ПРИМЕНЕНИЕ БЕТА-ГИДРОКСИБУТИРАТА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ЦИТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ НЕЙРОПРОТЕКТОРНУЮ, КАРДИОПРОТЕКТОРНУЮ, ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКУЮ, АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮ, АНТИСТРЕССОРНУЮ, АКТОПРОТЕКТОРНУЮ И АДАПТОГЕННУЮ АКТИВНОСТИ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ, КУПИРОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ ЭТОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА
APPLICATION OF BETA-HYDROXYBUTYRATE OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS FOR PREPARATION OF MEDICATION WHICH POSSESSES CYTOPROTECTIVE ACTIVITY, INCLUDING NEUROPROTECTIVE, CARDIOPROTECTIVE, ANTI-ISCHEMIC, ANTI-HYPOXIC, ANTI-STRESS, ACTOPROTECTIVE AND ADAPTOGENIC ACTIVITY, MEDICATION AND METHOD OF PREVENTION, RELIEF AND TREATMENT BY MEANS OF SAID MEDICATION

Изобретение относится к медицине, конкретно к неврологии, кардиологии, акушерству и гинекологии, а также хирургии и травматологии, а именно к лекарственным средствам, обладающим цитопротекторной активностью.
Инсульт - клинический синдром, характеризующийся внезапно возникшими клиническими симптомами, свидетельствующими об очаговом и/или общемозговом неврологическом дефиците, развивающемся в результате церебральной ишемии или геморрагии. Ежегодно в высокоразвитых странах среди каждых 10000 населения происходит 25-30 случаев инсульта. Из 100 больных инсультом 35-40 человек погибают в первые 3-4 недели. Экономические потери от инсульта в США составляют около 30 млрд долл. в год. В России происходит свыше 400 тыс. инсультов, что по численности равно населению среднего областного города. Среди выживших у большинства наблюдаются различные функциональные нарушения: к концу острого периода почти у 80% больных имеются двигательные нарушения (чаще всего это парезы различной степени выраженности), более чем у трети больных - речевые нарушения.
По механизму развития выделяют три вида инсульта: ишемический (синонимы: инфаркт мозга, размягчение мозга), когда в результате закупорки мозгового сосуда или по другой причине развивается острый дефицит кровоснабжения (ишемия) определенного участка мозга; геморрагический (синонимы: кровоизлияние в мозг, внутримозговая гематома), когда вследствие разрыва мозгового сосуда в мозг изливается кровь, нарушая нормальное кровообращение мозговой ткани; субарахноидальное кровоизлияние - кровоизлияние в подпаутинное пространство мозга. На долю ишемических инсультов в среднем приходится 80% всех инсультов, на долю внутримозговых кровоизлияний - 17%, на долю субарахноидальных кровоизлияний - 3%.
Весь комплекс лечебных мероприятий ишемического инсульта можно условно разделить на два блока: так называемая базисная терапия, направленная на поддержание всех жизненно важных функций организма, и патогенетическая терапия, направленная на восстановление нарушенного кровотока, прерывание быстрых механизмов глутаматной эксайтотоксичности и подавление явлений отсроченного локального воспаления. В блоке патогенетической терапии выделяют первичную и вторичную нейропротекцию. В начале 90-х годов было показано, что развитие инсульта в первые минуты и часы заболевания происходит по быстрым механизмам некротической смерти клеток. Пусковым звеном является энергетический дефицит, который инициирует так называемый глутамат-кальциевый каскад, характеризующийся избыточным высвобождением возбуждающих аминацидергических нейротрансмиттеров - аспартата и глутамата и чрезмерным внутриклеточным накоплением ионов Са2+ - основного триггера конечных механизмов каскада, приводящих к смерти клетки. Формирование ядерной зоны («сердцевины» инфаркта) завершается через 5-8 минут с момента острого нарушения мозгового кровообращения. Данная область мозга окружена потенциально жизнеспособной зоной «ишемической полутени» (пенумбра), в которой снижен уровень кровотока, однако, в целом сохранен энергетический метаболизм и присутствуют функциональные, но не структурные изменения. Формирование 50% от окончательного объема инфаркта происходит в течение первых 90 минут с момента развития инсульта, 70-80% - в течение 360 минут, в связи с чем первые 3-6 часов заболевания получили название «терапевтического окна», внутри которого лечебные мероприятия могут быть наиболее эффективными за счет спасения зоны пенумбры. В то же время процессы, начатые в первые часы заболевания и лежащие в основе деятельности глутамат-кальциевого каскада (изменения метаболизма глутамата и кальция, свободнорадикальные реакции, перекисное окисление липидов, избыточное образование оксида азота и др.), сохраняют свою значимость и в более поздние сроки, особенно при обширных размерах области ишемического поражения. Они индуцируют и поддерживают другие «отдаленные последствия ишемии»: реакцию генома с включением генетически запрограммированных молекулярных программ, дисфункцию астроцитарного и микроглиального клеточных пулов с развитием иммунных изменений и локального воспаления в очаге ишемии, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера.
