СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫМИ ТИЕТАН-1,1-ДИОКСИДА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
METHOD OF CORRECTING DEPRESSIVE DISORDERS BY THIETAN-1,1-DIOXIDE DERIVATIVES IN EXPERIMENT

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для коррекции депрессивной симптоматики.
Депрессивные расстройства относятся к группе наиболее часто встречающихся психических заболеваний, для которых характерна высокая степень коморбидности с соматической патологией (Wells, K. (1996). Caring for depression. Cambridge, Mass, Harvard University Press. Blazer DG., S.B., Sadock VA, editors. (2000). Comprehensive Textbook of Psychiatry. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins).
Необходимость коррекции этого недуга объясняется тяжелыми социальными (суициды, инвалидизация) и экономическими последствиями (Berto, P., D. D'llario, et al. (2000). "Depression: cost-of-illness studies in the international literature, a review." J Ment Health Policy Econ 3(1): 3-10. Sobocki, P., B.Jonsson, et al. (2006). "Cost of depression in Europe." J Ment Health Policy Econ 9(2): 87-98).
Для коррекции депрессивных расстройств в настоящее время применяют как фармакотерапию, так и другие нефармакологические методы.
Для лечения тяжелых депрессий используется электросудорожная терапия (ЭСТ), которая является методом выбора при резистентной депрессии, а также непереносимости антидепрессантов или невозможности их применения (Folkerts HW, Michael N, Tolle R, Schonauer K, Mucke S, Schulze-Monking H. (1997): Electroconvulsive therapy vs. paroxetine in treatment-resistant depression - a randomized study. Acta Psychiatr. Scand. 96, 334-342; Kroessler D. (1985): Relative efficacy rates for therapies of delusional depression. Convuls. Ther. 1, 173-182). Однако после применения ЭСТ отмечаются соматические побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота), а также нарушения когнитивной сферы (Sackeim H.A., Prudic J, Fuller R, Keilp J, Lavor P Olfson M (1997) The Cognitive Effects of Electroconvulsive Therapy in Community Settings. Neuropsychopharmacology 32, 244-254).
Известен способ лечения депрессивных расстройств с применением когнитивной и интерперсональной психотерапии. Однако эффективность этого метода доказана только при депрессиях легкой и средней степени тяжести и больше показана молодым больным (Compton SN, March JS, Brent D, Albano AM, Weersing R, Curry J. (2004): Cognitive behavioral psychotherapy for anxiety and depressive disorders in children and adolescents: an evidence-based medicine review. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 43, 930-959; Weissman, M.M., Markowitz J.C. & Klerman, G.L. (2000): Comprehensive Guide to Interpersonal Psychotherapy. New York).
Существует способ лечения депрессивных расстройств с помощью депривации (лишения) сна. Однако в клинике применение этого метода ограниченно из-за частых рецидивов у большинства пациентов (Wu JC and Bunney WE. (1990): The biological basis of an antidepressant response to sleep deprivation and relapse: review and hypothesis. Am. J. Psychiatry 147, 14-21). Поэтому депривация сна используется в клинической практике преимущественно для усиления терапевтического эффекта, достигнутого за счет другой терапии.
Известен способ лечения депрессивных расстройств с помощью яркого света (фототерапия). При сезонных аффективных расстройствах терапия ярким белым светом дает отчетливый антидепрессивный эффект (Lee ТМ and Chan СС. (1999): Dose-response relationship of phototherapy for seasonal affective disorder: a meta-analysis. Acta Psychiatr. Scand. 99, 315-323). В некоторых работах показана возможность применения фототерапии в качестве аугментации к антидепрессивной фармакотерапии (Benedetti F, Colombo C, Pontiggia A, Bernasconi A, Florita M, Smeraldi E. (2003): Morning light treatment hastens the antidepressant effect of citalopram: a placebo-controlled trial. J. Clin. Psychiatry 64, 648-653). Однако при других депрессивных расстройствах эффективность фототерапии не доказана.
Наиболее распространенным способом коррекции депрессивных расстройств является фармакотерапия. Для этой цели используются антидепрессанты разного химического строения, которые классифицируют в зависимости от их способности влиять на обмен моноаминов: (три- и тетрациклические антидепрессанты (ТЦА), селективные ингибиторы нейронального захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы нейронального захвата норадреналина (СИОЗН), двойные ингибиторы нейронального захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (НаССА), специфические серотонинэргические антидепрессанты (ССА), неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), селективные ингибиторы МАО (ИМАО А) и некоторые другие).
