ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
HETEROCYCLIC COMPOUNDS

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в особенности к гетероциклическим соединениям, полезным в качестве HSD1 ингибиторов.
Уровень техники
Как обычно отмечают при синдроме Кушинга, избыточное системное действие глюкокортикоидов вызывает метаболические отклонения, такие как накопление висцерального жира, характерные изменения в распределении жировой ткани в организме, инсулинорезистентность, диабет, гиперлипидемию, повышение артериального давления и т.п.
В течение более полувека известно, что глюкокортикоиды играют ключевую роль при диабете и, например, удаление гипофиза или надпочечников у животного с диабетом приводит к ослаблению наиболее тяжелых проявлений диабета, а также к снижению концентрации глюкозы в крови (см. Long, С.D. и F.D.W. Leukins (1936), J. Exp. Med. 63: 465-490 и Houssay, B.A. (1942), Endocrinology, 30: 884-892).
Rinshoi
Известно, что глюкокортикоиды (1) являются необходимыми для дифференцировки адипоцитов и ингибирования, в качестве характерного гормона-антагониста инсулина, обусловленного инсулином метаболизма глюкозы и жиров на разных этапах, (2) приводят к повышению артериального давления через индукцию синтеза ангиотензиногена, который является субстратом ренина, усилению экспрессии рецепторов ангиотензина II и т.п., (3) вызывают гиперорексию и ожирение, являясь мощным антагонистом лептинов и т.п. (см. , vol. 30 no 9, 2004; 1782-1787).
Кроме того, обращают внимание на то, что действие патологически активированных глюкокортикоидов на жировую ткань вовлечено в патогенез метаболического синдрома, который сочетает в себе множество метаболических заболеваний, таких как диабетическая гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.п. у одного индивидуума (см. Moller DE. New drug targets for 2 diabetes and the metabolic syndrome, Nature 2001; 414: 821-7).
Эти факты предполагают, что снижение действия глюкокортикоидов полезно для лечения или профилактики метаболических заболеваний, таких как диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.п. и метаболический синдром, сочетающий метаболические заболевания у одного индивидуума, и более того, фатальные сосудистые события, представляющие собой инфаркт миокарда и апоплексию мозга, связанные с этими заболеваниями.
Активный глюкокортикоид (кортизол у человека и кортикостерон у грызунов) демонстрирующий глюкокортикоидное действие синтезируется из кортизона или 11-дегидрокортикостерона, каждый из которых является неактивным 11-кетометаболитом, посредством действия конвертирующего фермента, 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа (11βHSD1), не только в надпочечниках, но также и в различных тканях и клетках (см. Agurwal et al., J. Biol. Chem 264, 18939-46, 1989). Поскольку нокаутные по 11βHSD1 мыши не могут конвертировать введенный неактивный глюкокоритикоид в активную форму, как было показано, этот фермент является единственным активным ферментом, конвертирующим глюкокортикоиды in vivo (см. Kotelevtsev, Y et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 14924, 1997). Существует сообщение о случае гипофизарной болезни Кушинга с гиперглюкокортикоидемией, при которой проявления синдрома Кушинга не наблюдались за счет значительно сниженной по стечению обстоятельств активности 11βHSD1 (см. Tomlinson, JW et al.: J. Clin. Endocrinol. Metab., 87: 57, 2002).
Эти результаты демонстрируют, что регуляция активности 11βHSD1 имеет существенное значение для действия глюкокортикоидов. Другими словами, регуляция активности 11βHSD1 полезна для лечения и профилактики метаболических заболеваний, таких как диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.п. и метаболический синдром, включающий сочетание метаболических болезней у одного индивидуума, и более того, фатальные сосудистые события, представляющие собой инфаркт миокарда и апоплексию мозга, связанные с этими заболеваниями.
Было выяснено, что трансгенные мыши, у которых отмечается сверхэкспрессия 11βHSD1, имеют такой же уровень, как у субъектов с ожирением, только в жировой ткани, и имеют значительные проявления метаболического синдрома, такие как ожирение по висцеральному типу, инсулинорезистентный диабет, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.п. (см. Masuzaki, H et al.: Science 2001; 294: 2166-70 и Masuzaki H et al.: J. Clin. Invest 2003; 112: 83-90). Кроме того, трансгенные мыши, у которых отмечается печень-специфическая сверхэкспрессия 11βHSD1, не демонстрируют фенотип ожирения по висцеральному типу, но демонстрируют инсулинорезистентность и нарушения в виде гипертензии, жировой инфильтрации печени и т.п. (см. Janice M. Paterson et al.: PNAS 2004; 101: 7088-7093). Наоборот, нокаутные по 11βHSD1 мыши демонстрируют резистентность к индукции печеночных ферментов глюконеогенеза (PEPCK, G6-фосфатаза и т.д.), за счет воздействия стресса или воздействия диеты с высоким содержанием жиров, и демонстрируют отчетливую резистентность к развитию диабета (см. Kotelevtsev, Y et al.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 14924, 1997).
Более того, нокаутные по 11βHSD1 мыши демонстрируют пониженные уровни триглицеридов в крови и повышенные уровни HDL-холестерина в крови, тогда как экспрессия молекулярных групп, связанных с катаболизмом жиров, и их координирующий фактор транскрипции PPARα значительно повышены. Показано, что нокаутные по 11βHSD1 мыши демонстрируют отчетливое ослабление накопления висцеральной жировой ткани и развития метаболических отклонений, вызванных воздействием диеты с высоким содержанием жиров (см. Morton NM et al. J. Biol. Chem. 2001; 44: 41293-301).
Фактически, поскольку чувствительность к инсулину повышается при дефиците 11βHSD1, ожидается, что ингибирование действия этого фермента, будет полезно в лечении или профилактики инсулиннезависимого диабета и ожирения (см. Seckl, JR et al. Eur. J. Biochem. 249: 361, 1997 и Morton NM et al. Diabetes 2004; 53: 931-938).
Эти находки указывают на то, что уменьшение действия 11βHSD1 является полезным для лечения и профилактики метаболических заболеваний, таких как диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.п. и метаболический синдром, включающий сочетание метаболических болезней у одного индивидуума, и более того, фатальные сосудистые события, представляющие собой инфаркт миокарда и апоплексию мозга, связанные с этими заболеваниями.
Удаление надпочечников ослабляет действие голода, который повышает потребление пищи и экспрессию гипоталамического нейропептида Y. Это подтверждает роль глюкокортикоидов в повышении потребления пищи и предполагает, что ингибирование 11βHSD1 в головном мозге будет повышать насыщаемость и тем самым снижать потребление пищи (см. Woods, S.С. et al. (1998) Science, 280:1378-1383). Это означает, что уменьшение действия 11βHSD1, как предполагается, полезно для лечения или профилактики гиперорексии.
Стресс и глюкокортикоиды повреждают когнитивную функцию (см. de Quervain, D.J.-F., B. Roozendaal, и J.L. McGaugh (1998), Nature, 394: 787-790). Фактически, нокаутные по 11βHSD1 мыши демонстрируют значительное улучшение при когнитивной дисфункции, вызванной старением (см. Yau J L et al. PNAS 2001; 98: 4716-4721), и последнее сообщение указывает, что неспецифический ингибитор 11βHSD1 карбеноксолон является эффективным при когнитивной дисфункции у пожилых людей (см. Sandeep T С et al. PNAS 2004; 101: 6734-6739). Кроме того, 11βHSD1 регулирует уровень действия глюкокортикоидов в головном мозге, таким образом, способствуя нейротоксичности (см. Rajan, V., С.R.W. Edwards, и J.R. Seckl, J. (1996), Neuroscience, 16:65-70 и Seckl, J.R., Front. (2000), Neuroendocrinol, 18:49-99). Более того, ингибирование 11βHSD1 в мозге приводит к снижению тревожности, которое основано на вышеуказанном известном действии глюкокортикоидов в мозге (см. Tronche, F. et al. (1999), Nature Genetics, 23:99-103). Таким образом, эти факты, взятые вместе, предполагают, что снижение действия 11βHSD1 в головном мозге человека предотвращает реактивацию кортизона в кортизол, и является полезным в лечении или профилактики нарушения познавательной способности, нейродегенеративных заболеваний, связанных с потерей нервных клеток, эмоциональных расстройств, таких как тревожность, депрессия, мания и т.п., шизофрении, нарушений нервных функций, включая стимуляцию аппетита и т.п.
Хорошо известен тот факт, что глюкокортикоиды подавляют иммунную систему. Следовательно, снижение эффекта 11βHSD1, как предполагается, полезно в лечении или профилактики заболеваний, демонстрирующих ослабление иммунитета, такого как иммунодефицит и т.п. или для лечения или профилактики заболеваний, требующих активации иммунитета.
Последние данные предполагают, что уровни рецепторов-мишеней глюкокортикоидов и фермента 11βHSD1 определяют предрасположенность к глаукоме. (Stokes, J. Et al. (2000), Invest. Ophthalmol. 41: 1629-1638). Следовательно, предложенное снижение эффекта 11βHSD1 дает превосходное действие для лечения или профилактики глаукомы.
Хотя глюкокортикоиды играют неотъемлемую роль в росте и функции скелета, избыток глюкокортикоидов вреден. Глюкокортикоид-индуцированная потеря костной ткани является, по меньшей мере, частично индуцированной через ингибирование образования костей, включающее подавление роста остеобластов и синтеза коллагена (см. Kim, С.H., S.L. Cheng, и G.S. Kim (1999), J. Endocrinol, 162: 371-379).
Негативное действие на образование остеонов может быть заблокировано с помощью неспецифичного ингибитора 11βHSD1 карбеноксолона, что предполагает важную роль 11βHSD1 в действии глюкокортикоидов (см. Bellows, С.G., A. Ciaccia, и J.N.M. Heersche, (1998), Bone, 23: 119-125). Следовательно, снижение действия 11βHSD1, как предполагается, полезно в лечении или профилактике остеопороза.
Соответственно, можно сказать, что вещество, обладающее способностью снижать действие 11βHSD1, применимо в качестве лекарства для лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидами, такой как
1) метаболические заболевания, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию и жировую инфильтрацию печени,
2) метаболический синдром,
3) фатальные сосудистые события, представляющие собой инфаркт миокарда и апоплексию мозга, связанные с такими болезнями,
4) гиперорексия,
5) заболевания, включающие нарушение познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, сопровождающиеся потерей нервных клеток, эмоциональные расстройства, такие как тревожность, депрессия, мания и т.п., шизофрения и нарушения нервных функций, включая стимуляцию аппетита,
6) заболевания, требующие лечения или профилактики ослабления иммунитета или усиления иммунитета, такие как иммунодефицит и т.п.,
7) глаукома,
8) остеопороз
и им подобные.
К качестве гетероциклических соединений, например, известны следующие. Например, WO99/43663 раскрывает следующее гетероциклическое соединение, в качестве соединения, обладающего NHE1 ингибиторной активностью.
В качестве известных, например, могут быть упомянуты следующие 11βHSD1 ингибиторы. WO2004/089470 раскрывает представленные ниже соединения, в качестве соединений, обладающих ингибиторным действием на 11βHSD1:
Раскрытие изобретения
Существует большая потребность в разработке соединения, пригодного в качестве агента для профилактики или лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.д. и т.п., которые имеют более предпочтительные свойства, чем существующие лекарства, по эффективности, продолжительности действия, специфичности, низкой токсичности, всасываемости при приеме внутрь, фармакокинетике и т.п.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является соединение, обладающее ингибирующим действием в отношении HSD1 и т.п. и применимое в качестве агента для профилактики или лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.д. и т.п., которое имеет иное химическое строение, нежели известные соединения, включая вышеупомянутые соединения и их применение.
Впервые было обнаружено согласно настоящему изобретению, что гетероциклическое соединение, упомянутое ниже, обладает мощным ингибирующим действием в отношении HSD1, и пригодно в качестве агента для профилактики и лечения метаболических заболеваний, таких как диабеты, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.д. и т.п. Были проведены исследования, основанные на этих открытиях, и основываясь на них завершено данное изобретение. Соответственно, настоящее изобретение конкретно относится к следующему.
1. Соединение, представленное следующей формулой [1']:
где
кольцо A представляет собой
(1) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или
(2) циклоалкильную группу,
1
указанное кольцо A является необязательно замещенным одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей R,
1
указанный заместитель Rпредставляет собой
1) атом водорода,
5
6
5
6
2) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(а) атом водорода,
(b) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
c) карбоксильной группы,
1-6
1-6
1-6
d) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, и (iii) С алкоксигруппы)), и
1-6
e) С алкоксигруппы,
1-6
1-6
1-6
(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы, и (ii) С алкоксигруппы)),
1-6
1-6
(d) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
1-6
1-6
c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена, и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
20
21
20
21
20
21
1-6
1-6
d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):
(i) атома галогена,
(ii) гидроксильной группы,
(iii) оксогруппы, и
1-6
(iv) С алкоксигруппы),
1-6
e) С алкоксигруппы, и
f) карбоксильной группы),
2
1-6
1-6
1-6
9
9
(e) -S(=O)-R, где R представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена, и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С алкильную группу,
(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы, и
c) оксогруппы),
1-6
(g) С алкоксигруппы, или
(h) содержащую азот ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
или
5
6
(i) R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или гетероциклическую группу, которая представляет собой конденсированное кольцо указанного гетероцикла и углеродного кольца (обе указанные гетероциклические группы являются необязательно замещенными одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
1-6
1-6
1-6
c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, и (iii) С алкоксигруппы),
d) карбоксильной группы,
1-6
e) -CO-С алкильной группы,
22
23
22
23
22
23
1-6
f) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
g) оксогруппы,
24
25
24
25
24
25
1-6
1-6
h) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
i) С алкоксигруппы),
10
10
3) -COOR, где Rпредставляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по d):
а) гидроксильной группы,
26
27
26
27
26
27
1-6
b) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
c) С алкоксигруппы, и
d) арильной группы), или
(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы, и
c) оксогруппы),
11
11
4) -COR, где R представляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по h):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
30
31
30
31
30
31
1-6
d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
e) С алкоксигруппы,
1-6
1-6
1-6
f) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, (iii) С алкоксигруппы и (iv) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
g) карбоксильной группы и
h) арилоксигруппы),
(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
1-6
1-6
а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
1-6
1-6
1-6
b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
1-6
1-6
(d) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (1) по (3): (1) атома галогена, (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), и (3) С алкоксигруппы), или
(e) карбоксильную группу,
1-6
1-6
5) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (d):
(а) карбоксильной группы,
32
33
32
33
32
33
1-6
1-6
1-6
(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
34
35
34
35
34
35
1-6
(c) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
1-6
(d) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена))),
6) циклоалкильную группу,
2
1-6
1-6
1-6
1-6
12
12
7) -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
13
13
1-6
8) -С(=NCN)-R, где R представляет собой С алкильную группу,
14
15
14
15
14
15
1-6
9) -С(=NCN)NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
10) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (f):
(а) карбоксильной группы,
(b) атома галогена,
1-6
1-6
1-6
(c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) гидроксильной группы, b) атома галогена и c) С алкоксигруппы),
38
39
38
39
40
41
40
41
40
41
42
42
38
39
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
(d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или С алкоксигруппу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одной или большим количеством оксогрупп),
43
44
43
44
43
44
1-6
(e) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
(f) -COO-С алкильной группы) или
11) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (h):
(а) карбоксильной группы,
1-6
1-6
(b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы и
1-6
c) С алкоксигруппы),
(c) циклоалкильной группы,
(d) атома галогена,
45
46
45
46
45
46
1-6
(e) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
(f) -COO-С алкильной группы,
(g) цианогруппы и
1-6
(h) С алкоксигруппы);
-X- представляет собой
1
1
(1) -N(R)-, где Rявляется тем, как определено выше или
7
8
7
8
(2) -С(RR)-, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
1) атом водорода,
16
17
16
17
36
37
36
37
36
37
16
17
1-6
1-6
2) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
18
19
18
19
18
19
1-6
1-6
1-6
1-6
3) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одной или большим количеством карбоксильных групп) или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) атома галогена и (b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу или
5) карбоксильную группу;
2
R представляет собой
1-6
1-6
1-6
1-6
(1) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) гидроксильной группы и (b) С алкоксигруппы), и 2) С алкоксигруппу); и
3
4
R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(1) атом водорода,
1-6
1-6
1-6
1-6
(2) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) атома галогена, 2) гидроксильной группы, 3) С алкоксигруппы и 4) -OCO-С алкильной группы),
(3) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с 1) по 6):
1) атома галогена,
1-6
1-6
1-6
2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) атома галогена, (b) гидроксильной группы и (c) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
3) С алкоксигруппы (указанная С алкоксигруппа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
4) карбоксильной группы,
1-6
5) -COO-С алкильной группы и
6) цианогруппы),
1-6
1-6
(4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) атома галогена и 2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
(5) гидроксильную группу или
1-6
(6) С алкоксигруппу],
или его соль.
2. Соединение, представленное следующей формулой [1]:
где
-X- представляет собой
1
1
(1) -N(R)-, где Rпредставляет собой
1) атом водорода,
5
6
5
6
2) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(а) атом водорода,
(b) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
c) карбоксильной группы,
1-6
1-6
1-6
d) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы) и
1-6
e) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
1-6
(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
1-6
1-6
(d) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
1-6
1-6
c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
20
21
20
21
20
21
1-6
1-6
d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):
(i) атома галогена,
(ii) гидроксильной группы,
(iii) оксогруппы и
1-6
(iv) С алкоксигруппы),
1-6
e) С алкоксигруппы и
f) карбоксильной группы),
2
1-6
1-6
1-6
9
9
(e) -S(=O)-R, где R представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С алкильную группу,
(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
(g) С алкоксигруппу или
(h) содержащую азот ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
или
5
6
(i) R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или гетероциклическую группу, которая представляет собой конденсированное кольцо указанного гетероцикла и углеродного кольца (обе указанные гетероциклические группы являются необязательно замещенными одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
1-6
1-6
1-6
c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы),
d) карбоксильной группы,
1-6
e) -CO-С алкильной группы,
22
23
22
23
22
23
1-6
f) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
g) оксогруппы,
24
25
24
25
24
25
1-6
1-6
h) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
i) С алкоксигруппы),
10
10
3) -COOR, где Rпредставляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по d):
а) гидроксильной группы,
26
27
26
27
26
27
1-6
b) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
c) С алкоксигруппы и
d) арильной группы), или
(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
11
11
4) -COR, где R представляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по h):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
30
31
30
31
30
31
1-6
d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
e) С алкоксигруппы,
1-6
1-6
1-6
f) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, (iii) С алкоксигруппы и (iv) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
g) карбоксильной группы и
h) арилоксигруппы),
(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
1-6
1-6
а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
1-6
1-6
1-6
b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
1-6
1-6
(d) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (1) по (3): (1) атома галогена, (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), и (3) С алкоксигруппы), или
(e) карбоксильную группу,
1-6
1-6
5) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (d):
(а) карбоксильной группы,
32
33
32
33
32
33
1-6
1-6
1-6
(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
34
35
34
35
34
35
1-6
(c) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
1-6
(d) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена))),
6) циклоалкильную группу,
2
1-6
1-6
1-6
1-6
12
12
7) -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
13
13
1-6
8) -С(=NCN)-R, где R представляет собой С алкильную группу,
14
15
14
15
14
15
1-6
9) -С(=NCN)NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
10) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (f):
(а) карбоксильной группы,
(b) атома галогена,
1-6
1-6
1-6
(c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) гидроксильной группы, b) атома галогена и c) С алкоксигруппы),
38
39
38
39
40
41
40
41
40
41
42
42
38
39
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
(d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или С алкоксигруппу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одной или большим количеством оксогрупп)),
43
44
43
44
43
44
1-6
(e) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
(f) -COO-С алкильной группы) или
11) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (h):
(а) карбоксильной группы,
1-6
1-6
(b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы и
1-6
c) С алкоксигруппы),
(c) циклоалкильной группы,
(d) атома галогена,
45
46
45
46
45
46
1-6
(e) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
(f) -COO-С алкильной группы,
(g) цианогруппы и
1-6
(h) С алкоксигруппы), или
7
8
7
8
(2) -С(RR)-, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
1) атом водорода,
16
17
16
17
36
37
36
37
36
37
16
17
1-6
1-6
2) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
18
19
18
19
18
19
1-6
1-6
1-6
1-6
3) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одной или большим количеством карбоксильных групп) или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) атома галогена и (b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу или
5) карбоксильную группу;
2
R представляет собой
1-6
1-6
1-6
1-6
(1) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) гидроксильной группы и (b) С алкоксигруппы), и 2) С алкоксигруппу); и
3
4
R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(1) атом водорода,
1-6
1-6
1-6
1-6
(2) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) атома галогена, 2) гидроксильной группы, 3) С алкоксигруппы и 4) -OCO-С алкильной группы),
(3) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с 1) по 6):
1) атома галогена,
1-6
1-6
1-6
2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) атома галогена, (b) гидроксильной группы и (c) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
3) С алкоксигруппы (указанная С алкоксигруппа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
4) карбоксильной группы,
1-6
5) -COO-С алкильной группы и
6) цианогруппы),
1-6
1-6
(4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) атома галогена и 2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
(5) гидроксильную группу или
1-6
(6) С алкоксигруппу],
или его соль.
7
8
7
8
3. Соединение по любому из указанных выше пунктов 1 и 2, где -X- представляет собой -С(RR)-, где R и R являются теми, как в упомянутом выше пункте 1 или его соль.
8
4. Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1 по 3, где Rпредставляет собой
16
17
16
17
16
17
1-6
1) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
18
19
18
19
18
19
1-6
2) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или
3) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
или его соль.
1
1
5. Соединение по любому из указанных выше пунктов 1 или 2, где -X- представляет собой -N(R)-, где Rявляется тем, как в упомянутом выше пункте 1 или его соль.
1
6. Соединение по любому из указанных выше пунктов 1, 2 и 5, где Rпредставляет собой
1) атом водорода,
5
6
5
6
2) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(а) атом водорода,
(b) арильную группу (указанная арильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
c) карбоксильной группы,
1-6
1-6
1-6
d) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы) и
1-6
e) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
1-6
(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
1-6
1-6
(d) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
1-6
1-6
c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
20
21
20
21
20
21
1-6
1-6
d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):
(i) атома галогена,
(ii) гидроксильной группы,
(iii) оксогруппы и
1-6
(iv) С алкоксигруппы),
1-6
e) С алкоксигруппы и
f) карбоксильной группы),
2
1-6
1-6
1-6
9
9
(e) -S(=O)-R, где R представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С алкильную группу или
(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы), или
(g) содержащую азот ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
или
5
6
(h) R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
1-6
1-6
1-6
c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы),
d) карбоксильной группы,
1-6
e) -CO-С алкильной группы,
22
23
22
23
22
23
1-6
f) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
g) оксогруппы,
24
25
24
25
24
25
1-6
1-6
h) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
5
6
i) С алкоксигруппы) (при условии, что R и R не являются одновременно атомами водорода),
10
10
3) -COOR, где Rпредставляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по d):
а) гидроксильной группы,
26
27
26
27
26
27
1-6
b) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
c) С алкоксигруппы и
d) арильной группы), или
(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
11
11
4) -COR, где R представляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по h):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
30
31
30
31
30
31
1-6
d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
e) С алкоксигруппы,
1-6
1-6
1-6
f) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, (iii) С алкоксигруппы и (iv) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
g) карбоксильной группы и
h) арилоксигруппы),
(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
1-6
1-6
а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
1-6
1-6
1-6
b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)), или
(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
1-6
1-6
(d) арильную группу (указанная арильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (1) по (3): (1) атома галогена, (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), и (3) С алкоксигруппы), или
(e) карбоксильную группу,
1-6
1-6
5) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (d):
(а) карбоксильной группы,
32
33
32
33
32
33
1-6
1-6
1-6
(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
34
35
34
35
34
35
1-6
(c) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
1-6
(d) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена))),
6) циклоалкильную группу,
2
1-6
1-6
1-6
1-6
12
12
7) -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
13
13
1-6
8) -С(=NCN)-R, где R представляет собой С алкильную группу,
14
15
14
15
14
15
1-6
9) -С(=NCN)NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
10) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (f):
(а) карбоксильной группы,
(b) атома галогена,
1-6
1-6
1-6
(c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) гидроксильной группы, b) атома галогена и c) С алкоксигруппы),
38
39
38
39
40
41
40
41
40
41
42
42
38
39
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
(d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или С алкоксигруппу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу) или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одной или большим количеством оксогрупп),
43
44
43
44
43
44
1-6
(e) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
(f) -COO-С алкильной группы) или
11) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (h):
(а) карбоксильной группы,
1-6
1-6
(b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы и
1-6
c) С алкоксигруппы),
(c) циклоалкильной группы и
(d) атома галогена,
45
46
45
46
45
46
1-6
(e) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
(f) -COO-С алкильной группы,
(g) цианогруппы и
1-6
(h) С алкоксигруппы),
или его соль.
1
7. Соединение по любому из указанных выше пунктов 1, 2 и 5, где Rпредставляет собой
5
6
5
6
1) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(а) атом водорода,
(b) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
c) карбоксильной группы,
1-6
1-6
1-6
d) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы) и
1-6
e) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
1-6
(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
1-6
1-6
(d) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
1-6
1-6
c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
20
21
20
21
20
21
1-6
1-6
d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):
(i) атома галогена,
(ii) гидроксильной группы,
(iii) оксогруппы и
1-6
(iv) С алкоксигруппы),
1-6
e) С алкоксигруппы и
f) карбоксильной группы),
2
1-6
1-6
1-6
9
9
(e) -S(=O)-R, где R представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С алкильную группу или
(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
(g) С алкоксигруппу или
(h) содержащую азот ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)
или
5
6
(i) R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
1-6
1-6
1-6
c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы),
d) карбоксильной группы,
1-6
e) -CO-С алкильной группы,
22
23
22
23
22
23
1-6
f) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
g) оксогруппы,
24
25
24
25
24
25
1-6
1-6
h) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
1-6
5
6
i) С алкоксигруппы) (при условии, что R и R не являются любой комбинацией заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома водорода и (ii) незамещенной С алкильной группы),
10
10
2) -COOR, где Rпредставляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по d):
а) гидроксильной группы,
26
27
26
27
26
27
1-6
b) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
c) С алкоксигруппы и
d) арильной группы), или
(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
11
11
3) -COR, где R представляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по h):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
30
31
30
31
30
31
1-6
d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
e) С алкоксигруппы,
1-6
1-6
1-6
f) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, (iii) С алкоксигруппы и (iv) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
g) карбоксильной группы и
h) арилоксигруппы),
(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
1-6
1-6
а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
1-6
1-6
1-6
b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)), или
(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
1-6
1-6
(d) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (1) по (3): (1) атома галогена, (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), и (3) С алкоксигруппы), или
(e) карбоксильную группу,
1-6
1-6
4) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (d):
(а) карбоксильной группы,
32
33
32
33
32
33
1-6
1-6
1-6
(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
34
35
34
35
34
35
1-6
(c) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
1-6
(d) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена))),
5) циклоалкильную группу,
2
1-6
1-6
1-6
1-6
12
12
6) -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
13
13
1-6
7) -С(=NCN)-R, где R представляет собой С алкильную группу,
14
15
14
15
14
15
1-6
8) -С(=NCN)NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или
9) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (g):
1-6
1-6
(а) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы и
1-6
c) С алкоксигруппы),
(b) циклоалкильной группы,
(c) атома галогена,
45
46
45
46
45
46
1-6
(d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
(e) -COO-С алкильной группы,
(f) цианогруппы и
1-6
(g) С алкоксигруппы),
или его соль.
1
8. Соединение по любому из указанных выше пунктов 1, 2 и 5, где Rпредставляет собой
5
6
5
6
1) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(а) атом водорода,
(b) арильную группу (указанная арильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
c) карбоксильной группы,
1-6
1-6
1-6
d) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы) и
1-6
e) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
1-6
(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
1-6
1-6
(d) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
1-6
1-6
c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
20
21
20
21
20
21
1-6
1-6
d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):
(i) атома галогена,
(ii) гидроксильной группы,
(iii) оксогруппы и
1-6
(iv) С алкоксигруппы),
1-6
e) С алкоксигруппы и
f) карбоксильной группы),
2
1-6
1-6
1-6
9
9
(e) -S(=O)-R, где R представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С алкильную группу или
(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы и
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы), или
(g) содержащую азот ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)
или
5
6
(h) R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
1-6
1-6
1-6
c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы),
d) карбоксильной группы,
1-6
e) -CO-С алкильной группы,
22
23
22
23
22
23
1-6
f) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
g) оксогруппы,
24
25
24
25
24
25
1-6
1-6
h) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
5
6
i) С алкоксигруппы) (при условии, что R и R не являются одновременно атомами водорода),
10
10
2) -COOR, где Rпредставляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по d):
а) гидроксильной группы,
26
27
26
27
26
27
1-6
b) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
c) С алкоксигруппы и
d) арильной группы), или
(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
11
11
3) -COR, где R представляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по h):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
30
31
30
31
30
31
1-6
d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
e) С алкоксигруппы,
1-6
1-6
1-6
f) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, (iii) С алкоксигруппы и (iv) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
g) карбоксильной группы и
h) арилоксигруппы),
(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
1-6
1-6
а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
1-6
1-6
1-6
b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)), или
(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
1-6
1-6
(d) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (1) по (3): (1) атома галогена, (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), и (3) С алкоксигруппы), или
(e) карбоксильную группу,
1-6
1-6
4) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (d):
(а) карбоксильной группы,
32
33
32
33
32
33
1-6
1-6
1-6
(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
34
35
34
35
34
35
1-6
(c) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
1-6
(d) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена))),
5) циклоалкильную группу,
2
1-6
1-6
1-6
1-6
12
12
6) -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
13
13
1-6
7) -С(=NCN)-R, где R представляет собой С алкильную группу,
14
15
14
15
14
15
1-6
8) -С(=NCN)NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или
9) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (g):
1-6
1-6
(а) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы и
1-6
c) С алкоксигруппы),
(b) циклоалкильной группы,
(c) атома галогена,
45
46
45
46
45
46
1-6
(d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
(e) -COO-С алкильной группы,
(f) цианогруппы и
1-6
(g) С алкоксигруппы),
или его соль.
2
9. Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1 по 8, где R представляет собой циклопропильную группу или 1-метилциклопропильную группу или его соль.
3
4
10. Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1 по 9, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(1) атом водорода,
1-6
1-6
1-6
(2) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) атома галогена и 2) -OCO-С алкильной группы),
(3) арильную группу (указанная арильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с 1) по 5):
1-6
1-6
1) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) атома галогена и (b) гидроксильной группы),
1-6
1-6
2) С алкоксигруппы (указанная С алкоксигруппа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
3) карбоксильной группы,
1-6
4) -COO-С алкильной группы и
5) цианогруппы) или
1-6
1-6
(4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) атома галогена и 2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
3
4
(при условии, что R и R не являются одновременно атомами водорода),
.
или его соль
1
11. Соединение по указанному выше пункту 1, где Rпредставляет собой
5
6
5
6
1) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(а) атом водорода,
(b) арильную группу (указанная арильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
c) карбоксильной группы,
1-6
1-6
1-6
d) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы) и
1-6
e) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
1-6
(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
1-6
1-6
(d) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
1-6
1-6
c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
20
21
20
21
20
21
1-6
1-6
d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):
(i) атома галогена,
(ii) гидроксильной группы,
(iii) оксогруппы и
1-6
(iv) С алкоксигруппы),
1-6
e) С алкоксигруппы и
f) карбоксильной группы),
2
1-6
1-6
1-6
9
9
(e) -S(=O)-R, где R представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С алкильную группу или
(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
(g) С алкоксигруппу или
(h) содержащую азот ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или
5
6
(i) R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
1-6
1-6
1-6
c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы),
d) карбоксильной группы,
1-6
e) -CO-С алкильной группы,
22
23
22
23
22
23
1-6
f) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
g) оксогруппы,
24
25
24
25
24
25
1-6
1-6
h) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
5
6
i) С алкоксигруппы) (при условии, что R и R не являются одновременно атомами водорода),
10
10
2) -COOR, где Rпредставляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по d):
а) гидроксильной группы,
26
27
26
27
26
27
1-6
b) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
c) С алкоксигруппы и
d) арильной группы), или
(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы)),
11
11
3) -COR, где R представляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по h):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
30
31
30
31
30
31
1-6
d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
e) С алкоксигруппы,
1-6
1-6
1-6
f) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, (iii) С алкоксигруппы и (iv) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
g) карбоксильной группы и
h) арилоксигруппы),
(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
1-6
1-6
а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
1-6
1-6
1-6
b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)), или
(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
1-6
1-6
(d) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (1) по (3): (1) атома галогена, (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), и (3) С алкоксигруппы), или
(e) карбоксильную группу,
1-6
1-6
4) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (d):
(а) карбоксильной группы,
32
33
32
33
32
33
1-6
1-6
1-6
(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
34
35
34
35
34
35
1-6
(c) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
1-6
(d) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена))),
5) циклоалкильную группу,
2
1-6
1-6
1-6
1-6
12
12
6) -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
13
13
1-6
7) -С(=NCN)-R, где R представляет собой С алкильную группу,
14
15
14
15
14
15
1-6
8) -С(=NCN)NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
9) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (f):
(а) карбоксильной группы,
(b) атома галогена,
1-6
1-6
1-6
(c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) гидроксильной группы, b) атома галогена и c) С алкоксигруппы),
38
39
38
39
40
41
40
41
40
41
42
42
38
39
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
(d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или С алкоксигруппу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу) или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одной или большим количеством оксогрупп),
43
44
43
44
43
44
1-6
(e) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
(f) -COO-С алкильной группы) или
10) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (h):
(а) карбоксильной группы,
1-6
1-6
(b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы и
1-6
c) С алкоксигруппы),
(c) циклоалкильной группы,
(d) атома галогена,
45
46
45
46
45
46
1-6
(e) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
(f) -COO-С алкильной группы,
(g) цианогруппы и
1-6
(h) С алкоксигруппы),
или его соль.
