КОЛЬЦЕОБРАЗНОЕ УСТРОЙСТВО
RING-SHAPED DEVICE

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к кольцеобразному устройству, в частности кольцеобразному устройству, обеспечивающему повышенное удобство ношения и повышенную устойчивость во внутриглазной среде.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Когда лекарственное средство вводится в глаз путем инстилляции, лекарственное вещество в концентрации, обеспечивающей терапевтический эффект, сравнительно легко поступает в ткани передней области глаза, например роговицу, внутриглазную жидкость и т.п., а также наружные ткани глаза, например слезную жидкость, конъюнктиву и т.п. Однако путем инстилляции в глаз сложно обеспечить поступление лекарственного вещества в ткани задней части глаза, такие как сетчатка, хороид, склера, стекловидное тело и т.п., расположенные позади хрусталика. Помимо этого, в качестве способов доставки лекарственного вещества в ткани задней части глаза могут применяться пероральный прием, внутривенные инъекции и т.п. Однако, поскольку они используются для систематического введения, когда лекарственное вещество доставляется в ткани задней части глаза путем циркуляции крови, существует опасность возникновения побочных эффектов на иных участках организма.
В качестве новой формы введения в глаз офтальмологического лекарственного средства в патентном документе 1 предложено устройство для внутриглазного введения лекарственного вещества, в котором плоская пластина, выполненная из гидрогельного материала, имеет форму кольца. Однако, поскольку устройство для внутриглазного введения лекарственного средства имеет плоскую форму, его стабильное ношение во внутренней полости глаза затруднительно.
Помимо этого, в патентном документе 2 предложено кольцеобразное устройство, выполненное с возможностью согласования с кривизной глаза, которое содержит биосовместимый материал и офтальмологическое лекарственное средство. Кольцеобразное устройство располагается на поверхности глаза, не покрывая роговицу, но охватывая роговицу и покрывая участок хирургического надреза на склере в передней области глаза, при этом лекарственное средство вводится из устройства на участок надреза на склере. Однако устойчивость во внутриглазной среде в период ношения в полости глаза не может быть обеспечена, если учитывается лишь кривизна глаза.
Кроме того, отсутствуют данные по доставке лекарственного средства из кольцеобразного устройства, содержащего лекарственное средство, в ткани задней части глаза с использованием данного устройства.
[Документы предшествующего уровня техники]
[Патентные документы]
патентный документ 1: JP-A-2007-167358
патентный документ 2: WO2008/118938
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачи, которые решает изобретение
Настоящее изобретение нацелено на создание кольцеобразного устройства, обеспечивающего повышенное удобство ношения и повышенную устойчивость во внутриглазной среде в процессе ношения в полости глаза. Кроме того, настоящее изобретение нацелено на создание кольцеобразного устройства, способного эффективно доставлять лекарственное средство в ткани задней части глаза.
Средство решения задач
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что кольцеобразное устройство, имеющее форму, при которой промежуточный участок между участком внутренней кромки и участком наружной кромки имеет наибольшую толщину, обеспечивает повышенное удобство ношения и повышенную устойчивость во внутриглазной среде в процессе ношения в полости глаза. Кроме того, они обнаружили, что лекарственное средство может эффективно доставляться в ткани задней части глаза, если ношение кольцеобразного устройства, содержащего лекарственное средство, осуществляется на поверхности склеры.
Соответственно настоящее изобретение предусматривает следующее.
(1) Кольцеобразное устройство, предназначенное для ношения на поверхности склеры, имеющее отверстие для сохранения роговицы открытой, а также промежуточный участок между участком внутренней кромки и участком наружной кромки, при этом промежуточный участок имеет наибольшую толщину.
(2) Кольцеобразное устройство по п.(1), в котором участок внутренней кромки имеет толщину 0,3 мм или менее, участок наружной кромки имеет толщину 0,3 мм или менее, а промежуточный участок имеет толщину 0,4 мм или менее.
(3) Кольцеобразное устройство по п.(1), в котором участок внутренней кромки имеет толщину в пределах 0,1-0,3 мм, участок наружной кромки имеет толщину в пределах 0,15-0,3 мм, а промежуточный участок имеет толщину в пределах 0,2-0,4 мм.
(4) Кольцеобразное устройство, содержащее лекарственное средство и способное доставлять лекарственное средство в ткани задней части глаза путем ношения на поверхности склеры, при этом устройство имеет отверстие для сохранения роговицы открытой.
(5) Кольцеобразное устройство по п.(4), содержащее промежуточный участок, имеющий наибольшую толщину, между участком внутренней кромки и участком наружной кромки.
(6) Кольцеобразное устройство по п.(5), в котором участок внутренней кромки имеет толщину 0,3 мм или менее, участок наружной кромки имеет толщину 0,3 мм или менее, а промежуточный участок имеет толщину 0,4 мм или менее.
(7) Кольцеобразное устройство по п.(5), в котором участок внутренней кромки имеет толщину в пределах 0,1-0,3 мм, участок наружной кромки имеет толщину в пределах 0,15-0,3 мм, а промежуточный участок имеет толщину в пределах 0,2-0,4 мм.
(8) Способ переноса лекарственного средства, содержащегося в кольцеобразном устройстве, в ткани задней части глаза, содержащий наложение устройства на поверхность склеры, при этом устройство имеет отверстие для сохранения роговицы открытой.
Эффект, обеспечиваемый изобретением
Согласно настоящему изобретению может быть создано кольцеобразное устройство, обеспечивающее повышенное удобство ношения и повышенную устойчивость во внутриглазной среде в процессе ношения в полости глаза, а также допускающее ношение в течение длительного времени. Кроме того, когда кольцеобразное устройство, содержащее лекарственное средство, применяется на поверхности склеры, лекарственное средство может эффективно доставляться в ткани задней части глаза.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фигуре 1 показаны вид сверху и вид в сечении кольцеобразного устройства по одному варианту осуществления настоящего изобретения.
