Рациональная антибиотикотерапия воспалительных заболеваний малого таза

медицинскии

совет »3-4-2008

М.А.ГОМБЕРГ, д.м.н., профессор, А.М.СОЛОВЬЕВ, к.м.н., МГМСУ, Москва

Рациональная антибиотикотерапия

ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МАЛОГО ТАЗА

Под термином воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) объединен весь спектр воспалительных процессов в области верхних отделов репродуктивного тракта у женщин, как в виде отдельных нозологических форм, так и в любых возможных комбинациях. К ВЗОМТ традиционно относят эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит, а также параметрит и оофорит.

Причины возникновения ВЗОМТ. В большинстве случаев пусковым механизмом развития ВЗОМТ являются инфекции, передаваемые половым путем, в частности N. gonorrhoeae и Ch. trachomatis [1].

По оценкам специалистов, ВЗОМТ развиваются у 15—40% женщин с хламидийной инфекцией шейки матки (Rees E. et al, 1980, Stamm W.E et al, 1984, Jones RB. et al, 1986). Вследствие образования рубцов внутри и вне маточных труб, примерно 20% женщин с ВЗОМТ, подтвержденными лапароскопически, страдают бесплодием, 18% — длительно беспокоят боли в области малого таза, у 9% развивается внематочная беременность (Westrom L. et al, 1980, 1992). В 50% случаев причиной внематочной беременности являются осложнения, возникшие после перенесенных в прошлом ВЗОМТ (CDC, 1993).

Причиной ВЗОМТ могут быть и микроорганизмы, являющиеся частью нормального влагалищного биоценоза, — анаэробы (Mobiluncus spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp. и т.д.), Gardnerella vaginalis, грамот-рицательные энтеробактерии и Str. аgalacticae. Также имеются данные о том, что этиологическими агентами при ВЗОМТ могут выступать M. hominis и U. ureal-itucum [1].

Для этиотропной терапии ВЗОМТ оптимальным является назначение препаратов, обеспечивающих элиминацию возбудителей, вызывающих эти заболевания. В тех случаях, когда четко установить эти возбудители не представляется возможным, целесообразно назначать средства, способные устранять наиболее широкий спектр возможных патогенных микроорганизмов [1]. Это повышает комплаенс терапии, т.к. в результате уменьшается общее количество принимаемых препаратов. Широта спектра действия приобретает особое значение в связи с необходимостью начинать лечение как можно раньше, еще до лабораторного подтверждения предварительного диагноза, основанного на клинической симптоматике. Профилактика отдаленных послед-

ствий также непосредственно зависит от сроков назначения адекватных препаратов. Практика показывает, что большинство врачей склонны назначать лечение ВЗОМТ эмпирически, т.к. время, потраченное на этиологическую верификацию, может существенно ухудшить отдаленные результаты терапии [2]. Большое значение широта спектра проти-вомикробной активности назначаемых препаратов приобретает и в том случае, если присутствуют сомнения в качестве диагностики или трудности в постановке диагноза.

Согласно рекомендациям CDC [1] все схемы лечения ВЗОМТ должны обеспечивать эффективность в отношении N. gonorrhoeae и Ch. trachomatis, а также грамотрицательных факультативных бактерий, анаэробов и стрептококков.

Еще относительно недавно многие специалисты рекомендовали госпитализировать всех пациенток с ВЗОМТ, потому что считалось, что эффективное парентеральное лечение можно проводить только в условиях стационара. Однако до сих пор нет доказательных исследований по сравнению эффективности парентерального и перорального лечения, а также лечения, проведенного в стационаре или амбулаторно. Решение о необходимости госпитализации или назначении парентерального лечения принимает непосредственно врач.

Основными показаниями для госпитализации являются [3]:

тяжелое состояние, тошнота, рвота, температура тела более 38°С;

наличие тубоовариального абсцесса;

неэффективность или невозможность амбулаторного лечения;

беременность;

наличие иммунодефицита (ВИЧ, приема иммуно-супрессоров);

невозможность исключения острой хирургической патологии (внематочной беременности, аппендицита и т.д.).

