Ингибиторы фактора некроза опухоли а и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите

ОБЗОР

Collaboration Joint effects of systolic blood pressure and serum cholesterol on cardiovascular disease in the Asia Pacific region. Circulation 2005;112:3384-90.

119. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937-52.

120. Ильина А.Е., Барскова В.Г.,

Насонов Е.Л. Подагра, гиперурикемия и кардиоваскулярный риск.

Науч-практ ревматол 2009;1:56-62.

121. Walker W., Neaton J.D., Cutler J.A. et al. Renal function change in hypertensive members of the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Racial and treatment effects. The MRFIT Research Group. JAMA 1992;268:3085-91.

122. MacMahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1. Prolonged differences in

blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990;335:765-74.

123. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Роль суточного мониторирования артериального давления в оценке эффективности антиги-пертензивной терапии (Результаты суточного мониторирования артериального давления в программе КЛИП-АККОРД). Cons med 2007;1(прил):18-26.

124. Sega R., Trocino G., Lanzarotti A. et al. Alterations of cardiac structure in patients with isolated office, ambulatory or home hypertension. Data from the general PAMELA population. Circulation 2001;104:1385-92.

125. Verdecchia P., Clement D., Fagard R. et al. Blood Pressure Monitoring. Task force III: Target-organ damage, morbidity and mortality. Blood Press Monit 1999;4:303-17.

126. Benetos A., Safar M., Rudnichi A. et al. Pulse pressure. A predictor of long-term car-

diovascular mortality in a French male population. Hypertension 1997;30:1410-5.

127. White W. Analysis of ambulatory blood pressure data in antihypertensive drug trials. J Hypertens 1991;9:27-32.

128. Fratolla A., Parati G., Cuspidi C. et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability. J Hypertens 1993;11:1133-7.

129. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study. Circulation 2003;107:1401-6.

130. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Prognostic implications of echocardio-graphically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990;322(22):1561-6.

131. Reichek N., Devereux R.B. Left ventricular hypertrophy: relationship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic findings. Circulation 1981;63:1391-8.

Ингибиторы фактора некроза опухоли а и риск сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите

Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов

ФГБУ «НИИР» РАМН, Москва

Применение ингибиторов фактора некроза опухоли а (ФНОа), которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза ревматоидного артрита (РА), является чрезвычайно эффективным и относительно безопасным методом лечения ревматоидного воспаления и может рассматриваться как новое направление в терапии аутоиммунных заболеваний, в основе которых лежит подавление Т- и В-клеточного звена иммунитета. Вместе с тем необходимо проведение проспективных исследований, которые позволят более точно определить значение ФНОа в развитии сердечно-сосудистых катастроф, а его подавления — в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных РА.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, сердечно-сосудистые осложнения, фактор некроза опухоли а, ингибиторы фактора некроза опухоли а.

Контакты: Татьяна Валентиновна Попкова popkovatv@mail.ru

Tumor necrosis factor-а inhibitors and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis T.V. Popkova, D.S. Novikova, E.L. Nasonov

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The use of tumor necrosis factor-а (TNF-а) inhibitors that selectively block important components of the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) is a highly effective and relatively safe treatment for rheumatoid inflammation and can be considered as a new area in the therapy of autoimmune diseases, the basis of which is T- and B-cell immunity suppression. At the same time, it is necessary to conduct prospective studies that will be able to more exactly define the implication of TNF-а in the development of cardiovascular catastrophes and its inhibition in the prevention of cardiovascular events in patients with RA.

Key words: rheumatoid arthritis, cardiovascular events, tumor necrosis factor-а, tumor necrosis factor-а inhibitors.

Contact: Tatiana Valentinovna Popkova popkovatv@mail.ru

Одной из основных причин летальности при РА являют- Данные метаанализа, включавшего более 40 тыс. паци-

ся сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда — ентов с РА, свидетельствуют о повышении при этом заболе-

ИМ, инсульт и внезапная сердечная смерть), обусловлен- вании частоты ИМ, инсульта и сердечной недостаточности

ные ранним развитием и быстрым прогрессированием ате- в 2 раза по сравнению с общей популяцией [4]. Относитель-

росклероза (АС) сосудов [1—3]. ный риск (ОР) развития сердечно-сосудистых осложнений

ОБЗОР

(ССО) у пациентов с РА выше, чем при сахарном диабете (СД) 2-го типа и остеоартрозе [5, 6].

Сердечно-сосудистые катастрофы при РА характеризуются множественным поражением коронарных сосудов; ранними рецидивами острого коронарного синдрома; увеличением летальности после первого ИМ; высокой частотой безболевой ишемии миокарда и «бессимптомного» ИМ (ОР 5,8 и 2,13 соответственно) [7—11]. У больных РА отмечены низкий процент «критических» стенозов коронарных артерий и одновременно высокая частота «ранних» бляшек и более выраженные признаки воспаления сосудистой стенки [12].

Клинические проявления АС (стенокардия, ИМ, поражение мозговых и периферических артерий) наблюдаются у 20—25% пациентов с РА. Субклинические признаки — дисфункция эндотелия, снижение эластичности мелких и крупных сосудов, увеличение системной сосудистой резистентности, толщины комплекса интима — медиа (КИМ) сонных артерий и формирование атеросклеротических бляшек регистрируются значительно чаще (35—50%), причем степень выраженности этих изменений нарастает с увеличением длительности болезни [11, 13—15].

В многочисленных исследованиях показано, что при РА развитие АС и связанных с ним проявлений обусловлено не только традиционными факторами риска, но и иммуновос-палительными механизмами, лежащими в основе патогенеза этих заболеваний [1, 16]. Субклиническое (low grade) и выраженное (high grade) воспаление в сосудистой стенке, свойственное хроническим воспалительным заболеваниям, создает предпосылки для раннего развития атеросклеротического поражения сосудов и обусловленных им ССО [17, 18]. Началу заболевания предшествует накопление традиционных факторов риска, а затем на фоне системного ревматоидного воспаления развиваются клинические проявления АС [19]. Так, по данным ряда авторов [10, 20], отмечено резкое увеличение (на 60%) риска развития ИМ сразу после дебюта РА.

Показано, что важную роль в развитии ССО при РА играет тяжесть заболевания, характеризующаяся высоким суставным счетом, наличием внесуставных проявлений, выраженной функциональной недостаточностью суставов, позитивностью в отношении ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду и высоким уровнем маркеров воспаления (СОЭ, СРБ, ИЛ6) [21—27].

При стратификации количества факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний показано, что у больных РА риск ССО в 7 раз выше (ОР 7,47; 95% ДИ 4,2—10,7) при сочетании >2 традиционных и 3 РА-связанных факторов риска [28].

Для понимания роли системного воспаления в развитии сердечно-сосудистых катастроф у больных РА принципиальное значение имеет концепция о сходстве патогенетических механизмов аутоиммунного воспаления и АС. Многие иммунологические маркеры АС в высоких концентрациях определяются за несколько лет до развития РА и, с одной стороны, являются предикторами атеротромботиче-ских осложнений, ассоциируясь с традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, а с другой — отражают течение хронического воспалительного процесса при РА [11, 13, 26, 29—32].

При хронической активизации иммунного ответа наблюдается гиперпродукция провоспалительных (ФНОа, ИЛ6, 1|3, 8, 12, 15, 7) и относительная недостаточность син-

теза антивоспалигельных (ИЛ4, 10, антагониста рецептора ИЛ1, ТФР|3) цитокинов. Дисбаланс цитокиновой сети способствует развитию сосудистых нарушений и составляет основу атеротромбоза: дисфункции эндотелия, вазоконстрик-ции, перекисного окисления липидов и липопротеидов, гиперкоагуляции, приводя в дальнейшем к формированию и дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитию ССО [13, 33-36].

