ЗАМЕЩЕННЫЕ ДИГИДРО БЕНЗОЦИКЛОАЛКИЛОКСИМЕТИЛ ОКСАЗОЛОПИРИМИДИНОНЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ
SUBSTITUTED DIHYDRO BENZOCYCLOALKYLOXYMETHYL OXAZOLOPYRIMIDINONE, PREPARING AND USING THEM

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область изобретения
Данное изобретение относится к ряду замещенных дигидро бензоциклоалкилоксиметил оксазолопиримидинонов. Более конкретно, данное изобретение относится к ряду замещенных 2-бензоциклоалкилоксиметил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-онов. Это изобретение также относится к способам получения этих соединений. Соединения этого изобретения являются аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR), в частности mGluR2. Следовательно, соединения этого изобретения являются пригодными в качестве фармацевтических средств, особенно для лечения и/или предупреждения разнообразных заболеваний, включая заболевания, связанные с центральной нервной системой.
Описание уровня техники
В последнее время было проведено значительное количество исследований, включающих L-глутамат, который является наиболее распространенным нейромедиатором в центральной нервной системе (ЦНС). Более конкретно, L-глутамат опосредует основные пути передачи возбуждения у млекопитающих, и он, следовательно, называется возбуждающей аминокислотой (ВАК). Таким образом, рецепторы, которые соответствуют глутамату, известны как рецепторы возбуждающих аминокислот (ВАК рецепторы). На основании широкомасштабного исследования, проводимого недавно, можно ясно увидеть, что ВАК имеют огромное физиологическое значение. В частности, ВАК, как известно, играют роль в различных физиологических процессах, включая, в качестве примера, долговременное потенцирование (обучение и память), развитие синаптической пластичности, двигательный контроль, дыхание, сердечно-сосудистую регуляцию и сенсорное восприятие. Смотри, например, Watkins & Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21:165 (1981); Monaghan, Bridges, and Coltman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29:365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen and Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11:25 (1990).
В широком смысле ВАК рецепторы классифицируются по двум типам: 1) «ионотропные» - которые напрямую сопряжены с открытием катионных каналов в клеточной мембране нейронов; и 2) «метаботропные» - которые являются рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCR). Излишняя или неуместная стимуляция ВАК рецепторов приводит к повреждению нервных клеток или их утрате с помощью механизма, известного как эксцитотоксичность. Этот процесс, как предполагалось, опосредует нейрональную дегенерацию при разнообразных состояниях. Таким образом, существует возобновленный интерес в разработке низкомолекулярных новых лекарственных средств, чтобы облегчить эти состояния.
Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) являются высоко гетерогенным семейством глутаматных рецепторов, которые связаны с множественными путями вторичных мессенджеров. Одной функцией этих рецепторов является модулирование пресинаптического высвобождения глутамата и постсинаптической чувствительности нервной клетки к возбуждению глутаматом. Таким образом, широко освещалось в литературе, что агонисты и антагонисты этих рецепторов являются пригодными в лечении разнообразных болезненных состояний, включая острые и хронические нейродегенеративные состояния, психозы, судороги, тревогу, депрессию, мигрень, боль, расстройства сна и рвоту.
Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) снова классифицируют по трем группам на основе гомологии рецепторов и сигнальных механизмов. Среди них, как доказывают недавние фармакологические и гистохимические исследования, группа II mGluR (mGluR2 и mGluR3) играет ключевые роли в контроле эмоциональных состояний. Например, MGS0039, селективный антагонист группы II mGluR, как было показано, проявляет дозозависимые сходные с антидепрессантами эффекты в некоторых животных моделях. Смотри, например, Kawashima, et al., Neurosci. Lett., 2005, 378(3):131-4.
Недавно сообщалось, что глутамат/N-метил-D-аспартатные глутаматные рецепторы (NMDAR) вовлечены в шизофрению. Это было фактически подтверждено путем наблюдения, что введение NMDAR блокаторов добровольцам-людям является психотомиметическим и введение пациентам с шизофренией усугубляет ранее существующие симптомы. Например, системное введение агонистов группы II mGluR подавляет вызванные фенциклидином (PCP) поведенческие эффекты и повышает выход глутамата. Также получены наблюдения, что активация mGluR группы II (mGluR2 и mGluR3) снижает высвобождение глутамата из пресинаптических нервных окончаний, подтверждая, что агонисты группы II mGluR могут быть полезными в лечении шизофрении. Смотри, например, Chavez-Noriega et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 2002, 1, 261-281.
Хотя существует огромное внимание к разработке низкомолекулярных лекарственных средств, которые являются активными в сайтах mGluR, исследования сталкиваются с недостатком эффективных и селективных молекул. Несмотря на это, существует бесчисленное количество статей, освещающих огромный интерес к этим потенциальным терапевтическим мишеням. Смотри, например, Sabbatini and Micheli, Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(11):1593-1604.
Однако все еще существует необходимость в разработке селективных соединений для одного подтипа по сравнению с другим сайтом метаботропного глутаматного рецептора. Одна стратегия, которая возникла недавно, включает открытие аллостерических модуляторов, которые не связываются на глутаматном сайте связывания. Аллостерический модулятор работает исключительно, если агонист (глутамат) присутствует на ортостерическом сайте связывания; таким образом, аллостерический модулятор будет лишь потенцировать или блокировать эффекты, произведенные присутствием агониста, но не оказывать активность сам по себе. Такая стратегия, как считают, обеспечивает большую специфичность к желаемым фармакологическим эффектам, так как они воздействуют на нормальную физиологическую активность агониста.
К тому же, все еще существует значительный интерес к разработке низкомолекулярных «подобных лекарственным средствам» соединений, которые проявляют улучшенную эффективность и модуляцию mGluR2, а также улучшенное проникновение в мозг. Также существует интерес к разработке модуляторов mGluR2, которые позволяют избежать обычных побочных эффектов, которые вызываются типичными и атипичными антипсихотическими соединениями, такие как, например, экстрапирамидальные симптомы, включая позднюю дискинезию, увеличение массы и т. д. Также предполагается, что аллостерические модуляторы, которые проявляют улучшенную селективность к подтипу, будут признаком улучшенного фармакологического профиля безопасности. Также полагают, что селективный модулятор mGluR2 будет также проявлять эффективность на когнитивную дисфункцию у пациентов с шизофренией, таким образом, улучшая кратковременную память и позитивные симптомы.
WO2008/112483 раскрывает ряд 2-замещенных-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-онов и 2-замещенных-2,3,5,6-тетра-гидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-онов, которые являются аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR), особенно mGluR2.
В дополнение к проявлению требуемых свойств аллостерической модуляции предлагаемое лекарственное вещество должно также соответствовать различным «подобным лекарственному средству» свойствам, включая, без ограничения, хорошие свойства адсорбции, распределения, метаболизма и выделения (ADME), а также фармакокинетику. Например, для того чтобы лекарственное вещество было эффективным, оно должно взаимодействовать соответственно с различными ферментами, производимыми в организме, включая фермент цитохром P450 или CYP, эстеразы, протеазы, редуктазы, дегидрогеназы и т. п. В общем, необходимо, чтобы соединения, которые являются применимыми в качестве «лекарственных средств», имели хорошие свойства взаимодействия с CYP-изозимом. Более примечательно, наблюдали, что, как правило, соединения, проявляющие минимальную индукцию CYP и оптимальный вклад CYP, рассматриваются как таковые, которые обладают подходящими «подобными лекарственным средствам» свойствами среди других желательных свойств. Специфические CYP изозимы включают CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, среди прочих.
Соответственно, соединения по данному изобретению, в частности замещенные 2-бензоциклоалкилоксиметил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-оны, как обнаружено, являются не только эффективными потенцирующими средствами mGluR2, но также проявляют улучшенные «подобные лекарственным средствам» свойства, как описано в данном документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Таким образом, в соответствии с этим изобретением обеспечиваются соединения формулы I:
,
где
n представляет собой 1, 2 или 3;
1
R выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, этил, 2-фторэтил и пропил;
2
R выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, этил, 2-фторэтил, пропил, 1,1-дифторпропил, метоксиметил, 2-фторэтоксиметил и этокси-1-фторэтил;
3
4
1
4
R и R являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (C-C)алкил, фенил и бензил; или
3
4
3
7
R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют замещенное или незамещенное C-C карбоциклическое кольцо; и
5
6
1
4
1
4
R и R являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, (C-C)алкил и (C-C)алкокси.
Кроме того, различные варианты осуществления этого изобретения, включая фармацевтические композиции, содержащие различные соединения этого изобретения, а также их применение для лечения разнообразных расстройств и (или) болезненных состояний, как раскрыто в данном документе, также являются частью этого изобретения, все из которых описаны детально ниже.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Выражения, как используются в данном документе, имеют следующие значения.
1-
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
6
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
Как используется в данном документе, выражение «(CC)алкил» включает метильные и этильные группы, и неразветвленные или разветвленные пропильные и бутильные группы. Конкретные алкильные группы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил и трет-бутил. Следует особо отметить, что любая из возможной разветвленной (C-C)алкильной группы, известной в данном уровне техники, включена в это выражение. Производные выражения, такие как «(C-C)алкокси», «(C-C)тиоалкил», «(C-C)алкокси(C-C)алкил» или «гидрокси(C-C)алкил», «(C-C)алкилкарбонил», «(C-C)алкоксикарбонил(C-C)алкил», «(C-C)алкоксикарбонил», «амино(C-C)алкил», «(C-C)алкиламино», «(C-C)алкилкарбамоил(C-C)алкил», «(C-C)диалкилкарбамоил(C-C)алкил» «моно- или ди-(C-C)алкиламино(C-C)алкил», «амино(C-C)алкилкарбонил» «дифенил(C-C)алкил», «фенил(C-C)алкил», «фенилкарбоил(C-C)алкил», «фенокси(C-C)алкил» и «(C-C)алкилсульфонил», подразумеваются соответственно. Сходным образом, другие производные выражения, такие как (C-C)алкоксиэтокси будут подразумеваться соответственно. Другое производное выражение моно- или ди-фтор(C-C)алкил должно означать, что один или два водорода замещены фтором. Иллюстративные примеры монофтор(C-C)алкила включают фторметил, 2-фтор-эт-1-ил или 1-фтор-эт-1-ил, 1-фтор-1-метил-эт-1-ил, 2-фтор-1-метил-эт-1-ил, 3-фтор-проп-1-ил и т. п. Иллюстративные примеры дифтор(C-C)алкила включают дифторметил, 2,2-дифтор-эт-1-ил, 1,2-дифтор-эт-1-ил или 1,1-дифтор-эт-1-ил, 1,2-дифтор-1-метил-эт-1-ил, 2,2-дифтор-1-метил-эт-1-ил, 1,3-дифтор-проп-1-ил и т. п.
