УСОВЕРШЕНСТВОВАННЫЕ ПРОКОАГУЛЯНТНЫЕ АНТИТЕЛА

1. Полиспецифическое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные стимулировать ферментативную активность FIXa в отношении FX, содержащие первый антигенсвязывающий участок, способный связываться с FIX (SEQ ID NO:1) и/или его активированной формой (FIXa), и второй антигенсвязывающий участок, способный связываться с FX (SEQ ID NO:2) и/или его активированной формой (FXa).
2. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент
конкурируют с эталонным антителом за связывание с FIX(a), где эталонное антитело содержит:
a) вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:35, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:39, или
b) вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:43, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:47, или
c) вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:51, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:55, или
d) вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:67, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:71,
и/или
конкурируют с эталонным антителом за связывание с FX(a), где эталонное антитело содержит:
e) вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:467, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:471, или
f) вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:483, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:487.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где первый антигенсвязывающий участок способен связывать эпитоп, содержащий аминокислотные остатки R338, T340 и K341 из FIX(a).
4. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, где первый антигенсвязывающий участок способен связывать эпитоп, содержащий аминокислотные остатки L337, R338, T340 и K341 и необязательно T343 из FIX(a).
5. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 3, где первый антигенсвязывающий участок способен связывать эпитоп, содержащий аминокислотные остатки L337, R338, S339, T340 и K341 из FIX(a).
6. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где второй антигенсвязывающий участок способен связываться с доменом EGF-2 и/или C-концевым доменом, представляющим собой трипсиноподобную сериновую протеазу, в FX(a).
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где первый антигенсвязывающий участок способен связываться с эпитопом, содержащим R338, T340, K341 из FIX(a), и где второй антигенсвязывающий участок способен связывать эпитоп, содержащий аминокислотные остатки Y230, D423, R424 и K427 из FX(a).
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где первый антигенсвязывающий участок способен связываться с эпитопом, содержащим R338, T340, K341 и необязательно T343 из FIX(a), и где второй антигенсвязывающий участок способен связывать эпитоп, содержащий аминокислотные остатки:
i) E103, Q104, V108, R113, T116, L117, D119, I125, T127, E228, F229, Y230, E266, R287, P291, I292, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 и T428 из FX(a)
или
ii) E103, Q104, V108, R113, T116, L117, A118, D119, I125, T127, S227, E228, Y230, R287, I292, L303, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 и T428 из FX(a).
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где первый антигенсвязывающий участок способен связываться с эпитопом, содержащим L337, R338, S339, T340 и K341 из FIX(a), и где второй антигенсвязывающий участок способен связывать эпитоп, содержащий аминокислотные остатки:
i) E103, Q104, V108, R113, T116, L117, D119, I125, T127, E228, F229, Y230, E266, R287, P291, I292, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 и T428 из FX(a)
или
ii) E103, Q104, V108, R113, T116, L117, A118, D119, I125, T127, S227, E228, Y230, R287, I292, L303, P304, L419, K420, D423, R424, M426, K427 и T428 из FX(a).
10. Антитело по любому из предыдущих пунктов, где первый антигенсвязывающий участок содержит:
i. паратоп, содержащий аминокислотные остатки D30, D31, W53, S102, S104 и N107 в вариабельном домене тяжелой цепи (SEQ ID NO:35) и аминокислотные остатки Y91 и S92 в вариабельном домене легкой цепи (SEQ ID NO: 39), необязательно содержащий одну или две замены в восьми перечисленных аминокислотных остатках паратопа, или
ii. паратоп, содержащий аминокислотные остатки H30, D31, W53, D56, S102, S104, Y106 и N107 в вариабельном домене тяжелой цепи (SEQ ID NO:67) и остатки Y91 и S92 в вариабельном домене легкой цепи (SEQ ID NO:71), необязательно содержащий одну или две замены в десяти перечисленных аминокислотных остатках паратопа, или
iii. паратоп, содержащий аминокислотные остатки H30, D31, W53, S102, S104, Y106 и N107 в вариабельном домене тяжелой цепи (SEQ ID NO:51) и остатки Y91 и S92 в вариабельном домене легкой цепи (SEQ ID NO:55), необязательно содержащий одну или две замены в девяти перечисленных аминокислотных остатках паратопа,
и второй антигенсвязывающий участок содержит:
a. паратоп, содержащий аминокислотные остатки K23, G24, S25, G26, Y27, W33, D52, S54, D55, Y57, S77, L99, H100, Y101, Y102, N103 и S104 в вариабельном домене тяжелой цепи (SEQ ID NO:483) и аминокислотные остатки S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57, Y92 и D94 в вариабельном домене легкой цепи (SEQ ID NO:487), необязательно содержащий одну, две, три, четыре или пять замен в 27 перечисленных аминокислотных остатках паратопа, или
b. паратоп, содержащий аминокислотные остатки K23, S25, G26, Y27, F29, W33, D52, S54, D55, F57, S77, H100, Y101, Y102, N103 и S104 в вариабельном домене тяжелой цепи (SEQ ID NO:467) и остатки V29, S30, S31, Y33, Y50, Q52, S54, R55, R57 и D94 в вариабельном домене легкой цепи (SEQ ID NO:471), необязательно содержащий одну, две, три, четыре или пять замен в 26 перечисленных аминокислотных остатках паратопа.
11. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 10, где указанные замены представляют собой консервативные замены.
12. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где
первый антигенсвязывающий участок представлен антителом к FIX(a) или его антигенсвязывающим фрагментом, содержащими тяжелую цепь и легкую цепь, и где
второй антигенсвязывающий участок представлен антителом к FX(a) или его антигенсвязывающим фрагментом, содержащими тяжелую цепь и легкую цепь,
где
a. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:36, 37 и 38 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:40, 41 и 42 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:468, 469 и 470 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:472, 473 и 474 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
b. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:36, 37 и 38 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:40, 41 и 42 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:484, 485 и 486 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:488, 489 и 490 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
c. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:44, 45 и 46 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:48, 49 и 50 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:468, 469 и 470 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:472, 473 и 474 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
d. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:52, 53 и 54 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:56, 57 и 58 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:468, 469 и 470 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:472, 473 и 474 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
e. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:52, 53 и 54 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:56, 57 и 58 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:484, 485 и 486 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:488, 489 и 490 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
f. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:68, 69 и 70 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:72, 73 и 74 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:468, 469 и 470 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:472, 473 и 474 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
g. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:68, 69 и 70 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:72, 73 и 74 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:484, 485 и 486 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:488, 489 и 490 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
h. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1203, 1204 и 1205 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1207, 1208 и 1209 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:468, 469 и 470 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:472, 473 и 474 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
i. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1211, 1212 и 1213 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1215, 1216 и 1217 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:468, 469 и 470 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:472, 473 и 474 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
j. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1219, 1220 и 1221 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1223, 1224 и 1225 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:468, 469 и 470 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:472, 473 и 474 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
k. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1227, 1228 и 1229 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1231, 1232 и 1233 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:468, 469 и 470 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:472, 473 и 474 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
l. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1235, 1236 и 1337 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1239, 1240 и 1241 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:468, 469 и 470 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:472, 473 и 474 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
m. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1243, 1244 и 1245 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены; и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FIX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:1247, 1248 и 1249 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 тяжелой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:468, 469 и 470 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи антитела к FX(a) идентифицированы под SEQ ID NO:472, 473 и 474 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены.
13. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где
первый антигенсвязывающий участок представлен антителом к FIX(a) или его антигенсвязывающим фрагментом, содержащими тяжелую цепь и легкую цепь, и
второй антигенсвязывающий участок представлен антителом к FX(a) или его антигенсвязывающим фрагментом, содержащими тяжелую цепь и легкую цепь,
где антитело к FIX(a) или его антигенсвязывающий фрагмент содержат:
a. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:35, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:39, или
b. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:43, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:47, или
c. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:51, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:55, или
d. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:67, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:71,
e. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1202, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1206,
f. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1210, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1214,
g. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1218, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1222,
h. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1226, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1230,
i. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1234, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1238, или
j. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1242, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:1246,
и где антитело к FX(a) или его антигенсвязывающий фрагмент содержат:
k. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:467, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:471, или
l. вариабельный домен тяжелой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:483, и вариабельный домен легкой цепи, идентифицированный под SEQ ID NO:487.
14. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 13, где как вариабельные домены тяжелой цепи, так и вариабельные домены легкой цепи на по меньшей мере 96, 97, 98, 99, 99,1 или 99,2% идентичны перечисленным SEQ ID NO.
15. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляют собой биспецифическое антитело.
16. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предыдущих пунктов для применения в лечении гемофилии А с наличием ингибиторов или без них.
17. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-15 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.
18. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с FIX (SEQ ID NO:1) и/или его активированной формой (FIXa) и способные стимулировать ферментативную активность FIXa в отношении FX, содержащие тяжелую цепь и легкую цепь, где:
a. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:36, 37 и 38 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:40, 41 и 42 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
b. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:44, 45 и 46 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:48, 49 и 50 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
c. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:52, 53 и 54 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:56, 57 и 58 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
d. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:68, 69 и 70 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:72, 73 и 74 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
e. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1203, 1204 и 1205 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1207, 1208 и 1209 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
f. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1211, 1212 и 1213 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1215, 1216 и 1217 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
g. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1219, 1220 и 1221 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1223, 1224 и 1225 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
h. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1227, 1228 и 1229 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1231, 1232 и 1233 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
i. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1235, 1236 и 1337 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1239, 1240 и 1241 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, или
j. последовательности CDR1-3 тяжелой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1243, 1244 и 1245 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены, и
последовательности CDR1-3 легкой цепи идентифицированы под SEQ ID NO:1247, 1248 и 1249 соответственно, необязательно содержащими 1, 2 или 3 аминокислотные замены;
где указанное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент являются промежуточным соединением для применения в изготовлении полиспецифического антитела, способного связываться с FIX (SEQ ID NO:1) и/или его активированной формой (FIXa) и способного связываться с FX (SEQ ID NO:2) и/или его активированной формой (FXa).