ПРИМЕНЕНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
APPLICATION OF ORGANIC COMPOUNDS

Алискирен ингибирует действие природного фермента ренина. Этот фермент поступает из почек в кровоток, где он расщепляет ангиотензиноген, образуя при этом декапептид - ангиотензин I, который затем расщепляется в легких, почках и других органах с образованием октапептида - ангиотензиногена II. Октапептид повышает кровяное давление непосредственно за счет сужения кровеносных сосудов, а также косвенно, при высвобождении из надпочечников гормона альдостерона, связывающего ионы натрия, что сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости. Предполагают, что указанное увеличение вызвано действием альдостерона. Ингибиторы ферментативной активности ренина вызывают снижение содержания ангиотензина I. В результате пропорционально снижается содержание ангиотензина II. Понижение концентрации указанного активного пептидного гормона является непосредственной причиной, например, гипотензивного действия ингибиторов ренина.
В других работах было установлено, что ингибиторы ренина можно использовать в широком диапазоне терапевтических показаний.
Настоящее изобретение относится к способу профилактики, замедления развития симптомов или лечения патологического состояния или заболевания, которые выбирают из следующих заболеваний:
(a) диабет типа 2 (связанный или не связанный с гипертензией (ГТ)). Пример модели, пригодной для демонстрации лечения защиты почек при диабете типа 2 с ГТ, описан в статье Kelly и др., Kid. Int., т.54, сс.343-352 (1998), а пример защиты почек при диабете ДМ, связанном или не связанном с ГТ, на модели мышей db/db, описан в статье Ziyadeh и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, т.97, №14, сс.8015-8020 (2000),
(b) гипертензия тяжелой степени, легочная гипертензия (РН), артериальная злокачественная гипертензия, изолированная гипертензия и наследственная дислипидемическая гипертензия. Пример модели, пригодной для демонстрации лечения гипертензии тяжелой степени и артериальной злокачественной гипертензии, описан в статье Park и др., Am. J. Hypertens., т.15, №1, ч.1, сс.78-84 (2002), а пример лечения РН описан в статье Jones и др., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. (2004),
(c) эндотелиальная дисфункция (связанная или не связанная с ГТ). Пример модели, пригодной для демонстрации лечения эндотелиальной дисфункции (связанной или не связанной с ГТ), описан в статье Shinozaki и др., Diabetes, т.48, сс.2437-2445 (1999),
(d) последствия инфаркта миокарда (MI), увеличение содержания коллагена и других внеклеточных матричных белков и коарктация аорты. Пример модели, пригодной для демонстрации лечения последствий инфаркта миокарда и увеличения содержания коллагена, описан в статье Villarreal и др., Circulation, т.108, №12, сс.1487-1492 (2003),
(e) рестеноз после использования стентов. Пример модели, пригодной для демонстрации лечения после ангиопластики, описан в статье Huang и др., Heart, т.90, сс.195-199 (2004),
(f) заболевание периферических сосудов (PVD), включая заболевание периферических артериальных сосудов (PAD) и нарушения периферических вен,
(g) коронарная болезнь сердца (CAD). Пример модели, пригодной для демонстрации лечения CAD, описан в статье Gerrity и др., Diabetes, т.50, №7, сс.1654-1655 (2001),
(h) заболеваемость и смертность,
(i) церебрально-васкулярные заболевания. Пример модели, пригодной для демонстрации лечения указанного показания, описан в вышеупомянутой статье Park и др. (2002),
(j) нарушение метаболизма (синдром X). См. статью Wang и др., Circulation, т.107, сс.1923-1929 (2003),
(k) мерцание предсердий (AF),
(l) защита почек и снижение протеинурии,
(m) почечная недостаточность, например хроническая почечная недостаточность,
(n) гломерулонефрит (связанный с нефротическим синдромом, повышенным кровяным давлением и пониженной почечной функцией), очаговый, сегментарный гломерулонефрит и практически неизменная нефропатия,
(о) нефротический синдром и почечный фиброз,
(p) острый интерстициальный нефрит (AIN), острый тубулярный нефрит (ATN) и острый тубулярно-интерстициальный нефрит,
(q) поликистозное заболевание почек (PKD). См. статью Martinez и др., Am. J. Kidney Dis., т.29, сс.435-444 (1997),
(r) воспаление сосудов,
(s) секретирующие ренин опухоли,
(t) головные боли при мигрени,
(u) васкулит и
(v) закрытие и рестеноз диализного доступа трансплантатов, причем указанный способ включает введение теплокровному животному эффективного количества ингибитора ренина или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой объект настоящего изобретения относится к терапевтическим композициям и способу, которые, кроме того, обеспечивают стабилизацию атеросклеротических бляшек, включая введение теплокровному животному эффективного количества ингибитора ренина или его фармацевтически приемлемой соли. Термин «стабилизация атеросклеротических бляшек» означает подавление фазы развития атеросклеротических бляшек, на которой липидное ядро увеличивается, а фиброзная капсула становится очень тонкой и разрывается за счет увеличения плотности макрофагов.
