СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ 10-ЛЕТНЕГО АБСОЛЮТНОГО СУММАРНОГО РИСКА СМЕРТИ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У МУЖЧИН ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА
METHOD FOR DETERMINING A 10-YEAR ABSOLUTE TOTAL RISK OF DEATH FROM CARDIOVASCULAR DISEASES IN MEN OF WORKING AGE

Во второй половине XX века в длительных проспективных наблюдениях были выявлены факторы, влияющие на развитие, прогрессирование и преждевременную смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), получившие название факторов риска (ФР) (Оганов Р.Г., Шальнова С.А., Калинина A.M. / Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: руководство. - М.: ГЭОТАР-Медия, 2009. - 216 с.). В изолированном виде ФР развития ССЗ встречаются редко (10-15% случаев). На практике у пациентов, как правило, имеется сочетание двух ФР и более (Чепурина Н.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. Прогностическая значимость суммарного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и факторов, его определяющих: 10-летнее наблюдение выборки мужчин - государственных служащих // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2009. - №1. - С. 15-20). Факторы риска могут оказывать как сочетанное влияние, так и потенцирующие действие одного ФР на другой, многократно усиливая влияние на развитие и прогрессирование ССЗ. Так, при наличии двух факторов риска вероятность развития ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается не в 2, а в 3-4 раза (Чепурина Н.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. Прогностическая значимость суммарного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и факторов, его определяющих: 10-летнее наблюдение выборки мужчин - государственных служащих // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2009. - №1. - С. 15-20). При сочетании 3 ФР - высокие показатели холестерина, артериального давления (АД) и курение - абсолютный риск развития ИБС почти в 3 раза превышает сумму рисков, связанных с отдельными факторами (Самородская И.В. Сердечно-сосудистая заболеваемость и факторы риска сердечно-сосудистых событий в Российской
Федерации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - №3. - С. 94-100).
Для комплексной оценки вклада каждого ФР в формирование ССЗ в 90-х годах XX века была окончательно разработана и внедрена в широкую клиническую практику концепция суммарного кардиоваскулярного риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Применение различных моделей для оценки суммарного риска развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов с различным сочетанием тех или иных ФР позволяет оценить абсолютный риск сердечно-сосудистых осложнений у этих пациентов, выраженный в процентах.
Для того чтобы упростить индивидуальную оценку суммарного сердечно-сосудистого риска у пациентов, было разработано несколько алгоритмов для его определения. Большинство из них включают: пол, возраст, уровни АД, показатели липидного спектра, курение, сахарный диабет (Berger J.S., Jordan C.O., Lloyd-Jones D. et al. Blumenthal Screening for Cardiovascular Risk in Asymptomatic Patients // J Am Coll Cardiol. - 2010. - №55. - P. 1169-77). В последнее время были предложены алгоритмы оценки сердечно-сосудистого риска, которые включают дополнительные ФР, такие как С-реактивный белок, применение гипотензивной терапии, низкий социально-экономический статус и гликированный гемоглобин (Ridker P.M., Paynter N.P., Rifai N. et al. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men // Circulation. - 2008. - №118. - P. 2243-2251).
Однако в зависимости от использованной методики оценки сердечно-сосудистого риска один и тот же пациент может быть отнесен к различным категориям риска. К тому же экстраполяция известных моделей суммарного риска на другие популяции требует определенной осторожности при их использовании. Последнее обстоятельство обусловлено существенными различиями в распространенности ФР и их неоднозначным вкладом в формирование показателей смертности населения от ССЗ как в различных
странах, так и в разных регионах одной страны, что диктует необходимость изучения и контроля этих факторов на локальном, региональном и национальном уровнях. Поэтому актуальной задачей является разработка алгоритма оценки сердечно-сосудистого риска для конкретной популяции людей, например для мужчин трудоспособного возраста города Западной Сибири.
Известен способ определения риска смерти от ССЗ у мужчин, проживающих в условиях среднеурбанизированного города Западной Сибири (Патент РФ №2318449).
