ГИДРОФИЛЬНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ АДГЕЗИВНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
HYDROPHILIC BIOLOGICALLY COMPATIBLE ADHESIVE COMPOSITIONS AND APPLICATION THEREOF

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
Данная заявка испрашивает приоритет согласно 35 U.S.C § 119(е)(1) в отношении предварительной заявки № 60/648 093, поданной 27 января 2005 г., которая целиком включена в настоящий документ в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение, главным образом, относится к гидрофильным, биологически совместимым адгезивам. Более конкретно, оно относится к применению указанных адгезивов в системах доставки лекарственных средств, в повязках для ран, в биоэлектродах и в других системах, в которых гидрофильные, биологически совместимые адгезивы являются желательными.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Хорошо известными являются различные области применения гидрофильных, биологически совместимых адгезивов. Гидрофильные чувствительные к давлению адгезивы (“PSA”) используют в различных фармацевтических и косметических продуктах, таких как местные и трансдермальные системы доставки лекарственных средств, перевязочные материалы, биоэлектроды, маски для лица, биоадгезивные пленки для нанесения на щеки и другие слизистые оболочки, полоски для отбеливания и т.п. Общей отличительной чертой гидрофильных PSA является то, что они обычно прилипают к влажным биологическим субстратам, в то время как обычные гидрофобные (на основе каучука) PSA обычно утрачивают свои клейкие свойства при увлажнении.
Трансдермальные системы доставки лекарственных средств обычно включают в себя адгезивы для удержания источника лекарственного средства на поверхности тела. Адгезив может покрывать всю поверхность контакта, в этом случае он должен быть достаточно проницаемым, чтобы осуществлять движение лекарственного средства к поверхности тела. Альтернативно адгезив может покрывать систему по краям, исключая достижение площади доставки другими веществами, но не участвуя непосредственно в доставке лекарственного средства.
Трансдермальные системы доставки лекарственных средств должны отвечать сложному ряду требований, чтобы действовать успешно. Они требуют применения адгезивов с высокой липкостью и с оптимальным значением перехода скольжение - слипание. Кинетика высвобождения лекарственного средства должна контролироваться с точки зрения скорости доставки и функционального времени жизни устройства. Устройство должно быть сконструировано таким образом, чтобы учитывать конкретные свойства лекарственных средств, которые должны быть доставлены: устройство должно быть совместимым с лекарственными средствами, которые должны быть доставлены, и должны обладать способность сохранять лекарственные средства в стабильном состоянии. Устройства должны также быть нетоксичными и не должны вызывать раздражения или сенсибилизации на поверхности тела, к которым их прикрепляют. Такие разнообразные требования трудно совместить в одной системе.
Другой областью применения указанных адгезивов является заживление ран. Различные типы бинтов и повязок для ран известны и используются для защиты ран и ожогов. Обычно повязки для ран изготавливают с адсорбирующим материалом, чтобы раневое отделяемое удалялось, а рана подсушивалась, что облегчает ее заживление. Повязки для ран могут также содержать один или более фармакологически активных агентов, таких как антибиотики, местные анестетики и т.п. Обычно используемые повязки для ран включают в себя волокнистые материалы, такие как марля и ватные тампоны, которые обладают тем преимуществом, что они являются адсорбентами, но проблематичны в том, что волокна могут прилипать к ране или к вновь образующейся ткани, что при удалении повязки вызывает повреждение раны. Другие повязки для ран изготавливают с пенами и губками, но адсорбционная способность указанных материалов зачастую ограничена. Кроме того, указанные повязки для ран требуют использования клейкой ленты, поскольку сами они не являются липкими.
Для улучшения адсорбционной способности обычных волокнистых повязок для ран в марлю или другие волокнистые материалы для нанесения на рану включают набухающие в воде полимеры или «гидрогели». См., например, патент США № 5 527 271, выданный Shah et al. Однако прилипание волокон к ране или к вновь образующейся ткани остается значительным недостатком.
Другим подходом является применение набухающих в воде полимерных материалов вместо марли, ваты и т.п. Контактирующие с раной поверхности, изготовленные из указанных материалов, не только являются лучшими адсорбентами, чем обычные волокнистые материалы, но также обладают тем преимуществом, что устраняют риск прилипания волокон во время заживления раны и при удалении с нее повязки. Указанные повязки для ран описаны, например, в патенте США № 4867748, выданном Samuelsen, который описывает применение адсорбирующей, контактирующей с раной композиции, изготовленной из растворимого в воде или набухающего в воде гидроколлоида, смешанного с водонерастворимым, вязким, эластомерным связующим агентом, или диспергированным в нем. Патент США № 6201164, выданный Wulff et al., описывает несколько другой тип гидроколлоидного геля для ран, состоящий из не растворимого в воде, набухающего в воде поперечно сшитого производного целлюлозы, альгината и воды.
Также используют гидрогелевый перевязочный материал, который изготовлен из жидкого адсорбирующего поперечно сшитого полимера и имеет высокое содержание воды перед использованием. Благодаря высокому содержанию воды гидрогель очень мало или вовсе не прилипает, что требует использования клейкой ленты или пластыря, такого как 2-й Skin dressing, от компании Spenco Medical Ltd., UK.
Другое использование биологически совместимых гелей связано с медицинскими диагностическими средствами и методами лечения, использующими электричество. Композицию можно использовать для прикрепления электрода для трансдермальной стимуляции нерва, электрохирургического обратимого электрода или электрода ЭКГ к коже или слизистой пациента. Указанные способы применения включают в себя модификацию композиции таким образом, чтобы она содержала электропроводящие материалы. Форма прикрепления к поверхности тела должна иметь минимальное сопротивление электрическим импульсам, которые передаются. Она также должна адекватно приклеиваться к поверхности тела, чтобы позволять считывать электрические импульсы с отдельных мест. Желательно также, чтобы контакты легко удалялись с поверхности тела после исследования и/или мониторинга.
Адгезивные свойства PSA широко варьируются в зависимости от того, как и где продукты должны применяться. Для трансдермальной доставки лекарственных средств и местного применения клейкая накладка, например, должна обеспечивать хорошее закрепление немедленно после применения, и указанное закрепление должно сохраняться в течение всего периода использования (от одного дня до одной недели). Для перевязочного материала и других целей, чтобы избежать повреждения кожи при удалении накладки, предпочтительными являются адгезивы, которые утрачивают свои липкие свойства при набухании в большом количестве воды. Маски для лица действуют наилучшим образом, если в них используются полимерные матриксы, которые прилипают к лежащей под ними тканевой поверхности, но не прилипают к другим поверхностям.
Таким образом, в то время как известный уровень техники описывает полимеры и гидрогелевые композиции, которые могут быть изготовлены с учетом требующейся прочности сцепления, адгезионной прочности, липкости, эластичности и способности набухания в воде, остается желательной разработка подходящих композиций для доставки лекарственных средств, заживления ран, биоэлектродов и т.п.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Главной целью настоящего изобретения является создание композиций, которые отвечают упомянутым выше требованиям. В частности, созданы полимерные матриксы для фармацевтических композиций для доставки лекарственных средств, биоэлектродов, перевязочного материала для ускорения заживления ран и т.п., которые будут приклеиваться к поверхности тела должным образом, позволяющим им выполнять свои функции при сохранении их когезионной способности.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения создана фармацевтическая композиция, которая включает в себя:
терапевтически эффективное количество активного агента; и
по меньшей мере два набухающих в воде, не растворимых в воде полимера, которые в комбинации делают композицию клейкой при контакте с влагой, в которых первый набухающий в воде водонерастворимый полимер является катионным, второй набухающий в воде водонерастворимый полимер является анионным, и полимеры связаны ионными связями друг с другом с образованием полимерного матрикса. Предпочтительно по меньшей мере один из набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров представляет собой полимер на акрилатной основе.
Необязательно, фармацевтическая композиция дополнительно содержит от 1,5 мас.% до 30% мас.% композиции поперечно сшитого гидрофильного полимера, состоящей из (а) ковалентно сшитого гидрофильного полимера и/или (b) смеси гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного связываться с ним водородными связями.
Предпочтительные активные агенты включают активные агенты, которые действуют системно или локально посредством трансдермальной доставки и/или местно. Примеры включают без ограничения анальгетики. Антибиотики, обезболивающие агенты и вазодилятаторы.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения создана система доставки для местного или трансдермального введения фармакологически активного агента. Система имеет слоеную структуру из:
контактирующего с кожей клейкого слоя, включающего в себя фармацевтическую композицию, описанную выше; и
наслоенного к фармацевтической композиции, гибкого поддерживающего материала, который служит внешней поверхностью системы после нанесения на поверхность тела.
Система доставки может включать в себя удаляемую высвобождающую прокладку, покрывающую контактирующий с кожей клейкий слой до использования. Указанная высвобождающая прокладка препятствует воздействию воздуха на клейкий слой.
Помимо этого, система доставки может включать в себя нетканый слой, который делит пополам контактирующий с кожей клейкий слой. Указанный нетканый слой может облегчать изготовление системы.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения созданы проводящие биоадгезивные композиции, которые состоят из:
по меньшей мере двух набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров, которые в комбинации делают композицию клейкой при контакте с влагой, в которых первый набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является катионным, второй набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является анионным, и полимеры связаны ионными связями друг с другом с образованием полимерного матрикса; и
количества электролита с ионной проводимостью, эффективного для придания композиции электропроводности.
Предпочтительно, по меньшей мере один из набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров представляет собой полимер на акрилатной основе.