Трициклические антидепрессанты (ТЦА) (имипрамин, амитриптилин и др.) оказывают сильный антидепрессивный эффект, однако значительно уступают антидепрессантам последующих поколений по безопасности и переносимости. ТЦА имеют антихолинэргические, анигистаминовые, и кардиотоксические побочные эффекты (Baldessarini, RJ. The pharmacological basis of the therapeutics. McGrawe-Hills; New York: 2001. Goodman & Gilmans.; Leonard, BE.; Healy, D. Differential Effects of Antidepressants. Martin Dunitz; London: 1999). С учетом плохой переносимости ТЦА и наличия более безопасных антидепрессантов в настоящее время их рекомендуют резервировать для тяжелых, рефрактерных и резистентных случаев депрессии (Ушкалова А.В. (2006). "Современные антидепрессанты: проблемы рационального выбора." Фарматека спецвыпуск (0)).
Неселективные ингибиторы МАО (типов А и В) необратимого действия были первыми антидепрессантами, введенными в медицинскую практику. В настоящее время их применяют редко из-за частого развития побочных эффектов, необходимости соблюдения «бестираминовой» диеты, сложности дозирования и высокого риска летальных исходов при передозировке. Новые представители этой группы препаратов - селективные ингибиторы МАОА (пиразидол, моклобемид) отличаются от предшественников значительно меньшей токсичностью и лучшей переносимостью. Но необходимо учитывать возможные побочные эффекты препаратов (расстройство сна, возбуждение, тревога, сухость во рту, диспепсия).
Селективные ингибиторы нейронального захвата серотонина - наиболее часто применяемая группа препаратов для лечения депрессии во всем мире (Kroenke K, W.S., Swindle R, et al. (2001). "Similar effectiveness of paroxetine, fluoxetine, and sertraline in primary care: a randomized trial." JAMA 286: 2947-55). По эффективности они незначительно уступают ТЦА при тяжелых формах депрессии, а по безопасности применения существенно превосходят их. Хотя СИОЗС не свойственна кардиотоксичность и атропиноподобные эффекты, однако, для них характерен специфический профиль нежелательных фармакологических реакций, включающий желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, диарея), бессонницу, головную боль, половую дисфункцию, серотониновый синдром.
Несмотря на то, что первые антидепрессанты были открыты еще в 50-е годы прошлого столетия, появление новых генераций препаратов не привело к ожидаемому повышению эффективности терапии (Schmidt, Н.D., М.Banasr, et al. (2008). "Future Antidepressant Targets: Neurotrophic Factors and Related Signaling Cascades." Drug Discov Today Ther Strateg 5 (3): 151-156). Кроме того, очевидной проблемой фармакотерапии депрессий является низкая безопасность и переносимость существующих препаратов.
По данным разных авторов частота побочных эффектов при применении антидепрессантов достигает 11-30%, что служит причиной преждевременного прерывания фармакотерапии (Кеннеди С. (2007). Ограничения современной терапии антидепрессантами. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. Т.107, №12. - С.87-93). Поэтому проблема поиска новых антидепрессивных средств остается актуальной.
Прототипом изобретения является способ коррекции депрессивноподобных нарушений с использованием флуоксетина (N-метил-3-фенил-3-(пара-трифторметил) феноксипропиламина гидрохлорида, который длительное время применяется в клинике как эффективный и относительно безопасный антидепрессант (Cipriani А, В.Р., Fumkawa Т, Geddes J, Gregis M, Hotopf M, Malvini L, Barbui С. (2005). Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression.), Cochrane database of systematic reviews (Online)).
Задачей изобретения является расширение арсенала средств, используемых для коррекции депрессивных расстройств, а также создание более безопасных и эффективных антидепрессантов.
Технический результат при использовании изобретения - повышение эффективности и безопасности фармакотерапевтической коррекции депрессивноподобной симптоматики у млекопитающих.
