Теоретическое квантово-химическое и экспериментальное исследование механизма прямого ацилирования бициклофосфитов ацилгалогенидами

УДК 577.175.522

В. А. Бабкин, В. Ю. Дмитриев, Г. А. Савин,

Г. Е. Заиков, Э. Р. Мухамедзянова

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМА ПРЯМОГО АЦИЛИРОВАНИЯ БИЦИКЛОФОСФИТОВ АЦИЛГАЛОГЕНИДАМИ

Ключевые слова: квантово-химическое исследование, механизм синтеза, 5-ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-1,2,3-диоксафосфоринан, 2,6,7-триокса-4-этил-1-фосфабицикло[2.2.2]октан, ацетилхлорид, метод MNDO, метод AB INITIO.

Впервые экспериментальными методами ЯМР и ПМР и теоретическими квантово-химическими методами MNDO и AB INITIO исследован механизм ацилирования этриолбициклофосфита ацетилхлоридом. Показано, что эта реакция протекает без изменения валентности атома фосфора. Установлено, что продуктом этой реакции является моноциклический хлорфосфит. Показано, что синтез 5-ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-1,2,3-диоксафосфоринана - результат согласованного взаимодействия ацетилхлорида и 2,6,7-триокса-4-этил-1-фосфабицикло[2.2.2]октана, которое протекает по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения Sn2. Установлено, что эта реакция эндотермична и носит барьерный характер. Величина энергетического барьера составляет 178 кДж/моль(метод MNDO) и 54 кДж/моль(метод AB INTIO).

Keywords: quantum-chemical research, the mechanism of synthesis, 5-acetyloxymethyl-2-chloro-5-ethyl-1,2,3-dioxaphosphorynane, 4-ethyl-2,6,7-trioxa-1-phosphabicyclo[2.2.2]octane, acetyl chloride, method MNDO, AB INITIO.

The reaction of the straight acylation of etriolbycyclophosphit by acetyl chloride was studied. It was shown that this reaction proceeds without valence changing of phosphorus atom. It became evident that the reaction product is monovoltine hlorfosfit. Quantum - chemical research of mechanism of the particular reaction has been accomplished by classical method MNDO for the first time. It was shown that synthesis 5-acetyloxymethyl-2-chloro-5-ethyl-1,2,3-dioxaphosphorynane is the result of an agreed interaction of acetyl chloride and 4-ethyl-2,6,7-trioxa-1-phosphabicyclo[2.2.2]octane which proceeds according to mechanism of bimolecular nucleophilic substitution SN2. It was set that this reaction is endothermic and has a barrier nature. The size of energy barrier is 178 kJ/mol

Введение

Бициклические фосфиты - важные органические соединения. Они широко используются как для научных, так и для практических целей. Они широко применяются для получения биологически активных веществ, лекарственных средств для лечения гепатита и других полезных для человека соединений. В частности, например, в последнее время они наряду с другими производными фосфористой кислоты используются при получении аналогов липидов. [1]. Поэтому интерес к этим каркасным веществам неуклонно растет. В частности была изучена реакция между этрио-лобициклофосфитом (2,6,7-триокса-4-этил-1-

фосфабицикло[2.2.2]октаном) (I) и ацетилхлоридом (II).

С учетом сказанного была предложена такая схема этой реакции:

/еи2ох

CH3CH2^-CH2^P + CH2O^

I

у'

CH3C^

о

Cl

CH2OCOCH3

/,CH2^ CH3CH2C 2 PCl

3 2^CH2O/

II

III

5-Ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-1,2,3-диоксафосфоринан (III) может явиться весьма перспективным синтоном для получения различных новых химических соединений и, в частности, лекарственных препаратов с полезными и возможно уникальными свойствами. Отметим, что механизм синтеза 5-ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-1,2,3-диоксафосфоринана (III) на электронном уровне в настоящее время не изучен. В связи с этим целесообразным в настоящей работе явилось исследование меха-

низма синтеза этого соединения (III) классическими квантово-химическими полуэмпирическими и неэмпирическими методами.

В связи с этим цель настоящей работы- изучение механизма реакции прямого ацилирвоания бициклофосфитов фосфоринан-фосфоринанового

типа ацилгалогенидами экспериментальными методами ЯМР и ПМР и теоретическими квантовохимическими методами MNDO и AB INITIO.

