Способ определения риска рецидива локализованного рака предстательной железы после выполнения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой абляции
METHOD FOR DETERMINING THE RISK OF RECURRENCE OF LOCALIZED PROSTATE CANCER AFTER PERFORMING HIGH-INTENSITY FOCUSED ULTRASONIC ABLATION

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии и может быть применено для прогнозирования результатов лечения пациентов локализованным раком предстательной железы с применением высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой абляции - HIFU.
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает одно из ведущих мест в структуре онкоурологической патологии и является наиболее частой патологией среди опухолей мочеполовой системы, занимая второе ранговое место в структуре мужской онкологической заболеваемости (см. Алексеев Б.Я. Клинические рекомендации по диагностике и лечению рака предстательной железы / Б.Я. Алексеев, А.Д. Каприн, В.Б. Матвеев и др. // М. - 2014). Ежегодно в мире диагностируется более 550 тысяч новых случаев болезни (см. Урология. Российские клинические рекомендации / под ред. Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря // ГЭОТАР-Медиа. - М. - 2016. - 496 с.).
В Российской Федерации за последние 10 лет численность больных с впервые установленным диагнозом РПЖ на 100000 населения возросла на 300% (см. Ранняя диагностика рака предстательной железы. Методические рекомендации №19 / Д.Ю. Пушкарь, А.В. Говоров, А.В. Сидоренков и соавторы// ИД «АБВ-пресс». - 2015. - 56 с.), при этом за 10 лет прирост достиг 143,9% (см. Каприн А.Д. Рак предстательной железы: организационные проблемы раннего выявления при диспансеризации мужского населения России / А.Д. Каприн, А.А. Костин, В.В. Старинский и др. // Research'n Practical Medicine Journal, (Спецвыпуск). - 2016).
Лечение локализованного РПЖ остается одной из наиболее актуальных и дискуссионных проблем современной онкоурологии. В этом аспекте,
прежде всего, стоит подчеркнуть сложность выбора оптимального метода лечения заболевания для конкретного пациента с учетом необходимости одновременного решения множества задач. При этом важно, что радикальные способы необходимо не всем пациентам.
Пик заболеваемости РПЖ приходится на 6-7 десятилетие жизни. У многих мужчин в этом возрасте имеются сопутствующие заболевания, что не позволяет провести радикальное хирургическое вмешательство.
С другой стороны, в связи с общемировым трендом на тотальный скрининг мужского населения старше 45 лет с целью ранней диагностики рака простаты, в том числе, повсеместным внедрением определения уровня сывороточного простатспецифичного антигена (ПСА), широкой оснащенностью лечебных учреждений аппаратурой для трансректального ультразвукового исследования, а также нацеленностью урологов в отношении данной патологии, в последнее десятилетие отмечается значительное повышение процента выявления пациентов с локализованными формами РПЖ на ранней стадии.
HIFU (High Intensive Focused Ultrasound, FUS-аблация, высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция) является современным методом неинвазивного лечения, использующимся с целью как радикального лечения локализованных форм, так и паллиативной помощи пациентам, страдающим местно-распространенными или генерализованными формами РПЖ (см. Сулейманов Э.А. Возможности HIFU-терапии на современном этапе / Э.А. Сулейманов, Е.В. Филоненко, Л.И. Москвичева и др. // Research'n Practical Medicine Journal. - 2016. - Т. 3. - №. 3; см. Абоян И.A. HIFU: перспективы применения в онкоурологии / И.А. Абоян, А.М. Галстян, А.О. Гранкина и др. // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. - 2016. - С. 122; см. Alkhorayef М. High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) in Localized Prostate Cancer Treatment / M. Alkhorayef, M. Z. Mahmoud, K.S.
Alzimami et al. // Pol. J. Radiol. - 2015. - Mar. - 13. - P. 131-141. doi: 10.12659/PJR.892341. eCollection 2015).
В основе HIFU лежит разрушение ткани посредством нанесения большого количества энергии, что достигается путем увеличения интенсивности и фокусировки волн в одной точке.
