Коррекция эндотелиальной дисфункции: современное состояние проблемы (обзор литературы)

ОБЗОРЫ

© Сучков И.А., 2012 УДК 616.13/.14-008.6-08

КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

И.А. Сучков

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, г. Рязань

На основании данных опубликованных в зарубежной и отечественной литературе анализируются основные причины, последствия и методы коррекции эндотелиальной дисфункции.

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, коррекция, профилактика рестеноза.

Понятие эндотелиальной дисфункции, механизм её развития

В настоящее время большинством авторов эндотелиальная дисфункция признается основным предиктором сердечнососудистых событий, а эндотелий является активным органом, который также участвует в рестенозе зоны реконструкции [3,

5, 6, 13, 19, 24].

Имеется множество функций эндотелия, такие как регуляция транспорта многих биологически активных веществ, барьерная, участие в фагоцитозе, секреторная, контроль диффузии воды, электролитов, продуктов метаболизма, адгезии и агрегации тромбоцитов.

Под эндотелиальной дисфункцией понимают нарушение равновесия между медиаторами, которые в норме поддерживают функционирование сложной системы [12].

На эндотелий постоянно действует целый ряд факторов, которые вызывают ответную реакцию эндотелиальной клетки в виде синтеза и выделения различного рода медиаторов.

При воздействии повреждающих факторов происходит нарушение функционального равновесия и развитие эндотелиальной дисфункция.

Эндотелиальная дисфункция -сложный многогранный процесс, основным проявлением которого являются: нарушение биодоступности N0, подавление

эндотелиальной NO синтазы (NOS) и снижение синтеза NO [2, 5].

В физиологических условиях между вазоконстрикторами, секретируемыми эндотелием, и вазодилататорами существует равновесие, нарушение которого ведет к локальному спазму и повышению сосудистого тонуса, происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной «дилатирующей» способности эндотелия и преимущественным «ответом» эндотелиальных клеток на обычные же стимулы становится вазоконстрикция и пролиферация [2, 6].

Оксид азота (II) является локальным тканевым гормоном, вызывающим активную вазодилатацию [4, 11]. Многими авторами отмечается положительный эффект влияния оксида азота на эндотелий, это выражается в ингибировании гиперплазии интимы, стимулировании клеточного апоптоза и прямом ингибирующем действии на пролиферацию гладкомышечных клеток [5, 12, 20].

В ряде экспериментальных и клинических исследований установлено, что при повреждении стенки сосуда происходит выраженная активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) [5, 20]. Система ПОЛ ингибирует регулирующее действие NO на сосуды, вследствие его взаимодействия со свободными радикалами [13]. В эксперименте доказано, что ангиотензин II

(АТ II) вызывает сужение артерий и нивелирует эффект N0. Так как АТ II, является мощным медиатором свободнорадикального окисления, стимулирует выработку цитокинов и вызывает воспаление в сосудистой стенке, которое может способствовать гиперплазии интимы [9, 16].

При операциях на магистральных артериях всегда происходит нарушению целостности эндотелия, что вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов, пролиферацию и миграцию ГМК в интиму.

Повреждение эндотелия активирует синтез гладкомышечных клеток. Так как оксид азота (II) тормозит пролиферацию и миграцию ГМК сосудов, то индукция синтеза N08-2 может быть одним из механизмов профилактики рестеноза зоны реконструкции [3, 5, 13].

Поврежденные эндотелиоциты выделяют большое количество веществ, в том числе и ангиотензинпревращающий фермент, основная часть которого находится непосредственно на мембране эндотелиальных клеток. Влияние на сосудистый тонус определяется через синтез АТ II. АПФ также способствует распаду брадикинина на неактивные фрагменты [12, 16]. Низкая концентрация брадикинина и снижение стимуляции В2-кининовых рецепторов эндотелия ведет к снижению образования N0 и повышению тонуса ГМК.

В ряде работ доказано, что повышение концентрации оксида азота (II) снижает риск образование неоинтимы у пациентов после артериальных реконструкций [3, 14].

Некоторыми авторами отмечается, нормализация нарушенной эндотелиальной релаксации на ацетилхолин, ингибирование гиперплазии интимы после баллонной ангиопластики, снижение сократительной активности гладкомышечных клеток сосудистой стенки, агрегации тромбоцитов [5, 17, 22].

