ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЧРЕСКОЖНОЙ И ЧРЕССЛИЗИСТОЙ ДОСТАВКИ
MEDICATION FOR TRANSCUTANEOUS AND TRANSMUCOUS DELIVERY

Область техники
Настоящее изобретение относится к препаратам для чрескожной и чресслизистой доставки, которые накладываются на кожу или слизистую оболочку, и которые усиливают чрескожное и/или чресслизистое всасывание активных ингредиентов.
Уровень техники
Основными дозированными лекарственными формами, которые использовались для введения препаратов в кровеносную систему организма, являлись пероральная форма, инъекционная форма и так далее. В последние годы многие лекарственные средства применяются в виде препаратов для чрескожной и чресслизистой доставки посредством чрескожного или чресслизистого всасывания, которые накладываются на кожу и/или слизистую оболочку, такую как слизистая оболочка полости рта, носа, прямой кишки, влагалища и глаз. Такие препараты выгодны и удобны для фармацевтического применения, потому что их концентрация в крови легко поддерживается на определенном уровне или выше в течение длительного времени, и введение их может быть легко прекращено, если необходимо. Кроме того, они не болезненны подобно инъекциям, и эффективность лекарственных средств, входящих в их состав, почти не снижается из-за влияния среды желудочно-кишечного тракта или печеночного метаболизма.
Однако чрескожное/чресслизистое введение лекарственных средств обладает в целом низкой эффективностью всасывания лекарственного средства через роговой слой кожи или слизистую оболочку, которые функционируют в качестве барьера, предотвращающего внедрение чужеродных веществ, и следовательно, было бы трудно вводить лекарственные средства в их терапевтически эффективных дозах.
Поэтому были раскрыты различные способы и композиции для усиления чрескожного/чресслизистого всасывания: способы, которые усиливают всасывание посредством смешивания препаратов с геранилацетатом, чтобы ослабить барьерную функцию эпидермальных клеточных слоев (японская заявка на патент, публикация Kokai No. (JP-A) H5-178762 (нерассмотренная опубликованная японская заявка на патент)); фармацевтические носители на основе декстрана, которые будут всасываться слизистой оболочкой (JP-A H5-238956); пластыри для чрескожной доставки с липким слоем, состоящим из клея, вещества для повышения клейкости, лекарственного средства, усилителя чрескожного всасывания и стимулятора высвобождения для усилителя чрескожного всасывания (JP-A H7-101864); препараты для наружного применения, содержащие от 10 до 20 мас.% моноолеата глицерина, от 30 до 60 мас.% этанола, и от 30 до 60 мас.% воды для усиления чрескожного всасывания фармацевтически активных веществ ((выданный) японский патент №3471840); микроэмульсионные препараты для улучшения чрескожного/чресслизистого всасывания (JP-A H7-2689); усилители чрескожного всасывания, содержащие силикон, денатурированный глицерином ((выданный) японский патент №3417744); композиции препаратов для чресслизистой доставки, содержащие плохо всасываемые вещества и аргинин, его полимер или соль полимера (JP-A H10-95738); препараты для наружного применения, содержащие частицы песка, чтобы усилить чрескожное всасывание и/или чресслизистое всасывание лекарственных средств (JP-A H11-80031); способы усиления чрескожного всасывания лекарственных средств путем комбинирования 4-15 мкм керамики с пластырями для наружного применения (Rinsho Yakuri (Clinical Pharmacology and Therapeutics) 23(1) Mar. 1992); усилители чрескожного всасывания, содержащие в качестве активного игредиента масляный раствор, имеющий параметр растворимости в определенных границах; усилители чрескожного всасывания, содержащие экстракт губоцветного растения; усилители чрескожного всасывания, содержащие в качестве активного ингредиента сложный эфир многоатомного спирта и жирной кислоты или сложный алкильный эфир серной кислоты; усилители чресслизистого всасывания, содержащие соли среднецепочечных жирных кислот и соли глицирретиновой кислоты; вещества, усиливающие чресслизистое всасывание, содержащие аргинин, полимер аргинина, соль аргинина или подобное; композиции, усиливающие чрескожное всасывание, содержащие пропиленгликоль, сложный эфир многоатомного спирта и жирной кислоты или лауромакроголь (Lauromacrogol); способы увеличения концентрации лекарственного средства и так далее. Также был раскрыт способ, в котором используется фармацевтическое средство, смешанное с мелкими кристаллами фосфата кальция в качестве внутрисосудистой инъекции гидроксиапатита. В этом способе внутрисосудистое введение фармацевтического средства усиливает или задерживает эффект фармацевтического средства и позволяет фармацевтическому средству избирательно присоединяться к различным клеткам, таким как клетки злокачественных опухолей, и вирусам, таким как вирусы СПИДа, ATL и гепатита. Дифференцировка и рост данных клеток злокачественных опухолей или вирусов таким образом регулируется, в то время как эффект фармацевтического средства сохраняется (JP-A H5-255095).
Однако препараты для чрескожной и чресслизистой доставки часто всасываются плохо, и следовательно, имеется потребность в разработке добавок, которые усиливают чрескожное и чресслизистое всасывание различных фармацевтических средств.
Патентный документ 1: JP-A H5-178762
Патентный документ 2: JP-A H5-238956
Патентный документ 3: JP-A H7-101864
Патентный документ 4: (выданный) японский патент №3471840
Патентный документ 5: JP-A H7-2689
Патентный документ 6: (выданный) японский патент №3417744
Патентный документ 7: JP-A H10-95738
Патентный документ 8: JP-A H11-80031
Патентный документ 9: JP-A H5-255095
Непатентный документ 1: Rinsho Yakuri (Clinical Pharmacology and Therapeutics) 23(1), Mar. 1992
Раскрытие изобретения
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить препараты для чрескожной и чресслизистой доставки, имеющие превосходный эффект усиления чрескожного и/или чресслизистого всасывания активных ингредиентов при наложении на кожу или слизистую оболочку.
Настоящие изобретатели провели исчерпывающие исследования, чтобы решить описанную выше задачу. В результате изобретатели обнаружили, что чрескожное и чресслизистое всасывание активных ингредиентов может быть усилено путем наложения на кожу или слизистую оболочку композиции для чрескожной и чресслизистой доставки, содержащей активные ингредиенты и гидроксиапатит, и, таким образом, осуществили настоящее изобретение.
10
4
6
2
Гидроксиапатиты для использования в настоящем изобретении типично имеют стехиометрический состав Ca(PO)(OH), и имеют характеристики гидроксиапатита, так же, как апатитную структуру, даже когда они представляют собой нестехиометрические соединения, имеющие молярное соотношение Ca/P, отличное от 1,67.
Гидроксиапатиты как стехиометрические, так и нестехиометрические, которые имеют молярное отношение Ca/P от 1,4 до 1,8, могут использоваться в настоящем изобретении.
Молярным соотношением Ca/P гидроксиапатитов можно управлять, изменяя соотношение солевых компонентов в смеси и условия синтеза. Например, при влажных способах синтеза гидроксиапатита молярное соотношение Ca/P можно увеличить, подщелачивая водный раствор аммиачной водой или подобным в процессе синтеза. Альтернативно молярное соотношение Ca/P можно уменьшить путем нейтрализации или небольшого подкисления водного раствора разбавленной кислотой.
Вышеупомянутые гидроксиапатиты для использования в настоящем изобретении включают как кристаллические, так и низкокристаллические гидроксиапатиты. Низкокристаллические или аморфные гидроксиапатиты предпочтительны.
Здесь термин «низкокристаллический» относится к кристаллическим порошкам, показывающим более широкий пик, чем высококристаллический порошок, в рентгеновской дифракционной картине.
Термин «аморфный» относится к порошкам, содержащим мелкие частицы, рентгеновская дифракционная картина которых показывает широкий ореол и нехарактерна для кристаллов. Ниже низкокристаллический гидроксиапатит и аморфный гидроксиапатит упоминаются как «низкокристаллический апатит» и «аморфный апатит», соответственно.
Низкокристаллические апатиты и аморфные апатиты для использования в настоящем изобретении включают, например, апатиты, которые были получены вышеупомянутым влажным способом синтеза и затем подвергались сублимационной сушке, или сушились при температуре ниже 100°C, или прокаливались при температуре ниже 300°C.
Низкокристаллические апатиты и аморфные апатиты содержат частицы, размер которых меньше, чем у высококристаллических гидроксиапатитов (ниже упоминаются как «кристаллические апатиты»).
По настоящему изобретению максимальный размер частиц гидроксиапатита предпочтительно составляет 1,0 мкм или меньше, более предпочтительно 0,1 мкм или меньше и еще более предпочтительно 0,05 мкм или меньше.
Средний размер частиц предпочтительно составляет 0,6 мкм или меньше, более предпочтительно 0,07 мкм или меньше и еще более предпочтительно 0,04 мкм или меньше.
По мере того, как средний размер частиц становится меньше, специфическая поверхность становится больше, что приводит к повышенному всасыванию фармацевтического средства. Соответственно средний размер частиц не имеет конкретной нижней границы; тем не менее, предпочтительно, например, приблизительно 0,01 мкм.
Максимальный размер частиц гидроксиапатита можно регулировать путем дробления до размера частиц предпочтительно 1,0 мкм или меньше, более предпочтительно 0,1 мкм или меньше и еще более предпочтительно 0,05 мкм или меньше. После дробления до мелких частиц с максимальным размером 1,0 мкм или меньше, предпочтительно 0,1 мкм или меньше и более предпочтительно 0,05 мкм или меньше, гидроксиапатит может быть объединен с активными ингредиентами так же, как другими ингредиентами и основами для использования в препаратах для чрескожной/чресслизистой доставки. Чтобы усилить чрескожное и чресслизистое всасывание, тем не менее, более предпочтительно, чтобы активные ингредиенты сначала переносились раздробленным гидроксиапатитом, после чего смесь объединялась бы с другими ингредиентами и основами, которые используются в препаратах для чрескожной/чресслизистой доставки.