Примечательно, что клеточный состав атеросклеротической бляшки и воспалительного инфильтрата синовиальной оболочки при РА сходен (локальное накопление моноцитов, макрофагов, Т-клеток) [37]. Доказано, что при АС и РА существует сходный профиль активизации системного и местного иммунитета (усиление ТЫ-иммунного ответа): активизация Т-клеток и тучных клеток, продукция провоспалительных цитокинов, повышение уровня а-металлопротеиназ, способствующее разрушению внеклеточного матрикса, а также увеличение экспрессии молекул адгезии лейкоцитов [38, 39]. Цитокины играют двойственную роль: ТЫ-зависимые и про-воспалительные цитокины способствуют развитию и прогрессированию АС, в то время как антивоспалительные ци-токины, связанные с регуляторными Т-клетками, демонстрируют отчетливое антиатерогенное действие [40]. Наряду с активированными Т-клетками и макрофагами атеросклеротическая бляшка содержит небольшое количество активированных В-клеток, тучных и дендритных клеток.

Имеются данные о клональной экспансии СБ4+СБ28-Т-клеток в нестабильной атеросклеротической бляшке у пациентов с нестабильной стенокардией. В периферической крови у пациентов с РА наблюдается увеличение количества СБ4+СБ28- Т-лимфоцитов, коррелирующее с выраженностью дисфункции эндотелиальных клеток и атеросклеротическим поражением сонных артерий. При этом ФНОа подавляет экспрессию СБ28 на мембране СБ4+ Т-лимфоцитов [41].

Таким образом, аутоиммунное воспаление - основной фактор риска развития клинических и субклинических проявлений АС, поэтому не случайно хронический воспалительный артрит служит естественной моделью для изучения АС, а ускоренное развитие последнего фактически можно рассматривать как своеобразное системное проявление РА.

Поскольку хроническое воспаление и аутоиммунные нарушения играют ключевую роль в развитии АС и связанных с ним ССО при РА, важное место в их профилактике занимает эффективная противовоспалительная терапия. Адекватный контроль воспаления позволяет снижать риск сосудистых катастроф. В связи с этим несомненный интерес представляет изучение кардиоваскулярных эффектов генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза РА [42-49]. Полагают, что эти препараты, с одной стороны, оказывают антиатерогенное действие за счет подавления «воспалительного» компонента атеротромбоза, а с другой - могут негативно влиять на сосудистую стенку, систему транспорта холестерина (ХС) крови и коагуляции, увеличивая риск сердечно-сосудистых катастроф.

ФНОа и сердечно-сосудистые эффекты

ФНОа — один из ключевых медиаторов атерогенеза, поскольку он индуцирует дисфункцию эндотелия; усиливает экспрессию клеточных молекул, способствующих миграции лейкоцитов в сосудистую стенку; участвует в дестабилиза-

ОБЗОР

ции атеросклеротической бляшки; подавляет антикоагу-лянтные и усиливает прокоагулянтные свойства сосудистого эндотелия; индуцирует нарушение сократимости миокарда; задействован в синтезе СРБ [50]. Интраартериальное введение ФНОа здоровым добровольцам вызывает нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации и увеличение концентрации ИЛ6 [51]. По данным экспериментальных исследований [52], у мышей, лишенных гена ФНОа, не развивается гиперплазия интимы артерии после ее механического повреждения. В клинических исследованиях [53—55] показано, что увеличение концентрации ФНОа коррелирует с развитием АС и его осложнений. ФНОа влияет на обмен липидов, метаболизм глюкозы и энергетический обмен [13].

Ингибиторы ФНОа и сердечно-сосудистые осложнения

Ингибиторы ФНОа подавляют продукцию провоспали-тельных и проатерогенных медиаторов — СРБ, ИЛ6, ФНОа, клеточных молекул адгезии; вызывают деплецию CD4+CD28- Т-лимфоцитов, играющих важную роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки, увеличивают количество эндотелиальных прогениторных клеток, недостаток которых ассоциируется с риском развития ССО [41, 56].

Влияние ингибиторов ФНОа на сердечно-сосудистую систему разнообразно и неоднозначно (табл. 1). С одной стороны, данные клинико-эпидемиологических исследований [57—60] свидетельствуют о снижении частоты ССО у пациентов, леченных ингибиторами ФНОа, по сравнению с пациентами, не получавшими биологические агенты, а с другой [61—65] — демонстрируют отсутствие уменьшения риска развития ИМ при использовании этих препаратов.

Анализ трех когортных исследований [57, 58, 60] показал уменьшение случаев ССО у пациентов с РА, леченных ингибиторами ФНОа, на 54, 82 и 61% соответственно. Однако L.T Jacobsson и соавт. [57] не учитывали основные факторы риска (возраст, пол, курение, длительность и активность заболевания). W.G. Dixon и соавт. [64], анализируя данные британского регистра по использованию биологических

Таблица 1.

агентов в ревматологии, отметили отсутствие снижения частоты ИМ у 8670 больных РА, леченных ингибиторами ФНOa, по сравнению с 2170 пациентами с активным РА, получавшими терапию традиционными базисными противовоспалительными препаратами - БПВП ^Р 1,44; 95% ДИ 0,56-3,67), с поправкой на основные факторы риска, тяжесть заболевания и сопутствующую терапию в течение 1,5 лет наблюдения. Oднако была констатирована меньшая частота ИМ в группе больных, «ответивших» по критериям EULAR на терапию ГИБП в течение 6 мес, по сравнению с «не ответившими» на нее ^Р 0,36; 95% ДИ 0,19-0,69). По данным большого много центрового исследования QUEST-RA [59], включавшего 4363 пациента с РА, длительное использование ингибиторов ФНOa также ассоциировалось со снижением CCO фР 0,64; 95% ДИ 0,49-0, 83), ИМ фР 0,42; 95% ДИ 0,21-0,81). При использовании комбинированной терапии ингибиторами ФНOa и метотрексатом (МХ) у пациентов с РА G. Sing [66] выявил уменьшение риска развития ИМ на 80%. При этом автор не отметил снижения риска ИМ у больных, принимающих только ингибиторы ФНOa, МT или другой БПВП (при проведении анализа данных учитывалось влияние 38 факторов). По данным D.H. Solomon и соавт. [62], у больных РА, получавших ГИБП, риск ИМ существенно не отличался от такового у пациентов, которым назначали монотерапию МT или которые не использовали БПВП. Данные шведского регистра [67], включающего 6000 пациентов с РА, свидетельствуют об отсутствии ассоциации между применением ингибиторов ФНOa в первый год заболевания и развитием острого коронарного синдрома - ORC ^Р 0,8; 95% ДИ 0,52-1,24). В исследовании случай - контроль, проведенном в рамках данного регистра, также не выявлено увеличения риска OEC у больных РА с хорошим/удовлетворительным ответом по критериям EULAR через 3 и 6 мес лечения ингибиторами ФНOa ^Р 1,7; 95% ДИ 0,5—5,1 и Or 1,5; 95% ДИ 0,3—6,9 соответственно).

В ряде исследований [63, 65] продемонстрировано отсутствие связи риска развития CCO, обусловленных атероскле-

Влияние ингибиторов ФНОа на риск развития ССО у больных РА

Исследование Год Дизайн Число Исходы Число ОР

исследования больных событий

L.T. Jacobsson и соавт. [57]

S. Suissa и соавт. [61]

2008

Когортное

2006 Контролируемое*

D.H. Solomon и соавт. [62] 2006 Контролируемое*

983 CCO: ИМ, инсульт, ХСН, 98 0,46

разрыв аневризмы аорты

6138 ИМ 558 1,3

10870 ИМ 438 1,7

W.G. Dixon и соавт. [64] 2007 Когортное 10755 ИМ 80 0,81

L. Carmona и соавт. [58] 2007 Когортное 1578 ИБС, сердечно-сосудистая 22,24 0,18 (0,05-0,61),

смертность 0,58

F. Wolfe и K. Michaud [63]

2008 Контролируемое

17738

ИМ

255

1,1

А. Naranjo и соавт. [59] 2008 Перекрестное 4363 ИМ 140 0,42

J.D. Greenberg и соавт. [60] 2011 Когортное 17974 ИМ, T^A инсульт, сердечно- 88 0,39

(регистр Corrona) сосудистая летальность

Z. Al-Aly и соавт. [65] 2011 Когортное** 20811 ССЗ, инсульт, заболевания 9121 0,96

периферических артерий

Примечание. * - биологические агенты: ИНФ, ЭTЦ; ** - ИНФ, ЭTЦ, АДА. TK4 - транзиторная ишемическая атака.

