Вакцинопрофилактика рака шейки матки: новые клинические данные

Вакцинация в современном мире

Л.С. Намазова-Баранова

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Вакцинопрофилактика рака шейки матки: новые клинические данные

Контактная информация:

Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна, доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Центра по научной работе, директор НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН, заведующая кафедрой аллергологии и клинической иммунологии ФППО педиатров ММА им. И.М. Сеченова

Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 783-27-93 Статья поступила: 24.08.2009 г., принята к печати: 02.11.2009 г.

Рак шейки матки является одной из основных причин смерти среди больных злокачественными опухолями. Более 40% случаев данной патологии диагностируются на поздних стадиях. Этиологическим фактором развития рака шейки матки является персистенция штаммов вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска. В настоящее время единственным доступным методом профилактики болезней, обусловленных ВПЧ, является вакцинация. В статье представлены результаты мультицентрового международного двойного слепого рандомизированного исследования эффективности вакцины против ВПЧ (PATRICIA — Papilloma Trial against Cancer in young Adults) III фазы, включавшего более 18 тыс. женщин в возрасте от 15 до 25 лет, из 14 стран Европы, Азии, Латинской и Северной Америки. Ключевые слова: рак шейки матки, вирус папилломы человека, вакцинопрофилактика.

Рак шейки матки (РШМ) — вторая наиболее распространенная онкологическая патология у женщин после рака молочной железы [1, 2]. Ежегодно в мире диагностируется 493 000 новых случаев инвазивного рака шейки матки и регистрируется 274 000 летальных исходов [1, 3]. Большинство случаев рака шейки матки (до 83%) встречается в странах, где отсутствуют программы организованного скрининга, и, как правило, они заканчиваются летальным исходом [3].

В странах Центральной и Восточной Европы, а также в бывших республиках СССР, которые стали независимыми государствами, уровень заболеваемости в расчете на 100 000 женщин в возрасте от 15 до 65 лет (показатель стандартизован по возрасту/полу, в отличие от расчета заболеваемости на 100 000 тысяч всего населения) чрезвычайно высок в своей географической группе (страны Европы). Так, в России этот показатель составил 17,2 в 2002 г. [1].

На рис. 1 представлена заболеваемость женщин раком шейки матки в Российской Федерации в зависимости от возраста.

Средний возраст больных раком шейки матки составляет 54,6 лет. В Российской Федерации от данной патологии ежегодно умирает более 6 000 женщин (4,7% всех больных злокачественными опухолями). По информации официальной статистики в 2004 г. средний возраст умерших от рака шейки матки женщин составил 59 лет. Однако не может не насторожить тот факт, что в возрасте от 15 до 40 лет рак шейки матки является одной из основных причин смерти среди больных злокачественными опухолями (15% случаев), занимая второе место после рака молочной железы. Среди женщин старшего возраста картина несколько иная. Так, среди умерших в возрасте 40-54 лет доля больных раком шейки матки составляет 8,6%, занимая, таким образом, 4-е ранговое место после рака молочной железы, рака желудка и колоректального рака [1].

L.S. Namazova-Baranova

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Vaccinoprophylaxis of cervical cancer: new clinical data

Cervical cancer is one of the main causes of death in the patients with malignant tumors. Over 40% of cases involving this pathology are diagnosed at advanced stages. The etiological agent causing the development of cervical cancer is the persistence of Human papillomavirus (HPV) strains with high oncogenic risk. Currently the only available method of preventing HPV-caused diseases is vaccination. The article describes the results of Phase III multi-site doubt blind randomized research into the efficacy of vaccine against HPV (PATRICIA — Papilloma Trial against Cancer in young Adults), involving over 18,000 women aged 15 to 25 years from 14 countries in Europe, Asia, Latin and North Americas.

Key words: cervical cancer, human papillomavirus, vaccinal prevention.

В последние годы регистрируется некоторое увеличение числа больных с далеко зашедшими стадиями рака шейки матки. Более 40% случаев данной патологии диагностируются на поздних стадиях, что существенно влияет на прогноз выживаемости и эффективность проводимого лечения [4] (табл.).

