СПОСОБ РАДИОТЕРАПИИ РАННЕГО РАКА ЖЕЛУДКА
METHOD FOR RADIOTHERAPY FOR EARLY GASTRIC CANCER

Изобретение относится к медицине, в частности к радиотерапии в онкологии, может быть использовано при лечении пациентов раком желудка на ранних стадиях опухолевого процесса.
На сегодняшний день при раннем раке желудка (T1a–bN0M0) в рекомендации включены внутрипросветные эндоскопические операции (эндоскопическая резекция слизистой оболочки). Однако в ряде случаев (низкодифференцированная аденокарцинома, перстневидноклеточный рак желудка более 2см) рекомендуется выполнение хирургического этапа в объеме субтотальной резекции или гастрэктомии. Самостоятельное лекарственное лечение имеет ограниченную эффективность из-за низкой чувствительности аденокарцином желудка к химиопрепаратам. Радиотерапия при раннем раке желудка не проводится. Возможности стереотаксической лучевой терапии не изучены. Таким образом, проблема альтернативного (хирургическому) варианта лечения при ранних формах рака желудка остается открытой и имеет большое значение, особенно у функционально неоперабельных больных.
Известен способ  радиотерапевтического лечения местно распространенного рака желудка, которая заключается в подведении разовых очаговых доз (РОД) 1,8-2Гр, 5 р/неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 50-60Гр и используется, как правило, при паллиативном лечении функционально неоперабельных или нерезектабельных больных [Astrid E. Slagter, Edwin P. M. Jansen, Hanneke W. M. van Laarhoven, Johanna W. van Sandick, Nicole C. T. van Grieken, Karolina Sikorska, Annemieke Cats, Pietje Muller-Timmermans, Maarten C. C. M. Hulshof, Henk Boot, Maartje Los, Laurens V. Beerepoot, Frank P. J. Peters, Geke A. P. Hospers, Boudewijn van Etten, Henk H. Hartgrink, Mark I. van Berge Henegouwen, Grard A. P. Nieuwenhuijzen, Richard van Hillegersberg, Donald L. van der Peet, Heike I. Grabsch, and Marcel Verheijcorresponding. CRITICS-II: a multicentre randomised phase II trial of neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery versus neo-adjuvant chemotherapy and subsequent chemoradiotherapy followed by surgery versus neo-adjuvant chemoradiotherapy followed by surgery in resectable gastric cancer //Slagter et al. BMC Cancer (2018) 18:877 https://doi.org/10.1186/s12885-018-4770-2/ Trevor Leong, B Mark Smithers, Michael Michael, Val Gebski, Alex Boussioutas, Danielle Miller, John Simes, John Zalcberg, Karin Haustermans, Florian Lordick, Christoph Schuhmacher, Carol Swallow, Gail Darling and Rebecca Wong. TOPGEAR: a randomised phase III trial of perioperative ECF chemotherapy versus preoperative chemoradiation plus perioperative ECF chemotherapy for resectable gastric cancer (an international, intergroup trial of the AGITG/ TROG/EORTC/NCIC CTG) //BMC Cancer (2015) 15:532  doi.org/10.1186/s12885-015-1529-x].
Однако, в связи с высокой подвижностью и периодически меняющейся формы и топографии желудка, отсутствие визуализации положения мишени в процессе сеанса лучевой терапии - невозможно обеспечить гарантию качества лучевого лечения в процессе курса облучения. Из-за увеличения объема облучения, в который включают весь желудок, фактически от ворот печени до ворот селезенки с захватом всей паракардиальной области, что приводит к облучению большого объема нормальных тканей, толерантность которых не позволяет подвести к опухоли «канцерицидную» дозу ионизирующего излучения из-за высокого риска необратимых постлучевых осложнений. Последнее обстоятельство заставляет использовать только классические режимы фракционирования с низкими РОД и СОД, что не позволяет надеяться на радикальность лечение.
Известен способ  установки рентгенконтрастных меток при подслизистом введении липойодола под визуальным эндоскопическом контролем [Kim Hay Be, Richard Khor, Daryl Lim Joon, Ben Starvaggi, Michael Chao, Sweet Ping Ng, Michael Ng, Leonardo Zorron Cheng Tao Pu, Marios Efthymiou, Rhys Vaughan, Sujievvan Chandran Long-term clinical outcomes of lipiodol marking using standard gastroscopy for image-guided radiotherapy of upper gastrointestinal cancers //World J Gastroenterol 2021 November 14; 27(42): 7387-7401]. Процедуру выполняют с помощью диагностического эндоскопа и стандартной инъекционной иглы.
