Влияние генетических и внешнесредовых факторов на формирование пика костной массы у подростков

ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ВНЕШНЕСРЕДОВЫХ

ФАКТОРОВ НА ФОРМИРОВАНИЕ ПИКА КОСТНОЙ МАССЫ У ПОДРОСТКОВ

Обзор литературы

Т.А. КОРОТКОВА

ЩП ВВЕДЕНИЕ

I Подростковый возраст - период, на протяжении которого ' повышается минеральная плотность костной ткани (МПКТ) как в аксиальном, так и в периферическом отделах скелета.

V | Этот период жизни человека является решающим для воздействия различных факторов на формирование пика костной массы (ПКМ) и снижения риска развития остеопороза в зрелом возрасте. ПКМ обычно определяется как наивысшее значение костной массы, достигнутое в результате нормального роста и развития, до времени, когда начинается неизбежная с возрастом физиологическая потеря костной ткани [55, 26]. Величина ПКМ имеет большое значение для существования костной системы в зрелом и пожилом возрасте, так как вместе с возникающей позднее потерей костной ткани она является одним из двух основных факторов, определяющих впоследствии пул массы кости [62], устойчивость и предрасположенность к переломам [118]. В любом возрасте количество и качество костной ткани скелета человека отражает все, что с ним происходит, начиная с внутриутробного развития до достижения половой зрелости, когда отмечается максимальное нарастание массы кости, и более позднего периода, когда преобладает прогрессирующее снижение костной массы [54]. Рост кости и минерализация ее внеклеточного матрикса представляют собой процессы, конечный результат которых направлен на накопление и поддержание костной массы [15]. Изменение качества и количества кости происходит из-за нарушения моделирования костной ткани во время роста или ремоделирования в более позднем периоде [42]. С рождения и до наступления половой зрелости преобладает процесс костеоб-разования, приводя к накоплению костной массы.. Дети, имеющие наиболее высокую массу кости в период, предшествующий половому созреванию, приобретают в период полового созревания наибольшую костную массу, которая остается на высоком уровне в течение последующих двух лет. Около половины костной массы взрослых накапливается во время скачка роста в подростковом периоде [86, 122], который у девочек происходит на два года раньше, чем у мальчиков [112]. Интенсивное накопление минерала в скелете ребенка продолжается с 10 до 16 лет, с максимумом в 12-14 лет [2].

Факторы, влияющие на МПКТ в период полового созревания

Многие факторы влияют на накопление костной массы в детском и подростковом периоде, включая как наследственные, так и средовые. Меры профилактики, направленные на достижение максимальной ПКМ, связаны с увеличением физической активности и адекватным потреблением кальция, витамина D и других веществ и аналогичны мерам по снижению риска переломов в более старших возрастных группах [69]. Наследственность

Наследственность оказывает значительное влияние на достижение ПКМ. Различные исследования показывают, что около 70-80% изменчивости МПКТ в популяции определяется генетическими факторами. Это утверждение основано на сравнении МПКТ среди монозиготных и дизиготных близнецов, а также между близнецами и неблизнецовыми сибсами. Предполагаемые гены не были специфически идентифицированы, но наиболее важные, несомненно, те, которые связаны с факторами роста. Гены-кандидаты, этого типа включают: гормон роста, инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), их

рецепторы и связывающие их протеины. Высокая костная масса, как и различия в костной массе у близнецов, связаны с участком хромосомы 11 (ql2-13) [71, 77]. Другие гены, влияние которых на костную массу доказано, включают рецепторы витамина D и несколько костных активных цитокинов. Как наследственность, так и внешние факторы (к примеру физические упражнения) могут влиять на продукцию гормона роста. Очевидно, что наследственные факторы формирования пика костной массы по своей природе полигенны [54]. Необходимо отметить, что наследственность и внешние факторы взаимосвязаны. Генетические факторы, например, влияют на процесс усвоения и сохранения питательных веществ. У лиц, принимающих достаточное количество кальция, с генотипом эффективной утилизации показатели будут приближаться к идеальной костной массе по сравнению с людьми, усваивающими пищевые вещества недостаточно эффективно. Однако при высоком уровне приема кальция у этих индивидуумов показатели МПКТ могут не различаться. Таким образом, внешний фактор (диета) может модифицировать влияние генетического потенциала. В исследовании Е. A. Fiona и соавт. [46] проводилась оценка взаимосвязи МПКТ и полиморфизма генов рецептора витамина D, эстрогенового рецептора альфа и коллагена 1 типа альфа-1 и связи с другими факторами, такими, как масса тела при рождении, питание, упражнения в популяции. Исследователи пришли к выводу, что МПКТ регулируется частично совпадающими, но индивидуальными внешнесредовыми и генетическимим факторами, которые отличаются у мужчин и женщин. Установлено, что внешние факторы в сочетании с полиморфизмом кандидатных генов рецепторов витамина D и эстрогеновых рецепторов объясняют 18% отклонений ПКМ у женщин и 14% у мужчин. Однако большинству отклонений в МПКТ не найдено объяснений в проводимом исследовании, что наводит на мысль о том, что большинство генов, принимающих участие в регуляции МПКТ, необходимо исследовать, либо существует значительное количество внешних факторов, влияющих на МПКТ, которые до сих пор еще не выявлены.

Гормональный контроль накопления костной массы в пери од полового созревания

Эндокринные факторы, влияющие на достижение ПМК, включают в себя инсулиноподобный фактор роста -1 (ИФР-1), который регулирует рост скелета и половые гормоны, стимулирующие эпи-физарное созревание. Минерализация скелета осуществляется при адекватном приеме минералов, участвующих в образовании гидро-ксиаппатита; среди них наиболее часто встречается дефицит кальция [ 140]. Контроль периода полового созревания осуществляет комплекс взаимодействия гипофизарных и половых гормонов. В предшествующий период жизни ребенка отмечается нарастание выработки гонадотропин-освобождающего гормона, который запускает каскад событий, включающих повышение фолликуллостимулиру-ющего гормона и лютеинизирующего гормона с последующим значительным увеличением выработки половых гормонов, которые, в свою очередь, повышают продукцию гормона роста и инсулинопо-добного фактора роста-1, оказывающих большое влияние на созревание скелета, линейный рост, накопление костной и мышечной массы [99,132].

Эстрогены, как и андрогены, влияют на фосфорно-кальциевый обмен, поддерживая кальциевый гомеостаз и отложение кальция в кости. Кроме того, они стимулируют почечную продукцию кальцит-риола, который оказывает влияние на накопление костной массы пре-

имущественно в подростковом периоде [99, 92, 57]. Анаболическое и антирезорбтивное влияние половых гормонов на кость частично связано с регуляцией аутокринных и паракринных факторов в костном микропространстве, включая трансформирующий фактор роста Р, ИФР-1 и связанные с ними протеины, интерлейкин - 6. Андро-гены напрямую регулируют различные процессы жизни остеобластов, включая пролиферацию, дифференцировку и минерализацию. Гонадотропные гормоны также влияют на высвобождение гормона роста, синтез ИФР-1, стимулируют секрецию половых гормонов гонадами и увеличивают их влияние на кость [127]. Последние данные говорят о том, что у девочек в период полового созревания эстрогены влияют на восприимчивость к «механическим нагрузкам» [49], снижая костный порог ремоделирования таким образом, что моделирование повышает костную массу [128, 129]. Исследовалась частота встречаемости сниженной МПКТ среди девочек-подростков с олиго- и аменореей, вызванными гипоталамо-питуитарной-овариальной недостаточностью (не связанной с нервной анорекси-ей, интенсивными занятиями спортом или балетом, обедненной диетой и т. д.). «Слабая» дисфункция этой системы у подростков вызывала олигоменорею или вторичную аменорею и могла приводить к снижению МПКТ и соответственно низкой пиковой костной массе. Таким образом, лечение менструальных нарушений необходимо для предотвращения развития остео пороза [36].

