Носительство ß-гемолитического стрептококка группы а у детей: проблема дифференциальной диагностики

В ПОМОШЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

Носительство р-гемолитического стрептококка группы А у детей: проблема дифференциальной диагностики

Е. В. Новосад1, С. Л. Бевза1, Н. М. Обольская2, О. В. Шамшева1, В. В. Белименко1

1ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова,

2ФБУЗ «Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития России», Москва, Российская Федерация

Стрептококковая инфекция характеризуется многообразием проявлений от бессимптомного носительства возбудителя до манифестных форм. В последнее время помимо бактериологического метода для подтверждения стрептококковой этиологии все чаще используется экспресс-тест на Р-гемолитический стрептококк группы А (БГСА). Выделение стрептококков не всегда свидетельствует об их причастности к патологии, т.к. довольно часто человек является здоровым носителем возбудителя. На долю носительства приходится 10—28% случаев. Однако в практической деятельности врача положительные тесты на БГСА (экспресс-тест или бактериологический посев) чаще трактуются как острая стрептококковая инфекция даже у детей без каких-либо клинических проявлений острого тонзиллофарингита и, как следствие, назначается антибактериальная терапия.

Для дифференциальной диагностики требуется правильная оценка эпидемиологических и клинических данных с обязательным серологическим исследованием — определением АСЛО в парных сыворотках с интервалом 7—1 0 дней. Отсутствие нарастания антител говорит о носительстве.

Носители БГСА в большинстве случаев не нуждаются в антибактериальной терапии. Однако при наличии в анамнезе или риске развития ревматической лихорадки, острого постстрептококкового гломерулонефрита антибактериальная терапия необходима.

Авторами предложен алгоритм ведения пациентов с выделением БГСА из ротоглотки.

Ключевые слова: Р-гемолитический стрептокок группы А (БСГА), БГСА-носительство, дети, S. pyogenes

Р-hemolytic Streptococcus Group A Carrier in Children: the Problem of Differential Diagnosis

E. V Novosad1, S. L. Bevza1, N. M. Obolskaya2, O. V. Shamsheva1, V V Belimenko1

1Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow Rehabilitation institution of the Ministry of Economic Development, Moscow, Russia

Streptococcal infection is characterized by a variety of manifestations from asymptomatic carriage of the pathogen to manifest forms. Recently, in addition to the bacteriological method for confirming streptococcal etiology, the rapid test for р-hemolytic streptococcus group A is increasingly being used. Isolation of streptococci does not always indicate their involvement in pathology, quite often a person is a healthy carrier of the pathogen. The share of carrier is 1 0—28% of cases. However, in the practical activities of a physician, positive tests for р-hemolytic streptococcus group A (rapid test or bacteriological culture) are often treated as acute streptococcal infection even in children without any clinical manifestations of acute tonsillopharyngitis and, as a result, antibiotic therapy is prescribed.

For differential diagnosis, a correct evaluation of epidemiological and clinical data with a mandatory serological test — the determination of ASO in paired sera with an interval of 7—1 0 days is required. Absence of an increase in antibodies indicates carrier.

р-hemolytic streptococcus group A carriers in most cases do not need antibiotic therapy. However, if there is a history or risk of developing rheumatic fever, acute poststreptococcal glomerulonephritis, antibiotic therapy is necessary.

The authors proposed an algorithm for managing patients with the release of р-hemolytic streptococcus group A from the oropharynx. Keywords: р-hemolytic streptococcus group A, р-hemolytic streptococcus group A-carrier, children, S. pyogenes

Для цитирования: Е. В. Новосад, С. Л. Бевза, Н. М. Обольская, О. В. Шамшева, В. В. Белименко. Носительство р-гемолитического стрептококка группы А у детей: проблема дифференциальной диагностики. Детские инфекции. 2018; 17(2):52-57. https://doi.org/10.22627/2072-81 07-2018-17-2-52-57

