Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на электрокардиограмме: особенности современного подхода к тактике ведения: акцент на тикагрелор

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST на электрокардиограмме: особенности современного подхода к тактике ведения: акцент на тикагрелор

Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин

При остром коронарном синдроме (ОКС) максимально ранняя стратификация больных по степени риска тяжелых осложнений - первоочередной шаг, который влияет на заболеваемость и смертность в госпитальном и отдаленном периодах. Доказана несомненная польза активных инвазивных исследований и вмешательств (стентирование, шунтирование коронарных артерий) у больных с исходно высоким риском осложнений. Однако в реальной клинической практике большинство больных с ОКС получают консервативное лечение независимо от исходного риска осложнений. Важнейшим компонентом любых схем лечения всех форм ОКС является двойная антитромбоцитарная терапия. Ацетилсалициловая кислота остается "краеугольным камнем" двойной антитромбоцитарной терапии в остром периоде заболевания и после выписки из стационара. Вторым обязательным компонентом антитромбоцитарной терапии стал тикагрелор, доказавший в рандомизированных и в ретроспективных исследованиях свое превосходство над клопидогрелом. Рассмотрены некоторые аспекты стратификации больных по степени риска и доказательная база применения тикагрелора при ОКС без повышения сегмента БТ на электрокардиограмме.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, тикагрелор, клопидогрел, стратификация по риску осложнений, неинвазивное лечение, инвазивное лечение, двойная антитромбоцитарная терапия.

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из главных причин смерти в современном обществе. Острый коронарный синдром (ОКС) - одна из угрожающих жизни форм ИБС. Смертность при ОКС зависит от многих причин: объема поражения миокарда, соматического статуса пациента, качества медицинской помощи и др. Различают ОКС без подъема сегмента БТ (ОКСБПБТ) на электрокардиограмме (ЭКГ) и ОКС с подъемом сегмента БТ (ОКСПБТ) на ЭКГ. Данные медицинских регистров свидетельствуют о том, что ОКСБПБТ встречается в среднем в 3 раза чаще, чем ОКСПБТ [1, 2]. По данным Первого московского регистра, среди больных, госпитализированных в московские стационары с диагнозом ОКС в ноябре 2012 г., диагноз ОКСБПБТ был поставлен в 72,1% случаев, тогда как диагноз ОКСПБТ - в 27,9% [3]. Известно, что госпитальная летальность выше среди больных с ОКСПБТ, однако через 6 мес после дебюта ОКС смертность от обеих форм ОКС становится одинаковой, поскольку большая часть фатальных осложнений у больных с ОКСБПБТ развивается не в стационаре, а позднее, после выписки [2, 4]. В связи с изложенным для таких пациентов очень важной является не только правильная тактика лечения в остром периоде, но и стойкая приверженность врачебным рекомендациям после выписки, в амбулаторных условиях.

Отдел ангиологии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "РКНПК" МЗ РФ, Москва.

Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела. Евгений Владимирович Сорокин - канд. мед. наук, ст. науч. сотр.

Стратификация по степени риска при ОКСБПST

В остром периоде заболевания пациенты с ОКСБПБТ представляют неоднородную группу, в которую входят лица как с высоким, так и с низким исходным риском сердечно-сосудистых осложнений. Правильная стратификация больных по степени риска в ранние сроки заболевания во многом определяет тактику лечения и, соответственно, прогноз жизни.

Вероятность фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений при ОКСБПБТ оценивается по общепринятым факторам риска и с помощью специальных шкал, в частности шкалы GRACE (по названию регистра: The Global Registry of Acute Coronary Events) [5, 6]. Эта шкала включает признаки, которые врач оценивает при первичном контакте с больным, но требует расчета с помощью компьютерной программы (расчет может быть выполнен на мобильных компьютерных устройствах с помощью специальных приложений или онлайн по адресу: http://www. gracescore.org/WebSite/WebVersion.aspx). Шкала полезна для оценки риска госпитальной летальности от ОКС и смертности в отдаленном периоде (табл. 1).

