Микробиологический взгляд на обоснование априорной терапии внебольничной уроинфекции в Центральном Казахстане

К. Х. Алмагамбетов, Н. А. Шамбилова, И. С. Азизов

МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЗГЛЯД НА ОБОСНОВАНИЕ АПРИОРНОЙ ТЕРАПИИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ УРОИНФЕКЦИИ В ЦЕНТРАЛЬНОМ КАЗАХСТАНЕ

Научно-исследовательский центр Карагандинской государственной медицинской академии

Несмотря на широкий спектр антимикробных препаратов, представленных на фармацевтическом рынке Казахстана, на современном этапе проблема выбора препарата при лечении вне-больничной уроинфекции остается актуальной. Причиной этому является широкое распространение уроштаммов, характеризующихся наличием устойчивости к ряду антимикробных препаратов. При этом проблема лекарственной устойчивости не является специфичной для Казахстана и на современном этапе расценивается глобальная проблема. В сложившейся ситуации, все чаще поднимается вопрос о необходимости рационального применения антибиотиков и антимикробных препаратов.

Явление устойчивости микроорганизма к антимикробному препарату может быть связано с целым рядом механизмов, обеспечивающих микробной клетке возможность инактивировать антимикробный препарат, снижать скорость его проникновения в клетку, либо существенно повышать скорость его элиминации, либо изменение молекул-мишеней для антибиотиков и антимикробных препаратов, что делает невозможным дальнейшее их применение в рамках реализации стратегии рационального применения данной группы лекарственных средств.

Другим, не менее важным аспектом рационального применения антимикробных препаратов, является фармакокинетическое обоснование, строящееся на оценке фармакокинетики лекарственного препарата и возможности создания терапевтических концентраций антимикробных средств в тканях и биологических жидкостях. Ключевым звеном в формировании клинических рекомендаций по выбору антимикробного препарата является значение его минимальной подавляющей концентрации (МПК, MIC) для конкретного возбудителя и знания о фармакодинамике препарата.

Большинство практических врачей опираются на референтные данные, приведенные в многочисленных клинических справочниках и руководствах. Однако серьезным недостатком подобных изданий является существенное запаздывание данных об устойчивости возбудителей к антимикробным препаратам. Другой серьезной проблемой подобных изданий является отсутствие данных о региональной резистентности, тогда как данная проблема несет выраженный

регионспецифический характер [3]. В этой связи данные о локальной чувствительности возбудителей являются наиболее важными для практических врачей, поскольку именно они могут служить реальным обоснованием для выбора антимикробного препарата [7].

Целью нашего исследования явилась оценка уровней и изучение динамики чувствительности к антимикробным препаратам возбудителей внебольничной уроинфекции за период 2004 -2006 гг.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Отбор проб и оценка уровня бактериурии проводились в соответствии с протоколом многоцентрового исследования UTIAP-III. В исследование были включены 202 уроштамма, отвечающие критериям включения (наличие лейкоцитурии, К0Е/мл>104, отсутствие в анамнезе больного госпитализации на протяжении последнего года). Идентификация уроштаммов проводилась общепринятыми методами с использованием биохимических систем фирмы Lachema и микробиологического анализатора Микроб-Автомат [2]. Определение чувствительности к антимикробным препаратам проводилось методом дисков и методом серийных разведений. Оценка результатов проводилась в соответствии с критериями NCCLS (CLSI) [5].Внутренний контроль качества проводили с помощью референс-штаммов E.coli ATCC 25922, S.aureus ATCC 25293, P.aeruginosa ATCC 27853. Внешний контроль качества выполнялся на базе бактериологической лаборатории Смоленского НИИ антибиотиков и антимикробной химиотерапии.

Определение бета-лактамаз расширенного спектра проводилось методом «двойных дисков» [4]. В качестве положительного контроля использовали штамм Klebsiella pneumoniae 16CDC/WHO К-1, в качестве отрицательного контроля - Enterobacter cloaceae 238/WHO-5 (штаммы представлены Смоленским НИИ антибиотиков и химиотерапии, Россия).

Ведение базы данных и статистическая обработка проводилась с помощью программы WHONet 5.2 (ВОЗ).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ видового состава выявил доминирование в этиологической структуре уроинфек-ции кишечных палочек, доля которых составила более 86%, что позволило рассматривать Esche-richia coli как типичного возбудителя внебольнич-ной уроинфекции и в рамках поиска препаратов априорного выбора ограничиться только данным уропатогеном.

