Нарушения метаболизма миокардана фоне химиотерапевтического лечения,а также возможности их коррекции

СК при СД, безусловно, может сыграть очень весомую положительную роль, но при условии его систематического выполнения, правильного выбора глю-кометра и тест-полосок. Он способствует решению тех проблем, которые обусловлены хроническим характером заболевания и связаны с управлением дорогостоящим лечением при СД. СК является эффективным терапевтическим мероприятием, направленным на поддержку людей, это неотъемлемая часть комплексного управления хроническим заболеванием, которое столь же важно и эффективно, как и фармакологические вмешательства. При этом успешное управление заболеванием может осуществляться только в том случае, когда режим СК соответствует особенностям терапевтического лечения.

Литература

1. Мкртумян АМ. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 6-й выпуск. Сахарный диабет. 2013.

2. MuhlhauserI, BergerM. Patient education - evaluation of a complex intervention. Diabetologia 2002; 45: 1723-333. Анциферов МБ., Котешкова ОМ. Управление сахарным диабетом: организация и значение самоконтроля. Трудный пациент. 2009; 7 (10).

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:83 7-53.

5. Clar C, BarnardK, Cummins E et al. Self-monitoring ofbloodglucose in type 2 diabetes: systematic review. Health Technol Assess2010; 14 (12): 1-140.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

6. Barnett AH, Krentz AJ, Strojek K et al. The efficacy of self-monitoring ofblood glucose in the management of patients with type 2 diabetes treated with a gliclazide modified release-based regimen. A multicentre, randomized,parallel-group, 6-month evaluation (DINAMIC1 study). Diabetes ObesMetab 2008; 10:1239-477. Мкртумян АМ. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 5-й выпуск Сахарный диабет. 2011.

8. EvansJM, Newton RW, Ruta DA et al. Frequency ofblood glucose monitoring in relation to glycaemic control: observational study with diabetes database. BMJ1999; 319:83-6.

9. Polonsky WH et al. Structured Self-Monitoring of Blood Glucose Significantly Reduces A1CLevels in Poorly Controlled, Noninsulin-Trea-ted Type 2 Diabetes Results from the Structured Testing Program study. Diabetes Care 2011; 34 (2): 262-7.

10. Дедова ИИ., Фадеева ВВ. Обучение больных сахарным диабетом. 1999.

11. Майоров АЮ. и др. Обучение больных диабетом: синтез доказательной медицины и психологического подхода. Сахарный диабет. 2011.

12. Freckmann G et al. System accuracy evaluation of 2 7 blood glucose monitoring systems according to DIN EN ISO 15197- Diabetes TechnolTher2010; 12 (3): 221-31.

13- Raine III, MD CH. Self-monitored blood glucose: a common pitfall. Endocrine Practice 2003; 9 (2): 137-9.

14- Чижов С А Новые модели глюкометров: на что обратить внимание?2009.

15- Дедов ИИ. и др. Терапевтическое обучение больных сахарным диабетом. М.: Реафарм, 2004-

Нарушения метаболизма миокарда на фоне химиотерапевтического лечения, а также возможности их коррекции

Ю.А.Васюк1, Е.Л.Школьник1, В.В.Несветов1, Л.Д.Школьник2, Г.В.Варлан2, А.В.Пильщиков3 'ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России;

2ГБУЗ Городская клиническая больница №14 им. В.Г.Короленко Департамента здравоохранения г. Москвы

3ГП № 20 г. Москвы

Резюме. В последние годы отмечается значительный прогресс в лечении целого ряда онкологических заболеваний, связанный с разработкой новых химиотерапевтических препаратов. Как правило, они применяются в комбинации с классическими режимами химиотерапии, включающими доксорубицин. На фоне такого комбинированного лечения отмечено значимое увеличение продолжительности жизни пациентов, однако в то же время существенно возрастает риск кардиотоксического действия. В обзоре приведены сведения о нарушениях метаболизма кардиомиоцитов на фоне терапии антрациклинами, обсуждаются возможности патогенетического лечения и профилактики. Ключевые слова: доксорубицин, триметазидин МВ, кардиотоксичность, метаболизм.