Некоторые клинические наблюдения у пациентов с нарушенной секрецией или функцией половых гормонов подтверждают роль этих гормонов в созревании скелета и нарастании костной массы. У пациентов с гипогонадизмом и сниженной МПКТ на фоне гормоноза-местительной терапии отмечаются увеличение МПКТ и снижение риска переломов [127]. Андрогены сами по себе не способствуют эпифизарному созреванию и минерализации скелета, а эстрогены играют важную роль в накоплении костной массы в период полового созревания и роста как у мальчиков, так и у девочек [127, 85].

Время установления менструальных циклов (менархе) и прирост костной массы у девочек

У девочек степень увеличения костной массы, измеряемой как содержание костного минерала (СКМ) всего тела или МПКТ, достигает пика в период менархе [27, 100]. Увеличение проекционной и объемной МПКТ поясничного отдела позвоночника и бедренной кости (шейка и диафиз) происходит после установления менархе [23, 19]. Известно, что в период становления менструальных циклов СКМ всего тела и по областям (позвоночник, плечевая кость, лучевая, бедренная, большая берцовая) на 15-20% ниже предполагаемых пиковых показателей [19]. Takahashi ссоавт. [134] обнаружили, что у девочек с установившимся менструальным циклом до 12 лет были более высокие показатели проекционной МПКТ в позвоночнике по сравнению с теми, у которых менструации начались после 14 лет. Boot с соавт. [24] показали, что у менструирующих девушек были более высокие показатели проекционной МПКТ позвоночника по сравнению с девочками, у которых менструальный цикл не установился. McKay с соавт. [100] выявили у девочек с ранним менархе более высокие показатели скорости достижения пиковых значений СКМ всего тела по сравнению с девочками с более поздним началом менструации. В ряде одномоментных исследований отмечалась отрицательная связь между МПКТ у взрослых и возрастом установления менструаций [43, 47, 65, 66, 90, 136], однако другие исследователи такой закономерности не выявили [77, 108, 112]. В нескольких исследованиях показано, что позднее начало менструаций повышало риск остеопоротических переломов в пожилом возрасте [71,106], однако одно исследование [111] выявило существенную обратную связь (то есть снижение риска с более поздним менархе). Позднее менархе описано как фактор риска для стрессовых переломов у молодых женщин-атлеток [20]. Аменоррея, ассоциированная с физическими перегрузками, также приводит к существенному снижению костной массы и даже компрессионным переломам позвонков, которые были описаны у молодых женщин-спортсменок [101]. Drinkwater и соавт. показали, что у спортсменок наблюдается снижение содержания костного минерала: наиболее тяжелая степень костной потери обнаруживается у всех молодых женщин с аменореей, в меньшей степени при олигоаменорее, однако отмечено отсутствие потери ко-

стной ткани у женщин с нормальной массой и нормальной менструальной функцией [41].

В большинстве работ показано, что общая длительность сохранения высокой эстрогенной насыщенности (период от начала менструаций до наступления менопаузы) являлась важной детерминан-той риска перелома [48, 66, 62,102, 139]. Тем не менее, влияние позднего менархе на пик костной массы требует дальнейших доказательств [55].

Влияние гормона роста (ГР) на костную массу складывается из стимулирующего действия на пролиферацию остеобластов, их дифференциацию и синтез коллагена (прямое или посредством ИФР-1), приводя к повышению костеобразования. Более того, он активирует костное моделирование и ремоделирование. ГР также стимулирует абсорбцию кальция в кишечнике, поддерживая сохранение фосфора, повышая порог почечной экскреции для фосфора и продукцию кальцитриола, стимулируя активность почечной 1 альфа-гидрокси-лазы. Конечным результатом этого влияния является увеличение кальциево-фосфорного комплекса в экстрацеллюлярном пространстве, который представляет собой главный механизм минерализации матрикса кости [126]. У детей с дефицитом ГР отмечается снижение проекционной и объемной МПКТ [16], возможно, из-за снижения костного обмена [17]. Адекватные дозы и длительная заместительная терапия ГР способны повысить костный обмен [17, 6], приводя к нормальным величинам МПКТ [125,25]. Однако, по мнению ряда авторов, повышение костного обмена и процессов ремо-делирования на фоне терапии ГР приводит лишь к незначительному и очень медленному нарастанию МПКТ и СКМ [27].

Витамин Б и накопление костной массы в период полового созревания

Одним из наиболее важных факторов, влияющих на абсорбцию кальция, является витамин Б, необходимый для активного транспорта кальция через слизистую кишечника [54]. Он повышает прочность кости, стимулируя кальциевую абсорбцию в кишечнике [79] и предупреждает мышечную слабость, встречающуюся при дефиците витамина Б [59]. Чтобы удовлетворить высокую потребность в кальции, всасывание его в кишечнике у подростков должно быть более эффективно, чем у детей более раннего возраста [98, 141,142, 4]. Эта высокая абсорбция кальция связана с присутствием'1,25 -дигидроксихолекальциферола (кальцитриола) [91]. Витамин Б стимулирует кишечную абсорбцию кальция, индуцируя синтез белка, который в 5-6 раз повышает эффективность всасывания кальция в кишечнике [1]. Эта функция, в частности, важна для адаптации к низкому приему кальция.

Постепенное повышение уровня кальцитриола наблюдается в пубертатные стадии 1 и 2 с пиковыми значениями в средней стадии полового созревания [64, 7], что ассоциируется с повышением содержания СКМ всего тела и МПКТ лучевой кости. В период полового созревания уровни кальцитриола и остеокальцина в сыворотке крови тесно связаны, так как кальцитриол является важным регулятором синтеза остеокальцина [79]. Эти наблюдения указывают на важную роль кальцитриола в абсорбции кальция и сохранении его в период роста и минерализации скелета, что способствует нарастанию костной массы в период полового созревания. В период полового созревания повышается эффективность превращения 25-гид-роксихолекальциферола в 1,25-дигидроксихолекальциферол. Таким образом, потребности в витамине Б у подростков не повышаются, и 200 МЕ/день считается достаточным потребление вЛэтой группе [79, 58]. Ежедневная потребность в витамине Б может покрываться коротким пребыванием на солнце в летние месяцы (5-10 мин/день), что вполне реально для детей и подростков [59, 74]. Этот механизм является основным для детей и подростков, живущих в странах, в которых молочные продукты не обогащаются витамином Б [79]. Нехватка витамина Б обычно является результатом недостаточного пребывания на солнце и/или низкого приема некоторых его пищевых источников. Сезонный дефицит витамина Б в последнее время был описан у детей в Испании с сопутствующим повышением в крови паратиреоидного гормона (ПТГ) [40]. Из 51 здорового ребенка, наблюдаемого зимой, 31% имел уровни 25-гидроксихолекальциферо-ла ниже 12 нг/мл. Точно не установлено, как это может сказаться на

минерализации скелета и достижении пика костной массы, но у взрослых установлено, что концентрации 25-гидроксихолекальци-ферола ниже 30 нг/мл приводят к повышению активности ПТГ [32, 135] с сопутствующим повышением костной резорбции. ОНуеп и соавт. [107] выявили значительные сезонные колебания сывороточного 25-гидроксихолекальциферола у детей южной части Аргентины без сопутствующего влияния на костную массу. ОиШешай и соавт, [53], исследуя сезонные колебания уровней 25-гидроксихоле-кальциферола и ПТГ в сыворотке мальчиков в возрасте 13,5-16 лет на севере Парижа, выявили субклинический дефицит (25(ОИ)Э < 12 нг/мл) и повышение уровней ПТГ (в пределах нормальных значений).

