Способ прогнозирования формирования гиперплазии неоинтимы после выполнения шунтирующих операций у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей
METHOD FOR PREDICTING THE FORMATION OF NEOINTIMAL HYPERPLASIA AFTER BYPASS SURGERY IN PATIENTS WITH OBLITERATING ATHEROSCLEROSIS OF THE ARTERIES OF THE LOWER EXTREMITIES

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может быть использовано при лечении пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК).
Открытые оперативные вмешательства, которые включают различные виды шунтирующих операций с использованием синтетических протезов, остаются одним из самых распространенных подходов в современном лечении пациентов с ОААНК. При этом они обеспечивают безусловную клиническую эффективность и сохранение конечности в краткосрочной перспективе [1]. Однако, формирование гиперплазии неоинтимы в синтетических протезах, которая лежит в основе рестеноза в отдаленном послеоперационном периоде, ограничивает успех проведенных операций и в большинстве случаев возникает необходимость в выполнении повторных артериальных вмешательств [2].
Один из способов прогнозирования развития рестеноза зоны реконструкции после стентирования коронарных артерий в позднем послеоперационном периоде основывается на формуле расчета количества установленных стентов и среднего диаметра стента после подстановки данных значений в математическую формулу [3]. Другим способом прогнозирования развития данного осложнения является оценка содержания α-дефензинов в плазме крови и определение соотношения содержания α-дефензинов через 6 месяцев после операции к содержанию α-дефензинов до операции c последующим расчетом прогностического коэффициента [4]. Тепл А.Т. в свою очередь предложил вариант в основе которого лежит оценка иммунного воспалительного ответа путем определения динамики экспрессии цитокина интерлейкина-1 (ИЛ-1). Так, при повышении в крови уровня ИЛ-1 через сутки после эндоваскулярной реваскуляризации на 25% прогнозируется рестеноз стента в коронарных артериях [5]. Веселовская Н.Г. в качестве факторов риска развития рестеноза рассматривает такие показатели как возраст пациентов (старше 62 лет), значения маркера висцерального ожирения (выше 8,0 мм), исходные значения маркера интерлейкина 6 (выше 8 пкг/мл), фактор некроза опухоли (выше 5,8 пг/мл) [6].
В основе формирования гиперплазии неоинтимы лежит повреждение эндотелия сосудистой стенки с последующей адгезией и агрегацией тромбоцитов, синтезом провоспалительных цитокинов и нарушением процессов реэндотелизации зоны вмешательства [2]. В послеоперационном периоде эндотелий сосудистой стенки подвергается восстановлению за счет воздействия циркулирующих тканевых факторов роста, одним из которых является васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF А 165) [7]. Считается, что VEGF А 165 ускоряет эндотелизацию зоны вмешательства, тем самым ингибируя образование гиперплазии неоинтимы, что подтверждено исследованием ученого Asahara T et al [8]. Кроме того, другим ингибитором формирования гиперплазии неоинтимы являются гемодинамические параметры кровотока как за счет стимуляции выработки VEGF А 165 эндотелиальными клетками сосудистой стенки, так и подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток из медии в интиму [9].
Техническим результатом настоящего изобретения является разработка эффективного способа прогнозирования формирования гиперплазии неоинтимы в синтетических протезах после шунтирующих операций на артериях бедренно-подколенного сегмента у пациентов с ОАННК со IIБ-III стадией заболевания.
Осуществление изобретения
В исследование было включено 47 пациентов с ОААНК с IIБ-III стадией заболевания по классификации А.В.Покровского - Фонтейна. Всем пациентам было выполнено бедренно-подколенное шунтирование выше щели коленного сустава с использованием синтетических протезов. В последующем пациенты были разделены на 2 группы- в группу А вошли 8 пациентов, у которых через 12 месяцев произошло формирование гиперплазии неоинтимы зоны реконструкции, выявленное по данным дуплексного сканирования. В группу В - 39 пациентов без данного осложнения. После подписания информированного согласия пациентам с ОААНК в сроки непосредственно до операции и через 1 месяц после операции производился забор периферической крови для определения количества маркеров VEGF А 165 с помощью иммуноферментного анализа коммерческими наборами. Количество маркера VEGF А 165 определяли с помощью набора «Invitrogen Thermo Fisher» (США) в соответствии с инструкциями производителя. Ультразвуковое исследование сосудистой системы проводилось на аппарате экспертного класса Esaote My Lab Alpha через 1 месяц после операции. Использовался линейный датчик с частотой 3-12 МГц и конвексный датчик с частотой 3-5 МГц. Исследуемые гемодинамические параметры: пиковая систолическая скорость кровотока (Vps), индекс периферического сопротивления (RI) и анализ огибающей допплеровского спектра кровотока по бедренно-подколенному шунту.
Последующее наблюдение за пациентами было проведено через 12 месяцев.
Статистический анализ данных проводился с использованием пакета программ SPSS Statistics 26.0 (IBM company, США). Для сравнения двух независимых групп использовался критерий Манна-Уитни. Для определения силы связей между переменными использовался t - критерий ранговой корреляции Спирмена. Принятый уровень статистической значимости р<0.05.
