3D-фильтр для предупреждения инсульта
3D-FILTER FOR STROKE PREVENTION

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ. К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к имплантируемым эндолюминальным протезам и способам применения таких устройств в предупреждении миграции сгустков крови с целью предотвращения ишемического инсульта. Более конкретно, настоящее изобретение относится к устройствам, которые размещают в аорте для предупреждения поступления эмболического материала и сгустков крови в ветви, которые доставляют кровь к органам, таким как головной мозг, почки или печень.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Аорта является самым крупным сосудом в организме. Она транспортирует насыщенную кислородом кровь из левого желудочка сердца в каждый орган. Аорта простирается от аортального клапана сердца, к которому вплотную прилегает корень аорты, далее следует восходящая аорта, дуга аорты, нисходящая аорта и торакоабдоминальный отдел аорты. Брюшная часть аорты снабжает кровью две общие подвздошные артерии. Нормальная аорта характеризуется податливостью сосудистой стенки. Это способность аорты растягиваться и увеличиваться в объеме при повышении кровяного давления, вследствие чего аорта поддается воздействию давления или силы без разрушения. Данное свойство используют в качестве показателя артериальной ригидности.
Дуга аорты представляет собой короткий участок, где берут начало ветви сосудов, идущих к голове и верхним конечностям. Как правило, она имеет три ветви: плечеголовной ствол, несущий насыщенную кислородом кровь к правой верхней конечности, правой части головы и головного мозга; левую сонную артерию, несущую насыщенную кислородом кровь к левой части головы и головного мозга; и левую подключичную артерию, несущую насыщенную кислородом кровь к левой верхней конечности. Существует множество аномалий дуги аорты, такие как «бычья» дуга аорты, когда имеются только две ветви сосудов, начинающихся от дуги аорты. Через эти ветви доставляется приблизительно 15% потока крови от сердца к головному мозгу и приблизительно 25% к почкам.
Типы инсульта означают резкое нарушение функции головного мозга, вызванное патологическими изменениями, возникающими в кровеносных сосудах. Внезапная закупорка артерии, доставляющей кровь к головному мозгу, вызывает ишемический инсульт. Ишемия также может возникать в любых органах, как, например, в почках и печени. Существует два типа источников эмболических материлов: материалы, оторвавшиеся от атеросклеротических бляшек аорты, и сгустки свернувшейся крови из сердца.
Приблизительно 20% типов ишемического инсульта возникает в результате эмболии сердца. Они возникают в основном в результате эмболии тромботическим материалом, образующимся на стенке артерии или желудочка или клапанов левых отделов сердца. Эти тромбы отрываются и уносятся стоком артериальной крови. Виды эмболии сердца обычно рассматриваются в том случае, когда присутствуют аритмия сердца или структурные аномалии. Наиболее распространенные случаи кардиоэмболического инсульта связаны с фибрилляцией предсердий (AF) неревматического происхождения, искусственными клапанами, ревматической болезнью сердца (RHD), ишемической кардиомиопатией, застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда, послеоперационным состоянием и выступающей атеромой дуги аорты.
Антикоагулянты представляют собой класс лекарственных средств, обычно применяемых для предупреждения образования опасных сгустков крови, которые могут приводить к инсульту. Антикоагулянты зачастую применяют у пациентов, которые уже имеют высокий риск возникновения инсульта.
Варфарин относится к классу лекарственных средств, называемых антагонистами витамина K (VKA), означая, что они препятствуют нормальной активности витамина K, вовлеченного в процессе свертывания крови. Варфарин, являющийся основным антикоагулянтом, применяемым в клинической практике, снижает риск развития связанного с AF инсульта на 64%, хотя это снижение сопровождается неизбежным риском возникновения геморрагических осложнений, среди которых кровоизлияние в головной мозг является особенно серьезным. Таким образом, до 40% пациентов с AF имеют относительные или абсолютные противопоказания к терапии антикоагулянтами. Применение VKA имеет узкий терапевтический диапазон и требует частого лабораторного мониторинга международного нормализованного отношения (INR) и последующей коррекции дозы с целью поддержания у пациентов целевого INR.
Необходимость в регулярном мониторинге также обусловлена сложным фармакокинетическим профилем варфарина, взаимодействиями с лекарственными средствами, растительными лекарственными средствами, алкоголем и продуктами питания, результатом которых являются субтерапевтические (в виде адекватной профилактики инсульта) или сверхтерапевтические (проявляющимся геморрагическими эпизодами) уровни лекарственного средства. Было выявлено, что 44% геморрагических осложнений, обусловленных варфарином, связаны со сверхтерапевтическим INR, и что 48% эпизодов тромбоэмболии возникают при субтерапевтических уровнях (Oake N, Fergusson DA, Forster AJ, van Walraven C. Frequency of adverse events in patients with poor anticoagulation: a meta-analysis. CMAJ. 2007; 176(11): 1589-94). Несмотря на наличие эмпирических рекомендаций для профилактики инсульта с помощью VKA, их по-прежнему не часто назначают пациентам с AF, которые соответствуют критериям назначения. Примерно 55% пациентов с AF не получают адекватную профилактику инсульта и в результате частота случаев инсульта увеличивается. Кроме того, у пациентов, которые в настоящее проходят лечение варфарином, до половины продолжительности курса лечения находится вне терапевтического диапазона. Это означает, что полный потенциал варфарина в отношении снижения риска возникновения инсульта никогда ни реализуется и не достигается.
Новые анти коагулянты для перорального применения (NOA) одобрены или находятся на стадии разработки, а некоторые находятся на последних стадиях клинического исследования. NOA проявляют свое специфическое действие посредством прямого и необратимого ингибирования одного факторы коагуляции. Существует два класса NOA; "прямые ингибиторы тромбина (IIa)", которые ингибируют фермент тромбин, и "прямые ингибиторы фактора Ха", который является ключевым в осуществлении коагуляции. NOA обладают потенциальными преимуществами по сравнению с VKA, включая прогнозируемый антикоагуляционный эффект, который обеспечивает возможность фиксированного дозирования, быстрое начало и окончание действия, и взаимодействие с некоторыми лекарственными средствами и продуктами питания. Кроме того, они характеризуются значительно более широким диапазоном терапевтического индекса по сравнению с VKA, что устраняет необходимость в систематическом лабораторном мониторинге. Однако в случае возникновения какого-либо кровотечения, специфических антидотов для NOA не существует.