Отсроченное повреждение церебральной ткани реализуется через механизмы программированной клеточной смерти - апоптоза и апонекроза. «Отдаленные последствия ишемии» обусловливают «деформирование» инфаркта мозга за счет распространения повреждения от периинфарктной зоны к периферии пенумбры. Время «деформирования» инфарктных изменений в каждом случае индивидуально, составляя от 3 до 7 суток после нарушения мозгового кровообращения. Доказательства отсроченности необратимых повреждений мозга от момента острого нарушения мозгового кровообращения и появления первых симптомов заболевания укоренили отношение к инсульту как к неотложному состоянию, требующему быстрой и патогенетически обоснованной медицинской помощи, желательно в течение 3 ч с момента его развития. Экспериментальные исследования показали, что возвращение крови в ишемизированную зону через реваскуляризированный участок артерии не всегда приводит к полной нормализации локального мозгового кровотока. Даже спустя всего 5 мин после дебюта ишемии в зоне «ишемической полутени» возникают поэтапные нарушения перфузии церебральной ткани: в первые минуты - гиперемия (или «роскошная перфузия»), затем - постишемическая гипоперфузия, что является результатом тяжелых нарушений микроциркуляции, вызванных высвобождением из ишемизированной ткани вазоактивных и провоспалительных метаболитов. Чем длительнее дореперфузионный период, тем меньше шанс быстро нормализовать микроциркуляцию в ишемизированной зоне и тем выше риск дополнительного реперфузионного повреждения церебральной ткани: оксидантного, обусловленного включением кислорода в процессы свободнорадикального окисления, и осмотического, вызванного нарастанием цитотоксического отека вследствие избытка воды и осмотически активных веществ.
Основой специфической терапии при ишемическом инсульте являются два стратегических направления: реперфузия и нейрональная протекция, направленная на предохранение слабо или почти не функционирующих, однако все еще жизнеспособных нейронов, располагающихся вокруг очага инфаркта (зона "ишемической полутени"). Основными церебральными тромболитиками признаны урокиназа, стрептокиназа и их производные, а также тканевой активатор плазминогена (ТАП). Все они действуют прямо или косвенно как активаторы плазминогена. В настоящее время эффективность применения тромболитиков, в частности ТАП, достоверно доказана. Для увеличения церебрального перфузионного давления и улучшения реологических свойств крови часто проводится гемодилюция. В ее основе лежат два принципа воздействия на микроциркуляцию ишемизированного мозга: снижение вязкости крови и оптимизация циркуляторного объема. Целесообразно проводить гиперволемическую гемодилюцию низкомолекулярными декстранами (реополиглюкин, реомакродекс и др). Например, реополиглюкин вводится внутривенно капельно в течение первых нескольких дней. Из антикоагулянтов прямого действия в остром периоде ишемического инсульта (за исключением лакунарного инфаркта) рекомендуется низкомолекулярный гепарин (фраксипарин по 7,5 тыс. ед. 2 раза в день в течение первых нескольких дней под контролем свертываемости крови). В дальнейшем больным, перенесшим кардиоэмболический и атеротромботический инсульт, назначаются антикоагулянты непрямого действия: фенилин или синкумар, или варфарин под контролем протромбина крови. Одним из серьезных осложнений как кровоизлияния в мозг, так и обширного инфаркта мозга является отек мозга и нарастающая внутричерепная гипертензия. Из медикаментозных средств борьбы с отеком мозга применяются осмодиуретики: маннитол, который вводится внутривенно в течение 20 мин в дозе 0,5-1,0 г/кг массы тела, затем в уполовиненной дозе каждые 4-5 дней в зависимости от уровня осмолярности и состояния функции почек. Аспирин также является эффективным доказанным средством лечения в острый период инфарктов мозга. Возможно его применение в двух режимах - по 150-300 мг или в малых дозах по 1 мг/кг массы тела ежедневно. Возможно, хотя до сих пор находится под вопросом, использование антиагрегантов иного действия, включая тиклопидин, дипиридамол (курантил) и пентоксифиллин (трентал). Нейропротекторная терапия направлена на защиту нервных клеток от повреждения, к которому приводят различные метаболические нарушения, наступающие в первые минуты и часы инсульта. Нейропротекторными свойствами обладают: постсинаптические антагонисты глутаматных рецепторов (пока недоступные в клинической практике); пресинаптические ингибиторы глутамата (лубелузол); антиоксиданты (эмоксипин, альфа-токоферол, карнозин, мексидол, милдронат, витамин Е, аскорбиновая кислота); блокаторы кальциевых каналов (нимодипин); препараты преимущественно нейротрофического действия (пирацетам, церебролизин, глицин, пикамилон) и другие. Основным направлением при лечении геморрагического инсульта является уменьшение проницаемости сосудистой стенки и предупреждение разрушения сформировавшегося тромба. Для этого применяют ангиопротекторы (пармидин, продектин, аскорутин, троксевазин, этамзилат), вазоселективные блокаторы кальциевых каналов (нимодипин), вазоактивные препараты (винпоцетин, кавинтон, ницерголин, инстенон, эуфиллин, циннаризин).
Общепризнанно, что такие распространенные заболевания, сопровождающиеся гипоксией, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), сердечная недостаточность и мозговой инсульт занимают в настоящее время лидирующее положение среди причин инвалидизации и смертности населения. Россия заняла первое место по смертности от этих недугов, опередив прежнего лидера - Румынию. От болезней сердца и сосудов умирают 57 процентов наших сограждан. Такого показателя нет ни в одной развитой стране мира. Статистика по России выглядит просто потрясающей: из каждых 100 тысяч человек только от инфаркта миокарда мы ежегодно теряем 330 мужчин и 154 женщин, от инсультов - 204 мужчины и 151 женщину. Всего же от сердечно-сосудистых заболеваний каждый год умирает 1 миллион 300 тысяч человек в год - население крупного областного центра. Большая доля здесь принадлежит ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии с ее осложнениям (по данным Лозаннского университета для Всемирной организации здравоохранения доклад по статистике сердечно-сосудистых заболеваний в 34 странах мира, начиная с 1972 года, материал ИА Mednovosti.ru). Поэтому разработка новых лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистой системы - проблема весьма актуальная.
В последнее время в клинической практике при лечении таких заболеваний в качестве биологически активных веществ с широким фармакологическим спектром действия все чаще применяют соединения янтарной кислоты - сукцинаты (Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. - СПб, 1998. - 82 с. - Бюллетень эксп. биол. и мед., 2000, Т.129, №2, 149-151).
