Снижение риска осложнений при метаболическом синдроме: роль фиксированной комбинации лозартана и амлодипина

Снижение риска осложнений при метаболическом синдроме: роль фиксированной комбинации лозартана и амлодипина

Ю.А. Карпов, А.Т. Шубина

Артериальная гипертония (АГ) у больных с метаболическим синдромом (МС) ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В качестве препаратов первого ряда для лечения АГ у больных с МС рекомендуются блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов к ангиотензину II) и антагонисты кальция. У больных с МС, как у пациентов высокого риска, в качестве стартовой терапии целесообразно рассматривать применение фиксированной комбинации гипотензивных препаратов, что позволяет ускорить достижение оптимального уровня артериального давления. Комбинированная терапия блокатором рецепторов к ангиотензину II лозартаном и антагонистом кальция амлодипином позволяет эффективно контролировать уровень артериального давления, оказывает благоприятное влияние на метаболические показатели и характеризуется наличием органопротективных эффектов, что позволяет снизить риск неблагоприятных сердечнососудистых и почечных исходов у больных АГ с МС.

Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертония, антагонисты кальция, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, амлодипин, лозартан, комбинированная терапия.

Метаболический синдром (МС) - симптомокомплекс, основными компонентами которого являются висцеральное ожирение, артериальная гипертония (АГ), дислипиде-мия и нарушения углеводного обмена, тесно связанные с наличием инсулинорезистентности (ИР) [1-3]. Метаболический синдром ассоциируется также с нарушениями системы фибринолиза, активацией процессов перекисного окисления липидов, нарушением функции эндотелия, микроальбуминурией и характеризуется повышенным риском развития сахарного диабета (СД) 2-го типа и сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1, 4]. У больных с МС риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) повышен в 2 раза, а риск СД 2-го типа - в 5 раз [5].

Артериальная гипертония является одним из ключевых компонентов МС. К развитию АГ у больных с МС приводят увеличение реабсорбции ионов натрия в почках, изменение транспорта катионов через мембрану гладкомышеч-ных клеток сосудов, повышение симпатического тонуса, связанные с гиперинсулинемией и повышенной выработкой свободных жирных кислот (СЖК), а также изменение синтеза биологически активных медиаторов, обладающих прогипертензивными эффектами, включая ангиотензин II (АТ II) [4, 5].

Отдел ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва. Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела.

Анна Тимофеевна Шубина - канд. мед. наук, науч. сотр. Контактная информация: Шубина Анна Тимофеевна, s_anna@list.ru

У больных с МС имеется высокий риск сосудистых осложнений уже при небольшом повышении артериального давления (АД), соответствующем I степени АГ [6]. Высокий риск развития ССО у больных с МС определяет важность контроля уровня АД и коррекции других факторов риска.

Основными критериями выбора рациональной гипотензивной терапии у больных с МС являются оптимальный гипотензивный эффект, отсутствие неблагоприятных метаболических воздействий и доказанное снижение риска ССО и смертности. Несмотря на сопоставимую гипотензивную эффективность представителей четырех основных классов антигипертензивных препаратов (Р-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов (БКК), блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и диуретиков), их влияние на метаболические показатели у больных АГ существенно различается. Большинство р-блокаторов и диуретики снижают чувствительность тканей к инсулину и оказывают неблагоприятное воздействие на углеводный и липидный обмен. р-блокаторы могут способствовать увеличению массы тела, а в комбинации с диуретиками - повышать риск развития СД 2-го типа [7-11]. В то же время ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов к АТ II (БРА) и БКК не увеличивают ИР. Напротив, в ряде исследований на фоне терапии бло-каторами РААС (ИАПФ и БРА) наблюдалось повышение чувствительности тканей к инсулину [12]. При выборе антигипертензивных препаратов у больных с МС рекомендуется отдавать предпочтение блокаторам РААС (ИАПФ и БРА) и БКК, тогда как р-блокаторы и диуретики следует рассмат-

с

ривать лишь в качестве дополнительной терапии и назначать их предпочтительно в малых дозах [6, 7].

Уровень АД, к которому необходимо стремиться при лечении АГ у больных с МС, составляет менее 140/90 мм рт. ст., а у больных СД - менее 140/85 мм рт. ст. [5-7]. Для достижения целевого уровня АД большинство пациентов нуждаются в комбинированной терапии из двух и более гипотензивных препаратов [6, 7, 13]. В связи с этим целесообразно использовать фиксированные комбинации гипотензивных препаратов [6, 7].

Гипотензивная терапия с использованием фиксированных комбинаций препаратов позволяет быстрее достичь адекватного контроля АД, что особенно важно у больных с высоким риском ССО, снижает вероятность появления нежелательных реакций и способствует повышению приверженности пациентов к проводимой терапии [6, 7, 14]. Синергизм действия препаратов разных классов обусловливает не только более выраженное снижение АД, но и меньшее число нежелательных реакций [6]. Так, вероятность возникновения периферических отеков на фоне терапии БКК может быть снижена при их совместном назначении с блокаторами РААС (ИАПФ или БРА) [15, 16]. Начинать лечение с назначения комбинированной гипотензивной терапии особенно рекомендуется у больных высокого риска, к которым относятся и больные с МС [6].

Современным рекомендациям по лечению АГ у больных с МС полностью соответствует назначение БРА лозартана в сочетании с БКК из группы дигидропиридинов амлодипи-ном в виде фиксированной комбинации

[17]. Амзаар содержит амлодипина камзилат и лозартан калия в дозовых комбинациях 5/50 и 5/100 мг соответственно

[18]. Амлодипина камзилат и амлодипина безилат имеют одинаковые показатели фармакодинамики и фармакоки-нетики [19]. Обе соли амлодипина оказывали сопоставимое действие на систолическое и диастолическое АД [20]. Амлодипин оказывает гипотензивное действие, уменьшая поступление ионов кальция через медленные кальциевые каналы в гладкомышечные клетки артериол, вызывая их дилатацию. Препарат также оказывает небольшое натрий-уретическое и диуретическое действие [21]. Лозартан калия блокирует эффекты АТ II, связываясь с рецепторами 1-го типа, посредством чего реализует свои гипотензивный и органопротективные эффекты [6, 22].

