КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ПЕРЕКРЕСТНО-СШИТЫЕ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ
TOPICAL USE COMPOSITIONS CONTAINING CROSS-LINKED GLYCOSAMINOGLYCANS

Область применения изобретения
В настоящем изобретении предложены композиции для местного применения, содержащие перекрестно-сшитые сульфатированные гликозаминогликаны, и способы их получения и применения для ухода за кожей, например для устранения признаков старения кожи.
Предпосылки создания изобретения
Гликозаминогликаны, или ГАГ, представляют собой высокомолекулярные полисахариды природного происхождения. Они присутствуют в человеческом хряще, синовиальных жидкостях и ткани кожи. Они играют роль в нескольких биологических процессах в теле, таких как увлажнение и смазывание тканей. Хондроитинсульфат, например, представляет собой сульфатированный гликозаминогликан, который является сополимером N-ацетил-D-галактозамина и D-глюкуроновой кислоты. Он широко применяется для лечения заболеваний суставов в качестве пищевой добавки, инъекционного лекарственного средства или крема для местного применения. К числу других известных сульфатированных гликозаминогликанов относятся гепарансульфат, кератансульфат и дерматансульфат.
Было бы желательно доставлять хондроитинсульфат и другие сульфатированные гликозаминогликаны для лечения косметических кожных патологий, таких как признаки старения кожи или сухость кожи, посредством удобного и безболезненного местного введения. Однако роговой слой кожи млекопитающего представляет собой труднопреодолимый барьер для проникновения. Способность вещества проникать через кожу связана обратной зависимостью с толщиной рогового слоя и размером вещества. Как правило, местное нанесение полимерных молекул затруднено. Кроме того, эффективность проникновения через кожу отрицательно заряженных сульфатных групп сульфатированных гликозаминогликанов также снижена.
В настоящее время определены композиции и способы местной доставки сульфатированных гликозаминогликанов в форме поперечно-сшитых наночастиц. Также предложены способы ухода за кожей с применением таких композиций. Поперечно-сшитые наночастицы сульфатированных гликозаминогликанов способны эффективно проникать через кожу сами по себе или в качестве системы доставки для других активных агентов.
Изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложена композиция для местного применения, содержащая поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан и косметически приемлемый носитель для местного применения.
В настоящем изобретении также предложена композиция для местного применения, содержащая косметически приемлемый активный ингредиент, переносимый в матрице, которая содержит поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан и косметически приемлемый носитель для местного применения.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ устранения признаков старения кожи, включающий в себя местное нанесение на кожу, нуждающуюся в устранении признаков старения кожи, композиции для местного применения, содержащей поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан и косметически приемлемый местный носитель.
В настоящем изобретении также предложен способ увлажнения кожи, включающий в себя местное нанесение на кожу, нуждающуюся в увлажняющем уходе, композиции для местного применения, содержащей поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан и косметически приемлемый местный носитель.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому среднему специалисту в области, к которой относится изобретение. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем документе, включены в него путем ссылки.
В настоящем документе термин «местное нанесение» означает непосредственное наложение или распределение по внешней поверхности кожи, кожи волосистой части головы или по волосам, например, руками или с применением аппликатора, такого как салфетка, ролик или аэрозоль.
В настоящем документе термин «косметически приемлемый» означает, что ингредиенты, которые описывает термин, являются приемлемыми для применения в контакте с тканями (например, кожей или волосами), не оказывая нежелательного токсического воздействия, не проявляя несовместимости, нестабильности, не вызывая раздражения, аллергической реакции или т. п.
В настоящем документе термин «косметически приемлемый активный агент» означает композицию (синтетическую или натуральную), оказывающую косметический или терапевтический эффект на кожу или волосы.
Композиции настоящего изобретения приемлемы для устранения признаков старения кожи. В настоящем документе термин «признаки старения кожи» относится к наличию складок и морщин, потере эластичности, неровному тону кожи и пятнистости. В особенно предпочтительном варианте осуществления признаком старения является наличие складок, морщин и/или потеря эластичности.
В настоящем документе термин «устранение признаков старения кожи» относится к снижению, ослаблению, предотвращению, исправлению или устранению наличия описанных выше признаков старения кожи.
В настоящем документе термин «морщина» включает тонкие складки, тонкие морщины или глубокие морщины. К примерам морщин относятся, без ограничений, тонкие складки вокруг глаз (например, «гусиные лапки»), морщины на лбу и щеках, межбровные складки и мимические складки вокруг рта.