Myocardial metabolic background on chemotherapy and means of their correction

Yu.A.Vasyuk1, E.L.Shkolnik1, V.V.Nesvetov1, L.D.Shkolnik2, G.V.Varlan2, A.V.Pilschikov3 'Moscow State University of Medicine and Dentistry; 214th Korolenko City Clinical Hospital; 320th Moscow City Policlinic

Summary. Recent years have seen significant progress in the treatment of many oncologicaldiseases associated with the development of new chemotherapeutic agents. Typically, they are used in combination with classical chemotherapy regimens that in-

clude doxorubicin. In the background of this combined treatment significant prolongation of life of the patients was noted, but at the same time the risk of cardiotoxicity was considerably increased. The survey provides information about the cardiomyocytes-metabolic disorders during therapy with anthracyclines, discussing the possibility of pathogenetic treatment and prevention. Key words: doxorubicin, trimetazidine, cardiotoxicity, metabolism.

Сведения об авторах

Васюк Юрий Александрович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клин. функциональной диагностики ГБОУ ВПО МГМСУ им. АИ.Евдокимова

Школьник Евгений Леонидович - д-р мед. наук, проф. каф. клин. функциональной диагностики ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова. E-mail: eshkolnik@mail.ru

Несветов Валерий Валерьевич - ассистент каф. клин. функциональной диагностики ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова

Школьник Леонид Донович - д-р мед. наук, проф., зав. онкохирургическим отд-нием ГБУЗ ГКБ №14 им. В.Г.Короленко Варлан Геннадий Валентинович - д-р мед. наук, зав. химиотерапевтическим отд-нием ГБУЗ ГКБ №14 им. В.Г.Короленко

Пильщиков Андрей Валерьевич - врач-онколог городской поликлиники №20

Нарушения метаболизма при терапии антрациклинами

Препараты антрациклинового ряда, в частности доксорубицин, до сих пор являются одними из самых эффективных и широко применяемых химиоте-рапевтических средств [1]. Использование антрацик-линов ограничено, в частности, возможностью развития тяжелой кардиотоксичности, которая может быть острой или хронической [2-3]. Наибольшее опасение в настоящее время вызывает хроническая кардиотоксичность, проявляющаяся и спустя годы после окончания терапии. Она сопровождается прогрессирующей систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), приводящей к необратимой застойной сердечной недостаточности. Клинически выраженная антрациклиновая кардиотоксичность характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом [4].

Хотя выдвинуто несколько гипотез, объясняющих кардиотоксичность доксорубицина, ни одна из них не считается полностью доказанной. Антрациклино-вая кардиотоксичность является многофакторным процессом, который приводит к апоптозу кардио-миоцитов [5]. Нарушение метаболизма высокоэнер-гетичных фосфатов является важной причиной развития как острой, так и хронической антрациклино-вой кардиотоксичности [6]. Эти механизмы во многом являются общими для многих кардиомиопатий.

Сердцу для обеспечения сократимости требуется большое количество энергии. На изолированных моделях кардиомиоцитов достаточно давно было показано, что доксорубицин снижает концентрации внутриклеточной аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и фосфокреатина (ФК) более чем на 50% в течение 24 ч [7] и на 20% при введении эффективной дозы, соответствующей 70-минутной инфузии [8]. Аналогичные результаты были получены in vivo по данным магнитно-резонансной спектроскопии [9]. Уменьшение уровня ФК и соотношения ФК/АТФ наблюдается в течение нескольких дней после введения однократной высокой дозы доксорубицина, а также после нескольких введений более низких доз. Важно отметить, что долгосрочные последствия накопленных более низких доз доксорубицина были и более выраженными, чем острые эффекты эквивалентной разовой дозы. Любопытно, что, по данным магнитно-резонансной спектроскопии, уменьшение соотношения ФК/АТФ сохраняется у пациентов даже через 4 года после окончания химиотерапевтическо-го лечения [10].