Антигипертензивная эффективность комбинированной терапии лозартаном и амлодипином

Эффективность и безопасность длительного применения фиксированной комбинации лозартана и амлодипина оценивали в нескольких крупных клинических исследованиях [17].

По данным многоцентрового рандомизированного клинического исследования, включавшего 320 больных АГ 1-11 степени, гипотензивный эффект амлодипина камзи-

лата/лозартана в различных дозовых комбинациях (5/50, 5/100 и 10/50 мг) после 8 нед лечения был более выраженным в сравнении с монотерапией как амлодипином в дозах 5 и 10 мг, так и лозартаном в дозах 50 и 100 мг [23]. Еще в одном клиническом исследовании использование комбинированной терапии амлодипином/лозартаном 5/100 мг позволило достичь целевого уровня АД через 4 нед у 81,4% пациентов, а через 8 нед - у 90,0% пациентов, тогда как в группе монотерапии лозартаном 100 мг целевые уровни АД в указанные сроки были достигнуты только у 63,9 и 66,7% пациентов соответственно [24]. По данным исследования LOTHAR, более чем у 60% из 198 больных АГ на фоне терапии комбинацией амлодипина и лозартана в течение года сохранялся устойчивый гипотензивный эффект с уровнем диастолического АД 85 мм рт. ст. и ниже [16].

По результатам суточного мониторирования АД комбинированная терапия лозартаном и амлодипином характеризуется устойчивым гипотензивным эффектом на протяжении суток: отношение остаточного гипотензивного эффекта препарата к максимальному (trough-to-peak ratio) составило 76,7% [16].

Комбинированная терапия амлодипином и лозартаном оказывает благоприятное влияние на вариабельность клинического АД. Последняя рассчитывается как стандартное отклонение от среднего уровня АД по результатам измерений в клинике за период наблюдения. По данным проспективного рандомизированного клинического исследования, у больных АГ в возрасте 65 лет и старше, получавших на протяжении года комбинированную терапию амлодипи-ном/лозартаном 5/50 мг, вариабельность клинического АД была ниже, чем в группе комбинированной терапии лозартаном/гидрохлоротиазидом 50/12,5 мг [25]. Вместе с тем имеются данные, свидетельствующие о том, что вариабельность клинического систолического АД является независимым фактором риска развития инсульта и хронической болезни почек у больных АГ [26, 27].

По данным анализа результатов двух крупных исследований - ASCOT-BPLA и ALLHAT, в которые всего было включено более 38 тыс. больных АГ, наряду с общеизвестными факторами нарушения функции почек, такими как возраст, мужской пол, уровень систолического АД и курение, была отмечена связь более низких значений скорости клубоч-ковой фильтрации (СКФ) почек с повышением вариабельности клинического АД [27, 28]. В то же время терапия ам-лодипином ассоциировалась с более низкими значениями вариабельности АД между визитами [28].

Таким образом, комбинированная терапия лозарта-ном и амлодипином позволяет эффективно контролировать уровень АД у больных АГ. Вместе с тем гипотензивные препараты, входящие в состав этой комбинации, могут оказывать благоприятное влияние на метаболические показатели у больных с МС и обладают органопротективными свойствами.

Инсулинорезистентность и риск развития СД 2-го типа при лечении БРА и БКК

Принято считать, что БКК являются нейтральными в отношении метаболических показателей. Вместе с тем в ряде исследований было отмечено снижение индекса ИР (HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) на фоне терапии амлодипином, что может быть связано с его сосудорасширяющим действием, улучшением кровоснабжения скелетных мышц и увеличением утилизации ими глюкозы [29, 30]. В то же время благоприятный эффект ИАПФ и БРА на метаболические показатели связан не только с их вазодилатирующим действием [31, 32].

Ангиотензин II снижает чувствительность тканей к инсулину как посредством вазоконстрикции и уменьшения кровотока в скелетных мышцах, так и путем активации процессов окислительного стресса и воздействия активных форм кислорода (АФК) на активность фосфатидилинозитол-3-киназы - ключевого фермента передачи сигнала инсулина внутри клетки [32, 33]. Установлена связь между количеством АФК и ИР [34].

У больных СД 2-го типа на фоне терапии лозартаном в течение 12 мес было отмечено снижение уровня маркеров окислительного стресса, повышение экспрессии рецепторов к инсулину и активности фосфатидилинозитол-3-киназы, что сопровождалось снижением уровня базально-го инсулина и индекса ИР [35].

На фоне комбинированной терапии лозартаном и амлодипином наблюдалось увеличение чувствительности к инсулину по результатам гиперинсулинемического изогликемического клэмп-теста: показатель утилизации глюкозы в группе комбинированной терапии лозартаном 100 мг и амлодипином 5 мг составил 4,9 ± 0,4 мг/кг/мин, а в группе лечения амлодипином 10 мг - 4,2 ± 0,5 мг/кг/мин (р = 0,039) [12].

В ряде исследований было продемонстрировано, что ИАПФ и БРА имеют преимущества перед гипотензивными препаратами других групп в отношении снижения риска развития СД у больных АГ. По данным исследования LIFE, на фоне терапии лозартаном риск развития СД у больных АГ был на 25% меньше, чем в группе терапии атенололом [10].

По данным двух крупных метаанализов, включавших более 76 тыс. и 100 тыс. пациентов, ингибирование РААС с помощью ИАПФ или БРА приводит к снижению риска развития СД на 20-22% в сравнении с гипотензивной терапией препаратами других групп ф-блокаторами, диуретиками, БКК) или плацебо [31, 36]. Ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента и БРА обладают равной эффективностью в снижении риска СД [31, 36]. Терапия ИАПФ в сравнении с другими гипотензивными препаратами или плацебо ассоциировалась со снижением риска развития СД на 22% (относительный риск (ОР) 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,70-0,88; p = 0,003), а терапия БРА - на 20% (ОР 0,8; 95% ДИ 0,75-0,86; p < 0,0001).

Лечение 100 пациентов с помощью ИАПФ или 50 пациентов с помощью БРА позволило предотвратить 1 случай возникновения СД [36].

