Результаты комбинированного органосохранного лечения аппендикулярной остеосаркомы у собак

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ♦ Онкология ♦

Для цитирования: Корнюшенков, Е.А. Результаты комбинированного органосохранного лечения аппендикулярной остеосаркомы у собак / Е.А. Корнюшенков, УДК 619: 616-006.34.04: 616-08

Д.Е. Митрушкин, Д.В. Гаранин, А.Л. Кузнецова, Е.А. Фатеева, М.В. Родионов, К.В. Лисицкая, О.С. Елизарова, К.А. Тихонова // Российский ветеринарный журнал. — 2017. — № 10. — С. 13-16.

For citation: Kornyushenkov E.A., Mitrushkin D.E., Garanin D.V., Kuznetsova A.L., Fateeva E.A., Rodionov M.V., Lisitskaya K.V., Elizarova O.S., Tikhonova K.A., Limb-Sparing Combined Treatment of Canine Appendicular Osteosarcoma: Our Results, Rossijskij veterinarnyj zhurnal (Russian veterinary journal), 2017, No. 10, pp. 13-16.

Результаты комбинированного органосохранного лечения аппендикулярной остеосаркомы у собак

Е.А. Корнюшенков1,2, кандидат биологических наук, заведующий Клиникой экспериментальной терапии, главный врач ветеринарной клиники «<Биоконтроль» (evg-kornyushenkov@yandex.ru), Д.Е. Митрушкин1J, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии, врач-патоморфолог ветеринарной клиники «<Биоконтроль», Д.В. Гаранин2, кандидат биологических наук, ведущий хирург ветеринарной клиники «<Биоконтроль», А.Л. Кузнецова1,2, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии, врач-онколог ветеринарной клиники «<Биоконтроль», Е.А. Фатеева1,2, кандидат ветеринарных наук, старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии, руководитель отделения реабилитации ветеринарной клиники «<Биоконтроль», М.В. Родионов1,2, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Клиники экспериментальной терапии, врач-радиолог ветеринарной клиники «Биоконтроль», К.В. Лисицкая2, кандидат биологических наук, врач-онколог-морфолог ветеринарной клиники «<Биоконтроль», О.С. Елизарова2, ассистент ветеринарного врача ветеринарной клиники «Биоконтроль», К.А. Тихонова2, ассистент ветеринарного врача ветеринарной клиники «Биоконтроль».

1 Клиника экспериментальной терапии НИИ клинической онкологии Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (115478 Москва, Каширское шоссе, д. 23).

2 Ветеринарная клиника «Биоконтроль» (115478 Москва, Каширское шоссе, д. 24, стр. 10).

Остеосаркома собак — агрессивная, склонная к метастазированию злокачественная опухоль, чаще всего поражающая длинные трубчатые кости. Органосохранные операции представляют собой эффективный метод лечения остеосарком собак с сохранением функции конечности и значительно улучшают качество жизни пациентов в сравнении с ампутацией. Мы проанализировали результаты комбинированного лечения аппендикулярной остеосаркомы у 13 собак, включающего в себя органосохранную операцию и химиотерапию. Медиана общей выживаемости пациентов составила 361 день, медиана безрецидивной выживаемости — 271 день, одно- и двухлетняя общая выживаемость — 54 % и 23 %, соответственно.

Ключевые слова: биоимплантат, выживаемость, кость, новообразование, опухоль, органосохранная операция, остеосаркома, собака

Сокращения: ЛТ — лучевая терапия, НО — новообразование/я, ОС — остеосаркома, ХТ — химиотерапия

Введение

Остеосаркома — наиболее распространенная костная опухоль у собак (составляет 80...85 % первичных НО костей), характеризующаяся агрессивным клиническим течением вследствие быстрого роста и раннего ме-тастазирования.

Этиология ОС неизвестна, однако чаще опухоль встречается у собак среднего возраста (6.10 лет) крупных (более 40 кг) и гигантских пород; половой и породной предрасположенностей не выявлено. Аппендикулярный скелет (в большинстве случаев дистальный ме-тафиз лучевой кости и проксимальный метафиз плечевой кости) поражается в 64.75 % случаев, аксиальный — в 28,5 %, внескелетная локализация (параостальная и во внутренних органах) составляет 7,5 % случаев [7, 8, 13, 18]. Исследование 683 ротвейлеров из США и Канады показало, что гонадэктомия самок и самцов в возрасте до 1 года значительно повышает вероятность развития ОС в сравнении с нестерилизованными/не каст-

рированными (сексуально интактными) представителями данной породы [6].

