Результаты плацебоконтролируемого многоцентрового исследования “Актовегин по сравнению с плацебо у пациентов с диабетической полиневропатией”

Клинический опыт

_ V

Результаты плацебоконтролируемого многоцентрового исследования "Актовегин по сравнению с плацебо у пациентов с диабетической полиневропатией"*

И.А. Строков

Сахарный диабет (СД) становится наиболее серьезной угрозой для здоровья населения во всем мире. Согласно прогнозам, в мире число больных СД увеличится со 171 млн. в 2000 г. до 366 млн. в 2030 г. СД сопровождается повышением риска макрососудистых осложнений, таких как ишемическая болезнь сердца, инсульт, заболевания периферических сосудов. Кроме того, быстро увеличивается распространенность микрососудистых осложнений СД, таких как ретинопатия, нефропатия и диабетическая полиневропатия (ДПН).

Формирование ДПН обусловлено метаболическими нарушениями и изменением сосудов микроциркуляторного русла, в том числе эндоневральных сосудов, что формирует клеточную гипоксию и феномен "оксидативного стресса". В этой связи в последние годы для лечения ДПН наиболее широко использовались различные антиоксиданты.

Вместе с тем возможность увеличения поступления кислорода в клетки и улучшения энергетического обеспечения их жизнедеятельности предоставляют антигипо-ксанты, из которых наиболее известным и широко применяемым является препарат Актовегин. Актовегин представляет собой высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Актовегин содержит аминокислоты, олигопептиды, нуклеозиды, продукты углеводного и жирового обмена, липиды, олигосаха-риды, электролиты и микроэлементы. Увеличение поглощения кислорода сосудистой стенкой при лечении Акто-вегином приводит к нормализации эндотелийзависимых реакций и снижению периферического сосудистого сопротивления. Важно, что Актовегин активизирует трансИгорь Алексеевич Строков - канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.

* Статья подготовлена по материалам указанного исследования, результаты которого представлены в недавней публикации журнала "Diabetes Care": Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B. et al. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2009. V. 32. № 8. P. 1479-1484.

порт глюкозы внутрь клеток, улучшая энергообеспечение клеточных структур, что имеет большое значение при инсу-линорезистентности у больных СД 2-го типа.

В экспериментальных исследованиях показано, что Актовегин уменьшает при сахарном диабете выраженность оксидативного стресса.

W. Jansen и E. Beck провели контролируемое клиническое исследование эффективности применения таблетиро-ванной формы Актовегина в дозе 1800 мг в день (по 600 мг 3 раза в день) у 35 больных СД 2-го типа и ДПН в течение 24 нед [1]. По сравнению с группой из 35 больных, получавших плацебо, в группе, получавшей Актовегин, наблюдалось достоверное снижение позитивной (жалобы больных) и негативной (неврологический дефицит) невропатической симптоматики.

Приведенные данные экспериментальных и клинических исследований, а также накопленный к настоящему времени значительный опыт применения Актовегина при диабетической полиневропатии в широкой клинической практике послужили основанием для подготовки и проведения широкомасштабного исследования "Актовегин по сравнению с плацебо у пациентов с диабетической полиневропатией" [2].

Дизайн исследования

Исследование "Актовегин по сравнению с плацебо у пациентов с диабетической полиневропатией" проводилось в 26 клинических центрах России, Украины и Казахстана. В окончательный анализ результатов исследования вошли 567 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, имевших симптоматику дистальной симметричной сенсорно-моторной полиневропатии. Все больные были ран-домизированы в группу лечения Актовегином и группу сравнения (группа плацебо). Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, сопутствующей патологии, получаемой сахароснижающей терапии (в том числе инсулином). Схема лечения в группах Актовегина и плацебо включала сначала 20 внутривенных инфузий (по 2000 мг 1 раз в день), затем прием таблеток Актовегина (по 1800 мг -

Клинический опыт

Актовегин

Плацебо

Инфузионная терапия

Визит 1 Визит 21

Пероральная терапия

Визит 26

Рис. 1. Схемы терапии. Период инфузионной терапии: всего 20 инфузий (Актовегина или плацебо) 1 раз в сутки в течение 20-36 дней. Период пероральной терапии: Актовегин или плацебо в течение 140 ± 15 дней.

