СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫМИ ФОРМАМИ МЕЗЕНХИМАЛЬНОЙ ДИСПЛАЗИИ
METHOD OF PREVENTING THROMBOTIC COMPLICATIONS OF PREGNANCY IN WOMEN WITH NON-DIFFERENTIATED FORMS OF MESENCHYMAL DYSPLASIA

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и гематологии, и может быть использовано для профилактики тромботических осложнений во время беременности у женщин с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии.
Пациентки с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии, сопряженными с патологией системы гемостаза, составляют группу более высокого риска по осложнениям беременности, чем пациентки, не имеющие признаков мезенхимальной дисплазии. Течение беременности у них характеризуется риском тромботических осложнений (репродуктивные потери, ретрохориальная гематома, фетоплацентарная недостаточность, гестоз, преждевременная отслойка плаценты, антенатальная гибель плода), так как изменения, характерные для коллагенопатии, проявляются не только в системе гемостаза, сосудистой стенке, мышцах, но и в маточно-плацентарном русле.
В настоящее время существует проблема создания способа профилактики тромботических осложнений беременности у женщин с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии, который позволит предотвратить репродуктивные потери.
Известен способ профилактики тромботических осложнений во время беременности путем применения низкомолекулярного гепарина (Методические рекомендации Общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и СЗ РФ. Тромбофилии в акушерской практике/Под ред. Э.К.Айламазяна, В.С.Баранова, Изд-во СПб.: «Н-Л». - 2009. - С.49), использование которого приводит к снижению частоты тромботических осложнений беременности у женщин из группы высокого тромбогенного риска. При определении низкой, умеренной или высокой степени риска возникновения тромбоэмболических осложнений беременности с учетом количества и качества выявленных мутаций и полиморфизмов генов, кодирующих функцию белков свертывания крови, авторами предлагаются профилактические мероприятия по восстановлению и сохранению гемостатического потенциала у беременных.
Недостатком известного способа является низкая эффективность из-за отсутствия учета у пациенток признаков мезенхимальной дисплазии, которая при беременности может реализоваться тромботическими осложнениями.
Кроме того, использование низкомолекулярных гепаринов у пациенток с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии во время беременности ограничено в связи с повышенным риском геморрагических осложнений при проведении гепаринопрофилактики.
Наиболее близким по достигаемому техническому результату является способ профилактики тромботических осложнений беременности путем гепаринотерапии в зависимости от определения уровня тромбинемии в плазме крови у беременных (Т.А.Агаркова. Перинатальные исходы у беременных, с тромбофилией при проведении гепаринопрофилактики: автореф. дис…канд.мед.наук. - Омск, 2011. - 21 с.). Гепаринопрофилактику проводят низкомолекулярными гепаринами в инъекционной форме при уровне растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) 16 мг/100 мл в плазме крови, при уровне растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) 15 мг/100 мл в плазме крови применяются гликозаминогликаны (Сулодексид-Вессел Дуэ Ф), при уровне растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) 12 мг/100 мл используются трансдермальные формы гепарина (лиотон 1000, тромблесс, гепатромбин).
Однако не исключался риск возникновения геморрагических осложнений беременности на фоне гепаринопрофилактики, т.к. не была учтена роль мезенхимальной дисплазии, сопряженной с носительством протромбогенных аллельных полиморфмизмов, в развитии осложнений беременности и не проведена градация пациенток в связи с выраженностью признаков данного состояния.
Авторы заявляемого способа профилактики тромботических осложнений беременности у женщин с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии предлагают применение антикоагулянтной терапии путем использования с ранних сроков беременности низкомолекулярных гепаринов в сочетании с ангиопротектором и гепатопротектором, что позволяет уменьшить вероятность геморрагических осложнений.
Техническим результатом заявляемого способа является снижение частоты тромботических осложнений беременности, что в конечном итоге является показателем снижения риска репродуктивных потерь.