Предпочтительный объект настоящего изобретения относится к способу профилактики, замедления развития симптомов или лечения патологического состояния или заболевания, выбранного из следующих заболеваний: диабет типа 2 (связанный или не связанный с гипертензией), изолированная систолическая гипертензия, эндотелиальная дисфункция (связанная или не связанная с гипертензией), последствия инфаркта миокарда (MI), рестеноз после использования стентов, PVD, коронарная болезнь сердца (CAD), заболеваемость, смертность, церебрально-васкулярные заболевания, нарушение метаболизма (синдром X), защита почек и воспаление сосудов.
Термин «профилактика, замедление развития симптомов или лечение патологического состояния или заболевания» в отличие от перечисленных в п. (b), как описано выше в данном контексте, означает лечение пациентов, страдающих или не страдающих от гипертензии.
Ингибитор ренина означает лекарственное средство, которое фармакологически эффективно ингибирует фермент ренина, что обеспечивает профилактику, замедление развития симптомов или лечение патологических состояний или заболеваний, связанных с ингибированием ренина, прежде всего патологических состояний или заболеваний, указанных в данном контексте.
Ингибиторы ренина включают, например, пептидные и, предпочтительно, непептидные ингибиторы ренина.
Непептидные ингибиторы ренина включают, напримир, дитекирен, терлакирен, занкирен, SPP-100 или соединение формулы (I)
или, в каждом случае, фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
Ингибитор ренина формулы (I), 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид, прежде всего описан в европейском патенте ЕР 678503 А. Прежде всего, предпочтителен указанный ингибитор в форме полуфумарата.
Непептидный ингибитор ренина включает соединения, описанные в заявке на выдачу патента WO 97/09311, прежде всего соответствующие ингибиторы ренина, описанные в формуле изобретения и примерах, прежде всего соединение SPP 100 формулы
прежде всего, соединения RO 66-1132 и RO-66-1168 формулы
или
соответственно, см. заявку на выдачу патента WO 04/002957, прежде всего указанные ингибиторы ренина, описанные в примерах и формуле изобретения. Соответствующие объекты, описанные в указанных заявках, включены в данное описание в качестве ссылки.
Структура активных агентов, указанных в данном контексте в соответствии с их общим или торговым названием, приведена в действующем издании стандартного справочника «The Merck Index», а также в базах данных, например в Patent Focus, например, в изданиях IMS Life Cycle - IMS World Publications. Соответствующее содержание указанных источников включено в настоящее описание в качестве ссылки. Для специалистов в данной области техники представляются очевидными методы идентификации активных агентов и использование справочных данных, а также методы получения и испытания фармацевтических средств с использованием моделей in vitro и in vivo.
Определения терминов
Сахарный диабет типа 2, включая сахарный диабет типа 2, связанный с гипертензией, означает заболевание, при котором поджелудочная железа не выделяет достаточного количества инсулина вследствие недостаточности функции панкреатических бета (β)-клеток, и/или заболевание, при котором наблюдается нечувствительность к продуцируемому инсулину (резистентность к инсулину). Обычно содержание глюкозы в плазме натощак составляет менее 126 мг/дл, в то время как состояние, предшествующее развитию диабета, означает, например, состояние, которое характеризуется одним из следующих признаков: снижение содержания глюкозы натощак (110-125 мг/дл) и недостаточность толерантности к глюкозе (содержание глюкозы натощак составляет менее 126 мг/дл, а послеобеденное содержание глюкозы находится в интервале от 140 мг/дл до 199 мг/дл). Сахарный диабет типа 2 связан или не связан с гипертензией. Сахарный диабет наиболее распространен, например, среди афро-американцев, латино/испано-американцев, урожденных американцев, американцев азиатского происхождения и жителей тихоокеанских островов. Маркеры резистентности к инсулину включают HbA1C, НОМА IR, фрагменты коллагена, TGF-β в моче, PAI-1 и проренин.
Гипертензия тяжелой степени характеризуется систолическим кровяным давлением ≥180 мм рт.ст. и диастолическим кровяным давлением ≥110 мм рт.ст.
Легочная гипертензия (РН) означает нарушение кровеносных сосудов легких, при котором давление в легочной артерии превышает нормальный уровень ≤25/10 (прежде всего первичная и вторичная РН), например, вследствие сокращения или закупорки небольших сосудов, через которые кровь поступает в легкие. В данном ВОЗ РН подразделяется на пять категорий: гипертензия легочных артерий (РАН), РН, вызванная неизвестной причиной, так называемая первичная РН, в то время как вторичная РН является следствием патологического состояния, выбранного, например, из следующих состояний: эмфизема, бронхит, коллагеновые заболевания сосудов, такие как склеродерма, синдром Креста или системная красная волчанка (SLE), РН, связанная с нарушениями респираторной системы, РН вследствие хронического тромботического или эмболического заболевания, РН вследствие нарушений, оказывающих непосредственное действие на легочные кровеносные сосуды, а также гипертензия легочных вен (PVH).
Артериальная злокачественная гипертензия обычно означает чрезвычайно высокое кровяное давление, сопровождающееся отеком диска зрительного нерва, расположенного за глазным яблоком, называемого папилледема (гипертензивная ретинопатия Кейт-Вагнера IV стадии). Указанное определение также включает детскую злокачественную гипертензию (HTN).
Изолированная систолическая гипертензия характеризуется систолическим кровяным давлением ≥140 мм рт.ст. и диастолическим кровяным давлением ≤90 мм рт.ст.