В настоящем документе термин «потеря эластичности» относится к утрате эластичности или целостности структуры кожи или ткани, в том числе, без ограничений, обвисание, вялость и дряблость ткани. Потеря эластичности или целостности тканевой структуры может являться следствием ряда факторов, включая, без ограничений, заболевание, старение, гормональные изменения, механическую травму, отрицательное воздействие окружающей среды, либо может быть результатом нанесения на ткань продуктов, таких как косметические средства или фармацевтические препараты.
В настоящем документе термин «неровный тон кожи» означает состояние кожи, связанное с диффузной или пятнистой пигментацией, которую можно рассматривать как гиперпигментацию, такую как поствоспалительная гиперпигментация.
В настоящем документе термин «пятнистость» означает состояние кожи, связанное с покраснением или эритемой.
В настоящем документе термин «косметическое средство» относится к улучшающему внешний вид веществу или препарату, который сохраняет, восстанавливает, придает, имитирует или повышает физическую привлекательность или создает эффект повышения привлекательности или молодости, в особенности в отношении внешнего вида ткани или кожи.
В настоящем документе термин «косметически эффективное количество» означает количество физиологически активного соединения или композиции, достаточное для лечения одного или более признаков старения кожи, но достаточно низкое, чтобы не вызывать серьезных побочных эффектов. Косметически эффективное количество соединения или композиции изменяется в зависимости от конкретного состояния, лечение которого осуществляется, возраста и физического состояния конечного потребителя, степени тяжести состояния, лечение/профилактика которого осуществляется, продолжительности лечения, характера других вариантов лечения, конкретного применяемого соединения или продукта/композиции, конкретного используемого косметически приемлемого носителя и подобных факторов.
Композиции изобретения также используются для обработки кожи, нуждающейся в увлажнении. В настоящем документе термин «кожа, нуждающаяся в увлажнении» означает кожу, которая характеризуется, без ограничений, недостаточностью увлажнения, недостаточностью секрета сальных желез, трещинами, сухостью, зудом, шелушением, ксеродермией, обезвоженностью, недостатком гибкости, недостатком блеска, тусклостью или недостатком липидов.
Если не указано иное, процентная доля или концентрация указывается как процентная доля или концентрация по весу (т. е. % (вес/вес)). Если не указано иное, все диапазоны приведены с учетом конечных точек, например, диапазон «от 4 до 9» включает конечные точки 4 и 9.
Сульфатированные гликозаминогликаны
Композиция содержит один или более сульфатированных гликозаминогликанов, сшитых в соответствии с изобретением. Субстраты гликозаминогликанов, применяемые для создания поперечно-сшитого сульфатированного гликозаминогликана, выбирают из группы, состоящей из хондроитинсульфата, гепарансульфата, дерматансульфата и кератансульфата. Можно применять смеси вышеуказанных веществ.
Поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан может быть полностью или частично поперечно-сшитым. Можно также применять смесь линейных и поперечно-сшитых сульфатированных гликозаминогликанов.
Сульфатированный гликозаминогликан, применяемый для получения поперечно-сшитого сульфатированного гликозаминогликана, может быть получен из животных источников или бактериальных источников.
В одном варианте осуществления поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан представляет собой поперечно-сшитый хондроитинсульфат. Хондроитинсульфат может быть животного происхождения, например полученный из лососевых, акул, крупного рогатого скота или свиней. Хондроитинсульфат животного происхождения может быть приобретен у компании Sigma Aldrich и других поставщиков химической продукции.
В другом варианте осуществления хондроитинсульфат имеет бактериальное происхождение. Примеры хондроитинсульфата бактериального происхождения включают в себя MYTHOCONDRO, продаваемый компанией Gnosis S.p.A. Хондроитинсульфат бактериального происхождения может быть предпочтительным в качестве косметически приемлемого ингредиента, поскольку его применение позволяет избежать применения у животных и испытаний на животных.
Поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан сшивают при помощи одновалентного, двухвалентного или трехвалентного катиона или любых катионных соединений, содержащих одновалентные или трехвалентные ионы. В одном варианте осуществления поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан сшивают при помощи иона, который выбирают из группы, состоящей из ионов кальция, ионов стронция и ионов магния. В частности, поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан может содержать ионы кальция.
Поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан может быть получен разнообразными способами. Например, он может быть получен посредством титрования по каплям раствора, содержащего требуемый ион, в раствор сульфатированного гликозаминогликана при непрерывном перемешивании. Сульфатированный гликозаминогликан может быть растворен в воде или фосфатно-солевом буферном растворе. Соль, содержащую требуемый ион, медленно добавляют при постоянном перемешивании до получения мутной суспензии.