Фильтрующие устройства из предшествующего уровня техники были не совсем удачными. Например, в патентах США №6673089 и №6740112 раскрывается "самораскрываемая однослойная проволочная плетеная сетка", сконструированная с возможностью размещения в зоне бифуркации общей сонной артерии (ССА) на наружную сонную артерию (ЕСА). Теоретически предполагается, что эта плетеная сетка направляет эмболы в ЕСА (несущую кровь к лицу) и предотвращает их перемещение в головной мозг через внутреннюю сонную артерию (ICA). Эффективность перенаправления эмболов в наружную сонную артерию (ЕСА) была оценена с клинически Sievert et al. в Cardiovas Intervent Radiol (2012) 35: 406-412, "A novel carotid device for embolic diversion" у трех пациентов в течение 6-14 месяцев наблюдения, при этом высокий риск закупорки фильтра наблюдался перед устьем ICA.
Как раскрывается в патенте США №5061275, плетеный самораскрываемый однослойный протез имеет ограничение по числу проволок и диаметру проволок с целью получения соответствующей касательной силы, действующей по окружности, когда он находится в расправленном состоянии в полости организма. Чем больше диаметр протеза, тем более определяющим становится это ограничение. Например, если диаметр протеза составляет 30 мм, то диаметр проволоки должен составлять 220-300 мкм, а количество проволок 36-64, в противном случае стенка протеза не сможет прикладывать достаточную касательную силу, действующую по окружности, к стенке сосуда. Кроме того, такое устройство может требовать системы доставки большого размера, что может уменьшать возможность доступа через сосуды бедра.
В публикации заявки на патент США №2003/0100940 раскрывается защитное устройство, подобное стенту, для фильтрования эмболов, поступающих из расположенных выше источников, и предупреждения их поступления в боковые ветви дуги аорты, которые доставляют кровь в головной мозг. Указанное фильтрующее устройство состоит из однослойной сетчатой трубки в форме плетеной структуры, выполненной из 100-160 нитей диаметром 50-100 мкм, при этом размер отверстия сетки составляет 400-1000 мкм. Была доказана сложность в отношении правильного расположения устройств в участке дуги аорты в связи с его высокой ригидностью и плохой гибкостью: оно имеет склонность оставаться в прямой форме, тогда как "дуга" аорты, несомненно, изогнута. В действительности, чтобы получить мелкие отверстия в сетке для фильтрующего устройства с большим диаметром устройства, сконструированного для участка аорты, например, размером 25-45 мм, оно должно состоять либо из (i) определенного количества проволок малого диаметра, либо (ii) из проволок большой длины, с образованием между сплетенными проволоками угла более 150 градусов.
Однако такие конфигурации могут нарушаться при расправлении в дуге аорты, поскольку устройство обладает низкой прочностью по окружности в связи с малым размером проволоки, как объяснялось выше. Также существует техническое ограничение в отношении сплетения с образованием такого угла между проволоками. Расположение под высоким углом приводит к обширной сжимаемости и неправильному расположению устройства в дуге.
Кроме того, однослойное плетение с таким размером промежутков (т.е. 400-1000 мкм) может характеризоваться недостаточным захватом частиц, как сообщается в Order et al. in J. Endovasc. Ther. (2004) 11: 211-218, в частности, на уровне наружной стороны изгиба дуги. Например, если однослойная сетчатая трубка расправляется в изогнутой полости, отверстия сетки у наружной стороны изгиба будут значительно шире, чем отверстия сетки в прямой конфигурации, как показано на фигурах 1а и 1b.
В качестве еще одной проблемы, фильтрующие устройства из предшествующего уровня техники характеризуются недостаточной прилегаемостью, что может привести к высокому риску возникновения перегибания при деформации или к отклонению от соответствующей кривизны дуги аорты. Такое перегибание дополнительно усложняет размещение устройства.
Следовательно, существует потребность в имплантируемом эндолюминальном протезе с высокой степенью податливости и характеризующемся улучшенной эффективностью перенаправления эмболов без осложнений при расправлении в изогнутой полости, такой как дуга аорты.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является обеспечение имплантируемого эндолюминального протеза, подходящего для расправления в изогнутом сосуде, в таком как дуга аорты, перед ветвями, доставляющими кровь к малым сосудам, которые снабжают кислородом головной мозг, и дополнительно подходящего для эффективного перенаправления эмболического материала, который может быстро переместиться с током крови в ветви дуги аорты, в нисходящую часть аорты, предупреждая тем самым закупорку эмболами, происходящими из внечерепных отделов, малых интракраниальных артерий в головном мозге.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения пациентов, страдающих от тромбоэмболий, путем избирательного перекрывания хода эмболическому материалу в пределах дуги аорты и его отведения от ветвей дуги аорты.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение имплантируемого фильтрующего медицинского устройства, способного обеспечить практически такой же максимальный размер отверстия ячеек сетки при его расправлении в изогнутой полости, как и в его раскрытом состоянии, следовательно, подходящего для расположения в дуге аорты при сохранении адекватного коэффициента покрытия поверхности и размера ячеек сетки с наружной стороны изгиба с получением таким образом достаточной эффективности перенаправления эмболов.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение имплантируемого медицинского устройства и способа улучшения перфузии органов, таких как головной мозг, почки и печень, где входное отверстие ветви, ведущей к указанному органу, закрыто имплантируемыми медицинскими устройствами.
Объект настоящего изобретения определен в независимых пунктах прилагаемой формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления определены в зависимых пунктах формулы изобретения.

