Организационно-методические подходы к проведению валидации процессов очистки оборудования при производстве лекарственных средств

MORPHOLOGICAL AND FUNCTIONAL VARIABILITY OF PROSTATE UROCYST COMPLEX

Yu. Yu. Vinnik, V.G. Nikolaev, L.D. Zykova Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voino-Yasenetsky

Abstract. The paper presents the macroanatomical study of 60 prostate urocyst complexes in young men of different somatotypes. It was revealed that the changes in structure of prostate urocyst complex are caused by constitution of the body. These data may be used by urologists, andrologists and morphologists.

Key words: somatotype, prostate, urethra and bladder segment.

Литература

1. Арнольди Э.К. Хронический простатит: проблемы, перспективы, опыт. - Ростов н/Д: Феникс, 1999. - 320 с.

2. Ефремова В.П. Морфофункциональные показатели физического развития мужского населения Красноярского края: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Красноярск, 1997. - 24 с.

3. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. - Т. 3. - М.: Медицина, 1998. - 371 с.

4. Молочков В.А., Ильин И.И. Хронический уретроген-ный простатит. - М.: Медицина, 2008. - 304 с.

5. Тиктинский О.Л., Калинина С.Н. Заболевания предстательной железы. - СПб.: Питер, 2007. - 464 с.

6. Фирсов М.А. Этнические особенности строения уретровезикального сегмета и предстательной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Красноярск, 2003.

- 17 с.

7. Чтецов В.П., Лутовинова И.Ю., Уткина М.И. Опыт объективной диагностики соматических типов на основе измерительных признаков у мужчин // Вопр. антропологии. - 1978. - Вып.58. - С. 3 - 22.

8. Щеплев П.А. Простатит. - М.: «МЕДПРЕСС-ИН-ФОРМ», 2007. - 224 с.

9. Terminologia Anatomica (Международная анатомическая терминология) / под общей ред. Л.Л. Колесникова.

- М.: Медицина, 2003. - С.89.

10.Wendell-Smith C. Terminology of the prostate and relatedstructures // ClinAnat. - 2000. - Vol.13, №.3. - P.207

- 213.

Фармация и фармакогнозия

© ЗАВЬЯЛОВА И.Е., ШАРАХОВА Е.Ф. УДК 615.012: 014

ОРГАНИЗАЦИОННО-МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПРОВЕДЕНИЮ ВАЛИДАЦИИ ПРОЦЕССОВ ОЧИСТКИ ОБОРУДОВАНИЯ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

И.Е. Завьялова, Е.Ф. Шарахова ЗАО «ЭВАЛАР», ген. директор - к.т.н. Л.А. Прокопьева, Бийск, Алтайский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. В.М. Брюханов.

Резюме. Предложены организационно-методические подходы к проведению валидации процессов очистки оборудования при производстве лекарственных средств. Определена последовательность и содержание организационных процедур по подготовке и проведению процессов, структура и содержание регламентирующих документов, необходимых для эффективной очистки оборудования и валидации процесса очистки.

Ключевые слова: производство лекарственных средств, система менеджмента качества, очистка оборудования, валидация процессов очистки оборудования.

В настоящее время валидация очистки оборудования стала ключевой темой обсуждений в фармацевтической промышленности. Актуальность проблемы очистки технологического оборудования связана с тем, что лекарственные препараты могут быть загрязнены предшествующими препаратами, вспомогательными веществами, моющими и

Завьялова Ирина Евгеньевна - руководитель группы аттестации технологических процессов, аспирант кафедры управления и экономики фармации АГМУ; e-mail: irina@evalar.ru.

Шарахова Елена Филипповна - д.ф.н., проф., зав. кафедрой управления и экономики фармации; e-mail - shef@agmu.ru shef3100@yandex.ru.

