СИСТЕМНАЯ ДОСТАВКА И РЕГУЛИРУЕМАЯ ЭКСПРЕССИЯ ПАРАКРИННЫХ ГЕНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ И ИНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1. Способ лечения, улучшения состояния или защиты (предохранения) индивидуума или пациента от болезни, инфекции или состояния, чувствительного к повышенному или устойчивому уровню паракринного пептида или полипептида in vivo, включающий:
(a) (i) (i) предоставление нуклеиновой кислоты или гена, кодирующих паракринный полипептид, функционально связанных с последовательностью регулирующей транскрипцию; или средства для экспрессии, вектора, рекомбинантного вируса или эквивалента, содержащих в себе кодирующую паракринный фактор нуклеиновую кислоту или ген, или экспрессирующую паракринный полипептид нуклеиновую кислоту, транскрипт или мРНК, при этом средство для экспрессии, вектор, рекомбинантный вирус, или эквивалент может экспрессировать кодирующую паракринный фактор нуклеиновую кислоту, ген, транскрипт или мРНК в клетке или in vivo; и
(ii) введение или доставку кодирующей паракринный полипептид нуклеиновой кислоты, гена, транскрипта или мРНК, функционально связанных с последовательностью регулирующей транскрипцию, или средства для экспрессии, вектора, рекомбинантного вируса или эквивалента в клетку или индивидууму или пациенту, нуждающемуся в этом,
и посредством этого лечение, улучшение состояния или защиту (предохранение) индивидуума или пациента от болезни, инфекции или состояния, чувствительного к повышенному или устойчивому уровню паракринного полипептида;
(b) способ (а), согласно которому средство для экспрессии, вектор, рекомбинантный вирус или эквивалент представляет собой или содержит:
аденоассоциированный вирус (AAV), лентивирусный вектор или аденовирусный вектор,
AAV серотип AAV5, AAV6, AAV8 или AAV9,
происходящий от макаки-резус AAV, или происходящий от макаки-резус AAV AAVrh. 10hCLN2,
AAV капсидный мутант или AAV гибридный серотип,
органотропный AAV, или кардиотропный AAV, или кардиотропный AAVM41 мутант,
при этом необязательно AAV создается с целью увеличения эффективности нацеливания на специфический тип клеток, который является непермессивным относительно дикого типа (дт) AAV, и/или с целью улучшения эффективности инфицирования клеток только интересующего типа,
и необязательно гибридный AAV перенацеливается или создается в виде гибридного серотипа с помощью одной или более модификаций, включающих: 1) транскапсидацию, 2) адсорбцию биспецифического антитела к поверхности капсида, 3) создание мозаичного капсида и/или 4) создание химерного капсида;
(c) способ (а), согласно которому кодирующая паракринный фактор нуклеиновая кислота, ген, транскрипт или мРНК является функционально связанным с регулируемой или индуцибельной последовательностью, регулирующей транскрипцию;
(d) способ (с), согласно которому регулируемая или индуцибельная последовательность, регулирующая транскрипцию, является регулируемым или индуцибельным промотором,
в котором необязательно положительный (активатор) и/или отрицательный (репрессор) модулятор транскрипции и/или трансляции функционально связан с кодирующей паракринный фактор нуклеиновой кислотой, геном, транскриптом или мРНК;
(e) способ согласно любому из пп. (а)-(d), в котором введение кодирующей паракринный полипептид нуклеиновой кислоты, гена, транскрипта или мРНК, функционально связанных с последовательностью, регулирующей транскрипцию, или средства для экспрессии, вектора, рекомбинантного вируса или эквивалента индивидууму или пациенту, нуждающемуся в этом, приводит к высвобождению паракринного белка в кровоток или системное кровообращение или к повышенной или устойчивой экспрессии паракринного белка в клетке,
при этом необязательно высвобождение или повышенная или устойчивая экспрессия паракринного белка зависит от активации индуцибельного промотора, или дерепрессии репрессора, функционально связанного с кодирующей паракринный полипептид нуклеиновой кислотой, геном, транскриптом или мРНК; или
(f) способ по любому из пп. (а)-(е), согласно которому болезнь, инфекция или состояние, чувствительное к повышенному уровню паракринного полипептида in vivo, является нарушением сократительной функции сердца; сердечной недостаточностью с застойными явлениями (CHF); фиброзом сердца; поражением кардиомиоцитов, дисфункцией или апоптозом; легочной гипертензией; заболеванием, раком или дисфункцией сердца, кожи, печени, легких, мышц, нервов, мозга и почек; злокачественным образованием (раком) или новообразованием; или гемофилией или гемофилией В.
