НАЦЕЛЕННЫЕ НА БЕЛКИ СОЕДИНЕНИЯ, ИХ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ И ПРИМЕНЕНИЯ
PROTEIN-TARGETED COMPOUNDS, THEIR COMPOSITIONS, METHODS AND APPLICATIONS

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0001] Предложены соединения, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции и лекарственные средства, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения, предотвращения или диагностики заболеваний, расстройств или состояний, связанных с нарушением функции белков.
Уровень техники
[0002] Нарушение функции белка и/или дисбаланс белка является отличительным признаком многих болезненных состояний. Например, функционирование иммунной системы тонко сбалансировано посредством действия провоспалительных и противовоспалительных медиаторов или цитокинов. Некоторые цитокины стимулируют воспаление (провоспалительные цитокины), в то время как другие цитокины подавляют активность провоспалительных цитокинов (противовоспалительные цитокины). Например, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13 являются высокоэффективными активаторами В-лимфоцитов, а также действуют в качестве противовоспалительных факторов. Они представляют собой противовоспалительные цитокины в силу их способности подавлять гены провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, фактор некроза опухоли (ФНО) и хемокины.
[0003] Нарушение регуляции активности указанных медиаторов может привести к развитию серьезных воспалительных состояний. Например, аутоиммунные заболевания возникают, когда клетки иммунной системы (лимфоциты, макрофаги) становятся сенсибилизированными против «своего». В данной системе лимфоциты, а также макрофаги, как правило, находятся под контролем. Однако в ответ на еще не объясненные триггеры может происходить ошибочное действие данной системы против собственных тканей организма. Одна из гипотез заключается в том, что лимфоциты распознают антиген, который имитирует «свое», и происходит каскад активации различных компонентов иммунной системы, что в конечном итоге приводит к разрушению тканей. Также предполагают, что аутоиммунные расстройства обуссловлены генетической предрасположенностью.
[0004] Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и интерлейкин-1 (ИЛ-1) представляют собой провоспалительные цитокины, которые опосредуют воспалительные реакции, связанные с инфекционными агентами и другими клеточными стрессами. Полагают, что избыточная выработка указанных цитокинов лежит в основе прогрессирования многих воспалительных заболеваний, включая среди прочих ревматоидный артрит (РА), болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, рассеянный склероз, эндотоксический шок, остеопороз, болезнь Альцгеймера, застойную сердечную недостаточность и псориаз.
[0005] Недавние результаты клинических испытаний подтверждают применение белковых антагонистов цитокинов, например, растворимого гибридного белка рецептора ФНО-альфа (этанерцепта) или моноклонального антитела к ФНО-альфа (инфликсимаба) для лечения ревматоидного артрита, болезни Крона, ювенильного хронического артрита и псориатического артрита. Таким образом, подавление провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-альфа и интерлейкин-1 (ИЛ-1), стало общепринятым терапевтическим подходом к потенциальному лекарственному вмешательству при указанных состояниях.
[0006] Более того, в настоящее время ИЛ-2 одобрен FDA для лечения пациентов с раком почки и меланомой с обеспечением долговременных полных ремиссий, достигающих при применении ИЛ-2 148 месяцев. Однако вследствие короткого периода полужизни ИЛ-2 в сыворотке для достижения терапевтических уровней требуется введение большого количества ИЛ-2. Было предпринято множество попыток минимизировать побочные эффекты системного лечения с применением ИЛ-2, например, введение ИЛ-2 непосредственно в опухоль, однако это усложняет лечение и в значительной степени не увенчалось успехом.
[0007] Локальная доставка цитокинов привлекательна по сравнению с системной доставкой по ряду причин. В данном случае учитывают естественную природу цитокинов, которые эволюционно развивались таким образом, чтобы действовать локально паракринным или аутокринным образом. Локальная экспрессия также значительно снижает многие побочные эффекты системной доставки цитокинов.
Таким образом, соединения и способы, позволяющие повысить локальную экспрессию ИЛ-2, были бы переносимы лучше, чем лечение с применением высоких доз ИЛ-2, что расширило бы терапевтическую эффективность стратегий, повышающих уровень ИЛ-2. Однако увеличение содержания ИЛ-2 до значений, значительно превышающих нормальные физиологические концентрации, может привести к серьезным побочным эффектам, таким как аутоиммунное заболевание. Соответственно, восстановление и поддержание гомеостаза ИЛ-2 имеет решающее значение для лечения опосредуемых ИЛ-2 расстройств.
[0008] Дополнительные мишени включают несколько генов-кандидатов, вовлеченных в апоптоз и выживание клеток, включая фактор транскрипции цинковых пальцев - Aiolos. Aiolos представляет собой фактор транскрипции, экспрессия которого ограничена лимфоидными линиями клеток. Aiolos связывается с промотором Bcl-2, а также взаимодействует с белками Bcl-2 и Bcl-XL, повышая выживаемость клеток. Например, повышение уровня экспрессии Aiolos может подавлять апоптоз клеток, инфицированных ВИЧ-1.
[0009] Аналогично экспрессия Aiolos при раке легкого и молочной железы является прогностическим признаком значительного снижения выживаемости пациентов. Aiolos снижает экспрессию большого набора генов, связанных с адгезией, нарушая взаимодействия клетка-клетка и клетка-матрица, облегчая метастазирование. Aiolos также может действовать как эпигенетический стимулятор лимфоцитарной мимикрии при некоторых метастатических эпителиальных раковых заболеваниях. Таким образом, подавление Aiolos может уменьшить или устранить метастазы.
[0010] Аналогично семейство белков казеинкиназы 1 (КК-1) играет роль в формировании митотического веретена, восстановлении ДНК и метаболизме РНК. См., например, Knippschild et al., Cell Signal, Vol 17, pp. 675-689 (2005). У человека существует шесть изоформ: α, γ1, γ2, γ3, δ и ε. Было показано, что КК-1α обладает антиапоптотической активностью; ее ингибирование усиливало апоптоз, индуцированный Fas, тогда как избыточная экспрессия КК-1α задерживала клеточную гибель, опосредованную BID. См., например, Desagher et al., Mol Cell., Vol. 8, pp. 601-611 (2001). Помимо этого, КК-1α ингибирует апоптоз, индуцированный TRAIL, посредством модификации рецептора ФНО или FADD на сигнальном комплексе, индуцирующем гибель клетки (DISC). Таким образом, подавление КК1α приводит к усилению клеточной гибели, вызванной TRAIL. КК-1α также способствует выживанию клеток посредством взаимодействия с рецептором ретиноида X (RXR). Подавление КК-1α усиливает апоптотический эффект агонистов RXR. Аналогично семейство белков Ikaros представляет собой опухолевые супрессоры, которые играют роль в лейкемии.
[0011] В некоторых случаях нарушение функционирования белка не является прямым результатом избыточной или недостаточной экспрессии белка или изменения последовательности и структуры белка. Скорее нарушение функционирования может быть просто неспособностью белка дикого типа, обладающего нормальной функцией и уровнями экспрессии, бороться (например) с растущей опухолью. Например, Ikaros действует в качестве транскрипционного репрессора ИЛ-2. Таким образом, разрушение Ikaros индуцирует экспрессию ИЛ-2, который в свою очередь обеспечивает усиление иммунного ответа и противораковой защиты.
[0012] Соответственно, соединения, которые модулируют функцию как нормальных белков, так и непосредственно неправильно функционирующих белков, и восстанавливают гомеостаз белков, необходимы для лечения и предотвращения заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0013] Было обнаружено, что соединения, раскрытые в настоящей заявке, проявляют удивительное и неожиданное биологическое действие. В частности, соединения, раскрытые в настоящей заявке, модулируют уровни белка для восстановления гомеостаза белка.
[0014] В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы (1):
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
1
2
3
4
1
6
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0015] В некоторых вариантах реализации каждый из R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенной мочевины, необязательно замещенной тиомочевины, необязательно замещенного C-С алкокси, необязательно замещенного C-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-C карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного С-C гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила;
5
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0016] В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-C карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного С-C гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила.
5
2
5
2
[0017] В некоторых вариантах реализации X выбран из группы, состоящей из C(R), CH(R), СН, С=O и C=S.
5
2
5
2
2
[0018] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из C(R), CH(R), СН, С=O, C=S; S=O и SO.
[0019] В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2.
2
2
[0020] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из СН и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O.
[0021] В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2.
5
[0022] В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н.
5
1
6
5
6
10
[0023] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С арил.
2
1
2
1
2
2
2
2
2
1
3
1
1
[0024] В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации R представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации R представляет собой метокси.
[0025] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представлено в форме рацемической смеси. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет R-конфигурацию.
[0026] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
; ; ;
; ;
; ; ;
; ; ; ;
; ; ; ;
; ; ;
; ; ; и  или фармацевтически приемлемых солей, сольватов и комбинаций указанных соединений. Предпочтительные варианты реализации включают любое одно из вышеуказанных соединений или их комбинации.
[0027] В некоторых вариантах реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
1
2
3
4
1
6
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0028] В некоторых вариантах реализации каждый из R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенной мочевины, необязательно замещенной тиомочевины, необязательно замещенного C-С алкокси, необязательно замещенного C-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-C карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного С-C гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила.
5
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0029] В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-C карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного С-C гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила.
5
2
5
2
[0030] В некоторых вариантах реализации X выбран из группы, состоящей из C(R), CH(R), СН, С=O и C=S.
5
2
5
2
2
[0031] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из C(R), CH(R), СН, С=O, C=S; S=O и SO.
2
2
[0032] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из СН и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O.
[0033] В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2.
5
5
1
6
5
6
10
[0034] В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С арил.
2
1
2
1
2
2
2
2
2
1
3
1
1
[0035] В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации R представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации R представляет собой метокси.
[0036] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция формулы (I) представлена в форме рацемической смеси. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция формулы (I) имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция формулы (I) имеет R-конфигурацию.
[0037] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
;;;; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ;  и  или фармацевтически приемлемых солей, сольватов и комбинаций указанных соединений.
[0038] В некоторых вариантах реализации композиция приготовлена для перорального, парентерального, местного, офтальмологического, ингаляционного, назального или внутривенного введения.
[0039] В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит второй терапевтический агент. В некоторых вариантах реализации указанный второй терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительных агентов, противораковых агентов, иммуностимулирующих агентов и иммуносупрессивных агентов. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой противораковый агент.
[0040] В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с функцией или дисбалансом белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемуся в этом субъекту.
[0041] В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с нарушением функции белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемуся в этом субъекту.
[0042] В некоторых вариантах реализации нарушение функции белка обусловлено избыточной экспрессией указанного белка. В некоторых вариантах реализации нарушение функции белка обусловлено повышенной активностью указанного белка. В некоторых вариантах реализации нарушение функции белка обусловлено сниженной деградацией указанного белка. В некоторых вариантах реализации нарушение функции белка обусловлено нарушением регуляции сигнального каскада, связанного с указанным белком.
[0043] В некоторых вариантах реализации предложены способы восстановления гомеостаза белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах реализации дисбаланс белка связан с белком, выбранным из цитокинов, Aiolos, Ikaros и/или одного или более белков межклеточной адгезии. В некоторых вариантах реализации дисбаланс белка связан с раком. В некоторых вариантах реализации известно, что субъект, нуждающийся в восстановления гомеостаза белка, имеет дисбаланс белка. В некоторых вариантах реализации известно, что субъект, нуждающийся в восстановления гомеостаза белка, имеет дисбаланс одного или более из цитокинов, Aiolos, Ikaros и/или одного или более белков межклеточной адгезии. В некоторых вариантах реализации известно, что субъект, нуждающийся в восстановления гомеостаза белка, имеет р53 дикого типа.
1
2
3
4
1
6
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0044] В некоторых вариантах реализации каждый из R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенной мочевины, необязательно замещенной тиомочевины, необязательно замещенного C-С алкокси, необязательно замещенного C-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-C карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного С-C гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила.
5
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0045] В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-C карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного С-C гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила.
5
2
5
2
[0046] В некоторых вариантах реализации X выбран из группы, состоящей из C(R), CH(R), СН, С=O и C=S.
5
2
5
2
2
[0047] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из C(R), CH(R), СН, С=O, C=S; S=O и SO.
[0048] В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2.
[0049] В некоторых вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние выбрано из группы, состоящей из воспаления, фибромиалгии, ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, псориаза, псориатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита, увеита, воспалительных заболеваний легких, хронической обструктивной болезни легких, болезни Альцгеймера и рака.
[0050] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации указанный второй терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительных агентов, противораковых агентов, иммуностимулирующих агентов и иммуносупрессивных агентов. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой противораковый агент.
2
2
[0051] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из СН и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O.
[0052] В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2.
5
5
1
6
5
6
10
[0053] В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С арил.
2
[0054] В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O.
1
2
1
2
2
2
2
2
1
3
1
1
[0055] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации R представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации R представляет собой метокси.
[0056] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представлено в форме рацемической смеси. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет R-конфигурацию.
[0057] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ;  и  , фармацевтически приемлемых солей, сольватов и комбинаций указанных соединений.
