Лечение дистрофических заболеваний вульвы методом фотодинамической терапии

__________________________ ПРЕДРАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕНСКИХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ. РАК

Лечение дистрофических заболеваний вульвы методом фотодинамической терапии

О.В.Макаров1, А.З.Хашукоева1, Е.С.Купеева1, С.А.Хлынова1, Т.Н.Сухова2

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, Москва (зав. кафедрой — проф. Ю.Э.Доброхотова);

2Обособленное структурное подразделение Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова «Российский геронтологический научно-клинический центр», Москва

|Цель исследования заключалась в оценке эффективности фотодинамической терапии у пациенток с дистрофическими заболеваниями вульвы. Метод фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора — фотоди-тазина — представляет собой перспективный метод лечения дистрофических заболеваний вульвы и может служить эффективной профилактикой развития рака вульвы.

Ключевые слова: склеротический лишай вульвы, плоскоклеточная гиперплазия вульвы, дистрофия вульвы, фотодинамическая терапия, фотосенсибилизатор

Treatment of Dystrophic Diseases of Vulva by the Method of Photodynamic Therapy

O.V.Makarov1, A.Z.Khashukoeva1, E.S.Kupeeva1, S.A.Khlynova1, T.N.Sukhova2

Pirogov Russian National Research Medical University, Department of Obstetrics and Gynecology of Medical Faculty, Moscow

(Head of the Department — Prof. Yu.E.Dobrokhotova);

2Separate Structural Division of Pirogov Russian National Research Medical University «Russian Gerontological Scientific Clinical Center», Moscow

I The aim of the study was to evaluate the efficacy of photodynamic therapy in patients with dystrophic disease of the vulva. The

method of photodynamic therapy using a photosensitizer fotoditazin is a promising one for the treatment of such diseases and can be an effective prevention of vulvar cancer.

Key words: lichen sclerosus of the vulva, squamose hyperplasia of the vulva, vulvar dystrophy, photodynamic therapy, photosensitizer

Среди заболеваний вульвы дистрофия вульвы представляет наибольший интерес для гинекологов. Причины нарушения роста и созревания эпителия, приводящие к появлению белых пятен вульвы, до настоящего времени неизвестны. В развитии дистрофических заболеваний вульвы (ДЗВ) определенное значение отводится воспалительным изменениям вульвы, гипоэстрогении на фоне естественного процесса старения. ДЗВ характеризуются длительным тече-

Для корреспонденции:

Хашукоева Асият Зульчифовна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 129226, Москва.ул. 1-яЛеонова, 16 Телефон: (499) 613-5640 E-mail: azk05@mail.ru

Статья поступила 07.10.2014, принята к печати 10.11.2014

нием, наличием выраженной вульводинии, частыми рецидивами и неудовлетворительными результатами лечения.

В структуре общей гинекологической патологии дистрофия вульвы занимает от 0,6 до 9% [1-3]. ДЗВ чаще всего встречаются в пременопаузе и постменопаузе [4]. При этом все чаще в литературе появляются упоминания о пациентках, находящихся в препубертатном, пубертатном, репродуктивном возрасте [5-7]. Такие симптомы, как болезненность, зуд, диспареуния, дизурия, могут привести пациенток к неврозам и депрессивным состояниям, веге-тососудистым и неврологическим нарушениям [8, 9]. ДЗВ следует рассматривать в качестве индикаторов риска развития рака вульвы [10]. Ряд авторов отмечают увеличение количества ДЗВ, на фоне которых в 9-49% случаев возникает рак [11, 12]. Таким образом, эффективное лечение ДЗВ — путь к профилактике рака вульвы, составляющего 3-8% в структуре злокачественных образований женской половой сферы [13].

49

О.В.Макаров и др. / Вестник РГМУ, 2014, № 4, с. 49-52

Существующие методы консервативного лечения этой патологии не обеспечивают полного устранения местных морфологических изменений на слизистой вульвы, не приводят к длительным ремиссиям и требуют продолжительных сроков лечения. Хирургическое лечение, несмотря на более высокую эффективность в сравнении с другими методами, отличается травматичностью, высокой частотой послеоперационных осложнений, неудовлетворительными косметическими и функциональными результатами [14]. Поиск новых методов лечения ДЗВ и внедрение их в клиническую практику имеет большое практическое значение.

