АНАЛОГИ БУПРЕНОРФИНА
BUPRENORPHINE ANALOGUES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к области медицинской химии. Изобретение относится к новым аналогам бупренорфина, обладающим активностью агонистов опиоидных рецепторов. В определенных вариантах соединения изобретения обладают дуальной активностью опиоидных агонистов и антагонистов ORL1 рецепторов.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
th
Боль является самым распространенным симптомом, из-за которого пациенты обращаются за медицинским советом и лечением. В то время как острая боль является кратковременной, хроническая боль может продолжаться в течение 3 месяцев или более и приводить к значительным изменениям в личности пациента, образе жизни, функциональной способности, а также общем качестве жизни (К.М.Foley, Pain, в Cecil Textbook of Medicine 100-107, J.C.Bennett and F.Plum eds., 20 ed. 1996).
Боль обычно регулируется введением неопиоидного анальгетика (такого как ацетилсалициловая кислота, холин-магний трисалицилат, ацетаминофен, ибупрофен, фенопрофен, дифлунисал или напроксен) или опиоидного анальгетика (такого как морфин, гидроморфон, метадон, леворфанол, фентанил, оксикодон или оксиморфон).
th
th
Несмотря на то что термин «наркотик» часто используется в отношении опиоидов, термин напрямую не применяется к опиоидам. Термин «наркотик», образованный от греческого слова «ступор», изначально относился к любому лекарственному средству, вызывающему сон, и только позднее был причислен к опиоидам (Gutstein Howard В., Akil Huda, "Chapter 21. Opioid Analgesics" (Chapter 21), Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 Edition: http://.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653). В юридическом контексте термин «наркотик» относится к множеству механистически не связанных между собой веществ с потенциалом вызывания зависимости или привыкания (Gutstein Howard В., Akil Huda, "Chapter 21. Opioid Analgesics" (Chapter 21), Brunton LL, Lazo JS, Parker K1: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 Edition: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653). Таким образом, термин «наркотик» относится не только к опиоидам, но и к таким лекарственным препаратам, как кокаин, метамфетамин, экстази и др., которые оказывают фармакологические воздействия через рецепторы, отличные от опиоидов. Кроме того, так как термин «наркотик» относится к разным не связанным между собой лекарственным препаратам, многие из которых не проявляют анальгетических свойств, нельзя утверждать, что лекарственное средство, обладающее «наркотическими» свойствами, обязательно является анальгетическим. Например, лекарственные препараты, такие как экстази и метамфетамин, не являются анальгетиками и не применяются для лечения боли.
В настоящее время определено три важных класса опиоидных рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС), при этом каждый класс подразделяется на субтипы рецепторов. Эти классы рецепторов известны как µ, δ и κ. Поскольку опиаты обладают высокой аффинностью к этим рецепторам, не являясь эндогенными в отношении организма, исследование продолжали для идентификации и выделения эндогенных лигандов этих рецепторов. Эти лиганды были идентифицированы как эндорфины, энкефалины и динорфины. В результате дополнительных экспериментов был идентифицирован опиоид-подобный рецептор (ORL-1), имеющий высокую степень гомологии с известными классами рецепторов. Этот новый рецептор был классифицирован как опиоидный рецептор только на основании структуры, так как рецептор не проявил фармакологической гомологии. Было обнаружено, что неселективные лиганды, обладающие высокой аффинностью к µ, δ и κ рецепторам, обладают низкой аффинностью к ORL-1 рецептору. Благодаря этому свойству, учитывая, что эндогенный лиганд еще не был открыт, ORL-1 рецептор был назван как «орфан-рецептор».
При дальнейшем исследовании была выделена и идентифицирована структура эндогенного лиганда ORL-1 рецептора. Этот лиганд, ноцицептин (также известный как орфанин FQ (OFQ)) представляет собой пептид, состоящий из семнадцати аминокислот, аналогичный по структуре членам семейства опиоидных пептидов (С.Altier et al., "ORL1 receptor-mediated internalization of N-type calcium channels". Nature Neurocience, 2005, 9:31).
Открытие ORL-1 рецептора и его эндогенного агониста дает возможность открытия новых соединений, которые могут вводиться для регулирования боли или других синдромов, вызванных этим рецептором.
Много публикаций в области ORL-1/ноцицептина свидетельствуют о том, что активация ORL-1 рецепторов в головном мозге может ингибировать опиоид-опосредованную анальгезию (напр., D.Barlocco et al., "The opioid-receptor-like 1 (ORL-1) as a potential target for new analgesics". Eur. J.Med.Chem., 2000, 35:275; J.S.Mogil et al., "Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide". Neurosci., 1996, 75:333; К.Lutfy et al., "Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ on morphine-induced antinociception in the rat". NeuroReport, 1999, 10:103; M.M.Morgan et al., "Antinociception mediated by the periaqueductal gray is attenuated by Orphanin FQ." NeuroReport, 1997, 8:3431; and J.Tian et al., "Involvement of endogenous Orphanin FQ in electrocupuncture-induced analgesia". NeuroReport, 1997, 8:497).
Растущий объем свидетельств подтверждает более генерализованную регуляторную роль ORL-1 по сравнению с действиями µ-рецептора, возможно способствуя развитию толерантности к µ-агонисту у пациентов, лечение которых проводилось классическими опиатами (напр., J.Tian et al., "Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin". Peplides, 2000, 21:1047; and H.Ueda et al., "Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence". J.Neurosci., 2000, 20:7640). Более того, было обнаружено, что активация ORL-1, по-видимому, оказывает ингибирующее действие на положительные свойства некоторых препаратов, вызывающих лекарственную зависимость, включая µ-агонисты.
50
50
Некоторые соединения были описаны, по меньшей мере, как частичные агонисты ORL-1 (напр., бупренорфин (IC50 8.4 нМ), фентанил (IC примерно 10,000 нМ), 7-бензилиденалтрексон (IC50 примерно 10,000 нМ) (S.Wnendt et al., "Agonistic effect of buprenorphine in a nociceptin/OFQ receptor-triggered reporter gene assay". Molec. Pharmacol., 1999, 56:334-338) и эторфин (IC примерно 2000 нМ) (Hawkinson et al., "Opioid activity profiles indicate similarities between the nociceptin/orphanin FQ and opioid receptors". Eur. J.Pharmacol, 2000, 389:107-114)). Однако было обнаружено, что µ активность бупренорфина значительно больше, чем его ORL-1 активность.
Последние данные показали, что анальгетическая эффективность бупренорфина усиливается предварительной обработкой антагонистом ORL-1 рецептора. С помощью теста отдергивания хвоста у мышей Lutfy et al. продемонстрировал, что характерная колоколообразная кривая зависимости доза-эффект для бупренорфина (где низкие и высокие дозы вызывают небольшую аналгезию и средние дозы вызывают максимальную аналгезию) устраняется предварительной обработкой антагонистом ORL-1.1-113397, и анальгетическая эффективность улучшается при более высоком диапазоне доз (К.Lutfy et al., "Buprenorphine-induced antinociception is mediated by muopioid receptors and compromised by concomitant activation of opioid receptor-like receptors." J.Neurosci., 2003, 23:10331-10337).
Недавно междисциплинарная группа экспертов в области фармакологии, токсикологии, управления болью и анастезии рекомендовала бупренорфин как лучший опиоид для лечения хронической сильной боли у пожилых пациентов (Pergolizzi, et al. (2008). Opioids and the Management of Chronic Severe Pain in the Elderly: Consensus Statement of an International Expert Panel with Focus on the Six Clinically Most Often Used World Health Organization step III Opioids (buprenorphine, Fentanyl, Hydromorphone, Methadone, Morphine, Oxycodone. Pain Practice 8(4): 287-313). Было обнаружено, что среди исследованных опиоидов бупренорфин обеспечивал самый хороший профиль анальгезия - побочное действие. Бупренорфин являлся самым эффективным опиоидом для лечения невропатической боли. Бупренорфин был единственным опиоидом, для которого метаболизм не был нарушен ослабленной почечной функцией. Бупренорфин был единственным опиоидом, который продемонстрировал эффект насыщения для дыхательной недостаточности, что указывало на возможность использования более высоких доз. Также бупренорфин с наименьшей вероятностью вызывал подавление иммунитета. Группа экспертов приписала улучшенную терапевтическую эффективность бупренорфина его особому фармакологическому профилю.
Бупренорфин также показал наличие улучшенного профиля побочного действия в моделях животных. Обзор последних данных по животным моделям поощрения и привыкания показал, что бупренорфин имеет низкий профиль привыкания и зависимости по сравнению с другими опиоидами (Tzschentike (2002). Behavioral pharmacology of buprenorphine, with a focus on preclinical models of reward and addiction. Psychopharmacology 161: 1-16.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает новые аналоги соединений бупренорфина, эффективные для лечения разных заболеваний, включающих боль, в частности хроническую боль. Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III, представленные ниже, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты, которые проявляют аффинность к одному или более из ORL-1, µ, δ и/или κ опиоидным рецепторам. Такие соединения, вместе взятые, называются здесь далее как «Соединения Изобретения» (каждое индивидуально называется здесь далее как «Соединение Изобретения»).
Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения Формулы I:
где
1
1
10
2
12
2
12
3
12
4
12
3
12
1
6
4
12
1
6
1
6
3
2
2
2
1
6
R является выбранным из группы, состоящей из -(С-С)алкила, -(С-С)алкенила, -(C-C)алкинила, -(С-С)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкила-, ((C-C)циклоалкенил)-(C-C)алкила-, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила и -(3-12-членного)гетероцикла; любой из которых является факультативно замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C-C)алкила, ОН, гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), NH, -NH(C-C)алкила, CN и SH;
2
4
1
10
2
12
2
12
3
12
4
12
6
14
8
20
7
14
8
20
3
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
1
6
R является выбранным из группы, состоящей из водорода, -(C-C)алкила, -(C-С)алкенила, -(C-C)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, -(С-С)бициклоалкила, -(С-С)трициклоалкила, -(С-С)бициклоалкенила, -(C-С)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла или -(7-12-членного)бициклогетероцикла; любой из которых является факультативно замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), -(C-C)алкила, гало(C-C)алкила-, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, гидрокси(C-C)алкила-, С(=O), NH, -NH(C-C)алкила,CN,SH и OR;
3
1
6
2
6
2
6
1
6
3
2
2
R является выбранным из группы, состоящей из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, ОН, гидрокси(C-C)алкила-, С(=O), -С(гало), -СН(гало) и -СН(гало);
4
1
6
2
6
2
6
1
6
3
12
6
14
8
20
4
12
7
14
8
20
R является выбранным из группы, состоящей из -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, ОН, гидрокси(C-C)алкила-, -(C-C)циклоалкила, -(С-С)бициклоалкила, -(С-С)трициклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, -(С-С)бициклоалкенила, -(С-С)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного) бициклогетероцикла;
2
m
Z представляет собой (СН);
2
n
Y представляет собой (СН);
m является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединения Формулы (II):
где
1
1
10
2
12
2
12
3
12
4
12
3
12
1
6
4
12
1
6
1
6
3
2
2
2
1
6
R является выбранным из -(C-C)алкила, -(С-С)алкенила, -(C-С)алкинила, -(С-С)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкила-, ((C-C)циклоалкенил)-(C-C)алкила-, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила; любой из которых является факультативно замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C-C)алкила, ОН, гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), NH, -NH(C-C)алкила, CN и SH, -(5-12-членного)карбоциклического кольца, -(5-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила;
2
4
5
6
7
1
10
2
12
2
12
3
12
4
12
6
14
8
20
7
14
8
20
3
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
1
6
R является выбранным из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, -(С-С)бициклоалкила, -(С-С)трициклоалкила, -(C-C)бициклоалкенила, -(C-C)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла, -(7-12-членного)бициклогетероцикла, фенила и бензила; любой из которых является факультативно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, (=O), гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), -(С-С)алкила, гало(C-C)алкила-, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, гидрокси(C-C)алкила-, фенила, бензила, NH, -NH(C-C)алкила, CN, SH и OR, CONRR и COOR;
3a
3b
1
6
2
6
2
6
1
6
3
2
2
R и R каждый является независимо выбранным из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, ОН, гидрокси(C-C)алкила-, (=O), -С(гало), -СН(гало) и -СН(гало);
4
1
6
2
6
2
6
1
6
3
12
6
14
8
20
4
12
7
14
8
20
R является выбранным из -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, гидрокси(C-C)алкила-, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)бициклоалкила, -(C-С)трициклоалкила, -(C-C)никлоалкенила, -(С-С)бициклоалкенила, -(C-С)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного)бициклогетероцикла;
5
6
1
6
3
8
3
8
1
6
R и R каждый независимо является -(C-C)алкилом, -(С-С)циклоалкилом, ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкилом-, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-8-членный)гетероцикл;
7
1
6
2
6
2
6
3
12
4
12
3
12
1
6
4
12
1
6
R является выбранным из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкила- и ((C-C)циклоалкенил)-(C-C)алкила-;
1
6
Х является выбранным из (C-C)алкокси или ОН;
2
m
Z представляет собой (СН);
2
n
Y представляет собой (СН);
m является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает соединения Формулы (III):
где
1
1
10
2
12
2
12
3
12
4
12
3
12
1
6
4
12
1
6
1
6
1
6
3
2
2
2
1
6
R является выбранным из -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(С-С)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкила-, ((C-C)циклоалкенил)-(C-C)алкила-, -(5-12-членного)арила, ((5-12-членный)арил-(С-С)алкила-, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила; любой из которых является факультативно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C-C)алкила, ОН, гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), NH, -NH(C-C)алкила, CN и SH, -(5-12-членного)карбоциклического кольца, -(5-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила;
2
8
4
5
6
7
1
10
2
12
2
12
3
12
3
12
1
6
4
12
6
14
8
20
7
14
8
20
1
6
3
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
1
6
R и R каждый независимо представляет собой водород, -(С-С)алкил, -(C-C)алкенил, -(C-C)алкинил, -(C-C)циклоалкил, -((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, -(C-C)циклоалкенил, (С-С)бициклоалкил, -(С-С)трициклоалкил, -(С-С)бициклоалкенил, -(С-С)трициклоалкенил, -(5-12-членный)арил, -(5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, -(7-12-членная)бициклическая кольцевая система, -(7-12-членный)бициклический арил, -(5-12-членный)гетероарил, -(3-12-членный)гетероцикл, -(7-12-членный)бициклогетероцикл, фенил и бензил; любой из которых является факультативно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, (=O), гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), -(C-C)алкила, гало(С-С)алкила-, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, гидрокси(C-C)алкила-, фенила, бензила, NH, -NH(C-C)алкила, CN, SH и OR, CONRR и COOR;
3a
3b
1
6
2
6
2
6
1
6
3
2
2
R и R каждый является независимо выбранным из водорода, -(С-С)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, ОН, гидрокси(C-C)алкила-, (=O), -С(гало), -СН(гало) и -СН(гало);
4
1
6
2
6
2
6
3
1
6
3
12
6
14
8
20
4
12
7
14
8
20
R является выбранным из -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, -С(гало), гидрокси(C-C)алкила-, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)бициклоалкила, -(C-С)трициклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, -(С-С)бициклоалкенила, -(C-С)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного)бициклогетероцикла;
5
6
1
6
3
8
3
8
1
6
R и R каждый независимо является -(C-C)алкилом, -(С-С)циклоалкилом, ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкилом- или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-8-членный)гетероцикл;
7
1
6
2
6
2
6
3
12
4
12
3
12
1
6
4
12
1
6
R является выбранным из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкила- и ((C-C)циклоалкенил)-(C-C)алкила-;
1
6
Х является выбранным из (C-C)алкокси или ОН;
2
m
Z представляет собой (СН);
2
n
8
Y представляет собой (СН)-СН или прямую связь при условии, что когда Y является прямой связью, R отсутствует;
m является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.
Целью определенных вариантов настоящего изобретения является обеспечение новых Соединений Изобретения, которые обладают антагонистической активностью в отношении ORL-1 рецептора, которая больше, чем у существующих в настоящее время соединений, напр. JTC-801 (описанный в WO 99/48492; и Shinkai et al., "4-aminoquinolines: Novel nociceptin antagonists with analgesic activity", J. Med. Chem., 2000, 43:4667-4677) и J-l13397 (описанный в WO 98/54168; и Kawamoto et al., "Discovery of the first potent and selective small molecule opioid receptor-like (ORL1) antagonist: 1-[(3R,4R)-1-cyclooctylrnethyl-3-hydroxymethyl-4-piperidyl]-3-ethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (J-l 13397)", J.Med. Chem., 1999, 42:5061-6063).
Определенные Соединения Изобретения обладают агонистической активностью в отношении µ, δ и/или κ рецепторов, которая больше, чем у существующих в настоящее время соединений, напр. морфина.
Определенные Соединения Изобретения обладают: (i) антагонистической активностью в отношении ORL-1 рецептора; и (ii) агонистической активностью в отношении одного или более из µ, δ и/или κ рецепторов. Определенные Соединения Изобретения обладают: (i) антагонистической активностью в отношении ORL-1 рецептора; и (ii) агонистической активностью в отношении µ рецептора.
Соединения Изобретения могут быть эффективными в качестве анальгетиков; противовоспалительных средств; диуретиков; анестетиков; нейропротекторных агентов; антигипертензивных средств; анксиолитиков; агентов для контроля аппетита; регуляторов слуха; противокашлевых препаратов; противоастматических средств; противоэпилептических средств; антисудорожных препаратов; модуляторов локомоторной активности; модуляторов обучения и памяти; регуляторов высвобождения нейротрансмиттеров; модуляторов высвобождения гормонов; модуляторов функции почек; антидепрессантов; агентов для лечения потери памяти из-за болезни Альцгеймера или других видов деменции; агентов для лечения зависимости от алкоголя и/или наркомании; или агентов для контроля водного баланса, выделения натрия, нарушений артериального давления, UI, язв, воспалительного заболевания кишечника (IBD), синдрома раздраженного кишечника (IBS), нарушений, связанных с привыканием, заболевания Паркинсона, паркинсонизма, волнения, эпилепсии, инсульта, конвульсий, зуда, психоза, когнитивных нарушений, дефицитов памяти, ограничения функции мозга, болезни Хантингтона, болезни Шарко (ALS), деменции, ретинопатии, мышечных спазмов, мигреней, рвоты, дискинезии и/или депрессии (каждое является «Состоянием»).
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способы лечения Состояния, включающие введение животным, нуждающимся в таком лечении, терапевтически эффективного количества Соединения Изобретения. В определенных вариантах Состояние представляет собой хроническую или острую боль. Соединения Изобретения являются особенно эффективными для лечения хронической боли. В определенных вариантах Соединение Изобретение является антагонистом ORL-1 рецептора. В других вариантах Соединение Изобретения является агонистом в отношении одного или более из µ, δ и/или κ рецепторов. В других вариантах Соединение Изобретения является антагонистом ORL-1 рецептора и агонистом в отношении одного или более из µ, δ и/или κ рецепторов. В других вариантах Соединение Изобретения является антагонистом ORL-1 рецептора и агонистом в отношении одного или более из µ, δ и/или κ рецепторов. В определенных неограничивающих вариантах Соединение Изобретения вызывает меньше побочных эффектов и/или менее серьезные побочные эффекты, чем существующие в настоящее время соединения опиоидных анальгетиков при введении в дозах, вызывающих эквивалентные уровни аналгезии и/или антигипералгезии.
В определенных неограничивающих вариантах Соединение изобретения характеризуется в основном такой линейной кривой зависимости доза-эффект, что куполообразная кривая, наблюдаемая для большинства опиоидных анальгетиков (т.е. низкие и высокие дозы не вызывают значительной аналгезии, в то время как средние дозы вызывают аналгезию), для Соединения Изобретения не наблюдается. Таким образом, предполагается, что будет легче титровать до эффективной дозы пациенту Соединения Изобретения, чем традиционные опиоидные анальгетики. Кроме того, ожидается, что Соединение Изобретения будет вызывать эффективную аналгезию и/или антигипералгезию у пациента, который стал толерантным к традиционным опиоидам и для которого традиционные опиоиды больше не оказывают эффективного лечения. Кроме того, предполагается, что Соединение Изобретения будет вызывать эффективную аналгезию и/или антигипералгезию в дозах, которые не вызывают побочных эффектов, таких как угнетение дыхания, у пациентов, для которых доза традиционного опиоида, которая является достаточно высокой для эффективного лечения, при этом вызывает значительные побочные эффекты, такие как угнетение дыхания.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способы предупреждения Состояния, включающие введение животным, нуждающемся в таком лечении, эффективного количества Соединения Изобретения, предупреждающего Состояние.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективное количество Соединения Изобретения, смешанные с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом. Такие композиции являются эффективными для лечения или предупреждения Состояния у животных. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть составлены в виде составов с немедленным высвобождением или составов с контролируемым высвобождением. Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть составлены для введения с помощью любых режимов, известных в данной области, включающих, но не ограничивающихся оральным, интрадермальным, внутримышечным, интраперитонеальным, парентеральным, внутривенным, подкожным, интраназальным, эпидуральным, сублингвальным, интрацеребральным, интравагинальным, трансдермальным, трансмукозальным, ректальным, ингаляционным или местным введением (в частности, в уши, нос, глаза или кожу).
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает способы приготовления композиции, включающей стадию смешивания Соединения Изобретения и фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества для образования фармацевтической композиции.
Изобретение, кроме того, относится к набору, включающему контейнер, содержащий эффективное количество Соединения Изобретения.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1 иллюстрирует напряжение кислорода в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3, 5 и 24 часа после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 11.
Фиг.2 иллюстрирует насыщение кислородом в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3, 5 и 24 часа после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 11.
Фиг.3 иллюстрирует напряжение диоксида углерода в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3, 5 и 24 часа после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 11.
Фиг.4 иллюстрирует общее количество диоксида углерода (включая бикарбонат) в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3, 5 и 24 часа после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 11.
Фиг.5 иллюстрирует рН крови в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3, 5 и 24 часа после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 11.
Фиг.6 иллюстрирует напряжение кислорода в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3 и 5 часов после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 200 мг/кг соединения 6.
Фиг.7 иллюстрирует насыщение кислородом в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3 и 5 часов после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 6.
Фиг.8 иллюстрирует напряжение диоксида углерода в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3 или 5 часов после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 6.
Фиг.9 иллюстрирует общее количество диоксида углерода (включая бикарбонат) в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3 и 5 часов после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения 6.
Фиг.10 иллюстрирует рН крови в собранных образцах крови как показатель дыхания у крыс до введения лекарственного препарата (начальный уровень) и через 1, 3 и 5 часов после введения воды, 30 мг/кг морфина и 3, 10, 30 мг/кг соединения.
Фиг.11 иллюстрирует максимальный возможный эффект МВЭ (% обратимости) механической гипералгезии перед введением (порог отдергивания лапы (ПОЛ) перед введением), через 1, 3 и 5 часов после введения 30 мг/кг индометацина, 1,3, 10 мг/кг соединения 11 у крыс, получивших интраплантарную инъекцию FCA.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения Изобретения являются новыми аналогами бупренорфина. Они являются эффективными для лечения одного или более Состояний, таких как боль. Соединения Изобретения могут обеспечивать пониженную предрасположенность к развитию анальгетической толерантности и физической зависимости.
