Анализ полиморфизма SNP-маркеров генов COX2 и trpv1, кодирующих холодовые и тепловые рецепторы кожи человека, в популяции якутов

УДК 575.162

А. А. Никанорова11, Н. А. Барашков1, С. С. Находкин2, В. Г. Пшенникова1, А. В. Соловьев2, С. С. Кузьмина2, М. И. Томский1, С. А. Федорова2

Анализ полиморфизма SNP-маркеров генов COX2 и TRPVi, кодирующих холодовые и тепловые рецепторы кожи человека, в популяции якутов

1Якутский научный центр комплексных медицинских проблем, г. Якутск, Россия 2СВФУ им. М.К. Аммосова, г. Якутск, Россия

Аннотация. В последние годы были проведены исследования, нацеленные на обнаружение генов с адаптивными вариантами устойчивости в холодном климате у человека и млекопитающих. Исследуемые в настоящей работе гены холодовых (СОХ2) и тепловых (TRPV1) рецепторов кожи человека участвуют в развитии термогенных адипоцитов жировой ткани и, возможно, причастны к механизму адаптации к холоду. Целью настоящей работы является анализ полиморфизма генов, кодирующих холодовые и тепловые рецепторы кожи человека COX2 и TRPV1, в популяции якутов, проживающих в условиях низких температур. Задачами исследования являются разработка методов идентификации полиморфизмов rs689466 COX2 и rs150846 TRPV1, генотипирование генов COX2 и TRPV1 в популяции якутов и сравнительный анализ частот мажорных аллелей полиморфизма генов COX2 и TRPV1 с другими азиатскими популяциями (китайцы: СНВ, CHS, CHD; японцы: JPT; вьетнамцы: KHV), проживающими в разных климатических поясах (от субарктического досубэкваториального). Частота мажорного аллеля G rs150846 гена TRPV1 в популяции якутов (67,44 %), по сравнению с другими популяциями CHB-69,90 %, CHS-70 %, CDX-63,98 %, JPT-65,38 %, KHV-66,16 % статистически не отличалась (р>0,001). Частота аллеля Т rs689466 гена COX2 в популяции якутов (76,15 %) была достоверно выше по сравнению с CHB-52,91 %, CHS-47,14 %, CDX-47,85 %, JPT-55,77 % и KHV-55,05 % (р<0,001). Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что полиморфизм rs689466 гена COX2 может быть связан как со случайными популяционными эффектами (эффект основателя), так и может свидетельствовать о наличии адаптационных механизмов, связанных со снижением холодовой чувствительности в популяции якутов, проживающих в условиях низких температур.

НИКАНОРОВА Алена Афанасьевна - м. н. с. Якутского научного центра комплексных медицинских проблем, магистрант ИЕН СВФУ им. М.К. Аммосова. E-mail: nikanorova.alena@mail.ru

NIKANOROVA Alena Afanasyevna - Junior Researcher of the Yakut Scientific Center of Complex Medical Problems, Master program student, Institute of Natural Sciences, M.K. Ammosov North-Eastern Federal Universtity.

БАРАШКОВ Николай Алексеевич - к. б. н., в. н. с., руководитель лаборатории Якутского научного центра комплексных медицинских проблем.

E-mail: barashkov2004@mail.ru

BARASHKOV Nikolay Alekseyevich - Candidate of Biological Sciences, Lead Researcher, Head of Laboratory of the Yakut Scientific Center of Complex Medical Problems.

НАХОДКИН Сергей Сергеевич - инженер-исследователь научно-исследовательской лаборатории молекулярной биологии ИЕН СВФУ им. М.К. Аммосова.

E-mail: sergnahod@mail.ru

NAKHODKIN Sergey Sergeevich - Engineer-researcher of the Laboratory of Molecular Biology, the Institute of Natural Sciences, M.K. Ammosov North-Eastern Federal Universtity.

Ключевые слова: несократительный термогенез, холодовые рецепторы кожи, тепловые рецепторы кожи, ген СОХ2, ген TRPV1, адаптация, холодный климат, популяция якутов, субарктический климатический пояс, умеренный климатический пояс.

Работа выполнена при финансовой поддержке госзадания Минобрнауки РФ №6.1766.2017.ПЧ, проекта СВФУ им. М.К. Аммосова: «Генетические особенности населения Якутии: структура генофонда, адаптация к холоду, психогенетические характеристики, распространенность некоторых наследственных и инфекционных заболеваний» и программы биоресурсных коллекций ФАНО России УНУ «Геном Якутии» ЯНЦ КМП (БРК: 0556-2017-0003).

