ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ, ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ОБЛЕГЧЕНИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ
PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING, PREVENTING OR RELIEVING MOVEMENT DISORDERS AND ITS APPLICATION

Область техники
Данное изобретение относится к применению агонистов 5-HT1-рецепторов в качестве соединений в составе фармацевтических композиций и к способам лечения двигательных расстройств, связанных с нарушениями неврологических функций. В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения пациентов, страдающих от двигательных расстройств, связанных с пониженным уровнем дофамина в нейронном синапсе, таких как поздняя дискинезия, болезнь Паркинсона и связанные с ней нарушения. Данное изобретение предусматривает также наборы элементов, в которых содержатся соединения или фармацевтические композиции по изобретению, а также способы их получения.
Уровень техники
Двигательные расстройства представляют собой группу заболеваний, которые влияют на способность совершать и контролировать различные движения тела и часто связаны с неврологическими расстройствами или состояниями, связанными с неврологической дисфункцией. Двигательные расстройства могут проявляться в аномальных подвижности и скорости движения, в гипертрофированных или непроизвольных движениях или в замедлении или отсутствии сознательных движений. Например, акатизия представляет собой двигательное расстройство, характеризующееся неприятными ощущениями "внутреннего" беспокойства, смутного недовольства или дисфорией, что приводит к неспособности пациента сидеть спокойно или оставаться неподвижным. Пациенты обычно находятся в возбужденном состоянии, непрерывно двигаются, в том числе, раскачиваются, переступая с ноги на ногу, или же двигаются, стоя на месте, волочат ноги и притоптывают, раскачиваются взад и вперед или же поворачиваются, а, сидя, постоянно перекладывают одну ногу на другую. В случаях серьезного заболевания пациенты постоянно расхаживают взад и вперед, пытаясь заглушить чувство беспокойства, так как возбужденное состояние длится от момента пробуждения до момента засыпания поздно вечером. Некоторые пациенты описывают это чувство как ощущение внутреннего напряжения и пытку или как муки при действии химических веществ.
Другим примером двигательного расстройства является дискинезия, которая характеризуется непроизвольными движениями, которые могут затрагивать отдельные части тела или все туловище и приводят к потере дееспособности. Поздняя дискинезия представляет собой один из примеров дискинезии, который характеризуется повторяющимися непроизвольными и бесцельными движениями, такими как гримасничанье, высовывание языка, чмоканье губами, сморщивание и поджимание губ и быстрое моргание глазами. Могут появляться непроизвольные движения пальцев, как если бы пациент играл на невидимой гитаре или невидимом пианино.
Часто неврологическое расстройство или состояние, которое вызывает двигательное расстройство, связано с дисфункцией базальных ганглиев. Такая дисфункция может быть идиопатической, вызванной некоторыми лекарственными препаратами или инъекциями или же вызванной генетическими дефектами.
Болезнь Паркинсона (PD) является примером неврологического расстройства, связанного с дисфункцией базальных ганглиев. PD приводит к двигательным расстройствам и характеризуется окостенением мышечной ткани, тремором, постуральной аномалией, аномальной походкой и замедлением выполнения физических движений (брадикинезией), а в экстремальных случаях потерей двигательной способности (акинезией). Это заболевание вызвано прогрессивной гибелью и дегенерацией дофаминовых (DA) нейронов в компактной части черной субстанции мозга и аномальным регулированием дисфункциональной дофаминергической нейротрансмиссии. Для того, чтобы возместить потерю дофамина, PD лечат в настоящее время леводопой (леводофой) (L-DOPA), являющейся предшественником дофамина, в сочетании с агонистами дофамина или другими агентами, которые приводят к увеличению концентрации дофамина в синаптической щели. PD является распространенной болезнью, которая поражает 1% людей старше 60 лет.
К сожалению, лечение PD с помощью L-DOPA часто приводит к возникновению дискинезии (уменьшению сознательных движений и наличию непроизвольных движений) у пациентов с прогрессирующей PD при ограниченном регулировании количества дофамина. Этот особый вид дискинезии называют дискинезией, вызванной применением L-DOPA (LID), она вызвана чрезмерным количеством дофамина в синапсах (Jenner: Nat. Rev. Neurosci. 2008; 9 (9): 665-677; Del Sorbo and Albanese: J. Neurol. 2008; 244, Suppl. 4: 32-41). Около 50% пациентов, которых лечат при помощи L-DOPA, страдают от LID, которая сильно ограничивает оптимальное лечение и ухудшает качество жизни.
Двигательные расстройства, вызываемые лекарствами, могут также быть связаны с лечением других неврологических и психиатрических заболеваний. Примеры таких заболеваний включают позднюю дискинезию и акатизию, которые обычно развиваются в качестве побочного эффекта длительного лечения нейролептиками, например, у пациентов, которые страдают от шизофрении.
Поздняя дискинезия может возникнуть в течение месяцев, лет, прошедших после прекращения приема лекарств, и даже стать постоянной. Предотвращение возникновения поздней дискинезии прежде всего достигается за счет применения самых маленьких эффективных доз нейролептика в течение короткого времени. Если поздняя дискинезия диагностирована, терапия с помощью лекарства, являющегося причиной ее возникновения, прекращается.
Вскоре после появления антипсихотических средств в 1950-е годы акатизия была признана как один из наиболее распространенных и быстро возникающих побочных эффектов. Оценка случаев появления акатизии у людей, принимающих нейролептики, показала, что она возникает у 20-75% пациентов, наиболее часто в течение первых трех месяцев приема лекарств. Акатизия связана не только с постоянным приемом нейролептика, но также и с быстрым увеличением его дозы. К сожалению, акатизию трудно отличить от психического возбуждения или беспокойства, особенно, если человек описывает субъективные ощущения при акатизии в терминах, которые появляются при внешних обстоятельствах. Следовательно, доза лекарства, которая вызывает двигательное расстройство, может быть еще более увеличена после появления симптомов акатизии.
Двигательные расстройства часто возникают из-за ухудшенного регулирования нейротрансмиссии дофамина. Дофамин связывает синаптические дофаминовые рецепторы D1, D2, D4 и D5, и это связывание контролируется путем регулируемого высвобождения и обратного захвата дофамина. Ухудшенное регулирование высвобождения и обратного захвата дофамина может привести к избытку дофамина в синапсах, которое вызывает развитие двигательных расстройств.
Как уже упоминалось выше, PD является примером двигательного расстройства, связанного с дисфункциональным регулированием нейротрансмиссии дофамина, которое вызывается прогрессивной дегенерацией дофаминовых нейронов. Поздняя дискинезия является другим примером двигательного расстройства, связанного с дисфункциональным регулированием нейротрансмиссии дофамина. Нейролептики действуют в основном на дофаминовую систему и представляют собой лекарства, которые блокируют рецепторы D2 дофамина для предотвращения развития состояний, связанных с повышенным уровнем дофамина. Предполагают, что поздняя дискинезия в основном возникает из-за сверхчувствительности дофамина в пути черной субстанции мозга, вызванной приемом нейролептика, при этом наиболее повреждается рецептор D2 дофамина. Более старые нейролептики, которые характеризуются большим сродством к сайгу связывания D2, связаны с большими рисками развития поздней дискинезии.
Высвобождение и обратный захват дофамина регулируются рядом нейротрансмиттеров, включая серотонин (5HT). Другие нейротрансмиттеры, непосредственно или косвенно регулирующие нейротрансмиссию дофамина, представляют собой ингибирующую нейротрансмиттерную гамма-аминомасляную кислоту (GABA), возбуждающую аминокислоту глутамат.
Серотонин действует путем связывания различных серотонинергических рецепторов. Они включают 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D, 5-HT 1E, 5-HT 1F, 5-HT 2A, 5-HT 2B, 5-HT 2C, 5-HT 3, 5-HT 4, 5-HT 5, 5-HT 6 и 5-HT 7, для которых были найдены агонисты и антагонисты. Рецепторы серотонина 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D, 5-HT 1E, 5-HT 1F расположены и пресинаптически, и постсинаптическии и на клетках тела. Нейротрансмиссия серотонина регулируется этими рецепторами и механизмами обратного захвата (Filip et al., Pharmacol. Reports, 2009, 61, 761-777; Ohio, Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 148-157).
Агонисты и антагонисты некоторых серотонинергических рецепторов были изучены с целью применения при лечении некоторых двигательных расстройств. Некоторые агонисты 5-HT 1A серотонина, как было показано, ослабляют экстрапирамидальные побочные эффекты (EPS), связанные с лечением нейролептиками, и улучшают познавательные способности пациентов, страдающих от шизофрении. (Newman-Tancredi: Current Opinion in Investigational Drugs, 2010, 11 (7): 802-812).
Было показано, что регуляторы нейротрансмиссии серотонина (5-HT) улучшают протекание LID или предотвращают возникновение LID. Одним таким примером является саризотан, который представляет собой агонист 5-HT 1A и антагонист дофаминового рецептора (Gregoire et al., Parkinsonism Relat. Disord., 2009, 15(6), 445-52). На стадии 2A открытого исследования и при изучении меченого саризотана последний уменьшал развитие LID. Однако на стадии 2b при проведении нескольких исследований не было обнаружено значительного влияния саризотана по сравнению с плацебо, и полагают, что отсутствие эффекта обусловлено отсутствием эффективности лекарства или усилением симптомов болезни Паркинсона, вызванным антагонистическим действием дофаминовых рецепторов.
Влияние буспирона на течение болезни Паркинсона было изучено при проведении небольшого открытого исследования (Ludwig et al., Clin. Neuropharmacol., 1986, 9(4), 373-378). Было установлено, что дозы (10-60 мг/день), которые обычно применяли для лечения пациентов, страдающих от беспокойства, не оказывали никакого влияния на развитие болезни Паркинсона или дискинезии. При более высоких дозах (100 мг/день) наблюдалось, что буспирон уменьшал развитие дискинезии, но с увеличением показателей потери трудоспособности. Это свидетельствовало о том, что высокие дозы буспирона могли отрицательно влиять на развитие акинезии, связанной с болезнью Паркинсона.
Способы лечения LID при помощи других агонистов 5-HT 1A были также предложены в заявке США на патент №2007/0249621. Кроме того, при проведении исследования было показано, что переспирон, который является агонистом 5-HT 1A, может уменьшать количество непроизвольных движений у пациентов, которые страдают от болезни Хантингтона (Roppongi et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2007, 31(1), 308-310).
Недавно было установлено, что комбинация агонистов 5-HT 1A и 5-HT 1B, повышающая эффективность уменьшения развития дискинезии, вызванной применением L-DOPA, может быть получена на животных моделях (см., например, Muňos et al., Brain, 2008, 131 (Pt.12), 3380-94; Muňos et al., Experimental Neurology, 219 (2009), 298-307). Агонисты 5-HT 1B способны тормозить LID по нескольким механизмам. Однако, как было установлено, рецепторы 5-HT 1B находятся в сердце, и было предположено, что модуляторы этих рецепторов могут участвовать в развитии порока сердца и других сердечных болезней, связанных с применением модуляторов серотониновых рецепторов и обратным захватом серотонина (Elangbam et al., J. Histochem. Cytochem., 53, 671-677, 2005).
Комбинированный агонист 5-HT 1A и 5-HT 1B, принимаемый в больших дозах, может привести к развитию серотонинового синдрома или серотониновой токсичности, формы отравления. Синдром или токсичность вызваны увеличенной активацией 5-HT 1A и 5-HT 1B-рецепторов. Серотониновый синдром по определению характеризуется группой симптомов, свидетельствующих о ментальных изменениях, дисфункции автономной нервной системы и нервно-мышечных недомоганиях. Пациенты могут испытывать замешательство, возбуждение, диарею, потливость, дрожь, повышение давления, лихорадочное состояние, могут иметь повышенное содержание белых кровяных телец, испытывать нескоординированность, заметное увеличение рефлексов, мышечные конвульсии, тремор, чрезмерную скованность, судороги и даже могут впасть в кому. Степень таких изменений меняется от умеренной до фатальной. Следовательно, из-за серьезности развития серотонинового синдрома важно поддерживать низкие концентрации агониста 5-HT 1A.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к применению агонистов 5-HT 1 при лечении двигательных расстройств. Комбинированная активация различных серотонинергических рецепторов может привести к синергическому эффекту, который более эффективно влияет на уровень дофамина в синапсе и ведет к эффективному лечению двигательных расстройств, описанных в данной заявке. Кроме того, поскольку комбинация различных агонистов 5-HT 1, предусмотренная данным изобретением, может обеспечить снижение дозы агониста 5-HT 1A по сравнению с известными способами лечения, данное изобретение может предотвратить или снизить риск развития серотонинового синдрома и неблагоприятных эффектов лечения при помощи агонистов 5-HT 1.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению содержат соединение, которое является или агонистом двух или более рецепторов серотонина, выбранных из группы рецепторов:
- 5-HT 1B,
- 5-HT 1D и
-5-HT 1F,
или селективным агонистом рецептора 5-HT 1D, или селективным агонистом рецептора 5-HT 1F, или фармацевтически приемлемыми их производными, и применяется для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут содержать комбинацию двух или более соединений, при этом по меньшей мере одно из них является а) агонистом рецептора 5-HT 1A и по меньшей мере одно другое соединение б) выбрано из: агониста двух или более рецепторов из группы 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F, или селективного агониста рецептора 5-HT 1D, или селективного агониста рецептора 5-HT 1F.
Таким образом, данное изобретение может относиться к эффективному лечению двигательных расстройств при использовании лекарств, которые представляют собой агонисты серотонинового рецептора 5-HT 1A, и лекарств, которые представляют собой или агонисты нескольких серотониновых рецепторов, включая рецепторы 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F, или селективные агонисты рецептора 5-HT 1D, или селективные агонисты рецептора 5-HT 1F.
В соответствии с данным изобретением указанное соединение может быть комбинированным агонистом рецептора 5-HT 1B и рецептора 5-HT 1D, или селективным агонистом рецептора 5-HT 1F, или комбинированным агонистом рецептора 5-HT 1B, рецептора 5-HT 1D и рецептора 5-HT 1F, или фармацевтически приемлемым производным всех упомянутых выше агонистов.
Согласно другому варианту данного изобретения указанное соединение представляет собой или комбинированный агонист рецептора 5-HT 1B, рецептора 5-HT 1D и рецептора 5-HT 1F, имеющий более высокую степень сродства и/или эффективность активации рецепторов для рецептора 5-HT 1D, чем для рецептора 5-HT 1B или имеющий более высокую степень сродства и/или эффективность активации рецепторов для рецептора 5-HT 1D, чем для рецепторов 5-HT 1B и 5-HT 1F.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение, выбранное из группы суматриптана, золмитриптана, ризатриптана, наратриптана, алмотриптана, фроватриптана и элетриптана или их производного.
Согласно другому варианту данного изобретения фармацевтическая композиция содержит соединение, выбранное из группы COL-144 (LY573144), LY334370, LY344864 или их производного.
Согласно одному варианту данного изобретения фармацевтическая композиция содержит агонист 5-HT 1A, выбранный из группы алнемпирона, биноспирона, буспирона, гепирона, ипсапирона, пероспирона, тандоспирона, бефирадола, репинотана, пиклозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана или их производных, при этом особенно предпочтительными являются агонисты 5-HT 1A буспирон и тандоспирон.
Согласно одному из вариантов соединение представляет собой агонист двух или более рецепторов 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F или селективный агонист 5-HT 1D, или селективный агонист 5-HT 1F, и это соединение вводится в дозах составляющих 0,05-200 мг/день, предпочтительно в пределах от 0,5 до 60 мг/день и, даже более предпочтительно, в пределах от 0,5 до 10 мг/день.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения агонист 5-HT 1A вводится в дозах от 0,5 мг/день до 100 мг/день, и это соединение представляет собой комбинированный агонист двух или более рецепторов 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F или селективный агонист 5-HT 1D, или селективный агонист 5-HT 1F и оно вводится в дозах от 0,1 мг/день до 60 мг/день, еще более предпочтительно, когда агонист 5-HT 1A вводится в дозах от 0,5 мг/день до 30 мг/день и соединение представляет собой комбинированный агонист двух или более рецепторов из 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F, или селективный агонист 5-HT 1D, или селективный агонист 5-HT 1F и оно вводится в дозах от 0,5 мг/день до 10 мг/день.
Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению может также включать один или более вторых активных агентов.
Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению может также включать один или более агентов, выбранных из группы агентов, которые повышают концентрацию дофамина в синаптической щели, дофамина, L-DOPA или агонистов рецепторов дофамина или их производных.
Двигательные расстройства в соответствии с данным изобретением связаны с измененным содержанием синаптического дофамина, например, такие расстройства, которые выбраны из группы акатезии, поздней дискинезии и дискинезии, связанной с болезнью Паркинсона и, в частности, дискинезии, вызванной приемом L-DOPA.
Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут быть получены для парентерального введения или для энтерального введения, такого как оральное введение. Они могут быть также получены для того, чтобы они пересекали гематоэнцефалический барьер.
Данное изобретение предусматривает также соединения, которые представляют собой комбинированный агонист 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F, для лечения, профилактики или облегчения проявления двигательных расстройств.
Аспектами настоящего изобретения являются также способы лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств, включающие одну или более стадий введения эффективного количества фармацевтической композиции или соединения, определение которых дано в настоящей заявке.
Согласно предпочтительному варианту такие способы могут также включать стадию одновременного, последовательного или раздельного введения эффективного количества одного или более вторых активных ингредиентов, таких как агонист 5-HT 1A.
Агонисты 5-HT 1A, применяемые при осуществлении способов по изобретению, могут быть выбраны из группы алнеспирона, биноспирона, буспирона, гепирона, ипсапирона, пероспирона, тандоспирона, бефирадола, репинотана, пиклозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана или их производных, при этом предпочтительными являются буспирон и тандоспирон.
Согласно одному из вариантов способа лечения по данному изобретению агонист 5-HT 1A вводится в дозе от 0,05 мг/день до 500 мг/день, при этом предпочтительными являются дозы от 0,5 мг/день до 100 мг/день и еще более предпочтительны дозы от 0,5 мг/день до 30 мг/день.
Способы согласно данному изобретению могут также включать стадии введения одного или более агентов, выбранных из группы агентов, которые повышают концентрацию дофамина в синаптической щели, дофамина, L-DOPA или агонистов рецепторов дофамина или их производных.
Данное изобретение предусматривает также наборы частей, содержащих фармацевтическую композицию или соединение, описанные в данной заявке, которые предназначены для лечения профилактики или ослабления двигательных расстройств путем их одновременного, последовательного или раздельного введения. Такие наборы могут также содержать один или более вторых активных ингредиентов, таких как агонист 5-HT 1A, например, выбранный из группы алнеспирона, биноспирона, буспирона, гепирона, ипсапирона, пероспирона, тандоспирона, бефирадола, репинотана, пиклозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана или их производных (при этом предпочтительными являются буспирон и тандоспирон и их производные) или агент, повышающий концентрацию дофамина в синаптической щели, дофамин, L-DOPA или агонист рецепторов дофамина или их производные.
Данное изобретение предусматривает также способы получения фармацевтической композиции, описанной в данной заявке.
Определения
Термин "ауторецептор", применяемый в данной заявке, представляет собой рецептор, расположенный в пресинаптической нервной клетке, который служит как часть обратной связи в сигнальной трансдукции. Он обладает чувствительностью к тем нейротрансмиттерам или гормонам, которые высвобождаются нейроном, в мембране которого находится ауторецептор, и понижающее регулирует высвобождение нейротрансмиттеров в синапсе.
