СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ И ГИПЕРАКТИВНОСТИ, ТРЕВОЖНОСТИ И БЕССОННИЦЫ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ КОМПОЗИЦИЙ НА ОСНОВЕ ДЕКСМЕДЕТОМИДИНА
ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER, ANXIETY AND INSOMNIA TREATMENT METHODS AND COMPOSITIONS WITH APPLICATION OF THE DEXMEDETOMIDINE BASED TRANSDERMAL COMPOSITIONS

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В соответствии с кодексом США, раздел 35, § 119(e), данная заявка испрашивает приоритет по дате подачи предварительной заявки на патент США №61/887862, зарегистрированной 7 октября 2013 года, описание которой включено в данный документ посредством ссылки.
ВВЕДЕНИЕ
Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) представляет собой нейроповеденческое расстройство, которое характеризуется, главным образом, ослаблением внимания, легкой отвлекаемостью, дезорганизацией, откладыванием дел и забывчивостью. Синдром дефицита внимания и гиперактивности является патологическим состоянием, которое, как правило, обнаруживают у детей дошкольного и младшего школьного возраста, при котором детям сложно контролировать свое поведение и сосредоточить внимание. По имеющимся оценкам, от 3 до 5 процентов детей страдают от синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), или приблизительно 2 миллиона детей в США. Полагают, что в классе с 24-30 детьми по меньшей мере у одного ребенка будет наблюдаться СДВГ. СДВГ характеризуется ослаблением внимания, гиперактивностью и импульсивностью. Американская психиатрическая ассоциация в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств установила три подтипа СДВГ. СДВГ с преобладанием дефицита внимания (СДВГ-ДВ) характеризуется симптомами, включающими легкую отвлекаемость, забывчивость, фантазирование, дезорганизацию, плохую концентрацию и трудности при завершении заданий. Тип СДВГ с преобладанием гиперактивности и импульсивности характеризуется чрезмерной непоседливостью и беспокойностью, гиперактивностью, неспособностью ждать или усидеть на месте, незрелым поведением; также может наблюдаться деструктивное поведение. СДВГ смешанного типа представляет собой комбинацию СДВГ с преобладанием дефицита внимания и СДВГ с преобладанием гиперактивности и импульсивности.
Тревожное расстройство представляет собой психическое расстройство, которое характеризуется чрезмерными размышлениями, беспокойством, тревогой, опасениями и страхом перед будущей неопределенностью, основанными как на реальных, так и на вымышленных событиях, способное влиять как на физическое, так и на психическое здоровье. Американская психиатрическая ассоциация установила, что термин тревога включает четыре аспекта или явления, которые могут наблюдаться у индивида с тревожным расстройством: мысленные опасения, физическое напряжение, физические симптомы и диссоциативная тревога.
Бессонница представляет собой расстройство сна, для которого характерны неспособность заснуть или спать столько, сколько необходимо. Бессонницу часто считают как признаком, так и симптомом сопровождающих медицинских, психических расстройств и/или расстройств сна, которые характеризуется постоянными трудностями засыпания, пребывания в спящем состоянии или страданиями от плохого сна. Бессонница, как правило, сопровождается ухудшением функций организма после пробуждения. Бессонница может возникать в любом возрасте, но она особенно распространена у пожилых людей. Бессонница может продолжаться в течение короткого периода времени (например, длиться менее чем три недели) или длительного периода (например, более 3-4 недель), что часто приводит к проблемам с памятью, депрессии, раздражительности и повышению риска возникновения заболеваний сердца и автомобильных катастроф.
2
2
i
2а
2b
2c
2
Дексмедетомидин представляет собой S-энантиомер медетомидина и является антагонистом α-адренергических рецепторов, используется в качестве седативного средства в отделениях интенсивной терапии и анестезиологами для интубированных и неинтубированных пациентов, которым необходима седация для хирургического вмешательства или кратковременных процедур, α-адренергический рецептор представляют собой рецептор, сопряженный с G-белком, связанный с гетеротримерным G-белком G, включающий три высоко гомологичных субтипа, в том числе α, α и α-адренергические рецепторы. Антагонисты α-адренергического рецептора участвуют в седации, расслаблении мышц и анальгезии посредством влияния на центральную нервную систему.
Дексмедетомидин используется в клинических условиях в качестве седативного средства посредством парентерального, внутривенного и перорального введения и поэтому требует тщательного наблюдения специалиста в области медицины в условиях стационара. Дексмедетомидин в настоящее время применяется для седации интубированных субъектов или субъектов, находящихся на искусственной вентиляции, в клинических условиях (например, условиях стационара), а также для седации неинтубированных субъектов, как компонент контролируемой седации во время хирургического вмешательства, радиографии или диагностических процедур. Дексмедетомидин также одобрен для непрерывных внутривенных инфузий у неинтубированных субъектов, так как он не оказывает побочного действия на дыхание.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Аспекты изобретения включают способы лечения СДВГ, тревожности или бессонницы путем нанесения устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, составленную так, чтобы доставлять некоторое количество дексмедетомидина субъекту, у которого диагностирован СДВГ, тревожность или бессонница. Для практического осуществления способов согласно некоторым вариантам реализации изобретения, устройство для трансдермальной доставки, содержащее композицию на основе дексмедетомидина, наносят субъекту и удерживают в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставлять количество дексмедетомидина, достаточное для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта. Также предложены устройства для трансдермальной доставки, выполненные с возможностью доставлять количество дексмедетомидина, достаточное для практического осуществления рассматриваемых способов, а также наборы, содержащие устройства для трансдермальной доставки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина с клеем, содержащим иолиизобутилен/нолибутен и поперечно сшитый поливинилпирролидон, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 2(A) иллюстрирует пример суммарного доставленного количества дексмедетомидина в зависимости от времени согласно одному варианту реализации изобретения. Фиг. 2B иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции, содержащей нефункционализированный акрилатный клей, согласно одному варианту реализации изобретения. Фиг. 2С иллюстрирует пример потребления дексмедетомидина в зависимости от времени согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 3 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей нефункционализированный акрилатный клей, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 4 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей гидрокси-функционализированный акрилатный клей, включающий винилацетат, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 5 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей гидрокси-функционализированный акрилатный клей, согласно другому варианту реализации изобретения.
Фиг. 6 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей гидрокси-функционализированный акрилатный клей, включающий винилацетат, согласно другому варианту реализации изобретения.
Фиг. 7А-7B иллюстрируют пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей нефункционализированный акрилатный клей, гидрокси-функционализированный акрилатный клей, и гидрокси-функционализированный акрилатный клей, включающий винилацетат, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 8 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей карбокси-функционализированный акрилатный клей, согласно другому варианту реализации изобретения.
Фиг. 9 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей акрилатный клей с карбокси и гидрокси функциональными группами, включающий винилацетат, согласно другому варианту реализации изобретения.
Фиг. 10 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей полиизобутиленовый/полибутеновый клей с карбокси-функционализированным акрилатным клеем, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 11 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей полиизобутиленовый/полибутеновый клей с усилителем растворимости левулиновой кислотой, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 12 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей полиизобутиленовый/полибутеновый клей с усилителем растворимости лауриллактатом, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 13 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей полиизобутиленовый/полибутеновый клей с усилителем растворимости пропиленгликольмонолауратом, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 14А иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей гидрокси-функционализированный акрилатный клей, включающий винилацетат, и левулиновую кислоту, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 14B иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей гидрокси-функционализированный акрилатный клей, включающий винилацетат, и поливинилпирролидон, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 14С иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей гидрокси-функционализированный акрилатный клей, включающий винилацетат, и карбокси-функционализированный акрилатный клей, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 15 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей акрилатный клей, склеивающий при надавливании, в отсутствие и в присутствии левулиновой кислоты, олеиновой кислоты или карбокси-функционализированного акрилатного клея, согласно одному варианту реализации изобретения.
Фиг. 16 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей гидрокси-функционализированный акрилатный клей, включающий винилацетат, и карбокси-функционализированный акрилатный клей, согласно другому варианту реализации изобретения.
Фиг. 17 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей гидрокси-функционализированный акрилатный клей, включающий винилацетат, и олеиновую кислоту или карбокси-функционализированный акрилатный клей, согласно другому варианту реализации изобретения.
Фиг. 18 иллюстрирует пример зависимости среднего потока дексмедетомидина от времени нанесения устройства для трансдермальной доставки трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, содержащей гидрокси-функционализированный акрилатный клей, включающий винилацетат, и усилители растворимости, такие как карбокси-функционализированные акрилатные клеи, лауриллактат или олеиновая кислота, согласно другому варианту реализации изобретения.
Фиг. 19 иллюстрирует средний поток дексмедетомидина через кожу in vitro в зависимости от времени для различных составов.
Фиг. 20 и 21 иллюстрируют поток через два различных образца кожи для различных составов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Аспекты изобретения включают способы лечения СДВГ, тревожности или бессонницы путем нанесения устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, составленную так, чтобы доставлять некоторое количество дексмедетомидина субъекту, у которого диагностирован СДВГ, тревожность или бессонница. Для практического осуществления способов согласно некоторым вариантам реализации изобретения, устройство для трансдермальной доставки, содержащее композицию на основе дексмедетомидина, наносят субъекту и удерживают в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставлять количество дексмедетомидина, достаточное для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта. Также предложены устройства для трансдермальной доставки, выполненные с возможностью доставлять количество дексмедетомидина, достаточное для практического осуществления рассматриваемых способов, а также наборы, содержащие устройства для трансдермальной доставки.
Перед тем как описать настоящее изобретение более подробно, следует отметить, что данное изобретение не ограничивается конкретными вариантами реализации, которые, конечно, могут изменяться. Также следует понимать, что употребляемая в данном документе терминология предназначена для описания только конкретных вариантов реализации изобретения и не должна считаться ограничивающей, так как объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
Если представлен диапазон величин, следует понимать, что каждое промежуточное значение, до десятой части единицы нижнего предела диапазона, если из контекста явно не следует иное, между верхним и нижним пределом этого интервала и любое другое заданное или промежуточное значение в этом заданном интервале, находятся в рамках изобретения. Верхний и нижний пределы этих меньших интервалов могут независимо быть включены в меньшие интервалы и также находятся в рамках изобретения, кроме любого специально исключенного предела в заданном интервале. Когда заданный интервал включает один или оба предела, интервалы без или одного, или обоих пределов, также включены в изобретение.
Некоторые интервалы представлены в данном документе численными значениями, которым предшествует термин «около». Термин «около» используется в данном документе для буквенного сопровождения точного числа, которому оно предшествует, а также числа, которое близко или приблизительно равно числу, которому этот термин предшествует. Для определения того, является ли число близким или приблизительно равным конкретно указанному числу, близкое или приближенное незаданное число может являться числом, в том контексте, в котором оно присутствует, которое является существенным эквивалентом конкретного указанного числа.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, что обычно понимается специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в данном документе, также могут быть использованы на практике или для тестирования настоящего изобретения, сейчас будут описаны типичные иллюстративные способы и материалы.
Все публикации и патенты, цитируемые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки, как если бы было указано, что каждая отдельная публикация или патент включена посредством ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми цитируются публикации. Цитирование любой публикации представлено в отношении ее описания до даты подачи и его не следует толковать как признание того, что настоящее изобретение не имеет права датировать такую публикацию более ранним числом из-за действия более раннего изобретения. Дополнительно, данные представленных публикаций могут отличаться от фактически опубликованных данных, что может потребовать независимого подтверждения.
Следует отметить, что при использовании в настоящем документе и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если из контекста очевидно не следует иное. Дополнительно следует отметить, что может быть составлен план формулы изобретения, чтобы исключить любой необязательный элемент. В связи с этим предполагается, что данное утверждение служит в качестве предшествующего основания для таких исключающих терминов, как «исключительно», «только» и тому подобных в связи с перечислением элементов формулы изобретения, или для использования «отрицательных» ограничений.
Специалистам в данной области при прочтении этого описания должно быть понятно, что каждый из отдельных вариантов реализации изобретения, описанных и проиллюстрированных в данном изобретении, содержит отдельные компоненты и признаки, которые можно легко разъединить или объединить с признаками любого из других нескольких вариантов реализации изобретения, не отклоняясь от рамок или сущности настоящего изобретения. Любой указанный способ можно осуществить с помощью указанной последовательности действий или с помощью любой другой логически возможной последовательности.
При дальнейшем описании различных вариантов реализации изобретения, во-первых, более подробно рассматриваются способы нанесения субъекту, у которого диагностирован СДВГ, тревожность или бессонница, устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, и удержания устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставлять количество дексмедетомидина субъекту для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта. Во-вторых, описаны устройства для трансдермальной доставки, пригодные для практического осуществления рассматриваемых способов. Затем рассмотрены наборы, которые содержат описываемые устройства для трансдермальной доставки.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ И ГИПЕРАКТИВНОСТИ (СДВГ), ТРЕВОЖНОСТИ ИЛИ БЕССОННИЦЫ С ПОМОЩЬЮ УСТРОЙСТВ ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ, СОДЕРЖАЩИХ ДЕКСМЕДЕТОМИДИН
Аспекты изобретения включают способы лечения СДВГ, тревожности или бессонницы путем нанесения устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, составленную так, чтобы доставлять некоторое количество дексмедетомидина субъекту, у которого диагностирован СДВГ, тревожность или бессонница. Для практического осуществления способов согласно некоторым вариантам реализации изобретения, устройство для трансдермальной доставки, содержащее композицию на основе дексмедетомидина, наносят субъекту и удерживают в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставлять количество дексмедетомидина, достаточное для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта. Термин «трансдермальный» используется в своем традиционном смысле для обозначения способа введения, когда активный агент (т.е. лекарственное средство) доставляют через кожу (например, местное введение) или слизистую оболочку для обеспечения системного распределения. В связи с этим трансдермальные композиции на основе дексмедетомидина, как описано в данном документе, включают композиции, которые доставляют субъекту через один или более слоев из подкожного жира, дермы или эпидермиса, в том числе через роговой слой, зернистый слой, шиповатый слой и базальный слой. Следовательно, устройства для трансдермальной доставки с продленным действием, содержащие трансдермальную композицию на основе дексмедетомидина, можно наносить на любое удобное место, такое как руки, ноги, ягодицы, живот, спина, шея, мошонка, влагалище, лицо, область за ухом, вводить трансбуккально, а также сублингвально. При описании способов настоящего изобретения, термин «субъект» означает человека или организм, которому наносят и в контакте с которым находится трансдермальная композиция. В связи с этим субъекты изобретения могут включать, но не ограничиваясь ими, млекопитающих, например людей и других приматов, таких как шимпанзе и другие человекообразные обезьяны, и другие виды обезьян; и тому подобное, при этом в некоторых вариантах реализации изобретения субъектами являются люди. Подразумевается, что термин субъект также включает человека или организм с любым возрастом, массой или другими физическими характеристиками, при этом субъект может быть взрослым, ребенком, младенцем или новорожденным. Способы лечения СДВГ или связанного расстройства, тревожности или бессонницы согласно некоторым вариантам реализации изобретения включают лечение малолетнего субъекта. В таких вариантах реализации изобретения субъект может являться ребенком в возрасте до 8 лет, как например ребенком в возрасте до 5 лет.
