СПОСОБ ИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЛЕВОЖЕЛУДОЧКОВОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ СИСТЕМНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ С НОРМАЛЬНЫМ ДАВЛЕНИЕМ ЗАКЛИНИВАНИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ
METHOD FOR INVASIVE DIAGNOSIS OF LEFT VENTRICULAR PULMONARY HYPERTENSION IN PATIENTS WITH SYSTEMIC CONNECTIVE TISSUE DISEASES WITH NORMAL PULMONARY ARTERY OCCLUSIVE PRESSURE

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии и кардиологии, и может использоваться в экспертных центрах легочной гипертензии для диагностики левожелудочковой легочной гипертензии.
Легочная гипертензия (ЛГ) - гемодинамическое и патофизиологическое состояние, которое характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) ≥25 мм рт.ст. в покое, измеренного при катетеризации правых камер сердца [ N., Humbert М., Vachiery J.L et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Pediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) // Eur. Heart. J. - 2016. - Vol. 37. - N. 1. P. 67-119]. В зависимости от уровня давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛА), ЛГ подразделяется на прекапиллярный (ДЗЛА ≤15 мм рт.ст.) или посткапиллярный варианты (ДЗЛА >15 мм рт.ст.). Прекапиллярная ЛГ развивается при поражениях сосудистого русла легких, когда патофизиологические процессы приводят к повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС). В отличие от этого, посткапиллярная ЛГ развивается из-за пассивной передачи повышенного ДЗЛА без обязательно увеличения ЛСС вследствие поражения левых камер сердца или венозного русла легких. Таким образом, повышение ДЗЛА является основным диагностическим критерием левожелудочковой ЛГ (ЛЖ-ЛГ).
ЛГ при патологии левых камер сердца - одна из наиболее распространенных форм посткапиллярной ЛГ, которая составляет 48-80% в структуре легочных гипертензий [Rosenkranz S, Lang IM, Blindt R, Bonderman D, Bruch L, Diller GP, Felgendreher R, Gerges C, Hohenforst-Schmidt W, Holt S, Jung C, Kindermann I, Kramer T,  WM, Mitrovic V, Riedel A, Rieth A, Schmeisser A, Wachter R, Weil J, Opitz CF. Pulmonary hypertension associated with left heart disease: Updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2018. Int J Cardiol. 2018 Dec 1; 272S:53-62].
Как правило, развитие ЛГ у пациентов с патологией левых камер сердца связано с прогрессированием заболевания и увеличением функционального класса сердечной недостаточности, что неблагоприятно влияет на их выживаемость. ЛГ встречается у 60% пациентов с систолической и у 83% пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка [Mehra Р, Mehta V, Sukhija R, Sinha AK, Gupta M, Girish MP, Aronow WS. Pulmonary hypertension in left heart disease. Arch Med Sci. 2019; 15(1):262-273].
Особенно сложна диагностика ЛЖ-ЛГ, ассоциированной с сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса левого желудочка, когда может отсутствовать пассивная передача повышенного ДЗЛА, показатели которого могут варьировать в пределах нормальных значений или незначительно их превышать [ JL, Adir Y, Barbera JA, ean-Luc  Yochai Adir, Joan Albert  Hunter Champion, John Gerard Coghlan, Vincent Cottin, Teresa De Marco, Nazzareno  Stefano Ghio, J. Simon R. Gibbs, Fernando Martinez, Marc Semigran, Gerald Simonneau, Athol Wells and Werner Seeger. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D100-D108, Rosenkranz S, Kramer T, Gerhardt F, Opitz C, Olsson KM, Hoeper MM. Pulmonary hypertension in HFpEF and HFrEF: Pathophysiology, diagnosis, treatment approaches. Herz. 2019 Sep; 44(6):483-490. doi: 10.1007/s00059-019-4831-6]. Это проблема очень актуальна и сложна, поэтому для ее решения на 6-ом всемирном конгрессе по ЛГ предложен трехступенчатый алгоритм оценки, включающий идентификацию фенотипа ЛЖ-ЛГ, оценку его вероятности, и гемодинамическую оценку [ JL, Tedford RJ, Rosenkranz S, Palazzini M, Lang I, Guazzi M, Coghlan G, Chazova I, De Marco T. Pulmonary hypertension due to left heart disease. Eur Respir J. 2019 Jan 24; 53(1). pii: 1801897].
