ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ УСТРОЙСТВО
HEMOSTATIC DEVICE

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область изобретения
[0001] Настоящее изобретение относится в целом к средствам и устройствам для обеспечения гемостаза, а в частности, к гемостатическим бандажам и раневым повязкам.
Описание известного уровня техники
[0002] Кровь - это жидкая ткань, которая содержит красные кровяные тельца (эритроциты), белые кровяные тельца (лейкоциты), форменные элементы крови (гемоциты), а также тромбоциты, взвешенные в жидкой фазе. Жидкая фаза - это плазма, включающая в себя кислоты, растворенные электролиты и белки. Белки находятся в суспензии в жидкой фазе и могут быть выделены из жидкой фазы любым из многочисленных способов, таким как фильтрация, центрифугирование, электрофорез и иммунохимические методы. Одним из белков, суспендированных в жидкой фазе, является фибриноген. Когда имеет место кровотечение, фибриноген вступает в реакцию с водой и тромбином (ферментом) с образованием фибрина, который не растворяется в крови и полимеризуется с образованием сгустка свернувшейся крови.
[0003] Животные, включая человека, могут получить рану в самых разнообразных обстоятельствах. Часто с таким ранами связано кровотечение. В некоторых обстоятельствах рана и кровотечение небольшие, и обычная функция сворачивания крови в сочетании с применением простых средств первой помощи - это все, что требуется. К сожалению, в других обстоятельствах возникает серьезное кровотечение. Такие ситуации обычно требуют специализированного оборудования и материалов, а также персонала, обученного применению необходимых средств помощи. Если такой помощи не оказывается под рукой, то может случиться избыточная потеря крови. Если кровотечение серьезное, то иногда и наличия необходимого оборудования и обученного персонала оказывается недостаточно для своевременной остановки кровотечения.
[0004] Кроме этого, серьезные раны часто могут быть получены в отдаленных районах или в ситуациях, например на поле боя, где нет возможности сразу получить надлежащее медицинское обслуживание. В таких случаях может быть полезным остановить кровотечение, даже в случае менее серьезных ран, на такое, достаточно длительное, время, которое бы позволило человеку или животному дождаться получения медицинской помощи.
[0005] В попытке решить вышеописанные проблемы были разработаны материалы для контроля избыточного кровотечения в ситуациях, где обычная помощь недоступна или менее, чем оптимально, эффективна. Хотя такие материалы, как было показано, достигали некоторых результатов, они иногда недостаточно эффективны при травматических ранах, и к тому же обычно довольно дороги. Кроме того, такие материалы иногда оказываются неэффективными в некоторых ситуациях, нестабильны при высокой температуре и могут вызывать трудности при наложении и снятии с раны.
[0006] Другие имеющиеся гемостатические продукты или устройства также могут включать связующий материал для прикрепления гемостатического материала к устройству. Такая конфигурация может быть успешно использована для доставки гемостатического материала к ране; однако кровь или экссудат из раны могут растворять существенную часть связующего материала, тем самым потенциально позволяя значительной части гемостатического средства отделяться от устройства.
[0007] Кровотечение может также создавать проблемы при хирургических процедурах. Кровотечение иногда останавливают путем зашивания нитью или скрепления скобами разреза или участка внутреннего кровотечения, а также при помощи марли, пористого материала (тампона, губки) или другого материала для оказания давления на участок кровотечения или впитывания крови. Однако когда кровотечение становится избыточно сильным, такие меры могут быть недостаточными для остановки тока крови так быстро, как требуется.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0008] Согласно некоторым вариантам изобретения, гемостатическое устройство содержит основу-субстрат (например, марлевый субстрат или губчатый субстрат), по меньшей мере, один тип гемостатического материала, размещенного на и/или в субстрате, и связующее, например поперечно-сшитый материал (такой, как альгинат кальция или подобный), размещенный на и/или в субстрате для закрепления гемостатического материала на субстрате таким образом, чтобы обеспечить защиту от растворения в жидкостях, таких, как биологические жидкости организма, кровь, жидкости с физиологическим рН и содержанием соли, например сбалансированный солевой раствор Эрла, физиологический раствор и/или вода. Гемостатический материал может наноситься на субстрат в гемостатически эффективном количестве и гемостатически эффективной форме. В некоторых вариантах осуществления изобретения, связующее образуется из альгината, например альгината натрия, поперечно сшитого солью, например хлоридом кальция, в присутствии гемостатического материала, такого как глина (например, каолин), на марле или губчатом материале (губке), чтобы в основном полностью удержать и закрепить глинистый материал на марле. В некоторых вариантах осуществления изобретения, например таких, где альгинат содержит высокую концентрацию мономеров гулуроната (например, отношение гулуроната к маннуронату больше или равно приблизительно 50%), связующее может быть устойчивым к растворению в жидкостях, таких как физраствор или кровь. Связующее может само быть гемостатическим агентом, который может использоваться или не использоваться в сочетании с другими гемостатическими агентами, например глинистым материалом.
[0009] В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда гемостатическое устройство используется для обработки кровоточащей раны, оно структурируется таким образом, чтобы гемостатическое устройство контактировало с поверхностью кровоточащей раны, и, по меньшей мере, часть гемостатического материала на и/или в субстрате вступала в прямой контакт с кровью, выделяющейся с поверхности раны, чтобы инициировать или ускорить процесс свертывания; при этом связующее в основном полностью удерживает гемостатический материал на и/или в субстрате, даже когда оно непосредственно контактирует с жидкостью, например кровью.
[0010] Согласно некоторым вариантам изобретения, использование подходящего связующего в сочетании с гемостатическим агентом может способствовать удержанию, в основном полностью, гемостатического средства на субстрате или внутри субстрата гемостатического устройства. Такое удержание имеет преимущества для производства, упаковки и транспортировки гемостатического устройства, а также помогает при нанесении устройства на рану и снятии устройства с раны. Например, использование подходящего связующего материала может привести к уменьшению количества гемостатического средства, отделяемого или отторгаемого от устройства при контакте с жидкостями, например кровью, или растворяемого кровью или другими жидкостями. Это свойство дает возможность лицу, оказывающему помощь, понимать, сколько гемостатического материала наносится на рану.
[0011] В некоторых вариантах осуществления изобретения может оказаться желательным, чтобы связующее было: (а) биологически совместимым, в том смысле, что оно считается безопасным при использовании в медицинских целях; (б) удобным и экономичным в производстве, в том смысле, что оно имеется в наличии в необходимых количествах, по разумной цене, и может сравнительно дешево перерабатываться, а также не требует использования токсичных и иных нежелательных или дорогих химикатов для переработки; (в) устойчивым к растворению в солевых растворах (физрастворе) и/или биологических жидкостях организма; (г) очень гибким и пластичным при нанесении в гемостатически эффективных количествах в субстрат и/или на него, так чтобы получаемое гемостатическое устройство не было излишне жестким и могло бы легко прикладываться, вкладываться и/или повязываться вокруг поверхности раны или отверстия раны без образования больших выпуклостей, промежутков или пустот; и/или (д) могло быть носителем, в котором гемостатический агент может свободно напрямую вступать в контакт с кровью, например, обеспечивая пористую поверхность, которая пропускает кровь через связующее непосредственно к гемостатическому агенту, или обеспечивая поверхность, с которой гемостатический агент выступает вовне так, чтобы напрямую контактировать с кровью.
[0012] В некоторых вариантах осуществления изобретения, устройства и агенты могут легко наноситься на открытые раны. В частности, когда гемостатический агент находится в сетке или аналогичном устройстве, или когда он вносится в тканую или нетканую структуру, образующую марлю, устройство можно легко упаковывать и вынимать из стерильного контейнера и помещать, вкладывать или удерживать непосредственно в местах, откуда сочится кровь, чтобы стимулировать ее свертывание.
[0013] В некоторых вариантах осуществления изобретения, преимущество использования поперечно-сшитого связующего, например альгината кальция, в сочетании с гемостатическим средством, состоит в том, что можно уменьшить нежелательное прилипание гемостатического устройства к ране. В некоторых вариантах осуществления изобретения, устройство может быть легко снято с раны практически без повреждения поверхности образовавшейся коросты и без разрушения образовавшегося сгустка свернувшейся крови, и не вызывая серьезного нового кровотечения. Кроме этого, в некоторых вариантах осуществления изобретения, использование устройства в соответствии с настоящим описанием может помочь в общем процессе заживления раны. Такие свойства гемостатического устройства по настоящему описанию могут быть усилены посредством выбора подходящих гемостатических агентов (например, каолина) и/или связующих (например, альгината кальция).
[0014] В некоторых вариантах осуществления изобретения, может быть использован губчатый материал (например, в форме губчатой матрицы), который содержит вещество с открытыми и/или закрытыми ячейками (порами) правильной или неправильной формы, например пенопласт. Губчатый материал может обладать высокой абсорбционной способностью, что позволит обеспечить высокое насыщение гемостатическим средством и соответствующим связующим, а также высокую степень впитывания крови, экссудата, или других жидкостей. В некоторых вариантах осуществления изобретения, подготовка гемостатического устройства, включая губчатый материал, содержит один или несколько этапов, которые идентичны или аналогичны этапам приготовления марли, включая описываемые в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления изобретения, способы приготовления губчатой матрицы включают дополнительные или альтернативные этапы с целью улучшения свойств изготавливаемого гемостатического устройства, например, сжатие и снятие сжатия для расширения губчатой матрицы при нанесении одного или нескольких связующих и/или гемостатических средств для улучшения их абсорбции в губчатую матрицу. Дополнительно, улучшенные способы абсорбции можно заменить или сочетать с другими способами и методами нанесения, например напылением или шлицевым методом (slot-die). В некоторых вариантах осуществления изобретения, напыление или шлицевый метод могут использоваться для нанесения материала, например, гемостатического средства или разделительного средства, только на одну поверхность пористого материала (например, нижнюю или верхнюю поверхность).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0015] ФИГ. 1 приведен  вид в перспективе гемостатического устройства, наносимого на рану.
[0016] ФИГ. 2А - вид в перспективе рулона гемостатического устройства.
[0017] ФИГ. 2В - вид в перспективе гемостатического устройства, свернутого в Z-образную конфигурацию.
[0018] ФИГ. 3А - схематический вид в перспективе варианта исполнения марли с гемостатическими свойствами.
[0019] ФИГ. 3В - вид в перспективе еще одного варианта исполнения марли с гемостатическими свойствами.
[0020] ФИГ. 3С - вид в перспективе еще одного варианта исполнения марли с гемостатическими свойствами.
[0021] ФИГ. 4 - вид в перспективе адгезивной повязки, включающей
гемостатический материал в марлевом субстрате для нанесения на кровоточащую рану.
[0022] ФИГ. 5А - схематическое представление субстрата с гемостатическими свойствами.
[0023] ФИГ. 5В - схематическое представление еще одного субстрата с гемостатическими свойствами.
[0024] ФИГ. 5С - схематическое представление варианта исполнения губчатой матрицы с гемостатическими свойствами.
[0025] ФИГ. 6 иллюстрирует пример процесса нанесения суспензии, содержащей гемостатическое средство, на губчатый материал субстрата.
[0026] ФИГ. 7 - анализ состава образца альгината с использованием 1Н-ЯМР.
[0027] ФИГ. 8 - еще один анализ состава образца альгината с использованием 1H-ЯМР.
[0028] ФИГ. 9 - еще один анализ состава образца альгината с использованием 1Н-ЯМР.
[0029] ФИГ. 10 иллюстрирует часть анализа, показанного на ФИГ. 9.
[0030] ФИГ. 11 - данные по сопоставлению пика для анализа, показанного на ФИГ. 9.
[0031] ФИГ. 12 - еще один анализ состава образца альгината с использованием 1Н-ЯМР.
[0032] ФИГ. 13 - еще один анализ состава второго образца альгината с использованием 1Н-ЯМР.
[0033] ФИГ. 14 - данные по сопоставлению пика для анализа, показанного на ФИГ. 13.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[0034] В настоящем разделе содержится описание гемостатических устройств, гемостатических средств и связующих материалов, которые могут наноситься на кровоточащие раны для стимулирования гемостаза и заживления раны. Подразумевается, что любой признак, описываемый здесь, может быть использован в сочетании с одним или несколькими другими раскрываемыми признаками. Кроме этого, конкретные варианты осуществления изобретения, описываемые здесь, являются просто предпочтительными вариантами осуществления, вошедшими в настоящее описание. Ни один из признаков не является жизненно необходимым или незаменимым.
[0035] В некоторых вариантах осуществления гемостатических устройств по настоящему изобретению гемостатические устройства специально сконфигурированы для использования в обработке кровоточащей раны посредством обеспечения гемостатического эффекта. Гемостатические средства обыкновенно включают глинистые материалы или другие материалы на основе кремния, которые при контакте с кровоточащей раной могут ускорять свертывание крови. Настоящее изобретение не ограничено глиной, однако; другие гемостатические материалы, такие как биоактивные стекла, биологические кровеостанавливающие средства, молекулярные фильтровочные материалы, диатомитовая земля, альгинат кальция, хитозан, тромбин, сочетания всего перечисленного и подобные материалы охватываются настоящим описанием и могут использоваться в сочетании с глиной или отдельно в качестве гемостатического средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения, подходящий гемостатический материал может быть биоинертным, недорогим, в постоянном наличии и легким в переработке.
[0036] Связующие материалы могут включать поперечно-сшитые материалы, такие как альгинаты (например, альгинат кальция), или аналогичные материалы, способные в основном полностью удерживать гемостатическое средство в или на гемостатическом устройстве даже при контакте с жидкостью, например, кровью. В некоторых вариантах осуществления изобретения, связующее не полностью растворяется в жидкости, с которой оно, предположительно, будет находиться в контакте.
[0037] Некоторые подходящие связующие материалы создаются из двух или более химических агентов, которые сами могут состоять из двух или более химических веществ. Вещества могут быть объединены способом, который вызывает образование химической связи (например, ионной, ковалентной и т.п.) между, по меньшей мере, двумя или более базовыми химическими компонентами. К примеру, альгинат, такой как альгинат натрия, может комбинироваться с солью, которая способна образовывать ионы кальция, цинка, бария, алюминия, железа или циркония в сочетании с хлором, другим галогеном или сульфатами. Многие другие потенциальные сшивающие химические агенты, образующие поперечные связи, могут использоваться со связующими и/или гемостатическими агентами, включая, без ограничения: (1) 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид - широко известный как ЭДХ (входит в семейство карбодиимидов и образует поперечные сшивки карбоксила с аминогруппами с образованием амидных связей); (2) ЭДХ + NHS (N-гидроксисукцинимид) или ЭДХ + сульфо-NHS (добавление NHS или сульфо-NHS создает более стабильные амидные связи); (3) генипин; и/или (4) глютаральдегид.
[0038] В настоящем описании термин «глина» используется в соответствии с его обычным значением в данной области и включает кристаллическую форму гидратированного алюмосиликата. Кристаллы глины обычно имеют неправильную форму и нерастворимы в воде. Сочетание некоторых видов глины с водой может привести к образованию массы, обладающей некоторой пластичностью. В зависимости от вида глины, ее сочетание с водой может привести к образованию коллоидального геля с тиксотропными свойствами.
