К оценке экологической безопасности пестицидов ряда фенилмочевин при применении в сельском хозяйстве

ЗАШИТА ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

К ОЦЕНКЕ ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ПЕСТИЦИДОВ РЯДА ФЕНИЛМОЧЕВИН ПРИ ПРИМЕНЕНИИ В СЕЛЬСКОМ ХОЗЯЙСТВЕ

Н.А. Дрожжина1, А.И. Гурова1, Л.В. Максименко1, А.А. Башкиров2

‘Медицинский факультет, Российский университет дружбы народов, Миклухо-Маклая ул., 8, 117198, Москва, Россия 2Экологический факультет, Российский университет дружбы народов, Подольское ш., 8/5, 113093, Москва, Россия

Критерии оценки экологической опасности пестицидов: токсичность, устойчивость во внешней среде, способность к кумуляции. Авторами предложены математические модели, позволяющие оценить степень экологической опасности отдельных представителей ряда фенилмочевин.

В нашей стране, как и во всем мире, для получения высоких урожаев сельскохозяйственных культур широко используются пестициды разного назначения и химического строения. Пестициды представляют собой особую группу химических веществ, намеренно вводимых в окружающую среду [1]. По назначению их подразделяют на инсектициды (против насекомых-вредите-лей), акарициды (против клещей), фунгициды (против грибков), дефолианты (против сорняков) и другие.

Пестициды представляют собой фактор окружающей среды, который при определенных условиях может увеличивать риск развития нарушений состояния здоровья. Некоторые из них (например, хлорорганические соединения) представляют реальную угрозу как для лиц, занимающихся распылением пестицидов на полях, так и для будущих потребителей сельскохозяйственной продукции. Комитет ВОЗ, занимавшийся оценкой опасности применения инсектицидных препаратов в сельском хозяйстве, признал, что «любой применяемый инсектицид всегда будет оказывать воздействие как на людей, работающих с ним, так и на жителей обрабатываемых им построек» [2].

К настоящему времени в России и странах СНГ получено множество материалов по теории токсического действия веществ, загрязняющих среду обитания. На этой основе разработаны сотни практических рекомендаций по предупреждению, распознаванию и лечению отравлений, а также нарушений здоровья при экзогенных химических воздействиях. Однако лишь немногие из них воплощены в жизнь [7]. Экологическая ситуация 15% территории России характеризуется как чрезвычайная или кризисная. Площадь территорий, на которых существует возможность химического загрязнения, составляет около 300 тыс. кв. км с населением 59 млн. человек [9].

В последние несколько лет существовавшая ранее тенденция к снижению гектарной нагрузки пестицидами сменилась ее увеличением. Кроме того, препаративные формы пестицидов теперь производятся, или расфасовываются в России, что привело к росту числа работающих, контактирующих с пестицидами различного химического строения [6].

В России проект программы о химической безопасности в современных условиях был предложен И.В. Саноцким в 1994 г. [7] и принят на последнем форуме Международного Проекта Химической Безопасности (МПХБ) (IPCS - International Project "Chemical Security"), созданный при совместном участии ЮНЕП, ВОЗ и МОТ. В сферу деятельности МПХБ входят вопросы контроля безопасного использования пестицидов, разработки мероприятий по снижению риска их применения, включая подготовку квалифицированных кадров, вопросы эпидемиологии острых отравлений пестицидами и др. [13].

Программа международной стратегии по химической безопасности содержит шесть программных областей A-F и включает разработку МПХБ участниками Межорганизационной программы по рациональному использованию химических веществ (МПРИХВ) общих принципов и рекомендаций по согласованному подходу к оценке риска внедряемых в биосферу химических препаратов для здоровья человека и окружающей среды. Признается, что для оценки химической опасности необходимо использовать как международные методологии, так и альтернативные токсикологические методы исследования, позволяющие использовать меньшее число животных («Расширение и активизация международной деятельности по оценке риска, связанного с химическими веществами») [4,14].

