Роль мононуклеарных фагоцитов в патогенезе рассеянного склероза

демия, 1994. - 44 с.

26. Пальцев А. И. Патология органов пищеварения при хроническом описторхозе: патомор-фоз, клиника, диагностика, лечение и профилактика: Автореф. дис. ...д-ра мед. наук. - Новосибирск, 1995. - 42 с.

27. Печень и иммунологическая резистентность /И. Н. Алексеева, Т. М. Брызгина, С. И. Павлович и др. - Киев, 1991. - 312 с.

28. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных хроническим описторхо-зом /Е. С. Белозеров, Е. Г. Филипов, Садыков К. Б. и др. //Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1978. - №2. - С. 78 - 80.

29. Покровский В. И. Иммунология инфекционного процесса /В. И. Покровский, С. П. Гордиен-ко, В. И. Литвинова. - М., 1993. - 307 с.

30. Постникова Т. Ф Иммунологическая реактивность организма хозяина при описторхозе: Ав-

D. A. Bayesheva, S. K. Atygayeva, A. A. Knaus IMMUNE STATUS AT CHRONIC OPISTORCHIASIS

тореф. дис. ...канд. биол. наук. - М., 1988. - С. 22.

31. Роль иммуностатуса в эффективности химиотерапии описторхоза /Н. Н. Озерецковская, А. М. Бронштейн, Т. В. Решетняк и др. //«Современное состояние проблемы описторхоза»: Сб. науч. работ. - Л., 1981. - С. 59 - 60.

32. Состояние иммунной системы у детей при описторхозе до и после лечения /Э. А. Кашуба, В. И. Крылов, В. П. Мананников и др. //Мед. паразитология и паразитарные болезни. - 1985. - №2 -С. 12 - 16.

33. Степанова Т. Ф. Системный клинико-эпидемиологический подход организации крупномасштабных оздоровительных мероприятий при описторхозе: Автореф. дис.. д-ра мед. наук. -Тюмень, 1998. - 40 с.

34. Jeska E. L. Cell mediated immunity //Rev. Adv. Parasitol. Proc. 4 Int. Congr. Parasitol. ICOPA. - Warszawa, 1981. - P. 645 - 660.

In the pathogenesis of opistorchiasis side by side with the mechanical, toxic and allergic, neurogen and bacterial factors the important part took the forming of the immune-pathologic reactions.

Д. А.Баешева , С. К.Ать^аева , А. А. Кнаус

СОЗЫЛМАЛЫ ОПИСГОРХОЗ ЖАРДАЙЫНДАРЫ ИММУНДЬЩ СТАТУС

Описторхозбен ауырран адам организiмiнде бактериальды, нейрогенд^ токсико-аллергиялык жэне механикалык факторлармен катар иммундылык бузылыс дамиды.

М. Г. Абдрахманова, С. К. Минбаев,

Н. Ф. Савченко, Д. А. Амершин, А. С. Ибраева

РОЛЬ МОНОНУКЛЕАРНЫХ ФАГОЦИТОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

Кафедра неврологии, восточной медицины и физической реабилитации Карагандинской государственной медицинской академии

В настоящее время не вызывает сомнения значительная роль фагоцитирующих клеток в поддержании гомеостаза в организме. Их участие в воспалении признается ведущим механизмом повреждения восстановительных процессов, межклеточных взаимодействий [11]. Однако, если полинуклеары, представленные нейтро-фильными гранулоцитами, являются эффекторами острого воспаления, то функция мононуклеар-ных фагоцитов более многогранна [10]. Им отводится роль в обеспечении неспецифической защиты организма посредством фагоцитоза и пино-цитоза, участие в иммунном ответе, цитотоксиче-ская и медиаторная функции, участие в регуляции кроветворения, в гемостазе, в метаболизме липидов и железа [5, 15, 20, 21, 25].

Фундаментальный механизм противоин-фекционной защиты, положенный в основу общепризнанной фагоцитарной концепции И. И. Мечникова, является наиболее изученной функ-

цией мононуклеарных фагоцитов. Фагоцитоз представляет собой особый процесс поглощения клеткой крупных макромолекулярных комплексов или корпускулярных структур, сущность которого составляет полное биохимическое расщепление до мелких метаболитов содержимого фагосомы [18].

Фагоцитоз включает в себя хемотаксис, адгезию, поглощение и переваривание [5]. Адгезия частиц и макромолекул к поверхности клетки обеспечиваются многочисленными специализированными рецепторами на цитоплазматической мембране моноцитов-макрофагов [17].

