Токсический эпидермальный некролиз: клинические особенности и терапия

СЛУЧАИ ИЗ ПРАКТИКИ

© ВОРЖЕВА И.И., ХАШКИНА Л.А. — 2014 УДК 616.5+616.97+616:612.017.1

ТОКСИЧЕСКИЙ ЭПИДЕРМАЛЬНЫЙ НЕКРОЛИЗ: КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ТЕРАПИЯ

Ирина Ивановна Воржева1, Людмила Анатольевна Хашкина2

Резюме. В статье представлена современная информация о причинах, факторах риска, течении и методах лечения токсического эпидермального некролиза. Приведенное собственное наблюдение хорошо иллюстрирует данные литературы, касающиеся этиологии болезни, клинической картины и рациональной фармакотерапии, включая особенности местного лечения.

Ключевые слова: токсический эпидермальный некролиз, синдром Лайелла, клиническое наблюдение.

TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS: CLINICAL FEATURES AND MODERN METHODS OF TREATMENT

I.I. Vorzheva1, L.A. Hashkina2

Summary. The article presents modern information about the causes, risk factors, course and methods of treatment of toxic epidermal necrolysis. Given their own observation is well illustrated by the literature data on the etiology of the disease, the clinical picture and rational pharmacotherapy, including features of local treatment.

Key words: toxic epidermal necrolysis, Lyell's syndrome.

В 1956 г. А. Лайелл (А. Lyell) описал четырех пациентов с поражением кожи, похожим на распространенный ожог и назвал это состояние токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). ТЭН относится к редким синдромам, его распространенность варьирует в разных странах от 1,2 до 6 случаев на 1 млн населения [3,6]. Риск развития ТЭН зависит от вида препарата, генетической предрасположенности и таких факторов как аутоиммунные заболевания, опухоли, ВИЧ и другие инфекции, трансплантация костного мозга и пр. Смертность при ТЭН остается высокой, составляя 25-35%, достигая у некоторых категорий больных 90% [1,3,5,6,9]. Ранняя отмена «виновного» лекарства уменьшает риск смерти на 30% в сутки.

Причиной ТЭН чаще всего являются сульфаниламиды, противосудорожные средства (карбамазепин, барбитураты, ламотриджин), аллопуринол, НПВП, преимущественно оксикамового типа (мелоксикам, пирок-сикам), метамизол и другие пиразолоны, антибиотики (аминопенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны), противогрибковые средства (тербинафин, флуконазол), антиретровирусные препараты абакавир и невирапин [3,5,7,8]. Патогенез ТЭН остается во многом неясным. Предполагается, что повреждение тканей обусловлено реакциями замедленной гиперчувствительности с участием цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов, продуцирующих большое количество агрессивных медиаторов, что приводит к апоптозу кератиноцитов, образованию булл и эпидермальному некрозу [1, 3, 4, 6].

В клинической картине ТЭН выделяют две фазы: острую и позднюю. Острая фаза продолжается около недели и начинается обычно с неспецифических симптомов: лихорадки, ощущения жжения глаз и кожи, боли в горле или дискомфорта при глотании. Часто эти признаки расцениваются как респираторная инфекция. В типичных случаях описанные симптомы предваряют на несколько дней манифестацию характерных для ТЭН поражений кожи и слизистых. Первые высыпания появляются обычно в виде эритематозных пятен и папул, а также багрово-красных или фиолетовых мишеневид-ных элементов, сливающихся в обширные поля. Затем на воспаленной и отечной коже появляются буллы и начинается чрезвычайно болезненная отслойка эпи-

дермиса на уровне базального слоя вследствие некроза. Формируется феномен Никольского: прикосновение к коже рядом с пузырем сопровождается смещением эпидермиса («кожа снимается как кожура с вареной свеклы»). В 90% случаев ТЭН развиваются эрозии и язвы слизистых рта и глотки, а также в уретре, влагалище, гортани. У 20% больных отмечается трахеит, бронхит, эзофагит, гастрит, энтероколит, цистит с эндоскопическим выявлением эрозий и, иногда, язв. При вовлечении нижних дыхательных путей возможны осложнения в виде бронхиолита, пневмонии и дыхательной недостаточности. Поражение глаз варьирует от конъюнктивита до наиболее тяжелого проявления — язвенно-некротического керато-конъюнктивита. Следствием повреждения кожи и слизистых является потеря белка, жидкости и электролитов, что может сопровождаться гемодина-мическими нарушениями.

