13
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛФОРМИАТА, МЕЧЕНОГО СТАБИЛЬНЫМ ИЗОТОПОМ УГЛЕРОДА С
13
METHOD OF PRODUCING METHYL FORMATE, TRACED WITH STABLE CARBON ISOTOPE C

13
Изобретение относится к тонкому органическому синтезу, синтезу медицинских препаратов и касается способа получения метилформиата со стабильным изотопом углерода С, используемого для получения диагностических препаратов, применяемых в медицинской диагностике заболеваний желудочно-кишечного тракта.
13
Широко известны технологии получения различных органических соединений, меченых стабильным изотопом углерода С, например «Способ получения карбамида, меченого стабильным изотопом углерода С» (патенты РФ №№2415837 и 2440826).
Однако данные способы получения диагностических препаратов сложны технологически, а получаемые продукты дороги вследствие высоких отходов дорогостоящего сырья с изотопом углерода. Эту проблему можно решить, используя сырье, которое в технологических процессах получения конечных продуктов будет использоваться максимально полно. Таким сырьем выступает метилформиат. Поэтому задачей настоящего изобретения служит разработка способа получения метилформиата, меченого стабильным изотопом углерода.
Известен способ получения метилформиата путем карбонилирования метилового спирта оксидом углерода с использованием в качестве катализатора 0,2-6,0% метилата натрия или калия от массы реакционной смеси, при повышенных температуре и давлении, при этом в реакционную смесь добавляют 0,005-0,15 моль/л оксаперфторал-кансульфоната натрия или калия (Патент РФ №2126788).
Недостатком данного способа является низкое качество получаемого продукта, содержащего серосодержащие примеси, а также высокий расход оксида углерода в пересчете на количество получаемого продукта.
Известен способ получения метилформиата путем дегидрирования метилового спирта в газовой фазе при температуре 150-350°С и атмосферном давлении в присутствии медьсодержащего катализатора, содержание элементов в котором, в пересчете на металлы, составляет, ат. %: медь 10-30, цинк 10-50, алюминий, и/или хром, и/или цирконий, или кремний (Патент РФ №2185370).
Недостатком известного способа является недостаточно высокий выход готового продукта, использование катализаторов, не выпускаемых промышленностью, низкое качество готового продукта, высокий расход оксида углерода.
Известен способ получения метилформиата из газа, содержащего смесь окиси углерода и водорода. Смесь водорода и окиси углерода обрабатывают щелочью с образованием формиата щелочного металла и очищенного водорода, затем полученный формиат щелочного металла растворяют в воде и обрабатывают серной кислотой с образованием муравьиной кислоты, отделяя при этом сернистые примеси, которую восстанавливают до метилового спирта водородом с использованием катализатора гидрирования, где восстановление муравьиной кислоты осуществляют до конверсии 50-90 мол. %, охлажденную смесь муравьиной кислоты и метилового спирта ректифицируют в присутствии кислотного катализатора, этерифицируя реакцией до метилформиата (Патент РФ №2377232).
Недостатком данного способа выступает высокая сложность технологического процесса с применением высоких давлений и температур с использованием большого числа различных реактивов и дорогостоящего катализатора при большом расходе оксида углерода.
Для получения метилформиата, меченого изотопом углерода, расход оксида изотопа углерода является критически важным показателем вследствие высокой стоимости последнего.
Техническим результатом настоящего изобретения служит снижение расхода оксида углерода и повышение выхода и чистоты готовой продукции.
13
13
13
Технический результат достигается тем, что предварительно получают формиат натрия, меченый изотопом углерода С, путем обработки предварительно приготовленного раствора гидроксида натрия в метаноле с концентрацией, близкой к насыщению, моноксидом изотопа углерода С при температуре 80-120°С и давлении 1,5…2,5 МПа в течение 2…2,5 часов, затем последовательно смешивают полученный формиат натрия, меченый изотопом углерода, с избытком метанола и избытком концентрированной серной кислоты, после чего смесь кипятят в течение 1,5…2 часов, а затем выделяют метилформиат, меченый изотопом углерода С.
Такая технология позволяет, при достаточно мягких условиях обработки моноксидом изотопа углерода раствора в метаноле гидроксида натрия, обеспечивать высокую степень связывания изотопа углерода с высоким выходом соответствующего формиата натрия. В свою очередь, последовательное смешивание полученного формиата натрия, меченого изотопом углерода, с избытком метанола и избытком концентрированной серной кислоты с последующим кипячением смеси в течение 1,5…2 часов позволяет максимально повысить конверсию формиата натрия в метилформиат, сохраняя высокий выход готового продукта и низкие потери дорогостоящего оксида изотопа углерода.