DOI 10.25587/SVFU.2018.63.10535

A. A. Nikanorova1-2, N. A. Barashkov1, S. S. Nakhodkin2, V. G. Pshennkiova1, A. V. Soloviev2, S. S. Kuzmina2, M. I. Tomsky1, S. A. Fedorova2

Analysis of Polymorphism in SNP-Markers Of COX2 And TRPVi Genes, Coding Cold and thermal Receptors of human Skin, in the yakut Population

1 Yakut Scientific Center of Complex Medical Problems, Yakutsk, Russia 2M.K. Ammosov North-Eastern Federal Universtity, Yakutsk, Russia

Abstract. In recent years, a number of studies aimed at finding genes with adaptive options for resistance in cold climates in humans and mammals have been conducted. The genes of cold (COX2) and thermal (TRPV1) human skin receptors investigated in these works are involved in the management of the development and functions of thermogenic adipocytes of adipose tissue and, possibly, are involved in the mechanism of adaptation to cold. The aim of this work is to analyze the polymorphism of genes encoding cold and thermal receptors of human skin COX2 and TRPV1 in a population of Yakuts

ПШЕННИКОВА Вера Геннадиевна - к. б. н., н. с. Якутского научного центра комплексных медицинских проблем.

E-mail: pshennkovavera@mail.ru

PSHENNKIOVA Vera Gennadiyevna - Candidate of Biological Sciences, Research Associate, Yakut Scientific Center of Complex Medical Problems.

СОЛОВьЕВ Айсен Васильевич - аспирант ИЕН СВФУ им. М.К. Аммосова.

E-mail: nelloann@mail.ru

SOLOVIEVAysen Vasilyevich - Postgraduate Student, the Institute of Natural Sciences, M.K. Ammosov North-Eastern Federal Universtity.

КУЗьМИНА Саргылана Семеновна - к. б. н., доцент отделения биологии ИЕН СВФУ им. М.К. Аммосова.

E-mail: sskuzmina@bk.ru

KUZMINA Sargylana Semenovna - Candidate of Biological Sciences, Associate Professor, Department of Biology, the Institute of Natural Sciences, M.K. Ammosov North-Eastern Federal Universtity.

ТОМСКИй Михаил Иннокентьевич - д. м. н., врио директора Якутского научного центра комплексных медицинских проблем.

E-mail: ogus@list.ru

TOMSKY Mikhail Innokentyevich - Doctor of Medical Sciences, Professor, Acting as Director of the Yakut Scientific Center of Complex Medical Problems.

ФЕДОРОВА Сардана Аркадьевна - д. б. н., зав. научно-исследовательской лабораторией молекулярной биологии ИЕН СВФУ им. М.К. Аммосова.

E-mail: sardaanafedorova@mail.ru

FEDOROVA Sardana Arkadyevna - Doctor of Biological Sciences, Head of the Laboratory of Molecular Biology, the Institute of Natural Sciences, M.K. Ammosov North-Eastern Federal Universtity.

living under cold temperatures. The objectives of the study are to develop methods for identifying polymorphisms rs689466 COX2 and rs150846 TRPV1, genotyping the COX2 and TRPV1 genes in Yakut population, and analysis of major alleles frequencies of the COX2 and TRPV1 genes polymorphism with other Asian populations living in different climatic zones. The sample size was 796 people for polymorphism rs689466 of the COX2 gene and 802 for polymorphism rs150846 of the TRPV1 gene. Genotyping was performed by PCR-RFLP analysis. In this paper, we conducted a comparative analysis of the frequency of the polymorphisms studied in five population groups of Asia, living from subarctic to subequatorial climatic zones. The frequency of the major allele G rs150846 of the TRPV1 gene in the Yakut population (67,44 %), compared to other populations of CHB-69,90 %, CHS-70 %, CDX-63,98 %, JPT-65,38 %, KHV-66,16 % (p<0.001). The allele frequency of rs689466 of the COX2 gene in the Yakut population (76,15 %) was significantly higher in comparison with CHB-52,91 %, CHS-47,14 %, CDX-47,85 %, JPT-55,77 % and KHV-55,05 % (p<0.001). It is noted that when a person adapts to cold, decrease in the cold sensitivity is observed. It can be assumed that the polymorphism rs689466 of the COX2 gene is associated with decrease in cold sensitivity among Yakuts and is an adaptive feature in cold climate. The results obtained may indicate that the rs689466 polymorphism of the COX2 gene may be associated with both random population effects and may indicate the existence of adaptive mechanisms in the Yakut population.

Keywords: non-shivering thermogenesis, cold skin receptors, thermal skin receptors, COX2 gene, TRPV1 gene, adaptation, cold climate, Yakut population, subarctic climatic zone, temperate climatic zone.