Трансдермальное введение дексмедетомидина может быть пассивным или активным. Под «пассивным» транспортом подразумевают, что композицию на основе дексмедетомидина доставляют через кожу или слизистую оболочку, не прилагая энергию (например, трение или нагревание), и он зависит, главным образом, от проницаемости барьера (например, кожи или слизистой оболочки) и от энтропии доставки. Однако трансдермальное введение согласно некоторым вариантам реализации изобретения также может включать активный транспорт композиции на основе дексмедетомидина через кожу или слизистую оболочку. Активный транспорт может представлять собой любой способ, подходящий для транспорта композиции через кожу или слизистую оболочку в сочетании с прилагаемой энергией, и может включать, но не ограничиваясь этим, доставку с помощью микроиглы, облегченную диффузию, электрохимически вызываемые градиенты, ионтофоретические системы, среди других способов.
Как указано выше, для практического осуществления способов согласно вариантам реализации изобретения, устройство для трансдермальной доставки, содержащее композицию на основе дексмедетомидина, наносят субъекту и удерживают в контакте субъектом таким образом, чтобы доставить количество дексмедетомидина, достаточное для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта. Термин «СДВГ» относится к психическому расстройству или нейроповеденческому расстройству, которое характеризуется или значительной невнимательностью, или гиперактивностью и импульсивностью, или их комбинацией. СДВГ, при использовании в данном документе, включает в соответствии с Руководством по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-V) три подтипа расстройства, такие как подтип с преобладанием дефицита внимания (СДВГ-ПДВ или СДВГ-ДВ), с преобладанием гиперактивности и импульсивности (СДВГ-ГИ или СДВГ-Г) или смешанный подтип (СДВГ-С). В некоторых вариантах реализации изобретения расстройства, связанные с СДВГ, также можно лечить с помощью рассматриваемых способов, при этом связанные расстройства включают, но не ограничиваясь ими, синдром беспокойных ног, оппозиционно-вызывающее расстройство и расстройство поведения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, а также расстройства сна, в том числе бессонницу и синдром обструктивного апноэ сна. Термин «тревожное расстройство» используется в данном документе в своем традиционном значении для обозначения психического расстройства, которое характеризуется чрезмерными размышлениями, беспокойством, тревогой, опасениями и страхом перед будущей неопределенностью, основанными как на реальных, так и на вымышленных событиях, способного влиять как на физическое, гак и на психическое здоровье (например, в соответствии определением тревожности Американской психиатрической ассоциацией, которое включает мысленные опасения, физическое напряжение, физические симптомы и диссоциативную тревогу), и может включать тревожные расстройства, генерализованное тревожное расстройство (ГТР), паническое расстройство, фобии и тревожное расстройство, вызванное разлукой. Кроме того, термин «бессонница» используется в данном документе в своем традиционном смысле для обозначения расстройства, которое характеризуется неспособностью заснуть или спать столько, сколько необходимо. Бессонница может включать любое из нескольких медицинских, психических расстройств и расстройств сна, которые характеризуется постоянными трудностями засыпания, пребывания в спящем состоянии или страданиями от плохого сна.
В некоторых вариантах реализации изобретения у субъекта диагностировано одно или более из следующих заболеваний: СДВГ, тревожности и бессонницы. У субъекта могут быть диагностированы СДВГ, тревожность или бессонница квалифицированным медицинским работником с использованием любого пригодного протокола, такого как, например, протоколы, разработанные Американской психиатрической ассоциацией. В некоторых случаях СДВГ, тревожность и бессонница диагностированы в соответствии с критериями, представленными в Руководстве по диагностике и статистике психических расстройств (например, DSM-V, выпущенное в мае 2013 г.).
В некоторых случаях у субъекта диагностирован один из трех подтипов СДВГ, определенных Руководством по диагностике и статистике психических расстройств (например, DSM-V, выпущенное в мае 2013 г.): с преобладанием дефицита внимания (СДВГ-ПДВ или СДВГ-ДВ), с преобладанием гиперактивности и импульсивности (СДВГ-ГИ или СДВГ-Г) или смешанный подтип (СДВГ-С). В некоторых вариантах реализации изобретения у субъекта также могут быть диагностированы расстройства, связанные с СДВГ, причем связанные расстройств включают, но не ограничиваясь ими, синдром беспокойных ног, оппозиционно-вызывающее расстройство и расстройство поведения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, а также расстройства сна, в том числе бессонницу и синдром обструктивного апноэ сна.
В других случаях у субъекта диагностирована бессонница согласно шкале сонливости Эпворта, опроснику нарушения сна, Питтсбургскому индексу качества сна, индексу тяжести бессонницы, с использованием дневников сна для записи кривых сна, полисомнограммы для измерения активности во время сна, актиграфии для установления кривых сна-бодрствования, среди других подходящих протоколов для диагностирования бессонницы.
В других случаях у субъекта диагностирована тревожность в соответствии с Руководством по диагностике и статистике психических расстройств (например, DSM-V, выпущенное в мае 2013 г.), например, в соответствии с диагностическими критериями для определения генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства и тревожного расстройства у детей, вызванного разлукой.
В некоторых вариантах реализации изобретения способы дополнительно включают диагностирование у субъекта одного или более заболеваний: СДВГ, тревожности или бессонницы. В некоторых случаях диагностирование СДВГ, тревожности или бессонницы может включать проведение медицинского осмотра для того, чтобы исключить другие причины наблюдаемых симптомов. Например, диагностирование СДВГ может включать получение информации от субъекта путем беседы, опроса или путем анализа предшествующих медицинских патологических состояний, дневников сна, активности в ночное время, семейного анамнеза и записей о поведении. Этот сбор информации может включать наблюдение симптомов невнимания у субъекта, гиперактивности, импульсивности или беспокойства.
Диагностирование бессонницы может включать медицинский осмотр, беседу, опрос и тестирование сна согласно шкале сонливости Эпворта, опроснику расстройств сна, Питтсбургскому индексу качества сна, индексу тяжести бессонницы, а также использование дневников сна для записи кривых сна, полисомнограммы для измерения активности во время сна, актиграфии для установления кривых сна-бодрствования, среди других подходящих протоколов для диагностирования бессонницы.
Диагностирование тревожности может включать получение информации от субъекта путем беседы, опроса или путем анализа предшествующих медицинских патологических состояний, семейного анамнеза и записей о поведении. В таких вариантах реализации изобретения для субъекта, у которого диагностирована тревожность, можно дополнительно определить, присутствует ли у субъекта одно или более из следующих заболеваний: генерализованного тревожного расстройства, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства или обсессивно-компульсивного расстройства. Если субъект является ребенком, диагностирование может включать определение того, присутствует ли у субъекта тревожное расстройство, вызванное разлукой.
Как обсуждалось выше, способы включают нанесение на поверхность кожи субъекта, у которого диагностирован СДВГ, тревожность или бессонница, устройства для трансдермальной доставки, включающего композицию на основе дексмедетомидина, содержащую дексмедетомидин и клей, склеивающий при надавливании, и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставлять дексмедетомидин в течение некоторого периода времени для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта. Под «лечением» понимают по меньше мере подавление или уменьшение интенсивности симптомов, связанных с патологическим состоянием субъекта, при этом подавление и уменьшение интенсивности используют в широком смысле для обозначения по меньшей мере снижения величины параметра, например симптома, связанного с СДВГ, тревожностью или бессонницей. В связи с этим лечение СДВГ, тревожности или бессонницы включает ситуации, когда СДВГ, тревожность или бессонница полностью устранены, например, предупреждено их возникновение, или остановлены, например, прекращены, так что субъект больше не ощущает СДВГ, тревожность или бессонницу.
В вариантах реализации изобретения способы включают нанесение субъекту устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставить количество дексмедетомидина, достаточное для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта. В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставить седативное количество дексмедетомидина. Под «седативным» подразумевают, что композиция на основе дексмедетомидина составлена так, чтобы доставлять субъекту количество дексмедетомидина, которое вызывает по меньшей мере частичную седацию. Например, в некоторых случаях способы включают доставку такого количества дексмедетомидина субъекту, что он пребывает в состоянии, в котором субъект может демонстрировать быструю реакцию на легкий удар по глабелле или громкий слуховой раздражитель. В других случаях способы включают доставку такого количества дексмедетомидина субъекту, что он находится в состоянии, в котором субъект демонстрирует вялую реакцию на легкий удар по глабелле или громкий слуховой раздражитель. В некоторых случаях описываемые композиции на основе дексмедетомидина составлены с возможностью доставки такого количества дексмедетомидина, которое вызывает полную седацию, и субъект находится в состоянии, в котором он не демонстрирует никакой реакции на прикосновение или слуховой раздражитель.
Пригодные протоколы для определения уровня седации могут включать, но не ограничиваясь ими, шкалу седации Ramsay (Рамсея), ванкуверскую шкалу восстановления после седации, шкалу комы Глазго, модифицированную Cook&Palma, шкалу комфорта, новую шкалу седации Sheffield, шкалу седации-возбуждения и шкалу оценки двигательной активности, среди других подходящих протоколов для определения уровня седации.
В некоторых вариантах реализации изобретения способы могут дополнительно включать оценку уровня седации субъекта, чтобы определить, наблюдается ли уменьшение быстроты реакции или когнитивной или двигательной активности после введения устройства для трансдермальной доставки. Уровень седации можно оценить с помощью любого подходящего протокола, такого как описаны выше. В некоторых вариантах реализации изобретения уровень седации оценивают с использованием шкалы седации Рамсея (как описано в Ramsay, et al. Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone, British Med Journal 1974; 2:656-659, описание которой включено в данный документ посредством ссылки). Например, квалифицированный медицинский работник может оценить каждого субъекта и определить уровень седации согласно шкале седации Рамсея, представленной ниже.
В некоторых вариантах реализации изобретения при введении рассматриваемых трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина оценивают уровень седации субъекта и определяют количество баллов, равное 2 или более согласно шкале Рамсея, например 3 балла или более, например 4 балла или более, и в том числе 5 баллов согласно шкале Рамсея. Например, способы могут включать доставку некоторого количества дексмедетомидина субъекта таким образом, чтобы показатель шкалы Рамсея у субъекта составлял между 2 и 5 баллами, например между 3 и 5, и в том числе между 4 и 5.
В некоторых случаях в течение всего периода введения трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, субъект демонстрирует быструю реакцию на легкий удар по глабелле или громкий слуховой раздражитель. В других случаях в течение всего периода введения трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, субъект демонстрирует вялую реакцию на легкий удар по глабелле или громкий слуховой раздражитель. В других случаях в течение всего периода введения трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, субъект полностью седирован и не демонстрирует никакой реакции на прикосновение или слуховой раздражитель.
Уровень седации субъекта можно оценить в любой момент времени в течение осуществления способов. В некоторых случаях уровень седации оценивают, удерживая устройство для трансдермальной доставки с продленным действием в контакте с субъектом, через одинаковые интервалы, например, каждые 0,25 часа, каждые 0,5 часа, каждый 1 час, каждые 2 часа, каждые 4 часа или через другой интервал. Например, уровень седации можно оценить, удерживая устройство для трансдермальной доставки в контакте с субъектом, через 15 минут после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки, через 30 минут после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 1 час после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 2 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 4 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки, в том числе через 8 часов после нанесения устройства для трансдермальной доставки.
Уровень седации субъекта можно оценить один или более раз в течение интервала введения лекарственного средства, например 2 и больше раз, например 3 или больше раз, в том числе 5 или больше раз до, в течение или после интервала введения лекарственного средства. Верхний предел возможного количества оцениваний субъекта в течение интервала введения лекарственного средства в некоторых случаях составляет 10 раз или меньше, например 7 раз или меньше, например 5 раз или меньше, например 3 раза или меньше, и в том числе 2 раза или меньше. В некоторых вариантах реализации изобретения возможное количество оцениваний субъекта в течение интервала введения лекарственного средства варьируется, например, от 2 раз до 10 раз, например, от 3 раз до 9 раз, например, от 4 раз до 8 раз и в том числе от 5 раз до 7 раз.
В некоторых вариантах реализации изобретения за уровнем седации можно наблюдать в течение всего периода, когда устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с субъектом, например наблюдая за частотой сердечных сокращений, дыханием или с помощью визуального осмотра, в том числе используя видеомонитор.
В зависимости от конкретного используемого протокола, лечение СДВГ, тревожности или бессонницы согласно вариантам реализации изобретения может включать один или более интервалов введения лекарственного средства. Интервалы введения лекарственного средства могут длится около 2 часов или более, например 3 часа или более, например 4 часа или более, например 6 часов или более, например 8 часов или более, например 12 часов или более, и в том числе 16 часов или более. Верхние пределы интервалов введения лекарственного средства в некоторых случаях составляют 24 часа или менее, например 16 часов или менее, например 12 часов или менее, например 8 часов или менее, и в том числе 4 часа или менее. В некоторых вариантах реализации изобретения интервалы введения лекарственного средства изменяются от 4 часов до 24 часов, например от 6 часов до 24 часов, например от 8 часов до 14 часов, и в том числе от 12 часов до 16 часов.
В некоторых вариантах реализации изобретения интервалы введения лекарственного средства могут представлять собой ночные интервалы введения, при этом интервал введения начинается до засыпания субъекта и заканчивается с пробуждением субъекта. В зависимости от физиологии, и возраста субъекта, и желаемого терапевтического эффекта длительность интервалов введения и протоколов лечения может изменяться, что описано более подробно ниже. В некоторых вариантах в начале интервала введения лекарственного средства субъект, которого лечат, находится в неседированном состоянии, он находится в сознании, активен, ориентирован, способен логически мыслить и реагировать на устные и письменные команды, в том числе вопросы или требования. Доставка дексмедетомидина субъекту согласно некоторым способам приводит к частичной или полной седации субъекта.
В некоторых вариантах реализации изобретения трансдермальное замедленное высвобождение композиции на основе дексмедетомидина включает многодневную доставку терапевтически эффективного количества активного агента дексмедетомидина, который наносят на кожу субъекта. Под многодневной доставкой понимают, что трансдермальная композиция составлена так, чтобы обеспечить субъекту терапевтически эффективное количество, при этом устройство для трансдермальной доставки наносят на кожу субъекта на период времени, который составляет 1 день или более, например 2 дня или более, например 4 дня или более, например 7 дней или более, например 14 дней или более, и в том числе 30 дней или более. В некоторых вариантах реализации изобретения устройства для трансдермальной доставки обеспечивает субъекта терапевтически эффективным количеством дексмедетомидина в течение периода, который составляет 10 дней или более. Для многодневной доставки верхний предел периода времени в некоторых случаях составляет 30 дней или менее, например 28 дней или менее, например 21 день или менее, например 14 дней или менее, например 7 дней или менее, и в том числе 3 дня или менее. В некоторых вариантах реализации изобретения многодневная трансдермальная доставка изменяется в интервале, например, от 2 дней до 30 дней, например, от 3 дней до 28 дней, например, от 4 дней до 21 дня, например, от 5 дней до 14 дней и в том числе от 6 дней до 10 дней.
Термин «протокол лечения», при использовании в данном документе, относится к одному или более последовательным интервалам введения лекарственного средства, достаточным для оказания желаемого терапевтического действия трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина. В некоторых вариантах реализации изобретения протоколы могут включать повторяющиеся интервалы введения лекарственного средства. Под «повторяющимися интервалами введения лекарственного средства» подразумевают, что более одного устройства для трансдермальной доставки последовательно наносят и удерживают в контакте с субъектом. В связи с этим прекращают контакт одного устройства для трансдермальной доставки с субъектом, а субъекту снова наносят новое устройство для трансдермальной доставки. При практическом осуществлении способов изобретения схемы лечения могут включать два или более интервалов введения лекарственного средства, например три или более интервалов введения лекарственного средства, например четыре или более интервалов введения лекарственного средства, например пять или более интервалов введения лекарственного средства, в том числе десять или более интервалов введения лекарственного средства.
