СПОСОБ ПОДБОРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ ДЕПРЕССИЕЙ С ПОМОЩЬЮ АГРЕГАЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ
METHOD FOR SELECTING DRUG IN PATIENTS WITH DEPRESSION WITH THE HELP OF THROMBOCYTE AGGREGATION

В Европе 1/3 населения страдает от психических заболеваний (Морозов П.В. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина 2014; №02; 4-6).
Известен субъективный эмпирический способ подбора психотропных препаратов у больных с шизофренией и депрессией, в котором подбирают необходимые препараты на основании обследования больного.
Мосолов С.Н. в своей работе описывает, как по итогам проведенного европейского опроса был обнародован алгоритм фармакотерапии шизофрении, который учитывает некоторые особенности как психического, так и соматического состояния больного. После установления диагноза в случае первого эпизода начинают терапию с небольших доз атипичных антипсихотиков, при наличии нескольких эпизодов нужно выяснить эффективность и переносимость предшествующей терапии, а также по возможности учесть предпочтения больного. В дальнейшем при выборе конкретного препарата опираются на особенности психического статуса (преобладание позитивной или негативной симптоматики), наличие коморбидных расстройств (депрессии, токсикомании, эпилепсии) и соматическое состояние (метаболический синдром, нейроэндокринные нарушения, сердечно-сосудистая патология). Продолжительность первого курса адекватной монотерапии атипичным антипсихотиком составляет 4-6 недель. При недостаточной эффективности, прежде всего, следует убедиться, что больной соблюдает режим терапии и доза близка к максимально разрешенной, и только после этого думают о переходе к другому (второму) курсу антипсихотической монотерапии. Предложенный алгоритм, безусловно, носит самый общий и упрощенный характер и не учитывает множества других клинических ситуаций, синдромальных вариантов и форм течения шизофрении. В этих условиях представляется крайне сложным найти объективную информацию, и ничего не остается, как методом проб и ошибок приобретать собственный, действительно бесценный опыт (Мосолов С.Н. Спорные и малоизученные вопросы практического использования антипсихотической фармакотерапии у больных шизофренией (анализ интерактивного опроса врачей). Терапия психических расстройств. 2006; 1: 41-48).
Несмотря на появление значительного числа новых антидепрессантов, индивидуальный подбор препарата у больного происходит, как и ранее, с учетом психопатологических особенностей курируемого состояния, с точной оценкой спектра психотропной активности препарата, включая симптомы (синдромы мишени) и соответствия механизма действия препарата. Действие препарата проявляется не сразу - обычно между временем начала приема и появлением положительного эффекта проходит не менее 2-3 недель. Однако кому-то из пациентов они способны убрать лишь некоторые из депрессивных симптомов, но есть люди, на которых лекарственная терапия никак не сказывается (Дробижев М.Ю., Кикта С.В. // Социальная и клиническая психиатрия. 2008. Т. 18, №4. С. 82-92).
Достижение полной ремиссии, которая является основным условием для полноценной социальной реабилитации пациента, по-прежнему остается труднодостижимой задачей. Известно, что у значительного числа больных антидепрессанты оказываются недостаточно эффективными. В связи с этим в последние годы активно исследуются методы повышения эффективности терапии депрессивных состояний (Костюкова Е.Г. Социальная и клиническая психиатрия 2010 г.; №3 / том 20 / 2010).
Депрессии, согласно данным ВОЗ, в настоящий момент являются одним из наиболее распространенных психопатологических нарушений. Ежегодно депрессивные расстройства диагностируются не менее чем у 200 миллионов человек. Кроме того, в отличие от других видов психопатологических нарушений, депрессивные состояния в 40% случаев не диагностируются вовремя, это приводит к утяжелению и хронификации психической патологии. Наиболее опасным является то, что недиагностированные и нелеченные депрессивные расстройства в ряде случаев заканчиваются самоубийством больных (Пилягина Г.Я. Депрессивные нарушения // Журнал практичного лiкаря. - 2003. - №1. - С. 40-49).