12. Соединение по указанному выше пункту 1 или его соль, выбранное из следующих:
(1) 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(2) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(3) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(4) 1-[1-(1-карбамоилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(5) 1-{1-[1-(2-карбоксифенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(6) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиметилфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(7) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-гидроксиметилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(8) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(9) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидрокси-1,1-диметилэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(10) 1-{1-[1-(2-ацетиламиноэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(11) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-аминоэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(12) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1,1-диоксотиоморфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(13) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(14) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(15) 1-{1-[1-(азетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(16) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(17) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-пиперидин-1-илэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(18) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(19) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(20) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(21) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(22) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(23) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-2-гидрокси-1-метилэтилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(24) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-гидроксиметилпиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(25) 1-{1-[1-(4-карбоксипиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(26) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-оксопиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(27) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(28) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидроксиметилазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(29) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(30) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(31) 1-{1-[1-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(32) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(R)-3-гидроксипиперидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(33) 1-{1-[1-(4-карбамоилпиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(34) 1-{1-[1-(3-карбамоилазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(35) гидрохлорида 1-{1-[1-(4-аминопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(36) гидрохлорида 1-{1-[1-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(37) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(пиперидин-4-ил-карбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(38) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(39) 1-{1-[1-(4-ацетиламинопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(40) 1-{1-[1-(3-ацетиламинопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(41) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(42) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилпиперидин-4-ил-карбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(43) 1-{1-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил-карбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(44) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-оксопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(45) 1-{1-[1-(3-ацетиламиноазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(46) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-оксопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(47) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(48) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(49) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-1-гидроксиметил-2-метилпропилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(50) 1-(1-{1-[(S)-1-бензил-2-гидроксиэтилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(51) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(52) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-1-гидроксиметил-3-метилбутилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(53) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксифенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(54) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-гидроксиметилциклопентилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(55) 1-[1-(1-бензолсульфониламинокарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(56)1-[5-циклопропил-1-(1-метансульфониламинокарбонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(57) 1-[5-циклопропил-1-(1-метоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(58) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиэтоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(59) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-диметиламиноэтоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(60) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-пиперидин-1-ил-этоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(61) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(пиперидин-4-ил-оксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(62) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилпиперидин-4-ил-оксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(63) 1-{1-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил-оксикарбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(64) 1-[1-(1-циклопропанкарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(65) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(66) 1-(5-циклопропил-1-{1-[1-(4-фторфенил)циклопропанкарбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(67) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(68) 1-{1-[1-(2-ацетиламиноацетил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(69) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(70) 1-{1-[1-(2-ацетиламино-2-метилпропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(71) 1-(1-{1-[(S)-2-ацетиламинопропионил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(72) 1-(1-{1-[(S)-2-ацетиламино-3-метилбутирил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(73) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3,3,3-трифторпропионил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(74) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-5-оксопирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(75) 1-{1-[1-(3-ацетиламинопропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(76) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропионил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(77) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-аминоацетил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(78) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-гидроксиметилциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(79) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(80) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-гидроксибутирил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(81) гидрохлорида 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-пирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(82) гидрохлорида 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-1-метилпирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(83) гидрохлорида 1-{1-[1-(3-аминопропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(84) гидрохлорида 1-(1-{1-[(S)-2-амино-3-метилбутирил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(85) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(86) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(пиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(87) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-изобутириламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(88) 1-{1-[1-(2-циклопропанкарбониламиноацетил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(89) 1-(1-{1-[(S)-1-ацетилпирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(90) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-метансульфониламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(91) 1-{1-[1-(1-ацетилпиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(92) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(93) 1-{1-[1-(3-карбамоилпропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(94) гидрохлорида 1-[1-(1-карбамоилметилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(95) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-метилкарбамоилметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(96) гидрохлорида 1-{1-[1-(1-карбамоил-1-метилэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(97) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-карбамоилэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(98) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-циклопропилметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(99) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(100) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-диметилкарбамоилметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(101) гидрохлорида 1-[1-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(102) гидрохлорида 1-[1-(1-карбоксиэтилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(103) гидрохлорида 1-{1-[1-(1-карбамоилэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(104) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-карбокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(105) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-карбамоил-2-метилпропил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(106) гидрохлорида 1-{1-[1-(1-карбамоилциклопропилметил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(107) гидрохлорида 1-(5-циклопропил-1-{1-[1-(2-гидроксиэтилкарбамоил)циклопропилметил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(108) 1-[5-циклопропил-1-(1-трифторметансульфонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(109) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(110) 1-{1-[1-(1-цианоиминоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(111) 1-(1-{1-[цианоимино(метиламино)метил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(112) 1-{1-[1-(N-цианокарбамимидоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(113) 4-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензойной кислоты,
(114) 3-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензойной кислоты,
(115) 5-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты,
(116) 2-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты,
(117) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(118) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-циклопропил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(119) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-гидроксиметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(120) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-трифторметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(121) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(R)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(122) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(R)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(123) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(R)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(124) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(125) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(126) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(127) гидрохлорида (-)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметил-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина,
(128) гидрохлорида (+)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметил-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина,
(129) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-пиразин-2-илпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(130) 1-[1-(транс-4-карбамоилциклогексил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(131) 1-[5-циклопропил-1-(транс-4-уреидоциклогексил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(132) 1-{5-циклопропил-1-[транс-4-(1H-тетразол-5-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(133) 1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(4-трифторметилфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(134) 1-{1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метоксициклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(135) 1-{1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-фенил-3-трифторметилпирролидина,
(136) 3-(2-хлорфенил)-1-{5-циклопропил-1-[1-(2,4-дифторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина,
(137) 3-(2-хлорпиридин-3-ил)-1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина,
(138) 1-{1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(139) 1-{5-циклогексил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(140) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметоксифенил)пирролидина,
(141) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-трифторметилфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(142) 1-(5-циклопропил-1-{1-[((S)-1-карбокси-2-метилпропил)метилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(143) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-метокси-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(144) 1-{1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-(1-гидроксиметилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(145) 1-{5-циклопропил-1-[1-(тиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(146) 1-{1-[1-(изопропоксикарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(147) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-фторбензилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(148) 1-{1-[1-(2,3-дигидроиндол-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(149) 1-{1-[1-(2,3-дигидро[1,4]оксазин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(150) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2,6-дихлорпиридин-3-илкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(151) 1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(152) этил-4-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензоата,
(153) 1-[1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(154) 1-{1-[1-(3-карбокси-3-метилбутирил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(155) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-феноксиацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(156) 1-{1-[1-(3-хлорбензоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(157) 1-{1-[1-(2-хлорбензоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(158) 1-[5-циклопропил-1-(1-оксалилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(159) 1-{1-[1-(4-хлорбензоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(160) 1-(5-циклопропил-1-{1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(161) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-трифторметилбензоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(162) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-метоксибензоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(163) гидрохлорида 1-{1-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(164) 1-[1-(1-бензолсульфонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(165) 1-{1-[1-(4-карбамоилфенил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(166) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-гидроксиметилфенил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(167) 1-{1-[1-(5-карбамоилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(168) 1-{1-[1-(4-аминофенил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(169) 1-(5-циклопропил-1-{1-[4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(170) 1-(5-циклопропил-1-{1-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(171) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-метансульфониламинофенил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(172) 1-[1-(1-этоксикарбамоилпиперидин-4-ил)-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(173) 1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)азетидин-3-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(174) 1-{1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-метоксиметил-3-фенилпирролидина,
(175) 1-{1-[1-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(176) гидрохлорида 3-(2-ацетоксиэтил)-3-(4-фторфенил)-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина,
(177) гидрохлорида {(3S*,4R*)-3-метил-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-4-фенилпирролидина,
(178) метил-6-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)никотината,
(179) метил-2-{1-[5-(1-метилциклопропил)-1-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]пирролидин-3-ил}бензоата,
(180) гидрохлорида 3-(2-гидроксиметилфенил)-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина,
(181) 1-[5-циклопропил-1-(1-пиридин-2-илпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-гидрокси-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(182) 1-{1-[1-(4-ацетиламинофенил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина,
(183) 4-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)-3-фторбензоата натрия,
(184) 3-(2-цианофенил)-1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина,
(185) гидрохлорида 3-гидроксиметил-1-{1-[1-(4-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-фенилпирролидина,
(186) гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-3-гидроксиметил-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина,
(187) 1-{1-[1-(3-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(188) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(тиазол-2-ил)пирролидина,
(189) (S)-2-[(транс-4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}-циклогексанкарбонил)метиламино]-3-метилмасляной кислоты,
(190) 1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[транс-4-(2-фторфенилкарбамоил)циклогексил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина и
(191) цис-4-{5-(1-метилциклопропил)-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из указанных выше пунктов с 1 по 12 или его соль.
14. Ингибитор 11βHSD1, содержащий соединение по любому из указанных выше пунктов с 1 по 12 или его соль.
15. Агент для лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидом, содержащий любое соединение по приведенным выше пунктам с 1 по 12 или их соль.
16. Агент по приведенному выше пункту 15, для которого патология, связанная с глюкокортикоидом, представляет собой:
(1) метаболическое заболевание, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию или жировую инфильтрацию печени,
(2) метаболический синдром,
(3) фатальное сосудистое событие, включая инфаркт миокарда или апоплексию мозга,
(4) гиперорексию,
(5) болезнь с нарушением нервных функций включая нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, эмоциональные расстройства, шизофрению или стимуляцию аппетита,
(6) заболевание, связанное со сниженной иммунной функцией,
(7) глаукому или
(8) остеопороз.
17. Способ ингибирования 11βHSD1, который включает введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из указанных выше пунктов 1-12 или его соли.
18. Способ лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидом, который включает введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из указанных выше пунктов 1-12 или его соли.
19. Способ по пункту 18, отличающийся тем, что патология, связанная с глюкокортикоидом, является одной из следующих:
(1) метаболическое заболевание, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию или жировую инфильтрацию печени,
(2) метаболический синдром,
(3) фатальное сосудистое событие, включая инфаркт миокарда или апоплексию мозга,
(4) гиперорексия,
(5) болезнь с нарушением нервных функций, включая нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, эмоциональные расстройства, шизофрению или стимуляцию аппетита,
(6) заболевание, связанное со сниженной иммунной функцией,
(7) глаукома или
(8) остеопороз.
20. Применение любого из соединений по указанным выше пунктам с 1 по 12 или его соли для получения ингибитора 11βHSD1.
21. Применение любого из соединений по указанным выше пунктам с 1 по 12 или его соли для получения агента для лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидом.
22. Применение по пункту 21, в котором патология, связанная с глюкокортикоидом является одной из следующих:
(1) метаболическое заболевание, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию или жировую инфильтрацию печени,
(2) метаболический синдром,
(3) фатальное сосудистое событие, включая инфаркт миокарда или апоплексию мозга,
(4) гиперорексия,
(5) болезнь с нарушением нервных функций, включая нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, эмоциональные расстройства, шизофрению или стимуляцию аппетита,
(6) заболевание, связанное со сниженной иммунной функцией,
(7) глаукома или
(8) остеопороз.
23. Коммерческая упаковка, включающая письменную инструкцию, гласящую, что фармацевтическая композиция по пункту 13 может или должна быть использована для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующих:
(1) метаболическое заболевание, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию или жировую инфильтрацию печени,
(2) метаболический синдром,
(3) фатальное сосудистое событие, включая инфаркт миокарда или апоплексию мозга,
(4) гиперорексия,
(5) болезнь с нарушением нервных функций, включая нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, эмоциональные расстройства, шизофрению или стимуляцию аппетита,
(6) заболевание, связанное со сниженной иммунной функцией,
(7) глаукома или
(8) остеопороз.
24. Фармацевтическая композиция по пункту 13 для применения в комбинации с от 1 до 3 агентов, выбранных из агентов по следующим пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
25. Ингибитор 11βHSD1 по пункту 14 для применения в комбинации с от 1 до 3 агентов, выбранных из агентов по следующим пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
26. Агент по указанным выше пунктам 15 или 16 для применения в комбинации с от 1 до 3 агентов, выбранных из агентов по следующим пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
27. Способ по пункту 17, отличающийся тем, что он дополнительно включает введение от 1 до 3 агентов, выбранных из агентов по следующим пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
28. Фармацевтический агент, включающий от 1 до 3 агентов, выбранных из агентов по следующим пунктам с (1) по (5) и соединения по любому из пунктов с 1 по 12 или его соли:
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
29. Способ лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидом, по указанным выше пунктам 18 или 19, отличающийся тем, что он дополнительно включает введение от 1 до 3 агентов, выбранных из агентов по следующим пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
30. Применение по пункту 20, которое комбинируют с применением от 1 до 3 агентов, выбранных из следующих пунктов с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
31. Применение по указанным выше пунктам 21 или 22, которое комбинируют с применением от 1 до 3 агентов, выбранных из следующих пунктов с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
32. Фармацевтическая композиция по пункту 13, отличающаяся тем, что ее применяют для подавления повышения уровня глюкокортикоидов в крови путем применения в комбинации с фармацевтическим агентом, повышающим уровень глюкокортикоидов в крови.
33. Ингибитор 11βHSD1 по пункту 14, который применяют для подавления повышения уровня глюкокортикоидов в крови путем применения в комбинации с фармацевтическим агентом, повышающим уровень глюкокортикоидов в крови.
34. Способ по пункту 17, отличающийся тем, что он дополнительно включает введение фармацевтического агента, повышающего уровень глюкокортикоидов в крови.
35. Применение по пункту 21 для подавления повышения уровня глюкокортикоидов в крови в комбинации с фармацевтическим агентом, повышающим уровень глюкокортикоидов в крови.
36. Способ подавления уровня глюкокортикоидов в крови от повышения, который включает введение фармацевтического агента, повышающего уровень глюкокортикоидов в крови и ингибитора 11βHSD1 по пункту 14.
37. Диметил-2-[(S)-2-нитро-1-(2-трифторметилфенил)этил]малонат.
38. Метил-(S)-2-оксо-4-(2-трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоксилат.
39. (S)-4-(2-трифторметилфенил)пирролидин-2-он.
40. (S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин или его соль.
41. Способ получения диметил-2-[(S)-2-нитро-1-(2-трифторметилфенил)этил]малоната, который включает стадию взаимодействия 1-((E)-2-нитровинил)-2-трифторметилбензола с диметилмалонатом в присутствии 1-(3,5-бис-трифторметилфенил)-3-((1S,2S)-2-диметиламиноциклогексил)тиомочевины.
42. Способ получения метил-(S)-2-оксо-4-(2-трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоксилата, который включает стадию восстановления и замыкания кольца диметил-2-[(S)-2-нитро-1-(2-трифторметилфенил)этил]малоната.
43. Способ получения (S)-4-(2-трифторметилфенил)пирролидин-2-она, который включает стадию гидролиза и декарбоксилирования метил-(S)-2-оксо-4-(2-трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоксилата.
44. Способ получения соли (S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина, который включает стадию восстановления (S)-4-(2-трифторметилфенил)пирролидин-2-она и стадию обработки полученного соединения кислотой, чтобы образовать соль.
Настоящее изобретение также охватывает следующее.
45. Соединение, представленное следующей формулой [2]:
где
-X- представляет собой
1
1
(1) -N(R)-, где Rпредставляет собой
1) атом водорода,
5
6
5
6
2) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(а) атом водорода,
(b) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
c) карбоксильной группы,
1-6
1-6
1-6
d) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы) и
1-6
e) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
1-6
(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
1-6
1-6
(d) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
1-6
1-6
c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
20
21
20
21
20
21
1-6
1-6
d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):
(i) атома галогена,
(ii) гидроксильной группы,
(iii) оксогруппы и
1-6
(iv) С алкоксигруппы),
1-6
e) С алкоксигруппы и
f) карбоксильной группы),
2
1-6
1-6
1-6
9
9
(e) -S(=O)-R, где R представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С алкильную группу или
(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы), или
5
6
(g) R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу или гетероциклическую группу, которая представляет собой конденсированное кольцо указанного гетероцикла и углеродного кольца (обе указанные гетероциклические группы являются необязательно замещенными одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
1-6
1-6
1-6
c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы),
d) карбоксильной группы,
1-6
e) -CO-С алкильной группы,
22
23
22
23
22
23
1-6
f) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
g) оксогруппы,
24
25
24
25
24
25
1-6
1-6
h) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
i) С алкоксигруппы),
10
10
3) -COOR, где Rпредставляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) гидроксильной группы,
26
27
26
27
26
27
1-6
b) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
c) С алкоксигруппы), или
(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
11
11
4) -COR, где R представляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по g):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
30
31
30
31
30
31
1-6
d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
e) С алкоксигруппы,
1-6
1-6
1-6
f) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы, (iii) С алкоксигруппы и (iv) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
g) карбоксильной группы),
(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
1-6
1-6
а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
1-6
1-6
1-6
b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)), или
(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
1-6
5) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (d):
(а) карбоксильной группы,
32
33
32
33
32
33
1-6
1-6
1-6
(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
34
35
34
35
34
35
1-6
(c) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
1-6
(d) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена))),
6) циклоалкильную группу,
2
1-6
1-6
1-6
1-6
12
12
7) -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) атома галогена и b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
13
13
1-6
8) -С(=NCN)-R, где R представляет собой С алкильную группу,
14
15
14
15
14
15
1-6
9) -С(=NCN)NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
10) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (f):
(а) карбоксильной группы,
(b) атома галогена,
1-6
1-6
1-6
(c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: а) гидроксильной группы, b) атома галогена и c) С алкоксигруппы),
38
39
38
39
40
41
40
41
40
41
42
42
38
39
1-6
1-6
1-6
1-6
2
1-6
(d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или С алкоксигруппу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу) или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одной или большим количеством оксогрупп),
43
44
43
44
43
44
1-6
(e) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
(f) -COO-С алкильной группы) или
11) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (g):
(а) карбоксильной группы,
1-6
1-6
(b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы и
1-6
c) С алкоксигруппы),
(c) циклоалкильной группы,
(d) атома галогена,
45
46
45
46
45
46
1-6
(e) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
(f) -COO-С алкильной группы и
(g) цианогруппы) или
7
8
7
8
(2) -С(RR)-, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
1) атом водорода,
16
17
16
17
36
37
36
37
36
37
16
17
1-6
1-6
2) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
18
19
18
19
18
19
1-6
1-6
1-6
1-6
3) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одной или большим количеством карбоксильных групп) или арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) атома галогена и (b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу или
5) карбоксильную группу;
2
R представляет собой
1-6
1-6
1-6
(1) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) гидроксильной группы и (b) С алкоксигруппы)); и
3
4
R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(1) атом водорода,
1-6
1-6
1-6
(2) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) атома галогена, 2) гидроксильной группы и 3) С алкоксигруппы),
(3) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с 1) по 6):
1) атома галогена,
1-6
1-6
1-6
2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (а) атома галогена, (b) гидроксильной группы и (c) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
3) С алкоксигруппы (указанная С алкоксигруппа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
4) карбоксильной группы,
1-6
5) -COO-С алкильной группы и
6) цианогруппы), или
1-6
1-6
(4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: 1) атома галогена и 2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
или его соль.
46. Соединение по указанному выше пункту 45, которое представлено следующей формулой [2]:
где
-X- представляет собой
1
1
(1) -N(R)-, где Rпредставляет собой
1) атом водорода,
5
6
5
6
2) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(а) атом водорода,
(b) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
c) карбоксильной группы,
1-6
1-6
1-6
d) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы) и
1-6
e) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
1-6
(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
1-6
1-6
(d) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
1-6
1-6
c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
20
21
20
21
20
21
1-6
1-6
d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):
(i) атома галогена,
(ii) гидроксильной группы,
(iii) оксогруппы и
1-6
(iv) С алкоксигруппы) и
1-6
e) С алкоксигруппы),
2
1-6
1-6
1-6
9
9
(e) -S(=O)-R, где R представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С алкильную группу или
(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы), или
5
6
(g) R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
1-6
1-6
1-6
c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы),
d) карбоксильной группы,
1-6
e) -CO-С алкильной группы,
22
23
22
23
22
23
1-6
f) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
g) оксогруппы,
24
25
24
25
24
25
1-6
1-6
h) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
i) С алкоксигруппы),
10
10
3) -COOR, где Rпредставляет собой,
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) гидроксильной группы,
26
27
26
27
26
27
1-6
b) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
c) С алкоксигруппы), или
(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
11
11
4) -COR, где R представляет собой,
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по e):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
30
31
30
31
30
31
1-6
d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
e) С алкоксигруппы),
(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
1-6
1-6
а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
1-6
1-6
1-6
b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)), или
(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
1-6
5) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (c):
(а) карбоксильной группы,
32
33
32
33
32
33
1-6
1-6
1-6
(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу) и
34
35
34
35
34
35
1-6
(c) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
6) циклоалкильную группу,
2
1-6
1-6
12
12
7) -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
13
13
1-6
8) -С(=NCN)-R, где R представляет собой С алкильную группу,
14
15
14
15
14
15
1-6
9) -С(=NCN)NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
1-6
10) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (1) по (3): (1) атома галогена, (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена) и (3) карбоксильной группы) или
11) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (c):
(а) карбоксильной группы,
1-6
1-6
(b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы и
1-6
c) С алкоксигруппы), и
(c) циклоалкильной группы), или
7
8
7
8
(2) -С(RR)-, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
1) атом водорода,
16
17
16
17
36
37
36
37
36
37
16
17
1-6
1-6
2) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
18
19
18
19
18
19
1-6
3) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или
4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу;
2
R представляет собой
1-6
(1) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп); и
3
4
R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(1) атом водорода,
1-6
1-6
1-6
(2) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы),
(3) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих 1) и 2):
1) атома галогена и
1-6
1-6
2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или
(4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
или его соль.
7
8
7
8
47. Соединение по указанным выше пунктам 45 или 46, где -X- представляет собой -С(RR)-, где R и R являются теми, как в упомянутом выше пункте 46, или его соль.
8
48. Соединение по любому из указанных выше пунктов с 45 по 47, где Rпредставляет собой
16
17
16
17
16
17
1-6
1) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
18
19
18
19
18
19
1-6
2) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или
3) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
или его соль.
1
1
49. Соединение по указанным выше пунктам 45 или 46, где -X- представляет собой -N(R)-, где Rявляется тем, как в упомянутом выше пункте 46), или его соль.
1
50. Соединение по любому из указанных выше пунктов 45, 46 и 49, где Rпредставляет собой
1) атом водорода,
5
6
5
6
2) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(а) атом водорода,
(b) арильную группу (указанная арильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
c) карбоксильной группы,
1-6
1-6
1-6
d) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы) и
1-6
e) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
1-6
(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
1-6
1-6
(d) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
1-6
1-6
c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
20
21
20
21
20
21
1-6
1-6
d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):
(i) атома галогена,
(ii) гидроксильной группы,
(iii) оксогруппы и
1-6
(iv) С алкоксигруппы), и
1-6
e) С алкоксигруппы),
2
1-6
1-6
1-6
9
9
(e) -S(=O)-R, где R представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С алкильную группу или
(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы), или
5
6
(g) R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
1-6
1-6
1-6
c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы),
d) карбоксильной группы,
1-6
e) -CO-С алкильной группы,
22
23
22
23
22
23
1-6
f) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
g) оксогруппы,
24
25
24
25
24
25
1-6
1-6
h) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
5
6
i) С алкоксигруппы) (при условии, что R и R не являются одновременно атомами водорода),
10
10
3) -COOR, где Rпредставляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) гидроксильной группы,
26
27
26
27
26
27
1-6
b) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
c) С алкоксигруппы), или
(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
11
11
4) -COR, где R представляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по e):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
30
31
30
31
30
31
1-6
d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
e) С алкоксигруппы),
(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
1-6
1-6
а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
1-6
1-6
1-6
b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)), или
(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
1-6
5) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (c):
(а) карбоксильной группы,
32
33
32
33
32
33
1-6
1-6
1-6
(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу) и
34
35
34
35
34
35
1-6
(c) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
6) циклоалкильную группу,
2
1-6
1-6
12
12
7) -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
13
13
1-6
8) -С(=NCN)-R, где R представляет собой С алкильную группу,
14
15
14
15
14
15
1-6
9) -С(=NCN)NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
1-6
1-6
10) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (1) по (3): (1) атома галогена, (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена) и (3) карбоксильной группы) или
11) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (c):
(а) карбоксильной группы,
1-6
1-6
(b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы и
1-6
c) С алкоксигруппы), и
(c) циклоалкильной группы),
или его соль.
1
51. Соединение по любому из указанных выше пунктов 45, 46 и 49, где Rпредставляет собой
5
6
5
6
1) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(а) атом водорода,
(b) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
c) карбоксильной группы,
1-6
1-6
1-6
d) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы) и
1-6
e) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
1-6
(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
1-6
1-6
(d) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
1-6
1-6
c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
20
21
20
21
20
21
1-6
1-6
d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):
(i) атома галогена,
(ii) гидроксильной группы,
(iii) оксогруппы и
1-6
(iv) С алкоксигруппы), и
1-6
e) С алкоксигруппы),
2
1-6
1-6
1-6
9
9
(e) -S(=O)-R, где R представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С алкильную группу или
(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы), или
5
6
(g) R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
1-6
1-6
1-6
c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы),
d) карбоксильной группы,
1-6
e) -CO-С алкильной группы,
22
23
22
23
22
23
1-6
f) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
g) оксогруппы,
24
25
24
25
24
25
1-6
1-6
h) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
1-6
5
6
i) С алкоксигруппы) (при условии, что R и R не являются одновременно атомами водорода и незамещенными С алкильными группами),
10
10
2) -COOR, где Rпредставляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) гидроксильной группы,
26
27
26
27
26
27
1-6
b) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
c) С алкоксигруппы), или
(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
11
11
3) -COR, где R представляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по e):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
30
31
30
31
30
31
1-6
d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
e) С алкоксигруппы),
(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
1-6
1-6
а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
1-6
1-6
1-6
b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)), или
(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
1-6
4) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (c):
(а) карбоксильной группы,
32
33
32
33
32
33
1-6
1-6
1-6
(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу) и
34
35
34
35
34
35
1-6
(c) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
5) циклоалкильную группу,
2
1-6
1-6
12
12
6) -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
13
13
1-6
7) -С(=NCN)-R, где R представляет собой С алкильную группу,
14
15
14
15
14
15
1-6
8) -С(=NCN)NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или
9) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (а) и (b):
1-6
1-6
(а) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы и
1-6
c) С алкоксигруппы) и
(b) циклоалкильной группы),
или его соль.
1
52. Соединение по любому из указанных выше пунктов 45, 46 и 49, где Rпредставляет собой
5
6
5
6
1) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(а) атом водорода,
(b) арильную группу (указанная арильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
c) карбоксильной группы,
1-6
1-6
1-6
d) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) атома галогена, (ii) гидроксильной группы и (iii) С алкоксигруппы) и
1-6
e) С алкоксигруппы),
1-6
1-6
1-6
(c) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)),
1-6
1-6
(d) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
а) гидроксильной группы,
b) атома галогена,
1-6
1-6
c) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)),
20
21
20
21
20
21
1-6
1-6
d) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (i) по (iv):
(i) атома галогена,
(ii) гидроксильной группы,
(iii) оксогруппы и
1-6
(iv) С алкоксигруппы), и
1-6
e) С алкоксигруппы),
2
1-6
1-6
1-6
9
9
(e) -S(=O)-R, где R представляет собой арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или С алкильную группу или
(f) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы), или
5
6
(g) R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по i):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
1-6
1-6
1-6
c) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы),
d) карбоксильной группы,
1-6
e) -CO-С алкильной группы,
22
23
22
23
22
23
1-6
f) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
g) оксогруппы,
24
25
24
25
24
25
1-6
1-6
h) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу или -CO-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
1-6
5
6
i) С алкоксигруппы) (при условии, что R и R не являются одновременно атомами водорода и незамещенными С алкильными группами),
10
10
2) -COOR, где Rпредставляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) гидроксильной группы,
26
27
26
27
26
27
1-6
b) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
c) С алкоксигруппы), или
(b) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
11
11
3) -COR, где R представляет собой
1-6
1-6
(а) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по e):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
30
31
30
31
30
31
1-6
d) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, и
1-6
e) С алкоксигруппы),
(b) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
1-6
1-6
а) арильной группы (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (1) и (2): (1) атома галогена и (2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), и
1-6
1-6
1-6
b) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы)), или
(c) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы),
1-6
1-6
4) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с (а) по (c):
(а) карбоксильной группы,
32
33
32
33
32
33
1-6
1-6
1-6
(b) циклоалкильной группы (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы), или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу) и
34
35
34
35
34
35
1-6
(c) -CO-NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу),
5) циклоалкильную группу,
2
1-6
1-6
12
12
6) -S(=O)-R, где R представляет собой С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
13
13
1-6
7) -С(=NCN)-R, где R представляет собой С алкильную группу,
14
15
14
15
14
15
1-6
8) -С(=NCN)NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода или С алкильную группу, или R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или
9) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих (а) и (b):
1-6
1-6
(а) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы и
1-6
c) С алкоксигруппы) и
(b) циклоалкильной группы),
или его соль.
2
53. Соединение по любому из указанных выше пунктов с 45 по 52, где R представляет собой циклопропильную группу, или 1-метилциклопропильную группу, или его соль.
3
4
54. Соединение по любому из указанных выше пунктов с 45 по 53, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(1) атом водорода,
1-6
1-6
1-6
(2) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: (i) гидроксильной группы и (ii) С алкоксигруппы),
(3) фенильную группу (указанная фенильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих 1) и 2):
1) атома галогена и
1-6
1-6
2) С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена)), или
(4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
или его соль.
55. Соединение по указанному выше пункту 45 или его соль, которое выбрано из следующих соединений:
(1) 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(2) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(3) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина,
(4) 1-[1-(1-карбамоилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(5) 1-{1-[1-(2-карбоксифенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(6) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиметилфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(7) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-гидроксиметилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(8) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(9) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидрокси-1,1-диметилэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(10) 1-{1-[1-(2-ацетиламиноэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(11) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-аминоэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(12) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1,1-диоксотиоморфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(13) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(14) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(15) 1-{1-[1-(азетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(16) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(17) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-пиперидин-1-ил-этилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(18) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(19) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(20) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(21) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(22) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(23) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-2-гидрокси-1-метилэтилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(24) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-гидроксиметилпиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(25) 1-{1-[1-(4-карбоксипиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(26) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-оксопиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(27) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(28) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидроксиметилазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(29) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(30) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(31) 1-{1-[1-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(32) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(R)-3-гидроксипиперидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(33) 1-{1-[1-(4-карбамоилпиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(34) 1-{1-[1-(3-карбамоилазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина, (35) гидрохлорида 1-{1-[1-(4-аминопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(36) гидрохлорида 1-{1-[1-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(37) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(пиперидин-4-ил-карбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(38) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(39) 1-{1-[1-(4-ацетиламинопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(40) 1-{1-[1-(3-ацетиламинопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(41) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(42) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилпиперидин-4-ил-карбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(43) 1-{1-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил-карбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(44) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-оксопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(45) 1-{1-[1-(3-ацетиламиноазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(46) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-оксопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(47) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(48) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(49) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-1-гидроксиметил-2-метилпропилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(50) 1-(1-{1-[(S)-1-бензил-2-гидроксиэтилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(51) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(52) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-1-гидроксиметил-3-метилбутилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(53) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксифенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(54) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-гидроксиметилциклопентилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(55) 1-[1-(1-бензолсульфониламинокарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(56)1-[5-циклопропил-1-(1-метансульфониламинокарбонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(57) 1-[5-циклопропил-1-(1-метоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(58) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиэтоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(59) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-диметиламиноэтоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(60) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-пиперидин-1-ил-этоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(61) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(пиперидин-4-ил-оксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(62) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилпиперидин-4-ил-оксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(63) 1-{1-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил-оксикарбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(64) 1-[1-(1-циклопропанкарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(65) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(66) 1-(5-циклопропил-1-{1-[1-(4-фторфенил)циклопропанкарбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(67) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(68) 1-{1-[1-(2-ацетиламиноацетил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(69) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(70) 1-{1-[1-(2-ацетиламино-2-метилпропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(71) 1-(1-{1-[(S)-2-ацетиламинопропионил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(72) 1-(1-{1-[(S)-2-ацетиламино-3-метилбутирил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(73) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3,3,3-трифторпропионил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(74) 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-5-оксопирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(75) 1-{1-[1-(3-ацетиламинопропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(76) 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропионил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(77) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-аминоацетил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(78) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-гидроксиметилциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(79) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(80) 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-гидроксибутирил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(81) гидрохлорида 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-пирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(82) гидрохлорида 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-1-метилпирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(83) гидрохлорида 1-{1-[1-(3-аминопропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(84) гидрохлорида 1-(1-{1-[(S)-2-амино-3-метилбутирил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(85) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(86) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(пиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(87) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-изобутириламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(88) 1-{1-[1-(2-циклопропанкарбониламиноацетил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(89) 1-(1-{1-[(S)-1-ацетилпирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(90) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-метансульфониламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(91) 1-{1-[1-(1-ацетилпиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(92) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(93) 1-{1-[1-(3-карбамоилпропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(94) гидрохлорида 1-[1-(1-карбамоилметилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(95) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-метилкарбамоилметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(96) гидрохлорида 1-{1-[1-(1-карбамоил-1-метилэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(97) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-карбамоилэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(98) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-циклопропилметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(99) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(100) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-диметилкарбамоилметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(101) гидрохлорида 1-[1-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(102) гидрохлорида 1-[1-(1-карбоксиэтилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(103) гидрохлорида 1-{1-[1-(1-карбамоилэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(104) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-карбокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(105) гидрохлорида 1-{1-[1-(2-карбамоил-2-метилпропил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(106) гидрохлорида 1-{1-[1-(1-карбамоилциклопропилметил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(107) гидрохлорида 1-(5-циклопропил-1-{1-[1-(2-гидроксиэтилкарбамоил)циклопропилметил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(108) 1-[5-циклопропил-1-(1-трифторметансульфонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(109) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(110) 1-{1-[1-(1-цианоиминоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(111) 1-(1-{1-[цианоимино(метиламино)метил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(112) 1-{1-[1-(N-цианокарбамимидоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(113) 4-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензойной кислоты,
(114) 3-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензойной кислоты,
(115) 5-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты,
(116) 2-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты,
(117) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(118) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-циклопропил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(119) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-гидроксиметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(120) гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-трифторметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(121) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(R)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(122) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(R)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(123) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(R)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(124) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(125) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(126) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(127) гидрохлорида (-)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметил-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина,
(128) гидрохлорида (+)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметил-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина,
(129) гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-пиразин-2-илпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(130) 1-[1-(транс-4-карбамоилциклогексил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина,
(131) 1-[5-циклопропил-1-(транс-4-уреидоциклогексил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин и
(132) 1-{5-циклопропил-1-[транс-4-(1H-тетразол-5-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из указанных выше пунктов с 45 по 55 или его соль.
57. Ингибитор 11βHSD1, включающий соединение по любому из пунктов с 45 по 55 или его соль.
58. Агент для лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидом, который включает соединение по любому из пунктов с 45 по 55 или его соль.
59. Агент по пункту 58, для которого патология, связанная с глюкокортикоидом является:
(1) метаболическим заболеванием, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию или жировую инфильтрацию печени,
(2) метаболическим синдромом,
(3) фатальным сосудистым событием, включая инфаркт миокарда или апоплексию мозга, связанное с этими болезнями,
(4) гиперорексией,
(5) болезнью с нарушением нервных функций, включая нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, сопровождающиеся потерей нервных клеток, эмоциональные расстройства, включая тревожность, депрессию или манию, шизофрению или стимуляцию аппетита,
(6) заболеванием, требующим лечения или профилактики ослабленного иммунитета или повышения иммунитета, включая иммунодефицит,
(7) глаукомой, или
(8) остеопорозом.
60. Способ ингибирования 11βHSD1, который включает введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов с 45 по 55 или его соли.
61. Способ лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидом, который включает введение фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пунктов 45-55 или его соли.
62. Способ по пункту 61, отличающийся тем, что патология, связанная с глюкокортикоидом, является:
(1) метаболическим заболеванием, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию или жировую инфильтрацию печени,
(2) метаболическим синдромом,
(3) фатальным сосудистым событием, включая инфаркт миокарда или апоплексию мозга, связанное с этими болезнями,
(4) гиперорексией,
(5) болезнью с нарушением нервных функций, включая нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, сопровождающиеся потерей нервных клеток, эмоциональные расстройства, включая тревожность, депрессию или манию, шизофрению или стимуляцию аппетита,
(6) заболеванием, требующим лечения или профилактики ослабленного иммунитета или повышения иммунитета, включая иммунодефицит,
(7) глаукомой или
(8) остеопорозом.
63. Применение соединения по указанным выше пунктам с 45 по 55 или его соли для получения ингибитора 11βHSD1.
64. Применение соединения по любому из указанных выше пунктов с 45 по 55 или его соли для получения агента для лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидом.
65. Применение по указанному выше пункту 64, в котором патология, связанная с глюкокортикоидом, представляет собой:
(1) метаболическое заболевание, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию или жировую инфильтрацию печени,
(2) метаболический синдромом,
(3) фатальное сосудистое событие, включая инфаркт миокарда или апоплексию мозга, связанное с этими болезнями,
(4) гиперорексию,
(5) болезнь с нарушением нервных функций, включая нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, сопровождающиеся потерей нервных клеток, эмоциональные расстройства, включая тревожность, депрессию или манию, шизофрению или стимуляцию аппетита,
(6) заболевание, требующее лечения или профилактики ослабленного иммунитета или повышения иммунитета, включая иммунодефицит,
(7) глаукому или
(8) остеопороз.
66. Коммерческая упаковка, включающая письменную инструкцию, гласящую, что фармацевтическая композиция по пункту 56 может или должна быть использована для лечения или профилактики заболевания, выбранного из следующих:
(1) метаболическое заболевание, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию или жировую инфильтрацию печени,
(2) метаболический синдром,
(3) фатальное сосудистое событие, включая инфаркт миокарда или апоплексию мозга, связанное с этими болезнями,
(4) гиперорексия,
(5) болезнь с нарушением нервных функций, включая нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, сопровождающиеся потерей нервных клеток, эмоциональные расстройства, включая тревожность, депрессию или манию, шизофрению или стимуляцию аппетита,
(6) заболевание, требующее лечения или профилактики ослабленного иммунитета или повышения иммунитета, включая иммунодефицит,
(7) глаукома или
(8) остеопороз.
67. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 56, отличающаяся тем, что ее используют в комбинации с от 1 до 3 агентов, выбранных из следующих агентов по пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
68. Ингибитор 11βHSD1 по указанному выше пункту 57, отличающийся тем, что его используют в комбинации с от 1 до 3 агентов, выбранных из следующих агентов по пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
69. Агент по указанным выше пунктам 58 или 59, который используют в комбинации с от 1 до 3 агентов, выбранных из следующих пунктов с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
70. Способ по указанному выше пункту 60, отличающийся тем, что дополнительно включает введение от 1 до 3 агентов, выбранных из агентов по следующим пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
71. Фармацевтический агент, содержащий от 1 до 3 агентов, выбранных из следующих агентов по пунктам с (1) по (5), и соединение по любому из указанных выше пунктов с 45 по 55 или его соль в виде комбинации:
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
72. Способ лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидом по указанным выше пунктам 61 или 62, отличающийся тем, что дополнительно включает введение от 1 до 3 агентов, выбранных из агентов по следующим пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
73. Применение по указанному выше пункту 63, которое объединяют с использованием от 1 до 3 агентов, выбранных из следующих агентов по пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
74. Применение по указанным выше пунктам 64 или 65, которое объединяют с использованием от 1 до 3 агентов, выбранных из следующих агентов по пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
75. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 56, отличающаяся тем, что ее используют для подавления повышения уровня глюкокортикоидов в крови путем использовании в комбинации с фармацевтическим агентом, повышающим уровень глюкокортикоидов в крови.
76. Ингибитор 11βHSD1 по указанному выше пункту 57, отличающийся тем, что его используют для подавления повышения уровня глюкокортикоидов в крови путем применения в комбинации с фармацевтическим агентом, повышающим уровень глюкокортикоидов в крови.
77. Способ по указанному выше пункту 60, отличающийся тем, что он дополнительно включает введение фармацевтического агента, повышающего уровень глюкокортикоидов в крови.
78. Применение по указанному выше пункту 64 для подавления повышения уровня глюкокортикоидов в крови путем применения в комбинации с фармацевтическим агентом, повышающим уровень глюкокортикоидов в крови.
79. Способ подавления повышения уровня глюкокортикоидов в крови, который включает введение фармацевтического агента, повышающего уровень глюкокортикоидов в крови и ингибитора 11βHSD1 по указанному выше пункту 57.
Настоящее изобретение, кроме того, включает следующее.
80. Соединение, представленное следующей формулой [3]:
где
1
Rпредставляет собой
5
6
5
6
(1) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
1) атом водорода,
1-6
2) С алкильную группу,
1-6
3) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп) или
4) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
(2) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одной или большим количеством карбоксильных групп) или
(3) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одной или большим количеством карбоксильных групп);
2
R представляет собой
1-6
(1) циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп); и
3
4
R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(1) атом водорода,
1-6
1-6
(2) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп),
1-6
(3) арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из атома галогена и С алкильной группой необязательно замещенной одной или большим количеством атомов галогена) или
(4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу,
или его фармацевтически приемлемую соль.
1
81. Соединение по указанному выше пункту 80, в котором Rпредставляет собой
5
6
5
6
(1) -CONRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
1) атом водорода,
1-6
2) С алкильную группу,
1-6
3) циклопропильную группу (указанная циклопропильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных С алкильных групп) или
4) фенильную группу (указанная фенильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена),
(2) фенильную группу (указанная фенильная группа является необязательно замещенной одной или большим количеством карбоксильных групп) или
(3) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одной или большим количеством карбоксильных групп) или его фармацевтически приемлемая соль.
2
82. Соединение по указанному выше пункту 80, в котором R представляет собой циклопропильную группу или метилциклопропильную группу или их фармацевтически приемлемую соль.
