ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к пленке, содержащей альгинатную соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, а также триптан или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Данное изобретение также относится к способам изготовления такой пленки и к применению такой пленки в лечении заболевания, в частности, мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
1
1
1
Суматриптан представляет собой специфический агонист сосудистых рецепторов 5-гидрокситриптамина-1 (5-НТ). Он относится к более широкому классу агонистов рецепторов 5-НТ на основе моноаминного алкалоида триптамина, известных как триптаны. Другие триптаны включают золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, алмотриптан, элетриптан, фроватриптан, донитриптан и авитриптан. Сосудистый рецептор 5-НТ преимущественно обнаруживается в кровеносных сосудах черепа и опосредует вазоконстрикцию. Дилатация и/или образование отека в экстракраниальных и интракраниальных сосудах считается механизмом, лежащим в основе мигрени. Также считается, что суматриптан и другие триптаны могут ингибировать активность тройничного нерва, что дополнительно может способствовать противомигренозному действию этих соединений у человека [1].
Суматриптан был выведен на рынок в ЕС с 1991, а в США с 1993 для лечения мигрени и на сегодняшний день доступен в нескольких лекарственных формах, включая подкожные инъекции, таблетки для перорального приема, чрескожные пластыри, суппозитории и назальный спрей. Абсорбция, биодоступность и время до начала действия различаются у разных композиций для доставки, но фармакокинетика и метаболизм суматриптана при его достижении циркуляции одинаковы для всех лекарственных форм и хорошо описаны и задокументированы [2]. После интраназального введения суматриптан абсорбируется в кровоток, при этом максимальная концентрация в плазме наблюдается в течение 1-1,5 часов. Средняя максимальная концентрация после введения дозы 20 мг составляет 12,9 нг/мл, при этом средняя биодоступность при интраназальном введении составляет 15,8% [3].
Поскольку суматриптан применяли для лечения мигрени в течение многих лет, связанные с его применением риски подробно изучены. Нежелательные явления, как правило, бывают легкой или умеренной тяжести, длятся кратковременно, и чаще наблюдаются при подкожном введении и пероральном и интраназальном введении больших доз суматриптана, чем при иных комбинациях доз и способов введения [3].
Рекомендованная доза суматриптана для взрослых составляет от 10 до 100 мг суматриптана при приступе мигрени. Одной из наиболее часто применяемых в клинике конечных точек для оценки успешности лечения мигрени является доля пациентов, которые «не испытывают боли через два часа» после приема лекарственного средства; такой анализ можно обозначить оценка «PF2» (от англ. pain-free at two hours) [3].
Подкожное введение представляет собой наиболее эффективный способ введения суматриптана, при этом боль уменьшается от средней или тяжелой до нулевой в течение двух часов после подкожного введения практически у 6 из 10 человек (60%), принимающих 6 мг суматриптана, по сравнению с приблизительно 1 из 7 (15%), принимающих плацебо [3]. Наиболее эффективная доза при пероральном приеме составляет 100 мг, а для назального спрея 20 мг. Суматриптан в суппозиториях (25 мг) также показывает сравнительно хорошую эффективность [3].
Однако и подкожное и ректальное введение суматриптана является относительно инвазивным и может быть неприятным для пациентов. С другой стороны, назальное введение суматриптана у пациентов, страдающих мигренями, не было абсолютно успешным, эффективность по сравнению с ректальным введением и даже таблетками для перорального приема была неудовлетворительной [3]. Относительно скромная эффективность назальных спреев у пациентов, страдающих мигренями, может быть связана с вариабельностью техники введения у пациентов, что также может способствовать худшей восприимчивости к данной лекарственной форме. Дополнительным аспектом низкой восприимчивости пациентов, страдающих мигренями, к назальным спреям является то, что некоторые пациенты, страдающие мигренями, сообщают, что назальные спреи учащают рвоту, если пациент уже страдает тошнотой [4]. Композиции для перорального приема на основе таблеток также известны плохой переносимостью у пациентов, страдающих тошнотой.
Наконец, у назальных спреев может не достигаться концентрация в плазме, необходимая для эффективного облегчения боли при мигрени. Оказалось, что для наиболее надежного облегчения мигрени концентрация в плазме должна достигать уровней выше 9,44 нг/мл [5] в течение 60 минут после введения [6]. Таким образом, любой способ введения суматриптана, при котором уровень суматриптана в плазме не достигает уровня, превышающего приблизительно 10 нг/мл или только лишь достигающего этого надлежащего уровня в плазме через первые 60 минут с момента введения, может не оказаться эффективным у максимально возможного числа пациентов.
Следовательно, в настоящее время не существует композиции суматриптана, которую можно вводить неинвазивным способом, которая подходит пациентам, страдающим тошнотой, и которая демонстрирует приемлемую биодоступность и концентрации суматриптана в плазме крови, незначительно варьируя между пациентами.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение основано на неожиданном наблюдении, что композиции триптанов, таких как суматриптан, или их фармацевтически приемлемых солей в виде пленки, подходящей для введения в полость рта, могут обеспечивать желаемый баланс свойств для применения в лечении мигрени и родственных ей заболеваний. Свойства триптансодержащей пленки демонстрируют преимущества по сравнению с другими триптансодержащими композициями, например, композициями для подкожного введения, суппозиториями, таблетками для перорального приема или назальными спреями. В частности, неожиданной находкой данного изобретения является то, что, когда пациентам вводят пленки по данному изобретению, содержащие суматриптан, у существенно большего числа таких пациентов в течение 60 мин после введения достигается желаемый уровень суматриптана в плазме, превышающий 10 нг/мл, чем, когда пациентам вводят доступный для приобретения назальный спрей суматриптана.
Таким образом, в изобретении впервые предложена пленка, подходящая для введения в полость рта, содержащая триптан, такой как суматриптан, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и ее применение в лечении пациентов, страдающих мигренью и родственными ей заболеваниями.
В одном аспекте данного изобретения предложена пленка, подходящая для введения в полость рта, содержащая:
(i) альгинатную соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, и
(ii) триптан или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте данного изобретения предложена пленка по изобретению для применения в лечении пациента, которым является человек.
В другом аспекте данного изобретения предложена пленка по изобретению для применения в лечении мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва у пациента, которым является человек.
В следующем аспекте данного изобретения предложен способ лечения заболевания у пациента, которым является человек, где указанный способ включает введение по меньшей мере одной пленки по изобретению пациенту, которым является человек, где заболевание, которое подлежит лечению, выбрано из группы, состоящей из: мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва.
В другом аспекте данного изобретения предложено применение пленки по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания у пациента, которым является человек, где заболевание, которое подлежит лечению, выбрано из группы, состоящей из: мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва.
В другом аспекте данного изобретения предложен способ изготовления пленки по изобретению, указанный способ включает следующие стадии:
(a) смешивание триптана или его фармацевтически приемлемой соли и, возможно, по меньшей мере одного буферизующего компонента в воде;
(b) доведение рН раствора до желаемого уровня путем добавления соответствующей кислоты или основания, обычно разведенного водного раствора кислоты или щелочи, и предпочтительно, доведение рН раствора до значений от 3,25 до 12,0;
(c) возможно, дополнительное добавление воды и/или одного или более чем одного пластификатора при дальнейшем перемешивании;
(d) добавление альгинатной соли одновалентного катиона при надлежащих условиях для образования вязкой массы;
(e) выливание массы на поверхность и распределение массы до желаемой толщины;
(f) высушивание слоя массы, обычно при температуре от 45 до 70°С до тех пор, пока остаточное содержание воды в пленке не составит от 5 до 15% по массе и пока не образуется твердая пленка; и
(g) возможно, разрезание пленки на куски желаемого размера, возможно, последующее помещение этих кусков в пакетики-саше, предпочтительно сделанные из алюминия с покрытием из полиэтилентерефталата (ПЭТ), запаивание пакетиков-саше и, возможно, их последующая маркировка.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1. Кривые дифференциальной сканирующей калориметрии для суматриптана и пленок, содержащих 2 мг, 10 мг и 20 мг суматриптана.
