К ВОПРОСУ О СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ ДЕТЕЙ В СЕЗОН COVID-19

Pediatrics. Consilium Medicum. 2020; 4:25-30.

https://doi.Org/10.26442/26586630.2020.4.200579

Материалы конференций

К вопросу о симптоматической терапии респираторных инфекций детей в сезон COVID-19

Обзор выступлений, касающихся данной проблематики, доктора медицинских наук, профессора, заведующей кафедрой им. акад. Г.Н. Сперанского ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования», заслуженного врача РФ Ирины Николаевны Захаровой

Аннотация

Настоящий эпидемический сезон характеризуется высокой заболеваемостью острыми респираторными вирусными инфекциями и новой корона-вирусной инфекцией среди детей. Значительная часть детей переносят респираторные инфекции в легкой и среднетяжелой форме и нуждаются только в симптоматической терапии, к которой относится жаропонижающая терапия. Как при банальной респираторной инфекции, так и при CO-VID-19 могут применяться ибупрофен и парацетамол.

Ключевые слова: острые респираторные вирусные инфекции, COVID-19, лихорадка, ибупрофен, парацетамол, дети.

Для цитирования: К вопросу о симптоматической терапии респираторных инфекций детей в сезон COVID-19. Обзор выступлений И.Н. Захаровой. Педиатрия. Consilium Medicum. 2020; 4: 25-30. DOI: 10.26442/26586630.2020.4.200579

Conference Proceedings

On the issue of symptomatic treatment of respiratory infections in children during the COVID-19 season

Review of reports of Prof. I.N. Zakharova

Abstract

The current epidemic season is characterized by a high incidence of acute respiratory viral infections and a new coronavirus infection among children. A significant part of children suffer from respiratory infections in mild and moderately severe forms, and only need symptomatic therapy, which includes antipyretic therapy. Both with a banal respiratory infection, and with COVID-19, ibuprofen and paracetamol can be used. Key words: acute respiratory viral infections, COVID-19, fever, ibuprofen, paracetamol, children.

For citation: On the issue of symptomatic treatment of respiratory infections in children during the COVID-19 season. Pediatrics. Consilium Medicum. 2020; 4: 25-30. DOI: 10.26442/26586630.2020.4.200579

Основной особенностью, трудностью текущего эпидемического сезона является сочетание СОУГО-инфекции и обыкновенных острых респираторных инфекций (ОРИ). Поскольку в большинстве случаев течение СОУГО-инфекции не отличается от течения рутинной острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), каждый ее случай следует рассматривать как возможный СОУ1Б-19. При этом желательно максимально широко применять тестирование на 8АИ8-СоУ-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или выявление антител к 8АИ8-СоУ-2 методом иммуноферментного анализа. Ирина Николаевна Захарова напомнила, что антитела класса иммуноглобулина М при новой коронавирусной инфекции появляются примерно на 7-14-е сутки от начала симптомов, а антитела класса иммуноглобулина G - чаще со 2-й недели от начала болезни.

Коронавирус - не открытие этого года, это рядовой участник большого спектра возбудителей ОРИ. Впервые коронавирус выделен в 1965 г. К настоящему времени выделяется 4 подгруппы коронавирусов: а-, у-и 8-коронавирусы. По данным, опубликованным в 2015 г., среди более чем 200 респираторных вирусов доля коронавирусов составляла около 10% [1]. Мониторинг возбудителей респираторных инфекций на протяжении многих лет показывает, что для каждого сезона характерны свои доминирующие вирусы. В этом году доминирует 8АИ8-СоУ-2, при этом присутствуют и другие, более привычные респираторные возбудители. С марта 2020 г. пока практически полностью отсутствует грипп на всей территории нашей страны. Тем не менее нельзя исключить подъем заболеваемости грип-

пом, начиная с января 2021 г., поэтому приветствуется вакцинация от этой инфекции. И.Н. Захарова сослалась на мнение главного санитарного врача А.Ю. Поповой, озвучившей предположительный уровень смертности при сочетанной гриппозной и новой коронавирусной инфекции до 60-70%.