Предлагаемый способ коррекции осуществляется следующим образом: животным вводят 3-метокситиетан-1,1-диоксид (Н14) или 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид (Н40) или 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид (Н69) внутрибрюшинно однократно в дозе 2 или 20 мг/кг или ежедневно в течение 2-х недель в дозе 2 мг/кг. Синтез используемых соединений описан в (Клен Е.Э., Халиуллин Ф.А., Макарова Н.Н. 3,5-Дибром-1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-1,2,4-триазол - новый реагент для синтеза 3-замещенных тиетан-1,1-диоксидов. Ж. орган. химии. - 2008. - Т.44. - №11. - С.1729-1731; Макарова Н.Н. Синтез и некоторые свойства диоксотиетанилтриазолов: дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / Макарова Н.Н. - Уфа, 2009. - 160 с.).
3
3
2
R=CHO (H14), 2-i-Pr-5-CHPhO (H40), PhSO (H69)
Производные тиетана обладают противовоспалительной, седативной, антиагрегеционной активностью. По литературным данным применение производных тиетан-1,1-диоксида в качестве антидепрессивных средств не предлагалось.
Антидепрессивную активность соединений исследовали в тесте принудительного плавания (FST) (Porsolt RD, В.A., Jalfre М. (1977). "Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants." Archives internationales de pharmacodynamic et de therapie 229 (2): 327-36.) в модификации (Щетинин E.В., Б.В.А., Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б., Попов А.В. (1989). "Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния." Журнал высшей нервной деятельности (5): 958-964.) на неинбредных мышах-самцах. Тест принудительного плавания является валидизированным, высокочувствительным и специфичным тестом для определения антидепрессивной активности и широко применяется во всем мире (В. Petit-Demouliere, F.Chenu, M.Bourin, Forced swimming test in mice: a review of antidepressant activity. Psychopharmacology (2005) 177: 245-255. John F.Cryan, Andrew Holmes. The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety. Nature reviews: drug discovery (2005) 4:775-790.).
Соединения вводили животным однократно внутрибрюшинно в дозе 2 и 20 мг/кг за 30 минут до теста, предварительно суспендировав их с 1-2 каплями твина-80. Флуоксетин (использованный в качестве препарата сравнения) вводили за 30 минут до эксперимента в оптимально эффективной для животных дозе 10 мг/кг внутрибрюшинно однократно. Животные контрольной группы получали эквиобъемные количества изотонического раствора натрия хлорида. Во II серии опытов соединения и препарат сравнения вводили ежедневно внутрибрюшинно в течение 14 дней в минимально эффективной дозе 2 мг/кг. FST проводили через сутки после последнего введения соединений. Для характеристики поведения мышей в FST оценивали общее время иммобилизации (стандартный предиктор антидепрессивной активности) и индекс депрессивности (ИД, отношение числа коротких периодов иммобилизации к количеству периодов активного плавания), который является более чувствительным прогностическим критерием антидепрессивной активности, чем продолжительность иммобилизации (Щетинин Е.В., Б.В.А., Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б., Попов А.В. (1989). "Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» сосотояния." Журнал высшей нервной деятельности (5): 958-964.)
Ход экспериментов записывали на цифровую видеокамеру, визуальную оценку поведения животных проводили путем анализа видеофайлов с помощью программы "BrainTest" (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170).
Среднюю эффективную (ED50) и летальную (LD50) дозы соединений определяли по методу Личфилда-Уилкоксона при однократном внутрибрюшинном введении (Litchfield JT, W.F. (1949). "А simplified method of evaluating dose-effect experiments." J Pharmacol Exp Ther. 96(2): 99-113.).
Пример 1. Исследование антидепрессивной активности производных тиетан-1,1-диоксида в тесте принудительного плавания.
После однократного введения в дозе 2 мг/кг все 3 соединения оказывали значимый антидепрессивный эффект: существенно снижались как длительность иммобилизации, так и ИД. С увеличением вводимой дозы до 20 мг/кг антидепрессивное действие оказывали HI4 (по обоим изученным показателям) и Н69 (по ИД), тогда как Н40 вызывал тенденцию к уменьшению времени иммобилизации, но не изменял ИД. Как видно из таблицы 1, эффект применяемых в способе соединений количественно сопоставим с эффектом флуоксетина.