Небольшой пик (показан стрелкой) на кривой, полученной для пленки, содержащей 20 мг суматриптана, и отсутствующий на кривых, полученных для пленок, содержащих 2 мг и 10 мг, позволяет предположить наличие суматриптана в кристаллической форме в пленке с содержанием 20 мг.
Фиг. 2. Корреляция между добавленным количеством суматриптана/партию и достигаемым количеством суматриптана/дозу.
Наблюдается линейная корреляция.
Фиг. 3. Кривые концентрации в плазме субъектов, получавших суматриптан в форме назального спрея. Показано изменение концентрации суматриптана в плазме в течение времени у каждого из 12 человек, которых лечили назальным спреем. Каждый индивидуум получал 20 мг суматриптана с назальным спреем в момент времени t=0. Серый прямоугольник изображает целевой терапевтический диапазон, соответствующий достижению концентрации суматриптана в плазме 10 нг/мл в течение 60 минут. У 6 из 12 субъектов, которых лечили с применением назального спрея, достигались уровни в плазме, находящиеся в рамках целевого терапевтического диапазона.
Фиг. 4. Кривые концентрации в плазме для субъектов, получавших суматриптан в форме пленки, которую вводили в полость рта. Показано изменение концентрации суматриптана в плазме в течение времени у каждого из 12 человек, которых лечили назальным спреем. Каждый индивидуум получал 2×18,5 мг суматриптана с адгезивной альгинатной пленкой, которую вводили в полость рта в момент времени t=0. Серый прямоугольник изображает целевой терапевтический диапазон, соответствующий достижению концентрации суматриптана в плазме 10 нг/мл в течение 60 минут. У 11 из 12 субъектов, которых лечили с применением пленки, достигались уровни в плазме, находящиеся в рамках целевого терапевтического диапазона.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к пленке, подходящей для введения в полость рта, которую можно применять для доставки триптана или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, которым является человек. Такая пленка может также обозначаться растворимой в полости рта пленкой (ODF, от англ. oral dissolvable film) и/или пленкой для чресслизистой доставки в полости рта (OTF, от англ. oral transmucosal film). Пленка обычно представляет собой альгинатную пленку, которую пациент размещает на слизистой полости рта. Пленка является биоадгезивной и после размещения прилипает к поверхности полости рта. После размещения альгинатная пленка начинает растворяться, высвобождая активный ингредиент триптан. Данное изобретение может, в частности, найти применение в лечении мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва. Во избежание неопределенности, все альтернативы и предпочтительные характеристики, относящиеся к пленке как таковой, также относятся и к применению указанной пленки в лечении заболевания у пациента, которым является человек. Термин «полость рта» означает ротовую полость и включает внутреннюю поверхность верхних и нижних губ, всю внутреннюю поверхность щек, сублингвальную зону под языком, сам язык, а также верхние и нижние десны и твердое и мягкое небо. Термин «слизистая полости рта» означает слизистую оболочку, выстилающую внутреннюю поверхность рта, и включает слизистую в области щек, губ, десен, мягкого неба и твердого неба или под языком (без ограничения).
Пленки по данному изобретению
В данном изобретении предложена пленка, подходящая для введения в полость рта, содержащая:
(i) альгинатную соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, и
(ii) триптан или его фармацевтически приемлемую соль.
Функция указанной альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, в составе пленки заключается в том, что она представляет собой пленкообразующее вещество. В данном описании термин «пленкообразующее вещество» относится к химическому соединению или группе химических соединений, которые образуют сгибаемое, когезивное и непрерывное покрытие при размещении на поверхности.
4
4
1
1
Альгинат, соль альгиновой кислоты, представляет собой линейный полисахарид, естественным образом продуцируемый бурыми морскими водорослями (Phaeophyceae, в основном Laminaria). Как правило, альгинат, применяемый в данном изобретении, содержит от 100 до 3000 мономерных остатков, связанных друг с другом в гибкую цепочку. Это остатки двух типов, а именно β-(1,4)-связанные остатки D-маннуроновой кислоты (М) и α-(1,4)-связанные остатки L-глюкуроновой кислоты (G). Как правило, при физиологических значениях рН карбоксильная группа каждого остатка в составе полимера находится в ионизированном состоянии. Остатки двух типов являются эпимерами по отношению друг к другу, различаясь только стереохимически в положении С5, при этом остатки D-маннуроновой кислоты подвергаются ферментативному превращению в остатки L-гулуроновой кислоты после полимеризации. Однако в полимерной цепочке два типа остатков образуют совершенно разные конформации: два любых смежных остатка D-маннуроновой кислоты связаны С-диэкваториально, тогда как два любых смежных остатка L-гулуроновой кислоты связаны С-диаксиально, как показано ниже в Формуле (I).
+
+
+
+
+
+
+
4
4
Как правило, в альгинатном полимере остатки организованы в блоки идентичных или строго чередующихся остатков, например, МММММ…, GGGGG… или GMGMGM…. Могут присутствовать различные одновалентные или поливалентные катионы в качестве противоионов к отрицательно заряженным карбоксильным группам остатков D-маннуроновой кислоты или L-гулуроновой кислоты альгинатного полимера. Как правило, пленка содержит альгинатную соль, в которой противоионы альгинатного полимера представляют собой одновалентные катионы. Катионы, которые являются противоионами одной молекулы альгинатного полимера, могут быть одинаковыми или могут различаться друг с другом. Предпочтительно, противоионы альгинатного полимера выбраны из группы, состоящей из Na, K и NH. Более предпочтительно, противоионы альгинатного полимера представляют собой Na. В альтернативном варианте, пленка может содержать смесь альгинатных солей, содержащую по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона. Смесь альгинатных солей может содержать альгинатную соль катиона, выбранного из группы, состоящей из Na, K и NH.
Как правило, пленка содержит альгинатную композицию, которая обладает динамической вязкостью, которую измеряют в 10% водном растворе (мас./мас.) при температуре 20°С при помощи вискозиметра Brookfield LVF (приобретенного в компании Brookfield Engineering Laboratories, Inc.), с использованием шпинделя No. 2 при скорости сдвига 20 об/мин при 100-1000 мПа⋅с или 200-800 мПа⋅с или 300-700 мПа⋅с.
Предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднее содержание гулуроната (G) приблизительно от 50 до 85%, более предпочтительно от 60 до 80% и наиболее предпочтительно от 65 до 75% по массе. Предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднее содержание малуроната (М) приблизительно от 15 до 50%, более предпочтительно от 20 до 40% и наиболее предпочтительно от 25 до 35% по массе. Предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднюю молекулярную массу, варьирующую от 30000 г/моль до 90000 г/моль, такую как от 35000 г/моль до 85000 г/моль или от 40000 г/моль до 70000 г/моль или от 40000 г/моль до 50000 г/моль. Предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднее содержание гулуроната (G) приблизительно от 50 до 85%, среднее содержание малуроната (М) от 15 до 50% и среднюю молекулярную массу, варьирующую от 30000 до 90000 г/моль. Более предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднее содержание гулуроната (G) от 60 до 80%, среднее содержание малуроната (М) от 20 до 40% и среднюю молекулярную массу, варьирующую от 30000 до 90000 г/моль. Наиболее предпочтительно, пленка содержит альгинатную композицию, имеющую среднее содержание гулуроната (G) от 65 до 75%, среднее содержание малуроната (М) от 25 до 35% и среднюю молекулярную массу, варьирующую от 30000 до 90000 г/моль.
