НОВЫЕ ЭФИРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОКСАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ПОЗИТИВНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА ГАМК А АЛЬФА 5
NEW ETERIAL DERIVATIVES OF ISOXAZOLE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF THE GABA A ALFA 5 RECEPTOR

A
А
А
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения или профилактики у млекопитающих, и в частности к позитивным аллостерическим модуляторам (PAMs) рецептора GABA α5 (ГАМК А альфа 5) для лечения или профилактики связанных с рецептором ГАМК α5 заболеваний и нарушений или состояний, которые могут подвергаться лечению посредством модуляции активности рецептора ГАМК α5, таким как болезнь Апьцгеймера, умеренные когнитивные нарушения (MCl), возрастное снижение когнитивных функций, негативные и/или когнитивные симптомы, связанные с шизофренией, биполярные расстройства, расстройства аутистического спектра (ASD), синдром Ангельмана, синдром Ретта, синдром Прадера-Вилли, эпилепсия, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), боковой амиотрофический склероз (ALS), синдром ломкой Х-хромосомы.
В настоящем изобретении предложены новые соединения формулы (I)
где
Х выбран из
i) N, и
ii) СН;
Y выбран из
i) N, и
10
ii) CR;
Z выбран из
i) N, и
11
ii) CR;
1
R выбран из
1-6
i) C-алкил,
1-6
ii) гало-С-алкил,
1-6
iii) С-алкокси,
1-6
iv) гало-С-алкокси,
1-6
v) гидрокси-С-алкил,
3-8
vi) С-циклоалкил,
vii) галоген, и
viii) амино, замещенный по атому азота одним или двумя заместителями, независимо выбранными из
а. Н,
1-6
b. C-алкил, и
3-8
с. С-циклоалкил;
2
R выбран из
i) Н, и
ii) галоген;
3
R выбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
3-8
iii) С-циклоалкил,
1-6
iv) гидрокси-С-алкил, и
1-6
v) гало-С-алкил;
4
R выбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
1-6
iii) С-алкокси,
3-8
iv) С-циклоалкил, и
v) галоген;
5
R представляет собой Н;
6
R выбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
3-8
7
8
9
iii) С-циклоалкил, замещенный R, R и R,
3-8
1-6
7
8
9
iv) С-циклоалкил-С-алкил, замещенный R, R и R,
1-6
1-6
v) С-алкилсульфонил-С-алкил,
1-6
vi) циано-С-алкил,
1-6
vii) гидрокси-С-алкил,
1-6
viii) дигидрокси-С-алкил,
1-6
ix) гало-С-алкил,
7
8
9
х) гетероциклоалкил, замещенный R, R и R, и
1-6
7
8
9
xi) гетероциклоалкил-С-алкил, замещенный R, R и R;
7
8
9
R, R и R независимо выбраны из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
1-6
iii) С-алкокси,
1-6
iv) С-алкоксиалкил,
1-6
v) C-алкоксикарбонил,
vi) циано,
3-8
vii) С-циклоалкокси,
3-8
viii) С-циклоалкил,
1-6
ix) гало-С-алкокси,
1-6
х) гало-С-алкил,
xi) галоген,
xii) гидрокси,
1-6
xiii) гидрокси-С-алкил, и
xiv) оксо;
10
R выбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
1-6
iii) C-алкокси,
3-8
iv) С-циклоалкил, и
v) галоген;
11
R выбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
1-6
iii) С-алкокси,
3-8
iv) С-циклоалкил, и
v) галоген;
5
10
2
n
или R и R вместе образуют -(СН)-;
5
11
2
n
или R и R вместе образуют -(CH)-;
5
6
7
8
9
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, замещенный R, R и R;
n выбран из 1 и 2;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Рецепторы для основного ингибирующего нейротрансмиттера, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК,), делятся на два основных класса: (1) рецепторы ГАМК, которые являются членами суперсемейства лиганд-зависимых ионных каналов, и (2) рецепторы ГАМК, которые являются членами семейства G-белок связанных рецепторов. Рецепторный комплекс ГАМКд, который представляет собой мембраносвязанный гетеропента мерный белковый полимер, состоит главным образом из α, β и γ субъединиц. ГАМК-рецепторы представляют собой лиганд-зависимые хлоридные каналы и являются основными медиаторами ингибирующей нейротрансмиссии в мозге человека.
А
А
А
А
Существует 19 генов, кодирующих субъединицы рецептора ГАМК, которые собираются в виде пентамеров, при этом наиболее распространенной стехиометрией является две α, две β и одна γ субъединица. Комбинации субъединиц ГАМК дают функциональную, схемной и поведенческую специфичность (Sieghart, 2006; Vithlani et al., 2011). ГАМК-рецепторы, содержащие α5-субъединицу (ГАМК α5), представляют особый интерес из-за их ограниченной области экспрессии и уникальных физиологических и фармакологических свойств (Sur et al., 1999; Mohler, 2011). Рецепторы, содержащие α5-субъединицу ГАМК, преимущественно локализованы в гиппокампе, префронтальной коре, прилежащем ядре и миндалине, которые, как полагают, являются ключевыми областями, участвующими в нейропатологии и патофизиологии различных заболеваний ЦНС.
А
А
Гиперактивность гиппокампа в результате снижения экспрессии ГАМК α5 или ГАМКергического дефицита или других состояний является общей отличительной чертой различных расстройств ЦНС, характеризующихся снижением когнитивных функций (память и управляющие функции). В таком болезненном состоянии ГАМК α5-положительный аллостерический модулятор (РАМ), а не отрицательный аллостерический модулятор (NAM), может быть эффективным средством лечения когнитивных нарушений, связанных с такими заболеваниями.
А
Многочисленные данные свидетельствуют о том, что дисбаланс между возбуждающей / ингибирующей нейротрансмиссией, возникающий из-за дисфункции ГАМКергической сигнальной системы, основной ингибирующей нейротрансмиттерной системы в головном мозге, лежит в основе патогенеза различных расстройств ЦНС. Учитывая распределение ГАМК α5-рецепторов, они являются очень привлекательными мишенями для восстановления уровней внутрикоркового ингибирования и, следовательно, (Е/I) баланса цепи в этих условиях. Поэтому соединения, описанные в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть использованы, независимо или в комбинации с другими лекарственными средствами, в качестве модифицирующих заболевание или в качестве симптоматических агентов для лечения или профилактики острых неврологических расстройств, хронических неврологических расстройств, когнитивных расстройств, болезни Альцгеймера, дефицита памяти, шизофрении, положительных, отрицательных и/или когнитивных симптомом, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, аутизма, синдрома Ангельмана, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Ретта, синдрома Дауна, нейрофиброматоза типа I, нарушений сна, нарушений циркадных ритмов, бокового амиотрофического склероза (БАС), синдрома ломкой X-хромосомы, деменции, вызванной СПИДом, возрастных нарушений памяти, психотических расстройств, психотическое расстройств, вызванных психоактивными веществами, тревожных расстройств, генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, бредовое расстройство, обсессивно-компульсивных расстройств, заболевания острого стресса, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), наркомании, двигательных расстройств, болезни Паркинсона, синдрома беспокойных ног, легких когнитивных расстройств (MCl), когнитивных расстройств, возрастного снижения познавательной способности, мультиинфарктной деменции, слабоумия, расстройств настроения, депрессии, психоневрологического состояния, психоза, синдром дефицита внимания / гиперактивности, невропатической боли, эпилепсии, инсульта и расстройства внимания.
Наиболее предпочтительным показанием в соответствии с настоящим изобретением является расстройство аутистического спектра (РАС, ASD). РАС представляет собой сложное гетерогенное расстройство нервного развития, характеризующееся нарушениями трех основных симптомов: социальных взаимодействий, повторяющегося поведения и дефицита когнитивных функций. По оценкам, распространенность РАС в Соединенных Штатах составляет 1 на 68 детей (CDC, 2014), и, по оценкам, у 1% населения мира есть РАС (WHO, 2013).
Не существует одобренного фармакологического лечения для основного социального общения и повторяющегося поведения при расстройстве аутистического спектра, и это расстройство продолжает оставаться областью с высокой неудовлетворенной медицинской потребностью. В настоящее время одобренные методы лечения ассоциированных с ASD симптомов ограничиваются антипсихотическими препаратами (рисперидоном и арипипразолом), предназначенными для лечения раздражительности, связанной с симптомами ASD. Появляются новые данные, свидетельствующие о том, что ГАМКергическая система, основная ингибирующая нейротрансмиттерная система в головном мозге, играет ключевую роль в патофизиологии ASD (Dhossche et al., 2002; Pizzarelli and Cherubini, 2011; Robertson et al., 2016).
А
А
А
А
А
Как генетические, так и визуальные исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET) и магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) свидетельствуют об изменениях в ГАМКергическом сигналинге при ASD. Сообщалось, что связывание рецептора ГАМК резко снижается в верхней и медиальной лобной коре пациентов с РАС с использованием [123I] -иомазенил ПЭТ (Мои et al., 2012). Кроме того, пилотное исследование [11С] -RO154513 PET обнаружило снижение связывания этого трейсера, что свидетельствует о более низких уровнях ГАМК α5 рецептора, при ASD (Mendez et al., 2012). Исследования MRS обнаружили измененные уровни ГАМК при РАС (Gaetz et al., 2014; Rojas et al., 2014), и, в частности, некоторые недавние исследования показали снижение ГАМК и соматосенсорной функции у детей с РАС и (Puts et al., 2016; Робертсон и др., 2016). В соответствии с этими наблюдениями, посмертно сниженная экспрессия субъединиц рецептора ГАМК, включая GABRB3 (DeLorey, 2005; Abrahams and Geschwind, 2008) и синтезирующие ГАМК ферменты, декарбоксилазу глутаминовой кислоты (GAD) 65 и 67, была обнаружена в париетальных и мозжечковых кортикальных слоях пациентов, с аутизмом (Fatemi et al., 2002). Важно отметить, что снижение ГАМКергической ингибирующей активности приводит к повышенной возбудимости, наблюдаемой при РАС, включая высокую частоту судорог и слухово-тактильной гиперчувствительности (Rubenstein and Merzenich, 2003; Frye et al., 2016). Измененная ГАМКергическая функция может снизить порог развития судорог, о чем свидетельствует высокая коморбидность эпилепсии при РАС, возникающая у одной трети пациентов. Наконец, было показано, что усиление активности ГАМК-рецептора неселективными BZD улучшает поведенческий дефицит на мышиной модели ASD, однако наблюдаются очень узкие терапевтические пределы из-за седации, опосредованной подтипом ГАМК α1 (Man et al., 2012, 2014; Сото и др. 2013). Эти данные подтверждают мнение о том, что восстановление баланса между ГАМКергической передачей через ГАМК α5 рецепторы может улучшить симптомы при ASD без побочных эффектов неселективных бензодиазепинов.
А
А
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, получение вышеуказанных соединений, содержащие их лекарственные средства и их производство, а также применение вышеуказанных соединений при лечении или профилактике заболеваний связанных с рецепторами ГАМК α5 или заболеваний или состояний, которые можно лечить модуляцией активности рецепторов ГАМК α5, таких как болезнь Альцгеймера, умеренные когнитивные нарушения (MCl), возрастное снижение когнитивных функций, негативные и/или когнитивные симптомы, связанные с шизофренией, биполярные расстройства, расстройства аутистического спектра (РАС), синдром Ангельмана, синдром Ретта, синдром Прадера-Вилли, эпилепсия, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), боковой амиотрофический склероз (ALS), синдром ломкой Х-хромосомы.
А
А
20
А
А
Соединения настоящего изобретения представляют собой селективные положительные аллостерические модуляторы (РАМ) рецепторов ГАМК α5, поскольку они усиливают функцию α5-содержащих ГАМК-рецепторов за счет увеличения ГАМКергических (притока хлорида) при заданной концентрации ЕС гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Наиболее предпочтительными являются соединения с Ki (нМ) <35 по отношению к α5-субъединице. В предпочтительном варианте осуществления соединения по изобретению являются селективно связывающими для субъединицы α5 относительно субъединиц α1, α2 и α3. Совместимые с распределением в мозге α5-подтипа, селективные ГАМК α5 PAMs восстановят ГАМКергическую передачу сигналов в ключевых областях мозга (например, гиппокампе, миндалине, прилежащем ядре и префтронтальной коре) без побочных эффектов неселективных модуляторов ГАМК (например, бензодиазепинов).
1-6
1-6
1-6
1
Термин "C-алкокси" обозначает группу формулы -O-R', где R' представляет собой С-алкильную группу. Примеры C-алкокси групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретными примерами являются метокси и этокси. В случае R, конкретный пример представляет собой метокси.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин "С-алкокси-С-алкил" означает C-алкильную группу, где один из атомов водорода C-алкильной группы заменен на C-алкокси группу. Примеры С-алкокси-С-алкильных групп включают метоксиметил, этоксиметил, метоксиметил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил. Конкретные алкоксиалкильные группы представляют собой метоксиэтил.
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин "C-алкоксикарбонил" обозначает группу формулы -C(O)-R', где R' представляет собой С-алкокси группу. Примеры С-алкоксикарбонильных групп включают группы, где R' представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси. Конкретный пример C-алкоксикарбонила представляет собой группу, где R' представляет собой этокси.
1-6
1-6
1-6
1
3
3
Термин "C-алкил" означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу из 1-6 атомов углерода. Примеры C-алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил. Конкретными С-алкильными группами являются метил, этил, изопропил и трет-бутил. В случае R, более конкретный пример представляет собой метил. В случае R, более конкретными примерами являются метил и этил. В случае R, еще более конкретный пример представляет собой метил.
1-6
2
1-6
1-6
Термин "C-алкилсульфонил" обозначает группу формулы -S(O)-R', где R' представляет собой C-алкильную группу. Примеры C-алкилсульфонила включают группы, где R' представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или пентил.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин "С-алкилсульфонил-С-алкил" означает C-алкильную группу, где один из атомов водорода C-алкильной группы заменен на C-алкилсульфонильную группу. Конкретный С-алкилсульфонил-С-алкил представляет собой метилсульфонил (метил)бутанил.
2
Термин "амино" означает группу -NH.
Термин "бициклическая кольцевая система" означает два кольца, которые конденсированы друг с другом через общую одинарную или двойную связь (аннелирвоанная кольцевая бициклическая система), через последовательность трех или более обших атомов (мостиковая бициклическая кольцевая система) или црез общий один атом (спиро бициклическая кольцевая система). Бициклические кольцевые системы могут быть насыщенными, частично ненасыщенными, ненасыщенными или ароматическими. Бициклические кольцевые системы могут содержать гетероатомы, выбранные из N, О и S.
Термин "карбонил" означает группу -С(O)-.
Термин "циано" означает группу -С≡N-.
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин "циано-С-алкил" означает -C-алкильную группу, где один из атомов водорода C-алкильной группы заменен на цианогруппу. Примеры циано-C-алкила включают цианометил, цианоэтил, цианопропил и цаинобутил. Конкретными примерами являются цианоэтил и цианобутил.
1-6
1-6
1-6
Термин "циано-С-алкокси" означает -C-алкокси группу, где один из атомов водорода C-алкокси группы заменен на цианогруппу.
3-8
3-8
3-8
3-8
1
3
Термин "С-циклоалкил" обозначает моновалентную насыщенную моноциклическую или бициклическую углеводородную группу из 3-8 кольцевых атомов углерода. Бициклическая означает кольцевую системы из двух насыщенных карбоциклов, обладающих одним или двумя общими атомами. Примерами моноциклических С-циклоалкилов являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Конкретными моноциклическими циклоалкильными группами являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил и циклогексил. Более конкретно, моноциклическая циклоалкильная группа представляет собой циклопропил. Примером бициклического С-циклоалкила является спиро[3.3]-гептанил. В случае R и Rконкретным примером С-циклоалкила является циклопропил.
3-8
1-6
1-6
1-6
3-8
3-8
1-6
3-8
1-6
Термин «С-циклоалкил-С-алкил» означает -C-алкильную группу, где один из атомов водорода C-алкильной группы замещен на С-цикпоалкильную группу. Примеры С-циклоалкил-С-алкила включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилбутил, циклобутилпропил, 2-циклопропилбутил, циклопентилбутил, циклогексилметил, циклогексилэтил, бицикло [4.1.0.0] гептанилметил, бицикло 2.2.2] октанилметил и бицикпо [2.2.2] октанилэтил. Конкретным примером С-циклоалкил-С-алкила является циклопропилметил.
1-6
1-6
1-6
Термин «дигидрокси-С1-6-алкил» обозначает C-алкильную группу, в которой два атома водорода в C-алкильной группе заменены гидроксигруппой. Примеры дигидрокси-С-алкила включают дигидроксиэтил, дигидроксипропил, дигидрокси(метил)пропил и дигидроксибутил. Конкретным примером является дигидрокси(метил)пропил.
1-6
1-6
1-6
Термин «гало-С-алкокси» обозначает группу C-алкокси, где по меньшей мере один из атомов водорода группы С-алкокси заменен одинаковыми или разными атомами галогена. Термин «пергалогеналкокси» обозначает алкоксигруппу, в которой все атомы водорода алкоксигруппы заменены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галоалкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси, дифторэтокси, трифторэтокси, трифторметилэтокси, трифтордиметилэтокси и пентафторэтокси. Конкретными галоалкоксигруппами являются дифторметокси и дифторэтокси.
1-6
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин «гало-С-алкил» обозначает С1-6-алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода в C-алкильной группы замещен на одинаковые или разные атомы галогена. Термин «пергало-С-алкилалкил» обозначает -C-алкилалкильную группу, где все атомы водорода алкильной группы заменены одинаковыми или разными атомами галогена. Примеры галоалкила включают фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, трифторметилэтил и пентафторэтил. Конкретной гало-С-алкильной группой является фторметил, дифторметил трифторметил. Конкретно гало-С1-6-алкильной группой является трифторметил.
1
Термин «гало» и «галоген» используются здесь взаимозаменяемо и обозначают фтор, хлор, бром или йод. Конкретный галоген представляет собой фтор. В случае R конкретный галоген представляет собой хлор.
Термин «гетероциклоалкил» обозначает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную моно- или бициклическую кольцевую систему из 4-9 кольцевых атомов, включающую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных из N, О и S, оставшиеся кольцевые атомы являются углеродом. Бициклический означает состоящий из двух колец, имеющих один или два общих кольцевых атома. Примерами моноциклического насыщенного гетероциклоалкила являются 4,5-дигидро-оксазолил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, 2-оксо-пирролидин-3-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, тиоксидолидилгидрат, винилоксигидрат. пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил.
Примерами бициклического насыщенного гетероциклоалкила являются оксабицикло [2.2.1] гептанил, оксаспиро [3.3] гептанил, 8-аза-бицикло [3.2.1] октил, хинуклидинил, 8-окса-3-аза-бицикло [3.2.1] октил, 9-аза-бицикло [3.3.1] нонил, 3-окса-9-аза-бицикло [3.3.1] нонил или 3-тиа-9-аза-бицикло [3.3.1] нонил. Примерами частично ненасыщенных гетероциклоалкилов являются дигидрофурил, имидазолинил, дигидрооксазолил, тетрагидропиридинил или дигидропиранил. Конкретными гетероциклоалкилами являются оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепанил, оксабицикпо [2.2.1] гептанил, оксаспиро [3.3] гептанил, азетидинил, тетрагидротиофенил и тетрагидротиопиранил. Более конкретно гетероциклоалкил представляет собой тетрагидропиранил.
5
6
В случае, когда гетероциклоалкил образован R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, конкретными примерами гетероциклоалкила являются азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксаазабицикло[3.1.1]гептанил, оксаазабицикло[2.2.1]гептанил, азаспиро[3.3]гептанил, оксаазаспиро[3.3]гептанил и тиаазаспиро[3.3]гептанил.
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин "гетероциклоалкил-С-алкил" обозначает C-алкильную группу, где один из атомов водорода С-алкильной группы заменен на гетероциклоалкильную группу. Конкретный гетероциклоалкил-С-алкил представляет собой оксетанилметил.
Термин "гидрокси" обозначает группу -ОН группу.
1-6
1-6
1-6
1-6
Термин «гидрокси-С-алкилалкил» обозначает C-алкильную алкильную группу, где по меньшей мере один из атомов водорода в C-алкильной алкильной группе заменен гидроксигруппой. Примеры гидрокси-С-алкила включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметилпропил, гидроксибутил и гидроксипентил. Конкретным примером является гидроксипентил.
Термин "оксо" означает группу =O.
2
Термин "сульфонил" означает группу -S(O)-.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., предпочтительно, соляная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и т.п. Кроме того, эти соли могут быть получены путем добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния и т.п. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, метансульфоновой кислоты и лимонной кислоты.
"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, включены в объем настоящего изобретения.
