Фармацевтическая композиция и лекарственное средство на основе клатратного комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, способы его получения (варианты)
PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MEDICINAL PRODUCT BASED ON CLATHRATE COMPLEX OF N-CARBAMOYLMETHYL-4-PHENYL-2-PYRROLIDONE, OR 4-PHENYLPYRACETAM WITH CYCLODEXTRIN, METHOD FOR PRODUCTION (VERSIONS)

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям на основе клатратных комплексов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Изобретение также относится к и способам их получения клатратных комплексов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидонили 4-фенилпирацетам с циклодекстрином.
Для получения комплексов могут быть использованы α-, β- или γ-циклодекстрины, а также гидроксипропил - β - циклодекстрин.
Фонтурацетам N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам принадлежит к семейству производных пирацетама (2-пирролидонов) и является фенилзамещенным пирацетамом. Добавление фенильной группы предположительно обусловливает изменение фармакокинетических свойств пирацетама (например, может улучшать проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер).
Существенным недостатком данного препарата является плохая растворимость в воде и низкая биодоступность.
Одним из подходов, позволяющих существенно улучшить биодоступность и увеличить растворимость в воде, является получение клатратных (нековалентных) комплексов.
Клатратный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ, за счет межмолекулярного ван-дер-ваальсового взаимодействия нековалентной природы, а именно водородного связывания.
В настоящее время известно не менее десяти носителей, позволяющих получить устойчивые клатратные комплексы, обладающие высокой биодоступностью, способные переводить нерастворимые в воде фармацевтические субстанции в водорастворимые, например разнообразные циклодекстрины, имеющие тороидальную форму, внутренняя полость которых гидрофобна. Образование комплексов происходит за счет интеркаляции молекул субстанции в эту полость.
Известны комплексы β-циклодекстрина с нестероидными противовоспалительными средствами (парацетамол, ибупрофен, кетопрофен, флуфенамовая и мефенамовая кислоты и др.), стероидами, простагландинами и простациклинами, барбитуратами, сульфонамидами, сердечными гликозидами и другими препаратами (см., например, патенты US 4524068, US 4727064, патент РФ 2337710, опубл. в 2008, J.Szejtli, Industrial Applications of cyclodextrins. - InInclusion Compounds, v. 3. ed. Atwood J.L., Davies J.E., Mcnicob D.D., Academic Press, N-Y., 1984, p. 331-390).
Известно также множество публикаций о соединениях включения (клатратных комплексах) α- или β-циклодекстринов с противовирусными соединениями, способах их получения и применении (см., например, заявку РФ 2005114097, патенты РФ 2288921, 2377243, 2247576, DE 19814815A1, DE 19814814 A1, US 4956351, US 5221669, заявки US 2005/0209189, US 2005/0281872, US 2009/0286757, JP 10-045319, JP 58-092691, JP-2005-179329 JP-9-015632).
В статье (И.И. Краснюк и др. Повышение растворимости Феназепама путем получения его твердых дисперсий. Химико-фармацевтический журнал. Том 44, №5, 2010) изучено влияние получения твердых дисперсий Феназепама с различными носителями (поливинилпирролидоном, полиэтиленгликолем и β-циклодекстрином) на растворимость в воде. Было показано, что совместное измельчение Феназепама с β-циклодекстрином на аналитической мельнице не дает значительного улучшения растворимости в воде. По всей видимости, это связано с двумя факторами:
1. Ошибочно подобраны соотношения компонентов (в пересчете на моли навеска β-циклодекстрина не «перекрывает» навеску Феназепама).
2. На предложенном оборудовании в описанных условиях не образуются клатратные комплексы «включения».
Следовательно, в данном случае мы можем говорить только о «тонком» измельчении.
Задачей настоящего изобретения является получение оригинальных клатратных комплексов циклодекстринов с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам, обладающих повышенной растворимостью в воде. Задачей настоящего изобретения также является разработка новых способов их получения и применения в фармацевтических композициях и лекарственных средствах.
Согласно настоящему изобретению предлагаются оригинальные клатратные комплексы (соединения включения) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам соответствующего общей формуле 1 с α-, β-, γ-циклодекстринами, гидроксипропил-β-циклодекстрином, при мольном соотношении от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30).
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные клатратный комплекс β-циклодекстрина с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам при мольных соотношениях, указанных выше в эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или эксципиент.
Изобретение также относится к лекарственному средству в виде таблеток и капсул в фармацевтически приемлемой упаковке, содержащему клатратный комплекс β-циклодекстрина с N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам при мольных соотношениях, указанных выше, или фармацевтические композиции на их основе в эффективном количестве.
При этом обнаружено, что клатратные комплексы являются пригодными для большинства лекарственных форм и путей введения.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединения формулы 1, которое вместе с его показателями активности должно быть эффективным в данной фармацевтической композиции или лекарственной форме.
При необходимости фармацевтическая композиция может содержать вспомогательные средства, такие как наполнители, растворители, увлажнители, эмульгаторы, суспензирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны, например, из маннитола, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеарата кальция, стеарата магния, крахмала. Выбор и соотношение указанных компонентов зависит от природы и способа назначения и дозировки.