Анализ чувствительности к антимикробным препаратам уроштаммов E.coli выявил высокий процент устойчивых штаммов к препаратам группы фторированных хинолонов, что несло парадоксальный характер. Так, если в 2004 г. доля устойчивых штаммов к ципрофлоксацину составляла 26,3% при средних значения МПК 2,0 мкг/мл, то в 2006 г. доля резистентных штаммов

максимально приблизилась к отметке 30% (и составила 28,6%), при этом уровень устойчивости вырос в три раза и составил 6,35 мкг/мл. При этом считается, что если уровень резистентности к какому-либо антибиотику в регионе составляет более 10-20%, то это является предпосылкой ограничения его использования [6].

В силу наличия перекрестной устойчивости к препаратам группы фторированных хиноло-нов [1], полученные результаты практически делают невозможным использование препаратов данной группы. Данный факт ограничивает возможности применения протоколов терапии вне-больничной уроинфекции Европейского и Российского урологических обществ, которые рассматривают фторхинолоны как препараты априорного выбора.

Сложившаяся ситуация требовала поиска альтернативных препаратов, что послужило причиной для оценки чувствительности к другим антимикробным препаратам.

Изучение чувствительности к цефалоспо-ринам выявило высокий процент устойчивых штаммов к цефалоспоринам I - II поколения, что не позволило рассматривать их как альтернативные препараты. В тоже время доля штаммов, чувствительных к цефалоспоринам III поколения, была более 90%, при этом средние значения составили для цефтриаксона DMnKcro=6,14 мкг/мл при терапевтическом пороге эффективности 64мкг/мл, для цефтазидима DMnKcaz=3,9 при терапевтическом пороге эффективности 32 мкг/мл, и для цефотаксима DMnKctx=6,04 мкг/мл при пороге терапевтической эффективности 64 мкг/мл. Подобная картина несомненно позволяет рассматривать цефалоспо-рины III поколения как препараты выбора. Однако, учитывая наличие преимущественно инъекционных лекарственных форм ограничивает возможность применения большинства препаратов данной группы. При этом результаты многочисленных фармакоэкономических исследований показывают преимущества препаратов с пролонгированной фармакокинетической кривой, что позволяет рассматривать цефтриаксон как препарат выбора для лечения внебольничной уроин-фекции. Другим важным преимуществом цефтри-аксона является более широкий терапевтический коридор значений МПК по сравнению с другими цефалоспоринами третьего поколения.

Изучение чувствительности к препаратам группы аминогликозидов не выявило тенденций, аналогичных цефалоспоринам третьего поколения. Средние значения МПК для гентамицина были выше порога умеренной устойчивости (4 мкг/мл) и составили 5,16 мкг/мл, что не позволяет рекомендовать данный препарат для априорной терапии. Аналогичная картина наблюдалась и в отношении других аминогликозидов. Кроме того, неблагоприятный фармакокинетический профиль с наличием ряда нежелательных фармакологических эффектов не позволяет говорить о

рациональном выборе аминогликозидов для лечения внебольничной уроинфекции.

Не менее интересными представлялись результаты изучения динамики лекарственной устойчивости возбудителей внебольничной уро-инфекции (рис. 1). Практически для всех базовых групп препаратов, применяемых в урологической практике, мы наблюдали рост уровней устойчивости, который сопровождался увеличением доли устойчивых штаммов. При этом отчетливо прослеживается картина, характерная для нерационального применения антимикробных препаратов.

Так, если диапазон МПК амикацина в 2004

Рис. 1. Многолетняя динамика МПК некоторых антимикробных препаратов для внебольничных уроштаммов Е.со1', выделенных в 2004 - 2006 гг. (красными линиями указаны значения МПК, соответствующие клинической резистентности).

г. варьировал в пределах 0,5 - 128 мкг/мл (рис. 2, 3), то в 2005 г. этот диапазон составил уже 4 -256мкг/мл, а в 2006 более 70% штаммов характеризовались умеренной устойчивостью и резистентностью к данному препарату.

