(КАРБОКСИЛАЛКИЛЕНФЕНИЛ) ФЕНИЛОКСАЛАМИДЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
PHENYLOXALAMIDES, METHODS FOR PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF AS MEDICINAL AGENT

Настоящее изобретение относится к (карбоксиалкиленфенил)фенилоксаламидам, а также к их физиологически приемлемым солям.
В уровне техники уже описаны структурноподобные соединения (см. патент США 2005/0124667), а также их применение в качестве антитромботических средств.
В основу изобретения положена задача получения соединений, которые проявляют пригодное для использования в лечении действие. В особенности, задача состоит в получении новых соединений, которые пригодны для лечения гипергликемии и диабета.
Поэтому настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
где:
3
3
2
3
3
1
6
1
6
1
6
3
8
1
6
2
1
4
3
2
2
R3 означает Н, F, Cl, Br, CN, CF, OH, OCF, OCHF, SCH, SCF, фенил, О-фенил, СООН, СОО-(С-С)-алкил, СО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, О-(С-С)-алкил, О-бензил, SO-(C-C)-алкил, SOH, SONR9R10, NR9R10 или SO-N-пиперидинил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;
3
3
3
1
6
1
6
1
6
2
1
4
3
2
2
R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CN, CF, SCH, SCF, фенил, О-фенил, СООН, СОО-(С-С)-алкил, СО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, SO-(C-C)-алкил, SOH, SONR9R10, NR9R10 или SO-N-пиперидинил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;
3
3
2
3
3
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
4
3
2
2
R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CN, CF, OCF, OCHF, SCH, SCF, фенил, О-фенил, СООН, СОО-(С-С)-алкил, СО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, О-(С-С)-алкил, О-бензил, SO-(C-C)-алкил, SOH, SONR9R10, NR9R10 или SO-N-пиперидинил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;
1
6
R7, R8, независимо друг от друга, означают Н или (С-С)-алкил;
2
3
Х означает (С-С)-алкилен, причем алкилен может быть однократно или многократно замещен с помощью R11;
m означает 0, 1, 2, 3 или 4;
3
3
3
3
1
6
1
6
R6 означает ОН, F, Cl, Br, CN, OCH, OCF, СН, CF, (С-С)-алкил или О-(С-С)-алкил, причем алкил может быть однократно или многократно замещен с помощью ОН, F, Cl, Br или CN;
1
6
R9, R10, независимо друг от друга, означают Н, (С-С)-алкил или фенил, причем алкил может быть однократно или многократно замещен с помощью F, Cl или Br и фенил может быть однократно или многократно замещен с помощью R6;
1
6
1
6
2
6
2
6
R11 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил или NR9R10;
1
6
1
6
2
6
2
6
1
4
3
3
2
1
4
3
2
R12 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил), (С-С)-алкинил, NR9R10, COOH, COO-(C-C)-алкил, SCH, SCF, SO-(С-С)-алкил, SOH или SONR9R10;
и их физиологически приемлемым солям.
Предпочтительны соединения формулы (I), где один или несколько остатков имеют следующие значения:
3
3
1
6
1
6
3
8
R3 означает Н, F, Cl, Br, CF, OCF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, фенил, О-фенил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;
3
1
6
1
6
R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, фенил, О-фенил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;
3
1
6
1
6
R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил;
3
3
3
3
1
6
1
6
R6 означает ОН, F, Cl, Br, CN, OCH, OCF, СН, CF, (С-С)-алкил или О-(С-С)-алкил, причем алкил может быть однократно или многократно замещен с помощью ОН, F, Cl, Br или CN;
R7, R8 означают Н;
2
3
Х означает (С-С)-алкилен, причем алкилен может быть однократно или многократно замещен с помощью R11;
m означает 0;
1
6
R9, R10, независимо друг от друга, означают Н, (С-С)-алкил или фенил, причем алкил может быть однократно или многократно замещен с помощью F, Cl или Br и фенил может быть однократно или многократно замещен с помощью R6;
1
6
1
6
2
6
2
6
R11 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил или NR9R10;
1
6
1
6
2
6
2
6
1
4
R12 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил), (С-С)-алкинил, NR9R10, COOH, COO-(C-C)-алкил;
и их физиологически приемлемые соли.
Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где один или несколько остатков имеют следующие значения:
3
3
1
6
1
6
3
8
R3 означает Н, F, Cl, Br, CF, OCF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, фенил;
3
1
6
1
6
R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, фенил;
3
1
6
1
6
R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил;
R7, R8 означают Н;
2
3
Х означает (С-С)-алкилен, причем алкилен может быть однократно или многократно замещен с помощью R11;
m означает 0;
2
6
R11 означает (С-С)-алкинил;
и их физиологически приемлемые соли.
Далее, особенно предпочтительны соединения формулы (I), где один или несколько остатков имеют следующие значения:
3
3
1
6
1
6
3
8
R3 означает Н, F, Cl, Br, CF, OCF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-циклоалкил, фенил;
3
1
6
1
6
R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, фенил;
3
1
6
1
6
R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил;
R7, R8 означают Н;
2
3
Х означает (С-С)-алкилен, причем Х связан с циклом в положении 4;
m означает 0;
и их физиологически приемлемые соли.
Согласно дальнейшему варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где один или несколько остатков имеют следующие значения:
3
3
2
3
3
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
4
3
2
2
R3 означает Н, F, Cl, Br, CN, CF, OH, OCF, OCHF, SCH, SCF, фенил, О-фенил, СООН, СОО-(С-С)-алкил, СО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, О-(С-С)-алкил, О-бензил, SO-(C-C)-алкил, SOH, SONR9R10, NR9R10 или SO-N-пиперидинил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;
3
3
3
1
6
1
6
1
6
2
1
4
3
2
2
R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CN, CF, SCH, SCF, фенил, О-фенил, СООН, СОО-(С-С)-алкил, СО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, SO-(C-C)-алкил, SOH, SONR9R10, NR9R10 или SO-N-пиперидинил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;
3
3
2
3
3
1
6
1
6
1
6
1
6
2
1
4
3
2
2
R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CN, CF, OCF, OCHF, SCH, SCF, фенил, О-фенил, СООН, СОО-(С-С)-алкил, СО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, О-(С-С)-алкил, О-бензил, SO-(C-C)-алкил, SOH, SONR9R10, NR9R10 или SO-N-пиперидинил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;
1
6
R7, R8, независимо друг от друга, означают Н или (С-С)-алкил;
2
3
Х означает (С-С)-алкилен, причем алкилен может быть однократно или многократно замещен с помощью R11;
m означает 0, 1, 2, 3 или 4;
3
3
3
3
1
6
1
6
R6 означает ОН, F, Cl, Br, CN, OCH, OCF, СН, CF, (С-С)-алкил или О-(С-С)-алкил, причем алкил может быть однократно или многократно замещен с помощью ОН, F, Cl, Br или CN;
1
6
R9, R10, независимо друг от друга, означают Н, (С-С)-алкил или фенил, причем алкил может быть однократно или многократно замещен с помощью F, Cl или Br и фенил может быть однократно или многократно замещен с помощью R6;
1
6
1
6
2
6
2
6
R11 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил или NR9R10;
1
6
1
6
2
6
2
6
1
4
3
3
2
1
4
3
2
R12 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил), (С-С)-алкинил, NR9R10, COOH, COO-(C-C)-алкил, SCH, SCF, SO-(С-С)-алкил, SOH или SONR9R10;
и их физиологически приемлемые соли.
