СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ МИКОБАКТЕРИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА К ФТОРХИНОЛОНАМ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ С МНОЖЕСТВЕННОЙ УТОЙЧИВОСТЬЮ ВОЗБУДИТЕЛЯ
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS RESISTANCE TO FLUOROQUINOLONES IN TUBERCULOSIS PATIENTS WITH MULTIPLE RESISTANCE

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития приобретенной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) к фторхинолонам (ФХ) в ходе лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ).
Лечение МЛУ-ТБ является одной из основных проблем общественного здравоохранения в мире [1]. Ресурс этиотропной терапии МЛУ-ТБ ограничен 6-7 резервными противотуберкулезными препаратами (ПТП), которые необходимо применять комбинировано [2-4]. Среди них наибольшей клинической эффективностью обладают препараты группы фторхинолонов, благодаря высокой антимикобактериальной активности и относительно низкой токсичности [3; 5; 6]. Формирование приобретенной устойчивости микобактерий туберкулеза к фторхинолонам приводит к увеличению случаев неблагоприятных исходов лечения, в том числе летальных, формированию хронических форм МЛУ-ТБ, в том числе с бактериовыделением, дальнейшей амплификации лекарственной устойчивости МБТ, что приводит к распространению ТБ с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя [7; 8]. Прогнозирование риска формирования фторхинолон-устойчивости МБТ в ходе лечения больных МЛУ-ТБ или при отсутствии лабораторных данных может помочь врачу-фтизиатру в выборе тактики и организационных форм лечения для ее предупреждения.
Известен способ прогнозирования риска развития лекарственно-устойчивого туберкулеза [9], заключающийся в следующем. В первые 3-5 дней после поступления больного в стационар в качестве факторов риска при балльной оценке определяют: бактериовыделение, клиническую форму туберкулеза, распространенность туберкулезного процесса в легких, категорию, контакт с больным туберкулезом, злоупотребление алкоголем, социальный статус пациента, пол, возраст, табакокурение, давность флюорографического обследования, тип структуропостроения фракций сыворотки крови, совокупность патологических маркеров некробиоза во фракциях сыворотки крови. Подсчитывают сумму баллов, и при сумме баллов 1-7 вероятность развития лекарственно-устойчивого ТБ оценивается как низкая, 8-12 - умеренная, 13-19 - высокая. Недостатками способа являются использование как прогностических факторов, лишь опосредованно связанных с формированием лекарственной устойчивости МБТ, балльные градации вероятности являются эмпирическими, что обусловливает невысокую точность и информативность прогноза.
Известен способ прогнозирования [10], представляющий собой экспресс-диагностические таблицы, в которые включены основные взаимосвязанные клинического и социального характера, опосредовано указывающие на вероятность развития лекарственно-устойчивого туберкулеза легких, основанный на методе неоднородной последовательной статистической процедуры распознавания (последовательный анализ Вальда) и заключающийся в последовательном вычислении значений диагностического коэффициента и показателя информативности для категорий включенных прогностических признаков и последующем сравнении полученных значений с контрольными таблицами. Недостатком метода является необходимость сложных математических вычислений данных показателей, что делает его неудобным для применения в повседневной врачебной практике.
Основным свойством вышеописанных способов является то, что разработаны они по результатам статистической и математической обработки данных, полученных в исследованиях факторов риска лекарственной устойчивости МБТ к ПТП 1 ряда, и не имеют оснований быть использованными для прогнозирования лекарственной устойчивости МБТ к резервным ПТП в условиях лечения уже имеющейся МЛУ МБТ.
Наиболее близким аналогом предлагаемому способу является способ прогнозирования, описанный в работе Д.А. Чичеватова, в котором для построения прогностической модели используют методы бинарной логистической регрессии и категориальной регрессии (регрессии с оптимальным шкалированием) [11]. Но данный способ не относится к области фтизиатрии. Кроме того, отбор предикторов в данную модель осуществлен по результатам анализа таблиц сопряженности и рангового критерия Kruskal-Wallis при сравнении двух выборок, различающихся по значению бинарной зависимой переменной.
2
Нами предлагается отбор предикторов по результатам вероятностной оценки связи потенциальных предикторов с зависимой переменной (формирование приобретенной фторхинолон-резистентности МБТ) путем вычисления показателя отношения шансов в однофакторном анализе и по результатам многофакторного анализа методом бинарной логистической регрессии, что позволяет получить приемлемую точность прогноза и приемлемое качество предлагаемой прогностической модели в целом (коэффициент детерминации R=0,325). Другим отличительным признаком предлагаемого способа прогнозирования является то, что для оценки риска имеется возможность как вычисления точного значения вероятности формирования приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ, так и ее интервальная оценка. Таким образом, разработка способа прогнозирования приобретенной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к препаратам группы фторхинолонов у больных МЛУ-ТБ представляет собой новое техническое решение. Предлагаемый способ прогнозирования может применяться в рутинной клинической практике врача-фтизиатра, отличается приемлемой долей корректно предсказанных значений - 83,4%, простотой в использовании, быстрым получением результата без использования вычислительной техники.
