СПОСОБ ПРОГНОЗА НЕЙРОИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
METHOD OF PREDICTING NEUROIMMUNE DISORDERS IN CASE OF INSULIN-INDEPENDENT DIABETES MELLITUS

1. Область деятельности, к которой относится изобретение и современное состояние проблемы.
Изобретение относится к области медицины, в частности к диагностическим методам прогноза нейроиммунных осложнений при сахарном диабете. При сахарном диабете наблюдаются выраженные нарушения функций центральной нервной системы, обусловленные формированием микроангиопатии и нейропатии (Сенаторова и др., 2009). При этом развивается кортикальная и субкортикальная виды атрофии вещества головного мозга различной степени, что отражается на формировании определенных типов электроэнцефалограммы (ЭЭГ) - дезорганизованного и десинхронного (Жирмунская и Лосев, 1984; Михайличенко и Мельник, 2009). Снижение формирования и проведения потенциала нейронов отражается на электроэнцефалограмме в виде редукции биоэлектрической активности преимущественно в диапазоне 8-13 Гц (Брусиловский и др., 1996). Показано, что уменьшение мощности ЭЭГ в сочетании с негативизацией уровня постоянных потенциалов головного мозга свидетельствует о деполяризационном торможении нейронов и определяют наихудшее метаболическое и функциональное состояния нервных клеток (Мурик, 2008). Снижение активности центров нервного обеспечения деятельности внутренних органов ассоциировано с нейрогенной дисфункцией всех регуляторных систем организма, в частности с сердечно-сосудистой и иммунной (Корнева и др. 1989; Пальцев и др., 2008; Koshoridze at al., 2010).
Явления окислительного стресса в условиях гипергликемии обуславливают постоянное напряжение симпатоадреналовой системы, что сопровождается нарушением тонуса и эластичности сосудов (Schmidt and Duncan, 2003; Choi at al., 2009), изменение функций проводящей системы сердца, развитием ишемии внутренних органов. Показатели вариабельности сердечного ритма (ВСР) способствуют прогнозированию сердечно-сосудистых осложнений ряда заболеваний с ведущим метаболическим синдромом. В частности, при повышении симпатических влияний на ритм сердца в сочетании с повышением доли сверхнизкочастотной составляющей спектра ВСР (very low frequency - VLF) говорят о напряжении церебральных эрготропных механизмов, об активизации симпатической деятельности надсегментарного уровня гуморально-метаболической природы (Флейшман, 2006). На моделях неврологической патологии показано, что относительный вклад сверхнизкочастотной компоненты в структуре ВСР можно использовать для оценки церебральной симпато-адреналовой активации (Хаспекова, 2003).
Развитие эндогенного неспецифического воспаления при сахарном диабете, обусловленного нарушением окислительных механизмов в условиях гипергликемии (Schmidt and Duncan, 2003; Шварц, 2009; Choi at al., 2009), сопровождается определенными вариантами развития как дизлипидемий (Кузин с соавт., 2005), так и иммунодефицитных состояний. В основе большинства иммунных дисфункций, описанных при сахарном диабете, лежит нарушение защитных функций гематоэнцефалического барьера (Horani at al., 2003), активизация провоспалительных факторов иммунной защиты - повышение ИЛ-1, ИЛ-6 (Бондарь и Шабельникова, 2009). Такое состояние требует проводить пациенту противовоспалительную иммунокоррекцию (Шварц, 2009). Однако полифазность развития иммунодефицита у больных с длительно текущими воспалительными процессами предопределяет различные варианты сочетания про- и противовоспалительных факторов у одного и того же пациента (Bone, 1996). Нарастание концентрации ИЛ-10 в крови на фоне сохраняющихся признаков системного воспаления может отражать неблагоприятный прогноз заболевания центральной нервной системы, например менингоэнцефалита (Попонникова и др., 2007). Наличие высоких уровней противовоспалительного цитокина интерлейкина-10 (ИЛ-10) на фоне снижения провоспалительного интерлейкина-6, высокой цитотоксичности, обусловленной СВ8+ и CD16+ и выраженного дефицита фагоцитарной активности может свидетельствовать о нарастании признаков иммуносупрессии (Кетлинский и Симбирцев, 2008). В данном случае противовоспалительная терапия должна проводиться с большой осторожностью.
