Способ прогнозирования ранней и поздней преэклампсии
METHOD FOR PREDICTION OF EARLY AND LATE PREECLAMPSIA

Преэклампсия (ПЭ) остается глобальной нерешенной проблемой здравоохранения мирового масштаба, ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Парадокс ПЭ в современном акушерстве заключается в следующем: несмотря на то, что многие механизмы патогенеза известны, клинический диагноз достаточно прост и его может поставить начинающий врач, это осложнение беременности остается до конца непознанной клинической категорией. Высокая частота осложненного ПЭ течения беременности, особенно ее тяжелых форм и угрожающих жизни состояний, связана с недостаточной результативностью прогнозирования и, соответственно, поздним началом превентивных мероприятий  [Юсупова З.С., Новикова В.А., Оленев А.С. Современные представления о преэклампсии – патогенез, диагностика, прогнозирование. Практическая медицина. 2018; 16(6):45-51. DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-45-51;  Matthew Gormley BS, Katherine Ona BS, Mirhan Kapidzic MD, Tamara Garrido-Gomez PhD, Tamara Zdravkovic, PhD Susan J. Fisher PhD. Preeclampsia: novel insights from global RNA profiling of trophoblast subpopulations. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 217(2), August 2017, Pages 200.e1-200.e17 DOI: 10.1016/j.ajog.2017.03.017].
Разработка патогенетически обоснованных методов прогнозирования ПЭ основывается на выборе базовых представлений о развитии данного осложнения гестации. Среди множества концепций ПЭ можно выделить иммуно-генетическую, гормональную, почечную, сосудистую, оксидативного стресса, перфузионно-диффузионной недостаточности плаценты, плацентарной ишемии, вследствии нарушенной инвазии цитотрофобласта, метаболическую и др. При этом большинство исследователей связывают развитие ПЭ с нарушением адаптации к гестационному процессу, рассматривая ее, не зависимо от срока проявления, в качестве единого синдрома системной и органной недостаточности. Более ранняя манифестация ПЭ (до 34 недель беременности), так называемая ранняя ПЭ, детерминирована морфо-функциональными  нарушениями становления и развития фетоплацентарного комплекса. Позднюю ПЭ (манифестация после 34 недель беременности) рассматривают в качестве отдельного метаболического синдрома. Однако, рано и поздно проявляющаяся ПЭ имеет одинаковые клинические признаки (гестационная артериальная гипертензия, протеинурия, отеки и др.), а тяжесть проявлений зависит от степени вовлеченности различных патогенетических механизмов [Chen J., Khalil R.A. Matrix Metalloproteinases in Normal Pregnancy and Preeclampsia. Prog Mol Biol Transl Sci. 2017;148:87-165. DOI: 10.1016/bs.pmbts.2017.04.001. Epub 2017 May 22; Maged A.M., Aid G., Bassiouny N. et al. Association of biochemical markers with the severity of pre-eclampsia. Int J Gynaecol Obstet. 2017; 136 (2): 138-144].
Наиболее часто ПЭ осложняет беременность у представительниц негроидной расы, генетически предрасположенной к метаболическим нарушениям, метаболическому синдрому. Среди факторов риска ПЭ – ведущим фактором высокого риска является метаболический синдром. Наиболее тяжелое течение ПЭ наблюдается у женщин с метаболическим синдромом. Следует учитывать, что для метаболического синдрома характерно не постоянство последовательности звеньев патогенеза, а аккордность механизмов формирования, что объясняет различные клинико-патогенетические варианты с преобладанием нарушений того или иного вида обмена веществ (углеводного, жирового, белкового) или симптомов (гипертензия, альбуминурия, гиперкоагуляция, гиперандрогения, гиперурикемия и др.). Так, ряд авторов в качестве особой формы выделяют «кардиоваскулярный» метаболический синдром, сочетание синдрома обструктивного апноэ сна с дисметаболическим синдромом выделен в качестве «синдрома Z», а в климактерическом периоде, в связи с особым механизмом развития метаболических нарушений, обусловленных изменением гормонального фона, описан «климактерический» метаболический синдром [Шилов А.М., Чубаров М.В., Мельник М.В., Рыбкина Т.Е. Артериальная гипертония и метаболический синдром X. Русский медицинский журнал. 2003; 11: 21 (193): 1145-1149; Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю., Ромашкин А.В., Заседателева Л.В. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии. Справочник поликлинического врача. 2006; 1: 64-68; Lisonkova S., Sabr Y., Mayer C. et al. Maternal morbidity associated with early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet Gynecol. 