3
4
83. Соединение по указанному выше пункту 80, в котором R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
(1) атом водорода,
1-6
1-6
(2) С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп),
1-6
(3) фенильную группу (указанная фенильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из атома галогена и С алкильной группой необязательно замещенной одной или большим количеством атомов галогена) или
(4) 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу или его фармацевтически приемлемую соль.
84. Соединение по указанному выше пункту 80 или их фармацевтически приемлемую соль, которое выбрано из следующих соединений:
(1) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-(3-пиридин-3-ил)пирролидина,
(2) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-{(R)-3-(2-трифторметилфенил)}пирролидина,
(3) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-{(R)-3-(2-трифторметилфенил)}пирролидина,
(4) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-{(R)-3-(2-трифторметилфенил)}пирролидина,
(5) 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-{(S)-3-(2-трифторметилфенил)}пирролидина,
(6) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-{(S)-3-(2-трифторметилфенил)}пирролидина,
(7) 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-{(S)-3-(2-трифторметилфенил)}пирролидина,
(8) гидрохлорида (-)1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[(1-пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидина,
(9) гидрохлорида (+)1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[(1-пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидина,
(10) 4-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензойной кислоты,
(11) 3-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензойной кислоты,
(12) 5-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты и
(13) 2-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты.
85. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из указанных выше пунктов с 80 по 84 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
86. Ингибитор 11βHSD1, содержащий соединение по любому из указанных выше пунктов с 80 по 84 или его фармацевтически приемлемую соль, в виде активного ингредиента.
87. Агент для лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидом, который включает соединение по любому из указанных выше пунктов 80-84 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
88. Агент по указанному выше пункту 87, для которого патология, связанная с глюкокортикоидами, представляет собой:
(1) метаболическое заболевание, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию или жировую инфильтрацию печени,
(2) метаболический синдромом,
(3) фатальное сосудистое событие, включая инфаркт миокарда или апоплексию мозга, связанное с этими болезнями,
(4) гиперорексию,
(5) болезнь с нарушением нервных функций, включая нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, сопровождающиеся потерей нервных клеток, эмоциональные расстройства, включая тревожность, депрессию или манию, шизофрению или стимуляцию аппетита,
(6) заболевание, требующее лечения или профилактики ослабленного иммунитета или повышения иммунитета, включая иммунодефицит,
(7) глаукому или
(8) остеопороз.
89. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 85, отличающаяся тем, что ее используют в комбинации с от 1 до 3 агентов, выбранных из следующих агентов по пунктам с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
90. Ингибитор 11βHSD1 по указанному выше пункту 86, отличающийся тем, что его используют в комбинации с от 1 до 3 агентов, выбранных из следующих пунктов с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
91. Агент по указанным выше пунктам 87 или 88, который используют в комбинации с 1-3 агентами, выбранными из следующих пунктов с (1) по (5):
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии.
92. Фармацевтическая композиция по указанному выше пункту 85, отличающаяся тем, что ее используют для подавления повышения уровня глюкокортикоидов в крови в комбинации с фармацевтическим агентом, повышающим уровень глюкокортикоидов в крови.
93. Ингибитор 11βHSD1 по указанному выше пункту 86, отличающийся тем, что его используют для подавления повышения уровня глюкокортикоидов в крови путем применения в комбинации с фармацевтическим агентом, повышающим уровень глюкокортикоидов в крови.
Лучший способ воплощения изобретения
Настоящее изобретение подробно описано следующим образом.
В настоящем изобретении используют следующие определения заместителей.
1-6
Термин “С алкильная группа” представляет собой алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и, например, могут быть упомянуты метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор.-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, неопентильная группа, трет-пентильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, гексильная группа, 1,3-диметилбутильная группа и им подобные, с предпочтительным созданием в линейной или разветвленной цепи алкильной группы, имеющей от 1 до 4 атомов углерода.
1
1-6
Для R предпочтительной “С алкильной группой” является метильная группа, этильная группа, изопропильная группа или изобутильная группа.
3
4
1-6
Для R или R предпочтительной “С алкильной группой” является метильная группа.
5
6
1-6
Для R или R предпочтительной “С алкильной группой” является этильная группа, изопропильная группа, трет-бутильная группа, 1,2-диметилпропильная группа или 1,3-диметилбутильная группа.
9
1-6
Для R предпочтительной “С алкильной группой” является метильная группа.
10
1-6
Для R предпочтительной “С алкильной группой” является метильная группа или этильная группа.
11
1-6
Для R предпочтительной “С алкильной группой” является метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, изобутильная группа или трет-бутильная группа.
12
1-6
Для R предпочтительной “С алкильной группой” является метильная группа или этильная группа.
13
1-6
Для R предпочтительной “С алкильной группой” является метильная группа.
14
15
1-6
Для R или R предпочтительной “С алкильной группой” является метильная группа.
2-6
Термин “Салкенильная группа” представляет собой алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и, например, могут быть упомянуты винильная группа, н-пропенильная группа, изопропенильная группа, н-бутенильная группа, изобутенильная группа, втор-бутенильная группа, трет-бутенильная группа, н-пентенильная группа, изопентенильная группа, неопентенильная группа, 1-метилпропенильная группа, н-гексенильная группа, изогексенильная группа, 1,1-диметилбутенильная группа, 2,2-диметилбутенильная группа, 3,3-диметилбутенильная группа, 3,3-диметилпропенильная группа, 2-этилбутенильная группа и им подобные.
1-6
1-6
Термин “С алкоксигруппа” представляет собой алкоксигруппу, где алкильный остаток является “С алкильной группой”, определенной выше и, например, могут быть упомянуты метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропилоксигруппа, бутоксигруппа, изобутилоксигруппа, трет-бутилоксигруппа, пентилоксигруппа, гексилоксигруппа и им подобные.
Термин “атом галогена” представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода. Предпочтительным является атом фтора или атом хлора и более предпочтительным является атом фтора.
Термин “арильная группа” представляет собой ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода и, например, могут быть упомянуты фенильная группа, нафтильная группа, антрильная группа, азуленильная группа, фенантрильная группа и им подобные. Предпочтительной является фенильная группа.
Термин “арилоксигруппа” представляет собой арилоксигруппу, где арильный остаток является “арильной группой”, определенной выше и, например, могут быть упомянуты феноксигруппа, нафтилоксигруппа и им подобные.
Термин “циклоалкильная группа” представляет собой циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода и, например, могут быть упомянуты циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и им подобные. Предпочтительной является циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода, такая как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа. Особенно предпочтительными являются циклопропильная группа и циклопентильная группа.
Термин “5-членная или 6-членная ненасыщенная, моноциклическая, гетероциклическая группа” представляет собой 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, имеющую, кроме того, атом углерода, по крайней мере один, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Ненасыщенность включает частичное ненасыщение и полное ненасыщение. Например, могут быть упомянуты 5-членная, моноциклическая ароматическая, гетероциклическая группа, такая как фурильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, триазолильная группа, оксадиазолильная группа, тетразолильная группа, тиадиазолильная группа и им подобные и 6-членная, моноциклическая ароматическая, гетероциклическая группа, такая как пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, триазинильная группа, тиазинильная группа, оксадиазинильная группа, пиранильная группа, тиопиранильная группа и им подобные. В качестве 5-членной, моноциклической ароматической, гетероциклической группы, предпочтительной является тиенильная группа или тиазолильная группа. В качестве 6-членной, моноциклической ароматической, гетероциклической группы, предпочтительной является пиридильная группа или пиримидинильная группа.
1
Для R предпочтительной “5-членной или 6-членной ненасыщенной, моноциклической, гетероциклической группой” является пиридильная группа, тиенильная группа, тиазолильная группа, триазолильная группа (особенно предпочтительной является 1,2,4-триазолильная группа), тетразолильная группа, пиримидинильная группа или пиразинильная группа.
3
4
Для R или R предпочтительной “5-членной или 6-членной ненасыщенной, моноциклической, гетероциклической группой” является пиридильная группа или тиазолильная группа. Более предпочтительной является пиридильная группа.
Термин “содержащая азот, насыщенная, моноциклическая, гетероциклическая группа” представляет собой, например, содержащий от 4- до 6-членов насыщенный, моноциклический гетероцикл, имеющий по крайней мере один атом азота, такой как азетидинильная группа, пирролидинильная группа, имидазолидинильная группа, пиразолидинильная группа, оксазолидинильная группа, 2-оксопирролидинильная группа, тиазолидинильная группа, изотиазолидинильная группа, пиперидильная группа, пиперазинильная группа, морфолинильная группа, тиоморфолинильная группа, 2-оксопиперидинильная группа, 4-оксопиперидинильная группа, 2,6-диоксопиперидинильная группа и им подобные. Предпочтительной “содержащей азот, насыщенной, моноциклической, гетероциклической группой” является азетидинильная группа, пирролидинильная группа, пиперидильная группа, пиперазинильная группа или тиоморфолинильная группа.
5
6
Для -NRR предпочтительной “содержащей азот, насыщенной, моноциклической, гетероциклической группой” является азетидинильная группа, пирролидинильная группа, пиперидильная группа, пиперазинильная группа или тиоморфолинильная группа (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы: атома галогена,
гидроксильной группы,
1-6
С алкильной группы, необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп,
карбоксильной группы,
ацетильной группы,
карбамоильной группы,
1-6
аминогруппы, необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из С алкильной группы и ацетильной группы и оксогруппы).
20
21
Для -NRR предпочтительной “содержащей азот, насыщенной, моноциклической, гетероциклической группой” является азетидинильная группа, пирролидинильная группа или пиперидильная группа (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы).
26
27
Для -NRR предпочтительной “содержащей азот, насыщенной, моноциклической, гетероциклической группой” является пиперидильная группа или пирролидинильная группа, более предпочтительной пиперидильная группа.
10
Для R предпочтительной “содержащей азот, насыщенной, моноциклической, гетероциклической группой” является пиперидильная группа.
11
1-6
1-6
Для R предпочтительной “содержащей азот, насыщенной, моноциклической, гетероциклической группой” является пирролидинильная группа или пиперидильная группа (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из С алкильной группы, -CO-С алкильной группы и оксогруппы).
Наличие термина “необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей” означает наличие незамещенных или необязательно замещенных, по крайней мере, с помощью от одного до допустимого максимального числа заместителей. Например, в случае метильной группы, это означает наличие необязательно замещенной от 1 до 3 заместителей и в случае этильной группы, это означает наличие необязательно замещенной от 1 до 5 заместителей. Заместители в случае замещения от двух или большего количества заместителей, могут быть одинаковыми или различными и положения заместителей не конкретно ограничено и может быть любым.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин “С алкильная группа, необязательно замещенная одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей” предпочтительно представляет собой С алкильную группу, необязательно замещенную одинаковыми или различными от 1 до 3 заместителями. Особенно, “С алкильная группа, необязательно замещенная одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена” предпочтительно представляет собой С алкильную группу, необязательно замещенную от 1 до 3 атомов галогена, более предпочтительно С алкильная группа является необязательно замещенной тремя атомами галогена и более предпочтительно трифторметильная группа или 2,2,2-трифторэтильная группа.
Предпочтительные группы, каждой группы являются следующими.
[Предпочтительное кольцо A]
Кольцо A представляет собой
1
(1) содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (то есть, -X- представляет собой -N(R)-) или
7
8
(2) циклоалкильную группу (то есть, -X- представляет собой -С(RR)-) и предпочтительно
(1) азетидинильную группу или пиперидильную группу или
(2) циклогексильную группу.
2
[Предпочтительный R]
2
1-6
1-6
1-6
R предпочтительно представляет собой циклопропильную группу или циклогексильную группу, необязательно замещенную одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной гидроксильной группой) и С алкоксигруппой. Более предпочтительно, он представляет собой циклопропильную группу или циклогексильную группу, необязательно замещенную одной или большим количеством метильных групп (указанная метильная группа является необязательно замещенной гидроксильной группой) или метоксигруппами. Особенно предпочтительно, он представляет циклопропильную группу, метилциклопропильную группу, метоксициклопропильную группу, тетраметилциклопропильную группу, гидроксиметилциклопропильную группу или циклогексильную группу.
3
4
[Предпочтительные R и R]
3
4
R и R предпочтительно одновременно не являются атомами водорода.
3
4
1-6
1-6
1-6
Более предпочтительно один из R и R представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, метоксигруппы и ацетилоксигруппы) или С алкоксигруппу и другой не является атомом водорода.
3
4
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Кроме того, предпочтительно один из R и R представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, метоксигруппы и ацетилоксигруппы) или С алкоксигруппу и другой представляет собой заместитель, выбранный из следующей группы, которая является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из атома галогена, С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена или гидроксильной группы), С алкоксигруппы (указанная С алкоксигруппа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена), С алкоксикарбонильной группы и цианогруппы:
• фенильная группа,
• пиридильная группа и
• тиазолильная группа.
3
4
1-6
1-6
Особенно предпочтительно, когда один из R и R представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из атома галогена, гидроксильной группы, метоксигруппы и ацетилоксигруппы) или метоксигруппу и другой представляет собой заместитель, выбранный из следующей группы, которая является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из атома галогена, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, метоксикарбонильной группы, гидроксиметильной группы и цианогруппы:
• фенильная группа,
• пиридильная группа и
• тиазолильная группа.
5
6
[Предпочтительные R и R]
5
6
R и R являются предпочтительно одинаковыми или различными и каждый представляет собой
• атом водорода,
1-6
1-6
• фенильную группу, необязательно замещенную одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена, карбоксильной группы и С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп или атомов галогена),
1-6
• циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной С алкильной группой, необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп),
1-6
20
21
20
21
• С алкильную группу, необязательно замещенную одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена, фенильной группы (указанная фенильная группа является необязательно замещенной атомом галогена), карбоксильную группу и -NRR (где R и R являются теми, как определено для формулы [1]),
2
1-6
9
9
• -S(=O)-R, где R представляет собой фенильную группу или С алкильную группу,
1-6
• необязательно насыщенную С алкоксигруппу,
• пиридинильную группу, необязательно замещенную атомом галогена на 2-положении и 6-положении,
• необязательно замещенную, содержащую азот ненасыщенную, гетероциклическую группу или
1-6
1-6
• содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из С алкильной группы и -CO-С алкильной группы, или
5
6
• R и R могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, выбранную из азетидинильной группы, пирролидинильной группы, пиперидильной группы, пиперазинильной группы и тиоморфолинильной группы или гетероциклическую группу, выбранную из дигидроиндолильной группы, дигидро[1,4]оксазинильной группы и тетрагидробензо[b]азепинильной группы, которая представляет собой конденсированное кольцо указанного гетероцикла и углеродного кольца (обе указанные гетероциклические группы являются, необязательно замещенными одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
атома галогена,
гидроксильной группы,
1-6
С алкильной группы, необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп,
карбоксильной группы,
ацетильной группы,
карбамоильной группы,
1-6
аминогруппы, необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из С алкильной группы и ацетильной группы, и
оксогруппы).
5
6
Более предпочтительно, когда R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
• атом водорода,
1-6
1-6
• фенильную группу, необязательно замещенную по орто-положению и/или пара-положению заместителями, выбранными из гидроксильной группы, атома галогена, карбоксильной группы и С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп или атомов галогена),
1-6
• циклопропильную группу или циклопентильную группу, необязательно замещенную С алкильной группой, необязательно замещенную одной или большим количеством гидроксильных групп,
1-6
20
21
20
21
• С алкильную группу, замещенную одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из гидроксильной группы, атома галогена, фенильной группы (указанная фенильная группа является необязательно замещенной атомом галогена), карбоксильной группы и -NRR (где R и R являются теми, как определено для формулы [1]),
2
9
9
• -S(=O)-R, где R представляет собой фенильную группу или метильную группу,
1-6
• С алкоксигруппу,
• пиридинильную группу, замещенную атомом галогена по 2-положению и 6-положению,
• необязательно насыщенную тиазолильную группу или
1-6
1-6
• пиперидин-4-ильную группу, необязательно замещенную на 1-положении одним заместителем, выбранным из С алкильной группы и -CO-С алкильной группы или
5
6
• R и R могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, выбранную из азетидин-1-ильной группы, пирролидин-1-ильной группы, пиперидин-1-ильной группы, пиперазин-1-ильной группы и тиоморфолин-4-ильной группы или гетероциклическую группу, выбранную из дигидроиндол-1-ильной группы, дигидро[1,4]оксазин-1-ильной группы и тетрагидробензо[b]азепин-1-ильной группы, которая представляет собой конденсированное кольцо указанного гетероцикла и углеродного кольца (обе указанные гетероциклические группы являются, необязательно замещенными одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
атома галогена,
гидроксильной группы,
1-6
С алкильной группы, необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп,
карбоксильной группы,
ацетильной группы,
карбамоильной группы,
1-6
аминогруппы, необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из С алкильной группы и ацетильной группы и
оксогруппы).
5
6
Более того, предпочтительно, когда R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
• атом водорода,
1-6
1-6
• фенильную группу, замещенную по орто-положению и/или пара-положению заместителями, выбранными из гидроксильной группы, атома галогена, карбоксильной группы и С алкильной группы (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп или атомов галогена),
1-6
• циклопропильную группу или циклопентильную группу, замещенную С алкильной группой, замещенной одним или большим количеством гидроксильных групп,
1-6
20
21
20
21
• С алкильную группу, замещенную одним заместителем, выбранным из гидроксильной группы, атома галогена, фенильной группы (указанная фенильная группа является необязательно замещенной атомом галогена), карбоксильной группы и -NRR (где R и R являются теми, как определено для формулы [1]),
2
9
9
• -S(=O)-R, где R представляет собой фенильную группу или метильную группу,
1-6
• С алкоксигруппу,
• пиридин-3-ильную группу, замещенную атомом галогена по 2-положению и 6-положению,
• тиазолильную группу или
1-6
• пиперидин-4-ильную группу, необязательно замещенную по 1-положению -CO-С алкильной группой или
5
6
• R и R могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, выбранную из азетидин-1-ильной группы, пирролидин-1-ильной группы, пиперидин-1-ильной группы, пиперазин-1-ильной группы и тиоморфолин-4-ильной группы или гетероциклическую группу, выбранную из дигидроиндол-1-ильной группы, дигидро[1,4]оксазин-1-ильной группы и тетрагидробензо[b]азепин-1-ильной группы, которая представляет собой конденсированное кольцо указанного гетероцикла и углеродного кольца (обе указанные гетероциклические группы являются, необязательно замещенными одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующей группы:
атома галогена,
гидроксильной группы,
1-6
С алкильной группы, необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп,
карбоксильной группы,
ацетильной группы,
карбамоильной группы,
1-6
аминогруппы, необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из С алкильной группы и ацетильной группы, и
оксогруппы).
5
6
Особенно предпочтительно, когда R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой
• атом водорода,
• 2-фторфенильную группу,
• 2-карбоксифенильную группу,
• 2-гидроксиметилфенильную группу,
• 1-гидроксиметилциклопропильную группу,
• 2-гидроксиэтильную группу,
• 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу,
• 2-ацетиламиноэтильную группу,
• 2-аминоэтильную группу,
• 2-диметиламиноэтильную группу,
• 2-пиперидин-1-ил-этильную группу,
• 2-гидрокси-1-метилэтильную группу,
• пиперидин-4-ильную группу,
• 1-метилпиперидин-4-ильную группу,
• 1-ацетилпиперидин-4-ильную группу,
• 2,2,2-трифторэтильную группу,
• 1-гидроксиметил-2-метилпропильную группу,
• 1-гидроксиметил-2-фенилэтильную группу,
• 2-гидрокси-1-фенилэтильную группу,
• 1-гидроксиметил-3-метилбутильную группу,
• 2-гидроксифенильную группу,
• 1-гидроксиметилциклопентильную группу,
• бензолсульфонильную группу,
• 4-трифторметилфенильную группу,
• 2,4-дифторфенильную группу,
• 1-карбокси-2-метилпропильную группу,
• тиазол-2-ильную группу,
• изопропоксигруппу,
• 4-фторбензильную группу,
• 2,6-дихлорпиридин-3-ильную группу,
• этоксигруппу или
• мезильную группу или
5
6
• R и R необязательно образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, или гетероциклическую группу, которая представляет собой конденсированное кольцо указанного гетероцикла и углеродного кольца, которое является выбранным из следующей группы:
азетидин-1-ильной группы,
3-гидроксиазетидин-1-ильной группы,
3-гидроксиметилазетидин-1-ильной группы,
3-ацетилазетидин-1-ильной группы,
3-ацетиламиноазетидин-1-ильной группы,
3-гидроксипирролидин-1-ильной группы,
3,3-дифторпирролидин-1-ильной группы,
3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ильной группы,
2-гидроксиметилпирролидин-1-ильной группы,
2-аминопирролидин-1-ильной группы,
2-ацетиламинопирролидин-1-ильной группы,
2-диметиламинопирролидин-1-ильной группы,
3-оксопирролидин-1-ильной группы,
4-гидроксипиперидин-1-ильной группы,
4,4-дифторпиперидин-1-ильной группы,
4-гидроксиметилпиперидин-1-ильной группы,
4-карбоксипиперидин-1-ильной группы,
3-гидроксипиперидин-1-ильной группы,
4-карбамоилпиперидин-1-ильной группы,
4-аминопиперидин-1-ильной группы,
4-диметиламинопиперидин-1-ильной группы,
4-ацетиламинопиперидин-1-ильной группы,
4-метилпиперазин-1-ильной группы,
4-изопропилпиперазин-1-ильной группы,
4-ацетилпиперазин-1-ильной группы,
1,1-диоксотиоморфолин-4-ильной группы,
3-оксопиперидин-1-ильной группы,
4-оксопиперидин-1-ильной группы,
2,3-дигидроиндол-1-ильной группы,
2,3-дигидро[1,4]оксазин-1-ильной группы и
2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ильной группы.
5
6
5
6
Более того, предпочтительно, когда R и R не являются одновременно атомами водорода. Более предпочтительно один из R и R представляет собой атом водорода и другой не является атомом водорода.
10
[Предпочтительный R]
10
Rпредпочтительно представляет собой
1-6
1-6
1-6
26
27
26
27
26
27
• С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из гидроксильной группы, фенильной группы и -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой С алкильную группу, или R и R необязательно образуют пиперидильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны) или
1-6
1-6
• пиперидильную группу (указанная пиперидильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из С алкильной группы и -CO-С алкильной группы).
10
R, более предпочтительно представляет собой
1-6
1-6
1-6
26
27
26
27
26
27
• С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из гидроксильной группы, фенильной группы и -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой С алкильную группу, или R и R необязательно образуют пиперидильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны) или
1-6
1-6
• пиперидин-4-ильную группу (указанная пиперидин-4-ильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из С алкильной группы и -CO-С алкильной группы).
10
Rкроме того, представляет собой предпочтительно
1-6
1-6
1-6
26
27
26
27
26
27
• С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из гидроксильной группы, фенильной группы и -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой С алкильную группу, или R и R необязательно образуют пиперидильную группу вместе с атомом азота, с которым они связаны) или
1-6
1-6
• пиперидин-4-ильную группу (указанная пиперидин-4-ильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из С алкильной группы и -CO-С алкильной группы).
10
Rпредставляет собой особенно предпочтительно
• метильную группу,
• 2-гидроксиэтильную группу,
• 2-диметиламиноэтильную группу,
• 2-пиперидин-1-илэтильную группу,
• пиперидин-4-ильную группу,
• 1-метилпиперидин-4-ильную группу,
• бензильную группу или
• 1-ацетилпиперидин-4-ильную группу.
11
[Предпочтительный R]
11
R предпочтительно представляет собой
1-6
1-6
• С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по g):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу,
d) карбамоильной группы,
e) карбоксильной группы,
f) феноксигруппы и
g) фторфенильной группы),
• циклоалкильную группу (указанная циклоалкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
а) арильной группы, необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена и
1-6
b) С алкильной группы, необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп),
• арильную группу (указанная арильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) одного или большего количества одинаковых или различных атомов галогена,
1-6
b) С алкильной группы, необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена и
1-6
c) С алкоксигруппы),
• карбоксильную группу или
• содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы).
11
R более предпочтительно представляет собой
1-6
1-6
• С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по g):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу,
d) карбамоильной группы,
e) карбоксильной группы,
f) феноксигруппы и
g) фторфенильной группы),
• циклопропильную группу (указанная циклопропильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
а) арильной группы, необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена и
1-6
b) С алкильной группы, необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп),
• фенильную группу (указанная фенильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) одного или большего количества одинаковых или различных атомов галогена,
1-6
b) С алкильной группы, необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена и
1-6
c) С алкоксигруппы),
• карбоксильную группу или
• содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, выбранную из пирролидинильной группы и пиперидильной группы (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы).
11
R кроме того, представляет собой предпочтительно
1-6
1-6
• С алкильную группу (указанная С алкильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по g):
а) атома галогена,
b) гидроксильной группы,
28
29
28
29
1-6
1-6
2
1-6
c) -NRR, где R и R являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода, С алкильную группу, -CO-С алкильную группу, -CO-циклоалкильную группу или -S(=O)-С алкильную группу,
d) карбамоильной группы,
e) карбоксильной группы,
f) феноксигруппы и
g) фторфенильной группы),
• циклопропильную группу (указанная циклопропильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих а) и b):
а) арильной группы, необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена и
1-6
b) С алкильной группы, необязательно замещенной одной или большим количеством гидроксильных групп),
• фенильную группу (указанная фенильная группа является замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
а) одного или большего количества одинаковых или различных атомов галогена,
1-6
b) С алкильной группы, необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных атомов галогена и
1-6
c) С алкоксигруппы),
• карбоксильную группу или
• содержащую азот, насыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, выбранную из пирролидин-2-ильной группы и пиперидин-4-ильной группы (указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из следующих с а) по c):
1-6
а) С алкильной группы,
1-6
b) -CO-С алкильной группы и
c) оксогруппы).
11
R представляет собой особенно предпочтительно
• 2,2,2-трифторэтильную группу,
• гидроксиметильную группу,
• 3-гидроксипропильную группу,
• 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу,
• аминометильную группу,
• 2-аминоэтильную группу,
• 1-амино-1-метилэтильную группу,
• 1-амино-2-метилпропильную группу,
• метиламинометильную группу,
• диметиламинометильную группу,
• ацетиламинометильную группу,
• 1-ацетиламиноэтильную группу,
• 2-ацетиламиноэтильную группу,
• 1-ацетиламино-1-метилэтильную группу,
• 1-ацетиламино-2-метилпропильную группу,
• изобутириламинометильную группу,
• циклопропанкарбониламинометильную группу,
• метансульфониламинометильную группу,
• 2-карбамоилэтильную группу,
• циклопропильную группу,
• 1-(4-фторфенил)циклопропильную группу,
• 1-метилциклопропильную группу,
• 1-гидроксиметилциклопропильную группу,
• пирролидин-1-ильную группу,
• пирролидин-2-ильную группу,
• пиперидин-4-ильную группу,
• 1-метилпирролидин-2-ильную группу,
• 1-метилпиперидин-4-ильную группу,
• 1-ацетилпирролидин-2-ильную группу,
• 1-ацетилпиперидин-4-ильную группу,
• 2-карбокси-2-метилпропильную группу,
• феноксиметильную группу,
• 2-хлорфенильную группу,
• 3-хлорфенильную группу,
• 4-хлорфенильную группу,
• карбоксильную группу,
• 4-фторбензильную группу,
• 3-трифторметилфенильную группу,
• 3-метоксифенильную группу или
• 5-оксопирролидин-2-ильную группу.
Соль соединения по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль. Соль соединения по настоящему изобретению, представленная формулой [1'] может быть получена обычным способом. Соль соединения по настоящему изобретению, представленная формулой [1'], может быть получена при взаимодействии соединения формулы [1'] (в дальнейшем соединение [1'] и его соли также все вместе по определению относятся к соединению по настоящему изобретению) с, например, неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и им подобные; органическими кислотами, такими как щавелевая кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и им подобные; неорганическими основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид аммония и им подобные; органическими основаниями, такими как метиламин, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, гуанидин, холин, цинхонин и им подобные; аминокислотами, такими как лизин, аргинин, аланин и им подобные. Настоящее изобретение также включает водосодержащие продукты, гидраты и сольваты соединения по настоящему изобретению.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению имеет различные изомеры. Например, E форма и Z форма могут быть представлены как геометрические изомеры, когда присутствует асимметричный атом углерода, энантиомер и диастереомер представлены как стереоизомеры соединения и также могут присутствовать таутомеры. Поэтому, настоящее изобретение охватывает указанные изомеры и их смеси. Более того, настоящее изобретение охватывает помимо соединения по настоящему изобретению, пролекарства соединений и метаболиты соединений как эквивалентные соединения.
Используемый в данном описании термин «пролекарство» означает производное, которое имеет химически или метаболически отщепляемую группу, и проявляющее фармацевтическую активность после распада путем гидролиза или сольволиза, или в физиологических условиях. Пролекарство используется, например, для улучшения всасывания при пероральном введении или поражения мишени на объекте. Поскольку такая химически или метаболически отщепляемая группа используется, и каким образом она встраивается в соединение, достаточно хорошо изучено в области фармацевтических агентов, подобные известные методики могут применяться в данном изобретении. В качестве функциональной группы, которая может быть модифицирована для получения пролекарства соединения данного изобретения могут быть использованы высоко реакционно-способные функциональные группы, такие как гидроксильная группа, карбоксильная группа, аминогруппа, тиоловая группа и т.п., которые могут быть указаны для соединения по настоящему изобретению.
1-6
2
1-6
1-6
2-6
2
2-6
2-6
2
2
1-6
2-6
1-6
1-6
3
2
3
2
2
Например, может быть упомянуто производное, где заместитель, такой как -CO-С алкильная группа, -CO-С алкильная группа, -CONH-С алкильная группа, -CO-С алкенильная группа, -CO-С алкенильная группа, -CONH-С алкенильная группа, -CO-арильная группа, -CO-арильная группа, -CONH-арильная группа, -CO-гетероциклическая группа, -CO-гетероциклическая группа, -CONH-гетероциклическая группа (С алкильная группа, С алкенильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа, необязательно замещены атомом галогена, С алкильной группой, гидроксильной группой, С алкоксигруппой, карбоксильной группой, аминогруппой, аминокислотным остатком, -POH, -SOH, остатком -CO-полиэтиленгликоля, остатком -CO-полиэтиленгликоля, остатком моноалкильного эфира -CO-полиэтиленгликоля, остатком моноалкильного эфира -CO-полиэтиленгликоля и им подобным) и им подобные включены в гидроксильную группу.
1-6
2
1-6
2-6
2
2-6
2
2
1-6
2-6
1-6
1-6
3
2
3
2
2
3
2
Кроме того, может быть упомянуто производное, где заместитель, такой как -CO-С алкильная группа, -CO-С алкильная группа, -CO-С алкенильная группа, -CO-С алкенильная группа, -CO-арильная группа, -CO-арильная группа, -CO-гетероциклическая группа, -CO-гетероциклическая группа (С алкильная группа, С алкенильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа, необязательно замещены атомом галогена, С алкильной группой, гидроксильной группой, С алкоксигруппой, карбоксильной группой, аминогруппой, аминокислотным остатком, -POH, -SOH, остатком -CO-полиэтиленгликоля, остатком -CO-полиэтиленгликоля, остатком моноалкильного эфира -CO-полиэтиленгликоля, остатком моноалкильного эфира -CO-полиэтиленгликоля, -POH и им подобным) и им подобные включены в аминогруппу.
1-6
1-6
1-6
1-6
3
2
3
Более того, может быть упомянуто производное, где заместитель, такой как С алкоксигруппа, арилоксигруппа (С алкоксигруппа и арилоксигруппа, необязательно замещены атомом галогена, С алкильной группой, гидроксильной группой, С алкоксигруппой, карбоксильной группой, аминогруппой, аминокислотным остатком, -POH, -SOH, остатком полиэтиленгликоля, остатком моноалкильного эфира полиэтиленгликоля и им подобным) и им подобные включены в карбоксильную группу.
Как указано выше термин “гетероциклическая группа” представляет собой 5-членную или 6-членную насыщенную или ненасыщенную (включая частичное ненасыщение и полное ненасыщение), моноциклическую, гетероциклическую группу, имеющую помимо атома углерода, по крайней мере один, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы или конденсированную кольцевую группу гетероциклов или конденсированную кольцевую группу гетероцикла и углеродного кольца, выбранного из бензола, циклопентана и циклогексана.
В качестве “5-членной или 6-членной насыщенной, моноциклической, гетероциклической группы”, например, могут быть упомянуты пирролидинильная группа, тетрагидрофурильная группа, тетрагидротиенильная группа, имидазолидинильная группа, пиразолидинильная группа, 1,3-диоксоланильная группа, 1,3-оксатиоранильная группа, оксазолидинильная группа, тиазолидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, тетрагидропиранильная группа, тетрагидротиопиранильная группа, диоксанильная группа, морфолинильная группа, тиоморфолинильная группа, 2-оксопирролидинильная группа, 2-оксопиперидинильная группа, 4-оксопиперидинильная группа, 2,6-диоксопиперидинильная группа и им подобные.
В качестве “5-членной или 6-членной ненасыщенной, моноциклической, гетероциклической группы”, например, могут быть упомянуты пирролильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, имидазолильная группа, 1,2-дигидро-2-оксоимидазолильная группа, пиразолильная группа, диазолильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, триазолильная группа (1,2,4-триазолильная группа, 1,2,3-триазолильная группа), тетразолильная группа, 1,3,4-оксадиазолильная группа, 1,2,4-оксадиазолильная группа, 1,3,4-тиадиазолильная группа, 1,2,4-тиадиазолильная группа, фуразанильная группа, пиридильная группа, пиримидинильная группа, 3,4-дигидро-4-оксопиримидинильная группа, пиридазинильная группа, пиразинильная группа, 1,3,5-триазинильная группа, имидазолинильная группа, пиразолинильная группа, оксазолинильная группа (2-оксазолинильная группа, 3-оксазолинильная группа, 4-оксазолинильная группа), изооксазолинильная группа, тиазолинильная группа, изотиазолинильная группа, пиранильная группа, 2-оксопиранильная группа, 2-оксо-2,5-дигидрофуранильная группа и 1,1-диоксо-1H-изотиазолильная группа.
В качестве “гетероциклической группы, которая представляет собой конденсированное кольцо”, например, могут быть упомянуты индолильная группа (например, 4-индолильная группа, 7-индолильная группа и так далее), изоиндолильная группа, 1,3-дигидро-1,3-диоксоизоиндолильная группа, бензофуранильная группа (например, 4-бензофуранильная группа, 7-бензофуранильная группа и так далее), индазолильная группа, изобензофуранильная группа, бензотиофенильная группа (например, 4-бензотиофенильная группа, 7-бензотиофенильная группа и так далее), бензооксазолильная группа (например, 4-бензооксазолильная группа, 7-бензооксазолильная группа и так далее), бензимидазолильная группа (например, 4-бензимидазолильная группа, 7-бензимидазолильная группа и так далее), бензотиазолильная группа (например, 4-бензотиазолильная группа, 7-бензотиазолильная группа и так далее), индолизинильная группа, хинолильная группа, изохинолильная группа, 1,2-дигидро-2-оксохинолильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалинильная группа, циннолинильная группа, фталазинильная группа, хинолизинильная группа, пурильная группа, птеридинильная группа, индолинильная группа, изоиндолинильная группа, 5,6,7,8-тетрагидрохинолильная группа, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильная группа, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолильная группа, бензо[1,3]диоксолильная группа, 3,4-метилендиоксипиридильная группа, 4,5-этилендиоксипиримидинильная группа, хроменильная группа, хроманильная группа, изохроманильная группа и им подобные.
Термин «фармацевтическая композиция» включает, кроме определения «композиция», содержащая активный ингредиент в качестве фармацевтического агента и комбинируемый препарат и т.п., комбинацию агента с другим лекарственым средством и т.п. Излишне говорить, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть одновременно использована с любым другим препаратом в пределах приемлемости в клинической ситуации. Таким образом, настоящая фармацевтическая композиция может также рассматриваться как фармацевтическая композиция для комбинации с другим лекарственным средством.
Более того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть введена не только человеку, но также и другим млекопитающим (мышам, крысам, хомякам, кроликам, кошкам, собакам, коровам, лошадям, овцам, обезьянам и т.д.). Следовательно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения также применима в качестве фармацевтического продукта для животных, не говоря уже о человеке.
Соединение по настоящему изобретению и его соль могут быть смешаны с фармацевтически приемлемым носителем и введены перорально или парентерально в виде таблетки, пилюли, порошка, гранул, суппозитория, инъекции, глазных капель, раствора, капсул, пастилок, аэрозоля, эликсира, суспензии, эмульсии, сиропа и т.п.
В качестве «фармацевтически приемлемого носителя» применяются различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве основного вещества препарата, которое добавляют в качестве нейтрального наполнителя, смазывающего вещества, связующего вещества, разрыхрытеля, растворителя, вспомогательного растворяющего вещества, суспендирующего агента, изотонизирующего агента, буфера, смягчающего агента и т.п. При необходимости вспомогательные вещества, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители и т.п. также могут быть использованы. В качестве примеров вышеупомянутых наполнителей могут быть приведены лактоза, сахароза, D-маннит, крахмал, кристаллическая целлюлоза, светлый кремневый ангидрид и т.п. В качестве вышеупомянутых смазывающих веществ могут быть приведены, например, стеарат магния, кальция стеарат, тальк, коллоидный кремний и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых связующих веществ могут быть приведены полимерные соединения, такие как кристаллическая целлюлоза, сахароза, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых разрыхрытелей могут быть приведены крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза, кроскармелоза натрия, натрий-карбоксиметил крахмал и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых растворителей могут быть приведены вода для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, кукурузное масло, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых способствующих растворению веществ могут быть приведены полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерол, тиэтаноламин, натрия карбонат, натрия цитрат и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых суспендирующих агентов могут быть приведены поверхностно-активные вещества, такие как стеарил триэтаноламин, натрия лаурил-сульфат, лаурил-аминоприпионовая кислота, лецитин, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, глицерилмоностеарат и т.п.; поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых изотонизирующих агентов могут быть приведены натрия хлорид, глицерин, D-маннит и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых буферных веществ могут быть приведены такие буферы, как фосфат, ацетат, карбонат, цитрат и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых смягчающих веществ могут быть приведены бензиловый спирт и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых консервантов могут быть приведены параоксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фентиловый спирт, дегидроуксусная кислота, сорбиновая кислота и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых антиоксидантов могут быть приведены сульфит, аскорбиновая кислота и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых подсластителей могут быть приведены аспартам, сахарина натрий, стевия и т.п. В качестве примеров вышеупомянутых красителей могут быть приведены пищевые красители, такие как Food Color Yellow No. 5, Food Color Red No. 2 и Food Color Blue No. 2 и т.п., food lake colors, оксид железа и т.п.
