительной очистки на следующей стадии.
[0369] К раствору производного o-фенилендиамина (0,663 ммоль, 1 экв) в MeOH (7 мл) добавляют моногидрат п-толуол-сульфоновой кислоты (25 мг, 0,133 ммоль, 0,2 экв) и триметилортоформиат (218 мкл, 1,988 ммоль, 3 экв). Полученную смесь перемешивают при 90°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 90/10) с получением требуемого продукта.
Метод E
Метод E1: реакция Сузуки (3 стадии во взаимозаменяемом порядке)
[0370] Метод E1: последовательность E1.1+E1.2+E1.3
1.1.2.0.1 E1.1: омыление эфира
2
3
[0371] Смесь производного метилового эфира (1 экв), смеси MeOH/THF или MeOH и 2 M NaOH (от 2 до 20 экв), или смесь производного метилового эфира (1 экв), MeOH и гранул NaOH (избыток) перемешивают при 65-90°C в течение времени от 5 часов до промежутка времени в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды, органические растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, доводят величину pH до кислого значения с помощью HCl (2 N или 6 N). Полученную суспензию фильтруют, промывают либо пентаном и EtO, либо водой, и сушат в вакуумном сушильном шкафу, или суспензию экстрагируют смесью CHCl/n-BuOH (9/1), объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением требуемого продукта.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 44
[0372] Смесь метил 4-(5-бромбензимидазол-1-ил)-2,6-диметоксибензоата (Int 45) (82,1 г, 209,8 ммоль, 1 экв), MeOH (450 мл), THF (550 мл) и 2 M NaOH (550 мл, 1100 ммоль, 5,2 экв) перемешивают при 75°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды, органические растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой (800 мл). Величину pH доводят от 12,4 до 1,6 с помощью 6 M водного раствора HCl. Полученную суспензию перемешивают при 2°C в течение 30 минут и затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой (800 мл) и выдерживают на фильтре воронки под вакуумом в течение 20 минут с получением темно-красного твердого вещества. Твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу при 45°C в течение 2 часов с получением 4-(5-бромбензимидазол-1-ил)-2,6-диметоксибензойной кислоты в форме пурпурного порошка.
1.1.2.0.2 E1.2: реакция пептидного сочетания
3
2
4
4

[0373] В колбу загружают производное карбоновой кислоты (1 экв), безводный DMF, HATU (1,0 to 2 экв), DIPEA (от 2 до 10 экв). Смесь перемешивают в течение от 5 до 20 минут при комнатной температуре, затем добавляют амин или гидрохлорид амина (от 1,2 до 4,8 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение времени от 1 часа до 96 часов, осадок или фильтруют после добавления к смеси воды с получением требуемого амидного производного, или смесь необязательно концентрируют под вакуумом, добавляют воду или насыщенный раствор NaHCO и затем экстрагируют с помощью EtOAc, EtOAc/MeOH, EtOAc/i-PrOH или DCM. Объединенные органические слои затем или сушат в гидрофобной колонке, или промывают 0,1 N раствором HCl, затем солевым раствором или только солевым раствором и сушат над безводным NaSO (или MgSO), фильтруют, концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле или на картридже Biotage SNAP KP-NH, или растирают в ACN или DCM с получением требуемого амидного производного. Альтернативный метод выделения продукта: смесь концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP KP-NH с получением требуемого амидного производного.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 39
2
4
[0374] В колбу загружают Int 44 (0,3 г, 0,795 ммоль, 1 экв), HATU (332 мг, 0,874 ммоль, 1,1 экв), безводный DMF (9 мл) и DIPEA (0,4 мл, 2,39 ммоль, 3 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляют гидрохлорид 2,2,2-трифторэтанамина (216 мг, 1,6 ммоль, 2 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После испарения DMF, остаток распределяют между EtOAc и водой. Водный слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением Int 39.
1.1.2.0.3 E1.3: реакция Сузуки
2
3
2
3
2
3
4
2
2
3
2
4
4

[0375] В реактор высокого давления или открытую круглодонную колбу, снабженную, холодильником, загружают производное гетероарилбромида (1 экв), бороновую кислоту или пинаколовый эфир бороновой кислоты (от 1,1 до 1,5 экв), основание (CsCO, NaCO или KF, от 2 до 3 экв) и смесь растворителей диоксан/вода: 4/1 или 3/1, или смесь растворителей DMF/вода: 4/1, или смесь THF/вода: 9/1, или DME/вода: 10/1). Смесь либо нагревают до 50°C, либо кипятят с обратным холодильником, дегазируют с помощью N, затем добавляют палладиевый катализатор (Pd(Ph) или аддукт Pd(dppf)Cl·DCM (от 0,07 до 0,2 экв), или дегазируют с помощью N или Ar при комнатной температуре, затем добавляют катализатор, или растворитель дегазируют перед его добавлением в смесь и наконец добавляют катализатор. Смесь перемешивают при 50°C-110°C в течение времени от 15 минут до 20 часов. Или реакционную смесь концентрируют под вакуумом, и остаток растворяют в EtOAc или DCM и воде, или реакционную смесь гасят водой или насыщенным раствором NaHCO. Реакционную смесь затем экстрагируют с помощью EtOAc или DCM. Объединенные органические слои необязательно промывают солевым раствором, сушат над безводным NaSO или MgSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле или/и на картридже Biotage SNAP KP-NH с получением требуемого соединения. Необязательно, соединения могут быть подвергнуты растиранию в ACN и отфильтрованы.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 25
2
3
2
3
4
2
4
[0376] В колбу загружают 4-(5-бромбензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид, Int 39 (450 мг, 0,982 ммоль, 1 экв), CsCO (961 мг, 2,95 ммоль, 3 экв) 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (CAS# 761446-44-0; 306 мг, 1,47 ммоль, 1,5 экв) и смесь растворителей диоксан/вода: 4/1 (20 мл). Смесь нагревают до 100°C, дегазируют с помощью N в течение 5 минут, затем добавляют Pd(PPh) (173 мг, 0,15 ммоль, 0,15 экв). Смесь перемешивают при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток помещают в EtOAc и воду, и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH 95/5) с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 51
2
2
2
4
[0377] В колбу загружают 4-(5-бромбензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (Int 39) (40 мг, 0,09 ммоль, 1 экв), KF (16 мг, 0,27 ммоль, 3 экв), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазол (CAS# 928664-98-6; 26 мг, 0,135 ммоль, 1,5 экв) и смесь растворителей DMF/вода: 4/1 (2 мл). Смесь нагревают до 50°C, дегазируют с помощью N в течение 3 минут, затем добавляют Pd(dppf)Cl·DCM (8 мг, 0,009 ммоль, 0,1 экв). Смесь перемешивают при 50°C в течение 2 часов. Смесь распределяют в EtOAc и воде, и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH 95/5), затем препаративной HPLC с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 55
2
3
2
2
[0378] В колбу загружают Int 42 (50 мг, 0,11 ммоль, 1 экв), CsCO (107 мг, 0,33 ммоль, 3 экв) 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетонитрил (CAS# 1093307-35-7; 33 мг, 0,14 ммоль, 1,3 экв) и смесь растворителей THF/вода: 9/1 (3 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником, дегазируют с помощью N в течение 5 минут, затем добавляют Pd(dppf)Cl·DCM (9 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь распределяют в DCM и воде, и водный слой экстрагируют с помощью DCM. Объединенные органические слои сушат путем фильтрации через гидрофобную колонну, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH 95/5). Растирание в изопропиловом эфире с несколькими каплями ACN, затем фильтрация дают требуемое соединение.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 124
2
3
2
4
2
[0379] К предварительно дегазированному раствору Int 37 (90 мг, 0,19 ммоль, 1 экв), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (47 мг, 0,23 ммоль,1,2 экв) добавляют CsCO (124 мг, 0,38 ммоль, 2 экв) и комплекс Pd(dppf)Cl·DCM (15,5 мг, 0,019 ммоль, 0,1 экв). Раствор перемешивают при 105-110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют в DCM, промывают водой и солевым раствором. Органический слой отделяют, сушат над MgSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5), затем растирают в EtO и концентрируют под вакуумом с получением требуемого соединения.
1.1.2.0.4 E1.3a: реакция Сузуки без воды
Иллюстративный синтез соединения Cpd 284
2
3
2
2
2
4
[0380] В колбу загружают Int 37 (50 мг, 0,110 ммоль, 1 экв), пинаколовый эфир 1-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-4-бороновой кислоты (CAS# 864754-16-5; 34 мг, 0,12 ммоль, 1,1 экв), CsCO (72 мг, 0,22 ммоль, 2 экв), диоксан, дегазированный с помощью N (1 мл), и аддукт Pd(dppf)Cl·DCM (6,3 мг, 0,008 ммоль, 0,07 экв). Колбу герметизируют, и смесь нагревают до 90°C в течение 6,5 часов. Добавляют пинаколовый эфир 1-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-4-бороновой кислоты, (CAS# 864754-16-5; 10 мг, 0,04 ммоль, 0,3 экв) и аддукт Pd(dppf)Cl·DCM (6,3 мг, 0,008 ммоль, 0,07 экв), и смесь перемешивают при 90°C в течение 2 часов. Растворитель испаряют, и остаток помещают в EtOAc и воду, экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc от 100/0 до 0/100, затем EtOAc/MeOH от 100/0 до 90/10). После испарения, к остатку добавляют ACN, и полученное твердое вещество фильтруют с получением требуемого соединения
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 3
2
2
3
2
2
[0381] В колбу загружают 7-бромимидазо[1,2-a]пиридин (476 мг, 2,42 ммоль, 1 экв), диоксан, дегазированный с помощью N (15 мл), пинаколовый эфир 1-(этоксикарбонилметил)-1H-пиразол-4-бороновой кислоты (CAS# 864754-16-5; 745 мг, 2,66 ммоль, 1,1 экв), CsCO (1,58 г, 4,84 ммоль, 2 экв) и аддукт Pd(dppf)Cl·DCM (138 мг, 0,17 ммоль, 0,07 экв). Колбу герметизируют, продувают N, и смесь нагревают при 90°C в течение 3 часов. К смеси добавляют EtOAc, воду и солевой раствор, затем экстрагируют с помощью EtOAc, затем с помощью DCM. Нерастворимое вещество удаляют фильтрацией, и органические слои раздельно сушат путем фильтрации через гидрофобную колонну, затем объединяют, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc от 100/0 до 0/100, затем DCM/MeOH от 100/0 до 90/10) с получением требуемого продукта.
1.1.2.0.5 E1.3b: реакция Сузуки с гидролизом нитрила
2
2
3
2
3
4
3
2
4
[0382] Общий метод: в колбу загружают соответствующее производное (1 экв) и смесь растворителей диоксан/вода 4/1. Смесь дегазируют с помощью N, затем добавляют бороновый эфир (от 1,2 до 1,5 экв), CsCO (2 экв) и палладиевый катализатор (Pd(dppf)Cl·DCM 0,1 экв или Pd(PPh) 0,15 экв). Колбу герметизируют, и смесь нагревают при 90°C-100°C в течение от 1 часа до 1,5 часов. Реакционную смесь гасят водой или насыщенным раствором NaHCO, экстрагируют с помощью EtOAc или DCM. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, фильтруют или промывают солевым раствором и сушат путем фильтрации через гидрофобную колонну, затем концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на силикагеле и необязательно растворяют в DCM, и подвергают обработке с помощью SPM32 (нанесенного на силикагель 3-меркаптопропилэтилсульфида) с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 259 и Cpd 258
2
2
3
2
2
4
[0383] В колбу загружают Int 46 (50 мг, 0,110 ммоль, 1 экв), смесь растворителей диоксан/вода, дегазированною с помощью N: 4/1 (1 мл), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридин-4-карбонитрил (CAS# 878194-91-3; 38 мг, 0,164 ммоль, 1,5 экв), CsCO (83 мг, 0,218 ммоль, 2 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (9 мг, 0,011 ммоль, 0,1 экв). Колбу герметизируют, и смесь нагревают при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасят водой, экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 99/1 до 97/3) с получением требуемого нитрильного соединения (Cpd 258) LCMS: MW (рассчитанная): 481,4; m/z MW (обнаруженная): 482,0 (M+H). Элюирование проводят от 97/3 до 90/10 с получением требуемого карбоксамидного соединения (Cpd 259).
LCMS: MW (рассчитанная): 499,4; m/z MW (обнаруженная): 500,2 (M+H)
1.1.2.0.6 E1.3c: реакция Сузуки с расщеплением эфира
Иллюстративный синтез соединения Cpd 255
2
3
2
2
2
4
2
[0384] В колбу загружают Int 46 (100 мг, 0,218 ммоль, 1 экв), CsCO (142 мг, 0,44 ммоль, 2 экв), метил 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]бутаноат (Int 72) (71 мг, 0,24 ммоль, 1,1 экв) и смесь растворителей диоксан/вода, дегазированною с помощью N: 4/1 (4 мл). Добавляют Pd(dppf)Cl·DCM (12 мг, 0,015 ммоль, 0,07 экв), колбу герметизируют, и смесь нагревают при 90°C в течение 2 часов, затем при 50°C в течение ночи. Добавляют 1 мл воды, и смесь перемешивают при 90°C в течение 4 часов. Смесь концентрируют под вакуумом, и остаток распределяют между EtO и водой. Органический слой экстрагируют водой. Объединенные водные слои подкисляют до pH 5-6 раствором 2 N HCl и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 90/10). Образовавшийся в результате испарения фракций осадок фильтруют, промывают с помощью EtO с получением требуемого соединения.
Метод E1: последовательность E1.1+E1.3+E1.2
1.1.2.1.1 E1.1: омыление эфира
[0385] Смотрите E1.1 последовательности E1.1+E1.2+E1.3
1.1.2.1.2 E1.3: реакция сочетания Сузуки
2
3
2
3
4
[0386] В колбу загружают соответствующее промежуточное соединение (1 экв), бороновый эфир (1,3 экв), CsCO (3 экв) и смесь растворителей диоксан/вода: 4/1. Смесь дегазируют с помощью N, затем добавляют Pd(PPh) (0,15 экв). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют под вакуумом, разбавляют с помощью EtOAc и воды, подщелачивают до pH 9-10 с помощью NaOH (2 N). Водную фазу отделяют, подкисляют до pH 2-3 с помощью HCl (1 N), затем добавляют смесь хлороформ/н-BuOH: 4/1. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, растворяют в смеси DCM/MeOH: 50/50. Раствор сушат, фильтруют, концентрируют под вакуумом. Растирание в изопропиловом эфире и ACN, затем концентрирование под вакуумом дают требуемое соединение.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 50
2
3
2
3
4
3
[0387] В колбу загружают Int 44 (2,5 г, 6,62 ммоль, 1 экв), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (CAS# 761446-44-0; 1,79 г, 8,61 ммоль, 1,3 экв), CsCO (6,5 г, 19,9 ммоль, 3 экв) и смесь растворителей диоксан/вода: 4/1 (100 мл). Смесь дегазируют с помощью N, затем добавляют Pd(PPh) (1,14 г, 0,99 ммоль, 0,15 экв). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют под вакуумом, разбавляют с помощью EtOAc и воды, подщелачивают до pH 9-10 с помощью NaOH (2 N). Водную фазу отделяют, подкисляют до pH 2-3 с помощью HCl (1 N), затем добавляют смесь CHCl/н-BuOH 4/1. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, растворяют в смеси DCM/MeOH: 50/50. Раствор сушат, фильтруют, концентрируют под вакуумом. Растирание в изопропиловом эфире и ACN, затем концентрирование под вакуумом дают требуемое соединение.
1.1.2.1.3 E1.2: пептидное сочетание
[0388] В колбу загружают производное карбоновой кислоты (1 экв), HATU (от 1,1 до 1,2 экв), безводный DMF или DMSO и DIPEA (3 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляют амин (3 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от 1 часа до промежутка времени в течение ночи. Смесь либо очищают препаративной LCMS (в случае проведения реакции в DMSO и DMF в качестве растворителя) с получением требуемого амида, либо концентрируют под вакуумом, переносят в EtOAc и воду, экстрагируют с помощью EtOAc (в случае проведения реакции в DMF) или разбавляют в DCM или EtOAc, промывают водой и/или солевым раствором (в случае проведения реакции в DMF). Объединенные органические слои затем сушат и фильтруют, или сушат фильтрацией на гидрофобной колонке, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого амида.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 86
[0389] В колбу загружают Int 50 (1,4 г, 3,69 ммоль, 1 экв), HATU (1,54 г, 4,06 ммоль, 1,1 экв), безводный DMF (4 мл) и DIPEA (1,92 мл, 11,07 ммоль, 3 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут затем добавляют циклопропиламин (свободное основание) (632 мг, 11,07 ммоль, 3 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрируют под вакуумом, остаток переносят в EtOAc, промывают водой, затем солевым раствором. Водный слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат, фильтруют, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением требуемого производного амида.
1.1.2.1.4 E1.2 с нанесенным на полимер реагентом Мукаямы
3
[0390] В колбу загружают производное карбоновой кислоты (1 экв), нанесенный на полимерреагент Мукаямы (2 экв), амин (0,9 экв), безводный DCM и EtN (3 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40-48 часов. Реакционную смесь разбавляют в DCM, фильтруют, концентрируют под вакуумом и очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения амида.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 70
3
[0391] В колбу загружают Int 50 (50 мг, 0,131 ммоль, 1 экв), нанесенный на полимерреагент Мукаямы (Aldrich, Cat# 657182; 223 мг, 1,7-2,5 экв), 5-метилпиразин-2-амин (CAS# 5521-58-4; 13 мг, 0,118 ммоль, 0,9 экв), EtN (55 мкл, 0,393 ммоль, 3 экв) и безводный DCM (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 часов. Реакционную смесь разбавляют в DCM, фильтруют, концентрируют под вакуумом и очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения амида.
Метод E1: последовательность E1.3+E1.1+E1.2
1.1.2.2.1 E1.3: реакция сочетания Сузуки
[0392] Смотрите E1.3 последовательности E1.1+E1.2+E1.3
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 51
2
3
2
3
3
2
4
[0393] В колбу загружают Int 35 (2,26 г, 0,006 моль, 1 экв), смесь растворителей диоксан/вода: 4/1 (25 мл), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (CAS# 761446-44-0; 1,44 г, 0,007 моль, 1,2 экв), CsCO (3,76 г, 0,012 моль, 2 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (0,47 г, 0,001 моль, 0,1 экв). Смесь перемешивают при 80°C в течение 3 часов, затем гасят водой. Добавляют DCM и насыщенный раствор NaHCO, водный слой экстрагируют с помощью DCM. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaHCO, затем солевым раствором, сушат над безводным NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 91/9).
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 27
2
2
3
3
4
3
[0394] В колбу загружают Int 26 (99 мг, 0,285 ммоль, 1 экв), смесь растворителей диоксан/вода: 4/1 (25 мл), барботируют N, затем добавляют 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)пиразол (CAS# 761446-44-0; 71 мг, 0,342 ммоль, 1,2 экв), CsCO (186 мг, 0,570 моль, 2 экв) и Pd(PPh) (49 мг, 0,043 ммоль, 0,15 экв). Смесь перемешивают при 100°C в течение 3 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи, гасят насыщенным раствором NaHCO, экстрагируют с помощью DCM. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат на гидрофобной колонке, концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 96/4) с получением требуемого промежуточного соединения.
1.1.2.2.2 Метод E1,3 для введения тризамещенного бензоата или бензамида
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 37
2
3
2
3
4
2
4
2
[0395] В колбу загружают 7-бром-3-йод-имидазо[1,2-a]пиридин (2 г, 6,19 ммоль, 1 экв), N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид (2,37 г, 6,19 ммоль, 1 экв) (Int 17), CsCO (4,04 г, 12,39 ммоль, 2 экв) и дегазированною с помощью N смесь растворителей диоксан/вода: 4/1 (70 мл). Добавляют Pd(PPh) (537 мг, 0,46 ммоль, 0,075 экв), и систему продувают N, затем смесь перемешивают при 90°C в течение 20 часов. Диоксан испаряют, добавляют воду, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc или DCM. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом приблизительно до остаточного объема 100 мл EtOAc, в результате чего происходит осаждения твердого вещества. Твердое вещество фильтруют, промывают с помощью EtOAc, затем EtO с получением требуемого бромпроизводное.
1.1.2.2.3 Метод E1,3 для введения гетероарила
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 1
2
3
2
2
2
4

[0396] 7-бромимидазо[1,2-a]пиридин (100 г, 507,54 ммоль, 1 экв), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (CAS# 761446-44-0; 116,18 г, 558,29 ммоль, 1,1 экв), NaCO (161,37 г, 1522,61 ммоль, 3 экв) добавляют к смеси растворителей диоксан/вода: 3/1 (1 л). Смесь дегазируют с помощью N, затем добавляют аддукт Pd(dppf)Cl·DCM (2,07 г, 2,54 ммоль, 0,005 экв), и смесь перемешивают при 100°C в течение 6 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой Celite, промывают с помощью DCM, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в смеси DCM/н-BuOH (9/1, 1 л) и добавляют воду (1 л). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют с помощью DCM (1 л), затем смесью DCM/н-BuOH (9/1, 0,5 л). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (0,5 л), сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток растирают в MTBE (0,3 л) при комнатной температуре, суспензию фильтруют, и твердое вещество промывают с помощью MTBE, затем сушат под вакуумом с получением требуемого промежуточного соединения.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 2
2
3
2
2
2

[0397] В герметизированную пробирку загружают 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин (CAS# 908268-52-0; 0,5 г, 2,05 ммоль, 1 экв), 3-хлор-6-метил- пиридазин (CAS# 1121-79-5; 316 мг, 2,46 ммоль, 1,2 экв), CsCO (1,34 г, 4,10 ммоль, 2 экв), Pd(dppf)Cl·DCM (167 мг, 0,20 ммоль, 0,1 экв) и дегазированную с помощью N смесь растворителей диоксан/вода: 4/1 (10 мл). Систему продувают N, затем смесь перемешивают при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют в EtOAc, фильтруют через слой Celite. Фильтрат концентрируют под вакуумом и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1.1.2.2.4 E1.1: омыление эфира
[0398] Смотрите E1.1 последовательности E1.1+E1.2+E1.3.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 52
[0399] Смесь Int 51 (1,92 г, 0,005 моль, 1 экв), MeOH (10 мл), THF (10 мл) и 2 M NaOH (15 мл, 0,029 моль 6 экв) перемешивают при 70°C в течение 18 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, органические растворители удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 2 N HCl, затем воду и ACN, суспензию растирают, фильтруют, промывают водой, затем ACN, затем смесью ACN/DCM с получением Int 52.
Иллюстративный синтез 2,6-диметокси-4-[7-(1-метилимидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензойной кислоты
[0400] Смесь метил 2,6-диметокси-4-[7-(1-метилимидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензоата (116 мг, 0,296 ммоль, 1 экв), MeOH (5 мл), THF (5 мл) и 2 M NaOH (0,89 мл, 1,774 ммоль, 6 экв) перемешивают при 70°C в течение 16 часов. Затем добавляют 2 M NaOH (45 мкл, 0,090 ммоль, 0,3 экв), и смесь перемешивают при 90°C в течение 4 часов, затем при комнатной температуре в течение 48 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды, органические растворители удаляют при пониженном давлении, и к остатку добавляют 2 N HCl, затем воду. Смесь концентрируют под вакуумом, переносят в DCM и небольшое количество MeOH, фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом с получением соединения карбоновой кислоты.
LCMS: MW (рассчитанная): 378,4; m/z MW (обнаруженная): 379,3 (M+H).
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 28
[0401] Смесь Int 27 (43 мг, 0,109 ммоль, 1 экв), MeOH (4 мл), THF (2 мл) и 2 M NaOH (2 мл, 1,088 ммоль, 10 экв) перемешивают при 70°C в течение 3,5 часов, затем при 90°C в течение 3 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь переносят в DCM и воду. Водный слой промывают с помощью DCM, затем подкисляют, используя 2 N HCl, и экстрагируют с помощью DCM. Объединенные органические слои сушат на гидрофобной колонке и концентрируют с получением соединения карбоновой кислоты.
Иллюстративный синтез 2-хлор-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензойной кислоты
[0402] Смесь метил 2-хлор-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензоата (80 мг, 0,20 ммоль, 1 экв), MeOH (2 мл) и 2 N NaOH (200 мкл, 0,40 ммоль, 2 экв) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры, органические растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой. Величину pH доводят до 6 с помощью 2 N водного раствора HCl. Полученную суспензию фильтруют и сушат под вакуумом с получением производного карбоновой кислоты.
LCMS: MW (рассчитанная): 382,8; m/z MW (обнаруженная): 383,3-385,2 (M+H).
Иллюстративный синтез 4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-2,6-диметоксибензойной кислоты
[0403] Смесь метил 4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-2,6-диметоксибензоата (150 мг, 0,368 ммоль, 1 экв), MeOH (5 мл) и NaOH (5 гранул, избыток) перемешивают при 65°C в течение ночи. органические растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой. Величину рН доводят до 1-2 с помощью 2 N водного раствора HCl. Полученную смесь экстрагируют смесью н-BuOH/MeOH (9/1), сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением производного карбоновой кислоты.
LCMS: MW (рассчитанная): 393,4; m/z MW (обнаруженная): 394,4 (M+H).
1.1.2.2.5 Метод E1.1 (омыление пиразолацетата)
Иллюстративный синтез соединения Cpd 228
2
[0404] Смесь Cpd 230 (80 мг, 0,151 ммоль, 1 экв), EtOH (2,4 мл) и 2 N NaOH (90,3 мкл, 0,18 ммоль, 1,2 экв) перемешивают при 60°C в течение 20 минут. Органические растворители удаляют под вакуумом. Остаток разбавляют водой и EtO. Водный слой отделяют, подкисляют до pH 5 с помощью 2 N водного раствора HCl. Образовавшуюся суспензию перемешивают, фильтруют, и полученное твердое вещество очищают препаративной HPLC с получением требуемого соединения.
1.1.2.2.6 E1.2: пептидное сочетание
[0405] Смотрите E1.2 из метода E1: последовательность E1.1+E1.2+E1.3.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 88
3
[0406] Int 52 (4,66 г, 0,012 моль, 1 экв) суспендируют в безводном DMF (45 мл), затем добавляют HATU (5,62 г, 0,015 моль, 1,2 экв) и DIPEA (6,44 мл, 0,037 моль, 3 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, затем к раствору добавляют 2,2,2-трифтопентанамин (CAS# 753-90-2; 1,93 мл, 0,025 моль, 2 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, гасят водой. Добавляют EtOAc и насыщенный раствор NaHCO, водный слой экстрагируют с помощью EtOAc. К объединенным органическим слоям добавляют солевой раствор, и образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают с помощью EtOAc и дихлорметана.
2
4
[0407] Водный слой отделяют, опять экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои и предыдущие слои сушат над безводным NaSO, фильтруют, концентрируют. Остаток переносят в ACN, растирают, диспергируют с помощью ультразвука и фильтруют. Два полученных твердых вещества объединяют, очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 96/4) с получением требуемого амидного производного.
LCMS: MW (рассчитанная): 459,4; m/z MW (обнаруженная): 460,4 (M+H).
Иллюстративный синтез соединения Cpd 52
3
2
[0408] Во флакон загружают Int 28 (18,5 мг, 0,049 ммоль, 1 экв), безводный DMF (1,5 мл) затем DIPEA (26 мкл, 0,146 ммоль, 3 экв) и HATU (20 мг, 0,054 ммоль, 1,1 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, затем добавляют гидрохлорид 2,2,2-трифтопентамина (13 мг, 0,098 моль, 2 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, гасят насыщенным раствором NaHCO, экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат на гидрофобной колонке, концентрируют под вакуумом. Остаток переносят в DCM, диспергируют с помощью ультразвука, фильтруют, промывают с помощью EtO с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 29
[0409] Во флакон загружают 4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-2,6-диметоксибензойную кислоту (58 мг, 0,147 ммоль, 1 экв), HATU (61 мг, 0,161 ммоль, 1,1 экв), безводный DMF (3 мл) и DIPEA (77 мкл, 0,441 ммоль, 3 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляют гидрохлорид 2,2,2-трифтопентамина (60 мг, 0,441 ммоль, 3 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляют EtOAc и солевой раствор, водный слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат, фильтруют, концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5), затем препаративной LCMS с получением требуемого амидного производного.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 206

[0410] Во флакон загружают 2-метокси-6-метил-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензойную кислоту (60 мг, 0,16 ммоль, 1 экв), HATU (69 мг, 0,18 ммоль, 1,1 экв), безводный DMF (1 мл) и DIPEA (56 мкл, 0,32 ммоль, 2 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляют 2,2,2-трифтопентамин (15 мкл, 0,19 ммоль, 1,2 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 96 часов. Смесь концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP KP-NH (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 98/2) с получением требуемого амидного производного.
Метод E2: реакция Бухвальда (3 стадии)
1.1.2.3.1 E2.1: омыление эфира
[0411] Смотрите E1.1 метода E1 раздел E1.1+E1.2+E1.3.
1.1.2.3.2 E2.2: пептидное сочетание
[0412] Смотрите E1.2 метода E1 раздела E1.1+E1.2+E1.3.
1.1.2.3.3 E2.3: реакция Бухвальда
2
2
3
[0413] К перемешиваемому раствору производного галогенарила (1 экв) и производного амина (1,5 экв) в диоксане, предварительно дегазированном с помощью N, добавляют t-BuOK (3 экв), t-BuXPhos (0,2 экв) и Pd(dba) (0,1 экв). Смесь нагревают при 110°C в течение ночи, затем при 120°C в течение 96 часов, затем очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 154
2
2
3
[0414] К перемешиваемому раствору Int 39 (46 мг, 0,10 ммоль, 1 экв) и 3-метилпиразола (CAS# 1453-58-3; 12 мкл, 0,15 ммоль, 1,5 экв) в диоксане (2 мл), предварительно дегазированном с помощью N, добавляют t-BuOK (34 мг, 0,30 ммоль, 3 экв), t-BuXPhos (9 мг, 0,02 ммоль, 0,2 экв) и Pd(dba) (9 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв). Смесь нагревают при 110°C в течение ночи, затем при 120°C в течение 96 часов, затем очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения.
Метод E3: катализируемая медью реакция аминирования (3 стадии)
1.1.2.4.1 E3.1: омыление эфира
[0415] Смотрите E1.1 метода E1 раздел E1.1+E1.2+E1.3.
1.1.2.4.2 E3.2: пептидное сочетание
[0416] Смотрите E1.2 метод E1 раздела E1.1+E1.2+E1.3.
1.1.2.4.3 E3.3: катализируемая медью реакция аминирования
2
2
3
[0417] К перемешиваемому раствору производного галогенарила (1 экв) и производного амина (1 экв) в DMF, предварительно дегазированному с помощью N, добавляют CsCO (2,5 экв), CuI (0,4 экв) и N, N’-диметилэтилендиамин (CAS# 110-70-3; 0,2 экв). Смесь нагревают при 140°C в течение 20 часов, затем очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 155
2
2
3
[0418] К перемешиваемому раствору Int 39 (92 мг, 0,20 ммоль, 1 экв) и 4(5)-метилимидазола (CAS# 822-36-6; 17 мг, 0,20 ммоль,1 экв) в DMF (1 мл), предварительно дегазированному с помощью N, добавляют CsCO (163 мг, 0,50 ммоль, 2,5 экв), CuI (15 мг, 0,08 ммоль, 0,4 экв) и N, N’-диметилэтилендиамин (CAS# 110-70-3; 5 мкл, 0,04 ммоль, 0,2 экв). Смесь нагревают при 140°C в течение 20 часов, затем очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения в форме 85/15 смеси региоизомеров.
Метод E4: реакция борилирования, затем реакция Сузуки (3 стадии)
1.1.2.5.1 E4.1: омыление эфира
[0419] Смотрите E1.1 метода E1 раздел E1.1+E1.2+E1.3.
1.1.2.5.2 E4.2: пептидное сочетание
[0420] Смотрите E1.2 метода E1 раздел E1.1+E1.2+E1.3.
1.1.2.5.3 E4.3: реакция борилирования, затем реакция Сузуки
1.1.2.5.3.1. E4.3i: 2 стадии в одной (в одной колбе):
2
2
2
2
[0421] В колбу загружают производное галогенарила (1 экв), диоксан, предварительно дегазированный с помощью N, Bpin (от 1,1 до 1,5 экв), ацетат калия (от 3 до 4 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (от 0,1 до 0,12 экв). Смесь перемешивают при 90°C-110°C в течение времени 1,5-20 часов, охлаждают до комнатной температуры или до 50°C и используют без дополнительной очистки в реакции сочетания Сузуки (смотрите E1,3, используя от 0,9 до 1,4 экв арилбромида или арилхлорида).
Иллюстративный синтез соединения Cpd 273
2
2
2
2
2
2
2
[0422] В колбу загружают Int 37 (100 мг, 0,22 ммоль, 1 экв), диоксан (4 мл), предварительно дегазированный с помощью N, Bpin (67 мг, 0,26 ммоль, 1,2 экв), ацетат калия (65 мг, 0,66 ммоль, 3 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (11 мг, 0,013 ммоль, 0,06 экв). Смесь перемешивают при 90°C в течение 20 часов. Добавляют Pd(dppf)Cl·DCM (11 мг, 0,013 ммоль, 0,06 экв), Bpin (17 мг, 0,065 ммоль, 0,3 экв), ацетат калия (22 мг, 0,22 ммоль, 1 экв), и смесь перемешивают при 90°C в течение 3 часов, охлаждают до комнатной температуры и используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
2
3
2
[0423] Реакция сочетания Сузуки (эквивалента E1.3 стадии): соответствующее количество предварительно полученной смеси раствор боронового эфира/бороновая кислота (2,1 мл, 0,11 ммоль, 1 экв) переносят в колбу, добавляют диоксан и воду (C=0,037 M, смесь диоксан/вода: 4/1), затем добавляют 6-метилхлорпиридазин (13 мг, 0,099 ммоль, 0,9 экв), CsCO (72 мг, 0,22 ммоль, 2 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (4,5 мг, 0,006 ммоль, 0,05 экв). Смесь перемешивают при 90°C в течение 3 часов. Диоксан испаряют, оставшийся водный слой экстрагируют с помощью DCM, используя SPE сепаратор. Объединенные органические слои концентрируют под вакуумом, очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения.
1.1.2.5.3.2. E4.3ii: 2 стадии
2
2
2
2
2
3
2
4

[0424] В колбу загружают производное галогенарила (1 экв), диоксан, предварительно дегазированный с помощью N, Bpin (от 1,5 до 2 экв), ацетат калия (3 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (от 0,1 до 0,2 экв). Смесь дегазируют с помощью N, если ее не подвергали дегазированию ранее. Смесь перемешивают при 100-110°C в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, и либо непосредственно концентрируют под вакуумом, либо фильтруют через слой Clarcel, промывают с помощью EtOAc/MeOH, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток переносят либо в EtOAc и насыщенный раствор NaHCO, либо в DCM и воду. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc или DCM. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом и либо очищают флэш-хроматографией на силикагеле, либо используют без дополнительной очистки в реакции сочетания Сузуки (смотрите E1.3, используя от 1 до 1,1 экв смеси боронового эфира и бороновой кислоты и 1 экв арилбромида или арилхлорида).
Иллюстративный синтез соединения Cpd 137
2
2
2
2
[0425] Реакция борилирования: в колбу загружают Int 39 (458 мг, 1 ммоль, 1 экв), Bpin (381 мг, 1,5 ммоль, 1,5 экв), диоксан (5 мл), предварительно дегазированный с помощью N, ацетат калия (295 мг, 3 ммоль, 3 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (82 мг, 0,10 ммоль, 0,1 экв). Смесь перемешивают при 100°C в течение ночи, концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют в DCM и воде. Органический слой отделяют и концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением требуемой смеси боронового эфира и бороновой кислоты.
LCMS: MW (рассчитанная): 505,3; m/z MW (обнаруженная): 506,3 (M+H).
LCMS: MW (рассчитанная): 423,1; m/z MW (обнаруженная): 424,1 (M+H).
2
3
3
4

[0426] Реакция сочетания Сузуки: к перемешиваемому раствору смеси боронового эфира и бороновой кислоты (51 мг, 0,10 ммоль, 1 экв) и 4-бром-1-метилимидазола (CAS# 25676-75-9; 10 мкл, 0,10 ммоль, 1 экв) в диоксане (2 мл) добавляют CsCO (65 мг, 0,20 ммоль, 2 экв), Pd(PPh) (12 мг, 0,01 ммоль, 0,1 экв) в воде (0,5 мл). Смесь нагревают при 90°C в течение 1 часа, затем концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют в DCM и воде. Органический слой отделяют и концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP KP-NH (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 98/2) с получением требуемого соединения.
Метод E5: реакция цианирования, затем реакция образования цикла
1.1.2.6.1 E5.1: омыление эфира
[0427] Смотрите E1.1 метода E1 раздел E1.1+E1.2+E1.3.
1.1.2.6.2 E5.2: пептидное сочетание
[0428] Смотрите E1.2 метода E1 раздел E1.1+E1.2+E1.3.
1.1.2.6.3 E5.3: реакция цианирования
2
2
3
[0429] К перемешиваемому раствору производного арилбромида (1 экв) в дегазированном N, N-диметилацетамиде добавляют ZnCN (2 экв), Pd(dba) (0,03 экв), DPPF (0,07 экв) и цинковую пыль (0,04 экв). Смесь дегазируют с помощью аргона в течение 5 минут и перемешивают при 125°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтруют. Добавляют DCM и воду. Органический слой отделяют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого нитрильного промежуточного соединения.
Иллюстративный синтез 4-(5-цианобензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида
2
2
3
[0430] К перемешиваемому раствору Int 39 (458 мг, 1,00 ммоль, 1 экв) в дегазированном N, N-диметилацетамиде (5 мл) добавляют ZnCN (235 мг, 2,00 ммоль, 2 экв), Pd(dba) (27 мг, 0,03 ммоль, 0,03 экв), DPPF (39 мг, 0,07 ммоль, 0,07 экв) и цинковую пыль (3 мг, 0,04 ммоль, 0,04 экв). Смесь дегазируют с помощью аргона в течение 5 минут и перемешивают при 125°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтруют. Добавляют DCM и воду. Органический слой отделяют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 96/4) с получением требуемого нитрильного промежуточного соединения.
LCMS: MW (рассчитанная): 404,3; m/z MW (обнаруженная): 405,3 (M+H).
1.1.2.6.4 E5.4: реакция образования кольца
1.1.2.6.4.1. E5.4i: образование кольца 1,2,4-оксадиазола
3

[0431] К перемешиваемому раствору нитрильного производного (1,0 экв) в EtOH добавляют EtN (3,0 экв) и гидрохлорид гидроксиламина (1,1 экв). Реакционную смесь перемешивают при 80°C (в течение от 4 до 5 часов) и концентрируют под вакуумом. Остаток либо используют на следующей стадии без дополнительной очистки, либо очищают на картридже Biotage SNAP KP-NH с получением промежуточного соединения N-гидроксикарбоксимидамида.