2014; 124 (4): 771-81. DOI: 10.1097/ AOG.0000000000000472]. Однако, даже здоровая первобеременная женщина может умереть от тяжелой осложненной ПЭ. Данную коллизию, можно объяснить тем, что для «нормы беременности» характерна направленность метаболических изменений, свойственная метаболическому синдрому – функциональная инсулинорезистентность, дислипидемия с повышением липопротеидов низкой плотности и снижением липопротеидов высокой плотности, гипертриглицеридемия, напряжение углеводного обмена, повышение коагуляционного потенциала крови, микроальбуминурия, гиперурикемия. Инсулинорезистентность во время беременности формируется вследствие действия плацентарных контринсулярных гормонов для обеспечения плода основным энергетическим субстратом – глюкозой. При дезадаптации организма беременной на плацентарные факторы инсулинорезистентность приобретает характер патологической с избыточной потерей органами и периферическими тканями чувствительности к инсулину. В норме инсулин обладает сосудистым протективным эффектом за счет активации фосфатидил-3-киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной оксид азота (NO)-синтазы, высвобождению NO эндотелиальными клетками и инсулинообусловленной вазодилатации. Однако, при постоянно нарастающей компенсаторной гиперинсулинемии усиливаются механизмы дезадаптации с развитием эндотелиальной дисфункции, нарушения функционирования жировой ткани, печени, почек, синтеза ДНК, регуляции транскрипции генов, процессов дифференцировки и роста клеток, тканей организма, повышает активность симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, окислительное напряжение, провоспалительный статус, гиперкоагуляцию, агрегационные характеристики тромбоцитов, снижает фибринолитические  свойства крови, образование оксида азота, увеличивает обратное всасывание ионов натрия с формированием гипертензии, протеинурии, отечного синдрома.  Нарастающие гиперинсулинемия и инсулинорезистентность коррелируют с гиперлептинемией и развитием лептинорезистентности, усиливающей указанные патогенетические механизмы. Несомненно, при беременности, с ее нейро-иммуно-эндокринно-метаболической перестройкой, логично рассматривать выраженные клинически значимые метаболические сдвиги в качестве специфического метаболического синдрома, при этом следует учитывать возможность нарастающих  инсулинорезистентности и гиперинсулиемии самостоятельно, без наличия абдоминального ожирения, запускать процесс формирования метаболического синдрома, то есть быть его «первопричиной»   [Vieillefosse S., et al. Predictive and prognostic factors of preeclampsia: Interest of PlGF and sFLT-1. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2016 Nov;45(9):999-1008. doi: 10.1016/j.jgyn.2016.02.006. Epub 2016 Jul 7; Saeedeh Salimi, Farzaneh Farajian-Mashhadi, Anoosh Naghavi, Mojgan Mokhtari,  Mahnaz Shahrakipour,  Mohsen Saravani, Minoo Yaghmaei. Different Profile of Serum Leptin between Early Onset and Late Onset Preeclampsia. 2014, Article ID 628476, 7 pages. DOI:10.1155/2014/628476; James R. Sowers, Abdelaziz A. Saleh, Robert J. Sokol; Hyperinsulinemia and insulin resistance are associated with preeclampsia in African-Americans, American Journal of Hypertension, Volume 8, Issue 1, 1 January 1995, Pages 1- 4. DOI:10.1016/0895-7061(94)00166-9].
Разработка новых высокоинформативных методов прогнозирования для стратификации беременных по группам высокого риска рано и поздно проявляющейся ПЭ должна проводиться с учетом ведущих патогенетических механизмов, запускающих реализацию данного осложнения гестации.
Известен способ прогнозирования преэклампсии путем анализа факторов высокого и умеренного риска [Султонова Н.А., Наврузов Э.Р., Расульзаде Ю.Г. Факторы риска развития преэклампсии у беременных и пути ее снижения. Наука молодых – Eruditio Jvenium. 2015; 2: 67-74].
В известном способе на основе анамнеза и клиники проводится оценка выявленных факторов риска по степени их значимости в реализации преэклампсии, что позволяет прогнозировать осложненное преэклампсией течение беременности.
Недостатком данного способа является невозможность выделения в общей группе женщин, с риском реализации преэклампсии, беременных, угрожаемых по ранней или поздней манифестации данного осложнения гестации, что снижает прогностическую точность данного метода.
Известен способ прогнозирования преэклампсии у беременных с сахарным диабетом 1-го типа путем использования генетических маркеров ренин-ангиотензиновой системы [Авраменко Т.В., Грибанов А.В., Горовенко Н.Г., Россоха З.И. Молекулярно-генетический анализ и прогнозирование риска развития преэклампсии у беременных с сахарным диабетом типа 1. Репродуктивное здоровье Восточная Европа. 2015; 5(41): 79-88].
В известном способе прогнозирования преэклампсии в ходе молекулярно-генетического исследования выявляются 5 полиморфных вариантов 4-х генов, которые в различных сочетаниях с высоким индексом массы тела и диабетической нефропатией увеличивают риск развития преэклампсии.
Недостатком данного способа является пониженная точность прогнозирования преэклампсии в связи с ограничением группой беременных, страдающих только одной нозологией – сахарным диабетом 1-го  типа, и отсутствием возможности предикции данного осложнения беременности у женщин с другой патологией.
Известен способ прогнозирования преэклампсии на основе данных суточного профиля артериального давления у беременных женщин [Усанов В.Д., Ишкова М.В., Дорогова И.В., Бартош Л.Ф. Возможности суточного мониторирования артериального давления у беременных для прогнозирования преэклампсии. Вестник Аритмологии. 2002; 28: 32-35].
В известном способе прогнозирования преэклампсии проводится 24-часовое мониторирование артериального давления с выделением параметров, выходящих за пределы среднестатистических значений. При наличии эпизодов отклонений уровней систолического, диастолического и среднего артериального давления от контрольных значений  беременных относят в группу высокого риска по преэклампсии.
