ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТИ ПРОИЗВОДНЫЕ, И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭТИХ ПРОИЗВОДНЫХ
SUBSTITUTED AZOL DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THESE DERIVATIVES, AND METHODS OF TREATING PARKINSON'S DISEASE WITH USING THESE DERIVATIVES

Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к замещенным производным азола формулы (I), которые обладают эффективностью по отношению к болезни Паркинсона, к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество такого производного, и к способу лечения болезни Паркинсона путем введения такого производного млекопитающим.
Уровень техники
Болезнь Паркинсона представляет собой прогрессирующее, второе по степени распространенности нейродегенеративное заболевание, которое с трудом поддается лечению и является проблемным с точки зрения общества и экономики, так как количество таких заболеваний непрерывно растет с увеличением числа пожилых людей. В настоящее время около 4 млн. людей в мире страдают от этой болезни и ясно, что количество новых заболеваний в год все время растет, только в США примерно на 50 тысяч в год. Количество заболеваний среди пожилых составляет один больной на 1000. Эта болезнь наиболее тесно связана со старением, с факторами окружающей среды, такими как накопление нейротоксинов из химических веществ, применяемых в сельском хозяйстве и т.д., активный кислород, генетические факторы (примерно от 5% до примерно 10%) и т.д., эти факторы влияют, как известно, на возникновение заболевания. Однако точная причина болезни неизвестна. Что касается генетических факторов, то известно, что мутация генов, таких как α-синуклеин, Parkin, PINK-1, UCH-L1, DJ-1 и т.д., способствует возникновению этой болезни.
Анатомические исследования показывают, что болезнь Паркинсона связана с дегенерацией допаминергических нейронов substantia nigra (черного вещества), расположенных в базальных ганглиях в мозгу. Когда примерно от 60% до примерно 80% допамина, продуцированного нейронами substantia nigra (черного вещества) повреждается, он не может больше способствовать движению экстрапирамидной системы тракта, что приводит к появлению симптомов болезни Паркинсона.
В связи с тем, что точная причина болезни Паркинсона неизвестна, обычно способы лечения применяют для ослабления симптомов болезни, а не для фундаментального лечения. Используемые в настоящее время терапевтические агенты и агенты в стадии разработки включают следующие вещества. Лекарства, которые в основном были созданы и применяются, включают предшественники допамина, такие как леводопа, дополнение к допамину, и агонисты рецепторов допамина, такие как фенофибрат. Кроме того, ингибиторы СОМТ, которые поддерживают концентрацию допамина в мозгу путем ингибирования метаболизма допамина, и ингибиторы МАО-В (моноамин-оксидазы В) также нашли применение. В качестве нейротрансмиттера, способствующего действию лекарства помимо допамина, были получении и применяются антимускариновые агенты и антагонисты NMDA, постоянные усилия предпринимаются для применения или создания нейронных защитных агентов, антиоксидантов, ингибиторов нейронного апоптоза и агонистов для работы мозга, являющихся терапевтическими агентами. Для пациентов в конечной стадии, которые уже не чувствуют улучшения от применения терапевтических средств, применяют оперативное вмешательство, такое как глубокая стимуляция мозга.
Селегилин (Депренил), ингибитор МАО-В, использовали в качестве лекарства для лечения болезни Паркинсона и он считается "золотым" стандартом. Однако его применение имеет много ограничений из-за его гепатотоксичности и образованию в качестве метаболита метамфетамина. Азилект (Разагилин) впервые появился на рынке в Европе в 2005 г. и был одобрен в 2006 г. US FDA в качестве нового ингибитора МАО-В. Он стал новым терапевтическим агентом для лечения болезни Паркинсона, который не имеет недостатков селегилина. Если клинические испытания подтвердят, что азилект обладает свойством защищать нейроны, которое отсутствует у других терапевтических агентов, применяемых в настоящее время, ценность этого лекарства как нового терапевтического агента значительно вырастет.
Однако поскольку и селегилин, и разагилин являются необратимыми ингибиторами МАО-В, они могут ингибировать активность МАО-В до тех пор, пока новая МАО-В не образуется in vivo, тем самым увеличивая возможность появления непредсказуемых побочных эффектов. Чтобы преодолеть эти недостатки, желательно, чтобы появилось новое лекарство, обладающее ингибирующей активностью по отношению к ферменту обратимым образом, которое превосходило бы по безопасности и эффективности обычные необратимые ингибиторы. Хотя уже был создан и находится в стадии клинических испытаний (фаза III) обратимый ингибитор МАО - В, называемый сулфинамидом, до сих пор еще не был получен исключительный по своим свойствам обратимый ингибитор МАО-В.
Раскрытие изобретения
Техническая задача
Таким образом, один аспект данного изобретения предусматривает соединения, обладающие эффективностью против болезни Паркинсона, и их фармацевтически приемлемые соли.
Один из аспектов данного изобретения относится также к фармацевтическим композициям для лечения болезни Паркинсона.
Еще один аспект данного изобретения относится к способу лечения болезни Паркинсона у млекопитающего путем введения эффективного количества заявленного соединения млекопитающему.
Решение задачи
Согласно одному аспекту данного изобретения предусмотрены замещенные производные азола формулы (I), обладающие эффективностью против болезни Паркинсона и их фармацевтически приемлемые соли:
Согласно другому аспекту данного изобретения предусмотрены фармацевтические композиции для лечения болезни Паркинсона, включающие эффективное количество замещенного производного азола.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения предусмотрены способы лечения болезни Паркинсона у млекопитающего путем введения эффективного количества замещенного производного азола млекопитающему.
Согласно другому аспекту данное изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Паркинсона и к применению эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления медикамента, пригодного для лечения болезни Паркинсона.
Подробности осуществления одного или более аспектов данного изобретения приведены ниже на сопутствующих рисунках и в описании. Другие признаки будут очевидны из описания и рисунков, а также из формулы изобретения.
Преимущества данного изобретения
Соединение формулы (I) можно применять в виде фармацевтической композиции для лечения болезни Паркинсона за счет ингибирования активности МАО-В.
Осуществление изобретения
Ниже будут сделаны ссылки на подробности осуществления аспектов данного изобретения, которые показаны на сопутствующих рисунках.
Один из вариантов данного изобретения относится к замещенным производным азола формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям:
4
15
4
15
1
10
где R выбран из группы, состоящей из замещенных или незамещенных C-C-арилакила и C-С-гетероарилалкила; и замещенных или незамещенных линейных, разветвленных или циклических C-Салкилов;
1
Y выбран из группы, состоящей из О и N-R;
1
1
3
R обозначает по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C-Салкила;
2
R выбран из группы, состоящей из Н и галогена;
А выбран из группы, состоящей из N, О и S;
В выбран из группы, состоящей из С и N;
3
4
2
5
6
2
2
Z выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; карбамата, -OC(=O)NRR; NH; NRR; NC(=NH)NH и -NC(=O)NH;
3
4
1
5
2
7
8
1
3
3
4
1
3
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н; C-Cалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH и NRR; гетероциклического кольца, незамещенного или замещенного C-Салкилом; или R и R вместе могут образовать 5- или 7-членное гетероциклическое кольцо, незамещенное или замещенное C-Салкилом;
5
6
2
3
2
3
1
7
2
1
3
5
6
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н; C-Салкена; C-Салкина; и линейного или разветвленного C-Салкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, -C(O)NH, C-Салкокси и карбамата, или R и R вместе могут образовать замещенный или незамещенный алифатический циклический амин или ароматический циклический амин;
7
8
1
3
каждый из R и R обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C-Салкила;
m обозначает целое число от 0 до 4 и
n обозначает целое число от 0 до 5.
Более конкретно, предпочтительным соединением является производное азола и его фармацевтически приемлемая соль, где
4
15
2
3
1
6
1
6
4
15
3
1
6
1
6
1
10
4
15
1
3
1
3
2
3
2
2
2
2
4
15
4
15
+
R выбран из группы, состоящей из C-Сарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO, С(=O)OCH, линейных или разветвленных C-Салкила, C-Салкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; C-Сгетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)OCH, линейного или разветвленного C-Салкила, C-Салкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н; линейного, разветвленного или циклического C-Салкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного или замещенного C-Сгетероарилалкила, C-С-алкилокси, C-Салкилтио, карбамата, (-OC(=O)NH), трет-бутил-ОС(=O)НН-, -NH , -NH, -ОН, -С(=O)ОСНСН, -NHC(=O)NH, трифтормтилсульфанила, трифторметила и -CN; если R обозначает C-Cгетероарилалкил, где гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, нафталина, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола; и если R обозначает С-Cарилалкил, причем арильная группа выбрана из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталина.
1
4
2
2
3
3
4
2
5
6
2
2
Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пиперидина, пирролидина, триазола и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C-Cалкила, галогена, NO, NH, CF, CN и фенила; карбамата; -OC(-O)NRR; NH; NRR; NC(=NH)NH, и -NC(=O)NH;
3
4
1
5
2
7
8
1
3
3
4
1
3
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н; C-Cалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH и NRR; и пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенного и замещенного C-Салкила или R и R вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенный или замещенный C-Салкилом;
5
6
2
3
2
3
1
4
2
1
3
5
6
1
3
2
каждый из R и R независимо выбран из группы, состоящей из Н, С-Салкена; С-Салкина; и линейного или разветвленного C-Салкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, -C(O)NH, C-Салкокси, карбамата, или R и R вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, тетразол, триазол, пирролидин или морфолин, незамещенные или замещенные по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, кабамата, C-Салкила, галогена, фенила и NO;
7
8
1
3
каждый из R и R обозначают по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C-Салкила;
В обозначает С или N;
тип обозначают независимо 0 или 1; и
1
2
Y, R, А и R имеют значения, указанные выше.
Соединения, хорошо известные специалистам, которые можно легко получить из производных азола, можно применять для синтеза производных азола формулы (I). То есть следует иметь в виду, что следующее ниже описание относящееся к способу получения производного азола не только является иллюстративным и не ограничивает объем данного изобретения, но этот способ может быть модифицирован, если это необходимо.
Схема 1: Синтез азола
1
2
R предпочтительно обозначает бензильную группу и R, R, Z, В, m и n имеют значения, указанные выше. Общий метод синтеза заключается в следующем: альдегид (I) можно применять для получения оксима (II). Затем можно провести [3+2] циклоприсоединение полученного оксима к алкину или нитрилу в присутствии NaOCl с получением азольного соединения (III или IV) с последующим введением нужной функциональной группы с образованием конечного соединения (V).
Схема 2: Синтез тиазола
2
R предпочтительно обозначает бензил и R, Z, В и m имеют значения указанные выше. Синтез проводят следующим образом: исходное вещество амид (VI) используют для получения оксатиазолона (VII). Затем проводят [3+2) циклоприсоединение полученного оксатиазолона к алкину или нφитрилу в присутствии NaOCl, получая тиазол (VIII) с последующим восстановлением этого соединения и введением функциональной группы с получением конечного соединения (X).
Схема 3
2
R, R, Z, A, m и В указаны выше. Синтез осуществляют следующим образом. Исходное соединение (XI) подвергают дебензилированию с получением гидроксифенильного производного (XII) с последующим введением нужной функциональной группы с получением конечного соединения (XIII).
Схема 4
1
2
R, R, R, Z, A, m и В указаны выше. Синтез осуществляют следующим образом. Проводят восстановление нитрофенильного производного (XIV) с получением аминофенильного производного (XV) с последующим восстановительным аминированием альдегида с получением конечного соединения (XVI).
Кроме того, производное азола может быть соединением формулы (I), а также его фармацевтически приемлемыми солями с кислотами или основаниями и его изомерными формами. Соли включают любую соль, если она сохраняет активность родительского соединения в организме субъекта, которому ее нужно ввести, и не оказывает на него вредного воздействия.
Примеры таких солей включают, но без ограничения, неорганические и органические соли, предпочтительными являются соли следующих кислот. Более конкретно, эти кислоты включают уксусную, азотную, аспартовую, сульфоновую, серную, малеиновую, глутаминовую, муравьиную, янтарную, фосфорную, фталевую, таниновую, винную, бромистоводородную, пропионовую, бензосульфоновую, бензойную, стеариновую, эсиловую, молочную, диугольную, дисерную, дивинную, щавелевую, масляную, эдетат кальция, угольную, хлорбензойную, лимонную, эдетовую, гликолиларсаниловую, метилазотную, полигалактоуроновую, гексилрезорциновую, малоновую, гидрабамовую, соляную, йодистоводородную, изетионовую, лактобионовую, миндальную, эстоловую, метилсерную, муциновую, напсиловую, муконовую, п-нитрометансульфоновую, гексановую, пантотеновую, моногидрофосфорную, дигидрофосфорную, салициловую, сульфаминовую, сульфаниловую, метансульфоновую, теоклиновую кислоты и т.д.
Помимо этого могут быть соли оснований, которые включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов. Например, лития, натрия, калия, магния и кальция соли органических оснований, например, бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.д.
Солевые формы могут быть превращены в свободное основание или кислоту путем обработки соответствующими основаниями или кислотой.
Термин "соль присоединения" в данной заявке охватывает сольваты, которые соединения формулы (I) и их соли способны образовать. Такими сольватами могут быть, например, гидраты, алкоголяты и т.д.
Кроме того, следует отметить, что термин "стехиометрически изомерные формы" соединений формулы (I) обозначает все возможные формы соединений формулы (I). Если не указано иное, химическое название соединений обозначает смесь все возможных стереомерных изомерных форм, смеси, содержащие все диастереомеры и энантиомеры соединения.
В частности, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалов могут иметь или цис- или транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимию у двойной связи. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) также охвачены данным изобретением.
Как следует из формулы (I), предпочтительными производными азола могут быть следующие соединения.