For citation: E.V. Novosad, S.L. Bevza, N.M. Obolskaya, O.V. Shamsheva, V.V. Belimenko. р-hemolytic streptococcus group A carrier in children: the problem of differential diagnosis. Detskie Infektsii=Children's Infections. 2018; 17 (2):52-57. https://doi.org/10.22627/2072-8107-201 8-1 7-2-52-57

Контактная информация: Новосад Екатерина Вячеславовна, к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней у детей, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, г. Москва, Россия,+7(499)236-25-51, novyi@yandex.ru

Ekaterina Novosad, Ph.D., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases in Children, Russian National Medical Research University named after N.I. Pirogov, Moscow, Russia, + 7 (499) 236-25-51, novyi@yandex.ru ORCID: orcid.org/0000-0001-9336-0969

Бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) является причиной широкого спектра инфекционных заболеваний у детей, начиная от поверхностных поражений (тонзиллофарингит, импетиго и др.) до глубоких инвазивных инфекций и токсинопосредованных заболеваний (синдром токсического шока, скарлатина). У некоторых детей стрептококковая инфекция может протекать в виде носительства без каких-либо клинических проявлений. После перенесенной стрептокок-

ковой инфекции, через 1—4 недели, у пациента могут возникнуть иммуноопосредованные осложнения, такие как острая ревматическая лихорадка, постстрептококковый гломерулонефрит. В связи с этим крайне важно своевременно диагностировать БГСА-инфекцию и назначить адекватную терапию. Четко прописаны рекомендации по выбору и длительности антибактериальной терапии (АБТ) при остром тонзиллофарингите (ОТФ). Клиническая картина острого стрептококкового тонзил-

лита подробно описана как в отечественной, так и в зарубежной литературе. Для определения вероятности БГСА-тонзиллита используется шкала Centor, модифицированная W.J. McIsaac.

В последнее время помимо бактериологического метода для подтверждения стрептококковой этиологии все чаще используется экспресс-тест на БГСА. Этот метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью, позволяет поставить диагноз у постели больного в течение 5 минут. Однако положительные тесты на БГСА (экспресс-тест или бактериологический посев) в практической деятельности врача часто трактуются как острая стрептококковая инфекция даже у пациентов без каких-либо клинических проявлений ОТФ или у пациентов, недавно получивших курс АБТ по поводу БГСА ОТФ. И как следствие назначается АБТ, а в ряде случаев её повторный курс.

Вопросы, касающиеся носительства (определения, частоты встречаемости в разных возрастных группах, дифференциальной диагностики носительства от ОТФ, тактика ведения таких пациентов), в отечественной литературе практически не обсуждаются.

Согласно МКБ-10, носительство возбудителей других уточненных бактериальных болезней (менингококков, стафилококков, стрептококков) закодировано кодом Z22.3 (ICD-IO-WHO Version 2016 Z22.3, Carrier of other specified bacterial diseases). В то же время в научной литературе отсутствует единое общепринятое определение носительства возбудителя инфекционного заболевания как явления. Чаще всего под носительством ß-гемолитического стрептококка группы А подразумевают наличие возбудителя в ротоглотке ребенка при отсутствии клинических признаков острого инфекционного заболевания [1]. Часть авторов добавляет, что у таких пациентов также отсутствуют и антитела к внеклеточным антигенам БГСА (обычно антистрептолизин-О (АСЛО)). Другие авторы указывают, что при носительстве может быть повышен уровень антител [1—3]. Кроме того, существует ряд факторов, которые могут влиять на антительный ответ (например, возраст, сопутствующий диабет, раннее назначение антибактериальной терапии и т.д.).

