Клиническая эффективность флуконазола в лечении вульвовагинального кандидоза

В.Н. СЕРОВ, д.м.н., профессор, академик РАН, Н.А. БУРАЛКИНА, д.м.н., М.Ю. БОРИСЕНКО, к.м.н., Ф.Ш. МАМЕДОВА

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФЛУКОНАЗОЛА

В ЛЕЧЕНИИ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОГО КАНДИДОЗА

В статье отражены основные проблемы диагностики и лечения пациенток с вульвовагинальным кандидозом (ВВК). Отмечено, что Candida albicans вызывает кандидоз в 75-80% случаев. Клиническими формами ВВК являются: кандидоносительство, острый ВВК, хронический (рецидивирующий) вульвовагинальный кандидоз (ХРВВК). Описаны основные диагностические подходы к лечению и предотвращению рецидивов заболевания. Авторы представили данные об эффективности антифугального препарата Дифлюкан в борьбе с ВВК.

Ключевые слова:

вульвовагинальный кандидоз

диагностика

лечение

Candida albicans

Дифлюкан

АКТУАЛЬНОСТЬ

Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) занимает одно из ведущих мест в структуре акушерско-гинекологиче-ской заболеваемости. Данная патология характеризуется поражением слизистой вульвы и влагалища, вызываемая дрожжеподобными грибами рода Candida (С.). В структуре инфекционной патологии нижнего отдела гениталий частота встречаемости ВВК составляет от 30 до 45% [1, 2]. Количество случаев заболеваемости увеличивается у женщин после начала половой жизни, однако может встречаться у девочек-подростков [3] и у женщин в пери- и постменопаузе, хотя частота обнаружения кандид снижается на 7% с каждым годом [4, 5].

В 75-80% случаев возбудителем ВВК является C. albicans [6]. Вторым по частоте возбудителем заболевания является C. glabrata, ее выявление, как правило, характерно для резистентных случаев или хронического течения заболевания и отличается устойчивостью к лечению. Менее часто данную патологию вызывают C. tropicalis, C. krusei и С. parapsilosis [7, 8].

Грибы рода кандида - это одноклеточные микроорганизмы, аэробы, относительно большой величины, округлой формы, относящиеся к условно-патогенным микроорганизмам, способны образовывать псевдомицелий. Стенка клетки кандида содержит фосфолипазу, которая способствует проникновению гриба в эпителиальную клетку [9]. При гистологическом исследовании биопсированных кусочков слизистой обнаружено глубокое проникновение грибов и размножение их как в

поверхностных и промежуточных, так и в базальных клетках эпителиального слоя [10]. Однако следует отметить, что грибы рода С. albicans могут находиться во влагалище здоровых женщин (кандидоносительство) [11] и при определенных условиях под действием экзо-и/или эндогенных факторов становятся патогенными, вызывая заболевание. К факторам, приводящим к развитию ВВК, относятся: механические (первый половой контакт, длительное ношение ВМС, травматическое повреждение слизистой влагалища); физиологические (беременность, менструация); эндокринные (сахарный диабет, гипотиреоз); ятрогенные (лучевая терапия, антибиотики, оральные контрацептивы, цитостатики); а также состояния, связанные с иммунодефицитом, и экстраге-нитальные заболевания (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, гиповитаминоз, аллергические заболевания) [12].

В 75-80% случаев возбудителем ВВК является C. albicans. Вторым по частоте возбудителем заболевания является C. glabrata, ее выявление, как правило, характерно для резистентных случаев или хронического течения заболевания и отличается устойчивостью к лечению

Механизмами возникновения кандидозной инфекции на фоне перечисленных факторов являются:

1. Подавление роста лактобацилл, которые являются физиологическими антагонистами дрожжеподобных грибов (ухудшают прикрепление Candida к клеткам эпителия и их размножение).

2. Увеличение рН влагалищного содержимого (максимальная активность адгезии грибов наблюдается при рН вагинального отделяемого от 6,2 до 7,0, минимальная - при рН ниже 2,6 и выше 8,0).

3. Дистрофия влагалищного эпителия (на фоне сахарного диабета) [12].

4. Усиление патогенных и антигенных свойств Candida на фоне приема иммуносупрессивных препаратов. Формирование кандидозной инфекции возникает после адгезии грибов к поверхности слизистой оболочки, где происходит их колонизация, далее инвазия в эпителий с преодолением эпителиального барьера слизистой, затем грибы попадают в соединительную ткань собственной пластинки с преодолением тканевых и клеточных защитных механизмов. Следующим этапом возбудитель проникает в сосуды, где происходит гематогенная диссе-минация с поражением различных органов и систем. Чаще инфекционный процесс при ВВК затрагивает только поверхностные слои эпителия влагалища.