Указанные проводящие биоадгезивные композиции можно использовать, например, для проведения ЭКГ и ЭЭГ; при этом обеспечивается хорошее сцепление проводов приборов с соответствующими частями тела при улучшенном проведении сигналов к мониторирующим устройствам.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения создана повязка для ран, которая имеет слоеную структуру из прилегающего к телу слоя, имеющего контактирующую с телом поверхность, и обращенный наружу подложечный слой; в указанной повязке для ран по меньшей мере часть контактирующей с телом поверхности состоит из набухающей в воде, не растворимой в воде полимерной композиции, включающей в себя по меньшей мере два набухающих в воде, не растворимых в воде полимера, которые в комбинации делают композицию клейкой при контакте с влагой, в которой первый набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является катионным, второй набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является анионным, и полимеры ионно связаны друг с другом с образованием полимерного матрикса.
Повязка на рану может дополнительно содержать активный агент, способствующий заживлению раны, такой как антибиотик или вазорестриктор (сосудосуживающий агент).
Кроме того, прилегающий к телу слой повязки на рану может иметь внутренний участок, который контактирует с раной и где адгезив отсутствует или уменьшен по сравнению с внешним краем прилегающего к телу слоя.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
На чертеже схематически иллюстрируется репрезентативная набухающая в воде, не растворимая в воде полимерная система по настоящему изобретению в форме слоеной липкой полоски.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Перед описанием настоящего изобретения в деталях следует понять, что, если не указано иное, настоящее изобретение не ограничивается конкретными материалами композиций или процессами изготовления, поскольку таковые могут изменяться. Следует понимать также, что терминология, используемая в настоящем документе, служит лишь описанию конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначена для ограничения. Следует отметить, что в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают в себя объекты ссылки множественного числа, если контекст не указывает недвусмысленным образом на иное. Так, например, ссылка на «гидрофильный полимер» включает в себя не только единственный гидрофильный полимер, но также и комбинацию или смесь двух или более различных гидрофильных полимеров; ссылка на «пластификатор» включает в себя комбинацию или смесь двух или более различных пластификаторов, а также единственный пластификатор, и т.п.
В описании и формуле настоящего изобретения будет использоваться следующая терминология в соответствии с приведенными ниже определениями.
Определения «гидрофобных» и «гидрофильных» полимеров основаны на количестве водяного пара, поглощаемого полимерами при 100% относительной влажности. Согласно данной классификации гидрофобные полимеры поглощают только до 1 мас.% воды при 100% относительной влажности («ОВ»), в то время как умеренно гидрофильные полимеры поглощают 1-10 мас.% воды, гидрофильные полимеры способны поглощать более 10 мас.% воды и гигроскопичные полимеры поглощают более 20 мас.% воды. «Набухающий в воде» полимер представляет собой полимер, который поглощает количество воды более по меньшей мере 50 мас.% от своей собственной массы после погружения в водную среду.
Термин «поперечно сшитый» в настоящем документе относится к композиции, содержащей внутримолекулярные и/или межмолекулярные поперечные связи, имеющие характер ковалентного или нековалентного связывания. «Нековалентное» связывание включает в себя водородные связи, ионные связи и электростатические связи.
Термин «полимер» включает в себя линейные и разветвленные полимерные структуры, а также охватывает сшитые полимеры и сополимеры (которые могут быть или могут не быть сшитыми), включая блок-сополимеры, сополимеры с регулярным чередованием мономерных частиц, неупорядоченные полимеры и т.п. Те соединения, которые в настоящем документе упоминаются как «олигомеры», представляют собой полимеры, имеющие молекулярную массу менее приблизительно 1000 Да, предпочтительно менее приблизительно 800 Да.
В первом варианте осуществления настоящего изобретения создана фармацевтическая композиция, содержащая смесь терапевтически эффективного количества активного агента и по меньшей мере два набухающих в воде, не растворимых в воде полимера, которые в комбинации делают композицию клейкой при контакте с влагой. Из указанных набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров первый набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является катионным, а второй набухающий в воде, не растворимый в воде полимер является анионным, и полимеры связаны ионными связями друг с другом с образованием полимерного матрикса. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция состоит из двух набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров, одного катионного, а другого - анионного.
Набухающие в воде, не растворимые в воде полимеры способны по меньшей мере в некоторой степени набухать при погружении в водную жидкость, но являются или полностью не растворимыми в воде, или растворимыми в воде в определенных пределах рН, например, при рН в пределах приблизительно от 7,0 до 8,5.
Предпочтительно по меньшей мере один из набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров композиции представляет собой полимер на акрилатной основе. Альтернативно, все набухающие в воде, не растворимые в воде полимеры композиции представляют собой полимеры на акрилатной основе.
Предпочтительные набухающие в воде полимеры включают, без ограничения, акрилатные полимеры, обычно образованные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, акрилата, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата, диалкиламиноалкилакрилата, диалкиламиноалкилметакрилата, триаклиламмониоалкилакрилата и/или триаклиламмониоалкилметакрилата. Предпочтительными являются полимеры или сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилметакрилата, этилметакрилата, 2-диметиламиноэтилметакрилата и хлорида триметиламмониоэтилметакрилата.
Подходящими акрилатными полимерами являются сополимеры, которые продаются под торговым наименованием “Eudragit” компанией Rohm Pharma (Германия). Сополимеры Eudragit серий E, L, S, RL, RS и NE доступны солюбилизированными в органическом растворителе в виде водной дисперсии или в виде сухого порошка. Предпочтительными акрилатными полимерами являются сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, такие как полимеры серий Eudragit L и Eudragit S. Особенно предпочтительными указанными полимерами являются Eudragit L-30D-55 и Eudragit L-100-55 (последний сополимер представляет собой полученную распылительной сушкой форму Eudragit L-30D-55, которую можно повторно растворить в воде). Молекулярная масса сополимера Eudragit L-30D-55 и Eudragit L-100-55 составляет приблизительно 135 000 Да с соотношением свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп приблизительно 1:1. Сополимер обычно не растворяется в водных жидкостях, имеющих рН ниже 5,5. Другим особенно подходящим сополимером метакриловой кислоты и метилметакрилата является Eudragit S-100, который отличается от Eudragit L-30D-55 тем, что соотношение в нем свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп составляет приблизительно 1:2. Eudragit S-100 не растворяется при рН ниже 5,5, но в отличие от Eudragit L-30D-55 плохо растворяется в водных жидкостях, имеющих рН в пределах от 5,5 до 7,0. Указанный сополимер растворяется при рН 7,0 и выше. Можно использовать также Eudragit L-100, который имеет рН-зависимый профиль растворимости, промежуточный между Eudragit L-30D-55 и Eudragit S-100, в той мере, что он не растворяется при рН ниже 6,0. Специалисту будет понятно, что Eudragit L-30D-55, L-100-55, L-100 и S-100 можно заменить другими приемлемыми полимерами, имеющими сходные рН-зависимые характеристики растворимости.
Другие предпочтительные акрилатные полимеры являются катионными, такие как полимеры серии Eudragit E, RS и RL. Eudragit E100 и ЕРО представляют собой катионные сополимеры диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных метакрилатов (например, метилметакрилата), в то время как полимеры Eudragit RS и Eudragit RL представляют собой аналогичные полимеры, состоящие из нейтральных сложных эфиров метакриловой кислоты и малой доли триметиламмониоэтилметакрилата.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения катионный полимер может представлять собой полимер на акрилатной основе с боковыми четвертичными аммониевыми группами или третичными аминогруппами (как в сополимере Eudragit RS, Eudragit RL и Eudragit Е), а анионный полимер может представлять собой ионизированный полимер акриловой кислоты или метакриловой кислоты, такой как сополимер Eudragit L или Eudragit S.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в композицию включают композицию из сшитого гидрофильного полимера. Композиция из сшитого гидрофильного полимера может состоять из (а) ковалентно сшитого гидрофильного полимера и/или (b) смеси гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного связываться с ним водородными связями.
Подходящие гидрофильные полимеры включают повторяющиеся единицы, полученные из N-виниллактамового мономера, карбоксивинилового мономера, винилэфирного мономера, мономера сложного эфира карбоксивинила, виниламидного мономера и/или гидроксивинилового мономера. Указанные полимеры включают, например, поли(N-виниллактамы), поли(N-винилакриламиды), поли(N-алкилакриламиды), замещенные и незамещенные полимеры акриловой и метакриловой кислоты, поливиниловый спирт (PVA), поливиниламин, их сополимеры и сополимеры с другими типами гидрофильных мономеров (на винилацетат). Другие подходящие гидрофильные полимеры включают, без ограничения: полисахариды; сшитые акрилатные полимеры и сополимеры; карбомеры, т.е. гидроксилированные виниловые полимеры, также называемые «интерполимерами», которые получают поперечной сшивкой моноолефинового мономера акриловой кислоты с полиалкиловым эфиром сахарозы (коммерчески доступны под товарным знаком Carbopol от B.F. Goodrich Chemical Company); сшитые сополимеры акриламида и акрилата натрия; желатин; растительные полисахариды, такие как альгинаты, пектины, каррагенины или ксантан; крахмал и производные крахмала; и галактоманнан и производные галактоманнана.
Полисахаридные материалы включают, например, сшитые, обычно растворимые в воде, производные целлюлозы, которые подвергают поперечной сшивке, чтобы получить не растворимые в воде, набухающие в воде соединения, такие как сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (СМС), сшитая гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), сшитая СМС с частично свободной кислотой, и гуаровая камедь, нарощенная акриламидом и солями акриловой кислоты в комбинации с дивиниловыми соединениями, например метилен-бис-акриламидом. Среди перечисленного выше класса наиболее предпочтительными материалами являются сшитые производные СМС, частично сшитая натрий-СМС и сшитая НЕС. Другие полисахариды, подходящие для целей настоящего изобретения, включают гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметил целлюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС) и т.п.
