СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ АНТРАЦИКЛИНОВОЙ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
METHOD FOR PREVENTING ANTHRACYCLINE CARDIOTOXICITY IN PATIENTS WITH BREAST CANCER

Изобретение относится к области медицины, а именно кардиологии, может быть использовано с целью профилактики кардиотоксического действия препаратов антрациклинового ряда при химиотерапии у больных раком молочной железы.
Рак молочной железы является самым распространенным онкологическим заболеванием у женщин, занимая в структуре заболеваемости 16% [1].
Химиотерапевтическое лечение, наряду с хирургическим и лучевой терапией, является одним из компонентов, позволяющих значительно снизить смертность больных раком молочной железы. Препараты антрациклинового ряда (доксорубицин, эпирубицин) являются одними из наиболее эффективных для лечения рака молочной железы и входят в большинство стандартных схем химиотерапевтического лечения этого заболевания [2].
Однако их активное клиническое применение ограничено кумулятивным и дозозависимым кардиотоксическим действием, которое может привести как к бессимптомной систолической дисфункции, так и к развернутой хронической сердечной недостаточностью (ХСН), сопровождающейся значительным снижением качества жизни и крайне неблагоприятным прогнозом [3, 4]. Новые химиотерапевтические препараты для лечения рака молочной железы также неблагоприятно воздействуют на сердечно-сосудистую систему [5]. К ним относят таксаны, алкилирующие агенты, антиметаболиты, а также некоторые новые препараты таргетной терапии, такие как трастузамаб, бевацизумаб и ингибитор тирозинкиназы - сунитиниб [5-8]. Лучевая терапия рака молочной железы также может приводить к патологии сердца, однако, связанные с ней изменения, выявляются, как правило, спустя годы после воздействия [5]. В связи с увеличением числа больных раком молочной железы, а также увеличением выживаемости больных, воздействие противоракового лечения на сердечнососудистую систему становится все более важным.
К факторам риска развития кардиотоксического действия химиотерапевтического лечения относят режим химиотерапии, а также возраст, ожирение, гиподинамию, наличие сердечно-сосудистых заболеваний [5].
Механизм токсического действия антрациклинов отличается от их терапевтического механизма и обусловлен множественным воздействием на кардиомиоциты, включая апоптоз, изменения в гомеостазе железа, дисрегуляцию кальциевого гомеостаза, и митохондриальную дисфункцию [9]. Еще одним механизмом повреждения сердца антрациклинами является активация перекисного окисления липидов [10]. На изолированных моделях кардиомиоцитов достаточно давно было показано, что доксорубицин снижает концентрации внутриклеточной аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и фосфокреатина (ФК) более чем на 50% в течение 24 ч [11] и на 20% при введении эффективной дозы, соответствующей 70-минутной инфузии [12]. Аналогичные результаты были получены in vivo по данным магнитно-резонансной спектроскопии [13]. Уменьшение уровня ФК и соотношения ФК/АТФ наблюдается в течение нескольких дней после введения однократной высокой дозы доксорубицина, а также после нескольких введений более низких доз. Важно отметить, что долгосрочные последствия накопленных более низких доз доксорубицина были и более выраженными, чем острые эффекты эквивалентной разовой дозы. Любопытно, что, по данным магнитно-резонансной спектроскопии, уменьшение соотношения ФК/АТФ сохраняется у пациентов даже через 4 года после окончания химиотерапевтического лечения [14]. Более 90% АТФ, использующейся кардиомиоцитами, вырабатывается в процессе митохондриального дыхания. Уже на ранних стадиях доксорубициновой кардиотоксичности развиваются характерные патологические изменения митохондрий. Длительное воздействие доксорубицина на изолированные миокардиальные митохондрий приводит к быстрому нарушению окислительных митохондриальных процессов [15]. Для изучения воздействия доксорубицина на метаболизм кислорода в миокарде у пациентов использовалась позитронно-эмиссионная томография [16].
Другими мишенями доксорубицина, которые потенциально могут нарушать окислительную выработку АТФ, являются белково-липидные комплексы, вовлеченные в передачу АТФ и ФК из митохондрий в цитозоль. Есть несколько исследований, которые позволяют предположить, что доксорубицин способствует ухудшению функции этих комплексов. Доксорубицин поражает аденинсодержащий переносчик 1, изоформу, которая преимущественно содержится в сердце, и переносчик неорганического фосфата, гомолога аденинсодержащего переносчика [17], а также препятствует нормальной функции митохондриальной креатинкиназы.