2. Способ по п. 1, согласно которому:
тм
(a) кодирующая паракринный фактор нуклеиновая кислота или ген, функционально связанный с последовательностью, регулирующей транскрипцию; или средство для экспрессии, вектор, рекомбинантный вирус или эквивалент вводится или доставляется нуждающемуся в этом индивидууму или пациенту перорально, с помощью внутримышечной (IM) инъекции, внутривенной (IV) инъекции, подкожной (SC) или внутрикожной инъекции, подоболочечной инъекции, внутриартериальной (IA) инъекции, внутрикоронарной инъекции, с помощью ингаляции, с помощью биолистической системы доставки частиц или с использованием "генной пушки", пневматического пистолета или генной пушки HELIOS (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA); или
(b) кодирующая паракринный фактор нуклеиновая кислота или ген, функционально связанный с последовательностью, регулирующей транскрипцию; или средство для экспрессии, вектор, рекомбинантный вирус или эквивалент вводится или доставляется нуждающемуся в этом индивидууму или пациенту путем введения в какое-либо тканевое или жидкостное пространство в организме, которое располагается рядом или омывается током крови, благодаря чему кодируемый белок может секретироваться из клеток в ткань и высвобождаться в кровоток.
3. Способ по п. 1, согласно которому паракринный полипептид или пептид представляет собой или содержит кардиотонический пептид млекопитающего, фактор роста, серелаксин, релаксин-2, урокортин-2 (UCn-2), урокортин-1 (UCn-1), урокортин-3 (UCn-3), мозговой натрийуретический пептид, простациклинсинтазу, гормон роста, инсулиноподобный фактор роста-1 или любую их комбинацию; или человеческий кардиотонический пептид, человеческий фактор роста, серелаксин, релаксин-2, урокортин-2, урокортин-1, урокортин-3, мозговой натрийуретический пептид, простациклинсинтазу, гормон роста, инсулиноподобный фактор роста-11 или любую их комбинацию.
4. Способ по п. 3, согласно которому паракринный полипептид представляет собой урокортин, урокортин-2, урокортин-1, урокортин-3, релаксин-2 или мозговой натрийуретический пептид, при этом болезнь или состояние представляет собой сердечную недостаточность с застойными явлениями (CHF); или паракринный полипептид представляет собой простациклинсинтазу, а болезнь или состояние - легочную гипертензию.
5. Способ по п. 1, согласно которому:
(а) индивидууму, пациенту или субъекту вводится стимул или сигнал, вызывающий экспрессию нуклеиновой кислоты или гена, экспрессирующих паракринный фактор, или индуцирует или активирует промотор (например, функционально связанный с экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислотой или геном), который вызывает экспрессию экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислоты или гена;
(b) индивидууму, пациенту или субъекту вводится стимул или сигнал, вызывающий синтез активатора промотора, необязательно экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислоты или геноспецифичный промотор, (например, функционально связанного с экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислотой или геном);
(c) индивидууму, пациенту или субъекту вводится стимул или сигнал, вызывающий синтез природного или синтетического активатора экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислоты или гена или экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислоты или геноспецифичного промотора,
при этом необязательно природный активатор является эндогенным фактором транскрипции;
(d) способ (с), согласно которому синтетический активатор имеет структуру «цинкового пальца», ДНК-связывающего белка, созданного для того, чтобы специфически и селективно «включать» эндогенный или экзогенный ген-мишень, при этом необязательно эндогенная мишень является нуклеиновой кислотой или геном, экспрессирующими паракринный фактор, или активатором экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислоты или гена, или активатором промотора, функционально связанного с экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислотой или геном;
(e) способ по любому из (а)-(с), согласно которому стимул или сигнал включает биологический, световой, химический или фармацевтический стимул или сигнал;
(f) индивидууму, пациенту или субъекту вводится стимул или сигнал, стимулирующий или вызывающий экспрессию посттранскрипционного активатора экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислоты или гена, или активатор промотора, функционально связанного с экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислотой или геном, или
(g) индивидууму, пациенту или субъекту вводится стимул или сигнал, который ингибирует или вызывает ингибирование транскрипционного репрессора или посттранскрипционного репрессора экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислоты или гена.
6. Способ по п. 5, согласно которому химическое или фармацевтическое вещество, вызывающее экспрессию экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислоты или гена, или вызывающее экспрессию регулируемого или индуцибельного промотора, функционально связанного с экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислотой или геном, представляет собой антибиотик для перорального приема, доксициклин или парамицин; или tet-регулируемую систему с использованием доксициклина для индукции экспрессии экспрессирующей паракринный фактор нуклеиновой кислоты или гена, или его эквивалента.
7. Способ по п. 1, согласно которому экспрессирующая паракринный фактор нуклеиновая кислота или ген или средство для экспрессии, вектор, рекомбинантный вирус или эквивалент включаются в состав жидкости, геля, гидрогеля, порошка или водосодержащей или солевой композиции.
8. Способ по п. 1, согласно которому экспрессирующая паракринный фактор нуклеиновая кислота или ген или средство для экспрессии, вектор, рекомбинантный вирус, или эквивалент, включается в состав везикулы, липосомы, наночастицы или нанолипидной частицы (NLP).