Регистрация электроэнцефалограммы является неинвазивным методом, позволяющим оценить не только состояние биоэлектрической активности мозговых структур, но и косвенно определиться с характером нейроиммунных нарушений. Так, снижение альфа-активности в задних отведениях и возрастание в передних отделах головного мозга после проведения функциональных проб ассоциировано с нейроиммунными нарушениями у больных эпилепсией (Слезин и др., 2008). Данный способ не содержит данных об уровне регуляторных цитокинов, и при всей своей важности проблематично его использование у пациентов с сахарным диабетом. Таким образом, существуют теоретические и практические предпосылки для выявления закономерностей нейроиммунных изменений для прогнозирования определенных иммунных дисфункций у больных с сахарным диабетом по данным основных амплитудно-частотных характеристик электроэнцефалографии, которая является рутинным и доступным методом диагностики для практического врача.
2. Заявленный способ осуществляли следующим образом.
1
2
Обследовали 33 женщины с диагнозом сахарного диабета II типа (средний возраст 52,8±1,8 лет), степень тяжести от легкой до средней; стаж заболевания до 15 лет. Предварительно утром натощак производили забор крови из локтевой вены для последующего определения иммунных показателей. В этот же день в первой половине дня (до 12.00) регистрировали электроэнцефалограмму (ЭЭГ) в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами на приборе ЭЭГА-21/26 «Энцефалан-131-03» (НПКФ «Медиком МТД», г.Таганрог) монополярно от 16 стандартных отведений, установленных по международной системе 10-20 в полосе 1-35 Гц с ушными референтными электродами. При оценке 3 минутной записи ЭЭГ каждого испытуемого выделяли безартефактные отрезки записи, показатели анализировали по дельта - δ (1-3 Гц), тета - θ (4-7 Гц), альфа - α (8-12 Гц), бета 1 - β (13-25 Гц), бета 2 - β (26-35 Гц) диапазонам. В последующем при визуальном анализе и в среде программного обеспечения данного прибора в каждом частотном диапазоне проводили усредненную для каждого испытуемого оценку индекса (%), максимальной амплитуды (max мкВ), спектральной мощности доминирующих частот, реакции активации (открытие-закрытие глаз), реакции усвоения ритмов фотостимуляции при частоте 4, 6, 10, 12, 16, 18 и 22 Гц.
В заключении по ЭЭГ определяются признаки редукции активности в альфа-диапазоне, если максимум ее амплитуды ниже 50 мкВ, а ее индекс ниже 50%.
Параллельно производили запись кардиоритмограммы посредством прибора «Варикард» («Рамена», Россия) в течение 5 минут (на 2 минуты больше, чем запись ЭЭГ). Оценивали спектральные и временные показатели вариабельности сердечного ритма (Баевский, 1999) такие как:
- индекс напряжения регуляторных систем - ИН (ИН=АМо/2Мо×MxRMn, где АМо% - амплитуда моды, Мо - мода, MxDMn - вариационный размах значений RR в динамическом ряду) как показатель симпатической активности,
2
- ТР, мс - общая мощность спектра колебаний длительности кардиоинтервалов (Total Power) как показатель преобладания парасимпатических влияний на ритм сердца;
- HF, % - мощность колебаний в диапазоне высоких частот (High Frequency; 0,15-0,40 Гц) как показатель дыхательных (парасимпатических) влияний на ритм сердца;
- LF, % - мощность в диапазоне низких частот (Low Frequency; 0,04-0,15 Гц) как показатель преимущественно симпатической (барорефлекторной) активности;
- VLF, % - мощность колебаний в диапазоне очень низких частот (Very Low Frequency; 0,003-0,04 Гц) как показатель преимущественно симпатических влияний подкорковых центров вегетативной регуляции на ритм сердца.
Состояние симпатикотонии надсегментарного уровня учитывали, если индекс напряжения регуляторных систем более 150 усл.ед., а процентная доля показателя VLF максимальна среди всех частей спектра вариабельности ритма сердца.
Оценку показателей лейкоцитограммы подсчитывали в мазках крови, окрашенных по методу Романовского-Гимза. Иммунологические методы исследования включали определение содержания в периферической крови лимфоцитов фенотипов CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD22+ с помощью непрямой иммунопероксидазной реакции с использованием препаратов лимфоцитов типа «высушенной капли» (реактивы ППЦ «МедБиоСпектр» г.Москва). Содержание интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-10 (ИЛ-10) в сыворотке определяли методом ИФА тест-наборами «Invetrogen» (США); учет результатов проводили на спектрофотометре серии Multiscan (Финляндия).