3
7
3
7
5
8
5
8
Как используется в данном документе, выражение «(C-C)циклоалкил» или «(C-C)карбоциклическое кольцо» включает все из известных циклических радикалов. Иллюстративные примеры «циклоалкила» или «карбоциклического» включают, без какого-либо ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. п. Производные выражения, такие как «циклоалкокси» или «циклоалкилокси», «циклоалкилоксиэтокси», «циклоалкилалкил», «циклоалкиларил», «циклоалкилкарбонил», подразумеваются соответственно. Следует дополнительно отметить, что выражение «(C-C)карбоциклический» будет иметь такое же значение, как «(C-C)циклоалкил».
«Галоген» (или «гало») означает хлор (хлор-), фтор (фтор-), бром (бром-) и йод (йод-).
Как используется в данном документе, «пациент» означает теплокровное животное, такое как, например, крысы, мыши, собаки, кошки, морские свинки и приматы, такие как люди.
Как используется в данном документе, выражение «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный растворитель, диспергирующее средство, вспомогательное вещество, адъювант или другой материал, который смешивают с соединением данного изобретения для того, чтобы обеспечить образование фармацевтической композиции, т. е. лекарственной формы, допустимой для введения пациенту. Один пример такого носителя представляет собой фармацевтически приемлемое масло, типично применимое для парентерального введения.
Выражение «фармацевтически приемлемые соли», как используется в данном документе, означает, что соли соединений данного изобретения могут использоваться в медицинских препаратах. Другие соли могут, однако, быть пригодными в получении соединений по данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Применимые фармацевтически приемлемые соли соединений этого изобретения включают кислотно-аддитивные соли, которые могут, например, быть образованы путем смешивания раствора соединения по данному изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, уксусная кислота, салициловая кислота, коричная кислота, 2-феноксибензойная кислота, гидроксибензойная кислота, фенилуксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кислые соли металлов, такие как моногидроортофосфат натрия и гидросульфат калия, могут также быть образованы. Также соли, образованные таким образом, могут присутствовать либо как моно-, либо дикислые соли и могут существовать, по сути, безводными или могут быть гидратированными. Кроме того, если соединения данного изобретения несут остаток кислоты, то их применимые фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния, и соли, образованные с применимыми органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.
Как используется в данном документе, выражение «пролекарсто» будет иметь общепринятое значение в данном уровне техники. Одно такое определение включает фармакологически неактивное химическое соединение, которое будучи метаболизированным или химически трансформированным с помощью биологической системы, такой как система млекопитающего, превращается в фармакологически активное вещество.
Выражение «стереоизомеры» является общим выражением, применимым для всех изомеров отдельных молекул, которые отличаются только по ориентации их атомов в пространстве. Обычно оно включает зеркальные изомеры, которые обычно образуются благодаря по меньшей мере одному асимметричному центру (энантиомеры). Если соединения по данному изобретению обладают двумя или более асимметричными центрами, они могут дополнительно существовать как диастереоизомеры, также определенные отдельные молекулы могут существовать как геомертические изомеры (цис/транс). Сходным образом, определенные соединения этого изобретения могут существовать в смеси двух или более структурно различных форм, которые находятся в быстром равновесии, общеизвестные как таутомеры. Иллюстративные примеры таутомеров включают кетоэнольные таутомеры, фенол-кетонные таутомеры, нитрозо-оксимные таутомеры, имин-энаминные таутомеры и т. п. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси в любой пропорции включены в объем данного изобретения.
Выражение «сольват», как используется в данном документе, означает агрегат, который состоит из растворенного иона или молекулы с одной или несколькими молекулами растворителя. Сходным образом, «гидрат» означает растворенный ион или молекулу с одной или несколькими молекулами воды.
1-
20
2-
6
1-
6
2
1
6
1
6
1
6
2
5
2
В широком смысле выражение «замещенный», как подразумевается, включает все возможные заместители органических соединений. В нескольких из специфических вариантов осуществления, как раскрыто в данном документе, выражение «замещенный» означает замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (CC)алкил, (CC)алкенил, (CC)перфторалкил, фенил, гидрокси, -COH, сложный эфир, амид, (C-C)алкокси, (C-C)тиоалкил, (C-C)перфторалкокси, -NH, Cl, Br, I, F, CN, SF, -NH-низший алкил и -N(низший алкил), если не указано особо. Однако любой из других применимых заместителей, известных специалисту в данной области, может также быть использован в этих вариантах осуществления.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое является эффективным в лечении указанного заболевания, расстройства или состояния.
Выражение «лечение» относится к следующему:
(i) предупреждение возникновения заболевания, расстройства или состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и (или) состоянию, но который еще не был продиагностирован как имеющий его;
(ii) ингибирование заболевания, расстройства или состояния, т. е. купирование его развития; и
(iii) облегчение заболевания, расстройства или состояния, т.е. обеспечение ремиссии заболевания, расстройства и (или) состояния.
Таким образом, в соответствии с практическим применением этого изобретения обеспечивается соединение формулы I:
,
где
n представляет собой 1, 2 или 3;
1
R выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, этил, 2-фторэтил и пропил;
2
R выбран из группы, включающей водород, метил, фторметил, этил, 2-фторэтил, пропил, 1,1-дифторпропил, метоксиметил, 2-фторэтоксиметил и этокси-1-фторэтил;
3
4
1
4
R и R являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей (C-C)алкил, фенил и бензил; или
3
4
3
7
R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют замещенное или незамещенное C-C карбоциклическое кольцо; и
5
6
1
4
1
4
R и R являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоген, (C-C)алкил и (C-C)алкокси.
Как уже упоминалось выше, соединение формулы I может присутствовать в виде соли, когда существует такая возможность. Все формы солей, которые могут быть предусмотрены, являются частью этого изобретения.
В варианте осуществления этого изобретения соединение этого изобретения представлено формулой (II):
,
где
1
R выбран из группы, включающей водород, метил и этил;
2
R выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил и 1,1-дифторпропил;
3
4
R и R являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей метил, этил и пропил; или
3
4
R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют кольцо циклопропила, циклобутила или циклопентила; и
5
6
R и R являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил и этил.
В другом варианте осуществления этого изобретения соединение формулы (II) имеет следующие заместители:
1
R представляет собой водород или этил;
2
R представляет собой водород или метил;
3
4
R и R каждый представляют собой метил; и
5
R представляет собой водород, фтор или метил;
6
R представляет собой водород или метил.
В качестве специфических примеров соединения формулы (II), следующие соединения могут быть перечислены, без каких-либо ограничений:
(S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;
(S)-2-(6-бром-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;
(S)-2-(6-хлор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;
(S)-2-(6-фтор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;
(S)-2-(1,1,6-триметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;
(S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-6-этил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;
(S)-5-(1,1-дифтор-пропил)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и
(S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-5-метил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.
Более конкретно, следующие соединения перечислены как соединения формулы (II):
(S)-2-(6-фтор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;
(S)-2-(6-бром-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;
(S)-2-(1,1,6-триметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и
(S)-2-(6-хлор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.
В другом варианте осуществления соединение этого изобретения может быть представлено формулой III:
,
где
1
R выбран из группы, включающей водород, метил и этил;
2
R выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил и 1,1-дифторпропил;
3
4
R и R являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей метил, этил и пропил; или
3
4
R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют кольцо циклопропила, циклобутила или циклопентила; и
5
6
R и R являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил и этил.
Соединение формулы (III) может также присутствовать в форме соли; все такие формы являются частью этого изобретения.
В варианте осуществления этого изобретения соединение формулы (III) имеет:
1
R представляет собой водород или этил;
2
R представляет собой водород, метил или 1,1-дифторпропил;
3
4
R и R каждый представляют собой метил; и
5
R представляет собой водород, фтор или метил;
6
R представляет собой водород или метил.
В качестве специфических примеров соединения формулы (III), без какого-либо ограничения, перечислены следующие соединения:
(S)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;
(S)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-6-этил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он;
(S)-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он; и
(S)-5-(1,1-дифтор-пропил)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.
В другом варианте осуществления этого изобретения соединение может быть представлено формулой IV:
,
где
1
R выбран из группы, включающей водород, метил и этил;
2
R выбран из группы, включающей водород, метил, этил, пропил и 1,1-дифторпропил;
3
4
R и R являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей метил, этил и пропил; или
3
4
R и R, взятые вместе с атомом углерода, к которому они прикреплены, образуют кольцо циклопропила, циклобутила или циклопентила; и
5
6
R и R являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, метил и этил.
Соединение формулы (IV) может также присутствовать в форме соли; все такие формы являются частью этого изобретения.
В дополнительном варианте осуществления этого изобретения соединение формулы (IV) имеет:
1
R представляет собой водород;
2
R представляет собой водород;
3
4
R и R каждый представляют собой метил; и
5
R представляет собой водород, фтор или метил;
6
R представляет собой водород или метил;
или его соли.
В качестве специфического примера соединения формулы (IV), без какого-либо ограничения, перечислено следующее соединение:
(S)-2-(5,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он.
Указанное выше соединение может находиться в форме соли.
Соединения этого изобретения могут быть синтезированы с помощью любой из процедур, известных специалисту в данной области. В частности, некоторые из исходных материалов, используемых в получении соединений этого изобретения, известны или являются сами по себе коммерчески доступными. Соединения этого изобретения и некоторые из соединений-предшественников могут также быть получены способами, используемыми для получения сходных соединений, как сообщается в литературе и как дополнительно описано в данном документе.
1
2
3
4
5
6
Более конкретно, соединения, раскрытые в данном документе, могут быть синтезированы согласно следующим процедурам Схем 1-8, где n, R, R, R, R, R и R являются такими, как определено для Формулы I, если обратное не указано особо.
1
5
6
1
5
6
Схема 1 иллюстрирует синтез некоторых из соединений формулы (I) этого изобретения, где R, R и R представляют собой водород. Однако сходная схема синтеза может быть применима для других соединений формулы (I) этого изобретения, где R, R и R являются другими, чем водород, как определено в данном документе.