1
8
Примеры соединений, в которых Y обозначает О; Z обозначает карбаматную группу и R, R-R, А, В, m и n имеют значения, указанные выше:
3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилоксифенил)-изотиазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилоксифенил)-[1,2,4]тиадиазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-2-хлорфенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-3-бромфенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-3-фторфенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-3,5-диметилфенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(1-фенил-этокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-фтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-фтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-фтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,6-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,3-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,5-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,4-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,4,6-трифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-хлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-хлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,6-дихлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,5-дихлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-хлор-5-фтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-нитро-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
4-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-феноксиметил]-бензойной кислоты, карбаминовой кислоты метиловый эфир;
3-[4-(4-метил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-метил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-метокси-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-изопропил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-трет-бутил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(бифенил-4-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-формил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-формил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-{4-[4-(гидроксиимино-метил)-бензилокси]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-{4-[3-(гидроксиимино-метил)-бензилокси]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-метокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-этокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-проп-2-инилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-пропокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-бутокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-пентокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-гексилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-циклогексилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-этиловый эфир уксусной кислоты, карбаминовой кислоты;
3-(4-метилсульфанилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-метоксиметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
{3-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-пропил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;
3-[4-(3-уреидо-пропокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-пропиловый эфир карбаминовой кислоты;
4-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-масляной кислоты этиловый эфир;
3-[4-(3-амино-пропокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-гидрокси-этокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
2-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-этиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-гидрокси-бутокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-трифторметилсульфанилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4,4,4-трифторбутокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-циано-пропокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-имидазол-1-ил-этокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(5-хлор-тиофен-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(нафталин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(бензотиазол-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(пиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(пиридин-3-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(пиридин-4-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(5-метокси-4,6-диметил-пиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,5-дихлор-пиридин-4-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(хинолин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(бензотриазол-1-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,5-диметил-изоксазол-4-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
5-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-феноксиметил]-фуран-2-карбоновой кислоты метиловый эфир;
1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-этиловый эфир карбаминовой кислоты;
2-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-ил]-этиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(1-оксипиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-ил]-1-метил-этиловый эфир карбаминовой кислоты;
1-{3-[4-пиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-ил}-этиловый эфир карбаминовой кислоты;
2-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-феноксиметил]-1-метил-пиридиний йодид;
3-(4-циклопентилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,4-дифторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-циклопентилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,5-дифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,4-дихлор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-хлор-6-фторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-метил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(бензо[1,3]диоксол-5-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-{4-[3-(трет-бутилнитронил)-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты.
1
1
8
Примеры соединений, в которых Y обозначает N-R-; Z обозначает карбамат и R, R-R, А, В, m и n указаны выше, включают следующие производные карбаминовой кислоты:
3-(4-бензиламино-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(бензил-метил-амино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-фтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-фтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-фтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,6-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,3-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,4-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,5-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,4-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,5-дифтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-хлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-хлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-хлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,3-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,4-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,5-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,6-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,4-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,5-дихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,3,5-трихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,3,6-трихлор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-трифторметил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-трифторметил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,5-бис-трифторметил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-метил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-метил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-метил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-изопропил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2,4-диметил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(2-метокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3-метокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-метокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-фенокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(4-бензилокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-{4-[(5-фенил-изоксазол-3-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-{4-[(тиофен-2-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-{4-[(фуран-3-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-{4-[(3,5-диметил-изоксазол-4-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,5-диметил-4-гидрокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,5-ди-трет-бутил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(3,4,5-тригидрокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(бензил-этил-амино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты;
3-[4-(бензил-пропил-амино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты.
3
4
1
8
Примеры соединений, в которых Y обозначает О, Z обозначает O-C(=O)NRR и R, R-R, A, B, m и n указаны выше, включают:
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир имидазол-1-карбоновой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир метилкарбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир диметилкарбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир диэтилкарбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир этилметилкарбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир пирролидин-1-карбоновой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир пиперидин-1-карбоновой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир N,N'-диметилгидразин-карбоновой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир (3-амино-пропил)-карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир (2-аминоэтил-карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир пиперидин-1-ил-карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир (4-метил-пиперазин-1-ил)-карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир-4-метил-пиперазин-1-карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты;
4-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметоксикарбонил]-[1,4]-диазепан-1-ий-хлорид.
5
6
1
8
Примеры соединений, в которых Y обозначает О; Z обозначает NRR и R, R-R, А, В, m и n указаны выше, включают:
[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-проп-2-инил-амин;
1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-пиперидин-4-ол;
1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-пиперидин-4-иловый эфир карбаминовой кислоты;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(4-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-[4-(3-фтор-бензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;
3-[4-(2,б-дифтор-бензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;
1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-1Н-[1,2,4]-триазол;
1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-1Н-[1,2,3]-триазол;
2-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-2Н-тетразол;
1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-2Н-тетразол;
3-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;
5-имидазол-1-илметил-3-[4-(2,4,6-трифтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол;
3-[4-(4-фтор-бензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;
3-[4-(4-хлор-бензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметил-изоксазол;
3-[4-(4-фтор-бензилокси)-фенил]-5-(4-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-[4-(3-фтор-бензилокси)-фенил]-5-(4-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-[4-(2,4-дифтор-бензилокси)-фенил]-5-(4-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-пирролидин-1-илметил-изоксазол;
1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-пиперидин;
[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-диметил-амин;
[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-диэтил-амин;
[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-мочевина;
N-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-гуанидин;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-ацетамид;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-ацетамид;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамид;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-2-метил-пропионамид;
гидрохлорид 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропилового эфира карбаминовой кислоты;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-3-гидрокси-пропионамид;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-этанол;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропан-1-ол;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-бутан-1-ол;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-2-метил-пропан-1ол;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-3-метил-бутан-1-ол;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропан-1,3-диол;
[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-(2-метокси-этил)-амин;
аллил-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амин;
2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-этиловый эфир карбаминовой кислоты;
[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-метил-проп-2-инил-амин;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-изопропил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(4-бром-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(4,5-дихлор-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-метил-4,5-дихлор-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-нитро-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(4-фенил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(4-нитро-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-этил-4-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-хлоримидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-бромимидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-бром-4,5-дихлоримидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2,4,5-трибром-имидазол-1-илметил)-изоксазол;
3-(4-бензилокси-фенил)-5-(2-этил-имидазол-1-илметил)-изоксазол.
Один из вариантов данного изобретения относится к фармацевтическим композициям для лечения болезни Паркинсона, содержащим замещенное производное азола в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.
При получении фармацевтических композиций носитель может быть выбран в соответствии с видом получаемого состава и может быть смешан с производным азола формулы (I) в качестве активного ингредиента в соответствующем количестве.
При приготовлении композиций носитель обычно включает, но без ограничения, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, манит, крахмал, смолу акации, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло.
Установлено, что фермент МАО участвует в процессе разложения допамина, вызывая его окислительное повреждение, которое является причиной дегенеративного заболевания мозга, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. Более конкретно, известно, что МАО - А и МАО - В, подвергшиеся сверх экспрессии в глиальных клетках и астроцитах мозга пациента со старческим слабоумием, ответственны за окислительное повреждение.
Как свидетельствует Таблица 1 в следующем ниже примере 205, производные азола формулы (I) и их фармацевтически пригодные соли могут активно ингибировать активность МАО - В и поэтому соединение формулы (I) может применяться само по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями в качестве терапевтического агента при заболевании мозга, включая болезнь Паркинсона.
Фармацевтические композиции могут быть специально составлены для введения любым подходящим путем, таким как оральный, ректальный, назальный, легочный, топический, трансдермальный, интрацистернальный, интраперитонеальный, вагинальный и парентеральный (включая подкожное, внутримышечное, интратекальное, внутривенное и интрадермальное введение), при этом пероральное введение является предпочтительным. В случае получения орального препарата использоваться могут фармацевтические носители. В случае оральных жидких лекарственных форм, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, приемлемые носители могут включать, например, воду, гликоль, масло, спирт и т.д. В случае твердых оральных лекарственных форм, таких как порошки, пилюли, капсулы, таблетки, носители могут включать крахмал, сахар, каолин, смазывающие вещества, связующие дезинтеграторы и т.д. Предпочтительный путь введения будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подвергающегося лечению, природы состояния, которое подвергается лечению, и вида выбранного активного ингредиента. Для осуществления легкого введения и равномерного дозирования предпочтительно готовить композицию в виде стандартной лекарственной формы.
Фармацевтические композиции, получаемые согласно одному аспекту изобретения, можно вводить любым подходящим путем, например, перорально в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, пеллетов, лепешек, драже, пилюль или леденцов, растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях или эмульсий типа масло - в - воде или вода - в - масле, эликсиров, сиропов и т.д., или вводить парентерально в виде растворов для инъекции. Другие фармацевтические композиции для парентерального введения включают дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, воссоздаваемые в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях перед применением. Вводимые путем инъекции депо также входят в объем данного изобретения. Другие подходящие для введения формы включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, препараты для ингаляции, кожные пластыри и т.д. Для приготовления таких композиций можно применять способы, хорошо известные из уровня техники и могут быть использованы фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие добавки, обычно используемые в фармацевтике.
Еще один аспект данного изобретения предусматривает способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего путем введения эффективного количества замещенного производного азола млекопитающему.
Термин "эффективное количество" означает количество активного ингредиента, которое является эффективным для ослабления или уменьшения симптомов болезни, требующей лечения, или для снижения или замедления развития клинических признаков или симптомов болезни, нуждающейся в профилактике. Терапевтически эффективное количество может быть определено эмпирическим путем при проведении опытов с представляющими интерес соединениями на in vivo и in vitro моделях болезни, требующей лечения.
Когда активный ингредиент композиции, конкретно, производное азола формулы (I) вводится для клинической цели, этот активный ингредиент обычно вводится в виде стандартной лекарственной формы или разделенной лекарственной формы, содержащей от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг активного ингредиента. Общая суточная доза составляет от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг на кг веса и предпочтительно от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг/кг. Однако при тщательной оценке состояния пациента и с учетом активности вводимого лекарства может вводиться конкретная доза, которая не входит в указанные выше интервалы.
Кроме того, когда производное азола формулы (I) вводится в комбинации с леводопой, это производное проявляет эффективность при меньшей дозе по сравнению с применением одного такого производного. Таким образом, производное азола можно вводить вместе с леводопой. Леводопа, предшественник допамина, восполняет низкое содержание допамина в черном веществе и поэтому применяется в качестве терапевтического агента при лечении болезни Паркинсона. Леводопа предпочтительно вводится с ингибитором DOPA декарбоксилазы в качестве добавки для поддержания подвижности леводопы, предотвращая абсорбцию леводопы в периферийной зоне и увеличивая биодоступность леводопы. Ингибиторы DOPA декарбоксилазы могут предпочтительно включать, но без ограничения, бенсеразид, карбидопу и т.д.
Когда производное азола формулы (I) вводится в комбинацию с леводопой, леводопу предпочтительно вводить вместе с DOPA декарбоксилазой. Поэтому группа, которая при введении включает леводопу вместе с DOPA декарбоксилазой, может быть названа для удобства использования в данном описании "группой леводопы". То есть применение "группы леводопы" означает введение леводопы с DOPA декарбоксилазой.
Когда производное азола формулы (I) вводят в комбинации с леводопой, производное азола можно вводить в виде стандартной лекарственной формы, содержащей от примерно 0,001 мг до примерно 100 мг производного азола на кг веса в комбинации с от примерно 0,5 мг до примерно 100 мг леводопы на кг веса тела. При введении человеку отношение леводопы к ингибитору DOPA декарбоксилазы составляет предпочтительно примерно 4:1, а отношение производного азола формулы (I) к леводопе предпочтительно равняется примерно 1:50 ~ 1:5000, но этот интервал не ограничен.
В случае комбинаторной терапии предпочтительно, чтобы производное азола формулы (I), бензеразид и ингибитор DOPA декарбоксилазы вводились перорально, производное азола может вводиться перорально, а бензеразид и ингибитор DOPA декарбоксилазы могут вводиться интраперитонеально. Однако метод введения не ограничен. Предпочтительно, чтобы производное азола, бензеразид и ингибитор DOPA декарбоксилазы вводились одновременно. Однако производное азола можно вводить предварительно, примерно за 30-60 мин до введения леводопы и ингибитора DOPA декарбоксилазы с тем, чтобы произошла доставка абсорбированного соединения после введения самого соединения. Леводопу можно также вводить через примерно 30-60 мин после введения ингибитора DOPA декарбоксилазы для того, чтобы блокировать абсорбцию леводопы периферической нервной системой и способствовать доставке леводопы в центральную нервную систему. Комбинированное введение может снизить дозу леводопы для сведения к минимуму побочных эффектов, которые могут быть вызваны введением больших доз в течение длительного времени.
Суточная доза производного азола предпочтительно вводится от одного до двух раз в день. Когда производное азола вводят в место с группой леводопы, что описано в примерах лечения болезни Паркинсона, введение производного азола формулы (I) в комбинации с группой леводопы приводит к появлению большего эффекта по сравнению с единичным введением.
Известно, что пролонгированное введение леводопы, обычно применяемой при лечении болезни Паркинсона, снижает эффективность лечения и приводит к появлению дрожи и непроизвольному дрожанию рук, известно также, что когда введение леводопы прекращается, побочный эффект, известный как "OFF-time" (время паузы), приводит к усилению симптомов болезни Паркинсона в более значительной степени, чем до введения лекарства (Daniel В. Putterman, et al., 2007).
Конкретная доза для конкретного пациента может быть определена опытным путем, это бывает оптимальная доза в конкретных обстоятельствах в соответствии с конкретным используемым соединением, весом пациента, его полом, состоянием здоровья, питанием, временем или способом введения, скоростью выделения, соотношением компонентов в лекарстве, тяжестью болезни и т.д.
В зависимости от ситуации производное азола формулы (I) может быть использовано в виде пролекарства в составе активной фармацевтической композиции.
Производное азола формулы (I) можно вводить один или несколько раз в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. Согласно одному варианту данного изобретения фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые носители или разбавители, а также любые другие известные адъюванты и эксципиенты. Для удобства состав может быть в виде стандартной формы, полученной способами, известными специалистам.
Согласно еще одному аспекту данного изобретения в композицию могут входить другие ингредиенты, которые не ингибируют действие активного ингредиента или способствуют действию активного ингредиента, формы могут быть различными, что известно специалистам.
Кроме того, данное изобретение предусматривает применение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезни Паркинсона и применение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного препарата, пригодного для лечения болезни Паркинсона.
При применении эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вводится млекопитающему в сочетании с леводопой и ингибитором DOPA декарбоксилазы.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль вводится в виде унифицированной лекарственной формы, содержащей от примерно 0,01 мг до примерно 10 мг, предпочтительно с общей дневной дозой от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг на кг веса пациента.