При реализации способа используется множественная регрессионная модель пропорционального риска Кокса для определения совокупного риска смерти от ССЗ. Показатель совокупного риска смерти в известном способе зависел от возраста, наличия постоянного спутника жизни, категории интенсивности курения, величины систолического АД и наличия диагноза ИБС по эпидемиологическим критериям. При квинтильном распределении значений совокупного риска был установлен рост смертности от ССЗ от первого к пятому квинтилю совокупного риска. Показатели смертности от ССЗ у мужчин, отнесенных по значению совокупного риска к 1-3 квинтилям, были статистически значимо ниже, чем среднепопуляционный показатель, и, следовательно, таких мужчин относили к категории низкого риска смерти от ССЗ. Показатель смертности от ССЗ у мужчин, отнесенных по значению совокупного риска к 4 квинтилю, статистически значимо не отличался от среднепопуляционного показателя, поэтому таких мужчин относили к категории среднего риска. Показатель смертности от ССЗ у мужчин, отнесенных по значению совокупного риска к 5 квинтилю, был достоверно выше, чем среднепопуляционный показатель, поэтому таких мужчин относили к категории высокого риска смерти от ССЗ.
Недостатком известного способа является то, что прогностическая модель риска смертности от ССЗ была получена для городских мужчин, проживающих в условиях средне урбанизированого города Западной Сибири
(в городе Томске - крупном образовательном и научном центре Западной Сибири, с достаточно изолированной популяцией), включает прогнозные оценки значимых ФР для данной конкретной популяции и не может быть экстраполирована с такой же точностью на мужчин другого крупного города Западной Сибири, в частности на мужчин города Тюмени. К тому же в реализованную модель был включен только один показатель социального статуса (брачный статус), в то время как имеются данные о значительном влиянии образования и профессиональной принадлежности на риск смерти от ССЗ (Sommer I., Griebler U., Mahlknecht P. et al. Socioeconomic inequalities in non-communicable diseases and their risk factors: an overview of systematic reviews // BMC Public Health. - 2015. - №15. - P. 914-926).
Известен другой способ определения суммарного сердечно-сосудистого риска смерти у мужчин трудоспособного возраста (Патент РФ №2492804), где анализировали связи между смертностью от ССЗ и 11 факторами, используя метод множественного регрессионного анализа пропорционального риска Кокса. В результате была построена модель для интенсивности формирования смертности от ССЗ, в которую вошли 7 показателей. Причем только 5 из них удовлетворяли критерию статистической значимости (возраст, величина диастолического артериального давления, а также уровень образования, тяжелый физический труд и брачный статус). Два фактора, вошедших в модель, не удовлетворяли критериям статистической значимости (Р<0,05), а именно отношение к курению и величина общего холестерина в крови.
Недостатком данного способа является, во-первых, то, что в уравнение по определению суммарного риска смерти от ССЗ было включено два фактора, не удовлетворяющих критерию статистической значимости, что могло существенным образом исказить определяемый суммарный риск смерти. Во-вторых, в этом способе сердечно-сосудистый риск был определен на более длительный 12-летний период, а для оценки риска был использован показатель Sxibi, что затрудняет индивидуальную интерпретацию значения
риска и сравнение его с известными алгоритмами определения суммарного сердечно-сосудистого риска, таких как SCORE, PROCAM и FRAMINGHAM, что имеет высокую практическую ценность.
Оба приведенных выше способа были выбраны нами в качестве прототипа.
Актуальной задачей является повышение точности определения суммарного риска смерти от ССЗ у мужчин трудоспособного возраста (25-64 лет) за 10-летний период с учетом только статистически значимых ФР, а также социально-экономических факторов и определения абсолютного показателя (в %) суммарного риска смерти.
Новым в предлагаемом способе является включение в модель только статистически значимых факторов, включая социальные: уровень образования, профессиональную принадлежность и брачный статус. Изменена формула для определения показателя суммарного риска смерти от ССЗ, а прогнозирование риска смерти от ССЗ в отличие от прототипов проведено на 10-летний период времени. При определении суммарного риска смерти используется абсолютный показатель риска, выраженный в процентах.
Для решения поставленной задачи - определения риска смерти от ССЗ у мужчин трудоспособного возраста (25-64 лет), проживающих в крупном городе Западной Сибири, за 10-летний период, в процессе обследования мужчин по программе кардиологического скрининга учитывались прогнозные оценки только статистически значимых ФР, полученные для конкретной популяции, а также дополнительно учитывали социально-экономические факторы: уровень образования, профессиональную принадлежность, брачный статус.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к кардиологии, общественному здоровью и здравоохранению.
Для исследования была выбрана неорганизованная популяция мужчин г. Тюмени. Было обследовано 795 мужчин в исходном возрасте 25-64 лет, по
программе кардиологического скрининга: опрос с получением/уточнением паспортных данных, данных социального статуса (образование, профессиональная принадлежность, брачный статус), данных анамнеза; опрос по стандартным анкетам ВОЗ на стенокардию напряжения, курение, наследственность; ЭКГ покоя, измерение АД, антропометрию, биохимическое исследование венозной крови на общий холестерин, липопротеиды высокой плотности, триглицериды (Методические вопросы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний / Под ред. Р.Г. Оганова и А.Н. Бритова. - М., 1983. - С. 3-4).
