КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ БУПРЕНОРФИН
COMPOSITIONS CONTAINING BUPRENORPHINE

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к системе доставки бупренорфина с замедленным высвобождением для лечения состояний, которые улучшают соединения бупренорфина. Указанная система доставки с замедленным высвобождением включает в себя текучую композицию, содержащую суспензию бупренорфина, его метаболита или пролекарства.
Предпосылки создания изобретения
Бупренорфин также известен как (2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9a-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этано-3-гидрокси-6-метоксиморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ол, поставляемый на рынок под торговыми наименованиями SUBUTEX™ и SUBOXONE™ для ослабления опиоидной наркомании.
Химическая структура бупренорфина показана в формуле (1).
Бупренорфин наиболее часто применяют для лечения симптомов опиоидной наркомании и для длительного ослабления боли. В настоящее время коммерческими продуктами, предназначенными для применения при опиоидной наркомании, являются SUBUTEX™ и SUBOXONE™, выпускаемые на рынок корпорацией RB Pharma Inc. Эти продукты имеют форму таблеток, они предназначены для создания терапевтических уровней бупренорфина в течение коротких периодов времени (до нескольких часов), их обычно принимают буккально или сублингвально. Однако пациенту требуется вводить эту дозу через регулярные интервалы, но у пациентов с опиоидной зависимостью часто имеют место отклонения от такого режима. Поэтому необходим долгосрочный, ненарушимый способ введения бупренорфина, доставляющий пациенту постоянную и эффективную дозу активного вещества в течение периода до 30 дней, в результате которого не будет нежелательного накопления остаточного активного вещества в метаболической системе пациента.
В фармацевтической промышленности применяют разнообразные способы замедленного высвобождения – например, такие системы, как твердые биодеградируемые стержни или неразрушаемые резервуары. Однако для них требуется хирургическая имплантация, а для неразрушаемых систем доставки необходима еще и вторая хирургическая процедура для удаления пустого резервуара.
Имеется постоянная потребность в создании продуктов, обеспечивающих повышенную биодоступность бупренорфина. В частности, имеется потребность в создании лекарственных форм с замедленным высвобождением бупренорфина, лишенного таких недостатков, как низкая биодоступность, неудовлетворительная кинетика высвобождения, токсичность в области инъецирования, относительно большие объемы инъекций и слишком короткая длительность высвобождения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на систему доставки бупренорфина с замедленным высвобождением, способную доставлять бупренорфин, его метаболит или пролекарство в течение периода длительностью от примерно 7 дней до примерно 1 месяца. Указанная система доставки бупренорфина с замедленным высвобождением включает в себя текучую композицию для замедленного высвобождения бупренорфина, его метаболита и пролекарства. Данная система доставки бупренорфина с замедленным высвобождением обеспечивает создание профилей высвобождения длительностью от не менее 7 дней до 30 дней, характеризующихся исключительно высокой биодоступностью и минимальным риском постоянного повреждения ткани и, как правило, без риска мышечного некроза.
Неожиданно было обнаружено, что такая система доставки с замедленным высвобождением осуществима в виде композиции, содержащей суспензию бупренорфина в воде, в которой бупренорфин находится в форме частиц.
В соответствии с этим в первом варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция, содержащая:
- 5-20% масс. суспензию бупренорфина в воде; и
- полиэтиленгликолевый полимер (PEG),
где:
- указанный бупренорфин имеет форму частиц со средним размером не более 200 мкм; и
- указанная композиция не содержит полилактидного или полигликолидного полимера или их смеси.
Предпочтительно, средний размер частиц бупренорфина в композиции, описанной выше в настоящем документе, составляет менее 150 мкм, предпочтительно менее 120 мкм, предпочтительно менее 100 мкм, предпочтительно менее 80 мкм, предпочтительно менее 60 мкм, предпочтительно менее 50 мкм, предпочтительно менее 40 мкм.
