Ренальная денервация, взгляд кардиолога

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Ренальная денервация, взгляд кардиолога

Рипп Т.М., Мордовин В.Ф.

Научно-исследовательский институт кардиологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН

Новые инвазивные технологии лечения гипертензии представляются весьма перспективными, так как позволяют отказаться от препаратов с серьезными побочными эффектами. В пионерных исследованиях изучались эффективность метода и безопасность процедуры с точки зрения техники выполнения процедуры. Малоизученными являются постпроцедурные эффекты ренальной денервации (РД). В немногочисленных экспериментальных, в том числе sham-контролируемых и клинических исследованиях с небольшим числом моделей животных или пациентов, имеются весьма разрозненные сведения о кардио- и ангиопротективных эффектах РД. Исследований нефропротективного эффекта РД очень мало. Первые экспериментальные исследования влияния РД на функцию почек показали, что при полной денервации почечных артерий вазодилататорный эффект приводит к мгновенным эффектам у крыс в виде повышения натрийуреза, диуреза и увеличения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), возможна остановка прогрессирования почечной недостаточности. Есть единичные данные о снижении уровня микроальбуминурии, креатинина и протеинурии, в том числе после развития хронической почечной недостаточности. Некоторые исследования показали кардиопротективные эффекты, но они неоднозначны. Исследований цереброваскулярных эффектов РД практически нет.

Ключевые слова:

гипертензии, ренальная денервация, почки, сердце, мозг

Renal denervation, the opinion of the cardiologist

Ripp T. M., Cardiology Research Institute, Tomsk National Research

Mordovin V. F. Medical Center of the Russian Academy of Sciences

New invasive technology looks very promising, as they allow you to discontinue the drug with serious side effects. Efficacy and safety procedures for the method have been studied in the pioneering research in terms of process engineering. The effects of renal denervation (RD) is (are) a little (bad) study of the effect on the target organs: heart, kidneys and brain. Very disparate information and angio cardio-protective effects in several experimental RD dummy controlled clinical studies and a small number of models in animals or patients. The first experimental studies have shown that the effect of RD on renal function. Vasodilatory effect leads to the immediate effect of increasing the urinary sodium excretion, diuresis and increased the glomerular filtration rate with complete denervation of the renal arteries in rats. Stop the progression of kidney failure is possible. Some studies suggest a regression of myocardial hypertrophy, but they are ambiguous. The study was not about changes in cerebral blood flow after RD.

Keywords:

hypertension, renal denervation, kidneys, heart, brain

В настоящий момент перспективным направлением является исследование влияния нового метода лечения ренальной денервации (РД) на структурно-функциональные изменения органов-мишеней при гипертензии. Актуальность применения новых ин-вазивных методов лечения артериальной гипертензии (АГ) в настоящее время обусловлена целым рядом причин. Несмотря на широкий выбор антигипертензивных препаратов с возможностью их многочисленных ком-

бинаций, оптимального уровня артериального давления (АД) (снижения до целевых уровней) часто не удается достичь у 50% больных гипертензией [1, 2].

Причинами снижения эффективности терапевтического лечения являются: низкая приверженность к лечению пациентов с АГ, которая часто связана со скрытым течением заболевания (длительным периодом постепенного становления устойчивой гипертензии при отсутствии явных симптомов дискомфорта); пропуск приема

препаратов; прием медикаментов, не оптимизированных по механизму действия или дозам; применение патогенетически не оправданных комбинаций; побочные эффекты лекарственных средств и нежелание пациентов принимать пожизненно многокомпонентную терапию [3, 4]. Кроме того, известны особые формы резистентной и рефрактерной АГ, встречаемость которых не так уж мала и составляет от 12 до 40% в зависимости от изучаемой популяции [5, 6].

Понятие «резистентная АГ» определяется как неконтролируемая АГ на фоне приема трех антигипертензивных препаратов, включая диуретик в адекватных дозах, либо контролируемый уровень АД при приеме четырех групп препаратов и более [7]. Рефрактерная АГ определяется при неэффективности контроля АД на фоне приема пяти препаратов и более [8]. Кроме того, актуальность поиска и исследования новых методов инвазивного лечения связана с некоторым скептицизмом в ожидании прорыва появления эффективных медикаментозных средств после применения блокаторов ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы [7].