Согласно дальнейшему варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где один или несколько остатков имеют следующие значения:
3
3
1
6
1
6
R3 означает Н, F, Cl, Br, CF, OCF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, фенил, О-фенил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;
3
1
6
1
6
R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, фенил, О-фенил, причем алкил и фенил могут быть однократно или многократно замещены с помощью R12;
3
1
6
1
6
R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил;
3
3
3
3
1
6
1
6
R6 означает ОН, F, Cl, Br, CN, OCH, OCF, СН, CF, (С-С)-алкил или О-(С-С)-алкил, причем алкил может быть однократно или многократно замещен с помощью ОН, F, Cl, Br или CN;
R7, R8 означают Н;
2
3
Х означает (С-С)-алкилен, причем алкилен может быть однократно или многократно замещен с помощью R11;
m означает 0;
1
6
R9, R10, независимо друг от друга, означают Н, (С-С)-алкил или фенил, причем алкил может быть однократно или многократно замещен с помощью F, Cl или Br и фенил может быть однократно или многократно замещен с помощью R6;
1
6
1
6
2
6
2
6
R11 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил или NR9R10;
1
6
1
6
2
6
2
6
1
4
R12 означает F, Cl, Br, CN, OH, O-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, (С-С)-алкенил, (С-С)-алкинил, NR9R10, COOH, COO-(C-C)-алкил;
и их физиологически приемлемые соли.
Согласно дальнейшему варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где один или несколько остатков имеют следующие значения:
3
3
1
6
1
6
R3 означает Н, F, Cl, Br, CF, OCF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, фенил;
3
1
6
1
6
R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, фенил;
3
1
6
1
6
R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил;
R7, R8 означают Н;
2
3
Х означает (С-С)-алкилен;
m означает 0;
и их физиологически приемлемые соли.
Согласно дальнейшему варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где один или несколько остатков имеют следующие значения:
3
3
1
6
1
6
R3 означает Н, F, Cl, Br, CF, OCF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил;
3
1
6
1
6
R1, R5, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил, фенил;
3
1
6
1
6
R2, R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CF, СООН, СОО-(С-С)-алкил, (С-С)-алкил;
R7, R8 означают Н;
2
3
Х означает (С-С)-алкилен, причем Х связан с циклом в положении 4;
m означает 0;
и их физиологически приемлемые соли.
2
2
Согласно одному варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где Х означает -(СН)-.
2
3
Согласно одному варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где Х означает -(СН)-.
Согласно одному варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где группа -Х-СООН связана с циклом в положении 3.
Согласно одному варианту осуществления, предпочтительны соединения формулы (I), где группа -Х-СООН связана с циклом в положении 4.
Если в соединениях формулы (I) остатки или заместители могут встречаться многократно, то все они, независимо друг от друга, могут иметь указанное значение и быть одинаковыми или разными.
Алкильные, алкенильные, алкинильные и алкиленовые остатки в остатках Х, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 могут быть как линейными, так и разветвленными.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) в форме их солей, рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров и их диастереомеров и их смесей.
Объектом настоящего изобретения, далее, являются как смеси стереоизомеров формулы (I), так и чистые стереоизомеры формулы (I), а также смеси диастереомеров формулы (I), как и чистые диастереомеры. Разделение смесей осуществляют, например, хроматографическим путем.
Настоящее изобретение включает все возможные таутомерные формы соединений формулы (I).
Фармацевтически приемлемые соли по причине их более высокой растворимости в воде по сравнению с исходными, соответственно, базовыми соединениями особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны обладать фармацевтически приемлемым анионом или катионом. Пригодными фармацевтически приемлемыми аддитивными солями кислот предлагаемых согласно изобретению соединений являются соли неорганических кислот, как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изетионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота и винная кислота. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются аммониевые соли, соли щелочных металлов (как натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (как магниевые и кальциевые соли), соли трометамола (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола), диэтаноламина, лизина или этилендиамина.
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом, как, например, трифторацетат, также входят в рамки данного изобретения как полезные промежуточные продукты для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования в случае нетерапевтических, например, in vitro, применений.
Предлагаемые согласно изобретению соединения могут находиться также в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллических полиморфных форм. Все полиморфные формы предлагаемых согласно изобретению соединений входят в рамки настоящего изобретения и составляют дальнейший аспект изобретения.
В нижеследующем контексте все указания на «соединение(ния) согласно формуле (I)» относятся к соединению(ниям) формулы (I), как указанное(ные) выше, а также его(их) солям и сольватам, как описывается в данном контексте.
Под термином «алкильный остаток» понимают линейную или разветвленную углеводородную цепь, как, например, метил, этил, изопропил, трет-бутил, гексил. Алкильные остатки могут быть однократно или многократно замещены, как описано выше.
Настоящее изобретение также охватывает сольваты, гидраты и спиртовые аддукты соединений формулы (I).
Соединение(ния) формулы (I) можно вводить также в сочетании с другими биологически активными веществами.