Термин "защитная группа" обозначает группу, которая селективно блокирует реакционноспособный участок в многофункциональном соединении таким образом, что химическая реакция может быть проведена селективно в другом незащищенном реакционноспособном участке, в значении обычно связанным с ним в синтетической химии. Защитные группы могут быть удалены на соответствующей стадии. Типичные защитные группы представляют собой амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретные защитные группы представляют собой трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительно конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (ВОС) и флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc). Более конкретной защитной группой является трет-бутоксикарбонильная (ВОС) группа.
Сокращение мкМ означает микромоль и является эквивалентным обозначению μM.
Сокращение мкл означает микролитр и является эквивалентным обозначению uL.
Сокращение мкг означает микрограмм и является эквивалентным обозначению μg
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в частности соединения в соответствии с формулой (I), как здесь описано, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения формулы (I), как здесь описано.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Х представляет собой СН.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Y представляет собой N.
11
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Z представляет собой CR.
1
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R выбран из
1-6
i) C-алкил,
1-6
ii) гало-С-алкил,
1-6
iii) С-алкокси,
3-8
iv) С-циклоалкил,
v) галоген, и
vi) амино, замещенный по атому азота одним или двумя заместителями, выбранными из
а. Н,
1-6
b. C-алкил, и
3-8
с. С-циклоалкил.
1
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R выбран из
1-6
i) C-алкил,
1-6
ii) гало-С-алкил,
1-6
iii) С-алкокси,
3-8
iv) С-циклоалкил,
v) галоген, и
1-6
vi) амино, замещенный по атому азота двумя заместителями, независимо выбранными C-алкилами.
1
1-6
В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Rпредставляет собой C-алкил.
1
В дополнительном более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой метил.
2
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой Н.
3
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R выбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
3-8
iii) С-циклоалкил, и
1-6
iv) гало-С-алкил.
3
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Rвыбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил, и
3-8
iii) С-циклоалкил.
3
1-6
В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Rпредставляет собой C-алкил.
3
В дополнительном более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой метил.
4
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R выбран из
i) Н, и
1-6
ii) C-алкил.
4
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой Н.
6
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R выбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
3-8
7
8
9
7
8
9
iii) С-циклоалкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. Н,
1-6
b. C-алкил,
1-6
с. C-алкокси,
1-6
d. C-алкоксиалкил,
1-6
е. C-алкоксикарбонил,
f. циано,
3-8
g. С-циклоалкокси,
1-6
h. гало-С-алкокси,
1-6
i. гало-С-алкил,
j. галоген,
k. гидрокси, и
1-6
l. гидрокси-С-алкил;
3-8
1-6
7
8
9
7
8
9
iv) С-циклоалкил-С-алкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. Н,
1-6
b. C-алкил,
1-6
с. C-алкокси,
1-6
d. C-алкоксиалкил,
1-6
е. C-алкоксикарбонил,
f. циано,
3-8
g. С-циклоалкокси,
1-6
h. гало-С-алкокси,
1-6
i. гало-С-алкил,
j. галоген,
k. гидрокси, и
1-6
l. гидрокси-С-алкил;
1-6
1-6
v) С-алкилсульфонил-С-алкил,
1-6
vi) циано-С-алкил,
1-6
vii) гидрокси-С-алкил,
1-6
viii) дигидрокси-С-алкил,
1-6
ix) гало-С-алкил,
7
8
9
7
8
9
х) гетероциклоалкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. Н,
1-6
b. C-алкил,
c. гидрокси, и
d. оксо;
и где гетероцикпоалкил выбран из
а. оксетанил,
b. тетрагидрофуранил,
с. тетрагидропиранил,
d. оксепанил,
е. оксабицикло[2.2.1]гептанил,
f. оксаспиро[3.3]гептанил,
g. азетидинил,
h. тетрагидротиофенил, и
i. тетрагидротиопиранил; и
1-6
7
8
9
7
8
9
xi) оксетанил-С-алкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. Н, и
b. гидрокси.
6
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Rвыбран из
1-6
i) C-алкил,
3-8
7
8
9
7
8
9
ii) С-циклоалкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. Н,
1-6
b. C-алкил,
1-6
c. C-алкоксиалкил,
1-6
d. гало-С-алкил;
1-6
iii) гидрокси-С-алкил,
1-6
iv) гало-С-алкил,
7
8
9
7
8
9
v) гетероциклоалкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. Н, и
1-6
b. C-алкил,
и где гетероцикпоалкил выбран из
а. оксетанил,
b. тетрагидрофуранил,
с. тетрагидропиранил, и
d. оксаспиро[3.3]гептанил.
7
8
9
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R, R и Rнезависимо выбраны из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
1-6
iii) С-алкокси,
1-6
iv) С-алкоксиалкил,
1-6
v) C-алкоксикарбонил,
vi) циано,
3-8
vii) С-циклоалкокси,
1-6
viii) гало-С-алкокси,
1-6
ix) гало-С-алкил,
х) галоген,
xi) гидрокси,
1-6
xii) гидрокси-С-алкил, и
xiii) оксо.
7
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Rвыбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
1-6
iii) С-алкокси,
1-6
iv) С-алкоксиалкил,
1-6
v) C-алкоксикарбонил,
vi) циано,
3-8
vii) С-циклоалкокси,
1-6
viii) гало-С-алкокси,
1-6
ix) гало-С-алкил,
х) галоген,
xi) гидрокси,
1-6
xii) гидрокси-С-алкил, и
xiii) оксо.
7
В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Rвыбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
1-6
iii) С-алкоксиалкил, и
1-6
iv) гало-С-алкил.
8
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Rвыбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
1-6
iii) гало-С-алкил,
iv) галоген, и
v) оксо.
8
В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой Н.
9
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Rвыбран из
i) Н, и
ii) галоген.
9
В более конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R представляет собой Н.
10
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R выбран из
i) H, и
ii) галоген.
10
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Rпредставляет собой H.
11
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где R выбран из
i) H,
1-6
ii) C-алкил, и
1-6
iii) С-алкокси.
11
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где Rпредставляет собой H.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где n представляет собой 1.
В дополнительном конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
Х выбран из
i) N, и
ii) СН;
Y выбран из
i) N, и
10
ii) CR;
Z выбран из
i) N, и
11
ii) CR;
1
R выбран из
1-6
i) C-алкил,
1-6
ii) гало-С-алкил,
1-6
iii) С-алкокси,
3-8
iv) С-циклоалкил,
v) галоген, и
1-6
vi) амино, замещенный по атому азота двумя выбранными независимо C-алкилами;
2
R выбран из
i) Н,
ii) галоген;
3
R выбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
3-8
iii) С-циклоалкил, и
1-6
iv) гало-С-алкил;
4
R выбран из
i) Н, и
1-6
ii) C-алкил;
5
R представляет собой Н;
6
R выбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
3-8
7
8
9
7
8
9
iii) С-циклоалкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. Н,
1-6
b. C-алкил,
1-6
с. C-алкокси,
1-6
d. C-алкоксиалкил,
1-6
е. C-алкоксикарбонил,
f. циано,
3-8
g. С-циклоалкокси,
1-6
h. гало-С-алкокси,
1-6
i. гало-С-алкил,
j. галоген,
k. гидрокси, и
1-6
l. гидрокси-C-алкил;
3-8
1-6
7
8
9
7
8
9
iv) С-циклоалкил-С-алкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. Н,
1-6
b. C-алкил,
1-6
с. C-алкокси,
1-6
d. C-алкоксиалкил,
1-6
e. C-алкоксикарбонил,
f. циано,
3-8
g. С-циклоалкокси,
1-6
h. гало-С-алкокси,
1-6
i. гало-С-алкил,
j. галоген,
k. гидрокси, и
1-6
l. гидрокси-С-алкил;
1-6
1-6
v) С-алкилсульфонил-С-алкил,
1-6
vi) циано-С-алкил,
1-6
vii) дигидрокси-С-алкил,
1-6
viii) гало-С-алкил,
7
8
9
7
8
9
ix) гетероциклоалкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. H,
1-6
b. C-алкил,
c. гидрокси, и
d. оксо;
и где гетероцикпоалкил выбран из
а. оксетанил,
b. тетрагидрофуранил,
с. тетрагидропиранил,
d. оксепанил,
e. оксабицикло[2.2.1]гептанил,
f. оксаспиро[3.3]гептанил,
g. азетидинил,
h. тетрагидротиофенил, и
i. тетрагидротиопиранил; и
1-6
7
8
9
7
8
9
х) оксетанил-С-алкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. H,
b. гидрокси;
10
R выбран из
i) H, и
ii) галоген;
11
R выбран из
i) H,
1-6
ii) C-алкил, и
1-6
iii) С-алкокси;
5
10
2
n
или R и R вместе образуют -(СН)-;
5
11
2
n
или R и R вместе образуют -(СН)-;
5
6
7
8
9
7
8
9
или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил, замещенный R, R и R, где R, R и Rнезависимо выбраны из
а. H,
1-6
b. C-алкил,
1-6
с. C-алкокси,
d. циано,
е. галоген,
f. гидрокси, и
g. оксо;
и где гетероциклоалкил выбран из
а. азетидинил,
b. пирролидинил,
с. пиперидинил,
d. морфолинил,
е. тиоморфолинил,
f. оксаазабицикло[3.1.1]гептанил,
g. оксаазабицикло[2.2.1]гептанил,
h. азаспиро[3.3]гептанил,
i. оксаазаспиро[3.3]гептанил,
j. тиаазаспиро[3.3]гептанил;
n представляет собой 1;
или фармацевтически приемлемые соли.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
Х выбран из
i) N, и
ii) CH;
Y выбран из
i) N, и
10
ii) CR;
Z выбран из
i) N, и
11
ii) CR;
1
R выбран из
1-6
i) C-алкил,
1-6
ii) гало-С-алкил,
1-6
iii) С-алкокси,
3-8
iv) С-циклоалкил,
v) галоген, и
1-6
vi) амино, замещенный по атому азота двумя выбранными независимо C-алкилами;
2
R выбран из
i) Н,
ii) галоген;
3
R выбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
3-8
iii) С-циклоалкил, и
1-6
iv) гало-С-алкил;
4
R выбран из
i) Н, и
1-6
ii) C-алкил;
5
R представляет собой Н;
6
R выбран из
i) Н,
1-6
ii) C-алкил,
3-8
7
8
9
7
8
9
iii) С-циклоалкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. Н,
1-6
b. C-алкил,
1-6
с. C-алкокси,
1-6
d. C-алкоксиалкил,
1-6
e. C-алкоксикарбонил,
f. циано,
3-8
g. С-циклоалкокси,
1-6
h. гало-С-алкокси,
1-6
i. гало-С-алкил,
j. галоген,
k. гидрокси, и
1-6
l. гидрокси-С-алкил;
3-8
1-6
7
8
9
7
8
9
iv) С-циклоалкил-С-алкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. H,
1-6
b. C-алкил,
1-6
с. C-алкокси,
1-6
d. C-алкоксиалкил,
1-6
e. C-алкоксикарбонил,
f. циано,
3-8
g. С-циклоалкокси,
1-6
h. гало-С-алкокси,
1-6
i. гало-С-алкил,
j. галоген,
k. гидрокси, и
1-6
l. гидрокси-С-алкил;
1-6
1-6
v) С-алкилсульфонил-С-алкил,
1-6
vi) циано-С-алкил,
1-6
vii) дигидрокси-С-алкил,
1-6
viii) гало-С-алкил,
7
8
9
7
8
9
ix) гетероциклоалкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. H,
1-6
b. C-алкил,
с. гидрокси, и
d. оксо;
и где гетероциклоалкил выбран из
а. оксетанил,
b. тетрагидрофуранил,
с. тетрагидропиранил,
d. оксепанил,
е. оксабицикло[2.2.1]гептанил,
f. оксаспиро[3.3]гептанил,
g. азетидинил,
h. тетрагидротиофенил, и
i. тетрагидротиопиранил; и
1-6
7
8
9
7
8
9
х) оксетанил-С-алкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. H,
b. гидрокси;
10
R выбран из
i) H, и
ii) галоген;
11
R выбран из
i) H,
1-6
ii) C-алкил, и
1-6
iii) С-алкокси;
или фармацевтически приемлемые соли.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
Х выбран из
i) N, и
ii) СН;
Y выбран из
i) N, и
10
ii) CR;
11
Z представляет собой CR;
1
1-6
R представляет собой C-алкил;
2
R выбран из
i) H,
ii) галоген;
3
R выбран из
1-6
i) С-алкил,
3-8
ii) С-циклоалкил, и
1-6
iii) гало-С-алкил;
4
R выбран из
i) H, и
1-6
ii) C-алкил;
5
R представляет собой H;
6
R выбран из
1-6
i) C-алкил,
3-8
7
8
9
7
8
9
ii) С-циклоалкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. H,
1-6
b. C-алкил,
1-6
с. C-алкоксиалкил, и
1-6
d. гало-С-алкил;
1-6
iii) гидрокси-С-алкил,
1-6
iv) гало-С-алкил,
7
8
9
7
8
9
v) гетероциклоалкил, замещенный R, R и R, где R, R и R независимо выбраны из
а. H, и
1-6
b. C-алкил;
и где гетероцикпоалкил выбран из
а. оксетанил,
b. тетрагидрофуранил,
с. тетрагидропиранил,
d. оксепанил, и
е. оксаспиро[3.3]гептанил;
10
R представляет собой H;
11
R представляет собой H;
или фармацевтически приемлемые соли.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
Х представляет собой СН;
Y представляет собой N;
11
Z представляет собой CR;
1
1-6
R представляет собой C-алкил;
2
R представляет собой Н;
3
1-6
R представляет собой C-алкил;
4
R представляет собой Н;
5
R представляет собой Н;
6
7
8
9
R представляет собой гетероциклоалкил, замещенный R, R и R;
7
8
9
R, R и R представляют собой Н;
11
R представляет собой Н;
или фармацевтически приемлемые соли.
В конкретном воплощении настоящего изобретения предложены соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано, где
Х представляет собой СН;
Y представляет собой N;
11
Z представляет собой CR;
1
1-6
R представляет собой C-алкил;
2
R представляет собой Н;
3
1-6
R представляет собой C-алкил;
4
R представляет собой Н;
5
R представляет собой Н;
6
7
8
9
R представляет собой тетрагидропиранил, замещенный R, R и R;
7
8
9
R, R и R представляют собой Н;
11
R представляет собой Н;
или фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные примеры соединений формулы (I) как здесь описано, выбраны из
6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид;
N-(циклопропилметил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид;
N-этил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид;
N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид;
6-((5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)пиридин-3-карбоксамид;
6-((5-цикпопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид;
(S)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
2-изобутил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он;
2-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он;
N-изобутил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
2-(2-гидроксиэтил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он;
(S)-2-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он;
(S)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид;
5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразин-2-карбоксамид;
N-(1,1-диоксотиолан-3-ил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((3S)-1,1-диоксотиолан-3-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид;
N-((3R)-1,1-диоксотиолан-3-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид;
N-(1,1-диоксотиан-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он;
N-((1S,2R)-2-Гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((1S,2S)-2-Гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((1R,2R)-2-Гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-циклопропил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((1R,2S)-2-гидроксицикпогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((3S,4R)-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(2-гидроксиэтил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(1,1-диоксотиан-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(цикпопропилметил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(цикпопропилметил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(2-цианоэтил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
(RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(оксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(RS)-N-(1,1-диоксотиолан-3-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-этил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-изопропил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-изобутил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-трет-бутил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(3,3-дифторциклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(4,4-дифторциклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид;
(RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
(3,3-дифторазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(оксетан-3-илметил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((3R,4R)-3-метилтетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
N-(1-(метоксиметил)циклопропил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
(3-метоксиазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
азетидин-1-ил(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
(RS)-N-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридазин-3-карбоксамид;
(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)(морфолино)метанон;
(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон;
4-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)метанон;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(3-фторазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
(3-гидроксиазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
этил 1-(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамидо)циклопропанкарбоксилат;
N-(1-цианоциклопропил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
5-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
5-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(1,1-диоксотиан-4-ил)-5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид;
N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид;
N-циклопропил-5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид;
(RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-метилцикпопропил)пиридазин-3-карбоксамид;
5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(оксетан-3-ил)пиразин-2-карбоксамид;
5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид;
N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-метил-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(S)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(R)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
1-(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбонил)азетидин-3-карбонитрил;
N-(1-(гидроксиметил)циклопропил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(4,4-дифторциклогексил)-5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид;
(S)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(S)-N-(1-цианобутан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
(R)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиразин-2-карбоксамид;
N-(2-Гидроксиэтил)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид;
2-(1,1-Диоксотиан-4-ил)-6-[[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метокси]-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он;
(S)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиразин-2-карбоксамид;
2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси]-6-тетрагидропиран-4-ил-7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он;
N-(1,1-Диоксотиолан-3-ил)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид;
N-(цикпопропилметил)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид;
2-(4,4-Дифторциклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(R)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиразин-2-карбоксамид;
(R)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиразин-2-карбоксамид;
5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((цис)-4-(трифторметил)циклогексил)пиразин-2-карбоксамид;
(S)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((цис)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид;
N-((транс)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)никотинамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид;
N-((13)-1-(гидроксиметил)бутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(4-метилтетрагидротиопиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(4-метил-1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
(2,2-диоксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
(2,2-диоксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)(5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)метанон;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-метилцикпопентил)пиридазин-3-карбоксамид;
5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(4,4,4-трифторобутил)пиразин-2-карбоксамид;
N-(1-изопропилазетидин-3-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-метилциклобутил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)никотинамид;
N-(1,1-Диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-циклопропил-6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
(R)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
6-((5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)пиридин-3-карбоксамид;
6-((5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид;
N-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид;
6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид;
6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)пиридин-3-карбоксамид;
6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1,1-диоксотиан-4-ил)пиридин-3-карбоксамид;
N-((1R,2S)-3,3-дифтор-2-гидроксицикпогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
N-((1S,2R)-3,3-дифтор-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
N-((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
2-фтор-N-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)никотинамид;
N-изопропил-6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
(S)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)никотинамид;
(1,1-диоксидотиоморфолино)(6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)метанон;
(S)-6-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)никотинамид;
4-метокси-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)никотинамид;
6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид;
6((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамид;
6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)пиридин-3-карбоксамид;
N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(1,3-дигидрокси-2-метилпропан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((1s,4s)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((1R,3S)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((1S,3R)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
N-((1RS,3RS)-3-гидроксициклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
транс-N-(4-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
транс-N-(4-метоксицикпогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
(6,6-дифтор-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
N-(3-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон;
цис-N-(4-метоксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(S)-6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
транс-N-(3-метоксицикпобутил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
цис-N-(3-метоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
транс-N-((1RS,3RS)-3-метоксициклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(6,6-дифтороспиро[3.3]гептан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
цис-N-3-((2,2-дифторэтокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
транс-N-3-((2,2-дифторэтокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
цис-N-(3-этоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
транс-N-(3-этоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
цис-N-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
транс-N-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
транс-N-(3-циклопропоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
цис-N-(3-циклопропоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(S)-6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-цикпопропилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-цикпопропил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-циклопропил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(S)-6-((5-циклопропил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-циклопропил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((2S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
(RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(оксепан-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1R,3S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((2R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((1R,3R)-3-этоксицикпопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-((1R,3R)-3-(2,2-дифторэтокси)циклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-[4-(2,2-дифторэтокси)циклогексил]-6-[[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метокси]пиридазин-3-карбоксамид;
N-(4-этоксициклогексил)-6-[[5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил]метокси]пиридазин-3-карбоксамид;
или фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из
N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-циклопропил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
(RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
N-изопропил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-трет-бутил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
N-(1-(метоксиметил)циклопропил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридазин-3-карбоксамид;
5-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-метилцикпопропил)пиридазин-3-карбоксамид;
(S)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(R)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(S)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(R)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-метилциклобутил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)пиридин-3-карбоксамид;
6-((5-цикпопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-цикпопропил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
(RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(оксепан-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные конкретные примеры соединений формулы (I), как здесь описано, выбраны из
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
или его фармацевтически приемлемые соли.
Способы получения соединений формулы (I) как здесь описано являются объектом настоящего изобретения.
Получение соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть проведено последовательными или конвергентными путями синтеза. Синтезы по изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значения, указанные здесь, если не указано иного.
Более подробно, соединения формулы (I) могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничена таковой, которая показана на схемах 1-7, однако в зависимости от исходных материалов и их соответствующей реакционной способности последовательность стадий реакции может быть свободно изменена. Исходные материалы либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в ссылках, приведенных в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники.
Соединения настоящего изобретения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способом, как описано далее (Схема 1)
Схема 1: где Y представляет собой CH или N; Z представляет собой СН или N; при условии, что не более, чем один из Y и Z представляет собой N; все остальные определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения.