Разрабатываемые альтернативные медикаментам либо дополняющие методы лечения гипертензии различаются по локализации воздействия агентов, которые также разнообразны по способам воздействия. К настоящему моменту в мире предлагаются радиочастотные, ультразвуковые, химические методы воздействия с локализацией воздействия на почечные артерии, барорефлекторные зоны, участки головного и спинного мозга. Самое широкое распространение и клинический опыт применения имеет метод денервации почек в варианте транскатетерной вну-трисосудистой радиочастотной абляции почечных артерий с большим разнообразием концевой части катетера, позволяющего распределять точечное радиочастотное воздействие различно по геометрии и количеству одномоментного воздействия: система SympLicity Ardian - моноточечная [9, 10]; SpyraL - спираль с возможностью нанесения одномоментно по спирали четырех абляций (Medtronic) [11]; EnLig HTN (St. Jude) - концевая часть электрода в виде корзинки с возможностью нанесения 4 точечных абляций с разной геометрией размещения внутри сосуда [12, 13]; система Vessix V2 (Boston Scientific) -радиочастотный (РЧ) баллонный катетер с биполярными золотыми электродами с возможностью доставки РЧ-энергии к 8 парам электродов [14] и Covidien Introduces One Shot RenaL Denervation System (Covidien) - орошаемый баллон с полосой РЧ-воздействия в виде спирали внутри почечной артерии [15, 16].

Иной способ воздействия на адвентицию сосуда предлагает технология PARADISE technology Percutaneous RenaL Denervation System (ReCor), которая включает в себя 6 French катетер с цилиндрическим преобразователем и возможностью охлаждения стенки артерии, излучающим ультразвуковую энергию по окружности [17]. Менее распространены и находятся на этапе экспериментальных исследований или апробации методы: стимуляция каротидных барорецепторов [18], наложение артериовенозной фистулы [19], абляция каро-

тидного тельца [20], нейроваскулярная декомпрессия ствола мозга [21], нейростимуляция структур головного и спинного мозга [22]. Новые технологии представляются весьма перспективными, так как позволяют не только снизить потребность в приеме препаратов, но и отказаться от препаратов с серьезными побочными эффектами. Анализ данных 5утр1лс% НТ^2 показал, что после процедуры снижается потребность в количестве потребляемых антигипертензивных препаратов с 5,1+1,5 до 4,6+1,6 (р=0,023), а прием симпатолитиков уменьшается с 57,5 до 32,5% (р=0,002). Препараты данной группы обладают угнетающим действием на центральную нервную систему, не имеют доказательной базы о влиянии на продолжительность жизни и риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО), поэтому рекомендованы только как дополнительная группа при неэффективности антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензин-альдосте-роновой системы, диуретиков и в-блокаторов [23,24].

Тем не менее до процедуры РД половина пациентов в группе исследования SympL^c^ty НТ^2 контролировала АД с использованием симпатолитиков. На данный момент времени наиболее доступным и перспективным методом является РД, так как в России зарегистрированы уже две системы различных производителей для проведения процедуры. Патогенетическое обоснование с доказанной антигипертензивной эффективностью метод денервации почек получил еще в период радикальных хирургических операций с применением грудной и брюшной симпатической денервации в 60-х годах прошлого века [25] у пациентов со злокачественной АГ. Но методика не получила широкого распространения из-за большого числа осложнений вследствие радикальной десимпатизации с развитием побочных эффектов в виде диспептических расстройств и высокой травматичности вмешательства [26]. Преодолеть данные препятствия удалось с развитием инновационных миниинвазивных технологий с возможностью локальной десимпатизации при использовании интраваскулярных катетеров и энергий малой мощности в экспериментальных и клинических исследованиях [27-29]. Суть современного метода РД заключается в селективной денервации почки методом внутрисосудистой РЧ-абляции почечного нерва, который сопровождает почечную артерию (ПА) и расположен в адвентиции. Первые клинические исследования РД, проведенные с применением системы SympLicity у человека, продемонстрировали снижение симпатической активности после билатеральной транскатетерной симпатической РЧ-денервации почечных артерий и эффективного снижения АД у пациентов с РАГ. В частности, в многоцентровых исследованиях, пилотном - SympLicity НТ^1 (п=45) и рандомизированном сравнительном - SympLicity НТ^2 (п=106), была продемонстрирована высокая антигипер-тензивная эффективность метода - постпроцедурное офисное АД снижалось на 20/10, 23/ 11, 24/11, 25/11, 26/14 и 32/14 мм рт.ст. через 1, 3, 6, 12, 18 и 24 мес соответственно. Эффект действия процедуры оказался результативнее применения многих суммарных комбинаций фармакологических препаратов [30-32]. Заслуживает

внимания тот факт, что положительный антигипертензив-ный эффект симпатической денервации почек был длительным и стабильным [30, 31].

В пионерных исследованиях изучалась не только эффективность метода, но и прежде всего безопасность процедуры [33]. Анализировались все случаи осложнений в SympLicity HTN-1 и SympLicity HTN-2, после чего было дано заключение, что в 98% вмешательств осложнений не отмечалось; у 1,9% пациентов сформировались аневризмы бедренной артерии, что не было связано с РЧ-воздействием на ПА и сравнимо с числом ятрогенных осложнений (0,8-2,2%) при вмешательствах подобного рода с другими целями [34], и у одного пациента (0,5%) было расслоение интимы артерии. По данным дуплексного ультразвукового (УЗ) сканирования, магнитно-резонансной (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) ПА не было выявлено изменений, в том числе аневризм или стенозирования [35]. Стремительно накапливающиеся данные исследований в период 2010-2014 гг. позволили экспертам различных стран констатировать факт безопасности метода относительно пери- и интрапроце-дурных осложнений со стороны ПА и почки, продемонстрированная эффективность метода дала возможность рекомендовать процедуру для использования в широкой клинической практике [29]. После опубликования данных SympLicity HTN-3, где антигипертензивный эффект радиочастотной абляции сравнивался с эффектом снижения АД после имитации процедуры в двойном слепом исследовании (sham-controL), самостоятельная антиги-пертензивная эффективность процедуры была поставлена под сомнение, так как не удалось достичь различий в сравниваемых группах [36].

