ВОДОРАСТВОРИМЫЕ ПЛЕНКИ, СОДЕРЖАЩИЕ МАЛОВЯЗКИЕ АЛЬГИНАТЫ
WATER-SOLUBLE FILMS CONTAINING LOW-VISCOSITY ALGINATES

Область техники
Настоящее изобретение относится к полимерной пленке, содержащей альгинатный полимер, а также к способу получения такой пленки. Кроме того, изобретение относится к композиции в форме альгинатной пленки, содержащей, по меньшей мере, одно биологически активное вещество, такое как терапевтически активное вещество, и к способу получения такой композиции. В заключение, изобретение относится к использованию полимерной пленки, содержащей альгинатный полимер, для получения лекарственного препарата, а также к использованию фармацевтической пленкообразующей композиции на основе полимерной пленки, содержащей альгинатный полимер, для лечения.
Предшествующий уровень техники
4
1
1
4
Альгинат - соль альгиновой кислоты - представляет собой линейный полисахарид, синтезируемый в природе бурыми водорослями (Phaeophyceae, в основном Laminaria). Он состоит обычно из 100-3000 мономерных остатков, соединенных друг с другом в гибкую цепь. Данные остатки бывают двух типов, а именно: β-(1→4)-соединенные остатки D-маннуроновой кислоты (М) и α-(1→4)-соединенные остатки L-гулуроновой кислоты (G), соответственно. Остатки являются эпимерами (при этом остатки D-маннуроновой кислоты после полимеризации под воздействием ферментов превращаются в остатки L-гулуроновой кислоты) и различаются только в положении С5. Однако в полимерной цепи они приводят к получению очень разных конформаций; любые два остатка D-маннуроновой кислоты соединены С-диэкваториально, в то время как связь, соединяющая любые два остатка L-гулуроновой кислоты, является С-диаксиальной связью, что проиллюстрировано в формуле I, представленной в настоящем документе далее.
Остатки организованы в блоки идентичных или строго чередующихся остатков (например, MMMMMM…GGGGGG… или GMGMGMGM…).
+
+
+
2+
2+
4
В качестве противоионов для отрицательно заряженных групп альгинатов присутствуют различные одновалентные и поливалентные катионы, например, Na, К, NH , Мg и Са.
В зависимости от различных факторов, таких как средняя длина полимерной цепи, композиция полимера и присутствующие катионы, характеристики текучести альгинатов варьируют в широких пределах от свободного течения (малая вязкость) до прекращения каплепадения (высокая вязкость).
Альгинаты находят себе применение в различных областях, например в фармацевтических и пищевых продуктах, в которых их используют, например, в качестве загустителей, стабилизаторов и гелеобразователей. Их использование в фармацевтических композициях упоминается в нескольких патентах и патентных заявках. Таким образом, в патенте США №6923988, переуступленном компании Lipocine, Inc., описывают твердую фармацевтическую композицию, предназначенную для улучшенной доставки активных ингредиентов. Упоминается о том, что фармацевтическая композиция может содержать альгинат в качестве дезинтегратора.
В патенте США №6923981, переуступленном компании Warner-Lambert Company, описывают быстрорастворяющиеся применяемые перорально пленки, предназначенные для гигиены полости рта. Приводится перечень пленкообразующих агентов, и, несмотря на упоминание в нем альгината натрия, предпочтительным заявляется пуллулан, и никакого примера альгинатной пленки не приводится.
В патентах США №№6656493 и 6740332, оба из которых были переуступлены компании Wm. Wrigley Jr. Company, описывают съедобные пленочные лекарственные формы, предназначенные для гигиены полости рта. Пленочные лекарственные формы содержат, по меньшей мере, три типа пленкообразующих агентов, а именно: мальтодекстрин, гидроколлоид и наполнитель. Назначением гидроколлоида являются придание консистенции и уменьшение хрупкости, и в качестве примеров гидроколлоида упоминаются альгинаты.
Патентная заявка США №20050013847, переуступленная компании FMC Corporation, относится к системам доставки, включающим пленку из гомогенного термообратимого геля, в которых гелеобразная пленка содержит: пленкообразующее количество водорастворимого термообратимого альгината и необязательно, по меньшей мере, одного представителя, выбираемого из пластификатора, второго пленкообразующего агента, наполнителя и рН-регулятора; и активное вещество. Второй пленкообразующий агент, как утверждается, является необязательным, но во всех примерах демонстрируются пленки, содержащие, по меньшей мере, два пленкообразующих агента. Приведенный в качестве примера способ получения гелеобразной пленки включает нагревание альгинатсодержащей смеси до повышенной температуры для получения гомогенной расплавленной композиции. Активное вещество добавляют либо до, либо после получения расплавленной композиции и после этого расплавленную композицию, содержащую активное вещество, охлаждают и подвергают дополнительной переработке. Упоминается о том, что для модифицирования свойства растворения лекарственных форм пленки могут содержать дополнительные компоненты, которые могут позволить получать твердые лекарственные формы, обладающие способностями препаратов с немедленным высвобождением, высвобождением в кишечнике или отсроченным высвобождением.
В патенте США №6709671, переуступленном компании LTS Lohmann Therapie-Systeme AG, описывают однослойную пленку, полученную из мукоадгезивной композиции, которая содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер; поверхностно-активное вещество, индивидуально или в комбинации, по меньшей мере, с одним представителем, выбираемым из группы, состоящей из полиспирта и пластификатора, или полиспирт и пластификатор; и, по меньшей мере, один косметический или фармацевтический ингредиент, предназначенный для нанесения в ротовой полости.
Существует множество способов доставки активных фармацевтических ингредиентов (лекарственных средств) в организм (коллективно называемых составами), которые зависят от типа лекарственного средства и излечиваемой болезни. Например, составы для перорального применения, такие как таблетки, капсулы и пастилки; растворы лекарственных средств в ампулах и предварительно набранных шприцах для инъекции; составы для наружного применения, такие как пластыри и мази, а также аэрозоли для носа. Также существуют и другие способы доставки лекарственных средств, такие как имплантированные насосы и составы с замедленным высвобождением, размещаемые в организме. Выбираемый состав обычно будет оказывать значительное влияние на терапевтический результат применения лекарственного средства, его побочные действия и легкость, с которой пациент сможет применять лекарственное вещество.
Наиболее широко используемой лекарственной формой является таблетка, которую необходимо проглатывать для высвобождения лекарственного средства в кишечнике. Таблетки состоят из лекарственного средства, которое механически спрессовано с несколькими дополнительными веществами, придающими таблетке ее структуру и характеристики доставки. Таблетки необходимо проглатывать вместе с жидкостью, такой как вода, и некоторые пациенты, например дети и пожилые пациенты, могут столкнуться с трудностями при их глотании.
Проблема, связанная с таблетками, применяемыми перорально, заключается в том, что многие лекарственные средства могут разложиться во время прохождения через кислую среду желудка. При поступлении лекарственного средства в кишечник лекарственное средство всасывается в кровоток через воротную вену, ведущую в печень, где большая доля активных фармацевтических ингредиентов в результате метаболизма обычно превращается в неактивные химические соединения под воздействием ферментов, которые обычно контролируют присутствие инородных веществ в пищевых продуктах, то есть имеет место так называемый пресистемный метаболизм.
