Ингибиторные соединения
INHIBITORY COMPOUNDS

ВВЕДЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к определенным соединениям, которые являются ингибиторами ферментной активности киназы RET (перегруппированной во время трансфекции). Настоящее изобретение также относится к способам получения данных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению при лечении пролиферативных расстройств, таких как рак, а также других заболеваний или состояний, в которых вовлечена активность RET киназы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Рак вызван неконтролируемой и нерегулируемой клеточной пролиферацией. Именно то, что заставляет клетку становиться злокачественной и пролифирироваться неконтролируемым и нерегулируемым образом, было предметом интенсивных исследований в последние десятилетия. Данное исследование привело к выявлению ряда молекулярных мишеней, связанных с ключевыми метаболическими путями, которые, как известно, связаны со злокачественным новообразованием.
[0003] RET (перегруппированная во время трансфекции) представляет собой рецепторную тирозинкиназу (RTK), которая образует часть макромолекулярного рецепторного комплекса, содержащего димеризованный рецептор RET, два корецептора и связанный лиганд. Семейство лигандов глиального нейротрофического фактора (GDNF) связывает RET в ассоциации с одним из четырех гликозилфосфатидилинозитол (GPI) заякоренных α-рецепторов семейства GDNF (GFRα). Связывание лиганда с соответствующим корецептором GFRα запускает димеризацию RET с последующим трансфосфорилированием внутриклеточных сигнальных каскадов. Данные нижестоящие сигнальные сети играют ключевую роль в регуляции выживания, дифференцирования, пролиферации, миграции и хемотаксиса клеток.
[0004] Активирующие мутации в RET были выявлены при семейных и спорадических формах медуллярного рака щитовидной железы (МТС) (Santoro & Carlomagno 2006; Schulmberger et al. 2008; Wells & Santoro 2009) и они коррелируют с агрессивным прогрессированием заболевания (Elisei et al. 2008). У пациентов с МТС, использующих низкомолекулярный ингибитор VEGFR2/EGFR вандетаниб (Wells et al. 2011), который недавно был одобрен FDA и ЕМЕА, наблюдалась клиническая польза. Ингибирование RET является вторичным фармакологичным действием данного агента, который также нацелен на VEGFR2 (рецептор фактора роста эндотелия сосудов, также известный как рецептор, содержащий домен вставки киназы KDR (kinase insert domain receptor)) и EGFR (рецептор эпидермального фактора роста). Считается, что клиническая польза при МТС связана с ингибированием RET, но, к сожалению, она сопровождается значительными побочными эффектами (сыпь, гипертония, диарея) из-за ингибирования EGFR и/или VEGFR. Кроме того, вандетаниб также проявляет побочную активность относительно hERG. В совокупности все эти нежелательные фармакологические действия могут поставить под угрозу его использование при прогрессирующем МТС, а также его экстраполяцию в более ранние клинические условия (например, в виде адъюванта).
[0005] Кроме того, несколько недавних публикаций (Ju et al., 2012; Lipson et al., 2012; Kohno et al., 2012; Wang et al., 2012; Chao et al., 2012) описывают различные транслокационные слияния RET (например, KIF5B-RET и CCDC6-RET), которые присутствуют приблизительно в 1% образцов пациентов с НМРЛ (немелкоклеточным раком легких), что может являться важным альтернативным сегментом заболевания, в котором конкретный ингибитор RET будет иметь клиническую пользу.
[0006] Следовательно, существует потребность в разработке более селективных ингибиторов RET, в частности ингибиторов, которые показывают меньшее ингибирование KDR. Предполагается, что такие более селективные ингибиторы будут давать желаемую терапевтическую пользу, связанную с ингибированием RET, без побочных эффектов, связанных со значительным ингибированием KDR. Такие ингибиторы приведут к потенциально лучшей терапии для лечения рака, такого как МТС и НМРЛ, и расширят возможности для клинического применения ингибиторов RET на более ранних стадиях заболевания.
[0007] Поэтому целью настоящего изобретения является создание дополнительных ингибиторов ферментной активности киназы RET.
[0008] Другой целью настоящего изобретения является создание ингибиторов ферментной активности киназы RET, которые проявляют большую селективность в отношении ингибирования киназы RET по сравнению с ингибированием KDR.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, как определено в настоящем документе.
[0010] Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено фармацевтическую композицию, содержащую соединение, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[0011] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ ингибирования ферментной активности киназы RET in vitro или in vivo, причем указанный способ включает приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе.
[0012] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ селективного ингибирования ферментной активности киназы RET по сравнению с активностью фермента KDR in vitro или in vivo, причем указанный способ включает приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе.
[0013] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ ингибирования пролиферации клеток in vitro или in vivo, причем указанный способ включает приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, или с фармацевтической композицией, как определено в настоящем документе.
[0014] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания или расстройства, в котором вовлечена активность киназы RET, у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединение или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе.
[0015] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения пролиферативного расстройства у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе.
[0016] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения, предложен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе.
[0017] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват или фармацевтическую композицию, как определено в настоящем документе, для применения в терапии.
[0018] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, как определено в настоящем документе, или фармацевтическую композицию, как определено в настоящем документе, для применения при лечении пролиферативного состояния.
[0019] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, как определено в настоящем документе, или фармацевтическую композицию, как определено в настоящем документе, для применения при лечении рака. В конкретном варианте осуществления, рак представляет собой рак человека.
[0020] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, как определено в настоящем документе, для применения в ингибировании ферментативной активности киназы RET.
[0021] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, как определено в настоящем документе, для применения в селективном ингибировании ферментативной активности киназы RET относительно ферментативной активности KDR.
[0022] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, как определено в настоящем документе, для применения при лечении заболевания или расстройства, в которые вовлечена активность киназы RET.
[0023] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, при производстве лекарственного средства для лечения пролиферативного состояния.
[0024] Соответственно, пролиферативным расстройством является рак, соответственно рак человека (например, медуллярный рак щитовидной железы (МТС)).
[0025] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, при производстве лекарственного средства для лечения рака.
[0026] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для ингибирования ферментной активности киназы RET.
[0027] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, при изготовлении лекарственного средства для селективного ингибирования ферментной активности киназы RET относительно ферментативной активности KDR.
[0028] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, при производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, в которые вовлечена активность киназы RET.
[0029] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе.
[0030] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложено соединение или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, которые могут быть получены или получены, или непосредственно получены способом получения соединения, как определено в настоящем документе.
[0031] Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предложены новые промежуточные соединения, как определено в настоящем документе, которые подходят для использования в любом из синтетических способов, изложенных в настоящем документе.
[0032] Признаки, включая необязательные, подходящие и предпочтительные признаки по отношению к одному аспекту изобретения, также могут быть признаками, включая необязательные, подходящие и предпочтительные признаки по отношению к любому другому аспекту изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
[0033] Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения, изложенные ниже.
[0034] Следует принимать во внимание, что ссылки на термины «лечить» или «лечение» включают профилактику, а также облегчение установленных симптомов состояния. Следовательно, «лечить» или «лечение» состояния, расстройства или патологические состояния включает в себя: (1) предотвращение или задержку появления клинических симптомов кризиса, расстройства или состояния, развивающегося у человека, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, расстройству или состоянию, но еще не испытывает или не демонстрирует клинических или субклинических симптомов кризиса, расстройства или состояния, (2) ингибирование кризиса, расстройства или состояния, то есть остановку, уменьшение или задержку развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающего лечения) или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома или (3) облегчение или ослабление заболевания, то есть эффект регрессии кризиса, расстройства или состояния или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов.
[0035] Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении млекопитающему для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. Термин «терапевтически эффективное количество» будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и возраста, веса и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению.
[0036] В данном описании термин «алкил» включает в себя алкильные группы, как с линейной, так и с разветвленной цепью. Ссылки на отдельные алкильные группы, такие как «пропил», являются специфическими только для версии с линейной цепью, и ссылки на отдельные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как «изопропил», являются специфическими только для версии с разветвленной цепью. Например, «(1-6С)алкил» включает (1-4С)алкил, (1-3С)алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Аналогичное соглашение применяется к другим радикалам, например «фенил(1-6С)алкил» включает фенил(1-4С)алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил.
[0037] Термин «(m-nC)» или «(m-nC)группа», используемый отдельно или в качестве префикса, относится к любой группе, имеющей от m до n атомов углерода.
[0038] «Алкиленовая», «алкениленовая» или «алкиниленовая» группа представляет собой алкильную, алкенильную или алкинильную группу, которая расположена между двумя другими химическими группами и служит для их соединения. Таким образом, термин «(1-6С)алкилен» означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с одним-шестью атомами углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с тремя-шестью атомами углерода, например, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и тому подобное.
[0039] Термин «(2-6С)алкенилен» означает линейный двухвалентный углеводородный радикал с двумя-шестью атомами углерода или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал с тремя-шестью атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например, как в этенилене, 2,4-пентадиенилене и тому подобное.
[0040] Термин «(2-6С)алкинилен» означает линейный двухвалентный углеводородный радикал с двумя-шестью атомами углерода или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал с тремя-шестью атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например, как в этинилене, пропинилене и бутинилене и тому подобном.
[0041] Термин «(3-8С)циклоалкил» означает углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или бицикло[2.2.1]гептил.
[0042] Термин «(3-8С)циклоалкенил» означает углеводородное кольцо, содержащее, по меньшей мере одну двойную связь, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил, такой как 3-циклогексен-1-ил, или циклооктенил.
[0043] Термин «(3-8С)циклоалкил-(1-6С)алкилен» означает (3-8С)циклоалкильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в настоящем документе.
[0044] Термин «галоген» или «галогено» относится к фтору, хлору, брому и иоду.
2
[0045] Термин «гетероциклил», «гетероциклический» или «гетероцикл» означает неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую, конденсированную, мостиковую или спиробициклическую гетероциклическую кольцевую систему(ы). Моноциклические гетероциклические кольца содержат от 3 до 12 (подходящее количество от 3 до 7) кольцевых атомов, причем от 1 до 5 (подходящее количество 1, 2 или 3) гетероатомов в кольце выбраны из азота, кислорода или серы. Бициклические гетероциклы содержат в кольце от 7 до 17 атомов, подходящее количество от 7 до 12 атомов, в кольце. Бициклические гетероциклические кольца могут быть конденсированными, спироциклическими или мостиковыми кольцевыми системами. Примеры гетероциклических групп включают в себя циклические простые эфиры, такие как оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диоксанил и замещенные циклические простые эфиры. Гетероциклы, содержащие азот, включают в себя, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротриазинил, тетрагидропиразолил и тому подобное. Типичные серосодержащие гетероциклы включают в себя тетрагидротиенил, дигидро-1,3-дитиол, тетрагидро-2Н-тиопиран и гексагидротиепин. Другие гетероциклы включают в себя дигидрооксатиолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидрооксатиазолил, гексагидротриазинил, тетрагидрооксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиримидинил, диоксолинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидизалолил и октагидробензотиазолил. Для гетероциклов, содержащих серу, также включены окисленные серосодержащие гетероциклы, содержащие группы SO или SO. Примеры включают сульфоксидную и сульфоновую формы тетрагидротиенила и тиоморфолинила, такие как тетрагидротиен-1,1-диоксид и тиоморфолинил-1,1-диоксид. Подходящим примером для гетероциклильной группы, которая содержит 1 или 2 оксо (=O) или тиоксо (=S) заместителя, является, например, 2-оксопирролидинил, 2-тиоксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-тиоксоимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2,5-диоксопирролидинил, 2,5-диоксоимидазолидинил или 2,6-диоксопиперидинил. Конкретными гетероциклильными группами являются насыщенные моноциклические 3-7-членные гетероциклилы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, например, азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидротиенил-1,1-диоксид, тиоморфолинил, тиоморфолинил-1,1-диоксид, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил или гомопиперазинил. Как будет понятно специалисту в данной области техники, любой гетероцикл может быть связан с другой группой через любой подходящий атом, такой как через атом углерода или азота. Однако ссылка в настоящем документе на пиперидино или морфолино относится к пиперидин-1-ильному или морфолин-4-ильному кольцу, которое связано через кольцевой атом азота.
th
[0046] Термин «мостиковые кольцевые системы» означает кольцевые системы, в которых два кольца имеют более двух общих атомов, см., например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4 Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992. Примеры мостиковых гетероциклильных кольцевых систем включают азабицикло[2.2.1]гептан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[2.2.2]октан, азабицикло[3.2.1]октан и хинуклидин.
[0047] Под термином «спиро-бициклические кольцевые системамы» мы подразумеваем, что две кольцевые системы имеют один общий спиро-углеродный атом, то есть гетероциклическое кольцо связано с другим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом через один общий спиро-углеродный атом. Примеры спиро-кольцевых систем включают 6-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан, 2-азаспиро[3.3]гептаны, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаны, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан и 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан.
[0048] Термин «гетероциклил(1-6С)алкил» означает гетероциклильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в настоящем изобретении.
[0049] Термин «гетероарил» или «гетероароматический» означает ароматическое моно-, би- или полициклическое кольцо, содержащее один или более (для примера 1-4, в частности 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Термин гетероарил включает как одновалентные, так и двухвалентные гетероарилы. Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов кольца, более обычно от пяти до десяти членов кольца. Гетероарильная группа может представлять собой, например, 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, например, бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец. Каждое кольцо может содержать до четырех гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно гетероарильное кольцо будет содержать до 3 гетероатомов, чаще до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по существу, неосновными, как в случае индольного или пиррольного атома азота. Обычно число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы кольца, будет меньше пяти.
[0050] Примеры гетероарила включают фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиазолил, индазолил, пуринил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, птеридинил, нафтиридинил, карбазолил, феназинил, бензизохинолинил, пиридопиразинил, тиено[2,3-b]фуранил, 2Н-фуро[3,2-b]пиранил, 5Н-пиридо[2,3-d]-о-оксазинил, 1Н-пиразоло[4,3-d]-оксазолил, 4Н-имидазо[4,5-d]тиазолил, пиразино[2,3-d]пиридазинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил. Термин «гетероарил» также охватывает частично ароматические би- или полициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим кольцом, и одно или более других колец представляет собой неароматическое, насыщенное или частично насыщенное кольцо, при условии, что по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Примеры частично ароматических гетероарильных групп включают, например, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, дигидробензтиенил, дигидробензфуранил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 2,2-диоксо-1,3-дигидро-2-бензотиенил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуранил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразинил и 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил.
[0051] Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пирролильные, фуранильные, тиенильные, имидазолильные, фуразанильные, оксазолильные, оксадиазолильные, оксатриазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, пиразолильные, триазолильные и тетразолильные группы.
[0052] Примеры шестичленных гетероарильных групп включают в себя, но не ограничиваются ими, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.
[0053] Бициклическая гетероарильная группа может представлять собой, например, группу, выбранную из:
бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
пиразинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 кольцевых гетероатома;
тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома; и
циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома.
[0054] Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают в себя, но не ограничиваются ими, бензфуранильную, бензтиофенильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, бензизоксазолильную, бензтиазолильную, бензизотиазолильную, изобензофуранильную, индолильную, изоиндолильную, индолизинильную, индолинильную, изоиндолинильную, пуринильную (например, аденинильную, гуанинильную), индазолильную, бензодиоксолильную и пиразолопиридинильную группы.
[0055] Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают в себя, но не ограничиваются ими, хинолинильную, изохинолинильную, хроманильную, тиохроманильную, хроменильную, изохроменильную, хроманильную, изохроманильную, бензодиоксанильную, хинолизинильную, бензоксазинильную, бензодиазинильную, пиридопиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную и птеридинильную группы.
[0056] Термин «гетероарил(1-6С)алкил» означает гетероарильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в настоящем документе. Примеры гетероаралкильных групп включают в себя пиридин-3-илметил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил и тому подобное.
[0057] Термин «арил» означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 5 до 12 атомов углерода. Термин арил включает как одновалентные, так и двухвалентные арилы. Примеры арильных групп включают в себя, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, нафтил и тому подобное. В конкретном варианте осуществления арил представляет собой фенил.
