КОНЪЮГАТЫ АНТИ-CD71 АКТИВИРУЕМОЕ АНТИТЕЛО - ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Конъюгированное активируемое антитело для лечения, облегчения симптомов или задержки прогрессирования рака у субъекта, нуждающегося в этом,
где конъюгированное активируемое антитело содержит структуру Формулы (II) или ее соли:
Формула (II)
(а) где
(i) AB представляет собой антитело, которое специфично связывается с CD71 человека и содержит
i. вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность CDRH1, содержащую SEQ ID NO: 9, последовательность CDRH2, содержащую SEQ ID NO: 10, и последовательность CDRH3, содержащую SEQ ID NO: 11; и
ii. вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность CDRL1, содержащую SEQ ID NO: 12 или SEQ ID NO: 13, последовательность CDRL2, содержащую SEQ ID NO: 14, и последовательность CDRL3, содержащую SEQ ID NO: 15;
(ii) ММ представляет собой маскирующий фрагмент, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, где указанный ММ ингибирует связывание AB с CD71 человека, когда конъюгированное активируемое антитело находится в неразрезанном состоянии;
(iii) CM представляет собой разрезаемый фрагмент, содержащий последовательность SEQ ID NO: 156, где указанный CM представляет собой полипептид, который функционирует в качестве субстрата для протеазы;
и
(b) где n равно 2.
2. Конъюгированное активируемое антитело по п. 1, отличающееся тем, что рак выбран из группы, состоящей из: рака желудка, рака яичника, рака пищевода, немелкоклеточного рака легкого, ER+ рака молочной железы, тройного негативного рака молочной железы, колоректального рака, меланомы, рака простаты, множественной миеломы, диффузной крупноклеточной В-лимфомы, мелкоклеточного рака головы и шеи, рака поджелудочной железы, мезотелиомы, неходжкинской лимфомы, гепатоцеллюлярной карциномы и глиобластомы.
3. Конъюгированное активируемое антитело по п. 1 или 2, отличающееся тем, что АВ содержит изотип IgG1.
4. Конъюгированное активируемое антитело по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что АВ представляет собой антитело, имеющее константную область тяжелой цепи, и при этом С-концевой остаток константной области тяжелой цепи не является лизином.
5. Конъюгированное активируемое антитело по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что вариабельная область тяжелой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 5, а вариабельная область легкой цепи содержит последовательность SEQ ID NO: 7.
6. Конъюгированное активируемое антитело по любому из пп. 1-5, содержащее тяжелую цепь, которая включает последовательность SEQ ID NO: 167, и легкую цепь, которая включает последовательность SEQ ID NO: 19.
7. Способ производства конъюгированного активируемого антитела, содержащего структуру Формулы (I) или ее соли:
Формула (I)
(а) где
(i) AB представляет собой антитело, которое специфично связывается с CD71 человека и содержит
i. вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность CDRH1, содержащую SEQ ID NO: 9, последовательность CDRH2, содержащую SEQ ID NO: 10, и последовательность CDRH3, содержащую SEQ ID NO: 11; и
ii. вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность CDRL1, содержащую SEQ ID NO: 12 или SEQ ID NO: 13, последовательность CDRL2, содержащую SEQ ID NO: 14, и последовательность CDRL3, содержащую SEQ ID NO: 15;
(ii) ММ представляет собой маскирующий фрагмент, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, при этом указанный ММ ингибирует связывание AB с CD71 человека, когда конъюгированное активируемое антитело находится в неразрезанном состоянии;
(iii) LP1 представляет собой первый линкерный фрагмент, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 207;
(iv) CM представляет собой разрезаемый фрагмент, содержащий последовательность SEQ ID NO: 156, при этом указанный CM представляет собой полипептид, который функционирует в качестве субстрата для протеазы; и
(v) LP2 представляет собой второй линкерный фрагмент, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38; и
(b) где n равно 2;
(b) способ, включающий
(i) восстановление активируемого антитела, содержащего MM-LP1-CM-LP2-AB, восстановителем; и
(ii) конъюгирование одного или нескольких vcMMAE с восстановленным активируемым антителом.
