ПРОИЗВОДНОЕ ФЕНИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVE AND USE THEREOF

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому производному фенилпропионовой кислоты и к лекарственному средству, содержащему производное фенилпропионовой кислоты в качестве активного ингредиента.
Предшествующий уровень техники
В организмах млекопитающих под действием различных видов стимуляции, таких как воспалительная и физическая стимуляция, продуцируются различные простагландины и различные лейкотриены. И простагландины, и лейкотриены представляют собой метаболиты арахидоновой кислоты, и они представляют собой физиологически активные вещества, называемые липидными медиаторами. Они запускают различные типы физиологических реакций млекопитающих, связываясь со своими соответствующими рецепторами, экспрессирующимися на клеточных поверхностях или экспрессирующимися внутриклеточно.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
4
4
4
4
4
4
4
Арахидоновая кислота образуется из фосфолипидов в качестве субстратов, таких как фосфатидилхолин, которые являются компонентами клеточных мембран, при помощи ферментативной активности фосфолипазы A (PLA). В частности, PLA 4 типа активируется при воспалительной стимуляции и играет важную роль в продукции арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота, продуцируемая PLA, преобразуется в простагландин (PG) H посредством ферментативной активности конститутивной циклооксигеназы (COX-1) или индуцибельной COX-2 и дополнительно преобразуется в PGE, PGD, PGFα, PGI, тромбоксан (TX) A и т.п. посредством синтетического фермента для каждого. Кроме того, арахидоновая кислота также метаболизируется 5-липоксигеназой (5-LO) с образованием лейкотриена (LT) A и дополнительно преобразуется в LTB, LTC, LTD, LTE и т.п. посредством ферментативной активности гидролазы LTA, синтазы LTC и глутатион-S-трансферазы [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition (Hirokawa Shoten), 2007, p.814; C.D. Funk, SCIENCE, 2001, vol.294, p.1871].
Каждый из простагландинов связывается со специфическим рецептором, вызывая, например, воспалительные реакции, такие как повышение температуры тела, повышение проницаемости кровеносных сосудов, вазодилятация, опухание и боль, сокращение гладкой мускулатуры бронхов, агрегацию тромбоцитов, пролиферацию опухолевых клеток, стимуляцию резорбции кости, дегенерацию нервных клеток и т.п., и играет важную роль в проявлении симптомов или формировании патологических состояний при различных заболеваниях. Лейкотриены представляют собой физиологические вещества, каждый из которых связывается со специфическим рецептором, вызывая, например, воспалительные реакции, такие как избыточное накопление лейкоцитов и увеличение проницаемости кровеносных сосудов, сокращение гладкой мускулатуры, секреция слизи, пролиферация опухолевых клеток и т.п., и также играет важную роль в проявлении симптомов или формировании патологических состояний при различных заболеваниях.
Хотя воспалительные реакции сами по себе являются жизненно важными реакциями для того, чтобы живые организмы могли выживать при столкновении с патогенетическими веществами или воздействием, иногда при определенных состояниях или заболеваниях воспалительные реакции проходят на избыточных уровнях, или иногда они могут продолжаться без каких-либо причин для принесения видимой пользы [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition (Hirokawa Shoten), 2007, p.837]. Состояния живых организмов с наличием острых или хронических воспалительных реакций обозначают в настоящем описании как патологические состояния, где происходят избыточные или бесполезные воспалительные реакции остро и временно или хронически и непрерывно. Кроме того, воспалительные реакции представляют собой ряд событий, вызываемых стимуляцией, включая физические факторы риска, такие как физические факторы риска, вызываемые жарой, инфекционными элементами, ишемией, реакцией антиген-антитело и т.п., и они сопровождаются возникновением воспалительной гиперемии, опухания, повышенной болевой чувствительности и боли как хорошо известных макроскопических клинических симптомов. В качестве гистологических механизмов этих симптомов хорошо известно, что происходит вазодилятация, увеличение проницаемости кровеносных сосудов, инвазия лейкоцитов и фагоцитов, распад или фиброз тканей и т.п. [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition (Hirokawa Shoten), 2007, p.837]. Известно, что многие из этих гистологических реакций запускаются простагландинами и/или лейкотриенами, и простагландины и/или лейкотриены играют важные роли в воспалительных реакциях.
2
2
4
Например, в патологической ткани ревматоидного артрита, который представляет собой аутоиммунное заболевание и является одним из хронических воспалительных заболеваний, наблюдают экспрессию COX-2 и образование PGE или TXA, а также экспрессию 5-LO и образование LTB [Bonnet et al., Prostaglandins, 1995, vol.50, p.127]. Опубликовано, что у мышей, дефицитных по FLAP, у которых для активации 5-LO необходим белок, симптомы индуцированного коллагеном артрита, как модельного заболевания для хронического ревматоидного артрита, являются более легкими по сравнению с симптомами у мышей дикого типа [Griffiths et al., J. Exp. Med, 1997, vol.185, p.1123]. Таким образом, показано, что простагландины и лейкотриены ответственны за важные роли в образовании патологий хронического ревматоидного артрита.
2
2
4
4
2
В патологической ткани бронхиальной астмы, которая является одним из хронических аллергических заболеваний, наблюдают сверхпродукцию PGD и TXA, а также сверхпродукцию LTC и LTD [Wenzel et al., Am. Rev. Respir. Dis, 1990, vol.142, p.112], и опубликовано, что возникновение гиперчувствительности дыхательных путей, являющихся модельным заболеванием для бронхиальной астмы, у мышей с дефицитом рецептора PGD маловероятно [Matsuoka et al., SCIENCE, 2000, vol.287, p.2013]. Таким образом, показаны важные роли простагландинов и лейкотриенов при бронхиальной астме.
2
2
4
В мозговой ткани после ишемии и реперфузии, возрастает экспрессия COX-2 с увеличением концентраций PGE и TXA, в то время как активность 5-LO возрастает с увеличением продукции LTC [Ohtsuki et al., Am. J. Physiol., 1995, vol.268, p.1249]. Таким образом, известно, что простагландины и лейкотриены ответственны за важные роли в формировании инфаркта, который определяют как нарушение вследствие ишемии и реперфузии. Показано, что в патологической ткани болезни Альцгеймера, которая является одним из заболеваний, сопровождающихся нейродегенерацией, возрастает активность COX 5-LO, и простагландины и лейкотриены вызывают образование белков β-амилоида, составляющих один из классов патогенетических веществ при болезни Альцгеймера, индуцирующих дегенерацию нервных клеток [Sugaya et al., Jpn. J. Pharmacol., 2000, vol.82, p.85]. Таким образом, признано, что простагландины и лейкотриены ответственны за важные роли в формировании нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
Например, в патологической ткани рака толстого кишечника экспрессируются COX и 5-LO, и возрастает продукция простагландинов и лейкотриенов [Dreyling et al., Biochim. Biophys. Acta, 1986, vol.878, p.184]. Кроме того, опубликовано, что лейкотриены вызывают пролиферацию клеток рака толстого кишечника [Qiao et al., Biochim. Biophys. Acta, 1995, vol.1258, p.215; Hong et al., Cancer Res., 1999, vol.59, p.2223]. Таким образом, признано, что простагландины и лейкотриены также играют важные роли в тканях рака толстого кишечника.
Вовлеченность простагландинов и/или лейкотриенов в заболевания и патологические состояния не ограничена приведенными выше для примера заболеваниями. Показано, что простагландины и/или лейкотриены вовлечены в различные состояния, заболевания и патологические состояния, сопровождаемые острыми или хроническими воспалительными реакциями, и что их роли являются важными. На основании приведенных выше фактов в качестве средств для профилактики или терапевтического лечения состояний, заболеваний и патологических состояний с острыми или хроническими воспалительными реакциями применяли различные виды ингибиторов продукции простагландинов или продукции лейкотриенов.
Лекарственные средства с подавляющим действием на продукцию простагландинов включают различные виды нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) и их применяют в качестве средств для терапевтического лечения хронического ревматоидного артрита и остеоартрита, противовоспалительных обезболивающих для внешнего повреждения и т.п., средств для профилактического лечения церебрального инфаркта или инфаркта миокарда, средств для профилактического лечения колоректального полипоза и т.п. Однако различные виды NSAID ингибируют только продукцию простагландинов, и, как результат, они увеличивают продукцию лейкотриенов, вызывая побочные эффекты, такие как приступ астмы и желудочно-кишечное повреждение, и, кроме того, проявляют побочные эффекты нефропатии и т.п. Кроме того, различия в эффективной дозе и дозе, индуцирующей побочные эффекты, у этих NSAID являются малыми, а также с точки зрения терапевтического эффекта не доступно ни одного удовлетворительного лекарственного средства. Например, опубликовано, что ингибирование COX указанными выше лекарственными средствами приводит к подавлению биосинтеза PG, необходимых для поддержания гомеостатических функций в верхних частях желудочно-кишечного тракта, таких как желудок и двенадцатиперстная кишка, почках и т.п., и, как результат, например, они индуцируют такие побочные эффекты, как повреждение верхних отделов желудочно-кишечного тракта и/или почечную дисфункцию [Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition (Hirokawa Shoten), 2007, Chapter 26].
Доступными в качестве лекарственных средств с подавляющим действием на продукцию лейкотриенов и известными в качестве профилактических средств против астмы являются ингибиторы 5-LO, описанные в EP279263. Однако их дозы ограничены вследствие индукции побочных эффектов, таких как гепатотоксичность, что приводит к неудовлетворительным результатам с точки зрения терапевтического эффекта. Стероиды ингибируют продукцию как простагландинов, так и лейкотриенов, и, таким образом, их используют в качестве профилактических или терапевтических средств для лечения состояний живых организмов, различных заболеваний или патологических состояний с различными острыми или хроническими воспалительными реакциями. Однако их действие не ограничивается подавляющим действием на продукцию липидных медиаторов, но у них присутствуют тяжелые побочные эффекты, такие как индукция и обострение инфекции вследствие эффекта иммуносупрессии, задержка роста и дерматрофия вследствие подавляющего действия на пролиферацию нормальных клеток, язва пищеварительного тракта и т.п. Таким образом, их применение ограничено.
Полагают, что в описанных выше условиях соединение, подавляющее продукцию и простагландинов, и лейкотриенов и демонстрирующее меньшее количество побочных эффектов, будет эффективным в качестве терапевтического или профилактического средства при состояниях, заболеваниях или патологических состояниях живых организмов у млекопитающих, как описано выше, и полагают, что способ использования такого соединения и существующего лекарственного средства в комбинации с ним будет являться более эффективным способом терапевтического лечения или профилактического лечения. Таким образом, желательно получить соединение, подавляющее продукцию и простагландинов, и лейкотриенов и разработать соединение в виде лекарственного средства.
Хотя соединения, описанные, например, в патентных документах с 1 по 3, известны как соединения, демонстрирующие такое же действие, как действие соединений по настоящему изобретению, все эти соединения структурно отличаются от соединений по настоящему изобретению.
Патентный документ 1: международная патентная публикация WO99/19291
Патентный документ 2: международная патентная публикация WO03/07686
Патентный документ 3: международная патентная публикация WO05/016862
Описание изобретения
Задачи, решаемые изобретением
2
Целью настоящего изобретения является предоставление соединения, решающего указанные выше проблемы. Конкретно, целью настоящего изобретения является предоставление соединения с лучшей ингибирующей активностью в отношении фермента PLA 4 типа и, таким образом, с подавляющим действием на продукцию простагландинов и/или подавляющим действием на продукцию лейкотриенов.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление соединения для профилактического лечения и/или терапевтического лечения различных видов воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, болей и фиброзов у млекопитающих, индуцированных липидными медиаторами.
Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, как указано выше.
Способы достижения цели
2
Для достижения указанной выше цели, заявители настоящего изобретения провели многосторонние исследования, и как результат, они выявили, что соединения, представленные общей формулой (1), указанной выше, обладают лучшей ингибирующей активностью в отношении PLA 4 типа, и осуществляют настоящее изобретение, описанное ниже.
<1> Соединение, представленное приведенной ниже общей формулой (I), или его соль:
где в общей формуле (1)
1
2
3
X представляет собой атом галогена, цианогруппу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, гидроксигруппу, -N(R)(R) или -C(O)NHR;
1
2
R и R оба и независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу;
3
R представляет собой атом водорода или алкильную группу;
Y представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной;
Z представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной; и
1
7
G представляет собой группу, представленную любой одной из приведенных ниже общих формул от (G) до (G):
1
2
3
4
5
6
7
где в общих формулах (G), (G), (G), (G), (G), (G) и (G)
4
R представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной;
10
10
10
11
2
D представляет собой атом кислорода, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S(O)NR- или -N(R)-;
10
R представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной;
11
R представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной;
1
A представляет собой алкиленовую группу, которая может быть замещенной;
2
A представляет собой одинарную связь, алкилен, который может быть замещен, алкенилен, который может быть замещен, или алкинилен, который может быть замещен;
Q представляет собой арильную группу, которая может быть замещенной;
5
6
7
12
13
R, R и R все или независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, группу -N(R)(R), арильную группу, которая может быть замещенной, арилоксигруппу, которая может быть замещенной, или аралкильную группу, которая может быть замещенной;
12
13
12
13
R и R оба и независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу, или R и R связаны друг с другом с образованием насыщенного циклического заместителя вместе с атомом азота;
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
n представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4;
8
R представляет собой заместитель на цикле, составленном из атомов углерода, представляющем собой азотсодержащий насыщенный цикл, представленный U, и представляет собой атом водорода или алкильную группу, которая может быть замещенной; и
9
R представляет собой атом водорода, алкильную группу, которая может быть замещенной, или гидроксигруппу;
1
2
1
2
<2> Соединение или его соль по <1>, где X представляет собой атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, гидроксигруппу или -N(R)(R) (R и R имеют те же значения, как и значения, указанные выше);
<3> Соединение или его соль по <1> или <2>, где Y представляет собой атом водорода;
<4> соединение или его соль по любому одному из <1>-<3>, где Z представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;
2
3
5
6
2
3
5
6
2
3
5
6
10
10
10
2
<5> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), (G), (G) или (G) (группы, представленные общими формулами (G), (G), (G) и (G), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G), (G), (G) и (G) D представляет собой -NRC(O)-, -C(O)NR- или -S(O)NR-);
2
5
2
5
2
5
10
10
10
2
<6> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G) (группы, представленные общими формулами (G) и (G), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G) и (G) D представляет собой -NRC(O)-, -C(O)NR- или -S(O)NR-);
3
6
3
6
3
6
10
10
10
2
<6-2> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G) (группы, представленные общими формулами (G) и (G), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G) и (G) D представляет собой -NRC(O)-, -C(O)NR- или -S(O)NR-);
1
4
1
4
<7> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G) (группы, представленные общими формулами (G) и (G), имеют те же значения, как указанные выше значения);
7
7
<8> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) (группа, представленная общей формулой (G), имеет то же значение, как указанное выше значение);
2
3
5
6
2
3
5
6
2
3
5
6
11
<9> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), (G), (G) или (G) (группы, представленные общими формулами (G), (G), (G) и (G), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G), (G), (G) и (G) D представляет собой -N(R)-);
2
5
2
5
2
5
11
<10> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G) (группы, представленные общими формулами (G) и (G), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G) и (G) D представляет собой -N(R)-);
3
6
3
6
3
6
11
<10-2> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G) (группы, представленные общими формулами (G) и (G), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G) и (G) D представляет собой -N(R)-);
2
3
5
6
2
3
5
6
2
3
5
6
<11> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), (G), (G) или (G) (группы, представленные общими формулами (G), (G), (G) и (G), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G), (G), (G) и (G) D представляет собой атом кислорода);
2
5
2
5
2
5
<12> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G) (группы, представленные общими формулами (G) и (G), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G) и (G) D представляет собой атом кислорода);
3
6
3
6
3
6
<12-2> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G) (группы, представленные общими формулами (G) и (G), имеют те же значения, как указанные выше значения, при условии, что в общих формулах (G) и (G) D представляет собой атом кислорода);
2
2
2
<12-3> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) (группа, представленная общей формулой (G), имеет то же значение, как указанное выше значение, при условии, что в общей формуле (G) D представляет собой -NH-), а X представляет собой метильную группу или атом хлора;
2
2
2
<12-4> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) (группа, представленная общей формулой (G), имеет то же значение, как указанное выше значение, при условии, что в общей формуле (G) D представляет собой -NH-), а X представляет собой метильную группу;
2
2
2
<12-5> Соединение или его соль по любому одному из <1>-<4>, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) (группа, представленная общей формулой (G), имеет то же значение, как указанное выше значение, при условии, что в общей формуле (G) D представляет собой -NH-), а X представляет собой атом хлора;
<13> Пролекарство соединения или его соли по любому одному из <1>-<12-5>;
Когда номера пунктов указаны в диапазоне, подобно "<1>-<12-5>", как указано выше, и диапазон включает пункт, указанный номером с подномером, подобно <6-2> или т.п., это означает, что пункт, указанный номером с подномером, подобно <6-2> или т.п., также перечислен. То же самое следует применять к приведенным ниже определениям.
<14> Лекарственное средство, содержащее соединение по любому одному из <1>-<12-5> или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство в качестве активного ингредиента;
<15> Подавляющее продукцию простагландинов и/или лейкотриенов средство, содержащее соединение по любому одному из <1>-<12-5> или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство в качестве активного ингредиента;
<16> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, для которого эффективно подавление продукции простагландинов и/или лейкотриенов;
2
<17> Ингибитор активности фермента фосфолипазы A 4 типа, содержащий соединение по любому одному из <1>-<12-5> или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство в качестве активного ингредиента;
2
<18> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, индуцированного проявлением активности фермента фосфолипазы A 4 типа;
<19> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для профилактического и/или терапевтического лечения воспалительного заболевания млекопитающего;
<20> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для профилактического и/или терапевтического лечения аутоиммунного заболевания млекопитающего;
<21> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для профилактического и/или терапевтического лечения аллергического заболевания млекопитающего;
<22> Лекарственное средство по <14>, предназначенное для снижения температуры тела и/или анальгезии млекопитающего;
<23> Фармацевтическая композиция для профилактического и/или терапевтического лечения состояния в живом организме млекопитающего, у которого наблюдают острую или хроническую воспалительную реакцию, содержащая соединение по любому одному из <1>-<12-5> или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство в количестве, эффективном для указанного выше профилактического и/или терапевтического лечения, и фармацевтически приемлемый носитель;
<24> Способ профилактического и/или терапевтического лечения состояния в живом организме млекопитающего, у которого наблюдают острую или хроническую воспалительную реакцию, включающий этап введения соединения по любому одному из <1>-<12-5> или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарство млекопитающему в количестве, эффективном для указанного выше профилактического и/или терапевтического лечения.
По другому аспекту настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему вещество, выбранное из группы, состоящей из соединений по любому одному из <1>-<12-5>, их фармацевтически приемлемых солей, и их пролекарств в качестве активного ингредиента. Это лекарственное средство можно использовать для млекопитающих, включая человека в качестве подавляющего продукцию простагландинов и/или лейкотриенов средства, профилактического и/или терапевтического средства для заболевания, индуцированного продукцией простагландинов и/или лейкотриенов, профилактического и/или терапевтического средства для воспалительного заболевания, профилактического и/или терапевтического средства для аутоиммунного заболевания, профилактического и/или терапевтического средства для аллергического заболевания, жаропонижающего и/или анальгетического, профилактического и/или терапевтического средства для фиброза и профилактического и/или терапевтического средства для состояния живого организма, у которого наблюдают острую или хроническую воспалительную реакцию.
Настоящее изобретение также относится к применению вещества, выбранного из группы, состоящей из соединений по любому одному из <1>-<12-5>, их фармацевтически приемлемых солей и их пролекарств для производства указанного выше лекарственного средства.
По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, индуцированного продукцией простагландинов и/или лейкотриенов, включающему этап введения млекопитающему эффективного количества вещества, выбранного из группы, состоящей из соединений по любому одному из <1>-<12-5>, их фармацевтически приемлемых солей и их пролекарств.
Примеры способа профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, индуцированного продукцией простагландинов и/или лейкотриенов включают, например, для млекопитающих, включая человека, способ профилактического и/или терапевтического лечения воспалительного заболевания, способ профилактического и/или терапевтического лечения аутоиммунного заболевания, способ профилактического и/или терапевтического лечения аллергического заболевания, способ снижения температуры тела и/или анальгезии, способ профилактического и/или терапевтического лечения фиброза, способ профилактического и/или терапевтического лечения состояния в живом организме, у которого наблюдают острую или хроническую воспалительную реакцию, и т.п.
Заболевания и патологические состояния в качестве цели применения лекарственного средства или способа профилактического и/или терапевтического лечения по настоящему изобретению включают, например, заболевания, диагностируемые как артрит, хронический ревматоидный артрит, злокачественный ревматоидный артрит, юношеский ревматоидный артрит, синдром Фелти, болезнь Стилла взрослых, остеоартрит, синовиит, подагра, ослабление имплантата искусственного сустава, повышение температуры тела, простуду, повышенную болевую чувствительность, ожог, термическое повреждение, иссечение келоида, менструальную боль, дисменорею, менструальные схватки, аллергическую реакцию, аллергическую контактную гиперчувствительность, аллергический ринит, поллиноз, аллергический конъюнктивит, гиперчувствительный пневмонит, аллергический бронхолегочный микоз, эмфизема, синдром острой дыхательной недостаточности, астма, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, эмфизему легких, диффузный панбронхиолит, обструкция дыхательных путей, синдром "трансплантат против хозяина", крапивница, дерматит после облучения ультрафиолетом, атопический дерматит, злокачественная опухоль, миелогенный лейкоз, саркома, опухоль головного мозга, кахексия, тканевая язва, язва пищеварительного тракта, гастрит, острый и хронический панкреатит, регионарный энтерит, язвенный колит, дивертикулит, рецидивирующие желудочно-кишечные нарушения, желудочно-кишечное кровотечение, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, кишечная болезнь Бехчета, инфекционный энтерит, ишемический энтерит, лучевой энтерит, вызванный лекарственными средствами энтерит, синдром раздраженного кишечника, заболевания печени (гепатопатии, печеночные недостаточности), такие как острый гепатит, молниеносный гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, жировая дистрофия печени, алкогольное повреждение печени, лекарственное повреждение печени (индуцированный лекарственными средствами гепатит), застойный гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный биллиарный цирроз и печеночную порфирию, свертываемость, анемия, анкилозирующий спондилит, рестеноз, пародонтоз, буллезный эпидермолиз, атеросклероз, аневризма аорты, узелковый периартериит, застойная сердечная недостаточность, аритмия, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, приступ, ишемия головного мозга, черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга, миелопластическая мышечная атрофия, невралгия, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь телец Леви, синдром Шая-Дрейджера, синдром Рея, прогрессирующий супрануклеарный паралич, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, нормотензивная гидроцефалия, подострый склерозирующий панэнцефалит, деменция по типу лобной доли, острый начальный полиомиелит (полиомиелит), неврозный полиомиелит, вирусный энцефалит, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Куру, губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота (болезнь коровьего бешенства), почесуха, эпилепсия, церебральная амилоидная ангиопатия, аутоиммунное заболевание, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессия, маниакальный синдром, маниакально-депрессивный психоз, наследственная мозжечковая атаксия, периферическая невропатия, глаукома, боль, гингивит, послеоперационная боль, боковой амиотрофический склероз, остеопороз, рассеянный склероз, окулярный ангиогенез, повреждение роговицы, дегенерация желтого пятна, конъюнктивит, аномальное заживление ран, растяжение или деформация мышцы или сустава, тендинит, заболевание кожи, обычный псориаз, пустулезный псориаз, псориатическая эритродермия, артритический псориаз, миастения gravis, множественный миозит, миозит, бурсит, сахарный диабет, опухолевая инвазию, рост опухоли, опухолевые метастазы, царапину на роговице, склерит, иммунодефицитное заболевание, пахидермия, эозинофильный фасцит, сепсис, эндотоксиновый шок, преждевременные роды, гипопротромбинемия, гемофилия, тиреоидит, саркоидоз, синдром Бехчета, гиперчувствительность, заболевание почек, риккетсиозное инфекционное заболевание, протозойное заболевание, заболевание репродуктивной системы, септический шок, зубная боль, боль после удаления зуба, позвоночная боль или поясничная боль, плечелопаточный периартрит, шейно-лопаточно-плечевой синдром, теносиновиит, острое воспаление верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай, фиброз, легочный фиброз, индуцированный лекарственными средствами легочный фиброз, пневмокониоз, хроническая интерстициальная пневмония, гранулематозная интерстициальная пневмония, фиброзирующая интерстициальная пневмония, фиброз почек, пиелонефрит, различные виды вторично-сморщенной почки, гломерулонефрит, хронический нефрит, гломерулосклероз, фиброз печени, фиброз сердечной мышцы после инфаркта миокарда, идиопатическую кардиомиопатию, панкреосклероз, панкреофиброз, панкреатолитиаз, артериит Такаясу, хронический тиреоидит, дерматомиозит, множественный миозит, миелофиброз, синдром Банти, ретроперитонеальный фиброз, различные радиационные повреждения и т.п., а также патологические состояния, которые предположительно являются этими заболеваниями.
В патентном документе 1 описаны производные бифенил-5-алкановой кислоты и их применение. Однако химические группы этих соединений, соответствующие индазольной группе в соединениях, представленных указанной выше общей формулой (1) по настоящему изобретению, представляют собой фенильные группы, и, таким образом, они являются структурно отличными. Кроме того, химические группы этих соединений, соответствующие X в указанной выше общей формуле (1), представляют собой атомы водорода, и, таким образом, они являются структурно отличными.
Кроме того, в патентном документе 2 описаны замещенные производные фенилалкановой кислоты и их применение. Однако химические группы этих соединений, соответствующие X в соединениях, представленных указанной выше общей формулой (1) по настоящему изобретению, ограничены атомом водорода, и, таким образом, они являются структурно отличными.
В патентном документе 3 описаны замещенные производные арилалкановой кислоты и их применение. Однако химические группы этих соединений, соответствующие X в соединениях, представленных указанной выше общей формулой (1) по настоящему изобретению, представляют собой атомы водорода, или бензольное кольцо, с которым связана группа X в общей формуле (1), в патентном документе 3 ограничено пиридиновым кольцом. Таким образом, они являются структурно отличными.
Эффект изобретения
2
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (1), и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению, обладают лучшей ингибирующей активностью в отношении PLA 4 типа. В результате они обладают подавляющим действием на продукцию простагландинов и/или продукцию лейкотриенов, и они обладают такими свойствами, что когда их вводят человеку или животным, они демонстрируют лучший профилактический и/или терапевтический эффект в отношении заболеваний или патологических состояний, в которые вовлечены простагландины и/или лейкотриены, и они являются высокобезопасными.
Лучший способ осуществления изобретения
Ниже в данном документе будет конкретно описано настоящее изобретение.
В описании, если не указано конкретно, примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Предпочтительные примеры атома галогена включают атом хлора, атом брома и атом йода, а наиболее предпочтительными являются атом хлора и атом брома. Особенно предпочтительным является атом хлора. Также существует другой вариант осуществления, где предпочтительным является атом фтора.
Примеры алкильной группы включают, например, неразветвленную, разветвленную или циклическую насыщенную углеводородную группу, и насыщенную углеводородную группу, состоящую из их сочетаний, и предпочтительной является низшая алкильная группа. В описании термин "низший" означает, что количество атомов углерода, составляющих конкретную функциональную группу, составляет, например, от 1 до 6. В качестве низшей алкильной группы предпочтительна, например, алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 6, а алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 3 является особенно предпочтительной. То же самое следует применять для алкильной группы других заместителей с алкильной группой (например, алкоксигруппы и т.п.).
Предпочтительные примеры алкильной группы с количеством атомов углерода от 1 до 3 включают, например, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, циклопропильную группу и т.п., а предпочтительные примеры алкильной группы с количеством атомов углерода от 4 до 6 включают, например, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, циклобутильную группу, циклопропилметильную группу, н-пентильную группу, циклопентильную группу, циклопропилэтильную группу, циклобутилметильную группу, н-гексильную группу, циклогексильную группу, циклопропилпропильную группу, циклобутилэтильную группу, циклопентилметильную группу и т.п. В качестве алкильной группы особенно предпочтительна, например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа и изопропильная группа.
Примеры алкенильной группы включают, например, низшую алкенильную группу, содержащую одну или несколько двойных связей и т.п., а предпочтительной является низшая алкенильная группа, содержащая одну двойную связь. В качестве низшей алкенильной группы предпочтительная, например, алкенильная группа с количеством атомов углерода от 2 до 5, а особенно предпочтительна алкенильная группа с количеством атомов углерода от 2 до 4. Предпочтительные примеры алкенильной группы с количеством атомов углерода от 2 до 4 включают, например, винильную группу, аллильную группу, пропенильную группу, бутилиденовую группу, бут-1-енильную группу, бут-2-енильную группу, бут-3-енильную группу и т.п., а предпочтительные примеры алкенильной группы с 5 атомами углерода включают, например, пентилиденовую группу, пент-1-енильную группу, пент-2-енильную группу, пент-3-енильную группуа, пент-4-енильную группу и т.п. В качестве алкенильной группы более предпочтительны, например, винильная группа, аллильная группа и пропенильная группа, винильная группа и аллильная группа являются еще более предпочтительными, а аллильная группа является особенно предпочтительной. Также существует другой вариант осуществления, в котором особенно предпочтительной является винильная группа.