По результатам 22 рандомизированных клинических исследований, включавших более 143 тыс. пациентов, было установлено, что в сравнении с терапией диуретиками минимальная вероятность развития СД наблюдается при лечении БРА (отношение шансов (ОШ) 0,57; 95% ДИ 0,46-0,72; р < 0,0001) и ИАПФ (ОШ 0,67; 95% ДИ 0,56-0,80; р < 0,0001), затем следуют БКК (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,62-0,90; р = 0,002) и плацебо (ОШ 0,77; 95% ДИ 0,63-0,94; р = 0,009), замыкают список р-блокаторы, риск развития СД при лечении которыми значимо не отличался от риска СД при лечении диуретиками (ОШ 0,90; 95% ДИ 0,75-1,09; р = 0,30) [11].

Влияние БРА на функциональное состояние висцеральной жировой ткани у больных с МС

Клетки жировой ткани адипоциты продуцируют ряд биологически активных субстанций (адипоцитокинов): лептин, резистин, адипонектин, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), инсулиноподобный фактор роста, а также ингибитор активатора плазминогена-1, АТ II и интерлейкины [37, 38]. Эти вещества оказывают влияние на развитие нарушений метаболизма углеводов, липидов, чувствительности к инсулину, а также патологических изменений сердечно-сосудистой системы. При висцеральном ожирении изменяется функциональное состояние жировой ткани: снижается поглощение глюкозы, возрастает продукция СЖК, изменяется продукция адипоцитокинов. Жировая ткань инфильтрируется макрофагами, что сопровождается увеличением продукции цитокинов: интерлейкина-6, ФНО-а, МСР-1 (моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1) и С-реактивного белка. Воспалительные цитокины участвуют в развитии ИР, эндотелиальной дисфункции и атеросклероза у больных с МС [39]. В то же время продукция адипонек-тина при висцеральном ожирении снижается.

Адипонектин - биологически активный медиатор, синтезируемый исключительно адипоцитами и обладающий антиатерогенными, антидиабетическими и противовоспалительными свойствами [38, 40]. Гипоадипонектинемия ассоциируется с наличием ИБС, СД 2-го типа, АГ и МС [41-44].

По данным экспериментальных исследований, инфузия АТ II приводила к развитию гипоадипонектинемии [45]. Напротив, на фоне терапии ИАПФ и БРА у больных с МС отмечалось повышение уровня адипонектина в сыворотке крови и увеличение экспрессии матричной РНК адипонектина в адипоцитах сальника [46, 47]. У больных с нарушением толерантности к глюкозе или гликемии натощак на фоне терапии лозартаном наблюдалось снижение индекса ИР (НОМА-^) на 23,9%, концентрации СЖК в сыворотке крови - на 26,5% и повышение уровня адипонектина на 45,9%.

с

Авторы предполагают, что уменьшение риска развития СД 2-го типа на фоне терапии лозартаном может быть связано с влиянием препарата на уровень адипонектина [48].

Гипертрофия левого желудочка у больных с МС: влияние терапии лозартаном и амлодипином

Помимо влияния на уровень АД ангиотензин II при сердечно-сосудистых заболеваниях оказывает локальное воздействие в тканях как биологически активный медиатор, вызывающий ремоделирование сердечно-сосудистой системы (гипертрофию миокарда и гладкомышечного слоя сосудов), развитие атеросклероза [32, 33].

Метаболический синдром ассоциируется с наличием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), субклинической систолической и диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [49-51]. Даже в отсутствие АГ у больных с МС отмечается увеличение толщины стенок ЛЖ, повышение массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) [49, 50]. К развитию ГЛЖ у больных с МС приводят активация РААС, анаболические эффекты инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 [52]. Отмечена связь увеличения индекса ММЛЖ с гипо-адипонектинемией [53].

Гипертрофия ЛЖ связана с высоким риском ССО, а обратное развитие ГЛЖ на фоне антигипертензивной терапии сопровождается снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [6, 54-56]. По данным исследования LIFE, в которое вошло более 9 тыс. больных АГ с признаками ГЛЖ на электрокардиограмме (ЭКГ), терапия лозартаном сопровождалась более выраженным уменьшением вольтажных признаков ГЛЖ в сравнении с терапией атенололом, а уменьшение ЭКГ-признаков ГЛЖ и индекса ММЛЖ ассоциировалось со снижением числа сердечнососудистых событий [55-57].

У больных СД 2-го типа с АГ и ГЛЖ и лозартан, и амлоди-пин через 1 год лечения привели к регрессии ГЛЖ, однако эффект лозартана был более выраженным. Индекс ММЛЖ на фоне терапии лозартаном снизился на 19% (р < 0,001), а при лечении амлодипином - на 10% (р < 0,01). Оба препарата способствовали улучшению диастолической функции ЛЖ: показатель раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е/А ratio) увеличился при лечении лозартаном на 13,7% (р < 0,01), при лечении амлодипином - на 7,9% (р < 0,05), а время изоволюмического расслабления уменьшилось на 8,5% (р < 0,01) и 4,9% (р < 0,05) соответственно [58].

По данным метаанализа, терапия БРА была более эффективной в отношении влияния на ММЛЖ в сравнении с лечением другими антигипертензивными препаратами (Р-блокаторами, ИАПФ, БКК или диуретиками) (р < 0,01) [59]. Напротив, терапия p-блокаторами была менее эффективной, чем лечение другими препаратами (р < 0,01). При попарном сравнении различных групп гипотензивных препаратов снижение ММЛЖ на фоне лечения р-блокаторами (9,8%) было меньше, чем при лечении БРА (12,5%; р < 0,01),

различия с другими группами препаратов не были статистически значимыми [59].

В настоящее время БРА, ИАПФ и БКК рекомендованы в качестве препаратов выбора для лечения больных с ГЛЖ [6].

Ангиопротективные эффекты лозартана и амлодипина

Нарушения углеводного и липидного обмена, активация РААС, перекисного окисления липидов, процессов воспаления у больных с МС приводят к нарушению функции эндотелия и ускоряют развитие атеросклероза.

