ПРИМЕНЕНИЯ АНТИТЕЛ ПРОТИВ CD40

1. Способ лечения у пациента-человека рака или предракового состояния, ассоциированного с CD40-экспрессирующими клетками, в котором указанный пациент-человек является гетерозиготным или гомозиготным в отношении FcγRIIIa-158F (генотип V/F или F/F), причем способ включает введение указанному пациенту-человеку терапевтически или профилактически эффективного количества антитела против CD40.
2. Способ по п.1, в котором указанный рак или предраковое состояние является раком В-клеточной линии дифференцировки.
3. Способ по п.2, в котором указанный рак В-клеточной линии дифференцировки выбирают из группы, состоящей из острого лимфобластного лейкоза (ALL), хронического лимфолейкоза (CLL), пролимфоцитарного лейкоза (PLL), лейкоза малых лимфоцитов (SLL), волосатоклеточного лейкоза, болезни Ходжкина, множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей и лимфом, таких как диффузная лимфома малых лимфоцитов, фолликулярная лимфома, DLBCL, лимфома лимфоидной ткани слизистой оболочки, моноцитоидная В-клеточная лимфома, лимфома селезенки, лимфоматоидный гранулематоз, внутрисосудистый лимфоматоз, иммунобластная лимфома и СПИД-ассоциированная лимфома.
4. Способ по п.1, в котором указанный рак или предраковое состояние является не-В-клеточной гематологической злокачественностью.
5. Способ по п.4, в котором указанная не-В-клеточная гематологическая злокачественность является острым миелоцитарным лейкозом.
6. Способ по п.1, в котором указанный рак или предраковое состояние является солидной опухолью.
7. Способ по п.6, в котором солидную опухоль выбирают из группы, состоящей из рака яичника, рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого типа плоскоклеточного рака, аденокарциномы и крупноклеточного рака, и мелкоклеточного рака легкого), рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака почки (включая, например, почечно-клеточные карциномы), рака мочевого пузыря, рака печени (включая, например, печеночно-клеточные карциномы), рака желудка, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака носоглотки, рака щитовидной железы (например, папиллярной карциномы щитовидной железы), разных типов рака кожи, таких как меланома, и сарком, включающих, например, остеосаркомы и саркомы Юинга.
8. Способ по п.1, в котором указанный рак или предраковое состояние является раком или предраковым состоянием, ассоциированным с клетками, экспрессирующими как CD40, так и CD20.
9. Способ по п.8, в котором указанный рак или предраковое состояние является В-клеточной злокачественностью.
10. Способ по п.1, в котором указанное антитело против CD40 является человеческим моноклональным антителом.
11. Способ по п.10, в котором указанное человеческое моноклональное антитело против CD40 включает константную область тяжелой цепи IgG1 человека.
12. Способ по п.11, в котором указанная константная область тяжелой цепи IgG1 человека включает аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:4 или SEQ ID NO:5.
13. Способ по п.10, в котором указанное антитело против CD40 является моноклональным антителом CHIR-12.12.
14. Способ ингибирования продуцирования антител В-клетками у пациента-человека, гетерозиготного или гомозиготного в отношении FcγRIIIa-158F (генотип V/F или F/F), который включает введение указанному пациенту-человеку эффективного количества антитела против CD40.
15. Способ по любому из пп.1-14, в котором указанный пациент-человек не поддается лечению противораковым средством.
16. Способ по п.15, в котором указанный пациент-человек не поддается лечению моноклональным антителом против CD20.
17. Способ по п.16, в котором указанное моноклональное антитело против CD20 является ритуксимабом (Rituxan).
18. Способ по любому из пп.1-14, где указанный способ приводит к антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) CD40-экспрессирующих клеток под воздействием FcγRIIIa-экспрессирующих естественных клеток-киллеров (NK) пациента-человека.
19. Способ по любому из пп.1-14, в котором указанное антитело против CD40 является более сильным, чем ритуксимаб (Rituxan), в анализе антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC), где анализ включает инкубацию CD40-экспрессирующих клеток и CD20-экспрессирующих клеток с выделенными естественными клетками-киллерами (NK) человека в присутствии подходящего антитела.
20. Способ по любому из пп.1-14, в котором указанное антитело против CD40 является более сильным, чем ритуксимаб (Rituxan), в модели ксенотрансплантированной опухоли у “голых” мышей.
D
21. Способ по любому из пп.1-14, в котором указанное антитело против CD40 связывается с CD40 человека со сродством (K) от, по крайней мере,
-6
-12
приблизительно 10 М до, по крайней мере, приблизительно 10 М.
D
D
22. Способ по любому из пп.1-14, в котором указанное антитело против CD40 связывается с FcγRIIIa-158V человека со сродством (K), равным, по крайней мере, приблизительно 0,5 мкМ, и/или связывается с FcγRIIIa-158F человека со сродством (K), равным, по крайней мере, приблизительно 12 мкМ.
23. Способ идентификации пациента-человека, страдающего раком или находящегося в предраковом состоянии, которые можно лечить антителом против CD40 и которые не поддаются лечению ритуксимабом (Riruxan), который включает:
а) идентификацию пациента-человека, страдающего раком или находящегося в предраковом состоянии, ассоциированными с CD40-экспрессирующими клетками; и
b) определение у указанного пациента-человека генотипа FcγRIIIа-158 (V/V, V/F или F/F);
где указанный рак или предраковое состояние можно лечить антителом против CD40, если данный пациент-человек является гетерозиготным или гомозиготным в отношении FcγRIIIa-158F (генотип V/F или F/F).