В течение последующих 10 лет осуществлялось проспективное наблюдение за мужской когортой (795 человек). Были выявлены и верифицированы все случаи смерти от ССЗ, произошедшие за анализируемый период в когорте (83 случая).
С целью выявления наиболее значимых факторов для интенсивности формирования смертности от ССЗ использовали регрессионную модель пропорционального риска Кокса - общепризнанный статистический метод, позволяющий оценить зависимость выживаемости мужчин от различных показателей (Walters S. Что такое модель Кокса? // Клиническая фармакология и терапия. - 1999. - №5. - С. 47-50).
Модель Кокса позволяет проводить анализ данных о выживаемости на основании математического моделирования. Цель анализа - одновременно изучить эффекты нескольких показателей на выживаемость. Метод Кокса базируется на допущении, что эффекты различных факторов на выживаемость со временем не меняются и являются аддитивными, то есть объединенный эффект нескольких факторов равен сумме эффектов каждого фактора.
В мультивариантный анализ включали следующие факторы: возраст, курение, систолическое АД, диастолическое АД (ДАД), индекс массы тела (ИМТ), общий холестерин (ОХС), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), а также показатели социального статуса: начальный уровень образования,
занятость в профессии тяжелого физического труда и мужчины без спутницы жизни (одинокие, разведенные и вдовые). При анализе использовали метод одномоментного включения переменных в модель Кокса, определяли коэффициенты регрессионного уравнения β, стандартную ошибку β, статистику Вальда и относительный риск (ОР) с расчетом 95% доверительного интервала (ДИ).
Мультивариантная регрессия Кокса была статистически значима (χ2=74, р<0,001). В результате для построения модели суммарного кардиоваскулярного риска были отобраны 6 факторов удовлетворяющих критерию статистической значимости Р<0,05: возраст, ДАД, ОХС, начальный уровень образования, занятость в профессии тяжелого физического труда и брачный статус (табл. 1).
По данным таблицы 1 построена модель для оценки суммарного сердечно-сосудистого риска смерти от сердечно-сосудистых причин у мужчин:
где
h(t;x) - показатель интенсивности риска смерти от ССЗ через 10 лет при воздействии факторов, определенных в мультивариантном анализе пропорциональных рисков Кокса (Таблица 1),
h0(t;x) - интенсивность риска смерти от ССЗ через 10 лет при анализе тех же факторов, задаваемых средними величинами,
x1 - возраст: количество лет на момент обследования,
х2 - величина ДАД в мм рт.ст.,
х3 - величина ОХС в мг/дл,
х4 - начальное образование: 0 - высший или средний уровень образования, 1 - начальный уровень образования,
х5 - занятость в профессиональной группе тяжелого физического труда: 0 - нет, 1 - есть,
х6 - брачный статус: 0 - состоит в браке, 1 - состоит в разводе, вдов или одинок,
β1, β2, β3, β4, β5, β6 - регрессионные коэффициенты переменных x1, x2, x3, x4, x5 и x6 и имеющие следующие значения:
β1=0,043; β2=0,042; β3=0,007; β4=0,801; β5=0,900; β6=1,232; положительный знак коэффициентов модели свидетельствует о том, что все факторы при возрастании показателей увеличивают риск смерти от ССЗ.
Суммарная вероятность смерти (абсолютный риск смерти) от ССЗ через 10 лет (в %) рассчитывалась по формуле:
где
а - кумулятивная доля выживших к концу срока наблюдения для функции дожития, определенной для средних значений переменных в полученной многофакторной модели Кокса (рис. 1) = 0,928,
y - уравнение регрессии, которое вычисляется по формуле (1), таким образом, объединяя формулу 1 и 2, можно рассчитать вероятность смерти от ССЗ в %:
,
т.к. h0(t;x) - интенсивность риска смерти при анализе факторов, задаваемых средним величинами, т.е. x1=x2=…хк=0, следовательно h0(1;х) + (хсреднее1β1 + хсреднее2β2 + хсреднее3β3 + хсреднее4β4 + хсреднее5β5 + хсреднее6β6) = 0, таким образом, h0(t;x)=-7,6411, а итоговое уравнение расчета абсолютного риска в процентах имеет вид:
.