Соединения Изобретения являются эффективными для изменения фармакодинамического ответа ORL-1 рецепторов, центральных, или периферических, или обоих. Соединения Изобретения могут быть полезными для изменения фармакодинамического ответа от одного или более опиоидных рецепторов (µ, δ, κ) центральных, или периферических, или обоих. Фармакодинамический ответ может приписываться соединению, стимулирующему (агонизирующему) или ингибирующему (антагонизирующему) один или более рецепторов. Определенные Соединения Изобретения могут ингибировать (или антагонизировать) ORL-1 рецептор и в то же время стимулировать (или агонизировать) один или более других рецепторов (напр., µ, δ и/или κ агонист). Соединения Изобретения, обладающие агонистической активностью, могут быть полными или частичными агонистами.
В определенных вариантах Соединения Изобретения могут использоваться в комбинации, по меньшей мере, с одним другим терапевтическим агентом. Другой терапевтический агент является, но не ограничивается µ-опиоидным агонистом, неопиоидным анальгетиком, нестероидным противовоспалительным агентом, Сох-II ингибитором, противорвотным агентом, β-адреноблокатором, противосудорожным средством, антидепрессантом, Са2+-канальным блокатором, противораковым агентом или их смесью.
Разные цели и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, представленные Формулой I:
где
1
1
10
2
12
2
12
3
12
4
12
3
12
1
6
4
12
1
6
1
6
3
2
2
2
1
6
R является выбранным из группы, состоящей из -(C-C)алкила, -(C-С)алкенила, -(C-C)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкила-, ((C-C)циклоалкенил)-(C-C)алкила-, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила и -(3-12-членного)гетероцикла; любой из которых является факультативно замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C-C)алкила, ОН, гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), NH, -NH(C-C)алкила, CN и SH;
2
4
1
10
2
12
2
12
3
12
4
12
6
14
8
20
7
14
8
20
3
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
1
6
R является выбранным из группы, состоящей из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, -(С-С)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, -(C-C)бициклоалкила, -(С-С)трициклоалкила, -(С-С)бициклоалкенила, -(C-С)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного)бициклогетероцикла; любой из которых является факультативно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), -(C-C)алкила, гало(C-C)алкила-, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, гидрокси(C-C)алкила-, С(=O), NH, -NH(C-C)алкила, CN, SH и OR;
3
1
6
2
6
2
6
1
6
3
2
2
R является выбранным из группы, состоящей из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, ОН, гидрокси(C-C)алкила-, С(=O), -С(гало), -СН(гало) и -СН(гало);
4
1
6
2
6
2
6
1
6
3
12
6
14
8
20
4
12
7
14
8
20
R является выбранным из группы, состоящей из -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, ОН, гидрокси(C-C)алкила-, -(С-С)циклоалкила, -(С-С)бициклоалкила, -(С-С)трициклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, -(С-С)бициклоалкенила, -(С-С)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного) бициклогетероцикла;
2
m
Z представляет собой (СН);
2
n
Y представляет собой (СН);
m является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.
В определенных вариантах изобретение обеспечивает соединения, представленные Формулой (IA):
1
2
3
где R, R, R, Y и Z являются такими, которые описаны выше для Формулы (I).
В определенных вариантах изобретение обеспечивает соединения, представленные Формулой (IB):
1
2
3
где R, R, R, Y и Z являются такими, которые описаны выше для Формулы (I).
1
1
1
10
В одном варианте R представляет собой -(С-С)алкил, факультативно замещенный, как указано выше. В другом определенном варианте R является выбранным из группы, состоящей из метила, этила и изопропила, каждый из которых является факультативно замещенным.
1
1
2
12
В другом варианте R представляет собой -(С-С)алкенил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из этенила и пропенила, каждый из которых является факультативно замещенным.
1
3
12
В другом варианте R представляет собой -(C-C)циклоалкил, факультативно замещенный, как указано выше.
1
4
12
В другом варианте R представляет собой -(C-C)циклоалкенил, факультативно замещенный, как указано выше.
1
1
3
12
1
6
В другом варианте R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-. В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила и циклогексилметила, каждый из которых является факультативно замещенным.
1
В другом варианте R представляет собой -(5-12-членный)арил, -(5-12-членный)гетероарил или -(3-12-членный)гетероцикл, каждый из которых является факультативно замещенным, как указано выше.
2
1
10
В одном варианте R представляет собой -(C-C)алкил, факультативно замещенный, как указано выше. В другом конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, третбутила, пентила и гексила, каждый из которых является факультативно замещенным.
2
2
2
12
В другом варианте R представляет собой -(C-C)алкенил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из 2-метил-бут-2-енила и пропенила, каждый которых является факультативно замещенным.
2
2
2
12
В одном варианте R представляет собой -(C-C)алкинил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R является факультативно замещенным пропинилом.
2
3
12
В другом варианте R представляет собой -(С-С)циклоалкил, факультативно замещенный, как указано выше.
2
4
12
В другом варианте R представляет собой -(C-C)циклоалкенил, факультативно замещенный, как указано выше.
2
6
14
8
20
7
14
8
20
В другом варианте R является выбранным из группы, состоящей из -(С-С)бициклоалкила, -(С-С)трициклоалкила, -(С-С)бициклоалкенила и -(C-С)трициклоалкенила, каждый из которых является факультативно замещенным, как указано выше.
2
2
1
6
2
1
6
В другом варианте R представляет собой -(5-12-членный)арил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R представляет собой фенил, факультативно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -(C-C)алкила, ОН, гало, NH, -NH(C-C)алкила, CN и SH.
2
В другом варианте R представляет собой -(5-12-членный)гетероарил, -(3-12-членный)гетероцикл или -(7-12-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является факультативно замещенным, как указано выше.
3
В одном варианте R представляет собой водород.
3
В другом варианте R представляет собой ОН.
3
3
1
6
В другом варианте R представляет собой -(C-C)алкил. В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из метила, этила и изопропила.
3
3
2
2
2
В другом варианте R представляет собой -СН(гало). В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из CHF и CHCl.
2
В одном варианте Z является -СН-.
2
В другом варианте Y является -СН-.
2
В еще другом варианте оба Z и Y являются -CH-.
В другом варианте Y отсутствует.
2
В другом варианте Y является -CH- и Y отсутствует.
2
2
В другом варианте Y является -СН-СН-.
2
2
В другом варианте Z является -СН-СН-.
2
2
В другом варианте оба Y и Z представляют собой -СН-СН-.
2
2
В другом варианте оба Z представляют собой -СН-СН- и Y отсутствует.
2
2
2
В другом варианте Z является -СН- и Y представляет собой -СН-СН-.
2
2
2
В другом варианте Z является -CH-CH- и Y представляет собой -СН-.
2
2
2
В другом варианте Y представляет собой -CH-CH-CH-.
2
2
2
В другом варианте Z является -СН-СН-СН-.
2
2
2
В другом варианте Y отсутствует и Z является -СН-СН-СН-.
2
2
2
2
В другом варианте Y является -CH-CH-CH- и Z является -СН-.
2
2
2
2
В другом варианте Y является -СН- и Z является -CH-СН-СН-.
2
2
2
2
2
В другом варианте Y является -CH-CH-CH- и Z является -CH-CH-.
2
2
2
2
2
В другом варианте Y является -СН-СН- и Z является -CH-СН-СН-.
2
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(С-С)алкил, R представляет собой -(С-С)алкенил и R представляет собой Н.
2
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкинил и R представляет собой Н.
2
1
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил и R представляет собой Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и Rпредставляет собой Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и Rпредставляет собой Н.
2
3
12
1
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и R представляет собой H.
2
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(С-С)алкил, R представляет собой -(C-C)алкенил и R представляет собой ОН.
2
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(C-С)алкил, R представляет собой -(C-C)алкинил и R представляет собой ОН.
2
1
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил и R представляет собой ОН.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой ((С-С)циклоалкил-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и R представляет собой ОН.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил-(C-C)алкил-, R представляет собой -(С-С)алкинил и Rпредставляет собой ОН.
2
3
12
1
6
1
2
3
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и Rпредставляет собой ОН.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y является -CH-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкенил и R является Н.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y является -CH-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкинил и R является Н.
2
2
2
1
6
1
2
3
В одном варианте Z является -CH, Y является -CH-CH, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил и R является Н.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -CH, Y является -CH-CH, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и Rявляется Н.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y является -CH-CH, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и Rявляется Н.
2
2
2
3
12
1
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y является -CH-CH, R представляет собой ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и R является H.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y является -CH-СН, R представляет собой -(С-С)алкил-, R представляет собой -(С-С)алкенил и R является ОН.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y является -CH-CH, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и R является ОН.
2
2
2
1
6
1
2
3
В одном варианте Z является -CH, Y является -CH-СН, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и R является ОН.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и Rявляется ОН.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y является -CH-СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и Rявляется ОН.
2
2
2
3
12
1
6
1
2
3
В одном варианте Z является -CH, Y является -CH-СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и R является ОН.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y является -СН-СН-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и R является Н.
2
2
2
1
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y является -СН-СН-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и R является Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и R является Н.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -CH, Y является -CH-CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и Rявляется Н.
2
3
12
1
6
1
2
3
В одном варианте Z является -CH, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой (5-12-членный)арил и Rявляется Н.
2
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y отсутствует, R представляет собой -(С-С)алкил-, R представляет собой -(С-С)алкенил и R является ОН.
2
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -CH, Y отсутствует, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и R является ОН.
2
1
6
1
2
3
В одном варианте Z является -CH, Y отсутствует, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил и R является ОН.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -CH, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и R является ОН.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3
В одном варианте Z является -СН, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(С-С)алкинил и R является ОН.
2
3
12
1
6
1
2
3
В одном варианте Z представляет собой -СН, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и R представляет собой ОН.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединения Формулы (II):
где
1
1
10
2
12
2
12
3
12
4
12
3
12
1
6
4
12
1
6
1
6
3
2
2
2
1
6
R является выбранным из -(С-С)алкила, -(С-С)алкенила, -(C-С)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкила-, ((C-C)циклоалкенил)-(C-C)алкила-, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила; любой из которых является факультативно замещенным от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(С-С)алкила, ОН, гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), NH, -NH(C-C)алкила, CN и SH, -(5-12-членного)карбоциклического кольца, -(5-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила;
2
4
5
6
7
1
10
2
12
2
12
3
12
4
12
6
14
8
20
7
14
8
20
3
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
1
6
R является выбранным из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, -(C-C)бициклоалкила, -(С-С)трициклоалкила, -(С-С)бициклоалкенила, -(С-С)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла, -(7-12-членного)бициклогетероцикла, фенила и бензила; любой из которых является факультативно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, (=O), гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), -(C-С)алкила, гало(C-C)алкила-, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, гидрокси(C-C)алкила-, фенила, бензила, NH, -NH(C-C)алкила, CN, SH и OR, CONRR и COOR;
3a
3b
1
6
2
6
2
6
1
6
3
2
2
R и R каждый является независимо выбранным из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, ОН, гидрокси(C-C)алкила-, (=O), -С(гало), СН(гало) и -СН(гало);
4
1
6
2
6
2
6
1
6
3
12
6
14
8
20
4
12
7
14
8
20
R является выбранным из -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, гидрокси(C-C)алкила-, -(С-С)циклоалкила, -(С-С)бициклоалкила, -(C-С)трициклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, -(С-С)бициклоалкенила, -(C-С)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного)бициклогетероцикла;
5
6
1
6
3
8
3
8
1
6
R и R каждый независимо является -(C-C)алкилом, -(С-С)циклоалкилом, ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкилом- или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-8-членный)гетероцикл;
7
1
6
2
6
2
6
3
12
4
12
3
12
1
6
4
12
1
6
R является выбранным из водорода, -(С-С)алкила, -(С-С)алкенила, -(С-С)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкила- и ((C-C)циклоалкенил)-(C-C)алкила-;
1
6
Х является выбранным из (C-C)алкокси или ОН;
2
m
Z представляет собой (СН);
2
n
Y представляет собой (CH);
m является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.
В определенных вариантах изобретение обеспечивает соединения, представленные Формулой (IIA):
1
2
3a
3b
где R, R, R, R, X, Y и Z являются такими, как описано выше для Формулы (II).
В определенных вариантах изобретение обеспечивает соединения, представленные Формулой (IIB):
1
2
3a
3b
где R, R, R, R, X, Y и Z являются такими, как описано выше для Формулы (II).
1
1
1
10
В одном варианте R представляет собой -(C-C)алкил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R является выбранным из метила, этила или изопропила, каждый из которых является факультативно замещенным.
1
1
2
12
В другом варианте R представляет собой -(C-C)алкенил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из этенила и пропенила, каждый из которых является факультативно замещенным.
1
3
12
В другом варианте R представляет собой -(С-С)циклоалкил, факультативно замещенный, как указано выше.
1
4
12
В другом варианте R представляет собой -(C-C)циклоалкенил, факультативно замещенный, как указано выше.
1
1
3
12
1
6
В другом варианте R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-. В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила и циклогексилметила, каждый из которых является факультативно замещенным.
1
В другом варианте R представляет собой -(5-12-членный)арил, -(5-12-членный)гетероарил или -(3-12-членный)гетероцикл, каждый из которых является факультативно замещенным, как указано выше.
2
2
1
10
В одном варианте R представляет собой -(C-C)алкил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, третбутила, пентила и гексила, каждый из которых является факультативно замещенным.
2
2
2
12
В другом варианте R представляет собой -(C-C)алкенил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из 2-метил-бут-2-енила и пропенила, каждый из которых является факультативно замещенным.
2
2
2
12
В другом варианте R представляет собой -(C-C)алкинил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R является факультативно замещенным пропинилом.
2
3
12
В другом варианте R представляет собой -(C-C)циклоалкил, факультативно замещенный, как указано выше.
2
4
12
В другом варианте R представляет собой -(C-C)циклоалкенил, факультативно замещенный, как указано выше.
2
6
14
8
20
7
14
8
20
В другом варианте R представляет собой -(С-С)бициклоалкил, -(C-С)трициклоалкил, -(С-С)бициклоалкенил или -(C-C)трициклоалкенил, каждый из которых является факультативно замещенным, как указано выше.
2
2
1
6
2
1
6
В другом варианте R представляет собой -(5-12-членный)арил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R является фенилом, факультативно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из -(C-C)алкила, ОН, гало, NH, -NH(С-С)алкила, CN, (=O) и SH.
2
2
В другом варианте Y является СН и R является фенилом.
2
В другом варианте R представляет собой бензил.
2
В другом варианте R представляет собой -(5-12-членный)гетероарил, -(3-12-членный)гетероцикл или -(7-12-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является факультативно замещенным, как указано выше.
3a
3b
В одном варианте по меньшей мере один из R или R является водородом.
3a
3b
В другом варианте оба R и R являются водородом.
3a
3b
В другом варианте по меньшей мере один из R или R является ОН.
3a
3b
3a
3b
1
6
В другом варианте по меньшей мере один из R или R является -(C-С)алкилом. В более конкретном варианте по меньшей мере один из R или Rявляется выбранным из группы, состоящей из метила, этила и изопропила.
3a
3b
3a
3b
2
2
2
В другом варианте по меньшей мере один из R или R является -СН(гало). В более конкретном варианте по меньшей мере один из R или R является выбранным из группы, состоящей из CHF и CHCl.
1
6
В одном варианте Х представляет собой (C-C)алкокси.
В другом варианте Х представляет собой метокси.
В другом варианте Х является ОН.
2
В одном варианте Z является -СН-.
2
В другом варианте Y является -СН-.
2
В еще другом варианте Z и Y являются -СН-.
В другом варианте Y отсутствует.
2
В другом варианте Z является -СН- и Y отсутствует.
2
2
В другом варианте Y является -CH-СН-.
2
2
В другом варианте Z является -CH-СН-.
2
2
В другом варианте Y и Z являются -CH-CH-.
2
2
В другом варианте Z является -CH-CH- и Y отсутствует.
2
2
2
В другом варианте Z является -СН- и Y является -СН-СН-.
2
2
2
В другом варианте Z является -CH-CH- и Y является -CH-.
2
2
2
В другом варианте Y является -CH-CH-CH-.
2
2
2
В другом варианте Z является -CH-СН-СН-.
2
2
2
В другом варианте Y отсутствует и Z является -CH-CH-CH-.
2
2
2
2
В другом варианте Y является -CH-СН-CH- и Z является -CH-.
2
2
2
2
В другом варианте Y является -CH- и Z является -СН-СН-СН-.
2
2
2
2
2
В другом варианте Y является -CH-CH-CH- и Z является -CH-CH-.
2
2
2
2
2
В другом варианте Y является -СН-CH- и Z является -CH-СН-CH-.
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -CH-, R представляет собой -(C-С)алкил, R представляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -CH-, R представляет собой -(С-С)алкил, R представляет собой -(C-C)алкенил и оба R и R являются Н.
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(С-С)алкил, R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -CH-, R представляет собой -(C-С)алкил, R представляет собой -(С-С)алкинил и оба R и R являются Н.
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(С-С)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из Rи R является H.
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(С-С)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -CH-, R представляет собой ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -CH-, R представляет собой ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и оба R и Rявляются Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -CH-, R представляет собой ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(С-С)алкинил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и оба R и R являются Н.
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(С-С)алкенил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет (5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z и Y оба являются -СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -СН-СН-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из Rи R является Н.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -СН-СН-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет -(C-C)алкенил и оба R и R являются Н.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y является -CH-CH-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из Rи R является Н.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -CH-СН-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет -(C-C)алкинил и оба R и R являются Н.
2
2
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -CH-CH-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y является -CH-CH-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и оба R и Rявляются Н.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -CH-CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y является -CH-CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и оба R и R являются H.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y является -CH-CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является И.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -CH-СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и оба R и R являются Н.
2
2
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -CH-CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -CH-CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и оба R и R являются H.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y является -СН-СН-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -СН-СН-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -CH-CH-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -CH-СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил-, R представляет собой -(С-С)алкенил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -CH-CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -СН-СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -СН-СН-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является H.
2
2
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -СН-СН-, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкинил и оба R и R являются H.
2
2
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -СН-СН-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является H.
2
2
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y является -СН-СН-, R представляет собой -(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и оба R и Rявляются H.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и R является H.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и оба R и Rявляются H.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y является -CH-СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y является -CH-CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и оба R и R являются H.
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y отсутствует, R представляет собой -(C-С)алкил, R представляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и Rявляется ОН.
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y отсутствует, R представляет собой -(C-С)алкил, R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y отсутствует, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -CH-, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Z является -СН-, Y отсутствует, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
Определенные варианты настоящего изобретения включают:
7α-(аллилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-(бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-(пропаргилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-(бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-(аллилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-(пропаргилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.
Определенные соединения настоящего изобретения, кроме того, включают:
22-циклопропил-7α-(циклогексилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-(4-хлорбензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-((3,4-дихлор)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-((4-трифторметил)бензилоксиметил-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-(циклогексилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-((4-трифторметил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-((2-нафтил)метоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-((3,4-дихлор)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-((3-метил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-((4-трет-бутил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-((транс-3-фенилпроп-2-енил)оксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает соединения Формулы (III):
где
1
1
10
2
12
2
12
3
12
4
12
3
12
1
6
4
12
1
6
1
6
1
6
3
2
2
2
1
6
R является выбранным из -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-С)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкила-, ((C-C)циклоалкенил)-(C-C)алкила-, -(5-12-членного)арила, -((5-12-членный)арил)-(С-С)алкила-, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила; любой из которых является факультативно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -(C-C)алкила, ОН, гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), NH, -NH(C-C)алкила, CN и SH, -(5-12-членного)карбоциклического кольца, -(5-12-членного)гетероцикла, фенила и бензила;
2
8
5
6
7
1
10
2
12
2
12
3
12
3
12
1
6
4
12
6
14
8
20
7
14
8
20
1
6
3
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
2
1
6
R и R каждый независимо представляет собой водород, -(C-C)алкил, -(C-С)алкенил, -(С-С)алкинил, -(С-С)циклоалкил, -((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, -(C-C)циклоалкенил, (С-С)бициклоалкил, -(С-С)трициклоалкил, -(С-С)бициклоалкенил, -(С-С)трициклоалкенил, -(5-12-членный)арил, -((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-,-(7-12-членную)бициклическую кольцевую систему, -(7-12-членный)бициклический арил, -(5-12-членный)гетероарил, -(3-12-членный)гетероцикл, -(7-12-членный)бициклогетероцикл, фенил и бензил; любой из которых является факультативно замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, (=O), гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), -(С-С)алкила, гало(C-C)алкила-, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, гидрокси(C-C)алкила-, фенила, бензила, NH, -NH(С-С)алкила, CN, SH и OR, CONRR и COOR;
3a
3b
1
6
2
6
2
6
1
6
3
2
2
R и R каждый является независимо выбранным из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, ОН, гидрокси(C-C)алкила-, (=O), -С(гало), -СН(гало) и -СН(гало);
4
1
6
2
6
2
6
3
1
6
3
12
6
14
8
20
4
12
7
14
8
20
R является выбранным из -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, -С(гало), гидрокси(C-C)алкила-, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)бициклоалкила, -(C-С)трициклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, -(С-С)бициклоалкенила, -(C-С)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного)бициклогетероцикла;
5
6
1
6
3
8
3
8
1
6
R и R каждый независимо является -(C-C)алкилом, -(С-С)циклоалкилом, ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкилом- или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-8-членный)гетероцикл;
7
1
6
2
6
2
6
3
12
4
12
3
12
1
6
4
12
1
6
R является выбранным из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкила- и ((C-C)циклоалкенил)-(C-C)алкила-;
1
6
Х является выбранным из (C-C)алкокси или ОН;
2
m
Z является (СН);
2
n
8
Y представляет собой (СН)-СН или прямую связь при условии, что когда Y является прямой связью, R отсутствует;
m является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n является целым числом 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.
В определенных вариантах изобретение обеспечивает соединения, представленные Формулой (IIIA):
1
2
8
3a
3b
где R, R, R, R, R, X, Y и Z являются такими, которые описаны выше для Формулы (III).
В определенных вариантах изобретение обеспечивает соединения, представленные Формулой (IIIB):
1
2
8
3a
3b
где R, R, R, R, R, X, Y и Z являются такими, которые описаны выше для Формулы (III).
1
1
1
10
В одном варианте R представляет собой -(C-C)алкил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из метила, этила или изопропила, каждый из которых является факультативно замещенным.
1
1
2
12
В другом варианте R представляет собой -(С-С)алкенил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из этенила и пропенила, каждый из которых является факультативно замещенным.
1
3
12
В другом варианте R представляет собой -(С-С)циклоалкил, факультативно замещенный, как указано выше.
1
4
12
В другом варианте R представляет собой -(C-C)циклоалкенил, факультативно замещенный, как указано выше.
1
1
3
12
1
6
В другом варианте R представляет собой ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкил-. В более конкретном варианте R является выбранным из группы, состоящей из циклопропилметила, циклобутилметила, циклопентилметила и циклогексилметила, каждый из которых является факультативно замещенным.