[0039] В некоторых вариантах осуществления изобретения, глинистый материал представляет собой каолин, что включает в себя минерал «каолинит». Хотя термин «каолин» используется в дальнейшем описании для характеристики некоторых вариантов осуществления изобретения, подразумевается, что каолинит также может быть использован в сочетании с каолином или вместо него. Настоящее изобретение не ограничено относительно использования каолина или каолинита. Могут быть использованы и многие другие подходящие глинистые материалы, включая, без ограничения, аттапульгит, бентонит, другие филлосиликаты (кроме каолинита), например монтмориллонит, другие силикаты (кроме филлосиликатов, например тектосиликаты), сочетания вышеперечисленного, сочетания вышеперечисленного с каолином и/или диатомитовой землей, и тому подобное.
[0040] Примеры силикатных минералов включают незосиликаты или ортосиликаты, соросиликаты, циклосиликаты, иносиликаты, филлосиликаты, и тектосиликаты. Примеры филлосиликатов включают минералы серпентиновой группы, например, антигорит, хризотил и лизардит; представителей группы глинистых минералов, таких как галлуазит, иллит, вермикулит, тальк, палыгорскит, и пирофиллит; минералы группы слюд, например, биотит, мусковит, флогопит, лепидолит, маргарит, глауконит; и минералы группы хлоритов. Примеры тектосиликатов включают представителей кварцевой группы, семейство полевого шпата, семейство фельдшпатоидов, группу скаполитов и группу цеолитов, а также петалит и анальцим.
2
2
5
4
[0041] Термин «каолин» используется в настоящем описании в соответствии с его обычным значением в данной области. В некоторых вариантах осуществления изобретения, каолин включает мягкую, землистую алюмосиликатную глину (и, конкретнее, диоктаэдрическую филлосиликатную глину) с химической формулой ASiО(OH). В некоторых вариантах осуществления изобретения, каолин представляет собой природный слоистый силикатный минерал с чередующимися четырехгранными и восьмигранными слоями октаэдра глинозема, соединенными посредством атомов кислорода гидроксильных групп. В некоторых формах каолин может содержать приблизительно 50% глинозема, приблизительно 50% кремнезема, и следовые примеси.
[0042] Одним из видов каолина является эдгаровский пластичный каолин (ЭПК) - промытая водой каолиновая глина, добываемая и перерабатываемая в г. Эдгар, штат Флорида. Эдгаровский пластичный каолин обладает требуемыми характеристиками пластичности, способен держать форму, и может образовывать тиксотропную суспензию при смешивании с жидкостью, например, водой.
[0043] Глина или другие гемостатические материалы в некоторых вариантах осуществления изобретения могут смешиваться с другими материалами, и иным способом использоваться в сочетании с другими материалами для придания дополнительных свойств сворачиваем ости и/или улучшения эффективности. Такие материалы включают, без ограничения данным списком, сульфат магния, метафосфат натрия, хлорид кальция, декстрин, сочетания вышеперечисленных материалов, и гидраты вышеперечисленных материалов.
[0044] В некоторых вариантах осуществления изобретения, различные материалы могут смешиваться, присоединяться или встраиваться в каолин или иные гемостатические агенты для поддержания антисептической среды раны, или для придания функций, вспомогательных относительно кровеостанавливающей функции глины. Примерные материалы, которые могут быть использованы для этого, включают, без ограничения данным списком, фармацевтически-активные композиции, например антибиотики, противогрибковые средства, противомикробные средства, противовоспалительные средства, анальгетики, антигистамины (например, циметидин, хлорфенирамин малеат, дифенгидрамин гидрохлорид, и прометазин гидрохлорид), соединения, содержащие ионы серебра или меди, сочетания вышеперечисленного, и тому подобное. Другие материалы, которые могут быть инкорпорированы для придания дополнительных гемостатических свойств, включают аскорбиновую кислоту, транэксамовую кислоту, рутин, и тромбин. Можно также добавлять растительные средства с желательными свойствами для воздействия на рану.
[0045] При использовании в некоторых вариантах осуществления изобретения, каолин (или иной глинистый материал, или диатомитовая земля) могут быть в форме дискретных частиц. В настоящем описании термин «частица» включает зерна, драже, гранулы, палочки, или другие типы морфологии поверхности или сочетания морфологий поверхности. Независимо от морфологии поверхности, в некоторых вариантах осуществления изобретения частицы имеют средний эффективный диаметр от приблизительно 0,2 мм (миллиметров) до приблизительно 10 мм, предпочтительно от приблизительно 0,5 мм до приблизительно 5 мм, и еще более предпочтительно от приблизительно 1 мм до приблизительно 2 мм. Настоящее изобретение, однако, не ограничено в этом отношении, и другие размеры частиц (например, менее, чем приблизительно 0,2 мм) также охватываются объемом притязаний настоящего описания. В некоторых вариантах осуществления изобретения, размеры частиц каолина (или иного глинистого материала или диатомитовой земли) могут быть настолько малы, что они могут считаться порошком. Если размер частиц считается порошком, то порошок может быть непальпируемым (то есть неопределяемым при помощи осязания).
[0046] Частицы глины можно получать любым из нескольких разнообразных способов. Такие способы включают смешивание, экструзию, окатывание, и подобное. Оборудование, которое может быть использовано для смешивания, экструзии, или окатывания глины, имеется у фирмы Caleva Process Solutions Ltd. (Дорсет, Великобритания). Другие способы включают использование оборудования псевдоожиженного слоя или гранулирования. Оборудование псевдоожиженного слоя для получения частиц глины можно заказать у фирмы Glatt Air Technologies (Рамсей, штат Нью-Джерси, США). Дисковые грануляторы для получения частиц глины можно заказать у фирмы Feeco International, Inc. (Грин-Бэй, штат Висконсин, США). Предпочтительно, глина экструдируется через подходящее устройство гранулирования. Настоящее изобретение, однако, не ограничено в этом отношении, и другие устройства и способы получения глины в форме частиц также охватываются объемом притязаний настоящего описания.
[0047] В некоторых вариантах осуществления изобретения, глинистый материал может быть переведен в форму частиц, высушен и прокален до температуры приблизительно 600°С (градусов Цельсия). Чтобы получить надлежаще гомогенизированную смесь глинистого материала для образования частиц, к массе глинистого материала должно быть приложено достаточно высокое усилие сдвига с использованием подходящего смесительного оборудования. До приложения такой сдвиговой деформации, измеряют содержание воды в глине и корректируют его, доводя до приблизительно 20% весовых, чтобы создать достаточно податливую смесь для экструдирования и последующей переработки.
[0048] В некоторых вариантах осуществления изобретения, во время обжига глинистого материала до приблизительно 600С°, материал остекловывается. Остекловывание осуществляется в ходе повторяющихся циклов расплавления и охлаждения, что превращает ЭПК (или иной глинистый материал) в стекловидную субстанцию. С увеличением числа циклов кристаллическая структура разрушается, и получается аморфная композиция. Согласно некоторым вариантам изобретения, аморфный характер глинистого материала позволяет ему сохранить свою структурную целостность при последующем смачивании. В результате глинистый материал сохраняет структурную целостность при смачивании во время использования, например, в контакте с кровью. Настоящее изобретение, однако, не ограничивается использованием остеклованных материалов, так как может использоваться также глинистый материал, который не был остеклован, а также многие другие виды гемостатических агентов. В частности, неостеклованная глина также может быть нанесена на кровоточащую рану для обеспечения остановки кровотечения.
[0049] Без ограничения какой-либо конкретной теорией, есть мнение, что клеточный механизм свертывания крови под воздействием глины активирует определенные контактные факторы при воздействии глины на кровь.
Более конкретно, каолин стимулирует активацию Фактора XII и связанного с тромбоцитами Фактора XI, тем самым ускоряя коагуляционный каскад.
[0050] В некоторых вариантах осуществления изобретения, одно или несколько связующих используется в сочетании с одним или несколькими гемостатическими агентами. Связующее может в существенной степени удержать гемостатический агент на и/или в данном субстрате, а также связующее может помочь гемостатическому агенту в свертывании крови и/или в процессе заживления раны. Кроме этого, в некоторых вариантах осуществления изобретения подходящее связующее служит в качестве ослабителя/разъединяющего средства, позволяя более легко снимать гемостатическое устройство с раны, когда требуется.
[0051] На практике может использоваться большое разнообразие видов субстратов и разных комбинаций субстратов. Субстрат может волокнистым, составленным из одного или нескольких волокон, например, жгута или нити; тканым или нетканым; плотнотканым текстилем; сеткой; марлей; губкой; губчатой матрицей; абсорбентом или не абсорбентом; и/или твердым или пористым. В некоторых вариантах осуществления изобретения с волокнистым субстратом, один или несколько гемостатических агента могут быть нанесены на предварительно подготовленное волокно и/или включены в число компонентов, составляющих базовую структуру волокна во время изготовления самого волокна. В некоторых вариантах осуществления изобретения, одно или несколько волокон содержат многочисленные компоненты, например, первый, в основном линейно непрерывный компонент, обладающий высокой структурной прочностью и целостностью, и один или несколько дополнительных, в основном линейно непрерывных компонентов, которые содержат добавки или альтернативные компоненты с одним или несколькими гемостатическими или другими терапевтическими агентами, которые могут обладать низкой структурной прочностью или целостностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения могут использоваться комбинированные или составные субстраты, например, марля и губчатая матрица; или марля, образованная из гемостатически интегрированных волокон; или плотнотканый текстиль (например, образованный из гемостатически интегрированных волокон) и марля и/или губка, и так далее. Компоненты комбинированных или составных субстратов могут присоединяться друг к другу или интегрироваться друг с другом многими разнообразными способами. Например, компоненты могут быть слеплены, склеены, термически скреплены, химически связаны, сшиты, скреплены скобами, поперечно-сшиты и/или сотканы вместе. Любая ссылка в настоящем описании на использование любого конкретного вида или примера субстрата подразумевает включение и охват всех подходящих субстратов в целом.
[0052] В некоторых вариантах осуществления изобретения, использование связующего значительно подавляет или уменьшает образование пыли, которая может появляться в результате применения, или сопровождать применение гемостатического материала, удерживая в основном полностью весь гемостатический материал на субстрате. Это обеспечивает доступность большего количества гемостатического материала для целей сворачивания крови. Это также позволяет получить более чистый, легкий в использовании и более терапевтически эффективный продукт, когда пользователь или лицо, оказывающее помощь, достает гемостатическое устройство из упаковки для нанесения на рану.
[0053] В качестве связующего может использоваться биологически совместимый поперечно-сшитый материал, например альгинат кальция. В некоторых вариантах осуществления изобретения, альгинат кальция представляет собой водонерастворимое вещество, которое может быть создано посредством добавления водного хлорида кальция к водному альгинату натрия. Термин «альгинат» используется в обычном значении и включает альгин, соли альгиновой кислоты, производные альгиновой кислоты и саму альгиновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления изобретения, альгинат может быть получен из клеточных стенок бурых водорослей в виде кальциевой, магниевой и натриевой солей альгиновой кислоты. Некоторые коммерческие разновидности альгината могут быть получены из морских водорослей. Альгинат натрия представляет собой натуральный полианионный сополимер, который можно извлекать из бурых морских водорослей, и который может содержать компоненты гулуроновой и маннуроновой кислот. В некоторых вариантах осуществления изобретения, альгинаты натрия, калия, аммония и магния водорастворимы. Хлорид кальция может использоваться для поперечной сшивки альгината натрия с образованием устойчивого и во многих случаях водонерастворимого материала, а именно, альгината кальция.
[0054] Альгинат является сополимером мономеров гулуроната (G) и маннуроната (М). Группы G и М обычно объединяются в блоки GG, ММ, и MG/GM. Пропорции, распределение и длина таких блоков определяют химические и физические свойства альгинатных молекул. В некоторых вариантах осуществления изобретения, альгинат с высоким содержанием G и GG может образовывать более устойчивые и в меньшей степени растворимые в солевом растворе и в крови связующие, чем те, у которых высокое содержание М и ММ. В некоторых вариантах исполнения «альгината с высоким содержанием G», в нем присутствует больше мономеров гулуроната, чем других видов мономеров, или в нем больше мономеров гулуроната, чем мономеров маннуроната. Например, альгинат с высоким содержанием G может включать, по меньшей мере, приблизительно 50%, или, по меньшей мере, приблизительно 65% альгинатных мономеров в виде гулуроната (например, в блоках GG или GM) по молярной доле или весовой доле.
[0055] В некоторых вариантах осуществления изобретения, наивысшие уровни фракций GG получают из стебля бурых водорослей. Мономеры гулуроната могут вступать в реакцию с кальцием с образованием «яичной скорлупы» в качестве структуры, позволяющей альгинату образовывать прочную, обычно водонерастворимую связь. Альгинаты с высоким содержанием G можно получать из большого количества разнообразных источников.
[0056] Участки мономеров гулуроната, G-блоков, в одной молекуле альгината могут быть соединены с аналогичным участком другой молекулы альгината при помощи ионов кальция или других поливалентных катионов. Двухвалентный катион кальция Са2+ может встроиться в структуру гулуронатного блока. Это связывает альгинатные полимеры посредством образования зон сочленения, что приводит к загустению (огеливанию) раствора. Альгинат с более высоким содержанием G обычно образует более устойчивый альгинат, который меньше подвержен растворению в жидкостях, в частности, в крови или солевом (физиологическом) растворе. При использовании на ране или на гемостатическом устройстве, помещаемом на рану или в рану, такая повязка позволяет легче снимать устройство с раны и минимизировать или уменьшать травмирование тканей и дискомфорт пациента в некоторых вариантах осуществления изобретения.
[0057] Некоторые формы альгината, используемые в гемостатических устройствах, описываемых здесь, могут рассматриваться как находящиеся частично в твердом и частично в жидком состоянии, где зона сочленения представляет твердотельную часть. После поперечной сшивки, вода, один или несколько гемостатических агентов, или другие материалы могут попадать в физическую ловушку альгинатной матрицы. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатическое устройство может содержать покрытие на субстрате, образованное нанесением в процессе изготовления каолина, альгината натрия, и биоматериала, выбранного из группы, включающей в себя коллаген, кислоторастворимый коллаген, желатин, хитозан, карбоксиметилцеллюлозу и гиалуронан. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатическое покрытие на субстрате прикреплено к субстрату путем образования ионных или ковалентных связей между покрытием и субстратом, или между, по меньшей мере, двумя веществами, которые наносятся на субстрат. В некоторых вариантах осуществления изобретения, покрытие на субстрате формировалось поперечной сшивкой, по меньшей мере, двух веществ и общим захватом или общим обездвиживанием другого средства из группы, включающей в себя гемостатическое средство, ранозаживляющее средство и обезболивающее средство.
[0058] Некоторые альгинаты растворимы в холодной воде и превращаются в гель при контакте с ионами кальция. В отличие от большинства гелеобразующих агентов, альгинаты обычно не требуют процесса нагревания и охлаждения для образования геля. Путем корректировки состава, альгинатные гели образуют широкий диапазон структур от жестких и хрупких до твердых и податливых, и вплоть до мягких и желеообразных. В некоторых случаях, существует три базовых компонента при образовании типичного альгинатного геля: альгинат, соль кальция и секвестрант, хотя в некоторых процессах не используются или не требуются секвестранты. В данном случае, альгинат, кальций и секвестрант контролируют структуру гелеобразующей системы и скорость образования геля. Марка альгината, источник кальция и секвестрирующий агент могут меняться для получения требуемых свойств конечного продукта.