9
Усиление клеточной цитотоксичности, опосредованной CD8+ и CD16+ Т-клетками, учитывали при увеличении клеток CD8+ или CD16+ выше 0,6×10 кл/л (Пределы, 2005).
Корреляционный анализ показал, что у пациенток с сахарным диабетом показатель амплитуды альфа-активности ЭЭГ отрицательно взаимосвязан с содержанием клеток в крови CD8+ (r=-0,41, p<0,05) и с содержанием клеток CD16+ (r=-0,42, p<0,05). Уровень интерлейкина-10 при этом был отрицательно взаимосвязан с показателем, характеризующим отношение спектральной мощности в затылочных к фронтальным областям как справа (r=-0,54, p<0,05), так и слева (r=-0,47, p<0,05).
9
9
При анализе всей выборки выявили 15 человек с признаками редукции альфа-активности. У данных людей содержание клеток CD16+ было значимо выше, чем у больных сахарным диабетом с достаточной выраженностью альфа-активности (0,86±0,09 против 0,54±0,07×10 кл/л, p<0,05). Показатели ИЛ-6 не превышали рекомендуемого нормативного предела - выше 50 пг/мл. При этом показатели ИЛ-10 были выше 50 пг/мл у 8 человек, из них у 7 - у лиц с признаками редукции альфа-активности ЭЭГ. У всех лиц с признаками редукции альфа-активности в сочетании с уровнем ИЛ-10 выше 50 пг/мл содержание клеток CD8+ было максимальным в сравнении с остальными лицами с сахарным диабетом (0,82±0,11 против 0,75±0,09×10 кл/л; p<0,05), а также максимален параметр ИН (866,8±379 против 562,7±122,8 усл.ед.; p<0,05) и VLF (43,6±3,28 против 30,6±2,98%; p<0,05).
3. Работоспособность способа подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример 1. Пациентка К., 52 года. Диагноз: сахарный диабет II типа средней степени тяжести, стадия компенсации.
Оценка электроэнцефалограммы.
Наблюдается значительно дезорганизованная альфа-активность в виде отдельных волн с амплитудой максимумом до 22 мкВ, индексом до 9%, доминирующей частотой 10-11 Гц, нерегулярная, не локализованная. Зональные различия отсутствуют. Доминирует бета-активность в виде ритма высокого индекса, средней амплитуды, высокой частоты, наиболее выраженная в левой задневисочной области (Т5). Бета1-активность с амплитудой до 20 мкВ, индексом до 34% и разбросом частот 19.8-24 Гц. Бета2-активность с амплитудой до 23 мкВ, индексом до 43% и разбросом частот 28,7-33,3 Гц. Медленная активность низкого индекса с амплитудой до 23 мкВ в виде отдельных волн. Эпилептиформных знаков не выявлено.
Реакция активации: при открытии и закрытии глаз - нет изменений альфа-активности.
Реакции при фотостимуляции (ФТ 4-22): значимых изменений биоэлектрической активности не выявлено, разброс частот 10-12 Гц.
Заключение: выраженные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга регуляторного характера, обусловленные гипофункцией таламических ритмозадающих структур.
Оценка вариабельности сердечного ритма и артериального давления (АД)
2
2
Суммарная мощность спектра вариабельности ритма сердца 184 мс (норма 1000-3000 мс), индекс напряжения сердечной деятельности - 1318 усл.ед. (норма 50-150 усл.ед.), HF 6,3%, LF 43,3%, VLF 50,4%. АД 137/106, ЧСС 68 уд/мин.
Заключение. Выраженное усиление симпатических влияний на ритм сердца преимущественно надсегментарного уровня.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
Анализ иммунограммы: лейкоциты 7,0×10 кл/л; палочкоядерные нейтрофилы 0,42×10 кл/л (6%); сегментоядерные нейтрофилы 3,92×10 кл/л (56%), эозинофилы 0,07×10 кл/л (1%); моноциты 0,56×10 кл/л (8%), лимфоциты 2,03×10 кл/л (29%); CD3+ 0,91×10 кл/л (45%); CD22+ 0,97×10 кл/л (48%); CD4+ 0,83×10 кл/л (41%); CD8+ 0,71×10 кл/л (35%); CD16+ 0,57×10 кл/л (28%), ИЛ-6 6,28 пг/мл, ИЛ-10 50,6 пг/мл.
