ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ МОКСИФЛОКСАЦИНА
PHARMACEUTICAL PREPARATION OF MOXIFLOXACIN

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и касается фармацевтического препарата для перорального применения, содержащего моксифлоксацин, для борьбы с бактериальными инфекциями у людей или животных.
Моксифлоксацин (INN - Международное непатентуемое название) - это антибиотик следующей формулы:
1-циклопропил-7-([S,S]-2,8-диазабицикло[4,3,0]нон-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолон карбоновая кислота.
Моксифлоксацин - высокоэффективное противоинфекционное средство (ЕР-А-0350733), включающее активное вещество, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, поли-(1-винил)-2-пирролидон (нерастворимый), высокодисперсный диоксид кремния и стеарат магния.
Известно описание фармацевтического препарата ципрофлоксацина (ЕР-А-0230881), в котором речь идет об антибиотике из класса хинолонкарбоновых кислот. Описанная лекарственная форма ципрофлоксацина соответствует лекарственной форме, описанной в ЕР-А-350733.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является фармацевтический препарат для перорального применения, представляющий собой таблетку, состоящую из ядра и нанесенного на него покрытия, при этом ядро содержит бактерицидное средство - моксифлоксацин и вспомогательые вещества: лактозу, натрий кроскармелозу, стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу, предназначенный для борьбы с бактериальными инфекциями у людей и животных (RU 2230555 С9, А61К 31/4709, 2004 г.).
Задачей настоящего изобретения является создание антибактериального, бактерицидного средства на основе моксифлоксацина с хорошей биодоступностью, стабильностью, благодаря качественному и количественному подбору ингредиентов, в том числе вспомогательных.
Технический результат, получаемый при использовании заявленного изобретения, выражается в высоком терапевтическом эффекте при проведении профилактики и лечения широкого спектра заболеваний путем купирования инфекционных и воспалительных процессов в тканях и сокращения сроков выздоровления в 2-3 раза по сравнению с прототипом.
Препарат хорошо переносится больными, а также не вызывает аллергии и других побочных эффектов при лечении.
Для достижения указанного технического результата фармацевтический препарат для перорального применения, представляющий собой таблетку, состоящую из ядра и нанесенного на него покрытия, при этом ядро содержит бактерицидное средство - моксифлоксацин и вспомогательные вещества, согласно изобретению содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал картофельный, поливидон, кальция стеарат и гидроксипропилметилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов в мас.%:
моксифлоксацин
50,0-72,5
крахмал картофельный
5,0-20,0
поливидон
1,0-5,0
кальция стеарат
0,5-2,5
гидроксипропилметилцеллюлоза
остальное,
а покрытие представляет собой оболочку, состоящую из красителя, выбранного из группы: индигокармин Е 132, красный очаровательный Е-129, хинолиновый желтый, макрогола 4000, титана диоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы при следующем соотношении компонентов в мас.%:
краситель
0,0001-0,05
макрогол 4000
5,0-20,0
титана диоксид
10,0-15,0
гидроксипропилметилцеллюлоза
остальное.
Заявленный фармацевтический препарат в качестве поливидона содержит коллидон 25.
Препарат характеризуется широким спектром действия. В отношении бактериальной клетки проявляет бактерицидность. Препарат высокоактивен в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных бактерий. Быстро и полностью всасывается при приеме внутрь. Биодоступность препарата составляет 90%. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1 час. Период полувыведения 15-17 часов. До 45% препарата выводится почками в неизменном виде.
Применяется при инфекционно-воспалительных заболеваниях: заболеваниях дыхательных путей, уха, горла, кожи, мягких тканей, костей, суставов, инфекционно-воспалительных заболеваниях органов брюшной полости и малого таза, инфекциях почек и мочевыводящих путей, простатите, гонорее, туберкулезе легких.
Препарат применяют перорально, не разжевывая, запивая водой. Можно применять как до еды, так и во время еды. Режим дозирования устанавливают индивидуально с учетом тяжести течения заболевания. Суточная доза составляет 400-800 мг, кратность применения - 2 раза в сутки. Продолжительность лечения - 7-10 дней.
При проведении профилактики и лечения широкого спектра заболеваний осуществляется купирование воспалительных процессов в тканях и, как следствие, сокращаются сроки выздоровления в 2-3 раза по сравнению с прототипом.
Конкретные примеры
Пример 1. Для получения ядра предлагаемого средства в смеситель загружают моксифлоксацин, крахмал картофельный, поливидон (коллидон 25), кальция стеарат и гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромелозу). Тщательно перемешивают в течение 3 мин до получения однородной массы Увлажняют раствором коллидона 25. Повторно перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют. Гранулы высушивают и таблетируют. Таблетки - ядра покрывают оболочкой, нанося на них суспензию из красителя - хинолиновый желтый, макрогола 4000, титана диоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромелоза). Таблетки, покрытые оболочкой, имеют цвет: от бледно-желтого до желтого. Диаметр таблетки 10,0±0,3 мм, высота 4,2±0,4 мм. Прочность полученных таблеток на истирание 99,0%. Таблетки удовлетворяют требованиям ГФ X1, вып.2, стр.154.
