КОМПОЗИЦИЯ И МИКРОСФЕРА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЭКЗЕНДИНА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОСФЕРЫ

1. Композиция с контролируемым высвобождением, содержащая
экзендин в качестве активного ингредиента,
биоразлагающийся полимер, имеющий характеристическую вязкость от 0,15 до 0,31 дл/г, и
покрывающий материал,
при этом биоразлагающийся полимер представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полилактида (PLA), полигликолида (PGA), сополимера лактида и гликолида (PLGA), сложного полиортоэфира, полиангидрида, полигидроксимасляной кислоты, поликапролактона и полиалкилкарбоната; сополимера или простой смеси двух или более полимеров, выбранных из указанной группы полимеров; сополимера указанного полимера и полиэтиленгликоля (PEG); или полимерно-сахарного комплекса, в котором сахар связан с указанным полимером или указанным сополимером, а
покрывающий материал является одним или более, выбранным из группы, состоящей из основных аминокислот, полипептидов и органических азотистых соединений, причем основная аминокислота является одной или более, выбранной из группы, состоящей из аргинина, лизина и гистидина; полипептид содержит от 2 до 10 аминокислот, в которые входит одна или более основных аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аргинина, лизина и гистидина, а число основных аминокислот больше, чем число кислых аминокислот; и органическое азотистое соединение является одним или более, выбранным из группы, состоящей из креатина, креатинина и мочевины.
2. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, в которой содержание экзендина составляет от 0,1 до 10 мас.ч. в расчете на 100 мас.ч. композиции.
3. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, в которой содержание покрывающего материала составляет от 0,01 до 5 мас.ч. в расчете на 100 мас.ч. композиции.
4. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, в которой полипептид представляет собой один полипептид или более, выбранный из группы, состоящей из L-Ala-L-His-L-Lys, L-Arg-L-Phe, Gly-L-His, Gly-L-His-Gly, Gly-L-His-L-Lys, L-His-Gly, L-His-Leu, L-Lys-L-Tyr-L-Lys, L-His-L-Val, L-Lys-L-Lys, L-Lys-L-Lys-L-Lys и L-Lys-L-Thr-L-Thr-L-Lys-L-Ser.
5. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, в которой экзендин представляет собой один или более, выбранный из группы, состоящей из экзендина-3 (SEQ ID NO:1), экзендина-4 (SEQ ID NO:2), экзендина, представленного химической формулой I или II, производного экзендина, имеющего С-конец, замещенный или не замещенный амидной группой; и его фармацевтически примлемой соли:
(Химическая формула I)
Xaa1 Хаа2 Хаа3 Хаа4 Хаа5 Хаа6 Хаа7 Хаа8 Хаа9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Хаа13 Хаа14 Xaa15 Xaa16 Хаа17 Ala Xaa19 Xaa20 Хаа21 Хаа22 Хаа23 Хаа24 Хаа25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1,
где
Xaa1 представляет собой His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu или 4-имидазопропионил;
Хаа2 представляет собой Ser, Gly, Ala или Thr;
Хаа3 представляет собой Ala, Asp или Glu;
Хаа4 представляет собой Ala, Norval, Val, Norleu или Gly;
Хаа5 представляет собой Ala или Thr;
Хаа6 представляет собой Ala, Phe, Tyr или нафтилаланин;
Хаа7 представляет собой Thr или Ser;
Хаа8 представляет собой Ala, Ser или Thr;
Хаа9 представляет собой Ala, Norval, Val, Norleu, Asp или Glu;