3 таблетки по 200 мг 3 раза в день) в течение 140 дней (рис. 1). За время наблюдения у пациентов было 26 контрольных визитов. На каждом из этих визитов проводилось тестирование по шкалам невропатических симптомов и исследование порога вибрационной чувствительности. В качестве основного показателя состояния больных использовалась оценка по "Общей шкале невропатических симптомов" (TSS). Функциональное состояние периферических нервов оценивали по порогу вибрационной чувствительности (VPT). Вторичными показателями состояния больных были комбинированная шкала симптомов невропатии для нижних конечностей (NIS-LL) и оценка качества жизни по опроснику SF-36.

Шкала оценки

общих симптомов невропатии

Шкала TSS (Total Symptom Score) включает четыре позитивных невропатических симптома: стреляющую боль, жжение, парестезии и онемение в стопах и/или голенях. Позитивная невропатическая симптоматика, оценка которой проводится по шкале TSS, - это наиболее часто отмечаемые симптомы у больных СД 2-го типа и дисталь-

ной полиневропатией. Оценка по шкале TSS является суммарной оценкой интенсивности и частоты всех четырех позитивных невропатических симптомов в баллах. Именно позитивная невропатическая симптоматика оказывает влияние на повседневную активность и нарушает качество жизни пациентов с сахарным диабетом и ДПН.

Изменение (уменьшение) баллов по шкале TSS считается наиболее важным, когда речь идет об улучшении состояния пациентов.

Анализ свидетельствует о положительном влиянии Актовегина на симптомы ДПН уже в течение периода инфузионной терапии (рис. 2). Эффект постепенно усиливался в период перорального приема препарата с появлением статистически значимой разницы между группами Актовегина и плацебо вскоре после окончания периода инфузионной терапии. По рекомендациям согласительного комитета разница между активной терапией и плацебо для изменения положительных сенсорных симптомов должна составлять не менее 0,83 балла. Оценка по шкале TSS в группе Актовегина достоверно улучшилась на 0,86 балла по сравнению с плацебо (от начала исследования до 160-го дня) (см. рис. 2).

Порог вибрационной чувствительности

Определение порога вибрационной чувствительности (VPT - vibration perception threshold) относится к объективным количественным исследованиям чувствительности. Определение VPT проводили на биотензиометре.

Биотензиометр - это прибор, разработанный для простой и точной оценки ощущения порога вибрации. По сути, это "электрический камертон", амплитуда которого зависит от величины подаваемого напряжения, в связи с чем уровень вибрации измеряется в вольтах. Чем ниже VPT, тем выше чувствительность. Амплитуду можно установить

П 1

*о -1

s IS * О

-3

m га а. о о

-6

-7

Актовегин Плацебо

р< 0,0001

0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112 119126 133 140147154 161 168

Время от начала терапии, дни

Рис. 2. Изменения оценки невропатических симптомов по шкале TSS.

18

www.atmosphere-ph.ru

4*2009

Клинический опыт

на любой заранее определенный уровень или постепенно повышать до достижения порога вибрационной чувствительности, и наоборот, снижать до тех пор, пока ощущение вибрации не исчезнет.

Для измерения порога вибрационной чувствительности биотензиометр помещали на следующие 5 точек в области обеих стоп: медиальную лодыжку, медиальную головку 1-й плюсневой кости, подушечку большого пальца стопы, латеральную головку 5-й плюсневой кости и бугристость 5-й плюсневой кости. Рассчитывали среднее значение для 5 точек на одной стопе. В каждом учреждении для тестирования всех пациентов применяли один и тот же прибор. Для включения пациента в исследование порог вибрационной чувствительности на каждой стопе должен был составлять <30 В.

Изначально средний порог вибрационной чувствительности был несколько ниже для группы Актовегина, чем для плацебо. К концу исследования среднее значение VPT в группе Актовегина снизилось по сравнению с исходным достоверно (p = 0,017) на большую величину (-3,6 В), чем в группе плацебо (-2,9 В). Таким образом, объективный показатель функционального состояния периферических нервов подтвердил, что отмечаемое пациентами уменьшение позитивной невропатической симптоматики имеет физиологическую основу в виде улучшения чувствительности и лечение Актовегином уменьшает риск развития диабетической стопы.

