Способ прогнозирования коморбидного течения аффективных расстройств и алкоголизма на основе определения белков сыворотки крови
METHOD FOR PREDICTION OF COMORBID COURSE OF AFFECTIVE DISORDERS AND ALCOHOLISM BASED ON DETERMINATION OF BLOOD SERUM PROTEINS

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и наркологии, и может быть использовано для прогнозирования коморбидного течения аффективных расстройств  и алкоголизма.
Данный способ направлен на изучение нейроспецифических белков в сыворотке крови, отражающих степень патологических изменений в нейрональном и глиальном компонентах ткани мозга.
Известен способ скринингового выявления лиц группы риска развития патологии нервной системы и мониторинга за состоянием больных, страдающих нервно-психическими заболеваниями, основанный на определении содержания антител к нейромедиаторам нервной системы (ГАМК, глутамину, дофамину, серотонину) и к антигенам нервной ткани (белкам S100, GFAP, MBP и NGF) [1]. Способ определения предрасположенности к аддиктивным расстройствам в форме алкогольной зависимости и/или созависимости осуществляют путем установления частот встречаемости аллелей и генотипов генов DRD2 и DAT [2]. В изобретении А.М. Гонопольского [3] по совокупности данных нейрофизиологического, патопсихологического и иммунологического исследования активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), уровня аутоантител к S-100 и MBP и концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови определяют вид психического расстройства (шизофрения, шизотипическое, аффективное, невротическое расстройство, расстройство личности). Способ прогнозирования течения неврологических расстройств у детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС предполагает определение в сыворотке крови новорожденных нейроспецифической енолазы и гомокарнозина и расчет прогностического коэффициента [4]. Способ диагностики черепно-мозговой травмы осуществляют по оценке динамики белковых биомаркеров в сыворотке крови (глиальный протеин, нейрофиламент, Тау-белок) [5]. Путем определения концентрации белка S100-β в сыворотке крови и уровня сознания пациента по шкале комы Глазго (GCS) прогнозируют вероятность летального исхода в 14-дневный период острого ишемического инсульта головного мозга [6]. Известна программа для ЭВМ для прогнозирования длительности алкогольной ремиссии на основе 13 параметров стандартной 16-ти канальной электроэнцефалограммы, зарегистрированной в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами по международной системе 10-20 [7]. Другая программа для ЭВМ предназначена для объективной диагностики коморбидности алкогольной зависимости и депрессивного расстройства на основе 53 параметров стандартной 16-канальной электроэнцефалограммы, зарегистрированной в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами по международной системе 10-20 [8].
Адекватного прототипа предложенного изобретения, позволяющего прогнозировать коморбидное течение аффективного расстройства с алкогольной зависимостью, в проанализированной литературе не обнаружено.
Задачей предлагаемого изобретения является прогнозирование коморбидной алкогольной зависимости при аффективном расстройстве.
Поставленная задача достигается путем оценки содержания нейроспецифических белков в сыворотке крови: концентрации белка S-100, глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и нейрон-специфичной енолазы (NSE). При высоком содержании S-100 (выше 35,17 пг/мл) и GFAP (выше 0,34 нг/мл) и сниженном содержании NSE (ниже 4,27 мкг/л) прогнозируют коморбидное течение аффективного расстройства и алкогольной зависимости.
Новым в предполагаемом способе является использование определения концентраций белка S-100 и глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в совокупности с определением содержания нейрон-специфичной енолазы (NSE) в сыворотке крови, отражающих нейрональные и глиальные повреждения, нейроиммунную дисфункцию, способствующих развитию алкогольной зависимости и аффективных расстройств, прогрессированию и исходу коморбидного течения аффективного расстройства и алкогольной зависимости.
Коморбидное течение аффективной и аддиктивной патологии представляет собой важную диагностическую и клинико-терапевтическую проблему [9]. Сопряженность двух заболеваний воздействует на клиническую картину каждого из них, обусловливая значительные дифференциально-диагностические и терапевтические затруднения в виду полиморфизма клинических проявлений с преобладанием тревоги, дисфории, атипичной депрессивной симптоматики, ангедонии и выраженных психовегетативных нарушений [10, 11]. В результате взаимовлияния аффективного расстройства и алкогольной зависимости при их коморбидности изменяются клинические характеристики, течение и прогноз соответствующих коморбидных расстройств, а также тактика лечения.