Период времени между интервалами введения лекарственного средства в протоколе лечения с повторяющимся интервалом введения может изменяться в зависимости от физиологии субъекта или протокола лечения, что определяет специалист в области медицины. Например, период времени между интервалами введения лекарственного средства в протоколе лечения с многократным введением доз может быть определен заранее и представлять собой одинаковые интервалы. В связи с этим период времени между интервалами введения лекарственного средства может изменяться и может составлять 1 день или более, например 2 дня или более, например 3 дня или более, например 4 дня или более, например 5 дней или более, например 6 дней или более, например 7 дней или более, например 10 дней или более, в том числе 30 дней или более. Верхний предел периода времени между двумя интервалами введения лекарственного средства в некоторых случаях составляет 30 дней или менее, например 28 дней или менее, например 21 день или менее, например 14 дней или менее, например 7 дней или менее, и в том числе 3 дня или менее. В некоторых вариантах реализации изобретения период времени между интервалами введения лекарственного средства изменяется в диапазоне, например, от 2 дней до 30 дней, например, от 3 дней до 28 дней, например, от 4 дней до 21 дня, например, от 5 дней до 14 дней и в том числе от 6 дней до 10 дней.
В некоторых случаях период времени между интервалами введения может зависеть от концентрации дексмедетомидина в плазме в течение времени, когда устройство для трансдермальной доставки не находится в контакте с субъектом между интервалами введения лекарственного средства. Например, следующий интервал введения лекарственного средства может начинаться, когда концентрация дексмедетомидина в плазме станет ниже определенного уровня.
Способы лечения СДВГ, тревожности и бессонницы у субъекта согласно некоторым вариантам реализации изобретения могут включать нанесение устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставлять дексмедетомидин субъекту со скоростью, которая в среднем составляет от 1 мкг/ч до 10 мкг/ч в течение интервала введения лекарственного средства (например, 8-часовой интервал введения лекарственного средства), например от 1,5 мкг/ч до 9,5 мкг/ч, например от 2 мкг/ч до 9 мкг/ч, например от 2,5 мкг/ч до 8,5 мкг/ч, например от 3 мкг/ч до 8 мкг/ч, и в том числе от 3,5 мкг/ч до 7,5 мкг/ч в течение интервала введения лекарственного средства.
В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы обеспечить максимальную скорость доставки дексмедетомидина в конкретное время в течение лечения. Например, способы могут включать нанесение устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы достичь максимальной скорости доставки дексмедетомидина субъекту через около 0,5 часа или позже после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки, например через около 1 часа или позже, например через около 1,5 часов или позже, например через около 2 часов или позже, например через около 2,5 часов или позже, например через около 3 часов или позже, например через около 3,5 часов или позже, и в том числе удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы достичь максимальной скорости доставки дексмедетомидина субъекту через около 4 часов или позже после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки. В некоторых случаях способ включает нанесение устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы достичь максимальной скорости доставки дексмедетомидина субъекту через от 0,5 часа до 4 часов после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки, например от около 0,75 часа до 3,75 часа, например от около 1 часа до около 3,5 часов, например от около 1,25 часа до около 3,25 часа, и в том числе от около 1,5 часа до около 3 часов после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки.
В некоторых вариантах реализации изобретения максимальная концентрация при доставке дексмедетомидина субъекту достигается через около 3 часов после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки. В других вариантах реализации изобретения максимальная концентрация при доставке дексмедетомидина субъекту достигается через около 4 часов после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Максимальная скорость доставки может изменяться в зависимости от физиологии субъекта и желаемого протокола лечения и может составлять 0,1 мкг/см/ч или более, например 0,2 мкг/см/ч или более, например 0,3 мкг/см/ч или более, например 0,5 мкг/см/ч, например 0,9 мкг/см/ч, например 1,5 мкг/см/ч или более, например 2,5 мкг/см/ч или более, например 1,75 мкг/см/ч или более, и в том числе 4,5 мкг/см/ч или более. Для максимального потока трансдермальной доставки дексмедетомидина верхний предел в некоторых случаях составляет 10 мкг/см/ч или менее, например 9 мкг/см/ч или менее, например 8 мкг/см/ч или менее, например 7 мкг/см/ч или менее. 6 мкг/см/ч или менее, например 5 мкг/см/ч или менее, и в том числе 2 мкг/см/ч или менее. В некоторых вариантах реализации изобретения максимальный поток трансдермальной доставки дексмедетомидина изменяется, например, от 0,5 мкг/см/ч до 10 мкг/см/ч, например, от 1 мкг/см/ч до 9 мкг/см/ч и в том числе от 2 мкг/см/ч до 8 мкг/см/ч.
Способы согласно некоторым вариантам реализации изобретения могут включать нанесение субъекту устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы поддерживать трансдермальный поток дексмедетомидина в рамках 30% или более от максимального трансдермального потока дексмедетомидина после достижения максимального трансдермального потока. В связи с этим после того, как описываемые устройства для трансдермальной доставки достигают максимального трансдермального потока дексмедетомидина, устройство для трансдермальной доставки выполнено так, чтобы поддерживать поток дексмедетомидина у субъекта, который составляет по меньшей мере 30% от максимального потока в течение любого заданного интервала введения лекарственного средства, например по меньшей мере 35%, например по меньшей мере 40% и в том числе по меньшей мере 50% от максимального потока в течение любого заданного интервала введения лекарственного средства. Другими словами, после достижения максимального потока устройством для трансдермальной доставки согласно этим конкретным вариантам реализации изобретения, трансдермальный поток дексмедетомидина у субъекта не падает ниже 30% или более от максимального потока в любой момент времени в течение интервала введения лекарственного средства.
Например, трансдермальная композиция на основе дексмедетомидина может находиться в контакте с субъектом таким образом, чтобы поддерживать трансдермальный поток дексмедетомидина в рамках 80% или более от максимального трансдермального потока дексмедетомидина, например в рамках 85% или более, например в рамках 90% или более, например в рамках 95%, и в том числе в рамках 99% от максимального трансдермального потока дексмедетомидина после достижения максимального трансдермального потока. В некоторых вариантах реализации изобретения трансдермальный поток дексмедетомидина совсем не уменьшается после достижения максимального потока и остается равным 100% от максимального потока дексмедетомидина от момента достижения максимального потока до конца заданного интервала введения лекарственного средства.
В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают определение трансдермального потока дексмедетомидина. Трансдермальный поток дексмедетомидина можно определить, используя любую подходящую процедуру, как например с помощью процедуры, в которой используется кожа трупа человека со слоями эпидермиса (роговой слой и эпидермис) в ячейке Франца, имеющей донорную и рецепторную стороны, скрепленные вместе, и рецепторный раствор, содержащий фосфатный буфер. В некоторых случаях поток дексмедетомидина можно определить, используя уравнение:
где J представляет собой поток через кожу, С - концентрационный градиент через кожу или слизистую оболочку, а Р - коэффициент проницаемости. Поток через кожу представляет собой изменение суммарного количества лекарственного средства, поступающего в организм через кожу или слизистую оболочку, в зависимости от времени.
Количество прошедшего дексмедетомидина можно далее определить с помощью жидкостной хроматографии. Трансдермальный поток дексмедетомидина можно определить в любой момент времени в течение осуществления способов изобретения. В некоторых вариантах реализации изобретения за трансдермальным потоком дексмедетомидина можно наблюдать в течение всего периода, который трансдермальная композиция на основе дексмедетомидина находится в контакте с проницаемым барьером (например, кожей трупа человека), например, путем сбора данных в реальном времени. В других случаях за трансдермальным потоком дексмедетомидина наблюдают, собирая данные через одинаковые интервалы, например, собирая данные каждые 0,25 часа, каждые 0,5 часа, каждый 1 час и в том числе каждые 2 часа или через другие интервалы. В других случаях за трансдермальным потоком дексмедетомидина наблюдают, собирая данные согласно определенному расписанию. Например, трансдермальный поток дексмедетомидина можно определить через 15 минут после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 30 минут после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 1 час после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 2 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки и в том числе через 3 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки.
Трансдермальный поток дексмедетомидина можно определять один или более раз в любой заданный период измерений, например 2 или более раз, например 3 или более раз, в том числе 5 или более раз в каждый период измерений. Верхний предел количества определений трансдермального потока дексмедетомидина в некоторых случаях составляет 10 раз или менее, например 7 раз или менее, например 5 раз или менее, например 3 раза или менее, и в том числе 2 раза или менее. В некоторых вариантах реализации изобретения количество определений трансдермального потока дексмедетомидина изменяется, например, от 2 раз до 10 раз, например, от 3 раз до 9 раз, например, от 4 раз до 8 раз и в том числе от 5 раз до 7 раз.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
В связи с этим, когда трансдермальная композиция на основе дексмедетомидина находится в контакте с субъектом таким образом, чтобы трансдермальный поток дексмедетомидина составлял по меньшей мере 30% от максимального трансдермального потока дексмедетомидина, трансдермальная композиция может находиться в контакте с субъектом таким образом, чтобы поток составлял 0,15 мкг/см/ч или выше после достижения максимального трансдермального потока 0,5 мкг/см/ч, например 0,18 мкг/см/ч или выше после достижения максимального трансдермального потока 0,6 мкг/см/ч, например 0,225 мкг/см/ч или выше после достижения максимального трансдермального потока 0,75 мкг/см/ч, например 0,27 мкг/см/ч или выше после достижения максимального потока 0,9 мкг/см/ч, например 0,3 мкг/см/ч или выше после достижения максимального потока 1,0 мкг/см/ч, например 1,5 мкг/см/ч после достижения максимального потока 5 мкг/см/ч или выше, и в том числе удержание трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина в контакте с субъектом таким образом, чтобы поток составлял 3,0 мкг/см/ч или выше после достижения максимального потока 10,0 мкг/см/ч.
В некоторых вариантах реализации изобретения во время лечения трансдермальная композиция находится в контакте с субъектом так, чтобы обеспечить стационарный средний поток дексмедетомидина субъекту. Термин «стационарный» используется в данном документе в своем традиционном смысле для обозначения того, что количество дексмедетомидина, высвобождаемое из трансдермальной композиции, поддерживает практически постоянный средний поток дексмедетомидина. В связи с этим поток дексмедетомидина из описываемых устройств для трансдермальной доставки увеличивается или уменьшается на 30% или менее в любой момент времени, пока устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с субъектом, например на 20% или менее, например на 15% или менее, например на 12% или менее, например на 10% или менее, например на 6% или менее, например на 5% или менее, например на 4% или менее, и в том числе на 1% или менее в любой момент времени, пока устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с субъектом.
В таких вариантах реализации изобретения устройство для трансдермальной доставки выполнено так, чтобы обеспечить постоянный поток, как например, путем создания концентрационного градиента через кожу или слизистую оболочку или путем введения избыточной дозировки дексмедетомидина. Например, описываемые трансдермальные композиции на основе дексмедетомидина могут включать дозировку дексмедетомидина, которая на 5% или более выше по сравнению с нормальным размером дозировки, например на 10% или более, например на 15% или более, например на 20% или более, и в том числе на 25% или более по сравнению с нормальным размером дозировки. Для избыточного количества дексмедетомидина, содержащегося в устройстве для трансдермальной доставки для обеспечения постоянного потока, верхний предел в некоторых случаях составляет 50% или менее, например 45% или менее, например 25% или менее, например 20% или менее, и в том числе 10% или менее свыше нормального размера дозировки. Хотя описываемые трансдермальные композиции на основе дексмедетомидина могут содержать избыток для обеспечения постоянного потока, избыточное количество не абсорбируется в течение интервала введения лекарственного средства. В связи с этим в некоторых вариантах реализации изобретения, когда трансдермальная композиция на основе дексмедетомидина находится в контакте таким образом, чтобы обеспечивать постоянный поток, 25% или менее дексмедетомидина, содержащегося в трансдермальной композиции, может не использоваться, например 20% или менее, например 15% или менее, например 10% или менее, например 5% или менее, и в том числе 1% или менее дексмедетомидина, содержащегося в трансдермальной композиции, может не использоваться в течение интервала введения лекарственного средства.
В некоторых вариантах реализации изобретения, когда трансдермальная композиция на основе дексмедетомидина находится в контакте с субъектом, среднее суммарное количество прошедшего дексмедетомидина увеличивается с практически линейной скоростью в течение интервала введения лекарственного средства (например, 7 дней или более). Под «практически линейным» понимают, что суммарное количество дексмедетомидина, высвобождаемое из трансдермальной композиции, увеличивается с практически постоянной скоростью (т.е. определяется кинетикой нулевого порядка). В связи с этим скорость накопления прошедшего дексмедетомидина увеличивается или уменьшается на 10% или менее в любой заданный момент времени, пока трансдермальная композиция находится в контакте с субъектом, например на 8% или менее, например на 7% или менее, например на 6% или менее, например на 5% или менее, например на 3% или менее, например на 2,5% или менее, например на 2% или менее, и в том числе на 1% или менее в любой момент времени, пока трансдермальная композиция на основе дексмедетомидина находится в контакте с субъектом.
Способы лечения СДВГ, тревожности и бессонницы у субъекта согласно некоторым вариантам реализации изобретения могут также включать нанесение устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставить такое количество дексмедетомидина субъекту, которое обеспечивает среднюю концентрацию в плазме от 0,01 нг/мл до 0,4 нг/мл в течение интервала введения лекарственного средства, например от 0,05 нг/мл до 0,35 нг/мл, например от 0,15 нг/мл до 0,4 нг/мл, например от 0,2 нг/мл до 0,35 нг/мл, и в том числе от 0,25 нг/мл до 0,3 нг/мл в течение интервала введения лекарственного средства. Например, устройство для трансдермальной доставки может находиться в контакте с субъектом так, чтобы средняя концентрация в плазме была в диапазоне от 0,16 нг/мл до 0,36 нг/мл в течение интервала введения лекарственного средства (например, интервал введения лекарственного средства длительностью 8 или более часов).
В некоторых вариантах реализации изобретения способы включают удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы обеспечить требуемую концентрацию дексмедетомидина в плазме в конкретный момент времени в течение лечения. Например, способы могут включать нанесение субъекту устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, и удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы достичь максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме субъекта через около 2 часов или позже после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки, например через около 2,5 часов или позже, например через около 3 часов или позже, например через около 3,5 часов или позже, например через около 4 часов или позже, например через около 4,5 часов или позже, и в том числе удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы достичь максимальной концентрации дексмедетомидина в плазме субъекта через около 5 часов или позже после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки. В некоторых вариантах реализации изобретения максимальная концентрация дексмедетомидина в плазме субъекта достигается через около 3 часов или позже после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки. В других вариантах реализации изобретения максимальная концентрация дексмедетомидина в плазме субъекта достигается через около 5 часов или позже после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки.
В некоторых вариантах реализации изобретения способы также могут включать определение концентрации дексмедетомидина в плазме в течение лечения. Концентрацию в плазме можно определить, используя любую подходящую процедуру, например, с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ЖХ/МС). Концентрацию дексмедетомидина в плазме можно определить в любой желаемый момент времени. В некоторых вариантах реализации изобретения за концентрацией дексмедетомидина в плазме наблюдают в течение всего периода, который устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с субъектом, например, путем сбора данных в реальном времени. В других случаях за концентрацией дексмедетомидина в плазме наблюдают, пока устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с субъектом, собирая данные через одинаковые интервалы, например, собирая данные каждые 0,25 часа, каждые 0,5 часа, каждый 1 час и в том числе каждые 2 часа или через другой интервал. В других случаях за концентрацией дексмедетомидина в плазме наблюдают, пока устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с субъектом, собирая данные согласно определенному расписанию после нанесения устройства для трансдермальной доставки субъекту. Например, концентрацию дексмедетомидина в плазме можно определять через 15 минут после нанесения устройства для трансдермальной доставки субъекту, через 30 минут после нанесения устройства для трансдермальной доставки субъекту, через 1 час после нанесения устройства для трансдермальной доставки субъекту, через 2 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки субъекту и в том числе через 3 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки субъекту.