8. Способ производства конъюгированного активируемого антитела, содержащего структуру Формулы (II) или ее соли:
Формула (II)
(а) где
(i) AB представляет собой антитело, которое специфично связывается с CD71 человека и содержит
i. вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательность CDRH1, содержащую SEQ ID NO: 9, последовательность CDRH2, содержащую SEQ ID NO: 10, и последовательность CDRH3, содержащую SEQ ID NO: 11; и
ii. вариабельную область легкой цепи, содержащую последовательность CDRL1, содержащую SEQ ID NO: 12 или SEQ ID NO: 13, последовательность CDRL2, содержащую SEQ ID NO: 14, и последовательность CDRL3, содержащую SEQ ID NO: 15;
(ii) ММ представляет собой маскирующий фрагмент, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18, при этом указанный ММ ингибирует связывание AB с CD71 человека, когда конъюгированное активируемое антитело находится в неразрезанном состоянии;
(iii) CM представляет собой разрезаемый фрагмент, содержащий последовательность SEQ ID NO: 156, при этом указанный CM представляет собой полипептид, который функционирует в качестве субстрата для протеазы; и
где n равно 2;
(b) способ, включающий
(i) восстановление активируемого антитела, содержащего MM-LP1-CM-LP2-AB, восстановителем; и
(ii) конъюгирование одного или нескольких vcMMAE с восстановленным активируемым антителом.
9. Фармацевтическая композиция для лечения, облегчения симптомов или задержки прогрессирования рака у субъекта, нуждающегося в этом, где фармацевтическая композиция содержит:
эффективное количество конъюгированного активируемого антитела по любому из пп.1-6; и
фармацевтически приемлемый носитель.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, в которой рак выбран из группы, состоящей из: рака желудка, рака яичника, рака пищевода, немелкоклеточного рака легкого, ER+ рака молочной железы, тройного негативного рака молочной железы, колоректального рака, меланомы, рака простаты, множественной миеломы, диффузной крупноклеточной В-лимфомы, мелкоклеточного рака головы и шеи, рака поджелудочной железы, мезотелиомы, неходжкинской лимфомы, гепатоцеллюлярной карциномы и глиобластомы.
11. Способ лечения, облегчения симптомов или задержки прогрессирования рака у субъекта, где способ включает введение терапевтически эффективного количества конъюгированного активируемого антитела по любому из пп.1-6 или фармацевтической композиции по п. 9 или 10 субъекту, нуждающемуся в этом.
12. Способ по п.11, где рак выбран из группы, состоящей из: рака желудка, рака яичника, рака пищевода, немелкоклеточного рака легкого, ER+ рака молочной железы, тройного негативного рака молочной железы, колоректального рака, меланомы, рака простаты, множественной миеломы, диффузной крупноклеточной В-лимфомы, мелкоклеточного рака головы и шеи, рака поджелудочной железы, мезотелиомы, неходжкинской лимфомы, гепатоцеллюлярной карциномы и глиобластомы.
13. Применение конъюгированного активируемого антитела по любому из пп. 1-6 в качестве лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом.
14. Применение по п.13, где рак выбран из группы, состоящей из: рака желудка, рака яичника, рака пищевода, немелкоклеточного рака легкого, ER+ рака молочной железы, тройного негативного рака молочной железы, колоректального рака, меланомы, рака простаты, множественной миеломы, диффузной крупноклеточной В-лимфомы, мелкоклеточного рака головы и шеи, рака поджелудочной железы, мезотелиомы, неходжкинской лимфомы, гепатоцеллюлярной карциномы и глиобластомы.
15. Применение фармацевтической композиции по п.9 или 10 в качестве лекарственного средства для лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом.
16. Применение по п.15, где рак выбран из группы, состоящей из: рака желудка, рака яичника, рака пищевода, немелкоклеточного рака легкого, ER+ рака молочной железы, тройного негативного рака молочной железы, колоректального рака, меланомы, рака простаты, множественной миеломы, диффузной крупноклеточной В-лимфомы, мелкоклеточного рака головы и шеи, рака поджелудочной железы, мезотелиомы, неходжкинской лимфомы, гепатоцеллюлярной карциномы и глиобластомы.