[0058] В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности белка или белков, например, активности цитокина, активности Aiolos и/или активности Ikaros, включающие приведение клетки в контакт с соединением формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
[0059] В некоторых вариантах реализации предложены способы модулирования межклеточной адгезии, включающие приведение клетки в контакт с соединением формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
1
2
3
4
1
6
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0060] В некоторых вариантах реализации каждый из R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенной мочевины, необязательно замещенной тиомочевины, необязательно замещенного C-С алкокси, необязательно замещенного C-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-C карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного С-C гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила;
5
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0061] R выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-C карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного С-C гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила.
5
2
5
2
[0062] В некоторых вариантах реализации X выбран из группы, состоящей из C(R), CH(R), СН, С=O и C=S.
5
2
5
2
2
[0063] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из C(R), CH(R), СН, С=O, C=S; S=O и SO.
[0064] В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2.
2
2
[0065] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из СН и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O.
[0066] В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2.
5
5
1
6
5
6
10
[0067] В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С арил.
2
[0068] В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O.
1
2
1
2
2
2
2
2
1
3
1
1
[0069] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации R представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации R представляет собой метокси.
[0070] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представлено в форме рацемической смеси. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет R-конфигурацию.
[0071] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ;  и , фармацевтически приемлемых солей, сольватов и комбинаций указанных соединений.
[0072] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) предложено в комбинации со вторым агентом. В некоторых вариантах реализации указанный второй агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительных агентов, противораковых агентов, иммуностимулирующих агентов и иммуносупрессивных агентов. В некоторых вариантах реализации второй агент представляет собой противораковый агент.
[0073] Любой из признаков варианта реализации применим ко всем вариантам реализации, указанным в настоящем описании. Более того, любой из признаков варианта реализации может быть независимо объединен, частично или полностью, с другими вариантами реализации, описанными в настоящем описании, любым образом, например, один, два или три или более вариантов реализации могут быть полностью или частично объединены. Кроме того, любые признаки варианта реализации могут быть приняты необязательными для других вариантов реализации. Любой вариант реализации способа может включать другой вариант реализации соединения и любой вариант реализации соединения может быть выполнен с возможностью выполнения способа согласно другому варианту реализации.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0074] На фиг. 1 показана активность против ИЛ-1-бета макрофагов CD 14, помещенных в 96-луночные планшеты и обработанных 100 нг/мл колониестимулирующего фактора макрофагов (М-КСФ) в течение периода длительностью до 1 недели для дифференцировки клеток в макрофаги. Клетки предварительно обрабатывали соединениями в течение 1 часа и затем индуцировали с применением либо 200 нг/мл ЛПС, либо 20 нг/мл ФНО-альфа в течение 18-24 часов. Содержание цитокинов в среде измеряли в соответствии с протоколом MesoScale. Пом-10 представляет собой 10 мкМ помалидомид; Тал-30 представляет собой 30 мкМ талидомид. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Клетки обрабатывали указанным соединением (20 мкМ). Активность соединения измеряли в процентах от активности, индуцированной ЛПС.
[0075] На фиг. 2 показана активность против ИЛ-6 макрофагов CD14, помещенных в 96-луночные планшеты и обработанных 100 нг/мл колониестимулирующего фактора макрофагов (М-КСФ) в течение периода длительностью до 1 недели для дифференцировки клеток в макрофаги. Клетки предварительно обрабатывали соединениями в течение 1 часа и затем индуцировали с применением либо 200 нг/мл ЛПС, либо 20 нг/мл ФНО-альфа в течение 18-24 часов. Содержание цитокинов в среде измеряли в соответствии с протоколом MesoScale. Пом-10 представляет собой 10 мкМ помалидомид; Тал-30 представляет собой 30 мкМ талидомид. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Клетки обрабатывали указанным соединением (20 мкМ). Активность соединения измеряли в процентах от активности, индуцированной ЛПС.
[0076] На фиг. 3 показана активность против ФНО-альфа макрофагов CD14 помещенных в 96-луночные планшеты и обработанных 100 нг/мл колониестимулирующего фактора макрофагов (М-КСФ) в течение периода длительностью до 1 недели для дифференцировки клеток в макрофаги. Клетки предварительно обрабатывали соединениями в течение 1 часа и затем индуцировали с применением 200 нг/мл ЛПС в течение 18-24 часов. Содержание цитокинов в среде измеряли в соответствии с протоколом MesoScale. Пом-10 представляет собой 10 мкМ помалидомид; Тал-30 представляет собой 30 мкМ талидомид. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Клетки обрабатывали указанным соединением (20 мкМ). Активность соединения измеряли в процентах от активности, индуцированной ЛПС.
[0077] На фиг. 4 показана индуцированная с применением анти-CD3 секреция ИЛ-2 МКПК. 1 мкг/мл антитела анти-CD3 (OKT-3) в фосфатно-солевом буфере (ФСБ) сорбировали на 96-луночные планшеты в течение ночи при 4°С. 150000 МКПК добавляли в каждую лунку, затем добавляли только ДМСО, помалидомид (1 мкМ), талидомид (30 мкМ) или соединения 1-15 (20 мкМ). Индукцию измеряли через 48 часов.
[0078] На фиг. 5 показан результат вестерн-блоттинга клеток U266, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), помалидомида или соединения 10 в указанной концентрации в течение 4 ч. Клетки лизировали с применением MPER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к Aiolos и цереблону.
[0079] На фиг. 6 показана активность ИЛ-1-бета МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А, помалидомида, леналидомида или одного из соединений 1, 2, 9, 10, 13, 18, 20, 21, 23, 26, 28, 29, 30, 31, 32 или 33.
[0080] На фиг. 7 показана активность ИЛ-6 МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А, помалидомида, леналидомида или одного из соединений 1, 2, 9, 10, 13, 18, 20, 21, 23, 26, 28, 29, 30, 31, 32 или 33.
[0081] На фиг. 8 показана активность ФНО-альфа МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А, леналидомида или одного из соединений 1, 2, 9, 10, 13, 18, 20, 21, 23, 26, 28, 29, 30, 31, 32 или 33.
[0082] На фиг. 9 показана экспрессия ИЛ-2 в МКПК человека, стимулированных с применением анти-CD3, после обработки (72 часа после индукции) с применением контрольного вещества (только ДМСО), помалидомида, леналидомида или одного из соединений 2, 10, 20, 23, 26, 30, 31, 32, 33 или 34.
[0083] На фиг. 10 показан результат вестерн-блоттинга клеток Jurkat, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), соединения А, помалидомида или одного из соединений 10, 18, 20, 23, 30, 31, 33, 34 или 35. Клетки лизировали с применением MPER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к Ikaros, казеинкиназе 1-альфа и ГАФДГ.
[0084] На фиг. 11 показан результат вестерн-блоттинга дозозависимого ответа клеток K562, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), леналидомида или соединения 31. Клетки лизировали с применением MPER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к казеинкиназе 1-альфа и цереблону.
[0085] На фиг. 12 показан результат вестерн-блоттинга ответа клеток K562, обработанных с применением соединения 31, в зависимости от времени. Клетки лизировали с применением MPER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к казеинкиназе 1-альфа и казеинкиназе 1-эпсилон.
[0086] На фиг. 13А показан результат вестерн-блоттинга клеток Jurkat, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), соединения А (10 мкМ), помалидомида (10 мкМ) или соединений 10 и 31 (10 мкМ) в течение 5 часов. Клетки лизировали с применением M-PER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к Ikaros, казеинкиназе 1-альфа и ГАФДГ.
[0087] На фиг. 13В показан результат вестерн-блоттинга клеток Jurkat, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), соединения А или соединения 31 в течение 5 часов в указанной концентрации. Клетки лизировали с применением M-PER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к Ikaros, казеинкиназе 1-альфа и казеинкиназе 1-эпсилон.
[0088] На фиг. 13С показан результат вестерн-блоттинга клеток MM1S, обработанных с применением контрольного вещества (только ДМСО), помалидомида (Пом), леналидомида (Лен) или соединения 10 в концентрации 10 мкМ в течение 8 ч. Клетки лизировали с применением M-PER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к казеинкиназе 1, Ikaros, цереблону и бета-тубулину.
[0089] На фиг. 14А показана индуцированная с применением анти-CD3 секреция ИЛ-2 МКПК. 96-луночный планшет покрывали антителом анти-CD3 (OKT-3) посредством инкубации в течение ночи с антителом анти-CD3 (OKT-3) в концентрации 1 мкг/мл в ФСБ. МКПК (донора 1) готовили, как описано выше, и далее их вносили в покрытый антителом анти-CD3 96-луночный планшет в количестве от 300000 до 750000 клеток в лунке, затем добавляли только ДМСО, помалидомид (Пом), леналидомид (Лен), соединение 10 или соединение 30 в указанной концентрации. Через 72 часа супернатант анализировали с применением анализа Meso Scale на ИЛ-2 в соответствии с протоколом производителя. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от контроля с ДМСО.
[0090] На фиг. 14В показана индуцированная с применением анти-CD3 секреция ИЛ-2 МКПК. 96-луночный планшет покрывали антителом анти-CD3 (OKT-3) посредством инкубации в течение ночи с антителом анти-CD3 (OKT-3) в концентрации 1 мкг/мл в ФСБ. МКПК (донора 2) готовили, как описано выше, и далее их вносили в покрытый антителом анти-CD3 96-луночный планшет в количестве от 300000 до 750000 клеток в лунке, затем добавляли только ДМСО, помалидомид (Пом), леналидомид (Лен), соединение 10 или соединение 30 в указанной концентрации. Через 72 часа супернатант анализировали с применением анализа Meso Scale на ИЛ-2 в соответствии с протоколом производителя. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от контроля с ДМСО.
[0091] На фиг. 14С показана активность ФНО-альфа МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А или соединения 31 в указанной концентрации.
[0092] На фиг. 14D показана активность ИЛ-6 МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А или соединения 31 в указанной концентрации.
[0093] На фиг. 14Е показана активность ИЛ-1-бета МКПК человека, стимулированных с применением ЛПС (100 нг/мл), через 18 часов после добавления контрольных веществ (только ДМСО или только ЛПС), соединения А или соединения 31 в указанной концентрации.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0094] В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы (I):
[0095] В некоторых вариантах реализации предложена фармацевтически приемлемая соль или сольват соединения формулы (I).
1
2
3
4
1
6
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0096] Каждый из R, R, R и R независимо выбран из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного С-С алкокси, необязательно замещенного С-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-С карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного С-С гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила.
2
3
4
1
3
4
1
2
4
1
2
3
1
2
3
4
[0097] В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации ни один из R, R, R и R не представляет собой Н.
2
3
4
1
3
4
1
2
4
1
2
3
1
2
3
4
[0098] В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой дейтерий. В некоторых вариантах реализации ни один из R, R, R и R не представляет собой дейтерий.
2
3
4
1
3
4
1
2
4
1
2
3
1
2
3
4
[0099] В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации каждый из R, R и R представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации ни один из R, R, R и R не представляет собой галоген.
1
1
1
1
1
6
1
1
6
[0100] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный амино. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный амино. В некоторых вариантах реализации R представляет собой нитро. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкокси.
1
1
1
1
1
1
1
1
[0101] В некоторых вариантах реализации R представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R представляет собой циано. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сульфонат.
1
1
6
1
2
6
1
2
6
1
3
8
1
6
10
1
3
8
1
6
10
[0102] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С алкенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С алкинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-C гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой представляет собой необязательно замещенный С-С гетероарил.
1
1
1
1
1
1
[0103] В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сульфонат.
1
1
6
1
1
6
1
2
6
[0104] В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С алкенил.
1
2
6
1
3
8
1
6
10
1
3
8
1
6
10
[0105] В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С алкинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С гетероарил.
2
2
2
2
1
6
2
1
6
[0106] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный амино. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный амино. В некоторых вариантах реализации R представляет собой нитро. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкокси.
2
2
2
2
2
2
2
2
[0107] В некоторых вариантах реализации R представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R представляет собой циано. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сульфонат.
2
1
6
2
2
6
2
2
6
2
3
8
2
6
10
2
3
8
2
6
10
[0108] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С алкенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С алкинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С гетероарил.
2
2
2
2
2
2
2
1
6
[0109] В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сульфонат. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкокси.
2
1
6
2
2
6
2
2
6
2
3
8
2
6
10
2
3
8
2
6
10
[0110] В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С алкенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С алкинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С гетероарил.
3
3
3
3
1
6
3
1
6
3
3
[0111] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный амино. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный амино. В некоторых вариантах реализации R представляет собой нитро. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкокси. В некоторых вариантах реализации Rпредставляет собой незамещенный C-С алкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R представляет собой циано.
3
3
3
3
3
3
[0112] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сульфонат.
3
1
6
3
2
6
3
2
6
3
3
8
3
6
10
3
3
8
3
6
10
[0113] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С алкенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С алкинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С гетероарил.
3
3
3
3
3
3
[0114] В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сульфонат.
3
1
6
3
1
6
3
2
6
3
2
6
3
3
8
3
6
10
3
3
8
3
6
10
[0115] В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С алкенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С алкинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С гетероарил.
4
4
4
4
1
6
4
1
6
4
4
[0116] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный амино. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный амино. В некоторых вариантах реализации R представляет собой нитро. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации R представляет собой циано.
4
4
4
4
4
4
[0117] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный сульфонат.
4
1
6
4
2
6
4
2
6
4
3
8
4
6
10
4
3
8
4
6
10
4
[0118] В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С алкенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С алкинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С гетероарил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой галоген.