Рассеянные ультразвуковые волны, подобно диагностическому ультразвуку, не оказывают какого-либо влияния на проходимые среды, однако при фокусировке ультразвуковых волн в ткани начинает происходить каскад взаимосвязанных процессов, вызывающих локальный некроз, при этом разрушение клеток происходит благодаря синергетическим эффектам от термических и механических воздействий волны, которые дополняются прямым повреждением питающих опухоль сосудов и иммунной реакцией организма - как местной, так и общей в ответ на травму (см. Chaussy С. Transrectal high-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: current role / C. Chaussy, D. Tilki, S. // J. Cancer Ther. - 2013. - №4. - pp. 59-73; см. Zhou Y.F. High intensity focused ultrasound in clinical tumor ablation // World J. Clin. Oncol. - 2011. - 2 (1): 8-27. DOI: 10.5306/wjco.v2.i1.8).
Необходимо отметить преимущества метода HIFU. Это, прежде всего, высокие показатели безрецидивной выживаемости, минимальная инвазивность метода, низкий процент интра- и послеоперационных осложнений, отсутствие радиационного воздействия, минимальный эффект на окружающие ткани за счет узкого фокуса, а также возможность интраоперационной оценки и коррекции этапов лечения (см. Абоян И.А. Высокоинтенсивная ультразвуковая абляция рака простаты. Пятилетний опыт лечения пациентов / И.А. Абоян, Л.Л. Маликов, К.И. Бадьян и др. // Вопросы урологии и андрологии. - 2016. - 4. - С. 23-26; см. Crouzet S. Whole-gland ablation of localized prostate cancer with high-intensity focused ultrasound: oncologic outcomes and morbidity in 1002 patients / S. Crouzet, J.Y. Chapelon, O. Rouviere et al. // Eur. Urol. - 2014. - May. - 65(5). - P. 907-14. doi:
10.1016/j.eururo. 2013.04.039. Epub 2013 Apr 30; см. Shoji S. Quality of life following high-intensity focusedultrasound for the treatment of localized prostate cancer: a prospective study / S. Shoji, M. Nakano, Y. Nagata et al. // Int. J. Urol. - 2010. - Aug. - 17(8). - P. 715-9. doi: 10.1111/j.1442-2042.2010.02568.x. Epub 2010 May 31. PMID: 20529139).
Кроме того, стоит отметить допустимость проведения процедуры у пациентов с тяжелой соматической патологией, небольшую кривую обучения хирурга, возможность выполнения повторного хирургического лечения, ранние сроки активизации больного, а, следовательно, сокращение времени пребывания пациента в стационаре, низкая себестоимость операции (фактическое отсутствие расходного материала).
В 2015 Mark Emberton и соавторы опубликовали данные многоцентрового исследования онкологических и функциональных результатов после HIFU. Отсутствие биохимического рецидива было отмечено у 70% пациентов, в одном случае (0,13%) наблюдался ректо-уретральный свищ, недержание мочи легкой и средней степени отмечалось у 12% в первые 6 месяцев, наличие эректильной функции у 39% пациентов (см. Dickinson L. Medium-term Outcomes after Whole-gland High-intensity Focused Ultrasound for the Treatment of Nonmetastatic Prostate Cancer from a Multicentre Registry Cohort // L. Dickinson, M. Arya, M. Emberton // Eur. Urol. - 2016. - S0302-2838(16) 00244-X).
В нашей стране в 2015 были представлены 7-летние результаты лечения 976 пациентов локализованным РПЖ методом HIFU. Безрецидивная выживаемость по Каплану-Мейеру у всей группы больных составила 79,2%, в группах с низким и со средним риском - 93,9% и 91,8%), соответственно.
Стриктура простатического отдела уретры выявлена у 156 (16%) пациентов. Стрессовое недержание мочи I-II степени у 317 (32,5%) пациентов с регрессом в течение 3-6 месяцев (см. Соловов В.А. Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция рака предстательной железы у 976 пациентов: 7-летние результаты / В.А.
Соловов, А.Е. Орлов, М.О. Воздвиженский // ИЗВЕСТИЯ. - 2015. - Т. 17. - №. 2-3. - С. 682-685).