Заключение. Увеличение содержания клеток CD8+ и содержания ИЛ-10.
Пример 2. Пациентка К., 52 года. Диагноз: сахарный диабет II типа средней степени тяжести, стадия декомпенсации. Стаж заболевания около 10 лет.
Оценка электроэнцефалограммы.
Наблюдается значительно дезорганизованная альфа-активность в виде групп волн с амплитудой максимумом до 40 мкВ, средней амплитудой 30-32 мкВ, индексом до 39% и разбросом частот 8-10 Гц, нерегулярная, наиболее выраженная в затылочно-теменной области. Зональные различия сглажены. Доминирует бета-активность в виде ритма высокого индекса, средней амплитуды, низкой частоты, наиболее выраженная в левой центральной области (С3). Бета1-активность с амплитудой до 26 мкВ, индексом до 45% и разбросом частот 16.1-22.9 Гц. Бета2-активность с амплитудой до 27 мкВ, индексом до 42% и разбросом частот 24-29.6 Гц. Тета-активность с амплитудой до 28 мкВ, индексом до 12%, частотой 5-7 Гц, не локализована.
Эпилептиформных знаков не выявлено.
Реакции активации: при открытии глаз - депрессия альфа-активности; при закрытии глаз - альфа-активность восстановлена не полностью.
Реакции при фотостимуляции (ФТ 4-22 Гц): при ФТ 4, 6, 12, 22 - значимых изменений биоэлектрической активности не выявлено, разброс доминирующих частот 8-12 Гц; при ФТ 10 - доминирующая частота 9-10 Гц; при ФТ16 - доминирующая частота 16 Гц (усвоение ритма); при ФТ18 - доминирующая частота 18 Гц (усвоение ритма).
Заключение: умеренные диффузные изменения регуляторного характера, обусловленные гипофункцией ритмозадающих таламических структур.
Оценка вариабельности сердечного ритма и артериального давления (АД)
2
Суммарная мощность спектра вариабельности ритма сердца 501 мс (норма 1000-3000 мс), индекс напряжения сердечной деятельности - 494 усл. ед. (норма 50-200 усл. ед.), HF 19,8% LF 39,2%, VLF 41%. АД 114/92, ЧСС 80 уд/мин.
Заключение. Усиление симпатических влияний на ритм сердца преимущественно надсегментарного уровня. Признаки артериальной диастолической гипертензии.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
Анализ иммунограммы: лейкоциты 8,5×10 кл/л; палочкоядерные нейтрофилы 0,16×10 кл/л (2%); сегментоядерные нейтрофилы 4,19×10 кл/л (52%), эозинофилы 0,16×10 кл/л (2%); моноциты 0,32×10 кл/л (4%), лимфоциты 3,22×10 кл/л (40%); CD3+ 0,71×10 кл/л (22%); CD22+ 1,13×10 кл/л (35%); CD4+ 1,03×10 кл/л (32%); CD8+ 1,01×10 кл/л (31%); CD16+ 1,45×10 кл/л (45%), ИЛ-10 50,9 пг/мл.
Заключение. Процентный уровень лимфоцитов на верхней границе нормы, процентное снижение CD3+ клеток, увеличение содержания клеток CD8+ и CD16+, увеличение содержания ИЛ-10.
Пример 3. Пациентка Л., 55 л. Диагноз: сахарный диабет II типа, средней тяжести, стадия декомпенсации. Стаж заболевания около 10 лет.
Оценка электроэнцефалограммы.
Наблюдается дезорганизованная альфа-активность в виде групп волн с амплитудой максимумом до 47 мкВ, средней амплитудой 35 мкВ, индексом до 40% и разбросом частот 9-11 Гц, нерегулярная, с преобладанием заостренных волн. Зональные различия не выражены. Бета1-активность с амплитудой до 30 мкВ, индексом до 39% и разбросом частот 16.8-24 Гц. Бета2-активность с амплитудой до 28 мкВ, индексом до 40% и разбросом частот 27.2-34.8 Гц. Тета-активность с амплитудой до 40 мкВ, индексом до 10%, частотой 5-7 Гц, не локализована.