Течение COVID-19 у детей

Клинические симптомы СОУ1Б-19 у детей в большинстве случаев соответствуют симптомам ОРВИ, вызванной другими вирусами, они неспецифичны. Также характерны разной степени выраженности лихорадка, боль в горле, чиханье, кашель, миалгия (не все дети могут предъявить такие жалобы), слабость. Примерно в 1/2 случаев температура не поднимается выше 38°С (легкое течение инфекции), у 1/3 детей регистрируется лихорадка в диапазоне от 38,1 до 39,0°С. У новорожденных клинические проявления СОУ1Б-19 также лишены специфичных черт: отмечается лабильность температуры, в силу возраста она может не быть повышенной; респираторные симптомы могут включать та-хипноэ, стонущее дыхание, раздувание крыльев носа, усиленную работа дыхательных мышц, апноэ, кашель и тахикардию; иногда наблюдаются слабое сосание, вялость, срыгивания, диарея, вздутие живота. Подчеркнуто, что новорожденные СОУ1Б-19 болеют редко.

Наблюдение за течением коронавирусной инфекции в предыдущие годы показывало, что помимо респираторного тракта в инфекционный процесс может быть вовлечена пищеварительная система. Для СОУ1Б-19 это также характерно, более того, прицельные исследования выявили, что клеточный рецептор 8АИ8-СоУ-2

экспрессируется на мембранах железистых клеток эпителия желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки, холангиоцитов и гепатоцитов, поддерживая проникновение вируса в клетки хозяина. Показательно нарастание частоты диареи при разных возбудителях коронавирусной инфекции: если в 2015 г. на фоне эпидемии, вызванной МЕИБ-СоУ, диарея, тошнота, рвота и боль в животе регистрировались у 11,5-32% пациентов, то при инфекции 8АИ8-СоУ-2 средние показатели расстройств желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), по разным источникам, составляют от 3-35 до 75%.

Тяжелое течение СОУ1Б-19 характеризуется возможным вовлечением в процесс всех органов и систем, что наблюдается при мультисистемном воспалительном синдроме.

Тем не менее сопоставление клинического течения коронавирусной инфекции у взрослых и детей показывает, что дети переносят это заболевание легче и с меньшей частотой симптомов. Эта разница проявляется в отношении всех наиболее частых симптомов, в том числе лихорадки (табл. 1) [2].

Лабораторные тесты обычно не регистрируют выраженных отклонений, но возможны лейкопения, лим-фоцитопения, повышенные уровни прокальцитонина и С-реактивного белка. Последние 2 маркера используются в процессе диагностики поражения легких. Тяжелые или критические случаи могут сопровождаться повышением уровня печеночных и мышечных ферментов и повышением уровня Б-димеров.

Противоречивые данные приходят о подтверждении инфекции SARS-CoV-2 методом ПЦР. Очень показательно исследование по уточнению уровня обнаружения данного вируса в разных биологических жидкостях и при разных локациях забора материала; результаты опубликованы в 2020 г. (табл. 2) [3]. Из результатов следует, что максимально число вирусных частиц в аспирате, полученном при бронхоальвеоляр-ном лаваже, а минимально - в крове и моче. При СОУ1Б-19 результат ПЦР был положительным при заборе материала из глотки и носа лишь в 32 и 63% соответственно. Из этой работы следует, что занижение статистики, полученной на основании анализа ПЦР, -объективная данность, которую следует учитывать.

Наиболее значимые признаки, позволяющие участковому врачу оценить необходимость госпитализации с ОРВИ COVID-19:

• возраст младше 2 лет;

• диагностированная астма;

• умеренная или выраженная рвота в последние 2 ч болезни;

• лихорадка 38-38,5°С в последние 24 ч болезни и при осмотре, особенно когда отсутствует ответ на антипиретики;

• участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания (подозрение на пневмонию);

• удлиненный выдох (наличие бронхообструктивного синдрома);

• снижение сатурации <95%; снижение сатурации ниже 95% является поводом для экстренного обращения к врачу, если измерение проводилось родителями собственным пульсоксиметром в домашних условиях. Более подробно «красные флажки», указывающие на

необходимость экстренных мер и тяжесть состояния пациентов, приводятся в методических рекомендациях [4].