Известно несколько видов мембранных рецепторов мононуклеарных фагоцитов, связывающих потенциальные объекты фагоцитоза: рецепторы для комплемента CR3 и CR4 (интег-рины CD11b/CD18 и CD11c/CD18), рецептор для Fc-фрагментов иммуноглобулинов класса G -FcyRi (мембранный маркер моноцитов/макрофагов CD64), рецептор для комплексов бактериальных липополисахаридов со связывающим протеином сыворотки (CD14), а также «scavenger receptor» - рецептор для «уборки мусора» (для связывания компонентов фосфолипидных мембран поврежденных и деградирующих собственных клеток) [18]. Мононуклеарные фагоциты несут и другие поверхностные маркеры из серии CD, наиболее специфичными являются антигены CD54 и CD58 (молекулы адгезии ICAM-1 и LFA-3),

CD68, CD115 (рецептор для фактора роста моноцитов M-CSF) и CD163.

На мембране моноцитов-макрофагов также обнаружены рецепторы для различных цито-кинов, обеспечивающие их активацию при взаимодействии с факторами лимфоцитарного иммунитета. Непосредственные межклеточные взаимодействия с лимфоцитами макрофаги осуществляют с помощью мембранных молекул CD40, В7 и МНС-1 или II класса [18]. Кроме того, на моно-нуклеарных фагоцитах обнаружены рецепторы для связывания фибрина, лактоферрина, аттрак-тантов, гистамина и др.

Микробицидная функция моноцитов-макрофагов опосредуется многочисленными эф-фекторными молекулами - монокинами, лизосо-мальными ферментами, активными формами кислорода, радикалами N0, оказывающими токсическое действие на мембраны и внутриклеточные компоненты микроорганизмов и опухолевых клеток [10, 15, 18]. Биохимическими маркерами мо-нонуклеарных фагоцитов служат кислая фосфа-таза, а-нафтилэстераза, антитрипсин, антихимот-рипсин, миелопероксидаза, RFD7 и др. Регенерация клеточной стенки и возвращение фаголизо-сомы в цитомембрану после распада фагоцитируемых частиц обеспечивает долгосрочное функционирование моноцитов-макрофагов и способность их к повторным реакциям [11].

Таким образом, путем фагоцитоза и пино-цитоза осуществляется непосредственная элиминация антигена. Персистенция микроорганизмов (вирусов, бактерий, простейших) в макрофагах при незавершенном фагоцитозе способствует хроническому течению заболеваний [22].

Секреция мононуклеарными фагоцитами гуморальных факторов, таких как лизоцим, а-интерферон, ФНО, компоненты комплемента, также вносит свой вклад в обеспечение неспецифической защиты организма [5, 8, 15].

Макрофаги играют чрезвычайно важную роль в обеспечении иммунных реакций, являясь первыми клетками, связывающими и перерабатывающими большинство антигенов [15]. Появляясь следом за нейтрофилами на месте введения антигена, макрофаги сообщают ему иммуногенность, обладая помимо этого иммунорегуляторной функцией. Антигенпредставляющая функция моно-нуклеарных фагоцитов тесно связана со специализированной и дифференцированной способностью этих клеток к эндоцитозу [21]. Поглощая и перерабатывая антиген, циркулирующие моноциты транспортируют его в лимфоузлы, тканевые макрофаги взаимодействуют с антигеном непосредственно в ткани, например, в ЦНС [14]. Запуск иммунного ответа (активация Т-лимфоцита к пролиферации и дифференцировке) осуществляется при сочетанном взаимодействии некоторых молекул на поверхности Т-лимфоцита с рядом комплементарных молекул на поверхности макрофага с образованием супрамолекулярных агрегатов. Межклеточный интерфейс со стороны Т-

лимфо-цита включает Т-клеточный рецептор, корецепторные молекулы CD4 или CD8, а также CD28, CD40L, CD45. Со стороны профессиональной антигенпредставляющей клетки - мононукле-арного фагоцита - комплементарные молекулы-лиганды представлены комплексом «пептид-антиген - МНС I или II класса», В-7.1 ^80) и В-7.2 ^86), CD40 [18]. Способность к антиген-представлению моноцитами периферической крови определяется экспрессией на их поверхности DR-антигенов, относящихся к МНС II класса [13, 18].