4
4
4
4
4
4
[0119] В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный амидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сложный эфир. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сульфонил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный S-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный N-сульфонамидо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный сульфонат.
4
1
6
4
1
6
4
2
6
4
2
6
4
3
8
4
6
10
4
3
8
4
6
10
[0120] В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С алкенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С алкинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-C карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-C гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С гетероарил.
5
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0121] В некоторых вариантах реализации R выбран из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C-С алкила, необязательно замещенного С-С алкенила, необязательно замещенного С-С алкинила, необязательно замещенного С-C карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного С-C гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила.
5
5
5
1
6
5
1
6
5
2
6
5
2
6
5
2
6
5
2
6
5
3
8
5
3
8
5
6
10
5
6
10
5
3
8
5
3
8
5
6
10
5
6
10
[0122] В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R представляет собой оксо. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С алкенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С алкенил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С алкинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С алкинил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-C карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-C карбоциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С арил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-C гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-C гетероциклил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный С-С гетероарил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой незамещенный С-С гетероарил.
5
2
5
2
5
2
5
2
[0123] В некоторых вариантах реализации X выбран из C(R), CH(R), СН, С=O и C=S. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C(R). В некоторых вариантах реализации X представляет собой CH(R). В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O. В некоторых вариантах реализации X представляет собой C=S.
5
2
5
2
2
2
5
2
5
2
2
[0124] В некоторых вариантах реализации Q выбран из C(R), CH(R), СН, С=O, C=S; S=O и SO. В некоторых вариантах реализации Q выбран из СН и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой C(R). В некоторых вариантах реализации Q представляет собой CH(R). В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой C=S. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой S=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой SO.
[0125] В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2. В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2.
[0126] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из:
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
или фармацевтически приемлемых солей, сольватов и комбинаций указанных соединений.
[0127] В некоторых вариантах реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Определения для соединений формулы (I) совпадают с определениями, приведенными выше.
[0128] В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с функцией или дисбалансом белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с функцией или дисбалансом белка, включающие введение фармацевтически приемлемой соли или сольвата соединения формулы (I). Определения для соединений формулы (I) совпадают с определениями, приведенными выше.
[0129] В некоторых вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние выбрано из воспаления, фибромиалгии, ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, псориаза, псориатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, язвенного колита, увеита, воспалительных заболеваний легких, хронической обструктивной болезни легких, болезни Альцгеймера и рака. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
[0130] В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности белка, например, активности цитокина, активности Aiolos и/или активности Ikaros, включающие приведение клетки в контакт с соединением формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности цитокина, включающие приведение клетки в контакт с фармацевтически приемлемой солью или сольватом соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности Aiolos, включающие приведение клетки в контакт с фармацевтически приемлемой солью или сольватом соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности Ikaros, включающие приведение клетки в контакт с фармацевтически приемлемой солью или сольватом соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования межклеточной адгезии, включающие приведение клетки в контакт с фармацевтически приемлемой солью или сольватом соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы модулирования межклеточной адгезии, включающие приведение одной или более клеток в контакт с фармацевтически приемлемой солью или сольватом соединения формулы (I). Определения для соединений формулы (I) совпадают с определениями, приведенными выше. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
[0131] В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с нарушением функции белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
[0132] или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата нуждающемуся в этом субъекту.
1
2
3
4
1
6
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0133] В некоторых вариантах реализации каждый из R, R, R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, гидроксила, галогена, циано, нитро, необязательно замещенного амино, необязательно замещенного С-амидо, необязательно замещенного N-амидо, необязательно замещенного сложного эфира, необязательно замещенного сульфонила, необязательно замещенного S-сульфонамидо, необязательно замещенного N-сульфонамидо, необязательно замещенного сульфоната, необязательно замещенного О-тиокарбамила, необязательно замещенного N-тиокарбамила, необязательно замещенного N-карбамила, необязательно замещенного О-карбамила, необязательно замещенной мочевины, необязательно замещенной тиомочевины, необязательно замещенного C-С алкокси, необязательно замещенного C-С алкила, необязательно замещенного C-С алкенила, необязательно замещенного C-С алкинила, необязательно замещенного С-C карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного С-C гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила.
5
1
6
2
6
2
6
3
8
6
10
3
8
6
10
[0134] В некоторых вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из Н, дейтерия, оксо, необязательно замещенного C-С алкила, необязательно замещенного C-С алкенила, необязательно замещенного C-С алкинила, необязательно замещенного С-C карбоциклила, необязательно замещенного С-С арила, необязательно замещенного C-С гетероциклила и необязательно замещенного С-С гетероарила.
5
2
5
2
5
2
5
2
2
[0135] В некоторых вариантах реализации X выбран из группы, состоящей из C(R), CH(R), СН, С=O и C=S. В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из C(R), CH(R), СН, С=O, C=S; S=O и SO. В некоторых вариантах реализации n равно 1 или 2.
[0136] В некоторых вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние связано с казеинкиназой 1. В некоторых вариантах реализации заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак. В некоторых вариантах реализации рак выбран из лейкоза; лимфомы, рака мочевого пузыря, рака кости, рака желудка, колоректального рака, рака мозга, рака молочной железы, рака шейки матки, саркомы, рака глаза, рака полости рта, рака почки, рака печени, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, метастатического рака, меланомы, мезотелиомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, рака яичка, рака горла, рака щитовидной железы, рака матки.
[0137] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации указанный второй терапевтический агент выбран из группы, состоящей из противовоспалительных агентов, противораковых агентов, иммуностимулирующих агентов и иммуносупрессивных агентов. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой противораковый агент.
2
2
5
5
1
6
5
6
10
2
[0138] В некоторых вариантах реализации Q выбран из группы, состоящей из СН и С=O. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации Q представляет собой С=O. В некоторых вариантах реализации n равно 1. В некоторых вариантах реализации n равно 2. В некоторых вариантах реализации R представляет собой Н. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С алкил. В некоторых вариантах реализации R представляет собой необязательно замещенный C-С арил. В некоторых вариантах реализации X представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации X представляет собой С=O.
1
2
1
2
1
3
1
1
2
2
2
2
[0139] В некоторых вариантах реализации R представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NO. В некоторых вариантах реализации R представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации R представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации R представляет собой метокси. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NH. В некоторых вариантах реализации R представляет собой NO.
[0140] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) представлено в форме рацемической смеси. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет S-конфигурацию. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) имеет R-конфигурацию.
[0141] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из:
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ;
; ; ;
и , фармацевтически приемлемых солей, сольватов и комбинаций указанных соединений.
[0142] В некоторых вариантах реализации известно, что указанный нуждающийся субъект имеет р53 дикого типа. В некоторых вариантах реализации известно, что указанный нуждающийся субъект имеет аберрантную казеинкиназу 1.
[0143] В предпочтительных вариантах реализации одно или более соединений могут быть представлены в форме их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, активных метаболитов, таутомеров или пролекарств. Некоторые варианты реализации могут быть представлены в фармацевтических композициях, содержащих терапевтически эффективное количество указанного соединения. В некоторых вариантах реализации фармацевтическая композиция также содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения, буккального введения, ингаляции, назального введения, местного применения, трансдермального введения, офтальмологического введения или введения в ухо. Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, ингалянта, раствора для назального спрея, суппозитория, суспензии, геля, коллоида, дисперсии, раствора, эмульсии, мази, лосьона, глазных капель или ушных капель.
[0144] В предпочтительных вариантах реализации фармацевтические композиции могут дополнительно содержать один или более дополнительных терапевтически активных агентов, отличных от соединения согласно предпочтительным вариантам реализации. Такие агенты могут включать, но не ограничиваются ими, противовоспалительные агенты, противораковые агенты, иммуностимулирующие агенты и иммуносупрессивные агенты.
[0145] Другие объекты, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описанных в настоящем описании, станут очевидными из последующего подробного описания. Следует, однако, понимать, что подробное описание и конкретные примеры при указании конкретных вариантов реализации представлены только в качестве иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего раскрытия станут очевидными для специалистов в данной области техники из данного подробного описания.
Определения
[0146] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в данной области техники. Все упомянутые в настоящем описании патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте, если не указано иное. В случае, когда для термина в настоящем описании имеется множество определений, преимущественную силу имеют определения, указанные в данном разделе, если не указано иное. В контексте настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения неопределенные и определенные формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если контекстом явным образом не продиктовано иное. Если не указано иное, используют общепринятые методы масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белка, биохимии, технологии рекомбинантных ДНК и фармакологии. Использование союзов «или» или «и» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, использование термина «включающий» («содержащий»), а также других форм, таких как «включать» («содержать»), «включает» («содержит») и «включал» («содержал»), не является ограничивающим. В контексте настоящего описания термины «включать» («включает»)/«содержать»(«содержит») и «включающий» («содержащий») следует интерпретировать как имеющие открытое значение независимо от того, находятся ли они в отличительной или ограничительной части пункта формулы изобретения. Таким образом, указанные термины следует интерпретировать в качестве синонимов фраз «имеющий по меньшей мере» («содержащий по меньшей мере») или «включающий по меньшей мере». При использовании в контексте способа термин «включающий» означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. При использовании в контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство содержит по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может также содержать и дополнительные признаки или компоненты.
[0147] В контексте настоящего описания заголовки разделов предназначены только для организационных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие описываемый предмет.
[0148] В контексте настоящего описания общепринятые в области органической химии сокращения определены следующим образом:
°С - Температура в градусах Цельсия
ДМСО - Диметилсульфоксид
г Грамм - (граммы)
ч Час - (часы)
ИЛ - Интерлейкин
ЛПС - Липополисахарид
М-КСФ - Колониестимулирующий фактор макрофагов
МС - Масс-спектрометрия
мг - Миллиграмм (милиграммы)
мл - Миллилитр (миллилитры)
NaCl - Натрия хлорид
МКПК - Мононуклеарные клетки периферической крови
ЗГ - Защитная группа
ос. - Осадок
psi - Фунты на квадратный дюйм
RPMI - Среда Roswell Park Memorial Institute medium
к.т. - - Комнатная температура
ФНО Фактор некроза опухоли
мкл - Микролитр(ы)
масс. - Массовый
[0149] Термин «нарушение функции белка» в контексте настоящего описания относится к белку или белкам, не выполняющим надлежащим образом свою предполагаемую биологическую функцию. Например, избыточная экспрессия или недостаточная экспрессия и изменения в структуре/функции представляют собой нарушение функции белка. Подобным образом, белок или белки, которые нормально экспрессированы и нормально функционируют, но не способны выполнять их предполагаемую биологическую функцию (например, подавлять рост опухоли), также являются белками с нарушением функции.
[0150] Термин «гомеостаз белка» в контексте настоящего описания относится к нормальному диапазону физиологических уровней белка или белков.
[0151] Термины «совместное введение» и подобные термины в контексте настоящего описания являются широкими терминами и должны иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должны быть ограничены специальным или специализированным значением) и относятся без ограничения к введению выбранных терапевтических агентов одному пациенту, и подразумевается, что они включают схемы лечения, при которых указанные агенты вводят посредством одного и того же или различных путей введения или в одно и то же или разное время.
[0152] Термины «эффективное количество» и «терапевтически эффективное количество» являются широкими терминами и должны иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должны быть ограничены специальным или специализированным значением) и относятся без ограничения к достаточному количеству вводимого агента или соединения, которое будет в некоторой степени облегчать один или несколько симптомов заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Результатом может быть уменьшение и/или облегчение проявлений, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтического применения представляет собой количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в настоящем описании, достаточное для получения клинически значимого снижения симптомов заболевания.
Подходящее «эффективное» количество в любом отдельном случае может быть определено с использованием таких методик, как исследование с повышением дозы. В тех случаях, когда лекарственное средство было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) или аналогичным иностранным органом по контролю за лекарственными средствами, «терапевтически эффективное количество» необязательно относится к дозировке, одобренной FDA или аналогичным иностранным органом для лечения идентифицированного заболевания или состояния.
[0153] Термин «фармацевтическая комбинация» в контексте настоящего описания является широким термином и должен иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должен быть ограничен специальным или специализированным значением) и относится без ограничения к продукту, полученному посредством смешивания или комбинирования более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, соединение согласно предпочтительному варианту реализации и совместно вводимый агент, вводят пациенту одновременно в форме одного объекта или дозы. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что активные ингредиенты, например, соединение согласно предпочтительному варианту реализации и совместно вводимый агент, вводят пациенту в форме отельных объектов одновременно, параллельно или последовательно без каких-либо определенных промежуточных временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также относится к коктейльной терапии, например, к введению трех или более активных ингредиентов.