Таким образом, коморбидность аффективных расстройств и алкогольной зависимости представляет не только сугубо медицинскую, но и серьезную социально-экономическую проблему. Поэтому актуальным представляется поиск биологических маркеров формирования коморбидного течения аффективных расстройств и алкогольной зависимости.
Аффективные и аддиктивные расстройства характеризуются трансформацией нейроиммунного функционирования, дисфункцией нейропластичности, изменением плотности и экспрессии медиаторов воспаления как в ЦНС, так и на периферии [12, 13]. Современные литературные данные показывают нейроиммунологические изменения, активированные иммунные ответы при синдроме зависимости от алкоголя и аффективном расстройстве. Сопряженность этих двух расстройств, негативно влияя на течение и прогноз каждого из них, отличается клиническим полиморфизмом, большей степенью выраженности психопатологических проявлений и обусловлена сложными биологическими механизмами, связанными с дисрегуляцией различных нейроиммунных механизмов [14]. Исследование содержания нейроспецифических белков в сыворотке крови позволит установить возможные нейроиммунные нарушения как важную часть физиологической связи между алкогольной зависимостью и аффективным расстройством, определить наличие и степень повреждения нервной ткани и оценить компенсаторные возможности ремоделирования нейронных структур головного мозга.
В связи с этим, определение содержания белка S-100, глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и нейрон-специфичной енолазы (NSE) в сыворотке крови имеют прогностическое и диагностическое значение.
Новые признаки проявили в заявленной совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидны для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной научно-медицинской литературе. Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении для повышения точности диагностики и подборе адекватного лечения.
Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Изобретение будет понятно из следующего описания.
Предполагаемые критерии (содержание S-100, GFAP и NSE) были получены в результате клинико-биологического обследования пациентов с аффективными расстройствами и синдромом зависимости от алкоголя, проходивших лечение в отделениях аффективных и аддиктивных состояний клиники научно-исследовательского института психического здоровья Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук.
Обследовано 138 мужчин (41,3%, n=57) и женщин (58,7%, n=81) в возрасте 46 (37; 54,5) лет получавших лечение в отделении аффективных (67,7%, n=93) или аддиктивных (36,6%, n=45) состояний клиники НИИ психического здоровья с верифицированным диагнозом аффективного расстройства, протекающего изолированно (n=83) или в коморбидности с синдромом алкогольной зависимости (F10.2 по МКБ-10) (n=55). Группу пациентов с аффективными расстройствами без коморбидной алкогольной зависимости составили 63 женщины (75,9%) и 20 мужчин (24,1%), медианный возраст в группе 47 (36; 58) лет. Группа с коморбидностью аффективного расстройства и алкогольной зависимости представлена 18 женщинами (32,7%) и 37 мужчинами (63,7%) в возрасте 46 (38; 49) лет. Группы были сопоставимы по возрасту (р=0,259, критерий Манна-Уитни), но статистически значимо различались по половому составу (р=0,001, критерий хи-квадрат).
В группе пациентов с изолированным аффективным расстройством нозологическая структура аффективных расстройств была представлена следующим образом:  единственный депрессивный эпизод (n=32, 38,6%), РДР (n=25, 30,1%), депрессивный эпизод в структуре БАР (n=6, 7,2%),  дистимия (n=20, 24,1%), а в группе пациентов с наличием  коморбидности  алкогольной зависимости и аффективных расстройств – единственный депрессивный эпизод (n=10, 18,2%), РДР (n=16, 29,1%), депрессивный эпизод в рамках БАР (n=10, 18,2%),  дистимия (n=19, 34,5%). Давность заболевания аффективным расстройством в группах составила 5,5 (2; 10) и 5 (2; 12) лет соответственно (р=0,818, критерий Манна-Уитни). Давность заболевания алкогольной зависимостью в группе пациентов с наличием коморбидности аффективных расстройств и алкоголизма  составила 13 (8; 20) лет.
