Способ неинвазивного скрининга наличия инсулинорезистентности с использованием антропометрического индекса "окружность груди к росту" у подростков
METHOD FOR NONINVASIVE SCREENING FOR THE PRESENCE OF INSULIN RESISTANCE USING THE ANTHROPOMETRIC INDEX “BREAST CIRCUMFERENCE TO HEIGHT” IN ADOLESCENTS

Изобретение относится к медицине, в частности, к педиатрии, и может быть использовано для неинвазивного скрининга наличия инсулинорезистентности у подростков.
2
Известен гиперинсулиновый эугликемический клэмп-тест (золотой стандарт), который разработан DeFronzo et al. в 1979 г. [DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol. 1979 Sep; 237(3):E214-23. doi: 10.1152/ajpendo.l979.237.3.E214]. Метод заключается в резком повышении концентрации инсулина в крови (более 80 мЕд/м в Мин) путем инфузии инсулина со скоростью 1 МЕ/мин на 1 кг массы тела и одновременном внутривенном введении глюкозы для поддержания эугликемии (около 5,5 ммоль/л). При достижении устойчивого уровня эугликемии количество вводимой глюкозы будет соответствовать скорости захвата глюкозы тканями. В таких условиях скорость инфузии глюкозы равна скорости утилизации глюкозы во всем организме или метаболизируемой глюкозы.
Данный способ обеспечивает динамическую и точную оценку инсулинорезистентности, однако его недостатками являются высокие материальные затраты (требует дополнительного оборудования: калиброванные помпы, оборудование для экспресс-анализа уровня глюкозы крови), инвазивность (два постоянных внутривенных доступа) и трудоемкость (выполняет специально обученный персонал), что делает его непригодным для клинических целей или крупномасштабных исследований.
Существует и множество других инвазивных тестов, как прямых (инсулиновый тест толерантности к глюкозе, инсулиновый супрессивный тест), так и непрямых (пероральный глюкозотолерантный тест, внутривенный глюкозотолерантный тест и другие). Все они обладает теми же недостатками и эти способы могут иметь побочные эффекты из-за инвазивности.
В клинической практике наиболее часто применяются косвенные методы, которые основаны на математических моделях в виде различных индексов, характеризующих чувствительность тканей к инсулину. Среди подобных индексов наиболее часто в практической педиатрии применяется гомеостатическая модель для оценки резистентности к инсулину (индекс HOMA-IR) [Andrade MI, Oliveira JS, Leal VS, et al. Identificacao dos pontos de corte do indice Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance em adolescentes: revisao sistematica [Identification of cutoff points for Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance index in adolescents: systematic review]. Rev Paul Pediatr. 2016; 34(2):234-42. (in Portuguese). doi: 10.1016/j.rpped.2015.08.006]. Индекс рассчитывается по формуле: концентрация инсулина натощак (мкЕд/мл) × концентрация глюкозы натощак (ммоль/л)/22,5. Отрезная точка индекса HOMA-IR для определения инсулинорезистентности у детей и подростков является предметом дискуссии Reference ranges of HOMA-IR in normal-weight and obese young Caucasians. Acta Diabetol. 2016; 53(2):251-260. doi: 10.1007/s00592-015-0782-4], на данный момент для подростков принято значение 3,2 [Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. / Под ред. Дедова И.И. и Петерковой В.А. - М.: Практика; 2014 / - С. 113]. В основе модели лежит определение базальных концентраций глюкозы и инсулина в плазме, с последующим определением их взаимодействия в петле обратной связи в математической моделе для предсказания гомеостатических концентраций, которые возникают из-за разной степени дефицита бета-клеток и инсулинорезистентности. Сравнение значений пациента натощак с прогнозами модели позволяет количественно оценить вклад инсулинорезистентности и недостаточной функции бета-клеток в гипергликемию натощак. Чем выше индекс HOMA-IR, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, выше инсулинорезистентность [Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985 Jul; 28(7):412-9. doi: 10.1007/BF00280883]. Среди неинвазивных способов известен также способ диагностики инсулинорезистентности на основании определения эпикардиального жира на передней стенке правого желудочка при проведении трансторакальной эхокардиографии и по соотношению скорости трансмитрального кровотока в фазу раннего диастолического наполнения левого желудочка (пик Е) к скорости трансмитрального кровотока в систолу левого предсердия (пик А) при помощи импульсной допплерэхокардиографии. Данный способ неинвазивен, расширяет круг пациентов, которым необходимо углубленное исследование, может применяться при проведении допплер-эхокардиографии [Патент RU №2553943С1, опубл. в 2015 г.].