Примеры алкинильной группы включают, например, низшую алкинильную группу, содержащую одну или несколько тройных связей и т.п., и предпочтительна низшая алкинильная группа, содержащая одну тройную связь. В качестве низшей алкинильной группы предпочтительна, например, алкинильная группа с количеством атомов углерода от 2 до 5. В частности, предпочтительные примеры включают этинильную группу, проп-1-инильную группу, проп-2-инильную группу, бут-1-инильную группу, бут-2-инильную группу, бут-3-инильную группу, пент-1-инильную группу, пент-2-инильную группу, пент-3-инильную группу, пент-4-инильную группу и т.п. Более предпочтительными являются этинильная группа, проп-2-инильная группа и бут-3-инильная группа, еще более предпочтительными являются этинильная группа и проп-1-инильная группа, а особенно предпочтительной является этинильная группа.
Примеры алкоксигруппы включают, например, неразветвленную, разветвленную или циклическую насыщенную алкоксигруппу, и насыщенную алкоксигруппу, состоящую из их сочетания, а предпочтительной является низшая алкоксигруппа. Примеры низшей алкоксигруппы включают, например, алкоксигруппу с количеством атомов углерода от 1 до 6, а предпочтительной является алкоксигруппа с количеством атомов углерода от 1 до 4. Предпочтительные примеры алкоксигруппы с количеством атомов углерода от 1 до 4 включают, например, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, циклопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, циклобутоксигруппу, циклопропилметоксигруппу и т.п., а предпочтительные примеры алкоксигруппы с количеством атомов углерода 5 или 6 включают, например, н-пентилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклопропилэтилоксигруппу, циклобутилметилоксигруппу, н-гексилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, циклопропилпропилоксигруппу, циклобутилэтилоксигруппу, циклопентилметилоксигруппу и т.п.
Примеры арильного цикла включают, например, моноциклический ароматический цикл, конденсированный полициклический ароматический цикл и т.п. Моноциклический ароматический цикл или конденсированный полициклический ароматический цикл, определенные в настоящем документе, включают частично ненасыщенный моноциклический или конденсированный бициклический углеродный цикл, гетероцикл и т.п. Хотя арильный цикл может представлять собой углеводород цикл, он в качестве составляющих цикл атомов отличных от атома углерода может содержать один или более, например, от 1 до 3, из одного или нескольких видов гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Примеры моноциклического ароматического цикла включают, например, моноциклический ароматический углеводород, моноциклический ароматический гетероциклический цикл, содержащий один или несколько гетероатомов и т.п. Примеры включают, например, бензольное кольцо, и 5- или 6-членный ароматический гетероциклический цикл, содержащий один или несколько гетероатомов. В частности, предпочтительные примеры 5- или 6-членного ароматического гетероциклического цикла включают тиофен, пиридин, фуран, тиазол, оксазол, пиразол, пиразин, пиримидин, пиррол, имидазол, пиридазин, изотиазол, изоксазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, фуразан и т.п.
Примеры конденсированного полициклического ароматического цикла включают, например, конденсированный полициклический ароматический углеводород, конденсированный полициклический ароматический гетероциклический цикл, содержащий один или несколько гетероатомов, и т.п. Примеры конденсированного полициклического ароматического углеводорода включают, например, конденсированный полициклический ароматический углеводород с количеством атомов углерода от 9 до 14, т.е. би- или трициклический ароматический углеводород, а конкретные предпочтительные примеры включают, например, нафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафталин, инден, 2,3-дигидроинден (индан), флуорен, фенантрен, 9,10-дигидрофенантрен, антрацен и т.п. Примеры конденсированного полициклического ароматического гетероциклического цикла включают, например, конденсированный полициклический ароматический гетероциклический цикл с числом членов от 9 до 14, предпочтительно - 9 или 10, содержащий один или несколько, например, от 1 до 4, гетероатомов и т.п., а предпочтительные конкретные примеры включают, например, бензофуран, 2,3-дигидробензофуран, бензотиофен, 2,3-дигидробензотиофен, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3-b]тиофен, хинолин, изохинолин, 1,2-дигидроизохинолин, 3,4-дигидроизохинолин, 1,2-дигидрохинолин, 3,4-дигидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, индол, индолин, хиноксалин, фенанторидин, фенотиазин, феноксазин, фталазин, нафтилидин, хиназолин, циннолин, карбазол, β-карболин, акридин, феназин, фталимид, тиоксантен и т.п.
Примеры арильной группы включают, например, моноциклическую ароматическую группу, конденсированную полициклическую ароматическую группу и т.п., и можно проиллюстрировать моновалентный остаток, получаемый удалением одного произвольного атома водорода из описанного выше арильного цикла.
Примеры заместителя арильной группы, которая может быть замещенной, являются сходными, например, с предпочтительными примерами заместителя алкильной группы, которая может быть замещенной, описанной позже.
Примеры моноциклической ароматической группы включают, например, моновалентный остаток, полученный удалением одного произвольного атома водорода из моноциклического ароматического цикла. Предпочтительные конкретные примеры моноциклической ароматической группы включают фенильную группу, тиенильную группу (2- или 3-тиенильную группу), пиридильную группу (2-, 3- или 4-пиридильную группу), фурильную группу (2- или 3-фурильную группу), тиазолильную группу (2-, 4- или 5-тиазолильную группу), оксазолильную группу (2-, 4- или 5-оксазолильную группу), пиразолильную группу (1-, 3- или 4-пиразолильную группу), 2-пиразинильную группу, пиримидинильную группу (2-, 4- или 5-пиримидинильную группу), пирролильную группу (1-, 2- или 3-пирролильную группу), имидазолильную группу (1-, 2- или 4-имидазолильную группу), пиридазинильную группу (3- или 4-пиридазинильную группу), 3-изотиазолильную группу, 3-изоксазолильную группу, 1,2,4-оксадиазол-5-ильную группу, 1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу и т.п.
Примеры конденсированной полициклической ароматической группы включают, например, моновалентный остаток, полученный удалением одного произвольного атома водорода из от би- до тетрациклического, предпочтительно, би- или трициклического, конденсированного полициклического ароматического цикла.
Предпочтительные конкретные примеры конденсированной полициклической ароматической группы включают, например, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, 1-инденильную группу, 2-инденильную группу, 2,3-дигидроинден-1-ильную группу, 2,3-дигидроинден-2-ильную группу, 2-антрильную группу, хинолильную группу (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильную группу), изохинолильную группу (1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильную группу), 1,2-дигидроизохинолильную группу или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу (положения замещения являются такими же, как положения в изохинолильной группе), индолильную группу (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильную группу), изоиндолильную группу (1-, 2-, 4- или 5-изоиндолильную группу), фталазинильную группу (1-, 5- или 6-фталазинильную группу), хиноксалинильную группу (2-, 3- или 5-хиноксалинильную группу), бензофуранильную группу (2-, 3-, 4-, 5- или 6-бензофуранильную группу), 2,3-дигидробензофуран-1-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-2-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-1-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-2-ильную группу, бензотиазолильную группу (2-, 4-, 5- или 6-бензотиазолильную группу), бензимидазолильную группу (1-, 2-, 4-, 5- или 6-бензимидазолильную группу), флуоренильную группу (1-, 2-, 3- или 4-флуоренильную группу), или тиоксантенильную группу и т.п.
Арилоксигруппа относится, например, к группе, состоящей из арильной группы, связанной через атом кислорода, и арильная группа арилоксигруппы сходна с арилом, описанным выше. Арильная группа арилокси предпочтительно представляет собой моноциклическую ароматическую группу, и предпочтительно в качестве арилоксигруппы выступают, например, феноксигруппа, 2-тиенилоксигруппа, 3-тиенилоксигруппа, 2-пиридилоксигруппа, 3-пиридилоксигруппа, 4-пиридилоксигруппа, 2-фурилоксигруппа, 3-фурилоксигруппа, 2-тиазолилоксигруппа, 4-тиазолилоксигруппа, 5-тиазолилоксигруппа, 2-оксазолилоксигруппа, 4-оксазолилоксигруппа, 5-оксазолилоксигруппа, 1-пиразолилоксигруппа, 3-пиразолилоксигруппа, 4-пиразолилоксигруппа, 2-пиразинилоксигруппа, 2-пиримидинилоксигруппа, 4-пиримидинилоксигруппа, 5-пиримидинилоксигруппа, 1-пирролилоксигруппа, 2-пирролилоксигруппа, 3-пирролилоксигруппа, 1-имидазолилоксигруппа, 2-имидазолилоксигруппа, 4-имидазолилоксигруппа, 3-пиридазинилоксигруппа, 4-пиридазинилоксигруппа, 3-изотиазолилоксигруппа, 3-изооксазолилоксигруппа, 1,2,4-оксадиазол-5-илоксигруппа, 1,2,4-оксадиазол-3-илоксигруппа и т.п. Феноксигруппа, 2-тиенилоксигруппа, 3-тиенилоксигруппа, 2-фурилоксигруппа, 3-фурилоксигруппа, 2-пирролилоксигруппа, 3-пирролилоксигруппа и т.п. являются предпочтительными, а особенно предпочтительными являются феноксигруппа и 2-фурилоксигруппа.
Примеры заместителя арилоксигруппы, которая может быть замещенной, сходны, например, с предпочтительными примерами заместителя алкильной группы, которая может быть замещенной, описанными позже.
Аралкильная группа относится, например, к алкильной группе, замещенной арильной группой (арилалкильная группа). Алкильная группа арилалкильной группы сходна с алкильной группой, описанной выше, а арильная группа арилалкильной группы сходна с арилом, описанным выше. Арильная группа арилалкила предпочтительно представляет собой моноциклическую ароматическую группу, и примеры арилалкильной группы включают, например, бензильную группу, 2-тиенилметильную группу, 3-тиенилметильную группу, 2-пиридилметильную группу, 3-пиридилметильную группу, 4-пиридилметильную группу, 2-фурилметильную группу, 3-фурилметильную группу, 2-тиазолилметильную группу, 4-тиазолилметильную группу, 5-тиазолилметильную группу, 2-оксазолилметильную группу, 4-оксазолилметильную группу, 5-оксазолилметильную группу, 1-пиразолилметильную группу, 3-пиразолилметильную группу, 4-пиразолилметильную группу, 2-пиразинилметильную группу, 2-пиримидинилметильную группу, 4-пиримидинилметильную группу, 5-пиримидинилметильную группу, 1-пирролилметильную группу, 2-пирролилметильную группу, 3-пирролилметильную группу, 1-имидазолилметильную группу, 2-имидазолилметильную группу, 4-имидазолилметильную группу, 3-пиридазинилметильную группу, 4-пиридазинилметильную группу, 3-изотиазолилметильную группу, 3-изооксазолилметильную группу, 1,2,4-оксадиазол-5-илметильную группу, 1,2,4-оксадиазол-3-илметильную группу и т.п. Предпочтительной является бензильная группа, 2-тиенилметильная группа, 3-тиенилметильная группа, 2-фурилметильная группа, 3-фурилметильная группа, 2-пирролилметильная группа, 3-пирролилметильная группа, 2,3-дигидроинден-1-илметильная группа, 2,3-дигидроинден-2-илметильная группа и т.п., а особенно предпочтительной является 2-фурилметильная группа.
Примеры арилалкильной группы включают, например, 2-фенилэтильную группу, 2-(2-тиенил)этильную группу, 2-(3-тиенил)этильную группу, 2-(2-пиридил)этильную группу, 2-(3-пиридил)этильную группу, 2-(4-пиридил)этильную группу, 2-(2-фурил)этильную группу, 2-(3-фурил)этильную группу, 2-(2-тиазолил)этильную группу, 2-(4-тиазолил)этильную группу, 2-(5-тиазолил)этильную группу, 2-(2-оксазолил)этильную группу, 2-(4-оксазолил)этильную группу, 2-(5-оксазолил)этильную группу, 2-(1-пиразолил)этильную группу, 2-(3-пиразолил)этильную группу, 2-(4-пиразолил)этильную группу, 2-(2-пиразинил)этильную группу, 2-(2-пиримидинил)этильную группу, 2-(4-пиримидинил)этильную группу, 2-(5-пиримидинил)этильную группу, 2-(1-пирролил)этильную группу, 2-(2-пирролил)этильную группу, 2-(3-пирролил)этильную группу, 2-(1-имидазолил)этильную группу, 2-(2-имидазолил)этильную группу, 2-(4-имидазолил)этильную группу, 2-(3-пиридазинил)этильную группу, 2-(4-пиридазинил)этильную группу, 2-(3-изотиазолил)этильную группу, 2-(3-изоксазолил)этильную группу, 2-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)этильную группу, 2-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)этильную группу и т.п. Предпочтительными являются 2-фенилэтильная группа, 2-(2-тиенил)этильная группа, 2-(3-тиенил)этильная группа, 2-(2-фурил)этильная группа, 2-(3-фурил)этильная группа, 2-(2-пирролил)этильная группа и 2-(3-пирролил)этильная группа, а особенно предпочтительной является 2-(2-фурил)этильная группа.
Примеры арилалкильной группы дополнительно включают, например, 1-фенилэтильную группу, 1-(2-тиенил)этильную группу, 1-(3-тиенил)этильную группу, 1-(2-пиридил)этильную группу, 1-(3-пиридил)этильную группу, 1-(4-пиридил)этильную группу, 1-(2-фурил)этильную группу, 1-(3-фурил)этильную группу, 1-(2-тиазолил)этильную группу, 1-(4-тиазолил)этильную группу, 1-(5-тиазолил)этильную группу, 1-(2-оксазолил)этильную группу, 1-(4-оксазолил)этильную группу, 1-(5-оксазолил)этильную группу, 1-(1-пиразолил)этильную группу, 1-(3-пиразолил)этильную группу, 1-(4-пиразолил)этильную группу, 1-(2-пиразинил)этильную группу, 1-(2-пиримидинил)этильную группу, 1-(4-пиримидинил)этильную группу, 1-(5-пиримидинил)этильную группу, 1-(1-пирролил)этильную группу, 1-(2-пирролил)этильную группу, 1-(3-пирролил)этильную группу, 1-(1-имидазолил)этильную группу, 1-(2-имидазолил)этильную группу, 1-(4-имидазолил)этильную группу, 1-(3-пиридазинил)этильную группу, 1-(4-пиридазинил)этильную группу, 1-(3-изотиазолил)этильную группу, 1-(3-изоксазолил)этильную группу, 1-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)этильную группу, 1-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)этильную группу и т.п. Предпочтительными являются 1-фенилэтильная группа, 1-(2-тиенил)этильная группа, 1-(3-тиенил)этильная группа, 1-(2-фурил)этильная группа, 1-(3-фурил)этильная группа, 1-(2-пирролил)этильная группа и 1-(3-пирролил)этильная группа, а особенно предпочтительной является 1-(2-фурил)этильная группа.
Примеры заместителя аралкильной группы, которая может быть замещенной, сходны, например, с предпочтительными примерами заместителя алкильной группы, которая может быть замещенной, описанными позже.
Примеры насыщенной гетероциклической группы включают, например, моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, и ее цикл представляет собой, например, цикл с количеством членов от 3- до 7, наиболее предпочтительно 5- или 6-членный цикл, содержащий один или два, предпочтительно один, гетероатома. В частности предпочтительные примеры включают тетрагидропиранильную группу (3- или 4-тетрагидропиранильную группу), 3-тетрагидрофурильную группу, пиперидильную группу (3- или 4-пиперидильную группу), 3-пирролидильную группу, тетрагидротиопиранильную группу (3- или 4-тетрагидротиопиранильную группу), 3-тетрагидротиофурильную группу и т.п. Особенно предпочтительные примеры включают тетрагидропиранильную группу.
Предпочтительные примеры заместителя алкильной группы, которая может быть замещенной, включают, например, гидроксильную группу, атом галогена, карбоксигруппу, цианогруппу, насыщенную гетероциклическую группу, алкилсульфониламиногруппу, аминокарбониламиногруппу и т.п. Гидроксильная группа и атом галогена являются более предпочтительными, гидроксильная группа и атом фтора являются еще более предпочтительными, а особенно предпочтительной является гидроксильная группа. Также существует другой вариант осуществления, в котором особенно предпочтительным является атом фтора.
В качестве алкильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительна группа, выбранная из группы, состоящей из предпочтительных примеров, указанных выше для алкильной группы, трифторметильной группы, дифторметильной группы, гидроксиметильной группы и 2-гидроксиэтильной группы. Метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, циклопропильная группа, трифторметильная группа, дифторметильная группа, гидроксиметильная группа, и 2-гидроксиэтильная группа являются более предпочтительными, а особенно предпочтительной является метильная группа.
Заместители алкенильной группы, которая может быть замещенной, и алкинильной группы, которая может быть замещенной, являются сходными с заместителем указанной выше алкильной группы, которая может быть замещенной.
В качестве алкенильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительными являются, например, предпочтительные примеры, указанные выше для алкенильной группы, а в качестве алкинильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительными являются, например, предпочтительные примеры, указанные выше для алкинильной группы.
Заместитель алкоксигруппы, которая может быть замещенной, сходен, например, с заместителем указанной выше алкильной группы, которая может быть замещенной, а особенно предпочтительными являются один или несколько атомов галогенов.
В качестве замещенной алкоксигруппы, предпочтительна, например, алкоксигруппа, необязательно замещенная одним или несколькими атомами галогенов, и предпочтительна алкоксигруппа, необязательно замещенная одним или несколькими атомами галогенов и с количеством атомов углерода от 1 до 4. Когда алкоксигруппа замещена двумя или более атомами галогенов, атомы галогенов могут быть одинаковыми или различными.
В качестве алкоксигруппы, которая может быть замещенной, предпочтительной является группа, выбранная из группы, состоящей, например, из предпочтительных примеров алкоксигруппы с количеством атомов углерода от 1 до 6, указанных выше, монофторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы и 2,2,2-трифторэтоксигруппы, и группа, выбранная из группы, состоящей из предпочтительных примеров алкоксигруппы с количеством атомов углерода от 1 до 6, указанных выше, трифторметоксигруппы, а особенно предпочтительной является 2,2,2-трифторэтоксигруппа.
В качестве аралкильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительными являются, например, предпочтительные примеры указанной выше аралкильной группы. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительными являются примеры, в которых атом углерода в составе составляющих элементов, формирующих арильный цикл аралкильной группы, замещен алкильной группой, алкоксигруппой, аминогруппой, гидроксильной группой или атомом галогена. В частности примеры включают 4-метилфенилметильную группу, 4-метоксифенилметильную группу, 4-аминофенилметильную группу, 4-гидроксифенилметильную группу, 4-фторфенилметильную группу, 5-метил-2-фурилметильную группу, 4-метил-2-фурилметильную группу, 5-метил-3-фурилметильную группу, 5-метил-2-пирролилметильную группу, 4-метил-2-пирролилметильную группу, 5-метил-3-пирролилметильную группу, 5-метил-2-тиенилметильную группу, 4-метил-2-тиенилметильную группу, 5-метил-3-тиенилметильную группу и т.п. Кроме того, существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительными являются примеры, в которых атом азота в составе составляющих элементов, формирующих арильный цикл аралкильной группы, замещен алкильной группой или алкоксигруппой. В частности, примеры включают 1-метил-2-пирролилметильную группу, 1-этил-2-пирролилметильную группу, 1-метил-3-пирролилметильную группу и т.п.
В качестве насыщенной гетероциклической группы, которая может быть замещенной, предпочтительными являются, например, предпочтительные примеры указанной выше насыщенной гетероциклической группы.
Алкилен представляет собой, например, дивалентную группу, состоящую из неразветвленного, разветвленного или циклического насыщенного углеводорода с количеством атомов углерода от 1 до 6 или насыщенного углеводорода с количеством атомов углерода от 1 до 6, составляющего их сочетание. Алкилен с количеством атомов углерода от 1 до 3 является предпочтительным, а также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительным является алкилен с количеством атомов углерода от 4 до 6. Неразветвленный алкилен или разветвленный алкилен является предпочтительным, а особенно предпочтительным является неразветвленный алкилен. Конкретные примеры включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и т.п., а предпочтительные примеры включают метилен, этилен и триметилен.
В качестве заместителя алкилена, который может быть замещенным, предпочтительна, например, группа, выбранная из группы, состоящей из предпочтительных примеров, указанных выше для алкильной группы, трифторметильной группы, дифторметильной группы, гидроксиметильной группы и 2-гидроксиэтильной группы. Метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, циклопропильная группа, трифторметильная группа, дифторметильная группа, гидроксиметильная группа и 2-гидроксиэтильная группа являются более предпочтительными, а особенно предпочтительной является метильная группа.
Алкенилен представляет собой дивалентную группу, состоящую из указанного выше алкилена, содержащего, например, одну или несколько двойных связей, и предпочтительным является низший алкенилен, содержащий одну двойную связь. В качестве низшего алкенилена предпочтительным является, например, алкенилен с количеством атомов углерода от 2 до 5, а особенно предпочтительным является алкенилен с количеством атомов углерода от 2 до 4. Предпочтительные примеры алкенилена с количеством атомов углерода от 2 до 4 включают, например, винилен, аллилен, пропенилен, бутилиденилен и т.п. Конкретные примеры включают винилен, 1-пропенилен, 2-пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен, 1-пентенилен, 2-пентенилен, 3-пентенилен, 4-пентенилен, 2,4-пентадиенилен и т.п. Относительно стереохимии двойной связи, стерическая конфигурация может представлять собой или цис- или транс-конфигурацию. Предпочтительной стерической конфигурацией является, например, транс-конфигурация.
Заместитель алкенилена, который может быть замещенным, сходен, например, с заместителем указанного выше алкилена, который может быть замещенным. Метильная группа и трифторметильная группа являются предпочтительными, а особенно предпочтительной является метильная группа. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительной является трифторметильная группа.
Алкинилен представляет собой дивалентную группу, состоящую из указанного выше алкилена, содержащего, например, одну или несколько тройных связей, и предпочтительным является низший алкинилен, содержащий одну тройную связь. В качестве низшего алкинилена, предпочтительным является, например, алкинилен с количеством атомов углерода от 2 до 4 и алкинилен с 2 атомами углерода. Конкретные примеры включают этинилен, 2-пропинилен, 2-бутинилен, 3-бутинилен, 2-пентинилен, 3-пентинилен и т.п.
Примеры заместителя алкинилена, который может быть замещенным, включают, например, алкильную группу и т.п., и он может независимо иметь один или два заместителя.
1
2
3
X определен как атом галогена, цианогруппа, алкильная группа, которая может быть замещенной, алкенильная группа, которая может быть замещенной, алкинильная группа, которая может быть замещенной, алкоксигруппа, которая может быть замещенной, гидроксигруппа, -N(R)(R) или -C(O)NHR. Атом галогена, алкильная группа, которая может быть замещенной, и гидроксигруппа являются предпочтительными, атом галогена и алкильная группа, которая может быть замещенной, являются предпочтительными, а атом галогена является особенно предпочтительным. Кроме того, также существует другой вариант осуществления, в котором особенно предпочтительной является алкильная группа, которая может быть замещенной. Кроме того, также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительной является гидроксигруппа.
В качестве атома галогена в качестве X предпочтительными являются, например, атом хлора, атом брома и т.п., а особенно предпочтительным является атом хлора.
Примеры алкильной группы, которая может быть замещенной, в качестве X включают предпочтительные примеры алкильной группы, которая может быть замещенной, указанные выше. Например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, трифторметильная группа и т.п. являются предпочтительными, а метильная группа является более предпочтительной. Кроме того, также существует другой вариант осуществления, в котором более предпочтительной является трифторметильная группа. В дополнительном варианте осуществления в качестве X предпочтительными являются атом хлора, метильная группа и трифторметильная группа, а наиболее предпочтительными являются атом хлора и метильная группа.
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
1
2
R и R оба или независимо определены как атом водорода или алкильная группа, и предпочтительно, чтобы и R, и R являлись атомами водорода. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительно, чтобы один из R и R представлял собой атом водорода, а другой представлял собой алкильную группу. Примеры алкильной группы в качестве R и R включают предпочтительные примеры алкильной группы, указанные выше, предпочтительной является алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 3, а более предпочтительными являются метильная группа и этильная группа. Более предпочтительно, чтобы один из R и R представлял собой атом водорода, а другой представлял собой метильную группу или этильную группу, и особенно предпочтительно, чтобы один из R и R представлял собой атом водорода, а другой представлял собой метильную группу. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительно, чтобы оба R и R представляли собой алкильные группы. Предпочтительной алкильной группой в качестве R является, например, алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 3, и в качестве алкильной группы в качестве R предпочтительной является, например, алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 3.
3
3
R определен как атом водорода или алкильная группа, и предпочтительно он представляет собой атом водорода. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительно он представляет собой алкильную группу. В качестве алкильной группы в качестве R предпочтительной является, например, алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 3.
Y определен как атом водорода или алкильная группа, которая может быть замещенной, и предпочтительно он представляет собой атом водорода. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительно он представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной. В качестве алкильной группы, которая может быть замещенной, в качестве Y предпочтительной является, например, алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 6, которая может быть замещенной. Особенно предпочтительной является алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 3, которая может быть замещенной.
Z определен как атом водорода или алкильная группа, которая может быть замещенной, и предпочтительно он представляет собой алкильную группу. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтителен атом водорода. Примеры алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу и т.п., более предпочтительными являются метильная группа и этильная группа, а особенно предпочтительной является метильная группа. Кроме того, этильная группа может быть особенно предпочтительной. Кроме того, также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительными являются н-пропильная группа и изопропильная группа.
1
7
1
2
3
1
2
2
4
5
6
4
5
5
2
5
7
G определен как группа, представленная любой одной из общих формул от (G) до (G). Предпочтительно он представляет собой группу, представленную общей формулой (G), (G) или (G), более предпочтительно, группу, представленную общей формулой (G) или (G), наиболее предпочтительно, группу, представленную общей формулой (G). Кроме того, предпочтительно он представляет собой группу, представленную общей формулой (G), (G) или (G), более предпочтительно, группу, представленную общей формулой (G) или (G), наиболее предпочтительно, группу, представленную общей формулой (G). Также существует другой вариант осуществления, в котором особенно предпочтительной является группа, представленная общей формулой (G) или (G). Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительной является группа, представленная общей формулой (G).
2
3
5
6
2
5
3
6
Кроме указанного выше, G предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой (G), (G), (G) или (G), более предпочтительно, группу, представленную общей формулой (G) или (G). Также существует другой вариант осуществления, в котором более предпочтительной является группа, представленная общей формулой (G) или (G).
1
4
Также существует другой вариант осуществления, в котором в качестве G предпочтительной является группа, представленная общей формулой (G) или (G).
10
10
10
11
10
10
11
10
11
11
10
10
10
10
2
2
2
D определен как атом кислорода, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S(O)NR- или -N(R)-. Атом кислорода, -C(O)NR-, -S(O)NR- и -N(R)- являются предпочтительными; атом кислорода, -C(O)NR- и -N(R)- являются особенно предпочтительными; а наиболее предпочтительным является -N(R)-. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительным является атом кислорода, а также существует другой вариант осуществления, в котором наиболее предпочтительным является -C(O)NR-. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительными являются -NRC(O)-, -C(O)NR- и -S(O)NR-.
4
R определен как атом водорода или алкильная группа, которая может быть замещенной, и атом водорода и алкильная группа, которая может быть замещенной, являются предпочтительными. Также существует другой вариант осуществления, в котором наиболее предпочтительной является алкильная группа, которая может быть замещенной. Примеры алкильной группы, которая может быть замещенной, включают предпочтительные примеры алкильной группы, которая может быть замещенной, указанные выше.
10
10
R определен как атом водорода или алкильная группа, которая может быть замещенной, а предпочтительно он представляет собой атом водорода. Также предпочтительной является алкильная группа. В качестве алкильной группы в качестве R предпочтительной является, например, алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 3.
11
R определен как атом водорода или алкильная группа, которая может быть замещенной, а предпочтительно он представляет собой атом водорода. Также предпочтительной является алкильная группа, которая может быть замещенной. В качестве алкильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительными являются, например, метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, трифторметильная группа и т.п., а более предпочтительной является метильная группа. Также существует другой вариант осуществления, в котором более предпочтительной является трифторметильная группа.
1
A определен как алкилен, который может быть замещенным, и алкилен предпочтительно представляет собой алкилен с количеством атомов углерода от 2 до 6. Более предпочтительным является алкилен с 2 или 3 атомами углерода, а особенно предпочтительным является алкилен с 2 атомами углерода.
2
A определен как одинарная связь, алкилен, который может быть замещенным, алкенилен, который может быть замещенным, или алкинилен, который может быть замещенным. Предпочтительно он представляет собой одинарную связь или алкилен, который может быть замещенным, более предпочтительной является одинарная связь. Также существует другой вариант осуществления, в котором более предпочтительным является алкилен, который может быть замещенным. Также существует другой вариант осуществления, в котором более предпочтительным является алкенилен, который может быть замещенным, или алкинилен, который может быть замещенным.
5
2
Когда G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), и Aв качестве заместителя представляет собой алкилен, который может быть замещенным, предпочтительной является группа, выбранная из группы, состоящей из предпочтительных примеров алкильной группы, указанных выше, трифторметильной группы, дифторметильной группы и арильной группы. Более предпочтительной является алкильная группа или арильная группа. Арильная группа, указанная в данном разделе, имеет то же определение, что и определение указанной выше арильной группы, и предпочтительно она представляет собой моноциклическую ароматическую группу, более предпочтительно - фенильную группу. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительной является моноциклическая и гетероциклическая ароматическая группа, такая как тиазолильная группа.
2
1
4
4
1
Когда A представляет собой алкенилен, который может быть замещенным, или алкинилен, который может быть замещенным, G предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), наиболее предпочтительно, группу, представленную общей формулой (G). Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительно он представляет собой группу, представленную общей формулой (G).
