ПОВЫШЕНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ ВИТАМИННЫХ И МИНЕРАЛЬНЫХ ДОБАВОК
VITAMIN AND MINERAL ADDITIVES STABILITY ENHANCEMENT

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к композициям пищевых добавок. В частности, настоящее изобретение обеспечивает композицию и способ уменьшения процессов разложения витаминных и минеральных добавок, которые проявляются со временем в виде потемнения и/или появления пятен на таблетках многокомпонентных пищевых добавок.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Давно установлено, что некоторые химические соединения, которые обычно относят к категории витаминов и минералов, имеют существенное значение для поддержания здоровья и/или лечения специфических медицинских состояний, даже в относительно небольших количествах. Человеческий организм не может синтезировать большую часть витаминов и минералов, которые необходимы для поддержания здоровья человека. Таким образом, витамины и минералы должны быть получены из внешних источников. К двум наиболее распространенным внешним источникам относятся питание и пищевые добавки. Поскольку большинство людей не ест пищу, необходимую для удовлетворения суточной потребности в витаминах и минералах, то применение витаминных и минеральных пищевых добавок становится общепризнанным способом достижения рекомендуемых норм как в медицинских целях, так и в целях поддержания здоровья.
[0003] Витаминные и минеральные препараты могут применяться для лечения конкретных медицинских состояний или в качестве пищевых добавок. В связи с тем что необходим определенный набор витаминов и минералов, а их суточная норма относительно мала, удобно применять смеси витаминов и минералов в форме таблетки или капсулы в качестве комбинированной общей добавки. Типичные суточные дозировки коммерчески доступных поливитаминных и минеральных добавок составляют одну или две таблетки или капсулы в день. Для таких композиций нередко содержание двух десятков и более активных компонентов в комбинации с инертными наполнителями для создания дозированной формы.
[0004] Таким образом, неудивительно, что в таких сложных смесях могут протекать нежелательные химические взаимодействия. Наиболее распространенными из указанных реакций являются реакции разложения, которые приводят к снижению эффективности включенных в составы активных компонентов, а также могут вызвать потемнение лекарственного состава или появление некрасивых темных пятен. Реакции окисления являются характерными процессами, протекающими при разложении. Присутствие воды также может непосредственно влиять на процессы разложения или может способствовать таким реакциям, как, например, реакции окисления.
[0005] Было обнаружено, что как водо-, так и жирорастворимые витаминные компоненты, такие как, например, аскорбиновая кислота (витамин C) и альфа-токоферил ацетат (витамин E), восприимчивы к воздействию влаги, способствующей химическому разложению составов многокомпонентных добавок. Окисление аскорбиновой кислоты, вызванное ее взаимодействием с ионами поливалентных металлов в составе пищевой добавки, которое облегчается в присутствии воды, может вызывать потемнение таблеток и/или появление на них пятен и увеличить процесс распадаемости таблеток, что может повлиять на их способность к усвоению организмом.
[0006] Считается, что вода, которая участвует в процессах разложения, представляет собой воду из непосредственно окружающей композицию среды (т.е. вода из окружающей среды) и/или воду, которая слабо связана с поверхностью состава или межповерхностными областями композиции. Например, коммерчески доступная пищевая добавка, One-A-Day Active, имеет в аннотации по использованию предупреждение, в котором говорится, что «Если избыток влаги попадет во флакон, входящее в состав продукта железо может вызвать появление пятен на таблетках».
[0007] Соответственно для повышения стабильности составов используют влагопоглотители. Однако существует несколько проблем, связанных с их применением: во-первых, потребитель может извлечь влагопоглотители из упаковки, исключив возможность проявления их полезных свойств. Во-вторых, со временем влагопоглотитель может утратить свою эффективность и/или его способность удалять воду может быть ограничена. В-третьих, влагопоглотители увеличивают стоимость конечного продукта.
[0008] Для защиты содержимого таблеток от воздействия воды, присутствующей в окружающей среде, также применяют способ, заключающийся в покрытии таблеток оболочкой. Хотя этот способ может скрывать проявление указанных проблем от глаз потребителя, однако оболочка из полимерной пленки, используемая на сегодняшний день, незначительно уменьшает проблемы появления пятен и/или потемнения. Исследование старых таблеток, покрытых оболочкой, часто позволяет обнаружить наличие темных пятен или потемнения во внутреннем содержимом таблетки.