Наиболее трудоемким является процесс оценки вероятности ЛЖ-ЛГ, включающий помимо демографических (возраст, приверженность к курению, рост и вес) и медицинских данных (наличием сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца), проведения спектра дорогостоящих, малодоступных инструментальных обследований (эхокардиография экспертного уровня, кардиопульмональный тест, КТ легких, МРТ сердца с контрастированием, коронароангиография)  JL, Tedford RJ, Rosenkranz S, Palazzini M, Lang I, Guazzi M, Coghlan G, Chazova I, De Marco T. Pulmonary hypertension due to left heart disease. Eur Respir J. 2019 Jan 24; 53(1). pii: 1801897]. Данный подход мало приемлем в нашей стране, поскольку нарушает установленную маршрутизацию пациента и потребует нескольких госпитализаций под разными диагнозами для проведения дополнительных тестов.
Заключительным этапом трехступенчатого алгоритма является катетеризация, при которой снова возникает проблема нормального значения ДЗЛА (менее 15 мм рт.ст.), в том числе на фоне предшествующей терапии диуретиками [Frost АЕ, Farber HW, Barst RJ, Miller DP, Elliott CG, McGoon MD. Demographics and outcomes of patients diagnosed with pulmonary hypertension with pulmonary capillary wedge pressures 16 to 18 mm Hg: insights from the REVEAL Registry. Chest 2013; 143:185-195.; Abraham WT, Adamson PB, Bourge RC et al. Wireless pulmonary artery haemodynamic monitoring in chronic heart failure: a randomised controlled trial. Lancet 2011; 377:658-666.; Prasad A, Hastings JL, Shibata S et al. Characterization of static and dynamic left ventricular diastolic function in patients with heart failure with a preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2010; 3:617-626.]. В подобных случаях, а также для уточнения диагноза ЛЖ-ЛГ обсуждается проведение острой водной нагрузки в виде болюсного введения 500 мл физиологического раствора с повторным измерением ДЗЛК. В случае дисфункции левого желудочка нагрузка объемом приведет к росту ДЗЛА более 18 мм рт.ст. [Fujimoto N, Borlaug BA, Lewis GD et al Hemodynamic responses to rapid saline loading: the impact of age, sex, and heart failure. Circulation 2013; 127:55-62.]. Однако, в настоящее время недостаточно данных о безопасности такого подхода, что ограничивает его рутинное применение [Fox BD, Shimony A, Langleben D et al. High prevalence of occult left heart disease in scleroderma-pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013; 42:1083-1091.; Robbins IM, Hemnes AR, Pugh ME et al. High prevalence of occult pulmonary venous hypertension revealed by fluid challenge in pulmonary hypertension. Circ Heart Fail 2014; 7:116-122.].
Проведение дорогостоящего многокомпонентного обследования обусловлено тем, что назначение дорогостоящей ЛАГ специфической терапии пациентам с ЛЖ-ЛГ помимо отсутствия эффекта ассоциировано с ухудшением течения основного заболевания, задержкой жидкости или смертью, в связи с чем, не рекомендуется в рутинной клинической практике. [ N., Humbert М., Vachiery J.L et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) // Eur. Heart. J. - 2016. - Vol. 37. - N. 1. - P. 67-119;  JL, Tedford RJ, Rosenkranz S, Palazzini M, Lang I, Guazzi M, Coghlan G, Chazova I, De Marco T. Pulmonary hypertension due to left heart disease. Eur Respir J. 2019 Jan 24; 53(1). pii: 1801897].