Несмотря на успехи, достигнутые специалистами, сохраняется широкий круг проблем технического и медицинского характера при проведении процедуры (см. Veereman, G. Systematic Review of the Efficacy and Safety of High-intensity Focussed Ultrasound for Localised Prostate Cancer / G. Veereman, P. Jonckheer, A. Desomer et al. // European Urology Focus. - 1 (2). - 158-170).
Отдельно стоит подчеркнуть особую клиническую значимость вопроса, связанного с возникновением риска рецидива заболевания, послеоперационных осложнений, что, может быть, напрямую связано как с морфологическими особенностями РПЖ, так и анатомическим особенностями пациентов, морфологическими характеристиками опухоли простаты и техническими характеристиками аппаратов для проведения HIFU - терапии.
Также, при анализе литературы нами было определено, что показания к лечению РПЖ методом HIFU являлись неспецифическими, и отбор пациентов проводится по общим для всех способов лечения рака простаты критериям Д'Амико.
Нами не было обнаружено исследований характера, изучающих риски развития рецидива болезни. Создание подобной модели, может стать ценным инструментом в прогнозировании исхода операции, а также дало бы возможность осуществить персонифицированный подход к определению показаний к операции и поиска оптимальной стратегии наблюдения за пациентами перенесшими HIFU терапию.
Отсутствие подобных предиктивных моделей явились основополагающими факторами при разработке данного изобретения.
Проведенными исследованиями по патентной информации найдены различные способы прогнозирования результатов лечения рака предстательной железы.
Известен способ прогнозирования степени злокачественности рака предстательной железы (см. патент РФ №2521229, МПК: G01N33/49(2006.01), опубликован 18.12.2012), включающий определение степени злокачественности РПЖ путем биохимического исследования сыворотки крови, отличающийся тем, что в сыворотке крови определяют уровень матрилизина и растворимого Fas-антигена (sFas) и по сумме их концентраций выявляют степень злокачественности опухоли.
Однако, данный способ направлен прежде всего на определении прогноза течения заболевания, а не для выбора тактики лечения заболевания, кроме того стоит отметить техническую сложность методологии, а также отсутствие учета формы и стадии РПЖ.
Известен также способ прогнозирования риска развития биохимического рецидива у больных раком предстательной железы после гормонолучевой терапии (см. патент РФ №2605838, МПК: G01N33/53(2006.01), опубликован 04.08.2015), включающий в себя определение иммуногистохимическим способом в ядрах эпителиальных клеток предстательной железы (ПЖ) экспрессии антител к АТ2-рецептору, с последующим подсчетом доли иммунопозитивных клеток от общего числа опухолевых клеток в поле зрения микроскопа, что позволяет прогнозировать возникновение биохимического рецидива заболевания. Недостатками данного способа являются специфичность реализации методики лишь для гормонлучевой терапии и невозможности ее применения для других методов лечения РПЖ. Техническая сложность способа предопределена необходимостью наличия набора для проведения иммуногистохимического анализа в условиях медицинского учреждения.
Известен также способ прогнозирования пятилетней безрецидивной выживаемости больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии (см. патент РФ №2351285, МПК: G01N 33/48 (2006.01), опубликован 18.01.2008), включающий в себя предоперационное определение степени дифференцировки новообразования по результатам
мультифокальной биопсии простаты, а также определения морфологических показателей после радикальной простатэктомии с последующим рассчетом показателя пятилетней безрецидивной выживаемости по формуле. Недостатками данного способа также являются невозможность его применения для других методов лечения РПЖ. Рассчет формулы производится с учетом послеоперационных показателей, что не позволяет реализовать выбор тактики лечения у пациента.
Таким образом, разработка новых высокоэффективных способов прогнозирования рецидива развития рака предстательной железы после HIFU является актуальной задачей современной медицины.
Однако, при проведении анализа научно - медицинской и патентной литературы нами не было найдено наиболее близкого технического решения для реализации поставленной задачи, которое можно бы было взять за прототип.
Техническим результатом изобретения является повышение точности прогноза результата лечения локализованного рака предстательной железы методом HIFU на основе комплексной оценки факторов риска с учетом серологических, морфологических, иммуногистохимических показателей.