Более 90% АТФ, использующейся кардиомиоцита-ми, вырабатывается в процессе митохондриального дыхания. Уже на ранних стадиях доксорубициновой

кардиотоксичности развиваются характерные патологические изменения митохондрий. Длительное воздействие доксорубицина на изолированные мио-кардиальные митохондрии приводит к быстрому нарушению окислительных митохондриальных процессов [11]. Для изучения воздействия доксорубици-на на метаболизм кислорода в миокарде у пациентов использовалась позитронно-эмиссионная томография [12]. И, хотя в данном исследовании доксоруби-цин не оказал значимого влияния на кровоток и интенсивность цикла Кребса при остром и хроническом введении, это не доказывает отсутствие изменений в окислительном фосфорилировании.

Помимо интерпретации глобальных эффектов доксорубицина на митохондриальное дыхание, несколько исследований пытались выделить ряд специфических респираторных комплексов, поврежденных доксорубицином. Из проведенных экспериментальных исследований следует, что мишенями для токсичного воздействия доксорубицина являются разные ступени транспорта электронов с возможно более высокой восприимчивостью никотинамидаде-ниндинуклеотид-дегидрогеназы и цитохрома с-ок-сидазы [13].

Кроме дефектов в транспортной цепи электронов, доксорубицин также оказывает повреждающее действие на парный синтез АТФ. Другими мишенями док-сорубицина, которые потенциально могут нарушать окислительную выработку АТФ, являются белково-ли-пидные комплексы, вовлеченные в передачу АТФ и ФК из митохондрии в цитозоль. Есть несколько исследований, которые позволяют предположить, что доксорубицин способствует ухудшению функции этих комплексов. Доксорубицин поражает аденинсо-держащий переносчик 1, изоформу, которая преимущественно содержится в сердце, и переносчик неорганического фосфата, гомолога аденинсодержаще-го переносчика [14], а также препятствует нормальной функции митохондриальной креатинкиназы.

Следует добавить, что доксорубицин, помимо запуска функциональных изменений, регулирует участие ряда митохондриальных энзимов в дыхании и окислительном фосфорилировании.

Сердце способно утилизировать разные субстраты для обеспечения своих высоких энергетических потребностей. В нормальных условиях предпочтительным субстратом являются жирные кислоты (ЖК), обеспечивающие выработку от 60 до 80% всей АТФ в миокарде. Однако при окислении ЖК для выработки определенного количества АТФ требуется примерно на 10% больше кислорода, чем при окислении глюкозы [15].

| www.con-med.ru | КАРДИОСОМАТИКА | 2013 | ТОМ 4 | № 4 | 21

При использовании клеточных культур в опытах на животных было установлено, что доксорубицин оказывает негативное влияние на метаболизм ЖК в сердце [16]. При лечении доксорубицином происходит увеличение уровня ЖК в сыворотке [17]. Доксорубицин препятствует окислению пальмитата, ЖК длинной цепи. В качестве возможного механизма было предложено повреждение карнитинпальмитоилтран-сферазы-1 и/или истощение запасов L-карнитина. При сердечно-сосудистых заболеваниях, по крайней мере на их ранних стадиях, ослабление перекисного окисления липидов сопровождается усилением утилизации глюкозы в качестве компенсаторного механизма. При лечении доксорубицином ситуация складывается по-другому. Кардиомиопатия, индуцированная доксорубицином, связана с понижением утилизации каждого из субстратов, как ЖК, так и глюкозы [18]. Пониженная скорость гликолиза может быть следствием действия доксорубицина на поддержание уровня глюкозы и/или на возможность клеток стимулировать ее выработку. Лечение доксорубицином приводит к транзиторному повышению поглощения глюкозы в кардиомиоцитах примерно на 50% в течение 1 ч, за которым следует значительное снижение [19]. Другой причиной уменьшения гликолиза может быть повреждение фосфофруктокиназы - фермента, лимитирующего скорость гликолиза.

Доксорубицин не только уменьшает общую выработку энергетических субстратов, но также очень рано приводит к повышенному специфическому повреждению изоферментов креатинкиназы. В сердце цитозольные и митохондриальные изоформы креа-тинкиназы вместе с креатином и ФК обеспечивают важную клеточную, энергетическую, буферную и транспортную функцию, связывая между собой процессы выработки и потребления энергии.