Применение антидепрессантов сопровождается значительным количеством фармакорезистентных случаев, до 30% больных (Медведев И.Л. Клинико-психопатологические особенности депрессии у женщин с эпилепсией. [Текст] / // Избранные материалы Всероссийской школы молодых ученых в области психического здоровья «Актуальные вопросы психопатологии и клиники психических заболеваний», Кострома, 28 сентября - 1 октября 2010 года, с. 71-75). Резистентность к современной антипсихотической терапии наблюдается у 5-25% больных шизофренией (Федорова Н.В., Ветохина Т.Н. Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов. [Текст] // Психические расстройства в общей медицине, 2009. - N 3. - С. 18-24; Mouaffak F. [et al.] - Association of Disrupted in Schizophrenia 1 (DISCI) missense variants with ultra-resistant schizophrenia [Текст] // Pharmacogenomics J. - 2010.; Zhang, J.P. Meta-analysis of genetic variation in DTNBP1 and general cognitive ability. [Текст] / J.P. Zhang [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol. 68, №12. - P. 1126-1130).
Вопросы терапевтической резистентности тесно связаны с проблемой прогноза эффективности терапии. К сожалению, индивидуальный клинический прогноз курсовой эффективности психофармакотерапии по-прежнему остается достаточно неопределенным. Вместе с тем имеющаяся в открытой печати информация порой разноречива (Дробижев М.Ю., Кикта С.В. // Социальная и клиническая психиатрия. 2008. Т. 18, №4. С. 82-92). Иными словами, клиническая реальность значительно более многообразна, чем любая схема подбора психотропных препаратов (Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н., Клепиков П.Н., Ильин С.А. // Современные аспекты клиники и терапии эндогенных психических расстройств, СПб., 2003, с. 150-152).
Недостатком известного метода, который выбран за прототип, является то, что это субъективный эмпирический способ подбора необходимых психотропных препаратов - это метод проб и ошибок. При подборе этих препаратов не последнюю роль играет интуиция психиатра и невропатолога. Задача специалиста - правильно подобрать препараты. Врач может выписать несколько препаратов, прежде чем обнаружит наиболее эффективный.
Целью изобретения является - новый способ подбора психотропных препаратов, их дозировок и проведение контроля за их действием на тромбоцитах больного (in vitro), а также сокращение времени выбора этих препаратов в процессе лечения больных с депрессией. Новый подход дает возможность целенаправленного выбора лекарственных препаратов различных классов и дозировок, а также контроля за их действием с помощью фундаментальной реакции тромбоцитов.
Неспецифическая чувствительность тромбоцитов к лекарственным препаратам явилась обоснованием способа индуцированной агрегации тромбоцитов.
Повышение эффективности субъективного подбора в практической деятельности врачей необходимого психотропного препарата и его оптимальной дозы может быть дополнен тестами in vitro на агрегометре.
Поставленная цель достигается следующим образом.
1. Тестирование in vitro в себя включает: контроль за клиническим состоянием первичных больных и/или эффективностью получаемой терапии в динамике лечения с помощью адреналин-агрегации тромбоцитов, а затем выбор психотропнного препарата у больных с депрессией.
2. Выбирают психотропный препарат из списка лечащего врача с помощью тестирования in vitro и предоставляют результаты этого тестирования этим врачам-консультантам.
3. Определяют адгезию тромбоцитов, как подтверждающие исследования в динамике лечения у больных с депрессией.
Для исследования кровь берут в пробирки vacutaner, содержащие 3,8% раствор цитрата натрия в соотношении (1:10), с последующим отстаиванием в течение 2 часов. Все определения проводят на регистраторе агрегации тромбоцитов. В кювету агрегометра помещают 0,4 мл плазмы, обогащенной тромбоцитами (PRP), при непрерывном перемешивании. Период инкубирования составляет от 5 до 60 мин, при 37°С.
Агрегацию тромбоцитов оценивают путем измерения оптической плотности, т.е. регистрации светопропускания образца богатой тромбоцитами плазмы (PRP) при инкубации с индукторами. Метод заключается в определении светопропускания плазмы, причем за единицу (100%) принято светопропускание бестромбоцитарной плазмы.
-4
В качестве исходного индуктора агрегационной активности тромбоцитов используют параметры агрегатограммы, полученные под действием адреналина в конечной концентрации 1·10 М (что соответствует 30-50% интенсивности агрегации тромбоцитов у соматически здоровых пациентов).
Сущность изобретения.
В исследовании показано, что выбор психотропных препаратов in vitro на основе их воздействия на нормализацию агрегации тромбоцитов у больных депрессией сопряжено с положительным результатом лечения.
Изменение агрегации тромбоцитов происходит одновременно с колебаниями активности патологического процесса, особенно резко изменяется агрегация тромбоцитов в стадии обострения болезни, что служит критерием оценки состояния больного и показателем эффективности его лечения.