Особо предпочтительно, средний размер частиц бупренорфина в композиции, описанной выше в настоящем документе, составляет менее 20 мкм, более особо предпочтительно менее 10 мкм.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, описанная выше в настоящем документе, содержит бупренорфин, присутствующий в форме свободного основания (непротонированного).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, описанная выше в настоящем документе, содержит бупренорфин, присутствующий в протонированной солевой форме.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, описанная выше в настоящем документе, содержит водорастворимый полимер, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликолей (PEG), карбоксиметилцеллюлоз (CMC), поливинилпирролидонов (PVP), поливиниловых спиртов (PVA) и дестранов.
В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция, описанная выше в настоящем документе, где указанный водорастворимый полимер представляет собой PEG (предпочтительно, где указанный PEG имеет молекулярную массу от 1000 до 10000).
В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из Tween 20, Tween 80, полоксамеров и фосфолипидов (предпочтительно, где указанное поверхностно-активное вещество представляет собой либо Tween 20, либо Tween 80, либо их оба).
В еще одном дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения предоставлена композиция по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемые соли или сахара для регулирования изотоничности композиции и/или консерванты (предпочтительно, выбранные из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена и бензилового спирта).
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ лечения пациента от опиоидной зависимости или ослабления боли, включающий в себя парентеральное и внесосудистое введение композиции, существенно такой, как описано выше в настоящем документе, согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения.
Предпочтительно, способ согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 7 дней.
Предпочтительно, способ согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не более 30 дней.
Особо предпочтительно, способ лечения пациента согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 7 дней и не более 28 дней.
Также предпочтительно, способ лечения пациента согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения предоставляет лечение опиоидной зависимости или ослабление боли в течение периода не менее 10 дней и не более 17 дней.
Также предпочтительно, второй вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения пациента, включающий в себя режим дозирования, состоящий из начальной дозы с последующим дозированием с регулярным временным интервалом от 7 до 30 дней.
Также предпочтительно, второй вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ, существенно такой же, как описано выше в настоящем документе, который доставляет терапевтически эффективные дозы бупренорфина, его метаболита или пролекарства, составляющие от примерно 0,1 до примерно 10 миллиграмм (мг) или от примерно 1 до примерно 8 миллиграмм (мг) в день.
Также предпочтительно, второй вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ, существенно такой же, как описано выше в настоящем документе, при котором дозированием достигают терапевтически эффективного уровня бупренорфина, его метаболита или пролекарства в течение примерно одного дня после введения композиции и при котором терапевтически эффективные дозы бупренорфина, его метаболита или пролекарства доставляются в течение не менее примерно 7 дней после введения композиции или в течение не менее примерно 30 дней после введения композиции.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения предоставлен способ получения композиции согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, включающий в себя стадии:
(a) смешивания воды с любым дополнительным необязательным компонентом;
(b) добавление опиоидного агониста вместе с абразивным материалом;
(c) размалывание суспензии до достижения требуемого размера частиц.
В предпочтительном способе согласно третьему варианту осуществления настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает в себя процесс конечной стерилизации композиции, который включает в себя стадии:
(a) заполнение композицией фармацевтически приемлемых флаконов или ампул и соответствующая герметизация этих флаконов или ампул;
(b) конечная стерилизация флаконов или ампул посредством автоклавирования или облучения (гамма- или электронными лучами).
Примеры
Если не указано иначе, все числа, выражающие количества ингредиентов, некоторые свойства (такие как молекулярная масса), условия реакций и т.д., используемые в настоящей спецификации и формуле изобретения, во всех случаях следует понимать как определяемые модификатором «примерно». Соответственно, если не указано иначе, численные параметры, приведенные в нижеследующей спецификации и в прилагаемой формуле изобретения, представляют собой приближенные значения, которые могут варьировать в зависимости от того, какие свойства желательно получать. В любом случае (и без попытки ограничить применение теории эквивалентов к объему настоящего изобретения) каждый численный параметр следует понимать, по меньшей мере, соответственно числу приведенных значащих цифр и с применением обычных приемов округления.