Преимущество экзогенного сукцината в скорости окисления перед другими субстратами тканевого дыхания особенно выражены в условиях гипоксии. Кроме того, противоишемический эффект экзогенной янтарной кислоты связан не только с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого фермента окислительно-восстановительной активности митохондрий - цитохромоксидазы. При использовании сукцината отмечены стабилизация гемодинамики и рост толерантности к физическим нагрузкам (Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Романцов М.Г. Фармакологическая активность янтарной кислоты и перспективы ее применения в клинике // Реамберин - инфузионный раствор для интенсивной терапии в педиатрической клинике/Сб. статей под ред. М.Г.Романцова. - НТФФ "Полисан", СПб. -2000, 64 с.).
Сукцинат выступает в роли антистрессора, адаптогена и актопротектора, а при наличии патологических расстройств проявляет нетипично высокий терапевтический эффект (Кондрашова М.Н. Выясненные и наметившиеся вопросы на пути исследования регуляции физиологического состояния янтарной кислотой // Терапевтическое действие янтарной кислоты / под ред. В.Н.Кондрашовой, Пущино, 1976, с.8-30; Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции // Сб. научн. трудов «Перфторорганические соединения в биологии и медицине». - СПб, 2001. - С.56-69).
В лечении гипоксических осложнений, возникающих при самой разнообразной патологии, широко используются в настоящее время разные антиоксиданты (витамины Е, С, группы В и их производные, тиоловые соединения, полифенолы, ферментные препараты и др.). Предлагается и применение разнообразных комбинаций антигипоксантов и антиоксидантов (витамин С+утиниол или рибоксин; актовегин+инстенон; церебролизин+реомакродекс) и их сочетаний с иммуномодуляторами, вазоактивными средствами и др.
Для профилактики вторичных осложнений, вызванных черепно-мозговой травмой, а именно для восстановления нервно-психического статуса, применяют нейропротекторные средства, устраняющие расстройства микроциркуляции или метаболизма, ведущие к гибели нейронов мозга (Меддрум, 1995, Е.И.Гусев и др., 2001). Для этого также применяют вазоактивные вещества (нимодипин, сермион, эуфиллин и т.д.), ноотропы (пирацетам, мексидол, фенотропил, актовегин и др.), барбитураты (фенобарбитал), бензодиазепины (диазепам и др.), корректоры лактоацидоза (трометамин) и др.
Используемые и рекомендуемые в настоящее время лекарственные средства обладают, как правило, ноотропным эффектом в отношении расстройств, обусловленных одним из факторов вторичного повреждения мозга. Например, вазоактивные препараты либо предупреждают развитие и/или устраняют спазмы сосудов, ведущие к ишемии нервной ткани. Так, барбитураты позволяют снизить интенсивность процессов гипоксии с гиперкапнией, препятствуя истощению метаболических резервов, и профилактируют повышение внутричерепного давления. Бензодиазепины препятствуют появлению вторичных судорожных эпизодов, что на фоне органических повреждений нервной ткани может приводить к высокому внутричерепному давлению, изменению артериального давления, уменьшению транспортировки кислорода, метаболического дефицита (Р.Д.Касымов, А.Н.Кондратьев, 2001, Т.А.Скоромец, 2002, A.I.Faden, 1996, Р.Мартуза, М.Проктор, 1997). Комплексное применение указанных средств является вариантом агрессивной терапии при черепно-мозговой травме (И.А.Качков и др., 1999).
Необходимо также отметить, что при черепно-мозговой травме ткань мозга испытывает острый недостаток в энергетических субстратах. Доставка их извне затруднена вследствие падения кровотока. Переход на анаэробный синтез глюкозы приводит к избыточным энергетическим затратам, что только увеличивает внутриклеточную энтропию.
В отличие от всех антигипоксантов, в частности янтарной кислоты, которая является одним из многих естественных элементов окислительного цикла Кребса - характерного для аэробного гликолиза, β-гидроксибутират принадлежит к группе кетоновых тел и формируется в процессе жирового обмена путем восстановления ацетоацетата в печени. Служит универсальным поставщиком энергии для различных тканей (сердца, почек, скелетной мускулатуры). Бета-гидроксибутират легко проходит через митохондриальные и клеточные мембраны и поступает в кровь. Кровью он транспортируется во все другие ткани. Таким образом β-гидроксибутират, один из двух кетоновых тел (второе - ацетоацетат), может окисляться в тканях, обеспечивая синтез АТФ, минуя гликолиз, т.е. и в анаэробных условиях, что чрезвычайно важно в условиях катастрофической гипоксии.
Бета-гидроксибутират оказывает позитивное влияние на организм человека и животных. Среди прочего, это включает повышение активности сердечной мышцы, например, при хронической сердечной недостаточности, обеспечение альтернативного глюкозе источника энергии, например, при диабете и состояниях устойчивости к инсулину и лечение нарушений, вызываемых повреждением нервных клеток, например клеток ЦНС, в частности, путем замедления или предотвращения поражения мозга, такого как наблюдаемое при болезни Альцгеймера и паркинсонизме, а также сходных заболеваний и состояний (патент РФ 2242227).
Однако все предложенные ранее способы лечения с использованием бета-гидроксибутирата были направлены на терапию длительно текущих и хронических заболеваний - болезнь Альцгеймера, эпилепсия, диабет и другие заболевания, требующие длительного многолетнего лечения.
Известные цитопротекторы, например, описанные в патенте РФ 2302236, не могут применяться для комплексного воздействия на патологические состояния различной этиологии.
Задачей изобретения является уменьшение повреждающего влияния на деятельность сердечной и нервной ткани ишемии, гипоксии, судорог и одновременно позитивное влияние на адаптивные реакции, обеспечивающие быструю и стабильную компенсацию нервно-психических функций при различных патологиях, а также повышение эффективности лечения ургентных состояний.
