Опыт применения бисфосфонатов при прогрессировании местнораспространенного рака простаты

3. С.П. Даренков, Н.А. Лопаткин, О.Б. Лоран, Л.Г. Манагадзе, Д.Ю. Пушкарь. // Оперативная урология. Классика и новации.// —

2003. — С. 28-31.

4. Catalona WJ, Hudson MA, Gillen DP, et al. Risks and benefits of repeated courses of intravesical BCG for superficial bladder cancer. // J Urol. — 1987. — N. 137. — P. 220-224.

5. Clavel J, Cordier S, Boccon-Gibod L, et al: Tobacco and bladder cancer in males: Increased risk for inhalers and smokers of black tobacco. // Int J Cancer. — 1989. — N. 44. — P. 605-610.

6. Coe JE, Feldman JD. Extracutaneous delayed hypersensitivity, particularly in guinea pig bladder. // Immunology. - 1966. - N. 10. -P. 127-136.

7. Colombo R, Salonia A, Da Pozzo LF, et al. Combination of intravesical chemotherapy and hyperthermia for the treatment of superficial bladder cancer: preliminary clinical experience. // Crit Rev Oncol Hematol. — 2003. — N. 47(2). — P. 127-139.

8. de Reijke TM, de Boer EC, Schamhart DH, Kurth KH Immunostimulation in the urinary bladder by local application of Nocardia rubra cell wall skeleton preparation (Rubratin) for superficial bladder cancer immunotherapy—a phase I/II study. // Urol Res. — 1997. — N. 25. — P. 117-120.

9. Droller MJ: Commentary on Sarosdy MF et al: Improved detection of recurrent bladder cancer using the Bard BTA test. // J Urol. — 1998. — N. 159. — P. 601.

УДК 616.65-002-006

© П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, Ю.Л. Демидко, 2011

П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, Ю.Л. Демидко ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ БИСФОСФОНАТОВ ПРИ ПРОГРЕССИРОВАНИИ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРОСТАТЫ

НИИуронефрологии и репродуктивного здоровья, г. Москва Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, г. Москва

Бисфосфонаты обладают высокой эффективностью подавлять резорбцию кости. Золедроновая кислота - самый эффективный препарат этой группы. Мы исследовали 55 больных местнораспространенным раком простаты. Средний возраст пациентов составил 67 лет (54 - 82) лет. Метастазы были исключены при изотопном сканировании костей. Все пациенты получали лечение антиандрогенами. У 21 пациента установлено прогрессирование рака простаты. Всем больным был определен уровень паратгормона, остеокальцина, p-cross-laps. Уровень паратгормона был 39,5 (17,2-106,6) пг/мл, уровень остеокальцина - 20,3 (9,6-52,0) нг/мл, уровень p-cross-laps 0,44 (0,12 - 1,41) нг/мл. У больных с признаками прогрессирования рака простаты выявлено повышение маркера резорбции костной ткани. У 7 из них применили золедроновую кислоту в дозировке 4 мг внутривенно каждые 3 месяца. У других 14 пациентов с признаками прогрессирования рака простаты золед-роновая кислота не применялась. Мы выявили снижение уровня маркера резорбции (p-cross-laps) после применения золед-роновой кислоты (р=0,043) Уровень p-cross-laps без применения золедроновой кислоты не изменился (р=0,463). Золедро-новая кислота - эффективный ингибитор резорбции костной ткани у больных местнораспространенным раком простаты с признаками прогрессирования.

Ключевые слова: местнораспространенный рак простаты, костная резорбция, бисфосфонаты, золедроновая кислота.

P.V. Glybochko, Yu.G. Aliayev, A.Z. Vinarov, Yu.L. Demidko BISPHOSPHONATES APPLICATION FOR LOCALLY ADVANCED PROSTATE CANCER

Bisphosphonates have shown to be of high efficiency when applied for bone resorption. Zoledronic acid is the most effective preparation of the group. We investigated 55 patients with locally advanced prostate cancer. The age of patients was 67 years (54 -82) years. Metastases have been excluded by isotope scanning of bones. All patients received treatment by antiandrogens. Twenty one patients had prostate cancer progression. In all the patients, parathormone, osteocalcin, р-cross-laps levels were measured. Parathormone level was 39.5 (17.2-106.6) pg/ml, osteocalcin level was - 20.3 (9.6-52.0) ng/ml, р-cross-laps level was 0.44 (0.12 - 1.41) ng/ml. Patients with prostate cancer progression had an increase in a bone resorption marker (р-cross-laps). Out of their number, 7 patients with prostate cancer progression were treated by zoledronic acid intravenous single injection every 3 months. Another group of 14 patients with prostate cancer progression did not receive zoledronic acid treatment. We have observed a decrease in resorption marker level (р-cross-laps) after application zoledronic acid (р=0.043). p-cross laps level without zoledronic acid treatment demonstrated no alterations (р=0.463). Zoledronic acid is an effective inhibitor of bone resorption in advanced prostate cancer with progression.

