Современные подходы к лучевому лечению метастатического поражения головного мозга

JOURNAL

OF MALIGNANT TUMOURS

Современные подходы к лучевому лечению метастатического поражения головного мозга

ГОЛАНОВ А. В., БАНОВ С. М., ИЛЬЯЛОВ С. Р., ВЕТЛОВА Е. Р., КОСТЮЧЕНКО В. В.

Развитие химиотерапии привело к существенному прогрессу в терапии злокачественных опухолей, но ее эффек-тивность в отношении метастазов в головной мозг (МГМ) является недостаточной. Фракционированное облучение всего головного мозга (ОВГМ) было стандартным методом лечения МГМ, но обеспечивает ограниченный локальный контроль и, как следствие, неудовлетворительные клинические результаты. Радиохирургия с использованием аппа-ратов «Гамма Нож», «Кибер Нож» существенно изменила результаты лечения пациентов с МГМ, что позволило сформулировать новые стандарты лечения этой группы больных.

Настоящий обзор подводит итог текущих литературных данных радиохирургического лечения МГМ с акцентом на выживаемость и качество жизни, ответа опухоли на лечение и потенциальных комбинациях методов лечения МГМ.

Ключевые слова: радиохирургия, гамма нож, кибер нож, метастазы в головной мозг.

В связи с успехами лечения онкологических больных, совершенствованием диагностики заболева-ния на ранних стадиях, длительность жизни пациентов увеличилась и, следовательно, частота регистрации МГМ-возросла. По данным популяционногоканцер-регистра (Populatюn-basedMaastrichtCancerRegistry) из 2724 больных злокачественными опухолями, которые получили специфическое лечение в период с 1986 по 1995г, метастазы в головной мозг (МГМ) развились у 232 пациентов (8,5%). При этомактуриальнаячастота развития МГМ после 5 лет наблюдения составила 16,3% у пациентов с диагнозом рак легких, 9,8% при почечно-клеточном раке, 7,4% при меланоме, 5,1% при раке молочной железы,1,2% при колоректальном раке [33].

Развитие метастатического поражения головного мозга является неблагоприятным фактором про-гноза. В случае нерезектабельныхМГМ, медиана выживаемости составляет только 51 день, поэтому эффективная терапия МГМ имеет первостепенное значение для прогноза и качества жизни пациентов [15].

В течение длительного времени сформировались основные методы лечения МГМ: стероидная терапия, хирургическая резекция, облучение всего головного мозга (ОВГМ) и, в последние годы, методы стереотаксической лучевой терапии.

Облучение всего головного мозгаостается наиболее часто применяемым методом лечения МГМ [39] .Однако побочные эффекты и отсутствие стойкого локального контроля после проведения ОВГМ может превысить эффективность лечения: медиана выживаемости больных с МГМ, получавших ОВГМ, находилась в диапазоне 2,8-5,4 мес. и была менее 4,5 мес. в 8 из 9 исследований у 1925 из 1971 пациентов [18].У больных с неблагоприятными прогностическими признаками (KPS<70) имеется незначительное различие-общей выживаемости в группах больных с поддерживающей терапией или проведением ОВГМ: 1,7 мес. и 2,2 мес. соответственно (р=0,013). Существенное увеличение выживаемости после проведения ОВГМ отмечается только в группе больных с мелкоклеточнымраком легкого [25].

Следовательно, проведение ОВГМ в самостоятельном варианте должно рассматриваться как недо-статоч-

ное лечение у пациентов с МГМ и хорошим прогнозом. Проспективные рандомизированные исследования показали, что ОВГМ обеспечивает недостаточный по величине и ограниченный по времени контрольМГМ без увеличения общей выживаемости. Кроме того, нарушение нейрокогнитивных функций, после проведения ОВГМ, значительно снижает качество жизни пациентов [38].