Схема 1
3
4
На Этапе 1, Схема 1, метокси-бензоциклоалканон формулы V реагирует с подходящим реагентом для образования соединения формулы (VI). В основном такие реакции могут быть осуществлены с помощью реагента диалкила или диарила металла формулы MRR. Например, цинковый реагент может быть использован. Более конкретно, такие реакции раскрыты в публикации патентной заявки США 2006100460.
На Этапе 2, Схема 1, соединение формулы (VI) далее деметилируют для образования соединения формулы (VII). Любая из известных процедур, которая приводит к такому деметилированию, может быть использована здесь. Примеры таких реакций включают, без какого-либо ограничения, отщепление метоксигрупп с помощью кислот Льюиса, таких как трибромид бора, или использование реагента йодтриметилсилана или любых других эквивалентных реагентов.
На Этапе 3, Схема 1, (S)-глицидилтозилат формулы (VIII) реагирует с подходящим цианамидным соединением для образования оксазолиламина формулы (IX) в применимом растворителе. Любое из известных цианамидных соединений, которое реагирует с эпоксидом для образования оксазолиламинов, может быть использовано в этой реакции. Подходящие цианамиды для этой цели включают, без какого-либо ограничения, кислый цианамид натрия, кислый цианамид лития, кислый цианамид калия, кислый цианамид цезия и т. п. Например, Схема 1 представляет для примера кислый цианамид натрия в качестве подходящего цианамидного соединения. Реакция может, как правило, быть проведена в спиртовых растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол и т. п. или их смеси. Реакцию дополнительно проводят при приемлемой температуре, например при температурах около или выше окружающей среды.
c
1
4
На Этапе 4, Схема 1, оксазолиламин формулы (IX) реагирует с α,β-ненасыщенным алкиновым сложным эфиром формулы (X), где R представляет собой (C-C)алкил, фенил или бензил, для образования соединения формулы (XI). Эта реакция может, кроме того, быть проведена, используя любую из процедур, известных специалисту в данной области. Обычно, такая дополнительная реакция проводится в приемлемом спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол или их смеси. Такие дополнительные реакции можно также провести, используя α,β-ненасыщенный алкиновый сложный эфир формулы (X) сам по себе в качестве растворителя. Реакцию, как правило, проводят при температуре окружающей среды или выше, чем температура окружающей среды. В более общем смысле, реакцию проводят при температуре кипения растворителя. Однако температура выше температуры окружающей среды, включая микроволновую печь, может также использоваться для проведения этой реакции при температуре в диапазоне от около 100°С до около 200°С.
На Этапе 5, Схема 1, соединение формулы (XI), полученное на Этапе 4, реагирует с соединением формулы (VII), полученным на Этапе 2. Такие реакции замещения, как правило, проводят в апротонном полярном растворителе, таком как DMF (диметилформамид) или ацетонитрил, и в присутствии применимого основания, такого как щелочные карбонаты, например карбонат цезия, или органического основания, такого как триэтиламин. Альтернативно, соединение формулы (XI) в апротонном растворителе, таком как DMF или ацетонитрил/дихлорметан/DMSO (диметилсульфоксид), может быть обработано смесью гидрида натрия и соединения формулы (VII) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или DMF. Температуры реакции могут быть от ниже температуры окружающей среды до температуры выше окружающей среды, но типично реакцию проводят от температуры окружающей среды до умеренно более высоких температур в диапазоне от 30 до 60°С. Различные другие соединения формулы (I) могут сходным образом быть получены, используя соответствующие исходные материалы.
2
1
2
Схема 2 иллюстрирует другой подход для получения соединений этого изобретения, где R представляет собой водород, и R является таким, как определено в данном документе. Однако вариации этого схематического подхода могут использоваться для получения других вариантов соединения формулы (I), где R отличный от водорода.
Схема 2
1
4
На Этапе 1, Схема 2, оксазолиламин формулы (IX) реагирует с β-формил-алкановым сложным эфиром формулы (XII), где R представляет собой (C-C)алкил, фенил или бензил. Этот этап обычно проводят, используя разнообразные принятые в уровне техники условия реакции. Например, она может быть проведена в органическом растворителе в присутствии подходящего основания для образования соединения формулы (XIII).
На Этапе 2, Схема 2, соединение формулы (XIII) затем реагирует с соединением формулы (VII), полученным на Этапе 2 Схемы 1. Такие реакции замещения, как правило, проводят сходным образом с процедурами, используемыми на Этапе 5, Схема 1, как описано выше, для того чтобы получить соединение формулы (I).
1
Схема 3 обеспечивает другой подход для получения соединений формулы (I), где R представляет собой водород, как проиллюстрировано на Схеме 1. В этом подходе оксазолиламин формулы (IX) вначале реагирует с соединением формулы (VII), который затем циклизируют для образования соединений формулы (I).
Схема 3
На Этапе 1, Схема 3, оксазолиламин формулы (IX) вначале реагирует с соединением формулы (VII), используя любую из принятых в уровне техники процедур, в подходящем органическом растворителе и температурных условиях для образования соединения формулы (XIV).
На Этапе 2, Схема 3, соединение формулы (XIV) затем реагирует с α,β-ненасыщенным алкиновым сложным эфиром формулы (X) для образования соединения формулы (I). Эту реакцию могут снова проводить, используя сходные процедуры, как описано выше на Этапе 4, Схема 1.
1
4
Схема 4 дополнительно иллюстрирует другую вариацию для получения соединений формулы (I) этого изобретения. В этом подходе соединение формулы (XIV) реагирует с α-формил-алкановым сложным эфиром формулы (XII), где R представляет собой (C-C)алкил, фенил или бензил. Этот этап можно провести, используя сходные процедуры, как описано выше для Этапа 1, Схема 2.
Схема 4
2
Схема 5 дополнительно иллюстрирует другой подход для получения соединений формулы (I) этого изобретения, где R представляет собой водород.
На Этапе 1, Схема 5, соединение формулы (VII) реагирует с оксираном формулы (XV) в органическом растворителе для образования соединения формулы (XVI). Эта реакция может быть проведена, используя любую из процедур, известных в данном уровне техники. Например, такие реакции, как правило, проводят в подходящем органическом растворителе в присутствии подходящего основания при температурных условиях от окружающих до выше окружающих. Растворители, которые могут использоваться в этом этапе, могут быть любыми из растворителей, традиционно используемых для таких реакций. Например, подходящие растворители представляют собой кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон (MEK) и т. п. Подходящее основание для этой реакции включает, без ограничения, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и т. п. Как правило, используют карбонат калия. Также наблюдалось, что температура, при которой проводят реакцию, может контролировать стереоселективность этой реакции. Например, температура реакции ниже 50°С способствует большей стереоселективности. Более конкретно, температурный диапазон от около 40°С до около 50°С может быть использован в зависимости от используемого растворителя и заместителей на соединении формулы (VII).
На Этапе 2, Схема 5, полученное оксирановое соединение формулы (XVI) реагирует с соединением цианамидом для образования оксазолил амина формулы (XVII). Эта реакция может быть проведена при сходных условиях реакции, как описано выше на Этапе 3, Схема 1.
Схема 5
1
4
На Этапе 3, Схема 5, соединение формулы (XVII) реагирует с β-формил-алкановым сложным эфиром формулы (XII), где R представляет собой (C-C)алкил, фенил или бензил, для образования соединения формулы (I). Этот этап может быть проведен, используя сходные процедуры, как описано выше на Этапе 1, Схема 2.
1
Схема 6 обеспечивает альтернативный подход для получения соединений формулы (I), где R представляет собой водород, используя соединение формулы (XVII) и α,β-ненасыщенный алкиновый сложный эфир формулы (X).
Схема 6
Некоторые из промежуточных соединений, описанных в Схемах 1-6, или легко доступны, и (или) могут быть получены, используя любую из процедур, известных в данном уровне техники. Например, Схема 7 иллюстрирует получение соединения формулы (XII), которое включает реакцию сложного эфира карбоновой кислоты формулы (XVIII) с формиловым сложным эфиром. Такие дополнительные реакции могут быть проведены, используя любой из способов, известных в данном уровне техники. Например, сложный эфир карбоновой кислоты формулы (XVIII) реагирует вначале с алкилом лития, таким как н-бутиллитий, в присутствии применимого основания, такого как диизопропиламин, и затем реагирует с алкил формиатом, таким как этил формиат, для образования соединения формулы (XII). Такие реакции могут быть проведены в любых применимых органических растворителях, таких как неполярные растворители, включая простой эфир, гексаны, петролейный эфир и т. п., при температурах реакции ниже окружающей, окружающей или выше окружающей. Обычно такие реакции проводят в инертной атмосфере при температурных условиях ниже окружающих.
Схема 7
5
5
Схема 8 дополнительно иллюстрирует получение промежуточных фенольных соединений, сходных с соединением формулы (VII), которые могут быть использованы в одной или нескольких из описанных выше схем 1-6 для того, чтобы получить соединения формулы (I), где R является отличным от водорода. Следует понимать, что многие вариации Схемы 8 могут быть использованы для получения других соединений формулы (XXII), где R является таким, как определено в данном документе.
5
На Этапе 1, Схема 8, соединение формулы (V) бромируют для образования бромзамещенного соединения формулы (XX). Однако любая из других известных реакций электрофильного замещения может быть проведена для создания других замещенных продуктов в пределах определения R. Реакция бромирования, как проиллюстрировано здесь на Этапе 1, Схема 8, может быть проведена, используя любую из процедур, известных в данном уровне техники. Например, такие реакции бромирования могут быть проведены, используя N-бромсукцинимид в применимом растворителе, таком как вода. Реакция может быть проведена в растворе или в суспензии при любой применимой температуре реакции и в присутствии каталитических количеств кислоты, такой как серная кислота. Обычно реакцию проводят при температурах выше окружающих в диапазоне от около 50°С до 100°С.
Схема 8
5
1
4
5
1
4
На Этапе 2, Схема 8, бромзамещенное соединение формулы (XX) может дополнительно превращаться в различные другие производные формулы (XXI), где разнообразные желательные R группы могут быть введены, используя способы, известные специалисту в данной области. Например, бромзамещенное соединение формулы (XX) литируют с (C-C)алкилом лития с последующей реакцией с соответствующим производным алкила, таким как йодид или бромид алкила для образования соединений формулы (XXI), где R представляет собой (C-C)алкил.
5
На Этапе 3, Схема 8, соединение формулы (XXI) подвергают реакции деметилирования, как обсуждается выше на Этапе 2, Схема 1, для получения фенольного промежуточного соединения формулы (XXII), которое может далее использоваться в любой из Схем 1-6 выше вместо соединения формулы (VII) для образования соединения формулы (I), где R является отличным от водорода, как определено в данном документе.