1
В другом варианте R представляет собой -(5-12-членный)арил, -(5-12-членный)гетероарил или -(3-12-членный)гетероцикл, каждый из которых является факультативно замещенным, как указано выше.
2
8
2
8
1
10
В одном варианте по меньшей мере один из R или R является -(C-С)алкилом, факультативно замещенным, как указано выше. В более конкретном варианте по меньшей мере один из R или R является выбранным из группы, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, третбутила, пентила и гексила, каждый из которых является факультативно замещенным.
2
8
2
8
1
10
В одном варианте оба R или R представляют собой -(C-C)алкил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте оба Rили R являются выбранными из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила, пентила и гексила, каждый из которых является факультативно замещенным.
2
8
2
8
2
12
В другом варианте по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкенил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте по меньшей мере один из R или R являются выбранными из группы, состоящей из 2-метил-бут-2-енила и пропенила, каждый из которых является факультативно замещенным.
2
8
2
8
2
12
В другом варианте по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте, по меньшей мере, один из R или R является факультативно замещенным пропинилом.
2
8
3
12
В другом варианте по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)циклоалкил, факультативно замещенный, как указано выше.
2
8
3
12
В другом варианте оба R или R представляют собой -(C-C)циклоалкил, факультативно замещенный, как указано выше.
2
8
4
12
В другом варианте по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-С)циклоалкенил, факультативно замещенный, как указано выше.
2
8
6
14
8
20
7
14
8
20
В другом варианте по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)бициклоалкил, -(С-С)трициклоалкил, -(С-С)бициклоалкенил или -(C-С)трициклоалкенил, каждый из которых является факультативно замещенным, как описано выше.
2
8
2
8
1
6
2
1
6
3
3
1
6
В другом варианте по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте по меньшей мере один из R или R является факультативно замещенными одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (C-C)алкила, ОН, гало, NH, -NH(C-C)алкила, CN, (=O), SH, фенила, -С(гало), -ОС(гало) и -O(C-C)алкила.
2
8
2
8
1
6
2
1
6
В другом варианте оба R или R представляют собой -(5-12-членный)арил, факультативно замещенный, как указано выше. В более конкретном варианте оба Rили R представляют собой фенил, факультативно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (C-C)алкила, ОН, гало, NH, -NH(C-С)алкила, CN, (=O) и SH.
2
8
В другом варианте по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)гетероарил, -(3-12-членный)гетероцикл или -(7-12-членный)бициклогетероцикл, каждый из которых является факультативно замещенным, как указано выше.
3a
3b
В одном варианте по меньшей мере один из R или R представляет собой водород.
3a
3b
3a
3b
3a
3b
3a
3b
3a
3b
1
6
1
6
В другом варианте оба R и R являются водородом. В другом варианте по меньшей мере один из R или R является ОН. В другом варианте по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкил. В более конкретном варианте по меньшей мере один из R или Rявляется выбранным из группы, состоящей из метила, этила или изопропила. В другом варианте оба R и R представляют собой -(C-C)алкил.
3a
3b
3a
3b
2
2
2
В другом варианте по меньшей мере один из R или R представляют собой -СН(гало). В более конкретном варианте по меньшей мере один из R или R является выбранным из группы, состоящей из CHF и CHCl.
1
6
В одном варианте Х представляет собой (C-C)алкокси.
В другом варианте Х представляет собой метокси.
В другом варианте Х является ОН.
2
В одном варианте Z является -СН-.
В другом варианте Y является -СН.
2
В еще другом варианте Z является -СН- и Y является -CH.
В другом варианте Y представляет собой прямую связь.
2
В другом варианте Z является -СН- и Y представляет собой прямую связь.
2
В другом варианте Y является -СН-СН.
2
2
В другом варианте Z является -СН-CH-.
2
2
2
В другом варианте Y является -СН-СН и Z является -СН-СН-.
2
2
В другом варианте Z является -CH-CH- и Y представляет собой прямую связь.
2
2
В другом варианте Z является -СН- и Y является -СН-СН.
2
2
В другом варианте Z является -СН-СН- и Y является -СН.
2
2
В другом варианте Y является -СН-СН-СН.
2
2
2
В другом варианте Z является -СН-СН-СН-.
2
2
2
В другом варианте Y представляет собой прямую связь и Z является -СН-СН-СН-.
2
2
2
В другом варианте Y является -СН-СН-СН и Z является -СН-.
2
2
2
В другом варианте Y является -СН и Z является -СН-СН-СН-.
2
2
2
2
В другом варианте Y является -СН-СН-СН и Z является -СН-СН-.
2
2
2
2
В другом варианте Y является -СН-СН и Z является -СН-СН-СН-.
2
8
В одном варианте Y является -СН и по меньшей мере один из R или Rявляется фенилом.
2
8
В другом варианте Y является прямой связью и по меньшей мере один из R или R является бензилом.
2
8
В одном варианте Y является -СН и оба R и R являются фенилом.
2
В другом варианте Y является прямой связью и R является бензилом.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z представляет собой -СН-, Y представляет собой -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, и по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)циклоалкил, и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, и по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С-С)алкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, и по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С-С)циклоалкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, оба R и R представляют собой -(C-C)алкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(С-С)циклоалкил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R и R представляют собой -(C-C)алкил, и оба R и R являются Н.
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, оба R и R представляют собой -(C-C)алкил, и оба R и R являются Н.
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, оба R и R представляют собой -(C-C)алкил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -CH, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(С-С)алкенил, и оба R и R являются Н.
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкенил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и Rпредставляет собой -(C-C)алкинил, и оба R и R являются Н.
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкинил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой -(С-С)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R' и R является Н.
1
6
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и Rпредставляет собой -(5-12-членный)арил, и оба R и R являются Н.
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(5-12-членный)арил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из Rи R является Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(С-С)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R и R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R и R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, оба R и R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, оба R и R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(С-С)алкил-, и по меньшей мере один из Rи R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)циклоалкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R и R представляют собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкил-, и оба R и R являются H.
1
6
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)циклоалкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R и Rпредставляют собой -(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
2
8
3a
3b
3
12
1
6
3
12
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)циклоалкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R и R представляют собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)циклоалкил-, и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R и R представляют собой -(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкенил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкенил-, и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(С-С)алкенил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкенил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкинил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкинил-, и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, по меньшей мере один из R и R представляет собой -(C-C)алкинил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и оба R и Rявляются Н.
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и Rявляется H.
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -((5-12-членный)арил)-(С-С)алкил-, и по меньшей мере один из R и Rявляется ОН.
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -((5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -((5-12-членный)арил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или Rпредставляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или Rпредставляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является -CH-, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или Rпредставляет собой -((5-12-членный)арил-(С-С)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -((5-12-членный)арил-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой -((5-12-членный)арил-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой -((5-12-членный)арил-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С-С)алкенил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой (C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой (С-С)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и Rявляется ОН.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или Rпредставляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С-С)циклоалкил-, и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
2
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)циклоалкил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой -(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкенил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-CH, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(С-С)алкинил-, и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
1
6
2
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-CH, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкинил-, и оба R и R являются H.
2
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН-СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-CH, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
1
6
2
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-CH, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(5-12-членный)арил, и оба R и R являются Н.
2
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-CH, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-CH, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и оба R и Rявляются Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и оба R и R являются Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН-СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и оба R и R являются Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и оба R и R являются Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкил- и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба Rили R представляют собой -(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба Rили R представляют собой -(C-C)алкил- и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -CH-CH, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С-С)циклоалкил и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С-С)циклоалкил и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -CH-CH, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С-С)алкенил и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил и оба R и Rявляются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-CH, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба Rили R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба Rили R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и оба R и Rявляются Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкил- и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или R представляют собой -(C-C)алкил и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или R представляют собой -(C-C)алкил и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(С-С)циклоалкил и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)циклоалкил и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С2-C6)алкенил и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкенил и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкинил и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(5-12-членный)арил и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или R представляют собой -(C-C)алкил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)циклоалкил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С1-С(,)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба Rили R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или R представляют собой -(C-C)алкил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(С-С)циклоалкил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х является ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(С-С)алкил- и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-CH, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкил и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-CH, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкил и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой -(С-С)алкил, оба R или R представляют собой -(С-С)алкил и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)циклоалкил и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(С-С)циклоалкил и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой -(C-C)алкил и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rпредставляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rпредставляет собой -(C-C)алкенил и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой (C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой (C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(C-C)алкинил и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой (C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
1
6
2
2
1
6
1
2
8
3b
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой (C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой -(5-12-членный)арил и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой (C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой (C-C)алкил, по меньшей мере один из Rили R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой (C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -CH-СН, R представляет собой (С-С)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(С-С)алкил- и оба R и R являются Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -СН- СН, R представляет собой (C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкил и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -СН-, Y является -CH-СН, R представляет собой -(С-С)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкил и оба R и R являются Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является -СН- СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляет собой -(C-C)алкил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является -СН- СН, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой -(C-С)алкил и оба R и R являются Н.
2
2
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является -СН- СН, R представляет собой -(С-С)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)циклоалкил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является -СН- СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)циклоалкил и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(C-C)алкенил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(C-C)алкенил и оба R и R являются Н.
2
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(С-С)алкил, по меньшей мере один из R или Rпредставляет собой -(C-C)алкинил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или Rпредставляет собой -(C-C)алкинил и оба R и R являются Н.
2
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является -CH-СН, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или Rпредставляет собой -(5-12-членный)арил и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH- CH, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил и оба R и R являются Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH- CH, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из Rи R является Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH- CH, R представляет собой -(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH- CH, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH- CH, R представляет собой -(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С-С)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-CH, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба Rили R представляют собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)циклоалкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)циклоалкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба Rили R представляют собой -(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y представляет собой прямую связь, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, R представляет собой -(C-C)алкенил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y представляет собой прямую связь, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, R представляет собой -(С-С)алкенил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по
2
8
3a
3b
2
6
меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3b
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является H.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-CH, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, оба Rили R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-CH, R представляет собой ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или R представляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются H.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и Rявляется Н.
1
6
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является -CH-CH, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С-C)алкил, и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или Rпредставляют собой -(C-C)алкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или Rпредставляют собой -(C-C)алкил, и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)циклоалкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
3
12
1
6
3
12
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С-С)циклоалкил, и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(С2-C6)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
3
12
1
6
2
6
1
2
8
3b
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(C-C)алкинил, и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -СН-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой -(5-12-членный)арил и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((С-С)циклоалкил)-(С-С)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, по меньшей мере один из R или R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или Rпредставляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
2
3
12
1
6
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является -CH-СН, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, оба R или Rпредставляют собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(C-C)циклоалкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, R представляет собой -(С-С)циклоалкил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3b
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(C-C)алкенил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(5-12-членный)арил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил, и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(С-С)алкил, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(С-С)циклоалкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(C-C)циклоалкил, и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(C-C)алкенил, и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(5-12-членный)арил, и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте -X представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
3
12
2
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)циклоалкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(С-С)алкил, R представляет собой -(C-C)циклоалкил, и оба R и R является Н.
1
6
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкенил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-С)алкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-С)алкил, и оба R и R являются Н.
2
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(С-С)алкил, R представляет собой -(С-С)циклоалкил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)циклоалкил, и оба R и R являются Н,
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(С-С)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-С)алкенил, и оба R и R являются Н.
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил, Rпредставляет собой -(5-12-членный)арил, и оба R и R является Н.
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(С-С)циклоалкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)циклоалкил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(С-С)алкил, R представляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил- и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет -(C-C)алкил и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(С-С)циклоалкил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -СН-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(C-С)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой -(C-C)алкил, R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой -(С-С)алкил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
3
12
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rпредставляет собой -(С-С)циклоалкил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rпредставляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rпредставляет собой -(С2-C6)алкил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rили R представляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и Rявляется ОН.
1
6
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, R представляет собой ((5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
3
12
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rпредставляет собой -(C-C)циклоалкил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rпредставляет собой -(C-C)алкенил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
2
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rпредставляет собой -(C-C)алкинил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rпредставляет собой -(5-12-членный)арил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
1
6
1
2
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, Y является прямой связью, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, Rпредставляет собой -(5-12-членный)арил)-(C-C)алкил-, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, (Y-R R) представляет собой дифенилпропил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(С-С)алкокси, Z является -CH-, Rпредставляет собой -(C-C)алкил, (Y-R R) представляет собой дифенилпропил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, R представляет собой -(C-C)алкил, (Y-RR) представляет собой дифенилпропил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, R представляет собой -(С-С)алкил, (Y-R R) представляет собой дифенилпропил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, R представляет собой -(C-C)алкил, (Y-RR) представляет собой дифенилпропил, и оба R и R являются Н.
2
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, R представляет собой -(C-C)алкил, (Y-R R) представляет собой дифенилпропил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
1
6
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, (Y-RR) представляет собой дифенилпропил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -СН-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, (Y-RR) представляет собой дифенилпропил, и оба R и R являются Н.
1
6
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой -(C-C)алкокси, Z является -CH-, Rпредставляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, (Y-RR) представляет собой дифенилпропил, и по меньшей мере один из R и R является ОН.
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, (Y-RR) представляет собой дифенилпропил, и по меньшей мере один из R и R является Н.
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, (Y-RR) представляет собой дифенилпропил, и оба R и R являются Н.
2
3
12
1
6
1
2
8
3a
3b
В одном варианте Х представляет собой ОН, Z является -CH-, R представляет собой ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкил-, (Y-RR) представляет собой дифенилпропил, и по меньшей мере один из R и R является ОН. Определенные соединения изобретения включают:
22-циклопропил-7α-((3-метил-бензилоксиметил-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-(2-нафтилметоксиметил-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-((4-трет-бутил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-((3-фенил-проп-2-енеилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-((2-метил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-(1-нафтилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
22-циклопропил-7α-(циклобутилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-((2-метил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-((4-пиридилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-((4-трифторметокси)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-(1-нафтилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-(циклобутилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-(3-метокси)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин;
7α-(бензилоксиметил)-6,14-эндоэтанотетрагидроорипавин;
7α-(дифенилметилоксиметил)-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-17-метил-6α,14α-этано-морфинан;
17-циклопропилметил-7α-(3-трифторметокси)бензилоксиметил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этано-морфинан;
3,6-диметокси-4,5α-эпокси-17-метил-7α-(4-фенил)бензилоксиметил-6α,14α-этано-морфинан;
17-циклопропилметил-7α-(3-пиридил)оксиметил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этано-морфинан;
7α-(4-бром)бензилоксиметил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-17-метил-6α,14α-этано-морфинан;
7α-(1-нафтилметилоксиметил)-17-циклопропил-метил-6-метокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этано-морфинан;
7α-(4-метилбензилоксиметил)-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-17-метил-6α,14α-этано-морфинан;
7α-бензилоксиметил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-8β-метил-17-n-метил-6α,14α-этано-морфинан;
7α-(циклооктилметил)-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-17-метил-6α,14α-этано-морфинан;
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты.
1
10
1
10
1
10
Использующийся здесь термин «-(C-C)алкил» относится к нециклическим насыщенным углеводородам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 10 атомов углерода. Представители -(С-С)алкильных групп с прямой цепью включают метил, -этил, -n-пропил, -n-бутил, -n-пентил, -n-гексил, n-гептил, n-октил, n-нонил и n-децил. Представители -(C-C)алкильных групп с разветвленной цепью включают изопропил, сек-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, пеопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-енилбутил, 2-енилбутил, 3-енилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 5-метилгексил, 6-метилгептил и подобные.
1
6
1
6
1
6
Использующийся здесь термин «-(C-C)алкил» относится к нециклическим насыщенным углеводородами с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 6 атомов углерода. Представители -(С-С)алкильных групп с прямой цепью включают метил, -этил, -n-пропил, -n-бутил, -n-пентил и -n-гексил. Представители -(C-C)алкильных групп с разветвленной цепью включают изопропил, сек-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 1,1-диметилпропил и 1,2-диметилпропил, метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и подобные.
2
12
2
12
Использующийся здесь термин «-(C-C)алкенил» относится к нециклическим углеводородами с прямой и разветвленной цепью, содержащим от 2 до 12 атомов углерода и включающим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Представители -(С-С)алкенильных групп с прямой и разветвленной цепью включают -винил, аллил, -1-бутенил, -2-бутенил, -изобутенил, -1-пентенил, -1-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил, -2,3-диметил-2-бутенил, -1-гексенил, -2-гексенил, 3-гексенил и подобные.
2
6
2
6
Использующийся здесь термин «-(C-C)алкенил» относится к нециклическим углеводородами с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 2 до 6 атомов углерода и включающим по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Представители -(C-C)алкенильных групп с прямой и разветвленной цепью включают -винил, аллил, -1-бутенил, -2-бутенил, -изобутиленил, -1-пентенил, -2-пентенил, -3-метил-1-бутенил, -2-метил-2-бутенил и подобные.
2
12
2
12
Использующийся здесь термин «-(С-С)алкинил» относится к нециклическим углеводородами с прямой и разветвленной цепью, содержащим от 2 до 12 атомов углерода и включающим по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Представители -(С-С)алкинильных групп с прямой и разветвленной цепью включают -ацетиленил, -пропинил, -1-бутинил, -2-бутинил, -1-пентинил, -2-пентинил, -3-метил-1-бутинил, -4-пентинил, -1-гексинил, -2-гексинил, -5-гексинил и подобные.
2
6
2
6
Использующийся здесь термин «-(C-C)алкинил» относится к нециклическим углеводородам с прямой и разветвленной цепью, содержащим от 2 до 6 атомов углеводорода и включающим по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Представители -(C-C)алкинильных групп с прямой или разветвленной цепью включают -ацетиленил, -пропинил, -1-бутинил, -2-бутинил, -1-пентинил, -2-пентинил, -3-метил-1-бутинил, -4-пентинил и подобные.
3
12
3
12
Использующийся здесь термин «-(С-С)циклоалкил» относится к циклическим насыщенным углеводородам, содержащим от 3 до 12 атомов углерода. Представители (C-C)циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и подобные.
6
14
6
14
Использующийся здесь термин «-(С-С)бициклоалкил» означает бициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 атомов углерода и по меньшей мере одно насыщенное циклическое алкильное кольцо. Представители -(С-С)бициклоалкилов включают -инданил, -норборнил, -1,2,3,4-тетрагидронафталенил, -5,6,7,8-тетрагидронафталенил, -пергидронафталенил и подобные.
8
20
8
20
Использующийся здесь термин «-(С-С)трициклоалкил» означает трициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую от 8 до 20 атомов углерода и по меньшей мере одно насыщенное циклическое алкильное кольцо. Представители -(С-С)трициклоалкилов включают -пиренил, -адамантил, -1,2,3,4-тетрагидроантраценил, -пергидроантраценил, -ацеантренил, -1,2,3,4-тетрагидропенантренил, -5,6,7,8-тетрагидрофенантренил, -пергидрофенантренил, тетрадекагидро-1H-циклогепта[a]нафталенил, татрадекагидро-1H-циклоокта[е] инденил, тетрадекагидро-1H-циклогепта[е]азуленил, гексадекагидроциклоокта[b] нафталенил, гексадекагидроциклогепта[a]гепталенил, трицикло-пентадеканил, трицикло-октадеканил, трицикло-нонадеканил, трицикло-икосанил и подобные.
4
12
3
12
Использующийся здесь термин «-(C-C)циклоалкенил» относится к циклическому углеводороду, содержащему от 3 до 12 атомов углерода и включающему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Представители -(С-С)циклоалкенилов включает -циклопентенил, -циклопентадиенил, -циклогексенил, -циклогексадиенил, -циклогептенил, -циклогептадиенил, -циклогептатриенил, -циклооктенил, -циклооктадиенил, -циклооктатриенил, -циклооктатетраенил, -циклононенил,-циклононадиенил,-циклодеценил,-циклодекадиенил,-норборненил и подобные.
7
14
7
14
Использующийся здесь термин «-(С-С)бициклоалкенил» означает бициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь по меньшей мере в одном из колец и от 7 до 14 атомов углерода. Представители -(С-С)бициклоалкенилов включают -бицикло[3.2.0]гепт-2-енеил, -инденил, -пенталенил, -нафталенил, -азуленил, -гепталенил, -1,2,7,8-тетрагидронафталенил и подобные.
8
20
8
20
Использующийся здесь термин «-(С-С)трициклоалкенил» означает трициклическую углеводородную кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь в одном из колец и от 8 до 20 атомов углерода. Представители -(С-С)трициклоалкенилов включают -антраценил, -фенантренил, -феналенил, -аценафталенил, as-индаценил, s-индаценил, 2,3,6,7,8,9,10,11-октагидро-1H-циклоокта[е]инденил, 2,3,4,7,8,9,10,11-октагидро-1H-циклогепта[а]нафталенил, 8,9,10,11-тетрагидро-7H-циклогепта[a]нафталенил, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-додекагидро-1H-циклогепта[a]гепталенил, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-тетрадекагидро-дициклогепта[a,с]циклооктенил, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-додекагидро-1H-дибензо[a,d]циклононенил и подобные.
Использующийся здесь термин «-(3-12-членный)гетероцикл» или «-(3-12-членный)гетероцикло» означает 3-12-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, ненасыщенным, неароматическим или ароматическим. 3-членный гетероцикл может содержать до 1 гетероатома; 4-членный гетероцикл может содержать до 2 гетероатомов; 5-членный гетероцикл может содержать до 4 гетероатомов; 6-членный гетероцикл может содержать до 4 гетероатомов; и 7-членный гетероцикл может содержать до 5 гетероатомов. Каждый гетероатом является независимо выбранным из азота (который может быть в четвертичной форме), кислорода и серы (включая сульфоксид и сульфон). -(3-12-членный)гетероцикл может быть присоединен через азот или атом углерода. Представители -(3-12-членных)гетероциклов включают пиридил, фурил, тиофенил, пирролил, оксазолил, имидазолил, тиазолидинил, тиадиазолил, тиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, морфолинил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 2,3-дигидрофуранил, дигидропиранил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиридинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и подобные.
Использующийся здесь термин «-(7-12-членный)бициклогетероцикл» или «-(7-12-членный)бициклогетероцикло» означает 7-12-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, ненасыщенным, неароматическим или ароматическим. -(7-12-членный)бициклогетероцикл содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота (который может быть в четвертичной форме), кислорода и серы (включая сульфоксид и сульфон). -(7-12-членный)бициклогетероцикл может быть присоединен через атом азота или углерода. Представители -(7-10-членных)бициклогетероциклов включают -хинолинил, -изохинолинил, -хромонил, -кумаринил, -индолил, -индолизинил, -бензо[b]фуранил, -бензо[b]тиофенил, -индазолил, -пиринил, -4Н-хинолизинил, -изохинолил, -хинолил, -фталазинил, -нафтиридинил, -карбазолил, -β-карболинил, -индолинил, изоиндолинил, -1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, -1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пирролопирролил и подобные.
