GLP-1 СОЕДИНЕНИЯ С УВЕЛИЧЕННЫМ ВРЕМЕНЕМ ПОЛУЖИЗНИ

1. Аналог GLP-1, имеющий модификацию по меньшей мере одного непротеогенного аминокислотного остатка в положениях 7 и/или 8 относительно последовательности GLP-1 (7-37) (SEQ ID No 1), который ацилирован группировкой по остатку лизина в положении 37 или 38, и где указанная группировка содержит по меньшей мере две кислотные группы, где одна кислотная группа присоединена к концу.
2. Аналог GLP-1 по п.1, где группировка, присоединенная в положении 37 или 38, содержит гидрофильный линкер.
3. Аналог GLP-1 по п.2, где гидрофильный линкер содержит по меньшей мере 5 атомов не водорода, где 30-50% из них представляют собой N или О.
4. Аналог GLP-1 по п.1, где группировка, присоединенная в положении 37 или 38, содержит группировку, связывающую альбумин, отделенную от пептида гидрофильным линкером.
5. Аналог GLP-1 по п.4, где группировка, связывающая альбумин, представляет собой нормальную или разветвленную липофильную группировку, содержащую 4-40 атомов углерода, имеющую дистальную кислотную группу.
6. Аналог GLP-1 по п.1, где группировка содержит B-U', где U' представляет собой спейсер, выбранный из
, , ,
,
,
,
, ,
,
,
, ,
m равно 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6,
n равно 1, 2 или 3,
s равно О, 1, 2 или 3,
t равно 0, 1, 2, 3 или 4,
р равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19, 20, 21, 22 или 23;
и где В представляет собой кислотную группу, выбранную из
,  и ,
где I равно 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.
7. Аналог GLP-1 по пп.1-6 формулы I
7
α
α
где Хаа представляет собой L-гистидин, имидазопропионил, α-гидроксигистидин, D-гистидин, дезаминогистидин, 2-аминогистидин, β-гидроксигистидин, гомогистидин, N-ацетилгистидин, N-формилгистидин, α-фторметилгистидин, α-метилгистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин;
8
Хаа представляет собой Ala, Gly, Val, Leu, lie, Thr, Ser, Lys, Aib, (1-аминоциклопропил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклобутил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклопентил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклогексил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклогептил)карбоновую кислоту или (1-аминоциклооктил)карбоновую кислоту;
16
Xaa представляет собой Val или Leu;
18
Xaa представляет собой Ser, Lys или Arg;
19
Хаа представляет собой Туг или Gin;
20
Хаа представляет собой Leu или Met;
22
Хаа представляет собой Gly, Glu или Aib;
23
Хаа представляет собой Gin, Glu, Lys или Arg;
25
Хаа представляет собой Ala или Val;
26
Хаа представляет собой Lys, Glu или Arg;
27
Хаа представляет собой Glu или Leu;
30
Хаа представляет собой Ala, Glu или Arg;
33
Хаа представляет собой Val или Lys;
34
Хаа представляет собой Lys, Glu, Asn или Arg;
35
Хаа представляет собой Gly или Aib;
36
Хаа представляет собой Агд, Gly или Lys либо отсутствует;
37
Хаа представляет собой Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, Asn или отсутствует;
2
Z представляет собой ОН или NH;
U' представляет собой спейсер, выбранный из
, , ,
,
,
,
, ,
,
,
, ,
m равно 0, 1,2, 3, 4, 5 или 6,
n равно 1, 2 или 3,
s равно 0, 1, 2 или 3,
t равно 0, 1, 2, 3 или 4,
р равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13. 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23;
и где В представляет собой кислотную группу, выбранную из
,  и ,
где I равно 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.
8. Аналог GLP-1 по п.7, где U' представляет собой
, ,
,
,
m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
n равно 1, 2 или 3,
s равно 0, 1, 2 или 3,
t равно О, 1, 2, 3 или 4,
р равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 или 23.
9. Аналог GLP-1 по п.6, где
m равно 2, 3, 4 или 5,
n равно 1 или 2,
s равно 0, 1 или 2,
t равно 0, 1, 2 или 3,
р равно 1, 2, 3, 4 или 7.
10. Аналог GLP-1 по п.6, где I равно 14, 15, 16, 17 или 18.
11. Аналог GLP-1 по п.6, где s равно 1.
12. Аналог GLP-1 по п.6, где I равно 16.
13. Аналог GLP-1 по п.6, где р равно 3 или 4.
14. Аналог GLP-1 по п.6, где n равно 1.
15. Соединение по п.6, где
7
Хаа представляет собой His или дезаминогистидин,
8
Хаа представляет собой Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys или Aib;
16
Xaa представляет собой Val;
18
Xaa представляет собой Ser;
19
Xaa представляет собой Tyr;
20
Xaa представляет собой Leu;
22
Хаа представляет собой Gly, Glu или Aib;
23
Хаа представляет собой Gin или Glu;
25
Xaa представляет собой Ala;
26
Хаа представляет собой Lys или Arg;
27
Хаа представляет собой Glu;
30
Хаа представляет собой Ala или Glu;
33
Хаа представляет собой Val;
34
Хаа представляет собой Lys или Arg;
35
Хаа представляет собой Gly или Aib;
36
Хаа представляет собой Arg, Lys или отсутствует;
37
Хаа представляет собой Gly, Asn или отсутствует;
2
Z представляет собой ОН или NH.
