Vegf и противоопухолевый иммунитет

ИММУНОЛОГИЯ № 3, 2013

тические клетки, такие как клетки респираторного эпителия и эндотелия сосудов. Все они могут продуцировать ИФН типа 1 во время вирусной инфекции и являться альтернативными кандидатами на системную передачу сигналов.

Таким образом, системная регуляция иммунитета является важным механизмом модуляции ответа хозяина на инфекцию и ее нарушение при болезни, старении или других условиях может привести к усилению патологии. Важно, что системными взаимодействиями можно управлять на благо хозяина, что делает их многообещающими мишенями для противовирусной терапии.

Мы полагаем, что исследование фундаментальных основ функционирования системы ИФН послужит базой для дальнейшего научно обоснованного медицинского применения существующих и новых препаратов ИФН и их индукторов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М., 1996.

2. Ершов Ф.И. Этиотропная терапия наиболее распространенных вирусных инфекций // Вестн. РАМН. - 2001. - № 11. - С. 34-39.

3. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М., 2005.

4. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: Справочник. - 2-е изд. - М., 2006.

5. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Интерфероны и индукторы интерферонов // Иммунология / Под ред. Р.М. Хаитова, Р.И. Атауллаханова. - М., 2011. - С. 80-98.

6. Наровлянский А.Н., Васильев А.Н., Савойская С.Л. и др. Система изопреноидов: роль в противовирусном иммунитете // Ведомости Науч. центра эксперт, средств мед. применения.

- 2007. - № 3. - С. 66-78.

7. Belgnaoui S.M., Paz S., Hiscott J. Orchestrating the interferon antiviral response through the mitochondrial antiviral signaling (MAVS) adapter // Curr. Opin. Immunol. - 2011. - Vol. 23. - P. 564-572.

8. BlancM., Hsieh W.Y., Robertson K.A. et al. Host defense against viral infection involeves interferon mediated down-regulation of sterol biosynthesis // PLoS Biol. - 2011. - Vol. 9, N 3. - P. 1-19, www.plosbiology.org

9. LevyD.E., Darnell J.E. Stats: transcriptional control and biological impact // Nature Rev. Mol. Cell. Biol. - 2002. - Vol. 3. - P. 651-662.

10. Liu S.-Y., Sanchez D.J., Cheng G. New developments in the induction and antiviral effectors of type I interferon // Curr. Opin. Immunol. - 2011. - Vol. 23, N 1. - P. 57-64.

11. Lopez C.D., Hermesh T. Systemic responses during local viral infections: type I IFNs sound the alarm // Curr. Opin. Immunol.

- 2011. - Vol. 23. - P. 495-499.

12. Paladino P., Mossman K.L. Mechanisms employed by herpes simplex virus 1 to inhibit the interferon response // J. Interferon Cytokine Res. - 2009. - Vol. 29, N 9. - P. 599-607.

13. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors // Immunol. Rev. - 2004. - Vol. 202. - P. 8-32.

14. Platanias L.C. Mechanisms of type-I and type-II-interferon-me-diated signaling // Nature Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5, N 5.

- P. 375-386.

Поступила 12.12.12

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616-006.04-092:612.017.1

Ю.А. Хоченкова, Г.З. Чкадуа, Т.Ф. Маливанова, Е.В. Степанова VEGF И ПРОтивООПУхОлевЫй ИММУнитет

Лаборатория биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, 115478, г. Москва

Предполагается, что в основе возникновения злокачественных новообразований лежит механизм ускользания опухолевых клеток от иммунологического контроля. Ключевым фактором в развитии опухолевого процесса является формирование новых кровеносных сосудов - ангиогенез. Наиболее значимую роль в стимуляции данного процесса играет фактор роста сосудистого эндотелия (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), который также оказывает воздействие и на клетки иммунной системы, в том числе на дендритные клетки, участвующие в индукции иммунного ответа против опухолей. В работе рассматриваются особенности молекулярного взаимодействия клеток иммунной системы и VEGF.