Степень сшивания и размер частиц можно регулировать посредством контроля pH смеси и скорости перемешивания. Таким образом, сшивание можно изменять за счет изменения применяемой среды pH, например, при внутрикожном проникновении. В одном варианте осуществления частицы расшиваются при изменении среды pH кожи, высвобождая в кожу содержимое частиц.
В одном варианте осуществления поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан представлен в форме наночастиц. В одном варианте осуществления наночастицы имеют размер частиц от около 100 нм до около 10 мкм. В другом варианте осуществления наночастицы имеют размер частиц от около 500 нм до около 5 мкм.
В одном варианте осуществления композиция для местного применения содержит поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан в качестве самого активного ингредиента.
Косметически приемлемые активные агенты
В композиции может также применяться любой косметически приемлемый активный агент. Он может вводиться в поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан или присутствовать отдельно в композиции для местного применения.
В конкретном варианте осуществления косметически приемлемый активный агент вводят в поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан, который образует полимерную матрицу. Это позволяет поперечно-сшитому хондроитинсульфату функционировать в качестве системы доставки активного агента.
Косметически приемлемый активный агент можно вводить в поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан посредством захвата.
Косметически приемлемый активный агент можно вводить в поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан посредством ионной связи.
В одном варианте осуществления косметически приемлемый активный агент может представлять собой сульфатсодержащий агент, который ионно сшит с полимерной матрицей хондроитинсульфата.
Без ограничения какой-либо теорией полагают, что поперечно-сшитый хондроитинсульфат может способствовать доставке косметически приемлемых активных агентов через кожу и предпочтительно фолликулярные структуры внутри кожи с учетом фракционного состава поперечно-сшитых частиц. Этот фракционный состав идеален для проникновения в отростки фолликулярных клеток и обеспечивает преимущества замедленного высвобождения в течение времени.
Косметически приемлемые активные агенты включают в себя, например, агенты для лечения угревой сыпи, агенты для регулирования блеска, противомикробные агенты, противовоспалительные агенты, противогрибковые агенты, противопаразитарные агенты, анальгетики для наружного применения, солнцезащитные кремы, фотопротекторы, антиоксиданты, кератолитические агенты, поверхностно-активные вещества, увлажняющие средства, питательные вещества, витамины, агенты для повышения энергии, антиперспирационные агенты, вяжущие вещества, дезодоранты, уплотняющие агенты, противомозольные агенты, агенты для лечения заболеваний волосяного и/или кожного покрова и другие гликозаминогликаны, такие как гиалуроновая кислота.
Количество косметически приемлемого активного агента в композиции может находиться в диапазоне от около 0,001% до около 20% масс. композиции, например от около 0,005% до около 10% масс. композиции, например от около 0,01% до около 5% масс. композиции.
Косметически приемлемый активный агент может быть выбран, например, из гидроксикислот, бензоилпероксида, D-пантенола, каротиноидов, ретиноидов, таких как ретинол и ретинилпальмитат, церамидов, полиненасыщенных жирных кислот, незаменимых жирных кислот, ферментов, таких как лакказа, ингибиторов ферментов, минералов, гормонов, таких как эстрогены, стероидов, таких как гидрокортизон, 2-диметиламиноэтанола, солей меди, таких как хлорид меди, пептидов, таких как аргирелин, Syn-ake и медьсодержащие пептиды, кофермента Q10, аминокислот, таких как пролин, витаминов, лактобионовой кислоты, ацетил-кофермента A, ниацина, рибофлавина, тиамина, рибозы, переносчиков электронов, таких как NADH и FADH2, природных экстрактов, таких как алоэ вера, пиретрум девичий, овес, укроп, ежевика, павловния войлочная, резорцинов, таких как 4-гексилрезорцин, куркуминоидов, а также их производных и смесей.
Примеры витаминов включают, без ограничений, витамин А, витамины группы В, такие как витамин B3, витамин B5 и витамин B12, витамин C, витамин K и различные формы витамина E, такие как альфа-, бета-, гамма- или дельта-токоферолы, или их смеси и производные.
Примеры гидроксикислот включают, без ограничений, гликолевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, салициловую кислоту, лимонную кислоту и винную кислоту.