Термин "гематоэнцефалический барьер" относится к селективным непроницаемым эндотелиальным клеткам в капиллярах ЦНС, которые ограничивают прохождение растворенных веществ в спинномозговую жидкость (CSF).
Термин "агонист", применяемый в данной заявке, относится к веществу, способному к связыванию и активации рецептора. Так, агонист 5-HT 1A-рецептора (агонист 5-HT 1A) способен связывать и активировать рецептор 5-HT 1A. Агонист 5-HT 1B-рецептора (агонист 5-HT 1B) способен связывать и активировать рецептор 5-HT 1B. Агонист 5-HT 1D рецептора (агонист 5-HT 1D) способен связывать и активировать рецептор 5-HT 1D. Агонист 5-HT 1F-рецептора (агонист 5-HT 1F) способен связывать и активировать рецептор 5-HT 1F. Такой агонист может быть агонистом нескольких различных типов рецепторов и, следовательно, он может быть способен связывать и активировать несколько различных типов рецепторов.
Указанный агонист может также быть селективным агонистом, который связывает и активирует только один тип рецептора.
Термин "антагонист", применяемый в данной заявке, относится к веществу, способному ингибировать действие агониста рецептора.
Термины "дофамин", "DA" и "4-(2-аминоэтил)бензил-1,2-диол", применяемые в данной заявке, относятся к нейротрансмиттеру катехоламина и гормона. Дофамин представляет собой предшественник адреналина (эпинефрина) и норадреналина (норэпинефрина) и активирует пять типов рецепторов дофамина - D1, D2, D3, D4 и D5 - и их варианты.
Термин "гетерорецептор", применяемый в данной заявке, представляет собой рецептор, регулирующий синтез и/или высвобождение медиаторов, отличных от его лиганда. Гетерорецепторы являются пресинаптическими рецепторами, которые отвечают на действие нейротрансмиттеров, нейромодуляторов или нейрогормонов, высвободившихся из соседних нейронов или клеток.
Термин "индивидуум", применяемый в данной заявке, относится к человеку, который может получить выгоду от введения соединения или фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением. Такой индивидуум может страдать от двигательного расстройства или же быть в группе риска заболеть этим двигательным расстройством. Индивидуум может представлять собой любого человека, мужчину или женщину, ребенка, человека средних лет или пожилого человека. Двигательное расстройство у индивидуума, которое подвергается лечению или профилактике, может быть связано с возрастом индивидуума независимо от того, страдал он раньше от таких расстройств или болезней, которые могли вызвать двигательные расстройства у этого индивидуума, или нет.
"L-DOPA" или "3,4-дигидроксифенилаланин" является предшественниеком нейротрансмиттеров дофамина, норэпинефрина (норадреналина) и эпинефрина (адреналина). L-DOPA способна проходить через гематоэнцефалический барьер и превращается в дофамин под действием фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC), известной также как DOPA-декарбоксилаза (DDC). L-DOPA применяется для лечения болезни Паркинсона.
Термин "нейротрансмиттер", применяемый в данной заявке, обозначает вещество, которое передает сигналы от нейрона к целевой клетке через нейронный синапс.
Термины "болезнь Паркинсона", "паркинсонизм" и "PD", применяемые в данной заявке, относятся к неврологическому синдрому, который характеризуется дефицитом дофамина, возникшим вследствие дегенеративных, сосудистых или воспалительных изменений в базальных ганглиях черного вещества мозга. Этот термин относится также к синдрому, который напоминает болезнь Паркинсона, но который может быть и может не быть вызванным болезнью Паркинсона, например, подобные паркинсонизму побочные эффекты, вызванные приемом некоторых антипсихотических лекарств. Болезнь Паркинсона называется также дрожательным параличом и парезом.
Термин "частичные агонисты", применяемый в данной заявке, обозначает соединения, способные связывать и активировать данный рецептор, но обладающие только частичной эффективностью в отношении рецептора по сравнению с полными агонистами. Частичные агонисты могут действовать как антагонисты при конкурировании с полным агонистом для связывания рецепторов и получения уменьшения сетчатой структуры при активации рецептора по сравнению с действием или активацией, наблюдаемыми в случае одного полного агониста.
Термин "селективные агонисты" в контексте данной заявки относится к соединениям, которые являются селективными и поэтому связывают и активируют только один тип рецептора. Так, селективный агонист 5-HT 1D-рецептора является селективным в отношении только 5-HT 1D-рецептора, а селективный агонист 5-HT 1F-рецептора является селективным в отношении только 5-HT 1F-рецептора.
Термин "синапс" относится к области нейрона, которая позволяет этому нейрону передавать электрический или химический сигнал другой клетке. В синапсе плазматическая мембрана нейрона, передающего сигнал, (пресинаптического нейрона) приходит в тесное соприкосновение с мембраной целевой (постсинаптической) клетки.
Термин "фармацевтически приемлемое производное" в контексте данной заявки относится к фармацевтически приемлемым солям, которые не являются вредными для пациента. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований или кислот, а также фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и соли алкиламмония. Фармацевтически приемлемое производное включает также сложные эфиры и пролекарства или другие предшественники соединения, которые могут биологически метаболизироваться с образованием активного соединения или кристаллических форм соединения.
Термины "серотонин", "5-гидрокситриптамин" и "5-HT", применяемые в данной заявке, относятся к феноламинному трансмиттеру, полученному из триптофана путем гидроксилирования и декарбоксилирования в серотонинергических нейронах центральной нервной системы и энтерохромаффиновых клетках желудочно-кишечного тракта. Серотонин является предшественником мелатонина.
Термин "терминал", применяемый в данной заявке, относится к терминалу нейрона.
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения, применяемый в данной заявке, относится к количеству, являющемуся достаточным для лечения, профилактики, уменьшения риска или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания или расстройства и осложнений после них. Количество, адекватное для выполнения этой задачи называется "терапевтически эффективным количеством".
Термины "лечение", "терапия", применяемые в данной заявке, относятся к медицинской помощи и лечению пациента при борьбе с патологическим состоянием, болезнью или расстройством. Эти термины включают полный спектр медицинских мер для данного состояния, от которого страдает пациент, например, введение активного соединения с целью: облегчения или ослабления симптомов или осложнений; задержки развития патологического состояния, болезни или расстройства; излечения или исчезновения патологического состояния, болезни или расстройства; и/или профилактики патологического состояния, болезни или расстройства; при этом термины "профилактика" или "предотвращение" относятся к медицинской помощи и лечению пациента с целью препятствия развития патологического состояния, болезни или расстройства и они включают введение активного соединения для предотвращения или уменьшения риска начала появления симптомов или осложнений. Пациент, который подвергается лечению, предпочтительно является млекопитающим, в частности, человеком. Однако лечение животных, таких как мыши, крысы, собаки, кошки, коровы, овцы и свиньи, также входит в объем данного изобретения. Пациенты, которые подвергаются лечению согласно данному изобретению, могут быть разного возраста.
Термин "триптан" в контексте данной заявки обозначает соединение, являющееся членом семейства лекарств на основе триптаминов, используемых как абортивные средства при лечении мигреней и сильных приступообразных головных болей. Триптаны представляют собой агонисты серотониновых рецепторов 5-HT 1B, 5-HT 1D, 5-HT 1E и/или 5-HT 1F и могут быть или не быть селективными агонистами одного или более серотониновых рецепторов 5-HT 1B, 5-HT 1D, 5-HT 1E и/или 5-HT 1F.
Описание фигур
Фигура 1: Действие комбинации буспирона и золмитриптана на развитие аномальных непроизвольных движений, вызванных приемом L-DOPA (AIMs) у крыс. (Общее количество AIMs = сумме локомотивных движений (LO) или осевых (AX) перемещений, движений конечностей (LI) и оральных (OL) движений по шкале AIMs). Звездочки (**) обозначают результаты при показателе P (достоверности различий между показателями контрольных крыс (носитель) и опытных крыс) <0,01 по данным метода однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и теста Тьюки по полученным результатам в каждый момент времени. Ромбики обозначают крыс, которым вводили только носитель, зачерненные квадратики обозначают крыс, которым вводили 1 мг/кг/день буспирона, треугольники - крыс, которым вводили 10 мг/кг/день золмитриптана, зачерненные кружочки - крыс, которым вводили 3 мг/кг/день золмитриптана в комбинации с 1 мг/кг/день буспирона и белые квадратики - крыс, которым вводили 10 мг/кг/день золмитриптана в комбинации с 1 мг/кг/день буспирона. Результаты показывают, что комбинированное применение буспирона (агонист 5-HT 1A) и золмитриптана (комбинированный агонист 5-HT 1B/5-HT 1D рецепторов, который имеет большую степень сродства и/или эффективности активации рецепторов 5-HT 1D по сравнению с рецепторами 5-HT 1B) может снижать AIM более значительно по сравнению с применением буспирона или золмитриптана в отдельности.
Фигура 2: Влияние золмитриптана (3 мг/кг) и буспирона (1 мг/кг) на координацию крыс Sprague-Dawley (SD) во время проведения теста на вращающемся стержне. Звездочки (**) обозначают результаты при показателе P<0,01 по данным метода однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и теста Тьюки по полученным результатам в каждый момент времени. Первая колонка слева показывает результаты для крыс, которым вводили только носитель, средняя колонка - для крыс, которым вводили пентобарбитал и последняя колонка слева - для крыс, которым вводили комбинацию золмитриптана (3 мг/кг) и буспирона (1 мг/кг). Результаты показывают, что комбинация золмитриптана (3 мг/кг) и буспирона (1 мг/кг) не вызывает значительного седативного эффекта.
Фигура 3: Влияние золмитриптана (3 мг/кг) и буспирона (1 мг/кг) на общую длину перемещения крыс, не подвергнутых воздействию, при проведении теста "открытое поле". Звездочки (**) обозначают результаты при показателе P<0,01 по данным метода однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и теста Тьюки по полученным результатам в каждый момент времени. Первая колонка слева показывает результаты для крыс, которым вводили только носитель, средняя колонка - для крыс, которым вводили пентобарбитал и последняя колонка слева - для крыс, которым вводили комбинацию золмитриптана (3 мг/кг) и буспирона (1 мг/кг). Результаты показывают, что комбинация золмитриптана (3 мг/кг) и буспирона (1 мг/кг) не вызывает значительного седативного эффекта.
Фигура 4: Действие комбинации буспирона и золмитриптана на развитие аномальных непроизвольных движений, вызванных приемом L-DOPA (AIMs) у крыс.(Общее количество AIMs = сумме локомотивных движений (LO) или осевых (AX) перемещений, движений конечностей (LI) и оральных (OL) движений по шкале AIMs). Звездочки (**) обозначают результаты при показателе P<0,01 по данным метода однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и теста Тьюки по полученным результатам в каждый момент времени. Золмитриптан вводили за 35 мин до L-DOPA, а буспирон давали за 30 мин до L-DOPA. Ромбики обозначают крыс, которым вводили только носитель, зачерненные квадратики обозначают крыс, которым вводили 0,5 мг/кг буспирона, треугольники - крыс, которым вводили 3 мг/кг золмитриптана в комбинации с 0,5 мг/кг буспирона, зачерненные кружочки - крыс, которым вводили 10 мг/кг золмитриптана в комбинации с 0,5 мг/кг буспирона и белые квадратики - крыс, которым вводили 10 мг/кг/день золмитриптана в комбинации с 1 мг/кг/день буспирона. Кривые показывают разные результаты лечения: буспирон (0,5 мг/кг); буспирон (0,5 мг/кг) + золмитриптан (3 мг/кг); буспирон (0,5 мг/кг) + золмитриптан (10 мг/кг) и буспирон (1 мг/кг) + золмитриптан (10 мг/кг).
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к применению комбинаций соединений, которые способны модулировать нейротрансмиссию дофамина при помощи активации серотониновых рецепторов. Более конкретно, данное изобретение относится к комбинациям соединений, которые действуют как агонисты серотонинового 5-HT 1A-рецептора и соединений, которые являются агонистами нескольких серотониновых рецепторов, включая рецепторы 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F.
5-HT 1-рецепторы
Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-HT) представляет собой нейротрансмиттер, который выполняет важные функции в центральной нервной системе людей и животных. Было установлено, что серотонин регулирует настроение, аппетит, мышечные сокращения и некоторые познавательные функции, включая память и обучаемость. Серотонин действует путем связывания с различными серотонинергическими рецепторами, известными также как 5-HT-рецепторы. Они представляют собой группу рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs) лигандзависимых ионных каналов (LGICs), обнаруженных в центральной и периферической нервных системах. 5-HT-рецепторы включают рецепторы 5-HT 1A, 5-HT-1B, 5-HT 1D, 5-HT 1E и 5-HT 1F, 5-HT 2A, 5-HT 2B, 5-HT 2C, 5-HT 3, 5-HT 4, 5-HT 5, 5-HT 6, 5-HT 7, для которых были найдены как агонисты, так и антагонисты.
5-HT 1-рецепторы составляют подсемейство 5-HT-рецепторов, включая 5-HT 1A, 5-HT-1B, 5-HT 1D, 5-HT 1E и 5-HT 1F, которые являются рецепторами, сопряженными с G-белком (GPCRs), которые осуществляют опосредование ингибиторной нейротрансмиссии. Они расположены на постсинаптической мембране, пресинаптической мембране или на клетках нейронов в кортексе, гиппокампе, перегородке, в миндалине, в ядре шва, базальных ганглиях и в таламусе. Благодаря их ингибиторной роли в нейротрансмиссии 5-HT 1-рецепторы играют важную роль в регулировании высвобождения дофамина.
5-HT 1A-рецепторы широко распределены в ЦНС. В основном они расположены в гиппокампе, в извитом конце энторинального кортекса, в боковой перегородке и в ядрах швов мезэнцефальной области. 5-HT 1A-рецепторы принимают участие в двигательном поведении, в действиях, завершающихся половой деятельностью, в эмоциональном поведении и в познавательных процессах. 5-HT 1A-рецепторы являются ауторецепторами в ядрах шва, где они расположены в клеточных телах или дендритах 5-HT нейронов или они являются постсинаптическими рецепторами. В общем, активация 5-HT 1A-рецепторов снижает высвобождение нейротрансмиттеров, таких как 5-HT, и возбуждающей аминокислоты глутамата, что далее приводит к изменениям в высвобождении дофамина.
Рецептор 5-HT 1B высокоэкспрессирован в базальных ганглиях и во фронтальном кортексе. Они функционируют как ауторецепторы на терминалах 5-HT нейронов, ингибируя высвобождение 5-HT, или как терминальные гетерорецепторы к гамма-аминомасляной кислоте, ацетилхолину (Ach) и глутамату на нейронах, где они регулируют высвобождение этих нейротрансмиттеров.
Рецептор 5-HT 1D присутствует в центральной нервной системе как пресинаптический, так и постсинаптический. Самая высокая экспрессия 5-HT 1D-рецептора в мозге крыс была обнаружена в базальных ганглиях (особенно в черной субстанции мозга, в бледном шаре и в дорсальном стриатуме), в гиппокампе и кортексе, в то время как в мозге человека она наблюдалась в базальных ганглиях (в черной субстанции мозга, в бледном шаре), в среднем мозге (в периакведуктальном сером веществе) и в спинном мозге. Рецепторы 5-HT 1D являются или ауторецепторами, или гетерорецепторами на терминалах 5-HT нейронов, ингибируя высвобождение 5-HT, или терминальными гетерорецепторами к гамма-аминомасляной кислоте, ацетилхолину (Ach) и глутамату на нейронах (они регулируют высвобождение этих нейротрансмиттеров). Было описано, что рецепторы 5-HT 1D участвуют в процессе восприятия боли, а агонисты 5-HT 1D применяют для лечения мигрени.
Рецептор 5-HT 1F был обнаружен в нескольких областях ЦНС (в дорсальном бледном шаре, гиппокампе, в передней поясной коре и в энторинальной коре, в ограде головного мозга, в хвостатом ядре, в стволе головного мозга) и на основании его расположения сделали предположение, что он действует как ауторецептор. Триптаны обладают высоким сродством к 5-HT 1F-рецепторам.
Базальные ганглии представляют собой группу ядер в мозгу, которые соединены с церебральным кортексом, таламусом и другими областями мозга. Базальные ганглии связаны со многими функциями, включая управление движениями. Стриатум является самой большой частью базальных ганглиев и получает вход из многих частей мозга, но посылает выход только в другие части базальных ганглиев. Паллидум (бледный шар) получает наиболее важные входы из стриатума и посылает ингибиторный выход в ряд областей кортекса, связанных с движением. Черная субстанция мозга представляет собой важную часть базальных ганглиев и разделена на части. Ретикулярная часть черной субстанции получает входы из других областей мозга, в то время как компактный слой обеспечивает наличие дофамина в стриатуме. Таким образом, компактный слой черной субстанции играет важную роль в нейротрансмиссии дофамина и ее наиболее важной функцией является контроль движений.
Рецепторы 5-HT особенно важны для регулирования развития PD и связанных с ней двигательных расстройств. В случае прогрессирующей PD имеет место дегенеративная потеря DA нейронов в черной субстанции. Превращение L-DOPA в дофамин происходит в оставшихся дофаминовых нейронах и в 5-HT (серотониновых) нейронах, которые, как было показано, способны метаболизировать L-DOPA в дофамин и хранить и высвобождать дофамин. Однако у серотониновых нейронов отсутствует механизм пресинаптического регулирования с обратной связью для высвобождения дофамина, такой как транспортер дофамина и D2-ауторецептор и, следовательно, они неспособны регулировать высвобождение дофамина нормальным образом. Это приводит к пониженным уровням DA в синапсе и к появлению двигательных расстройств.
5-HT-агонисты
Данное изобретение относится к комбинации 5-HT 1-агониста для лечения двигательных расстройств, таких как двигательные расстройства, связанные с измененным или ухудшенным регулированием DA.
Комбинированные действия 5-HT 1A-агониста и или а) агониста двух или более рецепторов 5-HT-1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F, или б) селективного агониста 5-HT 1D-рецептора, или в) селективного агониста 5-HT 1F-рецептора приводят к эффективному подавлению избыточной нейротрансмиссии DA, что улучшает состояние или способствует лечению двигательных расстройств, таких как LID.
Данное изобретение относится к соединениям, которые являются или а) агонистами двух или более рецепторов из группы серотонина:
5-HT-1B,
5-HT 1D,
5-HT 1F
(комбинированный агонист), или б) селективным агонистом 5-HT 1D-рецептора, или в) селективным агонистом 5-HT 1F-рецептора или их фармацевтически приемлемыми производными. Такие агонисты могут быть соединениями, связывающими и активирующими 5-HT-1B-рецептор и 5-HT 1D-рецептор, то есть комбинированными агонистами 5-HT-1B-рецептора и 5-HT 1D-рецептора. Такие соединения могут также быть соединениями, связывающими и активирующими 5-HT-1F-рецептор, то есть агонистами 5-HT 1F-рецептора, или такие агонисты могут также быть соединениями, связывающими и активирующими 5-HT-1D-рецептор, такими как селективные агонисты 5-HT-1D-рецептора. Такие агонисты дополнительно могут быть соединениями, связывающими и активирующими 5-HT-1B-рецептор, 5-HT 1D-рецептор и 5-HT-1F-рецептор, то есть комбинированными агонистами 5-HT-1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторов. Фармацевтически приемлемые производные комбинированных агонистов 5-HT-1B и 5-HT 1D и/или агониста 5-HT 1F также являются частью данного изобретения.