После тщательного анализа дизайна и выполнения исследования результаты по сопоставимости антиги-пертензивного эффекта у sham-контролируемой группы и группы с РД многими исследователями были поставлены под сомнение [37]. Поэтому до настоящего времени вопрос об эффективности методики остается открытым и требует накопления данных. После тщательного исследования результатов был сделан вывод о том, что не все пациенты являются респондерами. Так как активация симпатической нервной системы - важный, но не единственный механизм формирования устойчивой АГ, следовательно, не всем пациентам эта процедура должна быть показана. После проведения подгруппового анализа демографических и клинических данных в группах было обнаружено, что антигипертензивный эффект РД при сравнении с sham-procedure был лучше у лиц моложе 65 лет и белого населения США; эффективность процедуры зависела от числа абляций в ПА, опыта интервенциониста и др. [38, 39]. Таким образом, результаты исследования SympLicity HTN-3 фактически поставили задачи для дальнейшего направления исследований на поиск предикторов эффективности процедуры и определение критериев рационального отбора пациентов для РД.

Были сделаны выводы, что необходимы дальнейшие исследования, которые предоставят данные, позволяющие отобрать потенциально эффективных в плане лече-

ния пациентов, что значительно повышает безопасность для пациента и снижает затраты на лечение. До 2014 г. исходный уровень АД представлялся единственным устойчивым предиктором ответа на терапию [40]. К настоящему моменту получены данные о связи с техникой выполнения самой процедуры - количеством точек абляции и анатомическими особенностями их расположения, типами устройств для РД [41, 42].

В 2014 г. исследователи A. Pathak и соавт., M.J. Heradien и соавт., анализируя данные регистра GLobaL SympLicity Registry, изучали возможные связи результата РД с особенностями техники ее проведения и опытом оператора, а также с техническими особенностями процедуры - уменьшением импеданса, оптимальным выбором температуры концевой части электродов и видом катетера [43, 44]. В мае 2014 г. на EuroPCRF Mahfoud, представляя данные международного регистра SympLicity (231 центр из 37 стран, включены 5000 пациентов), отметил, что, по данным предварительных анализов, антигипертензивный успех РД был значимо связан с большим числом сопутствующих заболеваний, высоким исходным офисным систолическим артериальным давлением (САД) и мужским полом [45]. В наших работах было показано, что предикторами эффективности процедуры РД были: уровень САД, толщина стенок левого желудочка (ЛЖ), показатель в-адренореактивности (в-АР) эритроцитов и их сочетания [46, 47].

Разнообразие патофизиологических процессов, которые обусловлены гиперактивацией симпатической нервной системы, не ограничиваются только формированием синдрома АГ. Результаты некоторых исследований демонстрируют не только снижение уровня АД после РД, что является, безусловно, определяющим положительным моментом для ослабления стрессового (повреждающего) действия высокого АД на органы-мишени, но и постпроцедурные органопротективные и репаративные эффекты. По данным клинического исследования K.F. Franzen и соавт. (2014), центральная гемодинамика и артериальная жесткость улучшаются после почечной денервации при 24-часовом амбулаторном мониторировании параметров в течение 18 мес наблюдения [47]. Причем, как считают авторы, динамика снижения АД после РД связана с изменением переменных ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы (РААС), при этом уровни ренина, альдо-стерона, катехоламина в моче снижались.

В экспериментальном исследовании В.А. Цырлина и соавт. (2015) были получены данные, что гипоксия почки на фоне высокого АД приводит к длительному увеличению в крови концентрации ангиотензина II, который ответствен не только за симпатовозбуждающий эффект, но и за формирование устойчивой системной эндотелий-опосредованной констрикции артерий, что усугубляет хроническую ишемизацию всех органов при гипертонической болезни (ГБ). Поэтому устранение либо ослабление механизма почечной гипоксии после РД способствует снижению концентрации ангиотензина II, что позволяет надеяться на постпроцедурные органопротективные эффекты. В физиологических исследованиях было показа-

но, что денервация ПА и ее антигипертензивный эффект сопряжены с разрывом связи почки с центральной нервной системой через эфферентные волокна, которая в порочном круге формирования гипертонической болезни запускает целый комплекс ауторегуляторных реакций, направленных на компенсаторное, а затем и патологическое изменение структуры и функции органов-мишеней [48]. Эти данные позволяют ожидать органопротектив-ных эффектов после РД. Однако в то же самое время были опубликованы результаты клинического исследования M. Ezzahti (2014), в котором было показано, что через 6 мес после РД на фоне эффективного снижения АД (ре-спондеры составляли 49%) значимо снижался только уровень норадреналина в плазме крови, тогда как другие медиаторы - катехоламины, ренин, альдостерон, эндоте-лин-1 - значимо не изменялись [49].