Содержание гидроксиапатита в препаратах для чрескожной/чресслизистой доставки меняется в зависимости от активных ингредиентов, и следовательно, трудно иметь фиксированное количество гидроксиапатита для всех препаратов. Содержание предпочтительно составляет от 0,1 до 1000 мас.%, определенных по активным ингредиентам. Чтобы достичь достаточного эффекта чрескожного или чресслизистого всасывания, более предпочтительно, чтобы содержание составляло от 1 до 500 мас.% и еще более предпочтительно от 10 до 200 мас.%.
Проницаемость кожи или слизистой оболочки для активных ингредиентов в различных препаратах для чрескожной/чресслизистой доставки может быть заметно усилена, если препараты для чрескожной/чресслизистой доставки содержат гидроксиапатит по настоящему изобретению.
По настоящему изобретению конкретно не ограничивается тип компонентов, которые будут всасываться через кожу или слизистую оболочку. Такие компоненты включают различные фармацевтические средства и косметические компоненты при условии, что они могут использоваться для чрескожного и/или чресслизистого всасывания.
В частности, такие компоненты включают, но не ограничиваются анальгезирующими, жаропонижающими или противовоспалительными средствами, противоподагрическими или антигиперурикемическими средствами, нестероидными противовоспалительными средствами, стероидными противовоспалительными средствами, ранозаживляющими средствами, противоопухолевыми средствами, снотворными или болеутоляющими средствами, анксиолитическими средствами, антипсихотическими средствами, антидепрессантами, антиманиакальными средствами, антигистаминными средствами, антиэпилептическими средствами, местноанестезирующими средствами, средствами для лечения нарушений периферического кровообращения, противопаркинсоническими средствами, миорелаксантами, вегетотропными или спазмолитическими средствами, средствами, уменьшающими потоотделение, средствами, улучшающими мозговое кровообращение или метаболизм, стимуляторами сердечной деятельности, антиангинальными средствами, β-блокаторами, антагонистами Ca, антиаритмическими средствами, антигипертензивными средствами, сосудорасширяющими средствами, деконгестантами, стабилизаторами капилляров, антигиперлипидемическими средствами, сосудосуживающими средствами, стимуляторами дыхания, бронхолитическими средствами или антиастматическими средствами, противокашлевыми средствами, отхаркивающие средствами, средствами для лечения язвенной болезни, средствами, облегчающими глотание, противорвотными средствами, закрепляющими и ветрогонными средствами, средствами, способствующими пищеварению, слабительными средствами, препаратами для лечения геморроя, средствами для лечения нейрогенного мочевого пузыря, средствами для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы или учащенного мочеиспускания, средствами для лечения почечнокаменной или мочекаменной болезни, диуретическими средствами, желчегонными средствами, антидиабетическими средствами, препаратами гормонов гипофиза, препаратами гормонов коры надпочечников, препаратами половых гормонов, простагландинами, средствами для лечения дисфункции щитовидной железы, средствами для борьбы с остеопорозом или улучшения метаболизма костей, аминокислотами, витаминными препаратами, гемостатическими средствами, антитромботическими средствами, антибиотиками, сульфаниламидами, противогрибковыми средствами, противовирусными средствами, средствами против ВИЧ, противопаразитарными или антипротозойными средствами, противоревматическими средствами, иммунодепрессантами, солнцезащитными средствами, антиаллергическими средствами, глазными препаратами, антипсориазными средствами, смягчителями кожи, увлажняющими компонентами, средствами для борьбы с облысением или стимуляторами роста волос, препаратами пептидных гормонов, препаратами, помогающими отказаться от курения, компонентами питания, компонентами, отбеливающими кожу, компонентами, замедляющими старение, полисахаридами, экстрактами растений или эфирными маслами, ферментами и вакцинами. Они могут использоваться по отдельности или в комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает применение гидроксиапатитов и компонентов, которые будут всасываться чрескожно и/или чресслизисто, для производства препаратов для чрескожной и чресслизистой доставки. Гидроксиапатиты с вышеупомянутыми размерами частиц могут предпочтительно использоваться.
Способы профилактики или лечения заболеваний по настоящему изобретению содержат этап ведения эффективной дозы препарата для чрескожной или чресслизистой доставки, содержащего вышеупомянутый гидроксиапатит и ингредиент, который будет всасываться чрескожно или чресслизисто. Кроме того, способы по настоящему изобретению для содействия красоте и здоровью содержат этап введения эффективных доз препарата для чрескожной и/или чресслизистой доставки, описанного выше.
«Компоненты, которые будут всасываться чрескожно и/или чресслизисто», которые могут использоваться в настоящем изобретении, подробно описываются ниже, но не ограничиваются этим. Болезни, которые служат объектом для способов профилактики или лечения по настоящему изобретению, или для способов по настоящему изобретению для содействия красоте и здоровью, представляют собой болезни, которые реагируют на компоненты, описанные выше.
[Анальгезирующие, жаропонижающие и противовоспалительные средства]
Аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, диклофенака натриевая соль, дифлюнизал, пироксикам, фенацетин, фенопрофена кальциевая соль, фелбинак, флурбипрофен, хлорфенирамина малеат, салициловая кислота, метилсалицилат и т.д.
[Противоподагрические и антигиперурикемические средства]
Колхицин, бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол и т.д.
[Нестероидные противовоспалительные средства]
Аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, индометацин, этодолак, салициловая кислота, салицилатгликоль, диклофенака натриевая соль, дифлюнизал, супрофен, сулиндак, кетопрофен, толметина натриевая соль, флурбипрофен, фенопрофен, фенопрофена кальциевая соль, залтопрофен, пироксикам, аминопирин, антипирин, сульпирин, оксифенбутазон, напроксен, этофенамат, салициламид, сулиндак, триэтаноламиносалицилат, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, колхицин, буфексамак, фелбинак, локсопрофен, фенбуфен, дифлунизал, алклофенак, фенилбутазон, бендазак и т.д.
[Стероидные противовоспалительные средства]
Амцинонид, преднизолона валерат, дифлюкортолона валерат, бетаметазона валерат, бетаметазона ацетат, дексаметазона ацетат, бетаметазона дипропионат, дексаметазон, флуметазона пивалат, беклометазона пропионат, бетаметазон, триамцинолона ацетонид, халцинонид, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, флуорометолон, флудроксикортид, преднизолон, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона бутират, клобетазола пропионат и т.д.
[Ранозаживляющие средства]
Glycyrrhiza Radix
Lithospermum Radix
Аллантоин и его производные, глицирризиновая кислота и ее производные, глицирретовая кислота и ее производные, ε-аминокапроновая кислота,, , азулен, натрия азуленсульфонат, берберина хлорид, берберина сульфат, лизоцима хлорид, хинокитиол, алоэ и т.д.
[Противоопухолевые средства]
Циклофосфамид, 5-фторурацил, идарубицина гидрохлорид, эпирубицина гидрохлорид, блеомицина гидрохлорид, даунорубицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид, пирарубицина гидрохлорид, актиномицин C, адриамицин, митомицин C, гефитиниб, интерферон β, писибанил, 6-меркаптопурин, этопозид, цисплатин, карбоплатин, недаплатин, оксалиплатин, карбоквон, зиностатина стималамер, доксорубицин, нимстина гидрохлорид, неокарциностатин, паклитаксел, мелфалан, третиноин, эстрамустина натрия фосфат, даунорубицин, гидроксимочевина, тегафур, меркаптопурин, L-аспарагиназа, метотрексат, собузоксан, бусульфан, тамоксифена цитрат, флутамид, UFT, пепломицина сульфат, винбластина сульфат, винкристин, винкристина сульфат, цитарабина октосульфат, доксифлуридин, хромомицин A, ацеглатон, анастрозол, юбенимекс, фадрозола гидрохлорида гидрат, прокарбазина гидрохлорид, торемифена цитрат, бикалутамид, иматиниба мезилат и т.д.
[Снотворные и анальгезирующие средства]
Бромвалерилмочевина, аллилизопропилацетилмочевина, эстазолам, триазолам, мидазолам, флунитразепам, ниметазепам, нитразепам, флуразепам, халоксозолам, квазепам, зопиклон, золпидем, гексобарбитал, пентобарбитал, амобарбитал, барбитал, бутоктамида семисукцинат, хлоралгидрат, бровалерилмочевина, натрия трихлорэтил, перлапин, морфин, морфина сульфат, гидроморфин, оксиморфон, кодеин, дигидрокодеин, налоксон, налорфин, пентазоцин, метадон, метадона гидрохлорид, бротизолам, халоксазолам, фенобарбитал, рилмазафона гидрохлорид и т.д.
[Анксиолитические средства]
Бромвалерилмочевина, амобарбитал, диазепам, нитразепам, флуразепам, клотиазепам, флутопразепам, лоразепам, празепам, медазепам, бромазепам, оксазепам, тофизопам, дикалия клоразепат, флудиазепам, алпразолам, этизолам, оксазолам, клоксазолам, мексазолам, флутазолам, гидроксизин, гидроксизина гидрохлорид, тиоридазина гидрохлорид, хлордиазепоксид, пирантела памоат, хлорпромазина гидрохлорид, левомепромазина малеат, этиллофлазепат и т.д.