В исследовательской работе (1 этап - контроль лечения) проанализированы больные с депрессией, у которых определяют индуцированную агрегацию тромбоцитов в плазме in vitro после добавления в нее адреналина.
Проанализированы (2 этап - подбор психотропных препаратов) больные с депрессией, у которых определяют агрегацию тромбоцитов в плазме in vitro после добавления в нее исследуемого психотропного препарата.
Выбор на агрегометре психотропного препарата или препаратов у больных с депрессией позволяет повысить курсовую эффективность терапии в процессе лечения.
Способ повышает качество подбора лекарств и их дозировок, а также сокращает время подбора этих препаратов.
Интенсивность адреналин-агрегации тромбоцитов чаще имела низкие показатели у больных с депрессией (часто снижалась при отрицательной динамике лечения) и коррелировала с клинической тяжестью пациентов (р<0,001).
На схеме подбора психотропных препаратов (фигура №1) показаны закономерные изменения агрегации тромбоцитов в процессе клинического наблюдения у больных с депрессией в динамике лечения тестированными препаратами in vitro.
По оси ординат - агрегация тромбоцитов в процентах (30-50%) является нормой.
1 - адреналин-агрегация тромбоцитов при эмпирическом подборе психотропных препаратов с отрицательной динамикой лечения.
2 - индуцированная агрегация тромбоцитов под действием получаемого препарата при эмпирическом подборе с отрицательной динамикой лечения.
3 - отрицательная динамика клинических проявлений заболевания в процессе лечения больного при эмпирическом подборе психотропных препаратов.
4 - интенсивность агрегации тромбоцитов под действием рекомендованного психотропного препарата при подборе с помощью агрегометра с положительной динамикой лечения.
5 - адреналин-агрегация тромбоцитов после курса лечения тестированным препаратом in vitro с помощью агрегометра с положительной динамикой лечения.
6 - отмечена положительная динамика клинических проявлений заболевания в процессе лечения больного подобранными in vitro прогнозируемыми психотропными препаратами.
Характеристика обследованных больных с депрессией.
В группу исследования включены больные, которым был поставлен диагноз (рубрика МКБ 10) специалистами в этой области: Депрессия - 51 человек.
Больных с депрессией мы разбили на 3 группы. Больные со сниженной адреналин-агрегацией тромбоцитов 33 человека, нормальной адреналин-агрегацией тромбоцитов - 13 пациентов и 5 с повышенной адреналин-агрегацией тромбоцитов (Фиг. №2).
В настоящей работе было показано, что величина интенсивности агрегации (норма: 30-50%) и адгезии (норма: 50-70%) тромбоцитов у больных с депрессией изменена по сравнению со здоровыми людьми.
Целью тестирования in vitro на агрегометре было определение эффективности препарата из предлагаемого списка у конкретного больного на основе их воздействия на нормализацию агрегации тромбоцитов, что также подтверждалось при одновременной регистрации и их адгезии.
Адгезия тромбоцитов фиксировалась до и после курса лечения выбранными психотропными препаратами in vitro на агрегометре, что было использовано для дополнения данных агреготограмм.
Исследовалась адгезия тромбоцитов по методу Hellem A.G. с помощью колонки со стеклянными шариками. Оценивалась адгезия тромбоцитов к стеклянным шарикам 0,1 мм стандартной длины (Adeplat, Италия) в динамике лечения рекомендованными и протестированными in vitro психотропными препаратами. Для определения адгезии у больных брали 2,0 мл плазмы, обогащенной тромбоцитами, пропускали через адгезионную колонку. Считали тромбоциты в исходной плазме и после прохождения через колонку 2,0 мл плазмы. Коэффициент адгезии вычисляли по отношению числа прошедших через колонку тромбоцитов к их исходному количеству.
У исследуемых больных с депрессией в процессе лечения при положительной динамике лечения происходило повышение адреналин-агрегации тромбоцитов, изначально сниженной при 1-ом посещении, и снижение адгезии тромбоцитов, т.к. она была изначально повышенной - обратная (отрицательная) - корреляционная связь (Фиг. №3).
Корреляционная связь между изменением агрегации тромбоцитов и их адгезией в динамике лечения психотропными препаратами в различных нозологических группах больных с депрессией позволила провести селекцию препаратов in vitro, что увеличило количество благоприятных исходов лечения.