Локализация ОС обусловливает риск метастазирова-ния и, как следствие, смертности. Так, при опухоли, локализованной в дистальном сегменте лучевой кости, вероятность возникновения метастазов понижена, в то время как ОС других распространенных локализаций (проксимального сегмента плечевой кости, дистально-го сегмента бедра или проксимального сегмента боль-шеберцовой кости) имеет более высокий метастатический потенциал. В частности, Schmidt AF. и др. исследователи из города Утрехт (Голландия), изучив 1405 собак с аппендикулярной ОС (прошедших хирургическое лечение), наименьшую выживаемость отметили у пациентов с опухолью, локализованной в проксимальном сегменте плеча, а наибольшую — при локализации опухоли в дистальном сегменте лучевой кости вследствие различного развития метастазов. Интересны данные Liptak J.M. и соавт., установивших, что ОС проксимального сегмента лучевой кости и дистального сегмента плечевой кости (составляющая 1 % всех случаев аппендикулярной ОС у собак) встречается гораздо чаще у собак со средней массой тела (ее медиана в данном исследовании: 29,8 кг).

Метастазы ОС, которые служат причиной смерти или эвтаназии собак приблизительно в 72,5 % случа-

ев, впервые выявляются чаще всего в легких, значительно реже в костях, печени, регионарных лимфатических узлах и в других органах [11, 16...18].

Клинические признаки зависят от локализации первичной опухоли. Типичные симптомы при аппендикулярной ОС — хромота и увеличение в объеме прилежащих к НО мягких тканей вследствие их инвазирования и местного отека.

Целесообразно комбинированное лечение аппендикулярной ОС: так, хирургическая операция и ХТ (нео-адъювантная и адъювантная) позволяют достичь медианы выживаемости до 262.540 дней и выше. Альтернативой калечащей ампутации стала органосохран-ная операция: резецированный пораженный опухолью фрагмент длинной трубчатой кости замещается либо эндопротезом, который обычно представляет собою металлический имплантат, либо аллогенной длинной трубчатой костью (прошедшей предварительную подготовку), циркулярно фиксируемой металлическими пластинами. Основным преимуществом такой операции является возвращение нормального функционирования оперированной конечности (около 80 % случаев), что особо актуально у собак гигантских пород. Установлено, что выживаемость после данной операции не уступает выживаемости после ампутации конечности (при условии адъювантной ХТ в обоих случаях), а хирургические осложнения (инфекция у 30.50 % пациентов или нестабильность имплантата в 20.40 % случаев) не зависят от типа материала, замещающего дефект. Оптимальной областью для органосохранной операции является дистальный сегмент лучевой кости, поскольку артродез запястного сустава обычно переносится хорошо [3, 13, 18].

Медиана выживаемости собак после сугубо хирургического лечения аппендикулярной ОС (при отсутствии рентгенологически видимых метастазов на день операции) невысокая. Так, Spodnick G.J. и соавт. (г. Роли, США) исследовали 162 собаки с аппендикулярной ОС, у которых лечение включало в себя только ампутацию пораженной конечности. Установлено, что средняя выживаемость и медиана выживаемости составили 19,8 и 19,2 недели, соответственно, а одно- и двухлетняя выживаемость — 11,5 и 2 %, соответственно. Наибольшая выживаемость отмечена у 7.10-летних собак, у более старых и более молодых животных этот показатель был меньше [17].

Berg J. и соавт. (г. Норт Графтон, США) установили, что при лечении аппендикулярной ОС у 22 собак (ампутация конечности (n=17) или органосохранная операция (n=5) с дальнейшей ХТ препаратом цисплатин) медиана выживаемости составила уже 46,4 недели, а одно- и двухлетняя выживаемость — 45,5 и 20,9 %, соответственно. Три собаки были живы на момент написания статьи; 14 из оставшихся 19 животных были эвтаназированы вследствие метастазирования в кости (n=9) и в легкие (n=5). У одной собаки, которой выполнили органосохранную операцию, был диагностирован рецидив опухоли [4].

Исследователи из города Мадисон (США) констатировали, что после ампутации у собак конечности, пораженной ОС, без дополнительного консервативного лечения медиана выживаемости составляет от 3 до 4 месяцев, а при условии адъювантной ХТ (препаратом

цисплатин) она увеличивается до 9.11 месяцев [14]. Boston S.E. и соавт. (г. Форт-Коллинс, США) оценивали выживаемость 90 собак с диагнозом ОС, у которых были выявлены метастазы в каких-либо органах на момент лечения. Медиана выживаемости собак после только хирургического лечения составила 3 дня, после хирургического лечения и ХТ — 78 дней, при комбинации ХТ и ЛТ — 130 дней [5].