[Антипсихотические средства]
Амоксапин, амитриптилина гидрохлорид, нортриптилина гидрохлорид, мапротилина гидрохлорид, имипрамина гидрохлорид, клокапрамин, хлорпромазин, сульпирид, тиоридазин, тимиперон, трифторперазин, немонаприд, галоперидол, фторфеназина энантат, фторфеназина деканоат, галоперидола деканоат, зотепин, рисперидон, кветиапина фумарат, оланзапин, тримипрамина малеат, левомепромазина малеат и т.д.
[Антидепрессанты]
Амоксапин, амитриптилина гидрохлорид, имипрамина гидрохлорид, кломипрамина гидрохлорид, сафразина гидрохлорид, лофепрамина гидрохлорид, досулепина гидрохлорид, тразодона гидрохлорид, нортриптилина гидрохлорид, мапротилина гидрохлорид, миансерина гидрохлорид, милнаципрана гидрохлорид, тримипрамина малеат, сетиптилина малеат, флувоксамина малеат и т.д.
[Антиманиакальные средства]
Лития карбонат и т.д.
[Антигистаминные средства]
Дифенгидрамин, дифенгидрамина гидрохлорид, дифенгидрамина таннат, дифенгидрамина лаурилсульфат, хлорфенирамина малеат, алимемазина тартрат, трипролидина гидрохлорид, меклизина гидрохлорид, прометазин, прометазина гидрохлорид, гомохлорциклизина гидрохлорид, меквитазин, клемастина фумарат, ипрогептина гидрохлорид, ципрогептадина гидрохлорид, дифенилпиралина теоклат, мебгидролина нападизилат, дифенилпиралина гидрохлорид, дименгидринат, изотипендила гидрохлорид, диметиндена малеат и т.д.
[Антиэпилептические средства]
6
Фенобарбитал, фенобарбитала натриевая соль, метабарбитал, примидон, гидантол D, E и F, карбамазепин, натрия вальпроат, этотоин, фенитоин, триметадион, ацетилфенетурид, сультиам, клоназепам, диазепам, нитразепам, этосуксимид, зонизамид, ацетазоламид, АКТГ, витамин B и т.д.
[Местноанестезирующие средства]
Кокаин, этиламинобензоат, тетракаина гидрохлорид, новокаин, новокаина гидрохлорид, дибукаин, дибукаина гидрохлорид, лидокаин, лидокаина гидрохлорид, оксибупрокаина гидрохлорид, бупивакаина гидрохлорид, T-КАИН (T-CAIN), мепивакаина гидрохлорид, пропитокаина гидрохлорид, оксетазаин и т.д.
[Средства для лечения нарушений периферического кровообращения]
Инозитола гексаникотинат, гепроникат, толазолина гидрохлорид, изоксуприна гидрохлорид и т.д.
[Антипаркинсонические средства]
Леводопа, дроксидопа, перголида мезилат, бромокриптина мезилат, тригексифенидила гидрохлорид, талипексола гидрохлорид, амантадина гидрохлорид, биперидена гидрохлорид, пирогептина гидрохлорид, профенамина гидрохлорид, мазатикола гидрохлорид, метиксена гидрохлорид и т.д.
[Миорелаксанты]
Диазепам, тубокурарина хлорид, суксаметония хлорид, панкурония бромид, векурония бромид, дантролена натриевая соль, афлоквалон, эперизона гидрохлорид, толперизона гидрохлорид, хлорфенезина карбамат, баклофен, тизанидина гидрохлорид, придинола мезилат, фенпробамат, метокарбамол и т.д.
[Вегетотропные и спазмолитические средства]
Бетанехола хлорид, карпрония хлорид, ацетилхолина хлорид, неостигмин, пиридостигмина бромид, дистигмина бромид, амбенония хлорид, эдрофония хлорид, прифиния бромид, гликопиррония бромид, атропина сульфат, анизотропина метилбромид, скополамина гидробромат, бутилскополамина бромид, N-метилскополамина метилсульфат, папаверина гидрохлорид, оксапия йодид, валетамата бромид, пиперидолата гидрохлорид, скополии экстракт, бутропия бромид, трепибутон, этомидолин, тимепидия бромид, тиквизия бромид, этилпипетаната бромид, тиемония йодид, метилбенактизия бромид, пропантелина бромид, дицикломина гидрохлорид, флопропион, эрометрина малеат, тофизопам и т.д.
[Средства, уменьшающие потоотделение]
Скополамин, пропантелина бромид, четвертичные соли аллоксиметиламмония и т.д.
[Средства, улучшающие мозговое кровообращение и метаболизм]
Цитиколин, динатрия аденозинтрифосфат, γ-аминобутират, γ-амино-β-гидроксибутират, γ-оризанол, кальция гопантенат, идебенон, меклофеноксата гидрохлорид, бифемелана гидрохлорид, инделоксазина гидрохлорид, лизурида малеат, анирацетам, тиаприда гидрохлорид, ифенпродила тартрат, фасудила гидрохлорид, ницерголин, ибудиласт, бровинкамина фумарат, пентоксифиллин, флунарицина гидрохлорид, моксизилита гидрохлорид, дигидроэрготоксина мезилат, озагрела натриевая соль, низофенона фумарат и т.д.
[Стимуляторы сердечной деятельности]
Дигоксин, дигитоксин, метилдигоксин, ланатозид C, десланозид, просцилларидин, дофамина гидрохлорид, добутамина гидрохлорид, докарпамин, адреналин, норадреналин, изопреналина гидрохлорид, амринон, олпринона гидрохлорид, милринон, карперитид, аминофиллин, дипрофиллин, веснаринон, пимобендан, боярышника экстракт, транс-π-оксокамфора, убидекаренон, аминоэтилсульфонат, карперитид и т.д.
[Антиангинальные средства]
Нитроглицерин, амилнитрит, изосорбида нитрат, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат, нифедипин, никардипина гидрохлорид, нилвадипин, нисолдипин, нитрендипин, манидипина гидрохлорид, бенидипина гидрохлорид, барнидипина гидрохлорид, амлодипина безилат, эфонидипина гидрохлорид, фелодипин, цилнипидин, верапамила гидрохлорид, дилтиазема гидрохлорид, этафенона гидрохлорид, дипиридамол, трапидил, никорандил, триметазидина гидрохлорид, дилазепа гидрохлорид и т.д.
[β-блокаторы]
Пропранолола гидрохлорид, буфетолола гидрохлорид, бупранолола гидрохлорид, альпренолола гидрохлорид, инденолола гидрохлорид, окспренолола гидрохлорид, бунитролола гидрохлорид, пенбутолола сульфат, бопиндолола малонат, пиндолол, картеолола гидрохлорид, метопролола тартрат, атенолол, бисопролола фумарат, бетаксолола гидрохлорид, ацебутолола гидрохлорид, целипролола гидрохлорид, лабеталола гидрохлорид, карведилол, бевантолола гидрохлорид, амосулалола гидрохлорид, аротинолола гидрохлорид, нипрадилол, тилисолола гидрохлорид и т.д.
[Антагонисты Са]
Нифедипин, никардипина гидрохлорид, нилвадипин, нисолдипин, нитрендипин, манидипина гидрохлорид, бенидипина гидрохлорид, барнидипина гидрохлорид, эфонидипина гидрохлорид, фелодипин, цилнидипин, аранидипин, амлодипина безилат, верапамила гидрохлорид, дилтиазема гидрохлорид и т.д.
[Антиаритмические средства]
Окспренолола гидрохлорид, хинидина сульфат, прокаинамида гидрохлорид, дизопирамид, дизопирамида фосфат, аймалин, цибензолина сукцинат, бепридила гидрохлорид, пирменола гидрохлорид, пропранолола гидрохлорид, лидокаина гидрохлорид, нифекаланта гидрохлорид, соталола гидрохлорид, мексилетина гидрохлорид, априндина гидрохлорид, флекаинида ацетат, пилсикаинида гидрохлорид, пропафенона гидрохлорид, амиодарона гидрохлорид, бретилий, буфетолола гидрохлорид, бупранолола гидрохлорид, букумолола гидрохлорид, тимолола малеат, надолол, пиндолол, бопиндолола малонат, алпренолола гидрохлорид, инденолола гидрохлорид, картеолола гидрохлорид, пенбутолола сульфат, бунитролола гидрохлорид, метопролола тартрат, ацебутолол, атенолол, бисопролола фумарат, бетаксолола гидрохлорид, целипролола гидрохлорид, лабеталола гидрохлорид, аротинолола гидрохлорид, амосулалола гидрохлорид, карведилол, нипрадилол, тилизолола гидрохлорид, бевантолола гидрохлорид и т.д.
[Антигипертензивные средства]
Метилдофа, гуанабенза ацетат, резерпин, ресциннамин, гуанфацина гидрохлорид, гуанфацина сульфат, празозина гидрохлорид, буназозина гидрохлорид, теразозина гидрохлорид, урапидил, доксазозина мезилат, дигидроэрготоксина мезилат, празозин, алацепил, каптоприл, эналаприла малеат, делаприла гидрохлорид, цилазаприл, лизиноприл, беназеприла гидрохлорид, имидаприла гидрохлорид, квинаприла гидрохлорид, темокаприла гидрохлорид, трандолаприл, клонидин, клонидина гидрохлорид, гуанетидин, бетанидин, гуанетидина сульфат, гидралазина гидрохлорид, будралазин, тодралазина гидрохлорид, кадралазин, натрия нитропруссид, гексаметония бромид, триметафана камзилат, метикран, метилдофа и т.д.