JD

н н

U

медицинскии

совет »5-6-2008

Согласно последним (2006 г.) рекомендациям центра контроля заболеваемости (CDC) в США для стационарного лечения используют следующие терапевтические режимы [1].

Схема 1: цефотетан по 2 г в/в каждые 12 ч или цефокситин по 2 г в/в каждые 12 ч + доксициклин внутрь или в/в по 100 мг каждые 12 ч.

Схема 2: клиндамицин по 900 мг в/в каждые 8 ч + гента-мицин по 2 мг/кг в/м или в/в каждые

8 ч, с последующим снижением дозы до 1,5 мг/кг.

Альтернативные методы парентерального лечения: левофлоксацин по 500 мг в/в 1 раз в сутки или офлокса-цин по 400 мг в/в каждые 12 ч (возможна комбинация обоих препаратов с метронидазолом по 500 мг в/в каждые 8 ч) или ампициллин/суль-бактам по 3 г в/в каждые 6 ч + доксициклин внутрь или в/в по 100 мг каждые 12 ч.

В Российских клинических рекомендациях «Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии» (2007 г.) предлагаются несколько иные схемы применения антибиотиков, хотя список препаратов отличается от приведенного в американском руководстве незначительно [3]. В стационарных условиях рекомендуется назначать препараты по следующим схемам.

Схема 1: амоксициллин/клавуланат по 1000/200 мг каждые 6 ч, с последующим изменением режима на 500/125 мг каждые 8 ч или 1000/200 мг каждые 12 ч, до 14 дней + доксициклин в/в по 100 мг каждые 12 ч, затем внутрь по 100 мг каждые 12 ч, до 14 дней.

Схема 2: клиндамицин по 900 мг в/в каждые 8 ч, затем внутрь по 300 мг каждые 6 ч, до 14 дней + гентамицин в/м или в/в по 5—6 мг/кг 1 раз в сутки.

В отечественном руководстве также приведены альтернативные схемы лечения.

Схема 3: левофлоксацин по 500 мг в/в 1 раз в сутки, затем во внутрь по 500 мг 1 раз в сутки, до 14 дней или офлоксацин

С2004г. на фармацевтическом рынке появился цефокситин российского производства — Анаэроцеф (ООО «АБОЛмед»). Это позволяет российским специалистам использовать на практике рекомендации авторитетных зарубежных руководств.

по 400 мг в/в каждые 12 ч, затем внутрь по 400 мг каждые 12 ч, до 14 дней или спарфлоксацин внутрь по 400 мг в первый день лечения, затем по 200 мг 1 раз в день, до 10 дней + ме-тронидазол по 500 мг в/в каждые 8 ч, затем внутрь по 500 мг каждые 12 ч, до 14 дней.

Схема 4: ципрофлоксацин в/в по 200 мг каждые 12 ч, затем внутрь по 200 мг каждые 12 ч + доксициклин в/в по 100 мг каждые 12 ч, затем внутрь по 100 мг каждые 12 ч + метронидазол по 500 мг в/в каждые 8 ч, затем внутрь по 500 мг каждые 12 ч, сроком до 14 дней.

Схема 5: цефотаксим в/в по 2 г каждые 8 ч, до 14 дней или цефтриаксон в/в по 2 г 1 раз в сутки, + доксицик-лин в/в по 100 мг каждые 12 ч, затем внутрь по 100 мг каждые 12 ч, + ме-тронидазол по 500 мг в/в каждые 8 ч, затем внутрь по 500 мг каждые 12 ч, сроком до 14 дней.

Парентеральное лечение рекомендовано продолжать в течение 24—48 ч, а после наступления клинического улучшения необходимо перейти на пероральный прием препаратов в соответствии со схемами, указанными выше.

Последнее руководство CDC, а также Европейские рекомендации и руководство ВОЗ в качестве первой линии терапии рекомендуют использовать цефалоспорины II поколения с улучшенной антианаэробной направленностью — цефотетан или цефокситин [1]. В нашей стране эти препараты до недавнего времени были недоступны и не применялись. Цефокситин имеет наибольшую активность в отношении анаэробных бактерий среди всех цефалоспоринов, его действие в отношении Bacteroides fragilis превосходит линкоза-миды [5], препарат устойчив к бета-лактамазам и имеет высокий профиль безопасности терапии. По данным российского руководства [3], антианаэробные свойства цефотетана и цефокситина уступают защищенным пенициллинам и ни-троимидазолам.