Было установлено, что доксорубицин повреждает структуру и нарушает функцию изоформ креатинки-назы in vitro, включая митохондриальную креатинки-назу [20]. При этом сердечная форма митохондриаль-ной креатинкиназы оказалась более чувствительной к доксорубицину. Такая разная чувствительность мито-хондриальной креатинкиназы к доксорубицину может объяснить селективную токсичность препарата по отношению к сердечной ткани. Нарушение функции этого изофермента может стать причиной дисбаланса кальция, нарушающего процессы сокращения и расслабления, может приводить к хроническому избытку кальция и/или апоптозу и некрозу клеток.

Доксорубицин вызывает повреждение разных ступеней метаболизма кардиомиоцитов, включая падение базального уровня фосфатов, ФК и АТФ, уменьшение окислительной способности митохондрий, изменение особенностей утилизации энергетических субстратов, нарушение энергетического обмена в промежутке времени между выработкой энергии и потреблением таковой креатинфосфокиназой.

Важно, что структурные изменения в сердечной ткани появляются значительно раньше клинических проявлений сердечной недостаточности. Это означает, что компенсаторные механизмы могут поддерживать функцию сердца в течение определенного времени, несмотря на нарастающее повреждение миокарда.

Возможности коррекции и профилактики нарушений метаболизма на фоне химиотерапевтического лечения

Нарушения метаболизма при клинически выраженной антрациклиновой кардиомиопатии во мно-

гом сходны с нарушениями метаболизма при сердечной недостаточности другой этиологии.

На начальных стадиях ремоделирования сердца происходит адаптивное увеличение метаболизма глюкозы и уменьшение ß-окисления ЖК [21], однако при дальнейшем прогрессировании заболевания происходит метаболическая дезадаптация вследствие блокады переносчиков глюкозы GLUT-1, GLUT-4 и снижения окисления глюкозы [22]. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) сопровождается морфологическими изменениями митохондрий в виде уменьшения их размера и нарушения структурной целостности [23]. При этом степень повреждения митохондрий коррелирует с такими показателями тяжести ХСН, как уровень норадреналина и фракция выброса ЛЖ [24]. Кроме того, показано, что при ХСН миокард не способен поддерживать ресинтез необходимого количества высокоэнергетичных фосфатов даже при умеренных нагрузках. Отмечается снижение синтеза креатина, креатинфосфата и АТФ. Наряду с нарушением образования АТФ при ХСН нарушаются пути транспорта и утилизации энергии, связанные с разнообразными нарушениями системы креатинкиназы [22]. Данные нарушения, в частности, ведут к снижению обратного захвата ионов кальция саркоплазматическим ретикулумом вследствие блокады кальциевой АТФазы (SERCA) [25]. Нарушение структуры цитоскелета, происходящее при ХСН, может приводить к разрыву энергетических связей между митохондриями и энергопотребляющими ор-ганеллами [25].

Стратегия коррекции нарушений метаболизма при ХСН ишемической и неишемической этиологии активно изучалась в последние десятилетия. Наибольшей доказательной базой из препаратов цитопротек-тивного действия при ХСН обладает триметазидин МВ (Предуктал МВ, «Лаборатории Сервье», Франция).

Триметазидин МВ изменяет метаболизм миокарда за счет переориентации метаболического пути образования энергии от ЖК к глюкозе. Блокада длинноце-почечной 3-кетоацил-коэнзим-А-тиолазы [26] приводит к снижению ß-окисления ЖК и увеличению окислительного гликолиза [27].

Клиническая эффективность триметазидина МВ при ХСН изучена во множестве отечественных и зарубежных исследований, в том числе с использованием позитронной эмиссионной томографии [28]. В 2011 и 2012 г. были опубликованы два независимых метаанализа эффективности триметазидина МВ при ХСН ишемической и неишемической этиологии [29, 30]. Результаты анализа 17 исследований, включавших более 900 пациентов, показали достоверное увеличение фракции выброса ЛЖ на фоне терапии триметазидином МВ не только при ишемической, но и при неишемической этиологии ХСН (на 8,72%, 95% доверительный интервал 5,51-11,92; p<0,01). Также были получены данные о благоприятном влиянии триметазидина МВ на прогноз пациентов с ХСН.