И.Н. Захарова привела статистику жалоб и симптомов у детей, поступивших на госпитализацию в ДГКБ им. З.А. Башляевой по поводу СОУ1Б-19 в 1-й половине года. При поступлении основными клиническими проявлениями инфекции у детей были катаральные явления (56%), гипертермия на фоне катаральных явлений (55%), различной степени выраженности симптомы интоксикации (39%): слабость, снижение аппетита, апатия, миалгия, отсутствие интереса к окружающим, а также гастроинтестинальные симптомы (9%) и гипос-мия (7%). Вместе с тем отмечено, что практически у

Таблица 1. Сравнительная частота симптомов у детей и взрослых

Симптомы Дети Взрослые

Лихорадка 56 71

Кашель 54 80

Одышка 13 43

Миалгия 23 61

Фарингит 24 35

Тошнота и рвота 11 16

Боли в животе 6 12

Диарея 13 31

Таблица 2. Обнаружение вируса в биологических жидкостях

Материал Положительный результат ПЦР, %

Бронхоальвеолярный лаваж 93

Мокрота 72

Мазок из глотки 32

Мазок из носа 63

Стул 29

Кровь 1

Моча 0

всех детей (95%) уровень насыщения крови кислородом БрО2 оставался в пределах нормальных показаний и, соответственно, отсутствовали признаки дыхательной недостаточности. Также имели место минимальные изменения со стороны лабораторных показателей.

Подчеркнуто, что в 1-й половине года по сравнению с осенью-зимой больше госпитализировалось детей с легкими формами, в то время как сейчас они бы получали лечение на дому. Новая коронавирусная инфекция инициировала беспрецедентно быстрое создание методических рекомендаций, которые оперативно обновляются по мере получения новых данных - практически ежемесячно. В настоящее время легкие формы СОУ1Б-19 предлагается лечить амбулаторно.

Пациенты, подлежащие терапии на дому. На дому могут получать лечение дети с легкой степенью тяжести заболевания при отсутствии особых показаний для госпитализации. Им рекомендуется симптоматическое лечение; назначение противовирусных препаратов может быть рассмотрено у детей из групп риска, имеющих тяжелые сопутствующие заболевания, иммунодефицит (решением врачебной комиссии) [4]. И.Н. Захарова подчеркнула, что для лечения коронави-русной инфекции не разработан лекарственный препарат, который бы гарантированно позволил справиться с заболеванием.

Антибиотики показаны только тем детям, у которых имеются признаки присоединения бактериальной инфекции. Страх перед СОУ1Б-19 привел к еще большей частоте необоснованного применения этой группы препаратов, и перед человечеством стоит реальная угроза лишиться действенных средств для терапии бактериальных инфекций.

Лихорадка - наиболее частый симптом СОУ1Б-19, поэтому антипиретики - наиболее часто назначаемые препараты. Ирина Николаевна подчеркнула, что не все дети нуждаются в снижении температуры, поскольку лихорадка - врожденный способ борьбы организма с инфекционными агентами. Необоснованное снижение температуры ослабляет врожденный иммунный ответ и может неблагоприятно сказаться на тяжести

Рис. 1. Механизм действия антипиретиков ибупрофена и парацетамола.

Fig. 1. The mechanism of action of antipyretics ibuprofen and paracetamol.

Микробы и токсины

Фосфолипаза А2

Ферменты, гормоны, медиаторы

Фосфолипиды клеточной стенки

т с:

Арахидоновая кислота

Парацетамол

Блокада синтеза циклооксигеназы

НПВП Ибупрофен

Действие преимущественно в ЦНС

Двойное действие: в ЦНС и периферических тканях

I

Локальное Снижение

Преимущественно снижение синтеза синтеза

жаропонижающий простагландинов, простагландинов,

эффект снижение жаропонижающий

воспаления эффект

Примечание. ЦНС - центральная нервная система.