Разработанный нами способ направлен на прогнозирование рецидива РПЖ после HIFU на дооперационном этапе с целью выявления мужчин с высоким риском рецидива заболевания после ультразвуковой абляции и дальнейшего их направления на иные виды лечения РПЖ.
Указанный технический результат достигается тем, что у пациентов до операции определяют концентрацию инициального простатспецифичного антигена - ПСА в крови в нг/мл, затем проводят гистологическое исследование биоптатов предстательной железы, определяют количество положительных столбиков в биоптате - pos cores, наличие и выраженность периневральной инвазии - peri, периневральной инвазии в верхушке предстательной железы - Ар. Peri, при морфологическом исследовании определяют объем опухоли - Vtum, показывающий процент ткани,
пораженной опухолью, определяют наличие паттерна G3 по шкале Глисона, выраженность простатической интраэпителиальной неоплазии - ПИН, при иммуногистохимическом анализе биоптатов предстательной железы оценивают наличие и выраженность экспрессии р53 и bcl-2 в опухолевых клетках, что является фактором риска рецидива локализованного рака предстательной железы, далее, каждому фактору устанавливают свой ранг, а также свой диагностический коэффициент (ДК) таким образом, что при уровне ПСА<10 нг/мл присваивают 1 балл ранга и диагностический коэффициент минус(-)2,7; при уровне ПСА>10 нг/мл - 2 балла и ДК плюс(+)3,6; при 1-3 положительных столбиках в биоптате - 1 балл и ДК минус(-)2,0; 4-5 столбиков - 2 балла и ДК плюс(+)1,5; >5 столбиков - 3 балла и ДК плюс(+)3,2; при отсутствии периневральной инвазии (peri) - 0 баллов и ДК минус(-)5,9; слабо выраженная, наличие 1-2 фокусов интрапростатической периневральной инвазии в одном биоптате - 1 балл и ДК минус(-)1,6; умеренная, от 3 до 5 фокусов - 2 балла и ДК плюс(+)10,9; выраженная, более 5 фокусов - 3 балла и ДК плюс(+)11,2; при отсутствии периневральной инвазии в верхушке - апикальной зоне предстательной железы - Ap. Peri - 0 баллов и ДК минус(-)3,5; слабо выраженная, наличие 1-2х фокусов - 1 балл и ДК минус(-)0,6; умеренная, от 3 до 5 фокусов - 2 балла и ДК плюс(+)6,5; при объеме опухоли - Vtum < 10% - 1 балл и ДК минус(-)5,4; 10-20% - 2 балла и ДК плюс(+)1,7; >20% - 3 балла и ДК плюс(+)12,5; при наличии паттерна G3 по шкале Глисона - 1 балл и ДК плюс(+)6,5; при отсутствии - 0 баллов и ДК минус(-)1,0; при отсутствии простатической интраэпителиальной неоплазии в биоптатах предстательной железы - 0 баллов и ДК минус(-)2,6; слабо выраженная, наличие 1-2х фокусов - 1 балл и ДК минус(-)5,9; умеренная, от 3 до 4 фокусов - 2 балла и ДК плюс(+)1,5; выраженная, более 5 фокусов -3 балла и ДК плюс(+)12,5; при слабо выраженной экспрессии гена р53 - 1 балл и ДК минус(-)3,7; при умеренной экспрессии - 2 балла и ДК минус(-)2,0; при выраженной экспрессии- 3 балла и ДК плюс(+)3,0; при слабо выраженной экспрессии гена bcl-2- 1 балл и ДК
минус(-)3,2; при умеренной - 2 балла и ДК минус(-)0,5; при выраженной экспрессии - 3 балла и ДК плюс(+)11,7; затем у больного определяют соответствующую сумму диагностических коэффициентов и при сумме превышающей величину дифференциальной разделительной точки cut off 1,5 балла считают высоким риск рецидива локализованного рака предстательной железы в ближайшие три года после выполнения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой абляции.