2
3
4
5
6
9
10
2
3
2
3
4
[0154] В контексте настоящего описания любая группа (группы) «R», такие как, без ограничения, R, R, R, R, R, R и R, представляют собой заместители, которые могут быть присоединены к указанному атому. Группа R может быть замещенной или незамещенной. Если две группы «R» описаны как «взятые совместно», то группы «R» и атомы, к которым они присоединены, могут образовывать циклоалкил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничения, если R и R, или R, R, или R и атом, к которому он присоединен, обозначены как «взятые совместно» или «соединенные совместно», это означает, что они ковалентно связаны один с другим с формированием кольца:
[0155] Всякий раз, когда группа описана как «необязательно замещенная», эта группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими указанными заместителями. Подобным образом, когда группа описана как являющаяся «незамещенной или замещенной», если она замещена, заместитель может быть выбран из одного или более указанных заместителей. Если заместители не указаны, подразумевают, что указанная «необязательно замещенная» или «замещенная» группа может быть индивидуально и независимо замещена одной или более из групп, индивидуально и независимо выбранных из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, циклоалкинила, арила, гетероарила, гетероалициклила, аралкила, гетероаралкила, (гетероалициклил)алкила, гидрокси, защищенного гидроксила, алкокси, арилокси, ацила, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, защищенного С-карбокси, О-карбокси, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, силила, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, галогеналкокси, тригалогенметансульфонила, тригалогенметансульфонамидо, амино, монозамещенной аминогруппы и дизамещенной аминогруппы и их защищенных производных.
а
b
1
4
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
2
3
3
3
[0156] В контексте настоящего описания «С-C», где «а» и «b» представляют собой целые числа, относятся к числу атомов углерода в алкильной, алкенильной или алкинильной группе или числу атомов углерода в кольце циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы. Это означает, что алкил, алкенил, алкинил, кольцо циклоалкила, кольцо циклоалкенила, кольцо циклоалкинила, кольцо арила, кольцо гетероарила или кольцо гетероалициклила могут содержать от «а» до «b» включительно атомов углерода. Таким образом, например, «С-С алкильная» группа относится ко всем алкильным группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, то есть, СН-, СНСН-, СНСНСН-, (СН)СН-, СНСНСНСН-, СНСНСН(СН)- и (СН)С-. Если «а» и «b» не указаны в отношении алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, арильной, гетероарильной или гетероалициклильной группы, следует предполагать самый широкий диапазон, описанный в настоящих определениях.
1
4
1
4
[0157] В контексте настоящего описания «алкил» относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи, которая содержит полностью насыщенную (без двойных или тройных связей) углеводородную группу. Алкильная группа могут содержать от 1 до 20 атомов углерода (при упоминании в настоящем описании числовой диапазон, такой как «от 1 до 20», относится к каждому целому числу в указанном диапазоне, например, «от 1 до 20 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.д. до 20 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает использование термина «алкил», где не указан числовой диапазон). Алкильная группа также может представлять собой алкил среднего размера, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Алкильная группа также могла представлять собой низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа соединений может быть обозначена «С-С алкил» или аналогичным образом. Исключительно в качестве примера, «С-С алкил» указывает, что алкильная цепь содержит от одного до четырех атомов углерода, то есть алкильная цепь выбрана из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил и гексилы. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0158] В контексте настоящего описания «алкенил» относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, которая содержит в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи одну или более двойных связей. Алкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0159] В контексте настоящего описания «алкинил» относится к алкильной группе, определенной в настоящем описании, которая содержит в неразветвленной или разветвленной углеводородной цепи одну или более тройных связей. Алкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0160] В контексте настоящего описания «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе. Когда система состоит из двух или более колец, кольца могут быть объединены с образованием конденсированной системы. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце (кольцах) или от 3 до 8 атомов в кольце (кольцах). Циклоалкильная группа может быть незамещенной или замещенной. Типичные циклоалкильные группы включают, но никаким образом не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
[0161] В контексте настоящего описания «циклоалкенил» относится к моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; однако, если двойных связей больше, чем одна, указанные двойные связи не могут образовывать полностью делокализованную систему пи-электронов ни в одном из колец (в противном случае указанная группа будет представлять собой «арил», определенный в настоящем описании). Когда система состоит из двух или более колец, кольца могут быть объединены с образованием конденсированной системы. Циклоалкенильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0162] В контексте настоящего описания «циклоалкинил» относится к моно- или полициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более тройных связей в по меньшей мере одном кольце. Если тройных связей больше, чем одна, указанные тройные связи не могут образовывать полностью делокализованную систему пи-электронов ни в одном из колец. Когда система состоит из двух или более колец, кольца могут быть объединены с образованием конденсированной системы. Циклоалкинильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0163] В контексте настоящего описания «карбоциклил» или «циклический углеводородный радикал» относится ко всем углеводородным кольцевым системам. Такие системы могут быть ненасыщенными, могут содержать некоторую ненасыщенную часть или могут содержать некоторую ароматическую часть или быть полностью ароматическими. Карбоциклильная группа может содержать от 3 до 30 атомов углерода. Карбоциклильная группа может быть незамещенной или замещенной.
6
14
6
10
6
[0164] В контексте настоящего описания «арил» относится к карбоциклической (полностью углеродной) (все атомы, образующие кольцо, представляют собой атомы углерода) моноциклической или полициклической ароматической кольцевой системе (включая, например, конденсированную, мостиковую или спирановую систему колец, где два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь, например, одно или более арильных колец с одним или более арильными или неарильными кольцами), которая имеет полностью делокализованную систему пи-электронов в по меньшей мере одном из колец. Число атомов углерода в арильной группе может варьировать. Например, арильная группа может представлять собой С-С арильную группу, С-С арильную группу или С арильную группу. Примеры арильной группы включают, но не ограничиваются ими, бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0165] В контексте настоящего описания «гетероциклил» относится к моно- или полициклическим кольцевым системам, включающим по меньшей мере один гетероатом (например, О, N, S). Такие системы могут быть ненасыщенными, могут содержать некоторую ненасыщенную часть или могут содержать некоторую ароматическую часть или быть полностью ароматическими. Гетероциклильная группа может содержать от 3 до 30 атомов. Гетероциклильная группа может быть незамещенной или замещенной.
[0166] В контексте настоящего описания «гетероарил» относится к моно- или полициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно кольцо с полностью делокализованной системой пи-электронов), содержащей один или более гетероатомов, представляющих собой элемент, отличный от углерода, включая, но не ограничиваясь ими, азот, кислород и серу, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Число атомов в кольце (кольцах) гетероарильной группы может варьировать. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце (кольцах), от 5 до 10 атомов в кольце (кольцах) или от 5 до 6 атомов в кольце (кольцах). Кроме того, термин «гетероарил» включает конденсированные кольцевые системы, где два кольца, такие как по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо или по меньшей мере два гетероарильных кольца, имеют по меньшей мере одну общую химическую связь. Примеры гетероарильных колец включают, но не ограничиваются ими, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
[0167] В контексте настоящего описания «гетероалициклический» или «гетероалициклил» относится к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и до 18-членной моноциклической, бициклической и трициклической кольцевой системе, где атомы углерода совместно с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или несколько ненасыщенных связей, расположенных, однако, таким образом, что полностью делокализованная система пи-электронов не встречается ни в одном из колец. Гетероатомы независимо выбраны из кислорода, серы и азота. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильных или тиокарбонильных функциональных групп, следовательно, указанное определение включает оксосистемы и тиосистемы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Когда система состоит из двух или более колец, кольца могут быть объединены с образованием конденсированной системы. Дополнительно, любой из азотов в гетероалициклиле может быть кватернизован. Гетероалициклил, или гетероалициклическая группа, может быть незамещенным или замещенным. Примеры таких «гетероалициклических» или «гетероалициклильных» групп включают, но не ограничиваются ими, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидина N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, тиаморфолина сульфоксид, тиаморфолина сульфон и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин, 3,4-метилендиоксифенил).
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
[0168] «Низшие алкиленовые группы» представляют собой прямоцепочечные группы, состоящие из звеньев -СН-, образующие связи для связывания молекулярных фрагментов через их концевые атомы углерода. Низшие алкиленовые группы содержат от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, метилен (-СН-), этилен (-СНСН-), пропилен (-СНСНСН-) и бутилен (-СНСНСНСН-). Низшая алкиленовая группа может быть замещена посредством замены одного или более водорода низшей алкиленовой группы заместителем (заместителями), указанным в определении «замещенный».
[0169] В контексте настоящего описания «аралкил» и «арил(алкил)» относятся к арильной группе, определенной выше, которая присоединена в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу, описанную выше. Низшая алкиленовая и арильная группы аралкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.
[0170] В контексте настоящего описания «гетероаралкил» и «гетероарил(алкил)» относятся к гетероарильной группе, определенной выше, которая присоединена в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу, определенную выше. Низшая алкиленовая и гетероарильная группы гетероаралкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил и их бензоконденсированные аналоги.
[0171] «(Гетероалициклил)алкил» представляет собой гетероциклическую или гетероалициклическую группу, определенную выше, которая присоединена в качестве заместителя через низшую алкиленовую группу, определенную выше. Низший алкилен и гетероциклический или гетероциклил (гетероалициклил)алкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают, но не ограничиваются ими, (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил, (пиперидин-4-ил)этил, (пиперидин-4-ил)пропил, (тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)метил и (1,3-тиазинан-4-ил)метил.
[0172] В контексте настоящего описания «алкокси» относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или циклоалкинил, определенные выше. Неограничивающий перечень алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.
[0173] В контексте настоящего описания «ацил» относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу или арилу, определенным выше, которые присоединены в качестве заместителя через карбонильную группу. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.
[0174] В контексте настоящего описания «гидроксиалкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода заменены на гидроксигруппу. Приводимые в качестве примера гидроксиалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксипропил и 2,2-дигидроксиэтил. Гидроксиалкил может быть замещенным или незамещенным.
[0175] В контексте настоящего описания «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода заменены на галоген (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил и тригалогеналкил). Такие группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил и 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.
[0176] В контексте настоящего описания «галогеналкокси» относится к алкокси группе, в которой один или более атомов водорода заменены на галоген (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают, но не ограничиваются ими, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 1-хлор-2-фторметокси, 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.
[0177] В контексте настоящего описания «арилокси» и «арилтио» относится к RO- и RS-, в которых R представляет собой арил, определенный выше, такой как фенил, но не ограничиваются им. И арилокси, и арилтио могут быть замещенными или незамещенными.
[0178] «Сульфенильная» группа относится к группе «-SR», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.
[0179] «Сульфинильная» группа относится к группе «-S(=O)-R», в которой R может быть таким же, как определено в отношении сульфенила. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.
2
[0180] «Сульфонильная» группа относится к группе «SOR» в которой R может быть таким же, как определено в отношении сульфенила. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.
[0181] «О-карбокси» группа относится к группе «RC(=O)O-», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные в настоящем описании. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.
[0182] Термины «сложный эфир» и «С-карбокси» относится к группе «-C(=O)OR», в которой R может быть таким же, как определено в отношении C-карбокси. Сложный эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.
[0183] «Тиокарбонильная» группа относится к группе «-C(=S)R», в которой R может быть таким же, как определено в отношении О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.
3
2
[0184] «Тригалогенметансульфонильная» группа относится к группе «XCSO-», где X представляет собой галоген.
3
2
A
A
[0185] «Тригалогенметансульфонамидо» группа относится к группе «XCS(O)N(R)-», где X представляет собой галоген, a R представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил.
2
[0186] Термин «амино» в контексте настоящего описания относится к группе -NH.
[0187] В контексте настоящего описания термин «гидрокси» относится к группе -ОН.
[0188] Группа «циано» относится к группе «-CN».
3
[0189] Термин «азидо» в контексте настоящего описания относится к группе -N.
[0190] Группа «изоцианато» относится к группе «-NCO».
[0191] Группа «тиоцианато» относится к группе «-CNS».
[0192] Группа «изотиоцианато» относится к группе «-NCS».
[0193] Группа «меркапто» относится к группе «-SH».
[0194] Группа «карбонил» относится к группе С=O.
2
A
B
A
B
[0195] Группа «S-сульфонамидо» относится к группе «-SON(RR)», в которой R и R могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
2
A
A
[0196] Группа «N-сульфонамидо» относится к группе «RSON(R)-», в которой R и R могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
[0197] Группа «О-карбамил» относится к группе «-OC(=O)N(RR)», в которой R и R могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
A
[0198] Группа «N-карбамил» относится к группе «ROC(=O)N(R) -», в которой R и R могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
[0199] Группа «О-тиокарбамил» относится к группе «-OC(=S)-N(RR)», в которой R и R могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
A
[0200] Группа «N-тиокарбамил» относится к группе «ROC(=S)N(R)-», в которой R и R могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
[0201] Группа «С-амидо» относится к группе «-C(=O)N(RR)», в которой R и R могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. С-амидо может быть замещенным или незамещенным.
A
A
[0202] Группа «N-амидо» относится к группе «RC(=O)N(R)-», в которой R и R могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. N-амидо может быть замещенным или незамещенным.
A
B
A
B
A
B
[0203] Группа «мочевина» относится к группе «-N(RR)-C(=O)-N(RR)-», в которой R и R могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. Группа «мочевина» может быть замещенной или незамещенной.
A
B
A
B
A
B
[0204] Группа «тиомочевина» относится к группе «-N(RR)-C(=S)-N(RR)-», в которой R и R могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероарил, гетероалициклил, аралкил или (гетероалициклил)алкил, определенные выше. Группа «тиомочевина» может быть замещенной или незамещенной.
[0205] Термин «атом галогена» или «галоген» в контексте настоящего описания означает любой один из стабильных изотопов элементов 7 столбца Периодической таблицы элементов, таких как фтор, хлор, бром и иод.
