Клинические случаи эффективности нексавара (сорафениба) после терапии 131I у больных метастатическим дифференцированным раком щитовидной железы

У пациентов с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ), рефрактерным к терапии 131I, доступные в настоящее время виды лечения не являются излечивающими. Применение схем с традиционно используемыми цитотоксическими препаратами приводило к повышению токсичности и не способствовало увеличению клинического эффекта. С введением в клиническую практику мультикиназных ингибиторов удалось значительно улучшить результаты лечения.

В статье приводится описание клинических наблюдений двух неоперабельных больных ДРЩЖ, рефрактерным к терапии 131I, получавших лечение препаратом Нексавар (МНН — сорафениб). Диапазон терапевтических эффектов варьировал от частичной регрессии опухоли до стабилизации.

Ключевые слова: дифференцированный рак щитовидной железы, рефрактерный к терапии 131I, DECISION, мультикиназные ингибиторы, Нексавар

Clinical experience of Nexavar (sorafenib) application in patients with metastatic differentiated thyroid cancer resistant to therapy 131I P.A. Isaev1, P.O. Rumyantsev2, V. V. Polkin1, A.A. Ilyin', D. Yu. Syomin1, T.A. Agababyan1, S. V. Vasilkov1, V.S. Medvedev1

Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Obninsk;

2Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow

The treatment choice of differentiated thyroid cancer resistant to therapy 131I to be restricted just to systemic methods. Traditional chemotherapy demonstrated no clinically relevant effectiveness but high toxicity. With the introduction into clinical practice of multi-kinase inhibitor was able to significantly improve treatment outcomes.

The paper demonstrated two patients with the incurable of differentiated thyroid cancer resistant to therapy 131I. All patients received Nexavar (sorafenib). Its therapeutic effectiveness varied from partial response to long-term stabilization.

Key words: the differentiated thyroid cancer resistant to therapy 131I, DECISION, multi-kinase inhibitor, Nexavar

клинические случаи эффективности нексавара (сорафениба) после терапии 1311 у больных метастатическим дифференцированным раком щитовидной железы

П.А. Исаев1, П.О. Румянцев2, В.В. Полькин1, А.А. Ильин1, Д.Ю. Семин1, Т.А. Агабабян1,

С.В. Васильков1, В.С. Медведев1

ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск; ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва

Контакты: Павел Анатольевич Исаев isaev@mrrc.obninsk.ru

Введение

Отдаленные метастазы дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) обнаруживаются при первичной диагностике менее чем у 5 % пациентов. Хирургическое вмешательство и радиойодтерапия рассматриваются как оптимальные методы лечения такой группы больных. Для пациентов с опухолями, чувствительнымии к терапии 1311, 10-летняя выживаемость может достигать 90 %. Однако резистентность раковых клеток к радиойодтерапии приводит к снижению 10-летней выживаемости до 10 % [1—3]. Лекарственная терапия цитотоксическими препаратами малоэффективна. Кратковременный объективный ответ наблюдается лишь у 5—15 % и связан со значительной токсичностью [4]. В связи с этим в рамках первой и последующих линий терапии изучались таргетные

препараты — низкомолекулярные ингибиторы тиро-зинкиназных рецепторов.

Согласно проекту стандартов медицинской помощи Минздрава России от 16.04.2014 в качестве лечения пациентов с ДРЩЖ, резистентным к терапии 131I, рекомендован препарат Нексавар (сорафениб). Новое показание было зарегистрировано на основании результатов международного клинического исследования DECISION. Препарат достоверно увеличивал выживаемость без прогрессирования (ВБП) заболевания на 70 % по сравнению с плацебо (ОР - 0,587 [95 % ДИ 0,4540,758]; p < 0,0001). Медиана ВБП составила 10,8 мес в группе пациентов, получавших сорафениб (n = 207), в сравнении с 5,8 мес в группе пациентов, получавших плацебо (n = 210). Основными побочными эффектами (I-IV степени), ассоциированными с приемом препа-

рата, явились ладонно-подошвенная кожная реакция (76,3 %), диарея (68,6 %), артериальная гипертензия (40,6 %) [5]. Целью настоящей публикации является представление собственного опыта применения препарата Нексавар (сорафениб) у 2 больных в рамках международного клинического исследования DECISION.