Описание способа
Предлагаемый способ прогнозирования представляет собой балльную шкалу оценки риска и разработан на основе выявления факторов риска формирования приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ в ходе лечения больных МЛУ-ТБ при ретроспективном анализе двух групп пациентов: 1 группа (основная, 115 человек) - пациенты, у которых в процессе лечения сформировалась устойчивость МБТ к фторхинолонам, 2 группа (сравнения, 348 человек) - пациенты, у которых формирование приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ не наступило. В качестве факторов риска рассматривали клинические, микробиологические, социально-демографические параметры пациентов и факторы, связанные с лечением. Для их количественной оценки проведены:
1) однофакторный анализ путем расчета статистического показателя отношения шансов (OR-odds ratio) и его 95% доверительного интервала соответственно по формулам:
OR=(a×d)/(b×c), где a - число лиц с наличием, b - отсутствием фактора риска среди пациентов с приобретенной фторхинолон-устойчивостью МБТ, c и d - число лиц соответственно с наличием и отсутствием фактора риска среди пациентов без приобретенной фторхинолон-резистентности МБТ;
- нижняя граница доверительного интервала;
- верхняя граница доверительного интервала.
При OR>1 каждый из рассмотренных факторов оценивался как фактор повышенного риска, при OR<1 - как фактор пониженного риска, при OR=1 - отсутствие связи между данным фактором и приобретенной фторхинолон-резистентностью МБТ.

2) многофакторный анализ методом бинарной логистической регрессии с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics ver. 20.0.
В результате анализа были выявлены факторы со статистической значимостью, связанные с риском формирования приобретенной устойчивости МБТ к фторхинолонам, представленные в таблице 1.
Уравнение регрессии:
2
Параметры регрессионной модели: χ=193,83, р<0,0001;
2
- Критерий Хосмера-Лемешова: χ=5,66, р=0,685;
- общий процент корректно предсказанных - 85,1.
Далее для создания балльной шкалы были отобраны предикторы, связь которых с приобретенной фторхинолон-устойчивостью МБТ имела статистическую значимость p<0,05 и носила причинно-следственный характер. В их число вошли следующие (в скобках указаны возможные значения):
1) наличие инфильтративно-деструктивных изменений легких в сочетании с диссеминацией (да, нет);
2) наличие обильного бактериовыделения культуральным методом либо положительный результат прямой микроскопии мазка мокроты или другого диагностического материала на кислотоустойчивые микобактерии (да, нет);
3) первоначальная устойчивость МБТ к аминогликозидам/капреомицину (да, нет);
4) прерывания курса полихимиотерапии ТБ более чем на 2 недели (да, нет);
5) назначение фторхинолона в дозе ниже рекомендуемой (да, нет);
6) назначение индивидуализированного режима полихимиотерапии МЛУ-ТБ с включением менее 5 ПТП с сохраненной чувствительностью МБТ (да, нет);
7) применение резекционных методов хирургического лечения (да, нет);
8) сопутствующее нарушение функции почек (да, нет);
9) сопутствующая алкогольная или/и наркотическая зависимость (да, нет).
Затем с использованием модуля CATREG v. 3.0 статистического программного пакета SPSS v. 20.0 был проведен анализ отобранных предикторов методом категориальной регрессии, позволяющим оцифровать категориальные данные и вычислить коэффициенты важности для каждого из предикторов. Результаты его приведены в таблице 2.
2
Параметры регрессии: R=0,325, F=24,2, p<0,0001
Далее для каждого из предикторов был определен его балл путем умножения соответствующего коэффициента важности на 100 и округления до целых, что позволило сформировать следующую шкалу суммарной балльной оценки риска приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ, предназначенную для непосредственного использования в практике врача-фтизиатра (таблица 3):
Для создания оценочной шкалы соответствия значений суммарного балла определенному уровню вероятности развития приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ и предварительной оценки модели сначала был подсчитан суммарный балл для каждого пациента групп сравнения. Затем был проведен регрессионный анализ, в котором зависимая переменная оставалась прежней, а в качестве предиктора выступал суммарный балл пациента. В результате анализа получено уравнение регрессии
y=0,055x-2,964, где x - абсолютное значение суммарного балла.