Примеры антиоксидантов включают, без ограничений, водорастворимые антиоксиданты, такие как сульфгидрильные соединения и их производные (например, натрия метабисульфит и N-ацетилцистеин), липоевую кислоту и дигидролипоевую кислоту, ресвератрол, лактоферрин, а также аскорбиновую кислоту и производные аскорбиновой кислоты (например, аскорбилпальмитат и аскорбиловый полипептид). Растворимые в масле антиоксиданты, приемлемые для применения в композициях настоящего изобретения, включают, без ограничений, бутилированный гидрокситолуол, ретиноиды (например, ретинол и ретинилпальмитат), токоферолы (например, токоферолацетат), токотриенолы и убихинон. Природные экстракты, содержащие антиоксиданты, приемлемые для применения в композициях настоящего изобретения, включают, без ограничений, экстракты, содержащие флавоноиды и изофлавоноиды, а также их производные (например, генистеин и диадзеин), экстракты, содержащие ресвератрол, и т. п. Примеры таких натуральных экстрактов включают экстракты виноградных косточек, зеленого чая, сосновой коры и прополиса.
Композиции для местного применения
Композиции настоящего изобретения наносят местно на кожу или волосы человека. Соответственно, композиция может дополнительно включать в себя косметически приемлемый носитель для местного применения. Носитель может составлять от около 50% до около 99,99% масс. композиции (например, от около 80% до около 99% масс. композиции). В предпочтительном варианте осуществления изобретения косметически приемлемый носитель для местного применения включает воду.
Композиции могут быть получены в форме продуктов множества типов, которые включают, без ограничений, лосьоны, кремы, гели, карандаши, аэрозоли, мази, очищающие жидкости и твердые бруски мыла, шампуни и кондиционеры для волос, средства фиксации волос, пасты, пены, порошки, муссы, кремы для бритья, салфетки, пластыри, гидрогели, пленкообразующие продукты, маски для лица и маски для кожи, пленки и средства декоративной косметики, такие как основы под макияж, и туши. Продукты данных типов могут содержать разнообразные косметически приемлемые носители для местного применения, включая, без ограничений, растворы, суспензии, эмульсии, такие как микроэмульсии и наноэмульсии, гели, твердые вещества и липосомы. Ниже приведены не имеющие ограничительного характера примеры таких носителей. Специалист в данной области может составить и другие носители.
Композиции, используемые в настоящем изобретении, могут быть составлены в виде растворов. Растворы, как правило, включают водный или органический растворитель (например, от около 50% до около 99,99% или от около 90% до около 99% косметически приемлемого водного или органического растворителя). Примеры приемлемых органических растворителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин, 1,2,4-бутантриол, сложные эфиры сорбита, 1,2,6-гексантриол, этанол и их смеси.
International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook
Композиции, используемые в качестве объекта изобретения, можно составлять в виде раствора, содержащего умягчитель. Такие композиции предпочтительно содержат от около 2% до около 50% умягчителя (-ей). В настоящем документе термин «умягчители» означает материалы, применяемые для предотвращения или устранения сухости, например, посредством предотвращения трансэпидермальной потери воды из кожи. Примеры умягчителей включают, без ограничений, перечисленные в , eds. Pepe, Wenninger and McEwen, pp. 2930-36 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 9th Edition, 2002) (далее - «ICI Handbook»). Примеры особенно приемлемых умягчителей включают растительные масла, минеральные масла, сложные эфиры жирных кислот и т. п.
Из такого раствора можно приготовить лосьон. Лосьоны, как правило, содержат от около 1% до около 20% (например, от около 5% до около 10%) умягчителя (-ей) и от около 50% до около 90% (например, от около 60% до около 80%) воды.
Другой тип продукта, который можно приготовить из раствора, представляет собой крем. Как правило, крем содержит от около 5% до около 50% (например, от около 10% до около 20%) умягчителя (-ей) и от около 45% до около 85% (например, от около 50% до около 75%) воды.
Композиция настоящего изобретения может включать воду, или альтернативно она может быть безводной или может представлять собой мазь, не включающую воду, но содержащую органические и/или силиконовые растворители, масла, липиды и воски. Мазь может содержать простую основу из животных или растительных масел или полутвердых углеводородов. Мазь может содержать от около 2% до около 10% умягчителя (-ей) и от около 0,1% до около 2% загущающего (-их) агента (-ов). Примеры загущающих агентов включают, без ограничений, перечисленные в справочнике ICI, с. 2979-84.
Композиция может быть составлена в виде эмульсии. Если носитель для местного применения представляет собой эмульсию, то от около 1% до около 10% (например, от около 2% до около 5%) носителя для местного применения составляет (-ют) эмульгатор (-ы). Эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. Примеры эмульгаторов включают, без ограничений, перечисленные в ICI Handbook pp. 2962-71.