The study was completed with financial support and within the frameword of the Russian Federation Ministry of Education and Science Governmental Assignment # 6.1766.2017 ПЧ on the M.K. Ammosov NEFU project titled: «Genetic characteristics of the population of Yakutia: genetic resources' structure, adaptiation to the cold, psycho-genetic features, incidence of some genetic conditions and virulent diseases», and FASO Russia USI «Genome of Yakutia» Yakut Scientific Center of complex medical problems biological resource collections program (bioresource collection: 0556-2017-0003).

Введение

В условиях Севера организм прежде всего вынужден адаптироваться к низким температурам окружающей среды [1]. В последние годы были проведены исследования, нацеленные на обнаружение генов с адаптивными вариантами устойчивости в холодном климате у человека и млекопитающих. Так, Libardo и др. [2] исследовали механизмы адаптации к холодному климату якутской лошади. Было показано, что лошади, населявшие территорию Якутии в голоцене, не были предками современной якутской лошади. Возможно, ее предки были приведены предками якутов из более южных территорий Сибири в XIII-XIV вв. Таким образом, якутскую лошадь можно рассматривать как пример самой быстрой адаптации к чрезвычайно холодному арктическому климату [2]. Sazzini и др. [3] обнаружили, что полиморфизмы rs1137100 и rs1137101 гена LEPR, связанные с повышенным выделением тепла митохондриями, оказались подверженными позитивной селекции у современных азиатов, но не у европейцев [3]. Cardona и др. [4] проанализировали 200 образцов ДНК из 10 различных сибирских популяций и выявили, что гены, вовлеченные в регуляцию метаболизма энергии (CPT1A, LRP5, THADA) и сокращения гладких мышц сосудов (PRKG1), показали значимые сигналы положительного отбора [4]. Clemente и др. [5] исследовали образцы 25 неродственных индивидов из популяции чукчей, эскимосов и коряков. Используя данные полногеномного секвенирования, они обнаружили наиболее вероятный вариант, связанный с адаптацией к холодному климату этих популяций - c.1436C>T [p.Pro479] (rs80356779) в гене CPT1A, который регулирует митохондриальное окисление длинноцепочных жирных кислот [5].

Исследуемые в настоящей работе гены холодовых (СОХ2) и тепловых (TRPV1) рецепторов кожи участвуют в развитии термогенных адипоцитов жировой ткани [6] и, возможно, причастны к механизму адаптации к холоду. Ген TRPV1 кодирует белок «транзиторный

рецепторный потенциал ваниллоидного (TRPV) сигнального пути», или ваниллоидный рецептор 1. Функцией этого белка является обнаружение и регулирование температуры тела. TRPV1 может активироваться с помощью широкого спектра экзогенных и эндогенных физических и химических раздражителей. Известно, что капсиноиды активируют TRPV1 желудочно-кишечного тракта и вызывают термогенез в бурой жировой ткани у человека и грызунов [7]. Известно, что ген СОХ1 кодирует фермент циклооксигеназа-2, который при хроническом холодовом воздействии усиливает высвобождение простагландина, простагландина Е2 (PGE1) и простагландина I1 (PGI2) в белой жировой ткани, которые влияют на экспрессию генов, таких как UCP1 и CIDEA, и наоборот, удаление гена COX2 или фармакологическое ингибирование деятельности циклооксигеназы ухудшает браунинг в белой жировой ткани [8].

Целью настоящей работы является анализ полиморфизма генов, кодирующих холодовые и тепловые рецепторы кожи человека COX2 и TRPV1 в популяции якутов, проживающих в условиях холодных температур.

Для достижения цели нами были определены следующие задачи:

1) разработка методов идентификации полиморфизмов rs689466 COX2 и rs150846

TRPV1;

1) генотипирование генов COX2 и TRPV1 в популяции якутов;

3) анализ частот полиморфизма генов COX2 и TRPV1 с другими азиатскими популяциями, проживающими в различных климатических поясах.

Материалы и методика

Популяционная выборка якутов

Выборку составил 181 человек, якутов по этнической принадлежности, женского (186) и мужского (95) пола в возрасте от 18-30 лет, средний возраст которых составил 19,84±1,97 лет.

Данная работа была одобрена локальным этическим комитетом по биомедицинской этике при ЯНЦ КМП СО РАМН. Образцы крови были взяты с информированным письменным согласием обследованных индивидов или их родителей (г. Якутск, протокол №16 от 13 декабря 1014 г.).

