Способ пролонгации действия лекарственного препарата при интратимпанальном введении на структуры внутреннего уха
METHOD OF PROLONGATION OF THE ACTION OF THE DRUG WITH INTRAMPANAL ADMINISTRATION ON THE STRUCTURES OF THE INNER EAR

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии.
Как известно, лекарственные препараты вводятся в организм энтерально и парентерально. Среди парентеральных известен внутриполостной способ введения для локального местного воздействия. Любое лекарственное средство обладает местным, общим и резорбтивным воздействием на организм. Однако при внутриполостном способе введения выраженным является именно местное воздействие, поэтому его часто применяют при патологии ЛОР-органов (в околоносовые пазухи, в слуховую трубу, в барабанную полость). Используются различные способы введения лекарственных средств в барабанную полость: через слуховую трубу и через барабанную перепонку (тимпанопункция, через микрокатетер, шунт и перфорацию в барабанной перепонке) для местного воздействия на слизистые оболочки в барабанной полости или на структуры внутреннего уха. В зависимости от цели применяются различные препараты: гормональные, муколитики, антибиотики, контрастные препараты и другие.
Местная доставка лекарств через интратимпанальное введение во внутреннее ухо человека впервые была использована более полувека назад для лечения болезни Меньера [1, 2] и широко применяется до настоящего времени, как для лечения, профилактики [3, 4], так и диагностики различной патологии лабиринта [5]. Интратимпанальное введение различных препаратов активно используют при болезни Меньера (химическая лабиринтэктомия), внезапной и острой сенсоневральной тугоухости, при ушном шуме, а также в качестве отопротектора при химиотерапии [4, 6, 7, 8]. В случаях кохлеовестибулярных растройств при хирургии среднего уха (стапедопластика и др.) и для снижения риска их развития в послеоперационном периоде принято назначать парентерально гормональные препараты [9, 10]. Поглощение лекарственного препарата от среднего уха до перилимфы во внутреннем ухе происходит через мембраны круглого (улитки) и овального (преддверия) окон, без участия гематоэнцефалического барьера. Данный способ интратимпанального введения лекарственных препаратов обладает преимуществом из-за локального их воздействия на структуры внутреннего уха при небольшой дозе и низком системном влиянии на организм перед обычным парентеральным способом введения [6, 11].
Способ осуществляется путем однократных или многочисленных введений препарата в течение одного дня, недели и более с помощью тимпанопункции или через шунт. Однако, концентрация препаратов в перилимфе и их градиент в улитке напрямую зависят от времени нахождения вещества в среднем ухе. Существенной проблемой при этом является отток значительной части лекарственных препаратов в другие участки среднего уха и через слуховую трубу, что снижает эффективность их воздействия [12]. Именно интратимпанальное введение лекарственного препарата является прототипом предлагаемого способа.
Цель изобретения – разработка способа увеличения длительности нахождения лекарственного вещества в среднем ухе при интратимпанальном введении.
Предлагаемый способ заключается в интраоперационном укладывании в окна лабиринта (овальное и круглое) фрагментов гемостатической коллагеновой губки, пропитанной лекарственным препаратом, что позволяет локализовать и сохранить его действие в течение 4-6 недель. Такой эффект обусловлен сроками самостоятельного рассасывания губки в организме человека (инструкция по медицинскому применению – «Губка гемостатическая коллагеновая»  РУ № Р N001656/01-2002).
техническим результатом
Достигаемым является длительное (4-6 недель) местное воздействие лекарственного препарата на структуры внутреннего уха, что дает возможность уменьшения количества и частоты введения препарата и приводит:
- при болезни Меньера - к усилению эффекта токсического подавления рецепторов внутреннего уха при интратимпанальном введении гентамицина;
- при отосклерозе - к значительному снижению риска развития кохлеовестибулярных расстройств при интратимпанальном введении дексаметазона в конце реконструктивной операции.
Технический результат
достигается следующим образом:
- при болезни Меньера: после вскрытия и ревизии барабанной полости с оценкой её структур - тампонируют овальное и круглое окна фрагментами гемостатической коллагеновой губки, заранее смоченной раствором гентамицина, и закрывают барабанную полость;
- при отосклерозе: после выполнения основных этапов стапедопластики - тампонируют овальное и круглое окна фрагментами гемостатической коллагеновой губки, заранее смоченной раствором дексаметазона, и закрывают барабанную полость.
Способ проиллюстрирован чертежом.
Фигура. Схема барабанной полости и окон лабиринта: а - до укладывания гемостатической коллагеновой губки с лекарством (1 – овальное окно, 2 – круглое окно), b – после укладывания гемостатической коллагеновой губки с лекарством.
Осуществление способа.
При болезни Меньера:
1. Перед операцией проводят оценку жалоб, аудиологическое обследование (камертональные пробы - опыты Ринне, Вебера), тональную пороговую аудиометрию (ТПА) с аудиометрическим опытом Вебера, ультразвуковую аудиометрию), вестибулометрию с оценкой функции лабиринтов и компьютерную томографию (КТ) височных костей.