Согласно одному из вариантов данного изобретения агонист 5-HT 1 согласно данному изобретению представляет собой соединение, которое является комбинированным агонистом двух или более серотониновых рецепторов:
- 5-HT-1A,
- 5-HT-1B,
- 5-HT 1D и
- 5-HT 1F.
Такие агонисты могут быть соединениями, связывающими и активирующими 5-HT 1A-рецептор и 5-HT 1B-рецептор, или соединениями, связывающими и активирующими 5-HT 1A-рецептор и 5-HT 1D-рецептор, или соединениями, связывающими и активирующими 5-HT 1A-рецептор и 5-HT 1F-рецептор, или соединениями, связывающими и активирующими 5-HT 1A-рецептор, 5-HT 1B-рецептор 5-HT 1D-рецептор, или соединениями, связывающими и активирующими 5-HT 1A-рецептор, 5-HT 1B-рецептор 5-HT 1F-рецептор, или соединениями, связывающими и активирующими 5-HT 1A-рецептор, 5-HT 1D-рецептор 5-HT 1F-рецептор, или соединениями, связывающими и активирующими 5-HT 1A-рецептор, 5-HT 1B-рецептор, 5-HT 1D-рецептор и 5-HT 1F-рецептор.
Были созданы некоторые смешанные агонисты 5-HT 1B / 5-HT 1D-рецепторов и подгруппа агонистов 5-HT-1B / 5-HT-1D-рецепторов называется "триптанами". Триптаны были созданы как лекарственное средство для лечения мигрени и применялись для терапии в течение более двух десятилетий. Эти соединения включают суматриптан, золмитриптан, ризатриптан, наратриптан, алмотриптан, фроватриптан и элетриптан. Кроме действия на 5-HT 1B / 5-HT 1D-рецепторы некоторые триптаны связывают и активируют рецепторы 5-HT-1F и другие 5-HT-рецепторы.
Комбинированный агонист двух или более из 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторов согласно данному изобретению может быть выбран из группы: суматриптан (1-[3-(2-диметиламиноэтил)-1H-индол-5-ил]-N-метилметансульфонамид), золмитриптан ((S)-4-({3-[2-диметиламино)этил]-1H-индол-5-ил}метил)-1,3-оксазолидин-2-он), ризатриптан (N,N-диметил-2-[5-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1H-индол-3-ил]этанамин), наратриптан (N-метил-2-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индол-5-ил]этансульфонамид), алмотриптан (N,N-диметил-2-[5-(пирролидин-1-илсульфонилметил)-1H-индол-3-ил]-этанамин), фроватриптан ((+)-(R)-3-метиламино-6 карбоксамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол) и элетриптан ((R)-3-[(1-метилпирролидин-2-ил)метил]-5-(2-фенилсульфонилэтил)-1H-индол) или их фармацевтически приемлемые производные.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения комбинированный агонист двух или более рецепторов из 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F выбирается из ризатриптана, наратриптана, золмитриптана и фроватриптана или их фармацевтически приемлемых производных.
Согласно предпочтительному варианту комбинированный агонист двух или более рецепторов из 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F выбирается из золмитриптана и фроватриптана или их фармацевтически приемлемых производных.
50
max
Y
35
Соединения согласно данному изобретению, которые способны связывать и активировать несколько 5-HT-рецепторов, могут иметь разное сродство и/или разную эффективность активации рецепторов для различных 5-HT-рецепторов, при этом сродство относится к числу и величине межмолекулярных взаимодействий между лигандом и его рецептором и времени пребывания лиганда в сайте связывания рецептора, а эффективность активации рецепторов относится к способности соединения продуцировать биологический ответ после связывания с целевым рецепторами и количественной величине этого ответа. Такая разница в степени сродства и эффективности активации рецепторов может быть определена путем изучения связывания/активации, такие методы исследований являются обычными в уровне техники, например, можно определить EC и E для стимулирования [S]-GTPS-связывания в клетках, которые экспрессируют один или несколько типов 5-HT-рецепторов, упомянутых в данной заявке или на тканях, которые экспрессируют различные типы 5-HT-рецепторов.
50
50
Высокая степень сродства означает, что для получения 50% связывания рецепторов требуются меньшая концентрация соединения, чем в случае соединений, которые имеют меньшую степень сродства; Более высокая эффективность активации означает, что для получения 50% ответа на активацию рецептора (низкая величина EC) требуется более низкая концентрация этого соединения, чем в случае соединений, которые имеют меньшую степень сродства и/или меньшую эффективность активации рецепторов (более высокие значения величины EC).
Свойство, заключающееся в разной степени сродства и/или эффективности активации 5-HT 1-рецепторов, может быть использовано для лечения, так как ответы различных рецепторов модифицируются, когда введенные дозы соединения варьируются. Согласно одному из вариантов данного изобретения соединения, которые представляют собой комбинированные агонисты согласно данному изобретению, имеют разную степень сродства и/или эффективности активации двух или более рецепторов, выбранных из 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F серотониновых рецепторов. Согласно другому варианту соединения, которые представляют собой комбинированные агонисты по изобретению, имеют разную степень сродства и/или эффективности активации двух или более рецепторов, выбранных из 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F серотониновых рецепторов. Таким образом, согласно одному из вариантов изобретения соединение, которое представляет собой комбинированный агонист 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторов, имеет более высокую степень сродства и/или эффективности активации 5-HT 1B-рецептора, чем в случае рецепторов 5-HT 1D и 5-HT 1F, или соединение, которое представляет собой комбинированный агонист 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторов, имеет более высокую степень сродства и/или эффективности активации 5-HT 1D-рецептора, чем в случае рецепторов 5-HT 1B и 5-HT 1F, или соединение, которое представляет собой комбинированный агонист 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторов, имеет более высокую степень сродства и/или эффективности активации 5-HT 1F-рецептора, чем в случае рецепторов 5-HT 1B и 5-HT 1D.
50
50
50
50
Согласно одному из вариантов данного изобретения соединение, которое представляет собой комбинированный агонист 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторов, имеет величину EC для 5-HT 1D-рецептора, которая меньше, чем величина EC для 5-HT 1B-рецептора, например, в пределах от 0 до 99% от величины EC для 5-HT 1B-рецептора, например, менее 99%, например, менее 85%, например, менее 70%, например, менее 60%, например, менее 50%, например, менее 40%, например, менее 30%, например, менее 20%, например, менее 1%, например, менее 0,01% от величины ЕС для 5-HT 1B-рецептора или менее.
50
50
Величина эффективности активации рецепторов для соединений, которые являются агонистами 5-HT 1-рецепторов по данному изобретению, может быть выражена в величинах p(A), которые определяют обычным способом определения эффективности активации рецепторов для агонистов. Согласно другому варианту данного изобретения соединение, которое представляет собой комбинированный агонист 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторов, могут иметь разные величины p(A) для разных рецепторов. Например, такая разница может находиться в пределах от 1 до 5, например, от 1 до 2 или, например, от 2 до 3 или, например, от 3 до 4 или, например, от 4 до 5 и т.д.
50
50
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения разница между величинами p(A) для 5-HT 1D-рецептора и p(A) для 5-HT 1B-рецептора находится в пределах от 1 до 5.
В соответствии с данным изобретением соединения, которые имеют более высокую эффективность активации рецепторов для 5-HT-1D-рецептора, чем для 5-HT-1B-рецептора или для 5-HT-1F-рецептора, являются предпочтительными. Так, согласно предпочтительному варианту данного изобретения применяемым соединением является золмитриптан, элетриптан и ризатриптан или их фармацевтически приемлемые производные.
Фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, могут содержать селективный агонист 5-HT 1D-рецептора или его фармацевтически приемлемые производные и могут также содержать агонист 5-HT 1A-рецептора.
Согласно одному из вариантов данного изобретения агонист 5-HT 1F-рецептора выбирается из группы, состоящей из COL-144 (ласмидитана), LY573144 (2,4,6-трифтор-N-[6-[1-метилпиперидин-1-ил)-карбонил]пиридин-2-ил]бензамида), (4-фтор-[3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-индол-5-ил]бензамида и LY344864 (N-(6-диметиламино-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-карбазол-3-ил)-4-фторбензамида) или их фармацевтически приемлемого производного.
Настоящее изобретение относится также к агонистам 5-HT 1A-рецептора (агонистам 5-HT 1A). Такие агонисты 5-HT 1A-рецептора могут быть частичными или могут быть не частичными агонистами 5-HT 1A-рецептора. Агонисты 5-HT 1A могут быть выбраны из группы, состоящей из алнеспирона ((+)-4-дигидро-2Н-хромен-3-ил]-пропиламино]бутил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона), биноспирона (8-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметиламино)этил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона), буспирона (8-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)бутил]-8-азаспиро[4,5]декан-7,9-диона), гепирона (4,4-диметил-1-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)бутил]пиперидин-2,6-диона), ипсапирона (9,9-диоксо-8-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)бутил]-9λ6-тиа-8-азабицикло[4.3.0]нона-1,3,5-триен-7-она), пероспирона (3aR,7aS)-2-{4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]бутил}гексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона), тандоспирона (((1R,2R,6S,7S)-4-{4-[4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил]бутил}-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-3,5-диона), бефирадола (F-13,460) (3-хлор-4-фторфенил-[4-фтор-4-([(5-метилпиридин-2-ил)метиламино]метил)пиперидин-1-ил]метанона), репинотана ((R)-(-)-2-[4-[(хроман-2-илметил)-амино]бутил]-1,1-диоксобензо[d]изотиазолона), пиклозотана (3-хлор-4-[4-[4-(2-пиридинил)-1,2,3,6-тетрагидопиридин-1-ил]бутил]-1,4-бензоксазепин-5(4Н)-она), осемозотана (5-(3-[((2S)-1,4-бензодиоксан-2-илмеимл)амино]пропокси)-1,3-бензодиоксола), флесиноксана ((4-фтор-N-[2-[4-[(3S)-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-8-ил]пиперазин-1-ил]этил]бензамида), флибансерина (1-(2-{4-[3-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}этил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-она), саризотана (EMD-128,130) (1-[(2R)-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-ил]-N-([5-(4-фторфенил)пиридин-3-ил]метил)метанамина) или их фармацевтически приемлемых производных.
Согласно одному из вариантов данного изобретения агонист 5-HT 1A представляет собой частичный агонист 5-HT 1A-рецептора.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения агонист 5-HT 1A представляет собой буспирон или тандоспирон или их фармацевтически приемлемое производное.
В соответствии с данным изобретением комбинированный агонист 5-HT 1B-рецептора и 5-HT 1D-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное может быть использовано в комбинации с агонистом 5-HT 1A-рецептора или его фармацевтически приемлемым производным. Так, согласно данному изобретению суматриптан применяется в комбинации с алнеспироном, или суматриптан применяется в комбинации с биноспироном, или суматриптан применяется в комбинации с буспироном, или суматриптан применяется в комбинации с гепироном, или суматриптан применяется в комбинации с ипсапироном, или суматриптан применяется в комбинации с пероспироном, или суматриптан применяется в комбинации с тандоспироном, или суматриптан применяется в комбинации с бефирадолом, или суматриптан применяется в комбинации с репинотаном, или суматриптан применяется в комбинации с пиклозотаном, или суматриптан применяется в комбинации с осемозотаном, или суматриптан применяется в комбинации с флесиноксаном, или суматриптан применяется в комбинации с флибансерином, или суматриптан применяется в комбинации с саризотаном, или золмитриптан применяется в комбинации с алнеспироном, или золмитриптан применяется в комбинации с биноспироном, или золмитриптан применяется в комбинации с буспироном, или золмитриптан применяется в комбинации с гепироном, или золмитриптан применяется в комбинации с ипсапироном, или золмитриптан применяется в комбинации с пероспироном, или золмитриптан применяется в комбинации с тандоспироном, или золмитриптан применяется в комбинации с бефирадолом, или золмитриптан применяется в комбинации с репинотаном, или золмитриптан применяется в комбинации с пиклозотаном, или золмитриптан применяется в комбинации с осемозотаном, или золмитриптан применяется в комбинации с флесиноксаном, или золмитриптан применяется в комбинации с флибансерином, или золмитриптан применяется в комбинации с саризотаном, или ризатриптан применяется в комбинации с алнеспироном, или ризатриптан применяется в комбинации с биноспироном, или ризатриптан применяется в комбинации с буспироном, или ризатриптан применяется в комбинации с гепироном, или ризатриптан применяется в комбинации с ипсапироном, или ризатриптан применяется в комбинации с пероспироном, или ризатриптан применяется в комбинации с тандоспироном, или ризатриптан применяется в комбинации с бефирадолом, или ризатриптан применяется в комбинации с репинотаном, или ризатриптан применяется в комбинации с пиклозотаном, или ризатриптан применяется в комбинации с осемозотаном, или ризатриптан применяется в комбинации с флесиноксаном, или ризатриптан применяется в комбинации с флибансерином, или ризатриптан применяется в комбинации с саризотаном, или наратриптан применяется в комбинации с алнеспироном, или наратриптан применяется в комбинации с биноспироном, или наратриптан применяется в комбинации с буспироном, или наратриптан применяется в комбинации с гепироном, или наратриптан применяется в комбинации с ипсапироном, или наратриптан применяется в комбинации с пероспироном, или наратриптан применяется в комбинации с тандоспироном, или наратриптан применяется в комбинации с бефирадолом, или наратриптан применяется в комбинации с репинотаном, или наратриптан применяется в комбинации с пиклозотаном, или наратриптан применяется в комбинации с осемозотаном, или наратриптан применяется в комбинации с флесиноксаном, или наратриптан применяется в комбинации с флибансерином, или наратриптан применяется в комбинации с саризотаном, или алмотриптан применяется в комбинации с алнеспироном, или алмотриптан применяется в комбинации с биноспироном, или алмотриптан применяется в комбинации с буспироном, или алмотриптан применяется в комбинации с гепироном, или алмотриптан применяется в комбинации с ипсапироном, или алмотриптан применяется в комбинации с пероспироном, или алмотриптан применяется в комбинации с тандоспироном, или алмотриптан применяется в комбинации с бефирадолом, или алмотриптан применяется в комбинации с репинотаном, или алмотриптан применяется в комбинации с пиклозотаном, или алмотриптан применяется в комбинации с осемозотаном, или алмотриптан применяется в комбинации с флесиноксаном, или алмотриптан применяется в комбинации с флибансерином, или алмотриптан применяется в комбинации с саризотаном, или фроватриптан применяется в комбинации с алнеспироном, или фроватриптан применяется в комбинации с биноспироном, или фроватриптан применяется в комбинации с буспироном, или фроватриптан применяется в комбинации с гепироном, или фроватриптан применяется в комбинации с ипсапироном, или фроватриптан применяется в комбинации с пероспироном, или фроватриптан применяется в комбинации с тандоспироном, или фроватриптан применяется в комбинации с бефирадолом, или фроватриптан применяется в комбинации с репинотаном, или фроватриптан применяется в комбинации с пиклозотаном, или фроватриптан применяется в комбинации с осемозотаном, или фроватриптан применяется в комбинации с флесиноксаном, или фроватриптан применяется в комбинации с флибансерином, или фроватриптан применяется в комбинации с саризотаном, или элетриптан применяется в комбинации с алнеспироном, или элетриптан применяется в комбинации с биноспироном, или элетриптан применяется в комбинации с буспироном, или элетриптан применяется в комбинации с гепироном, или элетриптан применяется в комбинации с ипсапироном, или элетриптан применяется в комбинации с пероспироном, или элетриптан применяется в комбинации с тандоспироном, или элетриптан применяется в комбинации с бефирадолом, или элетриптан применяется в комбинации с репинотаном, или элетриптан применяется в комбинации с пиклозотаном, или элетриптан применяется в комбинации с осемозотаном, или элетриптан применяется в комбинации с флесиноксаном, или элетриптан применяется в комбинации с флибансерином, или элетриптан применяется в комбинации с саризотаном.
В соответствии с более предпочтительным вариантом данного изобретения комбинированный агонист 5-HT 1B-рецептора и 5-HT 1D-рецептора выбран из группы золмитриптана и фроватриптана или их фармацевтически приемлемых производных, а агонист 5-HT 1A-рецептора выбран из буспирона, тандоспирона или гепирона или их фармацевтически приемлемых производных. Еще более предпочтительным комбинированным агонистом 5-HT 1B-рецептора и 5-HT 1D-рецептора является золмитриптан или его фармацевтически приемлемое производное, а агонист 5-HT 1A-рецептора представляет собой буспирон или его фармацевтически приемлемое производное.
Согласно данному изобретению агонист 5-HT 1F-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное может быть использован в комбинации с агонистом 5-HT 1A-рецептора. Такие агонисты 5-HT 1F-рецептора могут быть выбраны из группы COL-144 (называемого также LY573144 или ласмидитаном), LY334370 или LY344864.
Согласно данному изобретению агонист 5-HT 1F-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное может быть использован в комбинации с агонистом 5-HT-1A-рецептора или его фармацевтически приемлемым производным. Так, согласно данному изобретению COL-144 применяется в комбинации с алнеспироном, или COL-144 применяется в комбинации с биноспироном, или COL-144 применяется в комбинации с буспироном, или COL-144 применяется в комбинации с гепироном, или COL-144 применяется в комбинации с ипсапироном, или COL-144 применяется в комбинации с пероспироном, или COL-144 применяется в комбинации с тандоспироном, или COL-144 применяется в комбинации с бефирадолом, или COL-144 применяется в комбинации с репинотаном, или COL-144 применяется в комбинации с пиклозотаном, или COL-144 применяется в комбинации с осемозотаном, или COL-144 применяется в комбинации с флесиноксаном, или COL-144 применяется в комбинации с флибансерином, или COL-144 применяется в комбинации с саризотаном, или LY573144 применяется в комбинации с алнеспироном, или LY573144 применяется в комбинации с биноспироном, или LY573144 применяется в комбинации с буспироном, или LY573144 применяется в комбинации с гепироном, или LY573144 применяется в комбинации с ипсапироном, или LY573144 применяется в комбинации с пероспироном, или LY573144 применяется в комбинации с тандоспироном, или LY573144 применяется в комбинации с бефирадолом, или LY573144 применяется в комбинации с репинотаном, или LY573144 применяется в комбинации с пиклозотаном, или LY573144 применяется в комбинации с осемозотаном, или LY573144 применяется в комбинации с флесиноксаном, или LY573144 применяется в комбинации с флибансерином, или LY573144 применяется в комбинации с саризотаном, или LY334370 применяется в комбинации с алнеспироном, или LY334370 применяется в комбинации с биноспироном, или LY334370 применяется в комбинации с буспироном, или LY334370 применяется в комбинации с гепироном, или LY334370 применяется в комбинации с ипсапироном, или LY334370 применяется в комбинации с пероспироном, или LY334370 применяется в комбинации с тандоспироном, или LY334370 применяется в комбинации с бефирадолом, или LY334370 применяется в комбинации с репинотаном, или LY334370 применяется в комбинации с пиклозотаном, или LY334370 применяется в комбинации с осемозотаном, или LY334370 применяется в комбинации с флесиноксаном, или LY334370 применяется в комбинации с флибансерином, или LY334370 применяется в комбинации с саризотаном, или LY344864 применяется в комбинации с алнеспироном, или LY344864 применяется в комбинации с биноспироном, или LY344864 применяется в комбинации с буспироном, или LY344864 применяется в комбинации с гепироном, или LY344864 применяется в комбинации с ипсапироном, или LY344864 применяется в комбинации с пероспироном, или LY344864 применяется в комбинации с тандоспироном, или LY344864 применяется в комбинации с бефирадолом, или LY344864 применяется в комбинации с репинотаном, или LY344864 применяется в комбинации с пиклозотаном, или LY344864 применяется в комбинации с осемозотаном, или LY344864 применяется в комбинации с флесиноксаном, или LY344864 применяется в комбинации с флибансерином, или LY344864 применяется в комбинации с саризотаном или их фармацевтически приемлемыми производными.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения COL-144 применяется в комбинации с буспироном или гепироном.
Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения COL-144 применяется в комбинации с тандоспироном.
Двигательные расстройства
Данное изобретение относится к лечению двигательных расстройств, таких как расстройства, которые связаны с измененным или пониженным синаптическим уровнем дофамина. Двигательные расстройства согласно данному изобретению могут быть выбраны из группы расстройств, включающей атаксию, акатизию, дистонию, эссенциальный тремор, болезнь Хантингтона, миоклонус, болезнь Паркинсона, синдром Ретта, позднюю дискинезию, синдром Туретта, синдром Вильсона, дискинезию, хорею, болезнь Мачадо-Джозефа, синдром беспокойных ног, спастическую кривошею, спазм подбородочной мышцы или связанные с ними двигательные расстройства.
Двигательные расстройства согласно данному изобретению могут быть связаны с приемом нейролептических лекарств, идиопатическим заболеванием, генетическими дисфункциями, инфекциями и другими состояниями, которые приводят к дисфункции базальных ганглиев и/или приводят к изменению синаптического уровня DA.
Согласно одному предпочтительному варианту данного изобретения лечению подвергается одно или более двигательных расстройств, выбранных из группы акатизии, поздней дискинезии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств, ассоциируемых с болезнью Паркинсона, таких как брадикинезия, акинезия и дискинезия, например, дискинезия, вызванная приемом L-DOPA.
Болезнь Паркинсона связана с мышечной ригидностью, тремором, постуральной аномалией, нарушениями походки, замедлением физического движения (брадикинезией) и, в крайних случаях, потерей физической активности (акинезией). PD вызвана дегенерацией и гибелью дофаминергических нейронов в компактной области черной субстанции мозга и приводит к дисфункциональному регулированию нейротрансмиссии дофамина.
Согласно одному особенно предпочтительному варианту данного изобретения двигательное расстройство представляет собой болезнь Паркинсона или связанные с ней двигательные расстройства типа акинезии, дискинезии и брадикинезии. Другой особенно предпочтительный вариант данного изобретения относится к способу лечения двигательных расстройств, ассоциируемых с болезнью Паркинсона, таких как дискинезия, вызванная приемом L-DOPA. Третий особенно предпочтительный вариант данного изобретения относится к способу лечения двигательных расстройств, ассоциируемых с болезнью Паркинсона, таких как акинезия.
Согласно одному из предпочтительных вариантов данного изобретения двигательным расстройством является поздняя дискинезия.
Согласно другому варианту данного изобретения двигательное расстройство вызвано или ассоциируется с приемом таких лекарственных веществ как антипсихотические вещества, такие как галоперидол, дроперидол, пимозид, трифлуоперазин, амисульприд, рисперидон, арипмпразол, азенапин и зуклопентиксол, антидепрессантов, таких как флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и триазодон, противотошнотных препаратов, таких как блокаторы дофамина, например, метоклопрамид (реглан) и прохлорперазин (компазин).
Согласно еще одному варианту данного изобретения двигательное расстройство вызвано или ассоциируется с отказом от приема опиоидов, барбитуратов, кокаина, бензодиазепинов, алкоголя или амфетаминов.
Дозировка
Комбинация соединений и фармацевтических композиций согласно данному изобретению приводит к появлению комбинированного или синергического эффектов, которые позволяют применять более низкую дозировку агонистов 5-HT 1 при лечении двигательных расстройств. Пониженные дозы приводят к уменьшению риска появления неблагоприятных эффектов при лечении агонистами 5-HT 1, например, к уменьшению риска развития серотонинового синдрома.
В соответствии с настоящим изобретением агонисты 5-HT 1 вводятся пациентам, нуждающимся в лечении, в фармацевтически эффективных дозах. Терапевтически эффективное количество соединения по изобретению является таким количеством, которое достаточно для лечения, профилактики, снижения риска, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данной болезни или двигательного расстройства и их осложнений. Количество, которое является эффективным для данной конкретной терапевтической цели, будет зависеть от степени серьезности и вида двигательного расстройства, а также от веса и общего состояния здоровья пациента. Агонисты 5-HT 1 согласно изобретению можно вводить один или несколько раз в день, например, от 1 до 4 раз в день, например, от 1 до 3 раз в день, например, от 1 до 2 раз в день, при этом предпочтительно вводить их от 1 до 3 раз в день.
Согласно одному из вариантов данного изобретения такое соединение представляет собой или а) комбинированный агонист 5-HT 1 В, 5-HT 1D и/или агонист 5-HT 1F, или б) селективный агонист 5-HT 1D-рецептора, или в) селективный агонист 5-HT 1F-рецептора, и оно вводится в дозах от 0,5 мг/день до 100 мг/день, например, от 0,5 мг/день до 1 мг/день, например, от 1 мг/день до 2 мг/день, например, от 2 мг/день до 5 мг/день, например, от 5 мг/день до 10 мг/день, или, например, от 10 мг/день до 20 мг/день, или, например, от 20 мг/день до 30 мг/день, или, например, от 30 мг/день до 40 мг/день, или, например, от 40 мг/день до 50 мг/день, или, например, от 40 мг/день до 60 мг/день, или, например, от 60 мг/день до 70 мг/день, или, например, от 70 мг/день до 80 мг/день, или, например, от 80 мг/день до 90 мг/день, или, например, от 90 мг/день до 95 мг/день, или, например, от 95 мг/день до 98 мг/день, или, например, от 98 мг/день до 100 мг/день.
Согласно другому варианту настоящего изобретения такое соединение представляет собой или а) комбинированный агонист 5-HT 1B, 5-HT 1D и/или агонист 5-HT 1F, или б) селективный агонист 5-HT 1D-рецептора, или в) селективный агонист 5-HT 1F-рецептора, и оно вводится в дозах от 0,5 мг/день до 200 мг/день, например, в пределах от 0,5 мг/день до 60 мг/день, например, от 0,05 мг/день до 0,1 мг/день, или, например, от 0,1 мг/день дои 0,5 мг/день, или, например, в пределах от 0,5 мг/день до 60 мг/день, например, от 0,5 мг/день до 30 мг/день, например, от 0,5 мг/день до 5 мг/день, или, например, от 5 мг/день до 10 мг/день, или, например, от 10 мг/день до 15 мг/день, или, например от 15 мг/день до 30 мг/день.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения такое соединение представляет собой или а) комбинированный агонист 5-HT 1B, 5-HT 1D и/или агонист 5-HT 1F, или б) селективный агонист 5-HT 1D-рецептора, или в) селективный агонист 5-HT 1F-рецептора, и оно вводится в дозах от 0,5 мг/день до 200 мг/день, предпочтительно, в дозах от 0,5 мг/день до 60 мг/день или, еще более предпочтительно, в дозах от 0,5 мг/день до 10 мг/день.
Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения золмитриптан вводится в дозах от 0,5 мг/день до 30 мг/день и. более предпочтительно, в дозах от 0,5 мг/день до 10.
Согласно одному варианту данного изобретения единичная доза соединения, которое представляет собой или а) комбинированный агонист 5-HT 1B, 5-HT 1D и/или агонист 5-HT 1F, или б) селективный агонист 5-HT 1D-рецептора, или в) селективный агонист 5-HT 1F-рецептора, может вводиться в дозе от 0,05 мг/кг веса пациента до 100 мг/кг веса пациента, например, эта доза может находиться в пределах от 0,05 мг/кг веса пациента до 20,0 мг/кг веса пациента, например, от 0,05 мг/кг веса пациента до 0,1 мг/кг веса пациента или, например, от 0,1 мг/кг веса пациента до 0,5 мг/кг веса пациента, или, например, от 0,5 мг/кг веса пациента до 10 мг/кг веса пациента, например, от 0,5 мг/кг веса пациента до 1 мг/кг веса пациента, например, от 1 мг/кг веса пациента до 2 мг/кг веса пациента, например, от 2 мг/кг веса пациента до 5 мг/кг веса пациента или, например, от 5 мг/кг веса пациента до 10 мг/кг веса пациента.
Согласно предпочтительному варианту изобретения единичная доза соединения, которое представляет собой или а) комбинированный агонист 5-HT 1B, 5-HT 1D и/или агонист 5-HT 1F, или б) селективный агонист 5-HT 1D-рецептора, или в) селективный агонист 5-HT 1F-рецептора, может находиться в пределах от 0,05 мг/кг веса пациента до 10 мг/кг веса пациента.
max
В соответствии с настоящим изобретением соединение, которое представляет собой комбинированный агонист 5-HT 1B, 5-HT 1D и/или агонист 5-HT 1F, может обладать различной степенью сродства или эффективностью активации в отношении разных рецепторов. Так, когда применяют некоторые дозы таких соединений, можно стимулировать 5-HT 1-рецепторы до различных степеней благодаря более эффективной активации одного типа 5-HT 1-рецепторов по сравнению с другими типами 5-HT 1-рецепторов. Например, несколько доз соединений могут запустить ответы только от одного 5-HT-рецептора или несколько доз соединений могут запустить умеренный ответ от одного 5-HT-рецептора, в то время как для другого типа 5-HT-рецептора будет наблюдаться полный ответ или минимальный ответ. Один из методов измерения степени активации рецептора состоит в измерении ответа при некоторой дозе в сравнении с полным ответом (E).
Согласно одному из вариантов данного изобретения соединение может применяться в таких дозах, которые содействуют активации 5-HT 1D-рецептора, степень которой выше, чем в случае 5-HT 1B-рецептора. Так, определимый ответ 5-HT 1B-рецептора в сравнении с 5-HT 1D-рецептором может быть в пределах от 1% до 99% от величины ответа 5-HT 1D-рецептора, например, в пределах от 1% до 15%, например, от 1% до 10% или от 10% до 15%, или, например, в пределах от 15 5 до 35%, например, от 15 5 до 25%, или, например, от 25% до 35%, или, например, в пределах от 35% до 55%, например, от 35% до 45%, или, например, от 45% до 55%, или, например, в пределах от 55% до 75%, например, от 55% до 65%, например, от 65% до 75%, или, например, в пределах от 95% до 99%, например, от 95% до 97%, или, например, от 97% до 98%, или, например, от 98% до 99%.
Данное изобретение относится к дозам агонистов 5-HT 1A-рецептора, которые составляют от 0,5 мг/день до 100 мг/день, например, от 0,5 мг/день до 1 мг/день, например от 1 мг/день до 2 мг/день, например, от 2 мг/день до 5 мг/день, например, от 5 мг/день до 10 мг/день, например. от 10 мг/день до 20 мг/день, например, от 20 мг/день до 30 мг/день, например, от 30 мг/день до 40 мг/день, например от 40 мг/день до 50 мг/день, например от 40 мг/день до 60 мг/день, или, например, например от 60 мг/день до 70 мг/день, например от 70 мг/день до 80 мг/день, например от 80 мг/день до 90 мг/день, например от 90 мг/день до 95 мг/день, или, например от 95 мг/день до 98 мг/день, или, например от 98 мг/день до 100 мг/день.
Агонист 5-HT 1A-рецептора в соответствии с данным изобретением может вводиться в дозах, находящихся в пределах от 0,05 мг/день до 500 мг/день, например, от 0,05 мг/день до 0,1 мг/день, например, от 0,1 мг/день до 0,5 мг/день, предпочтительно в пределах от 0,5 мг/день до 100 мг/день, и даже более предпочтительно, в пределах от 0,5 мг/день до 30 мг/день, например, от 0,5 мг/день до 1 мг/день, или, например, от 1 мг/день до 2 мг/день, или, например, от 2 мг/день до 5 мг/день, или, например, от 5 мг/день до 10 мг/день, или, например, от 10 мг/день до 15 мг/день, или, например, от 15 мг/день до 20 мг/день, или, например, от 20 до 30 мг/день.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения единичная доза агониста 5-HT 1A-рецептора находится в пределах от 0,5 мг/день до 100 мг/день, и даже более предпочтительно, от 0,5 мг/день до 30 мг/день.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения единичная доза агониста 5-HT 1A-рецептора равна от 0,5 мг/день до 100 мг/день, и это соединение представляет собой комбинированный агонист двух или более рецепторов из 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F, или селективный агонист 5-HT 1D, или селективный агонист 5-HT 1F и вводится в дозах от 0,1 мг/день до 60 мг/день, более предпочтительно агонист 5-HT 1A-рецептора вводится в дозах от 0,5 мг/день до 30 мг/день, и соединение представляет собой комбинированный агонист двух или более рецепторов 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F, или селективный агонист 5-HT 1D, или селективный агонист 5-HT 1F и вводится в дозах от 0.1 мг/день до 10 мг/день.
Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения буспирон вводится в дозах от 0,5 мг/день до 100 мг/день, а золмитриптан вводится в дозах от 0,5 мг/день до 60 мг/день, еще более предпочтительно буспирон вводится в дозах от 0,5 мг/день до 30 мг/день, а золмитриптан вводится в дозах от 0,5 мг/день до 10 мг/день.
Согласно одному из вариантов данного изобретения единичная доза 5-HT 1A-рецептора может находиться в пределах от 0,05 мг/кг веса пациента до 100 мг/кг веса пациента, например, в пределах от 0,05 мг/кг веса пациента до 20 мг/кг веса пациента, например, 0,05 мг/кг веса пациента до 0.1 мг/кг веса пациента, или, например, от 0,1 мг/кг веса пациента до 0,5 мг/кг веса пациента, или, например, в пределах от 0,5 мг/кг веса пациента до 10 мг/кг веса пациента, или, например, от 0,5 мг/кг веса пациента до 1 мг/кг веса пациента, или, например, от 1 мг/кг веса пациента до 2 мг/кг веса пациента, или, например, от 2 мг/кг веса пациента до 5 мг/кг веса пациента, или, например, от 5 мг/кг веса пациента до 10 мг/кг веса пациента.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения единичная доза агониста 5-HT 1A-рецептора находится в пределах от 0,05 мг/кг веса пациента до 10 мг/кг веса пациента.
Вторые активные ингредиенты
Соединения или фармацевтические композиции по данному изобретению могут соединяться с одним или более вторыми активными ингредиентами, которые рассматриваются как вторые терапевтические соединения или их фармацевтически приемлемые производные. Согласно одному особенно предпочтительному варианту данного изобретения агонист 5-HT 1A-рецептора, упомянутый выше, рассматривается как второй активный ингредиент.
Второй активный ингредиент в соответствии с данным изобретением может быть одним или более агентами, выбранными из группы агентов, повышающих концентрацию дофамина в синаптической щели, дофамином, L-DOPA или агонистами рецепторов дофамина или их производными. Так, согласно данному изобретению вторые активные ингредиенты содержат агонисты рецепторов DA, такие как бромокриптин, перголид, прамипексол, ропинирол, пирибедил, каберголин, апоморфин, лизурид и их производные.
Вторые активные ингредиенты могут быть также выбраны из группы соединений, которые ослабляют симптомы PD или которые применяются для лечения PD, такие как периферические ингибиторы превращения L-DOPA (или других дофаминовых пролекарств) в дофамин, например, ингибиторы карбоксилазы, такие как карбидопа или бенсеразид, или антагонисты NMDA, такие как, например, аматидин (Symmetrel), ингибиторы катехин-O-метилтрансферазы (СОМТ), такие как, например, толкапон и энтакапон, ингибиторы МАО-В, такие как, например, селегелин и расагилин, модуляторы рецепторов серотонина, агонисты каппа-рецепторов опиоидов, такие как, например, TRK-820 ((Е)-N-[17-циклопропилметил)-4,5α-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6β-ил]-3-(фуран-3-ил)-N-метилпроп-2-енамида моногидрохлорид), модуляторы GABA, модулятх калиевых каналов, такие как флупиртин и ретигабин, и модуляторы рецепторов глутамата.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения второй активный ингредиент представляет собой пролекарство дофамина, такое как L-DOPA или ее фармацевтически приемлемое производное. Так, согласно одному из предпочтительных вариантов L-DOPA применяется в сочетании с комбинированным агонистом 5-HT 1B и 5-HT 1D-рецепторов, выбранным из группы золмитриптана и фроватриптана или их фармацевтически приемлемых производных и агонистом 5-HT 1A-рецептора, выбранным из буспирона, тандоспирона или гепирона или их фармацевтически приемлемых производных, еще более предпочтительно применять L-DOPA в комбинации с золмитриптаном и буспироном или их фармацевтически приемлемым производным.
Согласно одному из вариантов данного изобретения соединения или фармацевтические композиции могут соединяться с двумя или более вторыми активными ингредиентами. Такими вторыми активными ингредиентами могут быть L-DOPA в комбинации с ингибитором карбоксилазы. Так, согласно одному из вариантов данного изобретения два или более активных ингредиента включают L-DOPA и карбидопу или L-DOPA и бенсеразид.
Согласно другому варианту такие два или более активных ингредиента включают L-DOPA в комбинации с ингибитором СОМТ, при этом этим ингибитором СОМТ может быть толкапон или энтакапон.
Вторые активные ингредиенты согласно данному изобретению могут быть также включены в те же самые составы, такие как, например, составы, содержащие L-DOPA/бенсеразид, синемет, паркопу, мадопар, или составы, содержащие L-DOPA/ингибитор СОМТ, такой как, например, сталево.
Способы лечения
Данное изобретение предусматривает способы лечения, профилактики или ослабления развития двигательных расстройств, как указано выше. Такие способы в соответствии с данным изобретением включают одну или более стадий введения эффективного количества фармацевтической композиции или соединения по изобретению пациенту, который в этом нуждается. Такие стадии введения могут быть одновременными, последовательными или раздельными.
Согласно предпочтительному способу лечения по данному изобретению соединение или фармацевтическая композиция включает золмитриптан, фроватриптан, элетриптан или COL-144 или их фармацевтически приемлемые производные, более предпочтительно, если соединение или фармацевтическая композиция включает золмитриптан или его фармацевтически приемлемое производное.
Способы лечения согласно данному изобретению могут также включать одну или более стадий введения одного или более вторых активных ингредиентов, описанных выше.
Согласно одному конкретному варианту данного изобретения фармацевтическая композиция или соединение по изобретению вводится одновременно, последовательно или раздельно с эффективным количеством агониста 5-HT 1A-рецептора, выбранного из группы, состоящей из алнеспирона, биноспирона, буспирона, гепирона, ипсапирона, пероспирона, тандоспирона, бефирадола, репинотана, пиклозана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана или их производного.
Согласно более предпочтительному варианту данного изобретения в способе лечения применяют буспирон, тандоспирон или гепирон или их производное.
Согласно наиболее предпочтительному варианту данного изобретения агонист 5-HT 1A-рецептора представляет собой буспирон или его фармацевтически приемлемое производное.
Так, согласно наиболее предпочтительному варианту данного изобретения соединение или фармацевтическая композиция включает золмитриптан или его фармацевтически приемлемое производное и агонист 5-HT 1A-рецептора, представляющий собой буспирон или его фармацевтически приемлемое производное.