10
10
10
2
3
5
6
5
6
5
2
2
2
Когда D представляет собой -NRC(O)-, -C(O)NR- или -S(O)NR-, G предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой (G), (G), (G) или (G), более предпочтительно группу, представленную общей формулой (G) или (G), наиболее предпочтительно группу, представленную общей формулой (G). Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительно он представляет собой группу, представленную общей формулой (G). В таком случае A определен как одинарная связь, алкилен, который может быть замещенным, алкенилен, который может быть замещенным, или алкинилен, который может быть замещенным, и предпочтительно он представляет собой одинарную связь или алкилен, который может быть замещенным, наиболее предпочтительно - одинарную связь.
3
6
11
11
10
10
2
Когда G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), D предпочтительно представляет собой атом кислорода или -N(R)-, наиболее предпочтительно -N(R)-. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительными являются -C(O)NR- или -S(O)NR-.
11
2
3
5
6
2
5
2
5
11
Когда D представляет собой -N(R)-, G предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой (G), (G), (G) или (G), более предпочтительно группу, представленную общей формулой (G) или (G), наиболее предпочтительно группу, представленную общей формулой (G). Также существует другой вариант осуществления, в котором особенно предпочтительной является группа, представленная общей формулой (G). R определен как алкильная группа, которая может быть замещенной, или атом водорода, и предпочтительно он представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной. В качестве алкильной группы, которая может быть замещенной, более предпочтительной является низшая алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 3. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительным является атом водорода.
11
2
4
2
11
Когда D представляет собой -N(R)- и G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), предпочтительные примеры заместителя D, образуемого R и A, включают алкильную группу, которая может быть замещенной. Конкретные примеры алкильной группы и ее заместителя сходны с конкретными примерами алкильной группы и ее заместителя, указанными выше. R определен как алкильная группа, которая может быть замещенной, или атом водорода, и предпочтительно он представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной. В качестве алкильной группы, которая может быть замещенной, более предпочтительной является низшая алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 3. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительным является атом водорода.
11
5
2
11
11
Когда D представляет собой -N(R)- и G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), заместитель D, формируемый Q и A, предпочтительно представляет собой указанную выше аралкильную группу, которая может быть замещенной, или арильную группу, которая может быть замещенной, более предпочтительно - аралкильную группу, которая может быть замещенной. Конкретные примеры аралкильной группы, которая может быть замещенной, включают предпочтительные примеры аралкильной группы, которая может быть замещенной, указанные выше. R определен как алкильная группа, которая может быть замещенной, или атом водорода, и предпочтительно он представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной. В качестве алкильной группы, которая может быть замещенной, более предпочтительной является низшая алкильная группа с количеством атомов углерода от 1 до 3. Также существует другой вариант осуществления, в котором в качестве R предпочтительным является атом водорода.
5
6
10
10
5
6
7
5
6
7
Когда G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), и D представляет собой -C(O)NR-, Q определен как арильная группа, которая может быть замещенной, и предпочтительно он представляет собой моноциклическую ароматическую группу, более предпочтительно - фенильную группу. R определен как атом водорода или алкильная группа, которая может быть замещенной, и предпочтительно он представляет собой атом водорода. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительной является алкильная группа, которая может быть замещенной. В качестве алкильной группы, которая может быть замещенной, предпочтительной является низшая алкильная группу с количеством атомов углерода от 1 до 3. R, R и R представляют собой заместители Q, и предпочтительные примеры этих заместителей являются сходными с предпочтительными примерами R, R и R, описанными позже.
Q определен как арильная группа, которая может быть замещенной, примеры арильной группы включают, например, моноциклическую ароматическую группу, конденсированную полициклическую ароматическую группу и т.п., а предпочтительно он представляет собой моноциклическую ароматическую группу. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительной является конденсированная полициклическая ароматическая группа.
Примеры моноциклической ароматической группы включают, например, моновалентный остаток, полученный удалением одного произвольного атома водорода из моноциклического ароматического цикла и т.п. В качестве конкретных примеров моноциклической ароматической группы предпочтительными являются фенильная группа, тиенильная группа (2- или 3-тиенильная группа), пиридильная группа (2-, 3- или 4-пиридильная группа), фурильная группа (2- или 3-фурильная группа), тиазолильная группа (2-, 4- или 5-тиазолильная группа), оксазолильная группа (2-, 4- или 5-оксазолильная группа), пиразолильная группа (1-, 3- или 4-пиразолильная группа), 2-пиразинильная группа, пиримидинильная группа (2-, 4- или 5-пиримидинильная группа), пирролильная группа (1-, 2- или 3-пирролильная группа), имидазолильная группа (1-, 2- или 4-имидазолильная группа), пиридазинильная группа (3- или 4-пиридазинильная группа), 3-изотиазолильная группа, 3-изооксазолильная группа, 1,2,4-оксадиазол-5-ильная группа, 1,2,4-оксадиазол-3-ильная группа и т.п., более предпочтительными являются фенильная группа, пиридильная группа (2-, 3- или 4-пиридильная группа), фурильная группа (2- или 3-фурильная группа), тиазолильная группа (2-, 4- или 5-тиазолильная группа), оксазолильная группа (2-, 4- или 5-оксазолильная группа) и т.п., а особенно предпочтительной является фенильная группа.
Примеры конденсированной полициклической ароматической группы включают, например, моновалентный остаток, полученный удалением одного произвольного атома водорода из конденсированного полициклического ароматического цикла, состоящего из циклов в количестве от 2 до 4, предпочтительно - 2 или 3 циклов. Конкретные предпочтительные примеры конденсированной полициклической ароматической группы включают, например, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, 1-инденильную группу, 2-инденильную группу, 2,3-дигидроинден-1-ильную группу, 2,3-дигидроинден-2-ильную группу, 2-антрильную группу, хинолильную группу (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолильную группу), изохинолильную группу (1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолильную группу), 1,2-дигидроизохинолильную группу или 1,2,3,4-тетрагидроизохинолильную группу (положения замещения являются такими же, как положения замещения в изохинолильной группе), индолильную группу (1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолильную группу), изоиндолильную группу (1-, 2-, 4- или 5-изоиндолильную группу), фталазинильную группу (1-, 5- или 6-фталазинильную группу), хиноксалинильную группу (2-, 3- или 5-хиноксалинильную группу), бензофуранильную группу (2-, 3-, 4-, 5- или 6-бензофуранильную группу), 2,3-дигидробензофуран-1-ильную группу, 2,3-дигидробензофуран-2-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-1-ильную группу, 2,3-дигидробензотиофен-2-ильную группу, бензотиазолильную группу (2-, 4-, 5- или 6-бензотиазолильную группу), бензимидазолильную группу (1-, 2-, 4-, 5- или 6-бензимидазолильную группу), флуоренильную группу (1-, 2-, 3- или 4-флуоренильную группу), тиоксантенильную группу и т.п.
5
6
7
5
6
7
12
13
5
5
6
Q определен как арильная группа, которая может быть замещенной. Заместитель арильной группы, которая может быть замещенной, означает R, R и R. R, R и R все или независимо определены как атом водорода, атом галогена, алкильная группа, которая может быть замещенной, алкоксигруппа, которая может быть замещенной, группа -N(R)(R), арильная группу, которая может быть замещенной, арилоксигруппа, которая может быть замещенной, или аралкильная группа, которая может быть замещенной, и они предпочтительно представляют собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, которая может быть замещенной, или алкоксигруппу, которая может быть замещенной. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительными являются арильная группа, которая может быть замещенной, арилоксигруппа, которая может быть замещенной, и аралкильная группа, которая может быть замещенной. Когда у Q существует только одно положение для связывания заместителя, заместителем Q является R, а когда у Q существует два положения для связывания заместителей, заместителями Q являются R и R.
5
6
7
Когда R, R или R представляют собой арильную группу, которая может быть замещенной, их предпочтительные примеры являются сходными с предпочтительными примерами моноциклической ароматической группы, указанными выше.
5
6
7
Когда R, R или R представляют собой арилоксигруппу, которая может быть замещенной, их предпочтительные примеры являются сходными с предпочтительными примерами арилоксигруппы, которая может быть замещенной, указанными выше.
5
6
7
5
6
7
1
5
2
Когда Q представляет собой фенильную группу, предпочтительно, чтобы любой один или два из R, R и R представляли собой атомы водорода, а особенно предпочтительно, чтобы любые два из них представляли собой атомы водорода. Также существует другой вариант осуществления, в котором особенно предпочтительно, чтобы любой из них представлял собой атом водорода. В качестве комбинаций положений замещения R, R и R предпочтительными являются комбинации, представленные приведенными ниже общими формулами от (Q) до (Q) (* представляет собой положение связывания A):
1
4
5
1
4
2
3
Q предпочтительно представляет собой группу, представленную общей формулой (Q), (Q), или (Q), более предпочтительно группу, представленную общей формулой (Q) или (Q). Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительной является группа, представленная общей формулой (Q) или (Q).
Когда Q представляет собой фенильную группу, его предпочтительные примеры включают следующие группы: 2-, 3- или 4-фторфенильная группа, 2,3-дифторфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 3,4-дифторфенильная группа, 2-фтор-3-хлорфенильная группа, 2-фтор-4-хлорфенильная группа, 2-фтор-5-хлорфенильная группа, 2-фтор-6-хлорфенильная группа, 3-фтор-4-хлорфенильная группа, 3-фтор-5-хлорфенильная группа, 3-фтор-6-хлорфенильная группа, 2-, 3- или 4-(трифторметил)фенильная группа, 2-, 3- или 4-метоксифенильная группа, 2-, 3- или 4-этоксифенильная группа, 2-, 3- или 4-пропоксифенильная группа, 2-, 3- или 4-бутоксифенильная группа, 2-фтор-4-бутоксифенильная группа, 2-, 3- или 4-феноксифенильная группа, 2-фтор-4-(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-5-(трифторметил)фенильная группа, 2-фтор-6-(трифторметил)фенильная группа, 3-фтор-4-(трифторметил)фенильная группа и 2-(бифенил-4-ильная)группа.
5
6
7
Когда Q представляет собой конденсированную бициклическую ароматическую группу, предпочтительно, чтобы любой один или два из R, R и R представляли собой атомы водорода, и более предпочтительным является, чтобы любые два из них представляли собой атомы водорода.
12
13
12
13
1
2
1
2
1
2
1
2
12
13
12
13
R и R оба и независимо представляют собой атом водорода или алкильную группу или R и R определены как группы, связанные друг с другом с образованием насыщенного циклического заместителя вместе с атомом азота, и предпочтительно, чтобы и R, и R представляли собой атомы водорода. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительно, чтобы один из R и R представлял собой атом водорода, а другой представлял собой алкильную группу. Кроме того, предпочтительно, чтобы один из R и R представлял собой атом водорода, а другой представлял собой метильную группу или этильную группу, а особенно предпочтительно, чтобы один из R и R представлял собой атом водорода, а другой представлял собой метильную группу. Также предпочтительно чтобы R и R представляли собой атомы водорода. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительно, чтобы они представляли собой алкильные группы. В качестве насыщенного циклического заместителя, образуемого R и R, связывающимися друг с другом вместе с атомом азота, предпочтительными являются, например, азетидин, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин и т.п.
7
В G в указанной выше общей формуле (1), U представляет собой содержащий азот насыщенный цикл. Примеры содержащего азот насыщенного цикла включают, например, моноциклический насыщенный гетероциклический цикл с количеством членов от 3 до 8, предпочтительно от 4 до 7, содержащий один атом азота в качестве образующего цикл атома. В частности, предпочтительными примерами являются азетидин, пирролидин, пиперидин, гомопиперидин и т.п. Кроме того, m представляет собой целое число 0, 1 или 2, предпочтительно - 1 или 2, наиболее предпочтительно - 1. Кроме того, когда m представляет собой 1 или 2, n предпочтительно представляет собой целое число 1, 2 или 3, наиболее предпочтительно - 2 или 3.
8
R представляет собой заместитель на образующем цикл атоме углерода, образующим содержащий азот насыщенный цикл, представленный U, и определен как атом водорода или алкильная группа, которая может быть замещенной, и предпочтительно он представляет собой атом водорода. Алкильная группа, которая может быть замещенной, также является предпочтительной. Примеры алкильной группы, которая может быть замещенной, включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, и трифторметильную группу, а особенно предпочтительной является метильная группа.
9
R определен как атом водорода, алкильная группа, которая может быть замещенной, или гидроксигруппа, и предпочтительно он представляет собой атом водорода. Алкильная группа, которая может быть замещенной, также является предпочтительной. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительной является гидроксигруппа. Примеры алкильной группы, которая может быть замещенной, включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу и трифторметильную группу, а особенно предпочтительной является метильная группа.
Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (1), могут существовать в виде геометрических изомеров на основе структуры циклоалкильного кольца, и любые геометрические изомеры и чистые формы, и любые смеси геометрических изомеров попадают в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (1), могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, и на основе таких асимметричных атомов углерода могут существовать стереоизомеры, такие как оптические антиподы и диастереоизомеры. Все стереоизомеры в чистых формах, произвольных смесях, рацематах и т.п. стереоизомеров находятся в объеме настоящего изобретения. Также существует другой вариант осуществления, в котором с точки зрения простоты получения предпочтительными являются такие смеси, как рацематы. Кроме того, когда соединения по настоящему изобретению содержат олефиновую двойную связь или циклическую структуру, могут существовать два или более видов стереоизомеров, и любые такие стереоизомеры в чистых формах, и произвольных смесях таких стереоизомеров все находятся в объеме настоящего изобретения. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, представленные формулой (1), могут существовать в виде таутомеров. Наличие таких таутомеров очевидно специалистам в данной области, и любые таутомеры находятся в объеме настоящего изобретения.
Пролекарство относится к веществу, которое химически или биохимически гидролизуется с восстановлением соединения по настоящему изобретению. Например, когда соединение по настоящему изобретению несет карбоксильную группу, примеры пролекарств включают соединение, соответствующее соединению по настоящему изобретению, у которого карбоксильная группа преобразована в соответствующий сложный эфир. Конкретные примеры таких сложных эфиров включают пивалоилоксиметиловый сложный эфир, ацетилоксиметиловый сложный эфир, циклогексилацетилоксиметиловый сложный эфир, 1-метилциклогексилкарбонилоксиметиловый сложный эфир, этилоксикарбонилокси-1-этиловый сложный эфир, циклогексилоксикарбонилокси-1-этиловый сложный эфир и т.п. Пролекарства соединений, представленных общей формулой (1), или их солей также находятся в объеме настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению также могут находиться в виде солей, и они также находятся в объеме настоящего изобретения. Формы солей конкретно не ограничены. Как правило, образуются соли присоединения кислот, или могут образовываться соли присоединения оснований в зависимости от видов заместителей. В качестве солей предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Виды солей и оснований, образующих фармацевтически приемлемые соли, хорошо известны специалистам в данной области, и примеры включают, например, соли, описанные в Berge et al. in J. Pharm. Sci., 1-19 (1977). Примеры солей присоединения кислот включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды, гидробромиды, йодогидраты, нитраты, сульфаты, гидрогенсульфаты, фосфаты и гидрогенфосфаты, соли органических кислот, такие как ацетаты, трифторацетаты, глюконаты, лактаты, салицилаты, цитраты, соли винной кислоты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, фумараты, формиаты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты и п-толуолсульфонаты. Когда один или несколько заместителей содержат кислотную химическую группу, примеры солей присоединения оснований включают, например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как магниевые соли и кальциевые соли, соли органических аминов, такие как триэтиламиновые соли, пиридиновые соли, прокаиновые соли, пиколиновые соли, дициклогексиламиновые соли, диэтаноламиновые соли, триэтаноламиновые соли и трис(гидроксиметил)аминометановые соли, соли присоединения аминокислот, такие как соли аргинина, соли лизина, соли орнитина, соли серина, соли глицина, соли аспарагиновой кислоты и соли глутаминовой кислоты и т.п.
Хотя комбинация заместителей в соединениях по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), конкретно не ограничена, предпочтительными являются, например, соединения с приведенными ниже комбинациями:
[A1] соединения, где X представляет собой низшую алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 3;
[A2] соединения, где X представляет собой атом галогена;
[B1] соединения, где Y представляет собой атом водорода;
[B2] соединения, где Y представляет собой низшую алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 3;
[B3] соединения, где Y представляет собой этильную группу;
[C1] соединения по [A1] или [A2] с характеристиками [B1];
[C2] соединения по [A1] или [A2] с характеристиками [B2];
[C3] соединения по [A1] или [A2] с характеристиками [B3];
[D1] соединения, где Z представляет собой низшую алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 3;
[D2] соединения, где Z представляет собой метильную группу;
[D3] соединения, где Z представляет собой атом водорода;
[E1] соединения по любому одному из [A1]-[C3] с характеристиками [D1];
[E2] соединения по любому одному из [A1]-[C3] с характеристиками [D2];
[E3] соединения по любому одному из [A1]-[C3] с характеристиками [D3];
1
[F1] соединения, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G);
2
[F2] соединения, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G);
3
[F3] соединения, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G);
4
[F4] соединения, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G);
5
[F5] соединения, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G);
6
[F6] соединения, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G);
7
[F7] соединения, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G);
[G1] соединения по любому одному из [A1]-[E3] с характеристиками [F1];
[G2] соединения по любому одному из [A1]-[E3] с характеристиками [F2];
[G3] соединения по любому одному из [A1]-[E3] с характеристиками [F3];
[G4] соединения по любому одному из [A1]-[E3] с характеристиками [F4];
[G5] соединения по любому одному из [A1]-[E3] с характеристиками [F5];
[G6] соединения по любому одному из [A1]-[E3] с характеристиками [F6];
[G7] соединения по любому одному из [A1]-[E3] с характеристиками [F7];
10
[H1] соединения, где D представляет собой -C(O)NR-;
11
[H2] соединения, где D представляет собой -N(R)-;
[H3] соединения, где D представляет собой атом кислорода;
2
10
[H4] соединения, где D представляет собой -S(O)NR-;
10
[H5] соединения, где D представляет собой -NRC(O)-;
[I1] соединения по любому одному из [A1]-[G7] с характеристиками [H1];
[I2] соединения по любому одному из [A1]-[G7] с характеристиками [H2];
[I3] соединения по любому одному из [A1]-[G7] с характеристиками [H3];
[I4] соединения по любому одному из [A1]-[G7] с характеристиками [H4];
[I5] соединения по любому одному из [A1]-[G7] с характеристиками [H5];
4
[J1] соединения, где R представляет собой низшую алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 6;
4
[J2] соединения, где R представляет собой атом водорода;
[K1] соединения по любому одному из [A1]-[I5] с характеристиками [J1];
[K2] соединения по любому одному из [A1]-[I5] с характеристиками [J2];
10
[L1] соединения, где R представляет собой низшую алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 6;
10
[L2] соединения, где R представляет собой атом водорода;
[M1] соединения по любому одному из [A1]-[K2] с характеристиками [L1];
[M2] соединения по любому одному из [A1]-[K2] с характеристиками [L2];
11
[N1] соединения, где R представляет собой атом водорода;
11
[N2] соединения, где R представляет собой алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 3;
[O1] соединения по любому одному из [A1]-[M2] с характеристиками [N1];
[O2] соединения по любому одному из [A1]-[M2] с характеристиками [N2];
2
[P1] соединения, где A представляет собой одинарную связь;
[Q1] соединения по любому одному из [A1]-[O2] с характеристиками [P1];
2
[R1] соединения, где A представляет собой алкилен, который может быть замещенным;
2
[R2] соединения, где A представляет собой алкенилен, который может быть замещенным;
[S1] соединения по любому одному из [A1]-[Q1] с характеристиками [R1];
[S2] соединения по любому одному из [A1]-[Q1] с характеристиками [R2];
[T1] соединения, где Q представляет собой моноциклическую ароматическую группу, которая может быть замещенной;
[T2] соединения, где Q представляет собой полициклическую ароматическую группу, которая может быть замещенной;
[T3] соединения, где Q представляет собой фенильную группу;
[U1] соединения по любому одному из [A1]-[S2] с характеристиками [T1];
[U2] соединения по любому одному из [A1]-[S2] с характеристиками [T2];
[U3] соединения по любому одному из [A1]-[S2] с характеристиками [T3];
5
6
7
[V1] соединения, где любой из R, R и R представляет собой атом водорода;
5
6
7
[V2] соединения, где любые два из R, R и R представляют собой атомы водорода;
5
6
7
[V3] соединения, где любой из R, R и R представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной;
5
6
7
[V4] соединения, где любой из R, R и R представляет собой алкоксигруппу, которая может быть замещенной;
5
6
7
[V5] соединения, где любой из R, R и R представляет собой атом галогена;
5
6
7
[V6] соединения, где любой из R, R и R представляет собой арильную группу;
5
6
7
[V7] соединения, где любой из R, R и R представляет собой арилоксигруппу;
5
6
7
[V8] соединения, где любой из R, R и R представляет собой аралкильную группу;
[W1] соединения по любому одному из [A1]-[U3] с характеристиками [V1];
[W2] соединения по любому одному из [A1]-[U3] с характеристиками [V2];
[W3] соединения по любому одному из [A1]-[U3] с характеристиками [V3];
[W4] соединения по любому одному из [A1]-[U3] с характеристиками [V4];
[W5] соединения по любому одному из [A1]-[U3] с характеристиками [V5];
[W6] соединения по любому одному из [A1]-[U3] с характеристиками [V6];
[W7] соединения по любому одному из [A1]-[U3] с характеристиками [V7]; и
[W8] соединения по любому одному из [A1]-[U3] с характеристиками [V8].
В качестве предпочтительных вариантов осуществления соединений по настоящему изобретению, попадающих в объем общей формулы (1), в пример можно привести, например, представленные ниже соединения. Однако объем настоящего изобретения не ограничен данными соединениями.
<Способ получения>
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), представляют собой новые соединения, не описанные в литературе. Хотя соединения по настоящему изобретению можно получать, например, представленными ниже способами, способ получения соединений по настоящему изобретению не ограничен представленными ниже способами.
Хотя время реакции в каждой из реакций конкретно не ограничено, прохождение реакций можно легко контролировать способами анализа, описанными позже, и, таким образом, реакции можно завершать, когда получен максимум выхода целевого вещества. Каждую из реакций в случае необходимости можно проводить в атмосфере инертного газа, например, в потоке азота или потоке аргона. Когда в каждой из реакций необходимы защита защитной группой и последующее снятие защиты, реакции можно соответствующим образом проводить с применением способов, описанных ниже. Для проведения следующих способов получения в качестве основных ссылок можно указать литературные источники [международные патентные публикации WO03/07686 и WO05/016862].
2
Примеры защитной группы, используемой в настоящем изобретении, включают следующие группы: защитные группы для карбоксильной группы (-COOH), защитные группы для гидроксигруппы (-OH), защитные группы для формильной группы (-CHO), защитные группы для аминогруппы (-NH) и т.п.
Примеры защитной группы для карбоксильной группы включают, например, алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 4, алкенильную группу с количеством атомов углерода от 2 до 4, алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 4, замещенную алкоксигруппой с количеством атомов углерода от 1 до 4, алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 4, замещенную атомами галогенов в количестве от 1 до 3 и т.п. Конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, метоксиэтильную группу, трихлорэтильную группу и т.п.
Примеры защитных групп для гидроксигруппы включают, например, алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 4, алкенильную группу с количеством атомов углерода от 2 до 4, алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 4, замещенную алкоксигруппой с количеством атомов углерода от 1 до 4, алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 4, замещенную атомами галогенов в количестве от 1 до 3, силильную группу, замещенную тремя из одинаковых или различных алкильных групп с количеством атомов углерода от 1 до 4 или фенильными группами, тетрагидропиранильную группу, тетрагидрофурильную группу, пропаргиловую группу, триметилсилилэтильную группу и т.п. Конкретные примеры включают метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, метоксиметильную (MOM) группу, метоксиэтильную (MEM) группу, трихлорэтильную группу, фенильную группу, метилфенильную группу, хлорфенильную группу, бензильную группу, метилбензильную группу, хлорбензильную группу, дихлорбензильную группу, фторбензильную группу, трифторметилбензильную группу, нитробензильную группу, метоксифенильную группу, N-метиламинобензильную группу, N,N-диметиламинобензильную группу, фенацильную группу, тритильную группу, 1-этоксиэтильную (EE) группу, тетрагидропиранильную (THP) группу, тетрагидрофурильную группу, пропаргиловую группу, триметилсилильную (TMS) группу, триэтилсилильную (TES) группу, трет-бутилдиметилсилильную (TBDMS) группу, трет-бутилдифенилсилильную (TBDPS) группу, ацетильную (Ac) группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, аллилоксикарбонильную (Alloc) группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную (Troc) группу и т.п.
Примеры защитных групп для формильной группы включают, например, ацетальную группу, или т.п., а конкретные примеры включают диметилацеталь и т.п.
Примеры защитных групп для аминогруппы включают, например, бензильную группу, метилбензильную группу, хлорбензильную группу, дихлорбензильную группу, фторбензильную группу, трифторметилбензильную группу, нитробензильную группу, метоксифенильную группу, N-метиламинобензильную группу, N,N-диметиламинобензильную группу, фенацильную группу, ацетильную группу, трифторацетильную группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, аллилоксикарбонильную группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную (Boc) группу, 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонильную (Bpoc) группу, 9-флуоренилметоксикарбонильную группу, бензилоксиметильную (BOM) группу, 2-(триметилсилил)этоксиметильную (SEM) группу и т.п.
Удаляя эти защитные группы одновременно с получением или поэтапно в процессе получения, или на конечном этапе, защищенные соединения можно преобразовывать в целевые соединения. Реакции защиты и снятия защиты можно проводить известными способами, такими как способы, описанные, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, опубликованной в John Wiley and Sons (2007) и т.п., и их можно проводить, например, способами по (1)-(6), указанными ниже, и т.п.
(1) Реакцию снятия защиты посредством щелочного гидролиза проводят, например, реакцией защищенного соединения с основанием в полярном растворителе. Примеры оснований, используемых в этой реакции, включают, например, основания щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария, гидроксид кальция, карбонат натрия, карбонат калия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические основания, такие как триэтиламин. Например, их, как правило, используют в количестве моль от 1- до 20-кратного, предпочтительно количестве моль от 1- до 10-кратного, относительно реагента, когда используют основание щелочного металла, или в количестве моль от 1-кратного до большого избытка, когда используют органическое основание. Относительно растворителя реакции, как правило, предпочтительно, чтобы реакцию проводили в неактивной среде, которая не ингибирует реакцию, предпочтительно в полярном растворителе. Примеры полярного растворителя включают воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., и их при необходимости можно использовать в качестве смесей. В качестве температуры реакции, подходящую температуру выбирают, например, от -10°C до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Например, время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 72 часов, предпочтительно - от 1 до 48 часов, когда используют основание щелочного металла, или от 5 часов до 14 суток, когда используют органическое основание. Однако так как прохождение реакции можно контролировать тонкослойной хроматографией (TLC), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) или т.п., реакцию, как правило, можно останавливать, когда получают максимальный выход целевого соединения.
(2) Реакцию снятия защиты в кислых условиях проводят, например, в органическом растворителе (дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, анизоле и т.п.) в присутствии органической кислоты (уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.), кислоты Льюиса (трехбромистого бора, трехфтористого бора, бромида алюминия, хлорида алюминия и т.п.) или неорганической кислоты (соляной кислоты, серной кислоты и т.п.) или их смеси (бромид водорода/уксусная кислота и т.п.) при температуре от -10 до 100°C. Также существует способ добавления в качестве добавки этантиола, 1,2-этандитиола или т.п.
2
(3) Реакцию снятия защиты гидролизом проводят, например, в растворителе [растворители типа простого эфира (тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, простой диэтиловый эфир и т.п.), растворители типа спирта (метанол, этанол и т.п.), растворители типа бензола (бензол, толуол и т.п.), растворители типа кетона (ацетон, метилэтилкетон и т.п.), растворители типа нитрила (ацетонитрил и т.п.), растворители типа амида (диметилформамид и т.п.), растворители типа сложного эфира (этилацетат и т.п.), вода, уксусная кислота, смеси двух или более типов этих растворителей и т.п.] в присутствии катализатора (палладий/порошковый углерод, оксид платины (PtO), активированный никель и т.п.) и источника водорода, такого как газообразный водород при обычном давлении или подаваемый под давлением, формиат аммония или гидразингидрат при температуре от -10 до 60°C.
(4) Реакцию снятия защиты силильной группы проводят, например, используя фторид тетра-н-бутиламмония или т.п. или смешивающийся с водой органический растворитель (тетрагидрофуран, ацетонитрил и т.п.) при температуре от -10 до 60°C.
(5) Реакцию снятия защиты с применением металла проводят, например, в кислом растворителе (уксусная кислота, буфер при pH от 4,2 до 7,2, смесь такого раствора и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран) в присутствии порошкового цинка с обработкой ультразвуком или без нее при температуре от -10 до 60°C.
(6) Реакцию снятия защиты с применением комплексного соединения металла проводят, например, в органическом растворителе (дихлорметане, диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, диоксане, этаноле и т.п.), воде или их смеси в присутствии реагента-ловушки (гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина, пирролидина и т.п.), органической кислоты (уксусная кислота, муравьиная кислота, 2-этилгексановая кислота и т.п.) и/или соли органической кислоты (2-этилгексаноат натрия, 2-этилгексаноат калия и т.п.) в присутствии или отсутствии реагента фосфинового типа (трифенилфосфин и т.п.), с использованием комплексного соединения металла [тетракистрифенилфосфинпалладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид, ацетат палладия(II), хлорид трис(трифенилфосфин)родия(I) и т.п.] при температуре от -10 до 60°C.