[0432] К промежуточному соединению N-гидрокси-карбоксимидамида (1 экв) добавляют уксусный ангидрид, и полученную смесь перемешивают в течение от 1 часа до 2 часов при 100°C, затем концентрируют под вакуумом. Остаток либо очищают флэш-хроматографией на силикагеле, затем препаративной LCMS, либо очищают на картридже Biotage SNAP KP-NH с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 126
3
[0433] К перемешиваемому раствору 4-(5-цианобензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (37 мг, 0,09 ммоль, 1 экв) в EtOH (2 мл) добавляют EtN (37 мкл, 0,27 ммоль, 3,0 экв) и гидрохлорид гидроксиламина (7 мг, 0,10 ммоль, 1,1 экв). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 5 часов и концентрируют под вакуумом. Промежуточное соединение N-гидроксикарбоксимидамида использую на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0434] К промежуточному соединению N-гидрокси-карбоксимидамида (39 мг, 0,09 ммоль, 1,0 экв) добавляют уксусный ангидрид (1 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при 100°C,затем концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 97/3) с получением требуемого соединения.
1.1.2.6.4.2. E5.4ii: образование кольца 1,2,4-триазола
2
3
[0435] К перемешиваемому раствору нитрильного производного (1,0 экв) в DMSO добавляют бромид меди(I) (0,05 экв), CsCO (3,0 экв) и гидрохлорид ацетамидина (CAS# 124-42-5; 1,5 экв). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 125°C, затем очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 127
2
3
[0436] К перемешиваемому раствору 4-(5-цианобензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (41 мг, 0,10 ммоль, 1,0 экв) в DMSO (0,5 мл) добавляют бромид меди(I) (1 мг, 0,005 ммоль, 0,05 экв), CsCO (98 мг, 0,30 ммоль, 3,0 экв) и гидрохлорид ацетамидина (CAS# 124-42-5; 14 мг, 0,15 ммоль, 1,5 экв). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 125°C, затем очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения.
Метод F: йодирование соединения бромгетероарила
2
[0437] К раствору 6-бромпиразоло[1,5-a]пиридина (CAS# 1264193-11-4; 1 экв) в ACN в атмосфере N добавляют N-йодсукцинимид (1,05 экв). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество промывают несколькими миллилитрами ACN с получением требуемого соединения бромйодгетероарила.
Иллюстративный синтез промежуточного соединения Int 15
2
[0438] К раствору 6-бромпиразоло[1,5-a]пиридина (CAS# 1264193-11-4; 650 мг, 3,3 ммоль, 1 экв) в ACN в атмосфере N добавляют N-йодсукцинимид (780 мг, 3,46 ммоль, 1,05 экв). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
[0439] Реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество промывают несколькими миллилитрами ACN с получением 6-бром-3-йодпиразоло[1,5-a]пиридина, который используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Метод H: активация связи C-H
2
2
2
[0440] Азотсодержащий гетероцикл (1 экв) растворяют в DMAC, предварительно дегазированном с помощью N. Добавляют арилбромид (от 1,0 до 1,6 экв) и ацетат калия (от 2 до 3 экв). Смесь дегазируют с помощью N, затем добавляют Pd(dppf)Cl·DCM (от 0,005 до 0,05 экв). Смесь нагревают при 105-130°C в течение от 2,5 часов до промежутка времени в течение ночи.

3
2
4
4
[0441] Метод выделения: смесь охлаждают до комнатной температуры, затем либо разбавляют в смеси DCM/MeOH, фильтруют через слой Celite, и фильтрат концентрируют под вакуумом, либо реакционную смесь гасят насыщенным раствором NaHCO, экстрагируют с помощью EtOAc, затем объединенные органические слои сушат (безводный NaSO), или промывают водой, затем солевым раствором и сушат (безводный MgSO), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток, полученный одним или иным путем, очищают флэш-хроматографией на силикагеле или на картридже Biotage SNAP KP-NH с получением требуемого продукта.

[0442] Альтернативный метод выделения 1: смесь охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют через слой Celite. Твердое вещество растирают в EtOAc и n-BuOH и получают первую партию неочищенного соединения. К фильтрату добавляют воду, и смесь экстрагируют с помощью DCM. К объединенным органическим слоям добавляют воду, и образовавшееся твердое вещество фильтруют с получением второй партии неочищенного соединения. Две партии соединения объединяют и растирают с ACN с получением требуемого соединения.
[0443] Альтернативный метод выделения 2: смесь охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют. К фильтрату добавляют воду, и суспензию фильтруют. Твердое вещество промывают водой, фильтруют, затем растирают с MTBE. Твердое вещество переносят в воду и DCM, и смесь экстрагируют с помощью DCM. Объединенные органические слои промывают водой, очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 275
2
3
2
4

[0444] Int 2 (47 мг, 0,22 ммоль, 1 экв) растворяют в DMAC (2 мл), добавляют Int 7 (113 мг, 0,34 ммоль, 1,5 экв), ацетат калия (66 мг, 0,67 ммоль, 3 экв), Pd(dppf)Cl·DCM (9 мг, 0,01 ммоль, 0,05 экв), и смесь перемешивают при 110°C в течение ночи. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры, гасят насыщенным раствором NaHCO, экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом. Остаток дважды очищают флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP KP-NH (элюируя сначала смесью DCM/EtOAc от 100/0 до 90/10, затем смесью гептан/EtOAc от 90/10 до 0/100) с получением требуемого соединения.
Метод I: удаление защитной группы у фенола (деметилирование)
3
3
2
4
[0445] К перемешиваемой смеси метоксипроизводного (1 экв) в DCM, охлажденной до 0°C - -15°C, добавляют по каплям 1 M раствор BCl в DCM (2,2 экв). Смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов, или при 0°C в течение 45 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в смесь лед/вода и подкисляют с помощью HCl (2 N), или выливают в смесь HCl (0,1 N)/лед, затем экстрагируют с помощью DCM и нескольких капель MeOH, или с помощью DCM, затем EtOAc, затем CHCl/н-BuOH (смесь 90/10 или 80/20). Объединенные органические слои сушат (фильтрация на гидрофобной колонке или над NaSO) и концентрируют под вакуумом. Остаток либо используют без дополнительной очистки на следующей стадии, либо очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением, с получением требуемого фенольного соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 233
3
[0446] К перемешиваемой смеси Cpd 88 (100 мг, 0,218 ммоль, 1 экв) в DCM (3 мл), охлажденной до 0°C, добавляют по каплям раствор 1 M BCl в DCM (479 мкл, 0,479 ммоль, 2,2 экв). Смесь перемешивают при 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в смесь 0,1 N HCl и льда, экстрагируют с помощью DCM и нескольких капель MeOH, затем объединенные органические слои сушат на гидрофобной колонке и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 90/10) с получением требуемого соединения.
Метод J: алкилирование фенола
2
3
Метод J1: KCO/алкилйодид
[447] К перемешиваемой смеси фенольного производного (1 экв) в смеси ACN/THF 1/1 добавляют по каплям алкилгалогенид (1,3 экв). Смесь перемешивают при 80°C в течение 50 часов. Смесь переносят в DCM, и органический слой промывают водой, сушат на гидрофобной колонке и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают препаративной HPLC с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 119
[0448] К перемешиваемой смеси N-циклопропил-2-гидрокси-6-метокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамида (30 мг, 0,074 ммоль, 1 экв) в смеси ACN/THF 1/1 (4 мл) добавляют по каплям 2-йодпропан (16,3 мг, 0,096 ммоль, 1,3 экв). Смесь перемешивают при 80°C в течение 50 часов. Смесь переносят в DCM, и органический слой промывают водой, сушат на гидрофобной колоне и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают препаративной HPLC с получением требуемого соединения.
Метод J2: KOH/диэтил(бромдифторметил)фосфонат
3
[0449] К перемешиваемой смеси фенольного производного (1 экв) в смеси ACN/вода 1/1 (2 мл) добавляют гранулы KOH (10 экв). Смесь перемешивают при -40°C в течение 15 минут, затем добавляют диэтил(бромдифторметил)фосфонат (CAS# 65094-22-6; 3 экв). Реакционную смесь перемешивают при - 40°C в течение 1 часа, затем подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют KOH (избыток) и диэтил(бромдифторметил)фосфонат (3 экв), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем при 90°C в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь гасят насыщенным раствором NaHCO, экстрагируют с помощью DCM. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат путем фильтрации через гидрофобную колонну и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 17
3
[0450] К перемешиваемой смеси Cpd 23 (36 мг, 0,089 ммоль, 1 экв) в смеси ACN/вода 1/1 (2 мл) добавляют гранулы KOH (50 мг, 0,888 ммоль, 10 экв). Смесь перемешивают при - 40° C в течение 15 минут, затем добавляют диэтил(бромдифторметил)фосфонат (47 мкл, 0,266 ммоль, 3 экв). Реакционную смесь перемешивают при - 40°C в течение 1 часа, затем подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют KOH (избыток) и диэтил- (бромдифторметил)фосфонат (47 мкл, 0,266 ммоль, 3 экв), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем при 90°C в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь гасят насыщенным раствором NaHCO, экстрагируют с помощью DCM. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат путем фильтрации через гидрофобную колонну и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 96/4) с получением требуемого соединения.
Метод K: удаления защитной группы из амина
2
3
4
2
3
2
4
2

[0451] К перемешиваемому раствору защищенного с помощью группы N-Boc производного амина (1 экв) в DCM добавляют TFA (смесь DCM/TFA: от 90/10 до 50/50). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение от 18 до 72 часов. Затем либо реакционную смесь разбавляют с помощью DCM, охлаждают до 0°C, разбавляют водой, подщелачивают с помощью NaOH (2 N) (pH 10-11), экстрагируют, объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением требуемого соединения, либо реакционную смесь разбавляют в толуоле, концентрируют под вакуумом, разбавляют с помощью DCM, нескольких капель MeOH, и насыщенного раствора NaCO, и органический слой отделяют, промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP KP-NH с получением требуемого соединения, либо реакционную смесь испаряют досуха, затем разбавляют с помощью DCM и насыщенного раствора NaCO, затем органический слой отделяют, концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP KP-NH, подвергают обработке активированным углем и фильтруют с получением, после концентрирования под вакуумом, требуемого соединения, либо реакционную смесь концентрируют под вакуумом, переносят в воду, водный слой промывают с помощью EtOAc, затем подщелачивают раствором NaOH (1 N) до pH 10, экстрагируют с помощью EtOAc, и объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом. Полученный остаток растирают в EtO и фильтруют с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 94
2
3

[0452] К перемешиваемому раствору третбутил 3-[4-[1-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)фенил]бензимидазол-5-ил]пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилата (235 мг, 0,39 ммоль, 1 экв) в DCM (4 мл)добавляют TFA (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь испаряют досуха, затем разбавляют с помощью DCM и насыщенного раствора NaCO. Органический слой отделяют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP KP-NH (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 97/3), подвергают обработке активированным углем (50 мг), фильтруют с получением, после концентрирования под вакуумом, требуемого соединения.
Метод L: функционализация амина
Метод L1: восстановительное аминирование
1.1.8.0.1 Метод L1i: восстановительное аминирование с использованием формальдегид/NaBH(OAc)
/AcOH
3
3
3
2
3
4

[0453] К перемешиваемому раствору производного амина или TFA соли амина (1 экв) в ACN или DCM добавляют формальдегид (37% в воде) (3 экв) и AcOH (от 0,1 до 1 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и добавляют NaBH(OAc) (3 экв). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После этого, ее либо концентрируют под вакуумом, разбавляют с помощью DCM и насыщенного раствора NaHCO, затем органический слой отделяют, концентрируют под вакуумом, и остаток очищают флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP KP-NH с получением требуемого соединения, либо реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора NaCO, экстрагируют с помощью DCM и нескольких миллилитров MeOH, органический слой затем отделяют, промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом, и остаток очищают флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP KP-NH с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 98
3
3

[0454] К перемешиваемому раствору Cpd 94 (50 мг, 0,10 ммоль, 1 экв) в ACN (2 мл) добавляют формальдегид (37% в воде) (24 мкл, 0,30 ммоль, 3 экв) и AcOH (12 мкл, 0,01 ммоль, 0,1 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляют NaBH(OAc) (64 мг, 0,30 ммоль, 3 экв). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют под вакуумом, разбавляют с помощью DCM и насыщенного раствора NaHCO. Органический слой отделяют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на картридже Biotage SNAP KP-NH (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 97/3) с получением требуемого соединения.
1.1.8.0.2 Метод L1ii: восстановительное аминирование с использованием формальдегид/NaBH
4
2
4
[0455] К перемешиваемому раствору производного амина (1 экв) в MeOH при 0°C в атмосфере N добавляют формальдегид (37% в воде) (11 экв), затем NaBH (20 экв). Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Добавляют раствор NaOH (2 N), образовавшееся твердое вещество фильтруют, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 46
2
4
[0456] К перемешиваемому раствору Cpd 42 (60 мг, 0,11 ммоль, 1 экв) в MeOH (3 мл) при 0°C в атмосфере N добавляют формальдегид (37% в воде) (47 мкл, 1,24 ммоль, 11 экв), затем NaBH (85 мг, 2,26 ммоль, 20 экв). Реакционную смесь подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Добавляют раствор NaOH (2 N), образовавшееся твердое вещество фильтруют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH 90/10) с получением требуемого соединения.
Метод L2: N-алкилирование амина
1.1.8.1.1 Метод L2i: алкилирование с использованием 2-бром-ацетонитрила
2
3
3
2
4
[0457] К перемешиваемому раствору производного амина (1 экв) в ACN добавляют KCO (2 экв) и 2-бромацетонитрил (1,1 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение времени от промежутка в течение ночи до 72 часов. Реакционную смесь либо концентрируют под вакуумом, разбавляют с помощью DCM и воды, и органический слой отделяют, концентрируют под вакуумом, либо добавляют раствор NaHCO, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc, объединенные органические слои сушат над безводным NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом. Остаток, полученный одним или другим путем, очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 100
2
3
[0458] К перемешиваемому раствору Cpd 94 (41 мг, 0,08 ммоль, 1 экв) в ACN (2 мл) добавляют KCO (22 мг, 0,16 ммоль, 2 экв) и 2-бромацетонитрил (6 мкл, 0,09 ммоль, 1,1 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, разбавляют с помощью DCM и воды. Органический слой отделяют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением требуемого соединения.
1.1.8.1.2 Метод L2ii: алкилирование с использованием проп-2-еннитрила
3
2
4
[0459] К перемешиваемой смеси производного амина (1 экв) в MeOH добавляют DIPEA (5 экв) и проп-2-еннитрил (1,1 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют ACN, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор NaHCO, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 264
3
2
4
[0460] К перемешиваемой смеси 4-[7-[1-(азетидин-3-ил)-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (50 мг, 0,10 ммоль, 1 экв) в MeOH (0,5 мл) добавляют DIPEA (83 мкл, 0,50 ммоль, 5 экв) и проп-2-еннитрил (7 мкл, 0,11 ммоль, 1,1 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют ACN (0,2 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют насыщенный раствор NaHCO, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 99/1 до 95/5) с получением требуемого соединения.
Метод M: реакция SNAr
Метод M1: реакция SNAr с амином
[0461] В герметизированной колбе, к перемешиваемому раствору производного арилфторида (1 экв) в THF добавляют карбонат калия (3 экв) и производное амина (от 20 до 50 экв). Смесь перемешивают при 90°C в течение 48 часов. В случае, если на этой стадии не достигается полного превращения, добавляют карбонат калия (3 экв) и производное амина (50 экв), и смесь перемешивают при 90°C, затем смесь концентрируют под вакуумом, добавляют производное амина (избыток), и смесь перемешивают при 90°C в течение 18 часов, опять добавляют три раза производное амина (избыток), и смесь перемешивают при 65°C в течение 32 часов и при 75°C в течение 3 дней. Смесь концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле или препаративной LCMS дает требуемое соединение.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 204
[0462] В герметизированной колбе, к перемешиваемому раствору Cpd 203 (55 мг, 0,12 ммоль, 1 экв) в THF (3 мл) добавляют карбонат калия (50 мг, 0,36 ммоль, 3 экв) и 2 M раствор метиламина в THF (1,2 мл, 2,40 ммоль, 20 экв). Смесь перемешивают при 90°C в течение 48 часов. Смесь концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя с помощью от 0 до 3% MeOH в DCM) дает требуемое соединение.
Метод M2: реакция SNAr со спиртом
[0463] К смеси t-BuOK (3 экв) и спирта (избыток), перемешиваемой в течение 5 минут при комнатной температуре, добавляют производное арилфторида (1 экв). Реакционную смесь перемешивают при 80°C (в течение от 2 часов до 26 часов) и при комнатной температуре в течение 48 часов. В случае, если на этой стадии не достигается полного превращения, добавляют t-BuOK (3 экв) и спирт (избыток), и смесь перемешивают при 80°C в течение 18 часов, затем при 110°C в течение 3 часов. Смесь экстрагируют с помощью DCM и очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 278
[0464] К смеси t-BuOK (33 мг, 0,30 ммоль, 3 экв) и 2-метоксиэтанола (0,5 мл, избыток), перемешиваемой в течение 5 минут при комнатной температуре, добавляют N-циклопропил-2-фтор-6-метокси-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-бензамид (Cpd 276) (40 мг, 0,10 ммоль, 1 экв). Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 48 часов, экстрагируют с помощью DCM и очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения.
Метод N: алкилирование пиразола
Метод N1: алкилирование с алкилгалогенидом
2
3
[0465] В герметизированной колбе, к перемешиваемому раствору производного пиразола (1 экв) в ACN (2 мл) добавляют KCO (2 экв) и алкилгалогенид (1,3 экв). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 часов и при 90°C в течение ночи или при 90°C в течение ночи. Затем добавляют алкилгалогенид (3,0 экв), и реакционную смесь перемешивают при 100°C (в течение времени от 3 часов до промежутка времени в течение ночи). Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, разбавляют с помощью DCM и воды. Органический слой отделяют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 110
2
3
[0466] В герметизированной колбе, к перемешиваемому раствору Cpd 47 (36 мг, 0,08 ммоль, 1 экв) в ACN (2 мл) добавляют KCO (22 мг, 0,16 ммоль, 2 экв) и 1-бром-2-метилпропан (12 мкл, 0,10 ммоль, 1,3 экв). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 часов и при 90°C в течение ночи. Затем добавляют 1-бром-2-метилпропан (3,0 экв), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, разбавляют с помощью DCM и воды. Органический слой отделяют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением требуемого соединения.
Метод N2: алкилирование с галогенацетатом
2
3
4
[0467] К перемешиваемому раствору производного пиразола (1 экв) в DMF добавляют KCO (1,5 экв) и производное галогенацетата (1,05 экв). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 3 часов и при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Водный слой экстрагируют с помощью EtOAc, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над MgSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом. Остаток очищают фильтрацией через слой силикагеля, затем очищают препаративной LCMS, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 229
2
3
4
[0468] К перемешиваемому раствору Cpd 227 (262 мг, 0,588 ммоль, 1 экв) в DMF (10 мл) добавляют KCO (122 мг, 0,882 ммоль, 1,5 экв) и третбутил 2-хлорацетат (88 мкл, 0,618 ммоль, 1,05 экв). Реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 3 часов и при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Водный слой экстрагируют с помощью EtOAc, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над MgSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом. Остаток очищают фильтрацией через слой силикагеля (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 90/10), затем очищают препаративной LCMS, затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением требуемого соединения.
Метод O: алкилирование амида
3
3
2
4
4
2
[0469] К перемешиваемой смеси производного амида (1 экв) в смеси NMP/THF (1/1) или DMAC при 0°C добавляют по каплям раствор 1 N LiHMDS в THF (от 1,4 до 1,7 экв). После 15 минут перемешивания, добавляют производное трифторметансульфоната (от 1,4 до 1,7 экв) при 0°C, и реакционную смесь подогревают до комнатной температуры, затем либо перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, и реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора NaHCO, либо перемешивают при 100°C в течение 1 часа, затем при 120°C в течение 30 минут. В последнем случае, добавляют дополнительное количество раствора 1 N LiHMDS в THF (1,7 экв), реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут, добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (3,4 экв), и реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 30 минут, и реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора NaHCO. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над NaSO или MgSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле и либо кристаллизуют в горячем ACN, либо осаждают в EtO, с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 225
3
2
4
[0470] К перемешиваемой смеси Int 76 (20 мг, 0,054 ммоль, 1 экв) в NMP (2 мл) и THF (1,9 мл) при 0°C добавляют по каплям раствор 1 N LiHMDS в THF (92 мкл, 0,093 ммоль, 1,7 экв). После 15 минут перемешивания, добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (13,5 мкл, 0,093 ммоль, 1,7 экв) при 0°C, и реакционную смесь подогревают до комнатной температуры, затем перемешивают при 100°C в течение 1 часа, затем при 120°C в течение 30 минут. Добавляют дополнительное количество раствора 1 N LiHMDS в THF (92 мкл, 0,093 ммоль, 1,7 экв), реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут и добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (27 мкл, 0,19 ммоль, 3,4 экв). Реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь гасят путем добавления насыщенного раствора NaHCO, смесь экстрагируют с помощью EtOAc, и объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над NaSO, фильтруют, концентрируют под вакуумом. Остаток очищают два раза флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5), затем кристаллизуют в горячем ACN с получением требуемого соединения.
Метод P: расщепление третбутилового эфира
2
2
[0471] К перемешиваемому раствору производного третбутилового эфира (1 экв) в DCM добавляют раствор 4 N HCl в диоксане (20 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов и концентрируют под вакуумом. Твердое вещество переносят в EtO, фильтруют, промывают с помощью EtO с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 254
2
2
[0472] К перемешиваемому раствору Cpd 243 (29 мг, 0,050 ммоль, 1 экв) в DCM (4 мл) добавляют раствор 4 N HCl в диоксане (0,25 мл, 0,996 ммоль, 20 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов и концентрируют под вакуумом. Твердое вещество переносят в EtO, фильтруют, промывают с помощью EtO с получением требуемого соединения.
Метод Q: этерификация карбоновой кислоты
Метод Q1: HATU
[0473] К перемешиваемому раствору производного карбоновой кислоты или карбоксилат натрия (1 экв) в DMF добавляют HATU (1,1 экв) и производное спирта (2,4 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем при 50°C в течение 1,5 часов. Добавляют HATU (1,1 экв) и DIPEA (2 экв), и реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 235
[0474] К перемешиваемому раствору Cpd 228 (0,054 ммоль, 1 экв) в DMF (1 мл) добавляют HATU (23 мг, 0,06 ммоль, 1,1 экв) и 2-фторэтанол (8 мкл, 0,13 ммоль, 2,4 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем при 50°C в течение 1,5 часов. Добавляют HATU (23 мг, 0,06 ммоль, 1,1 экв), DIPEA (19 мкл, 0,11 ммоль, 2 экв), и реакционную смесь перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения.
2
Метод Q2: SOCl
2
1.1.13.1.1 Метод Q2i: SOCl/комнатная температура
2
3
3
[0475] К перемешиваемому раствору производного карбоновой кислоты (1 экв) в производном спирта (1 мл) добавляют SOCl (от 1,5 до 6 экв, один или два раза в течение 18 часов), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (в течение от 18 часов до 70 часов). Смесь либо концентрируют под вакуумом, растворяют в смеси DCM/MeOH, нейтрализуют с помощью NaHCO, очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения, либо добавляют воду и NaHCO, летучие компоненты концентрируют под вакуумом, смесь экстрагируют с помощью DCM путем фильтрации через гидрофобную колонну, концентрируют под вакуумом. Остаток либо очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения, либо добавляют ACN добавляют перед полным испарением, испарение проводят до тех пор, пока не остается небольшое количество растворителя, и твердое вещество фильтруют с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 236
2
2
3
[0476] К перемешиваемому раствору Cpd 228 (23 мг, 0,046 ммоль, 1 экв) в MeOH (1 мл) добавляют SOCl (5 мкл, 0,068 ммоль, 1,5 экв), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют SOCl (5 мкл, 0,068 ммоль, 1,5 экв), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов, концентрируют под вакуумом, растворяют в смеси DCM/MeOH, нейтрализуют с помощью NaHCO, очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением требуемого соединения.
1.1.13.1.2 Метод Q2ii: SOCl
/60°C
2
2
2
3
2
[0477] В колбе с завинчивающейся крышкой, к перемешиваемой смеси производного карбоновой кислоты (1 экв) в DCM добавляют SOCl (3 экв) и производное спирта (2 экв), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют производное спирта (избыток), и реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 1 часа. DCM испаряют, и добавляют SOCl (6 экв) четырьмя порциями в течение 5,5 дней при перемешивании при 60°C. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, нейтрализуют с помощью NaHCO, очищают флэш-хроматографией на силикагеле, необязательно кристаллизуют в смеси DCM/EtO с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 237
2
2
2
2
2
3
2
[0478] В колбе с завинчивающейся крышкой, к перемешиваемой смеси Cpd 228 (2o мг, 0,040 ммоль, 1 экв) в DCM (1 мл) добавляют SOCl (8,6 мкл, 0,12 ммоль, 3 экв) и тетрагидрофуран-3-ол (6,4 мкл, 0,08 ммоль, 2 экв), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют тетрагидрофуран-3-ол (0,2 мл, избыток), и реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 1 часа. DCM испаряют, добавляют SOCl (4,3 мкл, 0,06 ммоль, 1,5 экв), и смесь перемешивают при 60°C в течение 24 часов. Добавляют SOCl (4,3 мкл, 0,06 ммоль, 1,5 экв), и смесь перемешивают при 60°C в течение 24 часов и при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляют SOCl (4,3 мкл, 0,06 ммоль, 1,5 экв), и смесь перемешивают при 50°C в течение 4 часов. Добавляют SOCl (4,3 мкл, 0,06 ммоль, 1,5 экв), и смесь перемешивают при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, нейтрализуют с помощью NaHCO, очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 90/10), кристаллизуют в смеси DCM/EtO с получением требуемого соединения.
2
3
Метод Q3: алкилбромид/CsCO
2
3
2
3
[0479] К перемешиваемой смеси производного карбоновой кислоты (1 экв) в DMF добавляют CsCO (2 экв) и производное алкилбромида (1,2 экв). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 часов. Добавляют производное алкилбромида (1,8 экв) и CsCO (1 экв), и реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 20 часов. Реакционную смесь очищают препаративной LCMS и флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 238
2
3
2
3
[0480] К перемешиваемой смеси Cpd 228 (24 мг, 0,048 ммоль, 1 экв) в DMF (1 мл) добавляют CsCO (31 мг, 0,095 ммоль, 2 экв) и бромметилциклобутан (6,4 мкл, 0,057 ммоль, 1,2 экв). Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 часов. Добавляют бромметилциклобутан (9,6 мкл, 0,087 ммоль, 1,8 экв) и CsCO (15 мг, 0,047 ммоль, 1 экв), и реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 20 часов. Реакционную смесь очищают препаративной LCMS, затем флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением требуемого соединения.
Метод R: переэтерификация третбутилового эфира
3
3
3
2
2
[0481] К перемешиваемому раствору производного третбутилового эфира (1 экв) в производном спирте добавляют 4 N HCl в диоксане (100 экв), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов или при 60°C (в течение от 0,5 до 1,5 часов). Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и либо растворяют в DMSO, нейтрализуют с помощью NaHCO и очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения, либо переносят в DCM и водный раствор NaHCO, смесь экстрагируют с помощью DCM, сушат путем фильтрации через гидрофобную колонну, концентрируют под вакуумом, очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением требуемого соединения, либо переносят в DCM и водный раствор NaHCO, смесь экстрагируют с помощью DCM, сушат путем фильтрации через гидрофобную колонну, концентрируют под вакуумом после добавления EtO, и полученное твердое вещество переносят в EtO и фильтруют с получением требуемого соединения.
Иллюстративный синтез соединения Cpd 231
3
[0482] К перемешиваемому раствору Cpd 229 (20 мг, 0,036 ммоль, 1 экв) в пропан-2-оле (1 мл) добавляют 4 N HCl в диоксане (0,89 мл, 3,6 ммоль, 100 экв), и реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, растворяют в DMSO, нейтрализуют с помощью NaHCO и очищают препаративной LCMS с получением требуемого соединения.
Получение соединений по изобретению.
Int 1
2
3
2
2
2
4

[0483] 7-бромимидазо[1,2-a]пиридин (CAS# 808744-34-5; 100 г, 507,54 ммоль, 1 экв), пинаколовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (CAS# 761446-44-0; 116,18 г, 558,29 ммоль, 1,1 экв), NaCO (161,37 г, 1522,61 ммоль, 3 экв) добавляют к смеси растворителей диоксан/вода: 3/1 (1 л). Смесь дегазируют с помощью N, затем добавляют аддукт Pd(dppf)Cl·DCM (2,07 г, 2,54 ммоль, 0,005 экв), и смесь перемешивают при 100°C в течение 6 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через слой Celite, промывают DCM, и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в смеси DCM/н-BuOH (9/1, 1 л) и добавляют воду (1 л). Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют с помощью DCM (1 л), затем с помощью смеси DCM/н-BuOH (9/1, 0,5 л). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (0,5 л), сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток растирают в MTBE (0,3 л) при комнатной температуре, суспензию фильтруют, и твердое вещество промывают с помощью MTBE, затем сушат под вакуумом с получением требуемого промежуточного соединения.
Int 2
2
3
2
2
2

