Роль локальных методов в системе органосохраняющего лечения интраокулярной ретинобластомы

УДК 616-006.487-089

'А.А. Яровой, 'О. С. Кривовяз, 2О.В. Горовцова, 2Т.Л. Ушакова, 2В.Г. Поляков РОЛЬ ЛОКАЛЬНЫХ МЕТОДОВ В СИСТЕМЕ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ ИНТРАОКУЛЯРНОЙ РЕТИНОБЛАСТОМЫ

'ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, Москва 2НИИДетской онкологии и гематологии ФГБУ "РОНЦим. Н.Н. Блохина", Москва

Резюме

Обзор литературы посвящен изучению роли и эффективности локальных методов разрушения интраоку-лярной РБ, таких как БТ, КД, ТТТ и ЛК. В представленной статье рассмотрены различные аспекты применения данных методов в системе органосохраняющего лечения интраокулярной РБ - как в случае их самостоятельного использования, так и в комбинации с другими методиками. Авторы проанализировали основные показания и противопоказания к применению БТ, КД, ТТТ и ЛК при РБ; представлены сведения о параметрах, дозах, сроках при использовании данных методов в лечении РБ, оценена их эффективность в различных схемах лечения.

Ключевые слова: ретинобластома, локальные методы лечения, БТ, транспупиллярная термотерапия, КД, лазеркоагуляция.

'A.A. Yarovoy, 'O.S. Krivovyaz, 2O.V. Gorovtsova, 2T.L. Ushakova, 2V.G. Polyakov THE ROLE OF LOCAL METHODS IN THE ORGAN-PRESERVING TREATMENT OF INTRAOCULAR RETINOBLASTOMA

'The S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Moscow, Russia

2SRI of pediatric oncology and hematology of N.N. Blokhin Cancer Research Center, Moscow

Resume

The literature review is devoted to the study of the role and effectiveness of local methods of destruction of intraocular RB, such as BT, CT, TTT and LC. The article discusses various aspects of application of these methods in the organ-preserving treatment of the RB, in the context of their independent use, and in combination with other techniques. The authors analyzed the main indications and contraindications to the use of BT, CT, TTT and LK to RB; presents information about parameters, doses, terms that are used in the treatment of RB, the effectiveness of these methods in various treatment regimens was evaluated.

Key words: retinoblastoma, focal therapy, brachytherapy, transpupillary thermotherapy, cryotherapy, laser coagulation.

РБ - злокачественная внутриглазная опухоль нейроэктодермального происхождения, являющаяся наиболее тяжелой патологий глаз у детей младшего возраста. Заболеваемость РБ в мире ежегодно увеличивается и насчитывает на данный момент 1 на 10-20 000 новорожденных [1; 4; 8-12; 17; 55].

РБ является генетическим заболеванием и этиологическим фактором в ее развитии служит мутация в гене RB1, который относится к классу супрессоров опухолевого роста и расположен в проксимальном отделе длинного плеча XIII хромосомы. Генетический анализ позволяет разделить РБ на две формы - наследственную и спорадическую. При наследственной форме заболевания мутация в гене RB1 происходит во всех клетках организма, включая половые, поэтому в 2/3 случаев заболевание носит двухсторонний характер с многоочаговым поражением и дебютирует в возрасте до 1 года или даже при рождении ребенка. Учитывая наличие мутации во всех соматических клетках организма, у таких детей существует высокий риск развития вторых злокачественных опухолей не глазной локализации, в частности - сарком мягких тканей и

костей, а также низкодифференцированных нейро-эктодермальных опухолей синоназального региона [12]. Спорадическая форма обусловлена мутацией de novo в гене RB1 только в клетках сетчатки, которая проявляется в основном как одностороннее монофокальное поражение и диагностируется в более позднем возрасте. При этом с каждым годом доля пациентов с наследственными формами РБ, а следовательно и более тяжелым поражением глаз увеличивается [8; 9; 21].

Большое значение раннего выявления и своевременного лечения РБ обосновано тем, что прогрессирование данной патологии может привести не только к потере глаза, но и риску для жизни при распространении системных метастазов. За последние 40 лет в связи с развитием новых методов лечения и совершенствованием подходов к ведению пациентов 5-летняя ОВ детей с унилате-ральной РБ увеличилась с 85 до 97%, эквивалентные показатели при билатеральной форме составил 88% с повышением до 100% [41].

