Часто болеющие дети и новые возможности иммуномодулирующей терапии

Часто боаеюшие дети и новые возможности иммуномодулируюШЕй ТЕРАПИИ

А. В. ПОЧИВАЛОВ, Е. И. ПОГОРЕЛОВА

Воронежская государственная медицинская академия им. Н. Н. Бурденко

В статье отражены перспективные возможности иммуномодулирующей терапии в профилактике и лечении респираторных инфекций у часто болеющих детей. Показана эффективность применения Имунорикса у данной группы пациентов, отмечено более быстрое исчезновение симптомов инфекции, уменьшение приема антибиотиков и симптоматических препаратов, снижение случаев повторной заболеваемости.

Ключевые слова: иммуномодулирующая терапия, имунорикс, часто болеющие дети УДК 615.37:616-053.2

Контактная информация: Почивалов Александр Владимирович — д.м.н., проф., зав. кафедрой факультетской педиатрии Воронежской ГМА им. Н. Н. Бурденко; 394036, Воронеж, ул. Студенческая, 10; (4732) 53-03-75

Sickly children and new possibilities of immunomodulatory therapy

A. V. POCHIVALOV, E. I. POGORELOVA

The Voronezh state medical academy named after N. N. Burdenko

In the article perspective, possibilities of immunomodulatory therapy as preventive maintenance and treatment of respiratory infections in sickly children are reflected. Efficiency of application Imunorix at the given group of patients is shown, faster disappearance the infection symptoms, reduction of antibiotics intake and symptomatic preparations, decrease of recurrent morbidity are noted. Key words: immunomodulatory therapy, Imunorix, sickly children

Часто болеющие дети (ЧБД)— это термин, обозначающий группу детей, характеризующуюся более высоким, чем их сверстники, уровнем заболеваемости острыми респираторными инфекциями. При этом к ЧБД относят детей, у которых частые ОРЗ возникают в силу эпидемиологических причин из-за транзиторных, корригируемых отклонений в защитных системах организма.

В зарубежной литературе используется термин «пациенты с рекуррентными (т. е. повторными) ОРЗ». При этом, например, в Великобритании к группе детей с рекуррентными респираторными инфекциями относят пациентов, у которых ОРЗ повторяются в течение года более 8 раз.

В отечественной педиатрии принято относить в группу ЧБД детей в зависимости от возраста и на основании критериев, предложенных А. А. Барановым и В. Ю. Аль-бицким (1986 г.) [1].

К группе ЧБД относят детей с рецидивирующими респираторными инфекциями, которые характеризуются наличием 4—6 и более эпизодов инфекций в год. Среди этих детей часто встречаются неоднородные клинические проявления заболеваний. Это могут быть как инфекции верхних дыхательных путей (ринит, фаринготонзиллит, отит), так и реже встречающиеся инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония). У таких детей наблюдается повышенная восприимчивость к инфекционным агентам, и, возможно, это является выражением физиологической незрелости иммунной системы. Кроме того, эти же инфекции, индуцируя временное состояние иммуносупрессии, могут впоследствии приводить к установлению порочного круга «инфекция — иммунодепрес-сия — инфекция». Также часто повышенная иммунологическая чувствительность может быть связана с неблагоприятными факторами окружающей среды, такими, например, как ранняя социализация, пассивное вдыхание табачного дыма, загрязнение атмосферы и климатические факторы. В результате повторных ОРИ формиру-

ется гиперсенсибилизация, часто развиваются аллергические заболевания.

Распространенность ЧБД в детской популяции зависит от возраста, от эпидемиологических и социальных условий и составляет от 5 до 50% среди различных групп детей. Среди детей раннего возраста, посещающих детские сады, группа ЧБД может составлять около 40% и до 50%, в то время как среди школьников частые ОРЗ отмечаются менее чем у 15% детей и подростков. Отмечено, что среди ЧБД значительно чаще выявляются хронические заболевания носоглотки и легких, чаще встречается и тяжелее протекает бронхиальная астма, аллергический ринит, выше частота ревматизма, гломерулонефрита и ряда других заболеваний. Было также отмечено, что ЧБД в подростковом возрасте склонны к хроническим заболеваниям желудочно-кишечного тракта, сосудистым дистониям, у них легче развиваются невротические реакции, они быстрее утомляются, хуже учатся [1—3].