Использующийся здесь термин «-(5-12-членный)арил» означает ароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее от 5 до 12 атомов углерода, включающее моно- и бициклическую кольцевую системы. Представители -(5-12-членных)арильных групп включают -инденил, -фенил, -нафтил, -аценафтил, -антрил, -фенантрил и подобные.
Использующийся здесь термин «-(5-12-членный)гетероарил» означает 5-12-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, включающее моно- и бициклическую кольцую системы, в которых по меньшей мере один атом углерода (одного или обоих колец) заменен гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы или по меньшей мере два атома углерода одного или обоих колец замещены гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода и серы. В одном варианте одно из бициклических -(5-12-членных)гетероарильных колец содержит по меньшей мере один атом углерода. В другом варианте оба -(5-12-членных)гетероарильных кольца содержат по меньшей мере один атом углерода. Представители -(5-12-членных)гетероарилов включают пиридил, фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, хинолинил, изохинолинил, пирролил, индолил, оксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, оксадиазолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидил, пиримидинил, пиразинил, тиадиазолил, триазинил, тиенил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил и подобные.
Использующиеся здесь термины «гало» и «галоген» относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
2
2
2
2
2
2
Использующийся здесь термин «-СН(гало)» означает метильную группу, в которой один из атомов водорода метильной группы заменен галогеном. Представители -СН(гало)групп включают -CHF, -CHCl, -CHBr и -CHI.
2
2
2
2
2
2
Использующийся здесь термин «-СН(гало)» означает метильную группу, в которой два атома водорода метильной группы были заменены галогеном. Представители -СН(гало) групп включают -CHF, -CHCl, -CHBr-, CHBrCl, -CHClI CHl.
3
3
3
3
3
3
Использующийся здесь термин «-С(гало)» означает метильную группу, в которой каждый из атомов водорода метильной группы заменен гелогеном. Представители -С(гало) групп включают -CF, -CCl, -CBr и -Cl.
Использующийся здесь термин «факультативно замещенный» относится к группе, которая является незамещенной или замещенной.
1
6
3
2
2
2
1
6
1
6
2
6
2
6
1
6
3
1
6
1
6
2
6
2
6
3
1
6
3
13
6
14
8
20
4
12
7
14
8
20
1
6
3
8
3
8
1
6
1
6
2
6
2
6
3
12
4
12
3
12
1
6
4
12
1
6
4
5
6
7
4
5
6
7
Факультативные заместители факультативно замещенных групп, если не указано иное, включают 1, 2 или 3 группы, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из -(C-C)алкила, ОН, гало, -С(гало), -СН(гало), -СН(гало), NH, -NH(C-C)алкила, CN, SH, -(5-12-членного)карбоциклического кольца, -(5-12-членного)гетероцикла, фенила, бензила, (=O), гало(C-C)алкила-, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, гидрокси(C-C)алкила-, OR (такого как -ОС(гало) и -O(C-C)алкила), CONRR и COOR, где R является выбранным из группы, состоящей из -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, -С(гало), гидрокси(C-C)алкила-, -(С-С)циклоалкила, -(C-C)бициклоалкила, -(С-С)трициклоалкила, -(C-С)циклоалкенила, -(С-С)бициклоалкенила, -(С-С)трициклоалкенила, -(5-12-членного)арила, -(5-12-членного)гетероарила, -(3-12-членного)гетероцикла и -(7-12-членного)бициклогетероцикла; R и R являются независимо -(С-С)алкилом, -(С-С)циклоалкилом, ((С-С)циклоалкил)-(C-C)алкилом-, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-8-членный)гетероцикл; и R является выбранным из группы, состоящей из водорода, -(C-C)алкила, -(C-C)алкенила, -(C-C)алкинила, -(C-C)циклоалкила, -(C-C)циклоалкенила, ((C-C)циклоалкил)-(C-C)алкила-, и ((C-C)циклоалкенил)-(C-C)алкила-.
th
Использующиеся здесь соединения, которые связываются с рецепторами и имитируют регуляторные эффекты эндогенных лигандов, определены здесь как «агонисты». Соединения, которые связываются с рецепторами и только частично являются эффективными как агонисты, определены как «частичные агонисты». Соединения, которые связываются с рецептором и не вызывают регуляторного эффекта, а скорее блокируют связывание лигандов с рецептором, определены как «антагонисты» (Ross and Kenakin, "Ch. 2: Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect", pp.31-32, in Goodman & Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics, 10 Ed. (J.G. Hardman, L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman eds., 2001).
Соединения изобретения могут быть в форме пролекарств соединений Формулы I, Формулы II или Формулы III. Пролекарства являются ковалентно связанными молекулами носителей, которые высвобождают активное соединение Формулы I, Формулы II или Формулы III in vivo. Неограничивающие примеры пролекарств обычно включают эфиры Соединений Изобретения, которые могут метаболизироваться в активное соединение с помощью действия ферментов. Такие Пролекарства могут быть приготовлены путем взаимодействия соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III с ангидридом, таким как янтарный ангидрид.
2
3
11
13
14
15
18
17
31
32
35
18
36
3
11
14
14
14
Соединения Изобретения могут быть изотопно-меченными (напр., радиоактивно-меченными). Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в раскрытые соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как Н, H, С, С, С, N, О, O, Р, Р, S, F и Cl, соответственно, и предпочтительно H, С и С. Изотопно-меченные Соединения Изобретения могут быть приготовлены способами, известными в данной области в свете данного раскрытия. Например, меченные тритием Соединения Изобретения могут быть приготовлены с помощью введения трития в конкретное соединение путем каталитического дегалогенирования. Этот способ может включать взаимодействие пригодного галоген-замещенного исходного Соединения Изобретения с газообразным тритием в присутствии соответствующего катализатора, такого как Pd/C в присутствии основания. Другие пригодные способы приготовления меченых соединений в целом описаны в Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). С-меченные соединения могут быть приготовлены с использованием исходных материалов, содержащих С углерод.
Изотопно-меченные Соединения Изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты можно использовать как радиолиганды для тестирования связывания соединений с опиоидным или ORL-1 рецептором. Например, радиоактивно-меченные Соединения Изобретения можно использовать для характеристики специфического связывания тестируемого или потенциального соединения с рецептором. Анализы связывания, использующие такие радиоактивно-меченные соединения, могут служить альтернативой тестированию животных на оценку зависимости химической структуры от активности. В неограничивающем варианте настоящее изобретение обеспечивает способ скрининга кандидатного соединения на способность связываться с опиоидным или ORL-1 рецептором, включающий следующие стадии: а) введение фиксированной концентрации радиоактивно-меченного соединения в рецептор в условиях, которые обеспечивают связывание радиоактивно-меченного соединения с рецептором для образования комплекса; b) мечение тритием комплекса с кандидатным соединением; и с) определение связывания кандидатного соединения с указанным рецептором.
Раскрытые здесь Соединения Изобретения могут содержать один или более центров асимметрии, способствуя таким образом росту энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерических форм. Настоящее изобретение охватывает все такие возможные формы, а также их рацемические и расщепленные формы и их смеси, и их использование. Индивидуальные энантиомеры могут быть разделены в соответствии с методиками, известными опытным специалистам в данной области в свете настоящего раскрытия. Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, они включают оба Е и Z геометрических изомера. Предполагается, что все таутомеры также будут охвачены настоящим изобретением.
Использующийся здесь термин «стереоизомер» является общим термином для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только ориентацией их атомов в пространстве. Они включают энантиомеры и изомеры соединений с более чем одним хиральным центром, которые не являются зеркальным отражением друг друга (диастереоизомеры).
Термин «хиральный центр» относится к атому углерода, к которому присоединены четыре разных группы.
Термин «энантиомер» и «энантиомерный» относится к молекуле, которая не может накладываться на свое зеркальное отражение и поэтому является оптически активной таким образом, что энантиомер вращает плоскость поляризованного света в одном направлении и его соединение с зеркальным отражением вращает плоскость поляризованного света в противоположном направлении.
Термин «рацемический» относится к смеси, состоящей из равных частей энантиомеров и являющейся оптически неактивной.
Термин «разделение» относится к отделению или концентрированию, или объединению одной из двух энантиомерных форм молекулы.
Термины «а» и «an» относятся к одному или более.
Соединения Изобретения охватывают все соли раскрытых соединений Формулы I, Формулы II или Формулы III. Настоящее изобретение предпочтительно включает любые или все нетоксические, фармацевтически приемлемые соли раскрытых соединений. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения неорганических и органических кислот и основные соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются следующими солями: соли металлов, такие как соли натрия, калия, цезия и подобные; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, магния и подобные; органические соли аминов, такие как триэтиламиновая соль, пиридиновая соль, пиколиновая соль, этаноламиновая соль, триэтаноламиновая соль, дицилогексиламиновая соль, N,N'-дибензилэтилендиаминовая соль и подобные; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат и подобные; соли органических кислот, такие как цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, ацетат, дихлорацетат, трифторацетат, оксалат, формат и подобные; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат и подобные; соли аминокислот, такие как аргинат, глутамат и подобные.
Соли присоединения кислоты могут быть образованы путем смешивания раствора конкретного соединения настоящего изобретения с раствором фармацевтически приемлемой нетоксической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, сукциновая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, тартрановая кислота, карбоновая кислота, фосфорная кислота, оксалиновая кислота, дихлоруксусная кислота и подобные. Основные соли могут быть образованы смешиванием раствора конкретного соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого нетоксического основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид холина, карбонат натрия и подобных.
Соединения Изобретения также охватывают сольваты раскрытых соединений Формулы I, Формулы II или Формулы III. Использующийся здесь термин «сольват» означает объединение, физическую ассоциацию и/или сольватацию соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III с молекулой растворителя, такой как, например, дисольват, моносольват или гемисольват, при этом соотношение молекулы растворителя и соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III равно 2:1, 1:1 или 1:2 соответственно. Эта физическая ассоциация включает разные степени ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В определенных случаях сольват может быть образован, например, при внедрении одной или более молекул растворителя в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Таким образом, «сольват» охватывает фазу раствора и изолируемые сольваты. Соединение Формулы I, Формулы II или Формулы III может присутствовать в сольватированной форме с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, метанол, этанол и подобные, и предполагается, что изобретение включает сольватированные и несольватированные формы соединений Формулы I, Формулы II или Формулы III. Одним типом сольвата является гидрат.«Гидрат» относится к конкретной подгруппе сольватов, в которой молекулой растворителя является вода. Сольваты обычно действуют как фармакологические эквиваленты. Приготовление сольватов известно в данной области. Смотри, например, М.Caira et. al, J.Pharmaceul. Sei., 93(3):601-611 (2004), где описывается приготовление сольватов флуконазола с этилацетатом и водой. Аналогичное приготовление сольватов, гемисольватов, гидратов и подобных описано Е.С.van Tonder et al., AAPS Pharm. Sei. Tech., 5(1): Article 12 (2004), и A.L.Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Типичный, неограничивающий способ приготовления сольвата будет включать растворение соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III в требуемом растворителе (органическом, воде или их смеси) при температуре примерно от 20°С до 25°С, затем охлаждение раствора со скоростью, достаточной для формирования кристаллов, и изолирование кристаллов известными способами, например фильтрацией. Аналитические методики, такие как инфракрасная спектроскопия, могут использоваться для подтверждения присутствия растворителя в кристалле сольвата.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение Соединения Изобретения в производстве лекарственных средств для лечения или предупреждения Состояния. В одном варианте Состоянием является боль, такая как острая или хроническая боль. В одном варианте Соединение Изобретения обладает агонистической активностью в отношении µ, δ и/или κ рецепторов. В другом варианте Соединение Изобретения обладает агонистической активностью в отношении µ рецептора. В другом варианте Соединение Изобретения обладает антагонистической активностью в отношении ORL-1 рецептора. В другом варианте определенные Соединения изобретения могут стимулировать один рецептор (напр., µ, δ и/или κ агонист) и ингибировать другой рецептор (напр., ORL-1 антагонист). В другом варианте Соединение Изобретения является агонистом в отношении µ-рецептора и антагонистом в отношении ORL-1 рецептора.
Синтез Соединений
Соединения Формулы I, Формулы II или Формулы III могут быть получены с помощью обычного органического синтеза в свете данного раскрытия или с помощью иллюстративных способов, показанных на схеме ниже.
Схема А
2
m
2
m
Тебаин А N-деметилируется при реакции с пригодным реагентом, таким как диэтил азодикарбоксилат (DEAD) в пригодном растворителе, таком как ацетонитрил (ACN) при 50-100°С для обеспечения вторичного амина В. Соединение С готовят алкилированием соединения В алкилгалидом в пригодном растворителе, таком как ACN, диметилформамид (DMF) или диметилсульфоксид (DMSO) в присутствии неорганического основания, такого как бикарбонат натрия, или органического основания, такого как диизопропилэтиламин. Соединение С можно также приготовить с помощью восстановительного аминирования соединения В альдегидом или кетоном с использованием цианоборогидрида натрия или триацетоксиборогидрида натрия в пригодном растворителе, таком как дихлорметан (DCM). Соединение D готовили с помощью реакции соединения С с избыточным количеством α,β-ненасыщенного альдегида в качестве растворителя при 50-100°С. Соединение Е готовили путем гидрогенизации соединения D в пригодном растворителе, таком как этанол (EtOH) в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде (Pd/C). Соединение F готовили путем непрерывной гидрогенизации соединения Е в течение 3-10 дней. Соединение G готовили с помощью реакции соединения F с алкилгалидом в пригодном растворителе, таком как DMF в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Альдегид Е, в котором Z=(СН) и m=1, может быть «отождествлен» Z=(СН) и m>1 с помощью ряда методик «отождествления», известных опытным в данной области специалистам. Примеры таких методик отождествления включают, но не ограничиваются синтезом и последующим гидролизом алкоксиалкенов (A.F.Kluge и I.S.Cloudsdale, "Phosphonate reagents for the synthesis of enol ethers and one-carbon homologation to aldehydes", J.Org.Chem., 1979, 44:4847), синтезом и последующим восстановлением/гидролизом нитроалкенов (N. Ono, "The Nitro Group in Organic Synthesis", Wiley-VCH, New York, 2001, p.165-167), а также синтезом и последующим восстановлением α,β-ненасыщенных альдегидов (J.C.Stowell, "Carbanions in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1979, p.184-185).
Схема В
Тебаин А является O-деметилированным с помощью реакции с пригодным реагентом, таким как литий три-втор-бутилборгидрид (L-Selectride, Aldrich) в пригодном растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF) при 25-65°С (напр.. Rice, К.С., el al. J.Org.Chem., 1996, 61, 6774) для обеспечения фенола Н (R=Н). Фенольная группа Н защищена пригодной защитной группой (Р) для получения Н (R=Р) (напр., Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", J.Wiley & Sons, NY, 1981). Соединение Н (R=P) взаимодействует с DEAD в соответствии со способом на Схеме А (А→В) для обеспечения вторичного амина I. Соединение J готовили из I в соответствии со способом на Схеме А (В→С) путем алкилирования или восстановительного аминирования. Соединение К готовили с помощью реакции соединения J с избыточным количеством α,β-ненасыщенного альдегида в качестве растворителя при 50-100°С. Соединение L готовили путем гидрогенизации соединения К в пригодном растворителе, таком как этанол (EtOH) в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде (Pd/C). Соединение М (R=P) готовили с помощью реакции соединения L с алкилгалидом в пригодном растворителе, таком как DMF, в присутствии основания, такого как гидрид натрия. Удаление защитной группы (Р) в соединении М (R=P) достигали согласно методике, описанной в литературе (напр., Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", J.Wiley & Sons, NY, 1981), для получения соединения М (R=H).
Схема С
Соединение С является O-деметилированным и полученная фенольная группа защищена пригодной защитной группой (Р) для получения J согласно способу, показанному на Схеме В (А→Н).
Схема D
Соединение N готовили из соединения L с помощью реакции Мицунобу (Hughes, D.L.Org. Prep.1996, 28, 127) с использованием трифенилфосфина и DEAD. Удаление защитной группы (Р) в соединении N достигали согласно методике, описанной в литературе (напр., Greene, T.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", J.Wiley & Sons, NY, 1981), для получения соединения соединения О.
Испытание Соединений
3
2
Методики анализа связывания с µ-опиоидным рецептором: В анализе на связывание с µ-опиоидными рецепторами методом вытеснения радиоактивного лиганда использовали [H]-дипренорфин в концентрации 0.3 нМ (Perkin Elmer, Shelton, СТ) и 5 мг белка мембраны/ячейку в общем объеме 500 мкл связывающего буфера (10 мМ MgCl, 1 мМ EDTA, 5% DMSO, 50 мМ HEPES, рН 7.4). Реакции проводили в отсутствие или присутствии увеличивающихся концентраций немеченого налоксона. Все реакции выполняли в глубоких 96-луночных полипропиленовых планшетах в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакции связывания останавливали быстрым фильтрованием через 96-луночные фильтровальные планшеты Unifilter GF/C (Perkin Elmer, Shelton, СТ), предварительно обработанные 0.5% полиэтиленимином, и последующей промывкой три раза 500 мкл ледяного буфера, используя 96-луночный харвестер клеток (Perkin Elmer, Shelton, СТ). Фильтровальные планшеты последовательно сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли сцинтилляционный коктейль BetaScint (Perkin Elmer, Shelton, СТ) (50 мкл/ячейку) и планшеты считывали в жидкостном сцинтилляционном счетчике Top-Count фирмы Packard в течение 1 мин/ячейка. Данные анализировали с использованием функций для аппроксимации сигмоидальной кривой доза-отклик в GraphPad PRISM версия 3.0 (San Diego, Calif.) или внутренней функции для аппроксимации сигмоидальной кривой доза-отклик.
Данные связывания для µ-опиоидного рецептора: В целом, чем ниже значение Ki, тем эффективнее Соединения Изобретения будут лечить или предупреждать боль, или другое Состояние. Обычно Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 1000 или меньше для связывания с µ-опиоидными рецепторами. В одном варианте Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 300 или меньше для связывания с µ-опиоидными рецепторами. В одном варианте Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 100 или меньше. В другом варианте Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 10 или меньше. В еще другом варианте Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 1 или меньше. В еще другом варианте Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 0.1 или меньше.
35
35
2
4
5
2
2
4
2
4
Методика определения функциональных свойств µ-опиоидного рецептора: Функциональный анализ связывания [S]GTPγS выполняли с использованием оттаянных мембран µ-рецептора (Perkin Elmer, Shelton, СТ). Пробы для анализов готовили последовательным разведением следующих реагентов в связывающем буфере (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl, 20 мМ HEPES, pH 7.4) на льду (указаны конечные концентрации): белок мембран (0.026 мг/мл), сапонин (10 мг/мл), GDP (3 мМ) и [S]GTPγS (0.20 нМ; Perkin Elmer, Shelton, CT). Приготовленный мембранный раствор (190 мкл/ячейку) переносили в неглубокие 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мкл 20-кратно концентрированных исходных растворов агониста [D-Ala, N-метил-Phe Gly-ol]-энкефалина (DAMGO), приготовленного в диметилсульфоксиде (DMSO). Планшеты инкубировали в течение 30 мин примерно при 25°С при встряхивании. Реакции останавливали быстрым фильтрованием через 96-луночные фильтровальные планшеты Unifilter GF/B (Perkin Elmer, Shelton, CT) и последующей промывкой три раза 200 мкл ледяного промывочного буфера (10 мМ NaHPO, 10 мМ NaHPO, pH 7.4), используя 96-луночный харвестер тканей (Perkin Elmer, Shelton, CT). Фильтровальные планшеты последовательно сушили при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли сцинтилляционный коктейль BetaScint (Perkin Elmer, Shelton, CT) (50 мкл/ячейку) и подсчитывали радиоактивность в Top-Count (Packard) в течение 1 мин/ячейка. Данные анализировали с использованием функций для аппроксимации сигмоидальной кривой доза-отклик в GraphPad PRISM версия 3.0 (San Diego, Calif.) или внутренней функции для аппроксимации нелинейной сигмоидальной кривой доза-отклик.
50
50
50
Функциональные данные µ-опиоидного рецептора: µ GTP EC является концентрацией соединения, обеспечивающей 50% от максимального отклика для соединения в µ-опиоидном рецепторе. Соединения Изобретения обычно имеют µ GTP EC (нМ) примерно 5000 или меньше. В определенных вариантах Соединения Изобретения имеют µ GTP EC (нМ) примерно 2000 или меньше; или примерно 1000 или меньше; или примерно 100 или меньше; или примерно 10 или меньше; или примерно 1 или меньше; или примерно 0.1 или меньше.
max
max
max
max
µ GTP E (%) является максимальным эффектом, вызванным соединением по сравнению с эффектом, вызванным DAMGO, стандартным µ-агонистом. В целом, µ GTP E (%) оценивает эффективность соединения для лечения или предотвращения боли или другого Состояния. Обычно, Соединения Изобретения имеют µ GTP E (%) больше чем примерно 10%; или больше чем примерно 20%. В определенных вариантах Соединения Изобретения имеют µ GTP E (%) больше чем примерно 50%; или больше чем примерно 65%; или больше чем примерно 75%; или больше чем примерно 85%; или больше чем примерно 100%.
2
Методики анализа связывания с κ-опиоидным рецептором: Мембраны рекомбинантного, экспрессированного в клетках НЕК-293, человеческого каппа-опиоидного рецептора (каппа) (клонирован в клетках) были приготовлены лизированием клеток в ледяном гипотоническом буфере (2.5 мМ MgCl, 50 мМ HEPES, рН 7.4) (10 мл/10 см планшет) с последующей гомогенизацией с помощью гомогенизатора/Тефлоновый пестик. Мембраны собирали с помощью центрифуги при 30,000 × г в течение 15 мин при 4°С и гранулы ресуспендировали в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белков определяли с помощью реагента BioRad для анализа белков с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран каппа-рецепторов хранили при -80°С.
3
В радиолигандном анализе методом вытеснения использовали 0.4 нМ [Н]-U69,593 (GE Healthcare, Piscataway, NJ; 40 Ci/mmole) и 15 мкг белка мембран (рекомбинантного каппа-опиоидного рецептора, экспрессированного в НЕК 293 клетках; клонирован в клетках) в конечном объеме 200 мкл связывающего буфера (5% DMSO, 50 мМ Trizma base, рН 7.4). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ немеченого налоксона или U69,593. Все реакции проводили в 96-луночных полипропиленовых планшетах в течение 1 ч при температуре примерно 25°С. Реакции связывания останавливали быстрым фильтрованием через 96-луночные фильтровальные планшеты Unifilter GF/C (Perkin Elmer, Shelton, CT), предварительно обработанные 0.5% полиэтиленимином (Sigma). Сбор выполняли на 96-луночном харвестере тканей (Perkin Elmer, Shelton, CT) с последующим промыванием пять раз 200 мкл ледяного связывающего буфера. Фильтровальные планшеты последовательно высушивали при 50°С в течение 1-2 часов. Добавляли 50 мкл/ячейку сцинтилляционный коктейль (Perkin Elmer, Shelton, CT) и планшеты считывали в Top-Count (Packard) в течение 1 мин/ячейка.