Поли(N-виниллактамы), пригодные для целей настоящего изобретения, представляют собой предпочтительно гомополимеры или сополимеры N-виниллактамовых мономерных единиц; причем N-виниллактамовые мономерные единицы составляют большинство всех мономерных единиц поли(N-виниллактамового) сополимера. Предпочтительные поли(N-виниллактамы) для использования по настоящему изобретению получают полимеризацией одного или более из следующих N-виниллактамовых мономеров: N-винил-2-пирролидона; N-винил-2-валеролактама и N-винил-2-капролактама. Неограничивающие примеры не N-виниллактамовых сомономеров, пригодных с N-виниллактамовыми мономерными единицами, включают N,N-диметилакриламид, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, гидроксиэтилметакрилат, акриламид, 2-акриламид-2-метил-1-пропансульфоновую кислоту или ее соль и винилацетат.
Поли(N-алкилакриламиды) включают, например, поли(метакриламид) и поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAM). Полимеры из карбоксивиниловых мономеров обычно получают из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, кротоновой кислоты, изокротоновой кислоты, итаконовой кислоты и ангидрида, 1,2-дикарбоновой кислоты, такой как малеиновая кислота или фумаровая кислота, малеиновый ангидрид или их смеси; предпочтительные гидрофильные полимеры данного класса включают полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту, наиболее предпочтительной является полиакриловая кислота.
Предпочтительными гидрофильными полимерами для целей настоящего изобретения являются следующие: поли(N-виниллактамы), особенно поливинилпирролидон (PVP) и поли(N-винилкапролактам) (PVCap); поли(N-винилацетамиды), особенно сам полиацетамид; полимеры из карбоксивиниловых мономеров, особенно полиакриловая кислота и полиметакриловая кислота; и их сополимеры и смеси. Особенно предпочтительными являются PVP и PVCap.
Молекулярная масса гидрофильного полимера не формируется; однако среднечисленная молекулярная масса гидрофильного полимера обычно находится в пределах приблизительно от 20000 до 2000000, более типично, в пределах приблизительно от 200000 до 1000000.
Ковалентную поперечную сшивку можно осуществлять несколькими путями. Например, гидрофильный полимер или гидрофильный полимер и дополнительный (комплементарный) олигомер могут быть ковалентно связаны с использованием тепла, излучения или химического отверждающего (сшивающего) агента. Ковалентно сшитые гидрофильные полимеры можно также приобрести, например, сшитая натрий-СМС продается под торговым наименованием Aquasorb (например, Aquasorb А500) от Aqualon, подразделения компании Hercules, Inc., а сшитый PVP продается под торговым наименованием Kollidon (например, Kollidon CL и Kollidon CL-M, микронизированная форма сшитого PVP, оба от компании BASF).
Для термической сшивки используется инициатор свободнорадикальной полимеризации, который может представлять собой любой из известных инициаторов генерации свободных радикалов, обычно используемых при виниловой полимеризации. Предпочтительными инициаторами являются органические пероксиды и азосоединения, обычно используемые в количестве приблизительно от 0,01 мас.% до 15 мас.%, предпочтительно, от 0,05 мас.% до 10 мас.%, более предпочтительно, приблизительно от 0,1 мас.% до 5 мас.%, и, наиболее предпочтительно, приблизительно от 0,5 мас.% до 4 мас.%, от массы подлежащего полимеризации материала. Подходящие органические пероксиды включают диалкильные пероксиды, такие как т-бутилпероксид и 2,2 бис(т-бутилперокси)пропан, диацильные пероксиды, такие как бензоилпероксид и ацетилпероксид, перэфиры, такие как т-бутилпербензоат и т-бутилпер-2-этилгексаноат, пердикарбонаты, такие как дицетилпероксидикарбонат и дициклогексилпероксидикарбонат, пероксиды кетонов, такие как циклогексанонпероксид и метилэтилкетонпероксид, и гидропероксиды, такие как кумолгидропероксид и трет-бутилгидропероксид. Подходящие азосоединения включают азо бис(изобутиронитрил) и азо бис(2,4-диметилвалеронитрил). Температура для осуществления термической сшивки будет зависеть от фактических компонентов и может быть легко определена специалистом, но обычно варьирует в пределах приблизительно от 80°С до 200°С.
Поперечную сшивку можно также осуществлять с использованием излучения, обычно в присутствии фотоинициатора. Излучение может представлять собой ультрафиолетовое излучение, альфа-, бета-, гамма- электронный луч и рентгеновское излучение, хотя ультрафиолетовое излучение является предпочтительным. Подходящими фотосенсибилизаторами являются триплетные сенсибилизаторы типа «отщепления водорода» и включают в себя бензофенон и замещенный бензофенон, и ацетофеноны, такие как бензилдиметилкеталь, 4-акрилоксибензофенон (АВР), 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2,2-диэтоксиацетофенон и 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон, замещенные альфа-кетолы, такие как 2-метил-2-гидроксипропиофенон, бензоиновые эфиры, такие как бензоинметиловый эфир и бензоинизопропиловый эфир, замещенные бензоиновые эфиры, такие как анизоинметиловый эфир, ароматические сульфонилхлориды, такие как 2-нафталинсульфонилхлорид, фотоактивные оксимы, такие как 1-фенил-1,2-пропандион-2-(О-этоксикарбонил) оксим, тиоксантоны, включая алкил- и галогензамещенные тиоксантоны, такие как 2-изопропилтиоксантон, 2-хлортиоксантон, 2,4-диметилтиоксантон, 2,4-дихлортиоксантон и 2,4-диэтилтиоксантон, и ацилфосфиновые оксиды. Излучение с длиной волны от 200 до 800 нм, предпочтительно, от 200 до 500 нм, является предпочтительной для использования по настоящему изобретению, и ультрафиолетовый свет низкой интенсивности является достаточным для индукции поперечной сшивки в большинстве случаев. Однако при использовании фотосенсибилизаторов типа «отщепителей водорода» может быть необходимым более интенсивное воздействие УФ для достижения достаточной поперечной сшивки. Указанное воздействие может осуществляться с использованием устройства с ртутной лампой, такого как устройство от компаний PPG, Fusion, Xenon и другие. Поперечную сшивку можно также индуцировать облучением гамма-лучами или электронным пучком. Подходящие параметры облучения, т.е. тип и доза облучения, используемые для влияния на сшивку, будут очевидны для специалиста.
Подходящие химические отверждающие агенты, также называемые химическими «промоторами» сшивки, включают, без ограничения, полимеркаптаны, такие как 2,2-димеркаптодиэтиловый эфир, дипентаэритритолгекса(3-меркаптопропионат), этилен бис(3-меркаптоацетат), пентаэритритолтетра(3-меркаптопропионат), пентаэритритолтетратиогликолят, полиэтиленгликольдимеркаптоацетат, полиэтиленгликольди(3-меркаптопропионат), триметилолетан три(3-меркаптопропионат), триметилолетантритиогликолят, триметилолпропан три(3-меркаптопропионат), триметилолпропантритиогликолят, дитиоэтан, ди- или тритиопропан и 1,6-гександитиол. Промотор сшивки добавляют к несшитому гидрофильному полимеру для ускорения его ковалентной сшивки или к смеси несшитого гидрофильного полимера и дополнительного олигомера для обеспечения поперечной сшивки между двумя компонентами.
Сшитый гидрофильный полимер может также содержать смесь гидрофильного полимера и низкомолекулярного дополнительного олигомера, способного поперечно сшиваться с полимером посредством водородных связей. В данном случае гидрофильный полимер может быть или может не быть сшитым до смешивания с дополнительным олигомером. Если гидрофильный полимер уже является сшитым до смешивания с дополнительным олигомером, может быть предпочтительным синтезировать полимер в сшитой форме путем смешивания мономерного предшественника полимера с многофункциональным сомономером и сополимеризации. Примерами мономерных предшественников и соответствующих полимерных продуктов являются следующие: N-виниламидные предшественники для поли(N-виниламидного) продукта; N-акриламидны для поли(N-акриламидного) продукта; акриловая кислота для полиакриловой кислоты; метакриловая кислота для полиметакриловой кислоты; акрилонитрил для поли(акрилонитрилового) продукта; и N-винилпирролидон (NVP) для поли(винилпирролидона) (PVP). Полимеризацию можно осуществлять в массе, в суспензии, в растворе или в эмульсии. Предпочтительной является полимеризация в растворе, и полярные органические растворители, такие как этилацетат и низшие алканолы (например, этанол, изопропиловый спирт и т.п.), являются особенно предпочтительными. Для изготовления гидрофильных виниловых полимеров синтез обычно будет осуществляться посредством свободнорадикальной полимеризации в присутствии инициатора свободных радикалов, как описано выше. Многофункциональный сомономер включает, например, бисакриламид, акриловые или метакриловые эфиры диолов, такие как бутандиол и гександиол (предпочтительным является 1,6-гександиолдиакрилат), другие акрилаты, такие как пентаэритритолтетраакрилат, и 1,2-этиленгликольдиакрилат, и 1,2-додекандиолдиакрилат. Другие подходящие многофункциональные поперечно сшивающие мономеры включают олигомерные и полимерные многофункциональные (мет)акрилаты, например, поли(этиленоксид)диакрилат или поли(этиленоксид)диметакрилат; поливиниловые сшивающие агенты, такие как замещенный и незамещенный дивинилбензол; и бифункциональные уретановые акрилаты, такие как EBECRYL 270 и EBECRYL 230 (акрилированные уретаны со среднемассовой молекулярной массой 1500 и 5000 соответственно; оба от компании UCB, Smyrna, Ga.) и их комбинации. Если используется химический сшивающий агент, то его количество будет, предпочтительно, таким, чтобы массовое соотношение сшивающего агента и гидрофильного полимера находилось в пределах приблизительно от 1:100 до 1:5. Для достижения более высокой плотности сшивки химическую сшивку комбинируют с радиационным отверждением.