В целом показано, что более 70% родителей, дети которых часто болеют ОРЗ, констатируют ухудшение качества своей жизни.

Кроме того, частые ОРЗ требуют значительных материальных затрат, нанося серьезный экономический ущерб, связанный как непосредственно с затратами на лечение, так и с потерей трудового времени родителей.

Таким образом, ЧБД являются проблемой, имеющей не только медицинский, но и социально-экономический аспект, что требует комплексного подхода к ее решению в реализации лечебных, реабилитационных и профилактических мероприятий для ЧБД.

Подробно причины частой заболеваемости детей респираторными инфекциями перечислены в научно-практической программе Союза педиатров России «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика» (2002). Все эти многочисленные причины можно разделить на 2 большие группы:

I. Связанные с изменением иммунного реагирования организма (неблагоприятные анте- и перинатальные факторы; курение родителей, особенно матерей; предрасположенность ТЬ2-типу иммунного ответа — аллергия).

II. Связанные с большим числом контактов с потенциальными возбудителями, которые в условиях выраженного изменения иммунного реагирования проявляются в виде очередного эпизода ОРИ (начало посещения детских дошкольных учреждений; неоправданно широкие контакты внутри семьи и семьи с окружающими; неоправданное, без соответствующих показаний, назначение антибиотиков и антипиретиков; низкая санитарная культура и дефекты ухода за детьми; неблагоприятные социально-бытовые условия).

Изучение иммунной системы ЧБД выявляет особенности ее функционирования, которые в значительной степени связаны с развитием и созреванием иммунной системы ребенка. Последние исследования показали, что у ЧБД даже в период клинического благополучия и при отсутствии признаков ОРЗ выявляются отчетливые изменения в межклеточном взаимодействии в иммунной системе: достоверно повышено содержание провоспалительных интерлейкинов (^-2, ^-4), в том числе интерлейкинов, участвующих в хронизации воспаления (^-6, ^-8). Это сопровождается снижением клеточной цитотоксичности, дисиммуноглобулинемией и повышением уровня клеток, экспрессирующих рецепторы, индуцирующие апоптоз. При этом индуцированная продукция провоспалительных цитокинов была недостаточной, что свидетельствует об истощении резервных возможностей иммунной системы организма ребенка.

Недостаточность резервных возможностей интерфе-роногенеза, особенно в плане синтеза гамма-интерферона, осуществляющего мощную противовирусную защиту в организме, несмотря на нормальный уровень интерферона в сыворотке крови, объясняет сохранение вялотекущей реакции воспаления в организме ребенка даже при отсутствии клинических признаков ОРЗ [4—7].

Следует упомянуть, что анатомические особенности строения дыхательных путей ребенка благоприятствуют инвазии патогенных агентов различной этиологической природы. Период раннего детства характеризуется интенсивным развитием лимфоэпителиальной глоточной системы (ЛЭГС). Обычно начиная со второго года жизни ребенка постепенно формируются небные миндалины, причем у большинства детей миндалины появляются в последней четверти первого года жизни. На втором году начинается формирование глоточной миндалины (аденоидов), которая локализуется в так называемой «стратегической зоне» верхних дыхательных путей, там, где регистрируется наиболее интенсивное антигенное воздействие.

Таким образом, выявленные у ЧБД особенности клеточного и гуморального иммунитета и фагоцитоза, а также дисбаланс в цитокиновом и интерфероновом статусах свидетельствуют о напряженном функционировании иммунной системы и ЛЭГС и о возможном истощении резервов противоинфекционной резистентности у этой группы детей.

Прежде всего, ЧБД нуждаются в тщательном осмотре педиатром и обязательном осмотре ЛОР-врачом, включающем оценку состояния миндалин, аденоидов, придаточных полостей носа и барабанных перепонок, т. к. среди ЧБД хронические заболевания ЛОР-органов встречаются приблизительно в половине случаев.

Обязательной практикой должно быть проведение посева со слизистых зева (с миндалин) и из носа для оценки характера микробного пейзажа слизистых, т. к. микробиоценоз слизистых является одним из важнейших звеньев противоинфекционной защиты. Также может потребоваться исследование на атипичные возбудители (микоп-лазмоз, хламидиоз).

