СХЕМА ПРИЕМА БОТУЛОТОКСИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ХРОНИЧЕСКОЙ МИГРЕНИ
BOTULOTOXIN DOSAGE REGIMEN FOR PREVENTION OF CHRONIC MIGRAINE

Перекрестная ссылка на родственные заявки
[1] Данная заявка претендует на приоритет Предварительной заявки на патент США №61/319230, поданной 30 марта 2010 года, и №61/320667, поданной 2 апреля 2010 года, все из которых полностью включены сюда посредством ссылки.
Область техники
[2] Различные варианты воплощения этого изобретения относятся к лечению различных заболеваний, в частности, к протоколам инъекционного введения ботулинического нейротоксина.
Уровень техники
[3] Известно, что ботулинические токсины можно использовать для лечения разнообразных заболеваний. Примерами такого использования являются: Патент США 5714468 (лечение мигрени), выданный 3 февраля 1998 года; опубликованная Патентная заявка США №2005019132 (лечение головной боли), регистрационный номер 11/039506, поданная 18 января 2005 года; опубликованная Патентная заявка США №20050191320 (лечение MOU), регистрационный номер 10/789180, поданная 26 февраля 2004 года; и Патент США 7811587 (лечение нейропсихиатрических расстройств), выданный 12 октября 2010 года; все полностью включены сюда посредством ссылки.
[4] Примером заболевания, которое можно лечить ботулиническими токсинами, служит хроническая мигрень - приводящая к потере трудоспособности головная боль, поражающая от 1,3% до 2,4% населения и являющаяся наиболее распространенным типом первичной хронической ежедневной головной боли в Соединенных Штатах. Хроническая мигрень связана с физическим страданием, нетрудоспособностью и чрезмерным использованием лекарств, и лишь одна треть из всех пациентов, страдающих хронической мигренью, использует лекарства для профилактики головной боли. Для лечения пациентов, страдающих хронической мигренью, были исследованы лишь несколько вариантов профилактики головной боли. Таким образом, сохраняется потребность в оптимизированных и целевых методологиях лечения этого конкретного недуга, а также в определении специфических и приносящих пользу схем инъекций и дозировки при использовании ботулинических токсинов в лечении хронической мигрени.
[5] Другим патологическим состоянием, которое можно лечить ботулиническим токсином, является головная боль, вызванная чрезмерным использованием лекарственных средств (MOU). Она описана как самоподдерживающийся периодический прием лекарств от головной боли, приводящий к ежедневной или почти ежедневной головной боли с непреодолимым и предсказуемым использованием лекарств, дающих немедленное облегчение. Данные, подтверждающие существование такого патологического состояния как МОН, широко публикуются в медицинской литературе.
Сущность изобретения
[6] В одном из вариантов воплощения этого изобретения представлен способ профилактики головной боли у пациента, страдающего хронической мигренью, состоящий главным образом из местного введения ботулинического нейротоксина в лобную мышцу, сморщиватель, мышцу гордецов, затылочную, височную, трапециевидную и шейные околопозвоночные мышцы пациента, страдающего от мигрени, причем ботулинический нейротоксин вводится в лобную мышцу в количестве примерно двадцати единиц токсина, разделенных между четырьмя местами инъекции; в сморщиватель - в количестве примерно десяти единиц токсина, разделенных между двумя местами инъекции; в мышцу гордецов - в количестве примерно пяти единиц токсина в одно место инъекции; в затылочную мышцу - в количестве от примерно тридцати единиц токсина, разделенных между шестью местами инъекции, до примерно сорока единиц токсина, разделенных между восемью местами инъекции; в височную мышцу - в количестве от примерно сорока единиц токсина, разделенных между восемью местами инъекции, до примерно пятидесяти единиц токсина, разделенных между десятью местами инъекции; в трапециевидную мышцу - в количестве от примерно тридцати единиц токсина, разделенных между шестью местами инъекции, до примерно пятидесяти единиц токсина, разделенных между десятью местами инъекции; и в шейные околопозвоночные мышцы - в количестве примерно двадцати единиц токсина, разделенных между четырьмя местами инъекции, при этом ботулинический нейротоксин вводится в 31-39 мест инъекции.
Краткое описание фигур
[7] Для иллюстрации аспектов и характерных особенностей вариантов воплощения этого изобретения приводятся следующие рисунки.
[8] Фигура 1 представляет собой график, демонстрирующий результаты (среднее изменение количества случаев головной боли за тридцать дней) клинического исследования использования препарата БОТОКС для лечения, среди прочего, мигрени, который показывает, что у пациентов после введения препарата БОТОКС реже наблюдаются приступы головной боли. Исходя из данных, представленных на Фигурах, пациентам препарат БОТОКС вводили в 0, 90 и 180 день исследования.
[9] Фигура 2 представляет собой график, демонстрирующий результаты (среднее изменение количества дней одновременного приема пациентами лекарств, облегчающих острую головную боль, за тридцать дней) клинического исследования использования препарата БОТОКС для лечения, среди прочего, мигрени, который показывает, что пациенты после введения препарата БОТОКС принимают лекарства для ослабления острой головной боли в течение меньшего количества дней.
[10] На Фигуре 3 представлен график, демонстрирующий сравнение процента пациентов (некоторым из пациентов вводили препарат БОТОКС, а некоторым - плацебо), которые в течение тридцатидневного периода использовали наркотические лекарственные средства для борьбы с острой головной болью. Фигура 3 показывает сокращение использования наркотических лекарственных средств пациентами, которым вводили препарат БОТОКС.
[11] Фигура 4 представляет график, который демонстрирует снижение процента пациентов, которые чрезмерно использовали лекарственные средства для борьбы с острой головной болью в течение тридцатидневного периода после введения препарата БОТОКС.
[12] Фигура 5 представляет график, который демонстрирует снижение процента пациентов, которые чрезмерно использовали триптаны в течение тридцатидневного периода после введения препарата БОТОКС.
[13] Фигура 6 включает два графика, которые демонстрируют среднее изменение количества приступов головной боли, испытуемых пациентами в течение тридцатидневного периода после введения препарата БОТОКС, причем либо пациенты не имели MOU («без MOU»; график слева), либо пациенты страдали от MOU (график справа). Критерии «>15 дней и>2 дней/неделю» использовались для того, чтобы определить, страдал ли пациент головной болью, вызванной чрезмерным использованием лекарств. «MOU» и «MOD» являются синонимами. По определению, пациент страдает MOU, если он/она принимает лекарства от острой головной боли в течение 15 и более дней в месяц и по меньшей мере два раза в неделю в течение недели, когда такой пациент испытывает острую головную боль.
[14] Фигура 7 включает два графика, на которых изображено среднее изменение (по сравнению с базовой линией) частоты приступов головной боли в течение 30-дневного периода у пациентов, использовавших (график А) и не использовавших (график В) лекарства для профилактики головной боли при базовой линии, для объединенной группы пациентов. Ордината представляет значения среднего изменения количества приступов головной боли в течение тридцатидневного периода; «n» означает количество пациентов в анализируемой выборке.
[15] Фигура 8 включает два графика, на которых изображено среднее изменение количества приступов головной боли, которые испытывали пациенты в течение тридцатидневного периода после введения препарата БОТОКС, при этом либо пациенты не использовали одновременно никакие иные средства профилактики головной боли (график слева), либо пациенты не использовали одновременно никакие иные средства профилактики головной боли, но страдали MOU (график справа).
[16] Фигура 9 включает два графика, на которых изображено среднее изменение количества приступов головной боли, которые испытывали пациенты в течение тридцатидневного периода после введения препарата БОТОКС, при этом пациенты либо не использовали одновременно никакие иные средства профилактики головной боли и не испытывали MOU (график слева), либо пациенты не использовали одновременно никакие иные средства профилактики головной боли, но страдали MOU (график справа).
[17] На Фигуре 10 представлена гистограмма процента пациентов, которые в течение тридцатидневного периода после введения препарата БОТОКС использовали также опиоиды для борьбы с острой головной болью.
[18] Фигура 11 включает два графика, на которых изображено среднее изменение количества приступов головной боли, которые испытывали пациенты в течение тридцатидневного периода после введения препарата БОТОКС, при этом пациенты либо чрезмерно использовали триптан (график слева), либо не использовали чрезмерно триптан (график справа).
[19] Фигура 12 включает два графика, на которых изображено среднее изменение по сравнению с базовой линией (после введения препарата БОТОКС) количества дней использования лекарственных средств против острой головной боли (анальгетиков) пациентами, при этом пациенты либо чрезмерно использовали триптан (график слева), либо не использовали чрезмерно триптан (график справа).
[20] Фигура 13 содержит слева схематическое изображение анатомии мышц человека от левого плеча вверх, а справа - схематическое изображение спины.
[21] Фигура 14 включает два графика, на которых изображено среднее изменение (по сравнению с базовой линией) частоты приступов головной боли в течение 30-дневного периода для пациентов, которые не реагировали на плацебо (А), и пациентов, отреагировавших на плацебо (В).
[22] На Фигуре 15 представлено среднее изменение (по сравнению с базовой линией) частоты приступов головной боли в течение 30-дневного периода для объединенной группы пациентов.
[23] Фигура 16 включает два графика, на которых изображено среднее изменение (по сравнению с базовой линией) количества дней использования анальгетиков для лечения острой головной боли в течение 30-дневного периода для пациентов, использовавших при базовой линии лекарственные средства для профилактики головной боли (А), и пациентов, не использовавших при базовой линии лекарственные средства для профилактики головной боли (В), для объединенной группы пациентов.
[24] Фигура 17 представляет пример фиксированных мест, в которых пациенту вводится ботулинический токсин (на этой Фигуре пациент находится в положении лежа на спине и сидя) в соответствии с одним из вариантов воплощения схемы инъекций.
Описание изобретения
[25] В некоторых вариантах воплощения этого изобретения доза ботулотоксина, используемого в соответствии с вариантами воплощения этого изобретения, является меньшей, чем количество ботулотоксина, которое могло бы использоваться для того, чтобы парализовать мышцу, так как цель способа, согласно вариантам воплощения настоящего изобретения, не парализовать мышцу, а снизить ощущение боли, вызываемое афферентными нейронами, расположенными в мышце или на ней, или в коже, или под кожей.
[26] Здесь используются следующие определения:
[27] «Примерно» означает «приблизительно» или «около» и в контексте с числовыми значениями или диапазоном значений означает ±10% от приведенного или заявленного значения или диапазона.
[28] «Ослабление» означает снижение проявления боли, головной боли или симптома головной боли. Таким образом, ослабление включает некоторое снижение, значительное снижение, почти полное прекращение и полное прекращение. Эффект ослабления может не проявляться клинически в течение 1-7 дней после введения пациенту клостридиального токсина или в течение еще некоторого времени.
1
2
3
[29] «Ботулотоксин» означает ботулинический нейротоксин в виде чистого токсина или комплекса, природного, рекомбинантного или модифицированного токсина, и включает ботулотоксин типа А, типа В, типа С, типа D, типа Е, типа F и типа G. Как используется здесь термин «ботулотоксин» не включает не нейротоксины, такие как цитотоксичные ботулотоксины С и С.
[30] «Местное введение» означает введение фармацевтического средства в мышцу или вблизи мышцы, или под кожу пациенту несистемным путем. Таким образом, местное введение исключает системные пути введения, такие как внутривенное или оральное введение.
[31] «Периферическое введение» означает введение в место, находящееся в стороне от места проявления симптомов в отличие от «местного введения».
[32] Обозначение «MOU» означает головную боль, вызванную чрезмерным использованием лекарственных средств.
[33] «Лечение» означает ослабление (или прекращение) по меньшей мере одного симптома (такого как, например, головная боль), либо временное, либо постоянное. Лечение может включать профилактическое применение для предотвращения по меньшей мере одного симптома головной боли.
1
[34] Здесь представлены различные варианты воплощения схемы введения ботулинических нейротоксинов. В некоторых вариантах воплощения этого изобретения способ может включать определенные места инъекции и дозировки ботулотоксина для лечения различных заболеваний, включая, например, хроническую мигрень, MOU, неврологические расстройства и т.п. В определенных вариантах воплощения этого изобретения заболевание можно лечить внутримышечным введением токсина в определенном количестве или диапазоне доз в определенные места верхней части туловища человека. В некоторых вариантах воплощения этого изобретения такие места могут включать, например, голову, шею, одно или два плеча, как спереди, так и сзади. Ботулотоксином может быть ботулотоксин типа А, типа В, типа С, типа D, типа Е, типа F и типа G или любой их комбинацией. Ботулинический нейротоксин может быть также рекомбинантным ботулиническим нейротоксином, таким как ботулотоксины, производимые Е.coli.
[35] Кроме того, ботулинический нейротоксин может быть модифицированным нейротоксином, таким как ботулинический нейротоксин, в котором по сравнению с природным токсином есть по меньшей мере одна удаленная аминокислота, модифицированная или замененная, либо модифицированный ботулинический нейротоксин может быть рекомбинантным ботулиническим нейротоксином или его производным или фрагментом. В некоторых вариантах воплощения этого изобретения модифицированный токсин обладает измененной способностью адресации на клетки-мишени, как нейронные, так и ненейронные клетки. Такая измененная способность обеспечивается заменой природного домена таргетинга ботулотоксина доменом таргетинга, демонстрирующим селективное связывание с рецептором неботулинического токсина, присутствующего в клетке-мишени неботулинического токсина. Такие модификации домена таргетинга приводят к образованию модифицированного токсина, способного селективно связываться с рецептором неботулинического токсина (целевой рецептор), присутствующим в клетке-мишени неботулинического токсина (переадресация токсина). Модифицированный ботулинический токсин, обладающий таргетинговой активностью по отношению к клеткам-мишеням неботулинического токсина, может связываться с рецептором на клетке-мишени неботулинического токсина, перемещаться в цитоплазму и проявлять свой протеолитический эффект на комплексе мембранных белков SNARE клетки-мишени. По существу, легкая цепь ботулотоксина, содержащая ферментный домен, внутриклеточно доставляется к любой желаемой клетке за счет выбора подходящего домена таргетирования.
[36] Ботулотоксины, предназначенные для использования в этом изобретении, могут храниться в лиофилизированном, высушенном под вакуумом виде в контейнерах под вакуумом или в устойчивых жидкостях. Перед лиофилизацией ботулотоксин можно соединить с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, стабилизаторами и/или носителями, такими как, например, альбумин или тому подобное. В вариантах воплощения этого изобретения, содержащих альбумин, последний может быть, например, альбумином из сыворотки человека или т.п. Лиофилизированный материал можно восстановить с помощью подходящей жидкости, такой как, например, раствор соли, вода или т.п., для получения раствора или композиции, содержащей ботулотоксин для введения пациенту.
[37] Количество ботулотоксина, вводимое в соответствии со способом, находящимся в пределах вариантов воплощения этого изобретения, может изменяться в соответствии с конкретными характеристиками боли, для лечения которой предназначен такой ботулотоксин, включая выраженность боли и другие различные переменные, связанные с пациентом, включая размер, вес, возраст и восприимчивость к терапии. В качестве практической рекомендации, как правило, не менее 1 единицы и не более 25 единиц ботулотоксина типа А (такого как препарат БОТОКС) вводятся в одно место инъекции в течение одного сеанса лечения одного пациента. В случае использования ботулотоксина типа А, такого как ДИСПОРТ, не менее 2 единиц и не более 125 единиц ботулотоксина типа А вводятся в одно место инъекции в течение одного сеанса лечения одного пациента. В случае использования ботулотоксина типа В, такого как МИОБЛОК, не менее 40 единиц и не более 1500 единиц ботулотоксина типа В вводятся в одно место инъекции в течение одного сеанса лечения одного пациента.
[38] Предпочтительно в случае использования препарата БОТОКС вводятся не менее 2 единиц и не более 20 единиц ботулотоксина типа А в одно место инъекции в течение одного сеанса лечения одного пациента; в случае использования препарата ДИСПОРТ не менее 4 единиц и не более 100 единиц вводятся в одно место инъекции в течение одного сеанса лечения одного пациента; и в случае использования препарата МИОБЛОК не менее 80 единиц и не более 1000 единиц вводятся в одно место инъекции в течение одного сеанса лечения одного пациента.
[39] Более предпочтительно в случае использования препарата БОТОКС вводятся не менее 5 единиц и не более 15 единиц ботулотоксина типа А; в случае использования препарата ДИСПОРТ вводятся не менее 20 единиц и не более 75 единиц; и в случае использования препарата МИОБЛОК не менее 200 единиц и не более 750 единиц вводятся, соответственно, в одно место инъекции в течение одного сеанса лечения одного пациента.
[40] Как правило, общее количество препаратов БОТОКС, ДИСПОРТ и МИОБЛОК, подходящее для введения пациенту в соответствии со способами со настоящему изобретению, описанными здесь, не должно превышать примерно 300 единиц, примерно 1500 единиц или примерно 15000 единиц, соответственно, за один сеанс терапии.
[41] Эффект лечения ботулотоксином может сохраняться от 1 месяца до 5 лет.
[42] Варианты воплощения этого изобретения обеспечивают целевую фиксированную схему инъекций, направленную на определенный набор мышц, с определенным минимальным количеством и объемом инъекций, а также обеспечивают дополнительное/необязательное введение дополнительного ботулотоксина в определенные места выбранных мышц. В одном из вариантов воплощения этого изобретения фиксированная доза (т.е. минимальная дозировка в соответствии с фиксированными количествами и местами, определенными в «Инструкции по медицинскому использованию», вкладываемой в упаковку, или в указаниях по применению препарата) ботулотоксина вводится в лобную мышцу, сморщиватель, мышцу гордецов, затылочную, височную, трапециевидную и шейные околопозвоночные мышцы пациента, и затем переменное дополнительное количество ботулотоксина может быть добавлено для введения в четыре или менее семи участков головы/шеи так, чтобы общее количество введенного ботулотоксина не превышало максимальную общую дозу, указанную в листовке-вкладыше в упаковке или в указаниях по применению препарата, прилагающихся к лекарству, содержащему ботулотоксин. Ботулотоксин может быть выбран из группы, состоящей из ботулотоксинов типа А, В, С, D, Е, F и G. Ботулотоксин типа А является предпочтительным ботулотоксином. Ботулотоксин может вводиться в количестве от 1 единицы до примерно 3000 единиц или от 2 единиц до примерно 2000 единиц, или от 5 единиц до примерно 1000 единиц, или от 10 единиц до примерно 500 единиц, или от 15 единиц до примерно 250 единиц, или от 20 единиц до примерно 150 единиц, или от 25 единиц до примерно 100 единиц, или от 30 единиц до примерно 75 единиц, или от 35 единиц до примерно 50 единиц, или в аналогичном количестве, и ослабление симптомов может продолжаться от 1 месяца до 5 лет.
