ПРИМЕНЕНИЕ ЖАСМОНАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
JASMONATE APPLICATION FOR BLADDER FUNCTION DISORDERS TREATMENT

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Предложены состав или композиция, содержащие жасмонат, для лечения нарушения функции мочевого пузыря, в частности гиперактивности мочевого пузыря, у млекопитающего, в особенности человека, и применение жасмоната для лечения нарушения функции мочевого пузыря.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Нарушение функции мочевого пузыря
Нарушение функции мочевого пузыря вызвано отклонениями от нормы в функционировании ткани мочевого пузыря, обусловливающими дизурию, раздражающие неотложные позывы к мочеиспусканию, учащенное мочеиспускание и ноктурию и симптомы непроходимости, состоящие в понижении скорости потока мочи, неполное опорожнение мочевого пузыря, затрудненное начало мочеиспускания и более продолжительное мочеиспускание. Одним из типов нарушения функции мочевого пузыря является гиперактивность мочевого пузыря. Она может быть обусловлена рядом факторов.
Одной из таких причин гиперактивности мочевого пузыря является доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГП), распространенное состояние у пожилых мужчин. Примерно у 80% мужчин старше 50 лет наблюдается та или иная степень обструкции выходного отверстия мочевого пузыря на фоне ДГП (Levin и др., 1999, Urology 53:446-450). Симптомы нарушения функции мочевого пузыря связаны с воздействием увеличенной предстательной железы на уретру, которое создает частичную обструкцию уретры.
2+
Обструкция уретры, вызванная увеличением предстательной железы, стимулирует компенсаторные изменения в мочевом пузыре, включая увеличение толщины стенок мочевого пузыря, снижение эластичности и денервацию детрузора, которые опосредованы тремя клеточными процессами: 1) понижение плотности нервов; 2) нарушение функции митохондрия и 3) дисрегуляция накопления и высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума, связанная с нарушением функционирования Ca АТФазы (см., например, US 2003/0187059).
2+
2+
Активность Ca АТФазы приблизительно на 40% ниже в образцах мочевого пузыря, полученных от мужчин с нарушением функции мочевого пузыря, опосредованным доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГП), в сравнении с концентрациями Ca АТФазы в образцах мочевого пузыря, полученных от мужчин сходного возраста с отсутствием симптомов обструкции (Levin и др., 1999, Urology 53: 446-450). Нарушения сократительной функции, связанные с частичной обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря, коррелируют с нарушением механизмов накопления и высвобождения в саркоплазматическом ретикулуме, и степень нарушения сократительной функции прямо пропорциональна распаду комплекса кальция и АТФазы (SERCA) в саркоплазматическом эндоплазматическом ретикулуме, что было показано с применением как анализа ферментативной активности, так и анализа по методу вестерн-блоттинга (см., например, Zhao и др., 1997, Urology 49:293-300).
Нарушение функции мочевого пузыря, в частности гиперактивность мочевого пузыря и, конкретнее, недержание мочи и слабое сокращение детрузора у женщин, усиливаются как функция возраста (рассмотрено у Li и др., 2009, Urology 74:691-697). В исследовании, представленном Советом по здоровью мочевого пузыря Американского фонда урологических заболеваний, было отмечено, что недержанием мочи страдают более 10 миллионов американцев, из которых 85% женщины, и более 20% женщин старше 45 лет, и эта доля увеличивается с возрастом.