24. Способ выбора терапии антителом для лечения пациента-человека, страдающего раком или находящегося в предраковом состоянии, которые не поддаются лечению ритуксимабом (Rituxan), который включает:
а) идентификацию пациента-человека, страдающего раком или находящегося в предраковом состоянии, которые ассоциированы с CD40-экспрессирующими клетками и не поддаются лечению ритуксимабом (Rituxan); и
b) определение у указанного пациента-человека генотипа FcγRIIIa-158 (V/V, V/F или F/F);
где, если указанный пациент-человек является гетерозиготным или гомозиготным в отношении FcγRIIIa-158F (генотип V/F или F/F), для лечения указанного рака или предракового состояния выбирают антитело против CD40.
25. Применение терапевтически или профилактически эффективного количества антитела против CD40 для производства лекарственного средства для лечения рака или предракового состояния, ассоциированного с CD40-экспрессирующими клетками, у пациента-человека, гетерозиготного или гомозиготного в отношении FcγRIIIa-158F (генотип V/F или F/F).
26. Применение по п.25, в котором указанный рак или предраковое состояние является раком В-клеточной линии дифференцировки.
27. Применение по п.26, в котором указанный рак В-клеточной линии дифференцировки выбирают из группы, состоящей из острого лимфобластного лейкоза (ALL), хронического лимфолейкоза (CLL), пролимфоцитарного лейкоза (PLL), лейкоза малых лимфоцитов (SLL), волосатоклеточного лейкоза, болезни Ходжкина, множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей и лимфом, таких как диффузная лимфома малых лимфоцитов, фолликулярная лимфома, DLBCL, лимфома лимфоидной ткани слизистой оболочки, моноцитоидная В-клеточная лимфома, лимфома селезенки, лимфоматоидный гранулематоз, внутрисосудистый лимфоматоз, иммунобластная лимфома и СПИД-ассоциированная лимфома.
28. Применение по п.25, в котором указанный рак или предраковое состояние является не-В-клеточной гематологической злокачественностью.
29. Применение по п.28, в котором указанная не-В-клеточная гематологическая злокачественность является острым миелоцитарным лейкозом.
30. Применение по п.25, в котором указанный рак или предраковое состояние является солидной опухолью.
31. Применение по п.30, в котором солидную опухоль выбирают из группы, состоящей из рака яичника, рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого типа плоскоклеточного рака, аденокарциномы и крупноклеточного рака, и мелкоклеточного рака легкого), рака молочной железы, рака ободочной кишки, рака почки (включая, например, почечно-клеточные карциномы), рака мочевого пузыря, рака печени (включая, например, печеночно-клеточные карциномы), рака желудка, рака шейки матки, рака предстательной железы, рака носоглотки, рака щитовидной железы (например, папиллярной карциномы щитовидной железы), разных типов рака кожи, таких как меланома, и сарком, включающих, например, остеосаркомы и саркомы Юинга.
32. Применение по п.25, в котором указанный рак или предраковое состояние является раком или предраковым состоянием, ассоциированным с клетками, экспрессирующими как CD40, так и CD20.
33. Применение по п.32, в котором указанный рак или предраковое состояние является В-клеточной злокачественностью.
34. Применение по п.25, в котором указанное антитело против CD40 является человеческим моноклональным антителом.
35. Применение по п.34, в котором указанное человеческое моноклональное антитело против CD40 включает константную область тяжелой цепи IgG1 человека.
36. Применение по п.35, в котором указанная константная область тяжелой цепи IgG1 человека включает аминокислотную последовательность, показанную в SEQ ID NO:4 или SEQ ID NO:5.
37. Применение по п.34, в котором указанное антитело против CD40 является моноклональным антителом CHIR-12.12.
38. Применение эффективного количества антитела против CD40 для производства лекарственного средства для ингибирования продуцирования антител В-клетками у пациента-человека, гетерозиготного или гомозиготного в отношении FcγRIIIa-158F (V/F или F/F).
39. Применение по любому из пп.25-38, в котором указанный пациент-человек не поддается лечению противораковым средством.
40. Применение по п.39, в котором указанный пациент-человек не поддается лечению моноклональным антителом против CD20.
41. Применение по п.40, в котором указанное моноклональное антитело против CD20 является ритуксимабом (Rituxan).
42. Применение по любому из пп.25-38, где указанное применение приводит к антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) CD40-экспрессирующих клеток под воздействием FcγRIIIa-экспрессирующих естественных клеток-киллеров (NK) пациента-человека.
43. Применение по любому из пп.25-38, в котором указанное антитело против CD40 является более сильным, чем ритуксимаб (Rituxan), в анализе антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, где анализ включает инкубацию CD40-экспрессирующих клеток и CD20-экспрессирующих клеток с выделенными естественными клетками-киллерами (NK) человека в присутствии подходящего антитела.
44. Применение по любому из пп.25-38, в котором указанное антитело против CD40 является более сильным, чем ритуксимаб (Rituxan), в модели ксенотрансплантированной опухоли у “голых” мышей.
D
45. Применение по любому из пп.25-38, в котором указанное антитело против CD40 связывается с CD40 человека со сродством (K) от, по крайней мере, приблизительно
-6
-12
10 М до, по крайней мере, приблизительно 10 М.
D
D
46. Применение по любому из пп.25-38, в котором указанное антитело против CD40 связывается с FcγRIIIa-158V человека со сродством (K), равным, по крайней мере, приблизительно 0,5 мкМ, и/или связывается с FcγRIIIa-158F человека со сродством (K), равным, по крайней мере, приблизительно 12 мкМ.