Диагностическая чувствительность и специфичность методики составляет 89,3% и 100%, соответственно. В случае если общий ПК≥1,5 балла, данный показатель расценивается как высокий риск рецидива РПЖ после HIFU. Если меньше 1,5 балла, данный показатель расценивается как низкий риск рецидива РПЖ после HIFU.
На рисунке 1 изображена ROC - кривая прогностической модели.
На рисунке 2 изображено окно автоматического расчета риска рецидива рака предстательной железы.
Разработка прогностического инструмента проводилась методом последовательного анализа Вальда (см. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. - Л.: Медицина, 1973. - 141 с). На первом этапе у 135 больных с локализованным РПЖ перед операцией по технологии HIFU проводили комплексное клинико-морфологическое исследование, затем в течение трех лет оценивали течение болезни на наличие рецидива. Путем использовании критерия Пирсона χ-квадрат с поправкой Йетса на непрерывность, Мантеля-Ханзеля на правдоподобие, коэффициента ранговой корреляции Спирмена с оценкой статистической значимости критериев оценивали силу сопряжения (ассоциации) между разными факторами и развитием рецидива. Путем ROC анализа определяли диагностическую точку разделения для отнесения пациента к одной из двух групп по наличию или отсутствию рецидива РПЖ. Таким образом были ограничены 9 факторов для создания модели, показавших максимальное сопряжение с развитием
рецидива РПЖ, которые в последующем были использованы для создания прогностической модели:
1) инициальный уровень ПСА в крови в нг/мл,
2) количество положительных столбиков в биоптате ПЖ (pos cores),
3) наличие и выраженность периневральной инвазии (peri),
4) наличие и выраженность периневральной инвазии в верхушке ПЖ (Ap. Peri),
5) объем опухоли (Vtum),
6) наличие паттерна G3 по шкале Глисона,
7) выраженность ПИН,
8) выраженность экспрессии р53 в опухолевых клетках,
9) выраженность экспрессии bcl-2 в опухолевых клетках.
На следующем этапе оценивали частоту рангов всех девяти признаков в двух группах.
По каждому признаку составляли таблицу сопряженности
где а - количество больных, у которых диагностирован рецидив и наблюдался изучаемый ранг признака,
b - количество больных, у которых нет рецидива и наблюдался изучаемый признак по рангу,
с - количество больных, у которых диагностирован рецидив и не наблюдался ранг признака,
d - количество больных, у которых нет рецидива и не наблюдался изучаемый признак по рангу.
Для каждого фактора рассчитывался положительный и отрицательный прогностический коэффициент по следующим формулам:
ПК(+)=3*(ln((a/(a+c))/(b/(b+d)))
ПК(-)=3*(ln((c/(a+c))/(d/(b+d)))
В результате была создана таблица диагностический коэффициентов (ДК).
Далее у всех 135 пациентов рассчитывался общий ПК. На заключительном этапе, путем ROC анализа определяли диагностическую точку разделения общего ПК, которая позволила бы выявить высокий риск рецидива РПЖ.
Путем соотношения количества верно классифицированных положительных примеров (истинно положительные) от количества неверно классифицированных отрицательных примеров (ложно отрицательные), было установлено, что диагностической точкой разделения явилась величина общего ПК≥1,5 балла.
Примечание: ДЧ - диагностическая чувствительность, ДС - диагностическая специфичность, ДИ - доверительный интервал.
В случае если общий ПК≥1,5 балла, данный показатель расценивается как высокий риск рецидива РПЖ после HIFU. Если меньше 1,5 балла, данный показатель расценивается как низкий риск рецидива РПЖ после HIFU. Диагностическая чувствительность метода 89,3% и специфичность 100%.
При анализе графического изображения ROC - кривой модели было отмечено, что график ROC-кривой близок к верхнему левому углу, где доля истинно положительных случаев составляет 100% (идеальная чувствительность). Чем ближе кривая к верхнему левому углу графика, тем выше предсказательная способность модели.
Для математической оценки качества полученной модели или близости ее к идеальному классификатору с помощью метода трапеций рассчитывали численный показатель площади под ROC-кривой (AUC). Теоретически AUC варьирует в диапазоне от 0 до 1,0, причем, чем выше этот показатель - тем качественнее модель. AUC разработанной нами модели составила
0,975±0,017 при р<0,0001 (z=27,36), что свидетельствует о хорошем качестве модели.
