Фармакоэкономические аспекты комбинированной терапии развернутой стадии болезни Паркинсона

Фармакоэкономические аспекты

терапии

развернутой стадии болезни Паркинсона

А.В. Рудакова, О.С. Левин

На развернутой стадии болезни Паркинсона (БП) часто прибегают к комбинации леводопы со средствами, удлиняющими и усиливающими ее действие, что позволяет предупредить излишнюю эскалацию дозы леводопы, снизить риск развития флуктуаций и дискинезий либо корригировать их, если они уже возникли. В статье подведены итоги проведенного фармакоэкономического анализа эффективности затрат на комбинированную терапию у пациентов с развернутой стадией БП. Оценивали эффективность затрат на фиксированную комбинацию леводопы/карбидопы/энтакапо-на и свободную комбинацию леводопы/карбидопы с разагилином. При анализе использовали марковскую модель, включающую три клинических состояния: длительность периодов выключения <25% времени, длительность периодов выключения >25% времени и летальный исход. Модель разработана на основе результатов 18-недельного двойного слепого многоцентрового исследования LARGO, в котором в качестве критерия ответа на лечение рассматривалось снижение общей длительности периодов выключения в течение дня на 1 ч и более от исходной. Затраты на лекарственные препараты рассчитывали на основании результатов аукционов за 2016 г по данным IMS Health. Был сделан вывод, что комбинация разагилина с препаратами леводопы/карбидопы может рассматриваться как клинически и экономически оправданный вариант терапии у пациентов с развернутой стадией БП, обеспечивающий снижение затрат в сравнении с фиксированной комбинацией леводопы/карбидопы/энтакапона.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, эффективность затрат, фармакоэкономический анализ, марковская модель, разагилин, ингибиторы КОМТ.

комбинированной

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и проявляющееся сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя, постураль-ной неустойчивостью, психическими и вегетативными расстройствами. Распространенность БП в России, по данным популяционного исследования, проведенного в Московской области, составляет 139,9 случая на 100 000 населения, а заболеваемость - 16,3 случая на 100 000 в год [1]. Таким образом, в нашей стране насчитывается приблизительно 210 000 больных БП. Вследствие высокой распространенности, неуклонно прогрессирующего характера заболевания, его тяжелых социальных и семейных последствий БП приводит к значительному экономическому ущербу как для системы здравоохранения и бюджета больного и его семьи, так и для общества в целом.

"Золотым стандартом" симптоматической терапии БП остаются препараты леводопы, применение которых позволяет продлить активную жизнь больных и увеличить их выживаемость примерно на 1/3. Тем не менее лечение пре-

Алла Всеволодовна Рудакова - канд. биол. наук, докт. фармацевт. наук, профессор кафедры управления и экономики фармации ФГБОУ ВО "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" МЗ РФ.

Олег Семенович Левин - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой неврологии ФГБОУ ВО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, сотрудник Центра экстрапирамидных заболеваний, Москва.

Контактная информация: Рудакова Алла Всеволодовна, Alla.Rudakova@pharminnotech.com

паратами леводопы сопровождается развитием моторных флуктуаций и дискинезий, которые связаны как с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики леводопы, так и с продолжающимся процессом нейродегенерации, приводящим к критическому уменьшению количества ниг-ростриатных окончаний. Вероятность развития флуктуаций повышается с увеличением продолжительности лечения леводопой, повышением суточной и кумулятивной дозы леводопы, а также с увеличением продолжительности и тяжести самого заболевания. Моторные флуктуации развиваются примерно у 50% пациентов уже в первые 3-5 лет после начала лечения леводопой, а спустя 10 лет терапии леводопой - более чем у 80%.

Единственным приемом, позволяющим отсрочить появление флуктуаций и дискинезий, может быть более позднее назначение леводопы или ограничение ее дозы с компенсацией состояния больного за счет других дофаминерги-ческих средств (ингибиторов МАО-В (моноаминоксидаза типа В), агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза)), в меньшей степени влияющих на риск развития осложнений терапии. Тем не менее на развернутой стадии БП, характеризующейся нарастанием моторных и немоторных проблем, ограничением мобильности, постуральной неустойчивостью, приходится прибегать к комбинации леводопы с другими противопар-кинсоническими препаратами, усиливающими и/или удлиняющими ее действие [2-4]. В настоящее время с препаратами леводопы чаще всего комбинируют ингибитор МАО-В разагилин, ингибитор КОМТ энтакапон или агонисты дофаминовых рецепторов. К комбинации препаратов приходится прибегать и в том случае, когда флуктуации и дискине-зии уже развились. Выбор адъювантного препарата в этой

Таблица 1. Вероятности перехода между клиническими состояниями, использованные при моделировании

Цикл Разагилин + леводопа/карбидопа Леводопа/карбидопа/энтакапон Леводопа/карбидопа

Период выключения >25 ^ <25%

1 56,2

2 46,5 (32,0-61,3) 46,5 (32,0-61,3) 0

3 3,8 (27,3-60,9) 41,2 (25,5-57,9) 0

4-6 0 0 0

Период выключения <25 ^ >25%

1 12,4

2 8,5

3 13,3

4-6 16,4

ситуации бывает сложным и должен опираться в том числе на данные фармакоэкономического анализа, дефицит которых явно ощущается в клинической практике.