Подходы к лечению пациентов с РБ радикально изменились в начале 1990-х гг., когда СХТ

стала неотъемлемой и первостепенной частью комбинированного органосохраняющего лечения рети-нобластомы как альтернатива наружному облучению и энуклеации глаза [29; 30; 46]. Особенно оправданным такой подход представляется благодаря тому, что применение различных химиотерапевти-ческих комбинаций с включением карбоплатина способствует не только профилактике метастазиро-вания опухоли, снижению ее биологической активности, но и редукции интраокулярной РБ - уменьшения параметров очагов и своеобразной подготовке их к воздействию локальных методов разрушения опухоли. Вместе с тем, результаты гистопа-тологических исследований энуклеированных после СХТ глаз с обнаружением в большинстве случаев жизнеспособных опухолевых клеток в толще основного очага исключает возможность ее применения в качестве монотерапии [24; 52]. К тому же, СХТ не защищает пациентов РБ от интраокулярно-го рецидивирования. Так, по данным группы C.L. Shields, такая вероятность при первоначальной локализации опухоли только в сетчатке составляет до 51% за 5-летний срок наблюдения, при наличии отсевов в стекловидном теле эта доля равна 50 % и возрастает до 62 % при наличии субретинальных отсевов соответственно [51]. Борьба с данными проблемами с помощью дополнительных курсов СХТ ограничена общей токсичностью химиопрепа-ратов для организма ребенка (панцитопения, осложнения со стороны сердечно-сосудистой, мочеполовой и нервной систем, возможность развития лейкоза в отдаленном периоде). Подобная тактика также неприемлема в случаях метахронного поражения при бинокулярной ретинобластоме, которое встречается в 11% случаев и возникает с разницей в среднем около 1,5 лет с момента дебюта заболевания, когда СХТ уже завершена [11].

Первичное выявление интраокулярной РБ классифицируемой как группа А, то есть при наличие очагов опухоли малого размера без выраженной собственной сосудистой сети, также не требует включения в схему лечения СХТ. Таким образом, наиболее эффективным и оправданным в данных клинических ситуациях является применение локальных методов разрушения опухоли, таких как БТ, КД, диод-лазерная транспупиллярная термотерапия и лазеркоагуляция.

Тактика лечения РБ, в том числе и комбинированного органосохраняющего, определяют в зависимости от стадии заболевания (табл.).

Критерии оценки результатов проведенного лечения - общепризнанные паттерны (шаблоны) регрессии РБ:

I тип - полная регрессия опухоли с формированием кальцината;

II тип - частичная регрессия без кальци-ната;

III - частичная регрессия с формированием кальцината в толще опухоли;

IV тип - полная регрессия опухоли с формированием плоского хориорети-нального рубца [31].

БТ

В 1930-е гг. Moore P. et Stallard H. впервые предложили идею использования локального лучевого воздействия на внутриглазные опухоли, бра-хитерапию. В 1964 г. в Берлинской клинике глазных болезней P. Lommatzsch применил БТ с рутений-родиевыми аппликаторами для лечении РБ у детей как альтернативу наружному облучению. Главной концепцией отказа от ДЛТ в схеме органосохраняющего лечения пациентов с РБ стало большое количество возникающих осложнений (атрофия кожи век и мягких тканей орбиты, изменение сосудов переднего отрезка глаза, лучевой кератит и конъюнктивит, вторичная катаракта и глаукома, лучевая ретинопатия и нейроретинопатия, гемо-фтальм, субатрофия глазного яблока, деформация лицевого скелета). Еще одним ограничивающим моментов служит риск развития вторых злокачественных опухолей при наследственной форме РБ, частота которых составляет около 14 % и зависит от сроков проведения ДЛТ. Если лечение было проведено в возрасте до 1 года, то вероятность возникновения вторых злокачественных опухолей возрастает до 34 % [8; 12; 13; 15; 17].

За всю историю существования БТ в лечении РБ имеются сообщения об использовании офталь-моаппликаторов с изотопами 125I, 106Ru, 90Sr, 60Co, 103Pd и 192Ir.

Несмотря на наличие ряда публикаций об успешном достижении контроля над опухолью посредством брахитерапии с 60Со, в клинической практике данные ОА использовалась только на начальном этапе внедрения метода. Отказ от применения БТ с 60Со был вызван высокоэнергетическими характеристиками данного изотопа, что приводило к увеличению тканевой дозы облучения, следствием чего являлась высокая частота интраоку-лярных осложнений, и повышение предельно допустимых доз облучения медицинского персонала [20; 25; 26; 57].

Наиболее эффективными и отвечающими требованиям радиационной безопасности на сегодняшний день представляются ОА с изотомами йода (125I), палладия (103Pd), рутения (106Ru) и стронция (90Sr). Американское Общество Брахитерапии по результатам всемирного многоцентрового анализа результатов БТ увеальных меланом и РБ (2013 г.) отмечает, что 125I и 103Pd используется в наиболее крупных офтальмоонкологических центрах Северной Америки, 125I и 106Ru - в странах Европы, исключительно 106Ru - в Японии, 106Ru и 90Sr - в РФ. По результатам публикуемых исследований и практической деятельности этих центров существует значительный разброс радионуклидных характеристик, параметров отбора опухолей и рекомендуемых доз облучения, используемых в лечении РБ [18].

При современных подходах к лечению РБ брахитерапию наиболее часто используют в качестве второй линии, после хеморедукции (системной и/или локальной ХТ) с целью полной консолидации очагов, либо при неудачах других видов локального лечения - рецидивах и неполной регрессии опухоли.