К таким альтернативным методам можно отнести методы ускоренного гигиенического нормирования пестицидов, включая прогнозирование параметров токсикометрии на основе построения математических моделей зависимости биологического эффекта от характеристик химической структуры и физико-химических свойств веществ, относящихся к определенному химическому классу.

В настоящее время общепризнанными критериями для оценки экологической опасности пестицидов являются следующие их свойства:

- уровень токсичности и опасности при разных путях поступления в организм (ингаляционном, пероральном и перкутанном);

- устойчивость во внешней среде (скорость распада и обезвреживания после применения);

- метаболизм в организме млекопитающих и способность к кумуляции.

Токсичность (по определению ВОЗ) — способность соединения вызывать

отравления; опасность — возможность отравления при несоблюдении определенных условий применения вещества [2].

С этих позиций наиболее безопасными и перспективными для практического использования представляются пестициды естественного происхождения (пиретрум, табак, мочевина) и их синтетические аналоги (пиретроиды, соединения фенилмочевины).

В частности, химические соединения ряда фенилмочевин, судя по среднесмертельным дозам при введении их в желудок лабораторных животных, обладают, как правило, умеренной или низкой токсичностью (III-IY класс); быстро разлагаются, попадая в почву или воду, до сульфатов и глюкуронидов за счет процессов окисления и гидролиза продуктов распада; кумулятивные свойства большинства фенилмочевин в организме млекопитающих выражены слабо [Справочник по пестицидам, 1983]. Тем не менее, установлено, что фенилмочевины оказывают специфическое влияние на функцию желез эндокринной системы (надпочечников и щитовидной железы), снижают интенсивность окислительно-восстановительных процессов и активность SH-rpynn в печени. К специфическим эффектам действия некоторых пестицидов ряда

фенилмочевины относится также стимуляция образования метгемоглобина в крови (монурон, метурин, дозанекс) или сульфгемоглобина (диурон) [1,3].

Как показывают токсикологические исследования, характер и степень токсического действия, а также тип и скорость трансформации во внешней среде разных фенилмочевин может несколько различаться в зависимости от их структуры (наличия тех или иных функциональных групп, их количества и расположения в формуле соединения).

Итак, из трех основных критериев экологической опасности пестицццов ряда фенилмочевин два практически одинаковы для всех соединений.

Попав в природные условия, все фенилмочевины под влиянием кислорода, воцы и сапрофитной микрофлоры в течение нескольких дней превращаются в свои окси- и сульфопроизводные (фенлгидроксиламины, аминофено-лы, сульфаты и глюкуронцды [Hodge А.С., 1967; Carbone G.O., 1969].

Коэффициенты кумуляции всех изученных фенилмочевин выще 5, что характеризует их как мало кумулятивные соединения.

Таким образом, для характеристики экологической опасности любого мало изученного соединения фенилмочевины достаточно установить степень его токсичности. Это можно сделать в краткосрочном остром эксперименте. Однако вполне реально получить сведения о токсичности фенилмочевины на основании математических моделей связи показателей токсичности с физико-химическими свойствами веществ данной группы, полученных с использованием имеющихся экспериментальных данных для других родственных соединений.

Методы математического моделирования. На кафедре гигиены, общественного здоровья и здравоохранения РУДН на основании токсикологического изучения и гигиенического обоснования ПДК в воздухе рабочей зоны 4-х химических соединений, относящихся к группе фенилмочевин и литературных данных о параметрах токсикометрии 30 других родственных соединений выявлены и проанализированы количественные закономерности связи токсического действия химических веществ этой группы с их химической структурой и физико-химическими свойствами, выражаемые в общем виде формулой регрессии: Y=CiXi+C2X2+C3X3 .

В соответствии с рекомендациями ученых, использующих исходную формулу Хэнча [И], предложенную им для отбора фармацевтических препаратов с определенными свойствами, в качестве Xi были использованы константы, характеризующие «транспортные» свойства веществ, т.е. отражающие их способность проникать в организм, скорость транспортировки к соответствующим рецепторам организма, метаболизм и выведение; Х2 — показатель, характеризующий стерические (пространственные) особенности молекулы; Х3

— показатель химической активности вещества.