Целью работы являлась оценка эффективности затрат на фиксированную комбинацию леводопы/карбидопы/эн-такапона и свободную комбинацию леводопы/карбидопы с разагилином.

Материал и методы

Анализ проводили с позиции системы здравоохранения. Использовали марковскую модель, включающую три клинических состояния: длительность периодов выключения <25% времени бодрствования, длительность периодов выключения >25% времени бодрствования, летальный исход (рис. 1). Длительность марковского цикла - 4 мес. Временной горизонт исследования - 2 года.

Модель разработана на основе результатов 18-недель-ного двойного слепого многоцентрового (74 клинических центра в Израиле, Аргентине и Европе) исследования, включавшего 687 амбулаторных пациентов, которые были случайным образом распределены в три группы, получавшие следующую терапию: разагилин 1 мг/сут (n = 231), эн-такапон 200 мг с каждым приемом леводопы (n = 227) или плацебо (n = 229). Среднее количество приемов препарата в сутки составило 4,8 ± 1,5; 4,8 ± 1,3 и 4,7 ± 1,5 в группах разагилина + леводопа/карбидопа, леводопы/карбидо-пы/энтакапона и монотерапии леводопой/карбидопой соответственно. Средняя исходная доза леводопы/карбидопы составляла 697-722 мг/сут [5].

В качестве критерия ответа на лечение рассматривалось снижение общей длительности периодов выключения в течение дня на 1 ч и более от исходной. Количество пациентов, у которых отмечался ответ на лечение, составило 51, 45 и 32% в группах разагилина + леводопа/карбидопа, леводопы/карбидопы/энтакапона и монотерапии леводо-пой/карбидопой соответственно.

Предполагали, что суточные дозы сравниваемых препаратов соответствуют DDD (defined daily dose - установленная суточная доза): леводопы/карбидопы - 0,6 г в расчете на леводопу, разагилина - 1 мг, леводопы/карбидо-пы/энтакапона - 1000 мг в расчете на энтакапон. Затраты на лекарственные препараты рассчитывались на основа-

нии результатов аукционов за 2016 г по данным IMS Health и составили в базовом варианте: на препараты леводопы - 20,36 (6,96-31,30) руб/сут; на разагилин - 166,46 (133,22-211,71) руб/сут; на леводопу/карбидопу/энтака-пон - 447,83 (258,95-623,08) руб/сут. При изучении чувствительности анализировали варианты с приемом препаратов, содержащих леводопу, 3 и 6 раз в сутки.

При моделировании интенсивности перехода в 1-м цикле соответствовали показателям, выявленным в исследовании LARGO [6]. На протяжении последующих циклов интенсивности перехода между клиническими состояниями соответствовали результатам продленной фазы LARGO [7].

Смертность пациентов в каждом цикле была одинаковой во всех группах и составляла 2,1% [8].

Интенсивности перехода между состояниями, использованные при моделировании, представлены в табл. 1.

Показатели качества жизни в периоды выключения >25 и <25% составляли при моделировании 0,68 и 0,39 соответственно [5, 7].

Результаты и обсуждение

Изменение доли пациентов с периодами выключения <25 и >25% при различных вариантах терапии представлено на рис. 2.

На рис. 2 видно, что через 2 года терапии доля пациентов с периодом выключения <25% в группе разагилина + + леводопа/карбидопа составила 39,6%, в группе фиксированной комбинации леводопы/карбидопы/энтакапона -39,3%, в группе леводопы/карбидопы - 21,3%.

Результаты оценки представлены в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что в базовом варианте затраты на терапию фиксированной комбинацией леводопы/кар-бидопы/энтакапона в 2,45 раза выше, чем на терапию

Рис. 1. Модель прогрессирования БП. Здесь и на рис. 2: Off - период выключения.

Таблица 2. Эффективность затрат на комбинированную терапию развернутой стадии БП

Параметры Разагилин + + леводопа/карбидопа Леводопа/карбидопа/энтакапон Леводопа/карбидопа

Базовый вариант

Затраты на терапию, тыс. руб.

