СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,2,4-ТРИОКСОЛАНОВ
METHOD OF PRODUCING 1,2,4-TRIOXOLANES

Изобретение относится к области химии органических соединений, конкретно - к способу получения нового класса тетрациклических 1,2,4-триоксоланов формулы I:
1
3
1
1
1
1
где Ia: R=H, R=CH, m=n=1; Iб: R=1-циклогексенил, R=H, m=n=1; Iв: R=R=H, m=1, n=2; Iг: R=R=H, m=n=0; Iд: R=R=H, m=n=1.
Повышенный интерес к 1,2,4-триоксоланам (озонидам) обусловлен перспективами практического использования этих соединений, т.к. они могут найти применение в качестве исходных веществ в органическом синтезе, а также в фармакологии и медицине в качестве биологически активных соединений с высокой антималярийной активностью, что особенно характерно для 1,2,4-триоксоланов циклического строения [1-7].
1
2
3
4
2
5
Из уровня техники известны средства и методы лечения малярии с помощью 1,2,4-триоксоланов формулы VI (схема 1), которые по химической структуре и содержанию фармакофорного фрагмента (озонидного цикла) являются трициклическими аналогами тетрациклических 1,2,4-триоксоланов I; при этом предпочтительными оказались 1,2,4-триоксоланы с циклическими заместителями (R,R - и R,R=(СН)) [8, 9].
Схема 1.
Анализ научной и патентной литературы показывает, что все существующие на данный момент способы получения 1,2,4-триоксоланов VI на основе карбонильных соединений сводятся к методу Грисбаума [10, 11], отраженному в схеме 2.
Схема 2.
Метод заключается в озонировании O-алкилоксимов кетонов IV в присутствии добавленного монокарбонильного соединения V (реакция кросс-озонолиза). Для получения трициклического 1,2,4-триоксолана VI процедура выглядит следующим образом.
Озон, полученный с помощью OREC озонатора, пропускают через пустую промывную склянку, охлаждаемую до -78°C, и барботируют через раствор О-метилциклогексаноноксима IV (1.27 г, 10 ммоль) и циклогексанона V (1.96 г, 20 ммоль) в пентане (100 мл); О-метилциклогексаноноксим IV исчезает через 3 мин. После завершения реакции реакционную смесь продувают кислородом в течение 5 мин, затем концентрируют в вакууме при комнатной температуре и полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, 2% эфир в петролейном эфире). Получают 1.23 г (58%) триоксолана VI в виде бесцветного масла.
Недостатки этого способа: необходимость иметь специальный прибор - озонатор; необходимость создания низкой температуры реакции (-78°C);
необходимость предварительного получения О-алкилоксимов кетонов IV; метод не применим для получения тетрациклических 1,2,4-триоксоланов формулы I.
Из уровня техники известно только одно соединение из заявляемой серии - 1,2,4-триоксолан Iд и два способа его получения [12].
Первый способ получения 1,2,4-триоксолана Iд осуществляют по схеме 3:
Схема 3.
2
2
2
2
4
4
4
2
4
4
Способ заключается в приготовлении на первой стадии синтеза пермуравьиной кислоты смешиванием 85%-ной НСООН с 85%-ной НО в молярном отношении 6:1 и выдерживании смеси при 20°C в течение 2 ч. На второй стадии к полученному раствору порциями добавляют дикетон IIд в течение 30 мин. при 20°C, мольное соотношение дикетон IIд: НО: НСООН=0.41:1:6, а затем добавляют 20 мл CCl. Реакционную смесь перемешивают еще около 1 часа при 20°C, слой CCl отделяют, а водный экстрагируют CCl (4×100 мл). Объединенные экстракты встряхивают с 5%-ным сульфатом железа, затем промывают водой и высушивают безвод. NaSO. После отгонки CCl выделяют 1,2,4-триоксолан Iд; т.пл. 119-120°C; выход - 74.3%.
К недостаткам способа можно отнести:
- более низкий по сравнению с заявляемым способом выход продукта Iд (74.3% по сравнению с 90%);
- проведение реакции в агрессивной среде - в 85%-ной муравьиной кислоте;
- использование перекиси водорода высокой концентрации (85%), что не всегда доступно и небезопасно в работе и требует строго соблюдения правил техники безопасности;
- двустадийность метода (получение пермуравьиной кислоты, а потом введение ее в реакцию окисления дикетона).
Другой способ получения соединения Iд тех же авторов [8], наиболее близкий к заявляемому техническому решению по существенным признакам и достигаемому результату, выбран за прототип.
