ГИДРАТЫ СОЛЕЙ ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫХ МЕТАЛЛОВ И ИРБЕСАРТАНА И ИХ ПОЛУЧЕНИЕ
HYDRATES OF SALTS OF ALKALINE-EARTH METALS AND IRBESARTAN AND PREPARATION THEREOF

Объектом настоящего изобретения являются гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана и их получение.
Ирбесартан представляет собой блокатор рецепторов АТ1 ангиотензина II, выпускаемый в продажу как антигипертоническое средство и для лечения диабетической нейропатии.
Ирбесартан, химическое название 2-н-бутил-3-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)]метил]-1,3-диазоспиро[4,4]нон-1-ен-4-он формулы
описан в патенте ЕР 454511В. В этом патенте представлены соли с органическими или неорганическими основаниями, например соли щелочных или щелочноземельных металлов, и, в частности, описано получение калиевой соли ирбесартана в органических растворителях.
Соли ирбесартана с неорганической кислотой, а именно гидробромид, гидрохлорид и сульфат, приведены в американском патенте US 6162922 и в его европейском аналоге ЕР 1060165В.
В патенте ЕР 708103В описаны 2 таутомерные формы ирбесартана: форма А и форма В. В нем указывается, что форма А присутствует в виде стабильных негигроскопичных иголок с повышенным электростатическим зарядом. Кроме того, новая кристаллическая структура ирбесартана формы А описана в патенте ЕР 1089994; в нем указано, что кристаллы ирбесартана формы А игольчатой структуры с трудом поддаются фильтрации и сушке и обладают малой текучестью.
Заявителем найдены гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана, обладающие фармацевтическими свойствами, которые можно легко получить способом, стадии которого проходят в водном растворе. Речь идет о гидратах кальциевой соли и магниевой соли ирбесартана и, в частности, о тетрагидрате кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрате магниевой соли ирбесартана.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые гидраты солей щелочноземельных металлов и ирбесартана, а именно кальциевые и магниевые соли ирбесартана; настоящее изобретение относится, в частности, к тетрагидрату кальциевой соли ирбесартана и магниевой соли ирбесартана, и, в частности, к кристаллическим формам этих соединений.
Соли по настоящему изобретению получают способом, отличающимся тем, что
- приготовляют водный раствор натриевой соли ирбесартана;
- затем заменяют натриевую соль ирбесартана требуемой солью щелочноземельных металлов в водной среде.
Гидрат соли щелочноземельного металла ирбесартана, полученный таким образом, отделяют фильтрацией, затем его высушивают.
Таким образом, 2 стадии способа по изобретению осуществляются в водной среде, что дает ряд преимуществ:
- отсутствие растворителей в осадке, следовательно, уменьшение цены и отсутствие проблем, связанных с окружающей средой;
- возможность стерилизации водных растворов на 2 стадиях способа;
- контролируемая кристаллизация образовавшейся соли;
- простота фильтрации и сушки полученной соли;
- отсутствие электростатического заряда и сжатия полученной соли.
Получены порошковые рентгенограммы кристаллических форм тетрагидрата кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрата магниевой соли ирбесартана.
1
Профиль дифракции рентгеновских лучей в порошке в зависимости от угла рассеяния был получен на дифрактометре PhilipsX'pert (θ-θ), типа Брэгг-Брентано; источник CuKα, λ=1,5406; интервал развертки угла рассеяния 2θ от 2° до 40° при 1° в минуту по Брэггу.
Констатируют, что порошковые диаграммы тетрагидрата кальциевой соли ирбесартана и тетрагидрата магниевой соли ирбесартана почти идентичны.
Линии характеристического спектра порошковых дифрактограмм 2 соединений приведены в следующей таблице:
Пик
Угол
Ангстрем
2θ
12,62765
7
9,30946
9,5
8,50577
10,4
7,08112
12,5
6,41684
13,8
6,32562
14
5,64430
15,7
5,53914
16
4,82170
18,4
4,7200
18,8
По порошковым рентгенограммам определены параметры кристаллической ячейки для каждой соли.
Тетрагидрат магниевой соли ирбесартана
Расстояние (Å)
Углы (°)
a
18,17
Альфа
90
±0,02
Бета
106,89
b
18,60
Гамма
90
±0,02
c
17,49
±0,02
3
Объем ячейки 5655,3 Å,
Å обозначает ангстрем.
