Частота встречаемости отдельных фенотипов хронической обструктивной болезни легких в российской Федерации, их характеристики и подходы к лечению

Частота встречаемости отдельных фенотипов хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации, их характеристики и подходы к лечению

В.В. Архипов, Д.Е. Архипова, Е.Ю. Стукалина, А.А. Лазарев

Пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) отличаются значительной гетерогенностью в отношении клинических особенностей течения заболевания и ответа на терапию. В наблюдательном многоцентровом исследовании SUPPORT оценивали распространенность отдельных фенотипов ХОБЛ в российской популяции больных, а также используемые подходы к их лечению. В анализ было включено 1111 пациентов с ранее диагностированной ХОБЛ. Представлена информация по распространенности, характеристикам и подходам к лечению четырех фенотипов ХОБЛ: без частых обострений; с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ; с частыми обострениями и хроническим бронхитом; с частыми обострениями без хронического бронхита. Было выявлено преобладание фенотипов ХОБЛ с частыми обострениями с хроническим бронхитом и без него. Пациенты всех фенотипов часто применяли терапию, не соответствующую национальным и международным рекомендациям. Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, фенотип, исследование SUPPORT, бронхо-литическая терапия, ингаляционные глюкокортикостероиды.

Введение

Российская Федерация относится к числу стран с высокой распространенностью хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). По данным эпидемиологического исследования GARD, распространенность ХОБЛ в России составляет 15,3% в общей популяции [1]. Важной особенностью российской популяции больных ХОБЛ является преобладание больных со средне-тяжелым и тяжелым течением заболевания, высокая частота госпитализаций и вызовов скорой помощи, связанных с обострениями ХОБЛ [2]. В этих условиях выбор оптимальной терапии

Владимир Владимирович Архипов - докт. мед. наук, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ. Дарья Евгеньевна Архипова - канд. мед. наук, ассистент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ.

Екатерина Юрьевна Стукалина - канд. мед. наук, рук. терапевтического направления "АстраЗенека Фарма-сьютикалз", Москва.

Андрей Александрович Лазарев - медицинский советник "АстраЗенека Фармасьютикалз", Москва. Контактная информация: Архипов Владимир Владимирович, arkhipov@gmx.us

становится не только важной медицинскои, но и социально-экономической проблемой [3].

Для назначения корректной терапии необходимо помнить, что ХОБЛ является гетерогенным заболеванием, и при выборе препаратов для лечения следует учитывать индивидуальные особенности больного [4]. Один из подходов к выбору терапии описан в рекомендациях Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD): лечение назначают исходя из частоты обострений, показателей легочной функции, выраженности симптомов [5].

Другой подход основан на определении фенотипов ХОБЛ. На сегодняшний день понятие "фенотипы" применяется в целом ряде национальных рекомендаций по диагностике и терапии ХОБЛ [6]. Концепция определения фенотипов ХОБЛ для выбора адекватной фармакотерапии подробно описана в Испанских рекомендациях по лечению ХОБЛ (Guía Española de la EPOC -GesEPOC) [7]. В российских Федеральных клинических рекомендациях по диагностике и лечению ХОБЛ также выделены основные фенотипы ХОБЛ (преобладание хронического бронхита, преобладание эмфиземы легких, синдром пере-

креста бронхиальной астмы (БА) и ХОБЛ и фенотип с частыми обострениями), однако при выборе терапии ключевое значение отводится классификации, предложенной в GOLD редакции 2011 г. [8].

Целями настоящего анализа были оценка распределения российских больных по фенотипам, предложенным в GesEPOC, а также описание характеристик пациентов и применяемой терапии в зависимости от фенотипов ХОБЛ.

Материал и методы

Дизайн исследования и участники. SUPPORT - наблюдательное многоцентровое поперечное исследование, в котором были поставлены две основные цели:

• определить ценность спирометрии как инструмента для первичной диагностики ХОБЛ у пациентов, имеющих факторы риска ХОБЛ на момент визита к врачу;

• оценить распределение и подходы к лечению у пациентов с ранее диагностированной ХОБЛ по спирометрической классификации, по классификации GOLD 2014 (A, B, C, D), по фенотипам.

Настоящая статья посвящена анализу распределения по фенотипам пациентов с ранее диагностированной ХОБЛ, их характеристикам и лечению.

В исследование включали пациентов, которые обращались за медицинской помощью в амбулаторные лечебные учреждения, независимо от причины посещения.