Недостатком известного способа является пониженная точность прогнозирования преэклампсии в связи с тем, что колебания артериального давления в пределах физиологических значений обладают низкой прогностической значимостью, так как могут быть связаны с гестационной перестройкой сердечно-сосудистой системы. Кроме того, отклонения артериального давления являются лишь следствием изменений метаболического и иммунологического гомеостаза и не позволяют осуществить дифференцированный подход к прогнозированию ранней и поздней преэклампсии.
Известен способ прогнозирования преэклампсии путем определения уровней металлопротеиназ [Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Ибрагимова С.М., Белоусова В.С., Мартиросян Я.О.  Новые возможности дифференциального прогнозирования ранней и поздней преэклампсии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2018; 12 (2): 55-61. DOI: 10.17749/2313-7347.2018.12.2.055-061].
В известном способе прогнозирования преэклампсии с применением иммуноферментного анализа в крови беременных проводится определение содержания различных типов металлопротеиназ и плацентарного фактора роста.   Металлопротеиназы 2, 7, 9 типов отражают характер течения первой и второй волн инвазии цитотрофобласта, а плацентарный фактор роста является основным стимулятором ангиогенеза в плаценте. При изменении уровней металлопротеиназ 2 и 9 типов в плазме крови в конце первого триместра беременности прогнозируют раннюю преэклампсию, а увеличение уровня металлопротеиназы 7 типа и снижение содержания плацентарного фактора роста после 22 недели беременности является предиктором для поздней преэклампсии.
Недостатком известного способа является пониженная точность прогнозирования преэклампсии в связи с тем, что нарушение инвазии цитотрофобласта, которое количественно характеризуется уровнями металлопротеиназ разных типов, характерно не только для преэклампсии, но и для развития других осложнений гестации – плацентарной недостаточности, задержки роста плода, преждевременных родов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Тем самым персонифицированное принятие решения об отнесении женщины к группе высокого риска по реализации преэклампсии значительно затруднено.
Наиболее близким к заявляемому является способ прогнозирования преэклампсии путем регистрации в крови женщин в динамике первой половины беременности уровней провоспалительного цитокина, регуляторов плацентарного ангиогенеза и биоактивности инсулиноподобных факторов роста в децидуальной оболочке плаценты иммуноферментным методом [Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Линева О.И., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Мартынова Н.В., Овчинникова М.А., Добродицкая А.Д. Патогенетические механизмы формирования плацентарной недостаточности и преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2017; 9: 64-71. DOI: 10.18565/aig. 2017.9.64-71].
В этом способе прогнозирования преэклампсии в конце первого триместра и середине второго триместра беременности в сыворотке крови беременных женщин определяют концентрацию провоспалительного цитокина и маркера апоптоза – фактора некроза опухоли альфа, содержание разновидности сосудисто-эндотелиального фактора роста – фактора роста плаценты и уровень плацентарного белка децидуализации стромальных клеток – плацентарного альфа-1 микроглобулина и по отклонениям от нормы судят о возможном развитии рано или поздно проявляющейся преэклампсии.
Недостатком этого, наиболее близкого к заявляемому, способа является пониженная точность прогнозирования преэклампсии из-за высокой частоты ложноположительных результатов при различных вариантах клинической манифестации преэклампсии, что затрудняет дифференциальное прогнозирование данного осложнения беременности. В данном способе не учитывается комплексный подход к оценке различных патогенетических звеньев преэклампсии, а именно, такой общебиологический процесс регуляции энергетического гомеостаза системы «мать-плацента-плод», как инсулинорезистентность, роль компенсаторной гиперинсулинемии и лептинорезистентность, играющих ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, функциональном состоянии жизненно-важных органов и систем организма беременной.
Задача, решаемая изобретением, заключается в способе прогнозирования рано и поздно проявляющейся преэклампсии.
Технический результат заключается в повышении точности прогнозирования. Указанный технический результат достигается тем, что в способе прогнозирования ранней и поздней преэклампсии путем определения у беременных сывороточных уровней  фактора некроза опухоли альфа (ФНОб), фактора роста плаценты (ФРП), плацентарного альфа-1 микроглобулина (ПАМГ), дополнительно проводят расчет маркера инсулинорезистентности – индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR), определение содержания гормона - регулятора обменных и анаболических процессов – инсулина, концентрации  маркера энергетического баланса с мультифункциональным действием – лептина.  При изменении этих показателей по сравнению с нормой, прогнозируется ранняя или поздняя преэклампсия.
Способ прогнозирования ранней и поздней преэклампсии осуществляется следующим образом.
Беременную обследуют с учетом выявленных достоверных различий исследуемых показателей при физиологически протекающей беременности, при развитии рано и поздно проявляющейся преэклампсии. Все лабораторные показатели определяют в венозной крови беременной, забираемой натощак.
Обследование проводят путем определения в динамике беременности (первый этап обследования - в 11-14 недель, второй этап - в 18-21 недель):
- концентрации фактора некроза опухоли альфа (ФНОб),
- концентрации фактора роста плаценты (ФРП),
- концентрации плацентарного альфа-1 микроглобулина (ПАМГ),
- значения индекса инсулинорезистентности  (HOMA-IR),
- уровня инсулина,
- уровня лептина.