ОБЗОР

ротическим поражением сосудов, с применением ингибиторов ФНOa у больных РА по сравнению с пациентами, получавшими БПВП. В то же время Z. Al-Aly и соавт. [65] отметили снижение риска развития инсульта на 17% при использовании ингибиторов ФНOa ^Р 0,83; 95% ДИ 0,7—0,98; р=0,02) и сердечно-сосудистых событий у пациентов с РА моложе 63 лет на 10% ^Р 0,9, 95% ДИ 0,83—0,98; р=0,01).

Суммируя указанные данные, С. Barnabe и соавт. [68] провели метаанализ 3 рандомизированных клинических исследований - РКИ (n=2126) и 13 наблюдательных исследований (n=106 202), в которых изучали влияние ингибиторов ФНOa на развитие сердечно-сосудистых событий (наблюдение — от 26 нед до 5 лет) у больных РА. Данные этих работ свидетельствуют о снижении риска развития всех сердечнососудистых событий — ИМ, хронической сердечной недостаточности (ХСН) и инсульта ^Р 0,46; 95% ДИ 0,28—0,77). В наблюдательных исследованиях отмечено уменьшение частоты развития ИМ на 20% ^Р 0,81; 95% ДИ 0,68—0,96), инсульта — на 30% ^Р 0,69; 95% ДИ 0,53—0,89), по данным рандомизированных плацебоконтролируемых исследований также наблюдалось снижение риска CCO ^Р 0,85; 95% ДИ 0,28—2,59), однако результаты статистически недостоверны.

Tаким образом, эти работы подтверждают ключевую роль воспаления в развитии ИМ при РА, а большинство проведенных исследований демонстрируют положительное влияние ингибиторов ФНOa на риск развития ИБС и исходов, связанных с сердечно-сосудистыми катастрофами, у больных РА.

Для РА характерно бессимптомное течение ХСН, предикторами которой является дисфункция миокарда, в частности нарушение диастолической функции левого желудочка, снижение фракции сердечного выброса и увеличение массы левого желудочка. Важная роль в развитии ХСН принадлежит ФНOa, непосредственно влияющему на кардио-миоциты и функцию эндотелия [69, 70].

По некоторым данным [71, 72], применение ингибиторов ФНOa при умеренной и тяжелой ХСН не приводит к улучшению состояния больных, а высокие дозы инфликси-маба (ИНФ) даже ухудшают течение ХСН. К настоящему времени в РКИ, посвященных ингибиторам ФНOa, не отмечено увеличения частоты сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе ХСН при ревматических заболеваниях [73]. Поскольку в данные исследования обычно включали пациентов без существенной сопутствующей патологии и отсутствуют унифицированные критерии диагностики ХСН, их результаты могут быть не вполне достоверными. По данным FDA [74], после лечения ингибиторами ФНOa у 50% больных РА с впервые выявленной ХСН отсутствовали факторы риска сердечной недостаточности, 25% были моложе 50 лет. По немногочисленным сведениям, частота ХСН колеблется от 0,11% при применении адалимумаба (АДА) [75] до 0,3% при лечении ИНФ [76, 77]. В последнем метаанализе безопасности АДА при РА новые случаи ХСН зафиксированы у 0,3% больных, ухудшение течения ХСН — у 7%, при этом общая частота ХСН во всех РКИ составила 0,28 события на 100 пациентов/лет [78]. Как показала оценка выживаемости больных после завершения исследований, частота ХСН для АДА составляет 0,06 на 100 пациентов/лет, для этанерцепта (ЭТО) — 0,04 на 100 пациентов/лет [78, 79].

В последнее время при ранней диагностике сердечной недостаточности при РА проявляют повышенный интерес к

изучению нейрогормональной активизации и роли мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Показано, что у пациентов с РА уровень этого пептида в плазме повышен и ассоциируется с острофазовыми показателями и нарушением работы сердца [80—83]. M.J. Peters и соавт. [84] проанализировано влияние АДА на уровень NT-proBNP у больных с высокой активностью РА без признаков сердечной недостаточности. Через 4 мес лечения наблюдалось снижение его концентрации в среднем на 18%, при этом изменение значений NT-proBNP коррелировало со снижением уровня COЭ, пульсового и систолического АД.

Продемонстрировано снижение частоты ХСН на фоне применения ИНФ и ЭTЦ (3,1%) по сравнению с больными РА, не получавшим ГИБП (3,8%) [85]. При этом частота новых случаев ХСН составила 0,4%, и они не были связаны с приемом ингибиторов ФНOa. В когорте больных РА (n=41 885) прием ИНФ и ЭTЦ ассоциировался с низким риском госпитализации, обусловленной ХСН ^Р 0,5; 95% ДИ 0,2-0,9) по сравнению с больными, не принимавшими БПВП, даже после поправки на прием глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов [86]. Oд-нако аналогичные эффекты отмечены и при использовании МT ^Р 0,8; 95% ДИ 0,6—1,0), что, возможно, связано с контролем воспаления БПВП и не является уникальным свойством ингибиторов ФНOa.

В другом исследовании [86] оценивали риск развития ХСН у пациентов с РА и болезнью Крона моложе 50 лет на фоне лечения ИНФ/ЭTЦ по сравнению с БПВП. У пациентов с РА (n=2121) и болезнью Крона (n=1897), которых наблюдали в течение 18 мес, отмечено всего 9 случаев ХСН (0,2%). OР развития ХСН на фоне применения ГИБП при РА составил 4,3%, при болезни Крона — 1,2%, но различия не достигли статистической значимости в связи с небольшим количеством случаев ХСН.

В когортах больных РА, получавших (регистр BIOBADASER) и не получавших (регистр EMECAR) ингибиторы ФНOa, соотношение риска общей смертности составило: OР 0,3; 95% ДИ 0,02—0,5, сердечно-сосудистой: OР 0,6; 95% ДИ 0,2—1,4, хотя отмечено значительное увеличение числа случаев инфекционных осложнений. Пациенты имели сходный кардиоваскулярный профиль, однако больные, вошедшие в регистр EMECAR, были старше, чаще курили и отличались более низкой активностью заболевания [58].

По данным шведского регистра биологических агентов при РА (ARTIS) [42], включившего 6403 больных с 8-летним сроком наблюдения, пациенты с РА, леченные ингибиторами ФНOa, имеют повышенный риск сердечно-сосудистой смертности по сравнению с общей популяцией (SMR 1,57), но более низкий риск по сравнению с больными, не прошедшими отбор для лечения ГИБП ^Р 0,85; 95% ДИ 0,77—0,95), что, возможно, связано с адекватным контролем заболевания.

Tаким образом, к настоящему времени отсутствуют правильно спланированные исследования, доказывающие неблагоприятное влияние ингибиторов ФНOa на течение ХСН. Более того, противовоспалительное действие этих препаратов может предотвращать их отрицательное влияние на сердечную мышцу при РА. Oднако до появления результатов большего количества адекватных РКИ трудно избежать рекомендации ограничить использование ингибиторов ФНOa у больных ХСН, особенно с высоким функциональным классом [73, 87].