5
5
6
6
2
3
Согласно Схеме 1 соединение формулы (I) может быть получено обычной реакцией амидного связывания между первичным (R=Н) или вторичным амином HNRR и карбоновой кислотой формулы (II). Карбоновые кислоты (II) могут быть удобно получены гидролизом соответствующих метиловых эфиров (III) в стандартных условиях. Альтернативно, соединение формулы (I) может быть получено за одну стадию из метиловых эфиров (III) и первичного амина (HNR) обработкой с помощью MeAl в 1,4-диоксане или DBU в толуоле.
2
3
Альтернативно, в соответствии со Схемой 2, соединения формулы (I) могут быть получены реакцией нуклеофильного ароматического замещения между первичным спиртом (IV) и арилхлоридом (V) в присутствии основания (CsCO).
Схема 2: где Y представляет собой CH или N; Z представляет собой СН или N; при условии, что не более, чем один из Y и Z представляет собой N; все остальные определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения
z
y
5
2
В некоторых воплощениях настоящего изобретения, R или R и Rсоединены вместе с образованием -СН-, формируя таким образом 5-членный гетероциклоалкил вместе с взаимосвязанными атомами. В таком случае соединения формулы (I-а) могут быть получены способом, описанным на Схеме 3.
Схема 3: где все определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения
2
2
3
6
Промежуточные γ-лактамы (2) могут быть получены с помощью двустадийной однореакторной методики, включающей восстановительное аминирование между коммерчески доступной 6-хлор-4-формилникотиновой кислотой и первичным амином (HNR) с последующим внутримолекулярным образованием лактама. Реакция этерификации между γ-лактамами (5) и спиртами (IV) может быть выполнена с помощью реакции, катализируемой палладием, в присутствии основания (CsCO) с образованием соединений формулы (I-а).
В свою очередь региоизомерные соединения формулы (I-b) могут быть получены способом, описанным на Схеме 4.
Схема 4: где все определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения.
2
2
3
6
Промежуточные γ-лактамы (5) могут быть получены за две стадии из коммерчески доступного этил 6-хлор-2-метилникотината реакцией бромирования радикалов с образованием бромида (4). После этого проводят реакцию с первичным амином (HNR) с последующим внутримолекулярным образованием лактама с получением γ-лактамов (5). Заключительная этерификация между γ-лактамами (5) и спиртами (IV) может быть выполнена снова с помощью реакции, катализируемой палладием, в присутствии основания (CsCO) с образованием соединений формулы (I-b).
Схема 5: где Y представляет собой СН или N; Z представляет собой СН или N; при условии, что не более, чем один из Y и Z представляет собой N; все остальные определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения
2
3
Как показано на Схеме 5, метиловые эфиры формулы (III) могут быть удобно получены с помощью реакции нуклеофильного ароматического замещения между коммерчески доступным гетероарилхлоридом или фторидом и спиртом формулы (IV) в присутствии основания (NaH или CsCO).
Схема 6: где все определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения
(g)
Альтернативно, в соответствии со Схемой 6, пиридазиновые эфиры формулы (III) могут быть получены двухстадийным способом. Сначала спирт формулы (IV) взаимодействует с коммерчески доступными 3,6-дихлорпиридазинами (7) в присутствии основания (NaH). В заключение, получившийся арилхлорид формулы (VI) подвергается катализируемой палладием реакции карбонилирования (CO в EtOH) с получением этиловых эфиров (III).
Синтез структурных блоков (А-Р) формулы (IV) отражен на Схеме 7.
Схема 7: синтез структурных блоков (А-Р); где все определения являются такими, как описано выше и в формуле изобретения
Коммерчески доступные альдегиды (8) превращаются в соответствующие оксимы (9) путем обработки гидроксиламина гидрохлоридомом в присутствии основания (NaOH). После электрофильного хлорирования с N-хлорсукцинимидами промежуточные хлороксимы (10), в зависимости от основания (Et3N), подвергаются реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с легко доступными енаминами (11) или енолами (12) с получением изоксазолов. формулы (VII). Их окончательное восстановление с помощью LiAlH4 или DIBAL-H при контролируемой температуре дает желаемые спирты (IV). В альтернативном варианте спирты формулы (IV) могут быть получены двухстадийным путем синтеза из этиловых эфиров (VII). Реакция омыления (LiOH, вода) этиловых эфиров (VII) до соответствующих карбоксилатов (VIII) с последующим восстановлением обработкой этилхлорформиатом в присутствии основания (Et3N) и NaBH4 дает структурные блоки (АР) формулы (IV).
Также воплощением настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I) как определено выше, содержащий
i) взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (III)
или
ii) взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V)
1
2
3
4
5
6
3
b
1-6
Где R, R, R, R, R, R, X, Y и Z являются такими, как определено здесь и R представляет собой C-алкил и R представляет собой бром, хлор или йод.
Также объектом настоящего изобретения является соединение в соответствии с формулой I для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение соединений формулы (I), как здесь описано, и терапевтически инертный носитель.
Конкретным воплощением настоящего изобретения является соединение согласно формуле (I) как здесь описано для лечения или профилактики, более конкретно лечения болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений (MCI), возрастного снижения когнитивных функций, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, расстройств аутистического спектра (ASD), синдрома Ангельмана, синдрома Ретта, синдрома Прадера-Вилли, эпилепсии, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), боковой амиотрофического склероза (ALS), синдрома ломкой Х-хромосомы. Более конкретно, расстройств аутистического спектра (ASD), синдрома Ангельмана, болезни Альцгеймера, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией и посттравматического стрессового расстройства (PTSD).
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) как здесь описано для получения лекарственного средства для лечения или профилактики, более конкретно для лечения, болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений (MCI), возрастного снижения когнитивных функций, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, расстройств аутистического спектра (ASD), синдрома Ангельмана, синдрома Ретта, синдрома Прадера-Вилли, эпилепсии, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), боковой амиотрофического склероза(ALS), синдрома ломкой Х-хромосомы. Более конкретно, расстройств аутистического спектра (ASD), синдрома Ангельмана, болезни Альцгеймера, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией и посттравматического стрессового расстройства (PTSD).
Также объектом настоящего изобретения является способ для лечения или профилактики, более конкретно лечения болезни Альцгеймера, умеренных когнитивных нарушений (MCI), возрастного снижения когнитивных функций, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией, биполярных расстройств, расстройств аутистического спектра (ASD), синдрома Ангельмана, синдрома Ретта, синдрома Прадера-Вилли, эпилепсии, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), боковой амиотрофического склероза (ALS), синдрома ломкой Х-хромосомы. Более конкретно, расстройств аутистического спектра (ASD), синдрома Ангельмана, болезни Альцгеймера, негативных и/или когнитивных симптомов, связанных с шизофренией и посттравматического стрессового расстройства (PTSD), который включает введение эффективного количества соединения в соответствии с формулой (I) как здесь описано.
Также воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы (I) как здесь описано, полученные в соответствии с любым из описанных способов.
Методика анализа
Получение мембран и анализ связывания
А
Аффинность соединений к подтипам рецептора ГАМК измерялась конкуренцией за [3Н]флюмазенил (85 Кю/ммоль; Roche), связывающийся с HEK293 клетками, экспрессирующими крысиный (стабильно трансфицированный) или человеческий (транзиентно трансфицированный) рецепторы следующего состава α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 и α5β3γ2.
2
Клеточные пеллеты суспендировали в буфере Кребс-трис (4.8 мМ KCl, 1.2 мМ CaCl2, 1.2 мМ MgCl, 120 мМ NaCl, 15 мМ Трис; рН 7.5; буфер для анализа связывания), гомогенизировали на политроне в течение приблизительно 20 сек на льду и центрифугировали 60 мин при 4°С (50000 g; Sorvall, ротор: SM24=20000 об/мин). Клеточные пеллеты ресуспендировали в буфере Кребс-трис и гомогенизировали на политроне в течение приблизительно 15 сек на льду. Измеряли содержание белка (по Брэдфорду, Bio-Rad) и получали аликвоты 1 мл и хранили при -80°С.
3
-3
-6
-5
i
Анализ связывания радиолиганда проводили в объеме 200 мл (96-луночные планшеты), который содержал 100 мл клеточных мембран, [H]-Флюмазенил при концентрации 1 нМ для α1, α2, α3 субъединиц и 0.5 нМ для субъединицы α5 и тестовые соединения в диапазоне 10-10×10 М. Неспецифическое связывание определяли с помощью диазепама 10 М и оно обычно присутствовало в ращмере не более 5% от общего связывания. Анализируемые образцы инкубировали до равновесия в течение 1 часа при 4°С и помещали на GF/C юнифильтры (Packard) посредством фильтрации с использованием харвестера Packard и промывали ледяным отмывочным буфером (50 мМ Трис; рН 7.5). После высушивания, оставшуюся на фильтре радиоактивность определяли жидкостным сцинтилляционным счетом. Значения K рассчитывали с использованием Excel-Fit (Microsoft) и они представляли собой среднее двух измерений.
3
А
Соединения из прилагаемых примеров были протестированы в описанном выше анализе, и было обнаружено, что предпочтительные соединения обладают значением Ki для вытеснения [Н]-флюмазенила из α 5 субъединиц человеческого рецептора ГАМК 100 нМ или менее. Наиболее предпочтительными являются соединения с Ki (нМ) <35. В предпочтительном воплощении соединения изобретения являются селективно связывающими для субъединицы α5 относительно субъединиц α1, α2 и α3. Репрезентативные результаты испытаний, полученные вышеописанным анализом, измеряющим аффинность связывания с клетками HEK293, экспрессирующими человеческие (h) рецепторы, показаны в таблице ниже.
А
Функциональная экспрессия рецепторов ГАМК:
Получение ооцитов Xenopus
А
3
4
3
Ооциты Xenopus laevis на V-VI стадиях созревания использовались для экспрессии клонированной мРНК, кодирующей субъединицы ГАМК рецептора. Ооциты, готовые для микроинъекции РНК получали от компании Ecocyte, Castrop-Rauxel, Германия и хранили в модифицированной среде Барта в мМ: NaCl 88, KCl 1, NaHCO 2.4, HEPES 10, MgSO 0.82, CaNO 0.33, CaCl2 0.33, pH=7.5) при 20°С до проведения эксперимента.
Микроинъкекция в ооциты Xenopus
А
А
А
3
4
3
2
Ооциты поместили в 96-луночные планшеты для использования в автоматизированном приборе (Robo-ocyte, MultiChannelSystems, Reutlingen, Германия) для микроинъекий и записи элекгрофизиологических параметров. Приблизительно 50 нл водного раствора, содержащего РНК транскрипты для субъединиц необходимого рецептора ГАМК инъецировали в каждый ооцит. Концентрация РНК находилась в диапазоне между 0.3 и 16 нг/мкл/субъединица и была доведена в пилотных экспериментах для получения ГАМК ответов подходящей силы и максимального эффекта референсного модулятора, Бета-ССМ (β-ССМ), бетакарбонильный негативный аллостерический модулятор (NAM) в сайтк связывания рецептора ГАМК с бензодиазепином (BZD) или Мидазолама, бензодиазепин положительного аллостерического модулятора (РАМ) в сайте связывания рецептора ГАМК с бензодиазепином (BZD). Концентрация РНК, кодирующей субъединицу γ2, обычно была в 5-10 раз выше, чем у РНК, кодирующих другие субъединицы. Ооциты поддерживались в модифицированной среде Барта (состав в мМ: NaCl 88, KCl 1, NaHCO 4, HEPES 10, MgSO 0.82, CaNO 0.33, CaCl 0.33, pH=7.5) при 20°С до эксперимента.
Электрофизиология
2
2
Электрофизиологические эксперименты проводили на 3-5 день после микроинъекции мРНК. В ходе эксперимента ооциты постоянно суперфузировали раствором, содержащим (в мМ) NaCl 90, KCl 1, HEPES 5, MgCl 1, CaCl 1 (pH 7,4). Ооциты пронзают двумя стеклянными микроэлектродами (сопротивление: 0,4 МОм), которые наполняют раствором, содержащим 1 М KCl + 1,5 М ацетат К и фиксируют напряжением до -80 мВ. Запись проводились при комнатной температуре с использованием двухэлектродной системы фиксации напряжения Roboocyte (Multichannelsystem). После начального периода уравновешивания в 1,5 мин ГАМК добавили в течение 1,5 мин при концентрации, вызывающей приблизительно 20% максимального текущего ответа (ЕС20). Через еще один интервал отдыха, равный 2,5 мин, снова добавляли ГАМК, вызывая реакцию аналогичной амплитуды и формы. Через 0,5 мин после начала этого второго применения ГАМК тестируемое соединение в концентрации, примерно в 30 раз превышающей его Ki, добавляли, пока ГАМК еще присутствовал. Текущие следы регистрировались с частотой дискретизации 10 Гц во время и незадолго до и после применения ГАМК.
Каждое соединение и концентрацию тестировали по меньшей мере на 3 ооцитах. Различные ооциты были использованы для разных концентраций соединений. β-ССМ, отрицательный аллостерический модулятор, или Мидазолам, положительный аллостерический модулятор, тестировали на нескольких (3-6) ооцитах на каждом 96-луночном планшете в качестве положительного контроля при максимальной эффективности. β-ССМ снижал ток, вызванный ГАМК, примерно на 50% (увеличение, раз ~ 0,5), в то время как Мидазолам усиливал ток, вызванный ГАМК, приблизительно на 150% (увеличение, раз ~ 2,5).
Анализ данных
Для анализа оцифрованные следы тока первого и второго ответа ГАМК накладывались и, при необходимости, масштабировались до равных максимальных амплитуд. Соотношение между двумя ответами в течение интервала времени нанесения тестируемого соединения рассчитывали по точкам. Экстремум полученного «отношения следов» принимался как эффективность («кратность увеличения») соединения, выраженная как «% модуляции ГАМК ЕС20» (100 * (кратность увеличения-1)). Результаты показаны в Таблице 1.
WO 2009/071476 раскрывает референсное соединение RO-159 в качестве примера 159, RO-251 в качестве примера 251, RO-272 в качестве примера 272 и RO-301 в качестве примера 301.
WO 2009/071477 раскрывает референсное соединение RO-094 в качестве примера 94.
Референсные примеры RE-А и RE-В были получены, как здесь описано.
А
А
Референсные соединения также были протестированы на их аффинность в отношении рецептора ГАМК подтипа α5β3γ2 а также на их эффективность в ооцитах, сверхэкспрессирующих ГАМК α5β3γ2. Результаты показаны в Таблице 2.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве лекарственных средств (например, в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты могут вводиться внутрь, например, перорально (например, в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например в виде назальных спреев), ректально (например, в форме суппозиториев) или местно через глаза (например, в виде растворов, мазей, гелей или водорастворимых полимерных вкладок). Однако, введение может быть выполнено парентерально, например внутримышечно, внутривенно или внутриглазно (например, в форме стерильных растворов для инъекций).
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут производиться вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими адъювантами для изготовления таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых желатиновых капсул, растворов для инъекций или композиций для местного применения. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д. могут применяться, например, в качестве адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие вещества и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для производства растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.д.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, натуральные или гидрогенизированные масла, разновидности воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.д.
Подходящими адъювантами для топикальных глазных композиций являются, например, циклодекстрины, маннит или множество других носителей и эксципиентов, известных в данной области техники.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Доза может варьировать в широком диапазоне и будет, естественно, подбираться в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения, подходящей дневной дозой для одного человека будет приблизительно от 0,1 до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 4 мг на кг массы тела (например приблизительно 300 мг на индивидуума), предпочтительно разделенная на 1-3 отдельных дозы, которые могут состоять, например, из одинаковых количеств, если это подходит. В случае местного введения, композиция может содержать 0.001% - 15% по массе медикамента и необходимую дозу, которая может быть между 0.1 и 25 мг и может быть введена либо единичной дозой на день или на неделю или множественными дозами (2-4) в день, или множественными дозами в неделю. Однако, ясно, что вышеуказанные верхние и нижние значения могут быть расширены в случае необходимости.
Получение фармацевтических композиций, содержащих соединения по изобретению:
Таблетки следующего состава производят обычным способом:
Методика изготовления
1. Смешивают ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулируют с очищенной водой.
2. Высушивают гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через подходящее измельчающее оборудование.
4. Добавляют ингредиент 5 и перемешивают три минуты; прессуют на подходящем прессе.
Производят капсулы следующего состава:
Методика изготовления
1. Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и перемешивают в течение 3 минут.
3. Заполняют подходящие капсулы.
Соединение формулы I, лактозу и крахмал сначала смешивают в смесителе и затем в измельчителе. Смесь возвращают в смеситель; туда добавляют тальк и тщательно перемешивают. Смесью заполняют подходящие капсулы с помощью аппарата, например твердые желатиновые капсулы.
Производят растворы для инъекций следующего состава:
Настоящее изобретение проиллюстрировано Примерами, которые носят неограничивающий характер.
В случае, когда препаративные примеры получены в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры могут быть получены способами, описанными здесь, или способами, известными квалифицированным специалистам, такими как хиральная хроматография или кристаллизация.
Примеры
Структурный блок А
(5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
a) (3Е)-6-метилпиридин-3-карбальдегида оксим
+
К раствору 6-метилникотинальдегида (9.86 г, 77.3 ммоль) в метаноле (35 мл) добавили в атмосфере азота гидроксиламин (50 масс. % в воде, 5.93 мл, 101 ммоль). Получившуюся суспензию перемешивали в течение 3 часов при 40°С и в течение 20 часов при комнатной температуре. Концентрирование с помощью роторного выпаривания при пониженном давлении дало соединение, указанное в заголовке (10.89 г, 98%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 137.0 ([М+Н]).
b) этил 5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат
+
К раствору (Е)-6-метилникотинальдегида оксима (10.89 г, 80.0 ммоль) в ДМФ (95 мл) при 6°С добавили N-хлорсукцинимид (11.7 г, 88.0 ммоль). После добавления, цвет реакционной смеси поменялся с желтого на оранжевый и реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры. Через 1 час смесь нагревали до 50°С в течение 2 часов. Получившуюся коричневую суспензию снова охладили до 6°С, затем (Е)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат (17.6 г, 96.0 ммоль) добавили и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры воду (95 мл) добавили по каплям и получившуюся коричневую суспензию отфильтровали через воронку с фильтром шотта. Остаток промыли водой, затем высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (11.80 г, 60%) в виде коричневого осадка. MS (ESI): 247.1 ([М+Н]).
c) (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
4
+
К раствору этил 5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (11.8 г, 47.9 ммоль) в ТГФ (160 мл) при 2°С добавили в атмосфере азота в течение периода 20 мин LiAlH (2.55 г, 67.1 ммоль). После перемешивания при 4°С в течение 1.5 часов воду (2.61 мл) воду осторожно добавили и смесь перемешивали в течение дополнительных 50 мин перед тем, как погасили посредством добавления водного NaOH (15 масс. %, 2.61 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре перед добавлением воды (7.8 мл). После перемешивания в течение 1 часа, получившуюся суспензию отфильтровали через воронку с фильтром шотта и остаток промыли с помощью ТГФ (20 мл) с получением соединения, указанного в заголовке (9.08 г, 93%) в виде оранжевого осадка. MS (ESI): 205.1 ([М+Н]).
Структурный блок В
(5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
a) этил 5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А b, (Е)-6-метилникотинальдегида оксим, используя этил 3-(пирролидин-1-ил)пент-2-еноат вместо (Е)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (1.81 г, 63%), которое получили в виде желтого масла. MS (ESI): 261.3 ([M+H]).
b) (5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А с, этил 5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат вместо этил 5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (1.44 г, 95%), которое получили в виде оранжевого осадка. MS (ESI): 219.2 ([М+Н]).