АНАЭРОЦЕФ* внутримышечно

цвфалос пор и н С расширенной интиан^эробной активностью цефокситин

fcEA"

"И—t

Uil i «л

Широкий спектр антимикробного действии, Охватывающий наиболее значимых аэробных и анаэробных возбудителей

Устойчив к (¡етр-лантзмаэзи грцнотричагеп^ньи бактерий

Аптибиотип выбора для мОнОтерапии смешанные инфекции

в хирургии И Г ИНСкологии

Гокляйи для периоперационной янтибиогнкопрофипакгиин в S куше-рС т ис. гинекологиин нЛлОПрОкТОЛОГИИ, абдоминальной хирургии

Высокий профиль tie загас ноет и терапии

медицинскии

совет »5-6-2008

В Рекомендациях CDC приводятся следующие схемы пе-роральной терапии ВЗОМТ [1].

Основная схема пероральной терапии ВЗОМТ: левофлокса-цин по 500 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней или офлоксацин по 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней с возможным добавлением метронидазола по 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Альтернативная схема терапии ВЗОМТ: цефтриаксон 250 мг в/м однократно или цефокситин 2 г в/м однократно + пробени-цид в дозе 1 г или другой парентеральный цефалоспорин III поколения (цефтизоксим, цефотаксим) + доксициклин по 100 мг перорально 2 раза в сутки в течение 14 дней + метронидазола по 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Российское руководство для терапии в амбулаторных условиях рекомендует использовать следующие схемы лечения.

Схема 1: левофлоксацин внутрь по 500 мг 1 раз в сутки 14 дней или офлоксацин внутрь по 800 мг 1 раз в сутки или по 400 мг каждые 12 ч 14 дней или спарфлоксацин внутрь по 400 мг в первый день лечения, затем по 200 мг 1 раз в день, до 10 дней + метронидазол внутрь по 500 мг каждые 12 ч, до 14 дней.

Схема 2: цефотаксим 500 мг в/м однократно или цефтриаксон 250 мг в/м однократно + доксициклин внутрь по 100 мг каждые 12 ч в течение 14 дней.

Схема 3: амоксициллин/клавуланат внутрь по 500/125 мг каждые 8 ч или 1000/200 мг каждые 12 ч + доксициклин внутрь по 100 мг каждые 12 ч, в течение 14 дней.

Следует обратить внимание на то, что в отечественных рекомендациях дается иной режим дозирования офлоксацина, чем в руководстве CDC, а также присутствуют спарфлоксацин и защищенный амоксициллин.

Как видно из представленных данных, одним из основных препаратов, который используется почти во всех схемах лечения ВЗОМТ, является доксициклин. Его применяют либо самостоятельно в сочетании с нитроимидазолами, либо назначают в комбинации с другими антибиотиками (фторхиноло-нами или цефалоспоринами), которые неэффективны в отношении хламидий и микоплазм, либо используют внутрь для продолжения начатой парентеральной терапии. Преимуществом использования препарата является его достаточно высокая эффективность при относительно невысокой стоимости лечения, а также то, что в обычных дозировках он не вызывает резистентности у штаммов, колонизирующих кишечник (Van Der Waay D. et al, 1979). Это связано с тем, что до толстого кишечника доходят минимальные количества нев-сосавшегося вещества (Fabre J. et al, 1966, Fabre J. et al, 1971, Alfopoulos P. et al, 1972). При приеме стандартных доз докси-циклина не происходило никакого заслуживающего внимания увеличения числа микрорганизмов, принадлежащих к роду Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Candida, а также штаммов Str. faecalis, равно как и уменьшения числа Е. coli в ободочной кишке. Эти наблюдения проводились в течение всего курса лечения (8 дней), а также спустя 4, 5 и 6 нед. после его окончания.