Клиническая оценка выраженности тревожной, депрессивной симптоматики, патологического влечения к алкоголю, ангедонии, выраженности нарушений социальной адаптации и глобальная клиническая оценка тяжести состояния проводилась с применением стандартизированных инструментов (шкала тревоги НАRS (Hamilton Anxiety Rating Scale), выраженности депрессивных симптомов SIGH-SAD (Structured Interview Guide For The Hamilton Depression Rating Scale, Seasonal Affective Disorders Version), ОКШ (Обсессивно-компульсивная шкала влечения к алкоголю), ангедонии SHAPS (Snaith-Hamilton Pleasure Scale), социальной адаптации SASS (Social Adaptation Self-evaluation Scale), общего клинического впечатления CGI-S (Clinical Global Impression - Severity Scale) (Таблица 1).
Таблица 1
Результаты психометрического обследования пациентов исследуемых групп
Психометрический инструмент
Пациенты с аффективными расстройствами(n=83)
Пациенты с коморбидностью синдрома зависимости от алкоголя и аффективных расстройств (n=55)
Р по критериюМанна-Уитни
SIGH-SAD
30 (23; 35)
26 (22; 32)
0,057
HARS
20 (14; 26)
21 (17; 25)
0,394
CGI-S
4 (4; 5)
5 (4; 5)
0,001
SHAPS
2 (0; 7)
2 (0; 3,25)
0,504
SASS
33 (26; 37)
35 (30; 29)
0,065
ОКШ
-
33 (22; 41)
Для лабораторных обследований у пациентов утром (между 8 и 9 часами), натощак, до начала лекарственной терапии брали кровь из локтевой вены в пробирки фирмы Вакутейнер с активатором свертывания крови (инертными силиконовыми частицами - SiO2, нанесенными на внутренние стенки пробирки). Для получения сыворотки пробирку с кровью центрифугировали при 2000 об/мин в течение 20 минут при 4°С. После центрифугирования полученную сыворотку отбирали с помощью пипетки.
Концентрации белка S-100, глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и основного белка миелина (MBP) определяли в сыворотке крови «Сэндвич»-методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов DY1820-05 Human S-100B DuoSet ELISA, DY2594-05 Human GFAP DuoSet ELISA и DY4228-05 Human MBP DuoSet ELISA производства «R&D Systems» (США). Содержание в сыворотке крови нейрон-специфичной енолазы (NSE) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов CanAg NSE EIA производства FujirebioDiagnostics, Inc. (Швеция). Постановку реакции проводили согласно прилагаемым к наборам инструкциям. После проведения и остановки ферментативной реакции проводили количественную оценку результатов анализа на автоматическом микропланшетном спектрофотометре Epoch (BioTek Instruments, США). Конечные результаты выражали в единицах, рекомендованных фирмами-изготовителями для построения калибровочных графиков из стандартных навесок определяемого вещества (пг/мл для MBP и S-100, нг/мл для GFAP и мкг/л для NSE).
Молекулярно-биологические показатели сравнивались у пациентов 2-х групп: пациенты с текущим депрессивным эпизодом в рамках однократного депрессивного эпизода, рекуррентного депрессивного расстройства и биполярного аффективного расстройства, а также дистимии (n=83, F31, F32, F33, F34, 1; МКБ-10) и пациенты с коморбидностью синдрома зависимости от алкоголя и аффективного расстройства (n=55,  F10.2 + F31, F32, F33, F34, 1; МКБ-10).
Результаты исследования периферических маркеров повреждения нервной ткани у пациентов представлены в таблице 2. Выявлен достоверно высокий уровень содержания S-100 и GFAP в сыворотке крови пациентов с коморбидностью алкогольной зависимости и аффективного расстройства по сравнению с данными показателями в группе пациентов с текущим депрессивным эпизодом или дистимией (р=0,028 и р=0,036 соответственно). Различия в содержании MBP в сыворотке крови исследуемых пациентов не достигают уровня статистической значимости (р=0,569). Содержание NSE в сыворотке крови пациентов с текущим депрессивным эпизодом/дистимией статистически значимо выше соответствующего показателя пациентов с коморбидностью алкогольной зависимости и аффективного расстройства (р=0,022).
