Способ прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии
METHOD FOR PREDICTION OF RISK OF FATAL OUTCOME IN PATIENTS WITH SEVERE AND MODERATE COURSE OF COVID-19 DURING PREVENTIVE ANTI-INFLAMMATORY THERAPY

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии.
Высококонтагиозная инфекция COVID-19 может вызвать заболевание различной степени тяжести – от легкого, и даже бессимптомного течения, до тяжелой пневмонии с развитием быстропрогрессирующей дыхательной недостаточности, ОРДС и летальным исходом. Клинические наблюдения в разных странах мира показали, что у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами COVID-19 развитие заболевания сопровождается повышенным уровнем секреции провоспалительных цитокинов (IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, GM-CSF и др.) и хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и др.), в связи с чем и происходит развитие так называемого цитокинового шторма, обуславливающего тяжелое и крайне тяжелое течение заболевания.
На сегодняшний день синдром «повышенного высвобождения цитокинов» позволяет рассматривать блокирование конкретных провоспалительных пептидных молекул как основную мишень при лечении больных с COVID-19 [1, 2, 3, 4].
Продолжаются ряд клинических исследований в разных странах мира по оценке эффективности и безопасности дексаметазона, барицитиниба, тоцилизумаба и олокизумаба именно при лечении COVID-19. Однако в доступной литературе данные об их сравнительной эффективности и прогнозе эффективности в зависимости тяжести течения COVID-19 отсутствуют. До настоящего времени не существует методов прогнозирования эффективности применения ни одного из препаратов, предложенного в качестве упреждающей противовоспалительной терапии.
Известна методика применения лабораторной индексной модели в стратификации риска пациента с COVID-19 [5], включающая следующие этапы: S1 – сбор данных, S2 –классификация пациентов, S3 – лабораторные исследования, S4 – прогнозирование с помощью многофакторного логистического регрессионного метода. Изобретение направлено на сведениях о количестве эритроцитов, С-реактивного белка и объема тромбоцитов.
Также известны метод и устройство для скрининга лекарственных препаратов-кандидатов на COVID-19 [6]. Данное изобретение относится к биоинформатике. Скрининг осуществляется на основе получения информации о сходстве последовательностей между вирусами и информации о структурном сходстве между лекарствами. В рамках настоящего изобретения предусмотрено создание гетерогенной сети, основанной на сходстве последовательностей вирусов и лекарств.
Также известен способ диагностики нарушения обмена железа при тяжелых формах COVID-19 [7], в ходе которого в организме больного определяют не связанное с трансферрином железо (NTBI). После внутримышечного введения больным дефероксамина методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой определяют суточную экскрецию железа с мочой. При ее концентрации в моче 1000 мг/л и выше диагностируют тяжелые нарушения обмена железа.
Также известен способ оценки риска развития тяжелой формы COVID-19, в ходе которого осуществляют забор биологического материала, выделение геномной ДНК с последующим генотипированием аллелей гена HLA-A и прогнозирование по результатам генотипирования риска развития тяжелой формы COVID-19 [8]. По результатам генотипирования определяют наличие аллелей HLA-A*01:01, HLA-A*02:01 и HLAA*03:01. Прогнозируют высокий риск развития тяжелой формы COVID-19 при выявлении гомозиготности по аллели HLA-A*01:01, низкий риск – при выявлении гомозиготности по аллелям HLA-A*02:01 или HLA-A*03:01 или гетерозиготности с парой аллелей HLAA* 02:01, HLA-A*03:01.
УЗИ
МСКТ
Также известен способ прогнозирования течения пневмонии при COVID-19 на основании сопоставления результатов УЗИ И МСКТ легких [9]. В рамках данного способа выполняют УЗИ и МСКТ легких с интервалом не более 24 часов с определением степени тяжести поражения легочной ткани (S) и (S). При этом ультразвуковое сканирование легких проводят по 20-ти или 16-ти зонам, представленным на фигуре.