Методическая часть

Для исследования механизма синтеза 5-ацетилоксиметил-2-хлор-5 -этил-1,2,3-диоксафосфоринана (III) были выбраны квантовохимический полуэмпирический метод MNDO и AB INITIO в базисе 3-21G с оптимизацией геометрии по всем параметрам стандартным градиентным методом, встроенным в PC GAMESS [4]. Метод MNDO достаточно хорошо воспроизводит энергетические характеристики и стабильность химических соединений, в том числе и веществ, содержащих кратные связи [3]. Обоснование выбора метода AB INITIO и базиса 3-21G для подобных расчетов достаточно подробно представлен в монографии [6]. Расчеты выполнялись в приближении изолированной молекулы в газовой фазе. Для визуального представления исходной, промежуточных и конечной моделей использовалась программа MacMolPlt [5]

Механизм получения изучаемого соединения (III) методом MNDO исследовался следующим образом. Исходные модели компонентов реакции -2,6,7-триокса-4-этил-1-фосфабицикло[2.2.2]октан (I) и ацетилхлорид (II) - располагались на расстоянии

2.8-3.0А друг от друга, то есть на таком расстоянии, на котором какие-либо взаимодействия между ними практически отсутствуют. В качестве координаты реакции было выбрано расстояние RO7c22 (см. рис. а), как наиболее энергетически выгодное направление взаимодействия исходных ингредиентов и судя по максимальным значениям зарядов на атомах молекулярной системы Pi0,O7,Cl25 и C22 непосредственно участвующих в реакции. Далее, выполнялась оптимизация по всем параметрам исходных компонентов при RO7C22 = 2.8А. После оптимизации фиксировались и заносились в таблицы 1-3 значения длин связей и валентных углов, значения Е0 (общей энергии системы) и qH- заряда на атомах вдоль координаты реакции RO7C22, которая изменялась с 2.8А до 1.3А на каждой ступени оптимизации. Шаг по координате реакции RO7C22 составил 0.2А. Исследование методом AB INITIO в базисе 321G заключалось в выполнении расчета и построении графика потенциальной поверхности энергий. Как и в методе MNDO исходные модели располагались на расстоянии 2.8 А , что подтверждается расчетами, а в качестве координат реакции были выбраны расстояния RO7C22=2.8 А и RCl25P10=3.76 А. Далее для каждого фиксированного значения координаты реакции RO7C22 (шаг 0,1 А ) выполнялся расчет 18 точек координаты RCl25Pl0(шаг 0,1 А) с оптимизацией по всем параметрам, результаты которых представлены в таблице 2.

Экспериментальная часть

2,6,7-триокса-4-этил-1 -фосфабицикло[2.2.2]октан (I) при взаимодействии с хлорангидридом уксусной кислоты (II) не образует а-кетофосфонатов, а превращается без изменения валентности фосфора - в спектрах ЯМР 31P-{1H} фиксировали сигналы 148.8-149.0 м.д., характерные не для фосфонатов, а для 2-хлор-1,3,2-диоксафосфоринанов (III) [2]. Кроме того, установлено, что хлористый ацетил (II) при взаимодействии с 2,6,7-триокса-4-этил-1-фосфабицикло[2.2.2]октаном (I) образует смесь, содержащую 90% 5-ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-

1,2,3-диоксафосфо-ринана (III) в случае 36- часового выдерживания эквимольных количеств реагентов при 120°С в запаянной ампуле.

5-Ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-1,2,3-диоксафосфоринан (III) в условиях вакуумной перегонки разлагался, поэтому переводили его в средние фосфиты (IV a,b) обработкой спиртами. Так, при реакции 5 -ацетилоксиметил-2-хлор-5 -этил-1,2,3-

диоксафосфоринана (III) с метанолом были получены полные эфиры фосфористой кислоты (IV a,b):

CH2OCOCH3

Дсн2а

III

CH2OCOCH3

MeOH Lch2 a

------- СН3СН2Є 2 POMe

3 2^CH2O/

IV a,b

Реакции проводили в абсолютном бензоле при 10 °С в присутствии триэтиламина в качестве акцептора выделяющегося хлороводорода за 2 часа. При этом получали смесь изомеров (IV а,Ь), которые выделяли перегонкой в вакууме с выходом до 70 %. Вывод об образовании в ходе реакции именно таких изомеров