Формирование кандидозной инфекции возникает после адгезии грибов к поверхности слизистой оболочки, где происходит их колонизация, далее инвазия в эпителий с преодолением эпителиального барьера слизистой, затем грибы попадают в соединительную ткань собственной пластинки с преодолением тканевых и клеточных защитных механизмов

Основные клинические проявления данного заболевания (выделения из половых путей, зуд, жжение во влагалище и в области наружных половых органов, болезненные ощущения при половом акте) и высокая частота рецидивов (от 5 до 15%) снижают качество жизни таких пациенток. Кроме того, ВВК приводит к увеличению осложнений во время беременности, таких как самопроизвольный выкидыш на ранних сроках, угроза прерывания, хориоамнионит, врожденный кожный кандидоз. Указанными фактами подтверждается актуальность описываемой проблемы и необходимость подбора эффективной терапии, направленной на улучшение качества жизни пациенток и снижение частоты рецидивов [13].

Выделяют 3 клинические формы ВВК: Кандидоносительство - случайное обнаружение Candida при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища в количестве менее 104 КОЕ/мл и отсутствие симптомов заболевания.

Острая форма ВВК - наличие выраженной клинической картины (зуд, жжение вульвы и влагалища, гиперемия, отек наружных половых органов, обильные или умеренные творожистые выделения из половых путей), а также обнаружение в отделяемом из влагалища дрожжеподоб-ных грибов рода Candida в высоком титре (>104 КОЕ/мл). Длительность заболевания острой формой кандидоза не превышает 2 мес.

Рецидивирующий (хронический) ВВК (РВВК) - рецидивирующий процесс (в течение 1 года регистрируют 4 и более клинически выраженных эпизода данного заболевания). На коже и слизистых оболочках вульвы и влагалища могут обнаруживаться очаги лихенизации и атрофич-ности тканей.

Одним из наиболее доступных и простых методов диагностики ВВК является микроскопическое исследование. Наиболее информативна окраска вагинальных мазков по Грамму. При наличии в исследуемом материале кандид в нативных препаратах обнаруживают круглые или овальные дрожжевые клетки и псевдомицелий. Также микроскопия позволяет определить общее количество микроорганизмов и соотношение различных морфотипов бактерий в исследуемом материале. Культуральное исследование особо важно при наличии РВВК. Оно позволяет определить родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к противогрибковым препаратам, сопутствующую бактериальную флору [6].

ЛЕЧЕНИЕ

Препаратом выбора для лечения ВВК является флуко-назол, учитывая, что доминирующим возбудителем данной патологии является C. albicans. В последнее время очень хорошо зарекомендовал себя препарат триазоло-вого ряда Дифлюкан, действующим веществом которого является флуконазол. Флуконазол был изначально синтезирован в лабораториях компании Pfizer, таким образом, средство от ВВК Дифлюкан является оригинальным препаратом.

В основе механизма действия флуконазола лежит угнетение. 14а-деметилазы P450 фермента грибковой цитохромы. В результате, этого нарушается синтез эргостерола и повышается проницаемость клеточной

мембраны гриба

По данным многочисленных исследований, при неос-ложненном течении ВВК флуконазол в 80-90% случаев оказывает положительный эффект после приема одной капсулы 150 мг [14, 15]. При осложненном рецидивирующем течении ВВК рекомендована двухэтапная тактика лечения: вначале следует купировать симптомы обострения: флуконазол принимают внутрь 150 мг трижды с интервалом в 72 ч (1, 4, 7-й день), затем продолжить курс терапии с целью профилактики рецидивов ВВК: 150 мг внутрь 1 р/нед - до 6 мес. [15].

Флуконазол имеет широкий спектр действия. Наиболее чувствительны к флуконазолу среди Candida - это albicans, tropicalis и parapsilosis. В основе механизма действия флуконазола лежит угнетение 14а-деметилазы P450 фермента грибковой цитохромы. В результате этого нарушается синтез эргостерола и повышается проницаемость клеточной мембраны гриба. В отличие от кетоконазола флуконазол действует исключительно на клетку гриба, не подавляет синтез тестостерона и корти-зола и, следовательно, не вызывает эндокринных нарушений. Некоторые non-aLbicans-штаммы слабочувствительны к флуконазолу. C. glabrata в 20-75% случаев является флуконазол-резистентностной [16]. Также фак-

тически все штаммы C. krusei полностью резистентны к флуконазолу [17]. Поэтому в случае рецидивирующего течения ВВК или в случае рефрактерности к антимико-тической терапии следует провести обследование на

В случае, рецидивирующего течения ВВК или в случае рефрактерности к антимикотической терапии следует провести обследование на идентификацию конкретного вида Candida и определение его чувствительности к антифугальным препаратам для выбора тактики лечения

идентификацию конкретного вида Candida и определение его чувствительности к антифугальным препаратам для выбора тактики лечения. C. glabrata и некоторые другие non-albicans-штаммы, по данным разных авто-

ров, чувствительны к нистатину и другим полиеновым антибиотикам [18], а также к флуцитозину [19, 20] и каспо-фунгину [21, 22].

РЕЗЮМЕ

Таким образом, ВВК является распространенным заболеванием, ухудшающим качество жизни пациенток и нередко приводящим к осложнениям во время беременности. Учитывая, что в 80-90% случаев возбудителем ВВК является C. albicans, а также высокую чувствительность данного штамма к флуконазолу (Дифлюкан) и исчезновение клинических проявлений кандидоза (творожистые выделения, зуд, жжение) уже после приема одной капсулы 150 мг в большинстве случаев, препарат флуконазол (Дифлюкан) можно рекомендовать как препарат первого выбора при данной патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Foxman B, Barlow R, D'Arcy H, Gillespie B, Sobel JD. Candida vaginitis: self- reported incidence and associated costs. Sex Transm Dis, 2000, 27: 230-235.