Столь высокий удельный вес запущенных стадий заболевания в значительной степени связан с пока еще низким уровнем организации эффективных профилактических программ [4].

Доказано, что необходимым этиологическим фактором развития рака шейки матки, независимо от его гистологического типа, является персистирующая инфекция штаммов вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска [5-9].

По меньшей мере 30 типов вируса папилломы человека способны инфицировать слизистую генитального тракта. Из них 15 типов ВПЧ классифицируются как онкогенные (или генотипы высокого риска) [10].

Вакцинация как способ предотвращения инфицирования и персистенции ВПЧ-инфекции

Доказательство того, что рак шейки матки является последствием ВПЧ-инфекции высокого онкогенного риска, поставило его в ряд болезней, развитие которых можно предотвратить с помощью вакцинации. Активная иммунизация как способ предотвращения инфицирования и персистенции ВПЧ-инфекции, имеет неоспоримое преимущество перед другими способами профилактики рака шейки матки. В странах с недостаточно развитой системой организованного скрининга данной патологии, к каким относится и Россия, вакцинопрофилактика рака шейки матки играет особенно важную роль в снижении количества случаев инвалидности и летальных исходов этой болезни.

Создание профилактических вакцин было направлено против наиболее распространенных онкогенных штаммов вируса папилломы человека во всех регионах мира. По данным эпидемиологических исследований ВПЧ 16 и 18 типов обусловливают до 70% случаев рака шейки матки во всем мире [8, 11], что послужило основанием для включения их в состав профилактических вакцин. Следующими по распространенности являются 45, 31 и 33 типы ВПЧ, обусловливающие около 10% случаев рака шейки матки в мире [11]. Вирусы папилломы человека 16, 18, 45 и 31 типов обусловливают более чем 90% случаев [11] аденокарциномы — наиболее трудно диагностируемого рака шейки матки с неблагоприятным прогнозом, поражающего, главным образом, молодых женщин. Несмотря на то, что первые вакцины для профилактики рака шейки матки появились сравнительно недавно, на сегодняшний день они зарегистрированы в более чем 100 странах. Национальные и региональные программы иммунизации направлены на достижение максимального охвата девочек-подростков [12].

В России

Рис. 1. Повозрастная заболеваемость раком шейки матки в Российской Федерации [4]

и Гардасил (Мерк&Ко, США), который дополнительно обеспечивает профилактику генитальных кондилом, обусловленных ВПЧ 6 и 11 типов (низкого онкогенного риска). Обе вакцины продемонстрировали эффективность в отношении ВПЧ-инфекции, обусловленной 16 и 18 типом. Длительность персистенции защитных антител составила более 7 лет для Церварикса (промежуточный анализ) [10] и 5 лет для Гардасила (финальный анализ) [11-13]. Опубликованные недавно результаты крупномасштабного исследования эффективности вакцины Церварикс, содержащей антигены вируса папилломы человека 16 и 18 типов, усиленные адъювантной системой AS04, показали клинически значимые результаты в отношении профилактики не только поражений, обусловленных ВПЧ 16/18, но также и в отношении поражений, вызванных онкоген-ными типами ВПЧ, не входящими в состав вакцины (феномен перекрестной защиты) [17].

Пациенты и методы

Мультицентровое исследование эффективности вакцины Церварикс HPV 008 (PATRICIA — Papilloma Trial against Cancer in young Adults) III фазы — двойное слепое рандомизированное наблюдение, включало обследование 18 644 женщин в возрасте от 15 до 25 лет, из 14 стран Европы, Азии, Латинской и Северной Америки. Участники исследования были рандомизированы в две группы: I — пациентки, вакцинированные Цервариксом и II — группа контроля (получившие вакцину Хаврикс). Обе вакцины были введены по схеме 0-1-6 мес. Каждые 6 мес у всех участниц исследования производился забор цервикальных мазков. Цитологическая оценка проводилась ежегодно (или чаще, если было необходимо по протоколу). ДНК ВПЧ тесты собирались каждые 6 мес для определения типа ВПЧ в образцах.