Xaa10 представляет собой Ala, Leu, Ile, Val, пентилглицин или Met;
Xaa11 представляет собой Ala или Ser;
Хаа12 представляет собой Ala или Lys;
Хаа13 представляет собой Ala или Gln;
Xaa14 представляет собой Ala, Leu, Ile, пентилглицин, Val или Met;
Xaa15 представляет собой Ala или Glu;
Xaa16 представляет собой Ala или Glu;
Xaa17 представляет собой Ala или Glu;
Xaa19 представляет собой Ala или Val;
Хаа20 представляет собой Ala или Arg;
Хаа21 представляет собой Ala, Leu или Lys-NHε-R, где R представляет собой Lys, Arg либо линейный или разветвленный алканоил с 1-10 атомами углерода;
Хаа22 представляет собой Ala, Phe, Tyr или нафтилаланин;
Хаа23 представляет собой Ile, Val, Leu, пептилглицин, трет-бутилглицин или Met;
Хаа24 представляет собой Ala, Glu или Asp;
Хаа25 представляет собой Ala, Trp, Phe, Tyr или нафтилаланин;
Хаа26 представляет собой Ala или Leu;
Хаа27 представляет собой Ala или Lys;
Хаа28 представляет собой Ala или Asn;
2
Z1 представляет собой -ОН, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Хаа36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Хаа36 Xaa37 Xaa38-Z2 или Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Хаа36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2, при этом Xaa31, Хаа36, Xaa37 и Xaa38 независимо выбраны из группы, состоящей из Pro, гомопролина, 3Нур, 4Нур, тиопролина, N-алкилглицина, N-алкилпентилглицина или N-алкилаланина, Хаа39 представляет собой Ser или Tyr, и Z2 представляет собой -ОН или -NH),
при условии, что не более трех из Xaa3, Хаа4, Хаа5, Хаа6, Хаа8, Хаа9, Xaa10, Xaa11, Хаа12, Хаа13, Хаа14, Хаа15, Хаа16, Хаа17, Хаа19, Хаа20, Хаа21, Хаа24, Хаа25, Хаа26, Хаа27 и Хаа28 представляют собой Ala; и если Xaa1 представляет собой His, Arg или Tyr, одна аминокислота или более из Хаа3, Хаа4 и Хаа9 является Ala;
(Химическая Формула II)
Xaa1 Хаа2 Хаа3 Хаа4 Хаа5 Хаа6 Хаа7 Хаа8 Хаа9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Хаа13 Хаа14 Хаа15 Хаа16 Хаа17 Ala Xaa19 Хаа20 Хаа21 Хаа22 Хаа23 Хаа24 Хаа25 Хаа26 X1-Z1,
где
Xaa1 представляет собой His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu или 4-имидазопропионил;
Хаа2 представляет собой Ser, Gly, Ala или Thr;
Хаа3 представляет собой Ala, Asp или Glu;
Хаа4 представляет собой Ala, Norval, Val, Norleu или Gly;
Хаа5 представляет собой Ala или Thr;
Хаа6 представляет собой Ala, Phe, Tyr или нафтилаланин;
Хаа7 представляет собой Thr или Ser;
Хаа8 представляет собой Ala, Ser или Thr;
Хаа9 представляет собой Ala, Norval, Val, Norleu, Asp или Glu;
Xaa10 представляет собой Ala, Leu, Ile, Val, пентилглицин или Met;
Xaa11 представляет собой Ala или Ser;
Xaa12 представляет собой Ala или Lys;
Хаа13 представляет собой Ala или Gln;
Хаа14 представляет собой Ala, Leu, Ile, пентилглицин, Val или Met;
Хаа15 представляет собой Ala или Glu;
Хаа16 представляет собой Ala или Glu;
Хаа17 представляет собой Ala или Glu;
Xaa19 представляет собой Ala или Val;
Хаа20 представляет собой Ala или Arg;
Хаа21 представляет собой Ala, Leu или Lys-NHε-R, где R представляет собой Lys, Arg, линейный или разветвленный алканоил с 1-10 атомами углерода или циклический аллил-алканоил;
Хаа22 представляет собой Phe, Tyr или нафтилаланин;
Хаа23 представляет собой Ilе, Val, Leu, пентилглицин, трет-бутилглицин или Met;
Хаа24 представляет собой Ala, Glu или Asp;