У больных с МС наблюдается повышение активности NADPH-оксидазы, являющейся основным источником генерации АФК в сосудах [60]. Кроме того, у больных с МС и СД 2-го типа отмечается снижение активности суперок-сиддисмутазы - важного компонента защитных антиокси-дантных систем организма [61, 62]. Активные формы кислорода являются важным фактором развития дисфункции эндотелия. Снижение активности фосфатидилинозитол-3-киназы под действием АФК приводит к ИР сосудистой стенки, снижению активности NO-синтазы и уменьшению синтеза оксида азота (NO), в результате чего нарушаются процессы эндотелийзависимой (под действием NO) и ин-сулинозависимой (под действием инсулина) вазодилата-ции. Следствием уменьшения продукции оксида азота является также увеличение агрегации тромбоцитов, адгезии лейкоцитов к эндотелию и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов [63].

Блокаторы рецепторов к АТ II продемонстрировали благоприятное влияние на показатели окислительного стресса и функцию эндотелия. На фоне приема лозартана отмечалось снижение содержания маркеров окислительного стресса (8-гидрокси-2-дезоксигуанозина, нитротирозина) и повышение активности супероксиддисмутазы, уровня оксида азота и активности NO-синтазы, восстановление вазомоторной функции эндотелия и снижение агрегации тромбоцитов [35, 64-66]. Терапия лозартаном сопровождалась снижением уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-а и интерлейкина-6) и маркеров сосудистого ремо-делирования - матриксных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9) [35, 67].

Блокатор кальциевых каналов амлодипин также продемонстрировал благоприятное влияние на функцию эндотелия. В эксперименте in vivo у здоровых добровольцев амло-дипин в отличие от дилтиазема предотвращал дисфункцию эндотелия и активацию лейкоцитов, которые возникают при повышении содержания СЖК в плазме крови. Эти эффекты не были связаны с влиянием на уровень АД [68]. В экспериментальном исследовании амлодипин, БРА кандесартан и их комбинация значимо увеличивали эндотелийзависимую вазодилатацию в ответ на введение ацетилхолина на модели МС у крыс. В то же время монотерапия амлодипином в отличие от кандесартана не оказывала самостоятельного влияния на выраженность инсулинозависимой вазодилата-

ции (показателя, отражающего чувствительность сосудистой стенки к инсулину), однако добавление амлодипина к терапии кандесартаном привело к значимому повышению эффекта [69]. Кроме того, добавление амлодипина к терапии БРА способствовало большему снижению уровней р22р1юх-субъединицы NADPH-оксидазы и супероксида, что свидетельствовало о более выраженном влиянии комбинированной терапии на окислительный стресс [69].

Результаты клинических и экспериментальных исследований указывают на наличие у амлодипина антиатеро-склеротических свойств. В эксперименте на модели МС у крыс на фоне терапии амлодипином отмечалось уменьшение липидной инфильтрации общих сонных артерий [70]. У больных ИБС, СД 2-го типа и АГ на фоне терапии амло-дипином наблюдалось уменьшение толщины интимы-ме-дии (ТИМ) сонных артерий - раннего маркера атероскле-ротического поражения сосудов. По данным исследования PREVENT, включавшего 825 пациентов с ИБС, терапия ам-лодипином на протяжении 36 мес не повлияла на динамику коронарного атеросклероза, но привела к уменьшению ТИМ сонных артерий на 0,0126 мм, тогда как в группе плацебо этот показатель увеличился на 0,033 мм (р = 0,007) [71]. У больных СД 2-го типа терапия амлодипином была более эффективной в сравнении с ИАПФ и БРА по влиянию на ТИМ сонных артерий [72, 73]. Через 56,9 нед лечения в группе терапии амлодипином показатель ТИМ снизился на 0,046 (SE (standard error - стандартная ошибка среднего) 0,161) мм, тогда как в группе терапии БРА увеличился на 0,080 (SE 0,255) мм (р < 0,05) [73].

Блокаторы рецепторов к АТ II и БКК амлодипин продемонстрировали благоприятное влияние на риск ССО. По данным исследования CHS, у больных с МС пожилого возраста терапия ИАПФ и БРА привела к снижению риска ССО на 34% в сравнении с гипотензивными препаратами других групп (ОР 0,658; 95% ДИ 0,436-0,993), в том числе к снижению числа чрескожных вмешательств (ОР 0,129; 95% ДИ 0,017-0,952) и коронарных событий (ОР 0,530; 95% ДИ 0,321-0,875) [74].

По результатам метаанализа, выполненного на основании 6 крупных рандомизированных клинических исследований, включавших более 49 900 пациентов, не было обнаружено достоверных различий между БРА и ИАПФ по влиянию на риск развития инфаркта миокарда (ОШ 1,01; 95% ДИ 0,95-1,07; р = 0,75), сердечно-сосудистую (ОШ 1,03; 95% ДИ 0,98-1,08; р = 0,23) и общую (ОШ 1,03; 95% ДИ 0,97-1,1; р = 0,20) смертность. В то же время ОР развития инсульта был достоверно ниже при лечении БРА (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,85-0,99; р = 0,037) [75].

Амлодипин также эффективно предотвращает ССО. По данным метаанализа, в который вошли результаты 12 крупных клинических исследований, включавших более 94 тыс. пациентов, было выявлено снижение риска инсульта на фоне терапии амлодипином в сравнении с препаратами

других групп на 19% (р < 0,0001), в сравнении с плацебо -на 37% (р = 0,06), а риска развития инфаркта миокарда - на 7% (р = 0,03) и 29% (р = 0,04) соответственно [76]. По влиянию на риск ССО блокаторы рецепторов к АТ II превосходили другие антигипертензивные препараты, но уступали амлодипину. Риск развития инсульта на фоне терапии амлодипином был ниже в сравнении с БРА на 19% (р = 0,02), риск инфаркта миокарда - на 21% (р = 0,01). Предполагают, что влияние амлодипина на риск ССО связано не только с эффективным снижением уровня АД, но и с противоатеро-склеротическими свойствами препарата [76].

Таким образом, БРА и БКК амлодипин снижают риск ССО у больных АГ. Кроме того, посредством эффективного снижения уровня АД, а также влияния на функцию эндотелия и окислительный стресс БРА оказывают нефропротек-тивное воздействие у больных АГ.

