Посттравматическая эпилепсия: основные сведения

ЛЕКЦИЯ

DOI: 10.26347/1607-2499201901-02037-041

ПОСТТРАВМАТИЧЕСКАЯ ЭПИЛЕПСИЯ: ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ

Риск эпилепсии у лиц, перенесших травму головы, как минимум втрое выше, чем в популяции. Черепно-мозговая травма (ЧМТ) относится к основным факторам риска эпилепсии наряду с бактериальным менингитом, употреблением героина или отягощенным семейным анамнезом по эпилепсии. В среднем приступы развиваются в течение первых 3 лет, наиболее часто - в первый год после травмы (57,7%). Общая частота посттравматических припадков составляет около 6,5 %, ранние приступы составляют около 2% и поздние - около 4,5%. Несмотря на отсутствие объективных данных, нельзя полностью исключить, что генетическая предрасположенность повышает риск приступов у пациентов, перенесших легкую травму головы, впрочем, эти больные представляют собой относительно небольшое число среди страдающих посттравматической эпилепсией. Паренхиматозное кровоизлияние с последующим накоплением гемосидерина - один из основных факторов риска эпилепсии; по экспериментальны данным, введение в неокортекс железа или его хлорида приводит к региональной эпилептиформной активности на ЭЭГ и приступам. Флюктуации уровня сознания и интермиттирующие нарушения поведения могут вызывать диагностические трудности у пациентов, перенесших травму головы, особенно в первые 1-2 недели после повреждения. В России, где не зарегистрированы фенитоин и фосфенитоин для парентерального применения, альтернативой данным препаратам являются инъекционные вальпроаты и леветирацетам, а также пероральные антиэпилептические препараты (АЭП). Следует учитывать, что инъекционный диазепам, часто использующийся в нашей стране для профилактики приступов у больных с ЧМТ, сохраняет терапевтическую концентрацию в веществе головного мозга лишь в течение нескольких минут после введения и применение данного препарата с целью профилактики ранних приступов бессмысленно.

Ключевые слова: эпилепсия, ЧМТ, диагностика, лечение

А.С. Котов

ГБУЗ МО

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва, Российская Федерация

Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

POST-TRAUMATIC EPILEPSY: BASIC INFORMATION

The risk of epilepsy in persons who have suffered a head injury is at least three times higher than in the population. Brain injury is a major risk factor for epilepsy, along with bacterial meningitis, heroin addiction or a family history of epilepsy. On average, seizures develop during the first 3 years, most often during the first year after injury (57.7%). The overall incidence of posttraumatic seizures is about 6.5%, early seizures are about 2% and late ones are about 4.5%. Despite the lack of objective data, it is impossible to completely exclude that genetic predisposition increases the risk of seizures in patients who have suffered a slight head injury, however, these patients represent a relatively small number among those suffering from post-traumatic epilepsy. Parenchymal hemorrhage with subsequent accumulation of hemosiderin is one of the main risk factors for epilepsy. According to experimental data, the introduction of iron or its chloride into the neocortex leads to regional epileptiform activity on EEG and seizures. Fluctuating levels of consciousness and intermittent behavioral disorders can cause diagnostic difficulties in patients who have suffered a head injury, especially during the first 1-2 weeks after injury. In Russia, where phenytoin and fosphenytoin are not registered for parenteral use, injectable valproate and leveti-racetam as well as oral anti-epileptic drugs (AED) are an alternative to the abovementioned drugs. It should be taken into account that injectable diazepam, which is often used in our country for the prevention of seizures in patients with brain injury, retains a therapeutic concentration in the brain substance only for a few minutes after the injection, that's why the use of this drug to prevent early seizures is pointless.

Key words: epilepsy, brain injury, diagnosis, treatment Authors declare lack of the possible conflicts of interests.