В другом аспекте этого варианта осуществления это изобретение также относится к способу модулирования одной или нескольких функций метаботропных глутаматных рецепторов у пациента, нуждающегося в таком лечении. Такой способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I).
В этом аспекте варианта осуществления этого изобретения соединения формулы (I) этого изобретения также пригодны в получении лекарственного препарата для модулирования одной или нескольких функций метаботропных глутаматных рецепторов у пациента, нуждающегося в такой модуляции. Лекарственные препараты могут быть получены, используя любой из способов, известных в данном уровне техники. Например, соединения формулы (I) можно смешивать с одним или несколькими фармацевтическими наполнителями, разбавителями или носителями для того, чтобы сформировать лекарственный препарат.
В еще одном варианте осуществления это изобретение также включает способ лечения специфического заболевания, расстройства или состояния, используя эффективное количество соединения формулы (I) этого изобретения. Специфические заболевания, которые могут быть вылечены, используя соединения формулы (I) этого изобретения включают, без какого-либо ограничения, неврологические или психиатрические расстройства.
th
Как используется в данном документе, «психиатрические расстройства» будут иметь такое же значение, как «психотическое расстройство», как определено в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 Ed., (DSM-IV) American Psychiatric Association, 1995, включенном в данный документ ссылкой. Основной признак краткого психотического расстройства представляет собой нарушение, которое включает внезапное возникновение по меньшей мере одного из следующих позитивных психотических симптомов: бредовые состояния, галлюцинации, дезорганизованная речь (например, частое прерывание или бессвязность), или грубо дезорганизованное или кататоническое поведение (Критерий A). Эпизод нарушения длится по меньшей мере один день, но менее чем один месяц, и индивидуум впоследствии имеет полный возврат к предклиническому уровню функционирования (Критерий B). Нарушение в большей степени не объясняется расстройством настроения с психотическими признаками, шизоаффективным расстройством, или шизофренией и не является следствием прямых физиологических эффектов вещества (например, галлюциноген) или общего медицинского состояния (например, субдуральной гематомы) (Критерий C). Следует дополнительно указать, что специалисту в данной области техники понятно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации для неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном документе, и что эти системы развиваются с развитием медицинской науки.
Также понятно, что специалист в данной области может воздействовать на неврологические и психиатрические расстройства путем лечения пациента, в настоящее время страдающего от расстройств, или путем профилактического лечения пациента, страдающего от расстройств, с помощью эффективного количества соединения формулы (I) этого изобретения. Таким образом, выражения «лечение» и «лечащий», как подразумевается, относятся ко всем способам, где может иметь место замедление, прерывание, купирование, контролирование или остановка развития неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном документе, но не обязательно обозначают полное устранение всех симптомов расстройства, и, как подразумевается, включают профилактическое лечение таких неврологических и психиатрических расстройств.
В дополнительном варианте осуществления этого изобретения специфические заболевания, которые можно вылечить, используя соединения формулы (I) этого изобретения, включают, без какого-либо ограничения, тревогу, мигрень, шизофрению, эпилепсию и боль.
Специалисту в данной области абсолютно понятно, что патологии и болезненные состояния, точно определенные в данном документе, как подразумевается, не являются ограничивающими, а скорее иллюстрирующими эффективность соединений данного изобретения. Таким образом, понятно, что соединения этого изобретения могут быть использованы для лечения любого заболевания, включающего эффекты на функции метаботропных глутаматных рецепторов. То есть соединения данного изобретения являются модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR), особенно mGluR2, и могут быть эффективно введены для улучшения любого болезненного состояния, опосредованного полностью или частично mGluR2.
Все из различных вариантов осуществления соединений, используемых в способах этого изобретения, как раскрыто в данном документе, могут использоваться в способе лечения различных болезненных состояний, как описано в данном документе. Как указано в данном документе, соединения, используемые в способе этого изобретения, способны к модулированию эффектов mGluR2 и, таким образом, облегчают эффекты и (или) состояния, вызванные активностью mGluR2. В другом варианте осуществления способа этого изобретения соединения этого изобретения могут быть введены любым из способов, известных в данном уровне техники. В частности, соединения этого изобретения могут быть введены с помощью перорального, внутримышечного, подкожного, ректального, интратрахеального, интраназального, интраперитонеального, интрацеребровентрикулярного (icv) или местного пути введения.
В итоге, в еще одном варианте осуществления этого изобретения также обеспечивается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I) этого изобретения, включая его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные, где указанное соединение имеет общую структуру, показанную в формуле I, как описано в данном документе.
Как описано в данном документе, фармацевтические композиции этого изобретения предназначены для модуляции mGluR2 и, таким образом, пригодны в лечении любого заболевания, состояния или расстройства, включающего эффекты mGluR2 у пациента. Кроме того, как описано выше, все из предпочтительных вариантов осуществления соединений этого изобретения, как раскрыто в данном документе, могут использоваться в получении фармацевтических композиций, как описано в данном документе. Таким образом, в соответствии с этим изобретением различные соединения формулы (I), как описано в данном документе, могут использоваться в получении фармацевтических составов для модулирования эффектов mGluR2 и для лечения всех заболеваний, как раскрыто в данном документе.
Предпочтительно фармацевтические композиции этого изобретения находятся в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, дозированный аэрозоль или жидкие спреи, капли, ампулы, автоинъекторные устройства или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения, или для введения с помощью ингаляции или инсуффляции. Альтернативно, композиции могут присутствовать в форме, применимой для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоатная соль, может быть адаптирована, чтобы обеспечить препарат замедленного всасывания для внутримышечной инъекции. Поддающийся эрозии полимер, содержащий активный ингредиент, может быть предусмотрен. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, главный активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например общепринятыми приемлемыми ингредиентами для получения таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или камеди, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, для образования твердой предварительно составленной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения формулы (I) данного изобретения. Ссылаясь на эти предварительно составленные композиции как на гомогенные, это означает, что активный ингредиент диспергирован равномерно по всей композиции так, чтобы композицию можно было легко подразделить на, в равной степени, эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эту твердую предварительно составленную композицию затем подразделяют на стандартные лекарственные формы типа, описанного выше, содержащие от 0,1 до около 500 мг активного ингредиента данного изобретения. Предпочтительные стандартные лекарственные формы содержат от 1 до 100 мг, например 1, 2, 5, 10, 25, 50 или 100 мг активного ингредиента. Таблетки или пилюли новой композиции могут быть покрыты или другим образом составлены для обеспечения лекарственной формы, предоставляя преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний компонент дозировки и внешний компонент дозировки, причем последний находится в форме оболочки поверх формующей части. Два компонента могут быть разделены с помощью кишечнорастворимого слоя, который служит для устойчивости к распаду в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или быть отсроченным в высвобождении. Разнообразные материалы могут использоваться для таких кишечнорастворимых слоев или покрытий, такие материалы включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.
Жидкие формы, в которых новые композиции данного изобретения могут быть включены для введения перорально или с помощью инъекции, включают водные растворы, соответственно ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии, и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, сезамовое масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и сходные фармацевтические носители. Применимые диспергирующие или суспендирующие средства для водных суспензий включают синтетические и натуральные камеди, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин.
Фармацевтические композиции этого изобретения могут быть введены с помощью любого из способов, известных в данном уровне техники. В основном, фармацевтические композиции этого изобретения могут быть введены с помощью перорального, внутримышечного, подкожного, ректального, интратрахеального, интраназального, интраперитонеального, интрацеребровентрикулярного (icv) или местного пути введения. Предпочтительные введения фармацевтической композиции этого изобретения являются пероральным и интраназальным путями введения. Любой из известных способов для введения фармацевтических композиций с помощью перорального или интраназального пути может использоваться для введения композиции этого изобретения.
В лечении различных болезненных состояний, как описано в данном документе, применимый уровень дозировки составляет от около 0,01 до 250 мг/кг в день, предпочтительно от около 0,05 до 100 мг/кг в день и особенно от около 0,05 до 20 мг/кг в день. Соединения могут быть введены в режиме от 1 до 4 раз в день.
Это изобретение далее иллюстрируется с помощью следующих примеров, которые обеспечиваются для иллюстративных целей и ни в коем случае не для ограничения объема данного изобретения.
Примеры (общее)
1
6
3
Реакции, как правило, проводят в атмосфере азота. Растворители высушивают над сульфатом натрия или магния и испаряют под действием вакуума на ротационном испарителе. TLC (тонкослойная хроматография) анализы проводят с EM Science силикагелевыми 60 F254 планшетами с визуализацией с помощью УФ излучения, там, где это возможно. Флэш-хроматографию проводят, используя предварительно упакованные силикагелевые картриджи Isco. Спектры H ЯМР (ядерно-магнитный резонанс) выполняют при 300 МГц на спектрометре Gemini 300 или Varian VXR 300 и определяют в дейтерированном растворителе, таком как DMSO-d или CDCl, если не указано особо. Значения химических сдвигов определяют в частицах на миллион (ppm) со ссылкой на тетраметилсилан (TMS) как внутренний стандарт. LC/MS (жидкостная хроматомасс-спектрометрия) проводят на Micromass Platform LCZ.
f
D
25
Как используется в примерах и получениях, которые следуют ниже, выражения, используемые в данном документе, будут иметь значения, обозначающие следующее: «кг» относится к килограммам, «г» относится к граммам, «мг» относится к миллиграммам, «мкг» относится к микрограммам, «пг» относится к пикограммам, «фунт» относится к фунтам, «унция» относится к унциям, «моль» относится к молям, «ммоль» относится к миллимолям, «мкмоль» относится к микромолям, «нмоль» относится к наномолям, «л» относится к литрам, «мл» относится к миллилитрам, «мкл» относится к микролитрам, «галл» относится к галлонам, «°C» относится к градусам Цельсия, «R» относится к фактору удерживания, «тп» или «т. п.» относится к точке плавления, «разл» относится к разложению, «тк» или «т.к.» относится к точке кипения, «мм рт.ст.» относится к давлению в миллиметрах ртутного столба, «см» относится к сантиметрам, «нм» относится к нанометрам, «абс.» относится к абсолютному значению, «конц.» относится к концентрированному, «с» относится к концентрации в г/мл, «THF» относится к тетрагидрофурану, «DMF» относится к диметилформамиду, «NMP» относится к 1-метил-2-пирролидинону, «EtOH» относится к этиловому спирту, «MeOH» относится к метиловому спирту, «EtOAc» относится к этилацетату; «солевой раствор» относится к насыщенному водному раствору хлорида натрия, «M» относится к молярной, «мМ» относится к миллимолярной, «мкМ» относится к микромолярной, «нМ» относится к наномолярной, «N» относится к нормальной, «TLC» относится к тонкослойной хроматографии, «HPLC» относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии, «i.p.» относится к интраперитонеально, «внутривенно» относится к внутривенно, безв.=безводный; вод.=водный; мин=минута; мин=минут; ч или час=час; дн.=день; psi=фунтов на квадратный дюйм; атм.=атмосфера; нас.=насыщенный; s=синглет, d=дублет; t=триплет; q=квартет; m=мультиплет; dd=дублет дублетов; br=широкая полоса; LC=жидкостный хроматограф; MS=масс-спектрограф; ESI=ионизация электроспреем; CI=химическая ионизация; RT=время удерживания; M=молекулярный ион. Оптические вращения [α]  измеряли, используя Perkin Elmer поляриметр модели 341 с натриевой лампой, D линия (589 нм), длина пути 100 мм при 25°С температуре при концентрации (г/100 мл) и растворителе, как определено в соответствующих примерах ниже.