Аналогичная картина наблюдалась и в отношении препаратов других групп. При этом вызывает тревогу продолжающаяся политика активного применения препаратов группы фторированных хинолонов в лечении внебольничной уроинфекции, что может привести в ближайшие годы к полной утрате чувствительности к препаратам данной группы.

Несомненно, что сложившаяся ситуация требует адекватной оценки как со стороны Центральных органов Здравоохранения РК, так и со стороны практических врачей. Другим немаловажным аспектом данной проблемы является необходимость получения данных, имеющих высокий уровень доказательности (в результате многоцентровых, рандомизированных исследований), с целью дальнейшего формирования Казахстанских протоколов терапии внебольничной уроинфекции.

ВЫВОДЫ

1. Чувствительность внебольничных уроштаммов Б.еоГ в Центральном Казахастане хра-рактеризуется стремительным нарастанием мПк,

1=12006 1=12005 1=12004

Рис. 2. Диапазон МПК амикацина для штаммов E.coli, выделенных от больных с внебольничной уроинфекцией в период с 2004 г. по 2005 г. (прозрачными вставками обозначен диапазон МПК: до зеленой - чувствительные, после красной -

устойчивые)

25 20 15 10 5 0

2006

2005

2004

2004

2005

2006

Рис. 3. Диапазон МПК ципрофлоксацина для штаммов E. coli, выделенных от больных с внебольничной уроинфекцией в период с 2004 г. по 2005 г.

что указывает на нерациональное применение антимикробных препаратов в урологической практике.

2. На современном этапе назрела необходимость ограничения применения препаратов группы фторированных хинолонов в лечении внебольничной уроинфекции

3. Внебольничные уропатогены сохраняют высокую чувствительность к целофалоспоринам третьего поколения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Механизмы устойчивости к хинолонам и современный уровень чувствительности клинически значимых микроорганизмов к офлоксацину / С. В. Сидоренко, С. П. Резван, Р. А. Макарова и др. //Антибиотики и химиотерапия. - 1996. - Т. 41. - №9. - С. 33 - 38.

2. Современные технологии в клинической микробиологии и химиотерапии. Автоматизированное рабочее место врача-микробиолога, химиотерапевта и эпидемиолога /Л. З. Скала, А. Г. Нехорошева, А. Е. Винокуров, И. Н. Лукин //Клиническая лабораторная диагностика. - 2001. - №12. - С. 25 - 32.

3. Страчунский Л. С. Современная антимикробная химиотерапия /Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов. - М: Боргес, 2002. - 436 с.

4. Detect 'on of Klebs ella pneumonae and Eschercha col' Strans Producing Extended-Spectrum p-lactamases. /G. P. Katsans, J. Spargo, J. Ferraro, L. Sutton, G. A. Jacoby //J. Clin. Microbiol. - 1994. - V. 32. - P. 691 - 697.

5. Disk Diffusion Eleventh informational Suppl. NCCLS.National Committee for Clinical Laboratory Standarts. - 2001. - M100-S11 (M2).

6. Olafsson M. Urinary tract infections, antibiotic resistance and sales of antimicrobial drugs

- an observational study of uncomplicated urinary tract infections in Icelandic women /M. Olafsson, K. G. Kristinsson, J. A. Sigurdsson // Scand. J. Prim. Health. Care. - 2000. - V. 18.

- P. 35 - 43.

7. The Impact of Empirical Management of Acute Cystitis on Unnecessary Antibiotic Use /W. J. McIsaac, D. E. Low, A. Biringer et al. //Arch. Intern. Med. - 2002. - V. 162. - P. 600 - 605.

Поступила 01.06.09

K. Kh. Almagambetov, N. A. Shambilova, I. S. Azizov

MICROBIOLOGYCAL SUBSTANTIATION OF PRIORI THERAPY OF COMMUNITY-ACQUIRED UROINFECTION IN CENTRAL KAZAKHSTAN

The part of the multicentered research UTIAP-III conducted in Central Kazakhstan is presented. The design and the protocol of the research are corresponded to the UTIAP research protocol. The results are interpreted by CLSI criteria. The data of the dynamics of sensitivity to the antimicrobial drugs of the community-acquired urostrains of E.coli isolated in the period of 2004-2006 are presented. The conclusions are drawn about the increasing of MIC to the basic antimicrobial drugs for 3 years that requires the restrictions of some antimicrobial drugs application. Ceftriaxon is recommended as a priori therapy of the community-acquired uroinfection.

