СОСТАВ HC-1119, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
HC-1119 COMPOSITION, ITS PRODUCTION METHOD AND USE

Область техники
Настоящее изобретение относится к составу ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, а также его получению и применению.
Уровень техники
НС-1119 представляет собой ингибитор андрогеновых рецепторов (AR), и он способен конкурентно ингибировать связывание андрогена и AR и блокировать передачу по сигнальному пути AR. Показанием к применению НС-1119 являются заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, включая, но не ограничиваясь ими, рак предстательной железы и рак молочной железы. Химическое название НС-1119 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тио-1-имидазолидинил}-2-фтор-N-тридейтерометилбензамид, имеющий структуру формулы I:
В заявке №201280052853.9, с названием изобретения: соединения имидазолидиндиона и их применение, описано соединение НС-1119.
-6
Результаты исследования физических и химических свойств НС-1119 показывают, что НС-1119 трудно растворяется в воде, а результаты экспериментов in vitro свидетельствуют о том, что НС-1119 обладает высокой проницаемостью (10 мкМ НС-1119, имеющий коэффициент кажущейся проницаемости 11,4-13,6 × 10 см/сек) при оценке проницаемости НС-1119 с применением Сасо-2 клеточной модели. Следовательно, НС-1119 является нерастворимым лекарственным средством с высокой проницаемостью и относится ко второй категории классификации BSC, и, таким образом, чрезвычайно важно улучшить его биодоступность.
Содержание изобретения
Для решения указанных выше проблем в настоящем изобретении предложен состав НС-1119, а также мягкая капсула, содержащая НС-1119.
Состав НС-1119 согласно настоящему изобретению получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:
1-100 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 100-1000 частей растворителя и 0,11-11 частей антиоксиданта.
При этом растворитель представляет собой комбинацию одного или более из лабразола, соевого масла, глицерина, полиэтиленгликоля, глицерида полиэтиленгликоля и каприлового/капринового глицерида;
предпочтительно, указанный глицерид полиэтиленгликоля выбран из одного или двух из моноглицерида полиэтиленгликоля и триглицерида полиэтиленгликоля; указанный каприловый/каприновый глицерид выбран из каприлового/капринового триглицерида;
предпочтительно, растворитель представляет собой лабразол.
При этом антиоксидант представляет собой комбинацию одного или более из бутилгидроксианизола, бутилгидрокситолуола и ароматического амина;
предпочтительно, антиоксидант представляет собой композицию бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола; причем бутилгидроксианизол составляет 0,1-10 частей, и бутилгидрокситолуол составляет 0,01-1 часть.
Кроме того, состав НС-1119, упомянутый выше, получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:
5-55 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 460-980 частей лабразола, 0,25-1,5 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,15 части бутилгидрокситолуола.
Кроме того, состав НС-1119, упомянутый выше, получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:
25-55 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 920-980 частей лабразола, 0,5-1,5 части бутилгидроксианизола, 0,05-0,15 части бутилгидрокситолуола;
или 15-25 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 460-500 частей лабразола, 0,25-0,75 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,075 части бутилгидрокситолуола;
или 5-15 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 460-500 частей лабразола, 0,25-0,75 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,075 части бутилгидрокситолуола.
Кроме того, состав НС-1119, упомянутый выше, получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:
40 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 958,9 частей лабразола, 1 часть бутилгидроксианизола, 0,1 части бутилгидрокситолуола;
или 20 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 479,5 частей лабразола, 0,5 части бутилгидроксианизола, 0,05 части бутилгидрокситолуола;
или 10 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 479,5 частей лабразола, 0,5 части бутилгидроксианизола, 0,05 части бутилгидрокситолуола;
или 12 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 271,5 частей лабразола, 0,03 части бутилгидроксианизола, 0,03 части бутилгидрокситолуола.
Кроме того, состав получают из ингредиентов со следующей массой:
1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 80 мг;
или 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 40 мг;
или 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 20 мг;
или 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 10 мг.
При этом состав представляет собой таблетку, жидкий состав и мягкую капсулу; предпочтительно состав представляет собой мягкую капсулу.