В зависимости от природы и тяжести патологического состояния, времени его наступления, динамики и врачебного прогноза поставленная задача решается применением бета-гидроксибутирата или его фармацевтически приемлемых солей в сочетании с другим активным веществом или комбинацией активных веществ, выбранных из группы холина альфосцерата, такого как глиатилин, этилметилгидроксипиридина сукцината, меглюмина натрия сукцината (реамберина), препаратов магния и/или лития, пирацетама, янтарной кислоты, производных барбитуровой кислоты, бензодиазепинов, акатинола мемантина, глицина, актовегина, производных вальпроевой кислоты, петлевых и осмотических диуретиков, таких как манитол и фуросемид, витаминов А, Е, РР, группы В, аскорбиновой кислоты, липоевой кислоты, рибоксина, урокиназы, стрептокиназы, тканевого активатора плазминогена (ТАП), низкомолекулярных декстранов, таких как реополиглюкин и реомакродекс, фенилина, синкумара, пентоксифиллина, эмоксипина, милдроната, нимодипина, церебролизина, этамзилата, винпоцетина, кавинтона, ницерголина, инстенона, эуфиллина, сермиона для приготовления лекарственного средства, обладающего цитопротекторной активностью, включающей нейропротекторную, кардиопротекторную, противоишемическую, антигипоксическую, антистрессорную и адаптогенную активности.
Сочетание этих рекомендованных препаратов с бета-гидроксибутиратом приводить к более выраженному терапевтическому действию в результате «сложения» действий препаратов и синергии фармакологических эффектов, связанных с их действием.
Предлагается применение данного лекарственного средства для лечения ишемического и геморрагического инсульта, инфаркта миокарда, почек, печени, нарушений мозгового кровообращения, рубцовых изменений ткани сердца, патологий матери и плода, связанных с беременностью и родами, черепно-мозговой травмой и для предотвращения последствий нарушения кровообращения, вызванных хирургическим вмешательством.
Предлагается применение данного лекарственного средства, которое выполнено в виде раствора для внутривенного введения, перфузионного, кровозамещающего или плазмозамещающего раствора.
Предлагается применение данного лекарственного средства при возникновении ургентных состояний или патологий, требующих неотложной медицинской помощи.
Предлагается также лекарственное средство, обладающее цитопротекторной активностью, включающей нейропротекторную, противоишемическую, кардиопротекторную, антигипоксическую, антистрессорную, актопротекторную и адаптогенную активности, содержащее бета-гидроксибутират или его фармацевтически приемлемые соли в сочетании с другим активным веществом или комбинацией активных веществ, выбранных из группы холина альфосцерата, такого как глиатилин, этилметилгидроксипиридина сукцината, меглюмина натрия сукцината (реамберина), препаратов магния и/или лития, пирацетама, янтарной кислоты, производных барбитуровой кислоты, бензодиазепинов, акатинола мемантина, глицина, актовегина, производных вальпроевой кислоты, петлевых и осмотических диуретиков, таких как манитол и фуросемид, витаминов А, Е, РР, группы В, аскорбиновой кислоты, липоевой кислоты, рибоксина, урокиназы, стрептокиназы, тканевого активатора плазминогена (ТАП), низкомолекулярных декстранов, таких как реополиглюкин и реомакродекс, фенилина, синкумара, пентоксифиллина, эмоксипина, милдроната, нимодипина, церебролизина, этамзилата, винпоцетина, кавинтона, ницерголина, инстенона, эуфиллина, сермиона.
Данное лекарственное средство выполнено в виде раствора для внутривенного введения, перфузионного, кровозамещающего или плазмозамещающего раствора.
Данное лекарственное средство используется при возникновении ургентных состояний или патологий, связанных с развитием жизнеугрожающих гипоксических или аноксических очагов в тканях и требующих неотложной медицинской помощи.
Данное лекарственное средство используется для лечения ишемического и геморрагического инсульта, инфаркта миокарда, почек, печени, нарушений мозгового кровообращения, рубцовых изменений ткани сердца, патологий матери и плода, связанных с беременностью и родами, и для предотвращения последствий нарушения кровообращения, вызванных хирургическим вмешательством.
Данное лекарственное средство используется для лечения неврологических нарушений, вызванных черепно-мозговыми, спинно-мозговыми или черепно-спинно-мозговыми травмами.
Предлагается также способ профилактики, купирования и лечения состояний, требующих введения цитопротекторного лекарственного средства, отличающийся тем, что в качестве цитопротекторного лекарственного средства применяют лекарственное средство по любому из пунктов 5-9 в количестве от 0,001 до 10,0 г в сутки.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является острое стрессовое состояние и симптомы истощающего стрессового перенапряжения, связанные с возможным развитием гипоксических или аноксических повреждений органов или тканей, при пограничной нервно-психической патологии.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является острое стрессовое состояние и симптомы истощающего стрессового перенапряжения, связанные с возможным развитием гипоксических или аноксических повреждений органов или тканей, в экстремальных условиях ведения боевых действий.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является длительно протекающее стрессовое расстройство при неврастении с тревожно-фобическими расстройствами, алкоголизмом, опийной наркоманией.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является патология сердечно-сосудистой системы с тяжелым прогрессирующим течением ишемической болезни сердца на фоне гипертонической болезни II-III ст.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является осложнение коронарографических исследований.
