Итоги и перспективы фундаментализации научных исследований в рамках приоритетных научных направлений КрасГМА

© ПЕТРОВА М.М., САЛМИНА А.Б., БОЛЬШАКОВ И.Н.

ИТОГИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФУНДАМЕНТАЛИЗАЦИИ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РАМКАХ ПРИОРИТЕТНЫХ НАУЧНЫХ

НАПРАВЛЕНИЙ КРАСГМА

М.М. Петрова, А.Б. Салмина, И.Н. Большаков

Красноярская государственная медицинская академия, ректор - д.м.н., проф.

И.П. Артюхов;

кафедра поликлинической терапии и семейной медицины с курсом ПО, зав. -

д.м.н., проф. М.М. Петрова кафедра биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, зав. - д.м.н., проф. А.Б. Салмина кафедра оперативной хирургии и топографической анатомии, зав. - д.м.н.,

проф. П.А. Самотесов

Резюме. В обзоре представлены итоги проведенных научных исследований в Красноярской государственной медицинской академии в 2007 году в рамках приоритетных научных направлений и перспективы научно-исследовательской работы в вузе.

Ключевые слова: наука, приоритетные научные направления,

фундаментализация научных разработок

Согласно решению Учёного совета КрасГМА, работу проблемных комиссий необходимо ориентировать в соответствии с перечнем критических технологий, приоритетных направлений развития науки, технологий и техники, утверждённых Президентом РФ. В связи с этим проанализирована работа комиссий на соответствие научной тематики вышеупомянутому перечню с целью мобилизации научного потенциала на реализацию приоритетных направлений медицинской и биологической науки.

Основные приоритетные научные направления:

I. Биополимеры

II. Нейронауки

III. Здоровье семьи

IV Кардиология

V Здоровье здоровых

В 2006 г. на базе НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГОУ ВПО

КрасГМА Росздрава был открыт филиал на организационно-функциональной основе ГУ «Научный центр неврологии РАМН» (Москва) в составе НИИ молекулярной медицины и патобиохимии КрасГМА с целью осуществления фундаментальных исследований в области неврологии, нейрореабилитации, патологии движения и речи, нейрохимии, нейрогенетики, нейрохирургии и нейрофармакологиии, а также для разработки и внедрения новых технологий диагностики и коррекции патологических состояний центральной нервной системы. В 2007 г. начата реализация совместных проектов в области фундаментальных и клинических нейронаук.

Приоритетное научное направление «Нейронауки» удостоено гранта Президента РФ по проекту «Экспериментально-клиническое исследование механизмов повреждения нейронов и астроцитов, ассоциированных с активностью АДФ-рибозилциклазы/СВ38, для разработки нового метода нейропротекции при перинатальном поражении головного мозга в размере 600 тыс. руб.

В рамках данного научного направления проводится исследование клеточномолекулярных механизмов постишемического и постоперационного когнитивного дефицита и повреждения головного мозга (отв. исполнители -проф. А.Б. Салмина, проф. С.В. Прокопенко, проф. Т.Е. Таранушенко); изучается восстановление речевых, двигательных и когнитивных функций при патологии ЦНС на основе принципа референтной биоадаптации (отв. исполнители - проф. С.В. Прокопенко, проф. В. А. Руднев); ведётся поиск в области интегративной нейрогенетики и нейрохимии психических заболеваний (отв. исполнители - проф. А.А.Сумароков, проф. А.Б. Салмина, проф. С.В. Прокопенко, д.м.н. М.В. Яманова), разрабатываются новые методы диагностики и лечения онкологии ЦНС (отв. исполнители - проф. М.Г. Дралюк, проф. А.А.Народов), начато исследование механизмов развития

эндотелиалиальной дисфункции

при нейроинфекциях у детей (отв. исполнители - проф. Л. А. Гульман, проф. Г.П. Мартынова, проф. А.Б. Салмина).