В настоящем изобретении предложена мягкая капсула ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, которая состоит из состава, упомянутого выше, и оболочки капсулы;
Оболочка капсулы состоит из следующих вспомогательных веществ в следующем массовом отношении: 100 частей желатина, 20-60 частей глицерина, 20-60 частей раствора сорбита или 10-50 частей сорбита, 0,5-2 части диоксида титана и 50-100 частей очищенной воды.
В настоящем изобретении также предложен способ получения состава, упомянутого выше, который включает следующие стадии:
(1) ингредиенты НС-1119 измельчают до размера частиц 1-150 мкм для применения;
(2) в атмосфере азота ингредиенты НС-1119, лабразол, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол смешивают в указанном выше массовом отношении, перемешивают при 40-60°С до полного растворения исходного материала НС-1119, а затем вакуумируют и продувают азотом.
При этом температура растворения на стадии (2) составляет 45°С ± 3°С.
В настоящем изобретении также предложен способ получения мягкой капсулы, упомянутой выше, который включает следующие стадии: 1) получение оболочки капсулы
a) резервуар для плавления желатиновой массы нагревают до 70°С, добавляют воду, глицерин и раствор сорбита в указанном выше массовом отношении и перемешивают в течение 20 мин;
b) отбирают часть раствора и добавляют диоксид титана в указанном выше массовом отношении, а затем диспергируют с применением высокоскоростного устройства для смешивания и диспергированный раствор добавляют в резервуар для плавления желатиновой массы;
c) добавляют желатин в указанном выше массовом отношении и диспергируют до вязкого состояния;
d) резервуар для плавления желатиновой массы плотно закрывают и дегазируют в вакууме, а затем смесь перемешивают в течение 1 ч под вакуумом -0,06 - -0,1 МПа при температуре 50 - 60°С, а затем оставляют на ночь в безвакуумном состоянии под изоляцией;
2) получение мягкой капсулы
A) в атмосфере азота поддерживают толщину желатиновой массы от 0,8 мм до 1,10 мм и содержимое капсулы составляет ±5% от теоретического содержимого, а затем капсулу прессуют;
B) после прессования капсулы вводят с потоком холодного воздуха в барабан и формуют. Добавляют маслопоглощающую вату для вытирания капсул и капсулы сушат при температуре 25,0-30,0°С и влажности ≤25,0% до достижения содержания влаги менее 5,0%.
В настоящем изобретении также предложено применение состава, упомянутого выше, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути; предпочтительно заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В настоящем изобретении также предложено применение мягкой капсулы, упомянутой выше, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути; предпочтительно заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В настоящем изобретении также предложен состав ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 для перорального применения, т.е. состав для перорального применения, полученный из эффективной дозы НС-1119, в качестве активного компонента, и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, причем каждая лекарственная форма состава содержит 1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119.
"Лекарственная форма состава" обозначает стандартную лекарственную форму обычного фармацевтического состава, такую как таблетка, капсула и пакетики с гранулами.
Предпочтительно, каждая лекарственная форма состава содержит 80 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119.
Предпочтительно, каждая лекарственная форма состава содержит 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 40 мг;
или каждая лекарственная форма состава содержит 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 20 мг;
или каждая лекарственная форма состава содержит 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 10 мг.
В настоящем изобретении предложено применение состава для перорального применения, упомянутого выше, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути; предпочтительно заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути, при котором пациент получает состав, упомянутый выше, мягкую капсулу, упомянутую выше, или состав для перорального применения, упомянутый выше;
предпочтительно, заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В настоящем изобретении также предложен способ введения ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, характеризующийся тем, что пациентам вводят 1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 один раз в день, или два раза в день, или один раз в два дня, или один раз в три дня, или один раз в четыре дня, или один раз в пять дней, или один раз в шесть дней, или один раз в неделю.
Предпочтительно, пациентам вводят 80 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 один раз в день.
Предпочтительно, пациентам вводят 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 40 мг;
или пациентам вводят 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 20 мг;
или пациентам вводят 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 10 мг.