Поздняя фаза и осложнения. Если больные не погибают в острый период, то далее начинается репарация кожи (без формирования рубцов и атрофии) и слизистых оболочек, а также восстановление функций внутренних органов. Этот процесс продолжается 3-4 недели или более длительный срок. Возможны и поздние осложнения: инфицирование кожи, слизистых оболочек и глаз, перфорация роговицы, симблефарон, перфорация язв желудка и кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, стриктуры кишечника, уретры, мочевого пузыря и влагалища, фимоз, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, сепсис и полиорганная недостаточность. В периоде реконвалесценции и отдаленные сроки пациенты наиболее часто отмечают «остаточные» глазные симптомы: сухость, повышенную чувствительность, избыточную васкуляризацию конъюнктивы и роговицы, а также выпадение ресниц. В коже наблюдаются участки гипер- или депигментации, иногда рубцы в местах инфицирования, ногти и волосы становятся тонкими и ломкими вплоть до тотальной алопеции. В целом, те или иные поздние осложнения отмечаются более чем у 50% больных, перенесших ТЭН [1,3,5,6].

Диагностика ТЭН проводится на основании анамнеза и клинической картины. Дополнительные методы исследования позволяют оценить тяжесть состояния и развитие осложнений. Для выявления причины болез-

ни, особенно у пациентов, принимавших несколько препаратов одновременно, ведущую роль играет тщательно собранный лекарственный анамнез. Первые симптомы заболевания появляются, как правило, через 2-3 недели от начала применения лекарственного препарата, сенсибилизация к антиэпилептическим препаратам может формироваться в течение более длительного периода — до двух месяцев [3,5,6].

Основные принципы лечения ТЭН включают отмену «виновного» препарата, помещение больного в отделение интенсивной терапии, предупреждение и лечение вторичной инфекции, коррекцию электролитных и белковых нарушений, тщательный уход за кожей, слизистыми, глазами, симптоматическое лечение по строгим показаниям [1,2,6]. Дискуссионными до сегодняшнего дня остаются вопросы применения системных корти-костероидов (СКС) и плазмафереза. Большинством экспертов лечение СКС рекомендуется начинать как можно раньше, используя средние или умеренно высокие дозы (преднизолон, метилпреднизолон 2-2,5 мг/кг/сутки или дексаметазон в общей суточной дозе 4-32 мг) с быстрым снижением объема терапии к 10-14 дню, что уменьшает риск вторичного инфицирования и сепсиса [1,2,6].

Современным направлением в лечении ТЭН является применение внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ), содержащих антитела к одному из наиболее агрессивных цитотоксических белков (Fas), продуцируемых CD8+ Т-лимфоцитами. ВВИГ, блокируя молекулярное взаимодействие этого цитотоксического белка с соответствующими рецепторами кератиноцитов, снижают их апоптоз, что сопровождается уменьшением эпидермального некролиза [1,3,6,9].

Приводим клиническое наблюдение, иллюстрирующее сложности как этиологической диагностики, так и лечения ТЭН.

Больная П., 28 лет находилась на лечении с 27.01 по 21.02.2014 г. в отделении аллергологии и иммунологии ГКБ №10, куда была экстренно госпитализирована с диагнозом синдром Лайелла, вызванный аугментином. Поступила с жалобами на высыпания по всему телу с пузырями и отслоением кожи на лице, шее, спине, конечностях, лихорадку до 39-40 градусов. Кроме того, беспокоили боль в глазах, горле, мышцах, боль и жжение кожи, высыпания во рту и на губах, затруднение глотания, кровянистое отделяемое из глаз и влагалища, а также кашель, преимущественно сухой или с небольшим количеством слизисто-гнойной мокроты.