R. Johnson с соавторами подробно описали иммунный ответ у детей на внеклеточные (экстрацеллюлярные) антигены у детей. Это исследование убедительно показывает, что нарастание титра антител к АСЛО и/или анти-ДНКазе В является наиболее надежным индикатором инфекции. Напротив, обнаружение БГСА в ротоглотке в течение нескольких недель или месяцев без клинической картины заболевания, сопровождается повышенными, но не нарастающими титрами антител. Более того, в случае носительства уровень АСЛО нередко был выше верхнего допустимого значения для детей (240 ед/мл), тогда как в случае острой БГСА инфекции титры нарастают в динамике, но часто не достигают референсных значений [1]. ВОЗ признает значимым увеличение уровня АСЛО в 1,59 раза в парных сыворотках. Для подтверждения острого тонзиллофа-рингита не рекомендуется серологическое подтвержде-

ние, это связано с тем, что антительный ответ на антигены возбудителя запаздывает на 10 дней.

Также, к подъемам АСЛО могут приводить помимо БГСА и другие группы стрептококков, например, C и G [2]. Кроме этого, БГСА участвует в развитии острой ревматической лихорадки, что сопровождается резким повышением АСЛО, но роль носительства стрептококка в этом процессе до конца не определена [3].

Таким образом, ориентирование на однократное исследование уровня антител у детей с выявленным БГСА в ротоглотке будет приводить к ложноположитель-ной ассоциации БГСА с инфекцией [1].

Однако на практике взятие образцов крови у детей затруднительно из-за ряда причин: инвазивный метод, психологический стресс для ребенка, минимум двукратный забор крови.

Kuster (1965) приводит следующую классификацию видов носительства:

1) здоровые носители стрептококков, не имеющие клинических симптомов и антител к стрептококковым антигенам;

2) здоровые носители, с повышенным титром антител к стрептококковым антигенам и при отсутствии нарастания титров антител в парных сыворотках;

3) носители-реконвалесценты [4].

Данная классификация актуальна и в настоящее время, так как по-прежнему многие вопросы патогенеза носительства не решены.

Вопрос о распространенности носительства БГСА у детей в нашей стране практически не изучен. По данным зарубежной литературы, носительство БГСА чаще встречается среди детей школьного возраста примерно в 10—28% случаев, среди детей раннего возраста — в 1 —7% случаев, в среднем во всех возрастных группах — в 12% случаев [5—7].

Долгосрочное исследование в течение 4 лет младших школьников, проведенное J. Miller, показало, что носительство БГСА у школьников продолжается в среднем от 3 до 34 недель, максимально до 127 недель. За это время у носителя может происходить смена emm генотипа БГСА, в большинстве случаев не связанная с какими-либо клиническими симптомами. При этом дети-носители БГСА оставались носителями с течением времени, в то время как другие дети никогда не становились носителями БГСА [8]. Можно предположить, что имеются какие-то специфические факторы макроорганизма, приводящие к тому, что ребенок бессимптомно колонизируется БГСА.

Патогенез носительства

Выдвинуто несколько теорий для объяснения патогенеза носительства.

1. Несмотря на то, что БГСА считается внеклеточным патогеном, в исследованиях было показано, что возбудитель способен к инвазии в респираторные эпителиальные клетки и обнаруживается внутриклеточно в эпителиальных клетках глотки [9]. Фибронектинсвязы-вающие белки F1 и F2

способствуют прилипанию стрептококков к клеткам и проникновению в них. Они считаются основными стрептококковыми факторами вирулентности, которые позволяют штаммам БГСА проникать в респираторные эпителиальные клетки [10]. Элиминация возбудителя пени-циллинами оказывается невозможной, что вероятно является причиной возникновения стойкого бактерионосительства БГСА [11].

2. Устойчивость БГСА к фагоцитозу обеспечивает M-белок. Также продемонстрирована антифагоцитарная способность капсулы из гиалуроновой кислоты. Стрептококковая пептидаза C5a препятствует привлечению полиморфноядерных нейтрофилов в место инфекции путем инактивации C5a — важного хемоаттрактанта системы комплемента, привлекающего в очаг клетки иммунной системы [12]. Белок Mac ингибирует функцию профессионального фагоцита путем связывания с FcyRIIIB (CD 1 6) на поверхности нейтрофилов [12, 13].

