ХИМИЧЕСКИЙ СПОСОБ

1. Способ получения соединения формулы VIII:
4
где R представляет собой защитную группу из соединения формулы IX:
где способ включает стадии:
(е) взаимодействие соединения формулы IX со средством, используемым для получения производных, получая соединение формулы Х
1
где L представляет собой уходящую группу;
(ж) взаимодействие соединения формулы Х с соединением формулы II
(2-метил-4-фтор-5-гидрокси-индол), получая соединение формулы VIII.
2. Способ по п.1, в котором стадии (е) и (ж) обе осуществляют в анизоле.
3. Способ по п.1 или 2, в котором средство, используемое для получения производных на стадии (е), представляет собой оксихлорид фосфора.
4. Способ по п.3, в котором стадию (е) осуществляют в присутствии основания диизопропилэтиламина.
4
5. Способ по п.4, в котором R представляет собой бензил.
6. Способ по п.1 или 2, который дополнительно включает стадию (з) выделения соединения формулы VIII.
7. Способ по п.4, который дополнительно включает стадию (з) выделения соединения формулы VIII.
8. Способ получения соединения формулы XI:
из соединения формулы IX:
4
где R представляет собой защитную группу где способ включает стадии:
(е) взаимодействие соединения формулы IX со средством, используемым для получения производных, получая соединение формулы X
1
где L представляет собой уходящую группу;
(ж) взаимодействие соединения формулы Х с соединением формулы II (2-метил-4-фтор-5-гидрокси-индол), получая соединение формулы VIII;
(и) удаление R из соединения формулы VIII in situ в присутствии растворителя, используемого на стадиях (е) и (ж), получая соединение формулы XI или его соль;
и затем соединение формулы XI, полученное в форме свободной кислоты, может быть превращено в солевую форму и соединение формулы XI, полученное в форме соли, может быть превращено в свободную кислоту или в форму альтернативной соли.
9. Способ по п.1, в котором средство, используемое для получения производных, представляет собой хлорирующий, бромирующий или йодирующий реагент и в котором стадия способа (е) включает (е) взаимодействие соединения формулы IX с подходящим средством,
используемым для получения производных в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя, где реакцию осуществляют путем:
(е-1) добавления смеси соединения формулы IX и основания в растворителе к смеси средства, используемого для получения производных, в растворителе при температуре в интервале от 60 до 110°C в течение приблизительно 60 мин; или
(е-2) добавления средства, используемого для получения производных, к смеси соединения формулы IX и основания в растворителе при температуре окружающей среды в течение приблизительно 15 мин и после этого нагревания реакционной смеси в течение приблизительно 90 мин до температуры в интервале от 70 до 90°C и перемешивания реакционной смеси при этой температуре приблизительно в течение 1 ч; или
(е-3) добавления средства, используемого для получения производных, к смеси соединения формулы IX и основания в растворителе при температуре в интервале от 60 до 110°C в течение приблизительно 15 мин.
10. Способ по п.8, в котором средство, используемое для получения производных, представляет собой хлорирующий, бромирующий или йодирующий реагент и в котором стадия способа (е) включает
(е) взаимодействие соединения формулы IX с подходящим средством, используемым для получения производных в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя, где реакцию осуществляют путем:
(е-1) добавления смеси соединения формулы IX и основания в растворителе к смеси средства, используемого для получения производных, в растворителе при температуре в интервале от 60 до 110°C в течение приблизительно 60 мин; или
(е-2) добавления средства, используемого для получения производных, к смеси соединения формулы IX и основания в растворителе при температуре окружающей среды в течение приблизительно 15 мин и после этого нагревания реакционной смеси в течение приблизительно 90 мин до температуры в интервале от 70 до 90°C и перемешивания реакционной смеси при этой температуре приблизительно в течение 1 ч; или
(е-3) добавления средства, используемого для получения производных, к смеси соединения формулы IX и основания в растворителе при температуре в интервале от 60 до 110°C в течение приблизительно 15 мин.
11. Способ получения соединения формулы XI из соединения формулы X, который включает стадии способа (ж) и (и) по п.8.
12. Способ получения соединения формулы I(AZD2171):
из соединения формулы IX:
4
где R представляет собой защитную группу,
где способ включает стадии превращения соединения формулы IX в соединение
формулы XI:
путем осуществления способа по п.9; и
(л) взаимодействие соединения формулы XI с соединением формулы XII или соединение формулы XIII
2
-
где L представляет собой уходящую группу и X представляет собой подходящий противоион,
в присутствии подходящего основания, получая соединение формулы I(AZD2171) или его соль;
и после этого соединение формулы I, полученное в форме свободного основания, может быть превращено в солевую форму и соединение формулы I, полученное в форме соли, может быть превращено в форму свободного основания или в форму альтернативной соли.
13. Способ по п.12, в котором основание, используемое на стадии (л) выбирают из карбоната натрия, карбоната калия, гидроксида натрия, гидроксида калия трет-бутоксида калия и карбоната цезия.
14. Способ по любому из пп.9-13, в котором R представляет собой бензил.
15. Способ по п.12, в котором на стадии (л) соединение формулы XI подвергают реакции с соединением формулы XII.
16. Способ по п.15, в котором соединение формулы XII получают из 1-(3-хлорпропил)пирролидин оксалата.
17. Способ по п.12, в котором на стадии (л) соединение формулы XI подвергают реакции с соединением формулы XIII.
-
18. Способ по п.16, в котором X представляет собой гексафторфосфат, хлорид, бромид, или тетрафенилборат.
19. Соль соединения формулы XII, где соединение представляет собой 1-(3-хлорпропил)пирролидин оксалат.
-
20. Соединение формулы XIII, при условии, что X не представляет собой йодид или тетрафторборат.
-
21. Соединение формулы XIII, где X представляет собой тетрафенилборат, гексафторфосфат, хлорид или бромид.