был сделан на основании следующих фактов. Во-первых, в спектре ЯМР 31Р-{1Н} смеси изомеров (IV а,Ь) фиксировали один синглет с 5р 125.5 м.д. Во-вторых, при анализе ПМР спектров смеси продуктов (IV а,Ь) наблюдали факт спин-спинового взаимодействия экваториальных протонов при С4 и С6 фосфоринанового цикла с атомом фосфора. При этом оказалось, что КССВ 31(Н-Р) для соединения (IV а) и КССВ 31(Н-Р) для его изомера (IV Ь) были равны между собой и составляли 10.3 Гц, что указывает на аксиальное положение заместителей при атоме фосфора фосфоринанового цикла для обоих изомеров (IV а,Ь). Наличие же двух групп сигналов протонов этильного радикала (0.47 т, 0.80 кв и 0.74 т, 1.75 кв) и ацетилоксиметильного радикала (1.58 с, 3.51 с и 1.64 с, 4.49 с) позволило сделать вывод об образовании изомеров (IV а,Ь).

OMe

OMe

СН2ОСОСН3 с2н5

IV а IV Ь

Спектры ЯМР :Н растворов соединений (IV а,Ь) в дейтеробензоле записаны на приборе Вгикег АМ - 400 (400 МГц). Отнесение сигналов :Н проведено на основании данных двойного магнитного резонанса. Спектры ЯМР 31Р-(:Н} (в импульсном режиме с последующим Фурье-преобразованием, развязкой от протонов и 2Н стабилизацией) растворов соединений (III, IV а,Ь) в бензоле получены на спектрометре Вгикег ЖР-808У (32.4 МГц) относительно внешнего стандарта 85%-ной фосфорной кислоты. Все синтезы с участием производных трехвалентного фосфора проводили в атмосфере сухого аргона.

5-Ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-1,3,2-диоксафосфоринан (III). 1,62 г 2,6,7-триокса-4-этил-1-фосфабицикло[2.2.2]октана (I) и 0.8 г ацетилхлорида (II) нагревали 36 часов при 120 °С в запаянной ампуле. Спектр ЯМР 31Р (СбН6, 5, м.д.): 149.0 с.

5-Ацетилоксиметил-2-метокси-5-этил-

1.3.2-диоксафосфоринаны (IV и,Ь). К 2.4 г

неочищенного 5-ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-

1.3.2-диоксафосфоринана (III) в 20 мл абсолютного бензола добавляли при охлаждении (10 °С) 0.32 г сухого метанола и 1 г триэтиламина в 10 мл абсолютного бензола. Смесь выдерживали 2 часа, осадок фильтровали, растворитель отгоняли, а остаток перегоняли в вакууме. Выход соединений (IV а,Ь) 1.62 г (69%), т. кип. 80-81 °С (1мм рт. ст.), пс20 1.4615; Rf 0,55 (гексан-диоксан, 3:1). Спектр ПМР (С6Б6, 5, м.д.): для соединения (IV а): 0.47 т (ЗН, СН3СН2), 0.80 кв (2Н, СН3СН2), 1.64 с (ЗН, СН3СО), 3.27 д [ЗН, РОСН3, 31(НР) 11.8 Гц], 3.47 т, 4.06 д [4Н, РОСН2ССН2О), 31(НеР) 10.3 Гц, 31(НаР) 1.5 Гц, 21(НН) 10.3 Гц], 4.49 с (2Н, СН2ОСО); для соединения (IV Ь): 0.74 т (ЗН, СН3СН2), 1.58 с (ЗН, СН3СО), 1,75 кв (2Н, СН3СН2), 3.29 д [ЗН, РОСН3,

3J (HP) 12.5 Гц], 3.38 т, 4.28 д [4Н, POCH2CCH2O, 3J(HeP) 10.3 Гц, 3J(HaP) 1.5 Гц, 2J(HH) 10.3 Гц], 3.51 с (2Н, CH2OCO). Спектр ЯМР 31P (CH6,5, м.д.): 125.5 с. Найдено. %: С 45.62; Н 7.17; Р 13.09. С9Н17O5Р. Вычислено, %: С 45.75; Н 7.25; Р 13.12.