Участницы исследования были рандомизированы на следующие когорты:

• TVC (общая вакцинированная когорта) — женщины, получившие, по крайней мере, одну дозу вакцины, а также те, у кого имелись серологические или цитологические доказательства наличия ВПЧ-инфекции (груп-

Таблица. Распределение первично выявленных больных раком шейки матки по стадиям заболевания

Годы Стадии рака шейки матки

i-ii iii iV

1992 61,7 28,6 9,7

1997 59,3 29,0 11,7

2002 58,1 29,7 12,2

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2009/ ТОМ 6/ № 6

Вакцинация в современном мире

па вакцины — 9 319, группа контроля — 9 325). Эта когорта представляла реальную популяцию молодых сексуально активных женщин;

• ATP-E (когорта «согласно протоколу») — женщины, которые соответствовали всем критериям включения и получили все три дозы вакцины (группа вакцины — 8 093; группа контроля — 8 069);

• TVC-naive (общая вакцинированная «наивная» когорта) — женщины, получившие, по крайней мере, одну дозу вакцины, ВПЧ-наивные пациентки, т. е. молодые девушки до начала половой жизни (группа вакцины — 5 822; группа контроля — 5 819).

Первичной целью исследования была оценка эффективности вакцины Церварикс в отношении предраковых поражений (CIN (цервикальная интраэпителиальная неоплазия), 2+) обусловленных ВПЧ 16 и 18 типа (вакцинными типами). Вторичные цели исследования включали оценку эффективности в отношении:

• CIN 2+, ассоциированных с типами ВПЧ, не включенными в состав вакцины;

• CIN 2+ в целом, независимо от типов ВПЧ, обнаруженных в очаге цервикального поражения;

• CIN 3+ (предраковых поражений высокой степени), обусловленных ВПЧ 16 и 18 типов.

Были изучены также иммуногенность и безопасность вакцины. Среди женщин в возрасте от 15 до 25 лет, которым вакцина была введена в соответствии с протоколом (когорта ATP — 87%), Церварикс обеспечил 92,9% защиту в отношении цервикальных предраковых (CIN 2+) поражений, ассоциированных с ВПЧ 16 или 18. Однако, в некоторых случаях, при выявленном раке шейки матки присутствовало больше онкогенных типов ВПЧ, включая 16 и 18 типы. Последующий анализ этой группы женщин показал отсутствие поражений, обусловленных 16 и 18 типами ВПЧ, продемонстрировав, 98,1%-ную эффективность.

Перекрестная защита

Исследование показало, что изучаемая вакцина обеспечивает значимую перекрестную защиту в отношении предраковых изменений, обусловленных типами ВПЧ, помимо 16 и 18. Данный эффект обеспечивается, главным образом, защитой от ВПЧ 31, 33 и 45 типов. Так, эффективность в отношении CIN 2+, обусловленного ВПЧ 45 типа, составила 100%, обусловленного ВПЧ 31 типа — 92% и ВПЧ 33 типа — 51,9%. Эта защита обусловливает дополнительно от 11 до 16% защиты к той, которую обеспечивает вакцина против 16 и 18 типов ВПЧ. Как уже отмечалось выше, значимость ВПЧ 16, 18 и 45 типов очень высока, поскольку они обусловливают до 90% случаев аденокарциномы [11], — наиболее трудно диагностируемого рака, встречающегося, главным образом, у молодых женщин [18,19]. Аденокарцинома составляет 10-20% всех случаев цервикального рака [20].

Эффективность в отношении поражений высокой степени

У женщин в возрасте от 15 до 25 лет, привитых по протоколу, вакцинация в I группе обеспечила 80% защиты в отношении цервикальных предраковых поражений высокой степени (CIN 3+), ассоциированных с ВПЧ 16 или 18. Последующий анализ той же когорты, где были исключены цервикальные поражения, обусловленные 16 и 18 типами ВПЧ, показал, что вакцина имела 100%-ную эффективность в отношении цервикальных предраковых поражений высокой степени (CIN 3+), обусловленных этими типами ВПЧ.

