Винорельбин-циклофосфамид-5-фторурацил в неоадъювантном лечении больных раком молочной железы t1-2n0-1m0

винорельбин-циклофосфамид-5-фторурация в НЕОАДЪЮВАНТНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Т^^Д

УДК 618.19—006:615.2 Поступила 28.12.2010 г.

©Е.В. Шаповал, к.м.н., зав. отделением реконструктивной хирургии

Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова,

Минск, Республика Беларусь

Цель исследования — изучение эффективности оригинальной схемы полихимиотерапии, включающей винорельбин—циклофос-фамид—5-фторурацил, в неоадъювантном режиме в лечении больных раком молочной железы Т1—21\10—1М0.

Материалы и методы. Определяли объективный эффект (п=59) и степень посттерапевтических изменений в опухолевой ткани (п=39).

Результаты. При проведении неоадъювантной химиотерапии по предложенной схеме лечебный эффект, включающий кроме полной и частичной регрессии опухоли стабилизацию процесса, наблюдался у 94,9% пациенток, при этом объективный эффект — в 59,3% случаев, из которых полная клиническая ремиссия отмечалась в 13,6% случаев. Полная морфологическая регрессия опухоли наблюдалась в 15,4% случаев.

Анализ непосредственных результатов лечения показал, что предложенная схема полихимиотерапии в неоадъювантном режиме не уступает по своей эффективности современным схемам лекарственного лечения, включающим антрациклины и таксаны.

Ключевые слова: рак молочной железы, винорельбин—циклофосфамид— 5-фторурацил, неоадъювантная химиотерапия.

English

Vinorelbin—cyclophosphamide—5-fluorouracil in a nonadjuvant treatment of patients with breast cancer T1—2N0—1M0

E.V. Shapoval, MD, Head of the Reconstructive Surgery Department

N.N. Alexandrov Republican Scientific Practical Center for Oncology and Medical Radiology, Minsk, Republic of Belarus

The aim of the investigation is to study the effectiveness of a polychemotherapy original scheme, including a vinorelbin—cyclophosphamide—5-fluorouracil in a nonadjuvant mode of treating patients with breast cancer T1—2N0—1M0.

Materials and methods. An objective effect (n=59) and a posttherapeutic change degree in a tumoral tissue (n=39) were detected.

Results. A medical effect includes full, partial tumor regression and a process of stabilization. It was observed in 94.9% of patients. Thus, an objective effect is in 59.3% of cases, from which a full clinical remission is marked in 13.6% of cases. A full morphological regression of tumor has been reported to be observed in 15.4% of cases.

The analysis of the direct treatment results has proved the proposed polychemotherapy scheme in a nonadjuvant mode to be not less effective than modern medicinal treatment schemes including the anthracyclines and taxanes.

Key words: breast cancer, vinorelbin—cyclophosphamide—5-fluorouracil, nonadjuvant chemotherapy.

Для контактов: Шаповал Евгения Викторовна, тел. раб. +375(17)287-95-88, тел. моб. 631-09-42; е-таП: jaklin60@rambler.ru.

Последние годы характеризуются появлением ряда новых противоопухолевых лекарственных средств, рекомендованных для использования в лечении больных раком молочной железы (РМЖ), среди которых отмечается и винорельбин. Его активное изучение приходится на 90-е годы XX в., при этом применялся он прежде всего у больных с распространенным РМЖ. Высокая активность и умеренная токсичность данного препарата в режиме монотерапии послужила основанием для его изучения в различных комбинациях с другими цитостатиками.

Представление о РМЖ как о системном заболевании, при котором уже на ранних стадиях отмечаются отдаленные микрометастазы, является основанием для проведения химиотерапии при лечении больных РМЖ I—II стадий. Сравнительно недавно в практику лечения пациенток с ранними стадиями РМЖ вошла неоадъювантная химиотерапия.