25
1
25
1
25
Объектом настоящего изобретения является имплантируемый эндолюминальный протез, состоящий из плетеного каркаса, который образует цилиндрическую полость и не имеет непроницаемой мембраны. Указанный плетеный каркас является самораскрываемым и содержит множества слоев проволок, выполененных из биологически совместимого материала. Преимущественно биологически совместимый материал представляет собой металлическую основу, выбранную из группы, состоящей из титана, сплавов на основе никеля и титана, как, например, нитинол и нитинол-DFT-платина, нержавеющей стали любого типа или сплавов на основе кобальта, хрома и никеля, как, например, Phynox. Каждый слой образует сетку. Сетки образуют решетку из множества проволок указанных слоев, которые образуют многоугольные ячейки с отверстием при наблюдении под прямым углом относительно стенки имплантируемого эндолюминального протеза. Многоугольная ячейка с отверстием имеет предпочтительно прямоугольную форму, более предпочтительно форму параллелограмма. Диаметр (Ø) проволоки составляет по меньшей мере 30 мкм и не более 220 мкм, предпочтительно по меньшей мере 50 мкм и не более 150 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 75 мкм и не более 100 мкм. Плетеный каркас состоит из по меньшей мере 96 и не более 512 проволок, предпочтительно по меньшей мере 128 и не более 320, более предпочтительно по меньшей мере 160, еще более предпочтительно по меньшей мере 256. Соотношение (T/Ø) толщины (Т) стенки указанного имплантируемого эндолюминального протеза и диаметра (Ø) проволоки составляет по меньшей мере 2,5, предпочтительно по меньшей мере 3,0, более предпочтительно по меньшей мере 3,5, еще более предпочтительно по меньшей мере 5,5, еще более предпочтительно по меньшей мере 6,5, еще более предпочтительно по меньшей мере 7,5. Преимущественно сетки перекрываются так, чтобы образовать решетку из множества проволок указанных слоев, при этом проволоки объединяются в сетку по меньшей мере одного из смежных слоев так, что сетки смежных слоев каркаса, по сути, смещены относительно друг друга.
IC
В полностью раскрытом состоянии средний диаметр (Ø) окружности (IC), вписанной в многоугольные ячейки с отверстием, составляет по меньшей мере 50 мкм и не более 250 мкм, предпочтительно по меньшей мере 75 мкм и не более 200 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 100 мкм и не более 150 мкм; при этом коэффициент покрытия поверхности (SCR) указанного плетеного каркаса (20) составляет более 50% и менее 90%, предпочтительно по меньшей мере 55%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 65% или больше. Преимущественно максимальный диаметр окружности, вписанной в ячейку, составляет по меньшей мере 50 мкм и не более 250 мкм, предпочтительно по меньшей мере 75 мкм и не более 200 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 100 мкм и не более 150 мкм в полностью раскрытом состоянии.
IC
Если имплантируемый эндолюминальный протез расправляется в изогнутой полости, имеющей соотношение H/W, которое составляет 0,5-0,9, то средний диаметр (Ø) окружности (IC), вписанной в многоугольные ячейки с отверстием, составляет по меньшей мере 50 мкм и не более 250 мкм, предпочтительно по меньшей мере 75 мкм и не более 200 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 100 мкм и не более 150 мкм. Зависимый от длины коэффициент сжатия (LCR) составляет 15%-40%, предпочтительно 30%-40%. Коэффициент покрытия поверхности (SCR) для плетеного каркаса составляет более 50%, предпочтительно по меньшей мере 55%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60%, еще более предпочтительно по меньшей мере 65% со стороны внешнего изгиба. Преимущественно максимальный диаметр окружности, вписанной в ячейку, составляет по меньшей мере 50 мкм и не более 250 мкм, предпочтительно по меньшей мере 75 мкм и не более 200 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 100 мкм и не более 150 мкм при расправлении в изогнутой полости, имеющей соотношение H/W, которое составляет 0,5-0,9.
3
5
6
7
8
4
5
6
7
8
1
2
3
4
3
4
1-16
2
1-5
1-5
1-10
3-10
1-16
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления проволоки выполнены из биологически совместимого металла, причем поверхность указанных проволок покрыта фосфонатом, предпочтительно гем-бисфосфонатом. Указанный гем-бисфосфонат имеет общую формулу (I), R представляет собой (i) -Салкил, незамещенный или замещенный -СООН, -ОН, -NH, пиридилом, пирролидилом или NRR, (ii) -NHR, (iii) -SR или (iv)-Cl; R представляет собой -H, -ОН или -Cl; R представляет собой -Н или -Салкил; R представляет собой - Салкил; R представляет собой -Cалкил или - Сциклоалкил; R представляет собой фенил; по меньшей мере один из М, М, М и М представляет собой любой атом металла внешней поверхности проволок так, что по меньшей мере один фосфонатный фрагмент ковалентно и непосредственно связан с внешней поверхностью проволоки. Бисфосфонат покрывает по меньшей мере 50% внешней поверхности проволок в виде монослоя и в виде наружного слоя. Преимущественно указанный гем-бисфосфонат выбран из группы, состоящей из этидроновой кислоты, алендроновой кислоты, клодроновой кислоты, памидроновой кислоты, тилудроновой кислоты, ризедроновой кислоты или их производных. В другом варианте осуществления R представляет собой -Салкил, замещенный -СООН или -ОН, в концевом положении, a R представляет собой -ОН.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления указанные проволоки покрыты фосфонатом, содержащим углеводородную цепь, содержащую 3-16 атомов углерода в виде линейной цепи. Атом фосфора в фосфонате связан с углеводородной цепью в альфа-положении. Углеводородная цепь дополнительно функционализирована в ее концевом положении карбоксильной группой, фосфоновой группой или гидроксильной группой. Фосфонат ковалентно и непосредственно связан с внешней поверхностью проволоки и покрывает по меньшей мере 50% внешней поверхности проволок, выполненных из биологически совместимого металла, в виде монослоя и в качестве наружного слоя.
Другой объект настоящего изобретения относится к имплантируемому эндолюминальному протезу, описанному выше, для применения в предупреждении эмболического инсульта у пациентов, страдающих от фибрилляции предсердий, ревматической болезни сердца, ишемической кардиомиопатии, застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, послеоперационного состояния или выступающей атеромы дуги аорты, или у пациентов с искусственными клапанами путем размещения указанного имплантируемого эндолюминального протеза перед отходящими от аорты артериями, которые доставляют кровь в головной мозг.