2+
2+
Полагают, что у женщин изменения в синтезе половых гормонов имеют большое значение для обусловливания симптомов гиперактивности мочевого пузыря, таких как недержание мочи, неотложные позывы к мочеиспусканию и учащенное мочеиспускание, вследствие подтвержденного наблюдениями ослабления мышц уретры и тазового дна и недостаточно активного сокращения гладких мышц детрузора при состояниях, характеризующихся низким уровнем эстрогена. Возможным объяснением нарушения функции служит тот факт, что существует прямая зависимость между уровнями эстрогена и кровотоком к мочевому пузырю и ткани уретры, которая усиливает выработку свободных радикалов и окислительные повреждения. Окислительные повреждения, связанные с уровнем эстрогена, наступающие в результате ослабления кровотока к мочевому пузырю и уретре, могли бы служить объяснением для снижения активности Ca АТФазы, связанного с мочевым пузырем и уретрой, при состояниях, характеризующихся низким уровнем эстрогена, таких как менопауза. У кроликов, подвергнутых овариэктомии (ОЭ), через 28 дней наблюдалось значимое снижение общей активности Ca АТФазы как в мышцах, так и в слизистой оболочке, свидетельствующее о том, что интенсивность накопления и высвобождения кальция снижается после ОЭ (Li и др., 2009, Urology 74:691-697).
Другие причины обструкции выходного отверстия мочевого пузыря включают в качестве неограничивающих примеров рак, склероз или фиброз шейки мочевого пузыря, нарушение структуры уретры, клапанов уретры и диссинергию сфинктеров, образованных гладкими мышцами, и рабдосфинктеров (рассмотрено в US 2006/0234939). Кроме того, у детей может возникать врожденная обструкция уретры (US 6191156).
Гиперактивность мочевого пузыря также может развиваться в результате неврологических повреждений вследствие нарушений, включающих в качестве неисключительных примеров инсульт, болезнь Паркинсона, сахарный диабет, рассеянный склероз, периферическую невропатию или повреждения спинного мозга.
Предпринимали попытки лечения нарушения функции мочевого пузыря, в особенности гиперактивности мочевого пузыря, с помощью различных видов терапии. Указанные виды включают в качестве неограничивающих примеров антихолинергические агенты, игибиторы простагландинов, бета-андренергические антагонисты, ингибиторы ЦОГ-2, модуляторы кальциевых каналов (см., например, патенты США 6444685, 619156, 6514991, 7459430). Кроме того, было обнаружено, что фосфоламбан, ингибитор SERCA, присутствует в саркоплазматическом ретикулуме мочевого пузыря и может влиять на сократимость мочевого пузыря (Nobe и др., 2001, J. Physiol. 535: 867-878).
Жасмонаты
2+
Жасмонаты представляют собой группу растительных гормонов стресса, которые обнаруживают в мельчайших количествах в съедобных растениях и которые характеризуются наличием циклопентоновых колец. Были описаны различные применения жасмонатов. Примеры включают усиление роста растений (патент США 5436226), отпугивание насекомых (патент США 5118711), лечение рака (патент США 6469061), лечение дистрофии скелетной мускулатуры, вызванной недостаточностью питания или болезнью (патент США 6465021, заявка на патент США опубликованная 201000003346), обезболивание (WO 2009019693), снятие психологического стресса (опубликованная заявка на патент США 200700420567), применение в качестве компонента добавки, оказывающей снотворное действие (JP 2000355545), лечение сухости кожи (опубликованная заявка на патент США 20110085999), борьба с появлением неприятного запаха на ткани (опубликованная заявка на патент США 20110070181), лечение сердечной недостаточности и связанных нарушений (US 2011). Также было обнаружено, что жасмонат повышает концентрацию Ca АТФазы в саркоплазматическом ретикулуме (см., например, Antipenko и др., 1997, J. Biol. Chem. 272:2852-60) и скелетной мускулатуре (см., например, Ioumaa и др., 2002, J. Pharmacol. Exp. Ther. 300:638-46; Starling и др., 1995, Biochem. J. 308:343-6 и Starling и др., 1994, Biochemistry 15:3023-31).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предложен способ регулирования сократимости мочевого пузыря у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение некоторого количества по меньшей мере одного жасмоната и, необязательно, по меньшей мере одного другого вещества, причем указанное вещество представляет собой лекарственное средство или вещество природного происхождения, применяемое для лечения нарушения функции мочевого пузыря, эффективное для регулирования указанной сократимости мочевого пузыря. Согласно связанному аспекту изобретение относится к способу лечения нарушения функции мочевого пузыря, в частности нарушения функции мочевого пузыря, не связанного с психологическим стрессом, в частности гиперактивности мочевого пузыря у пациента, включающему введение в некотором количестве по меньшей мере одного жасмоната, эффективного для лечения указанного нарушения мочевого пузыря, в частности не связанного с психологическим стрессом нарушения функции мочевого пузыря, в частности гиперактивности мочевого пузыря, которая, еще более конкретно, представляет собой возрастную гиперактивность мочевого пузыря и/или не связанную с психологическим стрессом гиперактивность мочевого пузыря. Согласно конкретному варианту реализации пациент представляет собой млекопитающее, и согласно более конкретному варианту реализации пациент представляет собой человека.