Таблица

Тактика лечения ретинобластомы и место локальных методов в ней относительно АВС-классификации (Международный съезд офтальмоонклологов, Амстердам, 2001)__

Группа ABC (стадия TNM, 2009) Характеристика опухоли Схема лечения

Группа А

Группа В

Группа С

Группа D

Группа Е (Т2Л0М0) Глаз потерян. Опухоль заполняет более, чем две трети глаза или отсутствует возможность реабилитации глаза, или присутствуют один или несколько следующих моментов: опухоль связана с глаукомой, имеется неоваскуляризация или закрытый угол глаза; опухоль распространяется на передний сегмент; опухоль распространяется на ресничное тело; массивное кровоизлияние в стекловидное тело; опухоль контактирует с хрусталиком; массивный опухолевый некроз. В большинстве случаев, чаще при монокулярной форме,энуклеация с подключением СХТ с/без дистанционной лучевой терапии в случае определения гистологических факторов риска.

Примером же применения БТ как первичного метода лечения могут служить очаги РБ среднего (3-6 мм) размера, локализующиеся кпереди от экватора глаза, преимущественно при одностороннем характере поражения. Допустимо при выборе данного метода наличие витреальных отсевов на высоту не более 2 мм от поверхности опухоли, без признаков субретинальной инвазии [13; 17; 29; 30; 38; 46]. Так, Shields C.L. et al. (1993) констатируют, что процентное соотношение БТ при первичной РБ и после предшествующей терапии, в независимости от объема лечения, составляет 30 к 70% [57].

125I и 103Pd - источники высокоэффективного низкоэнергетического фотонного излучения с пробегом в тканях до 10 мм, поэтому спектром их применения являются очаги РБ большего размера. В проанализированных источниках средние начальные параметры опухолевого очага при БТ с 125I составляют: толщина - 4 мм (2,5^8 мм), протяженность основания - 7 мм (4^16 мм). Рекомендуемые дозы облучения - 35^68 Гр на вершину очага и 60^208 Гр на склеру. В результате использование ОА с таким высокоэффективным источником удается получить контроль над опухолью в 79-96 % случаев, однако доля сохраненных глаз составляет лишь 2/3, что связано с развитием вторичных изменений и возможным рецидивированием опухоли в отдаленном периоде наблюдения [18; 32; 44; 53; 56; 57; 59; 63; 65-67].

Для ОА с 106Ru и 90Sr источником излучения являются р-частицы с пробегом в тканях до 6 и 4 мм соответственно. Рутениевые ОА применяются для лечения очагов РБ среднего размера - проми-ненцией не более 5 мм и 0 основания не более 8 DD. При этом по данным большинства авторов оптимальная апикальная доза облучения находится в пределах 67^138 Гр, а склеральная - 207^630 Гр. Эффективность лечения при соблюдение вышеуказанных параметров составляет от 73 до 86,5 % [3; 13; 14; 28; 48; 49], а при выборе очагов с меньшими параметрами и применении ОА с 106Ru малого размера, как Schueler A.O. (2006), возможно достижение 100 %-ного контроля над опухолью без развития каких-либо осложнений БТ [49]. Напротив, Murakami N. et al. (2012) опубликовали результаты лечения РБ с использование БТ с 106Ru, где средние дозы облучения составили 47,7 Гр на вершину опухоли и 162,3 Гр на склеру. Тем не менее, такое снижение дозы не сократило число осложнений, зато значительно понизило эффективность БТ - до 33,7% и сохранение глаз оказалось возможно лишь в 58,7% случаев [45].

По рекомендациям Американского Общества Брахитерапии (2013) использование стронциевых ОА целесообразно при проминенции очага РБ не более 3 мм, однако предписанные дозы облучения в них не обозначены [18]. Несмотря на то, что среди офтальмоонкологов существует определен-

ный опыт применения ОА со 90Sr в лечении мела-ном малого размера, опухолевой патологии переднего отрезка глаза и кожи век, публикаций со значительным числом наблюдений в отношении использования аппликаторов с данным источником в лечении РБ не найдено. Основываясь, на результатах исследования проведенного в ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаз им. акад. С.Н.Федорова» (2013-2014), апикальную дозу облучения для 90Sr ОА стоит рассчитывать на 180-200 Гр, склеральная при этом может колебаться от 600 до 1000 Гр в зависимости от высоты опухоли. Эффективность при этом составляет 100%. Вместе с тем оказываемый эффект облучения достаточно мягкий и адресный, не сопровождается выраженными перифокальными ишемическими реакциями вокруг формирующегося рубца, осложнения не были зафиксированы ни в одном случае [3; 13].

Успешным исходом лечения при БТ рети-нобластомы без учета разнообразных схем терапии считается формирование плоского рубца (IV тип регрессии) или рубца с кальцинатом на поверхности (I тип регрессии), все остальные случаи (II и III типы) могут быть рассмотрены как потенциально опасные в плане рецидивирования. Spaul C.W. (1996) et Goto H. (2002) представили данные пато-гистологических и иммуногистохимических исследований удаленных глаз, поводом к энуклеации которых послужил продолженный рост опухолей после БТ. В обоих случаях было подчеркнуто, что источником роста пролеченной опухоли, в том числе и спустя 12 лет после первичной терапии, стала ее смешанная структура с преобладанием высоко-дифференцированных участков, обладающих радиорезистентностью [32; 65].