Рис. 3. Сравнительная эффективность ибупрофена и парацетамола при снижении симптомов недомогания и дискомфорта у детей [7].

Fig. 3. Comparative efficacy of ibuprofen and paracetamol in reducing symptoms of malaise and discomfort in children [7].

I

I

I

Отсутствие дискомфорта - 69

Отсутствие дискомфорта - 44

Нормальная активность - 58

Нормальная активность - 40

Нормальный сон - 50

Нормальный сон - 37

Ибупрофен

Парацетамол

10

20

30 40 Дети, %

50

60

70

Рис. 2. Сравнительная эффективность парацетамола и ибупрофена при болевом синдроме [10]. Fig. 2. Comparative efficacy of paracetamol and ibuprofen in pain syndrome [10].

Ибупрофен Парацетамол Плацебо

I Облегчение*

Полное

купирование

боли

"Облегчение головной боли тяжелой и умеренной интенсивности

0

течения, длительности и прогнозе заболевания. В соответствии с клиническими рекомендациями антипире-тические препараты при COVID-19 условно здоровым детям целесообразно назначать при лихорадке выше 38,5°C, приносящей дискомфорт [4].

Антипиретики

В настоящее время только парацетамол и ибупрофен официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) для использования при лихорадках у детей в качестве безопасных и эффективных жаропонижающих лекарственных средств. С этим согласны национальные организации, в частности Британский национальный институт здоровья и качественной медицинской помощи [5] и Американская академия педиатров [6].

Ирина Николаевна напомнила механизм действия антипиретиков (рис. 1).

При взаимодействии факторов врожденного иммунитета с патогенами и их токсинами происходит активация фосфолипазы А2, активизируется каскад арахи-доновой кислоты, конечные метаболиты которого обладают провоспалительным и пиретическим эффектом. И ибупрофен, относящийся к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), и

парацетамол блокируют фермент циклооксигеназу, результатом чего становится снижение выраженности воспалительной реакции, боли и лихорадки. В отличие от парацетамола, ибупрофен обладает двойным действием - центральным и периферическим, т.е. блокирует циклооксигеназу как в центральной нервной системе, так и в очаге воспаления.

Профессор И.Н. Захарова представила многочисленные исследования, в которых уточнялись и сопоставлялись эффективность и безопасность ибупрофена и парацетамола. Представим некоторые из них. Эффективность антипиретиков:

• по результатам слепого рандомизированного исследования с участием 156 детей с повышенной температурой ибупрофен обеспечил значительно более быстрое понижение жара (p=0,015), чем парацетамол. Ибупрофен почти в 2 раза быстрее снижал температуру у детей, чем парацетамол [7];

• в другой работе ибупрофен показал более эффективное и продолжительное снижение температуры (до 8 ч) по сравнению с парацетамолом [8];

• в публикации D. Kanabar показано, что продолжительность действия ибупрофена в течение 8 ч позволяет уменьшить количество приема препарата [9] и обеспечить спокойный ночной сон ребенку и его родителям. Обезболивающий эффект. Подходы к купированию боли у детей суммированы ВОЗ в так называемой 3-ступенчатой анальгетической шкале. В соответствии с ней при болевом синдроме умеренной степени выраженности могут применяться препараты также с умеренной активностью, что вполне достаточно для детей. В случае дискомфорта при лихорадке и ОРВИ это ибу-профен и парацетамол.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показано, что у детей в возрасте от 4 до 16 лет ибупрофен почти в 2 раза превосходит по обезболивающей активности стандартные дозы парацетамола (рис. 2) [10].

Рандомизированное слепое исследование ибупро-фена, парацетамола или комбинации двух препаратов в трех группах с участием 156 детей с повышенной температурой в возрасте от 6 мес до 6 лет продемонстрировало, что ибупрофен эффективнее, чем парацетамол, снижает симптомы недомогания и дискомфорта у детей, сопровождающие лихорадку (рис. 3) [7].

