Лечение меланом сосудистой оболочки глаза малого размера методом фотодинамической терапии с препаратом фотодитазин

УДК 617.723-006.81:615.831

Yu.A. Belyy1, A.V Tereschenko1, P.L. Volodin1, M.A. Kaplan2

PHOTODYNAMIC THERAPY WITH PHOTODYTAZIN FOR THE TREATMENT OF THE SMALL CHOROIDAL MELANOMAS

Kaluga branch of S.N. Fyodorov «Eye Microsurgery» Federal State Institute 2Medical radiological scientific centre of Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk

ABSTRACT

The purpose of this study was to determine the efficacy of photodynamic therapy (PDT) with chlorine E6 photosensitizer Photodytazin in the treatment the patients with small choroidal melanomas.

7 patients (7 eyes) with choroidal melanomas were entered in this study. Mean age was 67 year (range 55 - 79 years). Visual acuity at baseline was 0,5 - 1,0, tumor thickness — up to 3,5 mm, tumor base sizes — up to 10 X 8 mm.

Laser complex «AL0D-01» - «Alkom» (St.-Petersburg, Russia) was used for PDT. Photodytazin, 0,8 mg/kg, was infused intravenously for 2 hours (70 % dose) and 15 minutes (30 % dose) before PDT. 5 minutes after second infusion transpupillary laser irradiation was performed with wave length 662 nm. Laser fluence in one spot was 50 J/cm2 when the tumor periphery was irradiating, and 100 J/cm2 — on the tumor apex.

Follow-up analysys was performed from 12 to 36 months.

Results were estimated by fundus photography, fluorescent angiography, ultrasonic B-scanning and dopplerography. Tumor regression with residual prominence from 0,6 up to 1,2 mm was found in all of 7 eyes 6 months of the treatment. Dopplerography in energy doppler regimen showed an absence of the tumor blood flow, and residual avascular focus in the tumor site.

Based on the data obtained we conclude that PDT as monotherapy might be the effective technique for the treatment of patients with choroidal melanoma. Further investigations with clinical group and long follow-up analysis are necessarily for objective assessment of the PDT method.

Key words: photodynamic therapy, Photodytazin, choroidal melanoma.

Ю.А. Белый1, A.B. Терещенко1, П.Л. Володин1, M.A. Каплан2

ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМ СОСУДИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ГЛАЗА МАЛОГО РАЗМЕРА МЕТОДОМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ С ПРЕПАРАТОМ ФОТОДИТАЗИН

1 Калужский филиал ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Росмедтехнологий»

2 ГУ Медицинский радиологический научный центр PAMH, г. Обнинск

РЕЗЮМЕ

Цель исследования — оценка эффективности метода фотодинамической терапии (ФДТ) с препаратом фотодитазин в лечении меланом хориоидеи малого размера.

Под наблюдением находились 7 пациентов (7 глаз) с меланомами хориоидеи (MX) в возрасте от 55 до 79 лет. Острота зрения до лечения варьировала от 0,5 до 1,0. Размеры опухолей по данным ультразвукового исследования в режиме серошкальной визуализации не превышали следующих значений: диаметр основания — 10 X 8 мм, высота до 3,5 мм.

ФДТ проводилась на отечественной лазерной установке «АЛ0Д-01» - «Алком» (СПб, Россия). Фотодитазин вводился в общей дозе 0,8 мг/кг веса внутривенно капельно дробно: за 2 ч (70 % дозы ФС) и за 15 мин (30 % дозы) до сеанса ФДТ. Через 5 мин после окончания введения 2-й дозы ФС проводили транспупиллярное лазерное облучение MX с длиной волны 662 нм. Расчетная плотность энергии на 1 поле составляла 50 Дж/см2 при облучении периферии опухоли и 100 Дж/см2 на верхушке. Сроки наблюдения составили от 12 до 36 мес.

Результаты ФДТ оценивали методами цифровой фоторегистрации изображений глазного дна, флюоресцентной ангиографии и ультразвукового триплексного сканирования. Во всех 7 случаях к 6 мес наблюдался полный или практически полный регресс новообразований с остаточной проминенцией от 0,6 до 1,2 мм. По данным энергетического допплеровского картирования через 6 мес после лечения отмечалось отсутствие внутриопухолевого кровотока. Соответственно локализации облученной меланомы определялся аваскулярный очаг.