По выживаемости собак с диагнозом «аппендикулярная ОС» после органосохранных операций нами обнаружены следующие данные.

Liptak J.M. и соавт. (г. Форт-Коллинс, США) провели сравнительное исследование собак с диагнозом «ОС дистального сегмента лучевой кости» (без клинически выявленных метастазов на момент операции), которым выполнили органосохранную операцию, замещая дефект либо аллогенной кортикальной костью (n=10), либо эндопротезом (n=10) с адъювантной ХТ в обоих случаях (в монорежиме либо комбинацией препаратов цисплатин, карбоплатин и/или доксорубицин). Был сделан вывод об отсутствии клинически значимых различий в хирургическом и онкологическом исходах. Медиана выживаемости собак с несостоятельностью имп-лантата, независимо от его типа, составила 685 дней и была значительно выше медианы выживаемости собак с состоятельным имплантатом (322 дня) [9].

MacDonald T.L., Schiller T.D. (г. Ванкувер, Канада) описывают случай замещения резецированного дис-тального сегмента левой лучевой кости (по поводу ОС) танталовым эндопротезом у 5-летнего метиса леонбер-гера. Начиная с 3-го дня после операции животное получило 5 курсов ХТ (комбинацией препаратов карбоплатин и доксорубицин) (с интервалами в три недели). На 248-й день после операции рентгенологически выявлены мелкие легочные метастазы. На 332-й день после операции общее состояние собаки оценено как удовлетворительное, рентгенологически подтвердились стабильность имплантата и отсутствие какой-либо патологии в операционной области [13].

Liptak J.M. и соавт. (г. Форт-Коллинс, США) описывают случай замещения резецированного проксимального сегмента бедренной кости (пораженного ОС) у собаки аллогенным проксимальным сегментом бедра. Метастазы (легочные и скелетные) и рецидив опухоли были диагностированы на 596-й и 650-й послеоперационные дни, соответственно. Животное было эвтаназировано на 688-й день после органосохранной операции вследствие прогрессирования рецидива НО и его метастазов [12].

Liptak J.M. и соавт. (г. Форт-Коллинс, США) провели исследование органосохранных операций у 17 собак с высокозлокачественными НО диафизов (из них 15 собак с ОС); дефект был замещен либо аллогенным трансплантатом, либо облученной патологической ауто-костью с последующей ХТ препаратом цисплатин. Рецидив опухоли отмечен у одной собаки, а метастазы наблюдали у 10 собак. Медиана выживаемости собак с ОС составила 449 дней [10].

Emanuela Morello (г. Турин, Италия) и др. итальянские специалисты исследовали у 18 собак с аппендикулярной ОС результаты органосохранных операций посредством замещения дефекта аллогенной костью с последующей ХТ препаратом цисплатин. Средняя выживаемость и медиана выживаемости составили 478 и 266

Результаты комбинированного органосохранного лечения аппендикулярной остеосаркомы у собак

Обзор результатов лечения аппендикулярной остеосаркомы у собак Canine appendicular osteosarcoma treatment results overview

Автор Число пациентов Метод лечения Медиана выживаемости, дни

Spodnick G.J. 162 Только ампутация 134

MacEven E.G. Неизвестно Только ампутация 90.120

MacEven E.G. Неизвестно Ампутация и адъювантная ХТ (цисплатин) 270.330

Berg J. 22 Хирургическое лечение и адъювантная ХТ (цисплатин) 325

Liptak J.M. 20 Органосохранная операция и адъювантная ХТ (цисплатин, карбоплатин, доксорубицин) 322.685

MacDonald T.L. 1 Органосохранная операция и адъювантная ХТ (карбоплатин и доксорубицин) Не менее 332 Безрецидивная и безметастатическая — 248

Liptak J.M. 15 Органосохранная операция и адъювантная ХТ (цисплатин) 449

Morello E. 18 Органосохранная операция и адъювантная ХТ (цисплатин) 266

Dawe J. 1 Органосохранная операция и адъювантная ХТ (цисплатин) 77

дней, соответственно (с диапазоном 80.2611 дней). Трехмесячная выживаемость отмечена в 94 % случаев, 6-месячная — в 78, 12-месячная — в 35, 18-месячная — в 23 и 24-месячная — в 19 % случаев. Легочные метастазы диагностированы у 55 % собак в течение года после операции. Осложнения были выявлены у 14 из 18 собак (78 %): в виде рецидивов (28 %), инфекции в операционной области (39 %) и несостоятельности имплантата (11 %) [15].