A.S. Kotov

Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI) named after M.E. Vladimir

Риск эпилепсии у лиц, перенесших травму головы, как минимум втрое выше, чем в популяции. ЧМТ относится к основным факторам риска эпилепсии наряду с бактериальным менингитом, употреблением героина или отягощенным семейным анамнезом по эпилепсии. Несмотря на то что травма головы служит причиной лишь 5% всех случаев эпилепсии [1], посттравматическая эпилепсия (ПТЭ) представляет собой огромную проблему. Тем более важно, что ЧМТ относится к тем этиологическим факторам эпилепсии, которые можно предотвратить.

Определение. Ключевым звеном в термине «посттравматические приступы» является то, что травма не только предшествует, но и служит причиной приступов. Посттравматические приступы разделяются на ранние, в течение 1 недели после травмы, и поздние, начинающиеся соответственно более чем через 7 дней после повреждения. Впрочем, в некоторых исследованиях к ранним относят все приступы, происходящие до исчезновения острых симптомов травмы. К группе ранних приступов относится и отдельная подгруппа - «немедленные» или «острейшие» припадки в течение первых минут после повреждения. Ранние приступы относятся к острым симптоматическим; поздние - к отдаленным симптоматическим. Они могут быть одно- и многократными. Согласно классификации ^АЕ, только повторяющиеся поздние приступы соответствуют определению «посттравматическая эпилепсия». Тем не менее на практике термины «посттравматическая эпилепсия» и «посттравматические приступы» нередко используются попеременно.

Эпидемиология. Приступы развиваются в среднем в течение первых 3 лет, наиболее часто -в первый год после травмы (57,7%). Общая частота посттравматических припадков составляет около 6,5 %, ранние приступы - около 2% и поздние - около 4,5% [2].

Факторы риска. Для проникающих ранений факторами, связанными с высоким риском ПТЭ, являются угнетение сознания по Шкале Комы Глазго до 3-8 баллов; тяжесть травмы; металлические фрагменты в полости черепа; интракра-ниальная гематома и паренхиматозное кровоизлияние; стойкий неврологический дефицит и снижение объема мозговой ткани по данным компьютерной томографии [3,4]. В свою очередь для непроникающих травм вдавленные перело-

мы черепа и внутричерепные гематомы (как суб-дуральные, так и внутримозговые) - факторы риска как ранних, так и поздних приступов. Многократно повышает риск приступов и повторное сотрясение головного мозга [5]. Приступы у детей после преднамеренно нанесенных травм возникают с большей частотой, чем после случайных, преднамеренные травмы оказались более «злокачественными» и по другим параметрам [6].

Несмотря на отсутствие объективных данных, нельзя полностью исключить, что генетическая предрасположенность повышает риск приступов у пациентов, перенесших легкие травмы головы, впрочем, эти больные - относительно небольшая группа среди страдающих посттравматической эпилепсией. Очевидно, что использование ремней безопасности и шлема также ведет к снижению тяжести повреждения мозга и частоты поздних приступов в результате вело-, мото- и автокатастроф.

Патогенез. Травма влечет за собой целый ряд структурных, биохимических и физиологических изменений. Механическое воздействие вызывает разрыв нервных волокон и кровеносных сосудов и диффузное аксональное повреждение, что гистологически проявляется глиозом, формированием микроглиальных рубцов, ретракцией аксонов и валлеровской дегенерацией. Фокальное повреждение - это сочетание кровоизлияния, отека и некроза; кроме того, ЧМТ может быть изолированным массивным кровоизлиянием. Нейродегенерация гиппокампа и прорастание моховидных волокон, очевидно, играет роль в развитии эпилепсии у выживших пациентов [7].

Паренхиматозное кровоизлияние с последующим накоплением гемосидерина - один из основных факторов риска эпилепсии, и экспериментальные исследования демонстрируют, что введение в неокортекс железа или его хлорида приводит к появлению региональной эпилепти-формной активности на ЭЭГ и приступам [8]. Эпилептогенный эффект железа связан с образованием свободных радикалов, и приступ можно предотвратить введением антиоксидантов. Точный механизм этого процесса, однако, остается неизвестным. У пациентов со сниженным уровнем белка, связывающего гемоглобин, замедлено рассасывание внутримозговых гематом, что может повышать риск посттравматических приступов.