Благодаря своим липофильным свойствам препарат хорошо проникает в органы и ткани, в частности органы ма-

лого таза у женщин (табл. 1), а также обладает широким спектром антибактериальной активности, в т.ч. в отношении большинства возбудителей ВЗОМТ (табл. 2). При использовании доксициклина, в отличие от других тетрацик-линов, нет необходимости соблюдать диету, учитывающую возможность связывания тетрациклинов с ионами Са2+. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме препаратов тетрациклинового ряда являются тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции. Эти реакции значительно менее выражены при использовании доксициклина моногидрата, а не традиционного доксициклина гидрохлорида. Нейтральная реакция доксициклина моногидрата исключает возникновение эзофагитов, встречающихся при применении других форм доксициклина. Доксицикли-на моногидрат выпускается в форме таблеток «солютаб» (юнидокс солютаб), которую можно принять внутрь целиком или разделив на части, разжевать, растворить в воде с образованием сиропа-суспензии (при растворении в 20 мл воды) или раствора-суспензии (при растворении в 100 мл воды). Биодоступность доксициклина моногидрата в указанной форме составляет 95%, что практически соответствует внутривенной инфузии (Leibowitz B.J. et al, 1972).

В результате назначения доксициклина при ВЗОМТ у 74% пациенток в течение 2 суток наблюдается прекращение симптоматики, у 19% — исчезновение основных симптомов в течение 4 суток (Chow A.A et al, 1975).

Следует помнить, что противопоказаниями для назначения препаратов тетрациклинового ряда являются почечная недостаточность, беременность и детский возраст до 8 лет.

Амоксициллин с клавулановой кислотой, широко используемый при терапии ВЗОМТ, также выпускают в лекарственной форме солютаб.

Отсутствие в американском и российском руководствах, касающихся терапии ВЗОМТ, антибиотиков из группы мак-ролидов объясняется их недостаточной активностью в отношении грамотрицательной флоры. Между тем хорошо известно, что именно антибиотики этой группы являются препаратами выбора в случае хламидийной этиологии воспалительного процесса. Поэтому назначение макролидов оправдано в том случае, если ВЗОМТ вызван именно этой инфекцией.

К числу наиболее активных противохламидийных препаратов относится азитромицин (сумамед). Все современные руководства относят его к препаратам выбора при лечении хламидиоза.

Это связано с уникальными фармакокинетическими характеристиками азитромицина: продолжительным периодом полувыведения, высоким уровнем всасывания, способностью транспортироваться лейкоцитами к месту воспаления, высокой и наиболее продолжительной, среди всех других макролидов, концентрацией в тканях, а также возможностью проникновения внутрь клетки. Препарат устойчив в кислой среде, благодаря чему хорошо всасывается после приема внутрь (Feise EF et al, 1990). Однако одновременный прием с пищей уменьшает всасывание на 50%, поэтому его рекомендуют принимать за 1 час до или через 2 ч после

медицинскии

СОВеТ »5-6-2008

еды. В отличие от капсул, таблетированную форму препарата можно принимать независимо от приема пищи.

Липофильность молекулы азитромицина, помимо высокого уровня всасывания в кишечнике, обеспечивает отличное проникновение препарата в ткани. Накопление препарата в макрофагах и полиморфно-ядерных лейкоцитах и транспортировка его с ними к месту воспаления дополняют нацеленное действие сумамеда в очаге инфекции. Доказано, что концентрация препарата в месте воспаления в значительной степени превышает его концентрацию в здоровой ткани (Pukander J., 1990).

По данным LeBell M. et al (1996), после однократного приема внутрь 1 грамма азитромицина, его концентрации в ткани предстательной железы составили 5,31 мкг/г через 1 нед. (в 42,5 раза выше МПК в отношении C.trachomatis) и 1,7 мкг/г через 2 нед. (в 13,6 раза выше МПК в отношении C. trachomatis). Примерно такие же соотношения были показаны при исследовании концентраций азитромицина в тканях матки и цервикального канала (Foulds G. et al, 1993, Worm A.M. et al, 1994; Страчунский Л.С. и соавт., 2002). Все эти данные доказывают обоснованность терапии ВЗОМТ азитромицином.