Пример 1
(S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: 1,1-диметил-индан-5-ол
Указанное соединение получают в двух этапах, следуя процедурам, описанным в публикации патентной заявки США № 2006100460, используя 5-метокси-индан-1-он в качестве исходного материала.
11
14
+
CHO (162,10), LCMS (ESI): 163,11 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 6,98 (д, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,64 (д, 1H), 4,51 (с, 1H), 2,83 (т, 2H), 1,92 (т, 2H), 1,23 (с, 6H).
Этап 2: (S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
3
2
4
3
D
3
25
К раствору метил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (S)-2-толуол-4-сульфоновой кислоты (0,8 г, 2,48 ммоль) (полученному в соответствии с процедурами, описанными в WO 2008/112483) в ацетонитриле (80 мл) добавляли 1,1-диметил-индан-5-ол (0,4 г, 2,48 ммоль), с последующим добавлением карбоната цезия (0,82 г, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Ее затем концентрировали, и остаток растворяли в этилацетате/воде. Полученное экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отмывали последовательно с 3 процентной соляной кислотой, насыщенным NaHCO, солевым раствором и высушивали (NaSO). Хроматография на силикагеле (оксид кремния, 7N NH в смеси метанол/метилен хлорид) обеспечивала 0,4 г (47%) указанного соединения. [α] =-55,0 (c=1,11, CHCl).
18
20
2
3
+
+
CHNO (312,14), LCMS (ES): 313,14 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,08 (д, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,20~4,41 (м, 4H), 2,84 (т, 2H), 1,92 (т, 2H), 1,23 (с, 6H).
Пример 2
(S)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: 5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ол
Указанное соединение получают в двух этапах, следуя процедурам, описанным в публикации патентной заявки США № 2006100460, используя 6-метокси-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он в качестве исходного материала.
12
16
+
+
CHO (176,12), LCMS (ES): 177,14 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,19 (д, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 4,46 (с, 1H), 2,70 (т, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,26 (с, 6H).
Этап 2:(S)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
D
3
25
Указанное соединение получают из 5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ола, используя процедуру, описанную в Примере 1. [α] =-58,0 (c=0,87, CHCl).
19
22
2
3
+
+
CHNO (326,16), LCMS (ES): 327,16 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,24 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,06 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,18~4,41 (м, 4H), 2,71 (т, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,25 (с, 6H).
Пример 3
(S)-2-(5,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: 5,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-2-ол
Указанное соединение получают в двух этапах, следуя процедурам, описанным в публикации патентной заявки США № 2006100460, используя 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-бензоциклогептен-5-он в качестве исходного материала.
13
18
+
+
CHO (190,14), LCMS (ES): 191,15 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,22 (д, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,57 (с, 1H), 4,49 (с, 1H), 2,87 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 1,35 (с, 6H).
Этап 2:(S)-2-(5,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
D
3
25
Указанное соединение получают из 5,5-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензоциклогептен-2-ола, используя процедуру, описанную в Примере 1. [α] =-64,4 (c=0,68, CHCl).
20
24
2
3
+
CHNO (340,17), LCMS (ESI): 341,15 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,25 (м, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,10 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,19~4,40 (м, 4H), 2,88 (м, 2H), 1,84 (м, 2H), 1,64 (м, 4H), 1,34 (с, 6H).
Пример 4
(S)-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ол
3
2
2
6-метокси-1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин получают, используя процедуры, описанные в публикации патентной заявки США № 2005/0148590 A1, используя 2,5-диметил-гексан-2,5-диол и анизол в качестве исходных материалов. 6-метокси-1,1,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин последовательно обрабатывали с BBr в CHCl для обеспечения указанного соединения.
14
20
+
+
CHO (204,15), LCMS (ES): 205,16 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,17 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 4,45 (с, 1H), 1,66 (с, 4H), 1,26 (с, 6H), 1,25 (с, 6H).
Этап 2: (S)-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
D
3
25
Указанное соединение получают из 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ола, используя процедуру, описанную в Примере 1. [α] =-58,2, (c=0,97, CHCl)
21
26
2
3
+
+
CHNO (354,19), LCMS (ES): 355,19 (M+H).
1
3
.
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,24 (м, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,21~4,41 (м, 4H), 1,67 (с, 4H), 1,26 (с, 6H), 1,25 (с, 6H)
Пример 5
(S)-2-(6-бром-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: 6-бром-5-метокси-1,1-диметил-индан
o
2
4
2
4
К суспензии 5-метокси-1,1-диметил-индана (2,16 г, 12,25 ммоль) (полученной, следуя процедурам, описанным в публикации патентной заявки США № 2006100460) в воде (120 мл) добавляли NBS (2,2 г, 12,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60C при перемешивании. Концентрированную HSO (1,3 мл, 40% вод. раствор) затем добавляли и перемешивание продолжали в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром три раза. Комбинированный органический экстракт отмывали солевым раствором и высушивали (NaSO). Хроматография на силикагеле (этилацетат/гептан) обеспечивала 2,78 г (89%) указанного соединения.
12
15
+
+
CHBrO (254,03), LCMS (EI): 254,04 (M).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,26 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 3,86 (с, 3H), 2,83 (т, 2H), 1,93 (т, 2H), 1,22 (с, 6H).
Этап 2: 6-бром-1,1-диметил-индан-5-ол
2
2
3
2
2
2
2
2
4
К 6-бром-5-метокси-1,1-диметил-индану (0,6 г, 2,35 ммоль) в CHCl (30 мл) добавляли BBr (1 M в CHCl, 4,70 ммоль) по каплям при -78°С. После добавления смеси давали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем гасили с помощью MeOH (5 мл). Добавляли водный гидрокарбонат натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагировали с помощью CHCl. Органическую фазу отмывали солевым раствором, высушивали (NaSO) и концентрировали. Хроматография на силикагеле (EtOAc/гептан) обеспечивала 0,51 г (90%) 6-бром-1,1-диметил-индан-5-ола.
11
13
+
+
CHBrO (240,01), LCMS (EI): 240,01 (M).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,16 (с, 1H), 6,84 (с, 1H), 5,33 (с, 1H), 2,81 (т, 2H), 1,92 (т, 2H), 1,22 (с, 6H).
Этап 3: (S)-2-(6-бром-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
D
3
25
Указанное соединение получают из 6-бром-1,1-диметил-индан-5-ола, используя процедуру, описанную в Примере 1. [α] =-24,2 (c=0,98, CHCl).
18
19
2
3
+
+
CHBrNO (390,06), LCMS (ES): 391,03 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,26 (д, 1H), 7,22 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,06 (д, 1H), 5,29 (с, 1H), 4,34~4,50 (м, 3H), 4,22 (дд, 1H), 2,82 (т, 2H), 1,93 (т, 2H), 1,22 (с, 6H).
Пример 6
(S)-2-(1,1,6-триметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: 5-метокси-1,1,6-триметил-индан
Указанное соединение получают в соответствии с процедурой, описанной в Synthetic Communications, 31 (15), 2323-2327, используя 6-бром-5-метокси-1,1-диметил-индан в качестве исходного материала.
13
18
+
CHO (190,13), LCMS (ESI): 191,15 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 6,89 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 3,81 (с, 3H), 2,85 (т, 2H), 2,20 (с, 3H), 1,91 (т, 2H), 1,23 (с, 6H).
Этап 2: 1,1,6-триметил-индан-5-ол
Указанное соединение получают из 5-метокси-1,1,6-триметил-индана, используя процедуру, описанную в Этапе 2 Примера 5.
12
16
+
+
CHO (176,12), LCMS (ES): 177,14 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 6,87 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 4,48 (с, 1H), 2,80 (т, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,90 (т, 2H), 1,22 (с, 6H).
Этап 3: (S)-2-(1,1,6-триметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
D
3
25
Указанное соединение получают из 1,1,6-триметил-индан-5-ола, используя процедуру, описанную в Примере 1. [α] =-30,5 (c=0,61, CHCl).
19
22
2
3
+
+
CHNO (326,16), LCMS (ES): 327,15 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,08 (д, 1H), 5,29 (м, 1H), 4,15~4,43 (м, 4H), 2,83 (т, 2H), 2,03 (с, 3H), 1,90 (т, 2H), 1,21 (с, 6H).
Пример 7
(S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-6-этил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: Этиловый сложный эфир 2-формил-масляной кислоты
2
2
2
4
Раствор диизопропиламина (10,1 г, 100 ммоль) в THF (100 мл) обрабатывали н-бутиллитием (1,6 M в гексане, 63 мл, 100 ммоль) при комнатной температуре в N. Полученный бледно-желтый раствор охлаждали до -78°C. Добавляли раствор этилового сложного эфира масляной кислоты (10,4 г, 89,2 ммоль) в THF (28 мл). Перемешивание продолжали в течение получаса при -78°C, после которого добавляли этилформиат (22,0 г, 300 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение трех часов в N. Реакционную смесь гасили уксусной кислотой (~17 мл), разводили диэтиловым эфиром, отмывали водой, солевым раствором, высушивали (NaSO). Хроматография на силикагеле (метилацетат/гексан) обеспечивала 12,5 г указанного соединения в виде смеси изомеров.
7
12
3
+
+
CHO(144,08), LCMS (ES): 145,08(M+H).