Альгинатная соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащая по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, может быть единственным пленкообразующим веществом, присутствующим в составе пленки. В альтернативном варианте, пленка может содержать одно или более чем одно дополнительное пленкообразующее вещество в дополнение к альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащих по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона.

Предпочтительно, чтобы пленка содержала в качестве альгинатной соли Protanal LFR 5/60 или Protanal LF 10/60 (оба являются доступными для приобретения продуктами альгината натрия компании FMC BioPolymer). Protonal LFR 5/60 представляет собой низкомолекулярный альгинат натрия с низкой вязкостью, экстрагированный из стебля Laminaria hyperborean. Protanal LF 10/60 представляет собой альгинат натрия, имеющий соотношение G/M % 65-75/25-35 и вязкость 20-70 мПа⋅с при измерении в 1% водном растворе при температуре 20°С при помощи вискозиметра Brookfield LVF с использованием шпинделя No. 2 при скорости сдвига 20 об/мин. Protanal LF 10/60 имеет более высокую молекулярную массу и большую вязкость, чем Protanal LFR 5/60.

Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что благодаря адгезии к слизистой оболочке полости рта пленка, содержащая альгинатную соль с более высокой вязкостью, имеет большее время существования (т.е. время растворения) после размещения в полости рта, чем пленка сопоставимой толщины, содержащая альгинатную соль с меньшей вязкостью. Подразумевают, что вязкость альгинатной композиции в составе пленки можно корректировать путем смешивания какого-либо количества альгинатов, имеющих различную вязкость. Обычно, пленка толщиной приблизительно 1 мм, содержащая Protanal LFR 5/60 в качестве единственного альгинатного компонента, имеет время существования приблизительно 3-10 минут после адгезии к слизистой оболочке полости рта. Напротив, пленка толщиной приблизительно 1 мм, содержащая Protanal LFR 10/60 в качестве единственного альгинатного компонента, имеет время существования приблизительно 30 минут после адгезии к слизистой оболочке полости рта.

Таким образом, если желательно длительное время существования пленки в ротовой полости, обычно предпочтительно, чтобы пленка содержала в качестве альгинатной соли Protanal LF 10/60. Однако по сравнению с пленками, содержащими в качестве альгинатной соли Protanal LFR 5/60, пленки, содержащие в качестве альгинатной соли Protanal LF 10/60, обычно демонстрируют худшие адгезионные свойства при размещении на слизистой оболочке полости рта. В целом, полагают, что пленкообразующие вещества, имеющие большую среднюю длину цепи, демонстрируют более слабую адгезию к слизистой, чем пленкообразующие вещества, имеющие более короткую длину цепи. Не желая связываться какой-либо конкретной теорией, считают, что лучшая мукоадгезия пленки к слизистой оболочке ротовой полости обеспечивает более эффективную доставку любых активных ингредиентов, содержащихся в пленке, к месту их действия. Таким образом, если длительное время существования пленки в ротовой полости не является особенно необходимым, может быть предпочтительно применять в качестве альгинатной соли Protanal LFR 5/60.

Особенно предпочтительно, чтобы пленка содержала в качестве альгинатной соли Protanal LFR 5/60.
Пленка может также содержать пленкообразующее вещество, отличное от альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона. Такие иные пленкообразующие вещества включают такие вещества, как поли(винилпирролидон) (ПВП), пуллулан, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), другие пленкообразующие вещества на основе целлюлозы и т.д. Однако если в пленке находится любой другое пленкообразующее вещество в дополнение к альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, то обычно альгинатная соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащая по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона будет присутствовать в составе пленки в избытке по отношению к любому другому присутствующему пленкообразующему веществу. Предпочтительно, соотношение (по массе) альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащих по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, присутствующих в пленке, к суммарному количеству всех других пленкообразующих веществ (таких как ПВП, пуллулан и/или ГПМЦ), присутствующих в пленке, составляет 1:1 или более, или 2:1 или более, или 3:1 или более, или 4:1 или более, или 5:1 или более, или 10:1 или более, или 20:1 или более, или 50:1 или более, или 100:1 или более, или 500:1 или более, или 1000:1 или более, или 10000:1 или более. Предпочтительно, альгинатная соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащая по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, будет составлять по меньшей мере 50% по массе от всех пленкообразующих веществ, присутствующих в пленке, предпочтительно, по меньшей мере 60% по массе, по меньшей мере 70% по массе, по меньшей мере 80% по массе, по меньшей мере 90% по массе, по меньшей мере 95% по массе, по меньшей мере 98% по массе, по меньшей мере 99% по массе, по меньшей мере 99,5% по массе, по меньшей мере 99,9% по массе, по меньшей мере 99,95% по массе, по меньшей мере 99,99% по массе от всех пленкообразующих веществ, присутствующих в пленке.
Предпочтительно, альгинатная соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащая по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, по существу является единственным пленкообразующим веществом, присутствующим в составе пленки. Более предпочтительно, альгинатная соль одновалентного катиона или смесь альгинатных солей, содержащая по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, является единственным пленкообразующим веществом, присутствующим в составе пленки. В альтернативном варианте пленка предпочтительно не содержит или по существу не содержит поли(винилпирролидон). В альтернативном варианте пленка предпочтительно не содержит или по существу не содержит пуллулан.
В данном описании упоминание пленки, которая по существу не содержит указанный компонент, относится к пленке, которая может содержать следовые количества указанного компонента, при условии, что указанный компонент не влияет объективным образом на существенные характеристики пленки. Таким образом, обычно пленка, которая по существу не содержит указанный компонент, содержит менее 5 мас.% указанного компонента, предпочтительно, менее 1 мас.% указанного компонента, наиболее предпочтительно менее 0,1% указанного компонента.
В данном изобретении обнаружили, что применение альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, в качестве пленкообразующего вещества обладает преимуществом по сравнению с применением альтернативных пленкообразующих веществ, таких как ПВП, пуллулан и/или ГПМЦ. В частности, применение альгината в качестве основного пленкообразующего вещества обеспечивает то, что пленки по данному изобретению обладают лучшими адгезивными свойствами по сравнению с пленками, содержащими преимущественно другие пленкообразующие вещества, такие как ПВП, пуллулан и/или ГПМЦ. Пленки по данному изобретению являются биоадгезивными; это означает, что пленки по данному изобретению могут прочно прилипать к влажной поверхности (т.е. слизистой) в ротовой полости субъекта-млекопитающего, пока они полностью не растворятся. Пленки, в которых альгинат не является основным пленкообразующим веществом, обычно не обладают таким желательным свойством. Другим преимуществом данного изобретения является выбор альгината в качестве основного пленкообразующего вещества, обеспечивающего терапевтически эффективные дозы активного фармацевтического ингредиента (например, суматриптана), который необходимо загрузить в пленку, сохранив гомогенность и другие желательные физические свойства пленок.
Обычно пленка содержит от 25% до 99% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащих по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, предпочтительно от 25% до 88% по массе, более предпочтительно от 30% до 86% по массе, еще более предпочтительно от 35% до 75% по массе и наиболее предпочтительно от 35% до 45% по массе.
Пленка по данному изобретению может также содержать остаточную воду. Обычно пленка содержит от 0% до 20% по массе остаточной воды. Чаще пленка содержит от 5% до 15% по массе остаточной воды. Предпочтительно пленка содержит от 9% до 11% по массе остаточной воды. Более предпочтительно пленка содержит приблизительно 10% по массе остаточной воды.