Хаа25 представляет собой Ala, Trp, Phe, Tyr или нафтилаланин;
Хаа26 представляет собой Ala или Leu;
X1 представляет собой Lys Asn, Asn Lys, Lys-NHε-R Asn, Asn Lys-NHε-R, Lys-NHε-R Ala, или Ala Lys-NHε-R, где R представляет собой Lys, Arg, линейный или разветвленный алканоил с 1-10 атомами углерода или циклоалкилалканоил;
2
Z1 представляет собой -ОН, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Хаа36 Xaa37 Xaa38-Z2, или Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Хаа36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2, где Xaa31, Xaa36, Xaa37 и Xaa38 независимо выбраны из группы, состоящей из Pro, гомопролина, 3Нур, 4Нур, тиопролина, N-алкилглицина, N-алкилпентилглицина и N-алкилаланина, Хаа39 представляет собой Ser или Tyr, и Z2 представляет собой -OH или -NH,
при условии, что не более трех из Хаа3, Хаа4, Хаа5, Хаа6, Хаа8, Хаа9, Xaa10, Xaa11, Хаа12, Хаа13, Хаа14, Хаа15, Хаа16, Хаа17, Хаа19, Хаа20, Хаа21, Хаа24, Хаа25 и Хаа26 представляют собой Ala, и если Xaa1 представляет собой His, Arg, Tyr или 4-имидазопропионил, по меньшей мере, одна из Хаа3, Хаа4 и Хаа9 представляет собой Ala.
6. Композиция с контролируемым высвобождением по п.5, в которой производное экзендина представляет собой полипептид с SEQ ID NO:3, 4, 5 или 6, имеющий С-конец, замещенный или не замещенный амидной группой.
7. Микросфера с контролируемым высвобождением, имеющая покровный слой и содержащая
ядро, содержащее экзендин в качестве активного ингредиента и биоразлагающийся полимер, и
покровный слой, который покрывает ядро покрывающим материалом,
при этом биоразлагающийся полимер представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полилактида (PLA), полигликолида (PGA), сополимера лактида и гликолида (PLGA), сложного полиортоэфира, полиангидрида, полигидроксимасляной кислоты, поликапролактона и полиалкилкарбоната; сополимера или простой смеси двух или более полимеров, выбранных из указанной группы полимеров; сополимер указанного полимера и полиэтиленгликоля (PEG); или полимерно-сахарный комплекс, в котором сахар связан с указанным полимером или указанным сополимером,
покрывающий материал является одним или более, выбранным из группы, состоящей из основных аминокислот, полипептидов и органических азотистых соединений, причем основная аминокислота является одной или более, выбранной из группы, состоящей из аргинина, лизина и гистидина; полипептид содержит от 2 до 10 аминокислот, в которые входит одна или более основных аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аргинина, лизина и гистидина, а число основных аминокислот больше, чем число кислых аминокислот; и органическое азотистое соединение является одним или более, выбранным из группы, состоящей из креатина, креатинина и мочевины.
8. Микросфера с контролируемым высвобождением по п.7, в которой биоразлагающийся полимер имеет характеристическую вязкость от 0,1 до 0,6 дл/г.
9. Микросфера с контролируемым высвобождением по п.7, в которой биоразлагающийся полимер имеет характеристическую вязкость от 0,15 до 0,31 дл/г.
10. Микросфера с контролируемым высвобождением по п.7, в которой содержание экзендина составляет от 0,1 до 10 мас.ч. в расчете на 100 мас.ч. микросферы.
11. Микросфера с контролируемым высвобождением по п.7, в которой содержание покровного слоя составляет от 0,01 до 5 мас.ч. в расчете на 100 мас.ч. микросферы.
