Способ дифференциальной диагностики опухолей аногенитальных маммароподобных желез
METHOD OF DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS OF TUMOURS OF ANOGENITAL MAMMARROW GLAND

Изобретение относится к медицине, а именно, к онкологии, патоморфологии и может использоваться при морфологической диагностике опухолей аногенитальных маммароподобных желез (АМПЖ).
Среди опухолей кожи аногенитальной области особое место занимают опухоли аногенитальных маммароподобных желез. Эти новообразования встречаются достаточно редко, истинная частота их неизвестна, составляет до нескольких процентов всех опухолей аногенитальной области.
Диагностика опухолей аногенитальных маммароподобных желез для практикующих патологоанатомов представляет значительную сложность. Это обусловлено их редкостью, недостаточной изученностью, разнообразием гистологической картины, а также морфологическим сходством с опухолями другого происхождения. В то же время, новообразования аногенитальных маммароподобных желез имеют особенности, отличающие их от других групп опухолей этой локализации.
Считается, что источником опухолей являются маммароподобные железы (МПЖ) - нормальный компонент аногенитальной области и локализуются: у женщин - преимущественно в складке между малой и большой половыми губами, в меньшей концентрации - в области промежности и вокруг анального отверстия; у мужчин: в венечной борозде, на вентральной стороне полового члена и в перианальной области. Основными чертами МПЖ являются их способность формировать лобулярные структуры, напоминающие молочные железы (МЖ), промежуточное гистологическое строение между эккринными и апокриновыми железами, и наличие выраженной фиброзной стромы, которая отсутствует у эккринных и апокриновых желез.
Аногенитальные МПЖ отличаются от эккринных и апокриновых потовых желез типом эпителия, более сложным строением секреторной части, циклическими изменениями эпителия и стромы, и экспрессией рецепторов к прогестерону и эстрогенам. С другой стороны, по этим же признакам, а также по типу кубического и цилиндрического эпителия в дольках и призматического с апикальной секрецией в протоках, аналогичных терминальным дольковым протокам в молочной железе, МПЖ в значительной степени имеют сходство с молочными железами.
Общепринятой классификации опухолей и опухолеподобных процессов нет, однако их принято рассматривать как гистологические аналоги опухолей в молочных железах.
Клиническая, морфологическая, иммуногистохимическая характеристика новообразований аногенитальных МПЖ представлена в соответствующих руководствах и статьях [1-9].
В качестве прототипа по наиболее близкой технической сущности нами выбран способ, описанный авторами Kazakov D.V., Spagnolo D.V., Kacerovska D. И Michal M. в статье «Lesions of anogenital mammary-like glands: an update», «Advances in Anatomic Pathology», №18 (1), 2011, p. 1-28, в которой на основании анализа более 300 случаев опухолей и опухолеподобных образований маммароподобных желез, а также литературных данных авторы описали основные клинико-морфологические и иммунофенотипическое характеристики опухолей АМПЖ, к которым были отнесены: возраст пациентов, пол, локализация и размер новообразования, иммунофенотип, а также локализация опухоли в коже, архитектоника опухоли, злокачественность или доброкачественность опухоли [3].
К недостаткам способа, выбранного нами в качестве прототипа, по мнению авторов заявляемого способа, можно отнести недостаточную эффективность способа, то есть недостаточно высокие чувствительность, специфичность и точность способа дифференциальной диагностики опухолей аногенитальных маммароподобных желез, связанных с отсутствием алгоритмического подхода и рекомендаций по подбору морфологических критериев и/или их комбинаций, присущих каждому виду опухолей аногенитальных МПЖ, позволяющих проводить их эффективную дифференциальную диагностику. При отсутствии необходимых знаний и опыта данная задача может быть трудновыполнима.
Задачей изобретения является повышение чувствительности, специфичности, точности способа дифференциальной диагностики опухолей аногенитальных маммароподобных желез.
Техническим результатом, достигаемым с помощью изобретения, является возможность разработки алгоритма, а также дополнительных диагностически значимых клинико-морфологических критериев и их комбинаций для дифференциальной диагностики опухолей аногенитальных маммароподобных желез.