[Сосудорасширяющие средства]
Эфлоксат, этафенон, оксифедрин, карбокромен, дилазепа дигидрохлорид, дилтиазема гидрохлорид, бенидипина гидрохлорид, верапамила гидрохлорид, нисолдипин, нитрендипин, амлодипина безилат, пентаэритрита тетранитрат, никорандил, дипиридамол, изосорбида нитрат, трапидил, нитроглицерин, нифедипин, прениламин, молсидомин, тролнитрата фосфат, инозитола гексаникотинат, изоксуприн, нилидрин, никаметата цитрат, никотиновый спирт, цикланделат, гепроникат, триметазидина гидрохлорид, циннаризин, будралазин, гидралазина гидрохлорид, тодралазина гидрохлорид, кадралазин, натрия нитропруссид, изоксуприна гидрохлорид, баметана сульфат и т.д.
[Деконгестанты]
Адреналин, адреналина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, нафазолина гидрохлорид и т.д.
[Стабилизаторы капилляров]
Рутин и т.д.
[Антигиперлипидемические средства]
Клофибрат, клинофибрат, симфибрат, безафибрат, фенофибрат, никомол, ницеритрол, токоферола никотинат, холестирамин, пробукол, правастатина натриевая соль, симвастатин, флувастатина натриевая соль, аторвастатина кальция гидрат, алюминия клофибрат, масло соевое неомыляемое, очищенный соевый лецитин, γ-оризанол, оксиметолон, этиллинолеат, декстрана натрия сульфат, полиенфосфатидилхолин, эстараза, этиликозапентат, колестимид, мелинамид и т.д.
[Сосудосуживающие средства]
Допамина гидрохлорид, добутамина гидрохлорид, докарпамин, денопамин, фенилэфрина гидрохлорид, адреналин, норадреналин, норадреналина гидрохлорид, этилэфрина гидрохлорид, изопреналина гидрохлорид, мидодрина гидрохлорид, букладезина натриевая соль, метараминола битартрат, метоксамина гидрохлорид, амезиния метилсульфат и т.д.
[Стимуляторы дыхания]
Доксапрама гидрохлорид, медроксипрогестерон, леваллорфан, налоксона гидрохлорид, теофиллин, дипрофиллин, димефлина гидрохлорид, изопреналина гидрохлорид, орципреналина сульфат, клорпреналина гидрохлорид, тербуталина сульфат, гексопреналина сульфат, эфедрина гидрохлорид, метилэфедрина гидрохлорид, dl-метилэфедрина сахаринат, метоксифенамина гидрохлорид, диморфорамин, триметоксинола гидрохлорид, сальбутамола сульфат, формотерола фумарат, тулобутерола гидрохлорид, тулобутерол, фенотерола гидробромид, прокатерола гидрохлорид, кленбутерола гидрохлорид, мабутерола гидрохлорид, изопротерола сульфат, дигоксин, дигитоксин, метилдигоксин, ланатозид C, десланозид, просцилларидин и т.д.
[Бронхолитические и антиастматические средства]
Теофиллин, аминофиллин, холинтеофиллин, дипрофиллин, эфедрина гидрохлорид, метилэфедрина гидрохлорид, dl-метилэфедрина сахаринат, метоксифенамина гидрохлорид, орципреналина сульфат, клорпреналина гидрохлорид, триметоксинола гидрохлорид, сальбутамола сульфат, тербуталина сульфат, гексопреналина сульфат, изопреналина гидрохлорид, формотерола фумарат, тулобутерол, тулобутерола гидрохлорид, фенотерола гидробромид, прокатерола гидрохлорид, кленбутерола гидрохлорид, мабутерола гидрохлорид, сальбутамол, тербуталин, фенотерол, прокатерол, кленбутерол, изопротерола сульфат, натрия кромогликат, траниласт, пемироласт, кетотифена фумарат, азеластин, беклометазона пропионат, ипратропия бромид, флутропия бромид, окситропия бромид, нифедипин, нитрендипин, манидипина гидрохлорид, бенидипина гидрохлорид, барнидипина гидрохлорид, амлодипина безилат, эфонидипина гидрохлорид, фелодипин, цилнидипин, верапамила гидрохлорид, дилтиазема гидрохлорид и т.д.
[Противокашлевые средства]
Носкапин, димеморфана фосфат, типепидина гибензат, окселадина цитрат, гвайфенезин, декстрометорфана гидробромат, пентоксиверина цитрат, эпразинона гидрохлорид, фоминобена гидрохлорид, хлоперастин, клофеданола гидрохлорид, бенпроперина фосфат, носкапин, коры вишни экстракт, подорожника трава, косточка абрикоса и т.д.
[Отхаркивающие средства]
L-метилцистеина гидрохлорид, ацетилцистеин, бромгексина гидрохлорид, карбоцистеин, фудостеин, амброксола гидрохлорид, укропно-нашатырный спирт, сенега и т.д.
[Средства для лечения язвенной болезни]
Циметидин, ранитидина гидрохлорид, фамотидин, омепразол, омепразола натриевая соль, лансопразол, рабепразола натриевая соль, роксатидина ацетата гидрохлорид, низатидин, лафутидин, пирензепина гидрохлорид, проглюмид, секретин, урогастрон, магния оксид, осажденный кальция карбонат, высушенный гель гидроксида алюминия, магния алюмометасиликат, синтетический алюминия силикат, гидроталькит, сукралфат, азулен, эгвалена натриевая соль, алдиокса, гефарнат, тепренон, орнопростил, цетраксата гидрохлорид, сульпирид, ирсогладина малеат и т.д.
[Средства, облегчающие глотание]
Магния сульфат, натрия сульфат, магния цитрат, искусственная карлсбадская соль, кармеллозы натриевая соль, касторовое масло, бисакодил, натрия пикосульфат, феновалин, экстракт сенны, сеннозид и т.д.
[Противорвотные средства]
Хлорпромазин и т.д.
[Закрепляющие и ветрогонные средства]
Mallotus japonicus
Lactobacillus bifidus
Lactobacillus casei
Clostridium butyricum
Лоперамида гидрохлорид, висмута субнитрат, альбумина таннат, берберина хлорид, берберина сульфат, берберина таннат, натуральный алюминия силикат, тилактаза, β-галактозидаза, мепензолата бромид, поликарбофила кальциевая соль,, салазосульфапиридин, месалазин,,,, лактомин, устойчивые к антибиотикам лактобактерии, сушеные дрожжи, диметикон и т.д.
[Средства, способствующие пищеварению]
Метоклопрамид, домперидон, цизаприд, итоприда гидрохлорид, мосаприда цитрат, тримебутина малеат, диастаза, панкреатин и т.д.
[Слабительные средства]
Кармеллозы натриевая соль, касторовое масло, бисакодил, натрия пикосульфат, феновалин, экстракт сенны, сеннозид и т.д.
[Препараты для лечения геморроя]
Трибенозид, гемолингвал, донника экстракт, цирканеттен, фенол и т.д.
[Средства для лечения нейрогенного мочевого пузыря]
Оксибутинина гидрохлорид, пропиверина гидрохлорид, флавоксата гидрохлорид и т.д.
[Средства для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы и учащенного мочеиспускания]
Оксендолон, гестонорона капроат, хлормадинона ацетат, папапрост, эвипростат, аллилэстренол, тамсулозина гидрохлорид, нафтопидил, цернитиновый экстракт пыльцы и т.д.
[Средства для лечения почечнокаменной и мочекаменной болезни]
Quercus salicina
экстракт и т.д.
[Диуретические средства]
Трихлорметиазид, гидрохлортиазид, бензилгидрохлортиазид, индапамид, трипамид, хлорталидон, метикран, мефрузид, фуросемид, буметанид, этакриновая кислота, пиретанид, азосемид, торасемид, спиронолактон, триамтерен, калия канреноат, ацетазоламид, изосорбид и т.д.
[Желчегонные средства]
Гимекромон, анетолтритион, осалмид и т.д.
[Антидиабетические средства]
Инсулин, толбутамид, хлорпропамид, ацетогексамид, гликлопирамид, толазамид, глибенкламид, гликлазид, глимепирид, глибузол, буформина гидрохлорид, метформина гидрохлорид, пиоглитазона гидрохлорид, натеглинид, акарбоза, воглибоза, эпалрестат и т.д.
[Препараты гормонов гипофиза]
Соматропин, меказермин, тетракозактида ацетат, гипофизарный гонадотропин, сывороточный гонадотропин, плацентарный гонадотропин, вазопрессин, десмопрессина ацетат, окситоцин и т.д.
[Препараты гормонов коры надпочечников]
Кортизона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрия фосфат, гидрокортизона натрия сукцинат, флудрокортизона ацетат, преднизолон, преднизолона ацетат, преднизолона бутилацетат, преднизолона натрия сукцинат, преднизолона натрия фосфат, галопредона ацетат, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацетат, метилпреднизолона натрия сукцинат, триамцинолон, триамцинолона ацетат, триамцинолона ацетонид, дексаметазон, дексаметазона ацетат, дексаметазона натрия фосфат, дексаметазона пальмитат, смесь бетаметазона и бетаметазона фосфата, бетаметазон, бетаметазона натрия фосфат, параметазона ацетат, беклометазона пропионат и т.д.
[Препараты половых гормонов]
Эстрадиол, 17β-эстрадиол, эстрадиола бензоат, эстрадиола пропионат, эстрадиол валерат, этинилэстрадиол, эстриол, эстриола пропионат, эстриола ацетата бензоат, конъюгированный эстроген, фосфэстрол, прогестерон, нортестостерон, гестонорона капроат, норэтистерон, норэтистерона ацетат, прегнандиол, тестостерона пропионат, тестостерона энантат, каллидиногеназа, натрия прастеронсульфат, альпростадил, берапроста натриевая соль, эпопростенола натриевая соль, гемепрост, динопрост, динопроста трометамин, динопростона бетадекс, ципротерона ацетат, метилтестостерон, флуоксиместерон, дромостанолона пропионат, кломифена цитрат, циклофенил, даназол, гозерелина ацетат, бусерелина ацетат, нафарелина ацетат, бромокриптина мезилат, тергурид и т.д.