Исследований по изучению триметазидина МВ в лечении и профилактике антрациклиновой кардио-токсичности к настоящему моменту проведено не так много. В экспериментальном исследовании профилактическое назначение триметазидина МВ за 5 дней до начала терапии доксорубицином привело к значительному уменьшению повреждения сердца по данным повышения уровня креатинфосфокиназы MB [31]. На ультраструктурном уровне триметазидин МВ приводил к отсутствию отека и мононуклеарной клеточной инфильтрации миокарда, а также измене-

ОТВЕТЬТЕ НА ЗОВ СЕРДЦА!

нии митохондрии за счет уменьшения маркеров окислительного стресса и увеличения антиоксидант-ноИ активности.

На экспериментальной модели диабетической кар-диомиопатии, также характеризующейся активацией усиления оксидативного стресса в сочетании с инактивацией аденозинмонофосфатактивированной протеинкиназы (АМФК), было показано, что терапия триметазидином МВ в течение 8 нед привела к улучшению систолической и диастолической функции ЛЖ на фоне уменьшения образования реактивных форм кислорода и активации АМФК [32].

В 2002 г. в журнале «Lancet» был опубликован клинический случай, в котором триметазидин МВ продемонстрировал высокую эффективность у пациентки с острой кардиотоксичностью на фоне терапии док-сорубицином со снижением фракции выброса ЛЖ с 58 до 38% [33]. Лечение триметазидином МВ позволило практически полностью восстановить систолическую функцию ЛЖ до 53%.

Трехмесячная терапия триметазидином МВ на фоне высокодозной терапии антрациклинами позволила уменьшить диастолическую дисфункцию ЛЖ, а также частоту и длительность эпизодов развития депрессии сегмента ST по данным суточного монито-рирования электрокардиографии [34]. При достижении кумулятивных доз доксорубицина более 1000 мг/м2 в контрольной группе отмечалось значительное снижение систолической функции ЛЖ, в то время как при терапии триметазидином МВ фракция выброса ЛЖ достоверно не изменялась [35].

С учетом механизма возникновения нарушений метаболизма на фоне терапии доксорубицином перспективной является идея первичной профилактики кардиотоксического действия триметазидином МВ. Пока эта стратегия была проверена лишь в одном небольшом проспективном исследовании при раке молочной железы. В исследовании у 61 пациентки, которой проводилась химиотерапия, триметазидин МВ продемонстрировал сходные кардиопротективные свойства с дексразоксаном [36].

Кроме нарушений метаболических процессов на фоне химиотерапии, следует также учитывать метаболические нарушения, связанные собственно с онкологическим заболеванием. В связи с этим большой интерес представляют данные о важной роли повышения ß-окисления ЖК в патогенезе целого ряда онкологических заболеваний, которые были суммированы в обзоре, опубликованном в 2013 г. в журнале «Nature Reviews Cancer» [37]. Более того, авторы считают перспективным изучение противоопухолевой активности препаратов, блокирующих ß-окисление ЖК.

Таким образом, нарушения метаболизма, в частности изменение интенсивности ß-окисления ЖК, процессов образования транспорта и утилизации аТф, играют существенную роль как в патогенезе онкологических заболеваний, так и в патогенезе развития кардиотоксического действия доксорубицина. Структурные нарушения в кардиомиоцитах возникают задолго до клинических проявлений и начинаются даже после однократного воздействия. Все это делает весьма привлекательной идею профилактики метаболических нарушений во время химиотерапии.

Триметазидин МВ - препарат метаболического действия с обширной доказательной базой в кардиологии, продемонстрировавший высокую эффективность и безопасность при ХСН ишемического и не-ишемического генеза. Сходный патогенез метаболических нарушений при воздействии доксорубицина

С Е Р

jlf \ .