Количество соединения согласно формуле (I), которое является необходимым для достижения желательного биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, выбранного конкретного соединения, предусматриваемого применения, способа введения и клинического состояния пациента. В основном, суточная доза находится в диапазоне значений от 0,3 мг до 100 мг (в частности, от 3 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может находиться, например, в диапазоне значений от 0,3 мг до 1,0 мг/кг, которая может вводиться более пригодным образом в виде инфузии от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Пригодные инфузионные растворы для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 100 мг, в частности, от 1 нг до 100 мг на миллилитр биологически активного вещества. Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вещества. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг и перорально вводимые разовые лекарственные формы, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 мг до 1000 мг, в частности, от 10 мг до 600 мг, биологически активного вещества. Для терапии вышеуказанных состояний соединения согласно формуле (I) могут использоваться сами по себе как соединение, предпочтительно, однако, они вместе с приемлемым носителем находится в форме фармацевтической композиции. Носитель должен быть, естественно, приемлем в том смысле, что он является совместимым с другими компонентами композиции и не вреден для здоровья пациента. Носитель может представлять собой твердое вещество или жидкость или и то и другое и, предпочтительно, используется вместе с соединением для приготовления готовой лекарственной формы в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05% масс. до 95% масс. биологически активного вещества. Также могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения согласно формуле (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать в соответствии с известными фармацевтическими способами, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой такие, которые пригодны для орального, ректального, локального, перорального (например, сублингвального) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, интрадермального или внутривенного) введения, хотя наиболее пригодный способ введения в каждом отдельном случае зависит от рода и тяжести подвергаемого лечению состояния и от типа используемого в каждом случае соединения согласно формуле (I). Также дражированные готовые лекарственные формы и дражированные лекарственные формы с пролонгированным действием входят в рамки настоящего изобретения. Предпочтительны резистентные к кислоте желудочного сока и желудочному соку готовые лекарственные формы. Пригодные, резистентные к желудочному соку покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозофталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, капсулы-облатки, таблетки для рассасывания или таблетки, которые в каждом случае содержат определенное количество соединения согласно формуле (I); в виде порошков или гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции можно получать, как уже упоминалось, согласно любому пригодному фармацевтическому способу, включающему стадию, в случае которой биологически активное вещество и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов) вводят в контакт. В общем, композиции получают путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или высокодисперсным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, формуют. Так, например, таблетку можно получать тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки можно получать путем таблетирования соединения в свободнотекучей форме в подходящем аппарате, как, например, порошок или гранулят, в случае необходимости, смешанного со связующим, придающим скользкость таблеткам веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным веществом/диспергатором. Формованные таблетки можно получать путем формования порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем, в подходящем аппарате.
Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (сублингвального) введения, включают таблетки для рассасывания, которые содержат соединение согласно формуле (I) вместе с вкусовым веществом, обычно сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые включают соединение в инертной основе, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения включают, предпочтительно, стерильные водные композиции, содержащие соединение согласно формуле (I), которые предпочтительно изотоничны с кровью предусматриваемого реципиента. Эти композиции вводят, предпочтительно, внутривенно, хотя введение можно осуществлять также подкожно, внутримышечно или интрадермально в виде инъекции. Эти композиции предпочтительно можно получать тем, что соединение смешивают с водой и полученный раствор делают стерильным и изотоничным с кровью. Предлагаемые согласно изобретению инъецируемые композиции содержат, в общем, от 0,1% масс. до 5% масс. активного соединения.
Пригодные фармацевтические композиции для ректального введения находятся, предпочтительно, в виде содержащих одноразовую дозу суппозиториев. Их можно получать тем, что соединение согласно формуле (I) смешивают с одним или несколькими обычными носителями, например, масло какао, и образующуюся смесь формуют.
Пригодные фармацевтические композиции для локального применения на коже находятся, предпочтительно, в виде мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. В качестве носителей можно использовать вазелины, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и сочетания двух или нескольких из этих веществ. Биологически активное вещество, в общем, находится в композиции в концентрации от 0,1% масс. до 15% масс., например, от 0,5% масс. до 2% масс.
Также возможно трансдермальное введение. Пригодные фармацевтические композиции для трансдермальных применений могут находиться в виде отдельных пластырей, которые пригодны для долговременного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри содержат, пригодным образом, биологически активное вещество, в случае необходимости, забуференном водном растворе, растворенным и/или диспергированным в улучшающем адгезию средстве или диспергированным в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет примерно от 1% до 35%, предпочтительно, примерно от 3% до 15%. В качестве особой возможности, как, например, описывается в Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986), биологически активное вещество может высвобождаться за счет электротранспорта или ионофореза.
В качестве других биологически активных веществ для комбинированных препаратов пригодны: все антидиабетические средства, которые указаны в Roten Liste 2007, глава 12; все средства для похудания/средства для снижения аппетита, которые указаны в Roten Liste 2007, глава 1; все средства, понижающие уровень липидов в крови, которые указаны в Roten Liste 2007, глава 58. Их можно комбинировать с предлагаемым согласно изобретению соединением формулы (I), в особенности, для синергического усиления действия. Введение комбинации биологически активных веществ можно осуществлять либо путем раздельного введения биологически активных веществ пациенту, либо в форме комбинированных препаратов, где несколько биологически активных веществ находятся в одной фармацевтической композиции. По большей части нижеуказанные биологически активные вещества представлены в словаре Фармакопеи США USAN и международных названий лекарственных средств, Фармакопея США, Роквилл, 2001.

Антидиабетические средства включают инсулин и производные инсулина, как, например, Lantus (см. ) или HMR 1964 или Levemir (инсулиндетемир) или такие, которые описываются в Международной заявке WO-2005/005477 (Novo Nordisk), быстродействующие инсулины (см. патент США 6221633), вводимые путем ингаляции инсулины, как, например, Exubera, или оральные инсулины, как, например, IN-105 (Nobex) или Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), GLP-1-производные или GLP-1-агонисты, как, например, эксенатид, лираглутид или такие, которые указаны в Международных заявках WO-98/08871, WO-2005/027978, WO-2006/037811, WO-2006/037810 фирмы Novo Nordisk A/S, в Международной заявке WO-01/04156 фирмы Zealand или в Международной заявке WO-00/34331 фирмы Beaufour-Ipsen, прамлинтидацетат (симлин; Amylin Pharmaceuticals), BIM-51077, PC-DAC:эксендин-4 (аналог эксендина-4, который ковалентно связан с рекомбинантным человеческим альбумином), агонисты, как, например, описываемые D. Chen и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 943 (2007), такие, как описываемые в Международной заявке WO-2006/124529, а также орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества.
Антидиабетические средства также включают агонисты рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), как, например, описываемые в Международной заявке WO-2006/121860.