Если сшитый гидрофильный полимер находится в форме смеси гидрофильного полимера и низкомолекулярного дополнительного олигомера, смесь обычно будет образовывать матрикс, который сшивается одними только водородными связями, образованными между окончаниями олигомера и группами на гидрофильном полимере в боковом обрамлении. В данном варианте осуществления настоящего изобретения подходящие гидрофильные полимеры включают повторяющиеся единицы, полученные N-виниллактамового мономера, карбоксивинилового мономера, винилэфирного мономера, сложного эфира карбоксивинилового мономера, виниламидного мономера и/или гидроксивинилового мономера, как описано выше для самих сшитых гидрофильных полимеров, и предпочтительными гидрофильными полимерами в указанной смеси также являются описанные выше полимеры.
g
m
g
g
Олигомер, который является «дополнительным» (комплементарным) по отношению к гидрофильному полимеру, способен связываться с ним посредством водородных связей. Предпочтительно дополнительный олигомер заканчивается гидроксильными группами, аминогруппами или карбоксильными группами. Олигомер обычно имеет температуру стеклования T в пределах приблизительно от -100°С до -30°С, а температуру плавления T ниже приблизительно 20°С. Олигомер также может быть аморфным. Разница между величинами T гидрофильного полимера и олигомера предпочтительно составляет больше чем приблизительно 50°С, больше чем предпочтительно, более приблизительно 100°С, и, наиболее предпочтительно, в пределах приблизительно от 150°С до 300°С. Гидрофильный полимер и дополнительный олигомер должны быть совместимыми, т.е. способными образовывать гомогенную смесь, которая демонстрирует единую T, промежуточную для каждого из несмешанных компонентов. Обычно олигомер будет иметь молекулярную массу в пределах приблизительно от 45 до 800, предпочтительно, в пределах приблизительно от 45 до 600. Примеры подходящих олигомеров включают, без ограничения, низкомолекулярные полиспирты (например, глицерин), олигоалкиленгликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, эфирные спирты (например, гликолевые эфиры), алкандиолы от бутандиола до октандиола, включая карбокси-терминированные и амино-терминированные производные полиалкиленгликолей. Полиалкиленгликоли, необязательно карбокси-терминированные, являются предпочтительными для целей настоящего изобретения, а полиэтиленгликоль с молекулярной массой в пределах приблизительно от 300 до 600 является оптимальным дополнительным олигомером.
Гидрофильный полимер и дополнительный олигомер должны смешиваться друг с другом и иметь различную длину цепи (как можно понять из вышесказанного). Соотношение среднемассовых молекулярных масс гидрофильного полимера и олигомера должно быть в пределах приблизительно от 200 до 200000, предпочтительно, в пределах приблизительно от 1250 до 20000. Также полимер и олигомер должны содержать дополнительные функциональные группы, способные образовывать водородные связи, ионные связи, электростатические связи или ковалентные связи друг с другом. В идеале дополнительные функциональные группы полимера располагаются по всей полимерной структуре, в то время как функциональные группы олигомера предпочтительно располагаются на двух концах линейной молекулы и не присутствуют вдоль скелета. Формирование водородных связей или ионных связей между двумя терминальными функциональными группами олигомера и соответствующими функциональными группами, содержащимися вдоль скелета гидрофильного полимера, приводит к образованию нековалентно связанной надмолекулярной сети.
Как обсуждается в патенте США № 6576712, выданном Feldstein et al., соотношение гидрофильного полимера и дополнительного олигомера в упомянутой выше смеси влияет на адгезионную прочность и на когезионную прочность. Как объясняется в упомянутом выше патенте, дополнительный олигомер уменьшает переход в стеклообразное состояние смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер до большей степени, чем прогнозируется уравнением Фокса, представленным уравнением (1):
g predicted
pol
pl
g pol
g pl
g predicted
g predicted
g predicted
где T представляет собой прогнозируемую температуру перехода в стеклообразное состояние смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер, w представляет собой массовую фракцию гидрофильного полимера в смеси, w представляет собой массовую фракцию дополнительного олигомера в смеси, T представляет собой температуру перехода в стеклообразное состояние гидрофильного полимера, а T представляет собой температуру перехода в стеклообразное состояние дополнительного олигомера. Как объясняется в патенте, клейкую композицию, имеющую оптимизированную адгезионную и когезионную прочность, можно изготовить из гидрофильного полимера и дополнительного олигомера путем подбора компонентов и их относительных количеств для получения предопределенного отклонения от T. Обычно для максимальной адгезии, предопределенное отклонение от T будет максимально отрицательным отклонением, в то время как для минимизации адгезии любое отрицательное отклонение от T сводят к минимуму. Оптимально, дополнительный олигомер представляет приблизительно от 25 мас.% до 75 мас.%, предпочтительно, приблизительно от 30 мас.% до 60 мас.%, от смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер, и, соответственно гидрофильный полимер представляет приблизительно от 75 мас.% до 25 мас.%, предпочтительно, приблизительно от 70 мас.% до 40 мас.%, от смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер.
Для определенного применения гидрофильный полимер и, необязательно, дополнительный олигомер могут быть сшиты ковалентными связями. Гидрофильный полимер может быть сшит ковалентными связями, как внутримолекулярно, так и межмолекулярно, и/или гидрофильный полимер и дополнительный олигомер могут быть сшиты ковалентными связями. В первом случае не существует ковалентных связей между гидрофильным полимером и дополнительным олигомером, в то время как в последнем случае ковалентные связи между гидрофильным полимером и дополнительным олигомером существуют. Гидрофильный полимер или гидрофильный полимер и дополнительный олигомер могут быть сшиты ковалентными связями с использованием тепла, излучения или химического отверждающего (сшивающего) агента. Степени сшивки должны быть достаточными, чтобы устранить или по меньшей мере минимизировать пластическую деформацию при прессовании.
Для систем гидрофильный полимер/дополнительный олигомер, сшитых ковалентными связями, олигомер должен заканчиваться на каждом конце группой, способной взаимодействовать с функциональной группой на гидрофильном полимере. Указанные реакционноспособные группы включают в себя, например, гидроксильные группы, аминогруппы и карбоксильные группы. Указанные бифункциональные олигомеры можно приобрести или легко синтезировать с использованием методик, известных специалистам и/или описанных в соответствующих текстах и литературе.
Поскольку дополнительный олигомер сам по себе способен действовать как пластификатор, обычно нет необходимости включать в настоящие композиции дополнительный низкомолекулярный пластификатор, если необязательный дополнительный олигомер входит в их состав. Подходящие низкомолекулярные пластификаторы включают: диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты и смешанные алкил-арилфталаты, представленные диметилфталатом, диэтилфталатом, дипропилфталатом, ди(2-этилгексил)фталатом, диизопропилфталатом, диамилфталатом и дикаприлфталатом; алкил- и арилфосфаты, такие как трибутилфосфат, триоксилфосфат, трикрезилфосфат и трифенилфосфат; алкилцитрат и цитратные эфиры, такие как триметилцитрат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и тригексилцитрат; диалкиладипаты, такие как диоксиладипат DOA); также называемый бис(2-этилгексил)адипатом, диэтиладипат, ди(2-метилэтил)адипат и дигексиладипат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; диалкилсебекаты, такие как диэтилсебакат, дипропилсебакат и динонилсебакат; диалкилсукцинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; алкилгликоляты, алкилглицероляты, гликолевые эфиры и эфиры глицерина, такие как глицеролдиацетат, глицеролтриацетат (триацетин), глицеролмонолактатдиацетат, метилфталилэтилгликолят, бутилфталилбутилгликолят, этиленгликольдиацетат, этиленгликольдибутират, триэтиленгликольдиацетат, триэтиленгликольдибутират и триэтиленгликольдипропионат; и их смеси. Предпочтительными низкомолекулярными пластификаторами для непрерывной гидрофильной фазы являются триэтилцитрат, диэтилфталат и диоктиладипат; наиболее предпочтительным является диоктиладипат.
Свойства композиций по настоящему изобретению легко контролировать подбором одного или более параметров во время составления композиции. Например, клейкость композиции можно контролировать во время производства с целью увеличения или уменьшения степени, в которой композиция будет прилипать к поверхности тела в присутствии влаги. Это можно осуществить, изменяя тип и/или количество различных компонентов или изменяя способ производства. Также, что касается процесса производства, композиции, изготовленные с использованием обычного процесса экструзии расплава, необязательно, являются до некоторой степени более липкими, чем композиции, изготовленные с использованием технологии заливки раствора.