Для оценки значений показателя суммарного риска смерти от ССЗ был проведен квинтильный анализ, который позволил оценить абсолютный риск смертности от ССЗ с учетом градиента изменяемого показателя от 1 к 5 квинтилю (Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца // Под ред. А.Н. Климова. - Л., 1989. - С. 28; 118-123).
В таблице 2 представлены результаты сравнения показателей смертности от ССЗ в квинтилях распределения значений абсолютного суммарного риска смерти от кардиоваскулярных причин (Р), а также показатели относительного и атрибутивного рисков. Как следует из данных таблицы 2, среднепопуляционное значение абсолютного риска смерти от ССЗ в обследованной когорте мужчин составило 11,3%. Среднепопуляционный показатель смертности у мужчин от ССЗ составил 10,5 случаев смерти на 1000 человеко-лет наблюдения (ЧЛН), так как среди обследованных мужчин было 83 случая смерти от ССЗ при длительности наблюдения 7870 ЧЛН. В то же время этот показатель значительно различался в квинтилях распределения значений абсолютного риска смерти, от 1,8 в 1-м квинтиле до 32,0 случаев смерти от ССЗ на 1000 ЧЛН в 5-м квинтиле, то есть относительный риск (ОР) для этих показателей составляет 17,4. Отсюда следует, что у мужчин, отнесенных по значению суммарного риска к 5-му
квинтилю, OP смерти практически в 17 раз выше, чем у мужчин, отнесенных к 1-му квинтилю.
Показатель смертности от ССЗ у мужчин, отнесенных по значению суммарного риска смерти к 1 квинтилю, был статистически значимо ниже, чем среднепопуляционный показатель (10,5 случаев на 1000 ЧЛН), и составил 1,8 случая смерти на 1000 ЧЛН (р=0,001). Следовательно, при значении показателя абсолютного суммарного риска смерти меньше 2,9% мужчину следует отнести к категории низкого риска смерти от ССЗ.
Показатели смертности от ССЗ у мужчин, отнесенных по значению абсолютного суммарного риска смерти ко 2-4 квинтилям, статистически значимо не отличались от среднепопуляционного показателя (10,5 случаев на 1000 ЧЛН) и составили 6,2, 6,9, 7,6 случая смерти на 1000 ЧЛН (р=0,11, р=0,17, р=0,27). Следовательно, при значении показателя абсолютного суммарного риска смерти от 2,9% до 15,4% мужчин следует отнести к категории среднего риска смерти от ССЗ.
Показатель смертности от ССЗ у мужчин, отнесенных по значению суммарного риска к 5-му квинтилю, в 3 раза превышал среднепопуляционный показатель (10,5 случаев смерти на 1000 ЧЛН) и составил 32,0 случая на 1000 ЧЛН (р=0,001). Следовательно, при значении показателя абсолютного суммарного риска смерти больше 15,4% мужчин следует отнести к категории высокого риска смерти от ССЗ.
Атрибутивный риск, отражающий процент смертности, который может быть объяснен градиентом значений абсолютного суммарного риска смерти от 1 к 5 квинтилю, составил 94,3%. Атрибутивный риск смерти, который может быть объяснен ростом показателя вероятности суммарного риска смерти от среднепопуляционного значения (11,3%) к 5 квинтилю, составил 67,0%. Высокие показатели атрибутивного риска подтверждают значимость градиента абсолютного риска для интенсивности формирования риска смерти от ССЗ у обследованных мужчин в выбранной модели.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет определять абсолютный риск смерти от ССЗ за 10-летний период у мужчин трудоспособного возраста (25-64 лет), проживающих в крупном городе Западной Сибири, с учетом
социальных факторов на основании результатов обследования по программе стандартизованного кардиологического скрининга, который, в свою очередь, является простым, финансово доступным методом для широкой медицинской сети в рамках существующей системы здравоохранения.
Существенные признаки, характеризующие изобретение, проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники и не являющиеся очевидными для специалиста.
Идентичной совокупности не обнаружено при изучении патентной и научно-медицинской литературы.
Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении, не требует специальных условий для проведения, экономичен во времени, прост в эксплуатации.