У крыс приступы, происходящие немедленно или вскоре после повреждения мозга, сопровож-

даются повышением уровня глутамата и аспар-тата [9]. Возбуждающие аминокислоты не только высокоэпилептогенны, но и обладают цито-токсическим свойством в отношении нейронов. Блокировать их негативное влияние могут антагонисты NMDA-рецепторов. Выброс возбуждающих аминокислот также может быть причиной резкого повышения концентрации внеклеточного калия, наблюдаемого в экспериментальных моделях травмы мозга [10]. Повышение экстраклеточного калия, в свою очередь, ведет к гипервозбудимости нейронов, облегчая развитие приступов. Маловероятно, впрочем, что когда-либо будет найден «универсальный» механизм развития посттравматических приступов.

Латентный, или «немой», период от момента травмы до начала приступов был известен со времен W.R. Gowers. Наиболее вероятно, что травма запускает динамический эпилептогенный процесс, который повышает возбудимость нервных клеток, формирует или разрушает критически значимые связи между нейронами, что, возможно, обусловливает такое ремоделирование мозга, при котором может быть сформирована достаточных размеров сеть эпилептогенных нейронов, клинически проявляющаяся приступами. Возможно также, что в ряде случаев травма головы снижает «порог приступов» относительно быстро. В подобных случаях промежуток времени между травмой и первым приступом - не обязательно прогрессирующий процесс, а отражает скорость распространения патологического возбуждения до вовлечения в него критической массы нейронов. При ЧМТ (в отличие от опухоли мозга) точно известен момент начала потенциально эпилептогенного процесса, что позволяет вовремя начать применение нейропротекторов. В экспериментах на крысах, по некоторым данным, удалось установить критический период для лечебного вмешательства [11]. Тем не менее экспериментальные данные по использованию у крыс антагонистов NMDA-рецепторов в качестве нейропротекторов пока не подтверждены в исследованиях на людях.

Клиника. Приступы, обусловленные ЧМТ, семиологически не отличаются от вызванных другими причинами [12-14]. После травмы головы могут дебютировать простые и комплексные парциальные приступы всех видов, а также генерализованные тонико-клонические припадки. У ряда пациентов и с парциальными, и генерали-

зованными приступами невозможно точно подсчитать количество приступов каждого типа.

В исследовании ПТЭ у 52% пациентов после умеренной и тяжелой черепно-мозговой травмы развивались генерализованные припадки, у 33% -парциальные припадки и у 15% - парциальные припадки со вторичной генерализацией [15]. В другом исследовании среди пациентов с ПТЭ с парциальными приступами у 57% была височная эпилепсия, у 35% - лобная и у 3% - теменная и затылочная [16]. У 44% больных с височной эпилепсией был медиальный височный склероз, у 26% - поражение височного неокортекса [16].

При длительном ЭЭГ-мониторинге (в течение недели) у пациентов после умеренной или тяжелой ЧМТ в 11 случаях из 94 были зарегистрированы электроэнцефалографические приступы, не проявляющиеся клинически [17]. Эти приступы обычно остаются нераспознанными; они не коррелируют с повышением внутричерепного давления или ухудшением мозгового кровотока и не являются предикторами неблагоприятного прогноза.

Диагностика. ЭЭГ не играет существенной роли в обследовании пациентов с ранними приступами. В основном она используется для дифференциальной диагностики поведенческих расстройств у пациентов с изменением и нарушением сознания.

Первоначальный диагноз травмы головы основывается на характере повреждения и результатах клинического и неврологического обследования. Пациенту с умеренной или тяжелой ЧМТ показана экстренная компьютерная томография. В связи с тем что внутримозговое кровоизлияние, субдуральная гематома и гидроцефалия могут появляться не сразу, а спустя определенное время после травмы, повторное исследование показано пациентам, чье состояние, вопреки ожиданиям, не улучшается или ухудшается на фоне адекватного лечения. Дебют приступов также показание для повторной томографии.