Активные агенты
Подходящие активные агенты, которые можно включать в настоящие фармацевтические композиции и доставлять системно (например, с использованием трансдермальных, пероральных или других лекарственных форм, подходящих для системного введения лекарственного средства), включают без ограничения: аналептические агенты; анальгетические агенты; анестетики; антиартритические агенты; респираторные лекарственные средства, включая антиастматические агенты; противоопухолевые агенты, включая антинеопластические лекарственные средства; антихолинергические агенты; противосудорожные агенты; антидепрессанты; антидиабетические агенты; антидиарейные агенты; противоглистные агенты; антигистаминные агенты; антигиперлипидемические агенты; антигипертензивные агенты; антиинфекционные агенты, такие как антибиотики и противовирусные агенты; противовоспалительные агенты; препараты против мигрени; агенты против тошноты; антипаркинсонические лекарственные средства; лекарственные средства против зуда; антипсихотические агенты; жаропонижающие агенты; спазмолитические агенты; противотуберкулезные агенты; противоязвенные агенты; антивирусные агенты; анксиолитики; агенты, подавляющие аппетит; лекарственные средства против синдрома рассеянного внимания (ADD) и синдрома рассеянного внимания и гиперактивности (ADHD); сердечно-сосудистые препараты, включая блокаторы кальциевых каналов, антиангинальные агенты, агенты, действующие через центральную нервную систему (ЦНС), бета-блокаторы и антиаритмические агенты; стимуляторы центральной нервной системы; препараты от кашля и простуды, включая противозастойные агенты; диуретики; генетические материалы; растительные средства; гормонолитики; гипнотики; гипогликемические агенты; иммунодепрессанты; ингибиторы лейкотриенов; ингибиторы митоза; мышечные релаксанты; антагонисты наркотических агентов; никотин; питательные агенты, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты; офтальмологические лекарственные средства, такие как агенты против глаукомы; парасимпатолитики; пептидные лекарственные средства; психостимуляторы; седативные агенты; стероиды, включая прогестагены, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические агенты; агенты, способствующие отказу от курения; симпатомиметики; транквилизаторы и вазидилятаторы, включая общие коронарные, периферические и церебральные. Конкретные активные агенты, которые являются подходящими для использования с клейкими композициями по настоящему изобретению, включают без ограничения анабазин, капсаицин, изосорбида динитрат, аминостигмин, нитроглицерин, верапамил, пропранолол, силаболин, форидон, клонидин, цитизин, феназепам, нифедипин, флуацизин и сальбутамол.
Для местного введения лекарственных средств подходящие активные агенты включают, например, следующие:
Бактериостатические и бактерицидные агенты
: Подходящие бактериостатические и бактерицидные агенты включают, например, галогеновые соединения, такие как иод, иодповидоновые комплексы (т.е. комплексы PVP и иода, также называемые «повидин» и доступные под торговым наименованием Betadine от компании Purdue Frederick), соли иода, хлорамин, хлоргексидин и гипохлорит натрия; соединения серебра и содержащие серебро препараты, такие как сульфадиазин, ацетилтаннат серебряного белка, нитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра, сульфат серебра и хлорид серебра; оловоорганические соединения, такие как бензоат три-н-бутилолова; цинк и соли цинка; оксиданты, такие как пероксид водорода и перманганат калия; арилртутные соединения, такие как борат фенилртути или мербромин; алкилртутные соединения, такие как тиомерзал; фенолы, такие как тимол, о-фенилфенол, 2-бензил-4-хлорфенол, гексахлорофен и гексилрезорцин; и азоторганические соединения, такие как 8-гидроксихинолин, хлорхиналдол, клиохинол, этакридин, гексетидин, хлоргексидин и амбазон.
Антибиотические агенты
: Подходящие антибиотические агенты включают без ограничения антибиотики семейства линкомицина (класс антибиотиков, исходно выделенных из Streptomyces lincolnensis) антибиотики семейства тетрациклина (класс антибиотиков, исходно выделенных из Streptomyces aureofaciens) и антибиотики на основе серы, т.е. сульфонамиды. Примеры антибиотиков семейства линкомицина включают сам линкомицин (6,8-дидезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амин]-1-тио-L-трео-α-D-галактооктопиранозид), клинтамицин, 7-дезокси,7-хлор-производное линкомицина (т.е. 7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амин]-1-тио-L-трео-α-D-галактооктопиранозид), родственные соединения, как описано, например, в патентах США №№ 3475407, 3509127, 3544551 и 3513155, и их фармакологически приемлемые соли и эфиры. Примеры антибиотиков семейства тетрациклина включают сам тетрациклин, 4-(диметиламино)-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-октагидро-3,6,12,12α-пентагидрокси-6-метил-1,11-диоксо-2-нафтацинкарбоксамид), хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин, демеклоциклин, ролитетрациклин, метациклин и доксициклин и их фармакологически приемлемые соли и эфиры, особенно кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлоридная соль. Примеры антибиотиков на основе серы включают, без ограничения, сульфонамиды сульфацетамид, сульфабензамид, сульфадиазин, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфаметоксизол и их фармакологически приемлемые соли и эфиры, например, сульфацетамид-натрий.
Агенты, облегчающие боль
: Подходящими агентами, облегчающими боль, являются местные анестетики, включая без ограничения ацетамидоевгенол, альфадолона ацетат, альфаксалон, амукаин, амоланон, амилокаин, беноксинат, бетоксикаин, бифенамин, бупивакаин, буретамин, бутакаин, бутабен, бутаниликаин, буталитал, бутоксикаин, картикаин, 2-хлорпрокаин, цинхокаин, кокаэтилен, кокаин, циклометикаин, дибукаин, диметисохин, диметокаин, диперадон, диклонин, экгонидин, экгонин, этиламинобензоат, этилхлорид, этидокаин, этоксадрол, β-эукаин, эупроцин, феналькомин, фомокаин, гексобарбитал, гексикаин, гидроксидион, гидроксипрокаин, гидрокситетракаин, изобутил-п-аминобензоат, кентамин, лейцинокаина мезилат, левоксадрол, лидокаин, мепивакаингибитор, меприлкаин, метабутоксикаин, метогекситал, метилхлорид, мидазолам, миртекаин, наепаин, октакаин, ортокаин, оксетазаин, парэтоксикаин, фенакаин, фенциклидин, фенол, пиперокаин, пиридокаин, полидоканол, прамоксин, трилокаин, прокаин, пропанидид, пропанокаин, пропаракаин, пропипокаин, пропофол, пропоксикаин, псевдокаин, пиррокаин, ризокаин, салициловый спирт, тетракаин, тиалбарбитал, тимилал, тиобутабарбитал, тиопентал, толикаин, тримекаин, золамин и их комбинации. Тетракаин, лидокаин и прилокаин являются предпочтительными агентами, облегчающими боль, для использования по настоящему изобретению.
Другие местные агенты, которые можно доставлять с использованием настоящих композиций в качестве систем доставки лекарственных средств, включают следующие: противогрибковые агенты, такие как ундециленовая кислота, толнафтат, миконазол, гризеофульвин, кетоконазол, циклопирокс, клотримазол и хлорксиленол; кератолитические агенты, такие как салициловая кислота, молочная кислота и мочевина; кожно-нарывные средства, такие как кантаридин; агенты против угрей, такие как органические пероксиды (например, бензоилпероксид), ретиноиды (например, ретиноевая кислота, адапален и тазаротен), сульфонамиды (например, сульфацетамид-натрий), резорцин, кортикостероиды (например, триамцинолон), альфа-гидроксикислоты (например, молочная кислота т-гликолевая кислота), альфа-кетокислоты (например, глиоксиловая кислота) и антибактериальные агенты, особо показанные для лечения угрей, включая азелаиновую кислоту, клиндамицин, эритромицин, меклоциклин, миноциклин, надифлоксацин, цефалексин, доксициклин и офлоксацин; осветляющие кожу и отбеливающие агенты, такие как гидрохинон, койевая кислота, гликолевая кислота и другие альфа-гидроксикислоты, артокарпин и некоторые органические пероксиды; агенты для лечения бородавок, включая салициловую кислоту, имихимод, динитрохлорбензол, дибутилскваровую кислоту, подофиллин, подофиллотоксин, кантаридин, трихлоруксусную кислоту, блеомицин, цидофовир, адефовир и их аналоги; и противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), где NSAID включают в себя кетопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, беноксапрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, супрофен, альминопрофен, бутибуфен, фенбуфен и тиапрофеновую кислоту.
Для повязок для ран подходящие активные агенты, пригодные для лечения ран, включают без ограничения бактериостатические и бактерицидные соединения, антибиотические агенты, агенты, облегчающие боль, вазодилятаторы, агенты, усиливающие заживление тканей, аминокислоты, белки, протеолитические ферменты, цитокины и полипептидные факторы роста. Конкретные упомянутые агенты перечислены ниже.
10
Для местного и чрескожного введения некоторых активных агентов и для повязок для ран может быть необходимым или желательным включение усилителя проникновения в композицию, чтобы увеличить скорость проникновения агента в кожу или через кожу. Подходящие усилители проникновения включают, например, следующие: сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO) и децилметилсульфоксид (CMS); эфиры, такие как монометиловый эфир диэтиленгликоля; поверхностно-активные агенты, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, бромид цетилтриметиламмония, хлорид бензалкония, Poloxamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80) и лецитин (патент США № 4783450); 1-замещенные азациклогептан-2-оны, особенно 1-н-додецилциклазациклопентан-2-он (продается под торговым знаком Azone компанией Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.; см. патенты США №№ 3989816, 4316893, 4405616 и 4557934); спирты, такие как этанол, пропанол, октанол, деканол, бензиловый спирт и т.п.; жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, олеиновая кислота и валериановая кислота; сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, метилпропионат и этилолеат; полиолы и их сложные эфиры, такие как пропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, бутандиол, полиэтиленгликоль и полиэтиленгликольмонолаурат (PEGML; см., например, патент США № 4568343); амиды и другие азотсодержащие соединения, такие как мочевина, диметилацетамид (DMA), диметилформамид (DMF), 2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин; терпены; алканоны и органические кислоты, особенно салициловая кислота и салицилаты, лимонная кислота и янтарная кислота. Также можно использовать смеси двух или более усилителей.