[Препараты простагландинов]
2α
1
2
Простагландин F, простациклин, простагландин E, простагландин E, альпростадил, берапроста натриевая соль, гемепрост, динопростон, динопрост, динопроста трометамин, 5-фторпростациклин, 7-фторпростациклин и т.д.
[Средства для лечения дисфункции щитовидной железы]
Левотироксина натриевая соль, лиотиронина натриевая соль, высушенная щитовидная железа, тиамазол, пропилтиоурацил и т.д.
[Средства для борьбы с остеопорозом и улучшения метаболизма костей]
Альфакальцидол, кальцитриол, менатетренон, элкатонин, кальцитонин лосося, алендроната натрия гидрат, динатрия этидронат, динатрия паминдронат, динатрия инкадронат, иприфлавон и т.д.
[Аминокислоты]
L-аспарагиновая кислота и ее соли, аминоэтилсульфоновая кислота и т.д.
[Препараты витаминов]
Ретинола пальмитат, альфакальцидол, тиамина гидрохлорид, рибофлавин, пантенол, цианокобаламин, пиридоксина гидрохлорид, никотиновая кислота, фолиевая кислота, кальция пантотенат, аскорбиновая кислота, токоферола ацетат, токоферола никотинат, биотин, фитонадион, витаминные комплексы и т.д.
[Гемостатические средства]
Карбазохрома натрия сульфонат, адренохрома гуанилгидразона мезилат, ε-аминокапроновая кислота, транексамовая кислота, полидоканол, моноэтаноламина олеат, гемокоагулаза, тромбин и т.д.
[Антитромботические средства]
Конъюгированный эстроген, урокиназа, тизокиназа, алтеплаза, насаруплаза, натеплаза, монтенплаза, памитеплаза, батроксобин, тиклопидина гидрохлорид, цилостазол, лимапроста альфадекс, натрия озагрел, аргатробан, этиликозапентат, сарпогрелата гидрохлорид, гепарина кальций, гепарина натриевая соль, протамина сульфат, далтепарина натриевая соль, варфарин, варфарина кальций, натрия цитрат, антитромбин III (генный рекомбинантный), эпоэтин альфа (генный рекомбинантный), эпоэтин бета (генный рекомбинантный), ленограстим, филграстим, нартограстим и т.д.
[Антибиотики]
Пенициллин G, пенициллин V, бензилпенциллина кальциевая соль, бензатинбензилпенициллин, фенетициллина калиевая соль, клоксациллина натриевая соль, флуклоксациллина натриевая соль, ампициллин, амоксициллин, гетациллин, циклациллин, карбенициллин, талампициллина гидрохлорид, тикарциллина натриевая соль, сулбенициллин, сулбенициллина натриевая соль, кариндациллина натриевая соль, пиперациллина натриевая соль, пивмециллинама гидрохлорид, сультамициллина тозилат, калия клавуланат, феноксиметилпенициллина калиевая соль, феноксиметилпенициллин, диклоксациллина натриевая соль, оксациллин, клоксациллин, клавуланат калия или тикарциллина натриевая соль, сульбактама натриевая соль, ампициллин, ампициллина натриевая соль, цефалоридин, цефазолин, цефалоглицин, бензатин, цефалотина натриевая соль, цефалексин, цефамандола натриевая соль, цефуроксима натриевая соль, цефотаксима натриевая соль, цефтризоксима натриевая соль, цефтазидим, цефбуперазона натриевая соль, латамоксефа натриевая соль, фломоксефа натриевая соль, азтреонам, карумонама натриевая соль, меропенем, имипенем, циластатина натриевая соль, панипенем, бетамипрон, гентамицина сульфат, канамицина сульфат, тобрамицин, стрептомицин, дибекацин, фрадиомицин, фосфомицин, ванкомицина гидрохлорид, тетрациклина гидрохлорид, окситетрациклин, диметилхлортетрациклин, доксициклин, миноциклин, эритромицин, лейкомицин, джозамицин, китасамицин, рокситромицин, линкомицина гидрохлорид, клиндамицин, амикацин, грамицидин, грамицидин S, капреомицин, циклосерин, энвиомицин, рифампицин, нистатин, трихломицин, фосфономицин, амфотерицин B, хлорамфеникол, тиамфеникол, гризеофульвин, вариотин, пирролнитрин, сикканин, нитрофурантоин, цефамезин и т.д.
[Сульфаниламиды]
Мафенида ацетат, сульфадиазин, сульфадиазин серебра, сульфаметоксазола натриевая соль, сульфадиметоксин, сульфаметоксазол, сульфамонометоксин, сульфизомидин, сульфизомидин натрия и т.д.
[Противогрибковые средства]
Толнафтат, клотримазол, клоконазола гидрохлорид, изоконазола нитрат, сулконазола нитрат, флуконазол, итраконазол, миконазол, кетоконазол, тиоконазол, бифоназол, гризеофульвин, сикканин, трихомицин, пимарицин, амфотерицин B, нистатин, пирролнитрин, эксаламид, толциклат, вариотин, галопрогин, фенилиодоундециноат, флуцитозин, тербинафина гидрохлорид, нафтифин, октпирокс, циклопирокс, оламин, ацикловир, идоксуридин и т.д.
[Противовирусные средства]
Ацикловир, валацикловира гидрохлорид, видарабин, ганцикловир, амантадин, видарабин, инозина пранобекс, амантадина гидрохлорид, оселтамивира фосфат, рибавирин и т.д.
[Средства против ВИЧ]
Зидовудин, азидотимидин, санилвудин, залцитабин, диданозин, ламивудин, абакавира сульфат, эфавиренз, невирапин, делавирдина мезилат, саквинавир, саквинавира мезилат, нелфинавира мезилат, ритонавир, индинавира сульфат, ампренавир и т.д.
[Противопаразитарные и антипротозойные средства]
Хинин, метронидазол, тинидазол, сульфадоксин, пириметамин, мефлохина гидрохлорид, пирантела памоат, мебендазол, тиабендазол, диэтилкарбамазина цитрат, празиквантел, пентамидина изетионат и т.д.
[Противоревматические препараты]
Буцилламин, салазосульфапиридин, пеницилламин, актарит, лобензарит, натрия ауротиомалат, ауранофин, D-пеницилламин, преднизолона фарнезилат и т.д.
[Иммунодепрессанты]
Циклоспорин, азатиоприн, мизорибин, муромонаб-CD3, такролимуса гидрат, гусперимуса гидрохлорид, микофенолата мофетил, метотрексат, циклофосфамид и т.д.
[Солнцезащитные средства]
п-Аминобензоат, п-диметиламинобензоат и т.д.
[Антиаллергические средства]
Ципрогептадина гидрохлорид, траниласт, натрия кромогликат, амлексанокс, репиринаст, тазаноласт, пемироласта калиевая соль, кетотифена фумарат, оксатомид, меквитазин, фексофенадина гидрохлорид, эбастин, цитиризина гидрохлорид, зафирлукаст, монтелукаст натрия, эмедастина фумарат и т.д.
[Глазные препараты]
Хондроитинсульфата натриевая соль, неостигмина метилсульфат, глутатион, дистигмина бромид, натрия кромогликат и т.д.
[Антипсориазные средства]
Метоксален и т.д.
[Смягчители кожи]
Гидрохинон, гепарин, мочевина, хондроитинсульфат и т.д.
[Увлажняющие средства]

Церамид, гиалуроновая кислота, кофермент Q10, изофлавон, липидур (LIPIDURE), серицин и т.д.
[Средства для борьбы с облысением и стимуляторы роста волос]
Panacis japonici
Polygoni
Карпрония гидрохлорид, миноксидил, цефарантин, сверции травяной экстракт, производные витамина Е, женьшеня экстракт, никотинамид, бензилникотинат, корня софоры экстракт, корневище, биотин, пентадеканоата глицерид, ацетилметионин, инозит, L-серин, пиридоксина гидрохлорид, кальция пантотенат, эстрадиола бензоат, этинилэстрадиол, диэтилстилбэстрол, тестостерон, метилтестостерон, гидрокортизон, дифенгидрамин, корень, таканал и т.д.
[Препараты пептидных гормонов]
Инсулин, ангиотензин, вазопрессин, фелипрессин, протирелин, гонадотропин-рилизинг гормон, адренокортикотропный гормон, пролактин, соматропин, тиреотропин, лютеинизирующий гормон, кальцитонин, калликреин, паратиреоидный гормон, глюкагон, окситоцин, гастрин, секретин, сывороточный гонадотропин и т.д.
[Средства, помогающие отказаться от курения]
Никотин, бупропиона гидрохлорид и т.д.
[Компоненты питания]
Гарциния, капсаицин, цитрусовые, джимнема, гуава, донник, экстракт зеленой папайи, никотиновая кислота, семя подорожника и т.д.
[Компоненты, отбеливающие кожу]
Гидрохинон, альфа арбутин, витамин C, койевая кислота, галлоген, экстракт ромашки, руцинол и т.д.
[Компоненты, замедляющие старение]
Кофермент Q10, мелатонин, ДГЭА, третиноин, аджоен и т.д.
[Полисахариды]
Гепарин, хондроитинсульфата натриевая соль и т.д.