Роль питания, кальция и других минералов для здоровой кости в период полового созревания

Накопление костной ткани, ее сохранение и восстановление являются результатом клеточных процессов, и состояние костных клеток, отвечающих за эти функции, также зависит от общего питания, как и клетки других тканей. Необходимость достаточного поступления в организм различных минералов (фосфор, кальций, медь, марганец, цинк и железо) и витаминов (особенно витамины С и К), являющихся защитными факторами кости, очевидна из-за их влияния на белки костного матрикса. Фосфор важен для активности клеток и минерального замещения. Более того, скелет сохраняет значительный питательный запас кальция и фосфора, и объем этого резерва (то есть минеральная масса скелета) будет зависеть частично от ежедневного баланса между абсорбцией и экскрецией этих двух минералов.

Масса тела (которая сама по себе является составляющей внеш-несредовых и генетических факторов) представляет наиболее значимую определяющую вариабельности костной массы у взрослых. Значительное снижение массы тела у подростков приводит к низкой костной массе у взрослых и оставляет женщину с наименьшим костным потенциалом более предрасположенной к остеопорозу в критические периоды по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. Ряд исследований продемонстрировали, что у женщин с нервной анорексией костная масса ниже, обычно на 2-3 стандартных отклонения (на 25%-35%). Известно, что степень дефицита массы кости связана как с выраженностью, так и с длительностью периода низкого веса [10]. Потеря кости при анорексии может приводить к компрессионным переломам позвонков у молодых женщин, которые аналогичны переломам у женщин в постменопаузе с остео-порозом, но переломы возникают в возрасте 40-50 лет. Чем моложе возраст, в котором появились нарушения, тем более выражен дефицит костной массы. Потеря костной ткани при анорексии является результатом эстрогеновой недостаточности, низкой массы тела, ги-перкортицизма и неадекватного приема минералов. При низком уровне поступления кальция снижается абсорбция кальция в кишечнике, уменьшается образование кости, повышаются резорбция кости и выделение кальция с мочой [3]. У пациентов с прямо противоположным нарушением пищевых расстройств, таким, как невроген-ная булимия не выявляется снижения костной массы, типичной для анорексии [38].

Кальций является наиболее распространенным минералом в человеческом организме, присутствуя в различных количествах во всех видах пищи и воде, однако наиболее важными источниками в диете развитых наций являются молочные продукты, зелень, листовые овощи. Так как у младенца при рождении содержится только около 2-3% от общего количества кальция взрослого человека, растущему скелету в большей степени требуется питание с достаточным содержанием кальция на протяжении первых 20-30 лет жизни [51]. Тем не менее, за исключением некоторых сообщений о том, что дефицит кальция может вызвать рахит [8, 114, 115], низкое потребление кальция не оказывает быстрого видимого отрицательного воздействия на скелет молодых людей. В период набора ПКМ имеется прямая зависимость от содержания кальция в пище [47], из этого следует, что дефицит кальция в детстве и подростковом возрасте может уменьшать ПКМ. Как было показано, дефицит потребления кальция ассоциируется с повышенным риском переломов даже у молодых [52, 30]. В любом случае, низкая ПКМ может повышать риск переломов в будущем [96, 61].

Установлены пороговые значения содержания кальция в суточном рационе для каждой возрастной группы, начиная с детского до зрелого возраста, выявленные Matkovic и Неапеу [95] и Jackman с соавт. [67]. Для каждого индивидуума потребность в кальции определяется его приемом выше критического уровня, то есть самым низким уровнем потребления кальция, при котором сохраняется его максимальное содержание в организме. Прием кальция с пищей на уровне или выше порогового значения необходим на протяжении периода роста - от детского до юношеского возраста - для достижения генетически запрограммированного пика костной массы [55]. Два фактора: прием кальция с пищей и выделение кальция с мочой (и факторы, влияющие на них) - являются наиболее важными детерминантами способности организма сохранять кальций в скелете. В ряде клинических исследований было показано, что дети, и, в частности, подростки, набирают больше костную массу при приеме кальция выше уровней рекомендованных в 1989 г. средних норм потребления кальция [22, 28, 31, 73, 86, 88, 94].

Потребности в кальции выше в период полового созревания по сравнению с детским возрастом и у взрослых, и в этот период повышается эффективность кальциевой абсорбции [97, 98].

Накопление кальция в костях достигает максимума у девочек в период начала менструаций. В это время скорость отложения кальция в кости приблизительно в пять раз выше, чем у взрослых людей. Снижение уровня накопления кальция в кости после наступления менструаций носит постепенный характер [5]. В работе Matcovich показано, что для здоровых подростков максимальная костная масса в пубертатном периоде достигается на фоне приема от 1200 до 1500 мг кальция в день [98]. Прием кальция ниже оптимального уровня ассоциируется со снижением МПКТ и повышением уровня переломов в препубертатную и пубертатную стадии развития [9, 125]. Многоцентровые рандомизированные клинические исследования у детей и подростков показали значительный прирост МПКТ при приеме кальция независимо от способа употребления: в форме пищевых добавок, обогащенных продуктов или молочных продуктов. Однако возросшая МПКТ не сохранялась при длительном отсутствии кальциевых добавок, что предполагает необходимость постоянного приема адекватных доз кальция для достижения высокой пиковой костной массы и уменьшения риска остеопоротических.переломов в зрелом возрасте.[9, 79, 93].

Физическая активность

Кость адаптируется к нагрузкам таким образом, что увеличение механической нагрузки веде! к повышению плотности кости, в то время как снижение обычной нагрузки приводит к потере костной массы [121, 122]. Изучение влияния физических упражнений подтвердило увеличение МПКТ при проведении тренировок, однако не получено доказательств их значимого влияния на хрупкость костей и остеопоротические переломы в детском возрасте, в период полового созревания или в пожилом возрасте [76]. Наибольший ответ скелета на физические упражнения отмечается у людей, которые ведут активный образ жизни, с наилучшим эффектом - у спортсменов, которые испытывают высокие нагрузки. Тип упражнений, который в большей степени повышает МПКТ, зависит от интенсивности нагрузок с применением толчковых сил. Гимнасты, например, имеют самую высокую МПКТ в соответствии с возрастом, массой тела и гормональным статусом, что можно объяснить высокими толчковыми нагрузками, связанными с гимнастическими упражнениями [120]. В противоположность этому у бегунЪв масса кости более низкая, а у пловцов она еще меньше [68]. Детский возраст дает уникальную возможность достигнуть пиковой костной массы при длительном воздействии упражнений на скелет [12, 14, 75, 131, 143]. Например, Slemenda и соавт. [131] показали, что прирост МПКТ со временем значительно повышается при высоких уровнях ежедневных физических нагрузок. Welten с соавт. [143] показали в большой когорте датчан, что привычная тяжеловесная нагрузка имела более существенное влияние на пиковую костную массу, чем другие факторы, такие, как прием кальция. Bailey и соавт. [14, 13] выявляли двух годичный прирост костной ткани на 10-20 % у детей в период полового созревания, занимающихся упражнениями, по сравнению с малоподвижной контрольной группой. Таким образом, несмотря

на то, что ПМК достигается в конце второго десятилетия, набор ПМК, происходящий у молодых людей в третьей декаде, можно увеличить большей физической активностью [117].