Хирургическое лечение остается стандартом лечения больших МГМ с клиническими проявлениями масс-эффекта. При этом два проспективныхрандомизи-рованных исследования показали улучшение выживаемости после хирургической резекции МГМ по сравнению с проведением ОВГМ в самостоятельном варианте [29]. В одном из своих ранних исследованийPatchell показал результаты лечения пациентов с одиночными МГМ, которым проведена хирургическая резекция, в зависимости от наличия или отсутствия ОВГМ. Частота рецидивов была значительно меньше в группе ОВГМ (18%), чем в группе наблюдения (70%), но не было никакого существенного различия между группами в общей выживаемости или изменении неврологического статуса [28].

Совершенствование технологий лучевой терапии, формирование стандартов радиохирургического лечения привели к изменению парадигмы лечения больных с МГМ. Значение ОВГМ как стандарта лечения МГМ ставится под сомнение. Радиохирургическое лечение, определяемое как сфокусированное ионизирующее излучение, подведенное с высокой точностью к мишени за один сеанс, используя стереотаксическую технику подведения дозы, развивается как новый метод лечения [43; 45; 44]. Для реализации радиохирургического лечения возможно применение аппарата «Гамма нож» и различных линейных ускорителей, включая «КиберНож».Проведение радиохирургического лечения позволило преодолеть ограничения ОВГМ в отношении длительности локального контроля и общей выживаемости у больных с МГМ, что дало возможность сформулировать новые лечебные рекомендации для определения критериев лечения МГМ с хирургической, радиотерапевтической и радиохирургической точек зрения [39; 17].

Основные принципы, определяющие роль лучевой терапии в лечении МГМ, которые недавно были сфор-

Журнал «Злокачественные опухоли»

Лучевая терапия

мулированы Американским обществом радиационной онкологии (ASTRO) на основе фактических данных [39], приведены ниже:

1. Добавление ОВГМ после хирургической резекции МГМ не улучшает общую выживаемость или неврологический статус, но улучшает локальный контроль и предотвращает появление новых метастазов вне зоны облучения

2. У отдельных пациентов с МГМ возможно проведение только радиохирургического лечения. В настоящее время не имеется ни одного хорошо организованного рандомизированного исследования, в котором было бы проведеносравнение эффективности хирургического ирадиохирургического лечения у больных с одиночным МГМ. Добавление ОВГМ в этой ситуации не улучшает общую выживаемость или сохранение исходного неврологического статуса.

3. Применение радиохирургического буста вместе с ОВГМ у больных с множественны-миМГМ, при наличии факторов благоприятного прогноза у пациента, улучшает локальный контроль по сравнению с только ОВГМ.

4. Результаты двух рандомизированных исследований показали, что отсутствие ОВГМ после радиохирургического лечения обеспечивает сохранение нейрокогни-тивных функций и лучшее качество жизни.

5. Рандомизированное исследование RTOG 950831 показало улучшение KPS и снижение дозы стероидов в течение 6 месяцев после использования радиохирургического буста вместе с ОВГМ.

6. Проведение ОВГМ в самостоятельном варианте можно рассматривать как лечебную опцию, не дающую преимуществ в плане общей выживаемости в сравнении с комбинацией РХ и ОВГМ у пациентов с множественными МГМ.

Контроль МГМ может иметь значение для сохранения качества жизни пациента, но не всегда оказывает влияние на выживаемость, которая определяется активностью и распространенностью экстракраниальной болезни. В этой ситуации системноелечение играет важную роль, при этом, преимуществом радиохирургии является возможность проведение ее в амбулаторном режиме, без нарушения графика введения химиотерапевтических препаратов [37].