Термин «ингибитор 11βHSD1» означает исчезновение или ослабление активности 11βHSD1 путем специфического ингибирования его функции в качестве фермента и, например, означает специфическое ингибирование функции 11βHSD1 в условиях нижеприведенного экспериментального примера 1, и предпочтительно означает, что его концентрация, необходимая для достижения 50% ингибирования 11βHSD1 в условиях нижеприведенного экспериментального примера 1 составляет менее 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ, более предпочтительно менее 100 нМ и еще более предпочтительно менее 10 нМ.
Термин “патология, связанная с глюкокортикоидом” означает, например,
(1) метаболическое заболевание, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию или жировую инфильтрацию печени,
(2) метаболический синдром,
(3) фатальное сосудистое событие, включая инфаркт миокарда или апоплексию мозга,
(4) гиперорексию,
(5) заболевание с нарушением нервных функций, включая нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, эмоциональные расстройства, шизофрению или стимуляцию аппетита,
(6) заболевание, связанное со снижением иммунной функции,
(7) глаукому или
(8) остеопороз
и т.п.
Если соединение по настоящему изобретению применяется в качестве лекарства для лечения или профилактики патологии, демонстрирующей вовлечение глюкокортикоидов, оно может быть введено системно, местно, перорально или парентерально. Поскольку доза варьирует в зависимости от возраста, массы тела, состояния, эффекта от лечения и т.п., например, препарат может быть введен в пределах от 0,1 до 1 г на прием взрослому от одного до нескольких раз в день. Соединение по настоящему изобретению может быть также использовано в качестве препарата для лечения или профилактики вышеупомянутых заболеваний у людей, других нежели люди животных, в особенности у млекопитающих. То же самое относится к применению соединения по настоящему изобретению в качестве лекарства для лечения или профилактики следующих заболеваний:
(1) метаболическое заболевание, включая диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемию, гипертензию или жировую инфильтрацию печени,
(2) метаболический синдром,
(3) фатальное сосудистое событие, включая инфаркт миокарда или апоплексию мозга,
(4) гиперорексия,
(5) заболевание с нарушением нервных функций, включая нарушения познавательной способности, нейродегенеративные заболевания, эмоциональные расстройства, шизофрению или стимуляцию аппетита,
(6) заболевание, связанное со снижением иммунной функции,
(7) глаукома, или
(8) остеопороз
И т.п.
Для получения препарата соединения по настоящему изобретению, такого как твердая композиция или жидкая композиция для перорального введения, или инъекции для парентерального введения и т.п., это соединение может быть смешано с вспомогательными веществами, такими как подходящий разбавитель, диспергирующий агент, адсорбент, солюбилизирующее средство и т.п. Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может иметь известную форму, такую как таблетки, пилюли, порошок, гранулы, суппозитории, инъекции, глазные капли, раствор, капсулы, пластинки, аэрозоль, эликсир, суспензия, эмульсия, сироп и т.п.
В случаях, когда фармацевтическая композиция настоящего изобретения является, например, твердым препаратом, таким как таблетка, пилюля, порошок, гранулы и т.п., вспомогательные вещества включают, например, лактозу, маннит, глюкозу, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, магния алюминометасиликат, порошок кремниевого ангидрида и т.п. При производстве таблеток или пилюль может быть при необходимости использована оболочка из растворяющегося в желудке или кишечнике вещества, такого как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или фталат гидроксиметилцеллюлозы и т.д. или может быть произведена многослойная таблетка, имеющая два слоя или более.
Соединение, фармацевтическая композиция или препарат настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с (здесь и далее также употребляется термин «комбинированное применение») другой фармацевтической композицией или препаратом (здесь и далее применяется термин «комбинированный препарат»).
Продолжительность введения фармацевтической композиции или препарата настоящего изобретения и комбинируемого препарата не ограничены, и они могут быть введены субъекту в форме комбинированного препарата, введены одновременно или поэтапно. Более того, фармацевтический агент, который представляет собой набор, содержащий фармацевтическую композицию или препарат настоящего изобретения и комбинируемый препарат, может быть введен. Может быть клинически применена доза комбинируемого препарата, которая может быть соответствующим образом определена в зависимости от субъекта, получающего терапию, его возраста и массы тела, общего состояния, времени введения, лекарственной формы, способа введения, комбинации и т.п. Способ введения комбинируемого препарата конкретно не ограничен, и может быть любым, если фармацевтическая композиция и комбинируемый препарат сочетаются.
Фармацевтический агент, состоящий из 1-3 агентов, выбранных из следующих пунктов с (1) по (5), и соединение по настоящему изобретению или его соль в комбинации:
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета,
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии
означает фармацевтические агенты, такие как случай, когда «фармацевтический агент» является комбинированным препаратом, случай, когда «фармацевтический агент» является набором, содержащим препарат, содержащий указанные «1-3 агента, выбранные из пунктов с (1) по (5)» и препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению, случай, когда «фармацевтический агент» и препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению, вводятся одновременно или через определенные интервалы и т.п. Этот фармацевтический агент предпочтительно является агентом для лечения или профилактики патологии, связанной с глюкокортикоидами.
В качестве комбинируемого препарата могут быть упомянуты
(1) агент для лечения или профилактики гиперлипидемии,
(2) агент для лечения или профилактики ожирения,
(3) агент для лечения или профилактики диабета,
(4) агент для лечения или профилактики осложнений диабета, и
(5) агент для лечения или профилактики гипертензии,
и 1-3 агента на их основании и соединение по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации.
В качестве «агента для лечения или профилактики гиперлипидемии» могут быть упомянуты, например,
(1) фибраты (агонисты рецепторов PPAR α),
(2) агонисты рецепторов PPAR-δ,
(3) ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов,
(4) ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина,
(5) статины (ингибиторы HMG-CoA редуктазы),
(6) анионообменные смолы,
(7) пробукол,
(8) препараты никотиновой кислоты,
(9) фитостерол,
(10) индукторы аполипопротеина-A1 (Apo-A1),
(11) активаторы липопротеинлипазы (LPL),
(12) ингибиторы эндотелиальной липазы,
(13) эзетимиб,
(14) ингибиторы IBAT,
(15) ингибиторы сквален-синтазы,
(16) ингибиторы ACAT,
(17) агонисты рецепторов LXR,
(18) агонисты рецепторов FXR,
(19) антагонисты рецепторов FXR, и
(20) агонисты аденозина A1
и, в частности, могут быть упомянуты клофибрат, безафибрат, фенофибрат, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, питавастатин, розувастатин, церивастатин, холестирамин, колестимид, токоферола никотинат, никомоль, ницеритрол, сойстерол, гамма-оризанол и т.п.
В качестве «агента для лечения или профилактики ожирения” могут быть упомянуты, например,
(1) лептины,
(2) ингибиторы панкреатической липазы,
(3) ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина,
(4) антагонисты каннабиноидных рецепторов,
(5) ингибиторы обратного захвата моноаминов,
(6) ингибиторы диацилглицерол ацилтрансферазы (DGAT),
(7) антагонисты рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP),
(8) агонисты рецепторов лептина,
(9) агонисты рецепторов бомбезина подтипа 3 (BRS-3),
(10) ингибиторы перилипина,
(11) ингибиторы ацетил-КоА карбоксилазы 1 (ACC1),
(12) ингибиторы ацетил-КоА карбоксилазы 2 (ACC2),
(13) ингибиторы синтазы жирных кислот,
(14) ингибиторы sn-1-ацил-глицерол-3-фосфат ацилтрансферазы (AGPAT),
(15) ингибиторы панкратической фосфолипазы А2 (pPLA2), (16) агонисты рецепторов меланокортина (MC), (17) антагонисты рецепторов нейропептида Y5 (NPY5),
(18) индуктор или активаторы разобщающего белка (UCP),
(19) активаторы карнитин О-пальмитоилтрансферазы 1 (CPT-1),
(20) агонисты CCK1 (CCKA),
(21) цилиарный нейротрофический фактор (CNTF),
(22) агонисты CRF 2,
(23) антагонисты рецепторов нейропептида Y2 (NPY2),
(24) антагонисты рецепторов нейропептида Y4 (NPY4),
(25) агонисты бета-рецепторов тиреоидных гормонов,
(26) гормоны роста,
(27) ингибиторы АТФ цитрат лиазы,
(28) антагонисты 5-HT6, и
(29) агонисты 5-HT2C
и, в частности, могут быть упомянуты лептин, орлистат, сибутрамин, римонабант и мазиндол и т.п.
В качестве «агента для лечения или профилактики диабета» могут быть упомянуты, например,
(1) препараты инсулина (инъекции),
(2) пероральные препараты низкомолекулярного инсулина,
(3) агонисты рецепторов сульфонилмочевины (SU агенты),
(4) несульфонилмочевинные средства, повышающие секрецию инсулина (SU агенты),
(5) средства, открывающие калийзависимые АТФ-каналы (KATP),
(6) ингибиторы α-глюкозидазы,
(7) ингибиторы α-амилазы,
(8) средства, повышающие чувствительность к инсулину,
(9) низкомолекулярные агонисты рецепторов tGLP-1,
(10) аналоги пептида tGLP-1,
(11) ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV),
(12) антагонисты рецепторов глюкагона,
(13) антагонисты рецепторов глюкортикостероидов,
(14) бигуаниды,
(15) ингибиторы SGLUT,
(16) ингибиторы фруктозо- 1,6-бифосфатазы (FBPase),
(17) ингибиторы киназы 3 гликогенсинтазы (GSK-3),
(18) ингибиторы фосфоенолпируват карбоксикиназы (PEPCK),
(19) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы 1B (PTPase 1B),
(20) ингибиторы SH2 доменсодержащей инозитолфосфатазы (SHIP2),
(21) ингибиторы гликогенфосфорилазы (GP),
(22) активаторы глюкокиназы,
(23) агонисты рецепторов GPR40,
(24) ингибиторы киназы пируватдегидрогеназы (PDHK),
(25) ингибиторы глутамин-фруктозо-6-фосфатаминотрансферазы (GFAT),
(26) антиоксиданты; акцепторы оксида азота,
(27) ингибиторы карнитин-О-пальмитоилтрансферазы 1 (CPT-1),
(28) факторы, высвобождающие гормон роста (GHRF),
(29) ингибиторы триацилглицеринлипазы (гормон-чувствительной липазы),
(30) агонисты рецепторов PPAR γ,
(31) антагонисты рецепторов PPAR γ,
(32) агонисты рецепторов PPAR α/γ,
(33) активаторы АМФ-активируемой протеинкиназы,
(34) агонисты рецепторов адипонектина, и
(35) агонисты β3-адренорецепторов,
и, в частности, могут быть упомянуты инсулин, толбутамид, гликопирамид, ацетогексамид, хлорпропамид, глибузол, глибенкламид, гликлазид, глимепирид, митиглинид, репаглинид, натеглинид, воглибоза, акарбоза, миглитол, розиглитазона малеат, метформина гидрохлорид, пиоглитазона гидрохлорид, буформина гидрохлорид и т.п.
В качестве «агента для лечения или профилактики осложнений диабета» могут быть упомянуты, например,
(1) ингибитор протеинкиназы С β (PKCβ),
(2) антагонист рецептора ангиотензина II,
(3) ингибитор альдозоредуктазы,
(4) ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ),
(5) ингибиторы продукции конечных продуктов гликации (AGE),
(6) терапевтические агенты для лечения нейропатии, и
(7) терапевтические агенты для лечения диабетической нефропатии
и, в частности, могут быть упомянуты эпалрестат (кинедак), мексилетина гидрохлорид, имидаприла гидрохлорид и т.п.
В качестве «агента для лечения или профилактики гипертензии» могут быть упомянуты, например,
(1) тиазидные диуретики,
(2) тиазидоподобные диуретики,
(3) петлевые диуретики,
(4) калийсберегающие диуретики,
(5) β-блокаторы,
(6) α,β-блокаторы,
(7) α-блокаторы,
(8) центральные симпатические нейросупрессоры,
(9) периферические симпатические нейросупрессоры (препараты раувольфии),
(10) антагонисты Ca (бензотиазепин),
(11) антагонисты Ca (дигидропиридин),
(12) вазодилятаторы,
(13) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ),
(14) антагонисты рецепторов ангиотензина II,
(15) нитраты,
(16) антагонисты рецепторов эндотелина ETA,
(17) ингибиторы эндотелинпревращающего фермента; ингибиторы неприлизина,
(18) простагландин; агонисты простаноида FP,
(19) ингибиторы ренина,
(20) средства улучшения экспрессии NOS3; аналоги простациклина,
(21) ингибиторы фосфодиэстеразы V (PDE5A),
(22) аналоги простациклина, и
(23) антагонисты альдостерона
и, в частности, могут быть упомянуты гидрохлортиазид, трихлорметиазид, бензилгидрохлортиазид, метикран, индапамид, трипамид, хлорталидон, мефрусид, фуросемид, спиронолактон, триамтерен, атенолол, бисопролола фумарат, бетаксолола гидрохлорид, бевантолола гидрохлорид, метопролола тартрат, ацебуталола гидрохлорид, целипролола гидрохлорид, нипрадилол, тилизолола гидрохлорид, надолол, пропранолола гидрохлорид, инденалола гидрохлорид, картеолола гидрохлорид, пиндолол, препарат пиндолола с замедленным высвобождением, бунитролола гидрохлорид, пенбутолола сульфат, бопиндолола малонат, амосулалола гидрохлорид, аротинолола гидрохлорид, карведилол, лабеталола гидрохлорид, урапидил, теразозина гидрохлорид, доксазозина мезилат, буназозина гидрохлорид, празозина гидрохлорид, фентоламина мезилат, клонидина гидрохлорид, гуанфацина гидрохлорид, гуанабенца ацетат, метилдопа, резерпин, ресциннамин, амлодипина безилат, аранидипин, эфонидипина гидрохлорид, цилнидипин, никардипина гидрохлорид, низолдипин, нитрендипин, нифедипин, препарат нифедипина с замедленным высвобождением, нилвадипин, барнидипина гидрохлорид, фелодипин, бенидипина гидрохлорид, манидипина гидрохлорид, азелнидипин, дилтиазема гидрохлорид, гидрозина гидрохлорид, тодоралазина гидрохлорид, будралазин, кадралазин, каптоприл, эналаприла малеат, алацеприл, делаприла гидрохлорид, цилазаприл, лизиноприл, беназеприла гидрохлорид, имидаприла гидрохлорид, темокаприла гидрохлорид, квинаприла гидрохлорид, трандолаприл, периндоприла эрбумин, кандесартанцилексетил, вальсартан, термисартан, ольмесартана медоксомил, натрия нитропруссид, нитроглицерин и т.п.
В качестве комбинируемого лекарственного средства может быть упомянут препарат, который повышает уровень глюкокортикодов в крови, такой как кортикостероид надпочечников и т.п. Глюкокортикоиды крови означают не только эндогенные глюкокортикоиды, такие как кортикостерон, кортизол и т.п., но также и экзогенные глюкокортикоиды, обусловленные введением кортикостероида надпочечников. Таким образом, от 1 до 3 агентов и соединение по настоящему изобретению могут применяться в комбинации.
Представлены некоторые следующие примеры способов получения соединений по настоящему изобретению. Однако, способы получения соединений по настоящему изобретению не ограничиваются указанными примерами. Даже в отсутствии описания способа получения, при необходимости может быть представлено действенное получение путем введения защитной группы в функциональную группу с последующим снятием защиты на следующей стадии путем замены очередности соответствующих стадий. В качестве защитной группы, например, могут быть упомянуты карбоксизащитная группа (в настоящем описании карбоксизащитная группа означает ту, которую, как правило, используют в области синтетической органической химии, такая как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, трет-бутильная группа, бензильная группа, п-метоксибензильная группа и им подобные, которые являются в виде эфиров, способных легко приводить к карбоновой кислоте путем гидролиза, каталитического гидрирования и им подобным), аминозащитная группа (в настоящем описании аминозащитная группа означает ту, которую, как правило, используют в области синтетической органической химии, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, бензильная группа и им подобные, которые легко могут превратиться в аминогруппу путем гидролиза, каталитического гидрирования и им подобным), гидроксилзащитная группа (в настоящем описании гидроксилзащитная группа означает ту, которую, как правило, используют в области синтетической органической химии, такая как тетрагидропиранильная группа, метоксиметильная группа, метоксиэтоксиметильная группа, бензилоксиметильная группа, бензильная группа, п-метоксибензильная группа, п-нитробензильная группа, триметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, ацетильная группа, бензоильная группа, аллильная группа, трет-бутильная группа и им подобные, которые легко могут превратиться в гидроксильную группу путем гидролиза, каталитического гидрирования и им подобным) и им подобные. Обработка после реакции на каждой стадии может быть выполнена обычным способом, в котором при необходимости выполняют выделение и очистку путем выбора или объединения обычных способов, таких как кристаллизация, перекристаллизация, хроматография на силикагеле, препаративная HPLC и им подобные.
Способ получения 1
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -NH-, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где R' представляет собой карбоксизащитную группу (в настоящем описании карбоксизащитная группа означает ту, которую, как правило, используют в области синтетической органической химии, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, трет-бутильная группа, бензильная группа, п-метоксибензильная группа и им подобные), которые в виде эфиров, способны легко приводить к карбоновой кислоте путем гидролиза, каталитического гидрирования и им подобным, R” представляет собой аминозащитную группу (в настоящем описании аминозащитная группа означает ту, которую, как правило, используют в области синтетической органической химии, такую как трет-бутоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, бензильная группа и им подобные), которая может быть легко удалена путем гидролиза, каталитического гидрирования и им подобным и другие значения радикалов такие, как определено выше.
Стадия 1
Соединение формулы (3) может быть получено путем взаимодействия β-кетоэфира (1), синтезируемого с помощью известной методики, с диметилацеталем диметилформамида (2), в растворителе или в отсутствии растворителя. В качестве растворителя могут быть упомянуты метанол, этанол, бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 250°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество диметилацеталь диметилформамида (2), которое должно быть использовано, составляет обычно приблизительно от 1,5 и приблизительно до 3 моль на 1 моль β-кетоэфира (1). Количество растворителя, которое должно быть использовано не является особенно ограниченным и может быть надлежащим образом определено в зависимости от вида и количества используемого реакционного субстрата (β-кетоэфир (1) и диметилацеталь диметилформамида (2)), температуры реакционной смеси, времени реакции и им подобные (аналогичные разъяснения относительно количества растворителя, используемого на каждой стадии дано ниже).
Стадия 2
: Стадия замыкания пиразольного кольца
Соединение формулы (5) получают путем взаимодействия гидразина (4), синтезируемого с помощью известной методики с соединением формулы (3), в растворителе. В качестве растворителя могут быть упомянуты метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол, изопропанол, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 250°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество гидразина (4), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (3). Когда гидразин (4) используют в виде соли, реакцию проводят в присутствии основания (количество основания для введения составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (3)), такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные.
Стадия 3
: Стадия снятия защиты с карбоксильной группы
Соединение формулы (6) получают путем элиминирования карбоксилзащитной группы R' соединения (5) с помощью известной методики.
Стадия 4
: Стадия амидирования
Соединение формулы (8) получают путем взаимодействия соединения (6) с амином (7) в растворителе в присутствии конденсирующего агента и добавки. В качестве конденсирующего агента могут быть упомянуты дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC·HCl), диизопропилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA) и им подобные. В качестве добавки могут быть упомянуты 1-гидроксибензотриазол (HOBT), N-гидросукциновый имид (HOSu), 4-диметиламинопиридин (DMAP) и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество амина (7), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (6). Кроме того, количество конденсирующего агента и добавки, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля и приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля соответственно на 1 моль соединения (6). Когда амин (7) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. Альтернативно, карбоновая кислота (6) может быть переведена в галоидангидрид кислоты или в смешанный ангидрид кислоты и взаимодействовать с амином (7) в присутствии основания. Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (6).
Стадия 5
: Стадия снятия защиты с аминогруппы
Соединение формулы (9) получают путем элиминирования аминозащитной группы R” соединения (8) с помощью известной методики. При необходимости оно может быть превращено в соль с помощью известной методики.
Способ получения 2
1
1
5
6
5
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой -CONRR, где R представляет собой атом водорода, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия получения производного мочевины
6
1) Когда R не является водородом
Соединение формулы (11) получают путем взаимодействия соединения (9) с изоцианатом (10) в растворителе. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество изоцианата (10), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Когда амин (9) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные (количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9)). Альтернативно, соединение формулы (9) может взаимодействовать с 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI) (Количество CDI, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 3 моль на 1 моль соединения (9)) и затем взаимодействует с соответствующим амином.
6
Когда R представляет собой алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу и так далее, имеющую функциональную группу, она может быть надлежащим образом защищена защитной группой, и после получения производного мочевины защиту снимают. Когда алкильная группа, циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа и им подобные имеют заместители, они могут быть преобразованы, после получения производного мочевины, в другие функциональные группы с помощью известных методик. Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
6
2) Когда R является водородом
Соединение формулы (11) получают путем взаимодействия соединения (9) с цианатом в растворителе. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, вода, уксусная кислота и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество цианата, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 10 моль на 1 моль соединения (9). Когда амин (9) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные (количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9)).
Способ получения 3
1
1
5
6
Соединение по настоящему изобретению [1'], где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой -CONRR, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия получения фенилкарбамата
Соединение формулы (13) получают путем взаимодействия соединения (9) с 4-нитрофенилхлорформиатом (12) в растворителе в присутствии основания. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. В качестве основания могут быть упомянуты триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество 4-нитрофенилхлорформиата (12), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Когда амин (9) представляет собой соль, реакцию проводят с основанием в количестве приблизительно от 2 и приблизительно до 4 моль на 1 моль соединения (9).
Стадия 2
: Стадия получения производного мочевины
Соединение формулы (11) получают путем взаимодействия промежуточного фенилкарбамата (13) с амином (14) в растворителе. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 150°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество амина (14), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 3 моль на 1 моль соединения (9). Когда амин (14) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные (количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 3 моль на 1 моль соединения (13)).
В качестве другого способа, как показано в формуле 2), соединение формулы (15) получают на Стадии 1 путем взаимодействия амина (14) с 4-нитрофенилхлорформиатом (12) в растворителе и соединение формулы (15) взаимодействует с амином (9) на Стадии 2 с получением соединения формулы (11).
Более того, может быть использован другой хлорформиат или 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) вместо 4-нитрофенилхлорформиата (12).
5
6
Когда R и/или R представляют собой/представляет собой алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу и так далее, которые имеют функциональную группу, они являются надлежащим образом защищенными с помощью защитной группой и после получения производного мочевины защиту снимают. Когда алкильная группа, циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа и им подобные имеют заместитель(и), они могут быть преобразованы в другие функциональные группы после получения производного мочевины с помощью известной методики. Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
Способ получения 4
1
1
5
6
5
6
9
2
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)-, Rпредставляет собой -CONRR, где R представляет собой атом водорода и R=-S(=O)R), может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия получения сульфонилмочевины
Соединение формулы (17) получают путем взаимодействия соединения (9) с сульфонилизоцианатом (16) в растворителе. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество сульфонилизоцианата (16), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Когда амин (9) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные (количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9)).
Способ получения 5
1
1
10
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой -COOR, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия получения карбамата
Соединение формулы (20) получают путем взаимодействия соединения (9) с хлоркарбонатом (18) или карбонатом (19) в присутствии основания, в растворителе или без растворителя. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. В качестве основания могут быть упомянуты триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 150°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество хлоркарбоната (18) или карбоната (19), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Когда амин (9) представляет собой соль, реакцию проводят с основанием в количестве приблизительно от 2 и приблизительно до 4 моль на 1 моль соединения (9).
10
Когда Rпредставляет собой алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу и так далее, имеющую функциональную группу, они надлежащим образом защищаются защитной группой, и после получения карбамата, защиту снимают. Когда алкильная группа, циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа и им подобные имеют заместитель(и), они могут после получения карбамата быть преобразованы в другие функциональные группы с помощью известной методики. Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
В качестве другого способа, как показано в формуле 2), фенилкарбаматное промежуточное соединение (13), полученное в Способе получения 3, Стадия 1 взаимодействует со спиртом (21) в растворителе, в присутствии основания с получением Соединения формулы (20). В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. В качестве основания могут быть упомянуты гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 150°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество спирта (21), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 3 моль на 1 моль промежуточного фенилкарбамата (13). Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль промежуточного фенилкарбамата (13).
10
Когда Rпредставляет собой алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу и так далее, имеющую функциональную группу, их защищают надлежащим образом с помощью защитной группы, и после получения карбамата защиту снимают. Когда алкильная группа, циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа и им подобные имеют заместитель(и), они могут быть после получения карбамата преобразованы в другие функциональные группы с помощью известной методики. Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
Способ получения 6
1
1
11
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой -COR, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия амидирования
Соединение формулы (23) получают путем взаимодействия соединения (9) с карбоновой кислотой (22) в растворителе в присутствии конденсирующего агента и добавки. В качестве конденсирующего агента могут быть упомянуты дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC·HCl), диизопропилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA) и им подобные. В качестве добавки могут быть упомянуты 1-гидроксибензотриазол (HOBT), N-гидроксисукцинимид (HOSu), 4-диметиламинопиридин (DMAP) и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество карбоновой кислоты (22), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (9). Кроме того, количество конденсирующего агента и добавки, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля, и приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля соответственно на 1 моль соединения (9). Когда соединение формулы (9) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. Более того, карбоновая кислота (22) может быть переведена в галоидангидрид кислоты или в смешанный ангидрид кислоты и взаимодействовать с соединением формулы (9) в присутствии основания. Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (9).
11
Когда R представляет собой алкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, гетероциклическую группу и так далее, имеющую функциональную группу, они защищаются надлежащим образом защитной группой и после амидирования защиту снимают. Когда алкильная группа, циклоалкильная группа, арильная группа, гетероциклическая группа и им подобные имеют заместитель(и), они могут быть преобразованы в другие функциональные группы после амидирования с помощью известной методики.
Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
Способ получения 7
1
1
1-6
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой С алкильную группу или циклоалкильную группу, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где X' представляет собой атом галогена и другие радикалы являются теми, как определенной выше.
Стадия 1
: Стадия N-алкилирования
Соединение формулы (25) получают путем взаимодействия соединения (9) с алкилгалоидом (24) в растворителе в присутствии основания. В качестве основания могут быть упомянуты карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидрид натрия, гидрид калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, ацетон, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от 30 минут до 24 часов. Количество алкилгалоида (24), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Когда амин (9) представляет собой соль, реакцию проводят с основанием в количестве приблизительно от 2 и приблизительно до 4 моль на 1 моль соединения (9). Такое является возможным для выполнения восстановительного аминирования соединения (9) с соответствующим альдегидом, кетоном или их эквивалентом.
1
Когда Rпредставляет собой алкильную группу, имеющую функциональную группу, она надлежащим образом защищается защитной группой и после N-алкилирования защиту снимают. Когда алкильная группа имеет заместитель(и), она может быть преобразована в другую функциональную группу после N-алкилирования с помощью известной методики. Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
Способ получения 8
1
1
12
2
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой -S(=O)R, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия сульфонилирования
Соединение формулы (27) может быть получено путем взаимодействия соединения (9) с сульфонилхлоридом (26) в растворителе в присутствии основания. В качестве основания могут быть упомянуты карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидрид натрия, гидрид калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, ацетон, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от 30 минут до 24 часов. Количество сульфонилхлорида (26), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Когда амин (9) представляет собой соль, реакцию проводят с основанием в количестве приблизительно от 2 и приблизительно до 4 моль на 1 моль соединения (9). Кроме того, соединение формулы (9) может быть подвергнуто взаимодействию с соответствующим ангидридом сульфоновой кислоты.
12
Когда R представляет собой алкильную группу, имеющую функциональную группу, она надлежащим образом защищается защитной группой и после сульфонилирования защиту снимают. Когда алкильная группа имеет заместитель(и), она может быть преобразована в другую функциональную группу после сульфонилирования с помощью известной методики. Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
Способ получения 9
1
1
13
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой -С(=NCN)R, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия получения N-цианоамидина
Соединение формулы (29) получают путем взаимодействия соединения (9) с N-цианоимидоацетатом (28) в растворителе. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество N-цианоимидоацетата (28), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Когда амин (9) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные (количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9)).
Способ получения 10
1
1
14
15
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой -С(=NCN)NRR, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где Ph представляет собой фенильную группу и другие радикалы являются теми, как определенной выше.
Стадия 1
Соединение формулы (31) получают путем взаимодействия соединения (9) с дифенил-N-цианокарбонимидатом (30) в растворителе. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество дифенил-N-цианокарбонимидата (30), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Когда амин (9) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные (количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9)).
Стадия 2
: Стадия получения N-цианогуанидина
Соединение формулы (33) получают путем взаимодействия соединения (31) с амином (32) в растворителе. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 150°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество амина (32), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 5 моль на 1 моль соединения (31). Когда амин (32) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные (количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 20 моль на 1 моль соединения (31)).
Способ получения 11
1
1
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой арильную группу или 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия замыкания пиразольного кольца из гидразина (34) и соединения формулы (3)
Соединение формулы (35) получают путем взаимодействия гидразина (34), синтезируемого с помощью известной методики с соединением формулы (3), полученным в Способе 1, Стадия 1, в растворителе. В качестве растворителя могут быть упомянуты метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол, изопропанол, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 250°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество гидразина (34), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1,5 и приблизительно до 3 моль на 1 моль соединения (3). Когда гидразин (34) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные (количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1,5 и приблизительно до 3 моль на 1 моль соединения (3)).
Стадия 2
: Стадия снятия защиты с карбоксильной группы R'
Соединение формулы (36) получают путем элиминирования защитной группы карбоксила R' с помощью известной методики.
Стадия 3
: Стадия амидирования
Соединение формулы (37) получают путем взаимодействия соединения (36) с амином (7) в растворителе в присутствии конденсирующего агента и добавки. В качестве конденсирующего агента могут быть упомянуты дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC·HCl), диизопропилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA) и им подобные. В качестве добавки могут быть упомянуты 1-гидроксибензотриазол (HOBT), N-гидроксисукцинимид (HOSu), 4-диметиламинопиридин и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество амина (7), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (36). Кроме того, количество конденсирующего агента и добавки, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля и приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля соответственно на 1 моль соединения (36). Когда амин (7) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. Кроме того, карбоновая кислота (36) может быть переведена в галоидангидрид кислоты и затем взаимодействать с амином (7) в присутствии основания. Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (36).
1
Когда Rпредставляет собой арильную группу или 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, имеющую функциональную группу, она надлежащим образом защищается защитной группой и затем защиту снимают. Когда арильная группа или 5-членная, или 6-членная ненасыщенная, моноциклическая, гетероциклическая группа имеет заместитель(и), она может быть преобразована в другую функциональную группу с помощью известной методики после указанной стадии. Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
Способ получения 12
1
1
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой арильную группу или 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия аминирования по типу Бухвальда/Хартвига, катализируемая палладием
3
4
Соединение формулы (39) получают путем взаимодействия соединения (9), полученного в Способе получения 1 и ароматического галоида (38) в растворителе в присутствии палладиевого катализатора и основания. В качестве палладиевого катализатора могут быть упомянуты смесь ацетат палладия и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, дихлорид бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия (II), трис(дибензилиденацетон) дипалладия и им подобные. В качестве основания могут быть упомянуты трикалий фосфат (KPO), карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, трет-бутоксид калия и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, бензол, толуол, ксилол, трет-бутанол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 250°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество ароматического галоида (38), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (9). Количество палладиевого катализатора и основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 0,01 и приблизительно до 0,1 моль и приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль соответственно на 1 моль соединения (9).
1
Когда Rпредставляет собой арильную группу или 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, имеющую функциональную группу, она надлежащим образом защищается защитной группой и затем защиту снимают. Когда арильная группа или 5-членная или 6-членная ненасыщенная, моноциклическая, гетероциклическая группа имеет заместитель(и), она может быть преобразована в другую функциональную группу после указанной стадии с помощью известной методики.
Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
Способ получения 13
1
1
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой арильную группу или 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где R”' представляет собой заместитель (например, этоксикарбонильная группа, бензоильная группа, 9-флуоренилметоксикарбонильная группа и им подобные) на атоме азота, а другие радикалы являются теми, как определенной выше.
Стадия 1
: Стадия тиоуренирования
Соединение формулы (41) получают путем взаимодействия соединения (9), полученного в Способе получения 1, с изотиоцианатом (40) в растворителе и отщепления заместителя (R”') на атоме азота с помощью известной методики. В качестве изотиоцианата (40) могут быть упомянуты этоксикарбонилизотиоцианат, бензоилизотиоцианат, 9-флуоренилметоксикарбонилизотиоцианат и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество изотиоцианата (40), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (9). Возможно подвергнуть взаимодействию соединение формулы (9) с тиофосгеном (количество тиофосгена, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (9)), с последующей обработкой аммиаком.
Стадия 2
: Стадия замыкания тиазольного кольца
Соединение формулы (43) получают путем взаимодействия соединения (41) с галогенметилкетоном (42) в растворителе. В качестве растворителя могут быть упомянуты метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол, изопропанол, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 250°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество галогенметилкетона (42), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (41).
Тиазолильная группа, имеющая функциональную группу, может быть надлежащим образом защищена защитной группой, и затем защиту снимают. Когда тиазолильная группа имеет заместитель(и), она может быть преобразована в другую функциональную группу после указанной стадии с помощью известной методики. Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
Способ получения 14
1
1
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)- и Rпредставляет собой 5-членную или 6-членную ненасыщенную, моноциклическую, гетероциклическую группу, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
1-6
1-6
1-6
где X' представляет собой атом галогена, алкил представляет собой С алкильную группу, R””' представляет собой карбоксильную группу, С алкильную группу (указанная С алкильная группа является необязательно замещенной одним или большим количеством одинаковых или различных заместителей, выбранных из атома галогена и гидроксильной группы) или циклоалкильную группу и другие радикалы являются теми, как определенной выше.
Стадия 1
Гидрогалоид изотиомочевины (45) получают путем взаимодействия соединения (41), полученного в Способе получения 13, Стадия 1, с алкилгалоидом (44) в растворителе. В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил, ацетон, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от 30 минут до 24 часов. Количество алкилгалоида (44), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (41).
Стадия 2
: Стадия создания триазольного кольца из изотиомочевины и гидразида
Соединение формулы (47) может быть получено путем взаимодействия гидрогалоида изотиомочевины (45) с гидразидом (46), синтезируемым с помощью известной методики в растворителе в присутствии основания. В качестве растворителя могут быть упомянуты метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, бензол, хлорбензол, O-дихлорбензол, толуол, ксилол, пиридин, 2,6-лутадин, 2,4,6-коллидин, уксусная кислота, вода и смесь указанных растворителей и им подобные. В качестве основания могут быть упомянуты гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидрид натрия, гидрид калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 250°С. Время реакции составляет обычно от 30 минут до 24 часов. Количество гидразида (46), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль изотиомочевина гидрогалоидом (45). Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль гидрогалоида изотиомочевины (45). Когда гидразид (46) представляет собой соль, реакцию проводят с основанием в количестве приблизительно от 2 и приблизительно до 4 моль на 1 моль гидрогалоида изотиомочевины (45).
Триазолильная группа, имеющая функциональную группу, может быть надлежащим образом защищена защитной группой, и затем защиту снимают. Когда триазолильная группа имеет заместитель(и), заместитель(и) может быть преобразован с помощью известной методики в другую функциональную группу после указанной стадии. Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
Способ получения 15
1
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -N(R)-, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия снятия защиты с аминогруппы
Соединение формулы (48) получают путем элиминирования аминозащитной группы R” соединения (5), полученного в Способе получения 1, Стадия 2.
Стадия 2
1
: Введение R
1
Соединение формулы (49) получают путем введения R в соединение формулы (48) в соответствии с методикой, аналогичной методике, указанной в Способах получения со 2 по 10 и Способах получения с 12 по 14.
Стадия 3
: Стадия снятия защиты с карбоксильной группы
Соединение формулы (50) получают путем элиминирования карбоксильной защитной группы R' соединения (49) с помощью известной методики.
Стадия 4
: Стадия амидирования
Соединение формулы (51) получают путем взаимодействия соединения (50) с амином (7) в растворителе в присутствии конденсирующего агента и добавки. В качестве конденсирующего агента могут быть упомянуты дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC·HCl), диизопропилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA) и им подобные. В качестве добавки могут быть упомянуты 1-гидроксибензотриазол (HOBT), N-гидроксисукцинимид (HOSu), 4-диметиламинопиридин (DMAP) и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество амина (7), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (50). Кроме того, количество конденсирующего агента и добавки, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля и приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля соответственно на 1 моль соединения (50). Когда амин (7) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные (количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (50)).
1
1
R, имеющий функциональную группу, надлежащим образом защищают защитной группой и затем защиту снимают. Когда R имеет заместитель(и), он может быть преобразован в другую функциональную группу после указанной стадии с помощью известной методики. Например, могут быть упомянуты превращения из гидроксильной группы в алкоксигруппу или кетон, из аминогруппы в алкиламиногруппу, алкилкарбониламиногруппу или алкилсульфониламиногруппу, из алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу, аминокарбонильную группу, алкиламинокарбонильную группу или гидроксиметильную группу и из сульфида в сульфон или сульфоксид.