Орально эффективные гипогликемические биологически активные вещества предпочтительно включают:
сульфонилмочевины;
бигуанидины;
меглитиниды;
оксадиазолидиндионы;
тиазолидиндионы;
ингибиторы глюкозидазы;
ингибиторы гликогенфосфорилазы;
антагонисты глюкагона;
активаторы глюкокиназы;
ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы;
модуляторы транспортера глюкозы 4 (GLUT4);
ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT);
GLP-1-агонисты;
активаторы калиевого канала, как, например, пинацидил, кромакалим, диазоксид или такие, как описываемые R. D. Carr и др., Diabetes, 52, 2513-2518 (2003), J. B. Hansen и др., Current Medical Chemistry, 11, 1595-1615 (2004), T. M. Tagmose и др., J. Med. Chem., 47, 3202-3211 (2004), или M. J. Coghlan и др., J. Med. Chem., 44, 1627-1653 (2001); или такие, как описываемые в Международных заявках WO-97/26265 и WO-99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S;
ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV);
сенсибилизаторы инсулина;
ингибиторы ферментов печени, которые принимают участие в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза;
модуляторы поглощения глюкозы, транспорта глюкозы и обратной резорбции глюкозы;
ингибиторы 11β-HSD1;
ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР1В);
модуляторы натрийзависимого транспортера глюкозы 1 или 2 (SGLT1, SGLT2);
изменяющие жировой обмен соединения, как антигиперлипидемические биологически активные вещества и антилипидемические биологически активные вещества;
соединения, снижающие потребление пищевых продуктов;
соединения, повышающие термогенез;
модуляторы PPAR и RXR (ретиноид Х - рецептор); и
биологически активные вещества, которые воздействуют на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором HMGCoA-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А), как симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин, L-659699.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором резорбции холестерина, как, например, эзетимиб, тиквесид, памаквесид, FM-VP4 (ситостанол/кампестероласкорбилфосфат; Forbes Medi-Tech, WO-2005/042692, WO-2005/005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO-2005/021497, WO-2005/021495), или с соединениями, как описываемые в WO-2002/066464, WO-2005/000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) или WO-2005/044256 или WO-2005/062824 (Merck & Co.) или WO-2005/061451 и WO-2005/061452 (AstraZeneca AB) и WO-2006/017257 (Phenomix) или WO-2005/033100 (Lipideon Biotechnology AG), или как описываемые в WO-2004/097655, WO-2004/000805, WO-2004/000804, WO-2004/000803, WO-2002/050068, WO-2002/050060, WO-2005/047248, WO-2006/086562, WO-2006/102674, WO-2006/116499, WO-2006/121861, WO-2006/122186, WO-2006/122216, WO-2006/127893, WO-2006/137794, WO-2006/137796, WO-2006/137782, WO-2006/137793, WO-2006/137797, WO-2006/137795, WO-2006/137792, WO-2006/138163.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с Vytorin™, твердой комбинацией эзетимиба с симвастатином.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с твердой комбинацией эзетимиба с аторвастатином.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с твердой комбинацией эзетимиба с фенофибратом.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с твердой комбинацией фенофибрата с розувастатином.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с синордиа (R), твердой комбинацией фенофибрата с метформином.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ISIS-301012, антисмысловым олигонуклеотидом, который способен регулировать ген аполипопротеина В.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистом PPAR(активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами рецептор)-гамма, как, например, розиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (ривоглитазон).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с Competact™, твердой комбинацией пиоглитазонгидрохлорида с метформингидрохлоридом.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с Tandemact™, твердой комбинацией пиоглитазона с глимепридом.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с твердой комбинацией пиоглитазонгидрохлорида с агонистом ангиотензина II, как, например, ТАК-536.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистами PPAR(активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами рецептор)-альфа, как, например, GW-9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674 или такие, как описываемые в WO-2001/040207, WO-2002/096894, WO-2005/097076.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании со смешанными агонистами PPAR (активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами рецептор)-альфа/гамма, как, например, навеглитазар, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE-8042, AVE-8134, AVE-0847, CKD-501 (лобеглитазонсульфат) или как описываемые в РСТ/US 00/11833, PCT/US 00/11490, заявке на патент ФРГ 10142734.4 или в статье J. P. Berger и др., TRENDS in Pharmacological Sciences, 28(5), 244-251 (2005).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистами PPAR(активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами рецептор)-дельта, как, например, GW-501516 или как описываемые в WO-2006/059744, WO-2006/084176, WO-2006/029699, WO-2007/039172 - WO-2007/039178.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с метаглидазеном или с МВХ-2044 или другими частичными агонистами/антагонистами PPAR(активируемый стимулирующими рост пероксисом агентами рецептор)-гамма.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с фибратом, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором МТР(микросомальный белок переноса триглицерида), как, например, имплитапид, BMS-201038, R-103757, AS-1552133 или такие, как описываемые в WO-2005/085226, WO-2005/121091, WO-2006/010423.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором СЕТР(белок переноса сложного эфира холестерина), как, например, торцетрапиб или JTT-705 или такие, как описываемые в WO-2006/002342, WO-2006/010422, WO-2006/012093, WO-2006/073973, WO-2006/072362, WO-2006/097169, WO-2007/041494.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором резорбции желчной кислоты (см., например, патент США 6245744, патент США 6221897 или WO-00/61568), как, например, HMR 1741 или такие, как описываемые в патенте ФРГ 10 2005 033099.1 или патенте ФРГ 10 2005 033100.9, WO-2007/009655-56.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с полимерным адсорбером желчной кислоты, как, например, холестирамин или колесевелам.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с индуктором рецептора LDL (липопротеин низкой плотности; см. патент США 6342512), как, например, HMR1171, HMR1586 или такие, как описываемые в WO-2005/097738.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с усилителем экспрессии АВСА1, как, например, описываемые в WO-2006/072393.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с терапевтическим средством RNAi, которое направлено против PCSK9 (пропротеин-конвертаза-субтилизин/кексин, тип 9).

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с Omacor (омега-3-жирные кислоты; высококонцентрированные этиловые эфиры эйкозапентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором АСАТ(ацил-СоА: холестеринацилтрансфераза), как, например, авасимиб или SMP-797.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с антиоксидантом, как, например, ОРС-14117, пробукол, токоферол, аскорбиновая кислота, β-каротин или селен.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с витамином, как, например, витамин В6 или витамин В12.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с модулятором липопротеин-липазы, как, например, ибролипим (NO-1886).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором АТФ(аденозинтрифосфат)-цитрат-лиазы, как, например, SB-204990.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором сквален-синтетазы, как, например, BMS-188494, TAK-475 или как описываемые в WO-2005/077907, патенте Японии 2007/022943.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с антагонистом липопротеина(а), как, например, гемкабен (CI-1027).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистом GPR109A (агонистом рецептора HM74A; NAR-агонистом (агонистом рецептора никотиновой кислоты)), как, например, никотиновая кислота или «ниацин с пролонгированным высвобождением» в сочетании с МК-0524А или такие, как описываемые в WO-2006/045565, WO-2006/045564, WO-2006/069242, WO-2006/124490, WO-2006/113150, WO-2007/017261, WO-2007/017262, WO-2007/017265, WO-2007/015744, WO-2007/027532.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистом GPR116, как, например, описываемые в WO-2006/067531, WO-2006/067532.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором липазы, как, например, орлистат или цетилистат (ATL-962).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с инсулином.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с сульфонилмочевиной, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, гликлазид или глимепирид.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с усиливающим секрецию инсулина веществом, как, например, КСР-265 (WO-2003/097064) или такие, как описываемые в WO-2007/026761.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистами глюкозозависимого инсулинотропического рецептора (GDIR), как, например, APD-668.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с бигуанидом, как, например, метформин.