2. Проводят вскрытие барабанной полости, ревизию барабанной полости, окон лабиринта, оценку подвижности цепи слуховых косточек.
3. Подготавливают достаточное количество (обычно от 6 до 10) фрагментов  гемостатической коллагеновой губки размером 1×1×1 мм, смачивают их 1 мл раствора гентамицина (40 мг/мл) и пинцетом плотно и поэтапно укладывают в окна лабиринта – овальное и круглое  - до полного их заполнения (фиг.).
4. Барабанную полость закрывают, возвращая меатотимпанальный лоскут в прежнее положение, и оценивают слуховую функцию.
5. Пороги костной проводимости (КП) по данным ТПА исследуют на 7 сутки после операции для оценки реакции внутреннего уха на оперативное вмешательство, а в последующем - через 3, 6 и 12 месяцев.
6. Оценку жалоб больного и вестибулометрия с анализом функции лабиринтов выполняют через 6 месяцев.
При отосклерозе:
1. Перед операцией проводят оценку жалоб, аудиологическое обследование (камертональные пробы (опыты Ринне, Вебера), тональную пороговую аудиометрию (ТПА) с аудиометрическим опытом Вебера, ультразвуковую аудиометрию) и КТ височных костей.
2. Выполняют этапы стапедопластики. Затем проводят оценку особенностей и сложностей операции, таких как: длительное открытие овального окна -  более 1 мин (в норме от фенестрации основания стремени до закрытия просвета - не более 1 мин), попадание крови в преддверие, наличие кохлеовестибулярных расстройств. Наличие одного или нескольких вышеуказанных признаков является показанием к проведению гормональной терапии.
3. Подготавливают достаточное количество (обычно от 6 до 10) фрагментов  гемостатической коллагеновой губки размером 1×1×1 мм, смачивают их 1 мл раствора дексаметазона (4 мг/мл) и пинцетом плотно и поэтапно укладывают в окна лабиринта – овальное и круглое - до полного их заполнения (фиг.).
4. Барабанную полость закрывают, возвращая меатотимпанальный лоскут в прежнее положение, и оценивают слуховую функцию.
5. Пороги КП по данным ТПА исследуются на 3 и 8 сутки после операции для оценки реакции внутреннего уха на оперативное вмешательство.
6. ТПА проводилась с оценкой всех параметров через 3 и 12 месяцев.
Важно отметить порядок выполнения этапов способа, так как если сначала уложить фрагменты гемостатической коллагеновой губки в окна лабиринта, а затем заполнить лекарственным препаратом барабанную полость, то снижается эффект пролонгации вследствие пропитывания губки кровью.
Заявленный способ пролонгации действия лекарственного препарата на структуры внутреннего уха применен у 5 больных с болезнью Меньера. При динамическом наблюдении в течение 1 года отмечено уменьшение частоты приступов головокружения с сохранением порогов слуха больного уха при уменьшении частоты введений препарата в барабанную полость и его количества.
Заявленный способ пролонгации действия лекарственного препарата на структуры внутреннего уха применен у 4 больных отосклерозом. При динамическом наблюдении 1 год выявлено сохранение порогов КП даже при осложнённом течении стапедопластики с достижением функционального результата у всех больных (закрытие костно-воздушного интервала (КВИ) ≤ 10 дБ).
Пример 1. Больная В., 37 лет. Диагноз: Болезнь Меньера, гидропс правого лабиринта. Предъявляла жалобы на снижение слуха на правое ухо, еженедельные приступы системного головокружения влево, чувство заложенности левого уха и «низкочастотный шум» в этом ухе. Страдает данными жалобами около 5 лет. Обследовалась (ТПА, электрокохлеография (ЭКоГ), МРТ головного мозга, КТ височных костей, осмотр отоневролога, невролога) в результате установлен диагноз – болезнь Меньера. Неоднократно получала стационарное лечение в различных клиниках (гормональное, дегидратационное, вестибулолитическое, ноотропное и др. лечение) с временным эффектом.
При поступлении по данным обследования со стороны ЛОР-органов видимой патологии не выявлено. По данным ТПА справа имеется сенсоневральная тугоухость 2 степени с КВИ на низких частотах 15 дБ. По данным тимпанометрии - тип А с обеих сторон. В результате ЭКоГ выявлены признаки гидропса правого лабиринта. По данным КТ височных костей – имеется анатомически узкий водопровод преддверия с обеих сторон. В результате нарастания частоты приступов головокружения и отсутствия эффекта от проводимой терапии 19.11.2019 г. в НИКИО им. Л.И. Свержевского под местной анестезией проведена операция – ревизия барабанной полости с тампонадой окон гемостатической коллагеновой губкой, смоченной гентамицином. В раннем послеоперационном периоде были кратковременные головокружения и нистагм угнетения с сохранением порогов слуха правого уха на прежнем уровне. За время динамического наблюдения (1 год) больная отмечала единичные приступы головокружения и стабильный слух на правое ухо.