Тетрагидрат кальциевой соли ирбесартана
Расстояние (Å)
Угол (°)
a
17,86
Альфа
90
±0,04
Бета
106,15
b
18,51
Гамма
90
±0,04
c
17,53
±0,04
3
Объем ячейки 5566,28 Å.
Близость наблюдаемых значений параметров ячейки кристаллической решетки согласуется с аналогичностью дифрактограмм двух соединений.
Таким образом, объектом настоящего изобретения также является тетрагидрат кальциевой или магниевой соли ирбесартана в кристаллической форме.
В следующих примерах используется аббревиатура ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), что является аналогом сокращения HPLC английского High Performance Liquid Chromatography.
ПРИМЕР 1
Тетрагидрат кальциевой соли ирбесартана
Растворяют 42,8 г ирбесартана в растворе, приготовленном из 4 г соды и 430 мл воды. Этот раствор вливают в раствор, приготовленный из 11,1 г хлорида кальция и 500 мл воды. Полученную таким образом реакционную смесь греют при 50°С в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшуюся соль фильтруют, промывают 3 раза по 100 мл воды, затем сушат в вакууме при 50°С до постоянного веса. Получают 47,1 г требуемой соли.
Способом ВЭЖХ определяют чистоту продукта 99,6%.
Анализ ЯМР-спектра (ядерный магнитный резонанс) показывает отсутствие соответствующего протону тетразола пика, присутствующего в ЯМР-спектре исходного ирбесартана.
Анализ процентного содержания дает следующий результат:
25
27
6
2
СHNO · 1/2Ca · 4HO
Вычислено
Найдено
C
57,80%
56,60%
56,42%
H
6,74%
6,66%
6,63%
N
16,18%
15,81%
15,78%
Содержание ирбесартана в соли ирбесартана, определенное способом ВЭЖХ, равно 81,34% (вычислено 82,26%).
Содержание кальция, определенное способом ионной ВЭЖХ, равно 3,86% (вычислено 3,90%).
Потенциометрический способ дает 2 скачка потенциала, соответствующих 40,83% и 39,04%, что согласуется с вычисленным значением (82,26% в сумме).
Потенциометрический способ позволяет определить титрованием хлорной кислотой 2 основных функциональных групп указанной соли количество ирбесартана в соли ирбесартана.
2
Содержание воды в полученной соли определяют по методу Карла Фишера (15,4%, или 4HO) и термогравиметрически: термогравиметрия позволяет измерить потерю массы при 100°С, то есть потерю массы воды 12,96% или 4 моль воды на моль продукта.
Порошковая рентгенограмма полученной соли приведена на фиг. 1.
ПРИМЕР 2
Тетрагидрат магниевой соли ирбесартана
Растворяют 42,8 г ирбесартана в растворе, приготовленном из 4 г едкого натра и 430 мл воды. Этот раствор вливают в раствор, приготовленный из 9,52 г хлорида магния и 500 мг воды. Полученную реакционную смесь греют при 50°С в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшуюся соль фильтруют, промывают 3 раза по 100 мл воды, затем сушат в вакууме при 50°С до постоянного веса. Получают 47,5 г требуемой соли.
Способом ВЭЖХ определяют чистоту продукта 99,6%.
Изучение ЯМР-спектра (ядерный магнитный резонанс) показывает отсутствие пика, соответствующего протону тетразола.
Анализ процентного содержания дает следующий результат:
25
27
6
2
CHNO · 1/2Mg · 4HO
Вычислено
Найдено
C
58,71%
57,45%
57,26%
H
6,85%
6,78%
6,77%
N
16,43%
16,06%
16,03%
Содержание ирбесартана в соли согласно ВЭЖХ составляет 82,39% (вычислено 83,50%).
Содержание магния согласно ионной ВЭЖХ составляет 2,35% (вычислено 2,87%).
Потенциометрия указывает на 2 скачка потенциала, соответствующих 41,29% и 88,12%.
2
Содержание воды в соли определено по методу Карла Фишера (15,86% или 4НО) и термогравиметрически: 12,26% или 4 моля воды на моль продукта.
Порошковая рентгенограмма, зарегистрированная для полученной соли, приведена на фиг. 2.