Предложенная нами модель позволяет рассчитать величину риска развития рецидива РПЖ у пациентов в предоперационном периоде при определении тактики лечения. Однако многочисленные математические действия могут значительно усложнить работу хирурга, в связи с этим для оптимизации деятельности практикующего специалиста нами была создана компьютерная программа на основе стандартного табличного процессора Excel, позволяющая после внесения индивидуальных показателей больного автоматически рассчитать значение ПК. То есть, после окончания диагностического этапа, врач производит заполнение всех граф таблицы из 9 параметров модели, имеющих максимальную корреляцию с риском рецидива заболевания после HIFU.
Рядом с рангом соответствующего показателя хирург проставляет 1 как признак наличия.
Далее, автоматически, в области перемножения появляется произведение, все коэффициенты суммируются после заполнения таблицы, и рассчитывается общий прогностический коэффициент (ПК). При этом, если сумма превышает величину дифференциальной разделительной точки cut off 1,5 балла - это говорит о высоком риске рецидива РПЖ и больного направляют на альтернативные способы лечения заболевания, в случае ПК≤1,5 (низкий риск рецидива) - используют ультразвуковую абляцию.
Приводим клинические примеры применения способа.
Пример 1.
Больной М., 68 лет. Диагноз: РПЖ T1cN0M0. Данные комплексного обследования: инициальный уровень ПСА в крови в 6 нг/мл (1 балл), результаты морфологического исследования: количество положительных
столбиков в биоптате ПЖ (pos cores) - 2 столбика (1 балл), периневральная инвазия (peri) отсутствует (0 баллов), периневральная инвазия в верхушке ПЖ (Ap. Peri) отсутствует (0 баллов), объем опухоли (Vtum) - 7% (1 балл), паттерн G3 по шкале Глисона - отсутствует (0 баллов), ПИН отсутствует (О баллов), умеренная экспрессия р53 в опухолевых клетках (2 балла), умеренная экспрессия bcl-2 в опухолевых клетках (2 балла).
Рассчет прогностического коэффициента составил - 6,8, что определяет низкий риск развития рецидива рака предстательной железы после HIFU. По прошествии 3 лет наблюдения биохимический и гистологический рецидив выявлены не были.
Пример 2.
Больной А., 73 года. Диагноз: РПЖ T2bN0M0. Данные комплексного обследования: инициальный уровень ПСА в крови в 12 нг/мл (2 балла), результаты морфологического исследования: количество положительных столбиков в биоптате ПЖ (pos cores) - 4 столбика (2 балла), периневральная инвазия (peri) умеренная (4 фокуса) (2 балла), периневральная инвазия в верхушке ПЖ (Ap. Peri) слабовыраженная (1 фокус) (1 балл), объем опухоли (Vtum) - 15% (2 балла), определяется паттерн G3 по шкале Глисона (1 балл), умеренная ПИН (2 фокуса) (2 балла), умеренная экспрессия р53 в опухолевых клетках (2 балла), выраженная экспрессия bcl-2 в опухолевых клетках (3 балла).
Расчет прогностического коэффициента составил 35,8, что определяет высокий риск развития рецидива рака предстательной железы после HIFU.
Через 2 года 3 месяца у пациента был обнаружен биохимический рецидив РПЖ, подтвержденный гистологически.
Таким образом, разработанная нами модель является высокоточным диагностическим инструментом, позволяющим стратифицировать пациентов по риску развития рецидива РПЖ после ультразвуковой абляции.
Математическая интерпретация исходного клинического статуса и результатов гистологического и иммуногистохимического исследования
биоптатов предстательной железы создает реальную возможность формирования прогноза заболевания и создания концепции «идеального пациента для HIFU».
Высокие показатели чувствительности и специфичности полученной предиктивной модели, ее хорошая визуализация и простота использования для хирурга, а также доступность в исследовании требуемых факторов позволяют нам думать о возможности широкого применения данной модели в клинической практике врача-уролога, что позволит улучшить результаты лечения пациентов с локализованными формами рака предстательной железы.