Нами предложена оригинальная схема полихимиотерапии, включающая винорельбин—циклофосфамид— 5-фторурацил [1]. Включение в схему винорельбина основано на имеющихся данных многоцентровых клинических исследований, проведенных в разных странах, в том числе и в России [2], продемонстрировавших его противоопухолевую активность у больных РМЖ. Кроме того, установлена эффективность винорельби-на у больных РМЖ с агрессивным течением болезни, при многочисленных метастазах и быстрой прогрессии опухоли, а также у пациенток, которым антрациклины не показаны и у которых применение одной гормонотерапии недостаточно [3].

Цель исследования — изучение эффективности новой схемы полихимиотерапии (винорельбин—цик-лофосфамид—5-фторурацил) в неоадъювантном режиме в лечении больных раком молочной железы ^N0—^.

Материалы и методы. Для оценки эффективности предложенной схемы неоадъювантной полихимиотерапии (НПХТ) определяли объективный эффект и степень посттерапевтических изменений (ПТИ) в опухолевой ткани.

Все пациентки, включенные в исследование, проходили комплексное обследование для стадирования опухолевого процесса. Оно включало: клиническое обследование, УЗИ молочных желез с определением объема опухоли, маммографию по показаниям (с учетом возраста), КТ органов грудной клетки при локализации опухоли во внутренних квадрантах и центральной зоне с целью исследования парастернальных лимфатических узлов, УЗИ органов брюшной полости, остеосцин-тиграфию.

Обследование проводилось в рамках фундаментальных и поисковых исследований, утвержденных Министерством здравоохранения Республики Беларусь. Разработанный протокол обследования был утвержден на Ученом совете РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова. В соответствии с Законом о здравоохранении Республики Беларусь все пациентки дали информированное согласие.

Для оценки объективного эффекта в исследование

включено 59 больных РМЖ Т1—^0—1М0 (пациентки в возрасте до 45 лет составили 52,5%), которым проводилось два курса НПХТ по схеме:

винорельбин — 30 мг/м2 1-й и 5-й дни;

циклофосфамид — 500 мг/м2 1-й день;

5-фторурацил — 600 мг/м2/сут в виде непрерывной инфузии с 1-го по 5-й дни.

Интервал между курсами составлял 3 нед.

Объективный эффект оценивался на основании изменения объема опухоли до и после проведения двух курсов НПХТ. Объем опухоли определялся на УЗИ молочных желез. Критерием оценки объективного ответа являлись рекомендации ВОЗ.

Для оценки степени ПТИ в опухолевой ткани в исследование включено 39 больных (пациентки в возрасте до 45 лет составили 53,8%), получивших два курса НПХТ по той же схеме. ПТИ в опухолевой ткани определялись по методике Г.А. Лавниковой [4].

Кроме того, проводилась оценка качества жизни больных, получающих химиотерапию, в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Результаты и обсуждение. Исследование степени выраженности клинической регрессии при использовании схемы НПХТ (табл. 1) показало, что лечебный эффект, включающий кроме полной и частичной регрессии опухоли стабилизацию процесса, наблюдался у 94,9% пациенток, при этом объективный эффект отмечен в 59,3% случаев, из которых полная клиническая ремиссия отмечалась в 13,6% случаев. Клиническая эффективность стандартных схем химиотерапии в неоадъювантном режиме составляет 50—68% [5].

Сравнительный анализ эффективности предложенной новой схемы НПХТ показал, что она сопоставима с современными стандартными схемами (Ркохреип Шцтепь Ханцель=0,1890). Общий эффект применяемых стандартных схем химиотерапии, включающих антрациклины и таксаны, составляет 65—70% [6, 7]. Различия в объективном эффекте предложенной схемы и схем с использованием антрациклинов и таксанов не являются

статистически значимыми (РКлоппера—Пирсона>0,05).