[43] В одном из вариантов воплощения этого изобретения описывается способ, в котором используется доза и схема инъекций 155 единиц препарата БОТОКС (как правило, обеспечиваемая в виде 100 единиц нейротоксинового комплекса Clostridium botulinum типа А с 0,5 мг альбумина из сыворотки человека и 0,9 мг натрия хлорида в стерильном лиофилизированном виде для восстановления раствора), вводимого в виде инъекций в 31 фиксированное место в фиксированной дозе (5 единиц) на одну инъекцию, и необязательных 40 единиц, вводимых в не более 8 дополнительных мест инъекции, придерживаясь режима отслеживания боли в рамках цикла лечения (так, чтобы вводилось суммарно не более 195 единиц в не более 39 мест инъекции). Общая доза делится между 7 мышцами головы/шеи, и сеанс лечения повторяется каждые 12 недель.
[44] В одном из вариантов воплощения этого изобретения способ лечения мигрени, такой как, например, хроническая мигрень, может включать введение ботулотоксина в 31 фиксированное место инъекции в семи мышцах головы/шеи. Необязательно можно использовать до 8 дополнительных мест инъекции в трех определенных мышцах, если такие три мышцы являются подгруппой указанных выше семи мышц головы/шеи, придерживаясь режима отслеживания боли для обеспечения гибкости в выборе дозы на мышцу для выбранных трех мышц в соответствии с потребностями пациента. В отдельных вариантах воплощения этого изобретения от минимум 155 единиц ботулотоксина типа А до примерно 195 единиц ботулотоксина типа А вводятся в соответствии с определенной схемой инъекций, представленной здесь.
[45] В определенном варианте воплощения этого изобретения способ лечения хронической мигрени включает этап местного введения ботулинического нейротоксина в лобную мышцу, сморщиватель, мышцу гордецов, затылочную, височную, трапециевидную и шейные околопозвоночные мышцы пациента, страдающего от хронической мигрени, таким образом, чтобы ботулинический нейротоксин вводился в лобную мышцу в количестве примерно двадцати единиц токсина, разделенных между четырьмя местами инъекции, в сморщиватель - в количестве примерно десяти единиц токсина, разделенных между двумя местами инъекции, в мышцу гордецов - в количестве примерно пяти единиц токсина в одно место инъекции, в затылочную мышцу - в количестве от примерно тридцати единиц токсина, которые разделяются между шестью местами инъекции, до примерно сорока единиц токсина, которые разделяются между восемью местами инъекции; в височную мышцу - в количестве от примерно сорока единиц токсина, которые разделяются между восемью местами инъекции, до примерно пятидесяти единиц токсина, которые разделяются между десятью местами инъекции; в трапециевидную мышцу - в количестве от примерно тридцати единиц токсина, которые разделяются между шестью местами инъекции, до примерно пятидесяти единиц токсина, которые разделяются между десятью местами инъекции; и в шейные околопозвоночные мышцы - в количестве примерно двадцати единиц токсина, которые разделяются между четырьмя местами инъекции, так, чтобы общее количество введенного ботулинического нейротоксина было в пределах от примерно 155 единиц до примерно 195 единиц, введенных в 31-39 мест инъекции, соответственно.
[46] В одном аспекте варианты воплощения этого изобретения основываются на обнаружении того, что ботулотоксин может использоваться для лечения пациентов с MOU, как для (а) сокращения количества приступов головной боли, испытываемых пациентом (см. Фигуру 1), так и для (b) сокращения ежедневного использования пациентом лекарств от острой головной боли (Фигура 2). В частности, мы обнаружили (см. Фигуру 3), что ботулотоксин может использоваться для сокращения использования пациентом наркотических обезболивающих лекарственных средств.
[47] Кроме того, мы обнаружили, что пациенты, чрезмерно использующие лекарственные средства для облегчения боли, значительно сокращают использование таких лекарственных средств после лечения ботулотоксином (см. Фигуру 4). Мы также обнаружили значительное сокращение приема триптановых лекарств пациентами, чрезмерно использующими триптановые лекарственные средства (см. Фигуру 5).
[48] Варианты воплощения этого изобретения могут также использоваться как часть протокола дезинтоксикации, согласно которому отлучение пациента от лекарственных средств против острой боли облегчается одновременным введением ботулотоксина. Дополнительные варианты воплощения этого изобретения могут использоваться для лечения других состояний с хронической болью, включая, например, боль в спине, невропатическую боль, аллодинию, фибромиалгию и т.п.
[49] В одном из вариантов воплощения этого изобретения способ лечения пациента с MOU может включать введение ботулотоксина в 31 фиксированное место инъекции в семи мышцах головы/шеи. Необязательно можно использовать до 8 дополнительных мест инъекции в трех определенных мышцах, если такие три мышцы являются подгруппой указанных выше семи мышц головы/шеи, придерживаясь режима отслеживания боли для обеспечения гибкости в выборе дозы на мышцу для выбранных трех мышц в соответствии с потребностями пациента. В определенных вариантах воплощения этого изобретения от минимум 155 единиц ботулотоксина типа А до примерно 195 единиц ботулотоксина типа А вводятся в соответствии с определенной схемой инъекций, описанной здесь.
[50] В определенном варианте воплощения этого изобретения способ лечения MOU, включает этап местного введения ботулинического нейротоксина в лобную мышцу, сморщиватель, мышцу гордецов, затылочную, височную, трапециевидную и шейные околопозвоночные мышцы пациента таким образом, чтобы ботулинический нейротоксин вводился в лобную мышцу в количестве примерно двадцати единиц токсина, разделенных между четырьмя местами инъекции, в сморщиватель - в количестве примерно десяти единиц токсина, разделенных между двумя местами инъекции, в мышцу гордецов - в количестве примерно пяти единиц токсина в одно место инъекции, в затылочную мышцу - в количестве от примерно тридцати единиц токсина, которые разделяются между шестью местами инъекции, до примерно сорока единиц токсина, которые разделяются между восемью местами инъекции; в височную мышцу - в количестве от примерно сорока единиц токсина, которые разделяются между восемью местами инъекции, до примерно пятидесяти единиц токсина, которые разделяются между десятью местами инъекции; в трапециевидную мышцу - в количестве от примерно тридцати единиц токсина, которые разделяются между шестью местами инъекции, до примерно пятидесяти единиц токсина, которые разделяются между десятью местами инъекции; и в шейные околопозвоночные мышцы - в количестве примерно двадцати единиц токсина, которые разделяются между четырьмя местами инъекции, так, чтобы общее количество введенного ботулинического нейротоксина было в пределах от примерно 155 единиц до примерно 195 единиц, введенных в 31-39 мест инъекции, соответственно.
[51] В одном из вариантов воплощения этого изобретения способ лечения депрессии может включать введение ботулотоксина в 31 фиксированное место инъекции в семи мышцах головы/шеи. Необязатеьно можно использовать до 8 дополнительных мест инъекции в трех определенных мышцах, если такие три мышцы являются подгруппой указанных выше семи мышц головы/шеи, придерживаясь режима отслеживания боли для обеспечения гибкости в выборе дозы на мышцу для выбранных трех мышц в соответствии с потребностями пациента. В отдельных вариантах воплощения этого изобретения от минимум 155 единиц ботулотоксина типа А до примерно 195 единиц ботулотоксина типа А вводятся в соответствии с определенной схемой инъекций, описанной здесь.
[52] В определенном варианте воплощения этого изобретения способ лечения неврологических расстройств, таких как, например, депрессия, у пациента, требующего лечения, включает этап местного введения ботулинического нейротоксина в лобную мышцу, сморщиватель, мышцу гордецов, затылочную, височную, трапециевидную и шейные околопозвоночные мышцы пациента таким образом, чтобы ботулинический нейротоксин вводился в лобную мышцу в количестве примерно двадцати единиц токсина, разделенных между четырьмя местами инъекции, в сморщиватель - в количестве примерно десяти единиц токсина, разделенных между двумя местами инъекции, в мышцу гордецов - в количестве примерно пяти единиц токсина в одно место инъекции, в затылочную мышцу - в количестве от примерно тридцати единиц токсина, которые разделяются между шестью местами инъекции, до примерно сорока единиц токсина, которые разделяются между восемью местами инъекции; в височную мышцу - в количестве от примерно сорока единиц токсина, которые разделяются между восемью местами инъекции, до примерно пятидесяти единиц токсина, которые разделяются между десятью местами инъекции; в трапециевидную мышцу - в количестве от примерно тридцати единиц токсина, которые разделяются между шестью местами инъекции, до примерно пятидесяти единиц токсина, которые разделяются между десятью местами инъекции; и в шейные околопозвоночные мышцы - в количестве примерно двадцати единиц токсина, которые разделяются между четырьмя местами инъекции, так, чтобы общее количество введенного ботулинического нейротоксина было в пределах от примерно 155 единиц до примерно 195 единиц, введенных в 31-39 мест инъекции, соответственно.
[53] Важно отметить, что способ, являющийся предметом этого изобретения, может обеспечить улучшение функционального состояния пациента. «Улучшение функционального состояния пациента» можно определить как улучшение состояния, измеряемое такими факторами как снижение боли, сокращение времени, проводимого в постели, повышение способности передвигаться, более здоровый и разнообразный образ жизни и/или исцеление, допускаемое нормальным мышечным тонусом. Улучшение функционального состояния пациента может измеряться улучшением качества жизни или показателем качества жизни, обусловленного здоровьем. Качество жизни может оцениваться, например, с использованием процедур (опросных листов) оценки состояния здоровья. SF-12 или SF-36 или с помощью специального Опросного листа по качеству жизни для пациентов, страдающих мигренью. Опросный лист SF-36 позволяет оценить физическое и психическое здоровье пациента в восьми областях физической деятельности, функциональные ограничения, связанные с физическими проблемами, социальную активность, соматическую боль, общее психическое здоровье, функциональные ограничения, связанные с эмоциональными проблемами, жизненную активность и общее ощущение здоровья. Полученные на основании такого опросного листа оценки можно сравнить с опубликованными значениями для различных групп общего населения и пациентов. Специальный опросный лист по качеству жизни для пациентов, страдающих мигренью (версия 2.1), является одним из наиболее часто используемых специальных инструментов оценки влияния мигрени на качество жизни, обусловленное здоровьем. Специальный опросный лист по качеству жизни для пациентов, страдающих мигренью, позволяет оценить влияние мигрени на качество жизни пациента, обусловленное здоровьем, за последние 4 недели в трех основных измерениях: функциональные ограничения, подавление определенных функций и эмоциональное функциональное состояние. Специальный опросный лист по качеству жизни для пациентов, страдающих мигренью, был разработан на основании экспертного обзора литературы и валидирован на клинической выборке из 458 пациентов с впервые диагностированной и стабильной мигренью. В валидационном исследовании специальный опросный лист по качеству жизни для пациентов, страдающих мигренью, показал высокую внутреннюю согласованность (коэффициент надежности Кронбаха α=0,79-0,85), от умеренной до сильной конвергентную валидность, а также достаточную дискриминантную валидность. Martin and Colleagues 21 провели многоцентровое исследование, которое подтвердило данные о высокой внутренней согласованности (коэффициент надежности Кронбаха α=0,86-0,96), высокой надежности и хорошей адекватности всех 14 пунктов специального опросного листа для 267 участников исследования.
[54] Приведенные ниже примеры, не имеющие ограничительного характера, предоставляют специалистам в данной области техники описание конкретных предпочтительных способов лечения хронической мигрени в рамках настоящего изобретения, и такие примеры не предполагают ограничение объема изобретения. В приведенных ниже примерах описаны различные способы несистемного введения клостридиального нейротоксина. Например, путем внутримышечной инъекции, подкожной инъекции или вживлением имплантата с контролируемым высвобождением активного вещества.
ПРИМЕРЫ
[55] Приведенные ниже примеры, не имеющие ограничительного характера, предоставляют специалистам в данной области техники описание конкретных предпочтительных способов лечения хронической мигрени в рамках настоящего изобретения, и такие примеры не предполагают ограничение объема изобретения
[56] Пример 1 - Терапия ботулотоксином типа А головной боли, связанной с хронической мигренью
[57] В спланированных аналогичным образом рандомизированных клинических исследованиях третьего этапа под контролем плацебо, проведенных в разных клинических центрах, 1384 взрослых пациентов, страдающих хронической мигренью, были рандомизированы в группы, которым вводили либо онаботулотоксин А (ботулотоксин типа А) (n=688), либо плацебо (n=696). Оба исследования состояли из 28-дневного периода скрининга при базовой линии (далее именуемого «базовая линия»), 24-недельного двойного слепого этапа (2 цикла инъекций) и 32-недельного открытого этапа (3 цикла терапии). Пациенты посещали исследовательский центр каждые 4 недели и использовали ежедневный телефонный дневник для регистрации симптомов головной боли и лекарственных средств, принятых для борьбы с острой головной болью. Участниками исследования были мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет с мигренью в анамнезе, которые отвечали диагностическим критериям, перечисленным в «Международной классификации состояний с головной болью» ICHD-II (2004), Раздел 1 «Мигрень», за исключением пункта «усложненная мигрень», и у которых приступы головной боли случались в течение >15 дней/месяц, причем не менее 50% таких дней были днями с мигренью или вероятной мигренью.
[58] Ботулотоксин типа А блокирует выделение нейротрансмиттеров, связанных с генезом боли. Как было подтверждено доклиническими и клиническими исследованиями, предполагаемым механизмом профилактики головной боли является блокирование периферических сигналов, направляющихся в центральную нервную систему, которое подавляет центральную сенсибилизацию. Раскрытый здесь подход, основанный на фиксированных местах введения, обеспечивает целевое распределение ботулотоксина типа А среди мышц и кожи в зонах иннервации нервов VI и С2.
[59] На основании анализа безопасности, переносимости и эффективности схем введения, изученных в предыдущих исследованиях, была разработана данная схема инъекций. В этом примере определенным используемым ботулотоксином является онаботулотоксин А (препарат БОТОКС компании «Allergan Inc., Ирвин, Калифорния»). Целевыми мышцами для инъекций были следующие мышцы:
[60] лобная мышца, сморщиватель и мышца гордецов. В предыдущих исследованиях пациенты чаще всего называли лобную и межбровную область местом возникновения и прекращения головной боли; эти и другие исследования показали, что необходимо делать инъекции во все 3 мышцы для достижения максимальной эффективности.
[61] Височные мышцы. В предыдущих исследованиях височная область была второй по частоте упоминания в качестве места возникновения и прекращения головной боли. В соответствии с одним из аспектов этого изобретения в эти мышцы вводится минимальная доза 20 единиц с каждой стороны и суммарно до 10 дополнительных единиц (в зависимости от распространения боли) (вводимых с одной или с двух сторон по 5 единиц).
[62] Шейные околопозвоночные мышцы. В предыдущих исследованиях пациенты указывали, что головная боль у них часто начинается и/или прекращается в задней части головы (в затылочной области и/или в области шеи). Для обеспечения эффективности и улучшения общей переносимости (снижения частоты возникновения боли в шейной области, ригидности шеи и слабости шейных мышц) один из аспектов данной схемы инъекций включает следующие рекомендации: (а) делать инъекции в верхнюю часть шеи (шейные околопозвоночные мышцы) у основания черепа, (b) в шейной области не использовать режим инъекции в зависимости от боли, (с) делать неглубокие (поверхностные) инъекции и (d) снизить общую дозу, вводимую в шейную область, до введения в фиксированные места этой группы мышц суммарной фиксированной дозы 20 единиц (по 10 единиц с каждой стороны головы). Соответственно, было показано, что такое снижение дозы было успешным и безопасным, так как только 1 пациенту потребовалось использование мягкого воротника в сравнении с 10 пациентами из предыдущих исследований.
[63] Затылочная область. В предыдущих исследованиях затылочная область была третьей по частоте упоминания пациентами в качестве места локализации боли. В предыдущем исследовании, в котором использовалась стратегия отслеживания боли, доза, вводимая в затылочные мышцы, составляла 20 единиц (по 10 единиц с каждой стороны), а наивысшая допустимая для введения в эти мышцы доза в другом исследовании составила 30 единиц (по 15 единиц с каждой стороны). Общая доза, вводимая в шею, была уменьшена так, чтобы «в заднюю часть головы» вводилась доза, достаточная для обеспечения эффективности, и минимальная доза, вводимая в затылочную область, составила 30 единиц (по 15 единиц с каждой стороны); места инъекции были стандартными и расположенными, в первую очередь, над затылочным гребнем для снижения риска развития слабости шеи; допускалось необязательное введение дополнительных 10 единиц в соответствии с отслеживанием распространения боли.
[64] Трапециевидная мышца. В предыдущих исследованиях примерно 20-30% пациентов сообщали, что головная боль у них начинается и/или прекращается в области трапециевидных мышц. Для этой группы мышц часто используется дополнительное введение лекарства в зависимости от распространения боли. Хотя это и не является общим вопросом безопасности лекарства, частота боли в предплечье (плече) повышается при использовании более высоких доз, поэтому было решено в качестве предпочтительного режима введения в трапециевидную мышцу использовать, как правило, минимальную дозу 30 единиц (по 15 единиц с каждой стороны) и допускать дополнительные инъекции в зависимости от распространения боли до максимальной дозы 50 единиц по клиническим показаниям.
[65] Жевательная мышца. Жевательная мышца не была включена в группу целевых мышц для инъекций в соответствии с представленной схемой, так как, на удивление, инъекции в жевательную мышцы не влияли на эффективность лечения головной боли, связанной с мигренью.
[66] В одном из аспектов предыдущих исследований наибольшая изученная общая доза за цикл инъекций составила 260 единиц, а наименьшая - 105 единиц (первое исследование), в то время как во втором исследовании группы пациентов получали дозы по 225 единиц, 150 единиц и 75 единиц. При оценке реакции на дозу в этом исследовании переносимости было определено, что оптимальная общая доза, обеспечивающая максимальную эффективность и переносимость, находится в диапазоне от >150 до <200 единиц.