Пример: Из протестированных препаратов в группе больных с депрессией был подобран р-р людиомила 25 (Ludiomil 25) Novartis - 1,25% р-р (Швейцария), при курсовом применении которого уменьшение адгезии с 83% до 68% (р=0,008 по критерию Стьюдента), а увеличение адреналин-агрегации тромбоцитов с 22% до 34% (Фиг. №4).
Действие препарата людиомилом 25 (Ludiomil 25) Novartis - 1,25% р-ра проявлялось в уменьшение адгезии и нормализации адреналин-агрегации тромбоцитов, что также субъективно проявлялось в положительной динамике клинического статуса у больных с депрессией (Фиг. №4).
Рассматривая динамику в различных группах, необходимо отметить также, что при количественной и качественной оценке у этой группы больных по данным агрегационной активности тромбоцитов in vitro с их адгезией и клинической эффективностью лечения у пациентов в большинстве случаев наблюдается совпадение с прогнозом терапевтического действия протестированных психотропных препаратов.
Снижение агрегации тромбоцитов и нередко повышение адгезии, по-видимому, связано с тем, что наиболее активные тромбоциты потребляются, образуя внутрикапиллярные микротромбы. Поэтому снижение агрегации тромбоцитов и повышение их адгезии в этой ситуации свидетельствуют об интенсивности ухода тромбоцитов в клеточные микротромбы.
Динамика изменения величины адреналин-агрегации тромбоцитов в зависимости от тяжести клинического состояния больного и количества посещений.
Были изучены образцы крови в динамике: до и после лечения подобранными in vitro препаратами и получены следующие результаты.
На представленных ниже графиках можно оценить адреналин-агрегацию тромбоцитов и клинического состояния больного с депрессией в динамике лечения тестированными препаратами in vitro после очередного визита к врачу (Фиг. №5-8).
Пример 1
На фиг. №5 наблюдалась нормализация адреналин-агрегации тромбоцитов, что сочеталось и коррелировало с прекращением негативной симптоматики точки №2-4 (Фиг. №5). Интенсивность адреналин-агрегации тромбоцитов и тяжесть клинического состояния первичной больной депрессией нормализуется в динамике лечения тестированными препаратами in vitro после очередного визита к врачу (Фиг. №5).
Пример №2
На фиг. №6 отмечалось в динамике лечения изменение интенсивности адреналин-агрегации тромбоцитов у больного Б-ва депрессией после очередного курса лечения протестированными психотропными препаратами in vitro, что сочеталось с прекращением приступов точки №6-11 и коррелировало с нормализацией адреналин-агрегации тромбоцитов. На фоне утяжеления клинического состояния депрессии связанной со смертью близкого человека, в результате которой наблюдалось резкое обострение заболевания - точки №1-5 и соответственно снижение адреналин-агрегации тромбоцитов (фиг. №6).
Пример 3
У больной Ж-вой депрессией наблюдалась резистентность к терапии - точки №1-5, что соответствовала отрицательному клиническому состоянию пациента, после 5 визитов удалось найти адекватную терапию точка №6-9 - удовлетворительное состояние (фиг. №7).
Пример 4
У больного депрессией Г-ва наблюдалась резистентность к терапии - точки №1-4, что соответствовала отрицательному клиническому состоянию пациента, после 4-х визитов удалось найти адекватную терапию точки №5-6 - удовлетворительное состояние (фиг. №8).
Утяжеление клинического состояния у резистентных к терапии больных с депрессией приводит к более резкому снижению адреналин-агрегации тромбоцитов, что наблюдается на фигуре №7, 8.
На фигуре №9 видно, что у резистентных к терапии больных с депрессией величина агрегации тромбоцитов снижается (адреналин-агрегация тромбоцитов - черные столбики) по сравнению с пациентами, у которых нет резистентности к терапии (количество больных - белые столбики) (р=0,019 по критерию Стьюдента).
На фигуре №9 маркером №1 отмечены показатели у резистентных к терапии больных с депрессией.
Маркером №2 больные с депрессией, у которых нет резистентности к терапии.
Выбор психотропного препарата из списка лечащего врача с помощью тестирования in vitro и предоставление результатов этого тестирования врачам позволяет прогнозировать эффективность терапии.
Заявляемый способ обладает высокой диагностической точностью, прост в исполнении, доступен, не нуждается в дорогостоящей аппаратуре, значительно сокращает время проведения обследования больного и может быть использован при амбулаторном и стационарном лечении больных с депрессией.
Применение заявляемого способа дает возможность без дополнительных затрат прогнозировать и контролировать эффективность индивидуальной терапии.