СРЕДСТВО ЛЕЧЕНИЯ ПАРОДОНТИТА И ЗАБОЛЕВАНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА, АССОЦИИРОВАННЫХ С ГЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ, И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
METHOD OF TREATING PERIODONTITIS AND ORAL MUCOSAL DISEASES ASSOCIATED WITH HELICOBACTER INFECTION, AND METHOD FOR USING IT

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения воспалительно-дегенеративных заболеваний пародонта и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией (Helicobacter pylori).
В настоящее время внимание гастроэнтерологов и стоматологов обращено к полости рта как перманентному резервуару для персистирования микроорганизма Helicobacter pylori, который обнаруживается более чем у 95% больных, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у 70-80% лиц с язвенной болезнью желудка и в 60-70% случаев при раке желудка [Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник / Под ред. А.А. Воробьева. - М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 69 с.].
Вместе с тем доказано, что биотопы полости рта, являющиеся накопителями Helicobacter pylori, вызывают не только гастродуоденальную патологию, но и могут быть причиной возникновения, усугубления клинического течения и низкой эффективности лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта и заболеваний слизистой оболочки рта [Чобанов Р.Э., Мамедов Р.М. Особенности заселения разных суббиотопов полости рта Protozoa и Helicobacter pylori при воспалительных заболеваниях пародонта / Пародонтология, том XV, 3(56), 2010. - С. 29-30].
Поэтому лечение Helicobacter pylori - ассоциированных пародонтита и заболеваний слизистой оболочки рта, является одной из важных и сложных проблем здравоохранения, имеющих медицинскую и социально-экономическую значимость.
Известен способ эрадикации Helicobacter pylori в тканях пародонта, включающий стандартную пероральную эрадикационную медикаментозную терапию по рекомендациям Консенсуса "Маастрихт-3" и с дополнительным воздействием на ткани пародонта инфракрасного лазерного излучения с одновременным воздействием нестационарным переменным магнитным полем в течение 5-7 мин ежедневно, по 10-15 сеансов на курс (патент РФ №2394617). Способ может быть осуществлен при помощи устройства для комплексной магнитолазерной терапии, содержащего источник ИКЛИ с управляемой частотой следования импульсов, источники стационарного и нестационарного магнитных полей. Изобретение позволяет сократить сроки лечения пародонтита и добиться достижения стойкой ремиссии заболевания за счет сочетания местной и системной эрадикации Helicobacter pylori, уменьшению пародонтопатогенных видов микроорганизмов, восстановлению функциональной активности эпителиоцитов десны. Недостатками способа является его трудоемкость, необходимость специальной аппаратуры для его проведения, невыясненная эффективность в отношении лечения заболеваний слизистой оболочки рта.
Известен способ, где пациентам для лечения воспалительных заболеваний пародонта на фоне хронического геликобактерного гастрита с целью эрадикации Helicobacter pylori в полости рта назначают полоскания ополаскивателем «Асепта» 2 раза в день после чистки зубов и аппликации адгезивным гелем «Асепта» 2 раза в день в течение 10 дней, содержащем метронидазол и хлоргексидин [Осипова Ю.Л., Булкина Н.В. Особенности эффективности эрадикационной терапии у больных с воспалительными заболеваниями пародонта на фоне хронического геликобактерного гастрита // Саратовский научно-медицинский журнал, 2011, - том 7, №1, С. 282-284). Положительным результатом методики является 95% отсутствие персистенции Helicobacter pylori в полости рта. Недостатком данного способа является то, что используют средства, содержащие метронидазол, которое оказывает иммуноподавляющее действие, и хлоргексидин, который приводит к изменению окраски зубов (потемнению). Кроме того, существуют данные о развитии резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу [Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Кочетов С.А. Эволюция представлений о диагностике и лечении инфекции Helicobacter pylory (по материалам консенсуса Маастрих IV, Флоренция, 2010) // Вестник практического врача. Спецвыпуск 1, 2012]. Также следует отметить, что антибактериальная терапия современными лекарственными формами, используемыми в лечении заболеваний пародонта, длительна и высокозатратна.
