СМЕСЬ СОЛЕЙ ЖЕЛЕЗА И МЕДИ, МАСКИРУЮЩАЯ МЕТАЛЛИЧЕСКИЙ ВКУС
MIXED IRON AND COPPER SALTS MASKING METALLIC TASTE

Описание
Настоящее изобретение относится к композиции для перорального введения, не имеющей металлического вкуса, содержащей источник железа, представляющий собой пирофосфат железа, и цитрат меди в качестве источника меди, способу ее получения и ее использованию в качестве пищевой добавки для сбалансирования потребления железа.
Железо необходимо для большинства форм жизни и для нормальной физиологии человека. Железо входит в состав многих белков и ферментов, поддерживающих хорошее здоровье. У человека железо представляет собой необходимый компонент белков, участвующих в транспорте кислорода (Dallman PR. Biochemical basis for the manifestations of iron deficiency. Annu Rev Nutr 1986, 6, 13-40). Оно также необходимо для управления ростом и дифференцировкой клеток (Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999, 341, 1986-95). Дефицит железа ограничивает доставку кислорода к клеткам, приводя к утомлению, низкой производительности и снижению иммунитета (Haas JD, Brownlie Т 4th. Iron deficiency and reduced work capacity: a critical review of the research to determine a causal relationship. J Nutr 2001,131, 691 S-6S, Bhaskaram P. Immunobiology of mild micronutrient deficiencies. Br J Nutr 2001, 85, S75-80).
Известно несколько композиций для перорального введения, использующихся в качестве пищевой или диетической добавки, содержащей железо. Известные композиции представляют собой, например, поливитаминные и минеральные добавки или лекарственные формы для перорального введения, содержащие более высокую дозировку железа, для лечения симптомов железодефицитной анемии. Однако количество железа ограничено во избежание неприятного металлического вкуса, и необходимо применение сложных и дорогостоящих технологий маскировки вкуса, таких как нанесение покрытия на железосодержащие гранулы или таблетки, добавление маскирующих вкус ароматизаторов, применение капсул.
Задачей настоящего изобретения является разработка альтернативной композиции для перорального введения, содержащей источник железа и/или источник меди, не имеющей неприятного металлического вкуса и не требующей применения сложной и дорогостоящей технологии маскировки вкуса.
Неожиданно обнаружено, что можно избежать неприятного металлического вкуса у композиций по настоящему изобретению.
Предметом настоящего изобретения является композиция для перорального введения, содержащая источник железа, представляющий собой пирофосфат железа, и цитрат меди в качестве источника меди. Композиция для перорального введения по настоящему изобретению не имеет неприятного металлического вкуса, в частности послевкусия.
По настоящему изобретению, пирофосфат железа включает любой вид сольвата, такого как гидраты. Предпочтительно используется безводная форма, моногидрат или нонагидрат пирофосфата железа. Наиболее предпочтительно используется нонагидрат пирофосфата железа.
По настоящему изобретению, цитрат меди включает любой вид сольвата, такого как гидраты. Предпочтительно используется гемипентагидрат цитрата меди.
Количество источника железа в композиции по настоящему изобретению составляет от 1 до 60 мг, предпочтительно от 2 до 20 мг, в пересчете на железо.
Количество цитрата меди в композиции по настоящему изобретению составляет от 0.1 до 2 мг, предпочтительно от 0.3 до 1.1 мг, в пересчете на медь.
В частности, соотношение железа и меди в композиции составляет от 1:2 до 50:1, предпочтительно от 5:1 до 25:1, наиболее предпочтительно от 10:1 до 20:1.
«Соотношение» в контексте настоящего изобретения означает весовое соотношение индивидуальных компонентов в пересчете на железо и медь.