Key words: advanced prostate cancer, bone resorbtion, bisphosphonates, zoledronic acid.

Бисфосфонаты - химические соедине- модификация позволяет избегать ферментно-

ния, которые представляют собой аналог пи- го гидролиза соединения, обеспечивает био-

рофосфата. В отличие от него, имеющего в химическую резистентность и не препятству-

химической структуре Р-О-Р связь, все бис- ет специфическому связыванию и депониро-

фосфонаты характеризуются наличием Р-С-Р ванию бисфосфонатов в кальцифицированном

связи. Кроме того в структуре бисфосфонатов костном матриксе [11].

имеются два радикала, обладающих разными При резорбции кости бисфосфонаты за-

функциями. Первый - это обычно ОН-группа, хватываются из межтканевой жидкости ос-

которая увеличивает физико-химическое свя- теокластами, осуществляющими разрушение

зывание бисфосфоната с гидроксиапатитом, а кости, в свободном виде или связанном с кри-

второй - определяет биологическое действие сталлами гидроксиапатита. При этом бисфос-

бисфосфоната на клетки [8]. Эта структурная фонаты могут оказывать прямое действие на

остеокласты и воздействовать опосредованно на клетки, моделирующие активность остеокластов. Прямое действие бисфосфонатов на остеокласты подтверждено данным морфологических исследований. Этот процесс характеризуется изменением экспрессии белков цитоскелета.

К настоящему времени известны 4 основных механизма действия бисфосфонатов на остеокласт [10]. Это подавление созревания и дифференцировки предшественников остеокластов из пула многоядерных клеток, ингибирование механизмов прикрепления остеокластов к поверхности кости, сокращение периода жизни остеокластов, ингибирование активности остеокластов. Получено подтверждение факта, что бисфосфонаты способны ингибировать адгезию некоторых клеток, в основном опухолевых. При этом реализуется уникальная способность бисфосфонатов ингибировать активность, миграционную и ре-зорбтивную способность остеокластов и вследствие чего снижать резорбцию костной ткани [6]. Очень важно то, что препараты этой группы характеризуются продолжительной активностью, которая сохраняется длительное время после прекращения лечения и обусловлена депонированием их в минеральной части костного матрикса [7].

Бисфосфонаты целесообразно принимать больным с гормонрефрактерным раком простаты с костными метастазами для избежания костных осложнений [3]. Боль вследствие костных метастазов является одним из наиболее тяжелых осложнений гормонреф-рактерного рака простаты. По данным небольших открытых исследований, бисфосфо-наты показали высокую эффективность, что, помимо низкой частоты побочных эффектов, делает их идеальным препаратом для паллиативной терапии [2, 4, 5]. Установлено, что опухолевые клетки продуцируют множество факторов, которые прямо или косвенно активируют остеокласты к резорбции кости. При этом происходит высвобождение многих ци-токинов и факторов роста, включая интерлейкин-6, трансформирующий фактор роста в и другие, которые, в свою очередь, не только привлекают опухолевые клетки в костную ткань, но и стимулируют их рост и пролиферацию. Таким образом, замыкается круг патологической деструкции кости [9]. Нетрудно предположить, что при прогрессировании рака простаты и отсутствии метастатического поражения костей происходят изменения, способствующие распространению опухолевых клеток в скелет.

Под наблюдением клиники урологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова находились 55 больных местнораспространенным раком простаты. Возраст пациентов составил 67 лет (54 - 82 года)1. Метастатический процесс в костях исключен на основании данных изотопного исследования костной ткани. У подавляющего числа пациентов 51 (92,7%) выявлена умеренно-дифференцированная

аденокарцинома.

Пациенты получали гормональное лечение: нестероидные 42 (76,4%) и стероидные 3 (5,5%) антиандрогены в монотерапии 6 (10,9%) или в комбинации с аналогами ЛГ-РГ 42 (76,4%) или орхидэктомией 7 (12,7%).