ОБЗОР

Таблица 2. Влияние ингибиторов ФНОа на ПЗВД и толщину КИМ сонных артерий у больных РА

Исследование Год Число больных/ Результат

длительность исследования

наблюдения

M.A. Gonzales-Gay и соавт. [94]

C. Gonzales- Juataney и соавт. [95]

D. Hurliman [93]

C. Gonzales-Juataney и соавт. [91] F. Del Porto и соавт. [89]

P.I. Sidiropoulos и соавт. [90]

J. Bathon и соавт. [92] Собственные данные

2006 7/48 нед Увеличение ПЗВД, снижение индекса атерогенности

2004 7/48 нед Увеличение ПЗВД, возвращение к исходному уровню на 4 нед

2002 28/12 нед Увеличение ПЗВД, снижение уровня СРБ, СОЭ

2006 8/3 года Увеличение толщины КИМ на фоне сохраняющейся активности воспаления

2007 39/12 мес Уменьшение толщины КИМ на фоне снижения активности заболевания

2009 -/18 мес Отсутствие изменений толщины КИМ

2011 -/5 лет Тенденция к увеличению толщины КИМ

2009-2011 50/12 мес

Oтсyтствие изменений ПЗВД и толщины КИМ на фоне снижения активности заболевания

Tерапия ингибиторами ФНOa переносится хорошо. Oд-нако в проспективном двойном слепом плацебоконтролиру-емом исследовании [88] описаны кратковременные проарит-могенные (желудочковая тахикардия, атриовентрикулярная блокада III степени, выраженная синусовая брадикардия) эффекты ИНФ, развившиеся в течение суток после внутривенного введения препарата, что требует мониторирования больных в первые несколько дней после введения ИНФ.

Существуют противоположные данные о влиянии ингибиторов ФНOa на выраженность атеросклеротического поражения сонных артерий (табл. 2). Tак, F. Del Porto и соавт. [89] наблюдали уменьшение толщины КИМ сонных артерий при эффективном снижении активности заболевания, что подчеркивает механизм влияния ингибиторов ФНOa на ранние признаки АС через подавление воспаления. P.I. Sidiropoulus и соавт. [90], C. Gonzales-Juataney и соавт. [91], J. Bathon и соавт. [92] указывают на увеличение толщины КИМ сонных артерий или на отсутствие ее изменений.

При РА ИНФ может улучшать эндотелий-зависимую вазодилатацию, не влияя на эндотелий-независимую вазо-дилатацию, через 12 и 48 нед терапии [93, 94]. По другим данным [95], ИНФ улучшал эндотелиальную функцию, хотя положительный эффект оказался неустойчивым. Нарастание показателей поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД) наблюдалось на 2-й и 7-й день после введения препарата, на 4-й неделе терапии значения эндотелиальной функции возвращались к исходному уровню. В дальнейшем C. Irace и соавт. [96] подтвердили временное увеличение ПЗВД после инфузии ингибиторов ФНOa, но предположили, что этот эффект был обусловлен системной вазоконст-рикцией, вероятно, из-за антагонизма вазодилататорных свойств ФНOa, а не из-за улучшения функции клеток эндотелия. Позднее P.I. Sidiropoulus и соавт. [90] сообщили об улучшении показателей эндотелиальной функции в течение 18 мес лечения ингибиторами ФНOa.

По данным нашего исследования, в котором изучали влияние ИНФ на субклинические показатели атеросклероза у пациентов с РА в течение 12 мес наблюдения, на фоне снижения активности заболевания наблюдалось отсутствие изменений ПЗВД и толщины КИМ, что совпадает с результатами других авторов [90] (см. табл. 2).

В 4 исследованиях [97—100] оценивали воздействие ингибиторов ФНОа на артериальную ригидность при РА, при этом изменений индекса аугментации (соотношение величины отраженной и прямой пульсовой волны) не выявлено, однако отмечалось значительное снижение такого предиктора ССО [101], как скорость пульсовой волны [98—100].

При изучении влияния АДА (8 пациентов с РА длительностью менее 1 года) на ранние проявления атеросклеротического поражения сосудов (ПЗВД, артериальная ригидность, толщина КИМ сонных артерий) выявлено улучшение функции эндотелия (р<0,05), уменьшение толщины КИМ на 11,9% (р=0,002), показателей ригидности сосудов (с 5,86+1,85 до 5,46+1,52 м/с) через 24 нед лечения. Указанные изменения ассоциировались со снижением активности РА (уменьшение уровня СРБ, индекса активности) [102]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что раннее назначение АДА имеет большое значение для профилактики сосудистых нарушений у больных РА.

Ингибиторы ФНОа и система транспорта холестерина крови

Для понимания характера изменений липидного профиля у больных РА следует рассмотреть причины и механизмы дислипидемии, поскольку в большинстве работ проводится анализ влияния ГИБП на липид-белковый профиль крови.

Хроническое воспаление играет важную роль в развитии нарушений, связанных с системой транспорта ХС, что может быть следствием как системного воспаления, так и фармакотерапии [103, 104]. У пациентов с РА за несколько лет до клинической манифестации заболевания наблюдаются повышение уровня ХС, триглицеридов (ТГ) и снижение концентрации ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП) [19, 105]. При активном РА нарушения липидного спектра крови характеризуются снижением концентрации атероген-ных липидов: ХС, ТГ, но в большей степени — антиатероген-ных липопротеидов: ХС ЛВП, что приводит к увеличению индекса атерогенности. При воспалении под действием сывороточного амилоидного белка А (SAA), гаптоглобина и фосфолипазы А2 частицы ЛВП приобретают провоспали-тельные свойства [106]. При РА такие провоспалительные частицы ЛВП встречаются в 5 раз чаще (20%), чем в контрольной группе (3,1%) [107]. Данные исследований [108, 109] указывают на ассоциацию между уровнем СРБ, цитоки-

ОБЗОР

Таблица 3. Влияние ингибиторов ФНОа на липидный спектр крови у больных РА

Исследование Год Число больных/ Результат

длительность исследования

наблюдения

B. Seriolio и соавт. [119]

M.J.L. Peters и соавт. [120]

O. Saiki и соавт. [121]

C. Irace и соавт. [96]

E. Cauza и соавт. [118]

C. Popa и соавт. [114]

C. Popa и соавт. [115]

M. Vis и соавт. [113]

D.N. Kiortis и A.K. Mavridis [117] Собственные данные

2006

2007

2007

2004 2002

2005

2006

34/24 нед

80/48 нед

43/24 нед 10/6 нед 7/6 нед 33/12 нед 55/24 нед

2005 69/6 нед

2006 82/24 нед

2009-2011 50/12 мес

Увеличение уровня ХС, ХС ЛВП при неизменном содержании ТГ, ХС ЛНП. Снижение показателя ОЛ828

Увеличение уровня ХС и ХС ЛВП, индекса атерогенности; к 48 нед эти показатели возвращались к исходным значениям

Увеличение уровня ХС, ТГ

Увеличение уровня ХС, ХС ЛВП

Увеличение уровня ТГ и снижение содержания ХС ЛВП

Увеличение уровня ХС ЛВП. Содержание ТГ и ХС ЛНП не изменялось

Снижение уровня ТГ и увеличение содержания ХС ЛВП, снижение показателя ОЛ828

Увеличение уровня ХС, ХС ЛВП, снижение показателя ОЛ828, содержание ТГ и ХС ЛНП не изменилось

Увеличение уровня ХС, ТГ. Содержание ХС ЛНП и ХС ЛВП не изменилось

Увеличение уровня ХС ЛВП, снижение индекса атерогенности на фоне уменьшения активности воспаления

нов, клеточных молекул адгезии и показателями липидного спектра крови, подтверждая концепцию о вкладе хронического воспаления в развитие дислипидемии при РА.