В результате данные факторы приводят к значительной задержке положительного терапевтического эффекта, что ведет к опасности появления побочных действий в желудочно-кишечном тракте, усиливаемых необходимостью введения значительно больших количеств лекарственного средства в сопоставлении с тем, что будет требоваться, например, при прямой инъекции раствора лекарственного средства в вену.
Несмотря на то, что инъекции обеспечивают достижение быстрого фармакологического эффекта и уменьшают риск возникновения побочных действий, инъекции обычно осуществляет квалифицированный медицинский персонал в медицинском центре или больнице, что, таким образом, ограничивает удобство данной формы введения лекарственного средства.
Аэрозоли для носа могут обеспечивать получение быстрого начала действия, но обычно оно ограничено местным лечением дыхательных путей. Для состояний, при которых в течение продолжительных периодов времени требуется наличие определенного содержания лекарственного средства, обычно используют другие формы составов, такие как препараты пролонгированного действия, пластыри или инфузионные устройства.
Краткое изложение изобретения
Общая цель настоящего изобретения заключается в обеспечении пленки, которая обладает адгезивностью по отношению к влажной поверхности организма млекопитающего и в контакте с влажной поверхностью обладает быстрым растворением.
Еще одна общая цель изобретения заключается в обеспечении пленки, которую легко получить и которая для получения вышеуказанных выгодных свойств не требует присутствия добавок, таких как поверхностно-активные вещества и дезинтеграторы.
Еще одной дополнительной целью изобретения является обеспечение пленочной лекарственной формы, содержащей биологически активное вещество, которое может быть терапевтическим или нетерапевтическим веществом, где данную пленочную лекарственную форму можно использовать для доставки биологически активного вещества млекопитающему в результате нанесения пленочной лекарственной формы на влажную поверхность, такую как мембрана слизистой оболочки, млекопитающего.
Еще одной дополнительной целью изобретения является обеспечение фармацевтической пленкообразующей композиции, которую пациенту будет легко и удобно применять самостоятельно, которая делает возможным уменьшение дозировки активного ингредиента и, таким образом, ослабление потенциальных побочных действий и которая может создавать желательный фармацевтический эффект быстрым и надежным образом.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической пленкообразующей композиции, содержащей один или несколько активных ингредиентов, позволяющих обойти возникновение пресистемного метаболизма активного ингредиента (ингредиентов).
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической пленкообразующей композиции, делающей возможным быстрое начало фармакологического действия одного или нескольких активных ингредиентов.
Еще одна цель изобретения заключается в обеспечении фармацевтической пленкообразующей композиции, делающей возможным введение активных ингредиентов, которые подвержены деструкции или разрушению в желудочно-кишечном тракте.
Еще одна дополнительная цель изобретения заключается в обеспечении фармацевтической или нефармацевтической пленкообразующей композиции, делающей возможным легкое и удобное введение ингредиентов, обладающих системной и/или местной активностью, пациенту-млекопитающему.
Еще одна другая цель изобретения заключается в обеспечении фармацевтической или нефармацевтической пленкообразующей композиции, которая прочно прилипает к слизистой оболочке ротовой полости пациента-млекопитающего до своего растворения, что уменьшает опасность ее утраты, либо намеренной, либо ненамеренной, из ротовой полости пациента.
Еще одна цель изобретения заключается в обеспечении фармацевтической или нефармацевтической пленочной лекарственной формы, содержащей активные ингредиенты, которые подвержены разрушению при повышенных температурах, таких как температуры, ощутимо превышающие комнатную температуру.
Дополнительной целью изобретения является обеспечение фармацевтической или нефармацевтической пленочной лекарственной формы, способной содержать, по меньшей мере, один активный ингредиент при высоком содержании.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения пленки, которую можно использовать в фармацевтической или нефармацевтической пленкообразующей композиции, соответствующей изобретению.
Настоящее изобретение базируется на удивительном открытии того, что в результате использования альгинатной композиции, предложенной в настоящем изобретении, в качестве единственного пленкообразующего агента можно будет получить пленку, которая обладает адгезивностью по отношению к влажной поверхности организма млекопитающего и в контакте с влажной поверхностью обладает свойством быстрого растворения.
Очень полезно то, что пленка изобретения является биоадгезивной, что означает ее прилипание к влажной поверхности, такой как слизистая оболочка или роговица, предпочтительно в течение секунд при нанесении пленки на нее.
Кроме того, в контакте с влажной поверхностью, такой как слизистая оболочка, пленка изобретения способна растворяться в течение менее чем несколько минут, например в течение менее чем 2 минут.
Таким образом, в соответствии с одним аспектом изобретения предлагается пленка, содержащая в качестве пленкообразующего агента соль альгиновой кислоты с одновалентным катионом или смесь солей альгиновой кислоты, содержащую, по меньшей мере, одну соль альгиновой кислоты с одновалентным катионом, причем 10%-ный водный раствор пленкообразующего агента при температуре 20°С характеризуется вязкостью 100-1000 мПа·с согласно измерению, проведенному при скорости сдвига 20 об/мин с использованием вискозиметра Брукфильда со шпинделем №2.
В одном варианте реализации изобретения пленка содержит, по меньшей мере, одно биологически активное вещество.
В соответствии с другим аспектом изобретения предлагается применение композиции для получения пленки, где данная композиция содержит один или несколько активных ингредиентов и в качестве пленкообразующего агента соль альгиновой кислоты с одновалентным катионом или смесь солей альгиновой кислоты с одновалентным катионом, характеризующееся тем, что 10%-ный водный раствор пленкообразующего агента при температуре 20°С характеризуется вязкостью 100-1000 мПа·с.
Применение пленкообразующей композиции изобретения позволяет получить пленочную лекарственную форму, включающую пленку, содержащую большое количество одного или нескольких активных ингредиентов и обладающую исключительно желательными характеристиками, упомянутыми в настоящем описании ранее. Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом изобретения предлагается пленочная лекарственная форма, содержащая биологически активный ингредиент, которая способна прочно прилипать к влажной поверхности организма млекопитающего и в контакте с влажной поверхностью обладает свойствами быстрого растворения.
В другом варианте реализации пленкообразующая композиция представляет собой фармацевтическую композицию; в еще одном варианте реализации пленкообразующая композиция представляет собой нефармацевтическую композицию.
В соответствии с еще одним аспектом предлагается способ получения пленки путем получения композиции, содержащей в качестве пленкообразующего агента соль альгиновой кислоты с одновалентным катионом или смесь солей альгиновой кислоты, содержащую, по меньшей мере, одну соль альгиновой кислоты с одновалентным катионом, причем 10%-ный водный раствор пленкообразующего агента при температуре 20°С характеризуется вязкостью 100-1000 мПа·с согласно измерению, проведенному при скорости сдвига 20 об/мин с использованием вискозиметра Брукфильда со шпинделем №2, распределения композиции на твердой поверхности и обеспечения высыхания композиции на поверхности.