Ключевые слова: ангиогенез, противоопухолевый иммунитет, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), дендритные клетки

Yu.A. Khochenkova, G.Z. Chkadua, T.F. Malivanova, E.V Stepanova VEGF AND ANTITUMORAL IMMUNITY

Laboratory biomarkers and mechanisms of tumor angiogenesis FSBO Russian oncological scientific center named. N.N. Blokhin Russian Academy of medical Sciences, 115478, Moscow, Russia

It is assumed that the onset of malignant neoplasms is the escape of tumor cells from the immunological control. A key factor in the development of tumor process is the formation of new blood vessels -- angiogenesis. The most significant role in the stimulation of this process plays a vascular endothelial growth factor (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), which also has an impact on immune cells, including dendritic cells involved in the induction of an immune response against tumours. The paper discusses the peculiarities of molecular interaction in immune system cells and VEGF.

Keywords: angiogenesis, antitumor immunity, vascular endothelial growth factor (VEGF), dendritic cells

Хоченкова Юлия Александровна (Khochenkova Julia Alexandrovna), e-mail: julia_vet@bk.ru, 8-915-254-47-44

- 172 -

ОБЗОРЫ

Введение

В настоящее время ускользание опухолевых клеток от иммунологического контроля рассматривают как одну из основных причин возникновения злокачественных новообразований [1]. Действие разрабатываемых противоопухолевых вакцин основано на усилении уже существующего противоопухолевого иммунного ответа, индукции иммунитета de novo или снижении уже имеющейся иммунотолерантности. Однако, несмотря на доказанную эффективность такого подхода, не все больные отвечают на получаемую вакцинотерапию. В некоторых случаях происходит активация механизмов, позволяющих опухолевым клеткам уходить от контроля иммунной системы [2]. Одни из них хорошо описаны, роль других только начинает изучаться. Недавно была показана взаимосвязь между ангиогенной активностью опухоли и ее толерантностью к противоопухолевому иммунитету [3].

Ангиогенез - процесс образования новых кровеносных сосудов в ткани из предсуществующих капилляров. Во взрослом организме ангиогенез активируется достаточно редко: в ткани эндометрия при менструальном цикле, росте плаценты и заживлении ран. Стимуляция ангиогенеза, как было показано, необходима для роста и метастазирования злокачественных новообразований [1]. Среди стимуляторов ангиогенеза фактор роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) имеет первостепенное значение. Он стимулирует активацию, пролиферацию, миграцию, дифференциров-ку и выживаемость эндотелиальных клеток. В то же время клетки иммунной системы также могут вызывать индукцию ангиогенеза в ткани опухоли. В такой стимуляции участвуют опухольассоциированные макрофаги, которые синтезируют провоспалительные цитокины, факторы роста, в том числе VEGF, и протеазы. Кроме того, некоторые секретируемые цитокины (интерлейкин (IL)-6, IL-17) активируют STAT3 в клетках микроокружения опухоли (макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки), что также приводит к увеличению синтеза VEGF. Таким образом, большинство злокачественных новообразований ассоциированы с гиперэкспрессией VEGF. С учетом новых данных о важной роли VEGF в иммуносупрессивной активности опухоли разработка новых режимов комбинаций антиангиогенной и иммунной терапии является актуальной задачей [4, 5]. В данном обзоре будут рассмотрены наиболее значимые результаты исследований о роли VEGF в ускользании опухолевых клеток от иммунного ответа.

VEGF-рецептор-лигандная система

Семейство VEGF у млекопитающих представлено пятью основными факторами: VEGF-A, VEGF-В, VEGF-С, VEGF-D и плацентарным фактором роста (PIGF) [6]. Наибольшее значение для роста кровеносных сосудов имеет VEGF-A (далее просто VEGF) - гомодимерный гликопротеин, молекулярной массой от 34 до 45 кД. Четыре изоформы белка образуются путем альтернативного сплайсинга гена. VEGF является наиболее часто синтезируемой формой данного белка.