Способ реализуют следующим образом:
2
2
дикетон IIд (10.4 г, 0.05 моль) растворяют в 20 мл метанола; содержащего 0.1 г пентаоксида ванадия, добавляют по каплям 48 мл 35%-ной НО (0.494 моль) в течение 3-х часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь осторожно кипятят в течение 2 часов и оставляют стоять 12 ч. Отфильтровывают 6.4 г озонида Iд.
К недостаткам метода можно отнести:
- невысокий выход продукта (61.5% по сравнению с 90%);
- 10-кратный избыток 35%-ного пероксида водорода;
- использование высокотоксичного растворителя - метанола;
2
5
- использование нерастворимого в метаноле катализатора VO, который загрязняет продукт реакции;
- проведение процесса в двух температурных режимах - сначала при комнатной температуре, а потом при нагревании.
Задачей настоящего изобретения является разработка нового способа получения ранее неизвестных тетрациклических органических 1,2,4-триоксоланов общей формулы Ia-д по схеме 4.
Схема 4.
1
3
1
1
1
1
где Ia: R=H, R=СН, m=n=1; Iб: R=1-циклогексенил, R=H, m=n=1; Iв: R=R=H, m=1, n=2; Iг: R=R=H, m=n=0; Iд: R=R=H, m=n=1.
1
2
4
3
2
2
2
Решение поставленной задачи обеспечивается разработкой технологичного и экологичного способа получения ранее неизвестных тетрациклических 1,2,4-триоксоланов заданного состава, заключающегося в окислении выбранных в качестве исходных соединений доступных алициклических 1,5-дикетонов II а-д с различным сочетанием 5,6,7-членных циклов у метанового мостика, а для 1,5-дикетонов, существующих в циклической форме, - их циклических кетольных форм С, а также замещенных в цикле 1,5-дикетонов (R=1-циклогексенил) и замещенных по метановому фрагменту (R=метил) 1,5-дикетонов 28%-ным водным раствором пероксида водорода в среде органического растворителя (серного эфира, этанола) в присутствии каталитических количеств кислоты (HCl, HSO) или BF·OEt при комнатной температуре при мольном соотношении дикетон: НО=1:1.5-3.
Предлагаемый способ синтеза тетрациклических 1,2,4-триоксоланов имеет следующие отличия от прототипа:
- в качестве исходных веществ используют не только 1,5-дикетон с незамещенными 6-членными циклами - 1,5-дикетон формулы IIд, но и алициклические 1,5-дикетоны формулы II с различным набором 5,6,7-членных циклов у метанового мостика,
1
3
1
1
их циклические кетольные формы IIIa (R=H, R=CH, m=n=1) и IIIд (R=R=H, m=n=1), а также замещенные в цикле 1,5-дикетоны (R=1-циклогексенил) и замещенные по метановому фрагменту (R=метил) 1,5-дикетоны. Использование формы III актуально для 1,5-дикетонов, существующих в обычных условиях преимущественно в циклической форме, как, например, для 1,5-дикетона IIа. При этом циклические формы 1,5-дикетонов IIIa и IIIд перед реакцией с пероксидом водорода предварительно подвергают дециклизации нагреванием до температур их плавления и растворяют в серном эфире;
- в качестве растворителя используют этанол или эфир;
2
4
3
2
- в качестве катализатора используют кислоты (HCl, HSO) или эфират бора BF·OEt.
Техническим результатом заявляемого изобретения является разработка технологичного и экологичного способа получения ранее неизвестных тетрациклических 1,2,4-триоксоланов заданного состава.
Отличительные признаки в совокупности с известными обеспечивают заявляемому способу новое техническое свойство, заключающееся в интенсификации способа синтеза 1,2,4-триоксоланов заданного состава; данный способ позволяет:
- получить ранее неописанные 1,2,4-триоксоланы Ia-г и известный 1,2,4-триоксолан Iд новым способом;
- уменьшить время процесса, а также повысить его экологичность и экономичность вследствие отсутствия необходимости использования токсичных органических соединений (метанол) и дорогостоящих катализаторов.
1
13
Получаемые тетрациклические 1,2,4-триоксоланы Ia-д представляют собой белые кристаллические вещества с узкими интервалами температуры плавления. Строение подтверждено данными ИК, ЯМР Н и ЯМР С (с DEPT-135 экспериментом) спектроскопии, молекулярные массы - методом ВЭЖХ-масс.