На фигуре 2 представлены виды спереди (фигуры 2(A)-(C)) и виды сбоку (фигуры 2(D)-(F)), показывающие состояние ношения каждого устройства по Экспериментальному Примеру 2, при этом на фигурах 2 (А) и (D) показано состояние ношения устройства по Примеру 4, на фигурах 2(B) и (Е) показано то же по Сравнительному Примеру 3, а на фигурах 2(C) и (F) показано то же по Примеру 4.
На фигурах 3 (А) и (В) показаны виды сверху кольцеобразного устройства по другому варианту осуществления настоящего изобретения.
СПОСОБ ПРАКТИЧЕСКОГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение далее поясняется со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления.
Кольцеобразное устройство по настоящему изобретению следует носить на поверхности склеры, и оно главным образом отличается тем, что имеет отверстие для сохранения роговицы открытой, при этом промежуточный участок между участком внутренней кромки и участком наружной кромки имеет наибольшую толщину.
Кольцеобразное устройство по настоящему изобретению, содержащее промежуточный участок, имеющий наибольшую толщину между участком внутренней кромки и участком наружной кромки, обеспечивает ношение в течение длительного времени, поскольку создает повышенное удобство ношения и повышенную устойчивость во внутриглазной среде в процессе ношения в полости глаза. Помимо этого, когда такое кольцеобразное устройство, содержащее лекарственное средство, применяется на поверхности склеры, лекарственное средство, имеющееся в устройстве, может эффективно доставляться в ткани задней части глаза.
Форма и размер устройства
На фигуре 1 показаны вид сверху и вид в сечении кольцеобразного устройства по одному варианту осуществления настоящего изобретения. Кольцеобразное устройство по настоящему изобретению содержит, как показано на устройстве 10 в упомянутом варианте осуществления, обладающую кривизной тонкую пленку 1, имеющую отверстие (сквозное отверстие) 2 для сохранения роговицы открытой.
В то время как форма, определяемая в плоскости, устройства (т.е. контур наружной окружности обладающей кривизной тонкой пленки) не имеет особых ограничений, она предпочтительно по существу круглая, как устройство 10 по вышеуказанному варианту осуществления, так чтобы устройство могло равномерно покрывать поверхность склеры практически полностью. В данном случае понятие «по существу круглое» не ограничивается практически правильной круглой формой, показанной на фигуре 1, но также включает в себя эллипс или вытянутый эллипс, при условии, что это существенно не влияет на удобство ношения кольцеобразного устройства в полости глаза. Кроме того, обладающая кривизной тонкая пленка 1 не обязательно должна иметь контур строго по дуге окружности, но может также использоваться обладающая кривизной тонкая пленка 1, имеющая контур, напоминающий окружность, который может частично содержать волнистую линию, загзагообразную линию, прямую линию и т.п.
Размер кольцеобразного устройства по настоящему изобретению не имеет особых ограничений, при условии что его ношение не вызывает трудностей и оно может покрывать поверхность склеры. Если, например, в состав кольцеобразного устройства входит обладающая кривизной тонкая пленка 1, имеющая контур по наружной окружности, близкий к форме круга, как показано в устройстве 10 на фигуре 1, его внешний диаметр A предпочтительно составляет около 16-20 мм, более предпочтительно - около 18-20 мм, чтобы обеспечить возможность введения устройства в полость глаза (простоту ношения) и покрывания устройством поверхности склеры. Его внутренний диаметр B (размер отверстия 2) предпочтительно составляет около 10-15 мм, более предпочтительно - около 12 мм, чтобы одновременно предотвратить контакт кольцеобразного устройства с роговицей (сохранение роговицы открытой) и обеспечить ношение в течение длительного времени.
С учетом обеспечения удобства ношения и устойчивости во внутриглазной среде кольцеобразного устройства по настоящему изобретению в процессе ношения в полости глаза, промежуточный участок между участком внутренней кромки и участком наружной кромки имеет наибольшую толщину. В данном случае к участку внутренней кромки относится некоторая часть шириной в пределах 0,5 мм (предпочтительно 0,3-0,5 мм, более предпочтительно 0,3 мм) вдоль внутренней окружности 1A на стороне отверстия 2 обладающей кривизной тонкой пленки 1 (символ «a» на виде сверху на фигуре 1), к участку наружной кромки относится некоторая часть шириной в пределах 0,5 мм (предпочтительно 0,3-0,5 мм, более предпочтительно 0,3 мм) вдоль наружной окружности 1B обладающей кривизной тонкой пленки 1 (символ «b» на виде сверху на фигуре 1), а к промежуточному участку относится оставшаяся часть за вычетом участка «a» внутренней кромки и участка «b» наружной кромки (символ «c» на виде сверху на фигуре 1).
В отношении кольцеобразного устройства по настоящему изобретению словосочетание «промежуточный участок имеет наибольшую толщину» означает, что участок с наибольшей толщиной кольцеобразного устройства (обладающей кривизной тонкой пленки 1) создан на промежуточном участке «c». В данном случае местоположение построения участка с наибольшей толщиной не имеет особых ограничений, при условии, что оно приходится на промежуточный участок «c». Однако важно, чтобы участок с наибольшей толщиной был образован на стороне центрального участка обладающей кривизной тонкой пленки 1 (т.е. в точке, поровну разделяющей по ширине обладающую кривизной тонкую пленку 1 (размер F на фигуре 1)), а не на стороне границы между участком внутренней кромки и промежуточным участком, а также не на стороне границы между промежуточным участком и участком наружной кромки, при этом он предпочтительно образован рядом с центральным участком. В данном случае понятие «рядом с центральным участком» включает в себя местоположения в пределах 0,5 мм от точки, разделяющей по ширине обладающую кривизной тонкую пленку 1 строго на две равные части (размер F на фигуре 1).