[0058] Термин «арил(1-6С)алкил» означает арильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в настоящем документе. Примеры арил-(1-6С)алкильных групп включают бензил, фенилэтил и тому подобное.
[0059] Данная спецификация также использует несколько составных терминов для описания групп, содержащих более одной функциональной группы. Такие термины будут понятны специалисту в данной области техники. Например, гетероциклил(m-nC)алкил включает в себя (m-nC)алкил, замещенный гетероциклилом.
2
3
1
1
[0060] Фраза «необязательно замещенный» относится к группам, структурам или молекулам, которые являются замещенными, и группам, структурам или молекулам, которые не являются замещенными. Фраза «где любая группа СН, СН, СН или гетероатом (то есть NH) в группе R необязательно замещены» соответственно означает, что любой один из водородных радикалов группы R замещен соответствующей оговоренной группой.
[0061] Если необязательные заместители выбраны из «одной или более» групп, следует понимать, что это определение включает в себя все заместители, выбранные из одной из указанных групп, или заместители, выбранные из двух или более из указанных групп.
[0062] Фраза «соединение по данному изобретению» означает те соединения, которые раскрыты в настоящем документе, как в общем, так и конкретно.
Соединения по изобретению
[0063] В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам, имеющим структурную формулу (I), представленную ниже:
где:
НЕТ выбран из одного из следующих:
где  обозначает точку присоединения;
1
R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы:
-L-Y-Q
где:
L отсутствует или представляет собой (1-5С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
2
a
a
a
a
b
a
a
2
a
a
2
a
b
Y отсутствует или представляет собой О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R), N(R)C(O), N(R)С(O)N(R), N(R)C(O)O, OC(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
d
c
c
d
e
c
d
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; где Q необязательно дополнительно замещен одной или более группами заместителей, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); где R, R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси; или
Q необязательно замещен группой формулы:
1
Q1
1
-L-L-Z
где:
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q1
2
f
f
f
g
f
f
f
2
f
f
2
f
g
L отсутствует или выбран из О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R), N(R)С(O), N(R)С(O)N(R), N(R)С(O)O, OC(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
1
1
h
i
h
h
h
h
i
h
i
h
y
h
2
i
h
i
2
h
2
z
i
h
h
i
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; где Z необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); где R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
1a
1b
R и R каждый выбран из Н, (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила или меркапто;
1
1
W выбран из О, S или NR, где R выбран из Н или (1-2С)алкила;
связи а, b, с и d независимо выбраны из одинарной или двойной связи;
1
2
j
k
j
k
X и Х каждый независимо выбран из N или CR, когда связь а представляет собой двойную связь, или NR или CRR, когда связь а представляет собой одинарную связь;
где
j
j1
j1
j1
j2
j1
j2
j1
y
j1
2
j2
j1
j2
2
j1
2
z
j1
j2
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, C(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); причем указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена;
k
j
R и R независимо выбраны из водорода или (1-4С)алкила; и
j1
j2
R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
3
l
m
l
m
Х выбран из N или CR, когда связь b представляет собой двойную связь, или NR, или CRR, когда связь b представляет собой одинарную связь;
где
l
l1
l1
l1
l2
l1
l2
l1
y
l1
2
l2
l1
l2
2
l1
2
z
l2
l1
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); причем указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена;
l
m
R и R независимо выбраны из водорода или (1-4С)алкила; и
l1
l2
R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
4
n
o
n
o
Х выбран из N или CR, когда связь d представляет собой двойную связь, или NR или CRR, когда связь d представляет собой одинарную связь;
где
n
n1
n1
n1
n2
n1
n2
n1
y
n1
2
n2
n1
n2
2
n1
2
z
n1
n2
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); причем указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена;
n
o
R и R независимо выбраны из водорода или (1-4С)алкила; и
n1
n2
R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
2
R выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы:
2
2
2
-L-Y-Q
где:
2
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
2
p
p
Y отсутствует или представляет собой С(O), С(O)O, С(O)N(R), где R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
2
2
q
r
q
q
r
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; где Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, где R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
3
R выбран из группы формулы:
3
3
-Y-Q
где:
3
s
s
s
s
s
Y представляет собой С(О), С(O)N(R), N(R)(O)C, С(O)OR, OC(O)CR, триазол, оксадиазол или тетразол, где R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
t
u
t
t
u
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; причем Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, где R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
2
v
v
v
w
v
v
v
2
v
v
2
v
w
L отсутствует или выбран из О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R), N(R)С(O), N(R)С(O)N(R), N(R)С(O)O, OC(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
x
y
x
x
x
x
y
x
y
x
y
x
2
y
x
y
2
x
2
z
x
y
x
y
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; причем Z необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); где R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
1
2
3
4
при условии, что только один или два из Х, Х, Х или Х могут представлять собой N.
1
1a
1b
1
2
3
4
2
3
[0064] Конкретные соединения по изобретению включают в себя, например, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и/или сольваты, где, если не указано иное, каждый из НЕТ, R, R, R, W, связи a, b, с и d, X, X, X, X, R и R и любые связанные заместители имеют любое значение, определенное выше или в любом из пунктов (1)-(44) далее:-
(1) НЕТ выбран из одного из следующих:
(2) НЕТ выбран из одного из следующих:
(3) НЕТ представляет собой:
1
(4) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы:
-L-Y-Q
где:
L отсутствует или представляет собой (1-5С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
2
a
a
a
2
a
a
2
a
b
Y отсутствует или представляет собой О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R), N(R)С(O), S(O)N(R) или N(R)SO, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
d
c
c
d
e
c
d
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; где Q необязательно дополнительно замещен одной или более группами заместителей, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); где R, R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси; или
Q необязательно замещен группой формулы:
1
Q1
1
-L-L-Z
где:
1
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила;
Q1
2
f
f
f
f
2
f
f
2
f
g
L отсутствует или выбран из О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R), N(R)С(O), N(R)С(O)O, S(O)N(R) или N(R)SO, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
1
1
h
i
h
h
i
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; где Z необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR или OR, где R и R каждый независимо выбран из водорода, 1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
1
(5) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы:
-L-Y-Q
где:
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
a
a
a
2
a
a
2
a
b
Y отсутствует или представляет собой О, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R), N(R)С(O), S(O)N(R) или N(R)SO, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
d
c
c
d
e
c
d
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; где Q необязательно дополнительно замещен одной или более группами заместителей, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); где R, R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси; или
Q необязательно замещен группой формулы:
1
Q1
1
-L-L-Z
где:
1
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила;
Q1
f
f
f
f
f
g
L отсутствует или выбран из N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R), N(R)С(O) или N(R)С(O)O, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
1
1
h
i
h
h
i
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; где Z необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, (3-6С)циклоалкила, NRR или OR, где R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или циклоалкила;
1
(6) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы:
-L-Y-Q
где:
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
a
a
a
2
a
a
2
a
b
Y отсутствует или представляет собой О, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R), N(R)С(O), S(O)N(R) или N(R)SO, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
d
c
c
d
e
c
d
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; где Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); где R, R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или R и R могут быть связаны так, что вместе с атомом азота, к которому они присоединены, они образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси;
1
(7) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы:
-L-Y-Q
где:
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
a
a
a
b
Y отсутствует или представляет собой С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R) или N(R)С(O), где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
d
c
c
d
e
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; где Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); где R, R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
1
c
d
c
c
c
c
d
c
d
c
y
c
2
d
c
d
2
c
d
c
e
2
z
d
c
c
d
e
(8) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, арила, (3-10С)циклоалкила, (3-10С)циклоалкенила, гетероарила или гетероциклила; где каждый указанный заместитель необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR, Si(R)(R)R или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); где R, R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
1
c
d
c
d
c
e
c
d
e
(9) R выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-6С)алкила, (3-10С)циклоалкила или гетероциклила; где каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NRR, OR или Si(R)(R)R; где R, R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-6С)алкила;
1
c
d
c
d
c
e
c
d
e
(10) R выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-10С)циклоалкила; где каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, NRR, OR или Si(R)(R)R; где R, R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
1
c
d
c
e
c
d
e
(11) R выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила; где каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, OR или Si(R)(R)R; где R, R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила;
1
(12) R представляет собой трет-бутил;
1a
1b
(13) R и R каждый выбран из Н, (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси;
1a
1b
(14) R и R каждый выбран из Н, (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)алкокси, амино, циано или гидрокси;
1a
1b
(15) R и R каждый выбран из Н или (1-4С)алкила;
1a
1b
(16) R и R каждый представляет собой Н;
(17) W выбран из О или S;
(18) W представляет собой О;
(19) связи а, b, с и d являются двойными связями;
(20) связи a, b, с и d являются одинарными связями;
1
2
j
k
j
k
(21) X и Х каждый независимо выбран из N или CR, когда связь а представляет собой двойную связь, или NR или CRR, когда связь а представляет собой одинарную связь;
где
j
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, где указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена;
k
j
R и R независимо выбраны из водорода или (1-4С)алкила;
1
2
j
k
j
k
(22) X и Х каждый независимо выбран из N или CR, когда связь а представляет собой двойную связь, или NR или CRR, когда связь а представляет собой одинарную связь;
где
j
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила; и
k
j
R и R независимо выбраны из водорода или (1-4С)алкила;
1
2
j
j
(23) X и Х каждый независимо выбран из N или CR, и связь а представляет собой двойную связь, где R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;
1
2
j
j
(24) X и Х представляют собой CR, и связь а представляет собой двойную связь, где R выбран из водорода, галогена или (1-4С)алкила;
1
2
(25) X и Х представляют собой СН, и связь а представляет собой двойную связь;
3
l
m
l
m
(26) Х выбран из N или CR, когда связь b представляет собой двойную связь, или NR, или CRR, когда связь b представляет собой одинарную связь;
где
l
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, где указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена; и
l
m
R и R независимо выбраны из водорода или (1-4С)алкила;
3
l
m
l
m
(27) Х выбран из N или CR, когда связь b представляет собой двойную связь, или NR, или CRR, когда связь b представляет собой одинарную связь;
где
l
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила; и
l
m
R и R независимо выбраны из водорода или (1-4С)алкила;
3
l
l
(28) Х выбран из N или CR и связь b представляет собой двойную связь, где R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;
3
l
l
(29) Х представляет собой CR и связь b представляет собой двойную связь, где R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;
3
(30) Х представляет собой СН, и связь b представляет собой двойную связь;
4
n
o
n
o
(31) X выбран из N или CR, когда связь d представляет собой двойную связь, или NR или CRR, когда связь d представляет собой одинарную связь;
где
n
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, где указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена;
n
o
R и R независимо выбраны из водорода или (1-4С)алкила; и
4
n
o
n
o
(32) Х выбран из N или CR, когда связь d представляет собой двойную связь, или NR или CRR, когда связь d представляет собой одинарную связь;
где
n
R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила; и
n
o
R и R независимо выбраны из водорода или (1-4С)алкила;
4
n
n
(33) Х выбран из N или CR, и связь d представляет собой двойную связь, где R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино или циано, (2С)алкинила;
4
n
n
(34) Х представляет собой CR и связь d представляет собой двойную связь, где R выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;
2
(35) R выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы:
2
2
2
-L-Y-Q
где:
2
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
2
p
p
Y отсутствует или представляет собой С(О), С(O)O, С(O)N(R), где R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
2
2
q
r
q
q
r
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; где Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, NRR, OR, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
2
(36) R выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы:
2
2
-Y-Q
где:
2
p
p
Y отсутствует или представляет собой С(О), С(O)O, С(O)N(R), где R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
2
2
q
r
q
q
r
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; где Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, NRR, OR, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
2
(37) R выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы:
2
2
-Y-Q
где:
2
p
p
Y представляет собой С(O)N(R), где R выбран из водорода или (1-4С)алкила; и
2
2
Q представляет собой (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; причем Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано или гидрокси;
2
(38) R выбран из водорода или (1-4С)алкила;
2
(39) R представляет собой водород;
3
(40) R выбран из группы формулы:
3
3
-Y-Q
где:
3
s
s
s
s
s
Y представляет собой С(O), С(O)N(R), N(R)(O)C, С(O)OR, OC(O)CR, где R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
t
u
t
t
u
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; причем Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, где R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
v
v
v
2
v
v
2
v
w
L отсутствует или выбран из или представляет собой О, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R), N(R)С(O), S(O)N(R) или N(R)SO, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
x
y
x
x
x
x
y
x
y
x
y
x
2
y
x
y
2
x
2
z
x
y
x
y
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; причем Z необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); где R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
3
(41) R выбран из группы формулы:
3
3
-Y-Q
где:
3
s
s
Y представляет собой С(O)N(R), где R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
3
3
t
u
t
t
u
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; причем Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, где R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
2
v
v
v
w
v
v
v
2
v
v
2
v
w
L отсутствует или выбран из О, S, SO, SO, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R), N(R)С(O), N(R)С(O)N(R), N(R)С(O)O, OC(O)N(R), S(O)N(R) или N(R)SO, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
x
y
x
x
x
x
y
x
y
x
y
x
2
y
x
y
2
x
2
z
x
y
x
y
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; причем Z необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR, С(O)R, С(O)OR, OC(O)R, С(O)N(R)R, N(R)С(O)R, S(O)R (где y равно 0, 1 или 2), SON(R)R, N(R)SOR или (CH)NRR (где z равно 1, 2 или 3); где R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;
3
(42) R выбран из группы формулы:
3
3
-Y-Q
где:
3
Y представляет собой С(O)NH; и
3
3
t
u
t
t
u
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; причем Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, где R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;
Q4
v
v
v
2
v
v
2
v
w
L отсутствует или выбран из, или представляет собой О, N(R), С(О), С(O)O, ОС(О), С(O)N(R), N(R)С(O), S(O)N(R) или N(R)SO, где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
x
y
x
x
y
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; причем Z необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR; где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
3
(43) R выбран из группы формулы:
3
3
-Y-Q
где:
3
Y представляет собой С(O)NH; и
3
3
t
u
t
t
u
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; причем Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NRR, OR, где R и R каждый независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из (1-2С)алкила;
Q4
v
v
L отсутствует или выбран из, или представляет собой О, N(R), где R выбран из водорода или (1-2С)алкила; и
4
4
x
y
x
x
y
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, (3-8С)циклоалкил; где Z необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино циано, гидрокси, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR; где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;
3
(44) R выбран из группы формулы:
3
3
-Y-Q
где:
3
Y представляет собой С(O)NH; и
3
3
t
u
t
t
u
3
Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; где Q необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, амино, циано, гидрокси, NRR, OR, где каждый R и R независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; или Q необязательно замещен группой формулы:
4
Q4
4
-L-L-Z
где:
4
L отсутствует или представляет собой (1-2С)алкилен;
Q4
L отсутствует или выбран из, или представляет собой О; и
4
4
x
y
x
x
y
Z представляет собой водород, (1-6С)алкил, (3-8С)циклоалкил; причем Z необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)алкокси, амино, гидрокси, (3-6С)циклоалкила, NRR, OR; где R и R каждый независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила.
[0065] Соответственно, гетероарильная или гетероциклильная группа, как определено в настоящем документе, представляет собой моноциклическую гетероарильную или гетероциклильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S.
[0066] Соответственно, гетероарил представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S.
[0067] Соответственно, гетероциклильная группа представляет собой 4-, 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S. Наиболее предпочтительно, гетероциклильная группа представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S [например, морфолинила (например, 4-морфолинила), пиридинила, пиперазинила, гомопиперазинила или пирролидинонила].
[0068] Предпочтительно, арильной группой является фенил.
[0069] Предпочтительно, НЕТ является таким, как определено в любом из пунктов (1)-(3). Наиболее предпочтительно, НЕТ является таким, как определено в пункте (3).
1
1
1
[0070] Предпочтительно, R является таким, как определено в любом из пунктов (4)-(12). Более предпочтительно, R является таким, как определено в любом из пунктов (8)-(12). Наиболее предпочтительно, R является таким, как определено в пункте (12).