Дополнительно обеспечены композиции для регулирования сократимости мочевого пузыря и/или не связанного с психологическим стрессом нарушения функции мочевого пузыря у млекопитающего (например, человека), содержащие по меньшей мере один жасмонат и, необязательно, по меньшей мере одно другое вещество, причем указанное вещество может представлять собой лекарственное средство или вещество природного происхождения, применяемое для лечения нарушения функции мочевого пузыря. Указанное вещество может представлять собой антиоксидант, витамин, аминокислоту и/или пищевую добавку. Композиции могут содержать жасмонат (например, метилжасмонат), по меньшей мере две основные аминокислоты (например, аргинин и цитруллин) и пищевую добавку (например, таурин). Композиция может содержать жасмонат, аргинин, цитруллин и таурин. В частности, композиция может содержать метилжасмонат, аргинин, цитруллин и таурин или, в качестве альтернативы, цис-жасмон, аргинин, цитруллин и таурин.
Согласно связанному аспекту предложено также применение жасмоната и, необязательно, одного другого вещества, причем указанное вещество представляет собой лекарственное средство или вещество природного происхождения, применяемое для лечения нарушения функции мочевого пузыря (например, возрастной гиперактивности мочевого пузыря), для получения лекарственного средства для применения в регулировании сократимости мочевого пузыря и/или лечения нарушения функции мочевого пузыря (например, не связанного с психологическим стрессом нарушения функции мочевого пузыря), в частности гиперактивности мочевого пузыря (например, возрастной гиперактивности мочевого пузыря, не связанной с психологическим стрессом гиперактивности мочевого пузыря) у млекопитающего (например, человека).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ
В случае если представлен диапазон значений, следует понимать, что каждое промежуточное значение, до десятой доли нижнего предела, если контекст явно не требует иного, между верхним и нижним пределами указанного диапазона, и любое другое указанное или промежуточное значение в этом указанном диапазоне включено в объем настоящего изобретения. Верхний и нижний пределы указанных более узких диапазонов могут быть независимо включены в более узкие диапазоны, а также включены в объем изобретения с учетом любого конкретного исключающего предела в указанном диапазоне. В случае если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любой из или оба указанных включенных предела, также включены в объем изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, употребляемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понятно среднему специалисту в той области техники, к которой относится настоящее изобретение. Несмотря на то, что любые способы и материалы, сходные с описанными здесь или аналогичными им, могут также применяться в практике испытания настоящего изобретения, предпочтительные методы и материалы описаны здесь.
Необходимо отметить, что в настоящем контексте и в прилагаемой формуле изобретения существительные в форме единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не требует иного.
Необходимо отметить, что в настоящем контексте и в прилагаемой формуле изобретения термины «композиция» и «состав» являются взаимозаменяемыми.
Определения
В настоящем документе термин "регулировать" обозначает коррекцию количества и/или частоты сократимости мочевого пузыря. Предпочтительно происходит стимуляция сокращения мочевого пузыря.
В настоящем документе термин "гиперактивность мочевого пузыря" обозначает нарушение нижних мочевыводящих путей любого типа, характеризующееся повышенной частотой позывов к мочеиспусканию, постоянной или эпизодической, при котором потеря контроля над мочеиспусканием варьируется от частичной до полной и при котором присутствует или отсутствует непроизвольное выделение мочи (недержание мочи). Симптомы включают в качестве неограничивающих примеров неотложные позывы к мочеиспусканию, недержанию мочи, императивное недержание мочи, частое мочеиспускание и ноктурию.