[0059] Способность альгината с высоким содержанием G связывать кальций может быть сильнее, чем у другого альгината, с низкой долей G-блоков («низкий G»). Гемостатическая повязка с высоким G может иметь низкий обмен ионами (по сравнению с повязкой с альгинатом с низким G) между альгинатом кальция и экссудатами крови/раны. Меньший обмен ионами означает, что альгинат кальция и каолин будут оставаться на повязке в большей степени по сравнению с повязкой с альгинатом с низким G, где альгинат кальция легче превращается в альгинат натрия, который легко растворяется в экссудатах крови/раны. Когда альгинат натрия растворяется, каолин может отделиться от гемостатического устройства. Однако в некоторых вариантах осуществления изобретения, высокое содержание G может не быть столь желательным, или может быть нежелательным.
[0060] В некоторых вариантах осуществления изобретения, альгинатные повязки могут использоваться для поддержания физиологически влажной микросреды на ране, которая стимулирует заживление и формирование грануляционной ткани. Определенные альгинаты можно смыть ирригацией солевым раствором, поэтому удаление повязки не нарушает ранозаживляющей грануляционной ткани. Это может уменьшить боль и повреждения, причиняемые снятием повязки. Альгинатные повязки могут быть очень полезными для обработки ран с умеренным, до сильного, выделением экссудата.
[0061] В некоторых вариантах осуществления изобретения, способ изготовления гемостатического устройства с гемостатическим агентом, закрепленным на гибком субстрате (например, марле) посредством поперечно-сшитого связующего может быть осуществлен следующим образом. Связующее средство, например, альгинат натрия, можно растворить в воде. Гемостатическое средство, например, каолин, можно добавить к раствору альгинат/вода для образования суспензии. Суспензия наносится на субстрат, например, марлю или губку. Покрытый суспензией субстрат затем обрызгивается раствором хлорида кальция или окунается в него, что заставляет кальций прикрепляться к альгинату, тем самым секвестируя каолин на поверхности субстрата и/или внутри субстрата. В ходе поперечной сшивки, по меньшей мере, некоторые ионы натрия замещаются ионами кальция. См. Пример 6 ниже для получения более детальной информации о степени, в которой ионы кальция замещают ионы натрия как минимум в одном варианте осуществления настоящего изобретения. Длительность этапа поперечной сшивки может зависеть от требуемого уровня поперечной сшивки. Субстрат после этого промывают водой для удаления альгината, не подвергшегося поперечной сшивке, избыточного хлорида кальция и хлорида натрия. По меньшей мере некоторое количество несвязанного гемостатического средства также может быть удалено в ходе этапа промывки.
[0062] Субстрат может быть подвергнут процессу сушки, причем это можно сделать до какой-либо обработки субстрата, непосредственно перед нанесением суспензии, после нанесения суспензии на субстрат, после промывки поперечно-сшитого продукта, или в качестве заключительной стадии до или во время упаковки, и/или между любыми такими этапами, или после всех этих этапов. Процесс сушки можно выполнять разными способами. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процесс сушки подразумевает повышение температуры воздуха, окружающего субстрат, например, до уровня, который приблизительно равен или выше точки кипения воды. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процесс сушки заключается в нагревании самого субстрата, например, путем его контакта с горячим воздухом (например, приблизительно до 200 градусов по Фаренгейту или выше), и/или облучении, например, излучением в радиочастотах, или в другой форме нагревания. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процесс сушки может включать использование вакуума или удаление влаги из воздуха, окружающего субстрат во время сушки, и/или непрерывную замену воздуха, окружающего субстрат, воздухом с более низкой влажностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения, процесс сушки может включать лиофилизацию или «вымораживание» одного или нескольких компонентов гемостатического устройства, или всего гемостатического устройства (то есть, включающего один или несколько гемостатических агентов и/или связующих).
[0063] В некоторых вариантах осуществления изобретения, температура, длительность, уровень вакуума и/или давление во время процесса сушки может корректироваться и/или отслеживаться для получения в основном полностью сухого гемостатического устройства с очень низким содержанием воды или полным ее отсутствием (например, меньшим или равным приблизительно 15%, приблизительно 10%, приблизительно 5%, или приблизительно 3% воды по весу). В некоторых вариантах осуществления изобретения, процесс сушки просто удаляет некоторое количество воды так, что в гемостатическом устройстве становится после этого меньше воды, чем в момент, когда связующее и гемостатический агент наносились первоначально. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатическое устройство не пропитывается водой. Получаемое гемостатическое устройство может быть стерилизовано и/или упаковано в стерильный контейнер.
[0064] Без привязки к какой-либо конкретной теории, есть мнение, что этап связывания - результат электростатического взаимодействия между катионами кальция из раствора хлорида кальция и анионами альгината. Когда два иона приближаются друг к другу, образуется поперечно-сшитое соединение, потому что отрицательно заряженный альгинат электростатически притягивается к положительно заряженным ионам кальция. Это приводит к поперечной сшивке между полимерными цепочками альгината через катион кальция. Такая поперечная сшивка приводит связыванию или захвату каолина или другого гемостатического агента в субстрате таким образом, что он в основном полностью удерживается на или в субстрате даже при контакте с водой или жидкостью, например, кровью.
[0065] Поперечные сшивки представляют собой связи, которые соединяют одну полимерную цепочку с другой (например, посредством ковалентной связи или ионной связи). В некоторых вариантах осуществления изобретения, полимеры, способные к поперечной сшивке, обычно демонстрируют ответвления от основной цепи. В присутствии сшивающего агента, например, катиона кальция, отрицательно заряженные ответвления одной или разных цепочек притягиваются к положительно заряженному катиону. Ответвление, соединяющее цепочки, называется «поперечной сшивкой» или «перекрестной сшивкой».
[0066] Поперечные сшивки могут вызвать огеливание, которое может иметь место в какой-то момент времени в ходе процесса полимеризации. В этот момент, который называют «точкой гелеобразования», становится видной некоторая часть нерастворимого полимера. Этот нерастворимый материал можно называть как «гель». Точкой гелеобразования иногда называют также точку, в которой система теряет текучесть, измеряемую неспособностью пузырька воздуха подняться к поверхности. Получаемый материал нерастворим во всех видах растворителей при повышенной температуре и условиях, при которых не происходит деградации полимера.
[0067] Когда полимерные цепочки соединяются посредством поперечной сшивки, они могут терять некоторую долю своей способности двигаться в качестве отдельных полимерных цепочек. Например, жидкий полимер (в котором цепочки свободно плавают) может быть превращен в «твердый» или «гель» путем поперечной сшивки цепочек вместе. Это описание применимо также, когда альгинат, например, альгинат натрия, поперечно сшивается с хлоридом кальция. Альгинат натрия способен находиться в растворе, но добавление хлорида кальция заставляет цепочки альгината сходиться или поперечно сшиваться с катионами кальция, тем самым образуя фиксированный продукт. В основном полностью зафиксированный продукт способен также в основном полностью фиксировать (лишать подвижности) другие материалы, которые могут присутствовать, например, гемостатические частицы или материалы, а также волокна или компоненты субстрата, например, марли. Таким образом, даже без химических связей, будь то ковалентных или ионных, между получаемым фиксированным продуктом и либо гемостатическими частицами, либо волокнами субстрата, разные вещества и структуры могут плотно удерживаться вместе друг с другом. Такие связи не обязательны для удержания гемостатических частиц в волокнах субстрата или на них, потому что поперечная сшивка альгинатного связующего в достаточной степени удерживает такие материалы вместе.
[0068] В некоторых вариантах осуществления изобретения, поперечные сшивки могут образовываться в результате химических реакций, инициированных нагреванием, давлением, изменением рН или облучением. Например, смешивание неполимеризованной или частично полимеризованной смолы со специальными химикатами, называемыми сшивающими реагентами, может привести к химической реакции, в результате которой образуются поперечные сшивки. Процесс поперечного сшивания может также быть вызван в материалах, которые обычно являются термопластичными, посредством обработки источником облучения, например, электронно-лучевым воздействием, гамма-облучением или УФО. Например электронно-лучевое воздействие используется для поперечной сшивки поперечно-сшитого полиэтилена типа С. Другие типы поперечно-сшитого полиэтилена получают путем добавления пероксида во время экструзии или путем добавления сшивающего агента (например, винилсилана) и катализатора во время экструзии, с последующей послеэкструзионной выдержкой.
2
[0069] Хлорид кальция, реагент, используемый в некоторых вариантах осуществления изобретения по настоящему описанию, представляет собой пример простой ионной связи. Когда кальций (Са) и хлор (Cl) соединяют друг с другом, каждый атом кальция теряет два электрона, образуя катионы (Са2+), а каждый атом хлора приобретает один электрон, образуя анион (Cl-). Такие ионы затем притягиваются друг другу в отношении 1:2 и образуют хлорид кальция (CaCl). Другие соотношения катион/анион также возможны в зависимости от используемых материалов. В некоторых вариантах осуществления изобретения могут использоваться другие катионы вместо кальция и другие анионы вместо альгината. Использование альгината кальция в качестве связующего в гемостатическом устройстве по настоящему описанию - лишь один пример подходящего материала, который привязывает гемостатический агент к субстрату или другой подходящей структуре, в частности для удержания, в основном, гемостатического агента на субстрате при контакте с жидкостями, например, солевым (физиологическим) раствором и/или кровью.
[0070] В некоторых вариантах осуществления изобретения, другие соли кальция могут использоваться вместо хлорида кальция, а также другие подходящие металлы, например, другие поливалентные катионы. Подобным образом, могут использоваться другие альгинаты вместо альгината натрия, например, альгинат калия или альгинат аммония. Кроме этого, процесс поперечного сшивания может использоваться с другими материалами (например, полисахаридами) вместо альгината. В некоторых вариантах осуществления изобретения может использоваться материал, который электростатически сшивается с образованием подходящего связующего материала для гемостатического применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения, может оказаться желательным использовать метаморфизованный альгинат, т.е. вещество, которое в основном полностью является альгинатом кальция, с частичным содержанием натрия, так что, по меньшей мере, часть альгината является водорастворимой.
[0071] Некоторые способы нанесения альгината кальция или другого подходящего связующего на субстрат включают, без ограничения данным списком, методы напыления и шлицевого соединения. Некоторые способы могут использоваться для нанесения подходящего связующего на одну или обе стороны субстрата. Такие методы могут адаптироваться для корректировки степени проникновения в материал субстрата. Например количество материала, напыленного на субстрат, может ограничить проникновение или перфузию в субстрат. Можно напылить больше материала, чтобы обеспечить, чтобы связующее и/или гемостатический материал в основном полностью пропитали субстрат. Кроме этого, напыление может быть применено более, чем на одну сторону субстрата, чтобы достичь одинакового или отличающегося распределения связующего и/или гемостатического материала. Подобным образом, методику шлицевого соединения или другие способы можно модифицировать, чтобы получить одинаковое или отличающееся распределение связующего и/или гемостатического агента в субстрате или на нем. В некоторых вариантах осуществления изобретения, методика шлицевого соединения подразумевает нанесение или введение жидкости на/в субстрат с близкого расстояния, например, когда субстрат расположен вблизи или даже в контакте со структурой, в которой имеется отверстие или щель («шлиц»), через которую жидкость рассеивается на субстрат или внутрь него. В процессе шлицевого соединения используется меньше жидкости, т.к. он вызывает лишь слабое испарение жидкость в ходе применения (или оно отсутствует совсем) по сравнению с напылением, и/или процесс шлицевого соединения требует меньшего обслуживания и затрат, так как жидкость в основном полностью находится в аппаратуре нанесения или на продукте, а не в окружающем воздухе, как в случае напыления.
[0072] Альгинат натрия является полианионным сополимером. Ионы кальция, используемые для поперечного сшивания альгината, являются анионными. Однако альгинат кальция (поперечно-сшитый материал) имеет чистый отрицательный заряд. Поверхностный заряд на каолине отрицательный, и известно, что собственный коагуляционный каскад крови инициируется отрицательно заряженными поверхностями. Анионное связующее не может нейтрализовать заряд на поверхности каолина и повлиять на его функцию как гемостатического агента. Кроме того, кальций может действовать в качестве катализатора коагуляционного каскада крови.
[0073] Использование альгината кальция для прикрепления гемостатического материала к субстрату можно осуществить различными способами, включая, без ограничения данным списком, погружение субстрата в различные жидкости или растворы, неоднократное распыление различных жидкостей на субстрат, использование методики шлицевого соединения, или любую комбинацию таких и других способов. Многие другие связующие, кроме альгината кальция, могут быть использованы вместо или в сочетании с альгинатом кальция. Другие подходящие связующие могут включать, без ограничения данным списком, полиолы, например глицерол, хитозан, и карбоксиметилцеллюлозу.
[0074] В некоторых вариантах осуществления изобретения, поперечного сшивания практически не происходит ни между гемостатическим агентом и поперечно-сшитым связующим, ни между субстратом и/или поперечно-сшитым связующим. Таким образом, связь, которая образуется между сшивающим связующим и либо гемостатическим агентом, либо субстратом, может быть результатом того, что связующее просто «захватывает» одно или несколько веществ (например, один или несколько гемостатических агентов и/или одну или несколько частей самого субстрата) в непосредственной близости от себя, когда происходит поперечное сшивание, без необходимости образования химической связи между связующим и таким «захваченным» веществом.
[0075] В некоторых вариантах осуществления изобретения могут использоваться другие связующие, способные к образованию поперечных сшивок. Некоторые подходящие связующие включают, без ограничения данным списком, кислоторастворимый коллаген, полисахариды, например, гиалуронан, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозу, и полиолы, например, поливинилалкоголь. В некоторых вариантах осуществления изобретения может оказаться желательным выбрать связующее, которое само демонстрирует гемостатические свойства. Примеры таких связующих включают хитозан и, по меньшей мере, некоторые альгинаты, в частности альгинат кальция.
[0076] В вариантах осуществления, в которых используется полиол, полиол может быть глицеролом (например, глицерин, глицеритол (glyceritol), глицил алкоголь, и - согласно химическому наименованию - 1,2,3-пропантриол, и т.п.). Глицерол может быть маслянистой гигроскопичной водорастворимой жидкостью, совместимой с биологическими тканями. Могут использоваться другие соединения на основе глицерола, включая глицерол алкоголи (например, пропиленгликоли), эстерифицированные жирные кислоты на основе глицерола (например, глицерил триацетат), и другие материалы со смачивающими свойствами и подобные (а также сочетания вышеперечисленного). Кроме того, могут использоваться другие полиолы, например, сорбитол, ксилитол, мальтол и их комбинации, и подобные вещества, а также полимерные полиолы (например, полидекстроза).
[0077] В некоторых вариантах осуществления изобретения может использоваться разъединяющий агент (ослабитель) для облегчения удаления гемостатического устройства с раны. В некоторых вариантах осуществления изобретения разъединяющий агент помещают на поверхности или поверхностях гемостатического устройства. В некоторых вариантах осуществления изобретения разъединяющий агент помещают на сторону гемостатического устройства, которая находится в контакте с раной, и/или на сторону гемостатического устройства, не находящуюся в контакте с раной. Подходящие разъединяющие агенты включают, без ограничения данным списком, поперечно-сшитый альгинат кальция, поливинилалкоголь, глицерол, карбоксиметилцеллюлозу, силикон, клейстеризованный крахмал, хитозан, гиалуронан, кислоторастворимый коллаген, желатин и подобное. В некоторых вариантах осуществления изобретения связующее может служить разъединяющим агентом (например, в гемостатическом устройстве, содержащем альгинат с низким G). В некоторых вариантах осуществления изобретения, разъединяющий агент структурирован так, чтобы основном удерживаться на марле, даже когда он входит в контакт с жидкостями, например, кровью. В некоторых вариантах осуществления изобретения разъединяющий агент наносится на гемостатический материал. В некоторых вариантах осуществления изобретения разъединяющий агент наносится на субстрат, содержащий гемостатический материал.