Несмотря на важность влияния физической активности на рост скелета за годы развития, не разработаны специфические элементы рекомендуемых упражнений. В настоящее время невозможно уточнить оптимальную интенсивность, частоту, продолжительность и даже характер упражнений, которые будут способствовать повышению роста костной массы. Такие разновидности физической активности, как ходьба, жоккинг (бег разминочным темпом), бег и танцы, то есть упражнения, "несущие тело", обычно рекомендуют для улучшения состояния скелета. D.L. Nichols и соавторы изучали влияние нагрузки с сопротивлением на мышцы живота и нижние конечности (15 различных упражнений по 3(М5 минут в день 3 раза в неделю) у девочек в возрасте 14-17 лет и пришли к выводу, что упражнения с сопротивлением являются потенциально возможным методом повышения костной плотности у подростков [103]. При сравнении мальчиков, занимающихся бадминтоном, хоккеем, и контрольной группы было выявлено существенное положительное влияние на костный потенциал физической активности, включающей прыжки в разных направлениях, независимо от длительности тренировок [104]. Упражнения средней интенсивности предупреждают остео-пороз, в то время как минимальные или слишком интенсивные нагрузки могут привести к его появлению [105]. В настоящее время предпринимаются исследования, направленные на понимание связи между физической активностью и пиком костной массы [69, 18].

Курение

В последнее время повысилось табакокурение среди подростков. Курение в подростковом периоде связано с другими вредными факторами, такими, как алкоголь и низкий уровень физических тренировок. Наиболее важным является то, что курение в раннем возрасте повышает случаи продолжения и утяжеления курения в зрелом возрасте. Большинство курильщиков-подростков сообщают, что они хотели бы остановиться, но из-за неспособности сделать это возобновляют курение, так же как и взрослые [137].

Курение ассоциировалось с низким уровнем МПКТ у подростков или молодых курильщиков в некоторых, но не во всех исследованиях, изучавших этот вопрос [24, 37, 45, 84, 109, ПО, 138, 144, 145]. Одно проспективное исследование выявило, что курение в подростковом периоде сопровождалось низкими уровнями МПКТ у молодых мужчин, но не у молодых женщин, возможно, потому, что женщины выкуривают меньше сигарет [138]. В других исследованиях у молодых людей не выявлено влияния на МПКТ у курильщиков среднего уровня, но обнаружено влияние у много курящих людей того же возраста [109, 110, 144]. Однако Hopper и Seeman [60] в исследовании близнецов обнаружили дефицит костной массы у курящих близнецов, который увеличивался на 5-10% в менопаузе. Видимо это влияние связано с длительностью курения, и этот факт объясняет невозможность выявить это воздействие у подростков, которые только начали курить.

Известно несколько механизмов влияния курения на костную плотность и риск переломов, которые включают прямое токсическое влияние на костные клетки, низкую массу тела, низкий уровень эндогенного эстрогена, раннее наступление менопаузы, уменьшение кальциевой абсорбции и больший риск падений среди курящих [84, 130], однако ни один из них не дает полного объяснения. Таким образом, курение во время установления пиковой костной массы может привести к небольшому снижению костной массы. Однако у курящих подростков, увеличивающих со временем частоту курения [11], чаще наблюдается снижение МПКТ, что может значительно повысить риск развития остеопороза и переломов в более позднем периоде жизни [29].

Алкоголь

Алкоголь вызывает ряд метаболических изменений, которые могут быть неблагоприятными для скелета. Острая алкогольная интоксикация вызывает снижение уровня ПТГ и связанное с этим повышение экскреции кальция с мочой [82]. В противоположность этому у хронических алкоголиков снижен уровень кальция в сыворотке и повышены уровни сывороточного ПТГ по сравне-

нию с лицами, не употребляющими алкоголь [21, 83], а также снижены процессы костеобразования [33, 39, 80, 81, 118]. Влияние алкоголя на взрослых наиболее изучено, и мало сведений о его воздействии в период формирования пика костной массы. Мало известно о влиянии алкоголя на рост кости у подростков. У взрослых мужчин и пременопаузальных женщин, тем не менее, повышенное потребление алкоголя оказывает побочное влияние на сохранность костной ткани, в большей степени за счет подавления костеобразования. По этой причине можно считать, что прием алкоголя может отрицательно влиять на развитие скелета у подростков.

Контрацепция

Влияние приема комбинации эстроген-прогестероновой оральной контрацепции (ОК) на степень прироста МПКТ у девушек представляет значительный интерес не только из-за важности достижения пиковой костной массы, но и потому, что эта форма контрацепции широко используется. В ряде одномоментных исследований сравнивали МПКТ у девушек, принимавших и не принимавших контрацептивы. В трех исследованиях [133, 89, 116] не выявлено ассоциации между приемом ОК и МПКТ в позвоночнике или шейке бедра, в то время как в двух других было обнаружено, что у принимавших ОК МПКТ в позвоночнике и предплечье была выше по сравнению с девушками, не применяющими препарата [44]. Некоторые исследования не выявили ассоциации применения ОК с изменением МПКТ в позвоночнике в течение 1-2 лет у подростков [35] или пе-рименопаузальных женщин [50]. Не существует подтверждения и тому факту, что комбинация эстроген-прогестин оказывает побочный эффект на прирост кости у подростков или сохранение костной массы у молодых женщин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, костная масса прогрессивно повышается в детском возрасте, но особенно значителен прирост в период полового созревания. Пик костной массы в позвоночнике и шейке бедра достигается на поздней стадии полового созревания. У обоих полов возрастание переломов в период полового созревания может ассоциироваться со снижением МПКТ. В период полового созревания значительно повышается костный обмен, отражая скачок роста и процессы моделирования/ремоделирования. Половые гормоны, гормон роста, инсулиноподобный фактор роста-1 и кальцитриол играют основную роль в накоплении костной массы в период полового созревания, но их специфический эффект до конца не ясен. Прием кальция является важной детерминантой пиковой костной массы, а потребности в кальции выше в период полового созревания. Сниженное потребление кальция может привести к субоптимальному уровню пиковой костной массы, приводя к остеопоро-тическим переломам в более позднем периоде жизни. Добавки кальция повышают прирост костной массы, но этот эффект уменьшается при прекращении приема кальция. Особое значение придается ряду контролируемых факторов, в частности, питанию, упражнениям и адекватному пребыванию детей на солнце, которые важны для достижения растущим скелетом своего полного генетического потенциала. Очевидно, что факторы, ограничивающие накопление костной массы во время роста, приводят к ослаблению скелета на протяжении всей жизни и что первичное предупреждение остеопороза начинается в юном возрасте. К сожалению, прием кальция, необходимый для создания высокой костной массы, в настоящее время часто ниже у подростков, и тенденция в последние годы ведет к его дальнейшему снижению. Одновременно отмечается тенденция к снижению физической активности среди молодых людей и более низкому содержанию витамина D. Следует помнить, что дети и подростки с остеопеническим синдромом относятся к группе риска возникновения переломов скелета и развития остеопороза во взрослом периоде жизни [34]. Поэтому для повышения пика костной массы необходимы активные профилактические мероприятия, направленные на повышение приема кальция в виде молочных продуктов, обогащенной кальцием пищи, равно как занятия физкультурой со средней физической нагрузкой, и другие.