В наших исследованиях дескриптор Xj был представлен коэффициентом Овертон-Мейера (Ро/в), показывающим отношение растворимости вещества в октаноле (приравненном по способности растворять вещества к липидам) к его растворимости в воде или константой «71» Хэнча, представляющей собой разность логарифмов Ро/в конкретного вещества и его Н-замещенного аналога. В качестве Х2 использовался один из стерических параметров, отражающих величину и конфигурацию молекулы: стероидная постоянная Тафта (Es) или константы молекулярной и удельной связности молекулы (МС и УС), рассчитываемые по связям структурной формулы молекулы по методике JI. Кира и JI. Холла [12]. В качестве дескриптора Х3 в наших исследованиях

использовались электронная константа Гаммета (ст), индукционная постоянная Тафта (ст*) и «суммарный вклад функциональных групп молекулы» (ЕЯ) в отдельные показатели токсикометрии, рассчитанные по методу Фри-Вильсона [10]. Сь С2, Сз — цифровые расчетные коэффициенты, определявшиеся методами корреляционно-регрессионного анализа.

В разработку было взято 30 производных фенилмочевины. Из-за разветв-ленности боковых цепей химических соединений многие их них не укладывались в гомологические ряды, а объединялись лишь наличием сходных фрагментов молекул, в связи с чем пришлось прибегнуть к логарифмированию как дескрипторов, так и получаемых функций, что более правильно и с точки зрения токсикодинамики происходящих в организме процессов, хотя и менее удобно при использовании моделей в практических целях.

На основании собственных и литературных данных были разработаны математические модели расчета основных показателей токсикометрии группы веществ, синтезированных на основе фенилмочевины (ФМ); среднесмертельных доз и концентраций (01.-50, СЬ-50), пороговых уровней однократного и хронического воздействия (1лт ас. и Ыт сЬ.), а также величин ПДК этих веществ в воздухе рабочей зоны, в том числе — при применении их в сельском хозяйстве в виде пестицидов.

Достоверность формул регрессии оценивалась по коэффициентам попарной И множественной корреляции (г, Я), средней ошибке (Э ух), коэффициенту детерминации (О) и критерию Фишера (Б). Для практического использования в целях прогнозирования уровней токсических эффектов рекомендованы модели, имеющие по всем показателям достоверность, соответствующую р<0,05, а по ряду формул р<0,(Ю1.

Полученные результата и их обсуждение.

Для расчета БЬ-50 разработано более 20 математических моделей, из которых высоко достоверными (11=0,83-0,85; 0=0,68-0,73; 8^=0,10-0,17; при п=14) оказались следующие формулы регрессии:

1ё ЭЬ-50 = 5,901 - 2,012 ^ М - 0,293 Ест;

1ё ОЬ-50 = 6,892 - 2,448 18 М - 0,116 ЕЕ5;

18 БЬ-50 = 5,703 - 2,255 18 М + 0,328 1ё Тш;

18 БЬ-50 = 6,888 - 2,477 1в М + 0,036 Етг;

18 ОЬ-50 = 6,510 - 2,234 18 М - 0,050 1ё Ро/в;

18 ОЬ-50 = 6,352 - 2,274 18 М + 0,038 1ё в;

18 ОЬ-50 = 6,591 - 2,348 1ё М + 0,020 \ё МС;

Выяснено, что большое влияние на токсичность отдельных веществ оказывает суммарный вклад и местоположение в молекуле функциональных групп: в положении Ш (пара-положение в фенильном кольце по отношению к остатку мочевины), И2 (боковая группа от атома N1, соединенного с кольцом) или Ю (концевая группа от N2 мочевины).

Рис.1. Общий вид фенилмочевин

Таким образом, на величину DL-50 существенное влияние оказывают: в положении R1 группы HF2CF1CO-, F3C- и СН3-, менее значительно влияние групп СН3О- и Cl-CgHij-O-, остальные группы практически не влияют на величину DL-50. В положении R2 обе встречавшиеся в обработке функциональные группы влияют умеренно и разнонаправленно. В положении R3 умеренно снижает уровень среднесмертельной дозы (т.е. повышает токсичность) только группа -ОСН3.