†
†
†
†
†
†

†
[67] В данном примере пациенты были рандомизированы слепым образом (1:1) в группы, получавшие онаботулотоксин А (препарат БОТОКС) (155 единиц) или плацебо, которые вводили в фиксированные места в виде 31 внутримышечной инъекции фиксированной дозы в 7 определенных областей мышц головы/шеи (лобную мышцу, сморщиватель, мышцу гордецов, височную мышцу, затылочную мышцу, шейные околопозвоночные мышцы и трапециевидную мышцу) (Фигура 17): в лобную мышцу - 20 единиц (по 2 места с каждой стороны: суммарно 4 места инъекции), в сморщиватель - 10 единиц (по 1 месту с каждой стороны: суммарно 2 места инъекции), в мышцу гордецов - 5 единиц (1 место инъекции), в затылочную мышцу - 30 единиц (по 3 места с каждой стороны: суммарно 6 мест инъекции), в височную мышцу - 40 единиц (по 4 места с каждой стороны: суммарно 8 мест инъекции), в трапециевидную мышцу - 30 единиц (по 3 места с каждой стороны: суммарно 6 мест инъекции), в шейные околопозвоночные мышцы - 20 единиц (по 2 места с каждой стороны: суммарно 4 места инъекции). Общий диапазон доз: 155 единиц. В каждое место внутримышечной инъекции вводили по ОД мл, что соответствует 5 единицам онаботулотоксина А (препарата БОТОКС) ( - доза распределялась для введения с двух сторон).
[68] До 40 дополнительных единиц онаботулотоксина А или плацебо могли вводиться в 3 группы мышц (затылочные, височные или трапециевидные, всего 8 мест инъекции), используя определенную в протоколе схему отслеживания боли (Фигура 17). Максимальная доза составляла 195 единиц, введенных в 39 мест инъекции. Диапазон доз для одного цикла инъекций был 155-195 единиц через каждые 12 недель в 5 циклах инъекций.

[69] Для практической реализации этого примера врачам выдавались следующие инструкции: дозировка/введение: каждый флакон, содержащий 100 единиц онаботулотоксина А (препарата БОТОКС) или плацебо, разбавлялся 2 мл физиологического раствора соли, не содержащего консервантов, до концентрации 5 единиц/0,1 мл. Дозы по 155-195 единиц или плацебо вводились внутримышечно с помощью стерильной 0,5-дюймовой иглы 30 калибра (с люэровским наконечником) по 0,1 мл (5 единиц) в каждое место инъекции. По усмотрению врача для пациентов с толстыми шейными мышцами допускалось использование 1-дюймовой иглы для инъекций в шейной области. Указания по введению онаботулотоксина А были следующими: во время инъекций следует использовать перчатки; перед инъекцией кожу следует очистить в соответствии со стандартной методикой для внутримышечных инъекций (например, спиртом); игла должна вводиться в мышцу скошенным краем вверх примерно под углом 45 градусов; после введения одной рукой следует придерживать часть иглы, которая надевается на шприц, а другой рукой слегка оттянуть поршень для предотвращения вращения и отдачи крови, соответственно. Если в шприц попадает кровь, иглу следует повторно ввести в мышцу; поршень следует продвинуть, чтобы ввести 0,1 мл (5 единиц) с каждой стороны.
[70] Ниже приведен один пример подходящего порядка инъекций для введения ботулотоксина в соответствии с этим описанием изобретения. Анатомические места инъекций соответствуют зонам и областям иннервации первой ветви тройничного нерва и второго шейного нерва.
[71] В соответствии с приведенной в качестве примера схемой врач перед инъекцией прощупывает каждую мышцу (если необходимо, с двух сторон) для проверки контура мышцы и определения возможной болезненности мышцы и/или обнаружения боли, требующей дополнительного лечения. Пациенты лежат на спине для осуществления инъекций в сморщиватель (2 инъекции - по 1 с каждой стороны), мышцу гордецов (1 инъекция в среднюю линию), лобную мышцу (4 инъекции - по 2 с каждой стороны) и височные мышцы (8 инъекций - по 4 с каждой стороны) в указанной последовательности (Фигура 17). Для инъекций в затылочную мышцу (6 инъекций - по 3 с каждой стороны), шейные околопозвоночные мышцы (4 инъекции - по 2 с каждой стороны) и трапециевидные мышцы (6 инъекций - по 3 с каждой стороны) в указанной последовательности пациенты находятся в положении сидя (Фигура 17). При необходимости можно сделать дополнительные инъекции в височные, затылочные и трапециевидные мышцы, используя дополнительную схему отслеживания распространения боли (Фигура 17).
[72] После введения лекарства за пациентами наблюдали по 10-15 минут и пациентам советовали не тереть и не массажировать участки, в которые производились инъекции в течение суток, и пациентам также говорили, что любые выступы, возникшие на лбу, исчезнут примерно через 2 часа. Пациентам говорили, что им может понадобиться использование лекарственных средств, и они должны использовать свои лекарственные средства от острой боли в случае прорыва боли, и они должны будут приходить в исследовательский центр через каждые 4 недели, а также вести дневник головной боли.
[73] Анализ объединенных данных показал статистически достоверные отличия в пользу описанных здесь доз от 155 до 195 единиц в сравнении с плацебо во все анализируемые моменты времени в течение двойного слепого этапа исследования по многим оценкам симптомов головной боли, включая объединенный основной оцениваемый конечный показатель - изменение, в сравнении с базовой линией, частоты дней с головной болью в течение 24 недель: -8,4 в группе лечившихся онаботулотоксином А в сравнении с -6,6 в группе плацебо; р<0,001.
[74] Все и каждая особенность, описанная здесь, а также все и каждая комбинация двух или более таких особенностей входит в объем вариантов воплощения этого изобретения, при условии, что особенности, включенные в каждую из комбинаций, не являются взаимно несовместимыми.
[75] Пример 2 - Терапия ботулотоксином типа А головной боли и возможного развития MOU

[76] Было проведено клиническое исследование с участием пациентов, жаловавшихся на головную боль, которые часто принимали лекарственные средства против острой боли, такие как болеутоляющие наркотики и триптаны. Ботулотоксин (препарат БОТОКС) вводили пациентам в 0,90 и 180 день исследования. Инъекции препарата БОТОКС вводились внутримышечно в среднем в 20 отдельных мест инъекции для каждого пациента в каждый из трех сеансов инъекций. Препарат БОТОКС вводился в не более чем семь различных мышц.

[77] От 105 до 260 единиц препарата БОТОКС вводились каждому пациенту в течение каждого из трех сеансов терапии. Было обнаружено, что у пациентов наблюдалось снижение как (а) количества приступов головной боли, испытываемых такими пациентами (Фигура 1), так и (b) ежедневного использования такими пациентами лекарств для смягчения острой боли (Фигура 2). В частности, было обнаружено (Фигура 3), что ботулотоксин может снижать использование такими пациентами наркотических обезболивающих средств.
[78] Кроме того, было обнаружено, что использование ботулотоксина в лечении пациентов, чрезмерно использующих обезболивающие лекарственные средства, привело к значительному снижению использования таких лекарственных средств (Фигура 4). Было также обнаружено значительное снижение приема триптановых лекарственных средств пациентами, чрезмерно использующими такие средства (Фигура 5). Таким образом, это клиническое исследование показало, что ботулотоксин может использоваться для лечения MOU (см. Фигуру 6).
[79] Это исследование также показало (Фигура 7), что ботулотоксин был более эффективен для пациентов, которые не использовали одновременно другую профилактику головной боли, независимо от того, использовали ли они чрезмерно какие-либо лекарственные средства.
[80] Кроме того, это же исследование показало (см. Фигуры 8 и 9), что ботулотоксин был более эффективен для пациентов, которые не использовали одновременно другую профилактику головной боли и при этом чрезмерно использовали лекарственные средства. Это открытие дополняет наше открытие того, что ботулотоксин может использоваться для лечения головной боли у пациента, чрезмерно использующего лекарства экстренного действия, независимо от того, лечился ли пациент монотерапией ботулотоксином или же он/она лечился(лась) другим лекарством для профилактики головной боли.
[81] Кроме того, что касается использования пациентами лекарств экстренного действия (не чрезмерное, а вообще использование), это исследование показало, что лечение головной боли ботулотоксином приводит к значительному сокращению использования наркотиков такими пациентами (см., например, день 210 на Фигуре 10).
[82] Наконец, что очень важно, это исследование также показало (см. Фигуры 11 и 12), что после лечения ботулотоксином наблюдалось большее снижение частоты приступов головной боли и количества дней, когда пациентам, чрезмерно использовавшим триптаны для ослабления головной боли при базовой линии, требовались анальгетики экстренного действия в сравнении с пациентами, которые не использовали чрезмерно триптановые лекарства. Это указывает на то, что триптаны более эффективно борются с головной болью, если они используются в сочетании с ботулотоксином. Таким образом, способ повышения эффективности триптана в лечении головной боли может быть реализован путем одновременного использования триптана и ботулотоксина для лечения головной боли.
[83] Клинически чрезмерное использование триптановых лекарств фактически вызывает или усиливает головную боль в отличие от ослабления головной боли при нормальном использовании триптана. Поэтому было удивительно обнаружить, как показано на Фигурах 11 и 12, что введение ботулотоксина помогает предотвратить головную боль у пациентов, страдающих приступами головной боли, более частыми приступами головной боли или обострениями головной боли из-за чрезмерного использования триптановых лекарств. Это открытие подтверждается результатами исследования и наблюдениями за пациентами, которые показывают, что пациенты с головной болью, вызванной чрезмерным использованием триптановых лекарств, после введения ботулотоксина требуют меньшего количества таких триптановых лекарств.
[84] Пример 3 - Терапия хронической головной боли ботулотоксином типа А
[85] В этом исследовании оценивалась возможная польза от профилактики головной боли с помощью препарата БОТОКС у взрослых, страдающих ежедневной хронической головной болью. Термин «хроническая ежедневная головная боль» или «почти ежедневная хроническая головная боль» используется для обозначения очень частых приступов головной боли (16 или более дней с приступами головной боли в течение месяца), не связанных с органическим или системным заболеванием (Silberstein and Lipton, 2001). Ключевым требованием для включения в это исследование было наличие в анамнезе первичного расстройства, связанного с головной болью, с приступами в течение >16 дней с головной болью за месяц, подтвержденное электронным дневником при базовой линии. Расстройство, связанное с головной болью, могло включать любую комбинацию эпизодических/хронических приступов головной боли напряжения, мигрень с аурой или без ауры и/или мигренозную головную боль (в определении критериев Международного общества головной боли (IHS) [Подкомитет Международного общества головной боли по классификации головной боли (Headache Classification Subcommittee of the IHS), 1988 г., пересмотренное издание 2004 г.], и/или хроническую ежедневную головную боль в определении Silberstein and Lipton, 2001).

[86] Исследование проводилось как многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное исследование под контролем плацебо в параллельных группах, посвященное изучению множественного введения препарата БОТОКС для профилактики головной боли у пациентов с хронической мигренью. Общая продолжительность исследования для каждого пациента составила 11 месяцев. Пациенты проходили обследование (скрининг) в день «-60» (период базовой линии). В течение этого периода от пациентов ежедневно собирали данные об определенных характеристиках их приступов головной боли и использования ими лекарств от головной боли в течение 30 дней, используя электронные телефонные дневники. После периода базовой линии пациенты приходили в исследовательский центр в день «-30» (первый сеанс лечения) для участия в вводном периоде плацебо. Во время этого посещения пациентам, отвечающим критериям включения в исследование, вводили плацебо по односторонней слепой схеме и опять регистрировали определенные характеристики приступов головной боли за 30 дней с помощью электронных дневников. Инъекции в ходе первого сеанса лечения делали минимум в 6 мышечных областей, используя 23-58 мест инъекции в таких областях в зависимости от локализации и выраженности боли. Исследователь также мог сделать инъекцию в жевательную мышцу, если пациент испытывал боль в такой мышце.

[87] Через 30 дней (день «0») пациенты явились в исследовательский центр для рандомизации для второго сеанса лечения. Перед рандомизацией на основании информации, собранной во время вводного периода плацебо, пациенты были классифицированы как реагирующие на плацебо, если у них наблюдалось менее 16 дней с головной болью или ≥30% снижение частоты дней с головной болью по сравнению с базовой линией. Все остальные пациенты считались нереагирующими на плацебо. Пациенты каждого класса (реагирующие на плацебо и нереагирующие на плацебо) были рандомизированы в группы, получившие либо препарата БОТОКС, либо плацебо в день «0» (второй сеанс лечения).

[88] Дополнительный сеанс лечения пациенты получили в день «90» (третий сеанс лечения) и день «180» (четвертый сеанс лечения). Пациенты приходили в исследовательский центр для наблюдения с интервалом в 30 дней после каждого сеанса лечения до достижения дня «270». Если пациент покидал исследование до наступления дня «270» (день окончания исследования), все процедуры и оценки, которые должны были проводиться в день окончания исследования, проводились во время последнего посещения таким пациентом исследовательского центра. Во время сеансов лечения 2, 3 и 4 пациентам делали инъекции препарата БОТОКС или плацебо, используя такую же дозу и объем и те же мышечные области и места инъекции, которые использовались на первом сеансе лечения. График посещений исследовательского центра и измерений представлен в Таблице 2.
[89] Исследование проводилось по рандомизированной и двойной слепой схеме, чтобы свести к минимуму системную погрешность, связанную с субъективным фактором (исследователем и пациентом). Слепая схема обеспечивалась одинаковым видом флаконов исследованных лекарств и требованием, чтобы в каждом исследовательском центре было лицо, не вовлеченное в исследование никаким иным образом, которое восстанавливало исследуемое лекарство и заполняло им шприцы для инъекций. Схема исследования под контролем плацебо и в параллельных группах позволила исключить возможные эффекты смешивания, присущие другим схемам исследования.
[90] В отличие от подхода с использованием фиксированных мест инъекции/фиксированных доз, примененного в предыдущих клинических исследованиях пациентов с эпизодической мигренью, врачам, участвующим в этом исследовании, разрешалось использовать более индивидуализированный, подобранный для конкретного пациента подход в зависимости от локализации головной боли у пациента. В частности, врачам предоставили возможность определять количество мест инъекции и дозы в рамках определенного протоколом диапазона доз, которые следует ввести в определенные области лобной мышцы и задней мышечной области головы и шеи в зависимости от локализации и выраженности головной боли у пациента. Максимальные уровни доз, допустимые в этом исследовании, были выше доз, использованных в предыдущих исследованиях, за счет добавления инъекций в более крупные задние околочерепные и шейные мышцы.
[91] Из-за высокой частоты реакции на плацебо, наблюдавшейся в предыдущих исследованиях, в этом исследовании был использован вводный период плацебо для разделения пациентов на 2 группы (реагирующих на плацебо и нереагирующих на плацебо). Во время вводного периода плацебо пациентов не информировали о том, вводится ли им препарат БОТОКС или плацебо. Кроме того, протокол исследования был изменен путем включения в него трех циклов лечения по двойной слепой схеме.
[92] Использовались следующие критерии эффективности. Для основной переменной различие в 3 дня без головной боли между группами, получавшими БОТОКС или плацебо, по среднему изменению в сравнении с базовой линией, количество дней без головной боли в месяц, определенное на 180 день исследования, рассматривалось как клинически значимое.
- все пациенты, включенные в это исследование, отвечали по меньшей мере следующим критериям включения: женщины и мужчины в возрасте от 18 до 65 лет;
- первичное расстройство, связанное с головной болью, с ≥16 днями с головной болью в месяц, в анамнезе и подтвержденное дневником в период базовой линии, причем такое расстройство могло включать любую комбинацию мигрени с аурой или без ауры, эпизодические/хронические приступы головной боли напряжения и/или мигренозную головную боль (в определении критериев Международного общества головной боли, 1988 г. (IHS) (Подкомитет Международного общества головной боли по классификации головной боли (Headache Classification Subcommittee of the IHS), 1988 г.);
- желание и возможность подписать письменное квалифицированное согласие на участие в исследовании;
- стабильное состояние здоровья;
- стабильное хроническое использование лекарств, если таковые используются, включая лекарства от мигрени неэкстренного действия, профилактические лекарства от мигрени, принимавшиеся не позже чем за 3 месяца перед днем исследования «-60»;
- желание и возможность принимать текущие лекарства во время исследования;
- желание и возможность пройти весь курс исследования и придерживаться инструкций, даваемых во время исследования, включая использование системы телефонного дневника.
[93] Определялся диапазон доз, которые должны вводиться в каждую мышечную область, за исключением затылочной мышцы, для которой доза была фиксированной. Количество мест инъекции (всего - от 23 до 58 мест инъекции) в каждой конкретной мышечной области (6-7 мышечных областей) и вводимая доза (от 105 единиц до 260 единиц) определялись врачом на основании анализа характера распространения боли и выраженности боли в конкретной мышечной области. Пациентам должны были делать инъекции gj по меньшей мере в 6 мышечных областей, которые включали лобную/межбровную, затылочную, височную мышцы, полуостистую мышцу головы, ременную мышцу головы и трапециевидные мышцы, указанные в Таблице 1 и на Фигуре 13. Необязательно можно было делать инъекции в жевательные мышцы. Пациентам должны были вводить одни и те же дозы в одни и те же мышечные области и места инъекции в ходе сеансов лечения 1, 2, 3 и 4. Если только это было возможно, сеансы лечения для каждого пациента должны были проводиться одним и тем же врачом в течение всего исследования.
[94]
Таблица 1
Дозы исследуемого лекарства и места инъекции
Мышечная область
Количество единиц ботулотоксина<sup>а</sup>
Инъекция с двух сторон
Общая доза(Ед.)
Лобные/межбровные мышцы
25-40
Нет
25-40
Затылочные мышцы
10
Да
20
Височные мышцы
10-25
Да
20-50
Жевательные (необязательно)
0-25
Да
0-50
Трапециевидные мышцы
10-30
Да
20-60
Полуостистая мышца головы
5-10
Да
10-20
Ременная мышца головы
5-10
Да
10-20
Общий диапазон доз
105-260
Примечание: Пациентам делали инъекции препарата БОТОКС<sup></sup> или плацебо в указанные мышцы, причем дозы определял исследователь.
<sup>а</sup> Пациенты, попавшие в результате рандомизации в группу плацебо, получали 0 единиц препарата БОТОКС<sup></sup>.