Таблица 2
Концентрация нейроспецифических белков в сыворотке крови пациентов (Ме (Q1 – Q3))
Показатель
Пациенты с аффективными расстройствами(n=83)
Пациенты с коморбидностью синдрома зависимости от алкоголя и аффективных расстройств (n=55)
Р по критериюМанна-Уитни
S-100 пг/мл
27,74(19,74-33,76)
32,99(25,85-37,89)
0,028
GFAP нг/мл
0,1(0,03-0,31)
0,125(0,07-0,53)
0,036
MBP пг/мл
32,37(27,81-44,58)
40,02(26,21-45,8)
0,569
NSE мкг/л
4,1(3,18-4,9)
3,57(2,88-4,22)
0,022
Влияние сывороточных маркеров повреждения нервной ткани на развитие аффективных расстройств и определение порога отсечения производили с использованием ROC-анализа. Проведенный ROC-анализ свидетельствует о вкладе S-100, GFAP и NSE в развитие коморбидности алкогольной зависимости и аффективного расстройства (AUC=0,615; 95%Cl 0,513-0,717; p=0,028; AUC=0,616; 95%Cl 0,512-0,720; p=0,036 и AUC=0,670; 95%Cl 0,538-0,802; p=0,022 соответственно). Оптимальный порог отсечения определяли при максимальной специфичности, которая достигается при 80% чувствительности. Оптимальным пороговым уровнем S-100 у исследуемых пациентов, обеспечивающим максимум чувствительности и специфичности теста (или минимум ошибок I и II рода), является 35,17 пг/мл, GFAP - 0,34 нг/мл, NSE - 4,27 мкг/л.
Таким образом, коморбидное течение аффективного расстройства и алкогольной зависимости сопровождается изменениями в нейроиммунном функционировании, признаками нейронального и глиального дистресса, которые могут служить важным диагностическим и прогностическим фактором оценки течения аффективных расстройств, коморбидных с алкогольной зависимостью.
В качестве иллюстрации приводим клинические примеры:
Клинический пример 1
Пациентка С.О.А., 1964 г.р.
Диагноз: F33.1 Рекуррентное депрессивное расстройство, текущий эпизод умеренной тяжести
Жалобы при поступлении: сниженное настроение, чувство тревоги, тоски, слабость, апатия, утрата удовольствия, радости, желания общаться с людьми, снижение аппетита, нарушение сна.
Анамнез: Наследственность психопатологически не отягощена. Характеризует себя как личность спокойную, общительную, добрую, тревожную, воспринимающую все близко к сердцу. Имеет высшее образование, работает социальным работником. Вышла замуж в 20 лет, отношения с супругом гармоничные, тяжело переживала его смерть в 2007 году (43 года), до сих чувствует утрату. От брака двое детей, в настоящее время пациентка проживает с семьей дочери, отношениями в семье довольна. Категорически отрицает прием алкоголя, курение. Патологический климакс 8 лет с выраженной вегетативной симптоматикой. 12 лет страдает гипертонической болезнью с подъемами АД до 160 мм рт ст., наблюдается у терапевта, получает поддерживающую терапию эналаприлом 25мг/сут. Впервые обратилась за помощью после утраты супруга, когда в течение трех месяцев после его похорон снижалось настроение, пропал интерес к жизни, желание заниматься любимой ранее деятельностью. Начали беспокоить головные боли, нарушился сон и аппетит. Обратилась за помощью по настоянию дочери, получала лечение эсциталопрамом 10 мг/сут – 6 месяцев, самостоятельно отменила прием препаратов в связи с улучшением самочувствия. Второй эпизод снижения настроения произошел через год, когда на фоне колебаний АД, сопровождающихся головной болью и слабостью, появилось стойкое снижение настроения, сопровождающееся чувством тоски, тревоги за свое здоровье, нарушением сна. Получала стационарное лечение в НИИ психического здоровья Томского НИМЦ с диагнозом РДР, текущий умеренный депрессивный эпизод. После выписки продолжила прием эсциталопрама 20 мг/сут  со снижением дозы до 10 мг/сут через 3 месяца, флупентиксол 0,5 мг/сут – 1 месяц,  тразодон 150 мг/сут – 10 месяцев, после чего самостоятельно отменила лечение, т.к. «перестала чувствовать действие препарата».  После выписки сохранялся сниженный фон настроения, чувство тревоги. Через 2 года состояние стало постепенно ухудшаться: пропало чувство отдыха после сна, значительно снизился фон настроения, по утрам беспокоило чувство тяжести в ногах и мышечного напряжения, нарушился сон и аппетит, беспокоила слабость и утомляемость, раздражительность, чувство дискомфорта в груди. В связи с указанными жалобами самостоятельно обратилась в клинику НИИ психического здоровья.