Технический результат достигается тем, что гепаринотерапию проводят трансдермально при уровне растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме крови в I триместре беременности в диапазоне 7,50-11,49 мг/100 мл; во II триместре беременности 8,00-11,49 мг/100 мл; в III триместре беременности 8,50-11,49 мг/100 мл; путем перорального применения гликозаминогликана, имеющего гепариноподобную фракцию, при уровне растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме крови во II триместре беременности в диапазоне 11,50-15,99 мг/100 мл, в III триместре беременности 12,00-15,99 мг/100 мл; путем инъекционной гепаринотерапии под кожу передней брюшной стенки надропарином кальция в I, II, III триместрах беременности при уровне растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме крови 16,00 мг/100 мл и выше указанного уровня в сочетании во II и III триместрах беременности с ангиопротектором (дипиридамол 50 мг 3 раза в сутки 30 дней) при повышении агрегационной активности тромбоцитов при агрегометрии более 80,00 и гепатопротектором (фосфолипиды эссенциальные 300 мг 3 раза в сутки 60 дней).
Способ осуществляют следующим образом.
Для осуществления способа приведена фигура в виде шкалы оценки выраженности признаков мезенхимальной дисплазии (Уварова Е.В., Гайнова И.Г, Скидан Т.Н., 2005).
В группу риска по тромботическим осложнениям беременности выделяются пациентки с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии (фигура) с ранних сроков беременности при сумме 4 и более баллов. Этим пациенткам проводят развернутое исследование системы гемостаза.
В первом триместре под кожу передней брюшной стенки вводят 0,3 мл раствора фраксипарина (надропарина кальция) 2850 ME (SANOFI-WINTHROP INDUSTRIE, Франция) при РФМК более 16,00 мг/100 мл. Трансдермальные формы гепарина (лиотон 1000, или тромблесс, или гепатромбин полоска 5 см на кожу) применяются в диапазоне значений РФМК 7,50 мг/100 мл - 11,49 мг/мл.
Во втором триместре под кожу передней брюшной стенки вводят 0,3 мл раствора фраксипарина 2850 ME при РФМК>16,00 мг/100 мл;
перорально используется гликозаминогликан, в состав которого входит гепариноподобная фракция (глюкуроно-2-амино-2-дезоксиглюкоглюкан сульфат-сулодексид-Вессел Дуэ Ф) по 1 капсуле 2 раза в сутки в диапазоне значений РФМК 12 мг/100 мл - 15,99 мг/100 мл; Трансдермальные формы гепарина (лиотон 1000, или тромблесс, или гепатромбин полоска 5 см на кожу) в диапазоне значений РФМК 8,00 мг/100 мл - 11,49 мг/мл для данного срока беременности. Дипиридамол используется по 50 мг 3 раза в сутки 30 дней перорально при повышении агрегационной активности тромбоцитов более 80,00 при проведении агрегометрии с добавлением адреналина ×10  мкг/мл или АДФ (аденозиндифосфорной кислоты) 2,0×10^-5 М, %) или коллагена (%). Фосфолипиды эссенциальные перорально 300 мг 3 раза/сутки длительно до 60 дней.
В третьем триместре под кожу передней брюшной стенки вводят 0,3 мл раствора фраксипарина 0,3 мл при РФМК>16,00 мг/100 мл; перорально гликозаминогликан (глюкуроно-2-амино-2-дезоксиглюкоглюкан сульфат-сулодексид-Вессел Дуэ Ф) - в диапазоне значений РФМК 12,50-15,99 мг/100 мл; трансдермальные формы гепарина (лиотон 1000, или тромблесс, или гепатромбин полоска 5 см на кожу) в диапазоне значений РФМК>8,50-12,49 мг/100 мл. Дипиридамол 50 мг 3 раза в сутки 30 дней в сроке беременности до 37 недель перорально при повышении агрегационной активности тромбоцитов более 80,00 при проведении агрегометрии с добавлением адреналина ×10 мкг/мл или АДФ (аденозиндифосфорной кислоты) 2,0×10^-5 М, %) или коллагена (%). Фосфолипиды эссенциальные перорально 300 мг 3 раза/сутки длительно до 60 дней.