Janelle Dawe (г. Саскатун, Канада) описывает случай органосохранной операции у ньюфаундленда по поводу ОС дистального сегмента диафиза левой лучевой кости. Резецированный дефект был замещен стальным эндопротезом с последующей ХТ (препаратом цисп-латин) через 2 недели после операции. Послеоперационное гистологическое исследование выявило наличие ОС в медуллярной полости на границе резекции. Через 1 месяц после операции констатированы клинические признаки местного рецидива и метастазирования в легкие. Выживаемость собаки составила 11 недель [7].

Сводные данные по результатам лечения собак с аппендикулярной ОС представлены в таблице.

По данным Гаранина Д.В. (2007), из 45 собак с аппендикулярной ОС, которым была проведена органосох-ранная операция (посредством экстракорпорального облучения патологической кости) в клинике экспериментальной терапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Бло-хина» Минздрава России за период 1981-2000 гг., максимальная выживаемость составила 1,5 года [2].

Цель исследования

Проанализировать выживаемость собак после органо-сохранных операций с применением биоимплантата — деиммунизированной донорской (аллогенной) кости, заселенной мезенхимальными стромальными клетками реципиента, по поводу ОС аппендикулярного скелета.

Материалы и методы

С 2013 по 2017 год в клинике экспериментальной терапии НИИ клинической онкологи ФГБУ «НМИЦО им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с ветеринарной клиникой «Биоконтроль» прошло лечение 26 собак с диагнозом ОС аппендикулярного скелета методом орга-носохранной операции с использованием аллогенного биоимплантата (Методика получения такого биосовместимого имплантата описана в статье Анисимовой Н.Ю. и соавторов [1]).

Из этих пациентов в данное исследование было включено 13 животных, сроки послеоперационного наб-

людения которых составили 3 месяца и более. Возраст животных варьировался от 2 до 13 лет: 2.5 лет — 2 собаки, 6.8 лет — 3, 9.13 лет — 8 собак; 8 пациентов были самцами, 5 самками. Породное распределение было следующим: 2 ротвейлера, 4 метиса, 2 боксера, и по одному представителю таких пород, как американский бульдог, бульмастиф, доберман, ризеншнауцер, черный терьер.

Во всех случаях был установлен и гистологически верифицирован диагноз ОС. Стадия заболевания 11а (без выхода за пределы надкостницы) установлена у одного животного, стадия IIb (с выходом за пределы надкостницы) у остальных 12. У 8 животных опухоль поражала лучевую кость, у 3 — большеберцовую и у 2 пациентов — бедренную кость.

Всем животным на первом этапе лечения провели нео-адъювантную ХТ цисплатином в дозе 60.70 мг/м2 внутривенно капельно с интервалом 14.21 день, всего один-два цикла. В дальнейшем всем пациентам выполнили органосохранную хирургическую операцию в объеме широкой сегментарной резекции пораженной кости с замещением дефекта аллогенным биоимплантатом, заселенным клеточной культурой аутогенного костного мозга.

В послеоперационном периоде проводили адъювант-ную ХТ цисплатином в дозе 60.70 мг/м2 внутривенно капельно с интервалом 14.21 день, суммарно до 4 циклов с учетом неоадъювантного этапа лечения. При необходимости назначали сопроводительную терапию препаратами железа, эритропоэтина, колониестимули-рующих факторов, и симптоматическую терапию.

После окончания лечения пациентов выписывали с рекомендациями по динамическому наблюдению, включающему в себя периодический осмотр, клиническое исследование, рентгенографию или компьютерную томографию легких, сонографию органов брюшной полости для контроля локального статуса и развития отдаленных метастазов.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью программы Statsoft Statistica

Результаты

У 11 пациентов методами клинического, инструментального исследования или при аутопсии выявлены признаки местного рецидива или метастазирования ОС. Из них местный рецидив в зоне операции зафиксирован у 4 пациентов, метастазирование в легкие — у 5, в кости — у двух, в печень — у одного пациента, в регионарные лимфатические узлы — у одного.