Еще один объект настоящего изобретения относится к имплантируемому эндолюминальному протезу, описанному выше, для применения в улучшении перфузии органа путем размещения указанного имплантируемого эндолюминального протеза в аорте с закрытием входов в артерии, которые доставляют кровь к органу.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг. 1а показано традиционное однослойное плетеное фильтрующее устройство в полностью раскрытом состоянии и увеличенное изображение части фильтрующего устройства.
На фиг. 1b показано традиционное однослойное плетеное фильтрующее устройство, расправленное в изогнутой полости, и увеличенное изображение части фильтрующего устройства с наружной стороны изгиба.
Фиг. 2 представляет собой частичный вид аорты в разрезе, на котором показан эндолюминальный протез в соответствии с настоящим изобретением, расправленный в дуге аорты.
Фиг. 3 представляет собой схематическое увеличенное изображение части (или отдельно) эндолюминального протеза в соответствии с настоящим изобретением.
Фигуры 4а-4с представляют собой схематический вид в вертикальной проекции части эндолюминального протеза с его первым слоем, первым и вторым слоями и первым, вторым и третьим слоями соответственно, на которых показано, как происходит задержка эмболического материала, который стремится пройти через стенку эндолюминального протеза перед входом в ветви аорты.
Фигуры 5а-5с представляют собой схематический вид в перспективе части эндолюминального протеза, показанного на фигурах 4а-4с соответственно.
Фиг. 6 представляет собой вид сбоку эндолюминального протеза в раскрытом состоянии.
Фиг. 6а представляет собой схематическое увеличенное изображение части эндолюминального протеза, проиллюстрированного на фиг. 6. Фиг. 7 представляет собой частичный схематический вид дуги аорты в разрезе возле устья ветви дуги аорты, на которой показан расправленный эндолюминальный протез в соответствии с настоящим изобретением.
Фигуры 7а и 7b представляют собой схематическое увеличенное изображение, проиллюстрированное на фиг. 7, на котором показано, как эмболический материал, временно находящийся перед устьем аорты, вымывается во время сердечного цикла.
Фиг. 8 представляет собой схематический вид аорты в разрезе, на котором показано, как измерять ширину и высоту дуги аорты.
Фиг. 9 представляет собой вид в перспективе C-изогнутой полости, на котором показан расправленный в полости эндолюминальный протез.
Фиг. 10 представляет собой вид в перспективе эндолюминального протеза в соответствии с настоящим изобретением в раскрытом состоянии.
Фиг. 10а представляет собой увеличенное изображение части эндолюминального протеза, проиллюстрированного на фиг. 10.
Фиг. 11 представляет собой вид в перспективе эндолюминального протеза в соответствии с настоящим изобретением, который расправлен в C-изогнутой полости, проиллюстрированной на фиг. 9.
Фиг. 11а представляет собой увеличенное изображение части эндолюминального протеза, проиллюстрированного на фиг. 11, с наружной стороны изгиба.
Фиг. 12 представляет собой график, отображающий зависимость между (х) соотношением H/W для изогнутой полости, когда эндолюминальный протез в соответствии с настоящим изобретением расправлен, и (у) средним диаметром окружности, вписанной в отверстие сетки эндолюминального протеза с наружной стороны изгиба.
Фиг. 13 представляет собой график, отображающий зависимость между (х) соотношением H/W для изогнутой полости, когда эндолюминальный протез в соответствии с настоящим изобретением расправлен, (у) средним диаметром окружности, вписанной в отверстие сетки с наружной стороны изгиба, и (z) зависимым от длины коэффициентом сжатия.
Фиг. 14 представляет собой график, отображающий зависимость между (х) соотношением H/W для изогнутой полости, когда эндолюминальный протез в соответствии с настоящим изобретением расправлен, и (у) средним диаметром окружности, вписанной в отверстие сетки эндолюминального протеза с наружной стороны изгиба.
Фиг. 15 представляет собой график, отображающий зависимость между (х) соотношением H/W для изогнутой полости, когда эндолюминальный протез в соответствии с настоящим изобретением расправлен, (у) средним диаметром окружности, вписанной в отверстие сетки с наружной стороны изгиба, и (z) зависимым от длины коэффициентом сжатия.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В контексте данного документа термин "имплантируемый" относится к способности медицинского устройства располагаться в определенном местоположении в сосуде организма. Имплантируемое медицинское устройство может быть выполнено с возможностью временного размещения в сосуде организма в ходе медицинского вмешательства (например, в течение секунд, минут, часов) или его можно надолго оставить в сосуде организма.
Термины "эндолюминальный" или "транслюминальный" протез относятся к устройству, адаптированному для размещения в изогнутом или прямом сосуде организма с помощью процедур, при которых протез перемещают в пределах полости сосуда организма и через нее, от удаленного местоположения к целевому участку в сосуде организма. При хирургическом вмешательстве на сосудах медицинское устройство, как правило, может быть введено "эндоваскулярно" с применением катетера с проводником под флюороскопическим контролем. Катетеры и проводники могут быть введены через традиционные места доступа для сосудистой системы.
Термин "катетер" обозначает трубку, которая вставляется в кровеносный сосуд для доступа к целевому участку. В настоящем описании термин "катетер" будет обозначать либо собственно катетер, либо катетер с его вспомогательными приспособлениями, а именно иглой, проводником, направляющим катетером и другими общепринятыми подходящими медицинскими устройствами, известными специалисту в данной области.
Термин "предупреждение" включает блокирование или ограничение поступления эмболического материала в определенный кровеносный сосуд, такой как ветвь кровеносного сосуда.
Для того, чтобы избежать неопределенности, в настоящем описании, в данном документе ниже термины "отверстие", "пора" и "промежуток" имеют их обычное значение, а также они применяются взаимозаменяемо для обозначения открытого канала или проходного отверстия от одной стороны или поверхности медицинского устройства к его другой стороне или поверхности. Аналогично, термины "вход", "место соединения" и "устье" относятся к участку в сосудистой сети, где по меньшей мере одна ветвь кровеносного сосуда ответвляется от главного кровеносного сосуда.
Термин "эндотелиализация" обозначает процесс на клеточном уровне, приводящий в результате к врастанию эндотелиальных клеток в устройство.
