Методики экстракорпоральной гемокоррекции в лечении осложнений после трансплантации почки ишемическое/реперфузионное повреждение, отторжение трансплантата (обзор)

МЕТОДИКИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ ГЕМОКОРРЕКЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ -ИШЕМИЧЕСКОЕ/РЕПЕРФУЗИОННОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ, ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА

A.В. Ватазин, А.Б. Зулькарнаев, М. Крстич, Р.О. Кантария, Д.В. Артемов,

B.А. Федулкина, А.А. Синютин, К.К. Губарев

ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт

им. М.Ф. Владимирского

Почечный трансплантат после пересадки неизбежно подвергается ишемическому, а впоследствии -и реперфузионному повреждениям. Развивающаяся реакция отторжения способна еще больше ухудшить функцию трансплантированной почки. Для профилактики и лечения осложнений после трансплантации все шире применяются методы экстракорпоральной гемокоррекции. В настоящей работе представлен обзор современных перспективных методов коррекции ишемического и реперфузионного повреждений, а также лечения реакции отторжения.

Ключевые слова: ишемия, реперфузия, трансплантация почки, гемофильтрация, сорбция цитокинов, плазма-ферез, каскадная плазмофильтрация.

METHODS OF EXTRACORPOREAL BLOOD CORRECTION IN THE TREATMENT OF COMPLICATIONS AFTER RENAL

TRANSPLANTATION ISCHEMIC/REPERFUSION INJURY, TRANSPLANT REJECTION

A.V. Vatazin, A.B. Zulkarnayev, M. Krstic, R.O. Kantariya, D.V. Artemov, V.A. Fedulkina, A.A. Sinyutin, K.K. Gubarev

M.F. Vladimirsky Moscow Regional Clinical and Research Institute

As a result of the progress in transplantation technique, the outcomes of renal transplantation have been significantly improved. But further, the cadaveric renal graft is inevitably affected by ischemia and later subject to reperfusion injury. Graft rejection growth leads to further impairment of the transplanted kidney function. For prevention and treatment of complications associated with the renal transplantation procedure, the еxtracorporeal hemocorrection is increasingly used. Our investigation presents a review of the modern prospective techniques to correct ischemic and reperfusion lesions and offers methods for treatment of graft rejection.

Key words: ischemia, reperfusion, renal transplantation, hemofiltration, cytokine sorption, plasmapheresis, cascade plasma filtration.

Аллотрансплантация трупной почки неизбежно сопровождается как ишемическим/реперфузион-ным повреждением (ИРП), так и тяжелым иммунологическим конфликтом, клиническим проявлением которого является острая или хроническая реакция отторжения.

Сокращение количества функционирующих не-фронов почечного аллотрансплантата - универсальный исход и для ИРП, и для отторжения. Связь умень-

шения массы нормально функционирующей почечной паренхимы трансплантата и длительности функциональной состоятельности органа не вызывает сомнений. При этом все названные осложнения после аллотрансплантации трупной почки сопровождаются выраженными нарушениями гомеостаза, которые без адекватной и своевременной коррекции могут привести к утере трансплантата или смерти пациента. В связи с этим совершенствование методик экстракорпо-

ральной гемокоррекции с целью уменьшения функциональных нарушений и структурных изменений почечного аллотрансплантата является крайне актуальной проблемой.

СИНДРОМ ИШЕМИИ И РЕПЕРФУЗИИ

Наиболее хронологически раннее, возникающее после смерти головного мозга, ишемическое повреждение приводит к развитию генерализованной системной воспалительной реакции с продукцией большого количества цитокинов, которые обладают как системным, так и местным действием, и могут приводить к развитию нарушений гемодинамики реципиента, апо-птозу или некрозу клеток аллотрансплантата. К тому же активированные выбросом этих цитокинов иммунные клетки вследствие увеличения антигенной экспозиции почки и обострения иммунного конфликта между реципиентом и трансплантатом могут способствовать инициации реакции отторжения и отсутствию первичной функции трансплантированной почки [10, 37].

Основное звено, на которое способны воздействовать методы экстракорпоральной гемокоррекции,

- это циркулирующие в системном кровотоке реципиента медиаторы, иммунные комплексы и токсичные субстанции порочного метаболизма, которые выделяет трансплантированная почка. Даже неселективное удаление этих медиаторов (цитокинов, компонентов системы комплемента, эндотоксина, антител, свободных радикалов и др.) способствует снижению активности специфических патологических процессов и уменьшению потери массы нормально функционирующих нефронов [20, 42].