(Способ получения 1)
1
2
3
Соединения, представленные общей формулой (1) [в общей формуле (1) Y, Z и G имеют те же значения, как указанные выше значения, и X представляет собой цианогруппу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, алкоксигруппу, которая может быть замещенной, гидроксигруппу, -N(R)(R) или -C(O)NHR-], можно получать в соответствии с представленной ниже схемой реакции. В представленной ниже схеме "Этап" означает этап способа, и, например, "Этап 1-1" означает этап 1-1.
a
a
a
a
Например, соединения, представленные общей формулой (1), где Y представляет собой атом водорода, можно получать, проводя реакцию снятия защиты соединения, представленного общей формулой (2) [в общей формуле (2) X, Y, Z и G имеют те же значения, как указанные выше значения, X, Y и Z имеют те же значения, как значения X, Y и Z, или одна или несколько из этих групп могут быть защищенными, и G имеет то же значение, что и G (G может быть защищенным), или представляет собой цианогруппу или карбоксильную группу] (этап 1-1).
a
a
a
a
Реакцию снятия защиты можно проводить известными способами, например, способами, описанными в Protective Groups in Organic Synthesis, опубликованной в John Wiley and Sons (2007) и т.п. Когда X, Y, Z и G являются такими же группами, как и X, Y, Z и G соответственно, соединения, представленные общей формулой (2), составляют часть соединений, представленных общей формулой (1), и этап 1-1, указанный выше, не требуется.
Когда в качестве реакции для преобразования соединения, представленного общей формулой (2), в соединение, представленное общей формулой (1), проводят реакцию гидролиза, как правило, предпочтительно проводить реакцию гидролиза в основном состоянии, а более предпочтительно проводить гидролиз с основанием щелочного металла. Реакцию преобразования соединения, представленного общей формулой (2), в соединение, представленное общей формулой (1), предпочтительно проводят в полярном растворителе.
Примеры основания включают, например, основания щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические основания, такие как триэтиламин. Количество оснований предпочтительно представляет собой количество моль от 1- до 20-кратного, более предпочтительно количество моль от 1- до 10-кратного, для оснований щелочных металлов, или количество моль от 1-кратного до большого избытка для органических оснований относительно соединения, представленного общей формулой (2).
Примеры полярного растворителя включают воду, метанол, этанол, тетрагидрофуран, диоксан и т.п., и эти растворители при необходимости можно использовать в виде смеси. В качестве температуры реакции, подходящую температуру выбирают, например, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Например, время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 72 часов, предпочтительно от 1 до 48 часов, когда используют основание щелочного металла, или, как правило, от 5 часов до 14 суток когда используют органическое основание.
Когда соединение, представленное общей формулой (1), после реакции образования соли с используемым основанием становится твердым веществом, выделяя и очищая его традиционным способом, можно получать соль соединения, представленного общей формулой (1).
1
1
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (1), где Y представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, можно получать, например, проводя этерификацию соединения, представленного общей формулой (1), где Y представляет собой атом водорода, с соединением следующей общей формулы (V): Y-OH (Y в формуле представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной) (этап 1-2).
Примеры способа этерификации включают способ проведения реакции соединения, представленного общей формулой (1), с неорганическим галогенидом без растворителя или в инертном растворителе с преобразованием соединения в галогенангидрид, а реакции самого галогенангидрида без растворителя или галогенангидрида, растворенного в инертном растворителе, в растворе с избыточным количеством гидроксида. Примеры неорганического галогенида включают, например, тионилхлорид, фосфорилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора и т.п., и предпочтительным примером является тионилхлорид. Примеры используемого количества включают, как правило, количество от эквимолярного до большого избытка, предпочтительно - количество моль от 1,5- до 5-кратного, относительно соединения, представленного общей формулой (1). Примеры инертного растворителя включают, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, и бензольные соединения, такие как бензол, толуол, ксилол и хлорбензол. Эти растворители можно использовать, например, каждый отдельно или в виде смешанного растворителя. Для проведения реакции можно добавлять каталитическое количество N,N-диметилформамида. В качестве температуры реакции, подходящую температуру выбирают, как правило, от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Например, время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 1 до 6 часов.
Также возможно проводить реакцию с использованием избыточного количества соединения, представленного общей формулой (V), без использования растворителя. В качестве температуры реакции, подходящую температуру выбирают от -10°C до комнатной температуры. Например, время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 24 часов, предпочтительно от 0,5 до 6 часов. Когда необходимы защита защитной группой и последующее снятие защиты, реакции соответствующим образом можно проводить указанными выше способами, описанными в Greene and Wuts и Kocienski.
Для проведения этерификации можно указать, например, "Esterification using an alcohol" включенную в Shin Jikken Kagaku Koza (под редакцией Chemical Society of Japan, опубликованную Maruzen Co., Ltd.), том 14, стр.1002, "Esterification using an O-alkylating agent", там же, тот же том, стр.1002, "Esterification using an alkyl halide", там же, тот же том, стр.1008, "Esterification reaction using a dehydrating agent", там же, том 22, стр.45
a
2
5
2
5
10
a
a
a
a
2
5
Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), и D в группе, представленной общими формулами (G) или (G), представляет собой -NRC(O)-, можно получать, проводя реакцию амидирования соединения, представленного общей формулой (2), где G представляет собой карбоксильную группу (-COOH) [в общей формуле (2) X, Y и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, а группа, представленная общей формулой (G) или (G), может быть защищенной], способом, описанным в литературе ["Acid amides and acid imides", включенная в Shin Jikken Kagaku Koza (под редакцией Chemical Society of Japan, опубликованной Maruzen Co., Ltd.), том 22, стр.137] и в цитируемых в литературе ссылках.
a
3
6
1
3
6
11
a
a
Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), A в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой алкилен с одним атомом углерода, и D в ней же представляет собой -N(R)-, можно синтезировать из соединения, представленного общей формулой (2), где G представляет собой карбоксильную группу или где G представляет собой цианогруппу. В частности, специалистам в данной области хорошо известно, что целевое соединение можно синтезировать, преобразуя карбоксильную группу в альдегидную группу посредством восстановительного гидрирования, а затем подвергая результат восстановительному аминированию, описанному позже, или т.п.
a
a
Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой карбоксильную группу, можно получать из соединения, представленного общей формулой (2), где G представляет собой цианогруппу, проводя реакцию гидролиза способом из этапа 1-1.
a
3
6
1
3
6
11
a
1
2
1
4
1
a
a
a
2
4
5
6
7
11
3
6
Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), A в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой алкилен с количеством атомов углерода от 2 до 6, который может быть замещенным, и D в ней же представляет собой -N(R)-, можно получать из соединения, представленного общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), A в группе, представленной общей формулой (G), представляет собой алкенилен с одной двойной связью в группе, связанной с D, и R в группе, представленной общей формулой (G), представляет собой атом водорода [в общей формуле (2) X, Y и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно, A, R, R, R, R, R и Q в группе, представленной общей формулой (G) или (G), имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно].
a
2
Например, способ включает способ аминирования соединения, представленного общей формулой (2), где G представляет собой винильную группу в инертном растворителе, способами, описанными в литературе ["Amines", включенная в Shin Jikken Kagaku Koza (под редакцией the Chemical Society of Japan, опубликованная Maruzen Co., Ltd.), том 20, стр.279; "Synthesis by addition reaction", там же, тот же том, стр.292; V. Snieckus, Chemical Review, 1990, том 90, стр.879], или в цитируемых в литературе ссылках и т.п. Указанное в настоящем документе аминирование включает не только преобразование в незамещенную -NH, но также преобразование в аминогруппу, которая может содержать один или два заместителя. Примеры инертного растворителя включают, например, растворители в виде простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, воду и смешанные из них растворители. Примеры аминирующего реагента включают, например, аммиак, первичные амины, такие как метиламин, и вторичные амины, такие как диметиламин. Аминирующий реагент предпочтительно используют в количестве моль от 1-кратного до большого избытка относительно соединения, представленного общей формулой (2), указанного выше. Реакцию предпочтительно проводят при комнатной температуре или в состоянии, нагретом приблизительно до 200°C, а время реакции составляет, например, от 0,5 до 72 часов.
a
3
6
1
3
6
a
1
2
1
4
a
Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), или группу, представленную общей формулой (G), A в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой алкилен с количеством атомов углерода от 2 до 6, который может быть замещенным, и D в ней же представляет собой атом кислорода, можно получать из соединения, представленного общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), A в группе, представленной общей формулой (G), представляет собой алкенилен с одной двойной связью в группе, связанной с D, и R в ней же представляет собой атом водорода. Примеры способа включают, например, способ этерификации соединения, представленного общей формулой (2), где G представляет собой винильную группу, в инертном растворителе, способом из этапа 1-3 (iii), указанного ниже и т.п.
a
1
2
4
5
7
2
5
11
a
a
a
b
1
2
4
5
7
b
b
b
a
Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), (G), (G), (G) или (G), и D в группе, представленной общей формулой (G) или (G) представляет собой атом кислорода или -N(R)-, можно получать из соединения, представленного общей формулой (3) [в общей формуле (3) X, Y и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, G представляет собой п-толуолсульфонильную оксигруппу (TsO-), метансульфонильную оксигруппу (MsO-) или трифторметансульфонильную оксигруппу (TfO-), и группа, представленная общей формулой (G), (G), (G), (G) или (G) может быть защищенной] (этап 1-3). Когда проводят этап 1-3, G в общей формуле (3) представляет собой TsO-, MsO- или TfO- и G предпочтительно представляет собой TfO или MsO-, наиболее предпочтительно - TfO-. Когда G и G являются одинаковыми группами, соединения, представленные общей формулой (3), составляют часть соединений, представленных общей формулой (2), и этап 1-3, указанный выше, не требуется.
Этап 1-3 можно проводить любым из способов от (i) до (iv), указанных ниже.
a
1
4
1
4
a
1
4
(i) Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G) [группа, представленная общей формулой (G) или (G), может быть защищенной], можно получать из соединения, представленного общей формулой (3), например способами, описанными в Jikken Kagaku Koza, 4th edition (под редакцией the Chemical Society of Japan, опубликованная Maruzen Co., Ltd.), том 25, стр.403, способами, описанными в литературе [J. Tsuji, Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 2001, vol.59, № 6, p.609; Miyaura, N., Suzuki, A., Chemical Review, 1995, vol.95, p.2457; Snieckus, V., Chemical Review, 1990, vol.90, p.879]. В частности, предпочтительно алкилировать, алкенилировать, алкинилировать или арилировать соединение, представленное общей формулой (3), в инертном растворителе. Примеры инертного растворителя включают, например, растворители в виде простых эфиров, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, воду, и смешанные из них растворители. Алкилирование, алкенилирование, алкинилирование и арилирование предпочтительно можно проводить, например, реакцией алкилирующего реагента, алкенилирующего реагента, алкинилирующего реагента или арилирующего реагента в присутствии никелевого катализатора или палладиевого катализатора. В качестве альтернативного способа, соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), можно получать, получая производные соединения, представленного общей формулой (3), в органическое соединение бороновой кислоты способами, описанными в литературе [Miyaura et al., Journal of Organometallic Chemistry, 2000, vol.611, p.392], или в цитируемых в литературе ссылках, а затем проводя реакцию связывания органического соединения бороновой кислоты и органического галогенида (арилгалогенид, алкилгалогенид, алкенилгалогенид, алкинилгалогенид и т.д.), органического сульфонильного соединения (арилтрифлат, алкенилтрифлат и т.п.), органического фосфорсодержащего реагента, содержащего диалкоксифосфат (бензилдиалкилфосфат и т.п.), или т.п. в присутствии палладиевого катализатора.
Примеры никелевого катализатора включают, например, дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)никель(II), дихлор(1,3-бис(дифенилфосфино)пропан)никель(II) и бис(ацетилацетонато)никель(II).
В качестве палладиевого катализатора, например, можно приобретать коммерчески доступный катализатор, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий, тетракис(метилдифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(три-о-толилфосфин)палладий, дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий, дихлорбис(триэтилфосфин)палладий, ацетат палладия, хлорид палладия, бис(ацетонитрил)хлорид палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и бис(дифенилфосфиноферроцен)хлорид палладия и добавлять в реакционную систему, сам по себе, или можно добавлять катализатор, который раздельно получают из ацетата палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладия или т.п. и произвольных лигандов и выделяют. Кроме того, также можно получать катализатор, по существу рассматривающийся, как принимающий участие в реакции, смешивая ацетат палладия, трис(дибензилиденацетон)дипалладий или т.п. и произвольные лиганды в реакционной системе. Валентность палладия может составлять 0 или может составлять +2. Примеры лиганда включают фосфиновые лиганды, такие как трифурилфосфин, три(о-толил)фосфин, три(циклогексил)фосфин, три(трет-бутил)фосфин, дициклогексилфенилфосфин, 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен, 2-дициклогексилфосфино-2'-диметиламино-1,1'-бифенил и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, имитирующие фосфин лиганды, такие как имидазол-2-илиденкарбены и т.п. Примеры также включают 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексил-2',4',6'-триизопропилбифенил, 1,2,3,4,5-пентаметил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен) и т.п. Используемые химические эквиваленты палладиевого катализатора могут представлять собой один эквивалент или каталитическое количество, а количество может предпочтительно составлять от 0,01 до 20,0 мол.%, более предпочтительно 0,10 до 10,0 мол.%.
Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид цезия, фторид калия, фосфат калия, ацетат калия, триэтиламин, гидроксид калия, гидроксид натрия, метоксид натрия, метоксид лития и т.п. Температура реакции составляет, например, предпочтительно от 20°C до 150°C, а особенно предпочтительные примеры включают от 20°C до 120°C.
Реакционная система может представлять собой или двухфазную систему воды и органического растворителя, или однородную систему водосодержащего органического растворителя или органического растворителя, а подходящую систему можно выбирать в зависимости от ситуации, принимая во внимание свойства реагентов, используемых для реакции. Как для органического растворителя, примеры включают применение растворителей типа углеводородов, таких как толуол, ксилол и гексан, растворителей типа галогенов, таких как метиленхлорид, растворителей типа сульфоксидов, таких как диметилсульфоксид, растворителей типа амидов, таких как диметилформамид, растворителей типа простых эфиров, таких как тетрагидрофуран, диоксан и простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, растворителей типа спирта, таких как метанол и этанол, растворителей типа нитрилов, таких как ацетонитрил, растворителей типа кетонов, таких как ацетон и циклогексанон, растворителей типа сложных эфиров, таких как этилацетат, растворителей типа гетероциклических соединений, таких как пиридин и т.п. Смешивать и использовать можно два или более типа органических растворителей.
Примеры алкилирующего реагента, алкенилирующего реагента, алкинилирующего реагента и арилирующего реагента включают, например, реагенты Гриньяра, такие как йодид метилмагния и бромид метилмагния, реагенты органического цинка, такие как бромид (этоксикарбонилэтил)цинка и бромид (этоксикарбонилметил)цинка, реагенты органического олова, такие как аллилтрибутилолово и винилтрибутилолово, реагенты органического алюминия, такие как винилдиизобутилалюминий, реагенты органического бора, такие как алкилбороновая кислота, алкенилбороновая кислота и арилбороновая кислота, реагенты органического лития, такие как метиллитий и виниллитий, реагенты органической меди, такие как алкилмедь и алкенилмедь, реагенты органического кремния, такие как винилтриметилсилан и триметилсилилацетилен и т.п. Алкилирующий реагент, алкенилирующий реагент, алкинилирующий реагент, и арилирующий реагент предпочтительно использовать в количестве моль от 1- до 20-кратного, а катализатор предпочтительно используют в количестве моль от 0,0001- до 1-кратного относительно соединения, представленного общей формулой (3).
a
a
a
a
a
a
Реакцию проводят, например, при температуре от 0 до 150°C, предпочтительно при температуре от комнатной до 120°C, а время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 48 часов. Например, с применением в качестве указанного выше алкилирующего реагента тетраметилолова, можно получать соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой метильную группу. С применением аллилтрибутилолова можно получать соединения, где G представляет собой аллильную группу. С применением бромида (этоксикарбонилэтил)цинка можно получать соединения, где G представляет собой этоксикарбонилэтильную группу. С применением бромид (этоксикарбонилметил)цинка можно получать соединения, где G представляет собой этоксикарбонилметильную группу. С применением винилтрибутилолова можно получать соединения, где G представляет собой винильную группу. Кроме того, с применением арилбороновой кислоты можно получать соединения, где G представляет собой соответствующую арильную группу.
Кроме того, целевые соединения также можно получать реакцией алкенильного соединения или алкинильного соединения, включая сложные эфиры акриловой кислоты, акрилонитрил, производные пропаргилового спирта, производные концевого ацетилена и т.п. в присутствии палладиевого катализатора, основания, йодида меди(I) или т.п. Относительно этих реакций можно указать Heck R.F. et al., J. Org. Chem., 2947 (1978); Sonogashira, K. et al., Tetrahedron, 2303 (1984) и т.п. Примеры палладиевого катализатора включают тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), катализаторы типа ацетата/трифенилфосфина палладия(II), типа трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)/три(трет-бутил)фосфина, типа дихлорбис(бензонитрила)палладия(0)/три(трет-бутил)фосфина и т.п. Примеры основания включают триэтиламин, диэтиламин, диизопропиламин, ацетат натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, фторид калия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид цезия, трет-бутоксид натрия и т.п. Когда при указанном выше синтезе необходимы защита защитной группой и последующее снятие защиты, реакцию соответствующим образом можно проводить указанными выше способами по Greene and Wuts и Kocienski.
a
2
5
7
2
5
11
2
5
7
a
a
(ii) Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), (G) или (G), и D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой -N(R)- [группа, представленная общей формулой (G), (G) или (G), может быть защищенной], можно получать, проводя связывание соединения, представленного общей формулой (3) и аминирующего средства в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора, фосфорсодержащего соединения и основания (например, в соответствии с Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 1158 (2000); Buchwald, S.L., Organic Letters, 1101 (2000)). Примеры инертного растворителя включают растворители в виде простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, толуол и N,N-диметилформамид, а примеры палладиевого катализатора включают, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II) и т.п. Примеры фосфорсодержащего соединения включают, например, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, ксантофос и три(трет-бутил)фосфин. Примеры оснований включают, например, трет-бутоксид натрия, карбонат цезия, фосфат калия и т.п. Примеры аминирующего средства включают, например, гексаметилдисилазид лития, первичные амины, такие как метиламин, вторичные амины, такие как диметиламин и т.п. С применением гексаметилдисилазида лития можно получать соединения, представленные общей формулой (2), где аминогруппу вводят в виде G. Кроме того, с применением метиламина можно вводить метиламиногруппу, а с применением диметиламина, можно вводить диметиламиногруппу. Заместитель с аминогруппой, соответствующей G, также можно вводить этим способом.
a
2
5
2
5
2
5
a
1-6
(iii) Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), и D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой атом кислорода [группа, представленная общей формулой (G) или (G), может быть защищенной], можно получать из соединения, представленного общей формулой (3). Предпочтительные примеры способа включают способ этерификации соединения, представленного общей формулой (3), в инертном растворителе. Примеры инертного растворителя включают, например, растворители в виде простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан, растворители, такие как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и сульфолан, воду и смешанные из них растворители. Примеры этерифицирующего реагента включают, например, алкоголяты металлов, такие как алкоголяты лития, натрия и калия (включая, например, C-алкоксиды, такие как метилат и этилат, 2-гидроксиэтилат, 2-метоксиэтилат, 2-метансульфонилэтилат и т.п.). Реакцию предпочтительно проводят в присутствии медного катализатора, а температура реакции представляет собой температуру от комнатной до приблизительно 180°C. Этерифицирующее средство предпочтительно используют в количестве моль от 1- до 20-кратного. Например, если в качестве алкоголята металла используют метилат, можно получать соединения, представленные общей формулой (2), где в качестве Gвводят метоксигруппу. С применением этилата можно вводить этоксигруппу, с применением 2-гидроксиэтилата можно вводить 2-гидроксиэтоксигруппу, с применением 2-метоксиэтилата можно вводить 2-метоксиэтоксигруппу, и с применением 2-метансульфонилэтилата можно вводить 2-метансульфонилэтоксигруппу. Время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 72 часов.
a
2
5
2
5
2
5
a
a
В качестве альтернативного способа, соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), и D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой атом кислорода [группа, представленная общей формулой (G) или (G), может быть защищенной], можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (3), с этерифицирующим средством в инертном растворителе в присутствии палладиевого катализатора, фосфорсодержащего соединения и основания (например, в соответствии с Buchwald, S.L., J. Org. Chem., 1158 (2000); Buchwald, S.L., Organic Letters, 1101 (2000)). Примеры инертного растворителя включают, например, растворители в виде простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан и толуол. Примеры палладиевого катализатора включают, например, ацетат палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II) и т.п. Примеры фосфорсодержащего соединения включают, например, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтил и 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2'-диметиламино-1,1'-бинафтил. Примеры основания включают, например, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат цезия, фосфат калия и т.п. Примеры этерифицирующего средства включают, например, спирты, включая метанол, этанол, этиленгликоль, метансульфонилэтанол и т.п. В зависимости от вида используемого спирта получают соединения, представленные формулой (2), где G преобразуют в соответствующую алкоксигруппу. Кроме того, когда алкильная группа алкоксигруппы представляет собой защитную группу, соединения можно преобразовывать в соединения, где G представляет собой гидроксильную группу, проводя реакцию снятия защиты. Когда необходимы защита защитной группой и последующее снятие защиты, реакции соответствующим образом можно проводить указанными выше способами, описанными в Greene and Wuts и Kocienski.
a
(iv) Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой цианогруппу, можно получать из соединения, представленного общей формулой (3). Предпочтительные примеры способа включают способ цианирования соединения, представленного формулой (3), в инертном растворителе с применением подходящего цианирующего средства (например, в соответствии с Newman, M.S. et al., J. Org. Chem., 2525 (1961)). Примеры инертного растворителя включают, например, растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, сульфолан, метанол, этанол и пропанол, воду и смешанные из них растворители. Примеры цианирующего средства включают, например, цианид меди(I), цианид натрия, цианид калия, цианид цинка, цианид серебра, ферроцианид калия и т.п. Цианирующее средство предпочтительно используют в количестве моль от 1- до 20-кратного, а реакцию предпочтительно проводят при температуре от комнатной до приблизительно 180°C.
В качестве альтернативного способа, связывание соединения, представленного общей формулой (3), и указанного выше цианирующего средства можно проводить в инертном растворителе в присутствии катализатора и фосфорсодержащего соединения (например, в соответствии с Weissman, S.A. et al., J. Org. Chem., 2005, 70, 1508). Примеры катализатора включают дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлор(бис(трифенилфосфин))палладий(II), дихлор(бис(бензонитрил))палладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), ацетат палладия(II), дихлор(1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)никель(II), дихлор(1,3-бис(дифенилфосфино)пропан)никель(II), дибром(бис(трифенилфосфин))никель(II), бис(ацетилацетонато)никель(II) и т.п. Примеры фосфорсодержащего соединения включают, например, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, ксантофос и три(трет-бутил)фосфин. Когда при указанном выше синтезе необходимы защита защитной группой и последующее снятие защиты, реакции можно соответствующим образом проводить указанными выше способами, описанными в Greene and Wuts и Kocienski.
a
a
a
Соединения, представленные общей формулой (3), можно получать из соединения, представленного общей формулой (4) [в формуле X, Y и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно] (этап 1-4). В частности, предпочтительные примеры способа включают известные способы, такие как способ проведения реакции соединения, представленного общей формулой (4), с п-толуолсульфонилхлоридом, метансульфонилхлоридом, трифторметансульфонилхлоридом, метансульфоновым ангидридом, трифторметансульфоновым ангидридом или т.п. в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия.
a
2
5
2
5
2
5
Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), и D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой атом кислорода [группа, представленная общей формулой (G) или (G), может быть защищенной], можно получать алкилированием соединения, представленного общей формулой (4), (этап 1-5).
a
a
Примеры способа алкилирования включают, например, способ с применением галогенида G (хлорида, бромида, йодида и т.п.). Как правило, реакцию можно проводить в присутствии основания. В качестве основания предпочтительным является, например, неорганическое основание и, например, соединение щелочного металла, такое как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен, или органический третичный амин, такой как триметиламин или триэтиламин, используют в количестве моль от 1- до 10-кратного, предпочтительно в количестве моль от 1- до 5-кратного. Особенно предпочтительно использовать карбонат калия. Галогенид G предпочтительно используют в 1-кратном количестве моль или более, наиболее предпочтительно - в количестве моль от 2- до 10-кратного, относительно соединения, представленного общей формулой (4). Примеры реакционного растворителя включают, например, воду, спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, инертные растворители, такие как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетон, 2-бутанон, диметилсульфоксид и ацетонитрил, и т.п., которые можно использовать независимо или в виде их смешанного растворителя, и предпочтительно можно использовать воду, N,N-диметилформамид и ацетон. Температура реакции составляет, например, -10°C или выше, предпочтительно от 0 до 80°C. Время реакции составляет, например, как правило, 0,5 часа или больше, предпочтительно от 2 до 20 часов. Когда реакция протекает медленно, при необходимости можно добавлять катализатор, такой как йодид калия и медный порошок в количестве моль от 0,1- до 1,5-кратного относительно исходного вещества.
a
2
5
2
5
a
a
Пример альтернативного способа алкилирования этапа 1-5, указанного выше, включает алкилирование реакцией Мицунобу. В частности, соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), и D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой атом кислорода, также можно получать из соединения, представленного общей формулой (4), реакцией Мицунобу, описанной в литературе [Mitsunobu, O., SYNTHESIS, 1981, p.1]. Например, указанные выше соединения можно получать реакцией соединения, представленного общей формулой (4), и гидроксида G, обеспечивающего заместитель G и являющегося коммерчески доступным, или его можно синтезировать известным способом или сходным с ним способом, в органическом растворителе в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин и трибутилфосфин, и азо-соединения, такого как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат, N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин и N,N,N',N'-тетраизопропилкарбоксамид. Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диметоксиэтан, растворители типа галогена, такие как метиленхлорид, и бензольные соединения, такие как бензол, толуол и ксилол, и эти растворители при необходимости можно использовать в виде смеси. Например, фосфин, как правило, используют в количестве моль от 1- до 10-кратного, предпочтительно в количестве моль от 1,5- до 5-кратного относительно соединения, представленного общей формулой (4). Например, азо-соединение, как правило, используют в количестве моль от 1- до 10-кратного, предпочтительно в количестве моль от 1,5- до 5-кратного, относительно соединения, представленного общей формулой (4). Например, спирт, как правило, используют в количестве моль от 1- до 10-кратного, предпочтительно в количестве моль от 1,5- до 5-кратного, относительно соединения, представленного общей формулой (4). В качестве температуры реакции выбирают подходящую температуру от -20°C до 60°C. Предпочтительные примеры включают температуру от 0°C до комнатной температуры. Время реакции, как правило, может составлять от 1 часа до 3 суток, предпочтительно от 3 до 24 часов.
a
2
5
2
5
Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), и D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой атом кислорода, можно получать из соединения, представленного общей формулой (4), добавляя алкен, который является коммерчески доступным или его можно синтезировать известным способом или сходным с ним способом, в присутствии кислотного катализатора, как описано в Jikken Kagaku Koza, 4th edition (под редакцией the Chemical Society of Japan, опубликованная Maruzen Co., Ltd.), том 20, стр.200. Примеры алкена, используемого в этой реакции, включают, например, изобутилен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, алкены с ароматическим циклом, такие как замещенный или незамещенный стирол и α-метилстирол и т.п. Например, алкен, как правило, используют в количестве моль от 1-кратного до большого избытка, предпочтительно в количестве моль от 1,5- до 10-кратного относительно соединения, представленного общей формулой (4). Примеры используемого кислотного катализатора включают неорганические кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота, трехфтористый бор (включая его комплекс с растворителем), тетрафторборная кислота, трифторсульфоновая кислота и т.п. Количество используемого кислотного катализатора представляет собой, как правило, от 0,05 до 5 моль, предпочтительно от 0,1 до 2 моль, относительно соединения, представленного общей формулой (4). Примеры растворителя включают простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диметоксиэтан, растворители типа галогенов, такие как метиленхлорид и бензольные соединения, такие как бензол, толуол и ксилол, и при необходимости эти растворители можно использовать в качестве смесей. Кроме того, алкен для реакции можно использовать в качестве растворителя. В качестве температуры реакции выбирают подходящую температуру от -20°C до 60°C, и предпочтительные примеры включают температуру от 0°C до 50°C. Время реакции, как правило, составляет от 1 часа до 3 суток, предпочтительно от 3 до 24 часов.
a
5
5
2
Соединения, представленные общей формулой (2), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), D в группе, представленной общей формулой (G), представляет собой атом кислорода, и A в ней же представляет собой одинарную связь, можно получать из соединения, представленного общей формулой (4), реакцией соединения, представленного общей формулой (4), с арилгалогенидом в основных условиях, в соответствии с примером, описанным в Jikken Kagaku Koza, 4th Edition (под редакцией Chemical Society of Japan, опубликованная Maruzen Co., Ltd.), том 20, стр.191. Арилгалогенид может представлять собой незамещенный или замещенный арилгалогенид, примеры арилгалогенида включают хлориды, бромиды или йодиды замещенного или незамещенного арила, которые являются коммерчески доступными или которые можно синтезировать известным способом или сходным с ним способом, и предпочтительными являются бромиды и йодиды. Альтернативно, вместо арилгалогенида также можно использовать арилтрифлат. Например, арилгалогенид, как правило, используют в количестве моль от 1-кратного до большого избытка, предпочтительно в количестве моль от 1- до 10-кратного, относительно соединения, представленного общей формулой (4). Примеры основания включают, например, соединения щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, метоксид натрия и трет-бутоксид калия, и органические третичные амины, такие как пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен, триметиламин и триэтиламин. Например, эти основания, как правило, используют в количестве моль от 1- до 10-кратного, предпочтительно в количестве моль от 1- до 5-кратного, относительно соединения, представленного общей формулой (4). В реакционную систему можно добавлять медный порошок, галогенид меди или алкоксид меди в качестве катализатора. Кроме того, можно также добавлять, например, катализатор межфазного переноса или краун-эфир. Количество этих добавок, как правило, составляет количество моль приблизительно от 0,05- до 3-кратного, предпочтительно количество моль приблизительно от 0,1- до 1-кратного, относительно соединения, представленного общей формулой (4). В качестве реакционного растворителя можно использовать растворители типа углеводородов, такие как толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол и нитробензол, растворители типа сульфоксидов, такие как диметилсульфоксид, растворители типа амидов, такие как диметилформамид, растворители типа простых эфиров, такие как диоксан и простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, растворители типа гетероциклических соединений, такие как пиридин и т.п. Кроме того, можно использовать два или более видов органических растворителей в виде смеси. В качестве температуры реакции, как правило, выбирают подходящую температуру от комнатной температуры до 300°C, и предпочтительные примеры включают температуру от комнатной температуры до 200°C. Время реакции, как правило, составляет от 1 часа до 7 суток, предпочтительно от 16 часов до 3 суток.
a
a
a
c
c
Соединения, представленные общей формулой (4), можно получать из соединения, представленного общей формулой (5), [в формуле X, Y и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, а G представляет собой защитную группу гидроксигруппы] (этап 1-6). В частности указанное соединение можно получать, удаляя G из соединения, представленного общей формулой (5), способами, описанными в Protective Groups in Organic Synthesis, опубликованной John Wiley and Sons (2007), указанной выше или т.п.
c
a
Когда G в соединении общей формулы (5) является таким же как G в соединении общей формулы (2), этап 1-6 и этапы от 1-3 до 1-5, указанные выше, не требуются.
c
Примеры G в общей формуле (5) включают алкильную группу и т.п., а конкретные примеры включают метильную группу и т.п. Примеры этапа 1-6, указанного выше, включают деметилирование и т.п., а примеры способа деметилирования включают способ с проведением реакции в комплексе пиридина/соляной кислоты приблизительно при 180°C, способ с применением трехбромистого бора и т.п. Когда во время преобразования метоксигруппы в гидроксигруппу традиционной реакцией деметилирования одновременно сложноэфирную группу преобразуют в карбоксильную группу, соединение затем можно получать, проводя реакцию этерификации карбоксильной группы в соответствии с этапом 1-2.
a
1
2
1
2
c
a
a
b
b
b
a
Соединения, представленные общей формулой (5), где X представляет собой цианогруппу, алкильную группу, которая может быть замещенной, алкенильную группу, которая может быть замещенной, алкинильную группу, которая может быть замещенной, или -N(R)(R) [в формуле R и R имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно], можно получать из соединения, представленного общей формулой (6) [в общей формуле (6) G, Y и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, а X представляет собой п-толуолсульфонилоксигруппу (TsO-), метансульфонилоксигруппу (MsO-) или трифторметансульфонилоксигруппу (TfO-)], тем же способом, как способ из этапа 1-3 (этап 1-7). Для проведения этапа 1-7 X в общей формуле (6) представляет собой TsO-, MsO- или TfO-, предпочтительно TfO или MsO-, наиболее предпочтительно TfO-. Когда группа X является такой же, как группа X, соединения, представленные общей формулой (6), составляют часть соединений, представленных общей формулой (7), и этап 1-7, указанный выше, не требуется.
c
a
a
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (6), можно получать из соединения, представленного указанной выше общей формулой (7) [в общей формуле (7) G, Y и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно], тем же способом, как способ из этапа 1-4 (этап 1-8).
a
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (5), где X представляет собой алкоксигруппу, которая может быть замещенной, можно получать из соединения, представленного указанной выше общей формулой (7), тем же способом, как способ из этапа 1-5 (этап 1-9).