Таким образом, необходимо отметить, что действие N0 разнонаправлено и отвечает за реализацию многих функций эндотелия, а стимуляция его образования и препятствие разрушения может улучшать функциональное состояние эндотелия.

Известно, что брадикинин стимулирует синтез N0. Брадикинин образуется в крови под действием ферментов каллик-реина и XII фактора свертывания. В ряде работ брадикинин, как и оксид азота рассматривают в качестве основного регулятора вазодилатации [6, 12, 22].

Основным антагонистом N0 является эндотелин-1, который является мощным вазоконстриктором, синтезируемым в эндотелии. В настоящее время уровень эндотелина-1 рассматривается как показатель риска ИБС, острого инфаркта миокарда, атеросклеротического повреждения сосудов, сахарного диабета [19, 23].

Суммируя эффекты эндотелия, необходимо отметить, что механизм взаимодействия различных по действию медиаторов сложен и многообразен. Коррекция эндотелиальной дисфункции путём нормализации различных звеньев данных взаимодействий является приоритетным направлением в профилактике прогрессирования атеросклероза, развития осложнений, улучшения результатов реконструктивных операций.

Медикаментозная коррекция

эндотелиальной дисфункции

Точками приложения препаратов корригирующих функциональное состояние эндотелия являются механизмы, поддерживающие равновесия описанных выше процессов. Однако в арсенале сосудистого хирурга на сегодняшний день не существует препаратов для специфической коррекции эндотелиальной дисфункции. Существуют литературные данные о возможных плейотропных эффектах некоторых лекарственных средств.

По данным некоторых авторов, для коррекции эндотелиальной дисфункции возможно использование препарата бо-зентан, который является блокатором эндотелиальных рецепторов. Бозентан -антагонист субтипов рецепторов (ЭТ - А и ЭТ - В) - является не только вазодила-татором, но также оказывает влияние на воспалительный процесс, снижает повышенную проницаемость сосудов легких и уменьшает развитие фиброза. Его эффективность доказано в нескольких клиниче-

ских исследованиях [4, 8, 22]. Однако на сегодняшний день опыт его применения достаточно мал, а стоимость данного препарата существенно ограничивает его широкое применение.

За последние годы в литературе появились данные экспериментальных и клинических испытаний рекомбинантных генов, кодирующих синтез эндотелиальных факторов роста VEGF, bFGF. Хороший результат был получен при введении этих препаратов в ишемизированные ткани больных ОААНК [7, 10, 15].

Антагонисты кальция могут улучшать функциональное состояния эндотелия за счет повышение активности супероксиддисмута-зы, снижение процессов разрушения N0, снижают агрегацию тромбоцитов [23].

Также антагонисты кальция оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный снижением тока Ca через L-каналы, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации гладкомышечных клеток, разрушением эндотелина-1. Имеются данные, что антагонисты кальция ингибируют экспрессию молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1[12].

В ряде исследований различные антагонисты кальция, показали, что они замедляют развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных с артериальной гипертензией [8,22].

Показано, что некоторые сахароснижающие препараты, например метфор-мин, улучшают эндотелийзависимую ва-зодилатацию, оказывают благоприятное воздействие на систему гемостаза [1].

Исследования некоторых статинов показали, что одним из наиболее ярких плейотропных эффектов этих препаратов является их способность улучшать функциональное состояние эндотелия [20].

Доказано, что на поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП), которые обладают прямым повреждающим действием на эндотелий [4, 12].

Экспериментальные данные убедительно свидетельствуют, что стимуляция образования оксида азота характерна для

всех статинов и не зависит от их гиполипи-демического эффекта. Выявлено, что у лиц с выраженным атеросклерозом наблюдалось повышение уровня эндотелина [12].

Результаты применения различных гиполипидемических препаратов показывают, что эффект от лечения пациентов наблюдается через несколько недель, а о регрессе атеросклеротических поражений в столь короткий срок говорить не приходится [4, 8, 22].