1a
1b
1a
1b
[0071] Предпочтительно, R и R являются такими, как определено в любом из пунктов (13)-(16). Наиболее предпочтительно, R и R являются такими, как определено в пункте (16).
[0072] Предпочтительно, W является таким, как определено в любом из пунктов (17)-(18). Наиболее предпочтительно, W является таким, как определено в пункте (18).
[0073] Предпочтительно, связи а, b, с и d являются такими, как определено в любом из пунктов (19)-(20). Предпочтительно, связи а, b, с и d являются такими, как определено в пункте (19).
1
2
1
2
[0074] Предпочтительно, X и Х являются такими, как определено в любом из пунктов (21)-(25). Наиболее предпочтительно, X и Х являются такими, как определено в пункте (25).
3
3
[0075] Предпочтительно, Х является таким, как определено в любом из пунктов (26)-(30). Наиболее предпочтительно, Х является таким, как определено в пункте (30).
4
4
[0076] Предпочтительно, Х является таким, как определено в любом из пунктов (31)-(34). Наиболее предпочтительно, Х является таким, как определено в пункте (34).
2
2
2
[0077] Предпочтительно, R является таким, как определено в любом из пунктов (35)-(39). Более предпочтительно, R является таким, как определено в любом из пунктов (37)-(39). Наиболее предпочтительно, R является таким, как определено в пункте (39).
3
3
[0078] Предпочтительно, R является таким, как определено в любом из пунктов (40)-(44). Наиболее предпочтительно, R является таким, как определено в пункте (44).
[0079] В конкретной группе соединений по изобретению соединения имеют структурную формулу Ia (подопределенную формулу (I)), представленную ниже, или их фармацевтически приемлемая соль, гидрат и/или сольват:
1
1a
1b
1
2
3
4
2
3
s
где НЕТ, R, R, R, связи a, b, с и d, Х, X, X, X, R, Q и R каждый имеют любое из значений, определенных в настоящем изобретении.
[0080] В одном варианте осуществления соединений формулы Ia:
НЕТ является таким, как определено в любом из пунктов (1)-(3) выше;
1
R является таким, как определено в любом из пунктов (4)-(12) выше;
1a
1b
R и R являются такими, как определено в любом из пунктов (13)-(16) выше;
связи а, b, с и d являются такими, как определено в любом из пунктов (19)-(20) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в любом из пунктов (21)-(25) выше;
3
Х является таким, как определено в любом из пунктов (26)-(30) выше;
4
Х является таким, как определено в любом из пунктов (31)-(34) выше;
2
R является таким, как определено в любом из пунктов (35)-(39) выше;
s
R является таким, как определено в любом из пунктов (40)-(41) выше; и
3
Q является таким, как определено в любом из пунктов (40)-(44).
[0081] В другом варианте осуществления соединений формулы Ia:
НЕТ является таким, как определено в пункте (3) выше;
1
R является таким, как определено в пункте (12) выше;
1a
1b
R и R являются такими, как определено в пункте (16) выше;
связи а, b, с и d являются такими, как определено в пункте (20) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в пункте (25) выше;
3
Х является таким, как определено в пункте (30) выше;
4
Х является таким, как определено в пункте (34) выше;
2
R является таким, как определено в пункте (39) выше; и
3
R является таким, как определено в пункте (44) выше.
[0082] В конкретной группе соединений по изобретению соединения имеют структурную формулу Ib (подопределение формулы (I)), представленную ниже, или их фармацевтически приемлемая соль, гидрат и/или сольват:
1
1
2
3
4
2
3
s
где R, связи а, b, с и d, Х, Х, Х, Х, R, Q и R каждый имеют любое одно из значений, определенных в настоящем изобретении.
[0083] В одном варианте осуществления соединений формулы Ib:
1
R является таким, как определено в любом из пунктов (4)-(12) выше;
связи а, b, с и d являются такими, как определено в любом из пунктов (19)-(20) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в любом из пунктов (21)-(25) выше;
3
Х является таким, как определено в любом из пунктов (26)-(30) выше;
4
Х является таким, как определено в любом из пунктов (31)-(34) выше;
2
R является таким, как определено в любом из пунктов (35)-(39) выше; и
s
R является таким, как определено в любом из пунктов (40)-(41) выше;
3
Q является таким, как определено в любом из пунктов (40)-(44).
[0084] В другом варианте осуществления соединений формулы Ib:
1
R является таким, как определено в пункте (12) выше;
связи а, b, с и d являются такими, как определено в пункте (20) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в пункте (25) выше;
3
Х является таким, как определено в пункте (30) выше;
4
Х является таким, как определено в пункте (34) выше;
2
R является таким, как определено в пункте (39) выше;
s
R является таким, как определено в пункте (41) выше; и
3
Q является таким, как определено в пункте (44) выше.
[0085] В конкретной группе соединений по изобретению соединения имеют структурную формулу Ic (подопределение формулы (I)), представленную ниже, или их фармацевтически приемлемая соль, гидрат и/или сольват:
1
1
2
3
4
2
3
s
где R, X, Х, Х, Х, R, Q и R каждый имеют любое одно из значений, определенных в настоящем изобретении.
[0086] В одном варианте осуществления соединений формулы Ic:
1
R является таким, как определено в любом из пунктов (4)-(12) выше;
1
2
Х и Х являются такими, как определено в любом из пунктов (23)-(25) выше;
3
Х является таким, как определено в любом из пунктов (28)-(30) выше;
4
Х является таким, как определено в любом из пунктов (33)-(34) выше;
2
R является таким, как определено в любом из пунктов (35)-(39) выше;
s
R является таким, как определено в любом из пунктов (40)-(41) выше; и
3
Q является таким, как определено в любом из пунктов (40)-(44).
[0087] В другом варианте осуществления соединений формулы Ic:
1
R является таким, как определено в пункте (12) выше;
1
2
X и Х являются такими, как определено в пункте (25) выше;
3
Х является таким, как определено в пункте (30) выше;
4
Х является таким, как определено в пункте (34) выше;
2
R является таким, как определено в пункте (39) выше;
s
R является таким, как определено в пункте (41) выше; и
3
Q является таким, как определено в пункте (44) выше.
[0088] В конкретной группе соединений по изобретению соединения имеют структурную формулу Id (подопределение формулы (I)), представленную ниже, или их фармацевтически приемлемая соль, гидрат и/или сольват:
1
4
2
3
где R, Х, R и Q каждый имеют любое одно из значений, определенных в настоящем изобретении.
[0089] В одном варианте осуществления соединений формулы Id:
1
R является таким, как определено в любом из пунктов (4)-(12) выше;
4
Х является таким, как определено в любом из пунктов (33)-(34) выше;
2
R является таким, как определено в любом из пунктов (35)-(39) выше; и
3
Q является таким, как определено любом из пунктов (40)-(44) выше.
[0090] В другом варианте осуществления соединений формулы Id:
1
R является таким, как определено в пункте (12) выше;
4
Х является таким, как определено в пункте (34) выше;
2
R является таким, как определено в пункте (39) выше; и
3
Q является таким, как определено в пункте (44) выше.
[0091] Конкретные соединения по настоящему изобретению включают любое из соединений, приведенных в качестве примеров в настоящей заявке, или их фармацевтически приемлемую соль, или сольват, и, в частности, любое из следующего:
6-(4-амино-1-циклопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-этилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N,3-диметил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фтор-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-циклобутил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-этил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-циклопропил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1-метилпиразол-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-тиазол-2-ил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-этокси-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-фторэтил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-циклопропил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-[1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил]-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(4-пиридил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(3-пиридил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-[1-(2-фторэтил)пиразол-3-ил]-1Н-индол-2 карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-3-ил]-1Н-индол-2 карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1-этилпиразол-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(4-метилтиазол-2-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-изоксазол-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-тиазол-5-ил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(3-тиенил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-фенил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-метилпиразол-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1-метилпиразол-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(циклопропилметокси)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-этокси-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-фенэтил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-бензил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-изобутил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-фторэтил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-пропил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-бутил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-тиазол-2-ил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-изопропил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-[4-амино-1-(3-гидрокси-3-метил-циклопентил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N,3-диметил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-[4-амино-1-(3-метоксипропил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида;
6-(4-амино-1-циклобутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида; или
трет-бутил-3-[4-амино-3-[2-(метилкарбамоил)-1Н-индол-6-ил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]азетидин-1-карбоксилата.
[0092] Разнообразные функциональные группы и заместители, составляющие соединения формулы (I), обычно выбирают так, чтобы молекулярная масса соединения формулы (I) не превышала 1000. Обычно молекулярная масса соединения будет менее чем 900, например, менее чем 800, или менее чем 750, или менее чем 700, или менее чем 650. Более предпочтительно, молекулярная масса составляет менее чем 600 и, например, составляет 550 или менее.
[0093] Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения по изобретению является, например, кислотно-аддитивная соль соединения по изобретению, которое является достаточно основным, например, кислотно-аддитивная соль с, например, неорганической или органической кислотой, например, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, муравьиной, лимонной, метансульфоновой или малеиновой кислотой. Кроме того, подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения по изобретению, которое является достаточно кислым, является соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое приводит к фармацевтически приемлемому катиону, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис-(2-гидроксиэтил)амином.
[0094] Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются по природе или последовательности связывания своих атомов или расположению своих атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, которые различаются по расположению своих атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются «диастереомерами», а таковые, которые не являются наложенными зеркальными отображениями друг друга, называются «энантиомерами». Когда соединение имеет асимметричный центр, например, он связан с четырьмя различными группами, возможно существование пары энантиомеров. Энантиомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией его асимметричного центра и описываться правилами R- и S-последовательности Кана и Прелога или тем, как молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначаться как правовращающий или левовращающий изомер (то есть как (+) или (-) - изомеры, соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде индивидуального энантиомера или в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется «рацемической смесью».
[0095] Соединения по данному изобретению могут иметь один или более асимметричных центров; поэтому такие соединения могут быть получены в виде отдельных (R)- или (S)-стереоизомеров или в виде их смесей. Если не указано иное, описание или наименование конкретного соединения в описании и формуле изобретения предназначено для включения как отдельных энантиомеров, так и их смесей, рацемических или иных. Методы определения стереохимии и разделения стерео изомеров хорошо известны в данной области техники (см. обсуждение в главе 4 "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 2001), например, путем синтеза из оптически активных исходных веществ или разделения рацемической формы. Некоторые из соединений по изобретению могут иметь геометрические изомерные центры (Е- и Z-изомеры). Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все оптические, диастереоизомеры и геометрические изомеры и их смеси, которые обладают антипролиферативной активностью.
[0096] Настоящее изобретение также охватывает соединения по изобретению, как определено в настоящем документе, которые содержат одно или более изотопных замещений. Например, Н может находиться в любой изотопной форме, включая 1Н, 2Н (D) и 3Н (Т); С может находиться в любой изотопной форме, включая 12С, 13С и 14С; и О может находиться в любой изотопной форме, включая 16O и 18O; и тому подобное.
[0097] Также следует понимать, что некоторые соединения формулы (I) могут существовать в сольватированных, и в несольватированных формах, таких как, например, гидратированные формы. Следует понимать, что изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые обладают антипролиферативной активностью.
[0098] Также следует понимать, что некоторые соединения формулы I могут проявлять полиморфизм и что изобретение охватывает все такие формы, которые обладают антипролиферативной активностью.
[0099] Соединения формулы I могут существовать в ряде различных таутомерных форм, и ссылки на соединения формулы I включают все такие формы. Во избежание сомнений, когда соединение может существовать в одной из нескольких таутомерных форм, и только одна конкретно описана или показана, все остальные, тем не менее, охвачены формулой I. Примеры таутомерных форм включают кето-, енол- и енолятные- формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (проиллюстрирована ниже), имин/енамин, амид/имино спирт, амидин/ендиамин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/аци-нитро.
[00100] Соединения формулы I, содержащие аминную функцию, также могут образовывать N-оксиды. Ссылка в данном описании на соединение формулы I, которое содержит аминогруппу, также включает N-оксид. Когда соединение содержит несколько аминных функциональных групп, один или более атомов азота могут быть окислены с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атом азота азотсодержащего гетероцикла. N-оксиды могут быть получены обработкой соответствующего амина окислителем, таким как перекись водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), см., например, Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены по методике L.W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), в которой амин вступает в реакцию с м-хлорпероксибензойной кислотой (mCPBA), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
[00101] Соединения формулы (I) можно вводить в форме пролекарства, которое расщепляется в организме человека или животного для высвобождения соединения по изобретению. Пролекарство может быть использовано для изменения физических свойств и/или фармакокинетических свойств соединения по изобретению. Пролекарство может быть образовано, когда соединение по данному изобретению содержит подходящую группу или заместитель, к которому может быть присоединена модифицирующая свойства группа. Примеры пролекарств включают расщепляемые in vivo сложноэфирные производные, которые могут быть образованы из карбоксигруппы или гидроксигруппы в соединении формулы (I), и расщепляемые in vivo амидные производные, которые могут быть образованы из карбоксигруппы или аминогруппы в соединении формулы (I).
[00102] Соответственно, настоящее изобретение включает те соединения формулы (I), которые определены выше, когда они становятся доступными с помощью органического синтеза и когда они становятся доступными в организме человека или животного посредством расщепления соответствующего пролекарства. Соответственно, настоящее изобретение включает те соединения формулы I, которые получают с помощью органических синтетических средств, и такие соединения, которые получаются в организме человека или животного посредством метаболизма соединения - предшественника, то есть соединение формулы (I) может быть синтетически полученными соединением или метаболически полученным соединением.
[00103] Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы (I) является такое, которое на основании разумного медицинского заключения пригодно для введения в организм человека или животного без нежелательных фармакологических активностей и без чрезмерной токсичности.
[00104] Различные формы пролекарства были описаны, например, в следующих публикациях:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; и
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
[00105] Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое содержит карбоксигруппу, является, например, его расщепляемый in vivo сложный эфир. Расщепляемый in vivo сложный эфир соединения формулы I, содержащего карбоксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксигруппы включают в себя С1-6алкиловые сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, трет-бутиловый, С1-6алкоксиметиловые сложные эфиры, такие как метоксиметиловые сложные эфиры, С1-6алканоилоксиметиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловые эфиры, 3-фталидильные сложные эфиры, С3-8циклоалкилкарбонилокси-С1-6алкиловые сложные эфиры, такие как циклопентилкарбонилоксиметиловый и 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый сложный эфир, 2-оксо-1,3-диоксоленилметиловые сложные эфиры, такие как 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые сложные эфиры и С1-6алкоксикарбонилокси-С1-6алкиловые сложные эфиры такие как метоксикарбонилоксиметиловые и 1-метоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры.
[00106] Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, является, например, его расщепляемый in vivo сложный эфир или простой эфир. Расщепляемый in vivo сложный эфир или простой эфир соединения формулы I, содержащего гидроксигруппу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир или простой эфир, который расщепляется в организме человека или животного с образованием исходного гидроксисоединения. Подходящие фармацевтически приемлемые сложноэфирные группы для гидроксигруппы включают неорганические сложные эфиры, такие как фосфаты (включая фосфорамидные циклические сложные эфиры). Другие подходящие фармацевтически приемлемые сложноэфирные группы для гидроксигруппы включают С1-10алканоильные группы, такие как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенная бензоильная и фенилацетильная группы, С1-10алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонильная, N,N-(C1-6) 2карбамоильная, 2 - диалкиламиноацетильная и 2-карбоксиацетильная группы. Примеры кольцевых заместителей в фенилацетильной и бензоильной группах включают в себя аминометил, N-алкиламинометил, N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(С1-4алкил)пиперазин-1-илметил. Подходящие фармацевтически приемлемые образующие простые эфиры группы для гидроксигруппы включают в себя α-ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметильная и пивалоилоксиметильная группы.
[00107] Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы (I), которое содержит карбоксигруппу, является, например, его расщепляемый in vivo амид, например, амид, образованный с амином, таким как аммиак, С1-4алкиламин, такой как метиламина, (С1-4алкил)2амин, такой как диметиламин, N-этил-N-метиламин или диэтиламин, С1-4-алкокси-С2-4-алкиламин, такой как 2-метоксиэтиламин, фенил-С1-4-алкиламин, такой как бензиламин и аминокислоты такие как глицин или его сложный эфир.
