Факторы риска возникновения рецидива у пациенток с вирилизирующими опухолями яичников

Факторы риска возникновения рецидива у пациенток с вирилизирующими опухолями яичников

Е.В. Черепанова, К.П. Лактионов, О.А. Анурова

ФГБУ«РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Контакты: Екатерина Викторовна Черепанова katerinochka-k@rambler.ru

В статье представлены клинико-морфологические и иммуногистохимические характеристики вирилизирующих опухолей яичников 53 пациенток, находившихся на лечении в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 1967по 2010 г. Изучено влияние иммуно-фенотипа клеток вирилизирующих опухолей яичников, клинико-морфологических параметров и проведенного лечения на риск возникновения рецидива у пациенток с вирилизирующими опухолями яичников.

Ключевые слова: вирилизирующие опухоли яичников, вирилизация, гормонопродуцирующие опухоли

Risk factors for recurrence in patients with virilizing ovarian tumors

E.V. Cherepanova, K.P. Laktionov, O.A. Anurova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper presents the clinical, morphological, and immunohistochemical characteristics of virilizing ovarian tumors in 53 patients treated at the N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, from 1967 to 2010. The impact of the immu-nophenotype of virilizing ovarian tumor cells, clinical and morphological parameters, and performed treatment on the risk of recurrence has been studied in patients with virilizing ovarian tumors.

Key words: virilizing ovarian tumors, virilization, hormone-producing tumors

Введение

Вирилизирующие опухоли яичников (ВОЯ) являются гетерогенной группой новообразований, которая включает сертоли-стромальноклеточные и стероидно-клеточные опухоли, а также смешанные и неклассифицированные опухоли стромы и/или полового тяжа [1]. Основной контингент пациенток находится в возрасте до 30 лет [2-4]. Клинические проявления, главным образом, обусловлены способностью этих опухолей продуцировать андрогены, под воздействием которых происходит дефеминизация женского организма: нарушаются, а затем прекращаются менструации, возникают атрофия молочных желез, кли-теромегалия, гирсутизм, огрубление голоса и алопеция [5-7].

Частота ВОЯ невелика, однако, круг проблем, связанных с их клиническим течением, факторами прогноза, а также выбором оптимального метода лечения данной патологии чрезвычайно широк [8-12].

Материалы и методы

Материалом для исследования послужили данные клинического, морфологического и иммуногистохими-ческого (ИГХ) обследования пациенток с ВОЯ Т1-3К0М, которые проходили лечение в различных отделениях ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН с 1967 по 2010 г (п = 53). Диагноз верифицирован морфологически у всех больных: высокодифференцированная опухоль из клеток Сертоли—Лейдига (п = 1), умеренно-диф-

ференцированная опухоль из клеток Сертоли—Лейдига (п = 12), умеренно-дифференцированная опухоль из клеток Сертоли—Лейдига с гетерологическими элементами (п = 1), низкодифференцированная опухоль из клеток Сертоли—Лейдига (п = 11), низкодифференцированная опухоль из клеток Сертоли—Лейдига с гетерологическими элементами (п = 3), опухоль из клеток Сертоли (п = 10), сетевидные опухоли из клеток Сертоли—Лейдига (п = 2), стромально-лейдигоклеточная опухоль (п = 1), гинандробластома (п = 6), опухоль стромы и/или полового тяжа с кольцевидными трубочками, неклассифицированная опухоль стромы и/или полового тяжа (п = 1), хилюсноклеточная опухоль из клеток Лей-дига (п = 1), стромальная лютеома (п = 1), стероиднокле-точная опухоль без определенной специфики (п = 1).

Возраст пациенток находился в пределах 4-82 лет (медиана — 20 лет). У большинства (83,0 %) из них на момент выявления заболевания была сохранена менструальная функция, и только 9 (17,0 %) больных находились в менопаузе. На первом этапе всем больным за исключением одной было выполнено хирургическое я вмешательство различного объема. Комбинированное = лечение получили 18 (34,0 %) пациенток. ^

Больные были прослежены на протяжении ^ 2-27,6 мес (медиана — 23,7 мес). На момент заверше-  ния исследования 35 (66 %) больных живы без призна- щ ков прогрессирования болезни, умерли от прогресси- = рования 16 (30,2 %), 2 (3,8 %) пациентки умерли от сопутствующих заболеваний.

Таблица 1. Панель использованных в исследовании антител

№ Специфичность Титр Клон Фирма

1 Ki-67 1:35 MIB-1 Dako

2 р53 1:140 DO-7 BioGenex

3 PR 1:35 636 Dako

4 ER 1:70 1D5 Dako

5 AR 1:70 F39.4.1 BioGenex

В 24 случаях было выполнено ИГХ-исследование экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП), Ki-67 и р53 на срезах с парафиновых блоков первичных опухолей, предназначенных для стандартного морфологического исследования. Исследование проводилось в соответствии со стандартной методикой. Использованные в работе антитела и их разведения представлены в табл. 1.

Для выявления факторов риска возникновения рецидива заболевания ВОЯ проведена бинарная логистическая регрессия. В качестве конечной точки использована зависимая переменная — наличие/отсутствие рецидива. В качестве возможных прогностических факторов использованы клинические, морфологические и ИГХ-параметры, выбранные на основании литературы. Вначале проведены однофак-торные анализы по выявлению прогностических факторов, статистически значимо определяющих течение заболевания. При этом во избежание необоснованного исключения из анализа некоторых теоретически значимых факторов пороговым значением р принят показатель < 0,1, что не противоречит методике регрессионного анализа. Отобранные согласно указанным значениям р факторы в дальнейшем оценены совместно в многофакторном анализе для определения тех показателей, которые имеют независимую от других статистическую значимость в предсказании течения заболевания. Статистический анализ данных проводился с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 8.0 software release (StatSoft Inc), SPSS 17.0 software release (SPSS Inc).

Результаты и обсуждение

У пациенток с ВОЯ за время наблюдения в 24 случаях выявлен возврат заболевания, частота которого коррелировала со стадией заболевания. Данные о частоте возникновения рецидивов в зависимости от стадии представлены в табл. 2.

Проанализированы 2 прогностические модели, 1 из которых базируется на основании клинико-мор-фологических параметров (п = 53), а другая, кроме этих факторов, включает исследованные ИГХ-марке-ры (п = 24).

При однофакторном анализе клинико-морфоло-гических параметров (п = 53) определились следующие статистически значимые прогностические факторы риска возникновения рецидива: наличие некроза (р = 0,001), атипии (р = 0,019), асцита (р = 0,086) и поражение большого сальника (р = 0,078). Эти факторы в дальнейшем были проанализированы в многофакторном регрессионном анализе Кокса с пошаговым включением факторов. При этом с наибольшей точностью риск возникновения рецидива предсказывает наличие некроза в опухолевой ткани (р = 0,025; 1,271-36,281; НЯ = 6,789). Исходя из полученных данных, создана прогностическая модель риска возникновения рецидива ВОЯ.

При однофакторном анализе клинико-морфо-логических и ИГХ-факторов (п = 24) статистически значимыми параметрами являются: наличие атипии (р = 0,063), некроза (р = 0,01), опухолевых эмболов (р = 0,009) и индекс пролиферации Ю-67 > 9 % (р = 0,009). На основании многофакторного анализа независимым прогностическим фактором является индекс пролиферации Ю-67 > 9 % (р = 0,05; 1,000-1,390; НЯ = 1,179). Исходя из полученных данных, создана прогностическая модель риска возникновения рецидива ВОЯ.

Процедура хирургического стадирования является обязательным этапом хирургического вмешательства у пациенток с ВОЯ. В случае органосохранных операций (аднексэктомия ± биопсия контралатерального яичника ± удаление большого сальника, двусторонняя аднексэктомия ± удаление большого сальника), если не было выполнено удаление большого сальника, рецидив возник у 50 % пациенток, и только в 25,0 % — если большой сальник был удален. В нашем исследо-

Таблица 2. Частота возникновения рецидивов ВОЯ в зависимости от стадии заболевания

о Стадия IA IC IIB IIIC Нет данных о стадии

о Абс.