Способ получения 16
7
8
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -С(RR)-, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше, где R”” представляет собой карбоксизащитную группу (в настоящем описании карбоксизащитная группа означает ту, которую, как правило, используют в области синтетической органической химии, такая как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, трет-бутильная группа, бензильная группа, п-метоксибензильная группа и им подобные, которая присутствует в виде сложных эфиров, которая способна легко приводить в карбоновой кислоте путем гидролиза, каталитического гидрирования и им подобным)
Стадия 1
: Восстановительное алкилирование
Соединение формулы (54) получают путем взаимодействия кетона (52) с трет-бутилкарбазатом (53) в растворителе в присутствии агента восстановления. В качестве агента восстановления могут быть упомянуты боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, борановый комплекс и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол, изопропанол, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, бензол, толуол, ксилол, уксусная кислота и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество агента восстановления, которое используют, составляет обычно приблизительно от 2 и приблизительно до 5 моль на 1 моль соединения (52).
Стадия 2
: снятие группы-BOC (трет-бутоксикарбонильная группа)
Соединение формулы (54) взаимодействует с 4 н. раствором соляной кислоты в этилацетате или 4 н. раствором соляной кислоты в 1,4-диоксане с получением гидрохлорида гидразина (55). Кроме того, после снятия группы-BOC путем воздействия трифторуксусной кислоты в растворителе, он может быть превращен в гидрохлорид. В качестве растворителя могут быть упомянуты дихлорметан, хлороформ и им подобные.
Стадия 3
: Стадия создания пиразольного кольца из гидрохлорида гидразина (55) и соединения формулы (3)
Соединение формулы (56) получают путем взаимодействия гидрохлорида гидразина (55) с соединением формулы (3) в растворителе в присутствии основания. В качестве растворителя могут быть упомянуты метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол, изопропанол, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. В качестве основания могут быть упомянуты карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 250°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество гидрохлорида гидразина (55), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (3). Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль соединения (3).
Стадия 4
: Стадия снятия защиты с карбоксильной группы
Соединение формулы (57) получают путем элиминирования карбоксильной защитной группы R' соединения (56) с помощью известной методики.
Стадия 5
: Стадия амидирования
Соединение формулы (58) получают путем взаимодействия соединения (57) с амином (7) в растворителе в присутствии конденсирующего агента и добавки. В качестве конденсирующего агента могут быть упомянуты дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC·HCl), диизопропилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA) и им подобные. В качестве добавки могут быть упомянуты 1-гидроксибензотриазол (HOBT), N-гидроксисукцинимид (HOSu), 4-диметиламинопиридин (DMAP) и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество амина (7), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (57). Кроме того, количество конденсирующего агента и добавки, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля и приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля соответственно на 1 моль соединения (57). Когда амин (7) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. Кроме того, карбоновая кислота (57) может быть введена в галоидангидрид кислоты или в смешанный ангидрид кислоты и взаимодействовать с амином (7) в присутствии основания. Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль соединения (57).
Стадия 6
: Стадия снятия защиты с карбоксильной группы
Карбоновую кислоту (59) получают путем элиминирования карбоксильной защитной группы R”” соединения (58) с помощью известной методики.
Стадия 7
: Стадия амидирования
Соединение формулы (61) получают путем взаимодействия карбоновой кислоты (59) с амином (60) в растворителе в присутствии конденсирующего агента и добавки. В качестве конденсирующего агента могут быть упомянуты дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSC·HCl), диизопропилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) или, дифенилфосфорилазид (DPPA) и им подобные. В качестве добавки могут быть упомянуты 1-гидроксибензотриазол (HOBT), N-гидроксисукцинимид (HOSu), 4-диметиламинопиридин (DMAP) и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество амина (60), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль карбоновой кислоты (59). Кроме того, количество конденсирующего агента и добавки, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля и приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля соответственно на 1 моль соединения (59). Когда амин (60) представляет собой соль, реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. Более того, карбоновая кислота (59) может быть введена в галоидангидрид кислоты или в смешанный ангидрид кислоты и взаимодействовать с амином (60) в присутствии основания. Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 1,5 моля на 1 моль карбоновой кислоты (59).
Способ получения 17
7
8
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -С(RR)-, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия получения производного мочевины
Карбоновая кислота (59) взаимодействует с дифенилфосфорилазидом (DPPA) в растворителе в присутствии основания для перевода в изоцианат, который взаимодействует с амином (62) с получением мочевины (63). В качестве растворителя могут быть упомянуты дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, бензол, толуол, ксилол и им подобные. В качестве основания могут быть упомянуты триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. Температура реакционной смеси для стадии, которая дает изоцианат находится, как правило, в интервале от 20°С до 150°С и стадии, которая дает мочевину находится, как правило, в интервале от 0°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов для обеих стадий. Количество DPPA, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль карбоновой кислоты (59). Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль карбоновой кислоты (59). Количество амина (62), которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 5 моль на 1 моль карбоновой кислоты (59).
Способ получения 18
7
8
В соединении формулы [1'] настоящего изобретения, соединение, где -X- представляет собой -С(RR)-, может быть получено путем выполнения следующих стадий.
где каждый радикал имеет значение, как определено выше.
Стадия 1
: Стадия цианирования
Нитрил (64) получают путем взаимодействия амида (61) с агентом дегидратирования в растворителе в присутствии основания. В качестве агента дегидратирования могут быть упомянуты, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, п-толуолсульфонилхлорид, трихлорацетилхлорид, ангидрид трифторуксусной кислоты, оксихлорид фосфора, тионилхлорид и им подобные. В качестве основания могут быть упомянуты триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, пиридин и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 100°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество агента дегидратирования, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль амида (61). Количество основания, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль амида (61).
Стадия 2
: Стадия замыкания тетразольного кольца
Нитрил (64) взаимодействует в растворителе в присутствии реагента азидирования с получением тетразола (65). В качестве реагента азидирования могут быть упомянуты азид натрия, азидтриметилолова, азидтрибутилолова, азидтриметилсилан и им подобные. В качестве растворителя могут быть упомянуты дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, бензол, толуол, ксилол и смесь указанных растворителей и им подобные. Температура реакционной смеси находится обычно в интервале от 20°С до 150°С. Время реакции составляет обычно от часа до 24 часов. Количество реагента азидирования, которое используют, составляет обычно приблизительно от 1 и приблизительно до 2 моль на 1 моль нитрила (64).
Описанные в настоящем описании способы получения представляют собой примеры способов получения соединений по настоящему изобретению, а соединения, отличные от тех, которые приведены выше, могут быть получены путем комбинирования известных обычных методик в области синтетической органической химии.
ПРИМЕРЫ
Гетероциклические соединения и способы их получения по настоящему изобретению подробно раскрыты далее, обращаясь к примерам, которые не должны рассматриваться как ограничительные.
Пример 1
Получение 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
Стадия 1
Получение метил-2-циклопропилкарбонил-3-диметиламиноакрилата
Метил-3-циклопропил-3-оксопропионат (2,0 г) растворяют в толуоле (20 мл). К полученному раствору добавляют диметилацеталь диметилформамида (3,0 мл) и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционной смеси позволяют остыть, концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:ацетон=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (2,61 г).
Стадия 2
Получение метил-1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоксилата
Метил-2-циклопропилкарбонил-3-диметиламиноакрилат (1,0 г), полученный как указано на предыдущей стадии, и гидрохлорид бензил-4-гидразинопиперидин-1-карбоксилата (1,49 г), синтезированный по известной методики, суспендируют в этаноле. К суспензии добавляют триэтиламин (0,78 мл) и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3,5 часов. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Слой диэтилового эфира промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:этилацетат=2,5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (1,58 г).
Стадия 3
Получение 1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Метил-1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоксилат (1,58 г), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), метаноле (5 мл) и воде (10 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (834 мг) и полученную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду, подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир и н-гексан и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (1,27 г).
Стадия 4
Получение 1-[1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
1-(1-Бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (800 мг), полученную как указано на предыдущей стадии, 1-гидроксибензотриазол (332 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (498 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. К полученному раствору добавляют 3-(пиридин-3-ил)пирролидин (330 мг) и 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=11:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (1,06 г).
Стадия 5
Получение 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
1-[1-(1-Бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(пиридин-3-ил)пирролидин (970 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в метаноле (12 мл), добавляют 10% палладий на угле (50% содержание воды) (200 мг) и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 2,5 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии (нейтральная окись алюминия) (смесь хлороформ:метанол=7:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (718 мг).
Пример 2
Получение гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Стадия 1
Получение (S)-3-ацетил-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-она
В атмосфере аргона (S)-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-он (1,56 г) суспендируют в тетрагидрофуране (22 мл) и добавляют 1,6 M раствор н-бутиллития/н-гексана (3,64 мл) при охлаждении льдом. Через 10 минут добавляют ацетилхлорид (0,47 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи, в течение которой температуре смеси позволяют постепенно опуститься до комнатной. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают 1 н. раствором соляной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Слой этилацетата концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (1,69 г).
Стадия 2
Получение (S)-4-изопропил-3-[(S)-4-нитро-3-(2-трифторметилфенил)бутирил]-5,5-дифенилоксазолидин-2-она
(S)-3-Ацетил-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-он (4,74 г), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в дихлорметане (73 мл) в атмосфере аргона и добавляют тетрахлорид титана (3,17 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (3,06 мл) при температуре -78°С. Смесь постепенно нагревают до температуры 0°С в течение 30 минут, вновь охлаждают до температуры -78°С и добавляют раствор 1-[(E)-2-нитровинил]-2-трифторметилбензола (3,50 г) в дихлорметане (27 мл). Добавляют тетрахлорид титана (3,17 мл) и через 2 часа к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом и слой этилацетата промывают 1 н. раствором соляной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, а затем сушат над безводным сульфатом магния. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:этилацетат=5:1) и кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир:н-пентан с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (2,62 г).
Стадия 3
Получение (S)-4-(2-трифторметилфенил)пирролидин-2-она
К (S)-4-изопропил-3-[(S)-4-нитро-3-(2-трифторметилфенил)бутирил]-5,5-дифенилоксазолидин-2-ону (2,51 г), полученному как указано на предыдущей стадии, добавляют этанол (35 мл), этилацетат (35 мл), а затем добавляют никель Ренея (50% в воде) (2,8 г). После перемешивания в течение ночи в атмосфере водорода, нерастворившийся продукт отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (850 мг).
Стадия 4
Получение (S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
К (S)-4-(2-трифторметилфенил)пирролидин-2-ону (803 мг), полученному как указано на предыдущей стадии, добавляют тетрагидрофуран (7 мл), а затем добавляют литийалюминийгидрид (200 мг). После нагревания при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 часов добавляют воду (0,2 мл), 4 н. водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) и воду (0,4 мл) при охлаждении льдом. Добавляют безводный сульфат магния, нерастворимый продукт фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (722 мг).
25
[α]D = +23,9 (c = 0,504, EtOH)
Стадия 5
Получение 1-[1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-(1-Бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (235 мг), полученную в Примере 1, Стадия 3, 1-гидроксибензотриазол (127 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (159 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (6 мл) и смесь перемешивают в течение 15 минут. К полученному раствору добавляют (S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин (151 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, и 4-диметиламинопиридин (78 мг) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, 1 н. водным раствором гидросульфата калия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь этилацетат:метанол=40:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (287 мг).
Стадия 6
Получение гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-[1-(1-Бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (2,0 г), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в метаноле (14 мл), добавляют гидроксид палладия на угле (0,2 г) и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 15 часов. Катализатор отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле (6,4 мл) и добавляют 4 н. раствор соляной кислоты в этилацетате (1,32 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении и кристаллизуют из смеси этилацетат+диизопропиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (1,45 г).
Стадия 7
(S)-3-(2-Трифторметилфенил)пирролидин, полученный на указанной выше Стадии 4, и его гидрохлорид могут также быть получены в соответствии со следующей Стадией.
Стадия 7-1
Получение диметил-2-[(S)-2-нитро-1-(2-трифторметилфенил)этил]малоната
Толуол (40 мл) добавляют к 1-((E)-2-нитровинил)-2-трифторметилбензолу (4,34 г) и затем добавляют диметилмалонат (3,4 мл) и 1-(3,5-бис-трифторметилфенил)-3-((1S,2S)-2-диметиламиноциклогексил)тиомочевину (413 мг), раскрытую в WO2005/000803 and J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 119-125 при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из 2-пропанола с получением указанного в заголовке соединения (5,31 г) в виде кристаллов белого цвета.
Указанная реакция может также быть осуществлена, используя катализаторы, раскрытые в J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 10215-10216, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9958-9959, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 1454-1455 и им подобные, вместо 1-(3,5-бис-трифторметилфенил)-3-((1S,2S)-2-диметиламиноциклогексил)-тиомочевины.
Стадия 7-2
Получение метил-(S)-2-оксо-4-(2- трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоксилата
Диметил-2-[(S)-2-нитро-1-(2-трифторметилфенил)этил]малонат (4,0 г), полученный как указано на предыдущей стадии, добавляют к суспензии никеля Ренея (2,0 г) в смеси тетрагидрофуран (10 мл)/метанол (10 мл) и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода при давлении 3,5 атмосфер при комнатной температуре в течение 24 часов. Нерастворимые продукты отфильтровывают через целит. Фильтрат и промывку объединяют и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют толуол и полученную смесь промывают 10% водным раствором карбоната калия и водой и органический слой концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси толуол+н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (2,38 г) в виде кристаллов белого цвета.
Указанная реакция может также быть осуществлена, используя палладий на угле, вместо никеля Ренея в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота и им подобные.
Стадия 7-3
Получение (S)-4-(2-трифторметилфенил)пирролидин-2-она
Метанол (3,8 мл) добавляют к метил-(S)-2-оксо-4-(2-трифторметилфенил)пирролидин-3-карбоксилату (1,0 г), полученному как указано на предыдущей стадии, затем добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (3,8 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 65°С в течение часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток подкисляют 1 н. раствором соляной кислоты при охлаждении льдом и экстрагируют дважды бутилацетатом. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку вновь добавляют бутилацетат (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 100°С. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из н-гексана с получением указанного в заголовке соединения (667 мг) в виде кристаллов белого цвета.
Стадия 7-4
Получение гидрохлорида (S)-3-(2- трифторметилфенил)пирролидина
К раствору (S)-4-(2-трифторметилфенил)пирролидин-2-она (22,9 г), полученному как указано на предыдущей стадии в ТГФ (100 мкл), добавляют по каплям 1M раствор литийалюминийгидрида в ТГФ (100 мкл) в атмосфере аргона при температуре 85°С в течение часа и затем полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение часа. После того как смеси позволят охладиться, добавляют 50% водный раствор сегнетовой соли при охлаждении льдом и полученную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (60 мл), затем добавляют 4 н. раствор соляной кислоты в этилацетате (37,5 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (20,6 г) в виде кристаллов белого цвета.
25
[α]D = +10,3 (c = 0,55, MeOH)
Пример 3
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
1-[5-Циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(пиридин-3-ил)пирролидин (100 мг), полученный в Примере 1, Стадия 5, растворяют в хлороформе (2 мл), добавляют триэтиламин (38 мкл) и 2-фторфенилизоцианат (34 мкл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=11:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (111 мг).
Пример 4
Получение 1-[1-(1-карбамоилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-[5-Циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (1,0 г), полученный в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 1, Стадия 5, растворяют в уксусной кислоте (3 мл) и воде (6 мл), и затем добавляют по каплям водный раствор (6 мл) цианида натрия (300 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, в течении которых добавляют дополнительное количество цианида натрия (750 мг общее количество). Смесь экстрагируют этилацетатом, слой этилацетата промывают 1 н. раствором соляной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=10:1). Добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (581 мг).
Пример 5
Получение 1-{1-[1-(2-карбоксифенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Гидрохлорид 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (703 мг) из Примера 2 суспендируют в хлороформе (7 мл) и добавляют триэтиламин (0,23 мл). При охлаждении льдом добавляют 2-метоксикарбонилфенилизоцианат (292 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=30:1) с получением 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-метоксикарбонилфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (992 мг) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
Полученный 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-метоксикарбонилфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (244 мг) растворяют в тетрагидрофуране (0,4 мл) и метаноле (0,2 мл), добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (0,4 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 4 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в воде. При охлаждении льдом смесь подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют н-гексан, что приводит к выпадению кристалла. Полученный кристалл промывают н-гексаном и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (181 мг).
Пример 6
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиметилфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-{5-Циклопропил-1-[1-(2-метоксикарбонилфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (213 мг) полученный в Примере 5, растворяют в тетрагидрофуране (2 мл) и этаноле (2 мл) и добавляют при охлаждении льдом хлорид лития (30 мг) и боргидрид натрия (26 мг). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший в осадок нерастворимый продукт собирают фильтрованием и промывают хлороформом. Фильтрат и промывку объединяют и полученную смесь промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=30:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (109 мг).
Пример 7
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-гидроксиметилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 5, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (530 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (1,07 г) по Примеру 2.
Пример 8
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 5, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (202 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (206 мг) по Примеру 2.
Пример 9
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидрокси-1,1-диметилэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 5, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (341 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (350 мг) по Примеру 2.
Пример 10
Получение 1-{1-[1-(2-ацетиламиноэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Стадия 1
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
К гидрохлориду 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (5,04 г) из Примера 2 добавляют хлороформ (50 мкл), N,N-диизопропилэтиламин (4,68 мл) и затем добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (2,39 г) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении, подкисляют 1 н. раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в аморфной форме бледно-желтого цвета (5,41 г).
Стадия 2
Получение 1-{1-[1-(2-ацетиламиноэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-{5-Циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (200 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в N-метилпирролидоне (1 мл) и добавляют N-(2-аминоэтил)ацетамид (96 мкл). Смесь перемешивают в течение ночи при температуре 80°С. После того как смеси дают охладиться, добавляют 10% водный раствор карбоната калия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, 1 н. раствором соляной кислоты и водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения в аморфной форме белого цвета (65 мг).
Пример 11
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(2-аминоэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-{5-Циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (200 мг), полученный в Примере 10, Стадия 1, и трет-бутил-(2-аминоэтил)карбамат (160 мг) растворяют в ацетонитриле (1 мл) и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляют хлороформом, полученную смесь промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната калия, водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=10:1). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в этилацетате (1 мл) и добавляют 4 н. раствор соляной кислоты в этилацетате (4 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (111 мг).
Пример 12
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(1,1-диоксотиоморфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-{5-Циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (250 мг), полученный в Примере 10, Стадия 1 и тиоморфолин (0,13 мл) растворяют в N-метилпирролидоне (1 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 100°С. После того как смеси дают охладиться, смесь разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой, 5% водным раствором карбоната калия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь этилацетат:метанол=30:1) с получением 1-{5-циклопропил-1-[1-(тиоморфолин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина в виде аморфного твердого вещества белого цвета (224 мг). Полученный продукт растворяют в хлороформе (4 мл) и добавляют м-хлорпербензойную кислоту (319 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 3 часов, в течение которых температуре смеси позволяют постепенно опуститься до комнатной. Добавляют насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь этилацетат:метанол=30:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (198 мг).
Пример 13
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (130 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 14
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (176 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 15
Получение 1-{1-[1-(азетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (150 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 16
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (175 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 17
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-пиперидин-1-илэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (170 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 18
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(4,4-дифторпиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (132 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 19
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (152 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 20
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (158 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 21
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[(R)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (171 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 22
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-3-гидроксипирролидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (172 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 23
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-2-гидрокси-1-метилэтилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (60 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 24
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-гидроксиметилпиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (94 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (150 мг).
Пример 25
Получение 1-{1-[1-(4-карбоксипиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (65 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (172 мг).
Пример 26
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-оксопиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (143 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 27
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (150 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 28
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидроксиметилазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (178 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 29
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (66 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (150 мг).
Пример 30
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (50 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (150 мг).
Пример 31
Получение 1-{1-[1-(4-ацетилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (56 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (150 мг).
Пример 32
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[(R)-3-гидроксипиперидин-1-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (170 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг).
Пример 33
Получение 1-{1-[1-(4-карбамоилпиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (108 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (150 мг).
Пример 34
Получение 1-{1-[1-(3-карбамоилазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (93 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (171 мг).
Пример 35
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(4-аминопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 11, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (302 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (478 мг).
Пример 36
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(3-аминопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 11, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества светло-коричнево-желтого цвета (635 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (478 мг).
Пример 37
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(пиперидин-4-ил-карбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 11, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (59 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (478 мг).
Пример 38
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-диметиламинопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (74 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (478 мг).
Пример 39
Получение 1-{1-[1-(4-ацетиламинопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (100 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (478 мг).
Пример 40
Получение 1-{1-[1-(3-ацетиламинопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (127 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (478 мг).
Пример 41
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-диметиламинопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества светло-коричнево-желтого цвета (141 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (478 мг).
Пример 42
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилпиперидин-4-ил-карбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (116 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (181 мг).
Пример 43
Получение 1-{1-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил-карбамоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (41 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (181 мг).
Пример 44
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-оксопиперидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (155 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (540 мг).
Пример 45
Получение 1-{1-[1-(3-ацетиламиноазетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (68 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (90 мг).
Пример 46
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-оксопирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (155 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (300 мг).
Пример 47
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Стадия 1
Получение 4-нитрофенил-(2,2,2-трифторэтил)карбамата
2,2,2-Трифторэтиламин (392 мг) растворяют в хлороформе (4 мл) и добавляют пиридин (0,35 мл) и 4-нитрофенилхлорформиат (2,39 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Ее концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают 1 н. раствором соляной кислоты и водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (501 мг).
Стадия 2
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
4-Нитрофенил-(2,2,2-трифторэтил)карбамат (113 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, и гидрохлорид 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) из Примера 2 растворяют в пиридине (1 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2 часов. После того как смеси дают охладиться, добавляют толуол и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Добавляют 10% водный раствор карбоната калия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают 10% водным раствором карбоната калия, водой, 1 н. раствором соляной кислоты и водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения в аморфной форме бледно-желтого цвета (162 мг).
Пример 48
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 47, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (138 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (468 мг) по Примеру 2.
Пример 49
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-1-гидроксиметил-2-метилпропилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 47, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (166 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (250 мг) по Примеру 2.
Пример 50
Получение 1-(1-{1-[(S)-1-бензил-2-гидроксиэтилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 47, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (140 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (300 мг) по Примеру 2.
Пример 51
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 47, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (170 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (300 мг) по Примеру 2.
Пример 52
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-1-гидроксиметил-3-метилбутилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 47, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (256 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (250 мг) по Примеру 2.
Пример 53
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксифенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 47, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (125 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 54
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-гидроксиметилциклопентилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 47, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (92 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 55
Получение 1-[1-(1-бензолсульфониламинокарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Хлороформ (3 мл) добавляют к гидрохлориду 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (250 мг) из Примера 2, затем добавляют триэтиламин (81 мкл) и толуолсульфонилизоцианат (78 мкл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Ее концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=10:1). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (40 мг).
Пример 56
Получение 1-[5-циклопропил-1-(1-метансульфониламинокарбонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 55, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (200 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (500 мг) по Примеру 2.
Пример 57
Получение 1-[5-циклопропил-1-(1-метоксикарбонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Гидрохлорид 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) из Примера 2 суспендируют в хлороформе (2,0 мл) и добавляют карбонат калия (177 мг) при охлаждении льдом. Добавляют метилхлорформиат (49,4 мкл) и температуре полученной смеси позволяют вернуться к комнатной и перемешивают в течение 1,5 часов. Затем добавляют метилхлорформиат (49,4 мкл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15,5 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=30:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (210 мг).
Пример 58
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиэтоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 57, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (214 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (300 мг) по Примеру 2.
Пример 59
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-диметиламиноэтоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (166 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (300 мг).
Пример 60
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-пиперидин-1-ил-этоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (219 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (300 мг).
Пример 61
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(пиперидин-4-ил-оксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 11, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (53 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (102 мг).
Пример 62
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилпиперидин-4-ил-оксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (64 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (124 мг).
Пример 63
Получение 1-{1-[1-(1-ацетилпиперидин-4-ил-оксикарбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение, получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (65 мг) из 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-нитрофеноксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (122 мг).
Пример 64
Получение 1-[1-(1-циклопропанкарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Хлороформ (5 мл) и триэтиламин (0,13 мл) добавляют к гидрохлориду 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) из Примера 2 и затем добавляют хлорангидрид циклопропанкарбоновой кислоты (0,047 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, растворитель удаляют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (170 мг).
Пример 65
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Хлороформ (5 мл) и триэтиламин (0,16 мл) добавляют к гидрохлориду 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (250 мг) из Примера 2 и ацетоксиацетилхлорид (0,069 мл) добавляют при охлаждении льдом. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь этилацетат:метанол=10:1). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в тетрагидрофуране (2 мл), метаноле (2 мл) и воде (4 мл) и добавляют моногидрат гидроксида лития (103 мг). Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 4 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 5% водный раствор гидросульфата калия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь этилацетат:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (30 мг).
Пример 66
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[1-(4-фторфенил)циклопропанкарбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (193 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 67
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (217 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 68
Получение 1-{1-[1-(2-ацетиламиноацетил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества светло-коричнево-желтого цвета (119 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 69
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (178 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 70
Получение 1-{1-[1-(2-ацетиламино-2-метилпропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества светло-коричнево-желтого цвета (94 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 71
Получение 1-(1-{1-[(S)-2-ацетиламинопропионил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (183 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 72
Получение 1-(1-{1-[(S)-2-ацетиламино-3-метилбутирил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (212 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 73
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(3,3,3-трифторпропионил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (151 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (150 мг) по Примеру 2.
Пример 74
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-5-оксопирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (127 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 75
Получение 1-{1-[1-(3-ацетиламинопропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (263 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (355 мг) по Примеру 2.
Пример 76
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-гидрокси-2,2-диметилпропионил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (238 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (250 мг) по Примеру 2.
Пример 77
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(2-аминоацетил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (219 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 78
1-{5-циклопропил-1-[1-(1-гидроксиметилциклопропанкарбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллов белого цвета (168 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (250 мг) по Примеру 2.
Пример 79
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(2-амино-2-метилпропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества светло-коричнево-желтого цвета (154 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 80
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-гидроксибутирил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (166 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 81
Получение гидрохлорида 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-пирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (569 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (450 мг).
Пример 82
Получение гидрохлорида 1-(5-циклопропил-1-{1-[(S)-1-метилпирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (192 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (450 мг).
Пример 83
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(3-аминопропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (414 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (355 мг) по Примеру 2.
Пример 84
Получение гидрохлорида 1-(1-{1-[(S)-2-амино-3-метилбутирил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества светло-коричнево-желтого цвета (182 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (150 мг) по Примеру 2.
Пример 85
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-метиламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества светло-коричнево-желтого цвета (183 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (150 мг) по Примеру 2.
Пример 86
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(пиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (478 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (404 мг) по Примеру 2.
Пример 87
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-изобутириламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества светло-коричнево-желтого цвета (214 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 88
Получение 1-{1-[1-(2-циклопропанкарбониламиноацетил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (190 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 89
Получение 1-(1-{1-[(S)-1-ацетилпирролидин-2-карбонил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (189 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (450 мг).
Пример 90
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-метансульфониламиноацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (134 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (152 мг).
Пример 91
Получение 1-{1-[1-(1-ацетилпиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (145 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (404 мг) по Примеру 2.
Пример 92
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества светло-коричнево-желтого цвета (151 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (404 мг) по Примеру 2.
Пример 93
Получение 1-{1-[1-(3-карбамоилпропионил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (61 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 94
Получение гидрохлорида 1-[1-(1-карбамоилметилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Гидрохлорид 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) из Примера 2 растворяют в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) и добавляют карбонат калия (93 мг) и 2-бромацетамид (50,7 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=20:1) с получением 1-[1-(1-карбамоилметилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (167 мг) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
1-[1-(1-Карбамоилметилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (154 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в этилацетате (2 мл) и добавляют 4 н. раствор соляной кислоты в этилацетате (159 мкл). Смесь перемешивают в течение 10 минут. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (109 мг).
Пример 95
Получение гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-метилкарбамоилметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Гидрохлорид 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (2,5 г) из Примера 2 растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл) и добавляют карбонат калия (1,62 г) и этилбромацетат (0,98 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=25:1) с получением 1-{5-циклопропил-1-[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (2,79 г) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
1-{5-Циклопропил-1-[1-(этоксикарбонилметил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (1,4 г), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране (5,5 мл) и метаноле (2,7 мл) и добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в воде. Слой водного раствора промывают дважды диэтиловым эфиром, значение pH доводят до 5-6 с помощью 2 н. раствора соляной кислоты при охлаждении льдом и экстрагируют трижды хлороформом. Слой хлороформа сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют н-гексан. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением 1-[1-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (1,17 г) в виде твердого вещества белого цвета.
N,N-Диметилформамид (3,0 мл) добавляют к 1-[1-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидину (150 мг), полученному как указано на предыдущей стадии, добавляют 1-гидроксибензотриазол (61 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (76 мг) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Добавляют 40% водный раствор метиламина (106 мкл) и полученную смесь перемешивают в течение 5 часов, затем добавляют 40% водный раствор метиламина (318 мкл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=20:1). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в этилацетате (2,0 мл), добавляют 4 н. раствор соляной кислоты в этилацетате (100 мкл) и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (16,9 мг).
Пример 96
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(1-карбамоил-1-метилэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Кумиламин (1,1 г) и триэтиламин (1,2 мл) растворяют в хлороформе (10 мл) и добавляют раствор 2-бромизобутирилбромида (1,0 мл) в хлороформе (2 мл) при охлаждении льдом в течение 5 минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем ее концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этилацетат и полученную смесь промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество белого цвета промывают диизопропиловым эфиром и сушат с получением 2-бром-2-метил-N-(1-метил-1-фенилэтил)пропиламида в виде твердого вещества белого цвета (1,73 г).
Гидрохлорид 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 растворяют в тетрагидрофуране (5,5 мл) и добавляют 60% раствор гидрида натрия (104 мг). Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение часа и при комнатной температуре в течение 5 минут. Добавляют 2-бром-2-метил-N-(1-метил-1-фенилэтил)пропиламид (329 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, и полученную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 22 часов. После того как смеси дают охладиться, к реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=20:1) с получением 1-(5-циклопропил-1-{1-[1-метил-1-(1-метил-1-фенилэтилкарбамоил)этил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина в аморфной форме бледно-желтого цвета (78 мг).
1-(5-Циклопропил-1-{1-[1-метил-1-(1-метил-1-фенилэтилкарбамоил)этил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин, полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в трифторуксусной кислоте (2 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 8 часов. Затем добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и затем полученную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 8 часов. После того как смеси дают охладиться, полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в этилацетате. Слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:ацетон=4:5→смесь хлороформ:метанол=10:1). Полученный остаток растворяют в этилацетате (1 мл) и добавляют 4 н. раствор соляной кислоты в этилацетате (1 мл) и диэтиловый эфир (1,5 мл). Полученное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (36 мг).
Пример 97
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(2-карбамоилэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 94, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (149 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 98
Получение гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-циклопропилметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 94, указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллов белого цвета (133 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (150 мг) по Примеру 2.
Пример 99
Получение гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 94, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества светло-коричнево-желтого цвета (144 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 100
Получение гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-диметилкарбамоилметилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 95, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (20 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (2,5 г) по Примеру 2.
Пример 101
Получение гидрохлорида 1-[1-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (24 мг) из 1-[1-(1-карбоксиметилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (112 мг), полученного в Примере 95.
Пример 102
Получение гидрохлорида 1-[1-(1-карбоксиэтилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 95, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (295 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (350 мг).
Пример 103
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(1-карбамоилэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 95, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (146 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (350 мг).
Пример 104
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(2-карбокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 95, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (71 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (400 мг).
Пример 105
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(2-карбамоил-2-метилпропил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 95, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (52 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (400 мг).
Пример 106
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(1-карбамоилциклопропилметил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 95, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (82 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (400 мг).
Пример 107
Получение гидрохлорида 1-(5-циклопропил-1-{1-[1-(2-гидроксиэтилкарбамоил)циклопропилметил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 95, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (84 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (400 мг).
Пример 108
Получение 1-[5-циклопропил-1-(1-трифторметансульфонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Гидрохлорид 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) из Примера 2 растворяют в хлористом метилене (2,0 мл) и в атмосфере аргона раствор охлаждают до температуры -78°С, добавляют триэтиламин (178 мкл) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (78,8 мкл), после чего полученную смесь перемешивают в течение 2,5 часов. Затем добавляют ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (78,8 мкл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при температуре -78°С и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают 1 н. раствором соляной кислоты, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфной формы желтого цвета (192 мг).
Пример 109
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 108, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (29 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина (200 мг) по Примеру 2.
Пример 110
Получение 1-{1-[1-(1-цианоиминоэтил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Гидрохлорид 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (300 мг) растворяют в хлороформе (5 мл) и затем добавляют триэтиламин (97 мкл) и метил-N-цианоацетоимидат (66 мкл). Затем после перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут и при температуре 45°С в течение 1,5 часов добавляют триэтиламин (97 мкл) и метил-N-цианоацетоимидат (66 мкл) и полученную смесь перемешивают при температуре 45°С в течение 2 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения в аморфной форме бледно-желтого цвета (214 мг).
Пример 111
Получение 1-(1-{1-[цианоимино(метиламино)метил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Стадия 1
Получение 1-(1-{1-[цианоимино(фенокси)метил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Хлороформ (5 мл) добавляют к гидрохлориду 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (500 мг) и затем добавляют триэтиламин (0,162 мл) и дифенил-N-цианокарбонимидат (284 мг). Смесь перемешивают в течение 1,5 часов. Затем ее концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:ацетон=1:1→2:3→1:2) с получением указанного в заголовке соединения в аморфной форме бледно-желтого цвета (575 мг).
Стадия 2
Получение 1-(1-{1-[цианоимино(метиламино)метил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-(1-{1-[Цианоимино(фенокси)метил]пиперидин-4-ил}-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил)-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (575 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в хлороформе (10 мл), добавляют гидрохлорид метиламина (81 мг) и триэтиламин (0,31 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и при температуре 55°С в течение 5 часов. Затем добавляют гидрохлорид метиламина (81 мг) и триэтиламин (2 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 55°С в течение часа и при температуре 60°С в течение 30 минут. Затем вновь добавляют гидрохлорид метиламина (162 мг) и полученную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 2,5 часов. После того как смеси дают охладиться, смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в хлороформе и полученную смесь промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (242 мг).
Пример 112
Получение 1-{1-[1-(N-цианокарбамимидоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 111, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества бледно-желтого цвета (249 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина из Примера 2 (302 мг).
Пример 113
Получение 4-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензойной кислоты
Стадия 1
Получение трет-бутил-1-[1-(4-этоксикарбонилфенил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоксилата
трет-Бутил-2-циклопропилкарбонил-3-диметиламиноакрилат (1,12 г), полученный в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 1, Стадия 1 и гидрохлорид этил-4-(4-гидразинопиперидин-1-ил)бензоата (692 мг), полученный с помощью известной методики, суспендируют в этаноле (15 мл). К полученной суспензии добавляют триэтиламин (0,81 мл) и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (673 мг).
Стадия 2
Получение 1-[1-(4-этоксикарбонилфенил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
трет-Бутил-1-[1-(4-этоксикарбонилфенил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоксилат (673 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в хлороформе (4 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при температуре 40°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир и н-гексан и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (556 мг).
Стадия 3
Получение 5-циклопропил-1-{1-[1-(4-этоксикарбонилфенил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-{3-(2-трифторметилфенил)}пирролидина
5-Циклопропил-1-[1-(4-этоксикарбонилфенил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (550 мг), полученную как указано на предыдущей стадии, 1-гидроксибензотриазол (285 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (357 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (8 мл). К полученному раствору добавляют 3-(2-трифторметилфенил)пирролидин (308 мг) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (757 мг).
Стадия 4
Получение 4-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензойной кислоты
1-{1-[1-(4-Этоксикарбонилфенил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-{3-(2-трифторметилфенил)}пирролидин (720 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и метаноле (1,5 мл) и добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в воде. Слой водного раствора промывают диэтиловым эфиром, подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты при охлаждении льдом и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют смесь диэтиловый эфир:н-гексан (1:1) и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (600 мг).
Пример 114
Получение 3-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензойной кислоты
1-[5-Циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин (195 мг), полученный в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 1 и этил-3-иодбензоат (142 мг) растворяют в 1,4-диоксане (1 мл) и трет-бутаноле (1 мл) и затем добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий (14,2 мг), 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (24,3 мг) и карбонат цезия (235 мг). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После того как смеси дают охладиться, нерастворимый продукт фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:ацетон=1:1) с получением этил-3-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензоата в виде аморфного твердого вещества белого цвета (179 мг).
Этил-3-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензоат (179 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и этаноле (1 мл) и добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в воде и подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты при охлаждении льдом. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (165 мг).
Пример 115
Получение 5-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты
1-[5-Циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин (220 мг), полученный в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 1 и этил-5-бромтиофен-2-карбоксилат (137 мг) растворяют в толуоле (4 мл) и добавляют ацетат палладия (13 мг), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (36 мг) и карбонат цезия (265 мг). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. После того как смеси дают охладиться, нерастворимый продукт фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:ацетон=1:1) с получением этил-5-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиофен-2-карбоксилата (162 мг) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
Этил-5-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиофен-2-карбоксилат (162 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране (1 мл) и этаноле (1 мл) и добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в воде и подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты при охлаждении льдом. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:ацетон=6:1) и перекристаллизовывают из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-зеленого цвета (28 мг).
Пример 116
Получение 2-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты
Стадия 1
Получение 4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-тиокарбоксамида
1-[5-Циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин (420 мг), полученный в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 1, растворяют в хлороформе (10 мл) и добавляют триэтиламин (0,139 мл) и 9-флуоренилметоксикарбонилизотиоцианат (285 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=50:1). Полученный очищенный продукт растворяют в N,N-диметилформамиде (7 мл) и добавляют пиперидин (0,7 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение часа и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и полученную смесь промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (287 мг).