На момент исследования у 34 (61,8%) больных была стабилизация опухолевого процесса. Уровень ПСА составил 0,3 (0,0-2,1) нг/мл. У 21 (38,2%) пациента установлено его прогрессирование, уровень ПСА составил 20 (3,2-189) нг/мл. Медиана прогрессирования опухолевого процесса составила 35 месяцев. При этом отмечено более быстрое прогрессирования опухолевого процесса у больных без кастрации по сравнению с теми, у кого проводилась медикаментозная или хирургическая кастрация (р=0,45)2.

С целью уточнения состояния костного обмена всем больным определили содержание паратгормона (показатель обмена кальция), остеокальцина (маркер ремоделирования), уровень P-cross-laps (маркер костной резорбции). Уровень паратгормона составил 39,5 (17,2-106,6) пг/мл, уровень остеокальцина составил - 20,3 (9,6-52,0) нг/мл, уровень P-cross-laps составил 0,44 (0,12 - 1,41) нг/мл. При сравнении показателей костного метаболизма у больных со стабилизацией и прогрессированием опухолевого процесса значимых различий уровня паратгормона (р=0,542)3 и остеокальцина (р=0,555) не выявлено, однако при прогрессировании опухолевого процесса отмечено повышение маркера костной резорбции (р=0,07). При стабилизации опухолевого процесса уровень P-cross-laps составил 0,46 (0,17-1,6) нг/мл, на фоне прогрессирования -0,36 (0,12-1,37) нг/мл. Таким образом, на фоне признаков прогрессирования рака простаты, при установленном отсутствии метастатического поражения костей скелета, нами отмечено повышение маркера резорбции костной ткани. Это является подтверждением данных об усилении резорбции костной ткани путем

1 Указана медиана, в скобках 5 и 95 перцентиль

2 Для сравнения применен лог-ранговый критерий

3 Применен критерий Манна-Уитни

прямого или косвенного стимулировании опухолевыми клетками.

При прогрессировании опухолевого процесса 7 пациентам в комплексе методов лечения назначена золедроновая кислота в дозе 4 мг внутривенно каждые 3 месяца. Другие 14 пациентов золедроновую кислоту не получали. Золедроновая кислота в 100-1000 раз активнее своего предшественника памид-роната. Доклинические исследования показали, что она уменьшает костную резорбцию и снижает число остеолитических и остеобла-стических костных метастазов в экспериментальных моделях рака предстательной железы [1]. Золедроновая кислота является высокоактивным бисфосфонатом, предназначенным для внутривенного введения, который зарегистрирован для лечения гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями и костных метастазов.

Исходный уровень маркера костной резорбции у больных, которым была назначена золедроновая кислота, составил 0,44 (0,12-1,4) нг/мл. У тех, кто не получал антирезорбтив-ной терапии, этот показатель составил 0,33 (0,12-0,97) нг/мл. Значимых различий исходно между группами не было (р=0,172).

При контрольном исследовании, через 3-6 месяцев уровень маркера костной резорбции при назначении золедроновой кислоты составил 0,24 (0,12-0,3) нг/мл. У больных, которые не получали золедроновой кислоты, -0,53 (0,23-1,08) нг/мл.

Установлено значимое снижение уровня костной резорбции на фоне применения бис-фосфоната (р=0,043)4 Уровень в-cross-laps без коррекции значимо не изменился (р=0,463). Данное наблюдение демонстрирует высокую эффективность золедроновой кислоты в отношении подавления костной резорбции при прогрессировании местнораспространенного рака простаты.

В дальнейшем, пациентам с прогрессированием рака простаты и смене лечения было выполнено изотопное исследование скелета в комплексе контрольного обследования. Средний срок наблюдения 14 больных, которые не получали бисфосфонаты, составил 16,6 месяцев. У 3 пациентов из этой группы было обнаружено появление метастазов в костях. Срок наблюдения 7 пациентов, которым проводилась антирезорбтивная терапия, составил 32,6 месяца. Появление метастазов отмечено у одного. Значимых различий между группами не выявлено (р=0,73).