Системы доставки
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут доставляться пациенту с использованием разнообразных систем доставки. Например, активный агент может доставляться на поверхность тела простым помещением фармацевтической композиции по настоящему изобретению на поверхность тела для передачи на нее активного агента. Альтернативно, содержащая активный агент фармацевтическая композиция может быть включена в систему доставки или «пластырь». При изготовлении указанных систем фармацевтическую клейкую композицию можно помещать разливом или экструзией на подложечный слой или высвобождающую прокладку, которая будет служить той стороной системы, которая контактирует с кожей, и действовать как резервуар активного агента. Альтернативно, фармацевтическую композицию можно использовать как резервуар активного агента внутри указанной системы, с обычным, контактирующим с кожей адгезивом, наслоенным на него для прикрепления системы на поверхность тела пациента.
Системы для местного, чрескожного или чресслизистого введения активного агента могут включать в себя: (А) резервуар, содержащий терапевтически эффективное количество активного агента, (В) средства приклеивания для поддержания системы на поверхности тела в состоянии передачи активного агента и (С) подложечный слой, как описано в предыдущем разделе, где (D) удаляемая высвобождающая прокладка покрывает адгезив, который в противном случае открыт для воздействия, защищая клейкую поверхность во время хранения и перед использованием. Во многих подобных устройствах резервуар может также служить средством приклеивания, и фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать как резервуар и/или как средство приклеивания.
Любое количество активных агентов можно вводить с использованием указанных систем доставки, как указано ранее в настоящем документе. Подходящие активные агенты включают обширные классы соединений, которые обычно доставляют на поверхности и оболочки тела и/или через них. В случае некоторых активных агентов может быть необходимым вводить агент вместе с усилителем проникновения, чтобы добиться терапевтически эффективного потока через кожу, как также указано ранее.
Соответственно фармацевтическую композицию можно включать в резервуар как во время изготовления системы, так и после него. Фармацевтическая композиция будет содержать количество активного агента, эффективное для обеспечения желательной дозы в течение заранее определенного периода доставки. Композиция может также содержать носитель (например, среду для солюбилизации активного агента), усилитель проникновения, если необходимо, и, необязательно, наполнители, такие как красители, загустители, стабилизаторы, поверхностно-активные агенты и т.п. Другие агенты также могут быть добавлены, например, такие как антимикробные агенты, для предотвращения порчи при хранении, т.е. для ингибирования роста микробов, таких как дрожжи и плесени. Подходящие антимикробные агенты обычно выбирают из группы, состоящей из метиловых и пропиловых эфиров п-гидроксибензойной кислоты (т.е. метил- и пропилпарабен), бензоата натрия, сорбиновой кислоты, имидмочевины и их комбинаций.
Могут иметь место более одного резервуара, каждый из которых содержит свой компонент для доставки в кожу.
Подложечный слой в системе доставки лекарственного средства может функционировать как первичный структурный элемент трансдермальной системы. Материал, используемый для подложечного слоя, должен быть инертным и может не адсорбировать лекарственное средство, усилитель или другие компоненты фармацевтической композиции. Также материал, используемый для подложечного слоя, должен позволять устройству принимать контуры кожи, и его должно быть комфортно носить на таких областях кожи, как кожа на суставах или других участках сгибания, которые обычно подвержены механическому растяжению; при этом он должен лишь слегка или вовсе не открепляться от кожи из-за разницы в гибкости или упругости кожи и устройства. Примерами материалов, подходящих для подложечного слоя, являются полиэфиры, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны и полиэфирные амиды. Слой предпочтительно имеет толщину в пределах приблизительно от 15 микрон до 250 микрон и может, если необходимо, быть пигментированным, металлизированным или снабженным матовой отделкой, на которой удобно писать. Слой предпочтительно, хотя необязательно, является неокклюзионным (или «дышащим»), т.е. он предпочтительно является проницаемым для влаги.
Дополнительные слои, например промежуточные тканевые слои и/или контролирующие скорость высвобождения мембраны, также могут иметь место в трансдермальной системе доставки лекарственных средств. Тканевые слои можно использовать для облегчения изготовления устройства, в то время как контролирующую скорость высвобождения мембрану можно использовать для контроля скорости, с которой компонент покидает устройство. Компонент может представлять собой лекарственное средство, усилитель проникновения или какой-либо другой компонент, содержащийся в системе доставки лекарственного средства.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также служить для доставки активного агента с использованием других путей введения. Например, фармацевтические композиции можно изготавливать с наполнителями, носителями и т.п., подходящими для перорального введения перорально активного лекарственного средства. Композиции также можно использовать для буккальной и сублингвальной доставки, до тех пор пока композиции могут хорошо прилипать к влажным поверхностям в ротовой полости. В буккальных и сублингвальных системах в композиции можно вводить гидролизуемые и/или биоразлагаемые полимеры, чтобы облегчить постепенную эрозию в течение периода доставки лекарственного средства. Также другие типы препаратов и платформ для доставки лекарственных средств можно изготавливать с использованием настоящих композиций, включая имплантаты, композиции для ректального введения, композиции для вагинального введения и т.п.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения создана система доставки в форме гибкой слоеной полоски, в которой фармацевтическая композиция, описанная выше, содержащая приблизительно от 1,0 мас.% до 50,0 мас.%, предпочтительно, от 1,0 мас.% до 30,0 мас.%, по меньшей мере одного активного агента, служит «внутренним», контактирующим с поверхностью тела слоем, а второй слой, прилегающий к контактирующему с поверхностью тела слою и состоящий из гидрофобного полимера, содержащий приблизительно от 1,0 мас.% до 30,0 мас.%, предпочтительно, от 1,0 мас.% до 10 мас.%, по меньшей мере одного активного агента, служит внешней поверхностью полоски после наложения системы на поверхность тела. Внутренний слой способен прилипать к поверхности тела в присутствии влаги. В указанном варианте осуществления настоящего изобретения, таким образом, создана система доставки лекарственных средств, которая включает в себя два гибких мягких слоя с различной проницаемостью; внешний слой является до известной степени проницаемым, но слегка менее проницаемым, чем внутренний слой. Активный агент присутствует в обоих слоях; внешний слой служит, по существу, дополнительным резервуаром для агента (агентов). Внешний слой является относительно гидрофобным (т.е. гидрофобным по сравнению с полимером (полимерами) внутреннего слоя), таким образом, что система предохраняется от прилипания к другим поверхностям тела и высвобождения какого бы то ни было значительного количества активного агента на другие поверхности тела. Внешний слой может также содержать инертные и/или активные добавки, как описано выше в отношении самой фармацевтической композиции. Особенно предпочтительным полимером, подходящим в качестве главного компонента внешнего слоя, является Eudragit RS-PO, который, как отмечалось ранее в настоящем документе, представляет собой сополимер нейтральных эфиров метакриловой кислоты и малой доли триметиламмониоэтилметакрилата.
Репрезентативная система доставки лекарственных средств по настоящему изобретению схематически иллюстрируется на чертеже. Система 10 состоит из внутреннего слоя, разделенного пополам нетканым слоем 16, таким образом, что содержащий активный агент резервуар включает верхний участок 12 и нижний участок 18. Верхний участок наслаивается к внешнему подложечному слою 14 и состоит из относительно гидрофобного проницаемого полимера с содержанием от 1,0 мас.% до 30,0 мас.% активного агента. Слой 14, как можно видеть, создает внешнюю поверхность системы после нанесения на поверхность тела. Удаляемая высвобождающая прокладка 20 покрывает поверхность нижнего участка 18 системы до использования, который в противном случае открыт для воздействия.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению используют посредством удаления продукта из упаковки, обычно из влагонесодержащего герметичного пакета, удаления высвобождающей прокладки и нанесения клейкого слоя на поверхность тела. Системы доставки, описанные в настоящем документе, можно изготавливать с различными размерами, таким образом, что композицию можно наносить на множество различных частей поверхности тела. Систему можно оставлять на месте в течение продолжительного периода времени, обычно в пределах приблизительно от 10 минут до 8 часов, предпочтительно, в пределах приблизительно от 30 минут до 60 минут. Систему можно легко удалить отслаиванием ее от поверхности тела.
Проводящие композиции
Композициям по настоящему изобретению можно придавать электропроводность для использования в биомедицинских электродах и других целях электротерапии, т.е. для прикрепления электрода или другого электропроводного устройства к поверхности тела. Например, настоящую композицию, изготовленную таким образом, чтобы реагировать на давление, можно использовать для прикрепления электрода для чрескожной стимуляции нерва, электрохирургического обратимого электрода или электрода ЭКГ к коже или слизистой пациента. Указанные виды использования включают в себя модификацию фармацевтической композиции таким образом, чтобы она содержала проводящие агенты. Подходящими проводящими агентами являются электролиты с ионной проводимостью, особенно те, которые обычно используют для изготовления проводящих адгезивов, применяемых на коже или другой поверхности тела, и включают ионизируемые неорганические соли, органические соединения или их комбинации. Примеры электролитов с ионной проводимостью включают без ограничения сульфат аммония, ацетат аммония, ацетат моноэтаноламина, ацетат диэтаноламина, лактат натрия, цитрат натрия, ацетат магния, сульфат магния, ацетат натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат кальция, хлорид лития, перхлорат лития, цитрат натрия и хлорид калия и редокс-пары, такие как смесь солей двухвалентного и трехвалентного железа, таких как сульфаты и глюконаты. Предпочтительными солями являются хлорид калия, хлорид натрия, сульфат магния и ацетат магния, а хлорид калия является наиболее предпочтительным для использования для ЭКГ. Хотя, фактически, любое количество электролита может присутствовать в клейких композициях по настоящему изобретению, предпочтительно, чтобы любой электролит присутствовал в концентрации в пределах приблизительно от 0,1 до 15 мас.% от массы фармацевтической композиции. Процедуру, описанную в патенте США № 5846558, выданном Nielsen et al., для изготовления биомедицинских электродов можно адаптировать для использования с фармацевтическими композициями по настоящему изобретению, и описание указанного патента включено в настоящий документ в качестве ссылки в том, что касается деталей производства. Другие подходящие способы изготовления также можно использовать, что будет понятно специалистам.