[95] Каждый флакон препарата БОТОКС содержал 100 Ед. ботулотоксина типа А, 0,5 мг альбумина (человеческого) и 0,9 мг натрия хлорида в стерильном, высушенном под вакуумом виде, без консервантов. Каждый флакон плацебо содержал 0,9 мг натрия хлорида в стерильном, высушенном под вакуумом виде, без консервантов. Перед использованием флаконы хранились в морозильнике при температуре от -20°С до -5°С. Указания по восстановлению раствора для инъекций разбавителем, 0,9% стерильным раствором соли (без консервантов), были представлены в протоколе.
[96] В этом исследовании, в отличие от подхода с использованием фиксированных мест инъекции/фиксированных доз, примененного в предыдущих клинических исследованиях, врачам разрешалось использовать более индивидуализированный, подобранный для конкретного пациента подход к лечению. В частности, врачам предоставили возможность определять количество мест инъекции (от 23 до 58 мест инъекции) в каждой определенной мышечной области (6-7 мышечных областей) и дозы (общие дозы от 105 до 260 единиц) в зависимости от обычной локализации и выраженности головной боли в определенной мышечной области пациента.
[97] В ходе исследования протоколы были изменены включением суммарно 3 циклов (сеансов) лечения (после вводного периода плацебо), и оценка основного оцениваемого параметра была перенесена на 180 день в группе пациентов, не реагировавших на плацебо. К моменту внесения таких изменений значительное количество пациентов покинуло исходное исследование в запланированный для окончания исследования 120 день. Поэтому был продолжен набор пациентов, чтобы обеспечить по меньшей мере 90 пациентов, не реагирующих на плацебо (по 45 в группе каждого вида лечения), для анализа на 180 день исследования.
[98] Одновременное использование лекарств (например, рецептурных лекарств или лекарств, отпускаемых без рецепта, включая растительные лекарственные средства) регистрировалось в формуляре пациента вместе с причиной, по которой такие лекарства использовались пациентом. Кроме того, в соответствующем формуляре принимаемых лекарств регистрировались лекарства, которые пациент принимал для лечения приступов головной боли, начиная с 7-го дня до дня исследования «-60». Во время исследования пациент должен был сообщать о любом одновременном использовании лекарств от головной боли с помощью ежедневного электронного телефонного дневника.
[99] Пациенты, принимающие одновременно другие лекарства, должны были поддерживать постоянную дозу и режим приема таких лекарств во время исследования, в частности, если такими лекарствами были лекарства для профилактики мигрени, не предполагающие немедленного действия. Лекарства, которые считались необходимыми для хорошего самочувствия пациента, могли приниматься по усмотрению исследователя. Использование всех лекарств должно было регистрироваться в формуляре пациента.
[100] Критерии эффективности

[101] Пациенты регистрировали время начала/прекращения головной боли, максимальную и среднюю выраженность головной боли, локализацию и тип головной боли, влияние головной боли на физическую активность, наличие ауры, наличие симптомов, связанных с головной болью (тошнота, рвота, фото/фонофобия) и лекарства от головной боли, и использованные дозы. Основной мерой эффективности служило изменение по сравнению с базовой линией количества дней без головной боли за 30-дневный период. Первым посещением пациентом исследовательского центра для определения эффективности лечения было посещение в день «180» с оценкой 30-дневного периода, предшествовавшего этому дню. Базовой линией для оценки эффективности была определена частота (количество) дней без головной боли в течение первых 30 дней периода скрининга. Разница в 3 дня без головной боли между группами, получавшими БОТОКС или плацебо, по среднему изменению в сравнении с базовой линией, количество дней без головной боли в 30-дневный период, определенное на 180 день исследования, рассматривалась как клинически значимая.
[102] Вторичной мерой эффективности служила доля пациентов со снижением по сравнению с базовой линией на 50% и более частоты дней с головной болью в течение 30-дневного периода на день «180». Другие переменные, характеризующие эффективность, включали:
- долю пациентов со снижением по сравнению с базовой линией на 50% и более частоты дней с головной болью в течение 30-дневного периода;
- частоту приступов головной боли любой выраженности (в течение 30-дневного периода);
- частоту приступов мигренозной головной боли любой выраженности (в течение 30-дневного периода);
- долю пациентов со снижением по сравнению с базовой линией на 50% и более частоты приступов мигренозной головной боли в течение 30-дневного периода;
- долю пациентов со снижением по сравнению с базовой линией 2 и более приступов мигренозной головной боли в течение 30-дневного периода;
- частоту приступов умеренной или сильной мигренозной головной боли (в течение 30-дневного периода);
- общую оценку состояния пациента после лечения в сравнении с базовой линией:
-4 = весьма выраженное ухудшение (хуже примерно на 100% или более)
-3 = выраженное ухудшение (хуже примерно на 75%)
-2 = умеренное ухудшение (хуже примерно на 50%)
-1 = небольшое ухудшение (хуже примерно на 25%)
0 = без изменений
+1 = небольшое улучшение (лучше примерно на 25%)
+2 = умеренное улучшение (лучше примерно на 50%)
+3 = заметное улучшение (лучше примерно на 75%)
+4 = исчезновение признаков и симптомов (примерно 100% улучшение)
- количество дней за 30-дневный период с немигренозной головной болью;
- максимальную и среднюю выраженность головной боли (отсутствует, слабая, умеренная, сильная)
- количество дней использования лекарств от острой головной боли в течение исследования; и
- количество случаев использования лекарств от острой головной боли в течение исследования.
[103] График проведения оценки
[104] Частота и определение времени посещений исследовательского центра в рамках исследования и проведенные измерения представлены в Таблице 2 ниже.
Таблица 2
График проведения оценок
Визит 1 (период базовой линии)
Визит 2 (вводный период плацебо/Цикл лечения 1)
Визит 3 (Рандомизация/Цикл лечения 2)
Визит 4
Визит 5
Визит 6 (Цикл лечения 3)
Визит 7
Визит 8
Визит 9 (Цикл лечения 4)
Визит 10
Визит 11
Визит 12 (Окончание участия в исследовании)
День -60
День -30
День 0
День 30
День 60
День 90
День 120
День 150
День 180
День 210
День 240
День 270
Просмотр видео/Получение квалифицированного согласия
√
Критерии включения/невключения в исследование
√
√
√
Просмотр истории болезни и истории приема лекарств
√
√
√
Медицинский осмотр
√
√
Основные параметры жизнедеятельности
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
Инструкции и просмотр дневника головной боли
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
Инъекция исследуемого лекарства
√
√
√
√
Общая оценка состояния пациента
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
Схема распространения боли
√
Количество приступов головной боли
√
√
√
√
√
√
√
√
√
Шкала оценки депрессий Бека
√
Оценка первичной хронической головной боли
√
Опросный лист оценки лечения
√
√
√
Визит 1 (период базовой линии)
Визит 2 (вводный период плацебо/Цикл лечения1)
Визит 3 (Рандомизация/Цикл лечения 2)
Визит 4
Визит 5
Визит 6 (Цикл лечения 3)
Визит 7
Визит 8
Визит 9 (Цикл лечения 1)
Визит 10
Визит 11
Визит 12 (Окончание участия в исследовании)
Оценки нетрудоспособности, обусловленной мигренью (MIDAS)
√
√
√
√
Специальный опросный лист по качеству жизни пациентов с головной болью
√
√
√
√
√
Опросный лист по влиянию головной боли
√
√
√
√
√
Опросный лист по общему состоянию здоровья SF-36
√
√
√
√
√
Медицинские явления
√
√
√
Нежелательные явления
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
Отбор крови для определения титра антител, нейтрализующих токсин
√
√
√
√
Общий анализ крови/биохимический анализ крови
√
√
Тест на беременность (по моче)
√
√
√
√
√
Данные менструального цикла
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
√
[106] Основной характеристикой эффективности служило изменение частоты дней без головной боли в сравнении с 30-дневным периодом при базовой линии (от дня «-60» до дня «-31»). Дни без головной боли в течение каждого 30-дневного периода определялись на основании данных, записанных в телефонных электронных дневниках. Данные, зарегистрированные в таких дневниках, включали дату и время возникновения головной боли и дату и время прекращения головной боли, и следующие характеристики головной боли: обычная головная боль (слабая, умеренная, сильная); наихудшая головная боль (слабая, умеренная, сильная); сторона головы (односторонняя/двусторонняя боль); тип боли (пульсирующая или давящая); и влияние физической активности на боль (ухудшение, без ухудшения). Данные дневников включали также симптомы головной боли: ауру (есть или нет); влияние на деятельность (есть или нет); и другие симптомы (тошнота, рвота, чувствительность к свету (фотофобия) и чувствительность к шуму (фонофобия)). Данные дневников также включали лекарства экстренного действия, принимаемые от головной боли (да или нет) и название, и дозы таких лекарств.

[107] Из 571 пациента, прошедшего скрининг и оценку в течение периода базовой линии с дня «-60» по день «-30», 355 пациентов были включены в исследование и рандомизированы в день «0». В конце вводного периода (в день «0») 279 пациентов были классифицированы как не реагирующие на плацебо, и 76 пациентов - как реагирующие на плацебо. Затем пациенты каждой из этих категорий (реагирующие на плацебо и не реагирующие на плацебо) были рандомизированы в группы получавших препарат БОТОКС или плацебо. В категории не реагирующих на плацебо 134 пациента получали препарат БОТОКС, и 145 пациентов получали плацебо. В категории реагирующих на плацебо 39 пациентов получали препарат БОТОКС, и 37 пациентов получали плацебо. Всего 76,9% пациентов (273 из 355) прошли полный курс исследования, включая 132 пациента, которые прошли полный курс в соответствии с исходным протоколом, предусматривающим 1 сеанс лечения после рандомизации. Среди пациентов, досрочно выбывших из исследования (22,8% [81/355]): 5,1% (18/355) прекратили участие в исследовании из-за отсутствия эффективности лечения, 1,4% (5/355) - из-за нежелательных явлений, 0,3% (1/355) - из-за невозможности следовать инструкциям, выдаваемым в ходе исследования, 1,1% (4/355) - по личным причинам, и 2,8% (10/355) - не наблюдались по неизвестным причинам.
[108] Между группами, получавшими разные виды лечения, не было достоверных отличий по демографическим характеристикам. В целом в исследовании приняли участие пациенты в возрасте от 19 до 65 лет (средний возраст: 43,5 года), 84,5% (300/355) были женщинами, и 87,9% (312/355) были лицами европеоидной расы.
[109] Между группами, получавшими разные виды лечения, не было существенных отличий по характеристикам при базовой линии (Таблица 3).
[110]
Таблица 3
Характеристики при базовой линии (для групп, получавших разные виды лечения)
Характеристики при базовой линии
БОТОКС<sup></sup> 105-260 Ед. (N=173)
Плацебо (N=182)
Суммарно (N=355)
Значение Р
Года после начала приступов головной боли, среднее значение (ст. откл.)
14,8 (12,4)
14,2 (12,5)
14,5 (12,4)
0,655<sup>а</sup>
Возраст начала приступов головной боли, среднее значение (года) (ст. откл.)
27,5 (12,3)
29,2 (13,6)
28,4 (13,0)
0,301<sup>а</sup>
Частота приступов мигрени/вероятной мигрени за 30-дневный период при базовой линии
11,2 (6,6)
10,8 (7,9)
11,0 (7,3)
0,274
Использование профилактического лечения, n (%)
56 (32,4)
71 (39,0)
127 (35,8)
0,192<sup>b</sup>
Наличие головной боли, связанной с менструацией, n (%)
0 (0,0)
0 (0,0)
0(0,0)
>0,999<sup>b</sup>
Показатель по MIDAS при базовой линии, среднее значение (ст. откл.)
55,3 (49,6)
59,8 (59,6)
57,6 (55,0)
0,997<sup>а</sup>
Показатель по шкале оценки депрессий Бека, среднее значение (ст. откл.)
7,8 (6,9)
7,9 (6,8)
7,8 (6,9)
0,847<sup>а</sup>
Средняя общая доза для второго цикла лечения
190,8 Ед.
н/п
н/п
н/п
ст. откл. = стандартное отклонение; н/п = не применяется; MIDAS=оценка потери трудоспособности из-за мигрени.
<sup>а</sup> Значения Р для сравнения групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона.
<sup>b</sup> Значения Р для сравнения групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия Пирсона хи-квадрат или точного критерия Фишера.
[111] Наиболее распространенные места локализации появления и прекращения боли, сообщенные пациентами при базовой линии, приведены в Таблице 4.
[112]
Таблица 4
Локализация появления и прекращения боли, сообщенная пациентами при базовой линии (количество (%) пациентов)
Локализация
БОТОКС<sup></sup> 105-260 Ед. (N=173)
Плацебо (N=182)
Суммарно (N=355)
Значение Р
Локализация появления боли (в анамнезе)
Лобная/межбровная область
125 (72,7)
140 (76,9)
265 (74,9)
0,357
Височная область
100 (58,1)
114 (62,6)
214 (60,5)
0,387
Затылочная область
80 (46,5)
85 (46,7)
165 (46,6)
0,971
Локализация прекращения боли (в анамнезе)
Лобная/межбровная область
123 (71,9)
145 (79,7)
268 (75,9)
0,089
Височная область
98 (57,3)
113 (62,1)
211 (59,8)
0,360
Затылочная область
97 (56,7))
111 (61.01
208 (58 9)
0,416
[113] В анализе частоты приступов головной боли за 30-дневный период статистически достоверное изменение частоты приступов головной боли за 30-дневный период наблюдалось в день 30, 60, 150, 180, 210 и 240 для пациентов, не реагировавших на плацебо, и в день 180 - для пациентов, реагировавших на плацебо (Таблица 5). Фигура 14 представляет среднее значение при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период для пациентов, не реагировавших на плацебо, и для пациентов, реагировавших на плацебо.
[114]
Таблица 5
Среднее значение (стандартное отклонение) при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период для пациентов, не реагировавших на плацебо, и для пациентов, реагировавших на плацебо
Пациенты, не реагировавшие на плацебо
Пациенты, реагировавшие на плацебо
Период времени
БОТОКС<sup></sup> (N=134)
Плацебо (N=145)
Значение р<sup>а</sup>
БОТОКС<sup></sup> (N=39)
Плацебо (N=37)
Значение р<sup>а</sup>
Базовая линия
13,1 (8,4)
12,8 (9,0)
0,780
15,0 (5,0)
12,3 (4,9)
0,021
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Сеанс лечения 2
День 30
-3,3 (5,0)
-2,0 (4,8)
0,028
-6,7 (6,5)
-5,2 (4,7)
0,705
День 60
-4,1 (5,5)
-2,6 (5,3)
0,018
-7,4 (5,7)
-5,8 (4,4)
0,855
День 90
-3,9 (5,6)
-3,2 (5,9)
0,307
-8,0 (6,3)
-5,7 (4,5)
0,534
Сеанс лечения 3
День 120
-4,6 (5,2)
-3,0 (6,3)
0,118
-7,6 (5,2)
-5,6 (3,3)
0,412
День 150
-6,3 (6,0)
-3,8 (6,2)
0,039
-8,5 (5,3)
-6,9 (4,6)
0,851
День 180
-6,1 (5,5)
-3,1 (6,8)
0,013
-9,9 (4,9)
-5,6 (2,8)
0,013
Сеанс лечения 4
День 210
-6,5 (6,9)
-3,4 (7,0)
0,021
-9,7 (5,8)
-6,6 (4,9)
0,259
День 240
-7,1 (7,3)
-4,1 (6,5)
0,035
-9,7 (6,1)
-8,2 (4,5)
0,948
День 270
-7,2 (7,4)
-4,7 (7,3)
0,172
-9,9 (4,7)
-7,4 (5,4)
0,488
Источник: Таблицы 14.2-12.3 и 14.2-12.4
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона

[115] В анализах других переменных эффективности, предусмотренных протоколом, наблюдались статистически достоверные различия между группами, получавшими препарат БОТОКС или плацебо, как в категории пациентов, не реагировавших на плацебо, так и в категории пациентов, реагировавших на плацебо. Кроме того, были определены подгруппы пациентов, которые обнаруживали постоянно лучшую реакцию на БОТОКС, чем на плацебо.
[116] Частота приступов головной боли, объединенная группа пациентов

[117] Статистически значимое изменение частоты приступов головной боли за 30-дневный период наблюдалось во многие моменты времени (день 30, 60, 150, 180, 210 и 240) (Таблица 6). Фигура 15 представляет среднее значение при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период. Анализ частоты приступов головной боли показал статистически значимые различия между группами, получавшими БОТОКС или плацебо, в пользу группы, получавшей БОТОКС.
[118]
Таблица 6
Среднее значение (стандартное отклонение) при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период (объединенная группа пациентов)
Период времени
БОТОКС<sup></sup> (N=173)
Плацебо (N=182)
Значение p<sup>a</sup>
Базовая линия
13,5 (7,7)
12,7 (8,3)
0,339
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Вводный период после плацебо
-1,9 (4,7)
-1,0 (4,0)
0,336
Сеанс лечения 2
День 30
-4,1 (5,6)
-2,7 (4,9)
0,021
День 60
-4,8 (5,7)
-3,2 (5,3)
0,010
День 90
-4,9 (6,0)
-3,7 (5,7)
0,135
Сеанс лечения 3
День 120
-5,4 (5,3)
-3,6 (5,8)
0,061
День 150
-6,9 (5,8)
-4,6 (6,0)
0,033
День 180
-7,1 (5,6)
-3,7 (6,1)
0,001
Сеанс лечения 4
День 210
-7,4 (6,7)
-4,2 (6,7)
0,005
День 240
-7,9 (7,0)
-5,1 (6,3)
0,035
День 270
-8,0 (6,8)
-5,4 (7,0)
0,080
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона

[119] Как показывает Таблица 6 и Фигура 15, время до первого статистически значимого различия между группами, получавшими разные виды лечения, по частоте приступов головной боли за 30-дневный период составило 30 дней после первого сеанса лечения, проведенного после вводного периода плацебо. В этот момент времени наблюдалось статистически значимое различие (р=0,021) между группой препарата БОТОКС и группой плацебо, демонстрирующее быстрое наступление эффекта. Средние изменения по сравнению с базовой линией составили -4,1 для группы препарата БОТОКС и -2,7 - для группы плацебо.
[120]
Таблица 7
Количество (процент) пациентов, у которых наблюдается снижение на 50% и более количества приступов головной боли за 30-дневный период по сравнению с базовой линией (объединенная группа пациентов)
Период времени
БОТОКС<sup></sup>
Плацебо
Значение р<sup>а</sup>
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Вводный период после
23/173 (13,3)<sup>b</sup>
20/182(11,0)
0,506
плацебо
Сеанс лечения 2
День 30
45/172 (26,2)
47/182 (25,8)
0,942
День 60
60/164 (36,6)
49/166 (29,5)
0,172
День 90
54/149 (36,2)
49/157(31,2)
0,352
Сеанс лечения 3
День 120
33/80 (41,3)
28/82 (34,1)
0,351
День 150
38/75 (50,7)
33/80 (41,3)
0,240
День 180
39/72 (54,2)
30/79 (38,0)
0,046
Сеанс лечения 4
День 210
40/70 (57,1)
28/77 (36,4)
0,012
День 240
39/70 (55,7)
32/71 (45,1)
0,206
День 270
40/69 (58,0)
38/69 (55,1)
0,731
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия Пирсона хт-квадрата и точного критерия Фишера
<sup>b</sup> Количество пациентов, обнаруживших реакцию/количество пациентов, данные которых были оценены в данный период (процент)

[121] Таблица 8 представляет среднее значение при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период для пациентов, которые прошли 2 и 3 сеанса лечения после вводного периода плацебо. 138 пациентов (69 из группы препарата БОТОКС и 69 из группы плацебо), прошедших 3 сеанса лечения, демонстрировали устойчивую реакцию на лечение. В течение 270-дневного периода лечения реакция на лечение препаратом БОТОКС в общем продолжала улучшаться, а реакция на лечение плацебо оставалась относительно постоянной.
[122]
Таблица 8
Среднее значение (стандартное отклонение) при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период для пациентов, которые прошли 2 и 3 цикл инъекций после вводного периода плацебо (объединенная группа пациентов)
Пациенты, прошедшие сеанс лечения 2 после вводного периода плацебо
Пациенты, прошедшие сеанс лечения 3 после вводного периода плацебо
Период времени
БОТОКС<sup></sup> (N=72)
Плацебо (N=79)
Значение р<sup>а</sup>
БОТОКС<sup></sup> (N=69)
Плацебо (N=69)
Значение р<sup>а</sup>
Базовая линия
14,3 (7,5)
12,8 (8,3)
0,183
14,4 (7,5)
12,6 (8,1)
0,136
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Сеанс лечения 2
День 30
-4,7 (5,3)
-3,4 (5,0)
0,072
-4,7 (5,4)
-3,4 (5,1)
0,098
День 60
-5,3 (5,3)
-3,5 (5,4)
0,037
-5,3 (5,4)
-3,7 (5,6)
0,091
День 90
-4,8 (5,6)
-3,5 (5,6)
0,198
-4,7 (5,7)
-3,4 (5,8)
0,229
Сеанс лечения 3
День 120
-5,8 (5,2)
-3,6 (5,8)
0,023
-5,7(5,2)
-3,6 (6,0)
0,036
День 150
-6,8 (5,8)
-4,5 (5,9)
0,042
-6,8 (5,9)
-4,5 (6,1)
0,056
День 180
-7,1 (5,6)
-3,7 (6,1)
0,001
-7,1 (5,6)
-3,7 (6,3)
0,001
Сеанс лечения 4
День 210
-7,4 (6,8)
-4,2 (6,7)
0,008
-7,5 (6,7)
-3,9 (6,8)
0,004
День 240
-7,9 (7,1)
-5,1 (6,3)
0,030
-7,9 (7,0)
-5,0 (6,3)
0,025
День 270
-8,0 (6,8)
-5,4 (7,0)
0,041
-8,0 (6,8)
-5,4 (7,0)
0,042
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона
[123] Таблица 9 представляет среднее значение при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли продолжительностью ≥4 часов и <4 часов за 30-дневный период. За 270-дневный период лечение, изменения по сравнению с базовой линией в частоте приступов продолжительностью ≥4 часов были значительно большими в группе препарата БОТОКС, чем в группе плацебо при каждом последующем посещении исследовательского центра (р≤0,044; Таблица 14.5-325). Значительная разница между группами не наблюдалась ни при одном последующем посещении исследовательского центра для приступов головной боли продолжительностью <4 часов.
[124]
Таблица 9
Среднее значение при базовой линии и изменение по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли продолжительностью ≥4 часов и <4 часов за 30-дневный период
Головна боль продолжительностью ≥4 часов
Головна боль продолжительностью <4 часов
Период времени
БОТОКС<sup></sup> (N=173)
Плацебо (N=182)
Значение р<sup>а</sup>
БОТОКС<sup></sup> (N=173)
Плацебо (N=182)
Значение р<sup>а</sup>
Базовая линия
9,6
9,2
0,186
3,9
3,5
0,488
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Сеанс лечения 2
День 30
-2,9
-1,2
0,001
-1,2
-1,5
0,307
День 60
-3,4
-1,9
0,017
-1,4
-1,3
0,784
День 90
-3,3
-2,0
0,024
-1,6
-1,7
0,848
Сеанс лечения 3
День 120
-3,8
-2,0
0,013
-1,6
-1,6
0,867
День 150
-4,8
-2,8
0,044
-2,0
-1,8
0,906
День 180
-4,6
-2,2
0,005
-2,5
-1,6
0,134
Сеанс лечения 4
День 210
-5,1
-2,4
0,003
-2,3
-1,7
0,688
День 240
-5,1
-3,0
0,016
-2,7
-2,1
0,309
День 270
-5,5
-3,1
0,013
-2,4
-2,2
0,872
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона

[125] Характеристики эффективности, обнаружившие клинически значимые различия между группой препарата БОТОКС и группой плацебо, в этой подгруппе пациентов включали: 50% снижение по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период; 30% снижение по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период; частоту приступов мигрени или вероятной мигрени за 30-дневный период; а также количество дней и количество случаев использования анальгетиков против острой головной боли за 30-дневный период.
[126]
Таблица 10
Характеристики (при базовой линии) пациентов, использовавших и не использовавших лекарства для профилактики головной боли при базовой линии; объединенная группа пациентов
Использование лекарств для профилактики головной боли при базовой линии
Нет
Да
Период времени
БОТОКС<sup></sup> (N=117)
Плацебо (N=111)
Значение Р
БОТОКС<sup></sup> (N=56)
Плацебо (N=71)
Значение р
Возраст (года), среднее значение (ст. откл.)
42,2 (10,4)
42,5 (11,5)
0,978<sup>а</sup>
44,4 (8,5)
46,5 (10,3)
0,232 <sup>а</sup>
Пол, n (%)
Мужчины
11 (9,4)
22 (19,8)
0,025<sup>b</sup>
11 (19,6)
11 (15,5)
0,540<sup>b</sup>
Женщины
106 (90,6)
89 (80,2)
45 (80,4)
60 (84,5)
Раса, n (%)
Европеоидная
102 (87,2)
93 (83,8)
0,466<sup>b</sup>
52 (92,9)
65 (91,5)
>0,999<sup>b</sup>
Неевропеоидная
15 (12,8)
18 (16,2)
4(7,1)
6 (8,5)
Года после начала приступов головной боли, среднее значение (ст. откл.)
15,3 (13,2)
14,3 (12,8)
0,656<sup>а</sup>
13,8 (10,7)
14,2 (12,1)
0,864<sup>а</sup>
Возраст начала приступов головной боли, среднее значение (года) (ст. откл.)
26,2 (12,2)
27,6 (13,1)
0,562<sup>а</sup>
30,1 (12,1)
31,8 (13,9)
0,407<sup>а</sup>
Прием лекарств для профилактики головной боли, n (%)
Бета-блокаторы
н/п
н/п
н/п
16 (28,6)
21 (29,6)
0,901
Блокаторыкальциевыхканалов
н/п
н/п
н/п
9 (16,1)
18 (25,4)
0,204
Противосудорожные средства
н/п
н/п
н/п
23 (41,1)
27 (38,0)
0,727
Антидепрессанты
н/п
н/п
н/п
31 (55,4)
43 (60,6)
0,555
Показатель по MIDAS при базовой линии, среднее значение (ст. откл.)
54,0 (44,4)
55,7 (60,3)
0,302<sup>а</sup>
58,0 (59,7)
66,1 (58,8)
0,264<sup>а</sup>
Показатель по шкале оценки депрессий Бека, среднее значение (ст. откл.)
6,9 (6,6)
7,3 (7,0)
0,945<sup>а</sup>
9,5 (7,4)
8,6 (6,4)
0,739 <sup>а</sup>
ст. откл. = стандартное отклонение; н/п = не применяется; н/р = не рассчитывались.
Значения Р для сравнения групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона
Значения Р для сравнения групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия Пирсона хи-квадрат или точного критерия Фишера

[127] Среднее значение при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией, определенных в каждый момент времени, когда производилась оценка, в частоте приступов головной боли за 30-дневный период представлены в Таблице 11 и на Фигуре 16 для групп пациентов, которые использовали или не использовали при базовой линии лекарства для профилактики головной боли. Типы лекарств для профилактики головной боли, используемых при базовой линии, включали: бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, противосудорожные средства и антидепрессанты (кроме ингибиторов усвоения серотонина, (например, препарата ПРОСАК), так как нет свидетельств эффективности лекарств этого класса в лечении головной боли).
[128]
Таблица 11
Среднее значение (стандартное отклонение) при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период представлены при использовании лекарств для профилактики головной боли при базовой линии; объединенная группа
Использование лекарств для профилактики головной боли при базовой линии
Да
Нет
Период времени
БОТОКС<sup></sup> (N=56)
Плацебо (N=71)
Значение р<sup>а</sup>
БОТОКС<sup></sup> (N=117)
Плацебо (N=111)
Значение р<sup>а</sup>
Базовая линия
12,4 (7,5)
12,5 (8,6)
0,855
14,1 (7,9)
12,9 (8,2)
0,205
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Сеанс лечения 2
День 30
-2,8 (4,1)
-2,8 (3,7)
0,887
-4,7 (6,1)
-2,5 (5,6)
0,004
День 60
-3,5 (4,4)
-3,5 (4,6)
0,836
-5,5 (6,1)
-3,0 (5,7)
0,005
День 90
-3,6 (5,0)
-4,8 (4,9)
0,201
-5,6 (6,3)
-3,0 (6,1)
0,011
Сеанс лечения 3
День 120
-5,3 (4,3)
-4,0 (4,9)
0,255
-5,5 (6,0)
-3,3 (6,5)
0,072
День 150
-5,7 (5,1)
-4,7 (5,3)
0,564
-7,8 (6,2)
-4,5 (6,6)
0,032
День 180
-6,6 (5,0)
-3,9 (4,7)
0,030
-7,5 (6,0)
-3,6 (7,3)
0,007
Сеанс лечения 4
День 210
-6,7 (5,5)
-4,7 (5,1)
0,138
-7,9 (7,4)
-3,7 (7,9)
0,023
День 240
-6,6 (6,0)
-5,0(5,5)
0,279
-8,7 (7,6)
-5,1 (7,1)
0,062
День 270
-6,9 (6,3)
-5,2 (5,5)
0,369
-8,8 (7,1)
-5,6 (8,1)
0,062
<sup>а</sup>Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона

[129] Для пациентов, принимавших при базовой линии антидепрессанты (31 пациент в группе препарата БОТОКС и 43 пациента в группе плацебо), не наблюдались статистически значимые различия между группами, получавшими разное лечение, в любой момент времени, когда производилась оценка, за исключением момента времени «День 210» (р=0,048), по изменениям, в сравнении с базовой линией, частоты приступов головной боли за 30-дневный период. Со дня 120 по день 270 среднее снижение по отношению к базовой линии было большим для группы препарата БОТОКС на 1,6-3,7 приступов головной боли за 30-дневный период. Для пациентов, не принимавших при базовой линии антидепрессанты, с дня 60 по день 270 среднее снижение по отношению к базовой линии было большим для группы препарата БОТОКС на 1,7-3,6 приступов головной боли за 30-дневный период. Изменения по сравнению с базовой линией были значительно большими (р<0,020) для группы препарата БОТОКС в моменты времени, когда производилась оценка, «день 30, 60 и 180».
[130] Процент пациентов, которые в каждый момент времени, когда производилась оценка, обнаруживали не менее чем 50% снижение, по сравнению с базовой линией, частоты приступов головной боли за 30-дневный период (такие пациенты были определены как реагирующие на лечение), представлен в Таблице 12 для пациентов, принимавших или не принимавших лекарства для профилактики головной боли при базовой линии.