Композиция по настоящему изобретению может содержать дополнительные активные ингредиенты, такие как витамины и минеральные вещества. Витамины включают, но не ограничиваются только ими: витамин А, бета каротин, витамин С (аскорбиновая кислота), витамин D3 (холекальциферол), витамин Е (токоферола ацетат), витамин В1 (тиамин), витамин В2 (рибофлавин), никотинамид, витамин В5 (пантотеновая кислота), витамин В6 (пиридоксин), фолиевую кислоту, витамин В12 (цианокобаламин), витамин К1 и биотин. Минеральные вещества включают, но не ограничиваются только ими: соли кальция, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, глицерофосфат кальция; соли магния, такие как фосфат магния, сульфат магния (дигидрат) или оксид магния; соли цинка, такие как цитрат цинка; соли селена, такие как селенат натрия; иодид калия; соли марганца, такие как сульфат марганца; молибдатные соли, такие как молибдат натрия; соли хрома, такие как хлорид хрома; хлорид натрия и хлорид калия.
Предметом настоящего изобретения является композиция для перорального введения, содержащая источник железа, представляющий собой пирофосфат железа, и цитрат меди в качестве источника меди, и, необязательно, по меньшей мере одно дополнительное минеральное вещество и/или витамин.
Композицию по настоящему изобретению вводят перорально один или более раз, предпочтительно до трех, более предпочтительно до двух раз в день. При каждом приеме количество дозированных форм, принимаемых одновременно, не должно превышать двух.
Композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве пищевой добавки или диетической добавки для сбалансирования потребления железа у пациента. Пациентом, в контексте настоящего изобретения, является млекопитающее, включая человека.
Тем не менее, в некоторых случаях может оказаться преимущественным отклонение от указанных количеств, в зависимости от массы тела, индивидуальных особенностей в отношении активного ингредиента, типа препарата и времени или интервала, в течение которых осуществляется прием. Например, в некоторых случаях могут быть достаточными меньшие количества, чем указанные выше минимальные количества, в то время как в некоторых случаях необходимо превысить указанный верхний предел.
Композиция по настоящему изобретению включает подходящие формы введения, предназначенные для доставки соединения по настоящему изобретению и включающие (но не ограниченные только ими) таблетки, быстро распадающиеся в ротовой полости таблетки (лингвальные таблетки), порошки, пакетики, гранулы, крупинки, жевательные таблетки, диспергируемые таблетки, шипучие композиции, такие как, например, шипучие таблетки или шипучие гранулы, жидкости, растворы, эмульсии, гели, сиропы или капли.
Предпочтение отдается таблеткам, гранулам, лингвальным таблеткам, жевательным таблеткам, диспергируемым таблеткам, шипучим таблеткам и шипучим гранулам. Более предпочтительными формами применения являются жевательные таблетки, лингвальные таблетки, жевательные резинки, диспергируемые таблетки, шипучие таблетки и шипучие гранулы.
Ингредиентами в дозированных формах для перорального введения являются ингредиенты, приемлемые для фармацевтических препаратов и пищевых добавок и приемлемые физиологически, например: в качестве наполнителей - производные целлюлозы (например, микрокристаллическая целлюлоза), сахара (например, лактоза), спиртовые сахара (например, маннит, сорбит), неорганические наполнители (например, фосфат кальция), связующие вещества (например, поливинилпирролидон, желатин, производные крахмала и производные целлюлозы), и все другие наполнители, необходимые для производства готовых форм фармацевтических средств и пищевых добавок с желаемыми свойствами, например, скользящие вещества (стеарат магния), например дезинтегрирующие средства (например, сшитый поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза), например увлажняющее средство (например, лаурилсульфат натрия), например средства, замедляющие высвобождение (например, производные целлюлозы, производные полиакриловой кислоты), например стабилизаторы, например подсластители, например антиоксиданты, например консерванты, например ароматизаторы, например красящие пигменты, например шипучие пары, предпочтительно лимонная кислота как кислотный компонент и карбонат натрия и/или гидрокарбонат натрия как основный компонент.