Однако жирорастворимые контрастные препараты в отличие от металлических маркеров, имеющих заданные форму и размеры, не позволяют на протяжении длительного времени сохранять разметку для выполнения лучевой терапии. Кроме того, в ряде случаев отмечается невозможность рентгенологической визуализации ранее выполненной разметки вследствие экстравазации или диффузии в подслизистом слое.
Прототипом является способ радиотерапевтического лечения местно-распространенного рака желудка у пациента 89 лет с использованием методики классического фракционирования (РОД 1,8Гр до СОД 54Гр) с облучением под визуальным контролем (IGRT) [Joseph Sia, Simon Glance, Sujievvan Chandran, Rhys Vaughan and Chris Hamilton The use of fiducial markers in image-guided radiotherapy for gastric cancer// Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology 57 (2013) 626–628]. Способ включает установку R-контрастных маркеров в опухоль [James C. Ellsmere, Anand Mahadevan, Thomas Kelleher, R.A.M. Chuttani, Douglas K. Pleskow EUS-Guided Radiotherapy Fiducials for Upper Gastrointestinal Malignancies. //AB208 GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY Volume 65, N 5, 2007] входного отдела желудка с использованием эхоэндоскопа (EUS) c последующей КТ разметкой и проведением сеансов радиотерапии с визуальным контролем координат положения установленных маркеров в мишени (IGRT).
Недостатками данного способа является техническая сложность выполнения установки меток под контролем эндосонографии (особенно при локализации в дне желудка при использовании иглы 19G), высокая частота миграции меток из опухоли/нормальных тканей стенки желудка, возможность использования при определенном макроскопическом типе опухолей (язвенный/инфильтративно-язвенный).
Техническим результатом предполагаемого изобретения является разработка способа установки R-контрастных меток и проведения стереотаксической лучевой терапии у больного раком желудка на ранних стадиях опухолевого процесса.
Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что так же, как и в известном способе устанавливают R-контрастные метки.
Особенностью заявляемого способа является то, что через инструментальный канал видеогастроскопа с диаметром 2,8 мм на интактную слизистую оболочку желудка по периферии опухоли устанавливают рентгеноконтрастные метки - гемостатические клипсы, после чего проводят КТ разметку с оконтуриванием опухоли желудка и критических органов: печень, почки, спинной мозг, легкие; данные КТ передают в планирующую систему MultiPlan с параметрами: «Анатомия лечения» - «Тело», «Набор шаблонов траекторий» - «1path_body», «Метод отслеживания» - «Отслеживание координатных меток (Fiducials)», «Тип коллиматора» – «Фиксированный коллиматор»; при планировании включают функции «Коррекция контура» и при помощи функции «Последовательная оптимизация» (Sequential) задают следующие ограничения сценария оптимизации: максимальные значения мониторных единиц для каждого пучка, для каждой позиции манипулятора – 240 МЕ и 360 МЕ, для мишени и каждого органа риска: - PTV - 42 Гр, - печень - 8 Гр, - спинной мозг - 2 Гр, - левое легкое - максимальная доза 22 Гр, 30% объема – 4,5 Гр, - правое легкое - 4 Гр, - сердце - максимальная доза 10 Гр, 10% объема - 5 Гр, - селезенка - максимальная доза 10 Гр, 10% объема - 4 Гр, - желудок без объема PTV - максимальная доза 35 Гр, 10 куб. см - 23 Гр, - доза на расстоянии 3 мм от края PTV - 35,5 Гр, - доза на расстоянии 35 мм от края PTV - 8 Гр, целевые и релаксационные значения для каждого этапа: - оптимизация покрытия PTV (OCO) - 36 Гр, релаксационное значение 0,2 Гр, - оптимизация минимальной дозы GTV (OMI) - 39 Гр, релаксационное значение 0,2Гр, - верхний предел объема дозы на желудок без PTV (DVU) - 18 Гр на 10% объема, релаксационное значение 1%, - оптимизация покрытия для оболочки на расстоянии 16 мм от края PTV - 13 Гр, релаксационное значение 0,5 Гр, 5 - оптимизация покрытия для оболочки на расстоянии 35 мм от края PTV – 6,5 Гр, релаксационное значение 0,5 Гр, размер коллиматора выбирают по размеру мишени; уменьшают общее количество пучков в плане лечения функцией Beam Reduction до уровня выше 40 МЕ, выполняют расчет дозы с высоким разрешением и сохраняют план лечения при помощи функции «Оценка» (Evaluate), масштабируют дозу до средней в PTV 35 Гр; проводят лечение на линейном ускорителе «Кибернож» с СОД 35 Гр за 5 ежедневных фракций по 7 Гр с автоматическим контролем положения мишени в режиме реального времени по расположению рентгеноконтрастных меток.