Структурный блок С
(5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
a) этил 4-фтор-3-оксо-бутаноат
2
2
2
2
4
+
К перемешанному раствору этилацетата (9.59 г, 10.7 мл, 109 ммоль) в безводном EtO (100 мл) в атмосфере аргона при -78°С (СО-ацетоновая ванна) добавили в течение 30 мин LDA (2.0 М раствор в циклогексане/этилбензоле/ТГФ, 59 мл, 118 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -78°С, затем этил 2-фторацетат (10.5 г, 9.62 мл, 99 ммоль) добавили в течение 15 мин. CO2-ацетоновую ванну удалили и реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь медленно влили в холодную водную HCl (10 масс. %, 100 мл) и экстрагировали EtO (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором (30 мл), высушили (NaSO), отфильтровали и эвапорировали при 35°С роторной эвапорацией при пониженном давлении (650 мбар-200 мбар). Получившуюся бесцветную жидкость очистили с помощью дистилляции при пониженном давлении с использованием 30 см колонки Vigreux. Сбор фракций при 13 мбар при 71°С (температура испарения) дал соединение, указанное в заголовке (12.67 г, 86.4%) в виде бесцветной жидкости. MS (ESI): 149.1 ([М+Н]).
b) этил 5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат
3
2
4
+
К перемешанному раствору (Е)-6-метилникотинальдегида оксима (1.00 г, 7.34 ммоль) в безводном ТГФ (6.7 мл) при 6°С добавили N-хлорсукцинимид (1.10 г, 8.08 ммоль). Через 30 мин смесь нагревали до 50°С в течение 1 часа, затем весь растворитель удалили при пониженном давлении. Получившийся остаток (хлор-оксим) растворили в EtOH (6.7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В отдельной колбе EtN (2.05 мл, 14.7 ммоль) добавили в раствор этил 4-фтор-3-оксобутаноаната (1.65 г, 7.34 ммоль) в ТГФ (6.6 мл) и получившуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин суспензию охладили до 0°С и ранее приготовленную суспензию хлор-оксима в EtOH медленно добавили через канюлю. Получившуюся желтую суспензию перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили EtOAc (100 мл) и органическую фазу промыли водой и солевым раствором, высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 50% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (1.1 г, 57%) в виде белого осадка. MS (ESI): 265.2 ([М+Н]).
с) (5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
3
2
4
+
К перемешанной суспензии этил 5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (404 мг, 1.53 ммоль) в безводном толуоле (4 мл) при -78°С добавили по каплям DIBAL-H (1.0 М в толуоле, 1.84 мл, 1.84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин перед тем, как погасили посредством добавления EtOAc (0.5 мл). Через 15 мин реакционной смеси дали нагреться до 0°С и насыщенный водный NaHCO (5 мл) добавили. Смесь энергично перемешивали в течение 20 мин, затем разбавили EtOAc (30 мл) и органическую фазу промыли солевым раствором, высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 100% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (193 мг, 57%) в виде белого осадка. MS (ESI): 223.2 ([М+Н]).
Структурный блок D
(5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол
a) этил 5-циклопропил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А b, (Е)-6-метилникотинальдегида оксим, используя (Z)-этил 3-циклопропил-3-(пирролидин-1-ил)акрилат вместо (Е)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (0.215 г, 43%), которое получили в виде желтого масла. MS (ESI): 273.2 ([М+Н]).
b) (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А с, этил 5-циклопропил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат вместо этил 5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (0.52 г, 83%), которое получили в виде желтого осадка. MS (ESI): 231.2 ([М+Н]).
Структурный блок Е
(5-метил-3-(6-(трифторметил)-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол
a) (3Е)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбальдегида оксим
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А а, 6-(трифторметил)пиридин-3-карбоксальдегид вместо 6-метилникотинальдегида конвертировали в соединение, указанное в заголовке (10.94 г, 96%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 191.1 ([М+Н]).
b) этил 5-метил-3-(6-(трифторметил)-3-пиридил)изоксазол-4-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А b, (Е)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат, используя (3Е)-6-(трифторметил)пиридин-3-карбальдегида оксим вместо (Е)-6-метилникотинальдегида оксима, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (7.95 г, 96%), которое получили в виде желтого осадка. MS (ESI): 301.1 ([М+Н]).
c) 5-метил-3-(6-(трифторметил)-3-пиридил)изоксазол-4-карбоновая кислота
2
+
К перемешанному раствору этил 5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (5.91 г, 19.7 ммоль) в смеси ТГФ (21 мл), МеОН (21 мл) и воды (21 мл) при 0°С добавили LiOH⋅HO моногидрат (2.03 г, 48.4 ммоль). Ледяную ванну убрали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Реакционную смесь снова охладили до 0°С, затем подкислили водной лимонной кислотой (5 масс. %) до рН~5 (образовался преципитат). Органические растворители удалили роторной эвапорацией при пониженном давлении. Получившуюся водную суспензию охладили до 0°С, затем отфильтровали на воронке с фильтром Шотта. Собранный осадок промыли ледяной водой (50 мл) и высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (4.88 г, 91% выход), в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 273.1 ([М+Н]).
d) (5-метил-3-(6-(трифторметил)-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока Н с, 5-метил-3-(6-(трифторметил)-3-пиридил)изоксазол-4-карбоновую кислоту вместо 3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоновой кислоты конвертировали в соединение, указанное в заголовке (3.87 г, 84%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 259.1 ([М+Н]).
Структурный блок F
(3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол
а) (Е)-6-хлорникотинальдегида оксим
+
К раствору 6-хлорникотинальдегида (100 мг, 0.706 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавили гидроксиламина гидрохлорид (73.6 мг, 1.06 ммоль) и трехосновный фосфат калия (75 мг, 0.353 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед добавлением воды (0.2 мл). Через 1 час получившуюся суспензию разбавили водой (5 мл) и осадок собрали посредством фильтрации на воронке с фильтром Шотта, затем высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (57 мг, 51%) в виде белого осадка. MS(ESI): 157.0([М+Н]).
b) этил 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А b, (Е)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат, используя (Е)-6-хлорникотинальдегида оксим вместо (Е)-6-метилникотинальдегида оксим, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (92 мг, 78%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 267.1 ([М+Н]).
c) (3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанол
4
2
4
+
К перемешанному раствору этил 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата (77 мг, 0.289 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) при 0°С добавили по каплям DIBAL-H (1.0 М в гексане, 0.924 мл, 0.924 ммоль). Получившемуся светло-желтому раствору дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4.5 часов перед тем, как снова охладили до 0°С (ванна со льдом) и погасили посредством добавления водного тартрата Na/K (10 масс. %, 7 мл). Смесь интенсивно перемешали при комнатной температуре (ванну со льдом удалили) в течение 30 мин, затем разбавили EtOAc (10 мл). После добавления водного NHCl (20 масс. %, 3 мл) и водной HCl (1.0 м, 1 мл) водный слой разделили и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные органические экстракты высушили (NaSO), отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 100% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (48 мг, 74%), в виде белого осадка. MS (ESI): 225.0 ([М+Н]).
Структурный блок G
(3-(6-хлор-3-пиридил)-5-циклопропил-изоксазол-4-ил)метанол
а) этил 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А b, (Е)-6-хлорникотинальдегида оксим, используя (Z)-этил 3-циклопропил-3-(пирролидин-1-ил)акрилат вместо (Е)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (317 мг, 85%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 293.1 ([M+H]).
b) (3-(6-хлор-3-пиридил)-5-циклопропил-изоксазол-4-ил)метанол
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока F с, этил 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-карбоксилат вместо этил 3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (177 мг, 82%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 251.1 ([M+H]).
Структурный блок Н
(3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол
a) этил 3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А b, (E)-6-метилникотинальдегида оксим, используя этил (Е)-3-(диметиламино)проп-2-еноат вместо (Е)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (2.45 г, 57%), которое получили в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): 233.1 ([М+Н]).
b) 3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока Е с, этил 3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоксилат вместо этил 5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (1.48 г, 70%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 205.0 ([М+Н]).
c) (3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол
4
4
2
4
+
К перемешанной суспензии 3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоновой кислоты (1.48 г, 7.25 ммоль) в безводном ТГФ (24 мл) добавили триэтиламин (1.1 мл, 7.9 ммоль). Получившийся раствор охладили до -15°С (NaCl/ванна со льдом) перед тем, как раствор этилхлорформиата (0.73 мл, 7.6 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавили по каплям. Через 2 часа получившийся белый преципитат отфильтровали через воронку с фильтром шотта и собранный осадок промыли минимальным количеством ТГФ. Фильтрат снова охладили до -15°С (NaCl/ванна со льдом) и раствор NaBH (686 мг, 18.1 ммоль) в воде (16 мл) добавили по каплям. После добавления реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Дополнительное количество NaBH (137 мг, 3.62 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь погасили посредством добавления водного NaOH (2.0 м, 30 мл), затем экстрагировали EtOAc (2×160 мл). Объединенные органические экстракты высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 100% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (606 мг, 44%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 191.1 ([М+Н]).
Структурный блок I
(5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
a) (Е)-6-метилпиридазин-3-карбальдегида оксим
+
К перемешанному раствору 6-метилпиридазин-3-карбальдегида (880 мг, 7.21 ммоль) в EtOH (1.25 мл) добавили гидроксиламина гидрохлорид (551 мг, 7.93 ммоль) с последующим водным NaOH (2.0 м, 9.2 мл, 18.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем обработали уксусной кислотой до рН~ 5. Получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (943 мг, 95%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI):138.1 ([M+H]).
b) этил 5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А b, (Е)-6-метилпиридазин-3-карбальдегида оксим вместо (Е)-6-метилникотинальдегида оксима конвертировали в соединение, указанное в заголовке (1.15 г, 67%), которое получили в виде коричневого масла. MS (ESI): 248.1 ([M+H]).
c) (5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
4
4
2
2
+
К перемешанной суспензии хлорида кальция (1.8 г, 16.2 ммоль) в смеси безводного ТГФ (50 мл) и EtOH (33 мл) при 0°С добавили этил 5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат (1.0 г, 4.04 ммоль) с последующим NaBH (1.22 г, 32.4 ммоль, добавление по порциям). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь снова охладили до 0°С и погасили посредством добавления насыщенного водного NHCl. Органические растворители удалили роторной эвапорацией при пониженном давлении, и получившийся водный слой экстрагировали CHCl (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (MgSO4) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 20% до 100% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (407 мг, 49%), в виде желтого осадка. MS (ESI): 206.1 ([М+Н]).
Структурный блок J
(5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол
a) (Z)-4,4-дифтор-3-пирролидин-1-ил-бут-2-еноат
2
4
+
К перемешанному раствору этил 4,4-дифтор-3-оксобутаноаната (1.6 мл, 15.5 ммоль) в циклогексане (11 мл) добавили пирролидин (1.4 мл, 16.9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение ночи с использованием насадки Дина Старка перед охлаждением до комнатной температуры. Реакционную смесь сразу отфильтровали через слой NaSO и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (2.49 г, 62%) в виде коричневого масла. MS (ESI): 220.2 ([М+Н]).
b) этил 5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А b, (3E)-6-метилпиридин-3-карбальдегида оксим, используя этил (Z)-4,4-дифтор-3-пирролидин-1-ил-бут-2-еноат вместо (Е)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (362 мг, 58%), которое получили в виде оранжевого масла. MS (ESI): 283.2 ([М+Н]).
c) (5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол
2
4
+
К перемешанному раствору этил 5-(дифторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (0.490 г, 1.56 ммоль) в безводном толуоле (16 мл) при -78°С добавили по каплям DIBAL-H (1.0 м в толуоле, 3.2 мл, 3.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3.5 часов перед добавлением дополнительного количества DIBAL-H (1.0 м в толуоле, 0.78 мл, 0.78 ммоль). Через 1.5 часа реакционную смесь осторожно погасили посредством добавления водного тартрата Na/K (10 масс. %, 10 мл). Двухфазной смеси дали нагреться до комнатной температуры и энергично перемешивали в течение 1 часа перед тем, как экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл), высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 70% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (165 мг, 44%) в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 241.1 ([М+Н]).
Структурный блок K
(3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол
a) (Z)-N-((6-бромопиридин-3-ил)метилиден)гидроксиламин
2
4
+
К перемешанному раствору гидроксиламина гидрохлорида (11.0 г, 161 ммоль) в EtOH (300 мл) добавили триэтиламин (33.0 мл, 242 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин перед добавлением 6-бромо-пиридин-3-карбальдегида (15.0 г, 80.6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа, затем все летучие компоненты удалили роторной эвапорацией при пониженном давлении. Получившийся остаток разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, 10% EtOAc в гексане) дала соединение, указанное в заголовке (12.5 г, 77%), в виде белого осадка. MS (ESI): 201.3 ([М+Н]).
b) этил 3-(6-бромо-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А b, (Z)-N-((6-бромопиридин-3-ил)метилиден)гидроксиламин вместо (E)-6-метилникотинальдегида оксима, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (16 г, 86%), которое получили в виде коричневого масла. MS (ESI): 311.0 ([M+H]).
c) этил 3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат
3
4
2
+
Круглодонную колбу заполнили этил 3-(6-бромо-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилатом (8.00 г, 25.7 ммоль), циклопропилбороновой кислотой (8.80 г, 102 ммоль), KPO (19.0 г, 90 ммоль), трициклогексилфосфином (2.89 г, 10.2 ммоль) и Pd(OAc) (1.16 г, 5.14 ммоль). Колбу дегазировали поочередной откачкой и обратным заполнением аргоном аргоном. Предварительно дегазированный 10:1 раствор толуол/вода (264 мл) добавили и получившуюся смесь продули аргоном в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов перед тем, как охладили до комнатной температуры и отфильтровали сразу через слой целита. Осадок на фильтре промыли с помощью EtOAc и фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, 10% EtOAc в гексанах) дала соединение, указанное в заголовке (5.5 г, 78%), в виде желтого осадка. MS (ESI): 272.7 ([М+Н]).
d) (3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол
4
+
К перемешанному раствору этил 3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилата (2.7 г, 11.4 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при -10°С добавили по каплям LiAlH (1.0 м в ТГФ, 13.7 мл, 13.7 ммоль). Через 30 мин, реакционной смеси дали нагреться до 0°С перед тем, как погасили посредством добавления декагидрата сульфата натрия. Реакционную смесь отфильтровали сразу через слой целита. Осадок на фильтре промыли с помощью EtOAc и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (1.8 г, 81%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 236.1 ([М+Н]).
Структурный блок L
(5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
этил 5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока А b, 6-метилпиридазин-3-карбальдегида оксим, используя этил 3-циклопропил-3-(пирролидин-1-ил)акрилат вместо (Е)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (352 мг, 42%), которое получили в виде оранжевого масла. MS (ESI): 274.1 ([М+Н]).
5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока Е с, этил 5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат вместо этил 5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (260 мг, 95%), которое получили в виде оранжевого осадка. MS (ESI): 246.1 ([М+Н]).
(5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока Н с, 5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоновую кислоту вместо 3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-карбоновой кислоты конвертировали в соединение, указанное в заголовке (85 мг, 47%), которое получили в виде оранжевого осадка. MS (ESI): 232.1 ([М+Н]).
Структурный блок М
(3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол
a) (3E)-6-метоксипиридин-3-карбальдегида оксим
+
К перемешанной суспензии 6-метоксипиридин-3-карбальдегида (1.50 г, 10.9 ммоль) в этаноле (2 мл) добавили в атмосфере аргона охлажденную на льду воду (11 мл) и гидроксиламина гидрохлорид (836 мг, 12 ммоль). Через 10 мин водный NaOH (2.0 м, 13.9 мл, 27.9 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Получившийся бесцветный раствор обработали уксусной кислотой до рН~5 (образовался белый преципитат). Получившийся преципитат собрали посредством фильтрации и высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (1.47 г, 88%), в виде белого осадка. MS (ESI):153.1 ([M+H]).
b) этил 3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат
4
+
К перемешанному раствору (3E)-6-метоксипиридин-3-карбальдегида оксима (1.45 г, 9.53 ммоль) в ДМФ (20 мл) при комнатной температуре добавили N-хлорсукцинимид (1.4 г, 10.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 часов перед добавлением (Е)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноата (2.1 г, 11.4 ммоль). Смесь нагрели до 50°С в течение ночи с получением прозрачного коричневого раствора, затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили EtOAc (75 мл) и промыли водой (75 мл) и солевым раствором (75 мл), высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 30% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (2.31 г, 92%), в виде светло-коричневого осадка. MS (ESI): 263.1 ([M+H]).
c) (3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол
4
2
2
+
К перемешанному раствору этил 3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилата (2.3 г, 8.77 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при 0°С добавили в атмосфере аргона и по порциям LiAlH (466 мг, 12.3 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов перед тем, как снова охладили до 0°С и осторожно погасили посредством добавления воды (0.5 мл). После того, как выделение газа прекратилось, водный NaOH (4.0 m, 0.5 мл) добавили с последующей водой (1.5 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Получившуюся светло-желтую суспензию отфильтровали на воронке с фильтром из спеченного стекла (sintered funnel) и остаток промыли с помощью ТГФ. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 5% МеОН в CHCl с получением соединения, указанного в заголовке (1.44 г, 75%), в виде желтого осадка. MS (ESI): 221.2 ([M+H]).
Структурный блок N
(3-(6-(диметиламино)-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол
a) (3Е)-6-(диметиламино)пиридин-3-карбальдегида оксим
2
2
+
К перемешанной суспензии 6-(диметиламино)пиридин-3-карбальдегида (1.71 г, 11.4 ммоль) в этаноле (2 мл) добавили в атмосфере аргона охлажденную на льду воду (11 мл) и гидроксиламина гидрохлорид (871 мг, 12.5 ммоль). Через 10 мин водный NaOH (2.0 м, 14.5 мл, 29.1 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Получившийся бесцветный раствор обработали уксусной кислотой до рН~5 (образовался белый преципитат) затем разбавили водой (15 мл). После перемешивания в течение 15 мин, преципитат собрали посредством фильтрации на воронке с фильтром из спеченного стекла, промыли водой и высушили в глубоком вакууме. Получившийся осадок тритурировали в смеси 1:1 CHCl и гептана (30 мл), затем отфильтровали и высушили с получением соединения, указанного в заголовке (1.54 г, 82%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI):166.2 ([M+H]).
b) этил 3-(6-(диметиламино)-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат
4
+
К перемешанному раствору (3E)-6-(диметиламино)пиридин-3-карбальдегида оксима (1.09 г, 6.58 ммоль) в ДМФ (15 мл) при комнатной температуре добавили N-хлорсукцинимид (0.967 г, 7.24 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 3 часов перед тем, как снова охладили до комнатной температуры и (E)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноат (1.45 г, 7.9 ммоль) добавили за одну порцию. Смесь нагревали снова до 50°С в течение ночи с получением прозрачного коричневого раствора. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили EtOAc (50 мл) и промыли водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 50% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (0.632 г, 33%) в виде желтого осадка. MS (ESI): 276.2 ([М+Н]).
с) (3-(6-(диметиламино)-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол
4
2
2
+
К перемешанному раствору этил 3-(6-(диметиламино)-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилата (220 мг, 0.799 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при 0°С осторожно добавили в атмосфере аргона LiAlH (42.5 мг, 1.12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов перед тем, как осторожно погасили посредством добавления воды (0.05 мл). После того, как прекратилось выделение газа, водный NaOH (4.0 м, 0.05 мл) добавили с последующей водой (0.150 мл) и смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Получившуюся светло-желтую суспензию отфильтровали и остаток на фильтре промыли с помощью ТГФ. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 10% МеОН в CHCl) с получением соединения, указанного в заголовке (140 мг, 75%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 234.2 ([М+Н]).
Структурный блок О
(3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил)метанол
а) (3E)-5-фтор-6-метил-пиридин-3-карбальдегида оксим
+
К перемешанной суспензии 5-фтор-6-метил-пиридин-3-карбальдегида (450 мг, 3.23 ммоль) в этаноле (0.7 мл) добавили в атмосфере аргона охлажденную на льду воду (4.3 мл) и гидроксиламина гидрохлорид (247 мг, 3.56 ммоль). Через 10 мин водный NaOH (2.0 м, 4.12 мл, 8.25 ммоль) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Получившийся бесцветный раствор обработали уксусной кислотой до рН~5 (образовался белый преципитат). После перемешивания в течение 15 мин, преципитат собрали посредством фильтрации на воронке с фильтром из спеченного стекла, промыли водой и высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (383 мг, 77%) в виде белого осадка. MS (ESI):155.1 ([M+H]).
b) этил 3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат
4
+
К перемешанному раствору (3E)-5-фтор-6-метил-пиридин-3-карбальдегида оксима (380 мг, 2.47 ммоль) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре добавили N-хлорсукцинимид (329 мг, 2.47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 часов перед добавлением (Е)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноата (452 мг, 2.47 ммоль). Смесь нагрели до 50°С в течение ночи с получением прозрачного коричневого раствора. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили EtOAc (50 мл) и промыли водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 30% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (475 мг, 73%) в виде светло-коричневого осадка. MS (ESI): 265.2 ([М+Н]).
c) (3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил)метанол
4
2
2
+
К перемешанному раствору этил 3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилата (470 мг, 1.78 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°С воду осторожно добавили в атмосфере аргона LiAlH (94.5 мг, 2.49 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов перед тем, как снова охладили до 0°С и осторожно погасили посредством добавления воды (0.1 мл). После того, как закончилось выделение газа водный NaOH (4.0 м, 0.1 мл) добавили с последующей водой (0.35 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Получившуюся светло-желтую суспензию отфильтровали и остаток на фильтре промыли с помощью ТГФ. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 5% МеОН в CHCl) с получением соединения, указанного в заголовке (221 мг, 56%) в виде желтого осадка. MS (ESI): 223.2 ([М+Н]).