Аналогично, жидкие готовые формы производятся стандартным способом с использованием наполнителей, обычных для фармацевтических средств и пищевых добавок, и содержат активные ингредиенты в растворенном или суспендированном состоянии. Типичные объемы введения указанных препаратов фармацевтических и пищевых добавок составляют от 1 до 10 мл. Примерами наполнителей в указанных жидких готовых формах являются: растворители (например, вода, спирт, природные и синтетические масла, например триглицериды со средней длиной цепи), солюбилизаторы (например, производные глицерина, гликоля), увлажняющие средства (например, полисорбат, лаурилсульфат натрия) и другие наполнители, необходимые для производства готовых форм фармацевтических средств и пищевых добавок с желаемыми свойствами, например средства, повышающие вязкость, например рН-корректирующие средства, например подсластители и ароматизаторы, например антиоксиданты, например стабилизаторы, например консерванты.
Известные специалисту в данной области техники наполнители для фармацевтических средств и пищевых добавок также описаны, например, в следующей книге: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Rowe R.C., Sheskey P.J. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 4th edition 2003.
Упомянутые в данном тексте дозированные формы производят общими стандартными способами. Например, таблетки или жевательные таблетки можно получить смешиванием и/или гранулированием активных ингредиентов совместно с наполнителями с образованием смеси, которую затем прессуют в таблетки. Необязательно, различные смеси, содержащие различные ингредиенты и наполнители, можно предварительно смешать и объединить в конечную смесь, которую затем прессуют в таблетки. В случае шипучих готовых форм, пару кислота/основание можно добавлять, например, к конечной смеси, или кислоту и основание добавляют к смеси в разное время. Также, основание и кислоту можно добавлять к различным смесям, которые затем объединяют.
Преимуществом композиции по настоящему изобретению является то, что для приготовления данной композиции не требуется сложной и дорогостоящей технологии маскировки вкуса, известной в предшествующем уровне техники, такой как нанесение покрытия на таблетки, или нанесение покрытия на гранулы, или заключение железосодержащего компонента в капсулу. Композицию по настоящему изобретению можно получить по простым и хорошо известным стандартным методикам. Другим хорошо известным способом маскировки вкуса является добавление вкусовых ароматизаторов для сокрытия и маскировки неприятного вкуса. Данный способ маскировки вкуса обычно ограничивается всего несколькими применимыми ароматизаторами, которые необходимо выбирать в каждом конкретном случае. Однако для композиции по настоящему изобретению ароматизирующие ингредиенты не нужны.
Предметом настоящего изобретения является композиция для перорального введения, содержащая источник железа, представляющий собой пирофосфат железа, и цитрат меди в качестве источника меди, которая не имеет металлического вкуса, в частности послевкусия, и которая не является покрытой оболочкой таблеткой, покрытой оболочкой гранулой или капсулой.
Предметом настоящего изобретения является композиция для перорального введения, содержащая источник железа, представляющий собой пирофосфат железа, и цитрат меди в качестве источника меди, и, необязательно, по меньшей мере одно дополнительное минеральное вещество и/или витамин, где композиция не имеет металлического вкуса и не является покрытой оболочкой таблеткой, покрытой оболочкой гранулой или капсулой.
Предпочтение отдается быстрораспадающейся лингвальной таблетке, жевательной таблетке или шипучей готовой форме. Время распада распадающейся лингвальной таблетки составляет менее 100 с, предпочтительно менее 80 с.
