ПОЛИНУКЛЕОТИДЫ AADC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

1. AAV-векторный геном, содержащий в следующем порядке:
а) 5ʹ-инвертированный концевой повтор (ITR), где указанный 5ʹ-ITR имеет длину не более 141 нуклеотида,
b) участок последовательности цитомегаловируса (CMV), где указанный участок последовательности CMV получен из гена CMV и в направлении от 5ʹ- к 3ʹ-концу содержит энхансерный участок и промоторный участок, при этом указанный участок последовательности CMV имеет размер по меньшей мере 500 нуклеотидов,
c) участок последовательности предраннего 1 (IE1) гена, полученный из IE1 гена,
d) участок последовательности бета глобина (HB) человека, полученный из HB гена,
e) участок последовательности AADC, где указанный участок последовательности AADC содержит нуклеотидную последовательность, кодирующую SEQ ID NO: 1,
f) участок последовательности сигнала поли(A), полученный из гена гормона роста человека (hGH), и
g) 3ʹ-ITR, где указанный 3ʹ-ITR имеет длину не более 141 нуклеотида.
2. AAV-векторный геном по п.1, где 5ʹ-ITR и 3ʹ-ITR получены из AAV2.
3. AAV-векторный геном по п.2, где участок последовательности CMV имеет длину 507 нуклеотидов.
4. AAV-векторный геном по п.2, где участок последовательности IE1 содержит нуклеотидную последовательность из IE1 экзона 1.
5. AAV-векторный геном по п.4, где участок последовательности IE1 дополнительно содержит нуклеотидную последовательность из IE1 интрона 1 или ее фрагмент.
6. AAV-векторный геном по п.5, где участок последовательности IE1 имеет длину по меньшей мере 160 нуклеотидов.
7. AAV-векторный геном по п.5, где участок последовательности IE1 имеет длину 166 нуклеотидов.
8. AAV-векторный геном по п.2, где участок последовательности HB содержит нуклеотидную последовательность из HB интрона 2.
9. AAV-векторный геном по п.8, где участок последовательности HB дополнительно содержит нуклеотидную последовательность из HB экзона 3.
10. AAV-векторный геном по п.9, где участок последовательности HB имеет длину примерно 400 нуклеотидов.
11. AAV-векторный геном по п.2, где участок последовательности сигнала поли(A) имеет длину по меньшей мере 450 нуклеотидов.
12. AAV-векторный геном по п.11, где участок последовательности сигнала поли(A) имеет длину 477 нуклеотидов.
13. AAV-векторный геном по п.2, где
i) участок последовательности IE1 содержит нуклеотидную последовательность из IE1 экзона 1,
ii) участок последовательности IE1 содержит нуклеотидную последовательность из IE1 интрона 1 или ее фрагмент,
iii) участок последовательности HB содержит нуклеотидную последовательность из HB интрона 2, и
iv) участок последовательности HB содержит нуклеотидную последовательность из HB экзона 3.
14. AAV-векторный геном по п.13, где участок последовательности CMV имеет длину 507 нуклеотидов, участок последовательности IE1 имеет длину 166 нуклеотидов, участок последовательности HB имеет длину 400 нуклеотидов, участок последовательности сигнала поли(A) имеет длину 477 нуклеотидов,
15. AAV-векторный геном по п.1, где AAV-векторный геном содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 1-13, 15 и 16 или вариантов, имеющих с ними по меньшей мере 95% идентичность.
16. AAV-векторный геном по п.2, где AAV-векторный геном содержит кодон-оптимизированную нуклеотидную последовательность, кодирующую SEQ ID NO: 1.
17. AAV-векторный геном по п.16, где AAV-векторный геном содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из: SEQ ID NO: 7 и 12 или вариантов, имеющих с ними по меньшей мере 95% идентичность.
18. Рекомбинантный AAV-вирус, содержащий AAV-векторный геном по любому из пп.1-17.
19. Рекомбинантный AAV-вирус по п.18, содержащий капсид серотипа, выбранного из группы, состоящей из: AAV2, AAV1, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV9.47, AAV9(hu14), AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAV-DJ и AAV-DJ8.
20. Рекомбинантный AAV-вирус по п. 19, где капсид серотипа представляет собой AAV2.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая рекомбинантный AAV-вирус по любому из пп.18-20.
22. Фармацевтическая композиция по п. 21, где по меньшей мере 70% векторов на основе рекомбинантного AAV содержат AAV-векторный геном.
23. Способ уменьшения периодов дискинезии у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей рекомбинантный AAV-вирус по любому из пп.18-20.
24. Способ по п.23, где уменьшения периодов дискинезии видно по улучшению показателей периода «выключения» и двигательных флуктуаций по меньшей мере на 30%.
25. Способ по п. 24, где улучшение длится по меньшей мере 6 часов.
26. Способ по любому из пп.23-25, где субъект страдает болезнью Паркинсона.
27. Способ улучшения цикла сна-бодрствования у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей рекомбинантный AAV-вирус по любому из пп.18-20.
28. Способ по п.27, где интервал сна с быстрым движением глаз (REM) у субъекта снижается по сравнению с интервалом REM-сна у субъекта до введения фармацевтической композиции.
29. Способ по п.27, где интервал не-REM (NREM) сна у субъекта увеличивается по сравнению с интервалом REM-сна у субъекта до введения фармацевтической композиции.
30. Способ по любому из пп.27-29, где субъект страдает болезнью Паркинсона.
31. Способ лечения нарушения сна у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей рекомбинантный AAV-вирус по любому из пп.18-20.
32. Способ по п. 31, где нарушение сна представляет собой инсомнию.
33. Способ по любому из пп.31-32, где субъект страдает болезнью Паркинсона.
34. Способ увеличения уровня белка AADC у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей рекомбинантный AAV-вирус по любому из пп.18-20.