Известен способ лечения, где пациентам с воспалительными заболеваниями пародонта на фоне язвенной болезни желудка при одновременном проведении пероральной антигеликобактерной терапии назначают препарат с лактобактериями кумыса лиофилизированного (метилцеллюлоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая) (патент РФ 2316218) «Кумыс-Форте» 0,6 г №60 по 1 таблетке 2 раза в день в течение 30 дней в сочетании с местным применением стерильных турунд, заранее пропитанных готовым раствором Де-Нола, действующим веществом которого является висмут трикалия дицитрат, приготовленным по следующей методике: в химическом стакане в 10 мл дистиллированной воды комнатной температуры растворяли 1 таблетку (120 мг) Де-Нола, предварительно растертую в порошок, на 15 минут в течение 4 недель [Баширова Т.В. Оптимизация лечения гингивита и пародонтита у больных с язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori инфекцией/ Автореф. дисс. к.м.н. - Уфа. - 2012. С.4] (прототип).
Данный способ обеспечивает эрадикацию Helicobacter pylori в тканях пародонта, позволяет снизить уровень патогенной микрофлоры в полости рта и улучшить клинические результаты лечения пародонтита у больных с язвенной болезнью желудка, ассоциированной с Helicobacter pylori инфекцией. Недостатками данного способа является его трудоемкость, длительность, высокая стоимость лечения. Лактобактерии могут способствовать бляшкообразованию и развитию множественного кариеса зубов.
Таким образом, назрела необходимость разработки способа лечения пародонтита и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией организма, с использованием нового малотоксичного специфического средства.
2
2
2
3
3
7
3
4
3
8
3
2
Технический результат состоит в том, что разработано специфическое средство удобной формы для местного применения, позволяющее достичь высокого лечебного эффекта, с использованием активной лекарственной добавки висмут трикалия дицитрата формулы [HOC(CHCOO)COO]KBi и гидрофильной основы - кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(CHO)·6CHO·24HO.
3
7
3
4
3
8
3
2
2
2
2
3
Заявляется средство для лечения пародонтита и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией, включающее активную висмут трикалия дицитратсодержащую лекарственную добавку и гидрофильную основу, отличающееся тем, что в качестве гидрофильной основы оно содержит кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(CHO)·6СНO·24HO и висмут трикалия дицитрат формулы [HOC(CHCOO)COO]KBi при следующем соотношении компонентов, мас.%:
- висмут трикалия дицитрат 1,0-2,5;
- кремнийорганический глицерогидрогель - остальное до 100,0.
Заявляется также способ лечения воспалительных заболеваний пародонта и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией, заключающийся в одновременном проведении системной стандартной антигеликобактерной терапии и местного воздействия лекарственного средства на область пораженного участка путем аппликации на десневую поверхность или инсталляции в пародонтальные карманы, отличающийся тем, что применяют заявляемое средство, которое наносят на десневую поверхность или вводят в пародонтальные карманы один раз в день на 10 мин для лечения пародонтита, курс лечения 5-6 дней; или наносят стеклянным шпателем тонким слоем толщиной 0,1 мм на очаг поражения слизистой оболочки рта, 2 раза в день, курс лечения 12 дней.
В результате действия висмут трикалия дицитрата происходит разрушение цитоплазматических мембран бактерий, бактерии теряют способность адгезии к эпителиальным клеткам пациента и развивается апоптоз Helicobacter pylori. В результате использования кремнийорганического глицерогидрогеля создаются условия для снижения концентрации специфического препарата (висмут трикалия дицитрата), действующего на Helicobacter pylori.
2
2
2
3
3
7
3
4
3
8
3
2
В настоящее время в научно-технической и патентной литературе не известно местное средство и способ для лечения воспалительных заболеваний пародонта и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией, содержащее в качестве активной добавки висмут трикалия дицитрат формулы [HOC(CHCOO)COO]KBi, а в качестве гидрофильной основы кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(CHO)·6CHO·24HO и характеризуемое совокупностью предлагаемых компонентов в заявляемых пределах их содержания.
2
2
2
3
В качестве лекарственной добавки для эрадикации Helicobacter pylori в полости рта в предлагаемом средстве используют висмут трикалия дицитрат формулы [HOC(CHCOO)COO]KBi, одним из основных свойств которого является его бактерицидное действие на Helicobacter pylori. Висмут трикалия дицитрат ингибирует ферменты Helicobacter pylori: уреазу, каталазу, фосфолипазу и их протеолитическую активность. В результате всего комплекса воздействий висмут трикалия дицитрата наступает лизис бактериальной клетки в непосредственной близости от эпителия слизистой рта. Очень важно, что висмут трикалия дицитрат способен воздействовать как на вегетативные, так и на кокковые формы Helicobacter pylori, которые чаще всего выявляются в полости рта.
2
2
2
3
В предлагаемом средстве висмут трикалия дицитрат формулы [HOC(CHCOO)COO]KBi используют в виде порошка в интервале концентраций 1,0-2,5 мас.%.