Предпочтительно, введение ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 осуществляют путем приема состава, упомянутого выше, и мягкой капсулы, упомянутой выше.
В настоящем изобретении предложен способ лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути, в котором пациентам вводят 1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 один раз в день.
Предпочтительно, пациентам вводят 80 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 один раз в день.
Предпочтительно, пациентам вводят 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 40 мг;
или пациентам вводят 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 20 мг;
или пациентам вводят 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 10 мг.
Предпочтительно, введение ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 осуществляют путем приема состава НС-1119, упомянутого выше, и мягкой капсулы, упомянутой выше.
При этом заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В настоящем изобретении раствор сорбита приобретают в SPI Pharma New Castle, и модель представляет собой Sorbitol Special™.
Состав НС-1119 согласно настоящему изобретению значительно улучшает растворимость НС-1119 за счет растворения исходного материала НС-1119 в лабразоле, значительно повышает биодоступность, снижает разницу между остаточной концентрацией в крови и уровнем в плазме от пациента к пациенту и повышает безопасность лекарственного средства. Мягкая капсула с НС-1119 согласно настоящему изобретению обладает хорошей стабильностью.
trough
В клинических фармакокинетических экспериментах состав в виде мягкой капсулы демонстрирует, что уровня в плазме исходного лекарственного средства энзалутамида можно достигать при половинной дозе, снижает разницу между остаточной концентрацией в крови (C) и уровнем в плазме (AUC) от пациента к пациенту и повышает безопасность.
Очевидно, на основе описанного выше содержания настоящего изобретения, в соответствии с общими техническими знаниями и обычными средствами из данной области техники можно дополнительно осуществлять различные другие модификации, доработки и изменения без отступления от описанных выше основных технических аспектов.
Описанное выше содержание настоящего изобретения дополнительно проиллюстрировано следующими конкретными примерами указанных вариантов реализации. Но объем описанного выше содержания настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами. Все способы, реализованные на основе описанного выше содержания настоящего изобретения, включены в объем настоящего изобретения.
Примеры
Все ингредиенты и оборудование, применяемые в конкретном примере настоящего изобретения, являются известными продуктами и могут быть получены путем покупки коммерчески доступных продуктов.
При этом раствор сорбита приобретали в SPI Pharma New Castle, и модель представляла собой Sorbitol Special™.
Аббревиатуры в настоящем изобретении: CCMG (лабразол), ВНА (бутилгидроксианизол), ВНТ (бутилгидрокситолуол).
Пример 1. Состав НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению
1. Состав ингредиентов
Состав ингредиентов согласно настоящему изобретению представлен в таблице 1.
2. Способ получения
1) получение оболочки капсулы
Сорбит, глицерин, желатин и диоксид титана взвешивали в соответствии с составом;
Включали резервуар для плавления желатиновой массы и поддерживали температуру на уровне 65-70°С;
Отбирали примерно 70% установленного количества очищенной воды, к которой добавляли установленное количество сорбита, и его перемешивали до полного растворения;
Указанный выше раствор сорбита переносили в резервуар для плавления желатиновой массы и включали перемешивание, а затем раствор нагревали до 70°С;
После прекращения перемешивания установленное количество глицерина переносили в резервуар для плавления желатиновой массы и постепенно добавляли дополнительные 30% установленного количества очищенной воды для растворения оставшегося глицерина и его переноса в резервуар для плавления желатиновой массы, при этом перемешивание продолжали до полного растворения, а затем резервуар нагревали до 70°С в течение 10 мин;
После прекращения перемешивания отбирали часть указанного выше раствора, к которой добавляли установленное количество диоксида титана, и смесь диспергировали с применением устройства с высоким усилием сдвига, а затем диспергированный раствор добавляли в резервуар для плавления желатиновой массы;
Установленное количество желатина медленно добавляли в резервуар для плавления желатиновой массы, включали перемешивание и его продолжали до получения однородной вязкой желатиновой массы;
Резервуар для плавления желатиновой массы плотно закрывали, проводили дегазацию в вакууме при поддерживании вакуума -0,06 - -0,1 МПа и смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем перемешивание и вакуумирование прекращали и температуру резервуара поддерживали при 60°С в течение ночи для применения.
