СЛИТЫЕ МОЛЕКУЛЫ ЭКТОДОМЕНА РЕЦЕПТОРА TGF-БЕТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Полипептидная конструкция, эффективная для ингибирования эффекта изотипа трансформирующего ростового фактора бета (TGF-β), содержащая:
первую область, содержащую первый эктодомен рецептора TGF-β (TβR-ECD), и
H
H
вторую область, содержащую второй константный домен (C2) и/или третий константный домен (C3) тяжелой цепи антитела;
где N-конец второй области соединен с C-концом первой области; и
где конструкция дополнительно содержит второй TβR-ECD, соединенный последовательно с первым TβR-ECD.
2. Полипептидная конструкция по п. 1, где указанная полипептидная конструкция ингибирует активность TGF-β с по меньшей мере в 20, 100, 200, 300, 400, 500 или 600 раз  большей эффективностью , чем аналогичная конструкция, содержащая один TβR-ECD.
3. Полипептидная конструкция по п. 1, где указанная полипептидная конструкция ингибирует активность TGF-β с по меньшей мере в 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 или 900 раз большей эффективностью, чем TβR-ECD дублет, не связанный с Fc.
4. Полипептидная конструкция по п. 1, где указанная вторая область содержит Fc-область тяжелой цепи антитела.
5. Полипептидная конструкция по п. 1, где указанный TβR-ECD содержит эктодомен рецептора TGF-β II типа (TβRII-ECD).
6. Полипептидная конструкция по п. 1, где первый TβR-ECD и второй TβR-ECD связывают один и тот же изотип TGF-β.
7. Полипептидная конструкция по п. 6, где каждый первый TβR-ECD и второй TβR-ECD связывает как TGF-β1, так и TGF-β3.
8. Полипептидная конструкция по п. 1, где первый TβR-ECD и второй TβR-ECD содержат одинаковую аминокислотную последовательность.
9. Полипептидная конструкция по п. 1, где TβR-ECD содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
H
H
10. Полипептидная конструкция по пп. 1-9, где вторая область содержит домены C2 и C3 тяжелой цепи антитела IgG.
11. Полипептидная конструкция по п. 10, где антитело IgG представляет собой антитело IgG1 или IgG2.
12. Полипептидная конструкция по любому из пп. 1-11, где вторая область содержит шарнирную область, содержащую остатки цистеина, для поперечного сшивания конструкции с другой конструкцией.
13. Полипептидная конструкция по любому из пп. 1-12, где вторая область выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 24 и последовательности по существу идентичной им.
14. Полипептидная конструкция по п. 1, выбранная из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 23 и последовательности по существу идентичной им.
15. Полипептидная конструкция по любому из пп. 1-14, где указанная конструкция представляет собой димерный полипептид, содержащий первую и вторую полипептидные конструкции, связанные через соответствующие константные домены антитела по меньшей мере одним дисульфидным мостиком.
16. Полипептидная конструкция по п. 13, где димерный полипептид содержит:
первый одноцепочечный полипептид, содержащий первую и вторую области;
H
H
где вторая область содержит второй константный домен (C2) и третий константный домен (C3) тяжелой цепи антитела и вариабельную область тяжелой цепи данного антитела;
где первая область содержит два TβRII-ECD;
где N-конец второй области связан с C-концом первой области; и
второй одноцепочечный полипептид, содержащий полипептид указанного первого одноцепочечного полипептида.
17. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая любую полипептидную конструкцию по любому из пп. 1-16.
18. Вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 17.
19. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая любую полипептидную конструкцию по любому из пп. 1-16 в форме, которую можно секретировать выбранным хозяином экспрессии.
20. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 19, где нуклеиновая кислота кодирует белок, имеющий последовательность SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 23 и последовательность по существу идентичную им.
21. Последовательность нуклеиновой кислоты по п. 20, где нуклеиновая кислота выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32 и SEQ ID NO: 33.
22. Композиция, содержащая полипептидную конструкцию по любому из пп. 1-16 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
23. Трансгенный клеточный хозяин, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 17 или вектор по п. 18.
24. Трансгенный клеточный хозяин по п. 23, дополнительно содержащий вторую молекулу нуклеиновой кислоты или второй вектор, кодирующие вторую полипептидную конструкцию, такую же, как первая полипептидная конструкция.
25. Способ получения димерного полипептида, включающий культивирование хозяина и выделение из среды, обусловленной ростом указанного хозяина, димерной полипептидной конструкции по п. 15.
26. Применение полипептидной конструкции по любому из пп. 1-16 для лечения медицинского состояния, заболевания или расстройства.
27. Применение по п. 26, где медицинское состояние, заболевание или расстройство включает рак, глазные заболевания, фиброзные заболевания или генетические нарушения соединительной ткани.
28. Полипептидная конструкция, содержащая последовательность SEQ ID NO: 14.
29. Полипептидная конструкция по п. 28 в виде гомодимера.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая полипептидную конструкцию по п. 28.
31. Применение полипептидной конструкции по п. 28 для лечения рака.
32. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая полипептидную конструкцию, содержащую SEQ ID NO: 14.
33. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая полипептидную конструкцию, содержащую SEQ ID NO: 14, в форме, которую можно секретировать выбранным хозяином экспрессии, с получением таким образом гомодимера, имеющего две копии полипептидной конструкции с SEQ ID NO: 14, связанные с Fc.
34. Вектор, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую полипептидную конструкцию, содержащую SEQ ID NO: 14.
35. Трансгенный клеточный хозяин, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 32.
36. Способ получения димерной полипептидной конструкции, включающий культивирование хозяина по п. 35 и получение димерной полипептидной конструкции, содержащей две копии полипептидной конструкции, содержащей SEQ ID NO: 14, связанные с Fc.
37. Применение полипептидной конструкции по п. 28 или 29 для лечения медицинского состояния, заболевания или расстройства.
38. Применение по п. 37, где медицинское состояние, заболевание или расстройство включает рак, глазные заболевания, фиброзные заболевания или генетические нарушения соединительной ткани.
39. Применение по п. 37, где медицинское состояние, заболевание или расстройство представляет собой рак.
40. Применение по п. 37, где медицинское состояние, заболевание или расстройство представляет собой фиброзное заболевание.