При осуществлении способов по изобретению соединение или фармацевтическая композиция могут вводиться в отдельности или в комбинации с одним или более вторыми активными ингредиентами или совместно, или последовательно, и в любых подходящих соотношениях. Такие вторые активные ингредиенты, могут быть выбраны, например, из соединений, применяемых для лечения или профилактики болезни Паркинсона или ее симптомов и осложнений, вызванных болезнью Паркинсона.
Способы лечения согласно данному изобретению могут включать стадию, на которой соединение или фармацевтическая композиция, описанные в данной заявке, могут вводиться в отдельности или в комбинации с одним или более вторыми активными ингредиентами, описанными в данной заявке, или совместно, или последовательно, или по отдельности Согласно предпочтительному варианту данного изобретения второй активный ингредиент, применяемый в заявленном способе, представляет собой пролекарство дофамина, такое как L-DOPA.
Так, согласно одному конкретному варианту данного изобретения второй активный ингредиент, L-DOPA, применяется в комбинации с комбинированным агонистом 5-HT 1B и 5-HT 1D-рецепторов, выбранным из группы, включающей золмитриптан и фроватриптин или их фармацевтически приемлемое производное, и агонистом 5-HT 1A-рецептора, выбранного из буспирона, тандоспирона или гепирона или их фармацевтически приемлемого производного. Еще более предпочтительно, если L-DOPA, применяется в комбинации с золмитриптаном и буспироном или их фармацевтически приемлемыми производными.
При осуществлении способов по изобретению соединение или фармацевтическая композиция, описанные в данной заявке, вводятся в дозах, которые указаны в данной заявке.
Кроме того, при осуществлении способов по данному изобретению агонист 5-HT 1A-рецептора вводится в дозах, указанных в данной заявке.
Соединения, фармацевтические композиции и вторые активные ингредиенты согласно данному изобретению могут вводиться пациенту в различные моменты времени во время курса лечения. Лечение может проводиться непрерывно или с интервалами между курсами лечения, когда введение соединений, фармацевтических композиций и вторых активных ингредиентов согласно данному изобретению прекращается, уменьшается или изменяется. Такие периоды лечения и прекращения лечения могут меняться по продолжительности, и могут составлять от 1 дня до 60 дней, например, от 1 до 3 дней, от 3 до 6 дней, от 6 до 8 дней, от 8 до 14 дней, от 14 до 21 дня, от 21 до 30 дней, от 30 до 42 дней, от 42 до 49 дней или от 49 до 60 дней.
Наборы из различных частей
Настоящее изобретение предусматривает также наборы из различных частей, которые применяются при лечении двигательных расстройств, описанных в данной заявке.
Набор согласно данному изобретению включает одну или более фармацевтических композиций или соединений, описанных в данной заявке, для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств. Наборы согласно данному изобретению позволяют проводить одновременное, последовательное или раздельное введение фармацевтических композиций, соединений или вторых активных ингредиентов, описанных в данной заявке.
Согласно одному из вариантов данного изобретения набор различных частей включает один или более вторых активных ингредиентов, описанных в данной заявке.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения набор включает агонист 5-HT 1A-рецептора, такой как, например, алнеспирон, биноспирон, гепирон, ипсапирон, пероспирон, тандоспирон, бефирадол, репинотан, пиклозан, осемозотан, флесиноксан, флибансерин и саризотан или их производные.
Согласно более предпочтительному варианту данного изобретения наборы включают буспирон, тандоспирон или гепирон или их производное.
Согласно самому предпочтительному варианту данного изобретения соединение или фармацевтическая композиция включает золмитриптан или его фармацевтически приемлемое производное, а агонист 5-HT 1A-рецептора представляет собой буспирон или его фармацевтически приемлемое производное.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения второй активный ингредиент, содержащийся в наборе, предусмотренном данным изобретением, представляет собой пролекарство дофамина, такое как L-DOPA.
Так, согласно одному предпочтительному варианту набор включает комбинированный агонист 5-HT 1B и 5-HT 1D-рецепторов, выбранный из группы, включающей золмитриптан и фроватриптан или их фармацевтически приемлемое производное, и может также содержать агонист 5-HT 1A-рецептора, выбранный из буспирона, тандоспирона или гепирона или их фармацевтически приемлемых производных, и второй активный ингредиент, выбранный из L-DOPA или ее фармацевтически приемлемого производного.
Способ получения
Настоящее изобретение предусматривает способы получения фармацевтических композиций, описанных в данной заявке.
Такой способ получения в соответствии с данным изобретением может включать по меньшей мере одну стадию, когда а) или комбинированный агонист 5-HT 1B и 5-HT 1D-рецепторов и/или агонист 5-HT 1F-рецептора, или селективный агонист 5-HT 1D-рецептора, или селективный агонист 5-HT 1F-рецептора смешивается с б) агонистом 5-HT 1A-рецептора с получением композиции, которая включает в) один или более селективных агонистов 5-HT 1A-рецептора и г) комбинированный агонист 5-HT 1B и 5-HT 1D-рецепторов и/или селективный агонист 5-HT 1F-рецептора.
Способы получения могут также включать стадию, на которой соединения для состава, описанного в данной заявке, добавляются к смеси одного или более а) селективных агонистов 5-HT 1A-рецептора и б) одного или более соединений, которые являются комбинированными агонистами 5-HT 1 В и 5-HT 1D-рецепторов и/или агонистом 5-HT 1F-рецептора или селективным агонистом 5-HT 1D-рецептора, или селективным агонистом 5-HT 1F-рецептора.
Способ получения согласно данному изобретению может включать по меньшей мере одну стадию, на которой а) или комбинированный агонист 5-HT 1B и 5-HT 1D-рецепторов и/или агонист 5-HT 1F-рецептора, или селективный агонист 5-HT 1D-рецептора или селективный агонист 5-HT 1F-рецептора смешивается с б) агонистом 5-HT 1A-рецептора с получением композиции, которая содержит в) один или более частичных или селективных агонистов 5-HT 1A-рецептора и г) комбинированный агонист 5-HT 1B и 5-HT 1D-рецепторов и/или агонист 5-HT 1F-рецептора, или селективный агонист 5-HT1 F-рецептора, или селективный агонист 5-HT 1F-рецептора (повтор).
Способы получения могут также включать стадию, на которой соединения для состава, описанного выше, добавляются к смеси одного или более а) частичных или селективных агонистов 5-HT 1A-рецептора и одного или более б) соединений, которые являются комбинированными агонистами 5-HT 1B и 5-HT 1D-рецепторов и/или агонистом 5-HT 1F-рецептора, или селективным агонистом 5-HT 1D-рецепторов, или селективным агонистом 5-HT 1F-рецептора.
Согласно одному предпочтительному варианту данного изобретения способ получения в соответствии с данным изобретением может включать по меньшей мере одну стадию, на которой а) один или более комбинированных агонистов 5-HT 1B и 5-HT 1D-рецепторов и/или агонистов 5-HT 1F-рецептора, выбранных из группы золмитриптана, ризатриптана, наратриптана и фроватриптана, смешивается с б) одним или более агонистами 5-HT 1A-рецептора, выбранными из группы буспирона, тандоспирона или гепирона, с получением композиции, которая содержит один или более комбинированных агонистов 5-HT 1B и 5-HT 1D-рецепторов и/или агонист 5-HT 1F-рецептора и один или более агонистов 5-HT 1A-рецептора.
Согласно более предпочтительному варианту данного изобретения способ получения в соответствии с данным изобретением может включать по меньшей мере одну стадию, на которой а) золмитриптан смешивается с композицией, содержащей б) буспирон, с получением композиции, содержащей и золмитриптан, и буспирон.
Способы введения
Следует иметь в виду, что предпочтительный способ введения будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, который подвергается лечению, природы состояния, которое подвергается лечению, расположения ткани, которая подвергается лечению в организме, и вида выбранного активного ингредиента.
Согласно одному из вариантов данного изобретения способ введения дает возможность агенту пройти через гематоэнцефалический барьер.
Системное лечение
Согласно данному изобретению системное лечение способно приводить к попаданию активного агента в поток крови для того, чтобы он мог достичь места желательного действия.
Такие способы введения могут быть любыми подходящими способами, такими как энтеральный путь, ректальный, назальный, легочный, буккальный, подъязычный, трансдермальный, интрацистернальный, интраперитонеальный и парентеральный (включая, интратекальный, внутривенный и интрадермальный) пути, при этом предпочтительным является оральное введение.
Соответствующие лекарственные формы для такого введения могут быть приготовлены по известным методикам.
Оральное введение
Оральное введение обычно предназначено для энтеральной доставки лекарства, когда активный агент доставляется через слизистую оболочку в кишечнике.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения соединения или фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, вводятся перорально.
Парентеральное введение
Парентеральное введение представляет собой любой путь введения, не являющийся оральным/энтеральным, при этом лекарственное средство не разлагается при первом проходе в печени. Соответственно, парентеральное введение включает любые инъекции и инфузии, например, инъекцию болюса или непрерывную инфузию, например, внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение. Кроме того, парентеральное введение включает ингаляции и топическое введение.
Соответственно, активный агент может вводиться топически для пересечения любой слизистой оболочки животного, которому вводится биологически активное вещество, например, в носу, во влагалище, в глазу, во рту, в половом тракте, легких, в желудочно-кишечном тракте или в прямой кишке, предпочтительно, через слизистую оболочку носа, или рта, и, соответственно, парентеральное введение может также включать буккальное, подъязычное, назальное, ректальное, вагинальное и интраперитонеальное введение, а также введение в легкие и бронхи путем ингаляции или инсталляции. Указанный агент может также вводиться топически для прохождения через кожу.
Обычно предпочитаются подкожный и внутримышечный методы парентерального введения.
Локальное лечение
Агент по изобретению может быть также использован при локальном лечении, а именно, вводиться непосредственно в участок действия, как будет описано ниже.
Соответственно, этот агент можно наносить непосредственно на кожу или слизистую оболочку или этот агент можно вводить путем инъекции в нужное место, например, в пораженную ткань или в концевую артерию, ведущую непосредственно к пораженной ткани.
Фармацевтические составы
th
Агонисты 5-HT 1A-рецептора или их фармацевтически приемлемые производные согласно данному изобретению могут вводиться сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами в виде единичных или многократных доз. Фармацевтические композиции или соединения по данному изобретению могут быть приготовлены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными адъювантамии и эксципиентами в соответствии с обычными методиками, такими как описанные в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 Edition, Gennaro, Ed., MackPublishing Co., Easton, PA, 2000.
Фармацевтическая композиция может быть специально приготовлена для введения любым подходящим способом, например, путем энтерального, орального, ректального, назального, легочного, буккального, подъязычного, трансдермального, интрацистернального, интраперитонеального и парентерального введения (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный методы), при этом пероральное введение является предпочтительным.
Согласно предпочтительному варианту данного изобретения фармацевтические композиции или соединения по изобретению приготавливаются для того, чтобы они могли пройти через гематоэнцефалитный барьер.
Фармацевтические композиции для орального введения включают твердые лекарственные формы, такие как твердые или мягкие капсулы, таблетки, драже, пилюли, леденцы, порошки и гранулы. Когда это желательно, они могут быть приготовлены с покрытиями, такими как энтеропокрытия, или они могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного ингредиента, такое как пролонгированное высвобождение или продолжительное высвобождение, методами, хорошо известными из уровня техники.
Жидкие лекарственные формы для орального введения включают растворы, эмульсии, водные или масляные суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные растворы для инъекции, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для воссоздания я инъекции или дисперсиях перед употреблением. Составы депо также охвачены данным изобретением.
Другие подходящие формы для введения включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, составы для ингаляции, дермальные пластыри, имплантаты и т.д.
Агонист 5-HT 1A, применяемый согласно данному изобретению, обычно применяется в виде свободного вещества или его фармацевтического производного, такого как фармацевтически приемлемый сложный эфир или соль. Примерами солей являются соли присоединения кислот соединения, имеющего основную функциональность, и соли присоединения оснований соединения, имеющего кислую функциональность. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичной соли соединения, применяемой в соответствии с данным изобретением, при этом такие соли обычно получают путем взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или путем взаимодействия кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Когда соединение, применяемое согласно данному изобретению, имеет функциональность свободного основания, такие соли получают обычным способом путем обработки раствора или суспензии соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Когда соединение, применяемое согласно данному изобретению, имеет функциональность свободной кислоты, такие соли получают обычным способом путем обработки раствора или суспензии соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемого основания. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксильной группой включают анионную форму соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как ион натрия или аммония. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут применяться для получения соединений по изобретению и они образуют еще один аспект данного изобретения. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот включают, но без ограничения, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензосульфонат, п-толуолульфонат и памоат (а именно, 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).
Согласно конкретному варианту соединения по изобретению применяются в виде солей присоединения кислот, образованных с минеральными кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота и, особенно, соляная кислота. Примером такой соли является, например, гидрохлорид буспирона.
Согласно одному из вариантов данного изобретения агонисты 5-HT 1 согласно данному изобретению находятся в кристаллической форме, например, в виде совместных кристаллических форм или гидратов кристаллических форм.
th
Термин "пролекарство" относится к соединениям, которые быстро превращаются in vivo с получением родительского соединения из числа указанных выше, например, путем гидролиза в крови или путем метаболизма в клетках, например, в клетках базальных ганглиев. Подробная дискуссия по этому вопросу описана в публикациях Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, оба эти источники включены в данную заявку посредством отсылки. Примеры пролекарств включают фармацевтически приемлемые нетоксичные сложные эфиры соединений по данному изобретению. Сложные эфиры соединений по данному изобретению могут быть получены согласно обычным способам, см. "March’s Advanced Organic Chemistry, 5 Edition, M.B. Smith and J. March, John Wiley and Sons, 2001.
Для парентерального введения можно использовать растворы активных соединений по изобретению в стерильной водной среде, в водном растворе пропиленгликоля или в кунжутном масле, или в арахисовом масле. Водные растворы должны содержать буферные вещества, если это нужно, и жидкий разбавитель, придающий изотоничность, например, физиологический раствор или глюкоза. Для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения особенно подходит стерильная водная среда. Все стерильные водные среды известны специалистам в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, сульфат кальция, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, смолу акации, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Носитель или разбавитель может включать любой материал, обеспечивающий пролонгированное высвобождение, известный из уровня техники, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, сам по себе или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, полученные смешением соединений по изобретению с фармацевтически приемлемыми носителями затем легко вводятся в виде различных лекарственных форм, подходящих для выбранного способа введения. Составы могут быть получены в виде стандартных дозированных форм способами, известными в фармации.
Составы согласно данному изобретению, подходящие для орального введения, могут быть получены в виде дискретных форм, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента, и которые могут включать подходящий эксципиент.
Кроме того, составы для орального введения могут быть в виде порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в эмульсиях масло-в-воде или вода-в-масле.
Композиции, предназначенные для орального введения, могут быть получены любым известным способом, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизирующих веществ, красителей, консервантов, для того. чтобы получить фармацевтически превосходные и съедобные препараты. Таблетки могут содержать активный(-ые) ингредиент(-ты) в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые пригодны для изготовления таблеток. Этими эксципиентами могут, например, быть инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например, крахмал, желатин или смола акации; и смазывающие агенты, например, стеарат магния или тальк. Таблетки могут быть без покрытий или могут содержать покрытия, полученные известными методами, для замедления распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и, тем самым, получения пролонгированного действия в течение более длительного времени. Например, могут быть использованы такие материалы, пролонгирующие действие, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Таблетки могут также содержать покрытие, полученное методами, описанными в патентах США №№4356108, 4166452 и 4265874, содержание которых включено в данную заявку посредством отсылки, с целью получения осмотических терапевтических таблеток с контролируемым высвобождением.
Составы для орального введения могут быть также в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или с масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Водные суспензии могут содержать соединение по изобретению в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакант и смолу акации; диспергирующие или смачивающие агенты, являющиеся фосфатидами природного происхождения, такими как лецитин, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продуктами конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными на основе жирных кислот и гекситола, такими как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными на основе жирных кислот и гекситолового ангидрида, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или более красителей, один или более ароматизаторов и один или более подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения съедобного орального препарата могут быть добавлены подсластители, такие как указанные выше, и ароматизирующие вещества. Эти композиции могут содержать антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, содержат активное соединение в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты могут быть веществами, уже упомянутыми выше. Могут также содержаться дополнительные эксципиенты, например, подсластители, ароматизирующие вещества и красители.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно данному изобретению, могут быть также в виде эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может быть растительным маслом, например, оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, например, жидким парафином, или их смесью. Подходящие эмульгирующие агенты могут представлять собой смолы природного происхождения, например, смолу акации или трагакант, фосфатиды природного происхождения, например, масло сои, лецитин и эфиры или частичные эфиры, полученные на основе жирных кислот и гекситолового ангидрида, например, сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных частичных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Такие эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизирующие вещества.
Сиропы и эликсиры могут быть получены с подсластителями, например, глицерином, пропиленгликолем, сорбитолом или сахарозой. Такие составы могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант и ароматизирующий и красящий агенты. Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной водной или масляной суспензии для инъекции. Эта суспензия может быть получена известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, описанных выше. Стерильные препараты для инъекции могут также представлять собой стерильный раствор для инъекции или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно применять любое нелетучее мягкое масло, в том числе синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, для приготовления препаратов для инъекции находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композиции могут также быть в виде суппозиториев для ректального введения соединений по изобретению. Эти композиции могут быть получены путем смешения лекарства с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие материалы включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.
В случае буккального и подъязычного введения можно применять кремы, мази, гели, растворы и суспензии и т.д., содержащие соединения согласно данному изобретению. В контексте данного изобретения составы для буккального и подъязычного введения включают жидкости для полоскания рта.
Соединения по данному изобретению можно также вводить в виде липосомных систем для доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть получены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Кроме того, некоторые соединения по изобретению могут образовывать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения.
Таким образом, другой вариант данного изобретения предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство и один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей.
Если для орального введения применяют твердый носитель, препарат может быть получен в виде таблеток, помещен в твердые желатиновые капсулы в виде порошковой или гранулированной формы или может быть в виде пастилок или леденцов. Количество твердого носителя меняется в широких пределах, но обычно составляет от примерно 25 мг до примерно 1 г. Если применяется жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекций, такой как водные или неводные жидкая суспензия или раствор.
Типичная таблетка может быть получена обычными способами таблетирования и может содержать:
Ядро:
Активное соединение (в виде свободного соединения или его соли)
5,0 мг
Лактоза, Ph. Eur.
67,8 мг
Целлюлоза микрокристаллическая (Avicel)
31,4 мг
Amberlite IRP88*
1,0 мг
Стеарат магния, Ph. Eur.
сколько нужно
Покрытие:
Гидропропилметилцеллюлоза
примерно 9 мг
Mywacette 9-40 Т**
примерно 0,9 мг
* Polacnilin potassium NF, дезинтегрант для таблеток, Rohm and Haas.
** Ацилированный моноглицерид, применяемый как пластификатор для пленочного покрытия.
Если это желательно, фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, может включать его в комбинации с другими активными веществами, такими как вещества, описанные выше.
Данное изобретение предусматривает также способы получения соединений, которые применяются согласно данному изобретению.
Примеры
Активность и эффективность соединений по данному изобретению можно определить при помощи фармакологических методов. Далее, настоящее изобретение иллюстрируется следующими ниже примерами, которые никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.
Пример I
Определение активации серотониновых 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторов
35
Y
Для определения действия соединений по данному изобретению на серотониновые 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторы использовали метод анализа связывания с [S]GTPS.