Стадия 2
Получение 2-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты
4-{5-Циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-тиокарбоксамид (280 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, суспендируют в этаноле (5 мл) и к полученной суспензии добавляют этилбромпируват (0,09 мл). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=20:1) с получением этил-2-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиазол-4-карбоксилата (361 мг) в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
Этил-2-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)тиазол-4-карбоксилат (355 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране (0,6 мл) и метаноле (0,3 мл), и добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (0,57 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия и полученную смесь промывают диэтиловым эфиром. Слой водного раствора подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (272 мг).
Пример 117
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Стадия 1
Получение гидроиодида метил-4-{5-циклопропил-4-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-имидотиокарбоксилата
4-{5-Циклопропил-4-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-тиокарбоксамид (500 мг), полученный в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 116, Стадия 1, растворяют в хлороформе (5 мл) и добавляют метилиодид (0,1 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Ее концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (654 мг).
Стадия2
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Гидроиодид метил-4-{5-циклопропил-4-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-имидотиокарбоксилат (317 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, гидразид уксусной кислоты (50 мг) и ацетат натрия (43 мг) суспендируют в диоксане (2 мл) и воде (0,4 мл) и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=10:1). Полученное аморфное твердое вещество растворяют в этилацетате (1 мл) и добавляют 4 н.  раствор соляной кислоты в этилацетате (0,4 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (72 мг).
Пример 118
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-циклопропил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 117, указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллов белого цвета (253 мг) из гидроиодида метил-4-{5-циклопропил-4-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-имидотиокарбоксилата (475 мг).
Пример 119
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-гидроксиметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 117, указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллов белого цвета (25 мг) из гидроиодида метил-4-{5-циклопропил-4-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-имидотиокарбоксилата (317 мг).
Пример 120
Получение гидрохлорида 1-{5-циклопропил-1-[1-(5-трифторметил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 117, указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллов белого цвета (130 мг) из гидроиодида метил-4-{5-циклопропил-4-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-имидотиокарбоксилата (317 мг).
Пример 121
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(R)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Стадия 1
Получение метил-5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата
Метил-1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоксилат (15,9 г), полученный в Примере 1, Стадия 2, растворяют в метаноле (12 мл) и добавляют палладий на угле (1,5 г). Смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют н-гексан и после фильтрования получают указанное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества белого цвета (9,66 г).
Стадия 2
Получение метил-5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоксилата
Метил-5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (2,82 г), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в хлороформе (28 мл) и добавляют триэтиламин (1,58 мл).
К полученный смеси добавляют 2-фторфенилизоцианат (1,4 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:этилацетат=2:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (4,23 г).
Стадия 3
Получение 5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Метил-5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоксилат (4,23 г), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране (11 мл) и метаноле (5 мл) и добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (11 мл). Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 6 часов. Реакционной смеси позволяют остыть и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в воде. Слой водного раствора промывают диэтиловым эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении льдом. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и н-гексаном и сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,89 г).
Стадия 4
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-{(R)-3-(2-трифторметилфенил)}пирролидина
5-Циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (101 мг), полученную как указано на предыдущей стадии, 1-гидроксибензотриазол (46 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (57 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл). (R)-3-(2-Трифторметилфенил)пирролидин (65 мг)* и 4-диметиламинопиридин (37 мг) добавляют к полученному раствору и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (136 мг).
25
[α]D = +10,9 (c = 0,495, EtOH)
*(R)-3-(2-Трифторметилфенил)пирролидин получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 2, Стадии с 1 по 4, и используя (R)-4-изопропил-5,5-дифенилоксазолидин-2-он.
25
[α]D = -21,0 (c = 0,500, EtOH)
Пример 122
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(R)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Стадия 1
Получение метил-5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоксилата
1-Метилциклопропан-1-карбоновую кислоту (1,81 г), дифенилфосфорилазид (4,67 мл) и триэтиламин (2,77 мл) растворяют в толуоле (30 мл) и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение часа до получения изоцианата.
Метил-5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (1,50 г), полученный в Примере 121, Стадия 1, и триэтиламин (0,84 мл) растворяют в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляют толуольный раствор изоцианата, полученный заблаговременно, пока не исчезнет исходный продукт (метил-1-(пиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоксилат). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (1,92 г).
Стадия 2
Получение 5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Метил-5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоксилат (1,92 г), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране (20 мл) и метаноле (10 мл) и добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (15 мл). Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 6 часов. Реакционной смеси позволяют остыть и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в воде и слой водного раствора промывают диэтиловым эфиром. При охлаждении льдом полученную смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,68 г).
Стадия 3
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(R)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
5-Циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (91 мг), полученную как указано на предыдущей стадии, 1-гидроксибензотриазол (46 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (57 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1,5 мл). К полученному раствору добавляют (R)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин (65 мг) и 4-диметиламинопиридин (37 мг) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (123 мг).
25
[α]D = +13,1 (c = 0,495, EtOH)
Пример 123
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(R)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Стадия 1
Получение метил-5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоксилата
Метил-5-циклопропил-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (1,87 г), полученный в Примере 121, Стадия 1, растворяют в хлороформе (20 мл) и добавляют триэтиламин (1,05 мл). К полученный смеси добавляют изопропилизоцианат (0,7 мл) при охлаждении льдом и затем ее перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (2,00 г).
Стадия 2
Получение 5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
Метил-5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоксилат (2,00 г), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране (6 мл) и метаноле (3 мл), и добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (6 мл). Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 4,5 часов. Реакционной смеси позволяют остыть и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в воде и слой водного раствора промывают диэтиловым эфиром и подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении льдом. Смесь экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют н-гексан, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,58 г).
Стадия 3
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(R)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
5-Циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (88 мг), полученную как указано на предыдущей стадии, 1-гидроксибензотриазол (46 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (57 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (1,5 мл). К полученному раствору добавляют (R)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин (65 мг) и 4-диметиламинопиридин (37 мг) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и затем ее экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (120 мг).
25
[α]D = +14,2 (c = 0,500, EtOH)
Пример 124
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 121, Стадия 4, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (127 мг) из 5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (123 мг), (S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина (78 мг).
25
[α]D = -10,8 (c = 0,510, EtOH)
Пример 125
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 123, Стадия 3, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (123 мг) из 5-циклопропил-1-[1-(1-изопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (107 мг), (S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина (79 мг).
25
[α]D = -13,2 (c = 0,515, EtOH)
Пример 126
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 122, Стадия 3, указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета (149 мг) из 5-циклопропил-1-[1-(1-метилциклопропилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (107 мг), (S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина (76 мг).
25
[α]D = -13,6 (c = 0,500, EtOH)
Пример 127
Получение гидрохлорида (-)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметил-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина
Стадия 1
Получение этилциано-(4-фторфенил)ацетата
Толуол (40 мл) добавляют к 4-фторфенилацетонитрилу (15,0 г) и диэтилкарбонату (66,9 мл), затем добавляют этилат натрия (8,30 г). Смесь перемешивают в течение 2 часов по мере упаривания растворителя при температуре в интервале от 110°С до 130°С. После того как смеси дают охладиться, реакционную смесь выливают в воду и добавляют уксусную кислоту (13 мл). Смесь перемешивают в течение 5 минут и затем ее экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (25,0 г).
Стадия 2
Получение диэтил-2-циано-2-(4-фторфенил)сукцината
Тетрагидрофуран (40 мл) добавляют к 60% гидриду натрия (2,12 г) и добавляют по каплям раствор этилциано(4-фторфенил)ацетата (10,0 г), полученный как указано на предыдущей стадии в тетрагидрофуране (40 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 40 минут и добавляют этилбромацетат (6,4 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (14,7 г).
Стадия 3
Получение этил-3-(4-фторфенил)-5-оксопирролидин-3-карбоксилата
Раствор диэтил-2-циано-2-(4-фторфенил)сукцината (7,0 г), полученный как указано на предыдущей стадии, в этаноле (50 мл) добавляют к никелю Ренея (7,0 г) и полученную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат и промывку объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=25:1) и к полученному твердому остатку добавляют смешанный растворитель диэтилового эфира и н-гексана. Смесь фильтруют и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (3,96 г).
Стадия 4
Получение этил-1-бензил-3-(4-фторфенил)-5-оксопирролидин-3-карбоксилата
Тетрагидрофуран (25 мл) добавляют к 60% гидриду натрия (1,63 г) и добавляют по каплям раствор этил-3-(4-фторфенил)-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (10,3 г), полученный как указано на предыдущей стадии в смеси тетрагидрофуран (30 мл)/N,N-диметилформамид (10 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение 10 минут. При охлаждении льдом добавляют бензилбромид (4,86 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (12,1 г).
Стадия 5
Получение 1-бензил-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидина
Тетрагидрофуран (20 мл) добавляют к литийалюминийгидриду (1,16 г) и добавляют по каплям раствор этил-1-бензил-3-(4-фторфенил)-5-оксопирролидин-3-карбоксилата (4,16 г), полученный как указано на предыдущей стадии в тетрагидрофуране (20 мл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После того как смеси дают охладиться, последовательно добавляют воду (0,9 мл), 4 н. водный раствор гидроксида натрия (0,9 мл) и воду (2,7 мл) при охлаждении льдом, и затем добавляют диэтиловый эфир и сульфат магния. Смесь перемешивают в течение 20 минут и фильтруют через целит. Фильтрат и промывку объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (3,18 г).
Стадия 6
Получение 3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидина
К раствору 1-бензил-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидина (3,18 г), полученному как указано на предыдущей стадии, в метаноле (30 мл) добавляют гидроксид палладия (300 мг) и полученную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода (3 атмосферы). Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат и промывку объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета (2,30 г).
Стадия 7
Получение трет-бутил-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоксилата
К 3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидину (2,30 г), полученному как указано на предыдущей стадии, добавляют тетрагидрофуран (40 мл) и триэтиламин (5,7 мл), и затем добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (4,60 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют этилацетат. Смесь промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (2,70 г).
Стадия 8
Получение (-)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидина
К трет-бутил-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоксилату (1,02 г), полученному как указано на предыдущей стадии, добавляют хлороформ (10 мл), триэтиламин (962 мкл) и 4-диметиламинопиридин (421 мг) и затем добавляют (S)-(+)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2-фенилпропионилхлорид (969 мкл) при охлаждении льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором гидросульфата калия, водой, водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:диэтиловый эфир=5:3) с получением менее полярного диастереомера в виде бесцветного масла (871 мг). Кроме того, более полярный диастереомер получают в виде бесцветного масла (781 мг).
Бесцветное масло (871 мг) менее полярного диастереомера растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и метаноле (2 мл) и затем добавляют 4 н. водный раствор гидроксида натрия (2,6 мл). Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют трижды диэтиловым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением бесцветного масла (481 мг).
К полученному бесцветному маслу (481 мг) добавляют метанол (3 мл) и 4 н. раствор соляной кислоты в этилацетате (3,3 мл) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь промывают диэтиловым эфиром и слой водного раствора подщелачивают 2 н. водным раствором гидроксида натрия. Смесь экстрагируют 5 раз хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (312 мг).
25
[α]D = -9,70 (c = 0,598, EtOH)
Получение (+)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидина
Путем использования методики, аналогичной методике получения (-)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидина, и используя бесцветное масло (781 мг) более полярного диастереомера, указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла (251 мг).
25
[α]D = +10,37 (c = 0,588, EtOH)
Стадия 9
Получение трет-бутил-5-(1-метилциклопропил)-1-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилата
трет-Бутил-5-(1-метилциклопропил)-1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (1,15 г), полученный в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 121, Стадия 1, и 2-хлорпиримидин (700 мг) растворяют в 1,4-диоксане (12 мл) и добавляют ацетат палладия (85 мг), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (352 мг) и карбонат цезия (1,84 г). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. После того как смеси дают охладиться, нерастворимый продукт фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (922 мг).
Стадия 10
Получение гидрохлорида 5-(1-метилциклопропил)-1-(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
трет-Бутил-5-(1-метилциклопропил)-1-(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (922 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в хлороформе (2 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный кристалл растворяют в тетрагидрофуране. Добавляют 4 н. раствор соляной кислоты в этилацетате (2 мл) и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток промывают в виде суспензии с этилацетатом (10 мл) в течение часа с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (800 мг).
Стадия 11
Получение гидрохлорида (-)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметил-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина
Гидрохлорид 5-(1-метилциклопропил)-1-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (150 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, 1-гидроксибензотриазол (81 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (102 мг) растворяют в N,N-диметилформамиде (3 мл). К полученному раствору добавляют (-)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидин (88 мг), полученный на Стадии 8, триэтиламин (0,057 мл) и 4-диметиламинопиридин (50 мг) и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и затем ее экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=20:1) и полученное свободное основание растворяют в метаноле (3 мл). Добавляют 4 н. раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (0,2 мл) и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток промывают в суспензии этилацетатом (3 мл) в течение 15 минут с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (203 мг).
25
[α]D = -21,3 (c = 0,506, MeOH)
Пример 128
Получение гидрохлорида (+)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметил-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 127, Стадия 11, указанное в заголовке соединение получают в виде кристаллов белого цвета (198 мг) из гидрохлорида 5-(1-метилциклопропил)-1-(1-пиримидин-2-ил-пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (150 мг), (+)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксиметилпирролидина (88 мг), полученного в Примере 127, Стадия 8.
25
[α]D = +26,0 (c = 0,508, MeOH)
Пример 129
Получение гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-пиразин-2-ил-пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества желтого цвета (165 мг) из гидрохлорида 1-[5-циклопропил-1-(1-пиразин-2-ил-пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (281 мг), полученной в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 127.
Пример 130
Получение 1-[1-(транс-4-карбамоилциклогексил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Стадия 1
Получение этил-транс-4-(2-трет-бутоксикарбонилгидразино)циклогексанкарбоксилата
Этил-4-циклогексанонкарбоксилат (8,0 г) и трет-бутилкарбазат (6,2 г) растворяют в хлороформе (150 мл) и уксусной кислоте (5,4 мл) и затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (30 г) при охлаждении льдом. Температуре смеси позволяют постепенно вернуться к комнатной и затем ее перемешивают в течение 7 часов. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (4,63 г).
Стадия 2
Получение гидрохлорида этил-транс-4-гидразиноциклогексанкарбоксилата
Этил-транс-4-(2-трет-бутоксикарбонилгидразино)циклогексанкарбоксилат (4,63 г), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в этаноле (30 мл) и добавляют 4 н. раствор соляной кислоты в этилацетате (82 мл). Смесь перемешивают в течение 5,5 часов. Ее концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют диэтиловый эфир. Смесь фильтруют и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (3,86 г).
Стадия 3
Получение трет-бутил-1-(транс-4-этоксикарбонилциклогексан)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоксилата
-
Гидрохлорид этил-транс-4-гидразиноциклогексанкарбоксилата (3,80 г), полученный как указано на предыдущей стадии, и третбутил-2-циклопропилкарбонил-3-диметиламиноакрилат (3,71 г), синтезированный в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения, описанной в Примере 1, Стадия 1, растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют триэтиламин (4,32 мл). Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение часа. После того как смеси дают охладиться, смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь н-гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде жидкости желтого цвета (4,80 г).
Стадия 4
Получение 1-(транс-4-этоксикарбонилциклогексан)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутил-1-(транс-4-этоксикарбонилциклогексан)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоксилата (4,80 г), полученному как указано на предыдущей стадии, в хлороформе (14 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (14 мл) и полученную смесь нагревают до температуры 40°С и перемешивают в течение 1,5 часов. После того как смеси дают охладиться, смесь концентрируют при пониженном давлении и подвергают азеотропной отгонке с толуолом. К остатку добавляют этилацетат, что позволяет высадиться кристаллам. Смесь один раз концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют н-гексан, кристаллы собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (3,09 г).
Стадия 5
Получение 1-{5-циклопропил-1-(транс-4-этоксикарбонилциклогексил)-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-(Транс-4-этоксикарбонилциклогексан)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (1,50 г), полученную как указано на предыдущей стадии, и (S)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидин (1,16 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (15 мл) и добавляют 1-гидроксибензотриазол (825 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,03 г) и 4-диметиламинопиридин (658 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и полученную смесь промывают дважды водой. Органический слой промывают 1 н. раствором соляной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного вещества коричневого цвета (2,34 г).
Стадия 6
Получение 1-[1-(транс-4-карбоксициклогексил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-{5-Циклопропил-1-(транс-4-этоксикарбонилциклогексил)-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (2,34 г), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в тетрагидрофуране (12 мл) и метаноле (6 мл) и затем добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (973 мг) в воде (12 мл). Смесь перемешивают при температуре 45°С в течение часа. Ее концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют воду. Смесь промывают дважды диэтиловым эфиром и слой водного раствора подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты и экстрагируют трижды этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и н-гексан и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества молочно-белого цвета (2,13 г).
Стадия 7
Получение 1-[1-(транс-4-карбамоилциклогексил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-[1-(Транс-4-карбоксициклогексил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (300 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в N,N-диметилформамиде (3,5 мл) и добавляют 1-гидроксибензотриазол (106 мг), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (133 мг), хлорид аммония (80 мг) и триэтиламин (0,105 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляют этилацетат и полученную смесь промывают последовательно водой, 1 н. раствором соляной кислоты, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. к полученному твердому остатку добавляют диэтиловый эфир и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (171 мг).
Пример 131
Получение 1-[5-циклопропил-1-(транс-4-уреидоциклогексил)-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Толуол (3,0 мл) добавляют к 1-[1-(транс-4-карбоксициклогексил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидину (200 мг), полученному в Примере 130, Стадия 6, и затем добавляют триэтиламин (76 мкл) и дифенилфосфоновый азид (118 мкл) в атмосфере аргона. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. После того как смеси дают охладиться, раствор толуола добавляют по каплям к 28% водному раствору аммиака (10 мл) и этилацетату (4 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют трижды хлороформом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь хлороформ:метанол=10:1). К полученному твердому остатку добавляют диэтиловый эфир и полученную смесь перемешивают в течение 10 минут. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (135 мг).
Пример 132
Получение 1-{5-циклопропил-1-[транс-4-(1H-тетразол-5-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
Стадия 1
Получение 1-[1-(транс-4-цианоциклогексил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-[1-(Транс-4-карбамоилциклогексил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (514 мг), полученный в Примере 130, Стадия 7, растворяют в тетрагидрофуране (6 мл) и добавляют пиридин (180 мкл) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (220 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляют пиридин (180 мкл) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (220 мкл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют 1 н. водный раствор гидросульфата калия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии (смесь хлороформ:метанол=15:1) с получением указанного в заголовке соединения в аморфной форме бледно-желтого цвета (207 мг).
Стадия 2
Получение 1-{5-циклопропил-1-[транс-4-(1H-тетразол-5-ил)циклогексил]-1H-пиразол-4-карбонил}-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидина
1-[1-(Транс-4-цианоциклогексил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-[(S)-3-(2-трифторметилфенил)]пирролидин (207 мг), полученный как указано на предыдущей стадии, растворяют в 1,4-диоксане (2,5 мл) и добавляют азидтрибутилолова (188 мг). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Затем добавляют азидтрибутилолова (94 мг) и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют 1 н. раствор соляной кислоты и полученную смесь экстрагируют дважды хлороформом. Слой хлороформа сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии (смесь хлороформ:метанол=25:2) и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета (122 мг).
Пример 133
Получение 1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(4-трифторметилфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 3, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 134
Получение 1-{1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метоксициклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 3, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 135
Получение 1-{1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-фенил-3-трифторметилпирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 3, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 136
Получение 3-(2-хлорфенил)-1-{5-циклопропил-1-[1-(2,4-дифторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 3, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 137
Получение 3-(2-хлорпиридин-3-ил)-1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 3, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 138
Получение 1-{1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 3, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 139
Получение 1-{5-циклогексил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 3, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 140
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметоксифенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 3, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 141
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-трифторметилфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 3, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 142
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[((S)-1-карбокси-2-метилпропил)метилкарбамоил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 12, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 143
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-метокси-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 3, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 144
Получение 1-{1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-(1-гидроксиметилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 3, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 145
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(тиазол-2-илкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 146
Получение 1-{1-[1-(изопропоксикарбамоил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 147
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-фторбензилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 148
Получение 1-{1-[1-(2,3-дигидроиндол-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 149
Получение 1-{1-[1-(2,3-дигидро[1,4]оксазин-4-карбонил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 150
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2,6-дихлорпиридин-3-илкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 151
Получение 1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-карбонил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 152
Получение этил-4-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)бензоата
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 114, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 153
Получение 1-[1-(1-бензилоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 1, Стадия 4, получают указанное в заголовке соединение.
Пример 154
Получение 1-{1-[1-(3-карбокси-3-метилбутирил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 155
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-феноксиацетил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 156
Получение 1-{1-[1-(3-хлорбензоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 157
Получение 1-{1-[1-(2-хлорбензоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 158
Получение 1-[5-циклопропил-1-(1-оксалилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 65, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 159
Получение 1-{1-[1-(4-хлорбензоил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 160
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[2-(4-фторфенил)ацетил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 161
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-трифторметилбензоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 162
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(3-метоксибензоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 64, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 163
Получение гидрохлорида 1-{1-[1-(4-фторбензил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 94, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 164
Получение 1-[1-(1-бензолсульфонилпиперидин-4-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 108, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 165
Получение 1-{1-[1-(4-карбамоилфенил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 166
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-гидроксиметилфенил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 167
Получение 1-{1-[1-(5-карбамоилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 168
Получение 1-{1-[1-(4-аминофенил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 169
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[4-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 170
Получение 1-(5-циклопропил-1-{1-[4-(3-метоксиуреидо)фенил]пиперидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбонил)-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 171
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(4-метансульфониламинофенил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 172
Получение 1-[1-(1-этоксикарбамоилпиперидин-4-ил)-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 10, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 173
Получение 1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)азетидин-3-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил]-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 174
Получение 1-{1-[1-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-метоксиметил-3-фенилпирролидин
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 175
Получение 1-{1-[1-(5-цианопиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 176
Получение гидрохлорида 3-(2-ацетоксиэтил)-3-(4-фторфенил)-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 177
Получение гидрохлорида {(3S*,4R*)-3-метил-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-4-фенилпирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 178