Одним из новых высокотехнологичных методов лечения является фотодинамическая терапия (ФДТ), которая показывает высокую эффективность при радикальном и паллиативном лечении онкологических новообразований различной локализации. Действие ФДТ основано на селективной деструкции патологических клеток, которая происходит в результате фотохимического воздействия при взаимодействии накапливающегося в клетках фотосенсибилизатора и активирующего его света с определенной длиной волны, уникальной для каждого фотосенсибилизатора. В результате фотохимической реакции происходит генерация син-глетного кислорода внутри клеток и образование свободных радикалов, повреждающих мембраны и органеллы клеток, наиболее интенсивно накопивших фотосенсибилизатор, вызывая их гибель по механизму некроза и апоптоза [15].

В нашей работе в качестве фотосенсибилизатора использовался фотодитазин — отечественный фотосенсибилизатор 2-го поколения на основе производных хлорофилла. Он представляет собой N-диметилхлориновую соль хлорина Е6, полученного путем многоэтапной переработки хлорофилла водоросли Spirulina platensis Gom Geitleri. Фотодитазин имеет максимальное поглощение при длине волны излучения 662 нм, что обусловливает высокую проникающую способность излучения в ткани.

Фотодитазин обладает минимальным риском развития кожной фототоксичности, так как 96% препарата выводится из организма в течение 24 ч.

Пациенты и методы

Обследованы и пролечены 97 пациенток с ДЗВ. Возраст пациенток составлял от 26 до 80 лет, средний возраст — 57,6 года. Пациентки страдали данной патологией от 2 до 20 лет. Длительность периода постменопаузы колебалась от 1 до 26 лет, в среднем составила 11,2 ± 1,1 года. По характеру выявленной патологии вульвы больные распределились таким образом: у 75 больных (77,3%) верифицирован склеротический лишай вульвы и у 18 — плоскоклеточная гиперплазия вульвы (18,6%), у 4 пациенток — смешанная дистрофия (4,1%). Все пациентки с патологией вульвы имели сопутствующую экстрагенитальную патологию различной степени выраженности, послужившую основанием для выбора в качестве метода лечения ФДТ. ФДТ проводили с использованием фотосенсибилизатора — фо-тодитазина («Вета-Гранд», Россия). В 1-ю группу вошли 64 пациентки, которым фотодитазин вводился внутривенно ка-пельно в дозе 1 мг/кг, 2-ю группу составили 33 пациентки, которым фотодитазин наносился местно в виде 0,5% геля-

50

пенетратора из расчета 1 мл геля на 3-5 см2 обрабатываемой поверхности. Распределение по группам было достигнуто путем случайной выборки. Облучение вульвы осуществлялось с помощью лазерной установки «Аткус-2» («Полупроводниковые приборы», Россия). Световое воздействие проводили в непрерывном или фракционном режиме. Длина волны излучения составляла 662 нм, мощность лазерного излучения на торце световода — 2 мВт, плотность энергии — 100-250 Дж/см2 для вульвы.

Произведены подробный сбор анамнеза пациенток, гинекологический осмотр, комплексное клиническое обследование, включающее цитологическое исследование соскоба с вульвы, вульвоскопию, гистологическое исследование биопсийного материала, определение вируса папилломы человека (ВПЧ) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с ДНК-типированием с поверхности вульвы. Носи-тельство ВПЧ высокоонкогенных типов составило 37,1% случаев, низкоонкогенных — 21,6%, а отсутствие ВПЧ было выявлено у 41,3% больных.

Для определения оптимальных временных параметров начала облучения при внутривенном введении фотодита-зина, которые соответствуют максимуму накопления фотосенсибилизатора в тканях вульвы, был использован метод локальной флюоресцентной спектроскопии с помощью спектральной флюоресцентной диагностической установки «Спектр-Кластер» («Кластер», ИОФ РАН, Россия).