В некоторых вариантах реализации изобретения концентрацию дексмедетомидина в плазме определяют до нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки, чтобы, например, определить исходную концентрацию дексмедетомидина в плазме. Например, концентрацию в плазме можно определять за 5 минут до нанесения устройства для трансдермальной доставки, например за 10 минут до, например за 30 минут до, например за 60, и в том числе за 120 минут до нанесения устройства для трансдермальной доставки. Как описано выше, способы могут включать повторяющиеся интервалы введения лекарственного средства, когда нанесение и удержание в контакте с субъектом устройства для трансдермальной доставки может повторяться. В таких вариантах реализации изобретения концентрацию в плазме можно определять после удаления первого устройства для трансдермальной доставки и перед нанесением второго устройства для трансдермальной доставки.
Концентрацию дексмедетомидина в плазме крови можно определять один или более раз в любой заданный период измерений, например 2 или более раз, например 3 или более раз, в том числе 5 или более раз в каждый период измерений. Верхний предел количества определений концентрации дексмедетомидина в плазме крови в любой заданный период измерений в некоторых случаях составляет 10 раз или менее, например 7 раз или менее, например 5 раз или менее, например 3 раза или менее, и в том числе 2 раза или менее. В некоторых вариантах реализации изобретения количество определений концентрации дексмедетомидина в плазме крови в любой заданный период измерений изменяется, например, от 2 раз до 10 раз, например, от 3 раз до 9 раз, например, от 4 раз до 8 раз и в том числе от 5 раз до 7 раз.
Как описано выше, аспекты изобретения включают лечение СДВГ, тревожности и бессонницы у субъекта путем нанесения устройства для трансдермальной доставки, содержащего композицию на основе дексмедетомидина, и удержания трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина в контакте с субъектом. В некоторых вариантах реализации изобретения способы лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта могут включать удержание трансдермальной композиции в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставить заранее заданное количество дексмедетомидина субъекту. Когда протоколы включают доставку заранее заданного количества дексмедетомидина субъекту, количество дексмедетомидина в описываемых композициях может изменяться от 0,001 мг до 10 мг, например от 0,005 до 9,5 мг, например от 0,01 мг до 8,5 мг, например от 0,05 до 8 мг, например от 0,1 мг до 7,5 мг, например от 0,5 мг до 7 мг, и в том числе от 1 мг до 5 мг.
В некоторых вариантах реализации изобретения заранее заданное количество дексмедетомидина, доставляемое субъекту, может представлять собой часть от общего количества дексмедетомидина, содержащегося в композициях. Например, заранее заданное количество дексмедетомидина, доставляемое субъекту, может составлять 5% или более от общего количества дексмедетомидина, содержащегося в композиции, например 10% или более, например 25% или более, например 40% или более, например 45% или более, и в том числе 50% или более от общего количества дексмедетомидина, содержащегося в композиции. Для потребления верхний предел в течение интервала введения лекарственного средства в некоторых случаях составляет 90% или менее, например 75% или менее, например 50% или менее, и в том числе 25% или менее в течение интервала введения лекарственного средства.
Например, когда трансдермальная композиция на основе дексмедетомидина содержит 10 мг дексмедетомидина, способы могут включать удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставить 0,5 мг или более дексмедетомидина в трансдермальной композиции в течение интервала введения лекарственного средства, как например 1,0 мг или более, например 2,5 мг или более, например 4.5 мг или более, например 5,5 мг или более, и в том числе удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставить 5 мг или более дексмедетомидина в трансдермальной композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения заранее заданное количество дексмедетомидина, доставляемое субъекту, может представлять собой часть от общего количества дексмедетомидина, содержащегося в трансдермальных композициях на основе дексмедетомидина. Например, заранее заданное количество дексмедетомидина, доставляемое субъекту, может составлять 1% или более от общего количества дексмедетомидина, содержащегося в трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина, как например 2% или более, например 5% или более, например 10% или более, например 25% или более, и в том числе 50% или более от общего количества дексмедетомидина, содержащегося в трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина. Другими словами, способы могут включать удержание трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставить субъекту 5% или более дексмедетомидина в трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина в течение одного интервала введения лекарственного средства. В таких вариантах реализации изобретения потребление дексмедетомидина составляет 5% или более в течение периода, который устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с субъектом. В связи с этим 95% или менее от первоначального количества дексмедетомидина остается в трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина после интервала введения лекарственного средства. Как описано более детально ниже, для рассматриваемых устройств для трансдермальной доставки возможен более высокий процент потребления. Другими словами, рассматриваемые устройства для трансдермальной могут доставлять дексмедетомидин субъекту, при этом оставляя небольшое остаточное количество дексмедетомидина в устройстве для трансдермальной доставки после заданного интервала введения лекарственного средства. Потребление может составлять 5% или более в течение интервала введения лекарственного средства, как например 10% или более, например 25% или более, например 40% или более, например 45% или более и в том числе 50% или более дексмедетомидина в течение интервала введения лекарственного средства. Для потребления верхний предел в течение интервала введения лекарственного средства в некоторых случаях составляет 90% или менее, например 50% или менее, например 25% или менее, и в том числе 5% или менее в течение интервала введения лекарственного средства.
Например, когда рассматриваемая трансдермальная композиция на основе дексмедетомидина содержит 1 мг дексмедетомидина, способы могут включать удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставить 0,05 мг или более дексмедетомидина в трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина в течение интервала введения лекарственного средства (например, 7 дней или более), как например 0,1 мг или более, например 0,25 мг или более, например 0,4 мг или более, например 0,45 мг или более, и в том числе удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом таким образом, чтобы доставить 0,5 мг или более дексмедетомидина в композиции на основе дексмедетомидина. В связи с этим 0,95 мг или менее дексмедетомидина остается в трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина через 7 дней или более, как например 0,9 мг или менее, например 0,75 мг или менее, например 0,6 мг или менее, и в том числе 0,5 мг или менее дексмедетомидина остается в трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина после интервала введения лекарственного средства.
Как описано более подробно ниже, в некоторых вариантах реализации изобретения устройства для трансдермальной доставки включают однослойную матриксную композицию на основе дексмедетомидина, которая выполнена так, чтобы доставлять количество дексмедетомидина, достаточное для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта. В связи с этим способы согласно некоторым случаям включают нанесение устройства для трансдермальной доставки, содержащего однослойную матриксную композицию на основе дексмедетомидина, и удержание однослойной композиции на основе дексмедетомидина в контакте с субъектом в течение периода времени, достаточного для доставки количества дексмедетомидина, необходимого для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта.
В некоторых вариантах реализации изобретения каждый из рассматриваемых способов, которые описаны более подробно ниже, может дополнительно включать стадию прекращения контакта устройства для трансдермальной доставки с субъектом в конце интервала введения лекарственного средства. Например, контакт устройства для трансдермальной доставки с субъектом прекращают после удержания устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом в течение 0,5 часа или более, например 1 часа или более, например 2 часов или более, например 4 часов или более, например 8 часов или более, например 12 часов или более, и в том числе 24 часов или более. Верхний предел периода времени, которое устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с субъектом перед удалением, составляет в некоторых случаях 24 часа или менее, например 20 часов или менее, например 16 часов или менее, например 12 часов или менее, например 8 часов или менее, например 4 часа или менее, например 3 часа или менее, например 2 часа или менее, и в том числе 1 час или менее.
Под «прекращением контакта» устройства для трансдермальной доставки с субъектом подразумевают отсутствие контакта дексмедетомидина из трансдермальной композиции с субъектом, в том числе любого остаточного количества дексмедетомидина на поверхности кожи или слизистой оболочки, оставшегося после нанесения устройства для трансдермальной доставки. Другими словами, когда удаляют устройство для трансдермальной доставки, на поверхности кожи или слизистой оболочки в месте нанесения больше нет следов дексмедетомидина, что приводит к нулевому трансдермальному потоку дексмедетомидина у субъекта.
Как описано выше, интервал введения лекарственного средства представляет собой однократное нанесение и удержание в контакте с субъектом устройства для трансдермальной доставки, которое начинается с нанесения трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина на кожу или слизистую оболочку субъекта и заканчивается прекращением контакта устройства для трансдермальной доставки с субъектом. В некоторых вариантах реализации изобретения протоколы могут включать повторяющиеся интервалы введения лекарственного средства. Под «повторяющимися интервалами введения лекарственного средства» подразумевают, что более одного устройства для трансдермальной доставки последовательно наносят и удерживают в контакте с субъектом. В связи с этим прекращают контакт одного устройства для трансдермальной доставки с субъектом, а субъекту снова наносят новое устройство для трансдермальной доставки. При практическом осуществлении способов изобретения схемы лечения могут включать два или более интервалов введения лекарственного средства, например три или более интервалов введения лекарственного средства, например четыре или более интервалов введения лекарственного средства, например пять или более интервалов введения лекарственного средства, в том числе десять или более интервалов введения лекарственного средства.
Расположение при последовательном нанесении новых устройств для трансдермальной доставки в схемах лечения с повторяющимися интервалами введения лекарственного средства может быть таким же или отличаться от расположения на субъекте предыдущего устройства для трансдермальной доставки, которое было удалено. Например, если первое устройство для трансдермальной доставки нанесено и находится в контакте с ногой субъекта, одно или более последующих устройств для трансдермальной доставки могут быть нанесены на то же самое место на ноге субъекта. С другой стороны, если первое устройство для трансдермальной доставки нанесено и находится в контакте с ногой субъекта, одно или более последующих устройств для трансдермальной доставки могут быть нанесены на другое место, такое как живот или спина субъекта. Одинаковые или разные составы на основе дексмедетомидина могут использоваться для введения последовательных доз в схемах с повторяющимися интервалами введения лекарственного средства. В некоторых случаях последующий интервал введения лекарственного средства в схеме лечения может включать более высокую или более низкую концентрацию дексмедетомидина, чем предыдущий интервал введения лекарственного средства. Например, концентрация дексмедетомидина в последующих интервалах введения лекарственного средства может быть увеличена на 10% или более, например на 20% или более, например на 50% или более, например на 75% или более, например на 90% или более, и в том числе на 100% или более. Верхний предел увеличения концентрации дексмедетомидина в последующих интервалах введения лекарственного средства в некоторых случаях составляет 10 раз или менее, например 5 раз или менее, например 2 раза или менее, например 1 раз или менее, например 0,5 раз или менее, и в том числе 0,25 раз или менее.
С другой стороны, концентрация дексмедетомидина в последующих интервалах введения лекарственного средства может быть уменьшена на 10% или более, например на 20% или более, например на 50% или более, например на 75% или более, например на 90% или более, и в том числе на 100% или более. Верхний предел уменьшения концентрации дексмедетомидина в последующих интервалах введения лекарственного средства в некоторых случаях составляет 10 раз или менее, например 5 раз или менее, например 2 раза или менее, например 1 раз или менее, например 0,5 раз или менее, и в том числе 0,25 раз или менее.
В других случаях в последующем интервале введения лекарственного средства может использоваться другой состав на основе дексмедетомидина по сравнению с предыдущим интервалом введения лекарственного средства, как например, другой клей, склеивающий при надавливании, или наличие или отсутствие усилителя проницаемости, что описано более подробно ниже.
В некоторых вариантах реализации изобретения композиции изобретения можно вводить до, совместно с или после других терапевтических средств для лечения того же самого или другого патологического состояния. При введении одновременно с другим терапевтическим агентом, рассматриваемые композиции на основе дексмедетомидина можно вводить в одной и той же или в другой композиции. Таким образом, описываемые композиции на основе дексмедетомидина и другие терапевтические средства можно вводить субъекту посредством одновременной терапии. Под «одновременной терапией» понимают такое введение субъекту комбинации веществ, что у субъекта, которого подвергают терапии, возникает терапевтический эффект. Например, одновременную терапию можно проводить, вводя композиции изобретения на основе дексмедетомидина вместе с фармацевтической композицией, содержащей по меньшей мере один другой агент, такой как болеутоляющее средство (например, опиоид), анестезирующее средство, гипотензивное средство, химиотерапевтическое средство, среди других терапевтических средств, которые вместе дают терапевтически эффективную дозу согласно конкретному режиму дозирования. Введение отдельных фармацевтических композиций может быть выполнено одновременно или в разное время (т.е. последовательно, в любом порядке, в тот же день или в различные дни) до тех пор, пока у субъекта, подвергаемого терапии, возникает терапевтический эффект от комбинации этих веществ.
Когда дексмедетомидин вводят одновременно со вторым терапевтическим средством для лечения одного и того же патологического состояния, отношение масс дексмедетомидина и второго терапевтического средства может изменяться от 1:2 до 1:2,5; от 1:2,5 до 1:3; от 1:3 до 1:3,5; от 1:3,5 до 1:4; от 1:4 до 1:4,5; от 1:4,5 до 1:5; от 1:5 до 1:10; и от 1:10 до 1:25 и в интервале между этими значениями. Например, отношение масс дексмедетомидина и второго терапевтического средства может изменяться между 1:1 и 1:5; 1:5 и 1:10; 1:10 и 1:15; или 1:15 и 1:25. В альтернативном варианте отношение масс второго терапевтического средства и дексмедетомидина изменяется между 2:1 и 2,5:1; 2,5:1 и 3:1; 3:1 и 3,5:1; 3,5:1 и 4:1; 4:1 и 4,5:1; 4,5:1 и 5:1; 5:1 и 10:1; и 10:1 и 25:1 или в интервале между этими значениями. Например, отношение второго терапевтического средства к дексмедетомидину может изменяться между 1:1 и 5:1; 5:1 и 10:1; 10:1 и 15:1; или 15:1 и 25:1.
Устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина, содержащие композицию на основе дексмедетомидина, для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы
Аспекты изобретения также включают устройства для трансдермальной доставки некоторого количества дексмедетомидина субъекту, пригодные для практического осуществления рассматриваемых способов. Описываемые устройства для трансдермальной доставки включают композицию, содержащую дексмедетомидин и клей, склеивающий при надавливании. Дексмедетомидин представляет собой S-энантиомер медетомидина, имеющего формулу:
Дексмедетомидин согласно вариантам реализации изобретения может быть в форме свободного основания, соли, сольвата, гидрата или комплекса. Например, дексмедетомидин может быть в форме фармацевтически приемлемой соли, включая, но не ограничиваясь этим, следующие соли: мезилат, малеат, фумарат, тартрат, гидрохлорид, гидробромид, эзилат, n-толуолсульфонат, бензоат, ацетат, фосфат и сульфат. Дексмедетомидин согласно некоторым вариантам реализации изобретения может быть в форме свободного основания. В других случаях дексмедетомидин может образовывать комплекс.