DOPA декарбоксилаза может представлять собой бензеразид или карбидопу.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно в примерах. Однако эти примеры приведены только для лучшего понимания данного изобретения и его объем никоим образом не ограничен этими примерами.
Примеры
Пример 1: Синтез 3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1.1. Синтез 4-бензилокси-бензальдегидоксима
2
4-бензилоксибензальдегид (4,24 г, 20 ммол) растворяли при перемешивании в смеси этанола и воды (3: 1, 100 мл) при концентрации 0,2 М. К этому раствору добавляли NHOH·HCl (2,78 г, 40 ммол) и ацетат натрия (2,46 г, 30 ммол) и полученную смесь перемешивали в течение примерно 30 мин при комнатной температуре. Окончание реакции подтверждали при помощи жидкостной хроматографии и затем при пониженном давлении отгоняли воду и этанол с получением твердого продукта бледно-желтого цвета. Твердый продукт экстрагировали три раза водой и этилацетатом, органический слой отгоняли при пониженном давлении и затем из смеси этилацетат/гексан (1:10) перекристаллизовывали неочищенный продукт, получая белый твердый продукт. Последующую реакцию проводили с этим веществом без его очистки.
1.2. Синтез [3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-ил]-метанола
4-бензилоксибензальдегидоксим (2,27 г, 10 ммол соединения со степенью чистоты 92%) растворяли в метиленхлориде (40 мл, 0,25 М), к этому раствору добавляли пропаргиловый спирт (1,77 мл, 30 ммол). К полученному раствору очень медленно по каплям при помощи воронки добавляли 10% NaOCl (13,7 мл, 20 ммол) при 0°С. После окончания добавления NaOCl смесь перемешивали в течение примерно 5 ч, медленно повышая температуру до комнатной. Окончание реакции отмечали по данным жидкостной хроматографии и перегоняли при пониженном давлении смесь для удаления метиленхлорида. К остатку добавляли воду (200 мл) и отфильтровывали полученный твердый продукт. Полученное соединение промывали избытком воды и затем диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан (1: 2) с получением 2,50 г [3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-ил]-метанола в виде твердого вещества белого цвета.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2Н), 7,4 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,8(s,2H).
1.3. Синтез 3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1,04 мл хлорсульфонилизоцианата (12 ммол) медленно добавляли к [3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-ил]-метанола (2,813 г, 10 ммол) в ТГФ (50 мл, 0,2 M) в колбе объемом 250 мл при температуре -78°С. Жидкостная хроматография показала исчерпание всех исходных веществ, затем к реакционной смеси добавляли воду. Через 1 ч отгоняли при пониженном давлении ТГФ и полученный после добавления 100 мл воды твердый продукт отфильтровывали. Этот продукт промывали 100 мл воды и затем смесью этилацетат/гексан (1:2) и затем высушивали с получение 3,4 г сырого продукта (степень чистоты 95,9%). Сырое соединение перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан/метиленхлорид (1:4:1), содержащей 1% МеОН с получением 2,743 г 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты со степенью чистоты 99%.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s,2H),4,8(brs,2H).
Пример 2: Синтез 3-(4-бензилокси-фенил)-[1,2,4]-оксадиазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Опыт повторяли как в примере 1, используя вместо пропаргилового спирта этилэтилцианоформиат.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,1 (d, 2Н), 7,5 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,0(s,2H).
Пример 3: Синтез 3-(4-бензилокси-фенил)-изотиазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
3.1. Синтез 5-(4-бензилокси-фенил)-[1,3,4]-оксатиазол-2-она
4-бензилоксибензамид (0,66 г, 2,98 ммол) и 0,26 мл хлоркарбонилсульфинилхлорида растворяли в 10 мл бензола, нагревали с обратным холодильником в течение 50°С в течение 12 ч. Органический растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный твердый продукт промывали н-гексаном с получением 0,78 г 5-(4-бензилокси-фенил)-[1,3,4]-оксатиазол-2-она.
3.2. Синтез метилового эфира 3-(4-бензилокси-фенил)-изотиазол-5-карбоновой кислоты
5-(4-бензилокси-фенил)-[1,3,4]-оксатиазол-2-он (0,4 г, 1,4 ммол) и 0,23 мл метилпропионата растворяли в 10 мл хлорбензола и затем в течение ночи нагревали с обратным холодильником. Отгоняли при пониженном давлении растворитель и полученное сырое соединение очищали на колонке с силикагелем с получением 3-(4-бензилокси-фенил)-изотиазол-5-карбоновой кислоты.
3.3. Синтез 3-(4-бензилокси-фенил)-изотиазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
4
Метиловый эфир 3-(4-бензилокси-фенил)-изотиазол-5-карбоновой кислоты, полученный как описано выше, восстанавливали до спирта с применением NaBH и затем продолжали синтез как описано в примере 1-3 с получением метилового эфира 3-(4-бензилокси-фенил)-изотиазол-5-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,7 (s, 1H), 3,6 (brs, 2H).
Пример 4: Синтез 3-(4-бензилокси-фенил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Синтез проводили как описано в примере 3, используя вместо метилпропионата этилцианформиат.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,2 (d, 2Н), 7,4 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 5,5 (s, 2H), 5,1 (s, 2H).
Пример 5: Синтез 3-(4-бензилокси-2-хлорфенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
5.1. Синтез 4-бензилокси-2-хлорбензальдегида
3-хлор-4-гидроксибензальдегид (1,0 г, 6,3 ммол), карбонат калия (1,7 г, 12,3 ммол) и трет-бутиламмоний-йодид (1,0 г, 2,7 ммол) растворяли в ацетонитриле (40 мл, 0,16 M) и к этому раствор медленно по каплям добавляли бензилбромид (1,2 мл, 9,4 ммол) и оставляли на ночь при комнатной температуре. При помощи жидкостной хроматографии определяли окончание реакции и отгоняли ацетонитрил при пониженном давлении. Неочищенный продукт экстрагировали этилацетатом и отгоняли растворитель при пониженном давлении, получая твердый продукт белого цвета. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан (1: 9) с получением 4-бензилокси-2-хлорбензальдегида (1,4 г) в виде твердого вещества белого цвета.
5.2. Синтез 3-(4-бензилокси-2-хлорфенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Вместо 4-бензилоксибензальдегида применяли 4-бензилокси-2-хлорбензальдегид, полученный выше. Синтез проводили как в примерах 1-1,1-2 и 1-3 с получением 3-(4-бензилокси-2-хлорфенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 1Н), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84 (brs, 2H).
Пример 6: Синтез 3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Синтез проводили как в примере 5, используя вместо 4-бензилокси-2-хлорбензальдегида 3 бром-4-гидроксибензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,03 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,22 (s, 4H), 4,76 (brs, 2H).
Пример 7: Синтез 3-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-изоксазол-5-метилового эфира карбаминовой кислоты
Синтез проводили как в примере 5, используя 2-хлор-4-гидроксибензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), 5 7,85 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,03 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,22 (s, 4H), 4,79 (brs, 2H).
Пример 8: Синтез 3-(4-бензилокси-3-фтор-фенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Синтез проводили как в примере 5, используя 2-фтор-4-гидроксибензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), 6 7,57 (d, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,08 (t, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,21 (s, 4H), 4,77 (brs, 2H).
Пример 9: Синтез 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Синтез проводили как в примере 5, используя 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид. (CDCl, 200 МГц), 5 7,42 (m, 7H), 6,60 (s, 1H), 5,21 (s, 4H), 4,77 (brs, 2H).
Пример 10: Синтез 3-[4-(1-фенилэтокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
10.1. Синтез 3-(4-гидрокси-фенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Синтез 3-(4-гидрокси-фенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты проводили как в примерах 1-1,1-2 и 1-3. Соединение растворяли в МеОН и подвергали гидрированию, используя 10 вес.% Pd/C.
10.2. Синтез 3-[4-(1-фенилэтокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
3-(4-гидрокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты (150 мг, 0,64 ммол) и карбонат калия (180 мг, 1,28 ммол) растворяли в 10 мл ацетонитрила, по каплям добавляли (1-бромэтил)бензол (131 мкл, 0,96 ммол) и выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Методом жидкостной хроматографии подтверждали завершение реакции и затем при пониженном давлении отгоняли ацетонитрил. Сырой твердый продукт экстрагировали этилацетатом и отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением твердого продукта белого цвета. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид: МеОН (9:1) с получением 3-(4-гидрокси-фенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. (CDCl, 200 МГц), 8 7,65 (d, 2Н), 7,35 (m, 5H), 6,94 (d, 2H), 6,53 (d, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,84 (brs, 2H), 1,67 (s, 3Н).
Пример 11: Синтез 3-[4-(2-фторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Соединение получали как в примере 10, применяя 2-фторбензилбромид. (CDCl, 200 МГц), δ 7,76 (d, 2H), 7,52 (t, 1H), 7,15 (m, 3Н), 7,07 (d, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (s, 2H). 4,82 (brs, 2H).
Пример 12: Синтез 3-[4-(3-фторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Соединение получали как в примере 10, используя 3-фторбензилбромид. (CDCl, 200 МГц), δ 7,79 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,14 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (s,2H).
Пример 13: Синтез 3-[4-(4-фторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Соединение получали как в примере 10, используя 4-фторбензилбромид. (CDCl, 200 МГц), δ 7,76 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,10 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,78 (brs, 2H).
Пример 14: Синтез 3-[4-(2,6-дифторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Соединение получали как в примере 10, используя 2,6-дифторбензилбромид. (CDCl, 200 МГц), δ 7,75 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (t, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,91 (brs, 2H).
Пример 15: Синтез 3-[4-(2,3-дифторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, используя 2,3-дифторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,70 (d, 2H), 6,96 (m, 3Н), 6,72 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,77 (brs, 2H).
Пример 16: Синтез 3-[4-(3,5-дифторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Синтез этого соединения с применением 2,6-дифторбензилбромида проводили как в примере 10.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,76 (d, 2H), 7,20 (m, 3Н), 7,03 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,84 (brs, 2H).
Пример 17: Синтез 3-[4-(3,4-дифторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 3,4-дифторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,77 (d, 2H), 7,01 (m, 4H), 6,79 (t, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84 (brs, 2H).
Пример 18: Синтез 3-[4-(2,4,6-трифторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2,4,6-трифторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,54 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,56 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,98 (s, 2H),4,91 (s,2H).
Пример 19: Синтез 3-[4-(3-трифторметил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 3-трифтор-метилбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,74 (d, 2Н), 7,58 (d, 2Н), 6,58 (1, 1Н), 5,20 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,70 (brs, 2Н).
Пример 20: Синтез 3-[4-(3-хлорбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира
1H-ЯМР
3
Это соединение получали как в примере 10, применяя 3-хлорбензилбромид. (CDCl, 200 МГц), δ 7,74 (d, 2Н), 7,44 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,03 (d, 2Н), 6,58 (s, 1H), 5,21 (s, 2Н), 5,09 (s, 2Н), 4,78 (brs, 2Н).
Пример 21: Синтез 3-[4-(2-хлорбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2-хлорбензилбромид. (CDCl, 200 МГц), δ 7,74 (d, 2Н), 7,44 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,03 (d, 2Н), 6,58 (s, 1H), 5,21 (s, 2Н), 5,09 (s, 2Н), 4,78 (brs, 2Н).
Пример 22: Синтез 3-[4-(4-хлорбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Это соединение получали как в примере 10, применяя 4-хлорбензилбромид. (CDCl, 200 МГц), δ 7,80 (d, 2Н), 7,48 (m, 4H), 7,13 (d, 2Н), 7,78 (brs, 2Н), 6,99 (s, 1H),5,18(s, 2H),5,12(s, 2H).
Пример 23: Синтез 3-[4-(2,6-дихлорбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2,6-дихлорбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,78 (d, 2Н), 7,38 (m, 3H), 7,11 (d, 2Н), 6,61 (s, 1H), 5,34 (s, 2Н), 5,24 (s, 2Н), 4,79 (brs, 2Н).
Пример 24: Синтез 3-[4-(2,5-дихлорбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2,5-дихлорбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), 5 7,79 (d, 2Н), 7,60 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,79 (brs, 2H).
Пример 25: Синтез 3-[4-(2-хлор-5-фторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2-хлор-5-фторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,78 (d. 2H), 7,29 (m, 3Н), 7,10 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,24 (s, 4H), 4,82 (brs, 2H).
Пример 26: Синтез 3-[4-(3-нитробензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Это соединение получали как в примере 10, применяя 3-нитробензилбромид. (CDCl, 200 МГц), δ 8,4 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 4H).
Пример 27: Синтез 4-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-феноксиметилового эфира бензойной кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя метил-4-(бромметил)-бензоат.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,1 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,0 (s, 3Н).
Пример 28: Синтез 3-[4-(4-метилбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира
1H-ЯМР
3
Это соединение получали как в примере 10, применяя 4-метилбензилбромид. (CDCl, 200 МГц), 5 7,5 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,0 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 2,2 (s, 3H).
Пример 29: Синтез 3-[4-(2-метилбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2-метилбензилбромид. (CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2Н), 7,3 (s, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 2,2 (s, 3H).
Пример 30: Синтез 3-[4-(3-метоксибензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2-метоксибензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,81 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,98 (m, 6H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Пример 31: Синтез 3-[4-(3-трифтор-метилбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 3-трифтор-метилбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,74 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,07 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,76 (brs, 2H).
Пример 32: Синтез 3-[4-(4-изопропилбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 4-изопропилбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,74 (d, 2H), 7,32 (dd, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,92 (brs, 2H), 2,98 (m, 1H), 1,25 (d, 6H).
Пример 33: Синтез 3-[4-(4-трет-бутил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 4-трет-бутилбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,74 (d, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,78 (brs, 2H), 1,32 (s, 9H).
Пример 34: Синтез 3-[4-(дифенил-4-ил-метокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Это соединение получали как в примере 10, применяя 4-(бромметил)дифенил. (CDCl, 200 МГц), δ 7,70 (d, 2Н), 7,48 (m, 9H), 7,01 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,14 (s, 2H),5,11 (s, 2H).
Пример 35: Синтез 3-[4-(3-формил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 3-(бромметил)бензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 10,1 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (m, 3Н), 7,6 (t, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,23 (s, 4H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H).
Пример 36: Синтез 3-[4-(4-формил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 4-(бромметил)бензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 10,0 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 4H), 4,8 (brs, 2H).