Подходы к борьбе с ИРП при аллотрансплантации трупной почки можно разделить на три основных направления. Первое - борьба с неспецифическими факторами: уменьшение продолжительности холодовой и тепловой ишемии, улучшение контроля за состоянием донора на предагональном этапе, совершенствование способов консервирования трансплантата и др. Второе

- применение различных препаратов для коррекции метаболических нарушений в трансплантате и его фар-макопротекции для воздействия на отдельные звенья патогенеза реперфузионного повреждения. Однако, несмотря на множество предложенных методик, возможности как первого, так и второго подхода на сегодняшний день очень ограничены, что диктует необходимость совершенствования методов борьбы с ИРП [36].

Третий подход к лечению ИРП - применение методов экстракорпоральной гемокоррекции. Весьма эффективным, однако недостаточно изученным, является метод селективной сорбции цитокинов в комбинации с гемофильтрацией [19].

Известно, что метаболизм клеток в условиях ишемии приводит к лизису клеточных мембран с освобож-

дением большого количества ферментов и вазоактив-ных веществ, что негативно сказывается на состоянии реципиента [46, 48]. Нарушение метаболизма в почечном аллотрансплантате в результате ишемии и ре-перфузии не только оказывает патогенное влияние на гомеостаз реципиента, но и отягощает травму трансплантата, полученную при его консервации. В этой связи крайне интересно исследование М. 1^ошаск1 и соавт. [34], в котором авторы оценили влияние уменьшения сосудистого сопротивления путем применения блокатора кальциевых каналов верапамила на функцию почек в течение трёх месяцев после трансплантации. Верапамил вводился путем инъекции непосредственно в почечную артерию перед возобновлением перфузии. Благодаря этому значительно снизилось сопротивление почечных сосудов, что, однако, не повлияло на функцию трансплантата. По мнению авторов, на его функциональное состояние большее влияние оказывают метаболические и циркулирующие факторы, нежели гемодинамические.

Циркулирующие факторы имеют большое значение в развитии ИРП. После реперфузии отмечается выделение большого количества медиаторов: у-интерферона, трансформирующего фактора роста-в1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ИЛ-10, хемокинов и др. [23, 29]. Удаление или блокирование этих факторов может значительно снизить выраженность ИРП. Так, 1_. Е!-Аб1г и соавт. [15] установили, что блокирование рецепторов ИЛ-2 снижает выраженность лимфоцит-опосредованного ИРП. .1. Саи и соавт. [6] сообщают, что применение ингибитора ФНОа и ИЛ-1Р - Р^67653 может уменьшить ИРП, протеинурию, повысить выживаемость лабораторных животных после ишемии и реперфузии почек, а также снизить выраженность почечного фиброза через три месяца после ишемического воздействия.

Тяжелый оксидативный стресс также характерен для ИРП. Выделяющиеся при этом свободные радикалы приводят к повреждению тканей аллотрансплантата. Это подтверждается исследованием Ъ.  и соавт. [27], в котором авторы в эксперименте на животных оценили эффект от применения при ИРП почечного трансплантата мелатонина - одного из самых сильных естественных антиоксидантов, который можно обнаружить практически во всех тканях организма человека. Применение мелатонина увеличило выживаемость животных, способствовало понижению уровня мочевины и креатинина, трансаминаз, лактатдегидро-геназы, а также сократило тубулярные повреждения у животных основной группы. В то же время мелатонин уменьшил экспрессию белков МР-кР-р65, содержание каспазы-3 и супероксиддисмутазы. Таким образом, за счет снижения активности действия свободных радикалов тяжесть ИРП была уменьшена.

При метаболизме пуринов в условиях ишемии образуется большое количество свободных активных

кислородных радикалов. 1_. ОотапБк и соавт. в своем исследовании установили, что в венозной крови трансплантата значительно выше концентрация ксантина и гипоксантина - продуктов пуринового метаболизма [12, 13]. Многие повреждения в почечном аллотранс-плантате (повышение активности ксантиноксидазы, активация нейтрофилов с высвобождением кислородных радикалов) индуцируются реперфузией и нарушениями микроциркуляции, что приводит к биохимически опосредованным повреждениям клеток [8]. Э.К. Эе УпеБ и соавт. установили, что реперфузия трансплантата сопровождается молниеносным высвобождением воспалительных цитокинов: гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-16 и МСР-1 [11]. Это особенно характерно для почек, полученных от доноров с небьющимся сердцем, которые все еще очень распространены в современной отечественной трансплантации. Исследование показывает, что смерть донора инициирует воспалительное состояние трансплантата, сопровождающееся выраженной Т-лимфоцитарной и макрофагальной инфильтрацией.