Необходимость нейровизуализации после легкой ЧМТ является предметом дискуссии, однако она однозначно показана у пациентов с приступами или любыми другими неожиданными изменениями состояния. Приступы - предиктор наличия внутричерепной аномалии у пациентов, перенесших легкую ЧМТ. Необходимость МРТ в остром периоде травмы может быть обусловлена наличием дополнительных факторов риска эпи-

лепсии. Пациент с первым поздним приступом должен быть обследован так, как будто у него произошел первый в жизни неспровоцированный приступ, необходимо рассматривать и другие, помимо ЧМТ, причины приступов.

Дифференциальный диагноз. Флюктуации уровня сознания и интермиттирующие нарушения поведения могут вызывать диагностические трудности у пациентов, перенесших травму головы, особенно в первые 1-2 недели после повреждения. Действительно, умеренная или тяжелая ЧМТ подразумевает наличие энцефалопатии и/или других неврологических расстройств, которые могут быть причиной приступов. Ошибки и оговорки, не сопровождающиеся другими симптомами, вспышки сильных эмоций без изменения сознания или эпизоды агрессии не должны рассматриваться как проявления приступов. Перманентные когнитивные, эмоциональные и поведенческие расстройства также скорее всего не связаны с патологической электрической активностью мозга. Следует, однако, учитывать, что поведение некоторых больных с лобными приступами может быть весьма причудливым, и припадки у них ошибочно диагностируются как неэпилептические. У пациентов с когнитивными расстройствами, обусловленными энцефалопатией, нередко трудно распознать и довольно типичные комплексные парциальные приступы. Для разработки стратегии лечения необходимо установить, что из клинических проявлений, характерных для пациента, является приступом, а что нет. В ряде случаев ответ на этот вопрос может дать только ЭЭГ-видеомониторинг. Несмотря на отсутствие значительного влияния ЧМТ на развитие неэпилептических приступов, она является одним из факторов риска. Впрочем, у большинства пациентов с псевдоприступами, перенесших ЧМТ, и до травмы были различные психические заболевания, а некоторые симулировали травму головы в связи со своей патологией или для решения социальных проблем.

Лечение. Пациенты с умеренными и тяжелыми травмами головы особенно уязвимы для таких физиологических последствий приступов, как метаболический ацидоз, резкое повышение внутричерепного давления, а также дыхательных расстройств, в том числе обусловленных отеком легких. Судороги могут вызвать дополнительные повреждения у пациентов с тяжелыми соче-танными травмами. Постиктальная (после при-

ступа) спутанность сознания затрудняет адекватную оценку неврологического статуса. В связи с этим у многих пациентов с ЧМТ, особенно в ее острой стадии, применяются антиэпилептические препараты. Вальпроаты, карбамазепин и фе-нитоин не влияют на механизм развития посттравматической эпилепсии, являясь антиприступ-ными, но не антиэпилептогенными препаратами. Эти выводы верны и в отношении других эпи-лептогенных повреждений мозга: профилактическое назначение АЭП у пациентов с опухолью мозга не снижает риск первого приступа.

Согласно мнению ведущих экспертов, пациенты с тяжелой ЧМТ должны получать фенитоин в течение первой недели после повреждения для снижения риска приступов и их осложнений в остром периоде травмы. В России, где не зарегистрированы фенитоин и фосфенитоин для парентерального применения, альтернативой данным препаратам являются инъекционные вальпроаты и леветирацетам, а также пероральные АЭП. Следует учитывать, что инъекционный диазепам (реланиум, валиум, седуксен), часто использующийся в нашей стране для профилактики приступов у больных с ЧМТ, сохраняет терапевтическую концентрацию в веществе головного мозга лишь в течение нескольких минут после введения, что делает применение данного препарата с целью профилактики ранних приступов бессмысленным. Бензодиазепины длительного действия, использующиеся в Западной Европе и США (лоразепам), к сожалению, также не зарегистрированы в России.