Пример 37: Синтез 3-{4-[4-(гидроксиимино-метил)-бензилокси]-фенил}-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Получали 3-[4-(4-формил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир 4-карбаминовой кислоты и затем синтезировали оксим как описано в примере 1-1 с получением 3-{4-[4-(гидроксиимино-метил)-бензилокси]-фенил}-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,0 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,0 (s, 2H).
Пример 38: Синтез 3-{4-[3-(гидроксиминометил)-бензилокси]-фенил}-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Получали 3-[4-(3-формил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир 4-карбаминовой кислоты и затем процесс проводили как в примере 36. (CDCl, 200 МГц), δ 8,1 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,4 (m, 3Н), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H).
Пример 39: Синтез 3-(4-метокси-фенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя иодметан.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), 5 7,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 3,9 (s, 3Н).
Пример 40: Синтез 3-(4-этоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя иодэтан.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), 5 7,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), l,4(t, 3H).
Пример 41: Синтез 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя пропаргилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 2,6 (t, 1H).
Пример 42: Синтез 3-(4-пропоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
1H-ЯМР
3
Это соединение получали как в примере 10, применяя иодпропан. (CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,7 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,0 (t, 2H), l,8(m, 2H), 1,1 (t, 3H).
Пример 43: Синтез 3-(4-бутоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя иодбутан.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,0 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,1 (t, 3Н).
Пример 44: Синтез 3-(4-пентоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя иодпентан.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2Н), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,0 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 4H), 1,1 (t, 3H).
Пример 45: Синтез 3-(4-гексилоксифенил) - изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя иодгексан.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,0 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 6H), 1,1 (t, 3H).
Пример 46: Синтез 3-(4 - циклогексилметокси - фенил) - изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя (бромметил)циклогексан.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 3,8 (d, 2H), 1,8 (m, 6H), 1,2 (m, 5H).
Пример 47: Синтез этилового эфира [4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол -3-ил)фенокси] - уксусной кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя этилбромцетат.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,7 (s, 2H), 4,3 (q, 2H), 1,3 (t, 3H).
Пример 48: Синтез 3-(4-метилсульфанилметокси-фенил)-изоксазол - 5 - илметил-этилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя хлорметилметилсульфид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 2,3 (s, 3H).
Пример 49: Синтез 3-(4-метоксиметокси-фенил)-изоксазол-5-илметил-этилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя хлорметилметиловый эфир.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2Н), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 4H), 4,9 (brs, 2H), 3,5 (s, 3H).
Пример 50: Синтез трет-бутилового эфира {3-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил) - фенокси] пропил} - карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя N-boc-3-бромпропиламин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,0 (t, 2H), 1,5 (s, 9H).
Пример 51: Синтез 3-[4-(3-аминопропокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир гидрохлорида карбаминовой кислоты
Соединение по примеру 50 перемешивали в присутствии 1 M HCl в этилацетате в течение 4 ч и затем полученный твердый продукт отфильтровывали, получая 3-[4-(3-аминопропокси)- фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир гидрохлорида карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
3
6
(DMSO-d, 200 МГц), δ 8,0 (brs, 3H), 7,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,0 (t, 2H).
Пример 52; Синтез 3-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-пропиловый эфир карбаминовой кислоты
Для синтеза 3-[4-(5-гидроксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-пропан-1-ола применяли 4-(5-гидроксиметилизоксазол-3-ил)-фенол и 3-бром-1-пропанол. Синтез проводили как в примере 10 и затем осуществляли карбамоилирование полученного соединения как в примере 1-3, получая 3-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-пропиловый эфир карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,2 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 2,0 (m, 2H).
Пример 53: Синтез этилового эфира 4-[4-(5-карбамоилоксиметилизоксазол-3-ил)-фенокси]-масляной кислоты
Соединение получали как в примере 10, применяя этилбромбутират.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2Н), 6,9 (d, 2Н), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,2 (q, 2H), 4,1 (t, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,3 (t, 3H).
Пример 54: Синтез 3-[4-(3-уреидопропокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Проводили карбамоилирование 3-[4-(3-аминопропокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир гидрохлорида карбаминовой кислоты, полученного в примере 51, образовался 3-[4-(3-уреидопропокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
6
(DMSO-d, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 6,0 (brs, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,1 (m, 2H), 1,8 (t, 2H).
Пример 55: Синтез 3-[4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
4
5 экв NaBH добавляли к 220 мг этилового эфира [4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)фенокси]-уксусной кислоты при перемешивании в присутствии 10 мл смеси THF/вода (10 мл/5 мл) в качестве растворителя. Через 12 ч растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли к полученной смеси 20 мл 1 N НС1 с последующей 3-х - кратной экстракцией 20 мл этилацетата. Полученный органический слой отгоняли при пониженном давлении, получая 3-[4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
6
(DMSO-d, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7.0 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,7 (t, 2H).
Пример 56: Синтез 2-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-этилового эфира карбаминовой кислоты
Карбамоилирование 3-[4-(2-гидроксиэтокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты, полученного в примере 55, проводили так же, как в примере 1-3 с получением 2-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-фенокси]-этилового эфира карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
6
(DMSO-d, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,7 (brs, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,2 (t, 2H), 3,4 (m, 2H).
Пример 57: Синтез 3-[4-(4-гидроксибутокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Восстановление этилового эфира 4-[4-(5-карбамоилоксиметилизоксазол-3-ил)-фенокси]-масляной кислоты, полученного в примере 53, проводили как в примере 55 с получением 3-[4-(4-гидроксибутокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
6
(DMSO-d, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,6 (m, 2H).
Пример 58: Синтез 3-(4-трифторметил-сульфанилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметилвого эфира карбаминовой кислоты.
Это соединение получали как в примере 10, применяя хлорметилтрифторметилсульфид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,6 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 1H).
Пример 59: Синтез 3-[4-(4,4,4-трифтор-бутокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 1,1,1-трифтор-4-бромбутан.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 1H), 4,0 (t, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,0 (m, 2H).
Пример 60: Синтез 3-[4-(3-цианопропокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 1-циан-4-бромбутан.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 1H), 4,1 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,1 (m, 2H).
Пример 61: Синтез 3-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
{3-[4-(2-хлорэтокси)-фенил]-изоксазол-5-ил}-метанол синтезировали, используя 4-(5-гидроксиметил-изоксазол - 3-ил)-фенол и 2-бром-1-хлорэтан, как в примере 10, затем добавляли 2 экв имидазола и 3 экв карбоната калия и нагревали смесь с обратным холодильником, добавив ацетонитрил. Через 12 ч растворитель отгоняли при пониженном давлении и очищали на хроматографической колонке, получая {3-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)-фенил]-изоксазол-5-ил}-метанол. Карбамоилирование этого соединения проводили как в примере 1-3, получая 3-[4-(2-имидазол-1-илэтокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
6
(DMSO-d, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,4 (t, 2H).
Пример 62: Синтез 3-[4-(5-хлортиофен-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2-хлор-5-(хлорметил)-тиофен.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,70 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H).
Пример 63: Синтез 3-[4-(нафталин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2-бромметилнафалин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,91 (m, 5H), 7,53 (m, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,22 (s, 2H).
Пример 64: Синтез 3-[4-(бензотиазол-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2-бромметил-1,3-бензотиазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,0 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 2H), 5,5 (s, 2H).
Пример 65: Синтез 3-[4-(пиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2-бромметилпиридин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,6 (s, 1Н), 7,7 (d, 3Н), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H).
Пример 66: Синтез 3-[4-(пиридин-3-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 3-бромметилпиридин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 5,2 (s, 4H), 4,7 (brs, 2H).
Пример 67: Синтез 3-[4-(пиридин-4-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 4-бромметилпиридин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,6 (s, 2H), 8,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,1 (s, 4H), 4,7 (brs, 2H).
Пример 68: Синтез 3-[4-(5-метокси-4,6-диметилпиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение было получено как в примере 10, применяя гидрохлорид 3,5-диметилпиридина.
1H-ЯМР
(DMSO, 200 МГц), δ 8,7 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,6 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,1 (s, 3Н), 2,5 (s, 3Н), 2,4 (s, 3Н).
Пример 69: Синтез 3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2,6-дихлор-4-хлорметилпиридин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (s, 2H), 7,3 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (s, 2H).
Пример 70: Синтез 3-[4-(хинолин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2-хлорметилхинолина моногидрохлорид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,3 (d, 1Н), 8,2 (d, 1H), 7,7 (m, 6H), 7,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,1 (s, 2H).
Пример 71: Синтез 3-[4-(бензотриазол-1-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 1-хлорметил-1H-бензотриазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,0 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,1 (s, 2H).
Пример 72: Синтез 3-[4-(3,5-диметил-изоксазол-4-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 4-хлорметил-3,5-диметилизоксазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s. 3H).
Пример 73: Синтез метилового эфира 5-[4-(5-карбамоилметил-изоксазол-3-ил)-феноксиметил)-фуран-2-карбоновой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя метил-5-(хлорметил)-2-фуроат.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).
Пример 74: Синтез 3-(4-бензиламино-фенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
74.1. Синтез 4-нитробензальдегидоксима
2
2
4-нитроальдегид (3 г, 19,9 ммол) растворяли при перемешивании в смеси этанола и HO (3:1, 100 мл). К этому раствору добавляли NHOH-HCl (2,78 г, 40 ммол) и пиридин (1,92 мл, 23,8 ммол) и нагревали с обратным холодильником в течение примерно 2 ч. Окончание реакции проверяли методом жидкостной хроматографии и затем отгоняли воду и этанол при пониженном давлении с получением твердого продукта бледно-желтого цвета. Это соединение промывали HCl и перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан (1:9) с получением 4-нитробензальдегида оксима в виде вещества белого цвета.
74.2. Синтез [3-(4-нитрофенил)-изоксазол-5-ил]-метанола
4-нитробензальдегид оксим (2,40 г, 14,4 ммол) растворяли в метиленхлориде (70 мл, 0,2 М) и затем к раствору добавляли пропаргиловый спирт (2,51 мл, 43,2 ммол). К этому раствору медленно по каплям добавляли 10% NaOCl (17,8 мл, 28,8 ммол), используя воронку. После окончания добавления NaOCl смесь перемешивали в течение примерно 5 ч, медленно повышая температуру до комнатной. Окончание реакции определяли методом ЖХ и перегоняли смесь при пониженном давлении для удаления метиленхлорида. К остатку добавляли воду (200 мл) и отфильтровывали полученное твердое вещество. Отфильтрованный продукт промывали избытком воды и затем диэтиловым эфиром. Полученный таким образом твердый продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан (1: 2), получая [3-(4-нитрофенил)-изоксазол-5-ил]-метанол в виде твердого продукта белого цвета.
74.3. Синтез [3-(4-аминофенил)-изоксазол-5-ил]-метанола
2
[3-(4-нитрофенил)-изоксазол-5-ил]-метанол (300 мг, 1,58 ммол) помещали в колбу Парра объемом 250 мл, добавляли 50 мл этанола и 10 вес.% Pd/C. Смесь выдерживали в реакторе Парра под давлением водорода 40 фунтов / дюйм в течение примерно 1 ч. Окончание реакции определяли методом ТЖХ и затем фильтрат, полученный при фильтровании через целит, перегоняли при пониженном давлении, получая твердый продукт желтого цвета. Этот продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан (1:2) с получением [3-(4-аминофенил)-изоксазол-5-ил]-метанола в виде твердого вещества желтого цвета.
74.4. Синтез [3-(4-бензиламинофенил)-изоксазол-5-ил]-метанола
[3-(4-аминофенил)-изоксазол-5-ил]-метанол (185 мл, 0,97 ммол) и бензальдегид (118 мкл, 1,16 ммол) растворяли в 20 мл метанола, к полученному раствору добавляли 2-3 капли уксусной кислоты. Реакция проходила при комнатной температуре в течение примерно 1 ч. К этой смеси при 0°С медленно добавляли цианборгидрид натрия (91 мг, 1,45 ммол), реакция протекала в течение 12 ч при повышении температуры до комнатной, затем при пониженном давлении отгоняли метанол, получая твердое вещество бледно-желтого цвета. Твердый продукт экстрагировали три раза водой и этилацетатом, отделяли органический слой и перегоняли его при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт на хроматографической колонке на силикагеле, применяя смесь этилацетат/гексан (1:2), получали [3-(4-бензиламинофенил)-изоксазол-5-ил]-метанол.
74.5. Синтез 3-(4-бензиламинофенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
[3-(4-бензиламинофенил)-изоксазол-5-ил]-метанол (178 мг, 0,63 ммол) растворяли в ТГФ (20 мл, 0,03 М), добавляли CDI (154 мг, 0,95 ммол). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение примерно 1 ч добавляли 1 мл гидроокиси аммония и эту смесь перемешивали еще 3 ч. Окончание реакции проверяли методом ЖХ, отгоняли ТГФ при пониженном давлении, получая твердый продукт бледно-желтого цвета. Твердый продукт экстрагировали три раза водой и этилацетатом, отделяли органический слой и перегоняли его при пониженном давлении и очищали неочищенный продукт на хроматографической колонке на силикагеле, применяя смесь этилацетат/гексан (1:3), получали 3-(4-бензиламино-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты в виде вещества белого цвета.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2Н), 7,3 (m, 5H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H).
Пример 75: Синтез 3-[4-(бензилметиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Использовали 3-(4-бензиламино-фенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты (150 мг, 0,46 ммол), полученный в примере 74. Синтез проводили как в примере 74.4, получая 3-[4-(бензилметиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 5H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,1 (s, 3H).
Пример 76: Синтез 3-[4-(4-фторбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
76.1. Синтез 3-(4-аминофенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
3-(4-аминофенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты получали как в примерах 74.1,74.2,74.3 и 74.5.
76.2. Синтез 3-[4-(1-фенилэтокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Синтез проводили с применением полученного выше 3-(4-аминофенил)-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты (150 мг, 0,64 ммол) и 4-фторбензальдегида (82 мкл, 0,77 ммол) как описано в примере 74.4, получая 3-[4-(4-фтор-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H).
Пример 77: Синтез 3-[4-(3-фторбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76 с применением 3-фторбензальдегида.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H).
Пример 78: Синтез 3-[4-(2-фторбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76 с применением 2-фторбензальдегида.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц). δ 7,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H).