УЗИ
МСКТ
УЗИ
МСКТ
УЗИ
МСКТ
УЗИ
МСКТ
УЗИ
МСКТ
Выявляют зоны с выраженными интерстициальными изменениями и/или консолидациями. При этом выраженные интерстициальные изменения определяют при наличии двух и более сливающихся между собой В-линий и/или одной или более не сливающихся между собой В-линий, эхогенность которых соответствует или выше эхогенности плевральной линии и имеет толщину 3 мм и более у места отхождения от плевральной линии. На основании полученных данных определяют площадь поражения по формуле: S= n/N*100, где S – площадь поражения легочной ткани (в %), n – число зон с выявленными изменениями, N – общее число зон, на которое были разделены легкие при УЗИ. Оценивают степень тяжести поражения легочной ткани по данным УЗИ (S) и МСКТ (S): при поражении до 25% площади легких определяют «1» степень; от 25 до 50% определяют «2» степень; от 50 до 75% определяют «3» степень; от 75 до 100% определяют «4» степень. Сравнивают полученные значения S и S. Если S >S, прогнозируют отрицательную динамику течения заболевания в течение 2-5 суток после выполнения УЗИ и МСКТ. Если S < S, прогнозируют положительную динамику течения заболевания в течение 2-5 суток после выполнения УЗИ и МСКТ. Если S = S, прогнозируют отсутствие динамики в течение 2-5 суток после проведенных исследований. Способ обеспечивает объективное прогнозирование течения пневмонии COVID-19 по итогам сопоставления результатов УЗИ и МСКТ легких за счет сравнения площади поражения легочной ткани по данным УЗИ и МСКТ.
Ни один из известных способов не подходит для прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии.
Технический результат состоит в разработке точного способа прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии.
Технический результат достигается тем, что в ходе осуществления способа прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии определяют наличие кислородной поддержки, концентрацию D-димеров в крови, концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в крови и срок терапии, после чего вычисляют значение P по формуле:
e
Р = 1/1+–(–7,015+1,676 х а + 0,155 х b + 0,10 х c + 0,129 х d) * 100,
где Р – значение прогноза эффективности противовоспалительной терапии,
e
– константа, основание натурального логарифма,
2
a – наличие кислородной поддержки, причем a = 0 – поддержки не требовалось, 1 – инсуфляция О со скоростью потока до 30 л/мин через носовые канюли, 2 – высокопоточная оксигенация, 3 - неинвазивная искусственная вентиляция легких, 4 – искусственная вентиляция легких;
b – концентрация D-димеров в крови в нг/мл;
c – концентрация CРБ в крови в мг/л;
d – срок терапии в днях,
причем при P≤19,3% вероятность смерти пациента определяют, как низкую, а при
P≥19,4% вероятность смерти пациента определяют, как высокую.
Данный способ обеспечивает возможность простого и точного прогнозирования риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии.
Выбор значимых диагностических критериев и построение формулы расчета было осуществлено следующим образом.
На основе анализа 229 случаев тяжелого и среднетяжелого течения заболевания COVID-19, требующих проведения различных вариантов противовоспалительной терапии на базе СПб ГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн» нами был выведен способ прогнозирования эффективности терапии с помощью метода бинарной логистической регрессии, условно определяя исход, как: 0 - выписка (улучшение) и 1 - смерть. Получена математическая модель для оценки вероятности наступления смерти у пациента, а, следовательно, и тяжести его состояния на основании данных, которые возможно получить при поступлении пациента в стационар. Данная модель при стандартном пороге классификации р=0,5 имеет точность – 93,0%, чувствительность – 52,2%, специфичность – 97,6%.
Для исследования прогностической ценности полученной модели был проведен ROC-анализ (receiver operating characteristic). Итоговые данные ROC-анализа представлены в таблице:
Таблица – итоговые данные ROC-анализа
Чувствительность, %
Специфичность, %
Площадь подкривой, у.е.