[0078] Согласно настоящему описанию, гемостатический материал и связующее могут наноситься на любое количество подходящих поверхностей, материалов, или субстратов. В некоторых вариантах осуществления изобретения подходящий субстрат или поверхность содержит сеточный материал, содержащий множество отверстий или пор. В некоторых вариантах осуществления изобретения подходящий субстрат содержит марлю или марлеобразный материал, включающий пористую или волокнистую структуру, которая легко впитывает жидкость и/или позволяет жидкости проходить от одной стороны субстрата до другой его стороны. В некоторых вариантах осуществления изобретения подходящий субстрат или поверхность содержит губку с нанесенным на ее поверхности или пропитанную гемостатическим агентом и связующим. Ниже описываются различные варианты осуществления изобретения с использованием любого количества подходящих субстратов или поверхностей. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в качестве гемостатического материала используется каолин; однако вместо или вместе с каолином могут использоваться другие гемостатические агенты. В некоторых вариантах осуществления изобретения в качестве связующего используется альгинат кальция; однако вместо или вместе с альгинатом кальция могут использоваться другие связующие как с поперечной прошивкой, так и без нее.
[0079] Согласно некоторым вариантам изобретения, количество связующего, используемого в устройстве, может превышать содержание воды в устройстве. Если для изготовления гемостатического устройства используется значительное количество воды, может возникнуть необходимость подвергнуть устройство одному или нескольким процессам сушки. Например, устройство можно нагревать, обжигать, подвергнуть воздействию горячего воздуха или струи воздуха, чтобы удалить, по меньшей мере, некоторое количество воды, использованной в одной или нескольких стадиях нанесения гемостатического материала и/или связующего на устройство.
[0080] Согласно некоторым вариантам изобретения, может использоваться компонент, который придает гемостатическому устройству свойства лученепроницаемости. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в суспензию, содержащую гемостатический агент и/или связующее, наносимое на гемостатическое устройство, вводят сульфат бария. В некоторых вариантах осуществления изобретения, лученепроницаемый компонент вводится на одну или несколько поверхностей гемостатического устройства.
[0081] Согласно некоторым вариантам изобретения, гемостатическое устройство содержит сумку/пакет или иной контейнер, сделанный из проницаемого материала. В некоторых вариантах осуществления изобретения, для изготовления сумки используется сетчатый материал, а в сумке содержится первый гемостатический материал в виде частиц. Кроме этого, в некоторых вариантах осуществления изобретения, такой сетчатый материал или иной подходящий проницаемый материал содержит дополнительно второй гемостатический материал и связующее. Связующее прикрепляет второй гемостатический материал к сетке и в основном полностью удерживает его на ней, даже когда вступает в контакт с жидкостью, например, кровью. Таким образом, как первый, так и второй гемостатические агенты удерживаются в и на устройстве и могут быть легко удалены с раны.
[0082] В некоторых вариантах осуществления изобретения, отверстия, образуемые сеткой, имеют такой размер, чтобы удерживать частицы гемостатического материала, но пропускать кровь через нее. В некоторых вариантах осуществления изобретения, размер открытий сконфигурирован так, чтобы соответствовать размеру и форме гранулированного гемостатического материала, чтобы позволить как минимум части, по меньшей мере, некоторого гранулированного гемостатического материала выдвинуться через отверстия, одновременно будучи в основном полностью удерживаемым в сетке гемостатического устройства. Такая конфигурация может позволить гемостатическому материалу непосредственно контактировать с поверхностью раны и/или достигать большего контакта с кровью.
[0083] Для наложения пакетного гемостатического устройства на кровоточащую рану, устройство вынимается из упаковки, которая может быть стерилизованной, и накладывается на кровоточащую рану. Первый и второй гемостатические материалы после этого контактируют с раной и/или кровью, выделяемой из раны. Такой контакт может вызвать свертывание крови и/или уменьшить время заживления раны. Кроме этого, в некоторых вариантах осуществления изобретения, пакетные гемостатические устройства, соответствующие настоящему описанию, могут быть достаточно гибкими, чтобы принимать форму кровоточащей раны и сохранять эту форму во время применения.
[0084] На ФИГ. 1 иллюстрируется вариант осуществления изобретения по настоящему описанию во время применения к кровоточащей ране. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатическое устройство 100 укладывается в рану и в основном полностью заполняет ее. В некоторых вариантах осуществления изобретения, лицо, оказывающее помощь, использует свой большой палец для вдавливания части устройства 100 в угол или край, или глубоко в рану 120. Затем дополнительный материал гемостатического устройства 100 разматывается или распаковывается, и лицо, оказывающее помощь, заталкивает дополнительное количество устройства 100 в рану поверх или рядом с той частью, которая уже была размещена в ране 120 раньше. В некоторых случаях этот процесс описывается как «укладка гармошкой» (Z-folding) материала устройства 100 в рану 120. В некоторых вариантах осуществления изобретения, рана 120, в которую было уложено гемостатическое устройство 100, затем укрывается или забинтовывается другим гемостатическим устройством или простой марлей. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатическое устройство 100 является гемостатической марлей в соответствии с настоящим описанием. В некоторых вариантах осуществления изобретения, устройство 100 представляет собой гемостатическую губку или пакет в соответствии с настоящим описанием.
[0085] В настоящем описании термин «губка» используется в соответствии со своим обычным значением в данной области. В некоторых вариантах осуществления изобретения, губка представляет собой пористый материал, который может быть сжат со своей первой, естественной или первоначальной толщины, до второй, значительно меньшей толщины, и который может в основном или полностью восстановиться после сжатия до своей естественной, или первоначальной, толщины. В некоторых примерах, естественная или первоначальная толщина губки в виде губчатой матрицы может быть значительно толще, чем повязка из ткани, например, марля (например, минимум в 5 раз, или минимум в 10 раз толще). В некоторых примерах, естественная или первоначальная толщина губчатой матрицы может быть, по меньшей мере, приблизительно одной шестой или, по меньшей мере, приблизительно одной пятой его ширины и/или длины. Толщина при сжатии может быть очень тонкой, например, приблизительно того же размера или чуть больше, чем повязка из ткани, например, марля. В некоторых вариантах осуществления изобретения, губки изготавливают из древесно-целлюлозных волокон или вспененных пластмасс (пенопластов). В некоторых вариантах осуществления изобретения, термин «губка» может относиться к любому впитывающему материалу, например, марлеобразному материалу или пене. Признаки, структуры и этапы, описанные в настоящем документе, относящиеся к любому конкретному виду субстрата (например, губке, губчатой матрице, марле и т.п.) могут применяться к любому другому субстрату, описанному здесь или где-либо еще.
[0086] Для образования губчатой матрицы можно использовать разные типы материалов. Например, подходящие полимеры включают одно или несколько из перечисленного: полиуретаны, вспененные полиэтилены, РНЕМА-пены (например, поли(2-гидроксиэтил метакрилат) гидрогель), пены полиакриловой кислоты, полиэфиры низкой плотности, поливиниловые спирты («ПВС»), полигидроксибутират («ПГБ») метилметакрилат, полиметилметакрилат (ПММА), и/или полиэстеры, и т.п. Некоторые губки могут содержать полиэстер двойной выдувки. Некоторые губки могут обычно быть жесткими после первоначального изготовления и могут быть ретикулированы (искусственно приработаны путем предварительных манипуляций перед использованием), чтобы обеспечить плотное прилегание губчатого материала к контурам раны. Некоторые губки обладают высокой водоудерживающей способностью, включая некоторые губки с крупными видимыми порами.
[0087] В настоящем описании термин «пена» или «пенистый материал» используется в соответствии со своим обычным значением в данной области. В некоторых вариантах осуществления изобретения, пена может включать вещество, получаемое путем образования множества последовательно или рядом расположенных крупных открытых участков в некоей трехмерной среде, например, временно или на постоянной основе захватывая «карманы» с газом в жидкости или твердом теле во время получения пены. Захваченный газ затем может образовывать грубую или неправильной формы матрицеподобную структуру внутри губки, способную поглощать и удерживать один или несколько терапевтических материалов, например, гемостатические агенты, связующие, разъединяющие агенты, антисептики, антибиотики, противомикробные средства, противовоспалительные средства, анальгетики, противогрибковые средства, антигистамины, соединения, содержащие ионы серебра или меди, их сочетания и т.п., одновременно также способную абсорбировать жидкости, такие как кровь или экссудат, в некоторых вариантах осуществления изобретения.
[0088] В некоторых пенах объем газа сравнительно велик и имеет тонкую пленку жидкости или твердого тела, отделяющую участки газа. Некоторые пены известны как закрытоячеистые, а другие - как открытоячеистые. В некоторых вариантах осуществления изобретения с закрытоячеистой пеной, газ может образовывать множество дискретных карманов, каждый из которых полностью окружен твердым или жидким материалом. В некоторых вариантах осуществления изобретения с открытоячеистой пеной, множество газовых карманов могут соединяться друг с другом. В некоторых открытоячеистых пенах жидкости, например, вода или кровь, могут легко протекать через практически всю структуру, замещая воздух или иной газ внутри пены. Размер пузырьков или воздушных карманов в пене может колебаться в широком диапазоне. В некоторых вариантах осуществления изобретения, объем воздуха или другого газа внутри губчатой матрицы может быть в целом таким же или больше, чем объем пенистого структурного материала, содержащего губчатую матрицу.
[0089] На ФИГ. 2А показаны некоторые варианты исполнения с гемостатической марлей 200А. Гемостатический материал, например, каолин, нанесен в виде покрытия на марлевый субстрат с использованием подходящих способов с получением марли 200А. Один из примеров способа нанесения покрытия гемостатического материала на марлевый субстрат - погружение субстрата в суспензию гемостат/вода или гемостат/вода/связующее. Другие способы нанесения могут включать шлицевую технологию, напыление или комбинацию различных способов. Гемостатический материал, используемый для подготовки суспензии в некоторых вариантах осуществления изобретения представляет собой предпочтительно тонкоизмельченный порошок, например, порошок каолина, хотя в некоторых вариантах осуществления изобретения могут также, или взамен, использоваться частицы, хлопья, стружка, шарики, палочки, гранулы или подобное.
[0090] Согласно некоторым вариантам изобретения, погружение субстрата в суспензию, содержащую гемостатический агент, обеспечивает покрытие нескольких внешних поверхностей субстрата (например, верхней поверхности и нижней поверхности) гемостатическим агентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения, погружение может также обеспечить, чтобы, по меньшей мере, некоторые гемостатические агенты были внедрены в материал, содержащий субстрат. Подобным образом, могут использоваться другие методики нанесения, например, напыление и шлицевая методика, чтобы обеспечить нанесение гемостатического агента на одну или несколько поверхностей субстрата. Согласно некоторым вариантам изобретения, возможна даже выгода от размещения гемостатического агента главным образом на или приблизительно поверхности или поверхностей субстрата, по сравнению с размещением распределенно по всему субстрату. В некоторых вариантах осуществления изобретения, может оказаться желательным разместить гемостатический агент главным образом внутри субстрата по сравнению с размещением на поверхности субстрата. Этого можно добиться рядом способов, включая очистку соскабливанием поверхности субстрата для удаления гемостатического агента.
[0091] Согласно некоторым вариантам настоящего изобретения, гемостатическое устройство спроектировано так, чтобы обеспечивать высокую абсорбцию одного или нескольких жидкостей, например, крови, воды, или экссудата. В некоторых вариантах осуществления изобретения, например, в тех, которых используется марлевый субстрат, первичный необработанный субстрат способен абсорбировать воды, по меньшей мере, приблизительно в 3, или, по меньшей мере, приблизительно в 10, или, по меньшей мере, приблизительно в 20 раз больше по сравнению с начальным, в основном полностью сухим, весом субстрата сразу после начальной фазы изготовления и/или сушки. В некоторых случаях, субстрат способен абсорбировать, по меньшей мере, приблизительно 12 своих весов в виде жидкости. В некоторых вариантах осуществления изобретения, например в тех, где используется губчатая матрица, первичный необработанный субстрат обладает высокой абсорбционной способностью. Например, губчатая матрица может быть способна абсорбировать воды, по меньшей мере, приблизительно в 20, или, по меньшей мере, приблизительно в 40 раз больше по сравнению с начальным, в основном полностью сухим, весом субстрата из губки.
[0092] В некоторых вариантах осуществления изобретения, количество или вес воды, который способна абсорбировать обработанная марля или обработанная губка, будет иным, нежели то количество, которое могли абсорбировать те же марля или губка до обработки гемостатическим агентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения, присутствие одного или нескольких гемостатических агентов и - в некоторых случаях - присутствие одного или нескольких связующих может уменьшить количество жидкости - например, воды или крови - которое марля или губка способны абсорбировать. Однако в некоторых вариантах осуществления изобретения, материалы, содержащие гемостатический(-е) агент(-ы), связующее(-ие), или то и другое, сами способны абсорбировать жидкости. Таким образом, хотя присутствие гемостатического агента(-ов) и связующего(-их) может ограничить абсорбционную способность самого субстрата или самой губки, фактическое количество или вес жидкости, способный быть абсорбированным, может на самом деле быть больше, чем то количество, которое может быть абсорбированным первичной необработанной марлей или губкой.
[0093] Марля 200А показана на ФИГ. 2А в виде рулона марлевого материала. Марлю 200А можно упаковывать, отгружать и продавать в рулонах, как показано. Однако, согласно ФИГ. 2В, также возможно, и в некоторых обстоятельствах желательно, упаковывать марлю сложенной в конфигурацию «укладка гармошкой» (Z-fold). Соответственно, уложенная таким образом марля 200В может быть помещена в упаковку и отгружена потребителю. После открытия пользователь или, что более вероятно, лицо, оказывающее помощь, может легко и быстро уложить марлю 200В в рану или кровоточащую рану. Часто в таких обстоятельствах, будь то в больнице или в полевых условиях, желательно уложить на/в рану материал в несколько слоев. В таких обстоятельствах марля, уложенная «гармошкой», может быть более легко наложена слоями, чем марля, свернутая в рулон.
[0094] Марлевый субстрат может представлять собой любой подходящий тканый или нетканый волокнистый материал, включая, без ограничения данным списком, хлопок, шелк, шерсть, пластик, целлюлозу, вискозу, полиэстер, сочетания вышеперечисленного, и тому подобное. Настоящее изобретение, однако, не ограничивается ткаными или неткаными волокнистыми материалами в качестве марлевых субстратов, так как могут использоваться многие другие виды субстратов.