Шкала GRACE демонстрирует значимые различия в показателях летальности для больных с разным риском осложнений. У пациентов с исходно низким риском осложнений прогноз такой же, как при хронических формах ИБС (риск смерти <1% в госпитальном периоде и <3% в течение 6 мес после выписки). Однако у больных с исходно высоким риском осложнений вероятность фатального исхода в эти же сроки гораздо более высокая (>3 и >8% соответствен-

Таблица 1. Оценка риска по шкале GRACE

Риск Индекс GRACE Госпитальная летальность, % Риск Индекс GRACE Смертность в течение 6 мес после выписки, %

Низкий <108 <1 Низкий <88 <3

Средний 109-140 1-3 Средний 89-118 3-8

Высокий >140 >3 Высокий >118 >8

но). Показатели, полученные в российском здравоохранении, вполне согласуются с этими данными. По результатам Первого московского регистра госпитальная летальность среди всех пациентов с ОКСБПБТ была сравнительно невысокой - 1,2%. Однако в течение того же времени летальность среди больных с исходно высоким риском осложнений была почти в 6 раз выше - 6,5% [3].

Именно ранняя стратификация больных по риску фатальных осложнений позволяет максимально быстро и правильно персонифицировать тактику лечения. У пациентов с ОКСБПБТ со средним и высоким риском фатальных и нефатальных осложнений современные врачебные рекомендации предписывают осуществлять активную тактику с инвазивными исследованиями и вмешательствами. Таким больным в неотложном или срочном порядке проводят ко-ронароангиографию (КАГ) для принятия решения о способе реваскуляризации миокарда. При технической возможности реваскуляризацию таким пациентам проводят в ранние сроки заболевания (ангиопластику со стентированием или коронарное шунтирование). У пациентов с ОКСБПБТ с низким риском осложнений в ранние сроки госпитализации следует предпочесть медикаментозное (консервативное) лечение (табл. 2). Таким пациентам КАГ проводят лишь после выявления ишемии миокарда при нагрузочной пробе на фоне медикаментозного лечения.

С 2014 г. количество баллов >140 по шкале GRACE считается одним из главных критериев высокого риска осложнений в раннем периоде всех случаев ОКС (согласно новой редакции рекомендаций Европейского общества кардиологов и Европейского общества кардиоторакальных хирургов) [7, 8]. Однако, несмотря на имеющиеся детальные стратегии лечения в зависимости от исходной тяжести состояния больного, в реальной клинической практике они выполняются не всегда. Результаты российских регистров 2010 и 2013 г. свидетельствуют о частой недооценке исходного риска осложнений у больных с ОКСБПБТ на догоспитальном этапе [3, 9]. Многие пациенты с ОКСБПБТ лишены возможности проведения реваскуляризации миокарда в остром периоде заболевания.

В силу как объективных, так и субъективных причин у большинства российских больных с ОКСБПБТ проводится консервативное лечение независимо от исходного риска осложнений. Среди лекарственных средств, обязательных к применению в подобных случаях, одно из главных мест занимают препараты с антитромбоцитарными свойствами. В рамках настоящей статьи рассмотрены "новые" анти-

тромбоцитарные препараты, относящиеся к блокаторам рецепторов P2Y12.

Принципы антитромбоцитарной терапии при ОКСБПST

Антитромбоцитарная терапия, подавляя агрегацию тромбоцитов, влияет на артериальный тромбоз - ключевой патогенетический механизм развития ОКС. Комбинированная, или двойная антитромбоцитарная терапия препаратами с различными механизмами действия достоверно снижает риск острых и повторных атеротромботических осложнений при ОКС. Двойную антитромбоцитарную терапию назначают всем больным с ОКСБПБТ независимо от выбранной стратегии лечения (консервативная или ин-вазивная) и продолжают как минимум 12 мес в отсутствие прямых противопоказаний (например, высокого риска кровотечений) [1]. Согласно современным представлениям, в отдельных случаях врач может рекомендовать продолжение такой терапии и далее, но только если ожидаемая профилактическая польза превышает потенциальный риск кровотечений [8].

Долгое время двойная антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой (АСК) и клопидогрелом была безальтернативной основой лечения всех форм ОКС. Однако, несмотря на существенную пользу назначения этой комбинации, в ряде случаев ее применение ограничено. Это стимулировало разработку новых антитромбоцитар-ных препаратов из группы блокаторов рецепторов P2Y12. Результаты исследований эффективности и безопасности этих лекарственных средств во многом изменили традиционную схему двойной антитромбоцитарной терапии при всех формах ОКС.