дезинфицирующими средствами, смазочными материалами. Таким образом, для защиты чистоты продукта важным является проведение эффективной процедуры очистки [1,2]. В фармацевтической промышленности традиционно применяют практику ситуационного подхода к валидации очистки (разработка аналитических методик, тестирование моющих и дезинфицирующих средств). Такой подход привел к отсутствию гармонизации и целостности в решение данного вопроса [6]. Принимая во внимание важность и актуальность проблемы, целью нашего исследования стала разработка и апробация организационно-методических

подходов к проведению валидации процессов очистки с позиций комплексного подхода.

Материалы и методы

Исследования проводились в 2006-2009 г.г. на базе ЗАО «Эвалар». Объектами исследования явились 17 единиц оборудования, подлежащие валидации процесса очистки. Все оборудование было разделено на две группы: в первую группу вошло оборудование с применением ручных процессов мойки; во вторую группу было включено оборудование с применением С1Р мойки.

В процессе исследования использованы различные моющие и дезинфицирующие средства, разрешенные к применению в фармацевтической промышленности. Результаты исследования позволили сформулировать организационно-методические подходы к проведению валидации процессов очистки оборудования при производстве лекарственных средств (рис.1).

Результаты и обсуждение

Комплексный подход к процессу валидации очистки обеспечивается разработкой последовательности организационных процедур и документов, необходимых для эффективной очистки оборудования и валидации процесса очистки. Организационно-методические подходы к проведению валидации процессов очистки оборудования при производстве лекарственных средств разделены на пять этапов.

I этап - подготовительный. На подготовительном этапе проводится актуализация внутренних документов предприятия и квалификация оборудования.

На II этапе на каждую единицу оборудования разрабатывается стандартная операционная процедура (СОП) по мойке и дезинфекции, описывающая последовательное и подробное изложение процедуры проведения очистки и санитарной обработки, а также результат, который должен быть достигнут (отсутствие цветового налета, или отсутствие видимых загрязнений). В СОП прописываются участки оборудования, требующие повышенного внимания; съемные части оборудования и проведение процедуры разборки; инвентарь, применяемый для очистки; используемые моющие и дезинфицирующие средства. Четко зафиксируются следующие параметры:

• наименование, концентрация и объем моющего/дезинфицирующего средства;

• температура моющего/дезинфицирующего раствора во время проведения мойки/дезинфекции;

• время санитарной обработки моющим/дезинфицирующим средством;

• объем и время ополаскивания после проведения мойки/дезинфекции.

Данные параметры являются объектами контроля при валидации процесса очистки оборудования.

В соответствии с ГОСТ Р 52249 «...для определения установленных пределов остатков веществ или загрязнений следует использовать аттестованные аналитические

методы с достаточной чувствительностью.», выбирается валидированный метод контроля микробной контаминации поверхности технологического оборудования и валидиро-ванные аналитические методики определения низких концентраций остатков лекарственных и моющих средств.

В качестве приложения к СОП разрабатывается заполняемая форма - протокол очистки оборудования [3,4], для внесения записей о проведении очистки, в режиме реального времени.

III этап - разработка протокола валидации процесса очистки оборудования. Протокол валидации очистки оборудования состоит из нескольких разделов.

В первом разделе протокола валидации распределяются полномочия и ответственность за проведение валидации и оценку её результатов между структурными подразделениями:

• отдел обеспечения качества (разработка и утверждение протокола валидации очистки, координация исполнения процесса очистки соответствующими подразделениями, отбор аналитических проб в соответствии с протоколом, внесение результатов испытаний в отчет о валидации);

• отдел метрологии (сведения о калибровке лабораторного оборудования);

• отдел главного механика (спецификация и квалификация на оборудование, информация о предполагаемых изменениях в оборудовании, рассмотрение и утверждение расчетов площадей поверхности);

• производство (рассмотрение и утверждение протоколов и отчетов, проведение процедуры очистки в соответствии с СОП);

• отдел контроля качества (химико-аналитическая лаборатория - анализ проб на остаточное содержание ЛС, моющих и дезинфицирующих средств в соответствии с СОП и утвержденной методикой, микробиологическая лаборатория - отбор проб, анализ).