Следует добавить, что доксорубицин, помимо запуска функциональных изменений, регулирует участие ряда митохондриальных энзимов в дыхании и окислительном фосфорилировании.
Сердце способно утилизировать разные субстраты для обеспечения своих высоких энергетических потребностей. В нормальных условиях предпочтительным субстратом являются жирные кислоты (ЖК), обеспечивающие выработку от 60 до 80% всей АТФ в миокарде. Однако при окислении ЖК для выработки определенного количества АТФ требуется примерно на 10% больше кислорода, чем при окислении глюкозы [18].
При использовании клеточных культур в опытах на животных было установлено, что доксорубицин оказывает негативное влияние на метаболизм ЖК в сердце [19]. При лечении доксорубицином происходит увеличение уровня ЖК в сыворотке [20]. Доксорубицин препятствует окислению пальмитата, ЖК длинной цепи. В качестве возможного механизма было предложено повреждение карнитинпальмитоилтрансферазы-1 и/или истощение запасов L-карнитина. При сердечно-сосудистых заболеваниях, по крайней мере на их ранних стадиях, ослабление перекисного окисления липидов сопровождается усилением утилизации глюкозы в качестве компенсаторного механизма. При лечении доксорубицином ситуация складывается по-другому. Кардиомиопатия, индуцированная доксорубицином, связана с понижением утилизации каждого из субстратов, как ЖК, так и глюкозы [21].
2
2
Индуцированное доксорубицином нарушение систолической функции левого желудочка связано с ранними изменениями симпатико-парасимпатического баланса в сторону преобладания симпатического тонуса. Эпирубицин обладает меньшей кардиотоксичностью при расчете по дозе, в сравнении с доксорубицином, что позволяет использовать более высокие кумулятивные дозы препарата до достижения порога кардиотоксичности (900 мг/м в сравнении с 450 мг/м для доксорубицина). Однако чтобы получить сопоставимый с доксорубицином терапевтический эффект, эпирубицин должен применяться в более высоких дозах (на 25-50%). В соответствии с проведенным метанализом клинических исследований разницы между этими двумя препаратами в риске развития ХСН не получено [22].
В России для определения кардиотоксического действия химиопрепаратов традиционно используется ЭКГ, не обладающая достаточной чувствительностью для ранней диагностики повреждения сердца. В рекомендациях европейского общества онкологов 2009 г. [23] для мониторинга состояния пациентов в дополнение к ЭКГ предлагается активно использовать эхокардиографию с исходным определением систолической и диастолической функции для всех пациентов перед проведением антрациклиновой химиотерапии с факторами риска ССЗ (курение, дислипидемия, ожирение), или старше 60 лет, или сердечно-сосудистыми заболеваниями (AT, СД, ИБС и т.д.), или предшествующим облучением зоны средостения; для всех пациентов перед терапией моноклональными антителами (трастузумаб).
2
2
Повторное проведение эхокардиографии показано после выполнения ½ общей дозы доксорубицина или по достижению общей дозы доксорубицина 300 мг/м (у лиц старше 60 лет при дозе 240 мг/м). Также рекомендуется контрольное ЭхоКГ обследование через 3, 6 и 12 месяцев после окончания терапии антрациклинами. Периодическое ЭхоКГ обследование (каждые 3 месяца) рекомендовано больным на терапии моноклональными антителами.
Наибольшее внимание в рекомендациях при эхокардиографическом мониторинге уделяется фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Снижение ФВ ЛЖ более 20% от исходного уровня или любое снижение менее 50% требует пересмотра терапии, назначения сердечно-сосудистых препаратов и активного наблюдения. Следует отметить, что в некоторых клинических исследованиях с моноклональными антителами использовалось более строгое определение кардиотоксичности [24]: снижение ФВ ЛЖ более чем на 5% до уровня менее 55% в сочетании с симптомами ХСН или снижение более чем на 10% до уровня менее 55%.
Однако в силу патофизиологического механизма кардиотоксического действия доксорубицина снижение ФВ ЛЖ происходит только при значительном объеме поврежденных кардиомиоцитов.
Наряду с эхокардиографической оценкой систолической и диастолической функции левого желудочка для ранней диагностики кардиотоксичности могут использоваться различные биомаркеры. Так даже небольшое повышение уровня TnI после введения химиопрепаратов считается мощным индикатором повреждения левого желудочка и неблагоприятного прогноза [25]. Кроме того, это может быть использовано для предсказания последующего развития систолической дисфункции левого желудочка на очень ранней стадии. По данным D. Cardinale с соавт. прирост тропонина (cTnI) отмечается у 32% больных на фоне терапии антрациклинами [14]. При этом измерения проводились серийно через 12, 24, 36 и 72 часа после окончания приема препарата. Появились данные и о возможности использования высокочувствительного тропонина I (повышение до 30 пг/мл) для диагностики кардиотоксичности [26].