ЛИТЕРАТУРА

1. Котова СМ., Карлова НА., Максимцева И.М., Жорина О.М. Формирование скелета у детей и подростков в норме и патологии: Пособие для врачей. Санкт-Петербург: Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова, 2002. С.4-42.

2. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю., Богатырева А.О., Круглова И.В., Арсеньева Е.Н., Цаболова И.К.. Научный центр здоровья детей РАМН, Москва: Минерализация костной ткани у детей. Российский Педиатрический Журнал 2003; 3:16-21.

3. Abrams SA, Silber TJ, Esteban NV, Vieira NF, Stuff JE, Meyeis R, et al. Mineral balance and bone turnover in adolescents with anorexia nervosa. J Pediatr 1993;123:326-31.

4. Abrams SA, Stuff J.E. Calcium metabolism in girls:current dietery intakes lead to low rates of calcium absorption and retention during puberty. Am J Clin Nutr 1994; 60:739-43.

5. Abrams SA Calcium turnover and nutrition through the the life cycle. Proc Nutr Soc 2001 May; 60 (2):283-9.

6. Airmaretti G., Corneli G., Bellone S., Baffoni C, Camanni F., Ghigo E.Growth hormone deficiency in the transition adolescent: should treatment be continued in adult life? J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14 Suppl 5:1233-42; discussion 1261-2.

7. Aksnes L&Aarkog D. Plasma concentations of vitamin D metabolites in puberty: effect of sexual maturation and implications for growth. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1982; 55:94100.

8. Al-Jurayyan N.A., El-Desouki M.E., Al-Herbish A.S., Al-Mazyad A.S. Al-Qhtani M.M. Nutritional rickets and osteomalacia in school children and adolescents. Saudi Med J 2002 Feb;23(2):182-5.

9. American Academy of Pediatrics - Committee on Nutrition. Calcium requirements of infants, children, and adolescents. Pediatrics 1999;104:l 152 1157.

10.Bachrach L.K., Guido D., Katzman D., Litt I.F., Marcus R. Decreased bone density in adolescent girls with anorexia nervosa. Pediatrics 1990;86:440-7.

11. Badenhop N.E., Ilich J.Z., Skugor M., Landoll J.D., Matkovic. Changes in body composition and serum leptin in young females with high vs low dairy intake. J Bone Miner Res 1997;12:S487.

12. Bailey D.A., Faulkner R.A., McKay H.A. Growth, physical activity, and bone mineral acquisition. Exerc Sport Sci Rev 1996;233—67.

13. Bailey DA, McKay HA., Minwald R.L., Crocker PRE, Faulkner RA A six -year longitudinal study of the relationship of physical activity to bone mineral accrual in growing children: The University of Saskatchewan Bone Mineral Accrual Study. J Bone Miner Res 1999;14:1672-9.

14. Bailey D.A., Mirwald R.L., Crocker P.E., Faulkner RA. Physical activity and bone mineral acquisition during the adolescent growth sprut. Bone 1998;23:S171.

15. Ballabriga A. Morphological and physiological changes during growth: an update. Eur J Clin Nutr 2000 Mar; 54 Suppl 1 :Sl-6.

16. Baroncelli G.I., Bertelloni S., Ceccarelli С & Saggese G. Measurement of volumetric bone mineral density accurately determines degree of lumbar undermineralization in children with growth hormone deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998;83:3150-3154.

17. Baroncelli G.I., Bertelloni S., Ceccarelli С et al. Dynamics of bone turnover in children with growth hormone deficiency treated with groth hormone until final height. European Journal of Endocrinology 2000;142:549-556.

18. Barr SI, McKay HA. Nutrition, exercise, and bone status in youth. Int J Sport Nutr 1998 Jun;8(2): 124-42.

19. Bass S., Delmas P.D., Pearce G. et al. The differing tempo of growth in bone size, mass, and density in girls is region specific. Journal of Clinical Investigation 1999;104:795-804.

20. Bennell K.L., Malcolm S.A., Thomas S.A., Reid S.J., Brukner P.D., Ebeling P.R., et al. Risk factors for stress fracture in track and field athletes. Am J Sports Med 1996;24:810-8.

21. Bikle D.D., Genant H.K., Cann C, Recker R.R, Halloran B.P., Strewler GJ. Bone disease in alcohol abuse. Ann Intern Med 1985;103:42-8.

22. Bonjour J.P., Carrier A.L., Ferrarri S., Clavien H., Slosman D., Theintz G. et al. Calcium -enriched foods and mass growth in prepubertal girls: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Invest 1997;99:1287-94.

23. Bonjour J.P., Theintz G., Buchs В., Slossman D., Rizzoli R. Critical years and stages of puberty for spinal and femoral bone mass accumulation during adolescence. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:555-м

24. Boot A.M., De Ridder M.A.J., Pols HAP et al. Bone mineral density in children and adolescents: relation yo puberty, calcium intake, and physical activity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997;82:57-62.

25. Boot A.M., Engels MAMJ, Boerma GJM et al. Changes in bone mineral density, body composition, and lipid metabolism during growth hormone (GH) treatment in children with GH deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997;82:2423-2428.

26. Burckhardt P., Michel C The peak bone mass concept. Clin Rheumatol 1989:8(Suppl 2):16 21.

27. Cadogan J., Blumsohn A., Barker M.E. & Restell R. A longitudinal study of bone gain in pubertal girls: anthropometric and biochemical correlates. Journal of Bone and Mineral Research 1998; 13:1602-1612.

28. Cadogan J., Eastell R, Jones N., Barker M.E. Milk intake and bone mineral acquisition in adolescent girls: randomised, controlled intervention trial. BMJ 1997;315:1255-60.

29. Centers for Disease Control and Prevention. Smoking-attributable mortality and years of potential life lost: United States, 1984. Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR) 1997;46:444-51.

30. Chan G.M., Hess M., Hollis J., Book L.S. Bone mineral status in childhood accidental fractures. Am J Dis Child 1984;138:569-70.

31. Chan G.M., Hoffman K., McMurray M. Effect of dairy products on bone and body composition in pubertal girls. J Pediatr 1995; 126:551— 6.

32. Chapuy M.C., Preziosi P., Maamer M., Arnaud S., Gaian P., Hercberg S. et al. Prevalence of vitamin D insufficienct in an adult normal population. Osteoporosis Int 1997;7:439-43.

33. Crilley R.G., Anderson C, Hogan D., Delaquerriere - Richardson L. Bone histomorphometry, bone mass, and related parameters in alcoholic males. Calcif Tissue Int 1988; 43:269-76.

34. Cromer B & Harel Z. Adolescents: at increased risk for osteoporosis ? Clinical Pediatrics 2000;39:565-574.

35. Cromer BA, McArdle-Bair J., Mahan L.D., Zibners L, Naumovski Z. A prospective comparison of bone density in adolescence girls receiving depot medroxyprogesterone acetate (Depo-Provera), levonorgestrel (Norplant), or oral contraceptives. J Pediatr 1996; 129:671-6.

36. Csermely T., Halvax L, Schmidt E., Zambo K., Vadon G., Szabo 1., Szi A. Occurence of osteopenia among adolescent girls with oligo/ amenorrhea. Gynecol Endocrinol 2002 Apr; 16(2):99 105.