Безопасность

Уровень серьезных нежелательных явлений в I группе был сходен с контрольной.

Конечные результаты широкомасштабного исследования эффективности изучаемой вакцины не только продемонстрировали высокий уровень защиты в отношении ВПЧ 16 и 18, но также показали перекрестную защиту против ВПЧ 31, 33 и 45 типов — трех наиболее распространенных онкогенных штаммов после 16 и 18 типов. Полученные результаты кросс-защиты вакцины показали возможность снижения количества цервикальных интра-эпителиальных неоплазий выше ожидаемого.

Результаты первого сравнительного исследования имму-ногенности и безопасности двух лицензированных вакцин Церварикс и Гардасил HPV 010 были представлены на международном конгрессе по папилломавирусной инфекции (IPvC) в Мальмё (Швеция) в мае 2009 г. [21]. В исследовании проводилась оценка уровня нейтрализующих антител и В клеток памяти — ключевых критериев оценки эффективности вакцин в отношении длительной защиты женщин от рака шейки матки. Различия в клинической эффективности двух вакцин не могут быть установлены еще в течение многих лет. Хотя не выявлена корреляция между защитой и титром нейтрализующих антител, существует мнение, что антитела, вырабатываемые в процессе иммунного ответа на вакцинацию, помогут предсказать длительность защиты.

Исследование HPV 010 III фазы рандомизированное, наблюдательное, слепое проводилось у 1 106 здоровых женщин в возрасте от 18 до 45 лет в 40 центрах США. Использовалась трехдозовая схема вакцинации. I группа женщин получила вакцину Церварикс, II-я группа — Гардасил. Каждая из групп была стратифицирована по возрасту (18-26, 27-35, 36-45). Для того, чтобы женщины не знали, какую вакцину получают, вводилась доза плацебо в месяц 2 в I группе и в месяц 1 во II группе. Заключительный анализ был сделан через 7 мес наблюдения за вакцинированными женщинами (т. е. через месяц после введения последней дозы вакцины). Планируется провести последующее наблюдение до 24 мес.

Для оценки иммуногенности вакцин был использован метод, разработанный Американским Институтом Рака США (NCI) [22] — реакция нейтрализации псевдовириона (PBNA), который является независимым объективным анализом. В отличие от иммуноферментного анализа (ELISA) данный метод является более специфичным и определяет только антитела, способные связать ВПЧ 16 или ВПЧ 18 типа, т. е. функциональные анититела, в то время как антитела не к ВПЧ и к ВПЧ 16 и 18 типа (не являющиеся нейтрализующими) не определяются и не влияют на результаты анализа [23].

В общей вакцинированной когорте (TVC) (женщины, получившие ^ 1 дозы), во всех возрастных группах (от 18 до 45 лет), Церварикс продемонстрировал значительно более высокий уровень нейтрализующих антител по сравнению с вакциной Гардасил в отношении как ВПЧ 16, так и 18 типа (p < 0,0001). В когорте «согласно протоколу» (ATP) (ДНК ВПЧ серонегативные до начала вакцинации, получившие все 3 дозы вакцины), средний геометрический титр нейтрализующих антител, измеренных с помощью реакции нейтрализации псевдовириона, к 7 мес были в 2,3-4,8 раз выше (в зависимости от возрастной когорты) по ВПЧ-16 и в 6,8-9,1 раз выше по ВПЧ-18 для I группы по сравнению со II во всех возрастных когортах.

На рис. 2 показаны результаты сравнения иммуногенности вакцин у женщин от 18 до 26 лет.