Полученный клинической опыт применения ФДТ как самостоятельного метода лечения хориоидальных маланом обнадеживает. Необходимы дальнейшие исследования для объективной оценки возможностей метода ФДТ в лечении малых меланом хориоидеи на большем клиническом материале и в более отдаленные сроки наблюдения.

Ключевые слова: фотодинамическая терапия, фотодитазин, меланома хориоидеи.

ВВЕДЕНИЕ

Меланома хориоидеи (MX) относится к числу новообразований, обладающих высоким злокачественным потенциалом, что определяет крайне неблагоприятный прогноз в отношении как зрительных функций, так и жизни больного при отсутствии своевременного адекватного лечения [1; 4-8; 10; 12-14].

Общепринятым подходом в лечении хориоидальных меланом являются органосохранные методы (брахитерапия, транспупиллярная лазерная термотерапия), обеспечивающие радикальное разрушение новообразования и обладающие одновременно функционально сберегающим эффектом [1-9; 10; 11; 13-16].

Одним из перспективных методов лечения малых хориоидальных меланом на сегодняшний день считается фотодинамическая терапия (ФДТ), предварительная эффективность которой с использованием различных препаратов показана в ряде пилотных клинических исследований [3; 9; 11; 13; 15; 16].

Цель настоящего исследования — оценка эффективности метода фотодинамической терапии с препаратом фото-дитазин в лечении меланом хориоидеи малого размера.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под наблюдением находились 7 пациентов (7 глаз) с меланомами хориоидеи (MX) в возрасте от 55 до 79 лет.

Всем пациентам в динамике проводилось комплексное офтальмологическое обследование, включающее, помимо общепринятых методов, цифровую фоторегистрацию и флюоресцентную ангиографию глазного дна, оптическую когерентную томографию сетчатки и ультразвуковое триплексное сканирование сосудистой системы глаза и собственных сосудов MX (в режимах серошкального В-сканирования, цветового доплеровского картирования (ЦДК) и энергетического доплеровского картирования (ЭДК)).

Высокочастотное триплексное сканирование (10 - 14 МГц) с цветовым доплеровским картированием проводили на ультразвуковом аппарате HDI-5000 Sono CT (Германия) с использованием линейного датчика с частотой 12 МГц. В режиме ЦДК оценивали распределение цветовых карто-

грамм потоков в опухолевой ткани и ее равномерность. В импульсно-волновом режиме определяли скоростные показатели внутриопухолевого кровотока.

Пациенты для транспупиллярной ФДТ отбирались в строгом соответствии с предварительно разработанными критериями.

Критерии отбора:

• По размерам: MX малого размера (максимальный диаметр основания не более 10 мм, высота элевации до 3,5 мм);

• По локализации: меланомы хориоидеи, расположенные постэкваториально (юкстапапиллярно, центрально и па-рацентрально).

• По степени пигментации: беспигментные, слабо- и умеренно пигментированные MX.

• По характеру и степени васкуляризации: гиперваскуляр-ные MX.

Во всех случаях по данным ЦДК и ЭДК в проекции новообразования определялась выраженная степень васкуля-ризации с наличием сосудов как в центре, так и у основания и на периферии опухоли, что свидетельствовало о гиперва-скулярном типе кровоснабжения MX. При этом скоростные показатели внутриопухолевого кровотока (пиковая систолическая скорость (Vps) в собственных сосудах опухоли во всех случаях превышала 13 см/с (13 - 19 см/с)).

Кроме того, всем пациентам до лечения проводилось общеклиническое исследование с обязательным выполнением рентгенографии грудной клетки, ультразвукового сканирования печени и консультации онколога для исключения возможного метастатического процесса.

Острота зрения до лечения варьировала от 0,5 до 1,0. Размеры опухолей по данным ультразвукового исследования в режиме серошкальной визуализации не превышали следующих значений: диаметр основания — 10 X 8 мм, высота до 3,5 мм, что соответствовало малым меланомам по классификации J. Shields (1983) (Т^^М^.

В 3 случаях опухоль локализовалась постэкваториально, в 2 — юкстапапиллярно и в 2 — парацентрально.

