АГОНИСТЫ RARA ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОМЛ И МДС

1. Способ лечения рака, включающий этап:
введения тамибаротена субъекту, имеющему не-ОПЛ (острый промиелоцитарный лейкоз) острый миелоцитарный лейкоз (ОМЛ) или миелодиспластический синдром (МДС),
при этом в образце МКПК или в образце обогащенных МКПК от пациента был выявлен биомаркер IFR8, причем биомаркер IFR8 выбран из группы, состоящей из эффективности энхансера IFR8, равной предварительно определенному порогу или превышающей его, уровня мРНК IFR8, равного предварительно определенному порогу или превышающего его, и их комбинаций.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в образце МКПК или в образце обогащенных МКПК от пациента был выявлен биомаркер RARA (рецептор альфа ретиноевой кислоты), причем биомаркер RARA выбран из группы, состоящей из эффективности энхансера RARA, равной предварительно определенному порогу или превышающей его, уровня мРНК RARA, равного предварительно определенному порогу или превышающего его, и их комбинаций.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что субъект имеет не-ОПЛ ОМЛ.
4. Способ лечения рака, выбранного из не-ОПЛ ОМЛ и МДС, включающий этап:
введения имеющему рак субъекту агониста RARA, при этом определено, что образец МКПК или образец обогащенных МКПК от субъекта содержит биомаркер IRF8,
причем биомаркер IRF8 представляет собой или включает экспрессию одного или более из повышенных уровней мРНК IRF8 или суперэнхансера, связанного с геном IRF8.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что образец МКПК или образец обогащенных МКПК от субъекта определяют как экспрессирущий повышенные уровни мРНК IRF8 посредством выявления уровня, равного предварительно определенному пороговому уровню или превышающего его.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что образец МКПК или образец обогащенных МКПК от субъекта определяют как экспрессирущий суперэнхансер, связанный с геном IRF8, когда суперэнхансер имеет эффективность, порядковый ранг или показатель распространенности, равные предварительно определенному пороговому уровню или превышающие его.
7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что предварительно определенный пороговый уровень представляет собой предварительно определенный предельный уровень распространенности.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что предварительно определенный предельный уровень распространенности для не-ОПЛ ОМЛ или МДС составляет от около 15 до около 40%.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что дополнительно было продемонстрировано, что субъект имеет повышенные уровни мРНК RARA или суперэнхансер, связанный с геном RARA.
10. Способ по пп. 1-8, отличающийся тем, что дополнительно было продемонстрировано, что субъект не имеет повышенные уровни мРНК RARA или суперэнхансер, связанный с геном RARA.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что было продемонстрировано, что субъект не имеет повышенные уровни мРНК RARA или суперэнхансер, связанный с геном RARA, прежде чем было продемонстрировано, что субъект имеет повышенные уровни мРНК IRF8 или суперэнхансер, связанный с геном IRF8.
12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что было продемонстрировано, что субъект не имеет повышенные уровни мРНК RARA или суперэнхансер, связанный с геном RARA, одновременно с тем, как было продемонстрировано, что субъект имеет повышенные уровни мРНК IRF8 или суперэнхансер, связанный с геном IRF8.
13. Способ по любому из пп. 4-12, отличающийся тем, что рак представляет собой не-ОПЛ острый миелоцитарный лейкоз (ОМЛ).
14. Способ применения терапии к субъекту, имеющему не-ОПЛ ОМЛ или МДС, отличающийся тем, что определено, что образец МКПК или образец обогащенных МКПК от субъекта
а. не экспрессирует одно или более из повышенных уровней мРНК RARA или суперэнхансера, связанного с геном RARA; и
b. не экспрессирует одно или более из повышенных уровней мРНК IRF8 или суперэнхансера, связанного с геном IRF8, при этом терапия не включает введение тамибаротена.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что терапия не включает введение агониста RARA.
16. Способ лечения не-ОПЛ ОМЛ или МДС, включающий этап применения терапии к субъекту, при этом определено, что образец МКПК или образец обогащенных МКПК от субъекта:
a. экспрессирует одно или более из повышенных уровней мРНК RARA или суперэнхансера, связанного с геном RARA; и
b. экспрессирует одно или более из повышенных уровней мРНК IRF8 или суперэнхансера, связанного с геном IRF8,
при этом терапия состоит в применении агониста RARA.
17. Способ лечения не-ОПЛ ОМЛ или МДС, включающий этап применения терапии к субъекту, при этом определено, что образец МКПК или образец обогащенных МКПК от субъекта:
a. не экспрессирует одно или более из повышенных уровней мРНК RARA или суперэнхансера, связанного с геном RARA; и
b. экспрессирует одно или более из повышенных уровней мРНК IRF8 или суперэнхансера, связанного с геном IRF8,
при этом терапия состоит в применении агониста RARA.
18. Способ лечения не-ОПЛ ОМЛ или МДС, включающий этапы:
a. получения информации, относящейся к уровню мРНК IRF8 в образце МКПК или образце обогащенных МКПК от субъекта, страдающего от не-ОПЛ ОМЛ или МДС; и
b. введения субъекту агониста RARA, если информация указывает на то, что уровень мРНК IRF8 или уровень суперэнхансера равен эталонному уровню или превышает его.