Уровень B клеток памяти у пациенток (женщины с определяемым уровнем B-клеток памяти) был в 2,7 раз выше в группе I группе по сравнению со II как в отношении ВПЧ 16, так и в отношении ВПЧ 18 (p < 0,0001). Хотя клиническая значимость В клеток памяти в данном исследовании не определялась, уровень В клеток памяти является

Церварикс -

длительная защита от рака шейки матки

Высокий уровень антител к вирусам папилломы человека 16 и 18 типа сохраняется более 6 лет*

Diane M Harper Prophylactic human papillomavirus vaccines to prevent cervical cancer review of the Phase II and III trials.

Therapy (2008) 5(3), 313-324

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА:

вакцина рекомбинантная адсорбированная против вируса папилломы человека, содержащая адъювант АБ04

Регистрационный номер: ЛСР-006423/08 от 11.08. 08 Лекарственная форма: суспензия для внутримышечного введения 0,5 мл - I доза.

Церварикс- вакцина против вируса папилломы человека, представляющая собой смесь вирусоподобных частиц рекомбинантных поверхностных белков ВПЧ типов 16 и 18, действие которых усилено с помощью адъювантной системы АБ04 Состав: Одна доза вакцины (0,5 мл) содержит:

Активные компоненты: 1_1 протеин вируса папилломы человека типа 16 (ВПЧ-161_1) - 20 мкг; 1_1 протеин вируса папилломы человека типа 18 (ВПЧ-181_ I) - 20 мкг Ьспомогательные вещества: 3-0-дезацил-4’-монофос-фориллипид А - 50 мкг, алюминия гидроксид - 0,5 мг, натрия хлорид - 4,4 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат - 0,624 мг, вода для инъекций - до 0,5 мл

Фармакотерапевтическая группа: вакцина против вируса папилломы человека.

Код АТХ: _]07ВМ01

Иммуногенность вакцины: Полный курс вакцинации (по схеме 0-1-6 месяцев) приводит к образованию специфических антител против ВПЧ-16 и ВПЧ-18, определявшихся у 100% вакцинированных через 18 месяцев после введения последней дозы вакцины в возрастных группах от 10 до 25 лет Показания к применению

• Профилактика рака шейки матки у женщин от 10 до 25 лет

• Профилактика острых и хронических инфекций, вызываемых ВПЧ, клеточных нарушений, включающих развитие атипичных плоских клеток неясного значения (АБС-иБ), интраэпителиальных цервикальных неоппазий (ОЫ), предраковых поражений (С11\12+), вызываемых онкогенными вирусами папилломы человека (ВПЧ) у женщин от 10 до 25 лет.

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов вакцины.

• Реакции повышенной чувствительности на предшествующее введение Церварикса.

Введение Церварикса должно быть отложено у лиц с острым лихорадочным состоянием, вызванным в том числе обос-

Йением хронических заболеваний, редостережения Церварикс должен с осторожностью применяться при тромбоцитопении или нарушениях свертывающей системы крови.

В настоящее время нет данных о возможности подкожного введения Церварикса. Маловероятно, что Церварикс может вызвать регрессию поражений, а также предотвратить прогрессирование заболевания, вызванного ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18, имевшегося до начала вакцинации, в связи с чем применение вакцины с этой целью не показано.

В связи с возможностью развития в редких случаях анафилактической реакции, привитые должны находиться под медицинским наблюдением в течение 30 минут, а процедурные кабинеты должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии.

У пациентов с иммунодефицитными состояниями, например, при ВИЧ-инфекции, адекватный иммунный ответ может быть не достигнут

Способ применения и дозы

Способ введения: Церварикс вводится внутримышечно, в область дельтовидной мышцы. Церварикс ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутривенно или внутрикожно. Схемы вакцинации: Рекомендуемая разовая доза для девочек старше 10 лет и женщин составляет 0,5 мл. Схема первичной иммунизации включает введение трех доз вакцины. Оптимальной схемой является: 0—1—6 месяцев.

Необходимость ревакцинации к настоящему времени не установлена.