3. Использование нерациональной терапии больных стрептококковой инфекции (сульфаниламидами, тетра-циклинами и в ряде случаев макролидами), а также раннее завершение приема антибиотиков, обусловливает формирование реконвалесцентного носительства у 40—60% переболевших [14,15].

4. Многие штаммы БГСА могут продуцировать бактериальные биопленки, которые обеспечивают антибактериальную защиту [16].

5. В ротоглотке носителей находятся представители нормальной микрофлоры, синтезирующие Р-лактама-зы, которые защищают БГСА от пенициллинов. Повторные назначения пенициллина могут усиливать размножение этих бактерий, что затрудняет эрадикацию БГСА [16] и возможно способствует носительству.

Клинические ситуации, в которых врач может предположить носительство БГСА:

— ребенок с симптомами острой респираторной инфекции (кашель, ринорея), которому провели тест на БГСА и он оказался положительным;

— ребенок с частыми тонзиллофарингитами, у которого 3 и более раз за 1 2 месяцев получены положительные результаты на БГСА;

— клинически здоровый ребенок, у которого сохраняется положительный тест на БГСА после завершения антибактериальной терапии БГСА-тонзиллофа-рингита [6].

Наиболее сложно в практической работе различать пациентов с истинным острым БГСА-тонзиллофаринги-том от пациентов с острым вирусным фарингитом на фоне носительства БГСА [17]. Отдифференцировать ОТФ от носительства поможет оценка эпидемиологических данных, возраста пациента, клинических данных и дополнительно определение АСЛО.

Носители могут представлять угрозу для окружающих (хотя в меньшей степени, чем больные с острой инфекцией), обеспечивая постоянную циркуляцию стрептококка среди людей. H.D. Davies c соавторами показали, что носители БГСА заразны на ранних стадиях, но

уже спустя 1—2 месяца у носителей уменьшается число стрептококковых микроорганизмов в миндалинах и снижается бактериальная вирулентность [18]. Считается, что при длительном носительстве не повышается риск развития острой ревматической лихорадки и бактериальных осложнений [7].

Обследование на стрептококковую инфекцию

Согласно отечественным СП 3.1.2.3149-13, «бактериологическому обследованию на наличие возбудителя стрептококковой инфекции подлежат: больные менингитом, наружным инфекционным отитом, острым синуситом, пневмонией, инфекциями кожи и подкожной клетчатки, инфекционным миозитом, фасциитом, синдромом токсического шока, ангиной» [19].

Диагноз «стрептококковый тонзиллофарингит» подтверждается микробиологическим исследованием и/ или экспресс-тестом на определение антигенов БГСА. Все отрицательные результаты экспресс-тестов подтверждают культуральными методами [19].

Экспресс-тест на основе иммунохроматографии выявляет антиген группового полисахарида стрептококка группы А в мазке из ротоглотки, его можно проводить в амбулаторных условиях. Высокая специфичность (95%) данного теста говорит о том, что часть результатов могут быть ложноотрицательными. А более низкая чувствительность (70—90%) показывает невысокую вероятность ложно положительных результатов. Поэтому при положительном результате экспресс-теста диагноз стрептококковой инфекции можно считать подтвержденным, а при отрицательном результате нельзя исключать наличие БГСА и необходимо произвести посев из ротоглотки.

Зарубежными авторами тест на БГСА обычно не рекомендуется проводить: 1) детям или взрослым с острым фарингитом и клиническими и эпидемиологическими особенностями, которые указывают на вирусную этиологию заболевания (например, кашель, ринорея, осиплость голоса, язвы в полости рта); 2) детям младше 3 лет, учитывая, что классические симптомы стрептококкового тонзиллофарингита и острая ревматическая лихорадка редки в этой возрастной группе. Только некоторым детям раннего возраста, у которых есть другие факторы риска, такие как сиблинги с БГСА-инфекцией, можно проводить тестирование [20].