В исследовании EORTC 22952-26001 проведена оценка влияния ОВГМ после хирургическойрезекции или радиохирургии на общую выживаемость и локальный контроль. Из 359 включенных в исследование пациентов с 1-3 МГМ, 199 пациентов получили радиохирургическое лечение, а 160 пациентам проведена хирургическая резекция МГМ. Итоги исследования показали, что ОВГМ снижает частоту локальных (с 31% до 19%, p=0,04) или дистантных (с 48% до 33%, p=0,023) рецидивов, но не сохраняет неврологический статус и не увеличивает общую выживаемость [20; 12]

Аналогичные результаты показаны в другом рандомизированном исследовании, где проведена оценка ОВГМ как компонента комбинированного лечения (совместно с радиохирургией). В исследование включено 132 пациента с наличием от 1 до 4 МГМ, (<3 см в диаметре). Медиана выживаемости и общаявыживаемость в течение 1 года были: 7,5 мес. и 38,5% в группе комбинированного лечения; 8,0 мес. и 28,4% в группе РХ (р= 0,42). Частота общих рецидивов МГМ в течение 12 мес. была 46,8%

в группе комбинированного лечения и 76,4% в группе радиохирургии (Р=0,001 Таким образом, использование ОВГМ совместно с РХ не улучшало выживаемости пациентов с 1-4 МГМ, но интракраниальная прогрессия чаще регистрировалась у пациентов, не получивших ОВГМ [1].

В недавно проведенном рандомизированном исследовании проведено сравнение результатов лече-ния у пациентов с МГМ в группе проведения ОВГМ в самостоятельном варианте и в группе комбинированного лечения (ОВГМ и радиохирургии). Исследование было прекращено с промежуточной оценкой на уровне 60% накопления, так как локальные рецидивы в течение 1 года составила 100% в группе ОВГМ, и только и у 8% у пациентов в группе комбинированного воздействия. Хотя и наблюдалась тенденция к улучшению медианы выживаемости в группе комбинированного лечения (11 мес. против 7,5 мес.), различие не было значимым [14].

Цель настоящего обзора — обобщить современную литературу о радиохирургическомлечении МГМ в свете общей выживаемости, локального и дистантного контроля очагов, качества жизни, потенциальныхкомбинаций лечения МГМ, а также в свете отношения к облучению всего головного мозга.

Клиническая эффективность радиохирургического лечения

Рак легкого

Показатели локального контроля после радиохирур-гииМГМ рака легкого находятся в интервале между 81%-98% [7; 9]. Контрольопухолевогоростапосле радиохирургии на аппарате «Гамма Нож» зависит от объема опухоли: в интервале между 94% для метастазов с объемом 0,5-2см3 и 85,7% для опухолей от 8-14см3 с лучшими результатами в случае применения минимальных доз не ниже 18 Гр [27].

Показатели медианыобщей выживаемости для пациентов с МГМ немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), получавших радиохирургиюна аппарате «Гамма Нож» ранжировались в диапазоне от 9 до 18 месяцев [27; 22]. Необходимо отметить, что медиана общей выживаемости была больше для подгруппы больных НМРЛ с EGFR мутацией, (где имеется чувствительность к EGFR тирозин-ки-назным ингибиторам) и составляет 14,5 мес. в группе пациентов с мутацией в гене EGFR, против 7,6 мес. (р = 0,09) у пациентов с не мутированным типом гена [7].

Максимальная величина медианы общей выживаемости в 18 месяцев показана при одиночном МГМ от НМРЛ после комбинированного лечения на аппарате «Гамма Нож» и ОВГМ, но в целом сочетание ОВГМ и ра-диохирургиина аппарате «Гамма Нож» не обеспечивают лучшую выживаемость, чем проведение радиохирургиив самостоятельном варианте [27].

Рак молочной железы

Проведение ОВГМ в случае МГМ рака молочной железы обеспечивает только ограниченный ло-кальный контроль с интракраниальным рецидивом в среднем через 3-5 мес. [26].В случае проведения радиохирургического лечения в рамках «salvage-терапии» после ОВГМ, медиана выживаемости увеличивается до 10,3-14 месяцев [13].

