Моделирование клинической эффективности лекарственных препаратов с использованием бета-распределения (на примере антибиотикотерапии острого обструктивного бронхита у детей)

Моделирование клинической эффективности лекарственных препаратов с использованием бета-распределения

*О. В. ЖУКОВА, Т. М. КОЛЫШКИНА, В. Б. ФЕДОСЕЕВ

Нижегородская государственная медицинская академия МЗ РФ, Нижний Новгород

Modeling the Clinical Effectiveness of Drugs Using the Beta Distribution

O. V. ZHUKOVA, T. M. KOLYSHKINA, V. B. FEDOSEEV

Nizhny Novgorod State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation, Nizhny Novgorod

Цель исследования — моделирование клинической эффективности антибиотиков, использующихся в терапии острого обструктивного бронхита у детей, с использованием бета-распределения. Материал и методы. Материалами для исследования служили данные антибиотикотерапии пациентов, госпитализированных в стационары медицинских организаций с острым обструктивным бронхитом. В исследование были включены истории болезни 1604 пациентов. Возраст пациентов составил от 0 до 18 лет. Для расчёта вероятности наступления клинического исхода использовано бета-распределение, которое применяется при описании вероятностей для массива биноминальных данных (типа болен — здоров) и ограничивается интервалом от 0 до 1. Параметры бета-распределения вычисляются на основе имеющихся экспериментальных данных. В качестве входных данных в модели использовались вероятности наступления клинических исходов (выздоровление, отсутствие эффекта). Результаты. В ходе исследования были построены кривые бета-распределения клинической эффективности анализируемых антибиотиков. Определена минимальная и максимальная доверительная клиническая эффективность анализируемых антибиотиков (95% доверительный интервал). Выводы. В результате проведённого анализа было определено, что наиболее эффективными с клинической точки зрения для использования в стационаре у детей с острым обструктивным бронхитом, являются антибиотики-макролиды группы азитромицина.

Ключевые слова: острый обструктивный бронхит, дети, антибиотики, клиническая эффективность, имитационное моделирование, бета-распределение, минимальная и максимальная доверительная клиническая эффективность.

The aim of the study was to simulate the clinical efficacy of antibiotics used in the treatment of acute obstructive bronchitis in children with the use of beta distribution. Material and methods. Materials for the study are based on data of antibiotic therapy of patients hospitalized with acute obstructive bronchitis. The study included clinical records of 1604 patients. The age of the patients ranged from 0 to 18 years. The beta distribution was used to calculate the probability of the clinical outcome, it describes the probabilities for a binominal data array (the «sick-healthy» type) and was limited to an interval from 0 to 1. The parameters of the beta distribution are calculated based on the available experimental data. The probability of occurrence of clinical outcomes (recovery, absence of effect) was used as the input data in the model. Results. Curves for the beta distribution of the clinical efficacy of the analyzed antibiotics were constructed in the course of the study. The minimal and maximal clinical efficacy of the analyzed antibiotics (95% confidence interval) was determined. Conclusions. As a result of the analysis, it was determined that antibi-otics-macrolides of the azithromycin group were the most effective from the clinical point of view for in patient treatment of children with acute obstructive bronchitis.

Keywords: acute obstructive bronchitis, children, antibiotics, clinical efficacy, imitation modeling, beta distribution, minimal and maximal clinical efficacy.

Введение

Одним из основополагающих и предопределяющих направлений при планировании и определении приоритетных лечебных мероприятий яв-

© Коллектив авторов, 2018

Адрес для корреспонденции: 603950 Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1. Нижегородская ГМА

ляется определение клинической эффективности лекарственной терапии. Использование результатов клинико-экономической оценки, включающую в себя и анализ клинической эффективности, может упорядочить систему назначения лекарственных препаратов, устранить назначение излишних лекарств, определив наиболее эффективные при той или иной нозологии. Сравнительная

оценка качества двух и более методов профилактики, диагностики, лекарственного и нелекарственного лечения является основной методикой клинико-экономического анализа.

Вследствие отсутствия возможности проводить эксперименты на реальных объектах используется имитационное моделирование [1]. В последние годы фармакоэкономические исследования проводятся с использованием метода моделирования, преимуществом которого является не только анализ рассматриваемой проблемы с различных сторон, но и возможность прогнозирования события при недостаточности данных [2].

Цель исследования — моделирование клинической эффективности антибиотиков, использующихся в терапии острого обструктивного бронхита у детей.