Когда соединения, представленные общей формулой (7), являются такими же, как соединения, представленные общей формулой (2), этапы от 1-2 до 1-9, указанные выше, не требуются.
c
a
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (7), можно получать этерификацией соединения, представленного указанной выше общей формулой (8) [в общей формуле (8) G и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно], тем же способом, как способ из этапа 1-2 (этап 1-10). Однако когда соединение, представленное общей формулой (8), является таким же, как соединение, представленное общей формулой (7), этап 1-10 не требуется.
c
a
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (8), можно получать гидролизом соединения, представленного указанной выше общей формулой (9) [в общей формуле (9) G и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно], тем же способом, как способ из этапа 1-1 (этап 1-11). Когда реакция гидролиза проходит в реакционной системе одновременно с реакцией связывания в этапе 1-12, указанном ниже, этот этап не требуется. В таком случае соединения, представленные указанной выше общей формулой (8), можно синтезировать из соединения, представленного общей формулой (10).
c
a
1
c
a
1
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (9), можно получать связыванием соединения, представленного общей формулой (10) [в общей формуле (10) G и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, а J представляет собой йод, бром или хлор], и соединения, представленного общей формулой (11) [в общей формуле (11) G и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно], тем же способом, как способ из этапа 1-3, (i) (этап 1-12). J в общей формуле (10) представляет собой йод, бром или хлор, предпочтительно йод или бром, наиболее предпочтительно бром. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительным является йод, и другой вариант осуществления, в котором предпочтительным является хлор. Соединения, представленные общей формулой (11), известны из литературы (международная патентная публикация WO03/1078686) как арилбороновые кислоты.
1
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (10), можно получать из соединения, представленного общей формулой (12)[в общей формуле (12) J имеет то же значение, как указанное выше] (этап 1-13). В частности, указанные соединения можно получать, вводя защитную группу в гидроксигруппу известным способом, например, способами, описанными в Protective Groups in Organic Synthesis, опубликованной John Wiley and Sons (2007) и т.п.
Примеры защитной группы гидроксигруппы включают, например, метильную группу и т.п. Примеры способа метилирования включают, например, способ на основе реакции алкилирования, указанной выше, способ с применением метилйодида и т.п.
1
2
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (12), можно получать галогенированием соединения, представленного общей формулой (13), способом, описанным в обычных публикациях в области химии, например, Shin Jikken Kagaku Koza (под редакцией Chemical Society of Japan, опубликованная Maruzen Co., Ltd.), том 14, стр.354. (этап 1-14). Соединения, где J представляет собой бром можно получать, например, способом с применением брома (Br), способом с применением N-бромсукцинимида и т.п.
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (13), являются коммерчески доступными соединениями или соединениями, описанными в литературе [например, G. Carmela et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol.43, p.4747], и, таким образом, их можно получать.
(Способ получения 2)
2
5
7
2
5
11
Среди соединений, представленных общей формулой (1) [в общей формуле (1) X, Y, Z и G имеют те же значения, как указанные выше значения], соединения, где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), (G) или (G), и D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой -N(R)-, можно получать, следуя схеме реакции, указанной ниже.
c
b
b
d
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (1), где Y представляет собой атом водорода, можно получать, проводя снятие защиты у соединения, представленного указанной выше общей формулой (2B) [в общей формуле (2B) X, Y, Z и G имеют те же значения, как значения X, Y, Z и G, указанные выше, или одна или несколько из этих групп могут быть защищенными], тем же способом, как способ из этапа 1-1 (этап 2-1).
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (1), где Y представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, можно получать этерификацией соединения, представленного общей формулой (1), где Y представляет собой атом водорода, тем же способом, как способ из этапа 1-2 (этап 2-2).
d
2
5
2
5
11
11
d
2
5
2
5
11
11
11
d
2
Соединения, представленные общей формулой (2B), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой -N(R)- и R представляет собой алкильную группу, которая может быть замещенной, можно получать из соединения, представленного общей формулой по (2B), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или группу, представленную общей формулой (G), D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой -N(R)- и R представляет собой атом водорода (этап 2-3-1). Указанные выше соединения можно получать, проводя алкилирование или восстановительное аминирование соединения, представленного общей формулой (2B), где R представляет собой атом водорода. Когда G представляет собой -NH, этот этап не требуется.
d
2
5
2
5
11
11
c
b
b
d
2
Соединения, представленные общей формулой (2B), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой -N(R)-, и R представляет собой атом водорода, можно получать из соединения, представленного общей формулой (4B) [в общей формуле (4B) X, Y и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно] (этап 2-3-2). Указанные выше соединения можно получать, проводя алкилирование или восстановительное аминирование соединения, представленного общей формулой (4B). Когда G представляет собой -NH, этот этап не требуется.
d
7
Соединения, представленные общей формулой (2B), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G), можно получать из соединения, представленного общей формулой (4B) (этап 2-3-3). В частности, получение можно осуществлять, проводя алкилирование, восстановительное аминирование или оба в комбинации соединения, представленного общей формулой (4B), способами, описанными в литературе [U. Sameer et al., Journal of Organic Chemistry, 2003, vol.68, p.452; J.P. Donald et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, vol.9, p.919; J. Magnus et al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, vol.15, p.3531; и "Acid amides and acid imides", включенная в Shin Jikken Kagaku Koza (под редакцией the Chemical Society of Japan, опубликованная Maruzen Co., Ltd.), том 22, стр.137].
d
2
5
2
5
11
11
Примеры способа алкилирования включают, например, способ с применением алкилгалогенида (хлорид, бромид, йодид и т.п.). Как правило, реакцию можно проводить в присутствии основания. В качестве основания предпочтительным является, например, неорганическое основание, а примеры включают карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия. Особенно предпочтительным является карбонат калия. Галогенид предпочтительно используют в 1-кратном количестве моль или более, наиболее предпочтительно в количестве моль от 2- до 10-кратного, относительно соединения, представленного общей формулой (2B), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой -N(R)-, R представляет собой атом водорода. Предпочтительное количество галогенида относительно соединения, представленного общей формулой (4B), является таким же, как указано выше. Примеры реакционного растворителя включают, например, воду, спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, инертные растворители, такие как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетон, 2-бутанон, диметилсульфоксид и ацетонитрил и т.п., которые можно использовать независимо или в виде их смешанного растворителя, а предпочтительными являются вода, N,N-диметилформамид и ацетон. Температура реакции составляет, например, -10°C или более, предпочтительно от 0 до 80°C. Например, время реакции, как правило, составляет 0,5 часа или более, предпочтительно от 2 до 20 часов.
d
2
5
2
5
11
11
Примеры способа восстановительного аминирования включают, например, способы, описанные в литературе ["Reductive amination reaction", включенная в Shin Jikken Kagaku Koza (под редакцией the Chemical Society of Japan, опубликованная Maruzen Co., Ltd.), том 20, стр.300], или в цитируемых в литературе ссылках. В частности, соединения можно получать связыванием альдегида или кетона, соответствующего заместителю для введения, и соединения, представленного общей формулой (4B), или соединения, представленного общей формулой (2B), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), D в группе, представленной общей формулой (G) или (G), представляет собой -N(R)-, и R представляет собой атом водорода, восстановительным аминированием. Предпочтительным является способ проведения связывания, позволяющий восстановителю взаимодействовать с соединением в растворителе. Примеры восстановителя включают, например, металгидридные восстановители, такие как боргидрид натрия, боргидрид цинка, триацетоксиборгидрид натрия, комплекс боргидрид/диметилсульфид, комплекс боргидрид/пиридин, комплекс боргидрид/триэтиламин, комплекс боргидрид/тетрагидрофуран и триэтилборгидрид лития, а предпочтительные примеры включают боргидрид натрия и триацетоксиборгидрид натрия. Восстановитель используют, например, в 0,1-кратном количестве моль или более, предпочтительно в количестве моль от 1- до 20-кратного, относительно соединения, представленного формулой (2B) или (4B). Примеры растворителя включают, например, спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид и т.п., а предпочтительные примеры включают метанол, тетрагидрофуран и 1,2-дихлорэтан. Температура реакции составляет, например, 0°C или более, предпочтительно от 10°C до температуры кипения с обратным холодильником растворителя. Время реакции составляет, например, 0,1 часа или более, предпочтительно от 0,5 до 30 часов.
d
2
5
10
10
2
5
2
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (2B), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), и D представляет собой -C(O)NR- или -S(O)NR- [группа, представленная общей формулой (G) или (G), может быть защищенной], можно получать связыванием соединения, представленного общей формулой (4B), и соответствующего карбонилхлорида или сульфонилхлорида в инертном растворителе в присутствии основания способом, описанным в литературе ["Acid amides and acid imides", включенная в Shin Jikken Kagaku Koza (под редакцией the Chemical Society of Japan, опубликованная Maruzen Co., Ltd.), том 22, стр.137] (этап 2-3-4). Примеры инертного растворителя включают, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан, и ацетонитрил. Примеры основания включают, например, органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и пиридин, и неорганические основания, такие как карбонат калия и гидрокарбонат натрия. Основание и карбонилхлорид или сульфонилхлорид, как правило, используют в количестве моль от 1- до 6-кратного, предпочтительно в количестве моль от 1,1- до 3,3-кратного, относительно соединения, представленного формулой (4B), а температура реакции составляет приблизительно от -10 до 40°C, предпочтительно приблизительно от 0 до 30°C. Время реакции предпочтительно составляет от 0,1 до 48 часов.
d
1
4
c
b
b
4
5
6
7
2
1
4
-
1
4
2-
-
-
-
-
-
-
-
-
2-
-
-
-
2-
-
-
4
4
3
4
4
6
6
4
4
6
4
4
6
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (2B), где G представляет собой группу, представленную общей формулой (G) или (G), можно получать из соединения, представленного общей формулой (3B) [в общей формуле (3B) X, Y и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно, R, R, R, R, A и Q в группе, представленной общей формулой (G) или (G), имеют те же значения, как указанные выше значения, L представляет собой отрицательный противоион соли диазония, а группа, представленная общей формулой (G) или (G), может быть защищенной], способами, описанными в литературе [S. Darses et al., European Journal of Chemistry, 1999, p.1875] или в цитируемых в литературе ссылках (этап 2-4). Для металлического катализатора, лиганда, растворителя, условий реакции и т.п., используемых для реакции связывания, можно указать примеры, указанные в (этапе 1-3), описанном выше. Примеры отрицательного противоиона соли диазония включают SO , HSO , F, Cl, Br, I, NO , ClO , BF , PF-, PtCl  и т.п., а предпочтительными являются BF , ClO , PF  и SO . Кроме того, BF  является особенно предпочтительным. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительным является PF .
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (3B), можно получать из соединения, представленного указанной выше общей формулой (4B) (этап 2-5). Эту реакцию можно проводить способами, описанными в литературе [S. Darses et al., European Journal of Chemistry, 1999, p.1875; "Synthesis from aromatic amines", включенная в Shin Jikken Kagaku Koza (под редакцией the Chemical Society of Japan, опубликованная Maruzen Co., Ltd.), том 20, стр.112; и "Diazo compound", там же, тот же том, стр.425] и т.п., или в цитируемых в литературе ссылках. Примеры способа включают, например, способ проведения реакции соли диазония и ароматического амина в инертном растворителе в присутствии катализатора, такого как палладий и лиганда, такого как фосфин.
c
b
b
2
2
2
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (4B), можно получать связыванием соединения, представленного общей формулой (5B) [в общей формуле (5B) X, Y и Z имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно, а J представляет собой йод, бром или хлор] и соединения, представленного указанной выше общей формулой (11), тем же способом, как способ из этапа 1-12 (этап 2-6). J представляет собой йод, бром или хлор, а предпочтительно представляет собой йод или бром. Кроме того, J наиболее предпочтительно представляет собой бром. Также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительным является йод, а также существует другой вариант осуществления, в котором предпочтительной является хлор.
c
b
2
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (5B), можно получать тем же способом, как способ из этапа 1-14, с применением соединения, представленного указанной выше общей формулой (6B) [в общей формуле (6B) X, Y и J имеют те же значения, как указанные выше значения, соответственно] (этап 2-7).
c
b
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (6B), можно получать восстановлением двойной связи соединения, представленного общей формулой (7B) [в общей формуле (7B) X и Y имеют те же значения, как указанные выше значения], с использованием реакции восстановления, описанной в обычной литературе в области химии (этап 2-8). Примеры реакции включают способ преобразования двойной связи соединения, представленного общей формулой (7B), в одинарную связь гидрированием с использованием источника водорода, такого как газообразный водород, формиат аммония и гидразингидрат в одном растворителе или смешанном растворителе из растворителей типа спиртов, таких как метанол или растворителей типа сложных эфиров, таких как этилацетат, в присутствии катализатора, такого как палладий/порошковый углерод.
c
b
Соединения, представленные указанной выше общей формулой (7B), можно получать, проводя связывание тем же способом, как способ из этапа 1-3 с применением соединения, представленного указанной выше общей формулой (8B) [в общей формуле (8B) X и Y имеют те же значения, как указанные выше значения] (этап 2-9).
Соединения, представленные общей формулой (8B), являются коммерчески доступными или известными соединениями, и, таким образом, их можно получить. Например, 4-бром-3-метиланилин доступен в Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-хлор-4-йоданилин доступен в Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 4-бром-3-(трифторметил)анилин доступен в Aldrich Co. 4-бром-3-фторанилин доступен в Aldrich Co. Кроме того, 5-амино-2-бромфенол известен по литературе [P. Vincent, Tetrahedron Letters, 1994, vol.35, p.7055].
Примеры способа получения соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), содержащих ассиметричный атом углерода в заместителе G, включают способ с применением в качестве алкилирующего реагента в указанных выше способах получения, алкилирующего средства, в котором химическая группа, соответствующая ассиметричному атому углерода в заместителе G уже является оптически активной, которое является коммерчески доступным (или его можно получать известным способом или сходным с ним способом). Также доступен способ, в котором соединение по настоящему изобретению или его предшественник отделают в виде оптически активного изомера традиционным способом. Примеры такого способа включают, например, способ с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с применением хиральной колонки, способ, включающий конденсацию с оптически активным реагентом с формированием диастереомера, последующее разделение и очистку, с последующим разрушением и т.п. Когда выделяют предшественник с получением оптического изомера, затем указанными выше способами получения можно получать оптически активное соединение, представленное общей формулой (1).
Когда соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), содержат кислую функциональную группу, такую как карбоксильная группа или фенольная гидроксильная группа, соединения известными способами можно преобразовывать в фармацевтически приемлемые соли (например, неорганические соли с натрием, аммиаком и т.п., или органические соли с триэтиламином и т.п.). Например, когда нужно получить неорганическую соль, предпочтительно растворять соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), в воде, содержащей, по меньшей мере, 1 экв. гидроксида, карбоната, бикарбоната или т.п., соответствующих желаемой неорганической соли. Для реакции можно смешивать неактивный смешивающийся с водой органический растворитель, такой как метанол, этанол, ацетон и диоксан. Например, специалистам в данной области хорошо известно, что с применением гидроксида натрия, карбоната натрия или бикарбоната натрия можно получать раствор натриевой соли.
Когда соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), содержат основную функциональную группу, такую как аминогруппа, соединения известными способами можно преобразовывать в фармацевтически приемлемые соли (например, соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота и серная кислота, или соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота и лимонная кислота). Например, когда нужно получить неорганическую соль, предпочтительно растворять соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), в воде, содержащей, по меньшей мере, 1 экв. желаемой неорганической кислоты. Для реакции можно смешивать неактивный смешивающийся с водой органический растворитель, такой как метанол, этанол, ацетон и диоксан. Например, специалистам в данной области хорошо известно, что с применением соляной кислоты, можно получать раствор гидрохлорида.
Если желательна твердая соль, то для получения твердой соли раствор можно выпаривать или можно добавлять смешивающийся с водой органический растворитель, обладающий некоторой степенью полярности, такой как бутанол или этилметилкетон.
Различные соединения, описанные в настоящем изобретении, можно очищать известными способами, такими как перекристаллизация, и множеством способов хроматографии (колоночная хроматография, хроматография на испарительной колонке, тонкослойная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография).
<Фармакологическое действие>
2
2
2
2
2
4
2
Соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), и их фармакологически приемлемые соли обладают лучшей ингибирующей активностью в отношении PLA 4 типа, а также подавляющим действием на продукцию простагландинов и лейкотриенов. Ингибирующая активность в отношении PLA 4 типа, указанная в настоящем документе, включает, например, активность ингибирования активности PLA 4 типа в отношении расщепления γ-линоленоилового сложного эфира 7-гидроксикумарина (GLU), распределенного на мембранах липосом из 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серина (DOPS), на 10% или более, предпочтительно 30% или более, наиболее предпочтительно 50% или более, например, при концентрации соединения, при которой соединение не проявляет цитотоксичности. Указанное в настоящем документе действие в отношении подавления продукции простагландинов и/или лейкотриенов включает, например, подавляющее действие на продукцию PGE, наблюдаемую, когда культивируемые клетки MG-63, представляющие собой клеточную линию остеосаркомы человека, стимулируют IL-1β, и/или на продукцию PGD и LTB, наблюдаемую, когда культивируемые клетки RBL-2H3, представляющие собой клеточную линию мастоцитомы крыс, стимулируют IgE, на 10% или более, предпочтительно 30% или более, наиболее предпочтительно 50% или более, при концентрации соединения, при которой соединение не демонстрирует цитотоксичности. В отношении способа действия на молекулярном уровне полагают, что соединения по настоящему изобретению ингибируют COX-1 и/или COX-2, продуцирующие простагландины, и 5-LO, продуцирующую лейкотриены. Также полагают, что соединения по настоящему изобретению ингибируют ферментативную активность PLA типов 2A, 4 или 5, вовлеченных в продукцию простагландинов и лейкотриенов и, таким образом, подавляют продукцию арахидоновой кислоты.
Например, относительно действия в отношении ингибирования фермента COX-1, способы измерения ферментативной активности описаны в опубликованной литературе [Yokoyama and Tanabe, Biochemical and Biophysical Research Communications (Biochem. Biophys. Res. Commun.), 1989, vol.165, p.888; Funk et al., FASEB Journal (FASEB. J), 1992, vol.5, p.2304; Kraemer et al., Archive of Biochemistry and Biophysics (Arch. Biochem. Biophys), 1992, vol.293, p.391 и т.п.], и ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению на COX-1 можно выявлять этими способами. Относительно действия в отношении ингибирования фермента COX-2, способы измерения ферментативной активности описаны в опубликованной литературе [Xie et al., Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 1991, vol.88, p.2692; Kujubu et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem), 1991, vol.266, p.12866; O'Banion et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem), 1991, vol.266, p.23261; Hla et al., Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 1992, vol.89, p.7384; Jones et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem), vol.268, p.9049 и т.п.], и ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению на COX-2 можно выявлять этими способами.
2
2
2
2
2
2
Относительно действия в отношении ингибирования фермента 5-LO, способы измерения ферментативной активности описаны в опубликованной литературе [Dixon et al., Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 1988, vol.85, p.416; Rouzer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1989, vol.263, p.10135; Chen et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1995, vol.270, p.17993 и т.п.], и ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению на 5-LO можно выявлять этими способами. Относительно действия в отношении ингибирования фермента PLA типа 2A, способы измерения ферментативной активности описаны в опубликованной литературе [Seilhamer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1989, vol.264, p.5335; Kramer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1989, vol.264, p.5768; Johansen et al., Biochemical and Biophysical Research Communications (Biochem. Biophys. Res. Commun.), 1992, vol.187, p.544 и т.п.], и ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению на PLA типа 2A можно выявлять этими способами. Относительно действия в отношении ингибирования фермента PLA 4 типа, способы измерения ферментативной активности описаны в опубликованной литературе [Clark et al., Proceeding of National Academy of Science USA (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 1990, vol.87, p.7708; Gronich et al., Biochemical Journal (Biochem. J.), 1990, vol.271, p.37; Clark et al., Cell, 1991, vol.65, p.1043; Kramer et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem), 1991, vol.266, p.5268; Bayburt et al., Biochemistry, 1997, vol.36, p.3216 и т.п.], и ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению на PLA 4 типа можно выявлять этими способами. Относительно действия в отношении ингибирования фермента PLA типа 5, способы измерения ферментативной активности описаны в опубликованной литературе [Chen et al., Journal of Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), 1994, vol.269, p.2365; Chen et al., Biochimica Biophysica Acta (Biochim. Biophys. Acta), 1994, vol.1215, p.115 и т.п.], и ингибирующее действие соединений по настоящему изобретению на PLA типа 5 можно выявлять этими способами.
Безопасность соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), и их фармацевтически приемлемых солей можно подтвердить тем фактом, что они ингибируют воспалительный отек у мыши, аллергический отек, вызванную уксусной кислотой судорожную реакцию и адъювантный артрит у крыс посредством перорального введения в дозе от 0,1 до 500 мг/кг или посредством перорального введения соединений мышам в дозе 500 мг/кг/сутки в течение 3 суток. Отек при адъювантном артрите у крыс можно назвать опуханием. Более конкретно, можно показать, что эти соединения являются безопасными в качестве лекарственных средств для млекопитающих, предпочтительно людей, домашних животных или животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, и сельскохозяйственных животных, и они являются пригодными веществами в качестве активных ингредиентов лекарственных средств. Предпочтительные примеры лекарственных средств для млекопитающих, предпочтительно людей, домашних животных или животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, и сельскохозяйственных животных включают средства для профилактического и/или терапевтического лечения различных состояний, различных заболеваний и патологических состояний, при которых наблюдают острую или хроническую воспалительную реакцию, являющуюся результатом продукции простагландинов и/или лейкотриенов, в частности воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и боли.
Более конкретно, состояния или заболевания включают, например, артрит, хронический ревматоидный артрит, злокачественный ревматоидный артрит, юношеский ревматоидный артрит, синдром Фелти, болезнь Стилла взрослых, остеоартрит, синовиит, подагру, ослабление имплантата искусственного сустава, повышение температуры тела, простуду, повышенную болевую чувствительность, ожог, термическое повреждение, иссечение келоида, менструальную боль, дисменорею, менструальные схватки, аллергическую реакцию, аллергическую контактную гиперчувствительность, аллергический ринит, поллиноз, аллергический конъюнктивит, гиперчувствительный пневмонит, аллергический бронхолегочный микоз, эмфизему, синдром острой дыхательной недостаточности, астму, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, хронический бронхит, эмфизему легких, диффузный панбронхиолит, обструкцию дыхательных путей, синдром "трансплантат против хозяина", крапивницу, дерматит после облучения ультрафиолетом, атопический дерматит, злокачественную опухоль, миелогенный лейкоз, саркому, опухоль головного мозга, кахексию, тканевую язву, язву пищеварительного тракта, гастрит, острый и хронический панкреатит, регионарный энтерит, язвенный колит, дивертикулит, рецидивирующие желудочно-кишечные нарушения, желудочно-кишечное кровотечение, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, кишечную болезнь Бехчета, инфекционный энтерит, ишемический энтерит, лучевой энтерит, вызванный лекарственными средствами энтерит, синдром раздраженного кишечника, заболевания печени (гепатопатии, печеночные недостаточности), такие как острый гепатит, молниеносный гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, жировая дистрофия печени, алкогольное повреждение печени, лекарственное повреждение печени (индуцированный лекарственными средствами гепатит), застойный гепатит, аутоиммунный гепатит, первичный биллиарный цирроз и печеночная порфирия, свертываемость, анемию, анкилозирующий спондилит, рестеноз, пародонтоз, буллезный эпидермолиз, атеросклероз, аневризму аорты, узелковый периартериит, застойную сердечную недостаточность, аритмию, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, приступ, ишемию головного мозга, черепно-мозговую травму, повреждение спинного мозга, миелопластическую мышечную атрофию, невралгию, нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, болезнь телец Леви, синдром Шая-Дрейджера, синдром Рея, прогрессирующий супрануклеарный паралич, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, нормотензивную гидроцефалию, подострый склерозирующий панэнцефалит, деменцию по типу лобной доли, острый начальный полиомиелит (полиомиелит), неврозный полиомиелит, вирусный энцефалит, болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Куру, губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (болезнь коровьего бешенства), почесуху, эпилепсию, церебральную амилоидную ангиопатию, аутоиммунное заболевание, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, мигрень, депрессию, маниакальный синдром, маниакально-депрессивный психоз, наследственную мозжечковую атаксию, периферическую невропатию, глаукому, боль, гингивит, послеоперационную боль, боковой амиотрофический склероз, остеопороз, рассеянный склероз, окулярный ангиогенез, повреждение роговицы, дегенерацию желтого пятна, конъюнктивит, аномальное заживление ран, растяжение или деформацию мышцы или сустава, тендинит, заболевание кожи, обычный псориаз, пустулезный псориаз, псориатическую эритродермию, артритический псориаз, миастению gravis, множественный миозит, миозит, бурсит, сахарный диабет, опухолевую инвазию, рост опухоли, опухолевые метастазы, царапину на роговице, склерит, иммунодефицитное заболевание, пахидермию, эозинофильный фасцит, сепсис, эндотоксиновый шок, преждевременные роды, гипопротромбинемию, гемофилию, тиреоидит, саркоидоз, синдром Бехчета, гиперчувствительность, заболевание почек, риккетсиозное инфекционное заболевание, протозойное заболевание, заболевание репродуктивной системы, септический шок и т.п. Другие конкретные состояния и заболевания включают зубную боль, боль после удаления зуба, позвоночную боль или поясничную боль, плечелопаточный периартрит, шейно-лопаточно-плечевой синдром, теносиновиит, острое воспаление верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай, фиброз, легочный фиброз, пневмокониоз, хроническую интерстициальную пневмонию, гранулематозную интерстициальную пневмонию, фиброзирующую интерстициальную пневмонию, фиброз почек, пиелонефрит, различные виды вторично-сморщенной почки, гломерулонефрит, хронический нефрит, гломерулосклероз, фиброз печени, фиброз сердечной мышцы после инфаркта миокарда, идиопатическую кардиомиопатию, панкреосклероз, панкреофиброз, панкреатолитиаз, артериит Такаясу, хронический тиреоидит, дерматомиозит, множественный миозит, миелофиброз, синдром Банти, ретроперитонеальный фиброз, различные радиационные повреждения и т.п.