Согласно снова одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с меглитинидом, как, например, репаглинид, натеглинид или митиглинид.
Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с комбинацией митиглинида с глитазоном, как, например, пиоглитазонгидрохлорид.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят вместе с комбинацией митиглинида с ингибитором альфа-глюкозидазы.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с тиазолидиндионом, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон или соединения, описываемые в WO-97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation, как, в особенности, 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором α-глюкозидазы, как, напимер, миглитол или акарбоза.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с биологически активным веществом, которое воздействует на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид или репаглинид.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с более, чем одним из вышеуказанных соединений, например, в сочетании с сульфонилмочевиной и метформином, сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином, и т.д.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором гликогенфосфорилазы, как, например, PSN-357 или FR-258900 или такие соединения, как описываемые в WO-2003/084922, WO-2004/007455, WO-2005/073229-31, WO-2005/067932.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с антагонистами рецептора глюкагона, как, например, А-770077 или NNC-25-2504, или как описываемые в WO-2004/100875, WO-2005/065680.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с активаторами глюкокиназы, как, например, R-1511, R-1440, LY-2121260 (WO-2004/063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 или такие, как описываемые в WO-2004/072031, WO-2004/072066, WO-2005/080360, WO-2005/044801, WO-2006/016194, WO-2006/058923, WO-2006/112549, WO-2006/125972, WO-2007/017549, WO-2007/017649, WO-2007/007910, WO-2007/007040-42, WO-2007/006760-61, WO-2007/006814, WO-2007/007886, WO-2007/028135, WO-2007/031739, WO-2007/041365, WO-2007/041366, WO-2007/037534, WO-2007/043638, WO-2007/053345, WO-2007/051846, WO-2007/051845, WO-2007/053765, WO-2007/051847.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором глюконеогенеза, как, например, FR-225654.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибиторами фруктозо-1,6-бисфосфатазы (FBPase), как, например, CS-917 (MB-06322) или МВ-07803 или такие, как описываемые в WO-2006/023515, WO-2006/104030, WO-2007/014619.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с модуляторами транспортера глюкозы 4 (GLUT4), как, например, KST-48 (D.-O. Lee и др., Arzneim.-Forsch. Drug Res., 54(12), 835 (2004)).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистами TNF (фактор некроза опухоли).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистами CRF (кортикотропинвысвобождающий фактор).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистами 5НТ (повторное поглощение серотонина).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистами TR-β (тироидный рецептор).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибиторами глутамин-фруктозо-6-фосфатамидотрансферазы (GFAT), как, например, описываемые в WO-2004/101528.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибиторами дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV), как, например, вилдаглиптин (LAF-237), ситаглиптин (МК-0431), ситаглиптинфосфат, саксаглиптин (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 или его другая соль или такие соединения, как описываемые в WO-2003/074500, WO-2003/106456, WO-2004/037169, WO-2004/50658, WO-2005/058901, WO-2005/012312, WO-2005/012308, WO-2006/039325, WO-2006/058064, PCT/EP 2005/007821, PCT/EP 2005/008005, PCT/EP 2005/008002, PCT/EP 2005/008004, PCT/EP 2005/008283, патенте ФРГ 10 2005 012874.2, патенте ФРГ 10 2005 012873.4, патенте Японии 2006/160733, WO-2006/071752, WO-2006/065826, WO-2006/078676, WO-2006/073167, WO-2006/068163, WO-2006/090915, WO-2006/104356, WO-2006/127530, WO-2006/111261, WO-2007/015767, WO-2007/024993, WO-2007/029086.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с Janumet™, твердой комбинацией ситаглиптинфосфата с метформингидрохлоридом.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибиторами 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11β-HSD1), как, например, BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739 или такие, как описываемые, например, в WO-2001/190090-94, WO-2003/43999, WO-2004/112782, WO-2003/44000, WO-2003/44009, WO-2004/112779, WO-2004/4113310, WO-2004/103980, WO-2004/112784, WO-2003/065983, WO-2003/104207, WO-2003/104208, WO-2004/106294, WO-2004/011410, WO-2004/033427, WO-2004/041264, WO-2004/037251, WO-2004/056744, WO-2004/058730, WO-2004/065351, WO-2004/089367, WO-2004/089380, WO-2004/089470-71, WO-2004/089896, WO-2005/016877, WO-2005/097759, WO-2006/010546, WO-2006/012227, WO-2006/012173, WO-2006/017542, WO-2006/034804, WO-2006/040329, WO-2006/051662, WO-2006/048750, WO-2006/049952, WO-2006/048331, WO-2006/050908, WO-2006/024627, WO-2006/040329, WO-2006/066109, WO-2006/074244, WO-2006/078006, WO-2006/106423, WO-2006/132436, WO-2006/134481, WO-2006/134467, WO-2006/135795, WO-2006/136502, WO-2006/138695, WO-2006/133926, WO-2007/003521, WO-2007/007688, патенте США 2007/066584, WO-2007/047625, WO-2007/051811, WO-2007/051810.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибиторами протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР1В), как описываемые, например, в WO-2001/19830-31, WO-2001/17516, WO-2004/506446, WO-2005/012295, WO-2005/116003, PCT/EP 2005/005311, PCT/EP 2005/005321, PCT/EP 2005/007151, патенте ФРГ 10 2004 060542.4, WO-2007/009911, WO-2007/028145.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с модуляторами натрийзависимого транспортера глюкозы 1 или 2 (SGLT1, SGLT2), как, например, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226 и серглифлозин или как описываемые, например, в WO-2004/007517, WO-2004/52903, WO-2004/52902, PCT/EP 2005/005959, WO-2005/085237, патенте Японии 2004/359630, WO-2005/121161, WO-2006/018150, WO-2006/035796, WO-2006/062224, WO-2006/058597, WO-2006/073197, WO-2006/080577, WO-2006/087997, WO-2006/108842, WO-2007/000445, WO-2007/014895 или описываемые A. L. Handlon в Expert Opin. Ther. Patents, 15(11), 1531-1540 (2005).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с модуляторами GPR119b, как, например, описываемые в WO-2004/041274.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с модуляторами GPR119, как, например, описываемые в WO-2005/061489 (PSN-632408), WO-2004/065380, WO-2007/003960-62 и WO-2007/003964.
Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с модуляторами GPR120.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибиторами гормончувствительной липазы (HSL) и/или фосфолипаз, как, например, описываемые в WO-2005/073199, WO-2006/074957, WO-2006/087309, WO-2006/111321, WO-2007/042178.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибиторами ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС), как, например, такие, как описываемые в WO-1999/46262, WO-2003/72197, WO-2003/072197, WO-2005/044814, WO-2005/108370, патенте Японии 2006/131559, WO-2007/011809, WO-2007/011811, WO-2007/013691.
Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с модуляторами ксантин-оксидоредуктазы (XOR).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором фосфоенолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК), как, например, такие, как описываемые в WO-2004/074288.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором гликогенсинтазокиназы-3-бета (GSK-3-beta), как, например, описываемые в патенте США 2005/222220, WO-2005/085230, PCT/EP 2005/005346, WO-2003/078403, WO-2004/022544, WO-2003/106410, WO-2005/058908, патенте США 2005/038023, WO-2005/009997, патенте США 2005/026984, WO-2005/000836, WO-2004/106343, Европейском патенте 1460075, WO-2004/014910, WO-2003/076442, WO-2005/087727, WO-2004/046117.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором сыворотка/глюкокортикоид-регулируемой киназы (SGK), как, например, описываемые в WO-2006/072354.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с агонистом RUP3-рецептора, как, например, описываемые в WO-2007/035355.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибитором протеинкиназы С-бета (РКС beta), как, например, рубоксистаурин.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с активатором гена, который кодирует мутируемую Ataxia Telangiectasia (АТМ) протеинкиназу, как, например, хлороквин.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с антагонистом эндотелин-А-рецептора, как, например, авосентан (SPP-301).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с ингибиторами «I-каппаВ-киназы» (IKK-ингибиторы), как, например, описываемые в WO-2001/000610, WO-2001/030774, WO-2004/022553, WO-2005/097129.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с модуляторами глюкокортикоидного рецептора (GR), как, например, описываемые в WO-2005/090336, WO-2006/071609, WO-2006/135826.
Согласно дальнейшему варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с
CART-модуляторами (см. «Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice» Asakawa A. и др.: Hormone and Metabolic Research, 33(9), 554-558 (2001));
NPY(нейропептид Y)-антагонистами, как, например, гидрохлорид {4-[(4-аминохиназолин-2-иламино)метил]циклогексилметил}амида нафталин-1-сульфокислоты (CGP 71683A);
антагонистами NPY-5-рецептора, как L-152804 или как, например, описываемые в WO-2006/001318;
антагонистами NPY-4-рецептора, как, например, описываемые в WO-2007/038942;
антагонистами NPY-2-рецептора, как, например, описываемые в WO-2007/038943;
пептидом YY 3-36 (PYY3-36) или аналогичными соединениями, как, например, CJC-1682 (PYY3-36, конъюгированный с человеческим сывороточным альбумином через Cys34) или CJC-1643 (производное PYY3-36, которое конъюгируется in vivo с сывороточным альбумином) или такие, как описываемые в WO-2005/080424, WO-2006/095166;
производными пептида обестатина, как описываемые в WO-2006/096847;
антагонистами CB1R (каннабиноидный рецептор 1) (как, например, римонабант, SR147778, SLV-319, AVE-1625, MK-0364 или его соли или такие соединения, как описываемые, например, в Европейском патенте 0656354, WO-00/15609, WO-02/076949, WO-2005/080345, WO-2005/080328, WO-2005/080343, WO-2005/075450, WO-2005/080357, WO-2001/70700, WO-2003/026647-48, WO-2003/02776, WO-2003/040107, WO-2003/007887, WO-2003/027069, патенте США 6509367, WO-2001/32663, WO-2003/086288, WO-2003/087037, WO-2004/048317, WO-2004/058145, WO-2003/084930, WO-2003/084943, WO-2004/058744, WO-2004/013120, WO-2004/029204, WO-2004/035566, WO-2004/058249, WO-2004/058255, WO-2004/058727, WO-2004/069838, патенте США 2004/0214837, патенте США 2004/0214855, патенте США 2004/0214856, WO-2004/096209, WO-2004/096763, WO-2004/096794, WO-2005/000809, WO-2004/099157, патенте США 2004/0266845, WO-2004/110453, WO-2004/108728, WO-2004/000817, WO-2005/000820, патенте США 2005/0009870, WO-2005/00974, WO-2004/111033-34, WO-2004/11038-39, WO-2005/016286, WO-2005/007111, WO-2005/007628, патенте США 2005/0054679, WO-2005/027837, WO-2005/028456, WO-2005/063761-62, WO-2005/061509, WO-2005/077897, WO-2006/047516, WO-2006/060461, WO-2006/067428, WO-2006/067443, WO-2006/087480, WO-2006/087476, WO-2006/100208, WO-2006/106054, WO-2006/111849, WO-2006/113704, WO-2007/009705, WO-2007/017124, WO-2007/017126, WO-2007/018459, WO-2007/016460, WO-2007/020502, WO-2007/026215, WO-2007/028849, WO-2007/031720, WO-2007/031721, WO-2007/036945, WO-2007/038045, WO-2007/039740, патенте США 2007/0015810, WO-2007/046548, WO-2007/047737);
модулирующими каннабиноидный рецептор 1 / каннабиноидный рецептор 2 (СВ1/СВ2) соединениями, как, например, описываемые в WO-2007/001939, WO-2007/044215, WO-2007/047737;
МС4(меланокортин-4)-агонистами; как, например, [2-(3а-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]-пиридин-5-ил)-1-(4-хлорфенил)-2-оксоэтил]амид 1-амино-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-2-карбоновой кислоты; (WO-01/91752) или LB53280, LB53279, LB53278 или THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 или такие, как описываемые в WO-2005/060985, WO-2005/009950, WO-2004/087159, WO-2004/078717, WO-2004/078716, WO-2004/024720, патенте США 2005/0124652, WO-2005/051391, WO-2004/112793, патенте США 2005/0222014, патенте США 2005/0176728, патенте США 2005/0164914, патенте США 2005/0124636, патенте США 2005/0130988, патенте США 2004/0167201, WO-2004/005324, WO-2004/037797, WO-2005/042516, WO-2005/040109, WO-2005/030797, патенте США 2004/0224901, WO-2005/01921, WO-2005/09184, WO-2005/000339, Европейском патенте 1460069, WO-2005/047253, WO-2005/047251, WO-2005/118573, Европейском патенте 1538159, WO-2004/072076, WO-2004/072077, WO-2006/021655-57, WO-2007/009894, WO-2007/015162, WO-2007/041061, WO-2007/041052;