[0009] Shah et al в издании «Исследование химической и физической стабильности таблеток аскорбиновой кислоты, фолиевой кислоты и тиамина гидрохлорида в соответствии со стандартом Emcompress» сообщают, что стандарт Emcompress (грануляция при прямом прессовании с дигидратом дикальций фосфата) вызывает химическое разложение аскорбиновой кислоты и физическое разрушение (в соответствии с распадаемостью) таблеток аскорбиновой кислоты и тиамина гидрохлорида (Shah, D.H. & Aramblo, А., 1975, Drug Devel. & Ind. Pharm., 1, 459-505). В указанном источнике такая неустойчивость компонентов объясняется присутствием влаги, обусловленным влажностью окружающей среды или наличием воды, слабо-связанной с поверхностью или межповерхностными областями композиции.
[0010] Таким образом, поскольку влажность, способствующая реакциям разложения, приводит к потере эффективности и/или нежелательному изменению цвета многокомпонентных пищевых добавок, содержащих минеральные ионы и окисляемые витамины, необходима разработка составов и/или способов, позволяющих уменьшить процессы разложения, вызванного влажностью, в многокомпонентных пищевых добавках.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
6
3
[0011] Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую поливитамины, и минеральную композицию, включающую по меньшей мере один поливалентный металл и по меньшей мере один окисляемый витамин, в которых, по существу, отсутствует слабо-связанная влага. В одном из вариантов реализации по меньшей мере один поливалентный металл выбран из группы, содержащей железо, магний, цинк, селен, медь, кобальт, марганец, молибден, ванадий, никель, олово и хром и их комбинации. В одном из вариантов реализации окисляемый витамин выбран из группы, включающей витамин C, витамин E, витамин A, провитамины A, витамин B, витамин D, витамин K, фолиевую кислоту и их комбинации.
[0012] В предпочтительном варианте реализации композиция дополнительно содержит безводный дикальций фосфат. В другом предпочтительном варианте реализации композиция представляет собой дозированную лекарственную форму в виде таблетки.
[0013] Изобретение обеспечивает способ производства поливитаминной и минеральной композиции. Указанный способ включает: введение в композицию по меньшей мере одного окисляемого витамина, по меньшей мере однного иона поливалентного металла и безводного дикальций фосфата; и сочетание по меньшей мере одного поливалентного минерального иона, по меньшей мере одного окисляемого витамина и безводного дикальций фосфата с образованием композиции, в которой, по существу, отсутствует слабо-связанная вода.
6
3
[0014] Изобретение обеспечивает способ, позволяющий уменьшить процессы окисления, вызвающие появление пятен на таблетке поливитаминной и минеральной добавки. Указанный способ включает сочетание по меньшей мере одного поливалентного металла, выбранного из группы, состоящей из железа, магния, цинка, селена, меди, кобальта, марганца, молибдена, ванадия, никеля, олова и хрома и их комбинаций и по меньшей мере одного окисляемого витамина, выбранного из группы, состоящей из витамина C, витамина E, витамина A, провитаминов A, витамина B, витамина D, витамина K, фолиевой кислоты и их комбинаций с образованием композиции, в которой, по существу, отсутствует слабо-связанная влага.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0015] Настоящее изобретение обеспечивает композицию пищевой добавки, включающую по меньшей мере один поливалентный металл и по меньшей мере один окисляемый витамин, обладающий повышенной устойчивостью к реакциям, вызывающим потемнение и/или появление пятен на таблетках, а также к реакциям, приводящим к снижению эффективности окисляемых витаминов. Изобретение также включает способы производства таких композиций и способы предотвращения или уменьшения процессов окисления, повышения стабильности окисляемых витаминов и стабилизации распадаемости композиции поливитаминной и минеральной пищевой добавки.
[0016] Авторы изобретения полагают, не основываясь на какой-либо конкретной теории, что максимальное снижение количества связанной воды, традиционно считающейся неспособной к участию в химических реакциях в условиях окружающей среды или близким к ним условиям, имеет важное значение для минимизации таких явлений, как появление пятен и/или потемнение поливитаминных и минеральных композиций, включающих ионы поливалентных металлов и окисляемый витамин.