Пример 79: Синтез 3-[4-(2,6-дифторбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76 с применением 2,6-дифторбензальдегида.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2Н), 7,2 (m, 2H), 6,9 (t, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4.8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H).
Пример 80: Синтез 3-[4-(2,3-дифторбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76 с применением 2,3-дифторбензальдегида.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,1 (m, 3Н), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H).
Пример 81: Синтез 3-[4-(2,4-дифторбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2,4-дифторбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (t, 3Н), 6,9 (t, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H).
Пример 82: Синтез 3-[4-(3,5-дифторбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, используя 3,5-дифторбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,7 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H).
Пример 83: Синтез 3-[4-(2,5-дифторбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2,5-дифторбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H).
Пример 84: Синтез 3-[4-(3,4-дифторбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3,4-дифторбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H).
Пример 85: Синтез 3-[4-(4-хлорбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 4-хлорбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,3 (d, 4H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H).
Пример 86: Синтез 3-[4-(2-хлорбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2-хлорбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H). 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H).
Пример 87: Синтез 3-[4-(3-хлорбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3-хлорбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,2 (m, 3H), 6,5 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H).
Пример 88: Синтез 3-[4-(2,3-дихлорбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2,3-дихлорбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H).
Пример 89: Синтез 3-[4-(2,4-дихлорбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2,4-дихлорбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 (t, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H).
Пример 90: Синтез 3-[4-(2,5-дихлорбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2,5-дихлорбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H).
Пример 91: Синтез 3-[4-(2,6-дихлорбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2,6-дихлорбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H).
Пример 92: Синтез 3-[4-(3,4-дихлорбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3,4-дихлорбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H).
Пример 93: Синтез 3-[4-(3,5-дихлорбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3,5-дихлорбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2Н), 7,3 (s, 3Н), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H).
Пример 94: Синтез 3-[4-(2,3,5-трихлорбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2,3,5-трихлорбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H).
Пример 95: Синтез 3-[4-(2,3,6-трихлорбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2,3,6-трихлорбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,7 (s, 2H).
Пример 96: Синтез 3-[4-(3-трифторметилбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2-(трифторметил)-бензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,5 (m, 4H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H).
Пример 97: Синтез 3-[4-(4-трифторметилбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 4-(трифторметил)-бензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,0 (d, 4H), 7,8 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,7 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H).
Пример 98: Синтез 3-[4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3,5-бис-(трифторметил)-бензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (m, 3Н), 7,7 (d, 2Н), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,1 (s, 2H).
Пример 99: Синтез 3-[4-(2-метилбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2-метилбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,9 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 2,4 (s, 3Н).
Пример 100: Синтез 3-[4-(4-метилбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 4-метилбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4.8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 2,3 (s, 3Н).
Пример 101: Синтез 3-[4-(3-метилбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3-метилбензальдегид. ih-ямр (сг)С1з, 200 МГц), 5 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4.9 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H), 2,4 (s, 3Н).
Пример 102: Синтез 3-[4-(4-изопропилбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 4-изопропилбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,7 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 1,5 (brs, 1H), 1,2 (s, 6H).
Пример 103: Синтез 3-[4-(2,4-диметилбензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2,4-диметилбензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2Н), 7,1 (m, 3Н), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,0 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 2,4 (s, 6H).
Пример 104: Синтез 3-[4-(2-метоксибензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 2-метоксибензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,6 (t, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,7 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3Н).
Пример 105: Синтез 3-[4-(3-метоксибензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3-метоксибензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), 5 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,9 (s, 3Н).
Пример 106: Синтез 3-[4-(4-метоксибензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 4-метоксибензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,3 (m, 2H), 6,9 (m, 4H), 6,5 (d, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,0 (s, 3Н).
Пример 107: Синтез 3-[4-(4-феноксибензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 4-феноксибензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,3 (dd, 4H), 7,1 (m, 5H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,4 (s, 2H).
Пример 108: Синтез 3-[4-(4-бензоксибензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 4-бензоксибензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2Н), 7,4 ~ 7,2 (m, 7H), 6,9 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H).
Пример 109: Синтез 3-{4-[(5-фенил-изоксазол-3-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 5-фенилизоксазол-3-карбальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 3Н), 6,8 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 54,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2H).
Пример 110: Синтез 3-{4-[(тиофен-2-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя тиофен-3-карбальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,7 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H).
Пример 111: Синтез 3-{4-[(фуран-3-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3-фуральдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,2 (s, 2H).
Пример 112: Синтез 3-{4-[(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)-амино]-фенил}-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3,5-диметилизоксазолкарбальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,5 (s, 2Н)б 2,4 (s, 3Н), 2,2 (s, 3Н).
Пример 113: Синтез 3-[4-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2Н), 7,2 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,2 (s, 2H), 1,45 (s, 18H).
Пример 114: Синтез 3-[4-(3,5-диметил-4-гидроксибензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,0 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,2 (s, 2H), 2,2 (s, 6H).
Пример 115: Синтез 3-[4-(3,5-ди-трет-бутил-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 76, применяя 3,5-ди-трет-бутил-бензальдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 500 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,2 (s, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,57 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,3 (s, 2H), 1,3 (s, 18H).
Пример 116: Синтез 3-[4-(3,4,5-тригидрокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
s
[3-(4-аминофенил)-изоксазол-5-ил]-метанол реагировал с 3,4,5-тригидроксибензальдегидом в метаноле в качестве растворителя с образованием имина, затем к этому раствору добавляли SiBHCN и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 48 ч. Полученный продукт отфильтровывали и раствор перегоняли при пониженном давлении и затем пропускали через хроматографическую колонку с получением 3-[4-(3,4,5-тригидрокси-бензиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDOD, 200 МГц), δ 7,5 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,6 (d, 2H), 6,4 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,2(s, 2H).
Пример 117: Синтез 1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-этилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 1, применяя 3-бутин-2-ол вместо пропаргилового спирта
1H-ЯМР
3
(CDOD, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2Н), 7,3 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,8 (q, 1H), 5,0 (s, 2H), 1,5 (d, 3H).
Пример 118: Синтез 2-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-этилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 1, применяя 3-бутан-1-ол вместо пропаргилового спирта
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,6 (brs, 2H), 4,4 (t, 2H), 3,1 (t, 2H).
Пример 119: Синтез [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-проп-2-иниламина
119.1. Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-карбальдегида
[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-метанол (1,0 г, 3,5 ммол) растворяли в 60 мл смеси DMSO/метиленхлорид (1: 2), к полученному раствору по каплям добавляли комплекс трехокиси серы с пиридином (1,6 г, 10,5 ммол) и триэтиламин (2,44 мл, 17,5 ммол) и перемешивали в течение 2 ч при температуре 0°С. Окончание реакции определяли методом ТЖХ (ТСХ), к полученному раствору добавляли 10 мл NH4C1. Остаточный растворитель отгоняли при пониженном давлении и затем проводили экстракцию полученного продукта водой и метиленхлоридом. Органический слой промывали физиологическим раствором. Затем полученный органический слой отгоняли при пониженном давлении и пропускали через хроматографическую колонку (этилацетат/гексан=1:2), получая 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-карбальдегид в виде твердого вещества.
119.2. Синтез [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-проп-2-иниламина.
3
3
3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-карбальдегид (150 мг, 0,53 ммол) и пропаргиламин (51 мкл, 0,8 ммол) растворяли в метаноле и перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 2 ч. ТСХ показала получение имина, в смесь добавляли NaBHCN (50 мг, 0,8 ммол) при температуре 0°С, температура повышалась до комнатной, смесь перемешивали еще 12 ч. МеОН отгоняли при пониженном давлении и к этой смеси добавляли 10 мл водного раствора NaHCO, затем проводили экстракцию водой и этилацетатом три раза. Полученный органический слой перегоняли при пониженном давлении, пропускали через хроматографическую колонку и получали [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-проп-2-иниламин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2Н), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,3 (m, 1H).
Пример 120: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира имидазол-1-карбоновой кислоты
120.1. Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил)-метанола Это соединение получали как описано в примерах 1.1 и 1.2.
120.2. 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир имидазол-1-карбоновой кислоты
[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-метанол (500 мг, 1,77 ммол) растворяли в 10 мл ТГФ (THF), к этому раствору добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (576 мг, 3,55 ммол) и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. ТГФ отгоняли при пониженном давлении и экстрагировали продукт три раза водой и этилацетатом. Полученный органический слой отгоняли при пониженном давлении и перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат (1:4), получая 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира имидазол-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,3 (brs, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,1 (d, 3H), 6,7 (s, 1H), 5,6 (s, 2H), 5,1 (s, 2H).
Пример 121: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира метил-карбаминовой кислоты
0,5 г [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-метанола, полученного в примере 1, растворяли в 10 мл ТГФ, к полученному раствору добавляли 0,49 г (1,7 экв) 1,1'-карбонилдиимидазола. После того, как израсходование всех реагентов было подтверждено методом ТСХ, добавляли к раствору 2 экв метиламина. Через 2 ч растворитель отгоняли при пониженном давлении, к полученному продукту добавляли 50 мл 1 N водного раствора НС1, затем смесь экстрагировали три раза 30 мл этилацетата. Полученный органический слой отгоняли при пониженном давлении, пропускали через хроматографическую колонку, получая 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир метил-карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2Н), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (brs, 1H), 2,8 (d, 3H).
Пример 122: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира диметилкарбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 121, применяя диэтиламин (д. б. диметиламин).
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), 5 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,0 (s, 6H).
Пример 123: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира диэтилкарбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 121, применяя диэтиламин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,3 (q, 4H), 1,2 (t, 6H).
Пример 124: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира этилметилкарбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 121, применяя N-этилметиламин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,3 (q, 2H), 2,9 (s, 3H), 1,15 (t, 3H).
Пример 125: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира пирролидин-1-карбоновой кислоты
Это соединение получали как в примере 121, применяя пирролидин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,4 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H).
Пример 126: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира пиперидин-1-карбоновой кислоты
Это соединение получали как в примере 121, применяя пиперидин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,5 (m, 4H), 1,6 (m, 6H).
Пример 127: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира морфолин-1-карбоновой кислоты
Это соединение получали как в примере 121, применяя морфолин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 1,6 (m, 2H).
Пример 128: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты
Получали N-boc-пиперазин-1-карбоновой кислоты 3-[4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир как в примере 121, используя N-boc-пиперазин. Это соединение растворяли в метиленхлориде (5 мл), добавляли 5 мл 0,2 N HCl (в простом эфире) и перемешивали в течение 3 ч или более. Полученный таким образом твердый продукт белого цвета отфильтровывали и получали 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,9 (brs, 4H), 3,2 (brs, 4H) - подтверждение растворителя ЯМР.
Пример 129: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира N',N'-диметилгидразинкарбоновой кислоты
Это соединение получали как в примере 121, применяя 1,1'-диметилгидразин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,0 (s, 6H).
Пример 130: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира 3-аминопропил)-карбаминовой кислоты
{3-[(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметоксикарбониламино]-пропил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир получали ак в примере 121, применяя трет-бутил-N-(3-аминопропил)-карбамат, затем проводили снятие защитной группы boc и получали 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира 3-аминопропил)-карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (m, 2Н), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 3,2 (m, 4H), 1,7 (m, 2H).
Пример 131: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира 2-аминоэтил)-карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 130, применяя трет-бутил-N-(2-аминоэтил)-карбамат.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,7 (brs, 1H), 5.2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,3 (brs, 4H).
Пример 132: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира пиперидин-1-ил-карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 121, применяя 1-аминопиперидин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,5 (m, 4H), 1,6 (m, 6H).
Пример 133: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира (4-метилпиперазин-1-ил)-карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 121, применяя 1-амино-4-метилпиперазин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 2,4 (s, 3H).
Пример 134: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты
Это соединение получали как в примере 121, применяя 1-метилпиперазин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,3 (brs, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,2 (brs, 2H), 3,8 (brs, 2H), 3,4 (brs, 2H), 2,8 (s, 3Н).
Пример 135: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 130, применяя 4-амино-1-bос-пиперидин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц). 5 7,7 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 5.0 (s, 2H), 3,6 (brs, 2H), 2,9 (brs, 2H), 2,1 (brs, 2H), 1,8 (brs, 2H).
Пример 136: Синтез 4-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметоксикарбонил]-[1,4]-диазепам-1-ия
Это соединение получали как в примере 130, применяя 1-bос-гомопиперазин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 3,6 (m, 4H), 2,9 (m, 4H), 1,8 (m, 2H).
Пример 137: Синтез 1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-пиперидин-4-ола
137.1. Синтез метансульфокислоты 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил-метилового эфира
[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-метанол (3,0 г, 10,6 ммол) растворяли в метиленхлориде (50 мл, 0,2 M), к этому раствору по каплям добавляли MsCl (1,23 мл, 15,9 ммол) и триэтиламин (2,23 мл, 16 ммол) и выдерживали при комнатной температуре в течение 4 ч. Окончание реакции определяли методом жидкостной хроматографии, добавляли 5 мл воды и полученный раствор обрабатывали водой и метиленхлоридом. Органический слой отгоняли при пониженном давлении, получая сырой твердый продукт. Его перекристаллизовывали из смеси гексан: этилацетат (5: 1), получая метансульфокислоту 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил-метиловыйэфир.
137.2. Синтез 1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-пиперидин-4-ола
Метансульфокислоты 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил-метиловый эфир (150 мг, 0,42 ммол), 4-гидроксипиперидин (64 мг, 0,63 ммол), карбонат калия (87 мг, 0,63 ммол) и TBAI (96 мг, 0,26 ммол) добавляли в 10 мл DMF и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Окончание реакции определяли методом жидкостной хроматографии, добавляли 5 мл воды и полученный раствор обрабатывали водой и метиленхлоридом. Органический слой отгоняли при пониженном давлении, получая сырой твердый продукт.Соединение перекристаллизовывали из смеси метиленхлорид: МеОН (9: 1), получая 1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-пиперидин-4-ол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), 5 7,65 (d, 2Н), 7,35 (m, 5H), 6,94 (d, 2H), 6,53 (d, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,84 (brs, 2H), 1,67 (s, 3Н).