Комбинированная шкала симптомов невропатии нижних конечностей

Шкала NIS-LL (Neuropathy Impairment Score of Low Limbs) - это комплексный показатель неврологического статуса, который позволяет количественно оценить неврологический дефицит. По шкале оцениваются мышечная сила (сгибание/разгибание в тазобедренном и коленном суставах, тыльное/подошвенное сгибание в голеностопном суставе и разгибание/сгибание большого пальца стопы), сухожильные рефлексы (коленный и ахиллов), а также чувствительность различной модальности (тактильная, болевая, вибрационная и суставно-мышечное чувство).

Улучшение оценки по шкале NIS-LL (т.е. уменьшение общего количества баллов) к концу исследования по сравнению с исходными значениями было более значительным в группе Актовегина (рис. 3). 75% пациентов из группыле-чения Актовегином показали абсолютное улучшение оценки по сравнению с группой плацебо на 2 балла (что считается клинически значимым).

Отмечено достоверное уменьшение нарушений чувствительности (вибрационная, болевая, тактильная, сус-тавно-мышечное чувство) (p < 0,005). Важно, что наблюдалось улучшение не только глубокой (проприоцептивной) чувствительности, которая проводится толстыми волокнами, но и поверхностной чувствительности, которая проводится тонкими волокнами. Таким образом, в группе Актовегина улучшалась чувствительность различных модаль-

Актовегин Плацебо

РЛ < 0,080 р =0,25

20 40 60 80 100 120 140 160 Время от начала терапии, дни

Рис. 3. Профили средней оценки по шкале 1\1^-1_1_ в течение периода терапии.

Исходно В конце исследования

Рис. 4. Суммарная оценка качества жизни по опроснику SF-36 (психическое здоровье) в течение периода терапии.

ностей. Улучшение состояния больных по шкале подтверждает уменьшение неврологических проявлений ДПН при лечении Актовегином, что является прогностически важным показателем, особенно учитывая длительность наблюдения за больными.

Оценка качества жизни по опроснику БР-36

Опросник SF-36 служит валидизированным инструментом определения качества жизни, связанного со здоровьем, и позволяет оценить физическое, психологическое, социальное и психическое здоровье, общее восприятие здоровья, а также интенсивность боли и жизненную активность.

Опросник SF-36 состоит из следующих разделов: энергичность, физическое здоровье, физическая боль, общее восприятие здоровья, оценка физической активности, оценка эмоциональной активности, оценка социальной активности, психическое здоровье.

Перечисленные разделы объединяются в два измерения: физическое здоровье и психическое здоровье. Физическое здоровье включает функциональные параметры (ходьба, умывание, одевание), телесную боль, общее здоровье. Психическое здоровье включает жизненную энергию, социальное функционирование, уровень счастья (на-

Информация

сколько радостно, подавленно или депрессивно чувствует себя пациент).

Психическое здоровье к концу исследования в группе Актовегина улучшилось достоверно (р = 0,027) в большей степени, чем в группе плацебо (рис. 4). Отмечалось также улучшение физического здоровья в группе лечения Акто-вегином, более значительное, чем в группе плацебо, однако эффект терапии к концу лечения не достиг статистической значимости (р = 0,101).

Уменьшение проявлений диабетической полиневропатии у больных СД 2-го типа на фоне лечения Актовегином сопровождалось улучшением качества жизни больных, что всегда является одной из задач проводимого лечения.

Выводы

Результаты исследования показали, что лечение Актовегином, сначала в виде внутривенных инфузий (2000 мг), а затем в виде таблетированной формы (1800 мг), досто-

верно уменьшает клинические проявления диабетической полиневропатии и улучшает качество жизни больных сахарным диабетом 2-го типа.

Последовательная внутривенная, а затем пероральная терапия Актовегином уменьшила симптомы невропатии, улучшила вибрационную чувствительность и сенсорную функцию у пациентов с СД 2-го типа и ДПН.