37. Daniel M, Martin AD, Drinkwater DT. Cigarette smoking, steroid hormones, and bone mineral density in young women. Calcif Tissue Int 1992;50:300-5.

38. DaviesK.M., Pearson P.H., HusemanC.A., GregerN.G., Kimmel D.B., Recker R.R. Reduced bone mineral in patient with eating disorders. Bone 1990;ll: 143-7.

39. Diamond T., Stiel D., Lunzer M., Wilkinson M., Posen S. Ethanol reduces bone formation and cause osteoporosis. Am J Med 1989;86:282-8.

40. Docio S., Riancho J.A., Perez A., Olmos J.M., Amado J.A., Gozales-Macias J. Seasonal deficiency of vitamin D in children: a potential target for osteoporosis-preventing strategies. J Bone Miner Res 1998; 13:544-8.

41. Drinkwater B.L., Bruemner B., Chesnut CH III. Menstrual history as a determinant of current bone density in young athletes. JAMA 1990;263:545-8.

42. Eastell R., Baumann M., Hoyle N. R., Wieczorek L. Bone Markers: Biochemical and Clinical Perspectives: Martin Dunitz Ltd, 2001, P. 3.

43. Elliot J.R., Gilchrist N.L., Wells J.E., Ayling E., Turner J., Sainsbury R Historical assessment of risk factors inscreening for osteopenia in a normal Caucasian population. Aust NZ J Med 1993;23: 458-62.

44. Enzelsberger H., Metka M., Heytmanek G., Schurz B., Kurz C.H., Kusztrich M. Influence of oral contraceptive us£ on bone density in climacteric women. Maturitas 1988;9:375-8.

45. Fehily A.M., Coles R.L., Evans W.D., Elwood P.C. Factors affecting bone density in young adults. Am J Clin Nutr 1992; 56: 579-86.

46. Fiona E. A. McGuigan,Liam Murray, Alison Gallagher, George Davey-Smith, Charlotte E. Neville, Rob Van"t Hof, Colin Boreham, and Stuart H. Ralston Genetic and Enviromental determinants of Peak Bone Mass in Young Men and Women. J Bone Mineral Res 2002; 17:12731279.

47. Forbes R.M., Weingartner K.E., Parker H.M., Bell R.R., Erdman J.W. Jr. Bioavailability to rats of zinc, magnesium and calcium in casein, egg-and soy protein-containing diets. J Nutr 1979;109:1652-60.

48. FoxK.M., MagazinerJ., Sherwin R., ScottJ.C., Plato C.C.,Nevitt M. et al. Reproductive correlates of bone mass in eldery women. J Bone Miner Res 1993:8:901-8.

49. Frost HM & Schoenau E. The " muscle - bone unit" in children and adolescents: a 2000 overview. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism 2000; 13: 571-590.

50. Gambacciani M., Spinetti A., Taponeco R, Cappagli B., Piaggesi L, Fioretti P. Longitudinal evalution of perimenopausal vertebral bone loss: effect of a low-dose oral contraceptive preparation on bone mineral density and .metabolism. Obstet Gynecol 1994;83 (3):392-6.

51. Gong E.J., Heald F.P. Diet, nutrition, and adolescence. In: Shils ME, Olson JA, Shike M, editors. Modern nutrition in health and disease, 8th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994:759-69.

52. Goulding A., Cannan R, Williams S.M., Gold E.J., Tatlor R.W., Lewis-Barned N.J.Bone mineral Density in girl with Forearm Fractures. Bone Miner Res 1998:13:143-8.

53. Guillemant J., Cabrol S., Allemandou A., Peres G., Guillemant S. Vitamin D- dependent seasonal variation of PTH in growing male adolescents. Bone 1995;17:513-6.

54. Heaney R.P. Nutrition and bone mass. Phys Med Rehab Clin North Am 1995:6:551-6.

55. Heaney R.P, Abrams S., Dawson- Hughes B., Looker A., Marcus R., Matkovic V. and Weaver C. Peak bone mass. J Osteoporos Int (2000) 11:985-1009.

56. Heaney R.P. Calcium, bone health, and osteoporosis, In: Peck WA, ed. Bone and mineral research. Vol. 4. Amsterdam: Elsevier; 1986:255-301.

57. Hofbauer LC & Khosla S. Androgen effects on bone metabolism: recent progress and controversies. European Journal of Endocrinology 1999; 140: 271-286.

58. Holick M.F. Vitamin D Requirements for Humans of all ages: New increased Requirements for women and men 50 years and older. Osteoporosis Int (1998) Suppl. 8:S24-S29.

59. Holick M.F. Sunlight "D" ilemma: risk of cancer or bone disease and muscle weakness. Lancet 2001;357:4-5.

60. Hopper J.L., Seeman E. The bone density of female twins discordant for tobacco use. N Engl J Med 1994;330:387-92.

61. Hu J.F., Zhao X.H., Jia J.B., Parpia B., Campbell T.C. Dietary calcium and bone density among middle-aged and eldery women in China. Am J Clin Nutr 1993;58:219-27.

62. Huang C, Ross P.D., Fujiwara S., Davis J.W., Epstein R.S., Kodama K., et al.. Determinants of vertebral fracture prevalence among native Japanese women and women of Japanese descent living in Hawaii. Bone 1996; 18:437^2.

63. Hui S.L., Slemenda C.W., Johnston Jr C.C. The contribution of bone loss to postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int. 1990; 1:30-34.

64. Ilich J.Z., Hangartner T.A., Skugor M., Roche A.F., Goel P., Matkovic V. Skeletal age as a determinant of bone mass in young females. Skeletal Radiol 1996; 25:431-9.

65. Ilich J.Z., Skugor M., BadenhopN.E., Landoll J.D., Matkovich V. Time since menarche is positively related to bone mass of total body and radius in premenopausal women. J Bone Miner Res 1997; 12:S252.

66. Ito M., Yamada M., Hayashi K., Ohki M., Uetani M., Nakamura T. Relation of early menarche to high bone mineral density. Calcif Tissue Int 1995;57:11-14.

67. Jackman L.A., Millane S.S., Martin B.R., Wood O.B., McCabe G.P., Peacock M., et al. Calcium retention in relation to calcium intake and postmenarcheal age in adolescent females. Am J Clin Nutr 1997;66:327-33.

68. Jaffe D.R., Snow-Harter C, Connilly D.A., Robinson T.L., Marcus R. Differential effects of swimming versus weight-bearing activity on bone mineral status of eumenorrheic athletes. J Bone Miner Res 1995;10:586-93.

69. Janz K. Physical activity and bone development during childhood and adolescence. Implications for the prevention of osteoporosis. Minerva Pediatr 2002 Apr;54(2):93-104.

70. Javaid MK, Cooper C Prenatal and childhood influences on osteoporosis/ Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2002 Jun; 16 (2): 349-67.

71. Johnell O., Gullberg B., Kanis JA, Allander E., Elffors L., Dequeker J. et al. Risk factors for hip fracture in European women: The MEDOS study. J Bone Miner Res 1995;10:1802-15.

72. Johnson M.L., Gong G., Kimberling W.J., Recker S.M., Kimmel D.B., Recker PR. Linkage analysis of high bone mass trait in humans. Am J Hum Genet 1997;60:1326-32.