[00108] Подходящим фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I, которое содержит аминогруппу, является, например, его расщепляемый in vivo амид. Подходящие фармацевтически приемлемые амиды полученные из аминогруппы включают в себя, например, амид, образованный С1-10 алканоильными группами, такими как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенная бензоильная и фенилацетильная группы. Примеры кольцевых заместителей в фенилацетильной и бензоильной группах включают в себя аминометил, N-алкиламинометил, N,N-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(С1-4алкил)пиперазин-1-илметил.
[00109] Действие соединения формулы (I) in vivo может частично определяться одним или более его метаболитами, которые образуются в организме человека или животного после введения соединения формулы (I). Как указано выше, действие соединения формулы (I) in vivo также может определяться путем метаболизма соединения- предшественника (пролекарства).
[00110] Хотя настоящее изобретение может относиться к любому соединению или конкретной группе соединений, определенных в настоящем документе, посредством необязательных, предпочтительных или подходящих признаков или иным образом в терминах конкретных вариантов осуществления, настоящее изобретение также может относиться к любому соединению или конкретной группе соединений, которая конкретно исключает указанные необязательные, предпочтительные или подходящие признаки или конкретные варианты осуществления.
[00111] Соответственно, настоящее изобретение исключает любые индивидуальные соединения, не обладающие биологической активностью, определенной в настоящем документе.
Синтез
[00112] Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области техники. Конкретные способы получения данных соединений описаны далее в прилагаемых примерах.
[00113] При описании способов синтеза, описанных в настоящем документе, и в любых приведенных в ссылках способах синтеза, которые используются для получения исходных соединений, следует понимать, что все предлагаемые условия реакции, включая выбор растворителя, реакционной атмосферы, температуры реакции, продолжительности эксперимента и процедуры обработки, могут быть выбраны специалистом в данной области техники.
[00114] Специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональная группа, присутствующая в различных частях молекулы, должна быть совместима с используемыми реагентами и условиями реакции.
[00115] Понятно, что во время синтеза соединений по изобретению в описанных в способах настоящего документе или во время синтеза определенных исходных соединений может быть желательно защитить определенные группы заместителей, чтобы предотвратить их нежелательную реакцию. Специалист в области органического синтеза поймет, когда такая защитная группа потребуется, и как такие защитные группы могут быть введены, и затем удалены.
[00116] Примеры защитных групп см. в одной из множества общих публикаций по данной теме, например, `Protective Groups in Organic Synthesis` by Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons). Защитные группы могут быть удалены любым удобным способом, описанным в литературе или известным специалисту в данной области техники в зависимости от необходимости удаления рассматриваемой защитной группы, причем такие способы выбирают таким образом, чтобы обеспечить удаление защитной группы с минимальным повреждением групп в другом месте в молекуле.
[00117] Таким образом, если реагенты включают, например, группы, такие как амино, карбокси или гидрокси, может быть желательно защитить группу в некоторых из реакций, упомянутых в настоящем документе.
[00118] В качестве примера, подходящей защитной группой для амино или алкиламиногруппы является, например, ацильная группа, например, алканоильная группа, такая как ацетил, алкоксикарбонильная группа, например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, арилметоксикарбонильная группа, например бензилоксикарбонил, или ароильная группа, например бензоил. Условия удаления защитной группы для вышеуказанных защитных групп обязательно варьируются в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или алкоксикарбонильная группа или ароильная группа, может быть удалена, например, гидролизом подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно, ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как хлористоводородная, серная или фосфорная кислота, или трифторуксусная кислота, и арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, гидрированием над катализатором, таким как палладий на угле, или обработкой кислотой Льюиса, например, трис(трифторацетатом)бора. Подходящей альтернативной защитной группой для первичной аминогруппы является, например, фталоильная группа, которая может быть удалена обработкой алкиламином, например, диметиламинопропиламином или гидразином.
[00119] Подходящей защитной группой для гидроксигруппы является, например, ацильная группа, например, алканоильная группа, например, ацетил, ароильная группа, например, бензоил, или арилметильная группа, например, бензил. Условия удаления защитной группы для вышеуказанных защитных групп обязательно будут варьироваться в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, может быть удалена, например, гидролизом подходящим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития или натрия, или аммиак. Альтернативно, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена, например, гидрированием над катализатором, таким как палладий на угле.
[00120] Подходящей защитной группой для карбоксигруппы является, например, сложноэфирная группа, например, метильная или этильная группа, которая может быть удалена, например, путем гидролиза основанием, таким как гидроксид натрия, или, например, трет-бутильная группа, которая может быть удалена, например, обработкой кислотой, например, органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или, например, бензильная группа, которая может быть удалена, например, гидрированием над катализатором, таким как палладий на угле.
[00121] В качестве защитной группы также могут быть использованы смолы.
1
2
3
4
2
3
[00122] Методология, используемая для синтеза соединения формулы (I), будет варьироваться в зависимости от природы НЕТ, Х, Х, Х, Х, R, R и любых групп заместителей, связанных с ними. Подходящие способы их получения описаны далее в прилагаемых примерах.
[00123] После того как соединение формулы (I) было синтезировано с помощью любого из способов, определенных в настоящем документе, данные способы могут дополнительно включать дополнительные стадии:
(i) удаление любых присутствующих защитных групп;
(ii) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);
(iii) образование его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата; и/или
(iv) образование его пролекарства.
1
2
3
4
2
3
[00124] Примером (ii) вышеуказанного является случай, когда соединение формулы (I) синтезируют, и затем одна или более групп НЕТ, Х, Х, Х, Х, R, R, могут далее подвергаться реакции для изменения природы группы и обеспечения альтернативного соединения формулы (I). Например, соединение может реагировать для превращения любой группы R в группу заместителя, отличную от водорода.
[00125] Полученные соединения формулы (I) могут быть выделены и очищены с использованием методик, хорошо известных в данной области техники.
Биологическая Активность
[00126] Биологические анализы, описанные в Примере 51 в настоящем документе, могут быть использованы для измерения фармакологических эффектов соединений по настоящему изобретению.
[00127] Хотя фармакологические свойства соединений формулы I варьируются в зависимости от структурных изменений, как и ожидалось, было обнаружено, что соединения по изобретению активны в анализах RET, описанных в Примере 51.
50
50
50
[00128] В общем, соединения по изобретению демонстрируют IC 1 мкМ или менее в анализе RET, описанном в Примере 51, при этом предпочтительные соединения по изобретению, демонстрируют IC 200 нМ или менее, и наиболее предпочтительные соединения по изобретению демонстрируют IC 50 нМ или менее.
[00129] Соответственно, отношение активности RET к активности KDR, измеренное в анализах RET и KDR, приведенных в Примере 51, в настоящем документе более 5, предпочтительно более 10, еще более предпочтительно более 25 и наиболее предпочтительно более 100.
50
[00130] В клеточном анализе RET, описанном в настоящем документе в Примере 51, соединения формулы I соответственно обладают активностью менее 1 мкМ, причем предпочтительные соединения демонстрируют активность 500 нМ или менее, и наиболее предпочтительные соединения по изобретению демонстрируют IC 200 нМ или менее.
[00131] Следующие соединения были проанализированы, но не показали желаемой активности в анализах, описанных в Примере 51:
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота;
N-этил-6-[1-[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]-4-(метиламино)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоксамид;
6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-[5-(трифторметил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-1Н-индол-2-карбоксамид;
6-(4-амино-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид;
6-[4-амино-1-(2-гидроксиэтил)пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид;
6-[4-амино-1-[2-(диметиламино)-2-оксо-этил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид; и
6-[4-амино-1-[3-(диметиламино)-3-оксо-пропил]пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил]-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.
Фармацевтические композиции
[00132] В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по данному изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[00133] Композиции по изобретению могут быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пастилок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения посредством ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения посредством инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутрибрюшинного или внутримышечного введения или в виде суппозитория для ректального введения).
[00134] Композиции по изобретению могут быть получены обычными способами с использованием обычных фармацевтических вспомогательных веществ, хорошо известных в данной области техники. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или более красителей, подсластителей, ароматизаторов и/или консервантов.
[00135] Эффективное количество соединения по настоящему изобретению для применения в терапии представляет собой количество, достаточное для лечения или предотвращения пролиферативного состояния, описанного в настоящем изобретении, для замедления его прогрессирования и/или уменьшения симптомов, связанных с данным состоянием.
[00136] Количество активного ингредиента, которое объединяют с одним или более вспомогательными веществами для получения одной лекарственной формы, обязательно будет варьироваться в зависимости от индивидуума, который подвергается лечению, и конкретного пути введения. Например, состав, предназначенный для перорального введения людям, обычно содержит, например, от 0,5 мг до 0,5 г активного агента (более предпочтительно, от 0,5 до 100 мг, например, от 1 до 30 мг), смешанного с подходящим и удобным количеством вспомогательного вещества, которое может варьироваться от около 5 до около 98 процентов по массе всей композиции.
[00137] Размер дозы в терапевтических или профилактических целях соединения формулы I, естественно, будет варьироваться в зависимости от природы и тяжести состояния, возраста и пола животного или пациента и пути введения, в соответствии с общеизвестными принципами медицины.
[00138] При использовании соединения по изобретению в терапевтических или профилактических целях его, как правило, вводят так, чтобы была получена суточная доза в диапазоне, например, от 0,1 мг/кг до 75 мг/кг массы тела, если требуется, в разделенных дозах. Как правило, при парентеральном введении будут применяться более низкие дозы. Так, например, для внутривенного или внутрибрюшинного введения обычно будет использоваться доза в диапазоне, например, от 0,1 до 30 мг/кг массы тела. Аналогично, для введения путем ингаляции будет использоваться доза в диапазоне, например, от 0,05 до 25 мг/кг массы тела. Пероральное введение также может быть подходящим, особенно в форме таблеток. Как правило, стандартные лекарственные формы будут содержать около от 0,5 мг до 0,5 г соединения по настоящему изобретению.
Терапевтическое использование и применение
[00139] В настоящем изобретении предлагаются соединения, которые функционируют в качестве ингибиторов RET. Кроме того, соединения по настоящему изобретению демонстрируют улучшенную селективность по отношению к RET по сравнению с KDR (то есть, они являются сильными ингибиторами RET и слабыми ингибиторами KDR).
[00140] Следовательно, в настоящем изобретении предложен способ ингибирования ферментной активности киназы RET in vitro или in vivo, причем указанный способ включает приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе.
[00141] В настоящем изобретении также предложен способ селективного ингибирования ферментной активности киназы RET по сравнению с ферментной активностью KDR in vitro или in vivo, причем указанный способ включает приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе.
[00142] В настоящем изобретении также предложен способ лечения заболевания или расстройства, в котором вовлечена активность киназы RET, у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе.
[00143] В настоящем изобретении предложен способ ингибирования пролиферирования клеток in vitro или in vivo, причем указанный способ включает приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе.
[00144] В настоящем изобретении предложен способ лечения пролиферативного расстройства у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе.
[00145] В настоящем изобретении предложен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанный способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, или фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе.
[00146] В настоящем изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, или фармацевтическая композиция, как определено в настоящем документе, для применения в терапии.
[00147] В настоящем изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, или фармацевтическая композиция, как определено в настоящем документе, для применения при лечении пролиферативного состояния.
[00148] В настоящем изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, или фармацевтическая композиция, как определено в настоящем документе, для применения при лечении рака. В конкретном варианте осуществления, рак представляет собой рак человека.
[00149] В настоящем изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, как определено в настоящем документе, для применения при ингибировании ферментной активности киназы RET.
[00150] В настоящем изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, как определено в настоящем документе, для применения в селективном ингибировании ферментной активности киназы RET по сравнению с ферментной активностью KDR.
[00151] В настоящем изобретении предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, как определено в настоящем документе, для применения при лечении заболевания или расстройства, в которые вовлечена активность киназы RET.
[00152] Настоящее изобретение предлагает применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, при производстве лекарственного средства для лечения пролиферативного состояния.
[00153] Настоящее изобретение предлагает применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, при производстве лекарственного средства для лечения рака. Соответственно, лекарственное средство предназначено для лечения рака человека.
[00154] Настоящее изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, для производства лекарственного средства для ингибирования ферментной активности киназы RET.
[00155] Настоящее изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, для производства лекарственного средства для селективного ингибирования ферментной активности киназы RET по сравнению с ферментной активностью KDR.
[00156] Настоящее изобретение относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, как определено в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, в которые вовлечена активность киназы RET.
[00157] Термин «пролиферативное расстройство» используется в настоящем документе взаимозаменяемо и относится к нежелательной или неконтролируемой клеточной пролиферации избыточных или аномальных клеток, которая является нежелательной, такой как неопластический или гиперпластический рост, in vitro или in vivo. Примеры пролиферативных состояний включают, но не ограничиваются ими, предзлокачественную и злокачественную клеточную пролиферацию, включая, но не ограничиваясь этим, злокачественные новообразования и опухоли, рак, лейкемии, псориаз, заболевания костей, фибропролиферативные нарушения (например, соединительных тканей) и атеросклероз. Любой тип клеток может быть излечим, включая, но не ограничиваясь этим, клетки легких, толстой кишки, груди, яичников, предстательной железы, печени, поджелудочной железы, мозга и кожи.
[00158] Антипролиферативные эффекты соединений по настоящему изобретению имеют особое применение при лечении раковых заболеваний человека (благодаря их ингибированию ферментной активности киназы RET и/или селективному ингибированию ферментной активности киназы RET по сравнению с ферментной активностью KDR).
[00159] Противораковый эффект может возникать через один или более механизмов, включая, но не ограничиваясь этим, регуляцию пролиферации клеток, ингибирование ангиогенеза (образование новых кровеносных сосудов), ингибирование метастазирования (распространение опухоли из места ее происхождения), ингибирование инвазии (распространение опухолевых клеток в соседние нормальные структуры) или содействие апоптозу (запрограммированная гибель клеток).
[00160] В конкретном варианте осуществления изобретения, подлежащее лечению пролиферативное состояние представляет собой рак, например, медуллярный рак щитовидной железы (МТС) или немелкоклеточный рак легких (НМРЛ).
Пути введения
[00161] Соединения по настоящему изобретению или фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, можно вводить субъекту любым удобным путем введения, системно/периферически или местно (т.е., в месте желаемого действия).
[00162] Пути введения включают, но не ограничиваются ими, пероральный (например, при приеме внутрь); щечный; сублингвальный; трансдермальный (включая, например, пластырь и т.д.); трансмукозальный (включая, например, пленка, пластырь и т.д.); интраназальный (например, с помощью назального спрея); введение в глаз (например, глазные капли); ингаляционный (например, с помощью ингаляционной или инсуффляционной терапии с использованием, например, аэрозоля, например, через рот или нос); ректальный (например, с помощью суппозиторий или клизмы); вагинальный (например, с помощью пессария); парентеральный, например, путем инъекции, включая подкожный, внутрикожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, интратекальный, интраспинальный, интракапсулярный, субкапсулярный, внутриглазничный, внутрибрюшинный, интратрахеальный, подкожный, внутрисуставной, субарахноидальный и интрастернальный; с помощью импланта депо или резервуара, например, подкожно или внутримышечно.