Перекисное окисление липидов инактивируют NO - синтетазу, поэтому применение антиоксидантов с целью улучшение функции эндотелия обоснованно. Наиболее популярным антиоксидантом является альфа-токоферол. По некоторым данным, витамин Е в дозе 400800-1000 МЕ в день снижает чувствительность ЛПНП к окислению и защищает от развития дисфункции эндотелия и прогрессирования атеросклероза [4, 14].

В ряде работ отмечается и антиокси-данный эффект больших доз аскорбиновой кислоты и других витаминов [6, 24].

Так L - аргинин, который является предшественником NO, улучшает вазоди-латацию у пациентов с гиперхолестери-немией и атеросклерозом.

На сегодняшний день существуют данные в отношении эффективности L -аргинина у пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей, однако результаты неоднозначны [8, 22]. Есть мнения, что заместительная терапия L - аргинином у больных с ишемической болезнью сердца или гиперхолестеринемией улучшает функциональное состояние эндотелия и коррегирует эндотелиальную дисфункцию [14, 17].

Также отмечается эффективность кофактора NOS - тетрагидробиоптерина у больных с гиперхолестеринемией [22].

Но в доступной литературе мы не обнаружили данные в отношении эффективности препаратов содержащих L - аргинин в профилактике развития рестеноза после реконструктивных операций на артериях нижних конечностей.

В современной литературе встречаются данные о возможных плейотропных эф-

фектах различных групп препаратов, которые часто применяются у пациентов с сердечно'-сосудистыми заболевания (ИБС, гипертоническая болезнь). С позиции эндотелиальной дисфункции, эти эффекты направлены на восстановление секреции N0.

Так одним из возможных путей коррекции функционального состояния эндотелия является применение Ь1-адренобло-каторов, например небивалола, который обладает сосудорасширяющими свойствами. Фармакологические эффекты препарата обусловлены высокоселективной блокадой Ь1-адренорецепторов и стимулирующим действием в отношении секреции N0 эндо-телиоцитами [21, 25].

Небиволол не обладает вазопрессор-ным действием на периферические сосуды, которое характерно для многих Ь-блокаторов. Механизм действия препарата различен и многогранен.

В ряде экспериментов установлено, что небиволол индуцирует эндотелий зависимую релаксацию коронарных артерий. Данный в-адреноблокатор стимулирует Са+-зависимую продукцию эндотелиальной N0-синтазы, в связи с чем увеличивается секреция N0 [25].

Перечисленные эффекты делают приём небиволола весьма перспективным при лечении пациентов с ОААНК, а учитывая тот факт, что у 60% больных страдающим атеросклерозом артерий конечностей имеется гипертоническая болезнь, увеличивает привлекательность указанного препарата [8, 14, 19].

В некоторых исследованиях получены данные, показывающие эффективности небиволола у пациентов с ОААНК [8, 22].

Кроме того, установлены дезагрегаци-онное действие небиволола и уменьшение системного оксидантного действия при его приеме. Небиволол конкурентно и избирательно блокирует синаптические и внеси-наптические Ы-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов [18].

В ходе исследований небиволол повышал активность эндотелиальной N0-синтазы в культуре клеток и уровень стабильных метаболитов N0 в сыво-

ротке крови, достоверно увеличивал эндотелий-зависимую вазодилатацию [9].

Широко известен механизм влияния на функциональное состояние эндотелия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиоци-тов, до 90% всего объема ренин-ангиотензин-альдестероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани, поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции [2, 8, 22, 23].

Влияние АПФ в регуляции сосудистого тонуса осуществляется через синтез ангиотензина 2 (АТ II), который оказывает вазоконстрикторное влияние посредством стимуляции АТ _ рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Так же АТ II стимулирует высвобождение эндотелина-

1, мощного вазоконстриктора [2, 16].

Другой механизм, связан со свойством АПФ ускорять разрушение брадикинина. Повышение активности АПФ увеличивает распад брадикинина. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых р2 _ рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза эндотелий релаксирующего фактора (ЭРФ) и повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов [2, 9, 18, 25].

Ангиотензин 2 способствует выработке активного кислорода, который нейтрализует уже выработанный N0 [4, 6].

В некоторых экспериментальных работах подтвержден возможный путь коррекции дисбаланса между N0 и АТ II путем приема препаратов группы ИАПФ [2, 16].