73. Johnston C.C Jr, Miller J.Z., Slemenda C.W., Reister T.K., Hui S., Christian J.C. et al.Calcium supplementation and increases in bone mineral density in children. N Engl J Med 1992;327:82-7.

74. Jones G., Dwyer T. Bone mass in prepubertal children: gender differences and the role of physical activity and sunlight exposure. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:4274-9.

75. Kannus P., Haapasalo H., Sankelo M., Sievanen H., Pasanen M., Heinonen A. et al. Effect of starting age of physical activity on bone mass in the dominant arm of tennis and squash players. Ann Intern Med 1995;27-31.

76. Karlsson M., Bass S., Seeman E. The evidence that exercise during growth or adulthood reduce risk of fragility fractures is weak. Best Pract Res Clin Rheumatol 2001 Jul;15(3):429-50.

77. Kirchengast S., Gruber D., Sator M., Huber J. Impact of the age at menarche on adult body composition in healthy pre-and postmenopausal women. Am J Phys Anthropol 1998; 105:9-20.

78. Koller E.L., Rodriguez L.A., Christian J.C. Slemenda C.W., Econs M.J., Hui S.L. et al. Linkage of a QTL contributing to normal variation in bone mineral density to chromosome Ilql2-13. J Bone Miner Resl998;13:1903-8.

79. Kruse К & Kracht U. Evaluation of serum osteocalcin as an index of altered bone metabolism. European Journal of Pediatrics 1986;145:27-33.

80. Labib M., Abdel-Kader M., Ranganath L, Teale D., Marks V. Bone disease in chronic alcoholism: the value of plasma osteocalcin measurement. Alcohol 1989;24:141-4.

81. Laitinen K., Valimaki M., Lamberg - Allardt C, Kivisaari L., Lalla M., Karkkainen M. et al. Deranged vitamin D metabolism but normal bone mineral density in Finish noncirrhotic male alcoholics. Alcoholism 1990;14:551-6.

82. Laitinen K., Lamberg-Allardt C, Tunninen R., Karonen S-L, Tahtela R., Ylikahri R., Valimaki M. Transient hypoparathyroidism during acute alcohol intoxication. N Engl J Med 1991 ;324:721-7.

83. Laitinen K., Lamberg-Allardt C, Tunninen R., Sirkka- Liisa K., Ylikahri R., Valimaki M. Effects of 3 weeks moderate alcohol intake on bone and mineral metabolism in normal men. Bone Miner 1990; 13:139 51.

84. Law M.R., Hackshaw A.K.. A meta- analysis of cigarette smoking, bone mineral density and risk of hip fracture: recognition of a major effect. BMJ 1997; 3315:841-6.

85. Lee PA & Witchel S.F. The influence of estrogen on growth. Current Opinion in Pediatrics 1997; 9:431-л36.

86. Lee W.T.K., Leung S.S.F., Wang S.F., Xu Y.C., Zeng, W.P., Lau J. et al. Double-blind, controlled calcium supplementation and bone mineral accretion in children accustomed to a low-calcium diet. Am J Clin Nutr 1994;60:744-50.

87. Lindsay R & Meunier P.J. Osteoporosis: review of the evidence for prevention, diagnosis and treatment and cost-effectivness analysis. Osteoporosis International 1998;8(supplement 4):SI-S88.

88. Lloyd Т., Andon M.B., Rollings N., Martel J.K., Landis R.J., Demers L.M. et al. Calcium supplementation and bone mineral density in adolescent girls. JAMA 1993;270:84Г.

89. Lloyd Т., Buchanan J.R., Ursino G.R., Myers C, Woodward G., Halbert D.R. Long-term oral contraceptive use does not affect trabecular bone density. Am J Obset Gynecol 1989; 160:402л4.

90. Lofman O., Larsson L., Ross 1., Toss G., Berglund K. Bone mineral density in normal Swedish women. Bone 1997;20:167-74.

91. Magarey A.M., Boulton T. J., Chatterton B. E., Schultz C, Nordin В. Е., Cockington R A. Bone growth from 11 to 17 years: reletionship to growth, gender and changes with pubertal status including timing of menarche. Acta Paediatr 1999 Feb; 88(2): 139-46.

92. Marcus R. New perspectives on the skeletal role of estrogen. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998; 83: 2236-2238.

93. Mascarenhas M.R., Tershakovec AM. & Stetter N. Nutrition interventions in childhood for the prevention of chronic diseases in aduthood. Current Opinion in Pediatrics 1999; 11:598-604.

94. Matkovic V, Fontana D., Tominac C, Goel P., Chesnut C.H. Factors which influence peak bone mass formation: a study of calcium balance and the inheritance of bone mass in adolescent females. Am J Clin Nutr 1990;52:878-88.

9 5. Matkovic V, Heaney R.P. Calcium balance during human growth: evidence for threshold behavior. Am J Clin Nutr 1992;55:992-6.

96. Matkovic V, Kostial K., Siminovic I., Buzina R., Brodarec A., Nordin ВЕС. Bone status and fracture rates in two regions ofYugoslavia. Am J Clin Nutr 1979;32:540-9.

97. Matkovic V. Calcium metabolism and calcium requirements during skeletal modeling and consolidation of bone mass. Am J Clin Nutr 1991;54:S245-60.

98. Matkovich V. Skeletal development and bone turnover revisited. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1996; 81:2013-2016.

99. Mauras N. Growth hormone, insulin - like growth factor 1 and sex hormones: effects on protein and calcium metabolism. Acta Pediatrica 1999; 433 (supplement): 81 - 8 3.

100. McKay H.A., Bailey D.A., Mirwald R.L. et al. Peak bone mineral accrual and age at menarche in adolescent girls: a 6-year longitudinal study. Journal of Pediatrics 1998;133:682-687.

101. Myburgh K.H., Bachrach L.K., Lewis B., Kent K., Marcus R. Low bone mineral density at axial and appendicular sites in amenorrheic athletes. Med Sci Sports Exerc 1993;25:1197-202.

102. Nguyen T.V., Jones G., Sambrook P.N., White CP., Kelly P.J., Eisman J.A. Effects of estrogen exposure and reproductive factors on bone mineral density and osteoporotic fractures. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2709-14.

103. Nichols D.L., Sanbom C.F., Love A.M. Resistance training and bone mineral density in adolescent females. J Pediatr 2001 Oct; 139(4):494-500.

104. Nordstrom P., Pettersson U., Lorentzon R. Type of physical activity, muscle strength, and pubertal stage determinants of bone mineral density and bone area in adolescent boys. J Bone Miner Res 1998 Jul;13(7): 1141-8.

105. CTBrien M. Exercise and osteoporosis. Ir J Med Sci 2001 Jan-Mar; 170(1 ):58-62.

106. O"Neill T.W., Silman A.J., Diaz M.N., Cooper C, Kanis J., Felsenberg D. Influence of hormonal and reproductive factors on the risk of vertebral deformity in European women. Osteoporosis Int 1997;7:72-8.

107. Oliveri M.B., Ladizesky M., Mautalen CA., Alonso A., Martinez L. Seasonal variations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone in Ushuaia (Argentina), the southernmost city of the world. Bone miner 1993; 20:99-108.

108. Orozco P., Nolla J.M. Associations between body morphology and bone mineral density in premenopausal women. Eur J Epidemiol 1997; 13:919-24.

109. Ortego-Centeno N., Munoz-Torres M., Hernandez-Quero J., Jurado-Duce A., de la Higuera Torres - Puchol J. Bone mineral density, sex steroids, and mineral metabolism in premenopausal smokers. Calcif Tissue Int 1994; 55:403-7.