Нефропротекция у больных с МС

Метаболический синдром ассоциируется с развитием микроальбуминурии и хронической болезни почек [1, 77, 78]. В то же время микроальбуминурия является независимым предиктором ССО и связана с увеличением смертности от всех причин [6].

По данным Y.Y. Lee et al., у практически здоровых лиц альбуминурия, выявляемая при медицинском освидетельствовании, ассоциировалась наряду с возрастом, мужским полом и уровнем АД с такими показателями МС, как окружность талии, отношение окружности талии к окружности бедер, уровень гликемии натощак и отношение уровня три-глицеридов к уровню холестерина липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови [77]. По результатам обследования более чем 24,5 тыс. пациентов было установлено, что даже в отсутствие СД уровень гликированного гемоглобина обратно связан с величиной СКФ [79].

Активация РААС, процессов окислительного стресса, повышение продукции провоспалительных цитокинов и эн-дотелиальная дисфункция у больных с МС приводят к изменению внутрипочечной гемодинамики, возникновению гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза еще до развития СД [80].

Результаты крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследований, таких как RENAAL, TRANSCEND, MARVAL, IDNT, убедительно продемонстрировали, что БРА способствуют замедлению прогрессиро-вания хронической болезни почек, уменьшая протеинурию и препятствуя снижению СКФ [6, 17].

Благодаря эффективному контролю уровня АД, наличию дополнительных ангиопротективных свойств БРА и БКК амлодипин снижают риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных АГ, что имеет особенно важное значение в лечении больных с МС как пациентов высокого риска развития ССО. Блокаторы рецепторов к АТ II наиболее эффективны в отношении регресса ГЛЖ, уменьшения протеинурии и замедления прогрессирования

нефропатии, тогда как БКК амлодипин обладает противо-атеросклеротическими свойствами и наиболее эффективен в предотвращении инсульта [1]. Фиксированная комбинация лозартана и амлодипина оптимально соответствует принятым рекомендациям по лечению больных с МС, позволяет быстрее достичь целевого уровня АД, эффективно контролировать его при длительном лечении и обеспечить надежную кардио- и нефропротекцию у больных с МС.

Список литературы

1. Hanefeld M., Pistrosch F., Schulze J., Rothe U. The metabolic syndrome and cardiovascular diseases: an update of medical treatment. J Metabolic Synd 2014; 3(4): 160-167.

2. Reaven G.M. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37(12): 1595-1607.

3. Ахмеджанов Н.М., Бутрова С.А., Дедов И.И., Звенигородская Л.А., Кисляк О.А., Кошельская О.А., Кузнецова И.В., Ку-харчук В.В., Литвин А.Ю., Медведева И.В., Мкртумян А.М., Мычка В.Б., Небиеридзе Д.В., Недогода С.В., Оганов В.Г., Огарков М.Ю., Перепеч Н.Б., Подзолков В.И., Сметник В.П., Сусеков А.В., Титов В.Н., Тюрина Т.В., Фурсов А.Н., Хирма-нов В.Н., Чазова И.Е., Чукаева И.И., Шестакова М.В., Шубина А.Т. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение. Oonsilium Medicum 2010; 5: 5-11.

4. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Метаболический синдром Х: предпосылки к развитию артериальной гипертонии и атеросклероза. Клиническая фармакология и терапия 2001; 10(4): 44-47.

5. Authors/Task Force Members; Ryden L., Grant P.J., Anker S.D., Berne C., Cosentino F., Danchin N., Deaton C., Escaned J., Hammes H.P., Huikuri H., Marre M., Marx N., Mellbin L., Ostergren J., Patrono C., Seferovic P., Uva M.S., Taskinen M.R., Tendera M., Tuomilehto J., Valensi P., Zamorano J.L.; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); Zamorano J.L., Achenbach S., Baumgartner H., Bax J.J., Bueno H., Dean V., Deaton C., Erol C., Fagard R., Ferrari R., Hasdai D., Hoes A.W., Kirchhof P., Knuuti J., Kolh P., Lancellotti P., Linhart A., Nihoyannopoulos P., Piepoli M.F., Ponikowski P., Sirnes P.A., Tamargo J.L., Tendera M., Torbicki A., Wijns W., Windecker S.; Document Reviewers; De Backer G., Sirnes P.A., Ezquerra E.A., Avogaro A., Badimon L., Bara-nova E., Baumgartner H., Betteridge J., Ceriello A., Fagard R., Funck-Brentano C., Gulba D.C., Hasdai D., Hoes A.W., Kjek-shus J.K., Knuuti J., Kolh P., Lev E., Mueller C., Neyses L., Nils-son P.M., Perk J., Ponikowski P., Reiner Z., Sattar N., Schächinger V., Scheen A., Schirmer H., Strömberg A., Sudzhaeva S., Tamargo J.L., Viigimaa M., Vlachopoulos C., Xuereb R.G. .ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013; 34(39): 3035-3087.

6. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J., Zanchetti A., Böhm M., Christiaens T., Cifkova R., De Backer G., Dominiczak A., Galderisi M., Grobbee D.E., Jaarsma T., Kirchhof P., Kjeldsen S.E., Laurent S., Manolis A.J., Nilsson P.M., Ruilope L.M., Schmieder R.E., Sirnes P.A., Sleight P., Viigimaa M., Waeber B., Zannad F.; Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology. 2013 ESH/ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. Blood Press 2014; 23(1): 3-16.

7. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S., Albus C., Brotons C., Cat-apano A.L., Cooney M.T., Corra U., Cosyns B., Deaton C., Graham I., Hall M.S., Hobbs F.D., L0chen M.L., Löllgen H., Marques-

Vidal P., Perk J., Prescott E., Redon J., Richter D.J., Sattar N., Smulders Y., Tiberi M., van der Worp H.B., van Dis I., Verschuren W.M.; Authors/Task Force Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016; 37(29): 2315-2381.

8. Sharma A.M., Pischon T., Hardt S., Kunz I., Luft F.C. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: a systematic analysis. Hypertension 2001; 37(2): 250-254.

9. Шубина А.Т., Карпов Ю.А. Возможности предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Русский медицинский журнал 2003; 19: 1097-1101.

10. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Julius S., Beevers G., de Faire U., Fyhrquist F., Ibsen H., Kristiansson K., Lederballe-Ped-ersen O., Lindholm L.H., Nieminen M.S., Omvik P., Oparil S., Wedel H.; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359(9311): 995-1003.

11. Elliott W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of an-tihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369(9557): 201-207.

12. Aksnes T.A., Reims H.M., Guptha S., Moan A., Os I., Kjeldsen S.E. Improved insulin sensitivity with the angiotensin II-receptor blocker losartan in patients with hypertension and other cardiovascular risk factors. J Hum Hypertens 2006; 20(11): 860-866.

13. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., Dahlöf B., Elmfeldt D., Julius S., Menard J., Rahn K.H., Wedel H., Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351(9118): 1755-1762.

14. Fogari R., Zoppi A., Ferrari I., Mugellini A., Preti P., Derosa G. Time to achieve blood pressure goal with a combination versus a conventional monotherapy approach in hypertensive patients with metabolic syndrome. Clin Exp Hypertens 2010; 32(5): 245-250.

15. Osswald H., Muhlbauer B. The pharmacological basis for the combination of calcium channel antagonists and angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of hypertension. J Hypertens Suppl 1995; 13(2): S21-S28.

16. Kohlmann O. Jr., Oigman W., Mion D. Jr., Rocha J.C., Gomes M.A., Salgado N., Feitosa G.S., Dallaverde E., Ribeiro A.B. The "LOTHAR" study: evaluation of efficacy and tolerability of the fixed combination of amlodipine and losartan in the treatment of essential hypertension. [Article in Portuguese]. Arq Bras Cardiol 2006; 86(1): 39-51.

17. Карпов Ю.А. Подходы к терапии пациентов с артериальной гипертонией и коморбидными состояниями: сахарным диабетом, хронической болезнью почек. Амзаар - новая фиксированная комбинация. Атмосфера. Новости кардиологии 2013; 1: 2-8.

18. Амзаар. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения. http://grls.rosminzdrav.ru/ Accessed October, 28, 2016.

19. Park J.Y., Kim K.A., Lee G.S., Park P.W., Kim S.L., Lee Y.S., Lee YW., Shin E.K. Randomized, open-label, two-period crossover comparison of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of two amlodipine formulations in healthy adult male Korean subjects. Clin Ther 2004; 26(5): 715-723.

20. Kim S.H., Kim Y.D., Lim D.S., Yoon M.H., Ahn Y.K., On Y.K., Lee J.W., Kim I.J., Park J.B., Kim J.J., Chung W.S., Yang J.Y, Seo H.S., Shin E.K., Kim H.S.; Korean Multicenter Amlodipine Study Investigators. Results of a phase III, 8-week, multicenter, prospective, randomized, double-blind, parallel-group clinical trial to assess the effects of amlodipine camsylate versus amlodipine besylate in

Korean adults with mild to moderate hypertension. Clin Ther 2007; 29(9): 1924-1936.

21. Opie L.H. Risks and benefits of calcium antagonists. Lancet 1995; 346(8980): 961.

22. Hunsicker L.G. Emerging trends for prevention and treatment of diabetic nephropathy: blockade of the RAAS and BP control. J Manag Care Pharm 2004; 10 (5 Suppl. A): S12-17.

23. Park C.G., Youn H.J., Chae S.C., Yang J.Y., Kim M.H., Hong T.J., Kim C.H., Kim J.J., Hong B.K., Jeong J.W., Park S.H., Kwan J., Choi YJ., Cho S.Y. Evaluation of the dose-response relationship of amlodipine and losartan combination in patients with essential hypertension: an 8-week, randomized, double-blind, factorial, phase II, multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs 2012; 12(1): 35-47.

24. Hong B.K., Park C.G., Kim K.S., Yoon M.H., Yoon H.J., Yoon J.H., Yang J.Y., Choi Y.J., Cho S.Y. Comparison of the efficacy and safety of fixed-dose amlodipine/losartan and losartan in hypertensive patients inadequately controlled with losartan: a randomized, double-blind, multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs 2012; 12(3): 189-195.

25. Sato N., Saijo Y., Sasagawa Y, Morimoto H., Takeuchi T., Sano H., Koyama S., Takehara N., Morita K., Sumitomo K., Maruyama J., Ki-kuchi K., Hasebe N.; CAMUI Investigators. Visit-to-visit variability and seasonal variation in blood pressure: Combination of Antihy-pertensive Therapy in the Elderly, Multicenter Investigation (CAMUI) Trial subanalysis. Clin Exp Hypertens 2015; 37(5): 411-419.

26. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E., O'Brien E., Dobson J.E., Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet 2010; 375(9718): 895-905.

27. Whittle J., Lynch A.I., Tanner R.M., Simpson L.M., Davis B.R., Rahman M., Whelton P.K., Oparil S., Muntner P. Visit-to-visit variability of BP and CKD outcomes: results from the ALLHAT. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11(3): 471-480.

28. Jeffers B., Zho D. 0S19-02 relationship between visit-to-visit blood pressure variability (BPV) and kidney function in patients with hypertension. J Hypertens 2016; Suppl. 1 - ISH 2016 Abstract Book: e228.

29. Lan J., Chen X., Chen X., Wang S., Zhang X., Wu K., He S., Peng Y., Jiang L., Li L., Wan L. The relationship between visfatin and HOMA-IR in hypertensive patients, and the effect of antihypertensive drugs on visfatin and HOMA-IR in hypertensive patients with insulin resistance. Diabetes Res Clin Pract 2011; 94(1): 71-76.

30. Masuda T., Ogura M.N., Moriya T., Takahira N., Matsumoto T., Kut-suna T., Hara M., Aiba N., Noda C., Izumi T. Beneficial effects of L- and N-type calcium channel blocker on glucose and lipid metabolism and renal function in patients with hypertension and type II diabetes mellitus. Cardiovasc Ther 2011; 29(1): 46-53.

31. Scheen A.J. Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus. Part 1. A meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetes Metab 2004; 30(6): 487-496.