В данном способе лекарственное средство вводят пожилым пациентам с ишемической болезнью сердца старше 70 лет, длительно применяющих кардиотропные препараты с целью снижения доз этих препаратов.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является сахарный диабет второго типа средней тяжести, при этом лечение проводят в течение по меньшей мере первых шести суток до достижения удовлетворительной компенсации сахарного диабета, а при повторном применении курсов препарата - до поддерживания устойчивости к углеводной нагрузке на приемлемом уровне значительное время.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является нейроциркуляторная дистония, дисциркуляторная энцефалопатия атеросклеротического генеза, при снижении памяти и умственной работоспособности.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является детский церебральный паралич, в том числе в таких его спастических формах, как спастическая диплегия, гемипаретическая форма, атонически-астатическая форма, а также последствия родовой, черепно-мозговой или иных травм.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является минимальная мозговая дисфункциия у детей с функциональными и/или органическими нарушениями функций центральной нервной системы.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является внутриутробная гипоксия плода.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является состояние после тяжелой черепно-мозговой травмы с удалением очага размозжения головного мозга, при этом проводят курсовое назначение препарата по меньшей мере 5 дней в течение первого месяца до исчезновения патологических проявлений у больных.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является патология центральной и периферической нервной системы (менингиты, энцефалиты различного генеза, парезы, инсульты), а также неотложные состояния, такие как шок любого генеза.
В данном способе указанным состоянием, требующим введения цитопротекторного лекарственного средства, является состояние после тяжелой нагрузки и напряжения.
Как установлено, бета-гидроксибутират обладает комплексным воздействием на ключевые звенья патогенеза различных заболевания, в том числе при нарушениях в деятельности ЦНС и сердца и других органов, обусловленных ишемическим и геморрагическим инсультом, инфарктом миокарда, почек, печени, нарушениях мозгового кровообращения, рубцовых изменениях ткани сердца, патологиях матери и плода, связанных с беременностью и родами, черепно-мозговой травмой и для предотвращений последствий нарушения кровообращения, вызванных хирургическим вмешательством, лечения острой и хронической ишемической болезни сердца, при поражениях печени различной этиологии, для повышения устойчивости организма человека к неэлектролитному действию алкоголя, к ионизирующим излучениям и ядам.
Бета-гидроксибутират или его фармацевтически приемлемые соли используют для профилактики и купирования проявлений острого стрессового состояния и симптомов истощающего стрессового перенапряжения, связанных с возможным развитием гипоксических или аноксических повреждений органов или тканей, при пограничной нервно-психической патологии, для профилактики и купирования проявлений острого стрессового состояния и симптомов истощающего стрессового перенапряжения, связанных с возможным развитием гипоксических или аноксических повреждений органов или тканей, в экстремальных условиях ведения боевых действий, для купирования синдрома отмены в терапии опийной наркомании, для комплексного лечения опийного абстинентого синдрома, для комплексного лечения длительно протекающих стрессовых расстройств с целью коррекции невротических расстройств и купирования невротических проявлений при неврастении с тревожно-фобическими расстройствами, алкоголизмом, опийной наркоманией, для купирования влечения к этанолу и синдрома отмены при ассоциированных формах алкоголизма и опийной наркомании, для профилактики и лечения комбинированной патологии сердечно-сосудистой системы с тяжелым прогрессирующим течением ишемической болезни сердца на фоне гипертонической болезни II-III ст., для профилактики осложнений коронарографических исследований, для снижения доз длительно применяемых кардиотропных препаратов для пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца старше 70 лет, для профилактики и лечения больных среднего возраста, страдающих сахарным диабетом второго типа средней тяжести с помощью курсового лечения лекарственным средством, при этом лечение проводят в течение по меньшей мере первых шести суток до достижения удовлетворительной компенсации сахарного диабета, а при повторном применении курсов препарата - до поддерживания устойчивости к углеводной нагрузке на приемлемом уровне значительное время, для терапии пожилых больных сахарным диабетом второго типа, для купирования нейроциркуляторной дистонии, дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза, при снижении памяти и умственной работоспособности, для профилактики осложнений и лечения острого панкреатита, при лечении рассеянного склероза, для уменьшения синдрома вегетативной дистонии и нейроциркуляторной дистонии по гипотоническому типу, для проведения лечения больных детским церебральным параличом, в том числе таких спастических форм, как спастическая диплегия, гемипаретическая форма, атонически-астатическая форма, а также последствия родовой, черепно-мозговой или иной травмы, для лечения и реабилитации детей с минимальной мозговой дисфункцией с функциональными и/или органическими нарушениями функций центральной нервной системы, для лечения внутриутробной гипоксии плода, для лечения перинатальной патологии новорожденных (обильное срыгивание через час и более после кормления, запрокидывание головы во сне, повышенная пульсация большого родничка, мышечный гипотонус или гипертонус, поверхностный сон, перепутывание дня и ночи), для лечения больных, страдающих симптоматической и идиопатической эпилепсией, для симптоматического и патогенетического лечения онкологических пациентов, получающих лучевую терапию, химотерапию, комбинированную терапию, для коррекции нейтропении, панцитопении, вследствие лучевой терапии, полихимиотерапии, для лечения при комплексной терапии ожоговой болезни при площади поражения более 40% площади тела, в случае выраженной септикотоксемии, для лечения при ожогах небольшой площади (от 1% площади тела) в клинической практике, для лечения в комплексной терапии тяжелой черепно-мозговой травмы, несовместимой с жизнью, при этом при длительном курировании пациентов после тяжелой черепно-мозговой травмы с удалением очага размозжения головного мозга проводят курсовое назначение препарата по