КОНТРОЛЬ СОПОЛИМЕРНЫХ КОМПОЗИЦИЙ

1. Способ получения композиции, содержащей глатирамер ацетат, включающий полимеризацию N-карбоксиангидридов L-аланина, бензилзащищенной L-глутаминовой кислоты, L-лизина и L-тирозина, защищенных трифторуксусной кислотой (TFA), с образованием защищенного сополимера; обработку защищенного сополимера для частичной деполимеризации защищенного сополимера и удаления бензильных защитных групп с получением частично деполимеризованного продукта; обработку частично деполимеризованного продукта для удаления защиты TFA-защищенных лизинов и образования глатирамер ацетата; и очистку глатирамер ацетата с образованием очищенного глатирамер ацетата,
где улучшение включает
наличие воды, присутствующей во время по меньшей мере части стадии деполимеризации.
2. Способ получения композиции, содержащей глатирамер ацетат, включающий полимеризацию N-карбоксиангидридов L-аланина, бензилзащищенной L-глутаминовой кислоты, L-лизина и L-тирозина, защищенных трифторуксусной кислотой (TFA), с образованием защищенного сополимера; обработку защищенного сополимера для частичной деполимеризации защищенного сополимера и удаления бензильных защитных групп с получением частично деполимеризованного продукта; и обработку частично деполимеризованного продукта для удаления защиты TFA-защищенных лизинов и образования глатирамер ацетата; и очистку глатирамер ацетата с образованием очищенного глатирамер ацетата,
где улучшение включает
регулирование воды, присутствующей во время по меньшей мере части стадии деполимеризации, так, что количество воды, присутствующей во время по меньшей мере части стадии деполимеризации, находится в пределах предварительно определенного диапазона.
3. Способ получения композиции, содержащей глатирамер ацетат, включающий полимеризацию N-карбоксиангидридов L-аланина, бензилзащищенной L-глутаминовой кислоты, L-лизина и L-тирозина, защищенных трифторуксусной кислотой (TFA), с образованием защищенного сополимера; обработку защищенного сополимера для частичной деполимеризации защищенного сополимера и удаления бензильных защитных групп с образованием частично деполимеризованного продукта; и обработку частично деполимеризованного продукта для удаления защиты TFA-защищенных лизинов и образования глатирамер ацетата; и очистку глатирамер ацетата с образованием очищенного глатирамер ацетата,
где улучшение включает
контроль воды, присутствующей во время по меньшей мере части стадии деполимеризации, так, что количество воды, присутствующей во время по меньшей мере части стадии деполимеризации, находится в пределах предварительно определенного диапазона.
4. Способ по любому из пп.1-3, где вода присутствует, и ее регулируют или контролируют в начале стадии деполимеризации.
5. Способ по любому из пп.1-3, где воду добавляют во время стадии деполимеризации.
6. Способ по п.1, где вода, присутствующая во время стадии деполимеризации, присутствует в пределах предварительно определенного диапазона.
7. Способ по любому из пп.2, 3 и 6, где предварительно определенный диапазон составляет 4-25% мас./мас. в расчете на промежуточное соединение-1.
8. Способ по любому из пп.2, 3 и 6, где предварительно определенный диапазон составляет 13-19% мас./мас. в расчете на промежуточное соединение-1.
9. Способ по любому из пп.2, 3 и 6, где предварительно определенный диапазон составляет 14-18% мас./мас. в расчете на промежуточное соединение-1.
10. Способ по любому из пп.1-3, где деполимеризация длится по меньшей мере 25 ч.
11. Способ по п.10, где деполимеризация длится по меньшей мере 30 ч.
12. Способ по п.11, где деполимеризация длится по меньшей мере 40 ч.
13. Способ по любому из пп.1-3, где стадия деполимеризации включает контакт защищенного сополимера с раствором, включающим фенол, HBr и уксусную кислоту.
-1
14. Способ по любому из пп.1-3, где концентрация пиро-Glu в очищенном глатирамер ацетате составляет 2000-7000 млн.
-1
15. Способ по п.14, где концентрация пиро-Glu в очищенном глатирамер ацетате составляет 2500-5500 млн.
-1
16. Способ по п.14, где концентрация пиро-Glu в очищенном глатирамер ацетате составляет 3000-5000 млн.
-1
17. Способ по п.14, где концентрация пиро-Glu в очищенном глатирамер ацетате составляет 3500-4500 млн.
18. Способ по любому из пп.1-3, где Mp очищенного глатирамер ацетата составляет 5000-9000 Да.
19. Способ по п.18, где Mp очищенного глатирамер ацетата составляет 6500-7500 Да.
20. Способ по любому из пп.1-3, где улучшение дополнительно включает
получение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере часть очищенного глатирамер ацетата.