Пример 2. Больной Б., 47 лет. Диагноз: Двусторонний облитерирующий отосклероз, смешанная форма. Предъявлял жалобы на снижение слуха на оба уха, больше на левое ухо, периодический «среднечастотный шум» в этом ухе. Страдает тугоухостью более 12 лет. Слухопротезирован. При обследовании (отомикроскопия, ТПА, акустическая импедансометрия и КТ височных костей) выявлен двусторонний облитерирующий отосклероз. По данным ТПА – двусторонняя смешанная тугоухость, слева КВИ – 60 дБ, справа – 40 дБ. По данным тимпанометрии тип А с обеих сторон с отсутствием акустических рефлексов. По данным КТ височных костей – отмечается фенестральная локализация очагов отосклероза и вокруг улитки с утолщением основания стремени до 1мм.
2
05.12.2019 г. под местной анестезией выполнена стапедопластика протезом стремени из аутохряща на венозный аутотрансплантат левого уха. При операции выявлены очаги отосклероза у переднего полюса с переходом на основание стремени, которое было белого цвета и бугристым. С помощью микрофрезы и импульсов СО-лазера сформировано отверстие в основании стремени, которое расширено за счёт удаления задней трети основания. На созданное отверстие уложен венозный аутотрансплантат 3×3 мм, на который установлен аутохрящевой протез 3,5 мм под лентикулярный отросток наковальни. Отмечено попадание крови в преддверие и вегетативная реакция во время формирования отверстия. Перед окончанием операции в окна лабиринта уложены фрагменты гемостатической коллагеновой губки, смоченные дексаметазоном. Тимпаномеатальный лоскут уложен на прежнее место. При проверке слуха разговорной речью – отмечен слух 6 м. При ТПА на 3 сутки пороги КП сохранили прежние параметры. При ТПА на 9 сутки – отмечено полное закрытие КВИ в зоне разговорных частот (0,5, 1 и 2 кГц) справа. Через 1 год отмечено улучшение достигнутого результата с закрытием КВИ в зоне высоких частот.
Список литературы:
1. Ersner M., Spiegel E., Alexander M. Transtympanic injection of anesthetics for the treatment of Meniere's Syndrome. AMA Arch Otolaryngol. 1951; 54(1): 43-52.
2. Schuknecht H. Ablation therapy for the relief of Meniere's disease. Laryngoscope. 1956; 66(7): 859-859.
3. Bowe S., Jacob A. Round window perfusion dynamics: implications for intracochlear therapy. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2010; 18(5): 377-385.
4. Harcourt J., Lambert A., Wong P., PatelM., Agarwal K., Golding J., BronsteinA. Long-term follow-up of intratympanic methylprednisolone versus gentamicin in patients with unilateral Menière's disease. Otol Neurotol.  2019; 40(4): 491–496.
5. Патент РФ на изобретение № 2630129 от 05.09.2017 г. Способ определения степени эндолимфатического гидропса при болезни Меньера, выбор тактики лечения и оценка ее эффективности. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Гаров Е.В. и др.
6. Plaza G., Herraiz C. Intra tympanic steroids for treatment of sudden hearing loss after failure of intravenous therapy. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007; 137: 74-78.
7. Hoffer M., Kopke R., Wiesskopf P., Gottshall K., Allen K., Wester D. Microdose gentamicin administration via the round window microcatheter: result in patients with Meniereˋs disease. Ann NY Acad Sci. 2001; 942: 46-51.
8. Lefebvre P., Staecker H. Steroid perfusion of the inner ear for sudden sensorineural hearing loss after failure of conventional therapy: a pilot study. Acta Otolaryngol. 2002; 122: 698-702.
9. Загорская Е.Е. Послеоперационные кохлеарные нарушения у больных перенесших операции по поводу отосклероза и хронического гнойного среднего отита: автореф. дис… канд. мед. наук. М., 2003:  24 с.
10. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Гаров Е.В., Байбакова Е.В., Зеленкова В.Н., Гарова Е.Е., Мартиросян Т.Г. Варианты лечения головокружения при фистулах лабиринта воспалительного генеза. Вестник оториноларингологии. 2019; 84(5): 20-25.
11. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Шершунова Е.А., Ребров И.Е., Ямщиков В.А., Гаров Е.В., Царапкин Г.Ю., Мищенко В.В. Топическое введение препаратов во внутреннее ухо. Современное состояние проблемы и перспективы развития. Вестник оториноларингологии. 2019; 84(5): 6-14.
12. Salt A., Gill R., Plontke S. Dependence of hearing changes on the dose of intratympanically applied gentamicin: a meta-analysis using mathematical simulations of clinical drug delivery protocols. Laryngoscope. 2008; 118(10): 1793-1800.