12. Микросфера с контролируемым высвобождением по п.7, в которой полипептид является одним или более, выбранным из группы, состоящей из L-Ala-L-His-L-Lys, L-Arg-L-Phe, Gly-L-His, Gly-L-His-Gly, Gly-L-His-L-Lys, L-His-Gly, L-His-Leu, L-Lys-L-Tyr-L-Lys, L-His-L-Val, L-Lys-L-Lys, L-Lys-L-Lys-L-Lys и L-Lys-L-Thr-L-Thr-L-Lys-L-Ser.
13. Микросфера с контролируемым высвобождением по п.7, в которой экзендин является одним или более, выбранным из группы, состоящей из экзендина-3 (SEQ ID NO:1), экзендина-4 (SEQ ID NO:2), экзендина, представленного химической формулой I или II, производного экзендина, имеющего С-конец, замещенный или не замещенный амидной группой, и его фармацевтически приемлемой соли:
(Химическая формула I)
Xaa1 Хаа2 Хаа3 Хаа4 Хаа5 Хаа6 Хаа7 Хаа8 Хаа9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Хаа13 Хаа14 Хаа15 Хаа16 Хаа17 Ala Xaa19 Хаа20 Хаа21 Хаа22 Хаа23 Хаа24 Хаа25 Xaa26 Xaa27 Xaa28-Z1,
где
Xaa1 представляет собой His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu или 4-имидазопропионил;
Xaa2 представляет собой Ser, Gly, Ala или Thr;
Xaa3 представляет собой Ala, Asp или Glu;
Xaa4 представляет собой Ala, Norval, Val, Norleu или Gly;
Xaa5 представляет собой Ala или Thr;
Xaa6 представляет собой Ala, Phe, Tyr или нафтилаланин;
Xaa7 представляет собой Thr или Ser;
Xaa8 представляет собой Ala, Ser или Thr;
Xaa9 представляет собой Ala, Norval, Val, Norleu, Asp или Glu;
Xaa10 представляет собой Ala, Leu, Ile, Val, пентилглицин или Met;
Xaa11 представляет собой Ala или Ser;
Xaa12 представляет собой Ala или Lys;
Xaa13 представляет собой Ala или Gln;
Xaa14 представляет собой Ala, Leu, Ile, пентилглицин, Val или Met;
Xaa15 представляет собой Ala или Glu;
Xaa16 представляет собой Ala или Glu;
Xaa17 представляет собой Ala или Glu;
Xaa19 представляет собой Ala или Val;
Xaa20 представляет собой Ala или Arg;
Xaa21 представляет собой Ala, Leu или Lys-NHε-R, где R представляет собой Lys, Arg либо линейный или разветвленный алканоил с 1-10 атомами углерода;
Xaa22 представляет собой Ala, Phe, Tyr или нафтилаланин;
Xaa23 представляет собой Ile, Val, Leu, пептилглицин, трет-бутилглицин или Met;
Xaa24 представляет собой Ala, Glu или Asp;
Xaa25 представляет собой Ala, Trp, Phe, Tyr или нафтилаланин;
Xaa26 представляет собой Ala или Leu;
Xaa27 представляет собой Ala или Lys;
Xaa28 представляет собой Ala или Asn;
2
Z1 представляет собой -ОН, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Хаа36 Xaa37 Xaa38-Z2 или Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2, при этом Xaa31, Xaa36, Xaa37 и Xaa38 независимо выбраны из группы, состоящей из Pro, гомопролина, 3Нур, 4Нур, тиопролина, N-алкилглицина, N-алкилпентилглицина или N-алкилаланина, Хаа39 представляет собой Ser или Tyr, и Z2 представляет собой -ОН или -NH),