Макрофаги являются активными участниками Т-лимфоцитзависимого антителонезависи-мого эффекторного механизма иммунитета - гиперчувствительности замедленного типа. Иммунная активация путем взаимодействия с ^1-лим-фоцитом повышает антигенпредставляющую и микробицидную способность макрофагов [15, 18]. Секреторный потенциал в сочетании с синтетическими ресурсами значительно расширяет эф-фекторные возможности мононуклеарных фагоцитов, внося ощутимый вклад в регуляцию го-меостаза [11]. Продуктами секреции моноцитов-макрофагов являются протеазы, медиаторы воспаления и иммуномодуляции, факторы роста, факторы свертывающей системы и ингибиторы фибринолиза, адгезивные вещества [8]. В частности, активированные макрофаги продуцируют флогогенные цитокины (^-1, ^-6, ^-8, ^-12, ФНО-а) и другие биологически активные медиаторы (простагландины, лейкотриен В4, фактор, активирующий тромбоциты), которые создают в очаге внедрения внешних субстанций доиммун-ное воспаление, обеспечивающее активацию кровеносных сосудов, дендритных клеток и лимфоцитов [18]. Противоположный эффект оказывают противовоспалительные медиаторы моно-нуклеарных фагоцитов (^-10, трансформирующий ростовой фактор-р). Посредством синтеза и секреции колониестимулирующих факторов КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, фактора роста фибробластов регулируется пролиферация и дифференцировка иммунокомпетентных клеток [8, 15]. Установлено, что активированные макрофаги могут длительное время секретировать во внеклеточную среду лизосомальные ферменты, вызывая деградацию коллагеновых волокон в очаге хронического воспаления и последующее фиброзное перерождение тканей [18]. Мононуклеарные фагоциты также способны выделять факторы, обладающие выраженной опсонинной активностью (фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны) [6]. Обеспечение противоопухолевой и противовирусной защиты связано с секрецией моноцитами-макрофагами а- и р-интерферонов, ФНО-а. Кроме того, мононуклеарные фагоциты принимают участие в разрушении эритроцитов и в обмене их составных частей, а также в обмене ли-пидов [5, 15].

Таким образом, моноцито-макрофагаль-ную систему можно рассматривать как своеоб-

разный биологический фильтр крови и лимфы, удаляющий из них микроорганизмы, опухолевые и вирусинфицированные клетки, токсины, различные метаболиты и циркулирующие иммунные комплексы [11]. Функции мононуклеарных фагоцитов дают основание считать их ключевыми клетками в реализации неспецифической резистентности организма, а также в инициации и регуляции иммунного ответа.

Мононуклеарные фагоциты признаны универсальными клетками в иммунной защите, в том числе антибактериальной и противовирусной, обеспечивающей эффективность всех этапов иммунного ответа [10, 17, 26]. Показано их участие в патогенезе различных видов воспаления [1, 2, 13, 14, 16, 23, 30]. Вместе с тем, известно, что сам патологический процесс может оказывать влияние на функцию фагоцитирующих клеток. Так, развитие острого бронхита и пневмонии сопровождается угнетением метаболической и фагоцитарной активности мононуклеарных фагоцитов, снижением их неспецифической противовирусной резистентности [14]. При хронических заболеваниях ЛОР-органов в условиях внутриклеточного персистирования вирусов также отмечено подавление фагоцитарной функции моноцитов наряду с повышением количества вирусных включений в моноцитах и процента пораженных клеток [2]. По мнению авторов, одной из причин угнетения фагоцитоза и снижения неспецифической противовирусной резистентности мононуклеарных фагоцитов является воздействие на эти клетки антибиотиков.

Моноциты-макрофаги являются мишенями и длительно существующими резервуарами для репликации ВИЧ с последующим нарушением их функции [20, 22], что, в свою очередь, является причиной присоединения оппортунистических инфекций. В ряде исследований показано, что фагоцитарная функция мононуклеарных фагоцитов у ВИЧ-инфицированных нормальна или снижена [23, 30]. Увеличение поглотительной способности моноцитов обнаружено лишь у взрослых больных с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции и у ВИЧ-инфицированных детей с легочным туберкулезом [12, 29], причем у детей показано патологическое повышение С3-фагоцитоза, который, по мнению авторов, облегчает внутриклеточную персистенцию поглощенных M. tuberculosis.

Имеются данные о вирусиндуцированном изменении секреторных способностей моноцитов-макрофагов. В частности, ВИЧ-инфицированные мононуклеарные фагоциты продуцируют нейротоксины, селективно повреждающие гиппо-кампальные пирамидные нейроны. При остром бактериальном воспалении мононуклеарные фагоциты характеризуются избыточной спонтанной секрецией оксидантов, снижением активности флавопротеинсодержащих ферментов, повышенной активностью ферментов, содержащих пири-диннуклеотиды [1].

Примером нарушения фагоцитарной и сек-ретирующей способности моноцитов-макрофагов при бактериальной инфекции может служить эндокардит при Ку-лихорадке. Персистенция Coxiella burnetii в мононуклеарных фагоцитах при этом заболевании связана с дефектом внутриклеточного уничтожения микроорганизма на ранних стадиях фагоцитоза, что также сочетается с избыточной продукцией ими ФНО-а [30]. Кроме того, при Ку-лихорадке показана чрезмерная спонтанная секреция моноцитами противовоспалительных цитокинов - интерлейкина-10 и трансформирующего ростового фактора-р [27].