меньшей мере 5 дней в течение первого месяца до исчезновения патологических проявлений у больных, в комплексном лечении больных с клиникой диффузного аксонального повреждения в состоянии глубокой комы, в комплексном лечении патологии центральной и периферической нервной системы (менингиты, энцефалиты различного генеза, парезы, инсульты), а также при неотложных состояниях, как-то шок любого генеза, для профилактики и снижения риска послеоперационных осложнений и увеличения скорости заживления раневой поверхности, при этом осуществляют введение средства в течение по меньшей мере 1-го дня до и/или после оперативного хирургического вмешательства, для профилактики и снижения риска послеоперационных осложнений при плановых операциях, при этом осуществляют введение по меньшей мере 1 день до оперативного вмешательства, для профилактики и снижения риска послеоперационных осложнений при планировании операции с использованием искусственного кровообращения, при этом осуществляют в/в и/или в/м введение по меньшей мере 1 день до оперативного вмешательства, при внутривенном введении в течение всего до- и послеоперационного периода, для лечения в комплексной терапии больных с гнойно-воспалительными заболеваниями, для нормализации углеводного обмена, особенно при сахарном диабете второго типа у пациентов среднего и пожилого возраста, при заболеваниях печени, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, для терапии вялозаживающих язв и ран, в том числе трофического происхождения, при варикозной болезни вен нижних конечностей, для лечения невритов, радикулитов, невралгий, периферических параличей, для улучшения обмена аминокислот, в том числе триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой кислоты, для профилактики и лечения атеросклероза сосудов, заболеваний печени (болезни Боткина легкого или среднетяжелого течения - при отсутствии интенсивной или нарастающей желтухи; хроническом гепатите, циррозе печени), диабетического полиневрита и интоксикаций, для профилактики и лечения цинги, геморрагических диатезов, носовых, маточных, легочных и других кровотечений, в случаях передозировки антикоагулянтов, при инфекционных заболеваниях, при плохо заживающих ранах и переломах костей, для улучшения переносимости тяжелой нагрузки и напряжения, для уменьшения объема терапевтических вмешательств при поражениях и заболеваниях кожи (обморожения, раны, инфекционные и дегенеративные поражения), для уменьшения объема терапевтических вмешательств при ишемической болезни сердца (хроническая коронарная недостаточность, инфаркт миокарда), при миокардиодистрофии, миокардиопатии.
Кроме этого, бета-гидроксибутират или его фармацевтически приемлемые соли используются для уменьшения или предупреждения жировой инфильтрации печени при болезни Боткина, гепатитах, циррозе печени, в основном при ранних стадиях, при гипотиреозе, цистинурии, при хроническом алкоголизме, в сочетании с фосфолипидом лецитином и его составной частью холином в течение по меньшей мере 3 дней с проведением повторных курсов по меньшей мер два раза в год. Также бета-гидроксибутират используют для улучшения метаболизма тканей, подверженных окислительному стрессу при совместном введении средства в сочетании с растительными и/или искусственными биофлавоноидами в течение по меньшей мере 1-3 дней с интервалами между курсами до 1 недели с проведением повторных курсов по меньшей мере 3 раза в год, оказывает стимулирующее влияние и ускоряет процессы заживления тканей.
Бета-гидроксибутират или его фармацевтически приемлемые соли используются для коррекции метаболизма печени при острой и/или хронической интоксикации, включая алкогольную, при нарушении функции печени в результате гепатита, сохранения и поддержания мнестических функций при необходимости длительной концентрации внимания, в сочетании с янтарной кислотой, ее производными, а также макро- и микроэлементами (ионами магния, калия, кальция, хрома, селена и др.), по меньшей мере в течение 1 дня с повторением курсов по меньшей мере один раз в три месяца.
Изобретение также направлено на профилактику вторичных осложнений, вызванных черепно-мозговой травмой (ЧМТ), что должно привести к восстановлению нервно-психического статуса. Суть применения состоит в том, что млекопитающему с имеющейся ЧМТ вводят терапевтически эффективное количество бета-гидроксибутирата для восстановления и протекции нервной ткани при повреждениях ЦНС ишемического, гипоксического, судорожного и мнестического характера, обусловленных черепно-мозговой травмой. Исход черепно-мозговой травмы определяется, в основном, как первичными, но и в немалой степени, вторичными повреждениями мозга вследствие ишемии, гипоксии, гипоксии с гиперкапнией, повышением судорожной готовности, повышенным внутричерепным давлением, посттравматической энцефалопатией.
Было обнаружено, что бета-гидроксибутират, предлагаемый как в монотерапии, так и в комбинации с другими терапевтически активными агентами для терапии посттравматического периода, не имеет аналогов.
Его применение приводит к минимизации таких повреждающих факторов, как ишемия нервной ткани, гипоксия, уменьшение судорожной активности с позитивным влиянием на ответные реакции, обеспечивающие компенсаторное восстановление нервно-психических функций при ЧМТ.
Выявлено, что бета-гидроксибутират в ранний период после черепно-мозговой травмы оказывает антиишемический, антигипоксический, противосудорожный эффект, а также повышает адаптивные возможности нервной ткани в условиях чрезвычайного стресса. Подобное многокомпонентное ноотропное действие бета-гидроксибутирата, позволяющее обеспечить быстрое восстановление нервных и психических функций при черепно-мозговой травме, в литературе не описано. Установлено, что введение бета-гидроксибутирата при черепно-мозговой травме продлевает жизнедеятельность клеток головного мозга при его тотальной ишемии, удлиняет резервное время при гипоксии, гипоксии с гиперкапнией, препятствует развитию и/или уменьшает продолжительность судорог, а способствует появлению и приобретению новых адаптивных реакций.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Комбинации лекарственных веществ готовят простым смешением компонентов по правилам, принятым в технологии лекарств и фармацевтической химии.
Пример 1
Приготовление раствора лекарственного средства.
Точную навеску бета-гидроксибутирата натрия - 0,2 г растворяют в воде для инъекций до конечного объема в 10 мл. К 9 мл полученного раствора добавляют физиологический раствор до получения объема 30 мл. Полученный таким образом 0,6% раствор бета-гидроксибутирата натрия стерилизуют фильтрацией. Раствор готов для использования.