Изобретение поясняется подробным описанием, клиническим примером и иллюстрациями, на которых изображено:
Фиг. 1 – эндофото опухоли желудка до установки R-контрастных меток.
Фиг. 2 – эндофото опухоли желудка после установки трех R-контрастных меток в стенку желудка по периферии опухоли.
Фиг. 3 – результат лечения через 3 месяца после облучения – без эндоскопических признаков опухоли желудка: а) эндофото в белом свете, б) эндофото в синем свете.
Фиг. 4 - заданные ограничения сценария оптимизации.
Фиг.5 - дозиметрический план лучевого лечения раннего рака желудка с DVH распределением.
Фиг.6 - дозное распределение и положение R-контрастных меток в 3-х проекциях после финального расчета дозы.
Способ осуществляют следующим образом.
После установления под визуальным контролем через инструментальный канал диаметром 2,8 мм стандартного диагностического видеогастроскопа R-контрастных меток (гемостатические клипсы) на интактную слизистую оболочку желудка по периферии опухоли проводят КТ разметку с передачей информации в планирующую систему MultiPlan, где производят оконтуривание мишени облучения (опухоли желудка) и критических органов (печень, почки, спинной мозг, легкие).
При позиционировании пациента в системе MultiPlan использовали параметры: «Анатомия лечения» - «Тело»; «Набор шаблонов траекторий» - «1path_body»; «Метод отслеживания» - «Отслеживание координатных меток (Fiducials)»; «Тип коллиматора» – «Фиксированный коллиматор». При планировании была включена функция алгоритма трассировки луча «Коррекция контура», рекомендуемая к использованию для повышения точности расчета дозы в плане с пучками, направленными к поверхности тела пациента, или пучками относительно большого диаметра, проходящими через неоднородную ткань. Непосредственно для планирования была выбрана «Последовательная оптимизация» (Sequential), включающая серию отдельных этапов оптимизации, проводимых в определенной последовательности.
Сценарий оптимизации создают следующим образом (Фиг.4):
- задавались максимальные значения мониторных единиц для каждого пучка, для каждой позиции манипулятора – 240 МЕ и 360 МЕ соответственно;
- для мишени и каждого органа риска задавались ограничения максимальной дозы и объема дозы:
- PTV – 42 Гр,
- печень – 8 Гр,
- спинной мозг – 2 Гр,
- левое легкое – максимальная доза 22 Гр, 30% объема – 4.5 Гр,
- правое легкое – 4 Гр,
- сердце – максимальная доза 10 Гр, 10% объема – 5 Гр,
- селезенка – максимальная доза 10 Гр, 10% объема – 4 Гр,
- желудок без объема PTV – максимальная доза 35 Гр, 10 куб. см – 23 Гр,
- доза на расстоянии 3 мм от края PTV – 35,5 Гр,
- доза на расстоянии 35 мм от края PTV – 8 Гр.
Целевые и релаксационные значения для каждого этапа оптимизации:
- оптимизация покрытия PTV (OCO) – 36 Гр, релаксационное значение 0.2 Гр,
- оптимизация минимальной дозы GTV (OMI) – 39 Гр, релаксационное значение 0.2Гр,
- верхний предел объема дозы на желудок без PTV (DVU) – 18 Гр на 10% объема, релаксационное значение 1%,
- оптимизация покрытия для оболочки на расстоянии 16 мм от края PTV – 13 Гр, релаксационное значение 0.5 Гр,
- оптимизация покрытия для оболочки на расстоянии 35 мм от края PTV – 6.5 Гр, релаксационное значение 0.5 Гр.
Размер коллиматора выбирают по размеру мишени и после успешной оптимизации используют функцию Beam Reduction для уменьшения общего количества пучков в плане лечения. Уменьшив количество пучков до минимального уровня отсечки выше 40 МЕ, перешли на этап «Оценка» (Evaluate) для выполнения расчета дозы с высоким разрешением и для сохранения плана как пригодного к осуществлению лечения. После финального расчета дозу масштабируют до средней в PTV 35 Гр (Фиг. 5 и 6).
В соответствии с дозиметрическим планом на опухоль желудка подводят СОД 35Гр за 5 ежедневных фракций по 7Гр. В процессе каждого сеанса лучевого лечения положение мишени контролируют в режиме on line по положению R-контрастных меток (fiducials) в автоматическом режиме линейного ускорителя «Кибернож», что обеспечивает высокую точность облучения мишени.