Побочное действие

В контролируемых исследованиях вакцины Церварикс наиболее часто регистрировалась боль в месте инъекции. Нежелательные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов и частоте встречаемости: очень

часто > 10%, часто - от I% до 10%, иногда - от 0,1% до \%, редко - от 0,01% до <0,1%, очень редко, включая отдельные сообщения <0,01%

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, иногда головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диарея, боли в области живота.

Со стороны кожи и ее придатков: часто - зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто миалгия, часто - артрапгия, редко - мышечная слабость.

Инфекционные осложнения: иногда - инфекции верхних дыха-тельных путей.

Со стороны организма в целом и связанные с местом введения: очень часто - чувство усталости, местные реакции, включающие боль, покраснение, припухлость; часто -лихорадка (2»38°С); иногда - прочие реакции в месте введения, включающие уплот-нение, снижение местной чувствительности, зуд.

Применение при беременности и лактации

Вакцинацию Цервариксом во время беременности рекомендуется отложить и проводить ее после родов.

Исследования на животных показали, что возможно выделение антител к антигенам вакцины с молоком.

Форма выпуска: по 0,5 мл в шприц-дозе

Условия хранения: Хранить при температуре от 2 до

8°С.

Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 3 года

Производится:

«ГлаксоСмитКляйн Байолоджикапз С А», Бельгия/ GlaxoSmithKline Biologicals SA, Belgium

Более подробную информацию можно получить в ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг» по адресу: 121614, Москва, ул. Крылатская, дом 17, корп. 3, эт. 5; Бизнес-Парк «Крылатские Холмы»

Тел. (495) 777 89 00; факс: (495) 777 89 01 • www.glaxosmrthkline.ru

m

GlaxoSmithKline

CER ADV 022009

Церварикс

Вакцина рекомбинантная адсорбированная против вируса папилломы человека

Вакцинация в современном мире

Рис. 2. Средний геометрический титр

важным показателем длительном защиты вакцины против рака шейки матки [24].

В исследовании также проводилась оценка уровня антител к вирусу папилломы человека 16 и 18 типов в цервико-вагинальном секрете, т. е. непосредственно в месте про-

никновения ВПЧ. Оценка проводилась методом реакции нейтрализации псевдовириона, как и определение уровня антител в сыворотке крови. Количество нейтрализующих антител в цервиковагинальном секрете было выше в I группе по сравнению со II как по ВПЧ 16 (81,3 и 50,9%, соответственно), так и по ВПЧ 18 (33,3 и 8,8%, соответственно) к 7-му месяцу после начала вакцинации в АТР-когорте.

Обе вакцины продемонстрировали приемлемый профиль безопасности с высоким уровнем приверженности схеме вакцинации (т. е. большинство женщин были привиты всеми тремя дозами вакцины). Количество выявленных нежелательных симптомов было выше в I группе вакцины, наиболее распространенными были реакции в месте инъекции. Результаты, полученные более чем за пятилетний период последующего наблюдения, показали, что Церварикс и Гардасил имеют сходную эффективность в отношении вирусологических клинически значимых конечных точек как по ВПЧ 16, так и по ВПЧ-18.

На сегодняшний день вопросы длительности защиты, которую обеспечивает ВПЧ-вакцинация, а также охват актуальных штаммов вируса папилломы человека являются одними из наиболее часто задаваемых специалистами здравоохранения. Новые данные иммуногенности и клинической эффективности вакцины Церварикс позволяют найти ответ на эти и многие другие вопросы.

40

список литературы

1. Ferlay J., Bray F., Pisani P. et al. GLOBOCAN 2002:

cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5 version 2.0. — Lyon: IARC Press, 2004.

2. Parkin D. M., Bray F. Chapter 2: the burden of HPV-related cancers // Vaccine. — 2006. — V. 21; 24, Suppl. 3. — S11-25.

3. Parkin D. M., Bray F., Ferlay J. et al. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J. Clin. — 2005. — V. 30; 55 (2). — Р. 74-108.

4. Профилактика рака шейки матки (Руководство для врачей). — М.: МЕДпресс-информ, 2007. — С. 7.