32. Sowers J.R. Insulin resistance and hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004; 286(5): H1597-1602.

33. Dzau V.J. Theodore Cooper Lecture: Tissue angiotensin and patho-biology of vascular disease: a unifying hypothesis. Hypertension 2001; 37(4): 1047-1052.

34. Blendea M.C., Jacobs D., Stump C.S., McFarlane S.I., Ogrin C., Bahtyiar G., Stas S., Kumar P., Sha Q., Ferrario C.M., Sowers J.R. Abrogation of oxidative stress improves insulin sensitivity in the Ren-2 rat model of tissue angiotensin II overexpression. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 288(2): E353-359.

35. Pan Y., Qiao Q.Y., Pan L.H., Zhou D.C., Hu C., Gu H.F., Fu S.K., Liu X.L., Jin H.M. Losartan reduces insulin resistance by inhibiting oxidative stress and enhancing insulin signaling transduction. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2015; 123(3): 170-177.

36. Al-Mallah M., Khawaja O., Sinno M., Alzohaili O., Samra A.B. Do angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers prevent diabetes mellitus? A meta-analysis. Cardiol J 2010; 17(5): 448-456.

37. Spiegelman B.M., Flier J.S. Obesity and the regulation of energy balance. Cell 2001; 104(4): 531-543.

38. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I. Adiponectin and metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24(1): 29-33.

39. Muller-Fielitz H., Hubel N., Mildner M., Vogt F.M., Barkhausen J., Raasch W. Chronic blockade of angiotensin AT1 receptors improves cardinal symptoms of metabolic syndrome in diet-induced obesity in rats. Br J Pharmacol 2014; 171(3): 746-760.

40. Okamoto Y, Kihara S., Ouchi N., Nishida M., Arita Y., Kumada M., Ohashi K., Sakai N., Shimomura I., Kobayashi H., Terasaka N., Ina-ba T., Funahashi T., Matsuzawa Y Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2002; 106(22): 2767-2770.

41. Pischon T., Girman C.J., Hotamisligil G.S., Rifai N., Hu F.B., Rimm E.B. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men. JAMA 2004; 291(14): 1730-1737.

42. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L., Matsuzawa Y., Tanaka S., Tataranni P.A., Knowler W.C., Krakoff J. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet 2002; 360(9326): 57-58.

43. Adamczak M., Wiecek A., Funahashi T., Chudek J., Kokot F., Mat-suzawa Y. Decreased plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2003; 16(1): 72-75.

44. Ryo M., Nakamura T., Kihara S., Kumada M., Shibazaki S., Taka-hashi M., Nagai M., Matsuzawa Y., Funahashi T. Adiponectin as a biomarker of the metabolic syndrome. Circ J 2004; 68(11): 975-981.

45. Hattori Y, Akimoto K., Gross S.S., Hattori S., Kasai K. Angioten-sin-II-induced oxidative stress elicits hypoadiponectinaemia in rats. Diabetologia 2005; 48(6): 1066-1074.

46. Tian F., Luo R., Zhao Z., Wu Y, Ban Dj. Blockade of the RAS increases plasma adiponectin in subjects with metabolic syndrome and enhances differentiation and adiponectin expression of human preadipocytes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010; 118(4): 258-265.

47. Watanabe S., Okura T., Kurata M., Irita J., Manabe S., Miyoshi K., Fukuoka T., Murakami K., Higaki J. The effect of losartan and am-lodipine on serum adiponectin in Japanese adults with essential hypertension. Clin Ther 2006; 28(10):1677-1685.

48. Nishimura H., Sanaka T., Tanihata Y., Naito T., Higuchi C., Otsuka K. Losartan elevates the serum high-molecular weight-adiponectin isoform and concurrently improves insulin sensitivity in patients with impaired glucose metabolism. Hypertens Res 2008; 31(8): 1611-1618.

49. De las Fuentes L., Brown A.L., Mathews S.J., Waggoner A.D., Soto P.F., Gropler R.J., Davila-Roman V.G. Metabolic syndrome is associated with abnormal left ventricular diastolic function independent of left ventricular mass. Eur Heart J 2007; 28(5): 553-559.

50. Al-Daydamony M.M., El-Tahlawi M. What is the effect of metabolic syndrome without hypertension on left ventricular hypertrophy? Echocardiography 2016; 33(9): 1284-1289.

51. Ratto E., Viazzi F., Verzola D., Bonino B., Gonnella A., Parodi E.L., Bezante G.P., Leoncini G., Pontremoli R. Metabolic syndrome is associated with left ventricular dilatation in primary hypertension. J Hum Hypertens 2016; 30(3): 158-163.

52. Halldin M., Brismar K., Fahlstadius P., Vikstrom M., de Faire U., Hellenius M.L. The metabolic syndrome and ECG detected left ventricular hypertrophy - influences from IGF-1 and IGF-binding protein-1. PLoS One 2014; 9(12): e108872.

53. Di Chiara T., Argano C., Scaglione A., Duro G., Corrao S., Scagli-one R., Licata G. Hypoadiponectinemia, cardiometabolic comor-bidities and left ventricular hypertrophy. Intern Emerg Med 2015; 10(1): 33-40.

54. Cuspidi C., Facchetti R., Sala C., Bombelli M., Tadic M., Grassi G., Mancia G. Do combined electrocardiographic and echocardio-graphic markers of left ventricular hypertrophy improve cardiovascular risk estimation? J Clin Hypertens (Greenwich) 2016; 18(9): 846-854.

c

55. Devereux R.B., Wachtell K., Gerdts E., Boman K., Nieminen M.S., Papademetriou V., Rokkedal J., Harris K., Aurup P., Dahlof B. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. JAMA 2004; 292(19): 2350-2356.

56. Bang C.N., Devereux R.B., Okin P.M. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy or strain is associated with lower incidence of cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients independent of blood pressure reduction - a LIFE review. J Electrocardiol 2014; 47(5): 630-635.

57. Okin P.M., Devereux R.B., Jern S., Kjeldsen S.E., Julius S., Nieminen M.S., Snapinn S., Harris K.E., Aurup P., Edelman J.M., Dahlof B.; Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension Study Investigations. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy by losartan versus atenolol: the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) study. Circulation 2003; 108(6): 684-690.