Психический статус при поступлении: выглядит соответственно паспортному возрасту, опрятна. На беседу приходит медленной, шаркающей походкой. Выражение лица печальное, утомленное. Поза закрытая, сутулится, держится напряженно. Сознание ясное, ориентирована полностью. Визуальному контакту доступна. Голос достаточно модулированный. Фиксирована на своих переживаниях и жалобах. Сообщает о постепенном ухудшении состояния в течение полугода: просыпалась с чувством разбитости, скованности, плохим настроением, внутренним напряжением, чувством сердцебиения. Жалуется на сниженное настроение в течение всего дня, раздражительность. Сообщает, что утратила интерес к своему внешнему виду, перестала следить за собой, пользоваться декоративной косметикой, с трудом справляется с домашними делами и должностными обязанностями. Испытывает трудности в засыпании, ночной сон поверхностный, с частыми пробуждениями. Утром просыпается разбитой, с нежеланием вставать с постели. Беспокоит тревожность, ожидание чего-то плохого, страх за свое здоровье. Жалуется на снижение концентрации внимания, забывчивость, рассеянность. Память субъективно снижена, не может запомнить имя лечащего врача, счет по Крепелину выполняет неверно. Психопродуктивной симптоматики не выявлено. Настроение субъективно оценивает на 4 балла по десятибалльной шкале. Критика к состоянию сохранена.
Психический статус квалифицирован тревожно-депрессивным синдромом.
Лабораторное обследование: S-100 28,66 пг/мл; GFAP 0,12 нг/мл; MBP 47,97 пг/мл; NSE 4,47мкг/л.
Лечение: эсциталопрам 20 мг/сут, миансерин 30 мг/сут, кветиапин 50 мг/сут.
Психическое состояние при выписке: На фоне лечения улучшилось настроение, редуцировалось чувство тревоги, тоски, восстановились сон, аппетит, стабилизировалось артериальное давление.
Клинический пример № 2
Пациентка М.Е.Г., 1970 г.р.
Диагноз: F34.1 Дистимия, коморбидно: F10.2 Психическое и поведенческое расстройство, в связи с употреблением алкоголя. Синдром зависимости.
Жалобы при поступлении: тремор кистей рук, чувство внутреннего напряжения, слабость, утомляемость, снижение работоспособности, снижение аппетита, затрудненное засыпание, поверхностный сон с частыми пробуждениями, влечение к алкоголю, сниженное настроение.