[0206] Во всех определениях, описанных в настоящем описании, термины, используемые для определения нового термина, являются такими, как определено ранее в настоящем описании.
1
3
[0207] Если число заместителей не определено (например, галогеналкил), то может присутствовать один или несколько заместителей. Например, галогеналкил может включать один или более одинаковых или различных галогенов. В качестве другого примера, «C-С алкоксифенил» может включать один или более одинаковых или различных групп алкокси, содержащих один, два или три атома.
[0208] В контексте настоящего описания сокращения для любых защитных групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, приведены в соответствии с их общим употреблением, признанными сокращениями или рекомендациями Комиссии по биохимической номенклатуре ИЮПАК-ИЮБ (см. Biochem. 11:942-944 (1972)).
[0209] Термины «защитная группа» и «защитные группы» в контексте настоящего описания относятся к любому атому или группе атомов, добавляемых к молекуле для предотвращения участия существующей в молекуле группы в нежелательных химических реакциях. Примеры фрагментов защитных групп описаны в источниках Т.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.
Ed. John Wiley & Sons, 1999 и J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, оба из которых включены в настоящее описание посредством ссылки для ограниченной цели раскрытия подходящих защитных групп. Фрагмент защитной группы может быть выбран таким образом, чтобы он был стабильным в определенных условиях реакции и мог быть легко удален на удобной стадии с использованием способа, известного из уровня техники. Неограничивающий перечень защитных групп включает бензил; замещенный бензил; алкилкарбонилы (например, m-бутоксикарбонил (БОК), ацетил или изобутирил); арилалкилкарбонилы (например, бензилоксикарбонил или бензоил); замещенный метиловый эфир (например, метоксиметиловый эфир); замещенный этиловый эфир; замещенный бензиловый эфир; тетрагидропираниловый эфир; силиловые эфиры (например, триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, m-бутилдиметилсилил или m-бутилдифенилсилил); сложные эфиры (например, эфир бензойной кислоты); карбонаты (например, метоксиметилкарбонат); сульфонаты (например, тозилат или мезилат); ациклический кеталь (например, диметилацеталь); циклические кетали (например, 1,3-диоксан или 1,3-диоксоланы); ациклический ацеталь; циклический ацеталь; ациклический полуацеталь; циклический полуацеталь; циклические дитиокетали (например, 1,3-дитиан или 1,3-дитиолан) и триарилметильные группы (например, тритил; монометокситритил (ММТр); 4,4'-диметокситритил (ДМТр) или 4,4',4''-триметокситритил (ТМТр)).
th
[0210] «Уходящая группа» в контексте настоящего описания относится к любому атому или фрагменту, который может быть замещен другим атомом или фрагментом в химической реакции. Более конкретно, в некоторых вариантах реализации «уходящая группа» относится к атому или фрагменту, который может быть замещен в реакции нуклеофильного замещения. В некоторых вариантах реализации «уходящие группы» представляют собой любые атомы или фрагменты, которые представляют собой сопряженные основания сильных кислот. Примеры подходящих уходящих групп включают, но не ограничиваются ими, тозилаты и галогены. Неограничивающие характеристики и примеры уходящих групп можно найти, например, в источниках Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), p. 328-331; Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), p. 169-171 и Organic Chemistry, 5 ed., John McMurry (2000), p. 398 and 408, все из которых включены в настоящее описание посредством ссылки для ограниченной цели раскрытия характеристик и примеров уходящих групп.
1
7
[0211] Термин «фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего описания является широким термином и должен иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должен быть ограничен специальным или специализированным значением) и относится без ограничения к соли соединения, которая не вызывает значительного раздражения организма, которому ее вводят, и не отменяет биологическую активность и свойства соединения. В некоторых вариантах реализации указанная соль представляет собой кислотно-аддитивную соль соединения. Фармацевтические соли могут быть получены посредством взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галогеноводородная кислота (например, соляная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. Фармацевтические соли также могут быть получены посредством взаимодействия соединения с органической кислотой, такой как алифатичекие или ароматические карбоновые или сульфоновые кислоты, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, янтарная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, масляная кислота, фенилуксусная кислота, фенилмасляная кислота, вальпроевая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфокислота или нафталинсульфокислота. Фармацевтические соли также могут быть получены посредством взаимодействия соединения с онованием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, такая как соль лития, натрия или калия, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция, магния или алюминия, соль органических оснований, таких как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, С-С алкиламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин и соли с аминокислотами, такими как аргинин и лизин; или соль неорганического основания, такая как гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия или тому подобное.
[0212] Термин «сольват» в контексте настоящего описания является широким термином и должен иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должен быть ограничен специальным или специализированным значением) и без ограничения означает, что растворитель образует комплекс с соединением в воспроизводимом молярном отношении, включая, но не ограничиваясь ими, 0,5:1, 1:1 или 2:1. Таким образом, термин «фармацевтически приемлемый сольват» относится к сольвату, в котором растворитель представляет собой растворитель, который не вызывает значительного раздражения организма, которому его вводят, и не отменяет биологическую активность и свойства соединения.
[0213] Термин «пролекарство» в контексте настоящего описания является широким термином и должен иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники (и не должен быть ограничен специальным или специализированным значением) и относится без ограничения к соединению или фармацевтической композиции, которые могут быть введены пациенту в менее активной или неактивной форме, которая затем может быть метаболизирована in vivo с образованием более активного метаболита. В некоторых вариантах реализации после введения in vivo пролекарство химически конвертируется в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В некоторых вариантах реализации пролекарство подвергается ферментативному метаболизму за одну или более стадий или процессов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения.
[0214] Понятно, что в любом соединении, описанном в настоящем описании, содержащем один или более хиральных центров, в случае, если абсолютная стереохимия не обозначена явным образом, каждый центр может независимо иметь R-конфигурацию или S-конфигурацию или соединение может представлять собой их смесь. Таким образом, предложенные в настоящем описании соединения могут быть энантиомерно чистыми, энантиомерно обогащенными или могут представлять собой смеси стереоизомеров и включать все диастереомерные и энантиомерные формы. Помимо этого понятно, что для любого соединения, описанного в настоящем описании, содержащего одну или более двойную связь (связи), образующие геометрические изомеры, которые могут быть определены как Е или Z, каждая двойная связь может независимо имееть конфигурацию Е или Z или соединение может представлять собой их смесь. Стереоизомеры получают, в случае, когда это желательно, посредством таких способов, как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с применением хиральных хроматографических колонок.
[0215] Также понятно, что для любого описанного соединения все таутомерные формы также должны быть включены.
[0216] В тех случаях, когда заместитель изображен как бирадикал (то есть имеет две точки присоединения к остальной части молекулы), следует понимать, что заместитель может быть присоединен в любой направленной конфигурации, если не указано иное. Так, например, заместитель, изображенный как -АЕ- или , включает ориентацию заместителя таким образом, что А присоединяется в самой левой точке присоединения молекулы, а также случай, в котором А присоединен в самой правой точке присоединения молекулы.
[0217] Следует понимать, что в случае, когда соединения, раскрытые в настоящем описании, имеют незаполненные валентности, то эти валентности должны быть заполнены атомами водорода и/или дейтерия.
[0218] Понятно, что соединения, описанные в настоящем описании, могут быть помечены изотопно или другим способом, включая, но не ограничиваясь ими, использование хромофоров или флуоресцентных фрагментов, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток. Замещение изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, такие как, например, повышенный период полужизни in vivo или снижение необходимой дозы. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения атом водорода может быть явно раскрыт или пониматься как присутствующий в соединении. В любом положении в соединении, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, но не ограничиваясь ими, водород-1 (протий), водород-2 (дейтерий) и водород-3 (тритий). Таким образом, ссылка на соединение в настоящем описании охватывает все потенциальные изотопные формы, если контекстом явно не продиктовано иное.
[0219] Понятно, что способы и составы, описанные в настоящем описании, включают применение кристаллических форм, аморфных фаз и/или фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и конформеров соединений согласно предпочтительным вариантам реализации, а также метаболитов и активных метаболитов этих соединений, обладающих таким же типом активности. Конформер представляет собой структуру, которая является конформационным изомером. Конформационная изомерия представляет собой явление существования молекул с одинаковой структурной формулой, но различными конформациями (конформеров) атомов, расположенных вокруг вращающейся связи. В конкретных вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или тому подобное. В других вариантах реализации соединения, описанные в настоящем описании, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или тому подобное. Гидраты образуются, когда растворитель представляет собой воду, или алкоголяты образуются, когда растворитель представляет собой спирт. Кроме того, предложенные в настоящем описании соединения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам для целей соединений и способов, предложенных в настоящем описании. Другие формы, в которых могут быть предложены соединения согласно предпочтительным вариантам реализации, включают аморфные формы, измельченные формы и формы наночастиц.
[0220] Аналогичным образом, понятно, что соединения, описанные в настоящем описании, такие как соединения согласно предпочтительным вариантам реализации, включают указанное соединение в любой из описанных в настоящем описании форм (например, фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, кристаллические формы, аморфную форму, сольватированные формы, энантиомерные формы, таутомерные формы и тому подобное).
Дополнительные терапевтические агенты
[0221] В некоторых вариантах реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах реализации предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), фармацевтически приемлемый носитель и второй терапевтический агент. В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности белка, включая активность цитокина, активность Aiolos и/или активность Ikaros, включая приведение клетки в контакт с соединением формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности цитокина, включая приведение клетки в контакт с соединением формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности Aiolos, включая приведение клетки в контакт с соединением формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы ингибирования активности Ikaros, включая приведение клетки в контакт с соединением формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы модулирования межклеточной адгезии, включая приведение клетки в контакт с соединением формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
[0222] В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с функцией или дисбалансом белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с функцией или дисбалансом белка, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с цитокинами, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с Ikaros, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с Aiolos, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом. В некоторых вариантах реализации предложены способы лечения, облегчения или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, связанного с межклеточной адгезией, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации со вторым терапевтическим агентом.
[0223] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой противовоспалительный агент. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой нестероидный противовоспалительный агент. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой противовораковый агент. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой иммуностимулирующий агент. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой иммуносупрессивный агент. В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент представляет собой антитело.
[0224] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из аспирина; дифлунизала; салсалата; ацетаминофена; ибупрофена; дексибупрофена; напроксена; фенопрофена; кетопрофена; декскетопрофена; флурбипрофена; оксапрозина; локсопрофена; индометацина; толметина; сулиндака; этодолака; кеторолака; диклофенака; ацеклофенака; набуметона; еноловой кислоты; пироксикама; мелоксикама; теноксикама; дроксикама; лорноксикама; изоксикама; мефенамовой кислоты; меклофенамовой кислоты; флуфенамовой кислоты; тольфенамовой кислоты; сульфонанилидов; клониксина; ликофелона; дексаметазона и преднизона.
[0225] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из мехлорэтамина; циклофосфамида; мелфалана; хлорамбуцила; ифосфамида; бусульфана; N-нитрозо-N-метилмочевины (MNU); кармустина (BCNU); ломустина (CCNU); семустина (MeCCNU); фотемустина; стрептозотоцина; дакарбазина; митозоломида; темозоломида; тиотепы; митомицина; диазиквона (AZQ); цисплатина; карбоплатина и оксалиплатина.
[0226] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из винкристина; винбластина; винорелбина; виндезина; винфлунина; паклитаксела; доцетаксела; этопозида; тенипозида; тофацитиниба; иксабепилона; иринотекана; топотекана; камптотецина; доксорубицина; митоксантрона и тенипозида.
[0227] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из актиномицина; блеомицина; пликамицина; митомицина; даунорубицина; эпирубицина; идарубицина; пирарубицина; акларубицина; митоксантрона; циклофосфамида; метотрексата; 5-фторурацила; преднизолона; фолиновой кислоты; метотрексата; мелфалана; капецитабина; мехлорэтамина; урамустина; мелфалана; хлорамбуцила; изофосфамида; бендамустина; 6-меркаптопурина и прокарбазина.
[0228] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из кладрибина; пеметрекседа; флударабина; гемцитабина; гидроксимочевины; неларабина; кладрибина; клофарабина; итарабина; децитабина; цитарабин; липосомального цитарабина; пралатрексата; флоксуридина; флударабина; колхицина; тиогуанина; кабазитаксела; ларотаксела; ортатаксела; тезетаксела; аминоптерина; пеметрекседа; пралатрексата; ралтитрекседа; пеметрекседа; кармофура и флоксуридина.
[0229] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из азацитидина; децитабина; гидроксимочевины; топотекана; иринотекана; белотекана; тенипозида; акларубицина; эпирубицина; идарубицина; амрубицина; пирарубицина; валрубицина; зорубицина; митоксантрона; пиксантрона; мехлорэтамина; хлорамбуцила; преднимустина; урамустина; эстрамустина; кармустина; ломустина; фотемустина; нимустина; ранимустина; карбоквона; тиотепы; триазиквона и триэтиленпентамина.
[0230] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из недаплатина; сатраплатина; прокарбазина; дакарбазина; темозоламида; алтретамина; митобронитола; пипобромана; актиномицина; блеомицина; пликамицина; аминолевулиновой кислоты; метиламинолевулината; эфапроксирала; талапорфина; темопорфина; вертепорфина; альвоцидиба; селициклиба; палбоциклиба; бортезомиба; карфизомиба; анагрелида; масопрокола; олапариба; белиностата; панобиностата; ромидепсина; вориностата; иделалисиба; атрасентана; бексаротена; тестолактона; амсакрина; трабектедина; алитретиноина; третиноина; демеколцина; элсамитруцина; этоглюцида; лонидамина; лукантона; митогуазона; митотана; облимерсена; омацетаксина мепесукцината и эрибулина.