Данные связывания κ-опиоидного рецептора: В определенных вариантах Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) для κ-рецепторов примерно 10,000 или более (которые, в целях настоящего изобретения, интерпретируются как не имеющие связывания с κ-рецепторами). Определенные Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 20,000 или меньше для κ-рецепторов. В определенных вариантах Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 10,000 или меньше; или примерно 5000 или меньше; или примерно 1000 или меньше; или примерно 500 или меньше; или примерно 450 или меньше; или примерно 350 или меньше; или примерно 200 или меньше; или примерно 100 или меньше; или примерно 50 или меньше; или примерно 10 или меньше; или примерно 1 или меньше; или примерно 0.1 или меньше.
35
35
2
2
4
2
4
Методика определения функциональных свойств κ-опиоидного рецептора: Анализ функционального [S]GTPγS связывания выполняли следующим образом. Мембранный раствор каппа-опиоидного рецептора готовили последовательным добавлением конечных концентраций, составляющих 0.026 мкг/мкл каппа мембранного белка (в клетке), 10 мкг/мл сапонина, 3 мкМ GDP и 0.20 нМ [S]GTPγS, в буфер для связывания (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl, 20 мМ HEPES, pH 7.4) на лед. Приготовленный мембранный раствор (190 мкл/ячейка) переносили в неглубокие 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мкл 20-кратно концентрированных маточных растворов агониста, приготовленных в DMSO. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при температуре примерно 25°С при встряхивании. Реакции останавливали быстрым фильтрованием через 96-луночные фильтровальные планшеты Unifilter GF/B (Perkin Elmer, Shelton, CT) и последующей промывкой три раза 200 мкл ледяного связывающего буфера (10 мМ NaHPO, 10 мМ NaHPO, pH 7.4) с использованием 96-луночного харвестера тканей (Packard). Фильтровальные планшеты последовательно высушивали при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли 50 мкл/ячейку сцинтилляционный коктейль (Perkin Elmer, Shelton, CT) и планшеты считывали в Top-Count (Packard) в течение 1 мин/ячейка.
50
50
50
Функциональные данные κ-опиоидного рецептора: κ GTP ЕС является концентрацией соединения, которая обеспечивает 50% от максимального ответа для соединения в κ-рецепторе. Определенные Соединения Изобретения имеют κ GTP ЕС (нМ) примерно 20,000 или меньше для стимулирования функции κ-опиоидного рецептора. В определенных вариантах Соединения Изобретения имеют κ GTP EC (нМ) примерно 10,000 или менее; или примерно 5000 или менее; или примерно 2000 или менее; или примерно 1500 или менее; или примерно 1000 или менее; или примерно 600 или менее; или примерно 100 или менее; или примерно 50 или менее; или примерно 25 или менее; или примерно 10 или менее; или примерно 1 или менее; или примерно 0.1 или менее.
max
max
max
κ GTP E (%) является максимальным эффектом, вызванным соединением, по отношению к эффекту, вызванному U69,593. Определенные Соединения Изобретения имеют κ GTP E (%) больше чем примерно 1%; или больше чем примерно 5%; или больше чем примерно 10%; или больше чем примерно 20%. В определенных вариантах Соединения Изобретения имеют κ GTP E (%) больше чем примерно 50%; или больше чем примерно 75%; или больше чем примерно 90%; или больше чем примерно 100%.
3
2
Методика анализа связывания с δ-опиоидным рецептором: Методика анализа связывания с δ-опиоидным рецептором состояла в следующем. В анализе методом вытеснения радиоактивного лиганда использовали [H]-Налтриндол (Perkin Elmer, Shelton, CT; 33.0 Ки/ммоль) и 5 мкг белка мембран (Perkin Elmer, Shelton, CT) в конечном объеме 500 мкл связывающего буфера (5 мМ MgCl, 5% DMSO, 50 мМ Trizma base, pH 7.4). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 25 мкМ немеченого налоксона. Все реакции выполняли в глубоких 96-луночных полипропиленовых планшетах в течение 1 ч при температуре примерно 25°С. Реакции связывания останавливали быстрым фильтрованием через 96-луночные фильтровальные планшеты Unifilter GF/C (Perkin Elmer, Shelton, CT), предварительно обработанные 0.5% полиэтиленимином (Sigma). Сбор выполняли на 96-луночном харвестере тканей (Perkin Elmer, Shelton, CT) и промывали пять раз 500 мкл ледяного связывающего буфера. Фильтровальные планшеты последовательно высушивали при 50°С в течение 1-2 часов. Добавляли 50 мкл/ячейку сцинтилляционный коктейль (Perkin Elmer, Shelton, CT) и планшеты считывали в Top-Count (Packard) в течение 1 мин/ячейка.
Данные связывания δ-опиоидного рецептора: В определенных вариантах Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) для δ-рецепторов примерно 10,000 или более (которые в целях настоящего изобретения интерпретируются как не имеющие связывания с δ-рецепторами). Определенные Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 20,000 или меньше для δ-рецепторов. В определенных вариантах Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 10,000 или меньше; или примерно 9000 или меньше. В другом варианте Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 7500 или меньше; или примерно 6500 или меньше; или примерно 5000 или меньше; или примерно 3000 или меньше; или примерно 2500 или меньше. В другом варианте Соединения Изобретения имеют Ki (нМ); или примерно 1000 или меньше; или примерно 500 или меньше; или примерно 350 или меньше; или примерно 250 или меньше; или примерно 100 или меньше; или примерно 10 или меньше.
35
35
2
2
4
2
4
Методика определения функциональных свойств δ-опиоидного рецептора: Функциональный анализ [S]GTPγS связывания выполняли следующим образом. Мембранный раствор дельта-опиоидного рецептора готовили путем последовательного добавления конечных концентраций, составляющих 0.026 мкг/мкл дельта мембранного белка (Perkin Elmer, Shelton, CT), 10 мкг/мл сапонина, 3 мкМ GDP и 0.20 нМ [S]GTPγS в буфер для связывания (100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl, 20 мМ HEPES, pH 7.4) на лед. Приготовленный мембранный раствор (190 мкл/ячейка) переносили в неглубокие 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мкл 20-кратно концентрированных маточных растворов агониста, приготовленных в DMSO. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при температуре примерно 25°С при встряхивании. Реакции останавливали быстрым фильтрованием через 96-луночные фильтровальные планшеты Unifilter GF/B (Perkin Elmer, Shelton, CT) и последующей промывкой три раза 200 мкл ледяного связывающего буфера (10 мМ NaHPO, 10 мМ NaHPO, pH 7.4) с использованием 96-луночного харвестера тканей (Packard). Фильтровальные планшеты последовательно высушивали при 50°С в течение 1-2 часов. Добавляли 50 мкл/ячейку сцинтилляционный коктейль (Perkin Elmer, Shelton, CT) и планшеты считывали в Top-Count (Packard) в течение 1 мин/ячейка.
50
50
50
Функциональные данные δ-опиоидного рецептора: 6 GTP EC является концентрацией соединения, которая обеспечивает 50% от максимального отклика для соединения в δ-рецепторе. Определенные Соединения Изобретения имеют δ GTP EC (нМ) примерно 20,000 или меньше или примерно 10,000 или меньше. В определенных вариантах Соединения Изобретения имеют δ GTP ЕС (нМ) примерно 3500 или менее; или примерно 1000 или менее; или примерно 500 или менее; или примерно 100 или менее; или примерно 90 или менее; или примерно 50 или менее; или примерно 25 или менее; или примерно 10 или менее.
max
max
max
max
max
δ GTP E (%) является максимальным эффектом, вызванным соединением по отношению к эффекту, вызванному мет-энкефалином. Определенные Соединения Изобретения имеют κ GTP E (%) больше чем примерно 1%; или больше чем примерно 5%; или больше чем примерно 10%. В одном варианте Соединения Изобретения имеют δ GTP E (%) больше чем примерно 30%. В других вариантах Соединения Изобретения имеют δ GTP E (%) больше чем примерно 50%; или больше чем примерно 75%; или больше чем примерно 90%. В другом варианте Соединения Изобретения имеют δ GTP E (%)примерно 100% или больше.
2
Методика анализа связывания с ORL-1 рецептором: Мембраны рекомбинантного, экспрессированного в клетках НЕК-293, человеческого опиоидного рецептор-подобного рецептора (ORL-1) (Perkin Elmer, Shelton, CT) готовили лизированием клеток в ледяном гипотоническом буфере (2.5 мМ MgCl, 50 мМ HEPES, pH 7.4) (10 мл/10 см планшет) с последующей гомогенизацией с помощью гомогенизатора/Тефлоновый пестик. Мембраны собирали с помощью центрифуги при 30,000 × г в течение 15 мин при 4°С и гранулы ресуспендировали в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белков определяли с помощью реагента BioRad для анализа белков с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран каппа-рецепторов хранили при -80°С.
3
2
В радиолигандном анализе на связывание (скрининг и вытеснение) использовали [H]-ноцицептин в концентрации 0.1 нМ (Perkin Elmer, Shelton, CT; 87.7 Ci/mmole) и белок клеточной мембраны из расчета 12 мкг на 500 мкл связывающего буфера (10 мМ MgCl, 5% EDTA, 50 мМ HEPES, pH 7.4). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 нМ немеченого ноцицептина (American Peptide Company). Все реакции выполняли в глубоких 96-луночных полипропиленовых планшетах в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакции связывания останавливали быстрым фильтрованием через 96-луночные фильтровальные планшеты Unifilter GF/C (Perkin Elmer, Shelton, CT), предварительно обработанные 0.5% полиэтиленимином (Sigma). Сбор выполняли на 96-луночном харвестере тканей (Perkin Elmer, Shelton, CT) с промывкой три раза 500 мкл ледяного связывающего буфера. Фильтровальные планшеты последовательно высушивали при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли 50 мкл/ячейку сцинтилляционный коктейль (Perkin Elmer, Shelton, CT) и планшеты считывали в Top-Count (Packard) в течение 1 мин/ячейка. Данные скрининга и вытеснения анализировали с помощью Microsoft Excel и функций для аппроксимации кривой в GraphPad PRISM™, v. 3.0, соответственно, или внутренней функции для аппроксимации сигмоидальной кривой доза-отклик.
Данные связывания ORL-1 рецептора: Определенные Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 1000 или меньше. В одном варианте Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 500 или меньше. В другом варианте Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 300 или меньше; или примерно 100 или меньше; или примерно 50 или меньше; или примерно 20 или меньше. В еще других вариантах Соединения Изобретения имеют Ki (нМ) примерно 10 или меньше; или примерно 1 или меньше; или примерно 0.1 или меньше.
Методика определения функциональных свойств ORL-1 рецептора:
2
Мембраны рекомбинантного, экспрессированного в клетках НЕК-293, человеческого опиоидного рецептора (ORL-1) (Perkin Elmer, Shelton, CT) готовили лизированием клеток в ледяном гипотоническом буфере (2.5 мМ MgCl, 50 мМ HEPES, pH 7.4) (10 мл/10 см планшет) с последующей гомогенизацией с помощью гомогенизатора/Тефлоновый пестик. Мембраны собирали с помощью центрифуги при 30,000 × г в течение 15 мин при 4°С и гранулы ресуспендировали в гипотоническом буфере до конечной концентрации 1-3 мг/мл. Концентрации белков определяли с помощью реагента BioRad для анализа белков с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта. Аликвоты мембран ORL-1 рецепторов хранили при -80°С.
35
35
2
2
4
2
4
Функциональный анализ [S]GTPγS связывания выполняли следующим образом. Мембранный раствор ORL-1 готовили путем последовательного добавления конечных концентраций, составляющих 0.026 мкг/мкл ORL-1 белка мембран, 10 мкг/мл сапонина, 3 мкМ GDP и 0.20 нМ [S]GTPγS, в связывающий буфер (100 мМ Nad, 10 мМ MgCl, 20 мМ HEPES, pH 7.4) на лед. Приготовленный мембранный раствор (190 мкл/ячейка) переносили в неглубокие 96-луночные полипропиленовые планшеты, содержащие 10 мкл 20-кратно концентрированных исходных растворов агонист/ноцицептин, приготовленных в DMSO. Планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре при встряхивании. Реакции останавливали быстрым фильтрованием через 96-луночные фильтровальные планшеты Unifilter GF/B (Perkin Elmer, Shelton, CT) и последующей промывкой три раза 200 мкл ледяного связывающего буфера (10 мМ NaHPO, 10 мМ NaHPO, pH 7.4) с использованием 96-луночного харвестера тканей (Packard). Фильтровальные планшеты последовательно высушивали при 50°С в течение 2-3 часов. Добавляли 50 мкл/ячейку сцинтилляционный коктейль (Perkin Elmer, Shelton, CT) и планшеты считывали в Top-Count (Packard) в течение 1 мин/ячейка. Данные анализировали с использованием функций для аппроксимации сигмоидальной кривой доза-отклик в GraphPad PRISM версия 3.0 (San Diego, Calif.) или внутренней функции для аппроксимации нелинейной сигмоидальной кривой доза-отклик.
50
50
50
50
50
Функциональные данные ORL-1 рецептора: ORL-1 GTP EC является концентрацией соединения, которая обеспечивает 50% от максимального отклика для соединения в ORL-1 рецепторе. В определенных вариантах Соединения Изобретения, которые имеют высокую связывающую аффинность (т.е. низкое значение Ki), имеют ORL-1 GTP ЕС (нМ) больше чем примерно 10,000 (т.е. не будут стимулировать при терапевтических концентрациях). В определенных вариантах Соединения Изобретения имеют ORL-1 GTP EC (нМ) примерно 20,000 или менее. В одном варианте Соединения Изобретения имеют ORL-1 GTP ЕС (нМ) примерно 10000 или менее; или примерно 5000 или менее; или примерно 1000 или менее. В еще других вариантах Соединения Изобретения имеют ORL-1 GTP ЕС (нМ) примерно 100 или менее; или примерно 10 или менее; или примерно 1 или менее; или примерно 0.1 или менее.
max
max
max
max
ORL-1 GTP E (%) является максимальным эффектом, вызванным соединением по отношению к эффекту, вызванному ноцицептином, стандартным ORL-1 агонистом. В определенных вариантах Соединения Изобретения имеют ORL-1 GTP E менее чем 10% (которые в целях настоящего изобретения интерпретируется как обладающие антагонистической активностью в отношении ORL-1 рецепторов). Определенные Соединения Изобретения имеют ORL-1 GTP E (%) больше чем 1%; или больше чем 5%; или больше чем 10%. В других вариантах Соединения Изобретения имеют ORL-1 GTP E больше чем 20%; или больше чем 50%; или больше чем 88%; или больше чем 100%.
Анализы in vivo для предупреждения или лечения боли
Тестируемые животные: В каждом испытании использовали крыс с массой в начале эксперимента 200-260 г. Крысы были распределены по группам и имели свободный доступ к пище и воде в любое время, за исключением времени до орального введения Соединения Изобретения, с учетом того, что пища удаляется примерно в течение 16 часов перед дозированием. Контрольную группу использовали для сравнения с крысами, обработанными Соединением Изобретения. Контрольной группе вводили носитель Соединения Изобретения. Объем носителя, введенного контрольной группе, соответствовал объему носителя и Соединения Изобретения, введенному остальной группе.
Острая боль: Для оценки действий Соединения Изобретения для лечения или предупреждения острой боли использовали тест отдергивания хвоста у крыс. Крыс осторожно удерживали рукой и на хвост направляли сфокусированный тепловой луч в точку, расположенную в 5 см от кончика хвоста в клетке для опытов (Модель 7360, коммерчески доступна от Ugo Basile, Italy). Латентный период развития боли определяли как промежуток времени, проходящий с момента термического стимула до момента внезапного отдергивания хвоста. Животных, которые не реагировали в течение 20 секунд, удаляли из камеры и латентный период принимали равным 20 секундам. Латентный период развития боли измеряли вначале (до обработки) и через 1, 3 и 5 часов после введения Соединения Изобретения. Данные выражены как латентный(е) период(ы) развития боли, и процент максимального возможного эффекта (% МВЭ), т.е. 20 секунд, рассчитывали по следующей формуле:
% МВЭ=([(латентный период после введения)-(латентный период до введения)]/(20 сек латентный период до введения))×100
Тест отдергивания хвоста описан в F.E.D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J.Pharmacol. Exp.Ther. 72:74-79(1941).
Воспалительная боль: Для оценки действия Соединения Изобретения для лечения или предупреждения воспалительной боли использовали модель воспалительной боли с полным адъювантом Фрейнда (FCA). FCA-индуцированное воспаление задней лапы крыс связано с развитием стойкой воспалительной механической гипералгезии и обеспечивает надежное прогнозирование антигипералгезического действия клинически эффективных анальгетических препаратов (L.Bartho et al., "Involvement of Casaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666-670 (1990)). В левую заднюю лапу каждого животного вводили интраплантарной инъекцией 50 мкл 50% FCA. Перед инъекцией FCA (начальный уровень) и через 24 часа после инъекции животных оценивали на отклик на вредный механический стимул путем определения порога отдергивания лапы (ПОЛ), как описано ниже. Затем крысам делали однократную инъекцию 1, 3 или 10 мг/кг Соединения Изобретения; 30 мг/кг контрольного препарата, выбранного из Целебрекса, индометацина или напроксена; или носитель. Отклики на пагубные механические стимулы определяли через 1, 3, 5 и 24 часа после введения. Процент обратимости гипералгезии для каждого животного определяли по следующей формуле:
% Обратимости=([(ПОЛ после введения)-(ПОЛ до введения)]/[(ПОЛ начальный)-(ПОЛ до введения)])×100
50
50
Соединения Изобретения вызывали значительную антигипералгезию в FCA тесте без наблюдаемых побочных эффектов при ED дозе. Например, Соединение 11 имело ED, равное 3.6 мг/кг, и побочных эффектов при этой дозе не наблюдалось (смотри Фиг.11). При анальгетичекой (т.е. более чем антигипералгезической) дозе в 10 мг/кг крысы показали слегка сниженную активность, но оставались встревоженными и ориентированными на изменения в их окружающей среде.
Нейропатическая боль: Для оценки действия Соединения Изобретения для лечения или предупреждения нейропатической боли можно использовать модель Zeitzer или Chung.
В модели нейропатической боли Zeitzer частичная перевязка седалищного нерва используется для формирования нейропатической гипералгезии у крыс (Z.Seltzer et ai., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43:205-218 (1990)). Частичную перевязку левого седалищного нерва выполняли под анестезией ингаляцией изофуран/O2. После вводного наркоза левое бедро крыс сбривали, обнажали седалищный нерв на уровне верхней трети бедра через маленький разрез и осторожно разъединяли окружающие соединительные ткани в месте рядом с вертелом бедренной кости дистально к точке, в которой нервные ветви задней двуглавой мышцы бедра и полусухожильной мышцы отходят от общего седалищного нерва. Шелковую нить 7-0 вводили в нерв с помощью изогнутой режущей 3/8 окружности мини-иглы и прочно перевязывали таким образом, чтобы дорсально от 1/3 до 1/2 толщины нерва выдерживалось с внутренней стороны лигатуры. Рану закрывали с помощью одинарной лигатуры для зашивания мышц (4-0 нейлон (Vicryl)) и клея для тканей Vetbond.
После хирургической операции область раны присыпали порошком антибиотика. Ложнооперированных крыс подвергали идентичной хирургической процедуре, за исключением того, что седалищный нерв не трогали. После хирургической операции животных взвешивали и помещали на теплую подстилку до восстановления после анестезии. Животных затем возвращали в их клетки до начала тестирования поведения. Животных оценивали на отклик на вредные механические стимулы путем определения порога отдергивания лапы (ПОЛ), как описано ниже, перед операцией (начальный уровень), затем непосредственно перед введением и через 1, 3 и 5 часов после введения препарата. Процентную обратимость нейропатической гипералгезии определяли по следующей формуле:
% Обратимость=([(ПОЛ после введения)-(ПОЛ до введения)]/[(ПОЛ начальное)-(ПОЛ до введения)])×100
4
2
В модели Chung использовали модель нейропатической боли с перевязкой спинального нерва для формирования механической гипералгезии, термической гипералгезии и тактильной аллодинии у крыс. Операцию проводили под анестезией ингаляцией изофлуран/O2. После вводной анастезии делали разрез 3 см и левые параспинальные мышцы отделяли от остистого отростка на L-S уровнях. Поперечный отросток L6 осторожно удаляли с помощью пары маленьких кусачек для визуальной идентификации L4-L6 спинальных нервов. Левый L5 (или L5 и L6) спинальный(е) нерв(ы) изолировали и прочно перевязывали шелковой нитью. Полный гомостаз был подтвержден, и рану зашивали с помощью нитей из неабсорбирующего материала, таких как нейлоновые нити или хирургические скобки из нержавеющей стали. Ложнооперированных крыс подвергали аналогичной хирургической процедуре, за исключением того, что спинальный(е) нерв(ы) не трогали. После операции животных взвешивали, делали подкожную инъекцию солевого раствора или раствор Рингера с лактатом, область раны присыпали порошком антибиотика и сохраняли на теплой подстилке до восстановления после анестезии. Животных затем возвращали в их клетки до начала тестирования поведения. Животных оценивали на ответ на вредные механические стимулы путем определения порога отдергивания лапы (ПОЛ), как описано ниже, до операции (начальный уровень), затем непосредственно перед введением и через 1, 3 и 5 часов после введения Соединения Изобретения. Животных также можно оценить на ответ на вредные термические стимулы или на тактильную аллодинию, как описано ниже. Модель Chung нейропатической боли описана в S.H.Kirn, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain 50(3):355-363 (1992).
Ответ на механические стимулы как оценка механической гипералгезии:
Тест по определению давления на лапу использовали для оценки механической гипералгезии. Для этого теста порог отдергивания задней лапы (ПОЛ) на пагубные механические стимулы определяли с помощью аналгезиметра (Модель 7200, коммерчески доступная от Ugo Basile, Italy), как описано в С.Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988). Максимальная нагрузка на заднюю лапу была установлена равной 250 г, и конечной точкой считалось полное отдергивание лапы. ПОЛ определяли один раз для каждой крысы в каждый момент времени и тестировали только пораженную (ипсилатеральную; на стороне повреждения) заднюю лапу или ипсилатеральную и контралатеральнуто (неповрежденную; на противоположной стороне от повреждения) заднюю лапу.
Ответ на термические стимулы как оценка термической гипералгезии:
Плантарный тест можно использовать для оценки термической гипералгезии. Для этого теста латентности отдергивания задней лапы на вредные термические стимулы определяли с помощью устройства для плантарного теста (коммерчески доступного от Ugo Basile, Италия) в соответствии с методикой, описанной К.Hargreaves el al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32(1):77-88 (1988). Максимальное время воздействия установлено равным 32 секунды для того, чтобы избежать повреждения ткани, и любое направленное отдергивание лапы от источника тепла считается конечной точкой. Три латентности определяли в каждый момент времени и усредняли. Тестировали только поврежденную (ипсилатеральную) лапу или ипсилатеральную и контралатеральную (неповрежденную) лапу.