9. Способ по п. 1, согласно которому экспрессирующая паракринный фактор нуклеиновая кислота или ген или средство для экспрессии, вектор, рекомбинантный вирус или эквивалент включаются в состав изолированной или культивируемой клетки, при этом необязательно данная клетка является клеткой млекопитающего, клеткой сердца, клеткой человека, клеткой нечеловекообразных приматов, клеткой обезьяны, клеткой мыши, клеткой крысы, клеткой морской свинки, клеткой кролика, клеткой хомяка, клеткой козы, клеткой коровы, лошади, овцы, собаки или кошки.
10. Способ по п. 1, согласно которому экспрессирующая паракринный фактор нуклеиновая кислота или ген или средство для экспрессии, вектор, рекомбинантный вирус или эквивалент создается в виде фармацевтической или стерильной композиции.
11. Способ по п. 1, согласно которому экспрессирующая паракринный фактор нуклеиновая кислота или ген или средство для экспрессии, вектор, рекомбинантный вирус или эквивалент, входит в состав или доставляется с, на или в сочетании с продуктом производства, искусственным органом или имплантатом.
12. Способ по любому из пп. 1-11, согласно которому экспрессирующая паракринный фактор нуклеиновая кислота или ген или средство для экспрессии, вектор, рекомбинантный вирус или эквивалент экспрессирует паракринный полипептид in vitro или ex vivo.
13. Способ лечения, улучшения состояния или защиты (профилактика) индивидуума или пациента от патологии, инфекции, болезни, расстройства или состояния, чувствительного к паракринному фактору, включающий применение на практике способа по любому из пп. 1-12.
14. Способ лечения, улучшения состояния при или предотвращения (профилактика) нарушения сократительной функции сердца; сердечной недостаточности с застойными явлениями (CHF); фиброза сердца; поражения кардиомиоцитов, дисфункции или апоптоза; легочной гипертензии; заболевания, рака или дисфункции сердца, кожи, печени, легких, мышц, нервов, мозга и почек; рака или новообразования; или гемофилии или гемофилии В, включающий применение на практике способа по любому из пп. 1-12.
15. Способ лечения, улучшения состояния при или защиты от (профилактика) диабета или предиабета у пациента или индивидуума, включающий:
(a) применение на практике способа по любому из пп. 1-12, согласно которому паракринный полипептид или пептид содержит или состоит из урокортина-2 (UCn-2); и
(b) введение пептида или полипептида урокортина-2 (UCn-2) или нуклеиновой кислоты, гена, мРНК или транскрипта, кодирующего урокортин-2 (UCn-2), индивидууму или пациенту, нуждающемуся в этом,
при этом необязательно пептид или полипептид урокортина-2 (UCn-2) является изолированным, рекомбинантным, синтетическим и/или пептидомиметическим пептидом или полипептидом или его вариантом,
и посредством этого лечение, улучшение состояния при или защита от (предотвращение) диабета или предиабета у пациента или индивидуума.
16. Способ лечения, улучшения состояния при или защита от (профилактика) ожирения у пациента или индивидуума, включающий:
(a) применение на практике способа по любому из пп. 1-12, согласно которому паракринный полипептид или пептид содержит или состоит из урокортина-2 (UCn-2); и
(b) введение пептида или полипептида урокортина-2 (UCn-2) или нуклеиновой кислоты, гена, мРНК или транскрипта, кодирующего урокортин-2 (UCn-2), индивидууму или пациенту, нуждающемуся в этом,
при этом необязательно пептид или полипептид урокортина-2 (UCn-2) является изолированным, рекомбинантным, синтетическим и/или пептидомиметическим пептидом или полипептидом или его вариантом,
и посредством этого лечение, улучшение состояния при или защита от (предотвращение) ожирения у пациента или индивидуума.
17. Способ подавления увеличения веса, или подавления аппетита, или стимулирования или инициирования потери веса у пациента или индивидуума, включающий;
(a) применение на практике способа по любому из пп. 1-12, согласно которому паракринный полипептид или пептид содержит или состоит из урокортина-2 (UCn-2); и
(b) введение пептида или полипептида урокортина-2 (UCn-2) или нуклеиновой кислоты, гена, мРНК или транскрипта, кодирующего урокортин-2 (UCn-2), индивидууму или пациенту, нуждающемуся в этом,
при этом необязательно пептид или полипептид урокортина-2 (UCn-2) является изолированным, рекомбинантным, синтетическим и/или пептидомиметическим пептидом или полипептидом, или его вариантом,
и посредством этого подавление увеличения веса, или подавление аппетита, или стимулирование или инициирование потери веса у пациента или индивидуума.
18. Способ по любому из пп. 15-17, согласно которому пептид или полипептид урокортина-2 (UCn-2) заключается в состав или создается в виде везикулы, липосомы, наночастицы или нанолипидной частицы (NLP) или заключается в состав, предназначенный для перорального введения, внутримышечной (IM) инъекции, внутривенной (IV) инъекции, подкожной (SC) или внутрикожной инъекции, подоболочечной инъекции, внутриартериальной (IA) инъекции, внутрикоронарной инъекции, ингаляции или введения при помощи аэрозоля.