Технический результат изобретения достигается тем, что способ дифференциальной диагностики опухолей аногенитальных маммароподобных желез заключается в том, что оценивают принадлежность опухоли к группе опухолей аногенитальных маммароподобных желез (АМПЖ), локализацию и расположение опухоли в коже, доброкачественность или злокачественность опухоли, ее архитектонику и гистологический рисунок, причем при оценке архитектоники опухоли и ее гистологического рисунка определяют ее сходство с новообразованиями молочной железы. При этом первоначально определяют принадлежность опухоли к группе опухолей АМПЖ и при положительном результате определяют локализацию опухоли в коже и при положительном результате определяют ее расположение в коже и при ее расположении в дерме или в эпидермисе, или при наличии связи опухоли дермы с эпидермисом определяют доброкачественность или злокачественность опухоли, затем определяют ее гистологический рисунок и архитектонику и их сходство с опухолями молочной железы. При принадлежности к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в эпидермисе, ее злокачественности и при наличии педжетоидного гистологического рисунка исследуемой опухоли и ее архитектонике, сходной с маммарной болезнью Педжета, дополнительно определяют ее иммунофенотип, а также наличие или отсутствие злокачественных опухолей других органов, распространяющихся на эпидермис и при наличии экспрессии CK7, GCDFP15, СЕА и отсутствии экспрессии Uroplakin-III, PSA, S100, p63 и при отсутствии злокачественных опухолей других органов, распространяющихся на эпидермис, диагностируют первичную экстраммамарную болезнь Педжета. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме или при наличии связи опухоли дермы с эпидермисом, ее доброкачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой интрадуктальной папилломы молочной железы, диагностируют папиллярную гидраденому. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее доброкачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой фиброаденомы молочной железы, диагностируют фиброаденому МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее доброкачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой аденозной опухоли молочной железы, диагностируют аденозную опухоль МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее доброкачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой лактирующей аденомы молочной железы, диагностируют лактирующую аденому МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее доброкачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой доброкачественной филоидной опухоли молочной железы, диагностируют доброкачественную филоидную опухоль МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее злокачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой злокачественной филоидной опухоли молочной железы, диагностируют злокачественную филоидную опухоль МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее злокачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой дуктальной карциномы in situ молочной железы, диагностируют дуктальную аденокарциному in situ аногенитальных МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ ее локализации в коже и расположении в дерме, ее злокачественности, инвазивном гистологическом рисунке и архитектонике, схожей с архитектоникой неспецифицированной карциномы молочной железы, дополнительно оценивают отсутствие или наличие неспецифицированной карциномы молочной железы и при ее отсутствии диагностируют дуктальную аденокарциному МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ при ее локализации в коже и расположении в дерме, ее злокачественности, инвазивном гистологическом рисунке и архитектонике, схожей с архитектоникой тубуло-лобулярной карциномы молочной железы, дополнительно оценивают отсутствие или наличие тубуло-лобулярной карциномы молочной железы и при ее отсутствии диагностируют тубуло-лобулярную карциному МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее злокачественности, инвазивном гистологическом рисунке и архитектонике, схожей с архитектоникой аденокистозной карциномы молочной железы, дополнительно оценивают отсутствие или наличие аденокистозной карциномы молочной железы и при ее отсутствии диагностируют аденокистозную карциному МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в эпидермисе и дерме, ее злокачественности, инвазивном гистологическом рисунке в дерме и педжетоидном гистологическом рисунке в эпидермисе и архитектонике, схожей с архитектоникой инвазивной карциномы молочной железы и маммарной болезни Педжета, дополнительно оценивают отсутствие или наличие инвазивной карциномы молочной железы и при ее отсутствии диагностируют экстрамаммарную болезнь Педжета, вторичную к инвазивной карциноме АМПЖ.
Способ осуществляется следующим образом.
I. Биопсийный (операционный) материал (фрагмент тканей аногенитальной области с опухолью) консервируют в 10%-ном растворе нейтрального формалина. Иссекают кусочки опухоли толщиной 2-3 мм и помещают их в фиксирующие растворы.
Далее осуществляют лабораторную обработку материала, которая включает в себя следующие процессы: окончательная фиксация, проводка (обезвоживание и пропитывание парафином), заливка в парафин с изготовлением парафиновых блоков, микротомия (изготовление парафиновых срезов толщиной 3-5 мкм, монтирование их на предметные стекла и высушивание), окраска парафиновых срезов на предметном стекле, заключение их под покровное стекло и высушивание микропрепаратов, сортировка микропрепаратов.
После этого проводят микроскопическое изучение биопсийного (операционного) материала. В ряде случаев с целью уточнения диагноза дополнительно проводят иммуногистохимическое исследование.