Из анамнеза болезни выяснено, что в связи с нарушением сна, раздражительностью, плаксивостью в середине декабря 2013 г. начала принимать корвалол по 30-40 капель 3-4 раза в день, непостоянно феназепам и в это же время ежедневно по рекомендации гинеколога эстроген-гестагенный препарат логест. За несколько дней до госпитализации появился озноб, повышение температуры тела до 39,5 градусов, боли в горле и не-

значительные мелкие пятнистые высыпания на спине. В качестве жаропонижающих принимала парацетамол, анальгин. В период с 23 по 26 января по назначению участкового терапевта лечилась ингавирином, эриусом, парацетамолом, анальгином, продолжая принимать корвалол и логест. 24.01 появились пятнистые высыпания по всему телу и кашель, по поводу которого дополнительно был назначен аугментин. Лихорадка возросла до 40° С, высыпания по всему телу стали сливаться, появились эрозии конъюнктивы и слизистых. 27.01 образовались пузыри, начала отслаиваться кожа и машиной скорой помощи больная доставлена в стационар.

Из анамнеза жизни: с 15 лет псориаз, последние 2 года ремиссия. Работает продавцом, контакта с вредными веществами нет. Курит, индекс 8 пачка/лет.

Объективный статус (рис. 1,2,3). Состояние крайне тяжелое, больная в сознании. Лихорадка 39,5° С. Выраженная гиперестезия кожи, глаз. Ограничен объем движений из-за боли в коже и мышцах. На коже багровые и фиолетовые пятнисто-папулезные высыпания, сливные на лице, шее, туловище. Вскрывшиеся буллы рассеяны по всему кожному покрову. Напряженные свежие буллы на кистях и подошвах. Поражено около 90% кожи, буллы на поверхности свыше 60%. Положительный симптом Никольского, резко выраженный на коже живота, спины. Эрозии конъюнктивы, слизистой рта, вульвы. Гнойное с примесью крови отделяемое из глаз, ротовой полости, влагалища.

Тоны сердца правильного ритма, ясные, частота сердечных сокращений 112 в минуту. АД 122/54 мм рт.ст. Аускультативно в легких дыхание везикулярное, по передней поверхности в проекции трахеи влажные хрипы, частота дыхания до 20 в минуту, сатурация кислорода 91%.

В лабораторных анализах анемия (эритроциты 2,8х1012/л; гемоглобин 89 г/л), лейкопения (3,2х109/л) с палочкоядерным сдвигом (21%), тромбоцитопения (91х103/л), СОЭ 30 мм/ч, невысокая протеинурия и лейкоцитурия, значительная гематурия, сохраняющаяся весь острый период. Несмотря на заместительную терапию плазмой и белковыми препаратами, сохранялась гипопротеинемия на протяжении как острой, так и поздней фазы. Рентгенологически в легких выявлено только усиление легочного рисунка без инфильтратив-ных изменений.

При осмотре специалистом офтальмологом отмечен кератоконъюнктивит, гинекологом эрозивный вульво-вагинит.

В острой фазе болезни пациентка находилась в индивидуальной палате отделения интенсивной терапии. Проводилась оксигенотерапия, лечение преднизолоном (стартовая доза 120 мг в/в 5 дней с последующим снижением дозы и полной отменой препарата через 3 недели), октагамом (5% 250 мл однократно), инфузиями плазмы (№ 6, общий объем 2560 мл), растворами альбумина, аминокислот, электролитов и дезинтоксикационных средств. Учитывая высокую лихорадку и обширность

кожных повреждений с высоким риском инфекционных осложнений, антибактериальная терапия применялась в течение 15 дней (кларитроми-цин, цефепим, левоф-локсацин).

Чрезвычайно важную роль в ведении больных с ТЭН играет тщательная топическая терапия. Лечение кожных покровов проводили «открытым» способом с кварцеванием палаты и сменой по-

Рис. 1. Через 12 часов после госпитализации. Распространенные поражения кожи: сливающиеся пятна и папулы, отслаивающийся эпидермис, положительный симптом Никольского.