При обследовании ЧБД можно обнаружить довольно интенсивную микробную колонизацию слизистых грибами рода Candida, стафилококками, гемофильной палочкой, в том числе типа b, моракселлой катарралис, энтеробакте-риями (в том числе клебсиеллой и кишечной палочкой), ми-коплазмами и даже синегнойной палочкой. В носовых пазухах, лакунах небных и глоточной миндалин нередко обнаруживаются анаэробы. Выраженные нарушения микробиоценоза носоглотки снижают резистентность к патогенным возбудителям, поддерживают длительный воспалительный процесс, способствуют нарушению целостности эпителиального барьера и тем самым увеличивают антигенное воздействие и способствуют развитию хронической интоксикации.

Исследование роли иммунной системы в развитии рецидивирующих респираторных инфекций привело врачей-педиатров к выводу о необходимости применения им-муномодуляторов для терапии таких заболеваний. Имму-номодуляторы представляют собой неоднородную группу препаратов. Эти препараты могут быть бактериального происхождения или содержать тимические гормоны, медиаторы иммунной системы или синтетические вещества.

Анализ международных клинических исследований с иммуномодуляторами у детей с позиций доказательной медицины, убедительно показывает, что лишь небольшая часть этих препаратов может быть отнесена к средствам выбора для иммунопрофилактики ОРИ [8]. Это, в частности, топические бактериальные лизаты, которые сокращают общее количество инфекций дыхательных путей в 1,7 раза [6, 9].

В последнее время отмечают значительный прогресс в исследовании лекарственных препаратов, которые относятся к иммуномодуляторам и реализуют свои эффекты через регуляцию деятельности иммунной системы на разных этапах иммунного ответа.

На фармацевтическом рынке нашей страны присутствует более 90 иммуномодуляторов. Более 41 иммуномо-дулятора включено в Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система).

Концепция рационального использования лекарств по рекомендации ВОЗ стала основополагающей в совершенствовании медицинской и фармацевтической помощи практически всех государств мира.

К нерациональному использованию иммуномодулято-ров у детей следует отнести [8]:

— применение иммуномодуляторов при выявлении изменения отдельных показателей иммунограммы без клинических проявлений вторичной иммунной недостаточности;

— использование иммуномодуляторов с недоказанной эффективностью и безопасностью;

— одновременное применение нескольких иммуномо-дуляторов с одинаковым механизмом действия (индукторы интерферона и интерфероны);

— использование иммуномодуляторов без учета возрастных ограничений;

— применение иммуномодуляторов в лекарственных формах, противопоказанных детям (настойки); несоблюдение дозового и курсового режимов приема иммуномодуляторов.

Основными показаниями к назначению иммуномоду-ляторов у детей является иммунная недостаточность, имеющая следующие типичные клинические проявления:

склонность к упорно текущим инфекционно-вос-палительным процессам любой локализации;

частые рецидивы и вялое течение;

резистентность к лечению традиционными средствами;

преобладание в качестве возбудителей оппортунистических или условно-патогенных микроорганизмов, а также патогенной флоры с атипичными биологическими свойствами;

наличие множественной устойчивости к этиотроп-ным средствам.

Иммуномодуляторы используются с профилактической или лечебной целями. Направленность и выраженность клинического их эффекта зависит от исходного состояния иммунной системы, преимущественного ее дефекта.

Идеальный иммуномодулятор, назначенный детям, должен отвечать следующим требованиям:

иметь высокую клиническую эффективность, которая должна быть доказана;

не изменять нормальных показателей иммунитета;

обладать избирательностью действия на дефект иммунитета;

быть безопасным;

повышать качество жизни пациента;

выпускаться в надлежащих лекарственных формах и дозах.

Особенностью проведения иммуномодулирующей терапии следует считать цикличность (многоступенчатость) проведения ее курсов, а также сочетание с немедикаментозными методами иммунореабилитации.

Проведение иммуномодулирующей терапии у детей основано на осуществлении принципов этапности, непрерывности и преемственности ведения больного. Предусматривается последовательное и непрерывное введение иммунотропного средства на всех этапах комплексного лечения больного ребенка: стационар — амбулаторная помощь — санаторий до полного восстановления показателей и функций всех звеньев иммунитета.