Суммарные вклады имеющихся в соединениях фенилмочевины функциональных групп в среднем составили: SR1 = -0,239; IR2 = +0,020; IR3 = -0,014. Что касается конкретных химических веществ, то галогены в положении R1, а также метильная и метокси-группы в положении R3 увеличивают токсичность ФМ независимо от наличия заместителей в других положениях. IR дикурона, паторана и малорана составляют соответственно -0,384; -0,283 и -0,257. Группа СН3О-С6Н4-О- оказывает противоположное действие: IR дифеноксурона = +1,347.

Таблица 1

Удельный вес вкладов функциональных групп в величины DL-50 и Lim ас фенилмочевин

Ради- калы Функцио- нальные группы Соединения ряда фенилмочевин Вклад в DL-50 Вклад в Lim ас

R1 F,C- Которан, трифторметилфенилмочевина -0,41 +0,55

С1- Монурон, диурон,дикуран, дозанекс, бен-зомарк. арезин, линурон. малоран. бутурон, дифлубензурон, дихлорфеноксимочевина +0,03 -0,22

С1-С6Н4-0- Теноран -0,20 -

СН3О- Дозанекс -0,22 -0,83

Вг- Паторан, малоран -0,07 -0,82

HFiCF-jCO- Тетрафлурон +1,34 -

СНя- Дикуран, сидурон -0,40 -

R2 -он Метурин -0,25 -0,05

-СОСйН, Бензомарк +0.25 -

R3 -СНз Фенилмочевина, метурин, фенурон, которан, ТФМФМ, монурон, диурон, теноран, дикуран, дозанекс, бензомарк, арезин, линурон, паторан, малоран, бутурон, тетрафлурон, НИА-7452 +0,01 -0,11

-осн, Арезин, линурон, паторан, малоран -0.21 +0,77

Показатель XR в формулы расчета БЬ-50 нами не вводился лишь потому, что и более простые расчеты давали весьма высокую надежность предлагаемых формул. Но для других параметров токсикометрии фенилмочевин попытка ввести показатель в качестве одного из дескрипторов в математические модели наряду с другими физико-химическими константами оказалась весьма успешной.

Так, введение показателя суммарного вклада функциональных групп резко повысило достоверность таких важных параметров токсического действия ФМ, как порог острого действия веществ (Пт ас.), порог хронического действия (Пт с1г.) и, наконец, величин предельно допустимых концентраций ФМ в воздухе рабочей зоны, в том числе и в воздухе промышленных зон сельских населенных мест (полей, ферм) при распылении гам пестицидов.

Приводим формулы расчета Ыт ас., обладающие высочайшей надежностью (11=0,97-0,99; 0=0,95-0,97; 5^=0,07-0,09; при п=30):

18 Ыт ас. = 3,384 - 1,855 М + 0,945 Ей Ыт ас. = -0,663 - 0,789 Ест + 1,10 Ей;

18 Ыт ас. = 0,735 + 0,873 УС - 0,69 Ест + 1,007 ЕЯ.

^ Ыт сЬ. = -1,278 + 0,087 Ел + 0,51 ЕЯ — также достаточно точная модель (11=0,84; 0=0,70; 5ух=0,14; при п=13).

Таблица 2

Удельный вес вкладов функциональных групп в величины 1лт сЬ и ПДК фенилмочевин

Ради- калы Функцио- нальные группы Соединения ряда фенилмочевин Вклад в Ут сИ Вклад в ПДК

Я1 ¥%С- Которая, трифтормегилфенилмочевина +0,02 +0,15

С1- Монурон, диурон,дикуран, дозанекс, бен-зомарк, арезин, линурон, малоран, бутурон, дифлубензурон, яихлорфеноксимочевина +0,01 +0,11