Указанная фармацевтическая композиция и лекарственное средство могут быть получены известными в фармацевтике способами.
Для получения фармацевтической композиции активный ингредиент (соединение формулы 1 в виде клатратного комплекса с β-циклодекстрином) смешивают с фармацевтически приемлемым носителем и, при необходимости, с соответствующими добавками (носителем и/или эксципиентами) для, например, улучшения вкуса, запаха.
Клатратные комплексы могут быть получены двумя путями:
1) жидкофазным методом синтеза и
2) твердофазным методом синтеза.
Жидкофазный метод заключается в том, что готовят водный раствор соответствующего исходного циклодекстрина или гидроксипропил-β-циклодекстрина и раствор 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-она в органическом растворителе, смешивающемся с водой, например ацетоне. Полученные растворы затем смешивают при перемешивании и выдерживают при температуре от 55 до 60°С в течение 30 минут, при мольном соотношении N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрина от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30) с последующим выделением продукта любым подходящим для этого методом:
- при помощи вакуумного упаривания;
- при помощи вакуумного упаривания с последующей лиофилизацией полученного раствора;
- при помощи вакуумного упаривания с последующей распылительной сушкой полученного раствора.
Было установлено, что именно интервал температур от 55 до 60°С позволяет получить устойчивые клатратные комплексы N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам с циклодекстринами с высокими выходами (более 95%). В случае, если температура ниже описанной, скорость образования и устойчивость комплексов снижается, что может повлиять на качество конечного препарата. В противном случае, если температура превышает указанные рамки, происходит деструкция комплекса (данный факт известен из литературы). В качестве растворителя могут быть использованы растворители или смеси растворителей, смешивающихся с водой, например этанол, изопропанол и т.п.
Согласно настоящему способу получают клатратные комплексы, стабилизированные водородными связями.
Твердофазный метод заключается в том, что механическая смесь циклодекстрина (любого из α, β, γ) или гидроксипропил-β-циклодекстрина и N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетама, мольные соотношения N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:циклодекстрин или гидроксипропил-β- циклодекстрин от 1:1 до 1:10 (массовые соотношения от 1:3 до 1:30), обрабатывается на планетарной шаровой мельнице в ударно-сдвиговом режиме, т.е. соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1.5 до 2.5 (в зависимости от конструкции мельницы). Диаметр мелющих шаров варьируется от 5 до 10 мм. Скорость обработки субстанции от 100 до 1500 об/мин в интервале времени от 10 до 60 мин.
Осуществление механохимического (твердофазного) синтеза достигается за счет ударно-сдвигового режима, который позволяет получить оптимальную траекторию движения мелющих тел, что дает максимальное связывание N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в клатрат, а также огромного ускорения мелющих тел (до 150 G) и также высокой энергии их соударения (примерно 80 Н). Степень образования клатратных комплексов включения составляет не менее 95%. Несомненным достоинством механохимического метода является то, что не требуется нагревать вещество (исключается деструкция), к тому же исключается применение растворителя.
Более подробно изобретение раскрывается в нижеуказанных примерах, которые иллюстрируют возможность его осуществления.
Получаемые соединения обладают повышенной растворимостью в воде, что подтверждено приведенными данными.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.
Жидкофазный метод:
Пример 1. К раствору 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 200 мл ацетона, перемешиваемому при кипении, прибавляют нагретый до 60°С раствор 39 г (0.0342 моль) β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°С, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. Полученную реакционную массу упаривают досуха на роторном испарителе. После выгрузки получают 26 г субстанции в виде белого порошка.
Пример 2. К раствору 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 200 мл этанола, перемешиваемому при 60°С, прибавляют нагретый до 60°С раствор 39 г (0.0342 моль) β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°С, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. Полученный раствор замораживают. Остаток лиофильно высушивают. После выгрузки получают 25 г субстанции в виде белого порошка.
Пример 3. К раствору 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 200 мл этанола, перемешиваемому при 60°С, прибавляют нагретый до 60°С раствор 39 г (0.0342 моль) гидроксипропил-β-циклодекстрина в 400 мл дистиллированной воды. Реакционную массу перемешивают 30 минут, поддерживая температуру в интервале 55-60°С, после чего охлаждают до комнатной температуры естественным образом. При помощи распылительной сушилки выделяют 23 г субстанции в виде белого порошка.