[0017] В предпочтительном варианте реализации композиция содержит витамин C, и ион поливалентного металла, и безводный дикальций фосфат, при этом указанная композиция представляет собой композицию, в которой, по существу, отсутствует слабо-связанная вода. Настоящее изобретение направлено на решение проблемы, существующей для обычных коммерчески доступных поливитаминных и минеральных таблеток, которые должны быть сухими и которые готовят из качественных витаминов, минералов и связанных с ними веществ.
[0018] В дополнение к улучшенной химической стабильности композиция согласно настоящему изобретению обычно способствует сохранению показателя распадаемости таблетки при хранении, а также она является устойчивой к потемнению и/или появлению пятен на таблетке со временем, в соответствии с указанным сроком годности коммерческой продукции.
[0019] Полагают, что катионы поливалентных металлов служат в качестве катализаторов окисления витаминов, и, вероятно, этому процессу способствует наличие воды. Обычно вода окружающей среды или вода, слабо-связанная с поверхностью, или вода, находящаяся во внутренних полостях таблетки, считается источником воды, способствующим окислению витаминов в присутствии ионов поливалентных металлов. Данное наблюдение подтверждается тем фактом, что окисление витаминов ускоряется при увеличении влажности воздуха и в меньшей степени при увеличении температуры. Однако, до тех пор пока вода является решающим фактором, появление пятен может происходить и в случае ее незначительного количества, поступаемого из указанных источников.
[0020] Несомненно, защита таблеток поливитаминных и минеральных добавок, содержащих большое количество витаминов и минералов, от воздействия влаги поможет сохранить как химическую, так и физическую стабильность, но этого часто недостаточно для предотвращения появления пятен, связанных с истечением установленного срока годности поливитаминных и минеральных добавок, и/или позволит оказать существенное влияние на сохранение показателя распадаемости таблеток со временем. Авторы изобретения обнаружили, что вода гидратации кристаллической структуры, которую обычно считают неспособной к участию в химических реакциях в условиях окружающей среды или близким к ним, может оказывать влияние в реакциях окисления витаминов в присутствии катионов поливалентных металлов, что приводит к появлению пятен на таблетках поливитаминных и минеральных добавок. Настоящее изобретение обеспечивает максимальное уменьшение внутренней связанной воды, пригодной для реакции в твердых лекарственных формах, например слабо-связанной воды. В одном из приведенных вариантов реализации способность аскорбиновой кислоты (например, витамина C) к взаимодействию с катионами поливалентных металлов сводится к минимуму за счет применения безводного дикальций фосфата в качестве минерального компонента/наполнителя (например, как в качестве источника кальция и фосфора, так и в качестве разбавителя и/или связывающего вещества) и исключения использования солей кальция, содержащих воду для гидратации.
[0021] Использованный в настоящем описании термин "разложение" означает изменение исходных химических форм до других, отличных от заданных, химических форм (например, химическое изменение). В частности, химическим изменениям, которые вызывают появление пятен и/или уменьшение эффективности компонента или соединения или их обоих, уделяется особое внимание в данном изобретении.
[0022] Использованное в настоящем описании выражение "распадаемость" означает количество времени, за которое таблека, содержащая единичную дозу пищевой добавки, распадется в контролируемых лабораторных условиях. Специалисты в данной области техники знакомы со способами и процедурами определения распадаемости.
[0023] Использованный в настоящем описании термин "стабильность" может относиться к химической стабильности и/или физической стабильности. Использованное в настоящем описании выражение "химическая стабильность" означает способность соединения сохранять определенное химическое состояние с течением времени. Соответственно, стабильность подразумевает способность химических форм, например, быть устойчивыми к окислению или другому разложению. Использованное в настоящем описании выражение "физическая стабильность" означает способность композиции сохранять одни и те же физические свойства с течением времени. Способность композиции сохранять постоянное значение распадаемости с течением времени является примером физической стабильности.