Справедливо отметить, что в нашей стране большинство иммуномодуляторов, рекомендованных ВОЗ, не зарегистрированы. Уже почти 2 года в России применяется препарат Имунорикс.

Эффективность Имунорикса на протяжении последних двух десятилетий изучена более чем в 60 контролируемых клинических исследованиях с использованием доказательных методов. Клинические исследования в большинстве случаев дополнялись определением различных иммунных параметров. Эффективность применения препарата в педиатрической практике изучалась у 3200 пациентов с острыми и рецидивирующими респираторными инфекциями [10, 11].

После перорального приема Имунорикс быстро всасывается — пик содержания вещества в плазме крови достигается через 1,5 ч после приема. Биодоступность составляет 43—45% независимо от дозы, период полураспада — 4 ч, выведение с мочой — 95%. После повторного введения препарата эффекта кумуляции или самоиндукции не обнаружено.

Имунорикс относится к группе синтетических иммуномодуляторов и осуществляет иммунокорригирующее действие. Исследования с участием человека показали, что пероральное применение препарата приводит к значительному увеличению активности фагоцитов, включая макрофаги и нейтрофилы. Кроме того, Имунорикс активирует другие составляющие врожденного иммунитета, в том числе естественные клетки-киллеры, которые обеспечивают одну из первых линий защиты организма от патогенных вирусов, а также неопластических клеток [12, 13].

Иммуномодулирующие свойства препарата Имунорикс можно наблюдать по восстановлению числа В и Т лимфоцитов, их ответа на митогены и реакций гиперчувствительности замедленного типа. При этом Имунорикс оказался эффективным в плане гуморального ответа как на тимусзависимые (эритроциты барана), так и на тимус-независимые (липополисахарид) антигены.

Также Имунорикс активизирует выработку гамма-интерферона — естественного противовирусного агента организма. Эти характеристики позволяют считать препарат Имунорикс иммуномодулятором, воздействующим одновременно на несколько звеньев иммунного ответа (мультинаправленное действие), с возможностью его применения как в острой фазе заболевания, так и в качестве профилактики частых респираторных инфекций.

Задача данного исследования — оценка эффективности и переносимости препарата Имунорикс у часто болеющих детей с рецидивирующими респираторными инфекциями в анамнезе.

Материалы и методы исследования

Клиническая эффективность и безопасность препарата Имунорикс изучена на базе ВДКБ Росздрава, участвовали 55 часто болеющих детей в возрасте от 3-х до 14 лет, проходивших курс лечения в амбулаторных условиях. Пациенты в случайном порядке были разделены на 2 группы в зависимости от вида проводимой терапии:

Группа К (контрольная) — 27 человек с применением только симптоматической терапии (системные антибиотики по показаниям).

Основная группа (28 человек) — к симптоматической терапии добавлялся Имунорикс.

Обе группы больных были сопоставимы по полу, возрасту и основным клиническим проявлениям заболевания.

Перед началом исследования отстранены от участия пациенты, которые проходили лечение другими иммуно-модуляторами в течение 6 месяцев, пациенты с хроническими заболеваниями.

Имунорикс назначался при остром состоянии по 400 мг 2 раза в день — 1 0 дней с последующим применением 1 раз в день. Иммунотерапия длилась 1 месяц, после чего дети наблюдались еще 6 месяцев с целью контроля эффективности терапии.

Результаты и их обсуждение

В группе детей, получавших Имунорикс, продолжительность лихорадки и интоксикации, в среднем, составляла 1,7 + 0,2 дня, в то время как в группе контроля — 2,5 + 0,1 5 дня (р< 0,001). Быстрая и стойкая нормализация температуры тела и исчезновение симптомов интоксикации на 2—3 сутки от начала терапии отмечена у 78% детей основной группы, а в группе сравнения только у 60% детей (табл. 1). Трансформация сухого кашля во влажный, а также уменьшение выраженности последнего происходило быстрее на фоне Имунорикса.

Анализ полученных данных показал, что в группе детей, получавших Имунорикс, исчезновение катаральных явлений в носоглотке происходило почти в 2 раза быстрее, несколько раньше достигались нормальные показатели лабораторных данных. Также отмечено достоверное снижение случаев повторных респираторных заболеваний в 2 раза при наблюдении детей в течение 6 месяцев. Использование антибиотиков и симптоматических препаратов было существенно ниже у детей, получавших Имунорикс (р < 0,001). Так, в течение 2-х месяцев после лечения только 2% детей, принимавших Имунорикс, применяли жаропонижающие средства и антибиотики в связи с возникновением эпизодов ОРВИ.