Несмотря на то что численные диапазоны и параметры, представляющие широкий объем настоящего изобретения, являются приблизительными, численные значения, приведенные в конкретных примерах, даны с максимально возможной точностью. Однако любое численное значение содержит определенную присущую ему погрешность, являющуюся неизбежным результатом стандартного отклонения, свойственного соответствующим измерительным инструментам.
Исследования на крысах
Экспериментальные процедуры
Все доклинические исследования на крысах проводили с крысами Sprague-Dawley. Для одного испытуемого изделия и для одной временной точки пяти крысам при полной анестезии инъецировали приблизительно 200 мг испытуемого изделия, описанного выше, внутримышечно или подкожно в дорсоторакальной области.
По ходу исследования животных обследовали для обнаружения явной токсичности и любых аномалий, появляющихся в испытуемой области, включая покраснение, кровотечение, припухлость, наличие выделений, появление кровоподтека и выдавливание испытуемого изделия в месте инъекции; все наблюдения записывали. Кроме того, записывали массу инъекции при введении и массу тела при введении и после окончания. В определенные временные точки у пяти крыс, используемых с определенным испытуемым изделием, после анестезии отбирали кровь посредством пункции сердца (примерно 5 мл). Кровь собирали в помеченные пробирки с этилендиаминтетраацетатом калия. Кровь центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин. Фракцию плазмы переносили в помеченные пластмассовые культуральные пробирки и хранили при -86°С. В образцах плазмы крыс анализировали концентрацию бупренорфина, применяя процедуру, описанную ниже. После сбора крови крыс умерщвляли в камере с диоксидом углерода. Место инъекции вскрывали и осторожно удаляли остатки лекарственного средства и окружающие ткани, помещая их в сцинтилляционный флакон. Флаконы хранили при -20°С до проведения анализа. Извлеченный остаток лекарственного средства и ткани анализировали на содержание бупренорфина, применяя способ анализа импланта, описанный ниже.
Анализ бупренорфина в образцах плазмы крыс
Эта процедура основана на процедуре, описанной в публикации Li-Heng Pao et al., Journal of Chromatography B, 746 (2000), 241-247.
Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили при следующих условиях: подвижная фаза – смесь (80/20) ацетонитрила с 5 мМ натрий-ацетатным буфером (рН 3,75); скорость потока - 1,2 мл/мин; температура автосэмплера – комнатная; температура колонки – 25°С; детектирование – по флуоресценции (возбуждение при 215 нм, испускание при 355 нм); общая продолжительность хроматографирования – 14 мин; инъецируемый объем – 50 мкл; колонка - Phenomenex Luna Silica (2) 250 × 4,6 мм, 5 мкм, хранится в 100%-ном ацетонитриле; приблизительное время удерживания бупренорфина и внутреннего стандарта – 7,9 мин и 8,7 мин.
Процедура экстракции и анализа импланта
Во флаконы, содержащие извлеченные остатки лекарственного средства и ткани, добавляли точно 10 мл растворяющего раствора (смесь ацетонитрила, ледяной уксусной кислоты и воды (90/5/5)). Флаконы встряхивали примерно при 200 об/мин при комнатной температуре на круговом шейкере в течение не менее 2 часов. Затем флаконы центрифугировали при 2500 об/мин в течение 10 минут. После центрифугирования флаконы осторожно извлекали из центрифуги. Часть супернатанта переносили из этих флаконов во флаконы для ВЭЖХ и, если необходимо, раствор, перенесенный во флакон, дополнительно разбавляли указанным растворяющим раствором до концентрации, подходящей для ВЭЖХ-анализа.