Показано значимое улучшение качества жизни в группе Актовегина по сравнению с плацебо (опросник SF-36, психическое здоровье).

Группы пациентов, получавших Актовегин и плацебо, имели сравнимый профиль безопасности.

Список литературы

1. Jansen W., Beck E. // Die Medizinische Welt. 1987. V. 38. P. 838.

2. Ziegler D. et al. // Diabetes Care. 2009. V. 32. P. 1479. y

Доказана эффективность Актовегина при лечении больных сахарным диабетом 2-го типа с симптоматической периферической

полиневропатией

В августе 2009 г. в журнале "Diabetes Care" опубликованы новые клинические данные, полученные в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования "Актовегин по сравнению с плацебо у пациентов с диабетической полиневропатией". В исследовании приняли участие 567 больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа с диабетической полиневропатией из 26 центров России, Украины и Казахстана. Результаты исследования показали, что лечение Актовегином в течение 160 дней в виде внутривенных, инфузий, а затем в виде перорального табле-тированного приема достоверно уменьшает клинические проявления диабетической полиневропатии и улучшает качество жизни пациентов.

Сахарный диабет становится наиболее серьезной угрозой для здоровья населения во всем мире. Согласно прогнозам, в глобальном масштабе число лиц с сахарным диабетом увеличится со 171 млн. в 2000 г. до 366 млн. в 2030 г. СД сопровождается повышением риска макрососудистых осложнений, таких как ишемическая болезнь сердца, инсульт, заболевания периферических сосудов. Кроме того, быстрыми темпами растет распространенность микрососудистых осложнений СД, таких как ретинопатия, нефропатия и диабетическая невропатия (ДН). При ДН значительно повышается риск смерти у всех больных СД. ДН приводит к развитию синдрома диабетической стопы, при этом риск нетравматических ампутаций нижних конечностей возрастает в 2 раза, остеоартропатии - в 12 раз, а при наличии в анамнезе трофической язвы риск ампутаций увеличивается в 36 раз.

Мультицентровое исследование "Актовегин по сравнению с плацебо у пациентов с диабетической полиневропатией" было начато в 2007 г. и закончено в 2008 г. Предпосылками к проведению исследования послужили значимость данной проблемы, высокая распространенность ДН у больных СД (по данным эпидемиологических исследований, до 90% пациентов

диабетической

j 4*2009

www.atmosphere-ph.ru

Информация

с СД имеют ту или иную форму невропатии), а также положительные результаты проведенных ранее небольших плацебо-контролируемых исследований по применению Актовегина у больных с диабетической полиневропатией.

По дизайну исследования 281 пациент получал Актовегин в дозе 2000 мг/сут в виде ежедневных внутривенных инфузий в течение 20 дней, затем препарат назначался в дозе 1800 мг/сут (3 таблетки 3 раза в день) в течение 140 дней. 286 пациентов получали аналогичным образом плацебо в такой же период времени. На 160-й день лечения Актовегином симптомы диабетической полиневропатии (боль, жжение, парестезии, онемение), количественно оцениваемые с помощью шкалы TSS (Total Symptom Score - общая шкала симптомов невропатии), достоверно уменьшались по сравнению с группой плацебо (p < 0,0001), как и порог вибрационной чувствительности, определявшийся в 5 точках на ногах с помощью биотензио-метра (p = 0,017). У больных, получавших лечение Актовегином, достоверно уменьшилась выраженность сенсорной симптоматики (снижение болевой, тактильной, вибрационной чувствительности), которая оценивалась с помощью шкалы NIS-LL (Neuropathy Impairment Score of Low Limbs - шкала невропатической симптоматики в ногах). В группе лечения Актовегином улучшились показатели психоэмоционального состояния больных по сравнению с группой плацебо. Между Актовегином и плацебо не отмечено различий в частоте побочных эффектов, которые ни в одной группе не были серьезными.

Резюме

Лечение Актовегином больных сахарным диабетом 2-го типа с симптоматической периферической полиневропатией в течение 160 дней в виде инфузий (20 дней), а затем в виде таблетированного приема препарата уменьшает клинические проявления полиневропатии, улучшает нервно-сенсорную чувствительность и повышает качество жизни пациентов.