В немногочисленных еще экспериментальных и клинических исследованиях с небольшим числом моделей были продемонстрированы органопротективные эффекты РД. Так, по данным экспериментальных, в том числе sham-контролируемых исследований, было показано, что прогрессирование почечной дисфункции, которое характеризовалось увеличением уровней экскреции аль-бумина/креатинина и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [спонтанно гипертензивные крысы (SHRs-ob), n=40, ослаблялись после проведения процедуры]. Было продемонстрировано, что контролируемые с помощью МРТ ренальная перфузия и диастолическая функция значимо улучшались; уменьшались признаки фиброза миокарда на фоне снижения АД при его интра-артериальном контроле [50]. При сравнении моделей с сердечной недостаточностью (модель собаки, n=19) были показаны возможности повышения фракции выброса и снижения конечно-диастолического объема ЛЖ, наблюдались постпроцедурные эффекты подавления субстратов ремоделирования в ткани ЛЖ (BNP, Ang II, aldosterone, TGF-p expression) [51], а также увеличение размеров правого и левого желудочков в диастолу (ЛЖ: 27,0+2,4 против 37,0+2,8 мм, р<0,01 и 30,0+2,5 против 36,0+2,8 мм, р<0,05; ПЖ: 11,0+1,5 против 14,0+1,7 мм, р=0,03 и 12,0+1,1 против 14,0+1,2 мм, р <0,05) [52].

Имеются весьма разрозненные сведения о кардио-и ангиопротективных эффектах радиочастотной денервации (РЧД) почек. Так, в исследовании J. Lu и соавт. (2014) показано, что денервация почек (модель собаки, n=10) достоверно снижала АД и значимо уменьшала в плазме крови уровни ренина и ET-1, которые, как известно, не только сопряжены с процессами снижения АД, но и участвуют в ауторегуляторных механизмах эндотелиальных функций и процессах ремоделирования сосудистой стенки и сердечной мышцы [53]. Есть данные о том, что денервация ПА (модель свиньи, n=20) оказывала антиаритмический эффект за счет укорочения эффективного рефрактерного периода предсердий и ингибировала увеличение АД после апноэ, связанного с обструкцией дыхательных путей [54]. В экспериментальном исследовании X. Wang и соавт. было показано, что после РД восстанавливались нарушенные процессы электрического ремоделирования

предсердий и снижалась индуцибельность фибрилляции предсердий (модель собаки с индуцированной сердечной недостаточностью) [55]. Эти данные подтвердились и в клинических исследованиях, где первыми были исследования Е.А. Покушалова и соавт. (2012) [56], которые продемонстрировали более значимое снижение частоты фибрилляции предсердий при комбинации радиочастотной абляции (РЧА) устьев легочных вен с РД: 69% (9/13) против 29% (4/14) только РЧА предсердий, и в этом направлении процедура РД считается весьма перспективной. Одно из первых исследований интернационального коллектива из Европы в 2012 г. [57] показало в простом проспективном исследовании у 18 пациентов с РАГ, что после ранних следовых деполяризаций (РСД) происходило значимое уменьшение толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) с 14,1+1,9 до 13,4+2,1 мм и задней стенки ЛЖ с 12,5+1,4 до 11,2+1,2 мм (p=0,007), индекса (И) массы миокарда (ММ) ЛЖ - с 112,4+33,9 до 103,6+30,5 г/м2, p<0,001, и наблюдалась нормализация параметров диа-столической функции ЛЖ: снижалось отношение интра-кардиальных потоков E/E, сокращалось время изоволю-метрического расслабления (исходно 109,1+21,7 против 85,6+24,4 мс через 6 мес, p=0,006), повышалась фракция выброса ЛЖ (исходно 63,1+8,1 против 70,1+11,5% через 6 мес, p<0,001).