Данные обследования пациентов с MX до лечения представлены в табл. 1.

Таблица 1

Результаты клинико-функционального обследования пациентов с меланомами хориоидеи до лечения

Локализация Проминенция (В-скан), мм Острота зрения Тип кровоснабжения (по данным ЦДК) Степень пигментации

Постэкваториальная 2,8 0,8 Умеренно васкулярный Слабо пигментированная

Постэкваториальная 3,0 1,0 Гиперваскулярный Беспигментная

Юкстапапиллярная 3,0 0,4 Гиперваскулярный Слабо пигментированная

Парацентральная 3,3 0,5 Гиперваскулярный Умеренно пигментированная

Юкстапапиллярная 3,2 0,63 Гиперваскулярный Слабо пигментированная

Постэкваториальная 2,9 0,8 Умеренно васкулярный Слабо пигментированная

Парацентральная 3,4 0,5 Гиперваскулярный Слабо пигментированная

ш , «в

-—

Рис. 1. Схема транспупиллярного лазерного облучения МХ в ходе ФДТ

Фотосенсибилизатор. Препарат фотодитазин относится к фотосенсибилизаторам (ФС) хлоринового ряда (бис-№метилглюкаминовая соль хлорина Е6) (ООО «ВЕТА-ГРАНД», Россия) (регистрационное удостоверение № ЛС -001246 от 10.02.2006).

Аппаратура. ФДТ проводилась на отечественной лазерной установке «АЛ0Д-01» - «Алком» (длина волны -662 ± 2 нм в непрерывном режиме), оснащенной приставкой для транспупиллярной ФДТ (ПФК - «АЛ0Д-02» - «Алком») (Алком-Медика, СПб), адаптированной на модифицированную щелевую лампу «Так^і БМ-2№> (Япония).

Методика ФДТ. Фотодитазин вводился внутривенно капельно после предварительного разведения в физиологическом растворе в общей дозе 0,8 мг/кг веса.

Рассчитанную дозу Фотодитазина во всех случаях вводили дробно: за 2 ч (70 % дозы ФС) с продолжительностью инфузии 20 мин и за 15 мин (30 % дозы) до сеанса ФДТ. Продолжительность 2-й инфузии составляла 10 мин.

Через 5 мин после окончания введения 2-й дозы ФС проводили транспупиллярное лазерное облучение МХ с длиной волны 662 нм, соответствующей максимальному пику поглощения производных хлорина Е6.

Опухоль облучали последовательно, полями (диаметром от 3 до 4,5 мм), концентрично по направлению от перифе-

рии к центру новообразования, с перекрытием соседних полей на 15 - 20 % площади. Границы общего поля облучения формировались с захватом здоровых тканей на 1,5 - 2 мм от ангиографически определяемой границы опухоли. Расчетная плотность энергии на 1 поле составляла 50 Дж/см2 при облучении периферии опухоли и 100 Дж/см2 на верхушке. Общее количество полей облучения — от 6 до 10 в зависимости от размеров новообразования. Схема транспупиллярного лазерного облучения МХ представлена на рис. 1. Всем пациентам был проведен 1 сеанс ФДТ по вышеописанной методике.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ФДТ оценивали методами цифровой фоторегистрации изображений глазного дна, флюоресцентной ангиографии и ультразвукового триплексного сканирования. Сроки наблюдения составили от 12 до 36 мес.

В результате проведенного лечения во всех 7 случаях к 6 мес наблюдался полный или практически полный регресс новообразований с остаточной проминенцией от 0,6 до 1,2 мм.

Характер клинических изменений после ФДТ в значительной мере зависел от локализации и исходной проминен-ции опухоли.

Так, при периферической локализации МХ на глазном дне соответственно области лазерного облучения, как правило, определялась зона хориоретинальной атрофии с умеренно выраженной краевой пигментацией, несколько превышающая по площади исходные размеры новообразования. На флюоресцентных ангиограммах выявлялась практически гомогенная афлюоресцентная зона, экстравазальная флюоресценция отсутствовала.

Центральные зрительные функции оставались стабильными в течение всего срока наблюдения.