Комбинированная терапия
[00163] Антипролиферативное лечение, определенное выше, может применяться в качестве единственной терапии или может включать, в дополнение к соединению согласно настоящему изобретению, обычную хирургию, или лучевую терапию, или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать одну или более из следующих категорий противоопухолевых агентов:
(i) другие антипролиферативные/противоопухолевые препараты и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цис-платин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозина арабинозид и гидроксимочевина); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как таксол и таксотер, и ингибиторы полокиназы); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотецин);
(ii) цитостатические агенты, такие как антиоэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ацетат ципротерона), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бусерелин), прогестагены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и экземестан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;
(iii) антиинвазивные средства [например, ингибиторы семейства c-Src-киназы, такие как 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолин (AZD0530; международная заявка на патент WO 01/94341), N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661) и бозутиниб (SKI-606), и ингибиторы металлопротеиназ, такие как маримастат, ингибиторы функции рецептора активатора плазминогена урокиназного типа или антитела к гепараназе];
(iv) ингибиторы функции фактора роста: например, такие ингибиторы включают антитела к факторам роста и антитела к рецептору фактора роста (например, анти-erbB2-антитело трастузумаб [Herceptin™], анти-EGFR-антитело панитумумаб, анти-erbB1 антитело цетуксимаб [Erbitux, С225] и любые антитела к фактору роста или рецептору фактора роста, раскрытые Stern ef al. (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, например, ингибиторы семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибиторы тирозинкиназы семейства EGFR, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI - 774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (Cl 1033), ингибиторы тирозинкиназы erbB2, такие как лапатиниб); ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов; ингибиторы семейства факторов роста инсулина; ингибиторы семейства тромбоцитарных факторов роста, такие как иматиниб и/или нилотиниб (AMN107); ингибиторы серин/треонинкиназ (например, ингибиторы передачи сигналов Ras/Raf, такие как ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, сорафениб (BAY 43-9006), типифарниб (R115777) и лонафарниб (SCH66336)), ингибиторы клеточного сигналинга через MEK и/или киназы AKT, ингибиторы c-kit, ингибиторы abl-киназы, ингибиторы PI3-киназы, ингибиторы киназы Plt3, ингибиторы киназы CSF-1R, ингибиторы киназы IGF-рецептора (инсулиноподобного фактора роста); ингибиторы авроракиназы (например, AZD1152, РН739358, VX-680, MLN8054, R763, МР235, МР529, VX-528 и АХ39459) и ингибиторы циклинзависимой киназы, такие как ингибиторы CDK2 и/или CDK4;
(v) такие антиангиогенные агенты, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов [например, антитело бевацизумаб к фактору роста клеток эндотелия сосудов (Avastin™) и, например, ингибитор рецепторной тирозинкиназы VEGF, такой как вандетаниб (ZD6474), ваталаниб (PTK787), сунитиниб (SU11248), акситиниб (AG-013736), пазопаниб (GW 786034) и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171; пример 240 в WO 00/47212), соединения, такие как соединения, раскрытые в международных заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354, и соединения, которые работают по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина αvβ3 и ангиостатин)];
(vi) средства, повреждающее сосуды, такие как комбретастатин А4 и соединения, раскрытые в международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669,
WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;
(vii) антагонист рецепторов эндотелина, например, зиботентан (ZD4054) или атрасентан;
(viii) антисмысловые терапии, например, те, которые направлены на цели, перечисленные выше, такие как ISIS 2503, антисмысловой анти-ras;
(ix) подходы генной терапии, включая примеры подходов для замены аберрантных генов, таких как аберрантные р53 или аберрантные подходы BRCA1, или BRCA2, GDEPT (генно-направленная ферментная медикаментозная терапия), такие как с использованием цитозиндеаминазы, тимидинкиназы или фермента бактериальной нитроредуктазы, и подходы с целью повысить переносимость пациентом химиотерапии или лучевой терапии, такой как генная терапия с множественной лекарственной устойчивостью; и
(x) иммунотерапевтические подходы, включая, например, подходы ex-vivo и in-vivo для повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов, подходы к снижению анергии Т-клеток, подходы с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходы с использованием трансфицированных цитокинами опухолевых клеточных линий и подходы с использованием антиидиотипических антител.
[00164] В конкретном варианте осуществления, антипролиферативное лечение, определенное выше, может включать, помимо соединения согласно настоящему изобретению, обычную хирургию или лучевую терапию, или химиотерапию, причем химиотерапия может включать один или более противоопухолевых агентов, выбранных из прокарбазина, кармустина, ломустина, иринотекана темозоломида, цисплатина, карбоплатина, метотрексата, этопозида, циклофосфамида, ифосфамида и винкристина.
[00165] Такое совместное лечение может быть достигнуто путем одновременного, последовательного или раздельного дозирования отдельных компонентов лечения. В таких комбинированных продуктах используют соединения по настоящему изобретению в диапазоне доз, описанных выше, и другой фармацевтически активный агент в пределах его утвержденного диапазона доз.
[00166] Согласно данному аспекту настоящего изобретения предложена комбинация для применения при лечении рака (например, рака, включающего солидную опухоль), содержащая соединение по данному изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, и другой противоопухолевый агент.
[00167] Согласно данному аспекту настоящего изобретения предложена комбинация для применения при лечении пролиферативного состояния, такого как рак (например, рак, включающий солидную опухоль), содержащая соединение по данному изобретению, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, и любой из противоопухолевых агентов, перечисленных выше в настоящем документе.
[00168] В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложено соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват для применения при лечении рака в комбинации с другим противоопухолевым агентом, необязательно выбранным из одного из перечисленных выше в настоящем документе.
[00169] в настоящем документе, в случае, когда используется термин «комбинация», то следует понимать, что это относится к одновременному, раздельному или последовательному введению. В одном аспекте настоящего изобретения, «комбинация» относится к одновременному введению. В другом аспекте настоящего изобретения, «комбинация» относится к раздельному введению. В дополнительном аспекте настоящего изобретения, «комбинация» относится к последовательному введению. В тех случаях, когда введение является последовательным или раздельным, задержка введения второго компонента не должна быть такой, чтобы потерять полезный эффект комбинации.
[00170] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в комбинации с противоопухолевым средством (необязательно выбранное из одного из перечисленных выше в настоящем документе) в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
ПРИМЕРЫ
СОКРАЩЕНИЯ
2
4
В(ОН) тетрагидроксиборат
уш.с. уширенный синглет
д дублет
дд дублет дублетов
3
CDCl хлороформ
DMAP 4-(диметиламино)пиридин
ДХМ дихлорметан (метиленхлорид)
DIPEA N,N,-диизопропилэтиламин, основание Хунига
ДМФА N,N-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
EDCl.HCl гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида
EtBr этилбромид (бромэтан)
EtOAc этилацетат
EtOH этанол (этиловый спирт)
HATU гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида)
HCl хлористоводородная кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
Гц Герц
J константа взаимодействия
2
3
KCO карбонат калия
KOAc ацетат калия
ЖХМС жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
2
LiOH.HO моногидрат гидроксида лития
м мультиплет
МеОН метанол (метиловый спирт)
4
MgSO сульфат магния
МГц мегагерц
2
N азот
3
NaHCO бикарбонат натрия
2
4
NaSO сульфат натрия
4
NHCl хлорид аммония
ЯМР ядерный магнитный резонанс
3
POCl оксихлорид фосфора
кв квартет
с синглет
т триплет
тт триплет триплетов
ТГФ тетрагидрофуран
XPhos 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
XPhos-Pd-G2 Хлор (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил) [2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий (II)
СПОСОБЫ
Общие положения эксперимента
254
[00171] Флэш-хроматография проводилась с использованием предварительно упакованных картриджей с силикагелем. Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах 5×10 см, покрытых силикагелем Merck Туре 60 F, толщиной до 0,25 мм. Все реагенты, полученные из коммерческих источников, использовались без дальнейшей очистки. Безводные растворители были получены от Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd. или Fisher Chemicals Ltd. и использовались без дальнейшей сушки. Растворители класса ВЭЖХ были получены от Fisher Chemicals Ltd.
1
[00172] Все соединения имели чистоту >90%, что было определено путем изучения спектров как ЖХ-МС, так и Н ЯМР, если не указано иное. Там, где присутствовали Cl или Br, наблюдались ожидаемые изотопные паттерны распределения.
ЯМР
1
1
1
3
6
[00173] Протонные (Н) ЯМР спектры записывали на спектрометре Bruker с частотой 300 МГц или 400 МГц. Растворы обычно готовили либо в дейтерохлороформе (CDCl), либо в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-d) с химическими сдвигами по отношению к тетраметилсилану (ТМС) или дейтерированному растворителю в качестве внутреннего стандарта. Данные Н ЯМР указывают на химический сдвиг (δ), интегрирование (например, Н), мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш, широкий; дд, дублет дублетов и т.д.) и константа взаимодействия (J) в Гц (приложение подразумевает очевидную связь по расширенным сигналам). Дейтерированные растворители были получены от Sigma-Aldrich Chemical Company, Goss или Fluorochem.
Способ ЖХ-МС
Аналитическая ЖХ-МС.
[00174] Анализ ЖХ-МС проводился на системе Waters Acquity UPLC, оснащенной колонками ВЕН С18 1,7 мкМ (2,1×50 мм или 2,1×100 мм) и детектированием с помощью УФ-диодной матрицей (210-400 нм). Обнаружение ионов положительной и отрицательной массы проводилось с использованием детектора Waters SQD. Анализы выполняли с использованием буферных кислотных или основных растворителей и градиентов, как описано ниже:
Низкое значение рН:
Растворитель А - Вода + 10 мМ формиат аммония + 0,1% муравьиной кислоты.
Растворитель В - Ацетонитрил + 5% воды + 0,1% муравьиной кислоты.
Высокое значение рН:
Растворитель А - Вода + 10 мМ гидрокарбонат аммония + 0,1% раствор аммиака.
Растворитель В - Ацетонитрил + 0,1% раствор аммиака.
Градиент:
Препаративная ВЭЖХ
[00175] Некоторые соединения очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на системе самоочищения Waters Fraction Lynx MS на колонке Waters XBridge 5 мкм C18, 100 мм × 19 мм, т.е., колонке, работающей со скоростью потока 20 мл/мин с детектированием с помощью УФ-диодной матрицы (210-400 нм) и масс-направленным сбором с использованием как положительного, так и отрицательного режима детекции масс-ионов.
[00176] Очистки выполняли с использованием забуференных кислотных или основных систем растворителей, в зависимости от ситуации. Время удерживания соединения в системе обычно оценивали с использованием 30-50 мкл тестируемой инъекции и стандартного градиента, а затем очищали с использованием надлежащим образом выбранного сфокусированного градиента, как подробно описано ниже, на основе наблюдаемого времени удерживания.
Низкое значение рН:
Растворитель А - Вода + 10 мМ формиат аммония + 0,1% муравьиной кислоты.
Растворитель В - Ацетонитрил + 5% воды + 0,1% муравьиной кислоты.
Высокое значение рН:
Растворитель А - Вода + 10 мМ формиат аммония + 0,1% раствор аммиака.
Растворитель В - Ацетонитрил + 5% воды + 0,1% раствор аммиака.
Стандартный градиент:
Фокусированные градиенты:
Способы синтеза
[00177] В настоящем документе далее описано несколько способов химического синтеза соединений по настоящему изобретению. Данные и/или другие общеизвестные способы могут быть модифицированы и/или адаптированы известными способами для облегчения синтеза дополнительных соединений в пределах объема настоящего изобретения.
Промежуточные соединения
6-(4-Амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота
2
4
2
2
3
[00178] Смесь 6-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,92 г, 9,8 ммоль), XPhos-Pd-G2 (155 мг, 0,2 ммоль), XPhos (187 мг, 0,4 ммоль), В(ОН) (2,59 г, 29,5 ммоль) и KOAc (2,89 г, 29,5 ммоль) в EtOH (80 мл) нагревали при 80°С в течение 2 часов в атмосфере N. Добавляли раствор KCO (4,07 г, 29,8 ммоль) в воде (20 мл) и раствор 3-бром-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,96 г, 7,3 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали при пониженном давлении для удаления органических веществ, затем подкисляли до рН 5 с помощью 1 М водной HCl, чтобы получить твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С с получением 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (2,92 г, 85%) в виде не совсем белого твердого вещества.
+
[00179] ЖХМС: [М+Н] 351,2
1
6
[00180] Н ЯМР: (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,91 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8,29 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,37 (дд, J=1,32, 8,10 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=1,51 Гц, 1Н), 6,51 (с, 2Н), 1,77 (с, 9Н).
6-(4-Амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1Н-индол-2-карбоновая кислота
[00181] К раствору 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (793 мг, 2,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре добавляли N-хлорсукцинимид (302,23 мг, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, затем разбавляли водой (50 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 10 минут, фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (518 мг, 1,3 ммоль, 60%) в виде твердого вещества пурпурного цвета. Вещество использовали без дальнейшей очистки.
[00182] ЖХМС: Чистота 58%, [М-Н] - 383,2.
1
[00183] Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,18 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,69-7,80 (м, 2Н), 7,48 (дд, J=1,41, 8,38 Гц, 1Н), 1,77 (с, 9Н).
6-(4-Амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота
[00184] Получают, как описано для 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, используя 3-бром-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин вместо 3-бром-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин с получением (2,88 г, 86%) в виде не совсем белого твердого вещества.
+
[00185] ЖХМС: [М+Н] 337,2.
6-Бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
3
2
4
[00186] К раствору 6-бром-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,2 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляли DIPEA (1,7 мл, 10,0 ммоль), гидрохлорид метиламина (338 мг, 5,0 ммоль) и HATU 1,9 г, 5,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем распределяли между водой и EtOAc. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным водным раствором NaHCO и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (колонка 40 г, 0-100% EtOAc в изогексане) с получением 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (657 мг, 63%) в виде желто-коричневого твердого вещества.
+
[00187] ЖХМС: [М+Н] 253,0/254,9
1
6
[00188] Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,71 (уш.с, 1Н), 8,52 (кв, J=4,09 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=6,55 Гц, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,13-7,18 (м, 1Н),7,08 (с, 1Н), 2,81 (д, J=4,64 Гц, 3Н).
6-Бром-N-циклопропил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00189] Получали, как описано для 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида, используя циклопропиламин вместо гидрохлорида метиламина с получением (181 мг, 62%) белого твердого вещества.
+
[00190] ЖХМС: [М+Н] 278,9/280,9.
6-Бром-N-этил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00191] Получают, как описано для 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида, используя этиламин вместо гидрохлорида метиламина с получением (144 мг, 52%) белого твердого вещества.
+
[00192] ЖХМС: [М+Н] 266,9/268,9.
1
[00193] Н ЯМР: (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 9,51 (уш. с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,54 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=1,71, 8,54 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=0,70, 2,04 Гц, 1Н), 6,13 (уш. с, 1Н), 3,55 (д.кв., J=5,89, 7,23 Гц, 2Н), 1,30 (т, J=7,29 Гц, 3Н).
6-Бром-N-циклобутил-1H-индол-2-карбоксамид
[00194] Получали таким же способом, как описано для 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида, используя циклобутиламин вместо гидрохлорида метиламина с получением (268 мг, 73%) твердого вещества бежевого цвета.
[00195] ЖХМС: [М+Н]+ 293,1/295,1.
1
6
[00196] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,66 (с, 1Н), 8,67 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,59 (д, J=8,94 Гц, 1Н), 7,11-7,19 (м, 2Н), 4,44 (сст, J=8,17 Гц, 1Н), 2,17-2,30 (м, 2Н), 2,01-2,14 (м, 2Н), 1,60-1,77 (м, 2Н).
6-Бром-N-метокси-1Н-индол-2-карбоксамид
[00197] Получали таким же способом, как описано для 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида, используя гидрохлорид О-метилгидроксиламина вместо гидрохлорида метиламина с получением (300 мг, 89%) не совсем белого твердого вещества.
+
[00198] ЖХМС: [М+Н] 269,0/271,0.
6-бром-3-фтор-N-метил-1H-индол-2-карбоксамид
3
2
4
[00199] Стадия 1: К суспензии этил-6-бром-1Н-индол-2-карбоксилата (688 мг, 2,6 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли насыщенный водный раствор NaHCO (5,6 мл). Смесь охлаждали льдом перед частичным добавлением Selectfluor™ (1 г, 2,8 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры, а затем нагревали при 80°С в течение 4 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры перед добавлением дополнительной загрузки Selectfluor (1 г, 2,8 ммоль) и нагреванием при 80°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (×3). Объединенные органические фазы сушили над NaSO и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-50% этилацетат в циклогексане) с получением этил-6-бром-3-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (362 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Продукт использовался на следующей стадии неочищенным.