Термин "постоянный" относится к медицинскому устройству, которое может быть размещено в кровеносном сосуде и будет оставаться в кровеносном сосуде в течение длительного периода времени (например, месяцы, годы) и, возможно, в течение оставшейся части жизни пациента.
Термины "эмбол", "эмболический материал" и "фильтрат" относятся к сгустку или другому биологическому материалу, который был занесен в место его скопления потоком крови. Затрудняющий проходимость материал чаще всего представляет собой сгусток крови (т.е. тромб), но может представлять собой жировую шаровидную частицу (связанную с атеросклерозом), кусок ткани или скопление бактерий.
пог
ехр
39
Имплантируемый эндолюминальный протез 1 в соответствии с настоящим изобретением состоит из плетеного каркаса 20, который образует цилиндрическую полость 21. Устройство не имеет непроницаемой мембраны. Плетеный каркас 20 выполнен с возможностью принимать сжатую форму с относительно малым и относительно равномерно распределенным диаметром при размещении в системе доставки (т.е. "в сжатом состоянии"), и самопроизвольно принимать расправленную форму с раскрываемым в радиальном направлении диаметром в месте доставки, таком как полость организма (т.е. "в расправленном состоянии"), как показано на фигурах 2 и 11. В контексте данного документа термин "раскрытая форма" или "раскрытое состоянии" относится соответственно к форме или состоянию, обусловленным свойствами самораскрывания объекта, способного к самопроизвольной отдаче (например, плетеный каркас 20), когда он расширяется без приложения какого-либо внешнего сжимающего усилия (т.е. несдавленное состоянии), как показано на фиг. 10. Наряду с этими определениями термин "номинальный диаметр" обозначает диаметр стент-фильтра, когда он размещен в целевом сосуде. В целом, номинальный диаметр (Ø) самораскрываемого устройства, сконструированного с возможностью постоянного размещения внутри полости организма, на 10-25% меньше, чем внешний диаметр указанного устройства при расправлении без приложения внешнего сжимающего усилия (Ø). Поскольку диаметр (Ø) аорты 39, как правило, составляет от 20 мм до 40 мм, то эндолюминальный протез 1 в соответствии с настоящим изобретением соответственно сконструирован и/или изготовлен с диаметром, составляющим  от 22 мм до 50 мм в раскрытом состоянии. Вариации диаметра протеза, в свою очередь, влияют на его длину. Длина  эндолюминального протеза 1 в соответствии с настоящим изобретением в расправленном состоянии, таким образом, больше, чем его длина  в раскрытом состоянии. Зависимый от длины коэффициент сжатия (LCR) протеза 1 может быть определен с помощью соотношения:
Если эндолюминальный протез 1 расправляется в изогнутой полости 30, как показано на фиг. 9, то его длину  в расправленном состоянии измеряют вдоль срединной точки 31 изгиба, как указано на фиг. 11.
39
39
39
39
39
39
39
Изгиб дуги аорты 39, как правило, определяют путем измерения ширины (W) и высоты (Н) изгиба, как описано Ou et al. в J. Thrac. Cardiovasc. Surg. 2006; 132: 1105-1111. Ширину (W) измеряют как максимальное расстояние по горизонтали между срединными точками 31 восходящей и нисходящей аорты 39 смежно с осевой плоскостью, проходящей через правую легочную артерию (RPA); а высоту (Н) дуги аорты измеряют как максимальное расстояние по вертикали между (W) и наиболее высокой срединной точкой 31 дуги аорты 39, как показано на фиг. 8. Соотношение H/W, как правило, находится в диапазоне 0,5-0,9. Например, если значение равно 0,9, то дуга аорты является очень острой, как показано, в виде наихудшего случая, на фиг. 9. Это может вызвать перегибание описанных ранее традиционных фильтров, которые обладают слабой касательной силой, действующей по окружности, и также делает разницу для отверстия сетки в ее прямой форме и ее расправленный форме более существенной в сравнении с фильтром, расправленным в пределах изгиба, с соотношением H/W приблизительно 0,6, которое обычно наблюдается в здоровой аорте. Одно из преимуществ эндолюминального протеза в соответствии с настоящим изобретением состоит в том, что промежутки в сетке не подвержены негативному влиянию этого очень острого изгиба благодаря комбинированию слоев.
25
Плетеный каркас 20 содержит несколько слоев 22, 23, 24 из проволок 25, выполненных из биологически совместимого материала. Проволоки имеют диаметр (Ø), составляющий по меньшей мере 30 мкм и не более 220 мкм, предпочтительно по меньшей мере 50 мкм и не более 150 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 75 мкм и не более 100 мкм. Каждый слой плетеного каркаса 20 образует сетку. При наблюдении под прямым углом по отношению к стенке имплантируемого эндолюминального протеза 1 видно, что сетки плетеного каркаса 20 образуют решетки с несколькими уровнями проволок 25. Предпочтительно сетки перекрываются между собой таким образом, что образуется перекрывающаяся многослойная структура. Термин "перекрывающаяся многослойная структура" обозначает каркас, содержащий несколько слоев, 22, 23, 24, нити которых не разделены при переплетении, например, заданное количество проволок из нитей 22а первого слоя 22 перекрываются с нитями 23а второго слоя 23 и/или другими слоями 24. Указанная перекрывающаяся многослойная структура, например, может быть образована с применением оплеточной машины, описанной в ЕР 1248372. Плетеный каркас 20 эндолюминального протеза 1 выполнен по меньшей мере из 96 и не более 512 проволок 25, предпочтительно более по меньшей мере 128 и не более 320, более предпочтительно более по меньшей мере 160, еще более предпочтительно по меньшей мере 256.
Решетка образует ячейки 26 с отверстием, имеющие многоугольную форму, определенную сторонами (т.е. участками проволоки). Многоугольная форма предпочтительно представляет собой четырехугольник, более предпочтительно параллелограмм. "Параллелограмм" означает простой четырехугольник с двумя парами параллельных сторон; обращенные друг к другу стороны параллелограмма имеют равную длину; противоположные углы параллелограмма имеют равные значения; а диагонали пересекаются между собой, образуя равные части. Параллелограммы включают квадраты, прямоугольники и ромбы. В контексте данного документа "вписанная окружность" 27 относится к наибольшей окружности, которую можно начертить внутри многоугольной ячейки 26 с отверстием, и которая соприкасается с максимальным количеством ее сторон (т.е. сегментов проволок 25), как показано на фигурах 1a, 1b, 3,10а и 11а.
