Новый противоопухолевый препарат морфозол: внутриклеточное распределение и влияние на синтез ДНК

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ

21

NN10 на всех генерациях вводили в дозе 9,5 мг/кг, на 1-9 сутки. На каждой генерации проверяли чувствительность каждого штамма к ЦФ, применяемому в терапевтическом режиме (100 мг/кг, 1 и 5 сутки). Полная резистентность штамма Р388 к монотерапии ЦФ развивалась к 8-й генерации. При применении комбинированной терапии, на 8-й генерации опухоль еще сохраняла 100%-ную чувствительность к ЦФ, и в этом случае полная резистентность к ЦФ развивалась лишь к 14-й трансплантационной генерации.

Исследование влияния АК-23 на чувствительность к ММС проводили на штаммах лейкоза Р388, устойчивых к рубомицину (Р388/рн), рубоксилу (Р388/рл), винкристину (Р388/вкр), винбластину (Р388/вбл) и к комбинированной

терапии рубомицином и винкристином (Р388/рн+вкр). Показано, что исходная опухоль Р388 высокочувствительна к ММС (показатель 1ЬЭ 460%), тогда как резистентные штаммы проявляли к нему перекрестную резистентность. Препарат АК-23 (10 мг/кг) увеличивал чувствительность к ММС первых 3 штаммов в 4,5-5,8 раза, а двух последних -почти в 2 раза. Препарат АК-23 не изменял чувствительности к ММС родительского штамма Р388, и ни на одной из исследованных опухолей не обладал собственной противоопухолевой активностью.

Полученные результаты свидетельствуют, что с помощью доноров монооксида азота можно замедлить скорость развития лекарственной резистентности лейкоза Р388 к ЦФ, и увеличить чувствительность МЛУ-опухолей к ММС.

НОВЫЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ПРЕПАРАТ МОРФОЗОЛ: ВНУТРИКЛЕТОЧНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И ВЛИЯНИЕ НА СИНТЕЗ ДНК

Л.Б. Горбачева, Л.Ю. Дедерер, А.Г. Тихомиров, Л.И. Очертянова, Н.А. Иванова, И.А. Ефименко Институт биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН, Москва Институт общей и неорганической химии им. Н. С.Курнакова РАН, Москва

В 2002 году появилось два сообщения о новом классе комплексных соединений палладия, обладающих высокой противоопухолевой активностью [1,2]. В данной работе изучали внутриклеточное распределение морфозола в клетках меланомы В16 мышей и влияние этого препарата на синтез ДНК в активно пролиферирующих клетках. Мышам Б1 (СВАхС57Б1) однократно вводили морфозол в дозах 20-25 мг/кг (~ 1/2 от МПД). Гомогенаты опухолей подвергали дифференциальному центрифугированию. Дополнительную очистку ядер осуществляли центрифугированием в 2,2 М сахарозе. Чистоту ядер контролировали в фазово-контрастном микроскопе. Все фракции замораживали и подвергали лиофильной сушке. Микроопределение палладия проводили атомно-абсорбционньм методом на спектрофотометре Перкин Элмер модель 2100 с электротермической атомизацией. Пробы фракций гомогената переводили в раствор с помощью микроволновой печи. Синтез ДНК в клетках меланомы В16, костного мозга и селезенки исследовали по включению 2-14С-тимидина в ДНК.

Установлено преимущественное накопление палладия

в ядрах: через 4, 24,48 и 72 ч после введения морфозола содержание палладия (%) составило 0,1; 0,9; 0,17 и 0,053 соответственно. Для фракции митохондрий аналогичные значения были 0,022; 0,60; 0,086; 0,056; для фракции микро-сом - 0,012; 0,025; 0,058; 0,034; для фракции цитозоля- 0,036;

0.088.0,029; 0,034.

Максимальное накопление палладия в ядрах и цитозоле наблюдалось через 24 ч после введения морфозола, причем в ядрах содержание палладия было в 10 раз выше, и в эти же сроки синтез ДНК ингибировался на 35%. В аналогичных условиях цисплатин подавлял синтез ДНК на 75%. Эти отличия могут быть обусловлены тем, что цисплатин и морфозол реагируют с разными сайтами ДНК, поскольку известно, что цисплатин реагирует преимущественно с гуанином, а морфозол, как было показано нами, с гуанином и аденином в одинаковой степени.

1. Трещалин И.Д., Бодягин Д.А., Переверзева Э.Р., Бухман В.М., Ефименко И.А., Либензон А.В. // Российский терапевтический ж., 2002, Т. 1, С. 146

2. Keith Campbell, Creamer Media, 2002, V. 11, P. 22

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КОЛХИЦИНА-ИНДУКТОРЫ КСФ

З.М. Еникеева, Д.А. Алиева, С.Н. Наврузов Республиканский онкологический научный центр М3 РУз

Повышение интенсивности химиотерапии ограничено токсичностью, то есть повреждающим действием ци-тостатиков на нормальные ткани. Токсичность многообразна, и одним из распространенных и опасных ее видов является миелотоксичность. Перспективным подходом для борьбы с миелотоксичностью химиотерапии является применение гемоцитокинов - полипептидов, ускоряющих пролиферацию и дифференцировку предшественников ге-мопоэза после их лекарственного повреждения. В первую очередь, это миелоидные колониестимулирующие факторы: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

№1/том1/2003

(Г-КСФ) и гранулоцитарномоноцитарный (ГМ-КСФ) и эритроидный фактор роста (эритропоэтин). Многие из этих цитокинов играют важную роль не только в гемопо-эзе, но и во многих биологических процессах, в частности в иммуномодуляции.

Ранее было показано, что новые производные колхицина К-42 и К-48 способны увеличивать численность КОЕ от 12 до 60. По всей видимости, эти вещества способствуют индукции КСФ и проявляют свою активность на этапах дифференцировки СКК.

Для выяснения влияния препаратов на дифференци-

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