VEGF может синтезироваться практически всеми клетками организма, включая эпителиальные, мезенхимальные и клетки крови [7]. В норме он экспрессируется в незначительном количестве, но оно увеличивается при гипоксии путем индукции транскрипционного фактора HIF-1a (фактор, индуцируемого гипоксией) [8]. Синтез VEGF также стимулируют различные факторы роста (трансформирующий фактор роста (TGF)-a, TGF-p, эпидермальный фактор роста (FGF) и др.), гормоны (например, эстроген, тиреоидстимулирующий гормон), провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6 и другие) [9].

Биологическое воздействие факторов семейства VEGF на клетки эндотелия реализуется через специфические тирозинкиназные рецепторы VEGFR-1 (Flt-1) и VEGFR-2 (kDr/ Flk-1). Оба рецептора имеют 44% гомологии и состоят из семи иммуноглобулинподобных внеклеточных доменов, а также трансмембранного и внутриклеточного тирозинкиназного

домена [10]. Кроме того, известен корецептор для VEGFR-2, усиливающий активационный сигнал, - нейропилин-1 (NRP-1) [7].

Установлено, что константа связывания VEGF с VEGFR-1 выше, чем с VEGFR-2, а уровень фосфорилирования рецептора 1-го типа ниже. Подобное отличие связано с различными путями передачи сигнала и запуском разных киназных каскадов [6].

Сигнальные пути, запускающиеся при активации VEGFR-2, приводят к стимуляции пролиферации и миграции эндотелиальных клеток [10], а VEGFR-1 - миграции моноцитов, макрофагов и гемопоэтических клеток [11]. Предполагают, что VEGFR-1 может участвовать в негативной регуляции VEGF-ассоциированных сигнальных путей, блокируя его связывание с VEGFR-2 [12].

VEGFR-2 является основным рецептором, через который осуществляется передача активационного сигнала. Этот рецептор отвечает за реализацию основных функций VEGF в отношении эндотелиальных клеток (стимуляция их пролиферации, миграции, выживаемости и формирования первичных сосудистых структур) и кровеносных сосудов (повышение их проницаемости и дилятация) [13]. VEGF/ VEGFR-2-сигнальный путь поддерживает выживаемость эндотелиальных клеток при различных неблагоприятных воздействиях и предотвращает развитие апоптоза через активацию фосфатидил-инозитол-3-киназного пути. При этом в эндотелиальных клетках активируются такие факторы выживаемости, как Bcl-2, A1, IAP, Akt и Erk [14].

Обнаружено, что рецепторы VEGF экспрессируются не только на эндотелиальных клетках кровеносных сосудов, но и на опухолевых клетках [6].

Появление VEGFR-1 на поверхности гемопоэтических стволовых CD34+-клеток считается характерным признаком дифференцировки по моноцитарно-макрофагальному направлению. Так, моноциты периферической крови человека экспрессируют VEGFR-1 и не экспрессируют VEGFR-2 [15]. Помимо VEGFR-1 они способны синтезировать растворимую форму этого рецептора [16]. Тем не менее зрелые дендритные клетки (ДК) моноцитарного происхождения экспрессируют оба VEGFR-1 и VEGFR-2 [17]. Показано, что экспрессия VEGFR-1 снижается при созревании ДК из моноцитов под действием индукторов дифференцировки. В то же время экспрессия VEGFR-2 на поверхности клеток остается практически неизменной независимо от созревания ДК, при этом зрелые ДК характеризуются высокой внутриклеточной экспрессией VEGFR-2.

Снижение экспрессии VEGFR-1 на зрелых ДК может быть связано со снижением активного перемещения ДК, так как в отличие от циркулирующих моноцитов, которые могут переходить из кровеносного русла в ткани, зрелые клетки располагаются во вторичных лимфоидных органах и выполняют иммуностимулирующие функции. VEGF привлекает моноциты крови в очаг воспаления и роста сосудов через взаимодействие с VEGFR-1 [15], в то время как на тканевых макрофагах оба рецептора (VEGFR-1 и VEGFR-2) опосредуют хемотаксическую активность [18].