Рис. 2. Через 12 часов после госпитализации. Вскрывшиеся буллы в периорбитальной области, кровянисто-гнойное отделяемое из глаз и полости рта.

Щ*

L

Рис. 4. Через 24 дня. Эпителизация эрозий и характерная для ТЭН остаточная гиперпигментация.

Рис. 3. Через 8 дней. Обширные эрозии после отторжения эпидермиса на месте вскрывшихся пузырей.

стельного белья 2-3 раза в день. Для обработки кожи тела применяли 0,1% водный р-р перманганата калия, для лица, ротовой полости и вульвы 1% раствор хлор-гексидина, для промывания глаз и примочек на эрози-рованные участки кожи после вскрытия булл 0,02% раствор фурацилина. В глаза закапывали софрадекс, после прекращения гнойного отделяемого для профилактики синехий использовали 0,1% глазную гидрокортизоно-вую мазь, для ускорения репарации конъюнктивы и роговицы — корнерегель (глазную форму декспантенола).

Через 5 дней интенсивной комплексной терапии отмечено уменьшение выраженности воспаления и повреждения кожи и конъюнктивы, динамика со стороны слизистых была более медленной. В течение 12 дней сохранялась лихорадка до 38-39° С, после чего более 2 недель продолжался субфебрилитет. Мониторинг объективного состояния больной, включающий микробиологические исследования крови и мокроты, КТ легких,

УЗИ почек, органов брюшной полости и малого таза, позволил исключить пневмонию, сепсис и другие инфекционные осложнения. Развившийся через 2 недели кандидоз слизистой рта потребовал дополнительной терапии флуконазолом.

При прекращении экссудации и образовании корок (начало поздней фазы) кожу тела обрабатывали 1% р-ром перекиси водорода, на участки сохраняющейся экссудации в области вскрывшихся булл использовали порошок банеоцина. Для ускорения репарации эпидермиса применяли 5% аэрозоль декспантенола, в полости рта с этой целью использовали облепиховое масло. После 24 дней пребывания в специализированной клинике больная была выписана в удовлетворительном состоянии (рис. 4) с диагнозом: синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз, керато-коньюнктивит, поражение слизистой рта, глотки, дыхательных путей, слизистой мочевых и половых путей, анемия, лейкопения, тромбоцитопе-ния), развившийся на фоне полипрагмазии (корвалол, феназепам, парацетамол, анальгин, аугментин, ингави-рин, логест). Наиболее вероятной причиной болезни является фенобарбитал в составе корвалола.

Данный случай наглядно иллюстрирует необходимость безотлагательной интенсивной терапии в полном объеме и в самые ранние сроки заболевания, в то же время необходимо избегать неоправданной полипраг-мазии. Кроме того, это наблюдение свидетельствует о том, что алгоритм этиологической диагностики ТЭН должен основываться на тщательном анализе лекарственного анамнеза. Аугментин в данном случае был наименее вероятной причиной, так как применялся уже на фоне манифестирующей картины ТЭН. В то же время фенобарбитал наряду с другими противоэпилепти-ческими препаратами занимает лидирующие позиции среди причин синдрома Лайелла [3,5,7,8].

ЛИТЕРАТУРА

1. Григорьев Д.В. Многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла — современная трактовка проблемы // Русский медицинский журнал. — 2013. — № 22. — С.1073-1083.

2. Ильина Н.И., Латышева Т.В., Мясникова Т.Н. и др. Лекарственная аллергия. Клинические рекомендации // Российский аллергологический журнал. — 2013. — №5. — С.27-40.

3. Advers cutaneous drug eruption / Ed. L.E. French. — Basel: KARGER, 2012. — 240 p.

4. Chung W.H., Hung S.I. Genetic Markers and Danger Signals in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis // Allergology International. — 2010. — № 59. — P. 325-332.

5. Drug hypersensitivity / Ed. W. Pichler. — Basel: KARGER, 2007. — 438 p.

6. Harr T., French L.E. Toxic epidermal necrolysis and StevensJohnson syndrome // Orphanet Journal of Rare Diseases. — 2010. — №5. — P. 39-40.