В зависимости от места нанесения и физиологии субъекта (например, масса тела), количество дексмедетомидина в описываемых композициях может изменяться, в некоторых случаях количество дексмедетомидина изменяется от 0,001 мг до 50 мг, например от 0,005 мг до 40 мг, например от 0,01 до 30 мг, например от 0,05 до 20 мг, и в том числе от 0,1 мг до 10 мг. В некоторых вариантах реализации изобретения количество дексмедетомидина в трансдермальной композиции изменяется от 0,1% до 20% масс., например от 0,5% до 18% масс., например от 1% до 15%, например от 2% до 12,5% масс., и в том числе от 3% до 10% масс. В других вариантах реализации изобретения количество дексмедетомидина в рассматриваемых трансдермальных композициях составляет 10% по массе или менее от общей массы трансдермальной композиции, например 9% по массе или менее, например 8% по массе или менее, например 7% по массе или менее, например 6% по массе или менее, например 5% по массе или менее, и в том числе 3% по массе или менее от общей массы трансдермальной композиции. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции на основе дексмедетомидина содержат количество дексмедетомидина, которое ниже точки насыщения. В других вариантах реализации изобретения композиции на основе дексмедетомидина содержат количество дексмедетомидина, соответствующее точке насыщения. В других вариантах реализации изобретения композиции на основе дексмедетомидина содержат количество дексмедетомидина, превышающее точку насыщения.
В некоторых вариантах реализации изобретения композиции на основе дексмедетомидина, описанные в данном документе, составлены так, чтобы доставлять седативное количество дексмедетомидина. Как указано выше, под «седативным» подразумевают, что композиция на основе дексмедетомидина составлена так, чтобы доставлять субъекту количество дексмедетомидина, которое вызывает по меньшей мере частичную седацию. В некоторых вариантах реализации изобретения устройства для трансдермальной доставки включают композиции на основе дексмедетомидина, составленные так, чтобы доставлять субъекту такое количество дексмедетомидина, что субъект пребывает в состоянии, в котором он может демонстрировать быструю реакцию на легкий удар по глабелле или громкий слуховой раздражитель. В других случаях устройства для трансдермальной доставки включают композиции на основе дексмедетомидина, составленные так, чтобы доставлять субъекту такое количество дексмедетомидина, что субъект демонстрирует вялую реакцию на легкий удар по глабелле или громкий слуховой раздражитель. В некоторых вариантах реализации изобретения устройства для трансдермальной доставки включают композиции на основе дексмедетомидина, составленные так, чтобы доставлять количество дексмедетомидина, которое приводит к полной седации, и субъект пребывает в состоянии, в котором он не демонстрирует никакой реакции на прикосновение или слуховой раздражитель.
Как описано более детально ниже, в некоторых вариантах реализации изобретения описываемые трансдермальные композиции на основе дексмедетомидина составлены так, что в течение трансдермального введения состояние субъекта можно оценить согласно шкале Рамсея, и определить показатель шкалы Рамсея, который равен 2 балла и выше, например 3 балла и выше, например 4 балла или выше, и в том числе 5 баллов согласно шкале Рамсея. Например, способы могут включать доставку количества дексмедетомидина субъекту таким образом, чтобы показатель шкалы Рамсея у субъекта составлял между 2 и 5, например между 3 и 5, и в том числе между 4 и 5 баллами шкалы Рамсея.
В вариантах реализации настоящего изобретения трансдермальные композиции на основе дексмедетомидина также содержат клей, склеивающий при надавливании. Клеи, склеивающие при надавливании, могут включать, но не ограничиваясь этим, полиизобутеновые клеи, полиизобутиленовые клеи, смеси полиизобутенового клея и полиизобутиленового клея, карбоксилированные полимеры, акриловые или акрилатные сополимеры, такие как карбоксилированные акрилатные сополимеры.

Если клей, склеивающий при надавливании, содержит полибутен, полибутен может представлять собой насыщенный полибутен. В альтернативном варианте полибутен может представлять собой ненасыщенный полибутен. Более того, полибутен может представлять собой смесь или комбинацию насыщенного полибутена и ненасыщенного полибутена. В некоторых вариантах реализации изобретения клей, склеивающий при надавливании, может содержать композицию, которая представляет собой или представляет практически то же самое, что и композиция Indopol L-2, Indopol L-3, Indopol L-6, Indopol L-8, Indopol L-14, Indopol H-7, Indopol H-8, Indopol H-15, Indopol H-25, Indopol H-35, Indopol H-50, Indopol H-100, Indopol H-300, Indopol H-1200, Indopol H-1500, Indopol H-1900, Indopol H-2100, Indopol H-6000, Indopol H-18000, Panalane L-14E, Panalane H-300E и их комбинаций. В некоторых вариантах реализации изобретения полибутеновый клей, склеивающий при надавливании, представляет собой Indopol Н-1900. В других вариантах реализации изобретения полибутеновый клей, склеивающий при надавливании, представляет собой Panalane Н-300Е.

Представляющие интерес акрилатные сополимеры включают сополимеры различных мономеров, таких как «мягкие» мономеры, «твердые» мономеры или «функциональные» мономеры. Акрилатные сополимеры могут представлять собой сополимер, являющийся биполимером (т.е. состоящим из двух мономеров), терполимером (т.е. состоящим из трех мономеров) или тетраполимером (т.е. состоящим из четырех мономеров), или сополимером, имеющим большее количество мономеров. Акрилатные сополимеры могут быть или не быть поперечно сшитыми. Полимеры могут быть сшиты с помощью известных способов для получения желаемого полимера. Мономеры из акрилатных сополимеров могут включать по меньшей мере два или более иллюстративных компонента, выбранных из группы, включающей акриловые кислоты, алкилакрилаты, метакрилаты, способные к сополимеризации вторичные мономеры или мономеры с функциональными группами. Мономеры («мягкие» и «твердые» мономеры) могут представлять собой метоксиэтилакрилат, этилакрилат, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, 2-этилбутилакрилат, 2-этилбутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат, тридецилметакрилат, акрилонитрил, метоксиэтилакрилат, метоксиэтилметакрилат и тому подобное. Дополнительные примеры мономеров для акриловых клеев описаны в книге Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989), описание которой включено в данный документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации изобретения клей, склеивающий при надавливании, представляет собой сополимер акрилата и винилацетата. В некоторых вариантах реализации изобретения клей, склеивающий при надавливании, может содержать композицию, которая представляет собой или представляет практически то же самое, что и композиция Duro-Tak 87-9301, Duro-Tak 87-200А, Duro-Tak87-2353, Duro-Tak87-2100, Duro-Tak87-2051, Duro-Tak87-2052, Duro-Tak87-2194, Duro-Tak87-2677, Duro-Tak87-201A, Duro-Tak87-2979, Duro-Tak87-2510, Duro-Tak87-2516, Duro-Tak87-387, Duro-Tak87-4287, Duro-Tak87-2287 и Duro-Tak87-2074 и их комбинаций. Термин «практически то же самое», при использовании в данном документе, относится к композиции, которая представляет собой раствор сополимера акрилата и винилацетата в органическом растворителе. В некоторых вариантах реализации изобретения акриловый клей, склеивающий при надавливании, представляет собой Duro-Tak 87-2054.
В некоторых вариантах реализации изобретения клей, склеивающий при надавливании, представляет собой акрилатный клей, который является нефункционализированным акрилатом, гидрокси-функционализированным акрилатом или карбокси-функционализированным акрилатом. Например, акрилатный клей может представлять собой акриловый клей, содержащий одну или более функциональных групп -ОН. Если акриловый клей содержит одну или более функциональных групп -ОН, в некоторых случаях клей, склеивающий при надавливании, может являться композицией, которая представляет собой или представляет практически то же самое, что и композиция Duro-Tak 87-4287, Duro-Tak 87-2287, Duro-Tak 87-2510 и Duro-Tak 87-2516 и их комбинаций. В альтернативном варианте акрилатный клей может представлять собой акриловый клей, содержащий одну или более функциональных групп -С-ООН. Если акриловый клей содержит одну или более функциональных групп -СООН, в некоторых случаях клей, склеивающий при надавливании, может являться композицией, которая представляет собой или представляет практически то же самое, что и композиция Duro-Tak 87-387, Duro-Tak 87-2979 и Duro-Tak 87-2353 и их комбинаций. Более того, акрилатный клей может представлять собой нефункционализированный акриловый клей. Если акриловый клей является нефункционализированным, в некоторых случаях клей, склеивающий при надавливании, может являться композицией, которая представляет собой или представляет практически то же самое, что и композиция Duro-Tak 87-9301.
Количество клея, склеивающего при надавливании, в описываемых трансдермальных композициях на основе дексмедетомидина может изменяться, при этом количество клея, склеивающего при надавливании, находится в диапазоне от 0,1 мг до 2000 мг, например от 0,5 мг до 1500 мг, например от 1 до 1000 мг, например от 10 до 750 мг, и в том числе от 10 мг до 500 мг. В связи с этим количество клея, склеивающего при надавливании, в трансдермальной композиции изменяется от 1% до 99% масс., например от 5% до 95% масс., например от 10% до 95%, например от 15% до 90%, и в том числе от 20% до 85% масс. В других вариантах реализации изобретения количество клея, склеивающего при надавливании, в рассматриваемых трансдермальных композициях составляет 70% по массе или более от общей массы трансдермальной композиции, например 75% по массе или более, например 80% по массе или более, например 85% по массе или более, например 90% по массе или более, например 95% по массе или более, и в том числе 97% по массе или более от общей массы трансдермальной композиции.
Отношение масс клея, склеивающего при надавливании, и дексмедетомидина в рассматриваемых композициях может изменяться от 1:2 до 1:2,5; от 1:2,5 до 1:3; от 1:3 до 1:3,5; от 1:3,5 до 1:4; от 1:4 до 1:4,5; от 1:4,5 до 1:5; от 1:5 до 1:10; от 1:10 до 1:25; от 1:25 до 1:50; от 1:50 до 1:75; и от 1:75 до 1:99 или в интервале между этими значениями. Например, отношение масс клея, склеивающего при надавливании, и дексмедетомидина в описываемых композициях может изменяться между 1:1 и 1:5; 1:5 и 1:10; 1:10 и 1:15; 1:15 и 1:25; 1:25 и 1:50; 1:50 и 1:75; или 1:75 и 1:99. В альтернативном варианте отношение масс дексмедетомидина и клея, склеивающего при надавливании, в рассматриваемых композициях изменяется между 2:1 и 2,5:1; 2,5:1 и 3:1; 3:1 и 3,5:1; 3,5:1 и 4:1; 4:1 и 4,5:1; 4,5:1 и 5:1; 5:1 и 10:1; 10:1 и 25:1; 25:1 и 50:1; 50:1 и 75:1; и 75:1 и 99:1 или в интервале между этими значениями. Например, отношение масс дексмедетомидина и клея, склеивающего при надавливании, в описываемых композициях может изменяться между 1:1 и 5:1; 5:1 и 10:1; 10:1 и 15:1; 15:1 и 25:1; 25:1 и 50:1; 50:1 и 75:1; или 75:1 и 99:1.
В некоторых вариантах реализации изобретения трансдермальные композиции на основе дексмедетомидина могут дополнительно содержать один или более поперечно сшитых гидрофильных полимеров. Например, поперечно сшитый полимер может представлять собой аминосо держащий гидрофильный полимер. Аминосодержащие полимеры могут включать, но не ограничиваясь ими, полиэтиленимин, полиэтиленоксид с концевыми аминогруппами, полиэтилен-/полипропиленоксид с концевыми аминогруппами, полимеры диметиламиноэтилметакрилата и сополимеры диметиламиноэтилметакрилата и винилпирролидона. В некоторых вариантах реализации изобретения поперечно сшитый полимер представляет собой поперечно сшитый поливинилпирролидон, как например, ПВП CLM.
Матрикс может содержать другие добавки в зависимости от используемого клея. Например, материалы, такие как ПВП CLM, ПВП К17, ПВП К30, ПВП К90, которые подавляют кристаллизацию лекарственного средства, обладают гигроскопичными свойствами, что увеличивает длительность ношения, и улучшают физические свойства клея, например, текучесть в холодном состоянии, закрепление, силу сцепления.
Количество поперечно сшитого полимера в описываемых трансдермальных композициях на основе дексмедетомидина может изменяться, при этом количество поперечно сшитого полимера находится в диапазоне от 0,1 мг до 500 мг, например от 0,5 мг до 400 мг, например от 1 до 300 мг, например от 10 до 200 мг, и в том числе от 10 мг до 100 мг. В связи с этим количество поперечно сшитого полимера в трансдермальной композиции изменяется от 2% до 30% масс, например от 4% до 30% масс., например от 5% до 25%, например от 6% до 22,5% масс., и в том числе от 10% до 20% масс. В других вариантах реализации изобретения количество поперечно сшитого полимера в рассматриваемых трансдермальных композициях составляет 8% по массе или более от общей массы трансдермальной композиции, например 10% по массе или более, например 12% по массе или более, например 15% по массе или более, например 20% по массе или более, например 25% по массе или более, и в том числе 30% по массе или более от общей массы трансдермальной композиции.
В некоторых вариантах реализации изобретения рассматриваемые трансдермальные композиции на основе дексмедетомидина могут дополнительно содержать усилитель растворимости дексмедетомидина. Под «усилителем растворимости» понимают соединение или композицию, которая увеличивает растворимость дексмедетомидина в рассматриваемых композициях, чтобы, например, предотвратить нежелательную кристаллизацию дексмедетомидина в композиции. Усилитель растворимости дексмедетомидина включают в композицию на основе дексмедетомидина в количестве от 0,01% до 20% (масс.), например от 0,05% до 15% (масс.), например от 0,1% до 10% (масс.), например от 0,5% до 8% (масс.), и в том числе от 1% до 5% (масс).
2
2
Примеры усилителей растворимости включают, но не ограничиваясь ими, кислоты, в том числе линолевую кислоту, олеиновую кислоту, линоленовую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту, левулиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, октановую кислоту, декановую кислоту, додекановую кислоту, тетрадекановую кислоту, гексадекановую кислоту, октадекановую кислоту (т.е. стеариновую кислоту), N-лауроилсаркозин, L-пироглутаминовую кислоту, лауриновую кислоту, янтарную кислоту, пировиноградную кислоту, глутаровую кислоту, себациновую кислоту, циклопентанкарбоновую кислоту; ацилированные аминокислоты. Другие представляющие интерес усилители растворимости могут включать, но не ограничиваясь ими, алифатические спирты, такие как насыщенные или ненасыщенные высшие спирты, содержащие от 12 до 22 атомов углерода (например, олеиловый спирт или лауриловый спирт); сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, диизопропиладипинат, лауриллактат, пропиллаурат, этилолеат и изопропилпальмитат; аминоспирты, такие как триэтаноламин, триэтаноламина гидрохлорид и диизопропаноламин; алкиловые эфиры многоатомных спиртов, такие как алкиловые эфиры таких многоатомных спиртов, как глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диглицериновый спирт, полиглицериновый спирт, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, полипропиленгликольмонолаурат, сорбитан, сорбит, изосорбид, мс 1 илглюкозид, олигосахариды и восстанавливающие олигосахариды, где количество атомов углерода алкильной группы в алкиловых эфирах многоатомного спирта предпочтительно составляет от 6 до 20; алкиловые эфиры полиоксиэтилена, такие как алкиловые эфиры полиоксиэтилена, в которых количество атомов углерода в алкильной группе составляет от 6 до 20, а количество повторяющихся единиц (например, -О-СНСН-) полиоксиэтиленовой цепи составляет от 1 до 9, например, но не ограничиваясь ими, полиоксиэтиленовый эфир лаурилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир цетилового спирта, полиоксиэтиленовый эфир стеарилового спирта и полиоксиэтиленовый эфир олеилового спирта; глицериды (т.е. сложные эфиры жирных кислот и глицерина), такие как сложные эфиры глицерина и жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода, где глицериды могут представлять собой моноглицериды (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с одной цепью жирной кислоты посредством сложноэфирной связи), диглицериды (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с двумя цепями жирных кислот посредством сложноэфирных связей), триглицериды (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с тремя цепями жирных кислот посредством сложноэфирных связей) или их комбинации, где жирные кислоты, образующие глицериды, включают октановую кислоту, декановую кислоту, додекановую кислоту, тетрадекановую кислоту, гексадекановую кислоту, октадекановую кислоту (т.е. стеариновую кислоту) и олеиновую кислоту; сложные эфиры многоатомных спиртов и среднецепочечных жирных кислот; сложные алкиловые эфиры молочной кислоты; сложные алкиловые эфиры двухосновных кислот; ацилированные аминокислоты; пирролидон; производные пирролидона и их комбинации. Дополнительные типы усилителей растворимости могут включать молочную кислоту, винную кислоту, 1,2,6-гексантриол, бензиловый спирт, ланолин, гидроксид калия (КОН), трис(гидроксиметил)метиламин, глицеролмоноолеат (GMO), сорбитанмонолаурат (SML), сорбитанмоноолеат (SMO), лаурет-4 (LTH) и их комбинации. В некоторых вариантах реализации изобретения усилитель абсорбции и растворимости представляет собой левулиновую кислоту, лауриллактат или пропиленгликольмонолаурат.