При центральной и юкстапапиллярной локализации постепенный регресс опухоли завершался формированием офтальмоскопически плоского или слегка проминирующего хориоретинального рубца с умеренно выраженной неоднородной пигментацией и перифокальной хориоретинальной атрофией. Динамика офтальмоскопической картины до и через 6 мес после ФДТ представлена на рис. 2 и 3. Ангиографически в таких случаях, как правило, определялась обширная афлюоресцентная зона с незначительной не-

Рис 2. Глазное дно левого глаза пациента П. до лечения Рис 3. Глазное дно левого глаза пациента П. через 6 мес

после ФДТ

Рис. 4. Флюоресцентная ангиограмма глазного дна до Рис. 5. Флюоресцентная ангиограмма глазного дна

лечения через 6 мес после ФДТ

однородной флюоресценцией, обусловленной фиброзными изменениями на месте облученной опухоли (рис. 4 и 5).

По данным серошкального В-сканирования размеры и степень выстояния опухоли уменьшались постепенно, начиная с 2 - 3 нед до 3 - 4 мес после ФДТ, с последующей стабилизацией к 6 мес.

В динамике к 2 - 3 мес после лечения наблюдалось прогрессирующее обеднение сосудистого рисунка опухоли с уменьшением скоростных характеристик в собственных сосудах опухоли (менее 7 - 8 см/с). По данным ЭДК через 6 мес после лечения во всех случаях отмечалось отсутствие внутриопухолевого кровотока. Соответственно локализации облученной меланомы определялся аваскулярный очаг, что свидетельствовало о разрушении собственной сосудистой системы опухоли.

Из осложнений в раннем послеоперационном периоде в 1-м случае при юкстапапиллярном расположении МХ наблюдалось непрогнозируемое снижение зрительных функций, обусловленное развитием тромбоза ветви ЦВС и оптической нейропатии. В остальных случаях острота зрения практически не изменилась.

Динамика центральных зрительных функций, а также ультразвуковых показателей после ФДТ представлена в табл. 2.

Результаты фотодинамической

В течение периода наблюдения клинических признаков продолженного роста либо рецидива новообразования ни в одном случае не отмечалось.

В последние годы отмечается тенденция более раннего выявления меланом хориоидеи, в особенности МХ малых размеров (до 3,5 мм по высоте), частота которых достигает по данным различных авторов от 15 до 21 % [10; 14].

Адекватное органосохранное лечение в начальных стадиях малых меланом, с одной стороны, существенно улучшает витальный прогноз; с другой стороны, требует наиболее эффективного и в то же время минимально инвазивного метода воздействия для сохранения исходно высоких зрительных функций.

На сегодняшний день применительно к лечению хориоидальных меланом малых размеров одним из методов выбора является использование транспупиллярной инфракрасной диод-лазерной термотерапии (ТТТ).

Чувствительность опухоли к локальной гипертермии в значительной степени зависит как от пигментации, так и от характера васкуляризации опухоли. Установлено, что интенсивный внутриопухолевый кровоток и связанное с этим повышенное теплоотведение в ходе терапии в сочетании со слабой пигментацией хориоидальной меланомы существенно снижает эффективность ТТТ [8].

Таблица 2

ии меланом хориоидеи

Исходная локализация Проминенция до ФДТ, мм Проминенция после ФДТ, мм до ФДТ Vis после ФДТ Тип кровоснабжения до ФДТ Тип кровоснабжения после ФДТ Срок наблюдения, мес

Постэкваториальная 2,8 0,6 0,8 0,8 Умеренно васкулярный Аваскулярный 36

Постэкваториальная 3,0 0,7 1,0 1,0 Гиперваскулярный Аваскулярный 24

Юкстапапиллярная 3,0 0,8 0,4 0,1 Гиперваскулярный Аваскулярный 18

Парацентральная 3,3 0,8 0,5 0,63 Гиперваскулярный Аваскулярный 15

Юкстапапиллярная 3,2 1,2 0,63 0,63 Гиперваскулярный Аваскулярный 14

Постэкваториальная 2,9 0,6 0,8 1,0 Умеренно васкулярный Аваскулярный 12

Парацентральная 3,4 1,0 0,5 0,4 Гиперваскулярный Аваскулярный 12

Современные методы ультразвуковых исследований

— триплексное сканирование с ЦДК и ЭДК — позволяют детально изучить ангиоархитектонику МХ и провести качественную и количественную оценку внутриопухолевой гемодинамики [2; 8].