2
2
2
4
[00200] Стадия 2: К раствору этил-6-бром-3-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (362 мг) в ТГФ (10 мл) добавляли раствор LiOH.HO (213 мг, 5,1 ммоль) в воде (6,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество LiOH.HO (213 мг, 5,1 ммоль) в воде (6,4 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем упаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли 1 М водн. HCl и экстрагировали EtOAc (×3). Объединенные органические фазы сушили над NaSO и упаривали при пониженном давлении, получая 6-бром-3-фтор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (322 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки.
[00201] Стадия 3: Неочищенную кислоту (322 мг) подвергали условиям конденсации с образованием амида, как описано для 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида с получением 6-бром-3-фтор-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (52 мг, 7% за 3 стадии) в виде бледно-желтого твердого вещества. Вещество использовали в неочищенном виде.
6-Бром-N,3-диметил-1Н-индол-2-карбоксамид
3
4
[00202] Стадия 1: К раствору 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (2,3 г, 9,1 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С добавляли POCl (1,67 г, 10,9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем при 100°С в течение 5 часов. Смесь выливали в ледяную воду (100 мл) и продукт экстрагировали EtOAc (4×100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над MgSO и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 6-бром-3-формил-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (2,1 г). Вещество использовали на следующей стадии в неочищенном виде.
2
3
4
[00203] Стадия 2: К раствору 6-бром-3-формил-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (2,1 г) в трифторуксусной кислоте (15 мл) при 0°С добавляли триэтилсилан (608 мг, 5,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, а затем выливали в насыщенный водный раствор NaCO (100 мл) и экстрагировали EtOAc (5×100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над MgSO и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 6-бром-N,3-диметил-1Н-индол-2-карбоксамида (388 мг, 16% в течение 2 стадий). Вещество использовали в неочищенном виде.
6-Бром-N-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
3
[00204] К раствору 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-амина (86 мг, 0,8 ммоль) в пиридине (5 мл) добавляли 6-бром-1Н-индол-2-карбонилхлорид (200 мг, 0,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли насыщенным водным раствором NaHCO, затем экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (1:1 EtOAc:петролейный эфир) с получением 6-бром-N-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида (50 мг, 19%).
+
[00205] ЖХМС: [М+Н] 333,0/335,0.
3-бром-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
2
3
4
[00206] Смесь 3-бром-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1 г, 4,7 ммоль) и KCO (1,29 г, 9,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 30 минут. Раствор охлаждали до комнатной температуры перед добавлением EtBr (0,42 мл, 5,6 ммоль). Смесь нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 4 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении. Смесь распределяли между водой и EtOAc. Органический слой сушили над MgSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (980 мг, 87%) в виде желтого твердого вещества, который использовали непосредственно для следующей реакции без дополнительной очистки.
+
[00207] ЖХМС: [М+Н] 242,0/244,0.
3-бром-1-циклопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин
3
4
2
4
[00208] К раствору 3-бром-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,2 г, 5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (50 мл), циклопропилбороновой кислоты (860 мг, 10 ммоль), добавляли ацетат меди (II) (908 мг, 5 ммоль), 2,2'-бипиридин (780 мг, 5 ммоль) и NaHCO (1,1 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С на воздухе в течение 2 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь вливали насыщенный водный раствор NHCl (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (0-100% EtOAc в изогексане) с получением 3-бром-1-циклопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (121 мг, 9%) в виде белого твердого вещества.
+
[00209] ЖХМС: [М+Н] 254,0/256,0.
1
[00210] Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,38 (с, 1Н), 5,89 (уш. с, 2Н), 3,73 (тт, J=3,71, 7,28 Гц, 1Н), 1,27-1,34 (м, 2Н), 1,12-1,19 (м, 2Н).
Получение целевых соединений
Пример 1 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-тиазол-2-ил-1Н-индол-2-карбоксамид
2
4
[00211] К смеси 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,14 ммоль) и HATU (65 мг, 0,17 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли DIPEA (0,07 мл, 0,42 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 минут перед добавлением 2-аминотиазола (17 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные экстракты сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-(4-амино-1-трет- бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-тиазол-2-ил-1Н-индола-2-карбоксамида (14 мг, 0,03 ммоль, 23%) в виде желтого твердого вещества.
+
[00212] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 433,1.
1
[00213] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,04 (уш.с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,84 (д, J=7,89 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,57 (д, J=3,55 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=3,61 Гц, 1Н), 1,78 (с, 9Н).
Пример 2 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-b]пиримидин-3-ил)-N-бутил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00214] Получали способом, который описан для примера 1, используя н-бутиламин вместо 2-аминотиазола с получением (26 мг, 51%) белого твердого вещества.
+
[00215] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 406,2.
1
[00216] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,66-11,76 (м, 1Н), 8,50 (т, J=5,72 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,25 Гц, 1Н) 7,69 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=1,28 Гц, 1Н), 3,30 (уш. с, 2Н), 1,77 (с, 9Н), 1,54 (квин, J=7,20 Гц, 2Н), 1,36 (ест, J=7,70 Гц, 2Н), 0,93 (т, J=7,34 Гц, 3Н).
Пример 3 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00217] Получают способом, описанным для примера 1, используя 2-метоксиэтиламин вместо 2-аминотиазола с получением (30 мг, 53%) белого твердого вещества.
+
[00218] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 408,2.
1
[00219] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,65-11,82 (м, 1Н), 8,53-8,66 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,34 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=1,34 Гц, 1Н), 3,43-3,55 (м, 5Н), 3,30 (с, 2Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 4 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-пропил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00220] Получали способом, описанным для примера 1, используя н-пропиламин вместо 2-аминотиазола с получением (33 мг, 60%) белого твердого вещества.
+
[00221] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 392,2.
1
6
[00222] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,70-11,74 (м, 1Н), 8,53 (т, J=5,72 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,25 Гц, 1Н) 7,69 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=1,50, 8,22 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 3,24-3,27 (м, 2Н), 1,77 (с, 9Н), 1,57 (сст, J=7,34 Гц, 2Н), 0,92 (т, J=7,40 Гц, 3Н)
Пример 5 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метокси-1H-индол-2-карбоксамид
[00223] Получали способом, описанным для примера 1, используя гидрохлорид О-метилгидроксиламина вместо 2-аминотиазола с получением (51 мг, 47%) белого твердого вещества.
+
[00224] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 380,2.
1
[00225] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,84 (уш. с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,34 (дд, J=1,44, 8,22 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 1,77 (с, 9Н)
Пример 6 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-фторэтил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00226] Получали способом, описанным для примера 1, используя гидрохлорид 2-фторэтиламина вместо 2-аминотиазола с получением (32 мг, 28%) белого твердого вещества.
+
[00227] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 396,3.
1
6
[00228] Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 11,80 (уш. с, 1Н), 8,82 (уш. т, J=5,04 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,79 (уш. д, J=8,19 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,35 (уш. с, J=8,01 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 4,66 (уш. т, J=4,76 Гц, 1Н), 4,50 (уш. т, J=4,66 Гц, 1Н), 3,66 (уш. д, J=4,80 Гц, 1Н), 3,57 (уш. д, J=4,80 Гц, 1Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 7 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-изобутил-1H-индол-2-карбоксамид
[00229] Получали способом, описанным для примера 1, используя изобутиламин вместо 2-аминотиазола с получением (51 мг, 43%) белого твердого вещества.
+
[00230] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 406,3.
1
6
[00231] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,72-11,82 (м, 1Н), 8,56 (т, J=5,93 Гц, 1Н), 8,31 (с, 1 Н), 7,79 (д, J=8,25 Гц, 1 Н) 7,69 (с, 1Н), 7,34 (дд, J=1,53, 8,25 Гц, 1 Н), 7,23 (д, J=1,34 Гц, 1Н), 3,13 (т, J=6,67 Гц, 2Н), 1,87 (спт, J=7,09 Гц, 1Н), 1,77 (с, 9Н), 0,92 (д, J=6,66 Гц, 6Н).
Пример 8 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-бензил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00232] Получали способом, описанным для примера 1, используя бензиламин вместо 2-аминотиазола с получением (34 мг, 32%) белого твердого вещества.
+
[00233] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 440,3.
1
6
[00234] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,75-11,85 (м, 1Н), 9,13 (т, J=6,08 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,79 (д, J=8,25 Гц, 1Н) 7,70 (с, 1Н), 7,24-7,38 (м, 7Н), 4,54 (д, J=6,05 Гц, 2Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 9 - 6-(4-Амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-фенэтил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00235] Получали способом, описанным для примера 1, используя фенетиламин вместо 2-аминотиазола с получением (39 мг, 36%) белого твердого вещества.
+
[00236] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 454,3.
1
6
[00237] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,72-11,81 (м, 1Н), 8,68 (т, J=5,69 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,79 (д, J=8,31 Гц, 1Н) 7,69 (с, 1Н), 7,25-7,36 (м, 5Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 3,49-3,57 (м, 2Н), 2,89 (т, J=7,37 Гц, 2Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 10 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(циклопропилметил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00238] Получали способом, описанным для примера 1, используя циклопропилметанамин вместо 2-аминотиазола с получением (64 мг, 55%) твердого вещества бежевого цвета.
+
[00239] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 404,2.
1
6
[00240] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,73 (с, 1Н), 8,63 (т, J=5,78 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,34 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=1,22 Гц, 1Н), 3,19 (т, J=6,27 Гц, 2Н), 1,77 (с, 9Н), 1,06 (с, 1 Н), 0,43-0,50 (м, 2Н), 0,23-0,30 (м, 2Н).
Пример 11 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2,2,2- трифторэтил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00241] Получали способом, описанным для примера 1, используя 2,2,2-трифторэтан-1-амин вместо 2-аминотиазола с получением (68 мг, 54%) твердого вещества бежевого цвета.
+
[00242] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 432,2.
1
6
[00243] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,85-11,95 (м, 1Н), 9,17 (т, J=6,39 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,82 (д, J=8,31 Гц, 1Н) 7,71 (с, 1Н), 7,37 (дт, J=1,59, 8,00 Гц, 1Н), 7,33-7,35 (м, 1Н), 4,09-4,20 (м, 2Н), 1,78 (с, 9Н).
Пример 12 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2,2-дифторэтил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00244] Получали способом, описанным для примера 1, используя 2,2-дифторэтан-1-амин вместо 2-аминотиазола с получением (41 мг, 34%) желтого твердого вещества.
+
[00245] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 414,2.
1
6
[00246] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 11,77-11,88 (м, 1Н), 8,93 (т, J=5,99 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8,25 Гц, 1Н) 7,71 (с, 1Н), 7,36 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=1,34 Гц, 1Н), 6,16 (тт, J=3,91, 55,80 Гц, 1Н), 3,63-3,93 (м, 2Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 13 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-этокси-1Н-индол-2-карбоксамид
[00247] Получали способом, описанным для примера 1, используя гидрохлорид О-этилгидроксиламин вместо 2-аминотиазола с получением (56 мг, 49%) желтого твердого вещества.
+
[00248] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 394,2.
1
[00249] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,85 (уш. с, 1Н), 11,75 (уш. с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,35 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 3,98 (кв, J=7,00 Гц, 2Н), 1,77 (с, 9Н), 1,25 (т, J=7,00 Гц, 3Н).
Пример 14 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(циклопропилметокси)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00250] Получали способом, описанным для примера 1, используя гидрохлорид О-(циклопропилметил)гидроксиламин вместо 2-аминотиазола с получением (68 мг, 56%) желтого твердого вещества.
+
[00251] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 420,2.
1
[00252] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,84 (с, 1Н), 11,77 (уш. с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,35 (дд, J=1,44, 8,28 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 3,76 (д, J=7,15 Гц, 2Н), 1,77 (с, 9Н), 1,14 (ддд, J=2,90, 4,65, 7,79 Гц, 1Н), 0,52-0,60 (м, 2Н), 0,25-0,34 (м, 2Н).
Пример 15 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00253] Получали способом, описанным для примера 1, используя 1,3,4-тиадиазол-2-амин вместо 2-аминотиазола с получением (22 мг, 18%) желтого твердого вещества.
+
[00254] ЖХМС: Чистота 90-95%, [М+Н] 434,2.
1
6
[00255] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ 12,04 (уш. с, 1Н), 9,16 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,85 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=1,44, 8,28 Гц, 1Н), 1,78 (с, 9Н).
Пример 16 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1-метилпиразол-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00256] Получали способом, описанным для примера 1, используя 1-метил-1Н-пиразол-3-амин вместо 2-аминотиазола с получением (46 мг, 37%) белого твердого вещества.
+
[00257] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 430,3.
1
[00258] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,80-11,89 (м, 1Н), 10,95 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,60-7,66 (м, 1Н), 7,56 (д, J=1,34 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=1,50, 8,22 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 3,79-3,83 (м, 3Н), 1,78 (с, 9Н).
Пример 17 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00259] Получали способом, описанным для примера 1, используя O-(2-метоксиэтил)гидроксиламин вместо 2-аминотиазола с получением (31 мг, 25%) белого твердого вещества.
+
[00260] ЖХМС: Чистота 90-95%, [М+Н] 424,3.
1
[00261] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,86 (уш. с, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,35 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 7,12 (уш. с, 1Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 3,49-3,66 (м, J=3,70, 5,30 Гц, 2Н), 3,31 (уш. с, 3Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 18 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-метилпиразол-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00262] Получали способом, описанным для примера 1, используя 1-метил-1Н-пиразол-5-амин вместо 2-аминотиазола с получением (25 мг, 20%) твердого вещества бежевого цвета.
+
[00263] ЖХМС: Чистота 90-95%, [М+Н] 430,3.
1
[00264] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,02 (уш. с, 1Н), 10,42 (уш. с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,85 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,66-7,79 (м, 1Н), 7,47 (уш. с, 1Н), 7,43 (д, J=1,90 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 6,28 (д, J=1,96 Гц, 1Н) 3,74 (с, 3Н), 1,75-1,80 (м, 9Н).
Пример 19 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-фенил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00265] Получали способом, описанным для примера 1, используя анилин вместо 2-аминотиазола с получением (30 мг, 24%) твердого вещества бежевого цвета.
+
[00266] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 426,2.
1
[00267] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,89-11,98 (м, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,83- 7,90 (м, 2Н), 7,82 (д, J=0,92 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,52 (д, J=1,41 Гц, 1Н), 7,32-7,46 (м, 3Н), 7,13 (тт, J=0,90, 7,20 Гц, 1Н), 1,78 (с 9Н).
Пример 20 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-2-карбоксамид
2
4
[00268] К смеси 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,28 ммоль) и РуВОР (148 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли триэтиламин (0,12 мл, 0,84 ммоль) и этаноламин (17 мкл, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные экстракты сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (10% МеОН в ДХМ) с получением 6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-2-карбоксамида (32 мг, 0,08 ммоль, 28%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
+
[00269] ЖХМС: Чистота >95%, [М+Н] 394,4.
1
[00270] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,66-11,80 (м, 1Н), 8,53 (т, J=5,90 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,25 Гц, 1Н) 7,69 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=1,47, 8,19 Гц, 1Н), 7,13-7,26 (м, 1Н), 4,78 (с, 1Н), 3,55 (кв, J=5,80 Гц, 2Н), 3,37 (кв, J=5,80 Гц, 2Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 21 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00271] Получали способом, описанным для примера 1, используя 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-амин вместо 2-аминотиазола с получением (9 мг, 7%) белого твердого вещества.
+
[00272] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н] 448,3.
1
[00273] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,05 (уш. с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=1,44, 8,28 Гц, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 1,78 (с, 9Н).
Пример 22 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
3
2
4
[00274] К суспензии 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (175 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли оксалилхлорид (51 мкл, 0,6 ммоль) и каплю ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем упаривали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением желтого твердого вещества. Вещество повторно растворяли в ДХМ (5 мл) перед добавлением 1,2,4-тиадиазол-5-амина (56 мг, 0,5 ммоль), DIPEA (0,1 мл, 0,6 ммоль) и DMAP (3 мг, 5% моль.). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между EtOAc и водой, затем фильтровали для удаления твердого вещества. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным водным раствором NaHCO и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-100% EtOAc в изогексане) с получением неочищенного продукта. Затем его очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида (16 мг, 0,03 ммоль, 7%) в виде белого твердого вещества.