Однако известные рекомендации затруднительно применить для пациентов с ЛАГ на фоне системных заболеваний соединительной ткани.
Возраст пациентов с ЛАГ на фоне системных заболеваний соединительной ткани (особенно это касается пациентов с системной склеродермией - ССД), существенно выше, чем при других вариантах ЛАГ - идиопатическом и на фоне врожденных пороках сердца [Ramjug S, Hussain N, Hurdman J, Billings C, Charalampopoulos A, Elliot CA, Kiely DG, Sabroe I, Rajaram S, Swift AJ, Condliffe R. Idiopathic and Systemic Sclerosis-Associated Pulmonary Arterial Hypertension: A Comparison of Demographic, Hemodynamic, and MRI Characteristics and Outcomes. Chest. 2017 Jul; 152(1):92-102]. Этот фактор сам по себе способствует наличию у пациентов широкого спектра кардиоваскулярных коморбидных состояний общих для соответствующей возрастной популяции в целом. Так в одном исследовании [Bourji KI, Kelemen BW, Mathai SC, Damico RL, Kolb TM, Mercurio V, Cozzi F, Tedford RJ, Hassoun PM. Poor survival in patients with scleroderma and pulmonary hypertension due to heart failure with preserved ejection fraction. Pulm Circ. 2017 Apr-Jun; 7(2):409-420] не было обнаружено различий в группах ЛАГ и ЛЖ-ЛГ у больных ССД как по возрасту, так и по частоте коморбидных состояний, за исключением атеросклероза коронарных артерий. Это свидетельствует о том, что только у части больных кардиоваскулярная коморбидность реализуется в ЛЖ-ЛГ. Еще один важный факт, полученный в результате этой работы свидетельствует о том, что применение ЛАГ-специфических препаратов существенно ухудшает прогноз этих пациентов.
Таким образом, в случае принятия концепции, предложенной 6-ым всемирным конгрессом по ЛАГ, для установления диагноза ЛЖ-ЛГ у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани требуется проведение дорогостоящих инструментальных методов обследования для установления первопричины ЛГ, а при наличии нормальных показателей ДЗЛА - проведение теста с водной нагрузкой.
Тест с пассивным поднятием ног (passive leg raising в англоязычной литературе) - один из способов оценки возможного ответа на инфузионную терапию (fluid responsiveness) и профилактики циркуляторной перегрузки у больных с нестабильной гемодинамикой (шоковые состояния различного генеза). Было установлено, что изменение положения тела способствует перемещению около 300 мл венозной крови из нижней половины туловища к правому предсердию - происходит увеличение преднагрузки (достигается обратимый эффект быстрого внутривенного введения жидкости). Увеличение в ходе теста сердечного выброса на 15% и более с высокой долей вероятности указывает на гиповолемию и необходимость инфузионной терапии [Xavier Monnet; Mario Rienzo; David Osman; Nadia Anguel; Christian Richard; Michael Pinsky; Jean-Louis Teboul. Passive leg raising predicts fluid responsiveness in the critically ill. Crit Care Med. 2006 May; 34(5):1402-7.]. Использования данного теста для увеличения преднагрузки безопасно даже у пациентов с низкой систолической функцией сердца.
Тест с пассивным поднятием ног используется для оценки разнообразных физиологических функций:
Способ определения степени тяжести хронической сердечной недостаточности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, где проводят инструментальное исследование функционального состояния сердца (фракция выброса и некоторые другие эхокардиографические параметры) при антиортостатической нагрузке (патент РФ №2186519).
Способ оценки вегетативной регуляции кровотока, включающий измерение артериального давления (АД) на руках и ногах при изменении положения тела (патент РФ 2205593).
Способ диагностики псевдонормального типа диастолической дисфункции левого желудочка сердца путем сопоставления результатов эхокардиографического исследования в покое и при изометрической нагрузке после проведения пробы с пассивным поднятием ног под углом 45° в течение 3 минут (патент РФ 2396895).