Пример 2
Точную навеску бета-гидроксибутирата натрия - 0,2 г растворяют в воде для инъекций до конечного объема в 10 мл. В 9 мл полученного раствора растворяют точную навеску холина альфосцерата - 7,5 г. После этого добавляют физиологический раствор до получения объема 30 мл. Полученный раствор содержит 0,6% бета-гидроксибутирата натрия и 25% холина альфосцерата (глиатилина). Раствор расфасовывают на разовые дозы объемом 4 мл.
Препарат применяют у больных при острых состояниях, вызванных черепно-мозговой травмой, по 4 мл в день в течение 5 дней.
Пример 3
Точную навеску бета-гидроксибутирата натрия - 0,3 г растворяют в воде для инъекций до конечного объема в 10 мл. В 9 мл полученного раствора растворяют точную навеску этилметилгидроксипиридина сукцината (мексидола) - 0,15 г. После этого добавляют физиологический раствор до получения объема 30 мл. Полученный раствор содержит 1,0% бета-гидроксибутирата натрия и 0,5% этилметилгидроксипиридина сукцината (мексидола). Полученный раствор стерилизуют фильтрацией и используют в зависимости от состояния по 1-3 флакона в сутки.
Аналогичным образом готовятся возможные растворы с другими лекарственными средствами. Примерные составы приведены в таблице 1
Пример 4
Исследования проводили в НИИ Токсикологии на следующих моделях.
1.1 Модель острой гистотоксической гипоксии.
Острую гистотоксическую гипоксию моделировали путем внутрибрюшинного введения белым нелинейным мышам-самцам водного раствора натрия нитропруссида в дозе 20 мг/кг через 30 минут после последнего введения исследуемых соединений. Регистрировали продолжительность жизни животных на фоне введения ингибитора тканевого дыхания.
1.2 Модель острой циркуляторной гипоксии (гравитационные перегрузки).
Циркуляторную гипоксию моделировали с помощью гравитационных перегрузок в краниокаудальном направлении. Величину гравитационных перегрузок подбирали так, чтобы летальность животных (мышей-самцов) в контрольной группе приближалась к 50%, что составляло 18 g в течение 10 минут. Градиент нарастания и спада нагрузки составляла 0,30-0,33g в секунду (Гаевый М.Д., 1986, Погорелый В.Е., 2001).
Результаты исследования.
Влияние исследуемого препарата бета-гидроксибутирата на переносимость острой гистотоксической гипоксии.
Одной из наиболее легко воспроизводимых и часто используемых для оценки антигипоксических свойств препарата является модель острой гистототоксической гипоксии (ОГТГ).
В таблице 2 показано влияние исследуемого препарата на продолжительность жизни мышей-самцов в условиях острой гистотоксической гипоксии (нитропруссид натрия, 20 мг/кг), n=10 в каждой группе.
Таблица 2
Изучаемые препараты
Доза, мг/кг
Продолжительность жизни, мин
Выживаемость (% к общему числу)
Контроль (физиологический раствор)
2 мл/кг
10
50
Мексидол/бета-гидроксибутират
100
10
75*
Янтарная кислота/бета-гидроксибутират
100
10
70
Мелатонин/бета-гидроксибутират
100
10
75*
Бета-гидроксибутират
100
10
65*
Глицин/бета-гидроксибутират
100
10
75*
Мемантин/бета-гидроксибутират
100
10
70*
Пирацетам/бета-гидроксибутират
100
10
70*
Липоевая кислота/ бета-гидроксибутират
100
10
75*
Актовегин/бета-гидроксибутират
100
10
70
Примечание: * - Р≤0.05 по отношению к контролю
Как следует из данных, представленных в таблице 2, введение бета-гидроксибутирата в комбинациях увеличивало длительность жизни экспериментальных животных на фоне введения ингибитора тканевого дыхания на 23-55%.
Таким образом, бета-гидроксибутират в комбинации обладает цитопротекторной активностью в условиях тканевой гипоксии в вышеуказанных дозах.
Пример 5
Влияние исследуемых комбинаций с бета-гидроксибутиратом на переносимость циркуляторной гипоксии (гравитационные перегрузки).
Продольные гравитационные перегрузки, создаваемые центрифугой, вызывают нарушения кровообращения головного мозга, тяжесть и характер которых зависит от величины, продолжительности и вектора радиальных ускорений. При краниокаудальном векторе ускорений (положительное радиальное ускорение) происходит перемещение крови в каудальном направлении и возникает ишемия мозга в результате падения артериального давления во всех сосудах головы.
Влияние исследуемых комбинаций на устойчивость мышей-самцов к циркуляторной гипоксии (гравитационные перегрузки), n=10 в каждой группе приведено в таблице 3.
Таблица 3
Группа/препарат
Доза, мг/кг
Продолжительность жизни, мин
Выживаемость (% к общему числу)
Контроль (физиологический раствор)
2 мл/кг
10
50
Мексидол/бета-гидроксибутират
100
10
100*
Янтарная кислота/бета-гидроксибутират
100
10
75
Мелатонин/бета-гидроксибутират
100
10
75*
Бета-гидроксибутират
100
10
60
Глицин/бета-гидроксибутират
100
10
75*
Мексидол/бета-гидроксибутират
100
10
75*
Холин альфосцерата /бета-гидроксибутират
100
10
75*
Липоевая кислота/бета-гидроксибутират
100
10
75*
Актовегин/бета-гидоксибутират
100
10
75*
Мемантин/бета-гидроксибутират
100
10
75
Примечание: * - Р≤0.05 по отношению к контролю
Как следует из данных, представленных в таблице 3, введение исследуемых комбинаций с бета-гидроксибутиратом привело к достоверному увеличению выживаемости животных.