4
3
1
13
1
13
Спектры ИК (в KBr) снимали на спектрофотометре Bruker Vertex-70 в таблетке KBr и в растворе CCl. Спектры ЯМР Н и ЯМР С получены на спектрометре Bruker AvanceII-400 (400 МГц для Н и 125 МГц для С ядер) в CDCl, при 30°C, внутренний стандарт ТМС. Для отнесения С-сигналов использована методика DEPT-135.
Масс-спектры получены на приборе LSMS-IT-TOF, Shimadzy, в режиме ионизации при атмосферном давлении (APCI) при одновременной регистрации положительных и отрицательных ионов. Температура ионного источника 300°C, поток газа-распылителя (азот) 2 л/мин, давление газа-осушителя 20 кПа. Потенциал источника составил +4.5 кВ (положительные ионы) и -3.8 кВ (отрицательные ионы). Диапазон регистрируемых значений m/z составил 100-1500.
Температуру плавления определяли в запаянном капилляре на приборе Buchi Melting Point В-540.
1
13
13
1
13
13
1
13
13
1
13
13
1
13
13
В таблице приведены спектральные данные (ИК и ЯМР спектров), молекулярные массы, выходы (%) и т.пл., °C, соединений Ia-г. На фиг. 1-16 показаны спектроскопические данные соединений Ia-г, где фиг. 1 - ИК-спектр соединения Ia; фиг. 2 - ЯМР Н-спектр соединения Ia; фиг. 3 - ЯМР С-спектр соединения Ia; фиг. 4 - ЯМР C DEPT-135 - спектр соединения Ia; фиг. 5. - ИК-спектр соединения Iб; фиг. 6 ЯМР Н-спектр соединения Iб; фиг. 7 - ЯМР С-спектр соединения Iб; фиг. 8 - ЯМР С DEPT-135-спектр соединения Iб; фиг. 9 - ИК-спектр соединения Iв; фиг. 10 - ЯМР Н-спектр соединения Iв; фиг. 11 - ЯМР С-спектр соединения Iв; фиг. 12 - ЯМР С DEPT-135-спектр соединения Iв, фиг. 13 - ИК-спектр соединения Iг; фиг. 14 - ЯМР Н-спектр соединения Iг; фиг. 15 - ЯМР С-спектр соединения Iг; фиг. 16 - ЯМР С DEPT-135-спектр соединения Iг, фиг. 17 - ИК-спектр соединения Iд, фиг. 18 - ЯМР Н-спектр соединения Iд; фиг. 19 - ЯМР С-спектр соединения Iд; фиг. 20 - ЯМР С DEPT-135-спектр соединения Iд.
-1
3
-1
В ИК-спектрах (KBr, ν, см) 1,2,4-триоксоланов Ia-д (фиг. 1, 5, 9, 13, 17) не содержится полос поглощения исходных функциональных групп С=O, а присутствуют полосы поглощения валентных и деформационных колебаний -С-Н-связей (sp) в районе 2800-2900 и 1440-1460 соответственно, С-O-связей в районе 1070-1200 и пероксидных связей O-O в районе 900-970 см.
1
3
Спектры ЯМР Н (CDCl, δ, м.д.) соединений Ia-д (фиг. 2, 6, 10, 14, 18 и табл.) мало информативны, как и для всех подобных соединений [8], так как все сигналы протонов в виде мультиплета лежат в области 1.07-1.9 м.д., что характерно для алициклических колец такого типа. В спектре соединения Iб, имеющего циклогексенильный заместитель (фиг. 6), дополнительно проявляются синглетные сигналы двух винильных протонов при 5.40 и 5,53 м.д., что свидетельствует о том, что под действием пероксида водорода двойная связь не затрагивается.
13
В спектрах ЯМР С, снятых с DEPT-135 экспериментом (фиг. 3, 4, 7, 8, 11, 12, 15, 16, 19, 20 и табл.), содержатся характерные для всех соединений Ia-д сигналы четвертичных С-атомов, связанных с двумя атомами кислородами (спироатомы) в районе 108-110 м.д. для циклогексановых колец, 122 м.д - для циклопентановых и 112 м.д. - для циклогептановых. Число четвертичных, третичных, вторичных и первичных С-атомов соответствует числу и области расположения сигналов соответствующих С-атомов соединений Ia-д (табл.). Для соединения Iв подтверждается также присутствие двойной связи сигналами четвертичных атомов углерода при двойной связи в районе 136 м.д. и третичных при 125 м.д. (фиг. 11, 12). Симметричность структур Ia, Iб и Iд (фиг. 3, 4, 7, 8, 19, 20) следует из уменьшения числа сигналов С-атомов вдвое.
Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается следующими примерами.