У больных, которые перенесли единственный посттравматический приступ, решение о начале лечения АЭП зависит от факторов риска повторных приступов. Длительное использование АЭП у пациента с ранними приступами обычно нецелесообразно. Наоборот, первый поздний приступ в большинстве случаев рецидивирует, и таким больным показано назначение медикаментозной терапии. Единого мнения о длительности применения АЭП у пациентов с посттравматическими приступами не существует. В случае изолированных ранних приступов лечение, очевидно, должно быть прекращено через несколько недель или месяцев. Напротив, у больных с поздними приступами оно должно продолжаться не менее 2 лет.

При поздних приступах эффективны все основные АЭП, их выбор определяется в основном потенциалом побочных эффектов, среди которых

следует обращать особое внимание на седацию и расстройства поведения. Эпилептический статус, возникший вследствие травмы головы, лечится так же, как и вызванный другими причинами.

^HTEPATyPA/REFERENCES

1. Frey L.C. Epidemiology of Posttraumatic Epilepsy: A Critical Review. Epilepsia. 2003; 44 Suppl. 10: 11-7. Review. PubMed PMID: 14511389.

2. Najafi M.R., Tabesh H., Hosseini H., Akbari M., Najafi M.A. Early and Late Posttraumatic Seizures Following Traumatic Brain Injury: A Five-Year Follow-Up Survival Study. Adv. Biomed. Res. 2015; 11; 4: 82. Doi: 10.4103/22779175.156640. eCollection 2015. PubMed PMID: 26015908; PubMed Central PMCID: PMC4434449.

3. Temkin N.R. Risk Factors for Posttraumatic Seizures in Adults. Epilepsia. 2003; 44 Suppl. 10:18-20. PubMed PMID: 14511390.

4. Lucke-Wold B.P., Nguyen L., Turner R.C., Logsdon A.F., Chen Y.W., Smith K.E. et al. Traumatic Brain Injury and Epilepsy: Underlying Mechanisms Leading to Seizure. Seizure. 2015; 33: 13-23. Doi: 10.1016/j.sei-zure.2015.10.002. Epub 2015 Oct 29. Review. PubMed PMID: 26519659.

5. Englander J., Bushnik T., Duong T.T. et al. Analyzing Risk Factors for Late Posttraumatic Seizures: A Prospective, Multicenter Investigation. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2003; 84(3): 365-373.

6. Bechtel K., Stoessel K., Leventhal J.M. et al. Characteristics that Distinguish Accidental from Abusive Injury in Hospitalized Young Children with Head Trauma. Pediatrics. 2004; 114(1): 165-168.

7. Swartz B.E., Houser C.R., Tomiyasu U., Walsh G.O., De-Salles A., Rich J.R., Delgado-Escueta A. Hippocam-pal Cell Loss in Posttraumatic Human Epilepsy. Epilepsia. 2006 Aug.; 47(8): 1373-1382. PubMed PMID: 16922884.

8. Mishra, M., Singh, R., Mukherjee, S., Sharma, D. Dehy-droepiandrosterone's Antiepileptic Action in FeCl3-In-duced Epileptogenesis Involves Upregulation of Glutamate Transporters. Epilepsy Res. 2013; 106(1-2): 83-91.

9. Ronne Engstem E., Hillered L., Flink R., Kihlstr^m L., Lindquist C., Nie J.X. et al. Extracellular Amino Acid Levels Measured with Intracerebral Microdialysis in the Model of Posttraumatic Epilepsy Induced by Intracortical Iron Injection. Epilepsy Res. 2001 Feb; 43(2): 135-44. PubMed PMID: 11164702.

10. D'Ambrosio R., Maris D.O., Grady M.S., Winn H.R., Jani-gro D. Impaired K(+) Homeostasis and Altered Electro-

physiological Properties of Post-Traumatic Hippocampal Glia. J. Neurosci. 1999 Sep. 15; 19(18): 8152-8162. PubMed PMID: 10479715; PubMed Central PMCID: PMC4066407.