Реакции активации: при открытии глаз - депрессия альфа-активности; при закрытии глаз - альфа-активность восстановлена не полностью.
Реакции при фотостимуляции: при ФТ 4, 10, 12, 18, 22 - десинхронизация альфа-активности, разброс частот 8-12 Гц; при ФТ 6 - усвоение ритма в затылочно-теменно-центрально-лобных отделах, частота 6 Гц; при ФТ 16 - усвоение ритма в затылочно-теменно-центральных областях, частота 4-6 Гц.
Заключение: выраженные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга регуляторного характера, обусловленные нестабильностью функции срединных, диэнцефальных структур головного мозга.
Оценка вариабельности сердечного ритма и артериального давления (АД)
2
2
Суммарная мощность спектра вариабельности ритма сердца 245 мс (норма 1000-3000 мс), индекс напряжения сердечной деятельности - 630 усл.ед. (норма 50-150 усл.ед.), HF 14%, LF 41,3%, VLF 44,7%. АД 114/72 мм рт.ст., ЧСС 73 уд/мин.
Заключение. Признаки значительно выраженных симпатических влияний на ритм сердца преимущественно надсегментарного уровня, дефицит вагусных влияний на ритм сердца.
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
9
Анализ иммунограммы. лейкоциты 4,45×10 кл/л; палочкоядерные нейтрофилы 0,04×10 кл/л (1%); сегментоядерные нейтрофилы 2,14×10 кл/л (48%), эозинофилы 0,18×10 кл/л (4%); моноциты 0,45×10 кл/л (10%), лимфоциты 1,65×10 кл/л (37%); CD3+ 0,56×10 кл/л (34%); CD22+ 0,59×10кл/л (36%); CD4+ 0,82×10 кл/л (50%); CD8+ 0,77×10 кл/л (47%); CD16+ 0,92×10 кл/л (56%), ИЛ-6 8,86 пг/мл, ИЛ-10 51,4 пг/мл.
Заключение. Увеличение содержания клеток CD8+ и CD16+, увеличение содержания ИЛ-10.
Таким образом, у лиц с сахарным диабетом II типа с признаками редукции альфа-активности (максимум амплитуды менее 50 мкВ, индекс менее 50%) по данным ЭЭГ прогнозируется усиление признаков симпатических влияний надсегментарного уровня на ритм сердца в сочетании с признаками иммунодефицита в виде усиления клеточной цитотоксичности, опосредованной CD8+ и CD16+ Т-клетками, и увеличения уровня интерлейкина-10 в сыворотке крови выше 50 пг/мл.
Предложенный метод позволит определиться с прогнозом скорости развития осложнений сахарного диабета со стороны сердечно-сосудистой системы, в основе которых лежит состояние симпатикотонии, обусловленной дисфункцией центральных регуляторных структур.
Также данный метод позволит прогнозировать определенные иммунологические нарушения по данным электроэнцефалографии у лиц с сахарным диабетом, что позволит экономить финансовые затраты на проведение дорогостоящих иммунологических исследований и определиться с программой иммунокоррекции.
Источники информации
1. Баевский P.M. Современное состояние исследований по вариабельности сердечного ритма в России / P.M.Баевский, Г.Г.Иванов, Г.В.Рябыкина // Вестник аритмологии. - 1999. - №14. - С.71-75.
2. Бондарь И.А. Маркеры воспаления у больных сахарным диабетом 2 типа с кардиоваскулярной формой диабетической автономной нейропатии / И.А.Бондарь, О.Ю.Шабельникова. // Сахарный диабет - 2009 - №4. - С.51-55.
3. Жирмунская Е.А. Системы описания и классификация электроэнцефалограмм человека / Е.А.Жирмунская, B.C.Лосев. - М.: Наука, 1984 г. - 81 с.
4. Иммунопатогенетические аспекты развития поражений нервной системы при клещевых инфекциях у детей / Т.В.Попонникова, Т.Ю.Бедарева, Т.Н.Вахрамеева и др. // Цитокины и воспаление - 2007 - №4 - С.54-58.
5. Кетлинский С.А. Цитокины. / С.А.Кетлинский, А.С.Симбирцев. - СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008 - 552 с.