Лосьоны и кремы могут быть составлены в виде эмульсий. Как правило, такие лосьоны содержат от 0,5% до около 5% эмульгатора (-ов). Такие кремы, как правило, содержат от около 1% до около 20% (например, от около 5% до около 10%) умягчителя(-ей); от около 20% до около 80% (например, от 30% до около 70%) воды и от около 1% до около 10% (например, от около 2% до около 5%) эмульгатора (-ов).
Препараты типа «масло-в-воде» и «вода-в-масле» для ухода за кожей на основе однофазной эмульсии, такие как лосьоны и кремы, хорошо известны в косметической области и могут использоваться в качестве объекта изобретения. Композиции на основе многофазной эмульсии, такие как эмульсии типа «вода-в-масле-в-воде» или «масло-в-воде-в-масле», также используются в качестве объекта изобретения. В целом такие одно- или многофазные эмульсии в качестве основных ингредиентов содержат воду, умягчители и эмульгаторы.
Композиции настоящего изобретения также могут быть составлены в виде геля (например, водного, спиртового, водно-спиртового или масляного геля с применением приемлемого (-ых) гелеобразующего (-их) агента (-ов)). Приемлемые гелеобразующие агенты для водных и/или спиртовых гелей включают, без ограничений, натуральные камеди, акриловую кислоту и акрилатные полимеры и сополимеры, производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу). Приемлемые гелеобразующие агенты для масел (таких как минеральное масло) включают, без ограничений, гидрогенизированный сополимер бутилена/этилена/стирола и гидрогенизированный сополимер этилена/пропилена/стирола. В таких гелях содержание таких гелеобразующих агентов, как правило, составляет от около 0,1% до 5% масс.
Композиции настоящего изобретения также могут быть составлены в виде твердого состава (например, в виде карандаша на основе воска, композиции брусков мыла, порошка или салфетки, содержащей порошок).
Композиции, используемые в качестве объекта изобретения, могут содержать, помимо вышеупомянутых компонентов, широкое разнообразие дополнительных маслорастворимых материалов и/или водорастворимых материалов, традиционно применяемых в композициях для применения на коже и волосах, при известных в данной области уровнях.
В композиции также могут присутствовать различные другие материалы, как известно в данной области. К ним относятся смачиватели, регуляторы pH, хелатообразователи (например, ЭДТА), ароматизаторы, красители и консерванты (например, парабены).
Композиции, составы и продукты, содержащие такие композиции настоящего изобретения, могут быть приготовлены с применением методики, хорошо известной среднему специалисту в данной области.
В одном варианте осуществления композиция для местного применения содержит поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан в эмульсии, содержащей водную фазу, масляную фазу и неионную липидную фазу.
Водная фаза содержит воду.
Водная фаза может также содержать структурирующие агенты, такие как карбомеры, или другие загустители, например ксантановую камедь, каррагиновую камедь, полиакрилат-13; полиизобутен; полисорбат-20; смеси полиакрилат-13/полиизобутилен/полисорбат-20 и т. п., в том числе их смеси.
Предпочтительно композиция содержит загуститель, и загуститель представляет собой сополимер гидроксиэтилакрилата/акрилоилдиметилтаурата натрия.
Масляная фаза содержит, по меньшей мере, одно косметически приемлемое масло.
В настоящем документе термин «масло» означает гидрофобный материал, который может способствовать сохранению баланса межмолекулярных сил для образования агрегатов мицелл или для ограничения их размеров. Масла также служат в качестве умягчающих ингредиентов для обеспечения благоприятного воздействия на растекаемость продукта, ощущения на коже и доставку гидрофобных активных ингредиентов, таких как, без ограничений, витамины D, E, K и A, а также солнцезащитные фильтры.
Масла, используемые в композиции, включают разнообразные масла на основе углеводородов, силиконы, производные жирных кислот, глицериды, растительные масла, производные растительных масел, сложные алкильные эфиры, сложные восковые эфиры, производные пчелиного воска, стерины и фосфолипиды, а также их комбинации в диапазоне от приблизительно 20 до 50% на основании общего веса композиции.
Приемлемые углеводородные масла включают вазелин, минеральное масло, микрокристаллические воски, сквален и их комбинации.
2
2
Силиконовые масла включают диметикон, диметиконол, фенилдиметикон и циклические полисилоксаны и их комбинации. Силиконовые масла со значениями вязкости от около 0,5 мм/с до около 100 000 мм/с (от около 0,5 до около 100 000 сантистокс) при 25°C могут также использоваться в композиции.