Пленка по данному изобретению также содержит активный фармацевтический ингердиент (АФИ), представляющий собой триптан или его фармацевтически приемлемую соль. Триптан или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в пленке в терапевтически эффективном количестве. Обычно АФИ представляет собой триптан. В альтернативном варианте АФИ может представлять собой фармацевтически приемлемую соль триптана. АФИ может представлять собой фармацевтически приемлемый полиморф, ко-кристалл, гидрат или сольват триптана или его фармацевтически приемлемую соль. Обычно триптан выбран из группы, включающей: суматриптан, золмитриптан, наратриптан, ризатриптан, алмотриптан, элетриптан, фроватриптан, донитриптан и авитриптан. Структуры этих триптанов представлены ниже Формулами (II)-(X).
3
где -Me обозначает заместитель метил (т.е. -СН).
Обычно фармацевтически приемлемая соль триптана выбрана из группы, состоящей из сукцинатных, тартратных, цитратных, фумаратных, малонатных, малеатных, адипатных, димезилатных, сульфатных, бензолсульфонатных, хлористоводородных и фосфатных солей триптана. Предпочтительные формы солей триптана включают соли дикарбоновых кислот, соли соляной кислоты, соли фосфорной кислоты, соли серной кислоты или соли бензолсульфоновой кислоты и триптана. Более предпочтительно фармацевтически приемлемая соль триптана представляет собой соль фосфорной кислоты и триптана.
Предпочтительно, триптан представляет собой суматриптан, золмитриптан или наратриптан или его фармацевтически приемлемую соль. Более предпочтительно, триптан представляет собой суматриптан или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительные формы солей триптана включают соли дикарбоновых кислот, соли соляной кислоты, соли фосфорной кислоты, соли серной кислоты или соли бензолсульфоновой кислоты и суматриптана. Более предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль триптана представляет собой соль фосфорной кислоты и суматриптана.
АФИ может присутствовать в составе пленки в различном количестве. Обычно пленка содержит от 0,001% до 75% по массе АФИ, предпочтительно от 2% до 50% по массе АФИ, более предпочтительно от 4% до 40% по массе, еще более предпочтительно от 11% до 35% по массе АФИ, еще более предпочтительно от 15% до 35% по массе АФИ и наиболее предпочтительно приблизительно 30% по массе АФИ.
Как правило, триптан или его фармацевтически приемлемая соль является единственным АФИ, присутствующим в пленке. Однако в альтернативном варианте пленка может содержать один или более чем один дополнительный активный фармацевтический ингредиент помимо триптана или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, триптан или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой суматриптан или его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительно, пленка содержит от 25% до 99% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 0% до 20% по массе воды и от 0,001% до 75% по массе АФИ. Предпочтительно, пленка содержит от 30% до 86% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 5% до 15% по массе воды и от 4% до 40% по массе АФИ. Еще более предпочтительно, пленка содержит от 35% до 75% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 9% до 11% по массе воды и от 15% до 35% по массе АФИ.
Пленка по данному изобретению может необязательно содержать другие компоненты помимо АФИ, воды и пленкообразующего вещества. Обычно пленка по изобретению дополнительно содержит один или более из следующего:
(i) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый растворитель;
(ii) по меньшей мере один буферизующий компонент;
(iii) по меньшей мере один эксципиент; и
(iv) по меньшей мере одно подкисляющее или подщелачивающее вещество.
Пленка может дополнительно содержать любой фармацевтически приемлемый растворитель. Такой растворитель может представлять собой неводный растворитель или комбинацию воды и неводного растворителя. Примеры неводных растворителей должны быть нетоксичными и включают этанол, ацетон, бензиловый спирт, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, полиэтиленгликоли, метоксиполиэтиленгликоли, диэтилсебакат, диметилизосорбид, пропиленкарбонат и диметилсульфоксид, но не ограничиваются перечисленными.
Пленка может дополнительно содержать любой подходящий буферизующий компонент. «Буферизующий компонент» в данном описании относится к любому химическому соединению, которое при растворении в растворе обеспечивает устойчивость указанного раствора к изменению рН при последующем добавлении кислоты или основания. Подходящий буферизующий компонент для применения в составе пленки по данному изобретению должен представлять собой буферизующий компонент, который является эффективным буфером в диапазоне рН от 3,25 до 12,0, предпочтительно в диапазоне рН от 3,5 до 10,0, более предпочтительно в диапазоне рН от 4,5 до 5,5 и наиболее предпочтительно при рН приблизительно 5,0. Примеры подходящих буферизующих компонентов включают, без ограничения: фосфаты, сульфаты, цитраты и ацетаты. Предпочтительно, буфер представляет собой соль одновалентного катиона, такую как соли натрия, калия или аммония. Наиболее предпочтительно, чтобы пленка дополнительное содержала буферизующий компонент, который представляет собой однозамещенный фосфат натрия.
Обычно пленка содержит буферизующий компонент от 0,1% до 10% по массе, предпочтительно, от 0,2% до 6% по массе, более предпочтительно, от 0,3% до 4% по массе и наиболее предпочтительно от 1,5% до 4% по массе.
Пленка может дополнительно содержать любой подходящий эксципиент, такой как один или более чем один наполнитель или пластификатор. Пленка может содержать и пластификатор, и наполнитель. В альтернативном варианте пленка может содержать только один пластификатор или наполнитель. Предпочтительно, чтобы пленка содержала пластификатор. При некоторых обстоятельствах может быть желательным, чтобы пленка содержала пластификатор, но не содержала наполнитель. Особенно предпочтительно, чтобы пленка содержала пластификатор, но не содержала наполнитель. Пленка может дополнительно включать вещество, маскирующее вкус, или корригент. Вещество, маскирующее вкус, может представлять собой подсластитель.
Пластификатор, если таковой присутствует, может быть выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, глицерина, сорбита, ксилита и их комбинации. Обычно пленка содержит пластификатор, выбранный из группы, состоящей из глицерина, сорбита и их комбинации. Предпочтительно, пленка содержит в качестве пластификаторов и глицерин, и сорбит. Пленка может содержать от 0% до 40% по массе каждого пластификатора, предпочтительно от 5% до 30% по массе каждого пластификатора, более предпочтительно от 5% до 25% по массе каждого пластификатора и наиболее предпочтительно от 10% до 20% по массе каждого пластификатора.
Наполнитель, когда таковой присутствует, может, например, представлять собой микрокристаллическую целлюлозу или диоксид титана. Подходящее количество наполнителя может составлять от 0% до 20% по массе, например, от 0,1% до 10% по массе от всей фармацевтической композиции. Предпочтительно, если наполнитель присутствует, наполнитель представляет собой диоксид титана. Предпочтительное количество диоксида титана может составлять от 0,1% до 1% по массе от всей фармацевтической композиции, более предпочтительно, от 0,1% до 0,3% по массе от всей фармацевтической композиции.