Общеизвестно, что опухоли, имеющие одинаковую стадию по классификации TNМ, зачастую радикально отличаются по агрессивности течения заболевания и чувствительности к проводимой терапии. Это объяс-

Таблица 1

Эффективность разных схем химиотерапии больных раком молочной железы, абс. число/%

Эффективность НПХТ (п=59) Стандартные схемы в неоадъювантном режиме [5]

FAC

Полная регрессия 8/13,6 9/18 5/10

Частичная регрессия 27/45,8 25/50 20/40

Объективный эффект 35/59,3 34/68 25/50

Стабилизация 21/35,6 7/14 18/36

Прогрессирование 3/5,1 9/18 7/14

Винорельбин—циклофосфамид—5-фторурацил в неоадъювантном лечении больных раком ... СТМ | 2011 - 1 25

няется индивидуальными биологическими особенностями злокачественных клеток [8]. С развитием молекулярных, иммуногистохимических и биохимических методов диагностики наши знания о прогностических и предсказывающих факторах расширяются. При этом предсказывающие факторы, как известно, освещают связь между биологией опухоли и эффективностью лечения, коррелируют с частотой объективного ответа, позволяют выделить больных, чувствительных к различным видам лечения. В нашем исследовании мы проанализировали влияние биологических характеристик опухоли (морфологическая структура, степень дифференцировки, рецепторный статус, HER-2/neu) на частоту объективного эффекта при проведении НПХТ (табл. 2).

Однофакторный анализ показал, что состояние эстроген-рецепторного статуса оказывает пограничное влияние на объективный эффект.

Многофакторый анализ, дополнительно учитывающий распространенность опухолевого процесса, показал, что частота объективного ответа при использовании предложенной схемы НПТХ статистически

значимо выше (Рлогистическая регрессия=0,0460) при эстроген-

отрицательных опухолях (табл. 3). Для остальных биологических характеристик значимого влияния не выявлено.

Полученные нами результаты согласуются с данными литературы. Так, у больных РМЖ с эстроген-отрицательными опухолями чаще регистрировалась

Таблица 2

Значимость влияния биологических характеристик опухоли на объективный эффект

Фактор Р

Гистотип 0,3115

Степень дифференцировки 0,3784

Her-2/neu 0,6531

Рецепторы прогестерона 0,0718

Рецепторы эстрогена 0,0588

Triple 0,1728

Таблица 3

Значимость влияния биологических характеристик опухоли на объективный эффект

Фактор Коэффициент Стандартная ошибка Р

Свободный член -0,469 2,06 0,8200

G2 0,287 1,32 0,8280

G3 0,824 1,36 0,5440

T -0,266 0,96 0,7820

N -0,657 0,64 0,3050

РЭ 1,28 0,64 0,0460

Таблица 4

Соотношение клинического эффекта со степенью патоморфологических изменений

Эффект клиническии ПТИ

0 I II III IV

Полный 0 0 0 3 4

Частичный 0 2 8 7 2

Стабилизация 2 4 4 2 0

Прогрессирование 0 1 0 0 0

Итого 2 7 12 12 6

полная клиническая регрессия опухоли [9]. Регрессия опухоли как ответ на НПХТ, как правило, коррелирует со степенью лечебного патоморфоза, отражающего чувствительность опухоли к проводимой терапии [10]. Важность данного факта, с одной стороны, позволяет определить оптимальный подход в назначении адъювантного лечения, с другой стороны, эффективность предоперационной терапии может служить одним из критериев прогноза при РМЖ.

В ходе исследования степени выраженности ПТИ в опухолевой ткани (п=39) при использовании предложенной схемы химиотерапии в неоадъювантном режиме получены следующие данные: степень 0 — у 2 больных (5,1%); степень I — у 7 (17,9%); степень II — у 12 (30,8%); степень III — у 12 больных (30,8%); степень IV — у 6 больных (15,4%).