Результаты изучения фагоцитарной активности и кислородзависимой метаболической функции мононуклеарных фагоцитов при аутоиммунном воспалении противоречивы. При ревматоидном артрите повышается содержание активированных форм моноцитов, что проявляется в увеличении их поглотительной способности наряду с повышением цитохимической активности в НСТ-тесте [13], причем наиболее выраженные изменения наблюдаются в группе больных с внесуставными проявлениями заболевания. Вместе с тем, у больных РА выявлено достоверное снижение экспрессии HLA-антигенов I и II классов на поверхностной мембране мононуклеарных фагоцитов [13]. По мнению авторов, угнетение антигенпрезентирующей способности моноцитов при аутоиммунных заболеваниях находится в обратных корреляционных отношениях с их функциональной активностью. В то же время ряд исследователей указывает на отсутствие изменений показателей фагоцитарной и метаболической активности моноцитов у больных ревматоидным артритом. Кислородзависимая цитотокси-ческая функция моноцитов при аутоиммунных заболеваниях близка к норме, эти клетки отличаются увеличенной активностью флавопротеинсо-держащих ферментов, в то же время в них не происходит значительной активации ферментов, содержащих пиридиннуклеотиды [1].

Другое аутоиммунное заболевание - сар-коидоз - сопровождается снижением адгезивной способности моноцитов периферической крови, значительным угнетением их поглотительной способности, еще более усугубляемым под действием аутосыворотки [16]. При болезни Бехчета дисфункция мононуклеарных фагоцитов проявляется в значительном повышении стимулированной секреции ФНО-а, интерлейкина-6 и -8, причем при активной форме заболевания увеличивается и спонтанная продукция этих цитокинов [28].

Немалый интерес представляет изучение функционального состояния мононуклеарных фагоцитов при аллергических атопических заболеваниях. Так, у больных поллинозом в период обострения выявлено снижение абсолютного и относительного содержания моноцитов в крови, уровней экспрессии Fc- и С3-рецепторов на их поверхности, количества Fc- и С3-позитивных

моноцитов; повышение кислородного метаболизма сочеталось с подавлением Fc-зависимого фагоцитоза [7]. Ремиссия поллиноза не сопровождалась полным восстановлением функциональных характеристик моноцитов, продукция активных форм кислорода при этом возрастала.

В острый период черепно-мозговой травмы (ЧМТ) выявлено повышение поглотительной способности моноцитов, причем глубина и обратимость функциональных расстройств зависели от степени повреждения головного мозга. Кислород-зависимая метаболическая активность моно-нуклеарных фагоцитов оказалась также увеличена, однако показатели НСТ-теста были достоверно высокими только при тяжелой ЧМТ [19]. Показано также, что в очагах повреждения мозга при травме и ишемии мононуклеарные фагоциты сек-ретируют факторы, повреждающие нейроны [3].

Сравнительные исследования фагоцитирующей и метаболической активности моноцитов-макрофагов у молодых и пожилых доноров выявили снижение Fc- и С3Ь-опосредованного фагоцитоза и кислородзависимого метаболизма в старшей возрастной группе, что позволило объяснить обнаруженные дефекты мононуклеарных фагоцитов следствием старения [3].

Таким образом, клетки моноцито-макрофагальной системы являются активными участниками любых патологических процессов, обеспечивая постоянство гомеостаза организма, неспецифическую и специфическую иммунную защиту. Разнонаправленные изменения функциональной активности мононуклеарных фагоцитов позволяют осуществлять дифференцированный подход к коррекции их функции при различных заболеваниях.

Изучению функционального состояния мононуклеарных фагоцитов при рассеянном склерозе (РС) посвящено множество работ, включая исследования цитокинового статуса [3, 12, 28, 29], экспрессирующей способности моноцитов-макрофагов [15, 16, 17, 19]. Не меньший интерес представляет проблема идентификации моно-нуклеарных фагоцитов в морфологических субстратах [25, 26], а также изучение влияния имму-номодулирующей терапии на активность клеток моноцито-макрофагальной системы при РС [21, 29, 30]. Об участии мононуклеарных фагоцитов в процессе демиелинизации свидетельствует их активация во время обострения РС, что сопровождается повышением их относительного и абсолютного количества [9], при этом увеличивается процент CD14+CD23+ моноцитов, а также CD16+ моноцитов с высокой экспрессией HLA-DR [22]. Следует отметить, что в активных очагах повреждения при РС проникшие в ЦНС моноциты-макрофаги имеют, главным образом, периваску-лярную локализацию [14]. На моноцитах, расположенных в бляшках, обнаружена экспрессия молекул В7/ВВ-1, что подтверждает важную роль антигенпредставляющей способности мононукле-арных фагоцитов в инициации и поддержании

иммунопатологического процесса в ЦНС. Кроме того, в активных очагах демиелинизации показана избыточная экспрессия на моноцитах-макрофагах активационных маркеров Ю-М1Р, MRp14 и 27Е10, в хронической стадии воспаления идентифицируются 25F9-положительные клетки [26]. Значительное увеличение сывороточной концентрации MRP-8/14 при рецидиве РС также может служить показателем ранней активации мононуклеарных фагоцитов [24]. На поверхности подавляющего большинства моноцитов, инфильтрировавших бляшки и участки рядом с ними, обнаружены молекулы адгезии ЮАМ-3 и LFA-1, также указывающие на активацию этих клеток [25].