Материал и методы

Материалами для исследования служили данные по анти-биотикотерапии пациентов, госпитализированных в стационары медицинских организаций с острым бронхитом, сопровождающимся бронхоспазмом. В исследование были включены истории болезни 1604 пациентов. Возраст пациентов составил от 0 до 18 лет.

Клинический исход антибиотикотерапии в данном исследовании предполагал два варианта: 1) положительный клинический эффект (выздоровление), 2) отрицательный клинический эффект. Мы предполагаем, что все экспериментальные данные являются множеством случайных чисел, подчиняющихся определённому статистическому распределению. Для расчёта вероятности наступления клинического исхода использовано бета-распределение [3]. Бета-распределение обычно применяется при описании вероятностей для массива биноминальных данных (типа болен — здоров). Бета-распределение в теории вероятностей и статистике ограничено интервалом от 0 до 1 и характеризуется двумя параметрами а и в. Параметры бета-распределения вычисляются на основе имеющихся экспериментальных данных. Если данные представлены для выборки из п событий (пациентов, для которых применялся исследуемый лекарственный препарат), при этом число успешных реализаций равно г (количество положительных клинических исходов при использовании исследуемого антибиотика), то параметры а и в определяются как а=г, в=п—г.

На основе бета-распределения с заданными для каждого из антибиотика параметрами генерировались выборки,

Таблица 1. Клиническая эффективность* курса антибиотикотерапии острого обструктивного бронхита

мнн Клиническая

эффективность

Цефотаксим 0,584

Цефтриаксон 0,546

Цефуроксим 0,512

Амоксициллин/клавуланат 0,561

Азитромицин 0,966

Кларитромицин 0,956

Спирамицин 0,920

Мидекамицин 0,850

Примечание. * — представлена в долях от единицы.

содержащие по 1000 случайных реализаций клинической эффективности.

На следующем этапе исследования был определён 95% доверительный интервал для значений клинической эффективности, полученных бета-распределением.

Результаты исследования

В анализируемом периоде при лечении острого бронхита с бронхоспазмом применялись три группы антибиотиков: в-лактамы (цефалоспори-ны, пенициллины) и макролиды. Наибольшее количество назначений приходилось на инъекционные цефалоспорины — 57,8%.

Из антибиотиков цефалоспоринового ряда использовались цефотаксим (56,9%), цефтриак-сон (23,0%), цефуроксим (13,8%), цефазолин (6,3%). Цефазолин в дальнейшем анализе был исключен вследствие низкой частоты его назначения (менее 100 пациентов) и невозможностью объективной оценки его клинико-экономичес-кой составляющей.

Из группы защищённых пенициллинов использовались амоксициллин/клавулановая кислота — 16,3% назначений. Макролиды назначались в 25,9%. Из группы макролидов использовались азитромицин (65,6%), кларитромицин (9,5%), спирамицин (18,9%), мидекамицин (6%). Наибольшее количество случаев высокоэффективной антибактериальной терапии острого обструктив-ного бронхита (клинический эффект «выздоров-

20

dbsta

15

dbsta

10

dbsta(n. 145.133) .

1 —— Cefotaxime i A

- - - Ceftriaxone

- - Cefuroxime

- -  - Amoxicillin / _ i Clavulanic acid , % /'Vt J ' у /' 7

0.4

0.6

o.s

Рис. 1. Бета-распределение клинических исходов для в-лактамных антибиотиков, применяемых в лечении острого обструктивного бронхита у детей.

ление») наблюдалось при использовании макро-лидов. Клинические эффекты «значительное улучшение» и «выздоровление» для цефалоспори-нов и защищённых пенициллинов отмечались при наличии сопутствующих заболеваний, таких как отит, синусит, тонзиллит. Эти заболевания зачастую сопровождаются лихорадкой, интоксикацией.

Невысокая эффективность цефалоспоринов и защищённых пенициллинов в терапии острого обструктивного бронхита при отсутствии сопутствующих заболеваний может указывать на аллергическую, атипичную бактериальную либо вирусную природу острого бронхита (табл. 1).

Для сравнения клинической эффективности бета-лактамных антибиотиков были построены кривые бета-распределения эффективности анализируемых антибиотиков (рис. 1).

Если кривая узкая и имеет сжатую форму, то результаты измерений (в нашем случае, вероятность наступления положительного клинического эффекта) обладают высокой степенью воспроизводимости. В случае, когда кривая будет иметь широкий, растянутый вид, воспроизводимость действия лекарственного препарата невысока. В ходе моделирования было получено, что наиболее эффективным из бета-лактамных антибиотиков является цефотаксим.

Для сравнения клинической эффективности антибиотиков макролидов были также построены кривые бета-распределения эффективности анализируемых лекарственных средств (рис. 2).