Оценка тактильной аллодинии: Для оценки тактильной аллодинии крыс помещали в чистые пластиковые коробки на сетчатый металлический пол и давали акклиматизироваться в течение, по меньшей мере, 15 минут. После акклиматизации ряд калиброванных волосков Фрея прикладывали на плантарную поверхность пораженной (ипсилатеральной) ступни каждой крысы. Ряд волосков Фрея состоял из шести волосков с увеличением диаметра, с первым диаметром самым маленьким. Проводили пять пробных тестов с каждым волоском, при этом каждый тест проводили с интервалом 2 минуты. Каждое прикладывание продолжали в течение 4-8 секунд или до тех пор, пока не наблюдался ноцицептивный рефлекс отдергивания. Уклонение, отдергивание лапы или лизание лапы рассматривали как ноцицептивную поведенческую реакцию.
50
Оценка дыхательной недостаточности: Для оценки дыхательной недостаточности крыс готовили путем имплантирования канюли в бедренную артерию, через которую брали образцы крови. Образцы крови брали до введения лекарственного препарата, затем через 1, 3, 5 и 24 часа после обработки. Образцы крови оценивали с помощью анализатора газов артериальной крови (напр., IDEXX VetStat с кассетами для испытания Дыхание/Газ крови). Сопоставимые устройства являются стандартным инструментом для анализа газов крови (напр., D.Torbati et al., 2000 Intensive Care Med. (26) 585-591). Например, соединение 11 не вызывает угнетение дыхания при ED дозе для антигипералгезии или вызывает угнетение дыхания при более высокой дозе, которая оказалась анальгетической (10 мг/кг) в модели FCA воспалительной боли (смотри Фигуры от 1 до 5).
Следующие таблицы показали статистический анализ измерений газа крови у крыс, обработанных препаратом, по сравнению с крысами, которым вводили воду.
ТАБЛИЦА 1:
Статистический анализ напряжения кислорода в образах крови
pO2
2-сторонний тест RM ANOVA
Обработка
F (4,180)=8.42
p<0.000l
Время
F (4,180)=8.40
p<0.000l
Взаимодействие
F (16,180)=2.95
p<0.0005
Post hoc (тест Bonferroni-corrected MCT)
Вода по сравнению с
Базовая линия
1 час
3 часа
5 часов
24 часа
3 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
ns
ns
ns
ns
10 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
ns
ns
ns
ns
30 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
**
*
ns
ns
30 мг/кг Морфин (SC)
ns
***
***
ns
ns
"ns" = незначительное
"*" = статистически значимый, р<0.05 по сравнению с группой воды
"**" = статистически значимый, р<0.01 по сравнению с группой воды
"***" = статистически значимый, р<0.01 по сравнению с группой воды
ТАБЛИЦА 2:
Статистический анализ насыщения кислородом в образцах крови
sO2
2-сторонний тест RM ANOVA
Обработка
F(4,180)=14.55
p<0.000l
Время
F(4,180)=18.32
p<0.000l
Взаимодействие
F(16,180)=8.32
p<0.0005
Post hoc (Bonferroni-corrected MCT)
Вода по сравнению с
Базовая линия
1 час
3 часа
5 часов
24 часа
3 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
ns
ns
ns
ns
10 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
ns
ns
ns
ns
30 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
*
**
ns
ns
30 мг/кг Морфин (SC)
ns
***
***
ns
ns
"ns" = незначительное
"*" = статистически значимый, р<0.05 по сравнению с группой воды
"**" = статистически значимый, р<0.01 по сравнению с группой воды
"***" = статистически значимый, р<0.01 по сравнению с группой воды
ТАБЛИЦА 3:
Статистический анализ напряжения диоксида углерода в образах крови
pCO2
2-сторонний тест RM ANOVA
Обработка
F(4,180)=21.32
p<0.0001
Время
F(4,180)=10.19
p<0.000l
Взаимодействие
F(16,180)=10.92
p<0.0005
Post hoc (Bonferroni-corrected MCT)
Вода по сравнению с
Базовая линия
1 час
3 часа
5 часов
24 часа
3 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
ns
ns
ns
ns
10 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
ns
ns
ns
ns
30 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
**
ns
ns
ns
30 мг/кг Морфин (SC)
ns
***
***
**
ns
"ns" = незначительное
"*" = статистически значимый, р<0.05 по сравнению с группой воды
"**" = статистически значимый, р<0.01 по сравнению с группой воды
"***" = статистически значимый, р<0.01 по сравнению с группой воды
ТАБЛИЦА 4:
Статистический анализ общего содержания диоксида углерода (включая бикарбонат) в образцах крови
tCO2
2-сторонний тест RM ANOVA
Обработка
F(4,180)=6.15
p<0.00l
Время
F(4,180)=25.57
p<0.000l
Взаимодействие
F(16,180)=1.94
p<0.05
Post hoc (Bonferroni-corrected MCT)
Вода по сравнению с
Базовая линия
1 час
3 часа
5 часов
24 часа
3 мг/кг Соединения 11 (РО)
*
ns
ns
ns
ns
10 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
ns
ns
ns
ns
30 мг/кг Соединения 11 (РО)
**
**
ns
ns
ns
30 мг/кг Морфин (SC)
ns
*
**+
ns
ns
"ns" = незначительное
"*" = статистически значимый, р<0.05 по сравнению с группой воды
"**" = статистически значимый, р<0.01 по сравнению с группой воды
"***" = статистически значимый, р<0.01 по сравнению с группой воды
ТАБЛИЦА 5:
Статистический анализ рН крови в образцах крови рН
2-сторонний тест RM ANOVA
Обработка
F(4,180)=14.54
p<0.000l
Время
F(4,180)=4.48
p<0.005
Взаимодействие
F(l 6,180)=7.96
p<0.000l
Post hoc (Bonferroni-corrected MCT)
Вода vs.
Базовая линия
7 час
3 часа
5 часов
24 часа
3 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
ns
ns
ns
ns
10 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
ns
ns
ns
ns
30 мг/кг Соединения 11 (РО)
ns
ns
ns
ns
ns
"ns" = незначительное
Аналогично при дозах до 20 мг/кг соединение 6 не вызывает угнетения дыхания (смотри Фигуры от 6 до 10).
Оценка перистальтики желудка: Животных обрабатывали носителем, контрольным соединением или исследуемым препаратом в объеме 10 мл/кг орально через зонд. Через час после введения всех животных обрабатывали раствором с угольной взвесью (5% неактивированного угольного порошка в 1% растворе карбоксиметилцеллюлозы в воде) в объеме 10 мл/кг. Через два часа после введения (через час после угольной обработки) животных умерщвляли путем ингаляции диоксида углерода или сверхдозой изофурана и определяли транзит угольной взвеси. Желудок и тонкий кишечник осторожно удаляли и каждый помещали на пропитанную солевым раствором абсорбирующую поверхность. Измеряли и сравнивали расстояние между привратником и самым дальним распространением угольной взвеси с расстоянием между привратником и илеоцекальным соединением. Транзит угольной взвеси выражен как процент прохождения по длине тонкого кишечника. Например, соединение 11 вызывало дозозависимое ингибирование перистальтики желудка.
Фармацевтические композиции
Благодаря своей активности Соединения Изобретения являются предпочтительно эффективными для лечения человека и в ветеринарии. Как описано выше, Соединения Изобретения являются эффективными для лечения или предупреждения Состояния у животного, которому требуется такое лечение. Соединения Изобретения можно вводить любому животному, для которого требуется модуляция опиоидных и/или ORL-1 рецепторов.
При введении животным Соединение Изобретения может вводиться как компонент композиции, которая включает фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество. Соединение Изобретения может вводиться с помощью любого соответствующего режима, как определено медицинской практикой. Способы введения включают внутрикожное, внутримышечное, интраперитонеальное, парентеральное, внутривенное, подкожное, интраназальное, эпидуральное, оральное, сублингвальное, интрацеребральное, интравагинальное, трансдермальное, трансмукозальное, ректальное, путем ингаляции или местное (в частности, в уши, нос, глаза или кожу). Доставка может быть локальной или системной. В определенных вариантах введение будет приводить к высвобождению Соединения Изобретения в кровяной поток.
th
Фармацевтические композиции изобретения могут быть в форме растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, драже, гранул, множества частиц, капсул, содержащих жидкости капсул, содержащих порошки капсул, содержащих множество частиц капсул, таблеток для рассасывания, составов с замедленным высвобождением, суппозиториев, аэрозолей, спреев или любых других форм, пригодных для использования. В одном варианте композиция представлена в форме капсулы (смотри, напр., Американский патент 5,698,155). Другие примеры пригодных фармацевтических вспомогательных веществ описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R.Gennaro ed. 10 ed. 1995), включенные здесь в виде ссылки.
Фармацевтические композиции изобретения предпочтительно включают пригодное количество фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества для обеспечения формы для надлежащего введения животным. Таким фармацевтическим вспомогательным веществом может быть разбавитель, суспендирующий агент, солюбилизатор, связующее, деинтегратор, консервант, краситель, лубрикант и подобные. Фармацевтическим вспомогательным веществом может быть жидкость, такая как вода или масло, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например, кокосовое, соевое, минеральное, кунжутное масло и подобные. Фармацевтическим вспомогательным веществом может быть солевой раствор, камедь, желатин, крахмальная паста, тальк, кератин, коллоидный кремнезем, мочевина и подобные. Дополнительно могут использоваться вспомогательные, стабилизирующие, сгущающие, смазывающие и красящие агенты. В одном варианте фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество является стерильным при введении животным. Вода является особенно эффективным вспомогательным веществом при внутривенном введении Соединения Изобретения. Солевые растворы и водный раствор глюкозы, а также растворы глицерина могут также использоваться в качестве жидких вспомогательных средств, особенно инъекционные растворы. Пригодные фармацевтические вспомогательные вещества также включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, глицерол моностеарат, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерол, пропиленгликоль, воду, этанол и подобные. Композиции изобретения при желании также могут содержать незначительные количества смачивающих или эмульгирующих агентов или поддерживающих рН буферных растворов.
Определенные примеры фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных средств, которые могут использоваться для составления оральных лекарственных форм, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).
В определенных вариантах Соединения Изобретения составлены для орального введения. Соединение Изобретения для оральной доставки может быть, например, в форме таблеток, капсул, желатиновых капсул, каплет, таблеток для рассасывания, водных или масляных растворов, суспензий, гранул, порошков, эмульсий, сиропов или элексиров. При включении Соединения Изобретения в оральные таблетки такие таблетки могут быть прессованными, измельченными в порошок, покрытыми энтеросолюбильной оболочкой, покрытыми сахаром, покрытыми пленкой, многослойными прессованными или многослойными.
nd
th
Орально вводимое Соединение Изобретения может содержать один или более дополнительных агентов, таких как подсластители, например фруктоза, аспартам или сахарин; вкусовые агенты, например мята, винтергреневое масло или вишня; красители; а также консерванты и стабилизаторы для обеспечения стабильных, фармацевтически приятных лекарственных форм. Способы и композиции для изготовления твердых оральных лекарственных форм описаны в Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, eds., 2 ed.), опубликованном Marcel Dekker, Inc. Способы и композиции для изготовления таблеток (прессованных или формованных), капсул (твердых и мягких желатиновых) и драже также описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16 ed., Mack Publishing, Easton, PA 1980). Жидкие оральные лекарственные формы включают водные и безводные растворы, эмульсии, суспензии и растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, факультативно содержащих один или более пригодных растворителей, консервантов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, разбавителей, подсластителей, красителей, ароматизаторов и подобных. Способы и композиции для изготовления жидких оральных лекарственных форм описаны в Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger and Banker, eds.), опубликованном Marcel Dekker, Inc.
При составлении Соединения Изобретения для парентерального введения путем инъекции (напр., непрерывным вливанием или болюсной инъекцией) состав может быть в форме суспензии, раствора или эмульсии в масляном или водном носителе, и такие составы могут, кроме того, включать фармацевтически необходимые вспомогательные вещества, такие как один или более стабилизаторов, суспендирующих агентов, диспергирующих агентов и подобные. При парентеральном введении Соединение Изобретения может быть, напр., в форме изотонического стерильного раствора. Соединение Изобретения также может быть в форме порошка для восстановления в виде состава для инъекции.
В определенных вариантах Соединение Изобретения составлено в фармацевтическую композицию для внутривенного введения. Обычно такие композиции включают стерильный изотонический водный буферный раствор. При необходимости композиции могут также включать солюбилизатор. Соединение Изобретения для внутривенного введения может факультативно включать местный анестетик, такой как бензокаин или прилокаин, для уменьшения боли в месте инъекции. В целом компоненты поставляются отдельно или являются смешанными вместе в однократную лекарственную форму, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметично закрытом контейнере, таком как ампула или саше, с указанием количества активного агента. При введении путем инфузии Соединение Изобретения может быть распределено, например, с помощью инфузионной емкости, содержащей стерильную воду фармацевтической категории или солевой раствор. При введении Соединения Изобретения путем инъекции ампула, содержащая стерильную воду для инъекции или солевой раствор, должна обеспечивать смешивание компонентов до введения.
При введении путем ингаляции Соединение Изобретения может быть составлено в виде сухого аэрозоля или водного или частично водного раствора.
В другом варианте Соединение Изобретения может доставляться в пузырьках, в частности липосомах (смотри Langer, Science 249:1527-1533 (1990); и Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)).
В определенных вариантах Соединение Изобретения вводится локально. Это можно достигнуть, например, местной инфузией во время хирургической операции, местного применения, напр., в сочетании с перевязкой раны после хирургической операции, путем инъекции, посредством катетера, посредством суппозитория или клизмы или посредством имплантата, при этом указанный имплантат является пористым, непористым или коллагеновым материалом, включающим мембраны, такие как силастиковые мембраны или волокна.
В определенных вариантах Соединение Изобретения может доставляться в виде формы с немедленным высвобождением. В других вариантах Соединение Изобретения может доставляться в виде системы с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением. Общей целью фармацевтических композиций с контролируемым или замедленным высвобождением является улучшение лекарственной терапии по сравнению с результатами, достигнутыми их аналогами с неконтролируемым или незамедленным высвобождением. В одном варианте композиции с контролируемым или замедленным высвобождением включают минимальное количество Соединения Изобретения для лечения или предупреждения Состояния (или его симптомов) за минимальное количество времени. Преимущества композиций с контролируемым или замедленным высвобождением включают расширенную активность лекарственного препарата, уменьшение частоты дозирования и повышенное соблюдение режима терапии. Кроме того, композиции с контролируемым или замедленным высвобождением могут благоприятно действовать на время начала действия или другие характеристики, такие как уровни Соединения Изобретения в крови, и могут таким образом уменьшать возникновение вредных побочных эффектов.
Композиции с контролируемым или замедленным высвобождением могут сначала высвобождать количество Соединения Изобретения, которое быстро вызывает требуемый терапевтический или профилактический эффект, и затем ступенчато и непрерывно высвобождать другие количества Соединения Изобретения для поддержания уровня терапевтического или профилактического действия в течение расширенного периода времени. Для сохранения постоянного уровня Соединения Изобретения в организме человека Соединение Изобретения может высвобождаться из лекарственной формы со скоростью, при которой будет происходить замещение метаболизированного и выведенного из организма Соединения Изобретения. Контролируемое или замедленное высвобождение активного компонента может стимулироваться разными условиями, включающими, но не ограничивающимися, изменениями рН, температуры, концентрации или присутствием энзимов, концентрацией или присутствием воды или другими физиологическими условиями или соединениями.
Механизмы контролируемого или замедленного высвобождения для использования согласно настоящему изобретению могут быть выбраны из механизмов, известных в данной области. Примеры включают, но не ограничиваются описанными в Американских патентах: 3,845,770; 3,916, 899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; и 5,733,566, каждый из которых включен здесь в виде ссылки. Такие лекарственные формы могут применяться для обеспечения контролируемого или замедленного высвобождения одного или более активных компонентов с использованием, например, гидропропилметилцеллюлозы, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, множества частиц, липосом, микросфер или их комбинации для обеспечения требуемого профиля высвобождения в разных пропорциях. Пригодные составы с контролируемым или замедленным высвобождением, известные в данной области, включая описанные здесь, без труда могут быть выбраны для использования с активными компонентами изобретения в свете данного раскрытия. Смотри также Goodson, "Dental Applications" (стр.115-138) в Medical Applications of Controlled Release, Vol.2, Applications and Evaluation, R.S.Langer and D.L.Wise eds., CRC Press (1984). Другие системы с контролируемым или замедленным высвобождением, которые обсуждаются в обзоре Langer, Science 249:1527-1533 (1990), могут быть выбраны для использования в соответствии с настоящим изобретением. В одном варианте может использоваться помпа (Langer, Science 249:1527-1533 (1990): Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); и Saudek el al., N.Engl. J.Med. 321:574 (1989)). В другом варианте можно использовать полимерные материалы (смотри Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J.Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23.:61 (1983); Levy et al.. Science 228:190 (1985); During el al., Ann. Neural. 25:351 (1989); и Howard et al., J.Neurosurg. 71:105 (1989)). В еще другом варианте система с контролируемым или замедленным высвобождением может быть помещена в непосредственной близости от мишени Соединения Изобретения, напр. позвоночнике, мозге или желудочно-кишечном тракте, требуя, таким образом, только часть системной дозы.
Фармацевтичекая композиция изобретения при использовании в форме таблетки или драже может быть покрыта для задержки распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая устойчивое действие в течение длительного периода времени. Селективно-проницаемые мембраны, окружающие осмотически активное движущееся соединение, также являются пригодными для орально вводимых композиций. В этих поздних платформах жидкость из среды, окружающей капсулу, впитывается движущимся соединением, которое разбухает для замещения агента или композиции агента через апертуру. Эти доставляющие платформы могут обеспечить главным образом равномерный профиль доставки в отличие от профилей меченых составов с немедленным высвобождением. Также могут использоваться такие материалы с задержкой по времени, как глицерол моностеарат или глицерол стеарат. Оральные композиции могут включать стандартные вспомогательные вещества, такие как маннитол, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу и карбонат магния. В одном варианте вспомогательные вещества являются фармацевтической категории очистки.
Фармацевтические композиции изобретения включают однократные лекарственные формы, пригодные для орального введения, включающие без ограничения, например, таблетки, капсулы, гелевые капсулы и каплеты, которые приспособлены для контролируемого или замедленного высвобождения.
Количество Соединения Изобретения, которое является эффективным для лечения или предупреждения состояния, можно определить с помощью стандартных клинических методов. Кроме того, in vitro и/или in vivo анализы могут факультативно использоваться для содействия установлению оптимальных диапазонов доз. Точная доза для применения будет также зависеть, напр., от режима введения и степени Состояния, требуемого лечения, и может определяться практикующим врачом и/или состоянием каждого животного. Варианты дозирования зависят от типичных факторов, таких как вес, возраст, пол и физическое состояние (напр., гепатическая и ренальная функция) обрабатываемого животного, подлежащие лечению заболевания, тяжесть симптомов, количество интервалов между введениями, присутствие любых пагубных побочных эффектов, и конкретного используемого соединения.
Пригодные для введения эффективные дозы могут изменяться примерно от 0.01 мг/кг массы тела до 3000 мг/кг массы тела животного в день, хотя обычно дозы составляют примерно от 0.01 мг/кг массы тела до 2500 мг/кг массы тела животного в день или примерно от 0.01 мг/кг массы тела до 1000 мг/кг массы тела животного в день или менее. В одном варианте эффективная для введения доза Соединения Изобретения изменяется примерно от 0.01 мг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела животного в день, в другом варианте примерно от 0.02 мг/кг массы тела до 50 мг/кг массы тела животного в день и в другом варианте примерно от 0.025 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела животного в день.
Введение может быть выполнено в виде единичной дозы или в виде разделенной дозы. В одном варианте эффективная для введения доза вводится примерно каждые 24 ч до смягчения Состояния. В другом варианте эффективная доза вводится примерно каждые 12 ч до смягчения Состояния. В другом варианте эффективная доза вводится примерно каждые 8 ч до смягчения Состояния. В другом варианте эффективная доза вводится примерно каждые 6 ч до смягчения Состояния. В другом варианте эффективная доза вводится примерно каждые 4 ч до смягчения Состояния. Описанные здесь эффективные дозы относятся к общему вводимому количеству; то есть, если вводится более одного Соединения Изобретения, эффективные дозы соответствуют общему введенному количеству.
-12
-4
-12
-5
-12
-6
-12
-9
При контакте клетки, способной экспрессировать ORL-1 рецептор, с Соединением Изобретения in vitro количество, эффективное для ингибирования или активации функции ORL-1 рецептора в клетке, будет обычно изменяться примерно от 10 моль/л до 10 моль/л, или от 10 моль/л до 10 моль/л, или от 10 моль/л до 10моль/л, или от 10 моль/л до 10 моль/л раствора или суспензии соединения в фармацевтически приемлемом носителе или вспомогательном веществе. В одном варианте объем раствора или суспензии, содержащей Соединение Изобретения, будет составлять примерно от 0.01 мкл до 1 мл. В другом варианте объем раствора или суспензии будет составлять примерно 200 мкл.
-12
-4
-12
-5
-12
-6
-12
-9
При контакте клетки, способной экспрессировать µ-опиоидные рецепторы, с Соединением Изобретения in vitro количество, эффективное для ингибирования или активации функции µ-опиоидных рецепторов в клетке, обычно изменяется примерно от 10 моль/л до 10 моль/л, или от 10 моль/л до 10 моль/л, или от 10 моль/л до 10моль/л, или от 10 моль/л до 10 моль/л раствора или суспензии Соединения Изобретения в фармацевтически приемлемом носителе или вспомогательном веществе. В одном варианте объем раствора или суспензии, содержащей Соединение Изобретения, будет составлять примерно от 0.01 мкл до 1 мл. В другом варианте объем раствора или суспензии будет составлять примерно 200 мкл.
-12
-4
-12
-5
-12
-6
-12
-9
При контакте клетки, способной экспрессировать δ-опиоидные рецепторы, с Соединением Изобретения in vitro количество, эффективное для ингибирования или активации функции δ-опиоидных рецепторов в клетке, обычно изменяется примерно от 10 моль/л до 10 моль/л, или от 10 моль/л до 10 моль/л, или от 10 моль/л до 10моль/л, или от 10 моль/л до 10 моль/л раствора или суспензии Соединения Изобретения в фармацевтически приемлемом носителе или вспомогательном веществе. В одном варианте объем раствора или суспензии, содержащей Соединение Изобретения, будет составлять примерно от 0.01 мкл до 1 мл. В другом варианте объем раствора или суспензии будет составлять примерно 200 мкл.
-12
-4
-12
-5
-12
-6
-12
-9
При контакте клетки, способной экспрессировать κ-опиоидные рецепторы, с Соединением Изобретения in vitro количество, эффективное для ингибирования или активирования функции κ-опиоидных рецепторов в клетке, обычно изменяется примерно от 10 моль/л до 10 моль/л, или от 10 моль/л до 10 моль/л, или от 10моль/л до 10 моль/л, или от 10 моль/л до 10 моль/л раствора или суспензии Соединения Изобретения в фармацевтически приемлемом носителе или вспомогательном веществе. В одном варианте объем раствора или суспензии, содержащей Соединение Изобретения, будет составлять примерно от 0.01 мкл до 1 мл. В другом варианте объем раствора или суспензии будет составлять примерно 200 мкл.