Получение мембраны
2
35
Анализы проводили, используя клетки, экспрессирующие клонированные человеческие 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторы, в день проведения анализа аликвоту клеток (хранившихся при температуре -70°C) размораживали и снова суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, и подвергали центрифугированию при 39800 г в течение 10 мин при температуре 4°C. Полученный остаток вновь суспендировали в 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4, инкубировали в течение 10 мин при температуре 37°C и подвергали центрифугированию при 39800 г в течение 10 мин при температуре 4°C. полученный остаток снова суспендировали и центрифугировали еще раз, конечный остаток суспендировали в 4 мМ MgCl, 160 мМ NaCl, 0,267 мМ EGTA, 0,67 мМ Tris-HCl, pH 7,4, для проведения анализа связывания с [S]GTPgS.
Анализ связывания
35
35
2
Метод анализа связывания 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторов с [S]GTPgS был адаптирован к формату SPA (сцитилляционного анализа сближения). Раствор объемом 200 мл подвергали инкубации в 96-луночных планшетах. К 50 мл испытуемых соединений, разбавленных водой, добавляли [S]GTPgS и гуанозин-50-дифосфат (GDP) в буфере для анализа (MgCl, NaCl, EGTA в Tris-HCl, pH 7,4; 50 мл). Затем добавляли гранулы WGA (агглютинина из проростков пшеницы) (Amersham Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, NY, USA). Добавляли гомогенат мембраны (50 мл) из клеток, экспрессирующих клонированные человеческие 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторы, в буфере для анализа, и планшеты закрывали липким пластырем (Perkin Elmer Wallac, Inc., Gaitherburg, MD, USA) и оставляли для инкубации при комнатной температуре на 2 ч.
2
Y
Y
35
35
Конечные концентрации MgCl, NaCl, EGTA, GDP, [S]GTPS и Tris составляли 3 мМ, 120 мМ, 0,2 мМ, 10 мМ, примерно 0,3 нМ и 50 мМ, соответственно. Планшеты затем подвергали центрифугированию при примерно 200 г в течение 10 мин при комнатной температуре. Количество [S]GTPS, связанной мембранами, а именно вблизи гранул WGA SPA, определяли при помощи счетчика Wallac MicroBeta Trilux Scintillation Counter (PerkinElmer Wallac, Inc.).
Результаты анализа
50
max
Y
max
Y
35
35
С помощью программы GraphPad Prism проводили нелинейный регрессионный анализ кривых концентрация-ответ (получая величины EC и E для стимуляции связывания с [S]GTPS), используя логистическое уравнение с четырьмя параметрами. Величины эффективности (E), определенные путем нелинейного регрессионного анализа выбранных соединений, выражали как величину связывания [S]GTPS) по сравнению с ответом, продуцированным 10 мм агонистов для 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1D и 5-HT 1F-рецепторов или 1 мМ агониста 5-HT для рецептора 5-HT 1D, который служил стандартом для каждой кривой концентрация-ответ.
Пример II
Оценка агонистов 5-HT 1 при лечении двигательных расстройств, связанных с болезнью Паркинсона и LID.
Модель крысы с 6-OHDA
6-OHDA (6-гидроксидофамин) представляет собой нейротоксин, который приводит к селективной гибели дофаминергических и норадренергических нейронов и индуцирует снижения уровня дофамина в мозгу. Введение L-DOPA крысам с односторонним повреждением, вызванным 6-OHDA, вызывает аномальные непроизвольные движения (AIMs). Эти движения являются осевыми, оральными и движениями конечностей, которые появляются только на той стороне, которая подверглась повреждению. Было показано, что AIM модели крыс являются полезными, так как они реагируют на ряд лекарств, которые подавляют дискинезию (включая PD) у людей. Модель крыс с 6-OHDA полезна также для изучения других двигательных расстройств, связанных с болезнью Паркинсона, таких как акинезия и ухудшенная двигательная активность и координация.
Процедура опыта:
Животные: 90 ранее не использовавшихся для опытов самцов крыс Sprague-Dawley весом 200-250 г из Shanghai SLAC Co. Ltd. поступили в лабораторию по меньшей мере за 1 нед до проведения поведенческого испытания. Крыс помещали группами по 2 в клетку. Животные имели свободный доступ к стандартному корму для грызунов и к воде. Клетки для животных и помещения для проведения испытаний находились в условиях контролируемой окружающей среды в тесной близости друг к другу. Помещения для животных подвергали циклу 12 ч свет - 12 ч темнота (свет зажигали в 6 ч утра) и выдерживали их при температуре 70°C/21°F (пределы: 68-72°F/20-22°C) при влажности 20-40%. В комнатах для проведения испытаний поддерживали температуру равную 68-72°F при влажности 20-40%.
Хирургическое повреждение при помощи 6-OHDA:
Денервирующие повреждения DA проводили путем односторонней инъекции 6-OHDA в нигростриарный путь. Крыс анестезировали с помощью 40 мг/кг натриевой соли пентобарбитала (и.п) и помещали в стереотактическую рамку. Инъекцию 6-OHDA проводили в правый нисходящий пучок DA при следующих координатах: (1) положение зубчатой рейки -2.3, А = -4.4, L=1.2, V=7.8 (7,5 мкг 6-OHDA). Инъекции нейротоксина осуществляли со скоростью 1 мкл/мин, и канюлю для инъекции оставляли на месте еще в течение 2-3 мин после инъекции. Через 2 нед после хирургического вмешательства отбирали крыс с почти полными повреждениями (более 90%) путем проведения ротационного теста после введения амфетамина. Крыс помещали в пластиковые Perspex контейнеры (30 см диаметр) и записывали ротационное поведение крыс (повороты на 360°) при помощи автоматического ротометра в течение 90 мин после и.п. инъекции 2,5 мг/кг d-амфетамина сульфата. Испытанию подвергали животных, совершивших 56 полных оборотов/мин в направлении стороны с дефицитом DA. Затем животных делили на две хорошо подобранные подгруппы (в соответствии с вращением от амфетамина) и вводили им дневную дозу, как описано ниже.
Лекарства и режимы лечения
Метиловый эфир L-DOPA (Sigma-Aldrich, Germany) вводили в дозе 6 мг/кг/день в комбинации с 15 мг/кг/день гидрохлорида бенсеразида (Sigma-Aldrich, Germany). Длительное лечение всех крыс с выраженными повреждениями этой комбинацией L-DOPA и бенсеразида в указанных дозах продолжалось в течение 3 нед для того, чтобы вызвать постепенное развитие движений, похожих на дискинезию. После этого крыс, у которых не возникла дискинезия, исключили из опыта, а для крыс с кумулятивным показателем по шкале AIMs≥28 пунктов в течение пяти циклов испытания (степень развития дискинезии ≥2 для каждого из показателей осевых движений, движений конечностей и движение рта и языка), применяли схему лечения, заключающуюся во введении по меньшей мере двух инъекций L-DOPA/бенсеразид в неделю для того, чтобы поддерживать стабильные показатели по шкале AIMs. Отобранных крыс распределяли на группы по 9-12 животных в каждой, которые балансировали в отношении степени серьезности развития AIMs. Животным затем вводили лекарства и их комбинации, как указано ниже.
Профилактика:
При проведении профилактики крысам вводили метиловый эфир L-DOPA (6 мг/кг, и.п., плюс 15 мг/кг бенсеразида) в комбинации с буспироном (0,5-10 мг/кг/день) и золмитриптаном (0,5 мг/кг/день-20 мг/кг/день, и.п.), которые вводили в то же время, что и L-DOPA в течение 3 нед. В конце этого периода (курс лечения 1) животные получали низкую дозу апоморфина (0,02 мг/кг, подкожно) и оценивали развитие AIMs, вызванных введением апоморфина, для того, чтобы определить состояние сенсибилизации рецепторов DA. Затем лечение продолжали, осуществляя введение только L-DOPA еще в течение двух недель (курс лечения 2). Инъекции животным делали ежедневно и каждый второй день определяли степень развития дискинезии, вызванной приемом L-DOPA, в течение экспериментальных курсов 1 и 2 и затем крыс умерщвляли для определения методом HPLC содержание DA, серотонина и метаболитов.
AIMs, вызванные введением L-DOPA и скрининг-тест лекарств
Определение показателей по шкале AIMs проводил исследователь, который не знал о фармакологическом лечении каждой крысы (слепой опыт). Для того, чтобы количественно определить степень серьезности развития AIMs за каждой крысой наблюдали в отдельности в стандартных клетках каждую 20-ю минуту в течение 20-180 мин после инъекции L-DOPA. AIMs подразделялись на четыре подтипа:
(A) осевые AIMs, а именно, дистонические и хорееподобные движения туловища и шеи в сторону, противоположную от стороны с повреждением. В умеренных случаях: боковой изгиб шеи или крутящие движения верхней части туловища в сторону, противоположную от стороны с повреждением. При повторном введении L-DOPA эти движения могут превратиться в выраженные и непрерывные, напоминающие дистонию осевые крутящие движения.
(B) AIMs конечностей, а именно, порывистые и/или дистонические движения передней лапы в сторону, противоположную от стороны с повреждением. В умеренных случаях: гиперкинетические порывистые поступательные движения передней лапы в сторону, противоположную от стороны с повреждением или мелкие круговые движения к мордочке или от нее. По мере развития дискинезии (что обычно происходит при повторяющемся введении L-DOPA) амплитуда аномальных движений увеличивается и они приобретают дистонические и гиперкинетические черты. Дистонические движения вызваны пролонгированным совместным сокращением мышц агонистов/антагонистов; эти движения являются медленными и переводят часть туловищ в неестественное положение. Гиперкинетические движения являются быстрыми нерегулярными по скорости и направлению. Иногда передняя лапа не производила порывистых движений, но становилась в постоянное дистоническое положение, которое тоже оценивалось в соответствии со временем, в течение которого оно наблюдалось.
(C) AIMs рта и языка, а именно, подергивания орофациальных мышц и внезапные ненужные жевательные движения с высовыванием языка в сторону, противоположную от стороны с повреждением. Эта форма дискинезии затрагивает мышцы языка, лица и жевательные мышцы. Это выражается во внезапных ненужных жевательных движениях, сопровождающихся различной степенью открытия рта, боковыми движениями челюсти, подергиванием лицевых мышц и высовыванием языка в сторону, противоположную от стороны с повреждением. В крайнем проявлении этот тип дискинезии сильно затрагивает все указанные выше группы мышц и может быть осложнен покусыванием передней лапы, находящейся на стороне, противоположной стороне с повреждением (легко обнаруживается по появлению круглого пятна на коже, лишенного шерсти).
(D) локомотивные AIMs, а именно, повышенная подвижность стороны, противоположной стороне с повреждением. Последний подтип AIMs регистрировали в соответствии с первоначальным описанием шкалы AIMs для крыс, хотя позже было установлено, что локомотивные AIMs не составляют особой степени развития дискинезии, но скорее коррелируют с поведением, выражающимся в поворачивании в сторону, противоположную стороне с повреждением, у крыс с односторонним повреждением, вызванным введением 6-ODHA. Каждый их четырех подтипов оценивался по шкале от 0 до 4, где 0 обозначает отсутствие, 1 обозначает наличие в течение промежутка времени, составляющего менее половины времени наблюдения, 2 обозначает наличие в течение промежутка времени, составляющего более половины времени наблюдения, и 4 обозначает наличие в течение всего времени, которое не подавляется внешними раздражителями. Было установлено, что осевые перемещения, движения конечностей и движения рта и языка при введении всех испытуемых веществ модулируются одинаковым образом. Поэтому баллы всех этих трех подтипов AIMs суммируются, сумма баллов для локомотивных осевых перемещений, движений конечности и движений рта и языка или баллов для осевых перемещений, движений конечности и движений рта и языка в каждом периоде испытаний использовалась для проведения статистических анализов.
Результаты тест-скрининга лекарств показали, что буспирон (1 мг/кг/день, и.п. или 5 мг/кг/день, и.п.) в комбинации с золмитриптаном (1 мг/кг/день, и.п. или 5 мг/кг/день, и.п.) значительно уменьшал степень развития дискинезии, вызванной введением L-DOPA.
Ниже приводится ряд испытаний, цель которых состояла в определении появления побочных эффектов соединений по изобретению, таких как уменьшенная двигательная активность.
Как упоминалось выше, крысы с повреждениями, вызванными введением 6-OHDA, могут быть также использованы в качестве модели при изучении других двигательных расстройств, ассоциируемых с болезнью Паркинсона, таких как брадикинезия, акинезия и уменьшенная двигательная активность. Введение L-DOPA благоприятно действует на проявление этих двигательных расстройств, вызванных, введением 6-OHDA, например, предотвращается или уменьшается акинезия. Интересно определить, вызывает ли комбинация соединений согласно данному изобретению отрицательное воздействие и снижает ли способность L-DOPA уменьшать развитие акинезии и возникновение уменьшенной двигательной активности и координации.
Тест вращающегося стержня
Тест вращающегося стержня проводили после введения L-DOPA, буспирона и золмитриптана во время исследования и комбинации L-DOPA с носителем, используя тот же самый вид перекрестного исследования, который применяли во время оценки AIMs. Тест вращающегося стержня служит для обнаружения возможного вредного действия соединений на двигательную активность и координацию крыс. Тест вращающегося стержня проводили, используя ранее описанный протокол (например, см., Dekundy et al: Behavioural Research, 179 (2007) 76-79). Вкратце, этот тест проводят следующим образом. Животных помещают на вращающийся стержень, начальная скорость которого была равна 4 об/мин, эта скорость постепенно автоматически увеличивалась до 40 об/мин в течение 300 с. Животных предварительно обучали для достижения стабильного поведения во время этого опыта. Обучение состояло из трех периодов во время 3 последовательных дней, и каждый период включал два отдельных испытания. Между этими периодами был более короткий "мотивационный" период, когда скорость стержня увеличивалась с 4 до 14 об/мин только в течение 25 с. Животные могут оставаться на стержне в течение всех 25 с во время эти периодов с небольшой скоростью, что оказывает положительное влияние на готовность животных проходить этот тест. Для поддержания готовности животных во время всего теста экспериментатор постукивал животных по хвосту несколько раз во время эксперимента. При проведении тест-скрининга лекарств животных помещали на стержень с 45-60-минутным интервалом после введения L-DOPA (а именно, в момент, когда уровень L-DOPA достигал пикового значения). Поведение на вращающемся стержне выражалось как общее время в секундах, во время которого животные удерживались на стержне. Буспирон (1 мг/кг/день, и.п.) в комбинации с золмитриптаном (1 мг/кг/день, и.п. или 5 мг/кг/день, и.п.) оказывал только ограниченное действие на поведение крыс в тесте вращающегося стержня, по сравнению с крысами, которые получали только L-DOPA (то есть, поведение было похожим), что свидетельствует о том, что двигательная активность и координация не уменьшались значительно у крыс после введения соединений, и что при проведении теста вращающегося стержня комбинация буспирона (1 мг/кг/день, и.п.) и золмитриптана (1 мг/кг/день, и.п. или 5 мг/кг/день, и.п.) не снижала способность L-DOPA улучшать двигательную активность.
Тест по определению активности
Локомоторная активность оценивалась (на 3 день периода 1 лечения) в ящике "открытое поле", каждый камера которого была снабжена системой инфракрасных пучков света 16×16 (размер 40,6 см × 40,6 см × 38,1 см) с применением программы Flex-Field Software System (San Diego Instruments, San Diego, CA), животных приучали к камерам в течение часа перед введением буспирона и золмитриптана путем инъекции доз испытуемых лекарств и начинали испытания.
Действие на болезнь Паркинсона
Шаговая проба:
Шаговую пробу (Schallert et al., 1992) проводили, как описано Kirik et al., 2001, с небольшими модификациями. Вкратце, опыт проводили следующим образом. Задние лапы крыс экспериментатор придерживал рукой, передние лапы крыс касались поверхности стола. Подсчитывали количество шагов, пока крыса двигалась по боковой поверхности стола (90 см за 5 с) вперед и назад двумя передними лапами, учитывалось среднее количество шагов в двух направлениях. Оценивали поведение животных во время шаговой пробы в период лечения 1 (после проведения стадий обучения и достижения стабильного поведения) в группах, которым вводили L-DOPA, буспирон и золмитриптан и в группе не участвовавших ранее в экспериментах крыс после введения L-DOPA, буспирона и золмитриптана + или только L-DOPA, соответственно. В день проведения испытания (5 день периода лечения 1) использовали крыс, которым вводили L-DOPA, буспирон и золмитриптан, и крыс, не участвовавших ранее в экспериментах, и подвергали их опыту в исходном состоянии дважды и еще два раза через 60 мин после введения лекарств. Полученные величины представляют собой среднее значение результатов двух периодов испытаний с лекарствами и без лекарств. Результаты показывают, что буспирон (1 мг/кг/день, и.п.) и золмитриптан (1 мг/кг/день, и.п. или 5 мг/кг/день, и.п.) (которые значительно уменьшают дискинезию, вызванную введением L-DOPA) не оказывают значительного отрицательного действия на процесс лечения с помощью L-DOPA по сравнению с крысами, которым вводили и L-DOPA, и комбинацию буспирона и золмитриптана. Таким образом, комбинация буспирона (1 мг/кг/день, и.п.) и золмитриптана (1 мг/кг/день, и.п. или 5 мг/кг/день, и.п.) не снижает способность L-DOPA улучшать двигательную функцию.
Треморные движения челюстью, вызванные такрином, у крыс могут быть использованы как экспериментальная модель паркинсонического тремора
Наблюдения за треморными движениями челюстью у крыс проводили в прозрачной камере из плексигласа размером 27×17,5×17 см, в которой пол был сделан из проволочной сетки. Треморные движения челюсти определяются как быстрые отклонения нижней челюсти в вертикальном направлении, которые напоминают процесс жевания, но не вызваны никаким конкретным раздражителем. Каждое отдельное отклонение челюсти фиксируется с помощью ручного механического счетчика. Движения челюсти регистрируются наблюдателем, который не знает условия лечения, этот наблюдатель приучен показывать надежность результатов, полученных и вторым наблюдателем при проведении ряда пилотных испытаний (r=0,92; Р<0,05). Для индуцирования треморных движений челюсти каждая крыса получала и.п. инъекцию 5,0 мг/кг антихолинэстеразного такрина за 10 мин до периода привыкания. Затем наблюдали за треморными движениями челюсти в течение 5 мин. Оценивали влияние действия буспирона в комбинации с золмитриптаном (за 20 мин до введения такрина; n=11) на частоту треморных движений челюсти. За крысами наблюдали один раз в неделю в течение 5 нед в светлое время цикла свет/темнота. В течение эксперимента каждая крыса получала лечение рандомизированно. Уровень носителя при треморных движениях челюсти согласуется во все недели опыта. Исследование показало, что буспирон (1 мг/кг/день, и.п.) в комбинации с золмитриптаном (1 мг/кг/день, и.п. или 5 мг/кг/день, и.п.) (которые значительно уменьшают дискинезию, вызванную введением L-DOPA) не оказывают отрицательного действия на процесс лечения L-DOPA в этой модели при сравнении крыс, которые получали только L-DOPA, с крысами, получавшими и L-DOPA, и комбинацию буспирона и золмитриптана.