Асимптотический95%доверительныйинтервал
Оптимальныйпорогклассификации, р
78,3
93,2%
0,917
(0,863;0,971)
0,193
ROC-кривая модели представлена на фигуре. Качество распознавания модели оценивалось по площади под характеристической кривой, при значениях от 0,9 до 1,0 качество модели определяется как «отличное» [10]. Площадь под характеристической кривой была больше 0,9, что говорит о «отличном» качестве математической модели, таблица. Также по данным ROC-кривой был определен оптимальный порог классификации р=0,193. При этом пороге классификации (р=0,193) полученная модель будет иметь более высокую чувствительность р=78,3% и специфичность р=93,2%.
На основании всех этих данных возможен вывод о достаточной адекватности полученной модели [10] и возможности ее применения для прогнозирования наступления смерти.
Заявляемый способ осуществляют следующим образом.
2
В начале у пациента, поступившего с диагнозом новая коронавирусная инфекция и которому назначена терапия, определяют наличие в назначении кислородной поддержки следующим образом: 0 – поддержки не требовалось, 1 – инсуфляция О со скоростью потока до 30 л/мин через носовые канюли, 2 – высокопоточная оксигенация, 3 – неинвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ), 4 – ИВЛ. Затем определяют по общему анализу крови концентрацию D-димера и СРБ. Также определяют срок терапии, назначенной пациенту. Далее вычисляют прогноз эффективности противовоспалительной
терапии по формуле:
e
Р = 1/1+–(–7,015+1,676 х а + 0,155 х b + 0,10 х c + 0,129 х d) * 100,
где Р – значение прогноза риска летального исхода у пациентов с тяжелым и среднетяжёлым течением COVID-19 при проведении упреждающей противовоспалительной терапии,
e
– константа, основание натурального логарифма,
2
a – наличие кислородной поддержки, причем a = 0 – поддержки не требовалось, 1 – инсуфляция О со скоростью потока до 30 л/мин через носовые канюли, 2 – высокопоточная оксигенация, 3 – неинвазивная ИВЛ, 4 – ИВЛ;
b – концентрация D-димеров в крови в нг/мл;
c – концентрация СРБ в крови в мг/л;
d – срок терапии в днях,
причем при P≤19,3% вероятность смерти пациента определяют как низкую, а при P≥19,4% вероятность смерти пациента определяют как высокую. Заявляемое изобретение поясняется примерами.
Пример 1.
2
Пациент 1, мужчина, 34 года. Поступил с диагнозом новая коронавирусная инфекция. Показатели противовоспалительной терапии были следующие: сатурация - 94%, без О поддержки к моменту назначения противовоспалительной терапии (не требовалась), Д-димер 0,19, СРБ - 43, срок терапии на момент расчета вероятности составлял 4 дня. Вероятность смерти была рассчитана по формуле:
e
Р = 1/1+–(–7,015+1,676 х 0 + 0,155 х 0,19 + 0,10 х 43+ 0,129 х 4)* 100 %
2
a – наличие кислородной поддержки, причем a = 0 – поддержки не требовалось, 1 – инсуфляция О со скоростью потока до 30 л/мин через носовые канюли, 2 – высокопоточная оксигенация, 3 - неинвазивная ИВЛ, 4 – ИВЛ;
b – концентрация D-димеров в крови в нг/мл;
c – концентрация СРБ в крови в мг/л;
d – срок терапии в днях,
P=2 %, это меньше 0,193, что соответствует низкой вероятности смерти.
На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика, пациент выписан из стационара с выздоровлением. При наблюдении через месяц после выписки было отмечено, что реабилитация проходила благополучно.
Пример 2.