Жасмонаты
Жасмонаты, применяемые в композициях и способах согласно настоящему изобретению, могут иметь формулу:
Формула I
где:
n составляет 0, 1 или 2;
1
R представляет собой OH, алкокси, O-глюкозил или имино,
2
R представляет собой OH, O, алкокси или O-глюкозил,
3
4
5
R, R и R представляют собой H, OH, алкокси или O-глюкозил,
1
2
1
4
3
7
4
5
9
10
и/или где R и R или R и R совместно образуют лактон и где дополнительно связи между C:C, C:C и C:C могут представлять собой двойные или одинарные связи; или производное от указанной формулы, отличающееся тем, что производное содержит по меньшей мере одно из следующего:
3
6
7
боковую цепь низшего ацила при C (свободная кислота или сложный эфир или конъюгат), кето- или гидрокси- (свободную гидрокси- или эфирную) группу при C углерод или n-пентенил или n-пентил боковой цепи при C.
Согласно конкретному варианту реализации жасмонат может представлять собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из метилжасмоната, жасмоновой кислоты, жасмона, 7-изожасмоновой кислоты, 9,10-дигидрожасмоновой кислоты, 2,3-дидегидрожасмоновой кислоты, 3,4-дидегидрожасмоновой кислоты, 3,7-дидегидрожасмоновой кислоты, 4,5-дидегидрожасмоновой кислоты, 4,5-дидегидро-7-изожасмоновой кислоты, кукурбиновой кислоты, 6-эпи-кукурбиновой кислоты, 6-эпи-кукурбиновой кислоты лактона, 12-гидрокси-жасмоновой кислоты, 12-гидрокси-жасмоновой кислоты лактона, 11-гидрокси-жасмоновой кислоты, 8-гидрокси-жасмоновой кислоты, гомо-жасмоновой кислоты, дигомо-жасмоновой кислоты, 11-гидрокси-дигомо-жасмоновой кислоты, 8-гидрокси-дигомо-жасмоновой кислоты, тубероновой кислоты, тубероновой кислоты-О-b-глюкопиранозида, кукурбиновой кислоты-О-b-глюкопиранозида, 5,6-дидегидрожасмоновой кислоты, 6,7-дидегидрожасмоновой кислоты, 7,8-дидегидрожасмоновой кислоты, цис-жасмона, метил-дигидро-изожасмоната, дигидро-жасмона, аминокислотных конъюгатов жасмоновой кислоты и низших алкиловых эфиров указанных жасмоновых кислот и их конъюгатов «носитель - лиганд» и стереоизомеров.
КОМПОЗИЦИИ
Композиции могут содержать жасмонат, предложенный выше. Кроме того, композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере одно другое лекарственное средство или вещество природного происхождения, применяемые для регулирования сократимости мочевого пузыря и/или лечения нарушения функции мочевого пузыря, в частности, не связанного с психологическим стрессом нарушения функции мочевого пузыря и, в частности, гиперактивности мочевого пузыря, еще конкретнее, возрастной гиперактивности мочевого пузыря. Указанное лекарственное средство или вещество может включать в качестве неограничительных примеров вещества, которые будут эффективны в лечении нарушения функции мочевого пузыря и, в частности, гиперактивности мочевого пузыря и/или которые усиливают действие жасмоната. Такие вещества могут включать в качестве неограничивающих примеров дулоксетин, ингибиторы обратного захвата моноаминов, спазмолитики, антихолинергические вещества, агонистов адренергического рецептора бета-3 (см. патенты США 6444685 и 6569873), сенсибилизаторы кальция, антиоксиданты (см., например, US 2003/0187059), модуляторы кальциевых каналов (см., например, US 2006/0234939).
Композиции могут также содержать жасмонаты в комбинации с лекарственным средством или веществом, которые включают в качестве неограничительных примеров астрагал или вещества, производные от него (например, астрагалозид), гингерол, таурин, зеленый чай или вещества, производные от него (например, эпигаллокатехин-3-галлат), гингерол, аминокислоты, такие как таурин и аргинин и цитруллин. Согласно конкретному варианту реализации композиция может содержать метилжасмонат, аргинин, цитруллин и таурин.