Интраокулярные осложнения БТ у пациентов с РБ связаны как с влиянием самого излучения, так и с предшествующим анамнезом лечения. Основным механизмом возникновения радиоиндуци-рованных осложнений выступает развитие лучевой васкулопатии, вызванной потерей перицитов и эн-дотелиальных клеток сосудов, что клинически выражается в пропотевании внутрисосудистых компонентов крови (сыворотки и липидов) с образованием ватообразных, а затем и твердых экссудатов. Дальнейшее развитие картины приводит к облитерации сосудов, ишемии, атрофии и в конечном итоге - к неоваскуляризации [18].

Murphree A.L. et al. (1996) отметили, что сопряжение БТ с химиотерапией влияет на прогрессию ретинальной и хориоидальной васкулопатии. В этих случаях они выступают с предложением о снижении апикальной дозы облучения, например для 125I до 20-25 Гр [46].

Еще одним потенциальным доказательством установленной взаимосвязи служит исследование Francis J.H. et al. (2013), которые проследили прямую зависимость появления осложнений после БТ в группе пациентов, лечение которым производилось через 2,5 месяца после ИАХТ с мелфаланом и отсутствие таковых при более отсроченных (через 6,5 мес) вмешательствах [28].

Стоит подчеркнуть, что частота развития ин-траокулярных осложнений после БТ напрямую коррелирует с типом радионуклида в ОА; так фотоны 1251 обладая высокой проникающей способностью, вызывают гораздо большее число осложнений, нежели 10&Яи. Осложнения БТ выделяют:

непролиферативную ретинопатию, которая наблюдается в 24-27% случаев при БТ с 1251 [44; 53; 56] и в 14-22% при использовании ОА с 106Яи [13; 48];

пролиферативную ретинопатию - в 1519 % случаев характерную для 1251 [44; 53; 56], и более чем в два раза меньшем числе случаев - 2,4-6,7 % при БТ с 106Яи [5; 14; 45];

экссудативную отслойку сетчатки - в 42 % случаев при БТ с I [56] и в 2,8-17,1 % случаев при БТ с 10&Яи [5; 14; 45; 64];

папиллопатию - в 16-26 % случаев при БТ с 1251 [44; 53; 56] и в 9-21 % случаев при БТ с 10&Яи [5; 14; 45];

частичный гемофтальм, развивающийся в 54-60 % случаев при БТ с 1251 [53; 67] и в 2,8-5 % случаев при БТ с 106Яи [5; 13];

субкапсулярную катаракту - в 31-43 % случаев при БТ с 1251 [23; 53; 56] и в 9,725,6 % случаев при БТ с 106Яи [14; 45; 48];

рубеоз радужки - в 8 % случаев при БТ с 1251 [53] и в 2,2-7 % случаев при БТ с 10&Яи [13; 45];

вторичную глаукому, которая была зафиксирована в 4-11 % случаев при БТ с 1251 [53; 56].

Ни одного случая склеромаляции у пациентов с РБ после БТ не зафиксировано.

КД

Экспериментальные исследования Н. Ьтсой-в 1960-х гг. показали, что не все ткани и клетки одинаково чувствительны к низким температурам. Доказано, что склера устойчива к замораживанию, а ответной реакцией служит ее уплотнение вследствие пролиферации фибробластов в зоне воздействия. В аналогичных условиях молодая, быстрорастущая ткань в большей степени подвержена разрушению, чем зрелая и результатом ее замораживания служит развитие колликвационного некроза. Это послужило предпосылкой для использования КД при внутриглазных опухолях. КД вызывает внутриклеточное образование кристаллов льда, денатурацию белка, изменение рН, что приводит к увеличению объема опухолевой клетки, повреждению ее мембран и их разрыву с развитие выраженной экссудативной реакции. В связи с этим А.Ф. Бровкина обращает внимание на увеличение поля замораживания в 2 раза относительно рабочей поверхности крионаконечника, что следует учитывать при планировании процедуры. При этом отмечается, что проведение КД возможно одновременно не более чем на трех различных участках сетчатки [1].

Традиционно КД используют для лечения очагов РБ малого размера, расположенных кпереди

от экватора глаза без распространения на зону переднего отрезка и без отсевов с стекловидное тело, в качестве хладагента могут выступать жидкий азот или углекислота, температура крионаконечника в данных условиях составляет -195,8 °С и -87,4 °С соответственно. Выполняют трехкратную аппликацию в технике замораживание-оттаивание, продолжительность удержания ледяной сферы в зоне очага, по мнению ряда авторов, колеблется от 15 до 60 с [1; 6; 8]. Относительно редкая встречаемость очагов РБ, соответствующих заданным параметрам, ограничивает широкое применение КД и по мнению автора [1] проводится не более чем у 14% пациентов с РБ.

Сведения, полученные Wilson T.W. (1996) в эксперименте на кроликах, доказывают возможность расширения показаний к КД. Данное исследование было запланировано с целью получения опосредованного эффекта повышения концентрации ХП - карбоплатина и циклоспорина - вводимых внутривенно, в стекловидном теле животного после нанесения трансклеральных криоаппликаций. При учете результатов было показано десятикратное увеличение концентрации ХП при проведении КД за 24 ч до СХТ, что может служить основой для назначения данной методики при наличии отсевов РБ в стекловидном теле, особенно в случаях комбинации с химиотерапией [69].