11. Graber K.D., Prince D.A. A Critical Period for Prevention of Posttraumatic Neocortical Hyperexcitability in Rats. Ann Neurol. 2004; 55: 860-870.

12. Котов А.С., Руценко А.М. Криптогенные и симптоматические височные эпилепсии у взрослых. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2009; 3(2): 9-13. Kotov A.S., Rudenko A.M. Kriptogennye i simpto-maticheskie visochnye ehpilepsii u vzroslyh. Annaly klin-icheskoj i ehksperimental'noj nevrologii. 2009; 3(2): 9-13 [Kotov A.S., Rudenko A.M. Cryptogenic and Symptomatic Temporal Epilepsy in Adults. Annals of Clinical and Experimental Neurology. 2009; 3(2): 9-13] (In Russ.).

13. Котов А.С., Рудакова И.Г., Белова Ю.А., Котов С.В. Затылочная эпилепсия у взрослых. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 9(7): 4-8. Kotov A.S., Rudakova I.G., Belova Yu.A., Kotov S.V. Zaty-lochnaya ehpilepsiya u vzroslyh. Zhurnal nevrologii i psi-hiatrii im. S.S. Korsakova. 2009; 9(7): 4-8 [Kotov A.S., Rudakova I.G., Belova Yu.A., Kotov S.V. Occipital Lobe Epilepsy in Adults. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2009; 9(7): 4-8] (In Russ.).

14. Рудакова И.Г., Котов С.В., Котов А.С. Возрастные аспекты эпилепсии у взрослых. Нервные болезни. 2007; 4: 2-9. Rudakova I.G., Kotov S.V., Kotov A.S. Vozrastnye as-pekty ehpilepsii u vzroslyh. Nervnye bolezni. 2007; 4: 2-9 [Rudakova I.G., Kotov S.V., Kotov A.S. Age Aspects of Epilepsy in Adults. Nervous Diseases. 2007; 4: 2-9] (In Russ.).

15. Haltiner A.M., Temkin N.R., Dikmen S.S. Risk of Seizure Recurrence after the First Late Posttraumatic Seizure. Arch. Phys. Med. Rehabil. 1997; 78(8): 835-840. PubMed PMID: 9344302.

16. Gupta P.K., Sayed N., Ding K. et al. Subtypes of Post-Traumatic Epilepsy: Clinical, Electrophysiological, and Imaging Features. J. Neurotrauma. 2014; 31(16): 14391443. Doi: 10.1089/neu.2013.3221. Epub 2014 Jul. 28. PubMed PMID: 24693960; PubMed Central PMCID: PMC4132580.

17. Vespa P.M., Nuwer M.R., Nenov V. et al. Increased Incidence and Impact of Nonconvulsive and Convulsive Seizures after Traumatic Brain Injury as Detected by Continuous Electroencephalographic Monitoring. J. Neurosurg. 1999; 91(5): 750-760.

Поступила 18.11.2018 Принята к опубликованию 02.12.2018 Received 18.11.2018 Accepted 02.12.2018

Сведения об авторе

Котов Алексей Сергеевич - ц.м.н., профессор кафедры неврологии ФУВ ГБУЗ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Российская Федерация,129110 Москва, ул. Щепкина, 61/2, корп. 1. Тел.: 8(926)284-81-15. E-mail: alex-013@yandex.ru.

About the authors

Alexey S. Kotov - Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Neurology, Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI) named after M.E. Vladimir, Russian Federation, 129110 Moscow, 61/2 Shchepkina St., bldg. 1. Tel.: 8(926)284-81-15. E-mail: alex-013@yandex.ru.

Для цитирования: Котов А.С. Посттравматическая эпилепсия: основные сведения. Клиническая геронтология. 2019; 25(1-2): Doi: 10.26347/1607-2499201901-02037-041