[0024] Использованное в настоящем описании выражение "слабо-связанная вода" относится к связанной воде, которая удерживается химической структурой посредством определенной формы связи и которая может становиться доступной для участия в химических реакциях в условиях окружающей среды или близких к ним. Вода для гидратации, особенно вода гидратации в кристаллической структуре дигидрата дикальций фосфата, является примером такой воды. Хотя обычно считают, что вода в связанной форме стабильна при условиях окружающей среды или близких к ним (например, в обычных условиях транспортировки, хранения и использования) в присутствии окисляемых витаминов и ионов поливалентных металлов, однако вода, связанная в виде гидратной структуры, может способствовать реакции окисления. Использованный в настоящем описании термин "по существу свободный от слабо-связанной воды" означает, что менее 0.3% по массе композиции можно отнести к воде гидратации или иной слабо-связанной воде, которая может быть доступна для химических реакций в условиях окружающей среды или близких к ним. (Количество 0.3% или менее включает, например, менее чем 0.25%, или менее чем 0.2%, или менее чем 0.15%, или менее чем 0.1%, или менее чем 0.5%.) Соответственно, необходимо избегать использования компонента, который содержит слабо-связанную воду, но может быть использован компонент, описываемый как, по существу, свободный от слабо-связанной воды, что означает содержание в нем незначительного количества воды гидратации, связанной с активными компонентами, и/или содержание в нем следовых количеств гидратных форм, в таком случае композиции обозначаются как безводные. Максимальное содержание слабо-связанной воды может быть рассчитано путем суммирования массы воды гидратации каждого компонента, содержащиего воду гидратации, и сравнения этой суммы с общей массой композиции, выраженной в процентах.
[0025] Термин "поливитаминная и минеральная" или "поливитаминная и полиминеральная" добавка(и) следует понимать в значении общеизвестного коммерчески доступного типа витаминных и минеральных добавок, приготовленных из специальных витаминных и минеральных материалов. Поливитаминная и минеральная добавка включает композиции, содержащие по меньшей мере один витамин и по меньшей мере один минерал и возможно связанные с ними пищевые агенты, такие как каротиноиды. Тем не менее, использованный в настоящем описании термин поливитаминная и минеральная добавка не включает добавки со смешанными растительными экстрактами, например комплексные многокомпонентные травяные экстракты и/или композиции с большими количествами гидрофобного материала (например, более чем 30% высокогидрофобного материала, такого как, например, фитостерины), которые вносят дополнительные сложности при составлении композиции добавки. Другими словами, настоящее изобретение направлено на решение проблемы, связанной с получением основной массы производимых пищевых добавок, в целом относящихся к поливитаминным и минеральным добавкам, которые включают большое количество витаминов и минералов. Термины "поливитаминная и минеральная" или "поливитаминная и полиминеральная" в настоящем описании являются эквивалентными в отношении их совместного применения с такими терминами, как "пищевая добавка", "таблетка" или "композиция".
[0026] Термин "эффективность" относится к количеству эффективного компонента. Обычно использованный в настоящем описании термин относится к эффективному количеству заданного компонента в определенный момент времени по сравнению с эффективным количеством этого же компонента при измерении в другой момент времени. Как правило, эффективность выражают в процентах. Например, 20% снижение эффективности компонента A после трех месяцев означает, что эффективное количество компонента A, оставшееся после трех месяцев, составляет 80% от его первоначального эффективного количества.
[0027] Использованный в настоящем описании термин "поливалентный металл" означает ион металла, имеющий валентность 2 или выше.
6
3
[0028] Использованный в настоящем описании термин "окисляемый витамин" может применяться как в отношении жиро-, так и водорастворимого витамина, который подвержен окислительному разложению, и указанному окислению может способствовать присутствие воды и поливалентного металла. Окисляемые витамины включают, без ограничения, витамин C, витамин E, витамин A, провитамин A, витамин B, витамин D, витамин K и фолиевую кислоту.
[0029] Как обсуждалось выше, настоящее изобретение касается нежелательного взаимодействия окисляемых витаминов с ионами поливалентных металлов в присутствии слабо-связанной воды. Таким образом, изобретение применимо к твердой форме композиции, включающей один окисляемый витамин и один ион поливалентного металла, в которой указанный окисляемый витамин и указанный поливалентный ион минерала представляют собой единственные активные вещества или часть смеси витаминов и минералов. Как отмечалось выше, изобретение, в частности, направлено на комплексные смеси витаминов и минералов типа коммерчески доступных поливитаминных и минеральных добавок. Перечень витаминов и минералов и связанных с ними веществ, которые можно включать в пищевые добавки и лекарственные препараты, представлен в соответствующих справочниках, таких как Фармакопея США Национальный формуляр официального сборника стандартов (например, the U.S.P.-N.F. Официальный сборник стандартов) или Европейская директива 90/496/ЕС, включая поправки, которые включены в настоящее описание посредством ссылки. Количество витаминов и минералов может меняться в конкретных вариантах реализации, но обычно должно соответствовать дозировке лекарственных препаратов, указанных в U.S.P.-N.F. Официальном сборнике стандартов или директиве Европейского союза.