В исследовании со стороны России принимали участие следующие центры:

1) ФГУ "Федеральное бюро медико-социальной экспертизы", центр "Диабетическая стопа" (гл. исследователь - д.м.н., проф. Гурьева И.В.); 2) ГУ "Эндокринологический научный центр РАМН", отделение "Диабетическая стопа" (гл. исследователь - д.м.н., проф. Галстян Г.Р.); 3) Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (гл. исследователь - д.м.н., проф. Аметов А.С.); 4) Эндокринологический диспансер департамента здравоохранения г. Москвы (гл. исследователь - д.м.н., проф. Анциферов М.Б.); 5) Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова, клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова (гл. исследователи -д.м.н., проф. Яхно Н.Н., к.м.н. Строков И.А.); 6) Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра клинической фармакологии (гл. исследователь - д.м.н., проф. Вёрткин А.Л.); 7) Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского (гл. исследователь - д.м.н., проф. Древаль А.В.); 8) ГУ здравоохранения г. Москвы "Городская клиническая больница № 13", отделение неврологии (гл. исследователь - Родо-ман Г.В.); 9) Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, кафедра эндокринологии (гл. исследователь - д.м.н., проф. Ворохобина Н.В.); 10) ГУ здравоохранения г. Санкт-Петербурга "Городская многопрофильная больница № 2", отделение эндокринологии (гл. исследователь - д.м.н., проф. Залевская А.Г.); 11) Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, кафедра терапии и клинической фармакологии (гл. исследователь - д.м.н., проф. Симаненков В.И.); 12) Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Центр клинических исследований (гл. исследователь - Андреева И.В.); 13) Волгоградский государственный медицинский университет, кафедра терапии и семейной медицины ФУВ (гл. исследователь - д.м.н., проф. Недогода С.В.); 14) ГУ здравоохранения г. Ярославля "Ярославская областная клиническая больница", Эндокринологический центр (гл. исследователь - к.м.н. Яновская М.Е.).

Со стороны Украины в исследовании принимали участие следующие центры:

1) Харьковский государственный медицинский университет, кафедра нервных болезней, Областная клиническая больница (гл. исследователь - д.м.н., проф. Григорова И.А.); 2) Городская клиническая больница № 27, г. Харьков (гл. исследователь - к.м.н. Кононенко Л.Г.); 3) Институт проблем эндокринной патологии им. В.Д. Данилевского АМН Украины (гл. исследователь - д.м.н., проф. Караченцев Ю.И.); 4) Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины (гл. исследователь - д.м.н., проф. Мищенко Т.С.); 5) Институт эндокринологии и метаболизма им. В.П. Комисаренко АМН Украины, отдел эндокринологии (гл. исследователь - д.м.н. Ткач С.Н.); 6) Институт эндокринологии и метаболизма им В.П. Комисаренко АМН Украины, отдел клинической фармакологии (гл. исследователь - д.м.н., проф. Корпачев В.В.); 7) Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей МОЗ Украины (гл. исследователь - д.м.н., проф. Маньковский Б.Н.); 8) Центр эндокринологии и метаболизма, Городская центральная больница, г. Киев (гл. исследователь - д.м.н., проф. Боднар П.Н.); 9) Днепропетровская государственная медицинская академия, кафедра факультетской терапии и эндокринологии, Городская клиническая больница № 9 (гл. исследователь - д.м.н., проф. Перце-ва Т.А.); 10) Днепропетровская государственная медицинская академия, кафедра нервных болезней и нейрохирургии факультета последипломного образования (гл. исследователь - д.м.н., проф. Дзяк Л.А.).

Со стороны Казахстана в исследовании принимали участие следующие центры:

1) Городская клиническая больница № 7 департамента здравоохранения г. Алматы, эндокринологическое отделение (гл. исследователь - к.м.н., доц. Косенко Т.Ф.); 2) Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней МЗ РК, отделение эндокринологии, гастроэнтерологии и гематологии, г Алматы (гл. исследователь - д.м.н., проф. Абылай-улы Ж.А.).

Спонсором данного исследования выступила фармацевтическая компания Nycomed Austria GmbH