При установлении повторяющихся эпизодов тонзил-лофарингита может быть трудно отличить истинный БГСА-фарингит от вирусного фарингита на фоне носи-тельства БГСА. Скорее всего большинство из этих пациентов окажутся носителями. Это можно установить, обследуя детей на БГСА в периоды отсутствия клинических симптомов, или путем набора стрептококковых изоля-тов, полученных во время отдельных эпизодов (в специализированной лаборатории) [17].

Ведение детей — носителей БГСА

Ребенок с повторяющимися тонзиллофарингитами также представляет трудности и в выборе тактики ведения. Есть несколько возможных объяснений повторных

Таблица 1. Схемы лечения хронических носителей БГСА

Table 1. Treatment regimens for chronic carriers Beta-hemolytic streptococcus group A [20]

Препарат Дозировка Продолжительность Сила рекомендации Качество Ссылка

Перорально

Клиндамицин 20—30 мг/кг/сут в 3 приема (max = 300 мг/доза) l0 дней сильная, высокое Tanz R.R. et al. Clindamycin treatment of chronic pharyngeal carriage of group A streptococci. J Pediatr, 1991; 119:123— 8.

Пенициллин и рифампицин Пенициллин V: 50 мг/кг/сут в 4 приема x 1 0 дней (max = = 2000 мг/сут); Рифампицин: 20 мг/кг/сут в 1 прием x x последние 4 дня лечения (max = 600 мг/ сут) l0 дней сильная, высокое Chaudhary S. et al. Penicillin V and rifampin for the treatment of group A streptococcal pharyngitis: a randomized trial of 1 0 days penicillin vs 1 0 days penicillin with rifampin during the final 4 days of therapy. J Pediatr, 1985; 106:481—6.

Амоксициллин — клавулановая к-та 40 мг амоксициллин/кг/сут в 4 приема (max = 2000 мг амоксициллин/сут) l0 дней сильная, высокое McIsaac WJ. et al. Empirical validation of guidelines for the management of pharyngitis in children and adults. JAMA, 2004; 291:1587—95.

Внутримышечно и перорально

Бензатин пенициллин G (внутримышечно) плюс рифампицин (перорально) Бензатин пенициллин G: 600 000 ед. для <27 кг и l 200 000 ед. для >27 кг; рифампицин: 20 мг/кг/сут в 2 приема (max = 600 мг/сут) Бензатин пенициллин G: l прием; рифампицин: 4 дня сильная, высокое Tanz R.R. et al. Penicillin plus rifampin eradicates pharyngeal carriage of group A streptococci, J Pediatr, 1985; 106:876-80.

Пенициллин V — Феноксиметилпенициллин

тонзиллофарингитов. Дети могут переносить вирусный тонзиллофарингит на фоне носительства БГСА, не соблюдать длительность назначенной антибактериальной терапии (1 0 дней при использовании пенициллина). Изредка возможна истинная неэффективность лечения. Показано, что ранняя антибактериальная терапия пациентов с ОТФ может подавлять антительный ответ в макроорганизме, тем самым увеличивая риск повторного тонзиллита. У пациентов, лечение которых было отсрочено на 48 часов и более, рецидивирующая инфекция встречалась в 8 раз реже. Отсрочка лечения не оправдана в большинстве случаев БГСА-тонзиллофарин-гита, но может быть полезной у пациентов с частыми, рецидивирующими, легкими и среднетяжелыми формами инфекции, чтобы обеспечить развитие иммунитета к инфекционному штамму без увеличения риска острой ревматической лихорадки [17].

Общество по инфекционным заболеваниям Америки в своем Руководстве по диагностике и лечению стрептококкового фарингита группы А (обновление 2012 года) не рекомендует антимикробную терапию носителям БГСА, так как вероятность распространения стрептококков на контактных лиц у них низка, и сами носители имеют очень низкий риск развития гнойных, инвазивных или иммунологически опосредованных (острая ревматическая лихорадка) осложнений.