Глицериды включают касторовое масло, подсолнечное масло, кокосовое масло и производные, растительные масла и производные, пальмовое масло, масло жожоба, масло ши, ланолин и их комбинации.
Масла сложных алкильных эфиров включают, без ограничений, сложные изопропиловые эфиры жирных кислот и сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот. Более предпочтительно используются следующие сложные алкильные эфиры: изопропилпальмитат, изопропилмиристат, миристилмиристат, изогексилпальмитат, децилолеат, изононилизононаноат и их комбинации.
Неионная липидная фаза содержит один или более неионных липидов, таких как сложные глицериловые моноэфиры, имеющие цепь жирной кислоты, содержащую от около 3 до около 50 атомов углерода, а предпочтительно от около 10 до около 18 атомов углерода; сложные глицериловые диэфиры, имеющие цепь жирной кислоты, содержащую от около 5 атомов углерода до около 25 атомов углерода, а предпочтительно от около 10 атомов углерода до около 18 атомов углерода; алкоксилированные спирты; алкоксилированные алкилфенолы; алкоксилированные кислоты; алкоксилированные амиды; алкоксилированные производные сахара; алкоксилированные производные натуральных масел или восков; блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена; простой полиоксиэтиленовый эфир жирных кислот, имеющий цепь жирной кислоты, содержащую от около 10 атомов углерода до около 18 атомов углерода; стероиды; сложные эфиры жирных кислот и спиртов, где жирная кислота имеет прямую или разветвленную цепь, имеющую от около 10 атомов углерода до около 20 атомов углерода, а спирт имеет прямую или разветвленную цепь, имеющую от 1 до 10 атомов углерода; и их смеси, причем алкоксилированные липиды являются алкоксилированными этиленоксидом или пропиленоксидом, более предпочтительно этиленоксидом.
Примеры приемлемых сложных глицериловых моноэфиров включают, без ограничений, глицерилкапрат, глицерилкаприлат, глицерилкокоат, глицерилэрукат, глицерилгидроксистеарат, глицерилизостеарат, глицерилланолат, глицериллаурат, глицериллинолат, глицерилмиристат, глицерилолеат, глицерил-PABA, глицерилпальмитат, глицерилрицинолеат, глицерилстеарат, глицерилтиогликолят и их смеси, причем предпочтительными являются смеси с глицериллауратом и глицерилмиристатом.
Примеры приемлемых сложных глицериловых диэфиров включают, без ограничений, глицерилдилаурат, глицерилдиолеат, глицерилдимиристат, глицерилдистеарат, глицерилсесквиолеат, глицерилстеаратлактат и их смеси, причем предпочтительны смеси с глицерилдилауратом и глицерилдимиристатом.
Примеры приемлемых простых полиоксиэтиленовых эфиров жирных кислот включают, без ограничений, простой полиоксиэтиленцетиловый/стеариловый эфир, простой полиоксиэтиленхолестериновый эфир, полиоксиэтиленлаурат или дилаурат, полиоксиэтиленстеарат или дистеарат, простой полиоксиэтиленлауриловый или стеариловый эфир и их смеси, причем число концевых групп полиоксиэтилена находится в диапазоне от около 2 до около 100 групп. Предпочтительные простые полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот включают простой полиоксиэтиленстеариловый эфир, простой полиоксиэтиленмиристиловый эфир и простой полиоксиэтиленлауриловый эфир, имеющий от около 3 до около 10 оксиэтиленовых звеньев.
Примеры приемлемых стероидов включают, без ограничений, холестерин, бета-ситостерол, бисаболол и их смеси.
Примеры приемлемых сложных эфиров жирных кислот спиртов включают изопропилмиристат, алифатический изопропил-н-бутират, изопропил-н-гексаноат, изопропил-н-деканоат, изопропилпальмитат, октилдодецилмиристат.
Примеры алкоксилированных спиртов, приемлемых в качестве неионного липида в композициях изобретения, имеют структуру, показанную в формуле I ниже:
5
2
2
R--(OCHCH)y-OH, Формула I
5
5
где R представляет собой разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую от около 6 до около 22 атомов углерода, а y составляет от около 4 до около 100 и предпочтительно от около 10 до около 100. Предпочтительный алкоксилированный спирт представляет собой соединение, где Rпредставляет собой лауриловую группу, а y имеет среднее значение 23, которое известно как лаурет 23 и доступно от компании ICI Americas, Inc., г. Уилмингтон, штат Делавэр, США, под торговым названием BRIJ 35.