дисконтирование 0%/год 132,10 311,06 17,96

дисконтирование 3,5%/год 122,62 300,86 17,37

Продолжительность жизни с учетом качества, QALY (дисконтирование 3,5%/год) 3,183 3,167 2,809

Затраты/эффективность, тыс. руб./QALY (дисконтирование 3,5%/год) 281,4 791,9 -

Эффективность дополнительных затрат на разагилин + леводопа/карбидопа по сравнению с леводопой/карбидопой/энтакапоном Разагилин доминирует

Анализ чувствительности

Затраты на терапию, тыс. руб.

дисконтирование 0%/год 126,51 188,24 12,38

дисконтирование 3,5%/год 119,00 182,07 11,97

Продолжительность жизни с учетом качества, QALY (дисконтирование 3,5%/год) 3,183 3,167 2,809

Затраты/эффективность, тыс. руб./QALY (дисконтирование 3,5%/год) 286,2 475,1 -

Эффективность дополнительных затрат на разагилин + леводопа/карбидопа по сравнению с леводопой/карбидопой/энтакапоном Разагилин доминирует

Анализ чувствительности

Затраты на терапию, тыс. руб.

дисконтирование 0%/год 134,89 311,06 20,76

дисконтирование 3,5%/год 124,43 300,86 20,08

Продолжительность жизни с учетом качества, QALY (дисконтирование 3,5%/год) 3,183 3,167 2,809

Затраты/эффективность, тыс. руб./QALY (дисконтирование 3,5%/год) 279,0 784,3 -

Эффективность дополнительных затрат на разагилин + леводопа/карбидопа по сравнению с леводопой/карбидопой/энтакапоном Разагилин доминирует

Анализ чувствительности

Затраты на терапию, тыс. руб.

дисконтирование 0%/год 170,62 181,55 25,46

дисконтирование 3,5%/год 157,31 175,60 24,63

Продолжительность жизни с учетом качества, QALY (дисконтирование 3,5%/год) 3,183 3,167 2,809

Затраты/эффективность, тыс. руб./QALY (дисконтирование 3,5%/год) 354,8 421,7 -

Эффективность дополнительных затрат на разагилин + леводопа/карбидопа по сравнению с леводопой/карбидопой/энтакапоном Разагилин доминирует

Обозначения: QALY - quality adjusted life year (дополнительный год жизни с учетом качества).

Л

расширяет возможности леводопа-терапии1

Разагилин, избирательно и необратимо блокируя фермент МАО-B, повышает уровень дофамина и увеличивает время его пребывания в синапсе2-3

1 раз в день

разагилин 1 мг

___^^^^^^^^^^ ...-а^уццщ

Краткая инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения.

Торговое название препарата: Азилекг. Международное непатентованное название: Разагилин. Лекарственная форма: Таблетки. Фармакотерапевтическая группа: Противопаркинсоническое средство -МАО ингибитор. Код ATX: N04BD02. Показания к применению: Монотерапия или комбинированная терапия болезни Паркинсона (с препаратами леводопы). Противопоказания: Гиперчувствительность к разагилину или любому из компонентов препарата. Одновременное применение с другими ингибиторами МАО (в том числе лекарственными препаратами и пищевыми добавками, содержащими зверобой продырявленный), петидином. Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (классы В и С по шкале Чайлда-Пью). Детский возраст до 18 лет (нет данных об эффективности и безопасности). Способ применения и дозы (Полная информация - см. инструкцию по применению): Внутрь, независимо от приема пищи, в дозе 1 мг 1 раз в сутки как при монотерапии, так и в комбинации с леводопой. Побочное действие (Полная информация - см. инструкцию по применению): Монотерапия: Грипп, доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): рак кожи; лейкопения, аллергия, депрессия, галлюцинации, головная боль, конъюнктивит, вертиго, стенокардия, вздутие живота, ринит, дерматит, костно-мышечная боль, боль в шее, артрит, позывы к мочеиспусканию. При применении в качестве вспомогательной терапии: снижение аппетита, галлюцинации, кошмарные сновидения, дискинезия, дистония, синдром запястного канала, нарушение равновесия, ортостатическая гипотензия, боль в животе, запор, тошнота и рвота, сухость во рту, сыпь, артралгия, боль в шее. Срок годности: 3 года. Условия отпуска: По рецепту. Per. номер: ЛСР-003820/08. С подробной информацией о препарате можно ознакомиться в инструкции по применению.

1.0. Rascol et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet 2005;365:947-954.

2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Азилекг. Регистрационное удостоверение: ЛС-003820/08.

3. B.J. Robottom. Efficacy, safety, and patient preference of monoamine oxidase В inhibitors in the treatment of Parkin son's disease. Patient Prefer Adherence 2011;5:57-64.

ООО «Тева», Россия, 115054, Москва, ул. Валовая, д. 35 hr^'/il Тел.: +7 495 644-22-34, факс: +7 495 644-22-35/36 www.teva.ru

Для информирования Специалистов Здравоохранения.