Приведенные данные получены при определении в сыворотке крови концентраций ФНОб, ФРП, ПАМГ, инсулина, лептина методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов ООО «Протеиновый контур» Санкт-Петербург (Россия), тест – систем «ДИА-плюс» (НПО «Биотехнология», Россия),  DSL (USA), «P&D systems» (Великобритания), Mercodia (Швеция). Расчет индекса инсулинорезистентности проводили по формуле:  HOMA-IR = (уровень глюкозы (ммоль/л) x уровень инсулина (мкМЕ/мл)) / 22,5.    При диагностике преэклампсии учитывались критерии ВОЗ (2011).
Лабораторные параметры представлены соответственно различным вариантам течения беременности.
Для физиологической беременности вышеуказанные параметры имели следующие количественные характеристики:
в сроке 11-14 недель беременности
- ФНОб (пкг/мл) – 14±2,5
- ФРП (пкг/мл) - 119±13
- ПАМГ (нг/мл) – 7,2±1,9
- HOMA-IR – 0,86±0,07
- инсулин (пмоль/мл) – 30,6±3,2
- лептин (нг/мл) – 18,2±2,2
в сроке 18-21 недель беременности
- ФНОб (пкг/мл) - 26±3,7
- ФРП (пкг/мл) - 394±28
- ПАМГ (нг/мл) -14,5±2,8
- HOMA-IR – 0,95±0,09
- инсулин (пмоль/мл) – 34,9±3,6
- лептин (нг/мл) – 21,4±2,5.
Для ранней преэклампсии характерны следующие значения показателей:
в сроке 11-14 недель беременности
- ФНОб (пкг/мл) - 44±5,1
- ФРП (пкг/мл) - 84±11
- ПАМГ (нг/мл) – 8,6±2,2
- HOMA-IR – 1,52±0,13
- инсулин (пмоль/мл) – 59,7±5,6
- лептин (нг/мл) – 34,1±3,3
в сроке 18-21 недель беременности
- ФНОб (пкг/мл) - 91±8,7
- ФРП (пкг/мл) - 263±22
- ПАМГ (нг/мл) -72,4±7,6
- HOMA-IR – 3,64±0,36
- инсулин (пмоль/мл) – 152,3±7,8
- лептин (нг/мл) – 48,3±4,4.
Для поздней преэклампсии характерны следующие значения показателей:
в сроке 11-14 недель беременности
- ФНОб (пкг/мл) - 16±2,8
- ФРП (пкг/мл) - 114±12
- ПАМГ (нг/мл) – 7,7±2,1
- HOMA-IR – 0,93±0,08
- инсулин (пмоль/мл) – 33,7±3,4
- лептин (нг/мл) – 20,6±2,4
в сроке 18-21 недель беременности
- ФНОб (пкг/мл) - 86±7,5
- ФРП (пкг/мл) - 272±26
- ПАМГ (нг/мл) – 75,6±7,9
- HOMA-IR – 3,58±0,33
- инсулин (пмоль/мл) – 144,6±7,4
- лептин (нг/мл) – 44,5±4,1.
Пример 1. Беременная Н., 24 лет, встала на диспансерный учет по беременности в женскую консультацию городской поликлиники с диагнозом:
Беременность I, 8-9 недель.
Из анамнеза: острые респираторные заболевания ежегодно,  из детских инфекций указывает на перенесенные ветряную оспу, эпидемический паротит; туберкулез, сифилис, вирусный гепатит отрицает. Аллергологический анамнез без особенностей. Вредные привычки отрицает. Операций не было. Менархе в 12 лет, менструальный цикл установился сразу. Гинекологические заболевания: за 1 год до беременности лечилась по поводу  «бактериального вагиноза», контрольное обследование – «нормоциноз» влагалищного биотопа. Муж здоров. Контрацепция – презерватив. Наследственность: у матери и родной сестры во время беременности имела место «гипертензия, индуцированная беременностью, с незначительной протеинурией». Паритет: беременность первая, запланированная. В качестве прегравидарной подготовки принимала препараты фолиевой кислоты, йода. При взятии на учет по беременности, в связи с отягощенным семейным анамнезом, женщина была отнесена к группе повышенного риска по развитию преэклампсии. От профилактических мероприятий отказалась. По данным пренатального скрининга в 12 недель беременности отнесена к группе «низкого» риска по аномалиям развития плода. В указанный срок, учитывая риск реализации преэклампсии, проведено обследование на предмет прогнозирования преэклампсии: ФНОб – 15 пкг/мл; ФРП – 126 пкг/мл; ПАМГ – 7,9 нг/мл; HOMA-IR – 0,84; инсулин – 29,3 пмоль/мл; лептин – 19,7 нг/мл. Полученные данные первого прогностического этапа соответствовали референсным значениям («низкий» риск ранней преэклампсии).
Результаты обследования в ходе второго скрининга в 19 недель беременности подтвердили отсутствие патологии плода (данные ультразвуковой эхоскопии, допплерографии – в норме); содержание в крови прогностических показателей:  ФНОб – 25 пкг/мл; ФРП – 386 пкг/мл; ПАМГ – 13,9 нг/мл; HOMA-IR – 0,93; инсулин – 35,6 пмоль/мл; лептин – 22,3 нг/мл свидетельствовало о «низком» риске развития поздней преэклампсии.