Другой пример алкоксилированного спирта представляет собой этоксилированное производное ланолинового спирта. Ланолиновый спирт представляет собой смесь органических спиртов, полученных в результате гидролиза ланолина. Примером этоксилированного производного ланолинового спирта является ланет-10, который представляет собой простой полиэтиленгликолевый эфир ланолинового спирта со средним значением этоксилирования 10.
Другой пример алкоксилированного спирта представляет собой простой полиоксипропилен-полиоксиэтиленовый алкильный эфир, например ППГ-12-бутет-16. Данный материал доступен от компании Amerchol Corp., г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США, под торговым названием UCON Fluid 50-HB-660.
Другой тип неионных липидов включает алкоксилированные алкилфенолы, например ноноксинол-14", и доступен под торговым названием MAKON 14 от компании Stepan Company, г. Нортфилд, штат Иллинойс, США.
Другой тип неионных липидов представляет собой алкоксилированные кислоты, которые представляют собой сложные эфиры кислоты, чаще всего жирной кислоты, с полиалкиленгликолем, например ПЭГ-8 лаурат.
Другой тип неионных липидов включает алкоксилированные амиды, например ПЭГ-6 кокоамид.
Другой тип неионных липидов включает алкоксилированные производные сахара, например полисорбат 20, смесь сложных эфиров (лаурат) сорбита и ангидридов сорбита, состоящую главным образом из сложного моноэфира, конденсированного с использованием около 20 моль этиленоксида. Данный материал доступен под торговым названием TWEEN 20 от компании ICI Americas, г. Уилмингтон, штат Делавэр, США.
Другой пример алкоксилированного производного сахара, используемого в композициях изобретения, представляет собой ПЭГ-20 метилглюкоза сесквистеарат, который представляет собой простой полиэтиленгликолевый эфир сложного сесквиэфира метилглюкозы и стеариновой кислоты, содержит в среднем 20 моль этиленоксида и доступен в продаже под торговым названием Glucamate SSE-20 от компании Amerchol Corp., г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США.
Другой тип неионных липидов включает алкоксилированные производные натуральных масел и восков. Примеры данного класса материала включают ПЭГ-40 ланолин, ПЭГ-40 касторовое масло и ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло.
Другой тип неионных липидов включает блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например Poloxamer 101 и Poloxamer 182.
Предпочтительные неионные липиды включают простые полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, сложные глицериловые диэфиры и их смеси. Более предпочтительные неионные липиды включают простой полиоксиэтиленстеариловый эфир, простой полиоксиэтиленмиристиловый эфир и простой полиоксиэтиленлауриловый эфир, глицерилдилаурат, глицерилдимистат, глицерилдистеарат и их смеси, причем каждый простой эфир имеет от около 5 до около 10 оксиэтиленовых звеньев.
В варианте осуществления, в котором снижение раздражения кожи представляет собой проблему, предпочтительным является применение неионного липида, имеющего большее число атомов углерода на гидрофильном фрагменте концевой группы, или, в качестве альтернативы, неионного липида, имеющего большее число атомов углерода на гидрофобном фрагменте цепи жирной кислоты. Первое можно достичь путем увеличения числа атомов углерода в концевой группе, например, простого полиоксиэтилен-10-стеарилового эфира, от около 10 атомов углерода до около 15-20 атомов углерода. Последнее можно достичь путем увеличения числа атомов углерода на хвосте жирной кислоты с 12 атомами углерода, например, сложных глицериловых диэфиров, до значения от около 14 атомов углерода до около 16 атомов углерода.
Композиция настоящего изобретения включает от около 1 процента до около 10 процентов, а предпочтительно от около 3 процентов до около 7 процентов неионного липида на основании общего веса композиции.
В предпочтительном варианте осуществления фаза неионного липида содержит воду, глицериддилаурат, стеарет-10 и глицерин.
В одном варианте осуществления композиция содержит хондроитинсульфат, молочную кислоту, стеарет 10, глицеролдилаурат и глицерин. Хондроитинсульфат может представлять собой линейный хондроитинсульфат. Хондроитинсульфат может представлять собой поперечно-сшитый хондроитинсульфат. Хондроитинсульфат может представлять собой смесь линейного и поперечно-сшитого хондроитинсульфата.
pH
В одном варианте осуществления композиция для местного применения имеет низкий pH. Например, pH может составлять менее около 4 или менее около 3,3.
Композиция для местного применения может содержать буферный агент, такой как молочная кислота, гликолевая кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, винная кислота, глюконовая кислота или глюконолактон. Предпочтительно буферный агент представляет собой молочную кислоту.
Как правило, композиция содержит от около 3 до около 12 или от около 4 до около 8 весовых процентов буферного агента.