2) получение содержимого
Предварительная обработка: ВНТ и НС-1119 тонко измельчали и пропускали через сито 100 меш;
НС-1119, CCMG, НВА и ВНТ взвешивали в соответствии с установленным количеством;
Включали дозирующий резервуар, при этом поддерживали температуру на уровне 45°С ± 3°С, и в дозирующий резервуар последовательно вносили установленное количество ВНТ, ВНА и НС-1119, а затем медленно добавляли установленное количество CCMG; дозирующий резервуар герметизировали и продували азот для защиты, а затем включали перемешивание; когда раствор становился однородным и прозрачным, перемешивание прекращали и резервуар нагревали, а затем охлаждали до комнатной температуры для применения.
3) получение мягкой капсулы
Прессование капсулы: содержимое переносили в загрузочную воронку и продолжали продувку азотом для защиты, а затем прессовали капсулу. Во время процесса прессования капсулы, не отвечающие требованиям, следует постоянно убирать, при этом толщина желатиновой массы должна составлять от 0,8 мм до 1,10 мм, и объем заполнения капсулы содержимым должен составлять ±5% от теоретического объема заполнения.
После прессования капсулы ее вводили с потоком холодного воздуха в барабан для сушки. Добавляли маслопоглощающую вату для вытирания капсулы;
Отбор и определение образцов: когда влажность содержимого и оболочки из желатиновой массы достигали примерно 8,0%, прекращали процесс сушки;
Сушка капсулы: капсулы переносили в сушильное отделение (температура 20-25°С, относительная влажность 28-35%) для вторичной сушки и каждые 3 часа отбирали и испытывали образец до момента достижения содержания влаги в оболочке капсулы и содержимом менее 5,0%.
Прекращали сушку.
Пример 2. Состав НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению
1. Состав ингредиентов
Состав ингредиентов согласно настоящему изобретению представлен в таблице 2.
2. Способ получения
1) получение оболочки капсулы
Сорбит, глицерин, желатин и диоксид титана взвешивали в соответствии с составом;
Включали резервуар для плавления желатиновой массы и поддерживали температуру на уровне 70°С; в резервуар добавляли установленное количество очищенной воды, раствора сорбита и глицерина и смесь перемешивали в течение 20 мин с получением однородной смеси;
Отбирали часть указанного выше раствора, к которой добавляли установленное количество диоксида титана, и смесь диспергировали с применением устройства с высоким усилием сдвига, а затем диспергированный раствор добавляли в резервуар для плавления желатиновой массы;
Установленное количество желатина медленно добавляли в резервуар для плавления желатиновой массы, включали перемешивание и его продолжали до получения однородной вязкой желатиновой массы;
Резервуар для плавления желатиновой массы плотно закрывали, проводили дегазацию в вакууме при поддерживании вакуума -0,06 - -0,1 МПа и смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем перемешивание и вакуумирование прекращали и температуру резервуара поддерживали при 60°С в течение ночи для применения.
2) получение содержимого
Предварительная обработка: НС-1119 подвергали тонкому измельчению, D90 < 20 мкм;
НС-1119, CCMG, НВА и ВНТ взвешивали в соответствии с установленным количеством;
Следующие операции завершали в атмосфере азота, включали дозирующий резервуар и добавляли установленное количество CCMG (вакуум, продувка азотом), а затем нагревали до 45°С ± 3°С и при перемешивании добавляли установленные количества ВНА и ВНТ;
НС-1119 вносили в дозирующий резервуар и перемешивали до получения однородного и прозрачного раствора, перемешивание и нагревание прекращали; резервуар охлаждали до комнатной температуры и содержимое фильтровали через сито 200 меш для применения.