Циркулирующие моноциты больных РС экспрессируют на клеточной мембране протеин Мо-З-иРА^ - рецептор урокиназного активатора плазминогена, являющийся маркером активации [17]. В то же время исследование поверхностных и эндоплазматических маркеров моноцитов-макрофагов цереброспинальной жидкости при РС показало снижение числа клеток, содержащих рецепторы к С1- и СЗ-компонентам комплемента, миелопероксидазе, КМ6, ЮМ-3 и CD14 [10]. В моноцитах у больных РС повышена активность лизосомальных ферментов, вовлеченных в про-теолиз основного белка миелина, в частности, катепсина В, что подтверждает участие моно-нуклеарных фагоцитов в демиелинизации [14]. В нескольких независимых исследованиях при РС наблюдалась повышенная экспрессия р-адрено-рецепторов на моноцитах крови, выявлены положительные корреляции между их плотностью и уровнем стимулированной внутриклеточной продукции цАМФ, а также экспрессией высокоаффинных рецепторов к интерлейкину-2 и МРТ-активностью заболевания [19, 28]. Сравнительные гемодинамические и нейрогормональные исследования с использованием р-агонистов позволили авторам прийти к выводу, что подобное изменение плотности р-адренорецепторов на мононуклеарных фагоцитах при РС не связано с дисфункцией автономной нервной системы, а является маркером иммунной активации моноцитов [9]. Однако наблюдается отсутствие отличий в плотности р-адренорецепторов и уровне цАМФ в моноцитах у больных РС [10].

У больных с активным РС показана значительная корреляция между глиотоксичностью и активностью обратной транскриптазы в суперна-танте культуры моноцитов-макрофагов, обнаружена специфичная ретровирусная РНК [11]. Развитие воспалительного и аутоиммунного процессов при РС зависит от функционального состояния мононуклеарных фагоцитов, в частности, от продукции ими различных монокинов [12]. Исследования, проведенные при РС, выявили дисбаланс цитокинов, связанный, по-видимому, со сложным многофазным течением заболевания, параллельным протеканием воспалительных и восстановительных процессов [3, 21]. В частно-

сти, активированные моноциты-макрофаги продуцируют интерлейкин-1р, ФНО-а, интерлейкин-6 и другие провоспалительные цитокины, участвующие в активации лимфоцитов, демиелиниза-ции и интратекальном синтезе иммуноглобулинов при РС. Обострение заболевания характеризуется значительным увеличением стимулированной секреции ФНО-а моноцитами крови и спинномозговой жидкости по сравнению со стабильным течением [9, 13]. Более того, у больных с активным РС повышение продукции ФНО-а на 1-2 нед. предшествовало клиническому ухудшению, что свидетельствует о важном значении моноцитов в регуляции иммунных реакций на ранних стадиях активизации патологического процесса [25]. Следует отметить, что экспрессия тРНК ФНО-а у больных с рецидивом РС также значительно возрастала, опережая появление клинических симптомов на 4 нед. Однако ряд исследователей указывают на высокий уровень спонтанной секреции ФНО-а вне зависимости от активности РС [4], другие - на его преобладание при стабильной форме заболевания [19]. Специфичной для РС является продукция ФНО-а макрофагами и рекрутированными из крови моноцитами непосредственно в ткани мозга, связь между тяжестью поражения ЦНС и синтезом ФНО-а при этом отсутствует [7].

При рС отмечено повышение спонтанной и стимулированной продукции интерлейкина-1р моноцитами периферической крови и спинномозговой жидкости [17], особенно при активном течении заболевания [27]. Избыточная спонтанная и митогениндуцированная секреция интерлейки-на-6 также оказалась значительно выше у больных с активным РС [7, 9]. Повышение продукции Y-интерферона наблюдалось при обострении заболевания или предшествовало его клинической манифестации.

Одним из провоспалительных цитокинов, выделяемых мононуклеарными фагоцитами, является интерлейкин-15. У больных РС обнаружено увеличение экспрессии тРНК интерлейкина-15 моноцитами крови и ликвора, причем во втором случае более выраженное [14]. Авторы указывают, что у пациентов с вторично-прогрессирующим РС антигенпрезентирующая способность клеток крови была выше, чем при рецидивирую-ще-ремиттирующем РС.