Эти же данные подтвердились и при обследовании 66 пациентов в исследовании S.H. Schirmer и соавт. (2014), где происходила регрессия гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ): ММ ЛЖ снижалась от 61,5+2,0 исходно до 53,4+1,5 г/м2,7 через 6 мес (p<0,001) и улучшались параметры диастолической функции ЛЖ: E/A трансмитрального потока от 0,84+0,04 до 1,01+0,06 (p=0,001); AT -время замедления E-волны трансмитрального потока снижалось от 252,0+8,5 исходно до 227,6+5,7 мс через 6 мес (p=0,010). При оценке параметров тканевой допплеро-графии отмечено улучшение диастолического движения митрального кольца в виде увеличения скорости e' (средняя скорость septal и lateral e') от 6,73+0,25 см/с перед РД до 7,47+0,26 см/с после процедуры (p=0,003). Максимальная скорость волны E повышалась от 66,9 + 2,6 см/с до 72,9+2,1 см/с (p=0,013). Изменения происходили вне зависимости от снижения динамики САД и частоты сердечных сокращений (ЧСС), распределенных по терцилям: САД: 1. -11 + 3 мм рт.ст., 2. -18+5 мм рт.ст. и 3. -36+7 мм рт.ст. (p< 0,001), ЧСС: 1. -13+4 в минуту, 2. -8+3 в минуту, и 3. -11+6 в минуту. Во всех терцилях САД, ММ ЛЖ уменьшалась соответственно (1,6,3 + 2,2 г/м2,7, 2. -8,3+2,1 г/м2,7, 3. -9,6+1,9 г/м2,7, p=0,639) и для терцилей ЧСС ММ ЛЖ p=0,471 параметры диастолической функции улучшались во всех терцилях САД и ЧСС [35].

Данные регрессии ГЛЖ подтвердили и результаты контролируемого исследования МРТ динамики параметров сердца через 6 мес, где ММ ЛЖ снижалась у 55 пациентов после РД на 7,1% (46,3+13,6 и 43,0+12,6 г/м1,7, р<0,001), без изменения в контрольной группе (n=17) - 41,9+10,87 и 42,0 + 9,7 г/м1,7, р=0,653; с увеличением фракции выброса (43 и 50%, р<0,001) у пациентов с признаками нарушения систолической функции ЛЖ [фракция выброса

(ФВ) <50%] [58]. Исследования проведены на небольших выборках и в единичных центрах, данные оцениваются в основном в коротком периоде наблюдений.

Исследований нефропротективного эффекта РД очень мало. Первые экспериментальные исследования влияния РД на функцию почек показали, что при полной денервации почечных артерий вазодилататорный эффект приводит к мгновенным эффектам у сольчув-ствительных моделей крыс в виде повышения натрий-уреза, диуреза и увеличения СКФ [33]. Первые клинические данные о нефропротективных эффектах РД были опубликованы сразу же после применения процедуры в клинической практике

было установлено, что у пациентов с хронической почечной недостаточностью (п=39, СКФ <45 мл/минх1,73 м2) после РД значимо снижается уровень протеинурии через 136-12 мес (на 4,98,9-14,9-16,9 мг/дл) по сравнению с группой контроля (п=38) на медикаментозном лечении (1,1+0,9+1,5+4,5 мг/ дл, р<0,05) [63]. Данные единичны, с малым числом объектов исследований, и часть из них проведена у пациентов неевропеоидной расы.

Исследований церебропротективных эффектов РД практически нет. В НИИ кардиологии г. Томска впервые был проведен анализ результатов МРТ-исследований ГМ у 43 пациентов смешанной группы (пациенты с РАГ и сахарным диабетом 2-го типа), где оценивались качественные и количественные параметры МРТ-признаков внутричерепной гипертензии, нарушения ликвородинамики и участков цереброваскулярной ишемии. Исходно были диагностированы признаки нарушения ликвородинамики у 95% пациентов, внутричерепной гипертензии - у 95,6, феномен лейкоареоза - у 88,2, фокальные повреждения ГМ - у 100 и лакунарные инфаркты - у 18% пациентов. Через 6 мес после РД число пациентов с нарушением ликвородинамики уменьшилось на 34%, происходило перераспределение пациентов по степени выраженности лейкоареоза, не изменялось число лакун и фокальных повреждений вещества ГМ. Активно продолжается работа в этом направлении, установлен ряд благоприятных моментов в улучшении показателей реактивности периферических и мозговых артерий [64].

Таким образом, на сегодняшний день подавляющее большинство в сообществе специалистов единодушны во мнении, что требуются доказательные клинические исследования с убедительными научными фактами положительного влияния альтернативных методов лечения гипертензии на органы-мишени. Тогда появится надежда на то, что новые методы лечения могут положительно влиять и на снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. От новых исследований практическое здравоохранение ждет ответов на многие вопросы, в том числе в какой степени новые методы лечения могут снижать риски осложнений и смертности от гипертензии, как смогут влиять на сохранение качества жизни пациента.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Рипп Татьяна Михайловна - старший научный сотрудник отдела артериальных гипертензий Научно-исследовательского института кардиологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН E-maiL: ripp@cardio-tomsk.ru; rripp@maiL.ru

Мордовин Виктор Федорович - руководитель отдела артериальных гипертоний Научно-исследовательского института кардиологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН

ЛИТЕРАТУРА

1. Звартау Н.Э., Конради А.О. .Интервенционные подходы к лечению артериальной гипертензии // Артериал. гипертен-зия. 2015. Т 21, № 5. С. 451-458.

2. WoLf-Maier K., Cooper R.S., Kramer H. et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States // Hypertension. 2004. Vol. 43, N 1. P. 10-17.