Структурный блок Р
(5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
а) этил (Е)-4-фтор-3-пирролидин-1-ил-бут-2-еноат
К перемешанному раствору этил 4-фтор-3-оксо-бутаноата (1.0 г, 6.75 ммоль) в циклогексане (10 мл) добавили по каплям (внимание: экзотермично) пирролидин (0.60 мл, 7.22 ммоль) с последующим каталитическим количеством р-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (64.2 мг, 0.338 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем колбу оснастили насадкой Дина Старка и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи.
Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, затес все летучие компоненты удалили роторной эвапорацией при пониженном давлении. Получившийся неочищенный остаток (оранжевое масло) использовали сразу на следующей стадии без дополнительной очистки.
b) этил 5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилат
2
4
+
К перемешанной суспензии (Е)-6-метилпиридазин-3-карбальдегида оксима (350 мг, 2.55 ммоль) в ДМФ (5 мл) при 6°С добавили N-хлорсукцинимид (375 мг, 2.81 ммоль). После добавления, цвет реакционной смеси поменялся с желтого на оранжевый и реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры. Через 1 час реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 часов. Получившуюся коричневую суспензию снова охладили до 6°С, затем раствор этил (Е)-4-фтор-3-пирролидин-1-ил-бут-2-еноата (685 мг, 3.06 ммоль, чистота 90%) в ДМФ (1.0 мл) добавили по каплям и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 50% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (498 мг, 74%) в виде оранжевого масла. MS (ESI): 266.1 ([М+Н]).
c) (5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол
2
4
+
К перемешанной суспензии этил 5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-карбоксилата (498 мг, 1.88 ммоль) в безводном толуоле (16 мл) при -78°С добавили по каплям DIBAL-H (1.0 м в толуоле, 5.63 мл, 5.63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа затем дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охладили до 0°С затем погасили посредством добавления водного NaOH (1.0 м, 15 мл) с последующим EtOAc (20 мл). Смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 100% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (105 мг, 25%) в виде светло-желтого порошка. MS (ESI): 224.2 ([М+Н]).
Пример 1
6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
a) метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат
4
+
К перемешанному раствору (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А, 1.39 г, 6.81 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при 0°С добавили NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 286 мг, 7.15 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин перед тем, как снова охладили до 0°С. Метил 6-хлороникатинат (1.28 г, 7.49 ммоль) добавили в течение периода 5 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь влили в смесь водной лимонной кислоты (5 масс. %, 30 мл) и льда, затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 30% до 100% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (2.07 г, 90%) в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 340.2 ([М+Н]).
b) 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
2
4
2
2
+
К перемешанному раствору тетрагидропиран-4-амина (119 мг, 1.18 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) при комнатной температуре добавили по каплям триметилалюминий (2.0 м раствор в гептане, 0.60 мл, 1.2 ммоль). Через 1 час раствор метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата (100 мг, 0.295 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл) добавили по каплям. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 часов перед тем, как охладили до комнатной температуры и влили в смесь льда и водного тартрата Na/K (10 масс. %, 20 мл). Через 20 мин интенсивного перемешивания реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические экстракты высушили (NaSO), отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 3% МеОН в CHCl) дало соединение, указанное в заголовке (89 мг, 74%) в виде белого осадка MS (ESI): 409.4 ([М+Н]).
Пример 2
N-(циклопропилметил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 1b, метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат, используя циклопропилметанамин вместо тетрагидропиран-4-амина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (60 мг, 54%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 379.4 ([М+Н]).
Пример 3
N-этил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 1b, метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат, используя этиламин вместо тетрагидропиран-4-амина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (62 мг, 60%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 353.3 ([M+H]).
Пример 4
(S)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид
a) 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
К перемешанному раствору метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата (1.43 г, 3.49 ммоль, чистота 83%) в смеси ТГФ (10 мл), МеОН (10 мл) и воды (10 мл) добавили LiOH (335 мг, 14.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов перед тем, как погасили посредством добавления водного раствора лимонной кислоты (5 масс. %, 20 мл). Смесь разбавили водой (20 мл) и перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Получившуюся суспензию отфильтровали на воронке с фильтром из спеченного стекла и собранный осадок промыли ледяной водой (2×10 мл) и высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (1.08 г, 95%), в виде белого осадка. MS (ESI): 326.1 ([М+Н]).
b) (S)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид
4
+
К перемешанному раствору 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (92 мг, 0.284 ммоль) и (S)-2-аминопентан-1-ола (44 мг, 0.426 ммоль) в безводном ДМФ (3 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (0.248 мл, 1.42 ммоль) с последующим TBTU (109 мг, 0.341 ммоль). Получившийся светло-желтый раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре затем влили в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором (20 мл), высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 95% до 100% EtOAc в гептане, затем 5% МеОН в EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке (67 мг, 57%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 411.3 ([М+Н]).
Пример 5
6-((5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)пиридин-3-карбоксамид
а) метил 6-((5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 1а, (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок D) вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (632 мг, 71%), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 366.2 ([М+Н]).
b) 6-((5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 4а, метил 6-((5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (632 мг, 71%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 352.2 ([М+Н]).
с) 6-((5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты конвертировали в соединение, указанное в заголовке (96 мг, 96%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 437.2 ([М+Н]).
Пример 6
6-((5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (64 мг, 63%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 435.3 ([M+H]).
Пример 7
(S)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
а) метил 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат
2
4
+
К раствору (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил) метанола (структурный блок А, 170 мг, 0.832 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) при 0°С добавили NaH (55% в минеральном масле, 40.0 мг, 0.999 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов. После охлаждения до 0°С, метил 6-хлорпиридазин-3-карбоксилат (187 мг, 1.08 ммоль) добавили и реакционную смесь поддерживали при 0°С в течение ночи с использованием тающей ванны со льдом. После добавления дополнительного количества метил 6-хлорпиридазин-3-карбоксилата (187 мг, 1.08 ммоль) и NaH (55% в минеральном масле, 40.0 мг, 0.999 ммоль), реакционную смесь нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционную смесь снова охладили до комнатной температуры затем влили в воду со льдом и экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 5% до 100% EtOAc в гептане, затем 5% МеОН в EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке (132 мг, 47%), в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 341.1 ([М+Н]).
b) (S)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
2
2
+
К перемешанному раствору метил 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилата (70 мг, 0.206 ммоль) в толуоле (0.5 мл) добавили в атмосфере аргона (S)-2-аминопентан-1-ол (25.5 мг, 0.247 ммоль) и 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен (17.2 мг, 0.123 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов перед добавлением дополнительного количества (S)-2-аминопентан-1-ола (25.5 мг, 0.247 ммоль). Через 16 часов, получившийся раствор сконцентрировали под вакуумом с получением коричневого масла, которое очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 10% МеОН в CHCl) с получением соединения, указанного в заголовке (45 мг, 43%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 412.3 ([М+Н]).
Пример 8
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, метил 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (6 мг, 8%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 410.3 ([М+Н]).
Пример 9
2-изобутил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
a) 6-хлор-2-изобутил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он
2
3
4
+
К суспензии 6-хлор-4-формилникотиновой кислоты (520 мг, 2.8 ммоль) в уксусной кислоте (1.12 мл, 19.6 ммоль) добавили в атмосфере азота изобутиламин (0.323 мл, 3.22 ммоль), соляную кислоту (4.0 м раствор в 1,4-диоксане, 0.771 мл, 3.08 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (891 мг, 4.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем нагрели до 60°С в течение 5 часов. После этого времени, вторую часть изобутиламина (0.225 мл, 2.24 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (475 мг, 2.24 ммоль) добавили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 18 часов. Смесь разбавили EtOAc (30 мл) и органический слой промыли водным NaCO (1.0 м раствор, 30 мл), водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Объединенные органические экстракты высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (438 мг, 70%). MS (ESI): 410.3 ([М+Н]).
b) 2-изобутил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
2
3
2
+
Круглодонную колбу заполнили (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанолом (структурный блок А, 107 мг, 0.524 ммоль), 6-хлор-2-изобутил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-оном (177 мг, 0.786 ммоль), CsCO (333 мг, 1.02 ммоль), rac-2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтилом (20.9 мг, 52.4 мкмоль) и Pd(OAc) (9.41 мг, 41.9 мкмоль). Колбу дегазировали поочередной откачкой и обратным заполнением аргоном перед добавлением безводного толуола (2.0 мл). Смесь продули аргоном в течение 15 мин, затем перемешивали при 90°С в течение 18 часов перед тем, как сконцентрировали под вакуумом. Получившееся неочищенное коричневое масло очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 30% до 100% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (166 мг, 81%) в виде белого осадка. MS (ESI): 393.2 ([M+H]).
Пример 10
2-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
a) 6-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9а, 6-хлор-4-формилникотиновую кислоту, используя метиламин вместо изобутиламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (408 мг, 69%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 183.0 ([M+H]).
b) 2-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9b, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол, используя 6-хлор-2-метил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он вместо 6-хлор-2-изобутил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (89 мг, 78%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 351.2 ([М+Н]).
Пример 11
N-изобутил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя изобутиламин вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (67 мг, 74%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 381.2 ([M+H]).
Пример 12
2-(2-гидроксиэтил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
a) 6-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9а, 6-хлор-4-формилникотиновую кислоту, используя 2-аминоэтанол вместо изобутиламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (466 мг, 81%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 213.1 ([М+Н]).
b) 2-(6-хлор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)этилацетат
+
К перемешанному раствору 6-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она (270 мг, 1.28 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавили уксусный ангидрид (0.360 мл, 3.81 ммоль). Реакционную смесь нагрели до 60°С в течение 2 часов перед тем, как сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (369 мг, 100%, чистота 87%) в виде белого осадка. MS (ESI): 255.0 ([М+Н]).
c) 2-(2-гидроксиэтил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9b, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок А), используя 2-(6-хлор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)этилацетат вместо 6-хлор-2-изобутил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (12 мг, 12%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 381.2 ([M+H]).
Пример 13
(S)-2-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
a) 6-хлор-2-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-one
+
По аналогии с экспериментом Примера 9а, 6-хлор-4-формилникотиновую кислоту, используя (S)-2-аминопентан-1-ол вместо изобутиламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (693 мг, 100%, чистота 50%), которое получили в виде светло-коричневой пены. MS (ESI): 253.1 ([М+Н]).
b) ((2S)-2-(6-хлор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)пентил)ацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 12b, 6-хлор-2-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он вместо 6-хлор-2-(2-гидроксиэтил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она конвертировали в соединение, указанное в заголовке (560 мг, 70%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 297.1 ([М+Н]).
c) (S)-2-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9b, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок А), используя ((2S)-2-(6-хлор-3-оксо-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)пентил)ацетат вместо 6-хлор-2-изобутил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (140 мг, 73%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 423.2 ([M+H]).
Пример 14
N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)-5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид
а) метил 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксилат
2
3
2
3
4
+
К перемешанному раствору (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А, 154 мг, 0.754 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавили CsCO (491 мг, 1.51 ммоль) с последующим метил 5-хлорпиразин-2-карбоксилатом (195 мг, 1.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи перед тем, как разбавили EtOAc (15 мл) и промыли водным NaCO (1.0 м, 15 мл), водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Водные слои экстрагировали EtOAc 15 мл). Объединенные органические экстракты высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, 30% до 100% EtOAc в гептане) дало соединение, указанное в заголовке (199 мг, 78%) в виде белого осадка MS (ESI): 341.2 ([M+H])
b) 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси]пиразин-2-карбоновая кислота
+
К перемешанному раствору метил 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксилата (2.09 г, 6.14 ммоль) в смеси ТГФ (17 мл), МеОН (17 мл) и воды (17 мл) при 0°С добавили моногидрат LiOH (773 мг, 18.4 ммоль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин перед тем, как погасили посредством добавления водного раствора лимонной кислоты (5 масс. %, 20 мл). Смесь разбавили водой (20 мл) и перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Получившуюся суспензию отфильтровали на воронке с фильтром из спеченного стекла и собранный осадок промыли ледяной водой (2×10 мл) и высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (1.47 г, 74%), в виде белого осадка. MS (ESI): 327.1 ([М+Н]).
c) N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)-5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид
4
+
К перемешанному раствору 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновой кислоты (51 мг, 0.16 ммоль) и (S)-2-аминопентан-1-ола (24 мг, 0.23 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (136 мкл, 0.78 ммоль) с последующим TBTU (60 мг, 0.19 ммоль). Получившийся светло-желтый раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем влили в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором (20 мл), высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 80% до 100% EtOAc в гептане, затем 5% МеОН в EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг, 93%) в виде белого осадка. MS (ESI): 412.2 ([М+Н]).
Пример 15
5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (52 мг, 92%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 410.3 ([М+Н]).
Пример 16
N-(1,1-диоксотиолан-3-ил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя 1,1-диоксотиолан-3-амин вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (66 мг, 80%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 443.2 ([М+Н]).
Пример 17
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)никотинамид
+
К перемешанному раствору 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (86.8 мг, 0.267 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) при комнатной температуре добавили 1,1'-карбонилдиимидазол (56.2 мг, 0.347 ммоль). Реакционную смесь нагрели до 60°С в течение 1 часа перед тем, как снова охладили до комнатной температуры. Через 15 мин гидроксид аммония (25 масс. %, 0.416 мл, 2.67 ммоль) добавили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час Изолют добавили и получившийся осадок-суспензию высушили под вакуумом затем сразу очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 10% МеОН) с получением соединения, указанного в заголовке (70 мг, 81%), в виде белого осадка. MS (ESI): 325.1 ([М+Н]).
Пример 18
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
3
4
+
К суспензии (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А, 54 мг, 0.226 ммоль) и 6-хлорпиридазин-3-карбонитрила (44.3 мг, 0.317 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавили в атмосфере азота при комнатной температуре NaH (60% в минеральном масле, 12.7 мг, 0.317 ммоль). Через 1 час ДМФ (1 мл) добавили и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Водный NaOH (1.0 м, 0.529 мл, 0.529 ммоль) добавили и реакционную смесь нагрели до 50°С в течение 18 часов. Реакционную смесь погасили посредством добавления водного раствора лимонной кислоты (5 масс. %, 2 мл) с последующим добавлением 1.0 м водного NaHCO для доведения рН lj ~7. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 5% МеОН в EtOAc) дала соединение, указанное в заголовке (17 мг, 20%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 326.1 ([М+Н]).
Пример 19
N-((3S)-1,1-диоксотиолан-3-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя 1,1-диоксотиолан-3-амин вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в рацемическое соединение, указанное в заголовке (66 мг, 80%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 443.2 ([М+Н]). Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OD) дало (+)-соединение, указанное в заголовке (16 мг), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 443.2 ([М+Н]).
Пример 20
N-((3R)-1,1-диоксотиолан-3-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 19, разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralcel OD) дало (-)-соединение, указанное в заголовке (16 мг), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 443.2 ([М+Н]).
Пример 21
N-(1,1-диоксотиан-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
a) 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидротиопиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя тетрагидротиопиран-4-амин вместо (S)-2-аминопентан-1-оло, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (136 мг, 91%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 425.2 ([М+Н]).
b) N-(1,1-диоксотиан-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
2
3
+
К перемешанной суспензии 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидротиопиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамида (122 мг, 0.287 ммоль) в смеси МеОН (3 мл) и воды (3 мл) при комнатной температуре добавили оксон (353 мг, 0.575 ммоль). Через 3 часа суспензию подщелачили посредством добавления водного NaCO (0.5 m, 4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Суспензию отфильтровали через воронку с фильтром шотта и собранный осадок промыли водой (5 мл) и ТВМЕ (2 мл), затем высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (118 мг, 90%) в виде белого осадка. MS (ESI): 457.2 ([М+Н]).
Пример 22
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
a) 6-хлор-2-тетрагидропиран-4-ил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9а, 6-хлор-4-формилникотиновую кислоту, используя тетрагидропиран-4-амин вместо изобутиламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (544 мг, 75%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 253.1 ([М+Н]).
b) 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9b, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок А), используя 6-хлор-2-тетрагидропиран-4-ил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он вместо 6-хлор-2-изобутил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (99 мг, 83%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 421.2 ([М+Н]).
Пример 23
N-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
а) 4-((6-хлорпиридазин-3-илокси)метил)-5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол
2
4
+
К раствору (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А, 15.9 г, 77.8 ммоль) в безводном ТГФ (500 мл) при 0°С добавили NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 4.05 г, 101 ммоль). Получившийся раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин перед тем, как охладили до 0°С. 3,6-дихлорпиридазин (13.9 г, 93.4 ммоль) добавили в течение периода 5 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь влили в воду со льдом и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 10% до 20% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (18.7 г, 76% выход), в виде желтого осадка. MS (ESI): 317.1 ([М+Н]).
b) этил 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат
2
3
2
(гз)
(газ)
+
К раствору 4-((6-хлорпиридазин-3-илокси)метил)-5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазола (18.7 г, 56.0 ммоль) в EtOH (280 мл) добавили NaCO (6.25 г, 59.0 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (3.27 г, 5.9 ммоль) и Pd(OAc) (1.33 г, 5.94 ммоль). Получившуюся черную суспензию продули откачкой и затем снова заполнили потоком CO (баллон, 1.3 л) три раза перед тем, как нагревать до 50°С в течение ночи в атмосфере СО. Реакционную смесь сразу отфильтровали через слой дикалита и осадок на фильтре промыли с помощью EtOH (200 мл), затем EtOAc (200 мл). Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 20% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (14.8 г, 75%), в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 355.2 ([М+Н]).
c) 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
2
+
К перемешанному раствору этил 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилата (2.20 г, 6.21 ммоль) в смеси ТГФ (7 мл) и МеОН (7 мл) и воде (7 мл) добавили LiOH⋅HO (782 мг, 18.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. рН довели до ~5 посредством добавления водной лимонной кислоты (5 масс. %), затем водный слой экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (~20 мл) и солевым раствором (~20 мл) и получившийся осадок, преципитированный в процессе реакции, собрали посредством фильтрации на воронке с фильтром Шотта. Осадок объединили с органическими слоями и сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали EtOAc, затем отфильтровали и высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (1.51 г, 75%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 327.1 ([М+Н]).
d) N-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
2
4
+
К перемешанной суспензии 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты (35 мг, 0.107 ммоль) и (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида (30 мг, 0.198 ммоль) в ДМФ (0.6 мл) добавили N,N-диизопропилэтиламин (95 мкл, 0.544 ммоль) с последующим TBTU (38 мг, 0.118 ммоль). Получившийся светло-желтый раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем влили в воду (3 мл) и экстрагировали ТВМЕ (3×10 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (3×3 мл), солевым раствором (~3 мл), высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Получившийся преципитат тритурировали ТВМЕ и EtOAc, затем отфильтровали и высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (39 мг, 86%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 424.3 ([М+Н]).
Пример 24
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (1S,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (29 мг, 64%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 424.2 ([М+Н]).
Пример 25
N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (1R,2R)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (37 мг, 82%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 424.3 ([М+Н]).
Пример 26
N-циклопропил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя циклопропиламин вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида конвертировали в соединение, указанное в заголовке (51 мг, 80%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 366.2 ([М+Н]).
Пример 27
N-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (1S,2R)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид вместо (1R,2R)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (31 мг, 68%), которое получили в виде светло-коричневого осадка. MS (ESI): 424.3 ([М+Н]).
Пример 28
N-((3S,4R)-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (3S,4R)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ола гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (19 мг, 42%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 426.2 ([М+Н]).
Пример 29
N-(2-гидроксиэтил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
2
4
2
2
2
4
2
2
+
К перемешанной суспензии 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты (35 мг, 0.107 ммоль) в ДМФ (0.75 мл) добавили 1,1'-карбонилдиимидазол (23 мг, 0.142 ммоль) и реакционную смесь нагрели до 60°С в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры этаноламин (65 мкл, 0.107 ммоль) добавили и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь влили в воду (~3 мл) и экстрагировали ТВМЕ (2×10 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (3×3 мл), солевым раствором (3×3 мл), высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Водные слои экстрагировали CHCl (2×20 мл) и объединенные органические экстракты высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка объединенных осадков с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 10% МеОН в CHCl) дала соединение, указанное в заголовке (25 мг, 63%) в виде белого осадка. MS (ESI): 370.2 ([М+Н]).
Пример 30
N-(1,1-диоксотиан-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
3
2
4
2
2
+
К перемешанной суспензии 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты (40 мг, 0.123 ммоль) и (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида (37 мг, 0.199 ммоль) в EtOAc (2.2 мл) добавили триэтиламин (100 мкл, 0.717 ммоль) с последующим раствором 1-пропилфосфоновой кислоты циклоангидридом в EtOAc (50 масс. %, 160 мг, 150 мкл, 0.252 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи перед тем, как охладили до комнатной температуры, разбавили EtOAc (~50 мл) и промыли насыщенным водным NaHCO (2×10 мл). Водные слои экстрагировали EtOAc (~50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (~5 мл) и солевым раствором (~5 мл), высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 10% МеОН в CHCl) дала соединение, указанное в заголовке (40 мг, 68%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 458.2 ([М+Н]).