Предполагают, что одной из причин развития очагов демиелинизации является пониженная продукция активированными моноцитами-макрофагами противовоспалительных цитокинов типа трансформирующего ростового фактора-р [21, 25]. Исследования мононуклеарных фагоцитов периферической крови и спинномозговой жидкости при РС показали увеличение уровней экспрессии тРНК ТРФ-р по сравнению с контролем, однако это повышение наблюдалось у больных с легкой степенью тяжести и со стабильным РС [25]. При рецидиве заболевания уровни тРНК ТРФ-р были снижены [24], секреция ТРФ-р моно-

цитами возрастала при ремиссии РС [13]. Другой супрессорный цитокин - интерлейкин-10 - продуцируется мононуклеарными фагоцитами преимущественно при ремиссии РС [21], более значительное повышение экспрессии тРНК интер-лейкина-10 моноцитами обнаружено у больных со стабильным РС по сравнению с экзацербацией заболевания [17].

При обострении РС наблюдалось снижение продукции моноцитами интерлейкина-3 в отличие от стабильной формы заболевания, что предполагает сложное взаимодействие перекрывающихся регулирующих влияний цитокинов, которые параллельны активности процесса. В ряде исследований при РС показано повышение спонтанной и индуцированной секреции простаглан-дина Е2 моноцитами периферической крови [28]. Однако более значительное увеличение продукции ПГЕ2 отмечено у больных со стабильным и хроническим прогрессирующим РС по сравнению с пациентами с активным РС [19, 28], что может свидетельствовать о супрессорном влиянии этого эйкозаноида.

Важное значение в механизмах иммунопатологии РС имеет дефект со стороны макрофагов, проявляющийся уже на ранних этапах заболевания [9]. Так, у больных РС обнаружено снижение способности моноцитов трансформироваться в макрофаги, мигрировать в очаг асептического воспаления в тесте кожного окна, причем задержка макрофагальной фазы более выражена при обострении процесса и неблагоприятном течении заболевания. Вместе с тем имеются данные о повышении миграционной активности фагоцитирующих моноцитов периферической крови у больных РС [4]. Положительный эффект многих иммуномодулирующих препаратов, применяемых при РС, опосредуется через изменение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов. Так, интерферон-р-1Ь уменьшает экспрессию антигенов Н1А II класса на моноцитах периферической крови, ингибирует продукцию ФНО-а и Y-интерферонa мононуклеарными фагоцитами [21], стимулирует секрецию супрес-сорных монокинов - интерлейкина-10 и ТРФ-р [21, 25]. Глатирамер ацетат также изменяет эф-фекторную функцию моноцитов-макро-фагов, снижая экспрессию DR- и DQ-aнтигенов, блокируя продукцию ими ФНО-а и лизосомальной ци-стеин-протеиназы - катепсина В.

Ряд исследований показали ингибирующее действие высокодозной стероидной терапии на функцию мононуклеарных фагоцитов при РС, что проявилось в транзиторном снижении экспрессии HLA-DR [28], уменьшении адгезии моноцитов к эндотелию [23], подавлении секреции проста-гландина Е2. Использование препаратов, ингиби-рующих активацию моноцитов-макрофагов, таких как СШ-1493, приводит к улучшению клинического статуса при ЭАЭ, коррелирующего с уменьшением гистопатологических изменений в мозге

и снижением экспрессии провоспалительных ци-токинов в очагах повреждения [18].

Таким образом, активация мононуклеар-ных фагоцитов и продукция ими провоспалитель-ных цитокинов являются необходимыми для индукции РС и формирования очагов демиелиниза-ции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Арлеевская М. И. Особенности гепаринобу-словленых кислородзависимых реакций моноцитов при бактериальном и аутоиммунном воспалении: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. - Казань,

1994. - 32 с.

2. Гофман В. Р. Стандартизация методов им-мунофенотипирования клеток крови /В. Р. Гофман, Ю. В. Поваров, Л. В. Филев //Журн. ушных, носовых и горловых болезней. - 1991. - №5. -С. 35 - 37.

3. Заргарова Т. А. Методические подходы к изучению естественных клеток-киллеров /Т. А. Заргарова, О. О. Фаворова //Иммунология. -1999. - №5. - С. 9 - 13.

4. Иммунологические нарушения при рассеянном склерозе у лиц Центрального региона / Н. А. Тотолян, А. А. Скоромец, И. М. Барбас, А. Ю. Смирнов //Журн. неврологии и психиатрии. -1991. - Т. 91, №2. - С. 20 - 23.

5. Карр Я. Макрофаги. Обзор ультраструктуры и функции. - М.: Медицина, 1978. - 284 с.

6. Кауфман О. Я. Макрофаги /О. Я. Кауфман, А. Б. Шехтер //Воспаление: Рук. для врачей /Под ред. В. В. Серова, В. С. Паукова. - М.: Медицина,

1995. - С. 115 - 137.

7. Круглеева О. Л. Цитокинопосредованные механизмы развития системной иммуносупрес-сии /О. Л. Круглеева, Е. М. Танако, В. С. Ширин-ский //Иммунология. - 1996. - №4. - С. 41 - 44.