В настоящее время большинство работ [96, 110—121] посвящено изучению влияния ингибиторов ФНOa на липидный спектр крови у пациентов с РА (табл. 3). Их результаты противоречивы. Tак, в исследовании M. Vis и соавт. [113] отмечено значительное повышение уровня общего ХС и ХС ЛВП после 6 нед лечения ИНФ, что не сопровождалось положительным влиянием на атерогенные показатели, а длительность действия сохранялась до 30 нед. C. Popa и соавт. [114] сообщили об аналогичном увеличении уровня ХС, ХС ЛВП без изменения содержания TT, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП), атерогенного индекса (ХС ЛНП/ХС ЛВП) после 2 нед терапии АДА. В ходе наблюдения выявлена корреляция между уменьшающейся воспалительной активностью заболевания (СРБ, COЭ) и нормализацией концентрации антиатерогенного ХС ЛВП. Авторы предположили, что применение ингибиторов ФНOa может способствовать улучшению прогноза ССЗ при РА. Эти же авторы [115] позже установили, что эффект сохраняется на протяжении 6 мес на фоне введения АДА. Представляют интерес данные E. Spanakis и соавт. [116], которые также оценивали влияние ингибиторов ФНOa на дислипидемию, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями (РА, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит). Авторы выявили повышение уровня ХС ЛВП, существенное увеличение концентрации TT, а отношения TT/ХС ЛВП и ХС ЛНП/ХС уменьшились только после 1 мес наблюдения. У пациентов с исходно высоким уровнем ХС ЛНП отношение ХС ЛНП/ХС ЛВП снизилось за весь период наблюдения, тогда как отношение TT/ХС ЛНП уменьшилось к 1-му и 3-му месяцу терапии. Результаты работы показывают, что ингибиторы ФНOa вызывают небольшое, но длительно сохраняющееся увели-

чение уровня ХС ЛВП, что в свою очередь может благоприятно влиять на показатели сердечно-сосудистого риска у пациентов с хроническим воспалительным артритом.

В противоположность приведенным выше данным Кіогібіб и А.К. МаугіїіІБ [117] показали, что терапия ИНФ не воздействует на липидный профиль крови, поскольку ни ХС ЛНП, ни соотношения ХС/ХС ЛВП и ТГ/ХС ЛВП существенно не изменились за 6 мес лечения [31]. С. Ігасе и соавт. [96] на следующий день после инфузии ИНФ отметили значительное уменьшение уровня ХС ЛВП, который возвращался к исходному на 6-й неделе терапии. Е. Саша и соавт. [118] сообщили о неблагоприятном влиянии ингибиторов ФНОа: повышение концентрации ТГ и низкий уровень ХС ЛВП после 6 нед лечения 7 больных РА и 8 больных псориатическим артритом. Поскольку группа пациентов была небольшой и разнородной, здесь нельзя исключить возможность получения случайных результатов. Данные исследований [119—121] также противоречивы, возможно, из-за различий в активности заболевания и изменений сопутствующей терапии.

В 18 исследованях (п=727) [110], проведенных с 2002 по 2008 г. и посвященных анализу влияния ГИБП (в основном ингибиторов ФНОа) на систему транспорта ХС у пациентов с хроническими воспалительными артритами, зафиксированы и повышение (на 14,8%), и снижение (на 4%) уровня ХС, и отсутствие изменений этого показателя при лечении ингибиторами ФНОа. Важно, что в большинстве исследований отмечено увеличение (на 13,1%) уровня антиатеро-генного липопротеида (ХС ЛВП) либо отсутствие изменений его концентрации при значительном уменьшении воспалительной активности заболевания (СРБ, СОЭ). Похожие результаты получены в отношении индекса атерогенно-сти, который был либо снижен на 7,26%, либо не изменен.

Данные метаанализа [112] (32 статьи, в том числе 13 проспективных наблюдений), посвященного влиянию ингиби-

ОБЗОР

торов ФНОа на липидный профиль крови, продемонстрировали, что длительное применение ингибиторов ФНОа ассоциируется с увеличением уровня ХС ЛВП (на 0,27 ммоль/л, р<0,0001) и ХС (на 0,27 ммоль/л, р=0,03), при этом концентрация ХС ЛНП и индекс атерогенности не изменялись. При длительном применении (22—52 нед) указанных препаратов наблюдалось повышение уровня ТГ (на 0,28 ммоль/л) и снижение уровня апоВ/апо А1 (на 0,3), р<0,0001 во всех случаях. Результаты этого анализа позволили сделать вывод, что предполагаемый кардиопротективный эффект ингибиторов ФНОа у больных РА нельзя объяснить количественными изменениями липидов и липопротеидов крови, поскольку при длительном применении этих препаратов не наблюдается положительного влияния на уровни ате-рогенного липопротеида (ХС ЛНП) и индекс атерогенности. Увеличение концентрации ХС ЛВП можно рассматривать как благоприятный эффект, однако для подтверждения этого необходимы длительные проспективные исследования.

Данные нашего исследования согласуются с точкой зрения об участии ревматоидного воспаления в нарушении транспорта ХС, а также о влиянии измененных липидов крови на развитие аутоиммунного воспаления. Так, при проведении корреляционного анализа у пациентов с РА выявлена ассоциация показателей СРБ, СОЭ, БА828 с уровнем липидов и липопротеидов крови. При этом отмечена связь липидного спектра крови с толщиной КИМ и функцией эндотелия. Эффективная противовоспалительная терапия ИНФ способствовала снижению уровня атерогенных липидов, повышению содержания антиатерогенных липопротеидов крови (ХС ЛВП) на 17% и закономерному снижению значения индекса атерогенности на 11%. Важно отметить, что терапия ИНФ уже через 2 мес приводила к благоприятному изменению липидного профиля крови, который сохранялся на протяжении года. В целом результаты нашей работы совпадают с данными зарубежных исследователей (см. табл. 3).

Ингибиторы ФНОа и инсулинорезистентность

Датские исследователи [122] оценили влияние ЭТЦ на инсулинорезистентность (ИР) у больных с ожирением и СД 2-го типа. Обнаружено, что, несмотря на значительное снижение уровня маркеров воспаления, показатели глюкозы, инсулина и липидов остались без изменений через 1 мес после лечения. Напротив, у пациентов с РА лечение ИНФ положительно влияло на ИР, особенно при исходно высокой ИР [117]. Отмечено значительное снижение уровня инсулина, инсулино/глюкозового индекса и ИР через 2 ч после ин-фузии ИНФ [94] у больных РА. Другими исследователями [123] обнаружено достоверное снижение ИР, оцененной с помощью гиперинсулинемического-нормоинсулинемиче-ского кламп-теста, наряду со снижением активности заболевания (БА828 и СОЭ) у 7 из 8 больных РА через 6 нед лечения ИНФ на фоне неизменной антиревматической терапии.

Ингибиторы ФНОа и нарушение жирового обмена

У пациентов с РА наблюдается «ревматоидная кахексия» — состояние, при котором мышечная ткань замещается жировой, при этом масса тела снижается или не изменяется [124, 125]. Снижение массы тела и потеря мышечной массы характерны для хронического воспаления и ассоциируются с провоспалительными эффектами ФНОа [125-127].

Показано отсутствие изменений массы тела или индекса массы тела через 24 нед лечения ЭТЦ [128, 129] или 36 нед применения ИНФ [130], в то же время сообщалось [125] об увеличении жировой массы у пациентов с РА, которые через 24 нед применения ингибиторов ФНОа отметили повышение массы тела на >3%. Противоречивость этих данных, по-видимому, обусловлена следующим: во-первых, некоторые пациенты с РА генетически предрасположены к развитию «ревматоидной кахексии», во-вторых, недостаточное подавление воспаления ингибиторами ФНОа способствует развитию метаболического синдрома — основного фактора риска ССО, в основе которого лежит увеличение массы висцерального жира.

Заключение

РА — заболевание с доказанно высоким кардиоваскулярным риском. Системное воспаление — основной фактор риска развития клинических и субклинических проявлений АС при РА. Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с РА развитие атеротромбоза и его осложнений связано с гиперпродукцией ФНОа.

ФНОа, будучи мощным индуктором воспаления, увеличивает уровень белков острой фазы воспаления, негативно влияет на систему транспорта ХС, выраженность повреждения эндотелия, ухудшает тромбогенную активность сосудистой стенки, вазодилатирующую функцию эндотелия и эластические свойства артерий, способствуя, таким образом, развитию ССО у больных РА.

Если при некоторых заболеваниях, таких как СД, стратегия агрессивного лечения ССО привела к значительному снижению кардиоваскулярного риска, то при РА решению данной проблемы не уделяется должного внимания.

Ассоциация сердечно-сосудистой патологии, традиционных кардиоваскулярных факторов риска с повышенным уровнем ФНОа требует проведения патогенетической терапии для коррекции активности воспалительного процесса и достижения более низких показателей хронического аутоиммунного воспаления.