[Растительные экстракты и эфирные масла]
Rubia cordifolia
Vitis vinifera
Akebia quinata
Angelica keiskei
Epimedium grandiflorum
Polygonatum officinale
Mume fructus
Linderae radix
Acanthopanax senticosus Harms
Hypericum erectum
Digenea simplex
Erythrina indica
Polygoni radix
Stachys betonica
Torreya nucifera
Eclipta prostrata
Chrysanthemum morifolium
Polygonatum officinalle
Lysimachia christinae
Euryale ferox Salisb
Acanthopanax Senticosus Harms
Luffa cylindrica
Perillae frutescens
Filipendula multijuga
Betula alba
Equisetum arvense
Salvia officinalis
Citrus reticulata
Paeonia lactiflora
Haliotis diversicolor
Agrimonia pilosa
Indosasa crassiflora
Rubus suavissimus
Panax notoginseng
Calendula officinalis
Cordyceps sinensis
Houttuynia cordata
Cuscuta chinensis
Eucommia ulmoides
Potentilla anserina
Ligustrum japonicum
Dictamnus dasycarpus
Pulsatilla chinensis
Trapa japonica
Impatiens balsamina
Citrus reticulata
Fomes yucatensis
Melissa officinalis
Equisetum hiemale
Citrus junos
Momordica grosvenori
Корень,, пластинчатый гриб,, чертополох,, гамбир, авокадо, алтей, арника, алоэ,,, листья гинкго, Иланг-Иланг, фенхель, куркума, «кость» головоногих,,, лимонит,, клубень хохлатки, корень астрагала, корень шлемника, кора бархатного дерева, корень коптиса, подорожник, маслина, апельсин,,,, черноголовки соцветия, белый дуб,,, корень пуэрарии, тальк, ромашка римская,, trichosanthes семя, лакричник,, корень Platycodon,, оранжевый горох, кора хинного дерева, кошачья мята, косточка абрикоса, огурец,, роза гладкая,, корень софоры, грейпфрут, трава шизонепеты, почки кассии, кора кассии, семя., семя кассии, горечавка, трава герани, корневище сыти, кора магнолии, восточный безоар,, кокосовый орех, перец, плод лопуха, янтарь, зародыш пшеницы, окопник, корень Asiasarum, кипарис, шафран, боярышник, плод зантоксилума, корень ремании,, корень Lithosermi, перилла,, цитронелла, лайм, корица,, Halloysitum rubrum, пион,, , , , красный , сезам,, мальва, герань,, Cnidii Rhizoma, зверобой обыкновенный, кора тутового дерева, куркума длинная, ревень, экстракт соевых бобов, экстракт ферментированных соевых бобов, ююба, тимьян, экстракт чая, гвоздика, цедра мандарина японского, чайное дерево, McClure, сладкий чай (),, восковая тыква, корень японского дягиля,,, косточка персика, цедра померанца,, семя,,, женьшень, чеснок,, нероли, солод,,, клубень офипогона, базилик, петрушка, кукушкины слезки, ваниль, корень глении, гамамелис, роза, вереск, пикногенол,, хинокитиол, сандаловое дерево, мушмула, арековый орех, пория кокосовидная, аконита клубень, черника, бетаин, сафлор, перечная мята, хна, экстракт, корень сапожниковии, пион, хмель, жожоба, плод, трава эфедры, сосновая игла, morronnier, мандарин, мята,,,, корень соссюреи, лист персика, золототысячник, василек, эвкалипт, камнеломка,, семя коикса, полынь обыкновенная,, лаванда, ройбуш, лимон, лимонное сорго, лимонная вербена, форсития, розовое дерево, плод шиповника, розмарин и т.д.
[Ферменты]
Трипсин, папаин, протеаза, серрапептаза, лизоцим, бромелаин, стрептокиназа, плазмин, урокиназа, α-химотрипсин, серратиа пептидаза, полущелочная протеаза, лизоцима хлорид и т.д.
[Вакцины]
Против желтой лихорадки, кори, краснухи, ветряной оспы, туберкулеза, полиомиелита, холеры, брюшного тифа, бешенства, японского энцефалита, гепатита, дифтерии, коклюша, столбняка, гриппа, чумы, клещевого энцефалита, менингита и т.д.
Дозированные лекарственные формы, применяемые по настоящему изобретению, конкретно не ограничиваются. Любые конвенционные дозированные лекарственные формы, используемые в контакте с кожей или слизистой оболочкой, могут применяться, включая, например, крем, мазь, жидкость, линимент, лосьон, эмульсию, порошок, пену, ленту, повязку, припарку, пластырь, суппозиторий, капли в нос, глазные капли, влагалищный препарат, средство для чистки зубов и жевательную резинку.
Ниже настоящее изобретение будет описано с использованием примеров, однако не следует рассматривать их как ограничивающие.
Лучший способ выполнения изобретения
Настоящее изобретение иллюстрируется подробно ниже с использованием примеров.
[Пример 1: Сравнительное исследование гидроксиапатитов (ниже сокращенных как "HAP") с различными размерами частиц по проницаемости кожи]
Эксперименты по проницаемости кожи HAP с различными размерами частиц были выполнены с использованием модифицированного способа Fujii (1).
in vitro
1) Fujii, M. «Evaluation of Yucatan micropig skin for use as an model for skin permeation study.» CRJ Letters, 9, 1-8, 1996.
Восьминедельные безволосые крысы-самки были куплены в Центре экспериментальных животных Saitama и использовались в данном эксперименте. Кожу с брюшка крысы иссекали, и после тщательного удаления жира хранили кожу при -80°C до использования. Замороженную кожу оттаивали при комнатной температуре приблизительно 30 минут. Полученная в результате кожа полной толщины использовалась в исследовании проницаемости.
Улучшенная ячейка Franz, разработанная Fujii, использовалась в исследовании проницаемости кожи. Ячейка была смонтирована так, чтобы кожа помещалась между нижней камерой (рецепторная фаза: сторона дермы) и верхней камерой (донорская фаза: сторона рогового слоя). Пробы должны были добавлять к верхней камере. 16 мл изотонического фосфатного буфера (pH 7,1) инкубировали при 37°C в рецепторной фазе при перемешивании мешалкой. 0,5 мл каждой пробы добавляли к донорской фазе. Во время эксперимента верх ячейки был герметизирован лабораторной пленкой.
Пробы, добавленные к донорской фазе, представляли собой: необработанную контрольную группу - изотонический фосфатный буфер, не содержащий никаких добавок (контролируемое исследование 1); суспензию 1 мас.% HAP с максимальным размером частиц 0,05 мкм или меньше (средний размер частиц составлял приблизительно 0,03 мкм) в изотоническом фосфатном буфере (исследование 1-1); суспензию 1 мас.% HAP с максимальным размером частиц 0,1 мкм или меньше (средний размер частиц составлял приблизительно 0,06 мкм) в изотоническом фосфатном буфере (исследование 1-2); суспензию 1 мас.% HAP с максимальным размером частиц 1 мкм или меньше (средний размер частиц составлял приблизительно 0,5 мкм) в изотоническом фосфатном буфере (исследование 1-3); и суспензию 1 мас.% HAP с максимальным размером частиц 20 мкм или меньше (средний размер частиц составлял приблизительно 8 мкм) в изотоническом фосфатном буфере (исследование 1-4). Исследование проводилось с использованием проб, описанных выше.
В данном эксперименте концентрация кальция в рецепторной фазе для каждой пробы была измерена и подсчитана через 24 часа; результаты показаны в таблице 1 в виде количества HAP, проникшего через кожу. ICP использовался для измерения ионов.
Таблица 1
Проницаемость кожи для HAP
Исследование 1-1
98%
Исследование 1-2
94%
Исследование 1-3
75%
Исследование 1-4
32%
Контролируемое исследование 1
0,7%
Как видно из Таблицы 1, в сравнении с HAP с более крупными размерами частиц, проницаемость кожи выше для HAP с максимальным размером частиц 1,0 мкм или меньше, и еще выше для HAP с 0,1 мкм или меньшим максимальным размером частиц. В контролируемом исследовании 1 без HAP было обнаружено малое количество кальция. Хотя данный показатель был зарегистрирован как количество HAP в таблице 1, он объясняется эндогенным кальцием в коже.
[Пример 2: Сравнительное исследование HAP с различными размерами частиц по проницаемости слизистой оболочки]
Восьминедельных самок золотистых хомячков использовали в этом эксперименте. Животных умерщвляли декапитацией, чтобы избежать влияния анестезии. Немедленно иссекали слизистую оболочку полости рта. Затем с иссеченной слизистой оболочки удаляли жировой и мышечный слои, тщательно предохраняя ее от подсыхания.
Усовершенствованную ячейку Franz использовали в исследовании проницаемости слизистой оболочки. Данная ячейка состояла из верхней камеры (донорской фазы), к которой добавляли пробу, и нижней камеры (рецепторной фазы); и слизистую оболочку полости рта помещали между камерами. 16 мл изотонического фосфатного буфера (pH 7,1), содержащего канамицин, инкубировали при 37°C в рецепторной фазе, размешивая мешалкой. 0,5 мл каждой пробы добавляли к донорской фазе. В течение эксперимента верх ячейки был герметизирован лабораторной пленкой.
Пробы, добавленные к донорской фазе, представляли собой: необработанную контрольную группу - изотонический фосфатный буфер, не содержащий никаких добавок (контролируемое исследование 2); суспензию 1 мас.% HAP с максимальным размером частиц 0,05 мкм или меньше (средний размер частиц составлял приблизительно 0,03 мкм) в изотоническом фосфатном буфере (исследование 2-1); суспензию 1 мас.% HAP с максимальным размером частиц 0,1 мкм или меньше (средний размер частиц составлял приблизительно 0,06 мкм) в изотоническом фосфатном буфере (исследование 2-2); суспензию 1 мас.% HAP с максимальным размером частиц 1 мкм или меньше (средний размер частиц составлял приблизительно 0,5 мкм) в изотоническом фосфатном буфере (исследование 2-3); и суспензию 1 мас.% HAP с максимальным размером частиц 20 мкм или меньше (средний размер частиц составлял приблизительно 8 мкм) в изотоническом фосфатном буфере (исследование 2-4).