Данные составы не исчерпывают все возможные комбинации и соотношения, максимальные количества компонентов приведены ниже.
Реамберин в виде р-ра д/инф., 1,5%, внутривенно (в/в) капельно в объеме 400-800 мл/сут совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг до 10 г (кроме состояний после черепно-мозговой травмы, сопровождающейся отеком головного мозга);
пирацетам в/в при острых состояниях (например, при острых нарушениях мозгового кровообращения, состоянии комы) в дозе до 10-12 г/сут совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
производные барбитуровой кислоты, например фенобарбитал, - в суточной дозе 2-3 мг на кг (за один или два приема) совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
препараты из класса бензодиазепинов, например, с феназепамом в суточной дозе от 1 до 8 мг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
акатинол мемантин в суточной дозе (в зависимости от состояния) от 10 до 60 мг перорально совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
актовегин в/в (в том числе в виде инфузий) в дозах 80 мг - 2 г/сут в несколько приемов, чередуя в течение суток с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
диуретики (например, такие как маннитол) в зависимости от состояния в дозировке от 500 мг/кг массы тела (при профилактической терапии) до 1-1.5 г/кг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
фуросемид - в зависимости от состояния от 20 до 160 мг/сут в сочетании с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
никотинамид в зависимости от состояния в количестве 20-150 мг/сут совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут в/м, в/в;
липоевая кислота в/в (струйно, капельно) в дозе 600-1200 мг/сут совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
аскорбиновая кислота парентерально вводят в виде аскорбината натрия по 1-3 мл 5% раствора (разовая доза не выше 0,2 г, суточная 0,5 г) совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
рибоксин в зависимости от состояния в/в струйно или капельно (40-60 капель в минуту) - по 200-800 мг/сут совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
янтарная кислота, сукцинат, производные сукцината (например, сукцинат натрия) в количестве от 20 мг до 10 г/сут совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
урокиназа, стрептокиназа и их производные:
урокиназа - в зависимости от состояния и применяемой схемы струйно до 5000000 МЕ/сут совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
стрептокиназа 250000 ME в/в в течение 30 мин совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
тканевой активатор плазминогена (ТАП) до 100 мг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
реополиглюкин инфузионный раствор «Реополиглюкин-40» внутривенно капельно в зависимости от состояния и показаний до 400-1000 мл в сутки (в течение 30-60 мин) совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут. Аналогично может применяться Реомакродекс (реополиглюкин с глюкозой) раствор для инфузий 10%;
маннитол - внутривенно в течение 20-30 мин в дозе 0,5-1,0 г/кг массы тела совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
фраксипарин - в зависимости от состояния и рекомендаций подкожно от 2000 ME до 20000 ME совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
фенилин - в дозировке от 30 мг до 90 мг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
синкумар - в дозировке от 2 до 8 мг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
варфарин - в дозировке от 2,5 до 20 мг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
тиклопидин в дозировке от 250 мг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
дипиридамол (курантил) в дозировке от 25 до 150 мг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
пентоксифиллин при острых нарушениях периферического или мозгового кровообращения, ишемическом инсульте внутривенно от 0,1 г до 0,3 г. в 250-500 мл изотонического раствора натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы в течение 90-180 мин совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
антиоксиданты:
эмоксипин в зависимости от показаний_в/в капельно 20-30 мл 3% раствора в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида 1-3 раза/сут совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
мильдоний (милдронат) - в зависимости от показаний и состояния до 500 мг/сут совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
блокаторы кальциевых каналов:
нимодипин в/в капельно в зависимости от состояния начиная с дозы 2 мг в течение двух часов совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г, при условии хорошей переносимости препарата, особенно при отсутствии выраженной гипотензии, дозу можно увеличить до 2 мг/ч (около 30 мкг/кг/ч) совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
препараты преимущественно нейротрофического действия:
церебролизин в зависимости от состояния парентерально в виде в/венных инфузий в дозе 10-60 мл совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
глицин в дозировке от 2 мг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
пикамилон - в зависимости от состояния от 20 до 100 мг/сут совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
ангиопротекторы:
пармидин в зависимости от состояния от 250 до 1000 мг/сут совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
аскорутин от 500 мг до 2 г совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
троксевазин от 300 мг до 1200 мг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
этамзилат в зависимости от состояния внутривенно в дозировке 0,25-0,75 г (2-6 мл 12,5% раствора) совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
винпоцетин в/в капельно по 10-20 мг в 500-1000 мл изотонического раствора натрия хлорида (максимальная суточная доза - 1 мг/кг) совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут.;
кавинтон в/в капельно 20 мг в 500-1000 мл раствора для инфузии (максимальная суточная доза - 1 мг/кг) совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
ницерголин в/в капельно по 4-8 мг на 100 мл 0.9% раствора Nacl или 5 или 10% раствора декстрозы (до 2-3 раз/сут) совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
инстенон в зависимости от тяжести состояния 1-2 раза в день по 1 ампуле внутривенно или 1-2 раза в день по одной ампуле в виде капельной инфузии совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
эуфиллин в/в медленно (в течение 4-6 мин) по 0,12- 0,48 г (5-10 мл 2,4% раствора), в 10-100 мл изотонического раствора натрия хлорида совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
циннаризин в зависимости от состояния от 25 до 100 мг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
сермион - в зависимости от состояния от 4 до 60 мг совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут;
производные вальпроевой кислоты:
внутривенно струйно (в форме вальпроата натрия), по 400-800 мг или внутривенно капельно, из расчета 25 мг/кг, в течение 24, 36, 48 ч совместно с бета-гидроксибутиратом в количестве от 5 мг/сут до 10 г/сут.