Диаграмма 1. Общая выживаемость в группе пациентов после органосохранного лечения ОС

Chart 1. Overall survival in patient group with osteosarcoma after limb-sparing treatment

На момент написания статьи 12 пациентов умерли, из них 3 животным выполнена аутопсия. По результатам патолого-анатомического вскрытия установлено, что у одного животного гибель наступила по причинам, не связанным с основным заболеванием (вторая злокачественная опухоль — аденокарцинома легкого с метаста-зированием), при этом признаков местного рецидива и метастазов ОС не обнаружено. У пациента, на данный момент остающегося живым, признаков местного рецидива и метастазирования опухоли на момент последнего исследования (706 дней после операции) не выявлено.

Была вычислена медиана и квартили общей и безрецидивной выживаемости в группе. Медиана общей выживаемости в группе составила 361 день, 25-й про-центиль — 191 день, 75-й процентиль — 611 дней. Медиана безрецидивной выживаемости в группе составила 271 день, 25-й процентиль — 135 дней, 75-й процентиль — 543 дня.

Также были проанализированы показатели общей и безрецидивной выживаемости в группе методом Кап-лана-Майера. Для общей выживаемости в качестве критерия цензурирования данных использовали случай, когда пациент был жив на момент исследования, а для безрецидивной выживаемости — когда у пациента на момент исследования отсутствовали признаки местного рецидива, регионарных или отдаленных метастазов ОС. И для общей, и для безрецидивной выживаемости критерии цензурирования дополнены случаем гибели животного от причин, не связанных с основным заболеванием, когда на аутопсии не было обнаружено ни рецидивной опухоли, ни метастазов ОС. Результаты анализа выживаемости пациентов по Каплану-Майеру представлены в виде диаграмм 1 и 2.

Обсуждение и выводы

Сравнение наших данных по общей и безрецидивной выживаемости с данными научной литературы подтверждает эффективность используемого нами метода органосох-ранного комбинированного лечения ОС в отношении достигнутой продолжительности жизни пациентов (медиана общей выживаемости, по сообщениям большинства авторов, составляет 320.330 дней, в нашем исследовании —

Диаграмма 2. Безрецидивная выживаемость в группе пациентов после органосохранного лечения ОС

Chart 2. Relapse-free survival in patient group with osteosarcoma after limb-sparing treatment

361 день). При этом качество жизни пациентов в целом значительно выше в сравнении с животными, у которых была ампутирована конечность. По результатам анализа графика безрецидивной выживаемости, приблизительно у 47 % пациентов отмечено прогрессирование заболевания в течение первых 150 дней после операции, вероятно, по причине недиагностированных микрометастазов на момент первичного приема. У пациентов, переживших этот срок, фиксируется «вторая волна» рецидивов через 400.600 дней (1.1,5 года); таким образом, показатель однолетней безрецидивной выживаемости составляет 53 %, двухлетней — около 15 %. При этом однолетняя общая выживаемость животных лишь незначительно превышает безрецидивную (54 %), а двухлетняя составляет 23 %. Эти результаты также согласуются с данными мировой научной литературы, несколько превышая их (35.46 % и 19.21 %, соответственно).

Библиографию см. на сайте издательства http://logospress.ru/page/2500

ABSTRACT

E.A. Kornyushenkov1,2, D.E. Mitrushkin1,2, D.V. Garanin2, A.L. Kuznetsova1,2, E.A. Fateeva 12, M.V. Rodionov1,2, K.V. Lisitskaya2, O.S. Elizarova2, K.A.Tikhonova2.

1 Clinic of Experimental Therapy by SRI of Clinical Oncology FBSI «N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology» under the Ministry of Health of the Russian Federation (24, Kashirskoye sh., Moscow, RF, 115478).

2 Veterinary Clinic «Biocontrol» (24/10, Kashirskoye sh., Moscow, RF, 115478).

Limb-Sparing Combined Treatment of Canine Appendicular Osteosarcoma: Our Results. Canine osteosarcoma is an aggressive tumor with high metastatic potential which often affects long tubular bones of extremities. Limb-sparing surgery presents an effective means of canine osteosarcoma treatment with extremity function saved and the quality of life improved compared to limb amputation results. In this 13-cases study we've evaluated the results of appendicular osteosarcoma treatment which included limb-sparing surgery and chemotherapy. Overall survival median was 361 days, disease-free survival median — 271 days, while one-year and 2-year overall survival rates were 54 % and 23 %.

Keywords: bioimplant, bone, dog, limb-sparing surgery, osteosarcoma, survival time, tumor