Пациентам на гемодиализе также свойственно наличие оксидативного стресса (за счет нарушения ок-сидантного/антиоксидантного баланса) и хронического неспецифического воспалительного процесса: повышается содержание Р2-изопростанов, ИЛ-6, ФНОа, С-реактивного белка. Ухудшение функции почечного трансплантата в результате предсуществующего оксидативного стресса описано в литературе: оно сопровождается высокой концентрацией малонового диальде-гида и низкой активностью супероксиддисмутазы [22, 28, 43, 52]. Общая антиоксидантная активность плазмы зависит от применяемого протокола иммуносупрес-сии. Пациенты, получающие циклоспорин, имеют большую антиоксидантную активность по сравнению с пациентами, получающими такролимус. При этом отмечается связь состояния антиоксидантной активности и функции трансплантата: наличие прямой корреляции с клиренсом креатинина и гематокритом и отрицательной - с концентрацией креатинина в плазме [7].

Усугубление оксидативного стресса в раннем послеоперационном периоде при аллотрансплантации трупной почки ухудшает состояние как реципиента, так и трансплантата. Гемофильтрация (ГФ) и гемоди-афильтрация (ГДФ), способные эффективно его корригировать, сопровождаются увеличением содержания гемоксигеназы-1, снижением уровня ИЛ-1Р и С-реактивного белка [5, 16]. Причем известно, что гемодиализ такой способностью не обладает [14, 24, 39].

Эти наблюдения демонстрируют, что для предотвращения или уменьшения выраженности системной воспалительной реакции требуются новые подходы к лечению. При ИРП методы экстракорпоральной ге-мокоррекции обладают большим потенциалом. Гемо -фильтрация и селективная сорбция цитокинов

одновременно воздействуют на разные звенья патогенеза и могут не только удалять продукты порочного метаболизма, но и способствовать нормализации других нарушений гомеостаза - электролитных и воле-мических расстройств, а также сокращать активность синдрома системной воспалительной реакции за счет прямого удаления циркулирующих медиаторов. Такой подход позволяет уменьшить выраженность иммунного ответа на ранних сроках, что минимизирует последствия ишемического и реперфузионного повреждения почечного аллотрансплантата [35, 40].

Биологическое действие и регуляция цитокиново-го ответа не изучены полностью. Не до конца понятно, как удаление циркулирующих цитокинов сказывается на их тканевом обмене. Однако доказано, что снижение концентрации циркулирующих цитокинов в крови сопровождается уменьшением выраженности органных повреждений и смертности [19, 42].

D. Kaminska и соавт. считают, что в раннем послеоперационном периоде инициация воспалительных изменений обусловлена главным образом активацией моноцитов/макрофагов, а также Т-лимфоцитов [23]. Действие их опосредуется секретируемыми медиаторами - ИЛ-6 и у-интерферонами. При этом выраженность изменений прямо коррелирует с длительностью холодовой ишемии. Авторы приходят к выводу, что судьба почечного аллотрансплантата в раннем послеоперационном периоде определяется в основном циркулирующими факторами.

Цитокины можно удалять высокообъемной ГФ с мембранами высокой проницаемости - high flux. На данный момент перспективно применение гибридных технологий: гемосорбции в сочетании с ГФ. При этом удаление циркулирующих цитокинов, как правило, сопровождается торможением их выработки, поскольку восстановление их концентрации может происходить очень медленно, не достигая исходных значений. Вероятно, это можно объяснить тем, что происходит удаление не только медиаторов, но и про-медиаторов, что приводит к блокированию каскадной системной реакции [20, 33].

Многие авторы придают большое значение активации системы комплемента в развитии ИРП. Известно, что фрагменты системы комплемента, воздействуя на различные клетки, способствуют высвобождению большого количества медиаторов. Установлено, что при ГФ некоторые мембраны (особенно полиакрило-никриловые и полисульфоновые) способны не только конвекционным способом удалять растворенные в крови токсины, но и сорбировать на своей поверхности факторы комплемента - такие как С3а, С5а и D-фактор, - уменьшая выраженность комплементарной системной активации. При одновременном удалении компонентов системы комплемента и ци-токинов возможно уменьшение выраженности ИРП

трансплантированной почки. Вопрос этот нуждается в дальнейшем изучении [3, 9, 26].