Ингибируя действие АПФ эти препараты воздействуют на две точки приложения фермента. С одной стороны это ингибирование выработки АТ II, а с другой _ препятствие разложению брадики-нина обладающего сосудорасширяющим действием. Поэтому, указанные препараты могут улучшать функциональное состояние эндотелия [2, 16, 21].

Установлено, что как иАПФ, блока-торы рецепторов ангиотензина II, предотвращают развитие эндотелиальной дисфункции. Основным механизмом действия этих препаратов на систему оксида

азота является блокада АТ1 -рецепторов, приводящая к снижению продукции су-пероксидных радикалов, уменьшению связывания N0 и его накоплению. АТ-II принимает участие в механизмах генетического ответа, результатом которого является апоптоз _ запрограммированная смерть клеток [8, 22].

Блокада АТ1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый эндотелий. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов [8, 12, 22].

Здоровый образ жизни, применение различного рода физиотерапевтических и бальнеологических процедур способствуют нормализации функционального состояния эндотелия, но указанные мероприятия больше носят профилактический, а не лечебный характер [8, 14, 22].

Резюмирую вышесказанное, необходимо отметить, что, на сегодняшний день выявлены возможные пути медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции, но указанные эффекты требуют дальнейшего всестороннего изучения и оценки. Доказано, что вещества, которые регулирующие сосудистый тонус, обладают и рядом других эффектов, таких как пролиферация и рост гладкой мускулатуры сосудов, нарушение данного процесса напрямую ведёт к гиперплазии интимы, рестенозу зоны реконструкции и снижению эффективности реконструктивных операций на артериях нижних конечностей.

Однако на сегодняшний день отсутствуют системные исследования по оценки эффективности данных препаратов в комплексном лечении облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей при консервативном и хирургическом лечении, в профилактики гиперплазии интимы, рестеноза зоны реконструкции.

Поэтому коррекция эндотелиальной дисфункции является важной задачей лечения пациентов с ОААНК, особенно после реконструктивных операций, а эндо-

телиотропные препараты должны быть

обязательным компонентом алгоритмов

ведения данной группы пациентов.

Литература

1. Аметов А.С. Метформин _ основа терапии пациентов с метаболическим синдромом / А.С. Аметов, Л.В. Кондратьева // Рус. мед. журн. _ 2006. _ №26. _ С. 1905.

2. Беленков Ю.Н. Ингибиторы ангиотензин _ превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. _ М.: Изд-во «ИНСАЙТ», 2001. _ 86 с.

3. Гиперплазия интимы как причина рестеноза после реконструктивных и эн-доваскулярных операций на артериях нижних конечностей / П.Г. Швальб [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. _ 2007. _ Т. 13, №4. _ С. 144-146.

4. Григорьев Н.Б. Оксид азота (N0). Новый путь к поиску лекарств / Н.Б. Григорьев, В.Г. Граник. _ М.: Вузовская книга, 2004. _ 360 с.

5. Калинин Р.Е. Комплексная оценка функционального состояния эндотелия у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей при различных методах оперативного лечения: дис... д-ра мед. наук / Р.Е. Калинин. _ Рязань, 2008. _ 250 с.

6. Киричук В.Ф. Дисфункция эндотелия /

B.Ф. Киричук, П.В. Глыбочко, А.И. Пономарева. _ Саратов: Изд-во Саратовского мед. ун-та, 2008. _ 129 с.

7. Мировой опыт и тенденции генотера-пии ишемических заболеваний / Р.В. Деев [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. _ 2011. _ Т. 17, №2. _

C. 145-154.

8. Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией. _ М., 2010. _ Ч. 1. Периферические артерии. _ 78 с.

9. Небиеридзе Д.В. Метаболические и сосудистые эффекты р-адреноблока-торов / Д.Р. Небиеридзе, Р.Г. Оганов // Справочник поликлинического врача. _ 2007. _ № 5. _ С. 27-31.

10. Новые плазмидные конструкции, предназначенные для терапевтического ангиогенеза и несущие гены ангио-генных факторов роста VEGF, HGF и ангиопоэтина-1 / П.И. Макаревич [и др.] // Клеточная трансплантология. _ 2010. _ Т. 5, №1. _ С. 47-52.