Размер окружности, вписанной в ячейку 27, непосредственно отражается на эффективности изменения перенаправления эмболического материала 35, в частности, микроэмбола, в нисходящую аорту, который мог бы переместиться стоком крови в ветви аорты. "Микроэмбол" относится к эмболу микроскопического размера, например, к мельчайшим сгусткам крови или небольшим скоплениям бактерий. Микроэмболы представляют собой либо газообразный, либо твердый эмболический материал. Газообразные микроэмболы могут возникать в результате механически индуцированной кавитации, создаваемой искусственным клапаном сердца. Они имеют примерный диаметр 4 мкм и в норме не оказывают вредное воздействие на головной мозг. В отличие от этого твердые микроэмболы намного больше, чем газообразные микроэмболы, диаметром примерно 100 мкм. Большой размер твердых микроэмболов в сравнении с размером капилляров (диаметром 7-10 мкм) может быть причиной блокирования микроциркуляции. В J. Endovasc. Ther, 2009; 16; 161-167, "Reduction of cerebral embolixation in carotid angioplasty: An in-vitro experiment comparing 2 cerebral protection devices" опубликовано под авторством Charalambous et. Al., как газообразные, так и эмболы малого размера диаметром менее 200 мкм вызывают только клинически не выявляемую ишемию головного мозга.
27
27
Таким образом, для перенаправления эмболического материала размером более 200 мкм, средний диаметр (Ø) окружности 27 (IC), вписанной в многоугольные отверстия 26, должен составлять предпочтительно не более 200 мкм в изогнутой расправленной конфигурации с целью соответствия геометрической форме дуги аорты, предпочтительно не более 150 мкм, более предпочтительно не более 100 мкм. Вместе с этим, поскольку отверстия должны быть достаточно большими, чтобы компоненты крови могли пройти через стенку протеза 1 и сохранялось надлежащая перфузия, среднее значение IC должно составлять по меньшей мере 50 мкм, предпочтительно по меньшей мере 75 мкм. Средний диаметр (Ø) окружности 27 (IC), вписанной в многоугольные отверстия 26, означает величину, найденную путем сложения всех диаметров вписанной окружности 27 и деления суммы на общее количество отверстий 26.
1
25
1
25
1
25
1
25
1
25
Одно из преимуществ имплантируемого эндолюминального протеза в соответствии с настоящим изобретением состоит в том, что протез 1 с более высоким значением T/Ø может эффективно предупреждать прохождение эмболического материала 35 через свою стенку, как показано на фигурах 4а-4с, 5а-5с и 6а, в сравнении с традиционным фильтром со значением T/Ø менее 2,0. Соотношение (T/Ø) толщины стенки (T) эндолюминального протеза и диаметра проволоки (Ø), составляющее по меньшей мере 2,0, характеризует плетеный каркас, имеющий больше одного слоя сетки. Чем больше соотношение Т/Ø, тем больше слоев будет содержать плетеный каркас 20. Каждая проволока, образующая многослойную структуру, направленная практически параллельно стенке, как показано на фиг. 6, имеет возможность изменить направление эмболического материала или задержать его, который стремится пройти через стенку эндолюминального протеза 1, что схематически изложено на фигурах 4а-4с и 5а-5с, при этом данная структура может, таким образом, повышать эффективность перенаправления эмболов.
1
25
27
27
Кроме того, перекрывающаяся многослойная конфигурация, характеризующаяся T/Ø более 2,5, обеспечивает важную техническую характеристику: если она расправляется в изогнутой полости с соотношением H/W 0,5-0,9, средний диаметр окружности (Ø), вписанной в ячейки с отверстием, составляет по меньшей мере 50 мкм и не более 250 мкм, предпочтительно по меньшей мере 75 мкм и не более 200 мкм, более предпочтительно по меньшей мере 100 мкм и не более 150 мкм с наружной стороны изгиба 29, как определено на фигурах 12 и 14 соответственно. Поскольку устья ветвей аорты расположены с наружной стороны дуги, наиболее важным является установление оптимального размера отверстий с наружной стороны при расправлении в дуге аорты в соответствии с ее геометрической формой с целью улучшения эффективности фильтрации. Проволоки перекрывающейся многослойной конфигурации в соответствии с настоящим изобретением сдвигаются так, что они имеют равномерное расстояние между смежными параллельными проволоками в изогнутом, расправленном состоянии, что приводит к тому, что средний диаметр (Ø) вписанной окружности остается почти таким же, как такой диаметр в прямой конфигурации в раскрытом состоянии протеза, как показано на фигурах 10а и 11а.
Как уже отмечали выше, аорта характеризуется податливостью сосудистой стенки. Эндолюминальный протез для аорты должен иметь достаточную касательную силу, действующую по окружности, чтобы соответствовать податливости сосудистой стенки; в противном случае он может вызвать осложнения, такие как миграция устройства и перегибание. Миграция устройства представляет собой нежелательное перемещение устройства после имплантации, а перегибание представляет собой явление, хорошо известное специалистам в данной области, возникающее в ходе установки стента в изогнутом сосуде. С целью обеспечения достаточной касательной силы, действующей по окружности, зависимый от длины коэффициент сжатия (LCR) также должен находиться в диапазоне 15%-40%, предпочтительно 30%-40%. Зависимость LCR от соотношения H/W и среднего диаметра вписанной окружности в соответствии с настоящим изобретением показана на фигурах. 13 и 15.