[0095] В настоящем описании термин «марля» используется в соответствии со своим обычным значением в данной области. В некоторых вариантах осуществления изобретения, марля представляет собой легкую, тонкую материю с открытой сетчатой структурой типа муслина или аналогичного материала, используемого в бандажах, перевязочных материалах и хирургических губчатых материалах. В некоторых вариантах осуществления изобретения толщина марли от верхней поверхности до нижней поверхности составляет меньше, или приблизительно равна, 2 мм. В некоторых вариантах осуществления изобретения используется марля или другой субстрат для внутреннего применения, который со временем может быть абсорбирован организмом без необходимости удаления после нанесения и использования, что может быть особенно полезным при применении на внутренних органах или структурах, при контроле кровотечения и/или абсорбции жидкости. В некоторых вариантах осуществления изобретения используются субстраты для внутреннего или внешнего применения, которые не абсорбируются организмом. В некоторых вариантах осуществления изобретения субстрат обладает высокой абсорбционной способностью, втягивая жидкости в гемостатическое устройство и/или позволяя жидкости проходить от первой стороны (например, нижней поверхности) субстрата до второй стороны (например, верхней поверхности). Согласно некоторым вариантам изобретения, марля представляет собой рыхлый материал, описываемый как «пористый». В некоторых вариантах осуществления изобретения, марля содержит пряди материала. В некоторых вариантах осуществления изобретения, пряди формируются в марлю до нанесения гемостатического материала на марлю. В некоторых вариантах осуществления изобретения, пряди в основном полностью свободны от гемостатического материала до того, как из них будет изготовлена марля. В некоторых вариантах осуществления изобретения, марлевые пряди изначально существуют отдельно от гемостатического материала до совмещения марлевых прядей и гемостатического материала. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатический материал размещается на прядях до того, как они формируются в марлю. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатический материал инкорпорируется в пряди, когда они формируются, до того, как они них инкорпорируются в марлю.
[0096] Согласно некоторым вариантам изобретения, марлевый материал позволяет крови и другим жидкостям легко проходить внутрь и/или через марлю. В некоторых вариантах осуществления изобретения, марля сконфигурирована так, чтобы легко впитывать кровь, что может быть результатом того, что марля представляет собой в существенной степени пористый материал, а также результатом самой природы марлевого материала или способности волокон марли легко впитывать жидкость, и/или того, что марля подвергалась процессу сушки, что обеспечило марле содержание воды или влаги ниже, чем ее точка насыщения и/или ниже, чем содержание влаги в кровоточащей ране, так что кровь и прочий экссудат из раны легко мигрирует в и/или через марлю.
[0097] В некоторых вариантах осуществления изобретения укладываются не только марля или субстрат, чтобы впитывать кровь. Например, гемостатический агент может также быть уложен так, чтобы впитывать кровь, а также, в некоторых случаях, и само связующее, например, альгинат кальция. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения, каждый компонент, или как минимум один компонент гемостатического устройства конфигурируется таким образом, чтобы впитывать кровь или другие жидкости.
[0098] В некоторых вариантах осуществления изобретения, как только гемостатический материал, например, каолин, и связующее, высушены на марлевом субстрате или нанесены на марлевый субстрат для получения марли 300А или 300В, марля становится достаточно гибкой, чтобы позволить ее складывать, сворачивать в рулон или иным образом ей манипулировать с целью упаковки, как показано на ФИГ. 2А и 2В. Гибкость субстрата марли 200А или 200В позволяет марле принимать форму кровоточащей раны и сохранять форму кровоточащей раны при применении. Для некоторых ран или хирургических разрезов большим преимуществом является возможность заполнить всю рану марлей, не оставляя крупных, клинически значимых воздушных карманов или иных открытых пространств. Таким образом, согласно некоторым вариантам изобретения, обработанная марля в целом является такой же гибкой и/или мягкой и податливой, как и необработанная марля. Даже после того, как глина или каолин или гемостатический агент нанесены на марлю, обработанная марля может быть плотно уложена, полностью окомкована, смята и/или упакована в кровоточащую рану или хирургический разрез. Хорошая гибкость субстрата может позволить гемостатическому устройству быть обвязанным или плотно уложенным в непосредственной близости к кровоточащим ранам с некруглой или неправильной формой и/или податливой поверхностью без образования крупных, клинически значимых карманов, пустот, промежутков и/или прочих участков в обрабатываемой области, чтобы помочь противостоять кровотечению из места раны, не давать проникнуть в рану инородным телам и веществам, и/или обеспечить высокую степень прямого контакта между кровоточащими тканями и гемостатическим агентом(-ами). Некоторые варианты осуществления изобретения сконфигурированы с целью нанесения на рану или разрез с использованием «укладки гармошкой», что достигается укладкой слоя марли в рану, затем наложением второго слоя поверх первого, и далее аналогично третьего, четвертого, пятого слоя и т.д. по необходимости.
[0099] В некоторых вариантах осуществления изобретения, процесс сушки может использоваться для достижения различных уровней содержания воды внутри марли, в гемостатическом материале, или в том и другом. Например, может быть желательным подвергнуть марлю длительному процессу сушки, чтобы получить в основном полностью сухой продукт с содержанием воды менее или равным приблизительно 5%. Может оказаться также желательным достичь содержания воды более приблизительно 5%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, желательно получить содержание воды ниже, чем содержание связующего. Соответственно, объем сушки или конкретный способ сушки может меняться для получения требуемого содержания воды.
[0100] Другой способ нанесения гемостатического покрытия на субстрат включает нанесение гемостата в виде суспензии, со связующим или без него, на одну сторону марлевого субстрата с применением методики напыления (спрей), методика шлицевого соединения, или комбинации того и другого.
При использовании любой методики количество суспензии, наносимой на субстрат, может быть ограничено, чтобы исключить или, по меньшей мере, минимизировать или уменьшить пропитывание субстрата. В некоторых вариантах осуществления изобретения, суспензия в основном полностью наносится только на одну сторону субстрата, и количество наносимой суспензии контролируется таким образом, чтобы ограничить миграцию или перфузию суспензии к другой стороне субстрата. В некоторых вариантах осуществления изобретения, суспензия наносится на несколько сторон субстрата, и количество наносимой суспензии контролируется таким образом, чтобы в основном полностью ограничить миграцию суспензии за пределы поверхности или поверхностей субстрата. Для обеспечения устойчивого суспендирования материала подходящей вязкости для нанесения при помощи шлицевой технологии может использоваться коллоидная форма гемостатического материала.
[0101] В некоторых вариантах осуществления изобретения, после напыления или нанесения при помощи шлицевой технологии, марлевый субстрат с покрытием сворачивается в рулон или скоблится для дополнительного внедрения гемостатического материала, например, каолина, в материал субстрата. В некоторых вариантах осуществления изобретения субстрат не скоблят, чтобы сохранить, по меньшей мере, некоторые количество гемостатического материала на поверхности субстрата. Согласно некоторым вариантам изобретения, гемостатический материал можно наносить таким образом, чтобы он оказался в основном полностью расположенным на внешней части или поверхностном участке субстрата. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатический материал размещается по всему объему субстрата, как на его поверхности, так и внутри. Гемостатический материал, расположенный на поверхности или внешней части субстрата или гемостатического устройства, способен в дальнейшем контактировать с кровью в ране быстрее, а также может контактировать с поверхностью самой раны. Прямой контакт с поверхностью раны может способствовать процессу коагуляции крови в ране и/или процессу заживления раны как в краткосрочном, так и долгосрочном плане.
[0102] После того, как гемостатический материал надлежащим образом был нанесен на марлевый субстрат или другой применимый субстрат или устройство, устройство или марля подвергаются процессу сушки. В некоторых вариантах осуществления изобретения может оказаться необходимым сушить устройство и гемостатический материал, чтобы понизить содержание воды до определенного уровня. В некоторых вариантах осуществления изобретения может оказаться необходимым получить содержание воды меньше, чем приблизительно 20% или приблизительно 10% весовых. Для определения содержания воды может быть использована любая база (отсчета), включая, без ограничения данным списком, содержание воды только в гемостатическом материале, содержание воды в гемостатическом материале и связующем, или даже содержание воды во всем гемостатическом устройстве.
[0103] Согласно некоторым вариантам изобретения, гемостатическая композиция наносится на губку. В некоторых вариантах осуществления изобретения губка, содержащая вспененный пластик, может обладать либо открытоячеистой, или закрытоячеистой структурой, или смесью того и другого. Некоторые варианты осуществления изобретения с использованием открытоячеистой структуры особенно хорошо подходят для абсорбции большого количества жидкостей, например, крови, а также для абсорбции применяемого к крови гемостатического раствора. Аналогично методам, используемым для нанесения гемостатического агента на марлю, описанным выше, губка может также быть пропитана, напылена, покрыта слоем покрытия и т.д. Некоторые варианты осуществления изобретения с использованием открытоячеистой структуры способны абсорбировать большее количество гемостатического агента, чем закрытоячеистые структуры, особенно если губку сжимают, а затем отпускают, при обработке суспензией гемостатического агента.
[0104] Согласно некоторым вариантам изобретения, связующее используется в сочетании с гемостатическим агентом. Подходящие связующие могут включать любое из здесь перечисленных, включая поперечно-сшитые материалы, некоторые из которых могут также демонстрировать гемостатические свойства. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения губка может покрываться поперечно-сшитым материалом, например, альгинатом кальция, либо до, либо одновременно, либо после нанесения гемостатического агента, например, глины (в том числе, например, каолина). Кроме этого, в некоторых вариантах осуществления изобретения губка тщательно промачивается или пропитывается связующим агентом, тогда как гемостатический агент наносится лишь на поверхность губки, или только на внешние участки губки. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в частности, с открытоячеистой структурой, гемостатические агенты (например, каолин, цеолит и т.д.) могут легче проникать в губку. Связующее может наноситься до, во время или после нанесения гемостатического агента для того, чтобы захватить гемостатический агент в губке или в открытых ячейках вспененного материала, в зависимости от обстоятельств.
[0105] Комбинация поперечно-сшитое связующее/гемостатический агент может наноситься на губку идентичным или подобным образом, как и при нанесении на марлю. Также аналогично марле, губка может быть просушена или подвергнута процессу (активной) сушки. В некоторых вариантах осуществления изобретения удаление, по меньшей мере, некоторого содержания воды из губки путем его сушки дает возможность получить губку, способную лучше абсорбировать кровь из кровоточащей раны, чем губка, которая не была подвергнута процессу сушки. В некоторых вариантах осуществления изобретения, губка, марля, или иной субстрат не пропитывается водой. В некоторых вариантах осуществления изобретения, устройство, содержащее губку, марлю или иной субстрат может позволять жидкости проходить или впитываться через первую внешнюю сторону устройства ко второй внешней стороне, без блокады со стороны непроницаемого слоя или другого сопротивления, которое бы препятствовало прохождению жидкости через субстрат.
[0106] В некоторых вариантах осуществления изобретения, сушка или частичная сушка может включать в себя применение давления ко всему или части губки с тем, чтобы выдавить, по меньшей мере, некоторое количество абсорбированной жидкости из губки. Различные участки губки могут избирательно подвергаться давлению, чтобы получить один или несколько участков с меньшим наличием гемостатического агента и/или жидкости. В некоторых случаях может оказаться желательным уменьшить количество гемостатического агента на краях губки, одновременно сохраняя больше такого средства ближе к центру, для чего края сжимаются, чтобы удалить, по меньшей мере, некоторую часть гемостатической суспензии.
[0107] Согласно некоторым вариантам изобретения, избирательное удаление или уменьшение количества гемостатического агента может давать преимущество с точки зрения контроля участков губки, где инициируется гемостаз, а также для снижения материальных затрат, например, когда известно, что определенные части губки никогда не будут, или с малой вероятностью будут, вступать в контакт с кровью. Материальные затраты можно уменьшить путем повторного использования тех объемов гемостатической суспензии, которые выдавливаются из губки.
[0108] ФИГ. 3А - вид в перспективе гемостатического устройства 300А, содержащего гемостатический материал 320, нанесенный на субстрат 340. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субстрат 340 содержит многочисленные волокна, в которые введен гемостатический материал, или с которыми он связан при помощи связующего 360. Как показано, по меньшей мере, некоторая часть гемостатического материала 320 размещена так, чтобы контактировать с поверхностью субстрата 340. Этого можно добиться получением сравнительно однородной смеси гемостатического агента и связующего, так что при нанесении на субстрат 340, по меньшей мере, некоторая часть гемостатического агента 320 размещена на внешней части устройства 300, тогда как, по меньшей мере, некоторая другая часть гемостатического агента 320 встроена внутри связующего 360 и/или внутри матрицы или сети волокон субстрата 340. В некоторых вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере, некоторая часть гемостатического агента 320 может вводиться в волокна субстрата 340 без участия, или практически без участия, какого-либо связующего 360. Когда такие варианты осуществления изобретения применяются к крови или кровоточащей ране, гемостатический агент 320 можно легко вступать в контакт с кровью и инициировать процесс сворачивания, по сравнению с вариантом, когда требуется впитать кровь в гемостатическое устройство 300 или в волокна 340 для того, чтобы вступить в контакт с гемостатическим агентом 320.
[0109] На ФИГ. 3В показан вариант исполнения гемостатического устройства 300В, в котором гемостатический материал 320 был нанесен на субстрат 340 с использованием связующего 360. В данном варианте осуществления изобретения, в основном полностью весь гемостатический материал 320 связан или прикреплен к субстрату 340 и его волокнам с использованием связующего 360. Этот результат может быть достигнут, если подвергнуть гемостатическое устройство 300В дополнительному промыванию с целью удаления всего избыточного или несвязанного гемостатического материала. В некоторых вариантах осуществления изобретения может быть использован механический процесс для ослабления и отделения несвязанного гемостатического материала от гемостатического устройства. Гемостатическое устройство с малым количеством или полным отсутствием несвязанного гемостатического агента может иметь то преимущество, что из устройства будет выделяться мало гемостатического материала, или он не будет выделяться совсем, при контакте с кровью или размещением в кровоточащей ране.
[0110] Конечно, как уже говорилось здесь, местонахождение связующего и/или гемостатического агента может контролироваться с помощью способа нанесения, а также степенью, в которой такие способы используются для перфузии или пропитывания гемостатического устройства 300А. В некоторых случаях гемостатический материал 320 в существенной степени равномерно распределен по устройству 300А, тогда как в некоторых вариантах осуществления изобретения может оказаться желательным ограничить такое распределение. Избирательное распределение может быть достигнуто за счет избирательной обработки частей гемостатического устройства 300А давлением или другими видами обработки, чтобы удалить, по меньшей мере, некоторое количество гемостатического агента, даже если сначала гемостатический агент был нанесен равномерно.
[0111] В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых один или несколько связующих используется в сочетании с гемостатическим агентом, положение гемостатического агента относительно используемого субстрата, связующего или связующих, или как субстрат, так и связующего, можно менять в зависимости от требуемых характеристик гемостатического устройства. На ФИГ. 3С показан вид в перспективе субстрата, например, волокнистого марлевого материала, который содержит гемостатическое устройство 300С. В некоторых вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере, некоторые части гемостатического материала 320 могут быть размещены в основном полностью внутри волокон субстрата 340 или марли, так чтобы крови сначала пришлось пройти через или мимо поверхности волокон 340 и/или связующего 360, чтобы вступить в контакт с гемостатическим материалом 320. В некоторых вариантах осуществления изобретения может оказаться желательным сохранить некоторое разделение между процессом коагуляции и кровоточащей раной, что может помочь при удалении гемостатического устройства 300С. В некоторых вариантах осуществления изобретения связующее 360 может также выполнять функцию разъединяющего агента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, как показано на ФИГ. 3С, гемостатический материал 320 может размещаться в основном полностью внутри волокон субстрата 340 гемостатического устройства 300А. Связующее 360 может размещаться также внутри волокон субстрата 340, хотя в некоторых случаях, по меньшей мере некоторая часть или практически все связующее 360 размещено на внешней части гемостатического устройства 300А. Такое внешнее размещение может иметь то преимущество, что оно может позволить связующему 360 также выполнять функцию разъединяющего агента.