Пленка может дополнительно содержать один или более чем один дополнительный эксципиент. Подходящие дополнительные эксципиенты, которые могут быть включены в состав пленки, включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК), лимонную кислоту, хлорид бензалкония, бисульфит, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), диметилсульфоксид (ДМСО), ментол, олеиновую кислоту, Твин и аскорбиновую кислоту. Обычно пленка может содержать ЭДТК. Подходящее количество ЭДТК может составлять от 0,0001% до 5% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,001% до 2% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать лимонную кислоту. Концентрация лимонной кислоты в составе пленки может составлять от 1 до 40 мМ, предпочтительно от 5 до 20 мМ. Обычно пленка может содержать хлорид бензалкония. Подходящее количество хлорида бензалкония может составлять от 0,001% до 0,05% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,01% до 0,03% по массе от всей фармацевтической композиции, более предпочтительно приблизительно 0,02% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать бисульфит. Подходящее количество бисульфита может составлять от 0,0001% до 5% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,001% до 2,5% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать БГА. Подходящее количество БГА может составлять от 0,001% до 0,1% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,02% до 0,04% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать БГТ. Подходящее количество БГТ может составлять от 0,001% до 0,05% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,01% до 0,02% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать ДМСО. Подходящее количество ДМСО может составлять от 0,01% до 2% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,3% до 0,5% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать ментол. Подходящее количество ментола может составлять от 0,01% до 1% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, приблизительно 0,2% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать олеиновую кислоту. Подходящее количество олеиновой кислоты может составлять от 0,05% до 0,5% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,2% до 0,3% по массе от всей фармацевтической композиции, более предпочтительно приблизительно 0,25% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать Твин. Подходящее количество Твина может составлять от 0,01% до 0,5% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,1% до 0,15% по массе от всей фармацевтической композиции, более предпочтительно приблизительно 0,13% по массе от всей фармацевтической композиции. Обычно пленка может содержать аскорбиновую кислоту. Подходящее количество аскорбиновой кислоты может составлять от 0,01% до 0,5% по массе от всей фармацевтической композиции, предпочтительно, от 0,1% до 0,3% по массе от всей фармацевтической композиции, более предпочтительно приблизительно 0,2% по массе от всей фармацевтической композиции.
a
a
a
Пленка может дополнительно включать подкисляющее вещество или подщелачивающее вещество. «Подкисляющее вещество» в данном описании относится к химическому соединению, которое можно применять в отдельности или в комбинации с другими соединениями для подкисления фармацевтической композиции. «Подщелачивающее вещество» в данном описании относится к химическому соединению, которое можно применять в отдельности или в комбинации с другими соединениями для подщелачивания фармацевтической композиции. Предпочтительно, пленка может дополнительно содержать подкисляющее вещество. Обычно пленка содержит подкисляющее вещество, которое представляет собой кислоту, имеющую pK 9,5 или менее, более предпочтительно, имеющую pK 7,0 или менее, и наиболее предпочтительно, имеющую pK 5,0 или менее. Примеры подходящих подкисляющих веществ включают уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, борную кислоту, лимонную кислоту, этилендиаминтетрауксусную кислоту, соляную кислоту, изостеариновую кислоту, молочную кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, фосфорную кислоту, сорбиновую кислоту, стеариновую кислоту, серную кислоту, винную кислоту и ундециленовую кислоту, но не ограничиваются перечисленными. Предпочтительно, пленка содержит подкисляющее вещество, представляющее собой фосфорную кислоту.
Пленку по данному изобретению получают путем высушивания пленкообразующего раствора (см. ниже). Обычно добавляют подходящее количество подкисляющего или подщелачивающего вещества для доведения рН пленкообразующего раствора (перед его высушиванием для образования пленки) до рН от 3,25 до 12,0, предпочтительно, до рН от 3,5 до 10,0, более предпочтительно, до рН от 4,5 до 5,5 и, наиболее предпочтительно, до рН приблизительно 5,0.
Предпочтительно, пленка по данному изобретению содержит от 25% до 99% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 0% до 20% по массе воды и от 0,001% до 75% по массе АФИ, от 0,1 до 10% по массе буферизующего компонента, от 0% до 40% по массе глицерина, от 0% до 40% по массе сорбита и подкисляющее вещество. Более предпочтительно, пленка по данному изобретению содержит от 35% до 75% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 9% до 11% по массе воды и от 15% до 35% по массе АФИ, от 1,5 до 4% по массе буферизующего компонента, от 10% до 20% по массе глицерина, от 10% до 20% по массе сорбита и подкисляющее вещество.
В альтернативном варианте пленка по данному изобретению состоит из: от 25% до 99% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 0% до 20% по массе воды и от 0,001% до 75% по массе АФИ, от 0,1 до 10% по массе буферизующего компонента, от 0% до 40% по массе глицерина, от 0% до 40% по массе сорбита и подкисляющего вещества. В альтернативном варианте пленка по данному изобретению состоит из: от 35% до 75% по массе альгинатной соли одновалентного катиона или смеси альгинатных солей, содержащей по меньшей мере одну альгинатную соль одновалентного катиона, от 9% до 11% по массе воды и от 15% до 35% по массе АФИ, от 1,5 до 4% по массе буферизующего компонента, от 10% до 20% по массе глицерина, от 10% до 20% по массе сорбита и подкисляющего вещества.
Пленка по изобретению предпочтительно имеет толщину перед высушиванием от 200 до 2000 мкм, более предпочтительно от 300 до 1750 мкм, еще более предпочтительно от 400 до 1500 мкм и наиболее предпочтительно приблизительно 1000 мкм.
2
2
2
2
2
Пленка по изобретению предпочтительно имеет площадь поверхности каждой из двух наибольших сторон от 0,1 до 20 см, более предпочтительно от 0,5 до 15 см, еще более предпочтительно от 1 до 10 см и наиболее предпочтительно от 2 до 6 см. Предпочтительно, площадь поверхности каждой из двух наибольших сторон пленки составляет приблизительно 3 см.
Специалист в области техники, с учетом желаемого времени растворения для заданного применения будет способен выбрать подходящую толщину пленки и площадь поверхности просто путем приготовления пленок различной толщины и площади поверхности и тестирования времени растворения полученных пленок.
Механические свойства пленки по изобретению являются весьма удовлетворительными. В частности, пленка является подвижной (т.е. ее можно сгибать и складывать, не сломав ее) и имеет высокую прочность на разрыв. Важно, что пленка по данному изобретению не является гелем, поскольку цепи альгинатного полимера не имеют поперечных сшивок друг с другом. Пленка по изобретению является биоадгезивной; это означает, что пленка содержит естественный полимерный материал (альгинат), который может действовать как адгезив. Пленка прилипает к влажным поверхностям, таким как слизистая. В частности, пленка прилипает к слизистой ротовой полости, такой как слизистая в области щек, губ, десен, мягкого неба и твердого неба.
Пленка по изобретению может иметь напечатанный текст или напечатанные изображения, например, торговое наименование, товарный знак, указание дозировки или символ.
Введение и применение пленки в лечении
В целом, пленки по данному изобретению вводят пациентам-людям, так чтобы пациент получил терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента (АФИ), предпочтительно суматриптана или его фармацевтически приемлемой соли, содержащихся в ней.
В данном описании термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству АФИ, которое достаточно для снижения или облегчения тяжести, длительности, прогрессирования или возникновения заболевания, подлежащего лечению, предупреждения прогрессирования нарушения, подлежащего лечению, регрессии, предупреждения рецидива, развития, возникновения или прогрессирования симптома, ассоциированного с нарушением, подлежащим лечению, или усилением или улучшением профилактических или терапевтических эффектов другой терапии. Точное количество АФИ, вводимого пациенту, будет зависеть от типа и тяжести заболевания или состояния и характеристик пациента, таких как общее состояние здоровья, возраст, пол, масса тела и переносимость лекарств. Оно также будет зависеть от степени, тяжести и типа нарушения, подлежащего лечению. Специалист в области техники будет способен определить надлежащую дозировку в зависимости от этих и других факторов.
В данном описании термины «лечить», «лечение» и «лечебный» относятся к уменьшению или облегчению прогрессирования, тяжести и/или продолжительности нарушения, лечение которого осуществляют, или облегчению одного или нескольких симптомов (предпочтительно, одного или нескольких явных симптомов) нарушения, лечение которого осуществляют, происходящих в результате введения пациенту пленки по изобретению.
Обычно пленка по изобретению предназначается для применения в лечении пациента, которым является человек. Предпочтительно, пленка по изобретению предназначена для применения в лечении мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва у пациента, которым является человек. Более предпочтительно, указанная пленка предназначена для применения в лечении мигрени с аурой или без у пациента, которым является человек.