[0484] В герметизированную пробирку загружают 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин (CAS# 908268-52-0; 0,5 г, 2,05 ммоль, 1 экв), 3-хлор-6-метилпиридазин (CAS# 1121-79-5; 316 мг, 2,46 ммоль, 1,2 экв), CsCO (1,34 г, 4,10 ммоль, 2 экв), Pd(dppf)Cl·DCM (167 мг, 0,20 ммоль, 0,1 экв) и смесь растворителей диоксан/вода 4/1 (10 мл), дегазированную с помощью N. Систему продувают N, затем смесь перемешивают при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют в EtOAc, фильтруют через слой Celite. Фильтрат концентрируют под вакуумом и используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Int 4
2
[0485] 4-бром-2,6-дифторбензойную кислоту (90,5 г, 381,86 ммоль, 1,0 экв) добавляют к SOCl (181 мл, 2 объема, 6,5 экв). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 6 часов, нагревание прекращают, и реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют толуолом (181 мл, 2 объема) и концентрируют с выделением остаточного тионилхлорида.
2
3
2
3
2
4
[0486] Жидкий остаток разбавляют с помощью DCM (453 мл, 5 объемов). К реакционной смеси в атмосфере N добавляют гидрохлорид трифторэтиламина (54,34 г, 400,95 ммоль, 1,05 экв) и затем охлаждают до 5°C. Затем добавляют по каплям EtN (117,09 мл, 840,08 ммоль, 2,2 экв), поддерживая температуру реакционной смесь ниже 27°C. Реакционную смесь затем перемешивают в атмосфере N при комнатной температуре в течение 14 часов. Суспензию разбавляют с помощью DCM (1000 мл, 10 объемов). Органическую фазу промывают водой (500 мл, 5 объемов) и насыщенным раствором NaHCO (500 мл, 5 объемов). Органическую фазу сушат над NaSO(100 г), фильтруют, концентрируют и растирают с гептаном (500 мл, 6 объемов). Суспензию фильтруют и промывают гептаном (500 мл, 6 объемов), и твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением Int 4.
Int 5
2
[0487] К раствору Int 4, 4-бром-2,6-дифтор-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (110,20 г, 346,50 ммоль, 1,0 экв) в NMP (551 мл, 5 объемов) в атмосфере N добавляют метоксид натрия (56,15 г, 1,04 моль, 3 экв). Реакционную смесь нагревают до 90°C. После нагревания в течение 1,5 часов при 90°C, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (1100 мл, 10 объемов), и происходит образование осадка. Суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают водой (3 х 1100 мл). Твердое вещество сушат при 55°C под вакуумом (в течение 3 дней) с получением Int 5.
Int 6
[0488] Смесь Int 62 (1 г, 3,62 ммоль, 1 экв) и метоксида натрия (0,23 г, 4,35 ммоль, 1,2 экв) в DMSO (5 мл) нагревают при 60°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (50 мл). Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат с получением требуемого соединения Int 6.
Int 7
Стадия i: 6-бром-8-метокси-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он
4
[0489] К перемешиваемому раствору 6-бром-8-фтор-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она (CAS# 1242157-15-8; 3 г, 12,29 ммоль, 1 экв) в THF (30 мл) добавляют по каплям раствор MeONa 25 масс.% в MeOH (3,35 мл, 14,75 ммоль, 1,2 экв). Затем добавляют THF (10 мл) в процессе добавления раствора метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, гасят насыщенным водным раствором NHCl, и THF испаряют. Полученное твердое вещество в оставшейся воде фильтруют с получением требуемого соединения
LCMS: MW (рассчитанная): 256,1; m/z MW (обнаруженная): 256,1-258,1.
Стадия ii: 6-бром-8-метокси-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидроизохинолин-1-он
2
4
[0490] К перемешиваемому раствору 6-бром-8-метокси-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она (1,95 г, 7,61 ммоль, 1 экв) в THF (45 мл) при 0°C добавляют по каплям раствор 1 N LiHMDS в THF (11,4 мл, 11,4 ммоль, 1,5 экв). Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при 0°C и добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (1,64 мл, 11,4 ммоль, 1,5 экв) при 0°C. Реакционную смесь медленно подогревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем при 65°C в течение 2,5 часов, затем до 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят водой. THF испаряют, и водный слой экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением Int 7.
Int 8
3
2
[0491] К раствору CDOD (2,36 мл, 58,00 ммоль, 3,0 экв) в NMP (26,35 мл, 5 объемов), охлажденному до 0°C на ледяной бане, в атмосфере N добавляют порциями NaH (1,99 г, 60% в масле, 3 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и затем к смеси добавляют Int 4 (5,27 г, 16,57 ммоль, 1,0 экв). Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (60 мл, 10 объемов). Суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают водой (3 х 60 мл) и гептаном (3 х 60 мл из-за масла от NaH). Твердое вещество сушат при 40°C под вакуумом с получением Int 8.
Int 9
2
[0492] В реакторе с одной охлаждающей рубашкой объемом 15 л, гидроксид калия (10 экв, 243 г) добавляют к раствору Int 64 (1 экв, 124 г) в смеси ACN/вода (ACN/HO 1/1, 10 объемов, 1240 мл). Реакционную смесь охлаждают до 5°C (температура рубашки от 20°C до 0°C через 40 минут). Добавляют в раствор в течение 1 часа чистый диэтил (бромдифторметил)фосфонат (2 экв, 154 мл) при 5°C (при температуре рубашки 0°C), поддерживая температуру реакции ниже 18°C. По окончанию добавления, реакционную смесь подогревают до 20°C и перемешивают при 20°C в течение 30 минут.
[0493] Водную фазу экстрагируют три раза с помощью EtOAc (3 х 650 мл, 3 х 5 объемов). Органические фазы объединяют и промывают один раз с помощью 20% NaCl (5 объемов, 650 мл) и концентрируют.
[0494] Неочищенное вещество ресуспендируют в MTBE (3 объема/теоретическая масса, 400 мл) в течение 30 минут при 20°C. Суспензию фильтруют, и твердое вещество промывают с помощью MTBE (140 мл). Твердое вещество сушат с получением Int 9.
1
6
Int 9 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ ppm 8,31 (1H, уш.с), 7,34-6,98 (3H, м), 3,84 (3H, с), 2,74 (1H, м), 0,66 (2H, м), 0,43 (2H, м).
Int 10
Стадия i: метил 4-амино-2-гидрокси-6-метоксибензоат
2
3
2
4
[0495] К раствору метил 4-амино-2,6-диметоксибензоата (CAS# 3956-34-1; 8,75 г, 41 ммоль, 1 экв) в осушенном DCM (230 мл) в атмосфере N добавляют по каплям 1 M BCl в DCM (91 мл, 91 ммоль, 2,2 экв) при 0°C, перемешивают в течение 45 минут и при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют 2 N HCl и лед-воду, и смесь экстрагируют дважды с помощью DCM. Объединенные органические слои промывают водой, солевым раствором, сушат над безводным NaSO и испаряют под вакуумом с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 197,1; m/z MW (обнаруженная): 198,2 (M+H).
Стадия ii: метил 4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-гидрокси-6-метоксибензоат
[0496] К раствору метил 4-амино-2-гидрокси-6-метоксибензоата (4,72 г, 24 ммоль, 1 экв) в AcOH (100 мл) добавляют 2,5-гексадион (5,62 мл, 48 ммоль, 2 экв) и перемешивают при 110°C в течение 15 минут, затем при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь испаряют под вакуумом и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc, 50/50 по объему) с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 275,3; m/z MW (обнаруженная): 276,3 (M+H).
Стадия iii: 4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-гидрокси-6-метоксибензойная кислота
2
4
[0497] К раствору метил 4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-гидрокси-6-метоксибензоата (6,10 г, 22 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляют раствор 2 N NaOH (133 мл, 266 ммоль, 12 экв). Затем реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 18 часов. MeOH концентрируют под вакуумом, затем водный слой подкисляют с использованием 2 N HCl (140 мл) и экстрагируют три раза с помощью DCM. Объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 261,2; m/z MW (обнаруженная): 262,2 (M+H).
Стадия iv: N-циклопропил-4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-гидрокси-6-метоксибензамид
2
4
[0498] К перемешиваемому раствору 4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-гидрокси-6-метоксибензойной кислоты (10 г, 38,27 ммоль, 1 экв) и HATU (16,01 г, 42,10 ммоль, 1,1 экв) в безводном DMF (200 мл) добавляют DIPEA (13,34 мл, 76,54 ммоль, 2 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и добавляют циклопропиламин (3,18 мл, 45,92 ммоль, 1,2 экв). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь испаряют досуха и затем разбавляют с помощью EtOAc и воды. Органический слой отделяют, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-30% EtOAc в гептанах. Продуктовые фракции объединяют и испаряют досуха с получением названного соединения.
LCMS: MW (рассчитанная): 300,3; m/z MW (обнаруженная): 301,3 (M+H).
Стадия v: N-циклопропил-2-(дифторметокси)-4-(2,5-диметил-пиррол-1-ил)-6-метоксибензамид
2
2
2
4
[0499] К перемешиваемому раствору N-циклопропил-4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-гидрокси-6-метоксибензамида (6,33 г, 21,07 ммоль, 1 экв) в ACN (100 мл) при -10°C добавляют по каплям KOH (23,65 г, 421,40 ммоль, 20 экв) в HO (100 мл). Полученную смесь перемешивают при -10°C в течение 25 минут и добавляют по каплям диэтил(бромдифторметил)фосфонат (7,49 мл, 44,14 ммоль, 2 экв) в ACN (15 мл). Смесь гасят путем добавления iлед/HO и дважды экстрагируют с помощью DCM. Органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на колонке 2×100 g HP (Biotage), элюируют смесью 0-2% MeOH в DCM. Продуктовые фракции объединяют и испаряют досуха с получением названного соединения.
LCMS: MW (рассчитанная): 350,3; m/z MW (обнаруженная): 351,5 (M+H).
Стадия vi: Int 10
2
3
2
4
2
[0500] К перемешиваемому раствору N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-6-метоксибензамида (6,78 г, 19,35 ммоль, 1 экв) в EtOH (100 мл) при комнатной температуре добавляют гидрохлорид гидроксиламина (13,45 г, 193,51 ммоль, 10 экв) в HO (50 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при 110°C. Добавляют гидрохлорид гидроксиламина (5 экв) и EtN (2 экв). Полученную смесь перемешивают при 110°C в течение 3 часов 30 минут. EtOH концентрируют под вакуумом. Водную фазу доводят до pH 9 с использованием 2N NaOH и дважды экстрагируют с помощью EtOAc. Органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-5% MeOH в DCM. Продуктовые фракции объединяют и концентрируют под вакуумом. Твердое вещество растирают с EtO и фильтруют с получением названного соединения
LCMS: MW (рассчитанная): 272,2; m/z MW (обнаруженная): 273,2 (M+H).
Int 11
Стадия i: N-третбутил-4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-гидрокси-6-метоксибензамид
2
4
[0501] К перемешиваемому раствору 4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-гидрокси-6-метоксибензойной кислоты (смотрите синтез Int 10, примеры 0) (5,6 г, 21,4 ммоль, 1,0 экв) и HATU (10,6 г, 27,8 ммоль, 1,3 экв) в безводном DMF (25 мл) добавляют DIPEA (7,3 мл, 42,8 ммоль, 2,0 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и добавляют третбутиламин (4,5 мл, 42,8 ммоль, 2,0 экв). Реакционную смесь испаряют досуха и затем разбавляют с помощью EtOAc и воды. Органический слой отделяют, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/гептан 2/1, 4/1, 9/1) дает требуемое соединение.
LCMS: MW (рассчитанная): 316,4; m/z MW (обнаруженная): 317,7 (M+H).
Стадия ii: N-третбутил-2-(дифторметокси)-4-(2,5-диметил-пиррол-1-ил)-6-метоксибензамид
2
2
[0502] К перемешиваемому раствору N-третбутил-4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-гидрокси-6-метоксибензамида в ACN (20 мл) при -10°C добавляют по каплям KOH (5,3 г, 94,8 ммоль, 20 экв) в HO (20 мл). Полученную смесь перемешивают при -10°C в течение 10 минут и добавляют по каплям диэтил(бромдифторметил)фосфонат (1,5 мл, 9,5 ммоль, 2,0 экв). Смесь перемешивают в течение 30 минут при 0°C. Смесь гасят путем добавления лед/HO дважды экстрагируют с помощью DCM. ACN концентрируют при пониженном давлении. Требуемый продукт фильтруют и промывают водой.
LCMS: MW (рассчитанная): 366,4; m/z MW (обнаруженная): 367,8 (M+H).
Стадия iii: Int 11
2
3
2
4
[0503] К перемешиваемому раствору N-третбутил-2-(дифтор-метокси)-4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-6-метоксибензамида (1,5 г, 4,1 ммоль, 1 экв) в EtOH (50 мл) и HO (25 мл) при комнатной температуре добавляют EtN (1,2 мл, 8,2 ммоль, 2,0 экв) и гидрохлорид гидроксиламина (2,9 г, 41 ммоль, 10 экв). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при 100°C. EtOH испаряют. Водную фазу доводят до pH 9 с использованием 2 N NaOH и дважды экстрагируют с помощью DCM. Органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя с помощью DCM, затем с помощью смеси DCM/MeOH 95/5) дает требуемое соединение.
Int 12
Стадия i: 4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-N-этил-2-гидрокси-6-метоксибензамид
3
3
2
4
[0504] К раствору 4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-2-гидрокси-6-метоксибензойной кислоты (смотрите синтез Int 10, примеры 0) (5,57 г, 21 ммоль, 1 экв) в осушенном DMF (50 мл) добавляют HATU (8,92 г, 23 ммоль, 1,1 экв) и DIPEA (29,71 мл, 171 ммоль, 8 экв). Смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем добавляют хлорид этиламмония (10,43 г, 128 ммоль, 6 экв) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NaHCO и дважды экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaHCO, солевым раствором и сушат над NaSO, и испаряют при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 80/20) с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 288,3; m/z MW (обнаруженная): 289,4 (M+H)
Стадия ii: 2-(дифторметокси)-4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-N-этил-6-метоксибензамид
3
2
4
[0505] К раствору 4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-N-этил-2-гидрокси-6-метоксибензамида (4,78 г, 17 ммоль, 1 экв) в ACN (100 мл), охлажденному до -15°C, добавляют KOH (18,60 г, 332 ммоль, 20 экв) в воде (100 мл). Затем к смеси медленно добавляют диэтил(бромдифторметил)фосфонат (5,89 мл, 33 ммоль, 2 экв), растворенный в ACN, и перемешивают при -10°C в течение 45 минут. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NaHCO и лед-вода и дважды экстрагируют с помощью DCM. Объединенные органические слои сушат над NaSO и испаряют при пониженном давлении с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 338,3; m/z MW (обнаруженная): 339,4 (M+H)
Стадия iii: Int 12
2
3
2
3
2
4
2
[0506] К перемешиваемому раствору 2-(дифторметокси)-4-(2,5-диметилпиррол-1-ил)-N-этил-6-метоксибензамида (17 г, 50,2 ммоль, 1 экв) в EtOH (200 мл) при комнатной температуре добавляют гидрохлорид гидроксиламина (34,9 г, 502,4 ммоль, 10 экв) в HO (100 мл) в EtN (13,9 мл, 100,5 ммоль, 2 экв). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при 110°C. EtOH испаряют. Водную фазу доводят до pH 9 с использованием 2N NaOH и дважды экстрагируют с помощью DCM. Водную фазу доводят до pH 10 с использованием насыщенного водного раствора NaCO и экстрагируют с помощью DCM. Органические слои объединяют и сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Твердое вещество растирают с помощью DCM и EtO и фильтруют. Очистка флэш-хроматографией с элюированием смесью 0-5% MeOH в DCM дает требуемый продукт.
Int 13
2
[0507] К суспензии 4-бром-2,6-дифторбензойной кислоты (2 г, 8,44 ммоль, 1,0 экв) в толуоле (5 мл, 2 объема) добавляют SOCl (3,08 мл, 42,19 ммоль, 5 экв). Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 4 часов, достигается полное превращение. Нагревание прекращают, и реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют толуолом (20 мл, 10 объемов) и концентрируют для удаления остаточного тионилхлорида.
2
3
5
2
3
4
[0508] Желтую оставшуюся жидкость разбавляют с помощью DCM (5 мл, 5 объемов) в атмосфере N. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Медленно добавляют EtN, затем циклопропиламин-d. Реакционную смесь затем перемешивают в атмосфере N при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют с помощью DCM и добавляют воду. Органическую фазу последовательно промывают водными растворами NaHCO 20% NaCl. Органическую фазу сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют. Остаток растирают с гептаном (500 мл, 6 объемов). Суспензию фильтруют и промывают гептаном (20 мл, 10 объемов) при комнатной температуре в течение 30 минут. Суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают минимальным количеством гептана с получением Int 13.
Int 14: смесь метил 2,6-диметокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата/(3,5-диметокси-4-метокси-карбонилфенил)бороновой кислоты
2
2
2
[0509] Метил 2,6-диметоксибензоат (CAS# 2065-27-2; 96,6 г, 492 ммоль, 1 экв), Bpin (312,6 г, 1,23 моль, 2,5 экв), [Ir(OMe)(COД)] (6,5 г, 9,8 ммоль, 0,02 экв) и 3,4,7,8-тетраметил-1,10-фенантролин (Activate Scientific, Cat# AS21433; 4,7 г, 20 ммоль, 0,04 экв) растворяют в THF (1 л). Смесь дегазируют азотом и затем кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивают при 65°C в течение ночи. Растворитель концентрируют под вакуумом, и остаток растирают в диизопропиловом эфире (400 мл). Полученное твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу при 40°C в течение ночи с получением требуемого соединения.
Int 16
Стадия i: N-этил-2,6-диметоксибензамид
3
2
4
[0510] В инертной атмосфере, 2,6-диметоксибензойную кислоту (2 г, 11 ммоль, 1 экв) растворяют в DMF (200 мл), затем добавляют EtN (31 мл , 220 ммоль, 20 экв) и HATU (6,3 г, 16,47 ммоль, 1,5 экв), перемешивая при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляют хлорид этиламмония (9 г, 111 ммоль, 10 экв). Время проведения реакции: 18 часов при комнатной температуре. Смесь концентрируют под вакуумом. Добавляют воду и EtOAc. Смесь три раза экстрагируют с помощью EtOAc, и затем органические фазы объединяют и сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 99/1 до 97/3) дает требуемое соединение.
LCMS: MW (рассчитанная): 209,2; m/z MW (обнаруженная): 210,4 (M+H)
Стадия ii: N-этил-2-гидрокси-6-метоксибензамид
2
4
2
4
[0511] К раствору N-этил-2,6-диметоксибензамида (2,3, 11 ммоль, 1 экв) в DCM (40 мл) при 0°C добавляют по каплям трихлорид бора (1 M в DCM, 25 мл, 24,15 ммоль, 2,2 экв). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Неочищенную смесь выливают на лед, воду и концентрированный гидроксид аммония. Продукт 3 раза экстрагируют с помощью DCM. Органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученное неочищенное вещество кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа в водном растворе 2 N HCl. Соединение 3 раза экстрагируют с помощью EtOAc. Органические фазы сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc от 90/10 до 85/15) дает требуемое соединение.
LCMS: MW (рассчитанная): 195,2; m/z MW (обнаруженная): 196,4 (M+H)
Стадия iii: 2-(дифторметокси)-N-этил-6-метоксибензамид
2
4
[0512] К раствору N-этил-2-гидрокси-6-метоксибензамида (300 мг, 1,53 ммоль, 1 экв) в ACN (1,5 мл) добавляют воду (1,5 мл) и KOH (861 мг, 15,3 ммоль, 10 экв). Добавляют по каплям при -40°C диэтил(бромдифторметил)фосфонат (CAS# 65094-22-6; 0,546 мл, 3,06 ммоль, 2 экв). Смесь перемешивают при -40°C в течение 10 минут, затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждают до -40°C и добавляют по каплям диэтил- (бромдифторметил)фосфонат (0,546 мл, 3,06 ммоль, 2 экв). Смесь перемешивают при -40°C в течение 10 минут, затем в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют воду, и соединение 3 раза экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc от 90/10 до 60/40) дает требуемое соединение.
LCMS: MW (рассчитанная): 245,2; m/z MW (обнаруженная): 246,3 (M+H)
Стадия iv: Int 16
2
2
2
[0513] В инертной атмосфере, 2-(дифторметокси)-N-этил-6-метоксибензамид (690 мг, 2,8 ммоль, 1 экв), Bpin (2,15 г, 8,4 ммоль, 3 экв), [Ir(OMe)(COД)] (93 мг, 0,1 ммоль, 0,05 экв) и BBBPY (30 мг; 0,11 ммоль, 0,04 экв) растворяют в THF (12 мл). Смесь перемешивают при 70°C в течение ночи. Смесь концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc от 90/10 до 30/70) дает требуемое соединение.
Int 17
Стадия i: N-циклопропил-2-гидрокси-6-метоксибензамид
2
[0514] 6-Метоксисалициловую кислоту (CAS# 3147-64-6; 10 г, 0,06 ммоль, 1 экв) растворяют в DMF (50 мл), добавляют HATU (33,93 г, 0,09 ммоль, 1,5 экв), затем через 15 минут циклопропиламин (CAS# 765-30-0; 10,18 г, 0,18 ммоль, 3 экв) и DIPEA (34,55 г, 0,26 ммоль, 4,5 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем добавляют 1 экв HATU, 2 экв циклопропиламина и 2 экв DIPEA. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 68 часов. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Очистка проводят методом флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc от 100/0 до 50/50). Собранные фракции концентрируют под вакуумом и дважды растирают со смесью MeOH/EtO. Фильтрат концентрируют под вакуумом с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 207,2; m/z MW (обнаруженная): 208,4 (M+H)
Стадия ii: N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-бензамид
2
4
[0515] В инертной атмосфере, N-циклопропил-2-гидрокси-6-метоксибензамид (2,80 г, 0,013 ммоль, 1 экв) растворяют в ACN (20 мл) и охлаждают до -20°C. Добавляют раствор KOH (7,57 г, 0,13 ммоль, 10 экв) в воде (20 мл), и смесь перемешивают в течение 10 минут, затем медленно добавляют диэтил- (бромдифторметил)фосфонат (CAS# 65094-22-6; 10,9 г, 0,04 ммоль, 3,1 экв). Реакционную смесь перемешивают при -20°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение еще 30 минут. Добавляют воду и проводят три экстракции с помощью EtOAc. Органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя с градиентом гептан/EtOAc от 100/0 до 0/100) дает требуемый продукт.
LCMS: MW (рассчитанная): 257,2; m/z MW (обнаруженная): 258,4 (M+H)
Стадия iii: Int 17: смесь N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-бензамида и 4‐(циклопропил-карбамоил)-3-(дифторметокси)-5-метоксифенилбороновой кислоты
2
2
2
[0516] В инертной атмосфере, N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метоксибензамид (2,80 г, 10,89 ммоль, 1 экв), Bpin (8,30 г, 32,68 ммоль, 3 экв), [Ir(OCH3)(COД)] (360 мг, 0,54 ммоль, 0,05 экв) и BBBPY (120 мг, 0,45 ммоль, 0,04 экв) растворяют в дегазированном THF (70 мл). Реакционную смесь перемешивают при 70°C в атмосфере N в течение 3 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя с градиентом гептан/EtOAc от 100/0 до 30/70) дает требуемый продукт в смеси с соответствующей бороновой кислотой.
Int 18
Стадия i: 5-бром-2-этил-7-фторизоиндолин-1-он:
3
4
[0517] К перемешиваемой смеси 5-бром-7-фторизоиндолин-1-она (CAS# 957346-37-1; 0,8 г, 3,48 ммоль, 1 экв) в THF (2 мл) и DMF (25 мл) добавляют NaH 60% в масле (153 мг, 3,83 ммоль, 1,1 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут и добавляют йодэтан (308 мкл, 3,83 ммоль, 1,1 экв), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь гасят водным раствором NaHCO, DMF и THF концентрируют, опять добавляют воду, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc от 100/0 до 50/50) с получением 5-бром-2-этил-7-фторизоиндолин-1-она.
LCMS: MW (рассчитанная): 258,1; m/z MW (обнаруженная): 258,1-260,1
Стадия ii: 5-бром-2-этил-7-метоксиизоиндолин-1-он
4
4
[0518] К перемешиваемому раствору 5-бром-2-этил-7-фтор-изоиндолин-1-она (100 мг, 0,387 ммоль, 1 экв) в THF (1 мл) добавляют раствор 25 масс.% MeONa в MeOH (106 мкл, 0,465 ммоль, 1,2 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, гасят насыщенным водным раствором NHCl. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 5-бром-2-этил-7-метоксиизоиндолин-1-она.
LCMS: MW (рассчитанная): 270,1; m/z MW (обнаруженная): 270,1-272,1
Стадия iii: Int 18: смесь 2-этил-7-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-она/(2-этил-7-метокси-1-оксо-изоиндолин-5-ил)бороновой кислоты
2
2
2
3
2
4
[0519] В колбу загружают 5-бром-2-этил-7-метоксиизоиндолин-1-он (0,387 ммоль, 1 экв), Bpin (118 мг, 0,46 ммоль, 1,2 экв), AcOK (114 мг, 1,16 ммоль, 3 экв), дегазированный диоксан (2 мл) и комплекс Pd(dppf)Cl·DCM (19 мг, 0,02 ммоль, 0,06 экв). Колбу герметизируют, и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 1 часа. Добавляют воду и NaHCO, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 90/10) с получением смеси 2-этил-7-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-она/(2-этил-7-метокси-1-оксоизоиндолин-5-ил)-бороновой кислоты.
Int 19
Стадия i: 5-бром-2-этил-7-фторизоиндолин-1-он
[0520] Смотрите Int 18, стадия i.
Стадия ii: 5-бром-2-этил-7-(2-гидроксиэтиламино)изоиндолин-1-он
4
[0521] К перемешиваемому раствору 5-бром-2-этил-7-фтор-изо-индолин-1-она (100 мг, 0,387 ммоль, 1 экв) в DMAC (2 мл) добавляют 2-аминоэтанол (70 мкл, 1,16 ммоль, 3 экв) и DIPEA (202 мкл, 1,16 ммоль, 3 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем при 100°C в течение 40 часов. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 5-бром-2-этил-7-(2-гидроксиэтиламино)изоиндолин-1-она.
LCMS: MW (рассчитанная): 299,2; m/z MW (обнаруженная): 299,3-301,2.
Стадия iii: Int 19
2
2
2
3
4
[0522] В колбу загружают 5-бром-2-этил-7-(2-гидроксиэтил-амино)изоиндолин-1-он (120 мг, 0,387 ммоль, 1 экв), Bpin (118 мг, 0,46 ммоль, 1,2 экв), AcOK (114 мг, 1,16 ммоль, 3 экв), дегазированный диоксан (2 мл) и комплекс Pd(dppf)Cl·DCM (19 мг, 0,023 ммоль, 0,06 экв). Колбу герметизируют, и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 1 часа. Добавляют воду и NaHCO, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением 2-этил-7-(2-гидроксиэтиламино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-она.
Int 20
Стадия i: 4-бром-2-фтор-6-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
2
4
[0523] К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фтор-6-метокси-бензойной кислоты (500 мг, 2 ммоль, 1 экв) и HATU (841 мг, 2,2 ммоль, 1,1 экв) в безводном DMF (5 мл) добавляют DIPEA (701 мкл, 4 ммоль, 2 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и добавляют трифторэтиламин (189 мкл, 2,4 ммоль, 1,2 экв). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и разбавляют с помощью DCM и воды. Продукт экстрагируют с помощью DCM, и органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM) дает требуемое соединение.
LCMS: MW (рассчитанная): 330,1; m/z MW (обнаруженная): 330,1-332,1 (M+H)
Стадия ii: Int 20: смесь 2-фтор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамида и 3-фтор-5-метокси-4-[(2,2,2-трифторэтил)карбамоил]-фенилбороновой кислоты
2
2
2
[0524] К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фтор-6-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (165 мг, 0,5 ммоль, 1 экв) и Bpin (190 мг, 0,75 ммоль, 1,5 экв) в дегазированном диоксане (2,5 мл) добавляют KOAc (147 мг, 1,5 ммоль, 3 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (41 мг, 0,05 ммоль, 0,1 экв). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 90°C. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и затем разбавляют с помощью DCM и воды. Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 0-2% MeOH в DCM) дает требуемое соединение в смеси с соответствующей бороновой кислотой.
Int 21
2
2
2
2
2
2
2
[0525] К перемешиваемому раствору метил 2-метокси-6-метил-бензоата (180 мг, 1 ммоль, 1 экв) в дегазированном THF (3 мл) добавляют [Ir(OMe)(COД)](33 мг, 0,05 ммоль, 0,05 экв), BBBPY (13 мг, 0,05 ммоль, 0,05 экв) и Bpin (330 мг, 1,3 ммоль, 1,3 экв). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 70°C. добавляют дополнительные количества [Ir(OMe)(COД)] (33 мг, 0,05 ммоль, 0,05 экв), BBBPY (13 мг, 0,05 ммоль, 0,05 экв), и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 70°C. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 70°C. Добавляют дополнительные количества [Ir(OMe)(COД)] (33 мг, 0,05 ммоль, 0,05 экв), BBBPY (13 мг, 0,05 ммоль, 0,05 экв) и Bpin (120 мг, 0,47 ммоль, 0,5 экв), и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 70°C. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 0-1% MeOH в DCM) дает требуемое соединение.
Int 22
2
2
2
[0526] К перемешиваемому раствору метил 2-хлор-6-метокси-бензоата (201 мг, 1 ммоль, 1 экв) в дегазированном THF (3 мл) добавляют Bpin (330 мг, 1,3 ммоль, 1,3 экв), BBBPY (13 мг, 0,05 ммоль, 0,05 экв) и [Ir(OMe)(COД)] (33 мг, 0,05 ммоль, 0,05 экв). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 70°C. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM) дает требуемое соединение.
Int 23: смесь 8-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она и (8-метокси-1-оксо-3,4-дигидро-2H-изохинолин-6-ил)бороновой кислоты
2
2
2
[0527] В колбу загружают 6-бром-8-метокси-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он (100 мг, 0,39 ммоль, 1 экв), Bpin (119 мг, 0,47 ммоль, 1,2 экв), AcOK (115 мг, 1,17 ммоль, 3 экв), дегазированный диоксан (2 мл), комплекс Pd(dppf)Cl·DCM (19 мг, 0,023 ммоль, 0,06 экв). Колбу герметизируют, и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 1 часа, при комнатной температуре в течение ночи и при 90°C в течение еще 1 часа. Затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH+1% AcOH от 100/0/1% до 80/20/1%) с получением смеси 8-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она/(8-метокси-1-оксо-3,4-дигидро-2H-изохинолин-6-ил)бороновой кислоты.
Int 24
Стадия i: 6-бром-2-циклопропил-8-метокси-3,4-дигидроизо-хинолин-1-он
3
4
[0528] К перемешиваемому раствору 6-бром-8-метокси-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она (223 мг, 0,87 ммоль, 1 экв) в THF (5 мл) при 0°C добавляют по каплям раствор LiHMDS 1 N в THF (1,25 мл, 1,25 ммоль, 1,4 экв). После 15 минут перемешивания, добавляют циклопропил трифторметансульфонат (0,15 мл, 1,25 ммоль, 1,4 экв) при 0°C, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем при 100°C в течение 8 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным раствором NaHCO, экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc от 100/0 до 0/100) с получением 6-бром-2-циклопропил-8-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1-она.
LCMS: MW (рассчитанная): 296,2; m/z MW (обнаруженная): 296,1-298,1.
Стадия ii: смесь 2-циклопропил-8-метокси-6-(4,4,5,5-тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1-она и (2-циклопропил-8-метокси-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-6-ил)-бороновой кислоты
2
2
2
[0529] В колбу загружают 6-бром-2-циклопропил-8-метокси-3,4-дигидроизохинолин-1-он (106 мг, 0,358 ммоль, 1 экв), Bpin (109 мг, 0,429 ммоль, 1,2 экв), AcOK (105 мг, 1,074 ммоль, 3 экв), дегазированный диоксан (2 мл), комплекс Pd(dppf)Cl·DCM (17 мг, 0,021 ммоль, 0,06 экв). Колбу герметизируют, и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 2 часов. Затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 90/10) с получением смеси 2-циклопропил-8-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1-она/(2-циклопропил-8-метокси-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-6-ил)-бороновой кислоты.
Int 25
Стадия i: 5-бром-7-метоксиизоиндолин-1-он
4
4
[0530] К перемешиваемой смеси 5-бром-7-фторизоиндолин-1-она (CAS# 957346-37-1; 0,5 г, 2,17 ммоль, 1 экв) в THF (5 мл) добавляют по каплям раствор 25 масс.% MeONa в MeOH (0,6 мл, 2,61 ммоль, 1,2 экв). Затем добавляют THF (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, затем при 60°C в течение 30 минут, гасят насыщенным водным раствором NHCl, экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью гептан/EtOAc от 100/0 до 0/100, затем EtOAc/[DCM/MeOH (90/10)] от 100/0 до 0/100) с получением 5-бром-7-метоксиизоиндолин-1-она.
LCMS: MW (рассчитанная): 242,1; m/z MW (обнаруженная): 242,1-244,1
Стадия ii: Int 25: смесь 7-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоиндолин-1-она и (7-метокси-1-оксо-изоиндолин-5-ил)бороновой кислоты
2
2
2
[0531] В колбу загружают 5-бром-7-метоксиизоиндолин-1-он (90 мг, 0,37 ммоль, 1 экв), Bpin (113 мг, 0,45 ммоль, 1,2 экв), AcOK (109 мг, 1,12 ммоль, 3 экв), дегазированный диоксан (2 мл) и комплекс Pd(dppf)Cl·DCM (18 мг, 0,022 ммоль, 0,06 экв). Колбу герметизируют, и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение ночи. Затем очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 80/20, затем DCM/MeOH/AcOH 80/20/2%) с получением смеси 7-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)изоиндолин-1-она/(7-метокси-1-оксо-изоиндолин-5-ил)бороновой кислоты.
Int 62
2
2
[0532] В реакторе с рубашкой объемом 15 л, 4-бром-2,6-дифторбензойную кислоту (900 г, 3,80 моль, 1 экв) добавляют к SOCl (5 экв, 1385 мл, 19,07 моль, 5 экв) в толуоле (2 объема, 1800 мл) в токе N при 20°C (температура рубашки). Суспензию затем нагревают до 80°C в течение 17 часов (температура в рубашке 80°C).
[0533] Реакционную смесь охлаждают до 40°C и концентрируют (200 мл толуола используют для промывки реактора). К остатку добавляют толуол (1 объем, 900 мл), и раствор концентрируют.
2
3
2
[0534] Жидкий остаток (940 г) растворяют в DCM (5 объемов, 4,5 л) в атмосфере N и помещают в реактор объемом 15 л. Реакционную смесь охлаждают до 13°C (температура в рубашке: 5°C), и добавляют смесь EtN (582,22 мл, 4,18 моль, 1,1 экв) и циклопропиламина (276,21 мл, 3,99 моль, 1,1 экв) в течение 1,3 часа, поддерживая температуру ниже 25°C (температура в рубашке 5°C во время добавления). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере N при 20°C в течение 14 часов.
3
[0535] К суспензии добавляют воду (2,2 объема, 2 л). Двухфазный раствор перемешивают (200 об/мин) в течение 15 минут. Органическую фазу затем последовательно промывают раствором 5% NaHCO (1,1 объем, 1 л) и 20% NaCl (1,1 объем, 1 л). Собирают слой DCM и переносят его в реактор объемом 15 л.
[0536] В реакторе объемом 15 л проводят замену растворителя: к слою DCM добавляют 1 л гептана. Смесь поступательно нагревают при температуре рубашки 65°C, и DCM удаляют в диапазоне температур между 43°C и 50°C. После удаления 2 л DCM, добавляют 1 л гептана. После удаления суммарно 4 л растворителя, добавляют 1 л гептана, и смесь охлаждают до 20°C в течение 20 минут. И наконец, добавляют 1 л гептана (суммарно добавляют 4 л гептана), и смесь перемешивают при 20°C в течение 45 минут.
[0537] Суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают с помощью 1,5 л гептана.
[0538] Твердое вещество сушат при 50°C под вакуумом в течение ночи с получением Int 62.
Int 63
[0539] В реакторе с рубашкой объемом 15 л, добавляют одной порцией 4 N NaOH (2155 мл, 8,62 моль, 2,5 экв) к раствору Int 62 (952 г, 3,45 моль, 1 экв) в DMSO (2 объема, 1,9 л). Суспензию нагревают до 90°C (температура рубашки от 50°C до 90°C в течение 20 минут, затем поддерживают при 90°C в течение 2 часов).
[0540] Реакционную смесь затем охлаждают до 25°C (температура рубашки от 90°C до 5°C в течение 45 минут) и добавляют 2 N HCl (2,7 л, 5,4 моль, 0,63 экв/NaOH) до тех пор, пока величина pH не достигнет 3. Температуру поддерживают ниже 30°C в процессе добавления HCl (добавление в течение 20 минут, и температура рубашки составляет 5°C). Суспензию перемешивают при 200 об/мин в течение 2 часов, при этом температура снижается до 20°C (температура рубашки составляет 5°C). Затем суспензию фильтруют. Влажный осадок на фильтре промывают водой (два раза по 2 л, 2 х 2 объема), и твердое вещество сушат на пористом стеклянном фильтре в течение ночи.
[0541] Твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°C в течение 3 дней с получением Int 63.
Int 64
2
[0542] В реакторе с одной рубашкой объемом 15 л, NaOMe (717 г, 13,27 моль, 3,5 экв) добавляют в течение 20 минут к раствору Int 63 (1040 г, 3,79 моль, 1 экв) в DMSO (5 объемов, 5200 мл) в атмосфере N. Реакционную смесь нагревают до 100°C (температура рубашки от 20°C до 100°C в течение 30 минут) и перемешивают при 250 об/мин в течение ночи.
[0543] Реакционную смесь охлаждают до 20°C (температура рубашки падает от 100°C до 10°C в течение 45 минут) и через 2 часа добавляют 2 N HCl (5,3 л, 10,6 моль, 0,8 экв/NaOMe) при поддержании интервала температур ниже 30°C. Суспензию охлаждают до 20°C, перемешивают в течение 15 минут и фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой (2 х 2 л, 2 х 2 объема). Твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°C.
[0544] В реакторе объемом 15 л, неочищенное твердое вещество (1040 г) растворяют в ацетоне (3 л, 3 объема). Раствор охлаждают при 15°C (температура рубашки от 20°C до 10°C через 20 минут) и постепенно добавляют воду (3 л, 3 объема) в течение 30 минут. Начинается процесс кристаллизации после добавления 800 мл воды. По окончанию добавления, суспензию охлаждают до 15°C и перемешивают в течение 15 минут. Суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают водой (2 х 3 л, 2 х 3 объема). Твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°C с получением Int 64.
1
6
Int 64 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ ppm 13,14 (1H, уш.с), 8,38 (1H, уш.с), 6,72 (2H, м), 3,86 (3H, с), 2,81 (1H, м), 0,70 (2H, м), 0,59 (2H, м).
Int 65
[0545] К раствору Int 13 (2 г, 7 ммоль, 1,0 экв) в DMSO (4 мл, 2 объема) добавляют одной порцией водный раствор 4 M NaOH (4,4 мл). Реакционную смесь перемешивают при 90°C. После 4 часов перемешивания при 90°C, реакционную смесь охлаждают до 25°C и добавляют водный раствор 2 M HCl (5,7 мл, 11,34 ммоль, 0,63 экв/NaOH) до достижения величины pH приблизительно 3 при поддержании температуры ниже 30°C (добавление через 1 минуту). Суспензию перемешивают в течение 30 минут, при этом температура понижается до 20°C. Затем суспензию фильтруют. Влажный осадок на фильтре промывают водой (2 х 4 мл, 2 х 2 объема), и твердое вещество сушат на пористом стеклянном фильтре в течение ночи с получением Int 65.
Int 66
3
2
[0546] Раствор CDOD (0,52 мл, 13,00 ммоль, 4,5 экв) в DMSO (2 мл, 2,5 объемов) в атмосфере N охлаждают до 0°C на ледяной бане и добавляют порциями NaH (0,310 г, 60% в масле, 4,5 экв). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси медленно добавляют раствор Int 65 (0,8 г, 2,9 ммоль, 1,0 экв) в DMSO (2 мл, 2,5 объемов). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до 20°C и добавляют водный раствор 2 M HCl (5,2 мл, 10,4 ммоль, 0,8 экв/NaOMe). Суспензию перемешивают в течение 15 минут при 20°C и затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой (2 х 2 мл, 2 х 2 объема) с получением неочищенного вещества, которое растворяют в ацетоне. Реакционную смесь охлаждают при 10°C (ледяная баня) и добавляют воду. Суспензию охлаждают до 10°C и перемешивают в течение 15 минут при этой температуре. Суспензию фильтруют и промывают водой с получением Int 66.
Int 67
[0547] Int 66 (1,59 г, 5,40 ммоль, 1,0 экв) суспендируют в ACN (8 мл, 5 объемов) при 5°C. Через 2 минуты добавляют раствор KOH (3,03 г, 54,05 ммоль, 10,0 экв) в холодной воде (8 мл, 5 объемов). Через 1,5 часа в раствор добавляют диэтил- (бромдифторметил)фосфонат (CAS# 65094-22-6; 1,34 мл, 7,57 ммоль, 1,4 экв) при 5°C при поддержании температуры ниже 20°C. После завершения добавления (2,2 часа), через 10 минут температуру реакционной смеси поднимают до 20°C. Добавляют к реакционной смеси EtOAc (8 мл, 5 объемов), и затем водную фазу экстрагируют. Проводят еще одну экстракцию с помощью EtOAc (2 мл, 2 объема). Органические фазы объединяют и промывают один раз раствором 20% NaCl (6 мл, 5 объемов) и концентрируют. Эту неочищенную смесь суспендируют в MTBE (6 мл, 3 объема) в течение 30 минут при комнатной температуре. Суспензию фильтруют, и твердое вещество промывают с помощью MTBE (2 мл, 1 объем). Твердое вещество сушат при 40°C в вакуумном сушильном шкафу с получением Int 67.
Int 68
2
3
4
2
2