Состав рассматриваемой трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина может быть различным. Например, композиции изобретения могут быть в форме жидкого раствора или суспензии, сиропа, геля, пены или их любой комбинации для нанесения с помощью устройства для трансдермальной доставки.
В некоторых вариантах реализации изобретения устройство для трансдермальной доставки выполнено так, что содержит однослойную матриксную композицию на основе дексмедетомидина. Под «однослойной» подразумевают, что устройство для трансдермальной доставки содержит только один слой композиции на основе дексмедетомидина, расположенный на поверхности или подложке устройства для трансдермальной доставки и не содержит отдельных слоев клея, склеивающего при надавливании, трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина или, если присутствует, усилителей растворимости. Кроме того, однослойные устройства для трансдермальной доставки по настоящему изобретению не содержат дополнительной емкости для дексмедетомидина (т.е. емкости для активного агента) отдельно от клея, склеивающего при надавливании. В связи с этим однослойные устройства для трансдермальной доставки по настоящему изобретению могут содержать в одном матриксе количества каждого из компонентов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина, необходимые для осуществления на практике рассматриваемых способов, как описано более подробно ниже. Например, в некоторых вариантах реализации изобретения описываемые однослойные устройства для трансдермальной доставки включают один слой матрикса, содержащего дексмедетомидин и клей, склеивающий при надавливании, который выполнен с возможностью доставлять количество дексмедетомидина, достаточное для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта. В другом варианте реализации изобретения описываемые однослойные устройства для трансдермальной доставки включают один слой матрикса, содержащего дексмедетомидин, клей, склеивающий при надавливании, и усилитель растворимости, который выполнен с возможностью доставлять количество дексмедетомидина, достаточное для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта. В другом варианте реализации изобретения описываемые однослойные устройства для трансдермальной доставки включают один слой матрикса, содержащего дексмедетомидин, клей, склеивающий при надавливании, и сложный эфир жирной кислоты, который выполнен с возможностью доставлять количество дексмедетомидина, достаточное для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта. В некоторых вариантах реализации изобретения описываемые однослойные устройства для трансдермальной доставки включают один слой матрикса, содержащего только дексмедетомидин и клей, склеивающий при надавливании. В зависимости от длины интервала введения лекарственного средства и желаемой целевой дозировки, толщина одного слоя описываемых матриксов может изменяться и в некоторых случаях находиться в интервале от 10 до 260 мкм, например от 15 до 250 мкм, например от 25 до 225 мкм, например от 50 до 200 мкм, например от 75 до 175 мкм, и в том числе от 20 до 130 мкм, как например от 35 до 110 мкм.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
Размер рассматриваемых устройств для трансдермальной доставки может различаться, в некоторых случаях они имеют такой размер, чтобы полностью покрывать место нанесения у субъекта. В связи с этим устройство для трансдермальной доставки может иметь длину в диапазоне от 1 до 100 см, например от 1 до 60 см, и ширину в диапазоне от 1 до 100 см, например от 1 до 60 см. В связи с этим площадь устройства для трансдермальной доставки может изменяться от 4 см до 10000 см, например от 5 см до 1000 см, например от 10 см до 100 см, например от 15 см до 50 см, и в том числе от 20 см до 40 см. В некоторых вариантах реализации изобретения устройство для трансдермальной доставки изготовлено так, что имеет площадь 30 см. В некоторых случаях устройство для трансдермальной доставки нерастворимо в воде. Под нерастворимостью в воде подразумевают, что устройство для трансдермальной доставки может быть погружено в воду на 1 день или более, например на 1 неделю или более, в том числе на 1 месяц или более, и при этом практически или совсем не происходит растворение, например, растворение незаметно.
В некоторых вариантах реализации изобретения устройство для трансдермальной доставки, описанное выше, дополнительно содержит наружный защитный слой. Наружный защитный слой может быть гибким, чтобы он мог находиться в тесном контакте с желаемым местом нанесения у субъекта. Наружный защитный слой может быть изготовлен из материала, который не абсорбирует дексмедетомидин и не позволяет дексмедетомидину вымываться из матрикса. Описываемые наружные защитные слои могут включать, но не ограничиваясь ими, нетканые материалы, тканые материалы, пленки (в том числе пластины), пористые тела, вспенивающиеся материалы, бумагу, композитные материалы, полученные наслаиванием пленки на нетканый или тканый материал, и их комбинации.
Нетканые материалы могут включать полиолефиновые смолы, такие как полиэтилен и полипропилен; полиэфирные смолы, такие как полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат и полиэтиленнафталат; вискозное волокно, полиамид, поли(сложный эфир простой эфир), полиуретан, полиакрилатные смолы, поливиниловый спирт, сополимеры стирол-изопрен-стирол и сополимеры стирол-этилен-пропилен-стирол; и их комбинации. Материалы могут включать хлопчатобумажную ткань, вискозное волокно, полиакрилатные смолы, полиэфирные смолы, поливиниловый спирт и их комбинации. Пленки могут включать полиолефиновые смолы, такие как полиэтилен и полипропилен; полиакрилатные смолы, такие как полиметилметакрилат и полиэтилметакрилат; полиэфирные смолы, такие как полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат и полиэтиленнафталат; и кроме того, целлофан, поливиниловый спирт, сополимеры этилена и винилового спирта, поливинилхлорид, полистирол, полиуретан, полиакрилонитрил, фтор-каучуки, сополимеры стирол-изопрен-стирол, бутадиенстирольный каучук, полибутадиен, сополимеры этилена и винилацетата, полиамид и полисульфон; и их комбинации. Бумаги могут включать пропитанную бумагу, покрытую бумагу, бумагу без древесной массы, крафт-бумагу, японскую бумагу, пергамин, синтетическую бумагу и их комбинации.
В зависимости от интервала введения лекарственного средства и желаемой целевой дозировки, размер наружного защитного слоя может изменяться и в некоторых случаях полностью покрывать место нанесения у субъекта. В связи с этим защитный слой может иметь длину в диапазоне от 2 до 100 см, например от 4 до 60 см, и ширину в диапазоне от 2 до 100 см, например от 4 до 60 см. В некоторых случаях наружный защитный слой может быть нерастворимым в воде. Под нерастворимостью в воде подразумевают, что защитный слой может быть погружен в воду на 1 день или более, например на 1 неделю или более, в том числе на 1 месяц или более, и при этом практически или совсем не происходит растворение, например, растворение незаметно.
Устройства для трансдермальной доставки, содержащие композицию на основе дексмедетомидина согласно вариантам реализации изобретения, не раздражают кожу субъекта в месте нанесения. Раздражение кожи упоминается в данном документе в своем обычном смысле для обозначения побочных эффектов, изменения цвета или повреждения кожи, такого как покраснение, боль, отек или сухость. В связи с этим при практическом осуществлении способов с рассматриваемыми устройствами для трансдермальной доставки, кожа остается в нормальном состоянии, и трансдермальная доставка совместима в течение всего интервала введения лекарственного средства.
В некоторых вариантах реализации изобретения оценивают раздражение кожи, чтобы определить состояние и цвет кожи в месте нанесения, и чтобы определить возникает ли какое-либо повреждение, боль, отек или сухость вследствие нахождения трансдермальной композиции в контакте с субъектом. Раздражение кожи можно оценить, используя любой подходящий протокол, например используя шкалу Дрейза, как описано в публикации Draize, J.Н., Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, pp. 46-49, The Association of Food and Drug Officials of the United States: Austin, Texas, описание которой включено в данный документ посредством ссылки. В частности, можно определять возникает ли на коже в месте трансдермального нанесения эритема или отек. Например, степень эритемы или отека можно установить на основании визуального осмотра или пальпации.
Раздражение кожи в месте нанесения можно оценивать в любой момент в течение осуществления рассматриваемых способов. В некоторых случаях раздражение кожи оценивают, пока устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с субъектом, путем осмотра или пальпации кожи через одинаковые интервалы, например, каждые 0,25 часа, каждые 0,5 часа, каждый 1 час, каждые 2 часа, каждые 4 часа, каждые 12 часов, каждые 24 часа, в том числе каждые 72 часа или через другой интервал. Например, раздражение на коже в месте нанесения можно оценить, пока устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с субъектом, например: через 15 минут после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки, через 30 минут после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 1 час после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 2 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 4 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 8 часов после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 12 часов после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 24 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 48 часов после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 72 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 76 часов после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 80 часов после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 84 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 96 часов после нанесения устройства для трансдермальной доставки, через 120 часов после нанесения устройства для трансдермальной доставки, в том числе через 168 часов после нанесения устройства для трансдермальной доставки.
В других вариантах реализации изобретения раздражение кожи в месте трансдермального нанесения оценивают после прекращения контакта устройства для трансдермальной доставки с субъектом. Например, раздражение кожи в месте нанесения можно оценить через 30 минут после удаления устройства для трансдермальной доставки, например через 1 час после удаления устройства для трансдермальной доставки, например через 2 часа после удаления устройства для трансдермальной доставки, например через 4 часа после удаления устройства для трансдермальной доставки, например через 8 часов после удаления устройства для трансдермальной доставки, например через 12 часов после удаления устройства для трансдермальной доставки, например через 24 часа после удаления устройства для трансдермальной доставки, например через 48 часов после удаления устройства для трансдермальной доставки, и в том числе через 72 часа после удаления устройства для трансдермальной доставки.
В некоторых вариантах реализации изобретения раздражение кожи в месте трансдермального нанесения оценивают до нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки, чтобы зафиксировать цвет и структуру кожи до начала интервала введения лекарственного средства. Например, раздражение кожи в месте нанесения можно оценить за 5 минут до нанесения устройства для трансдермальной доставки, например за 10 минут, например за 30 минут, например за 60 минут, например за 120 минут, например за 240 минут, и в том числе за 480 минут до нанесения устройства для трансдермальной доставки. Если способы включают последовательно повторяющиеся интервалы введения лекарственного средства, раздражение кожи в месте нанесения можно оценить после удаления каждого устройства для трансдермальной доставки и перед нанесением следующего устройства для трансдермальной доставки. Например, когда удалено первое устройство для трансдермальной доставки, раздражение кожи в месте нанесения можно оценить через 2 часа, 24 часа и 48 часов после удаления и перед нанесением второго устройства для трансдермальной доставки. Следующее устройство для трансдермальной доставки можно наносить на предыдущее место нанесения непосредственно после оценки раздражения кожи или после заранее заданного времени после оценки раздражения кожи, такого как 4 часа, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 120 часов, 144 часа или 168 часов после оценки раздражения кожи.
Раздражение кожи в месте нанесения можно оценить один или более раз до, во время или после интервала введения лекарственного средства, например 2 или более раз. например 3 или более раз, и в том числе 5 или более раз до, во время или после интервала введения лекарственного средства. Верхний предел количества возможных оценок раздражения кожи в месте нанесения до, в течение или после интервала введения лекарственного средства в некоторых случаях составляет 10 раз или меньше, например 7 раз или меньше, например 5 раз или меньше, например 3 раза или меньше, и в том числе 2 раза или меньше. В некоторых вариантах реализации изобретения количество возможных оценок раздражения кожи в месте нанесения до, в течение или после интервала введения лекарственного средства варьируется, например, от 2 раз до 10 раз, например, от 3 раз до 9 раз, например, от 4 раз до 8 раз и в том числе от 5 раз до 7 раз. В некоторых вариантах реализации изобретения за раздражением кожи можно наблюдать в течение всего периода, который устройство для трансдермальной доставки находится в контакте с субъектом, например, путем видеонаблюдения.
НАБОРЫ
Также предложены наборы для практического осуществления некоторых способов, описанных в данном документе. В некоторых вариантах реализации изобретения наборы включают одно или более устройств для трансдермальной доставки с композицией на основе дексмедетомидина, содержащей дексмедетомидин и клей, склеивающий при надавливании, как описано выше. В некоторых вариантах реализации изобретения наборы включают клейкий наружный слой, как описано выше. В данном наборе, включающий два или более рассматриваемых устройств для трансдермальной доставки, композиции могут быть упакованы отдельно или находиться в общем контейнере.
В некоторых вариантах реализации изобретения наборы могут дополнительно включать инструкции по практическому осуществлению рассматриваемых способов или способы получения той же информации (например, URL веб-сайта, направляющий пользователя к странице, на которой представлена инструкция), при этом эти инструкции могут быть напечатаны на подложке, причем подложка может представлять собой одно или более из следующего: листок-вкладыш в упаковке, упаковка, контейнеры для веществ и тому подобное. В рассматриваемых наборах один или более компонентов находятся в одном или различных контейнерах в зависимости от того, как удобно или желательно.
Следующие ниже примеры приведены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения. Конкретнее, следующие ниже примеры представляют собой конкретные варианты реализации настоящего изобретения.] Примеры предназначены только для иллюстративных целей и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Были предприняты усилия, чтобы обеспечить точность в отношении используемых чисел (например, количества, температуры и т.д.), но, конечно, некоторые экспериментальные ошибки и отклонения должны допускаться.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Материалы и методы
Приготовление образцов трансдермальных составов на основе дексмедетомидина
Составы готовили путем смешивания дексмедетомидина и клея, склеивающего при надавливании, в органических растворителях (например, 30-60% масс. сухого вещества в этилацетате, изопропиловом спирте, гексане или гептане) с последующим перемешиванием. После получения гомогенной смеси раствор заливали на подложку (пластины из силиконизированного полиэфира или полиэфира, покрытого фторполимером, длиной 2-3 мила) и сушили при 60°C - 80°C в течение 10-90 минут. Однослойные клеящие пленки затем припрессовывали к защитному слою из ПЭТ, разрезали на куски желаемого размера и штамповали. В некоторых случаях к клеевой композиции добавляли поперечно сшитый поливинилпирролидон (ПВП CLM), поливинилпирролидон К90 (ПВП К90), левулиновую кислоту (ЛК), олеиновую кислоту (ОК), лауриллактат (ЛЛ) и пропиленгликольмонолаурат (ПГМЛ).