8. Луговская С. А. Новое в клинической иммунологии //Клинич. лаб. диагностика. - 1997. -№9. - С. 10 - 16.

9. Матвеева Т. В. Сравнительный анализ особенностей клиники рассеянного склероза (кли-нико-иммунологические параллели): Автореф. дис. .д-ра. мед. наук. - Казань, 1986. - 32 с.

10. Маянский А. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге /А. Н. Маянский, Д. Н. Маянский. -Новосибирск: Наука, 1989. - 306 с.

11. Маянский А. Н. Клинические аспекты фагоцитоза /А. Н. Маянский, О. И. Пикуза. - Казань, 1993. - 280 с.

12. Медицинские стандарты иммунологического обследования /Е. И. Гусев, Т. Л. Демина, А. Н. Бойко, Б. В. Пинегин //Иммунология. - 1995. -№4. - С. 58 - 63.

13. Наумов Ю. Н. Важнейшие аспекты комплексных исследований процессов регуляции висцеральных систем /Ю. Н. Наумов, Т. В. Михе-енко, В. И. Коненков //Иммунология. - 1989. -№1. - С. 63 - 66.

14. Неспецифические изменения в иммунной системе, возникающие в процессе формирования иммунитета /С. Д. Положенцев, Е. Б. Жибурт, М.

П. Бойчак и др. //Терапевт. арх. - 1993. - №3. -С. 38 - 40.

15. Террито М. К. Исследование функции макрофагов в клинике //Последние достижения в клинической иммунологии /Под ред. Р. А. Томпсона. - М.: Медицина, 1983. - С. 375 - 399.

16. Тышко Н. А. Сдвиги иммунограммы у лиц с нормальной защитой /Н. А. Тышко, Т. И. Гаври-ленко //Клинич. лаб. диагностика. - 1992. - №78. - С. 25 - 27.

17. Фрейдлин И. С. Система мононуклеарных фагоцитов. - М.: Медицина, 1984. - 344 с.

18. Хаитов Р. М. Иммунология /Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. - М.: Медицина, 2000. - 380 с.

19. Хилько В. А. Перспективы клинической иммунологии в нейрохирургии /В. А. Хилько, А. Н. Хлуновский, Ш. Х. Гизатуллин //Вопр. нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. - 1991. - №2. - С. 19 - 21.

20. Adams D. O. Phagocitic Cells: Cytotoxic Activities of Macrophages /D. O. Adams, T. A. Hamilton //Inflammation: Basic Principles and clinical correlates. - New York, 1988. - P. 471 - 492.

21. Arnason B. G. The role of natural killer cells // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1996. - V. 81, №1. - P. 1 - 11.

22. Bever C. T. Jr. The cytotoxic activityof isoan-tibodies in mice /C. T. Bever Jr., H. S. Panitch, K. P. Johnson //Neurology. - 1994. - V. 44, №4. - P. 745

- 748.

23. Delayed hypersensitivity in vitro /A. A. Baqui, T. F. Meiller, M. Zhang, W. A. Falkler // Immunopharmacol. Immunotoxicol. - 1999. - V. 21.

- P. 421 - 438.

24. Disoder immunoregulatory functions in patients with SD /D. Giulian, J. Yu, X. Li et al. //J. Neurosci. - 1996. - V. 16, №10. - P. 3139 - 3153.

25. Immune responses during sclerosis disseminata /L. Bo, J. W. Peterson, S. Mork et al. //J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1996. - V. 55, №10. -Р. 1060 - 1072.

26. Maimone D. The acquiredimmune deficiency syndrome /D. Maimone, A. T. Reder, S. Gregory // Cell Immunol. - 1993. - V. 146, №1. - P. 96 - 106.

27. Snyderman R. Structure and function of monocytes and macrophages /R. Snyderman, M. C. Pike //Arthritis and allied conditions. - N.Y.: Lea a. Febiger, 1989. - P. 306 - 335.

28. The use of flow cytometry /J. A. Aberg, L. M. Demers, P. J. Romano, R. B. Tenser //Clin. Lab. Anal. - 1990. - V. 4, №4. - P. 246 - 250.

29. van Furth R. Origin and turnover of monocytes and macrophages //Cell Kinetic Inflammatory Reaction. - Berlin, 1989. - P. 125 - 150.

30. Washington R. A sensitive flow cytometric metod for measuring the oxidative burst /R. Washington, P. Dore-Duffy //Clin. Diagn. Lab. Immunol.

- 1994. - V. 1, №6. - P. 714 - 721.

31. Williams K. E., J. P. Ulvestad, Antel The effect of betapferoni durinq treatment of SD /K. E. Williams, J. P. Ulvestad //Eur. J. Immunol. - 1994.

