РЕКОМБИНАНТНЫЕ ВИРУСЫ МИКСОМЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

1. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы, содержащий одну или более экспрессирующих кассет, кодирующих (a) растворимую форму белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD1), и (b) интерлейкин 12 (IL-12), где вирус является способным к репликации.
2. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.1, содержащий одну или более экспрессирующих кассет, кодирующих мутантную растворимую форму PD1 (mutPD1) и (b) интерлейкин 12 (IL-12), где вирус является способным к репликации и где mutPD1 препятствует распознаванию mutPD1 посредством антитела PD1.
3. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.2, где mutPD1 содержит мутацию в петле CD, которая препятствует распознаванию антителами к PD1.
4. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.3, где mutPD1 содержит точковую мутацию в петле CD, включающую D85G.
5. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.4, где mutPD1 не распознается пембролизумабом.
6. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.1 или 2, где растворимый PD1 содержит внеклеточную область PD1 человека.
7. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.6, где внеклеточная область PD1 и IL-12 кодируется одной экспрессирующей кассетой.
8. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.1 или 2, где экспрессирующая кассета(ы) находится под контролем одного или более вирусных промоторов.
9. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.8, где один или более вирусных промоторов представляет собой/представляют собой синтетический ранний/поздний промотор поксвируса.
10. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.9, где синтетический ранний/поздний промотор поксвируса по меньшей мере на 90% идентичен SEQ ID NO: 20.
M153R
M135
M136
11. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.1 или 2, где внеклеточная область экспрессирующей кассеты(кассет) для PD1, и IL-12 встроена: (i) в геном миксомы в открытой рамке считывания  вируса; или между генами  и .
M135
M136
12. Рекомбинатный онколитический вирус миксомы по п.11, где внеклеточная область PD1 включена между генами  и .
M153R
13. Онколитический вирус по п.11, где IL-12 включен в геном миксомы в открытой рамке считывания  вируса.
14. Онколитический вирус по п.11, дополнительно включающий маркерный ген.
15. Онколитический вирус по п.14, где IL-12 слит с трансмембранным доменом.
16. Онколитический вирус по п.15, где трансмембранный домен кодируется SEQ ID NO:12.
17. Онколитический вирус по п.16, где онколитический вирус кодируется SEQ ID NO:13.
18. Фармацевтическая композиция онколитического вируса по п.1 или 2.
19. Способ лечения заболевания у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества онколитического вируса по п.1 или 2 или фармацевтической композиции по п.18.
20. Способ по п.19, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль.
21. Способ по п.20, где злокачественная опухоль имеет увеличенную экспрессию лиганда 1 белка запрограммированной клеточной смерти (PDL1).
22. Способ по п.20, где определено, что индивидуум имеет злокачественную опухоль, которая экспрессирует повышенный уровень PDL1.
23. Способ по п.20, где злокачественная опухоль не имеет повышенной экспрессии PDL1.
24. Способ по п.20, где злокачественная опухоль представляет собой меланому, рак почки, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, злокачественную опухоль головного мозга, лейкоз, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря и рак яичника.
25. Способ по п.20, где злокачественная опухоль представляет собой меланому.
26. Способ по п.25, где меланома представляет собой метастазирующую меланому.
27. Способ по п.19, где онколитический вирус вводят внутриартериально, внутривенно, внутрибрюшинно или внутрь опухоли.
28. Способ по п.19, где онколитический вирус вводят два или более раз.
29. Способ по п.19, дополнительно включающий проведение по меньшей мере второй терапии против злокачественной опухоли у индивидуума.
30. Способ по п.29, где вторую терапию против злокачественной опухоли проводят одновременно или последовательно с рекомбинантным вирусом.
31. Способ по п.29, где вторая терапия против злокачественной опухоли представляет собой иммуномодулятор.
32. Способ по п.29, где вторая терапия против злокачественной опухоли представляет собой иммунотерапию, химиотерапию, лучевую терапию, генную терапию, хирургическую операцию, гормональную терапию, антиангиогенную терапию или цитокиновую терапию.
33. Способ по п.32, где иммунотерапия представляет собой терапию ингибитором иммунной контрольной точки.
34. Способ по п.33, где терапия ингибитором иммунной контрольной точки включает лечение антителом, направленным к PD1, PDL1 или CTLA4.