Высокоэффективную жидкостную хроматографию проводили при следующих условиях: подвижная фаза А - 0,065% октансульфоната натрия и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В - смесь (90/10) ацетонитрила с раствором 0,065% октансульфоната натрия и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; скорость потока – 1,0 мл/мин; температура автосэмплера – комнатная; температура колонки – 30°С; детектирование – при 285 нм (УФ); общая продолжительность хроматографирования – 21 мин; инъецируемый объем – 20 мкл; колонка - Phenomenex Luna C18 250 × 4,6 мм, 5 мкм, хранится в смеси ацетонитрила с водой (70/30); каждый образец хроматографировали по следующей программе градиента:
Время
Подвижная фаза A
Подвижная фаза B
0
100%
0%
2
100%
0%
16
20%
80%
18
0%
100%
20
100%
0%
21
100%
0%
приблизительное время удерживания бупренорфина - 15,4 мин.
Стандартный раствор готовили следующим образом: основной раствор готовили, растворяя приблизительно 10 мг бупренорфина в 10 мл растворяющего раствора (смесь ацетонитрила с ледяной уксусной кислотой и водой (90/5/5)), разбавленного водой в соотношении 1/1. Серию стандартов в диапазоне от 40 м.д. до 500 м.д. получали разбавлением стандартного основного раствора.
Исследования на собаках
Экспериментальные процедуры
Все доклинические исследования на собаках проводили с самцами породы бигль с массой тела 8-12 кг. В группе из шести собак каждому животному подкожно в дорсоторакальную область или внутримышечно в заднюю конечность инъецировали дозу, эквивалентную 60 мг бупренорфина, приходящегося на одну собаку. Точные инъецируемые дозы определяли, взвешивая инъекционный шприц перед инъекцией и после нее. После инъекции у собак периодически отбирали кровь из яремной вены в пробирки с EDTA. Затем получали образцы плазмы, которые до анализа хранили в холодильнике при -80°С. Собак взвешивали один раз в день взятия крови по соответствующему временному графику. В дни сбора крови испытуемые области обследовали для выявления любых аномалий, включая покраснение, кровотечение, припухлость, наличие выделений, появление кровоподтека и выдавливание испытуемого изделия в месте инъекции. Кроме того, в течение всего периода исследования собак обследовали после введения на наличие признаков явной токсичности.
Анализ бупренорфина в образцах плазмы собак
Образцы плазмы, полученные при исследованиях на собаках, анализировали, определяя уровни бупренорфина и норбупренорфина, используя методику LC-MS-MS, в лаборатории, оказывающей аналитические услуги по контракту. Методика была разработана и сертифицирована той же контрактной сервисной лабораторией. Это патентованная методика, в которой применяют стадию жидко-жидкостной экстракции с последующим анализом посредством LC-MS-MS.
1. Приготовление водной суспензии свободного основания бупренорфина
В 100-мл мерную колбу отвешивали точно 3,0 г PEG3350, 0,2 г Tween 80 и 0,9 г хлорида натрия. Добавляли воду для растворения и затем доводили до 100 мл. Аликвоту 17,6 г этого водного раствора переносили в 60-мл стеклянную банку, в которую отвешивали свободное основание бупренорфина (2,4 г). Кроме того, в ту же банку помещали примерно 20 шаров от мельницы Burundum (размером в полдюйма, 12,7 мм). Банку закрывали крышкой и затем помещали в вибромельницу вращаться на скорости 60 об/мин при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем суспензией бупренорфина наполняли 1-мл стеклянные ампулы. Наполненные ампулы запаивали и автоклавировали при 121°С в течение 15 минут. Средний размер частиц свободного основания бупренорфина [d(0,5)] определяли анализатором размеров частиц Malvern Mastersizer 2000, он составлял 8,3 мкм.
2. Подкожные инъекции крысам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина
Препарат: 10%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 3% PEG3350 и 0,2% Tween 80; подкожная инъекция крысе 0,2 мл препарата (20 мг бупренорфина на крысу) (размер частиц 3,7 мкм).