[0548] К раствору Int 67 (1,45 г, 4,21 ммоль, 1,0 экв) и Int 56 (1,01 г, 4,63 ммоль, 1,1 экв) в диоксане (9 мл, 6 объемов) в атмосфере Nдобавляют KPO. (1,79 г, 8,43 ммоль, 2,0 экв), Pd(OAc) (9,5 мг, 0,04 ммоль, 0,010 экв) и XantPhos (48,8 мг, 0,08 ммоль, 0,020 экв). Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (6 мл, 4 объема) для остановки реакции, и затем медленно добавляют дополнительное количество воды (12 мл, суммарно 18 мл, 12 объемов), при этом температура реакции понижается. Суспензию перемешивают в течение 1 часа. Суспензию фильтруют, и осадок на фильтре промывают водой (9 мл, 6 объемов). Осадок на фильтре очищают в колонке с SiO (25 г Biotage SNAP Ultra, твердое отложение), используя градиент от 100% DCM до 98/2 DCM/MeOH, с получением Int 68.
Int 69
4
4
[0549] К раствору Int 68 (1,2 г, 2,49 ммоль, 1,0 экв) и NHCl (0,8 г, 14,95 ммоль, 6,0 экв) в THF/MeOH (4/4 мл, 6 объемов) при 20°C добавляют порциями Zn (0,65 г, 9,97 ммоль, 4,0 экв). Реакционную смесь нагревают при 60°C в течение 1 часа, затем добавляют NHCl (70 мг, 1,31 ммоль., 0,5 экв). Реакционную смесь охлаждают до 25°C и фильтруют через слой Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents, Cat# P8880017). Осадок на фильтре промывают с помощью THF (10 мл). Фильтрат концентрируют. Неочищенное вещество растирают в EtOAc (6 мл) при комнатной температуре в течение 10 минут и фильтруют. Осадок на фильтре промывают с помощью EtOAc (3 мл). Твердое вещество сушат при 45°C под вакуумом в течение ночи с получением Int 69.
Int 70
Стадия i: 4-бром-N-циклопропил-2-гидрокси-6-(тридейтерио-метокси)бензамид
2
4
4
[0550] В высушенную в нагревательном шкафу колбу (25 мл) в атмосфере N загружают MeOH-d (10 г, 12,63 мл). Металлический натрий (1,452 г, 63,15 ммоль) взвешивают в гептане и разрезают на 6 приблизительно равных порций. MeOH-d охлаждают на ледяной бане, и добавляют порциями натрий на протяжении 40 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры на протяжении нескольких часов и затем перемешивают в течение ночи. Раствор используют без дополнительной очистки и без проведения какого-либо анализа.
3
[0551] Int 63 (1,55 г, 1 экв) растворяют в DMSO (8 мл). К смеси добавляют с помощью шприца NaOMe-d (3,96 мл, 5 M, 3,5 экв), и смесь нагревают до 100°C в течение 3 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют 2 M HCl (7,92 мл, 2,8 экв) на протяжении 10 минут. Смесь перемешивают в течение 1 часа и фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой (2 х 6 мл) и сушат под вакуумом при 40°C в течение ночи с получением 4-бром-N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-(тридейтериометокси)бензамида.
Стадия ii: Int 70
2
4
[0552] 4-бром-N-циклопропил-2-гидрокси-6-(тридейтерио-метокси)бензамид (1,386 г, 1 экв) растворяют в ACN (7 мл) и охлаждают до 0-5°C. Приготавливают раствор KOH (3,13 мл, 10 экв) в воде (7 мл), охлаждают, и добавляют к смеси, в результате чего образуется двухфазная смесь. Добавляют при перемешивании в течение 15 минут диэтил(бромдифторметил)фосфонат (CAS# 65094-22-6; 1,192 мл, 1,4 экв), поддерживая температуру ниже 10°C. Смесь перемешивают в течение еще 15 минут и затем подогревают до комнатной температуры. Добавляют EtOAc (14 мл), фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют с помощью EtOAc (5 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (5 мл), сушат над NaSO и концентрируют под вакуумом. Твердое вещество растирают с MTBE (4 мл) в течение 1 часа, фильтруют, осадок на фильтре промывают с помощью MTBE (1,4 мл) и сушат под вакуумом с получением Int 70.
Int 72
2
3
2
3
[0553] К перемешиваемому раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (CAS# 269410-08-4; 200 мг, 1,03 ммоль, 1 экв) в DMF (6 мл) добавляют третбутил 2-бромпропаноат (180 мкл, 1,08 ммоль, 1,05 экв), KCO (150 мг, 1,08 ммоль, 1,05 экв), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляют третбутил 2-бромпропаноат (17 мкл, 0,1 ммоль, 0,1 экв), KCO (14 мг, 0,1 ммоль, 0,1 экв), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь концентрируют под вакуумом, добавляют воду и DCM. Смесь экстрагируют с помощью DCM, сушат путем фильтрации через гидрофобную колонну и концентрируют под вакуумом с получением требуемого продукта.
Int 73
2
3
[0554] К перемешиваемому раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (200 мг, 1,03 ммоль, 1 экв) в ACN (5 мл) добавляют метил 4-бромбутаноат (143 мкл, 1,13 ммоль, 1,1 экв), CsCO (440 мг, 1,33 ммоль, 1,3 экв), и реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 20 минут (микроволновый нагрев), затем при 130°C в течение 10 минут. Добавляют метил 4-бромбутаноат (26 мкл, 0,21 ммоль, 0,2 экв), и реакционную смесь перемешивают при 120°C в течение 1 часа, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрируют под вакуумом, добавляют воду и DCM. Смесь экстрагируют с помощью DCM, сушат путем фильтрации через гидрофобную колонну и концентрируют под вакуумом с получением требуемого продукта.
Int 76
Стадия i: третбутил 4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-карбоксилат
3
4
2
2
4
[0555] Дегазированный раствор третбутил 4-(4,4,5,5-тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоксилата (CAS# 552846-17-0; 1,50 г, 4,99 ммоль, 1,10 экв), фосфата калия, KPO (2,91 г, 3,0 экв), 7-бромимидазо[1,2-a]пиридина (CAS# 808744-34-5; 920 мг, 1,0 экв) и комплекса Pd(dppf)Cl·DCM (190 мг, 0,23 ммоль, 0,05 экв) в осушенном THF (18 мл) помещают в атмосферу аргона и перемешивают при 70°C в течение 3 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью 100 мл EtOAc. Органический слой затем промывают 200 мл воды, затем 100 мл солевого раствора. После сушки над NaSO и фильтрации, растворитель испаряют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 50% (10% MeOH в EtOAc) в EtOAc) с получением третбутил 4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-карбоксилата.
LCMS: MW (рассчитанная): 284,3; m/z MW (обнаруженная): 285,6
Стадия ii: Int 76

4
2
[0556] К раствору третбутил 4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил-пиразол-1-карбоксилата (0,88 г, 2,94 ммоль, 1,0 экв) в 40 мл осушенного DCM добавляют TFA (4,55 мл, 20,0 экв). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Летучие компоненты испаряют, и остаток помещают в DCM в 20 г MeOH-кондиционированную колонку Agilent Mega BOND-ELUT SCX, элюируя раствором NHOH/MeOH, и продукт выделяют в форме свободного основания. Летучие компоненты испаряют, и остаток растирают с EtO с получением Int 76.
Int 77
Стадия i: 7-хлор-6-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин
3
4
2
2
3
4
[0557] 4-хлор-5-метоксипиридин-2-амин (CAS# 867131-26-8; 1,0 г, 6,1 ммоль, 1 экв) и NaHCO (1,04 г, 12,2 ммоль, 2 экв) в EtOH (8 мл) нагревают до 60°C и добавляют по каплям хлорацетальдегид (50 масс.% раствор в воде, 1,17 мл, 9,2 ммоль, 1,5 экв). Реакционную смесь затем нагревают до 80°C в течение 1 часа. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Остаток выливают в воду и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над MgSO, фильтруют и испаряют досуха. Остаток переносят в 20 мл смеси вода/водная HCl (3N). Водный слой промывают с помощью EtO, затем подщелачивают с использованием KCO и экстрагируют с помощью EtOAc. Слои EtOAc сушат над MgSO, фильтруют и испаряют досуха с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 182,6; m/z MW (обнаруженная): 183,0 (M+H)
Стадия ii: Int 77
3
3
[0558] К раствору 7-хлор-6-метоксиимидазо[1,2-a]пиридин (445 мг, 2,3 ммоль, 1 экв) в CHCl (15 мл) при -15°C добавляют по каплям BBr (1 N раствор в DCM, 11,55 мл, 11,5 ммоль, 5 экв). Смесь подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 часов. Реакционную среду затем охлаждают до 0°C, добавляют MeOH (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Летучие компоненты концентрируют, и остаток переносят в EtOH (10 мл). Растворитель испаряют досуха с получением требуемого продукта.
Cpd 48
Стадия i: Метод E1.3. Int 58
3
4
2
3
2
4
[0559] В круглодонную колбу загружают 1-бром-4-фтор-3-нитробензол (CAS# 364-73-8; 10 г, 45,45 ммоль, 1 экв), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (CAS# 761446-44-0; 11,34 г, 54,54 ммоль, 1,2 экв), Pd(PPh) (5,3 г , 4,54 ммоль, 0,1 экв), CsCO (44,5 г, 136,4 ммоль, 3 экв) и дегазированный раствор диоксана (100 мл) и воды (25 мл). Смесь перемешивают при 100°C в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, и растворители испаряют под вакуумом. Добавляют воду (200 мл) и солевой раствор (50 мл). Смесь экстрагируют три раза с помощью DCM (200 мл, 100 мл, 100 мл). Органическую фазу сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью DCM, затем DCM/AcOEt 4/1, дает требуемый продукт.
Стадия ii: Метод B2, Int 57
2
2
2
4
2
[0560] К перемешиваемому раствору Int 12 (7,66 г, 29,4 ммоль, 1 экв) и Int 58 (7,15 г, 32,37 ммоль, 1,1 экв) в безводном DMF (75 мл) добавляют гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле; 3,53 г, 88,29 ммоль, 3 экв) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°C, и при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь осторожно добавляют к лед/HO, и полученное твердое вещество фильтруют с целью удаления оставшегося Int 12 и DMF. Остаток разбавляют с помощью EtOAc и промывают последовательно HO и солевым раствором. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью от 0 до 2% MeOH в DCM) дает требуемое соединение, которое растирают с ацетон/EtO и фильтруют с получением названного Int 57.
Стадия iii: Метод C2, Cpd 48
[0561] К перемешиваемому раствору Int 57 (4 г, 8,66 ммоль, 1 экв) в AcOH (40 мл) при комнатной температуре добавляют цинковую пыль (2,83 г, 43,3 ммоль, 5 экв). Полученную смесь перемешивают 1 час при 75°C. Реакционную смесь разбавляют с помощью EtOAc и фильтруют через слой Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents, Cat# P8880017) с помощью EtOAc. Фильтрат концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью от 0 до 2% MeOH в DCM) дает требуемое соединение.
LCMS: MW (рассчитанная): 431,4; m/z MW (обнаруженная): 432,3 (M+H).

2
[0562] Полученное соединение (2,91 г, 6,74 ммоль, 1 экв) растворяют в MeOH (30 мл). Затем добавляют уксусную кислоту (50 мкл) и триметилортоформиат (3,68 мл, 33,70 ммоль, 5 экв). Полученную смесь перемешивают 1 час при 75°C. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на колонке Biotage SNAP KP-NH (элюируя с помощью DCM) дает остаток, который опять очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью от 0 до 5% MeOH в DCM) с получением требуемого соединения. Растирание с EtO (и несколькими каплями MeOH) и фильтрация дают названное соединение после сушки под вакуумом.
Cpd 53
Стадия i: Метод E1,3: 4-(4-фтор-3-нитрофенил)-1-метил-пиразол, Int 56
2
3
3
4
[0563] В реакторе с одной рубашкой объемом 15 л, NaCO (488 г, 2,0 экв) добавляют к дегазированной смеси диоксан/вода 4:1 (4 л, 8 объемов). К реакционной смеси последовательно добавляют 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (CAS# 761446-44-0; 550 г, 1,15 экв) и 4-бром-2-нитроанилин (CAS# 875-51-4; 500 г, 1,0 экв). Добавляют одной порцией Pd(PPh) (26,6 г, 1,0 моль%), и реакционную смесь нагревают от 20°C до 95°C в течение 40 минут, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют для удаления диоксана, и неочищенный остаток выливают в смесь вода/лед (4 л, 8 объемов). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой (2 х 2 л, 2 х 4 объема). Неочищенный остаток растирают в i-PrOH (1,5 л, 3 объема). Суспензию фильтруют, и твердое вещество промывают с помощью i-PrOH (500 мл, 1 объем). Твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50°C с получением Int 56.
1
6
Int 56 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ ppm 8,08 (2H, м), 7,80 (1H, с), 7,64 (1H, дд), 7,41 (2H, уш.с), 7,04 (1H, д), 3,84 (3H, с).
Стадия ii: Метод E2.3: 2-(дифторметокси)-N-этил-6-метокси-4-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-нитроанилино]бензамид, Int 55
2
3
4
2
[0564] В реакторе с одной рубашкой объемом 15 л, Pd(OAc) (3,6 г, 1,0 моль%) и XantPhos (18,6 г, 2,0 моль%) добавляют к раствору Int 9 (540 г, 1,0 экв), Int 56 (385 г, 1,1 экв) и KPO (682 г, 2,0 экв) в диоксане (2,7 л, 5 объемов) в атмосфере N. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (температура рубашки от 20°C до 100°C через 1 час, затем температуру поддерживают).
[0565] Через 1 час 20 минут при 98-101°C, температура рубашки понижают от 100°C до 15°C в течение 1 часа. В начале охлаждения, добавляют воду (2 л, 3,7 объема) для остановки реакции.
[0566] Затем медленно добавляют оставшуюся воду (3,4 л, суммарно 5,4 л, 10 объемов) в течение 2 часов при снижении температуры реакции от 60°C до 20°C. После добавления 3,5 л начинается образование осадка. Большая часть осадка выпадает, когда температура понижается ниже 25°C. После окончания добавления, суспензию подвергают старению в течение 30 минут. Суспензию фильтруют, и твердое вещество промывают водой (2 л, 4 объема). Твердое вещество сушат в вакуумном сушильном шкафу при 60°C в течение 2 дней.
[0567] Неочищенное твердое вещество (740 г) растирают в EtOAc/MTBE (1500/1500 мл, 2 объема/2 объема) в течение 1 часа. Суспензию фильтруют, и твердое вещество промывают с помощью 700 мл MTBE (1 объем). Твердое вещество сушат под вакуумом при 50°C в течение 4 дней с получением Int 55.
1
6
Int 55 H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ ppm 9,20 (1H, уш.с), 8,24 (3H, уш.с), 7,93 (1H, с), 7,82 (1H, дд), 7,44 (1H, д), 7,24 (0,4 H, с), 7,06 (0,6H, с), 6,87 (1H, с), 6,70 (1H, с), 3,87 (3H, с), 3,76 (3H, с), 2,77 (1H, м), 0,67 (2H, м), 0,46 (2H, м).
Стадия iii: Метод C3: N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]бензамид (Cpd 53)
2
[0568] В реакторе объемом 5 л с одной рубашкой , оборудованном перегородками, Int 55 (525 г, 1,0 экв) и хлорид аммония (326 г, 5,5 экв) добавляют к раствору тетрагидрофуран/MeOH 1:1 (2,5 л, 5 объемов) в атмосфере N. Перемешивание проводят при 300 об/мин, и добавляют порциями цинковую пыль (<10 мкм, 290 г, 4,0 экв) (от 15 до 40 г) при поддержании температуры реакции ниже 50°C (температура рубашки составляет 20°C в процессе добавления). Добавления проводят в течение 1 часа.
[0569] Реакционную смесь нагревают при 60°C (температура рубашки) в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Dicalite 4158 RE (Carlo Erba Reagents, Cat# P8880017). Осадок на фильтре промывают с помощью THF (1500 мл, 3 объема), и фильтрат концентрируют. После удаления 2 л, добавляют EtOAc (2 л, 4 объема) для совместного испарения с MeOH. По окончанию испарения, добавляют 1 л EtOAc.
[0570] Суспензию растирают при комнатной температуре в течение 30 минут и фильтруют. Осадок на фильтре промывают с помощью EtOAc (200 мл). Твердое вещество сушат при 45°C под вакуумом в течение ночи с получением 4-[2-амино-4-(1-метил-пиразол-4-ил)анилино]-N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метокси-бензамида.
[0571] LCMS: MW (рассчитанная): 443,4; m/z MW (обнаруженная): 444,6 (M+H)
1
6
H ЯМР (400 МГц, DMSO-d) δ ppm 8,04 (1H, д), 7,96 (1H, с), 7,70 (1H, с), 7,57 (1H, с), 7,06-6,69 (3H, м), 6,78 (1H, дд), 6,23 (1H, с), 6,06 (1H, с), 4,79 (2H, уш.с), 3,86 (3H, с), 3,66 (3H, с), 2,72 (1H, м), 0,63 (2H, м), 0,44 (2H, м).
[0572] В реакторе объемом 5 л с одной рубашкой , 4-[2-амино-4-(1-метилпиразол-4-ил)анилино]-N-циклопропил-2-(дифторметокси)-6-метоксибензамид (660 г, 1,0 экв) суспендируют в триметилортоформиате (2640 мл, 4 объема). Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником (температура рубашки составляет 110°C) в течение 1,5 часов. Реактор оборудован насадкой для орошения растворителем, и половину растворителей из реакционной смеси удаляют (1350 мл растворителей, удаленные через 2,5 часа). Температуру реакции повышают от 87°C до 100°C, и по мере удаления MeOH начинается осаждение осадка. Температура рубашки запрограммирована на снижение от 110°C до 20°C через 1 час. Когда температура реакции достигает 60°C, медленно добавляют MTBE (1,35 л, 2 объема, 1 экв/триметилортоформиат). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.
[0573] Суспензию фильтруют. Осадок на фильтре промывают с помощью MTBE (1 л). Твердое вещество сушат при 45°C под вакуумом с получением Cpd 53.
Cpd 165
Стадия i: смесь третбутил N-амино-N-[1-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)фенил]бензимидазол-5-ил]карбамата и третбутил N-[[1-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)-фенил]бензимидазол-5-ил]амино]карбамата
2
3
2
3
4
[0574] К перемешиваемому раствору Int 39 (92 мг, 0,2 ммоль, 1 экв) и третбутилкарбазата (CAS# 870-46-2; 40 мг, 0,3 ммоль, 1,5 экв) в дегазированном диоксане (2 мл) добавляют CsCO (196 мг, 0,6 ммоль, 3 экв), BrettPhos (11 мг, 0,02 ммоль, 0,1 экв) и Pd(dba) (19 мг, 0,02 ммоль, 0,1 экв). Реакционную смесь перемешивают при 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и затем разбавляют с помощью EtOAc и воды. Органическую фазу отделяют, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя 0-5% MeOH в DCM) дает требуемые продукты (смесь обоих региоизомеров). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 0-3% MeOH в DCM) дает требуемые региоизомеры.
LCMS: Rt= 0,64 мин , MW (рассчитанная): 509,5; m/z MW (обнаруженная): 510,3 (M+H).
LCMS: Rt= 0,58 мин, MW (рассчитанная): 509,5; m/z MW (обнаруженная): 510,3 (M+H).
Стадия ii: 4-(5-гидразинобензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
[0575] К перемешиваемому раствору одного региоизомера N-Boc защищенного арилгидразина (Rt=0,64 мин, стадия i) (40 мг, 0,078 ммоль, 1 экв) в диоксане (2 мл) добавляют 12 N HCl (65 мкл, 0,78 ммоль, 10 экв). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Остаток концентрируют под вакуумом с получением требуемого продукта в форме гидрохлоридной соли.
LCMS: MW (рассчитанная): 409,4; m/z MW (обнаруженная): 410,3 (M+H).
Стадия iii: Cpd 165
[0576] Раствор 4-(5-гидразинобензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (32 мг, 0,078 ммоль, 1 экв) в EtOH (1 мл) обрабатывают ацетилацетоном (CAS# 123-54-2; 8 мкл, 0,078 ммоль, 1 экв) при комнатной температуре и перемешивают 1 час при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя 0-1% MeOH в DCM) дает требуемый продукт.
Cpd 166
Получение метилового эфира этанимидотионовой кислоты:
2
[0577] Метилйодид (249 мкл, 4 ммоль, 2 экв) добавляют по каплям к раствору тиоацетамида (150 мг, 2 ммоль, 1 экв) в ацетоне (3 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, и остаток фильтруют и промывают с помощью EtO с получением названного соединения.
Cpd 166
3

[0578] К перемешиваемому раствору 4-(5-гидразино-бензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (смотрите синтез Cpd 165 пример 0, стадия ii) (30 мг, 0,074 ммоль, 1 экв) в MeOH (1 мл) добавляют свежеприготовленный метиловый эфир этанимидотионовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют толуол (1 мл), триметилортоформиат (41 мкл, 0,370 ммоль, 5 экв) и пиридин (1 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 110°C. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO и экстрагируют с помощью DCMс использованием фазового сепаратора Biotage ISOLUTE. Органический слой концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя 0-8% MeOH в DCM) дает требуемый продукт.
Cpd 167
Стадия i: метил 1-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]бензимидазол-5-карбоксилат
6
3
4
[0579] К перемешиваемому раствору Int 39 (92 мг, 0,2 ммоль, 1 экв) в дегазированной смеси диоксан/MeOH 1/1 (2 мл) добавляют Mo(CO), [(t-Bu)PH]BF (12 мг, 0,04 ммоль, 0,2 экв), катализатор Херрманна (CAS# 172418-32-5;19 мг, 0,02 ммоль, 0,1 экв) и DBU (45 мкл, 0,3 ммоль, 0,1 экв). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 150°C при микроволновом излучении. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя 0-4% MeOH в DCM) дает требуемый продукт.
LCMS: MW (рассчитанная): 437,4; m/z MW (обнаруженная): 438,5 (M+H)
Стадия ii: 4-[5-(гидразинкарбонил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
[0580] Раствор метил 1-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)фенил]бензимидазол-5-карбоксилата (100 мг, 0,23 ммоль, 1 экв) в EtOH (2 мл) обрабатывают гидратом гидразина (112 мкл, 2,3 ммоль, 10 экв) при комнатной температуре и перемешивают 4 часа при 120°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 150°C при микроволновом излучении. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Остаток промывают с помощью DCM и затем разбавляют с помощью MeOH. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют под вакуумом с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 437,4; m/z MW (обнаруженная): 438,2 (M+H)
Стадия iii: Cpd 167
[0581] AcOH (1 drop) добавляют к раствору 4-[5-(гидразин-карбонил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамида (50 мг, 0,11 ммоль, 1 экв) в триметилортоацетате (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 110°C в герметизированной колбе. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 0-5% MeOH в DCM) дает требуемый продукт.
Cpd 168

[0582] AcOH добавляют к раствору 4-[5-(гидразинкарбонил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида (смотрите пример 0 Cpd 167, стадия ii; 50 мг, 0,11 ммоль, 1 экв), триметилортоцетата (44 мкл, 0,35 ммоль, 1,5 экв) и метиламина 2 M в THF (345 мкл, 0,69 ммоль, 3 экв) в диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 120°C в герметизированной колбе. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на Biotage SNAP KP-NH (элюируя 0-2% MeOH в DCM) дает требуемый продукт.
Cpd 169
4

[0583] К перемешиваемому раствору N-гидроксиацетамидина (CAS# 22059-229; 6 мг, 0,082 ммоль, 1,2 экв) в безводном THF (1 мл) в атмосфере аргона добавляют гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле) (3 мг, 0,082 ммоль, 1 экв) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 60°C и затем охлаждают до 0°C, после чего добавляют раствор метил 1-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)фенил]-бензимидазол-5-карбоксилата (смотрите пример 0 Cpd 167, стадия i; 30 мг, 0,068 ммоль, 1 экв) в безводном THF (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 60°C. Добавляют насыщенный водный раствор NHCl, и водный слой дважды экстрагируют с помощью DCMс использованием фазового сепаратора Biotage ISOLUTE. Органический слой концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя 0-3% MeOH в DCM) дает требуемый продукт.
Cpd 173
4

[0584] К суспензии Int 52 (160 мг, 0,42 ммоль, 1 экв) в DMF (1,5 мл) добавляют HATU (239 мг, 0,63 ммоль, 1,5 экв), затем DIPEA (220 мкл, 1,26 ммоль, 3 экв) и гидрохлорид 3,3-дифторазетидина (CAS# 288315-03-7; 66 мг, 0,51 ммоль, 1,2 экв). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют с помощью DCM, промывают водой и солевым раствором. Органическую фазу отделяют, сушат над MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью от 0 до 5% MeOH в DCM). Вторая очистка флэш-хроматографией на колонке Biotage SNAP KP-NH (элюируя смесью от 0 до 5% MeOH в DCM) дает требуемое соединение.
Cpd 174 (Метод E1.2)
3
2
4
[0585] К суспензии Int 52 (650 мг, 1,72 ммоль, 1 экв) в DMF (5 мл) добавляют DIPEA (955 мкл, 6,87 ммоль, 4 экв), (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амин (CAS# 779303-24-1; 514 мг, 3,44 ммоль, 2 экв) и HATU (718 мг, 1,89 ммоль, 1,1 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют HATU (460 мг, 0,6 экв) и (2R)-1,1,1-трифторпропан-2-амин (0,7 экв), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют насыщенный раствор NaHCO и воду, смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток два раза очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением требуемого соединения.
Cpd 175
Стадия i: Метод E1.3: 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензимидазол
2
3
2
2
2
2
2
2

[0586] В колбу, снабженную воздушным холодильником, загружают 5-бром-1H-бензимидазол (CAS# 4887-88-1; 1,052 г, 5,34 ммоль, 0,95 экв), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (CAS# 761446-44-0; 1,17 г, 5,62 ммоль, 1 экв), CsCO (3,67 г, 11,26 ммоль, 2 экв) и смесь растворителей диоксан/вода 4/1 (50 мл), дегазированную с помощью N. Добавляют Pd(dppf)Cl·DCM (344 мг, 0,42 ммоль, 0,075 экв), и систему помещают в атмосферу N. Реакционную смесь перемешивают при 115°C в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь дегазируют с помощью N, затем добавляют дегазированную смесь растворителей диоксан/вода 4/1 (10 мл), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (CAS# 761446-44-0; 117 мг, 0,562 ммоль, 0,1 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (162 мг, 0,198 ммоль, 0,035 экв), и смесь перемешивают при 115°C в течение 3,5 часов. И наконец, используя этот же протокол, добавляют 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (CAS# 761446-44-0; 117 мг, 0,562 ммоль, 0,1 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (162 мг, 0,198 ммоль, 0,035 экв), и смесь перемешивают при 115°C в течение 3 часов. Смесь фильтруют через слой Celite. Фильтрат концентрируют под вакуумом и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 90/10) с получением требуемого 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензимидазола.
LCMS: MW (рассчитанная): 198,2; m/z MW (обнаруженная): 199,2 (M+H)
Стадия ii: Метод E2.3: Cpd 175
3
4
[0587] В колбу для проведения реакций при микроволновом излучении загружают 5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензимидазол (80 мг, 0,40 ммоль, 1 экв) и KPO (171 мг, 0,81 ммоль, 2 экв). Колбу герметизируют, затем вакуумируют и заполняют аргоном (этот процесс повторяют три раза). Добавляют с помощью шприца дегазированный раствор безводного толуола и безводного диоксана (5/1, 0,4 мл).
2
3
4
[0588] Во вторую колбу загружают Pddba (22 мг, 0,024 ммоль, 6% моль) и Met-BuXPhos (CAS# 857356-94-6; 23 мг, 0,048 ммоль, 12% моль). Колбу герметизируют, затем вакуумируют и заполняют аргоном (этот процесс повторяют три раза). Добавляют с помощью шприца дегазированный раствор безводного толуола и безводного диоксана (5/1, 0,4 мл). Полученную смесь перемешивают при 120°C в течение 5 минут. Затем в первую колбу добавляют 5-бром-2-этил-7-фтор-изоиндолин-1-он (смотрите синтез Int 19, пример 0, стадия i; 104 мг, 0,40 ммоль, 1 экв) и заранее перемешанный раствор катализатора. Реакционную смесь нагревают до 120°C в течение 18 часов.
4
[0589] Добавляют воду, и смесь экстрагируют с помощью DCM. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/EtOAc/EtOH 60/35/5, затем 60/30/10) и препаративной TLC (элюируя смесью DCM/EtOAc/EtOH 60/30/10) с получением Cpd 175.
Cpd 202
3
4
[0590] В колбу для проведения реакций при микроволновом излучении загружают Cpd 175 (39 мг, 0,104 ммоль, 1 экв), DMAC (0,9 мл), этаноламин (19 мкл, 0,311 ммоль, 3 экв) и DIPEA (54 мкл, 0,311 ммоль, 3 экв). Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 30 часов. Смесь концентрируют под вакуумом, добавляют воду и NaHCO, и смесь экстрагируют с помощью DCM. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, сушат над безводным MgSO, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью DCM/MeOH от 100/0 до 95/5) с получением Cpd 202.
Cpd 266 (метод H)
2
2
[0591] Загружают Int 1 (2,5 г, 12,61 ммоль, 1,0 экв), Int 8 (4,32 г, 12,61 ммоль, 1,0 экв), KOAc (2,5 г, 25,22 ммоль, 2,0 экв) и DMAC (25 мл, 10 объемов). Реакционную смесь дегазируют с помощью Nпри перемешивании. Добавляют Pd(dppf)Cl·DCM (0,051 г, 0,063 ммоль, 0,005 экв). Смесь нагревают при 130°C в течение 21 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют. К фильтрату добавляют воду (60 мл, 24 объема), и образовавшуюся суспензию фильтруют. Твердое вещество промывают водой (60 мл, 24 объема), фильтруют и растирают с MTBE (60 мл, 24 объема). Твердое вещество переносят в воду и DCM, и смесь экстрагируют с помощью DCM. Объединенные органические слои промывают водой, очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью DCM/MeOH (от 100/0 до 95/05), с получением Cpd 266.
Cpd 291
[0592] Int 69 (0,787 г, 1,74 ммоль, 1,0 экв) суспендируют в триметилортоформиате (3 мл, 4 объема). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (110°C) в течение 50 минут. Реакционную смесь охлаждают до 25°C, и затем добавляют MTBE (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Суспензию фильтруют. Осадок на фильтре промывают с помощью MTBE (5 мл). Твердое вещество очищают на колонке с силикагелем, элюируя смесью от смеси DCM/ACN до 100% ACN, с получением Cpd 291.
Cpd 292
Стадия i: метод E2.3: N-циклопропил-2-(дифторметокси)-4-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-нитро-анилино]-6-(тридейтериометокси)-бензамид
3
4
2
[0593] Эксперимент проводят в атмосфере, не содержащей кислорода и воды (в перчаточном боксе). Int 70 (1,4 г, 4,13 ммоль, 1 экв), Int 56 (0,99 г, 4,54 ммоль, 1,1 экв), KPO (1,75 г, 8,26 ммоль, 2 экв), XantPhos (48 мг, 0,083 ммоль, 0,02 экв) и Pd(OAc) (9 мг,0,041 ммоль, 0,01 экв) суспендируют в диоксане (5V). Смесь нагревают при 100°C в течение 90 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры. В процессе охлаждения, к смеси добавляют воду. Смесь перемешивают в течение 1 часа. Смесь отфильтровывают, и осадок на фильтре промывают водой, затем MTBE. Полученный осадок на фильтре сушат под вакуумом и затем суспендируют в MTBE (10 мл) и растирают в течение ночи. Смесь отфильтровывают, и осадок на фильтре промывают с помощью MTBE (2 х 5 мл). Полученное твердое вещество сушат под вакуумом при 50°C в течение 3 часов с получением требуемого соединения нитроанилина.
LCMS: MW (рассчитанная): 476,5; m/z MW (обнаруженная): 477,2
Стадия ii: метод C3: Cpd 292
4
4