35. Способ по п.34, где антитело представляет собой Пембролизумаб, Ниволумаб, Атезолизумаб, Авелумаб, Дурвалумаб или Ипилимумаб.
36. Способ по п.35, где антитело представляет собой Пембролизумаб.
37. Способ лечения заболевания у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий:
(a) тестирование индивидуума в отношении сверхэкспрессии PDL1; и
(b) введение индивидууму с увеличенной экспрессией PDL1 терапевтически эффективного количества онколитического вируса по п.1 или 2.
38. Способ по п.37, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль.
39. Способ по п.38, где злокачественная опухоль имеет увеличенную экспрессию лиганда 1 белка запрограммированной клеточной смерти (PDL1).
40. Способ по п.38, где злокачественная опухоль не имеет увеличенную экспрессию PDL1.
41. Способ по п.38, где злокачественная опухоль представляет собой меланому, рак почки, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, злокачественную опухоль головного мозга, лейкоз, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря и рак яичника.
42. Способ по п.38, где злокачественная опухоль представляет собой меланому.
43. Способ по п.42, где меланома представляет собой метастазирующую меланому.
44. Способ по п.37, где онколитический вирус вводят внутриартериально, внутривенно, внутрибрюшинно или внутрь опухоли.
45. Способ по п.37, где онколитический вирус вводят два или более раз.
46. Способ по п.37, дополнительно включающий проведение по меньшей мере второй терапии против злокачественной опухоли у индивидуума.
47. Способ по п.46, где вторую терапию против злокачественной опухоли проводят одновременно или последовательно с рекомбинантным вирусом.
48. Способ по п.46, где вторая терапия против злокачественной опухоли представляет собой иммуномодулятор.
49. Способ по п.46, где вторая терапия против злокачественной опухоли представляет собой химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию, генную терапию, хирургическую операцию, гормональную терапию, антиангиогенную терапию или цитокиновую терапию.
50. Способ по п.49, где иммунотерапия представляет собой терапию ингибитором иммунной контрольной точки.
51.  Способ по п.50, где терапия ингибитором иммунной контрольной точки включает лечение антителом, направленным к PD1, PDL1 или CTLA4.
52. Способ по п.51, где антитело представляет собой Пембролизумаб, Ниволумаб, Атезолизумаб, Авелумаб, Дурвалумаб или Ипилимумаб.
53. Рекомбинантный онколитический вирус, содержащий одну или более экспрессирующих кассет, кодирующих растворимую форму белка 3, содержащего T-клеточный иммуноглобулин и домен муцина (TIM3).
54. Онколитический вирус по п.53, где растворимый TIM3 содержит внеклеточную область TIM3 мыши.
55. Онколитический вирус по п.53, где экспрессирующая кассета(ы) находится под контролем одного или более вирусных промоторов.
56. Онколитический вирус по п.55, где один или более вирусных промоторов представляет собой/представляют собой синтетический ранний/поздний промотор поксвируса.
57. Онколитический вирус по п.53, где вирус выбран из группы, состоящей из вируса миксомы, реовируса, вируса простого герпеса, вируса болезни Ньюкасла, вируса кори, ретровируса, поксвируса, рабдовируса, пикорнавируса, вируса Коксаки и парвовируса.
58. Онколитический вирус по п.57, где онколитический вирус представляет собой вирус миксомы.
59. Онколитический вирус по п.58, где встроен/встроены в геном миксомы в открытой рамке считывания M153R вируса.
60. Онколитический вирус по п.59, дополнительно включающий маркерный ген.
61. Онколитический вирус по п.60, где маркерный ген представляет собой усиленный зеленый флуоресцентный белок (eGFP).
62. Фармацевтическая композиция онколитического вируса по п.53.
63. Способ лечения заболеваний у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества онколитического вируса по п.53 или фармацевтической композиции по п.62.
64. Способ по п.63, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль.
65. Способ по п.64, где злокачественная опухоль представляет собой меланому, рак почки, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, злокачественную опухоль головного мозга, лейкоз, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря и рак яичника.
66. Способ по п.65, где злокачественная опухоль представляет собой меланому.
67. Способ по п.66, где меланома представляет собой метастазирующую меланому.
68. Способ по п.67, где онколитический вирус вводят внутриартериально, внутривенно, внутрибрюшинно или внутрь опухоли.