при условии, что не более трех из Хаа3, Хаа4, Хаа5, Хаа6, Хаа8, Хаа9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Хаа13, Хаа14, Хаа15, Хаа16, Хаа17, Хаа19, Хаа20, Хаа21, Хаа24, Хаа25, Хаа26, Хаа27 и Хаа28 представляют собой Ala; и если Xaa1 представляет собой His, Arg или Tyr, одна аминокислота или более из Хаа3, Хаа4 и Хаа9 является Ala;
(Химическая Формула II)
Xaa1 Хаа2 Хаа3 Хаа4 Хаа5 Хаа6 Хаа7 Хаа8 Хаа9 Xaa10 Xaa11 Xaa12 Хаа13 Хаа14 Хаа15 Хаа16 Хаа17 Ala Хаа19 Хаа20 Хаа21 Хаа22 Хаа23 Хаа24 Хаа25 Хаа26 X1-Z1,
где
Xaa1 представляет собой His, Arg, Tyr, Ala, Norval, Val, Norleu или 4-имидазопропионил;
Хаа2 представляет собой Ser, Gly, Ala или Thr;
Хаа3 представляет собой Ala, Asp или Glu;
Хаа4 представляет собой Ala, Norval, Val, Norleu или Gly;
Хаа5 представляет собой Ala или Thr;
Хаа6 представляет собой Ala, Phe, Tyr или нафтилаланин;
Хаа7 представляет собой Thr или Ser;
Хаа8 представляет собой Ala, Ser или Thr;
Хаа9 представляет собой Ala, Norval, Val, Norleu, Asp или Glu;
Xaa10 представляет собой Ala, Leu, Ile, Val, пентилглицин или Met;
Xaa11 представляет собой Ala или Ser;
Xaa12 представляет собой Ala или Lys;
Хаа13 представляет собой Ala или Gln;
Хаа14 представляет собой Ala, Leu, Ile, пентилглицин, Val или Met;
Хаа15 представляет собой Ala или Glu;
Хаа16 представляет собой Ala или Glu;
Хаа17 представляет собой Ala или Glu;
Хаа19 представляет собой Ala или Val;
Хаа20 представляет собой Ala или Arg;
Хаа21 представляет собой Ala, Leu или Lys-NHε-R, где R представляет собой Lys, Arg, линейный или разветвленный алканоил с 1-10 атомами углерода или циклический аллил-алканоил;
Хаа22 представляет собой Phe, Tyr или нафтилаланин;
Хаа23 представляет собой Ile, Val, Leu, пентилглицин, трет-бутилглицин или Met;
Хаа24 представляет собой Ala, Glu или Asp;
Хаа25 представляет собой Ala, Trp, Phe, Tyr или нафтилаланин;
Хаа26 представляет собой Ala или Leu;
X1 представляет собой Lys Asn, Asn Lys, Lys-NHε-R Asn, Asn Lys-NHε-R, Lys-NHε-R Ala или Ala Lys-NHε-R, где R представляет собой Lys, Arg, линейный или разветвленный алканоил с 1-10 атомами углерода или циклоалкилалканоил;
2
Z1 представляет собой -ОН, -NH2, Gly-Z2, Gly Gly-Z2, Gly Gly Xaa31-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Xaa36-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Хаа36 Xaa37-Z2, Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Хаа36 Xaa37 Xaa38-Z2 или Gly Gly Xaa31 Ser Ser Gly Ala Хаа36 Xaa37 Xaa38 Xaa39-Z2, где Xaa31, Хаа36, Xaa37 и Xaa38 независимо выбраны из группы, состоящей из Pro, гомопролина, 3Нур, 4Нур, тиопролина, N-алкилглицина, N-алкилпентилглицина и N-алкилаланина, Хаа39 представляет собой Ser или Tyr, и Z2 представляет собой -ОН или -NH,
при условии, что не более трех из Xaa3, Хаа4, Хаа5, Хаа6, Хаа8, Хаа9, Xaa10, Xaa11, Xaa12, Хаа13, Хаа14, Хаа15, Хаа16, Хаа17, Хаа19, Хаа20, Хаа21, Хаа24, Хаа25 и Хаа26 представляют собой Ala, и если Xaa1 представляет собой His, Arg, Tyr или 4-имидазопропионил, по меньшей мере, одна из Xaa3, Хаа4 и Хаа9 представляет собой Ala.