Примеры:
Пример 1
Лингвальная таблетка
Масса таблетки 1000 мг
Активные ингредиенты
Количество из расчета на активный ингредиент [мг]
Форма активного ингредиента
Количество формы активного ингредиента [мг]
Вит. А
400
Витамина А пальмитат 100000 МЕ/г
13.33
Вит. С
30
Аскорбиновая кислота
30
Вит. D3
2,5
Холекальциферол 100000 МЕ/г
0.8
Вит. Е
5
Токоферола ацетат 50% CWS/F
14
Тиамин (В1)
1,05
Тиамина нитрат 33% Rocoat
3.9
Рибофлавин (В2)
1,2
Рибофлавин 33% Rocoat
3.6
Никотинамид (РР)
13,5
Никотинамид
13.5
Пантотеновая кислота (В5)
3
Кальция пантотенат
3.26
Пиридоксин (В6)
1,5
Пиридоксина гидрохлорид 33% Rocoat
5.46
Фолиевая кислота
150
Фолиевая кислота 10% порошок
1.5
Цианокобаламин (В12)
0,75
Сухой вит. В12 0,1% WS
0.75
Биотин
75
Биотин 1% порошок
7.5
Кальций
60
Карбонат кальция DCCS90L
166.53
Магний
25
Оксид магния
41.45
Железо
4
Пирофосфат железа
16.0
Цинк
3,75
Цитрат цинка тригидрат
12.02
Йод
37,5
Иодид калия 5% порошок
0.75
Селен
25
Безводный селенат натрия 1% порошок
2.5
Медь
0,45
Цитрат меди 2.5 Н<sub>2</sub>0
1.28
Марганец
0,9
Сульфат марганца моногидрат
2.77
Молибден
22,5
Молибдат натрия дигидрат 1% порошок
2.25
Хром
12,5
Хлорид хрома гексагидрат 1% порошок
1.25
Pharmaburst С1
qs для 1 таблетки
Безводная лимонная кислота
16
Стеарат магния
25
Лингвальная таблетка
Вес таблетки 1 000 мг
Активные ингредиенты
Количество из расчета на активный ингредиент [мг]
Форма активного ингредиента
Количество формы активного ингредиента [мг]
Гидрокарбонат натрия
20
Ананасовый ароматизатор
3
Ароматизатор маракуйя
3
Аспартам
13
Оксид железа
2.5
Pharmaburst С1 коммерчески доступен (SPI Pharma, US Drag Masterfile Number: 17044; US patent 7118, 765).
Пример 2
Лингвальная таблетка
Масса таблетки 1000 мг
Активные ингредиенты
Количество нз расчета на активный ингредиент [мг]
Форма активного ингредиента
Количество формы активного ингредиента [мг]
Вит. А
400
Витамина А пальмитат 100000 МЕ/г
13.33
Вит. С
30
Аскорбиновая кислота
30
Вит. D3
2,5
Холекальциферол 100000 МЕ/г
0.8
Вит. Е
5
Токоферола ацетат 50% CWS/F
14
Тиамин (В1)
1,05
Тиамина нитрат 33% Rocoat
3.9
Рибофлавин (В2)
1,2
Рибофлавин 33% Rocoat
3.6
Никотинамид (РР)
13,5
Никотинамид
13.5
Пантотеновая кислота (В5)
3
Кальция пантотенат
3.26
Пиридоксин (В6)
1,5
Пиридоксина гидрохлорид 33% Rocoat
5.46
Фолиевая кислота
150
Фолиевая кислота 10% порошок
1.5
Цианокобаламин (В12)
0,75
Сухой вит. В12 0,1% WS
0.75
Биотин
75
Биотин 1% порошок
7.5
Кальций
60
Карбонат кальция DCCS90L
166.53
Магний
25
Оксид магния
41.45
Лингвальная таблетка
Вес таблетки 1000 мг
Активные ингредиенты
Количество из расчета на активный ингредиент [мг]
Форма активного ингредиента
Количество формы активного ингредиента [мг]
Железо
4
Пирофосфат железа
16.0
Цинк
3,75
Цитрат цинка тригидрат
12.02
Йод
37,5
Иодид калия 5% порошок
0.75
Селен
25
Безводный селенат натрия 1% порошок
2.5
Медь
0,45
Цитрат меди 2.5 Н<sub>2</sub>0
1.28
Марганец
0,9
Сульфат марганца моногидрат
2.77
Молибден
22,5
Молибдат натрия дигидрат 1% порошок
2.25
Хром
12,5
Хлорид хрома гексагидрат 1% порошок
1.25
F-melt grade С
ds для 1 таблетки
Безводная лимонная кислота
16
Стеарат магния
25
Гидрокарбонат натрия
20
Ананасовый ароматизатор
3
Ароматизатор маракуйя
3
Аспартам
13
Оксид железа
2.5
F-melt grade С коммерчески доступен (Fuji Chemical Industry Co., Ltd., Япония) и содержит D-маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон и двухосновный фосфат кальция.