Таким образом, полная морфологическая регрессия опухоли наблюдалась в 15,4% случаев. По данным литературы, применение схем химиотерапии, содержащих антрациклины и таксаны, позволяет достичь лечебного патоморфоза IV степени в 10—17% случаев [11—14].

При изучении соотношения полной клинической и морфологической ремиссий оказалось, что их полное совпадение в нашем исследовании наблюдалось в 4 случаях (табл. 4). В трех случаях полной клинической ремиссии морфологическое исследование выявило наличие жизнеспособных опухолевых клеток. В то же время в двух случаях частичного клинического эффекта наблюдалась полная морфологическая ремиссия. Данные литературы [5] подтверждают факт несовпадения полной клинической и морфологической регрессии опухоли в ответ на неоадъювантную химиотерапию (табл. 5).

Следует отметить, что одним из важных результатов проекта NSABP В-18 [15] явился факт, что как безреци-дивная, так и общая выживаемость значительно лучше у больных с полной морфологической регрессией опухоли после неоадъювантной химиотерапии. Этот вывод подтвердился при 9-летнем наблюдении, а также во многих других исследовательских проектах [16—18]. На этом основании частота полных морфологических регрессий может служить одним из основных критериев эффективности неоадъювантной терапии.

Таблица 5

Эффективность стандартных схем в неоадъювантном режиме, абс. число/%

Эффективность FAC

Полная клиническая регрессия 9/18 5/10

Полная морфологическая регрессия 1/2,2 —/—

С учетом того, что вторым по значимости (после выживаемости) критерием оценки результатов противоопухолевой терапии является качество жизни [19], была проведена оценка токсичности новой схемы химиотерапии в соответствии с рекомендациями ВОЗ. В процессе данной химиотерапии в неоадъювантном режиме выраженных токсических реакций, потребовавших изменить сроки лечения, не наблюдалось. Побочные токсические эффекты химиотерапии проявлялись при проведении ее в адъювантном режиме.

Как показал анализ, среди наиболее частых видов осложнений НПХТ были гематологические: лейкопения I—II степени наблюдалась в 25,3% случаев, III—IV степени — в 5,9%. У одной пациентки с лейкопенией III степени развились инфекционные осложнения — пневмония и стоматит IV степени. У остальных больных лейкопения носила кратковременный, обратимый характер, не наблюдалось кумуляции этого эффекта и, как правило, показатели крови восстанавливались в течение 1—3 нед, что позволяло соблюдать сроки лечения. По данным литературы, при проведении химиотерапии по схеме CMF лейкопения I—II степени наблюдается в 33,9% случаев, по схеме FAC лейкопения I—II степени — в 44,8% случаев, III степени — в 14,1% [5].

Со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта отклонения зарегистрированы в единичных случаях.

Одним из основных побочных эффектов винорель-бина является нейротоксичность, проявлением которой служит периферическая нейропатия. В нашем исследовании подобное осложнение имело место у 4 больных (3,9%). В двух случаях проявления нейротоксичности носили обратимый характер и лечение было завершено. В двух других случаях из-за стойкости и нарастания нейротоксических проявлений лечение было прекращено на 3-м и 5-м курсах полихимиотерапии. По данным литературы, использование схемы навельбин—таксол сопровождается развитием периферической нейропатии в 32,7% случаев, схемы навельбин—доксоруби-цин—циклофосфамид — в 23,2% [9].

Заключение. Анализ непосредственных результатов лечения больных раком молочной железы T1—2N0—1M0 показал, что предложенная схема полихимиотерапии винорельбин—циклофосфамид—5-фторурацил в нео-адъювантном режиме не уступает по своей эффективности современным схемам лекарственного лечения, включающим антрациклины и таксаны. Наряду с этим

такая схема, по сравнению со стандартными, отличается отсутствием кардиотоксичности и выраженной гематологической токсичности.

Литература

1. Шаповал Е.В., Жаврид Э.А. Способ комплексного лечения раннего рака молочной железы. Авт. свид. 11736 Республики Беларусь, МПКА61К31/4353, А61К31/664, А61К31/505/. 2009.