В кольцеобразном устройстве по настоящему изобретению толщина участка «a» внутренней кромки обычно устанавливается не более 0,3 мм, предпочтительно в пределах 0,05-0,3 мм, более предпочтительно в пределах 0,1-0,3 мм, особо предпочтительно в пределах 0,13-0,23 мм, а толщина участка «b» наружной кромки обычно устанавливается не более 0,3 мм, предпочтительно в пределах не более 0,05-0,3 мм, более предпочтительно в пределах 0,15-0,3 мм, особо предпочтительно в пределах 0,17-0,23 мм. Как участок «a» внутренней кромки, так и участок «b» наружной кромки могут быть выполнены с возможностью обладания, по существу, равномерной толщиной. Однако обычно, как показано на фигуре 1, участок «a» внутренней кромки выполнен с возможностью увеличения толщины от внутренней окружности 1A до промежуточного участка «c» обладающей кривизной тонкой пленки 1, а участок «b» наружной кромки выполнен с возможностью увеличения толщины от наружной окружности 1B до промежуточного участка «c» обладающей кривизной тонкой пленки 1.
Толщина промежуточного участка «c», имеющего участок с наибольшей толщиной, обычно устанавливается не более 0,4 мм, предпочтительно в пределах 0,08-0,4 мм, более предпочтительно в пределах 0,2-0,4 мм, особо предпочтительно в пределах 0,33-0,38 мм, при этом толщина участка с наибольшей толщиной на промежуточном участке «c» предпочтительно превышает на 0,03 мм или более как максимальную толщину участка внутренней кромки, так и максимальную толщину участка наружной кромки.
Используя кольцеобразное устройство (обладающую кривизной тонкую пленку 1), имеющее промежуточный участок, обладающий наибольшей толщиной, между участком внутренней кромки и участком наружной кромки, влияние давления века вследствие моргания может быть минимизировано, за счет чего можно предотвратить отклонение устройства от заданного положения в полости глаза и его выпадение. Поскольку форма, предпочтительная для кольцеобразного устройства, может сохраняться, а складывание устройства в полости глаза вследствие моргания может быть предотвращено, создается возможность ношения в течение длительного времени. Кроме того, поскольку манипулирование устройством выполняется на более высоком уровне, введение в полость глаза осуществляется просто.
Помимо этого, путем задания толщины участка внутренней кромки, участка наружной кромки и промежуточного участка в вышеупомянутых пределах, можно дополнительно избежать отклонения устройства от заданного положения в полости глаза, избежать контакта между кольцеобразным устройством и роговицей, а ощущение присутствия постороннего тела, вызванное контактом между кольцеобразным устройством и роговицей, может быть снижено, что позволяет осуществлять ношение в течение более продолжительного времени.
Отверстие 2 в кольцеобразном устройстве по настоящему изобретению сохраняет роговицу открытой. Следовательно, отверстие 2 предпочтительно образовано так, что обладающая кривизной тонкая пленка 1, в сущности, представляющая собой кольцеобразное устройство, не должна касаться роговицы в процессе ее ношения в полости глаза. Путем образования отверстия 2, сохраняющего роговицу открытой, ощущение присутствия постороннего тела, вызванное контактом между кольцеобразным устройством и роговицей, может быть снижено. Если кольцеобразное устройство содержит лекарственное средство, в частности фармацевтическое вещество для лечения заболеваний тканей задней части глаза, отверстие препятствует переносу лекарственного средства, поступающего из кольцеобразного устройства, в наружные ткани глаза, например слезную жидкость и т.п., а также ткани передней области глаза, такие как роговица, внутриглазная жидкость и т.п., тем самым создавая возможность доставки большего количества лекарственного средства в ткани задней части глаза. Кроме того, оно не снижает остроту зрения. Таким образом, форма отверстия 2 обычно предпочтительно представляет собой практически правильную окружность, соответствующую роговице, как показано на фигуре 1. Если открытость роговицы не нарушается, возможна также форма, отличная от правильной окружности. Отверстие 2 обычно располагается около центра кольцеобразного устройства (обладающей кривизной тонкой пленки 1), как показано на фигуре 1. Когда форма кольцеобразного устройства в целом отрегулирована так, что отверстие соответствует роговице в процессе ношения кольцеобразного устройства в полости глаза, отверстие 2 не обязательно должно располагаться около центра обладающей кривизной тонкой пленки 1, а может располагаться эксцентрически на одной из сторон наружной кромки обладающей кривизной тонкой пленки 1.
Кольцеобразное устройство по настоящему изобретению предпочтительно имеет форму кольца, подобно устройству 10 на фигуре 1, при этом центровая ось обладающей кривизной тонкой пленки 1 и центральная ось отверстия 2 практически соосны, причем ширина обладающей кривизной тонкой пленки 1 (ширина на виде в плоскости: размер F на фигуре 1) варьируется в пределах 5 мм или менее по всей окружности кольцеобразного устройства, что продиктовано соображениями в аспектах простоты ношения в полости глаза и соответствия отверстия роговице в процессе ношения.
Базовая кривая (BC) обладающей кривизной тонкой пленки 1 в кольцеобразном устройстве соответствующим образом определяется из кривизны склеры и обычно составляет 8,8-13 мм, предпочтительно 10-12 мм.
В настоящем изобретении кольцеобразное устройство может иметь разрез 3 (фигура 3(A)) или вырезанный участок 4 (фигура 3(B)), разделяющий обладающую кривизной тонкую пленку 1 кольцеобразной формы, в целях упрощения ношения в полости глаза, удобства манипулирования устройством и т.п.
Материал для создания кольцеобразного устройства
Кольцеобразное устройство по настоящему изобретению состоит из гидрогеля. В число примеров гидрогелей входит гидрогель, получаемый с использованием гидрофильного мономера, а также гидрогель, получаемый добавлением гидрофобного мономера или сшиваемого мономера, или их обоих, к гидрофильному мономеру.