Современная противовоспалительная терапия хотя и позволяет во многих случаях контролировать развитие иммунопатологических процессов, все же недостаточно подавляет системное воспаление, увеличивающее риск ускоренного атеросклеротического поражения сосудов. Применение ингибиторов ФНОа, которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза РА, является чрезвычайно эффективным, относительно безопасным методом лечения ревматоидного воспаления и может рассматриваться как новое направление терапии аутоиммунных заболеваний, в основе которых лежит подавление Т- и В-клеточного звена иммунитета. В то же время влияние ингибиторов ФНОа на патогенетические механизмы развития АС и ССО изучено недостаточно. Можно полагать, что в будущем применение патогенетической терапии, направленной на ингибицию ФНОа, позволит максимально индивидуализировать и существенно повысить эффективность лечения пациентов с РА, что будет способствовать снижению у них риска развития АС и его осложнений. Вместе с тем необходимо проведение проспективных исследований, которые позволят более точно определить роль ФНОа в развитии сердечно-сосудистых катастроф и его подавления в профилактике ССО у больных РА.

ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРА

1. Попкова Т.В., Новикова Д.С.,

Насонов Е.Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: клинические рекомендации. M.: ГЭОТАР-Медиа, 2010;678-702.

2. Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D.W. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis — TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann Rheum Dis 2010;69(2):325-31.

3. Meune C., Тэше E., Trinquart L. et al. High risk of clinical cardiovascular events in RA: levels of associations of myocardial infarction and stroke through a systematic review and metaanalysis. Arch Cardiovasc Dis 2010;103:253—61.

4. Avina-Zubieta J.A, Thomas J.,

Sadatsafavi M. et al. Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis 2012;71(9):1524—9.

5. Van Halm V.P., Peters V.P., Voskuyl M.J. et al. Rheumatoid arthritis versus type 2 diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study. Ann Rheum Dis 2009;68:1395—400.

6. Nielen M.M., van Sijl A.M., Peters M.J. et al. Cardiovascular disease prevalence in a primary care cohort of individuals with inflammatory arthritis, diabetes, and osteoarthritis:

a comparative cross-sectional study [abstract]. Arthr Rheum 2010;62(Suppl 10):2211.

7. Warrington K.J., Kent P.D., Frye R.L. et al. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for multi-vessel coronary artery disease: a case control study. Arthr Res Ther 2005;7:984—91.

8. Douglas K.M., Pace A.V., Treharne G.J. et al. Excess recurrent cardiac events in rheumatoid arthritis patients with acute coronary syndrome. Ann Rheum Dis 2006;65:348—53.

9. So dergren A., Stegmayr B., Lundberg V et al. Increased incidence of and impaired prognosis after acute myocardial infarction among patients with seropositive rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:263—6.

10. Maradit-Kremers H., Crowson C.S., Nicola P. J. et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths rheumatoid arthritis. A population-based controlled study. Arthr Rheum 2005;52:402—11.

11. Maradit-Kremers H., Nicola P.J., Crowson C.S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthr Rheum 2005;52:722—32.

12. Aubry M.C., Maradit-Kremers H., Reinalda M.S. et al. Differences in atherosclerotic coronary heart disease between subjects with and without rheumatoid arthritis. J Rheum 2007;34:937—42.

13. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литтерра, 2004;440 с.

14. Насонов Е.Л., Попкова Т.В. Кардиоваскулярные проблемы ревматологии. Науч-практ ревматол 2004;4:4—9.

15. Gazi I.F., Boumpas D.T., Mikhailidis D.P. et al. Clustering of cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: the rationale for using

statins. Clin Exp Rheum 2007;25:102—11.

16. Teir J., Koduri G., Meadows A. et al.

Letter to the editor (other). An audit of recording cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus in centres in East Anglia and the South East. Rheumatology (Oxford) 2008;47:1252—4.

17. Sattar N., McCarey D.W., Capell H. et al. Eхрlaining how “high-grade” systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003;108:2957—63.

18. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Высокочувствительные методы определения С-реактивного белка (обзор литературы). Клин лаб диагност 2004;11:16—8.

19. Van Halm V.P., Nielen M.M., Nurmohamed M.T. et al. Lipids and inflammation: serial measurements of the lipid profile of blood donors who later developed rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:184—8.

20. Holmqvist M.E., Wedren S.,

Jacobsson L.T et al. Rapid increase in myocardial infarction risk following diagnosis of RA amongst patients diagnosed between 1995 and 2006. J Int Med 2010;268:578—85.

21. Goodson N.J., Symmons D.P, Scott D.G. et al. Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inflammatory polyarthritis: a ten-year follow up study of a primary care-based inception cohort. Arthr Rheum 2005;52:2293—9.

22. Poole C.D., Conway P., Currie C.J. An evaluation of the association between C-reactive protein, the change in C-reactive protein over one year, and all-cause mortality in chronic immune-mediated inflammatory disease managed in UK general practice. Rheumatology (Oxford) 2009;48:78—82.

23. Jacobsson L.T, Turesson C., Hanson R.L. et al. Joint swelling as a predictor of death from cardiovascular disease in a population study of Pima Indians. Arthr Rheum 2001;44:1170—6.

24. Wallberg-Jonsson S., Johansson H.,

Ohman M.L. et al. Extent of inflammation predicts cardiovascular disease and overall mortality in seropositive rheumatoid arthritis. A retrospective cohort study from disease onset. J Rheum 1999;26:2562—71.

25. Rho Y.H., Chung C.P, Oeser A. et al. Inflammatory mediators and premature coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2009;15(61):1580—5.

26. Goodson N.J., Wiles N.J., Lunt M. et al. Mortality on early inflammatory arthritis: cardiovascular mortality in seropositive patients. Arthr Rheum 2002;46:2010—9.

27. Lopez-Longo F.J., Oliver-Minarro D., de la Torre I. et al. Association between anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and ischemic heart disease in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2009;61:419—24.

28. Solomon D.H., Kremer J., Curtis J.R et al. Explaining the cardiovascular risk associated with rheumatoid arthritis: traditional risk

factors versus markers of rheumatoid arthritis severity. Ann Rheum Dis 2010;69(11):1920—5.

29. Karlson E.W., Chibnik L.B., Tworoger S.S. et. al. Biomarkers of inflammation and development of rheumatoid arthritis in women from two prospective cohort studies. Arthr Rheum 2009;60(3):641—52.

30. Gerli R., Bartoloni Bocci E., Sherer Y. et al. Association of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies with subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:724—5.

31. Ross R Atherosclerosis — an inflammatory disease. Am Heart J 1999;138:419—20.

32. Libby P. Vascular biology of atherosclerosis: overview and state of the art. Am J Cardiol 2003;91:3—6.

33. Montecucco F., Mach F. Common inflammatory mediators orchestrate pathophysiological processes in rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Rheumatology (Oxford) 2009;48:11—22.

34. Sattar N., Mclnnes I.B. Vascular comorbidity in rheumatoid arthritis: potential mechanisms and solutions. Curr Opin Rheum 2005;17:286—92.

35. Tedgui A., Mallat Z. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall. Circ Res 2001;11(88):877—87.

36. Brennan F.M., McInnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2008;118:3537—45.

37. Full L.E., Ruisanchez C., Monaco C. The inextricable link between atherosclerosis and prototypical inflammatory diseases rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthr Res Ther 2009;11:217.

38. Libby P. Role of inflammation in atherosclerosis associated with rheumatoid arthritis. Am J Med 2008;121(Suppl 1):21—31.

39. Pasceri V., Yeh E.T. A tale of two diseases: Atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation 1999;100:2124—6.

40. Tedgui A., Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways. Physiol Rev 2006;86(2):515—81.

41. Ревматология: национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008;720 с.

42. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;11;340 (6):448—54.

43. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E. et al. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. Eur Heart J 2000;21(19):1574—83.

44. Rattazzi M., Puato M., Faggin E. et al. C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders?

J Hypertens 2003;21(10):1787—803.

45. Dixon W.G., Symmons D.P What effects might anti-TNFа treatment be expected to have on cardiovascular morbidity and mortality in rheumatoid arthritis? A review of the role of TNFа in cardiovascular pathophysiology. Ann Rheum Dis 2007;66:1132—6.