ощупал

Триметазидин 35 мг

необходимый компонент длительной терапии стабильной стенокардии

Приступы стабильной стенокардии

| www.con-med.ru | 2013 | ТОМ 4 | № 4 | КАРДИОСОМАТИКА

Регистрационный номер П N СП 3215/01 от 29.12,2010

11505t. Москва, Павелецкая пл.. д.2, стр.3. Тел,: (495) 937 07 00. факс: (495) 937 07 О! РЕКЛАМА

и при ХСН, результаты экспериментальных и единичных клинических исследований по применению триметазидина МВ для лечения и профилактики кар-диотоксического действия доксорубицина позволяют предположить его высокую эффективность. Окончательное место триметазидина МВ в профилактике повреждения миокарда при химиотерапии может быть установлено после проведения рандомизированных клинических исследований.

Литература

1. ChuE.Physicians' Cancer Chemotherapy DrugManual2013. Jones & Bartlett Publishers 2012.

2. Swain S, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heartfailure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003; 97:2869-79.

3. Mercuro G, Cadeddu C, Piras A et al. Early epirubicin-induced myocardial dysfunction revealed by serial tissue doppler echocar-diography: correlation with inflammatory and oxidative stress markers. Oncologist2007; 12:1124-33.

4. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med 1979; 91: 710-7.

5. Minotti G, Menna P, SalvatorelliE et al. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56:185-229.

6. Tokarska-SchlattnerM, Wallimann T, Schlattner U. Alterations in myocardial energy metabolism induced by the anti-cancer drug doxorubicin. CRBiol2006; 329 (9): 657-68.

7. Jeyaseelan R, Poizat C, Wu HY, KedesL. Molecular mechanisms of doxorubicin-induced cardiomyopathy. Selective suppression of Reis-ke iron-sulfur protein, ADP/ATP translocase, andphosphofructokina-se genes is associated with ATP depletion in rat cardiomyocytes.J Biol Chem 1997; 272:5828-32.

8. Pelikan PC, WeisfeldtML, Jacobus WE et al. Acute doxorubicin cardiotoxicity: functional, metabolic, and morphologic alterations in the isolated,perfused rat heart. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8: 1058-66.

9. Nicolay K, Aue WP, SeeligJ et al. Effects of the anti-cancer drug ad-riamycin on the energy metabolism of rat heart as measured by in vivo 31PNMR and implications for adriamycin-induced cardiotoxicity. Biochim Biophys Acta 1987; 929:5-13.

10. EidenschinkAB, Schroter G, Muller-Weihrich S, Stern H. Myocardial high-energy phosphate metabolism is altered after treatment with anthracycline in childhood. Cardiol Young2000; 10:610-7.

11. PraetM, RuysschaertJM. In-vivo and in-vitro mitochondrial membrane damages induced in mice by adriamycin and derivatives. Biochim Biophys Acta 1993; 1149: 79-85.

12. Nony P, Guastalla J-P, Rebattu P et al. In vivo measurement of myocardial oxidative metabolism and bloodflow does not show changes in cancerpatients undergoing doxorubicin therapy. Cancer Chemother Pharmacol2000; 45:375-80.

13. Muraoka S, Miura T. Inactivation of mitochondrial succinatede-hydrogenase by adriamycin activated by horseradish peroxidase and hydrogen peroxide. Chem Biol Interact2003; 145:67-75.

14. Zhou S, Starkov A, Froberg MK et al. Cumulative and irreversible cardiac mitochondrial dysfunction induced by doxorubicin. Cancer Res2001; 61: 771-715. Lopaschuk GD, Belke DD, Gamble J et al. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease. Biochim Biophys Acta 1994; 1213:263-76.

16. Bordoni A, Biagi P, Hrelia S. The impairment of essential fatty acid metabolism as a key factor in doxorubicin-induced damage in cultured rat cardiomyocytes. Biochim Biophys Acta 1999; 1440:100-6.