При этом указанные компоненты для изготовления ядра и оболочки берут в следующем соотношении в мас.%:
Для ядра:
моксифлоксацин
50,0
крахмал картофельный
5,0
коллидон 25
1,0
кальция стеарат
0,5
гидроксипропилметилцеллюлоза
остальное до 100.
Для оболочки:
краситель - хинолиновый желтый
0,0001
макрогол 4000
5,0
титана диоксид
10,0
гидроксипропилметилцеллюлоза
остальное до 100.
Пример 2. Для получения ядра предлагаемого средства в смеситель загружают моксифлоксацин, крахмал картофельный, поливидон (коллидон 25), кальция стеарат и гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромелозу). Тщательно перемешивают в течение 3-5 мин до получения однородной массы Увлажняют раствором коллидона 25. Повторно перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют. Гранулы высушивают и таблетируют. Таблетки - ядра покрывают оболочкой, нанося на них суспензию из красителя - красный очаровательный Е-129, макрогола 4000, титана диоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромелоза). Таблетки, покрытые оболочкой, имеют цвет: от светло-розового до красного. Диаметр таблетки 10,0±0,3 мм, высота 4,2±0,4 мм. Прочность полученных таблеток на истирание 99,0%. Таблетки удовлетворяют требованиям ГФ X1, вып.2, стр.154.
При этом указанные компоненты для изготовления ядра и оболочки берут в следующем соотношении в мас.%:
Для ядра:
моксифлоксацин
60,0
крахмал картофельный
10,0
коллидон 25
3,0
кальция стеарат
1,5
гидроксипропилметилцеллюлоза
остальное до 100.
Для оболочки:
краситель - красный очаровательный Е-129
0,001
макрогол 4000
10,0
титана диоксид
12,0
гидроксипропилметилцеллюлоза
остальное до 100.
Пример 3. Для получения ядра предлагаемого средства в смеситель загружают моксифлоксацин, крахмал картофельный, поливидон (коллидон 25), кальция стеарат и гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромелозу). Тщательно перемешивают в течение 3 мин до получения однородной массы Увлажняют раствором коллидона 25. Повторно перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют. Гранулы высушивают и таблетируют. Таблетки - ядра покрывают оболочкой, нанося на них суспензию из красителя - индигокармин Е 132, макрогола 4000, титана диоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы (гипромелоза). Таблетки, покрытые оболочкой, имеют цвет: от светло-голубого до синего. Диаметр таблетки 10,0±0,3 мм, высота 4,2±0,4 мм. Прочность полученных таблеток на истирание 99,0%. Таблетки удовлетворяют требованиям ГФ X1, вып.2, стр.154.
При этом указанные компоненты для изготовления ядра и оболочки берут в следующем соотношении в мас.%:
Для ядра:
моксифлоксацин
72,5
крахмал картофельный
20,0
коллидон 25
5,0
кальция стеарат
2,5
гидроксипропилметилцеллюлоза
остальное до 100.
Для оболочки:
краситель - индигокармин Е 132
0,05
макрогол 4000
20,0
титана диоксид
15,0
гидроксипропилметилцеллюлоза
остальное до 100.
Пример 4. Для изучения абсолютной биодоступности лекарственного средства, препарат по примеру 2 вводили крысам через зонд в желудок однократно в количестве 54,8 мг/кг в объеме по 0,5 мл /крыса.
У каждой крысы через определенные промежутки времени после введения из хвостовой вены брали по 0,5 мл крови. Для этого скальпелем отсекали 1,5-2 мм плоти хвоста. Кровь собирали в пробирки типа Eppendorf. Пробирки помещали в термостат и инкубировали 30 минут при 37°С. Стеклянным капилляром отделяли образовавшийся тромб от стенок пробирки. Пробирки помещали в холодильную камеру и инкубировали 4-6 часов при +4°С. Автоматической пипеткой отсасывали сыворотку и для удаления клеток крови центрифугировали при 5000 об/мин в течение 5 минут. Для стерилизации образцов сыворотки крови супернатанты переносили в системы фильтрации Ultrafree-MC (Amicon) и центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут. Образцы для тестирования хранили при +4°С.
Измерения проводили методом жидкостной хроматографии, пики идентифицировали с помощью масс-спектрального анализа. Результаты измерения уровня моксифлоксацина в крови в течение 3х дней показали, что около 90% введенной дозы всасывалось в кровь.
Таким образом, новое средство обладает хорошей биологической доступностью.
Пример 5. Лекарственное средство по примеру 1 было заложено на испытание стабильности при хранении при температуре 25°С и 40°С, относительной влажности 20% и 90%. Показатели качества препарата тестировались каждые 3 месяца в течение двух с половиной лет. Испытания показали, что лекарственное средство сохраняет необходимые показатели качества при хранении в течение двух с половиной лет.
Предлагаемое средство прошло экспериментальную проверку по определению срока годности, распадаемости таблеток, наличию в них посторонних примесей.
В результате было установлено - срок годности таблеток 2 года. Таблетки распадаются в течение 9-10 мин, что соответствует требованиям ГФ Х1.
Таким образом, качественный и количественный подбор ингредиентов предлагаемого фармацевтического препарата моксифлоксацина позволил получить стабильную при хранении композицию.