50
50
Соединения Изобретения можно оценить in vitro или in vivo на требуемую терапевтическую или профилактическую активность перед применением у человека. Системы моделей животных можно использовать для демонстрации безопасности и эффективности. Определенные Соединения Изобретения будут иметь ED для лечения воспалительной боли в диапазоне примерно от 0.5 мг/кг до 20 мг/кг. Например, соединение 11 было эффективным в модели воспалительной боли, как описано выше, при величине ED, равной 3.6 мг/кг. Определенные Соединения Изобретения будут вызывать значительную аналгезию и/или антигипералгезию при дозах, которые не вызывают угнетения дыхания. Например, при антигипералгезической ED50 дозе и при более высокой анальгетической дозе в 10 мг/кг показатели газов в крови (напряжение кислорода, насыщение кислорода, напряжение диоксида углерода, общее содержание диоксида углерода и рН) через 1, 3, 5 и 24 часа после введения лекарственного препарата не отличались у крыс, которым давали соединение 11, от крыс, которым давали чистую воду. Напротив, напряжение кислорода, насыщение кислородом и рН значительно снизились, в то время как содержание диоксида углерода значительно повысилось в образцах крови крыс, которым давали эффективные дозы традиционных опиоидов, таких как морфин.
Согласно изобретению способы лечения или предупреждения Состояния у животного, нуждающегося в таком лечении, могут, кроме того, включать совместное введение животному эффективного количества второго терапевтического агента дополнительно к Соединению Изобретения (т.е. первому терапевтическому агенту). Эффективное количество второго терапевтического агента будет известно практикующему врачу или он сможет его определить в свете данного раскрытия и публикаций клинических исследований. В одном варианте изобретения, в котором второй терапевтический агент вводится животному для лечения Состояния (напр., боли), минимальное эффективное количество Соединения Изобретения (т.е. первого терапевтического агента) будет меньше его минимального эффективного количества в случаях, когда второй терапевтический агент не вводится. В этом варианте Соединение Изобретения и второй терапевтический агент могут действовать аддитивно или синергически для лечения или предупреждения Состояния. Или же второй терапевтический агент можно использовать для лечения или предупреждения нарушения, отличающегося от Состояния, для которого вводится первый терапевтический агент и которое может являться или не являться Состоянием, как определено здесь выше. В одном варианте Соединение Изобретения вводится одновременно со вторым терапевтическим агентом как одна композиция, включающая эффективное количество Соединения Изобретения и эффективное количество второго терапевтического агента. Или же композиция, включающая эффективное количество Соединения Изобретения, и вторая композиция, включающая эффективное количество второго терапевтического агента, вводятся одновременно. В другом варианте эффективное количество Соединения Изобретения вводится до или после введения эффективного количества второго терапевтического агента. В этом варианте Соединение Изобретения вводится тогда, когда второй терапевтический агент проявляет свой терапевтический эффект, или второй терапевтический агент вводится тогда, когда Соединение Изобретения оказывает свое терапевтическое действие для лечения или предупреждения Состояния.
+2
Второй терапевтический агент может включать, но не ограничиваться, опиоидный агонист, неопиоидный анальгетик, нестероидный противовоспалительный агент, агент против мигрени, Сох-II ингибитор, ингибитор 5-липогеназы, противорвотный препарат, β-адренергический блокатор, противосудорожный агент, антидепрессант, Са-канальный блокатор, противораковый агент, агент для лечения или предупреждения UI, агент для лечения или предупреждения страха, агент для лечения или предупреждения нарушения памяти, агент для лечения или предупреждения ожирения, агент для лечения или предупреждения обстипации, агент для лечения или предупреждения кашля, агент для лечения или предупреждения диареи, агент для лечения или предупреждения высокого артериального давления, агент для лечения или предупреждения эпилепсии, агент для лечения или предупреждения анорексии/кахексии, агент для лечения или предупреждения неправильного употребления лекарственного средства, агент для лечения или предупреждения язвы, агент для лечения или предупреждения IBD, агент для лечения или предупреждения IBS, агент для лечения или предупреждения привыкания, агент для лечения или предупреждения заболевания Паркинсона и паркинсонизма, агент для лечения или предупреждения инсульта, агент для лечения или предупреждения пароксизма, агент для лечения или предупреждения зудящих кожных заболеваний, агент для лечения или предупреждения психоза, агент для лечения или предупреждения болезни Хантингтона, агент для лечения или предупреждения ALS, агент для лечения или предупреждения когнитивного нарушения, агент для лечения или предупреждения мигрени, агент для лечения, предупреждения или ингибирования рвоты, агент для лечения или предупреждения дискинезии, агент для лечения или предупреждения депрессии или любого их сочетания.
Примеры эффективных опиоидных агонистов включают, но не ограничиваются следующими препаратами: алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, десоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, дилксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропроксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их фармацевтически приемлемые производные или любые их смеси.
В определенных вариантах опиоидный агонист выбирается из кодеина, гидроморфона, гидрокодона, оксикодона, дигидрокодеина, дигидроморфина, морфина, трамадола, оксиморфона, их фармацевтически приемлемых производных или любых их смесей.
th
th
Примеры эффективных неопиоидных анальгетиков включают, но не ограничиваются следующими препаратами: нестероидальные противовоспалительные агенты, такие как аспирин, ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, тиапрофеновая кислота, флупрофен, буклоксовая кислота, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлуминовая кислота, толфенамовая кислота, дифлуризал, флуфенизал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, их фармацевтически приемлемые производные или любые их смеси. Другие пригодные неопиоидные анальгетики включают следующие неограничивающие химические классы анальгетических, антипиретических, нестероидальных противовоспалительных препаратов: производные салициловой кислоты, включающие аспирин, салицилат натрия, холин-магний трисалицилат, салсалат, дифлунисал, салицилсалициловая кислота, сульфазалацин и олсалацин; пара-аминофенольные производные, включающие ацетаминофен и фенацетин; индолуксусную и инденуксусную кислоты, включающие индометацин, сулиндак и этодолак; гетероарильные уксусные кислоты, включающие тометин, диклофенак и кеторолак; антраниловые кислоты (фенаматы), включающие мефенамовую кислоту и меклофенамовую кислоту; еноловые кислоты, включающие оксикамы (пироксикам, теноксикам) и пиразолидиндионы (фенилбутазон, оксифентартазон); алканоны, включающие набуметон; их фармацевтичеки приемлемые производные; или любые их смеси. Для более подробного описания NSAIDs смотри Paul A.Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Grugs Employed т the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B.Molinhoffand Raymond W.Ruddon eds., 9 ed 1996); и Glen R.Hanson, Analgesic. Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol 11 1196-1221 (A.R.Gennaro ed. 19 ed. 1995), которые включены здесь полностью в виде ссылки.
Примеры эффективных Сох-II ингибиторов и ингибиторов 5-липоксигеназы, а также их комбинации описаны в Американском патенте 6,136,839, который включен здесь полностью в виде ссылки. Примеры эффективных Сох-II ингибиторов включают, но не ограничиваются следующими препаратами: целекоксиб, DUP-697, флосулид, мелоксикам, 6-MNA, L-745337, рофекоксиб, набуметон, нимесулид, NS-398, SC-5766, Т-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, флосулид, D-1367, SC-5766, PD-164387, эторикоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, их фармацевтически приемлемые производные или любые их смеси.
Примеры эффективных препаратов против мигрени включают, но не ограничиваются следующими препаратами: алпироприд, бромокриптин, дигидроэрготамин, доласетрон, эргокорнин, эргокорнинин, эргокриптин, эргоновин, эргот, эрготамин, флумедроксон ацетат, фоназин, кетансерин, лизурид, ломеризин, метилэргоновин, метисергид, метопролол, наратриптан, оксеторон, пизотилин, пропранолол, рисперидон, ризатриптан, суматриптан, тимолол, тразодон, золмитриптан, их фармацевтически приемлемые производные или любые их смеси.
Примеры эффективных противосудорожных средств включают, но не ограничиваются следующими препаратами: ацетилфенетурид, албутоин, алоксидон, аминоглутетимид, 4-амино-3-гидроксимасляная кислота, атроактамид, бекламид, бурамат, бромид кальция, карбамазепин, цинромид, клометиазол, клоназепам, децимемид, диэтадион, диметадион, доксенитроин, этеробарб, этадион, этосуксимид, этотоин, фелбамат, флуресон, габапентин, 5-гидрокситриптофан, ламотригин, бромид магния, сульфат магния, мефенитоин, мефобарбитал, метарбитал, мететоин, метсуксимид, 5-метил-5-(3-фенантрил)-гидантоин, 3-метил-5-фенилгидантоин, наркобарбитал, ниметазепам, нитразепам, окскарбазепин, параметадион, фенацемид, фенетарбитал, фенетурид, фенобарбитал, фенсуксимид, фенилметилбарбитуровая кислота, фенитоин, фетенилат натрия, бромид калия, прегабалин, примидон, прогабид, бромид натрия, соланум, бромид стронция, сулкофенид, султиам, тетрантоин, тиагабин, топирамат, триметадион, валпроиновая кислота, валпромид, вигабатрин, зонисамид, их фармацевтически приемлемые производные или их смеси.
+2
Примеры эффективных Ca-канальных блокаторов включают, но не ограничиваются следующими препаратами: бепридил, клентиазем, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин, верапамил, алмодипин, аранидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, израдипин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, циннаризин, флунаризин, лидофлазин, ломеризин, бенциклан, этафенон, фантофарон, пергексилин, их фармацевтически приемлемые производные или их смеси.
Примеры эффективных терапевтических агентов для лечения или предупреждения UI включают, но не ограничиваются следующими соединениями: пропантелин, имипрамин, гиосциамин, оксибутинин, дицикломин, их фармацевтически приемлемые производные или их смеси.
Примеры эффективных терапевтических агентов для лечения или предупреждения волнения включают, но не ограничиваются следующими препаратами: бензодиазепины, такие как алпразолам, бротизолам, хлордиазепоксид, клобазам, клоназепам, клоразепат, демоксепам, диазепам, эстазолам, флумазенил, флуразепам, галазепам, лоразепам, мидазолам, нитразепам, нордазепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам и триазолам; небензодиазепиновые агенты, такие как буспирон, гепирон, ипсапирон, тиоспирон, золпикон, золпидем и залеплон; транквилизаторы, такие как барбитуаты, напр., амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, мефобарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал и тиопентал; карбаматы пропандиола, такие как мепробамат и тибамат; их фармацевтически приемлемые производные; или любые их смеси.
Примеры эффективных терапевтических агентов для лечения или предупреждения диареи включают, но не ограничиваются дифеноксилатом, лоперамидом, их фармацевтически приемлемыми производными или любыми их смесями.
Примеры эффективных терапевтических агентов для лечения или предупреждения эпилепсии включают, но не ограничиваются следующими агентами: карбамазепин, этосуксимид, габапентин, ламотригин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота, триметадион, бензодиазепины, у винил GABA, ацетозоламид, фелбамат, их фармацевтически приемлемые производные или любые их смеси.
Примеры эффективных терапевтических агентов для лечения или предупреждения наркотической зависимости включают, но не ограничиваются следующими препаратами: метадон, дезипрамин, амантадин, флуоксетин, бупренорфин, опиатный агонист, 3-феноксипиридин, левометадила ацетат гидрохлорид, антагонисты серотонина, их фармацевтически приемлемые производные или любые их смеси.
Примеры нестероидальных противовоспалительных агентов, ингибиторов 5-липоксигеназы, противорвотных агентов, β-адренергических блокаторов, антидепрессантов и противораковых агентов известны в данной области и могут быть выбраны опытными в данной области специалистами. Примеры эффективных терапевтических агентов для лечения или предупреждения нарушения памяти, ожирения, констипации, кашля, высокого кровяного давления, анорексии/кахексии, язвы, IBD, IBS, наркотической зависимости, болезни Паркинсона и паркинсонизма, инсульта, пароксизма, зудящего состояния кожи, психоза, болезни Хантингтона, ALS, когнитивного нарушения, мигрени, дискинезии, депрессии и/или лечения или ингибирования рвоты включают известные в данной области препараты и могут быть выбраны опытными в данной области специалистами.
Композиции изобретения являются приготовленными способами, включающими смешивание Соединения Изобретения (или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или сольвата) с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным средством. Смешивание можно выполнить способами, известными для смешивания соединения (или производного) и фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного средства. В одном варианте Соединение Изобретения (или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват) присутствует в композиции в эффективном количестве.
Примеры
Следующие примеры являются иллюстративными и не ограничивают соединения, композиции и способы настоящего изобретения. Пригодные модификации и адаптации разных режимов и параметров обычно встречаются в клинической терапии и, являясь очевидными для опытных в данной области специалистов в свете данного раскрытия, находятся в пределах существа и объема изобретения.
ПРИМЕР 1
(6) 22-циклопропил-7α-(бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин
Раствор тебаина (1) (15.0 г, 48.2 ммоль, Noramco, Inc., Wilmington, DE) в безводном CAN (94 мл) нагревали до температуры кипения. Раствор DEAD (7.95 мл, 50.5 ммоль) в безводном ACN (15 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при температуре флегмы в течение 1.5 ч. Добавляли пиридин гидрохлорид (9.6 г, 83 ммоль) и реакцию оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Продукт 2 собирали фильтрацией несколькими частями и отмывали метанолом (МеОН). Выход: 6.97 г (43%).
3
Смесь соединения 2 (6.97 г, 20.9 ммоль), NaHCO (3.59 г, 42.7 ммоль) и бромметил циклопропана (2.5 мл, 26 ммоль) в безводном DMF (15 мл) перемешивали при температуре флегмы в течение 20 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш хроматографией (силикагель, 10-80% этилацетат (ЕТОАс)/гексаны) для обеспечения соединения 3. Выход: 5.63 г (77%).
Суспензию соединения 3 (7.26 г, 20.7 ммоль) в акролеине (15 мл, 228 ммоль) нагревали до температуры кипения в течение 6 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали флэш хроматографией (силикагель, 10-80% ЕТОАс/гексаны) для обеспечения соединения 4. Выход; 5.4 г (64%).
2
Смесь соединения 4 (5.4 г, 13.3 ммоль) и 5% Pd/C (0.5 г) в EtOH (200 мл) перемешивали при 1 атмосфере H в течение ночи. МС и ЯМР показали восстановление двойной связи, но небольшое восстановление альдегида. Гидрогенизацию продолжали еще пять дней, пока МС не показало преимущественно массу спирта 5. Реакционную смесь фильтровали через Celite и растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш хроматографией (силикагель, 10-80% ЕТОАс/гексаны) для обеспечения соединения 5. Выход 2.92 г (53%).
2
4
NaH (60% суспензия в минеральном масле, 100 мг, 2.5 ммоль) добавляли в раствор соединения 5 (206 мг, 0.5 ммоль) в безводном DMF (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли бензил бромид (0.12 мл, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (40 мл) и смесь экстрагировали EtOAc (2×50 мл) и DCM (2×50 мл). Экстракты промывали 20 мл воды и 20 мл солевого раствора. После сушки над NaSО растворитель выпаривали. Остаток очищали флэш хроматографией (силикагель, 10-80% ЕТОАс/гексаны) для обеспечения соединения 6 (22-циклопропил-7α-(бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин). Выход: 114 мг (45%).
1
+
н
3
Н ЯМР: δ (400 МГц, CDCl): 7.35-7.25 (m, 5Н), 6.69 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.55-4.51 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.01-2.95 (m, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.33-2.04 (m, 7H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 3H), 1.08-1.05 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 2H), 0.49-0.46 (m, 2H), 0.09-0.08 (m, 2H). LC/MS, m/z=502.2 [M+H](Расч.: 502.66).
Аналогично соединение 7 готовили из соединения 5 с использованием пропаргил бромида вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 7 (22-циклопропил-7α-(пропаргилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 10%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.76 (brs, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.47-3.17 (m, 7H), 2.95-2.78 (m, 4H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.50-1.00 (m, 6H), 0.66-0.50 (m, 4H), 0.39-0.36 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=450.2 [M+H](Расч.: 450.6).
Аналогично соединение 8 готовили из соединения 5 с помощью аллил бромида вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 8 (22-циклопропил-7α-(аллилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли трифторуксусной кислоты (TFA) путем очистки свободного основания с использованием ВЭЖХ (0.1% TFA в метанол/вода). Выход: 8%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.36 (brs, 1Н), 6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.96-5.87 (m, 1H), 5.31-5.14 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.44-3.20 (m, 7H), 2.99-2.67(m, 4H), 2.35-2.21 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.55-1.08 (m, 4H), 0.69-0.62 (m, 3H), 0.44-0.38 (m, 2H).
+
LC/MS, m/z=452.2 [M+Н](Расч.: 452.6).
Аналогично соединение 101 готовили из соединения 5 с использованием циклогексилметил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 101 (22-циклопропил-7α-(циклогексилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 20%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.89 (brs, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.48-3.18 (m, 12H), 2.96-2.80 (m, 5H), 2.32-2.24 (m, 2H), 1.87-0.37 (m, 19H).
+
LC/MS, m/z=508.3 [M+H](Расч.: 507.3).
Аналогично соединение 102 готовили из соединения 5 с использованием 4-хлорбензил бромида вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 102 (22-циклопропил-7α-(4-хлорбензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли трифторуксусной кислоты (TFA) путем очистки свободного основания с использованием ВЭЖХ (0.1% TFA в метанол/вода). Выход: 58%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.38 (brs, 1H), 7.37 (q, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.56-4.46 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (s, 3H). 3.63-3.16 (m, 7H), 2.99-2.26 (m, 7H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.57-1.08 (m, 5H), 0.67-0.37 (m. 5H).
+
LC/MS, m/z=536.2 [M+H] (Расч.: 535.24).
Аналогично соединение 105 готовили из соединения 5 с использованием 3,4-дихлорбензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 105 (22-циклопропил-7α-((3,4-дихлор)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли трифторуксусной кислоты (TFA) путем очистки свободного основания с использованием ВЭЖХ (0.1% TFA в метанол/вода). Выход: 25%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.40 (brs, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.90-6.86 (d, 1H), 6.70-6.67 (d, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.58-4.48 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.19 (m, 8H), 3.00-2.65 (m, 4H), 2.50-2.21 (m, 2H), 1.92-1.96 (m, 1H), 1.58-1.00 (m, 5H), 0.68-0.62 (M, 3H), 0.44-0.38 (m, 2H).
+
LC/MS, m/z=570.0 [M+Н](Расч.: 569.0).
Аналогично соединение 106 готовили из соединения 5 с использованием 4-трифторметилбензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 106 (22-циклопропил-7α-((4-трифторметил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 56%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.15 (brs, 1H), 7.66 (q, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.30-2.75 (m, 7H), 2.45-2.25 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.58-1.08 (m, 6H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.72-0.52 (m, 4H), 0.43-0.32 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=570.1 [M+Н](Расч.: 569.0).
Аналогично соединение 107 готовили из соединения 5 с использованием 3-метилбензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 107 (22-циклопропил-7α-((3-метил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 35%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.00 (brs, 1H), 7.27-7.05 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.05-2.70 (m, 2H), 2.45-2.20 (m, 6H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.57-1.05 (m, 7H), 0.74-0.50 (m, 4H), 0.44-0.32 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=516.1 [M+Н](Расч.: 515.0).
Аналогично соединение 108 готовили из соединения 5 с использованием 2-бромметилнафталина (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 108 (22-циклопропил-7α-(нафталин-2-илметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 28%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.01 (brs, 1H), 7.95-7.85 (m, 4H), 7.55-7.45 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.78-4.64 (m, 3H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.10-2.75 (m, 4H), 2.50-2.25 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.65-1.05 (m, 7H), 0.70-0.55 (m, 4H), 0.40-0.35 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=552.1 [M+H] (Расч.: 551.0).
Аналогично соединение 109 готовили из соединения 5 с использованием 4-трет-бутилбензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 109 (22-циклопропил-7α-(4-трет-бутил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 51%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.15 (brs, 1Н), 7.40-7.25 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.74(s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.58-1.05 (m, 6H), 1.27 (s, 9H), 0.72-0.52 (m, 4H), 0.44-0.34 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=558.2 [M+H] (Расч.: 557.0).
Аналогично соединение 110 готовили из соединения 5 с использованием 1-фенил-3-бромпропена (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 110 (22-циклопропил-7α-циннамилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 27%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.15 (brs, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 6.72-6.60 (m, 2H), 6.45-6.34 (m, 1H), 4.76(s, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.52-5.42 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.25-2.90 (m, 3H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.60-1.05 (m, 7H), 0.70-0.52 (m, 4H), 0.43-0.33 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=528.1 [M+H] (Расч.: 527.0).
Аналогично соединение 111 готовили из соединения 5 с использованием 2-метилбензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 111 (22-циклопропил-7α-((2-метил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 43%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.01 (brs, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67-3.45 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 3.08-2.70 (m, 4H), 2.42-2.20 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.56-1.05 (m, 7H), 0.74-0.50 (m, 4H), 0.47-0.32 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=516.3 [M+H] (Расч.: 515.0).
Аналогично соединение 112 готовили из соединения 5 с использованием 1-бромметилнафталина (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 112 (22-циклопропил-7α-(нафталин-1-метоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 41%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.95 (brs, 1Н), 8.12 (d, 1H), 8.02-7.85 (m, 2H), 7.65-7.42 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 3Н), 3.22 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 1H), 3.04-2.72 (m, 4H), 2.45-2.22 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.56-1.00 (m, 4H), 0.90-0.45 (m, 4H), 0.44-0.32 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=552.3 [M+H] (Расч.: 551.0).
Аналогично соединение 113 готовили из соединения 5 с использованием циклобутилметил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 113 (22-циклопропил-7α-(циклобутилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 11%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.02 (brs, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.07 (m, 8H), 3.02-2.68 (m, 4H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.05-1.65 (m, 9H), 1.55-1.00 (m, 6H), 0.75-0.47 (m, 4H), 0.44-0.32 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=480.3 [M+H] (Расч.: 479.0).
Аналогично соединение 114 готовили из соединения 5 с использованием 3-трифторметоксибензил бромида вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 114 (17-циклопропилметил-7α-(3-трифторметокси)бензилоксиметил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этано-морфинан) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 24%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.85 (brs, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.51-4.59 (m, 2H), 3.88-3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 2H). 3.31-3.37 (m, 1H), 3.25 (s, ЗН), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.78-3.02 (m, 4H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.14-1.55 (m, 6H), 0.54-0.67 (m, 4H), 0.37-0.41 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=586.2 [M+Н] (Расч.: 585.3).
Аналогично соединение 115 готовили из соединения 5 с использованием пиридин-3-илметил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 115 (17-циклопропилметил-7α-(пиридин-3-илметокси)метил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этано-морфинан) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 22%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.41 (brs, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.65-4.75 (m, 3H), 3.88-3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.68 (m, 3H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 2H), 2.78-3.02 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.14-1.55 (m, 5H), 0.54-0.67 (m, 4H), 0.37-0.41 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=503.3 [M+Н] (Расч.: 502.3).