Пример 31
N-(циклопропилметил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (аминометил)-циклопропан вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (39 мг, 80%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 380.2 ([М+Н]).
Пример 32
N-(циклопропилметил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 2-амино-2-метилпропан-1-ол вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (35 мг, 82%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 398.2 ([М+Н]).
Пример 33
N-(2-цианоэтил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-аминопропионитрил вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (34 мг, 84%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 379.2 ([М+Н]).
Пример 34
(RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (RS)-1,1,1-трифторпропан-2-амина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (19 мг, 42%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 422.2 ([М+Н]).
Пример 35
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(оксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя оксетан-3-амина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (36 мг, 57%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 382.2 ([М+Н]).
Пример 36
(RS)-N-(1,1-диоксотиолан-3-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (RS)-1,1-диоксотиолан-3-амин вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (89 мг, 82%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 444.2 ([М+Н]).
Пример 37
N-этил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя этиламин (2.0 м в ТГФ) вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (42 мг, 86%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 354.2 ([М+Н]).
Пример 38
N-изопропил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя изопропиламин вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (44 мг, 87%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 368.2 ([М+Н]).
Пример 39
N-изобутил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя изобутиламин вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (46 мг, 83%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 382.2 ([М+Н]).
Пример 40
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 2,2,2-трифторэтанамина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (34 мг, 61%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 408.2 ([М+Н]).
Пример 41
N-трет-бутил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя трет-бутиламин вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (46 мг, 83%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 382.2 ([М+Н]).
Пример 42
N-(3,3-дифторциклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3,3-дифторциклобутанмина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (36 мг, 63%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 416.2 ([М+Н]).
Пример 43
N-(4,4-дифторциклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 4,4-дифторциклогексанамина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (51 мг, 79%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 444.2 ([М+Н]).
Пример 44
6-((3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
а) метил 6-((3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 1а, (3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок Н) вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (821 мг, 48%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 326.1 ([М+Н]).
b) 6-((3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 4а, метил 6-((3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (837 мг, 88%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 312.1 ([М+Н]).
с) 6-((3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (65 мг, 80%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 395.2 ([М+Н]).
Пример 45
(RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (RS)-тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (33 мг, 58%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 396.3 ([М+Н]).
Пример 46
N-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя метиламин (2.0 м раствор в ТГФ) вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (38 мг, 73%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 340.2 ([М+Н]).
Пример 47
(3,3-дифторазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3,3-дифторазетидина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (53 мг, 82%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 402.2 ([М+Н]).
Пример 48
(3,3-дифторпирролидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (46 мг, 80%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 416.2 ([М+Н]).
Пример 49
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((3-метилоксетан-3-ил)метил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (3-метилоксетан-3-ил)метанамин вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (40 мг, 71%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 410.2 ([М+Н]).
Пример 50
6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(оксетан-3-илметил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-аминометилоксетан вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (33 мг, 58%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 396.2 ([М+Н]).
Пример 51
N-((3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-(аминометил)оксетан-3-ол вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (44 мг, 74%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 412.2 ([М+Н]).
Пример 52
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((3R,4R)-3-метилтетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (3R,4R)-3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-амина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (44 мг, 75%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 424.3 ([М+Н]).
Пример 53
(4,4-дифторпиперидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 4,4-дифторпиперидина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (41 мг, 59%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 430.2 ([М+Н]).
Пример 54
N-(1-(метоксиметил)циклопропил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 1-(метоксиметил)циклопропанамина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (41 мг, 59%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 410.3 ([М+Н]).
Пример 55
(3-метоксиазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-метоксиазетидина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (45 мг, 74%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 396.2 ([М+Н]).
Пример 56
(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-метилазетидин-3-ола гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (27 мг, 45%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 396.2 ([М+Н]).
Пример 57
азетидин-1-ил(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя азетидин вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (26 мг, 44%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 366.2 ([М+Н]).
Пример 58
(RS)-N-(2,2-диметилтетрагидропиран-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (RS)-2,2-диметилтетрагидропиран-4-амин вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (52 мг, 78%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 438.3 ([М+Н]).
Пример 59
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 1-(трифторметил)циклопропанамина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (46 мг, 69%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 434.2 ([М+Н]).
Пример 60
(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)(морфолино)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя морфолин вместо этаноламина конвертировали в соединение, указанное в заголовке (41 мг, 68%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 396.3 ([М+Н]).
Пример 61
(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (20 мг, 30%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 408.2 ([М+Н]).
Пример 62
4-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
a) 4-((6-хлор-5-метил-пиридазин-3-ил)оксиметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол
+
По аналогии с экспериментом Примера 23а, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок А), используя 3,6-дихлор-4-метилпиридазин вместо 3,6-дихлорпиридазина, конвертировали в смесь 1:1 соединения, указанного в заголовке, и изомерного 4-((6-хлор-4-метил-пиридазин-3-ил)оксиметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола (1.45 г, 89%), которое получили в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): 331.1 ([М+Н]).
b) этил 4-метил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 23b, 4-((6-хлор-4-метил-пиридазин-3-ил)оксиметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол и 4-((6-хлор-5-метил-пиридазин-3-ил)оксиметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол вместо 4-((6-хлорпиридазин-3-илокси)метил)-5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазола конвертировали в соединение, указанное в заголовке (310 мг, 21%) в виде светло-желтого масла, с последующим разделением региоизомеров с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 80% EtOAc в гептане). MS (ESI): 369.2 ([М+Н]).
c) 4-метил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 23с, этил 4-метил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат вместо этил 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (213 мг, 72%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 341.1 ([М+Н]).
d) 4-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 4-метил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (49 мг, 89%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 424.2 ([М+Н]).
Пример 63
(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)(6-окса-1-азаспиро[3.3]гептан-1-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептана оксалат вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (43 мг, 62%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 408.2 ([М+Н]).
Пример 64
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-амин вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (41 мг, 62%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 436.2 ([М+Н]).
Пример 65
(3-фторазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-фторазетидина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (52 мг, 89%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 384.2 ([М+Н]).
Пример 66
(3-гидроксиазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-гидроксиазетидина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (19 мг, 31%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 382.2 ([М+Н]).
Пример 67
(3-фтор-3-метилазетидин-1-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-фтор-3-метилазетидина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (51 мг, 84%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 398.2 ([М+Н]).
Пример 68
этил 1-(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамидо)циклопропанкарбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя этил 1-аминоциклопропанкарбоксилата гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (99 мг, 92%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 438.3 ([М+Н]).
Пример 69
N-(1-цианоциклопропил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 1-аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (44 мг, 74%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 391.2 ([М+Н]).
Пример 70
5-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
а) 4-((6-хлор-4-метил-пиридазин-3-ил)оксиметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол
+
По аналогии с экспериментом Примера 23а, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок А), используя 3,6-дихлор-4-метилпиридазин вместо 3,6-дихлорпиридазина, конвертировали в смесь 1:1 соединения, указанного в заголовке, и изомерный 4-((6-хлор-5-метил-пиридазин-3-ил)оксиметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол (1.45 г, 89%), которые получили в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): 331.1 ([М+Н]).
b) этил 5-метил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 23b, 4-((6-хлор-4-метил-пиридазин-3-ил)оксиметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол и 4-((6-хлор-5-метил-пиридазин-3-ил)оксиметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол вместо 4-((6-хлорпиридазин-3-илокси)метил)-5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазола конвертировали в соединение, указанное в заголовке (271 мг, 18%) в виде белого осадка, с последующим разделением региоизомеров с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 80% EtOAc в гептане). MS (ESI): 369.2 ([М+Н]).
c) 5-метил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 23с, этил 5-метил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат вместо этил 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (372 мг, 72%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 341.2 ([М+Н]).
d) 5-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 5-метил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя раствор гидроксида аммония (~25 масс. %) вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (15 мг, 31%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 340.1 ([М+Н]).
Пример 71
5-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 5-метил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (43 мг, 86%), которое получили в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): 424.3 ([M+H]).
Пример 72
N-(1,1-диоксотиан-4-ил)-5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты конвертировали в соединение, указанное в заголовке (45 мг, 64%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 458.2 ([М+Н]).
Пример 73
N-(2-гидрокси-1,1-диметил-этил)-5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя 2-амино-2-метилпропан-1-ол вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (51 мг, 84%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 398.3 ([М+Н]).
Пример 74
N-циклопропил-5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, метил 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя циклопропанамин вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (53 мг, 95%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 366.2 ([М+Н]).
Пример 75
(RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (RS)-3-амино-3-метилоксолан вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида конвертировали в соединение, указанное в заголовке (50 мг, 76%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 410.3 ([М+Н]).
Пример 76
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-метилциклопропил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 1-метилциклопропанамина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида конвертировали в соединение, указанное в заголовке (54 мг, 93%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 380.2 ([М+Н]).
Пример 77
5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(оксетан-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя оксетан-3-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (50 мг, 86%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 382.2 ([М+Н]).
Пример 78
5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя 2,2,2-трифторэтанамина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (54 мг, 87%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 408.2 ([М+Н]).
Пример 79
N-(4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-амино-3-метилбутан-1-ол вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (45 мг, 71%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 412.2 ([М+Н]).
Пример 80
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-метил-4-(метилсульфонил)бутан-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 2-метил-4-метилсульфонил-бутан-2-амин вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (36 мг, 47%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 474.2 ([М+Н]).
Пример 81
(S)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид или энантиомер
+
Разделение энантиомеров (RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамида (Пример 75) с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AD, 35 мл/мин, i-PrOH/гептан: 40/60; 18 бар; 220 нм) дало (+)-соединение, указанное в заголовке (22 мг), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 410.2 ([М+Н]).
Пример 82
(R)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид или энантиомер
+
Разделение энантиомеров (RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамида (Пример 75) с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AD, 35 мл/мин, i-PrOH/гептан: 40/60; 18 бар; 220 нм) дало (-)-соединение, указанное в заголовке (20 мг), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 410.2 ([М+Н]).
Пример 83
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-метилоксетан-3-амина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (61 мг, 84%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 396.2 ([М+Н]).
Пример 84
1-(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбонил)азетидин-3-карбонитрил
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя азетидин-3-карбонитрила гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (42 мг, 70%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 391.2 ([М+Н]).
Пример 85
N-(1-(гидроксиметил)циклопропил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
4
3
2
4
2
2
+
К перемешанной суспензии 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты (78 мг, 0.191 ммоль) в безводном ТГФ (1.5 мл) добавили триэтиламин (30 мкл, 0.215 ммоль). Получившийся раствор охладили до -16°С (NaCl/ванна со льдом) перед тем, как раствор этилхлорформиата (22.6 мг, 20 мкл, 0.208 ммоль) в ТГФ (0.2 мл) добавили по каплям. Через 30 мин, получившийся белый преципитат отфильтровали через воронку с фильтром шотта и собранный осадок промыли минимальным количеством безводного ТГФ. Фильтрат снова охладили до -16°С (NaCl/ванна со льдом) и раствор NaBH (18 мг, 0.476 ммоль) в воде (0.8 мл) добавили по каплям. После добавления реакционной смеси дали нагреться до 0°С в течение 2 часов, затем до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь погасили посредством добавления насыщенного водного NaHCO (5 мл), затем разбавили водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 5% МеОН в CHCl) дало соединение, указанное в заголовке (21 мг, 27%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 396.2 ([М+Н]).
Пример 86
N-(4,4-дифторциклогексил)-5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя 4,4-дифторциклогексанамина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (41 мг, 88%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 444.3 ([М+Н]).
Пример 87
(S)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (S)-тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (52 мг, 82%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 396.2 ([М+Н]).
Пример 88
(S)-N-(1-цианобутан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 29, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (S)-3-аминопентаннитрил вместо этаноламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (61 мг, 93%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 407.2 ([М+Н]).
Пример 89
(R)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя (R)-тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (40 мг, 73%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 396.2 ([М+Н]).
Пример 90
N-(2-Гидроксиэтил)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 14с, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту, используя этаноламин вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (39 мг, 77%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 370.2 ([M+H]).
Пример 91
2-(1,1-диоксотиан-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он
a) 6-хлор-2-(1,1-диоксотиан-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9а, 6-хлор-4-формилникотиновую кислоту, используя (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорид вместо изобутиламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (137 мг, 42%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 301.0 ([М+Н]).
b) 2-(1,1-диоксотиан-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9b, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок А), используя 6-хлор-2-(1,1-диоксотиан-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он вместо 6-хлор-2-изобутил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (15 мг, 12%), которое получили в виде желтого осадка. MS (ESI): 469.2 ([М+Н]).
Пример 92
(S)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя (S)-тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (37 мг, 76%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 396.2 ([М+Н]).
Пример 93
2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси]-6-тетрагидропиран-4-ил-7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
a) этил 2-(бромметил)-6-хлор-пиридин-3-карбоксилат
4
+
К перемешанному раствору этил 6-хлор-2-метилникотината (0.810 г, 4.06 ммоль) в CCl (8 мл) при комнатной температуре добавили N-бромсукцинимид (1.00 г, 5.62 ммоль) с последующим AIBN (33 мг, 0.201 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи перед тем, как все летучие компоненты удалили роторной эвапорацией при пониженном давлении. Получившийся неочищенный остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 15% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (1.04 г, 55%, чистота прибл. 60%) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 278.1 ([М+Н]).
b) 2-хлор-6-тетрагидропиран-4-ил-7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
2
4
2
2
+
К перемешанному раствору этил 2-(бромметил)-6-хлор-пиридин-3-карбоксилата (0.380 г, 0.819 ммоль, чистота прибл. 60%) в безводном ТГФ (3.4 мл) при комнатной температуре добавили тетрагидропиран-4-амин (0.34 мл, 3.28 ммоль). Реакционную смесь нагрели до 50°С в течение ночи перед тем, как снова охладили до комнатной температуры. Смесь разбавили EtOAc (40 мл) и органический слой промыли смесью воды (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (40 мл) и объединенные органические экстракты высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 10% МеОН в CHCl) дала соединение, указанное в заголовке (192 мг, 93%) в виде белого осадка. MS (ESI): 253.1 ([М+Н]).
c) 2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-6-тетрагидропиран-4-ил-7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9b, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок А), используя 2-хлор-6-тетрагидропиран-4-ил-7Н-пирроло[3,4-b]пиридин-5-он вместо 6-хлор-2-изобутил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (77 мг, 75%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 421.3 ([М+Н]).
Пример 94
N-(1,1-диоксотиолан-3-ил)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя 3-аминотетрагидротиофен 1,1-диоксид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (40 мг, 65%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 444.4 ([М+Н]).
Пример 95
N-(циклопропилметил)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя циклопропилметанамин вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (50 мг, 86%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 380.2 ([М+Н]).
Пример 96
2-(4,4-дифторциклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
a) 6-хлор-2-(4,4-дифторциклогексил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9а, 6-хлор-4-формилникотиновую кислоту, используя 4,4-дифторциклогексанамина гидрохлорид вместо изобутиламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (211 мг, 45%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 287.1 ([М+Н]).
b) 2-(4,4-дифторциклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9b, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок А), используя 6-хлор-2-(4,4-дифторциклогексил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он вместо 6-хлор-2-изобутил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (90 мг, 81%), которое получили в виде светло-коричневого осадка. MS (ESI): 455.3 ([М+Н]).
Пример 97
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 4-метилтетрагидропиран-4-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (54 мг, 79%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 424.3 ([М+Н]).
Пример 98
(R)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-3-ил)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя (R)-тетрагидропиран-3-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (49 мг, 87%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 410.3 ([М+Н]).
Пример 99
(R)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (R)-тетрагидропиран-3-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (51 мг, 90%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 410.3 ([М+Н]).
Пример 100
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 2-оксаспиро[3.3]гептан-6-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (388 мг, 70%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 422.2 ([М+Н]).
Пример 101
5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя 2-оксаспиро[3.3]гептан-6-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (355 мг, 72%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 422.3 ([М+Н]).
Пример 102
5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(цис-4-(трифторметил)циклогексил)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя 4-(трифторметил)циклогексанамина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (45 мг, 34%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 476.2 ([М+Н]).
Пример 103
(S)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (S)-тетрагидропиран-3-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (43 мг, 76%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 410.3 ([М+Н]).
Пример 104
N-(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 14с, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту, используя цис-4-амино-1-метилциклогексанол 2,2,2-трифторацетат вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (18 мг, 13%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 438.2 ([М+Н]).
Пример 105
N-(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 14с, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту, используя транс-4-амино-1-метилциклогексанол 2,2,2-трифторацетат вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (50 мг, 37%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 438.2 ([М+Н]).
Пример 106
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)никотинамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя 4-метилтетрагидропиран-4-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (48 мг, 75%), которое получили в виде бесцветного масла. MS (ESI): 423.3 ([М+Н]).
Пример 107
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
a) 6-хлор-2-тетрагидротиопиран-4-ил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9а, 6-хлор-4-формилникотиновую кислоту, используя тетрагидротиопиран-4-амин вместо изобутиламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (585 мг, 45%), которое получили в виде светло-коричневого осадка. MS (ESI): 269.1 ([М+Н]).
b) 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9b, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок А), используя 6-хлор-2-тетрагидротиопиран-4-ил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-он вместо 6-хлор-2-изобутил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (379 мг, 59%), которое получили в виде желтого осадка. MS (ESI): 437.3 ([М+Н]).
Пример 108
6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
метил 6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 1а, (5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок I) вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (751 мг, 60%), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 341.1 ([М+Н]).
6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 4а, метил 6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (400 мг, 83%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 327.0 ([М+Н]).
6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (85 мг, 67%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 410.1 ([М+Н]).
Пример 109
N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты конвертировали в соединение, указанное в заголовке (151 мг, 79%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 412.1 ([М+Н]).
Пример 110
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(4-метилтетрагидротиопиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 4-метилтетрагидротиопиран-4-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (94 мг, 83%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 440.3 ([М+Н]).
Пример 111
N-(4-метил-1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
2
3
2
2
2
4
+
К перемешанной суспензии 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(4-метилтетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида (Пример 68, 60 мг, 0.130 ммоль) в смеси МеОН (1.4 мл) и воды (0.14 мл) добавили оксон (159 мг, 0.259 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Суспензию подщелачили посредством добавления водного NaCO (0.5 м, 3 мл) и перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь влили в воду (5 мл) и экстрагировали CHCl (2×15 мл). Объединенные органические экстракты высушили (NaSO), отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 20% до 100% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (41 мг, 64%) в виде серо-белой пены. MS (ESI): 472.3 ([М+Н]).
Пример 112
(2,2-диоксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан 2,2-диоксид 2,2,2-трифторацетат вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (53 мг, 90%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 456.3 ([М+Н]).
Пример 113
(2,2-диоксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)(5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя 2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан 2,2-диоксид 2,2,2-трифторацетат вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (45 мг, 80%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 456.3 ([М+Н]).
Пример 114
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-метилциклопентил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 1-метилциклопентанамина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (46 мг, 88%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 408.3 ([М+Н]).
Пример 115
5-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(4,4,4-трифторобутил)пиразин-2-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 14с, 5-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-карбоновую кислоту, используя 4,4,4-трифторбутан-1-амин вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (50 мг, 94%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 436.2 ([М+Н]).
Пример 116
N-(1-изопропилазетидин-3-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 1-изопропилазетидин-3-амина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (25 мг, 41%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 423.3 ([М+Н]).
Пример 117
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
а) 6-хлор-2-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9а, 6-хлор-4-формилникотиновую кислоту, используя 2-оксаспиро[3.3]гептан-6-амина гидрохлорид вместо изобутиламина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (96 мг, 37%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 265.2 ([М+Н]).
b) 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он
+
По аналогии с экспериментом Примера 9b, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол, используя 6-хлор-2-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3(2Н)-он вместо 6-хлор-2-изобутил-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-3-она, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (59 мг, 51%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 433.3 ([М+Н]).
Пример 118
6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-метилциклобутил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 1-метилциклобутанамина гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (23 мг, 48%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 394.3 ([М+Н]).
Пример 119
6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
a) метил 6-((5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 1а, (5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок В) вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (743 мг, 77%), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 354.3 ([М+Н]).
b) 6-((5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 4а, метил 6-((5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (591 мг, 87%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 340.2 ([М+Н]).
с) 6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (56 мг, 90%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 423.3 ([М+Н]).
Пример 120
N-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты конвертировали в соединение, указанное в заголовке (44 мг, 64%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 471.3 ([М+Н]).