Этап 2: (S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-оксиран
К смеси (R)-эпихлоргидрина (0,93 г, 10 ммоль) и 1,1-диметил-индан-5-ола (0,81 г, 5,0 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли карбонат калия (0,69 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали при 45°C в течение 96 часов. Реакционную смесь затем концентрировали. Остаток разделяли на части между этилацетатом и водой и экстрагировали дважды с этилацетатом. Органические фазы комбинировали, отмывали водой, солевым раствором, высушивали на сульфате натрия и концентрировали под действием вакуума. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (оксид кремния, метилен хлорид/гептан) для получения 9,18 г (67%) (S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-оксирана.
14
18
2
3
+
+
CHO (218,13), LCMS (ES): 260,14 (M+H+CHCN).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,02 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,74 (д, 1H), 4,16 (дд, 1H), 3,96 (дд, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,81~2,92 (м, 3H), 2,74 (дд, 1H), 1,92 (т, 2H), 1,23 (с, 6H).
Этап 3: 5-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
3
К энергично перемешанному раствору кислого цианамида натрия (0,21 г, 3,21 ммоль) в метаноле (10 мл) медленно добавляли (S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-оксиран (0,57 г, 3,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего реакционную смесь концентрировали. Добавляли безводный диэтиловый эфир (50 мл). Полученный белый осадок фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (оксид кремния, 7N NH в смеси метанол/метилен хлорид) для получения 0,41 г (49%) 5-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина.
15
20
2
2
+
+
CHNO (260,15), LCMS (ES): 261,14 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,03 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,74 (д, 1H), 4,91 (м, 1H), 3,86~4,11 (м, 3H), 3,60 (дд, 1H), 2,85 (т, 2H), 1,92 (т, 2H), 1,23 (с, 6H).
Этап 4: (S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-6-этил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
D
3
25
К раствору 5-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (0,41 г, 1,57 ммоль) в этаноле (16 мл) добавляли этиловый сложный эфир 2-формил-масляной кислоты (0,34 г, 2,23 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 часов. Ее затем концентрировали и загружали на силикагелевую колонку. Хроматография с (1-5%) 2-пропанолом/метилен хлоридом давала 0,092 г указанного продукта. [α] =-24,1 (c=0,76, CHCl).
20
24
2
3
+
+
CHNO (340,18), LCMS (ES): 341,15 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,04 (с, 1H), 7,02 (д, 1H), 6,72 (с, 1H), 6,69 (д, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,21~4,41 (м, 4H), 2,84 (т, 2H), 2,43 (кв, 2H), 1,92 (т, 2H), 1,22 (с, 6H) 1,15 (т, 3H).
Пример 8
(S)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-6-этил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: (S)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-оксиран
К смеси (R)-эпихлоргидрина (2,2 г, 23,8 ммоль) и 5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ола (2,1 г, 11,9 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли карбонат калия (1,65 г, 11,9 ммоль). Смесь перемешивали при 45°C в течение 7 дней. Реакционную смесь затем концентрировали. Остаток разделяли на части между этилацетатом и водой и экстрагировали дважды с этилацетатом. Органические экстракты комбинировали, отмывали водой, солевым раствором, высушивали на сульфате натрия и концентрировали под действием вакуума. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (оксид кремния, метилен хлорид/гептан) для получения 1,84 г (67%) (S)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-оксирана.
15
20
2
3
+
+
CHO (232,15), LCMS (ES): 274,15 (M+H+CHCN).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,23 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 4,15 (дд, 1H), 3,95 (дд, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,89(т, 1H), 2,73 (м, 3H), 1,79 (м, 2H), 1,64 (м, 2H), 1,26 (с, 6H).
Этап 2: 5-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламин
3
К энергично перемешанному раствору кислого цианамида натрия (0,52 г, 7,9 ммоль) в метаноле (20 мл) медленно добавляли (S)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-оксиран (1,8 г, 7,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее концентрировали. Добавляли безводный диэтиловый эфир (100 мл). Полученный белый осадок фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (оксид кремния, 7N NH в смеси метанол/метилен хлорид) для получения 1,0 г (46%) 5-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина.
16
22
2
2
+
+
CHNO (274,17), LCMS (ES): 275,14 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,60 (д, 1H), 4,90 (м, 1H), 3,85~4,09 (м, 3H), 3,59 (дд, 1H), 2,73 (т, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,25 (с, 6H).
Этап 3: (S)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-6-этил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
D
3
25
К раствору 5-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-4,5-дигидро-оксазол-2-иламина (0,5 г, 1,82 ммоль) в этаноле (16 мл) добавляли этиловый сложный эфир 2-формил-масляной кислоты (0,39 г, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и затем нагревали с обратным холодильником в течение 24 часов. Ее затем концентрировали и загружали на силикагелевую колонку. Хроматография со смесью (1-5%) 2-пропанол/метилен хлорид давала 0,15 г указанного продукта. [α] =-26,8 (c=0,74, CHCl).
21
26
2
3
+
+
CHNO (354,19), LCMS (ES): 355,15 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,55 (с, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,36 (т, 1H), 4,29~4,40 (м, 3H), 2,72 (т, 2H), 2,44 (кв, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,64 (м, 2H), 1,25 (с, 6H), 1,15 (т, 3H).
Пример 9
(S)-5-(1,1-дифтор-пропил)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: (S)-5-(толуол-4-сульфоновой кислоты метил)-(4,5-дигидро-оксазол-2-ил)амин
2
4
К энергично перемешанному раствору кислого цианамида натрия (2,81 г, 43,8 ммоль) в метаноле (44 мл) добавляли по каплям (2S)-глицидил тозилат (10 г, 43,8 ммоль) в метаноле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего реакционную смесь концентрировали для удаления метанола. Этилацетат добавляли (150 мл) вместе с 50 мл воды. Содержимое переносили в делительную воронку, органический слой удаляли, высушивали над NaSO и концентрировали под действием вакуума для получения 5,74 г (48%) (S)-5-(толуол-4-сульфоновой кислоты метил)-(4,5-дигидро-оксазол-2-ил)амина.
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,83 (д, 2H), 7,39 (д, 2H), 4,80-4,70 (м, 1H), 4,15-4,10 (м, 1H), 3,83 (дд, 1H), 3,09-2,99 (м, 2H), 2,46 (с, 3H).
Этап 2: Метиловый сложный эфир 4-оксо-гекс-2-иновой кислоты
3
2
4
7
8
3
К раствору метилового сложного эфира 4-гидрокси-гекс-2-иновой кислоты (1,50 г, 10,55 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (6,0 г, 14,14 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Дополнительный периодинан (4,5 г) добавляли к реакционной смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Водный NaHCO добавляли к реакционной смеси, осадок фильтровали и отмывали дихлорметаном. Водную фазу экстрагировали с дихлорметаном, комбинированную органическую фазу отмывали водой, солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали под действием вакуума для получения 1,48 г (100%) указанного соединения. CHO (140,04)
1
3
H ЯМР ((CDCl), 300 МГц): δ 3,84 (с, 3H), 2,70-2,63 (кв, 2H), 1,19-1,14 (т, 3H).
Этап 3: метиловый сложный эфир 4,4-дифтор-гекс-2-иновой кислоты
2
4
7
8
2
2
К раствору метилового сложного эфира 4-оксо-гекс-2-иновой кислоты (1,48 г, 10,55 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли диэтиламиносеры трифторид (DAST) (5,1 г, 31,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь наливали на расколотый лед и перемешивали в течение нескольких часов, затем переносили в делительную воронку. Водную фазу экстрагировали с дихлорметаном, комбинированную органическую фазу отмывали водой, солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали под действием вакуума для получения 1,45 г (85%) указанного соединения. CHFO (162,04)
1
3
H ЯМР ((CDCl), 300 МГц): δ 3,84 (с, 3H), 2,15-2,05 (м, 2H), 1,14-1,09 (т, 3H).
Этап 4: сложный эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (S)-5-(1,1-дифтор-пропил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-2-илметила
17
18
2
2
5
+
+
К раствору (S)-5-(толуол-4-сульфоновой кислоты метил)-(4,5-дигидро-оксазол-2-ил)амина (2,17 г, 8,02 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли метиловый сложный эфир 4,4-дифтор-гекс-2-иновой кислоты (1,30 г, 8,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под действием вакуума и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10%) метанолом в дихлорметане. Это давало 0,75 г (23%) указанного соединения. CHFNOS (400,09), LCMS (ES): 401,10 (M+H).
1
3
H ЯМР ((CDCl), 300 МГц): δ 7,77-7,75 (д, 2H), 7,39-7,36 (д, 2H), 6,17 (с, 1H), 5,16-5,09 (м, 1H), 4,50-4,44 (т, 1H), 4,34-4,29 (м, 3H), 2,47 (с, 3H), 2,29-2,12 (м, 2H), 1,17-1,12 (т, 3H).
Этап 5: (S)-5-(1,1-дифтор-пропил)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
2
4
21
24
2
2
3
+
+
К раствору сложного эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (S)-5-(1,1-дифтор-пропил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-2-илметила (75 мг, 0,188 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) добавляли 1,1-диметил-индан-5-ол (46 мг, 0,281 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (107 мг, 0,325 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником до завершения. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили этилацетатом, отмывали водой, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали под действием вакуума. Материал очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10%) метанолом в дихлорметане. Это давало 29,6 мг (41%) указанного соединения. CHFNO (390,17), LCMS (ES): 391,17 (M+H).
1
3
H ЯМР ((CDCl), 300 МГц): δ 6,97-6,95 (д, 1H), 6,63-6,59 (д, 2H), 6,16 (с, 1H), 5,18-5,13 (м, 1H), 4,43-4,38 (т, 1H), 4,28-4,23 (дд, 1H), 4,16-4,12 (дд, 1H), 2,80-2,75 (т, 2H), 2,27-2,09 (м, 2H), 1,88-1,83 (т, 2H), 1,16 (с, 6H), 1,13-1,07 (м, 3H).
Пример 10
(S)-5-(1,1-дифтор-пропил)-2-(5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Указанное соединение получают из сложного эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (S)-5-(1,1-дифтор-пропил)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-2-илметила (0,188 ммоль) и 5,5-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ола (0,281 ммоль) согласно процедуре, описанной в Примере 9. Это давало 24,0 мг (32%) указанного соединения.
22
26
2
2
3
+
+
CHFNO (404,19), LCMS (ES): 405,17 (M+H).