Результаты:
Таблица 1Высвобождение бупренорфина, рассчитанное на основании результатов анализа извлеченного импланта
Время (дни)
Высвобождение бупренорфина, %
Стандартное отклонение
0,083333
6,0
4,7
1
3,2
3,7
3
9,6
4,7
7
15,4
3,1
14
57,6
15,2
21
79,0
20,2
28
86,8
10,6
42
96,4
5,8
56
99,4
1,3
Таблица 2Уровни бупренорфина в плазме
Время (дни)
Уровень бупренорфина (нг/мл)
Стандартное отклонение
0,083333
23,7
6,2
1
22,1
1,1
3
18,2
5,7
7
32,3
8,5
14
61,2
15,0
21
40,9
11,7
28
20,1
6,9
42
3,7
4,7
56
0,4
0,8
Фигура 1. Высвобождение и уровни в плазме бупренорфина после подкожной инъекции крысам водной суспензии свободного основания бупренорфина
3. Внутримышечные инъекции крысам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина
Препарат: 13,3%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 3% PEG3350, 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия; внутримышечная инъекция крысе 0,15 мл препарата (20 мг бупренорфина на крысу) (размер частиц 10,5 мкм).
Результаты:
Таблица 3Высвобождение бупренорфина, рассчитанное на основании результатов анализа извлеченного импланта
Время (дни)
Высвобождение бупренорфина, %
Стандартное отклонение
0,083333
12,3
9,9
1
5,9
3,1
4
8,0
1,3
7
22,7
3,4
14
41,9
18,0
21
61,0
16,7
28
72,8
12,2
42
92,0
13,0
56
94,8
10,5
69
98,0
4,0
Таблица 4Уровни бупренорфина в плазме
Время (дни)
Уровень бупренорфина (нг/мл)
Стандартное отклонение
0,083333
26,3
17,2
1
25,6
6,3
4
39,7
15,1
7
45,5
13,2
14
22,6
10,0
21
19,5
8,5
28
27,4
8,2
42
15,3
8,3
56
1,8
1,7
69
1,3
1,2
Фигура 2. Высвобождение и уровни в плазме бупренорфина после подкожной инъекции крысам водной суспензии свободного основания бупренорфина
4. Подкожные инъекции крысам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина с более крупным размером частиц, а также суспензии гидрохлорида бупренорфина (размеры частиц: Группа I - 4,7 мкм, Группа II - 40,3 мкм)
Препарат:
Группа I: 10%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная инъекция 0,20 мл препарата на крысу (20 мг бупренорфина на крысу)
Группа II: 10%-ая суспензия свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная инъекция 0,20 мл препарата на крысу (20 мг бупренорфина на крысу)
Группа III: 10%-ая суспензия микронизированного гидрохлорида бупренорфина в водном растворе, содержащем 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная инъекция 0,20 мл препарата на крысу (20 мг бупренорфина на крысу)
Результаты:
Таблица 5Высвобождение бупренорфина, рассчитанное на основании результатов анализа извлеченного импланта
Время (дни)
Группа I
Стандартное отклонение
Группа II
Стандартное отклонение
Группа III
Стандартное отклонение
0,083333
0,1
4,5
19,6
7,8
13,9
8,5
1
3,9
2,1
1,4
18,6
41,4
3,7
3
5,1
1,2
15,4
31,4
20,1
10,3
7
20,5
4,4
2,6
10,4
26,3
5,4
14
49,5
18,0
37,7
33,5
36,7
8,7
21
75,0
17,1
55,9
31,2
49,6
15,5
28
93,8
6,6
78,5
22,3
70,7
16,6
42
99,9
0,1
96,6
2,1
77,0
21,8
Таблица 6Уровни бупренорфина в плазме
Время (дни)
Группа I
Стандартное отклонение
Группа II
Стандартное отклонение
Группа III
Стандартное отклонение
0,083333
22,7
5,1
28,2
9,2
55,9
6,6
1
27,9
6,1
18,9
8,3
15,4
4,3
3
26,1
3,9
17,5
3,7
8,9
1,4
7
48,3
11,9
25,6
7,5
9,9
2,3
14
31,1
23,9
26,1
4,4
23,0
14,4
21
23,7
4,2
17,9
5,7
20,3
8,7
28
7,6
4,3
14,3
10,4
16,4
3,4
42
1,2
2,7
1,0
1,3
4,3
1,4
Фигура 3. Уровни в плазме после подкожной инъекции крысам водной суспензии бупренорфина
5. Подкожные и внутримышечные инъекции собакам водной суспензии микронизированного свободного основания бупренорфина
Препарат: 12%-ая суспензия микронизированного свободного основания бупренорфина в водном растворе, содержащем 3% PEG3350, 0,2% Tween 80 и 0,9% хлорида натрия, подкожная и внутримышечная инъекция 0,5 мл препарата на собаку (60 мг бупренорфина на собаку) (размер частиц 8,3 мкм).