Пример 121
6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
a) 4-((6-хлорпиридазин-3-ил)оксиметил)-5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол
+
По аналогии с экспериментом Примера 23а, (5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок В) вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил) метанола (структурный блок А) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (1.2 г, 91%), которое получили в виде желтого масла. MS (ESI): 331.2 ([М+Н]).
b) этил 6-((5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 23b, 4-((6-хлорпиридазин-3-ил)оксиметил)-5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол вместо 4-((6-хлорпиридазин-3-ил)оксиметил)-5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазола конвертировали в соединение, указанное в заголовке (272 мг, 21%), которое получили в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): 369.2 ([М+Н]).
c) 6-((5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 23с, этил 6-((5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат вместо этил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (192 мг, 91%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 341.2 ([М+Н]).
d) 6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (38 мг, 87%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 424.3 ([М+Н]).
Пример 122
6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя 3-метилоксетан-3-амина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (46 мг, 96%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 410.3 ([М+Н]).
Пример 123
N-циклопропил-6-((5-этил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-этил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя циклопропанамин вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (37 мг, 95%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 380.2 ([М+Н]).
Пример 124
(R)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя (R)-2-аминопентан-1-ол вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (156 мг, 82%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 411.3 ([М+Н]).
Пример 125
6-((5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)пиридин-3-карбоксамид
a) метил 6-((5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 1а, (5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок J) вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (146 мг, 58%), которое получили в виде бесцветного масла. MS (ESI): 376.2 ([М+Н]).
b) 6-((5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 4а, метил 6-((5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (23 мг, 97%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 362.2 ([М+Н]).
с) 6-((5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты конвертировали в соединение, указанное в заголовке (13 мг, 50%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 447.3 ([М+Н]).
Пример 126
6-((5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((5-(дифторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (17 мг, 29%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 445.3 ([М+Н]).
Пример 127
N-((3R,4S)-3-гидрокситетрагидропиран-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
4
2
2
+
К перемешанному раствору 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (50 мг, 0.154 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавили при комнатной температуре в атмосфере аргона (3R,4S)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ола гидрохлорид (28 мг, 0.184 ммоль), HATU (70 мг, 0.184 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (131 мкл, 0.768 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 часов при комнатной температуре. Получившийся прозрачный желтый раствор влили в воду (10 мл), затем экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты высушили (MgSO), отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 10% МеОН в CHCl) дало соединение, указанное в заголовке (59 мг, 90%) в виде белого осадка. MS (ESI): 425.3 ([М+Н]).
Пример 128
6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
a) метил 6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 1а, (3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок K) вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А), используя метил 6-фторпиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-хлороникатината, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (920 мг, 25%), которое получили в виде бесцветного масла. MS (ESI): 365.8 ([М+Н]).
b) 6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 4а, метил 6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (740 мг, 83%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 352.0 ([М+Н]).
с) 6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (120 мг, 74%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 435.1 ([М+Н]).
Пример 129
6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты конвертировали в соединение, указанное в заголовке (140 мг, 59%), которое получили в виде желтого масла. MS (ESI): 437.1 ([М+Н]).
Пример 130
6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1,1-диоксотиан-4-ил)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 4b, 6-((3-(6-циклопропил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты, используя (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорид вместо (S)-2-аминопентан-1-ола, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (110 мг, 87%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 483.1 ([М+Н]).
Пример 131
N-((1R,2S)-3,3-дифтор-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 127, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя (1S,6R)-6-амино-2,2-дифторциклогексанол вместо (3R,4S)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (50 мг, 70%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 459.5 ([М+Н]).
Пример 132
N-((1R,2R)-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 127, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя (1R,2R)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид вместо (3R,4S)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ола гидрохлорид, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (39 мг, 60%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 423.4 ([М+Н]).
Пример 133
N-((1S,2R)-3,3-дифтор-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 127, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя (1R,6S)-6-амино-2,2-дифторциклогексанол вместо (3R,4S)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (66 мг, 94%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 459.4 ([М+Н]).
Пример 134
N-((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 127, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя (3S,4R)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ола гидрохлорид вместо (3R,4S)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (51 мг, 78%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 425.3 ([М+Н]).
Пример 135
N-((1S,2S)-2-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 127, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя (1S,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид вместо (3R,4S)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (30 мг, 46%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 423.4 ([М+Н]).
Пример 136
2-фтор-N-метил-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
а) метил 2-фтор-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-пиридин-3-карбоксилат
4
+
К перемешанному раствору (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (0.5 г, 2.45 ммоль) в ТГФ (12 мл) при 0°С добавили в атмосфере аргона метил 2,6-дифторпиридин-3-карбоксилат (551 мг, 3.18 ммоль) с последующим NaH (55% дисперсия в минеральном масле, 139 мг, 3.18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов перед тем, как вторую порцию NaH (55% дисперсия в минеральном масле, 139 мг, 3.18 ммоль) добавили. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов перед тем, как влили в воду (30 мл) затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 40% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (323 мг, 37%, белый осадок) в виде смеси 2:5 с его региоизомером метил 6-фтор-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат. MS (ESI): 358.2 ([М+Н]).
b) 2-фтор-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
К перемешанному раствору метил 2-фтор-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-пиридин-3-карбоксилата и метил 6-фтор-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата (418 мг, 1.17 ммоль) в смеси МеОН (3 мл) и ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавили воду (0.9 мл) с последующим водным NaOH (1.0 m, 1.64 ммоль, 1.64 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, перед тем, как погасили посредством добавления водной HCl (1.0 м, 1.64 мл). Смесь эвапорировали досуха роторной эвапорацией при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (546 мг, количественно, белый осадок) в виде смеси 2:5 с его региоизомером 6-фтор-2-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-пиридин-3-карбоновой кислотой. MS (ESI): 344.1 ([М+Н]).
c) 2-фтор-N-метил-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 127, 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя метиламина гидрохлорид вместо (3R,4S)-4-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (35 мг, 7%), которое получили в виде белого осадка после препаративного ВЭЖХ удаления нежелательного региоизомера. MS (ESI): 357.1 ([М+Н]).
Пример 137
6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
a) метил 6-((3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат
4
+
К перемешанному раствору (3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанола (структурный блок М, 1.44 г, 6.54 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при 0°С добавили в атмосфере аргона метил 6-хлорпиридин-3-карбоксилат (1.18 г, 6.87 ммоль) с последующим NaH (55% дисперсия в минеральном масле, 300 мг, 6.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов перед тем, как влить в воду (50 мл), затем экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой, высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 30% EtOAc в гептане) дало соединение, указанное в заголовке (1.51 г, 65%) в виде белого осадка. MS (ESI): 356.1 ([М+Н]).
b) 6-((3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
К перемешанному раствору метил 6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата (1.51 г, 4.25 ммоль) в смеси МеОН (11 мл) и ТГФ (11 мл) при комнатной температуре добавили воду (3 мл) с последующим водным NaOH (1.0 m, 8.5 мл, 8.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем нагревали до 50°С в течение 1.5 часов до образования раствора. Смесь охладили до комнатной температуры, затем погасили посредством добавления водной HCl (1.0 м, 8.5 мл). Получившуюся суспензию разбавили водой (10 мл) и отфильтровали на воронке с фильтром из спеченного стекла. Собранный осадок промыли водой (40 мл) и гептаном (20 мл), затем высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (1.39 г, 96%), в виде белого осадка. MS (ESI): 342.1 ([М+Н]).
c) 6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
4
2
2
+
К перемешанному раствору 6-((3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты (200 мг, 586 мкмоль) в безводном ДМФ (3 мл) добавили при комнатной температуре в атмосфере аргона тетрагидропиран-4-амин (72.8 мкл, 0.703 ммоль), N-этилдиизопропиламин (512 мкл, 2.93 ммоль) и HATU (267 мг, 0.703 ммоль). Получившийся желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи перед тем, как влить в воду (20 мл), затем экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой и солевым раствором, высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 5% МеОН в CHCl) дало соединение, указанное в заголовке (230 мг, 92%) в виде белого осадка. MS (ESI): 425.2 ([М+Н]).
Пример 138
N-изопропил-6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 137, 6-((3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя изопропиламин вместо тетрагидропиран-4-амина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (218 мг, 97%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 383.2 ([М+Н]).
Пример 139
(S)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)-6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 137, 6-((3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя (S)-2-аминопентан-1-ол вместо тетрагидропиран-4-амина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (131 мг, 52%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 427.3 ([М+Н]).
Пример 140
(1,1-диоксидотиоморфолино)(6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 137, 6-((3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту, используя тиоморфолина 1,1-диоксид вместо тетрагидропиран-4-амина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (244 мг, 91%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 459.2 ([М+Н]).
Пример 141
(S)-6-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)никотинамид
a) метил 6-((3-(6-(диметиламино)-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 137а, (3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанол (структурный блок N) вместо (3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанола (структурный блок М) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (843 мг, 70%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 369.2 ([М+Н]).
b) 6-((3-(6-(диметиламино)-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 137b, метил 6-((3-(6-(диметиламино)-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (563 мг, 74%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 355.0 ([М+Н]).
с) (S)-6-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)никотинамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 137с, 6-((3-(6-(диметиламино)-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты, используя (S)-2-аминопентан-1-ол вместо тетрагидропиран-4-амина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (93 мг, 67%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 440.3 ([М+Н]).
Пример 142
4-метокси-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)никотинамид
a) метил 4-метокси-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 137а, (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок А) вместо (3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанола (структурный блок М), используя метил 6-хлор-4-метокси-пиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-хлорпиридин-3-карбоксилата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (67 мг, 27%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 370.1 ([М+Н]).
b) 4-метокси-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 137b, метил 4-метокси-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (70 мг, 99%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 356.2 ([М+Н]).
с) (S)-6-((3-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-гидроксипентан-2-ил)никотинамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 137с, 4-метокси-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты конвертировали в соединение, указанное в заголовке (29 мг, 46%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 439.2 ([М+Н]).
Пример 143
6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
а) метил 6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 137а, (3-(5-фтор-6-метилпиридин-3-ил)-5-метил-1,2-оксазол-4-ил)метанол (структурный блок О) вместо (3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метанола (структурный блок М), используя метил 6-фторпиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-хлорпиридин-3-карбоксилата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (118 мг, 62%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 358.2 ([M+H]).
b) 6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 137b, метил 6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилат вместо метил 6-((3-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (120 мг, 99%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 344.1 ([М+Н]).
с) 6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 137с, 6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты конвертировали в соединение, указанное в заголовке (28 мг, 38%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 427.3 ([М+Н]).
Пример 144
6((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-изопропил-пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 137с, 6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты, используя изопропиламин вместо тетрагидропиран-4-амина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (20 мг, 59%), которое получили в виде желтого осадка. MS (ESI): 385.2 ([М+Н]).
Пример 145
6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S)-1-(гидроксиметил)бутил)пиридин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 137с, 6-((3-(5-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоновой кислоты, используя (S)-2-аминопентан-1-ол вместо тетрагидропиран-4-амина, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (27 мг, 54%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 429.2 ([М+Н]).
Пример 146
N-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя транс-4-амино-1-метилциклогексанол вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (107 мг, 91%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 438.3 ([М+Н]).
Пример 147
N-(1,3-дигидрокси-2-метилпропан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
3
4
+
К перемешанной суспензии 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамида (Пример 83, 32.5 мг, 82.2 мкмоль) в воде (100 мл) при комнатной температуре добавили водную HCl (1.0 м, 82.2 мкл, 82.2 мкмоль). Через 2 часа вторую порцию водной HCl (1.0 м, 411 мкл, 411 мкмоль) добавили и смесь перемешивали в течение других 2 часов. В заключение, третью порцию водной HCl (1.0 м, 3.29 мл, 3.29 ммоль) добавили и получившийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь погасили посредством добавления водной NaHCO (1.0 м, 9 мл), затем разбавили EtOAc (10 мл). Слои разделили и водную фазу впоследствии экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические экстракты высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 50% EtOAc в гептане до 10% МеОН в EtOAc) дала соединение, указанное в заголовке (9 мг, 27%) в виде светло-коричневого масла. MS (ESI): 414.3 ([М+Н]).
Пример 148
N-((1s,4s)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя цис-4-амино-1-метилциклогексанол 2,2,2-трифторацетат вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (64 мг, 64%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 438.3 ([М+Н]).
Пример 149
N-((1R,3S)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид или энантиомер
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя цис-3-амино-1-(трифторметил)циклопентанола гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в рацемическое соединение, указанное в заголовке (161 мг, 47%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 478.2 ([М+Н]).
+
Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AD) дало соединение, указанное в заголовке (65 мг), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 478.4 ([М+Н]).
Пример 150
N-((1S,3R)-3-гидрокси-3-(трифторметил)циклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид или энантиомер
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя цис-3-амино-1-(трифторметил)циклопентанола гидрохлорид вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в рацемическое соединение, указанное в заголовке (161 мг, 47%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 478.2 ([М+Н]).
+
Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AD) дало соединение, указанное в заголовке (82 мг), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 478.4 ([М+Н]).
Пример 151
(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (26 мг, 69%), которое получили в виде светло-коричневой пены. MS (ESI): 408.2 ([М+Н]).
Пример 152
N-((1RS,3RS)-3-гидроксициклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя рацемический транс-(1RS,3RS)-3-аминоциклопентанола гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (21 мг, 56%), которое получили в виде светло-коричневой пены. MS (ESI): 410.2 ([М+Н]).
Пример 153
транс-N-(4-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя транс-4-аминоциклогексанол вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (23 мг, 59%), которое получили в виде светло-коричневого осадка. MS (ESI): 424.2 ([М+Н]).
Пример 154
транс-N-(4-метоксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя транс-4-метоксициклогексанамина гидрохлорид вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (22 мг, 55%), которое получили в виде светло-коричневой пены. MS (ESI): 438.3 ([М+Н]).
Пример 155
(6,6-дифтор-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил)(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 6,6-дифтор-2-азаспиро[3.3]гептан 2,2,2-трифторацетат вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (12 мг, 30%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 442.2 ([М+Н]).
Пример 156
N-(3-гидроксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-аминоциклогексанол вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (16 мг, 41%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 424.2 ([М+Н]).
Пример 157
3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил(6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)метанон
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан 2,2,2-трифторацетат вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (21 мг, 56%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 408.2 ([М+Н]).
Пример 158
цис-N-(4-метоксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя цис-4-метоксициклогекаснамин вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (18 мг, 45%), которое получили в виде серо-белой пены. MS (ESI): 438.3 ([М+Н]).
Пример 159
6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок F) вместо (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок D) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (32 мг, 33%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 430.2 ([М+Н]).
Пример 160
(S)-6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок F) вместо (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок D), используя (S)-6-хлор-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид вместо 6-хлор-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (18 мг, 32%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 438.1 ([М+Н]).
Пример 161
6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок F) вместо (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок D), используя 6-хлор-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид вместо 6-хлор-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (18 мг, 32%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 416.2 ([М+Н]).
Пример 162
6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-метилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (3-(6-хлор-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок F) вместо (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок D), используя 6-хлор-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид вместо 6-хлор-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (17 мг, 29%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 442.2 ([М+Н]).
Пример 163
транс-N-(3-метоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
а) транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамат
3
4
4
8
+
К перемешанному раствору транс-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамата (100 мг, 0.534 ммоль) в безводном ТГФ (2.0 мл) при 0°С добавили NaH (60% в минеральном масле, 32 мг, 0.801 ммоль). Через 30 мин йодометан (43.4 мкл, 0.694 ммоль) добавили и реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры в течение 2.5 часов. ЖХ-МС анализ показал отсутствие исходных соединений, остались только монометилированный и диметилированный продукты. Реакционную смесь погасили посредством добавления насыщенного водного NaHCO (1 мл), разбавили водой (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2×15 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 15% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (32 мг, 30%) в виде белых кристаллов. MS (ESI): 146.1 ([М-СН+Н]).
b) транс-3-метоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетат
2
2
+
К перемешанному раствору транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата (42 мг, 0.209 ммоль) в CHCl (2 мл) при 0°С добавили ТФУ (130 мкл, 1.69 ммоль) и получившийся желтый раствор дали нагреться до комнатной температуры. Через 2 часа все летучие компоненты удалили роторной эвапорацией при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке (60 мг, количественно) в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 102.2 ([М+Н]).
c) транс-N-(3-метоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
2
3
2
+
К перемешанному раствору транс-3-метоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетата (45 мг, 0.209 ммоль) в безводном ДМФ (0.8 мл) в атмосфере аргона добавили 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту (45 мг, 0.138 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (200 мкл, 1.15 ммоль) и TBTU (66.4 мг, 0.207 ммоль). Получившийся желтый раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре затем сразу очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: С-18, элюент: HO и CHCN с 0.05% HCOH) с получением соединения, указанного в заголовке (18.2 мг, 32.3%) в виде оранжевого порошка. MS (ESI): 410.2 ([М+Н]).
Пример 164
цис-N-(3-метоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
а) цис-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамат
4
8
+
По аналогии с экспериментом Примера 163а, цис-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил) карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамат конвертировали в соединение, указанное в заголовке (59 мг, 55%), которое получили в виде белых кристаллов. MS (ESI): 146.1 ([М-СН+Н]).
b) цис-3-метоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, цис-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил) карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (62 мг, количественно), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 102.2 ([М+Н]).
c) цис-N-(3-метоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя цис-3-метоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамина 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (10.7 мг, 17%), которое получили в виде оранжевого порошка. MS (ESI): 410.3 ([М+Н]).
Пример 165
6-((5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (5-циклопропил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок L) вместо (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок D) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (10 мг, 19%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 437.3 ([М+Н]).
Пример 166
транс-N-((1RS,3RS)-3-метоксициклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
)
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя рацемический транс-(1RS,3RS)-3-метоксициклопентанамин бис-2,2,2-трифторацетат вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (33 мг, 51%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 424.2 ([М+Н]).
Пример 167
N-(6,6-дифтороспиро[3.3]гептан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя 6,6-дифтороспиро[3.3]гептан-2-амин вместо (1R,2S)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (20 мг, 47%), которое получили в виде светло-коричневого аморфного вещества. MS (ESI): 456.5 ([М+Н]).
Пример 168
6-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
a) этил 6-((5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 7а, (5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок С) вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (120 мг, 19%), которое получили в виде оранжевого масла. MS (ESI): 359.2 ([М+Н]).
b) 6-((5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 23с, этил 6-((5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат вместо этил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (65 мг, 94%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 345.2 ([М+Н]).
c) 6-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя тетрагидропиран-4-амин вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (81 мг, 50%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 428.3 ([М+Н]).
Пример 169
цис-N-3-((2,2-дифторэтокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
a) цис-трет-бутил N-(3-(2,2-дифторэтокси)циклобутил)карбамат
4
8
+
По аналогии с экспериментом Примера 163а, цис-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамата, используя 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат вместо йодометана, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (109 мг, 81%), которое получили в виде белых кристаллов. MS (ESI): 196.1 ([М-СН+Н]).
b) цис-3-(2,2-дифторэтокси)циклобутанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, цис-трет-бутил N-(3-(2,2-дифторэтокси)циклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (81 мг, количественно), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 152.2 ([М+Н]).
c) цис-N-3-((2,2-дифторэтокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя цис-3-(2,2-дифторэтокси)циклобутанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (25 мг, 45%), которое получили в виде бесцветного аморфного вещества. MS (ESI): 460.3 ([М+Н]).
Пример 170
транс-N-3-((2,2-дифторэтокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
a) транс-трет-бутил N-(3-(2,2-дифторэтокси)циклобутил)карбамат
4
8
+
По аналогии с экспериментом Примера 163а, транс-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамат, используя 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат вместо йодометана, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (95 мг, 71%), которое получили в виде белых кристаллов. MS (ESI): 196.1 ([М-СН+Н]).
b) транс-3-(2,2-дифторэтокси)циклобутанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, транс-трет-бутил N-(3-(2,2-дифторэтокси)циклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (70 мг, количественно), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 152.2 ([М+Н]).
c) транс-N-3-((2,2-дифторэтокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя транс-3-(2,2-дифторэтокси)циклобутанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (34 мг, 60%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 460.2 ([М+Н]).
Пример 171
цис-N-(3-этоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
a) цис-трет-бутил N-(3-этоксициклобутил)карбамат
+
+
4
8
По аналогии с экспериментом Примера 163а, цис-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамата, используя йодэтан вместо йодометана, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (83 мг, 73%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 216.1 ([М+Н]), 160.1 ([М-СН+Н]).
b) цис-3-этоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, цис-трет-бутил N-(3-этоксициклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (90 мг, количественно), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 116.1 ([М+Н]).
c) цис-N-(3-этоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя цис-3-этоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамина 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (54 мг, 61%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 424.3 ([М+Н]).