3
7
3
4
3
8
3
2
Наличие в составе лекарственной композиции кремнийорганического глицерогидрогеля, обладающего высокой регенерирующей транскутанной активностью (патент РФ №2255939), позволяет значительно повысить эффективность лечения и сократить его сроки. Кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(CHO)·6CHO·24HO нетоксичен, предохраняет ткани от высыхания и отеков, повышает их оксигенацию, не требует консервантов, структурно совместимы с липидной составляющей клеточных мембран. Кроме того, наличие эссенциального элемента кремния оказывает активное стимулирующее действие на все виды тканей: эпителиальные, соединительные, костные, и способствует протекающим в них пролиферативно-репаративным процессам, улучшает трофику, усиливает кровообращение.
Проведенные исследования позволяют сделать вывод, что только при условии использования висмут трикалия дицитрата и кремнийорганического глицерогидрогеля в заявленных пределах соотношения может быть достигнута высокая эффективность лечения при значительном сокращении сроков.
Проведенные исследования показали хорошую совместимость висмут трикалия дицитрата и кремнийорганического глицерогидрогеля и позволили выявить пределы их количественного содержания в средстве, обеспечивающие проявление максимального лечебного эффекта. Так, при содержании висмут трикалия дицитрата менее 1,0 мас.% наблюдается замедление проявления терапевтического эффекта. Повышение содержания висмут трикалия дицитрата более 2,5 мас.% нецелесообразно вследствие возрастания вероятности физико-химической несовместимости, ухудшения стабильности средства и его удорожания, а также вероятности возникновения побочных отрицательных явлений.
Таким образом, качественный и количественный состав предлагаемого средства обеспечивает фармацевтическую и фармакологическую совместимость и, как следствие, высокий лечебный эффект.
На Фиг.1 показано состояние слизистой оболочки рта при экссудативно-гиперемической форме красного плоского лишая до лечения.
На Фиг.2 показано состояние слизистой оболочки рта после лечения заявляемым лекарственным средством.
3
7
3
4
3
8
3
2
2
2
2
3
Предложенное средство готовится следующим образам. Берут кремнийорганический глицерогидрогель, представляющий собой прозрачный или полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении, состава Si(CHO)·6CHO·24HO. Добавляют порошкообразный висмут трикалия дицитрат формулы [HOC(CHCOO)COO]KBi при массовом соотношении (мас.%): висмут трикалия дицитрат 1,0-2,5 и кремнийорганический глицерогидрогель до 100,0. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа (гомогенизаторе). Получают готовое к употреблению средство для местного применения белого цвета, мягкой консистенции.
Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами.
3
7
3
4
3
3
3
2
2
2
2
3
Пример 1. Берут 97,5 г кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(CHO)·6CHO·24HO, представляющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 2,5 г висмут трикалия дицитрата формулы [HOC(CHCOO)COO]KBi. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение 15 мин. Получают готовую к употреблению мазь мягкой консистенции при следующем соотношении компонентов, мас.%: висмут трикалия дицитрат 2,5; кремнийорганический глицерогидрогель - 97,5. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.
3
7
3
4
3
8
3
2
2
2
2
3
Пример 2. Берут 99,0 г кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(CHO)·6CHO·24HO, представляющего собой полупрозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении. Добавляют 1,0 г висмут трикалия дицитрата формулы [HOC(CHCOO)COO]KBi. Смесь тщательно перемешивают в смесителе роторного типа при комнатной температуре в течение 15 мин. Получают готовую к употреблению мазь мягкой консистенции при следующем соотношении компонентов, мас.%: висмут трикалия дицитрат - 1,0; кремнийорганический глицерогидрогель - 99,0. Мазь соответствует требованиям к фармацевтическому средству местного применения.
Предлагаемое средство используют следующим образом. В сочетании с комплексной традиционной терапией пародонтита предлагаемое средство наносят путем аппликаций на десневую поверхность или путем инсталляций вводят в пародонтальные карманы при заболеваниях тканей пародонта; или наносят маленьким стеклянным шпателем тонким слоем толщиной 0,1 мм на очаг поражения слизистой оболочки рта.
Процедуру при одновременном проведении системной стандартной антигеликобактерной терапией повторяют ежедневно один раз в день в течение 5-6 дней для лечения заболеваний тканей пародонта и 2 раза в день в течение 12 дней для лечения заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией.
Примеры использования заявляемого лекарственного средства.