Особенности строения и интенсивность кровотока в нео-васкулярной сети хориоидальной меланомы имеют определяющее прогностическое значение, что обусловлено, в первую очередь, исключительно гематогенным метастазированием данной опухоли.

В этой связи перспективным методом лечения гиперва-скулярных МХ, в том числе резистентных к брахитерапии и ТТТ, может рассматриваться ФДТ, первичной «мишенью» которой является сосудистая система новообразования.

Метод ФДТ основан на избирательном накоплении вводимых системно ФС в сосудах и строме опухоли, которые при последующем лазерном облучении с длиной волны, соответствующей пику поглощения данного ФС, приводят к фототоксическому повреждению опухолевых клеток и облитерации сосудов МХ [12; 16].

В настоящее время ФДТ успешно используется в лечении различных злокачественных новообразований кожи, слизистых, а также ряда полых органов.

В офтальмоонкологии клиническому применению ФДТ посвящены лишь единичные работы. Следует упомянуть, что первые попытки использования ФДТ при внутриглазных новообразованиях предпринимались еще в 80-е гг. Однако невысокая селективность и целый ряд побочных эффектов, обусловленных применением ФС 1-го поколения (производные гематопорфирина), не позволили данному методу войти в широкую практику офтальмоонкологии ф. Тве, 1984, J. Davidorf, 1992).

Разработка ФС 2-го поколения с более оптимальными для использования в офтальмологии свойствами позволила вернуться к идее использования ФДТ при внутриглазных новообразованиях. Так, в эксперименте и. Schmidt-Erfurth е! а1. (1994-96) получены гистоморфологические данные фото-динамического разрушения пигментных хориоидальных меланом толщиной до 4,8 мм методом ФДТ с препаратом вертепорфин (Визудин) [16].

Однако первые результаты использования Визудина в клинике в лечении МХ, резистентных к ТТТ и лучевой терапии, оказались неоднозначными [11]. Недостаточная эффективность ФДТ, по нашему мнению, была связана с отсутствием критериев отбора пациентов МХ к данному методу лечения.

Исходя из основного механизма действия, ведущими факторами при определении показаний для ФДТ как самостоятельному методу лечения хориоидальных меланом являются гемодинамические показатели в собственной сосудистой системе новообразования. Активный внутриопухолевый кровоток с относительно равномерным распределением сосудов в объеме опухоли (гиперваскулярный тип МХ) обеспечивает накопление ФС, достаточное для реализации фотодинами-ческого эффекта и достижения необходимого клинического результата (разрушения опухоли).

Полученные нами первые клинические результаты, показавшие высокую эффективность транспупиллярной ФДТ с препаратами хлоринового ряда в лечении малых меланом хориоидеи, объясняются несколькими факторами.

Во-первых, отработкой четких критериев отбора для проведения ФДТ, основанными на данных ультразвуковых методов исследования для определения степени васкуляризации опухоли. Данный фактор особенно важен, так как установлено, что опухоли с более интенсивным кровотоком обладают более высоким риском метастазирования. Учитывая, что первичной мишенью ФДТ является собственная сосудистая система опухоли, а также исключительно гематогенный путь метастазирования меланом хориоидеи, можно предположить, что ФДТ может существенно снизить риск диссеминации и метастазирования.

Во-вторых, оптимизацией методики ФДТ дробное введение ФС способствовало максимальному накоплению препарата как в строме, так и в сосудистой системе опухоли, тем самым повышая эффективность ФДТ. Лазерное облучение опухоли полями с захватом прилежащих здоровых тканей в пределах 1,5 - 2 мм от ангиографической границы опухоли способствовало повышению радикальности лечения и уменьшению риска краевого продолженного роста.

Преимуществами транспупиллярной ФДТ в лечении МХ являются: минимальная инвазивность, четкий визуальный контроль в ходе лечения, высокая дозированность воздействия на ткани, отсутствие операционной травмы, сравнительно короткие сроки реабилитации, отсутствие выраженного дистантного повреждающего воздействия на ин-тактные глазные структуры.