110. Ortego-Centeno N., Munoz-Torres M., Jodar E., Hernandez-Quero J., Jurado-Duce A., de la Higuera Torres - Puchol J. Effect of tobacco consumption on bone mineral density in healthy young males. Calcif Tissue Int 1997;60:496-500.

111. Paganini-Hill A.,Chaoi A., Ross R.K., HendersonB.E. Exercise and other factors in prevention of hip fracture: the Leisure World Study. Epidemiology 1991;2:16-25.

112. Parazzini F., Bidoli E., Franceschi S., Schinella D., Tesio F., La Vecchia C, et al. Menopause, menstrual and reproductive history, and bone density in northern Italy. J Epidemiol Community Health 1996;50:519-523.

113. Parfitt A.M. The two faces of growth: benefits and risks to bone integrity. Osteoporosis Int 1994 Nov; 4(6):382-98.

114. Pettifor J.M., Ross F.P., Travers R., Glorieux F.H., DeLuca H.F. Dietary calcium deficiency; a syndrom associated with bone deformities and elevated serum 1,25 - dihydroxyvitamin D concentrations. Metab Bone RelRes 1981;2:301-5.

115. Pfitzner MA, Thacher T.D., Pettifor J.M., Zoakah A.L., Lawson J.O., Isichei CO., Fischer PR. Absence ofvitamin D deficiency in young Nigerian children. J Pediatr 1998; 133:740^11.

116. Prior J.C., Joseph L., Kreiger N., Tenenhouse A. No positive effect of oral contraceptive use on bone density: a population-based cross -sectional study in women ages 25-45 from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study. Bone 1998;23:S304.

117. Recker R.R., Davies K.M., Hinders S.M., Heaney R.P., Stegman MR, Kimmel DB. Bone gain in young adult women. JAMA 1992;268:2403-8.

118. Rico H., Cabranes J.A., Cabello J., Gomez- Castresana F., Hernandez E.R. Low serum osteocalcin in acute alcohol intoxication: a direct toxic effect of alcohol on osteoblasts. Bone Miner 1987;2:221-5.

119. Riggs B.L., Melton I.J. Medical progress: involutional osteoporosis. N Engl J Med 1986; 314:1676-1686.

120. Robinson T.L., Snow-Harter C, Taaffe D.R., Gillis D., Shaw J., Marcus R. Gymnasts exhibit higher bone mass than runners despite similar prevalence of amenorrhea. J Bone Miner Res 1995; 10:26—35.

121. Rubin CT., LanyonL.E., Regulation of bone mass by mechanical strain magnitude. Calcif Tissue Int 1985;37:411—7.

122. Rubin CT., Lanyon L.E. Regulation of bone formation by applied dynamic loads. J Bone Joint Surg 1984;66:397T02.

123. Sabatier J.P., Guaydier-Souquieres G., Benmalek A., Marcelli C Evoluation of lumbar bone mineral content during adolescence and adulhood: a longitudinal study in 395 healthy females 10-24 years of age and 206 premenopausal women. Osteoporos Int 1999; 9 (6) :476-82.

124. Saggese G & Baroncelli G.I., Nutritional aspects of calcium and vitamin D from infancy to adolescence. Annals of the Italian national Health Institute 1995;31:461"79.

125. Saggese G., Baroncelli G.I., Bertelloni S. & Basanti S. The effect of long-term growth hormone (GH) treatment on bone mineral density in children with GH deficiency. Role of GH in the attaintment of peak bone mass. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1996;81: 30773083.

126. Saggese G., Baroncelli G.I., Federico G & Bertelloni S. Effects of growth hormone on phosphocalcium homeostasis and bone metabolism. Hormone Research 1995; 44 (supplement 3): 55-63.

127. Saggese G., Bertelloni S & Baroncelli G.L. Sex steroids and the acquisition of bone mass. Hormone Research 1997; 48 (supplement 5): 65-71.

128. Schiessl H., Frost H.M. & Jee WSS. Estrogen and bone -muscle and mass relationship. Bone 1998; 22: 1-6.

129. Schoenau E., Neu C M., Mokov E. et al. Influence of puberty on muscle area and cortical bone of the forearm in boys and girls. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000;85: 10951098.

130. Seeman E. The effects of tobacco and alcohol use on bone. In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J, editors. Osteoporosis. San Diego: Academic Press, 1996:577-97.

131. Slemenda C.W., Miller J.Z., Hui S.L., Reister T.K, Johnston C.C. Jr. Role of physical activity in the development of skeletal mass in children. J Bone Miner Res 1991 ;6:1227-33.

132. Soyka L.A., Fairfield W.P & Klibanski A. Hormonal determinants and disorders of peak bone mass in children. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001; 85: 3951-3963.

133. Stevenson J.C, LEES B., Devenport M., Cust M.P., Ganger K.F. Determinants of bone density in normal women: risk factors for future osteoporosis?BMJ 1989;298:924-8.

134. Takahashi Y., Minamitani K., Kobayashi Y. et al. Spinal and femoral bone mass accumulation during normal adolescence: comparison with female patients with sexual precocity and with hypogonadism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1996;81:1248-1253.

135. Thomas M.K., Lloyd-Jones D.M., Thadhani R.I., Shaw A.C., Debraska D.J., Kitch B.T. et al. Hypovitaminosis D in medical inpatients. N Engl J Med 1998;338:777-83.

136. Ueda A., Yoshimura N., Morioka S., Kasamutsu T., Kinoshita H., Hashimoto T. A populatio based study on factors related to bone mineral density in Wakayama Prefecture. Nippon Koshu Eisei Zasshi 1996;43:50-61.

137. US Department of Health and Human Services. Preventing tobacco use among young people: a report of the Surgeon General. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health, 1994.

138. Valimaki M.J., Karkkainen M., Lamberg-Allardt C, Laitinen K., Alhava E., Heikkinen J. et al. Exercise, smoking, and calcium intake during adolescence and early adulthood as determinants of peak bone mass. BMJ 1994;309:230-5.

139. Vico L., Prallet B., Chappard D., Pallot-Prades B., Pupier R., Alexandre C Contributions of chronological age, age at menarche and menopause and of anthropometric parameters to axial and peripheral bone densities. Osteoporos Int 1992;2:153-8.

140. Weaver CM. Adolescence: the period of dramatic bone growth. Endocrine 2002 Feb; 17(l):43-8.

141. Weaver CM., Martin B.R., Peacock M. Calcium metabolism in adolescent girls. Challenges Mod Med 1995;7:123-8!"

142. Weaver CM., Martin B.R., Plawecki K.L. Differences in calcium metabolism between adolescent and adult females. Am J Clin Nutr 1995;61:577-81.

143. WeltenD.C., Kemper H.C.G., Post G.B., Van Mechelen W., Twisk J, Lips P, Teule GJ. Weight-bearing activity during youth is a more important factor for peak bone mass than calcium intake. J Bone Miner Res 1994;9:1089-96.

144. Whiting S.J., McCulloch R.G., Bailey D.A., Houston CS. The effect of cigarette smoking on trabecular bone density in premenopausal women aged 20-35 years. J Bone Miner Res 1990;5:S249.

145. Young D., Hopper J.L., Nowson CA, Green R.M., Sherwin A.J., Kaymakci B., et al. Determinants of bone mass in 10 to 26-year- old females: a twin study. J Bone Miner Res 1995;10:558-67.