Результаты четырех ретроспективных исследований лечения МГМ рака молочной железы после радиохирурги-

JOURNAL

OF MALIGNANT TUMOURS

ина аппарате «Гамма Нож» у 599 пациенток показали высокий уровень локального контроля в интервале между 90%-94% с медианой общей выживаемости от 10 до 16 месяцев [18]. Выживаемость пациенток согласно классам RPA I, II, и Шсоставила 34,9; 9,1 и 7,9 мес. соответственно [24].

Ретроспективный анализ лечения 383 больных раком молочной железы показал, что опухолевый подтип является важным фактором, приводящим к существенным различиям впрогнозе. Медиана общей выживаемости для пациентов с базальным подтипом (триплет-негативный), люминальным (ER+, PR+, НЕЯ2-), Her2-подтипом (ER-, PR-, Her2+) и люминальным-В подтипом (триплет позитивный) составила 7,3;10; 17,9и 22,9 месяцев, соответственно [37].

Меланома

Основываясь на низкой эффективности ОВГМ в плане локального контроля, МГМ меланомы счи-та-ются радиорезистентными. Это положениене распространяется на радиохирургию, так как различные серии исследований результатов лечения МГМ меланомы показатели локальный контроль опухоли в интервале между 73% и 90% [16; 2].

В группе комбинированного лечения больных с МГМ меланомы и рака почки медиана выживаемости составила 23,5 месяца для пациентов в RPA I класса и 10,5 месяцев для пациентов RPA II или III класса [2]. В случае стабильной экстракраниальной болезни медиана выживаемости была 22 мес. для пациентов с одиночным МГМ меланомы, когда иммунотерапия назначалась сразу после радиохирургического лечения [16].

Почечно-клеточный рак

МГМ почечно-клеточного рака так же считаются слабо реагирующими на ОВГМ с общей выживаемостью в интервале 3,0-4,4 мес. [42]. Проведение радиохирургического лечения обеспечило локальный контроль в интервале 83%-96%, с результатом медианы выживаемости в диапазоне 9,5-13 месяцев [34; 34; 10].

В случае радиохирургического лечения пациентов RPA I класса, медиана выживаемости составила 18-24 мес. [23].Добавление ОВГМ не предотвращает развитие дистантных МГМ у больных с почечно-клеточным раком [21].

Колоректальный рак

Контроль МГМ от колоректального рака после проведения РХ достигается в 84-96% случаев лечения на аппарате «Гамма Нож», в то время как комбинированное лечение не улучшает выживаемость и показатели локального контроля опухоли [6; 19].

В исследовании Heisterkamp показано преимущество применения дозо-эскалированного графика ОВГМ (20 х 2 Гр/15 х 3 Гр) в отношении выживаемости пациентов с МГМ при колоректальном раке. Общая выживаемость на сроке 6 мес. составила 17% у пациентов в случае проведения ОВГМ в стандартном режиме дозирования (10 фракций х 3 Гр) и 50% в случае проведения ОВГМ в дозо-эскалированном режиме. Однако остается не ясным: сохраняется ли преимущество дозо-эскалирован-ных режимов ОВГМ на более поздних сроках наблюдения. Кроме того, проведенный в 2012 г. метаанализ результатов проведения ОВГМ не показал преимуществ проведения дозо-эскалированных режимов ОВГМ в общей группе онкологических пациентов с МГМ [11].

Облучение всего головного мозга

Лишь немногие исследования сравнили результаты радиохирургического лечения непосредственно с ОВГМ. Показатель локального контроля у пациентов с 1-3 МГМ, получивших лечение линейном ускорителе был лучше после радиохирургического лечения, чем после ОВГМ для пациентов сRPA I и II классов, в то время как общая выживаемость и дистантный контроль значительно не различались [31].

Таким образом, на текущий момент, пока не имеется ни одного исследования, которые показало бы лучшие результаты лечения в отношении локального контроля или общей выживаемости, чем радиохирургическое лечение.

