Эндотелиопротективные дозозависимые эффекты силденафила в комбинациях с L-аргинином при экспериментальном моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота Т

Эндотелиопротективные дозозависимые эффекты силденафила в комбинациях с L-аргинином при экспериментальном моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота

Т.Г.Покровская, Т.Н.Чулюкова, М.В.Покровский, Н.Г.Филиппенко

Курский государственный медицинский университет, Курск

Последнее десятилетие ознаменовалось интенсивным изучением ингибиторов фосфодиэстераз 5-го типа (ИФДЭ 5), которые изначально использовались как лекарство для лечения эректильной дисфункции, в пульмонологии, кардиологии, гастроэнтерологии, гинекологии и других смежных специальностях. Экспериментальное исследование на крысах показало, что силденафил является высокоактивным препаратом в отношении воздействия на клетки эндотелия сосудистого русла. Силденафил является более короткодействующим препаратом, менее селективным и менее безопасным, чем остальные более современные препараты, но возможно именно больший охват регуляторного воздействия на уровень цГМФ предопределил крупномасштабное изучение данного препарата в более чем 15 контролируемых клинических исследованиях, не связанных с эректильной дисфункцией: первичная и вторичная легочные гипертензии, хроническая сердечная недо-статчность, хроническая обструктивная болезнь лёгких нейропатия у больных с сахарным диабетом преэклампсия. В доступной литературе мы не обнаружили сведений об исследовании эндотелио-тропных дозозависимых эффектов силденафила и тадалафила в комбинации с эндогенным субстратом для синтеза оксида азота L-аргинином при моделировании дефицита оксида азота.

Цель. Изучение сравнительной оценки коррекции эндотелиальной дисфункции при повреждении в системе L-аргинин/NO, которое связано с недостаточностью эндотелиальной NO-синтазы, с помощью силденафила в комбинациях с L-аргинином.

Материалы и методы

Опыты проводились на белых крысах самцах линии Wistar массой 250-300 г. Неселективный блокатор NO-синтазы (eNOS), ^нитро^-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводился внутри-брюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 8 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводили катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД) во время проведения сосудистых проб, болюсное введение фармакологических агентов осуществлялось в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) измерялись непрерывно посредством датчика TSD140 с помощью полиграфа MP100 (Biopac systems, США), регистрация результатов производилась программой AcqKnowledge версии 3.8.1. Проводились следующие функциональные сосудистые пробы: эндотелий зависимая ва-

Биомедицина № 5, 2010 118

Эндотелиопротективные дозозависимые эффекты силденафила в комбинациях с L-аргинином при экспериментальном моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота

зодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/ кг, эндотелий независимая вазодилата-ция (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг. Исследуемые группы животных (п=10): I - интактные; II - с введением L-NAME; Ш-^ - с введением на фоне L-NAME силденафила 2,2 мг/кг 0,22 мг/ кг соответственно, внутрижелудочно однократно в сутки; V-VI - с введением на фоне L-NAME силденафила в вышеуказанных дозах и L-аргинина (200 мг/кг внутрибрюшинно) однократно в сутки. При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

При одновременном введении L-NAME и силденафила в большей и меньшей дозах отмечалось определенное гипотензивное действие в обеих группах. Дополнительное введение L-аргинина к силденафилу как в большой, так и в малой дозах способствовало проявлению большего гипотензивного действия комбинации, так, параметры САД и ДАД снижались с 188,7±10,2 и 155,0±9,6 в первой группе и 182,6±9,6 и 156,1±12,9 во второй до 168,8±7,7 и 133,1±7,2 мм рт., 178,8±9,7 и 139,3 ±10,2 ст. соответственно.