При лечении больных с ВЗОМТ хламидийной этиологии сумамед можно назначать в 3 приема: по 1,0 г на 1-й, 7-й и 14-й дни. Благодаря особенностям фар-макокинетики этого антибиотика, такой режим терапии обеспечивает его достаточно высокую концентрацию в тканях органов малого таза на протяжении 3 нед. (Чеботарев В.В. и соавт., 2001, Кунгуров Н.В. и со-авт., 2002). Важно отметить, что такая схема применения препарата была утверждена Министерством здравоохранения РФ для лечения осложненных и персис-тирующих форм хламидийной инфекции.

Недавно зарегистрированная в России инфузион-ная форма азитромицина позволила оптимизировать лечение ВЗОМТ. Рекомендуемый режим лечения: 500 мг азитромицина 1 раз в сутки внутривенно в течение 1—2 дней, а затем пероральный прием по 250 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Результаты исследований показывают высокую эффективность схемы назначения азитромицина в комбинации с метронидазолом при терапии ВЗОМТ хламидийной, гонорейной и мико-плазменной этиологии при наличии сопутствующей анаэробной инфекции (Bevan С. et al, 2003).

Согласно клиническим рекомендациям РОДВ «Дерматовенерология 2007» при ВЗОМТ хламидий-

ной этиологии могут использоваться и другие макролиды [4]:

джозамицин — внутрь по 500 мг 2 раза в сутки в течение 14—21 дней;

кларитромицин — внутрь по 250 мг 2 раза в сутки в течение 14—21 дней;

рокситромицин — внутрь по 150 мг 2 раза в сутки в течение 14—21 дней;

эритромицин — внутрь по 500 мг 4 раза в сутки в течение 14—21 дней.

На фоне приема макролидов могут наблюдаться побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея) и печени (повышение активности трансаминаз, холестаз, желтуха), а также аллергические реакции.

Наиболее благоприятный по сравнению с другими макролидами профиль безопасности имеет джозами-цин (вильпрафен). Частота побочных эффектов при его приеме не превышает 2—4%. Препарат не обладает гепатотоксичностью и почти не изменяет нормальную микрофлору кишечника. Следует отметить, что это единственный из современных макролидов, который наряду с эритромицином официально разрешен к применению у беременных в Российской Федерации.

В ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Каждая из приведенных схем лечения в целом и отдельные антибиотики в частности имеют свои преимущества и недостатки. Задача врача заключается в том, чтобы правильно оценить ситуацию и выбрать наиболее подходящий режим терапии в соответствии с диагнозом, клинико-лабораторны-ми показателями, микробиологическими данными, наличием сопутствующих заболеваний, противопоказаний и риском наступления побочных эффектов. При решении вопроса об антибактериальной терапии ВЗОМТ следует принимать во внимание высокую вероятность влияния ИППП на развитие патологических процессов в малом тазу. В случае эмпирического подхода при выборе антибактериальной терапии предпочтительным выглядит назначение такой комбинации препаратов, которая наиболее полно перекрывает спектр возможных этиологических агентов ВЗОМТ. При этом врач должен действовать в соответствии с принятыми протоколами ведения больных и официальными клиническими рекомендациями.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sexual Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006. //MMWR — 2006; 55; 11: 57—61.

2. Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний женских половых органов. Методические материалы. /Под ред. Серова В.Н. — М., 2003. — С. 24.

3. Рациональная терапия в акушерстве и гинекологии. //Под ред. Кулакова В.И., Серова В.Н., — М.: «Литтерра», 2007. — С. 720.

4. Клинические рекомендации. Дерматовенерология 2007. /Под ред. А.А.Кубановой. — М.: «ДЭКС-Пресс», 2007. — С. 300.

5. Hedberg M., Nord C.E.; ESCMID Study Group on Antimicrobial Resistance in Anaerobic Bacteria. Antimicrobial susceptibility of Bacteroides fragilis group isolates in Europe. Clin Microbiol Infect. 2003 Jun; 9 (6): 475—88.