[0594] N-циклопропил-2-(дифторметокси)-4-[4-(1-метилпиразол-4-ил)-2-нитроанилино]-6-(тридейтериометокси)бензамид (1,68 г, 1 экв) растворяют в THF (9 мл) и MeOH (9 мл). Добавляют NHCl (2,075 г, 11 экв), затем цинк (2,075 г, 9 экв). Смесь нагревают до 30°C и добавляют цинк порциями по ~0,1 г в течение 15 минут, поддерживая температуру в диапазоне 30-40°C. Добавляют дополнительное количество Zn (0,231 г, 1 экв) и NHCl (0,207 г, 1,1 экв). Смесь перемешивают при 50°C до тех пор, пока ее цвет не изменяется от оранжевого на бледно-коричневый. Смесь фильтруют через слой Celite, и осадок на фильтре промывают с помощью THF (3 х 5 мл), и фильтрат концентрируют под вакуумом. Полученное твердое вещество суспендируют в триметилортоформиате (7,72 мл, 20 экв) и кипятят с обратным холодильником в течение 40 минут. Смесь охлаждают до 50°C, затем добавляют MTBE (15 мл), и затем смесь охлаждают до комнатной температуры при перемешивании. Добавляют EtOAc и продолжают перемешивание. Смесь концентрируют под вакуумом, и неочищенное вещество очищают флэш-хроматографией, остаток испаряют, и полученное твердое вещество растирают в MTBE в течение 30 минут. Смесь отфильтровывают, и твердое вещество сушат под вакуумом. Твердое вещество затем растворяют в смеси i-PrOH и циклогексана 1:1 (40 мл) при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения, смесь выдерживают в течение 1 часа и фильтруют. Фильтрат собирают и выдерживают в течение 72 часов. Смесь отфильтровывают, и твердое вещество сушат под вакуумом при 40°C с получением Cpd 292.
Cpd 293
Стадия i: этил 3-(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)-2-метилпропаноат
3
2
4
[0595] К суспензии Int 76 (100 мг, 0,52 ммоль, 1,0 экв) в 3 мл осушенного ACN добавляют этилметакрилат (327 мкл, 5,0 экв), затем DBU (40 мкл, 0,5 экв). Полученную смесь перемешивают при 80°C в герметизированной колбе в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 20 мл EtOAc. Органические слои промывают 2 × 30 мл водного насыщенного раствора NaHCO, 30 мл солевого раствора. После сушки над NaSO, растворитель испаряют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 5 до 100% (10% MeOH в EtOAc) в EtOAc) с получением этил 3-(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)-2-метилпропаноата.
LCMS: MW (рассчитанная): 298,3; m/z MW (обнаруженная): 299,6 (M+H)
Стадия ii: Cpd 293
2
2
3
2
4
[0596] Дегазированный раствор Int 5 (262 мг, 1,6 экв), KOAc (138 мг, 3,0 экв), этил 3-(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)-2-метилпропаноат (140 мг, 0,464 ммоль, 1,0 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (19 мг, 0,05 экв) в осушенном DMAC (2,0 мл) помещают в атмосферу аргона и перемешивают при 115°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре и выливают в 30 мл воды. Добавляют 5 мл насыщенного водного раствора NaCO. Далее проводят экстракцию с помощью 3 × 15 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывают 20 мл солевого раствора и сушат над NaSO. После фильтрации, растворитель испаряют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 80% (10% MeOH в DCM) в DCM, затем 100% (10% MeOH в DCM)). После испарения растворителя из собранных фракций, остаток растворяют в 10 мл DCM. Испарение дает требуемый продукт.
Cpd 294
Стадия i: этил 2-[(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)метил]-3-метилбутаноат
3
2
4
[0597] К суспензии Int 76 (100 мг, 0,52 ммоль, 1,0 экв) в 3 мл осушенного ACN добавляют этил 3-метил-2-метиленбутаноат (327 мкл, 5,0 экв), затем DBU (40 мкл, 0,5 экв). Полученную смесь перемешивают при 80°C в герметизированной колбе в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью 30 мл EtOAc. Органические слои промывают 2 × 30 мл насыщенного водного раствора NaHCO, затем 30 мл солевого раствора. После сушки над NaSO, растворитель испаряют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 5 до 100% (10% MeOH в EtOAc) в EtOAc) с получением этил 2-[(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)метил]-3-метилбутаноата.
LCMS: MW (рассчитанная): 326,4; m/z MW (обнаруженная): 327,2 (M+H)
Стадия ii: Cpd 294
2
3
3
2
4
[0598] Дегазированный раствор Int 5 (238 мг, 1,6 экв), KOAc (138 мг, 3,0 экв), этил 2-[(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)метил]-3-метилбутаноат (145 мг, 0,464 ммоль, 1,0 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (18 мг, 0,05 экв) в осушенном DMAC (2,0 мл) помещают в атмосферу аргона и перемешивают при 115°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре и выливают в 30 мл насыщенного водного раствора NaHCO. Затем проводят экстракцию с помощью 3 × 15 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывают 2 × 20 мл насыщенного водного раствора NaHCO, 20 мл солевого раствора, и сушат над NaSO. После фильтрации, растворитель испаряют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 45% (10% MeOH в DCM) в DCM). После испарения растворителя из собранных фракций, остаток растворяют в 10 мл DCM. Испарение дает требуемый продукт.
Cpd 295
Стадия i: этил 2-(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)-2-метилпропаноат
2
3
3
[0599] К суспензии Int 76 (120 мг, 0,585 ммоль, 1,0 экв) и этил 2-бром-2-метилпропаноата (114 мкл, 1,3 экв) в 2 мл осушенного ACN добавляют KCO (139 мг, 1,7 экв). Полученную смесь перемешивают при 90°C в герметизированной колбе в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 30 мл насыщенного водного раствора NaHCO. Затем проводят экстракцию с помощью 2 × 20 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, и растворитель испаряют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью EtOAc/10% MeOH(DCM), 5-100% 10% MeOH(DCM)) с получением этил 2-(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)-2-метилпропаноата.
LCMS: MW (рассчитанная): 298,3; m/z MW (обнаруженная): 299,1 (M+H)
Стадия ii: Cpd 295
2
3
3
2
4
[0600] Дегазированный раствор Int 5 (187 мг, 0,55 ммоль, 1,6 экв), KOAc (98 мг, 3,0 экв), этил 2-(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)-2-метилпропаноат (101 мг, 0,331 ммоль, 1,0 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (15 мг, 0,05 экв) в осушенном DMAC (2,0 мл) помещают в атмосферу аргона и перемешивают при 115°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре и выливают в 30 мл насыщенного водного раствора NaHCO. Затем проводят экстракцию с помощью 3 × 15 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывают 2 × 20 мл насыщенного водного раствора NaHCO, 20 мл солевого раствора, и сушат над NaSO. После фильтрации растворитель испаряют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 45% (10% MeOH в DCM) в DCM). После испарения растворителя из собранных фракций, остаток растворяют в 10 мл DCM. Испарение дает требуемый продукт.
Cpd 296
Стадия i: этил 2-(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)-3-метилбутаноат
2
3
3
[0601] К суспензии Int 76 (120 мг, 0,585 ммоль, 1,0 экв) и этил 2-бром-3-метилбутаноата (127 мкл, 1,3 экв) в 2 мл осушенного DMF добавляют KCO (139 мг, 1,7 экв). Полученную смесь перемешивают при 70°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в 30 мл насыщенного водного раствора NaHCO. Затем проводят экстракцию с помощью 2 × 20 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывают солевым раствором, и растворитель испаряют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 85% (10% MeOH в DCM) в DCM) с получением этил 2-(4-имидазо[1,2-a]-пиридин-7-илпиразол-1-ил)-3-метилбутаноата.
LCMS: MW (рассчитанная): 312,4; m/z MW (обнаруженная): 313,2 (M+H)
Стадия ii: Cpd 296
2
3
3
2
4
[0602] Дегазированный раствор Int 5 (187 мг, 0,55 ммоль, 1,6 экв), KOAc (98 мг, 3,0 экв), этил 2-(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)-3-метилбутаноата (105 мг, 0,331 ммоль, 1,0 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (15 мг, 0,05 экв) в осушенном DMAC (2,0 мл) помещают в атмосферу аргона и перемешивают при 115°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре и выливают в 30 мл насыщенного водного раствора NaHCO. Затем проводят экстракцию с помощью 3 × 15 мл EtOAc. Объединенные органические слои промывают 2 × 20 мл насыщенного водного раствора NaHCO, 20 мл солевого раствора, и сушат над NaSO. После фильтрации растворитель испаряют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 45% (10% MeOH в DCM) в DCM). После испарения растворителя из собранных фракций, остаток растворяют в 10 мл DCM. Испарение дает требуемый продукт.
Cpd 297
3
2
4
[0603] К раствору Cpd 228 (100 мг, 0,196 ммоль, 1,0 экв) в 1,2 мл осушенного DMF добавляют 1,1′-карбонилдиимидазол (49 мг, 1,5 экв), и смесь перемешивают при 50°C в течение 1 часа. За тем добавляют п каплям смесь тетрагидрофуран-2-илметанола (39 мкл, 2,0 экв) и DBU (45 мкл, 1,5 экв) в 400 мкл осушенного DMF. Смесь перемешивают при 50°C в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температуры. Смесь выливают в 25 мл водного раствора 5% NaHCO. Затем проводят экстракцию с помощью 3 × 15 мл DCM (10% изопропанола). Объединенные органические слои сушат над NaSO, и после фильтрации растворитель испаряют. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюируя от 0 до 55% (10% MeOH в DCM) в DCM) с получением требуемого продукта.
Cpd 298
Стадия i: этил 2-(4-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпиразол-1-ил)-3-метилбутаноат
2
3
3
2
4
[0604] Int 77 (575 мг, 2,3 ммоль, 1 экв) и KCO (370 мг, 2,8 ммоль, 1,15 экв) суспендируют в DMF (9 мл), и смесь нагревают до 60°C. При этой температуре добавляют по каплям раствор этил- бромацетата (272 мкл, 2,43 ммоль, 1,05 экв) в DMF (1 мл). После окончания добавления, суспензию нагревают при 60°C в течение 90 минут, затем реакционную среду охлаждают до комнатной температуры и выливают в 120 мл 5% водного раствора NaHCO. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3 раза), и объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 50% (10% MeOH в EtOAc) в MeOH) с получением требуемого соединения.
LCMS: MW (рассчитанная): 254,7; m/z MW (обнаруженная): 255,3 (M+H)
Стадия ii: этил 2-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-6-ил]оксиацетат
3
4
2
[0605] Дегазированный раствор пинаколового эфира 1-метил-пиразол-4-бороновой кислоты (CAS# 761446-44-0; 105 мг, 0,49 ммоль, 1,25 экв), KPO (250 мг, 1,2 ммоль, 3 экв), этил 2-(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)оксиацетата (100 мг, 0,39 ммоль, 1 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (33 мг, 0,04 ммоль, 0,1 экв) в смеси осушенного 1,4-диоксана и EtOH (2 мл/2 мл) перемешивают в герметизированной колбе при 80°C в атмосфере аргона в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью 50 мл DCM. Полученную суспензию фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 80% (10% MeOH в DCM) в DCM) с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 300,3; m/z MW (обнаруженная): 301,1 (M+H)
Стадия iii: Cpd 298
2
3
3
2
4
[0606] Смесь Int 9 (128 мг, 0,37 ммоль, 1,6 экв), KOAc (69 мг, 0,69 ммоль, 3 экв), этил 2-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]оксиацетата (73 мг, 0,23 ммоль, 1 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (13 мг, 0,02 ммоль, 0,07 экв) в осушенном DMAC (1,5 мл) перемешивают при 115°C в течение 4 часов в атмосфере аргона. Реакционную среду затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл 5% водного раствора NaHCO. Смесь экстрагируют с помощью EtAOc (3 раза), и объединенные органические слои промывают 5% водным раствором NaHCO (2 раза) и солевым раствором. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 80% (10% MeOH в DCM) в DCM) с получением остатка, который растворяют в 10 мл DCM. Концентрирование досуха дает требуемое соединение.
Cpd 299
2
[0607] К раствору Cpd 298 (30 мг, 0,054 ммоль, 1 экв) в смеси растворителей THF/HO (2 мл/0,5 мл) добавляют гидроксид лития (6,5 мг, 0,27 ммоль, 5 экв), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие компоненты испаряют, и остаток переносят в 10 мл воды и 1,5 мл 1 N водного раствора NaOH. Полученную суспензию перемешивают в течение 15 минут, и величину рН доводят до ≈3, используя 4 N водный раствор HCl. Происходит образование осадка, твердое вещество собирают фильтрацией и промывают с помощью 3 мл раствора HCl раствор при pH=3. Сушка твердого вещества в вакуумном сушильном шкафу при 40°C в течение 3 часов дает требуемый продукт.
Cpd 300
Стадия i: 6-бензилокси-7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин
2
3
3
2
4
[0608] К суспензии Int 77 (250 мг, 1 ммоль, 1 экв) и CsCO(653 мг, 2 ммоль, 2 экв) в DMF (3 мл) добавляют после 5 минут перемешивания бензилхлорид (117 мкл, 1 ммоль, 1 экв), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную среду выливают в 120 мл 5% водного раствора NaHCO, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют и испаряют. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 50% (10% MeOH в EtOAc) в EtOAc) с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 258,7; m/z MW (обнаруженная): 259,1 (M+H)
Стадия ii: 6-бензилокси-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин
3
4
2
[0609] Дегазированный раствор пинаколового эфира 1-метил-пиразол-4-бороновой кислоты (CAS#761446-44-0; 96 мг, 0,45 ммоль, 1,25 экв), KPO (231 мг, 1,1 ммоль, 3 экв), 6-бензилокси-7-хлор-имидазо[1,2-a]пиридина (105 мг, 0,36 ммоль, 1 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (30 мг, 0,04 ммоль, 0,1 экв) в смеси осушенного 1,4-диоксана и EtOH (2 мл/2 мл) перемешивают в герметизированной колбе при 80°C в атмосфере аргона в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью 50 мл DCM. Полученную суспензию фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 80% (10% MeOH в DCM) в DCM) с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 304,4; m/z MW (обнаруженная): 305,2 (M+H)
Стадия iii: Cpd 300
2
3
3
2
4
[0610] Дегазированную смесь Int 9 (81 мг, 0,24 ммоль, 1,6 экв), KOAc (44 мг, 0,44 ммоль, 3 экв), 6-бензилокси-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридина (47 мг, 0,15 ммоль, 1 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (8 мг, 0,01 ммоль, 0,07 экв) в осушенном DMAC (1 мл) перемешивают при 115°C в течение 4 часов в атмосфере аргона. Реакционную среду затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл 5% водного раствора NaHCO. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3 раза), и объединенные органические слои промывают 5% водным раствором NaHCO (2 раза) и солевым раствором. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 80% (10% MeOH в DCM) в DCM) с получением остатка, который растворяют в 10 мл DCM. Концентрирование досуха дает требуемое соединение.
Cpd 301
Стадия i: 5-бром-4-хлор-N, N-бис[(4-метоксифенил)метил]-пиридин-2-амин
2
2
2
4
[0611] К раствору 5-бром-4-хлорпиридин-2-амина (CAS# 942947-94-6; 3,0 г, 14 ммоль, 1 экв) в осушенном DMF (30 мл) при 0°C добавляют гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 1,46 г, 36,5 ммоль, 2,6 экв), и полученную смесь перемешивают при 0°C в течение 15 минут. Затем добавляют 1-(хлорметил)-4-метокси-бензол (4,08 мл, 29,5 ммоль, 2,2 экв), и смесь перемешивают при 0°C в течение 90 минут. Реакционную среду выливают в смесь EtO (300 мл)/вода (400 мл), и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют с помощью EtO (два раза), и объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, затем сушат над NaSO. После фильтрации, растворители концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 15% EtOAc в циклогексане) с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 447,8; m/z MW (обнаруженная): 447,1/449,1 (M+H)
Стадия ii: 6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-хлор-пиридин-3-ол
2
4
2
2
4
[0612] К раствору 5-бром-4-хлор-N, N-бис[(4-метоксифенил)-метил]пиридин-2-амина (3,2 г, 7,07 ммоль, 1 экв) в осушенном THF (80 мл) при -78°C добавляют по каплям н-бутиллитий (2,5 M в гексанах, 3,54 мл, 8,84 ммоль, 1,25 экв). Смесь перемешивают в течение 90 минут при -78°C, затем добавляют 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (CAS# 61676-62-8, 2,94 мл, 14,14 ммоль, 2,0 экв), и реакционную смесь перемешивают при -78°C в течение 45 минут. Смесь подогревают до -10°C через 30 минут и добавляют пероксид водорода (30% водный раствор, 2,89 мл, 28,28 ммоль, 4,0 экв). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем разбавляют с помощью 250 мл EtOAc и выливают в 250 мл смеси вода/солевой раствор. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Остаток суспендируют в 400 мл 1 N водного раствора NaOH, и водную фазу промывают с помощью EtO. Величину pH водного слоя доводят до ≈6, используя концентрированную HCl, затем экстрагируют с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 384,9; m/z MW (обнаруженная): 385,2 (M+H)
Стадия iii: 2-[[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-хлор-3-пиридил]окси]пропаннитрил
2
3
2
4
[0613] К суспензии 6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-хлорпиридин-3-ола (500 мг, 1,24 ммоль, 1,0 экв) и CsCO (612 мг, 1,86 ммоль, 1,5 экв) в осушенном DMF (7 мл) добавляют 2-бромпропионитрил (133 мкл, 1,5 ммоль, 1,2 экв). Полученную смесь перемешивают при 75°C в течение 45 минут и затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь EtOAc (70 мл)/вода (45 мл)/солевой раствор (45 мл). Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывают с помощью 50 мл солевого раствора, сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 25% EtOAc в циклогексане) с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 437,9; m/z MW (обнаруженная): 438,2 (M+H)
Стадия iv: 2-[[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]амино]-4-(1-метилпиразол-4-ил)-3-пиридил]окси]пропаннитрил
3
4
2
[0614] 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (CAS# 761446-44-0; 271 мг, 1,26 ммоль, 1,5 экв), KPO (541 мг, 2,52 ммоль, 3 экв), 2-[[6-[бис[(4-метоксифенил)метил]-амино]-4-хлор-3-пиридил]окси]пропаннитрил (372 мг, 0,84 ммоль, 1 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (70,8 мг, 0,084 ммоль, 0,1 экв) в осушенном 1,4-диоксане (6 мл) перемешивают в герметизированной колбе при 115°C в атмосфере аргона в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют с помощью 50 мл EtOAc, 70 мл воды и 50 мл солевого раствора. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют с помощью EtOAc (2 × 30 мл). Объединенные органические слои промывают солевым раствором, фильтруют через слой целита, и фильтрат концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 35% EtOAc в DCM) с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 483,6; m/z MW (обнаруженная): 484,3 (M+H)
Стадия v: 2-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]оксипропаннитрил
3
2
4
2
3
2
4
[0615] К перемешиваемому раствору 2-[[6-[бис[(4-метокси-фенил)метил]амино]-4-(1-метилпиразол-4-ил)-3-пиридил]окси]-пропаннитрила (270 мг, 0,54 ммоль, 1 экв) в осушенном DCM (7 мл) добавляют TFA (1,25 мл, 16,1 ммоль, 30 экв), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворители затем испаряют, остаток растворяют в DCM (30 мл) и добавляют насыщенный водный раствор NaHCO (30 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивают в течение 5 минут, и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют с помощью DCM, и объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют и испаряют. Остаток суспендируют в EtOH (6 мл), смесь нагревают до 60°C и добавляют по каплям 2-хлорацетальдегид (50% водный раствор, 0,12 мл, 0,97 ммоль, 1,8 экв). Реакционную среду перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 часов, затем летучие компоненты испаряют, и остаток переносят в DCM (40 мл) и насыщенный водный раствор NaCO (30 мл). Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют с помощью DCM (дважды). Объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 35% (10% MeOH в DCM) в DCM) с получением требуемого продукта.
LCMS: MW (рассчитанная): 267,3; m/z MW (обнаруженная): 268,1 (M+H)
Стадия vi: Cpd 301
2
3
3
2
4
[0616] Дегазированную смесь Int 9 (99 мг, 0,29 ммоль, 1,6 экв), KOAc (53 мг, 0,54 ммоль, 3 экв), 2-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил]оксипропаннитрила (50 мг, 0,18 ммоль, 1 экв) и Pd(dppf)Cl·DCM (11 мг, 0,01 ммоль, 0,07 экв) в осушенном DMAC (1,2 мл) перемешивают при 119°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в 20 мл 5% водного раствора NaHCO. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc (3 раза), и объединенные органические слои промывают 5% водным раствором NaHCO (2 раза) и солевым раствором. Органический слой сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 80% (10% MeOH в DCM) в DCM) с получением остатка, который растворяют в 2 мл DCM. Концентрирование досуха дает требуемое соединение.
Cpd 302
3
2
4
2
[0617] К раствору Cpd 301 (122 мг, 0,22 ммоль, 1 экв) в осушенном 1,4-диоксане (2 мл) при -5°C добавляют по каплям HCl (1,25 M в EtOH, 1,08 мл, 1,34 ммоль, 6 экв). Полученную смесь перемешивают в герметизированной колбе при 90°C в течение 60 часов и затем выливают в 100 мл льда. Смесь перемешивают в течение 15 минут, разбавляют с помощью 50 мл насыщенного водного раствора NaHCO и экстрагируют 2 × 40 мл EtOAc. Объединенные органические слои сушат над NaSO, фильтруют и концентрируют. Неочищенную смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя от 0 до 100% (10% MeOH в EtOAc) в EtOAc) с получением остатка, который растворяют в смеси DCM/EtO. Концентрирование растворителей дает требуемое соединение.
Cpd 303
2
2
2
4
[0618] К раствору Cpd 302 (30 мг, 0,05 ммоль, 1 экв) в смеси растворителей THF/HO (2 мл/0,7 мл) добавляют гидроксид лития (6,1 мг, 0,25 ммоль, 5 экв), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Летучие компоненты испаряют, и остаток переносят в 20 мл воды и 1 мл водного 1 N раствора NaOH. Раствор промывают с помощью EtO. Затем при перемешивании величину pH водной фазы доводят до ≈3, используя водный раствор 4 N HCl. Полученный раствор экстрагируют 20% изопропанолом в DCM (3 × 15 мл). Объединенные органические слои сушат над NaSO, пропускают через картридж фазового сепаратора и концентрируют с получением требуемого соединения.
Cpd 304
[0619] К перемешиваемой суспензии Cpd 295 (22,0 мг, 0,0381 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) медленно добавляют 1 N водный раствор NaOH, (3,00 мл, 3,00 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь переносят в колбу, и 1,4-диоксан испаряют. Остаток разбавляют с помощью 3 мл воды. Величину pH раствора доводят до ≈4, используя водный раствор 4 N HCl. Образуется осадок, который собирают фильтрацией и промывают с помощью 2 × 3 мл водного раствора HCl (pH≈4). Сушка в вакуумном сушильном шкафу при 40°C в течение 3 часов дает требуемое соединение.
Cpd 305
2
4
2
[0620] Реакционную смесь Cpd 304 (40,0 мг, 0,0730 ммоль), KOAc (50,4 мг, 0,365 ммоль) и хлорида 2-хлорэтил(диэтил)аммония (62,8 мг, 0,365 ммоль) интенсивно перемешивают в герметизированной колбе при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют с помощью 5 мл EtOAc, затем с помощью 5 мл воды, и после интенсивного встряхивания отстаивают смесь для расслоения на два слоя. Органический слой сушат над NaSO. После фильтрации, растворитель испаряют с получением неочищенного материала, который очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируя смесью 10% изопропанола в DCM, затем смесью 10% изопропанола в 1,4-диоксане). Растворитель из собранных фракций испаряют с получением остатка, который растворяют в смеси DCM/EtO. Концентрирование растворителей дает требуемое соединение.
Таблица II. Промежуточные соединения, используемые для синтеза соединений по изобретению.
SM=Исходный материал, Mtd=Метод, MS Mes’d=Измеренная масса
Int№
Структура
Название
SM
Mtd
MW
MS Mes’d
1
<img file="00000242.jpg" he="26" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]-пиридин
CAS#808744-34-5+CAS#761446-44-0
E1.3
198,2
199,0
2
<img file="00000243.jpg" he="26" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-(6-метил-пиридазин-3-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин
CAS#908268-52-0+CAS#1121-79-5
E1.3
210,2
211,2
3
<img file="00000244.jpg" he="26" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил 2-(4-имидазо[1,2-a]-пиридин-7-ил-пиразол-1-ил)-ацетат
CAS#6188-23-4+CAS#864754-16-5
E1.3a
270,3
271,9
4
<img file="00000245.jpg" he="26" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-2,6-дифтор-N-(2,2,2-трифтор-этил)бензамид
CAS#183065-68-1
Ex.2.3
318,0
317,8+319,8
5
<img file="00000246.jpg" he="26" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифтор-этил)бензамид
Int 4
Ex.2.4
342,1
341,8+343,8
6
<img file="00000247.jpg" he="26" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-N-циклопропил-2-фтор-6-метокси-бензамид
Int 62
Ex.2.5
288,1
287,8+289,8
7
<img file="00000248.jpg" he="26" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-бром-8-метокси-2-(2,2,2-трифтор-этил)-3,4-дигидро-изохинолин-1-он
CAS#1242157-15-8
Ex.2.6
338,1
338,1+340,1
8
<img file="00000249.jpg" he="32" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-2,6-бис-(тридейтерио-метокси)-N-(2,2,2-трифтор-этил)бензамид
Int 4
Ex.2.7
348,1
347,9+349,9
9
<img file="00000250.jpg" he="32" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-N-цикло-пропил-2-(ди-фторметокси)-6-метоксибензамид
CAS#183065-68-1
Ex.2.8
336,1
336,3+338,3
10
<img file="00000251.jpg" he="30" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-амино-N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метоксибензамид
CAS#3956-34-1
Ex.2.9
272,2
273,2
11
<img file="00000252.jpg" he="28" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-амино-N-третбутил-2-(дифтор-метокси)-6-метоксибензамид
CAS#3956-34-1
Ex.2.10
288,3
289,6
12
<img file="00000253.jpg" he="33" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-амино-2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-бензамид
CAS#3956-34-1
Ex.2.11
260,2
261,2
13
<img file="00000254.jpg" he="33" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-2,6-дифтор-N-(1,2,2,3,3-пентадейтерио-циклопропил)-бензамид
CAS#183065-68-1
Ex.2.12
281,1
281,3+283,3
14
<img file="00000255.jpg" he="51" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
смесь метил 2,6-диметокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат/ (3,5-диметокси-4-метокси-карбонилфенил)-бороновая кислота
CAS#2065-27-2
Ex.2.13
322,2+240,0
323,1+241,1
15
<img file="00000256.jpg" he="23" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6-бром-3-йод-пиразоло[1,5-a]пиридин
CAS#1264193-11-4
F
322,9
NA
16
<img file="00000257.jpg" he="30" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
CAS#1466-76-8
Ex.2.14
371,2
372,4
17
<img file="00000258.jpg" he="83" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-бензамид/4-(циклопропил-карбамоил)-3-(дифтор-метокси)-5‐метоксифенил-бороновая кислота
CAS#3147-64-6
Ex.2.15
383,2+301,1
384,4+302,2
18
<img file="00000259.jpg" he="44" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Смесь 2-этил-7-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-изоиндолин-1-он / (2-этил-7-метокси-1-оксо-изоиндолин-5-ил)бороновая кислота
CAS#957346-37-1
Ex.2.16
317,2+235,1
318,4+236,3
19
<img file="00000260.jpg" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-этил-7-(2-гидроксиэтил-амино)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-изоиндолин-1-он
CAS#957346-37-1
Ex.2.17
346,2
347,5
20
<img file="00000261.jpg" he="52" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-фтор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид/3-фтор-5-метокси-4-[(2,2,2-трифторэтил)-карбамоил]-фенилбороновая кислота
CAS#1472104-49-6
Ex.2.18
377,1+295,0
378,4+296,1
21
<img file="00000262.jpg" he="23" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 2-метокси-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-бензоат
CAS#79383-44-1
Ex.2.19
306,2
307,3
22
<img file="00000262.jpg" he="23" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-бензоат
CAS#936479-46-8
Ex.2.20
326,6
327,2
23
<img file="00000263.jpg" he="53" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
смесь 8-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он / (8-метокси-1-оксо-3,4-дигидро-2H-изо-хинолин-6-ил)-бороновая кислота
CAS#1242157-15-8
Ex.2.21
303,2+221,0
304,4+222,3
24
<img file="00000264.jpg" he="52" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
смесь 2-цикло-пропил-8-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-3,4-дигидро-изохинолин-1-он/ (2-цикло-пропил-8-метокси-1-оксо-3,4-дигидро-изохинолин-6-ил)бороновая кислота
CAS#1242157-15-8
Ex.2.22
343,2+261,1
344,3+262,2
25
<img file="00000265.jpg" he="50" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
смесь 7-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-изоиндолин-1-он / (7-метокси-1-оксо-изо-индолин-5-ил)-бороновая кислота
CAS#957346-37-1
Ex.2.23
289,1+207,0
290,3+208,3
26
<img file="00000266.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4-(6-хлорпиразоло-[1,5-a]-пиримидин-3-ил)-2,6-диметокси-бензоат
CAS#1314893-92-9+Int 14
E1.3
347,8
348,3+350,3
27
<img file="00000267.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 2,6-диметокси-4-[6-(1-метил-пиразол-4-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]бензоат
CAS#761446-44-0+Int 26
E1.3
393,4
394,2
28
<img file="00000268.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[6-(1-метил-пиразол-4-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]бензойная кислота
Int 27
E1.1
379,4
380,4
29
<img file="00000269.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(1-этил-пиразол-4-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-2,6-диметокси-бензойная кислота
CAS#847818-70-6+Int 26
E1.3
407,4
408,4
30
<img file="00000270.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(1-этил-пиразол-4-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-2,6-диметокси-бензойная кислота
Int 29
E1.1
393,4
394,4
31
<img file="00000271.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4-(7-хлоримидазо-[1,2-b]-пиридазин-3-ил)-2,6-диметокси-бензоат
CAS#1383481-13-7
E1.3
347,8
348,2+350,2
32
<img file="00000272.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-b]-пиридазин-3-ил]бензоат
CAS#761446-44-0+Int 31
E1.3
393,4
394,4
33
<img file="00000273.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-b]-пиридазин-3-ил]бензойная кислота
Int 32
E1.1
379,4
NA
34
<img file="00000274.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4-(6-бромпиразоло-[1,5-a]пиридин-3-ил)-2,6-диметокси-бензоат
Int 15+Int 14
E1.3
391,2
391,1+393,0
35
<img file="00000275.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4-(7-бромимидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил)-2,6-диметокси-бензоат
CAS#1246184-55-3+Int 14
E1.3
391,2
391,2+393,2
36
<img file="00000276.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(7-бромимидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил)-2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-бензамид
CAS#1246184-55-3+Int 16
E1.3
440,2
NA
37
<img file="00000277.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(7-бром-имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил)-N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метоксибензамид
CAS#1246184-55-3+Int 17
E1.3
452,2
452,1+454,1
38
<img file="00000278.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(5-бром-бензимидазол-1-ил)-2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-бензамид
CAS#364-73-8+Int 12
B2+C2
440,2
NA
39
<img file="00000279.jpg" he="34" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(5-бром-бензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифтор-этил)бензамид
Int 44
E1.2
458,2
458,3+460,2
40
<img file="00000280.jpg" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(5-бром-бензимидазол-1-ил)-N-(2,2-дифторэтил)-2,6-диметокси-бензамид
Int 44
E1.2
440,2
438,1+440,1
41
<img file="00000281.jpg" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(5-бром-бензимидазол-1-ил)-N-циклопропил-2,6-диметокси-бензамид
Int 44
E1.2
416,3
416,1+417,9
42
<img file="00000282.jpg" he="34" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(7-бром-имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил)-N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метоксибензамид
Int 60
C2
452,2
452,4+454,4
43
<img file="00000283.jpg" he="34" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(5-бром-бензимидазол-1-ил)-N-этил-2,6-диметокси-бензамид
Int 44
E1.2
404,3
404,3+406,2
44
<img file="00000284.jpg" he="34" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(5-бром-бензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-бензойная кислота
Int 45
E1.1
377,2
377,0+379,0
45
<img file="00000285.jpg" he="34" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4-(5-бромбенз-имидазол-1-ил)-2,6-диметокси-бензоат
Int 59
C1
391,2
391,1+393,1
46
<img file="00000286.jpg" he="34" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(7-бром-имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 48
E1.2
458,2
458,4+460,3
48
<img file="00000287.jpg" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(7-бром-имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил)-2,6-диметокси-бензойная кислота
Int 35
E1.1
377,2
377,2+379,2
50
<img file="00000288.jpg" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензойная кислота
Int 44
E1.3
378,4
379,5
51
<img file="00000289.jpg" he="35" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-бензоат
Int 35
E1.3
392,4
393,9
52
<img file="00000290.jpg" he="33" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензойная кислота
Int 51
E1.1
378,4
379,3
53
<img file="00000291.jpg" he="33" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 2,6-диметокси-4-[7-(3-метилизо-ксазол-5-ил)-имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-бензоат
CAS#1346808-44-3+Int 35
E1.3
393,4
394,3
54
<img file="00000292.jpg" he="33" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(3-метил-изоксазол-5-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]бензойная кислота
Int 53
E1.1
379,4
380,3
55
<img file="00000293.jpg" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[4-(1-метил-пиразол-4-ил)-2-нитро-анилино]-бензамид
Int 9+Int 56
E2.3
473,4
474,4
56
<img file="00000294.jpg" he="21" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(1-метил-пиразол-4-ил)-2-нитроанилин
CAS#875-51-4+CAS#761446-44-0
E1.3
218,2
219,0
57
<img file="00000295.jpg" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[4-(1-метил-пиразол-4-ил)-2-нитро-анилино]-бензамид
Int 58+Int 12
B2
461,4
462,2
58
<img file="00000296.jpg" he="20" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-фтор-3-нитрофенил)-1-метилпиразол
CAS#364-73-8+CAS#761446-44-0
E1.3
221,2
222,2
59
<img file="00000297.jpg" he="31" wi="28" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4-(4-бром-2-нитро-анилино)-2,6-диметокси-бензоат
CAS#364-73-8+CAS#3956-34-1
B1
411,2
411,1+413,0
60
<img file="00000298.jpg" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-бром-2-нитроанилино)-N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-бензамид
CAS#364-73-8+Int 10
B2
472,3
472,1+474,0
61
<img file="00000299.jpg" he="40" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(4-бром-2-нитроанилино)-N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-бензамид
CAS#364-73-8+Int 12
B2
460,2
460,1+462,1
62
<img file="00000300.jpg" he="22" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-N-циклопропил-2,6-дифтор-бензамид
CAS#183065-68-1
Ex.2.24
276,1
276,1+278,1
63
<img file="00000301.jpg" he="22" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-N-циклопропил-2-фтор-6-гидрокси-бензамид
Int 62
Ex.2.25
274,1
273,8+275,8
64
<img file="00000302.jpg" he="27" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-N-циклопропил-2-гидрокси-6-метокси-бензамид
Int 63
Ex.2.26
286,1
286,3+288,2
65
<img file="00000303.jpg" he="33" wi="25" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-2-фтор-6-гидрокси-N-(1,2,2,3,3-пентадейтерио-циклопропил)-бензамид
Int 13
Ex.2.27
279,1
279,3+281,1
66
<img file="00000304.jpg" he="42" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-2-гидрокси-N-(1,2,2,3,3-пентадейтерио-циклопропил)-6-(тридейтерио-метокси)-бензамид
Int 65
Ex.2.28
294,1
293,9+295,9
67
<img file="00000305.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-2-(дифтор-метокси)-N-(1,2,2,3,3-пентадейтерио-циклопропил)-6-(тридейтерио-метокси)-бензамид
Int 66
Ex.2.29
344,2
343,9+345,9
68
<img file="00000306.jpg" he="47" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-4-[4-(1-метил-пиразол-4-ил)-2-нитро-анилино]-N-(1,2,2,3,3-пентадейтерио-циклопропил)-6-(тридейтерио-метокси)-бензамид
Int 56+Int 67
E2.3
481,5
482,1
69
<img file="00000307.jpg" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[2-амино-4-(1-метил-пиразол-4-ил)-анилино]-2-(дифтор-метокси)-N-(1,2,2,3,3-пентадейтерио-циклопропил)-6-(тридейтерио-метокси)-бензамид
Int 68
Ex.2.31
451,5
452,1
70
<img file="00000308.jpg" he="29" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-бром-N-цикло-пропил-2-(ди-фторметокси)-6-(тридейтерио-метокси)-бензамид
Int 63
Ex.2.32
339,1
339,0+341,0
71
<img file="00000309.jpg" he="19" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
третбутил 2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-пиразол-1-ил]-пропаноат
CAS#269410-08-4+CAS#39149-80-9
Ex.2.33
322,2
323,4
72
<img file="00000310.jpg" he="33" wi="31" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)-пиразол-1-ил]-бутаноат
CAS#269410-08-4+CAS#4897-84-1
Ex.2.34
294,2
NA
73
<img file="00000311.jpg" he="38" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4-[(5-бром-3-нитро-2-пиридил)амино]-2,6-диметокси-бензоат
CAS#67443-38-3+CAS#3956-34-1
B3
412,2
412,3+414,3
74
<img file="00000312.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)имидазо-[4,5-b]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-бензоат
Int 74+CAS#847818-70-6
C2+E1.3
407,4
408,6
75
<img file="00000313.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
8-метокси-6-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он
CAS#1246184-55-3+Int 23+CAS#761446-44-0
E1.3+E1.3
373,4
374,3
76
<img file="00000314.jpg" he="22" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-(1H-пиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин
CAS#552846-17-0+CAS#808744-34-5
Ex.2.35
184,2
185,5
77
<img file="00000315.jpg" he="16" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-хлоримидазо-[1,2-a]пиридин-6-ол, гидробромидная соль
CAS#867131-26-8
Ex.2.36
158,6
NA
Таблица III. Типичные соединения по изобретению.
SM=Исходный материал, Mtd=Метод, MS Mes’d=Измеренная масса
Cpd№
Структура
Название
SM
Mtd
MW
MS Mes’d
1
<img file="00000316.jpg" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-этил-4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-бензамид
Int 43+CAS#847818-70-6
E1.3
419,5
420,5
2
<img file="00000317.jpg" he="35" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 43+CAS#1692-25-7
E1.3
402,4
403,3
3
<img file="00000318.jpg" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(6-морфолино-3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 43+CAS#485799-04-0
E1.3
487,6
488,4
4
<img file="00000319.jpg" he="28" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-морфолино-этил)пиразол-4-ил]бенз-имидазол-1-ил]бензамид
Int 43+CAS#864754-18-7
E1.3
504,6
505,4
5
<img file="00000320.jpg" he="38" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2-гидроксиэтил)-2,6-диметокси-бензамид
Int 44+CAS#141-43-5+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
435,5
436,4
6
<img file="00000321.jpg" he="35" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-метилбензамид
Int 44+метиламин+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
405,4
406,5
7
<img file="00000322.jpg" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 43+CAS#761446-44-0
E1.3
405,4
406,6
8
<img file="00000323.jpg" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1,3-диметил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-этил-2,6-диметокси-бензамид
Int 43+CAS#1046832-21-6
E1.3
419,5
420,5
9
<img file="00000324.jpg" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-этил-4-[6-(1-этил-пиразол-4-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-2,6-диметокси-бензамид
Int 30+CAS#557-66-4
E1.2
420,5
421,3
10
<img file="00000325.jpg" he="35" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2-фторэтил)-2,6-диметокси-бензамид
Int 44+CAS#460-08-2+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
437,5
438,5
11
<img file="00000326.jpg" he="34" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(2,2-дифтор-этил)-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]-2,6-диметокси-бензамид
Int 40+CAS#847818-70-6
E1.3
455,5
456,4
12
<img file="00000327.jpg" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифтор-этил)бензамид
Int 44+CAS#373-88-6+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
473,4
474,6
13
<img file="00000328.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-метоксиэтил)-пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 43+CAS#847818-71-7
E1.3
449,5
450,7
14
<img file="00000329.jpg" he="28" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-этил-2,6-диметокси-4-[5-(1-тетра-гидропиран-4-илпиразол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]бензамид
Int 43+CAS#1040377-03-4
E1.3
475,5
476,3
15
<img file="00000330.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-[1-(цианометил)-пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-этил-2,6-диметокси-бензамид
Int 43+CAS#1093307-35-7
E1.3b
430,5
431,2
16
<img file="00000331.jpg" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-этил-4-[5-[1-(2-гидроксиэтил)-пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-бензамид
Int 43+CAS#1040377-08-9
E1.3
435,5
436,3
17
<img file="00000332.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]-6-метокси-бензамид
Cpd 23
J2
455,5
456,2
18
<img file="00000333.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-[1-(2-амино-2-оксо-этил)пиразол-4-ил]бенз-имидазол-1-ил]-N-этил-2,6-диметокси-бензамид
Int 43+CAS#1093307-35-7
E1.3b
448,5
449,2
19
<img file="00000334.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-бензамид
Int 41+CAS#847818-70-6
E1.3
431,5
432,6
20
<img file="00000335.jpg" he="40" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(1-этил-пиразол-4-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 30+CAS#373-88-6
E1.2
474,4
475,4
21
<img file="00000336.jpg" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(2,2-дифтор-этил)-4-[6-(1-этилпиразол-4-ил)пиразоло-[1,5-a]-пиримидин-3-ил]-2,6-диметокси-бензамид
Int 30+CAS#430-67-1
E1.2
456,4
457,2
22
<img file="00000337.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-пропил-бензамид
Int 44+CAS#107-10-8+CAS#847818-56-8
E1.2+E1.3
433,5
434,5
23
<img file="00000338.jpg" he="32" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-этил-4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2-гидрокси-6-метокси-бензамид
Cpd 1
I
405,4
406,3
24
<img file="00000339.jpg" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(2,2-дифторэтил)-2,6-диметокси-4-[6-(1-метил-пиразол-4-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]бензамид
Int 28+CAS#430-67-1
E1.2
442,4
443,3
25
<img file="00000340.jpg" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#761446-44-0
E1.3
459,4
460,6
26
<img file="00000341.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклобутил-4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-бензамид
Int 44+CAS#2516-34-9+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
445,5
446,7
27
<img file="00000342.jpg" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2-метокси-этил)-N-метил-бензамид
Int 44+CAS#38256-93-8+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
463,5
464,7
28
<img file="00000343.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-изобутил-2,6-диметокси-N-метилбензамид
Int 44+CAS#625-43-4+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
461,6
462,7
29
<img file="00000344.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(1-этил-пиразол-4-ил)-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 74+CAS#373-88-6
E1.1+E1.2
474,4
475,3
30
<img file="00000345.jpg" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-метилбензамид
Int 44+CAS#5163-20-2+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
445,5
446,6
31
<img file="00000346.jpg" he="34" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(циано-метил)-4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-метилбензамид
Int 44+CAS#25808-30-4+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
444,5
445,5
32
<img file="00000347.jpg" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(6-морфолино-3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#485799-04-0
E1.3
541,5
542,5
33
<img file="00000348.jpg" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-[1-(2-гидроксиэтил)-пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1040377-08-9
E1.3
489,4
490,3
34
<img file="00000349.jpg" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(6-пирролидин-1-ил-3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#933986-97-1
E1.3
525,5
526,6
35
<img file="00000350.jpg" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(5-метокси-3-пиридил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#445264-60-8
E1.3
486,4
487,6
36
<img file="00000351.jpg" he="40" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(6-циано-3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#741709-63-7
E1.3
481,4
482,5
37
<img file="00000352.jpg" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-[6-(диметиламино)-3-пиридил]-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1036991-24-8
E1.3
499,5
500,6
38
<img file="00000353.jpg" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(6-амино-3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#827614-64-2
E1.3
471,4
472,4
39
<img file="00000354.jpg" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(3-пиридил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#329214-79-1
E1.3
456,4
457,6
40
<img file="00000355.jpg" he="36" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-[1-(цианометил)-пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1093307-35-7
E1.3
484,4
485,6
41
<img file="00000356.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-морфолиноэтил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#864754-18-7
E1.3
558,6
559,5
42
<img file="00000357.jpg" he="32" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-[1-(4-пиперидил)-пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#877399-74-1
E1.3+K
528,5
529,4
43
<img file="00000358.jpg" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-третбутил-4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-бензамид
Int 44+CAS#75-64-9+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
447,5
448,6
44
<img file="00000359.jpg" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(3,3,3-три-фторпропил)-бензамид
Int 44+CAS#460-39-9+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
487,5
488,5
45
<img file="00000360.jpg" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопентил-4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-бензамид
Int 44+CAS#1003-03-8+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
459,5
460,6
46
<img file="00000361.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-[1-(1-метил-4-пиперидил)-пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Cpd 42
L1ii
542,6
543,4
47
<img file="00000362.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1H-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#269410-08-4
E1.3
445,4
446,5
48
<img file="00000363.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 57
C2
441,4
442,3
49
<img file="00000364.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-этилпиразол-4-ил)бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-[(2R)-2-метил-циклопропил]-бензамид
Int 44+CAS#97291-66-2+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
445,5
446,4
50
<img file="00000365.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(циано-метил)-4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-бензамид
Int 44+CAS#540-61-4+CAS#847818-70-6
E1.2+E1.3
430,5
431,5
51
<img file="00000366.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-(5-изо-ксазол-4-ил-бензимидазол-1-ил)-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#928664-98-6
E1.3
446,4
447,3
52
<img file="00000367.jpg" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[6-(1-метил-пиразол-4-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 28+CAS#373-88-6
E1.2
460,4
461,3
53
<img file="00000368.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 55
C3
453,4
454,5
54
<img file="00000369.jpg" he="37" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-4-[5-(1-этил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-6-метокси-бензамид
Int 42+CAS#847818-70-6
E1.3
467,5
468,5
55
<img file="00000370.jpg" he="35" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-[1-(цианометил)-пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-бензамид
Int 42+CAS#1093307-35-7
E1.3
478,5
479,3
56
<img file="00000371.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[5-[1-(2-морфолино-этил)пиразол-4-ил]бенз-имидазол-1-ил]бензамид
Int 42+CAS#864754-18-7
E1.3
552,6
553,4
57
<img file="00000372.jpg" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-[1-(2-морфолино-этил)пиразол-4-ил]бенз-имидазол-1-ил]бензамид
Int 38+CAS#864754-18-7
E1.3
540,6
541,3
58
<img file="00000373.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-бензамид
Int 50+CAS#125278-10-6
E1.2
473,4
474,6
59
<img file="00000374.jpg" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(2-циано-этил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#151-18-8
E1.2
430,5
431,4
60
<img file="00000375.jpg" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-N-(3-метокси-пропил)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#5332-73-0
E1.2
449,5
450,4
61
<img file="00000376.jpg" he="41" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-[(1-метилпиразол-3-ил)метил]-бензамид
Int 50+CAS#612511-81-6
E1.2
471,5
472,4
62
<img file="00000377.jpg" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2-пиридилметил)-бензамид
Int 50+CAS#3731-51-9
E1.2
468,5
469,3
63
<img file="00000378.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(3-гидрокси-пропил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#156-87-6
E1.2
435,5
436,5
64
<img file="00000379.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(1,1-диоксо-тиетан-3-ил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#88511-13-1
E1.2
481,5
482,5
65
<img file="00000380.jpg" he="43" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2-метил-сульфонил-этил)бензамид
Int 50+CAS#49773-20-8
E1.2
483,5
484,6
66
<img file="00000381.jpg" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(1,1-диоксо-тиолан-3-ил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#6338-70-1
E1.2
495,6
496,6
67
<img file="00000382.jpg" he="41" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[[(2R)-1,4-диоксан-2-ил]-метил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#1449010-18-7
E1.2
477,5
478,4
68
<img file="00000383.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-бензамид
Int 50+CAS#812-18-0
E1.2
487,5
488,7
69
<img file="00000384.jpg" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[[(2S)-1,4-диоксан-2-ил]метил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#1337470-52-6
E1.2
477,5
478,4
70
<img file="00000385.jpg" he="41" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-N-(5-метил-пиразин-2-ил)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#5521-58-4
E1.2
469,5
470,3
71
<img file="00000386.jpg" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-N-[(1-метил-имидазол-2-ил)метил]-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#124312-73-8
E1.2
471,5
472,3
72
<img file="00000387.jpg" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-изоксазол-3-ил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#1750-42-1
E1.2
444,4
445,4
73
<img file="00000388.jpg" he="36" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-N-(2-метил-пиразол-3-ил)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#1192-21-8
E1.2
457,5
458,2
74
<img file="00000389.jpg" he="41" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(циано-метил)-2,6-диметокси-N-метил-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#5616-32-0
E1.2
430,5
431,3
75
<img file="00000390.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(циано-метил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#540-61-4
E1.2
416,4
417,3
76
<img file="00000391.jpg" he="32" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-третбутил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#75-64-9
E1.2
433,5
434,4
77
<img file="00000392.jpg" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклобутил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#2516-34-9
E1.2
431,5
432,4
78
<img file="00000393.jpg" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(2,2-дифторэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#430-67-1
E1.2
441,4
442,3
79
<img file="00000394.jpg" he="34" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(2-фтор-этил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#406-34-8
E1.2
423,4
424,3
80
<img file="00000395.jpg" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-бензамид
Int 50+CAS#779303-24-1
E1.2
473,4
474,3
81
<img file="00000396.jpg" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-N-(1-метил-пиразол-3-ил)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#1904-31-0
E1.2
457,5
458,3
82
<img file="00000397.jpg" he="41" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-N-(1-метил-имидазол-4-ил)-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#79578-98-6
E1.2
457,5
458,3
83
<img file="00000398.jpg" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-N-(1-метил-пиразол-4-ил)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#69843-13-6
E1.2
457,5
458,3
84
<img file="00000399.jpg" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#847818-71-7
E1.3
503,5
504,3
85
<img file="00000400.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-[1-(оксетан-3-ил)пиразол-4-ил]бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1339890-99-1
E1.3
501,5
502,3
86
<img file="00000401.jpg" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#765-30-0
E1.2
417,5
418,3
87
<img file="00000402.jpg" he="39" wi="33" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(1-циано-этил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#72187-91-8
E1.2
430,5
431,3
88
<img file="00000403.jpg" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 52+CAS#753-90-2
E1.2
459,4
460,4
89
<img file="00000404.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1020174-04-2
E1.3
459,4
460,3
90
<img file="00000405.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(2,2-дифтор-циклопентил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#921753-24-4
E1.2
481,5
482,3
91
<img file="00000406.jpg" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(2,2-дифтор-1-метилэтил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#1384427-90-0
E1.2
455,5
456,3
92
<img file="00000407.jpg" he="43" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(оксетан-3-ил)бензамид
Int 50+CAS#21635-88-1
E1.2
433,5
434,3
93
<img file="00000408.jpg" he="40" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-(5-пиридазин-4-илбенз-имидазол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#863422-41-7
E1.3
457,4
458,4
94
<img file="00000409.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-[1-(азетидин-3-ил)пиразол-4-ил]бенз-имидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#877399-35-4
E1.3+K
500,5
501,3
95
<img file="00000410.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-изопропил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#879487-10-2
E1.3
487,5
488,5
96
<img file="00000411.jpg" he="34" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-циклопропил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1151802-22-0
E1.3
485,5
486,4
97
<img file="00000412.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-[1-(дифторметил)-пиразол-4-ил]-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1206640-82-5
E1.3
495,4
496,5
98
<img file="00000413.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-[1-(1-метилазетидин-3-ил)пиразол-4-ил]бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Cpd 94
L1i
514,5
515,3
99
<img file="00000414.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[6-(1-метил-пиразол-4-ил)-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 34+CAS#761446-44-0+CAS#753-90-2
E1.3+E1.1+E1.2
459,4
460,3
100
<img file="00000415.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-[1-[1-(цианометил)-азетидин-3-ил]пиразол-4-ил]бенз-имидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Cpd 94+CAS#590-17-0
L2i
539,5
540,5
101
<img file="00000416.jpg" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-1H-пиразол-5-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1888441-67-5
E1.3
459,4
460,3
102
<img file="00000417.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 52+CAS#765-30-0
E1.2
417,5
418,3
103
<img file="00000418.jpg" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-пропилпиразол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#827614-69-7
E1.3
487,5
488,6
104
<img file="00000419.jpg" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-(5-пиримидин-5-илбенз-имидазол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#109299-78-7
E1.3
457,4
458,6
105
<img file="00000420.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(2-метокси-пиримидин-5-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#628692-15-9
E1.3
487,4
488,3
106
<img file="00000421.jpg" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(2-метокси-4-пиридил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#762262-09-9
E1.3
486,4
487,3
107
<img file="00000422.jpg" he="38" wi="34" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 33+CAS#753-90-2
E1.2
460,4
461,2
108
<img file="00000423.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-изоксазол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1421846-79-8+CAS#1346808-44-3
E1.3
460,4
461,3
109
<img file="00000424.jpg" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-изоксазол-5-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1346808-44-3
E1.3
460,4
461,4
110
<img file="00000425.jpg" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1-изобутил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Cpd 47+CAS#78-77-3
N1
501,5
502,3
111
<img file="00000426.jpg" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-[1-(тетрагидро-фуран-2-ил-метил)пиразол-4-ил]бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Cpd 47+CAS#1192-30-9
N1
529,5
530,4
112
<img file="00000427.jpg" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]бензамид
Int 33+CAS#765-30-0
E1.2
418,4
419,3
113
<img file="00000428.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-изобутил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 44+CAS#78-81-9+CAS#761446-44-0
E1.2+E1.3
433,5
434,7
114
<img file="00000429.jpg" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-втор-бутилбензамид
Int 44+CAS#13952-84-6+CAS#761446-44-0
E1.2+E1.3
433,5
434,7
115
<img file="00000430.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-изопропил-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 44+CAS#75-31-0+CAS#761446-44-0
E1.2+E1.3
419,5
420,7
116
<img file="00000431.jpg" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 36+CAS#761446-44-0
E1.3
441,4
442,6
117
<img file="00000432.jpg" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[6-(1-метил-пиразол-4-ил)-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 15+Int 16+CAS#761446-44-0
E1.3+E1.3
441,4
442,5
118
<img file="00000433.jpg" he="36" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил]бензамид
Int 16+CAS#1383481-13-7+CAS#761446-44-0
E1.3+E1.3
442,4
443,2
119
<img file="00000434.jpg" he="36" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-изопропокси-6-метокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Cpd 86+CAS#75-30-9
I+J1
445,5
446,8
120
<img file="00000435.jpg" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-пиридил]бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#832114-09-7
E1.3
554,6
555,4
121
<img file="00000436.jpg" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(6-метил-пиридазин-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1350543-95-1
E1.3
471,4
472,6
122
<img file="00000437.jpg" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(циано-метил)-2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 52+CAS#6011-14-9
E1.2
416,4
417,5
123
<img file="00000438.jpg" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(3-метил-изоксазол-5-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-бензамид
Int 36+CAS#1346808-44-3
E1.3
442,4
443,3
124
<img file="00000439.jpg" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 37+CAS#761446-44-0
E1.3
453,4
454,3
125
<img file="00000440.jpg" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(3,3-дифтор-циклобутил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 44+CAS#637031-93-7+CAS#761446-44-0
E1.2+E1.3
467,5
468,3
126
<img file="00000441.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(5-метил-1,2,4-окса-диазол-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39
E5.3+E5.4i
461,4
462,2
127
<img file="00000442.jpg" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39
E5.3+E5.4ii
460,4
461,3
128
<img file="00000443.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-(5-пиразин-2-илбенз-имидазол-1-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#762263-64-9
E1.3
457,4
458,3
129
<img file="00000444.jpg" he="34" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-изобутил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 52+CAS#78-81-9
E1.2
433,5
434,4
130
<img file="00000445.jpg" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 52+CAS#151-18-8
E1.2
481,5
482,3
131
<img file="00000446.jpg" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-N-(2-метокси-этил)-N-метил-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 52+CAS#38256-93-8
E1.2
449,5
450,4
132
<img file="00000447.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-бензамид
Int 52+CAS#125278-10-6
E1.2
473,4
474,3
133
<img file="00000448.jpg" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(2,2-дифторэтил)-2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 52+CAS#79667-91-7
E1.2
441,4
442,4
134
<img file="00000449.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-имидазол-2-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#16681-59-7
E4.3ii
459,4
460,3
135
<img file="00000450.jpg" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-имидазол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1003-21-0
E4.3ii
459,4
460,3
136
<img file="00000451.jpg" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бенз-имидазол-1-ил]бензамид
Int 12+CAS#1009-35-4
B2+C2+E5.4i
443,4
444,5
137
<img file="00000452.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-имидазол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#25676-75-9
E4.3ii
459,4
460,3
138
<img file="00000453.jpg" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(2,3-диметил-имидазол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#24134-09-6
E4.3ii
473,4
474,3
139
<img file="00000454.jpg" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1R,2R)-2-аминоциклогексил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#21436-03-3
E1.2
474,6
475,4
140
<img file="00000455.jpg" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1R,2R)-2-гидроксициклопентил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#31775-67-4
E1.2
461,5
462,3
141
<img file="00000456.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1R,2S)-2-гидрокси-циклопентил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#137254-03-6
E1.2
461,5
462,3
142
<img file="00000457.jpg" he="31" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-метанон
Int 50+CAS#288315-03-7
E1.2
453,4
454,4
143
<img file="00000458.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1R,2R)-2-гидроксицикло-пентил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#68327-11-7
E1.2
461,5
462,4
144
<img file="00000459.jpg" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1R,2S)-2-фторцикло-пропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#143062-84-4
E1.2
435,5
436,4
145
<img file="00000460.jpg" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-(7-пиридазин-4-илимидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил)-бензамид
Int 36+CAS#863422-41-7
E1.3
439,4
440,4
146
<img file="00000461.jpg" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[7-(6-циано-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-бензамид
Int 36+CAS#741709-63-7
E1.3
463,4
464,4
147
<img file="00000462.jpg" he="32" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
третбутил 4-[4-[3-[3-(ди-фторметокси)-4-(этил-карбамоил)-5-метокси-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-пиперидин-1-карбоксилат
Int 36+CAS#877399-74-1
E1.3
610,7
611,3
148
<img file="00000463.jpg" he="46" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-[1-(1-метил-4-пиперидил)-пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Cpd 149
L1i
524,6
525,3
149
<img file="00000464.jpg" he="30" wi="41" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-[1-(4-пиперидил)-пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Cpd 147
K
510,5
511,3
150
<img file="00000465.jpg" he="34" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[5-(5-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)бенз-имидазол-1-ил]бензамид
Int 12+CAS#1009-35-4
B2+C2+E5.4ii
442,4
443,6
151
<img file="00000466.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-4-[7-[1-(дифтор-метил)пиразол-4-ил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-этил-6-метокси-бензамид
Int 36+CAS#1206640-82-5
E1.3
477,4
478,6
152
<img file="00000467.jpg" he="35" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(2-метил-1H-имидазол-5-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#16265-11-5
E4.3ii
459,4
460,2
153
<img file="00000468.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(1H-имидазол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#2302-25-2
E4.3ii
445,4
446,3
154
<img file="00000469.jpg" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-пиразол-1-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#1453-58-3
E2.3
459,4
460,3
155
<img file="00000470.jpg" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(4-метил-имидазол-1-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#822-36-6
E3.3
459,4
460,3
156
<img file="00000471.jpg" he="41" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1R,2R)-2-(гидрокси-метил)цикло-пропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#873537-21-4
E1.2
447,5
448,4
157
<img file="00000472.jpg" he="40" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1R,2R)-2-(дифторметил)-циклопропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#2059915-48-7
E1.2
467,5
468,1
158
<img file="00000473.jpg" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1R,2S)-2-(дифторметил)-циклопропил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#1909288-67-0
E1.2
467,5
468,7
159
<img file="00000474.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1R,2R)-2-гидроксицикло-бутил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#1609406-69-0
E1.2
447,5
448,7
160
<img file="00000475.jpg" he="39" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-триазол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39+CAS#13273-53-5
E4.3ii
460,4
461,5
161
<img file="00000476.jpg" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-N-(2-метокси-циклогексил)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#4342-43-2
E1.2
489,6
490,8
162
<img file="00000477.jpg" he="31" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
азетидин-1-ил-[2,6-ди-метокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-метанон
Int 50+CAS#503-29-7
E1.2
417,5
418,7
163
<img file="00000478.jpg" he="36" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-(2-амино-этил)-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#107-15-3
E1.2
420,5
421,5
164
<img file="00000479.jpg" he="39" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1S,2S)-2-гидроксицикло-гексил]-2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 50+CAS#13374-30-6
E1.2
475,5
476,8
165