В заключение следует отметить, что комбинация буспирона (1 мг/кг/день, и.п.) и золмитриптана (1 мг/кг/день, и.п. или 5 мг/кг/день, и.п.) не уменьшает значительно двигательную функцию и координацию крысы на вращающемся стержне, при проведении шаговой пробы и теста с наблюдением за треморными движениями челюсти, которые были описаны выше. Кроме того, комбинация буспирона (1 мг/кг/день, и.п.) и золмитриптана (1 мг/кг/день, и.п. или 5 мг/кг/день, и.п.) не уменьшает выраженность положительного действия L-DOPA на двигательную активность в моделях болезни Паркинсона. Вместе эти результаты показывают, что комбинация буспирона и золмитриптана в дозах, которые уменьшают LID (дискинезию, вызванную введением L-DOPA) у субъекта, не снижает способность L-DOPA уменьшать симптомы болезни Паркинсона, такие как акинезия.
In vivo микродиализ и поведение
Введение L-DOPA крысам с односторонним повреждением, вызванным введением 6-OHDA, вызывает аномальные непроизвольные движения (AIMs) и изменения концентраций нейротрансмиттеров в мозгу. Используя специальные методики, можно определить уровни таких нейротрансмиттеров (например, дофамина, гамма-аминомасляной кислоты (GABA), норадреналина, серотонина) в различных участках мозга у свободно перемещающихся крыс, которым ранее вводили 6-OHDA. Эта процедура позволяет провести непосредственное сравнение между центральными нейротрансмиттерами и поведением, это является методом, используемым для определения механизма действия и эффективности соединений согласно данному изобретению. Было показано, что буспирон (1 мг/кг/день, и.п.) в комбинации с золмитриптаном (1 мг/кг/день, и.п. или 5 мг/кг/день, и.п.) приводит к значительному снижению уровня центрального дофамина, как определено этим методом.
PET сканирование
11
Уровни нейротрансмиттеров и рецепторов для этих нейротрансмиттеров в различных участках головного мозга людей и животных можно определить методом PET (позитронно-эмиссионного) сканирования. Такой метод пригоден для измерения уровней дофамина и рецепторов дофамина у здоровых и больных людей и животных, при этом можно изучить действие лекарств на течение болезни Паркинсона. Кроме того, этот метод позволяет предсказать действие на людей при исследовании животных и эффективность комбинаций лекарств согласно данному изобретению. Наиболее распространенным трейсером при позитронно-эмиссионном сканировании (PET) для определения уровней дофамина у добровольцев, страдающих от болезни Паркинсона, и на животных моделях болезни Паркинсона является [C]раклоприд. Раклоприд представляет собой лиганд для дофаминовых D2 и D3 рецепторов. При проведении PET сканирования этот трейсер позволяет определить изменения внеклеточных уровней дофамина, вызванные лечением лекарствами и комбинациями лекарств.
Экспериментальное тестирование различных доз буспирона (0,5-20 мг/день, и.п.) в комбинации с различными дозами золмитриптана (0,5-20 мг/день, и.п.) показывает, что буспирон (1 мг/кг/день, и.п.) в комбинации с золмитриптаном (1 мг/кг/день, и.п. или 5 мг/кг/день, и.п.) приводит к значительному снижению уровня центрального дофамина, как показывает этот метод.
Пример III
Лечение пациентов, страдающих от двигательных расстройств
Следующий пример иллюстрирует применение соединений по изобретению для лечения пациента, страдающего от LID:
У женщины 69 лет была диагностирована PD шесть лет тому назад и с тех пор ее лечили при помощи L-DOPA/карбидопы (300/75 мг, 3 дозы). У нее появились непроизвольные движения и была диагностирована дискинезия, вызванная приемом L-DOPA. Пациентку лечили комбинацией буспирона (20 мг) и золмитриптана (2,5 мг), вводимой орально 2 раза в день. Через 8 дней лечения симптомы дискинезии оценивали по шкалам активности Лэнг-Фана дневной дискинезии, клинического общего впечатления, унифицированным шкалам развития болезни Паркинсона, а также по шкале оценки аномальных непроизвольных движений (AIMs). Пациентке постоянно вводили буспирон и золмитриптан в дозах, которые указаны выше.
Следующее описание иллюстрирует пример применения соединений по изобретению для лечения пациента, страдающего от акатизии, вызванной введением нейролептиков.
У мужчины в возрасте 28 лет с шизофреническим расстройством возникла акатизия после 4 дней лечения галоперидолом в дозе 10 мг/день. Акатизия была оценена в 4 балла по шкале акатизии Барнса (BAS). BAS представляет собой достоверную, применяемую в клинических условиях шкалу, используемую для оценки степени серьезности акатизии, вызванной приемом лекарств. Пациента лечили комбинацией буспирона (20 мг) и золмитриптана (2,5 мг), вводимой орально 2 раза в день. Через 14 дней лечения оценивали состояние по шкале BAS, чтобы обнаружить изменения связанных с акатизией симптомов.
Следующее описание иллюстрирует пример применения соединений по изобретению для лечения пациента, страдающего от поздней дискинезии, вызванной введением нейролептиков.
У девушки в возрасте 19 лет с 12-месячной историей шизофрении развилась букколингвальная жевательная поздняя дискинезия (оцениваемая по шкале оценки аномальных непроизвольных движений (AIMs) после приема рисперидона (6 мг)). Пациентку лечили комбинацией буспирона (20 мг) и фроватриптана (1 мг), которую вводили орально два раза в день. Через 3 нед лечения оценивали улучшение симптомов поздней дискинезии.
Пример IV
Оценка действия агонистов 5-HT 1 буспирона и золмитриптана при лечении двигательных расстройств, связанных с болезнью Паркинсона и LID.
Данный опыт описывает оценку действия золмитриптана и буспирона в модели крысы с 6-OHDA, описанной в примере II.
Проведение теста:
Животные: 98 самцов крыс Sprague-Dawley (выведенных in-house, первоначально приобретены в SLAC Animal Co. Ltd) в возрасте 9 нед весом 200-250 г из Shanghai SLAC Ltd прибыли в лабораторию по меньшей мере за 1 нед до проведения опыта по изучению поведения.
Крыс помещали по 2 животных в клетку. Животные имели свободный доступ к стандартному корму для грызунов и к воде. Клетки для животных и помещения для проведения испытаний находились в условиях контролируемой окружающей среды в тесной близости друг к другу. Помещения для животных подвергали циклу 12 ч свет - 12 ч темнота (свет зажигали в 6 ч утра) и выдерживали их при температуре 70°C/21°F (пределы: 68-72°F/20-22°C) при влажности 20-40%. В комнатах для проведения испытаний поддерживали температуру равную 68-72°F при влажности 20-40%.
Хирургическое повреждение при помощи 6-OHDA:
Денервирующие повреждения DA проводили путем односторонней инъекции 6-OHDA в нигростриарный путь. Крыс анестезировали с помощью 40 мг/кг натриевой соли пентобарбитала (и.п) и помещали в стереотактическую рамку. Инъекцию 6-OHDA проводили в правый нисходящий пучок DA при следующих координатах: (1) положение зубчатой рейки -2.3, А = -4.4, L=1.2, V=7.8 (7,5 мкг 6-OHDA). Альтернативно только одну инъекцию делали при следующих координатах: положение зубчатой рейки -3,3 мм, АР=-1,8 мм, ML: -2,0 мм, DV: -8,6 мм (18 мкг 6-OHDA). Инъекции нейротоксина осуществляли со скоростью 1 мкл/мин, и канюлю для инъекции оставляли на месте еще в течение 2-3 мин после инъекции. После восстановления от хирургического вмешательства отбирали крыс с почти полными повреждениями (более 90%) путем проведения ротационного теста после введения амфетамина. Интраперитонеальная инъекция 0,5 мг/кг гидрохлорида амфетамина (Sigma) в физиологическом растворе вызывала поворот в противоположную сторону, что рассматривалось как результат денервирующей гиперчувствительности DA рецепторов на участке повреждения. Ротационное поведение в ответ на действие агонистов DA в значительной степени коррелирует со степенью серьезности повреждения. Количественную оценку ротационного ответа крыс проводили путем подсчета поворотов за 30 мин. Затем животных делили на две хорошо подобранные подгруппы (в соответствии с вращением от амфетамина) и они получали ежедневное лечение, как описано ниже.
Лекарства и схемы лечения
Метиловый эфир L-DOPA (Sigma-Aldrich, Germany) вводили в дозе 6 мг/кг/день в комбинации с 15 мг/кг/день гидрохлорида бенсеразида (Sigma-Aldrich, Germany). Длительное лечение всех крыс с выраженными повреждениями этой комбинацией L-DOPA и бенсеразида в указанных дозах продолжалось в течение 3 нед или более для того, чтобы вызвать постепенное развитие движений, похожих на дискинезию. После этого крыс, у которых не возникла дискинезия, исключили из опыта, а для крыс с кумулятивным показателем по шкале AIMs≥28 пунктов в течение пяти циклов испытания (степень развития дискинезии ≥2 для каждого из показателей осевых движений, движений конечностей и движение рта и языка), применяли схему лечения, заключающуюся во введении по меньшей мере двух инъекций L-DOPA/бенсеразид в неделю для того, чтобы поддерживать стабильные показатели по шкале AIMs. Отобранных крыс распределяли на группы по 9-12 животных в каждой, которые балансировали в отношении степени серьезности развития AIMs. Животным затем вводили лекарства и их комбинации, как указано ниже.
AIMs, вызванные введением L-DOPA и скрининг-тест лекарств
Проводили изучение AIMs, как описано выше в Примере II, за исключением того, что величину суммы локомотивных (LO) или осевых (AX) движений, движений конечностей (LI) и движений рта и языка (OL) по шкале AIM использовали для проведения статистических анализов.
Для определения действия особых доз комбинации буспирона и золмитриптана использовали следующие условия:
Носитель: физиологический раствор, и.п., за 30 мин до введения L-DOPA, n=6;
Буспирон: 1 мг/кг, и.п., n=6;
Золмитриптан (из Damas-beta, Cat. № TSP76106 Lot. № T4903TSP76106, 10 мг/кг, и.п., n=6);
Золмитриптан (3 мг/кг, и.п). + буспирон (1 мг/кг, и.п., n=6);
Золмитриптан (10 мг/кг, и.п). + буспирон (1 мг/кг, и.п., n=6);
Золмитриптан вводят за 35 мин до введения L-DOPA, а буспирон вводят за 30 мин до введения L-DOPA.
Результаты скрининг-теста лекарств показаны на Фигуре 1, они показали, что буспирон (1 мг/кг/день, и.п) в комбинации с золмитриптаном (3 мг/кг/день, и.п. или 10 мг/кг/день) значительно уменьшали проявление дискинезии, вызванной введением L-DOPA. При введении одного золмитриптана (10 мг/кг/день) уменьшение количества AIM не происходило, в то время как буспирон (1 мг/кг/день) только частично снижал количество AIM.
Пример V
Настоящее исследование проводили для оценки действия золмитриптана и буспирона на примере модели крысы с 6-OHDA с применением вращающегося стержня. Это исследование позволили оценить действие лечения при помощи комбинации соединений по данному изобретению по их седативному эффекту и/или действию на двигательную активность по сравнению с крысами, которым вводили седативное средство, и крысами, которым вводили инъекцию только физиологического раствора.
Тест вращающегося стержня
Тест вращающегося стержня служит цели выявления потенциального вредного действия испытуемых соединений, на двигательную активность и координацию крыс.
Животных (30 самцов крыс SD (весом 180-200 г., выведенных in-house, первоначально приобретены в SLAC Animal Co. Ltd) в возрасте 9 нед) готовили к проведению теста в течение 3 дн. Крыс помещали в камеру с вращающимся стержнем (Shanghei Jiliang, China) при начальной скорости вращения равной 4 об/мин, скорость постепенно автоматически увеличивали до 40 об/мин в течение 300 с. Каждый цикл заканчивали, когда животное падало со стержня или хваталось за него и вращалось вокруг, делая два последовательных поворота. Регистрировали время, в течение которого крыса оставалась на вращающемся стержне. Продолжительность пребывания на стержне во время последнего цикла использовали как базисную точку. Крыс группировали рандомизированно.
Во время опыта поведение крыс на вращающемся стержне в четвертый день оценивали при тех же условиях, которые указаны выше, через 30 мин после дозирования Дозирование и опыт проводили двое ученых в отдельности. В качестве положительного контроля применяли пентобарбитал (15 мг/кг, и.п.).
Условия при испытании соединений:
Носитель: физиологический раствор, и.п., за 30 мин до начала опыта, n=10;
Положительный контроль: пентобарбитал (15 мг/кг, и.п.) за 30 мин до начала опыта, n=10;
Комбинация:
Золмитриптан (3 мг/кг, и.п.) за 30 мин до введения буспирона;
Буспирон (1 мг/кг, и.п.) за 30 мин до начала опыта.
Результаты:
См. Фигуру 2.
Буспирон (1 мг/кг, и.п.) в комбинации с золмитриптаном 3 мг/кг, и.п.) не оказывал статистически значимого действия на поведение при проведении теста с вращающимся стержнем по сравнению с крысами, которым делали инъекцию только носителя, что свидетельствует о том, что двигательная активность и координация не уменьшались в значительной степени у крыс после введения указанных соединений, по сравнению с этим пентобарбитал приводил к значительному уменьшению времени пребывания крыс на вращающемся стержне.
Пример VI
Этот опыт посвящен оценке действия золмитриптана и буспирона на модель крыс с 6-OHDA. Этот опыт позволяет оценить действие лечения при помощи соединений по данному изобретению по наличию седативных эффектов и/или их влияния на двигательную активность по сравнению с крысами, которым вводили седативное средство, и крысами, которым вводили путем инъекции только физиологический раствор.
Тест "открытое поле"
Тест "открытое поле" использовали для определения влияния лекарства на двигательную активность. Крыс помещали в камеры (размером 40 см × 40 см × 40 см) за 30 мин до дозирования. Через 15 мин привыкания осуществлялась регистрация движений и их анализ при помощи программы Enthovision Video Tracking Software (Noldus Information Technology, Netherlands) в течение 60 мин. Все движения совершались во время фазы цикла "темнота", для уничтожения неприятного запаха пол камер перед каждым тестом тщательно промывали 70% об/об этанолом.
Набор условий для испытания соединений:
Носитель: физиологический раствор, и.п., за 30 мин до начала теста, n=10;
Положительный контроль: пентобарбитал (15 мг/кг, и.п.) за 30 мин до начала опыта, n=10;
Комбинация:
Золмитриптан (3 мг/кг, и.п.) за 5 мин до введения буспирона;
Буспирон (1 мг/кг, и.п.) за 30 мин до начала опыта.
Статистический анализ: Локомоторную активность выражают как общую длину перемещений (см) и среднюю скорость (см/с), которые измеряли в течение 60 мин. Полученные данные анализировали при помощи метода однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и теста Тьюки по полученным результатам в каждый момент времени. Двигательная активность в шесть моментов времени оценивалась в виде длины перемещений (см) и средней скорости каждые 10 мин. Полученные данные анализировали при помощи метода однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и теста Тьюки по полученным результатам в каждый момент времени.
Результаты:
См. Фигуру 3.
Буспирон (1 мг/кг, и.п.) в комбинации с золмитриптаном (3 мг/кг, и.п.) не оказывал статистически значимого влияния на поведение при проведении теста "открытое поле" по сравнению с крысами, которым делали инъекцию только носителя. Как показывают измерения в течение 30 мин, пентобарбитал приводил к значительному уменьшению двигательной активности в течение всего периода наблюдения.
Пример VII
AIMs, вызванные введением L-DOPA, и скрининг-тест лекарств
Проводили изучение AIMs, как описано выше в Примере II, за исключением того, что величину суммы локомотивных (LO) или осевых (AX) движений, движений конечностей (LI) и движений рта и языка (OL) по шкале AIM использовали для проведения статистических анализов.
Для определения действия особых доз комбинации буспирона и золмитриптана использовали следующие условия:
Носитель: физиологический раствор, и.п., за 30 мин до введения L-DOPA, n=6;
Буспирон: 0,5 мг/кг, и.п., n=6;
Буспирон: (0,5 мг/кг, и.п.) + золмитриптан (из Damas-beta, Cat. № TSP76106 Lot. № T4903TSP76106, 10 мг/кг, и.п.) (10 мг/кг, и.п.);
Буспирон: (0,5 мг/кг, и.п.) + золмитриптан (10 мг/кг, и.п);
Буспирон: (1 мг/кг, и.п.) + золмитриптан (10 мг/кг, и.п);
Золмитриптан вводили за 35 мин до введения L-DOPA, а буспирон вводят за 30 мин до введения L-DOPA.
Результаты скрининг-теста лекарств показаны на Фигуре 4, они показали, что буспирон (0,5 мг/кг/день, и.п.) в комбинации с золмитриптаном (3 мг/кг/день, и.п. или 10 мг/кг/день, и.п.) значительно уменьшали проявление дискинезии, вызванной введением L-DOPA. При введении одного буспирона (0,5 мг/кг/день) происходило только частичное снижение количества AIM.
Пример VIII
Пошаговые перемещения передних лап (FAS)
Шаговую пробу (Schallert et al., 1992, Olsson et al., J. Neurosci. 15: 3863-75, 1995)) широко использовали для оценки акинезии передних лап, что показывало чувствительность к потере DA и обратимому изменению его дефицита путем проведения заместительной дофаминовой терапии.
Методика опыта:
Животные: 60 самцов крыс Sprague-Dawley (весом 290-340 г, приобретенные в SLAC Laboratory Animal Co. Ltd в возрасте 8-10 нед).
Крыс помещали по 2 животных в клетку. Животные имели свободный доступ к стандартному корму для грызунов и к воде. Клетки для животных и помещения для проведения испытаний находились в условиях контролируемой окружающей среды в тесной близости друг к другу. Помещения для животных подвергали циклу 12 ч свет-12 ч темнота (свет зажигали в 6 ч утра) и выдерживали их при температуре 70°C/21°F (пределы: 68-72°F/20-22°C) при влажности 20-40%. В комнатах для проведения испытаний поддерживали температуру равную 68-72°F при влажности 20-40%.
Хирургическое повреждение при помощи 6-OHDA:
Денервирующие повреждения DA проводили путем односторонней инъекции 6-OHDA в медианный пучок переднего мозга, содержащий нисходящий нигростриарный путь. Крыс анестезировали с помощью 40 мг/кг натриевой соли пентобарбитала (и.п) и помещали в стереотактическую рамку. Инъекцию 6-OHDA проводили в правый нисходящий пучок DA при следующих координатах (в мм): (1) положение зубчатой рейки -3.3, АР = -1.8, ML=-2.0, DV=-8.6 (18 мкг 6-OHDA). Инъекции нейротоксина осуществляли со скоростью 0,5 мкл/мин, и канюлю для инъекции оставляли на месте еще в течение 2-3 мин после инъекции.
После восстановления от хирургического вмешательства путем проведения ротационного теста после введения апоморфина отбирали крыс с почти полными повреждениями (более 90%) путем проведения ротационного теста после введения апоморфина. Интраперитонеальная инъекция 0,5 мг/кг гидрохлорида апоморфина (Sigma) в физиологическом растворе вызывала поворот в противоположную сторону, что рассматривалось как результат гиперчувствительности DA рецепторов на участке повреждения. Ротационное поведение в ответ на действие агонистов DA в значительной степени коррелирует со степенью серьезности повреждения. Количественную оценку ротационного ответа крыс проводили путем подсчета поворотов за 30 мин. Крыс с числом поворотов ≥180 в течение 30 мин отбирали для следующих тестов. Затем животных делили на две хорошо подобранные подгруппы (в соответствии с вращением от апоморфина) и они получали ежедневное лечение с помощью L-DOPA.