Пример 138: Синтез 1-[-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-пиперидин-4-илового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 74.5, применяя соединение, полученное в примере 137, в качестве исходного вещества. ih-ямр (cDCh, 200 МГц), § 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,6 (brs, 2H), 3,8 (s, 2H), 2,8 (brs, 2H), 2,4 (brs, 2H), 2,0 (brs, 2H), 1,8 (brs, 2H).
Пример 139: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-5-имидазол-1-илметил-изоксазола
139.1. Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметилового эфира метансульфокислоты
Это соединение получали как в примере 137.1.
139.2. Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-5-имидазол-1-илметил-изоксазола
3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир метансульфокислоты (600 мг, 1,67 ммол), имидазол (170 мг, 2,50 ммол), карбонат калия (460 мг, 3,34 ммол) и TBAI (200 мг, 0,54 ммол) добавляли в 20 мл DMF и перемешивали в течение 2 ч. Окончание реакции определяли методом жидкостной хроматографии, добавляли 5 мл воды и полученный раствор обрабатывали водой и метиленхлоридом. Органический слой отгоняли при пониженном давлении, получая сырой твердый продукт. Соединение очищали путем хроматографии на силикагеле (метиленхлорид: МеОН=20: 1), получая 3-(4-бензилоксифенил)-5-имидазол-1-илметил-изоксазол в виде белого твердого продукта.
1H-ЯМР
(DMSO, 200 МГц), 6 9,36 (s, 1Н), 7,82 (m, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,12 (t, 3H), 5,80 (s, 2H),5,17(s, 2H).
Пример 140: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-5-(2-метилимидазол-1-илметил)-изоксазола
Это соединение получали как в примере 139, применяя 2-метилимидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), 5 7,67 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,01 (m, 4H), 6,26 (s, 1Н), 5,16 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,45 (s, 3H).
Пример 141: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-5-(4-метилимидазол-1-илметил)изоксазола
Это соединение получали как в примере 139, применяя 4-метилимидазол.
1H-ЯМР
(DMSO, 200 МГц), 5 9,25 (s, 1Н), 7,80 (d, 2H), 7,56 (m, 6H), 7,12 (t, 3H), 5,75 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
Пример 142: Синтез 3-[4-(3-фторбензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметил-изоксазола
142.1. Синтез 4-(5-имидазол-1-илметил-изоксазол-3-ил)-фенола
3-(4-бензилоксифенил)-5-имидазол-1-илметил-изоксазол получали как в примерах 139.1 и 139.2. Это соединение растворяли в МеОН и проводили гидрирование полученного раствора с применением 10 вес.% Pd/C, получая в качестве дебензилированного соединения 4-(5-имидазол-1-илметил-изоксазол-3-ил)-фенол.
142.2. Синтез 3-[4-(3-фторбензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметилизоксазола
В 10 мл DMF растворяли 4-(5-имидазол-1-илметилизоксазол-3-ил)-фенол (150 мг, 0,62 ммол) и карбонат калия (172 мг, 1,25 ммол) и к этому раствору по каплям добавляли 3-фторбензилбромид (89 мл, 0,75 ммол), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Окончание реакции определяли методом ЖХ и затем отгоняли DMF при пониженном давлении. Сырой твердый продукт экстрагировали этилацетатом и водой, органический растворитель отгоняли при пониженном давлении, получали твердое вещество белого цвета.
Соединение очищали методом хроматографии на силикагеле (метиленхлорид: МеОН=20: 1), получая 3-[4-(3-фторбензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметилизоксазол в виде твердого продукта белого цвета.
1H-ЯМР
(DMSO, 200 МГц), δ 9,37 (s, 1Н), 7,85 (m, 4H), 7,33 (m, 7H), 5,80 (s, 2H), 5,21 (s, 2H).
Пример 143: Синтез 3-[4-(2,6-дифторбензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметилизоксазола
Это соединение получали как в примере 142, применяя 2,6-дифторбензилбромид.
1H-ЯМР
(DMSO, 200 МГц), δ 9,32 (s, 1Н), 7,85 (q, 4H), 7,56 (m, 1Н), 7,20 (m, 5H), 5,79 (s, 2H), 5,19 (s, 2H).
Пример 144: Синтез 1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-1Н-[1,2,4]-триазола
Это соединение получали как в примере 139, применяя 1,2,4-триазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,26 (s, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 7,68 (d, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,50 (s, 1Н), 5,50 (s, 2H), 5,09 (s, 2H).
Пример 145: Синтез 1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-1Н-[1,2,3]-триазола
Это соединение получали как в примере 139, применяя 1,2,3-триазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,78 (q, 4H), 7,40 (m, 5H), 7,03 (d, 2H), 6,51 (s, 1Н), 5,75 (s, 2H), 5,11 (s, 2H).
Пример 146: Синтез 2-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-2Н-тетразола
Выделение верхнего пятна из двух соединений, полученных по реакции с применением тетразола, как описано в примере 139, осуществляли методом хроматографии на колонке; получали 2-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-2Н-тетразол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,6 (s, 1Н), 7,7 (d, 2H), 7,5 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1Н). 6,0 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,11 (s, 2H).
Пример 147: Синтез 1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-2Н-тетразола
Это соединение соответствовало нижнему пятну (пример 146).
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,8 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 5,ll(s, 2H).
Пример 148: Синтез 3-(4-бензилоксифенил)-5-пирролидин-1-илметил-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, применяя пирролидин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,76 (d, 2H), 7,39 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,64 (s, 4H), 1,82 (s, 4H).
Пример 149: Синтез 1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-пиперидин
Это соединение получали как в примере 139, применяя пиперидин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 2,5 (d, 4H), 1,6 (d, 4H).
Пример 150: Синтез [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-диметиламин
Это соединение получали как в примере 139, применяя диметиламин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,76 (d, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,02 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,34 (s, 6H).
Пример 151: Синтез 1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-диэтиламин
Это соединение получали как в примере 139, применяя диэтиламин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,79 (d, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,63 (q, 4H), 1,45 (t, 6H).
Пример 152: Синтез [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-мочевины
152.1. 3-(4-бензилоксифенил)-5-хлорметил-изоксазол
2
0,3 г [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-метанол (пример 1) растворяли в 10 мл бензола, к этому раствору добавляли 0,15 мл (2 экв) SOCl и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 4 ч. 3-(4-бензилоксифенил)-5-хлорметил-изоксазол, полученный после сушки и удаления растворителя при пониженном давлении, использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
152.2. С-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-метиламин
3
0,13 г 3-(4-бензилоксифенил)-5-хлорметил-изоксазола растворяли в 10 мл DMF, к полученному раствору добавляли 85 мг (3 экв) NaN и смесь перемешивали в течение 12 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем методом хроматографии на колонке выделяли 5-азидометил-3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол. Затем проводили восстановление этого соединения при помощи NaBFL», получая С-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-метиламин.
152.3. [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-мочевина
С-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-метиламин растворяли в 10 мл THF, к полученному раствору добавляли 1,7 экв 1,1-карбонилдиимидазола. Израсходование всех реагентов определяли методом ТСХ (ТСХ), потом добавляли 2 экв водного аммиака. Через 2 ч растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли 50 мл 1 N водного раствора HCl, затем три раза обрабатывали смесь 30 мл этилацетата. Полученный органический слой отгоняли при пониженном давлении и методом хроматографии на колонке выделяли [3-(4-бензилоксифенил) - изоксазол-5-илметил]- мочевину.
1H-ЯМР
3
(CDOD, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 2,63.
Пример 153: N-[3-(4-бензилокси)-фенил)-изоксазол-5-илметил]-гуанидин
153.1. N-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-N,N'-ди-ВОС-гуанидин
0,52 г ди-ВОС-гуанидина и 0,393 г трифенилфосфина растворяли в 5 мл THF, к полученному раствору медленно добавляли раствор 0,281 г (1 ммол) [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-метанола в 5 мл THF. Температура реагентов снижалась до 0°С, к этому раствору медленно добавляли 0,3 мл диизопропил азодикарбоксилата и полученную смесь перемешивали еще 3 ч при комнатной температуре. Затем проводили перегонку при пониженном давлении для удаления растворителя и хроматографию на колонке, получая N-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-N,N'-ди-ВОС-гуанидин.
15 3.2. N-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-гуанидин
N-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-NN'-ди-ВОС-гуанидин, полученный выше, растворяли в 10 мл метиленхлорида, к этому раствору добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Отгоняли эту смесь при пониженном давлении для удаления растворителя и устанавливали величину рН продукта равную 8 при помощи водного аммиака, затем три раза обрабатывали 20 мл хлороформа. Органический слой высушивали и перегоняли при пониженном давлении, получая N-[3-(4-бензилоксифенил) - изоксазол-5-илметил]-гуанидин.
1H-ЯМР
3
(CDOD, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,6 (s, 2H).
Пример 154: 3-[4-(2,4-дифторбензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметилизоксазол
Это соединение получали как в примере 142, используя 2,4-дифторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,67 (m, 3Н), 7,43 (m, 1H), 6,85 ~ 7,13 (m, 6H), 6,34 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,10 (s, 2H).
Пример 155: 5-имидазол-1-илметил-3-[4-(2,4,6-трифторбензилокси)-фенил]-изоксазол
Это соединение получали как в примере 142, используя 2,4,6-трифторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,67 (t, 3Н), 7,27 (m, 4H), 7,00 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,09 (s, 2H).
Пример 156: 3-[4-(4-фторбензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметилизоксазол
Это соединение получали как в примере 142, используя 4-фторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,69 (t, 3Н), 7,62 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,03 (m, 6H), 5,27 (s, 2H), 5,05 (s, 2H).
Пример 157: 3-[4-(4-хлорбензилокси)-фенил]-5-имидазол-1-илметилизоксазол
Это соединение получали как в примере 142, используя 4-хлорбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,66 (t, 3Н), 7,62 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,07 (s, 2H).
Пример 158: 3-[4-(4-фторбензилокси)-фенил]-5-(4-метилимидазол-1-ил-метил)-изоксазол
Синтез проводили как в примере 139, получая промежуточное соединение 4-[5-(4-метилимидазол-1-ил-метил)-изоксазол-3-ил]-фенол. Затем получали нужное соединение как в примере 142, используя 4-фторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,73 (d, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,06 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,63 (s, 3Н).
Пример 159: 3-[4-(3-фторбензилокси)-фенил]-5-(4-метилимидазол-1-ил-метил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 158, используя 3-фторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,73 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,26 (s, 3H).
Пример 160: 3-[4-(2,4-дифторбензилокси)-фенил]-5-(4-метилимидазол-1-ил-метил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 158, используя 2,4-дифторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,96 (s, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,82 (s, 2H), 6,49 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 2,28 (s, 3Н).
Пример 161: 3-[4-(1-оксипиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты
0,28 г 3-[4-(пиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты, полученного в примере 65, растворяли в 10 мл дихлорметана, к этому раствору добавляли 0,22 г. м-хлорпербензойной кислоты и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 12 ч. Окончание реакции проверяли методом ТСХ и для отделения органического слоя добавляли 10 мл воды. После сушки и отгонки при пониженном давлении растворителя неочищенный продукт выделяли на хроматографической колонке, получая 3-[4-(1-оксипиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
6
(DMSO-d, 200 МГц), δ 8,35 (d, 1Н), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (s, 2H).
Пример 162: 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-ацетамид
Соединение получали как в примере 119, используя вместо пропаргиламина глицинамид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,75 (d, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,96 (brs, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,5 (brs, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,39 (s, 2H).
Пример 163: 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамид
Соединение получали как в примере 119, используя аланинамид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,75 (d, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,04 (d, 2H), 6,99 (brs, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,6 (brs, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,3 (q, 1H), 1,38 (d, 3H).
Пример 164: 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-2-метилпропионамид
Это соединение получали как в примере 119, используя 2-амино-2-метилпропионамид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,75 (d, 2H), 7,43 (m, 5H), 7,2 (brs, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,2 (brs, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 1,45 (s, 6H).
Пример 165: Синтез 1-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-ил]-1-метил-этилового эфира
Это соединение получали как в примере 1, используя вместо пропаргилового спирта 2-метил-бут-3-ин-2-ол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,75 (d, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,0 (d, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,6 (brs, 2H), 1,87 (s, 6H).
Пример 166: Гидрохлорид 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 119, используя 2-аминопропиловый эфир карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
6
(DMSO-d, 200 МГц), δ 9,9 (brs, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,44 (m, 5H), 7,2 (d, 2H), 6,7 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,5 (m, 1H), 1,3 (s, 3H).
Пример 167: 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-3-гидроксипропионамид
Это соединение получали как в примере 119, используя L-серинамид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,72 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,86 (brs, 1H), 3,4 (m, 1H).
Пример 168: 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-этанол
Это соединение получали как в примере 119, используя 2-аминоэтанол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,75 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,44 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,71 (t, 2H), 2,9 (t, 2H).
Пример 169: 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропан-1-ол
Это соединение получали как в примере 119, используя 2-аминопропанол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,75 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,0 (dd, 2H), 3,6 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,1 (brs, 1H), 1,1 (d, 3H).
Пример 170: 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-бутан-1-ол
Это соединение получали как в примере 119, используя 2-аминобутанол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,75 (d, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,0 (dd, 2H), 3,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 2,7 (m, 1H), 1,5 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
Пример 171: 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-2-метил-пропан-1-ол
Это соединение синтезировали как в примере 119, используя 2-амино-2-метилпропанол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,75 (d, 2H), 7,42 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 1,16 (s, 6H).
Пример 172: 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-3-метил-бутан-1-ол
Это соединение получали как в примере 119, используя 2-амино-3-метилбутанол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,75 (d, 2Н), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,0 (dd, 2H), 3,7 (dd, 1H), 3,4 (dd, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (brs, 1H), 1,8 (m, 1H), 0,95 (dd, 6H).
Пример 173: 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропан-1,3-диол
Соединение получали как в примере 119, используя L-серинол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,72 (d, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,04 (d, 2H), 6,48 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,04 (dd, 2H), 3,67 (m, 4H), 2,9 (m, 1H), 2,2 (brs, 1H).
Пример 174: [3-(4-бензиолокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-(2-метоксиэтил)-амин
Это соединение получали как в примере 119, используя 2-метоксиэтиламин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,75 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,44 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,0 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,9 (t, 2H).