Однако недостатком известного способа является необходимость наличия дорогостоящей аппаратуры и тем, что этот способ невозможно использовать при массовом обследовании.
Из известных аналогов в качестве прототипа к заявляемому способу выбран способ определения индекса HOMA-IR. Выбранный нами индекс наиболее часто применяется в педиатрических исследованиях, что облегчает сопоставимость данных. Также он является достаточно точным, валидизирован для взрослой и детской популяции, дает возможность оценить взаимосвязь между функционированием β-клеток и чувствительностью к инсулину при нарушении толерантности к глюкозе. Индекс HOMA-IR сильно коррелировал с показателями гиперинсулинового эугликемического клэмп-теста (r=-0,572, р<0,001), также как и другие применяемые индексы. В многомерном анализе HOMA-IR показал наилучшее соответствовие «золотому стандарту» в сравнении с другими способами оценки инсулинорезистентности (изучались индексы HOMA-IR, 1/HOMA-IR, QUICKI и Макколи у пациентов с артериальной гипертензией и диабетом 2-го типа) [Sarafidis PA, Lasaridis AN, Nilsson РМ, Pikilidou MI, Stafilas PC, Kanaki A, Kazakos K, Yovos J, Bakris GL. Validity and reproducibility of HOMA-IR, 1/НОМА-IR, QUICKI and McAuley's indices in patients with hypertension and type II diabetes. J Hum Hypertens. 2007; 21(9):709-716. doi: 10.1038/sj.jhh.1002201].
Основными недостатками определения HOMA-IR являются отсутствие стандартизации определения инсулина, ограничение биоактивности при нормальной иммунореактивности инсулина при генетических мутациях и отсутствие данных об эффективности маркеров инсулинорезистентности для прогнозирования ответа на терапевтические вмешательства [Tagi VM, Giannini С, Chiarelli F. Insulin Resistance in Children. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10:342. doi: 10.3389/fendo.2019.00342., Shashaj B, Luciano R, Contoli B, et al.]. Также недостатком этого способа является необходимость определения инсулина, которое не является рутинным исследованием.
Техническая задача заключается в создании способа неинвазивного скрининга наличия инсулинорезистентности с использованием антропометрического индекса «окружность груди к росту» у подростков.
Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в том, что с помощью математическо-статистической модели на основании изучения ассоциаций антропометрических и биоимпедансометрических характеристик с инсулинорезистентностью определяется наличие инсулинорезистентности у подростков, а также повышается эффективность неинвазивного скрининга доклинической диагностики инсулинорезистентности при массовых обследованиях подростков.
Технический результат достигается тем, что в способе неинвазивного скрининга наличия инсулинорезистентности с использованием антропометрического индекса «окружность груди к росту» у подростков измеряют окружность груди и рост, определяют антропометрический индекс «окружность груди к росту», затем вычисляют вероятность наличия у подростка инсулинорезистентности по предложенной формуле:
-(20,12 × индекс окружность груди/рост - 11,40)
р=1/(1+2,718).
при р>0,534, чувствительности 75,5% и специфичности 83,0%, делают вывод о вероятности наличия у подростка инсулинорезистентности.