Способы детекции SNP-маркеров: дизайн олигонуклеотидных праймеров для ПЦР-ПДРФ анализа

Генотипирование выполнялось методом ПЦР-ПДРФ анализа. Для детекции SNP-маркеров rs689466 гена COX2 и rs150846 гена TRPV1 нами разработан молекулярно-генетический способ идентификации данных полиморфизмов, основанный на ПЦР-ПДРФ анализе. Оригинальные олигонуклеотидные праймеры были подобраны с использованием программы FastPCR (http://primerdigital.com/) (табл. 1). В случае с полиморфизмом rs689466 (COX2) для эндонуклеазы рестикции Bst4CI был использован естественный сайт рестрикции (рис. 1а). Для полиморфизма rs150846 (TRPV1) был использован искусственный сайт рестрикции, созданный для эндонуклеазы BspFNI, с помощью mismatch-обратного праймера, отличающегося от матричной последовательности на 1 нуклеотид, где цитозин (С) заменяется на гуанин (G) в положении 3591575 (рис. 1б).

Детекция была проведена с помощью стандартной ПЦР с последующим гидролизом продуктов амплификации эндонуклеазами рестрикции и электрофорезом в 3 % агарозном геле при напряжении 110В (рис. 1а, б).

Статистические методы

Статистический анализ частот выявленных мажорных аллелей полиморфизмов rs689466 гена COX2 и rs150846 гена TRPV1 проведен с помощью программы Sampling, предоставленной M. Macalau и M. Metspalu (Тарту, Эстония), статистически значимыми считали различия на 99 % уровне значимости.

ПРЯМОЙ ПРАЙМЕР—

|ССАССТТТОААСТСОТТОТС|ТОТОАООТОСТТСТТОСТС

ТТСТОСАООААОАОСАОСАСОСТСТССАОАТССТОСС

АОТТАТТСТОАОСААСООСТТСАААОАТАСТССТОСОА

ТСАТАОАОССТОАОООТСТТСТСООТОСТООСООСОАС

АОАОТССТОООАСАОСАОССТОТОООССАОААААСАС

ОСТСОТСТСАТАСССТООССТССССТСООСССТОАООС

СТТСООАОСТТОТСААОСОААСАСОАСТАААТСССАА

ООСАААССАААААООООАААААТОАТАТААААОСТО

ССССТСАОТСТАООТОАСТОТССАОААААОСААТОТА

АСАОООАСАОТООАОООСАТОТОТССССАТТСТОТССС

САСССТОТСТАТАОАСА С | [С^АТСТАОАААОТСАСССТ]

—ОБРАТНЫЙ ПРАЙМЕР

Сайт рестрикции сстсс

Рис. 1. Дизайн ПЦР-ПДРФ анализа ге689466 ген COX2

Рис. 2. Результаты электрофореграмм ге689466 ген COX2

Таблица 1

Последовательности олигонуклеотидных праймеров и способы детекции SNP-маркеров

н ъш Мажорный аллель Мутантный аллель Последовательность праймеров от 5'^3 Размер ампли-цируемого фрагмента Рестрик-тазы Результаты электрофоретического разделения

F-5'- В норме отсутствует сайт

ATGAGTTGTGACC рестрикции. Размер фрагмента

СОХ2 rs689466 Т С ATGGATCAA -3' 432 Bst4CI - 432 п.н.

ACNTGT

R-5'- п.н. При наличии мутации, один

АААААССТССАА сайт рестрикции. Размеры

GTGAGTCTCTT-3' фрагментов: 137 п.н. и 295 п.н.

TRPV1 rs150846 А G F-5'-CCACCTTTGAA СТС^ТГОТС-3' R-5'-GTCTGGGAGT AGGAGGGTGACTTTCT AGATCG-3' 424 п.н. BspFNI CGTCG В норме отсутствует сайт рестрикции. Размер фрагмента - 424 п.н. При наличии мутации, один сайт рестрикции. Размеры фрагментов: 392 п.н. и 32 п.н.

ПРЯМОЙ ПРАЙМЕР—

^ТОАОТТОТОАССАТООАТСАДКОТАСААСАТАОСАТ ТТАСТТТТСАОТТОССТОООСТТАТТООООСТААТТТТ СТАТТСТСОТТТТООААСАТАОТТООАТОАООААТТА АТТАОАТООААОООАОАТТТТОАСА|ОТ/СТООААТТТ АСЫТСТ

Сайт рестрикции -

САТСТТТОСТТТТОТТТААСАТСТАТСАТОООТАОТОС

ТСАОООАООАОСАТОТОАОООТОАОАТАСТАААААА

ТАТАТАТАТОТАТАТОТОТОТОТОТАТАТАТАСАТАТА

ТАТАТАСАСАСАСАССАОААААОААОТООААААТАО

ААААТТСАОТТАТОТССТААОТССТТАОСАТТАСАОО

ААААТОАСАОСАТААААССТОАААТААААСТАСАСС

АООТАССТСААТТТОТАОААОТСТТАТААОААААААА

ТАААТ^АОАОАСТСАСТТООАООТТТТТ]