58. Fogari R., Mugellini A., Destro M., Corradi L., Lazzari P., Zoppi A., Preti P., Derosa G. Losartan and amlodipine on myocardial structure and function: a prospective, randomized, clinical trial. Diabet Med 2012; 29(1): 24-31.

59. Fagard R.H., Celis H., Thijs L., Wouters S. Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized comparative studies. Hypertension 2009; 54(5): 1084-1091.

60. Fortuno A., San José G., Moreno M.U., Beloqui O., Diez J., Zalba G. Phagocytic NADPH oxidase overactivity underlies oxidative stress in metabolic syndrome. Diabetes 2006; 55(1): 209-215.

61. Roberts C.K., Barnard R.J., Sindhu R.K., Jurczak M., Ehdaie A., Vaziri N.D. Oxidative stress and dysregulation of NAD(P)H oxidase and antioxidant enzymes in diet-induced metabolic syndrome. Metabolism 2006; 55(7): 928-934.

62. Оскола Е.В., Тихазе А.К., Шубина А.Т., Андреевская М.В., Заи-рова А.Р., Богиева Р.М., Коновалова Г.Г., Масенко В.П., Рогоза А.Н., Ланкин В.З., Карпов Ю.А. Окислительный стресс вызывает увеличение жесткости артерий у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и сахарным диабетом 2-го типа. Кардиологический вестник 2014; IX(1): 58-67.

63. Jin R.C, Loscalzo J. Vascular nitric oxide: formation and function. J Blood Med 2010; 2010(1): 147-162.

64. Watanabe S., Tagawa T., Yamakawa K., Shimabukuro M., Ueda S. Inhibition of the renin-angiotensin system prevents free fatty acid-induced acute endothelial dysfunction in humans. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25(11): 2376-2380.

65. Cheetham C., O'Driscoll G., Stanton K., Taylor R., Green D. Losar-tan, an angiotensin type I receptor antagonist, improves conduit vessel endothelial function in type II diabetes. Clin Sci (Lond) 2001; 100(1): 13-17.

66. Peng L., Xia K., Zhao Z., Li D., Yang Z., Yang T. OS 32-09 the beneficial effect of losartan on platelet aggregation results from the reduction of endogenous asymmetric dimethyl arginine in spontaneously hypertensive rats. J Hypertens 2016; 34 Suppl. 1 - ISH 2016 Abstract Book: e391-392.

67. Derosa G., Maffioli P., Ferrari I., Palumbo I., Randazzo S., Fogari E., D'Angelo A., Cicero A.F. Different actions of losartan and ramipril

on adipose tissue activity and vascular remodeling biomarkers in hypertensive patients. Hypertens Res 2011; 34(1): 145-151.

68. Yasu T., Kobayashi M., Mutoh A., Yamakawa K., Momomura S., Ueda S. Dihydropyridine calcium channel blockers inhibit non-es-terified-fatty-acid-induced endothelial and rheological dysfunction. Clin Sci (Lond) 2013; 125(5): 247-255.

69. Sueta D., Nakamura T., Dong YF., Kataoka K., Koibuchi N.. Yamamoto E., Toyama K., Yasuda O., Ogawa H., Kim-Mitsuyama S. Amlodipine enhances amelioration of vascular insulin resistance, oxidative stress, and metabolic disorders by candesartan in metabolic syndrome rats. Am J Hypertens 2012; 25(6):704-710.

70. Zhang X., Tian F., Kawai H., Kurata T., Deguchi S., Deguchi K., Shang J., Liu N., Liu W., Ikeda Y, Matsuura T., Kamiya T., Abe K. Antiinflammatory effect of amlodipine plus atorvastatin treatment on carotid atherosclerosis in zuckermetabolic syndrome rats. Transl Stroke Res 2012; 3(4): 435-441.

71. Pitt B., Byington R.P., Furberg C.D., Hunninghake D.B., Manci-ni G.B., Miller M.E., Riley W.; PREVENT Investigators. Effect of am-lodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102(13): 1503-1510.

72. Koshiyama H., Tanaka S., Minamikawa J. Effect of calcium channel blocker amlodipine on the intimal-medial thickness of carotid arterial wall in type 2 diabetes. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33(6): 894-896.

73. Ikeda H., Minamikawa J., Nakamura Y, Honjo S., Hamamoto Y., Wada Y., Nabe K., Koshiyama H. Comparison of effects of amlodipine and angiotensin receptor blockers on the intima-media thickness of carotid arterial wall (AAA study: amlodipine vs. ARB in atherosclerosis study). Diabetes Res Clin Pract 2009; 83(1): 50-53.

74. Zreikat H.H., Harpe S.E., Slattum P.W., Mays D.P., Essah P.A., Cheang K.I. Effect of renin-angiotensin system inhibition on cardiovascular events in older hypertensive patients with metabolic syndrome. Metabolism 2014; 63(3): 392-399.

75. Reboldi G., Angeli F., Cavallini C., Gentile G., Mancia G., Verdec-chia P. Comparison between angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptors blockers on the risk of myocardial infarction, stroke and death: a meta-analysis. J Hypertens 2008; 26(7): 1282-1289.

76. Li Y, Franklin S.S., Safar M. Prevention of stroke and myocardial infarction by amlodipine and angiotensin receptor blockers: a quantitative overview. Hypertension 2007; 50(1): 181-188.

77. Lee Y.Y., Yang C.K., Weng Y.M., Chuang C.H., Yu W., Chen J.C., Li W.C. All components of metabolic syndrome are associated with microalbuminuria in a chinese population. PLoS One 2016; 11(6): e0157303.

78. Chen J., Muntner P., Hamm L.L., Jones D.W., Batuman V., Fonse-ca V., Whelton P.K., He J. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in US adults. Ann Intern Med 2004; 140(3): 167-174.

79. Kang S.H., Jung da J., Choi E.W., Cho K.H., Park J.W., Do J.Y HbA1c levels are associated with chronic kidney disease in a non-diabetic adult population: a nationwide survey (KNHANES 2011-2013). PLoS One 2015; 10(12): e0145827.

80. Prasad G.V. Metabolic syndrome and chronic kidney disease: current status and future directions. World J Nephrol 2014; 3(4): 210-219. J