АНТИТЕЛА ПРОТИВ ИНГИБИТОРА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО ПУТИ ТКАНЕВОГО ФАКТОРА

1. Моноклональное антитело, которое способно специфически связывать К2-домен TFPI, где указанное антитело способно специфически связывать эпитоп, включающий остаток R17 из SEQ ID №2.
2. Моноклональное антитело, которое способно специфически связывать К2-домен TFPI, где указанное антитело способно специфически связывать эпитоп, включающий один или более из остатков, выбранных из группы, состоящей из Е10, Е11, D12, Р13, R17, Y19, Т21, Y23, F24, N26, Q28, Q31, С32, Е33, R34, F35, K36 и L50 из SEQ ID №2.
3. Моноклональное антитело, которое способно специфически связывать К2-домен TFPI, где легкая цепь указанного антитела содержит аминокислотные остатки:
- Е в позиции, соответствующей позиции 31,
- S в позиции, соответствующей позиции 32,
- D в позиции, соответствующей позиции 33,
- Y в позиции, соответствующей позиции 37,
- А в положении, соответствующем положению 96,
- Т в позиции, соответствующей позиции 97 и
- F в позиции, соответствующей позиции 99
из SEQ ID №15;
и где тяжелая цепь указанного антитела содержит аминокислотные остатки:
- N в позиции, соответствующей позиции 31,
- R в позиции, соответствующей позиции 53,
- S в позиции, соответствующей позиции 54,
- Y в позиции, соответствующей позиции 57,
- Y в позиции, соответствующей позиции 59,
- F в позиции, соответствующей позиции 60,
- Р в позиции, соответствующей позиции 61,
- D в позиции, соответствующей позиции 62,
- Q в позиции, соответствующей позиции 65,
- Y в позиции, соответствующей позиции 102,
- D в позиции, соответствующей позиции 103 и
- D в позиции, соответствующей позиции 106
из SEQ ID №18.
4. Моноклональное антитело по п.3, где указанная тяжелая цепь также содержит S в позиции, соответствующей позиции 52 из SEQ ID №18 и/или где указанная легкая цепь также содержит Н в позиции, соответствующей позиции 98 из SEQ ID №15 и указанная тяжелая цепь также содержит S в позиции, соответствующей позиции 56 из SEQ ID №18.
5. Моноклональное антитело, которое способно специфически связывать второй домен Кунитца (К2) ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), где тяжелая цепь указанного антитела включает:
- CDR1-последовательность аминокислот с 31 по 35 (NYAMS) из SEQ ID №18, где одна из этих аминокислот может быть заменена другой аминокислотой; и/или
- CDR2-последовательность аминокислот с 50 по 66 (TISRSGSYSYFPDSVQG) из SEQ ID №18, где одна, две или три из этих аминокислот могут быть заменены другой аминокислотой; и/или
- CDR3-последовательность аминокислот с 99 по 110 (LGGYDEGDAMDS) из SEQ ID №18, где одна, две или три из этих аминокислот могут быть заменены другой аминокислотой.
6. Моноклональное антитело, которое способно специфически связывать второй домен Кунитца (К2) ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), где легкая цепь указанного антитела включает:
- CDR1-последовательность аминокислот с 24 по 39 (KSSQSLLESDGKTYLN) из SEQ ID №15, где одна, две или три из этих аминокислот могут быть заменены другой аминокислотой; и/или
- CDR2-последовательность аминокислот с 55 по 61 (LVSILDS) из SEQ ID №15, где одна или две из этих аминокислот могут быть заменены другой аминокислотой; и/или
- CDR3-последовательность аминокислот с 94 по 102 (LQATHFPQT) из SEQ ID №15, где одна или две из этих аминокислот могут быть заменены другой аминокислотой.
7. Моноклональное антитело, которое способно специфически связывать второй домен Кунитца (К2) ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), где тяжелая цепь указанного антитела включает:
- CDR1-последовательность аминокислот с 31 по 35 (NYAMS) из SEQ ID №18 и
- CDR2-последовательность аминокислот с 50 по 66 (TISRSGSYSYFPDSVQG) из SEQ ID №18; и
- CDR3-последовательность аминокислот с 99 по 110 (LGGYDEGDAMDS) из SEQ ID №18;
и где легкая цепь указанного антитела включает:
- CDR1-последовательность аминокислот с 24 по 39 (KSSQSLLESDGKTYLN) из SEQ ID №15; и
- CDR2-последовательность аминокислот с 55 по 61 (LVSILDS) из SEQ ID №15; и
- CDR3-последовательность аминокислот с 94 по 102 (LQATHFPQT) из SEQ ID №15.
8. Моноклональное антитело по одному из пп.1-7, где легкая цепь указанного антитела включает SEQ ID №15, а тяжелая цепь указанного антитела включает SEQ ID №18.
9. Моноклональное антитело по одному из пп.1-7, где легкая цепь указанного антитела включает SEQ ID №21, а тяжелая цепь указанного антитела включает SEQ ID №24.
10. Моноклональное антитело по одному из пп.1-7, которое способно специфически связывать К2-домен TFPI с более высокой аффинностью, чем МКА 2974.
11. Моноклональное антитело по одному из пп.1-7, которое способно нейтрализовать TFPI-ингибирование связанного с мембраной FVIIa/TF/FXA по меньшей мере на 55%, например по меньшей мере на 60%, например по меньшей мере на 65%, например по меньшей мере на 70%, например по меньшей мере на 75%, например по меньшей мере на 80%, например по меньшей мере на 85%, например по меньшей мере на 90%, например по меньшей мере на 95%, например до 100%, например на 100%, измеренное в анализе ингибирования FVIIa/TF/FXA, когда TFPI насыщен указанным антителом.
12. Эукариотическая клетка, которая экспрессирует моноклональное антитело или его фрагмент по одному из пп.1-10.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая антитело по одному из пп.1-10 или полинуклеотид по п.11 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
14. Применение моноклонального антитела по одному из пп.1-10 для лечения субъекта с коагулопатией.
15. Способ лечения субъекта с коагулопатией, включающий введение указанному субъекту моноклонального антитела по любому из пп.1-10.