17. Hong YM, Kim HS, Yoon HR. Serum lipid and fatty acidprofiles in adriamycin-treated rats after administration of L-carnitine. Pediatr Res 2002; 51:249-55-

18. Wakasugi S, Fischman AJ, Babich JWet al. Myocardial substrate utilization and left ventricular function in adriamycin cardiomyopathy. J NuclMed 1993; 34:1529-35.

19- Hrelia S, Fiorentini D, Maraldi T et al. Doxorubicin induces early lipidperoxidation associated with changes in glucose transport in cultured cardiomyocytes. Biochim Biophys Acta 2002; 1567:150-6.

20. Tokarska-SchlattnerM, Wallimann T, Schlattner U. Multiple interference of anthracyclines with mitochondrial creatine kinases:preferential damage of the cardiac isoenzyme and its implicationsfor drug cardiotoxicity. MolPharmacol2002; 61:516-23.

21. Taegtmeyer H. Metabolism - the lost child of cardiology. J Am Coll Cardiol2000; 36:1386-8.

22. Ventura-ClapierR, Garnier A, Veksler V. Energy metabolism in heart failure J Physiol2003; 555 (1): 1-13.

23- Schaper J, Froede R, Hein St et al. Impairment of the myocardial ultrastructure and changes of the cytoskeleton in dilated cardiomyopathy. Circulation 1991; 83:504-14.

24- Sabbah HN, Sharov V, Riddle JM et al. Mitochondrial abnormalities in myocardium of dogs with chronic heartfailure. J Mol Cell Cardiol 1992; 24:1333-4725- De Sousa E, Veksler V, Minajeva A et al. Subcellular creatine kinase alterations - Implications in heart failure. Circ Res 1999; 85:68-76. 26. Lopaschuk GD, Barr R, Thomas PD, Dyck JR. Beneficial effects of trimetazidine in ex vivo working ischemic hearts are due to a stimulation of glucose oxidation secondary to inhibition of long-chain 3-ketoacyl coenzyme a thiolase. Circ Res 2003; 93 (3): e33-7-

2 7- Lopaschuk GD, Kozak R. Trimetazidine inhibitsfatty acid oxidation in the heart. J Mol Cell Cardiol 1998; 30: A112-A113-28. Хадзегова АБ, ВасюкЮА, ЮщукЕН. и др. Возможности миокардиальной цитопротекции в комплексном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Кардиология. 2006; 11:48-56.

29- Gao D, NingN, Niu Xet al. Trimetazidine: a meta-analysis of randomised controlled trials in heart failure. Heart 2011; 97 (4): 278-86.

30. Zhang L, Lu Y,Jiang H et al. Additional use of trimetazidine in patients with chronic heartfailure: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2012; 59 (10): 913-22.

31. AmalMohamedMoustafa Y, AmanyAbd-Elrahman M. Shalahy impact of trimetazidine on doxorubicin-induced acute cardiotoxicity in mice:a biochemical and electron microscopic study Egyptian

J Histology 2006;29 (1): 125-36.

32. Li YJ, Wang PH, Chen C et al. Improvement of mechanical heart function by trimetazidine in db/db mice. Acta Pharmacol Sin 2010; 31 (5): 560-933- Pascale C, Fornengo P, Epifani G et al. Cardioprotection of trimetazidine and anthracycline-induced acute cardiotoxic effects. Lancet 2002; 359:1153-434- Калинкина Н.В. Влияние триметазидина на безболевую ишемию миокарда и диастолическую функцию левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики. Вестн. неотложной и восстановительной медицины. 2006; 2:195-8.

35- Ватутин Н.Т., Калинкина НВ, Риджок ВВ., Столика О.И. Влияние триметазидина на вариабельность сердечного ритма и систолическую функцию левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики. Кровообкта гемостаз. 2005; 3-4:141-536. Tallarico D, Rizzo V, DiMaio F. Myocardial cytoprotection by trimetazidine against anthracycline-induced cardiotoxicity in anticancer chemotherapyAngiology 2003; 54 (2): 219-2. 37- Carracedo A Cantley LC, Pandolfi PP. Cancer metabolism: fatty acid oxidation in the limelight Nature Reviews Cancer/AOP 2013; doi:10.1038/nrc3483