Коэффициент покрытия поверхности (SCR) для плетеного каркаса 20 определяется соотношением:
w
t
SCR=S/S.
w
t
30
30
1
25
где "S" представляет собой фактическую поверхность, покрытую проволоками 25, формирующими плетеный каркас 20, a "S" представляет собой общую площадь поверхности стенки плетеного каркаса 20. В полностью раскрытом состоянии SCR эндолюминального протеза 1 составляет более 50%, предпочтительно по меньшей мере 55%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60% и даже более предпочтительно по меньшей мере 65%. При расправлении в C-изогнутой полости 30 с номинальным диаметром для эндолюминального протеза 1 и соотношением H/W 0,5-0,9, плетеный каркас 20 с соотношением T/Ø, составляющим по меньшей мере 3,5 (предпочтительно 5,5, более предпочтительно по меньшей мере 6,5, еще более предпочтительно по меньшей мере 7,5), может обеспечивать почти такой же коэффициент покрытия поверхности (SCR) вдоль его наружного изгиба 29, как и в его прямой конфигурации, т.е. более 50%. Это является еще одним преимуществом настоящего изобретения, обуславливающим улучшение эффективности перенаправления эмболов.
Фильтрующие устройства, известные из уровня техники, часто засоряются и требуют очистки или даже замены. Эндолюминальный протез, сконструированный с возможностью расположения в кровеносном сосуде на постоянной основе, должен иметь присущую ему способность к самоочищению или очищению посредством эндогенных сил или воздействия для того, чтобы избежать регулярной очистки лечащим врачом или путем удаления устройства из кровеносного сосуда.
1
27
1
Эндолюминальный протез 1 с достаточной толщиной стенки (Т) относительно размера отверстия 26, т.е. диаметра вписанной окружности (Ø), обеспечивает свойство максимального самоочищения в сравнении с традиционными фильтрующими устройствами. Как показано на фигурах 7, 7а и 7b, некоторое количество эмболического материала 35, проплывающего мимо устья 36 ветви аорты 37, оказывает временное давление на внутреннюю поверхность 42 имплантируемого эндолюминального протеза 1 перед ветвями аорты 37 в результате притока крови через его стенку во время систолы желудочков и фазы расслабления сердечного цикла. Благодаря достаточной толщине стенки T плетеного каркаса 26, эти эмболические материалы 35 удерживаются в «ловушке» на внутренней поверхности 42 вместо прохождения через стенку, а затем вымываются и возвращаются в аортальное кровяное русло 38 во время систолы предсердий вследствие вымывания посредством выталкивающей силы. Термин "вымывание посредством выталкивающей силы" относится к свойству, присущему имплантируемому эндолюминальному протезу. В частности, она представляет собой силу, которая воздействует на эмболический материал 35 посредством тока крови в аорте 38, с которой он контактирует.
1
25
1
25
Исследования и эксперименты, проведенные автором настоящего изобретения, привели к удивительным и неожиданным выводам. Если соотношение T/Ø составляет менее 2,0, как в традиционных фильтрах, то эмболический материал 35 либо вымывается через отверстия сетки и поступает в артериальные ветви, либо накапливается, пока не заблокирует ток крови в месте устья ответвления. Чем больше соотношение T/Ø, тем большей вымывающей способностью посредством выталкивающей силы будет характеризоваться эндолюминальный протез 1.
1
25
Таким образом, эндолюминальный протез 1 по настоящему изобретению снижает риск закупорки закрываемого им устья ветви, что обуславливает повышение безопасности при применении. Для повышения безопасности устройства соотношение T/Ø должно составлять по меньшей мере 2,5, предпочтительно по меньшей мере 3,0, более предпочтительно 3,5, еще более предпочтительно 5,5, еще более предпочтительно по меньшей мере 6,5, а еще более предпочтительно по меньшей мере 7,5.

Биологически совместимый материал предпочтительно представляет собой металлическую основу, выбранную из группы, состоящей из нержавеющих сталей (например, 316, 316L или 304); сплавов на основе никеля и титана, в том числе типов сплавов с эффектом памяти формы или сверпластичных типов сплавов (например, нитинол, нитинол-DFT-платина); сплавов на основе кобальта и хрома (например, элгилой); сплавов на основе кобальта, хрома и никеля (например, финокс); сплавов на основе кобальта, никеля, хрома и молибдена (например, MP35N или MP20N); сплавов на основе кобальта, хрома и ванадия; сплавов на основе кобальта, хрома и вольфрама; сплавов на основе магния; сплавов на основе титана (например, TiC, TiN); сплавов на основе тантала (например, ТаС, TaN); L605. Указанная металлическая основа предпочтительно выбрана из группы, состоящей из титана, сплавов на основе никеля и титана, таких как нитинол и нитинол-DFT-платина, нержавеющей стали любого типа или сплавов на основе кобальта, хрома и никеля, таких как Phynox.
1
25
В качестве дополнительного неожиданного эффекта было показано, что перфузия ветвей улучшается с повышением значения T/Ø. В физиологии "перфузия" представляет собой процесс доставки в организме крови в капиллярное русло в биологической ткани. Термины "гипоперфузия" и "гиперперфузия " определяют уровень перфузии относительно текущей потребности ткани с целью удовлетворения ее метаболических потребностей. Поскольку имплантируемое медицинское устройство в соответствии с настоящим изобретением повышает уровень перфузии закрываемых им ветвей, функция органов, в которые ветви аорты доставляют кровь, улучшается.
Как отмечено в заявке на патент США №2006/0015138, известно, что предпочтительное покрытие для фильтрующих средств должно быть высокогидрофобным, как например, покрытие на основе политетрафторэтилена (PTFE), поливинилиденфторида (PVDF) и полалилена, с целью снижения степени трения между кровью и поверхностью устройства и усиления притока крови к ветвям.
2
3
1
1
На удивление, благодаря сочетанию с вышеупомянутой структурой в виде плетеного каркаса 20, покрытие на основе фосфорсодержащей кислоты, образующееся на эндолюминальном протезе 1, может обеспечить улучшенную эффективность перенаправления эмболов с одновременным сохранением надлежащей проницаемости плетеного каркаса 20 в участках устьев ветвей аорты. Применяемая фосфорсодержащая кислота может быть выбрана из органических фосфоновых кислот формулы HRPO, где R представляет собой органический лиганд с атомом углерода, непосредственно связанным с фосфором в его альфа-положении. По меньшей мере один фосфонатный фрагмент фосфоната ковалентно и непосредственно связан с внешней поверхностью металлической основы покрытия.