3) получение мягкой капсулы
Регулирование толщины оболочки капсулы: желатиновую массу экструдировали и регулировали толщину оболочки капсулы (1,00 - 1,10 мм) и параметры процесса;
Очистка трубопровода: для регулирования применяли CCMG и одновременно предварительно регулировали параметры процесса и величину загрузки;
Попытка прессования капсулы: после стабилизации параметров процесса содержимое добавляли в загрузочную воронку для очистки трубопровода и регулирования объема заполнения;
Прессование капсулы: содержимое переносили в загрузочную воронку и продолжали продувку азотом для защиты, а затем прессовали капсулу. Во время процесса прессования капсулы, не отвечающие требованиям, следует постоянно убирать, при этом толщина желатиновой массы должна составлять от 0,8 мм до 1,10 мм, и объем заполнения капсулы содержимым должен составлять ±5% от теоретического объема заполнения;
После прессования капсулы ее вводили с потоком холодного воздуха в барабан для сушки. Добавляли маслопоглощающую вату для вытирания капсулы; после очистки капсулы дополнительно сушили. Условия сушки: температура 25,0 - 30,0°С и влажность ≤25,0%. Образец отбирали и испытывали до момента достижения содержания влаги в оболочке капсулы и содержимом менее 5,0% и сушку прекращали.
2. Способ получения
1) получение оболочки капсулы
Раствор сорбита, глицерин, желатин и диоксид титана взвешивали в соответствии с составом;
Включали резервуар для плавления желатиновой массы и поддерживали температуру на уровне 70°С; в резервуар добавляли установленное количество очищенной воды, раствора сорбита и глицерина и смесь перемешивали в течение 20 мин с получением однородной смеси;
Отбирали часть указанного выше раствора, к которой добавляли установленное количество диоксида титана, и смесь диспергировали с применением устройства с высоким усилием сдвига, а затем диспергированный раствор добавляли в резервуар для плавления желатиновой массы;
Установленное количество желатина медленно добавляли в резервуар для плавления желатиновой массы, включали перемешивание и его продолжали до получения однородной вязкой желатиновой массы;
Резервуар для плавления желатиновой массы плотно закрывали, проводили дегазацию в вакууме при поддерживании вакуума -0,06 - -0,1 МПа и смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем перемешивание и вакуумирование прекращали и температуру резервуара поддерживали при 60°С в течение ночи для применения.
2) получение содержимого
Предварительная обработка: НС-1119 подвергали тонкому измельчению, D90 < 20 мкм;
НС-1119, CCMG, НВА и ВНТ взвешивали в соответствии с установленным количеством;
Следующие операции завершали в атмосфере азота, включали дозирующий резервуар и добавляли установленное количество CCMG (вакуум, продувка азотом), а затем нагревали до 45°С ± 3°С и при перемешивании добавляли установленные количества ВНА и ВНТ;
НС-1119 вносили в дозирующий резервуар и перемешивали до получения однородного и прозрачного раствора, перемешивание и нагревание прекращали; резервуар охлаждали до комнатной температуры и содержимое фильтровали через сито 200 меш для применения.
3) получение мягкой капсулы
Регулирование толщины оболочки капсулы: желатиновую массу экструдировали и регулировали толщину оболочки капсулы (1,00 - 1,10 мм) и параметры процесса;
Очистка трубопровода: для регулирования применяли CCMG и одновременно предварительно регулировали параметры процесса и величину загрузки;
Попытка прессования капсулы: после стабилизации параметров процесса содержимое добавляли в загрузочную воронку для очистки трубопровода и регулирования объема заполнения;
Прессование капсулы: содержимое переносили в загрузочную воронку и продолжали продувку азотом для защиты, а затем прессовали капсулу. Во время процесса прессования капсулы, не отвечающие требованиям, следует постоянно убирать, при этом отслеживали разницу в величине загрузки и толщине оболочки, и оба значения контролировали в пределах ±5%. При обнаружении отклонений их вовремя корректировали;
После прессования капсулы ее вводили с потоком холодного воздуха в барабан для сушки. Добавляли маслопоглощающую вату для вытирания капсулы; после очистки капсулы дополнительно сушили. Условия сушки: температура 25,0 - 30,0°С и влажность ≤25,0%. Образец отбирали и испытывали до момента достижения содержания влаги в оболочке капсулы и содержимом менее 5,0% и сушку прекращали.