,
Кроме того, лекарственное средство, содержащее соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), можно использовать в качестве активных ингредиентов для указанных выше состояний или заболеваний млекопитающих, предпочтительно людей, домашних животных или животных-компаньонов, таких как собаки и кошки или сельскохозяйственные животные совместно или в сочетании с одним или несколькими видами других профилактических или терапевтических лекарственных средств. Примеры лекарственных средств, которые можно использовать совместно или в сочетании, включают, например, следующие лекарственные средства: антиревматические лекарственные средства и антиметаболиты иммуномодулирующего типа, используемые в качестве терапевтических лекарственных средств при ревматоидном артрите, в частности, препараты золота, буцилламин, лобензарит, гидроксихлорокин, D-пеницилламин, салазосульфапиридин, метотрексат, азатиопурин, мизорибин, лефлуномид, такролимус, циклоспорин и т.п. и препараты, содержащие их; препараты с антителами к цитокинам, направленные на такие цитокины, как интерлейкин (IL) 1, IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF)-α или препараты растворимых рецепторов этих цитокинов, которые являются биологическими препаратами, в частности, инфликсимаб, этанерцепт и т.п., и содержащие их препараты; стероидные препараты, в частности, дексаметазон бетаметазон, преднизолон, флутиказон, беклометазон и т.п., и содержащие их препараты; бронходилататоры, используемые в качестве терапевтических средств при хронической бронхиальной астме, в частности, салметерол и сальбутамол, которые являются стимуляторами β2-адренорецепторов, ипратропий, который представляет собой антихолинергическое лекарственное средство и т.п., и содержащие их препараты; терапевтические лекарственные средства для аллергических заболеваний, например, теофиллин, который представляет собой лекарственное средство в виде аналога ксантина и т.п., фексохинадин, эпинастатин, цетиризин, кетотифен, двузамещенный кромогликат натрия, пемироласт и т.п., которые представляют собой противоаллергические средства, и содержащие их препараты; иринотекан, 5-фторурацил и т.п., которые представляют собой противоопухолевые средства, и содержащие их препараты. Кроме того, лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов соединения по настоящему изобретению, представленные общей формулой (1), используют, например, совместно или в сочетании с лучевой терапией.
Способ применения соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), или их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственных средств, описанных выше, конкретно не ограничен, и эффективное количество соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать самостоятельно, или их можно смешивать с фармацевтически приемлемым носителем с образованием фармацевтической композиции и использовать. При желании, носитель может представлять собой, например, суспендирующее средство, такое как карбоксиметилцеллюлоза или очищенная вода, физиологический раствор или т.п. Также можно использовать другие известные носители. Примеры включают способ диспергирования или растворения соединений по настоящему изобретению, представленных общей формулой (1), или их фармацевтически приемлемых солей в очищенной воде, содержащей 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, и использования дисперсии или раствора.
Примеры препаратов для получения указанной выше фармацевтической композиции включают таблетки, порошки, гранулы, сиропы, суспензии, капсулы, инъекционные формы и т.п. Для получения этих препаратов используют различные носители, подходящие для этих препаратов. Например, примеры носителей для пероральных препаратов включают эксципиенты, связывающие средства, смазочные средства, жидкие ускорители и красители.
Когда соединения по настоящему изобретению формулируют в качестве парентерального препарата, такого как инъекционная форма, в качестве разбавителя, как правило, можно использовать воду для инъекций, физиологический раствор, водный раствор глюкозы, растительное масло для инъекций, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п. При необходимости можно дополнительно добавлять дезинфицирующие средства, антисептики, стабилизаторы, средства придания изотоничности, успокаивающие средства и т.п.
Когда соединения по настоящему изобретению вводят млекопитающим, например людям, их можно вводить в форме таблетки, порошка, гранулы, суспензии, капсулы или т.п. Их также можно вводить парентерально в инъекционной форме, включающей капельную инфузию, суппозиторий, гель, лосьон, мазь, крем или спрей. Их доза варьирует в зависимости от заболевания, для которого их применяют, способа введения, возраста, массы, степени выраженности симптома у пациента и т.п. Примеры дозы, как правило, включают введение в дозе от 1 до 1000 мг в сутки для взрослого от одного до трех раз в сутки, разделенной на части. Как правило, период введения может представлять собой каждые сутки в течение от нескольких суток до двух месяцев. И суточную дозу, и период введения можно увеличивать или уменьшать в зависимости от симптомов у пациента.
Фиброз, который характеризуется фиброзированием тканей, известен как тяжелое заболевание, которое часто является смертельным. Фиброзирование тканей вызвано пролиферацией интерстициальных клеток, которые представлены фибробластами, и продукцией внеклеточного матрикса, такого как коллаген. Полагают, что фиброзирование представляет собой восстановительный механизм после поражения тканей в органах. Избыточное фиброзирование вызывает фиброзные заболевания органов, а дальнейшее развитие фиброзирования вызывает склеротические заболевания. Многие такие склеротические заболевания являются неизлечимыми, прогрессирующими и необратимыми. Хотя фиброзирование в различных органах варьирует, этиологические гипотезы фиброзирования имеют многочисленные сходства. Более конкретно, сначала происходит определенное воспалительное повреждение, и в процессе его заживления продуцируются различные виды цитокинов и факторов роста в основном из иммунокомпетентных клеток и тромбоцитов, а также интерстициальных клеток, таких как фибробласты, которые сами вовлечены в заживление и активируются, вызывая отложение внеклеточного матрикса (Takehara, Molecular Medicine, 2001, vol.38, р.854).
Среди фиброзов одним из репрезентативных заболеваний является легочный фиброз. Легочный фиброз представляет собой заболевание, при котором хроническое воспаление и увеличение коллагеновых волокон в стенках альвеол вызывает разрушение структуры альвеол, и которое, в конечном итоге, приводит к дыхательной недостаточности и смерти. Например, легочный фиброз происходит после инфекционной пневмонии и т.п. Примеры инфекционной пневмонии включают тяжелый острый респираторный синдром (SARS) и гриппозную пневмонию. Опубликовано, что, при SARS, в частности, в строме легкого происходит тяжелое воспаление, и в результате с высокой вероятностью развивается легочный фиброз (Antonino et al., Radiology, 2003). Кроме того, легочный фиброз также возникает под действием различных лекарственных средств.
В последние годы, с увеличением количества лекарственных средств, используемых для диагностики, профилактического и терапевтического лечения различных видов заболеваний, происходит возрастание индуцированного лекарственными средствами легочного фиброза, вызываемого такими лекарственными средствами. Индуцированный лекарственными средствами легочный фиброз представляет собой тяжелое заболевание, которое в итоге приводит к смерти, и оно вызывает серьезные проблемы при терапевтическом лечении различных заболеваний. Таким образом, профилактическое и терапевтическое лечение индуцированного лекарственными средствами легочного фиброза составляет особо важную представляющую интерес цель.
В настоящее время против индуцированного лекарственными средствами легочного фиброза применяют стероидную терапию. Однако коэффициент эффективности стероидной терапии низок и эффект является только частичным и преходящим, и, таким образом, повреждение часто остается [Igaku no Ayumi, 2001, vol.197, р.313]. Кроме того, также часто наблюдают побочные эффекты стероидных средств и острые обострения при снижении доз или прекращении их введения, что остается далеким от удовлетворительного клиническим уровнем.
В качестве последних изысканий опубликовано, что введение пирфенидона являлось эффективным при легочном фиброзе в клинических тестах в Соединенных Штатах Америки (Raghu et al., American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1999, vol.159, р.1061) и Японии (Nagai et al., Internal Medicine, 2002, vol.41, р.1118). Однако разработка новых профилактических и/или терапевтических средств, высокоэффективных при этих заболеваниях, желательна в любом случае.
2
Предоставляемое по настоящему изобретению лекарственное средство можно использовать в качестве лекарственного средства, содержащего в качестве активного ингредиента ингибитор PLA 4 типа, для профилактического и/или терапевтического лечения фиброза, предпочтительно легочного фиброза, более того, предпочтительно индуцированного лекарственными средствами легочного фиброза.
Как описано выше, фиброз, в частности легочный фиброз, представляет собой тяжелое заболевание, и он является важной целью для профилактического и/или терапевтического лечения. В отношении легочного фиброза, в качестве причин ранней альвеолопатии выявлено более 100 видов факторов, включая токсические газы и различные лекарственные средства. Как описано выше, с увеличением количества лекарственных средств, применяемых для диагностики, профилактического и терапевтического лечения различных видов заболеваний, возрастает индуцированный лекарственными средствами легочный фиброз, вызываемый такими лекарственными средствами.
В отношении индуцированного лекарственными средствами легочного фиброза, предполагают причинно-следственную связь между проявлением патологических состояний, таких как кашель, затрудненное дыхание или повышение температуры тела, и введением лекарственных средств, и полагают, что диффузное интерстициальное затемнение возникает на рентгеновских снимках грудной клетки одновременно с введением лекарственных средств или немного позже.
Как лекарственные средства, для которых существуют сообщения, что они вызывают индуцированный лекарственными средствами легочный фиброз, известны противоопухолевые средства, противоревматические средства, иммуносупрессоры, антибиотики, химиотерапевтические средства, антигипертензивные средства, диуретики, противовоспалительные/анальгетические средства, биопрепараты, китайские лекарственные средства и т.п. (Inooka et al., Therapeutics, 1995, vol.29, р.1295). Характерные лекарственные средства приведены в таблице 1.
Например, при терапевтическом лечении ревматоидного артрита средства, с высокой частотой вызывающие легочный фиброз, такие как метотрексат и ауротиомалат натрия, используют в качестве модифицирующих заболевание противоревматических лекарственных средств. Кроме того, также используют модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные средства, которые вызывают легочный фиброз с относительно низкой частотой, такие как актарит, буцилламин, ауранофин, салазосульфапиридин и D-пеницилламин. Хотя эти модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные средства являются пригодными средствами в системе лечения ревматоидного артрита, легочный фиброз, вызываемый в виде побочного эффекта, представляет собой фактор, ограничивающий применение этих лекарственных средств. В последние годы в качестве противоревматического средства нашел применение, в частности, метотрексат, и возникновение легочного фиброза, который гистопатологически также называют интерстициальной пневмонией, в качестве побочного эффекта метотрексата, стало проблемой в системе лечения ревматоидного артрита.
Кроме того, при терапии злокачественных опухолей в качестве противоопухолевых средств пригодны циклофосфамид, таксол, этопозид, цисплатин, винкристин, винбластин, иринотекан, гефитиниб и блеомицин. Однако так как все эти противоопухолевые средства в качестве побочного эффекта с высокой частотой вызывают легочный фиброз, который гистопатологически также называют интерстициальной пневмонией, они создают проблемы в системе терапевтического лечения. Блеомицин, гефитиниб, иринотекан и цисплатин используют для терапевтического лечения рака легких. Однако если у пациентов с раком легких развивается легочный фиброз, наиболее вероятно, что это состояние фатально для пациентов. Среди этих лекарственных средств проблемы испытывает блеомицин, так как он вызывает легочный фиброз с высокой частотой.
Более конкретно, по настоящему изобретению, индуцированные лекарственными средствами легочные фиброзы, вызываемые указанными выше лекарственными средствами, являются предпочтительными в качестве объектов применения профилактического и/или терапевтического средства по настоящему изобретению.
2
Когда соединение, представленное указанной выше формулой (1), или его фармакологически приемлемую соль используют в качестве ингибитора PLA 4 типа, также можно произвольно выбирать различные комбинации соединений, представленных формулой (1), и их фармакологически приемлемых солей, описанных в описании.
2
2
2
2
Когда лекарственное средство, содержащее соединение, представленное общей формулой (1), или его фармакологически приемлемую соль по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора PLA 4 типа как профилактическое и/или терапевтическое средство при фиброзе, например, эффективное количество соединения, представленного общей формулой (1), или его фармакологически приемлемой соли, можно использовать самостоятельно, или вещество можно использовать после получения фармацевтической композиции в форме твердого вещества, жидкости или геля, смешивая вещество с фармацевтически приемлемым носителем. В отношении фармацевтически приемлемого носителя, можно указать известную информацию и информацию о носителях, приведенную в данном описани. Когда лекарственное средство по настоящему изобретению используют в сочетании с известным ингибитором PLA 4 типа, известный ингибитор PLA 4 типа или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в эффективном количестве самостоятельно, или, как указано выше, ингибиторы можно использовать после получения фармацевтической композиции, смешивая ингибитор с фармацевтически приемлемым носителем. В качестве лекарственного средства по настоящему изобретению можно получать и использовать фармацевтическую композицию, содержащую в качестве активных ингредиентов соединение, представленное общей формулой (1), или его фармакологически приемлемую соль, совместно с известным ингибитором PLA 4 типа.
Специалисты в данной области могут легко понять, что предотвращающие развитие средства, которые используют для предотвращения развития патологических состояний, дополнительно входят в объем средств для профилактического и/или терапевтического лечения по настоящему изобретению.
Примеры лекарственной формы для получения указанной выше фармацевтической композиции включают таблетку, порошок, гранулу, сироп, суспензию, капсулу, средство для ингаляции, средство для инъекции и т.п., и для получения композиции используют различные носители в зависимости от типа композиции. Примеры носителей для пероральных средств включают, например, эксципиенты, связывающие средства, смазочные средства, улучшающие текучесть средства и красители. Когда получают средство для ингаляции (примеры способа введения включают способ ингаляции порошка фармацевтической композиции или раствора или дисперсии, получаемых растворением или суспендированием фармацевтической композиции в растворителе, самостоятельно, способ ингаляции аэрозоля композиции, полученного с применением пульверизатора, называемого распылитель или ингалятор), для получения порошка для ингаляции можно указать получение указанной выше фармацевтической композиции в форме твердого вещества, и полученный порошок предпочтительно дополнительно преобразуют в микропорошок. Когда композицию ингалируют в виде жидкости, предпочтительные примеры способа получения включают способ растворения твердой фармацевтической композиции, которую получают, руководствуясь приведенным выше описанием, в дистиллированной воде или подходящем растворителе с получением в результате применения раствора лекарственного средства, и способ получения жидкой фармацевтической композиции, получаемой, руководствуясь приведенным выше описанием, с получением раствора лекарственного средства. Когда получают средство для инъекции и т.п., как правило, в качестве разбавителей можно использовать дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, раствор глюкозы, растительное масло для инъекций, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли и т.п. Кроме того, при необходимости можно добавлять противомикробные средства, антисептики, стабилизаторы, средства придания изотоничности, успокаивающие средства и т.п.
Когда вводят указанное выше профилактическое и/или терапевтическое средство, можно выбирать и вводить подходящим способом подходящую лекарственную форму. Например, средство можно вводить перорально в форме таблетки, порошка, гранулы, сиропа, суспензии или капсулы. Средство также можно вводить через дыхательные пути в форме средства для ингаляции. Кроме того, средство можно вводить подкожно, внутрикожно, интраваскулярно, внутримышечно или интраперитонеально в форме инъекции, включающей капельную инфузию. Кроме того, средство можно вводить трансмукозально в форме сублингвального средства или суппозитория, и можно вводить трансдермально в форме геля, лосьона, мази, крема или спрея.
Их доза варьирует в зависимости от лекарственной формы и возраста, веса степени выраженности симптомов у пациента и т.п. Примеры суточной дозы, как правило, включают введение в дозе от 1 до 1000 мг в сутки для взрослых от одного до трех раз в сутки в виде разделенных частей. Относительно периода введения, как правило, применяют введение каждые сутки в течение периода от нескольких суток до двух месяцев. Суточную дозу и период введения можно увеличивать и уменьшать в зависимости от симптомов у пациента.
Относительно применения указанного выше профилактического и/или терапевтического средства, средство можно вводить пациентам с легочным фиброзом, как указано выше. Кроме того, профилактическое и/или терапевтическое средство по настоящему изобретению предпочтительно можно вводить после введения, наиболее предпочтительно непосредственно после введения средства, которое в качестве побочной реакции, вероятно, может индуцировать легочный фиброз. Кроме того, относительно времени введения профилактическое и/или терапевтическое средство по настоящему изобретению можно вводить одновременно со средством, которое в качестве побочной реакции, вероятно, может индуцировать легочный фиброз, или средство по настоящему изобретению можно вводить заблаговременно.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению и их соли, а также их производные, пригодные в качестве пролекарств, являются превосходными по безопасности (различные токсические и фармакологические исследования безопасности), фармакокинетической эффективности и т.п., и таким образом можно подтвердить их пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Примеры тестов в отношении безопасности включают, например, перечисленные ниже примеры. Однако они не ограничены этими примерами. Примеры включают тесты цитотоксичности (тесты с применением клеток HL60, гепатоциты и т.п.), тесты генотоксичности (тест Эймса, тест TK лимфомы мыши, тест хромосомных аберраций, микроядерный тест и т.п.), тесты кожной чувствительности (способ Бюлера, способ GPMT, способ APT, тест LLNA и т.п.), тесты фотосенсибилизации кожи (способ с адъювантом и полосовой способ и т.п.), испытание на раздражающее действие вещества на слизистую оболочку глаз (однократное закапывание, кратковременное закапывание, повторное закапывание и т.п.), фармакологические тесты безопасности для сердечно-сосудистой системы (способ телеметрии, способ APD, анализ ингибирования hERG и т.п.), фармакологические тесты безопасности для центральной нервной системы (способ FOB, модифицированный вариант способа Ирвина и т.п.), фармакологические тесты безопасности для дыхательной системы (способ измерения с использованием устройства измерения функции внешнего дыхания, способ измерения с использованием анализатора газов крови и т.п.), тесты общей токсичности, тесты токсичности для репродуктивной системы и токсичности для внутриутробного развития и т.п.
Примеры тестов в отношении фармакокинетической эффективности включают, например, перечисленные ниже тесты. Однако они не ограничены этими примерами. Примеры включают тесты ингибирования или индукции фермента цитохрома P450, тесты клеточной проницаемости (тесты с использованием клеток CaCO-2, клеток MDCK и т.п.), АТФазный анализ переносчиков лекарственных средств, тесты перорального всасывания, тесты по измерению изменения концентрации в крови, метаболические тесты (тест на стабильность, тест молекулярных метаболитов, тест реакционно-способности и т.п.), тесты растворимости (тест растворимости на основе турбидиметрического способа и т.п.) и т.п.
5
7
2
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, тест цитотоксичности. Примеры тестов цитотоксичности включают способы с применением различных культивируемых клеток, например клеток HL-60, которые представляют собой клетки предлейкоза человека, первично выделенных культивируемых клеток гепатоцитов, фракции нейтрофилов, полученных из периферической крови человека и т.п. Хотя тест можно проводить описанным ниже способом, способ не ограничен только приведенным ниже описанием. Клетки получают в виде суспензия в количестве от 10 до 10 клеток/мл, и суспензию добавляют в микропробирки или микропланшет в объеме от 0,01 до 1 мл. К суспензии добавляют раствор с растворенным соединением в объеме от 1/100 до 1-кратного объема клеточной суспензии, и клетки культивируют в клеточной среде для культивирования с конечной концентрацией соединения от 0,001 до 1000 мкМ в течение периода от 30 минут до нескольких суток при 37°C в 5% CO. После окончания культивирования оценивают коэффициент выживаемости клеток с применением способа MTT, способа WST-1 (Ishiyama, M., et al., In Vitro Toxicology, 8, р.187, 1995) или т.п. Измеряя цитотоксичность соединения для клеток, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Salmonella
Escherichia
in vivo
in vitro
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, тест генотоксичности. Примеры теста генотоксичности включают тест Эймса, тест TK лимфомы мыши, тест хромосомных аберраций, микроядерный тест и т.п. Тест Эймса представляет собой способ определения обратной мутаций посредством культивирования бактерий  или  определенных видов на чашке для культивирования или т.п. с добавленным соединением (со ссылкой на IYAKUSHIN (Notification by the chief of Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Medical Safety Bureau, Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan), № 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-1. Genotoxicity Test и т.п.). Тест TK лимфомы мыши представляет собой тест определения возможности генетических мутаций, направленный на ген тимидинкиназы клеток L5178Y лимфомы мыши (со ссылкой на IYAKUSHIN № 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-3. Mouse Lymphoma TK Test; Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, p.17-29, 1975; Cole, J., et al., Mutat. Res., 111, p.371-386, 1983 и т.п.). Тест хромосомных аберраций представляет собой способ определения активности вызывания хромосомных аберраций посредством культивирования культивируемых клеток млекопитающих в присутствии соединения, затем после фиксации клеток, окрашивания и исследования хромосом клеток (со ссылкой на IYAKUSHIN No. 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-2. Chromosomal Aberration Test Utilizing Mammalian Cultured Cells и т.п.). Микроядерный тест представляет собой способ оценки возможности формирования микроядра, обеспечиваемой хромосомной аберрацией, и доступны способ с использованием грызунов (тест ) (IYAKUSHIN № 1604, 1999, "Guideline for Genotoxicity Test", II-4. Micronucleus Test Using Rodent; Hayashi M. et al., Mutat. Res., 312, p.293-304, 1994; Hayashi, M. et al., Environ. Mol. Mutagen., 35, p.234-252, 2000), способ с применением культивируемых клеток (тест ) (Fenech M., et al., Mutat. Res., 147, p.29-36, 1985; Miller, B., et al., Mutat. Res., 392, p.45-59, 1997 и т.п.). Оценивая генотоксичность соединений на основе одного или нескольких из этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, тест кожной чувствительности. В качестве теста кожной чувствительности с применением морских свинок доступны способ Бюлера (Buehler, E.V., Arch. Dermatol., 91, p.171-177, 1965), способ GPMT (способ максимизации, Magnusson B., et al., J. Invest. Dermatol., 52, p.268-276, 1969), способ APT (способ с адъювантом и способ кусочного тестирования (Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, p.225-237, 1981)) и т.п. Кроме того, в качестве теста кожной чувствительности с использованием мышей доступны способ LLNA (анализ локальных лимфоузлов) (OECD Guideline for the testing of chemicals 429, skin sensitization 2002; Takeyoshi, M.et al., Toxicol. Lett., 119 (3), p.203-8, 2001; Takeyoshi, M. et al., J. Appl. Toxicol., 25 (2), p.129-34, 2005) и т.п. Оценивая свойство соединений вызывать кожную чувствительность на основе одного или нескольких из этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, тест фотосенсибилизации кожи. Примеры теста фотосенсибилизации кожи включают тест фотосенсибилизации кожи с использованием морских свинок (со ссылкой на "Drug Nonclinical Test Guideline Commentary 2002", Yakuji Nippo, published on 2002, 1-9: Skin Photosensitization Test и т.п.) и т.п., и примеры способа включают способ с адъювантом и полосовой способ (Ichikawa, H.et al., J. Invest. Dermatol., 76, p.498-501, 1981), способ по Harber (Harber, L.C., Arch. Dermatol., 96, p.646-653, 1967), способ по Horio (Horio, T., J. Invest. Dermatol., 67, p.591-593, 1976), способ по Jordan (Jordan, W.P., Contact Dermatitis, 8, p.109-116, 1982), способ по Kochever (Kochever, I.Е. et al., J. Invest. Dermatol., 73, p.144-146, 1979), способ по Maurer (Maurer, T. et al., Br. J. Dermatol., 63, p.593-605, 1980), способ по Morikawa (Morikawa, F. et al., "Sunlight and Man", Tokyo Univ. Press, Tokyo, p.529-557, 1974), способ по Vinson (Vinson, L.J., J. Soc. Cosm. Chem., 17, p.123-130, 1966) и т.п. Оценивая свойство соединений по вызову фотосенсибилизации кожи соединений на основе одного или нескольких из этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, испытание на раздражающее действие вещества на слизистую оболочку глаз. Примеры испытания на раздражающее действие вещества на слизистую оболочку глаз включают способ с тестом однократного закапывания с использованием глаз кролика, глаз обезьяны и т.п. (однократное закапывание), способ с тестом кратковременного закапывания (закапывание несколько раз в непродолжительный период времени с равными интервалами), способ с тестом повторного закапывания (повторное прерывистое закапывание в течение от нескольких суток до 10 суток) и т.п., и доступны способ оценки симптомов раздражения глаз в течение определенного периода времени после закапывания в соответствии с улучшенной шкалой Дрейза (Fukui, N.et al., Gendai no Rinsho, 4 (7), p.277-289, 1970) и т.п. Оценивая способность соединений раздражать глаза на основе одного или нескольких из этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
+
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, фармакологический тест безопасности для сердечно-сосудистой системы. Примеры фармакологического теста безопасности для сердечно-сосудистой системы включают способ телеметрии (способ измерения влияния введения соединений без анестезии по электрокардиограмме, частоте сердечных сокращений, артериальному кровяному давлению, кровотоку и т.п. (Electrocardiographic, Echocardiographic, Blood Pressure and Pathological Tests of Animals for Fundamental and Clinical Medicine, edited by Sugano S., Tsubone H., Nakada Y., published on 2003, Maruzen), способу APD (способ измерения продолжительности потенциала действия клеток сердечной мышцы (Muraki, K. et al., AM. J. Physiol., 269, H524-532, 1995; Ducic, I. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 30 (1), p.42-54, 1997)), способ анализа ингибирования hERG (способ "пэтч-кламп" (Chachin, M. et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 119, p.345-351, 2002), способ анализа связывания (Gilbert, J.D. et al., J. Pharm. Tox. Methods, 50, p.187-199, 2004), способ анализа выхода Rb (Cheng, C.S. et al., Drug Develop. Indust. Pharm., 28, p.177-191, 2002), способ анализа мембранного потенциала (Dorn, A. et al., J. Biomol. Screen., 10, p.339-347, 2005) и т.п. Оценивая влияние соединений на сердечно-сосудистую систему на основе одного или нескольких из этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, фармакологический тест безопасности для центральной нервной системы. Примеры фармакологического теста безопасности для центральной нервной системы включают способ FOB (Functional Observational Battery, Mattson, J.L. et al., J. American College of Technology, 15 (3), p.239-254, 1996)), модифицированный вариант способа Ирвина (способ оценки наблюдения общих симптомов и поведения (Irwin, S., Comprehensive Observational Assessment (Berl.) 13, p.222-257, 1968)) и т.п. Оценивая действие соединений на центральную нервную систему на основе одного или нескольких из этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, фармакологический тест безопасности для дыхательной системы. Примеры фармакологического теста безопасности для дыхательной системы включают способ измерения с использованием устройства измерения функции внешнего дыхания (способ измерения частоты дыхания, объем одного вдоха, минутную вентиляцию и т.п., Drorbaugh, J.E. et al., Pediatrics, 16, p.81-87, 1955; Epstein, M.A. et al., Respir. Physiol., 32, p.105-120, 1978), способ измерения с применением анализатора газов крови (способ измерения газов крови, насыщение гемоглобина кислородом и т.п., Matsuo, S., Medicina, 40, p.188-, 2003) и т.п. Оценивая действие соединений на дыхательную систему на основе одного или нескольких из этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, тест общей токсичности. Тест общей токсичности представляет собой способ перорального или внутривенного однократного или повторного (в течение нескольких суток) введения соединения, растворенного или суспендированного в подходящем растворителе, грызунам, таким как крыса и мышь, или не являющимся грызунами животным, таким как обезьяна и собака, и оценки наблюдения общего состояния, клинико-химических изменений, патофизиологических изменений и т.п. у животных, которым проводили введение. Оценивая общую токсичность соединений на основе этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, тест токсичности для репродуктивной системы и токсичности для внутриутробного развития. Тест токсичности для репродуктивной системы и токсичности для внутриутробного развития представляет собой тест анализа индукции соединением неблагоприятных эффектов на репродуктивные и относящиеся к развитию процессы с использованием грызунов, таких как крыса и мышь или не являющихся грызунами животных, таких как обезьяна и собака (со ссылкой на "Drug Nonclinical Test Guideline Commentary 2002", Yakuji Nippo, published on 2002, 1-6: Reproductive and Developmental Toxicity Test и т.п.). Примеры теста токсичности для репродуктивной системы и токсичности для внутриутробного развития включают тесты в отношении фертильности и раннего эмбриогенеза до имплантации, тесты в отношении развития и материнских функций до и после рождения, тесты в отношении эмбриогенеза и развития плода (со ссылкой на IYAKUSHIN № 1834, 2000, Appendix, "Guideline for Drug Toxicity Test", [3] Reproductive and Developmental Toxicity Test и т.п.) и т.п. Оценивая токсичность для репродуктивной системы и токсичность для внутриутробного развития соединений на основе этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
in vitro
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, тест ингибирования или индукции фермента цитохрома P450 (Gomez-Lechon, M.J. et al., Curr. Drug Metab., 5 (5), p.443-462, 2004). Примеры теста ингибирования или индукции фермента цитохрома P450 включают, например, способ определения  ингибирует ли соединение активность фермента цитохрома P450 с применением ферментов цитохрома P450 каждого молекулярного типа, очищенных из клеток или полученных с применением генетической рекомбинации, или микросомальной экспрессионной системы P450 человека (Miller, V.Р. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 919, p.26-32, 2000), способ измерения изменений экспрессии ферментов цитохрома P450 каждого молекулярного типа и ферментативной активности с применением микросом печени человека или суспензии разрушенных клеток (Hengstler, J.G. et al., Drug Metab. Rev., 32, p.81-118, 2000), способ экстракции РНК из гепатоцитов человека, подвергнутых действию соединения, и количественное сравнение экспрессии мРНК с экспрессией мРНК контроля для исследования способности соединения индуцировать ферменты (Kato, M. et al., Drug Metab. Pharmacokinet., 20 (4), p.236-243, 2005) и т.п. Оценивая действие соединений на ингибирование или индукцию фермента цитохрома P450 на основе одного или нескольких из этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
in vitro
in vitro
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, тест клеточной проницаемости. Примеры теста клеточной проницаемости включают, например, способ измерения проницаемости мембран клеток для соединения в системе культуры клеток  с использованием клеток CaCO-2 (Delie, F. et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 14, p.221-286, 1997; Yamashita, S. et al., Eur. J. Pham. Sci., 10, p.195-204, 2000; Ingels, F.M. et al., J. Pham. Sci., 92, p.1545-1558, 2003), способ измерения проницаемости мембран клеток для соединения в системе культуры клетки  с использованием клеток MDCK (Irvine, J.D. et al., J. Pham. Sci., 88, p.28-33, 1999) и т.п. Оценивая клеточную проницаемость для соединений на основе одного или нескольких из этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Xenopus laevis
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, АТФазный анализ переносчиков лекарственных средств в качестве АТФ-связывающего кассетного (ABC) переносчика. Примеры АТФазного анализа переносчиков лекарственных средств включают способ проверки, является ли соединение субстратом для P-гликопротеина (P-gp) с применением бакуловирусной системы экспрессии P-gp (Germann, U.A., Methods Enzymol., 292, p.427-41, 1998) и т.п. Кроме того, пригодность можно подтвердить, проводя, например, тест переноса в качестве транспортера растворенных веществ (SLC) с применением ооцитов, экстрагированных у шпорцевой лягушки (). Примеры теста переноса включают способ проверки, является ли соединение субстратом ATP2 или нет с применением экспрессирующих OATP2 лимфоцитов (Tamai I. et. al., Pharm Res., 2001 Sep., 18(9):1262-1269). Оценивая действие соединений на ABC-переносчик или SLC-переносчик на основе этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, тест перорального всасывания. Примеры теста перорального всасывания включают способ перорального введения определенного количества соединения, растворенного или суспендированного в подходящем растворителе грызуну, обезьяне, собаке или т.п. и измерения уровня соединения в крови после перорального введения с течением времени для оценки перехода соединения в кровь при пероральном введении способом LC-MS/MS ("Newest Mass Spectrometry for Life Science", Kodansha Scientific, 2002, edited by Harada K. et al и т.п.) и т.п. Оценивая пероральное всасывание соединений на основе этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, тест по измерению изменения концентрации в крови. Примеры теста по измерению изменения концентрации в крови включают способ перорального или парентерального (например, внутривенного, внутримышечного, интраперитонеального, подкожного, трансдермального, посредством закапывания, трансназального и т.п.) введения соединения грызуну, обезьяне, собаке или т.п. и измерения изменения уровня соединения в крови после введения с течением времени способом LC-MS/MS ("Newest Mass Spectrometry for Life Science", Kodansha Scientific, 2002, edited by Harada K. et al и т.п.) и т.п. Оценивая изменения концентрации соединений в крови на основе этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
in vivo
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, метаболический тест. Примеры метаболического теста включают способ стабильности в крови (способ прогнозирования метаболического клиренса  на основе уровня метаболизма соединения в микросомах печени человека или других видов животных (со ссылкой на Shou, W.Z. et al., J. Mass Spectrom., 40 (10) p.1347-1356, 2005; Li, C. et al., Drug Metab. Dispos., 34 (6), 901-905, 2006 и т.п.), способ тестирования молекулярных метаболитов, способ тестирования реакционно-способных метаболитов и т.п. Оценивая метаболический профиль соединений на основе одного или нескольких из этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить, проводя, например, тест растворимости. Примеры способа оценки растворимости в воде включают способы подтверждения растворимости в кислых условиях, нейтральных условиях или основных условиях, а также включают подтверждение изменения растворимости в присутствии желчной кислоты. Примеры теста растворимости включают тест растворимости на основе турбидиметрического способа (Lipinski, C.A. et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 23, p.3-26, 1997; Bevan, C.D. et al., Anal. Chem., 72, p.1781-1787, 2000) и т.п. Оценивая растворимость соединений на основе этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Пригодность соединений по настоящему изобретению, представленных указанной выше формулой (1), и их солей, а также их производных, пригодных в качестве пролекарств, в качестве активных ингредиентов лекарственных средств можно подтвердить исследуя, например, нарушения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, почечную дисфункцию и т.п. В качестве фармакологического теста для верхних отделов желудочно-кишечного тракта можно исследовать действие на слизистую желудка с применением модели повреждения слизистой желудка на лишенных пищи крысах. Примеры фармакологического теста для функции почек включают способ измерения почечного кровотока и уровня клубочковой фильтрации [Physiology, 18th edition, Bunkodo, 1986, Chapter 17] и т.п. Оценивая действие соединений на верхние отделы желудочно-кишечного тракта и функции почек с применением двух или более из этих способов, можно подтвердить пригодность соединений в качестве активных ингредиентов лекарственных средств.