16. Соединение по п.14, где
7
Хаа представляет собой His;
8
Хаа представляет собой Aib;
16
Xaa представляет собой Val;
18
Xaa представляет собой Ser;
19
Хаа представляет собой Tyr;
20
Хаа представляет собой Leu;
22
Хаа представляет собой Gly или Glu;
23
Хаа представляет собой Gln;
25
Хаа представляет собой Ala;
26
Хаа представляет собой Arg;
27
Хаа представляет собой Glu;
30
Хаа представляет собой Ala;
33
Хаа представляет собой Val;
34
Хаа представляет собой Arg;
35
Хаа представляет собой Gly;
36
Хаа представляет собой Arg;
37
Хаа представляет собой Gly или Asn;
2
Z представляет собой ОН или NH.
17. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-6, где указанный аналог GLP-1 содержит модификацию положения 22 на Glu.
18. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-6, где указанный аналог GLP-1 содержит модификацию N-концевого L-гистидина в положении 7 последовательности GLP-1 (7-37).
7
7
7
7
7
7
7
7
α
7
7
7
7
7
7
19. Аналог GLP-1 по п.17, где указанный аналог GLP-1 содержит имидазопропионил, α-гидроксигистидин или N-метилгистидин, D-гистидин, дезаминогистидин, 2-аминогистидин, β-гидроксигистидин, гомогистидин, N-ацетилгистидин, α-фторметилгистидин, α-метилгистидин, 3-пиридилаланин, 2-пиридилаланин или 4-пиридилаланин.
20. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-6, где указанный аналог GLP-1 содержит замену L-аланина в положении 8 последовательности GLP-1 (7-37) на другой аминокислотный остаток.
8
8
8
8
8
8
8
21. Аналог GLP-1 по п.20, где указанный аналог GLP-1 содержит Aib, Gly, Val, Ile, Leu, Ser, Thr, (1-аминоциклопропил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклобутил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклопентил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклогексил)карбоновую кислоту, (1-аминоциклогептил)карбоновую кислоту или (1-аминоциклооктил)карбоновую кислоту.
8
22. Аналог GLP-1 по п.21, где указанный аналог GLP-1 содержит Aib.
23. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-6, где указанный аналог GLP-1 содержит не более чем пятнадцать аминокислотных остатков, которые были заменены, добавлены или делетированы по сравнению с GLP-1(7-37) (SEQ ID No.1).
24. Аналог GLP-1 по п.23, где указанный аналог GLP-1 содержит не более чем десять аминокислотных остатков, которые были заменены, добавлены или делетированы по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID No. 1).
25. Аналог GLP-1 по п.24, где указанный аналог GLP-1 содержит не более чем шесть аминокислотных остатков, которые были заменены, добавлены или делегированы по сравнению с GLP-1 (7-37) (SEQ ID No. 1).
26. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-6, где указанный аналог GLP-1 содержит не более чем 3 аминокислотных остатка, которые не кодируются генетическим кодом.
27. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-6, где указанный аналог GLP-1 содержит только один остаток лизина.
28. Аналог GLP-1 по любому из пп.1-6, где указанный лизин находится в положении 38 относительно последовательности GLP-1(7-37) (SEQ ID No 1).
29. Соединение по п.1, которое выбрано из
ε38
Lys((4-{[N-(2-карбоксиэтил)-N-(15-карбоксипентадеканоил)амино]метил}ьензоил)[Gly8;Arg26,34;Lys38]GLP-1-(7-37)пептида,
[Aib8,Arg26,34]GLP-1(7-37)Lys[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-4(S)-карбоксибутириламино]этокси)этокси]ацетиламино)этокси]этокси)ацетил]-ОН,
,
,
,
,
,
,
и
.
30. Способ увеличения периода действия у пациента аналога GLP-1, отличающийся тем, что указанный аналог GLP-1 ацилируют группировкой B-U', как раскрыто в любом из пп.1-29, по остатку лизина в положении 37 или 38 указанного аналога GLP-1.
31. Способ увеличения периода действия у пациента аналога GLP-1 до более чем примерно до 40 ч, отличающийся тем, что модифицируют по меньшей мере один из аминокислотных остатков в положениях 7 и 8 пептида GLP-1(7-37) или его аналога и ацилируют указанный аналог GLP-1 группировкой B-U', как раскрыто в любом из пп.1-30, по остатку лизина в положении 37 или 38 указанного аналога GLP-1.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-29 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
33. Фармацевтическая композиция по п.32, которая пригодна для парентерального введения.
34. Применение соединения по любому из пп.1-29 для изготовления лекарства.
35. Применение соединения по любому из пп.1-29 для изготовления лекарства для лечения или предупреждения гипергликемии, диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе, диабета типа 1, ожирения, гипертензии, синдрома X, дислипидемии, нарушений познавательной способности, атеросклероза, инфаркта миокарда, коронарной болезни сердца и других сердечно-сосудистых расстройств, удара, синдрома воспаленного кишечника, диспепсии и язв желудка.
36. Применение соединения по любому из пп.1-29 для изготовления лекарства для замедления или предупреждения прогрессирования заболевания при диабете типа 2.
37. Применение соединения по любому из пп.1-29 для изготовления лекарства для уменьшения потребления пищи, снижения апоптоза β-клеток, повышения функции β-кпеток и массы β-клеток и/или для восстановления чувствительности β-клеток к глюкозе.