1
3
H ЯМР ((CDCl), 300 МГц): δ 7,25-7,22 (д, 1H), 6,68-6,65 (д, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,25-5,18 (м, 1H), 4,49-4,40 (м, 2H), 4,34-4,30 (дд, 1H), 4,22-4,19 (дд, 1H), 2,74-2,70 (т, 2H), 2,32-2,16 (м, 1H), 1,81-1,77 (м, 2H), 1,65-1,62 (м, 2H), 1,25 (с, 6H), 1,17-1,14 (т, 3H).
Пример 11
(S)-2-(6-фтор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: 6-фтор-5-метокси-1,1-диметил-индан
К раствору 6-бром-5-метокси-1,1-диметил-индана (2,77 г, 10,8 ммоль) (смотри Пример 5) в THF (40 мл) при -78°С медленно добавляли н-бутиллитий (5,56 мл, 2,5M). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа и добавляли раствор N-фторбензолсульфонимида (4,11 г, 13,0 ммоль) в THF (40 мл). Через дополнительных 2 часа при -78°С реакцию нагревали до комнатной температуры, вливали в воду (50 мл), и экстрагировали с этилацетатом (2×80 мл). Комбинированные органические слои отмывали водой (100 мл) высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (2% этилацетат/гептаны) давала 1,40 г указанного соединения в виде желтого масла.
12
15
+
+
CHFO, (194,11), MS (EI): 194,13 (M)
Этап 2: 6-фтор-1,1-диметил-индан-5-ол
3
3
2
4
К раствору 6-фтор-5-метокси-1,1-диметил-индана (1,40 г, 7,21 ммоль) в 20,0 мл DCM при -78°C добавляли BBr (1,40 мл, 14,4 ммоль) в DCM (10,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение двух часов до обработки с 2,0 мл метанола. Эту смесь перемешивали в течение нескольких минут, после чего насыщенный раствор NaHCO аккуратно добавляли, и полученную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Смесь экстрагировали с DCM (3×40 мл), комбинированные органические экстракты отмывали солевым раствором и высушивали над NaSO. Колоночная флэш-хроматография на силикагеле (2-10% этилацетат/гептаны) давала 0,985 г указанного соединения.
11
13
+
+
CHFO, (180,09), MS (EI): 108,08 (M)
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 6,81(м,2H), 4,89 (д,1H), 2,80 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,22 (с, 6H)
Этап 3: (S)-2-(6-фтор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
2
4
2
2
D
3
25
К раствору сложного эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (S)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-2-илметила (полученному в соответствии с процедурами, описанными в WO 2008/112483) (0,927 г, 2,88 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) добавляли 6-фтор-1,1-диметил-индан-5-ол (0,570 г, 3,16 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0,937 г, 2,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа и давали остыть до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, остаток обрабатывали водой (60 мл) и экстрагировали с этилацетатом (100 мл). Органический слой отмывали солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография (силикагель, 0-5% MeOH/CHCl) давала 0,295 г указанного соединения в виде белого твердого вещества. [α] =-17,8 (c=0,65, CHCl).
18
19
2
3
+
CHFNO, (330,14), LCMS (ESI): 331,14 (M+H)
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,23 (д, 1H), 6,82(м, 2H), 6,08 (д, 1H), 5,23 (м, 1H), 4,40-4,26 (м, 4H), 2,83 (м, 2H), 1,93 (м, 2H), 1,22 (с, 6H)
Пример 12
(S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-5-метил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: Сложный эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазоло-5-илметила
К суспензии кислого цианамида натрия (7,16 г, 112 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли раствор (2S)-(+)-глицидил тозилата (25 г, 110 ммоль) в метаноле (100 мл) по каплям в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь концентрировали, остаток обрабатывали водой (100 мл) и экстрагировали с этилацетатом (200 мл). Органический слой отмывали дважды водой, высушивали над сульфатом магния и фильтровали. Концентрированный фильтрат обрабатывали 10% этилацетата/гептана. Осадок, который был образован, собирали для получения указанного соединения в виде твердого вещества, 108-112°C т. п. (8,0 г, 27%).
11
14
2
4
+
CHNOS, (270,07), LCMS (ESI): 271,06 (M+H)
Этап 2: Сложный эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (S)-5-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-2-илметила
Перемешанную смесь сложного эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (S)-2-амино-4,5-дигидро-оксазоло-5-илметила (2,7 г, 10 ммоль) и этил 2-бутиноата (1,12 г, 10 ммоль) в 20 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Раствор концентрировали, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя 0-10% метанола/метилен хлорида для получения указанного соединения в виде клейкого твердого вещества (1,0 г, 30%).
15
16
2
5
+
CHNOS, (336,08), LCMS (ESI): 337,07(M+H)
Этап 3: (S)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-5-метил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
2
4
2
2
D
3
25
К раствору сложного эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (S)-5-метил-7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-2-илметила (0,300 г, 0,892 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли 1,1-диметил-индан-5-ол (0,145 г, 0,892 ммоль) (смотри Пример 1) с последующим добавлением карбоната цезия (0,290 г, 0,892 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, затем давали остыть до комнатной температуры. Растворитель удаляли под действием вакуума. Остаток обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали с этилацетатом (50 мл). Органический слой отмывали солевым раствором, высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CHCl) давало 0,045 г указанного соединения в виде белого твердого вещества. [α] =-38,7 (c=0,68, CHCl).
19
22
2
3
+
CHNO, (326,16), LCMS (ESI): 327,17(M+H)
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,03 (д, 1H), 6,71(м, 2H), 5,84 (с, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,45-4,19 (м, 4H), 2,84 (т, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,92 (т, 2H), 1,23 (с, 6H)
Пример 13
(S)-2-(6-хлор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
Этап 1: 6-хлор-5-метокси-1,1-диметил-индан
К раствору 6-бром-5-метокси-1,1-диметил-индана (2,00 г, 7,84 ммоль) в THF (30 мл) при -78°С медленно добавляли н-бутиллитий (4,0 мл, 2,5 M в гексане). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа и добавляли раствор N-хлорсукцинимида (1,26 г, 9,40 ммоль) в THF (30 мл). Через дополнительных 2 часа при -78°С реакцию нагревали до комнатной температуры, вливали в воду (50 мл) и экстрагировали с этилацетатом (2×70 мл). Комбинированные органические слои отмывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очищение с помощью хроматографии на силикагеле (2% этилацетат/гептан) давало указанное соединение в виде желтого масла.
12
15
+
+
CHClO, (210,08), MS (EI): 210,06 (M)
Этап 2: 6-хлор-1,1-диметил-индан-5-ол
3
Указанное соединение получают из 6-хлор-5-метокси-1,1-диметил-индана путем обработки BBrкак в Примере 11.
11
13
-
CHClO, (196,06), LCMS (ESI): 195,05 (M-H)
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,07 (с, 1H), 6,88 (с,1H), 5,47 (с,1H), 2,86 (т, 2H), 1,95 (т, 2H), 1,25 (с, 6H).
Этап 3: (S)-2-(6-хлор-1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
2
4
3
2
2
К раствору сложного эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (S)-7-оксо-2,3-дигидро-7H-оксазоло[3,2-a]пиримидин-2-илметила (смотри Пример 1), (0,393 г, 1,22 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли 6-хлор-1,1-диметил-индан-5-ол (0,240 г, 1,220 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0,397 г, 1,22 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов, после чего ей давали остыть до комнатной температуры. Растворитель из реакционной смеси удаляли под действием вакуума. Остаток обрабатывали водой (100 мл) и экстрагировали с дихлорметаном (2×150 мл). Органический слой отмывали солевым раствором (300 мл), высушивали над NaSO, фильтровали и концентрировали. Очищение посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 1-5% 7N NH в MeOH/CHCl) давало 0,180 г указанного соединения в виде белого твердого вещества.
18
19
2
3
+
CHClNO, (346,11), LCMS (ESI): 347,12(M+H)
1
3
H ЯМР (300 МГц, CDCl): δ 7,31 (д, 1H), 7,03(с, 1H), 6,79 (с, 1H), 5,96 (д, 1H), 5,34 (м, 1H), 4,55-4,17 (м, 4H), 2,82 (т, 2H), 1,91 (т, 2H), 1,19 (с, 6H)
Сравнительный пример 1
(S)-2-(индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
3
2
4
3
D
3
25
К раствору (S)-2-толуол-4-сульфоновой кислоты метил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она (0,80 г, 2,48 ммоль) (полученному в соответствии с процедурами, описанными в WO 2008/112483) в ацетонитриле (80 мл) добавляли индан-5-ол (0,33 г, 2,48 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0,82 г, 2,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем ее концентрировали; остаток растворяли в этилацетате/воде. Полученное экстрагировали с этилацетатом. Органическую фазу отмывали 3 процентной HCl, насыщенным NaHCO, солевым раствором и высушивали (NaSO). Хроматография на силикагеле (силикагель, 7N NH в смеси метанол/метилен хлорид) обеспечивала 0,33 г (47%) указанного соединения. [α] =-62,9, (c=0,94, CHCl)
16
16
2
3
+
+
CHNO (284,12), LCMS (ES): 285,14 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,19~4,41 (м, 4H), 2,85 (кв, 4H), 2,08 (кв.н, 2H).
Сравнительный пример 2
(S)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
D
3
25
Указанное соединение получают из 5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ола, используя процедуру, описанную в Сравнительном примере 1. [α] =-59,6 (c=0,95, CHCl).
17
18
2
3
+
CHNO (298,13), LCMS (ESI): 299,15 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,08 (д, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,18~4,40 (м, 4H), 2,71 (м, 4H), 1,77 (м, 4H).
Сравнительный пример 3
(R)-2-(1,1-диметил-индан-5-илоксиметил)-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-он
D
3
25
Указанное соединение получают из 1,1-диметил-индан-5-ола и (R)-2-толуол-4-сульфоновой кислоты метил-2,3-дигидро-оксазоло[3,2-a]пиримидин-7-она, используя процедуру, описанную в Примере 1. [α] =+53,8 (c=1,12, CHCl).
18
20
2
3
+
+
CHNO (312,14), LCMS (ES): 313,16 (M+H).
1
3
H ЯМР (CDCl, 300 МГц), δ 7,24 (д, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,69 (д, 1H), 6,09 (д, 1H), 5,26 (м, 1H), 4,20~4,40 (м, 4H), 2,85 (т, 2H), 1,92 (т, 2H), 1,22 (с, 6H).