3. Ceral J., Habrdova V., Vorisek V. et al. Difficult-to-control arterial hypertension or uncooperative patients? The assessment of serum antihypertensive drug levels to differentiate non-responsiveness from non-adherence to recommended therapy // Hypertens. Res. 2011. Vol. 34, N 1. P. 87-90.

4. Brinker S., Pandey A., Ayers C. et al. Therapeutic drug monitoring facilitates blood pressure control in resistant hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 8. P. 834-835.

5. Banegas J.R., Navarro-Vidal B., Ruilope L.M. et al. Trends in hypertension control among the older population of Spain from 2000 to 2001 to 2008 to 2010: role of frequency and intensity of drug treatment // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2015. Vol. 8, N 1. P. 67-76.

6. Muxfeldt E.S., de Souza F., Salles G.F. Resistant hypertension: a practical clinical approach // J. Hum. Hypertens. 2013. Vol. 27, N 11. P. 657-662.

7. Sim J.J., Bhandari S.K., Shi J. et al. Comparative risk of renal, cardiovascular, and mortality outcomes in controlled, uncontrolled resistant, and nonresistant hypertension // Kidney Int. 2015. Vol. 88, N 3. P. 622-632.

8. Siddiqui M., Dudenbostel T., Calhoun D.A., Siddiqui M. Resistant and refractory hypertension: antihypertensive treatment resistance vs treatment failure // Can. J. Cardiol. 2016. Vol. 32, N 5. P. 603-606.

9. Olsen L.K., Kamper A.L., Svendsenet J.H. et al. Renal denervation // Eur. J. Intern. Med. 2015. Vol. 26, N 2. P. 95-105.

10. Iliescu R., Lohmeier T.E., Tudorancea I. et al. Renal denervation for the treatment of resistant hypertension: review and clinical perspective // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2015. Vol. 309, N 7. P. F583-F594.

11. Greco F., Spagnolo V., Fascetti F., Greco F. Rescue trans-radial renal denervation with the new SymplicitySpyral™ catheter // Minerva Cardioangiol. 2015. Vol. 63, N 6. P. 587-588.

12. Chokka R.G., Delacroix S., Psaltis P.J. et al. Percutaneous renal denervation and the second generation EnligHTN System // Minerva Cardioangiol. 2014. Vol. 62, N 1. P. 99-104.

13. Worthley S.G., Tsioufis C.P., Worthley M.I. et al. Safety and efficacy of a multi-electrode renal sympathetic denervation system in resistant hypertension: the EnligHTN I trial // Eur. Heart J. 2013.Vol. 34, N 28. P. 2132-2140.

14. Karanasos A., Van Mieghem N., Bergmann M.W. et al. Multimodality Intra-Arterial Imaging Assessment of the Vascular Trauma Induced by Balloon-Based and Nonballoon-Based Renal Denervation Systems [Electronic resource] // Circ. Cardiovasc. Interv. 2015. Vol. 8, N 7. URL: http:// circinterventions.ahajournals.org/content/8/7/e002474. long.

15. Ormiston J.A., Watson T., van Pelt N. et al. First-in-human use of the OneShot™ renal denervation system from Covidien // EuroIntervention. 2013. Vol. 8, N 9. P. 1090-1094.

16. Stabile E., Ambrosini V., Squarcia R. et al. Percutaneous sympathectomy of the renal arteries: the OneShot Renal Denervation System is not associated with significant vessel wall injury // EuroIntervention. 2013. Vol. 9, N 6. P. 694-699.

17. Sakakura K., Roth A., Ladich E. et aL. Controlled circumferential renaL sympathetic denervation with preservation of the renaL arteriaL waLL using intraLuminaL uLtrasound: a next-generation approach for treating sympathetic overactivity // EuroIntervention. 2015. VoL. 10, N 10. P. 1230-1238.

18. GassLer J.P., Bisognano J.D. BarorefLex activation therapy in hypertension // J. Hum. Hypertens. 2014. VoL. 28, N 8. P. 469-474.

19. FauL J., Schoors D., Brouwers S. et aL. Creation of an i Li a c arteriovenous shunt Lowers bLood pressure in chronic obstructive puLmonary disease patients with hypertension // J. Vasc. Surg. 2014. VoL. 59, N 4. P. 1078-1083.

20. Sinski M., Lewandowski J., PrzybyLski J. et aL. Deactivation of carotid body chemoreceptors by hyperoxia decreases bLood pressure in hypertensive patients // Hypertens. Res. 2014. VoL. 37, N 9. P. 858-862.

21. Yamamoto I., Yamada S., Sato O. MicrovascuLar decompression for hypertension - cLinicaL and experimentaL study // NeuroL. Med. Chir. (Tokyo). 1991. VoL. 31, N 1. URL: https://www. jstage.jst.go.jp/articLe/nmc1959 /31/1/31_1_1/_articLe.

22. Green A.L., Wang S., Purvis S. et aL. Identifying cardiorespiratory neurocircuitry invoLved in centraL command during exercise in humans // J. PhysioL. 2007. VoL. 578, pt 2. P. 605-612.