6. Михайличенко Т.Е. Динамика функционального состояния головного мозга у больных сахарным диабетом при использовании комплексной терапии / Т.Е.Михайличенко, Т.М.Мельник. // Питания експериментальноï та клiнiчноï медицини. Збiзник статей - 2009 - Випуск 13, Том 1. - С.29-34
7. Нервная система и сахарный диабет: неврологические и психиатрические аспекты / Ф.С.Брусиловский, П.Т.Петрюк, А.З.Арлозорова и др. // Сб. научн. работ Украинского НИИ клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии и Харьковской городской клинической психиатрической больницы №15 (Сабуровой дачи) / Под общ. ред. И.И.Кутько, П.Т.Петрюка. - Харьков, 1996. - Т.3. - С.398-401.
8. Пальцев М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии 2-е изд. / М.А.Пальцев, И.М.Кветной. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2008. - 512 с.
9. Патент - 2003137274 RU, МПК A61B 10/00. Способ прогнозирования развития сахарного диабета 2 типа у больных метаболическим синдромом / Кузин А.И., Чередникова М.А., Васильев А.А., Камерер О.В. Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования - №2003137274/14; заявл. 24.12.2003; опубл. 10.06.2005 - БИ 16.
10. Патент - 2319441 RU, МПК A61B 5/0476. Способ определения функционального и метаболического состояния нервной ткани / Мурик С.Э.; Мурик С.Э. - №2006115550/14; заявл. 05.05.2006; опубл. 20.03.2008 - БИ 8.
11. Патент - 2329762 RU, МПК A61B 5/0476. Способ диагностики нейроиммунных нарушений / Слезин В.Б., Липатова Л.В., Васильева О.А. и др.; НИПИ им. В.М.Бехтерева - №2006116425/14; заяв. 12.05.2006; опубл. 27.07.2008 - БИ 21.
12. Пределы физиологического колебания в периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и иммуноглобулинов у жителей Архангельской области. // Информационные материалы / Под ред. д.м.н., проф. Л.К.Добродеевой - Архангельск: Изд-во СГМУ - 2005 - 51 с.
13. Сахарный диабет: от ребенка до взрослого. / Сенаторова А.С., Караченцев Ю.И., Кравчун Н.А. и др. - Харьков: ХНМУ, 2009 - 260 с.
14. Флейшман А.Н. Четвертый Всероссийский симпозиум «Медленные колебательные процессы в организме человека» и 2 Школа-семинар по нелинейной динамике в физиологии и медицине (Новокузнецк, 24-27 мая 2005 г.) / А.Н.Флейшман // Физиология человека. - 2006. - Т.32, №2. - С.141-144.
15. Хаспекова Н.Б. Диагностическая информативность мониторирования вариабельности ритма сердца / Н.Б.Хаспекова // Вестник аритмологии - 2003. - №32. - С.15-23.
16. Шварц В. Воспаление как фактор патогенеза инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа / В.Шварц // Терапевтический архив - 2009 - N10 - С.74-80.
17. Электрофизиологические феномены головного мозга при иммунных реакциях / Е.А.Корнева, В.А.Григорьев, В.М.Клименко, Н.Д.Столяров. - Л.: Наука, 1989 - 148 с.
18. Association between endogenous secretory RAGE, inflammatory markers and arterial stiffness /K.M.Choi, H.J.Yoo, H.Y.Kim at al. // Int J Cardiol - 2009. - Vol.132 (1). - P.96-101.
19. Bone R.C. Sepsis SIRS and CARS / R.C.Bone // Crit Care Med - 1996. - Vol.24. - P.1125-1128.
20. Horani M.H. Effect of diabetes on the blood brain barrier. / M.H.Horani, A.D.Mooradian // Current Pharmaceutical Design - 2003. - Vol.9 (10). - P.833-840.
21. Quantitative Alterations in the Products of Lipid Peroxidation under Stress / N.I.Koshoridze, K.O.Menabde, Z.T.Kuchukashvili at al. // Journal of Stress Physiology & Biochemistry - 2010. - Vol.6 - No.2. - P.4-9.
22. Schmidt M.I. Diabesity: an inflammatory metabolic condition / M.I.Schmidt, B.B.Duncan // Clin Chem Lab Med - 2003. - Vol.41 (9). - P.1120-1130.