Предложенный способ неинвазивного скрининга наличия инсулинорезистентности с использованием антропометрического индекса «окружность груди к росту» у подростков позволяет обеспечить формирование группы детей с риском наличия инсулинорезистентности при скриннинговых, диспансерных и профилактических осмотрах подростков, так как используемые антропометрические данные входят в стандарт обследования ребенка.
Способ осуществляют следующим образом. Измеряются рост и окружность груди в сантиметрах подростка 13-17 лет (включительно). Рост измеряется «стоя» на ростомере с шагом деления 0,5 см. Окружность груди измеряется устойчивой к растяжению сантиметровой лентой с точностью измерений до 0,1 см в положении «стоя». Определяется антропометрический индекс окружности груди к росту. Затем данные подставляются в уравнение для разработанной математико-статистической модели расчета вероятности наличия инсулинорезистентности (р):
Точка отсечения для вероятности наличия инсулинорезистентности составляет 0,534, при чувствительности 75,5% и специфичности 83,0%. При значении р выше точки отсечения, подросток может быть отнесен к группе риска по наличию инсулинорезистентности.
Создание математико-статистической модели для диагностики наличия инсулинорезистентности с использованием антропометрического индекса «окружность груди к росту» у подростков осуществлялось следующим способом. В одномоментное исследование были включены 106 подростков (56,6% - мальчики) 12-17 лет. 26 (24,5%) подростков с нормальной массой тела, из них мальчики - 13 (50%); 36 (34,0%) - с избыточной массой тела, среди них мальчиков - 20 (55,6%); 44 (41,5%) ребенка с ожирением, мальчики - 27 (61%). Возраст мальчиков (М±σ=15,2±1,5 года) и девочек (14,8±1,2 года) существенно не различался (t-критерий равенства средних = 1,315; р-уровень значимости различий =0,191). Определены уровни глюкозы натощак, базального инсулина, антропометрические и биоимпедансометрические показатели по стандартным методикам. При HOMA-IR более 3,2 диагностирована инсулинорезистентность. Применен бинарный логистический и ROC-анализ данных для создания модели вероятности наличия инсулинорезистентности и изучения ее диагностической ценности. Тестирование модели проведено в группах детей с нормальной, избыточной массой тела и ожирением.
Возможность предсказания наличия/отсутствия инсулинорезистентности на основе имеющихся антропометрических показателей и данных исследования компонентного состава тела детей определена при помощи бинарной логистической регрессии. Всего было построено 22 модели, 4 из них оказались подходящими для описания состояния наличия инсулинорезистентности. В таблице 1 показаны результаты моделей с коэффициентом регрессии более 1.
Примечание. Данные представлены в порядке убывания коэффициента регрессии; ИР-инсулинорезистентность, В - коэффициент регрессии, А - Константа; n - количество детей, Возр - возраст, О - окружность, ОВ - общая вода, ВКЖ - внеклеточная жидкость.
Из полученных моделей оценки вероятности выявления наличия инсулинорезистентности была отобрана лучшая модель - антропометрический индекс «окружность груди/рост» показал наилучшую прогностическую способность. Таким образом, уравнение для разрабатываемой математико-статистической модели расчета вероятности наличия инсулинорезистентности имеет вид:
-z
p=1/(1+e),
где
Z = коэффициент регрессии В × индекс окружность груди/рост + константа А,
е - основание натурального логарифма, математическая константа, значение «е» равно 2,71828, округлено до 2,718.
Подставив значения из таблицы 1, получили уравнение (1) для разработанной математико-статистической модели расчета вероятности наличия инсулинорезистентности:
Диагностические характеристики модели по таблице классификаций следующие: процент гипердиагностики инсулинорезистентности - 26,4%, гиподиагностики - 22,6%, чувствительность модели - 77,4%, специфичность модели - 73,6%, общая предсказательная способность - 75,5%.