69. Способ по п.68, где онколитический вирус вводят два или более раз.
70. Способ по п.69, дополнительно включающий проведение по меньшей мере второй терапии против злокачественной опухоли у индивидуума.
71. Способ по п.70, где вторую терапию против злокачественной опухоли проводят одновременно или последовательно с рекомбинантным вирусом.
72. Способ по п.71, где вторая терапия против злокачественной опухоли представляет собой иммуномодулятор.
73. Способ по п.72, где вторая терапия против злокачественной опухоли представляет собой иммунотерапию, химиотерапию, лучевую терапию, генную терапию, хирургическую операцию, гормональную терапию, антиангиогенную терапию или цитокиновую терапию.
74. Способ по п.73, где иммунотерапия представляет собой терапию ингибитором иммунной контрольной точки.
75. Способ по п.74, где терапия ингибитором иммунной контрольной точки включает лечение антителом, направленным к PD1, PDL1 или CTLA4.
76. Способ по п.75, где антитело представляет собой Пембролизумаб, Ниволумаб, Атезолизумаб, Авелумаб, Дурвалумаб или Ипилимумаб.
77. Способ лечения заболевания у индивидуума, нуждающегося в этом, включающий:
(a) тестирование индивидуума в отношении сверхэкспрессии GAL9; и
(b) введение индивидууму с повышенной экспрессией GAL9 терапевтически эффективного количества онколитического вируса по п.53.
78. Способ по п.77, где заболевание представляет собой злокачественную опухоль.
79. Способ по п.78, где злокачественная опухоль представляет собой меланому, рак почки, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, злокачественную опухоль головного мозга, лейкоз, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря и рак яичника.
80. Способ по п.79, где злокачественная опухоль представляет собой меланому.
81. Способ по п.80, где меланома представляет собой метастазирующую меланому.
82. Способ по п.77, где онколитический вирус вводят внутриартериально, внутривенно, внутрибрюшинно или внутрь опухоли.
83. Способ по п.77, где онколитический вирус вводят два или более раз.
84. Способ по п.77, дополнительно включающий проведение по меньшей мере второй терапии против злокачественной опухоли у индивидуума.
85. Способ по п.84, где вторую терапию против злокачественной опухоли проводят одновременно или последовательно с рекомбинантным вирусом.
86. Способ по п.84, где вторая терапия против злокачественной опухоли представляет собой иммуномодулятор.
87. Способ по п.84, где вторая терапия против злокачественной опухоли представляет собой химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию, генную терапию, хирургическую операцию, гормональную терапию, антиангиогенную терапию или цитокиновую терапию.
88. Способ по п.87, где иммунотерапия представляет собой терапию ингибитором иммунной контрольной точки.
89. Способ по п.88, где терапия ингибитором иммунной контрольной точки включает лечение антителом, направленным к PD1, PDL1 или CTLA4.
90. Способ по п.89, где антитело представляет собой Пембролизумаб, Ниволумаб, Атезолизумаб, Авелумаб, Дурвалумаб или Ипилимумаб.
91. Способ по п.89, где антитело представляет собой Пембролизумаб.
92. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.6, где внеклеточная область PD1 и IL-12 человека кодируется более чем одной экспрессирующей кассетой.
93. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.92, где IL-12 кодируется в качестве слитого белка, где субъединица альфа IL-12 и субъединица бета IL-12 связаны через гибкий линкер.
94. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.93, где гибкий линкер имеет последовательность (GGGGS)n.
95. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.92, где субъединица альфа IL-12 и субъединица бета IL-12 экспрессируются с двух отдельных конструкций ДНК.
96. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.92, где субъединица альфа IL-12 и субъединица бета IL-12 экспрессируются с одной конструкции ДНК под контролем отдельных промоторов.
97. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.92, где субъединица альфа IL-12 и субъединица бета IL-12 экспрессируются с одной конструкции ДНК под контролем отдельных промоторов.
98. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.1, где IL-12 содержит последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную SEQ ID NO: 7 и 8.
99. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.2, где мутантная растворимая форма PD1 содержит последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную SEQ ID NO: 5.
100. Рекомбинантный онколитический вирус миксомы по п.95, где субъединица альфа IL-12 содержит последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную SEQ ID NO: 7, и субъединица бета IL-12 содержит последовательность, по меньшей мере на 90% гомологичную SEQ ID NO 8.