[0231] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из азатиоприна; микофеноловой кислоты; лефлуномида; терифлуномида; такролимуса; циклоспорина; пимекролимуса; абетимуса; гусперимуса; леналидомида; помалидомида; талидомида; анакинры; сиролимуса; эверолимус; ридафоролимуса; темсиролимуса; умиролимуса; зотаролимуса; экулизумаба; адалимумаба; афелимомаба; цетролизумаба пэгола; голимумаба; инфликсимаба; нерелимомаба; меполизумаба; омализумаба; фаралимомаба; элсилимомаба; лебрикизумаба; устекинумаба; этанерцепта; отеликсизумаба; теплизумаба; визилизумаба; кленоликсимаба; келиксимаба; занолимумаба; эфализумаба; эрлизумаба; обинутузумаба; ритуксимаба и окрелизумаба.
[0232] В некоторых вариантах реализации второй терапевтический агент выбран из пасколизумаба; гомиликсимаба; лумиликсимаба; тенеликсимаба; торализумаба; аселизумаба; галиксимаба; гавилимомаба; руплизумаба; белимумаба; блисибимода; ипилимумаба; тремелимумаба; берлитимумаба; лерделимумаба; метелимумаба; натализумаба; тоцилизумаба; одулимомаба; базиликсимаба; даклизумаба; инолимомаба; золимомаба; аторолимумаба; цеделизумаба; фотнолизумаба; маслимомаба; моролимумаба; пекселизумаба; реслизумаба; ровелизумаба; сиплизумаба; тализумаба; телимомаба; вапаликсимаба; вепалимомаба; абатацепта; белатацепта; пегсунерцепта; афлиберцепта; алефацепта и рилонацепта.
Схемы введения
[0233] В некоторых вариантах реализации от примерно 1 мг до примерно 5 граммов соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 2 мг до примерно 2 граммов соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 5 мг до примерно 1 грамма соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 10 мг до примерно 800 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 20 мг до примерно 600 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 30 мг до примерно 400 миллиграммов соединения формулы (1) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 40 мг до примерно 200 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждый день. В некоторых вариантах реализации от примерно 50 мг до примерно 100 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждый день.
[0234] В некоторых вариантах реализации от примерно 1 мг до примерно 5 граммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 2 мг до примерно 2 граммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 5 мг до примерно 1 грамма соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 10 мг до примерно 800 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 20 мг до примерно 600 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 30 мг до примерно 400 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 40 мг до примерно 200 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю. В некоторых вариантах реализации от примерно 50 мг до примерно 100 миллиграммов соединения формулы (I) вводят каждую неделю.
[0235] В некоторых вариантах реализации от примерно 1 мг до примерно 5 граммов соединения формулы (I) вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 2 мг до примерно 2 граммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 5 мг до примерно 1 грамма соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 10 мг до примерно 800 миллиграммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 20 мг до примерно 600 миллиграммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 30 мг до примерно 400 миллиграммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 40 мг до примерно 200 миллиграммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения. В некоторых вариантах реализации от примерно 50 мг до примерно 100 миллиграммов соединения формулы (I) вводят вводят в каждом цикле лечения.
[0236] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере один раз в день. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере дважды в день. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере три раза в день. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере четыре раза в день.
[0237] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере один раз в неделю. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере дважды в неделю. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере три раза в неделю. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят по меньшей мере четыре раза в неделю.
[0238] В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 1 день. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 2 дня. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 3 дня. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 4 дня. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 5 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 6 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 7 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 8 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 9 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 10 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 11 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 12 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 13 дней. В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения длится 14 дней.
[0239] В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере один день между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере два дня между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере три дня между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере четыре дня между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере пять дней между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере шесть дней между введениями соединения формулы (I). В некоторых вариантах реализации каждый цикл лечения включает по меньшей мере семь дней между введениями соединения формулы (I).
[0240] В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 10 минут. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 20 минут. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 30 минут. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 1 часа. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 1,5 часов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 2 часов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 2,5 часов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 3 часов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 3,5 часов. В некоторых вариантах реализации соединение формулы (I) вводят внутривенно в течение примерно 4 часов.
ПРИМЕРЫ
[0241] Дополнительные варианты реализации более подробно раскрыты в следующих примерах, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.
[0242] Характеристики соединений, раскрытых в настоящем описании, были получены с использованием ЯМР-спектрометров Bruker AV-500 и Bruker DRX-500 и масс-спектрометра Perkin Elmer PE-SCIEX API-150.
Синтез
[0243] 5-Нитро-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 12)
1
6
[0244] К смеси 5-нитроизобензофуран-1,3-диона (0,600 г, 3,11 ммоль) и уксусной кислоты (2 мл) в ацетонитриле (20 мл) добавляли (S)-3-аминоазепан-2-он (0,398 г, 3,11 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Далее к реакционной смеси добавляли ацетат натрия (0,382 г, 4,66 ммоль) и дополнительное количество уксусной кислоты (4 мл). После продолжения нагревания в течение 1 дня при 70°С раствор охлаждали до комнатной температуры и упаривали под вакуумом. Остаток растворяли в этилацетате (150 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×100 мл). Полученный раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,466 г, выход 49%). МС (М+1) 304. Н ЯМР (ДМСО-d) δ 8,65 (d, 1Н, J=0,017), 8,51 (s, 1Н), 8,15 (d, 1H, J=0,017), 4,90 (dd, 1H, J=0,021), 3,24 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,32 (m, 1H).
[0245] 2-[(3S)-2,7-Диоксоазепан-3-ил]-5-нитроизоиндолин-1,3-дион
(Соединение 13)
1
[0246] К смеси 5-нитро-2-(2-оксоазепан-3-ил)изоиндолин-1,3-диона (0,100 г, 0,330 ммоль) в серной кислоте (0,5 мл), воды (1 мл) и уксусной кислоты (1 мл) добавляли перманганат калия (0,261 г, 1,65 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 дня при температуре окружающей среды. Добавляли этилацетат (100 мл) и промывали органический слой водой (3×50 мл), затем насыщенным раствором бикарбоната натрия (2×50 мл). Полученный раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,049 г, выход 47%). МС (М+1) 318. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,87 (s, 1Н), 8,67 (d, J=0,17), 8,56 (s, 1Н), 8,19 (d, 1H, J=0,16), 5,30 (dd, 1H, J=0,24), 3,15 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,89 (m, 1H).
[0247] 5-Амино-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 14)
[0248] 5-Нитро-2-(2-оксоазепан-3-ил)изоиндолин-1,3-дион (0,030 г, 0,106 ммоль) растворяли в этаноле (6 мл), далее через полученный раствор барботировали газообразный водород в течение 10 секунд. В полученный раствор добавляли 10 масс. % палладия на угле (0,020 г) и полученную смесь гидирировали под давлением водорода примерно 0,14-0,28 МПа (20-40 psi) в течение 3 часов. Полученную смесь фильтровали через целит, и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,024 г, выход 89%). МС (М+1) 274.
[0249] 5-Нитро-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1-он (Соединение 6)
1
[0250] Раствор метил-2-(бромметил)-4-нитробензоата (1,00 г, 3,65 ммоль), (S)-3-аминоазепан-2-она (0,468 г, 3,65 ммоль) и триэтиламина (1 мл, 7 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 1 дня при 50°С. Далее полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл), и полученную смесь охлаждали на ледяной бане в течение 10 минут. Полученный осадок фильтровали и сушили, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,864 г, выход 82%). МС (M+Na) 312. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,52 (s, 1Н), 8,34 (d, 1Н, J=0,016), 7,93 (d, 1Н, J=0,016), 7,86 (bs, 1H), 4,94 (d, 1H, J=0,022), 4,82 (d, 1H, J=0,036), 4,61 (d, 1H, J=0,036), 3,26 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,30 (m, 1H).
[0251] 2-[(3S)-2-Оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион (Соединение 15)
1
[0252] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,219 г, выход 63%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 259. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,85 (dd, 2Н, J=0,011), 7,70 (dd, 2Н, J=0,011), 5,97 (bs, 1Н), 4,94 (dd, 1H, J=0,024). 3,31 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,69 (m, 1H).
[0253] 2-[(3S)-2,7-Диоксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион (Соединение 1)
1
[0254] Указанное в заголовке соединение получали с применением способов, описанных выше. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, 4:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,068 г, выход 65%). МС (М+1) 273. H ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,82 (s, 1Н), 7,93 (m, 2Н), 7,90 (m, 2Н), 5,23 (dd, 1Н), 3,12 (m, 1Н), 2,67 (m, 1H), 2,53 (m, 1Н), 2,12 (m, 1Н), 1,98 (m, 1Н), 1,95 (m, 1Н).
[0255] 5-Амино-2-[(3S)-2,7-диоксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 2)
[0256] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,009 г, выход 33%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 288.
[0257] 4-Нитро-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1-он (Соединение 3)
1
[0258] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (326 г, выход 56%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 312. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,45 (d, 1Н, J=0,016), 8,15 (d, 1Н, J=0,015), 7,88 (bs, 1H), 7,82 (dd, 1H, J=0,016), 5,12 (d, 1H, J=0,038), 4,96 (d, 1H, J=0,023), 4,92 (d, 1H, J=0,038), 3,26 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,31 (m, 1H).
[0259] 4-Амино-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1-он (Соединение 4)
1
[0260] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,013 г, выход 73%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 260. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,78 (bs, 1Н), 7,14 (dd, 1Н, J=0,016), 6,86 (d, 1Н, J=0,015), 6,75 (d, 1H, J=0,015), 5,39 (bs, 2H), 4,88 (d, 1H, J=0,021), 4,50 (d, 1H, J=0,034), 4,20 (d, 1H, J=0,034), 3,23 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,31 (m, 1H).
[0261] 4-Нитро-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил] изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 5)
1
[0262] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (0,460 г, выход 49%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 326. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,32 (d, 1H, J=0,16), 8,31 (d, 1Н, J=0,016), 8,19 (dd, 1H, J=0,015), 7,95 (bs, 1H), 4,86 (dd, 1H, J=0,023), 3,23 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,34 (m, 1H).
[0263] 5-Амино-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1-он (Соединение 7)
[0264] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-бежевого цвета (0,065 г, выход 87%) с применением способов, описанных выше МС (М+1) 260.
[0265] 4-Амино-2-[(3S)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 8)
[0266] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,037 г, выход 61%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 296.
[0267] 2-[(3S)-2,7-Диоксоазепан-3-ил]-4-нитроизоиндолин-1,3-дион
(Соединение 9)
[0268] Указанное в заголовке соединение получали с применением способов, описанных выше. Получали неочищенный продукт, далее полученный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (ДХМ/МеОН 10:1), получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (0,025 г, выход 28%). МС (M+Na) 341.
[0269] 4-Амино-2-[(3S)-2,7-диоксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 10)
[0270] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,018 г, выход 94%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 310.
[0271] 2-(2-Оксоазепан-3-ил)изоиндолин-1-он (Соединение 11)
1
[0272] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,143 г, выход 25%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 245. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,80 (bs, 1Н), 7,69 (d, 1Н, J=0,15), 7,60 (d, 2Н, J=0,008), 7,49 (dd, 1Н, J=0,015, 0,008).
[0273] 4-Нитро-2-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 17)
[0274] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,286 г, выход 54%) с применением способов, описанных в настоящем описании. МС (M+Na) 326.
[0275] 2-[(3R)-2,7-Диоксоазепан-3-ил]-4-нитроизоиндолин-1,3-дион
(Соединение 18)
[0276] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,025 г, выход 24%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 342.
[0277] 4-Амино-2-[(3R)-2-оксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 19)
[0278] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,022 г, выход 96%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 274.
[0279] 4-Амино-2-[(3R)-2,7-диоксоазепан-3-ил]изоиндолин-1,3-дион
(Соединение 20)
1
[0280] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,019 г, выход 91%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 310. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,76 (bs, 1Н), 7,57 (dd, 1Н, J=0,014), 7,01 (d, Н, J=0,014), 6,99 (d, Н, J=0,014), 6,48 (bs, 2H), 5,12 (dd, 1H, J=0,024), 3,10 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
[0281] (2S)-2-[(3S)-2,7-Диоксо-3-азепинил]-2,4-диаза-2Н-инден-1,3-дион
(Соединение 16)
[0282] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества желтого цвета (0,229 г, выход 9%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 282.
[0283] (2S)-2-[(3S)-2-Оксо-3-азепинил]-4-метил-2Н-изоиндол-1,3-дион
(Соединение 21)
[0284] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,527 г, выход 78%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 273.
[0285] (3S)-3-[(2S)-4-Метил-3-оксо-2Н-изоиндол-2-оил]-2,7-азепиндион
(Соединение 23)
1
[0286] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,062 г, выход 17%) с применением способов, описанных выше. МС (M+Na) 309. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,82 (s, 1Н), 7,73 (m, 2Н), 7,66 (d, 1Н), 5,20 (dd, 1Н), 3,32 (s, 3Н), 3,14 (m, 1Н), 2,63 (m, 2Н), 2,12 (m, 1Н), 1,98 (m, 1Н), 1,89 (m, 1Н).