7. Levi N., Bastuji-Garin S., Mockenhaupt M. Medications as Risk Factors of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Children: A Pooled Analysis // Pediatrics. —2009. —№23. — P. 297-304.

8. Mockenhaupt M., Viboud C., Dunant A. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Assessment of Medication Risks with Emphasis on Recently Marketed Drugs. The EuroSCAR-Study // J Invest Dermatol. — 2008. — № 128. — P.35-44.

9. Tan S.K., Tay Y.K. Profile and Pattern of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in a General Hospital in Singapore: Treatment Outcomes // Acta Derm Venereol. — 2012. — № 92. — P.62-66.

REFERENCES

1. Grigoriev D.V. Exudative erythema multiforme, StevensJohnson syndrome and Lyells syndrome — a modern interpretation of the problem // Russkij Medicinskij Jurnal. — 2013. — № 22. — P. 1073-1083.

2. Ilina N.I., Latisheva T. V., Miasnikova T.N., et al. Drug allergy. Recommendations for clinicians // Rossiyskiy allergologicheskiy jurnal. — 2013. — №5. — P. 27-40.

3. Advers cutaneous drug eruption / Ed. L.E. French. — Basel: KARGER, 2012. — 240 p.

4. Chung W.H., Hung S.I. Genetic Markers and Danger Signals in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis // Allergology International. — 2010. — № 59. — P. 325-332.

5. Drug hypersensitivity / Ed. W. Pichler. — Basel: KARGER, 2007. — 438 p.

6. Harr T., French L.E. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-

Johnson syndrome // Orphanet Journal of Rare Diseases. — 2010. — №5. — P.39-40.

7. Levi N., Bastuji-Garin S., Mockenhaupt M. Medications as Risk Factors of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Children: A Pooled Analysis // Pediatrics. —2009. —№23. — P.297-304.

8. Mockenhaupt M., Viboud C., Dunant A. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Assessment of Medication Risks with Emphasis on Recently Marketed Drugs. The EuroSCAR-Study // J Invest Dermatol. — 2008. — № 128. — P.35-44.

Tan S.K., Tay Y.K. Profile and Pattern of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in a General Hospital in Singapore: Treatment Outcomes // Acta Derm Venereol. — 2012. — № 92. — P.62-66.

Информация об авторах: Воржева Ирина Ивановна — к.м.н., доцент кафедры, 664049, Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100, Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования, кафедра клинической аллергологии и пульмонологии, e-mail: ba.chernyak@gmail.com; Хашкина Людмила Анатольевна — заведующая отделением аллергологии и иммунологии, 664031, Иркутск, Б. Рябикова, 31, городская клиническая

больница №10, e-mail: ba.chernyak@gmail.com

Information about the authors: Vorzheva Irina I. — PhD, docent of Department, 664049, Irkutsk, Microrayon Yubileiny,

100, State Medical Academy of Continuing Education, Department of Clinical allergology and pulmonology, e-mail: ba.chernyak@gmail.com; Hashkina; Lyudmila A. — Head of Department allergology and immunology, 664031, Irkutsk, Ryabikova st., 31, City Clinical Hospital №10, e-mail: ba.chernyak@gmail.com

© БАРАХОВСКАЯ Т.В., ЩЕРБАКОВА А.В. — 2014 УДК 616.12-008.313/.318-085.222-053.9

АНТИАРИМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ В ЛЕЧЕНИИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ У ПАЦИЕНТОВ СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