—ОБРАТНЫЙ ПРАЙМЕР

Таблица 2

Частота полиморфизмов генов СОХ2 и TRPV1 в пяти популяциях Азии, проживающих в различных климатических поясах

Популяция n Климатический пояс COX2 rs689466 TRPV1 rs150846

аллель Т аллель G

Якуты

Китайцы

Японцы

Китайцы

Китайцы

Вьетнамцы

Всего n=796 n=802

Примечание: YAK - якуты (дисперсная выборка, Республика Саха); CHB - Han Chinese, Benjing, China; JPT - Japanese in Tokyo, Japan; CHS - Southern Han Chinese, China; CDX - Chinese Dai in Xishuangbanna, China; KHV - Kinh Ho Chi Minh City, Vietnam, *жирным выделены статистически значимые отличия на 99 % уровне значимости, в скобках - частота аллеля G гена TRPV1 в популяции CDX рассчитана на 105 человек.

Результаты исследования

С помощью разработанного способа детекции нами был проведен анализ частот полиморфизмов rs689466 гена COX2 и rs150846 гена TRPV1 в популяции якутов. Частота мажорного аллеля Т rs689466 гена COX2 в популяции якутов составила 76,15 %. Частота мажорного аллеля G rs150846 гена TRPV1 в популяции якутов составила 67,44 % (табл. 2).

В настоящей работе мы провели сравнительный анализ частоты изучаемых полиморфизмов в пяти популяциях Азии, проживающих в разных климатических поясах (от субарктического и умеренного до субтропического и субэкваториального) (рис. 3). Информации о частотах изучаемых нами полиморфизмов в пяти популяциях (китайцы, японцы, вьетнамцы) были взяты из проекта 1000 Genomes (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/1000genomes/).

Сравнительный анализ показал, что частота аллеля G rs150846 гена TRPV1 в популяции якутов (YAK-67,44 %) по сравнению с другими популяциями Азии (китайцы: CHB-69,9 %, CHS-70 %, CDX-63,98 %, японцы: JPT-65,38 %, вьетнамцы: KHV-66,16 %) статистически не отличалась (р>0,001). С другой стороны, частота аллеля Т rs689466 гена COX2 в популяции якутов (YAK-76,15 %) была достоверно выше по сравнению с другими популяциями Азии (китайцы: CHB-52,91 %, CHS-47,14 %, CDX-47,85 %; японцы: JPT-55,77 %; вьетнамцы: KHV-55,05 %) (р<0,001).

Обсуждение

Современные популяции людей, проживающие в условиях холодного климата, могут обладать определенными физиологическими и метаболическими адаптациями к низким температурам [9]. В первую очередь это касается терморегуляции, которая направлена на увеличение теплопродукции и уменьшение теплоотдачи [10]. При умеренном

Рис. 3. Регионы проживания исследуемых пяти популяций Азии YAK - якуты; CHB, CHS, CDX - китайцы; JPT - японцы; KHV - вьетнамцы

воздействии холода сокращение потери тепла должно осуществляться за счет сужения подкожных сосудов [11], при этом увеличение теплопродукции происходит посредством сократительного и несократительного термогенезов [12]. Генетическая адаптация к факторам внешней среды (как природной, так и социокультурной) может происходить как за счет появления и распространения новых мутаций, так и за счет изменения частот аллелей, присутствовавших ранее в генофонде популяции [13]. Так, В. А. Степанов и др. [14] исследовали генетическое разнообразие популяций коренного населения северной Евразии. В результате данного исследования были выявлены сигналы направленного отбора для маркеров шести генов адаптации к холоду - MYOF, LONP2, IFNL4, MKL1, SLC2A12, CPT1A. Был обнаружен рост генетического разнообразия в указанной системе генов по мере удаления от экватора, т. е. в ходе расселения человека из Африки [14].

Quagliariello и др. [15] исследовали гены, участвующие в процессах терморегуляции среди трех западноевропейских популяций. Они пришли к выводу, что ген PRDM16, участвующий в развитии коричневых адипоцитов, может быть связан с адаптацией популяций человека к относительно холодным климатическим условиям Европы после выхода человека из Африки [15]. Hancock с коллегами [16] выдвинули гипотезу о том, что варианты генов UCP1-3826G/A (rs1800592), UCP2-866/A (rs659366) и UCP3-55T (rs1800849) могут быть связаны с адаптацией к холоду у человека. Для этой цели они рассчитали корреляции частот аллелей этих SNP-маркеров с переменными холодного климата с использованием баз данных по 52 популяциям человека. Они пришли к выводу, что варианты UCP1-3826G/A (rs1800592) и UCP3-55T (rs1800849) имеют значимую корреляцию с холодным климатом [16].