Способы ухода за кожей
В соответствии с изобретением устранение признаков старения кожи может осуществляться посредством местного нанесения на кожу, нуждающуюся в устранении признаков старения кожи, композиции для местного применения, содержащей поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан и косметически приемлемый местный носитель.
Кроме того, кожа может увлажняться посредством местного нанесения на кожу, нуждающуюся в увлажняющем уходе, композиции для местного применения, содержащей поперечно-сшитый сульфатированный гликозаминогликан и косметически приемлемый местный носитель.
Представленные ниже не имеющего ограничительного характера примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.
Пример 1
Пробы поперечно-сшитого хондроитинсульфата готовили в соответствии с изобретением следующим образом.
Каждый из хондроитинсульфата (CS), полученного из бычьей трахеи, и хондроитинсульфата бактериального происхождения применяли в следующих количествах: 0,4%, 1,1%, 3,3% и 10% масс./об. CS из бычьей трахеи был получен от компании Sigma-Aldrich. CS бактериального происхождения был получен от компании Gnosis S.p.A.
Пробы хондроитинсульфата растворяли в воде или фосфатно-солевом буферном растворе (PBS) для получения 10 мл растворов. Затем 10,1 M раствор хлорида кальция добавляли по капле к каждой пробе при перемешивании при 0,18 г/г хондроитинсульфата. (Например, для 10 мл раствора 3,3% CS добавляли 40,8 мкл 10,1 M раствора хлорида кальция). Пробы, полученные с CS в несущей среде PBS, давали мутные суспензии (вследствие присутствия ионов в PBS), тогда как пробы, полученные с CS в воде, оставались прозрачными.
Полученные суспензии анализировали при помощи сканирующей электронной микроскопии (SEM) на наличие наночастиц. Изображения, полученные при помощи электронной микроскопии, подтвердили наличие частиц во всех пробах. Однако пробы, полученные в PBS, давали больше частиц, чем пробы, полученные в воде.
2+
Растворы линейного хондроитинсульфата в качестве исходного материала в обеих несущих средах также оценивали при помощи SEM. При отсутствии положительно заряженного иона наночастицы не образовывались и растворы были прозрачными по сравнению с мутными суспензиями, образованными вследствие наличия Ca.
2
Дополнительные пробы получали посредством добавления всего раствора CaCl за один этап. Это приводило к появлению более крупных агрегатов частиц микронного размера, что также подтверждалось при помощи SEM.
Пример 2
in vitro
Проникновение через кожу  линейного и кальциевого поперечно-сшитого хондроитинсульфата при помощи проб, приведенных ниже в таблице 1, измеряли следующим образом.
Хондроитинсульфат был получен от компании Gnosis S.p.A.
Поперечно-сшитый хондроитинсульфат получали так, как описано в примере 1, с применением PBS в качестве несущей среды. Раствор PBS служил в качестве контроля.
2
Испытания на проникновение выполняли с применением тканей, эквивалентных эпидермису человека (компания MatTek Corporation, EpiDerm-Epi-200). Ткани, эквивалентные эпидермису, обрабатывали и культивировали в соответствии с инструкциями поставщика. Перед испытанием луночные планшеты, содержащие пробы ткани EpiDerm, уравновешивали в инкубаторе с 5% CO при 37°C в течение 24 часов. После этого выполняли местное нанесение 50 мкл пробы на ткань для каждой пробы, а затем инкубировали в культуре в течение 48 часов.
Культуральные среды под пробами ткани собирали в течение 48-часовой последующей обработки и измеряли для определения объема хондроитинсульфата при помощи анализа посредством высокоэффективной анионообменной хроматографии с импульсным амперометрическим детектированием (HPAEC-PAD) после гидролиза с использованием трифторуксусной кислоты (TFA).
Результаты представлены в таблице 1.
ТАБЛИЦА 1
<u>ОБРАЗЕЦ</u>
<u>ПРОНИКНОВЕНИЕ (мг-л)</u>
Без обработки
1,7
PBS (контроль)
0
0,4% Gnosis CS в PBS (сравнительный)
5
1,1% Gnosis CS в PBS (сравнительный)
29,2
3,3% Gnosis CS в PBS (сравнительный)
334,5
10% Gnosis CS в PBS (сравнительный)
516
0,4% Gnosis CS в PBS+CaCl2
9,7
1,1% Gnosis CS в PBS+CaCl2
18,6
3,3% Gnosis CS в PBS+CaCl2
249,5
10% Gnosis CS в PBS+CaCl2
332,5