2. Возный Э.К., Поддубная И.В., Константинова М.М. и др. Комбинация навельбина и доксорубицина в химиотерапии первой линии распространенного рака молочной железы. Русский медицинский журнал 2002; 10(24): 1126—1131.

3. Cardamakis E., Ginopoulos P. Navelbine in the treatment of breast cancer. Abstr. 22nd Int. Breast Cancer Res. Con-gr. IABCR. Athens, 24—27 Sept., 1998. Anticancer Res 1998; 18(5): 3828.

4. Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование. Вестник АМН СССР 1976; 6: 13—19.

5. Слонимская Е.М., Тарабановская Н.А., Дорошенко А.В. и др. Кселода в неоадъювантном лечении операбельного рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал 2009; 1: 14—18.

6. Гарин А.М. Повышение выживаемости и качества жизни больных раком молочной железы — достижимая задача. Онкология 2006; 1: 7—9.

7. Слонимская Е.М., Тарабановская Н.А., Гарбуков ЕЮ. и др. Неоадъювантная полихимиотерапия с включением кселоды в комплексном лечении операбельного рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал 2008. Приложение 2: 79—80.

8. Veronesi U., Bonadonna G., Zurrida S. et al. Conservation surgery after primary chemotherapy in breast cancer of large size. Ann Surg 1995; 222(5): 612—618.

9. Семиглазов В.Ф., Арзуманов А.С., Божок А.А. и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина). Современная онкология 2003; 3: 103—107.

10. Pu R.T., Schott A.F., Sturtz D.E. et al. Pathologic features of breast cancer associated with complete response to neoadjuvant chemotherapy: importance of tumor necrosis. Am J Surg Pathol 2005; 3: 354—358.

11. Божок АА, Семиглазов В.Ф., Клетсель А.Е. и др. Значение таксанов в неоадъювантной терапии рака молочной железы. Современная онкология 2005; 1: 10—13.

12. Возный Э.К., Добровольская НЮ., Гуров С.Н. Некоторые аспекты неоадъювантной терапии местнораспространенного рака молочной железы. В кн.: Этюды химиотерапии. Юбилейный сборник. М; 2000; с. 90—98.

13. Загрекова Е.И., Мещеряков А.А. Лекарственное лечение рака молочной железы. Русский медицинский журнал 2002; 14: 605—609.

14. Нечушкин М.И., Бекузарова Н.В., Триголосов А.В. и др. Видеоторакоскопическая парастернальная лим-фодиссекция в диагностике рака молочной железы. Современная онкология 2003; 3: 108—113.

Винорельбин—циклофосфамид—5-фторурацил в неоадъювантном лечении больных раком ... СТМ J 2011 - 1 27

15. Fisher B., Bryant J., Wolmark N. et al. Effect of preoperative on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncjl 1998; 16: 2672—2685.

16. Chollet P., Amat S., Cure H. et al. Prognostic significance of a complete pathological response after induction chemotherapy in operable breast cancer. Br J Cancer 2002; 86(7): 1041—1046.

17. Kuerer H.M., Newman L.A., Smith T.L. et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxo-

rubicin-based neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17(2): 441—444.

18. Sataloff D.M., Mason B.A., Prestipino A.J. et al. Pathologic response to induction chemotherapy in locally advanced carcinoma of the breast: a determinant of outcome. J Am Coll Surg 1995; 180(3): 297—306.

19. Иванова Ф.Г., Николаева Т.Н., Горбунова В.А. Изучение эффективности и токсичности стандартной схемы химиотерапии при раке молочной железы. Сибирский онкологический журнал 2009; 35(5): 56—59.

/ттттш(тшттттттшттшттттттшттшттттттшттшттттттшттш(т' 28 СТМ J 2011 - 1 Е.В. Шаповал