Определения трансдермального потока
2
Использовали кожу трупа человека, слои эпидермиса (роговой слой и жизнеспособный эпидермис) отделяли от кожи обычной толщины в виде кожной мембраны. Из образцов с помощью пуансона с закругленной кромкой высекали куски с конечным диаметром около 2,0 см. Подложку удаляли, и систему помещали сверху на эпидермис/роговой слой, при этом клеевой слой дексмедетомидина покрывает наружную поверхность рогового слоя. Оказывали небольшое давление для обеспечения хорошего контакта между клеевым слоем и роговым слоем. Донорную и рецепторную стороны ячейки Франца соединяли вместе, и в ячейку Франца добавляли рецепторный раствор, содержащий фосфатный буфер с рН 6,5 и 0,01% гентамицина. Ячейки хранили при 32°C -35°C в течение эксперимента. Через одинаковые интервалы отбирали образцы рецепторного раствора, и концентрацию активного агента измеряли с помощью ВЭЖХ. Отобранный рецепторный раствор заменяли свежим раствором, чтобы поддерживать условия погружения. Поток вычисляли из углового коэффициента зависимости суммарного количества лекарственного средства, перешедшего в рецепторный отсек, от времени.
Примеры
Пример 1
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина в ПИБ/ПБ полимерах
Клеи, склеивающие при надавливании, которые используются в этом примере, представляют собой полиизобутиленовый/полибутеновый (ПИБ/ПБ) клеи. ПИБ/ПБ клеи представляют собой смеси высокомолекулярного ПИБ (5% Oppanol В100), низкомолекулярного ПИБ (25% Oppanol В12) и полибутенового усилителя клейкости, например, Indopol H1900 или Panalane Н-300е (20%) в органическом растворителе, например, гептане (50%). Смесь перемешивали в течение около 3 дней, пока она не становилась гомогенной. Примеры составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина представлены в Таблицах 1 и 2.
Изучение потока через кожу in vitro было выполнено, как описано выше, с устройствами для трансдермальной доставки, содержащими различные концентрации дексмедетомидина, как показано в Таблице 1. Средний поток дексмедетомидина через кожу in vitro в зависимости от времени представлен на фиг. 1. Как показано на фиг. 1, поток дексмедетомидина через кожу in vitro был высоким в первые часы в случае 1%-ого состава (состав 1) по сравнению с более высоким содержанием лекарственного средства (составы 2 и 3). Установлено, что в составах 2 и 3 присутствуют игольчатые кристаллы дексмедетомидина, поэтому профиль потока был постоянным и не изменялся в зависимости от содержания лекарственного средства. Однако в составе 1 не наблюдали кристаллов. Состав 1 содержит количество дексмедетомидина, соответствующее точке насыщения или выше этого значения.
2
2
Трансдермальный состав на основе дексмедетомидина также был получен с использованием ПИБ, полученного из Indopol H1900, как показано в Таблице 2. Результаты in vitro проникновения дексмедетомидина из 1%-ого состава на основе дексмедетомидина, приготовленного с 20% ПВП CLM в ПИБ/ПБ клее (состав 4), через образцы кожи с различной проницаемостью представлены на фиг. 2. Фиг. 2(A) иллюстрирует суммарное доставленное количество дексмедетомидина в зависимости от времени. Проникновение дексмедетомидина in vitro отличается в зависимости от проницаемости кожи. Доставленное in vitro количество дексмедетомидина может изменяться от 4-35 мкг/см через 8 ч до 15-67 мкг/см через 24 ч. Фиг. 2(B) иллюстрирует поток или производную суммарного доставленного количества лекарственного средства в зависимости от времени. Скорость доставки дексмедетомидина из состава 2 достигала максимума через около 5-7 часов, затем оставалась постоянной в течение по меньшей мере 24 ч. В случае высоко проницаемой кожи (кожа №14), поток мог уменьшаться вследствие исчерпания количества лекарственного средства. Фиг. 2(C) иллюстрирует % лекарственного средства, оставшийся в пластыре, в зависимости от времени. Как показано на фиг. 2(C), потребление дексмедетомидина из состава 4 составляло 20-70% после нанесения пластыря на 24 ч.
Пример 2
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина в нефункционализированных акрилатных полимерах
Поток дексмедетомидина in vitro измеряли, используя нефункционализированный акрилатный клей. Пример нефункционализированного акрилатного клея, используемого в эксперименте, включает нефункционализированный акрилатный полимер Duro-Tak 87-9301. Изучение потока через кожу in vitro было выполнено, как описано выше, с устройствами для трансдермальной доставки, содержащими различные концентрации дексмедетомидина в нефункционализированном Duro-Tak 87-9301. Составы трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина представлены в Таблице 3. Средний поток дексмедетомидина in vitro в зависимости от времени представлен на фиг. 3. Как показано на фиг. 3, более высокое содержание дексмедетомидина приводило к увеличению потока через кожу in vitro.
Пример 3
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина в гидрокси-функционализированных (-ОН) акрилатных полимерах
Поток дексмедетомидина in vitro измеряли, используя гидрокси-функционализированные (-ОН) акрилатные клеи. Примеры гидрокси-функционализированных акрилатных клеев, используемых в эксперименте, включают гидрокси-функционализированные акрилатные полимеры, например, Duro-Tak 87-4287. Duro-Tak 387/87-2510, Duro-Tak 387/87-2287 и Duro-Tak 387/87-2516. Изучение потока через кожу in vitro было выполнено, как описано выше, с устройствами для трансдермальной доставки, содержащими различные концентрации дексмедетомидина с различными гидрокси-функционализированными акрилатными клеями.
Таблицы 4 и 5 иллюстрируют составы трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина с различными концентрациями дексмедетомидина в Duro-Tak 87-4287 (акрилат-винилацетатный полимер) или Duro-Tak 387/87-2510 (акрилатный полимер). Средние потоки дексмедетомидина in vitro представлены на фиг. 4 и 5. Как показано на фиг. 4 и 5. поток дексмедетомидина in vitro увеличивался с увеличением содержания дексмедетомидина в составе.
Таблица 6 иллюстрирует составы трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина, содержащие 1% дексмедетомидина в других гидрокси-функционализированных акрилатных полимерах, содержащих винилацетат, например, Duro-Tak 87-2287 (полимер без добавок сшивателя) и Duro-Tak 87-2516 (полимер с добавками сшивателя). Средние потоки дексмедетомидина in vitro представлены на фиг. 6. Как показано на фиг. 6, поток in vitro, полученный из Duro-Tak 387/87-2287, был немного выше, чем поток из Duro-Tak 387/87-2516, возможно, вследствие более хороших адгезионных свойств Duro-Tak 387/87-2287 по сравнению с Duro-Tak 387/87-2516.
Пример 4
Поток in vitro, полученный для 1%-ых составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина в нефункционализированных или гидрокси-функционализированных (-ОН) акрилатных полимерах
Другая группа примеров трансдермальных составов на основе дексмедетомидина представляет собой трансдермальные композиции, которые содержат 1% масс, дексмедетомидина с нефункционализированным акрилатным полимером (Duro-Tak 87-9301, состав 5), гидрокси-функционализированным акрилатным полимером (Duro-Tak 387/87-2510, состав 11) и гидрокси-функционализированным акрилатным полимером, содержащим винилацетат (Duro-Tak 87-4287, состав 8). Эксперименты по изучению потока in vitro были выполнены в течение 3 дней и 1 дня, и результаты показаны на фиг. 7А и 7B, соответственно. Как показано и на фиг. 7А, и на 7B, поток дексмедетомидина in vitro был меньше в нефункционализированных клеях по сравнению с гидрокси-функционализированными клеями при одном и том же содержании дексмедетомидина.
Пример 5
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина в карбокси-функционализированных (-СООН) или карбокси/гидрокси-функционализированных (-СООН/ОН) акрилатных полимерах
Поток дексмедетомидина in vitro измеряли, используя карбокси-функционализированные (-СООН) или карбокси/гидрокси-функционализированные (-СООН/ОН) акрилатные клеи. Примером карбокси-функционализированного (-СООН) акрилатного клея, используемого в этом исследовании, является Duro-Tak 387/87-2353 (акрилатный полимер без добавок сшивателя). Карбокси/гидрокси-функционализированный (-СООН/ОН) акрилатный клей, используемый в данном исследовании, представляет собой Duro-Tak 87-2979 (акрилат-винилацетатный полимер с добавками сшивателя).
Таблицы 7 и 8 демонстрируют составы трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина с различными карбокси-функционализированными (-СООН) или карбокси/гидрокси-функционализированными (-СООН/ОН) акрилатными полимерами. Концентрацию дексмедетомидина в составах выбирали на основании растворимости дексмедетомидина в каждом клее. Установлено, что растворимость дексмедетомидина в Duro-Tak 387/87-2353 составляет около 10-15%, тогда как в Duro-Tak 87-2979 - менее 2%. Растворимость лекарственного средства в карбокси-функционализированных акрилатных клеях была выше, чем в нефункционализированных или гидрокси-функционализированных акрилатных клеях.
Изучение потока через кожу in vitro было выполнено, как описано выше. Средние потоки дексмедетомидина in vitro представлены на фиг. 8 и 9.
Пример 6
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина в ПИБ/ПБ полимерах, содержащих ПВП CLM и Duro-Tak 387/87-2353
Другой пример состава трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина представлен в Таблице 9. Для увеличения растворимости лекарственного средства в ПИБ/ПБ (например, Indopol Н-1900) клее, использовали ПВП CLM и карбокси-функционализированный (-СООН) акрилатный полимер (Duro-Tak 387/87-2353). Составы 18-21 были приготовлены с различным содержанием Duro-Tak 387/87-2353.
Как показано на фиг. 10, составы, содержащие карбокси-функционализированный (-СООН) акрилатный полимер (Duro-Tak 387/87-2353), а именно составы 19, 20 и 21, характеризуются более низким начальным потоком по сравнению с составами без Duro-Tak 2353 (состав 18). Поток дексмедетомидина in vitro не изменялся с увеличением содержания функционализированного клея от 3% до 6%, однако для клея, содержащего 9% функционализированного клея, наблюдалось небольшое уменьшение потока in vitro.
Пример 7
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина в ПИБ/ПБ полимерах, содержащих ПВП CLM и левулиновую кислоту
Другой пример состава трансдермальной композиции на основе дексмедетомидина представлен в Таблице 10. Для увеличения растворимости лекарственного средства в ПИБ/ПБ (например, Indopol Н-1900) клее в присутствии 20% ПВП CLM, использовали различные концентрации кислоты для тестирования увеличения растворимости дексмедетомидина. Составы 22-25 были приготовлены с различным содержанием левулиновой кислоты.
Как показано на фиг. 10, поток дексмедетомидина in vitro сильно уменьшался, когда состав содержал 6,9% левулиновой кислоты. Однако при концентрации левулиновой кислоты 1,75%, поток in vitro был сравним с более низкими концентрациями левулиновой кислоты (т.е. 0,6% и 0,9%). Начальный поток, полученный для составов, содержащих левулиновую кислоту (составы 22, 23, 24 и 25), был ниже, чем для состава без левулиновой кислоты (состав 18). Однако через 24 ч поток, полученный для составов, содержащих левулиновую кислоту (составы 22, 23, 24 и 25), стал выше, чем для состава без левулиновой кислоты (состав 17). Кристаллы дексмедетомидина наблюдались при концентрациях левулиновой кислоты 1,75% и ниже.
Пример 8
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина в ПИБ/ПБ полимерах, содержащих ПВП CLM и лауриллактат или пропиленгликольмонолаурат
Другой пример составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина представлен в Таблицах 11 и 12. Растворимость дексмедетомидина составляет от 5 до 10% в лауриллактате и пропиленгликольмонолаурате. И лауриллактат, и пропиленгликольмонолаурат увеличивают растворимость дексмедетомидина в ПИБ/ПБ клее в рассматриваемых составах. Профили потока in vitro составов 26-28 представлены на фиг. 12. Профили потока in vitro составов 29-31 представлены на фиг. 13. Установлено, что в составах 26-31 присутствовали игольчатые кристаллы дексмедетомидина.
Пример 9
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина в полимерах Duro-Tak 387/87-2287, содержащих левулиновую кислоту, ПВП К90 или Duro-Tak 387/87-2353
Другая группа примеров трансдермального состава на основе дексмедетомидина включает трансдермальные композиции, содержащие 1% масс, дексмедетомидина с солюбилизатором для улучшения физической стабильности композиции. В этих составах использовались левулиновая кислота, ПВП К90 и Duro-Tak 87-2353. Состав композиций представлен в Таблицах 13, 14 и 15. Профили потока in vitro для трансдермальных композиций, содержащих 1% дексмедетомидина с 0,3% и 0,6% левулиновой кислоты, представлены на фиг. 14(A). Профили потока in vitro для трансдермальных композиций, содержащих 1% дексмедетомидина с 5% и 10% ПВП К90, представлены на фиг. 14(B). Профили потока in vitro для трансдермальных композиций, содержащих 1% дексмедетомидина с 2% и 3% Duro-Tak 387/87-2353, представлены на фиг. 14(C). Из профилей потока in vitro следует, что левулиновая кислота усиливает проникновение через 15 ч после нанесения, ПВП К90 задерживает трансдермальный поток дексмедетомидина, тогда как Duro-Tak 2353 немного уменьшает трансдермальный поток.
Пример 10
Поток in vitro, полученный для составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина в полимерах Duro-Tak 87-9301, содержащих левулиновую кислоту, олеиновую кислоту или Duro-Tak 387/87-2353
Другая группа примеров трансдермального состава на основе дексмедетомидина включает трансдермальные композиции, содержащие 3% масс, дексмедетомидина и нефункционализированный акрилатный полимер Duro-Tak 87-9301 в сочетании с 3,3% левулиновой кислоты, 5% олеиновой кислоты или 15% Duro-Tak 387/87-2353. Состав композиций представлен в Таблице 16. Профили потока in vitro для этих составов (составы 38, 39 и 40) по сравнению с 3% дексмедетомидина в нефункционализированньгх акрилатных полимерах Duro-Tak 87-9301 без добавок (состав 7) представлены на фиг. 15. Композиции, содержащие только 3% дексмедетомидина и нефункционализированный акрилатный полимер Duro-Tak 87-9301, были пересыщенными. Левулиновую и олеиновую кислоты использовали в качестве солюбилизатора и усилителя проницаемости, они увеличивали поток in vitro вначале, но со временем происходило его уменьшение. Как и в случае композиций, содержащих 1% дексмедетомидина, Duro-Tak 87-2353 уменьшал поток.
Пример 11
Проницаемость по отношению к дексмедетомидину in vitro, полученная для 1%, 2%, 3% и 4% дексмедетомидина в смеси клеев (15% Duro-Tak2353 в Duro-Tak 2287)
Составы трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина, содержащие смесь гидрокси-функционализированного акрилатного полимера (например, Duro-Tak 87-2287) и карбокси-функционализированного акрилатного полимера (например, Duro-Tak 87-2353), представлены в Таблице 17. Составы 41-44 были приготовлены с различным содержанием дексмедетомидина.
Как показано на фиг. 16, поток дексмедетомидина in vitro увеличивался с увеличением содержания дексмедетомидина.
Пример 12
Проницаемость по отношению к дексмедетомидину in vitro, полученная для составов на основе дексмедетомидина, содержащих олеиновую кислоту
Другой пример составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина представлен в Таблице 18. Для увеличения растворимости дексмедетомидина в гидрокси-функционализированном акрилатном полимере (например, Duro-Tak 87-2287) использовали олеиновую кислоту. Составы 45-47 были приготовлены с различным содержанием олеиновой кислоты и дексмедетомидина.