Материалы и методы

Пациенты соответствовали критериям отбора, имели верифицированный диагноз местно-распро-страненного или метастатического ДРЩЖ, хотя бы с одним опухолевым очагом, поддающимся измерению при мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), и зарегистрированным прогрессированием заболевания в течение последних 14 мес. Пациентам не показаны радикальное оперативное вмешательство или дистанционная лучевая терапия (ДЛТ). У них констатирована резистентность к терапии 131I. Оценка показателей безопасности осуществлялась каждые 28 дней и включала общий осмотр больного, определение артериального давления, электрокардиографию, развернутый и биохимический анализы крови, коагулограмму, определение тиреостимулирующего (тиреотропного) гормона (ТТГ) и тиреоглобулина (ТГ).

Стартовая доза препарата составила 400 мг 2 р/день (примерно каждые 12 ч). При возникновении нежелательных явлений дозу препарата можно было корректировать и снижать. Доза 1: 600 мг/сут (400 мг/200 мг через 12 ч); доза 2: 400 мг/сут (200 мг 2 р/день); доза 3: 200 мг/сут (200 мг день). Для пациентов, которым требовалась коррекция дозы по причине токсичности II и III степени, дозировка могла возвращаться на стартовый уровень или на Дозу 1 только после проведения одного полного цикла терапии на сниженной дозировке без проявлений токсичности выше 1-го уровня (за исключением гематологической токсичности, после которой возврат к стартовой дозировке был запрещен).

Мониторинг нежелательных явлений проводился в соответствии с критериями NCI CTCAE v3.0. Оценка эффективности осуществлялась каждые 56 дней. Исследование выполняли на мультиспиральном компьютерном томографе SOMATOM Sensation Open (Siemens) до и после внутривенного болюсного введения 100—120 мл контрастного вещества (Ультравист 370) со скоростью 2,5—3,5 мл/с в артериальную и в венозную фазы контрастирования. Исследование выполняли в положении пациента лежа на спине с вытянутыми над головой руками. Параметры исследования: напряжение 120 kV, сила тока 95 mAs, матрица изображения 512 х 512 пикселей, толщина томографического среза 5 мм, коллимация 6 х 2 мм. Полученные данные реконструировали с толщиной среза 2,5 мм и инкрементом 1—1,5 мм. Интерпретация результатов проводилась по системе RECIST 1.1.

клинический случай 1

Больной Г., 69 лет. Диагноз: папиллярный рак щитовидной железы (РЩЖ). Из «anamnesis morbi»: в июле 2001 г. обратился в поликлинику по месту жительства с жалобами на наличие плотного объемного образования в проекции шеи. В сентябре 2001 г. в онкологическом диспансере выполнена операция: субтотальная тиреоидэктомия. Гистологическое заключение: неинкапсулированный папиллярный РЩЖ сосочкового строения, прорастающий в окружающую ткань щитовидной железы и за ее пределы. Вне опухоли — очаги хронического тиреоидита. В послеоперационном периоде на ложе частично удаленной щитовидной железы и зоны регионарного лимфооттока назначена ДЛТ суммарной очаговой дозой (СОД) 40 Гр. В последующем проводилась супрессивная терапия, принимал L-тироксин в качестве ежедневных пероральных доз по 125—150мкг/день.

В 2008 г. при очередном эхографическом обследовании в паратрахеальной клетчатке шеи слева выявлено узловое образование размерами 6 х 5мм. Выполнена его пун-кционная биопсия. Цитологическое заключение: фолликулярный рак из В-клеток. На рентгенограммах органов грудной клетки в S2 правого легкого выявлен очаг 6мм (pT1N1M1). Уровень ТГ составил 28 (0—3 ng/ml). Учитывая данные обследования, на I этапе комбинированного лечения 20.05.2008 выполнена операция: удаление остаточной тиреоидной ткани, лимфодиссекция паратрахеальной клетчатки шеи слева. При гистологическом исследовании — тиреоидная ткань обычного строения, в жировой клетчатке 2 гиперплазированных лимфатических узла (ЛУ). На IIэтапе с 11.06.2008 по 27.01.2011 проведено 4 курсарадиойодтерапии суммарной активностью 11 ГБк. На сцинтиграммах всего тела (СВТ), выполненных после радиойодтерапии от 27.01.2011, признаков накопления радиофармпрепарата (РФП) в проекции легких не обнаружено (рис. 1). Однако при МСКТ зарегистрировано