Способ иллюстрируют следующие примеры.
Пример 1
13
13
13
13
13
1
1
13
12
1
13
13
13
13
2
2
H-13C
2
2
2
кип
6,7 г (0,168 моль) гидроксида натрия в атмосфере азота растворяют в 30 мл метанола и по тонкому стальному капилляру подают в предварительно вакуумированный автоклав объемом 50 мл. Далее в автоклав из заранее взвешенной емкости шприцевым насосом подают СО (изотопная чистота 99%). Содержимое автоклава перемешивают при температуре 100°С в течение 2,5 часов, поддерживая давление 1,5 МПа. После чего автоклав охлаждают и с помощью насоса возвращают непрореагировавший СО обратно в исходную емкость, по результатам взвешивания расход СО 4,95 г (0,171 моль). Выпавший осадок меченого формиата натрия отфильтровывают, промывают на фильтре небольшим количеством метанола и высушивают в вакууме при нагревании. Получают 10,65 г (0,154 моль) продукта. Объединенные маточные растворы частично упаривают и аналогичным образом выделяют дополнительно еще 0,76 г (0,011 моль) меченого формиата натрия. Суммарный выход 11,41 г (0,165 моль) или 96,5% от теоретического в расчете на СО, включая механические потери газа при перекачивании. Спектр С-ЯМР (DO) 168.9 м.д. Спектр Н ЯМР (DO) 8,3 м.д. (d, J  = 185.3 Hz, HCONa), 8,3 м.д. (s, НCONa). Изотопная чистота по данным Н ЯМР 99% соответствует изотопной чистоте исходного СО. Элементный анализ: найдено С 18,57%, Н 1,6%, Na 33,1%, вычислено для CHONa С 18,94%, Н 1,46%, Na 33,32%. Полученный меченый формиат натрия (11,41 г, 0,165 моль) загружают в трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную капельной воронкой, термометром и обратным холодильником, и смешивают его с 43 мл метанола при перемешивании. Не прекращая перемешивание, через капельную воронку подают по каплям 18,2 г (0,182 моль) концентрированной серной кислоты в течение 1 часа. Реакционную массу кипятят 1,5 часа и отгоняют метилформиат С Т=31-32°С. Выход 9,65 г (0,158 моль) или 96% от теоретического, чистота по ГЖХ более 99%. Суммарный выход по двум стадиям составляет 93% от теоретического в расчете на СО.
Пример 2
13
13
13
13
13
кип
8 г (0,2 моль) гидроксида натрия в атмосфере азота растворяют в 36 мл метанола и по тонкому стальному капилляру подают в предварительно вакуумированный автоклав объемом 50 мл. Далее в автоклав из заранее взвешенной емкости шприцевым насосом подают СО (изотопная чистота 99%). Содержимое автоклава перемешивают при температуре 80°С в течение 2 часов, поддерживая давление 2,5 МПа. После чего автоклав охлаждают и с помощью насоса возвращают непрореагировавший СО обратно в исходную емкость, по результатам взвешивания расход СО 5,91 г (0,204 моль). Полученную суспензию меченого формиата натрия разбавляют 15 мл метанола и переносят в трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную капельной воронкой, термометром и обратным холодильником. Через капельную воронку при интенсивном перемешивании подают по каплям 21,7 г (0,217 моль) концентрированной серной кислоты в течение 1 часа. Реакционную массу кипятят 2 часа и отгоняют метилформиат С Т=31-32°С. Выход 11,83 г (0,194 моль) или 95% от теоретического в расчете на СО, включая механические потери газа при перекачивании, чистота по ГЖХ более 99%.
Пример 3
13
Процесс осуществляют аналогично примеру 1, но обработку гидроксида натрия моноксидом изотопа углерода ведут в автоклаве при 120°С в течение 2 часов при давлении 1,8 МПа. Выход готового продукта 93,5% от теоретического в расчете на СО, чистота по ГЖХ более 99%.
Пример 4
13
Процесс осуществляют аналогично примеру 2, но смесь формиата натрия с метанолом и концентрированной серной кислотой кипятят 1,5 часа. Выход готового продукта 94% от теоретического в расчете на СО, чистота по ГЖХ более 99%.
Данная технология позволяет при низких температурах и давлении обеспечивать высокую конверсию дорогостоящего сырья в готовый продукт при высокой его чистоте.