Во втором разделе протокола валидации предоставляется общая информация об оборудовании (размещение, указание наиболее трудных для очистки мест, лекарственные препараты, изготавливаемые на данном оборудовании), а так же код СОП по очистке данного оборудования.

С целью прогнозирования тяжести последствий в случае попадания остатков предыдущего лекарственного средства в следующий продукт, проводится анализ препаратов по токсичности, активности субстанций, микробиологической чистоте и физико-химическим характеристикам. Выбирается и описывается продукт, после которого проводится валидация (выбор «наихудшего случая») - 3-й раздел протокола.

Обоснование выбора моющего средства для очистки оборудования базируется на свойствах загрязнений и рекомендациях поставщиков оборудования. Так, например, для очистки оборудования после производства настоек нами были выбраны щелочные моющие средства, потому что лекарственное растительное сырье, входящее в состав

Этапы

Процедуры

• Актуализация • Квалификация

документов оборудования

Документы

СП, СОП, Протокол квалификации

III. Разработка протокола валидации очистки оборудования

• Обоснование спосо- • Выбор моющего и дезин-

ба очистки; фицирующего средства, СОП

• Определение пере- его концентрация, объем,

температура и время обра- по очистке

чня съемных частей ботки; каждой

оборудования, описа-  единицы

ние процедуры раз- • Определение объема воды оборудования

борки; и времени ополаскивания

Протокол

• Определение инвен- • Обоснование количества очистки

таря, применяемого последовательных циклов

для очистки; очистки

• Распределение пол-  Обоснование методики и

номочий и ответствен- порядок отбора проб «кри-

ности; тические зоны»;

• Описание оборудо- • Обоснование аналити- Протокол

вания; ческих методик; валидации

очистки

• Характеристика ЛС, • Обоснование и установ- каждой

после которого будет ление критериев приемле- единицы

проводиться валида- мости «допустимые пре- оборудования

ция; делы содержания остатков

• Обоснование выбора продуктов»

моющего средства; • Обучение персонала

IV. Очистка оборудования

• Проведение процедуры очистки в соответствии с СОП

• Визуальная проверка чистоты оборудования

Протокол очистки оборудования

V. Валидация процессов очистки оборудования

• Отбор проб; •Анализ двух серий про-

• Передача проб в хи- дукта; Протокол

валидации

мическую и микроби- • Анализ результатов и очистки

ологическую лабора- сравнение их с критериями оборудования

тории; приемлемости;

Отчет

• Заполнение протоко- • Составление отчета о ва- о валидации

ла валидации лидации

Рис. 1. Организационно-методические подходы к проведению валидации процесса очистки оборудования.

настоек имеет органическую природу (органические загрязнения), щелочные моющие средства, являясь сильным основанием, преобразовывают остатки органики в водорастворимые соединения, которые легко удаляются с поверхности оборудования (4-й раздел протокола).

Пятый раздел протокола - «Описание мест и порядок отбора проб» («критические зоны»).

В данном разделе описываются все рекомендованные места отбора проб для каждой единицы оборудования, с учетом всех возможных застойных и труднодоступных зон, и порядок отбора проб со ссылкой на соответствующие коды СОП по порядку отбора проб для оценки чистоты поверхности, наличия остатков моющих, дезинфицирующих средств и микроорганизмов.

Необходимо отметить, что PI-006 GUIDE FDA - обсуждают два основных метода отбора проб, которые могут быть признаны приемлемыми: прямой метод отбора проб с поверхности оборудования и использование промывных растворов. По результатам наших исследований, для емкостного оборудования мы рекомендуем использовать промывные растворы, а на производственном участке таблетированных лекарственных форм, где требуется разборка оборудования - прямой метод отбора проб с поверхности оборудования.

Шестой раздел посвящен установлению допустимых пределов (критерии приемлемости) содержания остатков продуктов (лекарственные, моющие и дезинфицирующие средства). Их значения должны быть обоснованными, достижимыми и поддающимися проверке [7,8].