Биологические примеры
Пример 14
2+
Анализ мобилизации ионов кальция (Ca) применяли для идентификации и определения активности для аллостерических модуляторов mGluR2 рецептора крысы или человека. Использовали два формата: (1) исследование способности глутамата воздействовать на эффективность модулятора путем наблюдения за кривой зависимости ответа от концентрации соединения при различных субмаксимальных концентрациях глутамата, и (2) наблюдение за способностью модулятора воздействовать на эффективность глутамата путем наблюдения за кривой зависимости ответа от концентрации глутамата при максимальной концентрации модулятора.
16
2+
2+
Для мониторинга функционального рецепторного ответа, используя мобилизацию кальция, создавали клеточную линию, стабильно экспрессирующую mGluR2 рецептор крысы или человека (в норме сопряженный с его внутриклеточными эффекторными молекулами посредством ингибирующего G-белка, Gαi) и Gα, в тетрациклин-индуцибельных векторах. Gα16 может случайным образом соединять Gs и Gi-сопряженные рецепторы с инозитольным фосфолипидным сигнальным путем активирования фосфолипазы Cβ, приводя к Ca сигналу (в норме Gαq-опосредованный), что можно отследить с помощью спектрофотометров для чтения планшетов с визуализацией флюоресценции, таких как FLIPR (Molecular Devices, Fluorescence Imaging Plate Reader), FDSS6000 (Hamamatsu, Fluorescence Drug Screening System) или FlexStation (Molecular Devices). Анализ мобилизации Ca основан на обнаружении изменений внутриклеточного кальция, используя селективный, кальций-хелатирующий краситель: Fluo-3, Fluo-4 или Calcium-3. Большое увеличение интенсивности флюоресценции наблюдалось при ассоциации кальция с красителем. Краситель поставлялся либо с ацетокси-метиловым сложным эфиром и отмывался, либо используя безотмывочный набор (Molecular Devices). Флюоресцентные сигналы, стимулируемые глутаматом, записывали и использовали для создания следующих фармакологических параметров: (1) эффективность (EC50) интересующего соединения(-й) при приблизительно EC10 для глутамата на mGluR2 рецепторах крысы и человека соответственно, и (2) кратность сдвига EC50 глутамата с помощью максимальной концентрации интересующего соединения(-й).
Как правило, соединения этого изобретения проявляют хорошее потенцирование mGluR2 (EC50). Говоря в широком смысле, активность соединений этого изобретения находится в диапазоне около 1-1000 нМ, и некоторые из соединений проявляют mGluR2 потенцирование в диапазоне 1-100 нМ. Результаты, полученные для нескольких из иллюстративных соединений формулы (I) этого изобретения, испытанные в соответствии с этой процедурой, суммарно представлены в Таблице 1, которая перечисляет потенцирование mGluR2 (EC50).
Таблица I
Пример
mGluR2 потенциацирование (нМ)
1
29
2
19
3
11
4
15
7
20
8
17
9
64
10
15
Сравнительный пр. 1
445
Сравнительный пр. 2
224
Сравнительный пр. 3
9100
Эффективность соединений формулы (I) этого изобретения в лечении разнообразных заболеваний, как раскрыто в данном документе, может подтверждаться любым из способов, известных специалисту в данной области. Например, эффективность в лечении тревоги может подтверждаться с помощью использования конфликтного теста Фогеля. Смотри, например, Tatarczynska et al., Psychopharmacology (Berl). 2001 Oct;158(1):94-9, включенную в данный документ ссылкой во всей своей полноте. В частности, Tatarczynska et al. раскрывают эффекты, подобные седативным, антагонистов группы I и агонистов группы II и III метаботропных глутаматных рецепторов.
Предклинические модели тревожности и психоза также включают гипертермию, вызванную стрессом, потенцированное страхом вздрагивание и гиперлокомоцию, вызванную PCP. Смотри Rorick-Kehn et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006 Feb;316(2):905-13. Epub 2005 Oct 13. Также смотри Johnson et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr;179(1):271-83. Epub 2005 Feb 17. Потенцированное страхом вздрагивание и модели приподнятого крестообразного лабиринта были использованы Helton et al., J Pharmacol Exp Ther. 1998 Feb;284(2):651-660 для того, чтобы продемонстрировать анксиолитическое действие и профиль побочных действий LY354740: сильного, высокоселективного, перорально активного агониста для метаботропных глутаматных рецепторов группы II.
Различные модели тревожности для того, чтобы показать эффективность у людей, также известны в данном уровне техники. Смотри Kellner et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr;179(1):310-5. Epub 2004 Sep 30, где сообщались эффекты агониста метаботропного глутаматного рецептора (2/3) на паническую тревожность, вызванную холецистокининовым тетрапептидом у здоровых людей.
К тому же эффективность соединений формулы (I) этого изобретения в лечении шизофрении может также быть выяснена с помощью различных моделей, известных в данном уровне техники. Например, PCP-вызванная гиперлокомоция, PCP-прерванное преимпульсное ингибирование, вызванная стрессом гипертермия и модели приподнятого крестообразного лабиринта были использованы для демонстрации эффективности аллостерических модуляторов mGluR2. Смотри Galici et al., J Pharmacol Exp Ther. 2006 Jul; 318(1):173-85. Epub 2006 Apr 11, где показано, что бифенил-инданон A, положительный аллостерический модулятор mGluR2, имеет антипсихотически- и анксиолитически-подобные эффекты у мышей.
Эффективность соединений формулы (I) этого изобретения в улучшении кратковременной памяти у людей может быть выяснена с помощью разнообразных способов, известных в данном уровне техники. Например, Krystal et al., Psychopharmacology (Berl). 2005 Apr;179(1):303-9. Epub 2004 Aug 10, сообщали, что ослабление разрушительных эффектов антагониста глутаматного NMDA-рецептора, кетамина, на кратковременную память путем предварительного лечения агонистом метаботропных глутаматных рецепторов группы II, LY354740, у здоровых субъектов-людей. В другом примере, Patil et al., Nature Medicine. 2007 Sep;13(9):1102-7. Epub 2007 Sep 2, сообщали, что агонист метаботропных глутаматных рецепторов группы II, LY2140023, показал статистически достоверные улучшения как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении по сравнению с плацебо.
2A/2B/2C
Соединения формулы (I) этого изобретения также пригодны в лечении расстройств сна и депрессии. Feinberg et al., Pharmacol Biochem Behav. 2002, 73(2) 467-74, сообщили, что селективный агонист рецептора группы mGluR2/3, LY379268, подавляет фазу сна с быстрым движением глаз (REM) и быструю EEG (электроэнцефалограмма) у крысы. Gewirtz et al., Pharmacol Biochem Behav. 2002 Sep;73(2):317-26, исследовали эффекты агонистов mGluR2/3 на экспрессию мРНК BDNF (нейротрофический фактор головного мозга) в медиальной префронтальной коре, вызванную галлюциногеном и агонистом 5HT. Также смотри Schechter et al., NeuroRx. 2005 Oct; 2(4):590-611. Обзор, где рассматриваются инновационные подходы для разработки лекарственных средств - антидепрессантов.
В литературе также сообщалось об активности аллостерических модуляторов mGluR2 в моделях боли. Смотри, Jones et al., Neuropharmacology. 2005; 49 Suppl 1:206-18, где раскрыты болеутоляющие эффекты селективных агонистов метаботропных глутаматных рецепторов группы II (mGlu 2/3).
Эффективность соединений формулы (I) этого изобретения в лечении эпилепсии может также быть установлена с помощью различных способов, используемых в данном уровне техники. Например, смотри Alexander et al., Epilepsy Res. 2006, 71(1), 1-22, где обсуждаются метаботропные глутаматные рецепторы в качестве стратегической мишени для лечения эпилепсии. Также смотри Klodzinska et al., Pol J Pharmacol. 1999, 51(6), 543-5, которая раскрывает, что селективный агонист глутаматных метаботропных рецепторов группы II LY354740 ослабляет пентилентетразол- и пикротоксин-индуцированные эпилептические припадки. Роли подтипов метаботропных глутаматных рецепторов в модуляции пентилентетразол-индуцированной судорожной активности у мышей раскрыты Thomsen et al., Neuropharmacology. 1998, 37(12), 1465-73. В заключение, Thomsen et al., J Neurochem. 1994, 62(6), 2492-5, раскрывают, что (S)-4-карбокси-3-гидроксифенилглицин, антагонист метаботропного глутаматного рецептора (mGluR) 1a и агонист mGluR2, защищает от аудиогенных эпилептических припадков у DBA/2 мышей.
Также сообщалось в литературе, что модуляция mGluR2 рецепторов может также улучшать когнитивные функции. Смотри, например, Moghaddam, Psychopharmacology (2004) 174:39-44. Соответственно, дополнительно подтверждается, что модуляция mGluR2 рецепторов может также улучшать когнитивные расстройства у пациентов, страдающих как от болезни Паркинсона, так и от болезни Альцгеймера. Смотри, в частности, Lee et al., Brain Research 1249 (2009), 244-250 (болезнь Альцгеймера) и Samadi et al., Neuropharmacology 54 (2008) 258-268 (болезнь Паркинсона).
Пример 15
Гипертермия, вызванная стрессом (Модель тревожности)
Гипертермия, вызванная стрессом (SIH), отражает повышение внутренней температуры тела, которое возникает у млекопитающих после стрессорного опыта. Клинически активные анксиолитики предотвращают SIH, указывая на то, что эта модель может быть пригодна в определении новых анксиолитических средств (смотри Olivier et al. Eur J Pharmacol. 2003, 463, 117-32). SIH измеряют у мышей, используя адаптацию процедуры испытания для ректального проведения классической схемы SIH, описанной Borsini et al, Psychopharmacology (Berl). 1989, 98(2), 207-11. Помещенные в отдельные клетки мыши подвергались двум последовательным измерениям ректальной температуры, разделенным 10-минутным интервалом. Первое измерение фиксирует базальную внутреннюю температуру тела животного (T1), тогда как вторая температура (T2) фиксирует температуру тела после слабого стресса, вызванного первым измерением температуры. Различие между первой и второй температурой (T2-T1 или ΔT) представляет собой SIH. Измерения температуры производят с точностью 0,1°C с помощью смазанного датчика термистора, введенного на 2 см в прямую кишку каждого субъекта. Тестовые соединения вводили за 60 минут до измерения первой температуры, чтобы какой-либо стрессовый эффект, созданный инъекцией, полностью рассеялся.
Хотя данное изобретение было проиллюстрировано с помощью определенных предшествующих примеров, это не должно рассматриваться как ограниченное таким образом; но, скорее, данное изобретение включает общую область, как ранее было раскрыто. Различные модификации и варианты осуществления могут быть произведены, не отклоняясь от его сущности и объема.