В данном эксперименте концентрация кальция в рецепторной фазе для каждой пробы была измерена и подсчитана через 24 часа; результаты показаны в Таблице 2 в виде количества HAP, проникшего через слизистую оболочку. ICP использовался для измерения ионов.
Таблица 2
Проницаемость слизистой оболочки для HAP
Исследование 2-1
95%
Исследование 2-2
89%
Исследование 2-3
68%
Исследование 2-4
22%
Контролируемое исследование 2
0,9%
Как видно из таблицы 2, в сравнении с HAP с более крупными размерами частиц, проницаемость слизистой оболочки выше для HAP с максимальным размером частиц 1,0 мкм или меньше, и еще выше для HAP с максимальным размером частиц 0,1 мкм или меньше.
[Приготовление композиций для исследования проницаемости для лекарственных средств]
В таблице 3 показаны композиции, использованные в сравнительных исследованиях проницаемости для лекарственных средств с использованием HAP с различными размерами частиц. Этанол использовался в приготовлении испытуемых композиций, содержащих индометацин, который нерастворим в воде. Композиция, которая не содержала HAP, была приготовлена в качестве контрольной (сравнительный пример 1).
Таблица 3
Пример 3
Пример 4
Пример 5
Сравнительный пример 1
Индометацин
1%
1%
1%
1%
Этанол
40%
40%
40%
40%
Гидроксиапатит (максимальный размер частиц: 0,1 мкм или меньше)
1%
-
-
-
Гидроксиапатит (максимальный размер частиц: 1 мкм или меньше)
-
1%
-
-
Гидроксиапатит (максимальный размер частиц: 20 мкм или меньше)
-
-
1%
-
Очищенная вода
оставшееся количество
оставшееся количество
оставшееся количество
оставшееся количество
Общее количество
100%
100%
100%
100%
Композиции (мази), использованные в сравнительных исследованиях проницаемости для лекарственных средств с различным содержанием HAP, показаны в таблицах 4 и 5. В примере 9 индометацин и HAP были сначала смешаны с использованием мешалки, а затем объединены с остальными веществами. В примере 10 все компоненты смешивали одновременно и применяли. Для контроля были приготовлены композиция, содержащая 1500 мас.% HAP, определенных по лекарственному средству (сравнительный пример 2), и композиция, которая не содержала HAP (сравнительный пример 3).
Таблица 4
Пример 6
Пример 7
Пример 8
Пример 9
Пример 10
Индометацин
1%
1%
1%
1%
1%
Белый вазелин
25%
25%
25%
25%
25%
Стеариловый спирт
22%
22%
22%
22%
22%
Пропиленгликоль
12%
12%
12%
12%
12%
Лаурилсульфат натрия
1%
1%
1%
1%
1%
Гидроксиапатит (максимальный размер частиц: 0,1 мкм или меньше)
0,001%
0,01%
0,1%
1%
1%
Очищенная вода
оставшееся количество
оставшееся количество
оставшееся количество
оставшееся количество
оставшееся количество
Общее количество
100%
100%
100%
100%
100%
Таблица 5
Пример 11
Пример 12
Пример 13
Сравни-тельный пример 2
Сравни-тельный пример 3
Индометацин
1%
1%
1%
1%
1%
Белый вазелин
25%
25%
25%
25%
25%
Стеариловый спирт
22%
22%
22%
22%
22%
Пропиленгликоль
12%
12%
12%
12%
12%
Сульфат лаурила натрия
1%
1%
1%
1%
1%
Гидроксиапатит (максимальный размер частиц: 0,1 мкм или меньше)
2%
5%
10%
15%
-
Очищенная вода
оставшееся количество
оставшееся количество
оставшееся количество
оставшееся количество
оставшееся количество
Общее количество
100%
100%
100%
100%
100%
[Исследование 3: Сравнительное исследование проницаемости кожи для индометацина для HAP с различными размерами частиц]
Эксперимент проводили, используя кожу с брюшка безволосых крыс.
2
16 мл изотонического фосфатного буфера (pH 7,1) инкубировали при 37°C в рецепторной фазе (сторона дермы) при размешивании мешалкой. Пробы (1 г каждая) в примерах с 3 по 5 и сравнительном примере 1 добавляли (область наложения 3,14 см) к донорской фазе (сторона рогового слоя). Верх был герметизирован лабораторной пленкой (исследования с 3-1 по 3-3 и контролируемое исследование 3).
2
Пробы растворов в рецепторной фазе отбирались через 1, 3, 6, 12 и 24 часа от начала исследования. Концентрация лекарственных средств в растворах количественно определялась высокоэффективной жидкостной хроматографией, чтобы измерить количество лекарственных средств, проникшее через кожу. Результат показан в Таблице 6; значения представляют собой проницаемость кожи в мкг/см.
Таблица 6
Время
Исследование 3-1(Пример 3)
Исследование 3-2 (Пример 4)
Исследование 3-3 (Пример 5)
Контролируемое исследование 3 (Сравнительный пример 1)
1
44,7
7,9
4,6
2,3
3
140,0
23,8
8,2
6,4
6
250,6
56,1
19,5
10,0
12
391,2
139,4
47,2
16,1
24
545,8
370,1
153,3
62,5
[Исследование 4: Сравнительное исследование проницаемости слизистой оболочки для индометацина для HAP с различными размерами частиц]
Эксперимент проводили, используя слизистую оболочку полости рта золотистых хомячков.
2
16 мл изотонического фосфатного буфера (pH 7,1) инкубировали при 37°C в рецепторной фазе (базальная сторона) при размешивании мешалкой. Пробы (1 г каждая) в примерах с 3 по 5 и сравнительном примере 1 были добавлены (область наложения 3,14 см) к донорской фазе (сторона слизистой оболочки). Верх был герметизирован лабораторной пленкой (исследования с 4-1 до 4-3 и контролируемое исследование 4).
2
Пробы растворов отбирались из рецепторной фазы через 1, 3, 6, 12 и 24 часа от начала исследования. Концентрация лекарственных средств в растворах была определена количественно высокоэффективной жидкостной хроматографией, чтобы измерить количество лекарственных средств, проникшее через слизистую оболочку. Результат показан в Таблице 7; значения представляют собой проницаемость слизистой оболочки в мкг/см.
Таблица 7
Время
Исследование 4-1 (Пример 3)
Исследование 4-2 (Пример 4)
Исследование 4-3 (Пример 5)
Контролируемое исследование 4 (Сравнительный пример 1)
1
30,6
5,4
2,8
1,2
3
95,5
19,9
4,3
2,5
6
186,3
48,7
11,9
6,3
12
332,8
127,2
33,0
11,1
24
512,7
311,6
98,1
37,4
[Исследование 5: Сравнительное исследование проницаемости кожи для индометацина с различным содержанием HAP]
Эксперимент проводили, используя кожу с брюшка безволосых крыс.
2
16 мл изотонического фосфатного буфера (pH 7,1) инкубировали при 37°C в рецепторной фазе (сторона дермы) при размешивании мешалкой. Пробы (1 г каждая) в примерах с 6 по 13 и сравнительных примерах 2 и 3 были добавлены (область наложения 3,14 см) к донорской фазе (сторона рогового слоя). Верх был герметизирован лабораторной пленкой (исследования с 5-1 по 5-8 и контролируемые исследования с 5-1 по 5-2).
2
Пробы растворов отбирались из рецепторной фазы через 24 часа от начала исследования. Концентрация лекарственных средств в растворах была определена количественно высокоэффективной жидкостной хроматографией, чтобы измерить количество лекарственных средств, проникшее через кожу. Результат показан в Таблице 8; значения представляют собой проницаемость кожи в мкг/см.
Таблица 8
Проницаемость кожи (мкг/см<sup>2</sup>)
Исследование 5-1
189,2
Исследование 5-2
237,4
Исследование 5-3
275,7
Исследование 5-4
315,8
Исследование 5-5
280,1
Исследование 5-6
284,3
Исследование 5-7
279,0
Исследование 5-8
270,5
Контролируемое исследование 5-1
251,4
Контролируемое исследование 5-2
21,9
При сравнении с контролируемым исследованием 5-2 композиции, не содержащей HAP, проницаемость кожи заметно усилилась в исследовании композиции 5-1, которая имела содержание HAP 0,1 мас.%, определенное по лекарственному средству; и проницаемость кожи значительно усилилась для композиций в исследованиях с 5-3 до 5-6, в которых содержание HAP, определенное по лекарственному средству, составляло от 10 до 200 мас.% (см. таблицу 8). Проницаемость кожи была особенно высока для композиции из исследования 5-4, которая была приготовлена предварительным смешиванием лекарственного средства и HAP мешалкой, а затем смесь была объединена с оставшимися веществами.
[Пример 14: исследование проницаемости кожи для различных препаратов]
В таблице 9 показаны композиции, использованные в исследовании проницаемости кожи для различных препаратов (примеры с 14-1 по 14-16). Композиции, которые не содержали HAP, были приготовлены как контрольные (сравнительные примеры с 4-1 по 4-16).