ас аз Первичная опухоль

Рецидивировали

Таблица 3. Риск возникновения рецидива в зависимости от наличия или отсутствия некроза в опухолевой ткани при морфологическом исследовании

Прогноз Отсутствие некроза Наличие некроза Р

Хороший (без рецидива) 24 3 0,0001

Плохой (с рецидивом) 10 16

Таблица 4. Риск возникновения рецидива в зависимости от индекса пролиферации Ш-67

Прогноз Индекс пролиферации Ki-67 < 9% Индекс пролиферации Ki-67 > 9% р

Хороший (без рецидива) 11 3 0,0009

Плохой (с рецидивом) 1 9

вании биопсия контралатерального яичника или его удаление было выполнено в 11 случаях, и ни в одном случае при морфологическом исследовании не было выявлено признаков опухолевого роста.

Согласно данным литературы, в качестве адъюван-тной химиотерапии (ХТ) при опухолях стромы и/или полового тяжа, к которым относятся и ВОЯ, следует использовать платиносодержащие режимы ХТ. В нашем исследовании адъювантная ХТ была проведена 17 больным, из них в 10 (58,8 %) случаях с включением препаратов платины, в 7 (41,2 %) — без препаратов платины. При этом в группе «с препаратами платины» наблюдалось 8 (80 %) рецидивов, а в группе «без препаратов платины» — 4 (20 %). Такая высокая частота рецидивов в группе пациенток, которым была проведена ХТ с включением препаратов платины, связана с тем, что здесь в большинстве своем имели место низ-кодифференцированные и/или содержащие мезенхи-мальные гетерологические элементы опухоли.

Выводы

Таким образом, стадия заболевания, наличие некроза в опухоли при морфологическом исследовании и индекс пролиферации Ю-67 > 9 % являются независимыми прогностическими факторами риска развития рецидива у пациенток с ВОЯ. Их следует учитывать при решении вопроса о назначении адъювантной ХТ. Для уточнения роли платиносодержащей ХТ необходимы исследования на однородных группах.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ross L.D. Hilus cell tumour of the ovary with an associated endometrial carcinoma, presenting with male pattern baldness and postmenopausal bleeding. Case report. British J Obstetrics and Gynecol 1984;91:1266-8.

2. Choong C.S., Fuller P.J., Chu S. et al. Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary, a rare cause of precocious puberty in a 12-month-old infant. J Clin Endocrin Metabol 2002;87(1): 49-56.

3. Ilhan R., Tuzlali S., Iplikci A. et al. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumor with predominant retiform differentiation. The Turkish Journal of Pathology 1991;7(2):41-3.

4. Sharma P.K., Joshi S. Steroid cell ovarian tumor: a case report of an unusual condition. NJOG 2009;4(1):52-4

5. Metzinger D.S., Webb M.J. Surgical management of Sertoli-Leydig cell tumors of the ovary. CME J Gynecol Oncol 2002;7:140-2.

6. Ray-Coquard I. Ovarian tumors of sex cord-stromal origin. Orphanet Encyclopedia. March 2004.

7. Tavassoli Fattaneh A., Devilee P. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. I ARC Press. Lyon, 2003. Pp. 152-6.

8. Choundhary S.V., Banode P.J., Bhake A. et al. Hirsutism with virilization in postmenopausal woman due to a rare ovarian steroid cell tumor. Indian Journal of Dermatology, Venerology and Leprology 2010;76(2):216.

9. Grover V., Babu A. Hilar Leydig cell tumor

presenting as hirsutism in a 51-year-old woman. Hospital Physician, 2007. Pp. 33-8.

10. Nosov V., Park S., Rao J., Memarzadeh S. Non-Peutz-Jeghers syndrome associated ovarian sex cord tumor with annular tubules: a case report. Fertility and Sterility 2009; 92(4):1497.

11. Roth L.M. Recent advances in the pathology and classification of ovarian sex cordystromal tumors. Int J Gynecol Pathol 2006;25(3):199-215.

12. Young R.H., Welch W.R., Dickersin R., Scully R.E. Ovarian sex cord tumor with annular tubules. Review of 74 cases including 27 with Peutz-Jeghers syndrome and four with adenoma malignum of the cervix. Cancer 1982;50:1384-402.