Известно, что полиморфноядерные лейкоциты играют большую роль в ИРП: накапливаясь в паренхиме почечного аллотрансплантата и выделяя свободные радикалы, вызывают структурные повреждения клеток. Нейтрофилы имеют довольно короткое время жизни в крови - около 10 часов, после чего подвергаются апо-птозу. Под влиянием цитокинов время жизни нейтро-филов увеличивается вследствие задержки апоптоза. Морфологически это проявляется усилением местной воспалительной реакции и повреждения клеток. T. Hira-no и соавт. оценили влияние продленной (трёхдневной) ГФ с использованием мембраны из полиметилметакри-лата, которая способна адсорбировать циркулирующие цитокины на апоптоз нейтрофилов. Они установили, что одновременно с уменьшением концентрации цитокинов усиливается апоптоз нейтрофилов, что благотворно сказывается на тканевом метаболизме [19]. При комбинации ГФ и ССЦ возможно более интенсивное удаление циркулирующих цитокинов (в течение 3-10 часов), что может снизить тяжесть ИРП.

J.F. Winchester и соавт. изучили эффект применения ГФ и ГДФ в сочетании с сорбцией при острой почечной недостаточности и терминальной стадии ХПН с целью элиминации среднемолекулярных пептидов и циркулирующих цитокинов. Удаление из кровотока Р2-микроглобулина, лептина, D-фактора комплемента и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18 и ФНОа) сопровождалось повышением выживаемости и улучшением почечной функции [51]. Этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении, однако универсальность ИРП позволяет предполагать высокую эффективность данной терапии при устранении последствий ишемии и реперфузии.

Как следует из представленного обзора литературы, ГФ в сочетании с ССЦ удаляет циркулирующие медиаторы и токсины, нормализует метаболизм и гомеостаз, блокирует каскад системной воспалительной реакции, что может способствовать улучшению результатов аллотрансплантации трупной почки. Однако работы, посвященные применению этого метода для лечения ИРП, в настоящее время практически отсутствуют.

ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА

Лимфоцитарная и нейтрофильная инфильтрация паренхимы почечного аллотрансплантата, развивающаяся при отторжении, регулируется различными медиаторами (цитокинами, интегринами, хемокинами и др.), поэтому даже неселективное их удаление может ослабить активность воспалительной реакции.

Известно, что активация транскрипции как при ИРП, так и при остром отторжении приводит к про-

дукции большого количества цитокинов. Э. Катт-Бка и соавт. обнаружили усиление экспрессии генов у-интерферона, трансформирующего фактора роста-в1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ИЛ-10 в клетках почечных канальцев и клубочков [23]. Таким образом, активация иммунного ответа при остром отторжении и при ИРП сопровождается избыточным выделением провоспа-лительных медиаторов. Их баланс имеет важное значение для дальнейшей стимуляции иммунного ответа и долгосрочного выживания почек.

Благодаря достигнутым успехам в иммуносупрес-сии удалось снизить риск развития острого отторжения, что привело к увеличению срока выживаемости трансплантата. Тем не менее, лечение реакции отторжения, особенно ее гуморальной формы, остаётся актуальной проблемой в клинической трансплантологии.

Одной из важнейших задач современной трансплантологии является модернизация протоколов имму-носупрессии с целью минимизации побочных явлений этих препаратов. В связи с необходимостью планового длительного назначения глюкокортикостероидов, а также с потребностью в пульс-терапии при кризах отторжения преднизолон и метилпреднизолон имеют широкое распространение и входят практически во все протоколы. Системному введению стероидов свойственно развитие множества осложнений той или иной степени выраженности: стероидный сахарный диабет, стероидный остеопороз, артериальная гипертензия, обострение язвенной болезни и нарушение липидного обмена.

Со времен открытия и начала быстрого широкого распространения циклоспорина в клинической практике в основу большинства протоколов иммуно-супрессии входят ингибиторы кальциневрина. Однако свойственная им нефротоксичность является одной из основных причин дисфункций почечного алло-трансплантата на всех сроках послеоперационного периода. Достижение целевой терапевтической концентрации циклоспорина или такролимуса зачастую сопряжено с большими трудностями. При значительном росте концентрации ингибиторов кальциневрина происходят вторичные изменения почечной ткани: атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, склероз клубочков, а также артериолопатия, проявляющаяся отложениями гиалиновых депозитов на стенках артериол. При другой крайности - чрезмерно низкой концентрации - повышается активность хронического отторжения и значительно увеличивается риск криза отторжения [32]. В связи с этим возможность снижения активности острого или хронического отторжения без увеличения дозы иммуносупрессии при помощи внедрения экстракорпоральных методов гемокоррек-ции представляется весьма перспективной.