II. Первоначально определяют возможную принадлежность опухоли к группе опухолей из аногенитальных маммароподобных желез при выполнении хотя бы одного из двух нижеуказанных условий:
1) локализация опухоли в зоне расположения аногенитальных маммароподобных желез (у женщин - складка между малой и большой половыми губами, в области промежности, вокруг анального отверстия;
у мужчин: в венечной борозде, на вентральной стороне полового члена, в перианальной области);
2) при морфологическом исследовании обнаруживаются аногенитальные маммароподобные железы, в том числе в непосредственной близости к опухоли (обычного строения/переходные формы/в состоянии карциномы in situ) [10]
III. Дифференциальная диагностика опухолей аногенитальных маммароподобных желез.
Для этого, в первую очередь, определяют локализацию опухоли в коже и при локализации опухоли в коже определяют ее расположение в коже и при ее расположении в дерме или в эпидермисе, или при наличии связи опухоли дермы с эпидермисом определяют доброкачественность или злокачественность процесса (по общепринятым в патологической анатомии критериям) и определяют гистологический рисунок и архитектонику и их сходство с опухолями молочной железы. При принадлежности к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в эпидермисе, ее злокачественности и при наличии педжетоидного гистологического рисунка исследуемой опухоли и ее архитектонике, сходной с маммарной болезнью Педжета, дополнительно определяют ее иммунофенотип, а также наличие или отсутствие злокачественных опухолей других органов, распространяющихся на эпидермис и при наличии экспрессии CK7, GCDFP15, СЕА и отсутствии экспрессии Uroplakin-III, PSA, S100, p63 и при отсутствии злокачественных опухолей других органов, распространяющихся на эпидермис, диагностируют первичную экстраммамарную болезнь Педжета. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме или при наличии связи опухоли дермы с эпидермисом, ее доброкачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой интрадуктальной папилломы молочной железы, диагностируют папиллярную гидраденому. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее доброкачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой фиброаденомы молочной железы, диагностируют фиброаденому МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее доброкачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой аденозной опухоли молочной железы, диагностируют аденозную опухоль МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее доброкачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой лактирующей аденомы молочной железы, диагностируют л актирующую аденому МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее доброкачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой доброкачественной филоидной опухоли молочной железы, диагностируют доброкачественную филоидную опухоль МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее злокачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой злокачественной филоидной опухоли молочной железы, диагностируют злокачественную филоидную опухоль МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее злокачественности, гистологическом рисунке и архитектонике, схожими с гистологическим рисунком и архитектоникой дуктальной карциномы in situ молочной железы, диагностируют дуктальную аденокарциному in situ аногенитальных МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ ее локализации в коже и расположении в дерме, ее злокачественности, инвазивном гистологическом рисунке и архитектонике, схожей с архитектоникой неспецифицированной карциномы молочной железы, дополнительно оценивают отсутствие или наличие неспецифицированной карциномы молочной железы и при ее отсутствии диагностируют дуктальную аденокарциному МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ при ее локализации в коже и расположении в дерме, ее злокачественности, инвазивном гистологическом рисунке и архитектонике, схожей с архитектоникой тубуло-лобулярной карциномы молочной железы, дополнительно оценивают отсутствие или наличие тубуло-лобулярной карциномы молочной железы и при ее отсутствии диагностируют тубуло-лобулярную карциному МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в дерме, ее злокачественности, инвазивном гистологическом рисунке и архитектонике, схожей с архитектоникой аденокистозной карциномы молочной железы, дополнительно оценивают отсутствие или наличие аденокистозной карциномы молочной железы и при ее отсутствии диагностируют аденокистозную карциному МПЖ. При принадлежности опухоли к группе опухолей АМПЖ, ее локализации в коже и расположении в эпидермисе и дерме, ее злокачественности, инвазивном гистологическом рисунке в дерме и педжетоидном гистологическом рисунке в эпидермисе и архитектонике, схожей с архитектоникой инвазивной карциномы молочной железы и маммарной болезни Педжета, дополнительно оценивают отсутствие или наличие инвазивной карциномы молочной железы и при ее отсутствии диагностируют экстрамаммарную болезнь Педжета, вторичную к инвазивной карциноме АМПЖ.
Отличительные существенные признаки изобретения и причинно-следственная связь между ними и достигаемым результатом:
Диагностика опухолей аногенитальных маммароподобных желез для практикующих патологоанатомов сложна. Однако эти новообразования имеют морфологические особенности, отличающие их от других по гистогенезу опухолей этой локализации. В связи с этим нами была предпринята попытка поиска главных, определяющих и диагностически значимых признаков для диагностики опухолей АМПЖ.
Эмпирическим путем была выделена совокупность наиболее значимых признаков, а также алгоритмический подход к оценке этих признаков, позволяющие проводить дифференциальную диагностику опухолей аногенитальных маммароподобных желез.
Для этого было пересмотрено более 1500 опухолей аногенитальной области из архивов ГБУЗ «СПбКНпЦСВМП(о)», НИИ онкологии имени Н.Н. Петрова и ОБУЗ Ивановский областной онкологический диспансер, среди которых было отобрано 315 новообразований, относящихся к опухолям из аногенитальных маммароподобных желез.