Повязки для ран
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения набухающие в воде, не растворимые в воде полимерные композиции по настоящему изобретению используют в качестве адсорбирующих материалов в повязках для ран. В указанном варианте осуществления настоящего изобретения набухающие в воде, не растворимые в воде полимерные композиции изготавливают таким образом, чтобы они были практически не липкими или, самое большее, слегка липкими, когда используются на поверхности тела. Набухающую в воде, не растворимую в воде полимерную композицию можно изготавливать таким образом, чтобы она содержала фармакологически активный агент. Предпочтительные активные агенты, в данном варианте осуществления настоящего изобретения, включают бактериостатические и бактерицидные агенты, антибиотические агенты и агенты, облегчающие боль, перечисленные выше, а также следующие:
Местные вазодилятаторы
: Указанные соединения являются пригодными для усиления кровотока в дерме, и предпочтительными местными вазодилятаторами является вазодилятаторы, известные как местнораздражающие средства или отвлекающие средства. Местнораздражающие средства включают в себя никотиновую кислоту, никотинаты, такие как метил-, этил-, бутоксиэтил-, фенетил- и турфилникотинат, а также эфирные масла, такие как горчичное, терпентиновое масло, масло каепут, масло перца однолетнего и их компоненты. Особенно предпочтительные указанные компоненты включают, без ограничения, метилникотинат, никотиновую кислоту, нонивамид и капсаицин.
Протеолитические ферменты
: Протеолитические ферменты для целей настоящего изобретения представляют собой ферменты, которые являются эффективными очищающими рану агентами и включают, например, пепсин, трипсин, коллагеназу, химотрипсин, эластазу, карбоксипептидазу, аминопептидазу и т.п.
Пептиды, белки и аминокислоты
: Подходящие пептиды и белки представляют собой агенты, способствующие заживлению тканей (также называемые специалистами «тканевыми регенерирующими агентами»), такие как коллаген, гликозаминогликаны (например, гиалуроновая кислота, гепарин, гепаринсульфат, хондроитинсульфат и т.п.), протеогликаны (например, версикан, бигликан), молекулы адгезии к субстрату (например, фибронектин, витронектин и ламинин), полипептидные факторы роста (например, тромбоцитарный фактор роста, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста, инсулиноподобный фактор роста и т.п.) и другие пептиды, такие как остеопонтин и тромбоспондин, которые содержат трипептидную последовательность RGD (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота), последовательность, обычно связанная с адгезионными белками и необходимая для взаимодействия с рецепторами поверхности клетки.
Один вариант осуществления повязки для ран по настоящему изобретению включает в себя внешний подложечный слой, который служит наружной поверхностью повязки после наложения на поверхность тела; ламинированный к нему контактирующий с кожей клейкий слой, который представляет собой клейкую, набухающую в воде, не растворимую в воде полимерную композицию по настоящему изобретению, необязательно, содержащую один или более фармакологически активных агентов; впитывающий контактирующий с раной участок, состоящий из набухающей в воде, не растворимой в воде полимерной композиции по настоящему изобретению и расположенный на контактирующей с раной стороне слоя; и удаляемую высвобождающую прокладку. После удаления высвобождающей прокладки повязку наносят на поверхность тела в область раны и помещают на поверхность тела таким образом, чтобы контактирующий с раной участок находился непосредственно над раной. В данном варианте осуществления настоящего изобретения повязка для ран приклеивается к коже, окружающей рану в результате обнажения контактирующих с кожей клейких участков, окружающих контактирующий с раной участок. Если контактирующая с раной, набухающая в воде, водонерастворимая полимерная композиция изготовлена таким образом, что она имеет некоторую клейкость еще до впитывания воды (как, например, в раневом отделяемом), повязка приклеивается также и в центральном участке. Следует отметить, что любые набухающие в воде, водонерастворимые полимерные композиции по настоящему изобретению можно использовать в качестве повязки для ран, при условии, что, как отмечалось выше, набухающая в воде, водонерастворимая полимерная композиция является практически не клейкой или, самое большее, слегка клейкой. Также те набухающие в воде, водонерастворимые полимерные композиции, которые демонстрируют высокую степень впитывающей способности, являются предпочтительными.
В указанном варианте осуществления настоящего изобретения подложечный слой в повязке для ран может функционировать как первичный структурный элемент и придает повязке гибкость. Материал, используемый для подложечного слоя, должен быть инертным и должен позволять устройству принимать контуры кожи, и его должно быть комфортно носить на таких областях кожи, как кожа на суставах или других участках сгибания, которые обычно подвержены механическому растяжению; при этом он должен лишь слегка или вовсе не открепляться от кожи из-за разницы в гибкости или упругости кожи и устройства. Примерами материалов, подходящих для подложечного слоя, являются полиэфиры, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны и полиэфирные амиды. Слой предпочтительно имеет толщину в пределах приблизительно от 15 микрон до 250 микрон и может, если необходимо, быть пигментированным, металлизированным или снабженным матовой отделкой, на которой удобно писать. Слой предпочтительно, хотя и необязательно, является неокклюзионным (или «дышащим»), т.е. он предпочтительно является проницаемым для влаги.
Высвобождающая прокладка представляет собой удаляемый элемент, который служит защитой устройства до его нанесения. Высвобождающая прокладка должна быть изготовлена из материала, непроницаемого для лекарственного средства, носителя и адгезива, и она должна легко удаляться с адгезива. Высвобождающие прокладки обычно обрабатывают силиконом или фторуглеродами, и их обычно изготавливают из полиэфиров, полиэтилена и терефталата полиэтилена.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения подложечный слой повязки для ран состоит из липкой или по меньшей мере слегка липкой набухающей в воде, не растворимой в воде полимерной композиции по настоящему изобретению, но снабжена нелипкой верхней поверхностью. Контактирующий с кожей, набухающий в воде, не растворимый в воде полимерный материал приклеен к контактирующей с кожей стороне подложечного слоя. После удаления высвобождающей прокладки повязку для ран наносят на кожу пациента в область раны таким образом, чтобы контактирующий с раной набухающий в воде, водонерастворимый полимерный материал находился непосредственно над раной. Как в предыдущем варианте осуществления настоящего изобретения, повязка для ран приклеивается к поверхности тела за счет открытия липкого участка набухающей в воде, не растворимой в воде полимерной композиции. В данном случае предпочтительно, чтобы и подложечный слой, и набухающий в воде, не растворимый в воде полимер были бы прозрачными, чтобы ход заживления раны можно было наблюдать непосредственно через подложечный слой, что устраняет необходимость частой замены или удаления повязки для ран.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения периметр повязки для ран изготавливают из другого материала, не того, из которого изготовлен внутренний участок подложечного слоя. В данном случае периметр состоит из контактирующего с кожей адгезива, который может быть или не быть липкой, набухающей в воде, не растворимой в воде полимерной композицией по настоящему изобретению, хотя верхняя, обращенная наружу поверхность периметра не является липкой. Внутренний участок подложечного слоя предпочтительно состоит из набухающей в воде, не растворимой в воде полимерной композиции по настоящему изобретению. Обращенная к коже сторона внутреннего участка может быть или не быть липкой, хотя верхняя поверхность внутреннего участка не должна быть липкой. Контактирующий с раной набухающий в воде, водонерастворимый полимерный материал приклеен в нижней стороне (т.е. к контактирующей с кожей стороне) подложечного слоя и располагается по центру внутреннего участка. Как в предыдущем варианте осуществления настоящего изобретения, предпочтительно, чтобы и внутренний участок подложечного слоя, и контактирующий с раной, набухающий в воде, не растворимый в воде полимерный материал были бы прозрачными. Обычно периметр адгезива будет непрозрачным.
В разновидности предыдущего варианта осуществления настоящего изобретения внешний слой может быть наслоен к верхней поверхности показанного устройства. Указанный внешний слой будет в данном случае служить истинным подложечным слоем.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения повязка для ран содержит три слоя, подложечный слой, центральный липкий слой, обычно состоящий из обычного чувствительного к давлению адгезива, и контактирующий с раной, набухающий в воде, водонерастворимый полимерный слой, в которой три слоя имеют одинаковое протяжение таким образом, что нет отличающегося участка, как в предыдущих вариантах осуществления настоящего изобретения. Во время хранения и перед использованием контактирующую с кожей сторону повязки защищает высвобождающая прокладка (не показана), как описано выше.
Указанный последний вариант осуществления настоящего изобретения можно изменять таким образом, чтобы повязка для ран состояла всего из двух слоев, подложечного слоя и контактирующего с раной, набухающего в воде, водонерастворимого полимерного слоя, наслоенного к нему и имеющего с ним одинаковую протяженность. В данном случае набухающий в воде, не растворимый в воде полимерный слой должен быть достаточно клейким, чтобы оставаться приклеенным к подложечному слою даже после впитывания воды. Как в случае вариантов осуществления настоящего изобретения, обсуждавшихся выше, контактирующую с кожей сторону во время хранения и до использования защищает высвобождающая прокладка.