Анамнез: Наследственность отягощена алкогольной зависимостью матери. Мать по характеру вспыльчивая, холодная, жестокая по отношению к детям, злоупотребление алкоголем носило запойный характер, сопровождалось супружескими изменами. Когда пациентке было 5 лет, мать ушла из семьи, дети пожелали остаться с отцом. Связь с матерью не поддерживает, о дальнейшей ее судьбе не осведомлена. Отец по характеру спокойный, трудолюбивый, работал трактористом. Пациентка родилась третьим из 4-х детей в семье, младший брат совершил суицид в возрасте 40 лет. Материальное положение в семье было тяжелым, отец мало уделял внимания детям. В школу пошла в 7 лет, учеба давалась с трудом. По характеру росла вспыльчивой, ранимой, обидчивой, мнительной. После 8 класса СОШ, закончила ПТУ. В 17 лет вышла замуж, от брака дочь и сын. Сразу после родов вышла на работу в совхоз, т.к. молодая семья испытывала финансовые трудности. В возрасте 39 лет уехала на заработки в город, оставив детей заканчивать обучение. Тяжело переживала разлуку, чувствовала себя плохой матерью, винила в расставании с семьей. Снизился фон настроения, часто плакала. Для коррекции эмоционального фона стала употреблять алкоголь, до 200 мл водки раз в 3-4 дня. Младший брат пациентки, возвращаясь от нее в состоянии алкогольного опьянения, отморозил пальцы на верхних и нижних конечностях, после ампутации получил 1 группу инвалидности, из-за чего стал больше пить, в состоянии опьянения совершил суицид путем самоповешения. В смерти брата пациентка винила себя, из-за чувства вины стала активнее употреблять алкоголь, утратился рвотный рефлекс, контроль за количеством выпитого, пьянство приобрело псевдозапойный характер, в возрасте 42 лет сформировался алкогольный абстинентный синдром, отмечались эпизоды алкогольного делирия. Толерантность к алкоголю составляла 1000 мл крепких напитков. В связи с этим трижды обращалась за помощью в наркологическую клинику, проводилась процедура «кодирования» с установочным сроком воздержания от приема алкоголя на год, сразу по истечении которого возвращалась к алкоголизации в прежнем режиме. В настоящее время проживает с супругом и детьми, семья испытывает финансовые трудности, являющиеся дополнительным стрессовым фактором для пациентки. Настоящий срыв в течение двух месяцев, после того, как выпила на годовщине свадьбы, желая отметить праздник. В сопровождении супруга обратилась за помощью в НИИ психического здоровья.
Психический статус при поступлении: На беседу приходит неторопливой, шаркающей походкой, на предложенный стул садится медленно, неуверенно. Выглядит старше паспортного возраста. В одежде опрятна. Лицо пастозное, одутловатое, гиперемированное. Не пользуется декоративной косметикой, не причесана. Выражение лица печальное, уставшее. Пантомимика выразительная. В беседу вступает охотно, голос хорошо модулирован, ответы на вопросы, данные анамнеза излагает последовательно, структурировано. Держится напряженно, избегает визуального контакта, озирается по сторонам. При рассказе об алкогольной зависимости и сопутствующих ей проблемах, на глаза наворачиваются слезы. Сознание ясное, полностью ориентирована. Настроение снижено. Аргументирует употребление алкоголя желанием снять чувство внутреннего напряжения, «отключиться» от проблем. Жалуется на «похмелье»: после прекращения приема алкоголя, со вчерашнего вечера, ощущает дрожь в теле, потливость, тошноту, утрату аппетита, нарушился сон. Психопродуктивной симптоматики не выявлено.
Психический статус квалифицирован субдепрессивным синдромом и синдромом отмены алкоголя.
Лабораторное обследование: S-100 35,32 пг/мл; GFAP 1,32 нг/мл; MBP 31,1 пг/мл; NSE 3,81 мкг/л.
Лечение: диазепам 20 мг/сут в/в капельно, агомелатин 25 мг/сут, карбамазепин 300 мг/сут.
Психическое состояние при выписке: на фоне лечения редуцировались абстинентная симптоматика, улучшилось общее самочувствие, нормализовался фон настроения и уровень активности, редуцировалась тяга к приему алкоголя. Пациентка настроена на длительный прием поддерживающей терапии.
Способ прост в осуществлении и на основе определения содержания белка S-100, глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) и нейрон-специфичной енолазы (NSE) в сыворотке крови позволяет прогнозировать коморбидное течение аффективного расстройства и алкогольной зависимости, целенаправленно проводить реабилитационные психотерапевтические и фармакологические мероприятия.
Источники информации
1. Пат. 225956 Российская Федерация, МПК G01N 33/53. Способ скриннингового выявления лиц группы риска развития патологии нервной системы и мониторинга за состоянием больных, страдающих нервно-психическими заболеваниями. Полетаев А.Б., Абросимова А.А., Соколов М.А. - № заявки 2003131816/15; заявл. 30.10.2003; опубл. 27.08.2005, Бюл. № 24. – 16 с.: ил.
2. Пат. 2296994 Российская Федерация, МПК G01N 33/50, C12Q 1/68. Способ определения предрасположенности к аддиктивным расстройствам в форме алкогольной зависимости и/или созависимости / Рожнова Т.М. - № заявки 2006108877/15; заявл. 22.03.2006; опубл. 10.04.2007, Бюл. №10. – 10 с.: ил.