Твердофазный метод:
Испытания проводились на планетарной шаровой мельнице, помольные стаканы футерованы корундом, материал использованных помольных шаров - оксида циркония диаметры от 5 до 10 мм, ударно-сдвиговый режим обработки с соотношением скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска от 1.5 до 2.5, скорость вращения диска варьировались от 100 до 1500 об/мин. Мольные соотношения компонентов в комплексе N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:β-циклодекстрин варьировались от 1:1 до 1:10 (весовые от 1:3 до 1:30), оптимальными оказались мольные соотношения 1:2 и 1:3 (весовые 1:6.5 и 1:9.7), комплексы были выделены в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 4. Навеску 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 39 г (0.343 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 5 мин со скоростью 800 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 2.0, диаметр шаров 5 мм. Полученный продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 43 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 5. Навеску 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 58 г (0.0514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 5 мин со скоростью 800 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 2.0, диаметр шаров 5 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 52 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 6. Навеску 6 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 39 г (0.343 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь делят пополам и обрабатывают на планетарной шаровой мельнице 10 мин со скоростью 600 об/мин, в ударно-сдвиговом режиме, соотношение скорости вращения помольных стаканов к скорости вращения планетарного диска 1.5, диаметр шаров 10 мм. Полученный продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 43 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Помимо приведенных примеров проведены испытания на шаровой мельнице (ТЦ 21.00.000 ПС), комплектованной фарфоровым барабаном и агатовыми шарами.
Пример 7. Навеску 60 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 580 г (0.514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь обрабатывают на шаровой мельнице 60 мин со скоростью 68 об/мин, диаметр шаров 25 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 535 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Пример 8. Навеску 60 г (0.0171 моль) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам механически смешивают с 580 г (0.514 моль) β-циклодекстрина. Полученную смесь обрабатывают на шаровой мельнице 30 мин со скоростью 68 об/мин, диаметр шаров 25 мм. Продукт отделяют от шаров при помощи вибросита. Получают 536 г комплекса в виде мелкодисперсного подвижного порошка белого цвета.
Аналогично были получены комплексы:
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:α-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:γ-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).
N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:гидроксипропил-β-циклодекстрин (мольные соотношения от 1:1 до 1:10).
Образование полученных комплексов подтверждено данными УФ и ИК-спектроскопии. Была изучена кинетика растворения полученных комплексов (жидкофазный и твердофазный методы синтеза) посредством измерения оптической плотности растворов, содержащих равное количество чистой субстанции N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам.
Испытания проводились по описанной методике (И.И. Краснюк и др. Повышение растворимости Феназепама путем получения его твердых дисперсий, Химико-фармацевтический журнал. Том 44, №5, 2010).
Было показано, что в случае комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:β-циклодекстрин (мольное соотношение 1:2), полученного жидкофазным методом по примеру 1 (далее комплекс 1), растворимость в воде достигает своего максимума через 40 минут (в пересчете на чистую субстанцию) и возрастает более чем в 10 раз, тогда как растворимость комплекса N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам:β-циклодекстрин (мольное соотношение 1:2), полученного твердофазным методом по примеру 4 (далее комплекс 2), в воде достигает своего максимума через 20 минут и увеличивается по сравнению с чистым N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в 40 раз (Таблица 1).
Образование полученных комплексов подтверждено данными УФ-спектроскопии.
В УФ-спектрах спиртовых растворов N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам (рис. 2) и исследуемых комплексов (навески содержали одинаковое количество N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам). В случае комплекса 1 (рис. 3) наблюдается снижение интенсивности максимума при 321.8 нм в два раза, а в случае комплекса 2 (рис. 4) максимум в данной области отсутствует.
-1
Кроме того был проведен сравнительный анализ ИК-спектров чистого N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам (рис. 5), со спектрами комплекса 1 (рис. 6) и комплекса 2 (рис. 7). Все спектры регистрировались в диске с калий-бром и содержали одинаковое количество (2 мг) N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам. В спектрах комплекса 1 и комплекса 2 наблюдается перекрывание сигналов характерных групп N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам в области от 4000 до 400 см. Данный факт говорит о том, что молекула N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон или 4-фенилпирацетам находится в полости молекулы β-циклодекстрина, за счет чего и происходит изменение спектральных характеристик субстанции, и однозначно подтверждает образование клатратных комплексов.
Сопоставимые данные были получены и на других примерах.
ТАБЛЕТКИ состава 1:
Комплекс 1, 7.73 мг
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку.
ТАБЛЕТКИ состава 2:
Комплекс 2, 3,86 мг
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение таблеток - 100% через 10 мин.
ТАБЛЕТКИ состава 3:
Комплекс с α-циклодекстрином, 10 мг
Эксципиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и прессованием на таблетирующей машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение таблеток - 100% через 10 мин.
КАПСУЛЫ состава 1:
Комплекс с γ-циклодекстрином, 15 мг
Эксципиенты: маннитол, лактоза, стеарат кальция или стеарат магния, крахмал.
Получают смешением компонентов в смесителе и напонением капсул на капсульной машине. Таблетки расфасовывают в контурную ячейковую упаковку. Растворение капсул - 100% через 20 мин.
РАСТВОР ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ состава 1:
Комплекс с гидроксипропил-β-циклодекстрином - 3 мг
Вода для инъекций - до 5 мл
Комплекс с гидроксипропил-β-циклодекстрином - 3 мг растворяют в реакторе в воде для инъекций, разливают в стерильные ампулы с финишной фильтрующей стерилизацией. Ампулы запаивают и этикетируют.
Полученные данные обработаны и представлены в виде графиков (рис. 1).