Таблица 9
Компонент
Содержание (%)
Пример 14-1
налоксона гидрохлорид
1,0
HAP
0,1
глицерин
10,0
очищенная вода
остальное
Пример 14-2
инсулин
1,0
HAP
0,01
декстрин
5,0
очищенная вода
остальное
Пример 14-3
азидотимидин
1,0
HAP
1,0
этанол
10,0
очищенная вода
остальное
Пример 14-4
эперизона гидрохлорид
1,0
HAP
0,1
очищенная вода
остальное
Пример 14-5
эфедрина гидрохлорид
1,0
HAP
0,01
очищенная вода
остальное
Пример 14-6
фторфеназина деканоат
1,0
HAP
2,0
этанол
5,0
очищенная вода
остальное
Пример 14-7
колхицин
1,0
HAP
0,1
этанол
2,0
очищенная вода
остальное
Пример 14-8
натрия вальпроат
1,0
HAP
3,0
очищенная вода
остальное
Пример 14-9
сульфат атропина
1,0
HAP
1,0
очищенная вода
остальное
Пример 14-10
меклофеноксата гидрохлорид
1,0
HAP
0,01
очищенная вода
остальное
Пример 14-11
триметазидина гидрохлорид
1,0
HAP
0,1
очищенная вода
остальное
Пример 14-12
тодралазина гидрохлорид
1,0
HAP
1,0
очищенная вода
остальное
Пример 14-13
клофибрат
1,0
HAP
5,0
этанол
1,0
очищенная вода
остальное
Пример 14-14
динопрост
1,0
HAP
0,5
этанол
2,0
очищенная вода
остальное
Пример 14-15
никотин
1,0
HAP
3,0
очищенная вода
остальное
Пример 14-16
ниацин
1,0
HAP
0,1
очищенная вода
остальное
[Исследование 6: Сравнительное исследование проницаемости кожи для различных препаратов]
Исследование проницаемости кожи проводили, используя кожу с брюшка безволосых крыс.
2
16 мл изотонического фосфатного буфера (pH 7,1) инкубировали при 37°C в рецепторной фазе (сторона дермы) при размешивании мешалкой. Пробы (1 г каждая) в примерах с 14-1 по 14-16 и сравнительных примерах с 4-1 по 4-16 были добавлены (область наложения 3,14 см) к донорской фазе (сторона рогового слоя). Верх был герметизирован лабораторной пленкой (исследования с 6-1 по 6-16 и контролируемые исследования с 6-1 по 6-16).
2
Пробы растворов отбирались из рецепторной фазы через 24 часа от начала исследования. Концентрация лекарственных средств в растворах была определена количественно высокоэффективной жидкостной хроматографией, чтобы измерить количество лекарственных средств, проникшее через кожу. Результат показан в Таблице 10; значения представляют собой проницаемость кожи в мкг/см.
Таблица 10
Проницаемость кожи(мкг/см<sup>2</sup>)
Проницаемость кожи(мкг/см<sup>2</sup>)
Исследование 6-1
373,9
Контролируемое исследование 6-1
35,1
Исследование 6-2
43,7
Контролируемое исследование 6-2
7,3
Исследование 6-3
614,1
Контролируемое исследование 6-3
41,8
Исследование 6-4
405,6
Контролируемое исследование 6-4
32,0
Исследование 6-5
541,0
Контролируемое исследование 6-5
47,2
Исследование 6-6
136,5
Контролируемое исследование 6-6
14,6
Исследование 6-7
250,7
Контролируемое исследование 6-7
20,2
Исследование 6-8
898,3
Контролируемое исследование 6-8
64,7
Исследование 6-9
82,4
Контролируемое исследование 6-9
11,4
Исследование 6-10
359,2
Контролируемое исследование 6-10
30,5
Исследование 6-11
309,0
Контролируемое исследование 6-11
25,6
Исследование 6-12
671,8
Контролируемое исследование 6-12
43,4
Исследование 6-13
634,9
Контролируемое исследование 6-13
45,9
Исследование 6-14
310,6
Контролируемое исследование 6-14
24,8
Исследование 6-15
1057,3
Контролируемое исследование 6-15
66,0
Исследование 6-16
1296,1
Контролируемое исследование 6-16
69,3
Гидрохлорид налоксона, антагонист наркотиков, использованый в примере 14-1, имеет структуру, подобную таковой морфина и кодеина, которые представляют собой наркотические анальгетики. Поэтому данные наркотические анальгетики могут тоже дать результат, подобный полученному в исследовании 6-1 и контролируемом исследовании 6-1.
[Пример 15-1: Крем]
Толбутамид
10,0
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
1,0
Цетанол
5,0
Полиэтиленгликоль
3,0
Глицерин
5,0
Вазелиновое масло
10,0
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
1,0
Очищенная вода
остальное
Всего
100,0
[Пример 15-2: Жидкий препарат]
Миноксидил
0,5
Дикалия глицирризинат
0,1
Пантотениловый спирт
0,2
Экстракт коры хинного дерева
1,0
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
1,0
Полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло
0,3
Пропиленгликоль
5,0
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
1,0
Этанол
60,0
Очищенная вода
остальное
Всего
100,0
[Пример 15-3: Лента]
Никотин
15,0
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
15,0
Сложноэфирная смола
12,0
Силиконовый клей
58,0
Всего
100,0
[Пример 15-4: Пластырь]
Нитроглицерин
14,0
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
5,0
Сложноэфирная смола
13,0
Силиконовый клей
68,0
Всего
100,0
[Пример 15-5: Припарка]
Соматропин
0,5
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
5,0
L-гистидин
0,1
Полиакрилат натрия
2,0
Желатин
5,0
Поливиниловый спирт
1,0
Глицерин
15,0
Сорбит
15,0
Полиоксиэтиленгликоль
1,0
Каолин
2,0
Полиэтиленгликольмонолаурат
1,5
Касторовое масло
1,0
1,3-Бутиленгликоль
3,0
Салицилатгликоль
1,0
Очищенная вода
остальное
Всего
100,0
[Пример 15-6: Суппозиторий или влагалищный препарат]
Диазепам
1,0
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
0,01
Полиоксиэтилен-, полиоксипропиленгликоль
остальное
Всего
100,0
[Пример 15-7: Капли в нос]
Дикалия глицирризинат
0,2
Хлорфенирамина малеат
0,1
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
0,05
Калия гидрофосфат
0,01
Бензалкония хлорид
0,01
Пропиленгликоль
0,5
Очищенная вода
остальное
Всего
100,0
[Пример 15-8: Глазные капли]
Неостигмина метилсульфат
0,005
d-α-Токоферола ацетат
0,02
Натрия хондроитинсульфат
0,1
Неостигмина метилсульфат
0,005
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
0,0002
Натрия эдентат
0,1
Пропиленгликоль
0,5
Калия сорбат
0,1
Натрия хлорид
0,3
Очищенная вода
остальное
Всего
100,0
[Пример 15-9: Средство для чистки зубов]
Гарцинии экстракт
20,0
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
0,02
Глицерин
20,0
Полиэтиленгликоль
3,0
Натрия лаурилсульфат
1,0
Ксантановая смола
0,5
Гидроксиэтилцеллюлоза
0,5
Ментол
0,5
Очищенная вода
остальное
Всего
100,0
[Пример 15-10: Жевательная резинка]
Доксифлуридин
5,0
HAP (максимальный размер частиц составляет 0,1 мкм или меньше)
0,5
Резиновая основа
28,0
Ксилит
30,0
Палатинит
21,0
Мальтит
3,8
Смягчитель
0,8
Ароматизатор
1,0
Мальтита сироп
остальное
Всего
100,0
[Исследование 7: Приготовления различных дозированных форм композиций для чрескожной и чресслизистой доставки, и исследование проницаемости кожи и слизистой оболочки]
Композиции были приготовлены в дозированных формах. В примерах с 15-1 по 15-5, композиции были изучены на предмет проницаемости для них кожи тем же способом, который был описан в примере 14 (исследования с 7-1 по 7-5). В примерах с 15-6 по 15-10 композиции были проверены на проницаемость для них слизистой оболочки, как в примере 4. Композиция жевательной резинки, описанная в примере 15-10, проверялась без резиновой основы (исследования с 7-6 по 7-10). Композиции, которые не содержали HAP, приготовлялись и проверялись как контрольные в примерах с 15-1 по 15-10 (контролируемые исследования с 7-1 по 7-10).
Данные результаты показаны в Таблице 11.
Таблица 11
Проницаемость кожи (мкг/см<sup>2</sup>)
Проницаемость кожи(мкг/см<sup>2</sup>)
Исследование 7-1
1596,1
Контролируемое исследование 7-1
127,4
Исследование 7-2
285,2
Контролируемое исследование 7-2
20,6
Исследование 7-3
91,5
Контролируемое исследование 7-3
15,9
Исследование 7-4
84,7
Контролируемое исследование 7-4
17,3
Исследование 7-5
7,4
Контролируемое исследование 7-5
2,1
Проницаемость слизистой оболочки (мкг/см<sup>2</sup>)
Проницаемость слизистой оболочки (мкг/см<sup>2</sup>)
Исследование 7-6
152,9
Контролируемое исследование 7-6
17,5
Исследование 7-7
38,3
Контролируемое исследование 7-7
9,2
Исследование 7-8
4,6
Контролируемое исследование 7-8
0,8
Исследование 7-9
23,8
Контролируемое исследование 7-9
7,0
Исследование 7-10
421,4
Контролируемое исследование 7-10
43,7
Результаты, описанные выше, показывают, что чрескожное всасывание и чресслизистое всасывание различных ингредиентов усиливаются при комбинации с гидроксиапатитом.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение предлагает препараты для чрескожной и чресслизистой доставки, которые усиливают чрескожное/чресслизистое всасывание активных ингредиентов, будучи наложенными на кожу или слизистую оболочку.