Однако не выявлена известность использования теста с пассивным поднятием ног для диагностики левожелудочковой легочной гипертензии.
Достигаемым техническим результатом является выявление ЛЖ-ЛГ при проведении катетеризации правых отделов сердца, без использования тестов, потенциально опасных для жизни пациента.
При положительном тесте пациент направляется в специализированный стационар, оснащенный дополнительным специализированным оборудованием: рентгеноперационной для проведения коронароангиографии, МРТ с контрастированием миокарда, кардиопульмонального теста. При отрицательном тесте пациенту подтверждается диагноз ЛАГ и назначается специфическая терапия.
Выявление пациентов с ЛЖ-ЛГ при катетеризации правых отделов сердца и легочной артерии позволяет оптимизировать маршрутизацию пациентов, а также предотвратить необоснованное и потенциально опасное назначение дорогостоящих препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии.
Указанный технический результат достигается благодаря следующей совокупности существенных признаков:
- во время катетеризации правых отделов сердца катетером Свана-Ганца измеряют давление заклинивания легочной артерии в положении лежа на спине,
- затем пациенту в положении лежа поднимают ноги на 45° и через 10 минут проводят измерение повторно,
- сравнивают давление заклинивания до и после подъема ног, диагностируют левожелудочковую легочную гипертензию,
- если давление заклинивания легочной артерии увеличивается на 4 мм рт.ст. и более.
Способ осуществляется следующим образом.
Во время проведения катетеризации правых отделов сердца, после определения давления заклинивания в легочной артерии, катетер Сван-Ганца выводится из положения заклинивания, что подтверждается появлением на мониторе кривой давления в легочной артерии.
После этого, если давление заклинивания менее 15 мм рт.ст., осуществляется пассивный подъем нижних конечностей путем поднятия ножного конца кушетки на 45 градусов. Пациент находится в данной позиции 10 минут, длительность теста обусловлена максимальным повышением давления в течение этого временного промежутка. Увеличение длительности приведет к небезопасности манипуляции, связанной проведением заклиниваний легочной артерии. Во время пассивного подъема ног осуществляется мониторинг ЧСС, АД, ЭКГ, а также гемодинамических показателей легочной артерии.
По прошествии 10 минут, катетер Свана-Ганца вновь переводится в положение заклинивания и измеряется давление заклинивания в легочной артерии.
Сравнивают давление заклинивания до и после подъема ног. Диагностируют ЛЖ-ЛГ, если ДЗЛА увеличивается на 4 мм рт.ст. и более. Перемещение крови из нижних конечностей обуславливает увеличение конечного диастолического объема левого желудочка и его наполнения. Поскольку заболевания левого желудочка сердца обуславливают снижение его растяжимости, его ригидность приводит к увеличению конечно-диастолического давления, эквивалентом которого является ДЗЛА, которое также повышается. При сохранной функции левого желудочка повышение ДЗЛА не происходит или оно незначительно.
При анализе собственных данных, пограничное значение увеличение ДЗЛА составило 4 мм рт.ст.
После проведения теста по необходимости осуществляется измерение сердечного выброса.
Предлагаемый способ применен во время проведения 77 катетеризаций у 69 пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани и легочной гипертензией, среди которых 14 пациентов с установленной ЛЖ-ЛГ и 55 пациентов с прекапиллярной ЛГ (45 с ЛАГ, 10 - с ЛГ на фоне системной склеродермии). Диагноз ЛЖ-ЛГ устанавливался при наличии поражения левых отделов сердца (ИБС или кардиомиопатия), выявленных с применением инструментальных методов обследования - коронароангиографии и МРТ сердца.