M. G. Abdrahmanova, S. K. Minbaev, N. F. Savchenko, D. A. Amershin, A. S. Ibrayeva

THE ROLE OF MONONUCLEAR PHAGOCYTES IN THE PATHOGENESIS OF MULTIPLE SCLEROSIS

In the present review are covered the basic functions of mononuclear phagocytes, giving the basis to consider as their key cells in realization not specific resistance of organism, and also in initiation and regulation of the immune response. The participation of monocytes-macrophages in various inflamer processes (virus, bacterial and autoimmune) is shown. The special attention is given of the role of mononuclear phagocytes in the patho-genesis of multiple sclerosis.

М. Г. ббдфахманова, С. К. Мьщбаев, Н. Ф. Савченко, Д. А. 6мiршин, А. С. Ыбыраева ¥МЫТШАКТЬЩ СКЛЕРОЗЫ ПАТОГЕНЕЗ1НДЕГ1 МОНОНУКЛЕАРЛЫ ФАГОЦИТТЕРДЩ РОЛ1

Бул шолуда мононуклеарлык фагоциттердщ непзп функциялары сипатталран, бул оларды организ-мнщ спецификалык емес резистенттiлiгiн, сол сиякты иммундык жауаптьщ инициациясын жэне регуляция-сын iCKe асырудары макызды клеткалар деп санаура негiз бередг 6ртYрлi суык тию процестерiндегi (вирустык, бактериалдык жэне аутоиммундык) моноциттер-макрофагтардык катысуы кврсетiлген. ¥мытшактык склерозы патогенезiндегi мононуклеарлык фагоциттердщ ролiне ерекше квкш бвл^ген.

И. Р. Кулмагамбетов, Б. К. Койчубеков

ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ НЕЛИНЕЙНО-ДИНАМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ

Карагандинская государственная медицинская академия

С тех пор, как Эри Л. Голдбергер [1] высказал предположение о том, что нормальная динамика у здоровых индивидуумов имеет «хаотическую» природу, а болезнь связана с периодическим поведением, количество научных публикаций, посвященных нелинейному анализу системы регуляции сердечного ритма неизменно увеличивается. Если на начальном этапе основной целью исследований было показать само наличие хаоса в физиологических системах [8, 18, 19, 26], то в последующие годы усилия были направлены на то, чтобы определить хаотический характер кардиальной активности, применяя методы анализа из теории нелинейных систем. Например, на основе анализа размерностей аттрактора [10, 31, 40].

Однако вскоре стало понятно, что существуют фундаментальные проблемы прикладного характера, связанные с особенностями биологических систем. Они включают в себя ограниченность доступных данных, зашумленность и нестационарность биологических сигналов. Это привело к переходу от понятия «хаос» к понятиям «сложность динамики», «нерегулярность» и «случайность». Научные исследования сосредоточились на поиске наиболее адекватных и практических методов и показателей, характеризующих динамику сердечного ритма. Такие показатели, как приблизительная энтропия [35], ренорма-лизованная энтропия [27], бинарная энтропия [13], базируются на информационных теоретических подходах к сложной динамике в живых организмах. Другие сосредоточены на фрактальных свойствах и самоподобии, турбулентности частоты сердечного ритма, характеризуют спектр

фликкер-шума (1/f). Они также расширяют область классического нелинейно-динамического анализа.

Важно упомянуть подходы, разработанные для выявления синхронизации или корреляции в многомерных физиологических данных, особенно между ЧСС, кровяным давлением и дыхательными сигналами [11, 21, 22]. Например, анализ сердечно-легочной координации, возможно, обеспечивает ключ к физиологически важным синерге-тическим явлениям, которые играют главную роль в обеспечении стабильности и гибкости в физиологических процессах управления [25].

В контексте поиска детерминированного хаоса в динамике ритма сердца рекомендуется метод суррогатных данных, который был уже успешно применен во многих исследованиях. Проверка гипотез на основе суррогатных данных помогает выявлять нелинейные компоненты в рассматриваемый системе [12, 29] и судить, действительно ли регистрируемые различия являются следствием нелинейных процессов.

С середины 90-х г. значительно увеличилось число исследований, демонстрирующих, что нелинейные методы могут выявить клинические аспекты регуляции частоты сердечных сокращений, недоступные при амплитудном и частотном анализе [9, 38].

Т. Н. Makikallio и соавт. [29] сделали краткий обзор различных нелинейных показателей, которые являются прогностическими для оценки риска возникновения аритмий. Это такие показатели, как корреляционная размерность и экспонента Ляпунова, отражающие сложность динамики, информационные показатели типа энтропии Колмогорова, или показатели фрактальных свойств, вычисленные на основе Detrended Fluctuation Analysis (DFA).

Обсуждены достоинства и ограничения в применении этих методов. Накопленный опыт показал, что меры, характеризующие фрактальные свойства, информативны в предсказании летальности у больных с инфарктом миокарда, сердечным трансплантатом, хронической сердеч-