В группу пациентов с ранее диагностированной ХОБЛ включали мужчин и женщин старше 18 лет, имеющих диагноз ХОБЛ на момент визита к врачу, способных, по мнению исследователя, заполнить необходимые опросники и пройти спирометрию. Критериями исключения служили предшествующие операции на органах дыхания; тяжелые заболевания легких или верхних дыхательных путей, оказывающие влияние на клиническую оценку ХОБЛ; состояния, препятствующие проведению спирометрии; участие в других исследованиях.

Исследование было проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации, Международной конференции по гармонизации и одобрено независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе клинических исследований.

Оцениваемые показатели. Фенотипы в соответствии с GesEPOC определялись по следующим критериям:

1) без частых обострений - менее 2 обострений за прошедший год;

2) сочетание БА + ХОБЛ - диагноз БА, поставленный до 40 лет. Этот критерий отличается от критериев GesEPOC, но в наблюдательном исследовании, включавшем 3125 больных ХОБЛ, было выявлено, что диагностика фенотипа БА + ХОБЛ на основании этого критерия обеспечивает сопоставимые результаты в сравнении с диагностикой по более строгим критериям GesEPOC [9];

3) частые обострения и хронический бронхит - два и более обострения за прошедший год, жалобы на кашель с мокротой более 3 мес в году в течение 2 последовательных лет;

4) частые обострения без хронического бронхита - лица, не попавшие в предыдущие три группы.

У больных оценивали стаж курения, частоту обострений, наличие коморбидных заболеваний. Проводили оценку симптомов по вопроснику CAT (COPD Assessment Test - оценочный тест по ХОБЛ) и оценку качества жизни по респираторному вопроснику клиники святого Георгия (St. George's Respiratory Questionnaire - SGRQ) [10, 11]. У всех больных проводили спирометрию в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества [12]. Оценивали следующие параметры: постбронходи-латационный объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), отношение ОФВ1/ФЖЕЛ.

Собирали информацию о применяемых пациентами препаратах.

Статистический анализ. Частоту распределения больных по спирометрической классификации и клиническим фенотипам оценивали в процентах от общего числа. Для сравнения количественных переменных, включая результаты CAT и SGRQ, применяли t-критерий Стьюдента или дисперсионный анализ (ANOVA) в случае нормального распределения и U-критерий Ман-на-Уитни или критерий Крускала-Уоллиса для непараметрических переменных. Качественные переменные сравнивали при помощи %2-теста. Все вычисления проведены с использованием GraphPad Prism версии 6.00 для Windows (GraphPad Software, США).

Результаты

Набор больных проводился в 33 амбулаторных лечебных учреждениях в 23 городах Российской Федерации с ноября 2014 по май 2015 г. (рис. 1). В исследовании приняли участие 74 врача общей практики и 39 пульмонологов.

Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 64,4 года. Мужчин было

85,2% (табл. 1). Половина больных ХОБЛ (48,8%) продолжали курить, несмотря на наличие респираторного заболевания.

Более чем у половины пациентов

Показатель Значение

Средний возраст, годы (M ± SD) 64,1 ± 9,1

Мужчины, n

Индекс массы тела, кг/м2 (M ± SD) 26,1 ± 5,3

Курящие, n

Курили раньше, n

Никогда не курили, n

Стаж курения, пачек-лет (M ± SD) 39,9 ± 20,6

Постбронходилатационный ОФВ1, % от должного (M ± SD) 48,9 ± 16,5

Тяжесть бронхообструкции, n

CAT, баллы (M ± SD) 22,3 ± 7,6

SGRQ, баллы (M ± SD) 59,1 ± 18,4

Сопутствующие заболевания, n

Обозначения здесь и в табл. 2: М ± SD - среднее ± стандартное отклонение.

бронходилатационный ОФВХ <50% от должного. Характерными являлись выраженная симптоматика - 22,3 балла по вопроснику CAT и низкое качество жизни - 59,1 балла по вопроснику SGRQ.

У большинства пациентов (75%) было как минимум 1 сопутствующее заболевание.

Распределение больных по клиническим фенотипам представлено в табл. 2. Половина больных ХОБЛ (51%) относились к фенотипам с частыми обострениями (рис. 2). Среди этих больных было в 2,5 раза больше пациентов с хроническим бронхитом, чем без него.