Три конечные точки исследования важны для определения значения комбинации ОВГМ и радиохирургического лечения: общая выживаемость, локальный контроль очага после лучевого лечения идистантный контроль (профилактика новых метастазов).

Облучение всего головного мозга и радиохирургическое лечение. Локальный контроль

Локальный контроль метастазов, после радиохирургического лечения зависит от минимальной дозы подведенный к очагу, которая должна быть не ниже 18 Гр. В случае, когда доза была менее 16 Гр, локальный рецидив облученных очагов составляет 27-38%, при этом дополнительное проведение ОВГМ в самостоятельном выриан-те не улучшает локальный контроль [40].

ОпубликованныеAoyama результаты рандомизированного исследования лечения пациентов с 1-4 МГМ по-казалиактуариальный локальный контроль в 88,7% случаев через 12 мес. в группе ОВГМ и РХ и в 72,5% -в группе РХ. Общая выживаемость и длительность сохранения неврологического статуса идентичны в обеих группах без статистически значимого различия [1].

Отдельные исследования показали улучшение 1 годичного показателя локального контроля в ком-бинации ОВГМ ирадиохирургии, но несколько больших ретроспективных исследований не показали различий локального контроля между группой комбинированного лечения (ОВГМ и РХ) и группой РХ в самостоятельном варианте [8; 30]

Облучение всего головного мозга и радиохирургическое лечение. Дистантный контроль

Радиохирургия является локальным лечением, поэтому профилактического эффекта в отношении развития дистантных метастазов в головном мозге нельзя ожидать. У пациентов с МГМ после радиохирургического лечения дистантные метастазы развиваются у 39-52% пациентов [5].

ОВГМ было предложено для профилактики дистантных рецидивов в головном мозге. Теоретиче-ским аргументом является наличие микроскопических очагов заболевания, не визуализируемых имеющи-мися методами диагностики. Тем не менее, некоторые исследования показали, что новыедистантные МГМ появляются несмотря на проведение ОВГМ.

Журнал «Злокачественные опухоли»

Лучевая терапия

Рандомизированное исследование показало, что даже у пациентов, которые получили комбиниро-ванное лечение (ОВГМ и РХ) актуариальный показатель развития дистантных МГМ на сроке 12 мес. был 41,5% [1]. Аналогично в исследовании Chao показано, что у 45% пациентов развились дистантные метастазы через 6 месяцев после проведения ОВГМ [4]. При почечно-клеточном раке дистантные метастазы развивались как после радиохирургии, так и после ОВГМ (46% против 50%) [21].

Следовательно, развитие новых метастазов в головном мозге следует ожидать у значительного ко-личества пациентов, послепроведения ОВГМ. В этой ситуации повторное применение ОВГМ проводится в исключительных ситуациях, в то время как радиохирургическое лечение остается вариантом продолжения лечения [13].

Облучение всего головного мозга и радиохирургическое лечение. Общая выживаемость

Chao сообщил о медиане выживаемости 17,7 месяцев в исследовании пациентов, подвергнутых радиохирургическому лечению рецидивов после первоначального ОВГМ [4]. Этот результат предлагает новые терапевтические возможности в случае прогрессии процесса после ОВГМ.

В мульти-центровом ретроспективном исследовании (n=502 пациента, получавших ОВГМ и радиохирур-гическийбуст) зарегистрирована медиана выживаемости 16,1; 10,3 и 8,7 месяцев для пациентов с RPA I, II, III классов соответственно. Результаты свидетельствуют об улучшении выживаемости пациентов с радиохирургическим бустом по сравнению с пациентами с ОВГМ в самостоятельном варианте лечения [32].