В настоящее время широкое распространение получил способ лечения рефрактерного гуморального (или клеточно-гуморального) типа острого отторжения

с помощью плазмафереза. Причем лучшие результаты были получены при его комбинировании с базовой иммуносупрессией, антилимфоцитарными или анти-тимоцитарными препаратами. Однако высокая цена и очень высокий риск инфекционных осложнений в значительной мере сдерживают повсеместное использование этих препаратов.

В отечественной и зарубежной литературе представлен довольно большой опыт применения плазма-фереза при лечении синдрома реперфузии и реакции острого отторжения [1, 2, 41, 50]. Основным механизмом лечебного действия плазмафереза при реакции отторжения считается непосредственное удаление компонентов гуморального иммунитета.

Сложно переоценить широту терапевтического действия плазмафереза в трансплантологии. Он активно применяется для профилактики и лечения отторжения, резистентного к пульс-терапии стероидами, купирования синдрома реперфузии, для лечения «возвратной болезни», коррекции метаболических нарушений гомеостаза и нарушений гемостаза у реципиентов почечного трансплантата, удаления предсуществующих антител и др. [4, 21, 49]. Не все авторы сходятся во мнении относительно эффективности плазмафереза как средства снижения титра антител и купирования сте-роидрезистентного криза отторжения. Есть сообщения о снижении концентрации антител иммуноглобулинов А, М и С, но в ряде случаев это снижение носит лишь временный характер с последующим восстановлением исходного значения ко вторым суткам наблюдения. Однако абсолютное большинство авторов считают, что даже неселективное удаление циркулирующих иммунных комплексов является полезным у реципиентов группы риска: больных, ожидающих повторную пересадку, больных с малым совпадением по Н1А, реципиентов почечного трансплантата, полученного от субоптимального донора [4, 25, 49].

Плазмаферез имеет свои осложнения и недостатки, которые в некоторых случаях сдерживают его применение. Среди них наиболее значимыми являются: необходимость введения значительных доз антикоагулянтов, что может быть критичным у пациентов в раннем послеоперационном периоде или у больных с синдромом ДВС; возможность цитратной интоксикации; возможность развития гипотонии из-за удаления значительного количества плазмы (600-1000 мл за сеанс) даже несмотря на восполнение объема циркулирующей крови. Возможны такие осложнения, как повреждение эритроцитов и гемолиз вследствие циркуляции крови при помощи насосов. К тому же за каждую процедуру удаляется значительное количество белка, а реципиенты почечного трансплантата часто имеют исходную гипопротеинемию вследствие про-теинурии. Внутривенное введение белка может сопровождаться аллергическими реакциями, а при вве-

дении свежезамороженной плазмы существует риск заражения вирусными гепатитами [30, 38].

Этих отрицательных сторон лишен метод селективного удаления циркулирующих иммунных комплексов путем двойной каскадной плазмофильтрации - каскадного плазмафереза, о чем имеются немногочисленные сообщения зарубежных исследователей [17, 18, 44]. Этот метод показал высокую эффективность при профилактике и лечении реакции острого отторжения аллотрансплантата (особенно резистентных гуморальных кризов) и хронической трансплантационной нефропатии, а также при необходимости удаления предсуществующих антител. С помощью каскадной плазмофильтрации из кровеносного русла могут быть эффективно удалены иммуноглобулины G и M, некоторые вирусы, фибриноген, липопротеи-ды низкой плотности, а2-макроглобулины. При этом двойная каскадная плазмофильтрация за счет своей селективности обладает перед традиционным плаз-маферезом целым рядом преимуществ:

-минимальное воздействие на гемодинамику и объем циркулирующей крови (за счет высокой ге-модинамической «толерантности» этот метод может быть с успехом применен даже при нестабильной гемодинамике или у больных в критическом состоянии);

- минимальная потеря полезных компонентов плазмы (альбумина, фибриногена, факторов свертывания);

- возможность проведения процедуры с минимальным объемом возмещения (что имеет большое значение при лечении больных с олигоанурией вследствие дисфункции трансплантированной почки);

- отсутствие риска инфицирования вирусными гепатитами (при возмещении объема циркулирующей крови использование донорской плазмы необязательно, возможно даже изолированное применение кристаллоидов) [18, 44].