Однако существуют особые ситуации при которых терапия носителей БГСА показана:

1) во время вспышек острой ревматической лихорадки, острого постстрептококкового гломерулонефри-та или инвазивной БГСА-инфекции в обществе;

2) во время вспышки БГСА тонзиллофарингита в закрытом или частично закрытом сообществе;

3) при наличии семейной или персональной истории острой ревматической лихорадки;

4) в семье с чрезмерным беспокойством по поводу БГСА-инфекций;

5) когда рассматривается тонзиллэктомия только из-за носительства БГСА [20].

Американская академия педиатрии в Красной книге 2012 года к выше перечисленным ситуациям добавила также множественные («пинг-понг») эпизоды задокументированного БГСА-тонзиллофарингита в семье в течение многих недель, несмотря на соответствующую терапию...» [21].

Добиться эрадикации БГСА у носителей значительно труднее, чем у пациентов с острой стрептококковой инфекцией [22—24].

В работах зарубежных авторов было продемонстрировано, что ряд антимикробных схем эффективнее пенициллина или амоксициллина в лечении хронического носительства БГСА у детей с факторами риска (табл. 1).

В Российской Федерации рифампицин зарегистрирован для лечения всех форм туберкулеза, профилактики менингококкового менингита у контактных лиц, санации носителей Neisseria meningitidis и при инфекцион-

Экспресс-тест или бак. посев положительный

Дифф. диагноз острого БГСА-тонзиллофарингита или носительства БГСА

АСЛО парные сыворотки

Нарастание титра антител

Острый БГСА-тонзиллофарингит

АБТ (пенициллины)10 дней

Нет нарастания титра антител

Носительство

В анамнезе ревматическая лихорадка, острый постстрептококковый гломерулонефрит и др.

Да

АБТ

Нет

Не требуется лечение

Рисунок 1. Алгоритм ведения пациентов с выделением БГСА из ротоглотки

Figure 1. Algorithm for managing patients with allocation of beta-hemolytic group A streptococcus from the oropharynx

ных заболеваниях, вызванные чувствительными микроорганизмами (в случае резистентности к другим антибиотикам и в составе комбинированной противомикроб-ной терапии). Препарат эффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микроорганизмов. Для лечения носителей БГСА рифампицин в отечественных СП и МУ не обсуждается. Однако, в особых редких ситуациях (угроза развития иммуноопосредованных осложнений), его использование, возможно, было бы оправданным.

К препарату быстро развивается устойчивость, а учитывая широкий спектр его антибактериальной активности и возможности использования в терапии туберкулеза крайне важно сохранить его как препарат резерва в условиях все более нарастающей проблемы антибактериальной резистентности.

Согласно СП 3.1.2.3149-13, всех вероятных носителей БГСА, к которым относят детей с хроническим тонзиллитом, перенесших скарлатину или ангину за последние три месяца, а также часто (2—3 и более раза в год) болеющих ангинами, фарингитами, ОРЗ необходимо санировать томицидом путем ежедневного трехкратного полоскания (или орошения) зева (после завтрака, обеда, ужина) в течение 6 дней. На одно полоскание используется 10—15 мл препарата или 5—10 мл для орошения горла [19].

Тонзиллэктомия только для того, чтобы снизить частоту тонзиллофарингитов у носителей БГСА, не рекомендуется [20].

Приводим алгоритм ведения пациентов с выделением БГСА из ротоглотки (рис. 1).

Заключение

Выделение стрептококков не всегда свидетельствует об их причастности к патологии, т.к. довольно часто человек является здоровым носителем возбудителя [14].

Носительство Р-гемолитического стрептококка группы А можно рассматривать как пограничное состояние между нормой и патологией, что требует применения комплексного подхода к диагностике, включающего бактериологическое исследование и/или экспресс-диагностику и серологический мониторинг.