12
В 34-35 недель беременность осложнилась гипохромной анемией легкой степени (гемоглобин – 102 г/л, эритроциты – 3,1x10/л, цветовой показатель  - 0,8). Были даны рекомендации по диете, назначен препарат трехвалентного железа. Клинические и лабораторные проявления преэклампсии за период беременности отсутствовали. В 40 недель произошли срочные самопроизвольные роды без осложнений. Родилась живая зрелая девочка массой тела 3400 г, длиной 55 см, без асфиксии (оценка по шкале Апгар – на 1-й мин. - 8 баллов, на 5-й мин. - 9 баллов). Послеродовый период у матери и период ранней адаптации у новорожденного ребенка протекали без особенностей. Результат гистологического исследования плаценты: степень зрелости плаценты соответствует сроку гестации, инволютивно-дистрофические изменения.
Заключение по клиническому примеру: в данном клиническом примере у беременной в связи с повышенным риском преэклампсии (отягощенный преэклампсией семейный анамнез – фактор «высокого» риска) проводилось обследование согласно предлагаемому способу прогнозирования. На первом и втором этапах обследования в сроках 12 недель и 19 недель беременности результаты лабораторного тестирования (ФНОб – 15 пкг/мл и 25 пкг/мл; ФРП – 126 пкг/мл и 386 пкг/мл; ПАМГ – 7,9 нг/мл и 13,9 нг/мл; HOMA-IR – 0,84 и 0,93; инсулин – 29,3 пмоль/мл и 35,6 пмоль/мл; лептин – 19,7 нг/мл и 22,3 нг/мл - соответственно срокам обследования) свидетельствовали, согласно предлагаемому способу прогнозирования, о «низком» риске развития преэклампсии, что было подтверждено клинико-инструментальным мониторингом за весь период гестации – признаки преэклампсии отсутствовали, родильница и новорожденный были выписаны домой в удовлетворительном состоянии. Данный клинический пример демонстрирует преимущество предлагаемого способа прогнозирования по сравнению с оценкой анамнестических факторов риска.
Пример 2. Беременная М., 32 лет, встала на учет в женскую консультацию по месту жительства с диагнозом:
Беременность III, 6-7 недель. Хронический пиелонефрит в стадии ремиссии. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез.
Из анамнеза: с детства часто болеет острыми респираторными заболеваниями, детские инфекции не помнит; туберкулез, сифилис, вирусный гепатит отрицает. Аллергологический анамнез без особенностей. Наследственность не отягощена. Вредные привычки – табакокурение (до 10 сигарет в день). Операция аппендэктомия в 20 лет. Стационарное лечение по поводу обострения хронического пиелонефрита 1 год назад.
Гинекологические заболевания: псевдоэрозия шейки матки – диатермокоагуляция в 28 лет. Муж здоров. Контрацепция – презерватив. Паритет: первая беременность в 20 лет закончилась самопроизвольными родами в 38 недель, ребенок здоров, данная беременность осложнилась умеренной преэклампсией в 36 недель (артериальное давление 150 и 100 мм рт.ст., белок в моче  - максимально 2 г/ суточном количестве мочи); вторая беременность в 24 года закончилась неразвивающейся беременностью в сроке 11-12 недель, течение постабортного периода без осложнений; третья беременность – настоящая. Прегравидарная подготовка отсутствовала. В связи с преэклампсией в анамнезе, отягощенным акушерским анамнезом – неразвивающаяся беременность, женщина отнесена к группе повышенного риска по преэклампсии. От медикаментозной профилактики низкими дозами ацетилсалициловой кислоты отказалась. Были даны рекомендации по здоровому образу жизни, гигиене.
По результатам ультразвукового и биохимического пренатального скрининга в 13 недель беременности констатировано отсутствие врожденной патологии плода. Данные первого этапа обследования в указанные сроки на предмет прогнозирования преэклампсии: ФНОб – 46 пкг/мл; ФРП – 87 пкг/мл; ПАМГ – 9,4 нг/мл; HOMA-IR – 1,51; инсулин – 57,1 пмоль/мл; лептин – 36,2 нг/мл. Полученные данные свидетельствовали о «высоком» риске развития ранней преэклампсии.  Плановое скрининговое обследование в 20 недель беременности показало отсутствие патологии плода по данным ультразвукового исследования, ультразвуковой допплерографии. Данные обследования второго этапа прогнозирования преэклампсии: ФНОб – 94 пкг/мл; ФРП – 252 пкг/мл; ПАМГ – 77,3 нг/мл; HOMA-IR – 3,56; инсулин – 149,4 пмоль/мл; лептин – 51,9 нг/мл свидетельствовали о нарастании изменений значений всех показателей прогностического комплекса, что подтвердило высокий риск реализации ранней преэклампсии.
В 28 недель беременности женщина госпитализирована в связи с гипертензией и протеинурией. При поступлении в стационар артериальное давление – 160 и 110 мм рт. ст. и 170 и 115 мм рт. ст. на правой и левой руке соответственно, белок в суточном количестве мочи 6 г/л. Жалобы на головную боль, нарушение зрения, боли в эпигастрии отсутствовали. Поставлен диагноз: Беременность III, 28 недель. Рано проявившаяся преэклампсия тяжелой степени. Хронический пиелонефрит в стадии ремиссии. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез.