2
Пациентка 2, женщина, 86 лет, КТ-4 двусторонняя полисегментарная пневмония, сатурация - 86% на О - поддержке (высокопоточная оксигенация), СРБ - 19, Д- димер - 0,59, срок терапии 13 суток.
e
Р = 1/1+–(–7,015+1,676 х2 + 0,155 х 0,59 + 0,10 х 19+ 0,129 х 13) * 100 % = 15,4 %
Вероятность благоприятного исхода по нашему расчету составила 15,4 % – менее 0,193 (19,3%). На фоне проводимой терапии отмечена положительная динамика, пациентка выписана из стационара с выздоровлением. Расчетный прогноз соответствует реальному исходу заболевания.
Пример 3.
Пациентка 58 лет, КТ-2 двусторонняя полисегментарная пневмония, СРБ - 155, Д-димер - 0,61, срок терапии 6 суток, на высокопоточной оксигенации к моменту назначения терапии (поступление в стационар).
e
Р =1/1+–(– 7,015+1,676 х2 + 0,155 х 0,61 + 0,10 х 155+ 0,129 х 6) * 100 % = 22 %
Вероятность неблагоприятного исхода, по нашим раcчетам, Р=22 % >0,193 (19,3%),
При анализе истории болезни в течение последующих суток пациентка была переведена в ОРИТ в связи с прогрессивным нарастанием дыхательной недостаточности, далее через 2 суток переведена на ИВЛ, впоследствии скончалась, несмотря на всю проводимую терапию. Расчетный прогноз соответствует реальному исходу заболевания.
Список литературы:
1. Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M, Stemmler HJ, Schlößer HA,
Schlaak M et al. Cytokine release syndrome. Journal for ImmunoTherapy of Cancer.
2018;6(1):56. DOI: 10.1186/s40425- 018-0343-9.
2. Драпкина О.М., Маев И.В., Бакулин И.Г. и др. Временные методические
рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой
коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 2. Профилактическая медицина. -
2021;25(5-2):4-41. https://doi.org/10.17116/profmed2021240524.
3. Бакулин И.Г., Скалинская М.И., Сказываева Е.В., Журавлева М.С.
Воспалительные заболевания кишечника в период пандемии коронавируса: возможные
риски и пути их снижения // Вестник Северо-Западного государственного медицинского
университета им. И.И. Мечникова. - 2020. - Т. 12. - №1. - C. 5-10.
doi: 10.17816/mechnikov20201215-10.
4. Zhang C, Wu Z, Li J-W, Zhao H, Wang G-Q. Cytokine release syndrome in severe
COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality.
International Journal of Antimicrobial Agents. 2020;55(5):105954. DOI:
10.1016/j.ijantimicag.2020.105954.
5. Методика применения лабораторной индексной модели в стратификации риска
пациента с COVID-19: патент CN112201318, Китай, заявка CN202011040958, заявл.
28.09.2020, опубл. 08.01.2021.
6. Метод и устройство для скрининга лекарственных препаратов-кандидатов на
COVID-19: патент CN111081316, Китай, заявка CN202010216192, заявл.·25.03.2020,
опубл. 28.04.2020.
7. Способ диагностики нарушения обмена железа при тяжелых формах
COVID-19: патент RU2747653, Российская Федерация, заявка RU2021100211, заявл.
11.01.2021, опубл. 11.05.2021.
8. Способ оценки риска развития тяжелой формы COVID-19: патент RU2751410,
Российская Федерация, заявка RU2021104170, заявл. 18.02.2021, опубл. 13.07.2021.
9. Способ прогнозирования течения пневмонии при covid-19 на основании
сопоставления результатов УЗИ И МСКТ легких: патент RU2736341, Российская
Федерация, заявка RU2020127952, заявл. 21.08.2020, опубл. 16.11.2020.
10. Медицинская статистика: учеб. Пособие / Н.В. Трухачева – Ростовн/Д:
Феникс, 2017 – 324с.: ил. (Высшее медицинское образование). ISBN 978-5-222- 27580-1.