СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ АНОМАЛЬНЫХ МАТОЧНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ ПЕРИОДА ПУБЕРТАТА У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ
METHOD OF PREDICTING RISK OF DEVELOPMENT OF ABNORMAL UTERINE BLEEDINGS IN PUBERTY PERIOD IN TEENAGE GIRLS

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития аномальных маточных кровотечений периода пубертата, также у пациенток с признаками дисплазии соединительной ткани (ДСТ) и для наблюдения пациентов из группы риска в динамике.
Согласно ст.1 Конвенции ООН о правах ребенка, рекомендациям ВОЗ и в соответствии со статьей 1 Федерального закона «Об основных гарантиях прав ребенка в Российской Федерации», определяющей ребенка как лицо до достижения им возраста 18 лет (совершеннолетия), в настоящее время в нашей стране подростковый период обозначается рамками от 10 до 18 лет.
Состояние здоровья подростков и специфические особенности подросткового периода во многом определяют репродуктивное здоровье населения в будущем. За последнее десятилетие число здоровых девушек - выпускниц школ - значительно сократилось и составляет всего 6.3%. К 14-17 годам практически у каждой десятой отмечается дисгармоничное развитие, у 10-12% девушек-подростков при осмотрах регистрируются те или иные гинекологические заболевания (Баранов А.А. Медико-демографическая ситуация и здоровье детей России // В сб.: Охрана репродуктивного здоровья населения. Материалы Второй национальной ассамблеи 18-20 февраля 1997 г. - М. - С.7-10). За последнее десятилетие происходит и ухудшение репродуктивного здоровья подрастающего поколения, будущих женщин-матерей. Так, нарушения менструального цикла выявляются у каждой второй (52%) девушки-подростка (Альбицкий В.Ю., 2001).
Оксипролин - одна из основных аминокислот коллагена, что позволяет считать его маркером, отражающим катаболизм этого белка. По данным ряда исследователей показано, что увеличение связанного оксипролина указывает на повышенный распад коллагена и является прогностически значимым критерием при оценке интенсивности обмена коллагена. При замедлении синтеза коллагена его уровень в моче снижается. У пациентов с наследственными коллагенопатиями отмечается достоверное повышение количества оксипролина в суточной моче, выраженность которого коррелирует с тяжестью патологического процесса (Кадурина Т.И. 2000).
Как подчеркивает Уварова Е.В. (2006), на сегодняшний день существует множество проблем в репродуктивном здоровье девушек, сопряженных с ДСТ, которые проявляются дисменореей, маточными кровотечениями, гипоталамическим синдромом. По мере увеличения тяжести ДСТ нарастает удельный вес задержки полового развития и ювенильных маточных кровотечений, что свидетельствует о возможном участии ДСТ в формировании нарушений менструальной функции.
ДСТ - это аномалия тканевой структуры с уменьшением содержания отдельных видов коллагена или нарушением их соотношения, что приводит к снижению прочности соединительной ткани органов и систем. Следствием этого является расстройство гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях, которое сопровождается различными морфофункциональными нарушениями висцеральных и локомоторных систем с прогредиентным течением (Кадурина Т.И. 2000).
Для девушек и женщин с фенотипическими проявлениями ДСТ характерно более тяжелое течение варикозного расширения вен малого таза, высокая частота осложнений в родах и послеродовом периоде. В ряде работ показана более высокая распространенность нейроэндокринных расстройств в виде предменструального синдрома, альгодисменореи, овариальных дисфункций при ДСТ.
Таким образом, на сегодня сохраняется устойчивая тенденция ухудшения репродуктивного здоровья девушек и потому актуальной остается проблема изучения причин данного явления, в частности выявления связи с ухудшением общего соматического здоровья девушек-подростков. Значимость дисплазии соединительной ткани в формировании нарушений в развитии репродуктивной системы женского организма на сегодня недостаточно изучена, и это явилось предметом последующего нашего исследования.
Аномальные маточные кровотечения периода пубертата - это патологические кровотечения, обусловленные отклонениями процесса отторжения эндометрия у девушек с момента первой менструации до 18 лет, которые возникают с частотой более чем 1 раз в 21 день, продолжаются более 7 дней и сопровождаются общей потерей крови в объеме более 80 мл (Принципы междисциплинарного решения проблемы маточных кровотечений пубертатного периода / Е.В.Уварова [и др.] // Вопросы современной педиатрии: научно-практический журнал / Союз педиатров России (М.). - М.: Детский доктор, 2007. - Том 6, №1. - 76-79).