Истинную распространенность хронической кардиотоксичности определить достаточно сложно в силу различных определений кардиотоксичности и, как правило, недостаточным временем наблюдения за больными в рамках клинических испытаний.
2
2
2
Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что распространенность ХСН составляет 3,0% у больных, получающих кумулятивную дозу доксорубицина 400 мг/м, вероятность увеличивается до 7,5% при общей дозе 550 мг/м и до 18,0% при 700 мг/м [27]. При сочетанной терапии доксорубицином и трастузумабом дисфункция миокарда развивается в 27% случаев [28]. У пожилых пациентов (старше 67 лет) частота развития кардиомиопатии в течение трех лет после лечения достигает 42% [29].
2
В долгосрочном проспективном исследовании у 120 больных с распространенным раком молочной железы, у пациенток, получивших высокие кумулятивные дозы эпирубицина (850-1000 мг/м) риск развития ХСН составил 11% через 1 год после терапии, а через 5 лет - 20% [30].
До настоящего времени не проводилось специальных крупномасштабных исследований по лечению пациентов с антрациклиновой кардиомиопатией. При этом прогноз пациентов с антрациклиновой кардиомиопатией значительно более неблагоприятный, чем при других причинах снижения систолической функции ЛЖ. В ранних исследованиях однолетняя смертность больных с антрациклиновой кардиомиопатией достигала 50% [31]. Лечение больных с развернутой клиникой ХСН проводится в соответствии с общими рекомендациями для лечения больных, хотя доказательная база для этого достаточно слабая. Относительно интервенционных методик имеются данные о том, что трансплантация сердца и ресинхронизирующая терапия не менее эффектины при антрациклиновой кардиомиопатии, чем при других неишемических кардиомиопатиях [32, 33].
Из медикаментозной терапии имеются единичные исследования об улучшении клинического состояния и сократимости ЛЖ на фоне терапии ингибиторами АПФ и бета-блокаторами. Так в исследовании у 25 пациентов с антрациклиновой кардиомиопатией достоверное улучшение ФВ ЛЖ отмечалось только при комбинированной терапии иАПФ и бета-блокаторами (с 26±10.0% до 37±17.6%, p<0.019) [34]. В исследовании D. Cardinale у 201 пациента с ФВ<45% на фоне химиотерапевтического лечения назначение комбинации эналаприла и карведилола привело к восстановлению функции ЛЖ у 42% больных [35]. При этом ответ на терапию напрямую зависел от времени начала терапии. Ни у одного из пациентов со снижением ФВ ЛЖ более 6 месяцев ответа на терапию не отмечалось.
Еще меньше данных об эффективности сердечно-сосудистых препаратов в профилактике кардиотоксичности. Так в рандомизированном исследовании у 50 пациентов 6-месячное назначение карведилола в суточной дозе 12,5 мг препятствовало снижению ФВ ЛЖ на фоне химотерапии, в то время как в контрольной группе ФВ ЛЖ снизилась на 17% [36]. Той же группой авторов было показано, что шестимесячное назначение небиволола в дозе 5 мг в сутки препятствует росту КДР ЛЖ и мозгового натрийуретического пептида [37]. В открытом рандомизированном исследовании D. Cardinale с соавт. назначение эналаприла в течение года пациенткам с повышением тропонина I на фоне химиотерапии препятствовало снижению ФВ ЛЖ, в то время как в контрольной группе значимое снижение ФВ ЛЖ отмечалось у 43% больных [38]. С другой стороны в трехлетнем проспективном исследовании у 147 пациентов с лимфомой не было обнаружено протективного действия эналаприла и метопролола [39].
В настоящее время установлено, что высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска общей, внезапной и сердечно-сосудистой смертности [40, 41]. С одной стороны, ЧСС является важнейшим фактором, определяющим потребление миокардом кислорода, с другой - длительность диастолы в значительной мере влияет на коронарный кровоток. Относительно недавно было показано, что высокая ЧСС является независимым долгосрочным предиктором смерти от онкологических заболеваний с наибольшим риском при ЧСС>73 ударов в минуту [42].