Впервые показано, что в динамике ишемического поражения головного мозга происходят однонаправленные изменения ферментативной активности АДФ-рибозилциклазы/СВ38 во фронтальной и затылочной областях пораженного полушария, при этом увеличение активности фермента наблюдается к 24 часу с начала ишемии, что, вероятно, ассоциировано с конформационными изменениями в молекуле фермента и/или

биодоступностью субстрата реакции. Эти изменения сопровождаются увеличением экспрессии фермента в клетках нейрональной и глиальной природы в динамике ишемического повреждения. Обнаруженные изменения активности АДФ-рибозилциклазы/СБ38 в клетках головного мозга могут быть ответственны за нарушение электровозбудимости и жизнеспособности клеток центральной нервной системы при ишемическом поражении. Обнаружено, что развитие ишемического повреждения головного мозга сопровождается разнонаправленными изменениями выраженности процесса апоптоза нейронов в лобной и затылочной областях пораженного полушария. Характерные изменения интенсивности апоптотической гибели нейронов во фронтальной области мозга могут быть ответственны за формирование и прогрессирование когнитивной дисфункции в отсроченный период после перенесенной ишемии.

Впервые обнаружено, что в процессе развития острого повреждения клеток нейрональной природы, сопровождающегося нарушением мембран-цитоскелетной адегезии (блеббинг плазматической мембраны) происходит передислокация СБ38/АДФ-рибозилциклазы с преимущественной

аккумуляцией фермента в сайтах интенсивного блеббинга, ассоциированной со снижением ферментативной активности и увеличением внутриклеточной концентрации НАД+. В целом, результаты исследований, выполненных in vitro и in vivo, подтвердили рабочую гипотезу о том, что чувствительность клеток к действию апоптогенных стимулов, в том числе ишемии, определяется

изменением экспрессии (в том числе и субклеточной локализации) и активности СБ38/АДФ-рибозилциклазы в клетках центральной нервной системы. Экспериментально подтверждено, что достижение нейропротективного эффекта и профилактики/коррекции постишемической когнитивной дисфункции осуществимо при использовании гамма-интерферона как модулятора экспрессии СБ38/АДФ-рибозилциклазы в предлагаемом протоколе. Обнаружено проявление нейротоксического эффекта никотинамида как ингибитора активности НАД-конвертирующих ферментов, что сопровождается влиянием его на экспрессию СБ38/АДФ-рибозилциклазы в манере, противоположной эффекту гамма-интерферона.

Впервые в детской онкологии подтверждена концепция прямой взаимосвязи выраженности апоптоза с частотой метастазирования при опухолях головного мозга и обратная зависимость между активностью апоптоза и метастазами рабдомиосарком и остеосарком. Установлено отсутствие существенных изменений эффективности апоптоза опухолевых клеток на фоне терапии при злокачественных новообразованиях головного мозга, и доказанное нарастание интенсивности запрограммированной гибели клеток при рабдомиосаркомах и остеосаркомах после химиотерапии.

Доказано, по результатам динамического исследования экспрессии антигена К1-67, отсутствие значимых влияний выраженности пролиферации в опухолевой ткани при рабдомиосаркомах и причастность пролиферативной активности опухоли к бессобытийной выживаемости детей при злокачественных новообразованиях головного мозга (основные возрастные подгруппы 3-6 лет и 11-17 лет) и остеосаркомах независимо от возраста. Выявлены особенности экспрессии маркера лекарственной устойчивости Р-гликопротеина: увеличение показателя на фоне проводимого лечения у больных с рабдомиосаркомами (преимущественно возрастная группа старше 11 лет), отсутствие динамики показателя на фоне терапии при опухолях головного мозга и остеосаркомах, и влияние экспрессии Pgp на выживаемость при всех

изучаемых новообразованиях (высокие значения экспрессии Р-гликопротеина в подгруппе умерших пациентов).

Установлено, что наиболее информативными тестами для прогнозирования исходов при новообразованиях головного мозга являются исходный уровень апоптоза и экспрессии Pgp в комбинации с динамикой пролиферативной активности, при рабдомиосаркомах - исходные значения и динамика апоптотической активности, при остеосаркомах - показатели апоптотического индекса, пролиферативной активности и экспрессии Pgp до начала лечения и на фоне химиотерапии у детей.