Снижение легочной функции было достоверно более выраженным у больных с частыми обострениями без хронического бронхита, а наиболее высокое значение ОФВ1 определялось у больных без частых обострений (различия по ОФВ1 оказались достоверными между всеми фенотипами ХОБЛ; p < 0,0001).

Среднее число связанных с ХОБЛ обострений и госпитализаций у фенотипов с частыми обострениями статистически не различалось. У больных с сочетанием БА + ХОБЛ число обострений ХОБЛ оказалось существенно ниже, чем у больных с частыми обострениями с хроническим бронхитом и без него, - на 0,88 обострения на 1 больного в год (95% доверительный интервал (ДИ) 0,53-1,23; p < 0,0001) и 0,69 обострения на 1 больного в год (95% ДИ 0,31-1,08; p = 0,0005) соответственно.

У больных с сочетанием БА + ХОБЛ имелось существенно меньшее количество клинически значимых сопутствующих заболеваний,

Таблица 2. Характеристика популяции больных ХОБЛ по клиническим фенотипам

Показатель Без частых обострений БА + ХОБЛ Частые обострения с хроническим бронхитом Частые обострения без хронического бронхита

Количество пациентов, n

Средний возраст, годы (M ± SD) 64,7 ± 8,9 60,5 ± 10,7 64,6 ± 8,5 64,4 ± 9,1

Мужчины, n

Курящие, n

Стаж курения, пачек-лет (M ± SD) 40,7 ± 20,1 35,1 ± 22,8 41,7 ± 20,7 38,1 ± 18,4

Постбронходилатационный ОФВ1, % от должного (M ± SD) 52,9 ± 16,2 48,4 ± 15,6 47,1 ± 15,9 44,3 ± 17,6

Тяжесть бронхообструкции, n

CAT, баллы (M ± SD) 19,7 ± 7,0 21,0 ± 7,5 24,7 ± 7,5 23,4 ± 7,0

SGRQ, баллы (M ± SD) 52,3 ± 18,9 58,7 ± 17,3 65,0 ± 16,2 59,4 ± 18,5

Доля больных без обострений за последний год, n (%) 358 (90,0) 59(41,3) 0 0

Обострения, потребовавшие медицинского вмешательства, за предшествующий год, n

Любые клинически значимые коморбидные заболевания, n

Любые клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, n

Хроническая сердечная недостаточность, n

Сахарный диабет, n

в том числе сердечно-сосудистых. При этом сопутствующие заболевания чаще, чем при других фенотипах, отмечались у больных с частыми обострениями и хроническим бронхитом (p < 0,0001).

Выраженность симптомов ХОБЛ, которую оценивали по вопроснику CAT, оказалась наименьшей у пациентов без обострений.

У пациентов с частыми обострениями с хроническим бронхитом и без него выраженность симптомов оказалась статистически и клинически более высокой, чем у пациентов без обострений, - на 4,9 балла (95% ДИ 3,94-5,93; p < 0,0001) и 3,7 балла (95% ДИ 2,40-5,00; p < 0,0001) соответственно.

Пациенты с частыми обострениями и сочетанием БА + ХОБЛ достоверно отличались от пациентов без обострений более высоким качеством жизни.

Наибольшие различия по показателю SGRQ отмечены между пациентами без обострений и пациентами с частыми обострениями и хроническим бронхитом - 12,7 балла (95% ДИ 10,14-15,31; p < 0,0001).

Терапия ХОБЛ в зависимости от фенотипа. В 30,4% случаев применяемая пациентами терапия ХОБЛ ограничивалась бронходилататорами короткого действия. Из числа препаратов дли-

тельного действия наиболее часто назначались длительнодействующие антихолинергические препараты (ДДАХП) (42,7%) и фиксированные комбинации ингаляционных глюкокортикосте-роидов (ИГКС)/длительнодействующих Р2-аго-нистов (ДДБА) (44,7%), причем 23,5% больных в популяции принимали ИГКС/ДДБА в комбинации с ДДАХП. Больным с частыми обострениями

:

Без частых обострений

Рис. 2. Распределение пациентов по клиническим фенотипам.