Измерение проводилось до введения фотосенсибилизатора для оценки эндогенной аутофлюоресценции и через 30, 60, 90, 120, 160 мин после его внутривенного введения для оценки экзогенного возбуждения флюоресцентных тканей. Максимальные значения флюоресценции, т.е. накопления фотосенсибилизатора в тканях вульвы, наблюдались через 2 ч после внутривенного введения фотодитазина. Именно это время и было выбрано в качестве оптимального для начала проведения лазерного облучения.

При использовании геля-пенетратора облучение проводилось через 30 мин после нанесения геля, перед самим облучением гель удалялся смоченным дистиллированной водой ватным тампоном.

Результаты исследования и их обсуждение

Лечебный эффект после ФДТ при патологии вульвы оценивался визуально, подтверждался данными цитологического и морфологического исследований, а также основывался на клинической симптоматике. Положительный клинический эффект был получен у всех пациенток через два месяца после сеанса ФДТ. Дальнейшее динамическое наблюдение проводилось один раз в год на протяжении двух лет. Количество рецидивов через один год после сеанса ФДТ в 1-й группе составило 9,1%, во 2-й группе — 22,6%. При развитии рецидива всем пациенткам повторно проведен сеанс ФДТ с положительным эффектом. При дальнейшем динамическом наблюдении случаи рецидивов не наблюдались.

Противовирусный эффект ФДТ оценивался после повторной ПЦР с ДНК-типированием ВПЧ с поверхности вульвы. По результатам полученных данных ВПЧ был обнаружен лишь у 3,1% пациенток и относился к низкоонкогенным типам.

Лечение дистрофических заболеваний вульвы методом фотодинамической терапии

Рисунок. Склеротический лишай вульвы: а — до лечения; б — через 3 дня после сеанса ФДТ; в — через 2 нед после сеанса ФДТ; г — через 1 мес после сеанса ФДТ; д — через 2 мес после сеанса ФДТ.

Незначительный болевой синдром после проведения процедуры ФДТ, наблюдающийся практически в каждом случае, а также подъем температуры тела у четырех пациенток в первые 2-3 дня после процедуры максимально до 38 0С, купировались приемом нестероидных противовоспалительных средств. У одной больной через 30 мин после введения фотодитазина сформировалась аллергическая реакция в виде крапивницы и начальных проявлений отека Квинке. Пациентке были немедленно введены антигиста-минные и глюкокортикостероидные препараты, после чего симптоматика купировалась. Принято решение об отказе от дальнейшего проведения фотодинамической терапии у данной пациентки.

Анализ полученных результатов ФДТ с использованием фотодитазина при лечении ДЗВ показал высокую терапевтическую эффективность использования данного метода. Кроме того, отсутствие необходимости в применении анестезиологического пособия делает возможным его использование в амбулаторных условиях. Во всех

случаях был зафиксирован хороший косметический эффект, что особенно актуально для женщин репродуктивного возраста.

Полная клиническая ремиссия отмечена у 58 (90,6%) из 64 больных 1-й группы в течение одного года после проведения сеанса и у 26 (78,8%) из 33 пациенток 2-й группы. На рисунке представлена динамическая картина эффективности предложенного лечения одной из пациенток 1-й группы. Повторный сеанс ФДТ потребовался 5 пациенткам 2-й группы со склеротическим лишаем (20,8%) и 2 пациенткам с плоскоклеточной гиперплазией (28,6%), после чего было диагностировано клиническое излечение.

В связи с высокой ассоциированностью ДЗВ с носитель-ством ВПЧ, особенно высокоонкогенных типов, изучался противовирусный эффект фотодинамической терапии. Динамическое наблюдение с проведением цитологического исследования соскоба с вульвы и ПЦР-диагностики ВПЧ в течение двух лет не выявило ни одного случая рецидива ДЗВ, а также ВПЧ-инфекции.