Пример 1. Способ получения 1,2,4-триоксолана Ia с шестичленными циклами
3
2
2
3
4
К раствору 200 мг дикетона IIa (0,001 моль) в 2 мл серного эфира, помещенному в ледяную баню, прибавили 0,18 мл (0,015 моль) 28% водного раствора пероксида водорода. Затем по каплям добавили раствор 0,15 мл (0,001 моль) эфирата бора BF·OEt в 2 мл серного эфира, поддерживая температуру 0°C. Реакционную смесь перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение 12 часов, контроль за ходом реакции вели методом ТСХ на силуфоле в системе гексангэтилацетат 5:1 по исчезновению исходного дикетона. Затем нейтрализовали насыщенным раствором NaCO, эфирный слой отделили, промыли водой (3 мл×3), высушили MgSO и отделенный фильтрат оставили на упаривание при 20°C. Получили 196 мг соединения Ia в виде белых пластинчатых кристаллов с т.пл. 118,5-120°C (из этанола), выход 92%. Лит.дан. [12]: т.пл. 119-120°C из метанола. Полученный продукт дает положительную пробу с раствором KI и сгорает со вспышкой.
Данные ИК и ЯМР спектров приведены на фиг. 1-4 и в таблице, в литературе эти данные для соединения Ia не приводятся.
13
20
3
Соединение Ia: брутто-формула СНО, молекулярная масса: экспериментальная 224, вычисленная 224.
Пример 2. Получение 1,2,4-триоксолана Iб из циклической формы IIIб дикетона IIб.
3
2
2
3
4
200 мг (0,0009 моль) кетола IIIб расплавили на металлической бане при 180-186°C и выдержали при этой температуре в течение 30 мин. Дикетон IIб, полученный в результате термической дециклизации, растворили в 2 мл серного эфира. Не растворившийся в эфире кетол IIIб (44 мг) отфильтровали. Фильтрат поместили в ледяную баню и прибавили 0,18 мл (0,015 моль) 28% раствор пероксида водорода. Затем по каплям добавили раствор 0,15 мл (0,001 моль) эфирата бора BF·OEt в 2 мл серного эфира, поддерживая температуру 0°C. Реакционную смесь перемешивали магнитной мешалкой при 20°C в течение 12 часов, контролируя ход реакции по ТСХ на силуфоле в системе гексан: этилацетат 5:1 до исчезновения исходного дикетона. Затем нейтрализовали насыщенным раствором NaCO, эфирный слой отделили, промыли водой (3 мл × 3), высушили MgSO, фильтрат оставили на упаривание при комнатной температуре. Получили 168 мг соединения Iб в виде белого порошка с т.пл. 121-123,5°C (из этанола), выход 70%. Полученный продукт дает пробу на KI и сгорает со вспышкой.
Данные ИК и ЯМР спектров приведены на фиг. 5-8 и в таблице.
14
22
3
Соединение Iб: брутто-формула СНО, молекулярная масса: экспериментальная 238, вычисленная 238.
Пример 3. Получение 1,2,4-триоксолана Iв с шестичленным и циклами и циклогексенильными заместителями
3
2
2
3
4
Раствор 250 мг дикетона IIв (0,0006 моль) в 3 мл серного эфира поместили в ледяную баню и прибавили 0,15 мл (0,0009 моль) 28% водного раствора пероксида водорода. Затем по каплям добавили раствор 0,1 мл (0,0006 моль) эфирата бора BF·OEt в 2 мл серного эфира, поддерживая температуру 0°C. Реакционную смесь перемешивали магнитной мешалкой при 20°C в течение 12 часов, контролируя ход реакции по ТСХ на силуфоле в системе гексан: этилацетат 5:1 до исчезновения исходного дикетона. Затем нейтрализовали насыщенным раствором NaCO, эфирный слой отделили, промыли водой (3 мл × 3), высушили MgSO, фильтрат оставили на упаривание при комнатной температуре. Получили 150 мг соединения Iв в виде игольчатых кристаллов с т.пл. 109-111°C (из этанола), выход 59%. Полученный продукт дает пробу на KI и сгорает со вспышкой.
Данные ИК и ЯМР спектров приведены на фиг. 9-12 и в таблице.
25
36
3
Соединение Iв: брутто-формула CHO, молекулярная масса: экспериментальная 384, вычисленная 384.