[131] Для пациентов, принимавших лекарства для профилактики головной боли при базовой линии, не было статистически значимых различий между группой препарата БОТОКС и группой плацебо. Для пациентов, не принимавших лекарства для профилактики головной боли при базовой линии, в период с дня 150 по день 270 не менее 50% пациентов, которых лечили препаратом БОТОКС, реагировали на лечение. Различия между группой препарата БОТОКС и группой плацебо были статистически значимыми в день 150 и день 210. В эти моменты времени процент пациентов, реагировавших на лечение, был выше в группе препарата БОТОКС, чем в группе плацебо не менее чем на 20%.
[132]
Таблица 12
Количество (процент) пациентов со снижением, по сравнению с базовой линией, на 50% и более частоты приступов головной боли за 30-дневный период при использовании лекарств для профилактики головной боли при базовой линии, объединенная группа
Использование лекарств для профилактики головной боли при базовой линии
Да
Нет
Период времени
БОТОКС<sup></sup> (N=56)
Плацебо (N=71)
Значение р<sup>а</sup>
БОТОКС<sup></sup> (N=117)
Плацебо (N=111)
Значение р<sup>а</sup>
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Вводный период после плацебо
4/56 (7,1%)<sup>b</sup>
7/71 (9,9%)
0,754
19/117 (16,2%)
13/111 (11,7%)
0,325
Сеанс лечения 2
День 30
10,56 (17,9%)
17/71 (23,9%)
0,405
35/116 (30,2%)
30/111 (27,0%)
0,600
День 60
15/54 (27,8%)
20/66 (30.3%)
0,762
45/110 (40,9%)
29/100 (29,0%)
0,071
День 90
15/53 (28,3%)
22/63 (34,9%)
0,446
39/96 (40,6%)
27/94 (28,7%)
0,085
Сеанс лечения 3
День 120
17/34 (50,0%)
17/39 (43,6%)
0,584
16/46 (34,8%)
11/43 (25,6%)
0,345
День 150
13/30 (43,3%)
19/38 (50,0%)
0,584
25/45 (55,6%)
14/42 (33,3%)
0,037
День 180
16/28 (57,1%)
15/38 (39,5%)
0,155
23/44 (52,3%)
15/41 (36,6%)
0,146
Сеанс лечения 4
День 210
18/29 (62,1%)
17/38 (44,7%)
0,159
22/41 (53,7%)
11/39 (28,2%)
0,021
День 240
18/29 (62,1%)
17/35 (48,6%)
0,280
21/41 (51,2%)
15/36 (41,7%)
0,402
День 270
16/29 (55,2%)
19/33 (57,6%)
0,849
24/40 (60,0%)
19/36 (52,8%)
0,526
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия Пирсона хи-квадрат и точного критерия Фишера
<sup>b</sup> Количество пациентов, отреагировавших на лечение/количество пациентов, данные которых были оценены в данный период времени (процент)
[133] Процент пациентов, которые в каждый момент времени, когда производилась оценка, обнаруживали не менее чем 30% снижение, по сравнению с базовой линией, частоты приступов головной боли за 30-дневный период (такие пациенты были определены как реагирующие на лечение), представлен в Таблице 13 для пациентов, принимавших или не принимавших лекарства для профилактики головной боли при базовой линии.

[134] Для пациентов, принимавших лекарства для профилактики головной боли при базовой линии, не было статистически значимых различий между группой препарата БОТОКС и группой плацебо. Для пациентов, не принимавших лекарства для профилактики головной боли при базовой линии, в период с дня 30 по день 270 не менее 50% пациентов, которых лечили препаратом БОТОКС, обнаружили не менее чем 30% снижение частоты приступов головной боли за 30-дневный период. Различия между группой препарата БОТОКС и группой плацебо были статистически значимыми в день 30, 60, 150, 180 и день 210. В эти моменты времени процент пациентов, реагировавших на лечение, был выше в группе препарата БОТОКС, чем в группе плацебо на 16,4-26,2%.
[135]
Таблица 13
Количество (процент) пациентов со снижением, по сравнению с базовой линией, на 30% и более частоты приступов головной боли за 30-дневный период при использовании лекарств для профилактики головной боли при базовой линии, объединенная группа
Использование лекарств для профилактики головной боли при базовой линии
Да
Нет
Период времени
БОТОКС<sup></sup>
Плацебо
Значение р<sup>а</sup>
БОТОКС<sup></sup>
Плацебо
Значение р<sup>а</sup>
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Вводный период
15/56 (26,8%)
18/71 (25,4%)
0,855
24/117 (20,5%)
29/111 (26,1%)
0,316
после
плацебо
Сеанс лечения 2
День 30
21/56 (37,5%)
28/71 (39,4%)
0,824
61/116 (52,6%)
40/111 (36,0%)
0,012
День 60
25/54 (46,3%)
28/66 (42,4%)
0,671
62/110 (56,4%)
40/100 (40,0%)
0,018
День 90
21/53 (39,6%)
36/63 (57,1%)
0,060
59/96 (61,5%)
47/94 (50,0%)
0,112
Сеанс лечения 3
День 120
20/34
23/39
0,990
26/46
20/43
0,345
(58,8%)
(59,0%)
(56,5%)
(46,5%)
День 150
18/30
26/38
0,471
35/45
24/42
0,040
(60,0%)
(68,4%)
(77,8%)
(57,1%)
День 180
20/28
24/38
0,481
33/44
20/41
0,013
(71,4%)
(63,2%)
(75,0%)
(48,8%)
Сеанс лечения 4
День 210
23/29
22/38
0,064
28/41
18/39
0,045
(79,3%)
(57,9%)
(68,3%)
(46,2%)
День 240
22/29
23/35
0,376
31/41
22/36
0,171
(75,9%)
(65,7%)
(75,6%)
(61,1%)
День 270
20/29
23/33
0,950
30/40
23/36
0,292
(69,0%)
(69,7%)
(75,0%)
(63,9%)
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия Пирсона хи-квадрат.

[136] Анализ частоты приступов головной боли за 30-дневный период у пациентов, страдающих хронической головной болью 10-20 лет и >20 лет, приведен в Таблице 14. Реакция на препарат БОТОКС была постоянно лучшей, чем реакция на плацебо в течение всего периода лечения для пациентов, у которых болезнь началась 10-20 лет тому назад, причем статистически значимое различие наблюдалось только в день 180, и для пациентов, у которые болезнь началась >20 лет тому назад, для которых статистически значимое различие наблюдалось в дни 30, 60 и 210. Важно отметить, что для подгруппы болеющих >20 лет, реакция на лечение плацебо была постоянно и существенно ниже, чем реакция на лечение пациентов, страдающих хронической головной болью 10-20 лет.
[137]
Таблица 14
Среднее значение (стандартное отклонение) при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период в зависимости от длительности заболевания (10-20 лет или более 20 лет); объединенная группа
Пациенты, страдающие хронической головной болью 10-20 лет
Пациенты, страдающие хронической головной болью более 20 лет
Период времени
БОТОКС<sup></sup> (N=53)
Плацебо (N=53)
Значение р<sup>а</sup>
БОТОКС<sup></sup> (N=46)
Плацебо (N=48)
Значение р<sup>а</sup>
Базовая
13,2 (7,1)
11,5 (8,1)
0,170
14,1 (7,9)
14,2 (9,5)
0,931
линия
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Сеанс лечения 2
День 30
-3,6 (5,0)
-3,4 (5,1)
0,472
-4,7 (5,0)
-1,9 (4,2)
0,014
День 60
-4,9 (5,0)
-4,1 (4,9)
0,269
-5,8 (5,8)
-1,8 (5,2)
0,003
День 90
-4,9 (5,6)
-4,4 (4,9)
0,693
-5,4 (5,4)
-2,8 (6,2)
0,078
Сеанс лечения 3
День 120
-6,2 (5,8)
-4,5 (5,3)
0,205
-6,1 (4,7)
-2,5 (6,3)
0,107
День 150
-7,7 (6,2)
-5,7 (5,1)
0,244
-6,3 (5,1)
-3,5 (6,6)
0,146
День 180
-8,1 (6,4)
-4,8 (5,2)
0,045
-6,1 (4,6)
-2,3 (6,3)
0,055
Сеанс лечения 4
День 210
-8,3 (6,8)
-6,4 (5,7)
0,256
-6,7 (6,9)
-1,4(6,9)
0,025
День 240
-8,2 (6,7)
-6,1 (5,6)
0,278
-8,1 (7,8)
-3,4 (6,7)
0,074
День 270
-7,4 (6,2)
-6,3 (6,1)
0,481
-8,8 (8,5)
-4,8 (6,9)
0,209
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона

[138] Анализ частоты приступов головной боли за 30-дневный период у пациентов, которые имели разную частоту дней с головной болью при базовой линии (20-24 дня или 25-30 дней с головной болью), приведен в Таблице 15. Реакция на препарат БОТОКС была постоянно лучшей, чем реакция на плацебо в течение всего периода лечения для пациентов, частота дней с головной болью у которых составляла 20-24 при базовой линии, причем статистически значимое различие наблюдалось в день 60 и день 180, а для пациентов, у которых частота дней с головной болью составляла 25-30 при базовой линии, статистически значимое различие наблюдалось в дни 30, 60 и 180. В каждый момент времени, когда производилась оценка, разница между средними изменениями для группы препарата БОТОКС и группы плацебо были большими для пациентов, частота дней с головной болью для которых при базовой линии составила 25-30.
[139]
Таблица 15
Среднее значение (стандартное отклонение) при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период для пациентов с частотой дней с головной болью при базовой линии 20-24 и 25-30 за 30-дневный период; объединенная группа
Частота дней с головной болью при базовой линии 20-24 за 30-дневный период
Частота дней с головной болью при базовой линии 25-30 за 30-дневный период
Период времени
БОТОКС<sup></sup> (N=53)
Плацебо (N=54)
Значение р<sup>а</sup>
БОТОКС<sup></sup> (N=70)
Плацебо (N=81)
Значение р<sup>а</sup>
Базовая линия
16,6 (5,9)
14,8 (6,3)
0,127
11,5 (10,0)
11,5 (10,7)
0,769
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Сеанс лечения 2
День 30
-5,7 (5,1)
-4,2 (5,4)
0,248
-3,5 (6,4)
-1,2 (4,5)
0,014
День 60
-6,9 (5,7)
-4,7 (5,6)
0,036
-3,9 (6,2)
-1,4 (4,9)
0,015
День 90
-6,5 (6,1)
-4,6 (5,7)
0,158
-4,0 (6,4)
-2,9 (5,9)
0.318
Сеанс лечения 3
День 120
-6,9 (5,9)
-4,6 (6,1)
0,166
-4,1 (5,7)
-2,5 (5,9)
0,154
День 150
-9,0 (6,0)
-6,4 (5,7)
0,137
-6,2 (6,5)
-2,7 (5,6)
0,059
День 180
-8,9 (6,0)
-5,0 (6,0)
0,038
-6,0 (6,0)
-2,5 (5,8)
0,019
Сеанс лечения 4
День 210
-9,6 (7,4)
-6,3 (6,1)
0,064
-6,5 (7,6)
-2,4 (6,1)
0,104
День 240
-10,1 (7,2)
-6,8 (5,5)
0,125
-7,5 (8,6)
-3,1 (6,5)
0,057
День 270
-10,0 (6,1)
-7,3 (6,1)
0,080
-7,6 (9,1)
-3,3 (7,7)
0,139
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона
[140] Частота приступов головной боли в зависимости от чрезмерного использования анальгетиков для борьбы с острой головной болью

[141] Чрезмерное использование лекарств определялось как использование экстренных анальгетиков в течение ≥15 дней и ≥2 дней/неделю. Исходя из этого определения, для пациентов, которые не злоупотребляли экстренными анальгетиками при базовой линии, не наблюдалось статистически значимых различий между группой препарата БОТОКС и группой плацебо в изменениях, по сравнению с базовой линией, частоты приступов головной боли за 30-дневный период в любой момент времени, когда производилась оценка (Таблица 16). Для пациентов, чрезмерно использовавших экстренные анальгетики при базовой линии, различия в снижении от базовой линии были достоверно большими в группе препарата БОТОКС, чем в группе плацебо, за исключением дня 90. Среднее снижение от базовой линии было на 2,0-5,6 приступов головной боли большим в группе препарата БОТОКС во все моменты времени, когда производилась оценка, кроме дня 90 (Таблица 16).
[142]
Таблица 16
Среднее значение (стандартное отклонение) при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов головной боли за 30-дневный период для пациентов, чрезмерно использовавших экстренные анальгетики против головной боли при базовой линии; объединенная группа пациентов
Чрезмерное использование каких-либо
Чрезмерное использование каких-либо
анальгетиков в течение ≥5 дней и ≥2 дней/неделя, Нет
анальгетиков в течение ≥15 дней и ≥2 дней/неделя, Да
Период времени
БОТОКС<sup></sup> (N=82)
Плацебо (N=105)
Значение р<sup>а</sup>
БОТОКС<sup></sup> (N=91)
Плацебо (N=77)
Значение р<sup>а</sup>
Базовая линия
11,7 (6,7)
11,1 (7,5)
0,477
15,2 (8,2)
14,9 (8,9)
0,592
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Сеанс лечения 2
День 30
-3,5 (4,8)
-2,8 (5,0)
0,320
-4,5 (6,1)
-2,5 (4,9)
0,020
День 60
-4,0 (5,3)
-3,7 (5,4)
0,756
-5,6 (5,9)
-2,6 (5,2)
0,001
День 90
-4,5 (5,5)
-3,7 (5.8)
0,726
-5,2 (6,4)
-3,7 (5,6)
0,168
Сеанс лечения 3
День 120
-4,6 (3,9)
-3,6 (6,3)
0,342
-6,2 (6,4)
-3,6 (5,2)
0,044
День 150
-5,6 (4,7)
-4,9 (5,7)
0,585
-8,2 (6,6)
-4,3 (6,3)
0,018
День 180
-6,1 (4,7)
-3,8 (6,0)
0,088
-8,1 (6,3)
-3,6 (6,4)
0,003
Сеанс лечения 4
День 210
-5,5 (5,6)
-4,4 (7,1)
0,495
-9,3 (7,3)
-3,9 (6,2)
0,003
День 240
-5,7 (4,9)
-5,5 (6,6)
0,885
-10,1(8,1)
-4,5 (6,1)
0,007
День 270
-6,3 (4,9)
-5,8 (7,5)
0,800
-9,5 (8,0)
-4,9 (6,4)
0,017
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона
[143] Тип головной боли
[144] Каждая головная боль классифицировалась как мигренозная («Международная классификация состояний с головной болью» - ICHD 1) или немигренозная (ICHD 2, например, головная боль напряжения). Все пациенты испытывали не менее одного приступа мигрени в течение периода при базовой линии, что говорит о том, что все пациенты могут иметь диагноз мигрени, даже если такой диагноз не был установлен исследователем для всех пациентов. В течение исследования пациенты испытывали как мигренозную, так и не мигренозную головную боль. Большинство случаев головной боли в обеих группах, получавших разные виды лечения, были классифицированы как приступи мигрени (в соответствии с критериями «Международной классификации состояний с головной болью» - ICHD).
[145] Мигрень

[146] Средние значения при базовой линии и средние значения изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов мигрени (по определению ICHD 1.1 или 1.2) или вероятной мигрени (по определению ICHD 1.5.1) за 30-дневный период представлены в Таблице 17. Во все моменты времени, когда производилась оценка, снижение от базовой линии было большим в группе препарата БОТОКС, чем в группе плацебо, с достоверно большим (р<0,048) в дни 120, 180 и 210. В указанные моменты времени (дни) среднее снижение от базовой линии в группе препарата БОТОКС было большим на 1,6-2,8 приступов головной боли.
[147]
Таблица 17
Среднее значение (стандартное отклонение) при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией частоты приступов мигрени и вероятной мигрени за 30-дневный период; объединенная группа пациентов
Период времени
БОТОКС<sup></sup>
Плацебо
Значение р<sup>а</sup>
(N=173)
(N=182)
Базовая линия
11,2 (6,6)
10,8 (7,9)
0,274
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Сеанс лечения 2
День 30
-3,2 (4,9)
-2,7 (4,4)
0,335
День 60
-3,9 (5,2)
-3,1 (5,0)
0,134
День 90
-3,9 (5,6)
-3,5 (5,3)
0,768
Сеанс лечения 3
День 120
-4,7 (5,0)
-3,1 (5,5)
0,048
День 150
-5,7 (5,2)
-3,7 (6,0)
0,057
День 180
-5,8 (5,4)
-3,0 (5,7)
0,002
Сеанс лечения 4
День 210
-5,9 (5,9)
-3,3 (6,3)
0,018
День 240
-6,0 (5,6)
-4,2 (5,7)
0,083
День 270
-6,4 (5,8)
-4,3 (6,5)
0,067
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона
[148] Немигренозная головная боль

[149] Средняя частота приступов немигренозной головной боли за 30-дневный период при базовой линии составила 2,3 и 1,8 в группе препарата БОТОКС и группе плацебо, соответственно. Не наблюдались статистически значимые отличия (р>0,065) между группой препарата БОТОКС и группой плацебо в изменениях, по сравнению с базовой линией, частоты приступов немигренозной головной боли за 30-дневный период во все моменты времени, когда производилась оценка, за исключением момента времени «День 90» (р=0,034). Во все моменты времени, когда производилась оценка после вводного периода, среднее снижение от базовой линии было большим в группе препарата БОТОКС на 0,3-1,0 приступов немигренозной головной боли. В день 90, среднее снижение составило 1,0 для группы препарата БОТОКС и 0,2 для группы плацебо.
[150] MOU