Принято решение: учитывая развитие ранней преэклампсии тяжелой степени в 28 недель гестации показано родоразрешение путем операции кесарева сечения после проведения предоперационной подготовки и профилактики респираторного дистресс синдрома плода в течение 48 часов. При нарастании степени тяжести преэклампсии, появлении клиники жизнеугрожающих состояний  - экстренное родоразрешение абдоминальным способом.
Родоразрешена путем операции кесарева сечения без осложнений. Родился живой глубоко незрелый мальчик массой 980 г, длиной 35 см,  проводилось лечение в отделении интенсивной терапии, переведен на второй этап лечения. В послеоперационном периоде у матери клинико-лабораторные признаки преэклампсии имели обратную динамику. Выписана на 7-е сутки в удовлетворительном состоянии под наблюдение участковых акушера-гинеколога и терапевта.
Результаты гистологического исследования плаценты: диссоциированный вариант созревания ворсин, множественные инфаркты, наличие большого количества фибриноида в межворсинчатом пространстве, низкий уровень компенсаторных проявлений.
Заключение по клиническому примеру:  в данном клиническом примере у беременной в 28 недель гестации реализовалась ранняя преэклампсия тяжелой степени тяжести. Оценочные прогностические показатели в сроке 13 недель (первый этап прогностического обследования  - 11-14 недель) беременности соответствовали: ФНОб – 46 пкг/мл; ФРП – 87 пкг/мл; ПАМГ – 9,4 нг/мл; HOMA-IR – 1,51; инсулин – 57,1 пмоль/мл; лептин – 36,2 нг/мл, что, согласно рекомендуемому способу прогнозирования, свидетельствовало о «высоком» риске ранней преэклампсии. Нарастание изменений параметров прогностического комплекса на втором этапе обследования в 20 недель подтвердило заключение первого прогностического этапа: ФНОб – 94 пкг/мл; ФРП – 252 пкг/мл; ПАМГ – 77,3 нг/мл; HOMA-IR – 3,56; инсулин – 149,4 пмоль/мл; лептин – 51,9 нг/мл. Клинический пример демонстрирует высокоинформативную возможность дифференциального прогнозирования  преэклампсии путем применения данного способа.
Пример 3. Женщина К., 38 лет, обратилась в женскую консультацию в связи с задержкой менструации, был выставлен диагноз:
Беременность I, 7-8 недель. Первобеременная позднего репродуктивного возраста. Вегето-сосудистая дистония по смешанному типу.
Из перенесенных заболеваний отмечает острые респираторные заболевания, эпидемический паротит и мононуклеоз в детстве. Туберкулез, сифилис, вирусный гепатит отрицает. Аллергологический и семейный анамнезы без особенностей. Вредных привычек не выявлено. Диагноз вегето-сосудистой дистонии по смешанному типу поставлен 10 лет назад. Менархе в 13 лет, менструальный цикл установился в течение года. Гинекологические заболевания отсутствуют. Муж здоров. Контрацепция – комбинированные оральные контрацептивы, прерванный половой акт. Паритет: беременность первая, настоящая. Бесплодие отрицает. Прегравидарная подготовка не проводилась. При взятии на учет по беременности женщина отнесена к группе повышенного риска по развитию преэклампсии, так как является первобеременной позднего репродуктивного возраста (старше 35 лет). Результаты обследования в сроке 12 недель на предмет прогнозирования преэклампсии:  ФНОб – 17 пкг/мл; ФРП – 111 пкг/мл; ПАМГ – 8,8 нг/мл; HOMA-IR – 0,94; инсулин – 34,4 пмоль/мл; лептин – 21,2 нг/мл, что соответстует референсным значениям и, соответственно, «низкому» риску развития ранней преэклампсии.
Обследование в ходе второго акушерского скрининга в 21 неделю гестации показало отсутствие патологии плода; содержание в крови прогностических маркеров преэклампсии: ФНОб – 91 пкг/мл; ФРП – 261 пкг/мл; ПАМГ – 80,5 нг/мл; HOMA-IR – 3,42; инсулин – 140,7 пмоль/мл; лептин – 47,4 нг/мл свидетельствовало о «высоком» риске развития поздней преэклампсии.
В 28-29 недель проходила стационарное лечение по поводу «угрозы преждевременных родов» с положительным эффектом. По данным клинико-инструментального обследования в 32 недели (акушерское ультразвуковое исследование, ультразвуковая допплерография маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков, кардиотокографии матери и плода) выставлен диагноз: Беременность I, 32 недели. Компенсированная плацентарная недостаточность. Задержка роста плода I степени. Вегето-сосудистая дистония по смешанному типу. Первородящая старшего возраста.