В исследовании было показано, что исходные значения VEFG А 165 у пациентов группы А составили 365 [343; 402] пг/мл были сопоставимы с их значениями у пациентов группы В - 367 [276, 402] пг/мл, (р=0,875).
Через 1 месяц после операции значения VEGF А 165 у пациентов группы А составили 307 [299; 312] пг/мл, что было статистически значимо ниже по сравнению со значениями пациентов группы В, где значение маркера VEGF А 165 равнялись 377 [322; 410] пг/мл (р=0,02).
У пациентов группы А значения Vps составляли 115 [112; 120] см/с, RI 0,82 [0,7; 0,9] и были снижены в сравнении со значениями пациентов группы В: 99 [94; 102] см/с, 1,27 [1,2; 1,3], (р<0,01), соответственно. Кроме того, у пациентов группы А на огибающей допплеровского спектра регистрировался только антеградный систолический пик, в то время как у пациентов группы В был зарегистрирован не только антеградный систолический пик, но ретроградный диастолический и антеградный конечный диастолический пики.
В результате проведенного корреляционного анализа были выявлены взаимосвязи между значениями показателей VEGF А 165 и RI (r=+0,831, р=0,01), VEGF А 165 и Vps (r=-0,904, р<0,01) у пациентов группы А.
У пациентов группы В были выявлены корреляционные взаимосвязи между исследуемыми показателями, а именно между VEGF А 165 и RI (r=+0,787, р<0,01).
Клинический пример №1
Пациентка А c диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Бедренно-подколенная окклюзия справа, III стадия заболевания. Значения VEGF А 165 через 1 месяц после операции составляли- 301 пг/мл. По данным ультразвукового исследования Vps по бедренно-подколенному шунту - 120 см/с, RI - 0,83. На огибающей допплеровского спектра кровотока регистрировался только антеградный систолический пик.
В послеоперационном периоде у пациентки А через 12 месяцев произошло развитие гиперплазии неоинтимы в зоне реконструкции.
Клинический пример №2
Пациента В c диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Бедренно-подколенная окклюзия справа, III стадия заболевания. Значения VEGF А 165 через 1 месяц после операции составляли- 306 пг/мл. По данным ультразвукового исследования Vps по бедренно-подколенному шунту - 116 см/с, RI - 0,7. На огибающей допплеровского спектра кровотока регистрировался только антеградный систолический пик.
В послеоперационном периоде у пациентки В через 12 месяцев произошло развитие гиперплазии неоинтимы в зоне реконструкции.
Клинический пример №3
Пациента С c диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Бедренно-подколенная окклюзия слева, III стадия заболевания. Значения VEGF А 165 через 1 месяц после операции составляли- 310 пг/мл. По данным ультразвукового исследования Vps по бедренно-подколенному шунту - 113 см/с, RI - 0,9. На огибающей допплеровского спектра кровотока регистрировался только антеградный систолический пик.
В послеоперационном периоде у пациентки С через 12 месяцев произошло развитие гиперплазии неоинтимы в зоне реконструкции.
Клинический пример №4
Пациента I c диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Бедренно-подколенная окклюзия справа, IIБ стадия заболевания. Значения VEGF А 165 через 1 месяц после операции составляли- 299 пг/мл. По данным ультразвукового исследования Vps по бедренно-подколенному шунту - 120 см/с, RI - 0,7. На огибающей допплеровского спектра кровотока регистрировался только антеградный систолический пик.
В послеоперационном периоде у пациентки I через 12 месяцев произошло развитие гиперплазии неоинтимы в зоне реконструкции.
Клинический пример №5
Пациента D c диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Бедренно-подколенная окклюзия слева, IIБ стадия заболевания. Значения VEGF А 165 через 1 месяц после операции составляли- 308 пг/мл. По данным ультразвукового исследования Vps по бедренно-подколенному шунту - 116 см/с, RI - 0,8. На огибающей допплеровского спектра кровотока регистрировался только антеградный систолический пик.
В послеоперационном периоде у пациентки D через 12 месяцев произошло развитие гиперплазии неоинтимы в зоне реконструкции.
Клинический пример №6
Пациента E c диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Бедренно-подколенная окклюзия слева, IIБ стадия заболевания. Значения VEGF А 165 через 1 месяц после операции составляли- 312 пг/мл. По данным ультразвукового исследования Vps по бедренно-подколенному шунту - 114 см/с, RI - 0,9. На огибающей допплеровского спектра кровотока регистрировался только антеградный систолический пик.
В послеоперационном периоде у пациентки E через 12 месяцев произошло развитие гиперплазии неоинтимы в зоне реконструкции.
Клинический пример №7
Пациент F с диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Бедренно-подколенная окклюзия слева, III стадия заболевания. Значения VEGF А 165 через 1 месяц после операции составляли - 349 пг/мл. По данным ультразвукового исследования Vps по бедренно-подколенному шунту- 100 см/с, RI -1,21. На огибающей допплеровского спектра кровотока регистрировался антеградный систолический, ретроградный диастолический и антеградный конечный диастолический пики.