Пример 4. Получение 1,2,4-триоксолана Iг, сочетающего шести- и семичленный циклы
2
2
2
3
4
К раствору 100 мг (0.45 моль) дикетона IIг в 2 мл этанола добавили 0.2 мл (0.00164 моль) 28%-ного водного раствора HO и каплю 33%-ного раствора серной кислоты (0,4 ммоль). Смесь на 12 часов оставили при комнатной температуре, контролируя ход реакции по ТСХ на силуфоле в системе гексан-этилацетат 5:1 до исчезновения исходного дикетона. Затем нейтрализовали насыщенным раствором NaCO, разбавили 10 мл воды, экстрагировали эфиром (4 мл×4), эфирный экстракт промыли водой (3 мл×3), высушили MgSO, фильтрат оставили на упаривание при комнатной температуре. Получили 60 мг соединения 1,2,4-триоксолана Iг в виде игольчатых кристаллов с т.пл. 60-61°C (из этанола), выход 56%. Полученный продукт дает пробу на KI и сгорает со вспышкой.
Данные ИК и ЯМР спектров приведены на фиг. 13-16 и в таблице.
14
22
3
Соединение Iг: брутто-формула CHO, молекулярная масса: экспериментальная 238, вычисленная 238.
Пример 5. Получение 1,2,4-триоксолана Iд с пятичленными циклами
3
2
2
3
4
К раствору 180 мг дикетона IIд (0,001 моль) в 2 мл серного эфира, помещенному в ледяную баню, прибавили 0,18 мл (0,015 моль) 28% водного раствора пероксида водорода. Затем по каплям добавили раствор 0,15 мл (0,001 моль) эфирата бора BF·OEt в 2 мл серного эфира, поддерживая температуру 0°C. Реакционную смесь перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение 12 часов, контроль за ходом реакции вели методом ТСХ на силуфоле в системе гексан: этилацетат 5:1 по исчезновению исходного дикетона. Затем нейтрализовали насыщенным раствором NaCO, эфирный слой отделили, промыли водой (3 мл×3), высушили MgSO и отделенный фильтрат оставили на упаривание при 20°C. Получили 196 мг соединения Iд в виде белого порошка с т.пл 122-124°C (из этанола), выход 86%. Полученный продукт дает положительную пробу с раствором KI и сгорает с сильным хлопком.
Данные ИК и ЯМР спектров приведены на фиг. 17-20 и в таблице.
11
16
Соединение Iд: брутто-формула СНОз, молекулярная масса: экспериментальная 196, вычисленная 196.
Литература
1. X. Wang, et al. Comparative Antimalarial Activities and ADME Profiles of Ozonides (1,2,4-trioxolanes) OZ277, OZ439, and Their 1,2-Dioxolane, 1,2,4-Trioxane, and 1,2,4,5-Tetraoxane Isosteres // J. Med. Chem. 2013, 56, 2547-2555.
2. S. Mahajan, et al. A Fragmenting Hybrid Approach for Targeted Delivery of Multiple Therapeutic Agents to the Malaria Parasite // ChemMedChem 2011, 6, 415-419.
3. Y. Dong, et al. The Structure-Activity Relationship of the Antimalarial Ozonide Arterolane (OZ277) // J. Med. Chem. 2010, 53, 481-491.
4. L. Barbosa, et al. Synthesis and Biological Evaluation of New Ozonides with Improved Plant Growth Regulatory Activity // J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 10107-10115.
5. L. Zhou, et al. Characterization of the two major CYP450 metabolites of ozonide (1,2,4-trioxolane) OZ277 // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, P. 1555-1558.
6. Y. Dong, et al. Effect of functional group polarity on the antimalarial activity of spiro and dispiro-1,2,4-trioxolanes // Bioorg. Med. Chem. 2006,14, 6368-6382.
7. Y. Dong, et al. Spiro and Dispiro-l,2,4-trioxolanes as Antimalarial Peroxides: Charting a Workable Structure-Activity Relationship Using Simple Prototypes // J. Med. Chem. 2005, 48, 4953-4961).
8. US 6486199 B1, опубл. 26.09.2002.
9. WO 2007138435 A2, опубл. 22.07.2009.
10. К. Griesbaum, X. Liu, Y. Dong. Diozonides from coozonolyses of suitable O-metyl oximes and ketones // Tetrahedron. 1997, 53, 5463-5470.
11. K. Griesbaum, X. Liu, A. Kassiaris, M. Scherer. Ozonolyses of 0-alkylated ketoximes in the presence of carbonyl groups: a facile access to ozonides // Liebigs Ann. 1997, 1381-1390).
12. J. Kondelikova, J. Kralicek, V. Kubanek. Reaction 2,2′-metylen-bis(cyclohexanone) with hydrogen peroxide and peroxy acids // Collection Czech. Chem. Commun. 1972, V. 37, P. 263-269.