+
[00275] ЖХМС: Чистота 90-95%, [М+Н] 434,2.
1
[00276] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,10 (уш. с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,85 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,67 (уш. с, 1Н), 7,40 (дд, J=1,41, 8,31 Гц, 1Н), 1,75-1,82 (м, 9Н).
Пример 23 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(3-тиенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00277] Получали способом, описанным для примера 1, используя 3-аминотиофеноксалат вместо 2-аминотиазола с получением (45 мг, 36%) белого твердого вещества.
+
[00278] ЖХМС: Чистота >95%, [М+Н] 432,2.
1
[00279] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,90-12,01 (м, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,71-7,77 (м, 2Н), 7,52 (дд, J=3,21, 5,17 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=1,34 Гц, 1Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 1,78 (с, 9Н).
Пример 24 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-тиазол-5-ил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00280] Получали способом, описанным для примера 1, используя тиазол-5-амин вместо 2-аминотиазола с получением (14 мг, 11%) белого твердого вещества.
+
[00281] ЖХМС: Чистота >95%, [М+Н] 433,2.
1
[00282] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,07 (уш. с, 1Н), 11,74-12,01 (м, 1Н), 8,65 (д, J=0,73 Гц, 1Н), 8,21-8,28 (м, 1Н), 7,88 (д, J=8,46 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,40 (дд, J=1,44, 8,28 Гц, 1Н), 1,73-1,83 (м, 9Н).
Пример 25 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-изоксазол-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид
2
2
4
[00283] Смесь 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,28 ммоль), EDCl.HCl (109 мг, 0,57 ммоль) и HOBt.HO (87 мг, 0,57 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа перед добавлением изоксазол-4-амина (34 мг, 0,28 ммоль). Через час добавляли DIPEA (0,14 мл, 0,86 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Добавляли дополнительное количество DIPEA (0,1 мл, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем упаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между ДХМ и водой, отделяли и органическую фазу сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (0-5% МеОН в ДХМ) с получением неочищенного продукта. Затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-изоксазол-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамида (7 мг, 0,02 ммоль, 6%) в виде белого твердого вещества.
+
[00284] ЖХМС: Чистота >95%, [М+Н] 417,2.
1
[00285] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (с, 1Н), 10,88 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,86 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,40 (д, J=1,47 Гц, 1Н), 7,38-7,39 (м, 1Н), 1,78 (с, 9Н).
Пример 26 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(4-метилтиазол-2-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00286] Получали способом, описанным для примера 1, используя 4-метилтиазол-2-амин вместо 2-аминотиазола с получением (5 мг, 1%) твердого вещества бежевого цвета.
+
[00287] ЖХМС: Чистота >95%, [М+Н] 447,2.
1
[00288] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,70 (уш. с, 1Н), 12,02 (уш. с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,83 (д, J=8,01 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=1,44, 8,28 Гц, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 2,33 (д, J=0,92 Гц, 3Н), 1,78 (с, 9Н).
Пример 27 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1-этилпиразол-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00289] Получали способом, описанным для примера 1, используя 1-этил-1Н-пиразол-3-амин вместо 2-аминотиазола с получением (26 мг, 20%) не совсем белого твердого вещества.
+
[00290] ЖХМС: Чистота >95%, [М+Н] 444,3.
1
[00291] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,77-11,90 (м, 1Н), 10,98 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,79 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,57 (д, J=1,28 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=1,50, 8,22 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 4,10 (кв, J=7,25 Гц, 2Н), 1,77 (с, 9Н), 1,40 (т, J=7,24 Гц, 3Н).
Пример 28 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-[1-(2-метоксиэтил)пиразол-3-ил]-1Н-индол-2 карбоксамид
[292] Получали способом, описанным для примера 1, используя 1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-3-амин вместо 2-аминотиазола с получением (29 мг, 21%) белого твердого вещества.
[293] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н]+474,3.
1
[294] Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 11,81-11,88 (м, 1Н), 10,99 (с, 1 Н), 8,22-8,26 (м, 1Н), 7,79 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,66 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=1,28 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 4,22 (т, J=5,32 Гц, 2Н), 3,70 (т, J=5,32 Гц,2Н), 3,25 (с, 3Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 29 - 6-(4-Амино-1-трет-бут илпиразоло[3,4-6]пиримидин-3-ил)-N-[1-(2-фторэтил)пиразол-3-ил]-1Н-индол-2 карбоксамид
[295] Получали способом, описанным для примера 1, используя 1-(2-фторэтил)-1Н-пиразол-3-амин вместо 2-аминотиазола с получением (32 мг, 24%) белого твердого вещества.
[296] ЖХМС: Чистота > 95%, [М+Н]+462,3.
1
[297] Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 11,81-11,90 (м, 1Н), 11,03 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,02 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=1,41 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=1,50, 8,28 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 4,84 (т, J=4,71 Гц, 1Н), 4,72 (т, J=4,71 Гц, 1Н), 4,43 (т, J=4,71 Гц, 1Н), 4,36 (т, J=4,71 Гц, 1Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 30 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-М-(3-пиридил)- 1Н-индол-2-карбоксамид
[00298] Получали способом, описанным для примера 1, используя 3-аминопиридин вместо 2-аминотиазола с получением (25 мг, 100%) желтого твердого вещества.
-
[00299] ЖХМС: чистота >95%, [М-Н] 427,3.
1
[00300] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,93-12,04 (м, 1Н), 10,50 (с, 1Н), 8,99 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 8,34 (дд, J=1,44, 4,68 Гц, 1Н), 8,21-8,27 (м, 2Н), 7,87 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,54 (д, J=1,41 Гц, 1Н), 7,37-7,47 (м, 2Н), 1,78 (с, 9Н).
Пример 31 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(4-пиридил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00301] Получали способом, описанным для примера 1, используя 4-аминопиридин вместо 2-аминотиазола с получением (22 мг, 9%) желтого твердого вещества.
-
[00302] ЖХМС: чистота >95%, [М-Н] 427,3.
1
[00303] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,98-12,05 (м, 1Н), 10,60 (с, 1Н), 8,48-8,53 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 7,88 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,81-7,85 (м, 2Н), 7,75 (с, 1Н), 7,58 (д, J=1,34 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=1,44, 8,28 Гц, 1Н), 1,78 (с 9Н).
Пример 32 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-[1-(2-гидроксиэтил)пиразол-3-ил]-1Н-индол-2 карбоксамид
[00304] Получали способом, описанным для примера 1, используя 2-(3-амино-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-ол вместо 2-аминотиазола с получением (15 мг, 7%) твердого вещества бежевого цвета.
-
[00305] ЖХМС: чистота >95%, [М-Н] 460,3.
1
[00306] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81-11,88 (м, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,65 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=1,41 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=2,26 Гц, 1Н), 4,10 (т, J=5,65 Гц, 2Н), 3,75 (т, J=5,59 Гц, 2Н), 1,78 (с, 9Н).
Пример 33 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00307] Получали способом, описанным для примера 1, используя 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-хлор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту и гидрохлорид метиламина вместо 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 2-аминотиазола с получением (14 мг, 14%) белого твердого вещества.
[00308] ЖХМС: чистота >95%, [М-Н]- 396,2.
1
[00309] Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,07 (уш. с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,97 (кв, J=4,43 Гц, 1Н), 7,70-7,78 (м, 2Н), 7,47 (д J=8,18 Гц, 1Н), 2,90 (д, J=4,62 Гц, 3Н), 1,75-1,90 (м, 9Н).
Пример 34 - 6-(4-Амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-циклопропил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00310] Получали способом, описанным для примера 1, используя 6-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту и циклопропилметанамин вместо 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 2-аминотиазола с получением (20 мг, 9%) белого твердого вещества.
+
[00311] ЖХМС: чистота >95%, [М+Н] 376,3.
1
[00312] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (с, 1Н), 7,80 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,36 (дд, J=1,53, 8,25 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 5,08 (спт, J=6,63 Гц, 1Н), 2,82-2,91 (м, 1Н), 1,51 (д, J=6,72 Гц, 6Н), 0,70-0,83 (м, 2Н), 0,59-0,68 (м, 2Н).
Пример 35 - 6-(4-Амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2-фторэтил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00313] Получали способом, описанным для примера 1, используя 6-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту и гидрохлорид 2-фторэтиламина место 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 2-аминотиазола с получением (172 мг, 51%) твердого вещества желто-коричневого цвета.
+
[00314] ЖХМС: чистота >95%, [М+Н] 382,2.
1
[00315] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,72-11,83 (м, 1Н), 8,79 (т, J=5,62 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,79 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,36 (дд, J=1,53, 8,25 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=0,67, 2,02 Гц, 1Н), 5,08 (спт, J=6,70 Гц, 1Н), 4,64 (т, J=5,07 Гц, 1Н), 4,52 (т, J=5,04 Гц, 1Н), 3,62 (кв.д., J=5,32, 26,78 Гц, 2Н), 1,51 (д, J=6,72 Гц, 6Н).
Пример 36 - 6-(4-Амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-этокси-1Н-индол-2-карбоксамид
[00316] Получали способом, описанным для примера 1, используя 6-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту и О-этилгидроксиламин вместо 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 2-аминотиазола с получением (68 мг, 60%) твердого вещества бежевого цвета.
+
[00317] ЖХМС: чистота >95%, [М+Н] 380,2.
1
[00318] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,85 (с, 1Н), 11,74 (уш. с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,79 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,37 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 5,08 (спт, J=6,71 Гц, 1Н), 3,98 (кв, J=6,97 Гц, 2Н), 1,51 (д J=6,66 Гц, 6Н), 1,23-1,27 (м, 3Н).
Пример 37 - 6-(4-Амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-тиазол-2-ил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00319] Получали способом, описанным для примера 1, используя 6-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту вместо 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты с получением (42 мг, 10%) желтого твердого вещества.
+
[00320] ЖХМС: чистота >95%, [М+Н] 419,2.
1
[00321] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,76 (уш. с, 1Н), 12,06 (уш. с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,85 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,75 (уш. с, 1Н), 7,58 (д, J=3,55 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=3,48 Гц, 1Н), 5,09 (спт, J=6,70 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=6,66 Гц, 6Н).
Пример 38 - 6-(4-Амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1-метилпиразол-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00322] Получали способом, описанным для примера 1, используя 6-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту и 1-метил-1Н-пиразол-3-амин вместо 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 2-аминотиазола с получением (49 мг, 26%) белого твердого вещества.
+
[00323] ЖХМС: чистота >95%, [М+Н] 416,2.
1
[00324] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,81-11,88 (м, 1Н), 10,96 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,80 (д, J=7,94 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,63 (д, J=2,14 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=1,34 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=1,50, 8,28 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 5,08 (спт, J=6,70 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 1,51 (д, J=6,66 Гц, 6Н).
Пример 39 - 6-(4-Амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00325] Получали способом, описанным для примера 1, используя 6-(4-амино-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту и 1,3,4-тиадиазол-2-амин вместо 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 2-аминотиазола с получением (3 мг, 2%) желто-коричневого твердого вещества.
+
[00326] ЖХМС: чистота >95%, [М+Н] 420,1.
1
[00327] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,94 (уш. с, 1Н), 9,08 (уш. с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,83 (д, J=8,31 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,58 (уш. с, 1Н), 7,39 (уш. д, J=8,25 Гц, 1Н), 5,08 (квин, J=6,71 Гц, 1Н), 1,52 (д, J=6,72 Гц, 6Н).
Пример 40 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
2
4
2
3
2
4
[00328] Смесь 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (253 мг, 1 ммоль), XPhos-Pd-G2 (16 мг, 0,02 ммоль), XPhos (19 мг, 0,04 ммоль), В(ОН) (269 мг, 3 ммоль) и KOAc (294 мг, 3 ммоль) в EtOH (10 мл) дегазировали аргоном в течение 5 минут, затем нагревали при 80°С в течение 2 часов. В дегазированный водный раствор KCO (1,8 М, 1,7 мл, 3,0 ммоль) добавляли дегазированный раствор 3-бром-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина (270 мг, 1,0 ммоль) в ТГФ (2 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические фазы сушили над NaSO, фильтровали и упаривали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной флэш-хроматографией с получением 204 мг твердого вещества, которое затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-(4-амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (76 мг, 21%) в виде белого твердого вещества.
-
[00329] ЖХМС: чистота >95%, [М-Н] 362,2.
1
[00330] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,74 (с, 1Н), 8,52 (кв, J=4,42 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=1,50, 8,22 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=1,28 Гц, 1Н), 2,84 (д, J=4,65 Гц, 3Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 41 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-циклопропил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00331] Получали способом, описанным для примера 40, используя 6-бром-N-цикпопропил-1Н-индол-2-карбоксамид вместо 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида с получением (78 мг, 31%) белое твердое вещество.
-
[00332] ЖХМС: чистота >95%, [М-Н] 390,2.
1
[00333] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,71 (с, 1Н), 8,52 (д, J=4,10 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,76 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=1,28 Гц, 1Н), 2,87 (кв.кв., J=3,90, 7,30 Гц, 1Н), 1,77 (с, 9Н), 0,67-0,77 (м, 2Н), 0,57-0,67 (м, 2Н).
Пример 42 - 6-(4-Амино-1-трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-этил-1Н-индол-2-карбоксамид
[334] Получали способом, описанным для примера 40, используя 6-бром-1Ч-этил-1Н-индол-2-карбоксамид вместо 6-6ром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида с получением (77 мг, 31%) белое твердое вещество.
[335] ЖХМС: чистота > 95%, [М-Н] - 378,2.
[336] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 6 11,66-11,77 (м, 1Н), 8,54 (т, J=5,59 Гц, 1Н), 8,20- 8,26 (м, 1Н), 7,77 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=1,50, 8,22 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=1,28 Гц, 1Н), 3,33-3,38 (м, 2Н), 1,77 (с, 9Н), 1,16 (т, J=7,21 Гц, 3Н).
Пример 43 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-6]пиримидин-3-ил)-N-циклобутил-1Н-индол-2-карбоксамид
[337] Получали способом, описанным для примера 40, используя 6-бром-N-циклобутил-1Н-индол-2-карбоксамид вместо 6-бром-1М-метил-1Н-индол-2-карбоксамида с получением (93 мг, 30%) белого твердого вещества.
[338] ЖХМС: чистота 85-90%, [М-Н] 404,3.
[339] 1Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 11,71 (уш. с, 1Н), 8,69 (д, J=7,76 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,34 (дд, J=1,50, 8,22 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=1,00 Гц, 1Н), 4,47 (уш.д, J=8,31 Гц, 1Н), 2,21-2,32 (м, 2Н), 2,03-2,16 (м, 2Н), 1,77 (с, 9Н), 1,67-1,75 (м, 2Н).
Пример 44 - 6-(4-Амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00340] Получали способом, описанным для примера 40, используя 6-бром-N-метокси-1Н-индол-2-карбоксамид вместо 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида с получением не ожидаемого 6-(4-амино-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метокси-1Н-индол-2-карбоксамида, а 6-(4-амино-1-(трет)-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамида (17 мг, 5%) в виде белого твердого вещества.
-
[00341] ЖХМС: чистота >95%, [М-Н] 350,2.
1
[00342] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,66-11,75 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,02 (ущ. с, 1Н), 7,77 (д, J=8,25 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,42 (уш. с, 1Н), 7,33 (дд, J=1,50, 8,22 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=1,34 Гц, 1Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 45 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-3-фтор-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Получали способом, описанным для примера 40, используя 6-бром-3-фтор-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид вместо 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида с получением (12 мг, 17%) белого твердого вещества.
+
ЖХМС: чистота >95%, [М+Н] 382,2.
1
Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,62 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,85-7,97 (м, 1Н), 7,77 (д, J=8,38 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,40 (дд, J=1,34, 8,38 Гц, 1Н), 2,86 (д, J=4,58 Гц, 3Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 46 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N,3-диметил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00343] Получали способом, описанным для примера 40, используя 6-бром-N,3-диметил-1Н-индол-2-карбоксамид вместо 6-бром-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамида с получением (28 мг, 20%) белого твердого вещества.