Известен способ прогнозирования риска развития маточных кровотечений у девочек-подростков, характеризующийся тем, что выявляют наличие следующих информативных факторов риска, оцененных в баллах: аномалии родовой деятельности у матери пациентки - 1 балл, частые ОРВИ у девочки - 2 балла, инфекционный индекс пациентки более 3 - 2 балла, хронический стресс - 3 балла, отклонение балла полового развития от возрастных стандартов - 3.5 балла, отягощенный гинекологический анамнез матери - 3.5 балла, хронические заболевания ЛОР-органов - 3.5 балла, нарушение менструального цикла у девочки - 4 балла, подсчитывают сумму баллов, при сумме баллов менее 10 констатируют низкую степень риска маточного кровотечения или его рецидива, при сумме баллов более 10 диагностируют высокую степень риска дебюта маточного кровотечения или его рецидива (патент RU 2289322, 2006 г.). Недостатком данного метода является то, что большинство факторов риска развития маточных кровотечений ретроспективны. Метод не учитывает физические особенности каждой отдельной девушки-подростка.
Известен способ прогнозирования рецидивов ювенильных маточных кровотечений, заключающийся в проведении при первом эпизоде заболевания электроэнцефалографического исследования (ЭЭГ), и при выявлении диффузных или дисфункциональных изменений прогнозируют рецидивы, причем наличие дисфункциональных изменений на ЭЭГ свидетельствует о более частом развитии рецидивов (патент RU 2314022, 2008 г.).
Прототипом изобретения является способ прогнозирования риска развития ювенильных маточных кровотечений (Авдеева О.Н. Разработка моделей и алгоритмов диагностики и лечения ювенильных маточных кровотечений. Воронеж. 2005. Автореферат дисс. на соиск. уч. степени к.м.н.). В данной модели изучена зависимость частоты развития ювенильных кровотечений от возраста больных, возраста менархе, наличия соматических заболеваний, количества перенесенных инфекционных заболеваний, гормональной терапии во время беременности у матери, отягощенного преморбидного фона. Данный метод не учитывает физические особенности, гормональный статус девушек-подростков.
Технический результат при использовании изобретения - повышение точности прогноза риска развития аномальных маточных кровотечений периода пубертата у девочек-подростков.
Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. У девочки-подростка тщательно собирают анамнез, проводят антропометрические измерения, исследование гормонального статуса (определение в крови лютеинизирующего, тиреотропного гормонов, эстрадиола, антител к тиреоидной пероксидазе) методом количественного иммуноферментного анализа по стандартным методикам (Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: Рук. для практикующих врачей / В.И.Кулаков, В.Н.Серов, П.Р.Абакарова, А.Г.Антонов и др. М.: Литтера, 2005; 1152 с.). Определяют уровень суточной экскреции оксипролина методом Bergman J., Loxley R., в модификации Косых А.А. (Косых А.А. Модифицированный метод определения оксипролина в моче // Лабораторное дело. - 1976. - №12. - С.715-117). Определяют вес (Ves), при этом вес 45 кг и менее обозначают как 1, от 46 до 48 кг - как 2, от 49 до 52 кг - как 3, от 53 до 62 кг - как 4; от 62 до 68 кг - как 5; 68 кг и более - как 6; рост (Rost), при этом рост 154 см и ниже обозначают как 1, от 155 до 157 см - как 2; от 158 до 161 см - как 3; от 162 до 170 см - как 4; от 171 до 173 см - как 5; от 174 см и выше - как 6; дополнительно проводят пробу щипка (Proba), при этом отрицательную обозначают как 1, положительную - как 2; определяют индекс Варги, при этом норму обозначают как 1; умеренное снижение массы тела как 2, дефицит массы тела как 3; концентрацию общего гидроксипролина (OGOP); концентрацию связанного гидроксипролина (SV-GOP); концентрацию лютеинизирующего гормона (LG); концентрацию эстрадиола (ESTROD); концентрацию тиреотропного гормона (TTG); концентрацию антител к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТРО), полученные результаты обследования подставляют в математические прогностические модели:
Низкий риск развития (модель 1) = Ves·9.7489-Rost·2.4950+Proba·2.3133+Index·14.2906-SV-GOP·0.0437+OGOP·0.1088-LG·0.1261+ESTROD·0.2678+TTG·0.8120-AT-TPO·0.0338-47.8720,
Высокий риск развития (модель 2) = Ves·10.3679-Rost·2.5602+Proba·4.4430+Index·16.2118-SV-GOP·0.0730+OGOP·0.1490-LG·0.8682+ESTROD·0.2128+TTG·1.4743-AT-TPO·0.1035-55.7844,
где
Ves - вес;
Rost - рост;
Proba - проба щипка;
Index - индекс Варги;
OGOP - концентрация общего гидроксипролина (мкмоль/л);
SV-GOP - концентрация связанного гидроксипролина (мкмоль/л);
LG - концентрация лютеинизирующего гормона (мМе/мл);
ESTROD - концентрация эстрадиола (нг/мл);
TTG - концентрация тиреотропного гормона (нг/мл);
АТ-ТРО - концентрация антител к тиреоидной пероксидазе (ед/мл).