Получение метил-6-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)никотината
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 179
Получение метил-2-{1-[5-(1-метилциклопропил)-1-(1-пиримидин-2-илпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]пирролидина-3-ил}бензоата
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 180
Получение гидрохлорида 3-(2-гидроксиметилфенил)-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 181
Получение 1-[5-циклопропил-1-(1-пиридин-2-илпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-карбонил]-3-гидрокси-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 182
Получение 1-{1-[1-(4-ацетиламинофенил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 114, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 183
Получение натрий 4-(4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)-3-фторбензоата
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 114, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 184
Получение 3-(2-цианофенил)-1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 121, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 185
Получение гидрохлорида 3-гидроксиметил-1-{1-[1-(4-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-(1-метилциклопропил)-1H-пиразол-4-карбонил}-3-фенилпирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 127, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 186
Получение гидрохлорида 3-(3,5-дифторфенил)-3-гидроксиметил-1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[1-(пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 127, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 187
Получение 1-{1-[1-(3-хлорпиридин-2-ил)пиперидин-4-ил]-5-циклопропил-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(пиридин-3-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 113, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 188
Получение 1-{5-циклопропил-1-[1-(2-фторфенилкарбамоил)пиперидин-4-ил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(тиазол-2-ил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 121, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 189
Получение (S)-2-[(транс-4-{5-циклопропил-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}-циклогексанкарбонил)метиламино]-3-метилмасляной кислоты
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 130, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 190
Получение 1-{5-(1-метилциклопропил)-1-[транс-4-(2-фторфенилкарбамоил)циклогексил]-1H-пиразол-4-карбонил}-3-(2-трифторметилфенил)пирролидина
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 130, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Пример 191
Получение цис-4-{5-(1-метилциклопропил)-4-[3-(2-трифторметилфенил)пирролидин-1-карбонил]пиразол-1-ил}-циклогексанкарбоновой кислоты
В соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной в Примере 130, указанное в заголовке соединение получают из соответствующего исходного соединения.
Структурная формула и количественные характеристики соединения по каждому Примеру приведены в таблицах (Таблицы  с 1-1 по Таблицу 1-45), приведенных ниже.
Таблица 1-1
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
1
<img file="00000026.tif" he="42" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,63-0,77 (2H, м), 0,97-1,11 (2H, м), 1,70-1,82 (1H, м), 1,96-2,67 (8H, м), 2,83-2,97 (2H, м), 3,33-3,53 (3H, м), 3,55-4,17 (3H, м), 4,50-4,64 (1H, м), 7,23-7,32 (1H, м), 7,48-7,64 (2H, м), 8,46-8,61 (2H, м)
2
<img file="00000027.tif" he="40" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,59-0,75 (2H, м), 0,94-1,07 (2H, м), 1,86-2,36 (8H, м), 3,00-3,21 (2H, м), 3,30-3,93 (6H, м), 4,69-4,88 (1H, м), 7,44-7,64 (2H, м), 7,66-7,78 (3H, м), 8,83 (1H, ушир.с), 9,22 (1H, ушир.с)
3
<img file="00000028.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,65-0,83 (2H, м), 0,99-1,15 (2H, м), 1,73-1,84 (1H, м), 1,90-2,50 (6H, м), 3,02-3,20 (2H, м), 3,36-3,55 (1,5H, м), 3,56-3,80 (2H, м), 3,83-3,99 (1H, м), 4,06-4,17 (0,5H, м), 4,18-4,36 (2H, м), 4,54-4,71 (1H, м), 6,71 (1H, ушир.с), 6,93-7,00 (1H, м), 7,02-7,14 (2H, м), 7,24-7,32 (1H, м), 7,50-7,62 (2H, м), 8,02-8,09 (1H, м), 8,47-8,59 (2H, м)
4
<img file="00000029.tif" he="39" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,84 (2H, м), 1,03-1,14 (2H, м), 1,54-2,47 (7H, м), 2,94-3,14 (2H, м), 3,40-4,20 (7H, м), 4,47-4,67 (2H, м), 7,32-7,72 (6H, м)
Таблица 1-2
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
5
<img file="00000030.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,60-0,75 (2H, м), 0,92-1,07 (2H, м), 1,81-2,36 (6H, м), 3,04-3,23 (2H, м), 3,44-3,93 (6H, м), 4,10-4,27 (2H, м), 4,65-4,83 (1H, м), 6,98-7,07 (1H, м), 7,39-7,61 (3H, м), 7,63-7,79 (3H, м), 7,92-8,02 (1H, м), 8,37-8,40 (1H, м), 11,0-11,2 (1H, м), 13,6 (1H, ушир.с)
6
<img file="00000031.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,85 (2H, м), 1,01-1,14 (2H, м), 1,70-2,44 (7H, м), 2,72-2,86(1H, м), 2,97-3,13 (2H, м), 3,41-4,09 (5H, м), 4,20-4,35 (2H, м), 4,51-4,75 (3H, м), 6,97-7,04 (1H, м), 7,11-7,19 (1H, м), 7,28-7,60 (5H, м), 7,64-7,72 (1H, м), 7,92-7,98 (1H, м), 8,13-8,23 (1H, м)
7
<img file="00000032.tif" he="41" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,61-0,94 (6H, м), 0,98-1,17 (2H, м), 1,64-1,86 (3H, м), 1,93-2,23 (3H, м), 2,24-2,48 (1H, м), 2,79-2,99 (2H, м), 3,32-4,22 (9H, м), 4,38-4,63 (1H, м), 5,64-5,87 (1H, м), 7,29-7,60 (4H, м), 7,60-7,71 (1H, м)
8
<img file="00000033.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,66-0,82 (2H,м), 0,99-1,12 (2H, м), 1,20-1,34 (1H, м), 1,67-1,88 (4H, м), 1,95-2,21 (3H,м), 2,23-2,46 (1H, м), 2,82-3,02 (2H, м), 3,28-3,48 (3H, м), 3,52-3,99 (5H, м), 3,99-4,22 (2H, м), 4,41-4,63 (1H, м), 5,16-5,33 (1H, м), 7,28-7,71 (5H, м)
Таблица 1-3
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
9
<img file="00000034.tif" he="40" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,64-0,87 (2H, м), 0,98-1,17 (2H, м), 1,31 (3H, с), 1,32 (3H, с), 1,66-2,25 (6H, м), 2,26-2,47 (1H, м), 2,83-3,02 (2H, м), 3,39-4,20 (9H, м), 4,43-4,64 (1H, м), 4,67-4,84 (1H, м), 5,00-5,46 (1H, ушир.с), 7,32-7,40 (1H, м), 7,41-7,60 (3H, м), 7,61-7,72 (1H, м)
10
<img file="00000035.tif" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,67-0,82 (2H, м), 1,00-1,11 (2H, м), 1,70-1,83 (1H, м), 1,83-1,95 (3H, м), 1,99 (3H, ушир.с), 2,04-2,22 (3H, м), 2,27-2,43 (1H, м), 2,86-3,01 (2H, м), 3,33-3,43 (4H, м), 3,54-4,18 (6H, м), 4,44-4,63 (1H, м), 5,42-5,53 (1H, м), 6,33-6,41 (1H, м), 7,32-7,71 (5H, м)
11
<img file="00000036.tif" he="27" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,58-0,74 (2H,м), 0,91-1,05 (2H, м), 1,78-2,34 (7H, м), 2,78-2,99 (5H, м), 3,22-3,94 (6H,м), 4,06-4,21 (2H, м), 4,54-4,72 (1H, м), 6,46-6,95 (1H,м), 7,42-7,77 (5H, м), 7,88-8,03 (3H,м)
12
<img file="00000037.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,86 (2H, м), 1,01-1,16 (2H, м), 1,71-1,86 (1H, м), 1,89-2,46 (6H, м), 2,91-3,15 (6H, м), 3,40-4,14 (11H, м), 4,47-4,67 (1H, м), 7,32-7,73 (5H, м)
Таблица 1-4
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
13
<img file="00000038.tif" he="28" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,68-0,86 (2H,м), 1,00-1,15 (2H, м), 1,58-2,49 (15H, м), 2,84-3,03 (2H, м), 3,20-3,39 (2H,м), 3,41-4,25 (7H, м), 4,44-4,65 (1H, м), 5,13-5,29 (1H, м), 7,31-7,73 (5H, м)
14
<img file="00000039.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,82 (2H, м), 1,03-1,12 (2H, м), 1,46-1,60 (3H, м), 1,72-1,97 (5H, м), 2,00-2,44 (4H, м), 2,80-3,07 (4H, м), 3,42-4,10 (10H, м), 4,43-4,61 (1H, м), 7,32-7,71 (5H, м)
15
<img file="00000040.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,83 (2H, м), 1,02-1,14 (2H, м), 1,71-2,45 (9H, м), 2,81-2,96 (2H, м), 3,42-4,22 (11H, м), 4,45-4,63 (1H, м), 7,32-7,72 (5H, м)
16
<img file="00000041.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,66-0,85 (2H, м), 0,99-1,17 (2H, м), 1,71-2,45 (10H, м), 2,79-3,00 (2H, м), 3,27-4,11 (11H, м), 4,39-4,63 (2H, м), 7,32-7,73 (5H, м)
Таблица 1-5
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
17
<img file="00000042.tif" he="32" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,58-0,75 (2H, м), 0,92-1,06 (2H, м), 1,32-1,47 (1H, м), 1,63-1,98 (6H, м), 2,02-2,39 (2H,м), 2,78-3,00 (4H, м), 3,02-3,16 (2H, м), 3,38-3,54 (4H, м), 3,54-3,78 (3H, м), 3,80-4,55 (8H, м), 4,55-4,72 (1H, м), 7,01-7,20 (1H, ушир.с), 7,41-7,60 (2H, м), 7,65-7,78 (3H, м), 9,99-10,16 (1H, ушир.с)
18
<img file="00000043.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,86 (2H, м), 1,01-1,15 (2H, м), 1,71-2,45 (11H, м), 2,83-3,01 (2H, м), 3,33-3,51 (4H, м), 3,57-4,11 (7H, м), 4,45-4,62 (1H, м), 7,31-7,73 (5H, м)
19
<img file="00000044.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,86 (2H, м), 1,02-1,15 (2H, м), 1,70-2,46 (9H, м), 2,83-3,01 (2H, м), 3,41-4,12 (11H, м), 4,46-4,65 (1H, м), 7,31-7,73 (5H, м)
20
<img file="00000045.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,84 (2H, м), 1,00-1,16 (2H, м), 1,71-2,26 (6H, м), 2,27-2,45 (1H, м), 2,50-2,59 (1H, м), 2,81-3,00 (2H, м), 3,42-4,12 (9H, м), 4,46-4,68 (2H, м), 7,31-7,72 (5H, м)
Таблица 1-6
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
21
<img file="00000046.tif" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,84 (2H, м), 0,99-1,15 (2H, м), 1,71-2,44 (10H, м), 2,78-2,99 (2H, м), 3,26-4,12 (11H, м), 4,42-4,62 (2H, м), 7,31-7,72 (5H, м)
22
<img file="00000047.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,85 (2H, м), 0,99-1,16 (2H, м), 1,68-2,47 (10H, м), 2,76-2,99 (2H, м), 3,27-4,11 (11H, м), 4,41-4,62 (2H, м), 7,32-7,73 (5H, м)
23
<img file="00000048.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,65-0,81 (2H,м), 1,05-1,15 (2H, м), 1,71-2,45 (7H, м), 1,94-2,44 (6H, м), 2,85-3,05 (2H, м), 3,35-4,20 (9H, м), 4,45-4,65 (1H, м), 4,65-4,75 (1H, м), 7,30-8,30 (5H, м)
24
<img file="00000049.tif" he="28" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,67-0,83 (2H, м), 1,02-1,13 (2H, м), 1,15-1,32 (3H, м), 1,35-1,46 (1H, м), 1,63-2,45 (9H, м), 2,73-2,98 (4H, м), 3,40-4,12 (11H, м), 4,42-4,63 (1H, м), 7,29-7,74 (5H, м)
Таблица 1-7
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
25
<img file="00000050.tif" he="29" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,59-0,74 (2H, м), 0,91-1,06 (2H, м), 1,42-1,63 (2H, м), 1,72-2,46 (10H, м), 2,75-3,03 (4H, м), 3,43-3,96 (9H, м), 4,48-4,72 (1H, м), 7,38-7,83 (5H, м), 12,1-12,4 (1H, м)
26
<img file="00000051.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,66-0,85 (2H, м), 0,97-1,17 (2H, м), 1,68-2,46 (7H, м), 2,84-3,08 (2H, м), 3,36-4,13 (13H, м), 4,44-4,67 (1H, м), 6,54-6,71 (1H, м), 7,30-7,73 (5H, м)
27
<img file="00000052.tif" he="43" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,67-0,84 (2H, м), 1,00-1,15 (2H, м), 1,43-1,59 (1H, м), 1,61-2,45 (10H, м), 2,78-3,01 (2H, м), 3,32-4,10 (11H, м), 4,18-4,31 (1H, м), 4,45-4,63 (1H, м), 7,31-7,72 (5H, м)
28
<img file="00000053.tif" he="41" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,64-0,83 (2H, м), 0,96-1,16 (2H, м), 1,70-2,29 (6H, м), 2,29-2,39 (1H, м), 2,67-2,69 (1H, м), 2,82-2,97 (2H, м), 3,38-4,18 (13H, м), 4,41-4,65 (1H, м), 7,30-7,74 (5H, м)
Таблица 1-8
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
29
<img file="00000054.tif" he="28" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,59-0,73 (2H, м), 0,94-1,06 (2H, м), 1,79-2,34 (7H, м), 2,74-2,82 (3H, м), 2,89-3,93 (17H, м), 4,55-4,74 (1H, м), 7,42-7,80 (5H, м), 10,4-10,6 (1H, м)
30
<img file="00000055.tif" he="29" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,59-0,75 (2H, м), 0,92-1,06 (2H, м), 1,22-1,35 (6H, м), 1,77-2,46 (7H, м), 2,85-3,11 (5H, м), 3,21-3,96 (13H, м), 4,52-4,74 (1H, м), 7,42-7,82 (5H, м), 10,3-10,5 (1H, м)
31
<img file="00000056.tif" he="27" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,85 (2H, м), 1,02-1,16 (2H, м), 1,71-2,47 (10H, м), 2,87-3,03 (2H, м), 3,20-4,15 (15H, м), 4,45-4,66 (1H, м), 7,31-7,73 (5H, м)
32
<img file="00000057.tif" he="42" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,62-0,84 (2H, м), 0,97-1,15 (2H, м), 1,37-1,55 (1H, м), 1,55-1,96 (6H, м), 1,99-2,46 (5H, м), 2,77-3,03 (1H, м), 3,15-4,12 (12H, м), 4,38-4,65 (1H, м), 7,30-7,74 (5H, м)
Таблица 1-9
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
33
<img file="00000058.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,85 (2H, м), 1,01-1,14 (2H, м), 1,62-1,99 (7H, м), 1,99-2,47 (5H, м), 2,74-3,00 (4H, м), 3,41-3,53 (0,6H, м), 3,56-4,11 (8,4H, м), 4,43-4,61 (1H, м), 5,44 (1H, ушир.с), 5,56 (1H, ушир.с), 7,32-7,38 (1H, м), 7,39-7,60 (3H, м), 7,62-7,71 (1H, м)
34
<img file="00000059.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,83 (2H, м), 0,99-1,15 (2H, м), 1,67-1,96 (3H, м), 1,98-2,24 (3H, м), 2,25-2,44 (1H, м), 2,78-3,00 (2H, м), 3,20-3,39 (1H, м), 3,40-3,53 (0,5H, м), 3,53-4,09 (6,5H, м), 4,10-4,25 (4H, м), 4,40-4,66 (1H, м), 5,59 (1H, ушир.с), 5,77 (1H, ушир.с), 7,31-7,39 (1H, м), 7,40-7,60 (3H, м), 7,62-7,71 (1H, м)
35
<img file="00000060.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,59-0,72 (2H, м), 0,94-1,06 (2H, м), 1,39-1,56 (2H, м), 1,78-2,01 (6H, м), 2,05-2,34 (2H, м), 2,72-3,01 (4H, м), 3,24-3,27 (1H, м), 3,43-4,01 (9H, м), 4,53-4,70 (1H, м), 7,43-7,60 (2H, м), 7,66-7,77 (3H, м), 8,33 (3H, ушир.с)
36
<img file="00000061.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,55-0,73 (2H, м), 0,89-1,08 (2H, м), 1,69-2,38 (10H, м), 2,77-3,02 (2H, м), 3,12-4,15 (11H, м), 4,52-4,73 (1H, м), 7,41-7,77 (3H, м), 8,18-8,40 (3H, м), 8,42-8,61 (1H, м), 9,36-9,63 (1H, м)
Таблица 1-10
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
37
<img file="00000062.tif" he="40" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,58-0,73 (2H, м), 0,92-1,04 (2H, м), 1,55-1,70 (2H, м), 1,74-1,98 (7H, м), 2,02-2,36 (2H, м), 2,73-3,02 (4H, м), 3,19-3,33 (2H, м), 3,45-4,32 (8H, м), 4,53-4,72 (1H, м), 6,44-6,62 (1H, м), 7,42-7,79 (5H, м), 8,62 (1H, ушир.с), 8,72 (1H, ушир.с)
38
<img file="00000063.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,58-0,74 (2H, м), 0,92-1,06 (2H, м), 1,47-1,68 (2H, м), 1,78-2,56 (8H, м), 2,62-3,03 (4H, м), 2,77 (6H, с), 3,24-3,94 (10H, м), 4,54-4,70 (1H, м), 7,42-7,62 (2H, м), 7,63-7,79 (3H, м), 10,2-10,4 (1H, м)
39
<img file="00000064.tif" he="33" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,84 (2H, м), 1,02-1,14 (2H, м), 1,31-1,46 (2H, м), 1,71-2,45 (9H, м), 1,97 (3H, с), 2,81-3,00 (4H, м), 3,42-4,10 (10H, м), 4,44-4,61 (1H, м), 5,29-5,43 (1H, м), 7,33-7,72 (5H, м)
40
<img file="00000065.tif" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,83 (2H, м), 1,00-1,13 (2H, м), 1,68-2,46 (13H, м), 2,81-3,00 (2H, м), 3,28-4,10 (10H, м), 4,36-4,63 (2H, м), 5,61-5,72 (1H, м), 7,31-7,70 (5H, м)
Таблица 1-11
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
41
<img file="00000066.tif" he="31" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,58-0,71 (2H, м), 0,92-1,03 (2H, м), 1,76-2,36 (8H, м), 2,70-2,80 (6H, ушир.с), 2,81-3,03 (2H, м), 3,24-3,92 (13H, м), 4,52-4,71 (1H, м), 7,41-7,77 (5H, м), 10,76-10,91 (1H, ушир.с)
42
<img file="00000067.tif" he="38" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,58-0,74 (2H, м), 0,92-1,05 (2H, м), 1,60-2,00 (9H, м), 2,03-2,38 (2H, м), 2,65-3,93 (15H, м), 4,04-4,24 (2H, м), 4,51-4,73 (1H, м), 6,28-6,65 (1H, м), 7,41-7,81 (5H, м), 9,88 (1H, ушир.с)
43
<img file="00000068.tif" he="41" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,83 (2H, м), 1,02-1,15 (2H, м), 1,22-1,38 (2H, м), 1,70-2,26 (11H, м), 2,28-2,46 (1H, м), 2,67-2,79 (1H, м), 2,86-3,04 (2H, м), 3,10-3,24 (1H, м), 3,40-4,21 (9H, м), 4,32-4,45 (1H, м), 4,47-4,64 (2H, м), 7,32-7,72 (5H, м)
44
<img file="00000069.tif" he="37" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,85 (2H, м), 1,02-1,18 (2H, м), 1,70-2,57 (11H, м), 2,91-3,08 (2H, м), 3,38-4,13 (11H, м), 4,74-4,66 (1H, м), 7,32-7,76 (5H, м)
Таблица 1-12
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
45
<img file="00000070.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,65-0,85 (2H, м), 0,96-1,17 (2H, м), 1,65-1,95 (3H, м), 1,96-2,22 (3H, м), 1,99 (3H, с), 2,25-2,48 (1H, м), 2,81-3,02 (2H, м), 3,38-3,5 (0,6H, м), 3,54-4,14 (8,4H, м), 4,19-4,37 (2H, м), 4,43-4,72 (2H, м), 6,24-6,40 (1H, м), 7,32-7,40 (1H, м), 7,41-7,61 (3H, м), 7,62-7,70 (1H, м)
46
<img file="00000071.tif" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,88 (2H, м), 1,02-1,17 (2H, м), 1,71-1,87 (1H, м), 1,88-2,45 (6H, м), 2,48-2,60 (2H, м), 2,90-3,06 (2H, м), 3,43-4,11 (11H, м), 4,49-4,66 (1H, м), 7,33-7,72 (5H, м)
47
<img file="00000072.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,81 (2H, м), 1,01-1,12 (2H, м), 1,71-1,82 (1H, м), 1,83-1,96 (3H, м), 1,99-2,25 (3H, м), 2,26-2,43 (1H, м), 2,93-3,08 (2H, м), 3,41-4,00 (6H, м), 4,00-4,20 (2H, м), 4,49-4,64 (1H, м), 4,85-4,97 (1H, м), 7,30-7,70 (5H, м)
48
<img file="00000073.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,86 (2H, м), 1,01-1,17 (2H, м), 1,71-2,45 (7H, м), 2,86-3,06 (2H, м), 3,42-4,12 (11H, м), 4,49-4,67 (1H, м), 7,31-7,73 (5H, м)
Таблица 1-13
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
49
<img file="00000074.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,83 (2H,м), 0,92-1,02 (6H, м), 1,02-1,13 (2H, м), 1,22-1,33 (2H, м), 1,71-1,98 (4H,м), 1,99-2,45 (4H, м), 2,88-3,08 (2H, м), 3,14-3,28 (1H, ушир.с), 3,38-4,24 (8H, м), 4,47-4,73 (2H, м), 7,32-7,72 (5H, м)
50
<img file="00000075.tif" he="48" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,63-0,81 (2H, м), 0,96-1,13 (2H, м), 1,60-1,81 (3H, м), 1,90-2,21 (3H, м), 2,26-2,46 (1H, м), 2,72-2,98 (4H, м), 3,38-4,13 (9H, м), 4,37-4,59 (1H, м), 4,94-5,04 (1H, м), 7,16-7,73 (10H, м)
51
<img file="00000076.tif" he="50" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,82 (2H, м), 1,00-1,12 (2H, м), 1,69-1,85 (3H, м), 1,96-2,22 (3H, м), 2,25-2,45 (1H, м), 2,84-3,01 (2H, м), 3,39-3,50 (2H, м), 3,54-4,27 (7H, м), 4,41-4,61 (1H, м), 4,93-5,04 (1H, м), 5,38-5,55 (1H, м), 7,23-7,73 (10H, м)
52
<img file="00000077.tif" he="47" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,79 (2H, м), 0,89-0,99 (6H, м), 1,02-1,12 (2H, м), 1,31-1,43 (2H, м), 1,60-1,85 (4H, м), 2,00-2,20 (3H, м), 2,25-2,45 (1H, м), 2,81-3,00 (2H, м), 3,39-4,21 (10H, м), 4,42-4,60 (1H, м), 4,79-4,92 (1H, м), 7,30-7,73 (5H, м)
Таблица 1-14
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
53
<img file="00000078.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,66-0,83 (2H, м), 1,00-1,14 (2H, м), 1,67-1,90 (3H, м), 1,98-2,27 (3H, м), 2,27-2,24 (1H, м), 2,98-3,14 (2H, м), 3,42-4,11 (5H, м), 4,22-4,40 (2H, м), 4,50-4,66 (1H, м), 6,78-6,88 (1H, м), 6,98-7,13 (3H, м), 7,14-7,21 (1H, м), 7,34-7,61 (4H, м), 7,64-7,73 (1H, м), 9,24-9,36 (1H, м)
54
<img file="00000079.tif" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,67-0,85 (2H, м), 0,97-1,16 (2H, м), 1,51-2,46 (15H, м), 2,84-3,07 (2H, м), 3,42-4,19 (9H, м), 4,47-4,64 (1H, м), 4,65-4,75 (1H, м), 5,14-5,24 (1H, м), 7,31-7,73 (5H, м)
55
<img file="00000080.tif" he="37" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,61-0,85 (2H, м), 0,95-1,18 (2H, м), 1,36-2,25 (7H, м), 2,25-2,44 (1H, м), 2,76-3,05 (2H, м), 3,38-3,47 (0,5H, м), 3,52-3,91 (3,5H, м), 3,95-4,31 (3H, м), 4,34-4,60 (1H, м), 7,29-7,73 (8H, м), 8,00-8,13 (2H, м)
56
<img file="00000081.tif" he="41" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,63-0,83 (2H, м), 0,98-1,16 (2H, м), 1,65-1,91 (3H, м), 1,92-2,23 (3H, м), 2,24-2,50 (1H, м), 2,80-3,05 (2H, м), 3,16-3,34 (3H, м), 3,39-3,51 (0,6H, м), 3,52-4,13 (5,4H, м), 4,19-4,43 (2H, м), 4,44-4,64 (1H, м), 7,30-7,39 (1H, м), 7,41-7,60 (3H, м), 7,61-7,70 (1H, м)
Таблица 1-15
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
57
<img file="00000082.tif" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,64-0,83 (2H, м), 0,98-1,15 (2H, м), 1,65-1,94 (3H, м), 1,94-2,25 (3H,м), 2,25-2,45 (1H, м), 2,77-3,05 (2H, м), 3,43-4,07 (8H, м), 4,11-4,45 (2H, м), 4,45-4,65 (1H, м), 7,30-7,72 (5H, м)
58
<img file="00000083.tif" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,67-0,84 (2H, м), 1,03-1,15 (2H, м), 1,69-2,59 (8H, м), 2,86-3,11 (2H, м), 3,38-4,13 (7H, м), 4,19-4,44 (4H, м), 4,48-4,66 (1H, м), 7,30-7,74 (5H, м)
59
<img file="00000084.tif" he="38" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,64-0,87 (2H, м), 0,99-1,18 (2H, м), 1,72-1,86 (1H, м), 1,87-1,99 (2H, м), 2,06-2,47 (4H, м), 2,63-3,23 (10H, м), 3,26-3,42 (2H, м), 3,43-4,13 (3H, м), 4,20-4,75 (5H, м), 7,33-7,39 (1H, м), 7,40-7,63 (3H, м), 7,64-7,69 (1H, м), 12,69 (1H, ушир.с)
60
<img file="00000085.tif" he="40" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,72-0,83 (2H, м), 1,07-1,23 (2H, м), 1,35-1,56 (1H, м), 1,79-2,00 (4H, м), 2,06-2,45 (6H, м), 2,68-3,20 (4H, м), 3,27-3,41 (2H, м), 3,43-4,08 (9H, м), 4,22-4,48 (2H, м), 4,58-4,82 (3H, м), 7,34-7,40 (1H, м), 7,44-7,50 (1H, м), 7,53-7,60 (1H, м), 7,65-7,72 (2H, м), 12,22 (1H, ушир.с)
Таблица 1-16
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
61
<img file="00000086.tif" he="41" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,88 (2H, м), 1,03-1,21 (2H, м), 1,79-2,01 (3H, м), 2,01-2,32 (7H, м), 2,33-2,45 (1H, м), 2,81-3,12 (2H, м), 3,11-4,14 (9H, м), 4,15-4,49 (2H, м), 4,54-4,75 (1H, м), 4,92-5,09 (1H, м), 7,33-7,41 (1H, м), 7,44-7,61 (2H, м), 7,63-7,75 (2H, м), 9,45-9,81 (2H, м)
62
<img file="00000087.tif" he="40" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,87 (2H, м), 1,04-1,21 (2H, м), 1,78-2,01 (3H, м), 2,03-2,49 (7H, м), 2,50-2,68 (1H, м), 2,72-3,14 (7H, м), 3,23-4,07 (7H, м), 4,17-4,44 (2H, м), 4,57-4,75 (1H, м), 4,76-4,89 (0,5H, м), 5,01-5,09 (0,5H, м), 7,33-7,41 (1H, м), 7,43-7,52 (1H, м), 7,52-7,61 (1H, м), 7,62-7,73 (2H, м), 12,38-12,70 (1H, м)
63
<img file="00000088.tif" he="42" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,66-0,85 (2H, м), 0,99-1,16 (2H, м), 1,57-2,25 (13H, м), 2,26-2,46 (1H, м), 2,79-3,11 (2H, м), 3,27-3,54 (2,6H, м), 3,55-4,12 (6,4H, м), 4,14-4,66 (3H, м), 4,85-5,00 (1H, м), 7,31-7,40 (1H, м), 7,41-7,61 (3H, м), 7,62-7,71 (1H, м)
64
<img file="00000089.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,64-0,87 (4H, м), 0,91-1,18 (4H, м), 1,70-1,86 (2H, м), 1,88-2,48 (6H, м), 2,65-2,89 (1H, м), 3,13-3,39 (1H, м), 3,41-4,13 (5H, м), 4,27-4,89 (3H, м), 7,31-7,76 (5H, м)
Таблица 1-17
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
65
<img file="00000090.tif" he="42" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,87 (2H, м), 1,01-1,16 (2H, м), 1,69-1,86 (1H, м), 1,90-2,49 (6H, м), 2,85-3,02 (1H, м), 3,07-3,26 (1H, м), 3,40-4,12 (7H, м), 4,16-4,29 (2H, м), 4,54-4,82 (2H, м), 7,31-7,77 (5H, м)
66
<img file="00000091.tif" he="40" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,63-0,83 (2H, м), 0,98-1,10 (2H, м), 1,12-1,23 (2H, м), 1,38-1,51 (2H, м), 1,66-2,22 (6H, м), 2,27-2,45 (1H, м), 2,73-3,03 (2H, м), 3,37-4,11 (5H, м), 4,15-4,95 (3H, м), 6,94-7,73 (9H, м)
67
<img file="00000092.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,60-0,74 (2H, м), 0,92-1,06 (2H, м), 1,15-1,20 (1H, м), 1,75-2,36 (4H, м), 2,78-2,87 (6H, ушир.с), 3,14-3,36 (1H, м), 3,40-3,92 (9H, м), 4,22-4,56 (3H, м), 4,64-4,86 (1H, м), 7,40-7,62 (2H, м), 7,64-7,77 (3H, м), 9,61-9,74 (1H, ушир.с)
68
<img file="00000093.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,72-0,84 (2H, м), 1,04-1,16 (2H, м), 1,72-1,86 (1H, м), 1,90-2,28 (8H, м), 2,28-2,45 (1H, м), 2,81-2,96 (1H, м), 3,15-3,29 (1H, м), 3,42-3,51 (0,5H, м), 3,58-4,21 (7,5H, м), 4,58-4,79 (2H, м), 6,58-6,67 (1H, ушир.с), 7,33-7,42 (1H, м), 7,42-7,62 (3H, м), 7,63-7,72 (1H, м)
Таблица 1-18
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
69
<img file="00000094.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,54-0,67 (2H, м), 0,71-0,86 (2H, м), 0,92-1,02 (2H, м), 1,04-1,14 (2H, м), 1,28-1,40 (3H, м), 1,72-1,86 (1H, м), 1,89-2,24 (5H, м), 2,27-2,46 (1H, м), 2,86-3,13 (2H, м), 3,41-4,12 (5H, м), 4,51-4,71 (3H, м), 7,32-7,75 (5H, м)
70
<img file="00000095.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,82 (2H, м), 1,01-1,12 (2H, м), 1,60-1,71 (7H, м), 1,71-2,45 (10H, м), 2,93-3,12 (1H, м), 3,37-4,10 (6H, м), 4,47-4,70 (2H, м), 6,70-6,79 (1H, ушир.с), 7,28-7,71 (5H, м)
71
<img file="00000096.tif" he="35" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,84 (2H, м), 1,02-1,13 (2H, м), 1,29-1,41 (4H, м), 1,71-1,84 (1H, м), 1,89-2,45 (7H, м), 2,76-2,96 (2H, м), 3,16-3,34 (2H, м), 3,39-4,15 (5H, м), 4,56-4,79 (2H, м), 4,85-4,99 (1H, м), 6,55-6,67 (1H, м), 7,31-7,70 (5H, м)
72
<img file="00000097.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,83 (2H, м), 0,84-1,03 (6H, м), 1,03-1,14 (2H, м), 1,22-1,34 (2H, м), 1,71-2,44 (9H, м), 2,76-2,92 (1H, м), 3,17-4,79 (9H, м), 4,84-4,95 (1H, м), 6,19-6,30 (1H, м), 7,31-7,71 (5H, м)
Таблица 1-19
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
73
<img file="00000098.tif" he="41" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,66-0,86 (2H, м), 0,99-1,18 (2H, м), 1,69-1,85 (1H, м), 1,89-2,45 (6H, м), 2,78-2,94 (1H, м), 3,19-3,39 (3H, м), 3,41-3,50 (0,6H, м), 3,56-4,10 (5,4H, м), 4,56-4,83 (2H, м), 7,32-7,40 (1H, м), 7,41-7,61 (3H, м), 7,62-7,71 (1H, м)
74
<img file="00000099.tif" he="27" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,67-0,85 (2H, м), 1,03-1,15 (2H, м), 1,69-1,86 (1H, м), 1,91-2,61 (9H, м), 2,76-2,95 (1H, м), 3,18-4,11 (8H, м), 4,44-4,83 (3H, м), 5,76-5,93 (1H, м), 7,32-7,75 (5H, м)
75
<img file="00000100.tif" he="32" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,82 (2H, м), 1,02-1,13 (2H, м), 1,69-1,84 (1H, м), 1,85-2,01 (6H, м), 2,02-2,23 (2H, м), 2,26-2,46 (1H, м), 2,47-2,60 (2H, м), 2,71-2,84 (1H, м), 3,11-3,26 (1H, м), 3,41-4,10 (8H, м), 4,54-4,68 (1H, м), 4,69-4,82 (1H, м), 6,32-6,40 (1H, ушир.с), 7,31-7,70 (5H, м)
76
<img file="00000101.tif" he="41" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,87 (2H, м), 1,02-1,18 (2H, м), 1,31 (3H, с), 1,33 (3H, с), 1,72-1,88 (1H, м), 1,90-2,48 (6H, м), 2,88-3,10 (2H, м), 3,42-4,15 (8H, м), 4,47-4,75 (3H, м), 7,32-7,74 (5H, м)
Таблица 1-20
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
77
<img file="00000102.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,59-0,74 (2H, м), 0,93-1,05 (2H, м), 1,21-1,32 (1H, м), 1,72-2,34 (5H, м), 2,79-2,98 (1H,м), 3,13-3,34 (1H, м), 3,39-4,36 (9H, м), 4,38-4,55 (1H, м), 4,63-4,84 (1H, м), 7,40-7,60 (2H, м), 7,63-7,74 (3H, м), 8,80-8,18 (3H, ушир.с)
78
<img file="00000103.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,89 (4H, м), 0,97-1,16 (4H, м), 1,71-1,86 (1H, м), 1,88-2,24 (6H, м), 2,27-2,46 (1H, м), 2,90-3,11 (2H, м), 3,41-4,11 (7H, м), 4,54-4,74 (3H, м), 7,33-7,74 (5H, м)
79
<img file="00000104.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,60-0,74 (2H, м), 0,94-1,03 (2H, м), 1,50-1,65 (7H, м), 1,74-2,38 (5H, м), 2,99-3,28 (2H,м), 3,37-3,90 (5H, м), 3,94-4,65 (3H, м), 4,67-4,89 (1H, м), 7,40-7,78 (5H, м), 8,12-8,32 (3H, ушир.с)
80
<img file="00000105.tif" he="40" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,83 (2H, м), 1,02-1,14 (2H, м), 1,70-1,85 (1H, м), 1,85-2,46 (8H, м), 2,49-2,60 (2H, м), 2,69-2,85 (2H, м), 3,13-3,29 (1H, м), 3,41-3,50 (0,5H, м), 3,55-4,14 (7,5H, м), 4,53-4,70 (1H, м), 4,71-4,85 (1H, м), 7,31-7,40 (1H, м), 7,40-7,61 (3H, м), 7,62-7,73 (1H, м)
Таблица 1-21
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
81
<img file="00000106.tif" he="36" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,58-0,74 (2H, м), 0,93-1,10 (2H, м), 1,70-2,48 (12H, м), 2,83-3,03 (1H, м), 3,11-4,08 (9H, м), 4,41-4,85 (2H, м), 7,42-7,53 (2H, м), 7,65-7,78 (3H, м), 9,91-10,05 (1H, ушир.с), 10,12-10,24 (1H, ушир.с)
82
<img file="00000107.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,60-0,75 (2H, м), 0,92-1,03 (2H, м), 1,74-2,17 (11H, м), 2,18-2,35 (1H, м), 2,73-2,87 (3H, м), 2,88-3,90 (10H, м), 4,43-4,56 (1H, м), 4,60-4,85 (1H, м), 7,41-7,76 (5H, м), 9,53-9,70 (1H, ушир.с)
83
<img file="00000108.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,58-0,72 (2H, м), 0,93-1,04 (2H, м), 1,69-2,02 (5H, м), 2,03-2,16 (1H, м), 2,17-2,34 (1H, м), 2,64-2,87 (3H, м), 2,91-3,07 (2H, м), 3,16-3,32 (1H, м), 3,42-3,78 (6H, м), 3,80-3,99 (1H, м), 4,44-4,58 (1H, м), 7,42-7,94 (8H, м)
84
<img file="00000109.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,60-0,73 (2H, м), 0,87-1,10 (8H, м), 1,73-2,17 (8H, м), 2,18-2,34 (1H, м), 2,81-2,98 (1H, м), 3,21-3,37 (1H, м), 3,40-3,92 (4H, м), 4,04-4,19 (1H, м), 4,23-4,41 (1H, м), 4,46-4,61 (1H, м), 4,66-4,85 (1H, м), 7,43-7,61 (2H, м), 7,64-7,77 (3H, м), 8,07-8,24 (3H, м)
Таблица 1-22
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
85
<img file="00000110.tif" he="35" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,60-0,74 (2H, м), 0,92-1,06 (2H, м), 1,72-2,35 (8H, м), 2,53-2,62 (3H, м), 2,80-2,98 (1H, м), 3,18-3,34 (1H, м), 3,42-3,90 (5H, м), 3,98-4,23 (2H, м), 4,40-4,54 (1H, м), 4,66-4,82 (1H, м), 7,42-7,78 (5H, м), 8,77-9,02 (2H, м)
86
<img file="00000111.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,59-0,72 (2H, м), 0,93-1,02 (2H, м), 1,67-1,84 (6H, м), 1,85-2,00 (4H, м), 2,03-2,17 (1H, м), 2,18-2,33 (1H, м), 2,65-2,81 (1H, м), 2,84-3,08 (3H, м), 3,16-3,32 (4H, м), 3,52-3,90 (3H, м), 4,05-4,19 (1H, м), 4,44-4,57 (1H, м), 4,63-4,79 (1H, м), 7,40-7,75 (5H, м), 8,62-8,78 (1H, м), 9,04-9,16 (1H, м)
87
<img file="00000112.tif" he="32" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,84 (2H, м), 1,03-1,12 (2H, м), 1,14-1,22 (7H, м), 1,66-2,24 (6H, м), 2,27-2,54 (2H, м), 2,79-2,96 (1H, м), 3,13-3,27 (1H, м), 3,39-3,50 (1H, м), 3,55-4,18 (6H, м), 4,53-4,79 (2H, м), 6,58-6,61 (1H, м), 7,31-7,71 (5H, м)
88
<img file="00000113.tif" he="33" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,83 (4H, м), 0,92-1,01 (2H, м), 1,01-1,13 (2H, м), 1,45-1,54 (1H, м), 1,68-2,44 (8H, м), 2,80-2,95 (1H, м), 3,12-3,29 (1H, м), 3,41-3,50 (1H, м), 3,57-4,22 (6H, м), 4,56-4,79 (2H, м), 6,68-6,76 (1H, м), 7,31-7,70 (5H, м)
Таблица 1-23
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
89
<img file="00000114.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,82 (2H, м), 1,03-1,14 (2H, м), 1,70-1,84 (1H, м), 1,85-2,25 (12H, м), 2,25-2,42 (1H, м), 2,75-2,95 (1H, м), 3,18-4,21 (9H, м), 4,54-4,78 (2H, м), 4,87-4,97 (1H, м), 7,32-7,71 (5H, м)
90
<img file="00000115.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,85 (2H, м), 1,02-1,16 (2H, м), 1,70-1,86 (1H, м), 1,89-2,45 (6H, м), 2,83-2,96 (1H, м), 2,96-3,03 (3H, м), 3,16-3,31 (1H, м), 3,41-3,50 (0,6H, м), 3,56-4,12 (7,4H, м), 4,57-4,77 (2H, м), 5,35-5,44 (1H, м), 7,32-7,40 (1H, м), 7,41-7,61 (3H, м), 7,62-7,71 (1H, м)
91
<img file="00000116.tif" he="34" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,81 (2H, м), 1,04-1,12 (2H, м), 1,62-2,44 (11H, м), 2,09 (3H, ушир.с), 2,66-2,82 (3H, м), 3,05-3,17 (1H, м), 3,18-3,31 (1H, м), 3,39-3,50 (1H, м), 3,55-3,99 (5H, м), 4,00-4,15 (1H, м), 4,51-4,70 (2H, м), 4,71-4,84 (1H, м), 7,31-7,70 (5H, м)
92
<img file="00000117.tif" he="36" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,59-0,72 (2H, м), 0,93-1,05 (2H, м), 1,67-2,02 (11H, м), 2,04-2,16 (1H, м), 2,18-2,34 (1H, м), 2,66-2,75 (3H, ушир.с), 2,86-3,01 (2H, м), 3,09-3,32 (1H, м), 3,36-3,91 (6H, м), 3,99-4,16 (1H, м), 4,44-4,58 (2H, м), 4,63-4,80 (1H, м), 7,43-7,76 (5H, м), 10,21-10,33 (1H, м)
Таблица 1-24
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
93
<img file="00000118.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,84 (2H, м), 1,03-1,12 (2H, м), 1,14-1,22 (7H, м), 1,66-2,24 (6H, м), 2,27-2,54 (2H, м), 2,79-2,96 (1H, м), 3,13-3,27 (1H, м), 3,39-3,50 (1H, м), 3,55-4,18 (6H, м), 4,53-4,79 (2H, м), 6,58-6,61 (1H, м), 7,31-7,71 (5H, м)
94
<img file="00000119.tif" he="30" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,57-0,73 (2H, м), 0,90-1,05 (2H, м), 1,82-2,53 (8H, м), 3,23-3,79 (6H, м), 3,81-4,24 (4H, м), 4,63-4,97 (1H, м), 7,39-7,77 (6H, м), 7,98-8,17 (1H, м), 9,99-10,27 (1H, м)
95
<img file="00000120.tif" he="27" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,59-0,75 (2H, м), 0,91-1,07 (2H, м), 1,82-2,46 (8H, м), 2,64-2,76 (3H, м), 3,21-3,99 (10H, м), 4,61-4,82 (1H, м), 7,41-7,79 (5H, м), 8,48-8,69 (1H, м), 9,99-10,24 (1H, м)
96
<img file="00000121.tif" he="44" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,61-0,82 (2H, м), 1,02-1,18 (2H, м), 1,69 (6H, с), 1,70-1,84 (1H, м), 2,05-2,23 (3H, м), 2,29-2,46 (1H, м), 3,03-4,07 (11H, м), 5,02 (1H, ушир.с), 5,74 (1H, ушир.с), 7,34-7,41 (1H, м), 7,44-7,50 (1H, м), 7,51-7,60 (2H, м), 7,65-7,70 (1H, м), 9,13 (1H, ушир.с), 11,80 (1H, ушир.с)
Таблица 1-25
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
97
<img file="00000122.tif" he="41" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,58-0,77 (2H, м), 0,90-1,06 (2H, м), 1,83-1,98 (1H, м), 2,04-2,74 (6H, м), 3,07-3,96 (13H, м), 4,64-4,97 (1H, м), 7,20-7,85 (7H, м), 10,09-10,49 (1H, м)
98
<img file="00000123.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,30-0,49 (2H, м), 0,56-0,76 (4H, м), 0,88-1,05 (2H, м), 1,07-1,22 (1H, м), 1,81-1,98 (1H, м), 1,99-2,38 (6H, м), 2,88-3,04 (2H, м), 3,09-3,26 (2H, м), 3,41-3,95 (7H, м), 4,58-4,86 (1H, м), 7,34-7,85 (5H, м), 10,17-10,53 (1H, м)
99
<img file="00000124.tif" he="40" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,60-0,74 (2H, м), 0,75-0,85 (2H, м), 0,93-1,04 (2H, м), 1,12-1,23 (2H, м), 1,86-2,54 (7H, м), 2,71-2,82 (1H, м), 3,28-3,92 (9H, м), 4,66-4,83 (1H, м), 7,42-7,77 (5H, м), 10,60-10,79 (1H, м)
100
<img file="00000125.tif" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,57-0,75 (2H, м), 0,91-1,05 (2H, м), 1,82-2,53 (7H, м), 2,85-3,01 (6H, м), 3,18-4,44 (11H, м), 4,62-4,83 (1H, м), 7,41-7,78 (5H, м), 9,66-9,97 (1H, ушир.)