Таблица 2. Критерии высокого риска сердечно-сосудистых осложнений при ОКС

Первичные

• Повышение уровня тропонина крови

• Изменение сегмента БТ в динамике

Вторичные

• Сахарный диабет

• Почечная недостаточность

• Снижение функции левого желудочка

• Ранняя постинфарктная стенокардия

• Недавнее ЧКВ

• Недавнее АКШ

• Средний или высокий риск по индексу GRACE_

Обозначения: АКШ - аортокоронарное шунтирование; ФВЛЖ -фракция выброса левого желудочка; ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство.

с

В современных клинических рекомендациях по лечению ОКС вторым компонентом двойной антитромбоцитарной терапии (после АСК) считаются блокаторы рецепторов P2Y12 тикагрелор и прасугрел. Клопидогрел стал "препаратом резерва", его рекомендуется назначать только тем пациентам с ОКС, которые по разным причинам не могут принимать тикагрелор или прасугрел [8]. Прасугрел в Российской Федерации не применяется.

Тикагрелор является первым представителем химического класса циклопентилтриазолопиримидинов. Это активный ингибитор рецепторов P2Y12 обратимого действия, не требующий биотрансформации в активную форму, не нуждающийся в кофакторах [10]. Период полувыведения тикагрелора составляет примерно 12 ч, поэтому его назначают 2 раза в сутки.

В сравнении с клопидогрелом антитромбоцитарное действие тикагрелора начинается быстрее и является более выраженным. После отмены тикагрелора функции тромбоцитов восстанавливаются быстрее, чем после отмены клопидогрела, поскольку тикагрелор действует обратимо.

Результаты исследования PLATO: преимущества тикагрелора

В исследовании PLATO у пациентов с ОКС комбинация тикагрелора с АСК существенно в большей степени снизила сердечно-сосудистую смертность и риск нефатальных атеротромботических осложнений, чем комбинация клопидогрела с АСК [10, 11]. В это исследование было включено 18 624 больных, получавших "базовую" антитромбоцитар-ную терапию АСК в дозе 75-100 мг/сут (в отдельных случаях дозы варьировали от 160 до 500 мг/сут). После рандомизации на две группы к терапии АСК добавили клопи-догрел (в нагрузочной дозе от 300-600 мг с последующим переводом на прием 75 мг/сут) либо тикагрелор (в нагрузочной дозе 180 мг с последующим переводом на прием 90 мг 2 раза в сутки). Нагрузочная доза АСК для больных, не принимавших этот препарат ранее, составляла 325 мг однократно. Такую же дозу (325 мг/сут) можно было назначать в течение 6 мес пациентам, перенесшим стентирова-ние коронарной артерии. Продолжительность проспективного наблюдения составила 6-12 мес.

В исследование включали больных с ОКСПБТ и ОКСБПБТ, поступивших в стационар в течение 24 ч от появления первых симптомов заболевания. Больные с ОКСБПБТ для включения в исследование должны были иметь как минимум 2 дополнительных диагностических критерия:

• ишемические изменения сегмента ST на ЭКГ;

• положительный биохимический тест некроза миокарда или один из следующих сопутствующих факторов риска: 1) возраст >60 лет; 2) указания на перенесенный инфаркт миокарда или на операцию коронарного шунтирования; 3) доказанный атеросклероз коронарных артерий со стенозированием не менее 2 коронарных артерий,

не менее чем на 50%; 4) указания на перенесенный ише-мический инсульт или на транзиторную ишемическую атаку; 5) стенозирующий атеросклероз сонных артерий более чем на 50% просвета или перенесенная ранее ре-васкуляризация сонных артерий; 6) сахарный диабет; 7) облитерирующий атеросклероз сосудов ног; 8) хроническая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин).

Всего среди включенных в исследование больных диагноз ОКСБПЭТ был поставлен более чем в половине случаев (59%).

При анализе данных общей выборки было установлено, что за 12 мес лечения тикагрелор оказался лучше, чем клопидогрел, по главному критерию эффективности (суммарный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), развития нефатального инфаркта миокарда или инсульта) - 9,8 vs 11,7% (р < 0,001). По результатам анализа вторичных критериев эффективности было выявлено, что среди принимавших тикагрелор достоверно реже случался инфаркт миокарда (5,8 vs 6,9%; р = 0,005) и реже наступала смерть от сердечно-сосудистых осложнений, чем среди принимавших клопидогрел (4,0 vs 5,1%; р = 0,0001). Важной особенностью этого исследования стало доказательство снижения общей смертности в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (4,5 vs 5,9%; р < 0,001). Частота больших кровотечений в обеих группах была одинаковой (11,6 и 11,2% соответственно), а частота кровотечений, не связанных с операцией коронарного шунтирования, оказалась достоверно более высокой на фоне терапии тикагрелором (4,5 vs 3,8%; р = 0,03). Суммарный риск больших и малых кровотечений также был выше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогрела (16,1 vs 14,6%; р = 0,03) [12].