Клинические примеры
Пример 1: беременная Гаврилица Т., 24 года, индивидуальная карта беременной №45
При оценке выраженности недифференцированных признаков мезенхимальной дисплазии по шкале Уваровой Е.В. и соавторов (фиг.) миопия средней степени (2 балла), сколиоз (2 балла), хронический тонзиллит (2 балла), вегето-сосудистая дисфункция (1 балл)=7 баллов (легкая степень выраженности мезенхимальной дисплазии). Отягощенный семейный тромботический анамнез (у матери тромбофлебит, гипертоническая болезнь). В гинекологическом анамнезе нарушения менструального цикла по типу метроррагии, одна неразвивающаяся беременность в 8 недель. При исследовании выявлен гетерозиготный полиморфизм С677-Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы; гетерозиготная мутация фактора V Leiden [Arg506Gln].
В первом триместре беременности у пациентки при РФМК плазмы крови 16,00 мг/100 мл введено под кожу передней брюшной стенки 0,3 мл раствора фраксипарина (надропарина кальция) 2850 ME один раз в сутки №10. После проведения терапии РФМК плазмы крови 8,00 мг/100 мл.
Использовано нанесение трансдермальной формы гепарина два раза в сутки в область подколенных ямок ежедневно в диапазоне значений РФМК 7,50 мг/100 мл-11,49 мг/мл.
Во втором триместре в диапазоне значений РФМК 8,00 мг/100 мл-11,49 мг/мл трансдермальные формы гепарина два раза в сутки в область подколенных ямок. При агрегометрии установлено повышение агрегационной активности тромбоцитов с добавлением адреналина ×10 мкг/мл, % 85,00. Назначено применение дипиридамола в дозе 50 мг 3 раза в сутки 30 суток перорально. Фосфолипиды эссенциальные внутрь 300 мг 3 раза/сутки до 60 дней.
В третьем триместре при РФМК плазмы крови 15,00 мг/100 мл назначено: гликозаминогликан (глюкуроно-2-амино-2-дезоксиглюкоглюкан сульфат-сулодексид-Вессел Дуэ Ф) - 1 капсула 2 раза в сутки 30 дней перорально.
Беременность протекала на фоне гестоза легкой степени в 30 недель, фетоплацентарной компенсированной недостаточности без нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения, закончилась родами в 37 недель путем кесарева сечения, живым доношенным мальчиком с признаками гипотрофии весом 2750,0 и длиной 46 см и оценкой состояния новорожденного по шкале АПГАР 7-8 баллов. РФМК плазмы крови на 5-е сутки после родов 12,00 мг/100 мл. Лечение во время беременности проводилось амбулаторно в женской консультации.
Пример 2: беременная Зотова А., 22 года, индивидуальная карта №14
При оценке выраженности недифференцированных признаков мезенхимальной дисплазии по шкале Уваровой Е.В. и соавторов (фиг.) гипермобильность суставов (2 балла), сколиоз (2 балла), повышенная синячковость (1 балл), хронический пиелонефрит (2 балла), вегето-сосудистая дисфункция (1 балл)=8 баллов (легкая степень выраженности мезенхимальной дисплазии). Отягощенный семейный тромботический анамнез (у отца рак легких, умер в 42 года). В гинекологическом анамнезе два самопроизвольных выкидыша в 9-10 недель. При исследовании выявлен гомозиготный полиморфизм С677-Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы; гетерозиготный полиморфизм [-675 5G/4G] в гене ингибитора активатора плазминогена (PAI-I).
В первом триместре беременности при РФМК плазмы крови 18,00 мг/100 мл под кожу передней брюшной стенки назначено 0,3 мл раствора фраксипарина (надропарина кальция) 2850 ME один раз в сутки №10. РФМК плазмы крови после терапии 11,00 мг/100 мл. Назначено трансдермально гепарин два раза в сутки в область подколенных ямок до целевого уровня РФМК в плазме крови не менее 7,50 мг/100 мл. При снижении РФМК в плазме крови менее 7,50 мг/100 мл в первом триместре беременности - отмена препаратов гепарина.
