Изучение острой токсичности фармацевтической композиции антрафурандиона при различных путях введения

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

77

Заключение. Применение А в терапевтической дозе не оказывает влияния на структуру и функцию основных органов и систем организма крыс. При значительном превышении терапевтической дозы возможно проявление кар-дио-, гепато-, панкреа- и нефротоксичности. Дозозависи-мый и обратимый характер выявленных токсических эффектов позволяет заключить, что препарат является перспективным для его дальнейшего изучения.

И.Д. Трещалин, Н.В. Ерёмкин, М.И. Трещалин, Э.Р. Переверзева

ИЗУЧЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ АНТРАФУРАНДИОНА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПУТЯХ ВВЕДЕНИЯ

ФГБНУ«НИИНА им. Г.Ф. Гаузе», Москва, Россия

Введение. В настоящее время понимание молекуляр-но-биологических основ физиологии злокачественной клетки и механизмов развития множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) позволяет осуществлять направленный синтез противоопухолевых препаратов с определенными свойствами. В НИИНА им. Г.Ф. Гаузе разработан оригинальный мультитаргетный противоопухолевый препарат антрафурандион (гетероциклический аналог 5,12-на-фтаценхинона), активный в отношении опухолевых клеток с генетически детерминированными механизмами МЛУ и проявивший высокую противоопухолевую активность в экспериментах на мышах с перевиваемыми опухолями. Созданная на его основе фармацевтическая композиция антрафурандион (ФКА) хорошо растворима в физиологически приемлемых растворителях. Для выбора оптимального пути введения ФКА необходима оценка ее токсических свойств.

Цель исследования — сравнительный анализ параметров острой токсичности ФКА при различных путях введения.

Материалы и методы. Изучение острой токсичности ФКА проводили на мышах BDF1 и крысах Wistar. ФКА растворяли в 5 % растворе глюкозы и вводили животным внутривенно (в/в), внутрибрюшинно (в/ б) или перораль-но (п/о) в различных дозах. Продолжительность наблюдения составляла 30 дней после последнего случая гибели животного. Ежедневно регистрировали количество павших животных, срок гибели, оценивали клиническую картину гибели. Дозы, характеризующие токсичность, рассчитывали по методу Литчфилда и Уилкоксона с применением компьютерной программы StatPlus 2006 professional.

Результаты. Показано, что для мышей при в/в введении ЛД50 составляет 5,9, МПД — 3,6 мг/кг, при в/ б — ЛД50—52,5, МПД-39,4 мг/кг, при п/о — ЛД50-306,7, МПД — 128,9 мг/кг. Для крыс при в/в введении ЛД50— 17,1, МПД — 15,2 мг/кг, при в/ б — ЛД50-64,6, МПД — 47,6 мг/кг и при п/о — ЛД50—353,6, МПД — 171,7 мг/кг. В/в введение ФКА в высоких дозах приводит к гибели животных в течение первых 3 мин, в/ б — в период от 1 ч до 1 сут. Характер гибели и результаты вскрытия павших животных позволяют считать, что причиной смерти в обоих случаях является сердечно-сосудистая недостаточность, вызванная нейротоксическим действием препарата.

При этом при в/в введении уровень переносимых доз настолько мал, что не позволяет достичь какого-либо противоопухолевого эффекта. В отличие от в/в и в/ б путей введения, при п/о применении ФКА гибель животных наступает, в основном, на 3-5-е сутки при явлениях кишечной токсичности и 7-10-е сутки на фоне гематологической токсичности. Многократное снижение параметров острой токсичности ФКА при п/о пути введения по сравнению с двумя другими позволяет применять препарат в широком диапазоне доз.

Заключение. В отличие от в/ б и в/в, п/о путь введения для ФКА предпочтителен, так как создает возможность для поиска оптимальных эффективных доз и режимов применения.

Е.В. Трифонова, А.К. Голенков, А.В. Кедров, Т.А. Митина, Е.В. Катаева, К.А. Белоусов

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ЦИТОЗАРОМ ПО ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ IN VITRO У БОЛЬНЫХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ ВНУТРИСПИНАЛЬНЫМ ОПУХОЛЕВЫМ РОСТОМ

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия

Введение. Неврологические осложнения при множественной миеломе (ММ), проявляющиеся интенсивными корешковым болями и нижними парезами или плегиями, относятся к закономерным признакам болезни и являются достаточно трудной и актуальной проблемой для клинической гематологии. Они в значительной степени ухудшают качество жизни больных ММ и утяжеляют прогноз заболевания.

Цель исследования — совершенствование противоопухолевой химиотерапии осложненных форм ММ на основе детерминированного принципа по результатам чувствительности опухолевых плазмоцитов костного мозга in vitro к цитостатическим препаратам с использованием DISC-метода.

Материалы и методы. Для оценки клинической эффективности эндолюмбально вводимого цитозара у пациентов с ММ, осложненной опухолевой миелорадикулопатией, использовали когортное исследование, направленное на подтверждение гипотезы об эффективности интрате-кальных введений цитозара при данном варианте течения ММ. Исследованы 50 больных ММ, из них у 26 диагноз установлен впервые, 10 пациентов рефрактерны к проводимым противоопухолевым курсам полихимиотерапии, 14 больных находились в режиме индукционного лечения. У 19 из 50 пациентов ММ осложнилась внутриспинальным опухолевым ростом. Определение чувствительности опухолевых плазмоцитов костного мозга к противоопухолевым препаратам проводилось DISC-методом с использованием клинически эквивалентных скрининговых концентраций цитостатических препаратов.

Результаты. Анализ полученных данных показал, что 75,8 % больных ММ чувствительны к цитозару. 19 пациентов ММ, осложненной внутриспинальным опухолевым ростом, были разделены на 2 группы в зависимости от клинической картины поражения нервной системы:

Спецвыпуск/ том 16 / 2017

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