Гидрофильный мономер позволяет повысить коэффициент содержания воды, а гидрофобный мономер позволяет контролировать коэффициент содержания воды, скорость набухания полученного гидрогеля и т.п., а также точно контролировать дозу лекарственного вещества, если устройство содержит лекарственное средство. Сшиваемый мономер позволяет, в зависимости от его содержания, контролировать плотность полимерных цепей гидрогеля. Путем контролирования плотности поперечных связей можно препятствовать диффузии лекарственного вещества, осуществлять задержку поступления имеющегося лекарственного вещества, а также контролировать скорость подачи лекарственного средства. Кроме того, сшиваемый мономер не только управляет скоростью подачи лекарственного вещества, но может придать гидрогелю механическую прочность, стабильность формы и стойкость к действию растворителей.
В данном случае коэффициент содержания воды гидрогеля (коэффициент содержания воды (масс.%)=[(W-D)/W]×100% (W: вес в состоянии водонасыщения, D: вес в сухом состоянии)) предпочтительно составляет 30-70 масс.%, что сопоставимо с коэффициентом содержания воды гидрогельных контактных линз, применяемых на практике (около 35-70 масс.%). Если кольцеобразное устройство содержит лекарственное средство, соответствующий коэффициент содержания воды может быть определен согласно целевому лекарственному веществу, поскольку усваиваемое количество и характеристики подачи лекарственного вещества являются важными.
В число предпочтительных примеров гидрофильных мономеров входят те, что имеют одну или более гидрофильных групп в молекуле, например 2-гидроксиэтилметакрилат, 2-гидроксиметилметакрилат, гидроксипропил метакрилат, глицеринметакрилат, акриламид, N,N-диметилметакриламид, N,N-диэтилметакриламид, N-винилпирролидон, акриламид диацетона, N-винилацетамид, метакриловая кислота, метакрилоксиэтила сукцинат, итаконовая кислота, метакриламидопропил-триаммониевый хлорид, 2,3-дигидроксипропилметакрилат и т.п. Два или более вида гидрофильных мономеров из их числа могут использоваться в сочетании. Кроме того, из числа вышеупомянутых гидрофильных мономеров 2-гидроксиэтилметакрилат является предпочтительным.
Если кольцеобразное устройство содержит лекарственное средство, тем более требуется осуществить правильный выбор гидрофильного мономера, который будет использоваться, в зависимости от структуры, времени подачи и подаваемого количества применяемого лекарственного вещества. Например, если выбирается ионный препарат, тогда выбирается мономер, имеющий в качестве гидрофильной группы ионную группу, выполняющую роль противоиона, поскольку лекарственное средство может в существенной степени удерживаться в гидрогеле благодаря ионным связям. Помимо этого, поскольку на подачу лекарственного средства также влияет коэффициент содержания воды, для получения гидрогеля с высоким коэффициентом содержания воды требуется выбрать мономер, обладающий высокой гидрофильностью, такой как мономер, имеющий ионную группу и т.п., а для получения гидрогеля с низким коэффициентом содержания воды требуется выбрать мономер, обладающий несколько меньшей гидрофильностью, такой как с гидроксильной группой и т.п.
В число примеров гидрофобных мономеров входят силоксанил-метакрилат, трифторэтилметакрилат, метакриламид, циклогексилметакрилат, n-бутилметакрилат и т.п. Два или более вида гидрофобных мономеров из их числа могут использоваться в сочетании.
Кроме того, если кольцеобразное устройство содержит лекарственное средство, также требуется осуществить правильный выбор вышеупомянутого гидрофобного мономера в зависимости от структуры, времени подачи и подаваемого количества применяемого лекарственного вещества, как и в случае гидрофильного мономера. Например, когда выбор гидрофобного лекарственного вещества сделан, может быть выбран гидрофобный мономер, чтобы попытаться улучшить сочетаемость гидрофильного мономера и лекарственного вещества. Имеется также возможность изменить коэффициент содержания воды полученного гидрогеля в зависимости от содержания гидрофобного мономера. Однако когда содержание гидрофобного мономера превышает 90 масс.% по отношению к общему составу мономера, коэффициент содержания воды стремительно падает, что может исключить возможность его применения в качестве гидрогеля. Таким образом, верхний предел предпочтительно не должен превышать 90 масс.% по отношению к общему количеству мономеров.
В число примеров сшиваемых мономеров входят этиленгликольдиметакрилат, метиленбисакриламид, 2-гидрокси-1,3-диметакрилоксипропан, триметилолпропантриакрилат и т.п. Два или более вида сшиваемых мономеров из их числа могут использоваться в сочетании.
Содержание сшиваемого мономера предпочтительно составляет 0,1-40 масс.%, в особенности предпочтительно 0,1-10 масс.%, по отношению к общему количеству мономеров, с учетом эффекта согласовании формы полимерного геля. Если его содержание составляет менее 0,1 масс.%, полимерный гель содержит недостаточное количество ячеистой структуры, а когда оно превышает 40 масс.%, полимерный гель содержит избыточную ячеистую структуру, что делает полимерный гель хрупким.
В число примеров инициаторов полимеризации, которые требуется использовать для полимеризации смеси данных мономеров, входят инициаторы радикальной полимеризации, такие как пероксиды (например, пероксид лауроила, гидропероксид кумена, пероксид бензоила и т.п.), азо-бис-валеронитрил, азо-бис-изобутиронитрил и т.п. Количество инициатора полимеризации, которое требуется добавить, предпочтительно составляет около 10-3500 миллионных долей относительно общего количества мономеров.
Лекарственное средство
Кольцеобразное устройство по настоящему изобретению может содержать лекарственное средство. В качестве такого лекарственного средства используется лекарственное вещество, которое можно растворить в растворителе, предпочтительно представляющее собой лекарственное вещество, применяемое для профилактики или лечения заболеваний тканей задней части глаза.