Суммирующие данные, сравнивающие выраженность обезболивающего действия двух обсуждаемых препаратов, приведены в публикации D. Poddighe и соавт. [11]. При ушной боли, боли в горле эффект парацетамола и ибупрофена сопоставим; ибупрофен более эффективен или сопоставим по эффективности при лечении головной боли, послеоперационной боли, связанной с малоинвазивными вмешатель-

Pediatrics. Consilium Medicum. 2020; 4:25-30.

ствами; более эффективен при купировании боли после аденэктомии, мышечно-скелетной и зубной боли (табл. 3).

Профиль безопасности. Ибупрофен имеет доказанный многочисленными исследованиями профиль безопасности [8, 9, 12, 13], сопоставимый с таковым у парацетамола. Так, по результатам метаанализа 24 исследований по оценке переносимости и профиля безопасности ибупрофена и парацетамола с участием 32,5 тыс. детей до 18 лет при лечении боли и лихорадки у детей ибупрофен переносится так же хорошо, как и парацетамол [12].

Профиль безопасности при астме. Исследования с участием суммарно более 150 тыс. детей с целью изучения влияния ибупрофена и парацетамола на течение бронхиальной астмы показали, что оба препарата практически не влияют на течение астмы [13-16].

Риски возникновения ЖКТ-кровотечений. Систематический обзор Б. Lesko и соавт. с включением данных более чем 84 тыс. детей в возрасте от 6 мес до 12 лет показал, что на фоне кратковременного приема ибупрофена риск возникновения острого кровотечения из ЖКТ сопоставим с парацетамолом [17]. К тем же выводам пришли авторы другой публикации [16].

Ибупрофен безопасен даже при приеме на пустой желудок [18]. Не доказана необходимость приема ибу-профена с пищей. При этом отмечается, что всасывание препарата в присутствии пищи значительно замедляется, что задерживает начало его действия [16, 18]. Пациентам с повышенной чувствительностью рекомендуется принимать препарат во время еды [19].

Влияние на печень и почки. Ибупрофен не оказывает токсического влияния на печень и почки [14, 17, 18, 20-22]. В то же время имеются противопоказания для пациентов с почечной недостаточностью [19].

Антипиретики при COVID-19

Эта тема начиная с марта 2020 г. активно обсуждалась международным медицинским сообществом. К тому моменту никаких сомнений по поводу возможности применения и парацетамола, и ибупрофена при респираторных инфекциях у детей не было. Но в марте высказано несколько мнений, предполагающих, что возможна связь между применением ибупрофена для купирования лихорадки при СОУ1Б-19 и осложнениями заболевания. Так, П. Литтл, профессор университета Саутгемптона и специалист в области первичной медико-санитарной помощи, в своей публикации сделал вывод о том, что длительное течение и осложнения респираторных инфекций (септические, респираторные и сердечно-сосудистые) могут быть более частыми при использовании НПВП по сравнению с парацетамолом. Я. Джонс, профессор вирусологии в университете Рединга (Великобритания), предположил, что противовоспалительные свойства ибупро-фена могут ослабить иммунную систему. По мнению Ш. Уоррен-Гаш, адъюнкт-профессора эпидемиологии в Лондонской школе гигиены и тропической медицины, «для СОУ1Б-19 необходимы исследования воздействия конкретных НПВП среди людей с различными заболеваниями. В то же время для лечения таких симптомов, как лихорадка и боль в горле, представляется разумным придерживаться парацетамола в качестве первого выбора».

Пресс-секретарь ВОЗ Кристиан Линдмайер 17 марта на брифинге заявил, что не рекомендуется использовать ибупрофен и содержащие его лекарства для самолечения. Вместо этого предложено использовать парацетамол.

Уже через несколько дней - 19 марта - ВОЗ опровергла рекомендации, прозвучавшие из уст пресс-секретаря этой организации, и признала, что никаких научных данных, подтверждающих опасность применения ибупрофена при СОУ1Б-19, нет, а научные данные позволяют рекомендовать и тот, и другой препарат.