Было определено, что несмотря на приближающуюся к достоверной разнице между показателями ДЗЛА (12 (7; 14) мм рт.ст. и 8,5 (6; 12) мм рт.ст, р=0,06), при пассивном поднятии ног уровень ДЗЛА увеличивался значительно лишь у пациентов с ЛЖ-ЛГ (до 17 (11; 19) мм рт.ст., чем при ЛАГ (9 (8; 13) мм рт.ст., р=0,00026). Прирост ДЗЛА составил 4 (3; 8) мм рт.ст. и всего 1 (0; 3) мм рт.ст. соответственно, различия достоверны (р=0,00002). ДЗЛА измерялось до теста, и через 5 и 10 минут от начала проведения теста с пассивным поднятием ног. Было установлено, что максимальный прирост ДЗЛА происходил через 10 минут от момента начала теста.
Проведен ROC анализ зависимости уровня прироста ДЗЛА от наличия или отсутствия левожелудочковой ЛГ, площадь под кривой составила 0,837 (0,737; 0,937), р<0,0001. Точка разделения прироста ДЗЛА при ЛАГ в отличии от ЛЖ-ЛГ составила 4 мм рт.ст. с чувствительностью - 82%, специфичностью - 73%. Таким образом, повышение ДЗЛА более 4 мм рт.ст. свидетельствует о наличии у пациента ЛЖ-ЛГ.
Клинический пример 1
У пациентки Ф., 47 лет, с одышкой при физической нагрузке при катетеризации правых отделов сердца выявлена ЛГ (СрДЛА - 49 мм рт.ст.), при этом ДЗЛА равнялось 14 мм рт.ст.
Несмотря на отсутствие сопутствующих заболеваний и факторов, способствующих развитию левожелудочковой ЛГ (ожирение, сахарный диабет), пациентке проведена проба с пассивным подъемом ног. При этом ДЗЛА увеличилось до 18 мм рт.ст. на основании чего выявлена ЛЖ-ЛГ.
Пациентка обследовалась в кардиологическом стационаре, при проведении коронароангиографии впервые обнаружен атеросклероз коронарных артерий, диагностирована ИБС, назначены статины и антиагреганты. Пациентке в связи с ЛЖ-ЛГ в течение полугода проводилась терапия ингибиторами АПФ и мочегонными препаратами, на фоне приема которых состояние ее улучшилось.
При контрольной катетеризации отмечено снижение СрДЛА до 31 мм рт.ст., ДЗЛА до 9 мм рт.ст. (при пассивном подъеме ног 10 мм рт.ст.).
Таким образом, диагноз ЛЖ-ЛГ подтвержден, в том числе хорошим ответом на терапию кардиотропными препаратами. Назначения ЛАГ-специфической терапии не требуется.
Клинический пример 2
Пациентка С., 80 лет, с диагнозом ЛАГ, ассоциированная с системной склеродермией, поступила в связи с ухудшением состояния, несмотря на проведение комбинированной ЛАГ-специфической терапии.
При катетеризации правых отделов сердца давление в правом предсердии 12 мм рт.ст., СрДЛА 48 мм рт.ст., сердечный выброс 4 л/мин, ДЗЛА 11 мм рт.ст., при пассивном подъеме ног увеличение ДЗЛА до 17 мм рт.ст. При МСКТ сердца обнаружен распространенный кальциноз коронарных артерий, в легочных полях - мозаичная перфузия, наличие линий Керли, отек септальных промежутков. При эхокардиографии выявлен кальциноз аортального и митрального клапана с развитием их недостаточности.
Пациентке назначены парентеральные диуретики, в дальнейшем продолжен прием высоких доз пероральных диуретиков.
Несмотря на проводимую терапию и дальнейшее наблюдение у кардиологов, пациентка скончалась при нарастающих признаках правожелудочковой недостаточности через 10 месяцев от момента постановки диагноза и назначения ЛАГ-специфической терапии.
В данном клиническом случае ЛЖ-ЛГ назначение ЛАГ-специфической терапии не привело к улучшению состояния и увеличению продолжительности жизни пациентки.