Пример 175: (1{3-[4-(пиридин-2-ил-метокси)-фенил]-изоксазол-5-ил}-этиловый эфир карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, используя 1-[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-ил]-этиловый эфир из примера 117 с последующим дебензилированием при помощи 2-бромметилпиридина.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,63 (d, 1H), 7,74 (d, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,0 (q, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 1,68 (d, 3H).
Пример 176: Аллил-[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амин
Побочный продукт реакции, проведенный как в примере 119, выделяли хроматографией на колонке, используя в качестве растворителя смесь этилацетат: гексан (1:2) как мобильную фазу.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,77 (d, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,2 (dd, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,9 (s, 2H), 3,35 (d, 2H).
Пример 177: 2-{[3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-этиловый эфир карбаминовой кислоты
Это соединение было получено как в примере 119 с применением 2-аминоэтилового эфира карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
6
(DMSO-d, 200 МГц), δ 9,83 (brs, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,47 (m, 5H), 7,2 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,68 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,5 (t, 2H), 4,23 (t, 2H).
Пример 178: [3-(4-бензилоксифенил)-изоксазол-5-илметил]-метилпроп-2-иниламин
Это соединение получали как в примере 139, используя N-метилпропаргиламин.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), 5 7,75 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,43 (d, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (d, 1H).
Пример 179: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(2-изопропил-имидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 2-изопропилимидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (m, 4H), 6,2 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,0 (m, 1H), 1,3 (d, 6H).
Пример 180: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(4-бром-имидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 4-бромимидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,0 (m, 3H), 6,4 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s, 2H).
Пример 181: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(4,5-дихлор-имидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 4,5-дихлоримидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,1 (s,2H).
Пример 182: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(2-метил-4,5-дихлор-имидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 2-метил-4,5-дихлоримидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2Н), 7,4 (m, 6H), 7,05 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
Пример 183: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(2-нитроимидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 2-нитроимидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,2 (dd, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,12 (s, 2H).
Пример 184: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(4-фенилимидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 4-фенилимидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (m, 5H), 7,4 (m, 9H), 7,2 (dd, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,4 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,12 (s, 2H).
Пример 185: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(4-нитроимидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 4-нитроимидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,92 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,13 (s, 2H).
Пример 186: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(2-этил-4-метил-имидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 2-этил-4-метилимидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,12 (s, 4H), 2,7 (q, 2H), 2,22 (s, 3Н), 1,3 (t, 3H).
Пример 187: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(2-хлор-имидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 2-хлоримидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,05 (m, 4H), 6,4 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,12 (s, 2H).
Пример 188: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(2-бром-имидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 2-бромимидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,71 (d, 2Н), 7,4 (m, 5H), 7,1 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,12 (s, 2H).
Пример 189: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(2-бром-4,5-дихлор-имидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 2-бром-4,5-дихлоримидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2Н), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2Н), 6,43 (s, 1H), 5,3 (s, 2H), 5, 13(s, 2H).
Пример 190: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(2,4,5-трибром-имидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 2,4,5-трибромимидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2Н), 7,4 (m, 5H), 7,05 (d, 2Н), 6,41 (s, 1H), 5,35 (s, 2Н), 5,13 (s, 2Н).
Пример 191: 3-(4-бензилоксифенил)-5-(2-этилимидазол-1-илметил)-изоксазол
Это соединение получали как в примере 139, используя 2-этилимидазол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,69 (d, 2Н), 7,38 (m, 5H), 7,02 (m, 4H), 6,241 (s, 1H), 5,19 (s, 2Н), 5,11 (s, 2H), 2,81 (q, 2H), 1,33 (t, 3H).
Пример 192: 2-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-феноксиметил]-1-метил-пиридиний-иодид
2 мл йодметана добавляли к 0,3 г 3-[4-(пиридин-2-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты, полученного в примере 65, и перемешивали при температуре 80°С в течение 10 ч. Сырой твердый продукт, полученный после перегонки раствора при пониженном давлении для удаления избытка Ме1, перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан/метиленхлорид, получая 2-[4-(5-карбамоилоксиметил-изоксазол-3-ил)-феноксиметил]-1-метил-пиридиний-иодид.
1H-ЯМР
6
(DMSO-d, 200 МГц), δ 9,1 (d, 2H), 8,63 (t, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,14 (t, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,8 (brs, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,36 (s, 3H).
Пример 193: 3-(4-циклопентилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты
Используя 4-(5-гидроксиметил-изоксазол-3-ил)-фенол и циклопентилметиловый эфир толуол-4-сульфокислоты, синтезировали [3-(4-циклопентилметокси-фенил)-изоксазол-5-ил]-метанол как в примере 10, и затем осуществляли его карбамоилирование, получая 3-(4-циклопентилметокси-фенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 3,88 (d, 2H), 2,4 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,35 (m, 2H).
Пример 194: 3-[4-(бензилэтиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 74.4, используя 3-(4-бензиламинофенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты, полученный в примере 74, и ацетальдлегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,63 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,7 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,6 (q, 2H), 1,25 (t, 3H).
Пример 195: 3-[4-(бензилпропиламино)-фенил]-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 74.4, используя 3-(4-бензиламинофенил)-изоксазол-5-илметиловый эфир карбаминовой кислоты и пропиональдегид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,6 (d, 2H), 7,34 (m, 5H), 6,7 (d, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 4,6 (s, 2H), 3,43 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 098 (t, 3H).
Пример 196: Синтез 3-[4-(2,4-дифторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, используя 2,4-дифторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,77 (d, 2H), 7,47 (q, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (dd, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,81 (brs, 2H).
Пример 197: Синтез 3-[4-(2,5-дифторбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, используя 2,5-дифторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,76 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,10 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,78 (brs, 2H).
Пример 198: Синтез 3-[4-(2,4-дихлорбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, используя 2,4-дихлорбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,78 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,89 (brs, 2H).
Пример 199: Синтез 3-[4-(2-хлор-6-фтор-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, используя 2-хлор-6-фторбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), 6 7,78 (d, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,60 (s, 1H), 5,24 (s, 4H), 4,89 (brs, 2H).
Пример 200: Синтез 3-[4-(3-метил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 3-метилбензилбромид.
1H-ЯМР
6
(DMSO-d, 200 МГц), δ 7,8 (d, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,19 (d, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,8 (brs, 2H), 5,13 (s, 4H), 2,33 (s, 3H).
Пример 201: Синтез 3-[4-(2-трифторметил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 2-трифторметилбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,7 ~ 7,4 (m, 6Н), 7,07 (d, 2Н), 6,59 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 5, 22 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H).
Пример 202: Синтез 3-[4-(4-трифторметил-бензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 4-трифторметилбензилбромид.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,79 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H).
Пример 203: Синтез 3-[4-(бензо[1,3]диоксол-5-илметокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Это соединение получали как в примере 10, применяя 5-бромметилбензо[1,3]диоксол.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 7,76 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,89 (m, 3Н), 6,59 (s, 1H), 6,0 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H).
Пример 204: Синтез 3-{4-[3-(трет-бутилнитронил)-бензилокси]-фенил}-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты
Реакцию 3-[4-(3-формилбензилокси)-фенил]-изоксазол-5-илметилового эфира 4-карбаминовой кислоты, полученного выше, с N-трет-бутилгидроксиламином проводили как в примере 1-1 с получением 3-{4-[3-(трет-бутилнитронил)-бензилокси]-фенил}-изоксазол-5-илметилового эфира карбаминовой кислоты.
1H-ЯМР
3
(CDCl, 200 МГц), δ 8,58 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,8 (brs, 2H), 1,94 (s, 9H).
Изучение поведенческих изменений, повреждений ткани мозга, определение концентраций допамина и т.д. производили, используя ингибирующее действие на МАО-В и мышиную модель МРТР и крысиную модель 6-OHDA в качестве модели болезни Паркинсона для того, чтобы проверить эффективность соединения при лечении болезни Паркинсона.
Далее, эти исследования будут описаны более подробно.
В следующих ниже примерах IP обозначает интраперитонеальное введение, РО относится к пероральному введению, ICso обозначает концентрацию, при которой ингибируется 50% болезни, ЕР5о обозначает дозу, при которой проявляется 50%-ная эффективность, МАО-А относится к моноамин-оксидазе А и МАО-В - относится к моноамин-оксидазе В.
Пример 205: Ингибирующее действие композиции, содержащей производное азола формулы (I), по отношению к моноамино-оксидазам А и В
(1) Материалы и методы
Человеческие ферменты моноаминоксидаза типа А или типа В (5 мг/мл) каждый разбавляли 0,05 М фосфатным буфером (рН 7,4) с получением разбавления 1: 200 и затем 100 мл ферментного буфера, содержащего 2 мл раствора соединения 1 с соответствующей концентрацией помещали в планшет (с плоским дном) и инкубировали в течение 30 мин.
100 мл рабочего буфера, содержащего 400 мкМ реагента Amplex Red, 2 ед/мл пероксидазы хрена и 2 мМ субстрата (тирамин для МАО-А и бензиламин для МАО-В) в 0,05 М буфере фосфата натрия (рН 7,4) смешивали с инкубированным ферментным буфером в отношении 1: 1 и осуществляли измерение флуоресценции (ЕХ: 563 нм & ЕМ: 587 нм) в течение 30 мин.
Поскольку МАО-А имеет высокую степень гомологичности по отношению к МАО-В и отличается от МАО-В по функции, селективность МАО-А/В влияет на безопасность лекарства, играя важную роль в оценке свойств лекарства.
(2) Результаты
1) МАО-В
В следующей ниже Таблице 1 показано ингибирующее действие в отношении МАО-В, в зависимости от концентраций каждого соединения по примерам, измеренным, как описано выше.
Таблица 1
Ингибирующее действие на активность МАО-В
№ соединения
Концентрация
Ингибирование (%)
№ соединения
Концентрация
Ингибирование (%)
№ соединения
Концентрация
Ингибирование (%)
1
10 нм
96,6
2
10 нм
95,0
3
10 нм
95,2
4
10 нм
92,0
5
10 нм
88,3
6
10 нм
90,7
7
10 нм
75,9
8
10 нм
72,7
10
10 нм
98,2
11
10 нм
101,1
12
10 нм
94,1
13
10 нм
102,1
14
10 нм
96,0
15
10 нм
96,2
16
10 нм
96,5
17
10 нм
96,8
18
10 нм
91,5
19
10 нм
94,2
20
10 нм
96,2
21
10 нм
92,9
22
10 нм
86,0
23
10 нм
92,7
24
10 нм
83,3
25
10 нм
83,2
26
10 нм
87,3
27
10 нм
75,2
28
10 нм
87,4
29
10 нм
80,3
30
10 нм
90,2
31
100 нм
96,2
32
10 нм
84,4
35
10 нм
90,4
36
10 нм
90,1
37
10 нм
92,3
38
10 нм
91,7
42
10 нм
85,3
43
10 нм
96,8
44
10 нм
74,3
45
10 нм
87,6
47
10 нм
41,2
48
10 нм
48,4
52
10 нм
26,6
57
10 нм
25,0
58
10 нм
88,1
59
10 нм
97,4
62
10 нм
98,6
64
10 нм
32,8
65
10 нм
89,9
66
10 нм
87,3
67
10 нм
94,2
68
10 нм
63,4
69
10 нм
83,6
70
10 нм
27,1
71
10 нм
56,0
72
10 нм
87,9
73
10 нм
58,1
74
10 нм
84,5
76
10 нм
87,0
77
10 нм
77,1
78
10 нм
84,7
79
10 нм
84,6
80
10 нм
74,5
81
10 нм
91,4
82
10 нм
56,5
83
10 нм
54,9
84
10 нм
88,5
85
10 нм
50,1
86
10 нм
83,3
87
10 нм
78,6
88
10 нм
60,0
89
10 нм
54,7
90
10 нм
20,3
91
10 нм
73,1
92
10 нм
75,2
93
10 нм
24,1
95
10 нм
24,3
96
10 нм
40,9
99
10 нм
79,7
100
10 нм
23,7
101
10 нм
80,5
103
10 нм
20,7
104
10 нм
89,1
105
10 нм
53,7
110
10 нм
80,8
111
10 нм
69,0
112
10 нм
26,0
117
10 нм
68,5
118
10 нм
25,7
119
10 нм
81,7
120
10 нм
87,8
121
10 нм
82,8
125
10 нм
65,8
126
10 нм
48,7
127
10 нм
45,3
129
10 нм
22,0
130
10 нм
52,9
137
10 нм
43,5
138
10 нм
39,1
139
10 нм
84,6
140
10 нм
91,7
141
10 нм
92,2
142
10 нм
89,5
143
10 нм
98,1
144
10 нм
97,3
145
10 нм
39,2
146
10 нм
86,0
148
10 нм
79,0
150
10 нм
97,4
151
10 нм
96,8
152
10 нм
96,1
154
10 нм
82,71
155
10 нм
70,69
156
10 нм
74,48
157
10 нм
37,23
162
10 нм
66,11
167
10 нм
21,77
168
10 нм
44,66
174
10 нм
52,73
176
10 нм
71,5
177
10 нм
31,7
178
10 нм
64,0
179
10 нм
26,74
186
10 нм
51,18
193
10 нм
88,1
196
100 нм
97,1
197
100 нм
96,7
198
100 нм
95,7
199
10 нм
83,2
200
10 нм
87,6
201
10 нм
72,4
202
100 нм
95,5
203
10 нм
93,0
204
10 нм
98,8
Было подтверждено, что производные азола обладают сильным ингибирующим действием на активность МАО-В при концентрациях 10 нМ и 100 нМ, что свидетельствует о их пригодности для лечения болезни Паркинсона.
2) МАО-А
Все соединения, описанные в примерах и др., обладают 30% или меньшей ингибирующей активностью в отношении МАО-А при концентрациях 10 мкМ или 100 нМ. Таким образом, производные азола обладают высокой селективностью в отношении МАО-А/В по сравнению с ингибированием МАО-В, которое обнаружили соединением по изобретению.
Пример 206: Подтверждение действия композиции на основе производных азола в мышиной модели индуцированной МРТР, использованной в качестве модели болезни Паркинсона
Было установлено, что производное азола формулы (I) обладает свойством защищать нейроны, производящие допамин, от повреждения при введении МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина) в животную модель болезни Паркинсона.