Наследственная дислипидемическая гипертензия характеризуется смешанными дислипидемическими нарушениями. Биомаркеры включают окисленные формы ЛПНП, ЛПВП, глютатион и гомоцистеин LPa.
Артериальная почечно-сосудистая гипертензия (стеноз почечных артерий) означает патологическое состояние, при котором наблюдается значительное сужение почечной артерии, которое приводит к повышению кровяного давления в ответ на сигналы, посылаемые из почек. Биомаркеры включают ренин, PRA и проренин.
Эндотелиальная дисфункция, связанная или не связанная с гипертензией, означает состояние, при котором нарушается нормальное расширение кровяных сосудов вследствие недостаточности эндотелиальных сосудорасширяющих факторов. Биомаркеры включают CRP, IL6, ЕТ1, BIG ET1, VCAM и ICAM. Биомаркеры для состояний после инфаркта миокарда (MI) включают BNP и проколлагеновые факторы.
Фиброз органов/почек/сердечно-сосудистой системы означает аномально высокое накопление коллагена и других внеклеточных матричных белков вследствие повышенного продуцирования или сниженной деградации указанных белков. Биомаркеры включают BNP, проколлагеновые факторы, LVH, AGE RAGE и CAGE.
Коарктация аорты означает область локализованного сужения крупнейшей артерии (аорты). Указанное сужение вызвано «отложениями ткани» внутри кровеносного сосуда, которые создают сужение указанного участка сосуда. В другом варианте указанное сужение вызвано недоразвитием участка самой аорты, что приводит к возникновению протяженного участка с малым диаметром.
Рестеноз после подкожной транслюминальной ангиопластики означает закрытие артерии после хирургического раскрытия указанной артерии, которая полностью или частично блокирована образовавшимися атеросклеротическими бляшками или другими пораженными тканями. Биомаркеры включают запасной коронарный кровоток.
Заболевание периферических сосудов (PVD) означает повреждение или дисфункцию периферийных кровеносных сосудов. Существует два типа заболеваний периферических сосудов: заболевание периферических артериальных сосудов (PAD), которое означает поражение периферических артериальных сосудов, и нарушения периферических вен, которые оценивают по голеностопно-плечевому индексу.
Заболевание периферических артериальных сосудов (PAD) означает состояние, при котором наблюдается прогрессирующее затвердение и сужение артерий вследствие постепенного нарастания атеросклеротических бляшек. Указанное заболевание относит к патологическим состояниям, действующим на кровеносные сосуды, такие как артерии, вены и капилляры за пределами сердца. Указанное состояние также называют нарушением периферических вен.
Тромбофлебит означает состояние, при котором образуется закупоривающий сгусток крови, что приводит к воспалению окружающих вен.
Варикозное расширение вен означает состояние, при котором аномально расширенные вены вздуваются, темнеют и искривляются или скручиваются. Указанное состояние обычно наблюдается на ногах.
Хроническая венозная недостаточность является следующей стадией заболевания вен ног, при котором нарушается функция вен, что приводит к застою крови в ногах и ее загустеванию, а иногда к течению в обратном направлении.
Коронарная болезнь сердца (CAD) означает состояние, при котором наблюдается прогрессирующее затвердевание и сужение артериальных сосудов вследствие постепенного нарастания атеросклеротических бляшек. Указанное заболевание относится к патологическим состояниям, действующим на кровеносные сосуды, такие как артериальные сосуды сердца. Прежде всего CAD означает форму атеросклероза, которая наблюдается в трех малых артериях, по которым насыщенная кислородом кровь поступает к сердечной мышце. Биомаркеры включают СРК и тропонин.
Церебрально-васкулярное заболевание включает состояния инсульта/нарушения мозгового кровообращения, такие как эмболический и тромботический инсульт, тромбоз крупных сосудов и заболевание малых сосудов, а также геморрагический инсульт.
Эмболический инсульт характеризуется образованием кровяных сгустков, например, в сердце, причем сгустки перемещаются по кровотоку в мозг. Указанное состояние приводит к блокаде малых кровеносных сосудов, вызывая инсульт.
Тромботический инсульт означает состояние, при котором нарушен кровоток вследствие блокады одной или более артерий, по которым кровь поступает в мозг. Указанный процесс обычно приводит к тромбозу, вызывающему тромботические инсульты. Биомаркеры включают PAI 1, ТРА и тромбоцитарную функцию.
Нарушение метаболизма (синдром X): среди известных определений метаболического синдрома, прежде всего, существенное значение имеют три определения. Метаболический синдром характеризуется тремя или более следующих критериев:
1. Ожирение в брюшной области: объем талии >102 см у мужчин и >88 см у женщин,
2. Гипертриглицеридемия: >150 мг/дл (1,695 ммоль/л),
3. Низкий уровень холестерина ЛПВП (липопротеинов высокой плотности): <40 мг/дл (1,036 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (1,295 ммоль/л) у женщин,
4. Высокое кровяное давление: >130/85 мм рт.ст.,
5. Высокое содержание глюкозы натощак: >110 мг/дл (>6,1 ммоль/л).