11. Фотоколориметрический метод определения уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови / Р.Е. Калинин [и др.] // Астраханский мед. журн. _ 2010. _ Т. 5, №1 (Прил.). _ С. 188-189. _ (Прил к журн.: Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины: материалы 7й Междунар. науч.-практ. конф. _ Астрахань, 2010).

12. Черкашин Д.В. Клиническое значение

и коррекция эндотелиальной дисфункции: клиническая лекция / Д.В. Чер-кашин // Кардиосайт «Все о кардиологии». _ 2007. _ Электрон. дан. _ Режим доступа: cardiosite.ru/clinical-

1ес1иге8/а111с1е.а8р1±

13. Швальб П.Г. Антиоксидантная защита и функциональное состояние эндотелия у больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей до и после оперативного лечения / П.Г.Швальб, Р.Е.Калинин // Хирургия. _ 2009. _ № 1. _ С. 53-55.

14. Швальб П.Г. Консервативное лечение заболеваний периферических сосудов / П.Г. Швальб, Р.Е. Калинин, А.Е. Ка-чинский; под ред. П.Г. Швальба, Д.Р. Ракиты. _ Рязань: Полиграф. комбинат «Тигель», 2008. _ 91 с.

15. Эффект одновременной экспрессии различных изоформ фактора роста эндотелия сосудов VEGF и основного фактора роста фибробластов FGF2 на пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека Ни'УЪС / И.И. Салафуутдинов [и др.] // Клеточная трансплантология. _ 2010. _ Т. 5, №2. _ С. 62-67.

16. Angiotensin II ATI receptor antagonists inhibit platelet adhesion andaggregation by nitric oxide release / L. Kalinowski [et al.] // Hypertension. - 2002. - Vol. 40, №4. - P. 521-527.

17. Endothelium-dependent vasodilation is independent of the plasma Larginine/ADMA ratio in men with stable angina: lack of effect of oral L-arginine on endothelial function, oxidative stress and exercise performance / H.A. Walker [et al.] // J Am Col Cardiol. - 2001. -Vol. 38. - P. 499-505.

18. Flu Willem-Jan. Timing of pre-operative beta-blocker treatment in vascular surgery patients / Willem-Jan Flu // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 56, № 23. -P. 1922-1929.

19. Haimovici's vascular surgery. - 5th ed. -New York: Wiley-Blackwell, 2004. -1260 p.

20. Luscher T.F. Endothelial dysfunction as a therapeutic target. The ENCORE trials / T.F. Luscher // European Heart J (Suppl.). - 2000. - Vol. 2 (Suppl. D). -P. 20-25.

21. Process of Care Partly Explains the Variation in Mortality Between Hospitals After Peripheral Vascular Surgery / K.E. Hoeks [et al.] // Eur Vasc Endovasc Surg.

- 2010. - Vol. 40. - P. 147-154.

22. TASC Working Group: Management of peripheral arterial disease // J. Vasc. Surg.

- 2000. - Vol. 31, № 1. - P. 1-296.

23. Thomas W.G., Mendelsohn F.A. // Int. J. Biochen. Cell. Biol. - 2003. - Vol. 35. -P. 774-779.

24. Vitamin C improves endothelium-dependent vasodilation in forearm vessels of humans with hypercholesterolemia /

H.H. Ting [et al.] // Circulation. - 1997. -Vol. 95. - P. 2617-2622.

25. Weber M.A. The role of the new betablockers in treating cardiovascular heart disease / M.A. Weber // Am J Hypertens. -2005. - Vol. 18, №12 (Pt. 2). - P. 169-176.

CORRECTION OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION:

CURRENT STATUS OF THE PROBLEM

I.A. Suchkov

The abstract represents major causes, consequences and methods of correction of endothelial dysfunction according to the data published in Russian and foreign literature.

Key words: endothelial dysfunction, correction, prophylaxis of restenosis.

Сучков Игорь Александрович - к.м.н., ассист. кафедры ангиологии, сосудистой, оперативной хирургии и топографической анатомии ГБОУ ВПО РязГМУ Минздрава России.

390026, г. Рязань, ул. Стройкова, д. 96. ОКБ.

Тел.: 8-(4912)-97-50-31 (раб.).

E-mail: Suchkov_med@mail.ru.