Ивабрадин - инновационный препарат, механизм действия которого связан с селективным ингибированием f-каналов в клетках синусового узла. Они активируются при гиперполяризации и являются ключевым регулятором скорости спонтанной диастолической деполяризации. Избирательная блокада If токов под действием ивабрадина приводит к урежению ЧСС в покое, и к уменьшению тахикардии в ответ на активацию симпато-адреналовой системы без дополнительного снижения АД [43]. Данный механизм обуславливает его антиангинальное и антиишемическое действие.
Увеличение времени наполнения желудочков и сохранение сократительной способности миокарда, наблюдаемые при применении ивабрадина, приводят к значительному повышению ударного объема сердца. За счет увеличения ударного объема ивабрадин способен поддерживать на должном уровне сердечный выброс [44].
Эффективность и безопасность ивабрадина у пациентов со стабильным течением ИБС подтверждена в нескольких крупномасштабных исследованиях [45].
В 2010 г. были опубликованы результаты крупномасштабного исследования SHIFT, в котором изучалась эффективность и безопасность ивабрадина у пациентов с ХСН и тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ [46]. Добавление ивабрадина к оптимальной терапии ХСН привело к снижению сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций в связи ХСН на 18%.
Несмотря на то, что основным механизмом действия ивабрадина при ИБС и ХСН считается селективное снижение ЧСС, к настоящему времени появились данные о благоприятном влиянии ивабрадина на показатели оксидативного стресса и дисфункцию эндотелия. Так в публикации было показано, что терапия ивабрадином в течение 20 недель приводит к уменьшению образования реактивных форм кислорода и восстановлению функции эндотелия у животных с дислипидемией [47]. Уменьшение образование активных форм кислорода и перикисного окисления липидов при терапии ивабрадином было показано ранее независимой группой исследователей [48]. Та же группа авторов опубликовала в европейском кардиологическом журнале исследование, показавшее не только улучшение функции эндотелия на фоне терапии ивабрадином, но и связанное с этим образование коллатералей [49].
С другой стороны назначение ивабрадина приводит к восстановлению диастолической функции ЛЖ и уменьшению фиброза миокарда желудочков и предсердий [50]. В экспериментальном исследовании с моделью развития сердечной недостаточности на фоне инфузии ангиотензина II было показано, что терапия ивабрадином, но не метопрололом, препятствует развитию сердечной недостаточности за счет уменьшения процессов фиброза, воспаления и апоптоза кардиомиоцитов [51]. Благоприятное действие ивабрадина на процессы ремоделирования и систолическую функцию ЛЖ было продемонстрировано в субисследовании SHIFT [52]. 8-месячная терапия ивабрадином привела к достоверному уменьшению конечно-систолического объема и фракции выброса ЛЖ. Увеличение ФВ ЛЖ>5% и уменьшение КСО>15% отмечалось в группе ивабрадина в 1,5 раза чаще, чем в группе плацебо. При этом влияние ивабрадина на показатели ремоделирования было не менее выраженным у больных с неишемической этиологией ХСН.
В 2012 году в экспериментальном исследовании in vivo было показано, что профилактическое назначение ивабрадина перед началом терапии доксорубицином препятствует развитию кардиотоксического действия [53]. Терапия доксорубицином приводила к повышению ЧСС, снижению активности антиоксидантных систем: супероксид дисмутазы и каталазы, повышению уровня ферментов (ЛДГ, МВ-КФК), в то время как терапия ивабрадином на фоне снижения ЧСС восстанавливала активность антиоксидантных систем до уровня контрольной группы и препятствовала повреждению кардиомиоцитов.
В настоящее время в соответствии с базой данных clinicaltrials.gov проводится более 60 исследований по диагностике и профилактике кардиотоксического действия химиотерапевтических средств. Большая часть исследований по профилактике проводится с блокаторами ренин-ангиотензин альдостероновой системы и бета-блокаторами. Однако снижение АД не позволяет использовать препараты этих групп в дозировках, доказавших свою эффективность при сердечно-сосудистых заболеваниях. Ивабрадин - первый представитель класса ингибиторов f-каналов синусового узла, позволяет селективно снизить ЧСС, являющейся фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности без дополнительного снижения АД.
Данные экспериментальных исследований показывают, что ивабрадин действует на основные звенья антрациклиновой кардиотоксичности: образование активных форм кислорода, дисфункцию эндотелия и апоптоз кардиомиоцитов.
Нами ранее был обобщен имеющийся опыт применения ивабрадина, а также намечены основные перспективы его использования в кардиоонкологии [прототип - 54]. В то же время детально разработанного способа использования ивабрадина в комплексной схеме профилактики кардиотоксического действия химиопрепаратов ранее не предлагалось.