Способ осуществляется следующим образом. Проводят обследование мужчин по программе кардиологического скрининга согласно протоколу, включающему: опрос с получением/уточнением паспортных данных (возраст), данных социального статуса (образование, профессиональная принадлежность, брачный статус), отношение к курению, измерение АД, общего холестерина крови и определяют показатель суммарного риска смерти от ССЗ по формуле:
где
Р - показатель суммарного риска смерти от ССЗ (%),
0,928 - кумулятивная доля выживших к концу срока наблюдения для функции дожития, определенной для средних значений переменных в полученной многофакторной модели Кокса,
-7,6411 - интенсивность риска смерти от ССЗ через 10 лет при анализе факторов, задаваемых средним величинами в обследованной когорте,
x1 - возраст: количество лет на момент обследования,
х2 - величина ДАД в мм рт.ст.,
х3 - величина ОХС в мг/дл,
х4 - начальное образование: 0 - высший или средний уровень образования, 1 - начальный уровень образования,
х5 - занятость в профессиональной группе тяжелого физического труда: 0 - нет, 1 - есть,
х6 - брачный статус: 0 - состоит в браке, 1 - состоит в разводе, вдов или одинок,
β1, β2, β3, β4, β5, β6, - регрессионные коэффициенты переменных x1, x2, x3, x4, x5 и x6 и имеющие следующие значения:
β1=0,043; β2=0,042; β3=0,007; β4=0,801; β5=0,900; β6=1,232.
При значении показателя абсолютного суммарного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний меньше 2,9% мужчин относят к категории низкого риска, при значениях показателя суммарного риска смерти от 2,9% до 15,4% мужчин относят к категории среднего риска, а при значении показателя суммарного риска смерти больше 15,4% мужчин относят к категории высокого риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.
В качестве клинической иллюстрации способа приведем два наблюдения в виде примеров 1,2.
Пример 1. Мужчина, 42 года, обследован по программе стандартизованного кардиологического скрининга. Образование среднее, не занят в сфере тяжелого физического труда. Брачный статус - состоит в браке. Артериальное давление на скрининге 126/80 мм рт.ст., содержание общего холестерина в плазме крови - 182 мг/дл.
Для оценки прогноза в отношении риска смерти от ССЗ у данного мужчины определяем индивидуальный суммарный риск смерти по формуле:
где
P - показатель абсолютного суммарного риска смерти от ССЗ,
1
2
3
4
5
6
x=42; x=80; x=182; x=0; x=0; x=0.
Отсюда:
Суммарный риск смерти от ССЗ у данного мужчины составил 2,2%. Значение показателя позволяет отнести мужчину к категории низкого риска смерти от ССЗ, так как его значение показателя меньше 2,9%. Прогноз по результатам исходного кардиологического скрининга подтвердился при проспективном исследовании, жизненный статус этого мужчины - «здравствует».
Для сохранения суммарного риска смерти от ССЗ на предстоящие годы на низком уровне как можно дольше мужчине необходимо следить за уровнем АД и ОХС, следовать врачебным рекомендациям по профилактике ССЗ в повседневной жизни и активно взаимодействовать со службами здравоохранения.
Пример 2. Мужчина, 41 год, обследован по программе стандартизованного кардиологического скрининга. Образование среднее. Профессиональная принадлежность - не занят в сфере тяжелого физического труда. Брачный статус - одинок (состоит в разводе). Не курит. АД на скрининге - 140/85 мм рт.ст. Содержание ОХС - 290 мг/дл. Для оценки прогноза в отношении риска смерти от ССЗ у данного мужчины определяем индивидуальный суммарный риск смерти по формуле:
где
P - показатель абсолютного суммарного риска смерти от ССЗ,
1
2
3
4
5
6
x=41; x=85; x=290; x=0; x=0; х=1.
Отсюда:
Суммарный риск смерти от ССЗ у данного мужчины составил 17,6%. Значение показателя позволяет отнести мужчину к категории высокого риска смерти от ССЗ, так как его значение показателя больше 15,4%. Прогноз по результатам исходного кардиологического скрининга подтвердился, при проспективном исследовании жизненный статус этого мужчины - «умер». Причиной смерти явился острый инфаркт миокарда, который развился через
7 лет после исходного обследования. Показательным в этом примере является то, что при определении абсолютного риска по шкале SCORE мужчина был отнесен к категории низкого риска смерти от ССЗ (1,2%).
В данном случае важным резервом для снижения риска смерти от ССЗ могли стать снижение содержания ОХС, контроль цифр АД. А также, учитывая одинокий статус пациента, вовлечение в программы социально-психологической поддержки, следование врачебным рекомендациям по профилактике ССЗ в повседневной жизни.
Таким образом, предлагаемый способ прост при практическом использовании, он позволит повысить точность определения суммарного сердечно-сосудистого риска смерти у мужчин трудоспособного возраста (25-64 лет) на 10-летний период, что даст возможность выделять лиц с высоким риском смерти и своевременно проводить среди них профилактические мероприятия.