Иммуносупрессорная роль VEGF. На сегодняшний день известно, что высокий уровень VEGF ассоциирован с изменением роста и созревания гранулоцит-макрофагальных предшественников клеток крови, а также снижением образования зрелых, антигенпрезентирующих ДК из предшественников [19]. VEGF также участвует в привлечении макрофагальных предшественников в опухолевую ткань из крови, ингибирует их созревание в функциональные макрофаги, превращая в опухольассоциированные макрофаги с иммуносупрессивными свойствами [20]. Для противоопухолевого иммунитета наиболее важна способность VEGF влиять на созревание ДК, которые представляют собой наиболее эффективные анти-генпрезентирующие клетки (АПК), способные захватывать и представлять антигены Т-лимфоцитам - инициировать первичный иммунный ответ.

- 173 -

ИММУНОЛОГИЯ № 3, 2013

Содержание ДК в периферической крови человека, как правило, не превышает 1%. На основании экспрессии поверхностных антигенов их можно разделить на два основных типа: плазмацитоидные ДК, которые экспрессируют рецептор к IL-3 (CD123) и не экспрессируют CD11^ и миелоидные ДК, которые, наоборот, экспрессируют CD1R, но слабо экспрессируют CD123 [21].

Миелоидные ДК играют ключевую роль в инициации врожденного и адаптивного иммунитета и при установлении аутотолерантности. Они происходят из костномозговых предшественников, которые циркулируют в крови, затем мигрируют в нелимфоидные периферические ткани под влиянием специфических хемокинов. В местах возможного проникновения инфекции они дифференцируются и остаются в состоянии незрелых ДК [22].

Незрелые ДК специализированы для захвата и процессирования патогенов и действуют как часовые иммунной системы [23]. После захвата антигена и активации незрелые ДК подвергаются фенотипическим и функциональным изменениям, которые приводят к их созреванию. На их клеточной мембране экспрессируется высокий уровень молекул гистосовместимости и костимулирующих белков, необходимых для презентации антигенов и стимуляции Т-клеток [24].

Толчком для изучения роли VEGF при ингибировании дифференцировки клеток-предшественников крови в функциональные ДК послужил ряд экспериментальных и клинических наблюдений. Так, показано, что кондиционированная среда, полученная при культивировании клеток рака молочной железы и толстой кишки, препятствует дифференцировке гемопоэтических клеток-предшественников человека в функциональные ДК in vitro [25]. В этих же условиях моноциты при активации липополисахаридом (ЛПС) не созревают и отличаются снижением экспрессии CD86, CD83, CD54 и HLA-DR, но увеличивают экспрессию IL-10 [26]. Дефектное функционирование ДК у больных с множественной миеломой тесно связано с повышением плазменного уровня VEGF [27]. Повышение сывороточного уровня VEGF, как правило, сопровождается снижением количества циркулирующих ДК у больных с различными злокачественными новообразованиями [28]. Опухолевый VEGF также вызывает значительное снижение количества ДК селезенки и лимфатических узлов [29].

Как полагают, созревание ДК подавляется при связывании VEGF с VEGFR-1 [30], а функциональная активность зрелых ДК - с VEGFR-2 [17]. В ингибирование созревания ДК вовлечены молекулярные механизмы блокирования активности фактора транскрипции NF-kB и активации STAT3 [31, 32]. Однако молекулярные механизмы иммуносупрессии ДК VEGF не до конца ясны и требуют дополнительного изучения.

Экспериментальные подходы к комбинации антиангиогенной и иммунотерапии. Необходимость комбинации антиангиогенной и иммунотерапии неоднократно высказывалась [3]. В настоящее время в клинической практике используют несколько антиангиогенных препаратов. Все они блокируют активность VEGF рецепторлигандного пути: это Авастин, моноклональные антитела (АТ), нейтрализующее VEGF, и ингибиторы (сутент, сунитиниб), блокирующие внутриклеточную передачу сигнала от рецепторов VEGF. В клинических исследованиях показано, что они снижают иммуносупрессию, вызываемую злокачественными новообразованиями, путем уменьшения количества иммуносупрессивных клеток (регуляторные Т-клетки, миелоидные супрессорные клетки), цитокинов (IL-10, TGFP) и ингибиторных молекул Т-клеток (PD-1). Некоторые из этих эффектов могут быть результатом ингибирования транскриптационного фактора STAT3. В предклинических исследованиях связывание VEGF нейтрализующими АТ или блокирование VEGF рецепторов преодолевает ингибирование активации ДК [30]. А комбинированное использование антиангиогенных молекул и иммунотерпии улучшало иммунный статус мышей с при-

витыми опухолями in vivo.