14. Микросфера с контролируемым высвобождением по п.13, в которой производное экзендина является полипептидом SEQ ID NO:3, 4, 5 или 6, имеющим С-конец, замещенный или не замещенный амидной группой.
15. Микросфера с контролируемым высвобождением по любому из пп.7-14, дополнительно содержащая один ингредиент или более, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых защитных коллоидов и наполнителей.
16. Способ получения экзендинсодержащей микросферы с контролируемым высвобождением, имеющей покровный слой, содержащий следующие операции:
смешивание экзендина и биоразлагающегося полимера для получения эмульсии типа «вода в масле» или гомогенной смеси; и
эмульгирование путем добавления эмульсии или гомогенной смеси в водный раствор покрывающего материала для образования покровного слоя,
при этом биоразлагающийся полимер представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полилактида (PLA), полигликолида (PGA), сополимера лактида и гликолида (PLGA), сложного полиортоэфира, полиангидрида, полигидроксимасляной кислоты, поликапролактона и полиалкилкарбоната; сополимера или простой смеси двух или более полимеров, выбранных из указанной группы полимеров; сополимер указанного полимера и полиэтиленгликоля (PEG); или полимерно-сахарный комплекс, в котором сахар связан с указанным полимером или указанным сополимером, а
покрывающий материал является одним или более, выбранным из группы, состоящей из основных аминокислот, полипептидов и органических азотистых соединений, причем основная аминокислота является одной или более, выбранной из группы, состоящей из аргинина, лизина и гистидина; полипептид содержит от 2 до 10 аминокислот, в которые входит одна или более основных аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аргинина, лизина и гистидина, а число основных аминокислот больше, чем число кислых аминокислот; и органическое азотистое соединение является одним или более, выбранным из группы, состоящей из креатина, креатинина и мочевины.
17. Способ по п.16, в котором концентрация водного раствора покрывающего материала составляет от 0,01 М до 1 М.
18. Способ получения экзендинсодержащих микросфер с контролируемым высвобождением, имеющих покровный слой, содержащий следующие операции:
смешивание экзендина и биоразлагающегося полимера для образования эмульсии или гомогенной смеси;
отверждение полученной эмульсии или гомогенной смеси для изготовления первичных микросфер; и
суспензирование полученных первичных микросфер в водном растворе покрывающего материала для образования покровного слоя на каждой микросфере,
при этом биоразлагающийся полимер представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полилактида (PLA), полигликолида (PGA), сополимера лактида и гликолида (PLGA), сложного полиортоэфира, полиангидрида, полигидроксимасляной кислоты, поликапролактона и полиалкилкарбоната; сополимера или простой смеси двух или более полимеров, выбранных из указанной группы полимеров; сополимер указанного полимера и полиэтиленгликоля (PEG); или полимерно-сахарный комплекс, в котором сахар связан с указанным полимером или указанным сополимером, а
покрывающий материал является одним или более, выбранным из группы, состоящей из основных аминокислот, полипептидов и органических азотистых соединений, причем основная аминокислота является одной или более, выбранной из группы, состоящей из аргинина, лизина и гистидина; полипептид содержит от 2 до 10 аминокислот, в которые входит одна или более основных аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аргинина, лизина и гистидина, а число основных аминокислот больше, чем число кислых аминокислот; и органическое азотистое соединение является одним или более, выбранным из группы, состоящей из креатина, креатинина и мочевины.
19. Способ по п.18, в котором операцию отверждения осуществляют способом разделения фаз или способом распылительной сушки.
20. Способ по п.18, в котором концентрация водного раствора покрывающего материала составляет от 0,01 М до 1 М.