ДДБА

ДДАХП

ДДАХП + ДДБА

ИГКС/ДДБА + +ДДАХП

ИГКС/ДДБА

Только КДБА или КДАХП

5,5

4,0

14,6

14Д

16,8

ДДБА

ДДАХП

45,0

ДДАХП + ДДБА

ИГКС/ДДБА + +ДДАХП

ИГКС/ДДБА

Только КДБА или КДАХП

1,4

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Количество пациентов, %

5,6

7,0

26,6

33,6

25,9

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Количество пациентов, %

ДДБА ДДАХП

ДДАХП + ДДБА

ИГКС/ДДБА + +ДДАХП

ИГКС/ДДБА

Только КДБА или КДАХП

2,4

6,5

17,8

27,7

23,6

22,0

_1_

_1_

_1_

_1_

j

ДДБА ДДАХП

ДДАХП + ДДБА

ИГКС/ДДБА + +ДДАХП

ИГКС/ДДБА

Только КДБА или КДАХП

3,9

20,0

7,7

33,5

14,8

20,0

_1_

_1_

_1_

_1_

_L

J

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Количество пациентов, %

О 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Количество пациентов, %

Рис. 3. Терапия ХОБЛ у пациентов с разными фенотипами заболевания: а - без частых обострений (п = 398); б - с сочетанием БА + ХОБЛ (п = 143); в - с частыми обострениями и хроническим бронхитом (п = 415); г - с частыми обострениями без хронического бронхита (п = 155). КДАХП - короткодействующие антихолинергические препараты, КДБА - короткодействующие в-агонисты.

ИГКС/ДДБА и ДДАХП назначались чаще, чем пациентам без частых обострений. Вместе с тем глюкокортикостероиды активно назначались пациентам без частых обострений, в то время как 39,8% больных с сочетанием БА + ХОБЛ не получали этих препаратов (рис. 3).

Обсуждение

SUPPORT - первое исследование в Российской Федерации, в котором проведена оценка распространенности разных фенотипов у больных ХОБЛ. Если сравнить полученные результаты с данными других стран, то это распределение в России имеет свои особенности. Большинство российских больных (51%) в соответствии с критериями GesEPOC относятся к фенотипам с частыми обострениями, в то время как на долю пациентов без частых обострений приходится 36% популяции больных ХОБЛ (см. рис. 2). В недавнем исследовании, проведенном в Испа-

нии, наблюдалась обратная картина: 2/3 больных относились к фенотипам без частых обострений [13]. Необходимы дополнительные исследования, которые позволят точно идентифицировать факторы, приводящие к более высокой распространенности больных с обострениями в российской популяции. Одним из таких факторов может быть то, что мы анализировали данные пациентов, пришедших на прием к врачу, а не медицинские карты, другим - недостаточный объем терапии, способной уменьшить риск обострений. Так, в проведенном нами исследовании каждый 5-й пациент с частыми обострениями в качестве терапии использовал только брон-холитики короткого действия.

На последний момент следует обратить особое внимание. Согласно российским национальным рекомендациям по лечению ХОБЛ и международным рекомендациям GOLD 2016, пациенты с частыми обострениями в качестве терапии

первой линии должны получать или фиксированную комбинацию ИГКС/ДДБА, или монотерапию ДДАХП, или оба эти компонента вместе в виде тройной терапии ИГКС/ДДБА + ДДАХП. Назначение ДДАХП + ДДБА у пациентов с частыми обострениями возможно в качестве альтернативной терапии. Монотерапия ДДБА или короткодействующими бронхолитиками вообще не должна применяться у таких пациентов.

Распространенность сочетания БА + ХОБЛ в популяции исследования составила 13%, что в целом совпадает с оценками распространенности этого фенотипа в США и Испании [13, 14]. Из числа пациентов с БА + ХОБЛ 41% не имели обострений за последний год. Частые (>2 в год) обострения отмечены только у 7% больных с этим фенотипом. По сравнению с фенотипами с частыми обострениями больные с сочетанием БА + ХОБЛ имели меньше симптомов и лучшие показатели качества жизни. Низкое число обострений и относительно более высокое качество жизни у больных с сочетанием БА + ХОБЛ могут быть связаны с назначением ИГКС, которые использовали 60% пациентов с этим фенотипом.

Отсутствие среди применяемой терапии фиксированной комбинации ДДАХП/ДДБА объясняется тем, что исследование проводилось с ноября 2014 по май 2015 г., когда эти комбинации только начали появляться на российском рынке.