В общем случае, как только композиция соли альгиновой кислоты изобретения будет растворена, вязкость альгинатного раствора с течением времени будет изменяться только в очень незначительных пределах. Например, вязкость измеряли так, как было указано в настоящем документе ранее, в течение 10 минут после растворения альгината.
В одном варианте реализации способа изобретения в пленкообразующую композицию добавляют, по меньшей мере, одно биологически активное вещество.
В соответствии с еще одним аспектом предлагается использование пленки изобретения для получения лекарственного препарата.
В соответствии с еще одним аспектом изобретение предлагает способ лечения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение упомянутому млекопитающему фармацевтической пленкообразующей композиции, соответствующей изобретению.
Другие дополнительные цели, аспекты и варианты реализации изобретения станут очевидными после ознакомления с последующим описанием и прилагаемой формулой изобретения.
Подробное описание изобретения
В соответствии с одним вариантом реализации изобретения предлагается альгинатная пленка на основе пленкообразующей композиции, содержащей альгинатную композицию. Альгинатная композиция, используемая в соответствии с настоящим изобретением, содержит, по меньшей мере, одну соль альгиновой кислоты с одним или несколькими одновалентными катионами, предпочтительно выбираемыми из натриевых, калиевых и аммониевых ионов. Наиболее предпочтительно альгинатная композиция изобретения содержит альгинат натрия.
Альгинатная композиция изобретения характеризуется динамической вязкостью, равной 100-1000 мПа·с или 200-800 мПа·с, например, 300-700 мПа·с согласно измерению, проведенному для ее 10%-ного водного раствора при температуре 20°С с использованием вискозиметра Brookfield LVF (от компании Brookfield Engineering Laboratories, Inc.) со шпинделем №2 при скорости сдвига 20 об/мин.
Необходимо отметить то, что для целей настоящего изобретения и в случае отсутствия указания на другое любая процентная величина получается при расчете на массу компонентов. Другими словами, например, 100 г 10%-ного водного раствора альгината содержат 10 г альгината и 90 г других компонентов, в том числе воды.
Альгинатная композиция изобретения предпочтительно характеризуется средним содержанием гулуроната (G) от 50 до 85%, предпочтительно от 60 до 80%, наиболее предпочтительно от 65 до 75% (масс.), средним содержанием маннуроната (М) от 15 до 50%, предпочтительно от 20 до 40%, наиболее предпочтительно от 25 до 35% (масс.) и средней молекулярной массой от 30000 г/моль до 90000 г/моль, например, от 35000 г/моль до 85000 г/моль, таком как от 40000 г/моль до 70000 г/моль или от 40000 г/моль до 50000 г/моль.
Примером альгинатной композиции, предназначенной для использования в соответствии с настоящим изобретением, является препарат Protanal LFR 5/60, продаваемый в компании FMC BioPolymer. Protanal LFR 5/60 представляет собой низкомолекулярный (маловязкий) альгинат натрия, экстрагированный из стебля Laminaria hyperborea.
В качестве примера альгината, который можно смешивать с альгинатом с одновалентным катионом для модифицирования вязкости альгинатной композиции, можно упомянуть Protanal LF 10/60. Это альгинат натрия, продаваемый в компании FMC BioPolymer, характеризующийся процентным соотношением G/M 65-75/25-35, вязкостью 20-70 согласно измерению, проведенному для его 1%-ного водного раствора при температуре 20°С и при скорости сдвига 20 об/мин с использованием вискозиметра Брукфильда со шпинделем №2.
Увеличение средней молекулярной массы композиции альгинатного полимера в результате приводит к увеличению вязкости композиции. Чем больше будет вязкость, тем меньше будет получающаяся в результате скорость высвобождения в системах альгинатных матриц. Предусматривается возможность регулирования вязкости альгинатной композиции в результате смешивания любого количества альгинатов, характеризующихся различающимися вязкостями. Необходимо осознавать то, что в случае использования смеси альгинатов не все альгинаты, взятые по отдельности, обязательно должны будут характеризоваться вязкостью в пределах указанных диапазонов. Однако, для того, чтобы оказаться подходящей при использовании для целей изобретения, альгинатная смесь, получающаяся в результате объединения более чем одного альгинатного вещества, должна быть такой, которая будет характеризоваться значением вязкости в пределах вышеуказанного диапазона.
Действительно, в предпочтительном случае пленкообразующая композиция на альгинатной основе изобретения в результате будет приводить к получению пленки, обладающей подходящими для использования характеристиками растворения в контакте с влажной поверхностью, такой как мембрана слизистой оболочки или роговица. Характеристики растворения пленки оказывают сильное влияние на доставку любого активного ингредиента, включенного в пленку, в организм излечиваемого пациента. Благодаря использованию быстрорастворяющейся пленки изобретения доставку определенного количества активного ингредиента в организм излечиваемого пациента можно обеспечить в течение короткого периода времени, то есть по существу времени растворения пленки, то есть предпочтительно меньшего 2 минут. Это позволяет для активного ингредиента в организме пациента получить желаемый профиль концентрации в зависимости от времени, что делает возможным получение высокого пикового уровня концентрации при относительно более низкой общей дозе активного ингредиента в сопоставлении с другими формами введения лекарственного средства.
В дополнение к этому, пленкообразующая композиция изобретения может содержать любую подходящую для использования лекарственную среду, такую как один или несколько наполнителей или пластификаторов. Пластификатор в случае его присутствия можно выбирать, например, из полиэтиленгликолей, глицерина и сорбита. Предпочтительным пластификатором является сорбит совместно с небольшой частью глицерина. Подходящее для использования количество пластификатора составляет, например, от 10 до 85 г или от 30 до 70 г, например, от 50 до 60 г пластификатора на 100 г альгината.
Наполнителем, в случае его присутствия, может являться, например, микрокристаллическая целлюлоза. Подходящее для использования количество наполнителя может составлять 0-20%, например, 5-10% (масс.) от общей фармацевтической композиции. Однако необходимо осознавать то, что очень выгодным признаком изобретения является то, что, помимо альгинатной композиции, других добавок, таких как наполнители и пластификаторы, которые оказывают влияние на физические характеристики пленки, ни при каком содержании не требуется, или требуется очень низкий уровень их содержания. Данный признак делает возможным включение в пленкообразующую композицию изобретения активного ингредиента при высоком содержании. Активный ингредиент, в случае его присутствия в большом количестве, сам по себе может вносить вклад в выгодные свойства пленки, такие как подходящие для использования поверхностные свойства.
Механические свойства пленки изобретения являются исключительно удовлетворительными, в частности пленка является гибкой, а именно: она позволяет проводить сгибание и складывание без разрушения и характеризуется очень хорошим пределом прочности при растяжении.
Благодаря использованию пленкообразующей композиции на альгинатной основе, определенной в настоящем документе ранее, лекарственную форму, соответствующую изобретению, можно будет получить в виде пленки, содержащей один или несколько биологически активных ингредиентов.