Таблица 3. Обезболивающий эффект препаратов [11] Table 3. Anesthetic effect of drugs [11]

Виды боли Ибупрофен Парацетамол

Боль в горле = =

Ушная боль = =

Зубная боль > <

Головная боль > <

Мышечно-скелетная боль > <

Послеоперационная боль (малоинвазивная хирургия) > <

Боль после аденоидотонзиллоэктомии > <

ВОЗ 19 апреля опубликовала систематический обзор «Применение нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов с COVID-19», подготовленный с использованием баз данных MEDLINE, EMBASE и ВОЗ. В него включено 73 исследования (28 исследований у взрослых, 46 исследований у детей и 1 исследование у взрослых и детей). Делаются следующие выводы: «Влияние НПВП на риск развития ишемического и геморрагического инсульта и инфаркта миокарда у взрослых с острыми респираторными инфекциями неясно. Данные с умеренной и высокой степенью достоверности свидетельствуют о том, что ибупрофен и ацетаминофен (парацетамол) практически не различаются у детей с лихорадкой в отношении влияния на смертность от всех причин, госпитализацию по любой причине, острую почечную недостаточность и острое желудочно-кишечное кровотечение».

Антипиретики в симптоматической терапии ОРВИ и COVID-19: выводы, озвученные профессором И.Н. Захаровой

Повышение температуры до 38,5°С при отсутствии болезней нервной системы, пороков сердца, пороков развития или других тяжелых заболеваний различных органов и систем, которые на фоне лихорадки могут декомпенсироваться, без указаний в анамнезе на проявления судорожного синдрома, если лихорадка не сопровождается головной болью, резким ухудшением самочувствия, обычно не нуждается в купировании.

Если у ребенка есть какое-либо из перечисленных состояний и он плохо себя чувствует, то такая лихорадка требует купирования.

В настоящее время только парацетамол и ибупрофен официально рекомендуются ВОЗ и Министерством здравоохранения Российской Федерации для использования при лихорадках у детей в качестве безопасных и эффективных жаропонижающих лекарственных средств. Эти препараты применяются с целью купирования лихорадки, влияния на боль и дискомфорт.

При назначении обоих препаратов важно не превышать рекомендуемые дозы. Ибупрофен назначается пе-рорально из расчета 5-10 мг/кг массы тела однократно, в сутки 40 мг/кг максимум; парацетамол - 10-15 мг/кг однократно, 60 мг/кг - суточный максимум.

Многочисленные клинические исследования, мета-анализы и систематический обзор показывают большую эффективность ибупрофена в том, что касается времени достижения эффекта, его выраженности и продолжительности. Таким образом, на сегодня ибу-профен является препаратом выбора при лечении детей с лихорадкой.

Ибупрофен Нурофен для детей представлен двумя лекарственными формами: суспензией для приема внутрь и таблетками. Суспензия для приема внутрь может применяться у детей с 3 мес жизни. Суспензия выпускается с двумя вкусами - апельсиновым и клубничным. Таблетки Нурофен для детей рекомендуются к применению для детей с 6 лет.

«Поменьше лекарств, только самые необходимые», — это высказывание академика БЕ. Вотчала, которое Ирина Николаевна часто приводит в своих выступлениях по разным проблемам педиатрии, в полной мере относится и к теме данного обзора.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declares no conflict of interests.

Литература/References

1. Усенко Д.В., Горелова Е.А., Каннер Е.В. Рациональный подход к терапии ОРВИ и гриппа в клинической практике врача-педиатра. РМЖ. 2015; 3: 174. [Usenko D.V., Gorelova E.A., Kanner E.V. Ratsional'nyi podkhod k terapii ORVI i grippa v klinicheskoi praktike vracha-pediatra. RMZh. 2015; 3: 174 (in Russian).]

2. CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in Children - United States, February 12 - April 2, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69 (14): 422-6.

3. Wang W, Xu Y, Gao R et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens JAMA 2020; 323 (18): 1843-4.

4. Методические рекомендации «Особенности клинических проявлений и лечения заболевания, вызванного новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) у детей». Версия 2 (утв. Минздравом России).