С1-С6Н4-0- Теноран - -0,57

СН30- Дозанекс -0,11 -0,50

Вг- Паторан, малоран 0,00 -0,01

НЬСЬСО- Тетрафлурон - -

СН,- Дикуран, сидурон - -

Ю -ОН Метурин -0,33 +0,05

-СОСйН-! Бензомарк - -

Ю -СНз Фенилмочевина, метурин, фенурон, кото-ран, ТФМФМ, монурон, диурон, теноран, дикуран, дозанекс, бензомарк, арезин, линурон, паторан, малоран, бутурон, тетрафлурон, НИА-7452 -0,34 +0,06

.:ОСН3 Арезин, линурон, паторан, малоран -0,77 -0,55

Знание уровней Ыт ас. и Ыт с1г. позволяет определить зону хронического действия (X с!г) — один из важных показателей, позволяющих судить о степени риска развития хронического отравления при частом (длительном) воздействии малых концентраций пестицида.

Оценка класса токсичности химического соединения может быть дана и на основании величины ПДК этого соединения в воздухе рабочей зоны. По принятой в нашей стране классификации токсичности химических веществ

1-у классу (чрезвычайно токсичные) соответствуют уровни ПДК <0,1 мг/м3;

2-у классу (высоко токсичные) — от 0,1 до 1 мг/м3; 3-у классу (умеренно токсичные) — от 1 до 10 мг/м3; 4-му (мало токсичные) — >10 мг/м3.

Приводим некоторые математические модели для расчета величин ПДК фенилмочевин в воздухе рабочей зоны:

18 ПДК = 1,111 — 1,348 18 М + 0,875 Ей 18 ПДК = -1,868 - 1,348 - 0,463 Ест + 0,94 Ей 18 ПДК = -2,936 +0,902 1е К кум + 1,338 ЕЯ;

18 ПДК = -2,650 - 0,065 1е Р о/в + 0,839 18 К кум + 1,275 Ей

18 ПДК = -2,412 - 0,593 18 МС 0,78 1ё К кум + 1,269 Ей

18 ПДК = -1,537 + 0,314 1е Ыт ас - 0,539 Ест + 0,649 Ей

18 ПДК = -2,979 + 0,118 18 ОЬ-50 + 0,815 18 К кум + 1,265 Ей

Указанные формулы были проверены по экспериментальным данным, полученным кафедрой при обосновании ПДК четырех фенилмочевин (МГ-фенил-^-метилмочевина, метурин, М-фенил-оксиГ^-метилмочевина и фенурон). Различия в уровнях БЬ-50 не превышали 1,12-кратных; по Пт ас.

— 1,34-кратных; по Пт сЬ. — 1,95- 1фатных; по ПДК — 1,11-кратных.

На основании разработанных формул с учетом влияния вкладов функциональных групп нам удалось обосновать величину ПДК в воздухе рабочей зоны не изучавшегося экспериментально ФМ-производного дефолианта цито-дефа (действующее начало — М-фенил-М1 -триазолилмочевина). Эмпирическая формула цитодефа: структурная формула:

Рис.2. Формула цитодефа

Физико-химические свойства цитодефа: М = 203,2; Т пл = 23 ГС; и = -3,86; МС = 4,71; УС = 0,0232. Экспериментально установленные величины: БЬ-50 при внутрижелудочном введении — более 7000 мг/кг (ГУ класс токсичности); К кум. — более 5,3 (ГУ класс опасности хронических отравлений).

По разработанным нами уравнениям регрессии были получены усредненные расчетные параметры токсикометрии цитодефа: ОЬ-50 = 3530 мг/кг; Пт ас. - 24,66 мг/м3; Пт сЬ. = 8,69 мг/м3; Ъ с1г. = 2,84, что указывает на умеренную опасность (Ш класс) хронических отравлений. Таким образом, цитодеф по более опасным показателям должен быть отнесен к Ш классу опасности при использовании в промышленности и сельском хозяйстве.

Отличие расчетной ОЬ-50 от экспериментально установленной величины составляет 1,98 раза.

Показатели ПДК цитодефа, рассчитанные по приведенным выше формулам, составили от 3,99 до 7,69 мг/м3 (в среднем — 5,84 мг/м3).