Термины «биологически активный ингредиент», «активный ингредиент», «активное вещество» и «биологически активное вещество» в настоящем документе используются взаимозаменяющим образом и подразумевают включение любого вещества, обладающего желательной биологической активностью или демонстрирующего наличие желательного биологического эффекта при введении пациенту-млекопитающему в соответствии с изобретением. Активный ингредиент/активное вещество может являться, например, терапевтически активным ингредиентом. Также может существовать и биологически активный ингредиент, который, тем не менее, в общем случае не считается фармацевтическим продуктом, например натуропатический препарат. В качестве примера нефармацевтического активного ингредиента можно упомянуть стимулятор или нутрицевтик, при этом в общем случае последний определяют как вещество, которое можно считать пищевым продуктом или частью пищевого продукта и которое оказывает медицинскую помощь или является полезным для здоровья, включая профилактику и лечение заболевания. Другие биологически активные вещества могут иметь как терапевтическое, так и нетерапевтическое применение.
В соответствии с использованием в настоящем документе термин «влажная поверхность» предпочтительно обозначает поверхность, характеризующаяся влажностью, предпочтительно подобной той, что и у обычно увлажненных слизистой оболочки или роговицы пациента-млекопитающего, но также и несколько менее влажную поверхность, такую как обнаруживаемая внутри уха.
Пленочная лекарственная форма, соответствующая изобретению, предпочтительно имеет толщину, находящуюся от 0,1 до 2 мм, например, от 0,2 до 1 мм или от 0,2 до 0,6 мм, например, равную 0,5 мм.
2
2
2
2
Стандартная лекарственная форма может иметь любую подходящую для использования площадь поверхности в зависимости от концентрации активного ингредиента в пленке и подходящей для использования вводимой дозы. В качестве примера можно отметить то, что при необходимости нанесения пленки в ротовой полости может быть выбрана стандартная лекарственная форма, имеющая площадь поверхности от 1 см до 10 см, в то время как при необходимости нанесения пленки на глаз предпочтительной может оказаться меньшая площадь поверхности, такая как от 0,04 см до 1 см. Специалист в соответствующей области техники должен иметь представление о том, как адаптировать размер и форму пленочной стандартной лекарственной формы в зависимости от таких параметров, как загрузка в пленку активного ингредиента (ингредиентов), требуемая дозировка, место введения в организм пациента-млекопитающего и тому подобное. Кроме того, необходимо осознавать то, что пленочная стандартная лекарственная форма может иметь любую подходящую для использования форму, соответствующую месту введения активного ингредиента, например, она может быть прямоугольной, круглой, продолговатой, овальной и тому подобной.
Пленочная лекарственная форма изобретения может содержать один или несколько активных ингредиентов в количестве, доходящем вплоть до 85% (масс.) от общей лекарственной формы, например, вплоть до 70% (масс.) или вплоть до 60% (масс), таком как большее чем 20% (масс), или большее чем 30% (масс), например, большее чем 40% (масс). Однако необходимо понимать то, что также предусматривается и возможность существования пленочной лекарственной формы изобретения, характеризующейся очень низким содержанием активного ингредиента в случае желательности этого по какой-либо причине, например в случае необходимости доставки активного ингредиента при очень малой дозировке. Таким образом, в случае предпочтительности данного варианта пленочная лекарственная форма может характеризоваться очень низким содержанием активного ингредиента, например, составляющим всего лишь 0,000001% (масс). Активные ингредиенты можно выбирать из числа всех активных веществ, известных в настоящее время, и - в будущем - из тех, которые в настоящее время неизвестны.
Таким образом, в соответствии с одним аспектом изобретение предлагает стандартную лекарственную форму в виде пленки, имеющей выбранные площадь поверхности и толщину и содержащей активный ингредиент в необходимой концентрации.
Активный ингредиент, покидающий растворяющуюся пленочную лекарственную форму изобретения, диффундируя через межфазную поверхность, будет достигать расположенные под ней ткани и кровоток, что делает возможным не только местное, но также и системное введение при одновременном по существу предотвращении возникновения пресистемного метаболизма и переваривания в желудочно-кишечном тракте.
В дополнение к активному ингредиенту (ингредиентам) пленочная лекарственная форма изобретения может содержать любую физиологически (например, нетоксичную при уровне добавления) и/или фармакологически приемлемую добавку, такую как одна или несколько вкусовых добавок (добавок, исправляющих вкус лекарственного средства) и/или окрашивающих добавок. Примерами вкусовых добавок являются сорбит, мята перечная, добавка со вкусом апельсина, добавка со вкусом вишни и клюквенный экстракт. Примерами окрашивающих веществ являются диоксид титана и зеленый или красный пищевой краситель.
На скорость растворения пленки оказывает влияние значение рН пленки. В общем случае в контакте с влажной поверхностью оптимальную скорость растворения демонстрирует пленка, характеризующаяся значением рН от 6 до 9, например, от 8 до 9.
В дополнение к этому, время растворения пленки, соответствующей изобретению, пропорционально толщине пленки и концентрации любых частиц в пленке.
Специалист в соответствующей области техники в зависимости от времени растворения, желательного для данной области применения, будет способен выбрать подходящую для использования толщину пленки просто в результате получения пленок, характеризующихся определенным диапазоном различных толщин, и проведения для упомянутых пленок испытаний на время растворения.
Активное вещество может растворяться в пленкообразующем растворе и/или может не растворяться и присутствовать в нем, например, образуя эмульсию или суспензию. Например, активное вещество может присутствовать в виде суспензии частиц. В данном случае, как указывалось в настоящем документе ранее, время растворения будет несколько большим вследствие присутствия в пленке дисперсного материала.
Специалист в соответствующей области техники будет способен определить требуемую толщину и площадь поверхности стандартной лекарственной формы в зависимости от содержания дисперсного материала и желательного времени растворения, при необходимости в результате проведения простых испытаний.
В одном варианте реализации изобретения предлагается пленка изобретения с отпечатанным на ней текстовым материалом или отпечатанными изображениями, такими как фирменное наименование, торговое наименование, указание дозировки, символ и тому подобное.
В одном варианте реализации изобретения пленочная лекарственная форма представляет собой фармацевтическую пленкообразующую композицию. В соответствии с использованием в настоящем документе «фармацевтическая пленкообразующая композиция» или «пленочная фармацевтическая лекарственная форма» и тому подобные термины предполагают включение соответствующей изобретению композиции в виде пленки, содержащей любой из биологически активных ингредиентов, определенных в настоящем документе ранее, а именно: любое вещество, обладающее желательной биологической активностью или демонстрирующее наличие желательного биологического эффекта при введении пациенту-млекопитающему, и где данное вещество является подходящим для использования при лечении.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической пленкообразующей композиции изобретения для лечения, в особенности для никотиновой терапии и анальгетической терапии.
В свете описания изобретения станут очевидными очень выгодные свойства фармацевтической лекарственной формы изобретения при лечении болезней, упомянутых в настоящем документе ранее, а также при лечении нескольких других заболеваний, которые легко себе представит специалист в соответствующей области техники.
Необходимо отметить то, что фармацевтическую пленкообразующую композицию, соответствующую изобретению, можно вводить перорально, перназально, ректально, интравагинально, поверхностно, через раны, уши и глаза пациента. При введении через глаза пациента фармацевтическую пленкообразующую композицию предпочтительно наносят в нижней части глаза непосредственно на роговицу.