Ткани задней части глаза в настоящем изобретении означают ткани глаза, расположенные позади хрусталика, и конкретно относятся к склере, сетчатке и хороиду, а также стекловидному телу. В число заболеваний тканей задней части глаза входят постоперационное инфицирование, диабетическая ретинопатия, окклюзия кровеносных сосудов сетчатки, пигментарная дегенерация сетчатки, хориоретинальные нарушения, дистрофия сетчатки, макулярная дистрофия, дегенерация макулы, макулярный отек, ретинит, ретинохориоидит, неврит зрительного нерва, невропатия зрительного нерва, отслоение сетчатки, атрофия зрительного нерва, разделение зрительного нерва и т.п. Помимо этого, примерами средств для профилактики или лечения заболеваний тканей задней части глаза являются антибактериальное средство, стероидное противовоспалительное средство, нестероидное противовоспалительное средство, антиаллергическое средство, антивирусное средство, противогрибковое средство, ингибитор ангиогенеза, стимулятор возникновения невритов сетчатки, средство для защиты нейронов сетчатки, стимулятор регенерации зрительного нерва, средство защиты зрительного нерва и т.п.
-9
-2
-4
-3
В настоящем изобретении кольцеобразное устройство может быть выполнено с возможностью содержания лекарственного средства, путем, например, растворения требуемого лекарственного вещества с получением лекарственного раствора и погружения кольцеобразного устройства в раствор лекарственного вещества. В число примеров растворителей, в которых лекарственное вещество должно быть растворено, входят вода, гидрофильные растворители, смешанный растворитель на основе воды и гидрофильного растворителя и т.п., при этом в число гидрофильных растворителей входят этанол, метанол, изопропанол, n-бутанол, диметилформамид и т.п. В то время как концентрация лекарственного вещества в лекарственном растворе определяется согласно количеству лекарственного средства, которое должно содержаться в кольцеобразном устройстве, она обычно составляет 5,0×10-10 моль/литр. Если в качестве антибактериального средства используется офлоксацин, его концентрация составляет 1,0×10-1,0 моль/литр, предпочтительно 5,0×10-0,5 моль/литр.
В то время как содержание лекарственного средства в кольцеобразном устройстве варьируется в зависимости от вида лекарственного вещества, концентрации, оказывающей терапевтический эффект, периода введения лекарственного средства, симптомов и т.п., оно обычно составляет 0,01-95 масс.%, предпочтительно 0,1-30 масс.%. Если в качестве антибактериального средства используется, например, офлоксацин, его концентрация обычно составляет 0,1-30 масс.%, предпочтительно 0,5-15 масс.%.
Кольцеобразное устройство по настоящему изобретению проявляет повышенную устойчивость во внутриглазной среде, позволяет осуществлять ношение в полости глаза в течение длительного времени и может подавать лекарственное средство, содержащееся в кольцеобразном устройстве, в длительном режиме.
Способ изготовления устройства
Кольцеобразное устройство по настоящему изобретению может быть изготовлено способом изготовления с использованием литейной формы или способом изготовления с использованием обработки на токарном станке. Способ изготовления с использованием литейной формы включает в себя осуществление полимеризации в отливной форме, заранее выполненной с возможностью придания желаемой формы (формы кольца) после полимеризации, посредством чего изготавливается кольцеобразное устройство. Способ изготовления с использованием обработки на токарном станке включает в себя сначала образование блок-полимера и далее обработку резанием, шлифовку блок-полимера и прочие операции для создания кольцеобразного устройства.
Способ изготовления с использованием литейной формы
Прежде всего, к гидрофильному мономеру или смеси гидрофильного мономера и гидрофобного мономера, или сшиваемому мономеру, или смеси гидрофильного мономера, гидрофобного мономера и сшиваемого мономера добавляется инициатор полимеризации, после чего композиция перемешивается и растворяется для получения смеси мономеров.
Вышеупомянутую смесь мономеров помещают в отливную форму, выполненную из металла, стекла, пластика и т.п., форму герметично закрывают, после чего температуру в термостатическом контейнере или схожем устройстве, содержащем форму, повышают последовательно или в непрерывном режиме в диапазоне 25-130°C в течение 5-120 часов для завершения полимеризации. Для полимеризации может использоваться ультрафиолетовое излучение, электронные пучки, гамма-излучение и т.п. В альтернативном варианте в вышеупомянутую смесь мономеров добавляют воду и органический растворитель, после чего может быть выполнена полимеризация в растворе.
После завершения полимеризации температуру снижают до комнатной температуры, после чего полученный полимерный продукт извлекают из отливной формы и при необходимости обрабатывают резанием и шлифуют. Полученное устройство (кольцеобразное устройство) подвергают гидрации и набуханию для получения гидратированного геля (гидрогеля). В число примеров жидкости (раствора для набухания), используемой для гидратации и набухания, входят вода, соляные растворы, изотонический буфер и т.п., при этом также может использоваться смесь с водорастворимым органическим растворителем. Вышеупомянутый раствор для набухания нагревают до 40-100°C, после чего устройство погружают на заданное время для быстрого достижения состояния гидратации и набухания. Помимо прочего, вышеупомянутая обработка на набухание способна удалить непрореагировавший мономер в полимерном продукте.
Способ изготовления с использованием обработки на токарном станке
Прежде всего, получают полимер в форме блока тем же способом, как при изготовлении с использованием литейной формы, с применением отливной формы, позволяющей получить изделие в форме блока после полимеризации, а затем изготавливают корнеосклеральную линзу путем обработки блока резанием. В полученной корнеосклеральной линзе образуют отверстие требуемого размера, после чего шлифуют окружающий участок для получения кольцеобразного устройства. Существует также возможность сначала образовать отверстие, а затем обработать резанием для создания устройства на подобии линзы.
Ношение кольцеобразного устройства по настоящему изобретению осуществляют на поверхности склеры, в частности конъюнктиве глазного яблока, покрывающей поверхность склеры. Может также использоваться специальное вспомогательное средство для ношения. В то время как доза лекарственного средства, доставляемая кольцеобразным устройством по настоящему изобретению, варьируется в зависимости от вида лекарственного вещества, она обычно составляет около 1 мкг - 100 мг на одну дозу. Кроме того, наряду с тем, что частота введения лекарственного средства с помощью кольцеобразного устройства по настоящему изобретению может быть должным образом определена на основе симптомов, возраста и других показателей, устройство может применяться в полости глаза от одного до нескольких раз в день (например, 1-6 раз) или от одного раза в несколько дней до одного раза в несколько месяцев.