46. Kerekes G., Soltesz P., Der H. et al.

Effects of rituximab treatment on endothelial dysfunction, carotid atherosclerosis, and lipid profile in rheumatoid arthritis.

ОБЗОР

Clin Rheum 2009;28:705—10.

47. Gonzalez-Juanatey C., Llorca J., Vazquez-Rodriguez T.R et al. Short-term improvement of endothelial function in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients refractory to tumor necrosis factor alpha blocker therapy. Arthr Rheum 2008;59:1821—4.

48. Raterman H.G., Han N.M. et al. Rituximab alters the HDL particle from a pro-inflammatory property in good responding rheumatoid arthritis patients. Arthr Rheum 2010;62(Suppl10):332.

49. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите. Клин фармакол тер 2006;15(1):55—8.

50. Kaplan M.J. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheum 2006;18:289—97.

51. Chia S., Qadan M., Newton R. et al. Intra-arterial tumor necrosis factor-а impairs endothelium-dependent vasodilatation and stimulates local tissue plasminogen activator release in humans. Arteriol Thromb Vasc Biol 2003;23:659—65.

52. Zimmerman M., Selzman C.,

Reznikov L.L. et al. Lack of TNF-а attenuates intimal hyperplasia after mouse carotid artery injury. Am J Physiol Reg Integrat Comp Physiol 2002;283:505—12.

53. Blann A.D., McCollum C.N. Increased levels of tumor necrosis factor receptors in atherosclerosis: no clear relationship with levels tumor necrosis factor. Inflammation 1998;22:483—91.

54. Elkind M.S., Cheng J., Boden-Albata B. et al. Tumor necrosis factor levels are associated with carotid atherosclerosis. Stroke 2002;33:31—8.

55. Ridker P.M., Rifai N., Pfefer M. et al. Elevation of tumor necrosis factor-а and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction. Circulation 2000;101:2149—53.

56. Кардиология: национальное руководство. Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007;1232 с.

57. Jacobsson L.T., Askling J., Rantapaa-Dahlgvist S. Anti-TNF therapy and risk of death up to 8 years after treatment start.

Results from the Swedish biologics register (ARTIS). Ann Rheum Dis 2008;67 (Suppl II):183.

58. Carmona L., Descalzo M.A., Perez-Pampin E. et al. All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumor necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2007;66:880—5.

59. Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A. et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUESTRA study. Arthr Res Ther 2008;10:30.

60. Greenberg J.D., Kremer J.M., Curtis J.R. et al. Tumour necrosis factor antagonist use and associated risk reduction of cardiovascular events among patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70(4):576—82.

61. Suissa S., Bernatsky S., Hudson M. Antirheumatic drug use and the risk of acute myocardial infarction.

Arthr Rheum 2006;55:531-6.

62. Solomon D.H., Avorn J., Katz J.N. Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2006;54:3790-8.

63. Wolfe F., Michaud K. The risk of myocardial infarction and pharmacologic and non-pharmacologic myocardial infarction predic-tictors in rheumatoid arthritis: a cohort and nested case-control analysis. Arthr Rheum 2008;58:2612-21.

64. Dixon W.G., Watson K.D., Lunt M. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthr Rheum 2007;56:2905-12.

65. Al-Aly Z., Pan H., Zeringue A. et al.

Tumor necrosis factor-a blockade, cardiovascular outcomes, and survival in rheumatoid arthritis. Transl Res 2011;157(1):10—8.

66. Sing G. Combination TNF-inhibitor-methotrexate therapy is superior to methotrexate monotherapy in reducing the risk of acute myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2007;56

(Suppl II):535.

67. Ljung L., Simard J.F, Jacobsson L. Treatment with tumor necrosis factor inhibitors and the risk of acute coronary syndromes in early rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2012;64(1):42—52.

68. Barnabe C., Martin B.J., Ghali W.A. Systematic review and meta-analysis: antitumor necrosis factor a therapy and cardiovascular events in rheumatoid arthritis. Arthr Care Res (Hoboken) 2011;63(4):522—9.

69. Giles J.T., Fernandes V., Lima J.A. et al. Myocardial dysfunction in rheumatoid arthritis: epidemiology and pathogenesis. Arthr Res Ther 2005;7(5):195—207.

70. Davis J.M., Knutson K.L., Strausbauch M.A. A signature of aberrant immune responsiveness identifies myocardial dysfunction in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2011;63(6):1497—506.

71. Mann D.L., McMurray J.J., Packer M. et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL). Circulation 2004;109:1594-602.

72. Chung E.S., Packer M., Lo K.H. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial. Circulation 2003;107:3133-40.

73. Danila M.I., Patkara N.M., Curtisa J.R. et al. Biologics and heart failure in rheumatoid arthritis: are we any wiser? Curr Opin Rheum 2008;20:327-33.

74. Kwon H.J. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. Ann Intern Med 2003;138:807-11.

75. Weinblatt M., Combe B., Covucci A. et al. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients

receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: a one-year randomized, placebo-controlled study. Arthr Rheum 2006;54:2807-16.

76. Westhovens R., Yocum D., Han J. et al.

The safety of infliximab, combined with background treatments, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities: a large, randomized, placebo-controlled trial. Arthr Rheum 2006;54:1075-86.

77. St Clair E.W., van der Heijde D.M.,

Smolen J.S. et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthr Rheum 2004;50:3432-43.

78. Schiff M.H., Burmester G.R., Kent J.D. et al. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:889-94.

79. Feltelius N., Fored C.M., Blomqvist P. et al. Results from a nationwide postmarketing cohort study of patients in Sweden treated with etanercept. Ann Rheum Dis 2005;64:246-52.

80. Redfield M.M., Rodeheffer R.J., Jacobsen S.J. et al. Plasma brain natriuretic peptide to detect preclinical ventricular systolic or diastolic dysfunction: a community-based study.

Circulation 2004;109(25):3176-81.

81. Harney S.M., Timperley J., Daly C. et al. Brain natriuretic peptide is a potentially useful screening tool for the detection of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65(1):136.

82. Provan S.A., Angel K., Odegard S. et al. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term= Atar%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&ca uthor_uid=18573197 The association between disease activity and NT-proBNP in 238 patients with rheumatoid arthritis: a 10-year longitudinal study. Arthr Res Ther 2008;10(3):R70.

83. Crowson C.S., Myasoedova E., Davis J.M. et al. Use of B-type natriuretic peptide as a screening tool for left ventricular diastolic dysfunction in rheumatoid arthritis patients without clinical cardiovascular disease. Arthr Care Res (Hoboken) 2011;63(5):729-34.

84. Peters M.J., Welsh P., McInnes I.B. et al. Tumour necrosis factor {alpha} blockade reduces circulating N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels in patients with active rheumatoid arthritis: results from a prospective cohort study. Ann Rheum Dis 2010;69(7):1281-5.

85. Wolfe F, Michaud K. Heart failure in rheumatoid arthritis: rates, predictors, and the effect of anti-tumor necrosis factor therapy.

Am J Med 2004;116:305-11.

86. Curtis J.R., Kramer J.M., Martin C. et al. Heart failure among younger rheumatoid arthritis and Crohn’s patients exposed to TNF-alpha antagonists. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1688-93.

87. Listing J., Strangfeld A., Kekow J. Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? Arthr Rheum 2008;58:667-77.

88. Lazzerini P.E., Acampa M., Hammoud M. et al. Arrhythmic risk during acute infusion of infliximab: a prospective, single-blind, place-

ОБЗОР

bo-controlled, crossover study in patients with chronic arthritis. J Rheum 2008;35(10):1958—65.

89. Del Porto F., Lagana B., Lai S. et al. Response to anti-tumor necrosis factor alpha blockade is associated with reduction of carotid intima-media thickness in patients with active rheumatoid arthritis. Rheumatology 2007^6:1111—5.

90. Sidiropoulus P. I., Siakka P., Pagonidis K. et al. Sustained improvement of vascular endothelial function during anti-TNFalpha treatment in rheumatoid arthritis patients. Scand J Rheum 2009;38:6—10.