Эффективность и безопасность тикагрелора

Отдельно в исследовании PLATO были проанализированы данные больных с диагнозом ОКСБПЭТ [13]. Для этого были отобраны данные 11 081 пациента. Средний возраст больных в этой выборке составил 64 года, 1/4 больных ранее перенесли инфаркт миокарда, почти у 1/3 больных был сопутствующий сахарный диабет, положительный тест на тропонин зарегистрирован в 81% случаев. Диагностическую КАГ по показаниям провели у 73% пациентов, чрес-кожное коронарное вмешательство - у 47%.

Результаты, полученные в общей выборке, были воспроизводимы среди больных с ОКСБПЭТ (табл. 3). Ти-кагрелор более существенно, чем клопидогрел, снизил суммарный риск осложнений (смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда или инсульт). Достоверными были различия по частоте развития инфаркта миокарда (6,6% в группе тикагрелора против 7,7% в группе клопидогрела; р = 0,04) и по риску смерти от сердечно-сосудистых осложнений (3,7 против 4,9% соответственно; р = 0,007). В группе тикагрелора отмечалось достоверное снижение общей

Таблица 3. Эффективность и безопасность тикагрелора у больных с ОКСБПБТ в исследовании PLATO

Показатель Тикагрелор, % (абс.) (n = 5581) Клопидогрел, % (абс.) (n = 5499) ОР (95% ДИ) Р

ССС/ИМ/ИИ 10,0 (533) 12,3 (630) 0,83 (0,74-0,93) 0,001

ССС 3,7 (194) 4,9 (247) 0,77 (0,64-0,93) 0,007

Все случаи смерти 4,3 (224) 5,8 (290) 0,76 (0,64-0,90) 0,002

Инфаркт миокарда (кроме безболевого) 6,6 (345) 7,7 (392) 0,86 (0,74-0,99) 0,040

Большие кровотечения: 13,4 (660) 12,6 (618) 1,07 (0,95-1,19) 0,260

- связанные с АКШ; 9,0 (449) 9,3 (463) 0,96 (0,84-1,10) 0,560

- не связанные с АКШ 4,8 (225) 3,8 (176) 1,28 (1,05-1,56) 0,014

Опасные или фатальные кровотечения 6,6 (331) 6,5 (315) 1,05 (0,90-1,22) 0,560

Обозначения: АКШ - аортокоронарное шунтирование; ДИ - доверительный интервал; ИИ - ишемический инсульт; ИМ - инфаркт миокарда; ОР - относительный риск; ССС - сердечно-сосудистая смертность.

смертности по сравнению с группой клопидогрела (4,3 vs 5,8%; р = 0,002). По безопасности лечения тикагрелор не отличался от клопидогрела: не было выявлено различий по риску больших, фатальных и угрожающих кровотечений между двумя группами. На фоне терапии тикагрелором более высокой оказалась частота внеоперационных кровотечений (не связанных с коронарным шунтированием) -4,8 vs 3,8% (р = 0,014).

Эффективность и безопасность тикагрелора

при консервативном лечении

В исследовании PLATO были отдельно проанализированы две стратегии лечения ОКС - инвазивная и консервативная. Отдельная ветвь исследования PLATO, в которой сравнивали эффективность тикагрелора и клопидогрела у больных с ОКС с планируемой консервативной тактикой ведения, включала 5216 больных [14]. Из них у 91,6% был диагноз ОКСБПЭТ и у 8,4% - диагноз OKCnST. Суммарный риск нефатального инфаркта миокарда и инсульта и смерти от ССЗ в группе тикагрелора оказался ниже, чем в группе клопидогрела (12,0 и 14,3% соответственно; р = 0,04). Безопасность лечения (риск больших кровотечений) в этих группах была одинаковой.