Необязательные добавки
Адгезивные композиции по настоящему изобретению могут также включать в себя одну или более обычных добавок, которые можно комбинировать с полимерами и пластификатором во время изготовления адгезива, или вносить их позже. Необязательные добавки включают в себя без ограничения наполнители, агенты, регулирующие рН, ионизирующие агенты, агенты для повышения клейкости, агенты, устраняющие клейкость, электролиты, антимикробные агенты, антиоксиданты, консерванты, красители, корригенты и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции по настоящему изобретению могут также включать в себя фармакологически активный агент или косметический активный агент. Например, трансдермальные, чресслизистые и местные системы доставки, в которых липкая композиция по настоящему изобретению служит резервуаром для лекарственного средства и/или контактирующим с кожей клейким слоем, можно изготавливать для доставки конкретного фармакологически активного агента. Косметические продукты, такие как маски для лица и тампоны для глаз, могут включать в себя активные агенты для лечения кожи.
Впитывающие наполнители могут дополнительно включаться в состав, чтобы контролировать степень гидратации, когда адгезив находится на поверхности кожи или на другой поверхности тела. Указанные наполнители могут включать в себя микрокристаллическую целлюлозу, тальк, лактозу, каолин, маннит, коллоидный диоксид кремния, оксид алюминия, оксид цинка, оксид титана, силикат магния, алюмосиликат магния, гидрофобный крахмал, сульфат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, дигидрат фосфата кальция, тканую и нетканую бумагу и хлопковые материалы. Другие подходящие наполнители являются инертными, т.е. практически не впитывающими и включают в себя, например, полиэтилены, полипропилены, полиуретановые полиэфирные амидные сополимеры, сложные полиэфиры и сложные полиэфирные сополимеры, нейлон и гидратцеллюлозное волокно. Предпочтительным наполнителем является коллоидный диоксид кремния, например, Cab-O-Sil (Cabot Corporation, Boston, MA).
Соединения, пригодные в качестве регуляторов рН, включают без ограничения глицериновые буферы, цитратные буферы, боратные буферы, фосфатные буферы и буфер лимонная кислота-фосфат буферы. Буферные системы являются подходящими для того, чтобы гарантировать, например, что величина рН композиции по настоящему изобретению будет совместима с рН на поверхности тела пациента.
Ионизирующие агенты также являются пригодными для придания желательной степени ионизации интерполимерному комплексу в клейкой композиции по настоящему изобретению. Подходящими ионизирующими агентами являются кислоты и основания, в зависимости от групп, которую нужно ионизировать. Кислоты и основания могут быть неорганическими (хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат аммония и т.п.) или органическими (уксусная кислота, малеиновая кислота, триэтиламин, этаноламин и т.п.).
Агенты для повышения клейкости также можно включать в состав для улучшения свойств клейкости и прикрепления композиций по настоящему изобретению. Механизм, лежащий в основе улучшения прикрепления, основан на больших размерах и гидрофобном характере молекул агентов для повышения клейкости. Примеры агентов для повышения липкости включают в себя клейкие резины, такие как полиизобутилен, полибутадиен, бутилкаучук, сополимеры полистирол-изопрен, сополимеры полистирол-бутадиен и неопрен (полихлоропрен). Другими примерами подходящих агентов для повышения липкости для целей настоящего изобретения являются такие вещества, которые обычно используют в чувствительных к давлению адгезивах, например, канифоль, сложные эфиры канифоли, политерпены и гидрированные ароматические каучуки. В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, в которых адгезию необходимо уменьшить или устранить, можно также использовать обычные агенты, устраняющие клейкость. Подходящие агенты, устраняющие клейкость, включают без ограничения сшитый поли(винилпирролидон), силикагель и бентониты.
Предпочтительные загустители для набухающих в воде, не растворимых в воде полимеров и систем по настоящему изобретению представляют собой встречающиеся в природе соединения или их производные и включают в себя, например: коллаген; галактоманнаны; крахмалы; производные и гидролизаты крахмалов; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметцеллюлоза; коллоидные кремниевые кислоты и сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза. Можно использовать также синтетические загустители, такие как поливиниловый спирт, сополимеры винилпирролидон-винилацетат, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.
Как обсуждалось выше, композициям по настоящему изобретению можно сообщать электропроводность для использования в биомедицинских электродах и других целях электротерапии, т.е. для прикрепления электрода или другого электропроводного устройства к поверхности тела. Например, композицию можно использовать для прикрепления электрода для чрескожной стимуляции нерва, электрохирургического обратимого электрода или электрода ЭКГ, к коже или слизистой пациента. Указанные виды использования включают в себя модификацию фармацевтической композиции таким образом, чтобы она содержала проводящие агенты. Подходящими проводящими агентами являются электролиты с ионной проводимостью, особенно те, которые обычно используют для изготовления проводящих адгезивов, применяемых на коже или другой поверхности тела, и включают ионизируемые неорганические соли, органические соединения или их комбинации. Примеры электролитов с ионной проводимостью включают без ограничения сульфат аммония, ацетат аммония, ацетат моноэтаноламина, ацетат диэтаноламина, лактат натрия, цитрат натрия, ацетат магния, сульфат магния, ацетат натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат кальция, хлорид лития, перхлорат лития, цитрат натрия и хлорид калия и редокс-пары, такие как смесь солей двухвалентного и трехвалентного железа, таких как сульфаты и глюконаты. Предпочтительными солями являются хлорид калия, хлорид натрия, сульфат магния и ацетат магния, а хлорид калия является наиболее предпочтительным для использования для ЭКГ. Хотя, фактически, любое количество электролита может присутствовать в клейких композициях по настоящему изобретению, предпочтительно, чтобы любой электролит присутствовал в концентрации в пределах приблизительно от 0,1 до 15 мас.% от массы гидрогелевой композиции. Процедуру, описанную в патенте США № 5846558, выданном Nielsen et al., для изготовления биомедицинских электродов, можно адаптировать для использования с гидрогелевыми композициями по настоящему изобретению, и описание указанного патента включено в настоящий документ в качестве ссылки в том, что касается деталей производства. Другие подходящие способы изготовления также можно использовать, что будет понятно специалистам.
Антимикробные агенты также можно добавлять в композиции по настоящему изобретению. Антимикробные агенты действуют путем разрушения микробов, предотвращения их патогенного действия и/или ингибирования их роста. Желательные свойства антимикробных агентов включают в себя без ограничения: (1) способность инактивировать бактерии, вирусы и грибы, (2) способность проявлять эффективность в течение нескольких минут и в течение длительного времени после наложения, (3) стоимость, (4) совместимость с другими компонентами композиции, (5) стабильность при комнатной температуре и (6) отсутствие токсичности.
Антиоксиданты можно включать в композиции по настоящему изобретению вместо или вдобавок к любому антимикробному агенту (агентам). Антиоксиданты представляют собой агенты, которые ингибируют окисление и, таким образом, предотвращают порчу препаратов вследствие окисления. Подходящие антиоксиданты включают в себя, например, без ограничения, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, монотиоглицерол, аскорбат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия и метабисульфит натрия, а также другие агенты, известные специалистам. Другие подходящие антиоксиданты включают в себя, например, витамин С, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), бисульфит натрия, витамин Е и его производные, пропилгаллат, сульфитные соединения и другие агенты, известные специалистам.
Другие консерванты, которые можно включать в настоящие композиции, включают в себя, например, п-хлор-м-крезол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния, диацетат или глюконат хлоргексидина, этанол и пропиленгликоль.
В практике настоящего изобретения будут применяться, если не указано иное, обычные технологии химии полимеров, производства адгезивов и доставки лекарственных средств, которые известны специалистам. Указанные технологии полностью описаны в литературе.
Следует понимать, что, хотя изобретение описано в связи с предпочтительными конкретными вариантами его осуществления, описание и примеры, представленные выше, предназначаются для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Другие особенности, преимущества и модификации будут очевидны для специалистов, которые имеют отношение к настоящему изобретению. Все патенты, патентные заявки, журнальные статьи и другие ссылки, процитированные в настоящем документе, целиком включены в настоящий документ в качестве ссылки.
Изготовление
Набухающие в воде, водонерастворимые полимерные композиции по настоящему изобретению обычно пригодны для экструзии из расплава и, таким образом, могут быть изготовлены с использованием способа простого смешивания и экструзии. Компоненты композиции взвешивают, а затем смешивают, например, с использованием блендера Brabender или Baker, обычно, хотя и необязательно, при повышенной температуре, например, приблизительно от 90°С до 140°С. Полученную композицию можно экструдировать с использованием одно- или двухшнекового экструдера или гранулировать. Предпочтительно, композицию экструдируют непосредственно на субстрат, такой как подложечный слой или высвобождающая прокладка, а затем прессуют. В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композицию экструдируют на внешний слой, состоящий из проницаемого полимерного матрикса. Толщина полученной слоеной структуры будет составлять в пределах приблизительно от 0,05 мм до 0,80 мм, обычно, в пределах приблизительно от 0,1 мм до 0,25 мм. Можно использовать также другие способы изготовления, например, литье раствора, как описано в No. US 2003/0152528 A1, Singh et al.
Оптимизированные композиции
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения создана набухающая в воде, водонерастворимая полимерная композиция, которая состоит из смеси: от 1,5 мас.% до 30 мас.%, предпочтительно, от 1,5 мас.% до 20 мас.%, более предпочтительно, от 1,5 мас.% до 90 мас.%, и, наиболее предпочтительно, от 1,5 мас.% до 95 мас.%, гидрофильной полимерной композиции, состоящей из (а) ковалентно сшитого гидрофильного полимера и/или (b) смеси гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного связываться с ним водородными связями; от 40 мас.% до 90 мас.%, предпочтительно, от 45 мас.% до 90 мас.%, более предпочтительно, от 50 мас.% до 90 мас.%, и, наиболее предпочтительно, от 60 мас.% до 90 мас.%, по меньшей мере одного набухающего в воде, водонерастворимого полимера; и по меньшей мере одного активного агента.