В одном предпочтительном варианте осуществления указанный органический лиганд содержит углеводородную цепь с 3-16 атомами углерода. Органический лиганд дополнительно функционализирован в его концевом атоме углерода (т.е. с противоположного конца от альфа-положения) с целью повышения степени взаимодействия покрытия и эмболического материала 35, протекающего в аорте. Указанные функциональные группы могут представлять собой гидроксильную группу, карбоксильную группу, аминогруппу, тиольную группу, фосфоновую группу или их химические производные. Предпочтительно заместитель представляет собой карбоксильную группу, фосфоновую группу или гидроксильные группы. Указанные покрытия обеспечивают улучшенную эффективность перенаправления эмболов, способствуя одновременному образованию эндотелия на внутренней стенке имплантируемого медицинского устройства, закрывающего стенку артерии, за исключением частей, закрывающих устья ветвей, и сохраняя надлежащую проницаемость плетеного каркаса в участках перед ветвями аорты.
2
2
2
Предпочтительно количество атомов углерода в составе органического лиганда составляет по меньшей мере 6 и не более 16 в виде линейной цепи, более предпочтительно по меньшей мере 8 и не более 12. Указанная фосфоновая кислота может быть выбрана из группы, состоящей из 6-фосфоногексановой кислоты, 11-фосфонодекановой кислоты, 16-фосфоногексадекановой кислоты, 1,8-дифосфонооктановой кислоты, 1,10-дифосфонодекановой кислоты и (12-фосфонододецил)фосфоновой кислоты. Один из атомов углерода органического лиганда, -(СН)-, может быть замещен третичной аминогруппой, -N(RY)-. Третичная аминогруппа в качестве заместителя имеет алкильную группу, -RY, концевой атом углерода которой функционализирован карбоновой кислотой, фосфоновой кислотой или их производными. Указанная фосфоновая кислота, содержащая третичную аминогруппу, предпочтительно выбрана из группы, состоящей из N-(фосфонометил)иминодиуксусной кислоты и N,N-бис(фосфонометил)глицина. В другом предпочтительном варианте осуществления фосфоновая кислота может быть дополнительно функционализирована в альфа-положении органического лиганда посредством дополнительной фосфоновой кислоты и/или гидроксильной группы, например, 5-гидрокси-5,5'-бис(фосфоно)пентановой кислоты. В другом предпочтительном варианте осуществления покрытия образованы геминальными бисфосфонатами, характеризующимися двумя связями С-Р, расположенными на одном и том же атоме углерода с образованием структуры Р-С-Р. Указанные гем-бисфосфонатные группы имеют общую формулу (I),
3
5
6
7
8
4
5
6
7
8
1
2
3
4
3
4
1-16
2
1-5
1-5
1-10
3-10
1-16
где R представляет собой (i) -Салкил, незамещенный или замещенный -СООН, -ОН, -NH, пиридилом, пирролидилом или NRR; (ii) -NHR; (iii) -SR или (iv)-Cl; R представляет собой -H, -ОН или -Cl; R представляет собой -Н или -Салкил; R представляет собой -Салкил; R представляет собой -Cалкил или - Сциклоалкил; R представляет собой фенил. По меньшей мере один из М, М, М и М представляет собой какой-либо атом металла внешней поверхности имплантируемого медицинского устройства. Это значит, что по меньшей мере один фосфонатный фрагмент бисфосфоната ковалентно и непосредственно связан с внешней поверхностью металлической основы покрытия. Бисфосфонат покрывает по меньшей мере 50% внешней поверхности металлической основы в виде монослоя и в виде наружного слоя. Предпочтительно R представляет собой -Салкил, замещенный -СООН или -ОН в концевом положении; a R представляет собой -ОН. Предпочтительно указанный гем-бисфосфонат представляет собой этидроновую кислоту, алендроновую кислоту, клодроновую кислоту, памидроновую кислоту, тилудроновую кислоту, ризедроновую кислоту или их производные.
Способ установки
В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления эндолюминальный протез 1 в соответствии с настоящим изобретением размещают с помощью прибора для доставки эндолюминального протеза. Данный прибор сконструирован с возможностью проведения оператором от проксимального участка через сосудистую систему так, чтобы дистальный конец прибора можно было доставить в непосредственную близость к участку имплантации, где протез 1 может быть высвобожден из дистального конца аппарата. Прибор для доставки содержит протез 1, вмещающий протез участок, куда вводят протез, центральный внутренний стержень и втягивающую оболочку. Предпочтительно аппарат дополнительно содержит самораскрываемое удерживающее приспособление, которое находится в сжатом состоянии в оболочке, дистальная часть которой окружает проксимальную часть протеза, и проксимальный конец которой прочно соединен с внутренним стержнем посредством крепления с обеспечением аппарата с функцией повторного втягивания протеза, частично выступающего из оболочки, во втягивающую оболочку. Для расправления протеза 1 в необходимом участке аорты дистальный конец втягивающей оболочки доводят до указанного участка и втягивающая оболочка постепенно выводит протез 1 по направлению к проксимальному концу аппарата для доставки. После того, как оболочка оказывается в непосредственной близости с проксимальным концом удерживающего приспособления, осуществляют частичное самораскрывание протеза 1 с принятием расправленной формы. Путем непрерывного отведения оболочки в проксимальном направлении, удерживающее средство высвобождается из оболочки и расправляется под воздействием температуры организма и/или вследствие его собственной эластичности. С целью предупреждения миграции протеза после имплантации, как правило, выбирают протез 1 избыточно большего размера, который в его "номинальном" раскрытом состоянии имеет диаметр на 10-40% больше, чем диаметр полости организма в участке имплантации. Такой протез 1 прикладывает достаточное радиальное усилие к внутренней стенке полости организма и, таким образом, прочно фиксируется в месте имплантации. Следовательно, при расправлении радиальное усилие, обеспечиваемое расправленной частью протеза 1, которое оказывает воздействие на стенку аорты, становится больше силы захвата расправленного удерживающего приспособления в его расправленном состоянии, при этом удерживающее приспособление может высвободить протез в расправленном положении без нежелательного продольного смещения при втягивании внутреннего стержня в проксимальном направлении вместе с оболочкой.