Выводы

У российских больных преобладают фенотипы с частыми обострениями с хроническим бронхитом и без него. Пациенты всех фенотипов часто применяют терапию, не соответствующую национальным и международным рекомендациям. Необходимо осуществлять мероприятия по повышению уровня знаний врачей о правильной терапии пациентов с ХОБЛ. Для того чтобы определить, как именно терапия влияет на динамику течения ХОБЛ у пациентов с разными фенотипами, требуется проведение дальнейших исследований с длительным периодом наблюдения.

Список литературы

1. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S., Galkin D.V.,

Manakov L.G., Antonini P., Murphy M., Solodovnikov A.G.,

Bousquet J., Pereira M.H., Demko I.V. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 963-974.

2. Landis S.H., Muellerova H., Mannino D.M., Menezes A.M., Han M.K., van der Molen T., Ichinose M., Aisanov Z., Oh Y.M., Davis K.J. Continuing to confront COPD International Patient Survey: methods, COPD prevalence, and disease burden in 2012-2013. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 597-611.

3. Artyukhov I.P., Arshukova I.L., Dobretsova E.A., Shul-min A.V. Mortality and economic burden of Krasnoyarsk region, Russia, caused by regular tobacco usage. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2016; 11: 351-355.

4. Decramer M., Janssens W., Miravitlles M. Chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2012; 379(9823): 1341-1351.

5. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2016. http://goldcopd.org/ Accessed November, 16, 2016.

6. Miravitlles M., Vogelmeier C., Roche N., Halpin D., Cardoso J., Chuchalin A.G., Kankaanranta H., Sandstrom T., Sli-winski P., Zatloukal J., Blasi F. A review of national guidelines for management of COPD in Europe. Eur Respir J 2016; 47(2): 625-637.

7. Miravitlles M., Soler-Cataluña J.J., Calle M., Molina J., Almagro P., Quintano J.A., Riesco J.A., Trigueros J.A., Piñera P., Simón A., Rodríguez-Hermosa J.L., Marco E., López D., Coll R., Coll-Fernández R., Lobo M.Á., Díez J., Soriano J.B., Ancochea J. Spanish guideline for COPD (GesEPOC). Update 2014. Arch Bronconeumol 2014; 50(Suppl. 1): 1-16.

8. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., Белевский А.С., Лещенко И.В., Мещерякова Н.Н., Овчаренко С.И., Шмелев Е.И. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. М.: Российское респираторное общество 2014; 41с. Доступно по: http://www.pulmonology.ru/download/ COPD2014may2.doc. Ссылка активна на 17.11.2016.

9. Barrecheguren M., Román-Rodríguez M., Miravitlles M. Is a previous diagnosis of asthma a reliable criterion for asthma-COPD overlap syndrome in a patient with COPD? Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10: 1745-1752.

10. Jones P.W., Harding G., Berry P., Wiklund I., Chen W.H., Kline Leidy N. Development and first validation of the COPD Assessment Test. Eur Respir J 2009; 34: 648-654.

11. Meguro M., Barley E.A., Spencer S., Jones P.W. Development and validation of an improved, COPD-specific version of the St. George Respiratory Questionnaire. Chest 2007; 132(2): 456-463.

12. Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152(3): 1107-1136.

13. Miravitlles M., Barrecheguren M., Román-Rodríguez M. Frequency and characteristics of different clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease. Int J Tuberc Lung Dis 2015; 19(8): 992-998.

14. Hardin M., Silverman E.K., Barr R.G., Hansel N.N., Schroe-der J.D., Make B.J., Crapo J.D., Hersh C.P.; COPDGene Investigators. The clinical features of overlap between COPD and asthma. Respir Res 2011; 12: 127.

COPD Phenotypes in Russia: Characteristics and Treatment

V.V. Arkhipov, D.E. Arkhipova, E.Yu. Stukalina, and A.A. Lazarev

Patients with COPD have heterogeneous disease course and treatment response. SUPPORT study was aimed to assess the prevalence of COPD phenotypes in Russia and their treatment. The study included 1111 patients with previously diagnosed COPD. The article includes data on prevalence, characteristics, and treatment of 4 COPD phenotypes: without frequent exacerbations; with asthma; with frequent exacerbations and chronic bronchitis; with frequent exacerbations without chronic bronchitis. The most frequent phenotypes include COPD with frequent exacerbations with or without chronic bronchitis. All patients frequently received therapy that did not correspond to national and international guidelines. Key words: COPD phenotype, SUPPORT study, bronchodilator therapy, inhaled corticosteroids.