Пример получения 1. Изготовление кольцеобразного устройства (способ изготовления кольцеобразного устройства)
2-гидроксиэтилметакрилат (99 г), используемый в качестве гидрофильного мономера, этиленгликольдиметакрилат (1 г), используемый в качестве сшиваемого мономера, и 2,2′-азо-бис-изобутиронитрил (0,15 г), используемый в качестве инициатора полимеризации, смешивали, после чего смесь подвергали полимеризации в условиях нагрева в пробирке с внешним диаметром 30 мм и высотой 100 мм (в атмосфере азота, нагрев от комнатной температуры до 100°C, в течение 40 часов). Полученный полимер извлекали из пробирки, обрабатывали резанием и шлифовали с приданием требуемой формы для создания кольцеобразного устройства, перед тем как подвергнуть набуханию. Не прошедшее набухание полученное устройство далее подвергали набуханию в соляном растворе в условиях нагрева при температуре 60°C в течение 30 минут и стерилизовали паром под высоким давлением, чтобы получить кольцеобразное устройство.
Экспериментальный Пример 1. Испытание на удобство ношения и устойчивость во внутриглазной среде
(Способ испытания)
Способом, представленным в Примере получения 1, изготовляли кольцеобразные устройства согласно примерам 1-3, показанным в таблице 1 (коэффициент содержания воды: во всех случаях 38 масс.%). Аналогичным образом изготавлявали кольцеобразные устройства согласно сравнительным примерам 1-2 (коэффициент содержания воды: во всех случаях 38 масс.%). Толщину устройств измеряли с использованием циферблатного индикатора толщины (G-1А), выпускаемого OZAKT MFG. CO., LTD. В качестве толщины участка внутренней кромки измеряли толщину на расстоянии 0,3 мм от участка кромки (внутренней окружности обладающей кривизной тонкой пленки 1) 1А на стороне отверстия 2 устройства (С на фигуре 1), в качестве толщины участка наружной кромки измеряли толщину на расстоянии 0,3 мм от участка кромки (наружной окружности обладающей кривизной тонкой пленки 1) 1В на стороне, противоположной отверстию 2 (Е на фигуре 1), а в качестве толщины промежуточного участка измеряли толщину центрального участка (D на фигуре 1) между участком кромки (внутренней окружностью обладающей кривизной тонкой пленки 1) 1А на стороне отверстия 2 устройства и участком кромки (наружной окружностью обладающей кривизной тонкой пленки 1) 1В на стороне, противоположной отверстию 2. Кольцеобразные устройства, представленные в примерах 1-3 и сравнительных примерах 1-2, применяли в полости глаза испытуемых субъектов, при этом за состоянием устройств в полости глаза наблюдали с помощью микроскопа, построенного на щелевой лампе.
Удобство ношения: высокая степень удобства, когда испытуемый субъект не чувствовал присутствия постороннего тела, отмечена символом 0, если постороннее тело чувствовалось, но не исключало ношения, отмечено символом Δ, а ощущение присутствия постороннего тела в той степени, которая исключает ношение, отмечено символом х.
Устойчивость во внутриглазной среде: если устройство устойчиво удерживалось в центре глаза при мигании, использовался символ 0, если устройство незначительно смещалось, но не достигало зрачка, использовался символ Δ, а когда устройство смещалось и выпадало или достигало зрачка, использовался символ x.
Таблица 1
Наружный диаметр А (мм)
Внутренний диаметр В (мм)
Толщина (мм)
Удобство ношения
Устойчивость во внутриглазной среде
Участок внутренней кромки
Промежуточный участок
Участок наружной кромки
Пример 1
20
14
0,23
0,33
0,23
о
о
Пример 2
16
10
0,18
0,38
0,18
о
о
Пример 3
18
12
0,13
0,34
0,17
о
о
Сравнительный Пример 1
20
14
0,23
0,23
0,42
Δ
x
Сравнительный Пример 2
20
14
0,29
0,29
0,29
o
x
В кольцеобразных устройствах, представленных в примерах 1-3, промежуточный участок (центральный участок обладающей кривизной тонкой пленки 1) имел наибольшую толщину, при этом все они отмечены символом 0, как в плане удобства ношения, так и в плане устойчивости во внутриглазной среде.
Наоборот, в кольцеобразном устройстве, представленном в сравнительном примере 1, наибольшую толщину имел участок наружной кромки обладающей кривизной тонкой пленки, при этом удобство ношения соответствовало уровню Δ. Однако, поскольку устройство выталкивалось веком при мигании и смещалось в полости глаза, устойчивость соответствовала уровню х.
В кольцеобразном устройстве, представленном в сравнительном примере 2, участок внутренней кромки, промежуточный участок и участок наружной кромки обладающей кривизной тонкой пленки не имели заметных различий по толщине, и удобство ношения соответствовало уровню 0. Однако в отношении испытуемых субъектов, веко которых оказывает высокое давление, устойчивость соответствовала уровню x, поскольку линза изгибалась и выпадала из полости глаза.
Пример 4 (склеральное кольцо)
2-гидроксиэтилметакрилат, используемый в качестве гидрофильного мономера, и этиленгликольдиметакрилат, используемый в качестве сшиваемого мономера, смешивали так, чтобы их концентрации в получаемой смеси мономеров составляли соответственно 99,5 масс.% и 0,5 масс.%, в смесь мономеров добавляли азо-бис-изобутиронитрил, используемый в качестве инициатора полимеризации, в количестве до 1000 миллионных долей, после чего композицию перемешивали. Полученную смесь мономеров загружали в отливную форму (диаметром 40 мм, высотой 50 мм), выполненную из полипропилена, и подвергали полимеризации в атмосфере азота путем повышения температуры от комнатной температуры до 100°C в течение 40 часов. Полученный полимерный продукт извлекали из отливной формы, обрабатывали резание и шлифовали для создания формы склеральной линзы. Полученную линзу погружали в фосфатный буфер (рН 7) при 60°C на 1 час для гидратации и набухания, чтобы получить склеральную линзу (диаметр 20 мм, базовая кривая 11 мм). Центральный участок полученной склеральной линзы удаляли с помощью трефина (диаметр 13,0 мм), чтобы получить кольцеобразное устройство (коэффициент содержания воды: 38 масс.%, наружный диаметр: 20 мм, внутренний диаметр: 13 мм). Толщина участка внутренней кромки кольцеобразного устройства: 0,4 мм, толщина промежуточного участка: 0,35 мм, а толщина участка наружной кромки: 0,15 мм (замеры проводили так же, как в Экспериментальном Примере 1).