По сообщению Shields C.L. et al. (1989) в результате лечения 67 очагов РБ в 47 глазах (45 пациентов) методом КД полная регрессия наблюдалась в 79 % наблюдений. В 21 % случаев потребовалось подключение дополнительных методов лечения в связи с наличием резидуальной опухоли либо ее локальным рецидивом. При этом они подчеркивают, что успех КД был достигнут только в тех случаях, когда размер опухоли не превышал 1 мм в толщину и 2,5 мм в 0, локализация была ограничена только сетчаткой без сопутствующих отсевов в стекловидном теле. Лечение больших по размеру очагов (2 мм толщиной при 0 не более 5 мм) возможно при неоднократном повторение процедуры [61]. По результатам собственных исследований возникновение рецидива после КД наблюдалось в 1 случаев из 24, который был зафиксирован на поверхности рубца в сроке 6 мес с момента проведения лечения [13]. Однако Пантелеева О.Г. (1997) и Саакян С.В. (2005) в своих работах отмечают 100 %-ную эффективность КД у пациентов с РБ при 5-тилетнем и более сроке наблюдения [6; 8].

Информация касающаяся осложнений после КД достаточно противоречива. Chawla B. (2013) акцентирует внимание на том, что при соблюдении принципов методики, осложнения немногочисленны и редко бывают серьезными (транзиторный отек век и конъюнктивы, самостоятельно купируемая локальная отслойка сетчатки). Более значительные осложнения, такие как гемофтальм, наблюдаются в случае лечения больших очагов опухоли и при ранее перенесенном наружном облучении глаза [21]. Ряд авторов высказывают гипотезу о предрасположенности пациентов с РБ, получивших органосо-

храняющее лечение с применением КД, к регмато-генным отслойкам сетчатки. Подобное предположение подкрепляется данными о том, что более трети случаев интраокулярной хирургии у детей с РБ были обусловлены возникновением разрывов, либо зон истончения с развитием отслойки сетчатки по краю рубца после КД [5; 19; 42; 62].

Лазеркоагуляция

ЛК впервые была предложена для лечения интраокулярных опухолей малого размера в 195060-х гг. Появилась возможность разрушать внутриглазное новообразование неинвазивным и малотравматичным методом. ЛК расширила возможности органосохраняющего лечения РБ и на долгое время заняла важное место среди методов лечения данной патологии.

ЛК как самостоятельный метод используется в лечении небольших начальных очагов РБ с про-миненцией не более 1,5 мм и 0 6 мм, расположенных в постэкваториальной зоне без вовлечения в процесс макулы и области ДЗН [8].

Shields C.L. (1995) впервые оценила эффективность данной методики у 18 пациентов (20 глаз - 30 очагов РБ) с проминенцией опухоли в среднем 1,2 мм (от 0,2 до 3 мм) и диаметром основания 2,1 мм (от 1 до 8 мм), отстояние границ очага от ямки и ДЗН составило 6,5 и 7,7 мм соответственно. ЛК была выполнена аргоновым лазером с v 532 нм и мощностью 350 мВт, продолжительность процедуры в непрерывном режиме составила 1-4 с, среднее количество сеансов для достижения эффекта 1^3. ЛК показала эффективность в 70 %, рецидивы же опухоли в данной группе наблюдались в 30 % случаев [59].

Ряд зарубежных авторов подчеркивают эффективность ЛК при РБ только в случаях проведения коагуляции окружающих очаг тканей (создание коагуляционного вала), с целью облитерации питающих опухоль сосудов без непосредственной обработки поверхности очага [21; 43; 60]. Ограничение это может быть связано как с тем, что глубина коагуляционного некроза, возникающего при ЛК, достигает всего лишь 0,2-1,0 мм, так и с возникновением «взрывного эффекта» в процессе лечения, способствующего диссеминацией опухолевых клеток в стекловидное тело. Механизм его развития заключается в том, что тепло, возникающее в точке воздействия, за короткий временной интервал импульса, не успевая распространиться на окружающие ткани, а главное - процессы парообразования наряду с ударной волной и электронной лавиной приводят к механическому ("взрывному") эффекту [2].

Однако по мнению отечественных авторов возможно проведение ЛК по следующей схеме: лечение начинается с формирования отграничи-тельного барьера от видимых границ опухоли, ширина барьера при этом должна быть не менее 1500 мкм. Затем лазерные аппликации накладываются черепицеобразно и концентрично от периферии к центру по всей поверхности опухоли (с обязатель-

ным выключением собственных сосудов опухоли и подходящих к ней ретинальных сосудов). При этом число рецидивов не превышает данных зарубежных авторов и составляет до 30 % [1; 10].