Не для демонстрации пациентам. М\ L-RU-00028-DOK-15032018

Стадия (цикл) БП

Стадия (цикл) БП -Off <25% Off >25% -А-Смерть

Стадия (цикл) БП

Рис. 2. Модель прогрессирования БП через 2 года наблюдения при различных вариантах терапии: а - разагилин + леводо-па/карбидопа; б - леводопа/карбидопа/энтакапон; в - леводопа/карбидопа.

разагилином + леводопа/карбидопа. При 3-кратном приеме препаратов леводопы затраты на леводопу/карбидо-пу/энтакапон выше в 1,53 раза. Даже при наименее выгодном для разагилина варианте анализа чувствительности (максимальная стоимость разагилина, максимальная стоимость препаратов леводопы/карбидопы и минимальная стоимость фиксированной комбинации, включающей лево-допу/карбидопу/энтакапон) затраты на терапию, включающую разагилин, на 10,4% ниже, чем на терапию сравнения.

Таким образом, с учетом некоторого повышения качества жизни при терапии разагилином, разагилин в комбинации с препаратами леводопы/карбидопы может рассматриваться как доминирующая альтернатива по сравнению с леводопой/карбидопой/энтакапоном.

Что касается абсолютной величины коэффициента затраты/эффективность, в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, медицинская технология может рассматриваться как экономически высокоэффективная, если затраты на дополнительный год жизни с учетом качества (QALY - quality adjusted life year) не превышают величины валового внутреннего продукта (ВВП) на душу населения [9]. С учетом предварительных данных по ВВП за 2016 г. и численности населения в РФ на 01.01.2017 г., эта величина составляет приблизительно 584,9 тыс. руб. на душу населения.

Таким образом, при всех проанализированных вариантах терапия разагилином в комбинации с препаратами леводопы/карбидопы может рассматриваться как клиниче-

ски и экономически оправданный вариант лечения пациентов с развернутой стадией БП, обеспечивающий снижение затрат в сравнении с фиксированной комбинацией леводо-пы/карбидопы/энтакапона.

Список литературы

1. Левин О.С., Докадина Л.В. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона. Неврологический журнал 2005; 5: 41-49.

2. Hudry J., Rinne J.O., Keranen T., Eckert L., Cochran J.M. Cost-utility model of rasagiline in the treatment of advanced Parkinson's disease in Finland. Ann Pharmacother 2006; 40: 651-657.

3. Herlofson K., Lie S.A., Arsland D., Larsen J.P. Mortality and Parkinson disease: a community based study. Neurology 2004; 62: 937-942.

4. Palmer C.S., Schmier J.K., Snyder E., Scott B. Patient preferences and utilities for 'off-time' outcomes in the treatment of Parkinson's disease // Qual Life Res 2000; 9: 819-827.

5. Rascol O., Brooks D.J., Melamed E., Oertel W., Poewe W., Stoc-chi F., Tolosa E.; LARGO study group. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet 2005; 365: 947-954.

6. Левин О.С. Развитие моторных флуктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона. Атмосфера. Нервные болезни 2005; 1: 10-16.

7. Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона. Проблемы стандартизации в здравоохранении 2005; 3: 74-166.

8. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Федорова Н.В., Чигирь И.П., Докадина Л.В., Махнев С.О. Клинико-фармакоэкономическое исследование эффективности сталево в лечении болезни Паркинсона с моторными флюктуациями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2008; 7: 27-34.

9. World Health Organization. Investing in health for economic development. Report of the commission on macroeconomics and health. Geneva: World Health Organization; 2001.

Pharmacoeconomic Aspects of Combined Treatment of Advanced Parkinson's Disease

A.V. Rudakovaand O.S. Levin

Advanced Parkinson's disease (PD) often requires combination of levodopa with medications that prolong and amplify Its effects to avoid dose escalation, and to mitigate the risk of fluctuations and dyskinesias, or to improve them. We present the results of pharmacoeconomic cost-effectiveness analysis for combined treatment in patients with advanced PD. Costs of treatment with fixed-dose combination of levodopa/carbidopa/entacapone and combination of levodopa/carbidopa with rasagiline were compared. Markov model was used, that included 3 clinical states: duration of off-periods <25%, duration of off-periods >25% and death. The model was based on the results of multicenter, double-blind 18-week LARGO study, that employed the decrease of total daily off-period duration for >1 hour from the baseline as an outcome measure. Costs of pharmacological treatment was assessed using the results of competitive tenders in 2016 (IMS Health). The analysis suggested that combination of rasagiline with levodopa/carbidopa may be considered and clinically and economically reasonable approach to treatment in patients with advanced PD, that may decrease costs of therapy compared to fixed combination of levodopa/carbidopa/entacapone. Key words: Parkinson's disease, cost-effectiveness, pharmacoeconomic analysis, Markov model, rasagiline, COMT inhibitors.

Л