Так как антидепрессанты, применяемые в клинике проявляют свой эффект как правило спустя 2-4 недели после начала введения, необходимо было исследовать длительный (2-х недельный) способ введения веществ. Исследования проводили, используя одну наиболее эффективную дозу 2 мг/кг. После ежедневного двухнедельного введения и применяемые соединения, и флуоксетин достоверно уменьшали ИД (в 1.9-2 раза) и статистически недостоверно снижали продолжительность иммобилизации (табл.2).
Пример 2. Изучение острой токсичности производных тиетан-1,1-диоксида.
При изучении LD50, применяемых в способе соединений, установлено, что их токсичность существенно меньше токсичности препарата сравнения: по классификации К.К. Сидорова (Сидоров К.К. «О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения».// Токсикол. новых промышлен. хим. веществ. - М.: Медицина. - 1973. Вып.8. - С.47-51.) при внутрибрюшинном введении они отнесены к IV классу опасности (малотоксичные) за исключением Н40, который относится к V классу опасности, тогда как флуоксетин - к III классу (умеренно токсичные). Для оценки перспективности соединений был рассчитан терапевтический индекс - показатель широты терапевтического действия, представляющий собой отношение средней смертельной дозы к дозе, вызывающей терапевтический эффект у 50% экспериментальных животных. LD50 H14, Н69, Н40 меньше флуоксетина в 5,8; 1,7; 12,6 раза соответственно, a ED50 сопоставима с таковой флуоксетина (табл.3). Следовательно, соединения H14, Н69, Н40 превосходят флуоксетин по широте терапевтического действия в 9,3; 1,7; и 13,6 раза соответственно.
Таким образом, 3-метокситиетан-1,1-диоксид (HI 4), 3-(2-изопропокси-5-метилфенокси)тиетан-1,1-диоксид (Н40) и 3-фенилсульфонилтиетан-1,1-диоксид (Н69) позволяют корректировать депрессивноподобную симптоматику у млекопитающих. Преимуществом способа является большая широта терапевтического действия используемых соединений.
Таблица 1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫМИ ТИЕТАН-1,1-ДИОКСИДА В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Антидепрессивная активность соединений, применяемых в способе, и препарата сравнения при однократном введении
Группы
Кол-во животных (n)
Иммобилизация (с)
Индекс депрессивности
Медиана
25%
75%
Медиана
25%
75%
контроль
34
126,0
102,0
166,0
1,42
1,08
1,79
Н14 (2 мг/кг)
34
88,0*
60,0
123,0
0,95*
0,7
1,08
Н14 (20 мг/кг)
18
98,0*
75,0
126,0
0,84*
0,68
1,11
Н69 (2 мг/кг)
16
80,0*
35,5
119,0
0,88*
0,79
0,99
Н69 (20 мг/кг)
16
114,5
60,0
162,0
1,08*
0,74
1,41
Н40 (2 мг/кг)
10
63,0*
41,0
133,0
1,05*
0,84
1,13
Н40 (20 мг/кг)
10
93,5
71,0
162,0
1,35
1,08
1,55
Флуоксетин (10 мг/кг)
8
57,5*
30,5
95,0
1,08*
0,86
1,2
* - различия достоверны (p≤0,05) по отношению к контрольной группе по критерию Манна-Уитни
Таблица 2
Антидепрессивная активность соединений, применяемых в способе, и препарата сравнения при 2-хнедельном введении
Группы
Кол-во животных (n)
Иммобилизация (с)
Индекс депрессивности
Медиана
25%
75%
Медиана
25%
75%
контроль
9
113,0
96,0
137,0
2,26
2,0
2,69
Н14(2 мг/кг)
10
94,5
57,0
113,0
1,13*
1,05
1,38
Н69(2 мг/кг)
10
79,5
67,0
137,0
1,17*
1,06
1,3
Н40(2 мг/кг)
10
104,5
89,0
148,0
1,1*
0,96
1,41
Флуоксетин (10 мг/кг)
10
82,0
45,0
129,0
1,09*
1,00
1,24
* - различия достоверны (p≤0,05) по отношению к контрольной группе по критерию Манна-Уитни.
Таблица 3
Некоторые параметры токсичности и безопасности соединений, применяемых в способе, и препарата сравнения
Соединение
LD50, мг/кг
ED50, мг/кг
Терапевтический индекс
Н14
504
6
84
Н69
148
10
15
Н40
1100
9
122
флуоксетин
87
10
9