Были выделены доброкачественные варианты (папиллярная гидраденома, фиброаденома, филоидная опухоль, аденозная опухоль, лактирующая аденома) и злокачественные (экстрамаммарная болезнь Педжета, злокачественная филоидная опухоль, дуктальная аденокарцинома in situ и инвазивные карциномы (дуктальная, тубулолобулярная и аденокистозная)). В сомнительных случаях был применен дополнительный метод исследования (иммуногистохимический), а также консультация 3 независимых специалистов патологоанатомов, занимающихся онкоморфологией. При расхождении диагнозов случай исключался из исследования. Далее по каждому случаю было выполнено тщательное морфологическое описание.
При анализе большого количества материала, в отношении каждой опухоли из МПЖ, была определена наиболее значимая совокупность признаков.
Для определения значимых признаков при гистологической диагностике первичной экстрамаммарной болезни Педжета проанализировано 114 случаев первичной ЭМБП и 158 других опухолей аногенитальной области (30 случаев вторичной ЭМБП, 45 случаев вульварной интраэпителиальной неоплазии и болезни Боуэна, 25 случаев плоскоклеточного рака, 25 меланом, 20 невусов, 5 сирингом, 3 папиллярные сирингоцистаденокариномы, 5 случаев себорейного кератоза).
Выявлено, что наиболее значимыми признаками при гистологической диагностике первичной экстрамаммарной болезни Педжета является совокупность следующих признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализация опухоли в коже + расположение в эпидермисе + злокачественность + наличии педжетоидного гистологического рисунка исследуемой опухоли и ее архитектоники, сходной с маммарной болезнью Педжета + наличие экспрессии CK7, GCDFP-15, СЕА + отсутствие экспрессии Uroplakin-III, PSA, S100, p63 + отсутствие злокачественных опухолей других органов, распространяющихся на эпидермис.
Для определения значимых признаков при гистологической диагностике доброкачественных опухолей МПЖ и злокачественной филоидной опухоли МПЖ, проанализированы 228 опухолей (169 случаев папиллярной гидраденомы, 8 фиброаденом МПЖ, 2 доброкачественные и 3 злокачественные филоидные опухоли МПЖ, 4 аденозные опухоли МПЖ, 2 лактирующие аденомы МПЖ, 1 случай папиллярной гидраденокарциномы in situ, 5 сирингом, 5 аденом Бартолиновых желез, 5 случаев гиперплазии бартолиновых желез, 5 папиллярных сирингоцистоаденом, 1 случай фиброзно-кистозной болезни вульвы, 1 случай перианальной гамартомы, 15 случаев псевдоэпителиоматозной стромальной гиперплазии, 2 случая in situ карциномы МПЖ).
Выявлено, что для диагностики папиллярной гидраденомы характерна следующая совокупность признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализация опухоли в коже + расположение в дерме или наличие связи опухоли дермы с эпидермисом + доброкачественность + гистологический рисунок и архитектоника, схожие с гистологическим рисунком и архитектоникой итрадуктальной папилломы молочной железы
Высокая чувствительность, специфичность и точность при диагностике фиброаденомы МПЖ характерны для сочетания признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализация опухоли в коже + расположение в дерме + доброкачественность + гистологический рисунок и архитектоника, схожие с гистологическим рисунком и архитектоникой фиброаденомы молочной железы.
Выявлено, что высокая чувствительность, специфичность и точность при диагностике аденозной опухоли МПЖ характерны для сочетания признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализация опухоли в коже + расположение в дерме + доброкачественность + гистологический рисунок и архитектоника, схожие с гистологическим рисунком и архитектоникой аденозной опухоли молочной железы.
Выявлено, что при диагностике лактирующей аденомы МПЖ высокая чувствительность, специфичность и точность характерны для сочетания признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализации опухоли в коже + расположение в дерме + доброкачественность + гистологический рисунок и архитектоника, схожие с гистологическим рисунком и архитектоникой лактирующей аденомы опухоли молочной железы.
Высокая чувствительность, специфичность и точность при диагностике доброкачественной филоидной опухоли МПЖ характерны для сочетания признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализации опухоли в коже + расположение в дерме + доброкачественность + гистологический рисунок и архитектоника, схоже с гистологическим рисунком и архитектоникой доброкачественной филоидной опухоли молочной железы.
Выявлено, что при диагностике злокачественной филоидной опухоли МПЖ высокая чувствительность, специфичность и точность характерны для сочетания признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализации опухоли в коже + расположение в дерме + гистологический рисунок и архитектоника, схожие с гистологическим рисунком и архитектоникой злокачественной филоидной опухоли молочной железы.