Разработанный нами метод позволяет добиться следующих результатов:
- улучшить систолическую функцию левого желудочка на фоне химиотерапии,
- уменьшить повышенную частоту сердечных сокращений в минуту, тем самым снизить риски возможных осложнений со стороны сердца.
Предложенный способ осуществляется следующим образом.
Пациентам с верифицированным диагнозом рак молочной железы, которым рекомендовано проведение курса химиотерапии, за неделю до лечения проводится измерение ЧСС по данным электрокардиографического исследования, выполненного после пятиминутного отдыха.
При ЧСС выше или равной 70 ударов в минуту назначается ивабрадин в суточной дозе 10 мг. Через 4 недели проводится повторное электрокардиографическое исследование после пятиминутного отдыха. При ЧСС выше или равной 70 ударов в минуту проводится последующая титрация дозы до 15 мг в сутки, а при ЧСС менее 70 ударов в минуту сохраняется суточная дозировка 10 мг.
При исходной ЧСС менее 70 ударов в минуту пациентам назначается препарат триметазидин в суточной дозе 70 мг на все время лечения независимо от дальнейшего изменения ЧСС.
Все пациенты принимают препарат на протяжении 6 месяцев.
Всем пациентам до химиотерапевтического лечения и во время лечения проводится клинико-инструментальное исследование: ЭКГ, ЭхоКГ, заполняется клиническая карта. Проведение ЭхоКГ осуществляется с использованием технологии оценки деформации миокарда. Исследование проводится до химиотерапевтического лечения, через 3 недели после первого курса, через 3 месяца, 6 месяцев и 1 год после начала лечения, таким образом оценивается эффективность профилактического действия ивабрадина.
Для подтверждения эффективности предложенного способа было проведено исследование, включавшее 45 пациентов, которым было назначено химиотерапевтическое лечение препаратами антрациклинового ряда, 14 - получали ивабрадин, 19 пациентов составили группу контроля, 12 принимали триметазидин.
Результаты: На фоне приема препарата произошло достоверное снижение ЧСС (p<0.002) в группе ивабрадина (фиг. 1).
На фоне приема препарата фракция выброса левого желудочка осталась неизменной (фиг. 2).
Была выявлена положительная динамика по показателям глобальной продольной деформации ЛЖ, в сравнении с группой контроля (фиг. 3, где №1 - исходно, №2 - через 3 месяца; P=0,05).
На фигуре 4 представлена динамика глобальной продольной деформации ЛЖ в группе ивабрадина (№1 - исходно, №2 - через 3 месяца; P=0,002).
Клинический пример 1
Женщина 44 года, с верифицированным диагнозом рак молочной железы, которой проведена радикальная операция мастэктомия слева. Пациентке назначено 6 курсов химиотерапии по схеме CAF.
При сборе анамнеза отмечено наличие язвенной болезни 12-перстной кишки, вне обострения. На момент осмотра жалоб не предъявляла.
При осмотре: периферических отеков нет. Легкие - жесткое дыхание, хрипов нет, ЧД - 16 в мин. Сердце - тоны ясные, шумов нет. PS=78 уд/мин, ритмичный, АД=110/70 мм рт.ст. Живот не увеличен. Печень и селезенка не пальпируются.
По данным ЭхоКГ Ао - 2.5 см, РАК - 1.9 см, ЛП - 0.0 см, Vлп = 33 мл, МЖП 0,8 см, ЗС - 0,7 см, КДР - 4,2 см, КСР - 2,4 см, КДО 45 мл, КСО 16 мл, ФВ - 64%.
Показатели глобальной продольной деформации - 18,7%
Пациентке назначен ивабрадин в суточной дозе 10 мг.
Через 4 недели при повторной ЭКГ ЧСС составила 63 в мин.
Суточная доза ивабрадина оставлена на уровне в 10 мг.
Через 3 месяца при контрольном исследовании:
периферических отеков нет. Легкие - жесткое дыхание, хрипов нет, ЧД - 15 в мин. Сердце - тоны ясные, шумов нет. PS=56 уд/мин, ритмичный, АД=120/80 мм рт.ст. Живот не увеличен. Печень и селезенка не пальпируются.
По данным ЭхоКГ Ао 2.4 см, РАК - 1.8 см, ЛП - 3.5 см, Vлп = 35 мл, МЖП 0,7 см, ЗС - 0,7 см, КДР - 4,6 см, КСР - 2,4 см, КДО 56 мл, КСО 19 мл, ФВ - 65%.
Показатели глобальной продольной деформации - 20,4%
Таким образом, отмечается положительная динамика по данным показателя глобальной продольной деформации ЛЖ, происходит улучшение систолической функции ЛЖ, несмотря на проведение кардиотоксического воздействия.