Имеются сообщения об успешном использовании каскадной плазмофильтрации не только с целью купирования реакции отторжения или элиминации предсуществующих антител, но и при ABO-несовместимых трансплантациях почек и при положительной реакции кросс-матча [17, 18, 31, 45, 47]. Так, каскадная плаз-мофильтрация высокоэффективна как метод уменьшения сенсибилизации при антитело-несовместимой аллотрансплантации трупной почки с положительным кросс-матчем. Этот метод проводился в пред- и посттрансплантационном периодах у 42 больных. После первого курса лечения концентрация IgG сыворотки снизилась на 59,4%, IgM - на 69,3%. При дополнительном обследовании цитотоксический кросс-матч оставался положительным лишь в шести случаях [18].

Применяется метод и с целью удаления специфических антител (анти-А и анти-В) при АВ0-несовместимой аллотрансплантации почки. В иссле-

дование были включены 39 пациентов. Каскадная плазмофильтрация проводилась в предтранспланта-ционном периоде, при этом титры антител снизились до 1:32. Успех десенсибилизации составил 97%, что обеспечило успешный исход трансплантации [44].

Каскадная плазмофильтрация может быть применена при довольно широком спектре патологических процессов, активность которых опосредована присутствием в плазме различных антител:

- для удаления предсуществующих и de novo ци-тотоксических антител с целью снижения иммунной реактивности высокосенсибилизированных больных;

- для профилактики и лечения острого отторжения почечного аллотрансплантата;

- для лечения возвратных патологий трансплантата иммунного характера.

Таким образом, каскадная плазмофильтрация за счет селективного удаления различных циркулирующих молекул - иммунных комплексов и иммуноглобулинов - обладает широким диапазоном применения. В трансплантологии этот метод может быть использован для удаления факторов гуморального иммунитета при тяжелых, стероидорезистентных кризах отторжения. В настоящее время применение методов экстракорпоральной гемокоррекции как при ИРП, так и при развитии отторжения является патогенетически обоснованным, высокоэффективным, перспективным подходом. Дальнейшее развитие и внедрение этих методов в отечественную клиническую практику позволит улучшить результаты трансплантации почки.

ЛИТЕРАТУРА

1. Каабак М.М., Горяйнов В.А., Зокоев А.К. и др. Десятилетний опыт применения раннего плазмафереза после пересадки почки // Вестн. трансплантол. искусств. органов. 2009. №1. С.28-33.

2. Садовников В.И., Сандриков В.А., Каабак М.М. и др. Влияние плазмафереза на функцию и внутриорганный кровоток почечного аллотрансплантата в раннем послеоперационном периоде // Вестн. трансплантол. искусств. органов. 2003. №3. С.21-30.

3. Akahori T.A., Sho M., Kashizuka H. et al. Novel CCR5/CXCR3 antagonist protects intestinal ischemia/reperfusion injury // Transplant. Proc. 2006. V.38, No.10. P.3366-3368.

4. Bartel G., Schwaiger E., Bohmig G.A. Prevention and treatment of alloantibody-mediated kidney transplant rejection // Transplant. Int. 2011. V.24, No.12. P.1142-1155.

5. Calo L.A., Naso A., Davis P.A. et al. Hemodiafiltration with online regeneration of ultrafiltrate: effect on heme-oxygenase-1 and inducible subunit of nitric oxide synthase and implication for oxidative stress and inflammation // Artif. Organs. 2011. V.35, No.2. P.183-187.

6. Cau J., Favreau F., Zhang K. et al. FR167653 improves renal recovery and decreases inflammation and fibrosis after renal ischemia reperfusion injury // J. Vasc. Surg. 2009. V.49, No.3. P.728-740.

7. Chrzanowska M., Kaminska J., Gfyda M. et al. Antioxidant capacity in renal transplant patients // Pharmazie. 2010. V.65, No.5. P.363-366.

8. Cicco G., Panzera P.C., Catalano G., Memeo V. Microcirculation and reperfusion injury in organ transplantation // Adv. Exp. Med. Biol. 2005. V.566. P.363-373.

9. Damman J., Schuurs T.A., Ploeg R.J., Seelen M.A. Complement and renal transplantation: from donor to recipient // Transplantation. 2008. V.85, No.7. P.923-927.