Для определения значимых признаков при гистологической диагностике дуктальной аденокарциномы in situ аногенитальных маммароподобных желез, проанализировано 2 случая дуктальной аденокарциномы in situ аногенитальных МПЖ и 57 других опухолей (30 доброкачественных опухолей МПЖ, 7 инвазивных карцином МПЖ и 20 опухолей других гистогенетических групп).
Выявлено, что высокая чувствительность, специфичность и точность характерны при диагностике дуктальной аденокарциномы in situ аногенитальных МПЖ для сочетания признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализации опухоли в коже + расположение дерме + злокачественность + гистологический рисунок и архитектоника, схожие с гистологическим рисунком и архитектоникой дуктальной карциномы in situ молочной железы.
Для определения значимых признаков при гистологической диагностике инвазивных карцином маммароподобных желез проанализировано 94 других опухоли (2 случая дуктальной, 2 случая тубуло-лобулярной, 3 случая аденокистозной аденокарциномы МПЖ, 20 случаев вторичной ЭМБП, 20 случаев плоскоклеточной карциномы, 20 случаев базально-клеточной карциномы; 5 случаев карциномы бартолиновых желез, 10 случаев псевдоангиоматозной стромальной гиперплазии, 5 карцином сальных желез; 1 случай папиллярной гидраденокарциномы in situ, 1 случай фиброзно-кистозной болезни, 1 случай перианальной гамартомы, 4 случая аденозной опухоли МПЖ).
Выявлено, что при диагностике дуктальной аденокарциномы МПЖ высокая чувствительность, специфичность и точность характерны для сочетания признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализации опухоли в коже + расположение в дерме + злокачественность + инвазивный гистологический рисунок + архитектоника, схожая с с архитектоникой неспецифицированной карциномой молочной железы + отсутствие неспецифицированной карциномы молочной железы.
При диагностике тубуло-лобулярной аденокарциномы МПЖ высокая чувствительность, специфичность и точность характерны для сочетания признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализации опухоли в коже + расположение в дерме + ее злокачественность + инвазивный гистологический рисунок + архитектоника, схожая с архитектоникой тубуло-лобулярной карциномы молочной железы + отсутствие тубуло-лобулярной карциномы молочной железы.
При диагностике аденокистозной карциномы МПЖ высокая чувствительность, специфичность и точность характерны для сочетания признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализации опухоли в коже + расположение в дерме + злокачественность + инвазивный гистологический рисунок + архитектоника, схожая с архитектоникой аденокистозной карциномы молочной железы + отсутствие аденокистозной карциномы молочной железы.
Для определения значимых признаков при гистологической диагностике экстрамаммарной болезни Пеждета, вторичной к инвазивной карциноме АМПЖ, проанализировано 4 случая ЭМБП, вторичной к инвазивной карциноме МПЖ и 30 случаев вторичной к опухолям внутренних органов ЭМБП.
Выявлено, что при диагностике экстрамаммарной болезни Пеждета, вторичной к инвазивной карциноме АМПЖ, высокая чувствительность, специфичность и точность характерны для сочетания признаков: принадлежность к группе опухолей АМПЖ + локализация опухоли в коже + расположение в эпидермисе и дерме + злокачественность + инвазивный гистологический рисунок в дерме + педжетоидный гистологический рисунок в эпидермисе + архитектоника, схожая с архитектоникой инвазивной карциномы молочной железы и маммарной болезнью Педжета + отсутствие инвазивной карциномы молочной железы.
Анализ большого количества материала позволил выявить сочетание наиболее значимых, чувствительных, специфичных и точных морфологических признаков в отношении каждой опухоли МПЖ.
Разработан алгоритм, то есть определенная последовательность действий, заключающаяся в том, что с целью дифференциальной диагностики опухолей аногенитальных маммароподобных желез первоначально определяют принадлежность опухоли к группе опухолей АМПЖ и при положительном результате определяют локализацию опухоли в коже и при положительном результате определяют расположение опухоли в коже и при ее расположении в дерме или в эпидермисе, или при наличии связи опухоли дермы с эпидермисом определяют ее доброкачественность или злокачественность, после чего определяют гистологический рисунок и архитектонику опухоли и их сходство с опухолями молочной железы. Необходимо отметить, что при педжетоидном гистологическом рисунке в эпидермисе и архитектонике, сходной с маммарной болезнью Педжета, дополнительно определяют ее иммунофенотип, а также наличие или отсутствие злокачественных опухолей других органов, распространяющихся на эпидермис, а при инвазивном гистологическом рисунке в дерме и архитектонике, схожей с архитектоникой инвазивной карциномы молочной железы, дополнительно оценивают наличие или отсутствие инвазивной карциномы молочной железы.