Кроме того, некоторыми авторами отмечается, что при адаптации человека к холоду наблюдается снижение холодовой чувствительности за счет уменьшения функционирующих холодовых рецепторов кожи [17]. Так, А. Д. Слоним и др. [18] показали, что в процессе длительной адаптации к низким температурам может происходить постепенное уменьшение чувствительности к холоду [18]. Более того, в некоторых исследованиях было показано, что у лиц, работающих долгое время при низких температурах, отмечается притупление ощущения холода [19], а при однократном общем охлаждении у людей также обнаруживается снижение чувствительных холодовых точек кожи [20]. В связи с этим в настоящей работе мы провели анализ полиморфизма SNP-маркеров генов COX2 и TRPV1, кодирующих холодовые и тепловые рецепторы кожи человека, в популяции якутов, проживающих в условиях низких температур, в сравнении с популяциями Азии, проживающими в различных климатических поясах (от субарктического и умеренного до субтропического и субэкваториального). Полученные в настоящей работе результаты о повышенной частоте аллеля Т rs689466 гена COX2 в популяции якутов, проживающих в условиях низких температур, по сравнению с другими популяциями Азии могут быть связаны как со случайными популяционными эффектами (для популяции якутов характерен выраженный эффект основателя по отцовским линиям Y-хромосомы) [21], так могут свидетельствовать и о наличии адаптационных механизмов, направленных на снижение холодовой чувствительности, для увеличения общего теплообмена. Таким образом, можно предположить, что полиморфизм rs689466 гена COX2 связан со снижением холодовой чувствительности в популяции якутов и может быть адаптивным признаком в условиях холодного климата.

Заключение

1) Разработан молекулярно-генетический способ идентификации полиморфизмов rs689466 гена COX2 и rs150846 гена TRPV1, основанный на ПЦР-ПДРФ анализе.

2) С помощью разработанного способа исследован полиморфизм данных SNP-маркеров генов холодовых и тепловых рецепторов кожи человека в популяции якутов.

3) Анализ частот SNP-маркеров гена TRPV1 и гена COX2 в популяции якутов, проживающих в условиях холодного климата, в сравнении с популяциями Азии из более южных регионов (китайцы, японцы и вьетнамцы) показал достоверные различия в частоте аллелей rs689466 гена COX2.

Л и т е р а т у р а

1. Алексеева Т. И. Географическая среда и биология человека. - М.: Мысль, 1977. - 302 с.

2. Librado P., Der Sarkissian C., Ermini L., Schubert M., Jоnsson H., Albrechtsen A., et al. Tracking the origins of Yakutian horses and the genetic basis for their fast adaptation to subarctic environments // Proc Natl Acad Sci USA. - 2015. - 112. E6889-E6897. doi: 10.1073/pnas.1513696112

3. Sazzini M., Schiavo G., De Fanti S., Martelli P. L., Casadio R., Luiselli D. Searching for signatures of cold adaptations in modern and archaic humans: hints from the brown adipose tissue genes // Heredity (Edinb). - 2014. - 113(3). - P. 259-267. doi: 10.1038/hdy.2014.24.

4. Cardona A., Pagani L., Antao T., Lawson D. J., Eichstaedt C. A., Yngvadottir B., Shwe M.T.T., Wee J., Romero I.G., Raj S., et al. Genome-wide analysis of cold adaptation in indigenous Siberian populations // PLoS ONE 9, e98076. - 2014. - E98076.

5. Clemente F. J., Cardona A., Inchley C. E., Peter B. M., Jacobs G., Pagani L., Lawson D. J., Antao T., Vicente M., Mitt M., DeGiorgio M., Faltyskova Z., Xue Y., Ayub Q., Szpak M., Magi R., Eriksson A., Manica A., Raghavan M., Rasmussen M., Rasmussen S., Willerslev E., Vidal-Puig A., Tyler-Smith., Villems R. Nielsen., Metspalu M., Malyarchuk B., Derenko M., Kivisild T. A Selective Sweep on a Deleterious Mutation in CPT1A in Arctic Populations // Am J Hum Genet. - 2014. - 95 (5). - P. 584-589. doi: 10.1016/j.ajhg.2014. 09.016.

6. Кокшарова Е. О., Майоров А. Ю., Шестакова М. В., Дедов И. И. Метаболические особенности и терапевтический потенциал бурой и «бежевой» жировой ткани // Сахарный диабет. - 2014. - № 4. - С. 5-15.

7. Kajimura S., Saito M. A New Era in Brown Adipose Tissue Biology: Molecular Control of Brown Fat Development and Energy Homeostasis // Annu Rev Physiol. - 2014. - № 76. - P. 225-249.