Рис. 1. СВТ от 27.01.2011, признаков накопления РФП в проекции легких не обнаружено

Рис. 2. Результаты МСКТ: а — множественные метастазы. ДРЩЖ в легких до лечения Нексаваром (сорафенибом); б — в процессе лечения. Стабилизация

прогрессирование заболевания — увеличение количества очагов в верхних и средних сегментах обоих легких — (рис. 2а). Уровень ТГ от 28.05.2011 составил 56 (0—3 ng/ml), на фоне супрессии — ТТГ 0,003 (0—3 MU/l).

Пациенту предложено участие в международном клиническом исследовании DECISION. С 01.08.2011 назначен прием Нексавара (сорафениба) в качестве ежедневных пероральных доз 800мг. При очередном обследовании после 33мес таргетной терапии отмечена стойкая стабилизация (рис. 2б), уровень ТГ 4,2 (0—3 ng/ml).

Из нежелательных явлений отмечена ладонно-по-дошвенная кожная реакция (рис. 3а, б).

Рис. 3. Кожная реакция (степень I (NCI CTCAE v3.0.)): а — ладонная; б — подошвенная

Рис. 4. Данные МСКТ: а — метастазы ДРЩЖ в кости скелета до лечения препаратами золедроновой кислоты; б -в — метастазы ДРЩЖ в кости скелета после лечения Нексаваром

прогрессирование после лечения;

Рис. 5. МСКТ таза: а — метастаз в области правого крестцово-подвздошного сочленения до лечения препаратами золедроновой кислоты; б — прогрессирование после лечения; в — метастаз в области правого крестцово-подвздошного сочленения после лечения Нексаваром

Степень I (NCI CTCAE v3.0.), которая не являлась основанием для отмены препарата. Учитывая отсутствие роста «очагов-мишеней» и снижение уровня ТГ, назначение Нексавара (сорафениба) пролонгировано до настоящего времени.

клинический случай 2

Больная К., 26 лет. Диагноз: фолликулярный РЩЖ. Из «anamnesis morbi»: в марте 2011 г. впервые, после родов, обнаружила асимметрию шеи за счет опухолевидного образования справа. К онкологу обратилась лишь в июне 2011 г. Под эхографическим контролем 10.06.2011 выполнена тонкоигольная пункционная биопсия, материал направлен на цитологическое исследование. Заключение: картина медуллярного РЩЖ. Направлена в онкологический центр.

При ультразвуковом исследовании от 01.07.2011 левая доля и перешеек щитовидной железы не изменены. Правая доля представлена узлом больших размеров: 84 х 38 х 59 мм, неоднородной эхоструктуры, с нечеткими контурами и усиленной васкуляризацией. Вдоль всего сосудистого пучка справа прослеживается «цепочка» метастатически измененных ЛУразмерами 26 х 19 мм, 9 х 8мм, 14 х 12мм, 16 х 16мм, 28 х 15мм и более мелкие. Надключичные ЛУ шеи справа представлены конгломератом от 60 х 40 до 18 х 15мм. Выполнена их пунк-ционная биопсия, материал направлен на цитологическое исследование. Заключение: в пределах полученного материала цитограмма соответствует как лимфопролифе-ративному заболеванию, так и аденокарциноме. Для уточнения характера процесса (лимфома (?), медуллярный РЩЖ (?) рекомендовано иммуногистохимическое (ИГХ) исследование).

13.07.2011 выполнена открытая биопсия лимфатического узла шеи справа, материал направлен на ИГХ-исследование. Заключение: фолликулярный РЩЖ с очагами потери дифференцировки, обширными участками десмопластически-гранулематозной реакции.