[0112] Некоторые способы получения гемостатического устройства могут содержать один или несколько следующих этапов: приобретение предварительно сформированной марли, содержащей пряди; разворачивание марли из рулона; погружение марли в суспензию гемостатического материала или напыление марли суспензией гемостатического материала, способного к поперечной сшивке связующего и воды; нанесение сшивающего агента; выдержка в течение достаточного периода времени для поперечного сшивания; введение связующего в материал марли (что в некоторых вариантах осуществления изобретения может само по себе требовать нескольких стадий, как описывается ниже), например, приложением давления к марле путем сворачивания мокрой марли под высоким давлением для внедрения гемостатического материала; промывание марли физраствором, водой или иной жидкостью для удаления компонентов, которые не связаны и/или не растворимы в физрастворе, воде или крови (или, в качестве альтернативы, оставление растворимых компонентов на марле для способствования получению разъединяющего агента); подвергание мокрой марли процессу сушки (в частности, тем самым удаляя некоторое или почти все содержание воды в некоторых вариантах осуществления изобретения); удаление пыли с марли (например, путем обдува воздушными струями или шаберами, при помощи электростатической энергии, вакуумной чисткой (пылесосом), или щетками). После удаление пыли с марли, марля может быть свернута обратно в рулон, разрезана на листы для упаковки отдельно, или сложена «гармошкой» (Z-fold), стерилизована и/или помещена в стерилизованную упаковку. Стерилизацию можно проводить и после упаковки марли. Согласно некоторым способам, связующее и гемостатический агент могут наноситься на разных стадиях. В некоторых способах связующее может наноситься в несколько шагов, а гемостатический агент может наноситься во время одного из этих шагов или на независимой стадии.
[0113] Аналогично, гемостатическое устройство, содержащее губку, может содержать один или несколько следующих этапов: приобретение предварительно сформированной губки, содержащей матрицу, например, вспененный полимер; погружение губки в суспензию гемостатического материала или напыление губки суспензией гемостатического материала, способного к поперечной сшивке связующего и воды; сжатие губки при одновременном погружении ее или нанесением на нее веществ, чтобы она могла абсорбировать больше гемостатического агента и/или связующего при отпускании; нанесение сшивающего агента; выдержка в течение достаточного периода времени для поперечного сшивания; введение связующего в материал губки (что в некоторых вариантах осуществления изобретения может само по себе требовать нескольких стадий, как описывается ниже), например, приложением давления к губке посредством сворачивания мокрой губки под высоким давлением для внедрения гемостатического материала; промывание губки физраствором, водой или иной жидкостью для удаления компонентов, которые не связаны и/или не растворимы в физрастворе, воде или крови (или, в качестве альтернативы, оставление растворимых компонентов на губке для способствования получению разъединяющего агента); подвергание мокрой губки процессу сушки (в частности, тем самым удаляя некоторое или почти все содержание воды в некоторых вариантах осуществления изобретения); удаление пыли с губки (например, путем обдува воздушными струями или шаберами, при помощи электростатической энергии, вакуумной чисткой (пылесосом), или щетками). После удаление пыли с губки, она может быть свернута, разрезана на листы или части раздельной упаковки, сложена обычно или «гармошкой» (Z-fold), стерилизована и/или помещена в стерилизованную упаковку. Стерилизацию можно проводить и после упаковки губки. Согласно некоторым способам, связующее и гемостатический агент могут наноситься на разных стадиях. В некоторых способах связующее может наноситься в несколько шагов, а гемостатический агент может наноситься во время одного из этих шагов или на независимой стадии.
[0114] В соответствии с настоящим описанием, некоторые варианты осуществления изобретения непосредственно после изготовления недостаточно насыщены жидкостью. Термин «недостаточная насыщенность» означает в данном контексте, что конечный продукт, являющийся любым из устройств 300А, 300В, или 300С, или любым другим подходящим вариантом осуществления изобретения по настоящему описанию, способен абсорбировать жидкость, например, кровь. В некоторых вариантах осуществления изобретения, нанесение гемостатического агента и связующего на субстрат не насыщает субстрат до той точки, когда субстрат становится неспособен абсорбировать кровь из кровоточащей раны. Так как некоторые варианты исполнения изобретения в существенной степени пропитываются суспензиями или растворами в процессе изготовления, и может возникнуть необходимость подвергнуть их процессу сушки. В некоторых вариантах осуществления изобретения, марля или губка подвергаются процессу сушки, где объем сушки зависит от требуемых характеристик гемостатического устройства. Например, некоторые варианты исполнения высушиваются больше, чтобы получить сравнительно низкое содержание воды, например, меньше или приблизительно 10% вес. относительно гемостатического материала, гемостатического материала и связующего, или всего гемостатического устройства. Некоторые варианты осуществления изобретения высушиваются полностью или частично, чтобы получить более высокое содержание воды, например, большее или равное приблизительно 10% весовых. Варианты осуществления изобретения с более низким содержанием воды, например, меньшим или равным приблизительно 10%, в основном не требуют подложки для упаковки или применения устройства к кровоточащей ране. Другими словами, в таких вариантах осуществления изобретения устройство и связанный с ним гемостатический агент со связующим или без такового в целом не будут пачкать или отслаиваться в руках пользователя.
[0115] Чтобы увеличить количество и целостность гемостатического агента, удерживаемого на марле или губке, можно скорректировать одну или несколько переменных. Такие переменные могут включать, без ограничения данным списком, время перемешивания суспензии, температуру суспензии, время погружения, способ перемешивания суспензии, используемое связующее, как связующее наносится относительно гемостатического материала, способ нанесения покрытия, концентрацию сшивающего агента, время поперечного сшивания, промывку водой, и применяется ли давление, и если да, то в какой степени, к погруженному субстрату или губке. Перемешивание можно проводить подачей воздуха или другого газа через форсунки, механическим перемешиванием, барботированием, кипячением или ультразвуковой вибрацией.
[0116] Жидкость, используемая для суспензии, может быть иной, нежели вода. Например, жидкость может быть водным раствором аммиака. Было установлено, что водный раствор аммиака вызывает набухание некоторых волокнистых материалов, например, материалов, обычно используемых для изготовления марли. В некоторых способах используется несколько стадий для нанесения гемостатического агента и/или связующего на гемостатическое устройство. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, где используется альгинат кальция в качестве связующего и каолин в качестве гемостатического материала, может использоваться многостадийный процесс, описанный здесь. Один из таких процессов включает использование раствора альгината натрия и раствора хлорида кальция. В некоторых вариантах осуществления изобретения, концентрация способного к поперечной сшивке связующего, например, альгината натрия в растворе, по меньшей мере, приблизительно равна 0,1%, и/или меньше или равна приблизительно 2%. В некоторых вариантах осуществления изобретения концентрация, по меньшей мере, приблизительно равна 0,25% и/или меньше или равна приблизительно 1%.
[0117] В некоторых вариантах осуществления изобретения, отношение гемостатического агента (например, глины) к способному к поперечной сшивке связующему (например, альгинату натрия), по меньшей мере, приблизительно составляет 1:2, и/или меньше или равно приблизительно 10:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, это отношение, по меньшей мере, приблизительно равно 1:1, и/или меньше или равно приблизительно 8:1. В некоторых вариантах осуществления изобретения, концентрация хлорида кальция, используемого для поперечной сшивки альгината, по меньшей мере, приблизительно равна 1%, и/или меньше или равна приблизительно 20%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, концентрация хлорида кальция, используемого для поперечной сшивки альгината, по меньшей мере приблизительно равна 3%, и/или меньше или равна приблизительно 10%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, время поперечной сшивки равно, по меньшей мере, приблизительно 1 минуте, и/или меньше или равно приблизительно 20 минутам. В некоторых вариантах осуществления изобретения, время поперечной сшивки равно, по меньшей мере, приблизительно 2 минутам, и/или меньше или равно приблизительно 5 минутам.
[0118] В некоторых вариантах осуществления изобретения, увеличение веса в процентах готовой гемостатической повязки сравнительно с первоначальной сухой марлей составляет, по меньшей мере, приблизительно 3%, и/или меньше, чем приблизительно 34%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, увеличение веса повязки в готовом гемостатическом устройстве составляет, по меньшей мере, приблизительно 6%, и/или меньше, чем приблизительно 26%. В некоторых вариантах осуществления изобретения, увеличение веса повязки в готовом гемостатическом устройстве составляет, по меньшей мере, приблизительно 10%, и/или меньше, чем приблизительно 20%.
[0119] Вышеописанный способ использования альгината кальция для крепления гемостатического материала к марле или губке может осуществляться различными известными способами, включая, без ограничения данным списком, погружение марли или губки в различные растворы, последовательное напыление различных растворов на марлю или губку, шлицевую технологию, или любую комбинацию этих и других способов. В некоторых вариантах осуществления изобретения гемостатический агент внедряется в субстрат напрямую. Гемостатический агент может добавляться во время изготовления субстрата. Если субстрат представляет собой нетканый марлевый материал, содержащий вискозу и полиэстер, то гемостатический агент может быть инкорпорирован в или на волокна вискозы и полиэстера. Например, гемостатический материал может быть в виде порошка и наноситься на расплавленный полиэстер, и полиэстеровые волокна могут вытягиваться из расплава полиэстер/гемостатический материал. Аналогично, гемостатический материал в виде порошка может быть добавлен к материалу, из которого изготавливается губка, до или во время изготовления, например, к расплавленному полимерному материалу, из которого далее получают вспененную матрицу или губчатый материал, тем самым инкорпорируя гемостатический материал непосредственно в матрицу губчатого материала. Если субстрат представляет собой тканую марлю (например, хлопок), то гемостатический материал в виде порошка может внедряться в хлопковые нити в процессе изготовления нитей.
[0120] Согласно некоторым вариантам изобретения, по меньшей мере некоторые волокна субстрата содержат множество дискретных макрокомпонентов или макрослоев. Сравнивая такие компоненты или слои в волокне, один или несколько таких компонентов или слоев могут содержать материал с повышенной прочностью на разрыв, повышенным модулем упругости при изгибе, повышенной износостойкостью, более однородной толщиной, повышенной стойкостью к задирам, и/или могут надежно изготавливаться путем экструзии волокна, прядения волокна, или вытягивания волокна и т.д. Другие - один или несколько - компоненты или слои волокна могут содержать материал, который состоит из гемостатического или ранозаживляющего агента или содержит его. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатический или ранозаживляющий агент или слой наносятся или изготавливаются способом, отличающимся от экструзии волокна, прядения волокна, или вытягивания волокна.
[0121] В некоторых вариантах осуществления изобретения, многокомпонентное волокно может содержать два или больше полимерных сегмента, в которых, по меньшей мере, один из полимерных сегментов содержит макромолекулярный материал-«хозяин» и добавляемый гемостатический агент и/или ранозаживляющий агент. В некоторых вариантах осуществления изобретения, добавляемый материал может содержать гемостатический минерал, например, молекулярное сито (например, цеолит) или глину. В некоторых вариантах осуществления изобретения, глинистый материал представляет собой добавку в виде рафинированного глинистого материала. В некоторых вариантах осуществления изобретения, рафинированный глинистый материал может содержать рафинированный каолин. Добавляемый материал может покрываться другим материалом для облегчения обработки, нанесения на рану, стерилизации и/или улучшения связи между компонентами волокна. Примеры макромолекулярного материала-«хозяина» включают вискозу, полиэстер, и даже волокна или матрицу альгината кальция. Касательно структуры волокнистого материала, то волокнистый материал может содержать множество отдельных волокон, по меньшей мере некоторые из которых являются многокомпонентными волокнами. По меньшей мере один компонент может содержать гемостатический агент или добавку. Гемостатическая добавка в волокнах может быть распределена по внутренней структуре волокон и прикреплена к поверхности волокон. В некоторых вариантах осуществления изобретения поверхность может иметь больший уровень нагрузки гемостатической добавкой, чем внутренняя структура. Субстрат может также находиться в стерилизованной упаковке.
[0122] На ФИГ. 4 показан вариант исполнения повязки 400. Повязка 400 содержит гемостатический агент и связующее, нанесенные на абсорбционно-активный субстрат 420, который уложен на гибкий субстрат 440, который может быть приложен к ране (например, с использованием восприимчивого к давлению адгезива, помещенного поверх в основном полностью всей контактирующей с раной поверхности гибкого субстрата 440, чтобы приклеить повязку 400 к коже носителя). Абсорбционно-активный субстрат 420 может содержать марлевый материал, сетчатый материал, волокнистый материал или любой иной подходящий пористый материал, способный удерживать гемостатический материал и связующее. Абсорбционно-активный субстрат 420 пришит, приклеен или иным образом зафиксирован на гибком субстрате 440, который может представлять собой пластик или ткань, возможно, с отверстиями 460 для обеспечения дыхания. Разъединяющий агент может быть размещен поверх или внутри абсорбируемого субстрата 420.
[0123] На ФИГ. 5А показана губка 500А, которая содержит субстрат 520. Гемостатический агент в виде частиц или иной форме может быть размещен одной или нескольких поверхностях субстрата 520. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатический агент размещается внутри губки 500А. В некоторых вариантах осуществления изобретения, разъединяющий агент размещается на одной или нескольких поверхностях, например, на поверхности, контактирующей с раной, или внутри губки 500А.
[0124] Субстрат 520 представляет собой абсорбционно-активный материал, который определяет матрицу. В некоторых вариантах осуществления изобретения, матрица формируется из любого одного или комбинации следующих компонентов: полиуретановой пены, полиэтиленовой пены, целлюлозной пены, пены РНЕМА, пены полиакриловой кислоты и т.д. Матрица может иметь открыто- или закрытоячеистую структуру.
[0125] Прочие материалы, из которых может изготавливаться субстрат 520, включают тканую материю, нетканую материю, бумагу (например, крафт-бумагу и т.п.), и целлюлозный материал (например, хлопок в виде шариков, тампонов и т.п.). Любой материал, из которых можно изготовить субстрат 520, может обладать эластичностью. Когда в качестве субстрата 520 используются эластичные материалы, губка 500А становится как гемостатическим устройством, так и давящей повязкой, в частности, в тех вариантах осуществления изобретения, в которых поверхность адгезивного средства или механического крепления дополнительно гарантирует фиксацию губки на ране.
[0126] В некоторых вариантах осуществления изобретения, разъединяющий агент 540 размещают на субстрате 510 для обеспечения легкости снятия губки 500А с раневой ткани после образования участков свернувшейся крови. Разъединяющий агент 520 может быть размещен на контактирующей с раной стороне субстрата 510, а также, в некоторых вариантах осуществления изобретения, разъединяющий агент 540 может содержать тот же материал, который используется для фиксации гемостатического материала на губке 500А. Разъединяющий агент 520 может представлять собой непрерывную пленку, или она может быть прерывистой на поверхности субстрата 510. В случаях, когда разъединяющий агент и связующее содержат один и тот же материал, нет необходимости отдельно применять какой-либо дополнительный материал с функцией разъединяющего агента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, однако, один и тот же материал может применяться отдельно от связующего, чтобы образовать пленку или отдельный слой на губке 500А.
[0127] В некоторых вариантах осуществления изобретения, разъединяющий агент 520 может наноситься на не контактирующую с раной поверхность субстрата 510 в виде суспензии глины и разъединяющего агента. В некоторых вариантах осуществления изобретения, где в качестве разъединяющего агента 520 используется полиол, концентрация полиола такова, чтобы, по меньшей мере, некоторая часть компонента алкоголя из него просачивалась к контактирующей с раной поверхности субстрата 510, в то время как гемостатический материал остается на или вблизи не контактирующей с раной поверхности.