8. Madsen L., Pedersen L. M., Lillefosse H. H., Fjaere E., Bronstad I., Hao Q., et al. UCP1 induction during recruitment of brown adipocytes in white adipose tissue is dependent on cyclooxygenase activity // PLoS ONE. - 2010. - № 5 (6). - E11391.

9. Leonard W. R., Snodgrass J. J., Sorensen M. V. Metabolic adaptations inindigenous Siberian populations // Annual Review of Anthropology 34. - 2005. - P. 451-471.

10. Авцын А. П., Жаворонков А. А., Марачев А. Г. и др. Патология человека на Севере. - М.: Медицина. - 1985. - 416 с.

11. De Lorenzo F., Sharma V., Scully M., Kakkar V. V. Cold adaptation and the seasonal distribution of acute myocardial infarction // QJM 9. - 1999. - P. 747-751.

12. Tattersall G. J., Sinclair B. J., Withers P. C., Fields P. A., Seebacher F., Cooper C. E., Maloney S. K. Coping with thermal challenges: physiological adaptations to environmental temperatures // Compr Physiol. - 2(3). - 2012. - P. 202-215.

13. Enarrah N. S., Sahi T., Savilhti E., Terwilliger J. D., Peltonen L., Jarvela I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia // Nature Genet. - 2002. - 30. - Р.233-237.

14. Степанов В. А., Харьков В. Н., Вагайцева К. В., Бочарова А. В., Казанцева А. Ю., Попович А. А., Хитринская И. Ю. Поиск генетических маркеров адаптации к климату у населения северной Евразии // Генетика. - 2017. - Т. 53, №11. - С. 1254-1266.

15. Quagliariello A., De Fanti S., Giuliani C., Abondio P., Serventi P., Sarno S., et al. Multiple selective events at the PRDM16 functional pathway shaped adaptation of western European populations to different climate conditions // J Anthropol Sci. - 2017. - 95. - P. 235-247. doi:10.4436/JASS.95011.

16. Hancock A. M., Clark V. J., Qian Y., Di Rienzo A. Population genetic analysis of the uncoupling proteins supports a role for UCP3 in human cold resistance // Mol Biol Evol. - 2011. - № 1. - P. 601-614.

17. Козырева Т. В., Симонова Т. Г. Реакция системы дыхания на быстрое локальное охлаждение // Физиология человека. - 1994. - Т. 20, № 4. - С. 177-179.

18. Слоним А. Д. О физиологических механизмах природных адаптаций животных и человека. М.; Л. - 1964. - 64 с.

19. Орлов Г. А. Хроническое поражение холодом. - Л. - 1978. - 168 с.

20. Койранский Б. Б., Уквальберг Л. Я., Дмитриев М. В. Использование методики определения функциональной мобильности холодовых рецепторов при субнормальных температурах воздуха // Методы исследования теплообмена и терморегуляции. - Киев. - 1968. - С. 88-90.

21. Fedorova S. A., Reidla M., Metspalu Е., Metspalu M., Rootsi S., Tambets K., Trofimova N., Zhadonov S. I., Hooshair Kashani B., Olivieri A., Voevoda M. I., Osipova L. P., Platonov F. A., Tomsky M. I., Khusnutdinova E. K., Torroni A., Villems R. Autosomal and uniparental portraits of the native populations of Sakha (Yakutia): implications for the peopling of Northeast Eurasia // BMC Evol Biol. - 2013. - Jun. 19;13:127.

R e f e r e n c e s

1. Alekseeva T. I. Geograficheskaia sreda i biologiia cheloveka. - M.: Mysl', 1977. - 302 s.

2. Librado P., Der Sarkissian C., Ermini L., Schubert M., Jonsson H., Albrechtsen A., et al. Tracking the origins of Yakutian horses and the genetic basis for their fast adaptation to subarctic environments // Proc Natl Acad Sci USA. - 2015. - 112. E6889-E6897. doi: 10.1073/pnas.1513696112

3. Sazzini M., Schiavo G., De Fanti S., Martelli P. L., Casadio R., Luiselli D. Searching for signatures of cold adaptations in modern and archaic humans: hints from the brown adipose tissue genes // Heredity (Edinb). - 2014. - 113(3). - P. 259-267. doi: 10.1038/hdy.2014.24.

4. Cardona A., Pagani L., Antao T., Lawson D. J., Eichstaedt C. A., Yngvadottir B., Shwe M.T.T., Wee J., Romero I.G., Raj S., et al. Genome-wide analysis of cold adaptation in indigenous Siberian populations // PLoS ONE 9, e98076. - 2014. - E98076.