В случае использования пленки в качестве средства введения активного ингредиента в глаз она при очевидных преимуществах может заменить собой, например, глазные капли или мазь. Действительно, глазные капли может оказаться трудно ввести, обеспечивая получение однородной и точной дозировки. Кроме того, мази или другие полужидкие лекарственные формы зачастую предлагаются в упаковках, таких как тюбики или бутылки, характеризующихся достаточно коротким сроком годности при хранении после открытия вследствие, например, бактериальной порчи, так что во многих случаях упаковку необходимо будет выбрасывать еще неопорожненной. С другой стороны, лекарственную форму изобретения легко использовать, обеспечивая точную и контролируемую дозировку, и можно предлагать в упаковках с индивидуальной дозировкой, например, в блистерных упаковках, в воздухонепроницаемых конвертах или в любом другом подходящем для использования виде, что будет очевидно для специалиста в соответствующей области техники.
Пленку изобретения можно использовать для доставки в организм широкого ассортимента веществ и для определенного диапазона различных назначений.
Поскольку свойства пленки заключаются в прилипании и растворении, проходящем быстро и полностью в контакте с влажной тканью, с высвобождением, таким образом, вещества в раствор, наиболее очевидной областью применения будет являться местная доставка веществ. Примерами местных болезней являются микробные инфекции в верхних дыхательных путях и половых путях, местные воспаления в мышцах или суставах, болезни кожи, такие как псориаз, заживление ран или местное купирование боли.
Однако, соединения, высвобождающиеся из пленки, также могут всасываться и окружающей тканью и дополнительно распределяться в остальной части организма благодаря кровотоку. Данная концепция быстрой и эффективной доставки в кровоток при незначительности побочных действий была продемонстрирована для множества веществ при ректальном введении веществ. Однако использование ректальных лекарственных форм широко не распространено, возможно, вследствие неудобства введения и из-за существующей традиции использования таблеток для пероральной доставки.
Пленки также можно использовать для доставки определенных веществ, которые медленно всасываются слизистой оболочкой, в организм, например, благодаря высвобождению вещества в ротовую полость для проглатывания с целью медленной доставки в пищеварительный тракт.
Для иллюстрации возможности использования доставки на пленочной основе для различных болезней далее приводятся несколько примеров.
Пленку можно использовать для лечения болезней в желудке, куда вещества доставляются со «стороны сыворотки», а не со стороны желудка или в результате всасывания из кишечника и после прохождения печени. Обычными болезнями желудка, подлежащими лечению с использованием пленочной доставки, были бы симптомы, связанные с кислотностью, такие как гастриты, язвы, рефлюкс или инфекции, обусловленные Helicobacter pylori. Типы веществ, которые можно использовать, включают противомикробные вещества, антагонисты рецептора гистамина-2 и ингибиторы протонового насоса.
Поскольку пленка может обеспечивать доставку веществ без необходимого проглатывания воды, как в случае прессованной таблетки, изобретение является очень хорошо подходящим для использования при любом лекарственным веществе, когда болезнь пациентов делает их неспособными проглатывать и/или сохранять лекарственное вещество в организме. Типичными болезнями являются инсульт, мигрень, острые заболевания сердца и случаи пациентов с затрудненной проходимостью в пищеварительном канале, морская болезнь, тошнота и другие ситуации, при которых вода не доступна или не может быть проглочена. Может быть использовано множество различных типов веществ, в их числе вещества, воздействующие на ЦНС, такие как антагонисты рецептора серотонина, таблетки от морской болезни, не требующие назначения врачом, и различные противовоспалительные вещества.
Еще одной болезнью, при которой может быть использована пленочная технология, описанная в данной заявке, является ожирение. Действительно, пациентов, страдающих ожирением, можно лечить хирургическим путем (с удалением частей их желудка или кишечника) для того, чтобы уменьшить всасывание веществ из пищеварительного тракта. На доставку лекарственного вещества в случае пленочных препаратов, которые оказывают свое воздействие на нервную систему, история желудочно-кишечных операций, проведенных для пациента, не влияет. Примером типа вещества, доставку которого можно обеспечить при использовании пленочной лекарственной формы, соответствующей изобретению, является сибутрамин.
Одна интересная группа веществ включает пептиды и белки. Вещества данной группы нельзя легко принимать внутрь через рот с попаданием в пищеварительный тракт, поскольку они будут перевариваться под воздействием ферментов (протеаз и пептидаз), присутствующих как в желудке, так и в кишечнике. Однако пептиды и определенные белки могут всасываться после высвобождения из пленки через слизистую ткань, поскольку в противоположность пищеварительному тракту во рту активность пептидаз невелика.
Поскольку пленка во рту плавится, не содержит добавленных сахаров и не должна проглатываться, она будет очень хорошо подходить для использования при пероральном лечении диабета. Примерами подходящих для использования классов веществ являются сульфоневриды, бигуанидиновые производные.
Пациентами, очень хорошо подходящими для пленочной доставки веществ, являются пожилые люди и дети. Обе данные группы пациентов обычно принимают лекарственное вещество в количестве, большем чем средняя величина, и зачастую неспособны надлежащим образом лечиться самостоятельно. Пожилые люди зачастую принимают лекарственное вещество для сна и в связи с болезнями, обычно связанными с процессом старения, такими как слабоумие, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, тревожность, депрессия и недостаток витаминов, питательных веществ и коферментов. Классы веществ, предназначенные для данного контингента пациентов, включают лекарственные средства, воздействующие на ЦНС, противомикробные вещества и низкомолекулярные коферменты.
В одном варианте реализации изобретения предлагается способ получения пленки, в качестве пленкообразующего агента содержащей соль альгиновой кислоты с одновалентным катионом или смесь солей альгиновой кислоты, содержащую, по меньшей мере, одну соль альгиновой кислоты с одновалентным катионом, причем 10%-ный водный раствор пленкообразующего агента при температуре 20°С характеризуется вязкостью 100-1000 мПа·с согласно измерению, проведенному при скорости сдвига 20 об/мин с использованием вискозиметра Брукфильда со шпинделем №2, в результате получения раствора упомянутого пленкообразующего агента, распределения раствора на твердой поверхности и обеспечения высыхания раствора на поверхности.
Для распределения раствора или композиции на твердой поверхности раствор или композицию можно просто вылить на поверхность и/или равномерно по поверхности размазать, например, при использовании лопатки для намазывания или подобного оборудования.
Пленочную лекарственную форму, соответствующую настоящему изобретению и содержащую, по меньшей мере, один активный ингредиент, можно получать, например, в результате растворения активного ингредиента (ингредиентов) в подходящем для использования растворителе; необязательно регулирования значения рН раствора активного ингредиента (ингредиентов) с доведением до приблизительно нейтрального или щелочного значения рН; необязательно добавления пластификатора и микрокристаллической целлюлозы, а также любой другой подходящей для использования физиологически и/или фармацевтически приемлемой добавки; добавления композиции альгинатной соли, 10%-ный водный раствор которой при температуре 20°С характеризуется вязкостью 100-1000 мПа·с согласно измерению, проведенному при скорости сдвига 20 об/мин с использованием вискозиметра Брукфильда со шпинделем №2; и переработки раствора таким образом, чтобы получить пленку.