91. Gonzales-Juataney C., Liorca J., Garcia-Porrua et al. Effect of anti- tumor necrosis fac-tor-alpha therapy on the progression of sub-clinical atherosclerosis in severe rheumatoid arthritis. Arhr Rheum 2006;55:150—3.

92. Bathon J., Wasko M.-C., Kirkham B. et al. Golimumab and cardiovascular disease: carotid artery ultrasound evaluation and cardiovascular adverse events. Ann Rheum Dis 2010;69 (Suppl 3):464.

93. Hurliman D., Forster A., Noll G. et al. Anti-tumor necrosis factor-alfa treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002;106:2184—7.

94. Gonzales-Gay M.A., De Matis J.M., Gonzalez-Juataney C. et al. Anti-tumor necrosis factors-alpha blockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheum 2006;24:83—6.

95. Gonzalez-Juanatey С., Testa A., Garcia-Castelo A. et al. Active but transient improvement of endothelial function in rheumatoid arthritis patients undergoing long-term treatment with anti-tumor necrosis factor-alfa antibody. Arthr Rheum 2004;51:447—50.

96. Irace C., Mancuso G., Fiaschi E. et al. Effect of anti TNF-а therapy on arterial diameter and wall shear stress and HDL cholesterol. Atherosclerosis 2004;177:113—8.

97. Van Doornum S., McColl G., Wicks I.P Tumour necrosis factor antagonists improve disease activity but not arterial stiffness in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2005;44:1428—32.

98. Angel K., Provan S.A., Agewall S. et al. TNF-alpha antagonists reduce arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis and related arthropaties: a controlled study. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):160.

99. Cypiene A., Laucevicius A., Venalis A. Non-invasive assessment of arterial stiffness indices by applanation tonometry and pulse wave analysis in patients with rheumatoid arthritis treated with TNF-alpha blocker remi-cade (infliximab). Proc West Pharmacol Soc 2007;50:119—22.

100. Maki-Petaja K.M., Hall F.C., Booth A.D. et al. Rheumatoid arthritis is associated with increased aortic pulse-wave velocity, which is reduced by anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Circulation 2006;114:1185—92.

101. Клинические рекомендации европейского общества кардиологов. М., 2008;186 с.

102. Kerekes G., Soltesz P., Szucs G. et al. Effects of adalimumab treatment on vascular disease associated with early rheumatoid

arthritis. Isr Med Assoc J 2011;13(3):147—52.

103. Del Rincon I.D., Williams K., Stern M.P et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthr Rheum 2001;44:2737—45.

104. Dessein P.H., Joffe B.I., Veller M.G. et al. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis. J Rheum 2005;32:435—42.

105. Nielen M.J., van Halm V.P.,

Numohamed M.T. et al. Rheumatoid arthritis is preceded by a preclinical phase, characterized by increased C-reactive protein levels and a more atherogenic lipid profile. Arthr Rheum 2003;48:344—50.

106. Navab M., Berliner J.A.,

Subbanagounder G. et al. HDL and inflammatory response induced by LDL-derived oxidized phospholipids. Arteriol Thromb Vasc Biol 2001;21:481—8.

107. McMahon M., Grossman J.,

FitzGerald J. Proinflammatory high-density lipoprotein as a biomarker for atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2006;54(8):2541—9.

108. Sattar N., Choi E. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009;68:460—9.

109. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Новиков А.А. и др. Роль нарушений в системе транспорта холестерина крови в развитии атеросклероза при ревматоидном артрите. Науч-практ ревматол 2007;5:4—10.

110. Schimmel E.K., Yazici Y. Increased lipid levels but unchanged atherogenic index in rheumatoid arthritis patients treated with biologic disease modifying antirheumatic drugs: published experience. Clin Exper Rheum 2009;27:446—51.

111. Pollono E.N., Lopez-Olivo M.A.,

Lopez J.A. et al. A systematic review of the effect of TNF-alpha antagonists on lipid profiles in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheum 2010;29(9):947—55.

112. Daien C.I., Duny Y., Barnetche T. et al. Effect of TNF inhibitors on lipid profile in rheumatoid arthritis: a systematic review with meta-analysis. Ann. Rheum Dis 2012;71(6):862—8.

113. Vis M., Nurmohamed M.T., Wolbink G. et al. Short term effects on the lipid profile in in patients with rheumatoid arthritis. J Rheum 2005;32:252—5.

114. Popa C., Radstake T., Netea M.G., et al. Influence of anti-tumor necrosis factor-alfa therapy on cardiovascular risk factors in patients with active rheumatoid. Ann Rheum Dis 2005;64:303—5.

115. Popa C., Radstake T., Netea M.G. et al. Long- term anti TNF alfa therapy effect on lipoprotein concentrations in patients with active rheumatoid arthritis (abstract). Arthr Rheum 2006;54:9—11.

116. Spanakis E., Sidiropouls P., Papadakis J. Modest but sustained increase of serum high density lipoprotein cholesterol levels in

patients with inflammatory arthritis treated with Infliximab. Arthr Rheum 2006;33:12.

117. Kiortsis D.N, Mavridis A.K. Effects of infliximab lipoprotein profile in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. J Rheum Dis 2006;33:4921-3.

118. Cauza E., Cauza K., Hanusch-Ensener U. et al. Intravenosus anti TNF-alpha antibody therapy leads to elevated triglyceride and reduced HDL-cholesterol levels in patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Wien Klin Wochenschr 2002;114:1004-7.

119. Seriolio B., Paolino S., Sulli A. et al. Effect of anti-TNF-alpha treatment on lipid profile in patients with active rheumatoid arthritis. Ann NY Acad Sci 2006;1069:414-9.

120. Peters M.J.L., Vis M., Van Halm V.P. et al. Changes in lipid profile during infliximab and corticosteroid treatment in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66(7):958-61.

121. Saiki O., Takao R., Naruse Y. et al. Infliximab but not methotrexate induces extra-high levels of VLDL-triglyceride in patients with rheumatoid arthritis. J Reumatol 2007;34(10):1997-2004.

122. Dominguez H., Storgaard H., Rask-Madsen C. Metabolic and vascular effects of tumor necrosis factor-alpha blockade with etanercept in obese patients with type 2 diabetes. J Vasc Res 2005;42:517-25.

123. Huvers F. C., Popa C., Netea M. et al. Improved insulin sensitivity by anti-TNF-a antibody treatment in patients with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2007;66:558-9.

124. Stavropoulos-Kalinoglou A.,

Metsios G.S., Koutedakis Y. et al.

Redefining overweight and obesity in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis 2007;66(10):1316-21.

125. Marcora S.M., Chester K.R., Mittal G. et al. Randomized phase 2 trial of anti-tumor necrosis factor therapy for cachexia in patients with early rheumatoid arthritis. Am J Clin Nutr 2006;84(6):1463-72.

126. Metsios G.S., Stavropoulos-Kalinoglou A., Douglas K.M. et al. Blockade of tumour necrosis factor-alpha in rheumatoid arthritis: effects on components of rheumatoid cachexia. Rheumatology (Oxford) 2007;46(12):1824-7.

127. Roubenoff R., Roubenoff R.A.,

Cannon J.G. Rheumatoid cachexia: cytokine-driven hypermetabolism accompanying reduced body cell mass in chronic inflammation. J Clin Invest 1994;93(6):2379-86.

128. Seriolo B., Ferrone C., Cutolo M. Longterm anti-tumor necrosis factor-alpha treatment in patients with refractory rheumatoid arthritis: relationship between insulin resistance and disease activity. J Rheum 2008;35(2):355-7.

129. Seriolo B., Paolino S., Ferrone C. et al. Effects of etanercept or infliximab treatment on lipid profile and insulin resistance in patients with refractory rheumatoid arthritis. Clin Rheum 2007;26(10):1799-800.

130. Oguz F.M., Oguz A., Uzunlulu M. The effect of infliximab treatment on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis.

Acta Clin Belg 2007;62(4):218-22.