2. Способ получения
1) получение оболочки капсулы
Раствор сорбита, глицерин, желатин и диоксид титана взвешивали в соответствии с составом;
Включали резервуар для плавления желатиновой массы и поддерживали температуру на уровне 70°С; в резервуар добавляли установленное количество очищенной воды, раствора сорбита и глицерина и смесь перемешивали в течение 20 мин с получением однородной смеси;
Отбирали часть указанного выше раствора, к которой добавляли установленное количество диоксида титана, и смесь диспергировали с применением устройства с высоким усилием сдвига, а затем диспергированный раствор добавляли в резервуар для плавления желатиновой массы;
Установленное количество желатина медленно добавляли в резервуар для плавления желатиновой массы, включали перемешивание и его продолжали до получения однородной вязкой желатиновой массы;
Резервуар для плавления желатиновой массы плотно закрывали, проводили дегазацию в вакууме при поддерживании вакуума -0,06 - -0,1 МПа и смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем перемешивание и вакуумирование прекращали и температуру резервуара поддерживали при 60°С в течение ночи.
2) получение содержимого
Предварительная обработка: НС-1119 подвергали тонкому измельчению, D90 <20 мкм;
НС-1119, CCMG, НВА и ВНТ взвешивали в соответствии с установленным количеством;
Следующие операции завершали в атмосфере азота, включали дозирующий резервуар и добавляли установленное количество CCMG (вакуум, продувка азотом), а затем нагревали до 45°С ± 3°С и при перемешивании добавляли установленные количества ВНА и ВНТ;
НС-1119 вносили в дозирующий резервуар и перемешивали до получения однородного и прозрачного раствора, перемешивание и нагревание прекращали; и резервуар охлаждали до комнатной температуры, а затем содержимое фильтровали через сито 200 меш для применения.
3) получение мягкой капсулы
Регулирование толщины оболочки капсулы: желатиновую массу экструдировали и регулировали толщину оболочки капсулы (1,00 - 1,10 мм) и параметры процесса;
Очистка трубопровода: для регулирования применяли CCMG и одновременно предварительно регулировали параметры процесса и величину загрузки;
Попытка прессования капсулы: после стабилизации параметров процесса содержимое добавляли в загрузочную воронку для очистки трубопровода и регулирования объема заполнения;
Прессование капсулы: содержимое переносили в загрузочную воронку и продолжали продувку азотом для защиты, а затем прессовали капсулу. Во время процесса прессования капсулы, не отвечающие требованиям, следует постоянно убирать, при этом отслеживали разницу в величине загрузки и толщине оболочки, и оба значения контролировали в пределах ±5%. При обнаружении отклонений их вовремя корректировали;
После прессования капсулы ее вводили с потоком холодного воздуха в барабан для сушки. Добавляли маслопоглощающую вату для вытирания капсулы; после очистки капсулы дополнительно сушили. Условия сушки: температура 25,0 - 30,0°С и влажность ≤ 25,0%. Образец отбирали и испытывали до момента достижения содержания влаги в оболочке капсулы и содержимом менее 5,0% и сушку прекращали.
Полезные эффекты настоящего изобретения проиллюстрированы следующими примерами проведения эксперимента:
Пример проведения эксперимента 1. Испытание стабильности НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению 1.
Способ проведения эксперимента
Протокол испытания на стабильность: испытание на стабильность проводили на мягких капсулах, полученных в примере 2, и испытание на стабильность проводили ускоренно в течение 6 месяцев и длительно в течение 12, соответственно. Исследовали три набора условий, а именно ускоренное испытание (40°С ± 2°С, относительная влажность (RH) 75% ± 5%); испытание при промежуточных условиях (30°С ± 2°С, RH 65% ± 5%) и длительное испытание (25°С ± 2°С, RH 60% ± 5%). Упаковка представляла собой блистер из алюминия и пластика внутри запаянного посередине пакетика. В каждый контрольный момент времени исследовали свойства, кислотное число, пероксидное число, сопутствующие примеси, скорость растворения, дозу антиоксиданта, влажность, микробиологическую чистоту и содержимое мягких капсул.