Растворителем, подходящим для использования при растворении активного ингредиента (ингредиентов), могут, например, являться вода или спирт, например метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или трет-бутанол. В зависимости от растворимости и стабильности активного ингредиента (ингредиентов) значение рН его раствора можно регулировать, доводя до 6-10, например, 8-10 или 8-9. С этой целью может быть использован любой рН-регулятор, который совместим с предполагаемым вариантом использования и с другими ингредиентами композиции, например, подходящая для использования буферирующая система, водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида калия, бикарбонат натрия и тому подобное.
В одном варианте реализации способа получения пленочной лекарственной формы, соответствующей изобретению и содержащей, по меньшей мере, один активный ингредиент, активный ингредиент (ингредиенты) и альгинат (альгинаты) просто растворяют вместе друг с другом в подходящих для использования растворителе или смеси растворителей, а после этого раствор перерабатывают до получения пленки и обеспечивают ее высушивание.
В еще одном варианте реализации активный ингредиент к альгинатному раствору добавляют для того, чтобы получить эмульсию или суспензию активного ингредиента в альгинатном растворе.
В одном дополнительном варианте реализации пленкообразующая композиция изобретения может содержать как растворенные, так и нерастворенные активные ингредиенты. В качестве примера можно сказать то, что пленкообразующая композиция изобретения может содержать комбинацию активного ингредиента, растворенного в альгинатном растворе, и активного ингредиента, суспендированного в растворе.
После распределения пленкообразующей композиции, необязательно содержащей любой активный ингредиент, на твердой поверхности композиции на поверхности позволяют высохнуть. Сухая пленочная лекарственная форма, соответствующая изобретению, предпочтительно содержит гомогенную дисперсию солюбилизированных или суспендированных активных ингредиентов (ингредиента). Это вносит свой вклад в очень выгодную доставку активного ингредиента через влажную поверхность, к которой пленка приклеилась. Таким образом, при приклеивании к влажной поверхности организма, такой как слизистая оболочка или роговица, пленка будет быстро растворяться, и при растворении пленки на межфазной поверхности между пленкой и влажной поверхностью будет быстро устанавливаться градиент концентрации активного ингредиента, обеспечивая возникновение диффузии активного ингредиента через данную межфазную поверхность. Таким образом, активный ингредиент будет проникать в организм, покидая пленку по мере растворения последней.
В одном варианте реализации активный ингредиент наносят на пленку изобретения после получения пленки, где данная пленка может содержать, а может и не содержать (еще один) активный ингредиент. Таким образом, активный ингредиент можно наносить, например, в виде распыляемого аэрозоля на сухую или влажную пленку. Активный ингредиент на пленку также можно наносить и в виде порошка. Кроме того, тем же самым образом можно наносить и вкусовую добавку.
Получение сухой пленки может включать стадии нанесения раствора на подложку и высушивания влажной пленки. Высушивание предпочтительно проводят при комнатной температуре, например, 17-25°С, и в обычной атмосфере в течение периода времени продолжительностью, например, в 10 часов. Высушивание также можно проводить в сухой атмосфере или при давлении, меньшем, чем атмосферное. В случае неподверженности активного ингредиента (ингредиентов) термическому разложению высушивание можно ускорить в результате увеличения температуры, такого как, до 35°С.
После этого таким образом полученной пленке можно придать надлежащие размер и форму таким образом, как в результате высекания или вырезания.
Необязательно до получения пленки из раствора можно удалить любые пузырьки воздуха, например, в результате проведения умеренного нагревания или при использовании вакуума.
Пленочная лекарственная форма, соответствующая настоящему изобретению, обеспечивает достижение, например, следующих преимуществ:
- получение пленок является воспроизводимым;
- не требуется никакого пластификатора или наполнителя;
- пленку можно складывать и сматывать в рулон без какого-либо риска слипания, растрескивания или разламывания;
- пленка характеризуется очень хорошим поверхностным пределом прочности (на разрыв) при растяжении;
- в пленку можно включить относительно большое количество активного ингредиента(ингредиентов);
- для способа получения не требуется проведения какой-либо тепловой обработки;
- активный ингредиент (ингредиенты) быстро становятся участниками метаболизма без какого-либо разрушения в желудке, что делает возможными использование пониженной дозы и возникновение менее выраженных отрицательных побочных действий, таким образом, пеленку можно использовать вне зависимости от приема пищи;
- при использовании в ротовой полости риск выплевывания пленки невысок, поскольку пленки прилипают к мембранам слизистых оболочек в ротовой полости;
- после перорального или трансбуккального введения никаких остатков в ротовой полости не остается;
- на пленке легко можно напечатать текст или числа;
- пленку можно ранжировать в миллиметровой шкале и разрезать до получения желательных длины и формы (например, круглой, овальной, квадратной, прямоугольной и тому подобной);
- дозу легко можно индивидуально адаптировать для каждого пациента;
- нет никакой необходимости наличия покрытия из сахара или любого другого покрытия, что делает производство более простым и менее дорогостоящим; и
- пленка не содержит лактозы (которая может вызвать появление аллергических реакций) и желатина.
Приведенные далее конкретные примеры должны восприниматься просто в качестве иллюстраций, а не каких-либо ограничений остального описания изобретения. Представляется, что и без дополнительной разработки на основе описания в настоящем документе специалист в соответствующей области техники сможет воспользоваться настоящим изобретением в его наиболее полной степени. Все публикации, процитированные в настоящем документе, во всей их полноте посредством ссылки включаются в настоящий документ.
Под выражением «содержащий/содержит» подразумевается
«включающий/включает нижеследующее, но не ограничивается только этим». Таким образом, могут быть включены и другие ингредиенты.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
ПРИМЕР 1
Пленочную лекарственную форму, соответствующую изобретению, получали при использовании следующих ингредиентов:
- 12 г альгината натрия, соответствующего препарату Protanal LFR 5/60, характеризующемуся вязкостью 300-700 мПа·с для 10%-ного водного раствора и при температуре 20°С;
- 80 г дистиллированной воды;
- 3 г сорбита;
- 2 г глицерина;
- 2 г клюквенного экстракта;
- 1 капля зеленого пищевого красителя;
- гидроксида натрия;
- 5 г парацетамола (в качестве активного фармацевтического ингредиента).
Активный фармацевтический ингредиент перемешивали с водой и проводили регулирование рН, доводя его значение до приблизительно 8-8,5 с помощью водного раствора NaOH. Добавляли пластификаторы, вкусовые и окрашивающие добавки. После этого к вышеупомянутому водному раствору при комнатной температуре небольшими порциями добавляли Protanal LFR 5/60 и перемешивание проводили до тех пор, пока не получали гомогенный раствор.