Кривая бета-распределения азитромицина узкая и сжатая, и смещена вправо, что свидетельствует о высокой клинической эффективности антибиотика при исследуемом заболевании, что доказывает целесообразность использования азитромицина.

Однако полученные в результате моделирования значения могут измениться при расчёте на другой выборке. Поэтому на следующем этапе исследования нами было определено, насколько существенны будут эти изменения, и какие минимальные интервалы значений покрывают реаль-

Таблица 2. Доверительная клиническая эффективность антибиотиков, используемых в терапии острого обструктивного бронхита у детей в стационаре

мнн Min

Цефотаксим 0,585 0,655

Цефтриаксон 0,446 0,559

Цефуроксим 0,429 0,602

Амоксициллин/клавуланат 0,472 0,571

Азитромицин 0,947 0,982

Кларитромицин 0,843 0,978

Спирамицин 0,855 0,992

Мидекамицин 0,664 0,950

ные точные значения искомых частот, т. е. какой минимальный интервал содержит реальное значение искомой клинической эффективности с вероятностью 95%. Такой интервал является в статистике 95% доверительным интервалом. С практической точки зрения 95% доверительный интервал означает, что 95% всех потенциальных выборок использования лекарственного препарата при изучаемой нозологии дадут значения клинической эффективности, попадающих в полученные интервалы, и лишь в 5% случаев значения частот выйдут за найденные пределы. Для этого была определена площадь под кривой бета-распределения клинических исходов для бета-лактамных антибиотиков, применяемых в лечении острого обструктивного бронхита у детей. Отсекали по 2,5% площади справа и слева. Соответствующие значения x принимали за минимальную доверительную клиническую эффективность (min — 95%) и минимальную доверительную клиническую эффективность (max — 95%) (табл. 2).

Из табл. 2 видно, что наиболее оптимальным из бета-лактамов является цефотаксим, для которого 95% доверительный интервал клинической эффективности составляет 0,585—0,655.

Из антибиотиков группы макролидов наиболее оптимальными являются препараты азитромицина (0,947—0,982). Для данных антибиотиков характерен наименьший интервал вероятной клинической эффективности при исследуемой нозологии.

Рис. 2. Бета-распределение клинических исходов для антибиотиков — макролидов, применяемых в лечении острого обструктивного бронхита у детей.

Выводы

В результате проведённого анализа было определено, что наиболее эффективны с клинической точки зрения для использования в стационаре у детей с острым обструктивным бронхитом цефотаксим из группы бета-лактамных антибиотиков; азитромицин — из группы макролидов. Также в ходе исследования было показано, что предпочтительнее при остром обструктивном бронхите использование антибиотиков макро-лидного ряда. Полученные результаты согласу-

ЛИТЕРАТУРА

1. Barton P., Bryan S., Robinson S. J. Modelling in the economic evaluation of health care: selecting the appropriate approach Health Serv Res Policy 2004; 9 (2): 110—118.

2. КуликовА.Ю., Нгуен T.T., ТихомироваA.B. Методология моделирования в фармакоэкономике. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. — 2011. — Т. 4. — № 4. — С. 8-16. / Kulikov A.Yu, Nguen T.T., Tikhomirova A.V. Metodologiya modelirovaniya v

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Жукова Ольга Вячеславовна — к. ф. н., старший преподаватель кафедры управления и экономики фармации и фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России, Нижний Новгород

Конышкина Татьяна Михайловна — к. м. н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО

ются с полученными ранее нами результатами классического фармакоэкономического анализа антибиотикотерапии острого бронхита с обструкцией методом «затраты — эффективность», а также с данными по распределению анализируемых антибиотиков по уровням клинической эффективности по методу Фишберна [4].

Конфликт интересов. При выполнении данной работы у авторов отсутствовал конфликт интересов.

farmakoekonomike. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepi-demiologiya 2011; 4 (4): 8—16. [in Russian]

3. Briggs A., Claxton K, Sculpher M. Decision Modelling for Health Economic Evaluation Oxford University Press, 2007; 237.

4. Zhukova O. V. Konyshkina, T. M., Kononova S. V. Fishburne,s method and the classical method of pharmacoeconomic analysis in the evalution of antibiotic treatment of acute and recurrent bronchitis in children Int J Pharm Pharm Sci 2015; 7 (11): 185—190.

«Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России, Нижний Новгород Федосеев Виктор Борисович — д. х. н., профессор кафедры физического материаловедения ФГАОУ ВО «Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского» Министерства образования и науки Российской Федерации, Нижний Новгород