Пример 1. Пациентка П., 1961 г.р. обратилась с жалобами на кровоточивость десен, боль, отечность. В анамнезе - язва двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с геликобактерной инфекцией.
Диагноз - хронический генерализованный пародонтит легкой степени тяжести. Диагноз был поставлен на основании жалоб, анамнеза, объективных данных, рентгенологического, микробиологического исследований.
Объективно десна отечна, имеются твердые зубные отложения, пародонтальные карманы - 3,5 мм. Подвижность 4.1, 4.2, 3.2, 3.1 зубов I степени. Индексы: ИГ (индекс гигиены по Greene-Vermillion)=2,2; РМА (папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс)=32%; кровоточивость II степени. На ортопантомограмме - резорбция костной ткани на 1/3 длины корня в ментальном отделе. Быстрый уреазный тест положительный, при микроскопии мазка-отпечатка обнаружен Helicobacter pylori (исследуемый материал - содержимое пародонтальных карманов).
Пациенту в качестве местного лечения было назначено заявляемое лекарственное средство (по примеру 2) ежедневно 1 раз в день в течение 5 дней в сочетании с комплексным традиционным лечением пародонтита и системной стандартной антигеликобактерной терапией. Заявляемое лекарственное средство наносят на десневую поверхность и вводят в пародонтальные карманы пораженных зубов. Выдерживают в течение 10 минут и удаляют. Процедуру повторяют ежедневно 1 раз в день в течение 5 дней. Показатели после лечения: слизистая бледно-розовая, безболезненна при пальпации, пародонтальные карманы - 3 мм. Подвижность I ст. Индексы: ИГ=1,4; РМА=6,6%; кровоточивости нет. На рентгенограмме определяется резорбция межзубных перегородок 1/3 длины корня. Персистенции Helicobacter pylori в полости рта по данным исследования содержимого пародонтального кармана посредством мискроскопии мазка-отпечатка и быстрого уреазного теста не выявлено.
Пример 2. Пациентка М.Л., 1964 г.р. обратилась с жалобами на запах изо рта, гноетечение, обильный зубной камень. В анамнезе - язва желудка, ассоциированная с геликобактерной инфекцией.
Диагноз - хронический генерализованный пародонтит средней степени в стадии обострения. Диагноз был поставлен на основании жалоб, анамнеза, объективных данных, рентгенологического, микробиологического исследований.
Объективно десна гиперемирована, отечна, имеются твердые зубные отложения, гноетечение, пародонтальные карманы - 4,5 мм. Подвижность I-II степени. Индексы: ИГ (индекс гигиены по Greene-Vermillion)=2,7; РМА (папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс)=45,4%; кровоточивость 3 степени. На ортопантомограмме - определяется резорбция межзубных перегородок 1/2 длины корня. Быстрый уреазный тест положительный, при микроскопии мазка-отпечатка обнаружен Helicobacter pylori (исследуемый материал - содержимое пародонтальных карманов).
Пациенту в качестве местного лечения было назначено заявляемое лекарственное средство (по примеру 1) ежедневно 1 раз в день в течение 6 дней в сочетании со стандартной эрадикационной терапией и комплексным традиционным лечением пародонтита. Заявляемое средство наносят на десневую поверхность и вводят в пародонтальные карманы пораженных зубов. Выдерживают в течение 10 минут и удаляют. Процедуру повторяют ежедневно 1 раз в день в течение 6 дней. Показатели после лечения: слизистая бледно-розовая, влажная, блестящая, пародонтальные карманы - 4 мм. Подвижность II ст. Индексы: ИГ=1,8; РМА=7,1%; кровоточивости нет. На рентгенограмме определяется резорбция межзубных перегородок 1/2 длины корня. Персистенции Helicobacter pylori в полости рта по данным исследования содержимого пародонтального кармана посредством микроскопии мазка-отпечатка и быстрого уреазного теста не выявлено.
Приведенные примеры иллюстрируют применение данного средства для лечения пародонтита, ассоциированного с геликобактерной инфекцией.
Для лечения заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией, на очаг поражения наносится тонкий слой заявляемого лекарственного средства, толщина которого составляет 0,1 мм. Нанесение лекарственного средства осуществляется маленьким стеклянным шпателем. Для улучшения лечебного эффекта рекомендуется в течение одного часа не принимать пищу. Лекарственную композицию используют два раза в день, курс лечения составляет - 12 дней.
Заявляемое лекарственное средство использовано для лечения 17 пациентов с красным плоским лишаем слизистой оболочки рта, в анамнезе которых язва желудка, ассоциированная с Helicobacter pylori инфекцией. Из них: у 11 - эрозивно-язвенная форма, у 6 - экссудативно-гиперемическая форма. Эффективность лечения оценивали в динамике по субъективным признакам и клинической картине.