Клинический пример 2.
Женщина 49 лет, с верифицированным диагнозом рак молочной железы, которой проведена радикальная операция мастэктомия слева. Пациентке назначено 6 курсов химиотерапии по схеме CAF.
При сборе анамнеза наличие хронических заболеваний отрицает. На момент осмотра жалоб не предъявляла.
При осмотре: периферических отеков нет. Легкие - везикулярное дыхание, хрипов нет, ЧД - 14 в мин. Сердце - тоны ясные, шумов нет. PS=78 уд/мин, ритмичный, АД=120/80 мм рт.ст. Живот не увеличен. Печень и селезенка не пальпируются.
По данным ЭхоКГ Ао - 2.7 см, РАК - 1.9 см, ЛП - 0.6 см, Vлп = 37 мл, МЖП 0,8 см, ЗС - 0,9 см, КДР - 5,0 см, КСР - 2,5 см, КДО 75 мл, КСО 32 мл, ФВ - 58%.
Показатели глобальной продольной деформации - 17,2%
Через 3 месяца при контрольном исследовании:
периферических отеков нет. Легкие - жесткое дыхание, хрипов нет, ЧД - 15 в мин. Сердце - тоны ясные, шумов нет. PS=87 уд/мин, ритмичный, АД=120/80 мм рт.ст. Живот не увеличен. Печень и селезенка не пальпируются.
По данным ЭхоКГ Ао 2.7 см, РАК - 1.9 см, ЛП - 3.5 см, Vлп = 34 мл, МЖП 0,8 см, ЗС - 0,8 см, КДР - 5,0 см, КСР - 2,4 см, КДО 66 мл, КСО 29 мл, ФВ - 57%.
Показатели глобальной продольной деформации % - 14,6%
Динамика показателя глобальной продольной деформации отражает ухудшение систолической функции ЛЖ, на фоне химиотерапевтического лечения.
Клинический пример 3
Женщина 49 лет, с верифицированным диагнозом рак молочной железы, которой проведена радикальная операция мастэктомия слева. Пациентке назначено 6 курсов химиотерапии по схеме CAF.
При сборе анамнеза отмечено наличие хронических заболеваний отрицает. На момент осмотра жалоб не предъявляла.
При осмотре: Периферических отеков нет. Легкие - жесткое дыхание, хрипов нет, ЧД - 15 в мин. Сердце - тоны ясные, шумов нет. PS=64 уд/мин, ритмичный, АД=110/70 мм рт.ст. Живот не увеличен. Печень и селезенка не пальпируются.
По данным ЭхоКГ Ао - 3.3 см, РАК - 2.2 см, ЛП - 3.1 см, Vлп = 33 мл, МЖП 0,8 см, ЗС - 0,7 см, КДР - 4,8 см, КСР - 2,5 см, КДО 96 мл, КСО 39 мл, ФВ - 58%.
Показатели глобальной продольной деформации - 20,9%
Пациентке назначен триметазидин в суточной дозе 70 мг.
Через 3 месяца при контрольном исследовании:
периферических отеков нет. Легкие - жесткое дыхание, хрипов нет, ЧД - 16 в мин. Сердце - тоны ясные, шумов нет. PS=75 уд/мин, ритмичный, АД=100/60 мм рт.ст. Живот не увеличен. Печень и селезенка не пальпируются.
По данным ЭхоКГ Ао 3.4 см, РАК - 2.2 см, ЛП - 3.3 см, Vлп = 40 мл, МЖП 0,8 см, ЗС - 0,7 см, КДР - 4,9 см, КСР - 2,5 см, КДО 103 мл, КСО 41 мл, ФВ - 61%.
Показатели глобальной продольной деформации, % - 21,8%
В данном клиническом примере отмечается прирост показателя глобальной продольной деформации с - 20,9% до - 21,8%, на фоне приема препарата триметазидин, что свидетельствует об улучшении сократимости ЛЖ, таким образом можно сделать вывод о кардиопротективном эффекте триметазидина на фоне химиотерапевтического лечения.
Список литературы:
1 Siegel R., Ward E., Brawley O. Cancer statistics, 2011. CA:
A Cancer Journal for Clinicians Volume 61, Issue 4, pages 212-236, July/August 2011.
2 O′Shaughnessy J, Twelves C, Aapro M. Treatment for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer. Oncologist 2002; 7 (Supp 16): 4-12.