<img file="00000480.jpg" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(3,5-диметил-пиразол-1-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39
Ex.2.39
473,4
474,3
166
<img file="00000481.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-1,2,4-триазол-1-ил)бенз-имидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39
Ex.2.40
460,4
461,3
167
<img file="00000482.jpg" he="42" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(5-метил-1,3,4-окса-диазол-2-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39
Ex.2.41
461,4
462,7
168
<img file="00000483.jpg" he="70" wi="73" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[5-(4,5-диметил-1,2,4-триазол-3-ил)-бензимидазол-1-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39
Ex.2.42
474,4
475,7
169
<img file="00000484.jpg" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[5-(3-метил-1,2,4-окса-диазол-5-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 39
Ex.2.43
461,4
462,6
170
<img file="00000485.jpg" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1S,2S)-2-гидроксицикло-бутил]-2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 52+CAS#1820572-14-2
E1.2
447,5
448,3
171
<img file="00000486.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-изопропил-2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 52+CAS#75-31-0
E1.2
419,5
420,4
172
<img file="00000487.jpg" he="42" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-[(1S,2S)-2-(дифторметил)-циклопропил]-2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 52+CAS#2059915-48-7
E1.2
467,5
468,3
173
<img file="00000488.jpg" he="34" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3,3-дифтор-азетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил]-метанон
Int 52+CAS#288315-03-7
E1.2
453,4
454,3
174
<img file="00000489.jpg" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-бензамид
Int 52+CAS#779303-24-1
E1.2
473,4
474,3
175
<img file="00000490.jpg" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-этил-7-фтор-5-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]изо-индолин-1-он
CAS#4887-88-1+CAS#761446-44-0+5-бром-2-этил-7-фтор-изоиндолин-1-он (cf. Ex. 0)
Ex.2.46
375,4
376,7
176
<img file="00000491.jpg" he="30" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-этил-7-метокси-5-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]изоиндолин-1-он
CAS#1246184-55-3+Int 18+CAS#761446-44-0
E1.3+E1.3
387,4
388,8
177
<img file="00000492.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[6-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]бензамид
CAS#886372-98-1+Int 12+CAS#761446-44-0
B3+C2+E1.3
442,4
443,7
178
<img file="00000493.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-N-этил-6-метокси-4-[7-(1-метил-имидазол-4-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-бензамид
CAS#1246184-55-3+Int 16+CAS#1083180-01-1
E1.3+E1.3
441,4
443,3
179
<img file="00000494.jpg" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(3,3-диметил-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#89381-03-3
E1.2
445,5
446,4
180
<img file="00000495.jpg" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-фенил-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#4363-13-7
E1.2
493,6
495,0
181
<img file="00000496.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(2,4-диметил-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#1803606-22-5
E1.2
445,5
447,0
182
<img file="00000497.jpg" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(2-метил-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#1152113-37-5
E1.2
431,5
432,9
183
<img file="00000498.jpg" he="41" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-[3-(гидрокси-метил)-азетидин-1-ил]метанон
Int 50+CAS#928038-44-2
E1.2
447,5
449,0
184
<img file="00000499.jpg" he="41" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-гидрокси-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#18621-18-6
E1.2
433,5
434,9
185
<img file="00000500.jpg" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-[3-(диметил-амино)-азетидин-1-ил]метанон
Int 50+CAS#935670-07-8
E1.2
460,5
461,9
186
<img file="00000501.jpg" he="44" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-бензил-оксиазетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-метанон
Int 50+CAS#897086-95-2
E1.2
523,6
525,1
187
<img file="00000502.jpg" he="44" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]фенил]-(2-фенилазетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#22610-18-0
E1.2
493,6
495,0
188
<img file="00000503.jpg" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-морфолино-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#302355-79-9
E1.2
502,6
503,9
189
<img file="00000504.jpg" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(2,2,4-триметил-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#1197627-45-4
E1.2
459,5
461,0
190
<img file="00000505.jpg" he="30" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-метокси-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#110925-17-2
E1.2
447,5
448,9
191
<img file="00000506.jpg" he="45" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-тетрагидро-пиран-4-ил-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#550369-51-2
E1.2
501,6
503,1
192
<img file="00000507.jpg" he="41" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензоил]-азетидин-3-карбонитрил
Int 50+CAS#345954-83-8
E1.2
442,5
443,3
193
<img file="00000508.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-[2-(гидрокси-метил)-азетидин-1-ил]метанон
Int 50+CAS#250274-91-0
E1.2
447,5
448,9
194
<img file="00000509.jpg" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(2-окса-6-азаспиро-[3,3]гептан-6-ил)метанон
Int 50+CAS#1045709-32-7
E1.2
459,5
461,0
195
<img file="00000510.jpg" he="44" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(2,2-диоксо-2λ<sup>6</sup>-тиа-6-азаспиро[3,3]-гептан-6-ил)-метанон
Int 50+CAS#1427388-39-3
E1.2
507,6
509,0
196
<img file="00000511.jpg" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-фенил-пирролидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#857281-02-8
E1.2
507,6
509,0
197
<img file="00000512.jpg" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(4-фтор-1-пиперидил)-метанон
Int 50+CAS#57395-89-8
E1.2
463,5
464,9
198
<img file="00000513.jpg" he="44" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-[4-(трифтор-метокси)-1-пиперидил]-метанон
Int 50+CAS#1612172-50-5
E1.2
529,5
531,0
199
<img file="00000514.jpg" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-третбутил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]бензамид
Int 58+Int 11
B2+C2
469,5
470,8
200
<img file="00000515.jpg" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-[2-метил-1-(трифтор-метил)-пропил]-бензамид
Int 52+CAS#1582-18-9
E1.2
501,5
502,8
201
<img file="00000516.jpg" he="31" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-этил-7-(2-гидроксиэтиламино)-5-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-изоиндолин-1-он
CAS#1246184-55-3+Int 19+CAS#761446-44-0
E1.3+E1.3
416,5
417,4
202
<img file="00000517.jpg" he="31" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-этил-7-(2-гидроксиэтиламино)-5-[5-(1-метилпиразол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]изоиндолин-1-он
Cpd 175+CAS#141-43-5
Ex.2.47
416,5
417,4
203
<img file="00000518.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-фтор-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
CAS#1246184-55-3+Int 20+CAS#761446-44-0
E1.3+E1.3
447,4
448,3
204
<img file="00000519.jpg" he="39" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-метокси-6-(метиламино)-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Cpd 203+CAS#74-89-5
M1
458,4
459,4
205
<img file="00000520.jpg" he="42" wi="35" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(2-гидрокси-этиламино)-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Cpd 203+CAS#141-43-5
M1
488,5
489,4
206
<img file="00000521.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-метокси-6-метил-4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
CAS#1246184-55-3+Int 21+CAS#761446-44-0+CAS#753-90-2
E1.3+E1.3+E1.1+E1.2
443,4
444,4
207
<img file="00000522.jpg" he="38" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-хлор-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
CAS#1246184-55-3+Int 22+CAS#761446-44-0+CAS#753-90-2
E1.3+E1.3+E1.1+E1.2
463,8
464,3
208
<img file="00000523.jpg" he="34" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил]-(3,3-диметил-азетидин-1-ил)метанон
Int 52+CAS#89381-03-3
E1.2
445,5
446,4
209
<img file="00000524.jpg" he="42" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензоил]-азетидин-3-карбонитрил
Int 52+CAS#345954-83-8
E1.2
442,5
443,4
210
<img file="00000525.jpg" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
1-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензоил]-пирролидин-3-карбонитрил
Int 52+CAS#1187930-86-4
E1.2
456,5
457,4
211
<img file="00000526.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил]-метанон
Int 52+CAS#163457-23-6
E1.2
467,5
468,4
212
<img file="00000527.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(4,4-дифтор-1-пиперидил)-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил]-метанон
Int 52+CAS#144230-52-4
E1.2
481,5
482,4
213
<img file="00000528.jpg" he="43" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил]-[3-(трифтор-метил)-азетидин-1-ил]метанон
Int 52+CAS#1221272-90-7
E1.2
485,5
486,8
215
<img file="00000529.jpg" he="48" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(1-метилимидазол-4-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-бензамид
Int 35+CAS#1083180-01-1+CAS#779303-24-1
E1.3+E1.1+E1.2
473,4
474,3
216
<img file="00000530.jpg" he="45" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-имидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-бензамид
Int 35+CAS#1083180-01-1+CAS#125278-10-6
E1.3+E1.1+E1.2
473,4
474,3
217
<img file="00000531.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-гидрокси-3-метил-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#124668-46-8
E1.2
447,5
448,3
218
<img file="00000532.jpg" he="33" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-этил-3-гидрокси-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#935668-00-1
E1.2
461,5
462,4
219
<img file="00000533.jpg" he="30" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]метанон
Int 50+CAS#848192-96-1
E1.2
501,5
502,3
220
<img file="00000534.jpg" he="33" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
(3-цикло-пропил-3-гидрокси-азетидин-1-ил)-[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-метанон
Int 50+CAS#848192-93-8
E1.2
473,5
474,4
221
<img file="00000535.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
[2,6-диметокси-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]фенил]-(3-этинил-3-гидрокси-азетидин-1-ил)метанон
Int 50+CAS#1408076-23-2
E1.2
457,5
458,3
222
<img file="00000536.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(1H-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-бензамид
Int 35+CAS#269410-08-4+CAS#779303-24-1
E1.3+E1.1+E1.2
459,4
460,3
223
<img file="00000537.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(3-метил-изоксазол-5-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-бензамид
Int 54+CAS#779303-24-1
E1.2
474,4
475,4
224
<img file="00000538.jpg" he="42" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(3-метил-изоксазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]-бензамид
Int 54+CAS#125278-10-6
E1.2
474,4
475,3
225
<img file="00000539.jpg" he="43" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
8-метокси-6-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидро-изохинолин-1-он
Int 76+CAS#6226-25-1
O
455,4
456,4
226
<img file="00000540.jpg" he="44" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 1-[2,6-диметокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензоил]-азетидин-3-карбоксилат
Int 52+CAS#100202-39-9
E1.2
475,5
476,4
227
<img file="00000541.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(1H-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#269410-08-4
E1.3
445,4
446,3
228
<img file="00000542.jpg" he="33" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-уксусная кислота
Cpd-230
E1.1
503,4
504,4
229
<img file="00000543.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
третбутил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-ацетат
Cpd 227+CAS#107-59-5
N2
559,5
560,4
230
<img file="00000544.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-ацетат
Int 3+Int 5
H
531,5
532,5
231
<img file="00000545.jpg" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
изопропил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-ацетат
Cpd 229+CAS#67-63-0
R
545,5
546,4
232
<img file="00000546.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(3-метил-изоксазол-5-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 54+CAS#753-90-2
E1.2
460,4
461,3
233
<img file="00000547.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-гидрокси-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Cpd 88
I
445,4
446,3
234
<img file="00000548.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
циклопропил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-ацетат
Cpd 228+CAS#16545-68-9
Q1
543,5
544,4
235
<img file="00000549.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-фторэтил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-ацетат
Cpd 228+CAS#371-62-0
Q1
549,5
550,3
236
<img file="00000550.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-ацетат
Cpd 228+MeOH
Q2i
517,5
518,3
237
<img file="00000551.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
тетрагидрофуран-3-ил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-ацетат
Cpd 228+CAS#453-20-3
Q2ii
573,5
574,4
238
<img file="00000552.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Циклобутил-метил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-ацетат
Cpd 228+CAS#17247-58-4
Q3
571,5
572,4
239
<img file="00000553.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(6-метокси-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#163105-89-3
E1.3
486,4
487,6
240
<img file="00000554.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[7-(6-циано-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#741709-63-7
E1.3
481,4
482,8
241
<img file="00000555.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(2-метокси-пиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#628692-15-9
E1.3
487,4
488,7
242
<img file="00000556.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-(7-пиримидин-5-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#109299-78-7
E1.3
457,4
458,8
243
<img file="00000557.jpg" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
третбутил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-пропаноат
Int 46+Int 71
E1.3
573,6
574,4
244
<img file="00000558.jpg" he="35" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-пропаноат
Cpd 243+MeOH
R
531,5
532,9
245
<img file="00000559.jpg" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(5-метокси-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#850991-69-4
E1.3
486,4
487,3
246
<img file="00000560.jpg" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[7-(2-аминопиримидин-5-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#936250-22-5
E1.3
472,4
473,3
247
<img file="00000561.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-(7-пиридазин-4-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#863422-41-7
E1.3
457,4
458,2
248
<img file="00000562.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[7-(5-этокси-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#1224436-34-3
E1.3
500,5
501,3
249
<img file="00000563.jpg" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-[1-метил-3-(трифтор-метил)пиразол-4-ил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#1218790-53-4
E1.3
527,4
528,3
250
<img file="00000564.jpg" he="36" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(2-метокси-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#163105-90-6
E1.3
486,4
487,3
251
<img file="00000565.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(6-морфолино-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#904326-93-8
E1.3
541,5
542,7
252
<img file="00000566.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(6-метил-пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#1350543-95-1
E1.3
471,4
472,6
253
<img file="00000567.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[7-(4-изопропилпиримидин-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#913835-27-5
E1.3
499,5
500,8
254
<img file="00000568.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-пропановая кислота
Cpd 243
P
517,5
518,3
255
<img file="00000569.jpg" he="35" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-бутановая кислота
Int 46+Int 72
E1.3c
531,5
532,3
256
<img file="00000570.jpg" he="37" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
метил 4-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-бутаноат
Cpd 255+MeOH
Q2i
545,5
546,3
257
<img file="00000571.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил 4-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-бутаноат
Cpd 255+EtOH
Q2i
559,5
560,3
258
<img file="00000572.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[7-(4-циано-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#878194-91-3
E1.3b
481,4
482,0
259
<img file="00000573.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиридин-4-карбоксамид
Int 46+CAS#878194-91-3
E1.3b
499,4
500,2
260
<img file="00000574.jpg" he="32" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
третбутил 3-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-азетидин-1-карбоксилат
Int 46+CAS#877399-35-4
E1.3
600,6
601,4
261
<img file="00000575.jpg" he="29" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7-метокси-5-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-изоиндолин-1-он
CAS#1246184-55-3+Int 25+CAS#761446-44-0+CAS#6226-25-1
E1.3+E1.3+O
441,4
442,3
262
<img file="00000576.jpg" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-циклопропил-8-метокси-6-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-3,4-дигидроизо-хинолин-1-он
CAS#1246184-55-3+Int 24+CAS#761446-44-0
E1.3+E1.3
413,5
414,3
263
<img file="00000577.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-пропаноат
Cpd 243+EtOH
R
545,5
546,3
264
<img file="00000578.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[7-[1-[1-(2-цианоэтил)-азетидин-3-ил]пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Cpd 260
K+L2ii
553,5
554,3
265
<img file="00000579.jpg" he="32" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[7-[1-[1-(цианометил)-азетидин-3-ил]пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Cpd 260
K+L2i
539,5
540,3
266
<img file="00000580.jpg" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-2,6-бис(три-дейтерио-метокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 1+Int 8
H
465,5
466,1
267
<img file="00000581.jpg" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[7-(6-метокси-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 37+CAS#163105-89-3
E1.3
480,5
481,3
268
<img file="00000582.jpg" he="35" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[7-(2-циано-3-пиридил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2,6-диметокси-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#55758-02-6
E4.3ii
481,4
482,2
269
<img file="00000583.jpg" he="37" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-диметокси-4-[7-(6-метилпиридазин-3-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 46+CAS#1121-79-5
E4.3ii
471,4
472,2
270
<img file="00000584.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[7-(3-метилизо-ксазол-5-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 37+CAS#1346808-44-3
E1.3
454,4
455,2
271
<img file="00000585.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2,6-дифтор-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-(2,2,2-трифторэтил)-бензамид
Int 1+Int 4
H
435,4
436,1
272
<img file="00000586.jpg" he="40" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[7-(6-метил-пиридазин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 37+CAS#1346808-44-3
E1.3
465,5
466,2
273
<img file="00000587.jpg" he="41" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[7-(6-метил-пиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 37+CAS#1121-79-5
E4.3i
465,5
466,3
274
<img file="00000588.jpg" he="42" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[7-(3-метил-имидазол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 37+CAS#1003-21-0
E4.3i
453,4
454,3
275
<img file="00000589.jpg" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
8-метокси-6-[7-(6-метил-пиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(2,2,2-трифторэтил)-3,4-дигидро-изохинолин-1-он
Int 2+Int 7
H
467,4
468,3
276
<img file="00000590.jpg" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-фтор-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 1+Int 6
H
405,4
406,2
277
<img file="00000591.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(изопропил-амино)-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Cpd 276+CAS#75-31-0
M1
444,5
445,4
278
<img file="00000592.jpg" he="38" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-метокси-6-(2-метокси-этокси)-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Cpd 276+CAS#109-86-4
M2
461,5
462,3
279
<img file="00000593.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(2-гидрокси-этокси)-6-метокси-4-[7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Cpd 276+CAS#107-21-1
M2
447,5
448,4
280
<img file="00000594.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[7-(6-метокси-пиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 37+CAS#17321-29-8
E4.3i
481,5
482,5
281
<img file="00000595.jpg" he="40" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[7-[6-(трифтор-метил)-пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 37+CAS#174607-37-5
E4.3i
519,4
520,4
282
<img file="00000596.jpg" he="37" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[7-(6-циано-пиридазин-3-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-бензамид
Int 37+CAS#1027513-40-1
E4.3i
476,4
477,4
283
<img file="00000597.jpg" he="36" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-4-[7-[6-(диметил-амино)-пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-6-метокси-бензамид
Int 37+CAS#14959-33-2
E4.3i
494,5
495,4
284
<img file="00000598.jpg" he="36" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил 2-[4-[3-[4-(цикло-пропил-карбамоил)-3-(дифтор-метокси)-5-метокси-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-ацетат
Int 37+CAS#864754-16-5
E1.3a
525,5
526,4
285
<img file="00000599.jpg" he="37" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-4-[7-(6-циклопропилпиридазин-3-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-бензамид
Int 37+CAS#1046816-38-9
E4.3i
491,5
492,4
286
<img file="00000600.jpg" he="38" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[7-(6-морфолино-пиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 37+CAS#927673-86-7
E4.3i
536,5
537,4
291
<img file="00000601.jpg" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(дифтор-метокси)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-N-(1,2,2,3,3-пентадейтерио-циклопропил)-6-(три-дейтерио-метокси)-бензамид
Int 69
C3 (cf. Ex.2.49)
461,5
462,1
292
<img file="00000602.jpg" he="36" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-4-[5-(1-метил-пиразол-4-ил)-бензимидазол-1-ил]-6-(тридейтерио-метокси)-бензамид
Int 70+Int 56
E2.3+C3(cf. Ex.2.50)
456,4
457,2
293
<img file="00000603.jpg" he="46" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил 3-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-2-метил-пропаноат
Int 76
Ex.2.51
559,5
560,7
294
<img file="00000604.jpg" he="45" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил 2-[[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-метил]-3-метилбутаноат
Int 76
Ex.2.52
587,6
588,3
295
<img file="00000605.jpg" he="45" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-2-метил-пропаноат
Int 76
Ex.2.53
559,5
560,2
296
<img file="00000606.jpg" he="42" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-3-метил-бутаноат
Int 76
Ex.2.54
573,6
574,2
297
<img file="00000607.jpg" he="48" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Тетрагидро-фуран-2-ил-метил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-ацетат
Cpd 228
Ex.2.55
587,5
588,3
298
<img file="00000608.jpg" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил 2-[3-[4-(циклопропил-карбамоил)-3-(дифтор-метокси)-5-метокси-фенил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-6-ил]-оксиацетат
Int 77
Ex.2.56
555,5
556,3
299
<img file="00000609.jpg" he="36" wi="36" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[3-[4-(циклопропил-карбамоил)-3-(дифтор-метокси)-5-метокси-фенил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-6-ил]-оксиуксусная кислота
Cpd 298
Ex.2.57
527,5
528,2
300
<img file="00000610.jpg" he="39" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-бензил-окси-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-3-ил]-N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-бензамид
Int 77
Ex.2.58
559,6
560,3
301
<img file="00000611.jpg" he="38" wi="37" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4-[6-(1-цианоэтокси)-7-(1-метил-пиразол-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]-N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-бензамид
CAS#942947-94-6
Ex.2.59
522,5
523,2
302
<img file="00000612.jpg" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
этил 2-[3-[4-(циклопропил-карбамоил)-3-(дифтор-метокси)-5-метокси-фенил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-6-ил]-оксипропаноат
Cpd 301
Ex.2.60
569,6
570,4
303
<img file="00000613.jpg" he="39" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[3-[4-(циклопропил-карбамоил)-3-(дифтор-метокси)-5-метокси-фенил]-7-(1-метилпиразол-4-ил)имидазо-[1,2-a]-пиридин-6-ил]-оксипропановая кислота
Cpd 302
Ex.2.61
541,5
542,3
304
<img file="00000614.jpg" he="47" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-2-метил-пропановая кислота
Cpd 295
Ex.2.62
531,5
532,3
305
<img file="00000615.jpg" he="44" wi="38" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2-(диэтил-амино)этил 2-[4-[3-[3,5-диметокси-4-(2,2,2-трифторэтил-карбамоил)-фенил]имидазо-[1,2-a]-пиридин-7-ил]-пиразол-1-ил]-2-метил-пропаноат
Cpd 304
Ex.2.63
630,7
631,7
306
<img file="00000616.jpg" he="40" wi="39" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[5-(1H-пиразол-4-ил)бенз-имидазол-1-ил]бензамид
Int 42+CAS#269410-08-4
E1.3
439,4
440,3
307
<img file="00000617.jpg" he="39" wi="40" img-content="undefined" img-format="jpg" />
N-циклопропил-2-(дифтор-метокси)-6-метокси-4-[7-(1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]бензамид
Int 37+CAS#269410-08-4
E1.3
439,4
440,8
Таблица IV. Данные ЯМР для типичных соединений по изобретению.
Cpd№
Данные ЯМР
17
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,23 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,57-7,47 (м, 2H), 7,02 (с, 2H), 6,88-6,46 (м, 1H), 5,98 (т, 1H), 4,25 (к, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,60-3,50 (м, 2H), 1,57 (т, 3H), 1,29 (т, 3H)
25
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 8,88 (т, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,02 (с, 2H), 4,07-3,96 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,84 (с, 6H)
26
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 8,59 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,68 (д, 1H), 6,98 (с, 2H), 4,38-4,26 (м, 1H), 4,16 (к, 2H), 3,83 (с, 6H), 2,26-2,17 (м, 2H), 2,01-1,88 (м, 2H), 1,70-1,59 (м, 2H), 1,42 (т, 3H), 1,31-1,21 (м, 1H)
48
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 7,99 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,33-7,06 (м, 3H), 8,62 (с, 1H), 8,35 (т, 1H), 8,19 (с, 1H), 3,89 (с, 6H), 3,28-3,14 (м, 2H), 1,10 (т, 3H)
52
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,77-8,74 (м, 2H), 8,44 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,36 (с, 2H), 6,16 (т, 1H), 4,20-4,10 (м, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,96 (с, 6H)
53
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ ppm 8,62 (1H, с), 8,42 (1H, д), 8,19 (1H, с), 7,99 (1H, с), 7,94 (1H, с), 7,69-7,59 (2H, м), 7,46-7,10 (2H, м), 7,15 (1H, с), 3,91 (3H, с), 3,88 (3H, с), 2,81 (1H, м), 0,70 (2H, м), 0,48 (2H, м)
86
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 8,64 (с, 1H), 8,22-8,18 (м, 2H), 7,98 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,59 (дд, 1H), 6,98 (с, 2H), 3,88 (с, 3H), 3,83 (с, 6H), 2,83-2,77 (м, 1H), 0,69-0,62 (м, 2H), 0,48-0,43 (м, 2H)
88
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 8,81 (т, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,95 (с, 2H), 4,09-3,94 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,83 (с, 6H)
124
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,27 (д, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,72 (с, 3H), 7,11-6,99 (м, 2H), 7,02-6,94 (м, 1H), 6,86-6,44 (м, 1H), 6,04 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 3,00-2,92 (м, 1H), 0,96-0,87 (м, 2H), 0,71-0,62 (м, 2H)
173
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,30 (д, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,15 (д, 1H), 6,74 (с, 2H), 4,57 (т, 2H), 4,31 (т, 2H), 4,02 (с, 3H), 3,92 (с, 6H)
174
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 8,69 (д, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,95 (с, 2H), 4,78-4,67 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,83 (с, 6H), 1,28 (д, 3H)
203
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,33 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,78-7,75 (м, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,04 (дд, 2H), 6,93 (с, 1H), 6,61 (т, 1H), 4,23-4,12 (м, 2H), 3,99 (с, 6H)
204
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ 8,76 (д, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,25 (т, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,65 (с, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,10-3,99 (м, 2H), 3,92 (с, 6H), 2,85 (д, 3H)
206
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 8,97 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,16 (д, 2H), 4,14-4,00 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 2,27 (с, 3H)
230
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 8,80 (т, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,26 (д, 1H), 6,96 (с, 2H), 5,12 (с, 2H), 4,19 (к, 2H), 4,09-3,93 (м, 2H), 3,83 (с, 6H), 1,23 (т, 3H)
266
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 8,81 (т, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 6,95 (с, 2H), 4,07-3,95 (м, 2H), 3,90 (с, 3H)
291
<sup>1</sup>H ЯМР (400 МГц, DMSO-d<sub>6</sub>) δ 8,19 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,64 (дд, 2H), 7,46-7,06 (м, 3H), 3,88 (с, 3H)
ПРИМЕРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Пример 3. Исследования in vitro
3.1. Биохимические исследования
33
3.1.1. Радиоизотопный анализ киназы с использованием P
3.1.1.1. Общие сведения
33
33
33
Принцип радиоизотопного анализа киназы с использованием P заключается в измерении введенного P в пептидный субстрат AMARA в процессе фосфорилирования под воздействием SIK1, SIK2 или SIK3, используя [P]-g-АТФ, который коррелирует с активностью киназы.
3.1.1.2. Протокол
[0622] Для построения кривой дозозависимого эффекта по 10 точкам, испытуемые соединения приготавливают в форме растворов с последовательным разведением в 100% DMSO с шагом разведения 1/5, начиная с самой высокой концентрации 2 мМ, разбавленной 1/20 в воде, и переносят по 5 мкл в аналитические планшеты (Greiner, Cat# 651201).
[0623] В качестве отрицательного и положительного контроля используют конечные концентрации 1% DMSO и 10 мкМ стауроспорина.
33
[0624] В аналитические планшеты добавляют 11 мкл смеси фермент-субстрат. Реакции инициируют путем добавления в планшеты смеси 9 мкл АТФ, состоящей из не меченного иP-меченого АТФ. Планшеты инкубируют при 30°C в течение интервалов времени, приведенных в таблице V.
33
Таблица V. Условия проведения радиоизотопного анализа SIK киназы человека с использованием P
Киназа, [Киназа]
Субстрат, [Субстрат]
АТФ
Буфер для анализа
Время инкубации
SIK1 (Carna Biosciences, Cat# 02-131), 0,4 нг/мл
AMARA (SignalChem, Cat# A11-58), 7 мкМ
10 мкМ АТФ +0,25 мкКи/25 мкл [γ-<sup>33</sup>P]АТФ
25 мМ Tris pH 7,50,01% Triton X-1000,5 мМ EGTA2,5 мМ DTT10 мМ MgCl<sub>2</sub>
120 мин
SIK2 (ThermoFisher Scientific, Cat# PV4792), 0,0532 нг/мл
AMARA (SignalChem, Cat# A11-58), 5 мкМ
10 мкМ АТФ +0,25 мкКи/25 мкл [γ-<sup>33</sup>P]АТФ
25 мМ Tris pH 7,50,01% Triton X-1000,5 мМ EGTA5 мМ MgCl<sub>2</sub>2,5 мМ DTT
120 мин
SIK3 (SignalChem, Cat# S12-11G-100), 0,4 нг/мл
AMARA (SignalChem, Cat# A11-58), 7 мкМ
15 мкМ АТФ +0,50 мкКи/25 мкл [γ-<sup>33</sup>P]АТФ
25 мМ MOPS pH 7,50,01% Triton X-1000,5 мМ EGTA5 мМ MgCl<sub>2</sub>
80 мин
[0625] Реакции останавливают путем добавления в реакционную среду 25 мкл фосфорной кислоты (150 мМ).
[0626] Продукты полностью прерванных киназных реакций переносят с использованием коллектора в предварительно увлажненные планшеты UniFilter-96 (UniFilter-96 GF/B, PerkinElmer Inc., Cat#6005177).
[0627] После сбора продуктов киназных реакций, фильтрующие планшеты промывают 6 раз фосфорной кислотой (75 мМ). Нижнюю часть планшетов UniFilter-96 герметизируют, и в каждую лунку добавляют 40 мкл MicroScint-20 (PerkinElmer Inc., Cat#6013621). Верхнюю часть планшета герметизируют с помощью TopSeal-A. Считывание проводят на приборе TopCount (PerkinElmer Inc.).
3.1.1.3. Анализ данных и результаты
50
[0628] После проведения считывания на приборе TopCount, получают исходные данные для построения кривых дозозависимого эффекта с целью расчета процента ингибирования (PIN) и средней величины IC для каждого гомолога SIK, которые представлены в таблице ниже.
50
33
Таблица VI. Величины IC для типичных соединений по изобретению, полученные в результате проведения радиоизотопного анализа SIK киназы с использованием P
*
> 500 нМ
**
> 100 - 500 нМ
***
> 10 - 100 нМ
****
0,01 - 10 нМ
NA
не определяли
Cpd№
SIK1 IC<sub>50</sub>
SIK2 IC<sub>50</sub>
SIK3 IC<sub>50</sub>
1
***
***
***
2
**
**
***
3
***
***
***
4
***
***
***
5
**
***
***
6
***
***
***
7
***
***
***
8
**
***
**
9
***
***
***
10
***
****
****
11
***
****
****
12
***
****
****
13
***
***
***
14
***
****
***
15
***
****
****
16
***
***
***
17
***
****
****
18
***
***
***
19
***
****
****
20
***
****
***
21
***
****
****
22
***
***
***
23
***
***
***
24
***
****
***
25
***
****
****
26
***
***
***
27
*
*
*
28
*
*
*
29
***
***
***
30
*
*
*
31
**
**
***
32
***
***
***
33
****
****
****
34
***
****
***
35
**
**
***
36
**
***
***
37
**
**
**
38
**
***
***
39
**
***
***
40
***
****
****
41
***
****
****
42
****
****
****
43
*
*
*
44
***
***
***
45
***
***
***
46
****
****
****
47
***
***
****
48
***
****
****
49
***
***
***
50
***
****
****
51
***
***
***
52
***
****
***
53
****
****
****
54
***
****
****
55
****
****
****
56
****
****
****
57
***
****
****
58
***
***
***
59
***
***
***
60
***
***
**
61
*
**
*
62
**
**
**
63
**
***
***
64
**
***
***
65
**
***
***
66
**
**
**
67
**
**
**
68
*
*
**
69
**
**
**
70
**
***
**
71
**
***
**
72
***
***
***
73
*
**
**
74
**
**
***
75
***
****
****
76
*
*
*
77
***
***
***
78
***
****
****
79
***
****
****
80
***
****
***
81
**
**
**
82
**
**
**
83
**
**
**
84
***
****
****
85
***
****
****
86
***
****
****
87
***
***
***
88
****
****
****
89
***
***
***
90
***
***
***
91
***
***
***
92
***
***
***
93
**
***
***
94
****
****
****
95
***
****
****
96
***
****
****
97
***
****
****
98
***
****
****
99
****
****
****
100
***
****
****
101
***
****
****
102
****
****
****
103
****
****
****
104
*
**
**
105
*
*
**
106
**
***
***
107
***
****
****
108
**
**
**
109
***
***
***
110
***
****
****
111
****
****
****
112
****
****
****
113
***
***
***
114
**
**
**
115
***
***
***
116
****
****
****
117
****
****
****
119
**
**
**
120
***
***
****
121
*
**
***
122
****
****
****
123
***
****
****
124
****
****
****
125
***
***
***
126
*
*
*
127
*
**
**
128
*
*
**
129
***
****
****
130
***
****
***
131
*
**
**
132
***
***
***
133
****
****
****
134
*
***
**
135
*
**
**
136
*
*
*
137
***
****
***
138
*
**
**
139
****
****
****
140
***
***
***
141
***
***
***
142
***
***
***
143
**
***
***
144
****
****
****
145
***
***
***
146
**
***
***
147
****
****
****
148
****
****
****
149
****
****
****
150
*
*
*
151
****
****
****
152
***
***
***
153
***
***
***
154
**
**
**
155
**
***
***
156
***
***
***
157
***
***
***
158
***
****
****
159
***
***
***
160
***
***
***
161
*
*
*
162
**
**
***
163
***
***
***
164
**
**
*
165
*
*
*
166
*
*
**
167
*
*
**
168
*
*
*
169
*
*
*
170
***
****
****
171
***
***
***
172
***
****
****
173
***
****
****
174
****
****
****
175
*
**
**
176
***
***
***
177
***
***
***
178
***
****
****
179
***
***
***
180
***
**
**
181
*
*
*
182
*
*
*
183
**
**
**
184
**
**
**
185
**
**
*
186
***
**
**
187
*
*
*
188
*
*
*
189
*
*
*
190
***
***
**
191
**
**
**
192
***
***
***
193
*
*
*
194
**
***
**
195
**
**
**
196
*
*
*
197
*
*
*
198
**
*
**
199
*
*
*
200
***
***
***
201
*
***
**
202
**
**
*
203
***
****
****
204
****
****
****
205
***
****
****
206
***
***
***
207
***
****
****
208
****
****
****
209
****
****
****
210
***
***
****
211
***
***
***
212
**
***
**
213
****
****
****
215
***
****
****
216
**
***
**
217
***
***
***
218
***
***
**
219
****
****
****
220
***
***
***
221
***
***
***
222
****
****
****
223
***
***
***
224
**
**
**
225
***
****
****
226
***
***
***
227
****
****
****
228
****
****
****
229
****
****
****
230
****
****
****
231
****
****
****
232
***
****
****
233
***
****
****
234
****
****
****
235
****
****
****
236
****
****
****
237
****
****
****
238
****
****
****
239
***
****
****
240
**
***
****
241
**
**
***
242
**
**
***
243
****
****
****
244
****
****
****
245
***
***
****
246
***
***
****
247
***
***
****
248
***
****
****
249
**
***
***
250
**
***
***
251
****
****
****
252
**
***
****
253
*
*
**
254
****
****
****
255
****
****
****
256
****
****
****
257
****
****
****
258
*
*
**
259
*
*
**
260
****
****
****
261
***
****
****
262
***
****
****
263
****
****
****
3.1.2. Анализ киназы с помощью набора ADP-Glo™ Kinase для измерения АТФ по активности киназы
3.1.2.1. Общие сведения
TM
[0629] Анализ киназы с помощью набора ADP-Glo представляет собой люминесцентный анализ, который позволяет измерять АДФ, образовавшийся в результате киназной реакции. В этом специфическом исследовании, киназные реакции включали фосфорилирование пептидного субстрата AMARA(SignalChem, Cat#A11-58) под воздействием SIK1 (Carna Biosciences, Cat# 02-131), SIK2 (ThermoFisher Scientific, Cat# PV4792) или SIK3 (SignalChem, Cat#S12-11G-100). На второй стадии, киназные реакции прерывают, и исчерпывают весь оставшийся АТФ. На конечной стадии, АДФ превращают в АТФ, и измеряют этот вновь синтезированный АТФ путем использования реакции люцифераза/люциферин. Генерируемое излучение измеряют на планшетном ридере Envision, где полученный люминесцентный сигнал положительно коррелирует с киназной активностью.
3.1.2.2. Протокол
[0630] Для построения кривой дозозависимого эффекта по 10 точкам, испытуемые соединения приготавливают в форме растворов с последовательным разведением в 100% DMSO с шагом разведения 1/5, начиная с самой высокой концентрации 2 мМ, разбавленной 1/20 в воде, и переносят по 1 мкл в аналитические планшеты (PerkinElmer Inc., Cat# 6007290).
[0631] В качестве отрицательного и положительного контроля используют конечные концентрации 1% DMSO и 10 мкМ стауроспорина.
[0632] В аналитические планшеты добавляют 2 мкл смеси фермент-субстрат.
[0633] Реакцию инициируют путем добавления в планшеты 2 мкл разбавленного АТФ. Планшеты центрифугируют в течение нескольких секунд при 1000 об/мин и осторожно встряхивают в течение 2 минут, затем инкубируют при комнатной температуре в течение 120 минут.
[0634] Реакции останавливают, и непрореагировавший АТФ исчерпывают путем добавления в реакционную смесь 5 мкл реагента ADP-Glo (Promega, Cat# V912B). Планшеты центрифугируют в течение нескольких секунд при 1000 об/мин и инкубируют при комнатной температуре в течение 40 минут (исчерпывание АТФ).
[0635] АДФ превращают в АТФ и вводят люциферазу и люциферин для детекции АТФ путем добавления в реакционную смесь 10 мкл реагента для детекции киназы Kinase Detection Reagent (Promega, Cat# V913B+V914B). Планшеты центрифугируют в течение нескольких секунд при 1000 об/мин и инкубируют при комнатной температуре в течение 40 минут (детекция АДФ).
[0636] Люминесценцию измеряют на планшетном ридере Envision (PerkinElmer Inc.).
Таблица VII. Условия проведения анализа SIK киназы человека с использованием набора реагентов ADP-Glo™
Киназа, [Киназа]
Субстрат, [Субстрат]
АТФ
Буфер для анализа
Время инкубации
SIK1 (Carna Biosciences, Cat# 02-131), 0,25 нг/мкл
AMARA (SignalChem, Cat# A11-58), 45 мкМ
5 мкМ АТФ (Promega, Cat# V915B)
25 мМ Tris pH 7,50,01% Triton X-1000,5 мМ EGTA2,5 мМ DTT5 мМ MgCl<sub>2</sub>
120 мин
SIK2 (ThermoFisher Scientific, Cat# PV4792), 0,0625 нг/мкл
AMARA (SignalChem, Cat# A11-58), 45 мкМ
5 мкМ АТФ (Promega, Cat# V915B)
25 мМ Tris pH 7,50,01% Triton X-1000,5 мМ EGTA5 мМ MgCl<sub>2</sub>2,5 мМ DTT
120 мин
SIK3 (SignalChem, Cat# S12-11G-100), 0,5 нг/мкл
AMARA (SignalChem, Cat# A11-58), 45 мкМ
5 мкМ АТФ (Promega, Cat# V915B)
25 мМ Tris pH 7,50,01% Triton X-1000,5 мМ EGTA5 мМ MgCl<sub>2</sub>2,5 мМ DTT
120 мин
3.1.2.3. Анализ данных и результаты
50
[0637] После проведения считывания на приборе TopCount, получают исходные данные для построения кривых дозозависимого эффекта с целью расчета процента ингибирования (PIN) и средней величины IC для каждого гомолога SIK, которые представлены в таблице ниже.
Таблица VIII. Величины IC
для типичных соединений по изобретению, полученные в результате проведения анализа SIK киназы с использованием набора реагентов ADP-Glo™.
50
*
> 500 нМ
**
> 100 - 500 нМ
***
> 10 - 100 нМ
****
0,01 - 10 нМ
NA
не определяли
Cpd№
SIK1 IC<sub>50</sub>
SIK2 IC<sub>50</sub>
SIK3 IC<sub>50</sub>
53
****
****
****
76
*
*
*
88
****
****
****
98
****
****
****
120
***
****
****
133
****
****
****
142
***
***
***
172
****
****
****
173
****
****
****
174
****
****
****
175
*
**
**
176
***
****
****
177
***
****
****
192
***
****
****
201
**
***
***
202
**
**
**
204
****
****
****
213
****
****
****
215
***
****
****
216
**
***
***
225
****
****
****
227
****
****
****
230
****
****
****
252
**
***
****
258
*
*
***
259
*
*
***
260
****
****
****
261
****
****
****
262
****
****
****
263
****
****
****
264
****
****
****
265
****
****
****
266
****
****
****
267
****
****
****
268
*
**
***
269
***
****
****
270
****
****
****
271
**
****
***
272
***
****
****
273
***
****
****
274
***
****
****
275
***
****
****
276
***
****
****
277
****
****
****
278
***
****
****
279
****
****
****
280
****
****
****
281
***
****
****
282
****
****
****
283
****
****
****
284
****
****
****
285
****
****
****
286
****
****
****
291
****
****
****
293
****
****
****
294
****
****
****
295
****
****
****
296
****
****
****
297
****
****
****
298
****
****
****
299
***
****
***
300
***
****
***
301
****
****
****
302
***
***
***
303
***
***
***
304
****
***
****
305
****
****
****
306
****
****
****
307
****
****
****
3.2. Клеточные анализы
3.2.1. Анализ мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC): индуцированный липосахаридом (LPS) фактор некроза опухолей альфа (TNFα) (метод ELISA)
3.2.1.1. Общие сведения
[0638] Ингибирование SIK приводит к ингибированию TNFα и роста высвобождения IL-10 в LPS-индуцированных макрофагах моноцитарного происхождения (MdM) и дендритных клетках (MdDCs) (Clark et al. 2012; Sundberg et al. 2014; Ozanne et al. 2015).
[0639] Этот анализ позволяет измерять ингибирование испытуемым соединением секреции LPS-индуцированного TNFα в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), что в свою очередь коррелирует с ингибированием SIK.
3.2.1.2. Протокол
TM
[0640] Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) выделяют из образцов человеческой крови (лейкоцитарных пленок). Лейкоцитарную пленку в стерильных условиях переносят в пробирку Falcon объемом 50 мл и разбавляют 1/2 в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS). Пробирки Falcon заполняют 20 мл среды Lymphoprep (Axis-Shield, Cat# 1001967) и 25 мл лейкоцитарной пленки. Пробирки центрифугируют в течение 35 минут при 400 × g в центрифуге с регулируемой температурой без стадии торможения при 25°C. PBMC аспирируют из слоя белого цвета на границе раздела между образцом и средой Lymphoprep. PBMC промывают пять раз в PBS. Клетки ресуспендируют в полной среде RPMI 1640, дополненной 10% FBS, 1% P/S, и определяют плотность клеток, используя гематологический анализатор (Sysmex XS-500i). И наконец, PBMC высевают при плотности 400000 PBMC/160 мкл/96-луночный планшет.
[0641] Разбавление соединения на планшете производят с помощью 100% DMSO с 3-х кратным разбавлением 10 мМ исходного раствора испытуемого соединения. Промежуточное разбавление соединение на планшете (10x конечная концентрация) проводится путем разбавления соединения на планшете в 50 раз в среде RPMI.
[0642] 20 мкл 10x конечной концентрации соединения добавляют к клеткам и инкубируют в течение 1 часа при 37°C, затем добавляют триггер (инициирующий реагент). Условия в отсутствии триггера/условия в присутствии триггера дополняют равными конечными концентрациями DMSO, составляющими 0,2% DMSO. 20 мкл раствора 10x LPS (конечная концентрация 1 нг/мл) добавляют во все лунки, за исключением "лунок без триггера", в которые добавляют 20 мкл среды. Через 18-20 часов собирают надосадочную жидкость для определения IL-10 и TNFα методом ELISA (методом твердофазного иммуноферментного анализа).
[0643] Все стадии промывки при проведении анализа ELISA как в случае TNFα (100 мкл; 384-луночный планшет), так и в случае IL-10 (200 мкл/лунка; 96-луночный планшет), осуществляют путем заполнения диспенсера Multidrop и выпуска на абсорбирующую бумагу; добавления антител/образцов производят с помощью многоканального диспенсера.
3.2.1.2.1. TNFα ELISA
[0644] В 384-луночном планшете Lumitrac 600 Greiner наносят слой 40 мкл иммобилизованного антитела (BD Pharmingen, Cat#551220) до конечной концентрации 1 мкг/мл в 1x PBS и хранят в течение ночи при 4°C.
[0645] Планшет затем промывают один раз с помощью PBST (PBS+0,05% Tween20) и один раз с помощью PBS, затем добавляют 100 мкл блокирующего буфера (1% альбумин бычьей сыворотки (BSA) - 5% сахароза), и планшеты герметизируют и инкубируют в течение, по меньшей мере, 4 часов при комнатной температуре. После промывки планшета один раз с помощью PBST и один раз с помощью PBS, добавляют 40 мкл стандарта или образца (стандартную кривую для TNFα получают путем использования 1/2 последовательного разведения, начиная с 16000 пг/мл; разбавления проводят в буфере для разбавления (PBS+1% BSA)). Планшеты дважды промывают с помощью PBST, и один раз с помощью PBS, после чего добавляют 35 мкл идентифицирующего антитела (конечная концентрация 0,25 мкг/мл, разбавленная в буфере для разбавления), и планшеты инкубируют в течение, по меньшей мере, 2 часов при комнатной температуре. Планшеты промывают дважды с помощью PBST, и один раз с помощью PBS, после чего добавляют 35 мкл конъюгата Strep-HRP (конечная концентрация 0,5 мкг/мл, разбавленная в буфере для разбавления). Планшеты инкубируют в темноте при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 45 минут, но не дольше, чем в течение 1 часа. Планшеты промывают дважды с помощью PBST, и один раз с помощью PBS. Вслед за этим, в каждую лунку добавляют 50 мкл субстрата луминола (приготовленного в соответствии с инструкциями фирмы-производителя) и инкубируют в течение 5 минут при комнатной температуре в защищенном от света месте. Хемилюминесценцию измеряют на планшет-ридере Envision 2104.
3.2.1.3.Анализ данных и результаты
3.2.1.3.1. Расчет ингибирования TNFα
[0646] Для измерения ингибирования LPS-индуцированного TNFα, рассчитывают величину процентов ингибирования (PIN) для всех испытуемых концентрация по сравнению с контролями. Нестимулированные образцы (отсутствие триггера/среда (0,2% DMSO)) используют в качестве отрицательного контроля (100% ингибирования). В качестве положительного контроля (0% ингибирования) используют стимулированные образцы (триггер/среда)).
[0647] Где RLU=относительные световые единицы хемилюминесценции (из которых вычитают фон), и нижние индексы p и n относятся к средней величине положительного и отрицательного контролей, соответственно.
50
[0648] Используя величины PIN, строят кривую зависимости эффекта от концентрации и рассчитывают величины EC с использованием программного обеспечения GraphPad Prism Software, применяя подбор аппроксимирующей кривой (сигмоидальной) на основе четырехпараметрической нелинейной регрессионной модели. Вследствие того, что не было получено четкого нижнего плата, нижняя часть кривой принимается равной нулю.
3.2.1.3.2. Данные и результаты
[0649] Данные, полученные для типичных соединений по изобретению, представлены в таблице ниже.
Таблица IX. Ингибирование TNFα в PBMC с применением типичных соединений по изобретению.
*
> 5000 нМ
**
> 1000 - 5000 нМ
***
> 100 - 1000 нМ
****
0,01 - 10 нМ
NA
не определяли
3.2.2. Анализ макрофагов моноцитарного происхождения (MdM): LPS-индуцированные TNFα/IL-10 (метод ELISA)
3.2.2.1. Общие сведения
[0650] Ингибирование SIK приводит к ингибированию TNFα и росту высвобождения IL-10 в LPS-индуцированных макрофагов моноцитарного происхождения (MdM) и дендритных клетках (MdDCs) (Clark et al. 2012; Sundberg et al. 2014; Ozanne et al. 2015). Этот анализ позволяет оценивать способность типичных соединений по изобретению ингибировать LPS-индуцированный TNFα и LPS-инициированную секрецию IL-10 в макрофагах моноцитарного происхождения.
3.2.2.2. Протоколы
TM
[0651] Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) выделяют из образцов человеческой крови (лейкоцитарных пленок). Лейкоцитарную пленку в стерильных условиях переносят в пробирку Falcon объемом 50 мл и разбавляют 1/2 в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS). Пробирки Falcon заполняют 20 мл среды Lymphoprep, по верх которой осторожно добавляют 25 мл лейкоцитарной пленки, пробирки центрифугируют в течение 35 минут при 400 × g в центрифуге с регулируемой температурой без стадии торможения при 25°C. PBMC аспирируют из слоя белого цвета на границе раздела между образцом и средой Lymphoprep™. PBMC промывают пять раз в PBS. Клетки ресуспендируют в полной среде RPMI 1640, дополненной 10% FBS, 1% P/S, и определяют плотность клеток, используя гематологический анализатор (Sysmex XS-500i).
7
[0652] PBMC центрифугируют при 300 × g в течение 10 минут и ресуспендируют при плотности 1 х 10 клеток/80 мкл буфер Miltenyi (PBS, pH 7,4, 1% FBS, 2 мМ EDTA).
3.2.2.2.1. Маркировка положительных CD14+ моноцитов.
7
[0653] Начиная с этой стадии протокола, все стадии проводятся на льду. Добавляют 20 мкл микросфер CD14+ на 1,0·10 клеток, содержимое пробирки перемешивают и инкубируют в течение 15 минут в холодильнике при 4°C. Объем суспензии клеток доводят до суммарного объема 100 мл с использованием буфера Miltenyi buffer, осторожно перемешивают и затем центрифугируют в течение 10 минут при 300 × g. Надосадочную жидкость сбрасывают, и осадок клеток ресуспендируют в 12 мл буфера Miltenyi.
3.2.2.2.2. Магнитная сортировка клеток
8
[0654] Четыре колонки для разделения клеток LS помещают в сепаратор (магнитный) MACS фирмы Miltenyi Biotec, и предварительно увлажняют путем промывания с помощью 3 мл буфера MACS на колонку. В колонку добавляют три мл суспензии клеток (максимально 1 х 10 маркированных клеток/колонка), и колонки последовательно промывают 3 раза с помощью 3 мл буфера Miltenyi.
[0655] Колонки удаляют из магнитов, и в колонку добавляют 5 мл буфера Miltenyi для вымывания фракции CD14+ путем проталкивания поршня в колонке. Вымываемые фракции собирают в свежей пробирке Falcon объемом 50 мл, и объем доводят до 30 мл с помощью буфера Miltenyi, клетки центрифугируют в течение 10 минут при 300 × g. Полученный осадок клеток ресуспендируют в 10 мл RPMI без FBS, и определяют плотность клеток на гематологическом анализаторе (Sysmex XS-500i). Высевают 100000 клеток на лунку 96-луночного планшета для дифференциации MdM в среде RPMI 1640, дополненной 10% FBS, 1% P/S и 100 нг/мл rhM-CSF. На 5-ый день, среду освежают с помощью 100 мкл среды RPMI 1640, дополненной 10% FBS, 1% P/S и 100 нг/мл rhM-CSF.
[0656] На 10-ый день, инициируют MdMs и добавляют соединение.
[0657] Разбавление соединения на планшете производят с помощью 100% DMSO с 3-х кратным разбавлением 10 мМ исходного раствора испытуемого соединения. Промежуточное разбавление соединение на планшете (10x конечная концентрация) проводится путем разбавления соединения на планшете в 50 раз в среде RPMI.
[0658] Среду тщательно удаляют из планшетов с клетками, используя многоканальную пипетку, и заменяют 80 мкл свежей среды. Добавляют к клеткам 10 мкл 10x конечной концентрации соединения и инкубируют в течение 1 часа при 37°C, затем добавляют триггер. Условия в отсутствии триггера/условия в присутствии триггера дополняют равными конечными концентрациями DMSO, составляющими 0,2% DMSO. 10 мкл раствора 10x LPS (конечная концентрация 200 нг/мл) добавляют во все лунки, за исключением "лунок без триггера", в которые добавляют 10 мкл среды. Через 2 часа собирают надосадочную жидкость (определение IL-10), и через 20 часов проводят LPS стимуляцию (определение TNFα).
3.2.2.2.3. TNFα ELISA
[0659] В 384-луночном планшете Lumitrac 600 Greiner наносят слой 40 мкл иммобилизованного антитела (BD Pharmingen, Cat#551220) до конечной концентрации 1 мкг/мл в 1x PBS и хранят в течение ночи при 4°C.
[0660] Планшет затем промывают один раз с помощью PBST (PBS+0,05% Tween20) и один раз с помощью PBS, затем добавляют 100 мкл блокирующего буфера (1% альбумин бычьей сыворотки (BSA) - 5% сахароза), и планшеты герметизируют и инкубируют в течение, по меньшей мере, 4 часов при комнатной температуре. После промывки планшета один раз с помощью PBST и один раз с помощью PBS, добавляют 40 мкл стандарта или образца (стандартную кривую для TNFα получают путем использования 1/2 последовательного разведения, начиная с 16000 пг/мл; разбавления проводят в буфере для разбавления (PBS+1% BSA)). Планшеты дважды промывают с помощью PBST, и один раз с помощью PBS, после чего добавляют 35 мкл идентифицирующего антитела (конечная концентрация 0,25 мкг/мл, разбавленная в буфере для разбавления), и планшеты инкубируют в течение, по меньшей мере, 2 часов при комнатной температуре. Планшеты промывают дважды с помощью PBST, и один раз с помощью PBS, после чего добавляют 35 мкл конъюгата Strep-HRP (конечная концентрация 0,5 мкг/мл, разбавленная в буфере для разбавления). Планшеты инкубируют в темноте при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 45 минут, но не дольше, чем в течение 1 часа. Планшеты промывают дважды с помощью PBST, и один раз с помощью PBS. Вслед за этим, в каждую лунку добавляют 50 мкл субстрата луминола (приготовленного в соответствии с инструкциями фирмы-производителя) и инкубируют в течение 5 минут при комнатной температуре в защищенном от света месте. Хемилюминесценцию измеряют на планшет-ридере Envision 2104.
3.2.2.2.1. IL-10 ELISA
2
2
2
2
4
[0661] В 96-луночном планшете Immulon 2HB (Thermo Electron Co., Cat#3455) наносят слой 40 мкл конъюгированного антитела (конечная концентрация 2 мкг/мл, разбавленная в Tris-буфере (50 мМ Tris; 150 мМ NaCl; pH 9 (корректируемая с помощью HCl)) и хранят в течение ночи при 4°C. На следующий день, планшет промывают три раза с помощью PBST, и затем добавляют 200 мкл блокирующий буфер (1% BSA+5% сахароза в PBS-T). После инкубации в течение 30 минут при 37°C, планшет промывают три раза с помощью PBST, и добавляют 100 мкл стандарта или образца (стандартную кривую для образцов IL-10 получают с использованием 1/2 последовательного разбавления, начиная с 1000 пг/мл; разбавления проводят в буфере для разбавления: PBS+1% BSA). Через 1 час инкубации при 37°C, планшеты промывают три раза с помощью PBST, после чего добавляют 100 мкл идентифицирующего антитела (BD Pharmingen, Cat#554499) (конечная концентрация 0,25 мкг/мл, разбавленная в Tris-буфере), и планшеты инкубируют в течение, по меньшей мере, 2 часов при комнатной температуре. Планшеты промывают три раза с помощью PBST, после чего добавляют 100 мкл конъюгата Strep-HRP (конечная концентрация 0,5 мкг/мл, разбавленная в буфере для разбавления). Планшеты инкубируют в темноте при 37°C в течение 30 минут. Планшеты промывают три раза с помощью PBST. Приготавливают раствор субстрата с суммарным объемом 20 мл, смешивают 18 мл HO, 2 мл цитрат-ацетатного буфера, 200 мкл смеси TMB (тетраметилбензидин (TMB) 101 мг, DMSO 10 мл, хранящийся при при 4°C), 2,5 мкл 30% HO. В каждую лунку добавляют 100 мкл раствора субстрата и инкубируют до тех пор, пока не появляется окрашивание в яркий синий цвет. Реакцию останавливают путем добавления 50 мкл раствора 1 M HSO, после чего измеряют поглощение при 450 нм на планшетном фотометре SpectraMax i3, фирмы Molecular Devices.
3.2.2.3. Анализ данных и результаты
3.2.2.3.1. Расчет ингибирования TNFα
[0662] Для измерения ингибирования LPS-индуцированного TNFα, рассчитывают величину процентов ингибирования (PIN) для всех испытуемых концентрация по сравнению с контролями. Нестимулированные образцы (отсутствие триггера/среда (0,2% DMSO)) используют в качестве отрицательного контроля (100% ингибирования). В качестве положительного контроля (0% ингибирования) используют стимулированные образцы (триггер/среда)).
[0663] Где RLU=относительные световые единицы хемилюминесценции (из которых вычитают фон), и нижние индексы p и n относятся к средней величине положительного и отрицательного контролей, соответственно.
50
[0664] Используя величины PIN, строят кривую зависимости эффекта от концентрации и рассчитывают величины EC с использованием программного обеспечения GraphPad Prism Software, применяя подбор аппроксимирующей кривой (сигмоидальной) на основе четырехпараметрической нелинейной регрессионной модели. Вследствие того, что не было получено четкого нижнего плата, нижняя часть кривой принимается равной нулю.
3.2.2.3.2. Расчет индуцирования IL-10
[0665] После ингибирования SIK происходит индуцирование IL-10. Производят численную оценку кратности изменений этих индукций (FC) по сравнению со случаем "в присутствии только LPS" для каждой испытуемой концентрации, и рассчитывают максимальную величину FC (IL-10 FCmax):
где ABS=поглощение, измеренное при 450 нм.
[0666] риводится средняя величина максимальной FC для испытуемых соединений для двух или более проведенных анализов (IL-10FCmax среднее).
3.2.2.3.3. Данные и результаты
[0667] Данные, полученные для типичных соединений по изобретению, представлены в таблице ниже.
Таблица X. Ингибирование MdM TNFα и индуцирование IL-10 с применением типичных соединений по изобретению.
*
> 5000 нМ
+
≤ 1,5
**
> 1000 - 5000 нМ
++
> 1,5-4,5
***
> 100 - 1000 нМ
+++
> 4,5
****
0,1 - 100 нМ
NA
не определяли
Пример 4. Исследования in vivo
4.1. Воспалительное заболевание кишечника
4.1.1. Модель на мышах воспалительного заболевания кишечника, вызванная декстраном сульфата натрия (DSS)
[0668] Модель на мышах воспалительного заболевания кишечника(IBD), вызванная декстраном сульфата натрия (DSS) является хорошо обоснованной моделью для воспалительного заболевания кишечника (Wirtz et al. 2007; Sina et al. 2009).
[0669] Для индуцирования хронического колита, самкам мышей линии BALB/c дают растворенный в питьевой воде 4% декстран сульфата натрия (DSS) в течение 4 дней, затем в течение 3 дней дают нормальную питьевую воду. Этот цикл повторяют три раза. Этот протокол позволяет вызывать сильный колит при исключении высокого процента смертности. Животных разделяют на несколько групп:
a. интактная вода; только среда, n=10),
b. заболевшие (DSS; только среда, n=10),
c. сульфасалазин, используемый в качестве референсного соединения (DSS; 20 мг/кг/сутки, перорально, n=10) и
d. испытуемое соединение (DSS; 1, 3, 10, 30 мг/кг/сутки, перорально, n=10).
[0670] Клинические параметры измеряют через день. Индекс активности болезни (DAI) представляет собой обобщенный показатель, объединяющий индивидуальные оценки в баллах снижения массы тела, консистенции кала и кровотечения из прямой кишки. Мышей умерщвляют на день 20 эксперимента в соответствии с протоколом, введенным публикацией Sina et al. (Sina et al. 2009). Во время умерщвления, полностью удаляют толстую кишку и промывают ее стерильным PBS. Иссекают сегменты дистальных отделов толстой кишки для гистологического анализа, измерения экспрессии гена и уровня белка.
4.2. Модель коллаген-индуцированного артрита (CIA)
4.2.1. Материалы
[0671] Полный адъювант Фрейнда (CFA) и неполный адъювант Фрейнда (IFA) приобретались у фирмы Difco. Бычий коллаген типа II (CII), липополисахарид (LPS) и энбрел получали от фирм Chondrex (Isle d’Abeau, France), Sigma (P4252, L’Isle d’Abeau, France), Whyett (шприц для инъекций 25 мг, France), соответственно. Все другие используемые реагенты имели чистоту "химически чистые", и все растворители имели чистоту "чистые для анализа".
4.2.2. Животные
[0672] Мышей линии DBA1/J (самцы, возраст 7-8 недель) приобретали у фирмы Charles River Laboratories (France). Мышей содержали при 12-ти часовом цикле свет-темнота (07.00-19.00). Температуру поддерживали при 22°C, и обеспечивали доступ к корму и воде без ограничения.
4.2.3. Коллаген-индуцированный артрит (CIA)
[0673] За один день до начала эксперимента, приготавливали раствор CII (2 мг/мл) с 0,05 M уксусной кислотой и хранили при 4 ºC. Непосредственно перед иммунизацией, смешивали равные объемы адъюванта (IFA) и CII с помощью гомогенизатора в предварительно охлажденной стеклянной бутыли на водной бане со льдом. Может потребоваться дополнительное количество адъюванта и более длительная гомогенизация, если не происходит образования эмульсии. Интрадермально инъецировали 0,2 мл эмульсии в основание хвоста каждой мыши на день 1, а вторую трансдермальную бустер-инъекцию (раствор CII при 2 мг/мл в CFA 0,1 мл физиологического раствора) проводили на день 22. Этот метод иммунизации был модифицирован из опубликованных методов (Jou et al. 2005; Sims et al. 2004).
4.2.4. Дизайн исследования
[0674] Терапевтические эффекты соединений исследовали на модели коллаген-индуцированного артрита (CIA) на мышах. Мышей подразделяли случайным образом на равные группы, и каждая группа содержала 10 мышей. Всех мышей подвергали иммунизации на день 1 и вторично проводили иммунизацию на день 22. Группе отрицательного контроля вводили среду (MC 0,5%), а группе положительного контроля вводили энбрел (10 мг/кг, 3 раза в неделю, подкожно). Представляющее интерес соединение подвергали испытанию при 3 дозах перорально (p.o.). На день 32, проводили рандомизацию между группами, принимая во внимание клиническую оценку в баллах, и животных подвергали терапевтическому лечению в соответствии с их группой до дня 47. Дважды в неделю регистрировали массу тела и клиническую оценку в баллах.
4.2.5. Клиническая оценка артрита
[0675] Артрит оценивают в баллах в соответствии с методом, описанным в публикациях Khachigian 2006, Lв Et al 2007 and Nishida et al. 2004 (Khachigian 2006; Lв Et al. 2007; Nishida et al. 2004). Опухание каждой из четырех лап ранжируют на основе артритного показателя следующим образом: 0 - отсутствие симптомов; 1 - легкое проявление, но присутствие определенного покраснения и опухания одного типа сустава, такого как лодыжка или запястье, или выраженное покраснение и опухание, ограниченные индивидуальными пальцами, независимо от числа пораженных пальцев; 2 - умеренное покраснение и опухание двух или более типов суставов; 3 - тяжелая форма покраснения и опухания всей лапы, включая пальцы; 4 - в максимальной степени воспаление конечности с вовлечением в процесс множества суставов (максимальная кумулятивная клиническая оценка артрита 16 баллов для одного животного) (Nishida et al. 2004).
4.2.5.1. Изменение массы тела (%) после возникновения артрита
[0676] С клинической точки зрения, потерю массы тела ассоциируют с артритом (Argilés & López-Soriano 1998; Rall & Roubenoff 2004; Shelton et al. 2005; Walsmith et al. 2004). В связи с этим, изменения массы тела после возникновения артрита могут быть использованы в качестве неспецифического ожидаемого проявления для оценки эффекта терапевтических препаратов в модели на мышах. Изменение массы тела (%) после возникновения артрита рассчитывали по следующей формуле:
Мыши:
4.2.5.2. Рентгенологическое исследование
[0677] Делали рентгеновские снимки задних лап каждого индивидуального животного. Каждому рентгеновскому снимку слепым методом присваивали случайным образом идентификационный номер, и проводили ранжирование тяжести эрозии кости с участием двух независимых экспертов с использованием системы оценки в баллах методом Ларсена на основе данных рентгеновских исследований следующим образом: 0 - нормальное состояние с интактными костными очертаниями и нормальной суставной щелью; 1 - легкая форма аномалии любой одной или двух из внешних плюсневых костей, характеризующая небольшую эрозию кости; 2 - четко выраженная ранняя аномалия любых от трех до пяти внешних плюсневых костей, характеризующая эрозию кости; 3 - средняя форма деструктивной аномалии всех внешних плюсневых костей, а также любой одной или двух внутренних плюсневых костей, характеризующая четко выраженные эрозии костей; 4 - тяжелая форма деструктивной аномалии всех плюсневых костей, характеризующая четко выраженную эрозию кости и полное разрушение, по меньшей мере, одного из внутренних плюсневых суставов, при частичном сохранении некоторых контуров костного сустава; 5 - калечащая аномалия без очертаний кости. Эта система оценки является модификацией оценки, описанной в публикациях Salvemini et al., 2001; Bush et al., 2002; Sims et al., 2004; Jou et al., 2005 (Bush et al. 2002; Jou et al. 2005; Salvemini et al. 2001; Sims et al. 2004).
4.2.5.3. Фармакокинетика в равновесном состоянии
[0678] На день 42, собирали образцы крови в ретроорбитальной полости с использованием литий-гепарина в качестве антикоагулянта в следующие моменты времени: перед дозированием, 1, 3 и 6 часов. Образцы цельной крови центрифугировали, и полученные образцы плазмы хранили при -20°C до использования для анализа. Концентрации в плазме каждого испытуемого соединения определяли методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS), при котором масс-спектрометр работал в режиме электрораспыления с регистрацией положительных ионов.
4.2.6. Результаты
[0679] При проведении испытаний в соответствии с этим протоколом, были получены следующие данные:
Таблица XI. Клиническая оценка в баллах на модели коллаген-индуцированного артрита (CIA) на мышах CIA-2144
День
32
33
34
35
36
39
40
41
42
43
46
Группа с заболеванием, которой вводили плацебо
2,5
2,7
3,7
3,6
4,2
5,0
4,8
5,8
6,0
7,2
8,2
стандартная ошибка среднего
0,4
0,6
0,7
0,7
0,8
0,8
0,8
1,1
1,0
1,1
1,2
p-значение
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
Энбрел(10 мг/кг 3 раза в неделю)
2,5
2,4
2,9
2,7
2,5
3,0
2,5
2,7
2,8
2,9
2,9
стандартная ошибка среднего
0,3
0,3
0,5
0,4
0,4
0,4
0,4
0,5
0,4
0,5
0,6
p-значение
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
*
*
**
**
Cpd 53(2 мг/кг два раза в сутки)
2,4
2,6
3,1
3,6
3,5
4,4
5,0
6,6
6,8
7,7
7,7
стандартная ошибка среднего
0,3
0,4
0,6
0,7
0,7
1,0
0,9
1,1
1,0
1,2
1,3
p-значение
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
Cpd 53(5 мг/кг два раза в сутки)
2,4
2,7
2,9
3,0
3,0
3,4
3,4
3,9
4,3
5,2
5,4
стандартная ошибка среднего
0,4
0,4
0,4
0,4
0,5
0,5
0,5
0,7
0,6
0,7
1,0
p-значение
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
Cpd 53(30 мг/кг два раза в сутки)
2,4
2,7
2,8
3,5
3,5
3,5
3,6
3,6
3,6
3,7
3,8
стандартная ошибка среднего
0,3
0,4
0,5
0,7
0,7
0,7
0,7
0,8
0,6
0,7
0,7
p-значение
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
ns
*
*
ns: незначимое | p-значения: *** (<0,001) - p-значения: *** (<0,01) - p-значения: *** (<0,05) относительно группы с заболеванием, которой вводили плацебо, с использованием дисперсионного анализа (ANOVA) и критерий Даннета.
4.3. Модель на мышах псориаз-подобной эпидермальной гиперплазии, индуцированной путем местных нанесений имиквимода, агониста TLR7/8. PsoIMQ-2165
4.3.1. Материалы