2
3
6
12
5
6
3
[0030] Витамины и связанные с ними формы, которые могут быть включены в поливитаминные и минеральные препараты, содержат, без ограничения, витамин C, витамин E, тиамин (витамин B1), рибофлавин (витамин B), ниацин (витамин B), пиридоксин (витамин B), фолиевую кислоту, кобаламины (витамин B), пантотеновую кислоту (витамин B), биотин, витамин A (и провитамин A), витамин D, витамин K, другие витамины B комплекса, соединения, относящиеся к B комплексу, такие как холин и инозит, например, и каротиноиды, такие как лютеин, ликопен, зеаксантин и астаксантин. Известно, что такие витамины, как витамин C, витамин E, витамин A, витамин B, витамин D, витамин K и фолиевая кислота чувствительны к окислению поливитаминных и минеральных препаратов. Из вышепречисленных витаминов витамин C и витамин E особенно чувствительны к окислению в присутствии ионов поливалентных металлов.
[0031] Витамин C широко представлен в виде аскорбиновой кислоты в поливитамин-полиминеральных таблетках. Аскорбиновая кислота особенно чувтсвительна к окислению, и, как правило, именно она вносит существенный вклад в появление пятен и потемнение. В качестве альтернативы может быть использован аскорбил пальмитат, гидрофобный сложный эфир витамина C, который имеет пониженное сродство к воде. При использовании аскорбил пальмитата наблюдали снижение вероятности появления пятен, однако его использование имеет недостатки, которые должны быть тщательно изучены. Аскорбил пальмитат относительно дорогой по сравнению с аскорбиновой кислотой и менее эффективный, чем аскорбиновая кислота (42.5% эффективности витамина C), что требует применения более высоких дозировок и приводит к необходимости глотать таблетки большего размера. Аскорбил пальмитат также имеет слабо выраженные свойства прессуемости порошкообразного материала, что приводит к проблемам при прессовании и обычно обеспечивает получение таблеток, обладающих значительно более высоким показателем распадаемости в течение срока годности продукта.
[0032] Одной из возможных альтернатив для предотвращения или замедления окисления является покрытие аскорбиновой кислоты оболочкой или помещение ее в капсулу с различными типами оболочек. Авторы изобретения изучали это направление и обнаружили, что в условиях проводимых экспериментов покрытие из полимерной пленки неблагоприятно влияет на разложение таблетки. Таким образом, обнаружение авторами изобретения того факта, что вода гидратации может способствовать окислению витамина C и что исключение введения в состав композиций, содержащих витамин C, компонентов, имеющих слабо-связанную воду, обеспечивает практически целесообразную и экономически эффективную возможность уменьшения реакций разложения, которые приводят к потемнению или появлению пятен.
[0033] Витамин E обычно представлен в поливитаминных и минеральных добавках в виде DI-альфа токоферил ацетата. Было установлено, что, как и витамин C, витамин Е особо подвержен воздействию влаги, вызывающей химическое разложение в присутствии ионов поливалентных металлов. Как правило, окисление витамина Е не вносит существенного вклада в процесс появления пятен, вместе с тем окисление витамина E приводит к заметному снижению его эффективности со временем. Таким образом, окисление витамина Е может повлиять на качество пищевой добавки со временем. Так же как и в предыдущем случае исключение введения в состав композиций, включающих витамин Е, компонентов, содержащих слабо-связанную воду, уменьшает окисление витамина Е.
[0034] Минералы, которые могут быть включены в поливитаминные и минеральные добавки, включают, без ограничения, железо, йод, магний, цинк, селен, медь, кальций, марганец, кремний, молибден, ванадий, бор, никель, олово, фосфор, хром, кобальт, хлорид и калий. Минеральные компоненты поливитаминно-полиминеральных таблеток обычно представлены в виде солей. Форма указанной соли должна быть фармацевтически приемлемой.