3 Swain S, Whaley F S, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003; 97: 2869-2879.
4 Mercuro G et al. Early epirubicin-induced myocardial dysfunction revealed by serial tissue doppler echocardiography: correlation with inflammatory and oxidative stress markers. Oncologist 2007; 12: 1124-1133.
5 Jones L W, Haykowsky M J, Swartz J J et al. Early breast cancer: therapy and cardiovascular injury. J Am Coil Cardiol 2007; 50: 1435-1441.
6 Jones R L, Ewer M S. Cardiac and cardiovascular toxicity ofnonanthracycline anticancer drugs. Expert Rev Anticancer Ther 2006; 6: 1249-1269.
7 Floyd J D, Nguyen D T, Lobins R L et al. Cardiotoxicity of cancer therapy. J Clin Oncol 2005; 23: 7685-7696.
8 Chu T F, Rupnick M A, Kerkela R et al. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib. Lancet 2007; 370: 2011-2019.
9 Vergely С, Delemasure S, Cottin Y, Rochette L. Preventing the cardiotoxic effects of anthracyclines: from basic concepts to clinical data. Heart Metab 2007; 35: 1-7.
10 Singal P.K., Iliscovic N., Timao U., et al. Adriamycin cardiomyopathy: pathophysiology and prevention. The FASEB Journal. 1997; 11 (12): 931-6.
11 Jeyaseelan R, Poizat С, Wu H Y, Kedes L. Molecular mechanisms of doxorubicin-induced cardiomyopathy. Selective suppression ofReiske iron-sulfur protein, ADP/ATP translocase, and phosphofructokinase genes is associated with ATP depletion in rat cardiomyocytes. J Biol Chem 1997; 272: 5828-32.
12 Pelikan P C, Weisfeldt M L, Jacobus W E et al. Acute doxorubicin cardiotoxicity: functional, metabolic, and morphologic alterations in the isolated, perfused rat heart. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8: 1058-66.
13 Nicolay К, Aue W P, Seelig J et al. Effects of the anti-cancer drug adriamycin on the energy metabolism of rat heart as measured by in vivo 31 PNMR and implications for adriamycin-induced cardiotoxicity. Biochim Biophys Acta 1987; 929: 5-13.
14 Eidenschink A B, Schroter G, Muller-Weihrich S, Stem H. Myocardial high-energy phosphate metabolism is altered after treatment with anthracycline in childhood. Cardiol Young 2000; 10: 610-7.
15 Praet M, Ruysschaert J M. In-vivo and in-vitro mitochondrial membrane damages induced in mice by adriamycin and derivatives. Biochim Biophys Acta 1993; 1149: 79-85.
16 Nony P et al. In vivo measurement of myocardial oxidative metabolism and blood flow does not show changes in cancer patients undergoing doxorubicin therapy. Cancer Chemother Pharmacol 2000; 45: 375-80.
17 Zhou S. et al. Cumulative and irreversible cardiac mitochondrial dysfunction induced by doxorubicin. Cancer Res 2001; 61: 771-7.
18 Lopaschuk G D et al. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease. Biochim Biophys Acta 1994; 1213: 263-76.
19 Bordoni A et al. The impairment of essential fatty acid metabolism as a key factor in doxorubicin-induced damage in cultured rat cardiomyocytes. Biochim Biophys Acta 1999; 1440: 100-6.
20 Hong Y M. Serum lipid and fatty acid profiles in adriamycin-treated rats after administration of L-camitine. Pediatr Res 2002; 51: 249-55.
21 Wakasugi S et al. Myocardial substrate utilization and left ventricular function in adriamycin cardiomyopathy. J Nucl Med 1993; 34: 1529-35.
22 van Dalen E C, Michiels Е М, Caron H N, Kremer L C. Different anthracycline derivates for reducing cardiotoxicity in cancer patients. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4: CD005006.
23 Bovelli D. et al. Cardiotoxicity ofchemotherapeutic agents and radiotherapy-related heart disease: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol (2010) 21 (suppi 5): v 277 - v 282.
24 Albini A. et al. Cardiotoxicity of Anticancer Drugs: The Need for Cardio-Oncology and Cardio-Oncological Prevention J Nati Cancer Inst. 2010 January 6; 102 (1): 14-25.
25 Cardinale D et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation. 2004 Jun 8; 109 (22): 2749-54.
26 Sawaya H et al. Assessment of Echocardiography and Biomarkers for the Extended Prediction of Cardiotoxicity in Patients treated with Anthracyclines, Taxanes and Trastuzumab Circ Cardiovasc Imaging. 2012 Sep 1; 5 (5): 596-603.