Во втором триместре при РФМК плазмы крови 22,00 мг/100 мл повторно под кожу передней брюшной стенки 0,3 мл раствора фраксипарина (надропарина кальция) 2850 ME один раз в сутки №10 с последующим применением при уровне РФМК 15,00 мг/100 мл гликозаминогликана (глюкуроно-2-амино-2-дезоксиглюкоглюкан сульфат-сулодексид-Вессел Дуэ Ф) - 1 капсула 2 раза в сутки 30 дней перорально. Фосфолипиды эссенциальные внутрь 300 мг 3 раза/сутки длительно до 60 дней перорально. При уровне РФМК в диапазоне 8,00-11,49 мг/100 мл назначены трансдермальные формы гепарина два раза в сутки в область подколенных ямок ежедневно.
В третьем триместре при РФМК плазмы крови 19,00 мг/100 мл под кожу передней брюшной стенки 0,3 мл раствора фраксипарина (надропарина кальция) 2850 ME один раз в сутки №7 с последующим назначением гликозаминогликана (глюкуроно-2-амино-2-дезоксиглюкоглюкан сульфат-сулодексид-Вессел Дуэ Ф) - 1 капсула 2 раза в сутки 30 дней перорально при уровне РФМК 15,0 мг/100 мл. При выявлении повышения агрегационной активности тромбоцитов на добавление АДФ 2,0×10^-5 М, % -88,00 при агрегометрии назначено дипиридамол 50 мг 3 раза в сутки 30 дней до 37 недель перорально. Фосфолипиды эссенциальные внутрь 300 мг 3 раза/сутки перорально длительно до 60 дней. РФМК плазмы крови после терапии 11,00 мг/100 мл. До момента родоразрешения назначена трансдермальная форма гепарина (лиотон-1000) два раза в сутки в область подколенных ямок ежедневно.
Беременность протекала на фоне фетоплацентарной компенсированной недостаточности с нарушением маточно-плацентарного кровообращения (IA) и закончилась самопроизвольными родами в 39 недель, живым доношенным мальчиком весом 3100,0 и длиной 50 см и оценкой состояния новорожденного по шкале АПГАР 7-8 баллов. Кровопотеря в послеродовом периоде составила 350 мл. РФМК плазмы крови после родов на 5-е сутки 11,00 мг/100 мл. Лечение во время беременности проводилось амбулаторно.
Пример 3: беременная Бахтина И., 24 года, индивидуальная карта №17
При оценке выраженности недифференцированных признаков мезенхимальной дисплазии по шкале Уваровой Е.В. и соавторов (фиг.) сколиоз (2 балла), плоскостопие (1 балл), грыжа в анамнезе (3 балла) = 6 баллов (легкая степень выраженности мезенхимальной дисплазии). В гинекологическом анамнезе нарушения менструального цикла с момента менархе по типу гиперменореи. При исследовании выявлен гетерозиготный полиморфизм С677-Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы; гетерозиготная мутация 20210 G-A в гене протромбина.
В первом триместре беременности при РФМК плазмы крови 8,0 мг/100 мл трансдермальные формы гепарина два раза в сутки в область подколенных ямок ежедневно.
Во втором триместре при РФМК 15,00 мг/100 мл гликозаминогликан (глюкуроно-2-амино-2-дезоксиглюкоглюкан сульфат-сулодексид-Вессел Дуэ Ф) - 1 капсула 2 раза в сутки 30 дней. Фосфолипиды эссенциальные внутрь 300 мг 3 раза/сутки длительно до 60 дней перорально.
В третьем триместре беременности при РФМК 24,00 мг/100 мл у пациентки двукратно с интервалом в 10 дней под кожу передней брюшной стенки 0,3 мл раствора фраксипарина (надропарина кальция) 2850 ME один раз в сутки №10. После повторных инъекций фраксипарина уровень РФМК в плазме крови 11,00 мг/100 мл, назначены трансдермальные формы гепарина два раза в сутки в область подколенных ямок ежедневно до конца беременности. При выявлении повышения агрегационной активности тромбоцитов с добавлением коллагена при агрегометрии 95,00 назначено дипиридамол 50 мг 3 раза в сутки 30 дней в сроке беременности до 37 недель перорально. Фосфолипиды эссенциальные внутрь 300 мг 3 раза/сутки длительно до 60 дней перорально. РФМК плазмы крови после терапии 17,00 мг/100 мл. Назначено: гликозаминогликан (глюкуроно-2-амино-2-дезоксиглюкоглюкан сульфат-сулодексид-Вессел Дуэ Ф) - 1 капсула 2 раза в сутки 30 дней перорально, после применения которого уровень РФМК в плазме крови 9,00 мг/100 мл. До момента родоразрешения назначены трансдермальные формы гепарина два раза в сутки в область подколенных ямок ежедневно.