Активизация защитных реакций организма под действием Имунорикса значительно снизила количество пропусков в школе. Особенно важно, что время от окончания лечения до первого эпизода респираторной инфекции составило 45 + 3,2 дней в группе Имунорикса по сравнению с 32 днями в контрольной группе (табл. 1). Побочных явлений во время приема Имунорикса мы не выявили.

Заключение

Подводя итог, можно сказать, что для большинства детей, страдающих рецидивирующими респираторными инфекциями, Имунорикс выступает как иммуномо-дулятор, значительно снижающий длительность и тяжесть течения острого периода, а также риск рецидивов, не вызывая развития побочных эффектов и биологической непереносимости.

Таблица 1. Клинические проявления ОРИ в исследуемых группах

Критерии Группа Имунорикса Группа контроля

Продолжительность лихорадки 1,7 ± 0,2 дня 2,5 ± 0,15 дня

Исчезновение интоксикации на 2—3 день 78% детей 60% детей

Продолжительность катаральных явлений 2—3 дня 7 дней

Время до 1 -го эпизода ОРИ 45 дней 32 дня

Таким образом, Имунорикс представляет собой инновационный безопасный иммуномодулятор, эффективный как при профилактическом применении (в монотерапии), так и в качестве лечебного средства. Имунорикс способствует более быстрому исчезновению признаков и симптомов инфекции, ускоряя выздоровление с уменьшением приема сопутствующих препаратов.

Литература:

1. Альбицкий В. Ю., Баранов А. А. Часто болеющие дети. Клини-ко-социальные аспекты. Пути оздоровления. — Саратов, 1986. — 45 с.

2. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы диагностики, патогенеза и терапии / Г. А. Самсыгина, Г. С. Коваль // Лечащий врач. — 2009. — № 1. — С. 10—15.

3. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций / Л. С. Намазова и др.// Педиатрическая фармакология.— 2005.— Т. 2. — №1.— С. 3—7.

4. Новые возможности иммуномодулирующей терапии часто болеющих детей // Практика педиатра. — 2008. — № 1. — С. 46—50.

5. Караулов А. В. Препарат пидотимод — новое эффективное средство в иммунопрофилактике и иммунотерапии респираторных инфекций у детей // Вопр. совр. педиатрии. — 2008. — Т. 7. — № 1. — С. 95 — 100.

6. Сенцова Т. Б. Иммуномодуляторы в педиатрической пратике / Т. Б. Сенцова, И. В. Ворожко//Вопр. практической педиатрии. — 2009. — Т. 4. — № 1. — С. 72—76.

7. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций / Л. С. Намазова и др.// Педиатрическая фармакология. — 2006. — № 1.

8. Юшков В. В. Рациональное использование иммуномодуляторов у детей / В. В. Юшков, Т. А. Юшкова // Лечащий врач. — 2009. — №4. — С. 55—60.

9. Учайкин В. Ф. И ммун о коррекция в педиатрии // Детские инфекции. — 2008. — № 2. — С. 46—50.

1 0. Эффективность и безопасность пидотимода при лечении рецидивирующих респираторных инфекций у детей / G. Caramia et al. // Arzneim. — Forsch. / Drug Res. — 1994. — 44(H): 12 а. 11. Рецидивирующие респираторные инфекции в детском возрасте и иммуномодулирующая активность Имунорикс (пидотимод) / G. R. Burgio et al. // Arzneim. — Forsch. / Drug Res. — 1994. — 44(H): 12 а.

1 2. Эффективность препарата Имунорикс (пидотимод) при лечении часто болеющих детей с рецидивирующими респираторными инфекциями / P. Careddu, V. Mei, V. Venturoli, A. Corsini // Arzneim. — Forsch. / Drug Res. — 1994. — 44(H): 12 а. 1 3. Di filippo С. Имунорикс (пидотимод) при лечении рецидивирующих тонзиллофарингитов / C. Di filippo, C. Varacalli, F. Sardo // Actamed Drug Review. — 1995.