[0035] В некоторых случаях указанные соли могут быть в гидратных формах и содержать связанную кристаллизационную воду. В некоторых гидратных солях, таких как дигидрат дикальций фосфата, связанная кристаллизационная вода представляет собой слабо-связанную воду, которая может способствовать протеканию реакции окисления, как в условиях окружающей среды, так и близким к ним. Таким образом, исключение введения солей, содержащих слабо-связанную воду, обеспечивает устранение существенного источника воды и снижает вероятность влияния влаги на протекание реакций окисления. Примером является использование безводного дикальций фосфата в качестве источника кальция/наполнителя вместо широко используемого дигидрата дикальций фосфата. Соли с водой гидратации могут быть вообще исключены, или, поскольку воду гидратации в кристаллических структурах традиционно считают недоступной для реакций в условиях окружающей среды, можно провести исследование для определения, влияет ли гидратная соль на процесс окисления. Такое исследование может быть проведено по любой из методик. Например, исследуемая композиция, включающая гидратную соль, окисляемый витамин и ион поливалентного металла могут быть приготовлены и исследованы в отношении стабильности.
[0036] Многие минеральные соли включают ионы поливалентных металлов. Например, как правило, железо, магний, цинк, селен, медь, кобальт, марганец, молибден, ванадий, никель, олово и хром представлены в виде соли, в которой металл находится в поливалентном состоянии. Любой ион поливалентного металла может катализировать реакции окисления; тем не менее, известно, что ионы железа и меди являются особенно проблематичными для поливитаминных и минеральных композиций.
[0037] Хотя вода гидратации, связанная с любой солью, используемой в поливитаминной и минеральной композиции, может быть потенциальным источником слабо-связанной воды, авторы изобретения отметили обычно используемые гидратные соли кальция как особенно проблематичные. Дигидрат дикальций фосфата обычно используют в коммерческих поливитаминных и минеральных препаратах, поскольку он является дешевым ингредиентом, что дает ряд преимуществ. В дополнение к тому, что он является источником кальциевых и фосфорных активных компонентов, он применяется в качестве наполнителя для изготовления таблеток, как связующее вещество и/или разбавитель. Благодаря своей формообразующей роли / питательной ценности дикальций фосфат часто входит в значительном количестве в состав коммерческих поливитаминных и минеральных таблеток.
[0038] Таким образом, по меньшей мере по причине используемого в пищевых добавках количества обычной гидратной формы дикальция фосфата, его исключение позволит значительно уменьшить количество слабо-связанной воды, способствующей протеканию нежелательных реакций окисления. В одном варианте реализации исключение слабо-связанной воды в составе, обусловленной применением дикальций фосфата, осуществляют путем использования безводного дикальций фосфата. Безводный дикальций фосфат является источником кальция и фосфора, а также полезен в качестве наполнителя свободного от слабо-связанной воды, способствующей протеканию неблагоприятных реакций окисления. Хотя использование безводного дикальций фосфата в целом имеет положительное значение, это вещество осбенно полезно в композициях, включающих большие количества кальция (например, композиции, включающие более 150 мг элементного кальция на таблетку). Кроме того, безводный дикальций фосфат можно использовать в качестве единственного источника элементного кальция в поливитаминной и минеральной композиции или, в качестве альтернативы, использовать в комбинации с другими источниками кальция, такими как, например, карбонат кальция.
[0039] Указанные поливитаминные и минеральные пищевые композиции в соответствии с настоящим изобретением предназначены для перорального введения в твердой форме. Таким образом, в целях формования твердых лекарственных форм композиция может дополнительно включать наполнители и/или вспомогательные вещества помимо витаминов и минералов. Образцы наполнителей и вспомогательных веществ включают, без ограничения, абсорбенты, растворители, ароматизаторы, красители, стабилизаторы, наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты, смазочные материалы, смачивающие агенты, вещества, способствующие скольжению, антиадгезивы, сахар или агенты пленочного покрытия, консерванты, буферы, искусственные подсластители, натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, растворяющие агенты и тому подобное или их комбинации.
[0040] Как правило, наполнители и вспомогательные вещества, известные специалистам в данной области техники, пригодны для использования в поливитаминных и минеральных композициях согласно изобретению при условии, что они не содержат воду, которая может способствовать протеканию реакций окисления. Например, в некоторых вариантах реализации, включающих аскорбиновую кислоту, желательно избегать использования крахмала как наполнителя для гранулирования аскорбиновой кислоты, так как крахмал гигроскопичен. Подходящим примером для гранулирования аскорбиновой кислоты является НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза).