Впервые изучено влияние ингибитора АПФ периндоприла на содержание клеточных и гуморальных маркеров апоптоза у больных осложненными формами гипертонической болезни (ишемический мозговой инсульт), что позволило идентифицировать апоптоз-модулирующую активность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с высокой активностью к тканевой РААС у больных осложненными формами гипертонической болезни. Впервые выявлена зависимость между изменением физико-морфологических свойств мембраны лимфоцитов периферической крови и экспрессией СБ38, что позволяет рассматривать рецептор СБ38 в качестве молекулы, участвующей в формировании активационных сигналов при эндотелиальной дисфункции. Впервые показана зависимость между выраженностью изменения физикоморфологических свойств мембраны лимфоцитов периферической крови и степенью тяжести пациентов с осложненными формами гипертонической болезни. Впервые выявлена корреляционная зависимость между новыми клеточными и гуморальными маркерами эндотелиальной дисфункции, что позволило на основании рассчитанной математической модели определять содержание гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции по содержанию клеточных маркеров и оценивать степень эндотелиальной дисфункции.

В сотрудничестве с учёными Сибирского федерального университета разрабатывается технология оценки состояния метаболизма клеток

электровозбудимых тканей путём комплексного анализа спектра аутофлуоресценции ткани, разрабатываются методы оптической биопсии для задач офтальмологии, кардиохирургии, нейрохирургии, клеточной биологии.

В течение нескольких лет выполняются исследования в рамках международной научной программы «Инновационные исследования мозга» в сотрудничестве с японскими коллегами (медицинские университеты Канадзавы, Гунмы, Ниигаты). Исследовательским коллективом под руководством д.м.н., проф. А.Б.Салминой в сотрудничестве с японскими коллегами получены новые данные о молекулярных механизмах регуляции электровозбудимости нейронов, клеточно-молекулярных механизмах гипоксически-ишемического повреждения клеток нейрональной и глиальной природы, в настоящее время проводятся совместные с японскими коллегами исследования по нейрогенетическим и нейрохимическим аспектам детского аутизма (в рамках международной программы «Инновационные исследования мозга»).

Среди приоритетов на 2008 год надо выделить:

Выполнение комплексной научной темы «Интегративные нейронауки»

Разработку проекта рабочей учебной программы «Интегративные нейронауки»

• Подготовку и проведение III российско-японского семинара по нейронаукам и конференции «Актуальные вопросы неврологии. Нейрореабилитация» с международным участием в рамках Всероссийского общества неврологов

• Проведение телеконференций и обучающих семинаров (совместно с Германией, Швейцарией (кинестетика, нейрореабилитация), США (сестринский уход в нейрореабилитации), ГУ НЦ неврологии РАМН

• Проведение цикла лекций для студентов и аспирантов «Молекулярная нейрохимия», «Биомембранология» (визит-

профессор МГУ)

В разработке приоритетного научного направления «Биополимеры» принимают участие 7 подразделений КрасГМА, КГУ, НИИ биофизики СО РАН, НИИ химии и химической технологии СО РАН, НИИ физико-химической медицины Росздрава и производственные мощности ГХК г. Железногорска. Эти исследования посвящены разработке фундаментальных и прикладных основ использования полимеров природного происхождения (хитозана) в диагностике и лечении воспалительных, дегенеративных, обменных, диспластических заболеваний органов и тканей человека и проводятся в различных областях медицины: офтальмологии, стоматологии, хирургии,

нейрохирургии, онкологии, гинекологии, дерматовенерологии,

гастроэнтерологии, урологии и нефрологии.

Планируется выявить молекулярные механизмы формирования новых полионных комплексов природных полимеров, определены их биологические, физико-химические свойства. Предполагается разработать и внедрить в клиническую практику новые методы диагностики и новые материалы медицинского назначения, а также предложить практические рекомендации по использованию новых технических решений. Исследования предполагается сопроводить оформлением 35-40 патентов на предполагаемые изобретения, защитой 6 докторских и 20 кандидатских диссертаций.