[0128] В некоторых вариантах осуществления изобретения, где в качестве разъединяющего агента 520 используется альгинат кальция, разъединяющий агент 520 наносится либо на контактирующую с раной сторону, или не контактирующую с раной сторону гемостатического устройства. При контакте с кровью или другой жидкостью альгинат кальция в основном полностью удерживается на устройстве, а не просачивается глубже в устройство или через устройство и, возможно, в рану. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатический агент может наноситься или размещаться на каждой стороне гемостатического устройства независимо от того, где размещен альгинат кальция. Губка 500А может дополнительно содержать воду или спирт, тем самым позволяя использовать губку в качестве протирочного средства.
[0129] На ФИГ. 5В показан вариант исполнения губки 500В, в котором субстрат губки 500В напоминает тканые или нетканые волокна 530. В некоторых вариантах осуществления изобретения, губка содержит толстую матрицу 530, например, вспененный полимер или другой подходящий пеноматериал. В волокна/матрицу 530 встроен и/или связан гемостатический материал 540, который может быть в форме частиц или порошка внутри и на волокнах/матрице 530. Чтобы помочь удержать гемостатический материал 540 внутри и на волокнах/матрице 530, используется связующее 550. Подходящие связующие включают альгинат кальция и другие связующие, описанные в настоящем документе. ФИГ. 5В показывает, что, по меньшей мере, некоторая часть гемостатического материала контактирует с поверхностью. Такое расположение позволяет, по меньшей мере, части гемостатического материала 540 напрямую контактировать, по меньшей мере, с частью крови из раны и тем самым облегчать свертывание крови и заживление раны. Губка 500В конфигурируется так, чтобы абсорбировать жидкости, например, кровь. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения, волокна/матрица 530 не плотно упакованы друг с другом, и связующее 550 не пропитывает матрицу, которую определяют волокна 530. Это обеспечивает сохранение губкой 500В своей пористости.
[0130] На ФИГ. 5С изображен вариант исполнения губки 500С, в котором пустоты 560, характерные для губки или вспененного полимера, визуально более наглядны. В некоторых вариантах осуществления изобретения, пустоты 560 обладают открыто- или закрытоячеистой структурой в зависимости от природы используемых материалов, а также требуемых характеристик губки 500С. В некоторых вариантах осуществления изобретения, открыто- или закрытоячеистая структура может называться матрицей. ФИГ. 5С также показывает гемостатический материал 570, распределенный в целом равномерно и/или в целом полностью по пустотам 560. В некоторых вариантах осуществления изобретения, по меньшей мере некоторая часть гемостатического материала 570 размещена на, по меньшей мере, одной из поверхностей - верхней или нижней - губки 500С. В некоторых вариантах осуществления изобретения, разъединяющий агент 580 также нанесен, по меньшей мере, на одну поверхность губки 500С, предпочтительно поверхность, контактирующую с раной.
[0131] В то время как вариант осуществления изобретения, показанный на ФИГ. 5С, включает гемостатический материал 570, распределенный по матрице губки 500С, а также как на верхней, так и на нижней поверхностях губки 500С, некоторые варианты осуществления изобретения могут иметь другое распределение гемостатического материала. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения, губка с уже нанесенным гемостатическим агентом или материалом может быть подвергнута обработке с целью удаления, по меньшей мере, некоторого количества гемостатического материала. В некоторых вариантах осуществления изобретения может быть получено неравномерное распределение материала в ходе процесса нанесения, например, когда используется напыление, и только часть субстрата в форме губки подвергается процессу напыления.
[0132] В настоящем документе описываются многочисленные способы изготовления гемостатического устройства. В общем, такие способы обеспечивают связь или внедрение гемостатического материала в субстрат или пористый материал. Также в настоящем документе описываются многочисленные способы обработки кровоточащей раны. В общем, такие способы подразумевают применение гемостатического устройства непосредственно к поверхности раны для достижения прямого контакта с поверхностью раны и/или кровью, выделяющейся из раны. Также описана способность удерживать гемостатический материал на или в гемостатическом устройстве во время нанесения на рану и/или когда устройство удаляется с раны.
[0133] Согласно некоторым вариантам изобретения, способ изготовления гемостатического устройства содержит нанесение суспензии гемостатического материала и связующего материала на подходящий субстрат. В некоторых вариантах осуществления изобретения, подходящий субстрат представляет собой марлевый материал или пористый субстрат, например, губку, который позволяет крови или другим жидкостям легко протекать сквозь субстрат или впитываться в него. Согласно некоторым вариантам изобретения, нанесение суспензии или раствора на субстрат предполагает применение многочисленных композиций, возможно, несколькими отдельными стадиями. В некоторых вариантах осуществления изобретения, нанесение суспензии предполагает применение первого материала, смешанного с гемостатическим агентом, и применение второго материала в растворе, который взаимодействует с первым материалом с целью связывания гемостатического материала с субстратом. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субстрат промывается водой, деионизированной водой и/или физраствором после применения либо второго, либо первого материала, или после обоих. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субстрат, на который была нанесена суспензия или раствор гемостатического агента и связующего материала, также подвергается процессу сушки, при котором количество воды в устройстве уменьшается до требуемого. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субстрат подвергается процессу сушки после нанесения суспензии, после нанесения второго материала и промывки, или того и другого. В некоторых вариантах осуществления изобретения, требуемое содержание воды равно, по меньшей мере, приблизительно 3% весовых. В некоторых вариантах осуществления изобретения, требуемое содержание воды меньше или равно приблизительно 20% весовых.
[0134] Согласно некоторым вариантам изобретения, нанесение суспензии и/или материала в растворе на субстрат достигается путем погружения субстрата в суспензию и/или раствор. В некоторых вариантах осуществления изобретения, нанесение достигается путем напыления различных материалов на один или несколько поверхностей субстрата. В некоторых вариантах осуществления изобретения для нанесения различных материалов на субстрат используется шлицевая технология. В некоторых вариантах осуществления изобретения используется комбинация способов нанесения в несколько этапов. Согласно некоторым вариантам изобретения, марля или гемостатическое устройство перед упаковкой подвергаются дополнительной обработке. В некоторых вариантах осуществления изобретения, дополнительная обработка включает скобление внешней поверхности или поверхностей, сжатие марли или устройства для целей компактности или вдавливания в гемостатический агент и связующие материалы, и/или добавление дополнительных компонентов, таких как антибактериальные средства, противомикробные средства, антисептики и т.д.
[0135] Пример способа нанесения показан на ФИГ. 6. В данном примере часть субстрата, в данном случае субстрата из губки 600, погружается в суспензию 610, содержащую гемостатический агент. В некоторых вариантах осуществления изобретения субстрат погружают полностью, а в некоторых лишь частично. ФИГ. 6 показывает, что в дополнение к погружению, субстрат 600 может подвергаться сжатию, например, при помощи роликов 620. Субстрат 600 сжимают между роликами 620 с одновременным погружением в суспензию 610, так что при последующем расширении субстрата 600 суспензия 610 дополнительно втягивается в матрицу, содержащую субстрат 600. Такой или аналогичный процесс способен обеспечить высокий уровень содержания гемостатического материала (гораздо выше, чем без сжатия) в губке 600, потому что суспензия 610 способна проникать глубже в субстрат 600 после того, как ролики 620 удалят воздух из пустот, который в противном случае ограничил бы проникновение суспензии 610, таким образом обеспечивая временный вакуумный эффект в губке.
[0136] Пример такого эффекта сжатия показан на ФИГ. 6. На нем можно видеть гемостатические частицы 630 в субстрате из губки 600 до сжатия роликами 610, которые не полностью распределены по субстрату 600. Можно видеть, что с расширением субстрата из губки 600 после сжатия между роликами 620 суспензия 610 и частицы 630 способны проникать глубоко во внутренние участки субстрата 600, с получением полного и равномерного распределения суспензии 610 в субстрате и/или по всему его объему.
[0137] В некоторых вариантах осуществления изобретения требуется только один ролик, чтобы получить требуемый уровень сжатия. В некоторых вариантах осуществления изобретения, используется сжатие меньше максимально возможного, чтобы достичь лишь частичного проникновения суспензии, а также, таким образом, гемостатического материал. В некоторых вариантах осуществления изобретения, время погружения также контролируется на этапе сжатия для контроля уровня или глубины проникновения в субстрат. В некоторых вариантах осуществления изобретения, субстрат, например губка или марля, сжимают с одновременным подверганием одному из способов нанесения, отличному от погружения или дополнительно к нему, например, напылению или шлицевой технологии.
[0138] Согласно некоторым вариантам изобретения по настоящему описанию, способ обработки кровоточащей раны содержит нанесение гемостатического устройства на рану таким образом, что устройство напрямую контактирует с кровью, выделяющейся из раны, и/или самой поверхностью раны, для ускорения гемостаза. В некоторых вариантах осуществления изобретения, способ обработки кровоточащей раны содержит наложение субстрата, покрытого гемостатическим материалом или содержащего гемостатический материал, связанный с субстратом при помощи связующего. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатический материал представляет собой глинистый материал, а в некоторых вариантах осуществления изобретения связующее представляет собой поперечно-сшитый материал, например, поперечно-сшитый альгинат. В некоторых вариантах осуществления изобретения, кровоточащая рана обрабатывается путем наложения гемостатической марли непосредственно на рану, причем марля содержит каолин, закрепленный на марле при помощи альгината кальция. В некоторых вариантах осуществления изобретения, альгинат кальция в основном полностью удерживает каолин на или в марле во время наложения марли на рану, когда кровь из раны взаимодействует с марлей, и/или когда марля удаляется с раны.
[0139] В некоторых вариантах осуществления изобретения, кровоточащая рана обрабатывается путем наложения гемостатического губчатого материала непосредственно на кровоточащую поверхность раны, причем губка содержит гемостатический агент, например, глину (в том числе, например, каолин), который закреплен на или в губке при помощи связующего, например, связующего, способного к поперечной сшивке (например, альгинат кальция). В некоторых вариантах осуществления изобретения, связующее в основном полностью удерживает гемостатический агент на или в губке во время применения губки непосредственно к крови, выделяющейся из раны, когда существенное количество крови из раны втягивается в губку (например, в объеме, соответствующем значениям или диапазонам способности губок, описанных здесь, к абсорбции воды), таким образом, что кровь имеет возможность взаимодействовать с гемостатическим агентом внутри или на поверхности губки. Губка может быть удалена с раны после гемостаза.
[0140] В некоторых вариантах осуществления изобретения, способ обработки кровоточащей раны содержит наложение марли, содержащей каолин, и далее удаление марли с раны, с одновременной минимизацией или заметным уменьшением высвобождения гемостатического агента с марли. В некоторых вариантах осуществления изобретения, марлю удаляют, когда кровотечение останавливается, или когда кровотечение снижено, или существенно снижено. В некоторых вариантах осуществления изобретения, марля или гемостатическое устройство сначала вынимается из стерильной упаковки перед нанесением на рану.
[0141] В некоторых вариантах осуществления изобретения, способ обработки кровоточащей раны содержит нанесение губки, содержащей глину (например, каолин) и далее удаление губки с раны, с одновременным удержанием в основном полностью всего гемостатического агента на губке (например, минимизируя или заметно уменьшая высвобождение гемостатического агента с губки). В некоторых вариантах осуществления изобретения, губку удаляют, когда кровотечение останавливается, или когда кровотечение снижено, или существенно снижено. В некоторых вариантах осуществления изобретения, губку сначала вынимают из стерильной упаковки перед нанесением на рану.
[0142] Согласно некоторым вариантам изобретения, способ обработки раны содержит нанесение или неоднократное нанесение гемостатической повязки. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатическое устройство, содержащее каолин и альгинат кальция, нанесенные на марлевую повязку или губку, наносят на рану однократно или столько раз, сколько требуется, и с такой длительностью, с какой требуется для уменьшения времени заживления раны. В некоторых вариантах осуществления изобретения, рана может все еще кровоточить, или может все еще содержать экссудат при нанесении гемостатического устройства. В таких случаях считается, что применение гемостатического устройства в соответствии с настоящим описанием способствует заживлению раны благодаря удалению экссудата или крови, и/или способствуя коагуляции крови. В некоторых вариантах осуществления изобретения, способ уменьшения времени заживления раны дополнительно содержит удаление коросты или губчатых образований с раны между одним или несколькими применениями гемостатического устройства к поверхности раны. В некоторых вариантах осуществления изобретения, гемостатическое устройство в соответствии с настоящим описанием наносят на рану на срок приблизительно один час и затем удаляют. В некоторых случаях, гемостатическое устройство применяется повторно, сразу или через некоторый период времени. В некоторых случаях, гемостатическое устройство выдерживают в течение, по меньшей мере, приблизительно 24 часов перед снятием и нанесением вместо него чистого гемостатического устройства.
ПРИМЕР 1 - УСКОРЕНИЕ УДЕРЖАНИЯ ГЕМОСТАТИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ И ВРЕМЕНИ СВЕРТЫВАНИЯ
[0143] Таблица ниже показывает составы и данные испытаний для некоторых примеров гемостатических повязок в соответствии с настоящим описанием. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, описанным здесь, повязки в данном эксперименте содержат альгинат с высоким G. Такой альгинат состоит приблизительно из 68% мономеров G и приблизительно 32% мономеров М. (Более подробную информацию по некоторым способам определения состава образца альгината см. в Примере 3 ниже).
[0144] Объяснение заголовков столбцов:
Столбец 2: концентрация альгината натрия в воде до введения каолина.
Столбец 3: отношение каолина альгинату натрия в суспензии до введения марлевого субстрата.
Столбец 4: концентрация хлорида кальция в растворе с водой, который используется для поперечной сшивки альгината натрия и каолина на и в марлевом субстрате.
Столбец 5: количество времени в минутах, в течение которого марлевый субстрат был в контакте с раствором хлорида кальция.
Столбец 6: прирост веса в процентах каждого образца. Эти значения были получены взвешиванием каждого образца сначала как сухого необработанного марлевого субстрата, а затем после нанесения смеси каолин/альгинат, поперечной сшивки, промывки и сушки полученного продукта.
Столбец 7: время свертывания in-vitro по методу Ли-Уайта.
[0145] Этот пример иллюстрирует уменьшение времени свертывания, которое достигается с использованием поперечно-сшитого связующего, например, альгината. Другие способы также могут быть использованы одновременно или взамен этого, чтобы продемонстрировать или определить время свертывания или другой параметр гемостатического устройства. Как показано, в некоторых вариантах осуществления изобретения среднее время свертывания in-vitro в стандартном испытании с использованием гемостатического устройства по настоящему изобретению может быть меньше или равно приблизительно 150 секунд, или меньше или равно приблизительно 130 секунд, или меньше или равно приблизительно 120 секунд.
ПРИМЕР 2 - ОДИН ИЗ СПОСОБОВ ИЗМЕРЕНИЯ ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА, СБРАСЫВАЕМОГО ИЗ ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО УСТРОЙСТВА
[0146] В настоящем примере измерялось количество гемостатического агента, сбрасываемого из гемостатического устройства, изготовленного в соответствии с настоящим описанием; однако для данной цели могут использоваться другие примеры, испытания или способы, одновременно или взамен использованного. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, повязка для настоящего эксперимента была изготовлена с использованием гемостатического агента (каолина), т.е. в соответствии с настоящим описанием. Измерение состояло из следующих этапов:
Повязку погрузили в физраствор (0,90% вес./объем NaCl) и периодически встряхивали в течение 24 часов.
Суспензию физраствор/твердая фракция после этого отфильтровали с использованием 0,2 мкм нейлонового фильтра для удаления всех твердых веществ.