Клинический пример радиотерапевтического лечения.
Пациент М., госпитализирован в МНИОИ им.П.А.Герцена с клиническим диагнозом: ПМСР: 1. Рак грудного отдела пищевода   IVВст., уcT2N0M1(hep) . Состояние после ДЛТ СОД-50 Гр. Состояние после ДЛТ на С5 печени СОД35Гр. 2.Рак верхней трети тела желудка Iст., сT1N0M0. Состояние после ДЛТ СОД-35Гр.
N18.5 Хроническая болезнь почек, стадия 5/ Аллотрансплантация почки от 2017 г.
I12.0 Гипертензивная [гипертоническая] болезнь с преимущественным поражением почек с почечной недостаточностью
Анамнез: в 2012г при гипертоническом кризе впервые была выявлена гиперазотемия. В связи с нарастанием азотемии в июле 2017г в НИИ Урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина произведена аллотрансплантация почки от живого донора (сестры).
В связи с появлением симптомов дисфагии при обследовании в мае 2021 выявлен плоскоклеточный локализованный рак пищевода. При дообследовании в МНИОИ заподозрен и морфологически подтвержден солитарный метастаз (плоскоклеточный) в печень (С5). В процессе подготовки к лучевому лечению рака пищевода выявлен и морфологически подтвержден рак желудка (аденокарцинома). Учитывая тяжесть почечной недостаточности в хирургическом, в том числе эндоскопическом и химиотерапевтическом лечении как рака пищевода, так и рака желудка отказано. В качестве единственной меры онкологической помощи пациенту оправдана попытка проведения ДЛТ.
По поводу рака пищевода с 16.08.21 по 06.10.21 проведен расщепленный курс ДЛТ РОД-2.5Гр СОД-50Гр на аппарате Аксесс с XVI. По поводу метастаза в печень с 01.10.21 по 07.10.21 проведена ДЛТ РОД-7Гр СОД-35Гр.
Диагностическая ЭГДС: на уровне верхней трети тела желудка по задней стенке с переходом на большую кривизну определяется поперечно расположенный рубец, белесоватого цвета, на этом уровне плоско возвышающая рыхлая мелкобугристая площадка до 3см, с деформированными патологически измененными капиллярами и стертым ямочным рисунком, характерно для неоплазии (Фиг.1). Биопсия – умеренно дифференцированная аденокарцинома кишечного типа.
При разметочной ЭГДС под визуальным контролем через инструментальный канал диаметром 2,8 мм стандартного диагностического видеогастроскопа установлено три R-контрастных метки (гемостатические клипсы) на интактную слизистую оболочку желудка по периферии опухоли (Фиг.2).
Произведена КТ разметка с передачей информации в планирующую систему MultiPlan, где произведено оконтуривание мишени облучения (опухоли желудка) и критических органов (печень, почки, спинной мозг, легкие). На планирующей системе MultiPlan выбран коллиматор диаметром 20 мм и произведен расчет дозиметрического плана. После успешной оптимизации с использованием функции Beam Reduction после уменьшения количество пучков до минимального уровня отсечки выше 40 МЕ, выполнения этапа «Оценка» (Evaluate) для расчета дозы с высоким разрешением и для сохранения плана как пригодного к осуществлению лечения. После финального расчета доза была масштабирована до средней в PTV 35 Гр с предписанной РОД 7Гр за 5 ежедневных фракций до СОД-35Гр (Фиг. 5, 6).
В соответствии с дозиметрическим планом с 01.10.21 по 07.10.21 на опухоль желудка подведена СОД 35Гр за 5 ежедневных фракций по 7Гр. В процессе каждого сеанса лучевого лечения положение мишени контролировалось в режиме on line по положению R-контрастных меток (fiducials) в автоматическом режиме линейного ускорителя «Кибернож», что обеспечило высокую точность облучения мишени. RTOG–0.
При контрольном обследовании через 3 месяца после лечения констатирована полная резорбция опухоли желудка (Фиг.3).
Предложенный способ радиотерапевтического лечения с использованием стереотаксической лучевой терапии по методике гипофракционирования дозы позволяет обеспечить полную резорбцию опухоли при раннем раке желудка у инкурабельного больного без признаков лучевых реакций и осложнений и может использоваться для лечения больных с ранними формами рака желудка, имеющих противопоказания к эндоскопическому и/или хирургическому лечению, что способствует улучшению качества жизни.