Пример №3. Больной О. обратился с жалобами на чувство жжения и болезненности слизистой рта, усиливающихся при приеме горячей, острой и пряной пищи. В анамнезе - язва желудка, ассоциированная с геликобактерной инфекцией.
Объективно: на слизистой оболочке щек множественные папулезные элементы серовато-белого цвета, сливаясь, образуют сетчатый рисунок, слизистая гиперимирована, слегка отечна, болезненная при пальпации.
Диагноз: красный плоский лишай - экссудативно-гиперемическая форма (Фиг.1). Диагноз был поставлен на основании жалоб, анамнеза, объективных данных, гистологического исследования.
Пациенту в качестве местного лечения было назначено заявляемое лекарственное средство (по примеру 2) 2 раза в день в течение 12 дней в сочетании с общим лечением и системной стандартной антигеликобактерной терапией. После первого дня применения препарата значительно уменьшилась болезненность в полости рта, на 3 сутки боль исчезла, на 5 сутки лечения наблюдалось изменение клинической картины в сторону снижения воспалительных явлений (уменьшились гиперемия, отек). После окончания лечения больной жалоб не предъявляет, слизистая оболочка рта бледно-розового цвета, влажная, сохраняются единичные папулы без признаков воспаления. Персистенции Helicobacter pylori в полости рта при микроскопии мазка-отпечатка с очага поражения не выявлено (Фиг.2).
Пример №4. Больная Ж. обратилась с жалобами на наличие эрозии под языком, болезненность при приеме пищи. Объективно: слизистая оболочка подъязычной области слева, ближе к уздечке языка, гиперемирована, отечна с множественными папулезными элементами, серовато-белого цвета, которые, сливаясь, образуют сетчатый рисунок, имеется нарушение целостности слизистой оболочки, эрозия покрыта налетом, болезненная при пальпации. В анамнезе - язва желудка, ассоциированная с геликобактерной инфекцией.
Диагноз: красный плоский лишай - эрозивно-язвенная форма. Диагноз был поставлен на основании жалоб, анамнеза, объективных данных, гистологического исследования.
Совместно с общим лечением и системной стандартной антигеликобактерной терапией в качестве местного лечения было назначено заявляемое лекарственное средство (по примеру 1) 2 раза в день в течение 12 дней.
В результате лечения после первого дня применения препарата значительно уменьшилась болезненность при приеме пищи, на 4 сутки боль исчезла, эрозия очистилась от налета. На 5 сутки лечения наблюдалось уменьшение гиперемии, отека, эрозия не имела налета, начиналась эпителизация периферической части эрозии. На 12 сутки наблюдалась эпителизация эрозии, слизистая оболочка рта бледно-розового цвета, влажная, единичные папулы без признаков воспаления, уплощенные. Персистенции Helicobacter pylori в полости рта при микроскопии мазка-отпечатка с очага поражения не выявлено.
Предложенное средство было опробовано в стоматологической клинике при Тюменской государственной медицинской академии на добровольцах при консервативном лечении воспалительных заболеваний пародонта, ассоциированного с геликобактерной инфекцией, и в клинике терапевтической стоматологии Уральского государственного медицинского университета для лечения заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией. После проведенного курса лечения предложенным средством при микробиологическом исследовании Helicobacter pylori в полости рта не определялись. Преимущества заявляемого средства по сравнению с прототипом представлены в таблице 1.
Таблица 1. Клиническая оценка эффективности заявленного средства в сравнении с прототипом
Клиническая оценка эффективности предложенного средства для лечения воспалительно-дегенеративных заболеваний пародонта и заболеваний слизистой оболочки рта, вызванных геликобактерной инфекцией (Helicobacter pylori) в сравнении с прототипом выявила более высокий лечебный эффект и меньшие временные затраты для его достижения.
Предложенное средство для лечения пародонтита и заболеваний слизистой оболочки рта, ассоциированных с геликобактерной инфекцией, удобно для местного применения, позволяет достичь высокого лечебного эффекта. Транскутанная активность гидрофильной основы позволяет не только использовать малые концентрации активной лекарственной добавки, но и приводит к более глубокому проникновению специфического препарата в пораженные ткани.
Общий экономический эффект при лечении, например, пародонтита, ассоциированного с геликобактерной инфекцией, у 100 пациентов по сравнению с прототипом составляет 300000 рублей.