Результаты расчетов

Оптимизированные геометрические параметры исходных моделей, полученные методом MNDO, промежуточного состояния системы (в самом ключевом положении - в момент отрыва атома Cl25) и конечного сформировавшегося состояния молекулы 5-ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-1,3,2-диоксафосфо-ринана (III) представлены на рис.1-3. Изменение длин связей, валентных углов, общей энергии всей молекулярной системы и зарядов на атомах вдоль координаты реакции Ro7C22 с шагом 0.2А представлены в работах [7]. Полученные значения энергий и графики потенциальной поверхности энергий представлены в табл. 2 и рис.4. Полученные результаты методом MNDO свидетельствуют о том, что никаких существенных изменений с системой исходных ингредиентов кроме взаимной ориентации друг относительно друга на ступенях 1-6 (RO7C22 изменяется от 2.8А до 1.8А) не происходит, из расчетов методом AB INITIO видно, что ориентация происходит на ступенях1-2,1-6 (RO7C22=2.8-2.7А и Rci25P10=3.76-3.26 А). В связи с этим определим эти стадии как стадии координации. На II стадии взаимодействия согласно методу MNDO (7-8 ступени, RO7C22 изменяется с 1.8 А до 1.4 А) происходит одновременный и почти полный разрыв двух связей C22-Cl25 и P10-O7, длины связей которых соответственно изменяются с 1.95А до 4.42А и с 1.6А до 3,62 А) соответственно (см. [8]), исходя же из расчетов методом AB INITIO видно, что разрыв связи C22-Cl25 начинается уже с ступеней 3 по координате RO7C22=2.6А и ступени 7 по координате RCl25P10=3.16А соответственно, а разрыв связи P10-O7 происходит начиная со ступени 12 по координате Яотс^иА и ступени 12 по координате

Rcl25P10=2.66А. В связи с этим определим эти стадии, как стадии разрыва связей. На последней третьей стадии атом Cl25 ацетилхлорида (II) атакует атом P10

2,6,7-триокса-4-этил-1-фосфабицикло[2.2.2]октана (I), образуя ковалентную связь P10-Cl25 согласно методу MNDO (2.02А) и согласно методу AB INITIO (2.06 А),а атом O7 и C22 образуют ковалентную связь O7C22 (MNDO- 1.4А, AB INITIO- 1.36 А), определим ее, как конечную стадию получения 5-ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-1,3,2-диоксафосфоринана (III) заканчивается формирование искомого продукта.

Кроме того, весьма полезно при этом было проследить за изменением зарядов на атомах непосредственно участвующих в реакции P10, O7, C22 и Cl25, полученных методом MNDO, а также изменением Е0 (общей энергии молекулярной системы) вдоль координаты реакции RO7C22 [7], и изменение энергии полученной методом AB INITIO в базисе 3-21 G [8].

Из приведенных графиков и таблиц видно, что реакция носит барьерный характер (см. рис. в и г Величина барьера согласно методу MNDO составляет 178 кДж/моль и методу AB INITIO 54 кДж/моль. При этом согласно методу MNDO положительные заряды

на атомах Р10 и С22 изменяются симбатно изменению Е0, достигая своих максимальных значений в момент разрыва связей C22-Cl25 и Pi0-O7, а отрицательные заряды на атомах O7 и Cl25 антибатны изменению Е0, также достигают своих максимальных значений (по модулю) в момент разрыва этих же связей.

Анализируя изложенное выше (поведение атомов Р10, O7, С22 и Cl25, изменение зарядов на этих атомах и энергетику реакции), можно констатировать, что механизм синтеза 5-ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-1,3,2-диоксафосфоринана (III) представляет собой согласованный процесс с разрывом связей P10-O7 и C22-Cl25 и образованием новых связей P10-Cl25 и C22-O7. Эта реакция имеет все черты Sn2 нуклеофильного замещения.