23. Руденко Б.А., Шаноян А.С., Ахадова А.Ш. и др. Симпатическая денервация почечных артерий: рандомизированные исследования и реальная клиническая практика // Артериал. гипертензия. 2015. Т. 21, № 5. С. 459-467.

24. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et aL. 2013 ESH/ESC GuideLines for the management of arteriaL hypertension: the Task Force for the management of arteriaL hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of CardioLogy (ESC) // J. Hypertens. 2013. VoL. 31, N 7. Р. 1281-1357.

25. Schwartz S.I., Harris P.D., Scott Schwartz W.J. ReappraisaL of thoracoLumbar sympathectomy for essentiaL hypertension // Arch. Surg. 1960. VoL. 81. P. 76-79.

26. EveLyn K.A., Singh M.M., Chapman W.P. et aL. Effect of thoracoLumbar sympathectomy on the cLinicaL course of primary (essentiaL) hypertension. A ten-year study of 100 sympathectomized patients compared with individuaLLy matched, symptomaticaLLy treated controL subjects // Am. J. Med. 1960. VoL. 28. P. 188-221.

27. Рипп Т.М., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е. и др. Симпатическая денервация почечных артерий для лечения резистентной гипертензии, ультразвуковой контроль безопасности метода // Артериал. гипертензия. 2013. Т. 19., № 2. С. 139147.

28. Brinkmann J., Heusser K., Schmidt B.M. et aL. Catheter-based renaL nerve abLation and centraLLy generated sympathetic activity in difficuLt-to-controL hypertensive patients: prospective case series // Hypertension. 2012. VoL. 60, N 6. P. 1485-1490.

29. SchLaich M.P., Schmieder R.E., Bakris G. et aL. InternationaL expert consensus statement: Percutaneous transLuminaL renaL denervation for the treatment of resistant hypertension // J. Am. CoLL. CardioL. 2013. VoL. 62, N 22. P. 2031-2045.

30. EsLer M.D., Krum H., Sobotka P.A. et aL. RenaL sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The SympLicity HTN-2 TriaL): a randomised controLLed triaL // Lancet. 2010. VoL. 376. P. 1903-1909.

31. Krum H., Barman N., SchLaich M. et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months // Hypertension. 2011. Vol. 57, N 5. P. 911-917.

32. Рипп Т.М., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е. и др. Кардиопро-тективные возможности денервации почек при лечении резистентной гипертонии, поиск предикторов эффективности // Артериал. гипертензия. 2014. Т. 20, № 6. С. 128-133.

33. Salman I.M., Sattar M.A., Abdullah N.A. et al. Renal functional & haemodynamic changes following acute unilateral renal denervation in Sprague Dawley rats // Indian J. Med. Res. 2010. Vol. 131. P. 76-82.

34. Lenartova M., Tak T. Iatrogenic pseudoaneurysm of femoral artery: case report and literature review // Clin. Med. Res. 2003. Vol. 1, N 3. P. 243-247.

35. Brandt M.C., Mahfoud F., Reda S. et al. Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59, N 10. P. 901-909.

36. Luscher T.F., Mahfoud F. Renal nerve ablation after SYMPLICITY HTN-3: confused at the higher level? // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, N 26. P. 1706-1711.

37. Bakris G.L., Townsend R.R., Liu M. et al. Impact of renal denervation on 24-hour ambulatory blood pressure: results from SYMPLICITY HTN-3 // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 64, N 11. P. 1071-1078.

38. Schmieder R.E. Hypertension: How should data from SYMPLICITY HTN-3 be interpreted? // Nat. Rev. Cardiol. 2014. Vol. 11, N 7. P. 375-376.

39. Kjeldsen S.E., Narkiewicz K., Oparilet S. et al. Blood pressure lowering effect of renal sympathetic denervation or placebo?building expectations for Symplicity-HTN 3 // Blood Press. 2013. Vol. 22, N 5. P. 279-281.

40. Bohm M., Mahfoud F., Ukena C. et al. First report of the GlobalSYMPLICITYRegistry on the effect of renal artery denervation in patients with uncontrolled hypertension // Hypertension. 2015. Vol. 65, N 4. P. 766-774.

41. Pekarskiy S., Baev A., Mordovin V. et al. Failure of renal denervation in symplicity HTN-3 is a predictable result of anatomically inadequate operative technique and not the true limitations of the technology // J. Hypertens. 2015. Vol. 33, suppl. 1. P. e108.

42. Pekarskiy S., Baev A., Mordovin V. et al. Denervation of the distal renal arterial branches versus conventional main renal artery treatment: a randomised controlled trial for treatment of resistant hypertensio. // J. Hypertens. 2017. Vol. 35, N 2. P. 369-375. doi: 10.1097/HJH.0000000000001160.

43. Pathak A., Ewen S., Fajadet J. et al. From SYMPLICITY HTN-3 to the renal denervation global registry: where do we stand and where should we go? // EuroIntervention. 2014. Vol. 10, N 1. P. 21-23.