В то же время установлено, что применение антиангиогенной терапии ведет к компенсаторному увеличению гипоксии в опухолевой ткани, гиперпродукции VEGF и других ангиогенных цитокинов, а также повышению уровня иммуносупрессии [33]. Также отмечено, что разные ингибиторы ангиогенеза могут оказывать противоположное действие на клетки иммунной системы. Так, сорафениб снижает, а су-нитиниб стимулирует терминальное созревание ДК [34]. В то же время сунитиниб ингибирует иммуносупрессивную активность миелоидных клеток и снижает количество циркулирующих Т-регуляторных клеток [35]. Таким образом, требуются дополнительные исследования, подтверждающие эффективность комбинированного подхода при проведении антиангиогенной терапии.

Сложность предклинических исследований эффективности комбинаций антиангиогенной и иммунотерапии связана с различной экспрессией рецепторов к VEGF на ДК человека и мыши. ДК мыши экспрессируют только VEGFR-1 в отличие от ДК человека, на которых присутствуют оба рецептора, хотя и с разной степенью экспрессии [36]. Это указывает на возможные различия в функционировании ДК мыши и человека и невозможность прямого сопоставления результатов, полученных на мышиных и человеческих ДК.

Необходимо отметить, что способность VEGF изменять функциональную активность ДК человека зависит от микроокружения, в котором происходит их созревание. Так, созревание ДК (увеличение количества положительных CD80- и CD54-клеток) в присутствии ЛПС in vitro ингибировалось добавлением VEGF [26]. Однако при использовании цито-кинового коктейля из TNFa, PGE2, IL-6 и IL-1P созревание клеток не блокировалось VEGF [37]. Предполагается, что больным с высоким уровнем VEGF в плазме или сыворотке крови для индукции адекватного иммунного ответа может требоваться введение ДК, активированных in vitro.

Таким образом, факторы ангиогенеза и клетки иммунной системы находятся в непрерывном взаимодействии и оказывают воздействие на рост и прогрессию злокачественных новообразований. С одной стороны, высокая экспрессия VEGF и других цитокинов в опухолевых клетках позволяет им уходить от иммунологического контроля, с другой - макрофаги и ДК в опухолевой ткани активируют ангиогенез и повышают экспрессию VEGF. Следовательно, только комплексный подход к лечению злокачественных новообразований, включающий как антиангиогенную терапию, так и препараты, модулирующие иммунный ответ, позволит повысить эффективность лечения онкологических больных. Молекулярные механизмы развития иммуносупрессии, опосредованные VEGF, только начинают изучаться, что позволяет надеяться на дальнейшее выявление новых факторов предсказания эффективности лечения противоопухолевыми препаратами.

REFERENCES

1. Hanahan D., Weinberg R. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011; 144: 646-74.

2. Hamai A., Benlalam H., Meslin F., Hasmim M, Carre T., Akalay

I., Janji B., Berchem G., Noman M.Z., Chouaib S. Immune surveillance of human cancer: if the cytotoxic T-lymphocytes play the music, does the tumoral system call the tune? Tissue Anti-gens.2010; 75: 1-8.

3. TartourE., Pere H., Maillere B., TermeM., Merillon N., Taieb J., SandovalF., Quintin-Colonna F., Lacerda K., Karadimou A., Ba-doual C., Tedgui A., Fridman W.H., Oudard S. Angiogenesis and immunity: a bidirectional link potentially relevant for the monitoring of antiangiogenic therapy and the development of novel therapeutic combination with immunotherapy. Cancer Metastasis Rev. 2011; 30: 83-95.

4. Motz G.T., Coukos G. The parallel lives of angiogenesis and immunosuppression: cancer and other tales. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11: 702-11.

- 174

ОБЗОРЫ

5. Yu H., Kortylewski M., Pardoll D. Crosstalk between cancer and immune cells: role of STAT3 in the tumour microenvironment. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7: 41-51.

6. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor (VEGFR) signaling in angiogenesis: a crucial target for anti-and pro-angiogenic therapies. Genes Cancer. 2011; 2: 1097-105.

7. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat. Med. 2003; 9: 669-76.

8. Salonga D., Danenberg K.D., Johnson M., Metzger R., Groshen

5., Tsao-Wei D.D., Lenz H.J., Leichman C.G., Leichman L., Dia-sio R.B., Danenberg P. V. Colorectal tumors responding to 5-flu-orouracil have low gene expression levels of dihydropyrimidine dehydrogenase, thymidylate synthase, and thymidine phosphory-lase. Clin. Cancer. Res. 2000; 6: 1322-7.

9. Simmonds P.С. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Colorectal Cancer Collaborative Group. B.M.J. 2000; 321: 531-5.

10. Gille H., Kowalski J., Li B., Le Couter J., Moffat B., Zioncheck T.F., Pelletier N., Ferrara N. Analysis of biological effects and signaling properties of Flt-1 (VEgFr-1) and KDR (VEGFR-2). A reassessment using novel receptor-specific vascular endothelial growth factor mutants. J. Biol. Chem. 2001; 276: 3222-30.

11. Shibuya M. Differential roles of vascular endothelial growth factor receptor-1 and receptor-2 in angiogenesis. // J. Biochem. Mol. Biol. 2006; 39: 469-78.

12. Park J.E., Chen H.H., Winer J., Houck K.A., Ferrara N. Placenta growth factor. Potentiation of vascular endothelial growth factor bioactivity, in vitro and in vivo, and high affinity binding to Flt-1 but not to Flk-1/KDR. J. Biol. Chem.1994; 269: 25646-54.

13. Huang Y., Chen X., Dikov M.M., Novitsky S.V., Mosse C.A., Yang L., Carbone D.P. Distinct roles of VEGFR-1 and VEGFR-2 in the aberrant hematopoiesis associated with elevated levels of VEGF. Blood. 2007; 110: 624-31.

14. Nakamura M., Abe Y., Tokunaga T. Pathological significance of vascular endothelial growth factor A isoform expression in human cancer. Pathol. Int. 2002; 52: 331-9.

15. Eubank T.D., Roberts R., Galloway M., Wang Y., Cohn D.E., Marsh C.B. GM-CSF induces expression of soluble VEGF receptor-1 from human monocytes and inhibits angiogenesis in mice. Immunity. 2004; 21: 831-42.

16. Gabrilovich D.I., Ishida T., Oyama T., Ran S., Kravtsov V., Nadaf

5., Carbone D.P. Vascular endothelial growth factor inhibits the development of dendritic cells and dramatically affects the differentiation of multiple hematopoietic lineages in vivo. Blood. 1998; 92: 4150-66.

17. Mimura K., Kono K., Takahashi A., Kawaguchi Y., Fujii H. Vascular endothelial growth factor inhibits the function of human mature dendritic cells mediated by VEGF receptor-2. Cancer Immunol. Immunother. 2007; 56: 761-70.

18. Yang Z.F., Poon R.T., Luo Y., Cheung C.K., Ho D.W., Lo C.M., Fan S.T. Up-regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) in small-for-size liver grafts enhances macrophage activities through VEGF receptor 2-dependent pathway. J. Immunol. 2004; 173: 2507-15.

19. Johnson B., Osada T., Clay T., Lyerly H., Morse M. Physiology and therapeutics of vascular endothelial growth factor in tumor immunosuppression. Curr. Mol. Med. 2009; 9: 702-7.

20. .Mantovani A., Sozzani S., Locati M., Allavena P., Sica A. Macrophage polarization: tumor-associated macrophages as a paradigm for polarized M2 mononuclear phagocytes. Trends Immunol. 2002; 23: 549-55.

21. Barchet W., Cella M., Colonna M. Plasmacytoid dendritic cells - virus expert of innate immunity. Semin. Immunol. 2005; 17: 253-61.

22. Banchereau J., Briere F., Caux C., Davoust J., Lebecque S., Liu Y.J., Pulendran B., Palucka K. Immunobiology of dendritic cells. Annu. Rev. Immunol. 2000; 18: 767-811.