2
Метаболический синдром характеризуется также тремя или более следующих критериев: уровень триглицеридов >150 мг/дл, систолическое кровяное давление (ВР)≥130 мм рт.ст. или диастолическое кровяное давление (ВР)≥85 мм рт.ст. или при лечении антигипертензивным средством уровень холестерина ЛПВП <40 мг/дл, концентрация сахара в крови натощак (FBS) >110 мг/дл и индекс массы тела (BMI) >28,8 кг/м.
Метаболический синдром характеризуют также по диабету, недостаточности толерантности к глюкозе, снижению концентрации глюкозы натощак или резистентности к инсулину наряду с двумя или более следующих показателей:
1. Высокое кровяное давление: ≥160/90 мм рт.ст.,
2. Гиперлипидемия: концентрация триглециридов ≥150 мг/дл (1,695 ммоль/л) и/или уровень холестерина ЛПВП <35 мг/дл (0,9 ммоль/л) у мужчин и <39 мг/дл (1,0 ммоль/л) у женщин,
2
3. Общее ожирение: отношение объема талии к объему бедер >0,90 у мужчин или >0,85 у женщин и/или BMI >30 кг/м,
4. Микроальбуминурия: скорость выделения альбумина в мочу ≥20 мкг/мин или соотношение альбумина к креатинину ≥20 мг/г. Биомаркеры включают протеинурию, TGF-β, TNF-α и адипонектин.
Биомаркеры включают ЛПНП, ЛПВП и все маркеры эндотелиальной дисфункции.
Мерцание предсердий (AF) означает тип нерегулярного или учащенного сердцебиения, в результате которого кровь скапливается в сердце и может образовать сгусток, который перемещается в мозг, вызывая инсульт.
Защита органа означает предотвращение потери функции органа или восстановление сниженной функции органа.
Защита почек означает снижение протеинурии. Биомаркеры включают фрагменты коллагена и TGF-β в моче.
Почечная недостаточность, например хроническая почечная недостаточность, характеризуется, например, протеинурией и/или незначительным повышением содержания креатинина в плазме (106-177 ммоль/л, соответственно 1,2-2,0 мг/дл).
Гломерулонефрит (GN) связывают с нефротическим синдромом, высоким кровяным давлением и пониженной почечной функцией; различают очаговый, сегментарный гломерулонефрит; практически неизменную нефропатию, люпозный нефрит, пост-стрептококковую GN и нефропатию IgA.
Нефротический синдром означает смешанные патологические состояния, включая протеинурию тяжелой степени, отек и нарушения ЦНС. Биомаркеры включают выделение белка в мочу.
Стабилизация атеросклеротических бляшек означает превращение бляшки в менее опасную форму профилактикой, истончением/разрушением фиброзной капсулы, разрушением гладких миоцитов и накоплением воспалительных клеток.
Почечный фиброз означает аномальное накопление коллагена и других внеклеточных матричных белков, приводящее к потере почечной функции. Биомаркеры включают фрагменты коллагена и TGF-β в моче.
Почечное заболевание последней стадии (ESRD) означает такую степень потери почечной функции, при которой требуется диализ или замена почек. Биомаркеры включают скорость клубочковой фильтрации и клиренс креатинина.
Поликистозное заболевание почек (PKD) означает генетическое нарушение, характеризующееся ростом множества кист в почках. При PKD кисты медленно снижают основную массу почек, нарушая почечную функцию, что приводит к почечной недостаточности. При классификации PKD различают две главные наследственные формы PKD - аутосомное доминантное PKD и аутосомное рецессивное PKD, в то время как не наследственное PKD называют приобретенным кистозным заболеванием почек. Биомаркеры включают уменьшение кист почек при бесконтактной визуализации.
2
Ожирение означает состояние с избыточной массой тела, определяемое по величине BMI >30 кг/м.
Термин «профилактика» означает профилактическое введение лекарственного средства здоровым пациентам для предотвращения возникновения упомянутых в данном контексте патологических состояний. Кроме того, термин «профилактика» означает профилактическое введение пациентам, находящимся на ранней стадии заболевания и нуждающимся в лечении.
Использованный в данном контексте термин «замедление развития симптомов» означает введение пациентам, находящимся на ранней стадии заболевания, причем у таких пациентов установлен диагноз ранней формы соответствующего патологического состояния.
Термин «лечение» означает лечение и уход за пациентом в целях борьбы с заболеванием, патологическим состоянием или нарушением.
Термин «эффективное количество» означает, что указанное количество соединения вызывает биологическую и медицинскую ответную реакцию ткани, системы или организма животного (включая человека), причем указанное количество определяется исследователем или лечащим врачом.
Термины «теплокровное животное или пациент» используются взаимозаменяемо в данном контексте и включают, без ограничения перечисленным, человека, собак, кошек, лошадей, свиней, крупный рогатый скот, обезьян, кроликов, мышей и лабораторных животных. Предпочтительным млекопитающим является человек.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает стандартную нетоксичную соль, используемую в фармацевтике, которую получают известными способами.
В настоящем изобретении было неожиданно установлено более длительное действие по сравнению с АСЕ или ARB при сохранении одинаковой эффективности. Более того, ренин непосредственно является сосудорасширяющим средством и характеризуется прямым профиброзным действием. При блокировании активности ренина наряду с действиями, характерными для АСЕ и ARB, достигаются противовоспалительные и антифиброзные действия за счет аддитивного действия RI на ANGII и блокады ренина. Кроме того, блокада ренина влияет на ANG4 и ANG1-7. Предполагается, что ANG1-7 оказывает благоприятное действие в отношении воспаления, тромбоза, фиброза и клеточной пролиферации.