Из полученных двух значений выбирают большее, при получении большего значения в модели 1 прогнозируют низкий риск развития маточных кровотечений, при получении большего значения в модели 2 прогнозируют высокий риск.
Применение разработанного способа обеспечивает возможность прогнозировать риск развития аномальных маточных кровотечений в пубертатном периоде у девочек-подростков с учетом особенностей соединительной ткани, гормонального статуса и физического развития, также способ приемлем у пациенток с дисплазией соединительной ткани и для наблюдения пациентов из групп риска в динамике.
Дискриминантный анализ является одним из методов многомерного статистического анализа. Цель дискриминантного анализа состоит в том, чтобы на основе измерения различных характеристик (признаков, параметров) объекта классифицировать его, то есть отнести к одной из нескольких групп (классов) некоторым оптимальным способом, под которым понимается либо минимум математического ожидания потерь, либо минимум вероятности ложной классификации. Дискриминантный анализ проводился после проверки нормальности распределения (тест Колмогорова-Смирнова), а также предположения об однородности дисперсий и ковариаций.
Принятие или отвержение всех статистических гипотез осуществлялось на уровне ≤0.05, принятом в биомедицинских исследованиях. Для всех расчетов была использована программа Statistica 6.0. (StatSoft, Inc. (2001). STATISTICA (data analysis software system), version 6. - http://www.statsoft.com.).
Проведено обследование 400 девочек-подростков в возрасте 16-18 лет. В качестве зависимой переменной были взята переменная, описывающая принадлежность девочек-подростков к той или иной группе: с аномальными маточными кровотечениями и без них. На следующем этапе для дискриминантного анализа из всех этих переменных были отобраны только те, которые выявили статистически достоверное влияние на зависимую переменную. Получены результаты дискриминантного анализа, где роль независимых переменных играет концентрация связанного и общего гидроксипролина, лютеинизирующего, тиреотропного гормонов, эстрадиола, антител к тиреоидной пероксидазе.
Для полученной модели статистическая значимость была на уровне р<<0,00001, что свидетельствуют о хорошей дискриминации и статистически достоверной модели.
Согласно полученным классификационным функциям по результатам лабораторных исследований разработана математическая модель прогнозирования риска развития аномальных маточных кровотечений периода пубертата у девочек-подростков с ДСТ на основании показателей концентрации связанного и общего гидроксипролина, лютеинизирующего, тиреотропного гормонов, эстрадиола, антител к тиреоидной пероксидазе; также использовались переменные: рост, вес, проба щипка и индекс Варги. Измерение роста, веса проводилось согласно принятой методике осуществления антропометрических измерений. С помощью индекса Варги определяли дефицит массы тела.
2
Индекс Варги = масса тела (г): рост (см) - возраст (в годах) ·100.
Показатель от 1.7 до 1.5 позволяет диагностировать умеренное снижение массы тела. Индекс, равный 1.5 и ниже, свидетельствует о выраженном дефиците массы тела.
С помощью пробы «щипка» (захват кожи между большим и указательным пальцами в области плеча) определяются геморрагические проявления в виде экхимозов, петехий (Кадурина Т.И. 2000).