2
Раствор наносили на используемую в качестве подложки стеклянную пластинку, имеющую площадь поверхности 900 см, при помощи лопатки для намазывания, предназначенной для нанесения влажной пленки. Толщину доводили до 0,8-1 мм. Пленку высушивали в течение приблизительно 12 часов при комнатной температуре при атмосферном давлении, что привело к приблизительно 30%-ной потере толщины пленки.
2
2
Площадь поверхности полученной пленки составляла 900 см. Из данной пленки можно было получать стандартные лекарственные формы с подходящим для использования размером. В качестве примера можно сказать то, что пленочная стандартная лекарственная форма, имеющая площадь поверхности 6 см, содержит приблизительно 33 мг парацетамола.
При размещении в ротовой полости на небе пленочная стандартная лекарственная форма практически сразу же прилипала к нему и растворялась в течение 1,5 минут без сохранения какого-либо остатка.
ПРИМЕР 2
Действуя в общем случае так, как и в примере 1, пленочную лекарственную форму, соответствующую изобретению, получали при использовании следующих ингредиентов:
- 12 г альгината натрия, соответствующего препарату Protanal LFR 5/60, характеризующемуся вязкостью 300-700 мПа·с для 10%-ного водного раствора и при температуре 20°С;
- 80 г дистиллированной воды;
- 3 г сорбита;
- 2 г глицерина;
- 2 г клюквенного экстракта;
- 1 капли зеленого пищевого красителя;
- гидроксида натрия;
2
- 12 г парацетамола (в качестве активного фармацевтического ингредиента). Пленочная стандартная лекарственная форма, имеющая площадь поверхности 6 см, содержит приблизительно 80 мг парацетамола.
ПРИМЕР 3
Пленочную лекарственную форму, соответствующую изобретению, получали при использовании следующих ингредиентов:
- 12 г альгината натрия, соответствующего препарату Protanal LFR 5/60, характеризующемуся вязкостью 300-700 мПа·с для 10%-ного водного раствора и при температуре 20°С;
- 80 г дистиллированной воды;
- 3 г сорбита;
- 2 г глицерина;
- 2 г клюквенного экстракта;
- 1 капли зеленого пищевого красителя;
- 6 г ибупрофена (в качестве активного фармацевтического ингредиента), растворенного в этаноле.
Ибупрофен растворяли в небольшом объеме этанола, а раствор перемешивали с водой, что в результате приводило к осаждению кристаллов ибупрофена. Добавляли пластификаторы, вкусовые и окрашивающие добавки. После этого при комнатной температуре небольшими порциями добавляли Protanal LFR 5/60 и перемешивание проводили до тех пор, пока не получали гомогенную молочно-белую суспензию кристаллов ибупрофена.
2
Суспензию наносили на используемую в качестве подложки стеклянную пластинку, имеющую площадь поверхности 900 см, при помощи лопатки для намазывания, предназначенной для нанесения влажной пленки. Толщину, регулируя, доводили до 0,8-1 мм. Пленку высушивали в течение приблизительно 12 часов при комнатной температуре при атмосферном давлении, что привело к приблизительно 30%-ной потере толщины пленки.
2
2
Площадь поверхности полученной пленки составляла 900 см. Из данной пленки можно было получать стандартные лекарственные формы с подходящим для использования размером. В качестве примера можно сказать то, что пленочная стандартная лекарственная форма, имеющая площадь поверхности 6 см, содержит приблизительно 40 мг ибупрофена.
При размещении в ротовой полости на небе пленочная стандартная лекарственная форма практически сразу же прилипала к нему и растворялась в течение 1,5 минут без сохранения какого-либо остатка.
ПРИМЕР 4
Действуя в общем случае так, как и в примере 1, но используя для регулирования значения рН пленкообразующей композиции водный бикарбонатный буфер, пленочную лекарственную форму, соответствующую изобретению, получали при использовании следующих ингредиентов:
- 12 г альгината натрия, соответствующего препарату Protanal LFR 5/60, характеризующемуся вязкостью 300-700 мПа·с для 10%-ного водного раствора и при температуре 20°С;
- 80 г буфера на основе водного раствора бикарбоната натрия при рН 8-8,5;
- 3 г сорбита;
- 2 г глицерина;
- 2 г клюквенного экстракта;
- 1 капли зеленого пищевого красителя;
- бикарбоната натрия;
- 5 г ацетилсалициловой кислоты (в качестве активного фармацевтического ингредиента).
2
Пленочная стандартная лекарственная форма, имеющая площадь поверхности 6 см, содержит приблизительно 33 мг ацетилсалициловой кислоты.
ПРИМЕР 5
Действуя в общем случае так, как и в примере 1, пленочную лекарственную форму, соответствующую изобретению, получали при использовании следующих ингредиентов:
- 12 г альгината натрия, соответствующего препарату Protanal LFR 5/60, характеризующемуся вязкостью 300-700 мПа·с для 10%-ного водного раствора и при температуре 20°С;
- 80 г дистиллированной воды;
- 2 г клюквенного экстракта;
- 1 капли зеленого пищевого красителя;
- гидроксида натрия;
2
- 12 г парацетамола (в качестве активного фармацевтического ингредиента). Пленочная стандартная лекарственная форма, имеющая площадь поверхности 6 см, содержит приблизительно 80 мг парацетамола.
Пленка, полученная без использования пластификатора, является более хрупкой, но в контакте с влажной поверхностью растворяется очень быстро.
ПРИМЕР 6
Пленочную лекарственную форму, соответствующую изобретению, получали при использовании следующих ингредиентов:
- 11 г альгината натрия, соответствующего препарату Protanal LFR 5/60, характеризующемуся вязкостью 300-700 мПа·с для 10%-ного водного раствора и при температуре 20°С;
- 80 г буфера на основе водного раствора фосфата калия при рН 8,5, 0,1 моль/л;
- 2 г глицерина;
- 3 г сорбита;
- 5,5 г битартрата никотина (в качестве биологически активного ингредиента). Активный ингредиент перемешивали с буфером. Добавляли глицерин и сорбит.
После этого к таким образом полученному водному раствору при комнатной температуре небольшими порциями добавляли Protanal LFR 5/60 и перемешивание проводили до тех пор, пока не получали гомогенный раствор.
2
Раствор наносили на используемую в качестве подложки стеклянную пластинку, имеющую площадь поверхности 1200 см, при помощи лопатки для намазывания, предназначенной для нанесения влажной пленки. Толщину влажной пленки, регулируя, доводили до приблизительно 0,3 мм. Пленку высушивали в течение приблизительно 12 часов при комнатной температуре при атмосферном давлении, что привело к приблизительно 30%-ной потере толщины пленки.
2
Из данной пленки, характеризующейся толщиной сухой пленки, равной приблизительно 0,2 мм, вырезали стандартные лекарственные формы, имеющие площадь поверхности 3 см.
При размещении в ротовой полости на небе пленочная стандартная лекарственная форма практически сразу же прилипала к нему и растворялась в течение 1,5 минут без сохранения какого-либо остатка.