21. Способ получения композиции, содержащей глатирамер ацетат, включающий полимеризацию N-карбоксиангидридов L-аланина, бензилзащищенной L-глутаминовой кислоты, L-лизина и L-тирозина, защищенных трифторуксусной кислотой (TFA), с образованием защищенного сополимера; обработку защищенного сополимера для частичной деполимеризации защищенного сополимера и удаления бензильных защитных групп с образованием частично деполимеризованного продукта; обработку частично деполимеризованного продукта для удаления защиты TFA-защищенных лизинов с образованием глатирамер ацетата; и очистку глатирамер ацетата с образованием очищенного глатирамер ацетата, где вода присутствует во время по меньшей мере части стадии деполимеризации.
22. Способ получения композиции, содержащей глатирамер ацетат, включающий полимеризацию N-карбоксиангидридов L-аланина, бензилзащищенной L-глутаминовой кислоты, L-лизина и L-тирозина, защищенных трифторуксусной кислотой (TFA), с образованием защищенного сополимера; обработку защищенного сополимера для частичной деполимеризации защищенного сополимера и удаления бензильных защитных групп с образованием частично деполимеризованного продукта; обработку частично деполимеризованного продукта для удаления защиты TFA-защищенных лизинов, с образованием глатирамер ацетата; и очистку глатирамер ацетата с образованием очищенного глатирамер ацетата, где вода присутствует во время по меньшей мере части стадии деполимеризации в пределах предварительно определенного диапазона.
23. Способ получения композиции, содержащей глатирамер ацетат, включающий полимеризацию N-карбоксиангидридов L-аланина, бензилзащищенной L-глутаминовой кислоты, L-лизина и L-тирозина, защищенных трифторуксусной кислотой (TFA), с образованием защищенного сополимера; обработку защищенного сополимера для частичной деполимеризации защищенного сополимера и удаления бензильных защитных групп с образованием частично деполимеризованного продукта; обработку частично деполимеризованного продукта для удаления защиты TFA-защищенных лизинов с образованием глатирамер ацетата; и очистку глатирамер ацетата с образованием очищенного глатирамер ацетата, где воду, присутствующую во время по меньшей мере части стадии деполимеризации, контролируют так, чтобы ее содержание находилось в пределах предварительно определенного диапазона.
24. Способ по любому из пп.21-23, где вода присутствует в начале стадии деполимеризации.
25. Способ по любому из пп.21-23, где воду добавляют во время стадии деполимеризации.
26. Способ по п.21, где вода, присутствующая во время стадии деполимеризации, присутствует в пределах предварительно определенного диапазона.
27. Способ по любому из пп.22, 23 и 26, где предварительно определенный диапазон составляет 4-25% мас./мас. в расчете на промежуточное соединение-1.
28. Способ по любому из пп.22, 23 и 26, где предварительно определенный диапазон составляет 13-19% мас./мас. в расчете на промежуточное соединение-1.
29. Способ по любому из пп.22, 23 и 26, где предварительно определенный диапазон составляет 14-18% мас./мас. в расчете на промежуточное соединение-1.
30. Способ по любому из пп.21-23 где деполимеризация длится по меньшей мере 25 ч.
31. Способ по п.30, где деполимеризация длится по меньшей мере 30 ч.
32. Способ по п.31, где деполимеризация длится по меньшей мере 40 ч.
33. Способ по любому из пп.21-23, где стадия деполимеризации включает контакт защищенного сополимера с раствором, включающим фенол, HBr и уксусную кислоту.
-1
34. Способ по любому из пп.21-23, где концентрация пиро-Glu в очищенном глатирамер ацетате составляет 2000-7000 млн.
-1
35. Способ по п.34, где концентрация пиро-Glu в очищенном глатирамер ацетате составляет 2500-5500 млн.
-1
36. Способ по п.34, где концентрация пиро-Glu в очищенном глатирамер ацетате составляет 3000-5000 млн.
-1
37. Способ по п.34, где концентрация пиро-Glu в очищенном глатирамер ацетате составляет 3500-4500 млн.
38. Способ по любому из пп.21-23, где Mp очищенного глатирамер ацетата составляет 5000-9000 Да.
39. Способ по п.38, где Mp очищенного глатирамер ацетата составляет 6500-7500 Да.
40. Способ по любому из пп.21-23, где защищенный сополимер выделяют и по меньшей мере частично высушивают перед обработкой защищенного сополимера для частичной деполимеризации защищенного сополимера и удаления бензильных защитных групп.
41. Способ по любому из пп.21-23, где частично деполимеризованный продукт выделяют и по меньшей мере частично высушивают перед стадией обработки частично деполимеризованного продукта для удаления защиты TFA-защищенных лизинов.
42. Способ по любому из пп.21-23, где стадия обработки частично деполимеризованного продукта для удаления защиты TFA-защищенных лизинов включает обработку деполимеризованного продукта пиперидином.
43. Способ по любому из пп.21-23, дополнительно включающий по меньшей мере однократное измерение количества воды на стадии деполимеризации.
44. Способ по любому из пп.21-23, дополнительно включающий
получение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере часть очищенного глатирамер ацетата.