Способ производства лингвальных таблеток
Премикс
2
В баке в течение 15 минут перемешивают сухой витамин D3, тиамина мононитрат, рибофлавин, пиридоксина гидрохлорид, фолиевую кислоту, витамин В12, пантотенат кальция, биотин, цитрат меди 2,5 НО, сульфат марганца моногидрат, йод, селен, хром, молибден, ананасовый ароматизатор, ароматизатор маракуйя, Pharmaburst C1, F-Melt grade С).
Конечная смесь
2
В течение 20 минут перемешивают премикс, витамин А пальмитат, никотинамид, сухой витамин Е, аскорбиновую кислоту, карбонат кальция, оксид магния, источник железа, цитрат цинка 3НО, безводную лимонную кислоту, гидрокарбонат натрия и оставшееся количество pharmaburst С1 или F-melt. После этого добавляют стеарат магния, и снова перемешивают еще 5 минут.
Прессование
Гомогенную конечную смесь прессуют в таблетки на роторном таблеточном прессе.
Пример 3
Шипучая таблетка
Масса таблетки 4800 мг
Активные ингредиенты
Количество из расчета на активный ингредиент [мг]
Форма активного ингредиента
Количество формы активного ингредиента [мг]
Вит. А как ретинол
(2667.7МЕ) 800 мкг
Витамина А пальмитат 100000 МЕ/г
(2667.7МЕ) 22.67 мг
Бета каротин в виде Бетатаб 10%Е
(400 VT) 7.20 мг
Витамин D3
(200 ME) 5 мкг
Концентрат холекальциферола (в форме диспергируемого в воде порошка) 100000 МЕ/г
2.0 мг
Витамин Е
10 мг
Концентрат D-альфа- токоферола ацетата (в виде порошка) 50%
29.80 мг
Витамин К
0.03 мг
Витамин К1 5% SD
0.60 мг
Витамин В1
4.20 мг
Тиамина монофосфорной кислоты эфир хлорид дигидрат
6.59 мг
Витамин В2
4.80 мг
Натрия рибофлавин 5'-фосфат
6.56 мг
Ниацин
54.0 мг
Никотинамид
54.0 мг
Пантотеновая кислота
18.0 мг
Кальция D-пантотенат
19.57 мг
Шипучая таблетка
Вес таблетки 4800 мг
Активные ингредиенты
Количество из расчета на активный ингредиент [мг]
Форма активного ингредиента
Количество формы активного ингредиента [мг]
Витамин В6
6.0 мг
Пиридоксина гидрохлорид
7.3 мг
Фолиевая кислота
0.60 мг
Птероилмоноглютаминовая кислота
0.60 мг
Витамин В12
3.0 мкг
Цианокобаламина порошок 0.1% водорастворимый
3.0 мг
Биотин
30 мкг
D-биотин
30 мкг
Витамин С
180 мг
Тонкий порошок аскорбиновой кислоты
180 мг
Кальций
120 мг
Карбонат кальция
295.61 мг
(см. пантотенат кальция)
Магний
80 мг
Карбонат магния
163 мг
Сульфат магния дигидрат
257.4 мг
Железо
14 мг
Пирофосфат железа
56 мг
Медь
0.9 мг
Цитрат меди 2.5 гидрат
2.57 мг
Йод
0.075 мг
Иодид калия
0.098 мг
Цинк
8 мг
Цитрат цинка тригидрат
25.63 мг
Марганец
1.8 мг
Сульфат марганца моногидрат
5.54 мг
Калий
20.4 мг
Хлорид калия
38.96 мг
Селен
50 мкг
Безводный селенат натрия
0.12 мг
Хром
0.025 мг
Хлорид хрома гексагидрат
0.128 мг
Молибден
0.045 мг
Молибдат натрия дигидрат
0.113 мг
Коэнзим Q10
3.0 мг
Коэнзим Q10 10%
30 мг
К примеру 3 можно добавить дополнительные наполнители
Наполнители
Количество [мг]
Маннит 100 mesh <sup>2)</sup>
qs
Маннит SD200 <sup>1)</sup>
qs
Сорбит <sup>1)</sup>
qs
Безводная лимонная кислота
1800
Гидрокарбонат натрия
950
Ароматизатор апельсиновый сок
77
Карбонат натрия
65
Ароматизатор маракуйя
30
Аспартам
35
Ацесульфам калия
20
Кросповидон
7
Порошок сока красной свеклы
5
Сложный эфир сахарозы с жирными кислотами
0.15
=
qs: quantum satisколичество, добавляемое для достижения полного веса таблетки
1)
Используют половину маннита SD200 и половину сорбита для получения теоретической массы таблетки 4800 мг.