Допустимые пределы, которые необходимо установить мы разделили на следующие группы:

- установленный предел «визуальная чистота».

Данный предел является всегда первоначально оцениваемый после проведения процедуры очистки оборудования. По литературным данным, значение предела «визуальная чистота» от 4 мкг/см2 до 10 мкг/см2 [5,6]. Данный предел считается научно необоснованным, и его рекомендуется использовать между сериями одного продукта.

- установленный предел «10 ppm» (particle per million).

Основной принцип заключается в следующем: не более

10 ppm любого продукта может быть перенесено в последующий продукт. В зависимости от природы исследуемого вещества, данный критерий часто применяют для анализа наличия загрязняющих веществ при заключительной промывке оборудования в процессе очистки. Предел «10 ppm» законодательно установлен не для фармакологических сильнодействующих веществ, может использоваться в случае использования материалов, для которых нет данных по токсичности. Рассчитывается по формуле: МАСО= MBS х 10/1000000,

где МАСО - максимально допустимый перенос; MBS - min размер последующей серии.

- допустимый предел, основанный на терапевтической дозе.

Основной принцип заключается в следующем: в максимальной суточной дозе препарата может содержаться не более установленного норматива (фактор безопасности SF) от средней терапевтической дозы любого произведенного перед ним препарата. Согласно PI 006-1 фактор безопасности SF=1/1000 (0,1 % средней терапевтической дозы). Согласно PDA Report № 29 фактор безопасности SF установлен не более [5,8]:

• 1/10... 1/100 для продуктов наружного применения;

• 1/100. 1/1000 для пероральных препаратов;

• 1/1000. 1/10000 для инъекционных и глазных препаратов;

• 1/10000. 1/100000 для препаратов, проходящих исследование.

При расчетах допустимого уровня активного ингредиента учитываются особенности отдельного оборудования, условия производства, очистки, а так же объем партии и максимальная дневная доза следующего продукта:

МАСО

TDxBSxSF LDD

где МАСО - максимально допустимый перенос;

TD - одна терапевтическая доза;

BS - размер партии следующего продукта, который должен быть произведен на том же оборудовании;

SF - фактор безопасности;

LDD - максимальная дневная доза следующего продукта, который должен быть произведен на том же оборудовании.

Результатом расчета является допустимый предел остаточного количества загрязняющего вещества после очистки оборудования.

- допустимый предел, рассчитанный на основе данных по токсичности.

Когда терапевтические дозы не известны или не применяются, что встречается при производстве активных фармацевтических ингредиентов, пределы по токсичности являются основными при расчете МАСО [7,8]: NOEL= LD50 х 0,0005/день х AAW ADI = NOEL / SF

MACO

ADIxB R

где МАСО - максимально допустимый перенос: LD50 - летальная доза для 50 % животных при определенном уровне введения;

AAW - средний вес взрослого человека; NOEL - уровень отсутствия заметного эффекта; SF - уместный коэффициент фактора безопасности; ADI - допустимая суточная доза; В - наименьший размер партии любого продукта, произведенного на данном оборудовании;

R - максимальная дневная доза любого продукта, произведенного на данном оборудовании.

Расчет необходимо выполнить с использованием руководящих директив по LD50 в соответствии с продуктом.

Расчеты допустимых пределов по вышеизложенным методикам и будут являться критериями приемлемости для валидации процессов очистки оборудования.

В седьмом разделе протокола указываются используемые аналитические методы на определение остаточных количеств ЛС, моющих и дезинфицирующих средств с указанием предела количественного обнаружения; методики тестирования со ссылкой на соответствующие коды СОП.

Разрабатывается программа обучения персонала по проведению процесса очистки оборудования и его валидации. Копии протоколов обучения персонала, задействованного в процедурах очистки и дезинфекции оборудования, прилагаются к протоколу валидации.

IV этап - проведение процедуры очистки оборудования.