19. Способ лечения не-ОПЛ ОМЛ или МДС, включающий этапы:
a. получения информации, относящейся к суперэнхансеру, связанному с геном IRF8, при этом суперэнхансер имеет эффективность, порядковый ранг или показатель распространенности, равные предварительно определенному пороговому уровню или превышающие его, в образце МКПК или образце обогащенных МКПК от субъекта, страдающего от не-ОПЛ ОМЛ или МДС; и
b. введения субъекту агониста RARA, если информация указывает на то, что суперэнхансер, связанный с геном IRF8, имеет эффективность, порядковый ранг или показатель распространенности, равные предварительно определенному пороговому уровню или превышающие его.
20. Способ по любому из пп. 16-19, отличающийся тем, что агонист RARA представляет собой тамибаротен.
21. Способ прогнозирования эффективности агониста RARA при лечении не-ОПЛ ОМЛ или МДС, включающий этап:
определения, имеет ли образец МКПК или образец обогащенных МКПК от субъекта, страдающего от не-ОПЛ ОМЛ или МДС, уровень мРНК IRF8, равный эталонному или превышающий его,
при этом уровень мРНК IRF8, равный эталонному или превышающий его, является прогностическим в отношении эффективности агониста RARA при лечении.
22. Способ прогнозирования эффективности агониста RARA при лечении рака, включающий этапы:
a. определения, имеет ли образец МКПК или образец обогащенных МКПК от субъекта, страдающего от не-ОПЛ ОМЛ или МДС, суперэнхансер, связанный с геном IRF8,
b. при этом суперэнхансер имеет эффективность, порядковый ранг или показатель распространенности, равные предварительно определенному пороговому уровню или превышающие его, у субъекта, страдающего от рака.
23. Способ, включающий этапы:
a. получения образца МКПК или образца обогащенных МКПК от субъекта, страдающего от не-ОПЛ ОМЛ или МДС;
b. выявления в биологическом образце одного или более из:
i) уровня мРНК IRF8, равного эталонному или превышающего его; или
ii) наличия суперэнхансера, связанного с геном IRF8, при этом суперэнхансер имеет эффективность, порядковый ранг или показатель распространенности, равные предварительно определенному порогу или превышающие его.
24. Способ диагностирования, прогнозирования или лечения субъекта, страдающего от не-ОПЛ ОМЛ или МДС, включающий этапы:
a. получения образца МКПК или образца обогащенных МКПК от субъекта;
b. определения в образце одного или более из повышенного уровня мРНК IRF8 или суперэнхансера, связанного с геном IRF8, у субъекта.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что субъекту вводят терапевтическую композицию, содержащую агонист RARA, если уровень мРНК IRF8 равен эталонному или превышает его.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что субъекту вводят терапевтическую композицию, содержащую агонист RARA, если суперэнхансер, связанный с геном IRF8, имеет эффективность, порядковый ранг или показатель распространенности, равные предварительно определенному порогу или превышающие его.
27. Способ диагностирования, прогнозирования или лечения субъекта, страдающего от не-ОПЛ ОМЛ или МДС, включающий этапы:
a. получения образца МКПК или образца обогащенных МКПК от субъекта;
b. определения в образце уровня мРНК IRF8 или суперэнхансера, связанного с геном IRF8, у субъекта; и
c. введения терапевтической композиции, содержащей агонист RARA, в случае одного или более из:
i) уровня мРНК IRF8, равного эталонному или превышающего его; или
ii) наличия суперэнхансера, связанного с геном IRF8, при этом суперэнхансер имеет эффективность, порядковый ранг или показатель распространенности, равные предварительно определенному порогу или превышающие его.
28. Способ по любому из пп. 24, 25 или 27, отличающийся тем, что агонист RARA представляет собой
29. Способ, включающий:
a. выявление одного или более из уровня мРНК RARA или суперэнхансера, связанного с геном RARA, в образце МКПК или образце обогащенных МКПК, полученном от субъекта с не-ОПЛ ОМЛ или МДС;
b. выявление одного или более из уровня мРНК IRF8 или суперэнхансера, связанного с геном IRF8, в биологическом образце, если биологический образец не экспрессирует одно или более из повышенного уровня мРНК RARA, равного эталонному или превышающего его, или суперэнхансера, связанного с геном RARA, который имеет эффективность, порядковый ранг или показатель распространенности, равные предварительно определенному порогу или превышающие его.
30. Способ, включающий:
a. выявление одного или более из уровня мРНК RARA или суперэнхансера, связанного с геном RARA, в образце МКПК или образце обогащенных МКПК, полученном от субъекта с не-ОПЛ ОМЛ или МДС;
b. выявление одного или более из уровня мРНК IRF8 или суперэнхансера, связанного с геном IRF8, в биологическом образце, если биологический образец экспрессирует одно или более из повышенного уровня мРНК RARA, равного эталонному или превышающего его, или суперэнхансера, связанного с геном RARA, который имеет эффективность, порядковый ранг или показатель распространенности, равные предварительно определенному порогу или превышающие его.