Обычно у пациента, которым является человек, подлежащий лечению, могут также наблюдаться признаки тошноты в дополнение к одному или более чем одному из: мигрени с аурой или без, кластерной головной боли и невралгии тройничного нерва. Наблюдающаяся тошнота у пациента, которым является человек, может быть острым приступом тошноты или, в альтернативном варианте, может быть симптомом более хронического состояния, такого как рак любого типа. Таким образом, предпочтительно, чтобы пленка по изобретению предназначалась для применения в лечении мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва у пациента, которым является человек, у которого (а) диагностировали один или более чем один тип рака и/или (б) который дополнительно получает лечение от одного или более чем одного типа рака и/или (в) страдает дисфагией по любой причине.
Примеры рака, который может быть диагностирован у пациента и/или против которого пациент может получать лечение, включают: острый лимфолейкоз (ОЛЛ), острый миелолейкоз (ОМЛ), адренокортикальная карцинома, злокачественное новообразование коры надпочечников, злокачественное новообразование, связанное со СПИДом, лимфома, связанная со СПИДом, злокачественное новообразование анального канала, рак червеобразного отростка, астроцитомы, атипичную тератоидно-рабдоидную опухоль, базальноклеточную карциному, рак желчевыводящих путей, рак мочевого пузыря, рак костей (включая саркому Юинга и остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому), опухоли головного мозга, рак молочной железы, опухоли бронхов, лимфому Беркитта, опухоль, сопровождающуюся карциноидным синдромом, опухоли сердца, рак шейки матки, холангиокарциному, хордому, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронические миелопролиферативные неоплазии, колоректальный рак, краниофарингиому, Т-клеточную лимфому кожи, протоковую карциному In Situ (DCIS), эмбриональные опухоли, рак эндометрия, эпендимому, рак пищевода, эстезионейробластому, экстракраниальную герминогенную опухоль, внегонадную герминогенную опухоль, рак глаза, рак фаллопиевых труб, рак желчного пузыря, опухоли желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся карциноидным синдромом, стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта (GIST), гестационную трофобластическую болезнь, глиомы, волосатоклеточный лейкоз, злокачественные новообразования головы и шеи, лимфому Ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриглазную меланому, саркому Капоши, рак почки, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, рак гортани, лейкоз, рак губ и ротовой полости, рак печени, рак легкого, лимфому, меланому, карциному из клеток Меркеля, злокачественную мезотелиому, синдром множественной эндокринной неоплазии, множественную миелому/плазмоклеточные опухоли, грибовидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелодиспластические/миелопролиферативные неоплазии, хронические миелопролиферативные неоплазии, рак носовой полости и околоносовых пазух, рак носоглотки, нейробластому, неходжкинскую лимфому, немелкоклеточный рак легкого, рак полости рта, рак яичника, рак поджелудочной железы, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (рак островковых клеток поджелудочной железы), папиломатоз, параганглиому, рак околоносовых пазух и носовой полости, рак паращитовидной железы, рак полового члена, рак глотки, феохромоцитому, опузоль гипофиза, плазмоклеточную опухоль/множественную миелому, плевролегочную бластому, первичную лимфому центральной нервной системы (ЦНС), первичный рак брюшины, рак предстательной железы, ретинобластому, рабдомиосаркому, опухоли слюнных желез, саркому, синдром Сезари, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкой кишки, саркому мягких тканей, плоскоклеточную саркому, рак желудка, рак яичка, рак горла, тимому и карциному тимуса, карциному вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки, рак эндометрия и матки, рак влагалища, ангиомы, рак вульвы, макроглобулинемию Вальденстрема и опухоль Вильмса, но не ограничиваются перечисленным.
В альтернативном варианте пациент, подлежащий лечению, может быть пациентом пожилого возраста или ребенком. Обе эти группы пациентов обычно получают больше лекарств, чем средний пациент, могут быть более подвержены состояниям, которые препятствуют эффективному введению пероральных таблеток (например, тошноте) и могут быть не способны к самостоятельному эффективному приему лекарства (например, им может быть трудно принимать правильную дозу с применением назального спрея).
Обычно пленку вводят в полость рта пациента. Пленку предпочтительно размещают на слизистой полости рта в области щек или губ или под языком или на мягком небе. Пациенты обычно размещают пленку самостоятельно.
Пленка является биоадгезивной и после размещения прилипает к поверхности полости рта. После размещения альгинатная пленка начинает растворяться, высвобождая активный фармацевтический ингредиент. После размещения на слизистой полости рта обычно пленка полностью растворяется в течение периода времени от 0,1 до 60 минут или более. Предпочтительно, пленка полностью растворяется в течение периода времени от 0,5 до 30 минут, более предпочтительно, от 1 до 20 минут, еще более предпочтительно, от 3 до 10 минут и наиболее предпочтительно, от 3 до 5 минут после размещения на слизистой полости рта.
Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что при растворении пленки в полости рта активный фармацевтический ингредиент, который параллельно высвобождается, может поступать в кровоток одним или обоими из двух различных путей: (а) путем адсорбции через слизистую полости рта непосредственно в кровоток («пероральный чресслизистый путь») и (б) путем попадания в желудок при проглатывании с последующей адсорбцией через эпителий кишечника в кровоток. Когда АФИ представляет собой суматриптан или его фармацевтически приемлемую соль, обычно может достигаться пик концентрации в плазме от 5 до 50 нг/мл суматриптана, предпочтительно, от 10 до 30 нг/мл суматриптана и, более предпочтительно, от 15 до 25 нг/мл. Предпочтительно, пик концентрации суматриптана в плазме пациента превышает 9,44 нг/мл, что является целевой пороговой концентрацией суматриптана в плазме для облегчения у пациента симптомов мигрени с аурой или без. Данный пик концентрации в плазме может достигаться в течение 180 минут после адгезии пленки к слизистой полости рта, предпочтительно, в течение 120 минут после адгезии и, наиболее предпочтительно, в течение 75 минут или 60 минут после адгезии.
Обычно пациент размещает одну пленку в заданное время, как правило, на слизистой полости рта. Однако в некоторых случаях для достижения корректной дозы может быть желательно одновременно размещать две пленки. Когда АФИ представляет собой суматриптан, рекомендованная доза для взрослых составляет от 10 до 100 мг суматриптана при приступе мигрени, при этом целевой является эффективность, которая соответствует или превышает существующие терапии при оценке по показателю «без боли через два часа» (PF2) [3]. В некоторых случаях для достижения корректной дозы может быть желательно размещать одновременно более двух пленок, например, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти или более.
Таким образом, в данном изобретении также предложен способ лечения заболевания у пациента, которым является человек, где указанный способ включает введение по меньшей мере одной пленки по изобретению в полость рта пациента, которым является человек, возможно, где заболевание, которое подлежит лечению, выбрано из группы, состоящей из мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва, и предпочтительно, где заболевание, подлежащее лечению, представляет собой мигрень с аурой или без.
В данном изобретении также предложено применение пленки по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания у пациента, которым является человек, возможно, где заболевание, которое подлежит лечению, выбрано из группы, состоящей из мигрени с аурой или без, кластерной головной боли или невралгии тройничного нерва, и предпочтительно, где заболевание, подлежащее лечению, представляет собой мигрень с аурой или без.
В данном изобретении также предложен продукт, содержащий одну или более чем одну пленку по изобретению и упаковку. Каждая пленка может быть индивидуально упакована в пакетик-саше или несколько пленок могут быть упакованы вместе в один и тот же пакетик-саше. Возможно, указанный пакетик-саше изготовлен из алюминия с покрытием из ПЭТ. Продукт может дополнительно содержать инструкции для применения пленки. Эти инструкции могут содержать информацию о рекомендованной частоте или времени приема пленки пациентом, о том, как вынимать пленку из пакетика-саше или упаковки, как приклеивать пленку к слизистой оболочке и в каком месте слизистой оболочки полости рта приклеивать пленку.