5. Clemente F. J., Cardona A., Inchley C. E., Peter B. M., Jacobs G., Pagani L., Lawson D. J., Antao T., Vicente M., Mitt M., DeGiorgio M., Faltyskova Z., Xue Y., Ayub Q., Szpak M., Magi R., Eriksson A.,

Manica A., Raghavan M., Rasmussen M., Rasmussen S., Willerslev E., Vidal-Puig A., Tyler-Smith., Villems R. Nielsen., Metspalu M., Malyarchuk B., Derenko M., Kivisild T. A Selective Sweep on a Deleterious Mutation in CPT1A in Arctic Populations // Am J Hum Genet. - 2014. - 95 (5). - P. 584-589. doi: 10.1016/j. ajhg.2014. 09.016.

6. Koksharova E. O., Maiorov A. Iu., Shestakova M. V., Dedov I. I. Metabolicheskie osobennosti i terapevticheskii potentsial buroi i «bezhevoi» zhirovoi tkani // Sakharnyi diabet. - 2014. - № 4. - S. 5-15.

7. Kajimura S., Saito M. A New Era in Brown Adipose Tissue Biology: Molecular Control of Brown Fat Development and Energy Homeostasis // Annu Rev Physiol. - 2014. - № 76. - P. 225-249.

8. Madsen L., Pedersen L. M., Lillefosse H. H., Fjaere E., Bronstad I., Hao Q., et al. UCP1 induction during recruitment of brown adipocytes in white adipose tissue is dependent on cyclooxygenase activity // PLoS ONE. - 2010. - № 5 (6). - E11391.

9. Leonard W. R., Snodgrass J. J., Sorensen M. V. Metabolic adaptations inindigenous Siberian populations // Annual Review of Anthropology 34. - 2005. - P. 451-471.

10. Avtsyn A. P., Zhavoronkov A. A., Marachev A. G. i dr. Patologiia cheloveka na Severe. - M.: Meditsina. - 1985. - 416 s.

11. De Lorenzo F., Sharma V., Scully M., Kakkar V. V. Cold adaptation and the seasonal distribution of acute myocardial infarction // QJM 9. - 1999. - P. 747-751.

12. Tattersall G. J., Sinclair B. J., Withers P. C., Fields P. A., Seebacher F., Cooper C. E., Maloney S. K. Coping with thermal challenges: physiological adaptations to environmental temperatures // Compr Physiol. - 2(3). - 2012. - P. 202-215.

13. Enarrah N. S., Sahi T., Savilhti E., Terwilliger J. D., Peltonen L., Jarvela I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia // Nature Genet. - 2002. - 30. - R.233-237.

14. Stepanov V. A., Khar'kov V. N., Vagaitseva K. V., Bocharova A. V., Kazantseva A. Iu., Popovich A. A., Khitrinskaia I. Iu. Poisk geneticheskikh markerov adaptatsii k klimatu u naseleniia severnoi Evrazii // Genetika. - 2017. - T. 53, №11. - S. 1254-1266.

15. Quagliariello A., De Fanti S., Giuliani C., Abondio P., Serventi P., Sarno S., et al. Multiple selective events at the PRDM16 functional pathway shaped adaptation of western European populations to different climate conditions // J Anthropol Sci. - 2017. - 95. - P. 235-247. doi:10.4436/JASS.95011.

16. Hancock A. M., Clark V. J., Qian Y., Di Rienzo A. Population genetic analysis of the uncoupling proteins supports a role for UCP3 in human cold resistance // Mol Biol Evol. - 2011. - № 1. - P. 601-614.

17. Kozyreva T. V., Simonova T. G. Reaktsiia sistemy dykhaniia na bystroe lokal'noe okhlazhdenie // Fiziologiia cheloveka. - 1994. - T. 20, № 4. - S. 177-179.

18. Slonim A. D. O fiziologicheskikh mekhanizmakh prirodnykh adaptatsii zhivotnykh i cheloveka. M.; L. - 1964. - 64 s.

19. Orlov G. A. Khronicheskoe porazhenie kholodom. - L. - 1978. - 168 s.

20. Koiranskii B. B., Ukval'berg L. Ia., Dmitriev M. V. Ispol'zovanie metodiki opredeleniia funktsional'noi mobil'nosti kholodovykh retseptorov pri subnormal'nykh temperaturakh vozdukha // Metody issledovaniia teploobmena i termoreguliatsii. - Kiev. - 1968. - S. 88-90.

21. Fedorova S. A., Reidla M., Metspalu E., Metspalu M., Rootsi S., Tambets K., Trofimova N., Zhadonov S. I., Hooshair Kashani B., Olivieri A., Voevoda M. I., Osipova L. P., Platonov F. A., Tomsky M. I., Khusnutdinova E. K., Torroni A., Villems R. Autosomal and uniparental portraits of the native populations of Sakha (Yakutia): implications for the peopling of Northeast Eurasia // BMC Evol Biol. - 2013. - Jun. 19;13:127.

^SHSr^r