Следуя предложенному алгоритму, можно объективно, довольно точно и быстро установить вариантную принадлежность опухоли аногенитальных маммароподобных желез.
Для лучшего понимания сущности заявляемого способа приводим примеры из клинической практики:
Пример 1. Пациентка А., 35 лет.
Образование в области промежности диаметром 2,3 см. у пациентки 35 лет. В лабораторию доставлен фиксированный в 10%-ном растворе формалина фрагмент кожи промежности 2,5×2 см., ладьевидной формы, с подкожной клетчаткой и четко очерченным неинкапсулированным узлом размером 16 мм, расположенным в дерме и покрытым неизмеренной кожей. Для гистологического исследования выбрано 4 образца опухоли и края резекции, толщиной 3 мм. После проводки и заключения материала в парафин, изготовлено и окрашено по общепринятой методике гематоксилином и эозином 4 среза, каждый толщиной 4 мкм. При микроскопическом исследовании в коже, расположенный в дерме, без связи с эпидермисом, обнаружен четко отграниченный узел железистого строения, состоит из трубочек и переплетающихся лабиринтов, выстланных призматическим эпителием с признаками апикальной секреции (Фиг. 1). Клетки и ядра в них мономорфные; фигуры митоза не встретились. Морфологически опухоль сходна с интрадуктальной папилломой молочной железы. В непосредственной близости с узлом расположены АМПЖ обычного строения.
Таким образом, опухоль принадлежит к группе опухолей АМПЖ, локализуется в коже, расположена в дерме, доброкачественная, имеет гистологический рисунок и архитектонику, схожие с гистологическим рисунком и архитектоникой интрадуктальной папилломы молочной железы.
Заключение: - папиллярная гидраденома кожи промежности. Фиг. 1. Папиллярная гидраденома кожи промежности пациентки А., 35 лет.
Пример 2. Пациент Т., 60 лет.
Предъявляет жалобы на длительно существующее новообразование на коже мошонки, сопровождающееся зудом. При клиническом обследовании на коже мошонки и нижней поверхности полового члена имеется эрозия 12x8 см, с неровными контурами, слегка кровоточит. Злокачественные опухоли внутренних органов у пациента при клиническом и инструментальном обследовании не выявлены.
В лабораторию доставлен фиксированный в 10%-ном растворе формалина кожный лоскут мошонки размерами 7×6 см. Поверхность лоскута мелко-зернистая, с подчеркнутым кожным рисунком. Вырезано 10 кусочков опухоли с краями резекции, толщиной 3 мм. После проводки и заключения материала в парафин, изготовлено и окрашено по общепринятой методике гематоксилином и эозином 10 срезов, каждый толщиной 4 мкм. Дополнительно проведено иммуногистохимическое исследование с CK7, GCDFP-15, СЕА, Uroplakin-III, PSA, S100, p63.
При микроскопическом исследовании в коже, в эпидермисе обращает на себя внимание педжетоидный гистологический рисунок и архитектоника, сходная с архитектоникой маммарной болезни Педжета: опухолевые клетки крупные, со светлой и эозинофильной цитоплазмой, расположены преимущественно поодиночке или мелкими группами, во всех слоях эпидермиса (больше в базальных отделах) (Фиг. 2). Ядра полиморфные, гиперхромные, кое-где с отчетливыми ядрышками. Встречаются фигуры митоза, в том числе, патологического. Опухоль ограничена эпидермисом (Фиг. 2). При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки экспрессируют СК 7 (Фиг. 3), GCDFP-15, СЕА; негативные при окрашивании Uroplakin III, PSA, S100, p63.
Таким образом, опухоль принадлежит к группе опухолей АМПЖ, а также локализуется в коже, расположена в эпидермисе, злокачественная, с педжетоидным гистологическим рисунком и архитектоникой, сходной с маммарной болезнью Педжета, экспрессирует CK7, GCDFP15, СЕА и не экспрессирует Uroplakin-III, PSA, S100, p63, а также отсутствуют злокачественные опухоли других органов, распространяющиеся на эпидермис.
Заключение: первичная экстрамаммарная болезнь Педжета кожи мошонки.
Фиг 2. Первичная экстрамаммарная болезнь Педжета кожи мошонки пациента Т., 60 лет. Педжетоидный гистологической рисунок в эпидермисе.
Фиг. 3. Позитивное окрашивание опухолевых клеток СК 7 пациента Т., 60 лет.
Пример 3. Пациентка И., 74 года.
Предъявляет жалобы на существующее несколько месяцев новообразование на коже большой половой губы, сопровождающееся зудом. При клиническом обследовании на коже большой половой губы обнаружен эрозированный участок размером 3×3 см, под которым пальпируется плотный узел диаметром 4 см. При компьютерной томографии опухоли в молочных железах не обнаружены.
