ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТЕТРАГИДРОФОЛИЕВУЮ КИСЛОТУ

1. Твердая фармацевтическая композиция, которая содержит прогестоген, эстроген, тетрагидрофолиевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
2. Композиция по п.1, в которой прогестоген выбирают из группы, включающей левоноргестрел, норгестрел, норэтиндрон (норэтистерон), норэтиндрон (норэтистерон) ацетат, диеногест, этинодиол диацетат, дидрогестерон, медроксипрогестерон ацетат, норэтинодрел, аллилэстренол, линестренол, хингестанол ацетат, медрогестон, норгестриенон, диметистерон, этистерон, хлормадинон ацетат, мегестрол, промегестон, дезогестрел, 3-кето-дезогестрел, норгестимат, гестоден, тиболон, ципротерон ацетат и дроспиренон.
3. Композиция по п.2, в которой прогестоген представляет собой дроспиренон.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой эстроген выбирают из группы, включающей этинилэстрадиол, эстрадиол, эстрадиола сульфаматы, эстрадиола валерат, эстрадиола бензоат, эстрон, местранол и эстрона сульфат.
5. Композиция по п.4, в которой эстроген представляет собой этинилэстрадиол.
6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой прогестоген представляет собой дроспиренон и эстроген представляет собой этинилэстрадиол.
7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой эстроген представлен в форме комплекса эстроген-циклодекстрин.
8. Композиция по п.7, в которой циклодекстрин выбирают из группы, включающей α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин и их производные.
9. Композиция по п.8, в которой циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин или его производные.
10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой прогестоген микронизирован.
11. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой эстроген микронизирован.
12. Композиция по любому из пп.7-11, в которой комплекс эстроген-циклодекстрин микронизирован.
13. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой тетрагидрофолиевая кислота представляет собой 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
14. Композиция по п.13, в которой соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты представляет собой кальциевую соль.
15. Композиция по п.14, в которой кальциевая соль 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты находится в кристаллической форме.
16. Композиция по п.15, в которой кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму I типа.
17. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая представляет собой гранулированную композицию.
18. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где по меньшей мере 70%, предпочтительно по меньшей мере 80%, прогестогена растворяется in vitro из композиции в течение 30 мин, как это определено в соответствии с описанным в Фармакопее США XXIX лопастным методом II, используя воду или 0,1 н. HCl, при 37°С в качестве среды для растворения и при скорости перемешивания 50 об./мин.
19. Композиция по любому из предыдущих пунктов, где по меньшей мере 70%, предпочтительно по меньшей мере 80%, эстрогена растворяется in vitro из композиции в течение 30 мин, как это определено в соответствии с описанным в Фармакопее США XXIX лопастным методом II, используя воду или 0,1 н. HCl, при 37°С в качестве среды для растворения и при скорости перемешивания 50 об./мин.
20. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая имеет такую стабильность, что по меньшей мере 80% исходного количества тетрагидрофолиевой кислоты присутствует в композиции после хранения в закрытом контейнере в течение 24 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности 60%.
21. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая имеет такую стабильность, что по меньшей мере 90% исходного количества тетрагидрофолиевой кислоты присутствует в композиции после хранения в закрытом контейнере в течение 12 месяцев при температуре 25°С и относительной влажности 60%.
22. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит микрокристаллическую целлюлозу.
23. Композиция по п.22, которая содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 10-99% по весу композиции, предпочтительно в количестве 50-99% по весу композиции, более предпочтительно в количестве 75-99% по весу композиции, еще более предпочтительно в количестве 80-97% по весу композиции, наиболее предпочтительно в количестве 85-97% по весу композиции.
24. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит моногидрат лактозы.
25. Композиция по п.24, которая содержит моногидрат лактозы в количестве 10-99% по весу композиции, предпочтительно в количестве 50-99% по весу композиции, более предпочтительно в количестве 75-99% по весу композиции, еще более предпочтительно в количестве 80-97% по весу композиции, наиболее предпочтительно в количестве 85-97% по весу композиции.
26. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит микрокристаллическую целлюлозу и моногидрат лактозы.
27. Композиция по п.26, которая содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 20-80% по весу композиции и моногидрат лактозы в количестве 20-80% по весу композиции, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу в количестве 20-60% по весу композиции и моногидрат лактозы в количестве 40-80% по весу композиции, более предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу в количестве 20-45% по весу композиции и моногидрат лактозы в количестве 40-70% по весу композиции, наиболее предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу в количестве 25-36% по весу композиции и моногидрат лактозы в количестве 52-63% по весу композиции.
28. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая не содержит витамин В, такой, как витамин В6 и/или витамин В12.
29. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит меньше 2% поливинилпирролидона (ПВП) по весу композиции, предпочтительно меньше 1% ПВП по весу композиции, более предпочтительно меньше 0,5% ПВП по весу композиции.
30. Твердая лекарственная форма для перорального применения, которая содержит композицию по любому из пп.1-29.
31. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.30, которая представлена в стандартной лекарственной форме.
32. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.31, в которой твердая пероральная лекарственная форма находится в форме таблетки, капсулы или саше.
33. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.32, в которой твердая пероральная лекарственная форма находится в форме таблетки.
34. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.33, в которой таблетка имеет покрытие.
35. Твердая лекарственная форма для перорального применения по п.34, в которой таблетка имеет пленочное покрытие.
36. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.30-35, которая содержит прогестоген в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству дроспиренона 0,25-4 мг, такое, как количество, которое соответствует терапевтически эффективному количеству дроспиренона 1-4 мг, например, в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству дроспиренона 2-4 мг, предпочтительно в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству дроспиренона 2,5-3,5 мг, наиболее предпочтительно в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству дроспиренона приблизительно 3 мг.
37. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.30-36, которая содержит эстроген в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству этинилэстрадиола 0,005-0,05 мг, такое, как количество, которое соответствует терапевтически эффективному количеству этинилэстрадиола 0,01-0,05 мг, предпочтительно в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству этинилэстрадиола 0,015-0,035 мг, наиболее предпочтительно в количестве, которое соответствует терапевтически эффективному количеству этинилэстрадиола приблизительно 0,02 мг или приблизительно 0,03 мг.
38. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.30-37, которая содержит 0,25-4 мг дроспиренона и 0,005-0,05 мг этинилэстрадиола, например 1-4 мг дроспиренона и 0,005-0,05 мг этинилэстрадиола, например 2-4 мг дроспиренона и 0,01-0,05 мг этинилэстрадиола, предпочтительно 2,5-3,5 мг дроспиренона и 0,015-0,035 мг этинилэстрадиола, более предпочтительно приблизительно 3 мг дроспиренона и приблизительно 0,03 мг этинилэстрадиола или приблизительно 3 мг дроспиренона и приблизительно 0,02 мг этинилэстрадиола.
39. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.30-38, которая содержит тетрагидрофолиевую кислоту в количестве 0,1-5 мг, например в количестве 0,1-2,5 мг, например в количестве 0,2-0,8 мг, предпочтительно в количестве 0,3-0,7 мг, более предпочтительно в количестве 0,4-0,6 мг, наиболее предпочтительно в количестве 0,42-0,49 мг.
40. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.30-39, которая содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 10-80 мг, предпочтительно в количестве 40-80 мг, более предпочтительно в количестве 60-80 мг, еще более предпочтительно в количестве 65-80 мг, наиболее предпочтительно в количестве 65-77 мг.
41. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.30-40, которая содержит моногидрат лактозы в количестве 10-80 мг, предпочтительно в количестве 40-80 мг, более предпочтительно в количестве 60-80 мг, еще более предпочтительно в количестве 65-80 мг, наиболее предпочтительно в количестве 65-77 мг.
42. Твердая лекарственная форма для перорального применения по любому из пп.30-41, которая содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 15-65 мг и моногидрат лактозы в количестве 15-65 мг, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу в количестве 15-50 мг и моногидрат лактозы в количестве 25-65 мг, более предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу в количестве 15-35 мг и моногидрат лактозы в количестве 30-55 мг, наиболее предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу в количестве 20-30 мг и моногидрат лактозы в количестве 40-50 мг.
43. Способ приготовления композиции по любому из пп.1-29, который включает стадии:
(i) подвергание прогестогена, эстрогена и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого наполнителя процессу грануляции,
(ii) смешивание тетрагидрофолиевой кислоты или ее соли с гранулами, образованными на стадии (i), и
(iii) необязательно продолжение процесса грануляции и/или (iv) необязательно сбор гранул.
44. Способ по п.43, в котором стадию грануляции осуществляют путем грануляции в псевдоожиженном слое.
45. Гранулы, полученные способом по п.43 или 44.
46. Способ приготовления твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.30-42, который включает стадии:
(i) получение гранул в соответствии со способом, описанным в п.43 или 44, и
(ii) приготовление гранул в твердые лекарственные формы для перорального применения.
47. Твердая лекарственная форма для перорального применения, полученная способом по п.46.
48. Применение композиции по любому из пп.1-29 или применение твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.30-42 для контрацепции у женщин.
49. Применение композиции по любому из пп.1-29 или применение твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.30-42 для ингибирования овуляции у женщин.
50. Способ контрацепции у женщин, который включает введение женщине композиции по любому из пп.1-29 или твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.30-42.
51. Способ ингибирования овуляции у женщин, который включает введение женщине композиции по любому из пп.1-29 или твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.30-42.
52. Применение композиции по любому из пп.1-29 или применение твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.30-42 для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, состояний или симптомов, связанных с недостаточными уровнями эндогенного эстрогена у женщины.
53. Способ лечения заболеваний, состояний или симптомов, связанных с недостаточными уровнями эндогенного эстрогена у женщины, который включает введение указанной женщине композиции по любому из пп.1-29 или твердой лекарственной формы для перорального применения по любому из пп.30-42.
54. Фармацевтический препарат или набор, состоящий, по существу, из 21, 22, 23 или 24 отдельно упакованных и отдельно удаляемых твердых лекарственных форм для перорального применения, как определено в любом из пп.30-42, помещенных в одну упаковку, и 7, 6, 5 или 4 отдельно упакованных и отдельно удаляемых твердых лекарственных форм для перорального применения, содержащих в качестве единственного активного компонента тетрагидрофолиевую кислоту, помещенных в одну упаковку.