27 Von Hoff DD et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med (1979) 91: 710-717.
28 Seidman A. et al. Cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience. J Clin Oncol. 2002 Mar 1; 20 (5): 1215-21.
29 Chen J. et al. Incidence of heart failure or cardiomyopathy after adjuvant trastuzumab therapy for breast cancer. J Am Coil Cardiol. 2012 Dec 18; 60 (24): 2504-12.
30 Jensen BV, Skovsgaard T, Nielsen SL. Functional monitoring of anthracycline cardiotoxicity: a prospective, blinded, long-term observational study of outcome in 120 patients. Ann Oncol (2002) 13: 699-709.
31 Von Hoff D D. et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979; 01: 710-717.
32 Lenneman A J. et al. Heart Transplant Survival Outcomes for Adriamycin-Dilated Cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2012 Nov 27.
33 Rickard J. et al. Usefulness of cardiac resynchronization therapy in patients with Adriamycin-induced cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2010 Feb 15; 105 (4): 522-6.
34 Tallaj J A. et al. Response of Doxorubicin-induced Cardiomyopathy to the Current Management Strategy of Heart Failure. J Heart Lung Transplant 2005; 24: 2196-201.
35 Cardinale D. et al. Anthracycline-Induced Cardiomyopathy: Clinical Relevance and Response to Pharmacologic Therapy. Journal of the American College of Cardiology Volume 55, Issue 3, 19 January 2010, Pages 213-220.
36 Kalay N. et al. Protective effects of carvedilol against anthracycline-induced cardiomyopathy. J Am Coil Cardiol. 2006 Dec 5; 48 (11): 2258-62.
37 Kaya MG. et al. Protective effects of nebivolol against anthracycline-induced cardiomyopathy: A randomized control study. Int J Cardiol. 2012 Jun 22.
38 Cardinale D, Colombo A, Sandri MT Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation. 2006 Dec 5: 114 (23): 2474-81.
39 Georgakopoulos P., Roussou P., Matsakas E. Cardioprotective effect of metoprolol and enalapril in doxorubicin-treated lymphoma patients: A prospective, parallelgroup, randomized, controlled study with 36-month follow-up. American Journal of Hematology Volume 85, Issue 11, 26 JUL 2010.
40 Шальнова С.А., др. Частота пульса и смертность от сердечнососудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. Кардиология. 2005. №10. С. 45-50.
41 Seccareccia F. et al. Heart rate as a predictor of mortality: the MATISS Project. // Am J Public Health 2001; 91: 1258-1263.
42 Jouven X. et al. Heart Rate and Risk of Cancer Death in Healthy Men. PLoS One. 2011; 6 (8): e213-10.
43 Brown HF et al. How does adrenaline accelerate the heart? // Nature 1979; 280: 235-236
44 Mulder P et al. Long-term heart rate reduction induced by the selective If current inhibitor ivabradine improves left ventricular dysfunction and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure. Circulation 2004. 109: 1674-1679.
45 Tardif J.C. et al. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009; 30 (5): 540-8.
46 Swedberg К. et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study The Lancet, Volume 376, Issue 9744, Pages 875-885, 11 September 2010.
47 Schon S. et al. Differential effects of heart rate reduction with ivabradine in two models of endothelial dysfunction and oxidative stress Basic Res Cardiol, 2011, 106: 1147-1158.
48 Custodis F et al. Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2008 May 6; 117 (18): 2377-87.
49 Schirmer S H et al. Heart-rate reduction by If-channel inhibition with ivabradine restores collateral artery growth in hypercholesterolemic atherosclerosis. Eur Heart J. 2012 May; 33 (10): 1223-31.
50 Busseuil D et al. Heart rate reduction by ivabradine reduces diastolic dysfunction and cardiac fibrosis. Cardiology. 2010; 117 (3): 234-42.
51 Becher P M et al. Role of heart rate reduction in the prevention of experimental heart failure: comparison between If-channel blockade and P-receptor blockade. Hypertension. 2012 May; 59 (5): 949-57.
52 Tardif J C et al. Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy. Eur Heart J. 2011 Oct; 32 (20): 2507-15.
53 Colak M.C. et al. Therapeutic effects of ivabradine on hemodynamic parameters and cardiotoxicity induced by doxorubicin treatment in rat. Hum Exp Toxicol September 2012 vol. 31 no. 9 945-954.
54 Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Несветов В.В., Школьник Л.Д., Варлан Г.В., Пильщиков А.В. Антрациклиновая кардиотоксичность: перспективы использования ивабрадина. Кардиосоматика, 2012, Том 3, №4, с. 65-69.