Получены имплантанты “КОЛЛАХИТБОЛ” и “БОЛХИТ” для реконструкции заднего отрезка глаза, капсулы хрусталика, роговицы, придатков глаза при тяжелых воспалительных и дегенеративных заболеваниях. Проведены и утверждены в аккредитованных лабораториях г.Москвы ТУ на производство, токсикологические и технические испытания. Получено положительное решение Экспертного совета компании КАОО-Б-РНАКМАСУ

(Межд. Центр Торговли, г.Москва) на инвестирование полного проекта в размере 2,5 млн. долларов для полномасштабного производства имплантатов.

Информация об офтальмологических имплантатах выставлена в каталоги СФО, Всероссийских выставок в г. Москве, РЦТТ Новосибирск-Кольцово, Норвежского РЦТТ, на сайты КрасГМА, дистрибьюторской ООО «Компания Тайстра». Начались официальные медицинские испытания

офтальмологических продуктов в Красноярской краевой офтальмологической больнице после подписания документов с малым предприятием в формате ОСР и принятия решения этическим комитетом ГОУ ВПО КрасГМА Росздрава от 30.11.2007 г. Осуществлены переговоры и подготовлена документация для проведения в таком же формате медицинских испытаний в НИИ офтальмологии им. Гельмгольца (г. Москва).

Основной научной проблемой в области стоматологии научного направления «Биополимеры» является терапевтическая реконструкция воспалительного пародонта, диабетического и атеросклеротического пародонтолиза; хирургическая и ортопедическая реконструкция тканей челюстно-лицевой области при воспалительно-дегенеративных заболеваниях. Проведен анализ пародонта в эксперименте и у 350 пациентов с указанной патологией. Получено 7 патентов РФ, закрывающих основную патологию пародонта.

Получены имплантаты “ХМД-БОЛ” и “Х-БОЛ” для реконструкции женских половых путей. Подано 9 заявок на изобретения, из них на 8 выданы патенты.

Получены варианты раневых покрытий для реконструкции кожи при ожоговой травме. Получены 2 патента на изобретения. Защита проекта «Разработка, сертификация и организация производства раневых покрытий на основе коллаген-хитозанового комплекса» на конкурсе ГФ СРМФП НТС в СФО в г.Томске получила финансирование. Раневые покрытия экспонированы на крупных специализированных медицинских выставках г.Москвы «Реализация национального проекта в сфере здравоохранения», г.Н. Новгорода, г.Челябинска, г.Перми, г.Самары, г.Казани. Закончены экспериментальные

исследования глубокого ожога и проведен анализ пластики ожоговой поверхности, молекулярных маркеров репарации кожи методами гистологии и иммуногистохимии. Завершены исследования апоптоза фетальных клеток кожи животного при контакте с раневыми покрытиями. Получены гормоны тимуса (фракция АФТ-4) и полимера меланина с целью модификации ими раневых покрытий (фотопротекторная и иммунокорригирующая составляющие будущих раневых матриц). Начато экспериментальное испытание эмбриональных стволовых и прогениторных клеток крысы и человека в составе раневых покрытий (пролиферативный потенциал, условия дифференцировки в миокардиоциты, эпидермоциты, нейроны, глиальные клетки) на базе Центра репродуктивной медицины. Подготовлен коммерческий проект: получение нейроматрицы для реконструкции спинного мозга при осложненной позвоночно-спинальной травме с применением клеточных технологий.

В плане перспективных разработок следует считать работу по созданию имплантатов для реконструкции магистральных артериальных сосудов при их атеросклеротическом поражении, для интратекального введения при злокачественных опухолях головного мозга и для реконструкции тканей после эвисцерации глазницы.

RESULTS AND PROSPECTS OF FUNDAMENTALIZATION OF SCIENTIFIC RESEARCHES IN THE CONTEXT OF PRIOROTY SCIENTIFIC APROACHES IN KRASNOTARSK STATE MEDICAO

ACADEMY M.M. Petrova, A.B. Salmina, I.N. Bolshakov Krasnoyarsk state medical academy named in honour of V.F. Vojno-Yasenetskij Results of scientific researches in Krasnoyarsk state medical academy in 2007 in the context of priority scientific approaches and prospects of research developments are available in the article.