Композиции, в частности фармацевтические композиции, могут быть получены для введения различными путями, включая пероральный, трансдермальный, парентеральный (подкожно, интраперитонеально, внутривенно, внутриартериально и внутримышечно). Композиции также могут быть получены для трансуретрального введения и могут быть в виде суппозитория (см., например, US 2006/0234939). В качестве альтернативы композиции могут быть получены для вагинального введения и могут быть в виде вагинальных суппозиториев, кремов, мазей, жидких составов, пессариев, тампонов, гелей, паст, пен или спреев (см., например, US 2006/0234939).
Такие композиции получают способом, хорошо известным в фармацевтической области техники, и они содержат в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений, применяемых в способах, описанных выше, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или носитель. Количество активного ингредиента (ингредиентов) в композиции согласно настоящему изобретению составляет от примерно 0,5 до 100% по массе. Термин «фармацевтически приемлемые» означает одобренные органом надзора федерального правительства или правительства штата или внесенные в список Фармакопеи США или иной общепризнанной фармакопеи для применения у животных и, в частности, у человека. Выбор подходящих ингредиентов для композиции представляет собой рутинную процедуру для среднего специалиста в данной области техники. Очевидно, что можно также применять подходящие носители, растворители, гелеобразующие ингредиенты, ингредиенты, образующие дисперсии, антиоксиданты, красители, подсластители, увлажняющие соединения, компоненты, контролирующие высвобождение, обычно применяемые в данной области техники. Предпочтительны фармацевтические композиции в виде растворов для внутривенного введения. Активные ингредиенты могут быть включены в один фармацевтический состав. В качестве альтернативы из активных ингредиентов изготавливают отдельные фармацевтические лекарственные формы. Комбинация фармацевтических лекарственных форм может быть упакована как один медицинский продукт или набор для применения в способе согласно настоящему изобретению, необязательно - в комплекте с листком-вкладышем, содержащим инструкции по правильному применению лекарственного средства.
Другой предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой лекарственное средство, содержащее, по отдельности или вместе, в качестве активных ингредиентов один или более жасмонатов или их фармацевтически приемлемых солей и одно или более веществ, применяемых для снижения мышечного утомления и/или усиления скелетных мышц, как комбинированный препарат.
Согласно другому варианту реализации лекарственное средство может содержать один или более жасмонатов, предложенных выше, в отдельных композициях.
ВВЕДЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЯ
Как отмечено выше, один или более жасмонатов, необязательно в комбинации с другими веществами, можно применять для лечения нарушения функции мочевого пузыря, в частности не связанного с нервным стрессом нарушения функции мочевого пузыря. Согласно конкретному варианту реализации жасмонат, необязательно в комбинации с другими веществами, можно применять для лечения гиперактивности мочевого пузыря, в частности не связанной с нервным стрессом гиперактивности мочевого пузыря. Не связанная с нервным стрессом гиперактивность мочевого пузыря включает в качестве неограничивающих примеров возрастную гиперактивность мочевого пузыря и нейрогенную гиперактивность мочевого пузыря. Возрастная гиперактивность мочевого пузыря может в конкретном варианте реализации быть вызвана гиперплазией предстательной железы, нарушением, связанным с доброкачественным увеличением предстательной железы или согласно другому варианту реализации с дефицитом эстрогена, связанным с менопаузой. Нейрогенная гиперактивность мочевого пузыря согласно одному из вариантов реализации развивается в результате неврологических повреждений вследствие нарушений, включающих в качестве неограничивающих примеров инсульт, болезнь Паркинсона, сахарный диабет, рассеянный склероз, периферическую невропатию или повреждения спинного мозга.
Активные ингредиенты могут быть введены одновременно, по отдельности или последовательно. Пути введения активных ингредиентов включают в качестве неограничивающих примеров энтеральный путь, например пероральный или ректальный, или парентеральный, например внутривенный, внутримышечный, трансуретральный, вагинальный, интраперитонеальный или трансдермальный.