При наличии положительного результата бактериологического исследования или экспресс-теста необходимо дифференцировать больных с острым стрептококковым (БСГА) тонзиллофарингитом от носительства БСГА. Для этого требуется правильная оценка эпидемиологических и клинических данных с обязательным серологическим исследованием (определением АСЛО).

Однократное исследование АСЛО может привести к неправильной и тупиковой интерпретации полученных результатов и, следовательно, к ошибочному диагнозу. Необходимо определение АСЛО в парных сыворотках с интервалом 7—10 дней. Отсутсвие нарастания антител говорит о носительстве.

Носители БГСА в большинстве случаев не нуждаются в антибактериальной терапии. Однако в особых случаях (например, при наличии в анамнезе или риске развития ревматической лихорадки, острого постстрептококкового гломерулонефрита) антибактериальная терапия необходима.

Литература/References:

1. Johnson R., Kurlan R., Leckman J., Kaplan L. The Human Immune Response to Streptococcal Extracellular Antigens: Clinical, Diagnostic, and Potential Pathogenetic Implications. Clin Infect Dis. 2010; 50 (4): 481—490.

2. Miller J., Stancer S., Massell B. F. A controlled study of beta hemolytic streptococcal infection in rheumatic families: I. Streptococcal disease among healthy siblings. Am J Med. 1958; 25 : 825—844.

3. Heart Foundation of New Zealand. Group A Streptococcal Sore Throat Management Guideline. New Zealand, Auckland. 2014 Update.

4. Беляков В., Ходырев А., Тотолян А. Стрептококковая инфекция. М.: Медицина, 1978:296.

[Belyakov V., Hodyrev A., Totolyan A. Streptococcal infection. M.: Medicina, 1978:296. (In Russ.)]

5. Zacharioudaki M., Galanakis E. Management of children with persistent group A streptococcal carriage. Expert Rev Anti Infect Ther. 2017; 15(8): 787—795.

6. Tanz R.R., Shulman S.T. Chronic Pharyngeal Carriage of Group A Streptococci. Pediatric Infectious Disease Journal. 2007; 26(2): 175—176.

7. Kaplan E. The group A streptococcal upper respiratory tract carrier state: An enigma. J Pediatr. 1980; 97: 337—345.

8. Martin J., Green M., Barbadora K., Wald E. Group A streptococci among school-aged children: clinical characteristics and the carrier state. Pediatrics. 2004; 114(5): 1212—9.

9. Osterlund A., Popa R., Nikkila T., Scheynius A. et al. Intracellular Reservoir of Streptococcus pyogenes In Vivo: A Possible Explanation for Recurrent Pharyngotonsillitis. Laryngoscope. 1997; 1 07(5): 640—647.

10. Passali D., Lauriello M., Passali G., Passali F. et al. Group A Streptococcus and its antibiotic resistance. Acta Otorhinolaryngol Ita. 2007; 27: 27—32.

11. Neeman R., Keller N., Barzilai A., Korenman Z. et al. Prevalence of internalisation-associated gene, prtF 1, among persisting group-A streptococcus strains isolated from asymptomatic carriers. Lancet. 1998; 352(9145):1974—1978.

12. Medina E., Goldmann O., Toppel A., Chhatwal G. Survival of Streptococcus pyogenes within Host Phagocytic Cells: A Pathogenic Mechanism for Persistence and Systemic Invasion. J Infect Dis. 2003; 187(4): 597—603.

13. Lei B., DeLeo F.R., Hoe N.P., Graham M.R. et al. Evasion of human innate and acquired immunity by a bacterial homolog of CD11b that inhibits opsonophagocytosis. Nature Medicine. 2001; 7(12): 1298—305.

14. Эпидемиологический надзор и профилактика стрептококковой (группы А) инфекции. МУ 3.1.1885-04; 04.03.2004. [Epidemiological surveillance and prevention of streptococcal (group A) infection. Methodical instructions. 3.1.1885-04; 04.03.2004. (In Russ.)]