2
Оценка регрессии: χ=134,9, р<0,001;
2
- Критерий Хосмера-Лемешова: χ=8,9, р=0,351;
- общий процент корректно предсказанных - 83,4.
Вероятность приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ рассчитывают по формуле:
-y
P=1/1+e,
т.е
-0,055x-2,964
p=1/1+e,
где
е - основание натурального логарифма, константа, равная 2,718…,
x - абсолютное значение суммарного балла.
Зависимость значений рассчитанной вероятности и суммарного балла для пациентов групп сравнения представлена на фиг. 1.
Высокий коэффициент корреляции между значениями суммарного балла и вероятности вторичной ФХ-резистентности МБТ позволяют использовать данную шкалу для оценки степени риска. В пользу этого также свидетельствует высокозначимое различие значения среднего суммарного балла в группах сравнения: в первой - 20,03(95% ДИ 18,04-22,0); во второй - 51,0 (95% ДИ 46,2-55,8), Mann-Whitney U-test=33155,5 p<0,0001. На основании полученных данных для практического использования предлагается интервальная оценка набранного суммарного балла и степени риска приобретенной фторхинолон-устойчивости МБТ, представленная в таблице 4.
Таким образом, предложенный способ прогнозирования риска формирования приобретенной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к фторхинолонам у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя включает в себя подсчет суммарного балла для пациента в зависимости от наличия или отсутствия у него вышеперечисленных факторов риска (таблица 3) и дальнейшего определения вероятности (степени риска) ее формирования по оценочной таблице 4 либо точного вычисления вероятности по приведенной выше формуле. Способ прост в применении, быстро осуществим и не требует использования вычислительных устройств. Данный способ распространяется на все препараты группы фторхинолонов, применяемые для лечения МЛУ-ТБ, поскольку имеет место перекрестная устойчивость микобактерий внутри данной группы ПТП.
Примеры использования
Пример 1. Больной Ш., 1959 года рождения. Впервые изменения в легких выявлены в апреле 2008 года при профилактическом осмотре. Дообследован, выявлены кислотоустойчивые микобактерий при прямой микроскопии мазка мокроты. Пациент поставлен на диспансерный учет с диагнозом: Инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада и обсеменения, МБТ(+). Начато лечение по режиму химиотерапии 1 (приказ Минздрава РФ №109 от 21.03.2003). С июня 2008 переведен на режим химиотерапии 4 (пиразинамид, капреомицин, офлоксацин, протионамид, циклосерин и ПАСК) в связи с выявленной множественной лекарственной устойчивостью к изониазиду, рифампицину, этамбутолу, стрептомицину, канамицину. Лечение получал стационарно и амбулаторно с перерывами.
Риск формирования приобретенной ФХ-устойчивости МБТ по шкале суммарной бальной оценки (таблица 3) составил для данного случая 77 баллов (сумма баллов: фаза ТБ - деструкция + обсеменение (15 баллов), массивное бактериовыделение по результатам прямой микроскопии мазка мокроты (17 баллов), начальная лекарственная устойчивость МБТ к аминогликозидам есть (7 баллов), перерывы курсов полихимиотерапии на 2 недели и более отмечены (38 баллов). Таким образом, вероятность развития вторичной ФХ-резистентности (таблица 4) у данного пациента очень высокая, p=0,78. С 13.01.2009 по 23.03.2009 - стационарное лечение в областной туберкулезной больнице, по окончании которого выполнена верхняя лобэктомия правого легкого, далее продолжил лечиться амбулаторно. Общий курс лечения составил 24 месяца, исход - излечен, в августе 2010 года переведен в III группу диспансерного учета. Таким образом, амплификацию лекарственной устойчивости (к фторхинолонам и другим резервным ПТП) удалось предотвратить выполнением лобэктомии и продолжением лечения по 4 режиму химиотерапии еще в течение 24 месяцев.