Фильтр проанализировали с использованием метода рентгеновского излучения, индуцируемого потоком протонов (PIXE), для определения количества Si и Al в наличии.
Количество каолина на фильтре рассчитывали при помощи данных измерений Si и Al, полученных на предыдущем этапе.
[0147] Предварительный анализ на прототипах показал, что, согласно этому способу определения, было сброшено (и обнаружено) 0,15 мг гемостатического агента на каждый квадратный дюйм повязки. Количество сброшенного гемостатического агента составило 4,5% от всего количества гемостатического агента на повязке до испытания. Это существенное снижение количества сброса гемостатического агента по сравнению с повязкой, в которой используется материал, растворимый в физрастворе, для закрепления гемостатического агента на повязке (в которой большая часть гемостатического агента будет сброшена по этому способу). Такие материалы, растворимые в физрастворе, могут включать альгинаты с низким содержанием G, то есть с отношением G к М меньше, чем 1:1.
ПРИМЕР 3 - ОДИН ИЗ СПОСОБОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СРАВНИТЕЛЬНОГО КОЛИЧЕСТВА МОНОМЕРОВ G и М В ОБРАЗЦЕ АЛЬГИНАТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 1Н-ЯМР-СПЕКТРОСКОПИИ
[0148] Анализ с целью определения сравнительного количества мономеров гулуроната и маннуроната с использованием высокотемпературного 1Н-ЯМР проводили на двух образцах альгината кальция (Альгинат А и Альгинат В). Следует отметить, что для определения сравнительного или абсолютного количества гулуроната и маннуроната в образце альгината также могут использоваться способы, отличные от тех, которые описаны ниже. Сравнительные количества гулуроната и маннуроната в образцах альгината натрия показаны в таблице ниже.
Экспериментальные методы:
[0149] Экспериментальные условия были взяты в Thomas A. Davis et al., 1H-NMR Study of Na Alginates Extracted from Sargassum spp. in Relation to Metal Biosorption, 110 Applied Biochemistry и Biotechnology 75 (2003). Образцы растворяли в D20 и несколько раз высушивали перед получением данных ЯМР. По образцу альгината А, эксперименты с применением ЯМР проводили с использованием аппарата с переменной температурой (VT unit) при 70°С и 90°С при помощи спектрометра Bruker Avance 500 FT-NMR, снабженного датчиком BBOF (широкополосным, ампулы 5 мм, с градиентом по оси Z). По образцу альгината В данные получали только при 90°С. Количественные данные 1Н-ЯМР без развязывающего устройства были получены с использованием импульса 80°С и 5-секундной задержкой релаксации. В качестве внутреннего стандарта использовали 2,2,3,4-дейтерированный-3-(триметилсилил)пропионат натрия. Шкала химического сдвига сравнивалась с пиком растворителя.
[0150] Сравнительные количества гулуроната и маннуроната базировались на данных 1Н-ЯМР, полученных при 70°C с использованием развязывающего устройства для подавления пика растворителя, который перекрывался с пиком GGG+MGG. Мы считаем, что использование развязывающего устройства не повлияло на интеграцию анализируемых пиков; однако результаты настоящего примера несколько отличались по интегральным значениям с данными 1Н-ЯМР, полученными при 70°С без развязывающего устройства, по сравнению с данными 1Н-ЯМР, полученными при 70°C с развязывающим устройством. Спектр на ФИГ. 7 был получен при 70°С без развязки и показывает, как отмечается в статье, анализируемые пики, в частности, перекрывающиеся пики GGG+MGG и растворитель/вода. Спектр на ФИГ. 8 был получен при 70°C с использованием развязывающего устройства и показывает, что пик растворитель/вода несколько сдвинулся, но также показывает, что интегральные значения не совпадают с интегральными значениями, полученными в эксперименте без использования развязывающего устройства. В указанной статье также обращается внимание, что были проведены дополнительные эксперименты при 90°С без развязки, которые привели к сдвигу пика растворитель/вода дальше в сторону сильного поля и дальше от анализируемых пиков, не влияя на целостность образца. Таким образом, были проведены дополнительные эксперименты при 90°С без развязки, и полученные результаты соответствовали результатам, описанным в статье. Чтобы дополнительно подтвердить эти результаты, был приготовлен новый образец раствора с использованием тех же условий, что и для первого раствора, и были получены аналогичные результаты. Спектры на ФИГ. 8-9 были получены по первому образцу раствора при 90°С без развязки, а ФИГ. 12 был получен по второму образцу раствора при тех же параметрах. Так как было необходимо иметь количественные результаты для расчета сравнительных количеств гулуроната и маннуроната в альгинате натрия образца, а данные экспериментов, проведенных при 70°С, не соответствовали данным цитируемой статьи, результаты, показанные в таблице выше, основаны на данных, полученных при 90°С без развязки. ФИГ. 11 показывает данные сопоставления пиков для спектров, показанных на ФИГ. 9-10. Спектр на ФИГ. 13 был получен из образца альгината В при 90°С без развязки, а ФИГ. 14 иллюстрирует данные сопоставления пиков для того же образца. Значения по составу, показанные в таблице выше для Альгината А, получены из данных сопоставления пиков, показанных на ФИГ. 11. Аналогично, значения по составу, показанные для Альгината В, получены из данных сопоставления пиков, показанных на ФИГ. 14.
ПРИМЕР 4 - ОДИН ИЗ СПОСОБОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СРАВНИТЕЛЬНОГО КОЛИЧЕСТВА МОНОМЕРОВ G и М В ОБРАЗЦЕ АЛЬГИНАТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СУХОГО ВЕСА
[0151] Нижеследующий тест был проведен на различных образцах гемостатических повязок, изготовленных согласно некоторым вариантам изобретения по настоящему описанию. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения по настоящему описанию, повязки в настоящем примере имеют альгинатное связующее. Целью настоящего примера является определение того, представляет собой альгинат, используемый в каком-либо конкретном варианте осуществления, альгинат с высоким или низким G; однако для такого или аналогичного определения можно использовать и другие эксперименты, тесты или способы. Предпосылкой эксперимента являлось предположение, что в некоторых вариантах осуществления изобретения альгинат с высоким G будет в основном растворяться в физрастворе в меньшей степени, чем альгинат с низким G, так что повязка с высоким G в целом обладает большим сухим весом, чем повязка с низким G, после отмачивания в физрастворе. Соответственно, образец подвергался следующим шагам:
(1) Из повязки вырезали образец каждого вида повязки.
(2) Образцы сушили приблизительно при 90°С в течение приблизительно 10 минут до удаления, в основном полностью, всей влаги.
(3) Образцы взвешивали сразу после сушки (до того, как повязка впитает влагу из окружающей среды).
(4) Каждый образец вымачивали в течение 24 часов в тубе, содержащей 12 миллилитров физраствора. Во время вымачивания каждую тубу энергично встряхивали три раза в течение 24-часового периода.
(5) Образцы после этого извлекали из туб и избыточный физраствор аккуратно отжимали обратно в тубы.
(6) Образцы сушили приблизительно при 90°С в течение 30 минут.
(7) После процесса сушки каждый образец снова взвешивали.
[0152] Следует заметить, что соль из физраствора добавила некоторый вес каждому образцу, так что образцы с высоким G демонстрируют чистую прибавку веса. Таким образом, образцы с низким G, в которых изменение веса было равно всего приблизительно -(минус) 5%, могли бы потерять до 10% своего первоначального сухого веса, если предположить, что количество абсорбированной соли одно и то же у образцов с высоким G и с низким G. Результаты эксперимента показывают, что согласно некоторым вариантам изобретения по настоящему описанию, использование альгината с высоким G в гемостатическом устройстве может быть установлено в постпроизводственных условиях путем сравнения изменения сухого веса до и после вымачивания в физрастворе. Обычно изменение веса гемостатических устройств, в которых использован альгинат с высоким G, может дать чистое увеличение веса по сравнению с чистой потерей веса гемостатических устройств, в которых использован альгинат с низким G. В некоторых вариантах осуществления изобретения, средний вес гемостатического устройства после вымачивания в физрастворе и последующей сушки может быть больше, чем средний вес гемостатического устройства до контакта с жидкостями, например, физраствором или кровью. В некоторых вариантах осуществления изобретения, среднее количество гемостатического агента, отделившегося от гемостатического устройства во время контакта с кровью или физраствором, меньше или равно приблизительно 50%, или меньше или равно приблизительно 10%, или меньше или равно приблизительно 5%. Такие данные показывают, что в некоторых вариантах осуществления изобретения устройство, в котором использован альгинат с высоким G, показывает чистое увеличение веса при вышеописанном испытании, а альгинат с низким G при том же испытании показывает чистую потерю веса. Таким образом, в некоторых ситуациях образец альгината с неизвестной концентрацией или долей гулуроната, который демонстрирует чистую прибавку веса, или отсутствие заметной потери веса, в ходе вышеописанного испытания, может быть альгинатом с высоким G. Наоборот, неизвестный альгинат, использованный в ранее не проходившим испытания образце, который демонстрирует чистую потерю веса, вероятно, будет являться альгинатом с низким G. Таким образом, не всегда требуется знать или определять содержание гулуроната путем теста на состав, чтобы определить, имеем ли мы дело с альгинатом с высоким G или альгинатом с низким G.
ПРИМЕР 5 - ЭЛЕМЕНТНЫЙ АНАЛИЗ ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО УСТРОЙСТВА С ПОПЕРЕЧНО-СШИТЫМ СВЯЗУЮЩИМ
[0153] Три образца гемостатического устройства, изготовленного согласно некоторым вариантам изобретения по настоящему описанию, были подвергнуты элементному анализу. Поперечно-сшитое связующее, например, альгинат, было использовано для получения двух из трех испытательных образцов, а третий образец, в котором не содержалось альгината, использовался в качестве контрольного. В каждом образце использовался разный альгинат, но каждый был альгинатом с высоким G. В этом эксперименте определялись количества кальций и натрия, содержащиеся в каждом образце.
[0154] Для испытаний брали примерно по семь квадратных дюймов с каждого образца. Кальций и натрий определяли согласно методике ЕРА 6010 В. Для анализа использовался оптико-эмиссионный спектрометр с индуктивно связанной плазмой Teledyne-Leeman Labs Profile ICP-OES. Кусок каждого образца разрезали на срезы примерно по семь квадратных дюймов общей массой около 0,5 грамм. Каждый образец с предварительно определенной массой смешивали с азотной кислотой в отношении 1:1 (по массе). Смесь нагревали на кипящей водяной бане в течение 2 часов. Добавляли два миллилитра HCL, и доводили объем до 50 миллилитров деионизированной водой. Результаты элементного анализа показаны в нижеследующей таблице.
[0155] Количество кальция относительно натрия, содержащегося в каждом образце, показывает степень поперечной сшивки в альгинате, содержащемся в каждом образце. Данные по Образцу 1 - контрольному - показывают, что даже кусок марли без покрытия или без обработки может содержать, по меньшей мере, некоторое количество кальция и натрия в некоторых вариантах осуществления изобретения. Однако после покрытия или обработки альгинатным связующим, некоторые варианты, например, Образцы 2 и 3 выше, содержат гораздо больше кальция, чем натрия. Без привязки к какой-либо конкретной теории, мы считаем, что реакция поперечной сшивки между кальцием и альгинатом, описанная ранее, протекает более интенсивно, если используется альгинат с высоким G, что приводит к тому, что большее количество ионов кальция замещает ионы натрия. Данные по Образцам 2 и 3, по всей видимости, подтверждают это мнение.
ПРИМЕР 6 - ОДИН ИЗ СПОСОБОВ ИЗМЕРЕНИЯ СТЕПЕНИ УДЕРЖАНИЯ ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО АГЕНТА НА СУБСТРАТЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПОПЕРЕЧНО-СШИТОГО СВЯЗУЮЩЕГО
[0156] Различные образцы гемостатической марли с гемостатическим материалом (например, каолином), и связующим (в том числе, поперечно-сшитым связующим, например, альгинатом кальция), получали с использованием некоторых способов, описанных в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, альгинат, использованный в настоящем эксперименте, представляет собой альгинат с низким G. Концентрации различных компонентов и время сушки меняли независимо друг от друга для получения каждого образца, показанного ниже. Образцы затем подвергали тесту на визуальное помутнение и время свертывания. Таблица, приведенная ниже, содержит данные, полученные из этих тестов. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, альгинат, использованный в настоящем эксперименте, представляет собой альгинат с низким G. Таким образом, таблица ниже иллюстрирует, по меньшей мере, некоторые преимущества использования альгината с низким содержанием G; однако и другие преимущества, непосредственно не очевидные из результатов эксперимента, также могут быть получены путем использования альгината с низким G.
[0157] Пояснения по Столбцам 1-6 и 8, приведенные в Примере 1, применимы также к данному примеру. В этой таблице данные в Столбце 7 представляют собой визуальное обнаружение помутнения, когда соответствующие образцы погружали в воду и перемешивали.
[0158] Уменьшение времени свертывания может быть очень желательным при остановке кровотечения. Однако еще одной целью некоторых вариантов осуществления изобретения является максимальное удержание гемостатического агента на гемостатическом устройстве во время изготовления, упаковки, транспортировки и, в конце концов, наложения на кровоточащую рану и удаления с нее. Тест на помутнение представляет собой качественный тест, в котором образец продукта считается прошедшим испытание, или достигшим значения «Нет» в вышеприведенной таблице, если при погружении в воду визуально не обнаруживается частиц, которые могут быть увидены невооруженным глазом при естественных условиях освещения, или, другими словами, если вода остается прозрачной. Таким образом, тест на помутнение показывает, насколько хорошо альгинат кальция в качестве связующего удерживает гемостатический агент в или на марлевом субстрате при попадании в жидкую среду; однако для определения такой или подобной информации касательно вариантов исполнения гемостатического устройства по настоящему описанию, или аналогичных продуктов, могут одновременно или в качестве альтернативы использоваться и другие испытания, эксперименты, или виды анализа.
[0159] Образцы в вышеприведенной таблице были разделены на три общие группы. Группа 1 включает те образцы, которые показали время свертывания меньше, чем 150 секунд, а также показали минимальное помутнение или полное его отсутствие при погружении в жидкость. Другими словами, такие образцы благоприятно влияли на кровотечение, и связующее материал в основном полностью удерживал гемостатический материал на или в марлевом субстрате, когда образцы погружали в воду. Группа 2 включает те образцы, которые показали время свертывания меньше, чем 150 секунд, но также показали некоторое помутнение при погружении в жидкость. Другими словами, несмотря на благоприятное воздействие на кровоточащую рану, связующее не полностью удерживало гемостатический агент, в данном случае каолин, при погружении в воду. Группа 3 включает те образцы, время свертывания которых превышало или было равно 150 секундам, независимо от того, удерживали ли образцы гемостатический агент на марлевом субстрате.
[0160] Хотя выше были достаточно подробно показаны и описаны некоторые варианты осуществления изобретения, специалисту должно быть понятно, что в предполагаемом изобретении могут делаться разнообразные изменения, а некоторые элементы могут заменяться на эквиваленты без отхода от сущности и объема изобретения. Кроме этого, можно вносить модификации для адаптации описания изобретения к конкретной ситуации или материалу, не отклоняясь от сущности и объема изобретения. Таким образом, намерение авторов состоит в том, чтобы изобретение не было ограничено конкретными вариантами осуществления изобретения, подробно описанными выше, но в том, чтобы изобретение включало все варианты осуществления изобретения, подпадающие под объем притязаний согласно приводимой ниже формуле изобретения.