10. Davenport A. The brain and the kidney-organ cross talk and interactions // Blood Purif. 2008. V.26, No.6. P.526-536.

11. De Vries D.K., Lindeman J.H., Ringers J. et al. Donor brain death predisposes human kidney grafts to a proinflammatory reaction after transplantation // Am. J. Transplant. 2011. V.11, No.5. P.1064-1070.

12. Domanski L., Pawlik A., Safranow K. et al. Purine and cytokine concentrations in the renal vein of the allograft during reperfusion // Transplant. Proc. 2007. V.39, No.5. P.1319-1322.

13. Domanski L., Safranow K., Ostrowski M. et al. Oxypurine and purine nucleoside concentrations in renal vein of allograft are potential markers of energy status of renal tissue // Arch. Med. Res. 2007. V.38, No.2. P.240-246.

14. Dursun E., Dursun B., Suleymanlar G., Ozben T. Carbonyl stress in chronic renal failure: the effect of haemodialysis // Ann. Clin. Biochem. 2005. V.42 (Pt.1). P.64-66.

15. El-AsirL., Wilson C.H., Talbot D. Interleukin 2 receptor blockers may directly inhibit lymphocyte mediated ischaemia reperfusion injury // Transplant. Int. 2005. V.18, No.9. P.1116.

16. Filiopoulos V., Hadjiyannakos D., Metaxaki P. et al. Inflammation and oxidative stress in patients on hemodiafiltration // Am. J. Nephrol. 2008. V.28, No.6. P.949-957.

17. Gungor O., Sen S., Kircelli F. et al. Plasmapheresis therapy in renal transplant patients: five-year experience // Transplant. Proc. 2011. V.43, No.3. P.853-857.

18. Higgins R., Lowe D., Hathaway M. et al. Double filtration plasmapheresis in antibody-incompatible kidney transplantation // Ther. Apher. Dial. 2010. V.14, No.4. P.392-399.

19. Hirano T., Hirasawa H., Oda S. et al. Modulation of polymorphonuclear leukocyte apoptosis in the critically ill by removal of cytokines with continuous hemodiafiltration // Blood Purif. 2004. V.22, No.2. P.188-197.

20. Honoré P.M., Joannes-Boyau O., Gressens B. Blood and plasma treatments: high-volume hemofiltration-a global view // Contrib. Nephrol. 2007. No.156. P.371-386.

21. Ibernon M., Gil-Vernet S., Carrera M. et al. Therapy with plasmapheresis and intravenous immunoglobulin for acute humoral rejection in kidney transplantation // Transplant. Proc. 2005. V.37, No.9. P.3743-3745.

22. Joo D.J., Huh K.H., Cho Y. et al. Change in serum lipid peroxide as an oxidative stress marker and its effects on kidney function after successful kidney transplantation // Transplant. Proc. 2010. V.42, No.3. P.729-732.

23. Kaminska D., Tyran B., Mazanowska O. et al. Cytokine gene expression in kidney allograft biopsies after donor brain death and ischemia-reperfusion injury using in situ reverse-transcription polymerase chain reaction analysis // Transplantation. 2007. V.84, No.9. P.1118-1124.

24. Karamouzis I., Sarafidis P.A., Karamouzis M. et al. Increase in oxidative stress but not in antioxidant capacity with advancing stages of chronic kidney disease // Am. J. Nephrol. 2008. V.28, No.3. P.397-404.

25. Lennertz A., Fertmann J., Thomae R. et al. Plasmapheresis in C4d-positive acute humoral rejection following kidney transplantation: a review of 4 cases // Ther. Apher. Dial. 2003. V.7, No.6. P.529-535.

26. Lewis A.G., Köhl G., Ma Q. et al. Pharmacological targeting of C5a receptors during organ preservation improves kidney graft survival // Clin. Exp. Immunol. 2008. V.153, No.1. P.117-126.

27. Li Z, Nickkholgh A., Yi X. et al. Melatonin protects kidney grafts from ischemia/reperfusion injury through inhibition of NF-kB and apoptosis after experimental kidney transplantation // J. Pineal. Res. 2009. V.46, No.4. P.365-372.

28. Libetta C., Sepe V., Esposito P. et al. Oxidative stress and inflammation: Implications in uremia and hemodialysis // Clin. Biochem. 2011. V.44, No.14-15. P.1189-1198.

29. Lutz J., Thürmel K., Heemann U. Anti-inflammatory treatment strategies for ischemia/reperfusion injury in transplantation // J. Inflamm. (Lond). 2010. V.7. P.27.