Физиологический процесс костного обмена занимает длительное время. Полное обновление костной ткани происходит примерно за 10 лет. (Kanis J.A., 1994) Развитие патологического процесса также растянуто во времени и часто не имеет выраженных клинических проявлений. Это характерно для рака предстательной железы. Применение современных средств лечения местнораспространенного рака простаты позволяет отсрочить время развития рецидива заболевания на несколько лет. В нашем наблюдении медиана прогрессирования рака простаты составила 35 месяцев. При этом возможно уточнить состояние костного обмена, в первую очередь состояние костной резорбции. В нашем наблюдении прогрессирование рака простаты сопровождалось увеличением костной резорбции, которую в данном случае можно считать патологической.

Применение современных, высокоэффективных средств снижения патологической костной резорбции позволяет уменьшить патологическую активность остеокластов. Этот процесс возможно проконтролировать при помощи современных и доступных средств диагностики (определение маркера костной резорбции).

Клиническая эффективность применения современной антирезорбтивной терапии проявляется в первую очередь снижением частоты появления метастазов в костях. Несмотря на отсутствие достоверных различий между группами в отношении числа случаев появления метастазов, срок наблюдения за пациентами, получающими антирезорбтив-ную терапию, был значимо больше.

Таким образом, применение антирезор-бтивной терапии с применением бисфосфона-тов последнего поколения при прогрессировании местнораспространенного рака простаты позволяет замедлить распространение опухолевого процесса в кости. Основанием для назначения и контролем эффективности может быть уточнение состояния костной резорбции и ее динамики. Еще одним критерием эффективности применения бисфосфонатов может быть снижение частоты метастазиро-вания в кости при отдаленном наблюдении и повышение выживаемости пациентов.

4 Применен критерий Уилкокосона

Свдения об авторах статьи:

Глыбочко Петр Витальевич, член-корр. РАМН, д.м.н., директор НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, Москва, 119991, Большая Пироговская дом 2 стр. 1

Аляев Юрий Геннадиевич, член-корр. РАМН, д.м.н., заведующий кафедрой урологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва, 119991, Большая Пироговская дом 2 стр. 1

Винаров Андрей Зиновьевич, д. м.н., профессор, заместитель директора директор НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека, Москва, 119991, Большая Пироговская дом 2 стр. 1

Демидко Юрий Леонидович, д.м.н., заведующий кабинетом уродинамической диагностики клиники урологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва, 119991, Большая Пироговская дом 2 стр. 1, e-mail: demidko1@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА

1. Corey E Brown LG, Quinn JE Zoledronic acid exhibits inhibitory effects on osteoblastic and osteolytic metastases of prostate cancer [Журнал]. - 2003 r.. - 295-306 : Т. 9.

2. Diel I.J. Fogelman I., Al-Nawas B., Hoffmeister B., Migliorati C., Gligorov J., Vaananen K., Pylkkanen L., Pecherstorfer M., Aapro M.S. Pathophysiology, risk factors and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: Is there a diverse relationship of amino- and non-aminobisphosphonates? [Статья] // Crit Rev Oncol Hematol. - 2007 r.. - Dec;64(3):198-207..

3. Heidenreich A. Bolla M. , Joniau S.,Mason M.D. , Matveev V., Mottet N., Schmid H-P. , van der Kwast T.H., Wiegel T., Zattoni F.

Guidelines on Prostate Cancer [Доклад]. - [б.м.] : European Association of Urology, 2010.

4. Heidenreich A. Elert A., Hofmann R. Ibandronate in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases [Статья] //

Prostate Cancer Prostatic Dis . - 2002 r.. - 5(3):231-5..

5. Heidenreich A. Hofmann R., Engelmann U.H. The use of bisphosphonate for the palliative treatment of painful bone metastasis due to hormone refractory prostate cancer. [Статья] // J Urol. - 2001 r.. - Jan;165(1):136-40..

6. Kanis J.A. O'Rourke N., McCloskey E. Concequences of neoplasia induced resorption and the use of clodronate (Review) [Статья] // Int. J. Oncol. - 1994 r.. - 713-731 : Т. 5.

7. Patel S. Lyons A.R., Hosking D.J. Drugs used in the treatment of metabolic bone disease. Clinical pharmacology and therapeutic use. [Статья] // Drugs. - 1993 r.. - Oct;46(4):594-617..

8. Russell R.G. Croucher P.I., Rogers M.J. Bisphosphonates: pharmacology, mechanisms of action and clinical uses [Статья] // Osteoporos Int.. - 1999 r.. - 9 Suppl 2:S66-80.