Еще более неожиданно было установлено, что при совместном введении ингибитора ренина формулы (I) или его соли с терапевтическим агентом, выбранным из группы, включающей соединения (i)-(xiv), как определено ниже, наблюдается не только благоприятное действие, прежде всего синергичное терапевтическое действие или потенциирование действия по крайней мере одного из компонентов в составе комбинации, но и дополнительное благоприятное действие, которое является результатом комбинированного лечения, а также другие благоприятные действия по сравнению с монотерапией, при которой вводят только одно из фармацевтически активных соединений, описанных в данном контексте в составе комбинаций по настоящему изобретению.
Аналогичным образом, настоящее изобретение относится к комбинациям, например фармацевтическим комбинациям, содержащим ингибитор ренина по настоящему изобретению или, в каждом случае, его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации, по крайней мере, с одним активным компонентом или, в каждом случае, с его фармацевтически приемлемой солью.
Комбинацию получают, например, с использованием следующих составов, выбранных из группы, включающей:
(i) антагонист рецептора ангиотензина II или его фармацевтически приемлемую соль,
(ii) ингибитор АСЕ или его фармацевтически приемлемую соль,
(iii) CCB или его фармацевтически приемлемую соль,
(iv) ингибитор редуктазы HMG-Co-A или его фармацевтически приемлемую соль,
(v) ингибитор синтазы альдостерона или его фармацевтически приемлемую соль,
(vi) антагонист альдостерона или его фармацевтически приемлемую соль,
(vii) двойной ингибитор ACE/NEP или его фармацевтически приемлемую соль,
(viii) β-блокатор или его фармацевтически приемлемую соль,
(ix) антагонист эндотелина (ЕТ) или его фармацевтически приемлемую соль,
(х) диуретик или его фармацевтически приемлемую соль,
(xi) пероральный гипогликемический агент или его фармацевтически приемлемую соль,
(xii) ингибитор Мrр2,
(xiii) фуросемид или его фармацевтически приемлемую соль и
(xiv) гливек или его фармацевтически приемлемую соль.
Комбинации по настоящему изобретению используют, например, для профилактики, замедления развития симптомов или лечения патологического состояния или заболевания, выбранного из следующих заболеваний:
(a) диабет типа 2 (связанный или не связанный с гипертензией),
(b) гипертензия тяжелой степени, легочная гипертензия (РН), артериальная злокачественная гипертензия, изолированная систолическая гипертензия и наследственная дислипидемическая гипертензия,
(c) эндотелиальная дисфункция (связанная или не связанная с гипертензией),
(d) последствия инфаркта миокарда (MI), увеличение содержания коллагена и коарктация аорты,
(e) рестеноз после чрескожной транслюминальной ангиопластики,
(f) заболевание периферических сосудов (PVD), включая заболевание периферических артериальных сосудов (PAD) и нарушения периферических вен,
(g) коронарная болезнь сердца (CAD),
(h) заболеваемость и смертность,
(i) церебрально-васкулярные заболевания,
(j) нарушение метаболизма (синдром X),
(k) мерцание предсердий (AF),
(l) защита органов,
(m) защита почек,
(n) почечная недостаточность, например хроническая почечная недостаточность,
(о) гломерулонефрит (связанный с нефротическим синдромом, повышенным кровяным давлением и пониженной почечной функцией), очаговый, сегментарный гломерулонефрит и практически неизменная нефропатия,
(р) нефротический синдром и почечный фиброз,
(q) острый интерстициальный нефрит (AIN), острый тубулярный нефрит (ATN) и острый тубулярно-интерстициальный нефрит,
(r) почечное заболевание последней стадии (ESRD),
(s) поликистозное заболевание почек (PKD),
(t) воспаление сосудов,
(u) ожирение,
(v) головные боли при мигрени,
(w) секретирующие ренин опухоли и
(х) васкулит.
Комбинации по настоящему изобретению можно использовать в способе стабилизации атеросклеротических бляшек, который включает введение теплокровному животному эффективного количества комбинации по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.
Комбинацию по настоящему изобретению, содержащую ингибитор ренина или его фармацевтически приемлемую соль, вводят различными способами. Каждый агент испытывают в широком диапазоне доз для определения оптимального уровня каждого лекарственного средства в комбинации, обеспечивающего максимальную ответную реакцию. В указанных испытаниях предпочтительно использовать лечение групп, включающих, по крайней мере, 6 животных в группе. В каждом эксперименте наилучший результат достигается, если действие комбинации на группы животных определяется одновременно с действием компонентов в отдельности. Несмотря на то, что действие лекарственного средства можно наблюдать при однократном введении, например, в течение 1 суток, предпочтительно наблюдать ответную реакцию в течение продолжительного периода, как описано ниже при проведении экспериментов в течение от двух до трех недель. Долгосрочные испытания являются достаточно продолжительными, чтобы обеспечить полное развитие компенсаторной ответной реакции и, следовательно, наблюдаемое действие будет наиболее точно отражать реальную ответную реакцию тестируемой системы, при этом обеспечивается пролонгированное или стабильное действие.