Любую пленку или пленки по данному изобретению можно также применять в комбинации с одним или более чем одним лекарственным средством или фармацевтической композицией в лечении заболевания или состояния, при которых пленки по данному изобретению и/или другие лекарственные средства или фармацевтические композиции могут найти применение.
Один или более чем один лекарственный препарат или фармацевтическую композицию можно вводить пациенту одним или более чем одним из следующих способов: пероральным, системным (например, чрескожным, интраназальным, чресслизистым или при помощи суппозитория) или парентеральным (например, внутримышечным, внутривенным или подкожным). Композиции одного или более чем одного иного лекарственного средства или фармацевтические композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, мягких лекарственных форм, порошков, композиций с пролонгированным высвобождением, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей, чрескожных пластырей, биоадгезивных пленок или любых других соответствующих композиций. Выбор композиции зависит от различных факторов, таких как способ введения лекарства (например, для перорального введения предпочтительны композиции в форме таблеток, пилюль или капсул) и биодоступность лекарственной субстанции.
Изготовление пленок
Пленки по изобретению можно изготавливать путем получения пленкообразующего раствора путем добавления и смешивания составных компонентов пленки, распределения данного раствора по твердой поверхности и давая раствору высохнуть на поверхности с образованием пленки. Для распределения раствора или композиции по твердой поверхности раствор или композицию можно просто вылить на поверхность и/или равномерно распределить по поверхности, например, с применением опускаемого лезвия или аналогичного оборудования.
Пример способа получения включает стадии:
(a) смешивания АФИ и, возможно, по меньшей мере одного буферизующего компонента в воде;
(b) доведение рН раствора до желаемого уровня путем добавления соответствующей кислоты или основания, обычно разведенного водного раствора кислоты или щелочи, и, предпочтительно, доведение рН раствора до значений от 3,25 до 12,0; более предпочтительно, от 3,5 до 10,0, еще более предпочтительно, от 4,5 до 5,5 и, наиболее предпочтительно, доведение рН раствора приблизительно до 5,0;
(c) возможно, дополнительное добавление воды и/или одного или более чем одного пластификатора и/или одного или более чем одного наполнителя при дальнейшем перемешивании;
(d) добавление альгинатной соли одновалентного катиона при надлежащих условиях для образования вязкой массы; например, путем смешивания в течение приблизительно 30 минут или до получения дисперсии, не содержащей комков;
(e) выливание массы на поверхность, например, пластину, предпочтительно, стеклянную пластину, и распределение массы до желаемой толщины, обычно при помощи аппликатора;
(f) высушивание слоя массы, обычно при температуре от 45 до 70°С, и предпочтительно, от 55 до 60°С, до тех пор, пока остаточное содержание воды в пленке не составит от 0 до 20% по массе, предпочтительно, от 5 до 15% по массе и, более предпочтительно, от 9 до 11% по массе и пока не образуется твердая пленка; и
(g) возможно, разрезание пленки на куски желаемого размера, возможно, последующее помещение этих кусков в пакетики-саше, предпочтительно сделанные из алюминия с покрытием из полиэтилентерефталата (ПЭТ), запаивание пакетиков-саше и, возможно, их последующая маркировка.
В наиболее предпочтительном примере данного способа вязкую массу наливают на поверхность, вначале распределяют до толщины приблизительно 2 мм при помощи аппликатора с выемкой высотой приблизительно 2 мм, а затем распределяют до толщины приблизительно 1 мм приблизительно помощи аппликатора с выемкой высотой приблизительно 1 мм.
Не желая связываться какой-либо конкретной теорией, полагают, что при применении одностадийного процесса формирования покрытия наблюдалась неприемлемо высокая вариация в толщине получаемой в результате пленки. Однако при применении двухстадийного процесса формирования покрытия достигали более низкую вариацию по массе, что приводило к более равномерному распределению слоя массы на поверхности пластины.
Обычно альгинатная(ые) соль(и) добавляют к водному раствору АФИ. В альтернативном варианте в растворе совместно растворяют и АФИ, и альгинатную(ые) соль(и). В альтернативном варианте АФИ можно добавлять к раствору альгината чтобы получить эмульсию или суспензию АФИ в растворе альгината. В альтернативном варианте пленкообразующая композиция по изобретению может содержать как растворенные, так и нерастворенные активные ингредиенты. Например, пленкообразующая композиция может содержать комбинацию активного ингредиента, растворенного в растворе альгината, и активный ингредиент, суспендированный в растворе.
Дополнительный АФИ можно наносить на поверхность пленки до или после высушивания, например, в виде аэрозольного спрея на сухую или влажную пленку. Активный ингредиент можно также наносить на поверхность пленки в виде порошка. Таким образом, можно дополнительно наносить корригент.
Все публикации, заявки на патенты и другие процитированные документы включены во всей полноте путем ссылки. В данном документе все термины в единственном числе также охватывают термины во множественном числе. Используемые термины «содержащий», «содержат» или «содержит» могут быть заменены терминами «состоящий из», «состоят из» или «состоит из», соответственно, или терминами «по существу состоящий из», «по существу состоят из» или «по существу состоит из», соответственно. Любое упоминание численного диапазона или единственного численного значения также включает значения, которые приблизительно равны указанному диапазону или единственному значению. Любое упоминание триптана также охватывает его физиологически приемлемую соль, если не указано иное. В частности, любое упоминание суматриптана также охватывает его физиологически приемлемую соль. Любое упоминание альгината охватывает его любую физиологически приемлемую соль, если не указано иное. Если не указано иное, в основе любого значения в % лежит относительная масса компонента или компонентов, о которых идет речь.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже приведены Примеры, которые иллюстрируют данное изобретение. Однако данные Примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
ПРИМЕР 1. Получение пленок, содержащих суматриптан
2
Состав на серию, содержащий суматриптан в качестве АФИ, для пероральных пленок суматриптана в каждой отдельной дозе приведен в Таблице 1. Приведены расчеты для выхода 1000 доз/серию (величина дозы=3 см).
Пленки получали согласно следующей процедуре:
• Основную часть очищенной воды добавляли в сосуд и растворяли однозамещенный фосфат натрия при перемешивании. Затем при перемешивании добавляли суматриптан.
• Доводили рН раствора до 5,0 путем добавления необходимого количества разбавленной фосфорной кислоты. Суматриптан постепенно растворялся по мере титрования и полностью растворялся при рН 5.
• Объем партии увеличивали до надлежащего общего объема путем добавления оставшейся очищенной воды.
• При перемешивании добавляли глицерин и жидкий сорбит, частично дегидратированный.
• Добавляли альгинат натрия при перемешивании (в пищевом процессоре) приблизительно в течение 30 минут или до получения дисперсии, не содержащей комков, с получением в результате вязкой массы.
• Массу выливали на стеклянную пластину и распределяли до толщины 1 мм при помощи аппликатора.
• Слой массы высушивали в сушильном шкафу с нагреванием приблизительно до 55-60°С до тех пор, пока остаточное содержание воды в пленке не составит от 9 до 11% по массе и пока не образуется твердая пленка.
• Твердую пленку нарезали ножом на куски размером 15×20 мм.
• Полученные пленки помещали по-отдельности в алюминиевые пакетики-саше, запаивали при помощи аппарата для термосварки и маркировали.
После изготовления каждую серию оценивали по следующим критериям:
Ниже приведена оценка серий пленок согласно заданным критериям.
1. Текстура массы
Не содержащие комков, гомогенные (желтоватые) вязкие массы готовили для каждого отдельного состава на серию/протокола. (Вязкость увеличивалась с увеличением содержания суматриптана.)