[Metodicheskie rekomendatsii "Osobennosti klinicheskikh proiavlenii i lecheniia zabolevaniia, vyzvannogo novoi koronavirusnoi infektsiei (COVID-19) u detei". Versiia 2 (utv. Minzdravom Rossii) (in Russian).]

5. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng143/chapter/Recommenda-tions#antipyretic-interventions

6. Sullivan JE, Farrar HC. Section on Clinical Pharmacology and Therapeutics; Committee on Drugs. Fever and antipyretic use in children. Pediatrics 2011; 127 (3): 580-7.

7. Hay AD, Costelloe C, Redmond NM et al. Paracetamol plus ibuprofen for the treatment of fever in children (PITCH): randomised controlled trial. BMJ 2008; 337: a1302.

8. Kelley MT, Walson PD, Edge JH et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ibuprofen isomers and acetaminophen in febrile children. Clin Pharmacol Therapeutics 1992; 52 (2): 181-9.

9. Kanabar D. A practical approach to the treatment of low-risk childhood fever. Drugs R D 2014; 14 (2): 45-55. DOI: 10.1007/s40268-014-0052-x

10. Hämäläinen ML. Ibuprofen or acetaminophen for the acute treatment of migraine in children: a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Neurology 1997; 48: 103-7.

11. Poddighe D, Brambilla I, Licari A, Marseglia G. Ibuprofen for Pain Control in Children: New Value for an Old Molecule. Pediatr Emerg Care 2019; 35 (6): 448-53.

12. Pierce CA, Voss B. Efficacy and Safety of Ibuprofen and Acetaminophen in Children and Adults: A Meta-Analysis and Qualitative Review. Ann Pharmacother 2010; 44 (3): 489-506.

13. Southey ER, Soares-Wieser K, Kleijnen J. Systematic review and meta-analysis of the clinical safety and tolerability of ibuprofen compared with paracetamol in paediat-ric pain and fever. Curr Med Res Opin 2009; 25 (9): 2207-22.

14. Баранов А.А., Таточенко В.К., Бакрадзе МД. Лихорадящий ребенок. Протоколы диагностики и лечения. М., 2015.

[Baranov A.A., Tatochenko V.K., Bakradze M.D. Likhoradiashchii rebenok. Protokoly diagnostiki i lecheniia. Moscow, 2015 (in Russ.).]

15. Kanabar D et al. A review of ibuprofen and acetaminophen use in febrile children and the occurrence of asthma-related symptoms. Clin Ther 2007; 29: 2716-23.

16. Kanabar D. A clinical and safety review of paracetamol and ibuprofen in children. Inflammopharmacology 2017; 25 (1): 1-9. DOI: 10.1007/s10787-016-0302-3

17. Lesko SM, Mitchell AA. An Assessment of the Safety of Pediatric Ibuprofen: A Practitioner-Based Randomized Clinical Trial. JAMA. 1995; 273 (12): 929-33.

18. Barbagallo M, Sacerdote P. Ibuprofen in the treatment of children's inflammatory pain: a clinical and pharmacological overview. Minerva Pediatr 2019; 71 (1): 82-99. DOI: 10.23736/S0026-4946.18.05453-1

19. Нурофен для детей, суспензия для приема внутрь (апельсиновая, клубничная). Фармакотерапевтическая группа: НПВП. Рег. уд. П №014745/01. [Nurofen dlia detei, suspenziia dlia priema vnutr' (apel'sinovaia, klubnichnaia). Farmakoterapevticheskaia gruppa: NPVP. Reg. ud. P no. 014745/01 (in Russian).]

20. Ушкалова Е. Проблемы безопасности анальгетиков у детей. Врач. 2012; 8: 32-6.

[Ushkalova E. Problemy bezopasnosti anal'getikov u detei. Vrach. 2012; 8: 32-6 (in Russian).]

21. Rainsford KD. Pharmacology and toxicology of ibuprofen. In: Rainsford KD. Ibuprofen. A critical bibliographic review. London: Taylor & Francis, 1999; p. 145-27.

22. Argentieri J, Morrone K, Pollack Y. Acetaminophen and Ibuprofen overdosage. Pediatr Rev 2012; 33: 188-9.