1
1
1
Предполагается, что антагонисты рецептора AT (названные также антагонистами рецептора ангиотензина II) являются активными ингредиентами, которые связываются с подтипом рецептора AT рецептора ангиотензина II, но рецептор при этом не активируют. В связи с ингибированием рецептора AT указанные антагонисты используют, например, в качестве антигипертензивных средств или при лечении застойной сердечной недостаточности.
1
Указанный класс антагонистов рецептора AT включает соединения с различной структурой, прежде всего предпочтительны непептидные соединения. Например, следует упомянуть соединения, выбранные из группы, включающей валсартан (см. европейский патент ЕР 443983), лозартан (см. европейский патент ЕР 253310), кандесартан (см. европейский патент ЕР 459136), эпросартан (см. европейский патент ЕР 403159), ирбесартан (см. европейский патент ЕР 454511), олмесартан (см. европейский патент ЕР 503785), тазосартан (см. европейский патент ЕР 539086), телмисартан (см. европейский патент ЕР 522314), соединение Е-1477 формулы
соединение SC-52458 формулы
а также соединение ZD-8731 формулы
или, в каждом случае, фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
1
Предпочтительными антагонистами рецептора AT являются указанные агенты в форме коммерческих препаратов, наиболее предпочтителен валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.
Следует понимать, что ингибиторы редуктазы HMG-Co-A (названные также ингибиторами редуктазы β-гидрокси-β-метилглутарилкофермента-А) являются активными агентами, которые можно использовать для понижения уровня липидов, включая уровень холестерина в крови.
Класс ингибиторов редуктазы HMG-Co-A включает соединения с различной структурой. Например, следует упомянуть соединения, выбранные из группы, включающей аторвастатин, церивастатин, компактин, далвастатин, дигидрокомпактин, флуиндостатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, мевастатин, правастатин, ривастатин, симвастатин, розувастатин и велостатин, или в каждом случае фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Предпочтительными ингибиторами редуктазы HMG-Co-A являются агенты в виде коммерческих препаратов, наиболее предпочтительны флувастатин и питавастатин или в каждом случае фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.
Подавление ферментативной деградации ангиотензина I с образованием ангиотензина II под действием так называемых ингибиторов АСЕ является перспективным способом регулирования кровяного давления, который можно использовать для лечения застойной сердечной недостаточности.
Класс ингибиторов АСЕ включает соединения с различной структурой. Например, следует упомянуть соединения, выбранные из группы, включающей аласеприл, беназеприл, беназеприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл или в каждом случае фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Предпочтительными ингибиторами АСЕ являются агенты в виде коммерческих препаратов, наиболее предпочтительны беназеприл и эналаприл.
Класс ССВ в основном включает соединения дигидропиридина (DHP) и не-дигидропиридиновые соединения, такие как соединения ССВ типа дилтиазема и верапамила.
Соединение ССВ, используемое в указанной комбинации, предпочтительно означает соединение DHP, выбранное из группы, включающей амлодипин, фелодипин, риозидин, израдипин, лацидипин, никардипин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин и нивалдипин, и предпочтительно означает не-дигидропиридиновое соединение, выбранное из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил, и в каждом случае фармацевтически приемлемую соль указанного соединения. Все указанные ССВ являются терапевтическими агентами, которые используют, например, в качестве антигипертензивных, антиангинальных грудных и противоаритмических лекарственных средств.
Предпочтительные ССВ включают амлодипин, дилтиазем, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин и верапамил, или, например, в зависимости от конкертного ССВ его фармацевтически приемлемую соль. Прежде всего предпочтительным соединением DHP является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего безилат. Прежде всего предпочтительным не-дигидропиридиновым соединением является верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, прежде всего гидрохлорид.
Синтаза альдостерона является ферментом, который превращает кортикостерон в альдостерон за счет гидроксилирования кортикостерона с образованием 18-ОН-кортикостерона и дальнейшего превращения 18-ОН-кортикостерона в альдостерон. Известно, что класс ингибиторов синтазы альдостерона используют для лечения гипертензии и первичного альдостеронизма, включая стероидные и нестероидные ингибиторы синтазы альдостерона, причем последние являются предпочтительными.
Предпочтительными ингибиторами синтазы альдостерона являются коммерческие препараты или ингибиторы синтазы альдостерона, которые одобрены органами здравоохранения.
Класс ингибиторов синтазы альдостерона включает соединения с различной структурой. Например, следует упомянуть соединения, которые выбирают из группы, включающей нестероидные ингибиторы ароматазы, анастрозол, фадрозол (включая его (+)-энантиомер), а также стероидный ингибитор ароматазы, экземестан, или в каждом случае (если применяется) его фармацевтически приемлемую соль.
Наиболее предпочтительным нестероидным ингибитором синтазы альдостерона является (+)-энантиомер (патенты США №4617307 и №4889861) или его фармацевтически приемлемая соль, например гидрохлорид фадрозола формулы
Предпочтительным стероидным антагонистом альдостерона является эплеренон формулы
или спиронолактон.
Предпочтительным двойным ингибитором ACE/NEP является, например, омапатрилат (см. европейский патент ЕР 629627), фасидотрил или фасидотрилат или Z 13752A (см. заявку на выдачу патента WO 97/24342) или его соответствующая фармацевтически приемлемая соль.