[0041] Лекарственная форма композиций согласно настоящему изобретению является твердой формой. Тем не менее, твердая лекарственная форма может содержать неводные жидкие или полутвердые компоненты. Примеры твердых лекарственных форм включают, без ограничения, таблетки, таблетки в виде капсулы, капсулы, жевательные лекарственные формы, порошок, пакетик-саше и тому подобное. Суточную дозировку можно включить в один прием или составить в несколько приемов. Разделение количества суточной дозировки на несколько приемов может быть необходимо в случае применения таблетки, например, чтобы обеспечить размер таблетки, удобный для проглатывания. Если используют введение в несколько приемов, приемы при необходимости можно проводить за один раз или через некоторые интервалы в течение периода дозирования (например, обычно в течение дня). Таким образом, следует понимать, что любые количества витаминов, минералов или других соответствующих активных агентов, приведенных в настоящем описании, указаны для суточной дозировка и что указанную дозировку можно принять за один прием или за несколько приемов. Кроме того, дозировки представлены в отношении количества определенных составляющих пищевой добавки, а масса каждого противоиона и/или лиганда, связанного с указанными составляющими, не включена в указанное количество.
[0042] В предпочтительном варианте реализации поливитаминная и минеральная добавка представляет собой таблетку, приготовленную способом прямого прессования при исключении попадания жидкой воды в композицию в ходе производственного процесса. Ингредиенты композиции могут быть предварительно перемешены, последовательно соединины или соединины с помощью других методов сухого гранулирования. В качестве альтернативы можно использовать влажную грануляцию. Однако, если используют влажную грануляцию и/или оболочки на водной основе, определенные производственные стадии должны ограничивать воздействие воды и обеспечивать эффективную сушку после завершения грануляции и/или покрытия оболочкой.
ПРИМЕР 1
[0043] Три примера композиции типовых вариантов реализации изобретения представлены в Таблицах 1, 2 и 3. Эти композиции являются типовыми, и на их основе составляют многие композиции, которые включены в рамки настоящего изобретения и представлены в качестве пояснения. Поливитаминные и минеральные пищевые добавки, представленые в Таблицах 1-3, предназначены для применения в качестве суточной дозы и обычно вводятся за один или несколько приемов (например, в виде одной или нескольких таблеток). Если используют введение в несколько приемов, то их можно проводить в одно время или через определенные интервалы в течение дня. Указанные количества представлены в отношении определенного активного компонента и не включают массу любых противоионов. Таким образом, определенный компонент может быть доставлен из любого фармацевтически приемлемого соединения или соли. Далее в примерах даны количества активных веществ (например, витаминов или минералов), и следует понимать, что указанные активные вещества можно комбинировать с одним или несколькими наполнителями для приготовления конечной лекарственной формы.
ТАБЛИЦА 1
Ингредиент
Количество/ Суточная дозировка
Витамин A (и предшественники)
3500 ME
Витамин D
400 ME
Витамин E
30 ME
Витамин C (аскорбиновая кислота)
60 мг
Витамин B1 (тиамин)
1.5 мг
Витамин B2 (рибофлавин)
1.7 мг
Ниацин
20 мг
Витамин B6 (пиридоксин)
2 мг
Фолиевая кислота
400 мкг
Витамин B12 (цианокобаламин)
6 мкг
Пантотеновая кислота
10 мг
Кальций
220 мг
Фосфор
110 мг
Магний
50 мг
Медь
1 мг
Железо
18 мг
Марганец
2 мг
Цинк
15 мг
ТАБЛИЦА 2
Ингредиент
Количество/ Суточная дозировка
Витамин A (и предшественники)
3000 ME
Витамин D
400 ME
Витамин E
45 ME
Витамин K
50 мкг
Витамин C (аскорбиновая кислота)
90 мг
Витамин B1 (тиамин)
1.5 мг
Витамин B2 (рибофлавин)
1.7 мг
Ниацин
20 мг
Витамин B6 (пиридоксин)
2 мг
Фолиевая кислота
400 мкг
Витамин B12 (цианокобаламин)
6 мкг
Пантотеновая кислота
10 мг
Биотин
30 мг
Кальций
200 мг
Фосфор
100 мг