Описание: способ детектирования представлял собой визуальное наблюдение. Стандарт для продукта представлял собой белую овальную капсулу, а содержимое представляло собой светло-желтую маслянистую жидкость без осадка.
Сопутствующие примеси: содержание веществ определяли путем ВЭЖХ (Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition General Rule 0512).
Дозировка антиоксиданта: содержание веществ определяли путем ВЭЖХ (Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition General Rule 0512).
Растворение: продукт испытывали в соответствии со способом испытания на растворение (General Rule 0931 Second Method), в котором в качестве среды растворения применяли раствор хлористоводородной кислоты, содержащий 0,2% лаурилсульфата натрия (900 мл), скорость вращения составляла 50 об/мин, и процедуры проводили в соответствии со способом, а затем через 30 мин подходящее количество раствора отбирали для определения.
Пероксидное число: указанный параметр определяли в соответствии со способом определения пероксидного числа в способе определения для жира и жирного масла (General Rule 0713).
Кислотное число: указанный параметр определяли в соответствии со способом определения кислотного числа в способе определения для жира и жирного масла (General Rule 0713).
Влажность: указанный параметр определяли в соответствии со способом определения влажности (Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition General Rules 0832 First Method 1).
Микробиологическая чистота: параметр определяли путем обследования на микробиологическую чистоту нестерильных продуктов (General Rules 1105, 1106 и 1107).
Определение содержания: параметр определяли путем ВЭЖХ (Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition General Rule 0512).
Условия хроматографии и испытание пригодности системы: в качестве загружаемых материалов применяли силикагель, связанный с октадецилсиланом; в качестве подвижной фазы применяли водный раствор фосфорной кислоты (рН 3,0) с метанолом и ацетонитрилом и для определения применяли жидкостную хроматографию.
2. Результаты эксперимента:
(1) условия первого испытания на стабильность (ускоренное испытание): упаковка являлась коммерчески доступной, и условия исследования являлись следующими: 40°С ± 2°С и RH 75% ± 5%. Результаты ускоренного испытания приведены в таблице 1.
(2) условия второго испытания на стабильность (испытание при промежуточных условиях): упаковка являлась коммерчески доступной, и условия исследования являлись следующими: 30°С ± 2°С и RH 65% ± 5%. Результаты испытания при промежуточных условиях приведены в таблице 2.
(3) условия третьего испытания на стабильность (длительное испытание): упаковка являлась коммерчески доступной, и условия исследования являлись следующими: 25°С ± 2°С и RH 60% ± 5%. Результаты длительного испытания приведены в таблице 3.
Через 6 месяцев ускоренного исследования, 12 месяцев исследования при промежуточных условиях и 12 месяцев длительного исследования в условиях описанной упаковки испытываемые показатели качества НС-1119 в виде мягких капсул находились в пределах, установленных стандартами качества. Не наблюдали заметной разницы для сопутствующих примесей, содержания, растворения и описания по сравнению с месяцем 0, и, таким образом, продукт являлся стабильным.
Пример проведения эксперимента 2. Клиническое фармакокинетическое испытание НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению
1. Способ введения
Применяли НС-1119 в виде мягких капсул, описанных в примере 2.
(1) Дозировка: 80 мг/день (2 мягкие капсулы по 40 мг)
(2) Способ введения: непрерывный прием, один раз в день, первый прием перорально на пустой желудок, затем никаких ограничений в рационе.
2. Способ проведения эксперимента
В фармакокинетическом исследовании принимали участие 9 пациентов.
1) Сбор биологического образца после однократного приема:
Пациенты принимали лекарственное средство на пустой желудок в первый день испытания, и у них отбирали образец крови за 0-0,5 ч до приема лекарственного средства, а также за 0,5 ч, 0,75 ч, 1 ч, 2 ч (±5 мин), 4 ч, 8 ч, 12 ч (±15 мин), 24 ч (±30 мин) до приема на второй день, причем в каждый контрольный момент времени отбирали 3 мл венозной крови, а затем помещали в пробирку с антикоагулянтом (тип антикоагулянта определяли в соответствии с установленным аналитическим способом).