Пример 2. Больная К., 1990 года рождения. С детства наблюдалась у пульмонолога по поводу гипоплазии нижней доли слева и средней доли справа с наличием бронзоэктазов, ХОБЛ, хронического обструктивного бронхита средней степени тяжести, отмечалось непрерывно рецидивирующее течение. Патология в легких выявлена в июне 2009 года при самостоятельном обращении к терапевту по месту жительства с жалобами на повышение температуры тела до 38 градусов, боль в левой половине грудной клетки. Госпитализирована в стационар с диагнозом: Внебольничная левосторонняя пневмония. Получала в течение 1 месяца неспецифическую антибактериальную терапию. Выписана с положительной ренгенологической динамикой. В ноябре 2009 года выполнена МСКТ органов грудной клетки и консультирована фтизиатром, выставлен диагноз Инфильтративный туберкулез верхней доли и шестого сегмента левого легкого, фаза распада. МБТ (+). МБТ выявлены методом посева, рост до 10 КОЕ. В декабре 2009 года выявлена МЛУ (изониазид, рифампицин, стрептомицин). Получала лечение в стационаре по следующей схеме: изониазид, пиразинамид, этамбутол, протионамид, канамицин. С 09.04.2010 в связи с плохой переносимостью отменен протионамид, в схему лечения включен амикацин. 10.03.2010 консультирована пульмонологом, выставлен уточненный диагноз сопутствующей патологии: Гипоплазия легких, бронхоэктазы врожденного характера (нижней доли слева и средней доли справа). Хронический обструктивный бронхит тяжелого течения, ассоциированный с P. aeruginosa. ДН 1 ст. Назначены бронхолитики, муколитики и неспецифические антибиотики.
По шкале суммарной бальной оценки пациентка не имела факторов риска формирования приобретенной ФХ-устойчивости МБТ, сумма баллов=0 (таблица 3). Однако имелась тяжелая сопутствующая патология и отмечалась плохая переносимость противотуберкулезной терапии. Вероятность формирования вторичной (приобретенной) ФХ-резистентности (таблица 4) у данной пациентки была низкой, что позволило назначить ей индивидуализированный режим химиотерапии (изониазид, этамбутол, пиразинамид, офлоксацин, протионамид) в интермиттирующем режиме 3 раза в неделю. Отмечена хорошая переносимость данного режима лечения, положительная клиническая, рентгенологическая, микробиологическая динамика туберкулезного процесса. Формирования приобретенной ФХ-резистентности не наступило. Общий курс химиотерапии составил 22 месяца, в октябре 2011 года переведена в III группу диспансерного учета. По данным противотуберкулезного диспансера пациентка в 2013 году снята с диспансерного учета.
Технический результат: предлагаемый способ прогнозирования приобретенной фторхинолон-резистентности МБТ в процессе лечения больных МЛУ-ТБ может быть использован при выборе режима химиотерапии, определения ее продолжительности и может влиять на принятие своевременного решения о проведении хирургического лечения. Метод может быть использован как до, так и после получения лабораторных сведений о лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза.
Список литературы
1. World Health Organization. Global Tuberculosis Control: WHO report 2013. Geneva: World Health Organization; 2013.
2. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva, 2008, p. 247.
3. Caminero JA, ed. Guidelines for Clinical and Operational Management of Drug-Resistant Tuberculosis. Paris, France: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2013.
4. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Издание второе / И.А. Васильева, А.Э. Эргешов, А.О. Марьяндышев и др. - М., 2014. - 47 с.
5. Mitnick C.D., McGee В., Peloquin C.A. Tuberculosis pharmacotherapy: strategies to optimize patient care. Expert Opin Pharmacother. 2009 February; 10(3):381-401. doi: 10.1517/14656560802694564.
6. Johnston J.C., Shahidi N.C., Sadatsafavi М., Fitzgerald J.M. et al. (2009) Treatment Outcomes of Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Systematic Review and MetaAnalysis. PLoS ONE 4(9): e6914. doi:10.1371/joumal.pone.0006914.
7. Falzon D., Gandhi N., Migliori G.B., Sotgiu G., Cox H.S., Holtz Т.Н. et al. Resistance to fluoroquinolones and second-line injectable drugs: impact on multidrug-resistant ТВ outcomes. Eur Respir J. 2013 Jul; 42(1): 156-68. doi: 10.1183/09031936.00134712.
8. Chiang C.-Y. State of the Art series on drug-resistant tuberculosis: it's time to protect fluoroquinolones. INT J TUBERC LUNG DIS 2009; 13(11): 1319.
9. RU 2434582 C1 «Способ прогнозирования развития лекарственно-устойчивого туберкулеза легких». Е.Н. Стрельцова, Н.А. Степанова, С.А. Голубкина, опубликован 27.11.2011, Бюл. №33.
10. Сафарян М.Д., Минасян Г.Р., Хачатрян Д.Г., Стамболцян Е.П. Прогнозирование риска развития лекарственной устойчивости возбудителя у больных легочным туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - №9. - с. 40-43.
11. Чичеватов Д.А. Модель шкалы прогнозирования бинарных переменных в медицинских исследованиях. Вестник Санкт-Петербургского Университета. Сер. 11. 2007, выпуск 4, стр. 110-116.