Таким образом, нами впервые изучен механизм синтеза 5-ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-

1,3,2-диоксафосфоринана (III) квантово-

химическим полуэмпирическим методом MNDO и неэмпирическим методом AB INITIO в базисе 3-21 G. Показано, что синтез этого соединения - результат согласованных взаимодействий ацетилхлорида (II) и 2,6,7-триокса-4-этил-1-фосфабици-

кло[2.2.2]октана (I) по схеме Sn2 нуклеофильного замещения. Установлено, что эта реакция эндотер-мична, что качественно согласуется с экспериментом и носит барьерный характер. Величина энергетического барьера изучаемой реакции 178 кДж/моль согласно методу MNDO и 54 кДж/моль согласно методу AB INITIO в базисе 3-21G.

Рис. 1 - Исходная модель взаимодействия 2,6,7-триокса-4-этил-1-фосфабицикло[2.2.2]октана (I) и ацетилхлорида (II). Rq7C22 = 2.8А

Рис. 2 Конечная модель - образование 5-ацетилоксиметил-2-хлор-5-этил-1,3,2-диоксафосфоринана (III). Rq7C22 = 1.4А

Рис. 3 - График потенциальной поверхности энергий взаимодействия 2,6,7-триокса-4-этил-1-фосфабицикло[2.2.2]октана и ацетилхлорида

Рис. 4 - Изменение общей энергии системы вдоль координаты реакции Ко7с22

Таблица 1 - Изменение энергии вдоль координаты реакции Rq7c22_______________________________

RQ7C22.Á Е0,кДж/моль

2,8 -291546

2,6 -291530

2,4 -291507

2,2 -291475

2,0 -291433

1,8 -291394

1,6 -291365

1,4 -291544

1,3 -291533

1,2 -291444

Литература

1. Мартынов И.В., Фетисов В.И., Соколов В.Б. Бициклические ортоэфиры кислот фосфора / Итоги науки и техники. Серия органическая химия. ВИНИТИ. 1989. Т. 11. С. 1-113.

2. Нифантьев Э.Е., Предводителев Д.А., Савин Г.А. Ацилирование этриолфосфита. Первый случай О-ацилирования средних фосфитов // Докл. АН СССР. 1991. Т. 320. № 4. С. 905-908.

3. Кларк Т. Компьютерная химия. - M.: Мир, 1976, 512 с.

4. Schmidt M.W., Baldrosge K.K., Elbert J.A. et al. // J. Computer Chem. 1993. Vol. 14, p. 1347-1363.

5. Bode B.M., Gordon M.S. // J. Mol. Graphics Mod. 1998. Vol. 16. p. 133-138.

6. В.А. Бабкин, В.Ю. Дмитриев, Г.А. Савин, Г.Е. Заиков, А.И. Рахимов. Квантово-химические аспекты механизма ацилирования бициклофосфитов хлорангидридами карбоновых кислот. г.Волгоград, изд-во «ВолГУ», 2011г., 91с.

7. В.А. Бабкин, В. Ю. Дмитриев, Г. А. Савин, Г. Е. Заиков. Квантово-химическое исследование реакции прямого ацилирования бициклофосфитов ацилгалогенидами. г.Ижевск, «Химическая физика и мезоскопия». 2010г.,Т12,№4,с.553-563.

8. Бабкин В.А., Дмитриев В.Ю., Заиков Г.Е., Савин Г.А. Квантово-химическое исследование механизма прямого ацилирования бициклофосфитов ацилгалогенидами методом AB INITIO. В материалах II Российской научно-технической интернет-конференции ,

посвященной 10-летию Себряковского филиала ВолгГАСУ и 60-летию ВолгГАСУ 12 марта 2012 г., г. Михайловка, С.158-160.

© В. А. Бабкин - д-р хим. наук, проф., нач. науч. отдела Себряковского филиала Волгоградского государственного архитектурно-строительного университета, sfvolggasu@yandex.ru; В. Ю. Дмитриев - сотр. Себряковского филиала ВГАСУ; Г. А. Савин - канд. хим. наук, доц. ВГАСУ; Г. Е. Заиков - д-р хим. наук, проф. Института биохимической физики РАН, chembio@sky.chph.ras.ru; А. И. Рахимов - д-р хим. наук, проф. ВолГТУ; Э. Р. Мухамедзянова - канд. техн. наук, доц. каф. технологии пластических масс КНИТУ.