2) Сбор биологического образца после непрерывного дозирования:
За 0-0,5 ч перед приемом на 7, 21, 35, 42, 56, 70 и 84 дни непрерывного дозирования, а также через 0,5 ч, 0,75 ч, 1 ч, 2 ч (±5 мин), 4 ч, 8 ч, 12 ч (±15 мин), 24 ч (±30 мин, перед приемом на 85 день) после введения на 84 день в каждый контрольный момент времени отбирали 3 мл венозной крови и помещали в пробирку с антикоагулянтом (тип антикоагулянта определяли в соответствии с установленным аналитическим способом).
3) Обработка образца:
Образец центрифугировали как можно скорее (примерно 3000 об/мин, 10 мин) для отделения плазмы. Образцы отделенной плазмы хранили двумя частями в криопробирке для плазмы. На этикетке указывали номер пациента, инициалы пациента, дату и время отбора. Образцы плазмы как можно скорее помещали в холодильник при температуре -60°С - -80°С. Первую часть образца крови хранили в исследовательском центре, а вторую часть образца крови транспортировали в профессиональную испытательную компанию для определения концентрации лекарственного средства в плазме.
3. Результаты эксперимента
Клинические фармакокинетические данные для 80 мг НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению приведены в таблице 4.
Клинические фармакокинетические данные для энзалутамида (160 мг), опубликованные FDA, приведены в таблице 5.
trough
min
НС-1119 представлял собой дейтерированный энзалутамид, и их с энзалутамидом биологические активности in vitro были одинаковыми. Тем не менее в клинических фармакокинетических экспериментах НС-1119 в виде мягких капсул продемонстрировал, что при уменьшении дозы вдвое 80 мг НС-1119 может обеспечивать уровень исходного лекарственного средства в плазме и концентрации в крови не ниже, чем в случае 160 мг энзалутамида. Для НС-1119 (80 мг) равновесное значение C равнялось 18,9 мкг/мл на 84 день и превышало равновесное значение C для энзалутамида (160 мг), равняющееся 12 мкг/мл. Для НС-1119 (80 мг) равновесное значение AUC на 84 день равнялось 479,7 ч*мкг/мл и превышало равновесное значение AUC для энзалутамида (160 мг), равняющееся 321,5 ч*мкг/мл. НС-1119 в виде мягкой капсулы способен снижать дозировку, повышать безопасность лекарственного средства и приверженность пациента к лечению.
trough
min
В то же время НС-1119 в виде мягкой капсулы снижал колебания фармакокинетики лекарственного средства между пациентами, участвовавшими в эксперименте. Степень колебания данных представлена стандартным коэффициентом вариации (CV). Для НС-1119 (80 мг) равновесное значение C на 84 день соответствовало CV = 14,5% и являлось более низким по сравнению с CV для энзалутамида (160 мг), равняющимся 29,3% и соответствующим равновесному значению C. Для НС-1119 (80 мг) равновесное значение AUC на 84 день соответствовало CV = 14% и являлось более низким по сравнению с CV для энзалутамида (160 мг), равняющимся 26,6% и соответствующим равновесному значению AUC. Более низкий CV означает, что фармакокинетика НС-1119 в виде мягких капсул характеризовалась небольшими колебаниями между различными пациентами, что позволяет снизить риски, связанные с эффективностью и безопасностью, вызываемые индивидуальными различиями между пациентами. Таким образом, НС-1119 в виде мягкой капсулы дополнительно повышает безопасность лекарственного средства.
Таким образом, состав НС-1119 согласно настоящему изобретению, получаемый путем растворения исходного материала НС-1119 в виде мягкой капсулы в лабразоле, значительно улучшал растворимость НС-1119, значительно повышал биодоступность, снижал разницу между остаточной концентрацией в крови и уровнем в плазме от пациента к пациенту и повышал безопасность лекарственного средства. НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению обладает хорошей стабильностью.