+
[00344] ЖХМС: чистота >95%, [М+Н] 378,2.
1
[00345] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,38 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,89 (кв, J=4,30 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,19 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,33 (дд, J=1,47, 8,25 Гц, 1Н), 2,84 (д, J=4,58 Гц, 3Н), 2,52-2,55 (м, 3Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 47 - 6-(4-Амино-1-трет-бутилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
[00346] Получали способом, описанным для примера 40, используя 6-бром-N-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид вместо 6-бром-N-метил-1Н-индола-2-карбоксамид с получением (27 мг, 5%) белого твердого вещества.
-
[00347] ЖХМС: чистота >95%, [М-Н] 444,3.
1
[00348] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,01 (уш. с, 1Н), 10,25-10,45 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,85 (д, J=8,18 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,39 (дд, J=1,43, 8,27 Гц, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 3,65 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,77 (с, 9Н).
Пример 48 - 6-(4-Амино-1-изопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00349] Получали способом, описанным для примера 40, используя 3-бром-1-изопропил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин вместо 3-бром-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина с получением (81 мг, 39%) белого твердого вещества.
+
[00350] ЖХМС: чистота >95%, [М+Н] 350,3.
1
[00351] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,68-11,81 (м, 1Н), 8,53 (кв, J=4,44 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,35 (дд, J=1,50, 8,22 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=1,28 Гц, 1Н), 5,08 (спт, J=6,69 Гц, 1Н), 2,84 (д, J=4,65 Гц, 3Н), 1,51 (д, J=6,66 Гц, 6Н).
Пример 49 - 6-(4-Амино-1-этил-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
[00352] Получали способом, описанным для примера 40, используя 3-бром-1-этил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин вместо 3-бром-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин с получением (23 мг, 17%) белого твердого вещества.
+
[00353] ЖХМС: чистота >95%, [М+Н] 336,2.
1
[00354] Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11,72-11,82 (м, 1Н), 8,53 (кв, J=4,44 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,43 Гц, 1Н) 7,72 (с, 1Н), 7,35 (дд, J=1,50, 8,22 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=1,34 Гц, 1Н), 4,39 (кв, J=7,21 Гц, 2Н), 2,84 (д, J=4,58 Гц, 3Н), 1,43 (т, J=7,21 Гц, 3Н).
Пример 50 - 6-(4-Амино-1-циклопропилпиразоло[3,4-d]пиримидин-3-ил)-N-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
[355] Получали способом, описанным для примера 40, используя 3-бром-1-цикпопропил-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-4-амин вместо 3-бром-1-(трет-бутил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-4-амина с получением (36 мг, 23%) белого твердого вещества.
[356] ЖХМС: чистота > 95%, [М+Н]+348,3.
[357] 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) 6 11,71-11,81 (м, 1Н), 8,53 (кв, J=4,52 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,25 Гц, 1Н) 7,69 (с, 1Н), 7,32 (дд, J=1,53, 8,25 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=1,34 Гц, 1Н), 3,87 (тт, J=3,77, 7,35 Гц, 1Н), 2,83 (д, J=4,58 Гц, 3Н), 1,16-1,27 (м, 2Н), 1,03-1,16 (м, 2Н).
[358] Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному выше, с использованием способа синтеза, аналогичного описанному в примере 40:
Пример 60 - Биологические данные
Ферментный анализ RET и KDR
[00359] Киназную активность определяли с использованием набора CisBio HTRF kinEASE, основанного на переносе флуоресценции с временным разрешением (FRET). Анализ проводили на 384-луночных белых планшетах (Corning # 3574) с объемом реакционной смеси 10 мкп, содержащем 1Х ферментативный буфер CisBio, дополненный до конечной концентрации 5 мМ MgCh, 1 мМ DTT, 10 нМ SEB и 0,01% Triton Х100 для RET. Этот же буфер использовали для биохимического анализа KDR с добавлением 2 мМ МпСЬ.
m
3+
[00360] Ингибиторы предварительно инкубировали в планшете в течение 15 минут с 5 мкп киназы и буфера для анализа в следующих концентрациях; 13 пМ RET (Carna Biosciences; 08-159) и 150 пМ KDR (Mi Hi pore; 14-630). Реакцию инициировали добавлением 5 мкл АТФ и субстрата при 2Х конечных концентрациях реакции. Для RET они составляли 18 мкМ и 2 мкМ; для KDR они составляли 16 мкМ и 1 мкМ соответственно. Реакции проводили при АТФ K для каждой мишени. Анализ продолжали при комнатной температуре в течение 20 минут, а затем заканчивали добавлением 10 мкл буфера для детектирования HTRF, содержащего EDTA, дополненного TK-антителом, меченным Eu-криптатом (разведение 1:100) и стрептавидином-XL665 (128 нМ). После инкубации при комнатной температуре в течение 1 часа сигнал FRET измеряли с использованием планшет-ридера Pherastar FS.
[00361] Данные по активности (IC50) для соединений по настоящему изобретению в отношении ферментов RET и KDR приведены в Таблице 1 ниже.
Клеточный анализ BaF3
16
7
2
[00362] Была использована система, первоначально разработанная Daley и Baltimore, в результате чего IL3-зависимые клетки BaF3 модифицировали для экспрессии активированной рекомбинантной киназы. После удаления IL3 модифицированные клетки зависели от активности рекомбинантной киназы в отношении выживания и пролиферации. Клеточные линии BaF3, экспрессирующие KIF5B-RET (получали от Pasi Janne) и KDR (Advanced Cellular Dynamics, Сан-Диего), содержали в среде RPMI-1640, содержащей 10% FBS и соответствующие антибиотики. Немодифицированные клетки BaF3 (WT) содержали в среде RPMI-1640, содержащей 10% FBS, и в которую добавляли 10 нг/мл рекомбинантного мышиного IL3 (системы R&D). Для оценки IC50 соединения клетки высевали в 384-луночные планшеты по 1500 или 3000 клеток на лунку в 30 мкл культуральной среды и соединения дозировали с использованием платформы для акустической обработки жидкости (LABCYTE). После инкубации клеток в течение 48 часов при 37°С в увлажненной атмосфере с 5% CO определяли жизнеспособность посредством добавления 10 мкл реагента CellTiter-Glo (Promega) и измерения люминесценции.
[00363] Данные о клеточной активности представлены в Таблице 2 ниже.
[00364] В то время как конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны в настоящем документе с целью ссылки и иллюстрации, различные модификации будут очевидны для специалиста в данной области техники без отклонения от объема изобретения, определенного в прилагаемой формуле изобретения.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Carlomagno, F., Guida, Т., Anagantil, S., Vecchio, G., Fusco, A., Ryan, A., Billaud, M., Santoro, M. (2004). Disease associated mutations at valine 804 in the RET receptor tyrosine kinase confer resistance to selective kinase inhibitors. Oncogene 23, 6056-6063
[2] Chao, В., Briesewitz, R., Villalona-Calero, M. (2012) RET fusion genes in Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO 30, 4439-4441.
[3]  P., Alao, J.,  J., Sunnerhagen, P. Grotli, M. (2012) J Med Chem 2012 55 (10) 4872-6
[4] Elisei, R., Cosci, В., Romei, C., Bottici, V., Renzini, G., Molinaro, E., Agate, L., Vivaldi, A., Faviana, P., Basolo, F., Miccoli, P., Berti, P., Pacini, F., Pinchera, A. (2008) RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one center. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93, 682-687.
[5] Ju, Y., Lee, W., Shin, J., Lee, S., Bleazard, Т., Won, J., Kim, Y., Kim, J., Kang, J., Seo, J. (2011). A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing. Genome Res. 3, 436-445.
[6] Kohno, Т., Ichikawa, H., Totoki, Y., Yasuda, K., Hiramoto, M., Nammo, Т., Sakamoto, H., Tsuta, K., Furuta, K., Shimada, Y., Iwakawa, R., Ogiwara, H., Oike, Т., Enari, M., Schetter, A., Okayama, H., Haugen, A., Skaug, V. Chiku, S., Yamanaka, I., Arai, Y., Watanabe, S., Sekine, I., Ogawa, S., Harris, C., Tsuda, H., Yoshida, Т., Yokota, J., Shibata, T. (2012) KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med. 12, 375-377.
[7] Lipson, D., Capelletti, M., Yelensky, R., Otto, G., Parker, A., Jaroszi, M., Curran, J., Balasubramanian, S., Bloom, Т., Brennan, K., Donahue, A., Downing, S., Frampton, G., Garcia, L., Juhn, F., Mitchell, K., White, E., White, J., Zwirko, Z., Peretz, Т., Nechushtan, H., Soussan-Gutman, L., Kim, J., Sasaki, H., Kim, H., Park, S., Ercan, D., Sheehan, C., Ross, J. Cronin, M.,  P., Stephens, P. (2012) Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med. 12, 382-384.
[8] Matsubara, D., Kanai, Y., Ishikawa, S., Ohara, S., Yoshimoto, Т., Sakatani, Т., Oguni, S., Tamura, Т., Kataoka, H., Endo, S., Murakami, Y., Aburatani, H., Fukayama, M., Niki, T. (2012). Identification of CCDC6-RET fusion in the human lung adenocarcinoma cell line, LC-2/ad. J Thorac Oncol. 12, 1872-6.
[9] Nagilla, M., Brown, R., Cohen, E. (2012). Cabozantinib for the treatment of Advanced Medullary Thyroid Cancer. Adv Ther 11, 925-934.
[10] Santoro, M. and Carlomagno, F. (2006). Drug insight: Small-molecule inhibitors of protein kinases in the treatment of thyroid cancer. Nature Clinical Practice: Endocrinology and Metabolism 2, 42-52.
[11] Verbeek. H.H., Alves, M.M., de Groot, J.W., Osinga J, Plukker, J.T., Links, T.P., Hofstra, R.M. (2011). The effects of four different tyrosine kinase inhibitors on medullary and papillary thyroid cancer cells. J Clin Endocrinol Metab. 96, 2010-2381.
[12] Vitagliano, D., De Falco, V., Tamburrino, A., Coluzzi, S., Troncone, G., Chiappetta, G., Ciardiello, F., Tortora, G., Fagin, J., Ryan, A., Carlomagno, F., Santoro, (2011). The tyrosine inhibitor ZD6474 blocks proliferation of RET mutant medullary thyroid carcinoma cells. Endocrine-related Cancer 18, 1-11.
[13] Wang, R., Hu, H., Pan, Y., Li, Y., Ye, Т., Li, C., Luo, X., Wang, L., Li, H., Zhang, Y., Li, F., Lu, Y., Lu, Q., Xu, J., Garfield, D., Shen, L., Ji, H., Pao, W., Sun, Y., Chen, H. (2012). RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer. JCO 30, 4352-4359.
[14] Wells, S. and Santoro, M. (2009) Targeting the RET pathway in thyroid cancer. Clin Can Res. 15, 7119-7123.
[15] Wells, S., Gosnell, J., Gagel, R., Moley, J., Pfister, D., Sosa, J., Skinner, M., Krebs, A., Vasselli, J., Schlumberger, M. (2012). Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. JCO 10, 134-141.
[16] Daley, G.Q.; Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myelogenous leukemia-specific P210bcr/abl protein. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9312-16.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Carlomagno, F., Guida, Т., Anagantil, S., Vecchio, G., Fusco, A., Ryan, A., Billaud, M., Santoro, M. (2004). Disease associated mutations at valine 804 in the RET receptor tyrosine kinase confer resistance to selective kinase inhibitors. Oncogene 23, 6056-6063
[2] Chao, В., Briesewitz, R., Villalona-Calero, M. (2012) RET fusion genes in Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO 30, 4439-4441.
[3]  P., Alao, J.,  J., Sunnerhagen, P. Grotli, M. (2012) J Med Chem 2012 55 (10) 4872-6
[4] Elisei, R., Cosci, В., Romei, C., Bottici, V., Renzini, G., Molinaro, E., Agate, L., Vivaldi, A., Faviana, P., Basolo, F., Miccoli, P., Berti, P., Pacini, F., Pinchera, A. (2008) RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one center. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 93, 682-687.
[5] Ju, Y., Lee, W., Shin, J., Lee, S., Bleazard, Т., Won, J., Kim, Y., Kim, J., Kang, J., Seo, J. (2011). A transforming KIF5B and RET gene fusion in lung adenocarcinoma revealed from whole-genome and transcriptome sequencing. Genome Res. 3, 436-445.
[6] Kohno, Т., Ichikawa, H., Totoki, Y., Yasuda, K., Hiramoto, M., Nammo, Т., Sakamoto, H., Tsuta, K., Furuta, K., Shimada, Y., Iwakawa, R., Ogiwara, H., Oike, Т., Enari, M., Schetter, A., Okayama, H., Haugen, A., Skaug, V. Chiku, S., Yamanaka, I., Arai, Y., Watanabe, S., Sekine, I., Ogawa, S., Harris, C., Tsuda, H., Yoshida, Т., Yokota, J., Shibata, T. (2012) KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma. Nat Med. 12, 375-377.
[7] Lipson, D., Capelletti, M., Yelensky, R., Otto, G., Parker, A., Jaroszi, M., Curran, J., Balasubramanian, S., Bloom, Т., Brennan, K., Donahue, A., Downing, S., Frampton, G., Garcia, L., Juhn, F., Mitchell, K., White, E., White, J., Zwirko, Z., Peretz, Т., Nechushtan, H., Soussan-Gutman, L., Kim, J., Sasaki, H., Kim, H., Park, S., Ercan, D., Sheehan, C., Ross, J. Cronin, M.,  P., Stephens, P. (2012) Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med. 12, 382-384.
[8] Matsubara, D., Kanai, Y., Ishikawa, S., Ohara, S., Yoshimoto, Т., Sakatani, Т., Oguni, S., Tamura, Т., Kataoka, H., Endo, S., Murakami, Y., Aburatani, H., Fukayama, M., Niki, T. (2012). Identification of CCDC6-RET fusion in the human lung adenocarcinoma cell line, LC-2/ad. J Thorac Oncol. 12, 1872-6.
[9] Nagilla, M., Brown, R., Cohen, E. (2012). Cabozantinib for the treatment of Advanced Medullary Thyroid Cancer. Adv Ther 11, 925-934.
[10] Santoro, M. and Carlomagno, F. (2006). Drug insight: Small-molecule inhibitors of protein kinases in the treatment of thyroid cancer. Nature Clinical Practice: Endocrinology and Metabolism 2, 42-52.
[11] Verbeek. H.H., Alves, M.M., de Groot, J.W., Osinga J, Plukker, J.T., Links, T.P., Hofstra, R.M. (2011). The effects of four different tyrosine kinase inhibitors on medullary and papillary thyroid cancer cells. J Clin Endocrinol Metab. 96, 2010-2381.
[12] Vitagliano, D., De Falco, V., Tamburrino, A., Coluzzi, S., Troncone, G., Chiappetta, G., Ciardiello, F., Tortora, G., Fagin, J., Ryan, A., Carlomagno, F., Santoro, (2011). The tyrosine inhibitor ZD6474 blocks proliferation of RET mutant medullary thyroid carcinoma cells. Endocrine-related Cancer 18, 1-11.
[13] Wang, R., Hu, H., Pan, Y., Li, Y., Ye, Т., Li, C., Luo, X., Wang, L., Li, H., Zhang, Y., Li, F., Lu, Y., Lu, Q., Xu, J., Garfield, D., Shen, L., Ji, H., Pao, W., Sun, Y., Chen, H. (2012). RET fusions define a unique molecular and clinicopathologic subtype of non-small-cell lung cancer. JCO 30, 4352-4359.
[14] Wells, S. and Santoro, M. (2009) Targeting the RET pathway in thyroid cancer. Clin Can Res. 15, 7119-7123.
[15] Wells, S., Gosnell, J., Gagel, R., Moley, J., Pfister, D., Sosa, J., Skinner, M., Krebs, A., Vasselli, J., Schlumberger, M. (2012). Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. JCO 10, 134-141.
[16] Daley, G.Q.; Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myelogenous leukemia-specific P210bcr/abl protein. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9312-16.