антагонистами рецептора орексина (например, гидрохлорид 1-(2-метилбензоксазол-6-ил)-3-[1,5]нафтиридин-4-илмочевины (SB-334867-А) или такие, как описываемые, например, в WO-2001/96302, WO-2001/85693, WO-2004/085403, WO-2005/075458, WO-2006/067224);
агонистами рецептора гистамина Н3 (например, соль щавелевой кислоты 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагидроимидазо-[4,5-c]пиридин-5-ил)пропан-1-она (WO-00/63208) или такие, как описываемые в WO-2000/64884, WO-2005/082893, WO-2006/107661, WO-2007/003804, WO-2007/016496, WO-2007/020213);
модуляторами гистамина Н1 / гистамина Н3, как, например, бетагистин, соответственно, его дигидрохлорид;
CRF-антагонистами (например, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфенил)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4-ил]дипропиламин (WO-00/66585));
CRF BP-антагонистами (например, урокортин);
агонистами урокортина;
агонистами бета-3-адренорецептора, как, например, 1-(4-хлор-3-метансульфонилметилфенил)-2-[2-(2,3-диметил-1Н-индол-6-илокси)этиламино]этанолгидрохлорид (WO-01/83451) или солабегрон (GW-427353) или N-5984 (KRP-204) или такие, как описываемые в патенте Японии 20006/111553, WO-2002/038543, WO-2007/048840-843;
агонистами MSH (меланоцитстимулирующий гормон);
антагонистами рецептора МСН (меланинконцентрирующий гормон) (как, например, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 или такие соединения, как описываемые в WO-2005/085200, WO-2005/019240, WO-2004/011438, WO-2004/012648, WO-2003/015769, WO-2004/072025, WO-2005/070898, WO-2005/070925, WO-2004/039780, WO-2004/092181, WO-2003/033476, WO-2002/006245, WO-2002/089729, WO-2002/002744, WO-2003/004027, патенте Франции 2868780, WO-2006/010446, WO-2006/038680, WO-2006/044293, WO-2006/044174, патенте Японии 2006/176443, WO-2006/018280, WO-2006/018279, WO-2006/118320, WO-2006/130075, WO-2007/018248, WO-2007/012661, WO-2007/029847, WO-2007/024004, WO-2007/039462, WO-2007/042660, WO-2007/042668, WO-2007/042669, патенте США 2007/093508, патенте США 2007/093509, WO-2007/048802, патенте Японии 2007/091649);
агонистами ССК-А (как, например, {2-[4-(4-хлор-2,5-диметоксифенил)-5-(2-циклогексилэтил)тиазол-2-ил-карбамоил]-5,7-диметилиндол-1-ил}уксусная кислота (WO-99/15525) или SR-146131 (WO-02/44150) или SSR-125180) или такие, как описываемые в WO-2005/116034);
ингибиторами повторного поглощения серотонина (например, дексфенфлурамины);
смешанными ингибиторами повторного поглощения серотонина/допамина (например, бупропион) или твердыми комбинациями бупропиона с налтрексоном;
смешанными серотонин- и норадренергическими соединениями (например, WO-00/71549);
агонистами 5-НТ-рецептора, как, например, соль щавелевой кислоты 1-(3-этилбензофуран-7-ил)пиперазина (WO-01/09111);
смешанными ингибиторами повторного поглощения допамина/норэпинефрина/ацетилхолина (например, тезофенсины);
агонистами 5-НТ2С-рецептора (как, например, лоркасерингидрохлорид (APD-356) или BVT-933 или такие, как описываемые в WO-2000/77010, WO-2000/77001-02, WO-2005/019180, WO-2003/064423, WO-2002/42304, WO-2005/035533, WO-2005/082859, WO-2006/077025, WO-2006/103511);
модуляторами 5-НТ6-рецептора, как, например, Е-6837 или BVT-74316 или такие, как описываемые, например, в WO-2005/058858, WO-2007/054257;
агонистами рецептора бомбезина (BRS-3-агонисты);
антагонистами рецептора галанина;
гормоном роста (например, человеческий гормон роста или AOD-9604);
высвобождающими гормон роста соединениями (трет-бутиловый эфир 6-бензилокси-1-(2-диизопропиламиноэтилкарбамоил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты (WO-01/85695));
антагонистами усиливающего секрецию гормона роста рецептора (грелин-антагонисты), как, например А-778193 или такие, как описываемые в WO-2005/030734;
агонистами TRH (тиротрофинвысвобождающий гормон; см., например, Европейский патент 0462884);
разъединяющими белок 2- или 3-модуляторами;
агонистами лептина (см., например, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia, «Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity», Drugs of the Future, 26(9), 873-881 (2002));
DA-агонистами (агонисты допамина; бромокриптин, допрексин);
ингибиторами липазы/амилазы (например, WO-00/40569);
ингибиторами диацилглицерин-О-ацилтрансфераз (DGAT), как, например, BAY-74-4113 или как описываемые, например, в патенте США 2004/0224997, WO-2004/094618, WO-2000/58491, WO-2005/044250, WO-2005/072740, патенте Японии 2005/206492, WO-2005/013907, WO-2006/004200, WO-2006/019020, WO-2006/064189, WO-2006/082952, WO-2006/120125, WO-2006/113919, WO-2006/134317, WO-2007/016538;
ингибиторами синтазы жирной кислоты (FAS), как, например, С75 или такие, как описываемые в WO-2004/005277;
ингибиторами стеароил-СоА-дельта-9-дезатуразы (SCD1), как, например, описываемые в WO-2007/009236, WO-2007/044085, WO-2007/046867, WO-2007/046868, WO-2007/0501124;
оксинтомодулином;
олеоилэстроном;
или агонистами или частичными агонистами рецептора гормона щитовидной железы (thyroid hormone receptor agonists), как, например КВ-2115 или такие, как описываемые в WO-2005/8279, WO-2001/72692, WO-2001/94293, WO-2003/084915, WO-2004/018421, WO-2005/092316, WO-2007/003419, WO-2007/009913, WO-2007/039125.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является варениклинтартрат, частичный агонист альфа-4-бета-2-никотинового ацетилхолинового рецептора.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является тродусквемин.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является модулятор фермента SIRT1.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является лептин; см., например, «Perspectives in the therapeutic use of leptin», Salvador Javier; Gomez-Ambrosi Javier; Fruhbeck Gema; Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2(10), 1615-1622 (2001).