Лечение плацентарной недостаточности, согласно клиническому протоколу. В 36 недель беременности зафиксировано повышение артериального давления до 145 и 95 мм рт.ст. и 150 и 100 мм рт.ст. соответственно на правой и левой руке, в моче получен белок 1 г/л суточной мочи. Госпитализирована с диагнозом: поздно проявившаяся преэклампсия умеренной степени тяжести. Проводилось гипотензивное и противосудорожное лечение (метилдопа, сульфат магния), согласно клиническому протоколу. В динамике на фоне лечения состояние стабильное – максимальное артериальное давление 140 и 90 мм рт. ст. на обеих руках, белок 0,66 г/л в суточном количестве мочи. Родоразрешена через естественные родовые пути в сроке 38 недель. В родах состояние оставалось стабильным. Родился живой мальчик массой 2600 г, длиной 50 см, оценка по шкале Апгар – на1-й мин. - 7 баллов, на 5-й мин. - 8 баллов, с признаками морфо-функциональной незрелости. Течение послеродового периода у родильницы без особенностей, ранняя адаптация у новорожденного – соответственно состоянию при рождении. Результат гистологического исследования плаценты: диссоциированный тип созревания ворсин, выраженные признаки компенсаторных реакций.
Заключение по клиническому примеру: в данном клиническом примере у беременной в 36 недель гестации клинически проявилась поздняя преэклампсия умеренной степени тяжести. Оценочные прогностические показатели на первом этапе обследования в сроке 12 недель беременности соответствовали нормативным значениям: ФНОб – 17 пкг/мл; ФРП – 111 пкг/мл; ПАМГ – 8,8 нг/мл; HOMA-IR – 0,94; инсулин – 34,4 пмоль/мл; лептин – 21,2 нг/мл, что, согласно предлагаемому способу прогнозирования, свидетельствовало о «низком» риске развития ранней преэклампсии. Изменение параметров прогностического комплекса на втором этапе обследования в 21 неделю гестации (ФНОб – 91 пкг/мл; ФРП – 261 пкг/мл; ПАМГ – 80,5 нг/мл; HOMA-IR – 3,42; инсулин – 140,7 пмоль/мл; лептин – 47,4 нг/мл.), по сравнению с нормативными значениями, позволило отнести женщину к группе «высокого» риска по развитию поздней преэклампсии, что было подтверждено клинической реализацией преэклампсии умеренной степени тяжести в 36 недель беременности.
Клинический пример демонстрирует возможности дифференциального  прогнозирования поздней преэклампсии, согласно данному способу.
Пример 4. Беременная З., 28 лет, встала на диспансерный учет по беременности в женскую консультацию с диагнозом: Беременность II, 6-7 недель. При опросе жалоб не предъявляет. Острыми респираторными заболеваниями болеет редко. В детстве болела ветряной оспой, коклюшем. Туберкулез, сифилис, вирусный гепатит отрицает. Семейный и аллергологический анамнезы без особенностей. Вредные привычки отрицает. Травм, операций не было. Соматической и гинекологической патологией не болела. Менархе в 11 лет, цикл установился в течение двух лет. Муж здоров. Контрацепция – презерватив. Паритет: первая беременность в 24 года, протекала без осложнений, роды срочные в 40 недель, ребенок здоров; вторая беременность – настоящая, запланированная. Прегравидарная подготовка проведена, согласно клиническому протоколу. При взятии на учет по беременности женщина была отнесена к группе низкого риска по развитию преэклампсии.
Пренатальный скрининг в 12 недель беременности: данных за патологию плода нет; результаты первого этапа обследования на предмет прогнозирования преэклампсии: ФНОб – 13 пкг/мл; ФРП – 122 пкг/мл; ПАМГ – 8,1 нг/мл; HOMA-IR – 0,91; инсулин – 32,3 пмоль/мл; лептин – 17,9 нг/мл соответствовали нормативу («низкий» риск развития ранней преэклампсии).
Согласно данным обследования, в ходе второго акушерского скрининга в 20 недель беременности констатировано отсутствие патологии плода; содержание в крови показателей прогностического комплекса: ФНОб – 89 пкг/мл; ФРП – 268 пкг/мл; ПАМГ – 77,1 нг/мл; HOMA-IR – 3,39; инсулин – 138,8 пмоль/мл; лептин – 46,3 нг/мл свидетельствовало о «высоком» риске развития поздней преэклампсии.
В 35 недель течение беременности осложнилось поздно проявившейся преэклампсией (артериальное давление 150/100 и 155/110 мм рт.ст. соответственно на правой и левой руке, в суточном количестве мочи белок 2 г/л). Госпитализирована с диагнозом «Беременность II, 35 недель. Поздняя преэклампсия умеренной степени тяжести». На фоне проводимого лечения преэклампсии состояние улучшилось (артериальное давление 140/90 мм рт.ст. на обеих руках, белок – следы). Принято решение: учитывая положительную динамику от лечения умеренной преэклампсии, отсутствие отягощающих акушерских и соматических факторов, родоразрешить беременную через естественные родовые пути.
В 38 недель начались самопроизвольные роды. В первом периоде родов диагностировано прогрессирование тяжести преэклампсии (артериальное давление 160/110 и 170/115 мм рт.ст. соответственно правой и левой руке, в моче белок «+++» по тест-полоске). Учитывая нарастание тяжести преэклампсии, в экстренном порядке выполнено оперативное родоразрешение. Операция кесарева сечения прошла без особенностей. Родилась живая девочка массой 3100 г, длиной 52 см, без признаков асфиксии. Течение послеоперационного периода и периода ранней адаптации новорожденного ребенка протекало без особенностей. Результат гистологического исследования плаценты: множественные кальцинаты, псевдоинфаркты, выраженные компенсаторные процессы.