ПРИМЕР 2
(11) 7α-(бензилоксиметил)-6-14-эндо-этанотетрагидротебаин
Аналогично описанию в Примере 1, тебаин 1 взаимодействовал с акролеином с последующим восстановлением и образованием бензилового эфира для обеспечения соединения 11 (7α-(бензилоксиметил)-6-14-эндо-этанотетрагидротебаин).
1
н
3
Н ЯМР: δ (400 МГц, CDCl): 7.40-7.25 (m, 5H), 6.71 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.58-4.48 6.71 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.35-2.04 (m, 7H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 3H), 1.13-1.05 (m, 1H), 0.78-0.72 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=462.3 [M+Н] (Расч.: 462.6).
Аналогично соединение 12 (7α-(пропаргилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) готовили из соединения 10 с помощью пропаргил бромида вместо бензил бромида на конечной стадии.
1
н
3
Н ЯМР: δ (400 МГц, CDCl): 6.78 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 7H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.23-1.13 (m, 1H), 0.80-0.65 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=410 [M+H] (Расч.: 410.5).
Аналогично соединение 13 (7α-(аллилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) готовили из соединения 10 с помощью аллил бромида вместо бензил бромида на конечной стадии.
1
н
3
Н ЯМР: δ (400 МГц, CDOD): 6.75 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.98-5.83 (m, 1H), 5.40-5.13 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.40-2.05 (m, 7H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.53-1.33 (m, 3H), 1.21-1.10 (m, 1H), 0.83-0.67 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=412 [M+H] (Расч.: 412.5).
Аналогично соединение 201 готовили из соединения 10 с помощью циклогексилметил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 201 (7α-(циклогексилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 29%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.96 (brs, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (m. 1H), 3.45-3.17 (m, 12H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.29-2.24 (m, 2H), 1.85-0.56 (m, 15H).
+
LC/MS, m/z=468.3 [M+H] (Расч.: 467.3).
Аналогично соединение 204 готовили из соединения 10 с помощью 4-трифторметилбензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 204 (7α-((4-трифторметил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 45%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.27 (brs, 1H), 7.65 (q, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.67-4.56 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.30 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.97-2.74 (m, 6H), 2.50-2.21 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.24-1.10 (m,2H), 0.65-0.61 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=530.1 [M+Н] (Расч.: 529.0).
Аналогично соединение 205 готовили из соединения 10 с помощью 2-бромметилнафталин бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 205 (7α-((2-нафтил)метоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 15%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.27 (brs, 1Н), 7.93-7.89 (m, 4H), 7.53-7.49 (m, 3H), 6.87 (d, 1Н), 6.69 (d, 1Н), 4.74 (s, 1Н), 4.69-4.63 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.50 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1Н), 3.02-2.74 (m, 6H), 2.50-2.20 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 1Н), 1.62-1.55 (m,lH), 1.45-1.36 (m, 1Н), 1.22-1.06 (m, 2H), 0.69-0.50 (m, 1Н).
+
LC/MS, m/z=512.1 [M+H] (Расч.: 511.0).
Аналогично соединение 206 готовили из соединения 10 с помощью 3,4-дихлорбензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 206 (7α-((3,4-дихлор)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 25%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.20 (brs, 1Н), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1Н), 6.87 (d, 1Н), 6.69 (d, 1Н), 4.75 (s, 1Н), 4.57-4.47 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.68 (m, 1Н), 3.63-3.58 (m, 1Н), 3.53-3.47 (m, 1Н), 3.40-3.29 (m, 1Н), 3.24 (s, 3H), 3.17-3.11 (m, 1Н), 3.00-2.57 (m, 6H), 2.50-2.22 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 1Н), 1.56-1.50 (m, 1Н), 1.42-1.34 (m, 1Н), 1.23-1.10 (m, 2H), 0.65-0.55 (m, 1Н).
+
LC/MS, m/z=530.1 [M+Н] (Расч.: 529.0).
Аналогично соединение 207 готовили из соединения 10 с помощью 3-метилбензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 207 (7α-((3-метил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 56%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.20 (brs, 1Н), 7.24-7.08 (m, 4H), 6.87 (d, 1Н), 6.69 (d, 1Н), 4.73 (s, 1Н), 4.51-4.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.68 (m, 1Н), 3.62-3.55 (m, 1Н), 3.50-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 1Н), 2.91-2.73 (m, 6H), 2.45-2.17 (m, 5H), 1.90-1.78 (m, 1Н), 1.59-1.48 (m, 1Н), 1.45-1.32 (m, 1Н), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.67-0.55 (m, 1Н).
+
LC/MS, m/z=476.2 [M+H] (Расч.: 475.0).
Аналогично соединение 208 готовили из соединения 10 с помощью 4-трет-бутилбензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 208 (7α-((4-трет-бутил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 60%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.29 (brs, 1Н), 7.31 (q, 4H), 6.87 (d, 1Н), 6.69 (d, 1Н), 4.72 (s, 1Н), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1Н), 3.62-3.35 (m, 1Н), 3.33 (s, ЗН), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 7H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.60-1.00 (m, 3Н), 1.27 (s, 9H), 0.64-0.55 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=518.2 [M+H] (Расч.: 517.0).
Аналогично соединение 209 готовили из соединения 10 с помощью транс-циннамил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 209 (7α-((транс-3-фенилпроп-2-енил)оксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 68%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.28 (brs, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.38-7.21 (m, 3Н), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.71-6.60 (m, 2H), 6.43-6.32 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.78 (s, 3Н), 3.71-3.28 (m, 4H), 3.25 (s, 3Н), 3.20-3.06 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 6H), 2.40-2.20 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1Н), 1.57-1.03 (m, 4H), 0.69-0.52 (m, 1Н).
+
LC/MS, m/z=488.1 [M+Н] (Расч.: 487.0).
Аналогично соединение 210 готовили из соединения 10 с помощью 2-метилбензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 210 (7α-((2-метил)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли трифторуксусной кислоты (TFA) путем очистки свободного основания с использованием ВЭЖХ (0.1% TFA в метанол/вода). Выход: 23%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.68 (brs, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, ЗН), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.79 (s, 3Н), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.54-3.30 (m, 2H), 3.25 (s, 3Н), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.95-2.53 (m, 5H), 2.42-2.15 (m, 6H), 1.90-1.79(m, 1H), 1.57-1.33 (m, 2H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.70-0.50 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=476.3 [M+Н] (Расч.: 475.0).
Аналогично соединение 211 готовили из соединения 10 с помощью 4-бромметил пиридин гидробромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 211 (7α-((4-пиридилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли трифторуксусной кислоты (TFA) путем очистки свободного основания с использованием ВЭЖХ (0.1% TFA в метанол/вода). Выход: 35%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.87 (brs, 1H), 8.75 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.79-4.66 (m, 3Н), 3.78 (s, 3Н), 3.74-3.54 (m, 3Н), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.26 (s, 3Н), 3.24-3.13 (m, 1H), 2.97-2.64 (m, 6H), 2.55-2.15 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.63-1.06 (m, 4H), 0.70-0.55 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=463.1 [M+Н] (Расч.: 462.0).
Аналогично соединение 212 готовили из соединения 10 с помощью 4-трифторметоксибензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 212 (7α-((4-трифторметокси)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 41%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.23 (brs, 1Н), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73-3.46 (m, 3H), 3.45-3.25 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.95-2.70 (m, 6H), 2.42-2.18 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.60-1.05 (m, 4H), 0.68-0.54 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=546.1 [M+Н] (Расч.: 545.0).
Аналогично соединение 213 готовили из соединения 10 с помощью 1-бромметилнафталина (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 213 (7α-((нафталин-1-илметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 38%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.23 (brs, 1H), 8.15-8.06 (m, 1H), 7.98-7.85 (m, 2H), 7.64-7.45 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1 Н), 4.96 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.55 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.94-2.73 (m, 6H), 2.44-2.15 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.63-1.05 (m, 5Н), 0.68-0.50 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=512.3 [M+Н] (Расч.: 511.0).
Аналогично соединение 214 готовили из соединения 10 с помощью циклобутилметил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 214 (7α-(циклобутилметоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 13%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.27 (brs, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.55-3.30 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 6H), 2.33-2.13 (m, 2H), 2.03-1.65 (m, 7H), 1.54-0,80 (m, 6H), 0.68-0.52 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=440.3 [M+H] (Расч.: 439.0).
Аналогично соединение 215 готовили из соединения 10 с помощью 3-метоксибензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 215 (7α-(3-метокси)бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидротебаин) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 36%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.90 (brs, 11-1), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.95-6.82 (m, 4H), 6.68 (d, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.30 (m, 5H), 3.23 (s, 3Н), 3.20-3.07 (m, 1H), 2.94-2.70 (m, 6H), 2.44-2.15 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.25-1.05 (m, 1H), 0.68-0.55 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=492.3 [M+H] (Расч.: 491.0).
Аналогично соединение 216 готовили из соединения 10 с помощью 4-метилбензил бромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 216 (7α-(4-метилбензилоксиметил)-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-17-метил-6α,14α-этано-морфинан) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 37%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.01 (brs, 1H), 7.17-7.22 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.41-4.5 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.11-3.12 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 6H), 2.23-2.33 (m, 5H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 1 Н), 1.09-1.23 (m, 2H), 0.59-0.64 (m, I H).
+
LC/MS, m/z=476.3 [M+H] (Расч.: 475.6).
Аналогично соединение 217 готовили из соединения 10 с помощью дифенилметилбромида (Aldrich) вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 217 (7α-(дифенилметилоксиметил)-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-17-метил-6α,14α-этано-морфинан) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 5.1%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.03 (brs, 1H), 7.66-7.68 (m, 4H), 7.43-7.47 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.51-4.56 (m, 2H). 3.78 (s, 3H), 3.62-3.71 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 4H), 3.22 (s, 3Н), 3.11-3.14 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 4H), 2.18-2.39 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.54-1.61 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.07-1.18 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=538.2 [M+H] (Расч.: 537.3).
Аналогично соединение 216 готовили из соединения 10 с помощью 4-метилбензилбромида вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 216 (7α-(4-метилбензилоксиметил)-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-17-метил-6α,14α-этано-морфинан) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 37%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.01 (brs, 1H), 7.17-7.22 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.41-4.5 (m, 2H), 3.78 (s, 3Н), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.30 (s, 3Н), 3.11-3.12 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 6H), 2.23-2.33 (m, 5H), 1.81-1.92(m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.09-1.23 (m, 2H), 0.59-0.64 (m, 1H).
+
LC/MS. m/z=476.3 [M+H] (Расч.: 475.6).
Аналогично соединение 219 готовили из соединения 10 с помощью 4-бромбензилбромида вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 219 (7α-(4-бром)бензилоксиметил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-17-метил-6α,14α-этано-морфинан) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 93%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.09 (brs, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.44-4.53 (m, 2H), 3.78 (s, ЗН), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.35-3.51 (m, 4H), 3.22 (s, ЗН), 3.11-3.14 (m, 1H), 2.74-2.85 (m, 5H), 2.26-2.37 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 1H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.07-1.1 8 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=540.1 [M+H] (Расч.: 539.2).
Аналогично соединение 220 готовили из соединения 10 с помощью циклооктилметилбромида вместо бензил бромида на конечной стадии. Соединение 220 (7α-(циклооктилметил)-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-17-метил-6α,14α-этано-морфинан) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 8.95 (brs, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.78 (s, 3Н), 3.68-3.70 (m, 1H). 3.39-3.47 (m, 4H), 3.22 (s, 3Н), 3.11-3.18 (m, 3Н), 2.74-2.85 (m, 5H), 2.26-2.29 (m, 2H), 1.11-1.85 (m, 13H), 0.6-0.85 (m, 2H).
+
LC/MS, m/z=468.3 [M+H] (Расч.: 467.6).
ПРИМЕР 3
(301) 7α-(бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидроморфин
2
4
Гидроксид калия (400 мг, 7.1 ммоль) растворяли в этиленгликоле (4.0 мл) при 70°С. Добавляли Соединение 11 (200 мг) и полученную суспензию облучали в СВЧ при 210°С в течение 4 ч (90% перехода по результатам МС анализа). Реакцию осаждали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали хлороформом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали флэш колоночной хроматографией, элюируя градиентом метанола в дихлорметане (0-10%) на силикагеле для получения 113 мг (59%) свободного основания. Соединение 301 (7α-(бензилоксиметил)-6,14-эндо-этанотетрагидроморфин) затем превращали в его HCl соль путем обработки дихлорметанового раствора продукта 1 М HCl в эфире.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.29 (s, 1Н), 8.89 (brs, 1H), 7.40-7.25 (m, 5H), 6.68 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.57-4.47 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.95-2.65 (m, 6H), 2.45-2.15 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.25-1.05 (m, 2H), 0.70-0.55 (m, 1H).
+
LC/MS, m/z=448.2 [M+H] (Расч.: 447.0).
ПРИМЕР 4
(401) 7α-(1-нафтилметилоксиметил)-17-циклопропил-метил-6-метокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этано-морфинан
Аналогично соединение 401 готовили с помощью O-деметилирования соединения 112. Соединение 401 (7α-(1-нафтилметилоксиметил)-17-циклопропил-метил-6-метокси-4,5α-эпокси-6α,14α-этано-морфинан) получали в виде соли HCl путем обработки свободного основания HCl в эфире. Выход: 28%.
1
н
6
Н ЯМР: δ (400 МГц, DMSO-d): 9.30 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.88-7.96 (dd, 2H), 7.48-7.58 (m, 4H), 6.68 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.97(s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.50-3.83 (m, 4H), 3.35 (s, ЗН), 3.11-3.23 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 4H), 2.24-2.39 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.06-1.23 (m, 4H), 0.37-0.67 (m, 5H).
+
LC/MS, m/z=538.3 [M+H] (Расч.: 537.7).
ПРИМЕР 5
(501) (7α-бензилоксиметил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-8β-метил-17-n-метил-6α,14α-этано-морфинан)
2
4
Суспензию тебаина 1 (622 мг, 2.0 ммоль) в кротональдегиде (5 мл) нагревали до температуры кипения (раствор становился прозрачным) в течение 48 ч (проверка с помощью МС и ТСХ). Контроль реакции с использованием ТСХ был затруднен из-за полимеризации кротональдегида. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1N раствором HCl (3×20 мл). Объединенные кислые водные слои подщелачивали 10% водным раствором NaOH, экстрагировали хлороформом, высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали дважды флэш хроматографией (ISCO), элюируя градиентом 0-10% метанола в дихлорметане с последующими несколькими растираниями со смесью дихлорметан/гексаны для получения смеси двух диастереомеров (105 мг). Дальнейшая очистка флэш хроматографией с медленным элюированием 1.5% метанолом в дихлорметане позволила получить чистую фракцию главного изомера 502 (70 мг, обозначенного как транс-изомер).
1
н
Н ЯМР: δ (300 МГц, Chloroform-d): δ ppm 10.04 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 6.61 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.52 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 6.08 (dd, J=8.8 Гц, 1Н), 5.41 (dd, J=9.1, 0.8 Гц, 1Н), 4.56 (d, J=1.7 Гц, 1Н), 3.81 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (m, 1Н), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.52 (m, 1Н), 2.41-2.30 (m, 6H), 2.29 (dd, J=6.1, 0.8 Гц. 1Н), 0.83 (d, J=6.9 Гц, 1Н); APCI [M+Н]=382.
4
4
2
4
Раствор 502 (65 мг, 0.17 ммоль) в THF:EtOH (1:1) продували азотом и откачивали три раза. Добавляли палладий на углероде (10%, 20 мг) и полученную суспензию откачивали, после чего промывали водородом. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь откачивали и промывали азотом, после чего фильтровали через Celite. Фильтрат обрабатывали NaBH (37 мг, 1.4 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь осаждали 25% водным раствором NHC1, экстрагировали хлороформом (3×50 мл), высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали для получения сырого 503 в виде белого твердого вещества. Использовали без дальнейшей очистки. APCI [M+H]=386.
3
2
4
Гидрид натрия (19 мг, 0.46 ммоль) добавляли в раствор 503 в DMF (безводный, 4 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли бензил бромид (110 мкл, 0.92 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь осаждали насыщенным водным раствором NaHCO, экстрагировали хлороформом, высушивали (NaSO), фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали флэш хроматографией (ISCO), элюируя градиентом 20-100% этилацетата в гексанах для получения указанного соединения в виде свободного основания (23 мг). Соединение 501 (7α-бензилоксиметил-3,6-диметокси-4,5α-эпокси-8β-метил-17-n-метил-6α,14α-этано-морфинан) затем переводили в его HCl соль путем обработки дихлорметанового раствора продукта 1М HCl в эфире. Соль HCl с чистотой 100% ВЭЖХ выделяли в виде белого твердого вещества.
1
н
6
2
T
Н ЯМР: δ (301 МГц, DMSO-d): δ ppm 8.88 (br s, 1Н), 7.44-7.26 (m, 5H), 6.86 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 6.68 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 4.87 (s, 1Н), 4.56 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.54 (m, 1Н), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (m, 1Н), 2.87-2.71 (m, 6H), 2.56 (m, 1Н), 1.67-1.23 (m, 4H), 1.19-1.06 (m, 4H); APCI [M+Н]=476; ВЭЖХ (Вода/Ацетонитрил с 0.1% HCOH) R=8.91 мин.
ПРИМЕР 6
Следующие Таблицы обеспечивают результаты эффективности связывания и ответ на активность иллюстративных Соединений Изобретения в отношении ORL1, µ-, δ- и κ-опиоидных рецепторов.
В Таблице 6 аффинность связывания определенных Соединений Изобретения с ORL-1, µ-, δ- и κ-опиоидными рецепторами определяли, как описано выше.
В Таблице 7 ответ на активность определенных Соединений Изобретения в отношении ORL-1, µ-, δ- и κ-опиоидных рецепторов определяли, как описано выше для функциональных анализов.
ТАБЛИЦА 6:
Аффинность связывания аналогов соединений бупренорфина
Номер
Соединение
Ki (нМ)
ORL-1
Опиоидный рецептор
µ
κ
δ
13
<img file="00000019.tif" he="34" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
неактивный
59
6.5
1264
11
<img file="00000020.tif" he="33" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
569
1.12
0.17
58
12
<img file="00000021.tif" he="33" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
неактивный
42
5.9
1043
6
<img file="00000022.tif" he="38" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
532
2.0
0.12
9.2
8
<img file="00000023.tif" he="39" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
неактивный
36
0.43
127
7
<img file="00000024.tif" he="35" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
неактивный
43
1.3
221
101
<img file="00000025.tif" he="33" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
1165.91
1.60
0.15
25.58
201
<img file="00000026.tif" he="33" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
1034.67
0.69
0.05
89.96
103
<img file="00000027.tif" he="33" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
9605.70
14.44
0.15
89.26
202
<img file="00000028.tif" he="33" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
2571.83
16.19
2.95
306.06
104
<img file="00000029.tif" he="36" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
>20 мкМ
1.91
25.78
1752.98
203
<img file="00000030.tif" he="31" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
1116.98
1.47
0.12
164.67
204
<img file="00000031.tif" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
13803.96
4.38
0.35
241.20
208
<img file="00000032.tif" he="33" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
4555.05
12.13
2.70
355.34
106
<img file="00000033.tif" he="36" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
3957.55
2.20
0.40
96.35
205
<img file="00000034.tif" he="31" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
>20 мкМ
22.53
2.60
324.75
104
<img file="00000029.tif" he="36" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
>20 мкМ
1.91
25.78
1752.98
207
<img file="00000035.tif" he="34" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1602.42
2.58
0.05
23.97
206
<img file="00000036.tif" he="33" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
1295.55
1.22
0.04
36.08
105
<img file="00000037.tif" he="34" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
823.29
1.00
0.23
21.06
107
<img file="00000038.tif" he="35" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.20
0.15
211
<img file="00000039.tif" he="35" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
162.95
2.30
212
<img file="00000040.tif" he="45" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
4.40
5.71
108
<img file="00000041.tif" he="33" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.87
0.74
109
<img file="00000042.tif" he="40" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3.58
7.99
110
<img file="00000043.tif" he="34" wi="47" img-content="undefined" img-format="tif" />
4.35
0.53
213
<img file="00000044.tif" he="29" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
0.59
0.08
214
<img file="00000045.tif" he="32" wi="48" img-content="undefined" img-format="tif" />
29.57
0.15
215
<img file="00000046.tif" he="31" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
6.37
0.21
210
<img file="00000047.tif" he="34" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.76
0.10
111
<img file="00000048.tif" he="34" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
1.55
0.07
301
<img file="00000049.tif" he="32" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
ТАБЛИЦА 7:
Ответ на активность аналогов соединений бупренорфина
Номер
GTPγS (EC<sub>50</sub>: нМ, E<sub>max</sub>: %)
ORL1
Опиоидный рецептор
µ
κ
δ
EC<sub>50</sub>
E<sub>max</sub>
EC<sub>50</sub>
E<sub>max</sub>
ЕС<sub>50</sub>
E<sub>max</sub>
EC<sub>50</sub>
E<sub>max</sub>
13
nt
nt
946
65
197
62
nt
nt
11
6239
46
28
102
4/7
92
78
113
12
nt
nt
680
55
194
66
1574
82
6
2721
42
14.6
27
0.18
117
7.2
69
8
nt
nt
1493
23
21
107
242
67
7
nt
nt
3714
19
62
98
455
66
101
nt
nt
8.97
28.67
0.24
97.33
46.52
79
201
nt
nt
21.22
92.33
0.61
87.67
46.32
83
103
nt
nt
>20 мкМ
3.00
11.94
88.25
199.44
73
202
nt
nt
246.81
86.67
442.42
75.67
603.26
81
104
nt
nt
>20 мкМ
1.00
141.39
21.00
203
nt
nt
24.98
77.33
1.53
42.50
1051.02
53
204
nt
nt
46.36
53.67
132.65
58.00
445.19
43
208
nt
nt
115.39
17.67
473.24
39.00
1006.86
37
106
nt
nt
>20 мкМ
-1.67
51.84
38.50
>20 мкМ
8
202
nt
nt
246.81
86,67
442.42
75.67
603.26
81
207
nt
nt
57.10
82.67
51.12
75.00
148.44
77
206
nt
nt
38.52
74.00
34.67
73.50
283.12
66
105
3607.36
23.67
>20 мкМ
-1.00
5.27
69.50
111.52
46
107
17.37
31
2.32
81
211
1617.53
65
221.69
79
212
49.59
40
166.74
46
108
>20 мкМ
0
35.14
68
109
>20 мкМ
0
193.67
36
110
>20 мкМ
0
102.84
63
213
20.04
107
39.12
100
214
343.97
104
49.32
92
215
60.27
105
50.03
98
210
16.15
104
9.58
98
111
10.51
53
1.28
88
"nt" = не тестировали
Другие варианты изобретения будут очевидными для опытных специалистов в данной области после рассмотрения описания и практического использования раскрытого здесь изобретения. Предполагается, что описание и примеры рассматриваются только в качестве примеров в пределах объема и существа изобретения, указанных последующей формулой.
Все патенты и публикации, размещенные здесь, полностью включены здесь в виде ссылки.