В послеоперационном периоде у пациента F формирование гиперплазии неоинтимы в бедренно-подколенном шунте не произошло.
Клинический пример №8
Пациент G с диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Бедренно-подколенная окклюзия справа, IIБ стадия заболевания. Значения VEGF А 165 через 1 месяц после операции составляли - 367 пг/мл. По данным ультразвукового исследования Vps по бедренно-подколенному шунту- 94 см/с, RI -1,2. На огибающей допплеровского спектра кровотока регистрировался антеградный систолический, ретроградный диастолический и антеградный конечный диастолический пики.
В послеоперационном периоде у пациента G формирование гиперплазии неоинтимы в бедренно-подколенном шунте не произошло.
Клинический пример №9
Пациент H с диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Бедренно-подколенная окклюзия справа, III стадия заболевания. Значения VEGF А 165 через 1 месяц после операции составляли - 387 пг/мл. По данным ультразвукового исследования Vps по бедренно-подколенному шунту- 101 см/с, RI -1,3. На огибающей допплеровского спектра кровотока регистрировался антеградный систолический, ретроградный диастолический и антеградный конечный диастолический пики.
В послеоперационном периоде у пациента Н формирование гиперплазии неоинтимы в бедренно-подколенном шунте не произошло.
Клинический пример №10
Пациент К с диагнозом: Облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Бедренно-подколенная окклюзия слева, IIБ стадия заболевания. Значения VEGF А 165 через 1 месяц после операции составляли - 410 пг/мл. По данным ультразвукового исследования Vps по бедренно-подколенному шунту - 102 см/с, RI -1,3. На огибающей допплеровского спектра кровотока регистрировался антеградный систолический, ретроградный диастолический и антгерадный конечный диастолический пики.
В послеоперационном периоде у пациента К формирование гиперплазии неоинтимы в бедренно-подколенном шунте не произошло.
Таким образом, определение количества VEGF А 165 в сыворотке крови, пиковой систолической скорости, индекса периферического сопротивления и анализа огибающей допплеровского спектра кровотока с помощью ультразвукового исследования через 1 месяц у пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с IIБ-III стадией заболевания, которым были выполнены шунтирующие операции на артериях бедренно-подколенного сегмента с использованием синтетических протезов позволяет прогнозировать формирование гиперплазии неоинтимы зоны реконструкции через 12 месяцев при значениях VEGF А 165 - 307 [299; 312], Vps 115 [112; 120] см/с, RI 0,82 [0,7; 0,9] и отсутствия ретроградного диастолического и антгерадного конечного диастолического пиков.
Список литературы
Ангиология и сосудистая хирургия.
1. Тищенко ИС, Золкин ВН, Тарабрин АС, Максимов НВ, Коротков ИН, Барзаева МА. Отдаленные результаты инфраингвинальных шунтирований при критической ишемии нижних конечностей. 2021;27(1):121-127. doi: 10.33529/ANGIO2021125.
JACC Basic Transl Sci
2. Riascos-Bernal DF. Perking Up Strategies to Control Restenosis. . 2020; 5(3):264-266. doi: 10.1016/j.jacbts.2020.01.013.
3. Плечев В.В., Рисберг Р.Ю., Бузаев И.В., Богдан А.О., Сагатдинов Т.Ш., Загитов И.Г. Способ прогнозирования рестеноза в коронарном стенте в позднем послеоперационном периоде при остром коронарном синдроме RU 2655196C1.
4. Шлык И.Ф., Сизякина Л.П., Сидоров Р.В., Демидова А.А., Шлык С.В. Способ прогнозирования рестенозастента у пациентов с ишемической болезнью сердца через 6 месяцев после коронарного стентирования. RU 2695782C12695782 C1.
5. Тепл А.Т., Теплякова А.Т., Рыбальченко Е.В., Рыбальченко Е.В., Суслова Т.Е., Суслова Т.Е., Груздева О.В. Способ прогнозирования рестеноза стентов в коронарных артериях в ранние сроки после эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. RU 234991919 С1.
Сердце
6. Веселовская Н.Г., Чумакова Г.А., Отт А.В., Гриценко О.В., Субботина Е.А. . 2013; 12(5): 305-310.
Physiol Rev.
7. Owens GK, Kumar MS, Wamhoff BR. Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease. 2004;84:767-801.
Circulation.
8. Asahara T, Bauters C, Pastore C, Kearney M, Rossow S, Bunting S, Ferrara N, Symes JF, Isner JM. Local delivery of vascular endothelial growth factor accelerates reendothelialization and attenuates intimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid artery.  1995;91(11):2793-801. doi: 10.1161/01.cir.91.11.2793.
Biochem Biophys Res Commun
9. Kim SA, Sung JY, Woo CH, Choi HC. Laminar shear stress suppresses vascular smooth muscle cell proliferation through nitric oxide-AMPK pathway. . 2017; 490(4):1369-1374. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.07.033.