Примеры
Далее настоящее изобретение будет дополнительно конкретно описано на основании примеров. Однако объем настоящего изобретения не ограничен представленными ниже примерами.
3
В примерах для тонкослойной хроматографии (TLC) использовали предварительно окрашенный силикагель 60 F254 (производимый Merck, номер продукта: 5715-1M)). После прохождения хроматографии с хлороформом:метанолом (от 1:0 до 1:1), ацетонитрилом:уксусной кислотой:водой (от 200:1:1 до 100:4:4) или этилацетатом:гексаном (от 1:0 до 0:1), пятна исследовали с применением УФ-излучения (от 254 нм или 365 нм) или окрашивания раствором йода, водным перманганатом калия, фосфомолибденовой кислотой (раствор в этаноле), нингидрином или раствором динитрофенилгидразина в соляной кислоте. Для высушивания органического растворителя, использовали безводный сульфат магния или безводный сульфат натрия. Относительно колоночной хроматографии, обозначение "Quad" означает использование системы препаративной хроматографии Quad 1 (производимой Biotage), и в зависимости от образца использовали одну или несколько колонок, выбранных из кассетных колонок KP-Sil-12M, 40S и 40M, производимых тем же производителем. Обозначение "Yamazen" означает использование Multi Prep YFLC (производимой Yamazen Corporation), а в качестве колонки используют любую из колонок Ultra Pack Si-40A, 40B и 40D от того же производителя. Обозначение "MORITEX" означает использование 2 канального устройства параллельной очистки "Purif-α2(50F)", производимого MORITEX Corporation, а в качестве колонки использовали колонку серии PurifPack-Si, производимой тем же производителем. Для хроматографии на испарительной колонке, использовали силикагель 60N (сферической формы, нейтральный, от 40 до 100 мкм, производимый Kanto Chemicals). Препаративную тонкослойную хроматографию (далее в настоящем документе сокращаемую как "PTLC") проводили с применением одной или нескольких пластин PLC Plate Silica Gel 60 F254 (20×20 см, толщина: 2 мм, зона концентрации: 4 см, производимых Merck, номер продукта: 13793-1M) в зависимости от количества образца. Для очистки ВЭЖХ использовали LC-10A (Shimadzu Corporation), в качестве колонки использовали Develosil C-30-UG-5 (Nomura Chemical Co., Ltd.), и в качестве элюента использовали растворитель вода/ацетонитрил, содержащий 0,1% уксусную кислоту. В качестве устройства для жидкостной хроматографии использовали устройство, применяемое для "получения хиральных соединений", систему Shimadzu LC6A (Shimadzu Corporation). В качестве делительной колонки использовали Chiralcel OJ-RH (20 мм (вн. диам.)×250 мм, Daicel Chemical Industries, Ltd.). Элюцию проводили в условиях скорости потока 10 мл/минуту с растворителем, состоящим из 70% раствора B в растворе A, где раствор A представляет собой воду, а раствор B представляет собой ацетонитрил. Когда очистку проводили посредством ВЭЖХ, если не указано конкретно, растворитель удаляли посредством лиофилизации с получением целевого соединения. Для измерения спектров ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерения проводили с применением Gemini-300 (FT-NMR, производимого Varian) или AL-300 (FT-NMR, JEOL Co., Ltd.). Если конкретно не указано, в качестве растворителя использовали дейтерированный хлороформ (CDCl), а химические сдвиги измеряли с применением тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, и указывали с использованием δ (м.д.). Константу связывания указывали с использованием J (Гц).
Для "LCMS", масс-спектры измеряли посредством жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LC-MS). Для анализа использовали любое из приведенных ниже устройств (A) и (B).
(A) В качестве масс-спектрометра использовали устройство для масс-спектрометрии типа Platform-LC (производимое Micromass), и измерения проводили способом ионизации распылением в электрическом поле (ESI). В качестве устройства для жидкостной хроматографии использовали устройство, производимое GILSON. В качестве делительной колонки использовали Develosil C30-UG-5 (50×4,6 мм, производимую Nomura Chemical Co., Ltd.). Как правило, элюцию проводили при скорости потока 2 мл/минуту с применением в качестве растворителя линейного градиента от 5 до 98% (об./об.) раствора B [ацетонитрил, содержащий 0,1% (об./об.) уксусной кислоты] в растворе A [вода, содержащая 0,1% (об./об.) уксусной кислоты] от 0 минут до 4 минут, а затем 98% раствора B до 6 минут.
(B) В качестве масс-спектрометра использовали модель устройства для масс-спектрометрии с одним квадруполем UPLC/SQD System (производимого Waters), и измерения проводили способом ионизации распылением в электрическом поле (ESI). В качестве устройства для жидкостной хроматографии использовали Acquity Ultra Performance LC, производимое Waters. В качестве делительной колонки использовали ACQUITY UPLC BEH C18 (2,1×50 мм, 1,7 мкм, производимую Waters). Как правило, элюцию проводили при скорости потока 0,6 мл/минуту с использованием линейного градиента от 5 до 90% (об./об.) раствора B [ацетонитрил, содержащий 0,1% (об./об.) уксусной кислоты] в растворе A [вода, содержащая 0,1% (об./об.) уксусной кислоты] от 0 минут до 2,0 минут, а затем линейного градиента от 90 до 98% раствора B от 2,0 до 2,5 минут.
В приведенных ниже примерах обозначения "соединение из примера x-y-z" относится к конечному продукту в "примере x-y-z". Например, "соединение из примера 1-1-2" относится к "конечному продукту из примера 1-1-2", т.е. к 3-(2-гидрокси-4-метокси-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропионовой кислоте. Кроме того, значения используемых в тексте аббревиатур являются такими, как описано ниже.
Эталонный пример 1-1: Синтез 7-гидроксихроман-2-она (промежуточное соединение 1)
В раствор гидроксикумарина (2,0 г, TCI) в безводном THF (50 мл) добавляли 10% гидроксид палладия/активированный уголь (1,0 г, WAKO) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода. Атмосферу заменяли газообразным азотом, и затем нерастворимые вещества удаляли фильтрацией через целит. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г).
-
(LCMS: 163,0 (MH), время удержания: 3,03 минут, условия LCMS: A)
Пример 1-1-2: Синтез 3-(2-гидрокси-4-метокси-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропионовой кислоты
[Этап A] Синтез 6-бром-7-гидроксихроман-2-она (промежуточное соединение 2)
При охлаждении на льду в раствор промежуточного соединения 1 (20 г) в ацетонитриле (50 мл) добавляли N-бромсукцинимид (20 г, WAKO) и перемешивали в течение 10 минут при охлаждении на льду, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а затем перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения (15 г).
-
(Промежуточное соединение 2, LCMS: 240,9 (MH), время удержания: 3,25 минут, условия LCMS: B)
[Этап B] Синтез 6-бром-7-метоксихроман-2-она (промежуточное соединение 3)
В раствор промежуточного соединения 2 (5,0 г) в THF (20 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (4,1 г, Ald), трифенилфосфин (8,0 г, WAKO) и метанол (990 мкл, KANTO) и перемешивали в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду (100 мл) и дихлорметан (20 мл × 2) и экстрагировали, органический слой последовательно отмывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором и высушивали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г).
-
(Промежуточное соединение 3, LCMS: 254,9 (MH), время удержания: 3,64 минут, условия LCMS: A)
[Этап C] Синтез 3-(2-гидрокси-4-метокси-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропионовой кислоты
3
4
В раствор промежуточного соединения 3 (4,2 г) в диметоксиэтане (50 мл) добавляли 1-метил-1H-индазол-5-илбороновую кислоту (rgt1, 4,3 г), карбонат калия (4,5 г), воду (50 мл) и тетракистрифенилфосфинпалладий(0) [далее сокращаемый как Pd(PPh)] (2,7 г, Nacarai) и перемешивали при 90°C в течение 14 часов. В эту реакционную смесь добавляли 2 н. водный гидроксид натрия (5 мл) и дополнительно перемешивали при 80°C в течение 0,5 часа. В реакционную смесь добавляли 1 н. водную соляную кислоту (10 мл), и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (30 мл × 2), а затем водный слой нейтрализовали 5 н. водной соляной кислотой, и экстрагировали этилацетатом. Реакционную смесь отмывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, органический слой высушивали, а затем при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г).
Пример 1-1-1: Синтез метил-3-(2-гидрокси-4-метокси-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата:
В раствор соединения из примера 1-1-2 (3,3 г) в метаноле (50 мл) добавляли TsOH (200 мг, WAKO) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа в атмосфере азота. В реакционную смесь добавляли воду (30 мл) и этилацетат (30 мл × 2) для экстракции, а затем отмывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, органический слой высушивали, а затем при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) и при пониженном давлении выпаривали растворитель с применением роторного испарителя с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г).
Пример 2-1-1: Синтез метил-3-(4-метокси-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата:
[Этап D] Синтез метил-3-(4-метокси-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил)пропаноата (промежуточное соединение 4)
2
В раствор соединения из примера 1-1-1 (3,3 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли пиридин (4,0 мл, WAKO), затем добавляли TfO (2,0 мл, TCI) при охлаждении на льду и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. В реакционную смесь добавляли метанол (2 мл) и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) и при пониженном давлении выпаривали растворитель с применением роторного испарителя с получением указанного в заголовке соединения (выход: 2,0 г).
+
(Промежуточное соединение 4, LCMS: 473,2 (MH), время удержания: 5,09 минут, условия LCMS: A)
[Этап E] Синтез метил-3-(4-метокси-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
2
2
2
В раствор промежуточного соединения 4 (23 мг) в DMF (1,0 мл) добавляли метилбороновую кислоту (18 мг, Ald), карбонат натрия (30 мг) и PdCldppf·CHCl (8,0 мг, Ald) и перемешивали при 120°C в течение 8 часов. В реакционную смесь добавляли воду (30 мл) и этилацетат (30 мл × 2) для экстракции, а затем последовательно отмывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором, органический слой высушивали, а затем при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) и при пониженном давлении выпаривали растворитель с применением роторного испарителя с получением указанного в заголовке соединения (выход: 15 мг).
Пример 2-1-2: Синтез 3-(4-метокси-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропионовой кислоты
В раствор соединения из примера 2-1-1 (30 мг) в метаноле (500 мкл) добавляли 2 н. водный гидроксид натрия (500 мкл) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали 1 н. водной соляной кислотой при охлаждении на льду, а затем экстрагировали метиленхлоридом (2 мл × 3). Органический слой отмывали насыщенным солевым раствором и высушивали, а затем при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (25 мг).
Пример 2-2-1: Синтез метил-3-(4-гидрокси-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
В раствор соединения из примера 2-1-1 (700 мг) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли раствор трехбромистого бора в дихлорметане (1,0 M, 4,0 мл, Ald) при -78°C, перемешивали в течение 30 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли метанол (1,0 мл), затем добавляли воду (30 мл) и этилацетат (30 мл × 2) для экстракции и последовательно отмывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором, органический слой высушивали, а затем при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) и при пониженном давлении выпаривали растворитель с применением роторного испарителя с получением указанного в заголовке соединения (выход: 690 мг).
Пример 2-2-2: Синтез 3-(4-гидрокси-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропионовой кислоты
В раствор соединения из примера 2-2-1 (30 мг) в метаноле (500 мкл) добавляли 2 н. водный гидроксид натрия (500 мкл) и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. водной соляной кислотой при охлаждении на льду, концентрировали при пониженном давлении и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
Пример 2-3-2: Синтез метил-3-(4-(4-фторбензилокси)-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
В раствор соединения из примера 2-2-1 (15 мг) в DMF (1 мл) добавляли карбонат калия (16 мг, WAKO) и 4-фторбензил бромид (18,8 мг, TCI) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали, затем добавляли THF (500 мкл) и 2н. водный гидроксид натрия (500 мкл) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем нейтрализовали 1н. водной соляной кислотой при охлаждении на льду, а затем экстрагировали метиленхлоридом (2 мл × 3). Органический слой отмывали насыщенным солевым раствором и высушивали, а затем при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (выход: 10 мг).
Пример 2-4-2: Синтез метил-3-(4-(3-фторбензилокси)-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
Указанное в заголовке соединение получали (выход: 10 мг) из соединения из примера 2-2-1 (15 мг) и 3-фторбензилбромида (18,8 мг, TCI) в соответствии со способом из примера 2-3-2.
Пример 1-5-2: Синтез 3-(4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)-2-гидрокси-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропионовой кислоты
6-бром-7-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)хроман-2-он (1,25 г, промежуточное соединение 5) можно получать из промежуточного соединения 2 (1,0 г) и 2-гидроксииндана (далее сокращаемом как "sm5", 830 мг, LANC) в соответствии со способом из примера 1-1-2, этап B. Указанное в заголовке соединение получали (выход: 690 мг) из промежуточного соединения 5 (500 мг) в соответствии со способом из примера 1-1-2, этап C.
+
(Промежуточное соединение 5, LCMS: N.D. (MH), время удержания: 5,31 минут, условия LCMS: A)
Пример 1-5-1: Синтез метил-3-(4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)-2-гидрокси-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
Указанное в заголовке соединение получали (выход: 300 мг) из соединения из примера 1-5-2 (300 мг) в соответствии со способом из примера 1-1-1.
Пример 2-5-1: Синтез метил-3-(4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
Метил-3-(4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметилсульфонилокси)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 6) можно получать (выход: 110 мг) из соединения из примера 1-5-1 (100 мг) в соответствии со способом из примера 2-1-1, этап D. Указанное в заголовке соединение получали (выход: 80 мг) из промежуточного соединения 6 (100 мг) в соответствии со способом из примера 2-1-1, этап E.
+
Промежуточное соединение 6: (LCMS: 575 (MH), время удержания: 6,11 минут, условия LCMS: A)
Пример 3-5-1: Синтез метил-3-(4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-винилфенил)пропаноата
Указанное в заголовке соединение получали (выход: 80 мг) из промежуточного соединения 6 (100 мг) и комплекса 2,4,6-тривинилциклотрибороксановая кислота-пиридин (99 мг, Acros) в соответствии со способом из примера 2-1-1, этап E.
Пример 4-5-1: Синтез метил-3-(4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)-2-метокси-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
Указанное в заголовке соединение (42 мг) получали из соединения из примера 1-5-1 (40 мг) и метилйодида (42 мг, TCI) в соответствии со способом первой половины примера 2-3-2.
Пример 5-5-1: Синтез метил-3-(4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)-2-этил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
В раствор соединения из примера 3-5-1 (29 мг) в диметоксиэтане (1,0 мл) добавляли п-толуолсульфонгидразид (71 мг, KANTO) и водный раствор (0,5 мл) ацетата натрия (47 мг, WAKO) и перемешивали при 80°C в течение 15 часов. В реакционную смесь добавляли воду (3 мл) и добавляли этилацетат (3 мл × 2) для экстракции, а затем последовательно отмывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором, органический слой высушивали, а затем при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) и при пониженном давлении выпаривали растворитель с применением роторного испарителя с получением указанного в заголовке соединения (выход: 25 мг).
Пример 6-5-1: Синтез метил-3-(4-(2,3-дигидро-1H-инден-2-илокси)-2-циано-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
4
6
2
В раствор промежуточного соединения 6 (30 мг) в N,N-диметилацетамиде (1 мл) добавляли K[Fe(CN)]·3HO (6,6 мг, Ald), карбонат натрия (5,5 мг) и ацетат палладия (1,1 мг, WAKO) и перемешивали при 120°C в течение 5 часов. В реакционную смесь добавляли воду (3 мл) и этилацетат (3 мл × 2) для экстракции, а затем последовательно отмывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором, органический слой высушивали, а затем при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) и при пониженном давлении выпаривали растворитель с применением роторного испарителя с получением указанного в заголовке соединения (выход: 10 мг).
Синтез способом получения 2
Пример 2-N1-1: Синтез метил-3-(4-амино-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
[Этап a] Синтез (E)-метил-3-(4-амино-2-метилфенил)акрилата (промежуточное соединение 7)
В раствор 4-бром-3-метиланилина (5 г, TCI) в триэтиламине (50 мл) добавляли метилакрилат (3,6 мл, TCI), трис(2-метилфенил)фосфин (2,5 г, TCI) и ацетат палладия (606 мг, WAKO) и перемешивали при 90°C в течение 18 часов. В реакционную смесь добавляли воду (30 мл) и этилацетат (30 мл × 2) для экстракции, а затем последовательно отмывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором, органический слой высушивали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) и при пониженном давлении выпаривали растворитель с применением роторного испарителя с получением указанного в заголовке соединения (выход: 4,0 г).
+
(Промежуточное соединение 7, LCMS: 192,4 (MH), время удержания: 1,25 минут, условия LCMS: B)
[Этап b] Синтез метил-3-(4-амино-2-метилфенил)пропаноата (промежуточное соединение 8)
Реакцию проводили в соответствии со способом синтеза промежуточного соединения 1 с применением промежуточного соединения 7 (2,0 г) и 10% гидроксида палладия/активированного угля (1,5 г). Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель фильтрата выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) и при пониженном давлении выпаривали растворитель с применением роторного испарителя с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г) (реакцию проводили в растворителе THF (20 мл) в течение 20 часов).
+
(Промежуточное соединение 8, LCMS: 194,3 (MH), время удержания: 2,13 минут, условия LCMS: A)
[Этап c] Синтез метил-3-(4-амино-5-бром-2-метилфенил)пропаноата (промежуточное соединение 9)
В раствор промежуточного соединения 8 (1,4 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,4 г, WAKO) при охлаждении на льду, перемешивали в течение 10 минут при охлаждении на льду, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли этилацетат (10 мл) и последовательно отмывали насыщенным водным хлоридом аммония, 5% водным сульфитом натрия, насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, органический слой высушивали, а затем при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г).
+
(Промежуточное соединение 9, LCMS: 272,2 (MH), время удержания: 1,51 минут, условия LCMS: B)
[Этап d] Синтез метил-3-(4-амино-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
2
2
2
В раствор промежуточного соединения 9 (460 мг) в 1,4-диоксане (5 мл, KANTO) добавляли 1-метил-1H-индазол-5-илбороновую кислоту (rgt1, 350 мг), карбонат цезия (410 мг, KANTO) и PdCldppf·CHCl (115 мг, Ald) и перемешивали при 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду (30 мл) и этилацетат (30 мл × 2) с проведением экстракции. Реакционную смесь последовательно отмывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, насыщенным водным хлоридом аммония и насыщенным солевым раствором, органический слой высушивали, а затем при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) и при пониженном давлении выпаривали растворитель с применением роторного испарителя с получением указанного в заголовке соединения (400 мг).
Пример 7-N1-1: Синтез метил-3-(4-амино-2-хлор-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
(E)-метил-3-(4-амино-2-хлорфенил)акрилат (промежуточное соединение 10) получали из 3-хлор-4-йоданилина (6,8 г, TCI) в соответствии со способом из примера 2-N1-1, этап a (выход: 5,2 г). Из этого промежуточного соединения 10 (2,5 г) и 10% Pd/порошкового углерода (N.E. Chemcat) получали метил-3-(4-амино-2-хлорфенил)пропаноат (промежуточное соединение 11) (выход: 2,5 г) в соответствии со способом из примера 2-N1-1, этап b. Из этого промежуточного соединения 11 (1,0 г), получали метил-3-(4-амино-5-бром-2-хлорфенил)пропаноат (промежуточное соединение 12) (выход: 800 мг) в соответствии со способом из примера 2-N1-1, этап c. Из этого промежуточного соединения 12 (1,0 г) получали указанное в заголовке соединение (выход: 900 мг) в соответствии со способом из примера 2-N1-1, этап d.
+
(Промежуточное соединение 10, LCMS: 212,0 (MH), время удержания: 1,38 минут, условия LCMS: B)
+
(Промежуточное соединение 11, LCMS: 214,1 (MH), время удержания: 3,54 минут, условия LCMS: A)
+
(Промежуточное соединение 12, LCMS: 291,9 (MH), время удержания: 1,62 минут, условия LCMS: B)
Пример 8-N1-1: Синтез метил-3-(4-амино-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-2-(трифторметил)фенил)пропаноата
(E)-метил-3-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)акрилат (промежуточное соединение 13) можно получать (выход: 4,0 г) из 4-бром-3-трифторметиланилина (6,5 г, WAKO) в соответствии со способом из примера 2-N1-1, этап a. Из этого промежуточного соединения 13 (100 мг) и 10% Pd/порошкового углерода (N.E. Chemcat) получали метил-3-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 14) (выход: 100 мг) в соответствии со способом из примера 2-N1-1, этап b.
Из этого промежуточного соединения 14 (3,5 г) получали метил-3-(4-амино-5-бром-2-(трифторметил)фенил)пропаноат (промежуточное соединение 15) (выход: 2,1 г) в соответствии со способом из примера 2-N1-1, этап c. Из этого промежуточного соединения 15 (100 мг) получали указанное в заголовке соединение (выход: 80 мг) в соответствии со способом из примера 2-N1-1, этап d.
+
(Промежуточное соединение 13, LCMS: 246,0 (MH), время удержания: 1,58 минут, условия LCMS: B)
+
(Промежуточное соединение 14, LCMS: 248,2 (MH), время удержания: 3,74 минут, условия LCMS: A)
+
(Промежуточное соединение 15, LCMS: 367,1 (MH), время удержания: 4,44 минут, условия LCMS: A)
Пример 2-N2-1: Синтез метил-3-(2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-4-(4-(трифторметил)фенилсульфонамидо)фенил)пропаноата [этап e1]
В раствор соединения из примера 2-N1-1 (20 мг) и 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (24 мг, TCI) в метиленхлориде (0,5 мл) добавляли пиридин (0,5 мл, WAKO) при 0°C и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение дополнительных 5 часов. Реакционную смесь отмывали насыщенным солевым раствором (10 мл), а затем высушивали над безводным сульфатом магния. При пониженном давлении выпаривали растворитель, а затем остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen, н-гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
Пример 2-N2-1: Синтез метил-3-(2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-4-(4-(трифторметил)фенилсульфонамидо)фенил)пропаноата [этап e2]
В раствор соединения из примера 2-N1-1 (20 мг) в метиленхлориде (0,45 мл) добавляли раствор 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (44 мг, TCI) в метиленхлориде (0,4 мл) и пиридин (0,15 мл, KANTO) при комнатной температуре и перемешивали в течение 18 часов посредством вибрации. В реакционную смесь добавляли смолу PS-трисамин (трис-(2-аминоэтил)аминполистирол, 100 мг, Argonaut) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа с перемешиванием посредством вибрации. Реакционную смесь фильтровали, затем добавляли раствор тетрафторфталевого ангидрида (26 мг, Ald) в THF и перемешивали в течение 2 часов посредством вибрации. В реакционную смесь добавляли смолу PS-трисамин (300 мг, Argonaut) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов посредством вибрации. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
Пример 2-N101-1: Синтез метил-3-(2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-4-(4-(трифторметил)бензамидо)фенил)пропаноата [этап e3]
В раствор соединения из примера 2-N1-1 (20 мг) в метиленхлориде (0,20 мл) добавляли раствор 4-(трифторметил)бензолкарбонилхлорида (25 мг, TCI) в метиленхлориде (0,2 мл) и триэтиламин (0,40 мл, WAKO) при комнатной температуре и перемешивали в течение 17 часов посредством вибрации. В реакционную смесь добавляли смолу PS-трисамин (75 мг, Argonaut) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов посредством вибрации. В реакционную смесь дополнительно добавляли смолу PS-трисамин (75 мг, Argonaut), MP-карбонат (150 мг) и метиленхлорид и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов посредством вибрации. Реакционную смесь фильтровали, а затем дополнительно добавляли смолу PS-трисамин (75 мг, Argonaut) и MP-карбонат (150 мг, Argonaut) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов посредством вибрации. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (21 мг).
Пример 2-N301-1: Синтез метил-3-(4-(изопропиламино)-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата [этап f1]
В раствор соединения из примера 2-N1-1 (32 мг) в метаноле (1 мл) добавляли уксусную кислоту (6 мг, WAKO) и ацетон (8,7 мг, KANTO), перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляли раствор цианотригидробората натрия в THF (1 M, 0,2 мл, Ald) и дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (15 мл) и этилацетат с экстракцией органического слоя и отмывали насыщенным солевым раствором (30 мл), а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen, н-гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (49 мг).