31. Способ, включающий:
a. выявление одного или более из уровня мРНК IRF8 или суперэнхансера, связанного с геном IRF8, в образце МКПК или образце обогащенных МКПК, полученном от субъекта с не-ОПЛ ОМЛ или МДС;
b. выявление одного или более из уровня мРНК RARA или суперэнхансера, связанного с геном RARA, в биологическом образце, если биологический образец не экспрессирует одно или более из повышенного уровня мРНК IRF8, равного эталонному или превышающего его, или суперэнхансера, связанного с геном IRF8, который имеет эффективность, порядковый ранг или показатель распространенности, равные предварительно определенному порогу или превышающие его.
32. Способ, включающий:
a. выявление одного или более из уровня мРНК IRF8 или суперэнхансера, связанного с геном IRF8, в образце МКПК или образце обогащенных МКПК, полученном от субъекта с не-ОПЛ ОМЛ или МДС;
b. выявление одного или более из уровня мРНК RARA или суперэнхансера, связанного с геном RARA, в биологическом образце, если биологический образец экспрессирует одно или более из повышенного уровня мРНК IRF8, равного эталонному или превышающего его, или суперэнхансера, связанного с геном IRF8, который имеет эффективность, порядковый ранг или показатель распространенности, равные предварительно определенному порогу или превышающие его.
33. Способ по любому из пп. 29-32, отличающийся тем, что этапы выявления можно проводить одновременно.
34. Способ по любому из пп. 29-32, дополнительно включающий введение пациенту агониста RARA.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что агонист RARA представляет собой тамибаротен.
36. Способ по любому из пп. 29-35, отличающийся тем, что этап выявления уровня мРНК проводят, используя флуоресцентную гибридизацию, ПЦР, кПЦР, кОТ-ПЦР, РНК-секвенирование, РНК-гибридизацию и амплификацию сигнала или нозерн-блот.
37. Способ по любому из пп. 29-35, отличающийся тем, что этап выявления суперэнхансера проводят, используя H3K27Ас ChIP-секвенирование, иммунопреципитацию хроматина и матричный чип (ChIP-чип) или иммунопреципитацию хроматина с последующей кПЦР (ChIP-кПЦР).
38. Способ лечения не-ОПЛ ОМЛ или МДС, включающий этап:
введения комбинации тамибаротена и второго терапевтического агента субъекту, имеющему не-ОПЛ ОМЛ или МДС, при этом определено, что образец МКПК или образец обогащенных МКПК, полученный от субъекта, содержит биомаркер IRF8 и/или биомаркер RARA, причем:
биомаркер IRF8 представляет собой или включает экспрессию одного или более из повышенных уровней мРНК IRF8 или суперэнхансера, связанного с геном IRF8;
биомаркер RARA представляет собой или включает экспрессию одного или более из повышенных уровней мРНК RARA или суперэнхансера, связанного с геном RARA; и
второй терапевтический агент выбран из ингибитора ДНК-метилтрансферазы, ингибитора ДНК-синтазы, ингибитора топоизомеразы, ингибитора FLT3, ингибитора фолата, ингибитора BRD4, ингибитора Zn-пальцевого фактора транскрипции, ингибитора GCR, ингибитора CDK7, ингибитора HDAC, ингибитора JMJD3/JARID1B, ингибитора EZH2, ингибитора LSD1, ингибитора протеасом, ингибитора репарации повреждения ДНК, ингибитора PARP, ингибитора mTOR, ингибитора DOT1L, ингибитора тубулина, ингибитора PLK или ингибитора аврора-киназы.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что рак представляет собой не-ОПЛ ОМЛ.
40. Способ по п. 38 или 39, отличающийся тем, что второй терапевтический агент выбран из ингибитора ДНК-метилтрансферазы, ингибитора ДНК-синтазы, ингибитора топоизомеразы, ингибитора FLT3, ингибитора фолата, ингибитора BRD4, ингибитора Zn-пальцевого фактора транскрипции, ингибитора GCR, ингибитора CDK7, ингибитора HDAC, ингибитора JMJD3/JARID1B и ингибитора EZH2.
41. Способ по п. 40, отличающийся тем, что второй терапевтический агент выбран из азацитидина, триоксида мышьяка, мидостаурина, цитарабина, даунорубицина, метотрексата, идарубицина, сорафениба, децитабина, квизартиниба, JQ1, АТО, преднизона, SAHA и GSKJ4, причем:
если второй терапевтический агент представляет собой мидостаурин, сорафениб или квизартиниб, агент вводят только в случае, если дополнительно определено, что рак имеет повышенный уровень мРНК FLT3;
если второй терапевтический агент представляет собой преднизон, агент вводят только в случае, если дополнительно определено, что рак имеет повышенный уровень мРНК GCR; и
если второй терапевтический агент представляет собой GSKJ4, агент вводят только в случае, если дополнительно определено, что рак имеет повышенный уровень мРНК JMJD3 и/или JARID1B.