β-Блокаторы, пригодные для использования по настоящему изобретению, включают β-адренергические блокирующие агенты (β-блокаторы), которые конкурируют с элинефрином за связывание с β-адренергическими рецепторами и подавляют действию элинефрина. Предпочтительно, β-блокаторы селективно действуют на β-адренергический рецептор по сравнению с альфа (α)-адренергическими рецепторами и в связи с этим не проявляют значительный α-блокирующий эффект. Пригодные β-блокаторы включают соединения, выбранные из следующих агентов: ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бизопропол, картеолол, карведилол, эсмолол, лабеталол, метопропол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол и тимолол. Если β-блокатор характеризуется кислотными или основными свойствами или образует фармацевтически приемлемые соли или пролекарства другого типа, указанные формы включены в объем настоящего изобретения, причем следует понимать, что соединения можно вводить в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, такой как физиологически гидролизуемый и приемлемый сложный эфир. Например, метопролол вводят пригодным способом в виде тартрата, пропранолол вводят пригодным способом в виде гидрохлорида и т.п.
Эндотелии (ЕТ) является высокоэффективным сосудосуживающим пептидом, который синтезируется и высвобождается в сосудистом эндотелии. ЕТ существует в трех изоформах (ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3). ЕТ означает любую изоформу или все изоформы ЕТ. Повышение уровня ЕТ в плазме наблюдается у пациентов, страдающих, например, гипертонической болезнью. Антагонист рецептора ЕТ используют для подавления сосудосуживающих действий, индуцированных ЕТ.
Предпочтительный антагонист ЕТ означает, например, бозентан (см. европейский патент ЕР 526708 А), энрасентан (см. заявку на выдачу патента WO 94/25013), атрасентан (см. заявку на выдачу патента WO 96/06095), прежде всего гидрохлорид атрасентана, дарусентан (см. европейский патент ЕР 785926А), BMS 193884 (см. европейский патент ЕР 702012 А), ситаксентан (см. патента США №5594021), прежде всего натрий ситаксентан, YM 598 (см. европейский патент ЕР 882719 A), S 0139 (см. заявку на выдачу патента WO 97/27314), J 104132 (см. европейский патент ЕР 714897 А или заявку на выдачу патента WO 97/37665), кроме того, тезосентан (см. заявку на выдачу патента WO 96/19459) или, в каждом случае, фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Диуретик означает, например, производное тиазида, выбранное из группы, включающей хлортиазид, гидрохлортиазид, метилхлортиазид, амилорид, триамтерен и хлорталидон. Наиболее предпочтительным является гидрохлортиазид.
Смешанные терапевтически эффективные количества активных агентов в соответствии с композицией по настоящему изобретению предпочтительно вводят одновременно или последовательно в любом порядке, в отдельности или в фиксированной композиции.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, как описано в данном контексте, используют для одновременного применения или последовательного применения в любом порядке, для применения в отдельности или применения в виде фиксированной композиции.
Соответствующие активные ингредиенты или их фармацевтически приемлемые соли используют также в форме сольвата, такого как гидрат, или в формах, включающих другие растворители, использованные для кристаллизации.
Соединения, предназначенные для смешивания, существуют в виде фармацевтически приемлемых солей. Если указанные соединения содержат, например, по крайней мере, одну группу с основными свойствами, то указанные соединения образуют кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислотно-аддитивные соли при необходимости образуются также, если в соединениях присутствует дополнительная группа с основными свойствами. Соединения, содержащие кислотную группу, например СООН, образуют также соли с основаниями.
Аналогичным образом варианты осуществления настоящего изобретения относятся к «набору компонентов», например, предполагается, что компоненты, которые смешивают по настоящему изобретению, дозируют независимо, или используют различные фиксированные комбинации, содержащие различные количества компонентов, т.е. компоненты вводят одновременно или в различные периоды времени. Затем указанные компоненты набора, например, вводят одновременно или в хронологическом порядке, т.е. в различные периоды времени через равные или различные интервалы времени для любого компонента набора. Интервалы времени предпочтительно выбирают таким образом, чтобы при совместном введении компонентов их действие на заболевание или патологическое состояние, подлежащее лечению, было более эффективным по сравнению с действием при введении только одного любого компонента.
Кроме того, настоящее изобретение относится к коммерческим упаковкам, содержащим композицию по настоящему изобретению вместе с инструкциями для одновременного, отдельного или последовательного применения.
Дозировка зависит от различных факторов, таких как способ введения, вид, возраст и/или индивидуальное состояние пациента. При пероральном введении дозы, предназначенные для суточного введения, составляют от 10 мг до 1 г.
Использованный в данном контексте термин «синергичный» означает, что указанное действие, которое достигается при использовании способов и композиций по настоящему изобретению, выше суммарного действия при введении композиций, содержащих отдельные активные ингредиенты по настоящему изобретению согласно отдельным способам по настоящему изобретению.
Специалист в данной области техники может выбрать стандартную экспериментальную модель для испытания терапевтических показаний и благоприятного действия, указанных в данном контексте.