Пример 2-N302-1: Синтез метил-3-(4-(изопропил(метил)амино)-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата [этап f2]
Указанное в заголовке соединение получали (выход: 22 мг) реакцией соединения из примера 2-N301-1 (30 мг) и формальдегида (30% водный раствор, 0,1 мл, WAKO) и обработкой полученного в результате соединения в соответствии со способом синтеза соединения из примера 2-N301-1.
Пример 2-C1-1: Синтез (E)-метил-3-(2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)-4-(4-(трифторметил)стирил)фенил)пропаноата
4
2
Соединение из примера 2-N1-1 (324 мг) растворяли в 50% водном растворе HBF (0,5 мл) и в этот раствор капельно добавляли водный раствор (0,5 мл) нитрита натрия (83 мг) при охлаждении на льду. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем осадок собирали фильтрацией с получением тетрафторбората 4-(2-метоксикарбонилэтил)-5-метил-2-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бензолдиазония (промежуточное соединение 16, выход: 200 мг). В раствор этого промежуточного соединения 16 (200 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) последовательно добавляли воду (1 мл), (E)-4-(трифторметил)стирилбороновую кислоту (200 мг, Ald) и Pd(OAc) (20 мг, Ald) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (15 мл) и этилацетат с экстракцией органического слоя и отмывали насыщенным солевым раствором (30 мл), а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (Yamazen, н-гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
Пример 7-N304-1: Синтез метил-3-(2-хлор-4-(изобутиламино)-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
В раствор соединения из примера 7-N1-1 (34 мг) в метаноле (2,0 мл) добавляли уксусную кислоту (6 мкл, WAKO), изобутилальдегид (9 мкл, TCI), перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут, затем добавляли раствор цианотригидробората натрия в THF (1 M, 0,2 мл, Ald) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (1 мл) и этилацетат, затем органический слой экстрагировали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с применением колонки с силикагелем с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).
Пример 7-N304-2: Синтез 3-(2-хлор-4-(изобутиламино)-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропионовой кислоты
В раствор соединения из примера 7-N304-1 (10 мг) в метаноле (1 мл) добавляли 2н. водный гидроксид натрия (1 мл) и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали 1н. водной соляной кислотой при охлаждении на льду, а затем экстрагировали этилацетатом. При пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (8 мг).
Пример 7-N305-1: Синтез метил-3-(2-хлор-4-(изобутил(метил)амино)-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
Указанное в заголовке соединение получали (выход: 30 мг) реакцией соединения из примера 7-N304-1 (40 мг) и формальдегида (35% водный раствор, 0,5 мл, KANTO) и обработкой полученного в результате соединения в соответствии со способом синтеза соединения из примера 7-N304-1.
Пример 7-N305-2: Синтез 3-(2-хлор-4-(изобутил(метил)амино)-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропионовой кислоты
В раствор соединения из примера 7-N305-1 (10 мг) в метаноле (1 мл) добавляли 2н. водный гидроксид натрия (1 мл) и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали 1н. водной соляной кислотой при охлаждении на льду, а затем экстрагировали этилацетатом. При пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (8 мг).
Пример 2-N316-1: Синтез метил-3-(4-(циклопентиламино)-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
В раствор соединения из примера 2-N1-1 (32 мг) в метаноле (1 мл) добавляли уксусную кислоту (7 мкл, WAKO) и циклопентанон (8,0 мг, Aldrich), перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут, затем добавляли раствор цианотригидробората натрия в THF (1 M, 0,2 мл, Ald) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный гидрокарбонат натрия (0,25 мл), затем фильтровали и отмывали (дихлорметан), органический слой экстрагировали, а затем растворитель выпаривали. Остаток очищали с получением указанного в заголовке соединения (17 мг).
Пример 2-N338-1: Синтез метил-3-(4-(циклопентил(метил)амино)-2-метил-5-(1-метил-1H-индазол-5-ил)фенил)пропаноата
Указанное в заголовке соединение получали (выход: 15 мг) реакцией соединения из примера 2-N316-1 (30 мг) и формальдегида (35% водный раствор, 0,05 мл, KANTO) и обработкой полученного в результате соединения в соответствии со способом синтеза соединения из примера 2-N316-1.
Данные, измеренные устройствами во всех примерах, приведены в таблицах, представленных ниже. Значения обозначений, используемых в таблицах, являются такими, как указано ниже.
"Прим.": Указаны номера примеров,
"G": Указаны заместители, соответствующие G в общей формуле (1). Сокращения, используемые в таблицах, соответствуют сокращениям для групп, разъясненным ниже.
"SM1" и "SM2": Указаны номера примеров или номера промежуточных соединений исходных веществ (номера примеров указаны в форме "Прим. - номер примера", а номера промежуточных соединений указаны в форме "IM-номер промежуточного соединения". Например, "IM-2" представляет собой промежуточное соединение 2). Используемые сокращения для "SM2" представляют собой группы сокращений, используемых на рисунках, приведенных ниже. Например, исходные вещества, описанные в колонках "SM1" и "SM2" для примера 1-5-2 в таблице 2-4, соответствуют "промежуточному соединению 5 (= IM-5)" и "sm5" указанному в примере 1-5-2 соответственно.
"X": указаны группы X в общей формуле (1).
"Y": указаны группы Y в общей формуле (1).
"Z": указаны группы Z в общей формуле (1).
"LCMS"; Указаны данные спектров жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (масса/заряд). В частности, данные включают данные "способ", "время удерж." и "масс.", указанные ниже.
"Способ": Указаны условия LCMS. Когда условия указаны как "A", это означает, что в устройстве "LCMS" использован способ (A), описанный выше. Когда условия указаны как "B", это означает, что в устройстве "LCMS" использован способ (B), описанный выше. Когда в колонке условий условия указаны как "C", приведены данные масс-спектрометрии, измеренные посредством масс-спектрометрии с бомбардировкой атомами (FAB-MS) с использованием JEOL-JMS-SX102 (произведенного JEOL Co., Ltd.).
"Время удерж.": указано время удержания (минуту), наблюдаемое при LCMS.
+
-
+
"Масс.": Указаны данные масс-спектрометрии (MH или MH) (обозначение "н.д." означает, что нельзя было детектировать ни одного молекулярного пика). Если не указано конкретно, значения массы/заряду в колонках "масс." представляют собой значения для протонированных молекулярных ионов (MH).
"Этал.": Указаны способы получения для соединений из соответствующих примеров. Обозначения, приведенные в колонках Этал. представляют собой способ получения для эталона. Например, "Прим. 1-1-1" означает способ получения, описанный в примере 1-1-1, и означает, что соединение можно синтезировать тем же способом, как способ из этого примера. Кроме того, "Прим. A" означает способ получения, описанный в примере 1-1-1, этап A. Когда нарисована наклонная черта, это означает, что сам пример описан в описании.
"Структура": указаны структуры "G". Когда в колонках структур указана стрелка, это означает положение связывания с соединением общей формулы (1).
"Поставщик": указаны использованные производители реагентов. Использованные производители реагентов могут быть указаны следующими сокращениями: "TCI": Tokyo Chemicals, "Ald": Aldrich, "sAld": Sigma Aldrich, "KANTO": Kanto Kagaku, "WAKO": Wako Pure Chemical Industries, "LANC": Lancaster, "MAYB": Maybridge, "Acros": Acros, "nakarai": Nakarai Tesque, "AAesar": Alfa Aesar, "Avocado": Avocado, "Fchem": FluoroChem, "Argonaut": Argonaut, "ABCR": ABCR, "Matrix": Matrix, "Array": Array BioPharma, "Oak": Oakwood, "MP Biomedicals": MP Biomedicals, "APOLLO": APOLLO и "APIN": APIN.
Другие сокращения, использованные в тексте и таблицах, имеют следующие значения: n-: нормальный, и: изо, втор: вторичный, трет: третичный, цикло: цикло, Me: метил, Et: этил, Pr: пропил, Bu: бутил, Pen: пентил, Hex: гексил, Hep: гептил, Ph: фенил, Bn: бензил, Py: пиридил, Индан: инданил, Ac: ацетил, CHO: формил, COOH: карбоксил, NO2: нитро, DMA: диметиламино, NH2: амино, CF3: трифторметил, F: фтор, Cl: хлор, Br: бром, CF3: трифторметил, OMe: метокси, OH: гидрокси, TFA: трифторацетил, SO2: сульфонил, CO: карбонил, Nap: нафтил, Ind: 1H-индолил, 1HIdz: 1H-индазолил, 2HIdz: 2H-индазолил, Bzt: бензотиазол, 2ABzt: 2-аминобензотиазол, BF: бензофуранил, BT: бензо[b]тиенил, Qu: хинолил, IQ: изохинолил, THF: тетрагидрофуран, TsOH: п-толуолсульфоновая кислота, Tf2O: трифторметансульфоновый ангидрид и Rgt1: 1-метил-1H-индазол-5-илбороновая кислота.
Номера, указанные перед заместителями, представляют собой положения замещения. Номера, указанные перед сокращениями ароматических циклов с дефисами, означают положения замещения на ароматических циклах. (S), указанные в названиях соединений и структурных формулах, означают, что соответствующий ассиметричный атом углерода находится в S-конфигурации, а (R) означает, что соответствующий ассиметричный атом углерода находится в R-конфигурации. Кроме того, когда (R) или (S) для соединения с ассиметричным атомом углерода не указаны, это означает, что соединения получали в виде рацемической смеси (R)-изомера и (S)-изомера в произвольном отношении.
Когда в процессе синтеза соединений из примеров, указанных в приведенных ниже таблицах, проводят реакцию гидролиза, в качестве органического растворителя, используемого для реакции, соответствующим образом использовали метанол, THF или их смешанный растворитель. Относительно синтеза sm312, специалистам в данной области хорошо известно, что указанное соединение можно синтезировать из известного соединения: 2-бромтиазол-5-карбоксиальдегида [например, известного из WO2004/37818A1 (2004/05/06) и т.п.], способами, описанными в литературе [Pereira, R. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol.16, p.49] или в цитируемых в литературе ссылках.
Фармакологические примеры
2
1. Подавляющее действие на продукцию PGE стимулированными IL-1β клетками MG-63 клетки
(1) Способ измерения
2
2
2
2
4
Подавляющее действие на продукцию PGE, вызываемую интерлейкином (IL) 1β в качестве стимулятора воспаления, изучали изложенным ниже способом. Клетки MG-63, представляющие собой клеточную линию остеосаркомы человека (приобретенную в Dainippon Pharmaceutical), суспендировали в среде MEM (GIBCO), содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку (BioWest), а затем инокулировали в каждую лунку 96-луночного культурального планшета при плотности 1×10 клеток/лунку и культивировали в течение ночи. Среду меняли на среду MEM, содержащую 0,5% эмбриональную телячью сыворотку, а затем в каждую лунку добавляли тестируемое соединение. В качестве стимулятора воспаления добавляли интерлейкин-1β человека (ENDOGEN) в конечной концентрации 0,5 нг/мл. Клетки дополнительно культивировали в течение 18 часов. Затем собирали супернатант культуры и в супернатанте культуры измеряли концентрацию PGE с применением набора EIA (CAYMAN). На основании продуцируемого в лунках, в которые добавляли тестируемое соединение, количества PGE с применением лунок, в которые не добавляли стимулятор, в качестве отрицательного контроля, и лунок, в которые добавляли только стимулятор, в качестве положительного контроля, можно рассчитать коэффициент подавления относительно продукции PGE с использованием представленного ниже уравнения.
[Уравнение 1]
2
Коэффициент подавления продукции PGE=[1-(C-B)/(A-B)]×100
2
A: продуцируемое количество PGE в положительном контроле
2
B: продуцируемое количество PGE в отрицательном контроле
2
C: продуцируемое количество PGE в лунках, в которые добавляли тестируемое соединение
Кроме того, после сбора супернатанта с применением набора подсчета клеток Cell Counting Kit-8 (Dojindo Laboratories) исследовали цитотоксичность соединений. В частности, к клеткам, оставшимся после сбора супернатанта, добавляли Cell Counting Kit-8, а затем измеряли оптическую плотность при 670 нм. Оптическую плотность лунки указанного выше положительного контроля принимали за 100%, а тестируемое соединение, дающее оптическую плотность в лунке менее 80%, рассматривали как положительное на цитотоксичность.
(2) Результаты измерения
2
Тестируемые соединения (соединения из примеров №№ 1-1-2, 1-3-2, 1-12-2, 1-13-2, 1-14-2, 1-15-2, 1-16-2, 1-18-2, 1-22-2, 1-23-2, 1-24-2, 1-26-2, 1-27-2, 1-28-2, 1-29-2, 1-30-2, 1-31-2, 1-32-2, 2-1-2, 2-2-2, 2-3-2, 2-4-2, 2-6-2, 2-7-2, 2-8-2, 2-10-2, 2-11-2, 2-17-2, 2-19-2, 2-20-2, 2-21-2, 2-25-2, 2-26-2, 2-27-2, 2-28-2, 1-5-2, 2-5-2, 3-5-2, 4-5-2, 5-5-2, 6-5-2, 2-N1-2, 2-N2-2, 2-N3-2, 2-N5-2, 2-N9-2, 2-N10-2, 2-N11-2, 2-N12-2, 2-N13-2, 2-N14-2, 2-N15-2, 2-N16-2, 2-N17-2, 2-N18-2, 2-N20-2, 7-N119-2, 7-N124-2, 2-N301-2, 2-N302-2, 2-N303-2, 2-N304-2, 2-N305-2, 2-N306-2, 2-N307-2, 2-N308-2, 2-N309-2, 2-N310-2, 2-N311-2, 2-N312-2, 2-N313-2, 2-N314-2, 2-N315-2, 7-N304-2, 7-N305-2) подавляли продукцию PGE, вызываемую IL-1β на 50% или более при 0,4 мкМ. Кроме того, все тестируемые соединения не проявляли цитотоксичности при этой концентрации.
2
Тестируемые соединения (соединение №№ 2-N316-2, 2-N317-2, 2-N318-2, 2-N319-2, 2-N320-2, 2-N321-2, 2-N322-2, 2-N323-2, 2-N324-2, 2-N325-2, 2-N326-2, 2-N327-2, 2-N328-2, 2-N329-2, 2-N330-2, 2-N331-2, 2-N332-2, 2-N333-2, 2-N334-2, 2-N335-2, 2-N336-2, 2-N337-2, 2-N338-2, 2-N339-2, 2-N340-2, 2-N341-2, 2-N342-2, 2-N343-2, 2-N344-2, 2-N345-2, 2-N346-2, 2-N348-2, 2-N349-2, 2-N350-2, 2-N351-2, 2-N352-2, 2-N353-2, 2-N354-2, 2-N355-2, 2-N356-2, 2-N357-2, 2-N358-2, 2-N359-2, 2-N360-2, 2-N361-2, 2-N362-2, 2-N363-2, 2-N364-2, 2-N366-2, 2-N368-2, 2-N369-2, 2-N371-2, 2-N373-2, 2-N375-2, 2-N376-2, 2-N377-2, 2-N379-2, 2-N380-2, 2-N382-2, 2-N386-2, 2-N387-2, 2-N388-2, 2-N392-2, 2-N393-2, 2-N403-2, 2-N404-2, 2-N405-2, 2-N137-2, 2-N138-2, 2-N141-2, 2-N142-2, 2-N143-2, 2-N144-2, 2-N145-2, 2-N146-2, 2-N147-2, 2-N148-2, 7-N382-2) подавляли продукцию PGE, вызываемую IL-1β на 50% или более при 0,4 мкМ. Кроме того, все тестируемые соединения не проявляли цитотоксичности при этой концентрации.
Таким образом, соединения и их соли по настоящему изобретению пригодны в качестве средства для подавления воспалительной продукции простагландинов.
2
2. Ингибирующее действие в отношении активности PLA 4 типа
(1) Способ измерения
2
2
2
2
2
2
Ингибирующее действие в отношении активности PLA 4 типа исследовали приведенным ниже способом. В мембранах липосом, полученных обработкой ультразвуком 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфо-L-серина (DOPS), диспергировали γ-линоленоиловый сложный эфир 7-гидроксикумарина (GLU). К мембранам липосом добавляют PLA 4 типа, и измеряют флуоресценцию гидроксикумарина, возбуждаемую вследствие ферментативной активности PLA 4 типа, с течением времени. Для измерения использовали 96-луночный планшет для флуорометрии и флуоресцентный спектрофотометр для чтения планшетов (длина волны: возб. 355 нм, исп. 460 нм). После измерения максимум скорости реакции рассчитывали, строя график с временем по оси абсцисс и интенсивностью флуоресценции по оси ординат. Коэффициент подавления в отношении активности PLA 4 типа можно рассчитать из скорости реакции, наблюдаемой в лунке, в которую добавляют тестируемое соединение, на основе результатов наблюдаемых для лунки, в которую не добавляли PLA 4 типа, в качестве отрицательного контроля и лунки, в которую добавляют только PLA 4 типа, в качестве положительного контроля, в соответствии с приведенным ниже уравнением.
[Уравнение 2]
2
Коэффициент подавления активности PLA 4 типа (%)=[1-(C-В)/(A-B)]×100
A: Максимум скорости реакции положительного контроля
B: Максимум скорости реакции отрицательного контроля
C: Максимум скорости реакции в лунке с добавлением тестируемого соединения
(2) Результаты измерения
2
Тестируемые соединения (соединение из примеров №№ 1-13-2, 1-15-2, 1-18-2, 1-22-2, 1-23-2, 1-24-2, 1-25-2, 1-27-2, 1-28-2, 1-29-2, 1-30-2, 1-31-2, 1-32-2, 2-1-2, 2-2-2, 2-3-2, 2-4-2, 2-6-2, 2-7-2, 2-8-2, 2-10-2, 2-11-2, 2-17-2, 2-19-2, 2-20-2, 2-21-2, 2-25-2, 2-26-2, 2-27-2, 2-28-2, 1-5-2, 2-5-2, 3-5-2, 4-5-2, 5-5-2, 2-N3-2, 2-N12-2, 2-N18-2, 2-N20-2, 2-N101-2, 2-N102-2, 2-N112-2, 2-N115-2, 2-N119-2, 2-N124-2, 2-N125-2, 2-N128-2, 2-N133-2, 2-N136-2, 7-N119-2, 7-N124-2, 8-N119-2, 8-N124-2, 8-N125-2, 8-N128-2, 2-N301-2, 2-N302-2, 2-N303-2, 2-N304-2, 2-N305-2, 2-N306-2, 2-N307-2, 2-N308-2, 2-N309-2, 2-N310-2, 2-N311-2, 2-N312-2, 2-N313-2, 2-N314-2, 2-N315-2, 7-N304-2, 7-N305-2, 2-C1-2) подавляли активность PLA 4 типа на 50% или более при 0,4 мкМ.
2
Другие тестируемые соединения (соединение из примеров №№ 2-N316-2, 2-N317-2, 2-N318-2, 2-N319-2, 2-N320-2, 2-N321-2, 2-N322-2, 2-N323-2, 2-N324-2, 2-N325-2, 2-N326-2, 2-N327-2, 2-N328-2, 2-N329-2, 2-N330-2, 2-N331-2, 2-N332-2, 2-N333-2, 2-N334-2, 2-N335-2, 2-N336-2, 2-N337-2, 2-N338-2, 2-N340-2, 2-N341-2, 2-N342-2, 2-N343-2, 2-N344-2, 2-N345-2, 2-N346-2, 2-N348-2, 2-N349-2, 2-N350-2, 2-N351-2, 2-N352-2, 2-N353-2, 2-N354-2, 2-N355-2, 2-N356-2, 2-N357-2, 2-N358-2, 2-N359-2, 2-N362-2, 2-N363-2, 2-N364-2, 2-N366-2, 2-N368-2, 2-N369-2, 2-N371-2, 2-N373-2, 2-N376-2, 2-N377-2, 2-N380-2, 2-N382-2, 2-N386-2, 2-N387-2, 2-N388-2, 2-N392-2, 2-N393-2, 2-N403-2, 2-N404-2, 2-N405-2, 2-N137-2, 2-N138-2, 2-N142-2, 2-N143-2, 2-N147-2, 7-N382-2) подавляли активность PLA 4 типа на 50% или более при 0,4 мкМ.
2
Таким образом, соединения и их соли по настоящему изобретению пригодны в качестве средства для подавления активности PLA 4 типа.
2
4
3. Подавляющее действие на продукцию PGD и LTB из стимулированных IgE клеток RBL-2H3
(1) Способ измерения
2
4
2
4
4
Подавляющее действие на продукцию PGD и LTB, вызываемую антителами IgE в качестве аллергического стимулятора, можно исследовать приведенным ниже способом. Клетки RBL-2H3, представляющие собой клеточную линию мастоцитомы крыс (приобретенную в ATCC), суспендировали в среде DMEM (GIBCO), содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку (BioFluid), инокулировали в каждую лунку 48-луночного культурального планшета при плотности 2×10 клеток/лунку и культивировали в течение ночи. Затем в каждую лунку дополнительно добавляют антисыворотку IgE к динитрофенилированному BSA (далее DNP-BSA) и клетки культивируют в течение 30 минут. Затем среду меняют на среду DMEM, содержащую 0,5% эмбриональную телячью сыворотку, в каждую лунку добавляют тестируемое соединение и в качестве стимулятора дополнительно добавляют DNP-BSA в конечной концентрации 100 нг/мл. Через десять минут после добавления стимулятора собирают супернатант культуры и с применением набора EIA (CAYMAN) измеряют концентрацию PGD и концентрацию LTB в супернатанте культуры. На основании продуцируемого в лунках, в которые добавляли тестируемое соединение, медиатора с применением лунок, в которые не добавляли стимулятор, в качестве отрицательного контроля, и лунок, в которые добавляли только стимулятор, в качестве положительного контроля, можно рассчитать коэффициент подавления относительно продукции медиатора с использованием представленного ниже уравнения.
[Уравнение 3]
2
4
Коэффициент подавления продукции PGD или LTB=[1-(C-B)/(A-B)]×100
2
4
A: продуцируемое количество PGD или LTB положительного контроля
2
4
B: продуцируемое количество PGD или LTB отрицательного контроля
2
4
C: продуцируемое количество PGD или LTB в лунке с добавлением тестируемого соединения
Тем же способом, как описан выше, с использованием клеток после сбора супернатанта можно исследовать цитотоксичность соединений с использованием набора Cell Counting Kit-8.
Кроме того, можно подобным образом измерять активность с применением в качестве контрольного соединения для сравнения эталонного соединения (1), 3-(2-циклогексилметилокси-1,1'-бифенил-5-ил)пропионовой кислоты, описанной в WO99/19291, эталонного соединения (2) и (3), [2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталенил)метилокси-1,1'-бифенил-5-ил]карбоновой кислоты [эталонное соединение (2)] и 3-[3'-карбокси-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталенил)метилокси-1,1'-бифенил-6-ил]пропионовой кислоты [эталонное соединение (3)], описанной в патенте США № 5391817 и нерассмотренной публикации патента Японии (Kokai) № 7-22399.
2
4
4. Подавляющее действие на продукцию PGE и LTB в стимулированном зимозаном воздушном пузыре крысы
2
4
2
4
2
4
2
4
Подавляющее действие на продукцию PGE и LTB в стимулированном зимозаном воздушном пузыре крысы можно исследовать приведенным ниже способом. Воздух в объеме 20 мл подкожно инъецируют в спину самкам крыс Льюиса с образованием воздушного пузыря и через трое суток дополнительно инъецируют 10 мл воздуха. Через шесть суток после первой инъекции воздуха в воздушный пузырь инъецируют 3 мг зимозана (Sigma) для индукции продукции PGE и LTB в воздушном пузыре крысы. Тестируемое соединение, суспендированное или растворенное в очищенной воде, содержащей 1,0% метилцеллюлозы, перорально вводят тестируемому животному в дозах от 0,1 до 500 мг/5 мл/кг за 1 час до инъекции зимозана. Контрольным крысам тем же способом вводят очищенную воду, содержащую 1,0% метилцеллюлозу и не содержащую тестируемого соединения. Через 3 часа после инфузии зимозана внутри воздушного пузыря промывали 10 мл физиологического раствора и собирали промывочный раствор. Концентрации PGE и LTB в собранном растворе можно измерять с применением набора EIA (CAYMAN). Коэффициенты подавления продукции PGE и LTB можно рассчитывать с применением приведенного ниже уравнения.
[Уравнение 4]
2
4
Коэффициент подавления продукции PGE или LTB (%)=[1-B/A]×100
2
4
A: продуцируемое количество PGE или LTB в группе положительного контроля
2
4
B: продуцируемое количество PGE или LTB в группе с введением тестируемого соединения
5. Профилактическое и терапевтическое действие при адъювантном артрите у крыс
(1) Способ измерения
M. tuberclulosis
Подавляющее действие на отек подушечек стоп, наблюдаемое при адъювантном артрите у крыс, который является модельным заболеванием ревматоидного артрита, являющегося одним из аутоиммунных заболеваний, а также хроническим воспалительным заболеванием, можно исследовать приведенным ниже способом. Для теста использовали группы самок крыс Льюиса, каждая состоящая из шести мышей. Тестовых животных иммунизировали посредством подкожного введения в подушечки стоп правых задних лап 50 мкл парафинового масла, содержащего 10 мг/мл  H37 RA (DIFCO) в качестве адъюванта. Тестируемое соединение суспендировали или растворяли в очищенной воде, содержащей 0,5% метилцеллюлозу, и перорально вводили тестируемым животным в дозах от 0,1 до 500 мг/5 мл/кг. Когда исследуют терапевтическое действие, тестируемое соединение вводят один раз в сутки в течение 14 суток, начиная с 13 суток после иммунизации. Когда исследуют профилактическое действие, тестируемое соединение вводят один раз сутки в течение 33 суток, начиная с первых суток после иммунизации. Контрольной группе сходным способом вводят очищенную воду, содержащую 1,0% метилцеллюлозу, в которую не добавляют тестируемое соединение. Каждые 2 или 3 суток после введения адъюванта с применением устройства для измерения объема отека подушечек правых задних лап крыс (UGO BASILE) измеряют объем подушечки левых задних лап, куда не вводили адъювант. Коэффициент подавления отека можно получать посредством расчета с использованием приведенного ниже уравнения. Репрезентативные соединения по настоящему изобретению продемонстрировали положительные коэффициенты подавления в отношении отека.
[Уравнение 5]
Коэффициент подавления отека (%)={1-[(D-C)/C]/[(B-A)/A]}×100
A: Объем подушечки левой задней лапы положительного контроля непосредственно перед введением адъюванта
B: Объем подушечки левой задней лапы положительного контроля в каждые сутки измерения
C: Объем подушечки левой задней лапы в группе с введением тестируемого соединения непосредственно перед введением адъюванта
D: Объем подушечки левой задней лапы в группе с введением тестируемого соединения в каждые сутки измерения
50
50
50
Пригодность соединений можно оценивать на основе дозы (мг/кг), дающей 50% коэффициент подавления отека относительно контрольной группы, т.е. ID (мг/кг). Получают диаграмму, нанося на график логарифмические значения (X) дозы тестируемого соединения по оси абсцисс и коэффициент подавления отека (Y) по оси ординат. Линейную регрессию Y относительно X проводят с использованием значений двух точек с двух сторон среднего коэффициента подавления отека 50%. Значение X можно рассчитать как ID, подставляя 50% для Y в уравнение линейной регрессии. Репрезентативные соединения по настоящему изобретению показали положительные значения ID.
6. Действие на легочный фиброз крыс
(1) Способ измерения
Профилактическое и терапевтическое действие на легочное фиброзирование в модели индуцированного блеомицином легочного фиброза у крыс, который является патологической моделью легочного фиброза, можно исследовать приведенным ниже способом. Для теста использовали группы самок крыс Льюиса, каждая состоящая из семи крыс.
Тестовых животных анестезировали кетамином и ксилазином и с помощью шприца посредством распыления в трахею вводили 25 или 50 мкг/100 мкл раствора блеомицина (Nippon Kayaku), растворенного в физиологическом растворе (Ohtsuka Pharmaceutical Factory). Группе отрицательного контроля в трахею вводят 100 мкл физиологического раствора. Каждое тестируемое соединение суспендируют или растворяют в очищенной воде, содержащей 1,0% метилцеллюлозы, и перорально вводят тестируемым животным в дозах 10, 30, 100 и 300 мг/5 мл/кг. Когда исследуют профилактическое действие на легочное фиброзирование, введение тестируемых соединений начинают до введения блеомицина и проводят один или два раза в сутки в течение последовательных 21 суток. Когда исследуют терапевтическое действие на легочное фиброзирование, введение тестируемых соединений начинают после введения блеомицина и проводят один или два раза в сутки в течение последовательных 21 суток. Группе положительного контроля сходным образом вводят очищенную воду, содержащую 1,0% метилцеллюлозы, и не добавляют каких-либо тестируемых соединений. На 21 сутки после введения блеомицина тестовых крыс умерщвляют и легкие фиксируют нейтральным забуференным формалином, получая гистопатологические образцы. Проводят окрашивание гистопатологических образцов способом с азаном или способом с трихромом по Мэйсону. Гистопатологические образцы легких изучают и степень фиброзирования представляют в виде приведенных ниже результатов на основе инфильтрации воспалительных клеток, формирования грануляционных тканей и разрастания коллагеновых волокон в качестве индикаторов, т.е. -: нет аномалий, ±: очень умеренное изменение, +: умеренное изменение, ++: среднее изменение и +++: значительное изменение.
Промышленное применение
2
Соединения по настоящему изобретению обладают лучшей ингибирующей активностью в отношении PLA 4 типа и, в результате, демонстрируют подавляющее действие на продукцию простагландинов и/или подавляющее действие на продукцию лейкотриенов. Таким образом, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве активных ингредиентов лекарственных средств для профилактического и/или терапевтического лечения различных воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, боли и т.п., вызываемых этими липидными медиаторами.