Пример 172
транс-N-(3-этоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
a) транс-трет-бутил N-(3-этоксициклобутил)карбамат
4
8
+
По аналогии с экспериментом Примера 163а, транс-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамат, используя йодэтан вместо йодометана, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (72 мг, 63%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 160.1 ([М-СН+Н]).
b) транс-3-этоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, транс-трет-бутил N-(3-этоксициклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (88 мг, количественно), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 116.1 ([М+Н]).
c) транс-N-(3-этоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя транс-3-этоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамина 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (70 мг, 77%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 424.3 ([М+Н]).
Пример 173
цис-N-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
a) цис-трет-бутил N-(3-(дифторметокси)циклобутил)карбамат
4
8
+
К перемешанному раствору цис-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамата (100 мг, 0.534 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) в атмосфере аргона добавили CuI (20.3 мг, 0.107 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали и нагревали до 45°С в течение 30 мин, пере тем, как раствор 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)уксусной кислоты (190 мг, 110 мкл, 1.07 ммоль) в ацетонитриле (2.0 мл) добавили по каплям в течение периода 40 мин. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 3 часов, затем охладили до комнатной температуры, адсорбировали на силикагеле и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 10% EtOAc в гептане) дало соединение, указанное в заголовке (82.5 мг, 65.1%) в виде белого осадка. MS (ESI): 182.1 ([М-СН+Н]).
b) цис-3-(дифторметокси)циклобутанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, цис-трет-бутил N-(3-(дифторметокси)циклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (43 мг, количественно), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 138.1 ([М+Н]).
c) цис-N-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя цис-3-(дифторметокси)циклобутанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (41 мг, 66%), которое получили в виде бесцветного аморфного вещества. MS (ESI): 446.3 ([М+Н]).
Пример 174
транс-N-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
a) транс-трет-бутил N-(3-(дифторметокси)циклобутил)карбамат
4
8
+
По аналогии с экспериментом Примера 173а, транс-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамат вместо цис-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (97 мг, 77%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 182.0 ([М-СН+Н]).
b) транс-3-(дифторметокси)циклобутанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, транс-трет-бутил N-(3-(дифторметокси)циклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (42 мг, количественно), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 138.1 ([М+Н]).
c) транс-N-(3-(дифторметокси)циклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя транс-3-(дифторметокси)циклобутанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамина 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (37 мг, 60%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 446.3 ([М+Н]).
Пример 175
транс-N-(3-циклопропоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
a) транс-трет-бутил N-(3-(винилокси)циклобутил)карбамат
2
2
4
8
+
Круглодонную колбу заполнили транс-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбаматом (150 мг, 0.801 ммоль), 4,7-дифенил-1,10-фенантролином (2.70 мг, 8.12 мкмоль), Pd(OAc) (3 мг, 13.4 мкмоль), триэтиламином (112 мкл, 0.801 ммоль) и 1-(винилокси)бутаном (2.0 мл). Получившуюся смесь дегазировали в течение 5 мин барботированием аргона через среду реактора. Реакционную смесь нагрели до 80°С и перемешивали в течение ночи перед тем, как охладили до комнатной температуры, затем сразу отфильтровали через слой дикалита. Осадок на фильтре промыли с помощью EtO и фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Получившийся неочищенный остаток очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 7% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (113 мг, 66%) в виде желтого кристаллического осадка. MS (ESI): 158.1 ([М-СН+Н]).
b) транс-трет-бутил N-(3-циклопропоксициклобутил)карбамат
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
4
4
8
+
К перемешанному раствору диэтилцинка (1.0 м раствор в гептане, 1.04 мл, 1.04 ммоль) в безводном CHCl (1 мл) в атмосфере аргона при 0°С добавили раствор ТФУ (80 мкл, 1.04 ммоль) в безводном CHCl (1 мл) в течение периода 20 мин. Получившуюся белую суспензию перемешивали в течение 20 мин при 0°С, затем раствор дийодометана (279 мг, 84 мкл, 1.04 ммоль) в безводном CHCl (1 мл) добавили по каплям с образованием бесцветного раствора, который перемешивали в течение дополнительных 20 мин. В заключением, раствор транс-трет-бутил N-(3-(винилокси)циклобутил)карбамата (110.5 мг, 0.518 ммоль) в безводном CHCl (1.50 мл) добавили по каплям и получившийся светло-красный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа, затем дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь снова охладили до 0°С, затем погасили посредством добавления насыщенного водного NaCO (0.6 мл). Через 5 мин триэтиламин (144 мкл, 1.04 ммоль) добавили с последующим ди-трет-бутил дикарбонатом (226 мг, 1.04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 9% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (91 мг, 77%) в виде белых игольчатых кристаллов. MS (ESI): 172.1 ([М-СН+Н]).
c) транс-3-циклопропоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, транс-трет-бутил N-(3-циклопропоксициклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (43 мг, количественно), которое получили в виде серо-белого вещества. MS (ESI): 128.1 ([М+Н]).
d) транс-N-(3-циклопропоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя транс-3-циклопропоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (42 мг, 70%), которое получили в виде бесцветного аморфного вещества. MS (ESI): 436.3 ([М+Н]).
Пример 176
цис-N-(3-циклопропоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
а) цис-трет-бутил N-(3-(винилокси)циклобутил)карбамат
4
8
+
По аналогии с экспериментом Примера 175а, цис-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-гидроксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (107 мг, 63%), которое получили в виде желтого кристаллического осадка. MS (ESI): 158.1 ([М-СН+Н]).
b) цис-трет-бутил N-(3-циклопропоксициклобутил)карбамат
4
8
+
По аналогии с экспериментом Примера 175b, цис-трет-бутил N-(3-(винилокси)циклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-(винилокси)циклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (91 мг, 81%), которое получили в виде в виде белых игольчатых кристаллов. MS (ESI): 172.1 ([М-СН+Н]).
c) цис-3-циклопропоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, цис-трет-бутил N-(3-циклопропоксициклобутил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (44 мг, количественно), которое получили в виде серо-белого аморфного вещества. MS (ESI): 128.1 ([М+Н]).
d) цис-N-(3-циклопропоксициклобутил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя цис-3-циклопропоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (43 мг, 71%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 436.3 ([М+Н]).
Пример 177
6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (3-(6-хлор-3-пиридил)-5-циклопропил-изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок G) вместо (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок D), используя 6-хлор-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид вместо 6-хлор-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (8.5 мг, 16%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 442.2 ([М+Н]).
Пример 178
6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (3-(6-хлор-3-пиридил)-5-циклопропил-изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок G) вместо (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок D), используя 6-хлор-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид вместо 6-хлор-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (13 мг, 23%), которое получили в виде розового осадка. MS (ESI): 468.3 ([М+Н]).
Пример 179
(S)-6-((3-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циклопропилизоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (3-(6-хлор-3-пиридил)-5-циклопропил-изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок G) вместо (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок D), используя (S)-6-хлор-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид вместо 6-хлор-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (14 мг, 27%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 442.2 ([М+Н]).
Пример 180
6-((5-циклопропил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок D), используя 6-хлор-N-(3-метилоксетан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид вместо 6-хлор-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (27 мг, 49%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 422.3 ([М+Н]).
Пример 181
6-((5-циклопропил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок D), используя 6-хлор-N-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридазин-3-карбоксамид вместо 6-хлор-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (6.5 мг, 11%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 448.3 ([М+Н]).
Пример 182
(S)-6-((5-циклопропил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок D), используя 6-хлор-N-((3S)-тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид вместо 6-хлор-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (10 мг, 21%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 422.3 ([М+Н]).
Пример 183
6-((5-циклопропил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
2
3
2
3
2
+
К перемешанному раствору (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок D, 30 мг, 0.130 ммоль) и 6-хлор-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида (35 мг, 0.130 ммоль) в безводном N,N-диметилацетамиде (0.60 мл) добавили CsCO (46.7 мг, 0.143 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов, затем отфильтровали и сразу очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: С-18, элюент: HO и CHCN с 0.05% HCOH) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (23 мг, 40%). MS (ESI): 436.3 ([М+Н]).
Пример 184
6-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(1-(трифторметил)циклопропил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-(фторметил)-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты, используя 1-(трифторметил)циклопропанамин вместо транс-3-метоксициклобутанамина 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (10 мг, 51%), которое получили в виде бесцветного аморфного вещества. MS (ESI): 452.3 ([М+Н]).
Пример 185
6-((5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
2
3
2
3
4
+
К перемешанному раствору (5-метил-3-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок Е, 56 мг, 0.217 ммоль) и 6-хлор-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамида (62.9 мг, 260 мкмоль) в безводном N,N-диметилацетамиде (0.60 мл) при комнатной температуре добавили CsCO (141 мг, 0.434 ммоль). Через 17 часов, реакционную смесь разбавили EtOAc (15 мл) и органический слой промыли водным NaCO (1.0 m, 10 мл), полунасыщенным солевым раствором (15 мл) и солевым раствором (15 мл). Водные слои экстрагировали EtOAc (15 мл). Объединенные органические экстракты высушили (MgSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 15% до 100% EtOAc в гептане) дало соединение, указанное в заголовке (32 мг, 32%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 464.2 ([М+Н]).
Пример 186
N-((2S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (1R,2S,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-амин вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в рацемическое соединение, указанное в заголовке (48 мг, 80%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 422.2 ([М+Н]).
Пример 187
(RS)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(оксепан-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя рацемический (RS)-оксепан-4-амин вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида, конвертировали в рацемическое соединение, указанное в заголовке (48 мг, 72%), которое получили в виде белой пены. MS (ESI): 424.2 ([М+Н]).
Пример 188
6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1R,3S,4R)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид или энантиомер
+
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту с использованием рацемического (1R*,3S*,4R*)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-амина вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида конвертировали в рацемическое соединение, указанное в заголовке (48 мг, 80%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 422.2 ([М+Н]). Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Reprosil Chiral-NR) дала энантиочистое (+)-соединение, указанное в заголовке (17 мг), которое получили в виде светло-коричневой смолы. MS (ESI): 422.2 ([М+Н]).
Пример 189
6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-((1S,3R,4S)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид или энантиомер
+
+
По аналогии с экспериментом Примера 30, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту с использованием рацемического (1S*,3R*,4R*)-7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-амина вместо (1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амина гидрохлорида конвертировали в рацемическое соединение, указанное в заголовке (48 мг, 80%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 422.2 ([М+Н]). Разделение энантиомеров с помощью хиральной ВЭЖХ (колонка: Reprosil Chiral-NR) дало энантиочистое (-)-соединение, указанное в заголовке (16 мг), которое получили в виде свтело-коричневой смолы. MS (ESI): 422.2 ([М+Н]).
Пример 190
N-((1R,3R)-3-этоксициклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
a) tert-бутил ((1R,3R)-3-этоксициклопентил)карбамат
4
8
+
По аналогии с экспериментом Примера 163а, трет-бутил ((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)карбамат, используя йодэтан вместо йодометана, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (35 мг, 31%), которое получили в виде бесцветного масла. MS (ESI): 174.1 ([М-СН+Н]).
b) (1R,3R)-3-этоксициклопентанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, трет-бутил ((1R,3R)-3-этоксициклопентил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (33 мг, количественно), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 130.1 ([М+Н]).
c) N-((1R,3R)-3-этоксициклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (1R,3R)-3-этоксициклопентанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамина 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (39 мг, 83%), которое получили в виде бесцветного аморфного вещества. MS (ESI): 438.3 ([М+Н]).
Пример 191
N-((1R,3R)-3-(2,2-дифторэтокси)циклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
a) трет-бутил ((1R,3R)-3-(2,2-дифторэтокси)циклопентил)карбамат
4
8
+
По аналогии с экспериментом Примера 163а, трет-бутил ((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)карбамат, используя 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат вместо йодометана, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (88 мг, 67%), которое получили в виде белых кристаллов. MS (ESI): 210.1 ([М-СН+Н]).
b) (1R,3R)-3-(2,2-дифторэтокси)циклопентанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, трет-бутил ((1R,3R)-3-(2,2-дифторэтокси)циклопентил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (38 мг, количественно), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 166.2 ([М+Н]).
c) N-((1R,3R)-3-(2,2-дифторэтокси)циклопентил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя (1R,3R)-3-(2,2-дифторэтокси)циклопентанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (37 мг, 73%), которое получили в виде бесцветного аморфного вещества: 474.3 ([М+Н]).
Пример 192
6-((5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (5-(фторметил)-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок Р) вместо (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок D) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (15 мг, 31%), которое получили в виде белого порошка. MS (ESI): 429.2 ([М+Н]).
Пример 193
6-((5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-(тетрагидропиран-4-ил)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 183, (5-метил-3-(6-метилпиридазин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок I) вместо (5-циклопропил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок D) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (8.8 мг, 15%), которое получили в виде светло-желтого порошка. MS (ESI): 411.2 ([М+Н]).
Пример 194
транс-N-(4-(2,2-дифторэтокси)циклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
a) транс-трет-бутил N-(4-(2,2-дифторэтокси)циклогексил)карбамат
4
8
+
По аналогии с экспериментом Примера 163а, транс-трет-бутил N-(4-гидроксициклогексил) карбамат, используя 2,2-дифторэтил трифторметансульфонат вместо йодометана, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (69 мг, 53%), которое получили в виде белых кристаллов. MS (ESI): 224.1 ([М-СН+Н]).
b) транс-4-(2,2-дифторэтокси)циклогексанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, транс-трет-бутил N-(4-(2,2-дифторэтокси)циклогексил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (72 мг, количественно), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 180.1 ([М+Н]).
c) транс-N-4-((2,2-дифторэтокси)циклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя транс-4-(2,2-дифторэтокси)циклогексанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамин 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (15 мг, 17%), которое получили в виде белого порошка. MS (ESI): 488.2 ([М+Н]).
Пример 195
N-(4-этоксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
a) транс-трет-бутил N-(4-этоксициклогексил)карбамат
4
8
+
По аналогии с экспериментом Примера 163а, транс-трет-бутил N-(4-гидроксициклогексил) карбамат, используя йодэтан вместо йодометана, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (20 мг, 18%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 188.1 ([М-СН+Н]).
b) транс-4-этоксициклогексанамин 2,2,2-трифторацетат
+
По аналогии с экспериментом Примера 163b, транс-трет-бутил N-(4-этоксициклогексил)карбамат вместо транс-трет-бутил N-(3-метоксициклобутил)карбамата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (21 мг, количественно), которое получили в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 144.1 ([М+Н]).
c) транс-N-(4-этоксициклогексил)-6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 163с, 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту, используя транс-4-этоксициклогексанамин 2,2,2-трифторацетат вместо транс-3-метоксициклобутанамина 2,2,2-трифторацетата, конвертировали в соединение, указанное в заголовке (15 мг, 55%), которое получили в виде белого порошка. MS (ESI): 452.2 ([M+H]).
Референсный Пример А
6-((5-метил-3-(3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридазин-3-карбоксамид
a) (3Z)-N-гидроксипиридин-3-карбоксимидоил хлорид
+
К перемешанному раствору (3E)-пиридин-3-карбальдегида оксима (25.0 г, 205 ммоль) в ДМФ (205 мл) при комнатной температуре добавили малыми порциями (внимание: реакция экзотермична) N-хлорсукцинимид (27.34 г, 205 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов затем влили в воду и лед (200 мл). Получившийся светло-коричневый преципитат собрали посредством фильтрации на воронке с фильтром Шотта, затем промыли водой (50 мл) и высушили в глубоком вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (16.53 г, 52%), в виде светло-коричневого осадка. MS (ESI): 157.0 ([М+Н]).
b) этил 5-метил-3-(3-пиридил)изоксазол-4-карбоксилат
2
3
2
4
+
К перемешанной суспензии (3Z)-N-гидроксипиридин-3-карбоксимидоил хлорида (18.6 г, 119 ммоль) в EtO (202 мл) при 0°С добавили этил бут-2-иноат (13.9 мл, 119 ммоль) с последующим EtN (19.9 мл, 143 ммоль). Через 30 мин смеси дали нагреться до комнатной температуры и получившуюся суспензию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь влили в смесь 1:1 солевого раствора и воды (150 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Органическая фаза была отфильтрована через воронку с фильтром шотта для удаления нерастворимого коричневого преципитата, затем фильтрат промыли солевым раствором, высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 20% до 80% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (8.11 г, 29%) в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 233.1 ([М+Н]).
c) (5-метил-3-(3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока М с, этил 5-метил-3-(3-пиридил)изоксазол-4-карбоксилат вместо этил 3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (4.32 мг, 66%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 191.2 ([М+Н]).
d) 4-((6-хлорпиридазин-3-ил)оксиметил)-5-метил-3-(3-пиридил)изоксазол
+
По аналогии с экспериментом Примера 23а, (5-метил-3-(3-пиридил)изоксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанол (структурный блок А) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (2.53 г, 81%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 303.1 ([М+Н]).
e) этил 6-((5-метил-3-(3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 23b, 4-((6-хлорпиридазин-3-ил)оксиметил)-5-метил-3-(3-пиридил)изоксазол вместо 4-((6-хлорпиридазин-3-илокси)метил)-5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазола конвертировали в соединение, указанное в заголовке (1.91 г, 69%), которое получили в виде светло-желтого осадка. MS (ESI): 341.2 ([М+Н]).
f) 6-((5-метил-3-(3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 1b, этил 6-((5-метил-3-(3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат вместо метил 6-((5-метил-3-(6-метил-3-пиридил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (122 мг, 77%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 396.2 ([М+Н]).
Референсный Пример RE-B
6-((3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридазин-3-карбоксамид
а) (2Е)-5-хлорпиридин-2-карбальдегида оксим
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока I а, 5-хлорпиридин-2-карбальдегид конвертировали в соединение, указанное в заголовке (6.74 г, 89%), которое получили в виде светло-коричневого осадка. MS (ESI): 157.0 ([М+Н]).
b) этил 3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат
3
3
3
3
3
2
2
2
4
+
К перемешанной суспензии (2E)-5-хлорпиридин-2-карбальдегида оксима (1.00 г, 6.40 ммоль) в CHCl (20 мл) при комнатной температуре добавили раствор N-хлорсукцинимида (853 мг, 6.40 ммоль) в CHCl (20 мл) с последующим каталитическим количеством пиридина (51 мл, 0.64 ммоль). Через 30 мин смесь нагревали до 50°С в течение 3 часов. Получившейся коричневой суспензии дали нагреться до комнатной температуры перед добавлением раствора (E)-этил 3-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноата (1.170 г, 6.40 ммоль) в CHCl (0.8 мл). Реакционную смесь нагрели до 50°C с последующим добавлением раствора EtN (0.890 мл, 6.4 ммоль) в CHCl (0.8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин перед тем, как влили в лед с водой (50 мл) и экстрагировали CHCl (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором (50 мл), высушили (NaSO) и сконцентрировали под вакуумом. Очистка помощью флеш-хроматографии (силикагель, градиент: 0% до 50% EtOAc в гептане) дала соединение, указанное в заголовке (1.35 г, 79%), в виде светло-желтого масла. MS (ESI): 267.1 ([М+Н]).
c) (3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол
+
По аналогии с экспериментом для структурного блока М с, этил 3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилата вместо этил 3-(6-метокси-3-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-карбоксилат конвертировали в соединение, указанное в заголовке (773 мг, 73%), которое получили в виде серо-белого осадка. MS (ESI): 225.0 ([М+Н]).
d) 4-((6-хлорпиридазин-3-ил)оксиметил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол
+
По аналогии с экспериментом Примера 23а, (3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метанол вместо (5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метанола (структурный блок А) конвертировали в соединение, указанное в заголовке (2.47 г, 83%), которое получили в виде светло-коричневого осадка. MS (ESI): 337.0 ([М+Н]).
е) этил 6-((3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат
+
По аналогии с экспериментом Примера 23b, 4-((6-хлорпиридазин-3-ил)оксиметил)-3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол вместо 4-((6-хлорпиридазин-3-илокси)метил)-5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол конвертировали в соединение, указанное в заголовке (1.89 г, 72%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 375.1 ([М+Н]).
f) 6-((3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновая кислота
+
По аналогии с экспериментом Примера 23с, этил 6-((3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилат вместо этил 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоксилата конвертировали в соединение, указанное в заголовке (1.57 г, 93%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 347.1 ([М+Н]).
g) 6-((3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)-N-тетрагидропиран-4-ил-пиридазин-3-карбоксамид
+
По аналогии с экспериментом Примера 23d, 6-((3-(5-хлор-2-пиридил)-5-метил-изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновую кислоту вместо 6-((5-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)изоксазол-4-ил)метокси)пиридазин-3-карбоновой кислоты конвертировали в соединение, указанное в заголовке (69 мг, 64%), которое получили в виде белого осадка. MS (ESI): 430.1 ([М+Н]).