51

О.В.Макаров и др. / Вестник РГМУ, 2014, № 4, с. 49-52

Выводы

Полученные результаты предложенного метода лечения женщин с ДЗВ показали его высокую терапевтическую эффективность, противовирусную активность, минимальное количество побочных эффектов и осложнений, методическую простоту исполнения, что позволяет использовать фотодинамическую терапию для лечения ДЗВ в амбулаторных условиях. Метод фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора — фо-тодитазина — представляет собой перспективный метод лечения ДЗВ и может служить эффективной профилактикой развития рака вульвы.

Литература

1. Балан В.Е., Муравьева В.В., Сметник В.П. II Пробл. репродукции. 1996. №6. С.50-54.

2. Малышев Л.К. Диагностика и лечение крауроза вульвы. Л.: Изд-во Ленинградского государственного института усовершенствования врачей, 1989. С.5-16.

3. Русевич П.С. Заболевания вульвы. М.: МИА, 2007. С.73-141.

4. Гилялутдинова З.Ш. Функциональные патологические изменения у женщин в мено- и постменопаузе. М.: Медицина, 1995.187 с.

5. Chan L., Oyama N.. Neill S.M. et al. Characterization of IgG autoantibodies to extracellular matrix protein 1 in lichen sclerosus II Clin Exp Dermatol. 2004. V.29 (5). P.499-504.

6. Fischer G.O. Vulval disease in pre-pubertal girls II Australas J Dermatol. 2001. V.42 (4). P.225-234; quiz 235-236.

7. Kiigler K., Brinkmeier T., Frosch P.J., Liter W. Anogenital dermatoses — allergic and irritative causative factors. Analysis of IVDK data and review of the literature IIJ Dtsch Dermatol Ges. 2005. V.3 (12). P.979-986.

8. Манухин И.Б., Крапошина Т.П., Стамболиева A.B. Роль локальных кортикостероидов в терапии склеротического лишая вульвы в свете современных представлений о патогенезе этого заболевания II Мед. помощь. 2008. №5. С.51-55.

9. Штемберг М.И. Крауроз и лейкоплакия вульвы. Кишинев: Штиинца, 1980. 198 с.

10. Жаров А.В., Важенин А.В. Оптимизация лечения больных раком вульвы. Челябинск: Изд-во УГМАДО, 2005.131 с.

11. Бычков В.И., Рог А.И. Оценка факторов риска развития фоновых и предраковых заболеваний шейки матки II Акуш. и гин. 1991. №5. С.53-54.

12. Декстер Л.И., НейштадтЭ.Л. Изменения нервных волокон в тканях вульвы при краурозе и лейкоплакии II Вопр. онкол. 1965. №9. С.12-19.

13. Бохман Я.В., Койро М.А., Таджибаева Ю.Т. Злокачественные опухоли вульвы. Ташкент: Медицина, 1986. С.159.

14. Rhodes С.А., Cummins С., Shafi M.L. The management of squamous cell vulval cancer: a population based retrospective study of 411 cases II Br J Obstet Gynaecol. 1998. V.105 (2). P.200-205.

15. Wilson B.C., Patterson M.S. The physics, biophysics and technology of photodynamic therapy II Phys Med Biol. 2008. May 7. V.53 (9). P.R61-109.

Информация об авторах:

Макаров Олег Васильевич, доктор медицинских наук, почетный профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1 Телефон: (499)613-5640 E-mail: profMakarov@mail.ru

Хлынова Светлана Анатольевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры

акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского национального

исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 129226, Москва, ул. 1-я Леонова, 16

Телефон: (499)613-5640

E-mail: doc-khlinova@mail.ru

Купеева Екатерина Сергеевна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии

лечебного факультета Российского национального исследовательского

медицинского университета им. Н.И.Пирогова

Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, 1

Телефон: (499)613-5640

E-mail: katik@inbox.ru

Сухова Татьяна Николаевна, врач акушер-гинеколог обособленного структурного подразделения Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова «Российский геронтологический научно-клинический центр»

Адрес: 129226, Москва, ул. 1-я Леонова, 16 Телефон: (499) 187-2996 E-mail: stn-doc@yandex.ru

52