[0680] Крем Aldara с 5% содержанием имиквимода приобретен у фирмы MEDA.
[0681] Очищенное антитело против мышиных IL-12/IL-23 p40 (C17,8) получено от фирмы eBioscience (номер по каталогу 16 7123 85).
4.3.2. Животные
[0682] Мышей линии Balb/cJ (самки, массы тела 18-20 г) получают от Janvier Labs (France). Мышей содержат при 12-ти часовом цикле свет/темнота (07.00-19.00). Температуру поддерживают при 22 ± 2°C, корм и вода предоставляется без ограничения.
4.3.3. Дизайн исследования
[0683] Дизайн исследования основан на публикации Van der Fits L. et al. (van der Fits et al. 2009).
[0684] В первый день, у мышей выбривают область вокруг двух ушей под легкой анестезий с помощью изофлурана.
[0685] 30 мг выпускаемого промышленностью содержащего имиквимод крема (крем Aldara 5%) наносят на обе внутренние и внешние поверхности каждого уха в течение 4 последовательных дней, что соответствует суточной дозе 1,5 мг активного соединения. Контрольным животным наносили аналогичное количество вазелина.
[0686] В период от дня 1 до дня 5, мышам вводят испытуемое соединение, 10 или 30 мг/кг, перорально, два раза в сутки, в 0,5% метилцеллюлозе, затем наносят имиквимод (на день 5, мышей дозируют только один раз за 2 часа до безболезненного умерщвления).
[0687] В положительной референсной группе, животным интраперитонеально вводят две инъекции антитела против мышиных IL-12/IL-23 p40, 10 мг/кг, на день 1 и за 3 дня до дня 1.
4.3.4. Оценка заболевания
[0688] Измеряют ежедневно толщину обоих ушей с помощью толщиномера (Mitutoyo, Absolute Digimatic, 547 321). Массу тела оценивают в начале эксперимента и при умерщвлении. На день 5, через 2 часа после последнего дозирования, мышей умерщвляют. Ушные раковины отрезают, исключая хрящ. Ушные раковины взвешивают и затем погружают во флакон, содержащий 1 мл раствора RNAlater, для оценки экспрессии генов.
[0689] Результаты выражают в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистический анализ проводят с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с апостериорным критерием Даннетта при сравнении с группой, которой вводят имиквимод.
4.3.5. Анализ экспрессии генов
[0690] Уши удаляют из раствора RNAlater и помещают в Trizol после измельчения с помощью 1,4 мм керамических шариков в гомогенизаторе Precellys. Затем очищают тотальную РНК с использованием набора NucleoSpin РНК. Приготавливают кДНК, и проводят количественную ПЦР с использованием геноспецифических праймеров от фирмы Qiagen с использованием технологии SYBR Green в системе для проведения ПЦР в реальном времени ViiA7 (Applied Biosystems). Уровни экспрессии каждого гена рассчитывают относительно уровня экспрессии конститутивного гена циклофилина А. Данные выражают в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего относительной величины. Используемый статистический тест представляет собой дисперсионный анализ ANOVA с апостериорным тестом Даннетта при сравнении с группой, которой вводят имиквимод.
4.4. Модель на мышах псориаз-подобной эпидермальной гиперплазии, индуцированной путем интрадермальных инъекций IL-23 PsoCyt-2142
4.4.1. Материалы
[0691] Мышиный рекомбинантный IL-23, свободный от носителя (14-8231), поставлен фирмой e-Bioscience.
4.4.2. Животные
[0692] Мышей линии Balb/cJ (самки, массы тела 18-20 г) получают от CERJ (France). Мышей содержат при 12-ти часовом цикле свет/темнота (07.00-19.00). Температуру поддерживают при 22 ± 2°C, корм и вода предоставляется без ограничения.
4.4.3. Дизайн исследования
[0693] Дизайн исследования основан на публикации Rizzo HL. et al. (Rizzo et al. 2011).
[0694] В первый день (D1), у мышей выбривают область вокруг двух ушей.
[0695] В течение 4 последовательных дней (D1 - D4), мышам интрадермально вводят суточную дозу мышиного рекомбинантного IL-23 (1 мкг/20 мкл в PBS/0,1% BSA) в раковину правого уха и 20 мкл PBS/0,1% BSA в раковину левого уха под анестезией путем ингаляции изофлурана.
[0696] От D1 до D5, мышам вводят испытуемое соединение или плацебо за 1 час до инъекции IL-23.
4.4.4. Оценка заболевания
[0697] Измеряют ежедневно толщину обоих ушей с помощью автоматического штангенциркуля. Массу тела оценивают в начале эксперимента и при умерщвлении. На пятый день, через 2 часа после последнего дозирования, мышей умерщвляют. Ушные раковины отрезают, исключая хрящ. Ушные раковины помещают во флакон, содержащий 1 мл раствора RNAlater.
[0698] На D4, также собирают образцы крови из ретроорбитальной полости для определения фармакокинетических характеристик как раз перед дозированием (T0) и через 1 час, 3 часа, 6 часов после дозирования.
[0699] В группе содержится 8 мышей. Результаты выражают в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистический анализ проводят с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с апостериорным критерием Даннетта при сравнении с группами, которым вводят IL-23 и плацебо.
4.4.5. Анализ экспрессии генов