Для полученной модели р<<0.00001, что также свидетельствуют о хорошей дискриминации и статистически достоверной модели. Полученные формулы имеют следующий вид:
Низкий риск развития (модель 1) = Ves·9.7489-Rost·2.4950+Proba·2.3133+Index·14.2906-SV-GOP·0.0437+OGOP·0.1088-LG·0.1261+ESTROD·0.2678+TTG·0.8120-AT-TPO·0.0338-47.8720,
Высокий риск развития (модель 2) = Ves·10.3679-Rost·2.5602+Proba·4.4430+Index·16.2118-SV-GOP·0.0730+OGOP·0.1490-LG·0.8682+ESTROD·0.2128+TTG·1.4743-AT-TPO·0.1035-55.7844,
где Ves (1 - 45 кг и менее, 2 - 46-48 кг, 3 - 49-52 кг, 4 - 53-62 кг, 5 - 62-68 кг, 6 - 68 кг и более), Rost (1 - 154 см и ниже, 2 - 155-157 см, 3 - 158-161 см, 4 - 162-170 см, 5 - 171-173 см, 6 - 174 и выше), Proba - проба щипка (1 - отрицательная, 2 - положительная), Index - индекс Варги (1 - норма, 2 - умеренное снижение массы тела, 3 - дефицит массы тела), OGOP - концентрация общего гидроксипролина в мкмоль/л, SV-GOP - концентрация связанного гидроксипролина в мкмоль/л, LG - концентрация лютеинизирующего гормона в мМе/мл, ESTROD - концентрация эстрадиола в нг/мл, TTG - концентрация тиреотропного гормона в нг/мл, АТ-ТРО - антитела к тиреоидной пероксидазе, концентрация в ед/мл.
Полученные формулы могут быть использованы в практической деятельности врача. В формулу подставляются соответствующие значения, полученные при лабораторном исследовании и опросе конкретного пациента. При использовании обеих формул выводятся два значения, максимальное из которых будет относить индивида к одной из групп, то есть если цифра, полученная в модели 1 будет выше, чем в уравнении Модель 2, тогда можно сделать вывод о низком риске развития аномальных маточных кровотечений у исследуемой девочки-подростка, и наоборот. Этот подход также может быть использован для наблюдения пациентов из группы риска в динамике.
Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами клинического использования предлагаемого способа.
Пример 1
Пациент девочка-подросток 17 лет. Вес 63 кг (5). Рост 171 см (5). Индекс Варги = норма (1). Проба щипка положительная (2). Концентрация общего гидроксипролина 355.1 мкмоль/л. Концентрация связанного гидроксипролина 323.7 мкмоль/л. Концентрация лютеинизирующего гормона 2.5 мМе/мл. Концентрация эстрадиола 39 нг/мл. Концентрация тиреотропного гормона 4.8 нг/мл. Антитела к тиреоидной пероксидазе 39.9 в ед/мл.
Низкий риск развития (модель 1) = 5·9.7489-5·2.4950+2·2.3133+1·14.2906-323.7·0.0437+355.1·0.1088-2.5·0.1261+39·0.2678+4.8·0.8120-39.9·0.0338-47.8720=44.4818.
Высокий риск развития (модель 2) = 5·10.3679-5·2.5602+2·4.4430+1·16.2118-323.7·0.0730+355.1·0.1490-2.5·0.8682+39·0.2128+4.8·1.4743-39.9·0.1035-55.7844=46.7074.
Полученное значение свидетельствует о прогнозировании высокого риска развития аномальных маточных кровотечений у данной пациентки. Через год пациентка обратилась с жалобами на ациклические кровянистые выделения из половых путей.
Пример 2
Пациент девочка-подросток 17 лет. Вес 50 кг (3). Рост 155 см (2). Индекс Варги = норма (1). Проба щипка отрицательная (1). Концентрация общего гидроксипролина 286.4 мкмоль/л. Концентрация связанного гидроксипролина 264.8 мкмоль/л. Концентрация лютеинизирующего гормона 2.5 мМе/мл. Концентрация эстрадиола 75 нг/мл. Концентрация тиреотропного гормона 0.9 нг/мл. Антитела к тиреоидной пероксидазе 10.1 в ед/мл.
Низкий риск развития (модель 1) = 3·9.7489-2·2.4950+1·2.3133+1·14.2906-264.8·0.0437+286.4·0.1088-2.5·0.1261+75·0.2678+0.9·0.8120-10.1·0.0338-47.8720=32.7363.
Высокий риск развития (модель 2) = 3·10.3679-2·2.5602+1·4.4430+1·16.2118-264.8·0.0730+286.4·0.1490-2.5·0.8682+75·0.2128+0.9·1.4743-10.1·0.1035-55.7844=28.2679.
Полученное значение свидетельствует о низком риске развития аномальных маточных кровотечений у данной пациентки.
Использование данного способа позволяет проводить прогнозирование вероятности развития аномальных маточных кровотечений у девочек-подростков с целью осуществления мероприятий по профилактике данного состояния.