Данный метод является функционально сберегающим, в особенности в стадии начальных малых меланом хориоидеи, а также при неблагоприятных в отношении зрительных функций центральной и юкстапапиллярной локализации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученный первый клинический опыт применения ФДТ как самостоятельного метода лечения хориоидальных меланом обнадеживает.

ФДТ расширяет возможности органосохранного лечения МХ и может рассматриваться методом выбора в случаях гиперваскулярных, а также слабопигментированных и бес-пигментных меланом, являющихся относительно резистентными к транспупиллярной диод-лазерной термотерапии.

Необходимы дальнейшие исследования для объективной оценки возможностей метода ФДТ в лечении малых меланом хориоидеи на большем клиническом материале и в более отдаленные сроки наблюдения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология. - М., Медицина, 2002. - С. 268-293.

2. Бровкина А.Ф., Амирян А.Г., Лелюк В.Г. Роль дуплексного сканирования в комплексной оценке эффективности брахитерапии увеальной меланомы. -Современные методы лучевой диагностики в офтальмологии: сборн научн.ст. - М., 2004. - С. 187-188.

3. Белый Ю.А., Терещенко А.В., Володин П.Л., Каплан М.А. Сочетание фотодинамической терапии и транспупиллярной термотерапии в лечении внутриглазных новообразований. - Современные технологии лечения витрео-ретинальной патологии: сборн. науч.ст. - М., 2007. - С. 70-74.

4. Либман Е.С., Бровкина А.Ф., Безруков А. В. Отдаленные результаты лечения увеальных меланом. Сравнительная оценка энуклеации и органосохранных методов лечения // Офтальмол. журн. - 1989. - 6.

- С. 336-338.

5. Линник Л.Ф. Система органосохранного лечения при новообразованиях сосудистого тракта // VII Съезд офтальмологов России: тез. докл. Ч. 2. - М., 2000. -С. 113-114.

6. Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Тимофеев Л.В., Яровой А.А. Отдаленные результаты лечения меланом хори-оидеи с использованием офтальмоаппликаторов Ru-106 и Rh-106 // Офтальмохирургия. - 1998. - 4. - С. 25-32.

7. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой А.А. и др. Трехлетний опыт использования транспупиллярной диод-лазерной термотерапии как самостоятельного метода лечения увеальных меланом // Офтальмохирургия. - 2003. - 4. - С. 17-24.

8. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Магарамов Д.А. и др. О влиянии скорости внутриопухолевого кровотока на чувствительность меланомы хориоидеи к лазерной транспупиллярной термотерапии. - Современные методы лучевой диагностики в офтальмологии: Сб. научн. ст. - М., 2004. - С. 216-217.

9. Лихванцева В.Г., Будзинская М.В., Шевчик С.А. и др. Первый клинический опыт применения фотодинами-ческой терапии с применением отечественного фотосенсибилизатора Фотосенс в офтальмоонкологии // РБЖ. - 2005. - 2(4). - С. 39-40.

10. Яровой А.А., Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Булгакова Е.С. Малые меланомы хориоидеи: особености клиники и выбора метода лечения // Новое в офтальмологии. - 2004. - 2. - С. 28-37.

11. Barbazetto I.A., Lee T.C., Rollins I.S. et al. Treatment of choroidal melanoma using photodynamic therapy // Am J Ophthalmol. - 2003. - 135(6). - P. 898-899.

12. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W. et al. Photodynamic therapy // J. Natl. Cancer Inst. - 1998. -90. - P. 889-905.

13. Kim R., Hu L., Foster B. et. al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness // Ophthalmology. - 1996. - 103(1). - P. 20292036.

14. Schields C.L., Schields J.A. Transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma // Curr. Opin. Ophtalmol. -1999. - 10(3). - P. 197-203.

15. Soucek P., Chicelkova I. Photodynamic therapy with verteporfin in subfoveal amelanotic choroidal melanoma (A controlled case) // Neuro-Endocrinol. Lett. - 2006. -25(1-2). - P. 145-148.

16. Schmidt-Erfurth U., Bauman W., Gragoudas E., et al. PDT of experimental choroidal melanoma using lipoprotein-delivered benzoporphyrin // Ophthalmology. - 1994.

- 101(1). - P. 89-99.

Поступила 01.07.2008.