2. Ogouyemi-Hounto A, Adisso S, Djamal J, Sanni R, Amangbegnon R, Biokou-Bankole B, Kinde Gazard D,Massougbodji A. Place of vulvovaginal candidiasis in the lower genital tract infections and associated risk factors among women in Benin. J Mycol Med., 2014 Jun, 24(2): 100-5.

3. Uvarova EV. Vulvovaginal candidiasis in girls (guidelines for a practitioner). Antibiot Khimioter., 2007, 52(4-5): 49-55. [Article in Russian]

4. Hoffmann JN, You HM, Hedberg EC, Jordan

JA, McClintock MK. Prevalence of bacterial vagi-nosis and Candida among postmenopausal women in the United States. J Gerontol B Psychol Sci SocSci,, 2014, Nov, 69 Suppl 2: S205-14.

5. Hamad M, Kazandji N, Awadallah S, Allam

H. Prevalence and epidemiological characteristics of vaginal candidiasis in the UAE. Mycoses., 2014 Mar, 57(3): 184-90.

6. Руководство по амбулаторно-поликлиниче-ской помощи в акушерстве и гинекологии под редакцией акад. В.И. Кулакова, проф. В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006. с. 1029.

7. Nyirjesy P. Vulvovaginal candidiasis and bacterial vaginosis. Infect Dis Clin North Am., 2008, 22: 637-52.

8. Baykushev R, Ouzounova-Raykova V, Stoykova V, Mitov I. Reliable microbiological diagnosis of vulvovaginal candidiasis. Akush Ginekol (Sofia), 2014, 53(4): 17-20.

9. Bassyouni RH, Wegdan AA, Abdelmoneim A, Said W, AboElnaga F. Phospholipase and Aspartyl Proteinase Activities of Candida Species Causing Vulvovaginal Candidiasis in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. J Microbiol Biotechnol, 2015, Oct 28, 25(10): 1734-41.

10. Cassone A. Vulvovaginal Candida albicans infections: pathogenesis, immunity and vaccine prospects. BJOG, 2015, May, 122(6): 785-94.

11. Beigi RH, Meyn LA, Moore DM, Krohn MA, Hillier SL. Vaginal yeast colonization in nonpregnant women: a longitudinal study. Obstet Gynecol., 2004, 104: 926-30.

12. Gongalves B, Ferreira C, Alves CT, Henriques M, Azeredo J, Silva S. Vulvovaginal candidiasis: Epidemiology, microbiology and risk factors. Crit Rev Microbiol., 2015, Dec, 21: 1-23.

13. Aguin TJ, Sobel JD. Vulvovaginal candidiasis in pregnancy. Curr Infect Dis Rep., 2015 Jun, 17(6): 462.

14. Kimberly A. Workowski et al. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. MMWR, 2010, 59(RR12): 1-110.

15. Sherrard J, Donders G, White D. European (IUSTI/WHO) Guideline on the Management of Vaginal Discharge. International Journal of STD & AIDS, 2011, 22: 421-429.

16. Glöckner A, Cornely OA. Candida glabrata-unique features and challenges in the clinical

management of invasive infections. Mycoses., 2015, Aug, 58(8): 445-50.

17. Li H, Zhang C, Chen Z, Shi W, Sun S. A promising approach of overcoming the intrinsic resistance of Candida krusei to fluconazole (FLC) - combining tacrolimus with FLC. FEMS Yeast Res., 2014, Aug, 14(5): 808-11.

18. Fan S, Liu X, Wu C, Xu L, Li J. Vaginal nystatin versus oral fluconazole for the treatment for recurrent vulvovaginal candidiasis. Mycopathologia, 2015, Feb, 179(1-2): 95-101.

19. White DJ, Habib AR, Vanthuyne A, Langford S, Symonds M. Combined topical flucytosine and amphotericin B for refractory vaginal Candida glabrata infections. Sex Transm Infect., 2001 Jun, 77(3): 212-3.

20. Szweda P, Gucwa K, Romanowska E, Dzierzanowska-Fangrat K, Naumiuk

t, Brillowska-Dabrowska A, Wojciechowska-Koszko I, Milewski S. Mechanisms of azole resistance among clinical isolates of Candida glabrata in Poland. J Med Microbiol., 2015. Jun, 64(6): 610-9.

21. Deorukhkar SC, Saini S. Echinocandin susceptibility profile of fluconazole resistant Candida species isolated from blood stream infections. Infect Disord Drug Targets, 2015, Dec 9.

22. Shekari Ebrahim Abad H, Zaini F, Kordbacheh P, Mahmoudi M, Safara M, Mortezaee V. In Vitro Activity of Caspofungin Against Fluconazole-Resistant Candida Species Isolated From Clinical Samples in Iran. Jundishapur J Microbiol., 2015, Jun 27, 8(6).