Значительное число рецидивов, помимо возможного возникновения «взрывного эффекта», вызвано также неоправданным расширением показаний к ЛК при РБ, что в свою очередь требует неоднократных (более 8-10) воздействий. Увеличение числа сеансов, по сути, не улучшает эффективность метода и к тому же ведет к развитию таких осложнений, как субретинальная неоваскуляризация, частичный гемофтальм, эпиретинальный фиброз, тракционная и в меньшей степени регматогенная отслойка сетчатки [10; 21; 19; 42].

Появление наиболее перспективного и эффективного лазерного метода лечения РБ - транс-пупиллярной термотерапии, ТТТ - постепенно оттеснило ЛК на второй план, а к настоящему времени данный метод практически полностью исчерпал себя.

Транспупиллярная термотерапия

ТТТ - методика лазерного воздействия на интраокулярную опухоль путем ее прогревания до +42-45 °С с помощью диодного лазера с v 810 нм, который вызывает опосредованный процесс гибели опухолевых клеток путем запуска процесса апопто-за без прямого коагуляционного эффекта. Механизм действия ТТТ заключается в повреждении микротубулярной структуры и митохондриального аппарата опухолевой клетки с образованием вакуолей и скоплений хроматина; нарушении целостности клеточной мембраны с повышением ее проницаемости, расширением внутриклеточного пространства; увеличении проницаемости сосудистой стенки [2].

Впервые туморицидный эффект гипертермии был зафиксирован еще более 100 лет назад Loeb. Однако лишь в 1982 г. Lagendijk изучил ее влияние на интраокулярую РБ, разработав микроволновой аппликатор для создания условий гипертермии вокруг всего глаза в целях повышения радиочувствительности опухоли, уменьшения дозы наружного облучения и лимитирования радиоци-онно-индуцированных осложнений. По результатам данного исследования, где применение микроволнового аппликатора сочеталось с низкодозным облучением, у 2 пациентов с рецидивом интраоку-лярной РБ была достигнута полная регрессия опухоли [68].

Подобные результаты, однако с использованием локального облучения (БТ), были получены группой Ligget P.E. (1991) для 10 пациентов с большими увеальными меланомами, в число которых был включен и 1 ребенок с рецидивом интрао-кулярной РБ. Пациентам было проведено лечение по следующей схеме: первоначально подшивание В-аппликатора с 125I 0 20 мм к основанию опухоли c последующим прогреванием опухоли до +43°С и +45°С продолжительностью 28-45 мин. В ранние сроки после проведения лечения у всех пациентов

отмечалось развитие локальной серозной отслойки сетчатки, витреальные, ретинальные и субрети-нальные геморрагии. Ввиду усугубления клинической картины 2 глаза были энуклеированы, однако во всех остальных случаях, включая пациента с РБ, полная регрессия опухоли наблюдалась в течение первых двух месяцев после лечения [36].

В 1993 г. Kaneko A. et al. сообщили о ряде успешных результатов лечения интраокулярной РБ с использованием микроволнового аппликатора, разработанного Lagendijk, в комбинации с субтено-вым введением карбоплатина. Данное исследование стало предпосылкой для развития нового метода лечения РБ, ТХТ [34].

Следующим этапом на пути внедрения метода термотерапии РБ в практику стало исследование Murray T.G. (1997), суть которого заключалась в создании условий гипертермии - +40 °С и +43 °С in vitro на культуре клеток РБ, для уменьшение дозы карбоплатина. В результате проведенного эксперимента показано, что наиболее выраженный синер-гический эффект (гибель всего пула опухолевых клеток за наименьший срок воздействия) наблюдался при нагревании культуры клеток до +43 °С в течение 30 мин с использованием всего 327 нг кар-боплатина в отличие от 542 нг при нормальных температурных условиях [47].

Расширенное экспериментальное изучение чувствительности клеток РБ к гипертермии в совокупности с химиотерапией и включением нескольких наиболее часто используемых в лечении РБ химиопрепаратов (мелфалан, цисплатин, адриами-цин, этопозид и тенипозид) выполнили Inomata M. et al. (2002). В ходе исследования все культуры клеток подверглись нагреванию до 42°С в течение 1 часа с добавлением одного из вышеперечисленных химиоперпаратов, при этом наилучшие результаты были получены при сочетании гипертермии с обработкой мелфаланом, цисплатиной и этопози-дом [33].

Постепенно на фоне научно-технического прогресса и широкого внедрения в клиническую практику офтальмологов полупроводниковых диодных лазеров интерес к термотерапии РБ возрастал.