[151] В использовании экстренных лекарств от головной боли (например, триптанов, опиоидов и т.д.) в течение 30-дневного периода лечения наблюдалось несколько статистически значимых отличий между группами, которые получали разные виды лечения. Также не было статистически значимых отличий между группами по отдельным категориям лекарств, например, эрготаминов, триптанов, простых анальгетиков или противорвотных средств. Для опиоидов наблюдались значимые отличия между группами, получавшими разные виды лечения, в день 210 (11.4% [8/70] в группе препарата БОТОКС и 24,7% [19/77] в группе плацебо; р=0,038), и для комбинационной терапии в день 210 (34,3% [24/70] в группе препарата БОТОКС и 18,2% [14/77] в группе плацебо; р=0,026) и в день 240 (32,9% [23/70] в группе препарата БОТОКС и 18,3% [13/71] в группе плацебо; р=0,048).
[152] Характеристики пациентов, которые чрезмерно использовали экстренные анальгетики против головной боли при базовой линии и не злоупотребляли такими анальгетиками, представлены в Таблице 18. Пациенты, которые чрезмерно использовали экстренные анальгетики против головной боли при базовой линии, были достоверно старше при базовой линии (средний возраст 45,6 лет в сравнении с 41,6 лет; р=0,001), для других демографических характеристик не было статистически значимых различий между пациентами, которые чрезмерно использовали экстренные анальгетики против головной боли при базовой линии, и пациентами, не злоупотреблявшими анальгетиками при базовой линии.
[153]
Таблица 18
Характеристики (при базовой линии) пациентов, злоупотреблявших и не злоупотреблявших анальгетиками против головной боли при базовой линии; объединенная группа пациентов
Чрезмерное использование<sup>а</sup> лекарств от головной боли при базовой линии
Да
Нет
Характеристика при базовой линии
N=168
187
Значение р
Возраст (года), среднее значение (ст. откл.)
45,6 (9,6)
41,6 (11,0)
0,001<sup>b</sup>
Пол, n (%)
Мужчины
32 (19,0)
23 (12,3)
0,079<sup>с</sup>
Женщины
136 (81,0)
164 (87,7)
Раса, n (%)
Европеоидная
151 (89,9)
161 (86,1)
0,275<sup>с</sup>
Неевропеоидная
17 (10,1)
26 (13,9)
Года после начала приступов головной боли, среднее значение (ст. откл.)
15,7 (12,6)
13,5 (12,2)
0,075<sup>b</sup>
Возраст начала приступов головной боли, среднее значение (года) (ст. откл.)
29,3 (12,4)
27,5 (13,4)
0,153<sup>b</sup>
Прием лекарств для профилактики головной боли, n (%)
61 (36,3)
66 (35,3)
0,842<sup>с</sup>
Бета-блокаторы
16 (9,5)
21 (11,2)
0,599<sup>с</sup>
Блокаторы кальциевых каналов
14 (8,3)
13 (7,0)
0,624<sup>с</sup>
Противосудорожные средства
23 (13,7)
27 (14,4)
0,840<sup>с</sup>
Антидепрессанты
38 (22,6)
36 (19,3)
0,435<sup>с</sup>
Показатель по MIDAS при базовой линии, среднее значение (ст. откл.)
54,3 (54,7)
60,6 (55,2)
0,144<sup>b</sup>
Показатель по шкале оценки депрессий Бека, среднее значение (ст. откл.)
7,9 (6,6)
7,8 (7,1)
0,577<sup>b</sup>
ст. откл. = стандартное отклонение.
<sup>а</sup> Чрезмерное использование = использование в течение ≥15 дней и ≥2 дней/неделю
<sup>b</sup> Значения Р для сравнения групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона
<sup>с</sup> Значения Р для сравнения групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия Пирсона хи-квадрат или точного критерия Фишера

[154] Во все моменты времени, когда производилась оценка после периода базовой линии, в группе препарата БОТОКС наблюдалось более значительное снижение количества случаев использования экстренных обезболивающих лекарств против головной боли, чем в группе плацебо, причем статистически значимые отличия наблюдались в дни 90 и 210 (р<0,047). Такой же характер изменений наблюдался и в анализе среднего количества дней приема экстренных анальгетиков от головной боли со статистически значимыми различиями в дни 90, 180, 210 и 240 (р<0,033).
[155]
Таблица 19
Среднее значение (стандартное отклонение) при базовой линии и среднее значение изменений по сравнению с базовой линией количества дней использования экстренных анальгетиков от головной боли за 30-дневный период для пациентов, которые не использовали лекарства для профилактики головной боли при базовой линии; объединенная группа пациентов
Количество случаев использования экстренных анальгетиков от головной боли
Количество дней использования экстренных анальгетиков от головной боли
Период времени
БОТОКС (N=117)
Плацебо (N=111)
Значение р<sup>а</sup>
БОТОКС (N=117)
Плацебо (N=111)
Значение р<sup>а</sup>
Базовая линия
25,1 (17,7)
21,0 (15,9)
0,058
15,5 (8,4)
13,5 (8,3)
0,069
Сеанс лечения 1: плацебо (с последующим 30-дневным вводным периодом)
Сеанс лечения 2
День 30
-8,7 (13,3)
-5,7 (10,2)
0,096
-4,5 (6,3)
-3,3 (5,9)
0,206
День 60
-10,3 (14,8)
-6,4 (10,1)
0,076
-5,5 (7,0)
-3,6(6,6)
0,052
День 90
-10,3 (14,2)
-6,2 (9,9)
0,047
-5,7 (6,7)
-3,3 (6,8)
0,025
Сеанс лечения 3
День 120
-10,0 (16,7)
-7,7 (9,0)
>0,999
-5,7 (6,9)
-4,1 (5,9)
0,427
День 150
-13,2 (16,5)
-8,7 (10,6)
0,199
-7,9 (6,8)
-5,2 (6,7)
0,098
День 180
-12,9 (15,5)
-7,9 (11,4)
0,110
-7,8 (6,3)
-4,1 (6,6)
0,015
Сеанс лечения 4
День 210
-14,6 (17,3)
-7,4 (11,3)
0,018
-8,5 (7,6)
-4,0 (7,4)
0,011
День 240
-15,8 (18,1)
-8,5 (9,5)
0,151
-9,3 (8,1)
-4,7 (7,0)
0,033
День 270
-15,6 (15,9)
-9,2 (11,3)
0,093
-8,8 (7,6)
-5,2 (7,3)
0,086
<sup>а</sup> Сравнение групп, получавших разные виды лечения, на основании критерия суммы рангов Уилкоксона

[156] В целом 97,7% (347/355) пациентов получали экстренные лекарства от головной боли во время исследования с примерно одинаковым распределением по группам: 98,3% (170/173) пациентов в группе препарата БОТОКС и 97,3% (177/182) пациентов в группе плацебо.

[157] В целом 87,6% (311/355) пациентов получали параллельно другие лекарства (кроме экстренных лекарств от головной боли) с примерно одинаковым распределением по группам: 90,2% (156/173) пациентов в группе препарата БОТОКС и 85,2% (155/182) пациентов в группе плацебо.

[158] Суммарно 35,8% (127/355) пациентов принимали лекарства для профилактики головной боли при базовой линии, включая 10,4% (37/355) пациентов, принимавших бета-блокаторы, 7,6% (27/355) пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов, 14,1% (50/355) пациентов, принимавших противосудорожные препараты, и 20,8% (74/355) пациентов, принимавших антидепрессанты. Между группой препарата БОТОКС и группой плацебо не было статистически значимых различий в количестве пациентов, использующих какие-либо из указанных лекарств для профилактики головной боли.

[159] В течение вводного периода плацебо (первый цикл лечения, от дня «-30» до дня «0») все пациенты получили плацебо в день «-30». В день «0» пациенты были рандомизированы в группы, чтобы пройти три цикла лечения внутримышечными инъекциями препарата БОТОКС или плацебо. Из 355 пациентов, принятых в исследование, 173 пациента получали по 105-260 единиц препарата БОТОКС и 182 - получали плацебо. Максимальная доза препарата БОТОКС, которую пациенты могли бы получить в соответствии с протоколом, составила 260 единиц за цикл лечения для каждого из 3 циклов лечения, т.е. общая кумулятивная доза могла составить 780 единиц.
[160] Доза

Средняя (медианная) общая доза препарата БОТОКС для второго, третьего и четвертого сеанса (цикла) лечения составила 190,8 Ед. (200 Ед.), 190,9 Ед. (200 Ед.), и 190,5 (200 Ед.), соответственно. Средняя и медианная дозы препарата БОТОКС, вводимые в каждую группу мышц во время второго, третьего и четвертого сеанса (цикла) лечения, представлены в Таблице 20. Следует отметить, что дополнительная инъекция в жевательные мышцы вводилась менее чем половине пациентов как группы препарата БОТОКС, так и группы плацебо.
[161]
Таблица 20
Средняя и медианная дозы препарата БОТОКС<sup></sup>, вводимые в каждую группу мышц во время сеанса (цикла) лечения
Мышца, в которую вводится препарат (допустимый диапазон доз)
Сеанс лечения 2 (день 0)
Сеанс лечения 3 (день 90)
Сеанс лечения 4 (день 180)
Фронтальная/межбровная (25-40 Ед.)
38,0 Ед. (40 Ед.)
37,3 Ед. (40 Ед.)
37,1 Ед. (40 Ед.)
Затылочная (20 Ед.)
19,8 Ед. (20 Ед.)
19,8 Ед. (20 Ед.)
19,7 Ед. (20 Ед.)
Височная (20-50 Ед.)
42,0 Ед. (40 Ед.)
42,7 Ед. (45 Ед.)
43,7 Ед. (45 Ед.)
Жевательная (не обязательно, 0-50 Ед.)
8,0 Ед. (0 Ед.)
7,6 Ед. (0 Ед.)
6,5 Ед. (0 Ед.)
Трапециевидная (20-60 Ед.)
47,4 Ед. (60 Ед.)
48,3 Ед. (60 Ед.)
48,4 Ед. (60 Ед.)
Полуостистая (10-20 Ед.)
18,2 Ед. (20 Ед.)
18,0 Ед. (20 Ед.)
17,9 Ед. (20 Ед.)
Ременная мышца головы (10-20 Ед.)
18,6 Ед. (20 Ед.)
18,1 Ед. (20 Ед.)
18,1 Ед. (20 Ед.)
Примечание: Во время первого сеанса терапии все пациенты получили плацебо

[162] Среднее (медианное) количество мест инъекции препарата БОТОКС в каждой группе мышц во время второго, третьего и четвертого сеанса (цикла) лечения, представлено в Таблице 21.
[163]
Таблица 21
Среднее (медианное) количество мест инъекции препарата БОТОКС в каждой группе мышц во время сеанса (цикла) лечения
Мышца, в которую вводится препарат (допустимый диапазон доз)
Сеанс лечения 2 (день 0)
Сеанс лечения 3 (день 90)
Сеанс лечения 4 (день 180)
Фронтальная/межбровная (25-40 Ед.)
9,5 (9,0)
9,8 (10,0)
9,7(10,0)
Затылочная (20 Ед.)
3,0 (2,0)
2,8 (2,0)
2,9 (2,0)
Височная (20-50 Ед.)
6,5 (6,0)
6,3 (6,0)
6,4 (6,0)
Жевательная (не обязательно, 0-50 Ед.)
1,3 (0,0)
1,2 (0,0)
1,2 (0,0)
Трапециевидная (20-60 Ед.)
5,9 (6,0)
6,0 (6,0)
6,0 (6,0)
Полуостистая (10-20 Ед.)
3,0 (2,0)
2,9(2,0)
2,9 (2,0)
Ременная мышца головы (10-20 Ед.)
3,1 (2,0)
2,9 (2,0)
3,0 (2,0)
Примечание: Во время первого сеанса терапии все пациенты получили плацебо

[164] Значительная и постоянно большая эффективность препарата БОТОКС по сравнению с плацебо наблюдалась по изменению, по отношению к базовой линии, частоты приступов головной боли за 30-дневный период. Такие изменения наблюдались для пациентов, которые не реагировали на плацебо, и для пациентов, которые реагировали на плацебо, в объединенной группе пациентов и подгруппе пациентов, которые при базовой линии использовали средства профилактики головной боли. Изменение частоты приступов головной боли является предпочтительным целевым оцениваемым параметром в клинических исследованиях, посвященных мигрени (Европейское агентство по аттестации лекарственных средств, 2003 год). Эффективность недавно утвержденного Управлением США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами средства для профилактики мигрени также была установлена по изменению частоты приступов головной боли (листовка-вкладыш для препарата «депакот», 2003 г.).

[165] Значимые различия между группами в пользу группы препарата БОТОКС были найдены в проценте пациентов со снижением количества приступов головной боли за 30-дневный период на 50% и более от базовой линии, определенном в день 180 (54,2% в сравнении с 38,0% в группе плацебо, р=0,046) и день 210 (57,1% в сравнении с 36,4% в группе плацебо, р=0,012). Кроме того, 50% и большее снижение количества приступов головной боли за 30-дневный период наблюдалось более чем у 50% пациентов в день 150, 180, 210, 240 и 270 в группе препарата БОТОКС, в то время как такой уровень снижения был достигнут в группе плацебо только в день 270.
[166] Пример 4 - Схема инъекций ботулотоксина типа А для лечения хронической мигрени

[167] Было проведено клиническое исследование для разработки и оптимизации схемы дозировки и инъекций, предназначенных для введения ботулотоксина для лечения мигрени, в частности, хронической мигрени. В этом исследовании был разработан новый способ и выбор мышц для инъекций; и в этом исследовании была определена минимальная, а также, оптимальная доза и количество мест инъекции на каждой мышце. В этом исследовании мы использовали предпочтительный препарат ботулотоксина (БОТОКС). Представленная в этом описании изобретения схема инъекций, в частности, подходит для лечения пациентов, страдающих мигренью, которые испытывают головную боль в течение 15 и более дней за 28-дневный период. В одном из аспектов этого исследования (двойной слепой этап) сравнивалось введение ботулотоксина (в соответствии с предложенной схемой инъекций и дозировок) с введением плацебо для профилактики головной боли у пациентов, страдающих мигренью, которые испытывали головную боль в течение 15 и более дней за 4-недельный период.

[168] В предпочтительном варианте воплощения этого изобретения, мы обнаружили, что инъекции в минимум 31 до максимум 39 мест от минимальной дозы 155 единиц до максимальной дозы 195 единиц ботулотоксина типа А (в нашем случае - препарата БОТОКС) в соответствии со схемой инъекций, которая подробно описывается ниже, обеспечивало очень положительные и эффективные клинические результаты для пациентов, которых лечили ботулотоксином.
[169] В одном из вариантов воплощения схемы дозировки, использованной в Примере 3, введение 155-195 единиц (в 31-39 мест инъекции) за сеанс лечения повторялось каждые 12 недель до максимального количества 5 сеансов инъекций. В одном из вариантов воплощения этого изобретения, такая схема инъекций предполагает минимальную дозу 155 единиц, используемую в режиме инъекций фиксированных доз в фиксированные места - 31 место инъекции в 7 мышцах головы/шеи. Необязательную дополнительную дозу до 40 единиц ботулотоксина (вводимую в не более чем 8 мест) можно использовать в режиме отслеживания распространения боли, что обеспечивает гибкость дозировки на мышцу для 3 мышц (височной, затылочной и трапециевидной) в зависимости от индивидуальных потребностей конкретного пациента. Используя дополнительную (необязательную) часть режима инъекций в зависимости от распространения боли в этой новой схеме инъекций для указанных 3 мышц (височной, затылочной и трапециевидной), дополнительный ботулотоксин вводился либо односторонне, либо двусторонне в одну, две или три из определенных выше областей мышц головы/шеи (височную и/или затылочную и/или трапециевидную).
[170] На Фигуре 17 представлен пример фиксированных мест, в которых ботулотоксин вводился пациентам (в данном случае, введение осуществлялось, например, когда пациент находился в положении лежа на спине или сидя) в соответствии с одним из аспектов схемы инъекций. В каждое место инъекции, представленное на Фигуре 17, вводился 1 мл = 5 единиц ботулотоксина типа А. Сокращения, использованные на Фигуре 17 (под названием каждой мышцы), означают: FSFD = фиксированное место, фиксированная доза; FTP = необязательное, в зависимости от распространения боли (места и количества вводимого ботулотоксина при использовании необязательной, зависящей от распространения боли, части схемы инъекций подробно описаны ниже).