Заключение по клиническому примеру: в данном клиническом примере у беременной, несмотря на низкий риск преэклампсии (вторая беременность в раннем репродуктивном возрасте, не отягощенный акушерско-гинекологический и семейный анамнезы, отсутствие соматической патологии), в 35 недель гестации клинически проявилась поздняя преэклампсия умеренной степени тяжести, прогрессирующая в родах до тяжелой степени тяжести. Оценочные прогностические показатели на первом этапе обследования в сроке 12 недель беременности соответствовали нормативным значениям: ФНОб – 13 пкг/мл; ФРП – 122 пкг/мл; ПАМГ – 8,1 нг/мл; HOMA-IR – 0,91; инсулин – 32,3 пмоль/мл; лептин – 17,9 нг/мл, что, согласно предлагаемому способу прогнозирования, позволило отнести беременную к группе «низкого» риска развития ранней преэклампсии. Изменение параметров прогностического комплекса в ходе второго этапа обследования в 20 недель беременности (ФНОб – 89 пкг/мл; ФРП – 268 пкг/мл; ПАМГ – 77,1 нг/мл; HOMA-IR – 3,39; инсулин – 138,8 пмоль/мл; лептин – 46,3 нг/мл), по сравнению с нормативными значениями, свидетельствовало о «высоком» риске развития поздней преэклампсии, что было подтверждено клинической реализацией поздней преэклампсии. Клинический пример демонстрирует преимущество этапного прогнозирования преэклампсии при отсутствии клинико-анамнестических факторов риска данного осложнения беременности.
Таким образом, формирование с ранних сроков гестации патологической инсулинорезистентности с компенсаторной гиперисулинемией и повышением уровня лептина, обусловленное действием контринсулярных плацентарных факторов (гормонов, белков, ассоциированных с плодом и плацентой), позволило выделить гестационный метаболический синдром с особым механизмом развития и характерными клинико-лабораторными проявлениями, трансформирующийся в преэклампсию: при выраженном нарушении становления эмбрио(фето)плацентарного комплекса - в раннюю преэклампсию;  при нарастании метаболической и эндотелиально-гемостазиологической дисфункции - в позднюю преэклампсию. Использование этапного обследования для прогнозирования рано и поздно проявляющейся преэклампсии с определением маркера инсулинорезистентности – индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR), регуляторов обменных и анаболических процессов (уровень инсулина), энергетического баланса с мультифункциональным действием (уровень лептина), наряду с провоспалительным цитокином (ФНОб), регуляторами плацентарного ангиогенеза (ФРП) и инсулиноподобных факторов децидуализации (ПАМГ), значительно расширяет прогностические возможности метода, позволяет своевременно фиксировать изменения на ранних стадиях патологического процесса и проводить превентивное лечение.
Пониженная точность прогнозирования преэкламспии только по наличию соответствующих уровней содержания в крови ФНОб, ФРП и ПАМГ обусловлено тем, что указанные параметры имеют низкую специфичность в отношении преэклампсии, а также, не зависимо от срока манифестации преэклампсии, имеют разнонаправленность изменений количественных значений, обуславливающую сложность интерпретации результатов обследования.
Изменение показателей, предложенных для прогнозирования рано и поздно проявляющейся преэклампсии (HOMA-IR, инсулин, лептин), дает своевременную патогенетически обоснованную дифференциальную возможность суждения о дезадаптации организма женщины к процессам гестации и формировании патологического течения беременности, так как данные показатели характеризуют основной механизм запуска гестационной гипертензии и последующей протеинурии, может быть использовано для обоснования стратификации беременных на группы риска по реализации преэклампсии и обоснования назначения медикаментозных профилактических мероприятий.
С позиции доказательной медицины определены тесты клинической эпидемиологии - чувствительность, специфичность, точность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов данного способа прогнозирования ранней и поздней преэклампсии, которые соответственно равны 91%, 87%, 90%, 88%, 92%, что свидетельствует о высокой информативности и достоверности предлагаемого способа прогнозирования.
Положительный эффект предлагаемого способа этапного прогнозирования преэклампсии дает новые возможности прогнозировать развитие рано и поздно проявляющейся преэклампсии с высокой результативностью благодаря оценке неиспользуемых ранее параметров. Способ неинвазивен, безопасен для здоровья беременной и плода, широко доступен для современных учреждений родовспоможения.
На дату подачи заявки заявители не обнаружили способа прогнозирования с заявленной совокупностью признаков, в результате чего делаем вывод о соответствии заявляемого технического решения критерию изобретения «новизна».
По результатам сравнительного анализа совокупность признаков заявляемого способа прогнозирования обеспечивает ему новые свойства в виде повышения точности прогнозирования, то есть, по мнению заявителей, обеспечивает соответствие заявляемого способа критерию «изобретательский уровень».
Критерий изобретения «промышленная применимость» подтверждается тем, что заявляемый способ прогнозирования может быть успешно применен в массовых обследованиях беременных женщин с выявлением точных и ранних признаков рано и поздно проявляющейся преэклампсией.