[0287] (3S)-3-[(2S)-4-Нитро-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион (Соединение 29)
1
[0288] (3S)-3-[(2S)-4-Нитро-2-изоиндолиноил]-2-азепинон (1,81 г, 6,26 ммоль) суспендировали во фторбензоле (60 мл) с 200 каплями влажного диметилсульфоксида (полученного добавлением 2 капель воды к 10 мл диметилсульфоксида). Добавляли периодинан Десс-Мартина (4,00 г, 9,39 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл). После перемешивания в течение 5 минут полученную смесь выливали в дихлорметан и промывали смесью 1:1 10% водного раствора тиосульфата натрия и водного раствора бикарбоната натрия (насыщенный раствор), затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Полученный раствор сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле [от этилацетата/гексана (1:1) до 100% этилацетата]. Непрореагировавший исходный материал (0,460 г) отделяли, и указанное в заголовке соединение выделяли в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,650 г, выход 46%). МС (M+Na) 326,2. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (s, 1Н), 8,48 (d, 1H, J=0,016), 8,19 (d, 1H, J=0,015), 7,84 (t, 1H), 5,30 (dd, 1H), 4,96 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
[0289] (3S)-3-[(2S)-2-Изоиндолиноил]-2,7-азепиндион (Соединение 26)
1
[0290] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,015 г, выход 15%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 281,3. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (s, 1Н), 7,49-7,73 (m, 4Н), 5,25 (m, 1Н), 4,53 (s, 2Н), 3,08 (m, 1Н), 2,59 (m, 1Н), 2,27 (m, 1Н), 2,13 (m, 1Н), 2,10 (m, 1Н), 1,83 (m, 1Н)
[0291] (3S)-3-[(2S)-5-Нитро-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион (Соединение 27)
1
[0292] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,037 г, выход 35%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 326,1. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,96-8,54 (m, 3Н), 5,25 (m, 1Н), 4,66 (s, 2Н), 3,10 (m, 1Н), 2,55 (m, 1Н), 2,27 (m, 1Н), 2,13 (m, 1Н), 2,10 (m, 1Н), 1,83 (m, 1Н).
[0293] (3S)-3-[(2S)-5-Амино-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион (Соединение 28)
1
[0294] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,007 г, выход 50%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 296,2. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,6 (s, 1Н), 7,34 (d, 1Н), 6,63 (m, 2Н), 5,79 (m, 2Н), 5,10 (m, 1Н), 4,33 (m, 2Н), 3,10 (m, 1H), 2,55 (m, 1Н), 2,27 (m, 1Н), 2,13 (m, 1Н), 2,10 (m, 1Н), 1,83 (m, 1Н).
[0295] (3S)-3-[(2S)-4-Амино-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 30)
1
[0296] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,100 г, выход 83%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 296,2. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,69 (s, 1Н), 7,17 (m, 1Н), 6,90 (m, 2Н), 6,80 (m, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 5,22 (m, 1Н), 4,32 (m, 2Н), 3,10 (m, 1Н), 2,55 (m, 1Н), 2,27 (m, 1Н), 2,13 (m, 1Н), 2,10 (m, 1Н), 1,83 (m, 1H).
[0297] (3S)-3-[(2S)-4-Метил-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 31)
1
[0298] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,044 г, выход 15%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 295,2. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (s, 1Н), 7,55 (m, 1Н), 7,42 (m, 2Н), 5,25 (m, 1Н), 4,48 (s, 2Н), 3,08 (m, 1Н), 2,61 (m, 1H), 2,34 (s, 3Н), 2,27 (m, 1H), 2,13 (m, 1Н), 2,03 (m, 1Н), 1,85 (m, 1Н).
[0299] (3S)-3-[(2S)-4-Метил-2-изоиндолиноил]-2-азепинон (Соединение 32)
1
[0300] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,368 г, выход 30%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 281,4. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,80 (t, 1Н), 7,51 (m, 1Н), 7,39 (m, 2Н), 4,92 (d, 1Н), 4,50 (q, 2Н), 3,23 (m, 1Н), 3,08 (m, 1Н), 2,33 (s, 3Н), 2,00 (m, 2Н), 1,85 (m, 2Н), 1,75 (m, 1Н), 1,30 (m, 1Н).
[0301] (3S)-3-[(2S)-4-Хлор-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 33)
1
6
[0302] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (0,020 г, выход 12%) с применением способов, описанных выше. МС (М+23) 315,6. Н ЯМР (ДМСО-d) δ 10,7 (s, 1Н), 7,74 (m, 2Н), 7,57 (t, 1Н), 5,27 (m, 1Н), 4,53 (d, 2Н), 3,08 (m, 1Н), 2,60 (m, 1Н), 2,35 (m, 1Н), 2,14 (m, 1Н), 2,03 (m, 1Н), 1,84 (m, 1Н).
[0303] (3S)-3-[(2S)-4-Метокси-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 34)
1
6
[0304] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,030 г, выход 18%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 289,2. Н ЯМР (ДМСО-d) δ5 10,7 (s, 1Н), 7,49 (t, 1Н), 7,31 (d, 1Н), 7,24 (d, 1Н), 5,22 (m, 1Н), 4,43 (s, 2Н), 3,88(s, 3Н), 3,07 (m, 1Н), 2,61 (m, 1H), 2,31 (m, 1Н), 2,13 (m, 1Н), 2,03 (m, 1Н), 1,85 (m, 1Н).
[0305] (3S)-3-[(2S)-5-Метил-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 35)
1
6
[0306] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,051 г, выход 21%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 295,2. Н ЯМР (ДМСО-d) δ 10,68 (s, 1 Н), 7,60 (d, 2Н, J=0,015), 7,42 (s, 1Н), 7,32 (d, 1H, J=0,014), 5,20 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,27(m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,82 (m, 1H)
[0307] (3S)-3-[(2S)-7-Метил-2-изоиндолиноил]-2,7-азепиндион
(Соединение 36)
1
[0308] Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,025 г, выход 12%) с применением способов, описанных выше. МС (М+1) 295,3. Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,7 (s, 1H), 7,48 (t, 1Н), 7,41 (d, 1Н), 7,25 (d, 1Н), 5,20 (m, 1Н), 4,47 (q, 2Н), 3,06 (m, 1Н), 2,61 (s, 3Н), 2,57 (m, 1Н), 2,24 (m, 1Н), 1,98-2,09 (m, 2Н), 1,82 (m, 1Н).
Фармацевтические композиции
Парентеральная фармацевтическая композиция
[0309] Для приготовления парентеральной фармацевтической композиции, подходящей для введения путем инъекции (подкожной, внутривенной или подобной) от 0,1 мг до 100 мг водорастворимой соли/самого растворимого материала/солюбилизированного комплекса соединения согласно предпочтительному варианту реализации растворяют в стерильной воде и затем смешивают с 10 мл стерильного 0,9% солевого раствора. Полученную смесь вводят в состав единичной лекарственной формы, подходящей для введения посредством инъекции.
Инъекционная фармацевтическая композиция
[0310] Для приготовления инъекционной композиции смешивают от 0,1 мг до 100 мг соединения формулы I, 2,0 мл буферного раствора ацетата натрия (0,4 М), HCl (1 н.) или NaOH (1 М) (достаточное количество до подходящего значения рН), воду (дистиллированную, стерильную) (достаточное количество до 20 мл). Все вышеуказанные ингредиенты за исключением воды объединяют и перемешивают, если необходимо, при слабом нагревании, если необходимо. Затем добавляют достаточное количество воды.
Пероральная фармацевтическая композиция
[0311] Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации смешивают с 750 мг крахмала. Полученную смесь вводят в состав пероральной лекарственной формы, такой как твердая желатиновая капсула, или от 0,1 мг до 100 мг соединения гранулируют с помощью связующего раствора, такого как раствор крахмала, вместе с подходящими разбавителями, такими как микрокристаллическая целлюлоза или тому подобное, дезинтегрантами, такими как кроскарамеллоза натрия, полученную смесь сушат, добавляют смазывающее вещество, и производят прессование с получением таблетки, которая подходит для перорального введения.
Подъязычная фармацевтическая композиция (твердая пастилка)
[0312] Для приготовления фармацевтической композиции для буккальной доставки, такой как твердая пастилка, от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации смешивают с 420 мг порошкообразного сахара/маннита/ксилита или таких сахаров, которые обеспечивают системе отрицательную теплоту растворения, 1,6 мл легкого кукурузного сиропа, 2,4 мл дистиллированной воды и 0,42 мл экстракта мяты или других ароматизаторов. Полученную смесь перемешивают и выливают в форму с получением пастилки, подходящей для буккального введения.
Быстрораспадаюшаяся подъязычная таблетка
[0313] Быстрораспадающуюся подъязычную таблетку получают посредством смешивания 48,5% по массе соединения согласно предпочтительному варианту реализации, 20% по массе микрокристаллической целлюлозы (KG-802), 24,5% по массе маннита или модифицированной декстрозы или комбинации, которая способствовует более быстрому растворению спрессованной таблетки во рту, 5% по массе низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (50 мкм) и 2% по массе стеарата магния. Таблетки получают с применением прямой компрессии (AAPS PharmSciTech. 2006; 7(2):Е41). Общую массу спрессованной таблетки поддерживают на уровне 150 мг. Состав готовят путем смешивания указанного количества соединения согласно предпочтительному варианту реализации с общим количеством микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и маннитом/модифицированной декстрозой или комбинацией и двумя третями количества низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC), используя трехмерный ручной смеситель (Inversina, Bioengineering AG, Швейцария), в течение 4,5 минут. Полное количество стеарата магния (СМ) и оставшуюся одну треть количества L-HPC добавляют за 30 секунд до окончания смешивания.
Ингаляционная фармацевтическая композиция
[0314] Для приготовления фармацевтической композиции для ингаляционной доставки смешивают от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации с 50 мг безводной лимонной кислоты и 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Полученную смесь вводят в состав ингаляционной лекарственной формы, такой как небулайзер, которая подходит для ингаляционного введения.
Фармацевтическая композиция суспензии для небулайзера
[0315] В другом варианте реализации соединение согласно предпочтительному варианту реализации (от 0,1 мг до 100 мг) суспендируют в стерильной воде (100 мл); добавляют Span 85 (1 г), далее добавляют декстрозу (5,5 г) и аскорбиновую кислоту (10 мг). Добавляют бензалкония хлорид (3 мл водного раствора 1:750) и доводят рН до 7 фосфатным буферным раствором. Суспензию упаковывают в стерильные небулайзеры.
Фармацевтическая композиция для трансдермального пластыря
[0316] Для приготовления фармацевтической композиции для транс дермальной доставки от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации вводят в состав пластыря с одной клейкой поверхностью или наносят на него. Затем с помощью клейкой поверхности полученный пластырь прикрепляют к коже для трансдермального введения.
Фармацевтическая композиция геля для местного применения
[0317] Для приготовления фармацевтической композиции геля для местного применения от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации смешивают с 1,75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта согласно Фармакопее США. Затем полученную гелеобразную смесь помещают в емкости, такие как тубы, которые подходят для местного применения.
Офтальмологический раствор
[0318] Для приготовления фармацевтической композиции офтальмологического раствора от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации смешивают с 0,9 г NaCl в 100 мл очищенной воды и фильтруют с использованием 0,2-микронного фильтра. Затем полученный изотонический раствор вводят в состав лекарственных форм для офтальмологического применения, таких как емкости с глазными каплями, подходящими для офтальмологического применения.
Раствор для назального спрея
[0319] Для приготовления фармацевтической композиции раствора для назального спрея смешивают от 0,1 мг до 100 мг соединения согласно предпочтительному варианту реализации с 30 мл 0,05 М фосфатного буферного раствора (рН 4,4). Раствор помещают в емкость для назального введения, обеспечивающую введение 100 мкл спрея при каждом применении.
Исследования на клетках
[0320] Протокол вестерн-блоттинга: клеточные линии K562, U266 и Jurkat выращивали в среде RPMI 1640 с добавлением стрептомицина, пенициллина и 10% эмбриональной телячьей сыворотки.
6
6
[0321] Клетки культивировали в концентрации примерно 10 клеток в мл, к клеткам добавляли ДМСО или указанное соединение и оставляли инкубироваться в течение указанного периода. Цельный клеточный экстракт получали с использованием реагента М-Per в соответствии с протоколом производителя (Pierce). Кратко, ~5×10 клеток однократно промывали в ФСБ, осадок клеток ресуспендировали в растворе М-PER и оставляли инкубироваться в течение 10 мин при комнатной температуре. Клеточный дебрис удаляли центрифугированием и очищенный цельный лизат клеток переносили в новую пробирку для дальнейшего анализа.
[0322] Для проведения вестерн-блоттинга цельные клеточные экстракты разделяли с помощью 4-12% полиакриламидных гелей с добавлением SDS, переносили на нитроцеллюлозу и зондировали указанными первичными антителами. Мембраны затем промывали и зондировали подходящим вторичным антителом, конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP). Сигнал обнаруживали с использованием реагента WesternBright Sirius (Advansta).