Начиная с конца 1990-х г., стали появляться клинические работы, посвященные методики ТХТ при РБ. Так, Levy C. et al. (1998) провел анализ результатов лечения пациентов с использованием неоадъювантой СХТ в комбинации с ТХТ. В исследуемую группу было включено 15 детей с РБ в 17 глазах (21 опухолевый очаг). В 8 случаях для уменьшения параметров опухолевых очагов была проведена СХТ в объеме 2 курсов этопозида и кар-боплатина в дозах 150 мг/м2 и 200 мг/м2 соответственно. 0 очагов РБ на момент начала ТХТ в среднем составлял 4,5 мм (1,5-10мм). Схема ТХТ состояла в в/в инфузии карбоплатина в дозе 18 мг/кг в течении 1 часа, затем спустя пару часов после введения химиопрепарата производилось воздействие диодным лазером на поверхность опухолевых очагов в течение 20 мин, на 8 день лазерное воздействие повторялось в том же объеме без предшест-

вующей инфузии карбоплатина. На 28 день выполняли новый курс ТХТ. В суммарном выражении пациенты получали 3 внутривенные инфузии карбоплатина и 6 курсов лазерного лечения. Параметры лазерного воздействия: мощность 600 мВт при 0 пятна 1,2 мм; 300 мВт при 0 0,8 мм; и 150 мВт при 0 0,3 мм. Локальный рецидив опухоли после проведенного лечения наблюдался в 9 очагах из 21, что составило 42% [35]. В дальнейшем той же группой авторов выполнено исследование с большим числом наблюдений - 51 ребенок (65 глаз с 103 очагами), которым лечение также проводили по вышеуказанной схеме. Данный цикл лечения выполняли от одного до шести раз, каждые 28 дней. Размер пятна, мощность и продолжительность лазерного воздействия были адаптированы под размер каждого опухолевого очага и клинический ответ. В данную группу были включены опухоли со средним 0 3.5 мм (1,5-12 мм). Параметры лазерного излучения: средняя мощность - 450 МВт (150-1000 мВт); средний размер пятна 1,2 мм (0,3-2,0 мм); среднее число циклов, требующихся для получения контроля над опухолью - 3 (1-6). Регрессия опухоли была получена в 99 опухолях, что составило 96.1% при среднем сроке наблюдения 30 мес (17-61 мес). В семи случаях возникли рецидивы (6,8%), которые были купированы с помощью других (БТ, ДЛТ) методов лечения [39; 40].

Сравнительную оценку эффективности ТХТ и склонность к рецидивированию в зависимости от начальных парамертов опухоли выполнили Schueler A.O. et al. (2003). 55 очагов РБ у 26 пациентов с наследственной формой заболевания были разделены на 3 группы, в первую вошли очаги с проминенцией до начала лечения равной менее 2 мм (23 очага РБ), во вторую - с проминенцией 2-4 мм (13 очагов РБ) и в третью - с проминенцией более 4 мм (19 очагов РБ). Средняя мощность излучения равнялась 539 мВт (150-1500 мВт), средняя длительность сеанса - 51 мин (10-125 мин), средний показатель общей энергии в течение сеанса ТХТ - 1930 Дж (180-4830 Дж), 0 пятна - 0,4 мм. Полная регрессия опухоли наблюдалась в 34 очагах (62%), при этом наибольшее число рецидивов (21,8%), несмотря на использование максимальных относительно других групп параметров мощности излучения, длительности и числа сеансов, наблюдалось в 3 группе, где проминенция опухоли составила более 4 мм (в среднем 6,3 мм) [50].

Shields C.L. et al. (1999) в своей работе отразили основные концепции комбинированного лечения интраокулярной РБ с использованием ТТТ. Среди 188 очагов (80 глаз - 58 пациентов) 71 опухоль (37,8%) перед началом ТТТ была пролечена СХТ в объеме 3 курсов (винкристин, этопозид и карбоплатин) с целью уменьшения параметров очагов; в остальных случаях ТТТ выполнена на фоне СХТ в течение 6 часов (46,8%) и 1-2 дней (15,4%) после введения ХП. При анализе результатов ТТТ все очаги были разделены на 2 группы - более крупные опухоли с протяженностью основания очага >3 мм и небольшие опухоли с основанием <3

мм. Сравнение параметров лечения для очагов большого и малого размеров: среднее количество сеансов 3,3 и 2,3; 0 пятна 1,7 и 1,3 мм; средняя мощность 540 и 370 мВт, средняя продолжительность сеанса 49 и 14 мин соответственно. Эффективность ТТТ составила 85,6% (161 очаг), рецидивы наблюдались в 14,4% случаев (27 очагов) [54].

Abramson D.H. (2004) провел исследование с оценкой эффективности ТТТ как первичного метода лечения начальной РБ без сопутствующей СХТ. В данную работу было включено 24 пациента - 91 опухолевый очаг со средними размерами 0,67 DD (0,1-1,5 DD). Более половины из них (51 %) располагались в зоне от макулы до экватора глаза, в 38% случаев очаги локализовались от экватора до зубчатой линии и лишь в 11% - в области макулы. Лечение было выполнено с помощью диодного лазера (810 нм) в непрерывном режиме, 0 пятна составил

1.2 мм; начальная мощность лазерного излучения -350 мВт, при отсутствии локального эффекта шаг увеличения мощности составил 50 мВт до появления визуального изменения цвета опухоли (побеле-ния поверхности). Средняя мощность лазерного излучения была равна 420 мВт (350-700 мВт), среднее суммарное время всех процедур составило

5.3 мин (2,6^8,2 мин), среднее число сеансов ТТТ -1,7 (Н6 процедур). Успехом лечения считалась полная регрессия опухолевых очагов с образованием плоского рубца, который был достигнут в 95 % случаев, при этом для 64% опухолей потребовался только один сеанс лечения [16].

