Средство, увеличивающее мозговой кровоток
CEREBROVASCULAR AGENT

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, увеличивающих мозговой кровоток.
Известны средства, увеличивающие мозговой кровоток: мексидол, нимодипин, винпоцетин [1, 2, 3, 4].
Задачей изобретения является расширение арсенала средств, увеличивающих мозговой кровоток.
Поставленная задача решается применением натриевой соли 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он-оксима (IQ-1S) в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток.
Известно, что IQ-1S имеет высокое сродство к c-Jun N-терминальным киназам и проявляет свойства ингибитора данных киназ [5]. В литературе имеются данные о наличии у IQ-1S противовоспалительных свойств: на модели коллаген-индуцированного артрита у мышей введение IO-1S уменьшало воспаление [6]. Также имеются данные о том, что IQ-1S улучшает исход инсульта в условиях модели фокальной ишемии головного мозга с реперфузией у мышей и может быть донатором NO в ходе ферментативного метаболизма в микросомах печени [7]. Кроме того, у соединения IQ-1S выявлен антирадикальный эффект [8].
Использование IQ-1S в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток, в литературе не описано.
Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток, используют IQ-1S.
Данный вид активности соединения явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. IQ-1S можно использовать в комплексной терапии патологий, сопровождающихся нарушением мозгового кровообращения и снижением мозгового кровотока.
Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".
Новые свойства IQ-1S были найдены экспериментальным путем.
Изучение влияния IQ-1S на локальный мозговой кровоток (ЛМК) проводили на модели тотальной транзиторной ишемии головного мозга (ТТИГМ). Модель ТТИГМ воспроизводили на 24 аутбредных крысах-самцах Вистар массой 250-280 г по ранее описанному методу [9]. У ложнооперированных животных проводили аналогичное оперативное вмешательство, но без наложения лигатур на сосуды.
Животным опытной группы IQ-1S вводили внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг в виде суспензии 2 мл. IQ-1S вводили за 30 минут до моделирования ТТИГМ, а затем один раз в день в течение четырех последующих дней. Контрольным животным и ложнооперированным животным вводили эквиобъемное количество физиологического раствора натрия хлорида по аналогичной схеме.
ЛМК измеряли в области зрительной коры правого полушария головного мозга на 5-е сутки после ТТИГМ методом лазер-допплеровской флоуметрии на установке производства Biopack Systems Inc. с использованием модуля LDF100C и оптоволоконного поверхностного датчика игольчатого типа TSD144 для измерения кровотока в мягких тканях.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ "Statistica 8.0". Данные представлены в виде M±SEM, где М - среднее значение, SEM - стандартная ошибка среднего значения. Для оценки достоверности межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Mann-Whitney U test.
Результаты исследований представлены в 3 примерах.
Пример 1. В группе ложнооперированных животных ЛМК через 5 суток составил 1900±191 BPU (таблица).
Пример 2. В контрольной группе ЛМК через 5 суток после ТТИГМ составил 888±80 BPU, что на 53% достоверно ниже по сравнению с величиной ЛМК у ложнооперированных животных (таблица). Таким образом, ТТИГМ сопровождается выраженным снижением мозгового кровотока.
Пример 3. У крыс, получавших IQ-1S, на 5-е сутки после ТТИГМ ЛМК составил 1424±213 BPU, что на 60% достоверно выше, чем в контроле.
Таким образом, IQ-1S является средством, увеличивающим мозговой кровоток.
Источники литературы, принятые во внимание:
1. Танашян М.М., Домашенко М.А. Трентал при ишемических цереброваскулярных заболеваниях (обзор литературы) // Атмосфера. Нервные болезни, 2005, №4, С. 21-25.
2. Гнездилова А.В., Лебедева М.А., Ганьшина Т.С., Мирзоян Р.С. Мексидол и сочетанная сосудистая патология мозга и сердца // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2011, Т. 74, №6, С. 20-23.
3. Максимова М.Ю. Нимодипин при острых нарушениях мозгового кровообращения: современное состояние проблемы // Нервные болезни, 2012, №2, С. 31-34.
4. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Зайцев К.А. Хронические расстройства мозгового кровообращения: возможность применения кавинтона // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт, 2010, №4, С. 52-56.
5. Schepetkin I.A., Kirpotina L.N., Khlebnikov A.I. et al. Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors // Mol. Pharmacol. - 2012. - Vol. 81, №6. - P. 832-845.
6. Schepetkin I.A., Kirpotina L.N., Hammaker D. et al. Anti-inflammatory effects and joint protection in collagen-induced arthritis after treatment with IQ-1S, a selective c-Jun N-terminal kinase inhibitor // J. Pharmacol. Exp.Ther., 2015, Vol. 353, №3, P. 505-516.
7. Atochin D.N., Schepetkin I.A., Khlebnikov A.I. et al. A Novel dual NO-donating oxime and c-Jun N-terminal kinase inhibitor protects against cerebral ischemia-reperfusion injury in mice //Neurosci. Lett., 2016, Vol. 618, P. 45-49.
8. Хлебников А.И., Аточин Д.Н., Щепеткин И.А. и др. Поиск нейропротекторов с мультитаргетными свойствами в ряду производных инденохиноксалина // Сборник тезисов докладов Третьего Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике 2017 / Под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. М: «Перо», 2017, С. 55.
9. Atochin D.N., Chernysheva G.A., Aliev O.I., Smolyakova V.I., Osipenko A.N., Logvinov S.V., Zhdankina A.A., Plotnikova T.M., Plotnikov M.B. An improved three-vessel occlusion model of global cerebral ischemia in rats // Brain Res. Bull., 2017, Vol. 132, P. 213-221.