Модель острого введения МРТР была получена при введении МРТР (свободного основания) с концентрацией 15-25 мг/кг четыре раза в день с интервалом в 2 ч (Breidert et al., 2002), было известно, что через 3-7 дн после введения МРТР эта модель показала, что произошло 70-80% повреждение мозга, возникло 40-50% поведенческой дисфункции и снижение концентрации допамина в мозгу на 70% или более, соответственно, по сравнению с контрольной группой (Sham), в которой МРТР не вводили, мыши постепенно выздоравливали через 7-8 дн после лечения МРТР (Khaldy et al., 2003; Bezard et al., 2000; Muramatsu et al., 2002).
(1) Материалы и методы
А. МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином) и лечение соединением по изобретению.
МРТР (20 мг/кг, свободное основание; Sigma, St. Louis, МО) вводили самцу мыши C57BL/6 в возрасте 8 нед. (20 - 25 г), введение осуществляли интраперитонеально три раза в день с интервалом в 2 ч для создания модели (Breidert et al., Lichuan yang, Shuei Sugama, Jason W. Chirichigno, Jason Gregorio, Stefan Lorenzl, Dong H. Shin, Susan E. Browne, Yoshinori Shimizu, Tong H. Joh, M. Flint Beal, land David S. Alber. (2003) Minocycline Enhances МРТР Toxicity to Dopaminergic Neurons, J. Neurosci Res. 74:278-285). Для того, чтобы можно было наблюдать защитное действие соединения - кандидата, это соединение растворяли в растворе, содержащем 10% диметилсульфоксида (DMSO), 10% Cremophor и 40% полиэтиленгликоля (PEG), полученный раствор вводили перорально в дозах 5 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,1 мг/кг и 0,05 мг/кг за 1 ч до введения и после введения МРТР. Контрольное лекарство расагилин также растворяли в таком же растворе, полученный раствор вводили в тех же дозах так же, как описано выше. Контрольным животным (Sham), которым не вводили МРТР, вместо МРТР вводили интраперитонеально физиологический раствор так же, как описано выше, и перорально вводили тот же раствор за 1 ч до введения и после введения PBS.
В. Анализ поведения при помощи теста подвешивания за хвост.
Тест подвешивания за хвост осуществляли для того, чтобы оценить степень индукции поведенческой дисфункции при введении МРТР и лекарства. Через 7 дн после введения лекарства в клетке (ширина 16 см, высота 40 см) был установлен круглый стальной пруток из нержавеющей стали (шириной 1 см) на расстоянии 35 см над поверхностью, защищенной черными деревянными структурами слева и справа. Измерялось время, в течение которого животное двигалось (всего в течение 6 мин), в секундах для оценки действия лекарства.
С. Определение содержания допамина и его метаболитов в полосатом теле (стриатуме).
Изменения в содержании допамина и его метаболитов в полосатом теле при введении МРТР или лекарстве оценивали методом жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Через 7 дней после введения лекарства животное умерщвляли путем смещения шейных позвонков и сразу же выделяли ткани мозга из тела животного. К полосатому телу, полученному из выделенных тканей мозга, добавляли 0,5 мл ледяного раствора для ВЭЖХ (0,1 М перхлорной кислоты и 0,1 мМ ЭДТК (ЕЭДТА)) и затем готовили тканевый гомогенат в ультразвуковом измельчителе. Гомогенат центрифугировали со скоростью 12000 об/мин в течение 15 мин, надосадочную жидкость отфильтровывали через мембрану из нитроцеллюлозы (0,2 мкм, Millipore). Для проведения ВЭЖХ использовали колонку uBondapakTM С 18 (4,6 х 150 мм, размер частиц 10 мкм: Shisheido, Japan), скорость истечения мобильной фазы (0,07 М одноосновного фосфата натрия, 1 мМ натриевой соли октасульфокислоты, 0,1 мкМ ЕЭДТА, 5% ацетонитрила, рН 3,2) была равна 0,7 мл/мин, электродный потенциал электрохимического детектора (ICA - 5000, Japan) составлял 700 мВ.
D. Статистический анализ
Для оценки повреждений и степени защиты клеток нейронов, производящих допамин при введении МРТР и испытываемых лекарств опыты проводили пять или более раз и результаты опытов выражали как среднее значение ± стандартная ошибка среднего значения (SEM). Статистический анализ показал, что данные были статистически значимьми, когда величина р была равна 0,05 или менее, использовали тест Стьюдента после однопроходного анализа ANOVA.
(2) Результаты
А. Анализ поведения при проведении теста с подвешиванием за хвост Тест с подвешиванием животного за хвост проводили через 7 дн после введения МРТР для того, чтобы оценить дисфункцию поведения при введении лекарства против токсичности МРТР, результаты показаны ниже в Таблице 2.
Таблица 2
Тест с подвешиванием за хвост с использованием производных азола
№ соединения
Концентрация
Подвижность (%)
№ соединения
Концентрация
Подвижность (%)
1
10
112,79
69
10
94,4
3
10
70,3
72
10
91,4
6
10
82,9
74
10
96,9
11
10
82,2
79
10
99,4
12
10
85,3
81
10
72,6
14
10
75,3
84
10
97,7
37
10
77,5
101
10
78,3
38
10
73
104
10
82,0
43
10
71
110
10
80,7
45
10
114
111
10
78,8
48
10
74,6
121
10
91,2
58
10
98,9
141
10
94,6
62
10
97,3
142
10
101,1
65
10
94,1
143
10
98,9
66
10
74,9
148
10
95,9
67
10
88,9
Подвижность выражает величину времени, в течение которого животное, подвешенное за хвост, двигалось, эта величина выражена в процентах к величине, полученной для контрольной группы. Группа, получившая однократное введение МРТР, характеризовалась примерно 50~70% подвижности по сравнению с контрольной группой (Sham), которой не вводили МРТР, так как группа характеризовалась 70-80% повреждением мозга, 40-50% поведенческой дисфункции и уменьшением концентрации допамина на 70% или более, соответственно, по сравнению с контрольной группой (Sham) на 3-7 дн после введения МРТР.
На основании указанных выше результатов можно считать, что группа животных, которым вводили производное азола формулы (I), характеризовалась подвижностью, составляющей 70,3-114% от величин для контрольной группы при концентрации 10 мг/кг, по сравнению с группой, которой однократно вводили МРТР, характеризующейся дисфункцией поведения по сравнению с контрольной группой.
В. Изменение содержания допамина и его метаболитов в полосатом теле Изменение содержания допамина и его метаболитов в полосатом теле измеряли через 7 дн после введения МРТР.
Таблица 3
Уровень допамина (DA) в полосатом теле мышей, которым вводили МРТР (в %% от величин для контрольной группы)
Соединение по примеру
Концентрация
Величина в % от значения для контр. групп
Соединение по примеру
Концентрация
Величина в % от значения для контр. групп
1
10 мг/кг
111,5
65
10 мг/кг
74,9
6
10 мг/кг
111,6
67
10 мг/кг
80,7
12
10 мг/кг
78,8
69
10 мг/кг
100,47
37
10 мг/кг
79,2
71
10 мг/кг
41,1
38
10 мг/кг
52,9
121
10 мг/кг
97,86
45
10 мг/кг
41,1
141
10 мг/кг
51,2
62
10 мг/кг
99,1
143
10 мг/кг
46,1
Оценивали также защитное действие производных азола формулы (I) против повреждения клеток нейронов, производящих допамин, с применением модели с однократным введением МРТР. Исследование показало, что у животных в группе с однократным введением МРТР наблюдалось содержание допамина в полосатом теле, составляющее 20-40% от величины этого показателя для контрольной группы, в то время как у животных в группе, которой вводили производное азола формулы (I), наблюдалось восстановление уровня допамина при концентрации 10 мг/кг до уровня в контрольной группе.
То есть в случае снижения уровня допамина в полосатом теле при введении МРТР и повреждения нейронов при введении МРТР производные азола проявляют защитное действие в отношении нейронов при концентрации 10 мг/кг, величина содержания допамина составляет до 111,5% от величины для контрольной группы. Уровень допамина, снизившийся при введении МРТР, зависел от концентрации и восстанавливался, что свидетельствует об ингибировании активности МАО-В. Следовательно, замещенные производные азола ингибируют повреждение нейронов, производящих допамин, и пригодны в качестве терапевтических агентов для лечения болезни Паркинсона.
Пример 207: Действие комбинированного введения композиции, содержащей производное азола по изобретению, и леводопы (L-допы) в мышиной модели, индуцированной МРТР в качестве животной модели болезни Паркинсона.
Модель с однократным приемом МРТР была создана при введении МРТР (свободного основания) с концентрацией 15-25 мг/кг четыре раза в день с интервалом в 2 ч (Breidert et al., 2002), было известно, что через 3-7 дн после введения МРТР эта модель показала, что произошло 70-80% повреждение мозга, возникло 40-50% поведенческой дисфункции и снижение концентрации допамина в мозгу на 70% или более, соответственно, по сравнению с контрольной группой (Sham), в которой МРТР не вводили, мыши постепенно выздоравливали через 7-8 дн после лечения МРТР (Khaldy et al., 2003; Bezard et al., 2000; Muramatsu et al., 2002).
В случае леводопы, которая является "золотым стандартом" при лечении болезни Паркинсона, сообщалось о возникновении различных побочных эффектов после длительного применения этого лекарства, продолжительность его эффективного действия уменьшается. Для преодоления этих ограничений широко применяется совместное введение с ингибиторами МАО-В или СОМТ.
Согласно данному изобретению нужно было установить, является ли композиция, содержащая производное азола, доступной для лечения болезни Паркинсона при совместном введении с L-допой, для этого применяли животную модель, в которой болезнь Паркинсона была индуцирована путем введения МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина).
(1) Материалы и методы
А. Лечение МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином) и соединением по изобретению.
МРТР (20 мг/кг, свободное основание; Sigma, St. Louis, МО) вводили самцу мыши C57BL/6 в возрасте 8 нед. (20 - 25 г), введение осуществляли интраперитонеально три раза в день с интервалом в 2 ч для создания модели.
Для того, чтобы оценить действие совместного введения соединения по изобретению и леводопы, испытуемое соединение растворяли в растворе, содержащем 0,02 мл диметилсульфоксида (DMSO), 0,02 мл Cremophor, 0,08 мл полиэтиленгликоля (PEG) и 0,08 мл физиологического раствора. Полученный раствор вводили перорально с дозой 1 мг/кг через одну неделю после введения МРТР; "группа леводопы" содержащая 50 мг/кг леводопы и 25 мг/кг бензеразида, вводили интраперитонеально через 1 ч после этого.
Далее, вместо МРТР интраперитонеально вводили физиологический раствор так же, как описано выше, и этот же раствор вводили перорально перед введением PBS (физиологического раствора с фосфатным буфером), так получалась контрольная группа (Sham), в этой группе животным не вводили МРТР.
В следующей ниже Таблице 4 приведены данные, полученные при однократном введении "группы леводопы" после введения МРТР (токсина) и при однократном введении группы леводопы, состоящей из леводопы и бензеразида.
В. Определение содержания допамина и его метаболитов в полосатом теле Изменение содержания допамина и его метаболитов в полосатом теле при введении МРТР и испытуемого лекарства определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Через 1 ч и через 3 ч после введения леводопы животные были умерщвлены путем смещения шейных позвонков и сразу же выделяли ткани мозга из тела животного. К полосатому телу, полученному из выделенных тканей мозга, добавляли 0,5 мл ледяного раствора для ВЭЖХ (0,1 М перхлорной кислоты и 0,1 мМ ЭДТА и затем готовили тканевый гомогенат в ультразвуковом измельчителе. Гомогенат центрифугировали со скоростью 12000 об/мин в течение 15 мин, надосадочную жидкость отфильтровывали через мембрану из нитроцеллюлозы (0,2 мкм, Millipore). Для проведения ВЭЖХ использовали колонку uBondapakTM С 18 (4,6×150 мм, размер частиц 10 мкм: Shisheido, Japan), скорость истечения мобильной фазы (0,07 М одноосновного фосфата натрия, 1 мМ натриевой соли октасульфокислоты, 0,1 мкМ ЭДТА, 5% ацетонитрила, рН 3,2) была равна 0,5 мл/мин, электродный потенциал электрохимического детектора (CouloChem III, ESA, Japan) составлял 350 мВ.
(2) Результаты
А. Изменение содержания допамина и его метаболитов в полосатом теле Эти изменения определялись через 1 ч и через 3 ч после введения группы леводопы. Результаты приведены в Таблице 4.
Таблица 4
Концентрация допамина (DA) в полосатом теле мыши, которой вводили МРТР
Пример
Концентрация соединения
Концентрация допамина в сравнении с контр. группой, %
Пример
Концентрация соединения
Концентрация допамина в сравнении с контр. группой,%
1 ч
3 ч
1 ч
3 ч
1
1 мг/кг
129,5
90,8
120
1 мг/кг
148,5
53,9
2
1 мг/кг
106,12
43,6
121
1 мг/кг
144,6
89,2
3
1 мг/кг
173,43
39,3
127
1 мг/кг
140,7
60,4
6
1 мг/кг
220,87
59,8
130
1 мг/кг
131,9
77,0
62
1 мг/кг
204,8
65,4
142
1 мг/кг
174,5
65,5
69
1 мг/кг
205,2
200,4
152
1 мг/кг
87,0
77,0
74
1 мг/кг
153,7
74,7
162
1 мг/кг
148,3
100,1
79
1 мг/кг
87,6
115,2
Однократное введение группы леводопы
96,3
54,0
84
1 мг/кг
153,7
144,3
На основании данных, полученных при совместном введении композиции, содержащей производное азола по изобретению, и L-допы в животную модель, в которой болезнь Паркинсона была индуцирована путем введения МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина), можно утверждать, что композиция, содержащая производное азола по изобретению с дозой 1 мг/кг, введенная через 1 ч и 3 ч, соответственно, после введения группы леводопы, приводит к увеличению количеств допамина в полосатом теле по сравнению с однократным введением группы леводопы.
Когда соединение по изобретению вводили в комбинации с леводопой с дозой 1 мг/кг, количество допамина в полосатом теле, которое должно снизиться при введении МРТР, увеличивается в гораздо большей степени, чем при введении одной леводопы. Таким образом, можно утверждать, что производное азола, содержащее заместители, как описано выше, оказывает терапевтическое воздействие на болезнь Паркинсона при совместном введении с леводопой.