Сравнительный Пример 3 (корнеосклеральная линза)
В качестве корнеосклеральной линзы использовали линзу до обработки центрального участка с помощью трепина в Примере 4. Толщина центрального участка корнеосклеральной линзы: 0,2 мм, толщина участка наружной кромки: 0,15 мм (замеры проводили так же, как в Экспериментальном Примере 1).
Сравнительный Пример 4 (корнеосклеральная линза)
Смесь мономеров, использованную в Примере 4, загружали в отливную форму, имеющую форму корнеосклеральной линзы, после чего осуществляли полимеризацию, гидратацию и набухание так же, как в Примере 1, чтобы получить корнеальную линзу диаметром 13,0 мм (коэффициент содержания воды: 38 масс.%). Толщина центрального участка корнеальной линзы: 0,2 мм, толщина участка наружной кромки: 0,15 мм (замеры проводили так же как в Экспериментальном Примере 1).
Экспериментальный Пример 2. Возможность переноса лекарственного средства в ткани передней области глаза и в ткани задней части глаза
[Способ испытаний]
Готовили 0,3% офтальмологический раствор офлоксацина (рН 6,5), содержащий 0,3% офлоксацина и 85% хлорида натрия. Устройства, представленные в примере 4 и сравнительных примерах 3 и 4, погружали в 0,3% офтальмологический раствор офлоксацина (20 мл) и подвергали встряхиванию с частотой 100 раз в минуту в течение 24 часов для насыщения устройства офлоксацином (вес после насыщения офлоксацином: Пример 4: 171 мг, Сравнительный Пример 3: 252 мг, Сравнительный Пример 4: 34 мг). Nictating membrane иссекали из глаза японских белых кроликов (самцы, вес тела 2-3 кг), после чего устройства, представленные в примере 4 и сравнительных примерах 3 и 4, применяли в полости глаза. На фигуре 2 показано состояние ношения каждого из устройств спереди глазного яблока (фигуры 2(A)-(C)) и сбоку (фигуры 2(D)-(F)), при этом на фигуре 2(A) и (D) показано состояние ношения устройства, представленного в примере 4, на фигурах 2(B) и (Е) показано состояние ношения устройства, представленного в Сравнительном примере 3, а на фигурах 2(C) и (F) показано состояние ношения устройства, представленного в сравнительном примере 4. На виде сбоку на фигурах 2 позицией 14 обозначена роговица, 15 - конъюнктива глазного яблока, 16 - склера, 17 - сетчатка-хороид, а 18 - стекловидное тело. Склеральное кольцо 10 в Примере 4 выполнено с возможностью покрывания склеры 16, в частности конъюнктивы 15 глазного яблока, корнеосклеральная линза 11 в Сравнительном примере 3 выполнена с возможностью покрывания роговицы 14 и конъюнктивы 15 глазного яблока, а корнеальная линза 12 в Сравнительном примере 4 выполнена с возможностью покрывания роговицы 14. После одного часа ношения слезная жидкость восстанавливалась, после чего кроликов умерщвляли, используя избыточное количество 5% пентобарбитала натрия. Глазное яблоко промывалось соляным раствором, глазная жидкость восстанавливалась, после чего глазные яблоки извлекались и подвергались заморозке. Из подвергнутых заморозке глазных яблок извлекали роговицу и сетчатку-хороид. Добавляли слезную жидкость с подвижной фазой (0,2 мл), чтобы получить испытуемый раствор. Внутриглазную жидкость пропускали через 0,22-мкм фильтр, после чего фильтрат использовали в качестве испытуемого раствора. Сетчатку-хороид подвергали гомогенизации с помощью ацетонитрила (5 мл), гомогенат встряхивали вверх-вниз в режиме 200 раз в минуту в течение 20 минут и подвергали центрифугированию в режиме 3000 об/мин в течение 10 минут. Супернатант (4,5 мл) переносили в отдельную пробирку, сушили при пониженном давлении в роторном испарителе и снова растворяли в подвижной фазе (0,5 мл). Раствор подвергали ультрацентрифугированию со скоростью 12000 об/мин в течение 5 минут, после чего супернатант использовали в качестве испытуемого раствора. Испытуемый раствор (10 мл) оценивали на концентрацию офлоксацина (n=2-3) в каждой ткани в условиях, соответствующих HPLC.
Отдельно офлоксацин экстрагировали из устройств, представленных в примере 4 и сравнительных примерах 3 и 4, погруженных в 0,3% офтальмологический раствор офлоксацина на 24 часа, после чего замеряли содержание офлоксацина в каждом устройстве.
(Способ экстрагирования)
Каждое устройство, содержащее офлоксацин, погружали в метанол (10 мл) и встряхивали в режиме 100 раз в минуту в течение 72 часов для выделения офлоксацина. Данный раствор разбавляли подвижной фазой для получения испытуемого раствора. Испытуемый раствор (10 мл) оценивали на содержание офлоксацина в каждом устройстве в условиях, соответствующих HPLC (n=3).
(Условия измерений по HPLC)
детектор: спектрофлуорометрический детектор (длина волны возбуждения: 290 нм, длина волны для проведения измерений: 490 нм)
колонка: Inertsil ODS-3 4,6 ммφ×150 мм
защитная колонка: Inertsil ODS-3 4,6 ммφ×5 мм, тип картриджа (GL cart)
температура колонки: фиксированная температура около 38°C, мобильная фаза: 40% метанол/5% уксусная кислота/3 мМ раствор октансульфонат натрия
расход: 1,0 мл/мин
вводимый объем: 10 мл
температура охладителя проб: 4°C
В таблице 2 показана концентрация офлоксацина в каждой ткани с поправкой на содержание офлоксацина в каждом устройстве.