Результаты:
Таблица 7Уровни бупренорфина в плазме после подкожной инъекции суспензии бупренорфина (Группа III)
День
BDT8
TWL5
SPT8
TAT8
WHV8
XPT8
Среднее
Стандартное отклонение
-4
*
0,156
*
*
*
*
1 час
3,44
5,58
13,3
7,66
10,9
5,99
7,81
3,66
2 часа
5,45
8,06
19,6
16,1
16,1
8,4
12,29
5,70
4 часа
6,04
10,1
18,5
19,5
21
9,28
14,07
6,33
8 часов
3,51
11,9
10,6
12,6
16,5
4,25
9,89
5,06
1
6,64
9,2
8,3
11,5
21,9
13,1
11,77
5,47
3
2,84
5,8
10,9
16,1
13,4
9,4
9,74
4,87
7
2,79
4,1
8,62
11
8,93
10,5
7,66
3,41
10
7,07
2,45
6,68
11,5
15,7
12,3
9,28
4,77
14
5,08
1,43
1,82
0,723
0
1,78
1,81
1,75
17
5,2
1,41
1,44
0,362
0,104
0,754
1,55
1,87
20
5,64
1,37
1,16
0,295
*
0,456
1,49
2,10
24
4,4
1,33
0,75
0,272
*
*
1,13
1,68
27
1,63
1,14
0,651
0,176
*
*
0,60
0,67
31
0,13
1,06
0,489
*
*
*
0,28
0,43
38
*
0,968
0,322
*
*
*
0,22
0,39
45
0,389
0,894
0,354
0,27
0,35
52
*
0,767
0,232
0,17
0,31
66
*
0,618
*
0,10
0,25
Таблица 8Уровни бупренорфина в плазме после внутримышечной инъекции суспензии бупренорфина (Группа IV)
День
FLV8
ITV8
TEV8
TQT8
WOT8
YHT8
Среднее
Стандартное отклонение
-4
0,267
*
*
*
2,42
*
1 час
2,72
4,1
1,99
4,37
2,84
3,17
3,20
0,89
2 часа
3,73
5,38
3,18
4,15
2,99
3,87
3,88
0,85
4 часа
4,23
6,36
2,91
5,62
3,7
5,57
4,73
1,32
8 часов
4,54
4,41
3,96
6,13
3,91
4,9
4,64
0,82
1
7,14
8,7
5,61
8,22
5,71
7,18
7,09
1,26
3
8,07
8,63
4,31
7,3
4,85
6,4
6,59
1,74
7
7,54
7,63
3,53
6,81
4,98
6,8
6,22
1,62
10
5,93
4,75
4,67
12,7
8,42
5,58
7,01
3,10
14
10,2
4,37
4,7
13,2
9,17
6,56
8,03
3,45
17
4,11
3,74
4,14
1,34
4,81
5,26
3,90
1,37
20
1,53
2,81
3,51
0,227
2,4
0,506
1,83
1,31
24
*
1,92
2,32
*
*
*
0,71
1,10
27
*
1,26
1,52
*
*
*
0,46
0,72
31
*
1,2
0,882
*
*
*
0,35
0,55
38
*
0,797
0,511
*
*
*
0,22
0,35
45
*
1,03
0,159
*
*
*
0,20
0,41
52
0,598
*
0,10
0,24
66
0,355
*
0,06
0,14
{*=BLQ<0,01}
Фигура 4. Уровни бупренорфина в плазме собак (RBRS-C060)