9. Константинова М. М. новые поддреживающие средства (противорвотные, бисфосфонаты, колониестимулирующие факторы) [Статья] // Практическая онкология. - С-Пб : [б.н.], 2002 r.. - Т. 3 С.309-319.

10. Кушлинский Н.Е. Любимова Н.В. Бисфософнаты в лечении метастазов рака предстательной железы в кости [Раздел книги] // Рак предстательной железы / авт. книги Под редакцией Н. Е. кушлинского Ю. Н. Соловьева, М. Ф. Трапезниковой. - Москва : РАМН, 2002.

11. Моисеенко В. М. Паллиативное лечение больных солидными опухолями с метастатическим поражением костей [Раздел книги] // Лекции по фундаментальной и клинической онкологии / авт. книги Под редакцией В. М. Моисеенко А. Ф. Урманичевой, К. П. Хансона. - Санкт-Петербург : Издательство Н-Л, 2004.

УДК 617-089

© В.Н. Дубровин, А.В. Табаков, А.В. Егошин, В.И. Баширов, 2011

В.Н. Дубровин, А.В. Табаков, А.В. Егошин, В.И. Баширов ОРТОТОПИЧЕСКАЯ ЭНТЕРОПЛАСТИКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПОСЛЕ ЛАПАРОСКОПИЧЕСКОЙ РАДИКАЛЬНОЙ ЦИСТЭКТОМИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МИНИ-ДОСТУПА

ГУ Республиканская клиническая больница республики Марий Эл, г. Йошкар-Ола

В статье представлен материал о методе формирования ортотопического кишечного мочевого пузыря при помощи ми-нилапаротомии. Проанализированы результаты лечения 11 мужчин среднего возраста 57,5 (51 - 67) лет, которым была выполнена лапароскопическая радикальная цистэктомия по поводу рака мочевого пузыря T2N0M0 G1-2. Операция выполнялась в 2 этапа: лапароскопическая радикальная цистэктомия и малоинвазивная лапаротомия (длина разреза 4 - 5 см), при которой с помощью специальных инструментов и освещения выполняли кишечную пластику по Studer. Среднее время операции составило 505 (430 - 570) мин, кровопотеря составила в среднем 300 мл. Наблюдали 2 ранних послеоперационных осложнения - несостоятельность кишечно - уретрального анастомоза (длительное дренирование), несостоятельность мочеточниково - кишечного анастомоза (релапаротомия, реанастомоз) и 1 позднее осложнение - стриктуру кишечно -уретрального анастомоза (эндоскопическое рассечение). В послеоперационном периоде у всех больных функция кишечника восстановилась на 2 сутки. Дренажи мочеточников удалены на 14 сутки, уретральный - на 16 сутки, восстановлено самостоятельное мочеиспускание. Результаты демонстрируют, что экстарперитонеальная ортотопическая кишечная пластика через мини-доступ после лапароскопической радикальной цистэктомии является эффективным методом.

Ключевые слова: лапароскопичская радикальная цистэктомия, экстраперитонеальная ортотопическая кишечная пластика, мини-лапаротомия.

V.N. Dubovin, A.V. Tabakov, A.V. Yegoshin, V.I. Bashirov

ORTHOTOPIC NEOBLADDER AFTER LAPAROSCOPIC RADICAL CYSTECTOMY

WITH LOW-INVASIVE LAPAROTOMY

We report on results of a low-invasive laparotomy method and extraperitoneal orthotopic neobladder formation following laparoscopic cystectomy. Management outcomes of 11 patients with mean age of 57.5 (51 - 67) who underwent a laparoscopic cystectomy in our hospital have been analysed. All the patients were male. The stage of cancer was T2N0M0 G1-2. The procedure consist of two stages: 1 - laparoscopic mobilization of the bladder, ureters, prostate gland and vesicles; 2 - low invasive laparotomy (length

4 - 5 cm) with special instrumentation and illumination, extraction of the bladder and formation of the neobladder by application of Studer’s method. The mean time of procedure was 505 (430 - 570) min. Blood loss was 300 ml. There were 2 early postoperative complications - vesico-urethral leakage - 1 (relaparotomy) and 1 later - pouch - urethral anastomotic stricture (endoscopic incision). Function of intestines was restored on the 2d day. Drainages of the ureters were removed on the 14th day, urethral catheters - on the 16th day; independent urination is restored. The results indicate that extraperitoneal orthotopic neobladder with using our low-