Очистка оборудования проводится в строгом соответствии с СОП. После проведения процедуры очистки осуществляется визуальный контроль чистоты оборудования на отсутствие видимых загрязнений и заполняется протокол очистки.

V этап - валидация очистки оборудования.

Целью валидации очистки является проверка и оценка очистки оборудования в соответствии с требованиями СОП, а так же подтверждение того, что не происходит загрязнения следующего продукта предшествующим, моющим или дезинфицирующим средством. Валидацию очистки оборудования необходимо провести не менее трех раз после окончания производственного цикла. Проведение валидации очистки оборудования включает в себя следующие процедуры:

• отбор проб;

• передача проб в химическую и микробиологическую лаборатории;

• заполнение протокола валидации'

• анализ двух серий последующего произведенного продукта;

• анализ полученных из лабораторий результатов и сравнение их с критериями приемлемости;

• составление отчета о валидации.

По окончании процесса валидации очистки и проведения всех необходимых анализов составляется отчет о валидации. Отчет включает:

• описание всех отклонений в процедурах очистки;

• все результаты тестирования процесса очистки оборудования;

• заключение по результатам тестирования со всеми необходимыми рекомендациями, сделанными на основании полученных результатов.

Отчет рассматривается и согласовывается должностными лицами, которые разрабатывали протокол валидации, и утверждается руководителем отдела контроля качества ОКК. Процесс очистки оборудования, для которого доказано его соответствие содержащимся в протоколе валидации

критериями приемлемости, считается валидированным.

Апробация организационно-методических подходов к проведению валидации процессов очистки оборудования на ЗАО «Эвалар» показала их эффективность. В соответствии с ними на предприятии разработана стандартная операционная процедура по разработке, кодированию, согласованию и утверждению протокола валидации; проведению валидации процесса очистки оборудования. Проведена валидация очистки оборудования на 17 единицах оборудования, выбраны моющие и дезинфицирующие средства для оборудования при производстве настоек, таблетированных и капсулированных лекарственных средств.

Анализ результатов процессов очистки показал, соответствие критериям приемлемости, содержащимися в протоколе валидации.

Таким образом, на основе ГОСТ Р 52249-2004, разработаны организационно-методические подходы к проведению валидации процессов очистки оборудования при производстве лекарственных средств. Результаты проведенных исследований подтверждают целесообразность использования разработанных подходов для оценки эффективности процессов очистки оборудования при производстве лекарственных средств.

ORGANIZATIONAL AND METHODOLOGICAL APPROACH TO VALIDATION OF EQUIPMENT CLEANING PROCESS AT DRUG PRODUCTION

I. Zavyalova, Ye.Sharakhova ZAO «Evalar», Altay State Medical University

Abstract. Organizational and methodological approaches to validation of equipment cleaning process at drug production were developed. We determined the sequence and content of organization procedures in the process of preparation and running. The structure and content of regulating documents for effective cleaning of equipment and validation of cleaning process were also specified.

Key words: drugs production, the system of quality management, cleaning of the equipment, validation of the equipment cleaning process.

Литература

1. Аладышева Ж.И., Береговых В.В., Мешковский А.П. и др. Основные принципы проведения валидации на фармацевтическом производстве. - М.: Изд. Дом «Русский врач», 2005. - 186 с.

2. ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». - С. 5-8.

3. МУ 64-04-001-2002 «Производство лекарственных средств. Валидация. Основные положения». - М., 2002.

- 15 с.

4. Пятигорская Н.В., Беляев В.В., Береговых В.В. Унификация основных валидационных документов / / Фармация.

- 2009. - Вып.4. - С. 21-24.

5. Трапкова А.А. Валидация очистки оборудования // Медицинский бизнес. - 2008. - Вып.3. - С. 33-34.

6. Энди Мейтленд. Глобальный подход к валидации очистки // Чистые помещения и технологические среды. - 2008. - вып. 3. - С. 15-19.

7. Столыпин В.Ф., Гурарий Л.Л. Исходные материалы для производства лекарственных средств. ОСТ

42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)». - М.: Медицинское информационное агентство, 2003. -С. 241-242.