В лабораторию доставлен фиксированный в 10%-ном растворе формалина фрагмент вульвы размерами 10×5,5 см. Поверхность с темно-красно-коричневым участком 3,5×3 см, в проекции которого в дерме расположен плотно-эластичный желтовато-сероватый участок, в наибольшем измерении 5 см, с фестончатыми краями. Вырезано 12 кусочков опухоли с краями резекции, толщиной 3 мм. После проводки и заключения материала в парафин, изготовлено и окрашено по общепринятой методике гематоксилином и эозином 12 срезов, каждый толщиной 4 мкм.
При микроскопическом исследовании в коже, в дерме обнаружена опухоль с инвазивным типом роста, тубулярно-крибриформного строения, состоящая из среднего размера клеток с полиморфными, гиперхромными ядрами; имеет сходство с неспецифицированной карциномой молочной железы (Фиг. 4). Опухоль вовлекает эпидермис, в котором выявляется педжетоидный гистологический рисунок (Фиг. 5).
Наряду с инвазивным компонентом, в дерме обнаружены АМПЖ в состоянии карциномы in situ, солидного и микропапиллярного строения. Кроме того, между структурами карциномы расположены аногенитальные МПЖ обычного строения (Фиг. 6).
Таким образом, опухоль принадлежит к группе опухолей АМПЖ, локализуется в коже, расположена в эпидермисе и дерме, злокачественная, имеет инвазивный гистологический рисунок в дерме и педжетоидный гистологический рисунок в эпидермисе и архитектонику, схожую с архитектоникой неспецифицированной карциномы молочной железы и маммарной болезни Педжета при отсутствии карциномы молочной железы.
Заключение: экстрамаммарная болезнь Педжета большой половой губы, вторичная к инвазивной дуктальной аденокарциноме МПЖ.
Фиг. 4. Инвазивная дуктальная аденокарцинома МПЖ. пациентки И., 74 года.
Фиг. 5 Педжетоидная миграция опухолевых клеток в эпидермис пациентки И., 74 года.
Фиг. 6. - Аногенитальные маммароподобные железы среди инвазивных комплексов опухолевых клеток пациентки И., 74 года.
Для определения чувствительности, точности и специфичности заявляемого метода, нами было предложено двум врачам-патологоанатомам со стажем работы более 5 лет, знакомым с патологией молочной железы, поставить диагноз в 90 случаях опухолей аногенитальной области: в 48 случаях опухолей МПЖ и в 42 случаях опухолей другого происхождения, локализовавшихся в аногенитальной области. Врачи получили препараты, прошедшие предварительную диагностику 2 патологоанатомами и консультированные 3 независимыми специалистами патологоанатомами, занимающимися онкоморфологией.
При диагностике врачами в 45 случаях был использован способ, выбранный в качестве прототипа, а в 45 случаях - заявляемый способ. Для каждого случая были предоставлены клинические данные пациента, макроскопическое описание опухоли, а также стекла, окрашенные гематоксилином и эозином (среднее число стекол на 1 случай - 4). По запросу в процессе диагностики предоставлялись стекла после проведенного иммунофенотипирования.
Один врач, используя для морфологической диагностики метод, выбранный в качестве прототипа, правильно поставил диагноз в 19 случаях опухолей маммароподобных желез (истинноположительный результат), правильно диагностировал 15 опухолей других гистогенетических групп (истинноотрицательный результат), шесть опухолей неверно диагностировал как опухоли МПЖ (ложноположительный результат) и в пяти случаях не диагностировал опухоль МПЖ (ложноотрицательный результат).
На следующий день тот же врач, используя заявляемый способ правильно поставил диагноз в 23 случаях опухолей маммароподобных желез (истинноположительный результат), правильно диагностировал 19 опухолей других гистогенетических групп (истинноотрицательный результат), две опухоли неверно диагностировал как опухоль МПЖ неверно (ложноположительный результат) и в одном случае не диагностировал опухоль МПЖ (ложноотрицательный результат).
Другой врач, используя для морфологической диагностики способ, выбранный в качестве прототипа, правильно поставил диагноз в 18 случаях опухолей маммароподобных желез (истинноположительный результат), правильно диагностировал 15 опухолей других гистогенетических групп (истинноотрицательный результат), шесть опухолей неверно диагностировал как опухоли МПЖ (ложноположительный результат) и в шести случаях не диагностировал опухоль МПЖ (ложноотрицательный результат).