Беременность протекала на фоне угрозы самопроизвольного выкидыша в 10 недель, угрозы преждевременных родов в 33 недели, фетоплацентарной компенсированной недостаточности с нарушением маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения (1 В). Беременность закончилась самопроизвольными своевременными родами через естественные родовые пути живой доношенной девочкой с признаками гипотрофии весом 2800 граммов, длиной 49 см и оценкой состояния новорожденной по шкале АПГАР 7-8 баллов. РФМК плазмы крови после родов на 5-е сутки 7,00 мг/100 мл. Стационарное лечение во время беременности однократно по поводу угрозы преждевременных родов в 33 недели 12 суток.
Таким образом, заявляемый способ позволяет значительно снизить частоту тромботических осложнений беременности путем применения препаратов, имеющих противотромботические свойства (низкомолекулярные гепарины), гликозаминогликан, имеющий гепариноподобную фракцию, влияющие на сосудистую стенку (ангиопротектор), устраняющие ферментопатии (гепатопротектор) у беременных женщин с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии.
Способ найдет широкое применение, так как приводит к снижению частоты госпитализаций в стационар акушерского профиля за счет амбулаторного лечения и в конечном итоге позволит не иметь репродуктивных потерь.
Способ профилактики тромботических осложнений беременности у женщин с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии
Малые признаки: 1 балл 1 Астенический тип телосложения или дефицит массы тела________ 2 Мышечная гипотония ________ 3 Уплощение свода стопы ________ 4 Склонность к синякам, повышенная кровоточивость ________ 5 Вегетососудистые дисфункции ________ 6 Нарушение сердечного ритма и проводимости ________ 7 Пигментация, витилиго, растяжимость кожи ________ 8 Выпадение зубов, кариес, диастема _______ 9 Высокое, плоское небо, заячья губа ________ 10 Микрофтальм, экзофтальм, птоз, телекант, эпикант, косоглазие, гетерохромия радужки _______ 11 Прогнатизм, прогения, синофриз, искривление перегородки носа ______ Тяжелые признаки: 2 балла 1 Сколиоз, кифоз, кифосколиоз _______ 2 Воронкообразная грудная клетка, килеобразная; вдавленная грудина ________ 3 Варусные стопы, вальгусные стопы, 0-образные, Х-образные ноги, дисплазия тазобедренного сустава ________ 4 Плоскостопие 2-3 степени ________ 5 Гиперподвижность суставов, склонность к вывихам, растяжениям связочного аппарата суставов _______ 6 Склонность к аллергическим реакциям и простудным заболеваниям. Тонзилэктомия ________ 7 Хронический гастрит, дуоденит, панкреатит.
Способ профилактики тромботических осложнений беременности у женщин с недифференцированными формами мезенхимальной дисплазии Холецистит, пиелонефрит, хронические бронхолегочные заболевания, ателектазы, пневмоторакс _______ 8 ДЖВП, перегородка в желчном пузыре, перегиб желчного пузыря, снижение тонуса желчного пузыря ________ 9 Нарушение эвакуационной функции ЖКТ (запоры), гастродуоденальный рефлюкс ________ 10 Пролапс митрального клапана, дополнительные хорды в сердце, аневризмы сосудов _______ 11 Расширение ЧЛС, подковообразная почка, киста почки, ВПРМВС _______ 12 Миопия, гиперметропия, астигматизм ________ 13 Келоидные рубцы ________
Тяжелые признаки: 3 балла 1 Грыжи ________ 2 Спланхноптоз (опущение внутренних органов) ________ 3 Варикозная болезнь, геморрой (опер. лечение), хроническая венозная недостаточность _______ 4 Нарушение моторной функции ЖКТ (Рентген) _______ 5 Дивертикулы, долихосигма ________ 6 Поливалентная аллергия, тяжелые анафилаксии ________ 7 Привычные вывихи суставов или вывихи более 2-х суставовов _______