[171] Мы определили, что лобная/межбровная область является местом, где чаще всего возникает и прекращается боль. Мы нашли, что для того, чтобы обеспечить эффективность, согласованность и стандартизацию лечения, следовало выбрать три мышцы (лобную, сморщиватели и мышцу гордецов), которые должны быть включены в группу мышц, участвующую в схеме инъекций фиксированных доз в 31 фиксированное место, использованной в Примере 2. Для снижения возможных очаговых нежелательных явлений, таких как блефароптоз, наиболее предпочтительной была определена доза 35 единиц ботулотоксина. Кроме того, было определено точное количество и расположение мест инъекций в эти три мышцы для обеспечения оптимальной переносимости, и специально для сведения к минимуму возможности развития блефароптоза. Действительно, определенный нами метод инъекций в эти мышцы позволил достигнуть указанных целей, так как было обнаружено статистически значимое отличие от плацебо по многим характеристикам симптома головной боли и по общей частоте блефароптоза у пациентов, которых лечили препаратом БОТОКС на двойном слепом этапе исследования под контролем плацебо.
[172] Для того чтобы сделать инъекцию в эти неглубокие мышцы, игла должна, предпочтительно, находиться у поверхности, чтобы избежать повреждения надкостницы. В одном из аспектов этого изобретения, суммарно 2 инъекции были сделаны в мышцу, вызывающую сморщивание кожи, по одной инъекции с каждой стороны лба (Фигура 17, А). Место инъекции находится примерно на 1,5 см (на ширину 1 пальца) выше расположенного ближе к середине верхнего края глазничного гребня (костный ориентир). Большой палец помещают под мышцу, вызывающую сморщивание кожи, и делают инъекцию иглой, направленной под углом вверх и в сторону от глаза (по направлению ко лбу) для предотвращения блефароптоза. В другом аспекте на мышце гордецов может находиться 1 место инъекции на средней линии лба примерно на 1,5 см выше и посредине медиальной верхней стороны глазничного гребня (костный ориентир) каждого глаза (Фигура 17, В). Это место инъекции находится, в основном, посредине между 2 местами инъекции в мышцу, вызывающую сморщивание кожи. При инъекции в лобную мышцу, игла не обязательно должна быть направлена вверх. Суммарно в лобную мышцу делали по 4 инъекции (2 слева и 2 справа). Для двух мест инъекции, расположенных ближе к центру, в определении места расположения иглы может помочь воображаемая линия, проведенная вверх от медиального края брови на расстоянии примерно 1,5 см (ширина 1 пальца) от места инъекции в сморщиватель (Фигура 17, С). Боковые места инъекции были параллельными и расположенными примерно на 1,5 см в сторону от медиальных мест инъекции.
[173] Анализируя височные мышцы, мы определили, что височная область была вторым по частоте местом возникновения и прекращения боли. В представленной в этом описании изобретения схеме инъекций для височных мышц использовался режим фиксированных мест инъекции и фиксированных доз. Так как эта мышца была очень распространенным местом локализации большинства приступов боли у многих пациентов, для этой группы мышц была определена минимальная доза 20 единиц с каждой стороны (суммарно - минимум 40 единиц) и дополнительно до 10 единиц (вводимых с одной стороны или по 5 единиц с каждой из двух сторон) в зависимости от распространения боли.
[174] В височную область вводили суммарно не менее 8 инъекций, по 4 с каждой стороны (Фигура 17, D). Кроме того, до 2 дополнительных инъекций вводили, используя необязательную схему отслеживания распространения боли. Перед любой инъекцией, мышцы с обеих сторон прощупывали для определения болезненности или боли. Стискивание зубов пациентом помогало врачу найти передний отдел височной мышцы, который затем прощупывался врачом. Первую инъекцию делали непосредственно за этой точкой, пытаясь оставаться за линией волос. Вторую инъекцию делали на расстоянии примерно на 0,5 см вверх и на 1,5 см назад от места первой инъекции в медиальном отделе мышцы. Третье место инъекции было параллельным и на расстоянии примерно 1,5 см назад по отношению к месту второй инъекции. Четвертое фиксированное место инъекции находилось на расстоянии 1,5 см вниз и перпендикулярно месту второй инъекции в медиальном отделе мышцы. Если назначались дополнительные инъекции ботулотоксина (используя режим отслеживания распространения боли по схеме инъекций, использованной в Примере 2), то использовались дополнительные места инъекций (а не увеличение объема инъекций в 4 фиксированных места).
[175] Анализируя группу шейных околопозвоночных мышц (мышцы шеи), мы определили, что головная боль часто возникает и/или проходит в задней стороне головы (либо в области затылка, либо/и в области шеи). Таким образом, было определено, что по схеме инъекций, используемой в этом Примере, инъекции следует делать в верхнюю часть шеи (шейные околопозвоночные мышцы над затылочным гребнем) у основания черепа, а не в области в середине шеи (чтобы избежать боли в шее и ригидности шеи), и, таким образом, режим инъекций в зависимости от распространения боли не был разрешен в области шеи, и инъекции делали более поверхностными, а не вводили иглу глубоко в мышцы шеи (в одном предпочтительном варианте воплощения этого изобретения, использовалась игла стандартной длины и диаметра - 0,5 дюйма и 30 калибра, соответственно), и общая доза, вводимая в область шеи, была снижена. Таким образом, общая доза, вводимая в группу шейных околопозвоночных мышц, была фиксированной дозой 20 единиц, вводимой в фиксированные места этой группы мышц (по 10 единиц с каждой стороны головы, разделенные между 4 местами инъекции (по 5 единиц в каждое место, Фигура 17, F)). Мы определили, что такая доза является достаточной с точки зрения возможной эффективности, и именно такая доза, вводимая в область шеи, приводит к сокращению или отсутствию боли в шее, меньшей ригидности шеи и к снижению риска излишней слабости шейных мышц, что улучшает общую переносимость при сохранении эффективности лекарства. Начиная с левой стороны, места инъекций в группу шейных околопозвоночных мышц локализовали, прощупывая шейный отдел позвоночника, и, предпочтительно, делали не слишком глубокие инъекции в шейные околопозвоночные мышцы и трапециевидные мышцы (размер пластиковой части 0,5-дюймовой иглы служит относительно точным «мерилом» глубины). Первую инъекцию делали латерально в среднюю линию, примерно на 3-5 см вниз к затылочному выступу. Вторую инъекцию делали с той же стороны, на 1 см в сторону и вверх от первой инъекции (по диагонали к уху от места первой инъекции). Эту процедуру повторяли симметрично на противоположной стороне, и всего делали 4 инъекции (в фиксированные места).
[176] Относительно трапециевидных мышц мы определили, что головная боль часто возникает и/или проходит в трапециевидных мышцах. Таким образом, был предложен стандартный режим введения в трапециевидные мышцы минимальной дозы 30 единиц (по 15 единиц с каждой стороны) (для того, чтобы избежать/минимизировать боли в предплечье (плече)), с возможностью дополнительного введения ботулотоксина, в зависимости от распространения боли, до максимальной дозы 50 единиц (т.е., введения дополнительных 20 единиц при использовании суммарно до 10 мест инъекции), по клиническим показаниям.
[177] Соответственно, верхний отдел трапециевидных мышц прощупывался для определения областей болезненности и/или боли. Начиная с левой стороны, мышцу визуально делили на 3 секции. В одном из вариантов воплощения этого изобретения, первую инъекцию в трапециевидную мышцу делали в латеральную область мышцы. Двигаясь к центру, вторую инъекцию делали в среднюю область трапециевидной мышцы, а третью инъекцию делали ближе к центру и выше в пределах третьей секции мышцы. Эту процедуру повторяли симметрично с противоположной стороны до достижения суммарно 6 инъекций (Фигура 17, G). Согласно одному из аспектов схемы необязательных (дополнительных) инъекций в зависимости от распространения боли, дополнительные 4 инъекции, при необходимости, распределяли между правой и левой трапециевидными мышцами в областях, определенных как наиболее болезненные. Избегали делать инъекции в нижне-медиальные области трапециевидных мышц, чтобы ограничить возможность развития слабости шеи.
[178] Что касается затылка, мы определили, что затылок был третьим местом по частоте возникновения и прекращения головной боли. В соответствии с одним из аспектов нашей новой схемы инъекций и дозировки, минимальной дозой, вводимой в затылок, была доза 30 единиц, которые вводили в 6 мест инъекции в затылочной мышце, расположенные, в первую очередь, над затылочным гребнем, что уменьшало риск развития слабости шеи. Мы также определили, что для того, чтобы справиться с возможными жалобами на боль, в основном, в задней части головы, можно использовать в затылочной области дополнительные инъекции в зависимости от распространения боли.
[179] Прежде чем делать инъекции в затылочную область, левую и правую сторону прощупывали для определения участков болезненности и/или боли. Для определения мест инъекций в затылочную область, прощупывают наружный затылочный выступ. Места инъекций должны быть выше выйного гребня с каждой стороны от затылочного выступа. В одном из вариантов воплощения этого изобретения, три инъекции делали в правую и левую затылочные мышцы, т.е., суммарно 6 инъекций (Фигура 17, Е). В качестве примера, первую инъекцию делали в точке непосредственно над затылочным выступом вдоль выйного гребня и примерно на 1 см влево/вправо (в зависимости от стороны) от наружного затылочного выступа. Вторую инъекцию делали примерно на 1 см влево/вправо и примерно на 1 см выше места первой инъекции. Третью инъекцию делали на 1 см к центру и на 1 см выше места первой инъекции. В одном из вариантов воплощения этого изобретения, и в соответствии с одним из аспектов дополнительной схемы инъекций в зависимости от распространения боли, при необходимости, 2 дополнительные инъекции распределяли между правой и левой затылочной мышцей (по 1 инъекции с каждой стороны или 2 инъекции с одной стороны) и делали такие инъекции в областях, определенных как максимально болезненные.
[180] В одном из вариантов воплощения этого изобретения, жевательные мышцы не входили в группу целевых мышц для инъекций в соответствии с данной используемой схемой инъекций/дозировки. Мы с удивлением обнаружили, что даже если некоторые пациенты ощущали боль в области жевательных мышц в составе их симптомов хронической мигрени, инъекция ботулотоксина в жевательные мышцы не была необходимой для получения положительных клинических результатов для пациентов, страдающих головной болью.
[181] Таким образом, эта схема, в которой для введения ботулотоксина используется комбинация фиксированных мест инъекции и мест инъекции, определенных на основании распространения боли, обеспечивает оптимальное распределение ботулотоксина, такого как ботулотоксин типа А, основываясь на индивидуальных симптомах конкретного пациента.
[182] Так, в одном из вариантов воплощения этого изобретения, испытывалась фиксированная минимальная доза 155 Ед. и фиксированное количество мест инъекции (31 место), разделенных между 7 определенными группами мышц головы и шеи (такой режим инъекций назывался режимом фиксированных мест инъекций и фиксированных доз) (Таблица 23). Интересно отметить, что этот протокол позволял также использовать модифицированный и описанный режим, зависящий от распространения боли, для введения дополнительных 40 единиц, разделенных на 3 определенные группы мышц: височные мышцы (до 10 дополнительных единиц в максимально 2 дополнительных места инъекции), затылочные мышцы (до 10 дополнительных единиц в максимально 2 дополнительных места инъекции) и трапециевидные мышцы (до 20 дополнительных единиц в максимально 4 дополнительных места инъекции)=табл.24. Как указано ниже, часть режима инъекций, зависящая от распространения боли, не являлась обязательной, и не требовалось использовать «режим инъекций в зависимости от распространения боли» в качестве стандартного режима для всех сеансов (циклов) инъекций (токсин вводился через каждые 12 недель).
[183] В целом, проведенное исследование было многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным клиническим исследованием в параллельных группах под контролем плацебо с открытым этапом дополнительного лечения, и проводилось в течение 60 недель (включая 4-недельный период при базовой линии, за которым следовал 24-недельный период лечения по двойной слепой схеме и затем - 32-недельный открытый период дополнительного лечения. Пациентов рандомизировали/разбивали на группы после 4-недельного этапа при базовой линии, в результате чего пациентам, отвечающим критериям включения в исследование, были присвоены номера рандомизации с помощью центральной телефонной системы рандомизации. Пациенты классифицировались как чрезмерно использующие лекарства («да»), если они отвечали 1 или большему количеству из следующих критериев.
[184]
Таблица 22
Критерии чрезмерного использования лекарственных средств
Лекарство
Критерии чрезмерного использования
В целом: комбинация по меньшей мере двух категорий из эрготаминов, триптанов, анальгетиков (включая простые анальгетики и комбинацию анальгетиков как одну категорию) и опиоидов.
>10 дней в месяц и по меньшей мере 2 дня в неделю
Эрготамины
>10 дней в месяц и по меньшей мере 2 дня в неделю
Триптан
>10 дней в месяц и по меньшей мере 2 дня в неделю
Простой анальгетик
>15 дней в месяц и по меньшей мере 2 дня в неделю
Опиоид
>10 дней в месяц и по меньшей мере 2 дня в неделю
Комбинированный анальгетик
>10 дней в месяц и по меньшей мере 2 дня в неделю
[185] В пределах каждой категории пациенты были произвольным образом разделены на группы в соотношении 1:1, получавшие либо ботулотоксин, либо плацебо. Что касается доз и режима их введения, были проведены два (2) сеанса лечения на двойном слепом этапе и три (3) сеанса лечения на открытом этапе дополнительного лечения. На двойном слепом этапе, все пациенты получили минимальную дозу 155 единиц ботулотоксина или плацебо, которую вводили в 31 фиксированное место инъекциями фиксированных доз в пределах 7 (семи) определенных мышц в области головы/шеи, перечисленных в Таблице 23. Кроме того, по усмотрению врача, дополнительные инъекции ботулотоксина или плацебо делали с одной или с двух сторон в зависимости от распространения боли в не более чем 3 (три) мышечные области головы/шеи (височную, затылочную и/или область трапециевидных мышц). В соответствии с одним из вариантов воплощения этого изобретения, дозировка и количество возможных мест инъекций описывается в представленной ниже таблице:
[186]
Таблица 23
Необходимые дозы для проведения инъекций фиксированных доз в фиксированные места
Область головы/шеи
СЛЕВА Количество единиц на мышцу (количество мест инъекций<sup>а</sup>)
СПРАВА Количество единиц на мышцу (количество мест инъекций<sup>а</sup>)
СУММАРНО Количество единиц на мышцу (количество мест инъекций<sup>а</sup>)
Лобная
10 (2 места)
10 (2 места)
20 (4 места)
Сморщиватель
5 (1 место)
5 (1 место)
10 (2 места)
Мышца гордецов
-
-
5 (1 место)
Затылочная
15 (3 места)
15 (3 места)
30 (6 мест)
Височная
20 (4 места)
20 (4 места)
40 (8 мест)
Трапециевидная
15 (3 места)
15 (3 места)
30 (6 мест)
Группа шейных околопозвоночных мышц
10 (2 места)
10(2 места)
20 (4 места)
Минимальная общая доза
-
-
155 Ед. (31 место)
<sup>а</sup> Одно место инъекции = 0,1 мл = 5 единиц ботулотоксина типа А или 0 единиц в группе плацебо
[187] Необязательные дополнительные инъекции (в дополнение к описанным в Таблице 23) не должны были производиться непременно на каждом сеансе лечения с учетом дозы и количества мест инъекции (так как они назначались в каждом конкретном случае по усмотрению врача, и при этом не должны были превышать максимально допустимой дозы (т.е. 195 единиц)). Мы определили, что врач при определении количества дополнительных единиц ботулотоксина, которые следует ввести сверх фиксированного минимума в определенную мышечную область (например, область височных мышц и/или затылочных мышц и/или трапециевидных мышц), должен учесть сообщаемую пациентом обычную локализацию основных приступов боли, выраженность болезненности мышц при прощупывании перед инъекцией, и свое суждение о возможной пользе дополнительных доз, введенных в определенные мышцы (например, в большие мышцы). Здесь приведен один пример, в котором общая минимальная доза составила 155 единиц, вводимых в 31 место инъекции в области головы/шеи, а общая максимальная доза составила 195 единиц, вводимых в 39 мест инъекции в области головы/шеи.
[188]
Таблица 24
Необязательные дополнительные дозы, вводимые в зависимости от распространения боли
Область головы/шеи
СЛЕВА Количество единиц на мышцу (количество мест инъекций<sup>8</sup>)
СПРАВА Количество единиц на мышцу (количество мест инъекций<sup>3</sup>)
Локализация основных приступов боли или выраженность болезненности при прощупывании
СУММАРНО Количество единиц на мышцу (количество мест инъекций<sup>3</sup>)
Затылочные мышцы<sup>b</sup>
5 Ед./место (до 2 мест инъекции)
0
Левая сторона
0, 5 или 10 Ед. (0,1 или 2 места инъекции)
0
5 Ед./место (до 2 мест инъекции)
Правая сторона
5 Ед. (1 место инъекции)
5 Ед. (1 место инъекции)
Обе стороны
Височные мышцы<sup>b</sup>
5 Ед./место (до 2 мест инъекции)
0
Левая сторона
0, 5 или 10 Ед. (0,1 или 2 места инъекции)
0
5 Ед. (до 2 мест инъекции)
Правая сторона
5 Ед./место (1 место инъекции)
5 Ед./место (1 место инъекции)
Обе стороны
Трапециевидны е мышцы<sup>b</sup>
5 Ед./место (до 4 мест инъекции)
0
Левая сторона
0,5, 10, 15 или 20 Ед. (0, 1,2,3 или 4 места инъекции)
5 Ед./место (до 3 мест инъекции)
5 Ед./место (1 место инъекции)
0
5 Ед. (до 4 мест инъекции)
Правая сторона
5 Ед./место (1 место инъекции)
5 Ед. (до 3 мест инъекции)
5 Ед./место (до 2 мест инъекции)
5 Ед./место (до 2 мест инъекции)
Обе стороны
Максимальная дополнительная доза
40 Ед. (8 мест инъекции)
Максимальная общая доза
195 Ед. (39 мест инъекции)
<sup>1</sup> Одно место инъекции = 0,1 мл = 5 единиц ботулотоксина типа А или 0 единиц в группе плацебо
<sup>b</sup>Максимальная дополнительная доза распределялась с одной или с двух сторон следующим образом: затылочная мышца = 10 единиц, височная мышца = 10 единиц и трапециевидная мышца = 20 единиц.
[189] На этапе базовой линии в этом примере (от недели «-4» до дня «0»), пациент испытывал головную боль в течение не менее 15 дней и имел не менее 4 приступов головной боли любого типа продолжительностью не менее 4 часов каждый. Не менее 50% таких приступов головной боли классифицировались как мигрень (в соответствии с «Международной классификацией состояний с головной болью», ICHD-II 1.1 или 1.2) или вероятная мигрень (ICHD-II 1.6). После 4-недельного этапа при базовой линии, потенциальные участники исследования (пациенты) приходили в исследовательский центр для определения их возможного участия в 24-недельном этапе лечения по двойной слепой схеме. Женщины детородного возраста должны были иметь отрицательный тест на беременность (по анализу мочи) перед участием в 4-недельном этапе при базовой линии и перед первой инъекцией исследуемого лекарства в день исследования «0».
[190] Соответственно, в качестве одного из примеров, использовалась комбинированная схема инъекций и дозировки ботулотоксина, включающая фиксированные места инъекции и места инъекции, определяемые в зависимости от распространения боли, согласно которой минимальная суммарная доза ботулотоксина вводилась в минимальное количество мышц в области головы, шеи и плеч, и дополнительная доза ботулотоксина могла вводиться в определенную группу мышц в области головы, шеи и плеч (до определенной максимальной дозы, такой как максимальная доза, указанная в листовке-вкладыше в упаковке или в информации по медицинскому применению лекарственного средства).