Таблица 2
Пример 4 (склеральное кольцо)
Сравнительный Пример 3 (корнеосклеральная линза)
Сравнительный Пример 4 (корнеальная линза)
Концентрация офлоксацина в устройстве [мг/устройство]
1,20±0,19
1,72±0,03
0,28±0,017
Наружная область глаза
Слезная жидкость [(мкг/г-ткани)/(мг/устройство)]
208,54±28,61
528,17±91,31
969,13±223,93
Передняя область глаза
Роговица [(мкг/г-ткани)/(мг/устройство)]
10,86±0,35
18,21±5,23
58,95±2,47
Внутриглазная жидкость [(мкг/мл-ткани)/(мг/устройство)]
3,16±0,34
5,11±0,58
20,96±4,71
Задняя область глаза
Сетчатка-хороид [(мкг/г-ткани)/(мг/устройство)]
2,90±1,05
2,65±0,99
2,16±1,24
По результатам сравнения со Сравнительными примерами 3 и 4 в Примере 4 концентрация офлоксацина в наружной ткани глаза (слезной жидкости) и тканях передней области глаза (роговице и внутриглазной жидкости) была ниже, однако в ткани задней части глаза (сетчатка-хороид) концентрация офлоксацина была наивысшей среди трех устройств. Отсюда следует, что кольцеобразное устройство, содержащее лекарственное средство и используемое для ношения на поверхности склеры, может препятствовать переносу лекарственного вещества, поступающего из устройства, к наружной ткани глаза и ткани передней области глаза, однако эффективно доставлять лекарственное вещество в ткани задней части глаза.
Пример 5 (склеральное кольцо)
По способу, представленному в Примере получения 1, было изготовлено кольцеобразное устройство (склеральное кольцо). Кольцеобразное устройство имело наружный диаметр А: 20 мм, внутренний диаметр В: 13 мм, толщину участка внутренней кромки: 0,13 мм, толщину промежуточного участка: 0,34 мм и толщину участка наружной кромки: 0,17 мм (замеры толщины проводили так же, как в Экспериментальном Примере 1). Кроме того, вес устройства после насыщения офлоксацином составлял 73 мг.
Экспериментальный Пример 3. Возможность переноса лекарственного средства в ткани передней области глаза и в ткани задней части глаза
[Способ испытаний]
С использованием устройств, представленных в примере 5 и сравнительном примере 4, проводили испытания (n=3) тем же способом, как и в Экспериментальном Примере 2.
[Результаты]
В Таблице 3 показана концентрация офлоксацина в каждой ткани с поправкой на содержание офлоксацина в каждом устройстве. Содержание офлоксацина в каждом устройстве было измерено тем же способом, что раскрыт в Экспериментальном Примере 2 (n=1).
Таблица 3
Пример 5 (склеральное кольцо)
Сравнительный Пример 4 (корнеальное кольцо)
концентрация офлоксацина в устройстве [мг/устройство]
0,56
0,33
передняя область глаза
внутриглазная жидкость [(мкг/мл-ткани)/(мг/устройство)]
5,50±1,20
23,84±0,27
задняя область глаза
сетчатка-хороид [(мкг/г-ткани)/(мг/устройство)]
7,34±3,71
1,21±0,76
В численных значениях представлена средняя величина ± стандартная девиация.
По отношению к сравнительному примеру 4 в примере 5 концентрация офлоксацина в ткани передней области глаза (внутриглазной жидкости) была ниже, а концентрация офлоксацина в ткани задней части глаза (сетчатка-хороид) была выше. Отсюда следует, что кольцеобразное устройство, содержащее лекарственное средство и используемое для ношения на поверхности склеры, может препятствовать переносу лекарственного вещества, поступающего из устройства, в ткани передней области глаза, однако эффективно доставлять лекарственное вещество в ткани задней части глаза.
Более того, по сравнению с Примером 4 в разделе Экспериментального Примера 2, в примере 5 возможность переноса лекарственного вещества в ткани задней части глаза проявлялась в большей степени.
Пример получения 2 кольцеобразного устройства
По способу, представленному в Примере получения 1, было изготовлено кольцеобразное устройство (склеральное кольцо). Кольцеобразное устройство имеет наружный диаметр А: 20 мм, внутренний диаметр В: 13 мм, толщину участка внутренней кромки: 0,05 мм, толщину промежуточного участка: 0,34 мм и толщину участка наружной кромки: 0,05 мм (замеры толщины проводили так же, как в Экспериментальном Примере 1).
Пример получения 3 кольцеобразного устройства
По способу, представленному в Примере получения 1, было изготовлено кольцеобразное устройство (склеральное кольцо). Кольцеобразное устройство имеет наружный диаметр А: 20 мм, внутренний диаметр В: 13 мм, толщину участка внутренней кромки: 0,05 мм, толщину промежуточного участка: 0,08 мм и толщину участка наружной кромки: 0,05 мм (замеры толщины проводили так же, как в Экспериментальном Примере 1).
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Согласно настоящему изобретению может быть получено кольцеобразное устройство, обеспечивающее повышенное удобство ношения и повышенную устойчивость во внутриглазной среде, а также кольцеобразное устройство, способное эффективно доставлять лекарственное средство в ткани задней части глаза.
Данная заявка основана на патентных заявках №№2009-028976, зарегистрированной в Японии (дата регистрации: 10 февраля 2009 г.), и 2009-228303 (дата регистрации: 30 сентября 2009 г.), полное содержание которых включено в настоящее описание путем ссылки.
[Пояснение символов]
1 - обладающая кривизной тонкая пленка
2 - отверстие (сквозное отверстие)
3 - разрез
4 - вырез
10 - устройство