5. Schiffman M., Castle P. E., Jeronimo J. et al. Human

papillomavirus and cervical cancer. Lancet. — 2007. — V. 370

(9590). — Р 890-907.

6. Williamson A. L., Passmore J.A., Rybicki E. P. Strategies

for the prevention of cervical cancer by human papillomavirus vaccination // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2005. — V. 19 (4). — Р. 531-544.

7. Clifford G. M., Rana R. K., Franceschi S.etal. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: comparison by geographic region and with cervical cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2005. — V. 14 (5). — Р 1157-1164.

8. Munoz N., Bosch F. X., Castellsague X. et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int. J. Cancer. — 2004. — V. 20; 111 (2). — Р. 278-285.

9. Clifford G. M., Gallus S., Herrero R. et al. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis // Lancet. — 2005. — V. 366 (9490). — Р 991-998.

10. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer // N. Engl. J. Med. — 2003. — V. 348. — Р 518-527.

11. Bosch F. X., Burchell A. N., Shiffman M. et al. Epidemiology and Natural History of Human Papillomavirus Infections and Type-Specific Implications in Cervical Neoplasia // Vaccine. — 2008. — 26S. — K1-K16.

12. Wright T. C., Huh W. K., Monk B. J. et al. Age considerations when vaccinating against HPV // Gynecol. Oncol. — 2008. — V. 109. — S40-47.

13. De Caravallo N., Robeli-Martins C. et al. Immunogenicity and safety of HPV 16/18 AS04-adjuvanted vaccine up to 7,3 years. Abstract presented at 25th IPvC. Malmo, Sweden, 2009. — May 8-14.

14. Villa L. L., Costa R. L., Petta C. A. et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus like-

particle vaccine in young women: a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial // Lancet Oncol. — 2005. — V. 6 (5). — R 271-278.

15. Villa L. L., Costa R. L., Petta C. A. et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up // Br. J. Cancer. — 2006. — V. 95 (11). — R 1459-1466.

16. Future II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions // N. Engl. J. Med. — 2007. — V. 356 (19). — R 1915-1927.

17. Paavonen J., Naud P., Salmeron J. et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvaned vaccine against cervical cancer infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomized study in young women // Lancet. — 2009. Published online July 7, 2009.

18. Castellsague X. et al. Worldwide Human Papillomavirus Etiology of Cervical Adenocarcinoma and Its Cofactors: Implications for Screening and Prevention // Journal of the National Cancer Institute. — 2006. — V. 98 (5). — R. 303-315.

19. Bulk S. et al. Incidence and survival rate of women with cervical cancer in the Greater Amsterdam area // British Journal of Cancer. — 2003. — V. 89. — 834-839.

20. American Cancer Society accessed on 3 July 2009 at http://www.cancer.org/docroot/CRI/content/CRI_2_4_1X_What_ is_cervical_cancer_8.asp.

21. Einstein M. et al. Comparative evaluation of immunogenicity of two prophylactic human papillomavirus vaccines. Abstract presented at the 25th International Papillomavirus Conference (IPvC) 8-14 May 2009. — Malmo, Sweden.

22. Pastrana D. V., Buck C. B., Pang Y. Y. et al. Reactivity of human sera in a sensitive, high-throughput pseudovirus-based papillomavirus neutralization assay for HPV16 and HPV18 // Virology. — 2004. — V. 321. — R. 205-216.

23. Dessy F. J., Giannini S. L., Bougelet C. A. et al. Correlation between direct ELISA, single epitope-based inhibition ELISA and pseudovirion-based neutralization assay for measuring anti-HPV-16 and anti-HPV-18 antibody response after vaccination with the AS04-adjuvanted HPV-16/18 cervical cancer vaccine // Hum. Vaccin. — 2008. — V. 4.

24. Einstein M. N., Baron M., Levin M. J. et al. Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix and Gardasil human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18-45 // Human Vaccines. — 2009. — V. 5 (10). — R. 1-15.

Данная статья опубликована при финансовой поддержке компании ГлаксоСмитКляйн.