ПРИМЕР 7
2
При использовании тех же самых пленкообразующей композиции и методики, что и в примере 6, получали пленку, содержащую битартрат никотина и характеризующуюся толщиной влажной пленки, равной приблизительно 0,15 мм, и толщиной сухой пленки, равной приблизительно 0,1 мм. Стандартные лекарственные формы, имеющие площадь поверхности 3 см, при размещении в ротовой полости растворялась в течение 45 секунд без сохранения какого-либо остатка.
ПРИМЕР 8
Действуя в общем случае так, как и в примере 1, пленочную лекарственную форму, соответствующую изобретению, получали при использовании следующих ингредиентов:
- 11 г альгината натрия, соответствующего препарату Protanal LFR 5/60, характеризующемуся вязкостью 300-700 мПа·с для 10%-ного водного раствора и при температуре 20°С;
- 80 г дистиллированной воды;
- 3 г сорбита;
- 2 г глицерина;
- 6 г парацетамола (в качестве активного фармацевтического ингредиента).
Получали и подвергали испытаниям на время растворения в контакте с влажной поверхностью неба в ротовой полости пленки, характеризующиеся различными толщинами сухих пленок. Результаты представлены в таблице 1, приведенной в настоящем документе далее.
Таблица 1
Время растворения в зависимости от толщины сухой пленки для пленки изобретения
Приблизительная толщина сухой пленки (мм)
Время растворения (секунды)
<0,05 мм
1-2
0,05-0,1 мм
5-8
0,1-0,15 мм
10-12
0,15-0,3
Приблизительно 20
Те же самые пленки также получали в результате добавления в качестве вкусовой добавки масла мяты перечной. Вкусовая добавка эффективно маскировала вкус парацетамола без оказания значительного влияния на время растворения пленки.
В общем случае доставка активного ингредиента при помощи пленочной лекарственной формы, соответствующей изобретению, как это ни удивительно, является более эффективной в сопоставлении с использованием, например, лекарственной формы для перорального применения. В качестве примера можно сказать то, что пленочная стандартная лекарственная форма, содержащая активный ингредиент и приведенная в качестве примера в настоящем документе ранее, демонстрирует наличие требуемого терапевтического эффекта при проведении доставки с ее помощью, например, для взрослого пациента-человека и при содержании в ней активного ингредиента в количестве, соответствующем только доле от того, которое обычно вводят пероральным путем для того, чтобы добиться достижения того же самого уровня терапевтического эффекта, такого как обезболивание.
ПРИМЕР 9
Пленки, полученные при использовании альгината, характеризующегося вязкостью, соответствующей изобретению, сопоставляли с пленками, полученными при использовании альгинатов, не соответствующих изобретению.
Использовали следующие ингредиенты:
- 11 г альгината А, В или С (определенного в таблице 1, приведенной далее);
- 3 г глицерина;
- 4 г сорбита;
- 80 г дистиллированной воды.
Получали водный раствор глицерина и сорбита и при осторожном перемешивании при помощи вращающихся лопастей в нижней части перемешиваемой емкости добавляли альгинат. Раствор перемешивали до гомогенности при одновременном добавлении по мере надобности дополнительного количества воды.
2
Раствор наносили на используемую в качестве подложки стеклянную пластинку, имеющую площадь поверхности 900 см, при помощи лопатки для намазывания, предназначенной для нанесения влажной пленки. Толщину пленки, регулируя, доводили до 1 мм. Пленку высушивали в течение приблизительно 12 часов при комнатной температуре при атмосферном давлении. Признаки пленок, полученных при использовании альгината А, В и С, соответственно, представлены в таблице 2.
Таблица 2
Альгинат
Коммерческое название
Вязкость∗
Характеристики пленки
Толщина сухой пленки(мм)
Время растворения (мин)
А (соответствие изобретению)
Protanal 5/60 LFR
<10∗∗
Хорошая смачиваемость, адгезивность по отношению к мембране слизистой оболочки в ротовой полости
~0,3
<2
В (несоответствие изобретению)
Protanal LF120 M
20-70∗∗∗
Неудовлетворительная смачиваемость, отсутствие адгезивности по отношению к мембране слизистой оболочки в ротовой полости
~0,3
18-21
С (несоответствие изобретению)
Protanal LF200 M
70-150∗∗∗
Неудовлетворительная смачиваемость, отсутствие адгезивности по отношению к мембране слизистой оболочки в ротовой полости
~0,3
>20
∗ Измерение для 1%-ного раствора при скорости сдвига 20 об/мин с использованием вискозиметра Брукфильда со шпинделем №2.∗∗ Соответствие вязкости 300-700 мПа·с для 10%-ного водного раствора.∗∗∗ Соответствие вязкости, большей, чем 1000 мПа·с для 10%-ного водного раствора.
ПРИМЕР 10
Пять соединений различного терапевтического применения и различной химической природы выбрали для исследования того, можно ли их включать в пленочную лекарственную форму при сохранении свойств доставки (структурная целостность пленки, прочное приклеивание к слизистой оболочке, быстрое растворение во влажных условиях, высвобождение вещества при растворении).
Вещество 1: парацетамол (N-ацетил-п-аминофенол или 4'-гидроксиацетанилид)
рКа 9,5, Mw 151,2
Только незначительная растворимость в воде
Вещество 2: ацетилсалициловая кислота; 2-ацетоксибензойная кислота
pKa3,5,Mw 180,16
1 г/100 г воды
Вещество 3: ибупрофен; п-изобутилгидратропная кислота
рКа 4,8, Mw 206,29
Незначительная растворимость в воде
Вещество 4: никотин; (S)-3-(1-метил-2-пирролидинил)пиридин
pKa8,5,Mw 162,23
Жидкость, смешиваемая с водой
Вещество 5: лидокаин; диэтиламиноацет-2,6-ксилидид
рКа 7,9, Mw 234,34
Соль хлористоводородной кислоты растворяется в воде
Как можно видеть по химическим формулам, данные соединения различаются по размеру, значению рКа, растворимости в воде, типу кольцевых систем, наличию основных (аминовых групп) и кислотных (карбоксильных) групп (все вещества продемонстрированы полностью протонированными) и др. характеристикам.
Парацетамол, никотин и лидокаин характеризуются высокими значениями рКа 7,9-9,5. Ибупрофен и ацетилсалициловая кислота характеризуются низкими значениями рКа 3,5-4,8.
Значения рКа демонстрируют то, что первые три вещества являются основными, в то время как два последних соединения являются кислотными. Парацетамол и ибупрофен, как сообщается, характеризуются только незначительной растворимостью в воде, и основные и кислотные вещества должны находиться в средах с низким или высоким значением рН.
Несмотря на значительную вариабельность физических свойств, отражаемых в различных характеристиках растворимости данных веществ, все они могут быть успешно использованы при составлении композиции пленочной лекарственной формы, соответствующей изобретению, с сохранением каждого положительного свойства, что указывает на пригодность пленочных лекарственных форм изобретения по существу вне зависимости от значения рКа активного вещества, включаемого в них. Таким образом, в общем случае вещества, которые характеризуются значениями рКа приблизительно от 1 до 14, таком как от 2 до 12 или от 3 до 10, например, от 3,5 до 9,5, можно будет использовать при составлении композиции с применением пленочной технологии изобретения.