На следующий день тот же врач, используя заявляемый способ диагностики, правильно поставил диагноз в 22 случаях опухолей маммароподобных желез (истинноположительный результат), правильно диагностировал 19 опухолей других гистогенетических групп (истинноотрицательный результат), две опухоли неверно диагностировал как опухоли МПЖ неверно (ложноположительный результат) и в двух случаях не диагностировал опухоль МПЖ (ложноотрицательный результат).
Чувствительность заявляемого способа, составляющая 93,8%, рассчитана нами по формуле:
, где
ЧС - чувствительность способа;
ИП - истинноположительные результаты;
ПО - ложноотрицательные результаты.
Чувствительность способа прототипа, составляющая 77,1%, рассчитана нами по формуле:
, где
ЧП - чувствительность прототипа;
ИП - истинноположительные результаты;
ПО - ложноотрицательные результаты.
Специфичность заявляемого способа, составляющая 90,5%, рассчитана по формуле:
, где
СС - специфичность способа
ИО - истинноотрицательные результаты;
ЛП - ложноположительные результаты;
Специфичность способа прототипа, составляющая 71,4%, рассчитана по формуле:
, где
СП - специфичность прототипа
ИО - истинноотрицательные результаты;
ЛП - ложноположительные результаты,
Точность заявляемого способа, составляющая 92,2%, рассчитана по формуле:
, где
ТС - точность способа;
ИП - истинноположительные результаты;
ИО - истинноотрицательные результаты;
ЛП - ложноположительные результаты;
ЛО - ложноотрицательные результаты.
Точность способа прототипа, составляющая 74,4%, рассчитана по формуле:
, где
ТП - точность способа прототипа;
ИП - истинноположительные результаты;
ИО - истинноотрицательные результаты;
ЛП - ложноположительные результаты;
ЛО - ложноотрицательные результаты.
Таким образом, разработан алгоритм, а также дополнительные диагностически значимые клинико-морфологических критерии и их комбинации для дифференциальной диагностики опухолей аногенитальных маммароподобных желез, что повышает чувствительность дифференциальной диагностики опухолей аногенитальных маммароподобных желез на 16,7%, специфичность на 19,1%, точность диагностики на 17,8%.
Список литературы
1. Belousova, I.E. Vulvar toker cells: the long-awaited missing link: a proposal for an origin-based histogenetic classification of extramammary paget disease / I.E. Belousova, D.V. Kazakov, M. Michal, et al. // Am J Dermatopathol. - №28. - 2006. - P. 84-86;
2. Kazakov, D.V. Cutaneous adnexal tumors / D.V. Kazakov, M. Michal, D. Kacerovska, et al. - Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. - 2012. - P. 830;
3. Kazakov, D.V. Lesions of anogenital mammary-like glands: an update / D.V. Kazakov, D.V. Spagnolo, D. Kacerovska, et al. // Adv Anat Pathol. - №18. - 2011. - P. 1-28;
4. Kazakov, D.V. Fibroadenoma and phyllodes tumors of anogenital mammary-like glands: a series of 13 neoplasms in 12 cases, including mammary-type juvenile fibroadenoma, fibroadenoma with lactation changes, and neurofibromatosis-associated pseudoangiomatous stromal hyperplasia with multinucleated giant cells / D.V. Kazakov, D.V. Spagnolo, C.J. Stewart, et al. // Am J Surg Pathol. - №34. - 2010. - P. 95-103
5. Konstantinova, A.M. Hidradenoma papilliferum: a clinicopathologic study of 264 cases from 261 patients, with emphasis on mammary-type alterations / Konstantinova, A.M. Michal, D. Kacerovska, et al. // Am J Dermatopathol., 2016, in press;
6. Konstantinova, A.M. Depth and patterns of adnexal involvement in primary extramammary (anogenital) Paget disease: a study of 178 lesions from 146 patients / A.M. Konstantinova, K.V. Shelekhova, C.J. Stewart, et al. // Am J Dermatopathol., 2016, in press;
7. Kurman, R.J. WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs / R.J. Kurman, M.L. Carcangiu, C.S. Herrington, R.H. Young. - Lyon: IARC Press. - 2014. - P. 307;
8. van der Putte, S.C. Mammary-like glands of the vulva and their disorders / S.C. van der Putte // Int J Gynecol Pathol. - №13. - 1994. - P. 150-60;
9. van der Putte, S.C. Adenocarcinoma of the mammary-like glands of the vulva: a concept unifying sweat gland carcinoma of the vulva, carcinoma of supernumerary mammary glands and extramammary Paget's disease / S.C. van der Putte, L.H. van Gorp // J Cutan Pathol. - №21. - 1994. - P. 157-63;
10. Benito V, Arribas S, Martinez D, et al. Metastatic adenocarcinoma of mammary-like glands of the vulva successfully treated with surgery and hormonal therapy. J Obstet Gynaecol Res. 2013; 39:450-454.