2)
Количество маннита 100 mesh регулируется в соответствии с содержанием минеральных солей в грануле.
Пример 4
Шипучая таблетка
Вес таблетки 4400 мг
Активные ингредиенты
Форма активного ингредиента
Количество
Витамин А
Витамин А 100 WS
28929 мг
Витамин D3
Витамин D3 100 SD/S
3.6 мг
Витамин Е
Витамин Е 50% CWS/S
98.34 мг
Витамин В6
Витамин В6 НС1
8.701 мг
Витамин С
Витамин С
207.9 мг
Витамин В12
Витамин В12 0.1% WS
3.9 мг
Фолиевая кислота
Фолиевая кислота
0.5 мг
Цитрат цинка
Цитрат цинка
32.04 мг
Железо
Пирофосфат железа
21 мг
Медь
Цитрат меди 2.5 гидрат
2.678 мг
Селен
Селен порошок 1%
10.5 мг
Лимонная кислота
Лимонная кислота
1500 мг
Гидрокарбонат натрия
Гидрокарбонат натрия
1000 мг
Карбонат натрия
Карбонат натрия
65 мг
Изомальтоза
Isomalt DC 100
1208.912 мг
Аспартам
Аспартам
40 мг
Ацесульфам
Ацесульфам калия
20 мг
Бета каротин
Бета каротин 1% CWS
10 мг
Красная свекла
Красная свекла
13 мг
Рибофлавин
Рибофлавин фосфат
10 мг
Ароматизатор апельсин
Orangeultraseal
105 мг
Мандарин
мандарин
10 мг
Производство для примера 4 осуществляется аналогично примеру 3.
Способ производства для примера 3
Витаминная смесь
Витамин D3 100 CWS, биотин, фолиевую кислоту, витамин В12 0.1% WS, витамин К1 5% SD, коэнзим Q10 10% CWS/S, молибдат натрия дигидрат, безводный селенат натрия и маннит (часть) совместно перемешивают в баке, получая премикс 1. В танк смесителя добавляют и перемешивают следующие ингредиенты: премикс 1, витамин А пальмитат, никотинамид, пантотенат кальция, порошок витамина Е, пиридоксина гидрохлорид, рибофлавин натрий фосфат, монофосфорный тиамин, Бетатаб 10% Е, кросповидон, порошок сока красной свеклы и маннит (часть).
Минеральный гранулят
2
Смешивают следующие ингредиенты: цитрат меди 2.5 НО, цитрат цинка тригидрат, источник железа, сульфат марганца моногидрат, карбонат кальция, карбонат магния, сульфат магния дигидрат, гидрокарбонат натрия, хлорид калия, безводная лимонная кислота и маннит (оставшееся количество). После этого полученную смесь гранулируют, распыляя связующий раствор, приготовленный из этанола, сложных эфиров сахарозы с жирными кислотами, иодида калия и гексагидрата хлорида хрома. Гранулят сушат, охлаждают и просеивают.
Конечная смесь
В танке барабанного смесителя перемешивают минеральный гранулят, витаминную смесь, аскорбиновую кислоту, гидрокарбонат натрия, сорбит, безводный карбонат натрия, хлорид натрия, апельсиновый ароматизатор, ароматизатор маракуйя, ацесульфам калия, аспартам и маннит SD 200, получая конечную смесь.
Таблетирование
Гомогенную конечную смесь прессуют в таблетки на роторном таблеточном прессе.
Результаты
Примеры 1 и 3 не имеют неприятного металлического вкуса при приеме перорально.
Время распада для примера 1 (лингвальные таблетки) составляет 67 с.