К. Х. АлмаFамбетов, Н. А. Шамбилова, И. С. Азизов

ОРТАЛЬЩ казакстандары АУРУХАНАДАН ТЫС УРОИНФЕКЦИЯНЬЩ АПИРОРЛЫ ТЕРАПИЯСЫНЫЩ НЕГ1ЗДЕЛУ1

Жумыста Орталык Казакстанда орындалран кеп орталыкты зерттеулер UTIAP-III фрагмент кел^ртген. Зерттеу дизайны жэне хаттамасы UTIAP зерттеушщ хаттамасына сэйкес келдi. Нэтижелердi баралау CLSI елшемдерше сай орындалды. 2004-2006 жылдар аралырында алынран E.coli ауруханадан тыс штамдарыныч антимикробтык препараттарына сезiмталдылык динамикасы туралы мэлiметтер келтiрiлген. Авторлар белек антимикробтык препараттарды колданудыч шектеуiн талап ете™ Yш жылдык динамикадары антимикробтык препараттыч негiзгi тобында МПК артуы туралы уйгарым жасаран. Ауруханадан тыс уроинфекцияныч апирорлы терапиясыныч препараты ретшде цефтриаксон колдану усынылран.

Е. К. Кукубасов, М. Р. Кайрбаев, М. Ж. Каирбаева

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИИ ХИМИОПРЕПАРАТОВ ТАКСОТЕР+ ЦИСПЛАТИН В НЕОАДЪЮВАНТНОМ РЕЖИМЕ ПРИ РАСПРОСТРАНЕННОМ РАКЕ ЯИЧНИКОВ

Кафедра онкологии, маммологии с курсом медицинской радиобиологии Казахстанского Медицинского Университета

Рак яичников занимает особое место в онкогинекологической практике. По данным Ж. А. Арзыкулова и соавт., в Республике Казахстан рак яичников занимает 3 место в структуре онкологических заболеваний женских половых органов, выявляясь более чем у 900 женщин ежегодно, занимает 1 место по уровню смертности [3]. Рак яичника отличает быстрое и скрытое течение. Опухоль распространяется имплантацион-ным, гематогенным и лимфогенным путями [4]. В 70 - 80% рак яичников выявляется в распространенной стадии [2]. В большинстве случаев злокачественного течения эпителиальных опухолей яичников диссеминация происходит путем эксфолиации опухолевых клеток с поверхности пораженной яичниковой ткани с током внутрибрю-шинной жидкости по всей брюшной полости, поражая париетальную и висцеральную брюшину, преимущественно правую половину диафрагмы и капсулу печени. Кроме того, сальник является излюбленным местом метастазирования рака яичников. Лимфогенные метастазы встречаются чаще при уже распространенном раке яичника в брюшной полости. Метастазирование в

парааортальные лимфатические узлы осуществляется через подвешивающую связку яичника, в тазовые - через широкую связку и параметрии, в паховые - через круглую связку. Наряду с нарушением нормального оттока лимфы с увеличением проницаемости канцероматозно измененной брюшины появляется асцит, в дальнейшем присоединяется плеврит, чаще правосторонний. У 2 - 3% больных возможно гематогенное метаста-зирование с поражением печени, костей, головного мозга. Не редко прямое прорастание опухоли яичников в ректо-сигмоидный отдел кишки, мочевой пузырь [1, 2, 4]. Высокая частота диссе-минированных форм рака яичников при неуклонном росте заболеваемости определяет актуальность проблемы лекарственного лечения этой патологии.

Цель исследования: оценить непосредственные результаты лечения больных распространенным раком яичников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 30 больных с распространенным раком яичников III - IV стадии в соответствии с классификацией FIGO (2002), находившихся на лечении в отделении онкогинекологии Казахского НИИ онкологии и радиологии и гинекологического отделения онкологического диспансера г. Алматы за период 1998 - 2002 гг. Протокол FIGO по стадированию рака яичников предполагает обязательный хирургический компонент в стадировании, который заключается в осмотре, оценке локализации, количества и размеров всех опухолевых очагов в брюшной полости с обязательным взятием материала для биопсии и множества цитологических смывов и мазков отпечатков со всех отделов брюшной полости для диагностики микрометастазов с последующим тщательным протоколиро-