Для оценки качества полученной модели мы провели ROC-анализ взаимосвязи инсулинорезистентности и индекса окружность груди/рост. Из 106 пациентов, данные которых были включены в анализ, 53 имели инсулинорезистентность. Площадь под ROC-кривой 0,816 (95% ДИ 0,731-0,902), стандартная ошибка 0,044, р=0,000 - ROC-кривая для диагностического теста на инсулинорезистентность (фиг. 1).
Диагностическое тестирование математико-статистической модели наличия инсулинорезистентности проведено в группах детей с нормальной, избыточной массой тела и ожирением (Таблица 2).
Примечание: Ир=Т - инсулинорезистентность имеется; Ир=0 - инсулинорезистентность отсутствует. В таблице классификаций совпадение по вертикали и горизонтали ИР=1 отражает истинно положительные случаи наличия ИР, ИР=0 -истинно отрицательные случаи (отсутствие инсулинорезистентности); ИР=1 по горизонтали и ИР=0 по вертикали - ложноположительные случаи; ИР=0 по вертикали и ИР=1 по горизонтали - ложноотрицательные случаи.
Совпадение по наличию инсулинорезистентности между референсным методом и математико-статистической модели демонстрирует группа детей с ожирением. Отсутствие инсулинорезистентности наилучшим образом прогнозируется по нашей модели в группе детей с нормальной массой тела. Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.
Пример 1.
Пациент Г., 17 лет, предъявлял жалобы на повышение артериального давления (АД), избыточный вес, повышенную утомляемость, периодически - головные боли, нарушения сна, укачивание в транспорте, боли в спине и пояснице. Со стороны желудочно-кишечного тракта - боли в верхних отделах живота, изжогу. Повышение АД заметили с 9 лет (до 134/75, носовые кровотечения). АД снижается после сна или приема гипотензивных препаратов. Обычный уровень АД 125/70 мм.рт.ст. Избыточная масса тела с 4-6 лет. Аппетит неравномерный. Ограничивает выпечку, сладкое, жирное. Сейчас вес снизился (незначительно) на фоне регулярной физической нагрузки. Занимается фитнесом, раньше занимался танцами. Наследственность отягощена со стороны матери по заболеваниям щитовидной железы, ожирению, сахарному диабету 2-го типа, гипертонической болезни с 25 лет, в роду инсульты и инфаркты с самым ранним сроком среди родственников в 35 лет, заболевания суставов, аллергические и онкологические заболевания. Со стороны отца - заболевания щитовидной железы, ожирение, сахарный диабет 2-го типа, гипертоническая болезнь, хронический гастродуоденит, заболевания суставов и аллергические заболевания. После комплексного клинико-лабораторного обследования выявлен метаболический синдром и другие сопутствующие заболевания. Диагноз: Ожирение III степени экзогенно-конституционального генеза (индекс массы тела 34,4, z-score индекса массы тела для данного возраста и пола 2,9). Лабильная артериальная гипертензия, высокий риск. Дислипидемия. Инсулинорезистентность высокой степени. Неалкогольная жировая болезнь печени. Хронический гастродуоденит, рефлюкс-эзофагит, дискинезия желчевыводящих путей. Дополнительная хорда левого желудочка. Синдром гиперурикемии, смешанный вариант. Дисметаболическая урикозурическая нефропатия. Респираторный аллергоз (аллергический ринотрахеит), атопический дерматит, ремиссия. Нарушение осанки, Х-образные голени, плоскостопие, привычный вывих надколенников, артропатия коленных суставов. Миопия слабой степени OU. Синдром вегетативной дистонии с преимущественно парасимпатикотоническим типом вегетативной регуляции, выраженное напряжение регуляторных систем (как симпатической, так и парасимпатической) с угрозой истощения функциональных резервов организма.
При обследовании: рост 178 см, окружность груди 108 см; в уравнение (1) подставляем:
1) антропометрический индекс окружность груди/рост = 108/178=0,607,
2) показатель для уравнения степени z=20,12×0,607-11,40=0,813, тогда
3) вероятность р=1/(1+2,718 в степени -0,813)=0,693.