Проведенный логико-математический анализ позволил нам рекомендовать ПДК цитодефа в воздухе рабочей зоны на уровне 5 мг/м3. Норматив был рассмотрен и одобрен проблемной комиссией «Гигиена и токсикология пестицидов и пластмасс» УАМН (г. Киев).

Полученные результаты (низкая кумулятивность, умеренная токсичность и быстрое разложение в природной среде) позволяют рекомендовать цитодеф к широкому применению в сельском хозяйстве как экологически безопасный продукт.

ЛИТЕРАТУРА

1. Авдюшкина С.И. Токсикология линурона и обоснование гигиенических регламентов его применения // Автореф. Дисс. Канд., 1972.- 22 с.

2. Безопасность применения пестицидов в здравоохранении. 16-й доклад Комитета экспертов ЮЗ по инсектицидам // ВОЗ, Женева, 1969.

3. Горяйнова А.Н., Рубинский Н.Д., Мнушкина Э.А., Щербань Н.Г. Обоснование ПДК метурина, фенилметилмочевины, фенилгидроксиламина в воде водоемов // Гиг. и сан.-1979.-№3,- С.68-70.

4. Курляндский Б.А. Основы эколого-гигиенической стратегии профилактики химических воздействий на здоровье человека // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2003, №3. - С.43-47.

5. Потапов А.И., Ракицкий В.Н., Ильиницкая А.В. и др. Эколого-гигиенические проблемы здоровья населения: Мат-лы научн.-практ. конф. - М., Н. Новгород -1999. - С. 183-186;

6. Ракитский В.Н., Ильницкая А.В., Юдина Т.В., и др. Определение фактических концентраций экспозиционных уровней для оценки риска воздействия пестицидов на здоровье работающих // Гиг. и сан., 2002, №3 - С.76-78.

7. Саноцкий И.В. О санитарной политике сегодня в области химической безопасности // Мед. Труда и промышленная экология. - 1996, №1 - С.30-32.

8. Спыну Е.И. Гигиена применения, токсикологии пестицидов и клиника отравлений. - М., 1976. - т.1, вып. 11. - С. 13-20.

9. Шаброе АВ., Чащин В.П., Нагорный С.В., Маймулов В.Г. Методология системной медико-экологической экспертизы по установлению связи заболеваний химической этиологии среди населения с воздействием на организм вредных факторов окружающей среды // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2003, №3. - С. 13-19.

10. Free S.M., Wilson I.W. A mathematical Contribution on structure // Med. Chem.-1964,- V.7.- P.395-399.

11. Hansch C. On the Structure in Medical Chemistry // Med. Chem.-1976.- V.19.- P. 1-6.

12. Kier L.B., Hall L. W. Molecular Connectivity in Chemistry and Drug Research // New York, 1976,- 257 P.

13. Pmncz.uk de Garbino Jenny Health impact of poisoning by pesticides brief overview on the activities of the International Program on Chemical Safety (IPCS) // Prz. Lek. -1997. - 54, №10. - P.653-656.

14. Sonich-Mullin C. WHO/ IPCS: International hannonization of approaches to chemical risk assessment: Abstr. 2nd World Congress. Altemat. And Anim. Use life sci., Utrecht, 20-26 Oct., 1996. - ATLA. - 1996. - 24, Spec. Issue. - P. 161.

ON THE APPRECIATION OF ECOLOGICAL SAFETY OF PESTICIDES AS A GROUP OF PHENYLUREA USED IN AGRICULTURE

N.A. Droggina1, A.I. Gurova1, L.V. Maximenko1, A.A. Baschkirov2

1Medical faculty, Russian Peoples ’ Friendship Un iversity,

M-Maklaya st 8, 117198, Moscow, Russia 2 Ecological Faculty, Russian Peoples ’ Friendship University,

Podolskoye shosse, 8/5, 113093, Moscow, Russia

Hie ecological danger of pesticides is characterized by toxicity, stability in environment and ability to cumulating. Authors of the article have worked out the mathematical formulations for evaluating the level of ecological danger of phenylurea derivatives.