Лекарства и схемы лечения:
При проведении этого исследования использовали модель крыс с односторонним повреждением 6-OHDA (весом 600-630 г, в возрасте 25 нед, содержались в домашних условиях).
Исходный уровень устанавливали следующим образом. Все испытуемые животные приучались экспериментатором к захвату. Крыс приучали внезапно бежать по наклонной поверхности в клетку с неповрежденной лапой. Пошаговое перемещение каждой крысы состояло в движении в обоих направлениях (вперед и назад)
Каждый тест в исходном положении состоял из двух подтестов в день и среднее от двух подтестов принималось за базисную линию.
Сорока животным, которым определяли базисную линию в этом тесте, вводили комбинацию золмитриптана (Damas-beta, Cat. № TSP76106 Lot. № T4903TSP76106), буспирона (Sigma, Cat. № B7148, Lot. №042K1763Z) и L-DOPA (Sigma, Cat. № D9628, Lot. №030M1604V). L-DOPA и бенсеразид растворяли в физиологическом растворе (носитель 1), в то время как буспирон и золмитриптан растворяли в 10% Tween-80 (носитель 2).
Условия испытания соединений:
1) Носитель 1 (физиологический раствор), содержащий 15 мг/кг гидрохлорида бенсеразида (п.к. за 60 мин до теста) + носитель 2 (10% Tween-80, и.п., за 30 мин до теста, n=14);
2) L-DOPA (3 мг/кг) вместе с гидрохлоридом бенсеразида (п.к. за 60 мин до теста) + носитель 2 (10% Tween-80, и.п., за 30 мин до теста, n=14);
3) L-DOPA (3 мг/кг) вместе с 15 мг/кг гидрохлорида бенсеразида (п.к. за 60 мин до теста) + 0,5 мг/кг буспирона (и.п., за 30 мин до теста) + 10 мг/кг золмитриптаназа 30 мин до теста, n=14).
Испытуемых крыс рандомизированно распределяли на 3 группы, которые были в равновесии с базисной линией. Все испытуемые животные приучались экспериментатором к повреждению. Крыс приучали внезапно бежать по наклонной поверхности в клетку с неповрежденной лапой. Пошаговое перемещение каждой крысы состояло в движении в обоих направлениях (вперед и назад).
Каждый тест в исходном положении состоял из двух подтестов в день и среднее от двух подтестов принималось за базисную линию.
Данные тестов были представлены как отношение пошагового перемещения неповрежденной лапы к пошаговому перемещению поврежденной лапы, эти данные показывают степень нарушения функций передней лапы.
Было установлено, что неотложное лечение 3 мг/кг L-DOPA (15 мг/кг гидрохлорида бенсеразида) облегчало симптомы акинезии, вызванной введением 6-OHDA за счет увеличения степени использования передней лапы. Совместное введение буспирона (0,5 мг/кг) и золмитриптана (10 мг/кг) не влияло на действие L-DOPA (3 мг/кг вместе с 15 мг/кг гидрохлорида бенсеразида) на акинезию, вызванную введением 6-OHDA.
Среднее отношение пошаговых перемещений в каждой группе определяли при следующих условиях:
Носитель: 64,4%,
L-DOPA (3 мг/кг вместе с 15 мг/кг гидрохлорида бенсеразида): 77,8%,
L-DOPA (3 мг/кг вместе с 15 мг/кг гидрохлорида бенсеразида) плюс буспирон (0,5 мг/кг) плюс золмитриптан (10 мг/кг): 77,9%.
Для изучения влияния комбинации буспирона (0,5 мг/кг) и золмитриптана (10 мг/кг) без совместного введения L-DOPA применяли следующие группы:
1) Носитель 1 с 15 мг/кг гидрохлорида бенсеразида (п.к., за 60 мин до теста) + носитель 2 (и.п., за 30 мин до теста, n=10).
2) 3 мг/кг L-DOPA вместе с 15 мг/кг гидрохлорида бенсеразида (п.к., за 60 мин до теста) + носитель 2 (и.п., за 30 мин до теста, n=10).
3) Носитель 1 с 15 мг/кг гидрохлорида бенсеразида (п.к., за 60 мин до теста) + 0,5 мг/кг буспирона (и.п. за 30 мин до теста) + 10 мг/кг золмитриптана (и.п. за 30 мин до теста, n=10)
Было установлено, что введение 3 мг/кг L-DOPA вместе с 15 мг/кг гидрохлорида бенсеразида значительно повышает степень использования передней лапы. Влияние буспирона (0,5 мг/кг) и золмитриптана (10 мг/кг) на степень использования передней лапы не сильно отличалось от случая с введением L-DOPA.
Среднее отношение пошаговых перемещений в каждой группе определяли при следующих условиях:
Носитель: 69,5%,
L-DOPA (3 мг/кг вместе с 15 мг/кг гидрохлорида бенсеразида): 77,7%,
Буспирон (0,5 мг/кг) + золмитриптан (10 мг/кг): 82,0%.
Результаты показывают, что комбинация буспирона и золмитриптана в дозах, которые способны уменьшать количество аномальных непроизвольных движений в модели крысы с дискинезией, вызванной введением L-DOPA, не ухудшает действие L-DOPA на акинезию.
Это также показывает, что комбинация буспирона и золмитриптана может уменьшать проявление дискинезии, вызванной введением L-DOPA, у пациентов, страдающих от болезни Паркинсона, без уменьшения благоприятного действия на дискинезию, вызванную введением L-DOPA. Кроме того, указанные данные демонстрируют, что комбинация буспирона и золмитриптана оказывает благоприятное воздействие на симптомы болезни Паркинсона.
Пример IX
Действие испытуемых соединений на модель поздней дискинезии
Изучали возможную активность действия золмитриптана в комбинации с буспироном на дискинезию у мышей, вызванную приемом резерпина. Резерпин в дозе 1 мг/кг вводили подкожно (п.к.) в дни 1 и 3 для индуцирования поздней дискинезии. Комбинации золмитриптана с буспироном вводили интраперитонеально (и.п.) через 24 ч после второй инъекции резерпина в течение 10 мин, через 1 ч после второй инъекции резерпина на 4 день регистрировали бесцельные жевательные движения (VCM). Буспирон и золмитриптан, растворенные/суспендированные в 20% Tween-20/0,9% NaCl, вводили интраперитонеально при объеме дозирования 10 мл/кг. Все испытуемые вещества были приготовлены непосредственно перед применением.
Самцов мышей ICR весом 36±2 г получали в BioLasco Taiwan, a Charles River Laboratories Technology Licensee. Животных помещали в клетки размером 29×18×13 см, рассчитанные на 5 мышей. Все животные содержались в гигиенических условиях при контролируемых температуре (20-24°C), влажности (50%-80%) при чередовании 12-часового периода темноты/света в течение по меньшей мере трех дней до использования в лаборатории Ricerca Taiwan, Ltd. Животные имели свободный доступ к лабораторному корму [MF-18 (Oriental Yeast Co., Ltd., Japan)] и к водопроводной воде. Все аспекты этого теста, включая размещение, проведение эксперимента и использование животных, проводились в соответствии с инструкцией Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (National Academy Press, Washington, D.C., 1996).
Использовали группы по 10 самцов мышей ICR весом 36±2 г (в момент поступления). Всем животным вводили первую дозу резерпина (1 мг/кг. п.к.) в 1 день, с последующей второй инъекцией резерпина с промежутком в 48 ч, на 3 день для индуцирования поздней дискинезии. Носитель и испытуемые соединения вводили интраперитонеально через 24 ч после второй инъекции резерпина на 4 день. Через час после второго дозирования наблюдали за бесцельными жевательными движениями.
Для оценки поведения животных помещали по одному в клетки из плексигласа (13 см × 23 см × 13 см). Под полом клетки были размещены зеркала, чтобы иметь возможность наблюдать оральные движения, когда животные отворачивались от наблюдателя. Через 5 мин привыкания регистрировали возникновение бесцельных жевательных движений (VCM) в течение 10 мин. Под VCM понимают единичные открывания рта в вертикальной плоскости, не направленные к физическому материалу. Если VCM появлялись во время груминга, они не принимались во внимание.
Регистрировали общее количество VCM в каждой группе и определяли среднее значение ± SEM для каждой группы. Разницы считались значимыми при P менее 0,05 (*).
Количество VCM для различных испытуемых групп (среднее значение. ± SEM):
Носитель (36,7±6,7);
Буспирон (3 мг/кг, и.п.) плюс золмитриптан (30 мг/кг, и.п.): (7,3±4,6).
В заключение: было установлено, что буспирон в комбинации с золмитриптаном значительно уменьшал проявление поздней дискинезии, вызванной введением резерпина.
Варианты осуществления
Следующие варианты осуществления служат в качестве дополнительной иллюстрации настоящего изобретения:
1. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, причем это соединение представляет собой агонист либо двух, либо более серотониновых рецепторов, выбранных из группы рецепторов
- 5-НТ 1В,
- 5-НТ 1D,
- 5-НТ 1F,
или селективный агонист 5-НТ 1D-рецептора, или селективный агонист 5-НТ 1F-рецептора, или их фармацевтически приемлемое производное, при этом указанная композиция дополнительно содержит агонист 5-НТ 1А-рецептора или его фармацевтически приемлемое производное,
для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств.
2. Фармацевтическая композиция по варианту 1, в которой указанное соединение представляет собой агонист 5-НТ 1B-рецептора и 5-НТ 1D-рецептора или их фармацевтически приемлемое производное.
3. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение представляет собой селективный агонист 5-НТ 1D-рецептора или селективный агонист 5-НТ 1F-рецептора, или их фармацевтически приемлемое производное.
4. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение представляет собой агонист 5-НТ 1B-рецептора, 5-НТ 1D-рецептора и 5-НТ 1F-рецептора, или их фармацевтически приемлемое производное.
5. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение имеет высокую степень сродства и/или эффективность активации рецептора в отношении 5-НТ 1D-рецептора по сравнению с 5-НТ 1В-рецептором.
6. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение имеет высокую степень сродства и/или эффективность активации рецептора в отношении 5-НТ 1D-рецептора по сравнению с 5-НТ 1B-рецептором и 5-НТ 1F-рецептором.
7. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение выбрано из группы, состоящей из суматриптана, золмитриптана, ризатриптана, наратриптана, алмотриптана, фроватриптана и элетриптана или их фармацевтически приемлемых производных.
8. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение представляет собой COL-144, LY334370, LY344864 или их фармацевтически приемлемые производные.
9. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение вводится в дозах 0,05-200 мг/день.
10. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение вводится в дозах 0,5-60 мг/день, например в дозах 0,5-10 мг/день.
11. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение вводится в однократных дозах 0,05-100 мг/кг веса пациента.
12. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой агонист 5-НТ 1А-рецептора выбран из группы, состоящей из алнеспирона, биноспирона, буспирона, гепирона, ипсапирона, пероспирона, тандоспирона, бефирадола, репинотана, пиклозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана или их фармацевтически приемлемых производных.
13. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой агонист 5-НТ 1А-рецептора представляет собой тандоспирон, гепирон или буспирон или их фармацевтически приемлемое производное.
14. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение выбрано из группы золмитриптана и фроватриптана или их фармацевтически приемлемого производного, и агонист 5-НТ 1А-рецептора выбран из буспирона, тандоспирона или гепирона, или их фармацевтически приемлемых производных.
15. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение представляет собой золмитриптан или его фармацевтически приемлемое производное, а агонист 5-НТ 1А-рецептора представляет собой буспирон или его фармацевтически приемлемое производное.
16. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой агонист 5-НТ 1А-рецептора вводится в дозах 0,05-500 мг/день.
17. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой агонист 5-НТ 1А-рецептора вводится в дозах 0,5-100 мг/день, например в дозах 0,5-30 мг/день.
18. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой агонист 5-НТ 1А-рецептора вводится в дозах 0,5-100 мг/день, и указанное соединение вводится в дозах 0,5-60 мг/день, например, агонист 5-НТ 1А-рецептора вводится в дозах 0,5-30 мг/день, и указанное соединение вводится в дозах 0,5-10 мг/день.
19. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой агонист 5-НТ 1А-рецептора вводится в однократных дозах 0,05-100 мг/кг веса пациента.
20. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, которая дополнительно содержит один или более вторых активных ингредиентов.
21. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, которая дополнительно содержит один или более вторых активных ингредиентов, выбранных из группы агентов, которые увеличивают концентрацию дофамина в синаптической щели, допамина, L-DOPA или агонистов рецептора дофамина или их фармацевтически приемлемых производных.
22. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, которая дополнительно содержит один или более вторых активных ингредиентов, выбранных из группы агентов, которые облегчают симптомы болезни Паркинсона или которые применяются для лечения болезни Паркинсона.
23. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой указанное соединение представляет собой золмитриптан или его фармацевтически приемлемое производное, а агонист 5-НТ 1А-рецептора представляет собой буспирон или его фармацевтически приемлемое производное, и которая дополнительно содержит L-DOPA или ее фармацевтически приемлемое производное.
24. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, которая дополнительно содержит один или более вторых активных ингредиентов, из которых один является L-DOPA, а другой является ингибитором декарбоксилазы, например карбидопой или бенсеразидом.
25. Фармацевтическая композиция по варианту 24, в которой ингибитор карбоксилазы представляет собой карбидопу или бенсеразид.
26. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, которая дополнительно содержит один или более вторых активных ингредиентов, из которых один является L-DOPA, а другой является ингибитором СОМТ.
27. Фармацевтическая композиция по варианту 26, в которой ингибитором СОМТ является толкапон или энтакапон.
28. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой двигательное расстройство представляет собой двигательное расстройство, связанное с измененными синаптическими уровнями дофамина.
29. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой двигательное расстройство представляет собой одно или более расстройств, выбранных из группы поздней дискинезии, акатизии, болезни Паркинсона, двигательных расстройств, связанных с болезнью Паркинсона, таких как брадикинезия, акинезия и дискинезия, такая как дискинезия, вызванная введением L-DOPA.
30. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой двигательное расстройство представляет собой одно или более расстройств, выбранных из группы болезни Паркинсона, двигательных расстройств, связанных с болезнью Паркинсона, таких как брадикинезия, акинезия и дискинезия, например, дискинезия, вызванная введением L-DOPA.
31. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой двигательное расстройство представляет собой дискинезию, связанную с болезнью Паркинсона, такую как дискинезию, вызванную введением L-DOPA.
32. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, в которой двигательное расстройство представляет собой позднюю дискинезию.
33. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, предназначенная для парентерального введения.
34. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, предназначенная для энтерального введения, такого как оральное введение.
35. Фармацевтическая композиция по предыдущим вариантам, предназначенная для прохождения через гематоэнцефалический барьер.
36. Соединение для лечения, профилактики и облегчения двигательных расстройств, представляющее собой соединение по любому из вариантов 1-35.
37. Способ лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств, который включает одну или более стадий введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества фармацевтической композиции или соединения по любому из вариантов 1-35.
38. Способ по варианту 37, в котором указанное соединение согласно любому из вариантов 1-35 вводится в дозах от 0,05 мг/день до 200 мг/день.
39. Способ по вариантам 37-38, в котором указанное соединение согласно любому из вариантов 1-35 вводится в дозах от 0,5 мг/день до 60 мг/день, например в дозах от 0,5 мг/день до 10 мг/день.
40. Способ по вариантам 37-39, дополнительно включающий стадию одновременного, последовательного или раздельного введения эффективного количества одного или более вторых активных агентов.
41. Способ по вариантам 37-39, в котором соединение согласно любому из вариантов 1-35 вводится одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с эффективным количеством агониста 5-НТ 1А-рецептора.
42. Способ по вариантам 37-41, в котором соединение по любому из вариантов 1-35 вводится одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с эффективным количеством агониста 5-НТ 1А-рецептора, выбранного из группы алнеспирона, биноспирона, буспирона, гепирона, ипсапирона, пероспирона, тандоспирона, бефирадола, репинотана, пиклозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана или их фармацевтически приемлемых производных.
43. Способ по вариантам 40-42, в котором агонист 5-НТ 1А-рецептора выбран из буспирона, гепирона или тандоспирона или их фармацевтически приемлемых производных.
44. Способ по вариантам 40-43, в котором агонист 5-НТ 1А-рецептора вводится в дозах от 0,05 до 500 мг/день.
45. Способ по вариантам 40-44, в котором агонист 5-НТ 1А-рецептора вводится в дозах от 0,5 до 100 мг/день, например в дозах от 0,5 до 30 мг/день.
46. Способ по вариантам 35-45, в котором фармацевтическая композиция или соединение согласно вариантам 1-35 вводится одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с одним или более вторыми активными ингредиентами, выбранными из группы агентов, которые повышают концентрацию дофамина в синаптической щели, дофамина, L-DOPA или агонистов рецептора дофамина или их фармацевтически приемлемых производных.
47. Набор, содержащий фармацевтическую композицию или соединение согласно вариантам 1-35, для лечения, профилактики или облегчения двигательных расстройств.
48. Набор по варианту 47, дополнительно содержащий один или более вторых активных ингредиентов для одновременного, последовательного или раздельного введения.
49. Набор по вариантам 47-48, дополнительно содержащий агонист 5-НТ 1А-рецептора.
50. Набор по варианту 49, дополнительно содержащий агонист 5-НТ 1А-рецептора, выбранный из группы алнеспирона, биноспирона, буспирона, гепирона, ипсапирона, пероспирона, тандоспирона, бефирадола, репинотана, пиклозотана, осемозотана, флесиноксана, флибансерина и саризотана или их фармацевтически приемлемых производных.
51. Набор по вариантам 49-50, в котором агонист 5-НТ 1А-рецептора представляет собой гепирон, тандоспирон или буспирон или их фармацевтически приемлемые производные.
52. Набор по вариантам 48-51, дополнительно содержащий агент, который увеличивает концентрацию дофамина в синаптической щели, дофамин, L-DOPA или агонист рецептора дофамина или их фармацевтически приемлемые производные.
53. Способ получения фармацевтической композиции согласно вариантам 1-35.
Ссылки
Bonifati et al., Clin. Neur. Pharmacol., 1994, 17, 73-82.
Dekundy et al., Behavorial Brain Research, 179, 2007, 76-89.
Del Sorbo and Albanese, J. Neurol. 2008, 255 Suppl. 4, 32-41.
Elangbam et al., J. Histochem. 53, 671-677, 2005.
Filip et al., Pharmacol. Reports (2009) 61, 761-777, Ohno, Central Nervous system Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 148-157.
Fox et al., Movement Disorders, Vol.24, №9, 2009.
Gregoire et al., Parkinsonism Relat. Disord., 2009, 15(6), 445-52.
Jenner, Nat. Rev. Neurosci. 2008, 9(9) 665-77.
Kirik et al., J. Neurosci. 2001, 21, 2889-96.
Ludwig et al., Clin. Neuropharmacol. 1986, 9 (40.373-8.
Moss et al., J. Clin. Psychopharmacol. 1993, June, 13(3), 204-9.
Muňos et al., Brain, 2008, 131 (Pt 12), 3380-94.
Muňos et al., Experimental Neurology, 219 (20090298-307.
Newman-Nancredi, Current Opinion in Investigational Drugs, 2010, 11(7), 802-812.
Olsson et al., J. Neurosci., 15, 3863-75, 1995.
Ohno, Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry,, 2010, 10, 148-157.
th
Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20 Ed., Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2000.
Roppongi et al., Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2007, 31(1), 308-10.
Schallert et al., J. Neural Transpl. Plast. 1992, 3, 332-3.