[0700] Половину ушей удаляют из раствора RNAlater и помещают в Trizol после измельчения с помощью 1,4 мм керамических шариков в гомогенизаторе Precellys. Затем очищают тотальную РНК с использованием набора NucleoSpin РНК. Приготавливают кДНК, и проводят количественную ПЦР с использованием геноспецифических праймеров от фирмы Qiagen с использованием технологии SYBR Green в системе для проведения ПЦР в реальном времени ViiA7 (Applied Biosystems). Уровни экспрессии каждого гена рассчитывают относительно уровня экспрессии конститутивного гена циклофилина А. Данные выражают в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего относительной величины. Используемый статистический тест представляет собой дисперсионный анализ ANOVA с апостериорным тестом Даннетта при сравнении с группой, которой вводят IL-23 и плацебо.
4.5. Модель на мышах системной эритематозной волчанки, индуцированной путем нанесений на кожу имиквимода
4.5.1. Материалы

[0701] Крем Aldara 5% имиквимода получают от фирмы MEDA.
[0702] Наборы ELISA для анализа антител против мышиной двухцепочечной ДНК приобретены у фирмы Alpha Diagnostic International (номер по каталогу 5120). Наборы ELISA для анализа альбумина в моче мышей приобретены у фирмы Abcam (номер по каталогу ab108792). Наборы для анализа креатинина в моче приобретены у фирмы Abnova (номер по каталогу KA4344).
4.5.2. Животные
[0703] Мышей линии Balb/cJ (самки, массы тела 18-20 г) получают от Janvier Labs (France). Мышей содержат при 12-ти часовом цикле свет/темнота (07.00-19.00). Температуру поддерживают при 22 ± 2°C, корм и вода предоставляется без ограничения.
4.5.3. Дизайн исследования
[0704] Дизайн исследования основан на публикации Yokogawa M. et al. (Yokogawa et al. 2014).
[0705] В первый день (D1), у мышей выбривают область вокруг правых ушей.
[0706] Мышам наносят на кожу 1,25 мг имиквимода 3 раза в неделю на правую ушную раковину в течение 12 последовательных w недель (D1 - D86). В контрольной группе наносят такое же количество вазелина.
[0707] От D1 до D86, мышам вводят испытуемое соединение (30 мг/кг, перорально, один раз в сутки в метилцеллюлозе 0,5%) или плацебо (10 мл/кг).
4.5.4. Оценка заболевания
[0708] Толщину ушей измеряют один раз в неделю с помощью автоматического толщиномера (Mitutoyo, Absolute Digimatic, 547-321).
[0709] Массу тела оценивают в начале эксперимента и один раз в неделю до момента умерщвления. При некропсии, также измеряют массу селезенки. Мышей умерщвляют через 2 часа после последнего дозирования.
[0710] В различные моменты времени (например, в дни D28, D56 и D84), мышей индивидуально помещают в метаболическую клетку для проведения исследования мочи и оценки протеинурии (отношения альбумина к креатинину).
[0711] В различные моменты времени собирают сыворотки крови (например, в дни D28, D56 и D86) для оценки уровней IgG против двухцепочечной ДНК.
[0712] В день D13, также собирают образцы крови из ретроорбитальной полости для определения фармакокинетических характеристик как раз перед дозированием (T0) и через 1 час, 3 часа, 6 часов после дозирования.
[0713] В группе содержатся 8-19 мышей. Результаты выражают в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистический анализ проводят с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с апостериорным критерием Даннетта при сравнении с группами, которым вводят имиквимод и плацебо.
4.5.5. Количественная оценка уровней соединения в плазме
[0714] Концентрации в плазме каждого испытуемого соединения определяют методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS/MS), при котором масс-спектрометр работает в режиме электрораспыления с регистрацией отрицательных ионов.
4.5.5.1. Гистопатология
[0715] Для каждого клубочка оценивают по шкале от 0 до 2 и затем суммируют 4 различных показателя, включающих мезангиальную пролиферацию, эндокапилярную пролиферацию, расширение мезангиального матрикса и сегментарный склероз. Для каждой почки, оценивают в баллах приблизительно 50 клубочков и затем оценку усредняют с получением одной оценки в баллах гломерулярного поражения (Yokogawa et al. 2014). Данные выражают в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистический анализ проводят с использованием критерия Крускала-Уоллиса и затем апостериорного критерия Данна при сравнении с группой, которой вводят имиквимод и плацебо.
4.5.5.2. Количественный анализ клеток
[0716] Для каждого типа клеток проводится иммуногистохимическое исследование с использованием анализа изображения (CaloPix software, TRIBVN Healthcare) на гистологическом срезе цельной ткани при увеличении микроскопа x20. Данные выражают в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистический анализ проводят с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с апостериорным критерием Даннетта при сравнении с группой, которым вводят имиквимод и плацебо.
4.5.5.3. Анализ экспрессии генов

[0717] При умерщвлении, одну вторую часть левых почек помещают в пробирки, содержащие 1,4 мм керамические шарики, и измельчают в лизирующем буфере 1% DTT RLT (Qiagen, cat no. 79216) с помощью гомогенизатора Precellysфирмы Bertin Instruments. Затем очищают тотальную РНК с помощью QIAcube, используя набор RNeasy 96 QIAcube HT Kit (Qiagen, cat no. 74171). Приготавливают кДНК, и проводят количественную ПЦР с ген-специфичными праймерами фирмы Qiagen, используя технология SYBR Green в системе ПЦР в режиме реального времени ViiA 7 (Applied Biosystems). Рассчитывают уровни экспрессии каждого представляющего интерес гена (GOI=CD3, CD68, CD20, OAS1, Mx1, IFIT1, CXCL11 и Usp18) относительно уровней экспрессии циклофилина, GAPDH и β-актин конститутивного гена.

[0718] При умерщвлении, одну третью часть селезенки помещают в пробирки, содержащие 1,4 мм керамические шарики, и измельчают в Trizol с помощью гомогенизатора Precellysфирмы Bertin Instruments. Экстрагируют тотальную РНК, используя смесь фенол/хлороформ, и затем очищают с помощью QIAcube, используя набор RNeasy 96 QIAcube HT Kit (Qiagen, номер по каталогу 74171). Приготавливают кДНК, и проводят количественную ПЦР с ген-специфичными праймерами фирмы Qiagen, используя технология SYBR Green в системе ПЦР в режиме реального времени ViiA 7 (Applied Biosystems). Рассчитывают уровни экспрессии каждого представляющего интерес гена относительно уровней экспрессии циклофилина, GAPDH и β-актин конститутивного гена.
4.6. Модель на мышах псориатического артрита, индуцированного свехэкспрессией IL-23
4.6.1. Материалы

[0719] Усиленный эписомальный вектор экспрессии мышиного IL-23 (EEV) приобретается у фирмы System Biosciences (номер по каталогу EEV651A-1). Наборы Mouse IL-23 Quantikine ELISA Kits приобретаются у фирмы R&D Systems (номер по каталогу M2300). Флуоресцирующие биосенсеры ProSense 680 и OsteoSense 750EX приобретаются у фирмы PerkinElmer (номер по каталогу NEV10003 и NEV10053EX). RNAlater получают от фирмы Ambion (номер по каталогу AM7021). Imalgene 1000 (Merial) и Rompun 2% (Bayer) приобретаются в фирме Centravet (номер по каталогу IMA004-6827812 и ROM001-6835444).
4.6.2. Животные
[0720] Мыши линии B10.RIII (самцы, в возрасте 8 недель) приобретаются у фирмы Charles River (France). Мышей содержат при 12-ти часовом цикле свет/темнота (07.00-19.00). Температуру поддерживают при 22 ± 2°C, корм и вода предоставляется без ограничения.
4.6.3. Дизайн исследования
[0721] Дизайн исследования основан на публикации Sherlock JP. et al. (Sherlock et al. 2012).
[0722] В первый день (D1), мышей подвергают гидродинамической инъекции в хвостовую вену раствора Рингера или IL-23 EEV в растворе Рингера.
[0723] Начиная с дня D5, дважды в неделю оценивают в баллах клинические симптомы на протяжении всего периода проведения эксперимента.
[0724] На день D5, собирают кровь путем пункции в подчелюстной вене для оценки концентрации IL-23 в сыворотке крови.

[0725] На день D9, мышам всех групп вводят биосенсор ProSense 680 (0,8 нмоль/10 г, интраперитонеально). На день D10, мышей подвергают анестезии путем интраперитонеальной инъекции имальгена и ромпуна. Затем измеряют инфильтрацию гранулоцитов, используя in vivo молекулярную визуализацию (систему визуализации Bruker In-Vivo Xtreme).

[0726] На день D11, проводится рандомизация на основе данных молекулярной визуализации с помощью ProSense 680 и оценок в баллах.
[0727] Начиная со дня D12, мышам вводят испытуемое соединение или плацебо.
[0728] На день D19, собирают образцы крови в моменты времени T0, T 1 час, T 3 часа и T 6 часов после последнего дозирования. Отделяют плазму и хранят при 20°C до проведения биоанализа.
[0729] На день D36, мышей из всех групп умерщвляют через 2 часа после последнего введения соединения.
[0730] Собирают цельную кровь в пробирку для сыворотки крови и перемешивают путем осторожного перевертывания 8-10 раз. После коагуляции, образцы крови центрифугируют 10 минут при 1800 × g. После центрифугирования, сыворотку крови хранят при -80°C.
4.6.4. Оценка заболевания
[0731] Массу тела оценивают в начале исследования, затем дважды в неделю и при умерщвлении.
[0732] Дважды в неделю оценивают в баллах клинические признаки воспаления: 0 - для нормальной лапы; 1 - в случае опухания одного пальца; 2 - в случае опухания двух или более пальцев; 3 - в случае опухания всей лапы. Количество баллов для всех конечностей суммируют с получением общей оценки.

[0733] На день D32, мышам всех групп вводят биосенсор ProSense 680 (0,8 нмоль/10 г, интраперитонеально) и биосенсор OsteoSense 750EX (0,8 нмоль/10 г, интраперитонеально). На день D33, мышей подвергают анестезии путем интраперитонеальной инъекции имальгена и ромпуна. Измеряют инфильтрацию гранулоцитов и ремоделирование кости, используя in vivo молекулярную визуализацию (систему визуализации Bruker In-Vivo Xtreme).
[0734] В группе содержится 10 мышей. Результаты выражают в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM), и статистический анализ проводят с использованием однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с апостериорным критерием Даннетта при сравнении с группами, которым вводят плацебо, для оценки в баллах и анализа изображений, и при сравнении с группой, в которой имитируют плацебо, для массы тела.
ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ЗАМЕЧАНИЯ
[0735] Для специалистов в данной области является очевидным, что вышеприведенные описания являются по сути примерами и пояснениями и предназначены для иллюстрации изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления. Для любого специалиста является очевидным, что в результате проведения обычных экспериментов могут быть сделаны очевидные модификации и изменения без отклонения от сущности изобретения. Предполагается, что все такие модификации, не противоречащие прилагаемой формуле изобретения, входят в объем изобретения. Таким образом, предполагается, что изобретение определяется не только приведенным выше описанием, а приведенными далее пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
[0736] Полное содержание всех публикаций, в том числе, патентов и заявок на выдачу патентов, цитируемых в описании этого изобретения, включено в настоящее изобретение путем ссылок на них, также как в случае, когда полное содержание каждой отдельной конкретно цитируемой публикации включено в настоящее изобретение путем ссылки на нее.
[0737] Следует иметь в виду, что такие факторы, как различная способность различных соединений к проникновению внутрь клеток, могут приводить к расхождениям между активностью соединений, обнаруживаемой при проведении in vitro биохимических исследований и клеточных исследований.
[0738] По меньшей мере, некоторые из химических названий соединений по изобретению, которые даны и представлены в настоящем изобретении, могли быть сгенерированы автоматически с использованием коммерчески доступной компьютерной программы для наименования химических веществ, и не были независимо верифицированы. Типичные программы, выполняющие эту функцию, включают программу Lexichem Naming Tool, поставляемую фирмой Open Eye Software, Inc., и программу Autonom Software Tool, поставляемую фирмой MDL, Inc. В случае, когда указанное химическое название и изображенная структура различаются, изображенная структура будет иметь преимущественную силу.
ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
ADDIN ZOTERO_BIBL {"uncited":[],"omitted":[],"custom":[]} CSL_BIBLIOGRAPHY Argilés JM, López-Soriano FJ. 1998. Catabolic proinflammatory cytokines. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 1, 245-251.
Ashour Ahmed A et al. 2010. SIK2 is a centrosome kinase required for bipolar mitotic spindle formation that provides a potential target for therapy in ovarian cancer. Cancer Cell 18, 109-121.
Bundgaard H. 1985. Design of prodrugs, Elsevier.
Bush KA et al. 2002. Reduction of joint inflammation and bone erosion in rat adjuvant arthritis by treatment with interleukin-17 receptor IgG1 Fc fusion protein. Arthritis Rheum. 46, 802-805.
Charoenfuprasert S et al. 2011. Identification of salt-inducible kinase 3 as a novel tumor antigen associated with tumorigenesis of ovarian cancer. Oncogene 30, 3570-3584.
Clark K et al. 2012. Phosphorylation of CRTC3 by the salt-inducible kinases controls the interconversion of classically activated and regulatory macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 109, 16986-16991.
Darling NJ et al. 2017. Inhibition of SIK2 and SIK3 during differentiation enhances the anti-inflammatory phenotype of macrophages. Biochem. J. 474, 521-537.
van der Fits L et al. 2009. Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis. J. Immunol. 182, 5836-5845.
Jou I-M et al. 2005. Thrombospondin 1 as an effective gene therapeutic strategy in collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 52, 339-344.
Katoh Y et al. 2004. Salt-inducible kinase (SIK) isoforms: their involvement in steroidogenesis and adipogenesis. Mol. Cell. Endocrinol. 217, 109-112.
Khachigian LM. 2006. Collagen antibody-induced arthritis. Nat. Protoc. 1, 2512-2516.
Kumagai A et al. 2011. A Potent Inhibitor of SIK2, 3, 3′, 7-Trihydroxy-4′-Methoxyflavon (4′-O-Methylfisetin), Promotes Melanogenesis in B16F10 Melanoma Cells. PLoS ONE 6.
Lin H-S et al. 2007. Anti-rheumatic activities of histone deacetylase (HDAC) inhibitors in vivo in collagen-induced arthritis in rodents. Br. J. Pharmacol. 150, 862-872.
Liu JZ et al. 2013. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies nine new risk loci for primary sclerosing cholangitis. Nat. Genet. 45, 670-675.
Nishida K et al. 2004. Histone deacetylase inhibitor suppression of autoantibody-mediated arthritis in mice via regulation of p16INK4a and p21WAF1/Cip1 expression. Arthritis Rheum. 50, 3365-3376.
Nixon M et al. 2016. Skeletal muscle salt inducible kinase 1 promotes insulin resistance in obesity. Mol. Metab. 5, 34-46.
Ozanne J, Prescott AR, Clark K. 2015. The clinically approved drugs dasatinib and bosutinib induce anti-inflammatory macrophages by inhibiting the salt-inducible kinases. Biochem. J. 465, 271-279.
Rall LC, Roubenoff R. 2004. Rheumatoid cachexia: metabolic abnormalities, mechanisms and interventions. Rheumatology 43, 1219-1223.
Rizzo HL et al. 2011. IL-23-mediated psoriasis-like epidermal hyperplasia is dependent on IL-17a. J. Immunol. 186, 1495-1502.
Salvemini D et al. 2001. Amelioration of joint disease in a rat model of collagen-induced arthritis by M40403, a superoxide dismutase mimetic. Arthritis Rheum. 44, 2909-2921.
Sasaki T et al. 2011. SIK2 is a key regulator for neuronal survival after ischemia via TORC1-CREB. Neuron 69, 106-119.
Shelton DL et al. 2005. Nerve growth factor mediates hyperalgesia and cachexia in auto-immune arthritis. Pain 116, 8-16.
Sherlock JP et al. 2012. IL-23 induces spondyloarthropathy by acting on ROR-γt+ CD3+CD4-CD8- entheseal resident T cells. Nat. Med. 18, 1069-1076.
Sims NA et al. 2004. Targeting osteoclasts with zoledronic acid prevents bone destruction in collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 50, 2338-2346.
Sina C et al. 2009. G Protein-Coupled Receptor 43 Is Essential for Neutrophil Recruitment during Intestinal Inflammation. J. Immunol. 183, 7514-7522.
Sundberg TB et al. 2014. Small-molecule screening identifies inhibition of salt-inducible kinases as a therapeutic strategy to enhance immunoregulatory functions of dendritic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 12468-12473.
Walsmith J et al. 2004. Tumor necrosis factor-alpha production is associated with less body cell mass in women with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 31, 23-29.
Wein MN et al. 2016. SIKs control osteocyte responses to parathyroid hormone. Nat. Commun. 7, 13176.
Wirtz S et al. 2007. Chemically induced mouse models of intestinal inflammation. Nat. Protoc. 2, 541-546.
Wuts PGM, Greene TW. 2006. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th ed., Wiley-Interscience.
Yao C et al. 2013. Prostaglandin E₂ promotes Th1 differentiation via synergistic amplification of IL-12 signalling by cAMP and PI3-kinase. Nat. Commun. 4, 1685.
Yokogawa M et al. 2014. Epicutaneous application of toll-like receptor 7 agonists leads to systemic autoimmunity in wild-type mice: a new model of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 66, 694-706.
Yu J et al. 2013. Salt-inducible kinase 1 is involved in high glucose-induced mesangial cell proliferation mediated by the ALK5 signaling pathway. Int. J. Mol. Med. 32, 151-157.