Согласно одному варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является дексамфетамин или амфетамин.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является фенфлурамин или дексфенфлурамин.
Согласно еще одному варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является сибутрамин.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является мазиндол или фентермин.
Согласно одному варианту осуществления изобретения, другим биологически активным веществом является производное дифенилазетидинона, как, например, описываемое в патенте США 6992067 или патенте США 7205290.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) вводят в сочетании с балластными веществами, предпочтительно, с нерастворимыми балластными веществами (см., например, Carob/Caromax (Zunft H.J. и др. «Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia», ADVANCES IN THERAPY, 18(5), 230-236 (2001, сентябрь-октябрь). Каромакс представляет собой содержащий кароб продукт, выпускаемый фирмой Nutrinova, Nutrition Specialties and Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Франкфурт-на-Майне). Комбинирование с Caromax можно осуществлять в одной композиции или путем раздельного введения соединений формулы (I) и Caromax. Caromax при этом можно вводить также в форме пищевых продуктов, как, например, в хлебобулочных изделиях или батончиках мюсли.
Понятно, что любое пригодное сочетание предлагаемых согласно изобретению соединений с одним или несколькими из вышеуказанных соединений и, на выбор, с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами рассматривают как подпадающее под объем охраны настоящего изобретения.
Нижеприводимые примеры служат для пояснения данного изобретения, однако, не ограничивая его объема охраны.
Эффективность соединений тестировали следующим образом:
FLIPR-Тест in vitro с рекомбинантными клетками, экспрессирующими GPCR GPR40
2+
Тесты в отношении контролирования функций осуществляли при использовании FLIPR-техники («Fluorescence Imaging Plate Reader» (планшет-ридер с детектированием по флуоресцентной метке); Molecular Devices Corp.). Для этого определяли индуцируемые агонистом изменения внутриклеточной концентрации Са в рекомбинантных НЕК293-клетках, экспрессирующих GPCR GPR40.
2+
50
Для исследований, клетки высевали на 96-луночные титрационные микропланшеты (60000 клеток/лунка) и подвергали культивированию в течение ночи. Среду удаляли и клетки инкубировали в буфере, который содержал флуоресцентный краситель Fluo-4. После этой нагрузки красителем клетки подвергали культивированию, добавляли тестируемое вещество и определяли изменения в отношении внутриклеточной концентрации Са при использовании FLIPR-прибора. Результаты представляли в виде процентного изменения относительно контроля (0 %: не добавлено никакого тестируемого вещества; 100 %: добавлено 10 мкМ линолевой кислоты в качестве стандартного агониста), использовали для расчета кривых доза/действие и определяли значения ЕС (приводящая к 50 %-ному эффекту концентрация).
Таблица 2
Биологическая активность
Пример
EC<sub>50</sub> [мкМ]
7
0,7
9
0,1
11
0,8
14
0,6
21
16,8
24
60,1
26
0,2
29
0,1
30
0,1
Из таблицы можно видеть, что соединения формулы (I) активируют GPR40-рецептор и благодаря этому хорошо пригодны для лечения гипергликемии и диабета. Благодаря соединениям формулы (I) увеличивается выброс инсулина (см. Itoh и др., Nature, 422, 173-176 (2003)).
На основании активирования GPR40-рецептора соединения формулы (I) также можно применять для лечения, соответственно, предотвращения других заболеваний.
Соединения согласно настоящему изобретению в особенности пригодны для лечения и/или предотвращения:
1. - нарушений метаболизма жирных кислот и нарушений использования глюкозы;
- нарушений, в случае которых играет роль резистентность к инсулину;
2. сахарного диабета, в особенности диабета типа 2, включая предотвращение связанных с ним осложнений;
- особыми аспектами в этой связи являются:
- гипергликемия,
- улучшение в отношении резистентности к инсулину,
- улучшение в отношении толерантности глюкозы,
- защита β-клеток поджелудочной железы,
- предотвращение макро- и микроваскулярных заболеваний;
3. различных других болезней, которые могут быть ассоциированы с метаболическим синдромом, соответственно, синдромом Х, как
- увеличение объема живота,
- дислипидемия (например, гипертриглицеридемия и/или низкое содержание липопротеинов высокой плотности (HDL)),
- резистентность к инсулину,
- гиперкоагулируемость,
- гиперурикемия,
- микроальбуминемия,
- тромбозы, состояния гиперкоагулируемости и протромботические состояния (артериальные и венозные),
- высокое кровяное давление,
- сердечная недостаточность, например (однако, не исчерпывающим образом), после инфаркта сердца, гипертензивной болезни сердца или кардиомиопатии;
4. нарушений памяти, умственных дефектов, заболеваний центральной нервной системы, как
- старческое слабоумие,
- болезнь Альцгеймера,
- лечение ухудшенного внимания или бдительности,
- шизофрения.
Соединения формулы (I) можно получать, например, тем, что пригодные исходные вещества формулы (II):
за счет введения во взаимодействие c оксалилхлоридом превращают в хлорангидриды амидов щавелевой кислоты формулы (III):
в пригодных растворителях, как, например, этилацетат или ацетонитрил. Таким образом полученные соединения формулы (III) за счет введения во взаимодействие с аминофенилзамещенными карбоновыми кислотами формулы (IV):
в пригодных растворителях, как, например, ацетонитрил, 1,2-дихлорэтан или дихлорметан, при пригодных температурах, предпочтительно при температуре кипения, превращают в соединения формулы (I).
Ниже подробно описывается общее получение соединений примеров.
Экспериментальная часть
Общая методика
Получение хлорангидрида амида щавелевой кислоты
500 мг Анилина растворяют в 5 мл этилацетата и в течение одного часа добавляют по каплям к раствору 500 мг оксалилхлорида в 5 мл этилацетата. Реакционный раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре и затем концентрируют.
Получение бисамидов щавелевой кислоты формулы (I)
2
Аминофенилзамещенную карбоновую кислоту порциями добавляют к раствору хлорангидрида амида щавелевой кислоты в 10 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 16 часов при температуре 100°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают под вакуумом и, если необходимо, очищают путем флэш-хроматографии (SiO, дихлорметан-изопропанол).
Анализ соединений осуществляют посредством LC/MS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия). Соответствующий молекулярный пик (М+Н)+ в случае всех соединений примеров детектируют путем LC/MS.