Еще одним аспектом использования ТТТ является лечение резистентных и рецидивных очагов РБ с усилением ее эффективности посредством применения термосенсибилизаторов и комбинации с ИАХТ. Francis J.H. (2013) предложила данную методику для лечения резистентных, представленных высокодифференцированной опухолью, устойчивой к любым видам лечения, и рецидивных очагов РБ, в тех случаях когда рецидив опухоли формируется в зоне белого рубца.

В качестве термосенсибилизатора использовали индоцианин зеленый с пиком поглощения хроматофора 805 нм, совпадающим с v диодного лазера - 810 нм.

В исследование были включены 13 пациентов (16 глаз), при этом в 1 случае индоцианин-усиленная ТТТ проведена до начала ИАХТ, в 8 случаях на фоне ИАХТ и в 7 - после завершения курсов ИАХТ. Всего выполнено 23 сеанса индо-цианин-усиленной ТТТ, в диапазоне от 1 до 4 сеансов в каждом глазу.

Мощность излучения варьировала от 100 до 1500 мВт, длительность сеанса колебалась от 1 до 16 мин, среднее значение суммарной энергии составило 394,7 Дж (в диапазоне между 48 и 1296 Дж). В результате лечения в 11 глазах (68,75%) наблюдалось уменьшение толщины очагов на 70% от исходных параметров, а в 5 случаях (31,25%) отмечался полный ответ опухоли с формированием плоских рубцов (IV тип регрессии; [27]). Отечественными авторами оценка эффективности ТТТ была

проведена в группе пациентов с резистентной и рецидивной РБ при исчерпанных резервах СХТ. ТТТ были подвергнуты 32 очага РБ высотою не более 2,2 мм, мощность излучения составила 200450 мВт, 0 пятна - 400 мкм. По результатам исследования успешный исход лечения наблюдали в 76% случаев [13].

Учитывая многообразие и разноплановый характер информации относительно ТТТ как метода лечения интраокулярной РБ следует выделить оптимальные критерии для выбора данной методики:

интраретинальные очаги РБ с минимальным субретинальным распросра-нением (субретинальная жидкость менее 1 мм);

локализация опухоли в пределах центральных отделов глазного дна;

малый размер опухоли: высота <3 мм и диаметр основания не более 2 ББ;

мультифокальная опухоль;

сочетание с системной полихимиотерапией.

Среди факторов риска рецидивирования опухоли и неполного ответа после первого сеанса лечения исследователи подчеркивают принадлежность пациентов к мужскому полу, более старший возраст на момент постановки диагноза, проминен-ция опухоли и диаметр основания опухолевого очага > 3 мм, увеличение мощности излучения во время сеанса, повышение кумулятивной энергии на единицу объема опухоли, отсутствие изменения цвета опухоли в ходе лечения, регрессия опухоли по типу «рыбьего мяса» (II тип), увеличение количества сеансов ТТТ и предшествующее проведение СХТ с целью хеморедукции [16; 50; 54].

Метод ТТТ при всех своих преимуществах (неинвазивность, малая реактогенность, т.е. отсутствие выраженных перифокальных воспалительных реакции, техническая простота исполнения, возможность визуального контроля при проведении процедуры, одномоментное лечение нескольких контрлатерально расположенных очагов РБ и возможности многократного повторения сеансов при недостаточном эффекте), не лишен осложнений:

осложнения со стороны переднего отрезка глаза:

о транзиторное помутнение роговицы в 6% [50];

о фокальная атрофия радужки, возникающая чаще в случае ожога радужки при лечении очагов периферической локализации в 8,5-36 % [35; 50; 54]; о очаговое периферическое помутнение хрусталика в 6-24 % случаев [50; 54].  осложнения со стороны заднего отрезка глаза:

о локальная серозная отслойка сетчатки в 2-4,7% [35; 37; 50; 54];

о макулопатия в 11-15,4% [37; 40; 41];

о формирование эпиретинальной мембраны с развитием рети-нальной тракции в 4,6-5% [37; 39; 40; 54]; о ретинальная неоваскуляризация на фоне окклюзии ЦВС в 1,52% [39; 40; 54]; о отек диска зрительного нерва и витреальные геморрагии в 1,5 % случаев [39; 40].

Заключение

Резюмируя, заметим: БТ, ТТТ и КД на современном этапе находят широкое применение как в качестве самостоятельных методик в лечении начальной РБ, так и в схемах комбинированного органосохраняющего лечения более развитых форм болезни при наличии резистентных и рецидивных очагов после завершения СХТ и других методов лечения. Однако, несмотря на существующий опыт использования данных методик в лечении РБ, основные критерии их применения, касающиеся доз облучения, оптимальных параметров ТТТ, сроков проведения относительно СХТ, границ безопасности методов при одновременном лечение многоочаговых процессов остаются недостаточно изученными; отсутствуют сведения и сравнительный анализ эффективности БТ, ТТТ и КД в различных схемах лечения РБ, не до конца раскрыты потенциальные возможности данных методов на фоне новейших способов лечения РБ, таких как интраартери-альная и интравитреальная химиотерапия.