3. Пат. 2697976 Российская Федерация, МПК A61B 5/0476, G01N 33/53, A61N 1/00. Способ выбора тактики лечения психического расстройства / Гонопольский А.М. - № заявки 2019114179; заявл. 13.05.2019; опубл. 21.08.2019. Бюл. № 24. – 19 с.: ил.
4. Пат. 2286575 Российская Федерация, МПК G01N 33/53, G01N 33/50. Способ прогнозирования течения неврологических расстройств у детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС / Афонин А.А., Авилов С.Е., Шокарев А.В., Зайцева Н.Г., Строгулин В.В., Афонина Т.А. - № заявки 2005116108/15; заявл. 26.05.2005; опубл. 27.10.2006, Бюл. № 30. – 8 с.: ил.
5. Пат. 2741227 Российская Федерация, МПК G01N 33/6896. Способ диагностики черепно-мозговой травмы с использованием белковых биомаркеров / Бояринцев В.В., Ковтун Н.А., Трофименко А.В. - № заявки 2020130039; заявл. 13.09.2020; опубл. 22.01.2021. Бюл. № 3. –10 с.: ил.
6. Пат. 2748685 Российская Федерация, МПК A61B 5/165, G01N 33/6896. Способ прогнозирования вероятности летального исхода в 14-дневный период острогоишемического инсульта головного мозга / Королева Е.С., Алифирова В.М., Казаков С.Д., Бразовская Н.Г., Иванова С.А., Левчук Л.А. - № заявки 2020139168; заявл. 30.11.2020; опубл. 28.05.2021, Бюл. № 16. – 13 с.: ил.
7. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ 2021613709 «Прогноз длительности алкогольной ремиссии на основе нейрофизиологических маркеров» / Галкин С.А., Пешковская А.Г. Правообладатель: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ) (RU). Заявка 2021612262, дата поступления 26.02.2021, дата регистрации 12.03.2021 г. https://www1.fips.ru/iiss/document.xhtml?faces-redirect=true&id=7219ef1acefa0dad346a3330a5140011
8. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ 2020619606 «Диагностика коморбидного депрессивного расстройства у пациентов с алкогольной зависимостью» / Галкин С.А., Иванова С.А., Бохан Н.А. Правообладатель: Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук» (Томский НИМЦ) (RU). Заявка 2020618443, дата поступления 31.07.2020, дата регистрации 19.08.2020 г. https://www.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=EVM&rn=3302&DocNumber=2020619606&TypeFile=pdf
9. Pettinati H.M., O’Brien C.P., Dundon W.D. Current status of co-occurring mood and substance use disorders: a new therapeutic tar-get. Am J Psychiatry. 2013 Jan;170(1):23-30. doi: 10.1176/appi.ajp.2012.12010112
10. Сергина В.А., Логинов И.П. Коморбидность расстройств депрессивного спектра и алкогольной зависимости. Дальневосточный медицинский журнал. 2014; 3: 100-106.
11. Иванец Н.Н., Анохина И.П., Винникова М.А., Гамалея Н.Б., Альт-шулер В.Б., Лопатин А.А. и др. Наркология: Национальное руководство / под ред. Н.Н. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. Второе издание. М.: Издательская группа ГЭОТАР-Медиа, 2016: 944.
12. Перегуд Д.И., Панченко Л.Ф., Гуляева Н.В. Дисбаланс нейротрофического фактора мозга (BDNF) как фактор патогенеза алкогольной зависимости. Вопросы наркологии. 2016. № 9-10. С. 29-41.
13. Иванова С.А., Лосенков И.С., Левчук Л.А., Бойко А.С., Вялова Н.М., Симуткин Г.Г., Бохан Н.А. Депрессивные расстройства: гипотезы патогенеза и потенциальные биологические маркеры. Новосибирск, 2018. 199 с.
14. Miguel-Hidalgo JJ, Waltzer R, Whittom AA, Austin MC, Rajkowska G, Stockmeier CA. Glial and glutamatergic markers in depression, alcoholism, and their comorbidity. J Affect Disord. 2010 Dec;127(1-3):230-40. doi: 10.1016/j.jad.2010.06.003.