Татьяна Васильевн Бараховская1, Щербакова Александра Витальевна2

Резюме. Проведена оценка безопасности применения антиаритмических препаратов при фибрилляции предсердий (ФП) у пациентов старческого возраста в реальной клинической практике. Из 50 пациентов 16 (32%) принимали амиодарон, из них у 2 проводился контроль функции щитовидной железы. Комбинированную терапию ф-адреноблокатор и амиодарон) принимали 7 (14%) пациентов, а принимали только в-адреноблокаторы — 29 (58%), ни амиодарон, ни в-адреноблокаторы 5 (10%) пациентов с тенденцией к выраженной брадикардии. Патология щитовидной железы выявлена ранее на амбулаторном этапе у 16 (32%) пациентов: у 3 (19%) состояния гипотиреоза, у 12 (75%) эутиреоз и у 1 (6%) тиреотоксикоз. Из общего количества пациентов только у 13 (26%) проводилось исследование функции щитовидной железы в стационаре, причем это были пациенты с уже установленной патологией щитовидной железы. Только 6 (12%) пациентов принимали варфарин. Полученные данные позволяют констатировать неудовлетоврительное качество ведения больных с фибрилляцией предсердий.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, амиодарон, в-адреноблокаторы, контроль безопасности.

ANTIARRHYTHMIC DRUGS IN THE TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION IN ELDERLY PATIENTS

T.V. Barakhovskaya1, A.V. Shcherbakova2

Summary. Evaluated the safety of use of antiarrhythmic drugs in atrial fibrillation (AF) in elderly patients in clinical practice. Of the 50 patients 16 (32 %) patients received amiodarone, in 2 of them a control of thyroid function had been conducted. 7 patients (14%) received combination therapy (в- blockers and amiodarone ), and 29 (58%) patients received only в- blockers, 5 patients (10)%) did not receive neither amiodarone, nor в-blockers because of a tendency to bradycardia. Thyroid disease was previously detected in outpatient conditions in 16 ( 32%) patients: in 3 (19% ) was state of hypothyroidism , in 12 (75%) — euthytiroidism and in 1 (6% ) — hyperthyroidism. In general only in 13 patients (26%) a thyroid function was investigated in the hospital, and these were the patients with already revealed pathology of thyroid gland. Only 6 (12%) patients received warfarin. The data obtained show insufficient quality of treatment of patients with atrial fibrillation .

Key words: atrial fibrillation, аmiodarone, в-adrenobloking agent, safety control.

Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) в популяции составляет около 2% и увеличивается с возрастом. У пациентов в возрасте 80 лет распространенность ФП составляет около 10%, а старше 85 лет более 18%. Особенностями течения ФП у лиц пожилого и старческого возраста являются: многочисленные сопутствующие заболевания, более частое наличие постоянной, а не персистирующей ФП, повышение вероятность аритмогенного действия лекарственных средств, вследствие снижения функции печени и почек [5]. Амиодарон является препаратом выбора из антиаритмических препаратов (ААП) у больных с прогрессирующей хронической сердечной недостатьчностью (ХСН), с выраженной гипертрофией левого желудочка, у больных с нарушениями ритма при инфаркте миокарда, в то же время препарат вызывает различные экстракар-диальные эффекты, прежде всего изменение функции щитовидной железы (ЩЖ), которые наблюдаются у 1520% больных [4]. Следует напомнить, что заболевания ЩЖ среди лиц преклонного возраста отмечается вдвое чаще, чем среди населения других возрастных групп. У большинства пациентов, получающих амиодарон, сим-

птомы гипофункции ЩЖ отсутствуют. Диагноз устанавливают на основании повышения сывороточного уровня тиреотропного гормона (ТТГ). При явном гипотиреозе снижаются уровни общего и свободного тироксина (Т4) [2]. Классические симптомы тиреотоксикоза (тремор рук, потливость, снижение массы тела), вызванные амиадороном также чаще слабо выражены и на первый план в клинической картине выходят сердечнососудистые расстройства [3]. Проявлением тиреотоксикоза при лечении амиодароном могут быть рецидив аритмии или нарастание стенокардии или сердечной недостаточности. Диагноз устанавливается на основании снижения уровня ТТГ и повышение концентрации Т4 [7]. Отмечено, что длительность лечения амиодаро-ном и кумулятивная доза препарата, не является предиктором развития дисфункции щитовидной железы [6]. При постоянной форме ФП для контроля за частотой сердечных сокращений препаратами первой линии являются в-адреноблокаторы. У пациентов в возрасте старше 75 лет риск тромбоэмболических осложнений увеличивается на 4%, что является важным фактором при правильной тактике выбора препаратов для пред-