44. Heradien M.J., Augustyn J., Saaimanet A. et al. First reported cases: renal denervation with second-generation multi-electrode catheter via brachial and radial access // Cardiovasc. J. Afr. 2015. Vol. 27, N 1. P. 53-55.

45. Mancia G., Mahfoud F., Narkiewicz K. et al. Long-term effects of renal artery denervation in real world patients with uncontrolled hypertension from the global symplicity registry // J. Hypertens. 2015. Vol. 33, suppl. 1. P. e49.

46. Ripp T.M., Mordovin V.F., Pekarskiy S.E. et al. Predictors of renal denervation efficacy in the treatment of resistant

hypertension // Curr. Hypertens. Rep. 2015. Vol. 17, N 12. doi: 10.1007/s11906-015-0603-8.

47. Franzen K.F., Reinhardt A., Graf T. et al. Central hemodynamics and arterial stiffness improve after renal denervation in 24h ambulatory measurements - a mid-term follow-up of the Luebeck RDN registry // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, suppl. 1. P. 1190-1191.

48. Mancia G., Grassi G., Giannattasio C. et al. Sympathetic activation in the pathogenesis of hypertension and progression of organ damage // Hypertension. 1999. Vol. 34. P. 724-728.

49. Ezzahti M., Moelker A., Friesema E.C. et al. Blood pressure and neurohormonal responses to renal nerve ablation in treatment-resistant hypertension // J. Hypertens. 2014. Vol. 32, N 1. P. 135-141.

50. Linz D., Hohl M., Schütze J. et al. Progression of kidney injury and cardiac remodeling in obese spontaneously hypertensive rats: the role of renal sympathetic innervation // Am. J. Hypertens. 2015. Vol. 28, N 2. P. 256-265.

51. Dai Z., Yu S., Zhao Q. et al. Renal sympathetic denervation suppresses ventricular substrate remodelling in a canine highrate pacing model // EuroIntervention. 2014. Vol. 10, N 3. P. 392-399.

52. Wang X., Zhao Q., Yu S. et al. Renal sympathetic denervation suppresses ventricular substrate remodeling in a canine highrate pacing model // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2015. Vol. 95, N 11. P. 860-864.

53. Lu J., Ling Z., Chen W. et al. Effects of renal sympathetic denervation using saline-irrigated radiofrequency ablation catheter on the activity of the renin-angiotensin system and endothelin-1 // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014. Vol. 15, N 4. P. 532-539.

54. Linz D., Mahfoud F., Schotten U. et al. Renal sympathetic denervation suppresses postapneic blood pressure rises and atrial fibrillation in a model for sleep apnea // Hypertension. 2012. Vol. 60, N 1. P. 172-178.

55. Wang X., Zhao Q., Deng H. et al. Effects of renal sympathetic denervation on the atrial electrophysiology in dogs with pacing-induced heart failure // Pacing Clin. Electrophysiol. 2014. Vol. 37, N 10. P. 1357-1366.

56. Pokushalov E., Romanov A., Corbucci G. et al. A randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomaticatrial fibrillation and resistant hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 60, N 13. P. 1163-1170.

57. Schirmer S.H., Sayed M.M., Reil J.C. et al. Improvements in left ventricular hypertrophy and diastolic function following renal denervation: effects beyond blood pressure and heart rate reduction // J. Am. Coll. Cardiol. 2014. Vol. 63, N 18. P. 1916-1923.

58. Mahfoud F., Urban D., Teller D. et al. Effect of renal denervation on left ventricular mass and function in patients with resistant hypertension: data from a multi-centre cardiovascular magnetic resonance imaging trial // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, N 33. P. 2224-2231.

59. Ripp T., Pekarskiy S., Mordovin V. et al. Kidney blood flow after renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension // J. Hypertens. 2012. Vol. 30. P. 120.

60. Mahfoud F., Cremers B., Janker J. et al. Renal hemodynamics and renal function after catheter-based renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension // Hypertension. 2012. Vol. 60. P. 419-424.

61. Ott C., Mahfoud F., Schmid A. et al. Improvement of albuminuria after renal denervation // Int. J. Cardiol. 2014. Vol. 173, N 2. P. 311-315.

62. Ott C., Mahfoud F., Schmid A. et al. Renal denervation preserves renal function in patients with chronic kidney disease and resistant hypertension // J. Hypertens. 2015. Vol. 33, N 6. P. 1261-1266.

63. Zhang Z.H., Yang K., Jiang F.L. et al. The effects of catheter-based radiofrequency renaldenervation on renal function and

renal artery structure in patients with resistant hypertension // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2014. Vol. 16, N 8. P. 599-605.

64. Рипп Т.М. Нарушения реактивности артерий: комплексные методы оценки и воз-можности коррекции, органопротек-тивные эффекты симпатической денервации почек у пациентов с артериальной гипертензией : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 2017. 48 с.