Как показано на фиг. 17, дексмедетомидин в составах, содержащих олеиновую кислоту, характеризуется более высоким потоком, чем композиция на основе дексмедетомидина (например, состав 43), которая не содержит олеиновой кислоты. Олеиновая кислота усиливает проникновение дексмедетомидина через кожу. При увеличении содержания олеиновой кислоты от 5% до 7% (например, состав 46) не наблюдалось эффекта усиления по сравнению с составом, содержащим 5% олеиновой кислоты (например, состав 45). Это может являться результатом вклада олеиновой кислоты в увеличение растворимости дексмедетомидина в композиции. Сравнение состава 45 и состава 47 показывает, что поток in vitro увеличивается с увеличением содержания лекарственного средства.
Пример 13
Проницаемость по отношению к дексмедетомидину in vitro, полученная для составов на основе дексмедетомидина, содержащих левулиновую кислоту
Трансдермальные составы на основе дексмедетомидина были также приготовлены с левулиновой кислотой. Композиция представлена в Таблице 19.
Как показано на фиг. 18, поток дексмедетомидина in vitro в составах, содержащих левулиновую кислоту (составы 48 и 49), увеличивался с увеличением содержания дексмедетомидина. Усиливающий эффект левулиновой кислоты на проникновение дексмедетомидина через кожу был выше, чем у олеиновой кислоты.
Результаты in vitro проникновения дексмедетомидина (в процентах) для составов 43, 45 и 48 по отношению к количеству дексмедетомидина в пластыре представлены в Таблице 20. Составы 45 и 48, которые содержат левулиновую кислоту и олеиновую кислоту, демонстрируют значительное усиление проникновения дексмедетомидина в условиях in vitro.
Растворимость дексмедетомидина в гидрокси-функционализированном акрилатном полимере составляла менее 1%. Для увеличения растворимости дексмедетомидина, использовали карбокси-функционализированный акрилатный полимер (например, Duro-Tak2353), олеиновую кислоту и левулиновую кислоту. Растворимость дексмедетомидина в Duro-Tak2353, олеиновой кислоте и левулиновой кислоте составляла около 10-15%, 40% и 60%, соответственно. Количество кислоты, добавляемое в состав, подбирали в соответствии с растворимостью каждого компонента в составе.
После приготовления проверяли наличие кристаллов с помощью микроскопа. Результаты, полученные в этом микроскопическом исследовании, указывали на то, что все составы (составы 41-48) не содержали кристаллов.
Пример 14
Поток in vitro, полученный для различных защитных слоев
2
2
2
Клеи, склеивающие при надавливании, которые используются в этом примере, представляют собой полиизобутиленовый/полибутеновый (ПИБ/ПБ) клеи. ПИБ/ПБ клеи представляют собой смеси высокомолекулярного ПИБ (5% Oppanol В100), низкомолекулярного ПИБ (25% Oppanol В12) и полибутенового усилителя клейкости, например, Indopol HI900 или Panalane Н-300е (20%) в органическом растворителе, например, гептане (50%). Смесь перемешивали в течение около 3 дней, пока она не становилась гомогенной. Пример составов трансдермальных композиций на основе дексмедетомидина представлен в Таблице 21. Один и тот же состав наносили на подложку, но покрывали тремя различными защитными слоями: защитный слой 1 имеет значение СПВП около 10 (г/м/24 ч), защитный слой 2 имеет значение СПВП около 50 (г/м/24 ч), и защитный слой 3 имеет значение СПВП около 150 (г/м/24 ч).
Средний поток дексмедетомидина через кожу in vitro в зависимости от времени представлен на фиг. 19. Как показано на фиг. 19, поток дексмедетомидина через кожу in vitro был подобен для защитных слоев 1 и 2. Но он был значительно ниже для защитного слоя 3.
Пример 15
Поток in vitro, полученный для составов, содержащих лауриллактат в качестве усиливающего агента
Другая группа примеров трансдермального состава на основе дексмедетомидина включает трансдермальные композиции, содержащие 2-4% масс, дексмедетомидина с усиливающим агентом для улучшения проницаемости кожи. В этих составах использовались лауриллактат (ЛЛ) и Duro-Tak 87-2287. Состав композиций представлен в Таблице 22. Профили потоков in vitro для трансдермальных композиций. Фиг. 20 и 21 иллюстрируют поток через два различных образца кожи. Из профилей потока in vitro следует, что ЛЛ демонстрирует эффект усиления проницаемости кожи. Поток также пропорционален содержанию АФИ.
Профиль потока для всех составов (составы 41-48) указывал на отчетливое увеличение потока со временем в первые 24 часа (фиг. 16-18). Затем происходит постепенное уменьшение потока со временем. В связи с этим увеличение потока в первые 24 часа может в некоторых случаях использоваться для быстрого достижения более высокой изначальной терапевтической концентрации в организме. Если наблюдается уменьшение потока со временем, это может происходить вследствие кристаллизации лекарственного средства в клее, вызванной абсорбированной водой в пластыре.
Независимо от прилагаемой формулы изобретения, описание, изложенное в данном документе, также определяется следующими пунктами:
1. Способ лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тревожности или бессонницы у субъекта, включающий:
нанесение на поверхность кожи субъекта, у которого диагностирован СДВГ, тревожность или бессонница, устройства для трансдермальной доставки, содержащего:
композицию на основе дексмедетомидина, содержащую:
дексмедетомидин; и
клей, склеивающий при надавливании; и
защитный слой,
таким образом, чтобы доставлять субъекту дексмедетомидин для лечения СДВГ у субъекта.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что у субъекта диагностирован СДВГ.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что у субъекта диагностирована тревожность.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что у субъекта диагностирована бессонница.
5. Способ по п. 1, включающий удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом в течение 4-24 часов.
6. Способ по п. 1, включающий удержание устройства для трансдермальной доставки в контакте с субъектом в течение 8-14 часов.
7. Способ по п. 1, включающий удержание устройства для трансдермальной
доставки в контакте с субъектом в течение 12-16 часов.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъект представляет собой ребенка в возрасте до 8 лет.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что субъект представляет собой ребенка в возрасте до 5 лет.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено так, что максимальная скорость доставки дексмедетомидина достигается через около 30 минут после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено гак, что максимальная скорость доставки дексмедетомидина достигается через около 3 часов после нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять субъекту дексмедетомидин со скоростью от 20 мкг/12 часов до 100 мкг/12 часов.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять субъекту дексмедетомидин таким образом, чтобы поддерживать среднюю концентрацию дексмедетомидина в плазме субъекта в интервале от около 0,01 нг/мл до около 0,4 нг/мл.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять субъекту дексмедетомидин таким образом, чтобы максимальная концентрация дексмедетомидина в плазме субъекта достигалась через около 1 часа после нанесения устройства для трансдермальной доставки субъекту.
15. Способ по п. 13, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять субъекту дексмедетомидин таким образом, чтобы максимальная концентрация дексмедетомидина в плазме субъекта достигалась через около 2 часов после нанесения устройства для трансдермальной доставки субъекту.
16. Способ по п. 13, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять субъекту дексмедетомидин таким образом, чтобы максимальная концентрация дексмедетомидина в плазме субъекта достигалась через около 3 часов после нанесения устройства для трансдермальной доставки субъекту.
17. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит виниловый полимер.
18. Способ по п. 1, отличающийся тем, что виниловый полимер выбран из группы, состоящей из полиэтилена, полипропилена, полиизобутилена, полибутена, полистирола, поливинилхлорида, поливинилацетата, поливинилового спирта, кремнийорганических соединений и их комбинаций.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит полиизобутилен, или полибутен, или их комбинацию.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит насыщенный полибутен.
21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит ненасыщенный полибутен.
22. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит акриловый полимер, акрилатный сополимер, сополимер акрилата и винилацетата, или полиакрилонитрил, или их комбинации.
23. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит нефункционализированный полимер.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит нефункционализированный акрилатный полимер.
25. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит карбокси- или гидрокси-функционализированный полимер или их комбинацию.
26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит карбокси-функционализированный полимер.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит карбокси-функционализированный акрилатный полимер.
28. Способ по п. 25, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит гидрокси-функционализированный полимер.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит гидрокси-функционализированный акрилатный полимер.
30. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит смесь гидрокси-функционализированного полимера и карбокси-функционализированного полимера.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит смесь гидрокси-функционализированного акрилатного полимера и карбокси-функционализированного акрилатного полимера.
32. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, выбран из группы, состоящей из Duro-Tak87-9301, Duro-Tak87-2353, Duro-Tak87-2510, Duro-Tak87-2516 и Duro-Tak87-4287, Duro-Tak87-2052, Duro-Tak87-2194, Duro-Tak87-2677, Duro-Tak87-201A, Duro-Tak87-2979, и Duro-Tak87-2074, и их комбинаций, или представляет собой практически то же самое.
33. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит поперечно сшитый поливинилпирролидон, или поперечно сшитую полиакриловую кислоту, или их комбинацию.
34. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композиция на основе дексмедетомидина состоит из дексмедетомидина и клея, склеивающего при надавливании.
35. Способ по п. 1, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки содержит однослойный матрикс, содержащий композицию на основе дексмедетомидина.
36. Способ по п. 1, отличающийся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять 30% или более дексмедетомидина в композиции на основе дексмедетомидина.
37. Способ по п. 1, отличающийся тем, что количество дексмедетомидина в композиции составляет 3% масс, или менее.
38. Устройство для трансдермальной доставки для лечения СДВГ, тревожности или бессонницы у субъекта, содержащее:
композицию на основе дексмедетомидина, содержащую:
дексмедетомидин; и
клей, склеивающий при надавливании; и
защитный слой.
39. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что композиция на основе дексмедетомидина составлена так, чтобы доставлять субъекту дексмедетомидин в течение 4-24 часов.
40. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что композиция на основе дексмедетомидина составлена так, чтобы доставлять субъекту дексмедетомидин в течение 8-14 часов.
41. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что композиция на основе дексмедетомидина составлена так, чтобы доставлять субъекту дексмедетомидин в течение 12-16 часов.
42. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что количество дексмедетомидина в композиции составляет 20% масс. или менее.
43. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что количество дексмедетомидина в композиции составляет 10% масс. или менее.
44. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что композиция на основе дексмедетомидина содержит количество дексмедетомидина, соответствующее насыщению.
45. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что композиция на основе дексмедетомидина содержит количество дексмедетомидина, соответствующее перенасыщению.
46. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять субъекту дексмедетомидин со скоростью от 20 мкг/12 часов до 100 мкг/12 часов.
47. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять дексмедетомидин таким образом, чтобы поддерживать среднюю концентрацию дексмедетомидина в плазме субъекта в интервале от около 0,01 нг/мл до около 0,4 нг/мл.
48. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять субъекту дексмедетомидин таким образом, чтобы показатель шкалы Рамсея для субъекта составлял от 2 до 5 баллов.
49. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять субъекту дексмедетомидин таким образом, чтобы показатель шкалы Рамсея составлял 3 балла или более.
50. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять субъекту дексмедетомидин таким образом, чтобы показатель шкалы Рамсея составлял 4 балла или более.
51. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять субъекту 30% или более дексмедетомидина в течение длительного периода времени.
52. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что устройство для трансдермальной доставки выполнено с возможностью доставлять субъекту 90% или более дексмедетомидина в течение длительного периода времени.
53. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит виниловый полимер.
54. Устройство для трансдермальной доставки по п. 53, отличающееся тем, что виниловый полимер выбран из группы, состоящей из полиэтилена, полипропилена, полиизобутилена, полибутена, полистирола, поливинилхлорида, поливинилацетата, поливинилового спирта, и кремнийорганических соединений, и их комбинаций.
55. Устройство для трансдермальной доставки по п. 54, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит полиизобутилен или полибутен и их комбинации.
56. Устройство для трансдермальной доставки по п. 55, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит насыщенный полибутен.
57. Устройство для трансдермальной доставки по п. 55, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит ненасыщенный полибутен.
58. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит акриловый полимер, акрилатный сополимер, сополимер акрилата и винилацетата или полиакрилонитрил и их комбинации.
59. Устройство для трансдермальной доставки по п. 58, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит нефункционализированный полимер.
60. Устройство для трансдермальной доставки по п. 59, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит нефункционализированный акрилатный полимер.
61. Устройство для трансдермальной доставки по п. 58, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит карбокси- или гидрокси-функционализированный полимер и их комбинации.
62. Устройство для трансдермальной доставки по п. 61, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит карбокси-функционализированный полимер.
63. Устройство для трансдермальной доставки по п. 62, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит карбокси-функционализированный акрилатный полимер.
64. Устройство для трансдермальной доставки по п. 61, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит гидрокси-функционализированный полимер.
65. Устройство для трансдермальной доставки по п. 64, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит гидрокси-функционализированный акрилатный полимер.
66. Устройство для трансдермальной доставки по п. 58, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит смесь гидрокси-функционализированного полимера и карбокси-функционализированного полимера.
67. Устройство для трансдермальной доставки по п. 58, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит смесь гидрокси-функционализированного акрилатного полимера и карбокси-функционализированного акрилатного полимера.
68. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, выбран из группы, состоящей из Duro-Tak 87-9301, Duro-Tak87-2353, Duro-Tak87-2510, Duro-Tak87-2516, Duro-Tak87-4287, Duro-Tak87-2287, Duro-Tak87-2052, Duro-Tak87-2194, Duro-Tak87-2677, Duro-Tak87-201A, Duro-Tak87-2979, и Duro-Tak87-2074, и их комбинаций, или представляет собой практически то же самое.
69. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что клей, склеивающий при надавливании, содержит поперечно сшитый поливинилпирролидон, или поперечно сшитую полиакриловую кислоту, или их комбинацию.
70. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что композиция на основе дексмедетомидина содержит поливинилпирролидон, ПВП К90, левулиновую кислоту, олеиновую кислоту, ПГМЛ, лауриллактат или их смеси.
71. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, отличающееся тем, что композиция на основе дексмедетомидина состоит из дексмедетомидина и клея, склеивающего при надавливании.
72. Устройство для трансдермальной доставки по п. 38, которое содержит однослойную матриксную композицию на основе дексмедетомидина.
73. Набор, содержащий:
два или более устройств для трансдермальной доставки, причем каждое устройство для трансдермальной доставки содержит: композицию на основе дексмедетомидина, содержащую: дексмедетомидин; клей, склеивающий при надавливании и защитный слой.
Хотя вышеприведенное изобретение было описано довольно подробно посредством иллюстраций и примеров с целью ясности понимания, специалистам в данной области должно быть очевидно, что в рамках идей данного изобретения могут быть осуществлены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемой формулы изобретения.
Таким образом, приведенное выше всего лишь иллюстрирует принципы изобретения. Следует отметить, что специалисты в данной области техники могут разработать различные схемы, которые, хотя отдельно не описаны и не показаны в данном документе, воплощают собой принципы изобретения и находятся в рамках его сущности и объема. Кроме того, все примеры и условные конструкции, используемые в данном документе, предназначены, главным образом, для того, чтобы помочь читателю понять принципы изобретения и направления исследований, в которые исследователи внесли вклад для развития области техники, и их не следует истолковывать, как ограничивающие до таких конкретно указанных примеров и условий. Более того, предполагается, что все заявленные в данном документе принципы, аспекты и варианты реализации изобретения, а также конкретные их примеры, охватывают их структурные и функциональные эквиваленты. Дополнительно предполагается, что такие эквиваленты включают как эквиваленты, известные в настоящий момент, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем, т.е. любые разработанные элементы, которые выполняют такие же функции, вне зависимости от структуры. Поэтому предполагается, что настоящее изобретение не ограничено иллюстративными вариантами реализации, представленными и описанными в данном документе. Объем и сущность настоящего изобретения скорее определяется прилагаемой формулой изобретения.