15. Spinaci C., Magi G., Zampaloni C., Vitali L. A. et al. Genetic diversity of cell-invasive erythromycin-resistant and -susceptible group A streptococci determined by analysis of the RD2 region of the prtF 1 gene. J. Clin. Microbiol. 2004; 42: 639—644.

16. DeMuri G., Wald E. The Group A Streptococcal Carrier State Reviewed: Still an Enigma. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. 2014; 3(4): 336—342.

17. Pichichero M. Treatment and prevention of streptococcal tonsillo-pharyngitis (updated: Feb 16, 2017) / [Электронный ресурс] / URL: https://ru.scribd.com/document/343345831 /Treatment-and-Prevention-of-Streptococcal-Tonsillopharyngitis-UpToDate.

18. Davies D.H, McGeer A., Schwartz B. и et. al. Invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada. N Engl J Med. 1996; 335: 547.

19. Профилактика стрептококковой (группы А) инфекции. Санитарно-эпидемиологические правила. СП 3.1.2.3149-13; 18.12. 2013. [Prevention of streptococcal (group A) infection. Sanitary-epidemio-logical rules. 3.1.2.3149-13; 18.12. 2013. (In Russ.)]

20. Shulman S.T., Bisno A.L., Clegg H.W., Gerber M.A., et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A

streptococcal pharyngitis: 2012 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases. 2012; 55(10): e86-e102. https://doi.org/10.1093/cid/cis629

21. Pickering L., Baker, Kimberlin D., Long S. Red Book: 2012 Report of the Committee on Infectious Diseases — American Academy of Pediatrics (AAP), 2012:1058.

22. Gerber M., Tanz R., Kabat W., Bell G.L., et al. Potential mechanisms for failure to eradicate group A streptococci from the pharynx. Pediatrics. 1999; 104: 911.

23. Kaplan E., Gastanaduy A., Huwe B. The role of the carrier in treatment failures after antibiotic for group A streptococci in the upper respiratory tract. J Lab Clin Med. 1981; 98: 326.

24. Shulman S., Gerber M., Tanz R., Markowitz M. Streptococcal pharyngitis: the case for penicillin therapy. Pediatr Infect Dis J.1994; 1 3(1 ):1 —7.

Информация о соавторах:

Бевза Светлана Леонидовна, к.м.н., ст. лаборант кафедры инфекционных болезней у детей, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, г. Москва, Россия, +7(499)236-25-51 Svetlana Bevza, PhD, main laboratory assistant of the Department of Infectious Diseases in Children, Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow, Russia, +7 (499) 236-25-51

Обольская Наталья Михайловна, к.м.н., зам. главного врача по медицинской части, Лечебно-реабилитационный центр Минэкономразвития России, nm.obolskaya@medmer.ru

Natalia Obolskaya, PhD, deputy ^ief medical officer, Treatment and Rehabilitation Center of the Ministry of Economic Development of Russia, nm.obolskaya@medmer.ru Шамшева Ольга Васильевна, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней у детей, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, г. Москва, Россия, +7(499)236-25-51, ch-infection@mail.ru; ORCID:orcid.org/ 0000-0002-6033-6695 Olga Shamsheva, MD, Professor, Head of the Department of Infectious Diseases in Children, Russian National Medical Research University named after N.I. Pirogov, Moscow, Russia, +7 (499) 236-25-51, ch-infection@mail.ru; ORCID: orcid.org/0000-0002-6033-6695

Белименко Владислав Валерьевич, к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории протозоологии, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, г. Москва, Россия, vlad_belimenko@mail.ru; ORCID:orcid.org/0000-0001-8871-7863

Vladislav Belimenko, Ph.D., leading research assistant of the laboratory of protozoology, Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow, Russia, vlad_belimenko@mail.ru; ORCID: orcid.org/0000-0001-8871-7863