При проведении функциональных сосудистых проб для оценки фармакологической коррекции L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота, нами использован коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД), предложенный в нашей лаборатории, отражающий соотношения расчетных показателей ЭНЗВ и ЭЗВ. В группе с введением L-NAME КЭД составил 5,4±0,6 усл.ед., а

в группе интактных животных - 1,1±0,1 усл. ед, следовательно, чем ближе получаемые значения КЭД в опытных группах, тем выше степень коррекции моделируемой эндотелиальной дисфункции. В группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился силденафил в дозе 2,2 мг/кг это отношение соответствовало значению 2,3±0,2 усл. ед., в дозе 0,22 мг/кг- 3,2±0,3 усл. ед. В группе с дополнительным введением к большей дозе силденафила L-аргинина в дозе 200 мг/кг- 2,4±0,3 усл. ед., в меньшей - 2,5 усл. ед. При статистическом анализе выявлено что, комбинация силденафила в большей дозе с L-аргинином достоверно не приводит к усилению эн-дотелийопротективных эффектов ингибитора ФДЭ5 эндогенным донатором оксида азота. Эндотелийотропные эффекты уменьшенной в 10 раз дозы силденафила сохраняются, но статистически достоверно ниже по активности их проявления в сравнении с большей дозой. Следует отметить преимущественное увеличение эндотелийзависимой составляющей в группе с введением силденафила 0,22 мг/кг и L-аргинина в сравнении с введением одного силденафила 0,22 мг/ кг, а выраженность эндотелийпротек-тивного эффекта данной комбинации сопоставима и статистически не отличается от монолечения силденафилом в дозе 2,2 мг/кг.

Выводы

Сочетанное использование силденафила в сниженных (в десять раз меньше, чем минимальная терапевтическая) дозах воздействия в сочетании с L-аргинином соответствует по эндотелиопротективно-му эффекту терапевтической общепринятой начальной терапевтической дозе

119

Вюте&сте № 5, 2010

силденафила. Полученные данные свидетельствуют о проявлении аддитивного эндотелийопротекторного эффекта дополнительного введения L-аргинина, как модулятора синтеза оксида азота, дополняющего фосфодиэстеразный механизм эндотелиопротекции и вазодилатации. Данные исследования свидетельству-

ет о доминировании мощности цГМФ-зависимого пути механизма коррекции нарушений сосудистого эндотелия, но и о воможности избежать системных побочных эффектов силденафила при совместном его использовании с L-аргинином при сохранении выраженности эндоте-лийопротективных эффектов.

Энтеропротекторное действие когитума на моделированный спазм в эксперименте

И.А.Савенко

Пятигорская государственная фармацевтическая академия, Пятигорск

Существенное место в механизмах развития язвенной болезни желудка занимает нарушение моторной функции желудочно-кишечного тракта. Замедление эвакуаторной деятельности при язвенной болезни приводит к увеличению времени контакта желудочного сока со слизистой оболочкой желудка, застою пищи и забросу содержимого двенадцатиперстной кишки в желудок, что способствует повреждению участков слизистой оболочки желудка. С другой стороны, чрезмерно скорая эвакуация содержимого из вышележащих отделов ЖКТ в нижеследующие приводит к различным патологическим процессам. Недостаточно переваренная пища раздражает слизистую оболочку кишечника, что препятствует формированию нормального химуса, это влечет в свою очередь раздражение слизистой оболочки кишечника и следующим за ним синдром раздраженного кишечника, болезнь Крона, синдром мальабсорбции, нарушение микробиоценоза толстого кишечника - дис-биоз. Ликвидация нарушений моторно-эвакуаторных компонентов функционирования желудочно-кишечного тракта

приводит к ускорению процессов рубцевания [2, 3]. Препараты аминокислотной структуры способны нивелировать метаболический дефицит в слизистой оболочке. В особенности важно то, что га-стропротекторный эффект когитума сопровождается выраженной нейропротек-торной активностью. [3].

Аспарагиновая кислота относится к неэссенциалным аминокислотам и является биоспецифическим соединением.

Механизм действия характеризуется мультивариабильной направленностью.

Синтетическим аналогом аспарагиновой кислоты, соответствующим ей по действию является когитум [1].

Цель. Определить энтеропротектор-ное действие когитума на моделированный спазм кишечника в эксперименте.

Материалы и методы

Эксперименты проводили in vitro на изолированном участке тонкой кишки белых крыс линии Wistar и in vivo на белых неимбредных мышах.

Состояние моторной функции желудка и кишечника при введении когитума

Биомедицина № 5, 2G1G I20