Следует учитывать, что, несмотря на первично выбранную консервативную стратегию лечения, почти половине больных этой группы всё же провели по жизненным показаниям КАГ, а в 29% случаев выполнили также чрескожное коронарное вмешательство, причем в 20% случаев - в госпитальном периоде. Тем не менее идентичность результатов подгруппы консервативного лечения с подобными показателями всей выборки позволила авторам сделать вывод о воспроизводимости результатов и, следовательно, о предпочтительности назначения тикагрелора больным с ОКС, получающим консервативное лечение [15].

Заключение

В большинстве случаев ОКС не сопровождается повышением сегмента ST на ЭКГ Учитывая разную степень риска тяжелых и фатальных сердечно-сосудистых осложнений у таких больных, тактику их лечения (инвазивная или

консервативная) необходимо выбирать на самых ранних сроках заболевания. Однако в силу различных причин многие из этих больных получают преимущественно консервативную терапию. Всем больным с диагнозом ОКСБПБТ независимо от выбранной тактики лечения обязательно назначают двойную антитромбоцитарную терапию и продолжают ее не менее 12 мес. В отдельных случаях такая терапия может быть продолжена по решению и под контролем врача. Первым обязательным компонентом антитромбоцитарной терапии является АСК. В качестве второго компонента необходимо использовать современный блокатор тромбоцитарных рецепторов P2Y12 тикагрелор, польза которого убедительно доказана в рандомизированных исследованиях. Только при невозможности назначения тикагрелора его можно заменить на клопидогрел. У всех пациентов, получающих двойную антитромбоцитар-ную терапию, необходимо активно выявлять и по возможности устранять потенциальные источники кровотечений.

Описок литературы

1. Yeh R.W., Sidney S., Chandra M. et al. Population trends in the incidence and outcomes of acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 2010. V. 362. P. 2155-2165.

2. Болезни сердца и сосудов: Руководство Европейского общества кардиологов / Под ред. А.Дж. Кэмма, Т.Ф. Люшера, П.В. Серриуса. Пер. с англ. под ред. Е.В. Шляхто. М.: Гэотар-Медиа, 2011.

3. Эрлих А.Д., Мацкеплишвили С.Т., Грацианский Н.А. и др. Первый московский регистр острого коронарного синдрома: характеристика больных, лечение и исходы за время пребывания в стационаре // Кардиология. 2013. № 12. С. 4-13.

4. Mandelzweig L., Battler A., Boyko V. et al.; Euro Heart Survey Investigators. ТЬю second Euro Heart Survey on acute coronary syndromes: characteristics, treatment, and outcome of patients with ACS in Europe and the Mediterranean Basin in 2004 // Eur. Heart J. 2006. V. 27. P. 2285-2293.

5. Alnasser S.M.A., Huang W., Gore J.M. et al.; GRACE Investigators. Late consequences of acute coronary syndromes: Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) follow-up // Am. J. Med. 2015. V. 128. P. 766-775.

6. Fox K.A., Dabbous O.H., Goldberg R.J. et al. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE) // BMJ. 2006. V. 333. P. 1091.

с

7. Рекомендации ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда 2014 // Рос. кардиол. журн. 2015. № 2(118). С. 5-81.

8. Roffi M., Patrono C., Collet J.-P. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2016. V. 37. P. 267-315.

9. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. и участники регистра РЕКОРД. Регистр РЕКОРД. Лечение больных с острыми коронарными синдромами в стационарах, имеющих и не имеющих возможности выполнения коронарных процедур // Кардиология. 2010. № 7. С. 8-14.

10. James S., Akerblom A., Cannon C.P et al. Comparison of tica-grelor, the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial // Am. Heart J. 2009. V. 157. P. 599-605.

11. Cannon C., Harrington R., James S. et al.; PLATelet inhibition and patient Outcomes Investigators. Comparison of ticagrelor

with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study // Lancet. 2010. V. 375. P. 283-293.

12. Husted S., James S., Becker R.C. et al.; PLATO study group. Ticagrelor versus clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndromes a substudy from the prospective randomized PLATelet inhibition and patient outcomes (PLATO) trial // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2012. V. 5. P. 680-688.

13. Lindholm D., Varenhorst C., Cannon C. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with non-st-elevation acute coronary syndrome: results from the PLATO trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. V. 61. № 10. Suppl.

14. James S., Roe M.T., Cannon C.P. et al.; PLATO Study Group. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial // BMJ. 2011. V. 342. P. d3527.

15. Голухова Е.З., Рябинина М.Н. Современные аспекты анти-агрегантной терапии // Креативная кардиология. 2013. № 1. С. 46-58. á