Chidel проанализировал дифференцированный эффект срока проведения ОВГМ после радиохирур-гиче-ского лечения.В случае проведения ОВГМ с отсрочкой на момент развития рецидива после радиохи-рургии имеется самая длинная медиана выживаемости (11,6 мес.), по сравнению с пациентами, где радио-хирургия и ОВГМ проводились одномоментно, однако различия не были статистически значимыми [5].

Качество жизни

Пациенты, получающие радиохирургическое лечение, имеют значительно более низкий риск сни-жения когнитивных функций в течение 4 мес., по сравнению с пациентами, перенесшими дополнительно ОВГМ [3]. Вывод из этого исследования было интерпретирован как 1 уровень доказательности в поддержку использования радиохирургического лечения в самостоятельном варианте. ОВГМ вызывает негативное воздействие на качество жизни, в частности, из-за усталости, потери волос и вызывает когнитивную дисфункцию сразу после начала лучевой терапии [35].

Нарушения вербальных функций и памяти наблюдаются, как после лечебного, так и после профи-лак-тического облучения головного мозга [41]. В недавно опубликованном проспективномрандомизированном исследовании EORTC III фазы с включением 359 пациентов, показано, что ОВГМ после операции или радиохирургического лечения МГМ оказывает негативное влияние на качество жизни [36].

Заключение

Прогноз пациентов с МГМ в первую очередь зависит от состояния системного заболевания, однако эффективность системной терапии, химиотерапии все еще недостаточна, как самостоятельного метода лечения у этой группы пациентов.

Данные рандомизированных исследований показывают, что радиохирургическое лечение обеспечивает высокоэффективный и воспроизводимый локальный контроль опухоли, как дляодиночных, так и для множественных МГМ. Это сохраняется так же для традиционно радиорезистентных метастазов меланомы или рака почки.

Дозы и объемы облучениядля радиохирургиибыли подобраны эмпирически с учетом низкого риска побочных эффектов или локальных рецидивов. Эффективной дозой радиохирургического лечения является доза 18 Гр и выше, при условии соблюдения высокой конформности излучения.

Радиохирургическое лечение обеспечивает локальный контроль у 90-94% для МГМ рака молочной железы и 81-98% для МГМ рака легкого. В условно радиорезистентных МГМ, локальный контроль опухоли после радиохирургии достигается в 73-90% для меланомы и в 8396% случаев почечно-клеточного рака.

Отсутствие проведения ОВГМ может иметь положительное влияние на когнитивные функции пациента и качество жизни. (1 уровень доказательности). Таким образом, проведение радиохирургии в самостоятельном варианте способствует сохранению нейрокогнитивных функций.

В настоящее время развивается тенденция радиохирургического лечения множественных (4 и бо-лее) МГМ. Многочисленные исследования свидетельствуют о высоком локальном контроле после лечения этой группы пациентов.

Дистантные метастазы развиваются в 33-42% случаев после проведения ОВГМ и в 39-52% -после радиохирургического лечения. Радиохирургия может быть применена для локальных и дистантных рецидивов после ОВГМ при условии соблюдения лимита объема облучаемых очагов.

В то время как при наличии крупных метастазов (>3,5 см в диаметре) оптимальным методом лече-ния является хирургическая резекция, то в случае небольших метастазов радиохирургическое лечение на аппарате «Гамма Нож» или линейном ускорителе является эффективной альтернативой хирургической резекции (1 уровень доказательности).

Таким образом, в последнее время имеется отчётливая тенденция к увеличению применения радиохирургического лечения как МГМ, так и локальных и дистантных рецидивов после предшествующего лечения. Облучение всего головного мозга в самостоятельном варианте остается важной лечебной опцией у больных с плохими прогностическими признаками, лептоменингеальной прогрессии заболевания, мелкоклеточном раке легкого. Вероятно, ОВГМ должно применяться на более поздних этапах развития болезни с паллиативной целью. Значение комбинации ОВГМ и радиохирургическогобуста должно быть уточнено в дальнейших рандомизированных исследованиях.