30. MarksS. Therapeutic plasmapheresis: recognizing complications as soon as possible // Pflege Z. 2005. V.58, No.11. P.696-698.

31. Matsuo N., Yamamoto H., Kobayashi A. et al. A case of accelerated acute rejection after ABO-compatible living unrelated kidney transplantation // Clin. Transplant. 2009. Suppl.20. P.23-26.

32. Naesens M., Lerut E., Sarwal M. et al. Balancing efficacy and toxicity of kidney transplant immunosuppression // Transplant. Proc. 2009. V.41, No.8. P.3393-3395.

33. Nakada T.A., Hirasawa H., Oda S. et al. Blood purification for hypercytokinemia // Transfus. Apher. Sci. 2006. V.35, No.3. P.253-264.

34. Nowacki M., Drozdzik M., Safranow K. et al. Does calcium channel blocker improvement of perfusion impact the functioning of kidney graft in early period after transplantation? // Transplant. Proc. 2008. V.40, No.4. P.1056-1058.

35. Oda S., Hirasawa H., Shiga H. et al. Continuous hemofiltra-tion/hemodiafiltration in critical care // Ther. Apher. 2002. V.6, No.3. P.93-98.

36. OpelzG. Very short ischaemia is not the answer // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. V.17, No.5. P.715-716.

37. PownerD.J. Effects of gene induction and cytokine production in donor care // Prog. Transplant. 2003. V.13, No.1. P.9-14.

38. Pruijm M.T., Vogt B., Cherpillod A. Plasmapheresis, a safe treatment when applied to the correct indication and with awareness of the complications // Ned. Tijdschr. Ge-neeskd. 2008. V.152, No.42. P.2261-2266.

39. Pupim L.B., Himmelfarb J., McMonagle E. et al. Influence of initiation of maintenance hemodialysis on biomarkers of inflammation and oxidative stress // Kidney Int. 2004. V.65, No.6. P.2371-2379.

40. Saito A. Current progress in blood purification methods used in critical care medicine // Contrib. Nephrol. 2010. V.166. P.100-111.

41. Shah A., Nadasdy T., Arend L. et al. Treatment of C4d-positive acute humoral rejection with plasmapheresis and rabbit polyclonal antithymocyte globulin // Transplantation. 2004. V.77, No.9. P.1399-1405.

42. Simmons E.M., Himmelfarb J., Sezer M.T. et al. Plasma cy-tokine levels predict mortality in patients with acute renal failure // Kidney Int. 2004. V.65, No.4. P.1357-1365.

43. Simmons E.M., Langone A., Sezer M.T. et al. Effect of renal transplantation on biomarkers of inflammation and oxidative stress in end-stage renal disease patients // Transplantation. 2005. V.79, No.8. P.914-919.

44. Tanabe K. Double-filtration plasmapheresis // Transplantation. 2007. V.84 (Suppl.12). P.S30-S32.

45. Tanabe K., Tokumoto T., Ishida H. et al. ABO-incompatible renal transplantation at Tokyo Women's Medical University // Clin. Transplant. 2003. P.175-181.

46. Treska V., Kobr J., Hasman D. et al. Ischemia-reperfusion injury in kidney transplantation from non-heart-beating donor-do antioxidants or antiinflammatory drugs play any role? // Bratisl. Lek. Listy. 2009. V.110, No.3. P.133-136.

47. Uchida J., Iwai T., Kato M. et al. A novel approach to successful ABO-incompatible high-titer renal transplantation // Transplant. Proc. 2008. V.40, No.7. P.2285-2288.

48. Uji M., Inoue S., Furuya H. Sustained hypertension at reperfusion of the transplanted kidneys from the non-heart beating donor // Anesth. Analg. 2006. V.102, No.3. P.976.

49. Ward D.M. Conventional apheresis therapies: A review // J. Clin. Apher. 2011. V.26, No.5. P.230-238.

50. White B. Plasmapheresis in the treatment of acute vascular rejection: an experience on a dialysis unit // J. Ren. Care. 2006. V.32, No.4. P.208-209.

51. Winchester J.F., Silberzweig J., Ronco C. et al. Sorbents in acute renal failure and end-stage renal disease: middle molecule and cytokine removal // Blood Purif. 2004. V.22, No.1. P.73-77.

52. Zahmatkesh M., Kadkhodaee M., Mahdavi-Mazdeh M. et al. Oxidative stress status in renal transplant recipients // Exp. Clin. Transplant. 2010. V.8, No.1. P.38-44.