ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ АЗЕНАПИН МАЛЕАТА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

1. Безводная кристаллическая форма азенапин малеата, характеризующаяся XRPD спектром, содержащим пики при 2θ 10,1°, 10,7°, 12,1°, 17,1°, 20,0°, 22,4° и 24,4°, где каждая величина угла 2θ имеет точность ±0,2°, и DSC-термограммой, полученной при скорости сканирования 10°C/мин в инертной атмосфере, имеющей интенсивный эндотермический характеристический пик между 112,8 и 144,2°C, где каждая температурная величина имеет точность ±0,5°C.
2. Безводная кристаллическая форма азенапин малеата, характеризующаяся XRPD спектром, содержащим пики при 2θ 4,5°, 8,7° и 27,7°, где каждая величина угла 2θ имеет точность ±0,2°, и DSC-термограммой, полученной при скорости сканирования 10°C/мин в инертной атмосфере, имеющей первый интенсивный эндотермический характеристический пик между 116,8 и 129,2°C и второй эндотермический характеристический пик между 134,3 и 145,4°C, где каждая температурная величина имеет точность ±0,5°C.
3. Безводная кристаллическая форма азенапин малеата, характеризующаяся XRPD спектром, содержащим пики при 2θ 6,6°, 9,2°, 10,4°, 13,2°, 16,8°, 18,5°, 20,1°, 21,2° и 21,8°, где каждая величина угла 2θ имеет точность ±0,2°, и DSC-термограммой, полученной при скорости сканирования 10°C/мин в инертной атмосфере, имеющей интенсивный эндотермический характеристический пик между 127,2 и 149,6°С, где каждая температурная величина имеет точность ±0,5°C.
4. Способ получения формы азенапин малеата по п. 1, включающий следующие стадии:
i) суспендирование азенапин малеата в спирте при соотношении вес/объем, составляющем от 1:3 до 1:5;
j) нагревание суспензии для получения прозрачного раствора;
k) охлаждение раствора для кристаллизации указанной формы азенапин малеата; и
1) выделение твердого продукта.
5. Способ по п. 4, содержащий между стадиями j) и k) дополнительную стадию k'), заключающуюся во внесении в раствор, полученный на стадии j), затравки указанной формы азенапин малеата.
6. Способ по п. 5, в котором на указанной стадии k') затравку указанной формы азенапин малеата добавляют в весовом соотношении от 0,5% до 1,0% по отношению к кристаллизуемому азенапин малеату, и указанную стадию k') осуществляют при температуре на 5-10°C ниже температуры кипения используемого спирта.
7. Способ получения формы азенапин малеата по п. 2, включающий следующие стадии:
a) растворение азенапин малеата в растворителе, представляющем собой смесь воды и спирта;
b) добавление полиоксовольфрамата в качестве затравки; и
c) выделение твердого продукта.
8. Способ по п. 7, в котором на стадии а) азенапин малеат растворяют в смеси воды и спирта при соотношении вес/объем, составляющем от 1:1 до 1:2.
6
12
39
2
9. Способ по п. 7, в котором указанный полиоксовольфрамат имеет формулу MWO·nHO, где M представляет собой катион щелочного металла, выбранный из лития, натрия и калия.
10. Способ по п. 9, в котором указанный полиоксовольфрамат добавляют в весовом соотношении от 0,5% до 1,0% по отношению к азенапин малеату.
11. Способ получения формы азенапин малеата по п. 2, включающий следующие стадии:
d) суспендирование азенапин малеата в спирте;
e) нагревание суспензии для получения прозрачного раствора;
f) внесение затравки указанной формы азенапин малеата;
g) охлаждение раствора для кристаллизации указанной формы азенапин малеата; и
h) выделение твердого продукта.
12. Способ по п. 11, в котором на стадии d) азенапин малеат добавляют к спирту при соотношении вес/объем, составляющем от 1:2,5 до 1:5.
13. Способ по п. 11, в котором на стадии f) затравку добавляют в весовом соотношении от 0,5% до 1,0% по отношению к кристаллизуемому азенапин малеату.
14. Способ по п. 11, в котором указанную стадию f) осуществляют при температуре на 5-10°C ниже температуры кипения используемого спирта.
15. Способ получения формы азенапин малеата по п. 3, включающий следующие стадии:
m) суспендирование азенапин малеата в смеси толуол/тетрагидрофуран при соотношении вес/объем, составляющем от 1:3 до 1:5;
n) нагревание суспензии для получения прозрачного раствора;
o) охлаждение раствора для кристаллизации указанной формы азенапин малеата; и
p) выделение твердого продукта.
16. Способ по п. 15, в котором соотношение толуол/тетрагидрофуран в указанной смеси находится между 0,6:1 до 1,5:1 об/об.
17. Способ получения формы азенапин малеата по п. 3, включающий следующие стадии:
q) суспендирование азенапин малеата в спирте при соотношении вес/объем, составляющем от 1:3 до 1:5;
r) нагревание суспензии для получения прозрачного раствора;
s) внесение затравки указанной формы азенапин малеата;
t) охлаждение раствора для кристаллизации указанной формы азенапин малеата; и
u) выделение твердого продукта.
18. Способ по п. 17, в котором на стадии s) затравку указанной формы азенапин малеата добавляют в весовом соотношении от 0,5% до 1,0% по отношению к кристаллизуемому азенапин малеату, и указанную стадию s) осуществляют при температуре на 5-10°C ниже температуры кипения используемого спирта.
19. Способ по любому из пп.4-14 и 17-18, в котором указанный спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, 1-пропанола, 2-пропанола, 1-бутанола, 2-бутанола и их смесей.
20. Способ по п. 19, в котором указанный спирт выбран из метанола, этанола и 2-пропанола.
21. Способ по п. 20, в котором указанный спирт является метанолом или этанолом.
22. Способ по любому из пп.4-18 и 20-21, в котором указанные стадии растворения или суспендирования азенапин малеата в спирте, смеси воды/спирта или толуола/тетрагидрофурана осуществляют при температуре от 0 до 30°C.
23. Фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму азенапин малеата по любому из пп.1-3 и по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.