8. Hall W.E., Your cleaning Program: Is it ready for the Pre-approval Inspection? // Journal of Validation Technology. - 2002. - Vol. 4, № 3. - С. 380-385.

Здоровье, образ жизни, экология

© ВАСИЛОВСКИй А.М., КУРКАТОВ С.В., СКУДАРНОВ С.Е. УДК 613.2:614.31

ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ХИМИЧЕСКИХ ЗАГРЯЗНЕНИЙ ОБЪЕКТОВ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ В ПРОМЫШЛЕННЫХ ГОРОДАХ КРАСНОЯРСКОГО КРАЯ

А.М. Василовский, С.В. Куркатов, С.Е. Скударнов Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого, ректор - д.м.н., проф. И. П. Артюхов; кафедра гигиены, зав. - д.м.н., проф. Л. Г. Климацкая.

Резюме. В промышленных городах Красноярского края химические загрязнения, в том числе и канцерогенными веществами, атмосферного воздуха, питьевой воды и пищевых продуктов создают, при комплексном воздействии, канцерогенные и неканцерогенные риски заболеваемости населения, которые значительно превышают предельно-допустимые риски. Ключевые слова: атмосферный воздух, вода питьевая, пищевые продукты, канцерогенные и неканцерогенные риски.

Гигиеническая оценка химических загрязнений атмосферного воздуха, выполненная с использованием методологии оценки рисков, проведена в городах с развитой угольной [3], машиностроительной [4] и многоотраслевой промышленностью [1], цветной металлургией [7]. В то же время многосредовому комплексному воздействию химических загрязнений различных объектов окружающей среды, которому подвергается население городов, с оценкой создающихся при этом комплексных канцерогенных и неканцерогенных рисков посвящены единичные работы [2, 6].

В связи с этим проведены исследования, задачей которых было определение комплексных канцерогенных и неканцерогенных рисков заболеваемости, создающихся за счет воздействия сложившихся химических загрязнений атмосферного воздуха, питьевой воды и пищевых продуктов в промышленных городах (ПГ) Красноярского края.

Материалы и методы Исследования проведены на базе ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Красноярском крае», имеющего аккредитованные лаборатории, выполняющие в рамках социально-гигиенического мониторинга химические

Василовский Анатолий Михайлович - к.м.н., доцент кафедры гигиены; e-mail: krfseb@rambler.ru.

Куркатов Сергей Васильевич - д.м.н., проф. кафедры гигиены; тел. 8(391)2280910.

Скударнов Сергей Егорович - к.м.н., доцент кафедры гигиены; тел. 8(391)2280910.

анализы атмосферного воздуха, питьевой воды централизованного хозяйственно-питьевого водоснабжения и пищевых продуктов.

Загрязнение химическими веществами атмосферного воздуха, питьевой воды, пищевых продуктов изучалось в ПГ Красноярского края: Ачинске, Канске, Красноярске, Лесосибирске, Минусинске, Назарово и Норильске.

В работе использованы результаты 5122 анализов атмосферного воздуха, 4863 анализов питьевой воды и 6915 анализов пищевых продуктов.

Гигиеническая оценка химических загрязнений объектов окружающей среды проводилась на основании создающихся канцерогенных и неканцерогенных рисков заболеваемости.

Индивидуальные канцерогенные риски (ИКР) и попу-ляционные канцерогенные относительные риски (ПКОР), а также неканцерогенные риски (по индексу опасности) заболеваний определялись по медианам концентраций химических веществ в атмосферном воздухе, питьевой воде и пищевых продуктах в соответствии с руководством [5]. С учетом комплексного воздействия химических веществ за счет загрязнений названных объектов окружающей среды рассчитывались комплексные канцерогенные и неканцерогенные риски для здоровья населения каждого из ПГ.

Результаты и обсуждение

В атмосферный воздух ПГ Красноярского края выбрасывается 2430 тыс. т/год химических веществ (диоксид азота,