Указанные фармацевтические препараты предназначены для энтерального, такого как пероральное, а также ректального или парентерального введения теплокровному животному в смеси с препаратами, содержащими фармакологически активное соединение в отдельности или в смеси со стандартными фармацевтическими вспомогательными веществами. Например, фармацевтические препараты содержат приблизительно 0,1-90%, предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 80% активного соединения. Фармацевтические препараты, предназначенные для энтерального или парентерального, а также для внутриглазного введения, используют, например, в виде стандартных лекарственных форм, таких как таблетки с покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Указанные лекарственные формы получают известным способом, например, при использовании стандартного смешивания, гранулирования, нанесения покрытий, солюбилизации или лиофилизации. Например, фармацевтические препараты, предназначенные для перорального применения, получают при смешивании активного соединения с твердыми эксципиентами, при необходимости гранулируя полученную смесь и при необходимости перерабатывая или гранулируя смесь в таблетки или в ядра для таблеток с покрытиями после добавления пригодных вспомогательных веществ.
Дозировка активного соединения зависит от различных факторов, таких как способ введения, вид теплокровного животного, возраст и/или индивидуальное состояние пациента.
Предпочтительными дозировками активных ингредиентов фармацевтической композиции по настоящему изобретению являются терапевтически эффективные дозировки, прежде всего в виде коммерческих препаратов.
Обычно при пероральном введении приблизительная суточная доза составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 360 мг, рассчитанная, например, для пациента с массой тела приблизительно 75 кг.
Дозировка активного соединения зависит от различных факторов, таких как способ введения, вид теплокровного животного, возраст и/или индивидуальное состояние пациента.
Фармацевтический препарат получают в виде пригодной стандартной лекарственной формы, например в форме капсулы или таблетки, включающей количество, которое при смешивании с другим компонентом(ами) является эффективным.
Дозы ингибитора ренина формулы (I), предназначенные для введения теплокровным животным, например, человеку с массой тела, например, приблизительно 70 кг, прежде всего дозы, эффективные при ингибировании фермента ренина, например, для снижения кровяного давления и/или для подавления симптомов глаукомы, составляют от приблизительно 3 мг до приблизительно 3 г, предпочтительно от приблизительно 10 мг до приблизительно 1 г, например, приблизительно от 20-200 мг/пациент/сутки, разделенные предпочтительно на 1-4 однократные дозы, которые, например, являются равными. Обычно детям вводят приблизительно половину дозы для взрослых. Доза, которая требуется для каждого субъекта, определяется, например, после измерения концентрации активного ингредиента в сыворотке и затем оптимизируется. Однократные дозы составляют, например, 75 мг, 150 мг или 300 мг для взрослого пациента.
1
Валсартан, как типичный представитель класса антагонистов рецептора AT, поставляется в пригодной стандартной лекарственной форме, например в форме капсулы или таблетки, включающей терапевтически эффективное количество, например, от приблизительно 20 мг до приблизительно 320 мг валсартана для введения пациентам. Активный ингредиент вводят до трех раз в сутки (t.i.d.), начиная, например, с суточной дозы 20 мг или 40 мг валсартана, увеличивая дозу до 80 мг в сутки и затем до 160 мг в сутки и вплоть до 320 мг в сутки. Предпочтительно валсартан вводят два раза в сутки (b.i.d.) в дозе 80 мг или 160 мг соответственно. Соответствующие дозы вводят, например, утром, в полдень или вечером. Предпочтительное введение осуществляют два раза в сутки (b.i.d.).
В случае ингибиторов редуктазы HMG-Co-A предпочтительными стандартными лекарственными формами ингибиторов редуктазы HMG-Co-A являются, например, таблетки или капсулы, содержащие, например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 120 мг, при использовании флувастатина дозы предпочтительно составляют, например, 20 мг, 40 мг или 80 мг (эквивалент свободной кислоты) флувастатина при введении, например, один раз в стуки.
В случае ингибиторов АСЕ предпочтительными стандартными лекарственными формами ингибиторов АСЕ являются, например, таблетки или капсулы, содержащие, например, от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг беназеприла, приблизительно 6,5-100 мг, предпочтительно 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг или 100 мг каптоприла, от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 2,5 мг, 5 мг, 10 мг или 20 мг эналаприла, от приблизительно 10 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 10 мг или 20 мг фозиноприла, от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 4 мг, предпочтительно 2 мг или 4 мг периндоприла, от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно 5 мг, 10 мг или 20 мг хинаприла, или от приблизительно 1,25 мг до приблизительно 5 мг, предпочтительно 1,25 мг, 2,5 мг или 5 мг рамиприла. Предпочтительное введение осуществляют три раза в стуки (t.i.d.).
Например, для взрослых пациентов пригодные суточные дозировки следующих β-блокаторов при пероральном введении составляют: ацебутол - 200-1200 мг, атенолол - 25-100 мг, бетаксолол - 10-20 мг, бизопролол - 5-10 мг, картеолол с - 2,5-10 мг, лабеталол - 100-1800 мг, метопролол - 50-450 мг, надолол - 40-240 мг, окспренол - 60-480 мг, пенбутолол - 20-80 мг, пиндолол -10-60 мг, пропранолол - 40-320 мг или 60-320 мг (для композиции пролонгированного действия), соталол - 160-320 мг, тимолол - 20-60 мг. Прежде всего предпочтительными β-блокаторами для применения по настоящему изобретению являются атенолол, метопролол и пропранолол.
Прежде всего, предпочтительны комбинации, предназначенные для введения в низких дозах.