[0323] В указанных исследованиях применяли следующие антитела:
[0324] Поликлональное антитело кролика к цереблону: Applied Biologicals Material Inc, # Y055422
[0325] Моноклональное антитело мыши к I2PP2A: Santa Cruz Biotechnology, sc-133138.
[0326] Поликлональное антитело козла к казеинкиназе 1-альфа: Santa Cruz Biotechnology, sc-6477.
[0327] Поликлональное антитело козла к казеинкиназе 1-эпсилон: Santa Cruz Biotechnology, sc-6471
[0328] Моноклональное антитело кролика к Ikaros: Cell Signaling, #9034, D10E5
[0329] Поликлональное антитело кролика к Aiolos: Cell Signaling, #12720
[0330] IgG-HRP осла к антителу кролика: Santa Cruz Biotechnology, sc-2056
[0331] IgG-HRP козла к антителу кролика: Cell Signaling, #7074
[0332] IgG-HRP козла к антителу мыши: Sigma, А4416
[0333] МКПК, индуцированные с применением ЛПС: замороженные мононуклеарные клетки первичной крови (МКПК) были приобретены у AllCells. Клетки быстро размораживали, промывали 1 раз RPMI-1640/10% FBS/1% пенициллина/1% стрептомицина и высевали в 96-луночные планшеты в концентрации 200000 клеток на лунку. Клетки предварительно обрабатывали только ДМСО, помалидомидом (Пом), леналидомидом (Лен) или указанными соединениями в течение 1 часа, а затем индуцировали с применением 100 нг/мл липополисахарида (ЛПС) или 250 нг/мл ЛПС, как указано, в течение 18-24 часов. Супернатант анализировали на содержание ИЛ-1 бета, ИЛ-6 и ФНО-альфа, используя анализ Meso Scale в соответствии с протоколом производителя. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от контроля с ДМСО.
[0334] МКПК: AllCells PB003F, Normal Peripheral Blood MNC
[0335] Среда: RPMI 1640/10% FBS/1% Pen-Strep
[0336] Набор для анализа: Meso Scale Discovery 4-Plex Prolnflam II (ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα), K15053D-2
[0337] Соединение A:
[0338] МКПК, индуцированные с применением антитела анти-CD3: 96-луночный планшет покрывали антителом анти-CD3 (OKT-3) посредством инкубации в течение ночи с антителом анти-CD3 (OKT-3) в концентрации 1 мкг/мл в ФСБ. МКПК готовили, как описано выше, и далее их вносили в покрытый антителом анти-CD3 96-луночный планшет в количестве от 300000 до 750000 клеток в лунке, затем добавляли только ДМСО, помалидомид, леналидомид или указанные соединения. Через 72 часа супернатант анализировали с применением анализа Meso Scale на ИЛ-2 в соответствии с протоколом производителя. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от контроля с ДМСО.
[0339] МКПК: AllCells PB003F, Normal Peripheral Blood MNC
[0340] Среда: RPMI 1640/10% FBS/1% Pen-Strep
[0341] Антитело анти-CD3: eBioscience 16-0037-85, 1 мг/мл
[0342] Набор для анализа: Meso Scale Discovery Il2 Single Plex - K151QQD-2
[0343] Для примеров с использванием мононуклеарных клеток первичной крови (МКПК) замороженные МКПК были приобретены у AllCells. Клетки размораживали в RPMI в течение ночи и помещали в 96-луночные планшеты в концентрации 100000-200000 клеток на лунку. Клетки предварительно обрабатывали соединениями в течение 1 часа и затем индуцировали с применением 200 мкМ липополисахарида (ЛПС) в течение 18-24 часов. Содержание цитокинов в среде измеряли в соответствии с протоколом MesoScale. Пом-10 представляет собой 10 мкМ помалидомид; Тал-30 представляет собой 30 мкМ талидомид. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от активности, индуцированной ЛПС.
[0344] Для примеров с использванием макрофагов CD14 замороженные активированные моноциты CD14+ периферической крови были приобретены у AllCells. Клетки помещали в 96-луночные планшеты и обрабатывали 100 мкМ колониестимулирующего фактора макрофагов (М-КСФ) в течение периода длительностью до 1 недели для дифференцировки клеток в макрофаги. Клетки предварительно обрабатывали соединениями в течение 1 часа и затем индуцировали с применением либо 200 мкМ ЛПС, либо 20 мкМ ФНО-альфа в течение 18-24 часов. Содержание цитокинов в среде измеряли в соответствии с протоколом MesoScale. Пом-10 представляет собой 10 мкМ помалидомид; Тал-30 представляет собой 30 мкМ талидомид. Лунки с отрицательным контролем обрабатывали ДМСО. Активность соединения измеряли в процентах от активности, индуцированной ЛПС. Активность ИЛ-1-бета показана на фиг. 1, активность ИЛ-6 показана на фиг. 2, а активность ФНО-альфа показана на фиг. 3.
Индукция ИЛ-2 анти-CD3
[0345] 1 мкг/мл антитела анти-CD3 (OKT-3) в ФСБ сорбировали на 96-луночные планшеты в течение ночи при 4°С. В каждую лунку добавляли 150000 МКПК, затем добавляли только ДМСО, помалидомид (Пом), талидомид (Тал) или соединения 1-15 (как описано выше). Через 48 часов супернатант анализировали с применением анализа Meso Scale на ИЛ-2 в соответствии с протоколом производителя. Активность ИЛ-2, индуцированная анти-CD3, показана на фиг. 5.
Вестерн-блоттинг Aiolos
[0346] Клетки U266 обрабатывали контрольным веществом (только ДМСО), помалидомидом или соединением 10 в течение 4 ч. Клетки лизировали с применением MPER (Pierce) и проводили вестерн-блоттинг с применением антител к Aiolos и цереблону в соответствии со стандартными протоколами вестерн-блоттинга (см. фиг. 5).
[0347] Несмотря на то, что настоящее описание было проиллюстрировано и подробно описано на чертежах и в вышеприведенном описании, такие иллюстрация и описание должны рассматриваться как иллюстративные или приводимые в качестве примера, а не ограничивающие. Настоящее описание не ограничивается раскрытыми вариантами реализации. Варианты раскрытых вариантов реализации могут быть поняты и реализованы специалистами в данной области техники при осуществлении заявленного описания на практике после изучения фигур, настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения.
[0348] Все источники, процитированные в настоящем описании, включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте. В тех случаях, когда публикации и патенты или патентные заявки, включенные в настоящее описание посредством ссылок, противоречат раскрытию, содержащемуся в настоящем описании, предполагается, что настоящее описание заменяет и/или имеет преимущественное значение по отношению к любому такому противоречащему материалу.
[0349] Если не указано иное, все термины (включая технические и научные термины) должны иметь обычное и общепринятое значение для среднего специалиста в данной области техники и не должны быть ограничены специальным или специализированным значением, если это прямо не определено в настоящем описании. Необходимо отметить, что использование определенной терминологии при описании некоторых признаков или аспектов настоящего описания не следует рассматривать как означающее, что данная терминология переопределена в настоящем описании для ограничения того, чтобы включать в себя любые специфические характеристики признаков или аспектов раскрытия, с которыми эта терминология ассоциирована.
[0350] В тех случаях, когда предоставляется диапазон значений, понятно, что вариантами реализации охватываются верхний и нижний предел и каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределами диапазона.
[0351] Термины и фразы, используемые в настоящей заявке, и их варианты, особенно в прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, должны толковаться как открытые, а не ограничивающие. В качестве примеров вышесказанного термин «включая» следует читать как «включая без ограничения», «включая, но не ограничиваясь ими» или тому подобное; используемый здесь термин «содержащий» является синонимом терминов «включающий», «имеющий в своем составе» или «характеризующийся» и является включающим или открытым и не исключает дополнительных, неперечисленных элементов или этапов способа; термин «имеющий» («содержащий») должен интерпретироваться как «имеющий по меньшей мере» («содержащий по меньшей мере»), термин «включает» должен интерпретироваться как «включает, но не ограничивается», термин «пример» используется для предоставления отдельных экземпляров рассматриваемого предмета, не является исчерпывающим или ограничивающим их списком; прилагательные, такие как «известный», «нормальный», «стандартный», и термины с аналогичным значением не должны истолковываться как ограничивающие предмет, описанный для данного периода времени или доступного элемента на определенный момент времени, но вместо этого следует считать, что он охаватывает известные, нормальные или стандартные технологии, которые могут быть доступны или известны сейчас или в любое время в будущем; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный» и слов схожих значений не следует понимать как подразумевающее, что определенные признаки являются критическими, существенными или даже важными для структуры или функции настоящего изобретения, а наоборот, его следует понимать, как предназначенное исключительно для выделения альтернативных или дополнительных признаков, которые могут использоваться или не использоваться в конкретном варианте реализации настоящего изобретения. Аналогично для группы элементов, связанных соединительным союзом «и», не следует понимать, что в данном случае требуется, чтобы каждый из этих элементов присутствовал в группировке, наоборот, это следует читать как «и/или», если прямо не указано иное. Точно так же для группы предметов, связанных соединительным союзом «или», не следует понимать, что требуется взаимная исключительность среди этой группы, наоборот, это следует читать как «и/или», если прямо не указано иное.
[0352] В отношении использования в настоящем описании по существу любых терминов во множественном и/или единственном числе специалисты в данной области техники могут переводить их из множественного числа в единственное число и/или из единственного числа во множественное число в соответствии с контекстом и/или применением. Различные перестановки единственное/множественное число могут быть специально изложены в настоящем описании для ясности. Формы единственного числа не исключают множественность. Один оператор или другая единица может выполнять функции нескольких элементов, указанных в формуле изобретения. Сам факт того, что некоторые меры перечислены в отдельных зависимых пунктах формулы изобретения, не указывает на то, что комбинация этих мер не может быть использована для получения преимущества. Любые обозначения ссылок в формуле изобретения не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
[0353] Кроме того, специалистам в данной области техники будет понятно, что если предполагается конкретное число введенных признаков (claim recitation), такое намерение будет явно изложено в формуле изобретения, и в отсутствие такого изложения такое намерение отсутствует. Например, в качестве вспомогательного средства для понимания в следующей прилагаемой формуле изобретения могут использоваться вводные фразы «по меньшей мере» и «один или более» для введения признаков. Тем не менее, использование таких фраз не следует истолковывать как означающее, что введение признака в форме единственного числа ограничивает любой конкретный пункт формулы изобретения, содержащий такой введенный признак, до вариантов реализации, содержащих только один такой признак, даже когда один и тот же пункт формулы изобретения включает в себя вводные фразы «один или более» или «по меньшей мере один» и формы единственного числа, такие как неопределенные формы (например, неопределенные формы должны быть интерпретированы так, чтобы означать «по меньшей мере один» или «один или более»); то же самое справедливо для использования определенных форм, используемых для введения признаков. Кроме того, даже если конкретное число введенных признаков указано в явном виде, специалистам в данной области техники будет понятно, что такое перечисление обычно следует интерпретировать как означающее по меньшей мере указанное число (например, простое указание «двух признаков» без других модификаторов обычно означает по меньшей мере два признака или два или более признака). Более того, в тех случаях, когда используется выражение, аналогичное выражению «по меньшей мере один из А, В и С и т.д.», как правило, такая конструкция предназначена для понимания в том смысле, в котором специалисты в данной области техники должны понимать это выражение (например, «система, имеющая по меньшей мере один из А, В и С» может включать, но не ограничиваться ими, системы, которые имеют А отдельно, В отдельно, С отдельно, А и В совместно, А и С совместно, В и С совместно и/или А, В и С совместно и т.д.) В тех случаях, когда используется выражение, аналогичное выражению «по меньшей мере однин из А, В или С и т.д.», как правило, такая конструкция предназначена для понимания в том смысле, в котором специалисты в данной области техники должны понимать это выражение (например, «система, имеющая по меньшей мере один из А, В или С» может включать в себя, но не ограничиваться ими, системы, которые имеют А отдельно, В отдельно, С отдельно, А и В совместно, А и С совместно, В и С совместно и/или А, В и С совместно и т.д.). Кроме того, специалистам в данной области техники будет понятно, что практически любое разделительное слово и/или фразу, представляющую два или более альтернативных термина в описании, формуле изобретения или фигурах, следует понимать таким образом, чтобы рассмотреть возможность включения одного из терминов, либо любого из терминов, либо обоих терминов. Например, фраза «А или В» понимается как влючающая возможности «А» или «В» или «А и В».
[0354] Все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакций и тому подобное, используемые в настоящем описании, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «примерно». Соответственно, если не указано противоположное, численные параметры, приведенные в настоящем описании, являются приближениями, которые могут изменяться в зависимости от желаемых свойств, которые должны быть получены. По крайней мере, и не в качестве попытки ограничить применение доктрины эквивалентов до области любых пунктов формулы изобретения в любой заявке, в которой испрашивается приоритет на основании настоящей заявки, каждый числовой параметр должен быть истолкован с учетом количества значащих цифр и обычных подходов округления.
[0355] Кроме того, несмотря на то, что вышеуказанное было довольно подробно описано посредством иллюстраций и примеров для целей ясности и понимания, для специалистов в данной области техники очевидно, что на практике могут быть использованы определенные изменения и модификации. Поэтому описание и примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения конкретными вариантами реализации и примерами, описанными в настоящем описании, а напротив, они должны также охватывать все модификации и альтернативы, входящие в истинные объем и сущность изобретения.