Суматриптан полностью растворялся в жидкой фазе при доведении рН до 5. Поскольку сам суматриптан обладает буферными свойствами, количество фосфорной кислоты, требовавшееся для доведения рН, корректировали для каждого отдельного состава на серию/протокола, так чтобы не превышать заданный объем серии.
Пузырьки воздуха, которые образовывались при приготовлении масс, удаляли, оставляя массы на ночь (более 15 часов) при комнатной температуре для пассивной деаэрации перед формированием покрытия, во избежание получения негомогенных пленок, содержащих пузырьки воздуха.
3. Внешний вид пленки
Все полученные пленки были полупрозрачными, гладкими, имели плоскую поверхность и гибкость после высушивания до содержания воды 9-11%. Пленки с содержанием 2 мг были от бесцветных до слегка желтых. Интенсивность окраски пленок незначительно увеличивалась с увеличением содержания суматриптана, однако все пленки оставались полупрозрачными и гомогенными.
Пленки имели гладкую и плоскую поверхность. Все они были складываемыми, гибкими и удобными в обращении.
Электронные фотографии пленок показывают, что полученные пленки были гомогенными. Пленки с содержанием 20 мг были гомогенными, но содержали мелкие крапинки, которые, по всей видимости, представляли собой кристаллы суматриптана. Температурный анализ пленки, содержащей 20 мг сумариптана при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) позволил предположить наличие суматриптана в кристаллической форме в пленке с содержанием 20 мг, о чем свидетельствует небольшой пик при 170°С (см. Фиг. 1).
4. Однородность массы доз
Предварительные оценки гомогенности доз позволили предположить, что у пленок, сформированных в одну стадию при помощи аппликатора ZUA (Zehntner GmbH, Швейцария) наблюдалась неприемлемо высокая вариабельность. Полагают, что это было связано с непостоянной подачей массы в ходе стадии формирования покрытия. Меньшая вариация массы доз достигалась при использовании двухстадийной процедуры формирования покрытия:
• Стадия 1: формирование покрытия с применением аппликатора ZUA с выемкой высотой 2,0 мм.
• Стадия 2: распределение слоя массы 2,0 мм путем формирования покрытия с помощью аппликатора ZUA с выемкой высотой 1,0 мм.
Данный способ позволяет добиться равномерного распределения слоя массы и может быть обязательным для более непрерывной подачи массы во время второй стадии формирования покрытия. Данные по гомогенности (т.е. мг суматриптана/мг пленки) для пленок, полученных с использованием двухстадийной процедуры, демонстрируют очень хорошую стабильность показателей как внутри серии, так и от серии к серии, для каждой отдельной дозы.
5. Содержание суматриптана
Между добавленным количеством суматриптана/партию и достигаемым количеством суматриптана/дозу обнаружили линейную корреляцию. Это проиллюстрировано на Фиг. 2. Результаты основаны на данных, полученных на первоначальных партиях для каждого отдельного состава серии/протокола.
Количество суматриптана, требуемое для каждой отдельной дозы (2, 3, 5, 6, 10 и 20 мг), доводили до достижения в получаемых пленках целевой дозы. Для проверки воспроизводительности в разное время получали три партии для каждого отдельного состава серии/протокола. Результаты исследования воспроизводимости для каждой дозы приведены в Таблицах ниже. (RSD% - относительное стандартное отклонение, выраженное в процентах, или коэффициент вариации).
ПРИМЕР 2. Сравнение альгинатных пленок, содержащих суматриптан, и назального спрея, содержащего суматриптан, в исследовании на человеке
Введение лидирующего на рынке назального спрея суматриптана (имигран, 20 мг, GlaxoSmithKline) или пероральных пленок по данному изобретению, содержащих суматриптан (2×18,5 мг, которые изготавливали, используя процедуру, аналогичную той, которая описана в Примере 1 выше) 12 здоровым добровольцам в исследовании с перекрестным дизайном с последующим периодическим взятием крови и определением концентрации суматриптана в плазме показало присутствие суматриптана в плазме всех субъектов. Пленки с содержанием 18,5 мг, используемые в исследовании, имели желаемые физические характеристики и были гомогенными, признаки образования кристаллов суматриптана отсутствовали. Общая масса каждой пленки с содержанием суматриптана 18,5 мг составляла 64 мг. Таким образом, каждая из указанных пленок содержала 28,9% суматриптана по массе в виде АФИ.
Кривые абсорбции суматриптана после введения либо назального спрея, либо пероральных пленок, показаны на Фиг. 3 и 4, соответственно. На Фиг. 3 показаны отдельные графики плазменной концентрации для пациентов, получавших назальный спрей (20 мг), на графиках также показан целевой терапевтический диапазон, соответствующий достижению концентрации суматриптана в плазме 10 нг/мл в течение 60 минут. Результаты на Фиг. 3 показывают, что у 6 из 12 субъектов, которых лечили с применением назального спрея, достигались уровни в плазме, находящиеся в рамках целевого терапевтического диапазона. На Фиг. 4 показаны отдельные графики плазменной концентрации для пациентов, получавших пероральные пленки (2×18,5 мг), на графиках также показан целевой терапевтический диапазон концентрации, соответствующий достижению концентрации суматриптана в плазме 10 нг/мл в течение 60 минут. Результаты на Фиг. 4 показывают, что у 11 из 12 субъектов, которых лечили с применением пленок, достигались уровни в плазме, находящиеся в рамках целевого терапевтического диапазона.
Таким образом, данные результаты показывают, что лечение с применением пленок по данному изобретению приводит к достижению целевой концентрации суматриптана в плазме в течение 60 минут у существенно большего числа пациентов, чем лечение с лидирующим на рынке в настоящее время назальным спреем. Достижение концентрации суматриптана в плазме выше 10 нг/мл в течение 60 минут лечения убедительно подтверждено и обеспечивает клинический результат, заключающийся в эффективном устранении мигрени.
Кроме того, в интервале времени от 30 до 60 минут после введения коэффициент вариации уровней суматриптана в плазме пациентов, которые получали пленки, содержащие суматриптан, был приблизительно на 3-5% ниже коэффициента вариации уровней суматриптана в плазме пациентов, которых лечили назальным спреем, содержащим суматриптан.
Оценка побочных эффектов двух вариантов лечения свидетельствовала об отсутствии различий между пациентами, которых лечили пленками, содержащими суматриптан, и тех, которых лечили назальным спреем, содержащим суматриптан.
Результаты также свидетельствуют о том, что применение альгината в качестве пленкообразующего вещества позволяет загружать терапевтически эффективное количество суматриптана (в качестве АФИ) в гомогенную пленку для перорального приема без ухудшения физических свойств пленки.
Список литературы
[1] Imigran, G. Imigran Tablets, Injection and Nasal Spray. SmPC, 2007, 24.
[2] Dechant, KL; Clissold, SP. Sumatriptan. A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Efficacy in the Acute Treatment of Migraine and Cluster Headaches. Drugs, 1992, 43(5), 776-798.
[3] Derry, CJ; Derry, S; Moore, RA. Sumatriptan (all routes of administration) for acute migraine attacks in adults - overview of Cochrane reviews. The Cochrane Library, 2014, 5.
[4] https://migraine.com (accessed 11 September 2016).
[5] Maas, HJ; Danhof, M; Delia Pasqua, O. A model-based approach to treatment comparison in acute migraine. Br J Clin Pharm 2007 62(5):591-600.
[6] Ferrari, A; Pinetti, D; Bertolini, A; Coccia, C; Sternieri, E. Interindividual variability of Sumatriptan pharmacokinetics and of clinical response in migraine patients. 2008 Eur J Clin Pharmacol 64:489-495.