23. Mellman I., Steinman R.M. Dendritic cells: specialized and regulated antigen processing machines. Cell. 2001; 106: 255-8.

24. Rossi M., Young J.W. Human dendritic cells: potent antigen-presenting cells at the crossroads of innate and adaptive immunity.

J. Immunol. 2005; 175: 1373-81.

25. Gabrilovich D.I., Chen H.L., Girgis K.R., Cunningham H.T., Meny G.M., Nadaf S., Kavanaugh D., Carbone D.P. Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells. Nat. Med. 1996; 2: 1096-103.

26. Michielsen A.J., Hogan A.E., Marry J., Tosetto M., Cox F., Hyland J.M., Sheahan K.D., O’Donoghue D.P., Mulcahy H.E., Ryan E.J., O’Sullivan J.N. Tumour tissue microenvironment can inhibit dendritic cell maturation in colorectal cancer. PLoS One. 2011; 6: e27944.

27. Hayashi T., Hideshima T., Akiyama M., Raje N., Richardson P., Chauhan D., Anderson K.C. Ex vivo induction of multiple myeloma-specific cytotoxic T lymphocytes. Blood. 2003; 102: 1435-42.

28. Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat. Rev. Cancer. 2002; 2: 795-803.

29. Gabrilovich D.I., Ishida T., Nadaf S., Ohm J.E., Carbone D.P. Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy of cancer immunotherapy by improving endogenous dendritic cell function. Clin. Cancer Res. 1999; 5: 2963-70.

30. Dikov M.M., Ohm J.E., Ray N., Tchekneva E.E., Burlison J., Moghanaki D., Nadaf S., Carbone D.P. Differential roles of vascular endothelial growth factor receptors 1 and 2 in dendritic cell differentiation. J. Immunol. 2005; 174: 215-22.

31. Oyama T., Ran S., Ishida T., Nadaf S., Kerr L., Carbone D.P., Gabrilovich D. Vascular endothelial growth factor affects dendritic cell maturation through the inhibition of nuclear factor-kappa B activation in hemopoietic progenitor cells. J. Immunol. 1998; 160: 1224-32.

32. Yang D.H., Park J.S., Jin C.J., Kang H.K., Nam J.H., Rhee J.H., Kim Y.K., Chung S.Y., Choi S.J., Kim H.J., Chung I.J., Lee J.J. The dysfunction and abnormal signaling pathway of dendritic cells loaded by tumor antigen can be overcome by neutralizing VEGF in multiple myeloma. Leuk. Res. 2009; 33: 665-70.

33. Bergers G., Hanahan D. Modes of resistance to antiangiogenic therapy. Nat.Rev.Cancer. 2008; 8: 592-603.

34. Hipp M.M., Hilf N., Walter S., Werth D., Brauer K.M., Radsak M.P., Weinschenk T., Singh-Jasuja H., Brossart P. Sorafenib, but not sunitinib, affects function of dendritic cells and induction of primary immune responses. Blood. 2008; 111: 5610-20.

35. Ko J.S., Zea A.H., RiniB.I., Ireland J.L., Elson P., Cohen P., Gol-shayan A., Rayman P.A., WoodL., Garcia J., Dreicer R., Bukows-ki R., Finke J.H. Sunitinib mediates reversal o fmyeloid-derived suppressor cell accumulation in renal cell carcinoma patients. Clin. Cancer Res. 2009; 15: 2148-57.

36. Block M.S., Nevala W.K., Leontovich A.A., Markovic S.N. Differential response of human and mouse dendritic cells to VEGF determines interspecies discrepancies in tumor-mediated TH1/ TH2 polarity shift. Clin. Cancer. Res. 2011; 17: 1776-83.

37. TakahashiA., Kono K., IchiharaF., SugaiH., Fujii H., Matsumoto Y. Vascular endothelial growth factor inhibits maturation of dendritic cells induced by lipopolysaccharide, but not by proinflammatory cytokines. Cancer Immunol. Immunother. 2004; 53: 543-50.

Поступила 08.10.12

- 175 -