Магний
100 мг
Калий
40 мг
Бор
150 мкг
Хром
120 мкг
Медь
2 мг
Иод
150 мкг
Железо
18 мг
Марганец
2 мг
Молибден
25 мкг
Селен
25 мкг
Кремний
2 мг
Олово
10 мкг
Ванадий
10 мкг
Цинк
15 мг
Никель
5 мкг
Хлор
36 мг
Лютеин
300 мкг
Ликопен
600 мкг
Астаксантин
100 мкг
Зеаксантин
300 мкг
Инозитол
50 мг
Холин
55 мг
ТАБЛИЦА 3
Ингредиент
Количество/ Суточная дозировка
Витамин A (и предшественники)
5000 ME
Витамин D
200 ME
Витамин E
60 ME
Витамин K
25 мкг
Витамин C (аскорбиновая кислота)
120 мг
Витамин B1 (тиамин)
4.5 мг
Витамин B2 (рибофлавин)
5.1 мг
Ниацин
40 мг
Витамин B6 (пиридоксин)
6 мг
Фолиевая кислота
800 мкг
Витамин B12 (цианокобаламин)
18 мкг
Пантотеновая кислота
20 мг
Биотин
45 мкг
Кальций
250 мг
Фосфор
160 мг
Магний
40 мг
Калий
80 мг
Бор
60 мкг
Хром
120 мкг
Медь
0.5 мг
Иод
150 мкг
Железо
9 мг
Марганец
4 мг
Молибден
75 мкг
Селен
70 мкг
Кремний
4 мг
Цинк
7.5 мг
Хлорид
72 мг
ПРИМЕР 2
[0044] В Таблице 4 показаны данные стабильности таблеток в типовом варианте реализации изобретения, приготовленных с безводным дикальций фосфатом, по сравнению с той же комбинацией ингредиентов, приготовленных аналогичным способом за исключением того, что вместо безводного дикальций фосфата использовали дигидрат дикальций фосфата. Оба комплекта таблеток включали 60 мг/таблетку аскорбиновой кислоты (витамин C) и 30 МЕ/таблетку витамина E, и поливалентные катионы металла: 18 мг/таблетку железа (в виде фумарата железа), 100 мг/таблетку магния (в виде оксида магния), 2 мг/таблетку меди (в виде оксида меди), 15 мг/таблетку цинка (в виде оксида цинка), 2.5 мг/таблетку марганца (в виде сульфата марганца), 5 мкг/таблетку никеля (в виде сульфата никеля) и 25 мкг/таблетку хрома (в виде хлорида хрома). Как указано выше, существовало только одно различие между двумя комплектами таблеток - одну партию готовили с использованием дигидрата дикальций фосфата, а другую партию готовили с использованием безводного дикальций фосфата. В обеих партиях количество кальция на таблетку составляло 162 мг, а количество фосфора на таблетку составляло 125 мг. Таблетки хранили в течение одной недели в неблагоприятных условиях при 55°С/ 95% Относительной Влажности ("ОВ") плюс 3 месяца при 40°С/ 75% ОВ. Таблетки изучали и тестировали в начале и в конце испытательного периода.
ТАБЛИЦА 4
Стабильность Витамина C, % от исходного количества
Стабильность Витамина E, % от исходного количества
Распадаемость (в начале)
Распадаемость (в конце)
дигидрат дикальций фосфат
57.4
62.5
2.9-3.9 мин
более 1 часа
безводный дикальций фосфат
90.8
94.2
2.9-3.4 мин
8.5-10.2 мин
[0045] Как показано в Таблице 4, при неблагоприятных условиях таблетки, приготовленные с безводным дикальций фосфатом, имели значительно более высокую эффективность в отношении витаминов C и E в конце испытательного периода, чем те, которые готовили с дигидратом дикальций фосфата (например, содержание витамина С составило 90.8% по сравнению с 57.4%, а для витамина E - 94.2% по сравнению с 62.5%). Также показано, что распадаемость таблеток, приготовленных с безводным дикальций фосфатом, существенно меньше изменяется со временем, чем распадаемость таблеток, приготовленных с использованием дигидрата дикальций фосфата.
[0046] По результатам визуального исследования в конце трехмесячного периода таблетки, приготовленные с безводным дикальций фосфатом, не имели явно выраженных следов пятен, а таблетки, приготовленные с дигидратом дикальций фосфата, имели значительное количество внутренних и внешних пятен.
[0047] Несмотря на то что вышеизложенное описание изобретения представлено в виде конкретных пояснений и примеров для более ясного понимания, очевидно, что определенные изменения и модификации могут допускаться при практической реализации изобретения в рамках притязания представленной формулы изобретения. Подразумевается, что модификация вышеописанных методов для практической реализации изобретения, которая очевидна для специалистов в данной области техники, входит в рамки притязания представленной формулы изобретения.