20.07.2011 выполнена сцинтиграфия костей скелета с 99Тп-технефор, активностью 370 МБк. Заключение:

очагов патологической гиперфиксации РФПне выявлено. Учитывая распространенность опухолевого процесса и ИГХ-исследование, на Iэтапе комбинированного лечения с 04.08.2011 по 13.09.2011 проведен курс ДЛТ на область опухолевого конгломерата шеи, СОД 50 Тр. На II этапе лечения 11.10.2011 выполнена операция: тиреоидэ-ктомия, лимфодиссекция центральной клетчатки шеи, фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи слева. Гистологическое заключение: фолликулярный РЩЖ микрофолликулярного строения, окруженный местами тонкой фиброзной капсулой с очаговыми изменениями ядер опухолевых клеток.

С 01.12.2011 по 27.02.2012 проведена терапия 131I суммарной активностью 6 ТБк. Отмечено накопление изотопа в проекции левой доли щитовидной железы менее 3 % от СВТ. На очередном обследовании 26.03.2012 выявлено прогрессирование процесса в виде метастатического поражения костей скелета (рис. 4а), pT4N1M1.

При МСКТ костей таза в области правого крестцо-во-подвздошного сочленения, распространяясь в сторону крыши вертлужной впадины, определялся очаг деструкции с мягкотканным компонентом, размерами до 197 х 158мм, протяженностью 20 см (рис. 5а). В связи с этим с 20.04.2012 по 03.12.2012 больной проведено консервативное лечение: получала Zometa 4мг в качестве внутривенных инфузий, № 9. При МСКТ выявлен рост метастазов в костях скелета (рис. 4б), появился выраженный болевой синдром в области метастатической опухоли правой крестцово-подвздошной области (рис. 5б).

Уровень ТТсоставил 3772 (0—3 ng/ml). С симптоматической целью с 05.12.2012 по 28.12.2012 проведен курс ДЛТ на область метастатической опухоли костей таза справа, СОД 42 Тр. С 29.12.2012 назначена системная лекарственная терапия: принимала Нексавар (сорафе-ниб) в качестве ежедневных пероральных доз 800 мг. Спустя 2 мес при контрольной сцинтиграфии костей скелета (рис. 4в) и МСКТ отмечена частичная регрессия опухоли (рис. 5в). Болевой синдром купирован. Уровень ТТ спустя 2мес упал до 543 (0—3 ng/ml). Общая продолжительность лечения 10 мес.

Опухоли Г О Л О В Ы и Ш Е И 2' 20 1 4

клинический случай

заключение

В настоящее время не существует стандарта лечения пациентов с местно-распространенным ДРЩЖ, резистентным к терапии 131I [6]. Вместе с тем лечение Нексаваром (сорафенибом) у данных пациен-

тов, с выраженным диссеминированным процессом, сопровождалось контролем болезни в течение 34 и 10 мес соответственно, что позволило увеличить выживаемость. Переносимость терапии была удовлетворительной.

литература

1. Sherman S.I. Target therapy of thyroid cancer. Biochem Pharmacol 2010 Sep;80(5):525-31.

2. Chougnet C., Brassard M., Leboulleux S. et al. Molecular targeted therapies for patient with refractory thyroid cancer.

Clin Oncol (R Coll Radiol) 2010 Aug;22(6):448-55.

3. Licitra L., Locati L.D., Greco A. et al. Multikinase inhibitors in thyroid

cancer. Eur J Cancer 2010 Apr;46(6): 1012-8.

4. Matuszczyk A., Petersenn S., Bockisch A. et al. Chemotherapy with doxorubicin in progressive medullary and thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Horm Metab Res 2008 Mar;40(3):210-3.

5. Brose M.S., Nutting C.M., Jarzab B. et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated

thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2014 Apr 23. doi: 10.1016/S0140-6736(14) 60421-9.

6. Keefe S.M., Cohen M.A., Brose M.S. Targeting vascular endothelial growth factors receptor in thyroid cancer: the intracellular and extracellular implications. Clin Cancer Res 2010 Feb 1;16(3):778-8.