Таблица 1-26
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
101
<img file="00000126.tif" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,59-0,75 (2H, м), 0,91-1,06 (2H, м), 1,84-2,00 (1H, м), 2,03-2,45 (6H, м), 3,15-3,95 (9H, м), 4,06-4,23 (2H, м), 4,63-4,83 (1H, м), 7,41-7,80 (5H, м)
102
<img file="00000127.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,59-0,75 (2H, м), 0,91-1,06 (2H, м), 1,46-1,62 (4H, м), 1,84-2,60 (7H, м), 3,23-3,94 (7H,м), 4,16-4,32 (1H, м), 4,51-5,06 (2H, м), 7,40-7,79 (6H, м), 10,11-10,42 (1H, ушир.с)
103
<img file="00000128.tif" he="40" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,60-0,73 (2H, м), 0,92-1,04 (2H, м), 1,43-1,54 (3H, м), 2,00-2,58 (8H, м), 3,14-4,17 (9H, м), 4,68-4,85 (1H, м), 7,42-7,79 (6H, м), 8,08-8,20 (1H, м), 10,09 (1H, ушир.с)
104
<img file="00000129.tif" he="41" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,61-0,75 (2H, м), 0,94-1,06 (2H, м), 1,22-1,38 (6H, м), 1,82-2,62 (7H, м), 3,13-3,96 (11H, м), 4,69-4,95 (1H, м), 7,38-7,82 (6H, м), 9,23-9,88 (1H, м)
Таблица 1-27
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
105
<img file="00000130.tif" he="40" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,59-0,75 (2H, м), 0,93-1,06 (2H, м), 1,22-1,38 (6H, м), 1,83-1,98 (1H, м), 1,99-2,62 (6H, м), 3,14-3,94 (11H, м), 4,69-4,93 (1H, м), 7,27-7,80 (7H, м), 9,05-9,52 (1H, м)
106
<img file="00000131.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,56-0,77 (2H, м), 0,91-1,07 (2H, м), 1,15-1,39 (4H, м), 1,82-2,62 (7H, м), 3,13-4,03 (11H, м), 4,63-4,97 (1H, м), 7,06-7,32 (2H, м), 7,40-7,81 (5H, м), 9,76-10,08 (1H, м)
107
<img file="00000132.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,61-0,74 (2H, м), 0,93-1,04 (2H, м), 1,13-1,21 (2H, м), 1,25-1,34 (2H, м), 1,85-1,98 (1H, м), 2,01-2,54 (6H, м), 3,08-3,92 (16H, м), 4,64-4,84 (1H, м), 7,43-7,78 (6H, м), 9,57-9,92 (1H, м)
108
<img file="00000133.tif" he="42" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,67-0,82 (2H, м), 1,01-1,14 (2H, м), 1,66-1,83 (1H, м), 1,94-2,44 (6H, м), 3,18-3,49 (2H, м), 3,54-4,20 (7H, м), 4,53-4,70 (1H, м), 7,28-7,72 (5H, м)
Таблица 1-28
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
109
<img file="00000134.tif" he="47" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,65-0,83 (2H, м), 0,99-1,11 (2H, м), 1,68-1,83 (1H, м), 1,91-2,45 (6H, м), 3,04-3,20 (2H, м), 3,38-4,11 (9H, м), 4,47-4,66 (1H, м), 7,72-8,35 (5H, м)
110
<img file="00000135.tif" he="48" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,64-0,88 (2H, м), 0,98-1,21 (2H, м), 1,66-1,88 (1H, м), 1,89-2,54 (9H, м), 2,94-3,17 (1H, м), 3,26-3,53 (1,5H, м), 3,54-4,21 (5,5H, м), 4,58-4,93 (2H, м), 7,29-7,75 (5H, м)
111
<img file="00000136.tif" he="46" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,62-0,83 (2H, м), 0,97-1,17 (2H, м), 1,63-1,95 (3H, м), 1,96-2,24 (3H, м), 2,25-2,47 (1H, м), 2,97-3,19 (5H, м), 3,40-3,49 (0,5H, м), 3,55-4,26 (6,5H, м), 4,46-4,69 (1H, м), 5,54-5,76 (1H, м), 7,30-7,60 (4H, м), 7,61-7,73 (1H, м)
112
<img file="00000137.tif" he="48" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,60-0,81 (2H, м), 0,98-1,16 (2H, м), 1,62-1,82 (3H, м), 1,93-2,25 (3H, м), 2,26-2,47 (1H, м), 2,90-3,08 (2H, м), 3,35-3,50 (0,5H, м), 3,53-4,09 (4,5H, м), 4,17-4,34 (2H, м), 4,45-4,65 (1H, м), 5,94-6,14 (2H, м), 7,29-7,61 (4H, м), 7,62-7,74 (1H, м)
Таблица 1-29
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
113
<img file="00000138.tif" he="43" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,87 (2H, м), 1,03-1,18 (2H, м), 1,71-2,47 (7H, м), 3,00-3,18 (2H, м), 3,42-4,17 (7H, м), 4,56-4,75 (1H, м), 6,85-6,97 (2H, м), 7,32-7,71 (5H, м), 7,92-8,00 (2H, м)
114
<img file="00000139.tif" he="41" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,87 (2H, м), 1,02-1,19 (2H, м), 1,74-2,50 (7H, м), 2,81-3,19 (2H, м), 3,44-4,14 (7H, м), 4,48-4,80 (1H, м), 7,07-7,85 (9H, м)
115
<img file="00000140.tif" he="41" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,59-0,77 (2H, м), 0,92-1,08 (2H, м), 1,87-2,36 (7H, м), 3,08-3,94 (9H, м), 4,60-4,81 (1H, м), 6,16-6,29 (1H, м), 7,38-7,80 (6H, м), 12,25(1H, широкий синглет)
116
<img file="00000141.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,62-0,73 (2H, м), 0,96-1,04 (2H, м), 1,87-2,33 (7H, м), 3,18-3,32 (3H, м), 3,44-3,91 (4H, м), 3,97-4,10 (2H, м), 4,66-4,80 (1H, м), 7,41-7,60 (2H, м), 7,63-7,78 (4H, м), 12,6 (1H, ушир.с)
Таблица 1-30
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
117
<img file="00000142.tif" he="27" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,59-0,77 (2H, м), 0,93-1,08(2H, м), 1,88-2,39 (10H, м), 3,21-4,12 (11H, м), 4,64-4,84 (1H, м), 7,41-7,80 (5H, м)
118
<img file="00000143.tif" he="27" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,60-0,75 (2H, м), 0,89-1,09 (6H, м), 1,86-2,36 (8H, м), 3,11-4,11 (11H, м), 4,61-4,82 (1H, м), 7,41-7,80 (5H, м)
119
<img file="00000144.tif" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,60-0,76 (2H, м), 0,92-1,06 (2H, м), 1,88-2,38 (8H, м), 3,15-4,15 (10H, м), 4,42-4,53 (2H, м), 4,63-4,82 (1H, м), 7,39-7,79 (6H, м)
120
<img file="00000145.tif" he="28" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,58-0,77 (2H, м), 0,92-1,06 (2H, м), 1,85-2,41 (7H, м), 3,11-4,10 (9H, м), 4,31-5,07 (2H, м), 7,41-7,79 (5H, м), 13,3-13,5 (1H, м)
Таблица 1-31
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
121
<img file="00000146.tif" he="35" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,72-0,87 (2H, м), 1,05-1,15 (2H, м), 1,49-2,48 (7H, м), 3,05-3,22 (2H, м), 3,40-4,14 (5H, м), 4,20-4,36 (2H, м), 4,52-4,73 (1H, м), 6,60-6,71 (1H, м), 6,94-7,16 (3H, м), 7,33-7,72 (5H, м), 8,04-8,14 1H, м)
122
<img file="00000147.tif" he="38" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,57-0,66 (2H, м), 0,66-0,84 (4H, м), 1,01-1,13 (2H, м), 1,32-1,45 (3H, м), 1,55-2,48 (7H, м), 2,81-3,00 (2H, м), 3,41-4,15 (5H, м), 4,44-4,63 (2H, м), 4,85-4,96 (1H, м), 7,33-7,71 (6H, м)
123
<img file="00000148.tif" he="39" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,82 (2H, м), 1,02-1,13 (2H, м), 1,13-1,22 (6H, м),1,55-2,47 (8H, м), 2,84-3,01 (2H, м), 3,41-4,34 (9H, м), 4,45-4,63 (1H, м), 7,30-7,71 (6H, м)
124
<img file="00000149.tif" he="35" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,72-0,87 (2H, м), 1,04-1,17 (2H, м), 1,53-2,46 (7H, м), 3,05-3,21 (2H, м), 3,42-4,11 (5H, м), 4,20-4,35 (2H, м), 4,55-4,71 (1H, м), 6,62-6,70 (1H, м), 6,93-7,16 (3H, м), 7,33-7,72 (5H, м), 8,04-8,14 (1H, м)
Таблица 1-32
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
125
<img file="00000150.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,84 (2H, м), 1,03-1,13 (2H, м), 1,13-1,21 (6H, м), 1,55-2,47 (8H, м), 2,84-3,01 (2H, м), 3,41-4,31 (9H, м), 4,45-4,63 (1H, м), 7,33-7,72 (6H, м)
126
<img file="00000151.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,58-0,66 (2H, м), 0,66-0,83 (4H, м), 1,02-1,11 (2H, м), 1,36-1,43 (3H, м), 1,53-2,46 (7H, м), 2,83-2,99 (2H, м), 3,41-4,15 (5H, м), 4,45-4,61 (2H, м), 4,85-4,92 (1H, м), 7,32-7,72 (6H, м)
127
<img file="00000152.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,56-0,86 (4H, м), 1,32-1,43 (3H, м), 1,85-2,12 (6H, м), 2,28-2,39 (1H, м), 3,09-3,26 (2H, м), 3,31-4,94 (6H, м), 4,74-4,91 (3H, м), 6,30 (1H, широкий синглет), 6,69-6,75 (1H, м), 7,07-7,37 (4H, м), 7,53-7,62 (1H, м), 8,40-8,50 (2H, м)
128
<img file="00000153.tif" he="37" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) δ: 0,56-0,88 (4H, м), 1,32-1,48 (3H, м), 1,85-2,12 (6H, м), 2,28-2,39 (1H, м), 3,09-3,24 (2H, м), 3,30-4,95 (6H, м), 4,73-4,93 (3H, м), 5,81 (1H, широкий синглет), 6,64-6,73 (1H, м), 7,06-7,40 (4H, м), 7,50-7,67 (1H, м), 8,39-8,49 (2H, м)
Таблица 1-33
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
129
<img file="00000154.tif" he="40" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d<sub>6</sub>) δ: 0,66-0,69 (2H, м), 0,99-1,01 (2H, м), 1,91-2,33 (7H, м), 3,11-3,14 (2H, м), 3,46-3,89 (5H, м), 4,49-4,52 (2H, м), 4,75-4,77 (1H, м), 7,48-7,74 (6H, м), 7,85-7,90 (1H, м), 8,17 (1H, ушир.с), 8,43-8,45 (1H, м)
130
<img file="00000155.tif" he="41" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,65-0,79 (2H, м), 0,94-1,10 (2H, м), 1,63-2,44 (12H, м), 3,38-4,10 (5H, м), 4,32-4,51 (1H, м), 5,33 (1H, ушир.), 5,51 (1H, ушир.), 7,27-7,70 (5H, м)
131
<img file="00000156.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,62-0,82 (2H, м), 0,95-1,10 (2H, м), 1,23-1,39 (2H, м), 1,65-2,45 (8H, м), 3,40-4,10 (6H, м), 4,26-4,60 (4H, м), 7,27-7,71 (6H, м)
132
<img file="00000157.tif" he="40" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,67-0,79 (2H, м), 0,84-0,92 (2H, м), 1,06-1,15 (2H, м), 1,22-1,35 (3H, м), 1,73-2,49 (8H, м), 3,05-3,19 (1H, м), 3,39-3,55 (1H, м), 3,61-4,17 (3H, м), 4,46-4,61 (1H, м), 7,33-7,71 (5H, м)
Таблица 1-34
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
133
<img file="00000158.tif" he="31" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,95 (4H, м), 1,38-1,47 (3H, м), 1,61-1,88 (2H, м), 1,99-2,29 (3H, м), 2,34-2,50 (1H, м), 2,94-3,12 (2H, м), 3,36-4,18 (5H, м), 4,25-4,40 (2H, м), 4,54-4,72 (1H, м), 6,99-7,33 (2H, м), 7,44-7,65 (6H, м), 8,44-8,61 (2H, м)
134
<img file="00000159.tif" he="31" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,89-1,05 (2H, м), 1,22-1,34 (2H, м), 1,94-2,44 (6H, м), 3,05-3,21 (2H, м), 3,28-3,39 (3H, м), 3,42-4,11 (5H, м), 4,20-4,35 (2H, м), 4,77-4,93 (1H, м), 6,62-6,71 (1H, м), 6,93-7,18 (3H, м), 7,32-7,72 (5H, м), 8,05-8,14 (1H, м)
135
<img file="00000160.tif" he="38" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,57-0,95 (4H, м), 1,34-1,54 (3H, м), 1,83-2,08 (2H, м), 2,18-2,41 (2H, м), 2,45-2,61 (1H, м), 2,73-2,92 (1H, м), 3,02-3,24 (2H, м), 3,51-4,86 (7H, м), 6,60-6,78 (1H, м), 6,93-7,18 (3H, м), 7,20-7,46 (5H, м), 7,46-7,57 (1H, м), 8,01-8,15 (1H, м)
136
<img file="00000161.tif" he="31" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,81 (2H, м), 1,00-1,14 (2H, м), 1,71-1,85 (1H, м), 1,93-2,43 (6H, м), 3,05-3,19 (2H, м), 3,40-4,10 (5H, м), 4,20-4,33 (2H, м), 4,55-4,69 (1H, м), 6,48-6,57 (1H, м), 6,81-6,92 (2H, м), 7,17-7,45 (4H, м), 7,50-7,60 (1H, м), 7,94-8,03 (1H, м)
137
<img file="00000162.tif" he="26" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,83 (2H, м), 1,01-1,14 (2H, м), 1,75-1,86 (1H, м), 1,94-2,36 (6H, м), 2,37-2,49 (1H, м), 3,07-3,20 (2H, м), 3,40-4,14 (4H, м), 4,22-4,34 (2H, м), 4,57-4,71 (1H, м), 6,61-6,70 (1H, м), 6,93-7,03 (1H, м), 7,03-7,17 (3H, м), 7,51-7,70 (2H, м), 8,02-8,15 (1H, м), 8,28-8,37 (1H, ушир.с)
Таблица 1-35
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
138
<img file="00000163.tif" he="38" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,94 (6H, с), 1,33 (6H, с), 2,03-2,11 (4H, м), 2,36-2,39 (2H, м), 3,07-3,09 (2H, м), 3,37-3,76 (4H, м), 3,89-3,96 (1H, м), 4,28-4,32 (4H, м), 6,65 (1H, с), 7,01-7,08 (3H, м), 7,24-7,32 (1H, м), 7,53-7,63 (2H, м), 8,07-8,09 (1H, м), 8,53-8,57 (2H, м)
139
<img file="00000164.tif" he="32" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 1,25-1,48 (3H, м), 1,69-2,48 (13H, м), 2,85-3,19 (3H, м), 3,33-4,41 (8H, м), 6,59-6,69 (1H, м), 6,89-7,14 (3H, м), 7,23-7,36 (1H, м), 7,43-7,68 (2H, м), 8,05 (1H, т, J = 8,1 Hz), 8,44-8,59 (2H, м)
140
<img file="00000165.tif" he="34" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,67-0,83 (2H, м), 1,01-1,15 (2H, м), 1,72-1,86 (1H, м), 1,92-2,43 (6H, м), 3,03-3,20 (2H, м), 3,36-4,11 (5H, м), 4,20-4,34 (2H, м), 4,55-4,71 (1H, м), 6,66 (1H, ушир.с), 6,93-7,16 (3H, м), 7,20-7,42 (4H, м), 7,48-7,63 (1H, м), 8,03-8,14 (1H, м)
141
<img file="00000166.tif" he="29" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,66-0,80 (2H, м), 1,00-1,12 (2H, м), 1,58-1,82 (3H, м), 1,97-2,23 (3H, м), 2,27-2,47 (1H, м), 2,90-3,06 (2H, м), 3,40-4,11 (5H, м), 4,24-4,41 (2H, м), 4,46-4,62 (1H, м), 7,32-7,73 (10H, м)
142
<img file="00000167.tif" he="29" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 0,57-0,74 (2H, м), 0,81-1,03 (8H, м), 1,79-2,36 (8H, м), 2,82-2,90 (8H, м), 3,44-3,92 (9H, м), 4,50-4,70 (1H, с), 7,42-7,53 (2H, м), 7,55-7,61 (1H, м), 7,66-7,78 (2H, м)
Таблица 1-36
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
143
<img file="00000168.tif" he="39" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,62-0,84 (2H, м), 0,91-1,17 (2H, м), 1,67-1,88 (1H, м), 1,91-2,08 (2H, м), 2,14-2,42 (2,5H, м), 2,43-2,56 (0,5H, м), 2,57-2,72 (1H, м), 2,88-3,21 (5H, м), 3,45-3,61 (0,6H, м), 3,64-3,91 (2H, м), 3,98-4,13 (1H, м), 4,19-4,36 (2,4H, м), 4,53-4,72 (1H, м), 6,63-6,79 (1H, м), 6,89-7,18 (3H, м), 7,40-7,64 (4H, м), 7,75-7,93 (1H, м), 8,00-8,13 (1H, м)
144
<img file="00000169.tif" he="31" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,97 (2H, м), 0,97-1,35 (2H, м), 1,85-2,54 (6H, м), 2,87-3,21 (2H, м), 3,21-4,14 (7H, м), 4,16-4,46 (2H, м), 4,51-4,79 (1H, м), 5,98-6,35 (1H, м), 6,56-6,78 (1H, м), 6,85-7,20 (3H, м), 7,20-7,79 (5H, м), 7,95-8,16 (1H, м)
145
<img file="00000170.tif" he="32" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,84 (2H, м), 1,01-1,16 (2H, м), 1,68-1,85 (1H, м), 1,88-2,46 (6H, м), 3,02-3,19 (2H, м), 3,40-4,11 (5H, м), 4,24-4,41 (2H, м), 4,53-4,71 (1H, м), 6,82-6,91 (1H, м), 7,30-7,72 (7H, м)
146
<img file="00000171.tif" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,99 (4H, м), 1,15-1,31 (6H, м), 1,35-1,52 (3H, м), 1,73-1,98 (2H, м), 1,98-2,47 (4H, м), 2,86-3,08 (2H, м), 3,42-4,11 (6H, м), 4,12-4,31 (2H, м), 4,53-4,72 (1H, м), 7,08-7,21 (1H, м), 7,30-7,40 (1H, м), 7,41-7,61 (3H, м), 7,61-7,74 (1H, м)
147
<img file="00000172.tif" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (300 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,64-0,81 (2H, м), 0,96-1,13 (2H, м), 1,55-1,93 (3H, м), 1,95-2,44 (4H, м), 2,84-3,02 (2H, м), 3,36-4,22 (7H, м), 4,30-4,41 (2H, м), 4,43-4,62 (1H, м), 4,83-4,99 (1H, м), 6,91-7,05 (2H, м), 7,17-7,71 (7H, м)
Таблица 1-37
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
148
<img file="00000173.tif" he="29" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,73-0,84 (2H, м), 0,85-0,96 (2H, м), 1,45 (3H, с), 1,84-1,97 (2H, м), 2,01-2,20 (1H, м), 2,26-2,49 (3H, м), 2,97-3,12 (4H, м), 3,37-4,19 (9H, м), 4,61-4,75 (1H, м), 6,86-6,95 (1H, м), 7,08-7,22 (3H, м), 7,25-7,33 (1H, м), 7,48-7,65 (2H, м), 8,46-8,63 (2H, м)
149
<img file="00000174.tif" he="32" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,82 (2H, м), 0,82-0,96 (2H, м), 1,42 (3H, с), 1,79-1,97 (2H, м), 1,98-2,19 (4H, м), 2,93-3,08 (2H, м), 3,33-3,82 (5,5H, м), 3,84-4,01 (1H, м), 4,04-4,23 (2,5H, м), 4,26-4,40 (2H, м), 4,55-4,73 (1H, м), 6,81-6,97 (3H, м), 7,11-7,22 (1H, м), 7,23-7,35 (1H, м), 7,46-7,67 (2H, м), 8,44-8,62 (2H, м)
150
<img file="00000175.tif" he="32" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,85 (2H, м), 1,02-1,18 (2H, м), 1,72-1,87 (1H, м), 1,94-2,46 (6H, м), 3,08-3,26 (2H, м), 3,41-4,11 (5H, м), 4,18-4,33 (2H, м), 4,57-4,75 (1H, м), 6,97-7,07 (1H, м), 7,23-7,61 (5H, м), 7,64-7,72 (1H, м), 8,53-8,60 (1H, м)
151
<img file="00000176.tif" he="33" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,61-0,89 (4H, м), 1,36 (3H, с), 1,55-1,83 (6H, м), 1,89-2,17 (3H, м), 2,32-2,47 (1H, м), 2,59-2,82 (4H, м), 3,33-4,18 (9H, м), 4,38-4,52 (1H, м), 7,03-7,14 (2H, м), 7,16-7,32 (3H, м), 7,43-7,64 (2H, м), 8,44-8,61 (2H, м)
152
<img file="00000177.tif" he="35" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,85 (2H, м), 1,03-1,16 (2H, м), 1,33-1,42 (3H, м), 1,73-1,88 (1H, м), 1,93-2,22 (3H, м), 2,25-2,45 (3H, м), 2,96-3,13 (2H, м), 3,41-4,11 (7H, м), 4,28-4,39 (2H, м), 4,52-4,71 (1H, м), 6,85-6,96 (2H, м), 7,32-7,40 (1H, м), 7,41-7,61 (3H, м), 7,63-7,71 (1H, м), 7,89-7,99 (2H, м)
Таблица 1-38
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
153
<img file="00000178.tif" he="32" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,65-0,79 (2H, м), 1,00-1,09 (2H, м), 1,70-1,97 (3H, м), 2,00-2,26 (3H, м), 2,31-2,47 (1H, м), 2,86-3,05 (2H, м), 3,35-3,53 (1,5H, м), 3,56-3,77 (2H, м), 3,84-3,94 (1H, м), 4,08-4,16 (0,5H, м), 4,25-4,61 (3H, м), 5,14 (2H, с), 7,23-7,40 (6H, м), 7,49-7,61 (2H, м), 8,47-8,57 (2H, м)
154
<img file="00000179.tif" he="34" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,61-0,86 (2H, м), 0,98-1,18 (2H, м), 1,23-1,41 (6H, м), 1,67-1,86 (1H, м), 1,87-2,47 (6H, м), 2,52-2,88 (3H, м), 3,06-3,32 (1H, м), 3,35-4,15 (6H, м), 4,49-4,85 (2H, м), 7,28-7,73 (5H, м)
155
<img file="00000180.tif" he="30" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,62-0,83 (2H, м), 0,97-1,14 (2H, м), 1,66-2,50 (8H, м), 2,78-2,95 (1H, м), 3,16-3,34 (1H, м), 3,37-3,54 (1H, м), 3,57-3,79 (2H, м), 3,83-3,97 (1H, м), 4,09-4,29 (1H, м), 4,54-4,80 (4H, м), 6,89-7,04 (3H, м), 7,21-7,38 (3H, м), 7,48-7,68 (2H, м), 8,42-8,70 (2H, м)
156
<img file="00000181.tif" he="34" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,65-0,82 (2H, м), 1,00-1,13 (2H, м), 1,67-2,30 (9H, м), 2,32-2,51 (1H, м), 2,72-3,34 (2H, м), 3,36-4,03 (4H, м), 4,56-4,99 (1H, м), 7,20-7,46 (5H, м), 7,49-7,65 (2H, м), 8,42-8,62 (2H, м)
157
<img file="00000182.tif" he="35" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,64-0,85 (2H, м), 0,98-1,13 (2H, м), 1,57-1,92 (3H, м), 1,96-2,50 (5H, м), 2,90-3,54 (3H, м), 3,56-3,81 (3H, м), 3,83-3,98 (1H, м), 4,53-4,73 (1H, м), 4,85-5,04 (1H, м), 7,21-7,47 (5H, м), 7,49-7,65 (2H, м), 8,45-8,62 (2H, м)
Таблица 1-39
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
158
<img file="00000183.tif" he="29" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,62-1,19 (4H, м), 1,62-2,53 (7H, м), 2,70-2,92 (1H, м), 3,08-3,29 (1H, м), 3,33-4,21 (6H, м), 4,51-4,75 (2H, м), 7,31-7,62 (4H, м), 7,63-7,73 (1H, м)
159
<img file="00000184.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,64-0,82 (2H, м), 0,98-1,12 (2H, м), 1,65-2,32 (9H, м), 2,34-2,50 (1H, м), 3,08 (2H, ушир.с), 3,34-4,00 (4H, м), 4,56-4,95 (1H, м), 7,23-7,32 (1H, м), 7,35-7,44 (4H, м), 7,48-7,65 (2H, м), 8,45-8,61 (2H, м)
160
<img file="00000185.tif" he="32" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,59-0,83 (2H, м), 0,95-1,14 (2H, м), 1,62-2,20 (6H, м), 2,30-2,50 (1H, м), 2,69-2,91 (1H, м), 3,06-3,27 (1H, м), 3,33-4,20 (6H, м), 3,73 (2H, с), 4,50-4,66 (1H, м), 4,71-4,85 (1H, м), 6,93-7,10 (2H, м), 7,15-7,34 (3H, м), 7,45-7,64 (2H, м), 8,41-8,62 (2H, м)
161
<img file="00000186.tif" he="34" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,65-0,81 (2H, м), 0,99-1,13 (2H, м), 1,72-2,50 (9H, м), 2,85-3,33 (2H, м), 3,35-3,78 (3H, м), 3,81-4,96 (3H, м), 7,22-7,33 (1H, м), 7,47-7,77 (6H, м), 8,44-8,63 (2H, м)
162
<img file="00000187.tif" he="35" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,64-0,82 (2H, м), 1,00-1,12 (2H, м), 1,71-2,32 (8H, м), 2,33-2,51 (1H, м), 2,85-3,28 (2H, м), 3,32-4,05 (5H, м), 3,83 (3H, с), 4,57-4,99 (1H, м), 6,90-7,04 (3H, м), 7,24-7,38 (2H, м), 7,50-7,69 (2H, м), 8,53 (2H, ушир.с)
Таблица 1-40
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
163
<img file="00000188.tif" he="34" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 0,68-0,86 (4H, м), 1,29-1,38 (3H, м), 1,99-2,17 (2H, м), 2,18-2,66 (5H, м), 3,14-3,32 (2H, м), 3,39-4,50 (8H, м), 4,68-4,83 (1H, м), 7,30-7,40 (2H, м), 7,43-7,53 (1H, м), 7,60-7,82 (6H, м), 10,55-10,76 (1H, м)
164
<img file="00000189.tif" he="35" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,59-0,74 (2H, м), 0,93-1,04 (2H, м), 1,61-1,73 (1H, м), 1,88-2,16 (3H, м), 2,25-2,59 (5H, м), 3,34-3,76 (3,5H, м), 3,83-4,01 (3H, м), 4,08-4,15 (0,5H, м), 4,27-4,39 (1H, м), 7,23-7,31 (1H, м), 7,49-7,67 (5H, м), 7,79-7,84 (2H, м), 8,46-8,58 (2H, м)
165
<img file="00000190.tif" he="31" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,67-0,86 (2H, м), 1,00-1,19 (2H, м), 1,73-1,88 (1H, м), 1,92-2,21 (3H, м), 2,24-2,47 (3H, м), 2,92-3,12 (2H, м), 3,40-4,12 (7H, м), 4,51-4,69 (1H, м), 5,74 (2H, ушир.с), 6,87-6,99 (2H, м), 7,31-7,40 (1H, м), 7,41-7,61 (3H, м), 7,63-7,78 (3H, м)
166
<img file="00000191.tif" he="30" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,85 (2H, м), 1,01-1,16 (2H, м), 1,51-1,67 (1H, м), 1,75-1,89 (1H, м), 1,91-2,23 (3H, м), 2,26-2,49 (3H, м), 2,83-3,00 (2H, м), 3,40-4,12 (7H, м), 4,44-4,68 (3H, м), 6,88-7,04 (2H, м), 7,23-7,31 (2H, м), 7,32-7,40 (1H, м), 7,41-7,62 (3H, м), 7,63-7,72 (1H, м)
167
<img file="00000192.tif" he="37" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,73-0,86 (2H, м), 1,06-1,12 (2H, м), 1,76-1,88 (1H, м), 1,94-2,08 (2H, м), 2,11-2,44 (5H, м), 3,05-3,19 (2H, м), 3,42-3,51 (0,5H, м), 3,59-4,10 (3,5H, м), 4,56-4,78 (3H, м), 5,40-5,94 (2H, ушир.с), 6,67-6,74 (1H, м), 7,12-7,22 (1H, м), 7,31-7,40 (1H, м), 7,41-7,60 (2H, м), 7,64-7,73 (1H, м), 7,91-7,99 (1H, м), 8,56-8,63 (1H, м)
Таблица 1-41
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
168
<img file="00000193.tif" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,85 (2H, м), 1,02-1,14 (2H, м), 1,73-1,88 (1H, м), 1,90-2,22 (3H, м), 2,27-2,51 (3H, м), 2,71-2,88 (2H, м), 3,35-4,11 (9H, м), 4,38-4,56 (1H, м), 6,60-6,71 (2H, м), 6,78-6,91 (2H, м), 7,31-7,40 (1H, м), 7,41-7,62 (3H, м), 7,63-7,71 (1H, м)
169
<img file="00000194.tif" he="30" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,71-0,88 (2H, м), 1,02-1,16 (2H, м), 1,73-1,88 (1H, м), 1,91-2,19 (3H, м), 2,27-2,50 (3H, м), 2,81-3,00 (2H, м), 3,40-4,17 (9H, м), 4,39-4,63 (3H, м), 6,92-7,04 (2H, м), 7,31-7,72 (7H, м)
170
<img file="00000195.tif" he="27" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,86 (2H, м), 1,01-1,16 (2H, м), 1,72-1,88 (1H, м), 1,91-2,23 (3H, м), 2,26-2,51 (3H, м), 2,76-2,98 (2H, м), 3,42-4,11 (10H, м), 4,42-4,62 (1H, м), 6,89-7,00 (2H, м), 7,16 (1H, с), 7,31-7,73 (8H, м)
171
<img file="00000196.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,86 (2H, м), 1,00-1,16 (2H, м), 1,72-1,88 (1H, м), 1,92-2,23 (3H, м), 2,26-2,48 (3H, м), 2,84-3,02 (5H, м), 3,38-4,12 (7H, м), 4,45-4,65 (1H, м), 6,25-6,38 (1H, м), 6,88-6,99 (2H, м), 7,11-7,22 (2H, м), 7,32-7,40 (1H, м), 7,41-7,62 (3H, м), 7,63-7,71 (1H, м)
172
<img file="00000197.tif" he="27" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-1,01 (4H, м), 1,16-1,35 (3H, м), 1,35-1,53 (3H, м), 1,71-1,97 (2H, м), 1,97-2,49 (4H, м), 2,86-3,09 (2H, м), 3,41-4,31 (9H, м), 4,53-4,75 (1H, м), 7,17-7,30 (1H, м), 7,30-7,40 (1H, м), 7,41-7,60 (3H, м), 7,61-7,74 (1H, м)
Таблица 1-42
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
173
<img file="00000198.tif" he="35" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,61-0,87 (2H, м), 1,00-1,19 (2H, м), 1,57-1,87 (1H, м), 1,93-2,25 (1H, м), 2,25-2,48 (1H, м), 3,31-4,15 (5H, м), 4,35-4,59 (4H, м), 5,44-5,66 (1H, м), 6,26-6,40 (1H, м), 7,30-7,76 (6H, м), 8,02-8,17 (1H, м)
174
<img file="00000199.tif" he="35" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,69-0,93 (4H, м), 1,41-1,52 (3H, м), 1,83-2,01 (2H, м), 2,13-2,51 (4H, м), 2,97-3,11 (2H, м), 3,16-4,12 (9H, м), 4,41-4,54 (2H, м), 4,65-4,78 (1H, м), 6,62-6,71 (1H, м), 7,12-7,55 (7H, м), 8,10-8,16 (1H, м)
175
<img file="00000200.tif" he="35" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,72-0,85 (2H, м), 1,04-1,16 (2H, м), 1,73-1,88 (1H, м), 1,94-2,09 (2H, м), 2,10-2,45 (5H, м), 3,07-3,22 (2H, м), 3,42-3,51 (0,5H, м), 3,57-4,10 (3,5H, м), 4,52-4,80 (3H, м), 6,62-6,71 (1H, м), 7,32-7,41 (1H, м), 7,41-7,72 (5H, м), 8,38-8,45 (1H, м)
176
<img file="00000201.tif" he="33" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 0,46-0,86 (4H, м), 1,07-1,24 (2H, м), 1,27-1,41 (3H, м), 1,73-2,07 (7H, м), 2,15-2,30 (2H, м), 3,06-4,08 (8H, м), 4,72-4,88 (3H, м), 6,66-6,74 (1H, м), 7,08-7,61 (5H, м), 8,38-8,48 (2H, м)
177
<img file="00000202.tif" he="36" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 0,70-0,97 (7H, м), 1,35-1,42 (3H, м), 1,86-2,03 (4H, м), 2,25-2,46 (1H, м), 2,84-2,95 (1H, м), 3,07-3,24 (3H, м), 3,39-3,57 (1H, м), 3,67-3,77 (1H, м), 3,81-3,94 (1H, м), 4,75-4,88 (3H, м), 6,64-6,72 (1H, м), 7,20-7,41 (5H, м), 7,53-7,61 (1H, м), 8,39-8,44 (2H, м)
Таблица 1-43
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
178
<img file="00000203.tif" he="44" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,74-0,86 (2H, м), 1,05-1,15 (2H, м), 1,76-1,88 (1H, м), 1,93-2,09 (3H, м), 2,11-2,46 (4H, м), 3,04-3,19 (2H, м), 3,43-3,51 (0,5H, м), 3,59-4,09 (3,5H, м), 3,84-3,91 (3H, с), 4,58-4,78 (3H, м), 6,61-6,71 (1H, м), 7,32-7,61 (3,5H, м), 7,63-7,71 (1H, м), 7,98-8,08 (1,5H, м), 8,77-8,83 (1H, м)
179
<img file="00000204.tif" he="29" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,77-0,98 (4H, м), 1,44-1,53 (3H, м), 1,86-2,46 (6H, м), 2,99-3,15 (2H, м), 3,45-4,06 (7H, м), 4,18-4,41 (1H, м), 4,68-4,85 (1H, м), 4,94-5,09 (2H, м), 6,48-6,55 (1H, м), 7,26-7,56 (4H, м), 7,82-7,92 (1H, м), 8,31-8,37 (2H, м)
180
<img file="00000205.tif" he="28" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 0,67-0,91 (4H, м), 1,29-1,44 (3H, м), 1,74-2,34 (7H, м), 3,02-4,18 (7H, м), 4,47-4,69 (2H, м), 4,77-4,91 (3H, м), 6,60-6,71 (1H, м), 7,14-7,69 (5H, м), 8,34-8,46 (2H, м)
181
<img file="00000206.tif" he="33" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,77 (2H, м), 0,99-1,15 (2H, м), 1,75-1,89 (1H, м), 1,92-2,05 (2H, м), 2,18-2,53 (4H, м), 2,96-3,09 (2H, м), 3,68-3,85 (2H, м), 3,87-4,04 (2H, м), 4,44-4,56 (2H, м), 4,58-4,72 (1H, м), 6,58-6,67 (1H, м), 6,68-6,76 (1H, м), 7,29-7,39 (1H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 7,75-7,88 (1H, м), 8,17-8,23 (1H, м), 8,54-8,62 (1H, м), 8,69-8,83 (1H, м)
182
<img file="00000207.tif" he="31" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,83 (2H, м), 1,01-1,15 (2H, м), 1,69-1,88 (1H, м), 1,90-2,21 (6H, м), 2,26-2,50 (3H, м), 2,77-3,00 (2H, м), 3,41-4,11 (7H, м), 4,40-4,62 (1H, м), 6,85-6,97 (2H, м), 7,31-7,71 (7H, м)
Таблица 1-44
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
183
<img file="00000208.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 0,60-0,75 (2H, м), 0,94-1,06 (2H, м), 1,88-2,34 (7H, м), 2,79-2,98 (2H,м), 3,44-3,93 (7H, м), 4,50-4,68 (1H, м), 6,89-7,03 (1H, м), 7,43-7,80 (7H, м)
184
<img file="00000209.tif" he="29" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,70-0,86 (2H, м), 1,05-1,16 (2H, м), 1,77-1,88 (1H, м), 1,94-2,53 (6H, м), 3,06-3,22 (2H, м), 3,45-4,16 (5H, м), 4,21-4,35 (2H, м), 4,57-4,73 (1H, м), 6,67 (1H, с), 6,95-7,17 (3H, м), 7,35-7,73 (5H, м), 8,05-8,13 (1H, м)
185
<img file="00000210.tif" he="47" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 0,58-0,88 (4H, м), 1,29-1,44 (3H, м), 1,94-2,21 (5H, м), 2,28-2,41 (1H, м), 3,27-3,93 (8H, м), 3,95-4,05 (3H, м), 4,58-4,97 (3H, м), 5,42-6,26 (1H, м), 6,37-6,50 (1H, м), 7,14-7,41 (5H, м), 7,53-7,68 (1H, м), 8,11-8,23 (1H, м)
186
<img file="00000211.tif" he="27" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 0,55-0,85 (4H, м), 1,32-1,41 (3H, м), 1,84-2,40 (7H, м), 3,06-3,23 (2H, м), 3,29-3,90 (5H, м), 4,72-4,88 (3H, м), 4,89-5,35 (2H, м), 6,66-6,72 (1H, м), 6,91-7,64 (4H, м), 8,39-8,44 (2H, м)
187
<img file="00000212.tif" he="31" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,68-0,85 (2H, м), 1,01-1,13 (2H, м), 1,57-1,88 (2H, м), 1,93-2,20 (1H, м), 2,33-2,56 (3H, м), 2,94-3,07 (2H, м), 3,35-3,82 (4H, м), 3,86-4,21 (4H, м), 4,52-4,66 (1H, м), 6,82-6,88 (1H, м), 7,24-32 (3H, м), 7,55-7,64 (3H, м), 8,15-8,22 (1H, м), 8,47-8,61 (1H, м)
Таблица 1-45
Пр. №
Структурная формула
ЯМР
188
<img file="00000213.tif" he="35" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,67-0,78 (2H, м), 0,96-1,11 (2H, м), 1,71-1,85 (1H, м), 1,92-2,09 (3H, м), 2,16-2,57 (4H, м), 3,04-3,21 (2H, м), 3,55-4,00 (4H, м), 4,19-4,34 (2H, м), 4,54-4,68 (1H, м), 6,61-6,70 (1H, м), 6,91-7,15 (3H, м), 7,23-7,31 (1H, м), 7,51-7,58 (1H, м), 7,67-7,76 (1H, м), 8,03-8,12 (1H, м)
189
<img file="00000214.tif" he="30" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D<sub>6</sub>) δ: 0,53-0,69 (2H, м), 0,71-0,88 (2H, м), 0,91-1,11 (6H, м), 1,43-2,39 (10H, м), 2,62-2,82 (2H, м), 2,92-3,06 (3H, м), 3,42-3,92 (6H, м), 4,10-4,74 (2H, м), 7,39-7,59 (2H, м), 7,63-7,81 (2H, м)
190
<img file="00000215.tif" he="36" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,73-0,97 (4H, м), 1,36-1,51 (3H, м), 1,77-1,95 (2H, м), 1,97-2,26 (7H, м), 2,29-2,49 (2H, м), 3,47-4,11 (5H, м), 4,46-4,64 (1H, м), 7,00-7,20 (3H, м), 7,32-7,72 (6H, м), 8,29-8,42 (1H, м)
191
<img file="00000216.tif" he="46" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
<sup>1</sup>H-ЯМР (400 МГц, CDCl<sub>3</sub>) δ: 0,73-0,97 (4H, м), 1,38-1,49 (3H, м), 1,60-1,76 (1H, м), 1,77-1,90 (2H, м), 1,93-2,18 (2H, м), 2,19-2,56 (5H, м), 2,70-2,81 (1H, м), 3,47-4,09 (5H, м), 4,42-4,61 (1H, м), 7,31-7,72 (5H, м)
Настоящее изобретение далее конкретно раскрывается в примерах составов, приведенных ниже, которые не служат для его ограничения.
Состав по примеру 1 (получение капсул)
1) Соединение примера 1
30 мг
2) кристаллическая целлюлоза
10 мг
3) лактоза
19 мг
4) стеарат магния
1 мг
Компоненты 1), 2), 3) и 4) смешаны и помещены в желатиновые капсулы.
Состав по примеру 2 (получение таблеток)
1) Соединение примера 1
30 мг
2) лактоза
50 г
3) кукурузный крахмал
15 г
4)карбоксиметилцеллюлоза кальция
44 г
5) стеарат магния
1 мг
Все количество компонентов 1), 2), 3) и 30 г компонента 4) смешивают с водой, высушивают при сниженном давлении и измельчают. Измельченный порошок смешивают с 14 г компонента 4) и 1 г компонента 5) и таблетируют при помощи таблетирующего устройства. Таким образом, получают 1000 таблеток, содержащих по 30 мг соединения примера 1 на таблетку.
Таким же образом, как в вышеприведенном примере препарата 1 или примере препарата 2, соединения примеров 2-191 могут быть также выпущены в виде капсул или таблеток.
Экспериментальный пример 1
in vitro
TM
3
50
: проявление ингибиторной активности  в отношении HSD-1 (гидроксистероиддегидрогеназы 1) Проявление ингибиторной активности в отношении HSD-1 определяют путем количественного определения ингибирования конверсии кортизона в кортизол посредством системы SPA (анализа с помощью проксимальной сцинтилляции) и используя в качестве источника фермента человеческую HSD-1 (здесь и далее рекомбинантную HSD-1), экспрессированную при помощи системы бакуловирусов. Реактивы (100 мкл) добавляют в 96-луночный планшет (96 well Opti-plates-96 (Packard)) до конечной концентрации, показанной ниже, и проводят реакцию при комнатной температуре в течение 90-120 минут. В качестве реакционной смеси 5-100 нг/лунку рекомбинантной HSD-1, 500 мкМ NADPH и 10 нМ H-кортизона (American Radiolabeled Chemicals Inc., 50 Ci/mmol) растворяют в PBS, содержащем 0,1% BSA (Sigma), и тестовым веществом является 2 мкл раствора соединения (растворенного в ДМСО). После того как реакция пошла, 50 мкл PBS (содержащего 0,1% BSA (Sigma)), содержащего 0,2 мкг моноклональные антитела против мышиного кортизола (East Coast Biologics), 500 мкг антимышинных антител, связанных с гранулами PVT SPA (Amersham Biosciences), и 133 мкМ карбеноксолона (Sigma) добавляют к реакционной смеси для остановки реакции. После завершения реакции, смесь инкубируют при комнатной температуре не менее 2 часов и измеряют радиоактивность при помощи счетчика Topcount (Packard). В качестве контроля используют величину в лунке, в которую добавляют 2 мкл ДМСО вместо тестируемого вещества (0% ингибирования) и в качестве позитивного контроля величину в лунке, в которую добавляют карбеноксолон (конечная концентрация 100 мкМ) вместо тестируемого вещества (100% ингибирование). Ингибирование (в %) тестируемым соединением подсчитывается по следующей формуле: ((величина в контроле - величина тестируемого вещества)/( величина контроля - величина позитивного контроля)) х 100(%). Уровень IC подсчитывают по величинам ингибирования двух точек через 50% ингибирования. Полученные результаты показаны в нижеследующих таблицах - с Таблицы 2-1 до Таблицы 2-3.
Таблица 2-1
Пр. No.
hHSD1(IC<sub>50</sub>(nM))
Пр. No.
hHSD1(IC<sub>50</sub>(nM))
2
++
41
++
3
++
42
++
4
++
43
++
6
++
44
++
7
++
45
++
8
++
47
++
9
++
48
++
10
++
49
++
11
++
50
++
12
++
51
++
13
++
52
++
14
++
53
++
15
++
54
++
16
++
55
++
17
++
56
++
18
++
57
++
19
++
58
++
20
++
59
++
21
++
60
++
22
++
61
++
23
++
63
++
24
++
64
++
25
++
65
++
26
++
66
++
27
++
67
++
28
++
68
++
29
++
69
++
30
++
71
++
31
++
72
++
32
++
73
++
33
++
74
++
34
++
75
++
35
++
76
++
36
++
77
++
37
++
78
++
39
++
79
++
40
++
80
++
Таблица 2-2
Пр. No.
hHSD1(IC<sub>50</sub>(nM))
Пр. No.
hHSD1(IC<sub>50</sub>(nM))
83
++
130
++
84
++
131
++
85
++
132
++
87
++
133
++
88
++
134
++
89
++
135
++
90
++
136
++
91
++
137
++
93
++
138
++
94
++
139
++
95
++
140
++
96
++
141
++
97
++
142
++
99
++
145
++
100
++
146
++
103
++
147
++
105
++
148
++
106
++
149
++
107
++
150
++
108
++
151
++
109
++
154
++
110
++
155
++
111
++
156
++
112
++
157
++
113
++
158
++
114
++
165
++
115
++
166
++
116
++
167
++
117
++
168
++
118
++
169
++
119
++
170
++
120
++
171
++
124
++
172
++
125
++
173
++
126
++
174
++
128
++
175
++
129
++
176
++
Таблица 2-3
Пр. No.
hHSD1(IC<sub>50</sub>(nM))
Пр. No.
hHSD1(IC<sub>50</sub>(nM))
177
++
185
++
178
++
186
++
179
++
187
++
180
++
189
++
182
++
190
++
183
++
191
++
184
++
50
В упомянутых выше таблицах, ++ означает, что значение IC составляет не более чем 30 нМ.
Промышленная применимость
Гетероциклическое соединение по настоящему изобретению обладает превосходной ингибиторной активностью в отношении HSD1 и является пригодным в качестве агента для профилактики и лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, инсулинорезистентность, осложнения при диабете, ожирение, гиперлипидемия, гипертензия, жировая инфильтрация печени и т.д. и т.п.
Настоящая заявка базируется на патентных заявках Nos. 2005-168901, 2006-027097 и 2006-138252, заригестрированных в Японии и заявках Nos. 60/692039 и 60/772734, заригестрированных в США, содержание которых включены в своей полноте как ссылка.