Полученное значение р больше, чем точка отсечения (0,534), данный ребенок будет отнесен к группе риска по наличию инсулинорезистентности. При обследовании данного подростка это подтвердилось (глюкоза натощак 4,97 ммоль/л, инсулин 187,1 пмоль/л, HOMA-IR 5,95).
Пример 2.
Пациент А, 14 лет, жалобы на повышение АД до 140-150/80-90, головные боли, при повышении давления - чувство жара, повышенная утомляемость, нарушения сна, укачивание в транспорте, повышенная потливость. Со стороны матери наследственность по гипертонической болезни, заболеваниям желудочно-кичесного тракта. Со стороны матери и отца - ожирение, нейродермит. У ребенка избыточная масса тела отмечена с 13 лет. Вес нарастает в динамике, специальную диету не соблюдает, пищевые предпочтения - сладкое, фаст-фуд, мясо, двигательная активность низкая (уроки физкультуры не посещает), но занимается с тренером в бассейне; гуляет менее 1 часа в день. Экранное время по 3 часа в будни и 4-5 часов в выходные. Продолжительность сна в будни 8 часов, выходные 12 часов. Успеваемость удовлетворительная, дополнительных занятий нет. Взаимоотношения со сверстниками: одиночка. Повышение АД отмечают в течение последнего года. В начале повышение АД сопровождалось чувством жара, головными болями, в последнее время ребенок не всегда "ощущает" АД. Комплексное обследование пациента выявило следующие заболевания: стабильная артериальная гипертензия 2 степени, высокий риск; дислипопротеидемия (гипертриглицеридемия); инсулинорезистентность; дискинезия желчевыводящих путей с реактивными изменениями поджелудочной железы; нарушение осанки; плоскостопие; миопия слабой степени; гипертрофия небной миндалины справа 2 степени; хронический тонзиллит. Также выявлена избыточная масса тела (индекс массы тела 24,62, z-score индекса массы тела для данного возраста и пола 1,56).
При обследовании: рост 178 см, окружность груди 92 см.; в уравнение (1) подставляем:
1) антропометрический индекс окружность груди/рост = 92/178=0,517,
2) показатель для уравнения степени z=20,12×0,517-11,40=0,998, тогда
3) вероятность р=1/(1+2,718 в степени -0,998)=0,731.
Полученное значение р больше, чем точка отсечения (0,534), данный ребенок будет отнесен к группе риска по наличию инсулинорезистентности. При обследовании данного подростка это подтвердилось (глюкоза натощак 4,78 ммоль/л, инсулин 175,10 пмоль/л, HOMA-IR 5,36).
Таким образом, заявляемый способ имеет следующие преимущества:
1. Является неинвазивным;
2. Не требует определения глюкозы и инсулина. Определение инсулина не является рутинным методом обследования;
3. Не требует дорогостоящего лабораторного оборудования;
4. Используемые антропометрические показатели измеряются при любом обследовании подростка, включая диспансерное обследование на амбулаторном этапе. Другие известные на сегодняшний день антропометрические маркеры инсулинорезистентности (окружность живота, шеи, индексы окружности живота к бедру, к росту, окружности шеи к бедру) требуют специальных измерений и редко измеряются при скриннинговых обследованиях подростков;
5. Может быть реализован для раннего выявления инсулинорезистентности;
6. Расширяет круг подростков на этапе скриннинга, которым необходимо провести углубленное обследование на инсулинорезистентность.
Разработанная математическая модель с использованием индекса окружности груди к росту может служить инструментом для выявления групп риска детей с инсулинорезистентностью на ранних этапах, эти измерения входят в обязательные стандарты оценки физического развития.
Этот неинвазивный, недорогой метод скрининга может использоваться в качестве маркера инсулинорезистентности на амбулаторном этапе обследования, применяться при диспансеризации подростков. Раннее обнаружение инсулинорезистентности потенциально может привести к своевременному выявлению формирования метаболического синдрома и снижению сердечно-сосудистых рисков.