Активные ингредиенты, кроме того, могут быть введены в составе лекарственной формы с немедленным высвобождением (лекарственная форма, обеспечивающая высвобождение лекарственного средства немедленно после введения лекарственного средства), лекарственной формы с контролируемым высвобождением (лекарственная форма, в которой высвобождение не является немедленным) или лекарственной формы с замедленным высвобождением (лекарственная форма, обеспечивающая постепенное высвобождение лекарственного средства на протяжении длительного периода времени, которая также, хотя и не обязательно, обусловливает практически постоянную концентрацию лекарственного средства в крови на протяжении длительного периода времени, такого как до примерно 72 часов, примерно 66 часов, примерно 60 часов, примерно 54 часа, примерно 48 часов, примерно 42 часа, примерно 36 часов, примерно 30 часов, примерно 24 часа, примерно 18 часов, примерно 12 часов, примерно 10 часов, примерно 8 часов, примерно 4 часа после введения лекарственного средства). Согласно конкретному варианту реализации композиции могут быть введены до начала деятельности, при которой желательно подавление симптомов гиперактивности мочевого пузыря.
Предпочтительно применяемые композиции можно вводить перорально, предпочтительно один раз в сутки. Согласно настоящему изобретению рекомендуемая суточная доза жасмоната (жасмонатов) составляет в общем случае от примерно 0,01 до 50 мг, предпочтительно от примерно 0,02 до 20 мг, более предпочтительно от примерно 0,05 до 10 мг и более предпочтительно от примерно 0,05 мг до 0,10 мг, в зависимости от возраста, массы тела и состояния пациента. Эффективное количество жасмоната (жасмонатов), которое следует вводить пациенту, зависит от состояния, которое требуется лечить, пути введения, возраста, массы тела и состояния пациента. Также могут применяться в сходных дозах другие вещества.
ПРИМЕРЫ
Композиции и способы, предложенные выше, будут далее проиллюстрированы следующими неограничивающими примерами. Примеры только иллюстрируют различные варианты реализации и не ограничивают объема настоящего изобретения в том, что касается описанных здесь материалов, условий, массовых отношений, параметров процесса и подобного.
Пять субъектов, 4 мужчин и 1 женщина, дали согласие на участие в исследовании. Возраст пациентов составлял от 55 до 73 лет, средний возраст составлял 67 лет. У всех участников были заметно выражены симптомы нарушения функции мочевого пузыря, включая учащенное мочеиспускание, неотложные позывы к мочеиспусканию и понижение скорости потока мочи. Субъекты принимали от 50 до 100 микрограммов жасмона один раз в сутки в течение 30 дней. Через две недели приблизительно у 1/2 субъектов отмечали улучшение функции мочевого пузыря. К тридцатому дню у всех субъектов регистрировали улучшения, касающиеся частоты, неотложности и потока мочи. Например, несколько субъектов отмечали, что до лечения они просыпались ночью в среднем по 2 раза для мочеиспускания, и эта частота была снижена до 1 или 0 после приема жасмона. У других субъектов наблюдались даже более значительные улучшения - с 3-4 вставаний для мочеиспускания за ночь до 1. Число посещений туалета в дневное время также снижалось, приблизительно на 50%. У нескольких субъектов также отмечали снижение неотложности позывов к мочеиспусканию, при котором «время задержки» увеличивалось с приблизительно 10 минут до 60 минут, т.е. во время продолжительного воздушного перелета. Кроме того, у нескольких субъектов-мужчин регистрировали усиление потока мочи до 100%.
Настоящее изобретение может быть реализовано в других формах или выполнено другими способами без отклонения от существа его основных характеристик. Таким образом, настоящее описание следует во всех аспектах считать иллюстративным, а не ограничивающим, и предполагается включение в него всех изменений, которые соответствуют сути и не выходят за пределы эквивалентности.
В настоящем описании цитируются различные источники, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки.