ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ МОДУЛЯТОРЫ АКТИВНОСТИ HIF ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ
HETEROCYCLIC HIF ACTIVITY MODULATORS FOR TREATING DISEASES

[001] Настоящая заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на патент США с серийным №61/743131, поданной 24 августа 2012 года, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки так, как если бы оно было письменно представлено в настоящем документе.
[002] В настоящем документе описаны новые гетероциклические соединения, композиции и их применение в качестве фармацевтических средств для лечения заболеваний. Представлены также способы подавления активности пути HIF за счет деградации белковых субъединиц HIFα у человеческого или животного субъекта для лечения заболеваний, опосредованных активностью пути HIF.
402
564
2
[003] Гетеродимерный фактор транскрипции HIF состоит из стабильной HIF1β (aka ARNT) и регулируемой кислородом субъединицы HIFα (HIF1α или EPAS1 (aka HIF2α) (Semenza, 2012b). При нормальных физиологических условиях способность клетки разрушать субъединицы HIFα превышает количество синтезированного белка HIFα. Субъединица HIFα регулируется гидроксилированием по двум ключевым пролиновым остаткам (т.е. Pro и Pro в HIF1α) под действием семейства пролингидроксилаз (PHD1, PHD2 и PHD3), которые используют α-кетоглутарат и кислород в качестве субстратов с образованием гидроксилированной HIFα, сукцината и CO (Kaelin and Ratcliffe, 2008). В результате гидроксилирования HIFα становится субстратом для комплекса убиквитин-лигазы VHL, который ускоряет полиубиквитинирование HIFα, и HIFα становится мишенью протеосомной деградации. Этот процесс очень быстро протекает при нормальных уровнях кислорода, при этом период полувыведения белка HIFα составляет <5 минут, что позволяет быстро регулировать активность указанного комплекса и HIF в ответ на изменения уровней кислорода (Maxwell et al., 1999).
[004] При заболеваниях путь HIF зачастую активируется либо за счет сниженных уровней кислорода, либо за счет генетических изменений, которые увеличивают количество стабилизированной субъединицы HIFα (Semenza, 2012a). Повышенные уровни HIFα возникают по нескольким механизмам, которые включают увеличение экспрессии мРНК субъединицы HIFα, трансляции белка HIFα или снижение деградации белка HIFα. Увеличение HIF приводит к активации нескольких биологических путей за счет HIF-опосредованной транскрипции генов, которые промотируют стабилизацию клеток, метаболическое перепрограммирование, эпителиально-мезенхимальный переход (EMT), выживание, пролиферацию, миграцию, регуляцию pH и ангиогенез.
[005] Большое количество доклинических исследований и клинических данных показало, что HIF представляет собой важную терапевтическую мишень, которая незаменима для поддержания ряда опухолей, и потенциально вносит большой вклад в терапевтическую устойчивость и остаточные явления болезни (Kaelin, 2011; Kaelin and Ratcliffe, 2008; Li et al., 2005; Semenza, 2012a; Semenza, 2012b). В многочисленных клинических испытаниях было описано, что опухолевая гипоксия коррелирует с неблагоприятным прогнозом и неполным ответом на современные терапевтические агенты, включая различные химиотерапевтические средства, а также радиационную терапию (Harada et al., 2012; Rohwer and Cramer, 2011; Wilson and Hay, 2011). Наиболее вероятно, это происходит за счет HIF регуляции прораковых механизмов, включая повышенную пролиферацию, активацию путей выживания, таких как аутофагия, усиленный гликолиз как часть сдвига метаболического перепрограммирования в сторону от окислительного фосфорилирования, повышенную миграцию/инвазию, ускоряющую метастаз, поддержание популяции плюрипотенциальных «стволовых клеток» и стимуляцию ангиогенеза за счет синтеза и секреции проангиогенных факторов роста.
[006] Потеря любого из нескольких онкосупрессоров (т.е. VHL, SDH, FH, TSC и других) и/или дисрегуляция нескольких онкогенных путей (т.е. RAS и Pi3K) активирует путь HIF и пути его нижележащих эффекторов, но это происходит в присутствии кислорода, создавая «псевдогипоксическое» состояние. Указанные группы опухолей становятся зависимыми от пути HIF для продолжения их роста. Пример генетически управляемого показания HIF опухоли представляет собой почечно-клеточную карциному (RCC), в которой онкосупрессор VHL инактивирован за счет мутации, делеции или гиперметилирования промотора в 70% случаях опухолей (Kim and Kaelin, 2004). Инактивация VHL приводит к стабилизации HIFα, которая не зависит от концентрации кислорода. В другом примере, в случае опухолей, в которых инактивирована либо фумаратгидратаза (FH), либо субъединица в комплексе сукцинатдегидрогеназы (SDH), накопление HIFα происходит за счет ингибирования PHD под действием сукцината и фумарата (Bardella et al., 2011; Gill, 2012; Isaacs et al., 2005; Pollard et al., 2005). Недостаток гидроксилирования HIFα предотвращает VHL-опосредованную деградацию.
[007] В других опухолях зачастую мутирован путь Pi3K (т.е. снижение PTEN, AKT, PIK3CA, TSC1/2, LKB1 и других), что в конечном итоге приводит к усилению активности мишени млекопитающих рапамицина (mTOR), что приводит к увеличению трансляции белка HIFα до момента, когда она начинает превышать путь деградации. Следовательно, в опухолях с активным каскадом Pi3K зачастую повышена активность пути HIF (Wouters and Koritzinsky, 2008). Таким образом, терапевтическое вмешательство, инактивирующее путь HIF в генетически управляемых HIF-зависимых опухолях, может обеспечить значительное терапевтическое преимущество в качестве монотерапии или в составе комплексной терапии при опухолях, в которых путь HIF управляется определенными генетическими изменениями.
[008] Помимо активации HIF за счет генетических изменений, HIF активируется также при гипоксии, которая возникает, если опухоль перерастает сосудистую сеть, а также в результате терапевтического вмешательства. HIF-опосредованное выживание клеток при гипоксии вносит основной вклад в устойчивость к действию терапий, недостаток устойчивого ответа и появление остаточных явлений болезни. Если опухолевые клетки становятся гипоксическими, некоторые HIF-зависимые механизмы продлевают выживание этих клеток в жестких условиях недостатка питательных веществ и кислорода. Сюда входит геномная нестабильность для ускорения адаптации (Klein and Glazer, 2010; Koi and Boland, 2011), метаболическое перепрограммирование, инициация аутофагии для возобновления энергии (Mazure and Pouyssegur, 2010), секреция проангиогенных факторов для ускорения неоваскуляризации и прекращения проростовых путей. Сильная гипоксия опосредует врожденную устойчивость к радиационной терапии и химиотерапии, для которых необходим кислород и пролиферация, соответственно, как часть их механизма действия. Альтернативно, устойчивость может быть адаптивной, как в случае анти-ангиогенных терапий, таких как анти-VEGF терапии, которые создают гипоксические ниши за счет деструкции сосудистой сети, что создает более высокую внутриопухолевую гипоксию, посредством этого активируя HIF и промотируя создание условий для прораковых путей. Многочисленные отчеты о моделях рака на мышах демонстрируют, что лечение анти-VEGF терапией ускоряет метастаз, наиболее вероятно за счет HIF-опосредованной активации миграции/инвазии опухолевых клеток (Ebos et al., 2009; Paez-Ribes et al., 2009). Предполагается также, что гипоксия промотирует геномное изменение за счет усиления повреждения ДНК, включая повреждения коррекции ошибок спаривания, эксцизионной репарации нуклеотидов, исправлений двухцепочечных разрывов и репарации гомологической рекомбинации. Внедрение точечных мутаций, сдвигов рамки считывания, вставок, делеций, амплификации и транслокаций обусловливает гетерогенность и эволюцию опухоли, что создает генетические изменения, обеспечивающие адаптивную устойчивость опухолей.
[009] В большинстве типов опухолей подавление активности пути HIF будет вызывать усиление восприимчивости опухолей к стандартному лечению, такому как анти-ангиогенная терапия, радиационная терапия, химиотерапия и таргетная терапия либо за счет улучшения перфузии лекарства и кислорода через опухоль благодаря нормализации сосудистой функции (Carmeliet and Jain, 2011; Chauhan et al., 2012), либо за счет непосредственного воздействия на устойчивые HIF-активированные опухолевые клетки для подавления HIF-опосредованных путей выживания.
[010] Помимо рака, инактивация активного пути HIF будет иметь преимущество для состояний, при которых активация HIF промотирует болезненное состояние за счет аберрантного выживания или ускорения неоваскуляризации. Сюда входят травматический шок, легочная артериальная гипертензия, синдром обструктивного апноэ во сне, сердечнососудистые заболевания, такие как сердечная аритмия и сердечная недостаточность, заболевания, подразумевающие неоангиогенез, такие как дегенерация желтого пятна глаза и ревматоидный артрит, сепсис и воспаление, а также заболевания легких и почек, при которых происходит фиброз за счет HIF-опосредованного EMT (Arjamaa et al., 2009; Semenza, 2012a; Westra et al., 2010).
[011] В настоящее время описаны многочисленные низкомолекулярные соединения, которые понижающе регулируют путь HIF по нескольким прямым и косвенным механизмам, которые направлены на различные точки вмешательства HIF (Jones and Harris, 2012; Poon et al., 2009; Semenza, 2012b). Сюда входит снижение мРНК HIFα, уменьшение трансляции белка HIFα, снижение количества активных форм кислорода (ROS), усиление деградации HIFα, нарушение димеризации HIFα/HIF1β или взаимодействия HIFα с p300, кофактором для трансляции HIF. Было описано, что генетическое и фармакологическое подавление пути HIF с применением РНКи, генетической абляции или при помощи низкомолекулярных ингибиторов снижает рост опухолей в доклинических моделях, что явно свидетельствует о том, что путь HIF выполняет критическую функцию для роста и сохранения опухоли (Onnis et al., 2009). Для пациентов будет весьма преимущественно ускорение деградации HIFα как часть режима терапевтического вмешательства. В настоящем документе описан ряд селективных низкомолекулярных ингибиторов активности пути HIF, которые промотируют VHL- и PHD-опосредованную деградацию HIF.
[012] Были открыты новые соединения и фармацевтические композиции, некоторые из которых, как было обнаружено, ингибируют активность пути HIF, а также способы синтеза и применения указанных соединений, включая способы лечения у пациентов заболеваний, опосредованных путем HIF, посредством введения этих соединений.
[013] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения имеют структурную Формулу I:
или его соль, где:
n равен 0, 1 или 2;
p равен 0, 1 или 2;
q равен 0, 1, 2, 3 или 4;
u равен 0, 1 или 2;
A выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила;
B выбран из группы, состоящей из
D выбран из группы, состоящей из алкила, гетероалкила, алкокси, алкилтио, карбонила, алкилкарбонила, карбоксила, окси, тио, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, амино, амидо, алкиламино и гетероарила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, ацила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила и оксо, любой из которых может быть необязательно замещен;
E выбран из группы, состоящей из арила и гетероарила;
G выбран из группы, состоящей из насыщенного 3-7-членного циклоалкила и насыщенного 3-7-членного гетероциклоалкила;
1
2
4
5
R выбран из группы, состоящей из -Y-алкил-N(R)R, водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, ацила, карбоксилалкила, карбонила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, алкилтио, тиолалкила, меркаптила, тиола, сульфоната, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, карбамата, нитро, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, циклоалкилокси, арилокси, гетероциклоалкилокси, гетероарилокси, , циклоалкилкарбонила, арилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, гетероарилкарбонила, циклоалкилалкила, арилалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероциклоалкилкарбонилалкила и гетероарилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, амидоалкила, ацила, карбонила, карбоксила, карбоксилалкила, алкилкарбонила, гетероалкилкарбонила, гидроксиалкилкарбонила, аминоалкилкарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, алкоксиалкила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, алкилтио, тиола, ацилтио, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, карбамата, алкиламино, диалкиламино, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, нитро, тризамещенного силила, тризамещенного силокси, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, алкилгетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
3
5
31
32
q
31
32
q
u
u
3
3
31
32
q
3
31
32
q
31
32
q
u
31
32
q
3
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, ацила, карбонила, карбоксила, циано, цианоалкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкоксиалкокси, гидроксиалкокси, оксо, алкилтио, меркаптила, тиола, галогеналкилтио, пергалогеналкилтио, цианоалкилтио, галогеналкилсульфонила, алкилсульфонила, алкоксиалкилсульфонила, цианоалкилсульфонила, сульфоната, сульфонамидо, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, карбамата, нитро, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, циклоалкилокси, арилокси, гетероциклоалкилокси, гетероарилокси, циклоалкилалкила, арилалкила, гетероциклоалкилалкила и гетероарилалкила, тризамещенного силила, -SF, -(C(R)(R))-O-алкила, -(C(R)(R))-O-циклоалкила, -S(O)-алкила, -S(O)-циклоалкила, циклоалкилтио, -CF, -OCF, -(C(R)(R))-OCF, насыщенного гетероциклоалкилокси, -(C(R)(R))-O-насыщенного гетероциклоалкила, -(C(R)(R))-насыщенного гетероциклоалкила, насыщенного гетероциклоалкилтио, -S(O)-насыщенного гетероциклоалкила, -(C(R)(R))-OCF, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,  и , любой из которых может быть необязательно замещен;
4
5
4
5
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, ацила, карбонила, карбоксила, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилсульфонила, сульфонамидо, амидо, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, циклоалкилалкила, арилалкила, гетероциклоалкилалкила и гетероарилалкила, или R и R, взятые вместе, образуют гетероциклоалкил или гетероарил, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, ацила, карбонила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, алкилтио, меркаптила, тиола, сульфоната, сульфонамидо, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, карбамата, нитро, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, циклоалкилокси, арилокси, гетероциклоалкилокси, гетероарилокси, циклоалкилалкила, арилалкила, гетероциклоалкилалкила и гетероарилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
23
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, ацила, карбонила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, алкилтио, амино, алкиламино, диалкиламино, нитро, циклоалкила, арила и гетероарила, любой из которых может быть необязательно замещен;
31
32
33
34
36
R, R, R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила и перфторалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
35
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, перфторалкила, циклоалкила и насыщенного гетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
37
38
37
38
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из алкила и перфторалкила, или R и R, взятые вместе, образуют гетероциклоалкил, любой из которых может быть необязательно замещен;
1
Y выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, гетероалкила, алкокси, алкилтио, карбонила, алкилкарбонила, карбоксила, окси, тио, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, амино, амидо, алкиламино и карбамата, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, ацила, карбонила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, алкилтио, амино, алкиламино, диалкиламино и циклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен; и
2
Y выбран из группы, состоящей из связи, карбонила, алкилкарбонила, карбоксила, окси, тио, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, амино, амидо, алкиламино и карбамата, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, ацила, карбонила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, алкилтио, меркаптила, тиола, сульфоната, сульфонамидо, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, карбамата, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, циклоалкилокси, арилокси, гетероциклоалкилокси, гетероарилокси, циклоалкилалкила, арилалкила, гетероциклоалкилалкила и гетероарилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен.
[014] Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, могут обладать полезной активностью, ингибирующей путь HIF, и могут быть использованы для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором путь HIF играет активную роль. Поэтому, в широком аспекте, в некоторых вариантах реализации представлены также фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, описанных в настоящем документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, а также способы получения и применения указанных соединений и композиций. В некоторых вариантах реализации представлены способы подавления пути HIF. В других вариантах реализации представлены способы лечения расстройства, опосредованного каскадом HIF, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающие введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или композиции в соответствии с настоящим изобретением. Также представлено применение некоторых соединений, описанных в настоящем документе, для использования в производстве лекарственных средств для лечения заболеваний или состояний, которые облегчаются ингибированием пути HIF.
[015] В некоторых вариантах реализации,
2
3
если A представляет собой фенил, B не представляет собой , где Q и Q являются произвольно замещенными;
1
2
1
если A представляет собой фенил или пиридил, Y представляет собой CH, B представляет собой ,  или , а Q представляет собой метил, этил или трифторметил, то D не представляет собой , , , , , , , ,  или ; и
1
при этом * представляет собой точку присоединения к Y, и ** представляет собой точку присоединения к D, и # представляет собой точку присоединения к B, и ## представляет собой точку присоединения к E.
[016] В дополнительных вариантах реализации
A выбран из группы, состоящей из арила и моно- или бицикличекого гетероарила;
B выбран из группы, состоящей из
, ,  и ;
D выбран из группы, состоящей из амидо, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, ацила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила и оксо, любой из которых может быть необязательно замещен;
E выбран из группы, состоящей из фенила, 5-членного гетероарила, 6-членного гетероарила и 9-членного бициклического гетероарила;
4
5
4
5
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, ацила, карбонила, карбоксила, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилсульфонила, сульфонамидо, амидо, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, циклоалкилалкила, арилалкила, гетероциклоалкилалкила и гетероарилалкила, или R и R, взятые вместе, образуют гетероциклоалкил или гетероарил, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, ацила, карбонила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, алкилтио, меркаптила, тиола, сульфонамидо, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, карбамата и циклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
23
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилтио, амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкила, арила и гетероарила;
1
Y представляет собой алкил, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, циклоалкила и галогена; и
2
Y выбран из группы, состоящей из связи, карбонила, алкилкарбонила, карбоксила, окси, тио, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, амино, амидо, алкиламино и карбамата, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, ацила, карбонила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, алкилтио, меркаптила, тиола, сульфонамидо, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, карбамата и циклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен.
[017] В дополнительных вариантах реализации B представляет собой .
[018] В дополнительных вариантах реализации
11
D выбран из группы, состоящей из -C(=O)NR-, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила;
E выбран из группы, состоящей из фенила, пиримидина, 1,3-бензодиоксола, индола и 1-бензофурана;
1
2
4
5
R выбран из группы, состоящей из -Y-алкил-N(R)R, водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, ацила, карбоксилалкила, карбонила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, алкилтио, тиолалкила, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, нитро, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, циклоалкилокси, арилокси, гетероциклоалкилокси, гетероарилокси, , циклоалкилкарбонила, арилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонила и гетероциклоалкилкарбонилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, алкинила, амидоалкила, ацила, карбоксилалкила, алкилкарбонила, гетероалкилкарбонила, гидроксиалкил карбонила, аминоалкилкарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, тиола, ацилтио, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, карбамата, алкиламино, диалкиламино, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, тризамещенного силила, тризамещенного силокси, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, алкилгетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
3
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, диалкиламино, ацила, карбонила, карбоксила, циано, цианоалкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкоксиалкокси, гидроксиалкокси, оксо, алкилтио, галогеналкилтио, пергалогеналкилтио, цианоалкилтио, алкилсульфонила, алкоксиалкилсульфонила, цианоалкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфонамидо, алкилсульфонамидо, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, пергалогеналкилциклоалкила, гидроксигетероциклоалкила, гидроксициклоалкила, гетероциклоалкилкарбонила и гетероциклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
11
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила, любой из которых может быть необязательно замещен;
1
2
Y представляет собой -CH-; и
2
Y выбран из группы, состоящей из связи, карбонила, амино и алкиламино.
[019] В дополнительных вариантах реализации
A выбран из группы, состоящей из фенила, 5-членного гетероарила и 6-членного гетероарила;
E представляет собой фенил;
1
2
4
5
R выбран из группы, состоящей из -Y-алкил-N(R)R, водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, ацила, карбоксилалкила, карбоксила, карбонила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, тиолалкила, сульфонила, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, нитро, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилокси, , гетероциклоалкилкарбонилалкила и гетероциклоалкилкарбонила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, амидоалкила, ацила, карбоксилалкила, гидроксиалкилкарбонила, алкинилкарбонила, гетероалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, оксо, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, карбамата, диалкиламино, диалкиламиноалкила, тризамещенного силокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилгетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
11
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила и циклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен; и
23
каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано, насыщенного 3-6-членного циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила.
23
[020] В дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения n равен 1; p равен 1; и R выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гидрокси и циклопропила.
[021] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе описаны соединения, имеющие структурную Формулу II
или его соль, где:
2
4
5
21
2
4
5
X, X и X независимо выбраны из группы, состоящей из CR, N, O и S, и при этом X, X и X, взятые вместе, образуют 5-членный гетероарил;
1
2
1
1
Z и Z независимо выбраны из группы, состоящей из N, NR, C=O и CR;
3
12
12
Z выбран из группы, состоящей из N, NR, С=O и CR;
1
2
4
5
R выбран из группы, состоящей из -Y-алкил-N(R)R, водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, ацила, карбоксилалкила, карбонила, карбоксила, карбонила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, алкилтио, тиолалкила, сульфонила, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, нитро, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, циклоалкилокси, арилокси, гетероциклоалкилокси, гетероарилокси , циклоалкилкарбонила, арилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонила и гетероциклоалкилкарбонилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, алкинила, амидоалкила, ацила, карбоксилалкила, алкилкарбонила, гетероалкилкарбонила, гидроксиалкилкарбонила, аминоалкилкарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, тиола, ацилтио, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, карбамата, алкиламино, диалкиламино, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, тризамещенного силила, тризамещенного силокси, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, алкилгетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
12
13
14
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилтио, амино и насыщенного 3-7-членного циклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
16
19
20
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилтио, амино и циклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
17
18
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, диалкиламино, ацила, карбонила, карбоксила, циано, цианоалкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкоксиалкокси, гидроксиалкокси, оксо, алкилтио, галогеналкилтио, пергалогеналкилтио, цианоалкилтио, алкилсульфонила, алкоксиалкилсульфонила, цианоалкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфонамидо, алкилсульфонамидо, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, пергалогеналкилциклоалкила, гидроксигетероциклоалкила, гидроксициклоалкила, гетероциклоалкилкарбонила и гетероциклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
21
R выбран из группы, состоящей из нуля, водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилтио, амино, алкиламино и диалкиламино; и
23
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано, насыщенного 3-6-членного циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила.
[022] В дополнительных вариантах реализации
2
4
5
2
4
5
два из X, X и X представляют собой N; и один из X, X и X представляет собой O; или
2
4
5
2
4
5
2
4
5
один из X, X и X представляет собой N; один из X, X и X представляет собой O; и один из X, X и X представляет собой CH; и
23
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано и насыщенного 3-6-членного циклоалкила.
[023] В дополнительных вариантах реализации
1
2
1
по меньшей мере один из Z или Z представляет собой CR;
1
2
4
5
R выбран из группы, состоящей из -Y-алкил-N(R)R, водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, ацила, карбоксилалкила, карбоксила, карбонила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, тиолалкила, сульфонила, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, нитро, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилокси, , гетероциклоалкилкарбонилалкила и гетероциклоалкилкарбонила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, амидоалкила, ацила, карбоксилалкила, гидроксиалкилкарбонила, алкинилкарбонила, гетероалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, оксо, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, карбамата, диалкиламино, диалкиламиноалкила, тризамещенного силокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилгетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
12
13
14
R, R и R представляют собой водород;
16
17
19
20
R, R, R и R представляют собой водород;
21
R выбран из группы, состоящей из нуля, водорода, дейтерия, галогена и алкила; и
23
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано и насыщенного 3-6-членного циклоалкила.
[024] В дополнительных вариантах реализации
1
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, брома, циано, метила, изопропила, , этилена, , трифторметила, бромметила, гидроксиметила, дифторметокси, метокси, этокси, изопропокси, гидрокси, нитро, ацетила, карбоксила, -COCH, , , -SOCH, -SOCHCH, SOCHCHCH, -SONH, ,
амино, метиламино, диметиламино,
18
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, метила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, циклогексила, ацетила, гидроксиметила, метоксиметила, метокси, изопропокси, метиламино, диметиламино, метилтио, цианометила, цианометилтио, циано, -SOCH, -SOCH(CH), -SOCHCH(CH), -SONHCHCHCH, -SOCHF, -SOCF,
, трифторметила, трифторметилтио, дифторметокси и трифторметокси;
22
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, метила, ацетила,
,  и ; и
23
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, метила, этила, 3-пиридила и циклопропила.
[025] В дополнительных вариантах реализации
1
2
3
2
3
2
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, метила, изопропила, , этилена, трифторметила, дифторметокси, метокси, этокси, изопропокси, гидрокси, карбоксила, -COCH, -SOCH, -SONH,
амино, метиламино, диметиламино,
23
R представляет собой метил.
2
4
5
2
4
5
[026] В дополнительных вариантах реализации два из X, X и X представляют собой N; и один из X, X и X представляет собой О.
2
4
5
2
4
5
2
4
5
[027] В дополнительных вариантах реализации один из X, X и X представляет собой N; один из X, X и X представляет собой O; и один из X, X и X представляет собой CH.
[028] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе описаны соединения, имеющие структурную Формулу III:
или его соль, где:
2
4
5
4
5
2
2
5
4
2
4
5
2
4
5
X и X представляют собой N, а X представляет собой О; X и X представляют собой N, а X представляет собой О; X и X представляют собой N, а X представляет собой О; X представляет собой СН, X представляет собой N, а X представляет собой О; или X представляет собой СН, X представляет собой О, а X представляет собой N;
2
14
Z выбран из группы, состоящей из N и CR;
1
R выбран из группы, состоящей из гетероциклоалкила, алкоксиалкокси, алкилсульфонилалкокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилкарбонила, алкоксиалкиламидо, гетероциклоалкилсульфонила, алкоксиалкилсульфонамидо, при этом указанный гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилкарбонил и гетероциклоалкилсульфонил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, алкила и оксо;
14
39
40
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилтио, амино и насыщенного 3-7-членного циклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен; и
18
R выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилтио, галогеналкилтио и пергалогеналкилтио.
1
[029] В дополнительных вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из
и .
18
3
3
2
3
[030] В дополнительных вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила, -CF, -OCF, -OCHF и -SCF.
[031] В дополнительных вариантах реализации
1
R выбран из группы, состоящей из
13
14
16
17
19
R, R, R, R и R представляют собой водород; и
18
3
3
2
3
R выбран из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила, -CF, -OCF, -OCHF и -SCF.
[032] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе описаны соединения, имеющие структурную Формулу IV:
или его соль, где:
1
2
1
1
Z и Z независимо выбраны из группы, состоящей из N, NR, C=O и CR;
3
12
12
1
2
4
5
Z выбран из группы, состоящей из N, NR, C=O и CR; R выбран из группы, состоящей из -Y-алкил-N(R)R, водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, аминоалкила, ацила, карбоксилалкила, карбонила, карбоксила, карбонила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, алкилтио, тиолалкила, сульфонила, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, нитро, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, циклоалкилокси, арилокси, гетероциклоалкилокси, гетероарилокси, , циклоалкилкарбонила, арилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонила и гетероциклоалкилкарбонилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, алкинила, амидоалкила, ацила, карбоксилалкила, алкилкарбонила, гетероалкилкарбонила, гидроксиалкилкарбонила, аминоалкилкарбонила, алкиламиноалкилкарбонила, алкенилкарбонила, алкинилкарбонила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, тиола, ацилтио, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, карбамата, алкиламино, диалкиламино, алкиламиноалкила, диалкиламиноалкила, тризамещенного силила, тризамещенного силокси, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, алкилгетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
11
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила и гетероарила;
12
13
14
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилтио, амино и насыщенного 3-7-членного циклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
16
19
20
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилтио, амино и циклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
17
18
R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, диалкиламино, ацила, карбонила, карбоксила, циано, цианоалкила, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкоксиалкокси, гидроксиалкокси, оксо, алкилтио, галогеналкилтио, пергалогеналкилтио, цианоалкилтио, алкилсульфонила, алкоксиалкилсульфонила, цианоалкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфонамидо, алкилсульфонамидо, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, циклоалкила, арила, гетероциклоалкила, гетероарила, пергалогеналкилциклоалкила, гидроксигетероциклоалкила, гидроксициклоалкила, гетероциклоалкилкарбонила и гетероциклоалкилалкила, любой из которых может быть необязательно замещен; и
23
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано, насыщенного 3-6-членного циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила и 5-6-членного гетероарила.
11
[033] В дополнительных вариантах реализации R представляет собой водород.
[034] В дополнительных вариантах реализации
1
2
1
по меньшей мере один из Z или Z представляет собой CR;
1
2
4
5
R выбран из группы, состоящей из -Y-алкил-N(R)R, водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, галогеналкила, пергалогеналкила, гетероалкила, гидроксиалкила, ацила, карбоксилалкила, карбоксила, карбонила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, оксо, тиолалкила, сульфонила, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, нитро, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилокси, , гетероциклоалкилкарбонилалкила и гетероциклоалкилкарбонила, любой из которых может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкенила, амидоалкила, ацила, карбоксилалкила, гидроксиалкилкарбонила, алкинилкарбонила, гетероалкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, карбоксила, циано, гидрокси, алкокси, оксо, сульфонамидо, алкилсульфонила, амино, амидо, карбамата, диалкиламино, диалкиламиноалкила, тризамещенного силокси, циклоалкила, гетероциклоалкила, алкилгетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен;
11
R выбран из группы, состоящей из нуля, водорода, дейтерия, алкила и циклоалкила;
12
13
14
R, R и R представляют собой водород;
16
17
19
20
R, R, R и R представляют собой водород; и
23
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидроксила, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано и насыщенного 3-6-членного циклоалкила.
[035] В дополнительных вариантах реализации
1
2
3
2
3
2
2
3
2
2
2
3
2
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, брома, циано, метила, изопропила, , этилена, , трифторметила, бромметила, гидроксиметила, дифторметокси, метокси, этокси, изопропокси, гидрокси, нитро, ацетила, карбоксила, -COCH, , , -SOCH, -SOCHCH, SOCHCHCH, -SONH, ,
амино, метиламино, диметиламино,
18
2
3
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
3
2
2
2
3
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, метила, изопропила, трет-бутила, циклопропила, циклогексила, ацетила, гидроксиметила, метоксиметила, метокси, изопропокси, метиламино, диметиламино, метилтио, цианометила, цианометилтио, циано, -SOCH, -SOCH(CH), -SOCHCH(CH), -SONHCHCHCH, -SOCHF, -SOCF,
, трифторметила, трифторметилтио, дифторметокси и трифторметокси;
22
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, метила, ацетила,
,  и ; и
23
R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, метила, этила, 3-пиридила и циклопропила.
[036] В дополнительных вариантах реализации настоящего изобретения
1
2
3
2
3
2
2
R выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, метила, изопропила, , этилена, трифторметила, дифторметокси, метокси, этокси, изопропокси, гидрокси, карбоксила, -COCH, -SOCH, -SONH,
, амино, метиламино, диметиламино,
23
R представляет собой метил.
11
[037] В дополнительных вариантах реализации R представляет собой водород.
[038] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе описаны соединения, имеющие структурную Формулу V:
или его соль, где:
2
14
Z выбран из группы, состоящей из N и CR;
1
R выбран из группы, состоящей из гетероциклоалкила, алкоксиалкокси, алкилсульфонилалкокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилкарбонила, алкоксиалкиламидо, гетероциклоалкилсульфонила, алкоксиалкилсульфонамидо, при этом указанный гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилкарбонил и гетероциклоалкилсульфонил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, алкила и оксо;
14
39
40
R, R и R независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, циано, гидрокси, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилтио, амино и насыщенного 3-7-членного циклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен; и
18
R выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкила, пергалогеналкила, алкокси, галогеналкокси, пергалогеналкокси, алкилтио, галогеналкилтио и пергалогеналкилтио.
1
[039] В дополнительных вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из
18
3
3
2
3
[040] В дополнительных вариантах реализации R выбран из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила, -CF, -OCF, -OCHF и -SCF.
[041] В дополнительных вариантах реализации
1
R выбран из группы, состоящей из
13
14
16
17
19
R, R, R, R и R представляют собой водород; и
18
3
3
2
3
R выбран из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила, -CF, -OCF, -OCHF и -SCF.
[042] В дополнительных вариантах реализации в настоящем документе описано соединение, выбранное из группы, состоящей из Примеров 1-163, или его соль.
[043] В дополнительных вариантах реализации в настоящем документе описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное в настоящем документе, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
[044] В дополнительных вариантах реализации в настоящем документе описан способ лечения заболевания, опосредованного каскадом HIF, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, пациенту, нуждающемуся в этом.
[045] В дополнительных вариантах реализации указанное заболевание представляет собой рак.
[046] В дополнительных вариантах реализации указанный рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака молочной железы, рака яичников, рака легких, рака предстательной железы; раковых заболеваний полости рта и глотки (губ, языка, рта, гортани, глотки), пищевода, желудка, тонкого кишечника, толстого кишечника, толстой кишки, прямой кишки, печени и желчных протоков; поджелудочной железы, костей, соединительной ткани, кожи, шейки матки, матки, эндометрия тела матки, яичек, мочевого пузыря, почек и других тканей мочевой системы, включая почечно-клеточную карциному (RCC); раковых заболеваний глаз, головного мозга, спинного мозга и других компонентов центральной и периферической нервной системы, а также родственных структур, таких как оболочка головного мозга; раковых заболеваний щитовидной и других эндокринных желез; болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, гематопоэтических злокачественных образований, включая лейкозы (хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL)) и лимфомы, в том числе лимфоцитарную, гранулоцитарную и моноцитарную; адренокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, акустической невриномы, анапластической астроцитомы, базальноклеточной карциномы, бластоглиомы, хондросаркомы, хориокарциномы, хордомы, краниофарингиомы, меланомы кожи, цистаденокарциномы, эндотелиосаркомы, эмбриональной карциномы, эпендимомы, опухоли Юинга, эпителиальной карциномы, фибросаркомы, рака желудка, раковых заболеваний мочеполового тракта, мультиформной глиобластомы, рака головы и шеи, гемангиобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, гепатомы, саркомы Капоши, крупноклеточной карциномы, лейомиосаркомы, лейкозов, липосаркомы, рака лимфатической системы, лимфомы, лимфангиосаркомы, лимфангиоэндотелиосаркомы, медуллярной карциномы щитовидной железы, медуллобластомы, менингиомы, мезотелиомы, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, нейрофибросаркомы, олигодендроглиомы, остеогенной саркомы, эпителиального рака яичников, папиллярной карциномы, папиллярной аденокарциномы, параганглиомы, опухолей паращитовидной железы, феохромоцитомы, пинеаломы, плазмацитомы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, меланомы, мелкоклеточной карциномы легких, немелкоклеточной карциномы легких, плоскоклеточной карциномы, карциномы потовых желез, синовиомы, рака щитовидной железы, увеальной меланомы и опухоли Вильмса.
[047] В дополнительных вариантах реализации в настоящем документе описан способ лечения заболевания, вызванного патологической клеточной пролиферацией, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, пациенту, нуждающемуся в этом.
[048] В дополнительных вариантах реализации в настоящем документе описан способ лечения заболевания, опосредованного каскадом HIF, включающий введение:
a. терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе; и
b. другого терапевтического агента.
[049] В дополнительных вариантах реализации в настоящем документе описан способ достижения эффекта у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, описанного в настоящем документе, при этом указанный эффект выбран из группы, состоящей из предотвращения или снижения резистентности к радиационной терапии и химиотерапии, предотвращения или снижения инвазии опухоли и метастазов опухоли, и предотвращения или снижения ангиогенеза.
[050] В некоторых вариантах реализации композиции и способы, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для подавления активности пути HIF, для понижающей регуляции HIF-1α (которая инициируется гипоксией или генетическими изменениями, а также при различных болезненных состояниях, например, у субъектов с определенным генетическим фоном) путем увеличения деградации HIF-1α, уменьшения образования гетеродимера HIF, усиления пролил-гидроксилирования HIF-1α, и/или для снижения транскрипции последующих элементов, зависимых от гипоксии (HRE).
[051] В некоторых вариантах реализации композиции и способы, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для снижения роста опухоли, для подавления неоангиогенеза (например, за счет понижающей регуляции VEGF), для нормализации сосудистой сети в опухоли, для усиления радиационной терапии и химиотерапии, для предотвращения метастазов, для снижения количества стволовых клеток опухоли и для предотвращения инициации анаэробного клеточного метаболизма.
[052] В некоторых вариантах реализации композиции и способы, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для лечения заболеваний, обусловленных разрегуляцией HIF, с воспалительным компонентом, таких как раковые заболевания, инсульт и ревматоидный артрит.
[053] В некоторых вариантах реализации композиции и способы, описанные в настоящем документе, могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных разрегуляцией HIF, таких как аритмия сердца и сердечная недостаточность.
[054] В некоторых вариантах реализации композиции и способы, описанные в настоящем документе, пригодны для предотвращения или снижения резистентности к радиационной терапии и химиотерапии.
[055] В некоторых вариантах реализации композиции и способы, описанные в настоящем документе, пригодны для предотвращения или снижения инвазии опухоли и опухолевых метастазов.
[056] В некоторых вариантах реализации композиции и способы, описанные в настоящем документе, пригодны для предотвращения или снижения ангиогенеза и расстройств, связанных с ангиогенезом.
[057] В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем документе, могут быть использованы в качестве лекарственного средства.
[058] В дополнительных вариантах реализации указанные соединения, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства, включают соединения Формулы I, II, III, IV и V, необязательно включая любые дополнительные ограничения к охвату указанных Формул, описанные выше. В дополнительных вариантах реализации указанные соединения могут быть выбраны из группы, состоящей из Примеров 1-163, или их солей.
[059] В некоторых вариантах реализации описаны соединения для применения при лечении заболевания, опосредованного каскадом HIF.
[060] В дополнительных вариантах реализации указанные соединения, которые могут быть использованы при лечении заболевания, опосредованного каскадом HIF, включают соединения Формулы I, II, III, IV и V, необязательно включая любые дополнительные ограничения к охвату указанных Формул, описанные выше. В дополнительных вариантах реализации указанные соединения могут быть выбраны из группы, состоящей из Примеров 1-163, или их солей.
[061] В дополнительных вариантах реализации указанное заболевание представляет собой рак.
[062] В дополнительных вариантах реализации указанный рак выбран из группы, состоящей из рака толстой кишки, рака молочной железы, рака яичников, рака легких, рака предстательной железы; раковых заболеваний полости рта и глотки (губ, языка, рта, гортани, глотки), пищевода, желудка, тонкого кишечника, толстого кишечника, толстой кишки, прямой кишки, печени и желчных протоков; поджелудочной железы, костей, соединительной ткани, кожи, шейки матки, матки, эндометрия тела матки, яичек, мочевого пузыря, почек и других тканей мочевой системы, включая почечно-клеточную карциному (RCC); раковых заболеваний глаз, головного мозга, спинного мозга и других компонентов центральной и периферической нервной системы, а также родственных структур, таких как оболочка головного мозга; раковых заболеваний щитовидной и других эндокринных желез; болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, множественной миеломы, гематопоэтических злокачественных образований, включая лейкозы (хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL)) и лимфомы, в том числе лимфоцитарную, гранулоцитарную и моноцитарную; адренокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, акустической невриномы, анапластической астроцитомы, базальноклеточной карциномы, бластоглиомы, хондросаркомы, хориокарциномы, хордомы, краниофарингиомы, меланомы кожи, цистаденокарциномы, эндотелиосаркомы, эмбриональной карциномы, эпендимомы, опухоли Юинга, эпителиальной карциномы, фибросаркомы, рака желудка, раковых заболеваний мочеполового тракта, мультиформной глиобластомы, рака головы и шеи, гемангиобластомы, гепатоцеллюлярной карциномы, гепатомы, саркомы Капоши, крупноклеточной карциномы, лейомиосаркомы, лейкозов, липосаркомы, рака лимфатической системы, лимфомы, лимфангиосаркомы, лимфангиоэндотелиосаркомы, медуллярной карциномы щитовидной железы, медуллобластомы, менингиомы, мезотелиомы, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, нейрофибросаркомы, олигодендроглиомы, остеогенной саркомы, эпителиального рака яичников, папиллярной карциномы, папиллярной аденокарциномы, параганглиомы, опухолей паращитовидной железы, феохромоцитомы, пинеаломы, плазмацитомы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, меланомы, мелкоклеточной карциномы легких, немелкоклеточной карциномы легких, плоскоклеточной карциномы, карциномы потовых желез, синовиомы, рака щитовидной железы, увеальной меланомы и опухоли Вильмса.
[063] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе описаны соединения для применения при лечении заболевания, вызванного патологической клеточной пролиферацией.
[064] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе описаны соединения для применения при лечении заболеваний, обусловленных разрегуляцией HIF, с воспалительным компонентом, таких как раковые заболевания, инсульт и ревматоидный артрит.
[065] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе описаны соединения для применения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных разрегуляцией HIF, таких как аритмия сердца и сердечная недостаточность.
[066] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе описаны соединения для применения при лечении, предотвращении или снижении резистентности к радиационной терапии и химиотерапии.
[067] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе описаны соединения для применения при предотвращении или снижении инвазии опухоли и опухолевых метастазов.
[068] В некоторых вариантах реализации в настоящем документе описаны соединения для применения при предотвращении или снижении ангиогенеза и расстройств, связанных с ангиогенезом.
[069] В дополнительных вариантах реализации указанные соединения, которые могут быть использованы для лечения заболевания, обусловленного патологической клеточной пролиферацией, заболеваний, вызванных разрегуляцией HIF, с воспалительным компонентом, таких как раковые заболевания, инсульт и ревматоидный артрит, сердечнососудистых заболеваний, обусловленных разрегуляцией HIF, таких как аритмия сердца и сердечная недостаточность, для предотвращения или снижения резистентности к радиационной терапии и химиотерапии, предотвращения или снижения инвазии опухоли и опухолевых метастазов, или предупреждения или снижения ангиогенеза и расстройств, связанных с ангиогенезом, включают соединения Формулы I, II, III, IV и V, необязательно включая любые дополнительные ограничения к охвату указанных Формул, описанные выше. В дополнительных вариантах реализации указанные соединения могут быть выбраны из группы, состоящей из Примеров 1-163, или их солей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[070] ФИГУРА 1- Соединения согласно настоящему изобретению подавляют рост клеток диффузной B-крупноклеточной лимфомы TMD8, что демонстрируется уменьшением количества жизнеспособных клеток после обработки соединением Примера 80.
[071] ФИГУРА 2 - Соединения согласно настоящему изобретению подавляют рост клеток нейробластомы NB-1, что демонстрируется уменьшением количества жизнеспособных клеток после обработки соединениями Примеров 2 и 80.
[072] ФИГУРА 3-Соединения согласно настоящему изобретению подавляют рост клеток глиобластомы Gli56, что демонстрируется уменьшением количества жизнеспособных клеток после обработки соединением Примера 80.
[073] ФИГУРА 4 - Соединения согласно настоящему изобретению подавляют рост клеток глиобластомы D423, что демонстрируется уменьшением количества жизнеспособных клеток после обработки соединениями Примеров 2 и 80.
[074] ФИГУРА 5 - Соединения согласно настоящему изобретению подавляют рост ксенотрансплантатов NB-1 in vivo, ежедневное лечение пероральным введением 10 мг/кг соединения Примера 80 снижает рост опухоли.
[075] ФИГУРА 6 - Соединения согласно настоящему изобретению подавляют рост ксенотрансплантатов Н460 in vivo, ежедневное лечение пероральным введением 150 мг/кг соединения Примера 2 снижает рост опухоли.
[076] ФИГУРА 7 - Соединения согласно настоящему изобретению снижают уровень гипоксии в ксенотрансплантатах Н460, ежедневное лечение пероральным введением 150 мг/кг соединения Примера 2 снижает уровень гипоксии, измеренный по гипоксипробе.
[077] ФИГУРА 8 - Соединения согласно настоящему изобретению снижают уровень Нерегулируемого гена карбоангидразы IX в ксенотрансплантатах Н460, ежедневное лечение пероральным введением 150 мг/кг соединения Примера 2 снижает уровень CAIX, что демонстрируется иммуногистохимией.
[078] ФИГУРА 9 - Соединения согласно настоящему изобретению подавляют рост клеток лейкоза OCI-AML3, что демонстрируется уменьшением количества жизнеспособных клеток после обработки соединением Примера 80.
[079] ФИГУРА 10 - Соединения согласно настоящему изобретению снижают тяжесть заболевания в модели лейкоза человека, ежедневное лечение пероральным введением 10 мг/кг соединения Примера 80 снижает тяжесть заболевания в моделях OCI-AML3 на мышах NSG, по результатам измерения IVIS-визуализацией.
[080] ФИГУРА 11 - Соединения согласно настоящему изобретения увеличивают продолжительность жизни в модели лейкоза человека, ежедневное лечение пероральным введением 10 мг/кг соединения Примера 80 увеличивает продолжительность жизни в моделях OCI-AML3 на мышах NSG.
[081] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно подразумевается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение. При возникновении разногласий следует руководствоваться значением, описанным в настоящем документе.
[082] При описании диапазона значений и использовании обозначения «от n1 … до n2», где n1 и n2 представляют собой числа, то, если не указано иное, это обозначение включает сами числа и диапазон между ними. Этот диапазон может быть целочисленным или непрерывным между и включая конечные значения. Например, подразумевается, что диапазон «от 2 до 6 атомов углерода» включает два, три, четыре, пять и шесть атомов углерода, поскольку атомы углерода представляют собой целочисленные единицы. Для сравнения представлен, например, диапазон «от 1 до 3 мкМ (микромолярный)», который включает 1 мкМ, 3 мкМ и все значения в этом диапазоне до любой значащей цифры (например, 1,255 мкМ, 2,1 мкМ, 2,9999 мкМ и т.д.).
[083] Термин «около», используемый в настоящем документе, определяет числовые значения, которые он модифицирует, указывая, что такое значение варьируется в рамках предела погрешности. При отсутствии конкретного предела погрешности, такого как стандартное отклонение от среднего значения, данного на графике или в таблице данных, в настоящем документе, термин «около» следует понимать как обозначающий диапазон, который охватывает указанное значение и диапазон, который будет включенным при округлении вверх или вниз до такого же знака с учетом значащих цифр.
3
[084] Термин «ацил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к карбонилу, присоединенному к алкенилу, алкилу, арилу, циклоалкилу, гетероарилу, гетероциклу или другому фрагменту, при этом атом, присоединенный к карбонилу, представляет собой углерод. «Ацетильная» группа относится к группе -C(O)CH. «Алкилкарбонильная» или «алканоильная» группа относится к алкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу. Примеры таких групп включают метилкарбонил и этилкарбонил. Примеры ацильных групп включают формил, алканоил и ароил.
[085] Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему одну или более двойных связей и содержащему от 2 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации указанный алкенил содержит от 2 до 6 атомов углерода. Термин «алкенилен» относится к системе с двойной углерод-углеродной связью, присоединенной в двух или более положениях, такой как этенилен [(-CH=CH-), (-C::C-)]. Примеры подходящих аленильных радикалов включают этенил, пропенил, 2-метилпропенил, 1,4-бутадиенил и т.п. Если не указано иное, то термин «алкенил» может включать «алкениленовые» группы.
[086] Термин «алкокси», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к алкил-эфирному радикалу, в котором термин «алкил» является таким, как описано ниже. Примеры подходящих алкил-эфирных радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.
2
[087] Термин «алкил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к прямому или разветвленному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации указанный алкил содержит от 1 до 10 атомов углерода. В дополнительных вариантах реализации указанный алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть необязательно замещены так, как описано в настоящем документе. Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-амил, гексил, октил, нонил и т.п. Термин «алкилен», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к насыщенной алифатической группе, полученной из прямого или разветвленного насыщенного углеводорода, присоединенной в двух или более положениях, такой как метилен (-CH-). Если не указано иное, то термин «алкил» может включать «алкиленовые» группы.
[088] Термин «алкиламино», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через аминогруппу. Подходящие алкиламиногруппы могут быть моно- или диалкилированными, образуя, например, такие группы, как N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-этилметиламино и т.п.
[089] Термин «алкилиден», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к алкенильной группе, в которой один атом углерода у двойной углерод-углеродной связи принадлежит фрагменту, к которому присоединена алкенильная группа.
[090] Термин «алкилтио», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к алкилтиоэфирному (R-S-) радикалу, в котором термин «алкил» является таким, как описано выше, при этом сера может быть однократно или дважды окислена. Примеры подходящих алкилтиоэфирных радикалов включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изо-бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, метансульфонил, этансульфинил и т.п.
[091] Термин «алкинил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к прямому или разветвленному углеводородному радикалу, имеющему одну или более тройных связей и содержащему от 2 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации указанный алкинил содержит от 2 до 6 атомов углерода. В дополнительных вариантах реализации указанный алкинил содержит от 2 до 4 атомов углерода. Термин «алкинилен» относится к тройной углерод-углеродной связи, присоединенной в двух положениях, такой как этинилен . Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, гидроксипропинил, бутин-1-ил, бутин-2-ил, пентин-1-ил, 3-метилбутин-1-ил, гексин-2-ил и т.п. Если не указано иное, то термин «алкинил» может включать «алкиниленовые» группы.
3
[092] Термины «амидо» и «карбамоил», используемые в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относятся к аминогруппам, описанным ниже, присоединенным и исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу или наоборот. Термин «C-амидо», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к группе -C(O)N(RR'), где R и R' являются такими, как описано в настоящем документе, или такими, как описано для специально нумерованных групп «R». Термин «N-амидо», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к группе RC(O)N(R')-, где R и R' являются такими, как описано в настоящем документе, или такими, как описано для специально нумерованных групп «R». Термин «ациламино», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, включает ацильную группу, присоединенную к исходному фрагменту через аминогруппу. Пример «ациламино» группы представляет собой ацетиламино (CHC(O)NH-).
[093] Термин «амино», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к -NRR', где R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, ацила, гетероалкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклоалкила, любой из которых может быть сам необязательно замещен. Кроме того, R и R' могут быть объединены с образованием гетероциклоалкила, каждый из которых может быть необязательно замещен.
[094] Термин «арил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, при этом такие полициклические кольцевые системы являются конденсированными. Термин «арил» охватывает ароматические группы, такие как фенил, нафтил, антраценил и фенантрил.
[095] Термин «арилалкенил» или «аралкенил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкенильную группу.
[096] Термин «арилалкокси» или «аралкокси», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкокси-группу.
[097] Термин «арилалкил» или «аралкил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу.
[098] Термин «арилалкинил» или «аралкинил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкинильную группу.
[099] Термин «арилалканоил» или «аралканоил», или «ароил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к ацильному радикалу, полученному из арил-замещенной алканкарбоновой кислоты, такому какбензоил, нафтоил, фенилацетил, 3-фенилпропионил (гидроциннамоил), 4-фенилбутирил, (2-нафтил)ацетил, 4-хлоргидроциннамоил и т.п.
[0100] Термин «арилокси», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через окси.
6
4
[0101] Термины «бензо» и «бенз», используемые в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относятся к двухвалентному радикалу CH=, полученному из бензола. Примеры включают бензотиофен и бензимидазол.
[0102] Термин «карбамат», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к сложному эфиру карбаминовой кислоты (-NHCOO-), который может быть присоединен к исходному молекулярному фрагменту по азотному или по кислотному концу, и который может быть необязательно замещен так, как описано в настоящем документе.
[0103] Термин «O-карбамил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к группе -OC(O)NRR', где R и R' являются такими, как описано в настоящем документе.
[0104] Термин «N-карбамил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к группе ROC(O)NR'-, где R и R' являются такими, как описано в настоящем документе.
[0105] Термин «карбонил», самостоятельно используемый в настоящем документе, включает формил [-С(O)H], а используемый в комбинации -представляет собой группу -C(O)-.
[0106] Термин «карбоксил» или «карбокси», используемый в настоящем документе, относится к -C(O)ОН или соответствующему «карбоксилатному» аниону, как в соли карбоновой кислоты. «O-карбокси» группа относится к группе RC(O)O-, где R является таким, как описано в настоящем документе. «C-карбокси» группа относится к группе -C(O)OR, где R является таким, как описано в настоящем документе.
[0107] Термин «циано», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к -CN.
[0108] Термин «циклоалкил» или, альтернативно «карбоцикл», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к насыщенной или частично насыщенной моноциклической, бициклической или трициклической алкильной группе, в которой каждый циклический фрагмент содержит от 3 до 12 атомов углерода в качестве кольцевых членов, и которая может необязательно представлять собой бензо-конденсированную кольцевую систему, которая необязательно замещена так, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах реализации указанный циклоалкил содержит от 5 до 7 атомов углерода. Примеры таких циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидронафтил, инданил, октагидронафтил, 2,3-дигидро-1Н-инденил, адамантил и т.п. «Бициклический» и «трициклический», используемые в настоящем документе, включают как конденсированные системы, такие как декагидронафталин, октагидронафталин, так и полициклические (многоцентровые) системы насыщенного или частично ненасыщенного типа, включая спирокольцевые конденсированные системы. Бициклические и трициклические типы изомера представлены, в основном, такими примерами как бицикло[1.1.1]пентан, камфора, адамантан, бицикло[3.2.1]октан и [4.4.1]бициклононан.
[0109] Термин «сложный эфир», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к карбокси-группе, связывающей мостиком два фрагмента, связанные у атомов углерода.
[0110] Термин «простой эфир», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к окси-группе, связывающей мостиком два фрагмента, связанные у углеродных атомов.
[0111] Термин «гало» или «галоген», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к фтору, хлору, брому или йоду.
[0112] Термин «галогеналкокси», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к галогеналкильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через атом кислорода.
2
[0113] Термин «галогеналкил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к алкильному радикалу, имеющему такое значение, как описано выше, в котором один или более атомов водорода замещены галогеном. В частности, сюда входят моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы. Моногалогеналкильный радикал, например, может содержать в составе радикала атом йода, брома, хлора или фтора. Дигалоген и полигалогеналкильные радикалы могут иметь два или более одинаковых атомов галогенов или комбинацию различных галогенных радикалов. Примеры галогеналкильных радикалов включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. «Галогеналкилен» относится к галогеналкильной группе, присоединенной в двух или более положениях. Примеры включают фторметилен, (-CFH-), дифторметилен (-CF-), хлорметилен (-CHCl-) и т.п.
2
3
[0114] Термин «гетероалкил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к устойчивому прямому или разветвленному, или циклическому углеводородному радикалу, или к их комбинациями, полностью насыщенным или содержащим от 1 до 3 степеней ненасыщенности, состоящим из определенного количества атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, и при этом атомы азота и серы могут быть необязательно окислены, а гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероатом(-ы) O, N и S могут находиться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Последовательно могут идти до двух гетероатомов, как например, -CH-NH-OCH.
[0115] Термин «гетероарил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к 3-15-членному ненасыщенному гетеромоноциклическому кольцу или к конденсированной моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, в которой по меньшей мере одно из конденсированных колец является ароматическим, которая содержит по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N. В некоторых вариантах реализации указанный гетероарил содержит от 5 до 7 атомов углерода. Этот термин охватывает также конденсированные полициклические группы, в которых гетероциклические кольца конденсированы с арильными кольцами, в которых гетероарильные кольца конденсированы с другими гетероарильными кольцами, в которых гетероарильные кольца конденсированы с гетероциклоалкильными кольцами или в которых гетероарильные кольца конденсированы с циклоалкильными кольцами. Примеры гетероарильных групп включают пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил, пиранил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотизолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, индазолил, бензотриазолил, бензодиоксолил, бензопиранил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, бензотиенил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, тетрагидрохинолинил, тетразолопиридазинил, тетрагидроизохинолинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил и т.п. Примеры трициклических гетероциклических групп включают карбазолил, бензидолил, фенантролинил, дибензофуранил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.
[0116] Термины «гетероциклоалкил» и, взаимозаменяемо, «гетероцикл», используемые в настоящем документе, отдельно или в комбинации, каждый относятся к насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической гетероциклической группе, содержащей по меньшей мере один гетероатом в качестве члена кольца, при этом каждый указанный гетероатом может быть независимо выбран из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах реализации указанный гетероциклоалкил содержит от 1 до 4 гетероатомов в качестве членов кольца. В дополнительных вариантах реализации указанный гетероциклоалкил содержит от 1 до 2 гетероатомов в качестве членов кольца. В некоторых вариантах реализации указанный гетероциклоалкил содержит от 3 до 8 кольцевых членов в каждом кольце. В дополнительных вариантах реализации указанный гетероциклоалкил содержит от 3 до 7 кольцевых членов в каждом кольце. В дополнительных вариантах реализации указанный гетероциклоалкил содержит от 5 до 6 кольцевых членов в каждом кольце. Подразумевается, что «гетероциклоалкил» и «гетероцикл» включают сульфоны, циклические сульфонамиды, сульфоксиды, N-оксиды третичных азотных кольцевых членов, а также карбоциклические конденсированные, бензоконденсированные и спирокольцевые конденсированные кольцевые системы; кроме того, оба термина включают также системы, в которых гетероциклическое кольцо конденсировано с арильной группой, как описано в настоящем документе, или с дополнительной гетероциклической группой. Примеры гетероциклических групп включают азиридинил, азетидинил, 1,3-бензодиоксолил, дигидроизоиндолил, дигидроизохинолинил, дигидроциннолинил, дигидробензодиоксинил, дигидро[1,3]оксазоло[4,5-b]пиридинил, бензотиазолил, дигидроиндолил, дигидропиридинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-Диоксоланил, изоиндолинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, тиоморфолинил, изотиазолидин и т.п. Гетероциклические группы могут быть необязательно замещены, если это специально не запрещено.
1
2
1
2
1
2
[0117] Термин «водород», используемый в настоящем документе, относится и к протию (H), и к дейтерию (H). Это определение распространяется на атомы водорода, которые встречаются в изображениях химических структур, описанных в настоящем документе, включая положения, в которых атомы водорода не показаны в явном виде. Например, химическая структура, описанная в настоящем документе, может содержать этиловую группу, представленную как , которая содержит пять атомов водорода, которые не показаны в явном виде, любой из которых может представлять собой протий (H) или дейтерий (H). Указанное определение распространяется также на атомы водорода, которые образуют часть названного химического заместителя, описанного в настоящем документе. Например, общая химическая структура, описанная в настоящем документе, может содержать арильную группу, которая охватывает конкретные варианты реализации, такие как фенильная группа, которая содержит пять атомов водорода, любой из которых может быть протием (H) или дейтерием (H).
[0118] Термин «обогащение дейтерием» относится к проценту внедрения дейтерия в данном положении молекулы вместо водорода. Например, обогащение дейтерием, составляющее 1% в данном положении, означает, что 1% молекул в данном примере содержит дейтерий в указанном положении. Поскольку распространенность дейтерия в природе составляет около 0,0156%, то обогащение дейтерием в любом положении соединения, синтезированного с применением не обогащенных исходных материалов, составляет около 0,0156%. Обогащение дейтерием можно определить при помощи стандартных аналитических методов, известных специалистам в данной области техники, включая масс-спектрометрию и спектроскопию ядерного магнитного резонанса.
1
1
1
1
[0119] В некоторых вариантах реализации соединения, описанные в настоящем документе, обогащены дейтерием. Прочность углерод-водородной связи прямо пропорциональна абсолютному значению колебательной энергии связи в основном состоянии. Указанная колебательная энергия зависит от массы атомов, которые образуют связь, и увеличивается с повышением массы одного или обоих атомов, образующих связь. Поскольку дейтерий (D) имеет удвоенную массу протия (H), то связь C-D прочнее, чем соответствующая связь C-H. Если связь C-H разрушается на стадии, определяющей скорость химической реакции (т.е. стадии с наивысшей энергией переходного состояния), то замещение указанного протия дейтерием вызовет снижение скорости реакции, включая случаи, в которых связь С-Н разрушается в ходе метаболизма соединения, описанного в настоящем документе. Это явление известно как кинетический изотопный эффект дейтерия (DKIE). Величина DKIE может быть выражена как соотношение между скоростями данной реакции, в которой разрушается связь C-H, и такой же реакции, в которой протий замещен дейтерием. DKIE может находиться в диапазоне от около 1 (отсутствие изотопного эффекта) до очень больших значений, таких как 50 или более. Подход дейтерирования способен замедлять метаболизм соединений, описанных в настоящем документе. Могут быть использованы различные схемы дейтерирования для (a) уменьшения или исключения нежелательных метаболитов, (b) увеличения периода полувыведения исходного лекарства, (c) снижения количества доз, необходимых для достижения заданного эффекта, (d) уменьшения количества дозы, необходимой для достижения заданного эффекта, (e) увеличения образования активных метаболитов, в случае их образования, (f) снижения выработки вредных метаболитов в определенных тканях и/или (g) создания более эффективного лекарства и/или более безопасного лекарства для полипрагмазии, независимо от того, является ли полипрагмазия запланированной или случайной. Дейтерий может быть внедрен в соединение, описанное в настоящем документе, синтетическими приемами, в которых используют дейтерированные реагенты, за счет чего степень внедрения определена заранее; и/или обменными приемами, в которых степень внедрения определяют по равновесным состояниям, и она может в значительной степени варьироваться в зависимости от условий реакции. Синтетические приемы, в которых дейтерий прямо и конкретно внедряют при помощи дейтерированного реагента с известным изотопным составом, могут обеспечивать высокое содержание дейтерия, но они могут быть ограничены необходимыми химическими реагентами. С другой стороны, обменные приемы могут обеспечивать более низкую степень внедрения дейтерия, зачастую с распределением изотопа по нескольким сайтам молекулы.
[0120] Термин «гидразинил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к двум аминогруппам, связанным одинарной связью, т.е. -N-N-.
[0121] Термин «гидрокси», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к -OH.
[0122] Термин «гидроксиалкил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к гидрокси-группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу.
[0123] Термин «имино», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к =N-.
[0124] Термин «иминогидрокси», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к =N(OH) и =N-O-.
[0125] Выражение «в основной цепи» относится к самой длинной непрерывной или смежной цепи атомов углерода, начиная с точки присоединения группы к соединениям любой из формул, описанных в настоящем документе.
[0126] Термин «изоцианато» относится к группе -NCO.
[0127] Термин «изотиоцианато» относится к группе -NCS.
[0128] Выражение «линейная цепь атомов» относится к самой длинной прямой цепи атомов, независимо выбранных из углерода, азота, кислорода и серы.
[0129] Термин «низший», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, если специально не указано иное, означает содержание от 1 до и включая 6 атомов углерода.
[0130] Термин «низший арил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, означает фенил или нафтил, каждый из которых может быть необязательно замещен, соответственно.
[0131] Термин «низший гетероарил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, означает либо 1) моноциклический гетероарил, содержащий пять или шесть кольцевых членов, из которых от одного до четырех указанных членов могут быть гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, S и N, либо 2) бициклический гетероарил, в котором каждое из конденсированных колец содержит пять или шесть кольцевых членов, включающих от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, S и N.
[0132] Термин «низший циклоалкил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, означает моноциклический циклоалкил, содержащий от трех до шести кольцевых членов. Низшие циклоалкилы могут быть ненасыщенными. Примеры низших циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[0133] Термин «низший гетероциклоалкил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, означает моноциклический гетероциклоалкил, содержащий от трех до шести кольцевых членов, из которых от одного до четырех могут быть гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из O, S и N. Примеры низших гетероциклоалкилов включают пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил. Низшие гетероциклоалкилы могут быть ненасыщенными.
[0134] Термин «низший амино», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к -NRR', где R и R' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего гетероалкила, любой из которых может быть необязательно замещен. Кроме того, R и R' низшей аминогруппы могут быть объединены с образованием пяти- или шестичленного гетероциклоалкила, каждый из которых может быть необязательно замещен.
[0135] Термин «меркаптил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к группе RS-, где R является таким, как описано в настоящем документе.
2
[0136] Термин «нитро», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к -NO.
[0137] Термин «окси» или «окса», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к -O-.
[0138] Термин «оксо», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к =O.
[0139] Термин «пергалогеналкокси» относится к алкокси-группе, в которой все атомы водорода замещены атомами галогена.
[0140] Термин «пергалогеналкил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к алкильной группе, в которой все атомы водорода замещены атомами галогена.
3
[0141] Термины «сульфонат», «сульфоновая кислота» и «сульфоновый», используемые в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относятся к группе -SOH и ее аниону, поскольку сульфоновую кислоту используют для образования солей.
[0142] Термин «сульфанил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к -S-.
[0143] Термин «сульфинил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к -S(O)-.
2
[0144] Термин «сульфонил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к -S(O)-.
2
[0145] Термин «N-сульфонамидо» относится к группе RS(=O)NR'-, где R и R' являются такими, как описано в настоящем документе.
2
[0146] Термин «S-сульфонамидо» относится к группе -S(=O)NRR', где R и R' являются такими, как описано в настоящем документе.
[0147] Термины «тиа» и «тио», используемые в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относятся к группе -S- или эфиру, в котором кислород заменен серой. В определение «тиа» и «тио» включены окисленные производные тио-группы, а именно сульфинил и сульфонил.
[0148] Термин «тиол», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к группе -SH.
[0149] Термин «тиокарбонил», самостоятельно используемый в настоящем документе, включает тиоформил -C(S)H, а используемый в комбинации - представляет собой группу -C(S)-.
[0150] Термин «N-тиокарбамил» относится к группе ROC(S)NR'-, где R и R' являются такими, как описано в настоящем документе.
[0151] Термин «О-тиокарбамил» относится к группе -OC(S)NRR', где R и R' являются такими, как описано в настоящем документе.
[0152] Термин «тиоцианато» относится к группе -CNS.
3
2
[0153] Термин «тригалометансульфонамидо» относится к группе XCS(O)NR-, где X представляет собой галоген, а R является таким, как описано в настоящем документе.
3
2
[0154] Термин «тригалометансульфонил» относится к группе XCS(O)-, где X представляет собой галоген.
3
[0155] Термин «тригалометокси» относится к группе XCO-, где X представляет собой галоген.
[0156] Термин «тризамещенный силил», используемый в настоящем документе, отдельно или в комбинации, относится к кремнийорганической группе, замещенной в трех свободных валентностях группами, перечисленными в настоящем документе в определении замещенного амино. Примеры включают триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трифенилсилил и т.п.
[0157] Любое определение в настоящем документе может быть использовано в комбинации с любым другим определением для описания сложной структурной группы. По соглашению, замыкающий элемент любого такого определения являются тем, который присоединен к исходному фрагменту. Например, сложная группа алкиламидо представляет собой алкильную группу, присоединенную к исходной молекуле через амидо-группу, а термин алкоксиалкил представляет собой алкокси-группу, присоединенную к исходной молекуле через алкильную группу.
[0158] Если группа описана как «нулевая», то это означает, что указанная группа отсутствует.
3
3
3
2
3
2
2
3
2
3
2
2
2
3
[0159] Термин «необязательно замещенный» означает, что группа с таким предшествующим термином может быть замещенной или незамещенной. При наличии замещения, заместители «необязательно замещенной» группы могут включать, без ограничения, один или более заместителей, независимо выбранных из следующих групп или конкретных заданных наборов групп, отдельно или в комбинации: низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший алканоил, низший гетероалкил, низший гетероциклоалкил, низший галогеналкил, низший галогеналкенил, низший галогеналкинил, низший пергалогеналкил, низший пергалогеналкокси, низший циклоалкил, фенил, арил, арилокси, низший алкокси, низший галогеналкокси, оксо, низший ацилокси, карбонил, карбоксил, низший алкилкарбонил, низший карбоксиэфир, низший карбоксамидо, циано, водород, галоген, гидрокси, амино, низший алкиламино, ариламино, амидо, нитро, тиол, низший алкилтио, низший галогеналкилтио, низший пергалогеналкилтио, арилтио, сульфонат, сульфоновая кислота, тризамещенный силил, N, SH, SCH, С(O)СН, COCH, COH, пиридинил, тиофен, фуранил, низший карбамат и низший карбамид. Два заместителя могут быть объединены вместе с образованием конденсированного пяти-, шести- или семичленного карбоциклического или гетероциклического кольца, содержащего от нуля до трех гетероатомов, например, с образованием метилендиокси или этилендиокси. Необязательно замещенная группа может быть незамещенной (например, -CHCH), полностью замещенной (например, -CFCF), монозамещенной (например, -CHCHF) или замещенной в любой степени от полностью замещенной до монозамещенной (например, -CHCF). Если заместители перечислены без оговорки относительно замещения, то подразумеваются как замещенные, так и незамещенные формы. Если заместитель указан как «замещенный», то конкретно подразумевается замещенная форма. Кроме того, при необходимости могут быть определены различные наборы необязательных заместителей для конкретной группы; в этих случаях необязательное замещение является таким, как определено, часто сразу после выражения «необязательно замещенный (чем-либо)».
n
[0160] Термин R или термин R', появляющийся самостоятельно и без числового обозначения, если не указано иное, относится к фрагменту, выбранному из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, гетероалкила, арила, гетероарила и гетероциклоалкила, любой из которых может быть необязательно замещен. Такие группы R и R' следует понимать как необязательно замещенные так, как описано в настоящем документе. Независимо от того, имеет ли группа R числовое обозначение или нет, каждая группа R, включая R, R' и R, где n=(1, 2, 3, …n), каждый заместитель и каждый термин следует понимать как не зависимый от всех остальных терминов, выбранных из группы. Если любая переменная, заместитель или термин (например, арил, гетероцикл, R и т.д.) возникает в формуле или общей структуре более одного раза, то его определение в каждом случае не зависит от определения во всех остальных случаях. Кроме того, специалистам в данной области техники понятно, что некоторые группы могут быть присоединены к исходной молекуле или могут занимать положение в цепи элементов с любого конца записи. Так, лишь в качестве примера, асимметричная группа, такая как -C(O)N(R)-, может быть присоединена к исходному фрагменту как по углероду, так и по азоту.
[0161] В соединениях, описанных в настоящем документе, существуют асимметричные центры. Эти центры обозначены символами «R» или «S», в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все стереохимические изомерные формы, включая диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также d-изомеры и l-изомеры, и их смеси. Индивидуальные стереоизомеры соединений могут быть получены синтетически из имеющихся в продаже исходных материалов, содержащих хиральные центры, или приготовлением смесей энантиомерных продуктов с последующим разделением, таким как превращение в смесь диастереомеров с последующим разделением или перекристаллизацией, хроматографическими приемами, прямым разделением энантиомеров на хиральных хроматографических колонках или любыми другими подходящими способами, известными в данной области техники. Исходные соединения с конкретной стереохимией либо имеются в продаже, либо могут быть получены и разделены по способам, известным в данной области техники. Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать как геометрические изомеры. Настоящее изобретение включает все цис, транс, син, анти, E (от нем. entgegen - напротив) и Z (от нем. zusammen - вместе) изомеры, а также их соответствующие смеси. Кроме того, соединения могут существовать в виде таутомеров; в настоящем изобретении представлены все таутомерные изомеры. Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в несольватированных или сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалентными несальватированным формам.
2
4
5
5
4
1
2
m
3
p
[0162] Термин «связь» относится к ковалентной связи между двумя атомами или двумя фрагментами, где атомы, объединенные связью, считаются частью более крупной подструктуры. Связь может быть одинарной, двойной или тройной, если не указано иное. Пунктирная линия между двумя атомами на изображении молекулы показывает, что в этом положении может присутствовать или отсутствовать дополнительная связь. Если группа в химической формуле обозначена как «связь», то эта группа уменьшается до линкера между группами, с которыми она связана в формуле. Например, если в Формуле I Y представляет собой связь, она становится прямой связью между A и -алкил-N(R)R, образуя R(R)N-алкил-A-Y-(B-(R))-D-E-(R).
[0163] При использовании в настоящем документе, термин «модулировать» означает увеличивать или снижать активность мишени или количества вещества.
[0164] При использовании в настоящем документе, термин «увеличивать» или родственные термины «увеличенный», «усиливать» или «усиленный» относится к статистически значимому увеличению, а термины «сниженный», «подавленный» или «ингибированный» - к статистически значимому уменьшению. Во избежание сомнений, увеличение, как правило, относится по меньшей мере к 10% увеличению данного параметра и может включать по меньшей мере 20% увеличение, 30% увеличение, 40% увеличение, 50% увеличение, 60% увеличение, 70% увеличение, 80% увеличение, 90% увеличение, 95% увеличение, 97% увеличение, 99% или даже 100% увеличение по сравнению с контрольным, исходным или предыдущим значением. Ингибирование, как правило, относится по меньшей мере к 10% снижению данного параметра и может включать по меньшей мере 20% снижение, 30% снижение, 40% снижение, 50% снижение, 60% снижение, 70% снижение, 80% снижение, 90% снижение, 95% снижение, 97% снижение, 99% или даже 100% снижение относительно контрольного значения.
[0165] Термин «заболевание», используемый в настоящем документе, подразумевается, в основном, как синонимический, и используется взаимозаменяемо с терминами «расстройство» и «состояние» (как при медицинском состоянии), в отношении того, что все они отражают патологическое состояние организма человека или животного, или одного из их органов, ухудшающих нормальное функционирование, и как правило, проявляется в различных признаках и симптомах и вызывает снижение продолжительности или качества жизни человека или животного.
[0166] Термин «комплексная терапия» означает введение двух или более терапевтических агентов для лечения терапевтического состояния или расстройства, описанного в настоящем описании. Такое введение включает совместное введение этих терапевтических агентов практически одновременно, как например в едином препарате (например, капсуле или инъекции), имеющем определенное соотношение активных ингредиентов, или в виде нескольких отдельных лекарственных форм для каждого активного ингредиента. Кроме того, такое введение также включает применение каждого типа терапевтических агентов в последовательном режиме. В любом случае, режим лечения обеспечивает благотворное влияние комбинации лекарств при лечении состояний или расстройств, описанных в настоящем документе.
[0167] Выражение «терапевтически эффективный» предназначено для определения количества активных ингредиентов, используемых для лечения заболевания или расстройства. Это количество достигает цели облегчения или исключения указанного заболевания или расстройства.
[0168] Термин «терапевтически приемлемый» относится к тем соединениям (или солям, полиморфам, пролекарствам, таутомерам, цвиттер-ионным формам и т.д.), которые подходят для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения и аллергической реакции, соразмерны с разумным отношением пользы/риска и эффективны для предполагаемого применения.
[0169] При использовании в настоящем документе упоминание «лечения» пациента включает профилактику.
[0170] В настоящем изобретении термин «излучение» означает ионизирующее излучение, содержащее частицы или фотоны, которые обладают достаточной энергией или могут создавать достаточную энергию за счет ядерных взаимодействий, с образованием ионизации (увеличения или уменьшения электронов). Иллюстративное и предпочтительное ионизирующее излучение представляет собой рентгеновское излучение. Способы доставки рентгеновского излучения в целевую ткань или клетку общеизвестны в данной области техники. Количество ионизирующего излучения, необходимого в данной клетке, как правило, зависит от природы этой клетки. Способы определения эффективного количества излучения общеизвестны в данной области техники. При использовании в настоящем документе, термин «эффективная доза» ионизирующего излучения означает дозу ионизирующего излучения, которая вызывает увеличение разрушения или гибели клеток.
[0171] Термин «радиационная терапия» относится к применению электромагнитного или корпускулярного излучения для лечения неоплазии и включает применение ионизирующего и неионизирующего излучения.
[0172] При использовании в настоящем документе, термин «пациент» означает всех млекопитающих, включая человека. Примеры пациентов включают людей, коров, собак, котов, коз, овец, свиней и кроликов. Предпочтительно, пациентом является человек.
[0173] Термин «пролекарство» относится к соединению, которое становится более активным in vivo. Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в виде пролекарств, как описано в публикации Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Цюрих, Швейцария, 2003). Пролекарства соединений, описанных в настоящем документе, представляют собой структурно модифицированные формы этих соединений, которые легко подвергаются химическим превращениям в физиологических условиях с образованием соединений настоящего изобретения. Дополнительно, пролекарства могут быть превращены в соединения настоящего изобретения химическими или биохимическими способами в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут быть медленно превращены в соединения настоящего изобретения при помещении их в емкость с трансдермальным пластырем и подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарства зачастую являются полезными, поскольку в некоторых ситуациях их проще вводить, чем указанное соединение или исходное лекарство. Они могут, например, быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарство не является таковым. Пролекарство может обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарством. В данной области техники известен широкий ряд производных пролекарств, таких как пролекарства, зависящие от гидролитического расщепления или окислительной активации пролекарства. Примером пролекарства, без ограничения, является соединение, которое вводят в виде сложного эфира («пролекарства»), а затем оно метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного вещества. Дополнительные примеры включают пептидиловые производные соединения и N-оксиды аминов или гетероциклических групп, таких как пиридин.
450
[0174] Термин «метаболит» относится к соединению, полученному путем биологического преобразования соединения после его введения субъекту. Для вывода посторонних веществ, таких как терапевтические агенты, организм животного экспрессирует различные ферменты, такие как ферменты цитохрома Р (CYP), эстеразы, протеазы, редуктазы, дегидрогеназы и моноаминоксидазы, для взаимодействия с указанными посторонними веществами и их превращения в более полярные промежуточные соединения или метаболиты для вывода с мочой. Такие метаболические реакции зачастую подразумевают окисление углерод-водородной связи (С-H) либо до углерод-кислородной (С-O), либо углерод-углеродной (C-С) связи, N-окисление или ковалентное связывание полярной молекулы или функциональной группы (такой как сульфат, глюкуроновая кислота, глутатион или глицин) с терапевтическим агентом. Образующиеся метаболиты могут быть стабильными или нестабильными при физиологических условиях и могут обладать существенно отличающимися фармакокинетическими, фармакодинамическими профилями, а также профилями острой и долговременной токсичности, по сравнению с исходными соединениями. Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, после введения субъекту могут приводить к образованию метаболитов, которые в некоторых случаях обладают биологической активностью модуляторов пути HIF или активностью против других биологических систем. В некоторых вариантах реализации метаболиты соединений, описанных в настоящем документе, включают N-оксиды, в частности, N-оксиды гетероциклических групп, таких как пиридин. В дополнительных вариантах реализации метаболиты соединений, описанных в настоящем документе, могут сами обладать значительной активностью ингибиторов пути HIF.
[0175] Соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в виде терапевтически приемлемых солей. Подходящие соли присоединения кислот включают соли, образованные с органическими и неорганическими кислотами, которые, как правило, являются фармацевтически приемлемыми. Однако соли фармацевтически неприемлемых солей могут быть находить применение для получения и очистки рассматриваемых соединений. Также могут быть образованы соли присоединения оснований, и они могут быть фармацевтически приемлемыми. Иллюстративные соли присоединения кислот включают ацетат, адипат, альгинат, L-аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, диглюконат, формиат, фумарат, гентизат, глутарат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, малонат, DL-манделат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфонат, пикрат, пивалат, пропионат, пироглутамат, сукцинат, сульфонат, тартрат, L-тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат (п-тозилат) и ундеканоат. Также, основные группы в соединениях, описанных в настоящем документе, могут быть квартернизованы метил-, этил-, пропи- и бутилхлоридами, бромидами и йодидами; диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатами; децил-, лаурил-, миристил- и стерилхлоридами, бромидами и йодидами; и бензил- и фенетилбромидами. Более полное обсуждение получения и выделения солей представлено в публикации Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Цюрих, Швейцария, 2002).
[0176] Термин «терапевтически приемлемая соль», используемый в настоящем документе, представляет собой соли или цвиттер-ионные формы соединений, описанных в настоящем документе, которые являются растворимыми или диспергируемыми в воде или масле и являются терапевтически приемлемыми, как описано в настоящем документе. Соли могут быть получены при окончательном выделении и очистке соединений или отдельно по реакции соответствующего соединения в форме свободного основания с подходящей кислотой. Примеры кислот, которые могут быть использованы для образования терапевтически приемлемых солей присоединения, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Солы могут быть также образованы путем координации соединений с ионами щелочных металлов или щелочноземельных металлов.
2
2
2
[0177] Соли присоединения оснований могут быть получены во время окончательного выделения и очистки соединений, зачастую путем взаимодействия карбокси-группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком, или с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы терапевтически приемлемых солей включают литий, натрий (например, NaOH), калий (например, KOH), кальций (в том числе Ca(ОН)), магний (в том числе Mg(OH) и ацетат магния), цинк (в том числе Zn(OH) и ацетат цинка) и алюминий, а также катионы нетоксичных четвертичных аминов, таких как аммоний, тетраметиламмоний, татраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтилами, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N,N-дибензилфенетиламин, l-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин. Другие иллюстративные органические амины, подходящие для образования солей присоединения оснований, включают этиленгдиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин, гидроксид холина, гидроксиэтилморфолин, гидроксиэтилпирролидон, имидазол, н-метил-d-глюкамин, N,N'-дибензилэтилендиамин, N,N'-диэтилэтаноламин, N,N'-диметилэтаноламин, триэтаноламин и трометамин. Подразумеваются также основные аминокислоты, такие как l-глицин и l-аргинин, а также аминокислоты, которые могут быть цвиттер-ионными при нейтральном pH, такие как бетаин (N,N,N-триметилглицин).
[0178] Соли, описанные в настоящем документе, могут быть смешаны в молярном соотношении 1:1, и в действительности их первоначально синтезируют именно с таким соотношением. Однако специалистам в данной области техники понятно, что стехиометрия одного иона в соли по отношению к другому может быть иной. Соли, изображенные в настоящем документе, для удобства упоминания представлены в соотношении 1:1; в рамки настоящего изобретения входят все возможные стехиометрические соотношения.
[0179] Термины «полиморфы» и «полиморфные формы», а также родственные термины в настоящем документе относятся к кристаллическим формам одной и той же молекулы, а различные полиморфы могут обладать различными физическими свойствами, такими как, например, температура плавления, теплота плавления, растворимость, скорость растворения и/или колебательные спектры, из-за расположения или конформации молекул в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах, проявляемые полиморфами, влияют на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, прессуемость и плотность (важно при получении препаратов и изготовлении продуктов), а также скорости растворения (важный фактор для биодоступности). Различия в стабильности могут приводить к изменениям химической активности (например, разное окисление, так что лекарственная форма, состоящая из одного полиморфа, обесцвечивается более быстро, чем форма, состоящая из другого полиморфа) или механическим изменениям (например, таблетки крошатся при хранении, поскольку кинетически предпочтительный полиморф превращается в термодинамически более устойчивый полиморф), или к изменению обоих этих свойств (например, таблетки одного полиморфа более подвержены разрушению при высокой влажности). Из-за различий растворимости/скорости растворения некоторые полиморфные переходы в крайнем случае могут приводить к потере эффективности или, в случае другой крайности, к токсичности. Кроме того, физические свойства кристалла могут быть важны для переработки, например, один полиморф может быть более склонен к образованию сольватов или может труднее поддаваться фильтрации и вымыванию свободных примесей (т.е. определенная форма и распределение по размеру для различных полиморфов может быть различным).
[0180] Полиморфы молекулы могут быть получены многочисленными способами, известными в данной области техники. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из растворителя, десольватацию, быстрое испарение, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию из паровой фазы и сублимацию.
[0181] Хотя соединения и пролекарства, описанные в настоящем документе, могут быть введены в виде необработанного химического вещества, они могут быть представлены также в виде фармацевтической композиции. Соответственно, в настоящем документе представлены фармацевтические составы, которые содержат одно или более определенных соединений и пролекарств, описанных в настоящем документе, или одну или более фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, амидов или их сольватов, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно с одним или более другими терапевтическими компонентами. Носитель(-и) должен быть «приемлемым» в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами состава и не должен быть вредным для реципиента. Правильный состав зависит от выбранного способа введения. Любые из общеизвестных способов, носителей и вспомогательных средств могут быть использованы так, как это уместно и понимается в данной области; например, в публикации Remington, Pharmaceutical Sciences. Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут быть изготовлены любым известным в данной области техники способом, например, стандартным смешиванием, растворением, гранулированием, приготовлением драже, растиранием в порошок, эмульгированием, инкапсулированием, включением в гель или прессованием.
[0182] Указанные составы включают составы, подходящие для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное, внутрисуставное и внутримедуллярное), интраперитонеального, трансмукозального, трансдермального, интраназального, ректального и местного (включая кожное, буккальное, сублингвальное и внутриглазное) введения, хотя наиболее подходящий способ может зависеть, например, от состояния и расстройства реципиента. Составы могут быть для удобства представлены в единичных лекарственных формах, и могут быть получены по любому из способов, хорошо известных в области фармации. Как правило, эти способы включают стадию связывания соединения согласно рассматриваемому изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, амида, пролекарства или сольвата («активного компонента») с носителем, который представляет собой один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, составы получают путем равномерного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тщательно измельченными твердыми носителями, или с ними обоими, а затем, при необходимости, придания продукту формы в требуемом виде.
[0183] Композиции соединений и пролекарств, описанных в настоящем документе, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного компонента; в виде порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии «масло в воде», или жидкой эмульсии «вода в масле». Активный компонент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.
[0184] Фармацевтические препараты, которые можно применять перорально, включают таблетки, плотно набитые капсулы из желатина, а также мягкие, герметичные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Таблетки могут быть сделаны прессованием или формованием, необязательно с одним или более вспомогательными компонентами. Спрессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящем автомате активного компонента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующими веществами, инертными разбавителями или смазывающими веществами, поверхностно-активными или диспергирующими агентами. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящем автомате смеси порошкообразных компонентов, увлажненных инертным жидким разбавителем. Таблетки могут необязательно иметь покрытие или быть шероховатыми, и они могут быть составлены так, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного компонента. Все составы для перорального введения должны быть получены в виде доз, подходящих для такого введения. Плотно набитые капсулы могут содержать активные компоненты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующими веществами, такими как крахмалы, и/или смазочными веществами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно со стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения и пролекарства могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы. Ядра драже покрывают соответствующими покрытиями. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахара, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы глазури и соответствующие органические растворители или смеси растворителей. Красители или пигменты могут быть добавлены к покрытиям таблеток или драже для идентификации или характеристики различных композиций доз активного соединения.
[0185] Соединения и пролекарства настоящего изобретения могут входить в композиции для парентерального введения путем инъекций, например, инъекций ударной дозы или непрерывной инфузии. Композиции для инъекций могут быть представлены в форме разовой дозы, например, в ампулах, или в упаковках для многократного приема с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать агенты образования этих форм, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Композиции могут быть представлены в форме разовой дозы или в упаковках для многократного приема, например, запаянных ампулах и пробирках, и могут храниться в порошковой форме или в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, солевого раствора или стерильной апирогенной воды, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для немедленного приема могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток таких видов, как описано ранее.
[0186] Композиции для парентерального введения включают водные и неводные (масляные) стерильные растворы для инъекций активных соединений и пролекарств, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, обеспечивающие изотоничность композиции с кровью предполагаемого реципиента; а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. К подходящим липофильным растворителям или средам относятся жирные масла, такие как кунжутное масло или сложные эфиры синтетических жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды, или липосомы. Водные суспензии для инъекций могут содержать вещества, увеличивающие вязкость суспензии, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, сорбит или декстран. Суспензия необязательно может содержать также подходящие стабилизаторы или агенты, увеличивающие растворимость соединений и пролекарств для обеспечения возможности получения высококонцентрированных растворов.
[0187] Кроме вышеописанных композиций, соединения или пролекарства, описанные в настоящем документе, могут входить в состав композиций в виде препарата депо. Такие долгодействующие составы могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения и пролекарства могут быть смешаны с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами, или в виде слаборастворимых производных, например, слаборастворимых солей.
[0188] Для буккального или сублингвального введения композиции могут принимать форму таблеток, лепешек, пастилок или гелей, составленных обычным способом. Такие композиции могут содержать активный компонент во вкусовой основе, такой как сахароза и гуммиарабик или трагакант.
[0189] Соединения и пролекарства также могут быть составлены в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычную основу для суппозиториев, такую как какао-масло, полиэтиленгликоль или другие глицериды.
[0190] Некоторые соединения и пролекарства, описанные в настоящем документе, могут быть введены местно, то есть не системным введением. Сюда входит нанесение соединения, описанного в настоящем документе, наружно на эпидермис или щечный карман, и закапывание такого соединения в уши, глаза и нос, так что это соединение, в основном, не поступает в кровоток. Напротив, системное введение относится к пероральному, внутривенному, внутрибрюшинному и внутримышечному введению.
[0191] Композиции, подходящие для местного введения, включают жидкие и полужидкие композиции, подходящие для проникновения через кожу к месту воспаления, такие как гели, линименты, лосьоны, кремы, мази или пасты, а также капли, подходящие для введения в глаза, уши или нос. Активный компонент для местного введения может составлять, например, от 0,001% до 10% масс./масс. (по массе) относительно композиции. В некоторых вариантах реализации активный компонент может составлять целых 10% масс./масс. В других вариантах реализации он может составлять менее 5% масс./масс. В некоторых вариантах реализации активный компонент может составлять от 2% масс./масс. до 5% масс./масс. В других вариантах реализации он может составлять от 0,1% до 1% масс./масс. композиции.
[0192] Для введения путем ингаляции, соединения и пролекарства могут быть для удобства доставлены из инсуффлятора, распылительных пакетов под давлением или других простых средств доставки аэрозольного спрея. Пакеты под давлением могут содержать подходящий газ-вытеснитель, такой как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозоля под давлением разовая доза может определяться за счет клапана для впрыска дозированного количества. Альтернативно, для введения путем ингаляции или инсуффляции, соединения и пролекарства, описанные в настоящем документе, могут принимать форму сухой порошковой композиции, например, порошковой смеси соединения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Порошковая композиция может быть представлена в форме разовой дозы, например, в капсулах, картриджах, желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен при помощи ингалятора или инсуффлятора.
[0193] Интраназальная доставка, в частности, может находить применение для доставки соединений в ЦНС. Было показано, что интраназальное введение лекарства представляет собой неинвазивный способ обхода гематоэнцефалического барьера (ВВВ) для доставки нейтрофинов и других терапевтических агентов в головной мозг и спинной мозг. Доставка в ЦНС через нос происходит в течение нескольких минут через обонятельные и тройничные нервные проводящие пути. Интраназальная доставка происходит по внеклеточному пути и не требует связывания лекарства с каким-либо рецептором или использования аксонального транспорта. Интраназальная доставка направлена также на назально-ассоциированную лимфоидную ткань (NALT) и глубокие шейные лимфатические узлы. Кроме того, интраназально введенные терапевтические агенты наблюдаются в более высоких концентрациях в стенках кровеносных сосудах и в периваскулярном пространстве церебро-сосудистой сети. Используя указанный внутриназальный способ в моделях на животных, исследователи добились успехов в уменьшении последствий инсульта, инвертировании нейродегенерации Альцгеймера, уменьшении тревожности, улучшении памяти, стимулировании церебрального нейрогенеза и лечении опухолей головного мозга. Было показано, что интраназальное введение инсулина у людей улучшает память у здоровых взрослых и пациентов с болезнью Альцгеймера. Hanson LR and Frey WH, 2-ое, J Neuroimmune Pharmacol, март, 2007; 2(1): 81-6. Эл. публ. 15 сентября, 2006.
[0194] Предпочтительные составы разовых доз являются такими, которые содержат эффективную дозу активного компонента, как описано ниже в настоящем документе, или его соответствующую фракцию.
[0195] Следует понимать, что кроме компонентов, отдельно упомянутых выше, составы, описанные выше, могут содержать другие агенты, стандартные в данной области техники, имеющие отношение к рассматриваемому типу композиции, например, те, которые подходят для перорального, могут содержать ароматизаторы.
[0196] Соединения и пролекарства могут быть введены перорально или инъекцией в дозе от 0,1 до 500 мг/кг в сутки. Диапазон доз для взрослых людей обычно составляет от 5 мг до 2 г/сутки. Таблетки или другие формы подачи, представленные в виде отдельных единиц, могут для удобства содержать такое количество одного или более соединений или пролекарств, которое является эффективным в этой дозе, или в виде нескольких таких доз, например, в виде единиц, содержащих от 5 мг до 500 мг, обычно от около 10 мг до 200 мг.
[0197] Количество активного компонента, который может быть смешан с материалами носителя с получением единичной лекарственной формы, варьируется в зависимости от пациента, подлежащего лечению, и конкретного способа введения.
[0198] Соединения и пролекарства могут быть введены различными способами, например, перорально, местно или инъекциями. Точное количество соединения, введенного пациенту, является ответственностью лечащего врача. Индивидуальный уровень дозы для любого конкретного пациента зависит от разных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента, время введения, способ введения, скорость экскреции, сочетание лекарств, конкретное расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть показания или состояния, подлежащего лечению. Способ введения также может изменяться в зависимости от состояния и его тяжести.
[0199] В некоторых случаях может быть уместно вводить по меньшей мере одно из соединений и пролекарств, описанных в настоящем документе (или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира) в комбинации с другим терапевтическим средством. Лишь в качестве примера, если один из побочных эффектов, испытываемых пациентом при приеме одного или более соединений, описанных в настоящем документе, для лечения рака, представляет собой тошноту, то может быть уместно вводить в комбинации с ним противорвотный агент. Или, лишь в качестве примера, терапевтическая эффективность одного из соединений, описанных в настоящем документе, может быть усилена введением адъюванта (т.е. сам по себе адъювант может обладать лишь минимальной терапевтической пользой, но в комбинации с другим терапевтическим агентом общая терапевтическая польза для пациента усиливается). Или, лишь в качестве примера, польза для пациента может быть увеличена путем введения одного из соединений, описанных в настоящем документе, с другим терапевтическим агентом (который также подразумевает определенную схему лечения), который также обладает терапевтическим преимуществом. Лишь в качестве примера, при лечении рака, включающем введение одного из соединений, описанных в настоящем документе, увеличенное терапевтическое преимущество может быть также результатом введения пациенту другого терапевтического агента против рака. В любом случае, независимо от заболевания, расстройства или состояния, подлежащего лечению, общая польза для пациента может быть просто аддитивной от двух терапевтических средств, или пациент может получить синергетическую пользу.
[0200] Соединения, описанные в настоящем документе, включая соединения Формулы I, применимы также в качестве агентов, усиливающих восприимчивость к химио- и радиационной терапии при лечении рака. Они применимы для лечения млекопитающих, которые проходили ранее, проходят лечение в настоящее время или будут проходить лечение рака в будущем. Такие другие способы лечения включают химиотерапию, радиационную терапию, хирургическую или иммунотерапию, такую как противораковые вакцины.
[0201] Рассматриваемые соединения особенно применимы в комбинации с терапевтическими, противораковыми и/или радиотерапевтическими агентами. Так, в настоящем изобретении представлена комбинация рассматриваемых соединений Формулы I с терапевтическими, противораковыми и/или радиотерапевтическими агентами для одновременного, раздельного или последовательного введения. Соединения согласно настоящему изобретению и другой противораковый агент могут действовать аддитивно или синергетически. Синергетическая комбинация представленных соединений и другого противоракового агента может обеспечивать возможность применения более низких доз одного или обоих из этих агентов и/или менее частое введение доз одного или обоих из рассматриваемых соединений и других противораковых агентов, и/или менее частое введение указанных агентов может снижать возможную токсичность, связанную с введением указанных агентов субъекту, без снижения эффективности агентов при лечении рака. Кроме того, синергетический эффект может приводить к усилению эффективности указанных агентов для лечения рака и/или к снижению возможных неблагоприятных или нежелательных побочных эффектов, связанных с применением любого из этих агентов в отдельности.
[0202] Терапевтический агент, противораковый агент и/или радиационная терапия могут быть введены в соответствии с терапевтическими протоколами, общеизвестными в данной области техники. Специалистам в данной области техники понятно, что введение терапевтического агента, противоракового агента и/или радиационной терапии может варьироваться в зависимости от заболевания, подлежащего лечению, и известного воздействия противоракового агента и/или радиационной терапии на это заболевание. Кроме того, в соответствии со знаниями опытных клиницистов, терапевтические протоколы (например, размеры доз и время введения) могут варьироваться с учетом наблюдаемого действия введенных терапевтических агентов (т.е. противоопухолевого агента или излучения) на пациента, а также с учетом наблюдаемого ответа заболевания на введенные терапевтические агенты, и наблюдаемых неблагоприятных эффектов.
[0203] Диапазон доз для рентгеновского излучения варьируется от суточных до от 50 до 200 рентген для продолжительных периодов времени (от 3 до 4 недель) до однократных доз от 2000 до 6000 рентген. Диапазоны доз для радиоизотопов варьируются в широких пределах и зависят от периода полураспада изотопа, мощности и типа излучаемой радиации, а также от поглощения неопластическими клетками.
[0204] В соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы любые подходящие способы доставки радиации в ткань. Общепринятые способы доставки радиации в ткань представляют собой источник ионизирующего излучения, находящийся вне организма, подлежащего лечению. Альтернативные способы доставки радиации в ткань включают, например, первоначальную доставку in vivo антитела с радиоактивной меткой, которое иммунологически взаимодействует с антигеном опухоли, с последующей in vivo доставкой в опухоль эффективного количества антитела с радиоактивной меткой. Кроме того, радиоизотопы могут быть использованы для доставки ионизирующего излучения в ткань или клетку. Дополнительно, радиация может быть доставлена при помощи радиомиметического агента. При использовании в настоящем документе, «радиомиметический агент» представляет собой химиотерапевтический агент, например, мелфалан, который вызывает такой же тип клеточного повреждения, что и радиационная терапия, но без применения радиации.
[0205] В одном из вариантов реализации соединения формулы I могут быть введены в комбинации с одним или более агентами, выбранными из ингибиторов ароматазы, антиэстрогенов, антипрогестеронов, антиандрогенов или агонистов гонадорелина, противовоспалительных агентов, антигистаминов, противораковых агентов, ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов топоизомеразы 1 и 2, агентов, активных в отношении микротрубочек, алкилирующих агентов, противоопухолевых агентов, антиметаболитов, дакарбазина (DTIC), платиносодержащих соединений, агентов, направленных на липид- или протеинкиназу, агентов, направленных на протеин- или липидфосфатазу, антиангиогенных агентов, агентов, которые вызывают клеточную дифференцировку, антагонистов рецептора брадикинина 1 и ангиотензина II, ингибиторов циклооксигеназы, ингибиторов гепараназы, ингибиторов лимфокинов или цитокинов, бисфосфанатов, производных рапамицина, ингибиторов антиапоптического каскада, агонистов апоптического каскада, агонистов PPAR, ингибиторов HSP90, антагонистов Smoothened, ингибиторов изоформ Ras, ингибиторов теломеразы, ингибиторов протеазы, ингибиторов металлопротеиназы, ингибиторов аминопептидазы, иммуномодуляторов, терапевтических антител и ингибиторов протеинкиназы, например, ингибиторов тирозинкиназы или серин/треонинкиназы.
[0206] В другом варианте реализации представлена комбинация соединения формулы 1 и противоракового агента для одновременного, раздельного или последовательного введения.
[0207] Примеры противораковых агентов или химиотерапевтических агентов для применения в комбинации с соединениями, описанными в настоящем документе, представлены в публикациях Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (ред.), бое издание (15 февраля, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers, и WO 2006/061638. Специалисты в данной области техники могут определить применимые комбинации агентов на основании конкретных характеристик лекарств и рассматриваемого рака. Классы таких агентов включают следующие: модуляторы рецептора эстрогена, модуляторы рецептора андрогена, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические/цитостатические агенты, антипролиферативные агенты, ингибиторы пренил-протеин-трансферазы, ингибиторы редуктазы HMG-CoA и другие ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы протеазы ВИЧ, ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы клеточной пролиферации и передачи сигналов выживания, бифосфонаты, ингибиторы ароматазы, терапевтические агенты миРНК, ингибиторы γ-секретазы, агенты, взаимодействующие с рецепторными тирозинкиназами (RTK), агенты, взаимодействующие с контрольными точками клеточного цикла, ингибиторы PARP, ингибиторы HDAC, антагонисты Smo (ингибиторы НН), ингибиторы HSP90, ингибиторы CYP 17, 3е поколение антагонистов AR, ингибиторы JAK, например, руксолитиниб (торговое название Jakafi) и ингибиторы киназы ВТК.
[0208] Противораковые агенты, подходящие для применения в комплексной терапии с соединениями, описанными в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими:
1) алкалоиды и лекарства из природных продуктов, включая ингибиторы микротрубочек (винкристин, винбластин и виндезин, и винорелбин и т.д.), стабилизаторы микротрубочек (например, паклитаксел [таксол] и доцетаксел, таксотер и т.д.) и ингибиторы хроматиновой функции, включая ингибиторы топоизомеразы, такие как эпиподофиллотоксины (например, этопозид [VP-161 и тенипозид [VM-261 и т.д.) и агенты, воздействующие на топоизомеразу I (например, камптотецин, топотекан (гикамтин) и иринотекан [CPT-11], рубитекан (оратецин) и т.д.);
2) агенты, ковалентно связывающие ДНК [алкилирующие агенты], включая азотистые иприты (например, мехлоретамин, хлорметин, хлорамбуцил, циклофосфамид, эстрамустин (эмцит, эстрацит), ифосфамид, ифосфамид, мелфалан (алкеран) и т.д.); алкилсульфонаты, такие как бусульфан [милеран], нитрозомочевины (например, кармустин или BCNU (бис-хлорэтилнитрозомочевина), фотемустин, ломустин и семустин, стрептозоцин и т.д.) и другие алкилирующие агенты (например, дакарбазин, прокарбазин, этиленимин/метилмеламин, триэтиленмеламин (TEM), триэтилен-тиофосфорамид (тиотепа), гексаметилмеламин (HMM, алтретамин) и митомицин, урамустин и т.д.), включая темозоломид (торговые названия темодар и темодал, и темкад), алтретамин (также гексален) и митомицин;
3) агенты, связывающие ДНК нековалентной связью [противоопухолевые антибиотики], включая ингибиторы нуклеиновой кислоты (например, дактиномицин [актиномицин D1 и т.д.), антрациклины (например, даунорубицин [дауномицин и церубидин], доксорубицин [адрианицин], эпирубицин (элленс) и идарубицин [идамицин], валрубицин (валстар) и т.д.), антрацендионы (например, антрациклиновые аналоги, такие как [митоксантрон] и т.д.), блеомицины (бленоксан) и т.д., амсакрин и пликамицин (митрамицин), дактиномицин, митомицин C;
4) антиметаболиты, включая антифолаты (например, метотрексат, фолекс, аминоптерин, пеметрексед, ралтитрексед и мексат, триметрексат и т.д.), пуриновые антиметаболиты (например, 6-меркаптопурин [6-MP, пуринетол], кладрибин, 6-тиогуанин [6-TG], клофарабин (клолар, эволтра), азатиоприн, ацикловир, флударабин или флударабина фосфат (флудара), ганцикловир, хлордезоксиаденозин, 2-хлордезоксиаденозин [CdA] и 2'-дезоксикоформицин [пентостатин] и т.д.), пиримидиновые антагонисты (например, фторпиримидинины [например, 5-фторурацил (адруцил), 5-фтордезоксиуридин (FdUrd) (флоксуридин)], капецитабин, кармофур или HCFU (1-гексилкарбамоил-5-фторурацил), тегафур и т.д.), гемцитабин (гемзар) и цитозиновые арабинозиды (например, цитарабин или цитозин-арабинозид, цитозар [ara-С] и флударабин, 5-азацитидин, 2,2'-дифтордезоксицитидин и т.д.) и гидроксимочевина (гидреа и дроксиа, гидроксикарбамид), плюс лонидамин;
5) ферменты, включая L-аспарагиназу и производные, такие как пегаспарагаза (онкаспар), и РНКазу A;
7) гормоны и антагонисты, примеры гормонов и гормональных аналогов предположительно подходящих для лечения неоплазм, включают, но не ограничиваются ими, антиэстрогены и селективные модуляторы рецептора эстрогена (SERM), такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, йодоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, онапристон; антиандрогены; такие как энзалутамид (Xtandi), флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин, и ципротерона ацетат; адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон; аминоглутетимид, финастерид и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летразол, воразол, экземестан, форместан и фадрозол; негативные регуляторы рецептора эстрогена (ERO), включая фаслодекс или фулвестрант, прогестины, такие как мегестрола ацетат; ингибиторы Sa-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид; и гонадотропин-высвобождающие гормоны (GnRH) и их аналоги, такие как агонисты и антагонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH), такие как гозерелин, лупролид, лейрорелин и бусерелин.
8) платиновые соединения (например, цисплатин и карбоплатин, оксалиплатин, триплатина тетранитрат (rINN; известный также как BBR3464), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин или сатраплатин и т.д.);
9) ретиноиды, такие как бексаротен (таргретин).
10) ингибиторы протеасом, такие как бортезомиб и карфилзомиб (Kyprolis).
11) антимитотические агенты в дополнение к дитерпеноидам и алкалоидам барвинка включают ингибиторы polo-подобной киназы (PLK), ингибиторы митотических кинезиновых белков веретена (KSP), включая SB-743921 и МК-833, а также ингибиторы CenpE.
12) моноклональные антитела, включая моноклональные антитела и гуманизированные моноклональные антитела для иммунотерапии рака. Например:
12-a) моноклональные антитела для противораковой иммунотерапии включают агенты, выбранные из группы, состоящей из трастузумаба (Herceptin), пример ингибитора функции фактора роста анти-erb2 антитела; цетуксимаб (Erbitux™, C225), пример ингибитора функции фактора роста анти-erbB1 антитела; бевацизумаб (Avastin), пример моноклонального антитела, направленного против VEGFR; ритуксимаб, алемтузумаб, гемтузумаб, панитумумаб, тозитумомаб, пертузумаб.
12-b) гуманизированные моноклональные антитела с терапевтическим потенциалом в качестве химиотерапевтических агентов в комплексной терапии включают: алемтузумаб, аполизумаб, азелизумаб, атлизумаб, бапинейзумаб, бевацизумаб, биватузумаб мертанзин, кантузумаб мертанзин, цеделизумаб, цертолизумаб пегол, цидфузитузумаб, цидтузумаб, даклизумаб, экулизумаб, эфализумаб, эпратузумаб, эрлизумаб, фелвизумаб, фонтолизумаб, гемтузумаб озогамицин, инотузумаб озогамицин, ипилимумаб, лабетузумаб, линтузумаб, матузумаб, меполизумаб, мотавизумаб, мотовизумаб, натализумаб, нимотузумаб, ноловизумаб, нумавизумаб, окрелизумаб, омализумаб, паливизумаб, пасколизумаб, пекфузитузумаб, пектузумаб, пертузумаб (Perjeta), пекселизумаб, раливизумаб, ранибизумаб, ресливизумаб, реслизумаб, ресивизумаб, ровелизумаб, руплизумаб, сибротузумаб, сиплизумаб, сонтузумаб, такатузумаб тетраксетан, тадокизумаб, тализумаб, тефибазумаб, токилизумаб, торализумаб, трастузумаб, тукотузумаб целмолейкин, тукуситузумаб, умавизумаб, уртоксазумаб и визилизумаб;
13) моноклональные антитела, сопряженные с противораковыми лекарствами, токсинами и/или радионуклидами и т.п., гемтузумаб озогамицин (милотарг), трастузумаб эмтанзин (T-DM1)/адо-трастузумаб эмтанзин (Kadcyla);
14) модификаторы биологического ответа (например, интерфероны [например, IFN-альфа и т.д.] и интерлейкины [например, IL-2 и т.д.], денилейкин дифтитокс (онтак), G-CSF, GM-CSF: и т.д.);
15) адоптивная иммунотерапия; иммунотерапевтические схемы включают ex-vivo и in-vivo подходы для увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами (например, IL-2 или алдеслейкин, IL-4, GMCFS), а также IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12 и подходы с применением активных биологических вариантов для повышения T-клеточной активности, подходы с применением трансфицированных иммунных клеток и подходы с антиидиотипическими антителами;
16) иммунодепрессанты, выбранные из группы, состоящей из финголимода, циклоспорина A, азатиоприна, дексаметазона, такролимуса, сиролимуса, пимекролимуса, микофенолятных солей, эверолимуса, базиликсимаба, даклизумаба, антитимоцитарного глобулина, антилимфоцитарного глобулина и тофацитиниба. Агенты, способные усиливать противоопухолевый иммунный ответ, такие как антитела CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), такие как ипилимумаб (MDX-010 или MDX-101, ервой) и тремелимумаб, а также другие агенты, способные блокировать CTLA4;
17) иммуномодуляторы для применения в сочетании с соединением, описанным в настоящем документе, включают стауроспорин и его макроциклические аналоги, в том числа UCN-01, CEP-701 и мидостаурин; скваламин; DA-9601; алемтузумаб; интерфероны (например, IFN-a, IFN-b и т.д.); алтретамин (Hexalen); SU 101 или лефлуномид; имидазохинолины, такие как резиквимод, имиквимод, анти-PD-1 человеческие моноклональные антитела MDX-1106 (известные также как BMS-936558), МК3475, СТ-011 и АМР-224, анти-PD-L1 моноклональные антитела, такие как MDX-1105, анти-OX40 моноклональные антитела и белки слияния LAG3, такие как IMP321g, анти-B7-H3 моноклональные антитела, такие как MGA271, анти-В7-Н4 моноклональные антитела и анти-ТIМ3 моноклональные антитела;
18) гематопоэтические факторы роста;
19) агенты, которые вызывают дифференцировку опухолевых клеток (полностью транс-ретиноевая кислота) (торговые названия аберела, айрол, ренова, атралин, ретин-A, авита, ретакнил, рефисса или стива-A));
20) приемы генной терапии; такие как вакцины для генной терапии, например, Allovectin, Leuvectin, и V Axid;
21) приемы антисмысловой терапии;
22) противоопухолевые вакцины; включая Avicine; ореговомаб (OvaRex); Theratope (STn-KLH); противомеланомные вакцины; серия G1-4000 (GI-4014, G1-4015 и G1-4016), которая направлена на пять мутаций в белке Ras; GlioVax-1; MelaVax; Advexin или INGN-201; Sig/E7/LAMP-1, кодирующий HPV-16 E7; вакцина MAGE-3 или M3TK; HER-2VAX; ACTIVE, который стимулирует T-клетки, специфичные к опухолям; противораковая вакцина GM-CSF; и вакцина листерия на основе моноцитогенов;
23) терапии, направленные против метастазов опухоли (например, батимистат и т.д.);
24) ингибиторы ангиогенеза. Ингибиторы ангиогенеза рецепторных киназ также могут находить применение в настоящем изобретении. Ингибиторы ангиогенеза, связанного с VEGFR и TIE-2. В комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению могут быть использованы другие ингибиторы. Например, анти-VEGF антитела, которые не распознают VEGFR (рецепторная тирозинкиназа), но связываются с лигандом; низкомолекулярные ингибиторы интегрина (alphav beta3), которые ингибируют ангиогенез; эндостатин и ангиостатин (не-RT) также могут быть полезными в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению. Один из примеров VEGFR антитела представляет собой бевацизумаб (Avastin). Другие антиангиогенные соединения включают ацитретин, фенретинид, талидомид, золедроновую кислоту, ангиостатин, аплидин, циленгтид, комбретастатин A-4, эндостатин, галофугинон, ребимастат, ремоваб, леналидомид (ревлимид), скваламин, витаксин и промалидомид (Pomalyst);
25) ингибиторы пути сигнальной трансдукции. Ингибиторы пути сигнальной трансдукции представляют собой те ингибиторы, которые блокируют или подавляют химический процесс, вызывающий внутриклеточные изменения. При использовании в настоящем документе, указанные изменения включают, но не ограничиваются ими, клеточную пролиферацию или дифференцировку, или выживание. Ингибиторы пути сигнальной трансдукции, применимые согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, блокаторов домена SH2/SH3, серин/треонинкиназ, фосфотидил-инозитол-3-0Н киназ, миоинозитольной передачи сигналов и онкогенов Ras. Ингибиторы пути сигнальной трансдукции могут быть использованы в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению;
26) ингибиторы киназ, включая тирозинкиназы, серин/треонинкиназы, киназы, участвующие в сигнальной оси IGF-1R, ингибиторы пути PI3k/AKT/mTOR и блокаторы домена SH2/SH3. Примеры релевантных киназ включают:
26-a) тирозинкиназы. Некоторые протеин-тирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозиновых остатков различных белков, участвующих в регуляции клеточного роста. Такие протеин-тирозинкиназы можно широко классифицировать как рецепторные или нерецепторные киназы. Ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, которые можно сочетать с соединениями согласно настоящему изобретению, включают те, которые участвуют в регуляции клеточного роста, и эти рецепторные тирозинкиназы иногда упоминаются как «рецепторы фактора роста». Примеры ингибиторов рецепторов фактора роста включают, но не ограничиваются ингибиторами: рецепторов фактора роста инсулина (IGF-1R, IR и IRR); рецепторов семейства эпидермального фактора роста (EGFR, ErbB2 и ErbB4); рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR), тирозинкиназы с иммуноглобулин-подобным доменом и доменом, гомологичным эпидермальному фактору роста (TIE-2), макрофагального колониестимулирующего фактора (c-FMS), c-KIT, cMET, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), рецепторов гепатоцитарного фактора роста (HGFR), рецепторов Trk (TrkA, TrkB и TrkC), рецепторов эфрина (Eph), протоонкогена RET, и рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER-2). Примеры низкомолекулярных ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста включают, но не ограничиваются ими, гефитиниб, лапатиниб (Tykerb), эрлотиниб (Tarceva), афатиниб (Gilotrif, Tomtovok и Tovok), а иматиниб (Gleevec) представляет собой один из примеров ингибитора PDGFR. Примеры ингибиторов VEGFR включают пазопаниб (Votrient™), вандетаниб (ZD6474), AZD2171, ваталаниб (PTK-787), акситиниб (AG013736; Inlyta), довитиниб (CHIR-258), кабозантиниб (Cometriq), сунитиниб и сорафениб. Ингибиторы протеинкиназы C (РКС), такие как рубоксистаурин, АЕВ071 (сотрастаурин) LY-317615 и перифозин. Примеры низкомолекулярных ингибиторов различных тирозинкиназ включают, но не ограничиваются ими, бозутиниб (Bosulif). Другие ингибиторы киназ включают, но не ограничиваются ими, BIBF-1120, дазатиниб (сприцел), пелитиниб, нилотиниб и лестауртиниб (CEP-701). Тирозинкиназы, которые не являются трансмембранными рецепторными киназами фактора роста, называются нерецепторными или внутриклеточными тирозинкиназами. Ингибиторы нерецепторных тирозинкиназ иногда упоминаются как «анти-метастатические агенты», и они применимы согласно настоящему изобретению. Мишени или потенциальные мишени анти-метастатических агентов включают, но не ограничиваются ими, c-Src, Lck, Fyn, Yes, Jak, киназу Abl (c-Abl и Bcr-Abl), FAK (киназа фокальной адгезии) и тирозинкиназу Брутона (ВТК). Примеры низкомолекулярных ингибиторов Bcr-Abl включают, но не ограничиваются ими, понатиниб (Iclusig). Нерецепторные киназы и агенты, которые подавляют функцию нерецепторных тирозинкиназ, описаны в публикациях Sinha, S. and Corey, S.J., J. Hematother. Stem Cell Res. (1999) 8 465-80; и Bolen, J.B. and Brugge, J.S., Annu. Rev. of Immunol. (1997) 15 371-404;
26-b) серин/треонинкиназы. Ингибиторы серин/треонинкиназ также могут быть использованы в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению в любой из композиций и способов, описанных выше. Примеры ингибиторов серин/треонинкиназ, которые также могут быть применимы в комбинации с соединением согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы polo-подобной киназы (семейство Pik, например, Plk1, Plk2 и Plk3), которые играют важнейшие роли в процессах регулирования клеточного цикла, включая вхождение и выход из митоза; блокаторы каскада киназы MAP, которые включают другие ингибиторы киназы Ras/Raf, киназы, регулируемой митогенами или внеклеточными сигналами (MEK) и киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK); ингибиторы киназы Aurora (включая ингибиторы Aurora A и Aurora B); блокаторы членов семейства протеинкиназы C (РКС), включая ингибиторы подтипов РКС (альфа, бета, гамма, эпсилон, мю, лямбда, йота, дзета); ингибиторы семейства киназы каппа-В (lkB) (IKK-альфа, IKK-бета); ингибиторы семейства киназы PKB/Akt; и ингибиторы рецепторных киназ TGF-бета. Примеры ингибиторов Plk описаны в публикациях РСТ № WO 04/014899 и WO 07/03036;
26-c) киназы, участвующие в сигнальной оси IGF-1R. Ингибиторы киназ, участвующих в сигнальной оси IGF-1R, также могут быть применимы в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению. Такие ингибиторы включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы JNK1/2/3, PI3K, АКТ и МЕК, а также ингибиторы передачи сигналов 14.3.3;
26-d) ингибиторы пути PI3k/AKT/mTOR, включая GDC-0941, XL-147, GSK690693 и темсиролимус, SF-1126 (ингибитор PI3K), BEZ-235 (ингибитор PI3K);
26-е) блокаторы домена SH2/SH3. Блокаторы домена SH2/SH3 представляют собой агенты, которые разрушают связывание домена SH2 или SH3 в различных ферментах или адаптерных белках, включая, но не ограничиваясь ими, субъединицу р85 PI3-K, киназы семейства Src, адаптерные молекулы (She, Crk, Nck, Grb2) и Ras-GAP. Примеры ингибиторов Src включают, но не ограничиваются ими, дазатиниб и BMS-354825 (J. Med. Chern. (2004) 47 6658-6661);
27) ингибиторы онкогенов Ras. Ингибиторы онкогена Ras также могут быть применимы в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению. Такие ингибиторы включают, но не ограничиваются ими, ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранил-геранил трансферазы и протеаз CAAX, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапию. Показано, что такие ингибиторы блокируют активацию Ras в клетках, содержащих мутантный Ras, действуя, таким образом, как антипролиферативные агенты.
28) Модуляторы пути Raf/MEK/ERK. Каскад Raf/MEK/ERK необходим для клеточного выживания, роста, пролиферации и опухолеобразования. Li, Nanxin, et al. "B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment." Current Opinion in Investigational Drugs, том 8, №6 (2007): 452-456. Киназы Raf существуют в трех изоформах, A-Raf, B-Raf и C-Raf. В ходе исследований было показано, что среди этих трех изоформ B-Raf действует как первичный активатор МЕК. B-Raf представляет собой один из наиболее часто мутированных генов при раковых заболеваниях человека. Киназа B-Raf представляет собой превосходную мишень для противораковой терапии по доклиническому подтверждению мишени, эпидемиологии и доступности лекарств. Для противораковой терапии были разработаны низкомолекулярные ингибиторы B-Raf. Примеры низкомолекулярных ингибиторов B-Raf включают, но не ограничиваются ими, дабрафениб (Tafinlar). Nexavar (сорафениб тозилат) представляет собой мультикиназный ингибитор, который включает ингибирование B-Raf, и он одобрен для лечения пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой и неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Также были открыты другие ингибиторы Raf, или для них начаты клинические испытания, например, GSK-2118436, RAF-265, вемурафениб (зелбораф, PLX-4032), PLX3603 и XL-281. Примеры низкомолекулярных ингибиторов МЕК включают, но не ограничиваются ими, траметиниб (Mekinist). Другие ингибиторы МЕК включают ARRY-886 (AZD6244);
29) Ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла, в том числе ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK), также применимы в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению в композициях и способах, описанных выше. Примеры циклин-зависимых киназ, включая CDK2, CDK4 и CDK6, а также их ингибиторы описаны, например, в публикации Rosania G.R. et al., 'Exp.Opin. Ther. Patents (2000) 10 215-230;
30) Ингибиторы членов семейства фосфатидил-инозитол-3-0Н киназ, в том числе блокаторы Р13-киназы, ATM, DNA-PK и Ku, также могут быть применимы в сочетании с настоящим изобретением;
31) Антагонисты рецептора Smoothened (SMO) также могут быть применимы в сочетании с настоящим изобретением. Примеры антагонистов рецептора Smoothened включают, но не ограничиваются ими, висмодегиб (Erivedge);
32) Ингибиторы трансляции белков также могут быть применимы в сочетании с настоящим изобретением. Примеры ингибиторов трансляции белков включают, но не ограничиваются ими, омацетаксин мепесукцинат (Synribo); и
33) противораковые агенты с другим механизмом действия, включая милтефозин (импавидо и милтекс), мазопрокол, митогуазон, алитретиноин, митотан, триоксид мышьяка, целекоксиб и анагрелид.
[0209] Соединения, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в сочетании с противорвотными агентами для лечения тошноты или рвоты, включая острую, отсроченную, позднюю или ожидаемую рвоту, которая может быть результатом применения соединения, описанного в настоящем документе, отдельно или вместе с радиационной терапией. Для предотвращения или лечения рвоты соединение, описанное в настоящем документе, может быть использовано в сочетании с другими противорвотными агентами, особенно антагонистами рецептора нейрокинина-1, антагонистами рецептора 5HT3, такими как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон и затисетрон, агонистами рецептора GABAB, такими как баклофен, кортикостероидом, таким как декадрон (дексаметазон), кеналог, аристокорт, назалид, префелид, бенекортен или другими, такими как описаны в патентах США №2789118 2990401 3048581 3126375 3929768 3996359 3928326 и 3749712, антидопаминергетиками, такими как фенотиазины (например, прохлорперазин, флуфеназин, тиоридазин и мезоридазин), метоклопрамид или дронабинол. В другом варианте реализации описана совместная терапия с противорвотным агентом, выбранным из антагониста рецептора нейрокинина-1, антагониста рецептора 5HT3 и кортикостероида, для лечения или предупреждения рвоты, которая может возникать в результате введения соединений согласно настоящему изобретению.
[0210] Соединение, описанное в настоящем документе, также может быть введено с агентом, применимым при лечении анемии. Такой агент для лечения анемии представляет собой, например, активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия (такой как эпоэтин альфа).
Соединение, описанное в настоящем документе, также может быть введено с агентом, применимым при лечении нейтропении. Такой агент для лечения нейтропении представляет собой, например, гематопоэтический фактор роста, который регулирует выработку и функцию нейтрофилов, такой как человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Примеры G-CSF включают филграстим.
[0211] Соединение, описанное в настоящем документе, также может быть применимо для лечения или предупреждения рака в комбинации с миРНК терапевтическими средствами.
[0212] Соединение, описанное в настоящем документе, также может быть применимо для лечения рака в комбинации со следующими терапевтическими агентами: абареликс (Plenaxis depot); алдеслейкин (Prokine); алдеслейкин (Proleukin); алемтузумаб (Campath); алитретиноин (Panretin); аллопуринол (Zyloprim); алтретамин (Hexalen); амифостин (Ethyol); анастрозол (Arimidex); триоксид мышьяка (Trisenox); аспарагиназа (Elspar); акситиниб (Inlyta); азацитидин (Vidaza); бевакузимаб (Avastin); бексаротен в капсулах (Targretin); бексаротен гель (Targretin); бикалутамид (Casodex), блеомицин (Blenoxane); бортезомиб (Velcade); бусульфан внутривенный (Busulfex); бусульфан пероральный (Myleran); калустерон (Methosarb); капецитабин (Xeloda); карбоплатин (Paraplatin); кармустин (BCNU, BiCNU); кармустин (Gliadel); кармустин с имплантом полифепросана 20 (Gliadel Wafer); целекоксиб (Celebrex); цетуксимаб (Erbitux); хлорамбуцил (Leukeran); цисплатин (Platinol); кладрибин (Leustatin, 2-CdA); клофарабин (Clolar); циклофосфамид (Cytoxan, Neosar); циклофосфамид (Cytoxan Injection); циклофосфамид (Cytoxan Tablet); цитарабин (Cytosar-U); цитарабин в липосомах (DepoCyt); дакарбазин (DTIC-Dome); дактиномицин, актиномицин D (Cosmegen); дарбепоэтин альфа (Aranesp); дазатиниб (Sprycel); даунорубицин в липосомах (DanuoXome); даунорубицин, дауномицин (Daunorubicin); даунорубицин, дауномицин (Cerubidine); денилейкин дифтитокс (Ontak); дексразоксан (Zinecard); доцетаксел (Taxotere); доксорубицин (Adriamycin PFS); доксорубицин (Adriamycin, Rubex); доксорубицин (Adriamycin PFS Injection); доксорубицин в липосомах (Doxil); доксорубицин в липосомах (Doxil); дромостанолон пропионат (Dromostanolone); дромостанолон пропионат (Masterone Injection); раствор Эллиота B (Elliott's B Solution); эпирубицин (Ellence); эпоэтин альфа (Epogen); эрлотиниб (Tarceva); эстрамустин (Emcyt); этопозид фосфат (Etopophos); этопозид, VP-16 (Vepesid); экземестан (Aromasin); филграстим (Neupogen); флоксуридин (внутриартериальный) (FUDR); флударабин (Fludara); фторурацил, 5-FU (Adrucil); флутамид (Eulexin), фулвестрант (Faslodex); гефитиниб (Iressa); гемцитабин (Gemzar); гемтузумаб озогамицин (Mylotarg); гозерелин ацетат (Zoladex Implant); гозерелин ацетат (Zoladex); гистрелин ацетат (Histrelin implant); гидроксимочевина (Hydrea); ибритумомаб тиуксетан (Zevalin); идарубицин (Idamycin); ифосфамид (IFEX); иматиниб мезилат (Gleevec); интерферон альфа 2а (Roferon А); интерферон альфа-2b (Intron А); ипилимумаб (Yervoy), иринотекан (Camptosar); лапатиниб (TYKERB), леналидомид (Revlimid); летрозол (Femara); лейковорин (Wellcovorin, Leucovorin); лейпролид ацетат (Eligard); левамизол (Ergamisol); ломустин, CCNU (CeeBU); меклоретамин, азотистый иприт (Mustargen); мегестрол ацетат (Megace); мелфалан, L-PAM (Alkeran); меркаптопурин, 6-МР (Purinethol); месна (Mesnex); месна (Mesnex tabs); метотрексат (Methotrexate); метоксален (Uvadex); митомицин C (Mutamycin); митотан (Lysodren); митоксантрон (Novantrone); нандролон фенпропионат (Durabolin-50); неларабин (Arranon); нофетумомаб (Verluma); опрелвекин (Neumega); оксалиплатин (Eloxatin); паклитаксел (Рахепе); паклитаксел (Taxol); связанные с белком частицы паклитаксела (Abraxane); палифермин (Kepivance); панитумумаб (VECTIBIX), памидронат (Aredia); пазопаниб (Votrient), пегадемаза (Adagen (Pegademase Bovine)); пегаспарагаза (Oncaspar); пегфилграстим (Neulasta); пеметрексед динатрия (Alimta); пентостатин (Nipent); пертузумаб (OMNITARG, 2С4), пипоброман (Vercyte); пликамицин, митрамицин (Mithracin); порфимер натрия (Photofrin); прокарбазин (Matulane); хинакрин (Atabrine); рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE), расбуриказа (Elitek); ритуксимаб (Rituxan); рубитекан (Orathecin), руксолитиниб (Jakafi); сарграмостим (Leukine); саргамостим (Prokine); сорафениб (Nexavar); стрептозоцин (Zanosar); сунитиниб малеат (Sutent); тальк (Sclerosol); тамоксифен (Nolvadex); темозоломид (Temodar); темсиролимус (Torisel); тенипозид, VM-26 (Vumon); тестолактон (Teslac); тиогуанин, 6-TG (Thioguanine); тиотепа (Thioplex); топотекан (Hycamtin); торемифен (Fareston); тозитумомаб (Bexxar); тозитумомаб/I-131 тозитумомаб (Bexxar); трастузумаб (Herceptin); третиноин, ATRA (Vesanoid); урациловый иприт (Uracil Mustard Capsules); валрубицин (Valstar); вандетаниб (ZACTIMA), вемурафениб (Zelboraf), винбластин (Velban); винкристин (Oncovin); винорелбин (Navelbine); вориностат (Zolinza); золедронат (Zometa), нилотиниб (Tasigna); и дазатиниб (Sprycel). ARRY -886 (ингибитор Mek, AZD6244), SF-1126 (ингибитор PI3K), BEZ-235 (ингибитор PI3K), XL-147 (ингибитор PI3K), PTK787/ZK 222584, кризотиниб (Xalkori) и вемурафениб (Zelboraf).
[0213] В любом случае, могут быть введены различные терапевтические средства (по меньшей мере одно из которых является соединением, описанным в настоящем документе) в любом порядке или даже одновременно. При одновременном введении различные терапевтические агенты могут быть представлены в единой, унифицированной форме, или в различных формах (лишь в качестве примера, либо в виде одной пилюли, либо в виде двух отдельных пилюль). Один из терапевтических агентов может быть представлен в виде нескольких доз, или оба агента могут быть представлены в виде нескольких доз. При введении в различное время, промежуток между многократными дозами может быть любой продолжительности, от нескольких минут до четырех недель.
[0214] Так, в другом аспекте, в некоторых вариантах реализации представлены способы лечения связанных с раком расстройств и симптомов у людей или животных субъектов, нуждающихся в таком лечении, включающие введение указанному субъекту такого количества соединения, описанного в настоящем документе, которое является эффективным для снижения или предупреждения указанного расстройства у субъекта, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным агентом для лечения указанного расстройства, известным в данной области техники. В родственном аспекте, в некоторых вариантах реализации представлены терапевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем документе, в комбинации с одним или более дополнительными агентами для лечения связанных с раком расстройств и симптомов.
[0215] Соединения, композиции и способы, описанные в настоящем документе, подходят для лечения заболевания. В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой болезнь разрегулированной клеточной пролиферации, включая рак. Рам может быть гормонозависимым или гормонорезистентым, как в случае рака молочной железы. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой солидную опухоль. В других вариантах реализации рак представляет собой лимфому или лейкоз. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак с фенотипом, устойчивым к действию лекарств, описанный в настоящем документе или известный в данной области техники. Инвазия опухоли, рост опухоли, метастаз опухоли и ангиогенез также можно лечить при помощи композиций и способов, описанных в настоящем документе. Предраковые неоплазии также лечат при помощи композиций и способов, описанных в настоящем документе.
[0216] Раковые заболевания, которые можно лечить по способам, описанным в настоящем документе, включают рак толстой кишки, рак молочной железы, рак яичников, рак легких и рак предстательной железы; раковые заболевания полости рта и глотки (губ, языка, рта, гортани, глотки), пищевода, желудка, тонкого кишечника, толстого кишечника, толстой кишки, прямой кишки, печени и желчных протоков; поджелудочной железы, костей, соединительной ткани, кожи, шейки матки, матки, эндометрия тела матки, яичек, мочевого пузыря, почек и других тканей мочевой системы, включая почечно-клеточную карциному (RCC); раковые заболевания глаз, головного мозга, спинного мозга и других компонентов центральной и периферической нервной системы, а также родственных структур, таких как оболочка головного мозга; и рак щитовидной железы и других эндокринных желез. Термин «рак» охватывает также раковые заболевания, которые не обязательно образуют солидные опухоли, включая болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, множественную миелому и гематопоэтические злокачественные образования, в том числе лейкозы (хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL)) и лимфомы, в том числе лимфоцитарная, гранулоцитарная и моноцитарная. Дополнительные типы раковых заболеваний, которые можно лечить при помощи соединений и способов согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, адренокарциному, ангиосаркому, астроцитому, акустическую невриному, анапластическую астроцитому, базальноклеточную карциному, бластоглиому, хондросаркому, хориокарциному, хордому, краниофарингиому, меланому кожи, цистаденокарциному, эндотелиосаркому, эмбриональную карциному, эпендимому, опухоль Юинга, эпителиальную карциному, фибросаркому, рак желудка, раковые заболевания мочеполового тракта, мультиформную глиобластому, рак головы и шеи, гемангиобластому, гепатоцеллюлярную карциному, гепатому, саркому Капоши, крупноклеточную карциному, лейомиосаркому, лейкозы, липосаркому, рак лимфатической системы, лимфомы, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, медуллярную карциному щитовидной железы, медуллобластому, менингиому, мезотелиому, миеломы, миксосаркому, нейробластому, нейрофибросаркому, олигодендроглиому, остеогенную саркому, эпителиальный рак яичников, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, параганглиому, опухоли паращитовидной железы, феохромоцитому, пинеалому, плазмацитому, ретинобластому, рабдомиосаркому, карциному сальных желез, семиномы, рак кожи, меланому, мелкоклеточную карциному легких, немелкоклеточную карциному легких, плоскоклеточную карциному, карциному потовых желез, синовиому, рак щитовидной железы, увеальную меланому и опухоль Вильмса.
[0217] В некоторых вариантах реализации композиции и способы, описанные в настоящем документе, пригодны для предотвращения или снижения инвазии опухоли и опухолевых метастазов.
[0218] В некоторых вариантах реализации композиции и способы, описанные в настоящем документе, пригодны для предотвращения или снижения ангиогенеза и расстройств, связанных с ангиогенезом.
Помимо применения для лечения людей, некоторые соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть также полезными для ветеринарного лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, включая млекопитающих, грызунов и т.д. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и котов.
Список сокращений
3
2
2
4
4
2
3
2
3
3
6
2
3
3
3
2
4
3
4
3
4
2
2
2
2
2
3
3
2
2
2
2
4
3
3
2
3
2
3
3
4
4
CHCl = хлороформ; i-PrOH = изопропанол; HO = вода; ДХМ = дихлорметан; NaSO = сульфат натрия; MgSO = сульфат магния; EtOAc = этилацетат; EtOH = этанол; EtO = диэтиловый эфир; ТГФ = тетрагидрофуран; NMP = N-метил-2-пирролидон; NaOH = гидроксид натрия; MeOH = метанол; CDCl = дейтерированный хлороформ; HCl = хлористоводородная кислота; MeCN = ацетонитрил; CsCO = карбонат цезия; ДМФ = N,N-диметилформамид; CDOD = дейтерированный метанол; ДМСО-d = дейтерированный диметилсульфоксид; ДМСО = диметилсульфоксид; ТФК = трифторуксусная кислота; AcOH = уксусная кислота; HBr = бромистоводородная кислота; HCOOH = муравьиная кислота; KCO = карбонат калия; DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; NaHCO = гидрокарбонат натрия; KCN = цианид калия; TEA = EtN = триэтиламин; DMAP = 4-диметиламинопиридин; NHOH.HCl = гидрохлорид гидроксиламина; DIEA = N,N-диизопропилэтиламин; LiOH = гидроксид лития; NHHCO = гидрокарбонат аммония; NHOH = гидроксид аммония; КРО = трехосновный фосфат калия; NaOtBu = трет-бутоксид натрия; CuBr = бромид меди (II); CuCl= хлорид меди (II); CuCN(LiCl) = комплекс цианида меди (I) с ди(хлоридом лития); EDC.HCl = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид; HOBT = 1-гидроксибензотриазол; PyBop = (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония гексафторфосфат; LiCl = хлорид лития; NaI = йодид натрия; NaBr = бромид натрия; N = азот; Ar = аргон; MnO = диоксид марганца; HATU = 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия; BH-ТГФ = раствор комплекса борана с тетрагидрофураном; POCl = оксихлорид фосфора; AcO = уксусный ангидрид; NHNH.HO = гидразингидрат; NaBH = боргадрид натрия; NaBHCN = цианоборгидрид натрия; n-BuLi = н-бутиллитий; CHI = метилйодид; CS = дисульфид углерода; AIBN = азобисизобутиронитрил; KF = фторид калия; BuSnH = трибутилолова гидрид; RuPhos = 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил; XPhos = 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил; и Pd(dba) = трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0); Pd(Ph) = тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); NCS = N-хлорсукцинимид; DEAD = диэтил-азодикарбоксилат; OsO = тетраоксид осмия; DIBAL-H = ди-изо-бутилалюминия гидрид; t-BuOH = трет-бутанол; Py = пиридин; NaOMe = метоксид натрия; преп-ВЭЖХ = препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография.
Общие способы получения соединений
[0219] Следующие схемы могут быть использованы для осуществления настоящего изобретения. Могут быть внедрены дополнительные структурные группы, включая, но не ограничиваясь ими, группы, описанные в любом месте настоящего описания и не показанные в соединениях, описанных на схемах, с получением различных соединений, описанных в настоящем документе, или промежуточных соединений, которые после дополнительных манипуляций при помощи известных в данной области техники приемов могут быть превращены в соединения согласно настоящему изобретению. Например, в некоторых вариантах реализации кольца A, B, D и E в структурах, описанных на схемах, могут быть заменены различными группами, описанными в настоящем документе.
СХЕМА 1:
2
3
2
3
2
3
[0220] Один из способов получения соединений согласно настоящему изобретению изображен на Схеме 1. Этил-2-хлор-2-оксоацетат может быть конденсирован с гидроксиамидином и циклизовать при кипячении с обратным холодильником в пиридине с образованием 1,2,4-оксадиазола. Полученный сложный эфир может быть обработан гидразингидратом при кипячении с обратным холодильником в этаноле с получением соответствующего гидразида. В свою очередь, его можно конденсировать с замещенным амидином при кипячении с обратным холодильником в растворителе, таком как ТГФ, с получением промежуточного соединения, которое после замены растворителя на этан-1,2-диол и кипячении реакционной смеси с обратным холодильником в течение нескольких часов может быть преобразовано в заданный 1,2,4-триазол. Альтернативно, указанный гидразид может быть смешан с гидрохлоридной солью амидина в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, в растворителе, таком как ксилол, и перемешивание смеси при 170°C в течение 36 часов приводит к прямому получению 1,2,4-триазола. Алкилирование триазола соответствующим замещенным бензилгалогенидом или гетероциклическим метилгалогенидом, или эквивалентным реагентом приводит к образованию смеси региоизомеров. Такое преобразование может быть достигнуто при помощи таких реагентов как CsCO или KCO в полярном растворителе, таком как ДМФ или ДМСО, или KCO в присутствии NaI в ТГФ. Указанные преобразования могут быть выполнены при комнатной температуре, хотя для некоторых субстратов могут потребоваться повышенные температуры и/или микроволновое излучение, чтобы довести реакцию до конца. Региоизомер может быть выделен на этой или более поздней стадии синтетической последовательности при помощи хроматографических методов, таких как колоночная хроматография или ВЭЖХ, с получением соединений согласно настоящему изобретению.
2
3
[0221] Таким же образом могут быть преобразованы другие гетероциклические карбоновые кислоты в соответствующие гидразиды, например, как показано на Схеме 2, путем связывания Boc-гидразида при помощи связывающего реагента, такого как HATU, в присутствии основания, такого как KCO, в растворителе, таком как ДХМ. Затем Boc-группа может быть удалена при помощи кислоты, такой как ТФК, в растворителе, таком как ДХМ. Полученные гидразиды могут быть конденсированы так, как описано выше, с замещенным амидином с образованием соответствующего 1,2,4-триазола, и алкилированы так, как описано выше на Схеме 1, с получением заданного соединения согласно настоящему изобретению. С указанными соединениями могут быть выполнены дополнительные синтетические манипуляции, описанные далее.
СХЕМА 2:
[0222] Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие 2-галопиридины, такие как 2-хлорпиридин, или гетероциклы, содержащие аналогичные реакционноспособные галогенные заместители, например, 2-хлорпиримидины или 2-хлортиазолы, могут быть замещены многочисленными нуклеофилами, такими как первичные и вторичные амины [Схема 3]. Например, при кипячении с обратным холодильником избытка амина при 120°C в течение ночи, используя при необходимости растворитель, такой как ДМСО.
СХЕМА 3:
2
3
2
3
2
3
2
3
[0223] Альтернативно, указанные гетероциклические галогениды или ароматические галогениды могут быть перекрестно конденсированы с аминами при помощи палладиевых катализаторов по способам, известным специалистам в данной области техники [Схема 4]. Например, ароматические бромиды могут быть конденсированы при помощи каталитической системы, содержащей дициклогексил (2',6'-диизопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин и хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий (II), в присутствии основания, такого как NaOtBu в ТГФ, при 65°C в течение 2 часов. Альтернативно, может быть использована каталитическая система, содержащая X-Phos, Pd(dba) и N',N'-диметилэтан-1,2-диамин, в присутствии основания, такого как CsCO, для преобразования в растворителе, таком как диоксан. Указанную реакцию выполняют под микроволновым излучением при 120°C в течение 1 часа. Кроме того, такое преобразование может быть выполнено с применением каталитической системы, содержащей X-Phos и Pd(dba), в присутствии основания, такого как CsCO, в растворителе, таком как толуол, при нагревании при 140°C в течение 18 часов.
СХЕМА 4:
2
3
[0224] Кроме того, указанные гетероциклические галогениды или ароматические галогениды могут быть перекрестно конденсированы со станнанами или боронатами при помощи палладиевых катализаторов по способам, известным специалистам в данной области техники [Схема 5]. Например, ароматические бромиды могут быть связаны с алкенилстаннанами с применением каталитической системы, содержащей тетракис(трифенилфосфосфин)палладий (0), в присутствии основания, такого как KCO, в растворителе, таком как диоксан, реакцию выполняют при нагревании при 110°C в течение 12 часов.
СХЕМА 5:
2
3
[0225] С соединениями согласно настоящему изобретению могут быть выполнены дополнительные манипуляции при помощи синтетических преобразований, известных специалистам в данной области техники, для получения альтернативных соединений, которые также входят в рамки настоящего изобретения. Например, как показано на Схеме 6, с соединений с защищенным амином может быть снята защита при помощи синтетических преобразований, известных специалистам в данной области техники, например, Cbz-защитная группа может быть удалена при помощи HBr в АсОН/HO при температурах около 40°C. Полученный первичный или вторичный амин может быть подвергнут реакции восстановительного аминирования с получением высших замещенных аминов, например, взаимодействием указанного амина с альдегидом в присутствии восстанавливающего агента, такого как NaBH(CN), в спиртовом растворителе.
СХЕМА 6:
[0226] Альтернативно, соединения согласно настоящему изобретению, содержащие первичный или вторичный амин, могут быть дополнительно преобразованы с помощью реакции с карбоновой кислотой в присутствии конденсирующих агентов, таких как EDCI или HATU, хлорангидрид карбоновой кислоты или сульфонилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, например, ДХМ, как показано на Схеме 7.
СХЕМА 7:
[0227] Другой путь получения соединений согласно настоящему изобретению изображен на Схеме 8. Исходя из соединений согласно настоящему изобретению, содержащих сложный эфир карбоновой кислоты, они легко могут быть преобразованы в амиды. Например, смесь сложного эфира может взаимодействовать с заданным амином в присутствии 1,2,4-триазола и DBU при нагревании до 70-100°C в течение ночи.
СХЕМА 8:
2
3
3
3
[0228] Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие фенольный фрагмент, могут быть дополнительно преобразованы взаимодействием с различными алкилирующими реагентами, такими как алкил-, бензил- или аллил-галогениды, в присутствии основания, такого как KCO или CsCO, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, иногда при нагревании реакционной смеси в случае необходимости [Схема 9а]. Кроме того, при выполнении таких преобразований с соединениями согласно настоящему изобретению, содержащими 2-гидроксипиридины, могут быть получены продукты N-алкилирования, а также продукты O-алкилирования. Дополнительный способ функционализации соединений согласно настоящему изобретению, содержащих фенольных фрагмент, описан на Схеме 9b, и он состоит из взаимодействия подходящего спирта в присутствии азодикарбоксилатного реагента, такого как диэтил-азодикарбоксилат (DEAD), и фосфина, например, PhP, по методике, описанной учеными Mistunobu et al. (Synthesis 1981, 1-28), или любой ее модификации, известной специалистам в данной области техники.
СХЕМА 9:
Схема 9а
Схема 9b
4
[0229] Дополнительный способ получения соединений согласно настоящему изобретению описан на Схеме 10. Соединения, содержащие алкенильную группу, могут быть дополнительно преобразованы при помощи окислительных трансформаций. Например, они могут быть подвержены дигидроксилированию при помощи способов, известных специалистам в данной области техники, включая применение каталитического количества OsO в присутствии N-метилморфолин-оксида в подходящем растворителе, таком как трет-бутанол. Альтернативно, двойная связь может быть превращена в соответствующий эпоксид при помощи подходящего окисляющего агента, например, 3-хлорпероксибензойной кислоты, а частицы эпоксида, в свою очередь, могут быть дополнительно функционализованы взаимодействием с подходящим нуклеофильным реагентом, таким как амин [Схема 10].
СХЕМА 10:
2
[0230] Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе и содержащие незамещенную группу анилина, могут быть дополнительно преобразованы по способам, известным специалистам в данной области техники, и могут быть превращены в соединения с сульфонамидным фрагментом, как показано на Схеме 11. Например, обработка незамещенных анилинов нитритом натрия в присутствии подходящих подкисляющих реагентов, таких как уксусная кислота и хлористоводородная кислота, с последующей обработкой диоксидом серы в присутствии подходящей неорганической соли, такой как CuCl, приводит к образованию соответствующего сульфонилхлорида. Последний затем может быть преобразован в сульфонамид по реакции с амином в присутствии основания, такого как пиридин, в подходящем растворителе, например, ДХМ.
СХЕМА 11:
[0231] Другой путь получения соединений согласно настоящему изобретению представлен на Схеме 12, на которой 1,3,4-оксадиазолы могут быть получены по синтетическим методикам, известным специалистам в данной области техники. Исходя из подходящего сложного эфира триазольной карбоновой кислоты, они могут быть алкилированы с образованием заданного замещенного бензилтриазола или гетерометилтриазола. В результате такой синтетической последовательности могут образовываться региоизомеры, которые могут быть разделены на разных стадиях синтетической последовательности при помощи хроматографических приемов. В свою очередь, полученный сложноэфирный продукт взаимодействует с гидразингидратом в спиртовом растворителе с образованием соответствующего гидразида. Он может быть связан с соответствующей замещенной бензойной или гетероциклической кислотой с применением реагентов, таких как оксихлорид фосфора, при повышенных температурах, для синтеза заданных 1,3,4-оксадиазолов согласно настоящему изобретению. Как описано выше, они могут быть превращены в другие соединения, описанные в настоящем изобретении, с применением методик, описанных выше и ниже.
СХЕМА 12:
2
3
2
3
[0232] Другой способ получения соединений согласно настоящему изобретению изображен на Схеме 13 для получения изомерных оксадиазолов. Замещенные триазольные сложные эфиры преобразовывают в соответствующие первичные амиды, например, с использованием метанольного раствора аммиака при повышенной температуре. Эти амиды алкилируют подходящими функционализированными алкилгалогенидами и тозилатами, например, используя основание, такое как CsCO или KCO, в растворителе, таком как ДМФ или ТГФ, с получением изомерных N-замещенных триазолов, которые могут быть разделены при помощи хроматографических приемов, таких как колоночная хроматография на силикагеле. Первичный амид затем может быть дегидрирован до соответствующего нитрила, например, при помощи трифторуксусного ангидрида и триэтиламина, в растворителе, таком как ДХМ, или другими способами, известными специалистам в данной области техники. Затем при необходимости может быть выполнена функционализация по периферии молекулы с использованием способов, описанных выше и ниже. Нитрил затем может быть преобразован в гидроксиамидин посредством его обработки гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии третичного аминного основания в спиртовом растворителе при повышенной температуре. Связывание с карбоновыми кислотами с использованием конденсирующих реагентов, таких как карбонил-диимидазол, в растворителе, таком как ДХМ, приводит к образованию предшественника циклизации, который можно дегидрировать до соединений согласно настоящему изобретению при повышенной температуре, такой как нагревание при 135°C, в растворителе, таком как ДМФ.
СХЕМА 13:
[0233] Соединения, описанные в настоящем изобретении, содержащие триазольное кольцо, могут быть получены специалистами в данной области техники по такому синтетическому пути, как описан на Схеме 14. Подходящий альфа-бромацетофенон может быть преобразован в тиазол-2-карбоксила по реакции с амино-2-тиоксоацетатом при нагревании с обратным холодильником в растворителе, таком как EtOH. Тиазол-2-карбоксилат может быть затем преобразован в соответствующий гидразид перемешиванием в подходящем растворителе, таком как MeOH, в присутствии гидразингидрата. Реакция с подходящим амидином с последующей термической циклизацией, например, в высококипящем растворителе, таком как этиленгликоль, может быть использована для получения тиазол-содержащего трициклического промежуточного соединения. Последний, в свою очередь, может быть алкилирован так, как описано ранее на Схеме 1, а заместитель A может быть дополнительно преобразован так, как описано на Схемах 3-11.
СХЕМА 14:
3
[0234] Дополнительно, соединения, описанные в настоящем изобретении и содержащие оксазольное кольцо, могут быть получены специалистами в данной области техники в соответствии с таким синтетическим путем, как описан на Схеме 15. Подходящий альфа-аминоацетофенон может быть ацилирован 2-хлор-2-оксоацетатом в присутствии основания, Такого как триэтиламин, в растворителе, таком как и включая ДХМ, NMP, MeCN. Полученный альфа-кетоамидный продукт может быть затем циклизован до соответствующего оксазол-2-карбоксилата нагреванием в присутствии конденсирующего агента, такого как POCl, а полученный продукт может быть, в свою очередь, превращен в карбогидразид перемешиванием в растворителе, таком как MeOH или EtOH, в присутствии гидразингидрата. Аналогично синтетическому способу, описанному ранее на Схеме 14, может быть выполнена реакция с подходящим амидином с последующей конденсацией в растворителе, таком как этиленгликоль или ТГФ, которая приводит к образованию заданного оксазол-содержащего трициклического промежуточного соединения. Последний, в свою очередь, может быть алкилирован так, как описано ранее на Схеме 1, а заместитель A может быть дополнительно преобразован так, как описано на Схемах 3-11.
СХЕМА 15:
[0235] Соединения, описанные в настоящем изобретении, которые содержат изоксазольное кольцо, могут быть получены региоспецифическим образом по синтетическим способам, описанным на Схеме 16. В одном случае (Схема 16а) подходящий бензальдегид может быть преобразован в соответствующий хлор-оксим путем конденсации с гидроксиламином в растворителе, таком как MeOH, при повышенной температуре, с последующей обработкой подходящим хлорирующим агентом, например, N-хлорсукцинимидом, в растворителе, таком как ДМФ. Термическое циклоприсоединение метилпропиолата в присутствии подходящего основания, например, триэтиламина, в растворителе, таком как толуол, приводит к образованию изоксазол-5-карбоксилатных промежуточных соединений. Могут быть использованы такие же манипуляции с функциональными группами, как описаны на Схемах 14 и 15, чтобы преобразовать последние промежуточные соединения в полностью функционализированные изоксазольные соединения, описанные в настоящем документе, а заместитель A может быть дополнительно преобразован так, как описано на Схемах 3-11. Таким же образом, изоксазол-3-карбоксилатные промежуточные соединения могут быть получены конденсацией подходящего ацетофенона с оксалатом в присутствии сильного основания, такого как NaOMe, в MeOH, с последующей циклизацией полученного сложного дикетоэфира в присутствии гидроксиламина [Схема 16b]. Затем манимуляции с функциональными группами, описанные ранее на Схемах 14 и 15, могут быть использованы для получения полностью функционализированных изомерных изоксазольных промежуточных соединений, заместитель A может быть дополнительно преобразован так, как описано на Схемах 3-11.
СХЕМА 16:
Схема 16а
Схема 16b
[0236] Настоящее изобретение дополнительно иллюстрировано следующими примерами, которые могут быть получены по способам, известным в данной области и/или показанным ниже. Кроме того, указанные соединения могут быть в свободной продаже.
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A
Этил 3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилат
Стадия 1
3
12
9
3
2
4
+
[0237] К раствору (E)-N'-гидрокси-4-(трифторметокси)бензимидамида (3,0 г, 13,6 ммоль) и пиридина (1,6 г, 20,4 ммоль) в CHCl (20 мл) медленно добавляли этил 2-хлор-2-оксоацетат (2,2 г, 16,4 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов, а затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир:EtOAc = 10:1) с получением этил 3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазл-5-карбоксилата в виде белого твердого вещества (4,5 г, 82%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 302, найдено: 303 [M+H].
ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B
5-(5-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
Стадия 1
2
2
2
10
7
3
4
3
+
[0238] 3-(4-(Трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбогидразид: К раствору этил 3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата (13,6 г, 45,0 ммоль) в EtOH (200 мл), добавляли NHNH.HO (80%, 14 мл, 225 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Заданный продукт выпал из реакционной смеси в осадок, его отфильтровывали и промывали EtOH (50 мл) с получением 3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбогидразида в виде светло-желтого твердого вещества (9,7 г, 75%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 288, найдено: 289 [M+H].
Стадия 2
2
2
2
4
12
8
3
5
2
+
[0239] 5-(5-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: К раствору 3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбогидразида (9,7 г, 33,7 ммоль) и гидрохлорида ацетимидамида (4,8 г, 50,5 ммоль) в сухом ТГФ (300 мл) добавляли NaOH (2,0 г, 50,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Раствор охлаждали, концентрировали и добавляли этан-1,2-диол (100 мл). Полученную смесь нагревали при 180°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли HO (800 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 400 мл). Объединенные органические слои промывали HO (300 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного твердого продукта, который обрабатывали EtOAc (150 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, а затем отфильтровывали с получением 4,8 г чистого заданного соединения. Оставшийся фильтрат концентрировали и очищали силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир:EtOAc = 1:1) с получением 1,4 г другой партии 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола в виде белого твердого вещества, всего 6,2 г, выход 59%. МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 311, найдено: 312 [M+H].
[0240] Настоящее изобретение дополнительно иллюстрировано следующими примерами, которые могут быть получены по способам, известным в данной области и/или показанным ниже. Кроме того, указанные соединения могут быть в свободной продаже.
ПРИМЕР 1
4-(4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ия трифторацетат
Стадия 1
2
2
2
4
2
12
8
3
5
2
+
[0241] 5-(5-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: К раствору N'-гидрокси-4-(трифторметокси)бензимидамида (1,3 г, 5,1 ммоль) и 5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты (650 мг, 5,1 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли EDC.HCl (980 мг, 5,1 ммоль) и HOBT (690 мг, 5,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем нагревали до 140°C в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждали, разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (4 × 400 мл). Объединенные органические слои промывали HO (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией Combiflash (50%~60% MeCN/HO, содержащим 0,01% трифторуксусной кислоты) с получением 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола в виде белого твердого вещества (590 мг, 37%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 311, найдено: 312 [M+H].
Стадия 2
2
3
2
2
2
4
30
27
3
8
4
+
[0242] Бензил 4-(4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат: К раствору 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (311 мг, 1,0 ммоль) и бензил 4-(4-(хлорметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (690 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли CsCO (820 мг, 2,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли HO (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали HO (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир:EtOAc = 1:2) с получением бензил 4-(4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (350 мг, 56%) в виде желтого маслянистого вещества и бензил 4-(4-((3-метил-5-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества (50 мг, 8%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 620, найдено: 621 [M+H].
Стадия 3
2
2
22
21
3
8
2
6
+
1
[0243] 4-(4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ия трифторацетат: К раствору бензил 4-(4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,30 ммоль) в AcOH (1 мл) добавляли HBr (2 мл, 48% в HO) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A=0,01% ТФК/HO, B=MeCN; градиент: В = 60%-95% за 18 мин.; колонка: XBridge С18, 5 мкм, 30 мм × 150 мм) с получением 4-(4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ия 2,2,2-трифторацетата в виде белого твердого вещества (130 мг, 84%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 486, найдено: 487 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 8,98 (c, 2Н), 8,22 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 8,15 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,57 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 3,73-3,71 (м, 4Н), 3,22-3,19 (м, 4Н), 2,59 (с, 3H).
ПРИМЕР 2
5-(5-Метил-1-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
Стадия 1
2
3
4
3
2
23
23
3
8
2
6
+
1
[0244] 5-(5-Метил-1-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: Смесь 4-(4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ия трифторацетата (100 мг, 0,2 ммоль), формальдегида (0,5 мл, 6,0 ммоль, 38% в HO) и параформальдегида (100 мг, 3,3 ммоль) в EtOH (1 мл) перемешивали при комнатной температуре, затем обрабатывали NaBHCN (63 мг, 1,0 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = 10 мМ NHHCO/HO, В = MeCN; градиент: В = 60%-95% за 18 мин.; колонка: XBridge C18, 5 мкм, 30 мм × 150 мм) с получением 5-(5-метил-1-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола в виде белого твердого вещества (45 мг, 45%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 500, найдено: 501 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 8,22 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 8,08 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,42 (д, J=5,3 Гц, 1H), 5,50 (с, 2Н), 3,50-3,48 (м, 4Н), 2,58 (с, 3H), 2,41-2,32 (м, 4Н), 2,20 (с, 3H).
ПРИМЕР 3
1-Метил-4-(4-((5-метил-3-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин
Стадия 1
2
3
16
18
2
4
+
[0245] трет-Бутил 2-(5-фенилфуран-2-карбонил)гидразинкарбоксилат: К перемешанной суспензии 5-фенилфуран-2-карбоновой кислоты (200 мг, 1,06 ммоль), трет-бутил гидразинкарбоксилата (140 мг, 1,06 ммоль) и KCO (440 мг, 3,19 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли HATU (404 мг, 1,06 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем отфильтровывали с получением неочищенного трет-бутил 2-(5-фенилфуран-2-карбонил)гидразинкарбоксилата в виде белого твердого вещества (300 мг, 93%), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 302, найдено: 247 [М+Н-56].
Стадия 2
11
10
2
2
+
[0246] 5-Фенилфуран-2-карбогидразид: К раствору трет-бутил 2-(5-фенилфуран-2-карбонил)гидразинкарбоксилата (300 мг, 1 ммоль) в ДХМ (10 мл) по каплям добавляли ТФК (4,85 г, 50 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении и очищали силикагелевой колоночной хроматографией (EtOAc:петролейный эфир:TEA = 50:50:1) с получением 5-фенилфуран-2-карбогидразида в виде светло-желтого твердого вещества (150 мг, 74%). МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 202, найдено: 203 [M+H].
Стадия 3
2
2
2
4
13
11
3
+
[0247] 5-Метил-3-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол: К суспензии 5-фенилфуран-2-карбогидразида (100 мг, 0,5 ммоль) и гидрохлорида ацетамидина (141 мг, 1,49 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NaOH (59 мг, 1,49 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали, затем обрабатывали HO (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали HO (1 × 10 мл) и насыщенным солевым раствором (1 × 10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении и очищали силикагелевой колоночной хроматографией (EtOAc:петролейный эфир=1:1) с получением 5-метил-3-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазола в виде белого твердого вещества (15 мг, 13%). МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 225, найдено: 226 [M+H].
Стадия 4
2
3
2
2
2
4
19
15
4
+
[0248] 2-Хлор-4-((5-метил-3-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин и 2-хлор-4-((3-метил-5-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин: К раствору 5-метил-3-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазола (15 мг, 0,07 ммоль) и 2-хлор-4-(хлорметил)пиридина (13 мг, 0,08 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли CsCO (33 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем обрабатывали HO (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали HO (1 × 10 мл) и насыщенным солевым раствором (1 × 10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали силикагелевой колоночной хроматографией (EtOAc:петролейный эфир = 100:20) с получением смеси 2-хлор-4-((5-метил-3-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридина и 2-хлор-4-((3-метил-5-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридина в виде желтого твердого вещества (10 мг, 42%). МС (ЭС+) CHClNO рассчитано: 350, найдено: 351 [M+H].
Стадия 5
2
2
2
4
4
2
24
26
6
3
+
1
[0249] 1-Метил-4-(4-((5-метил-3-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин: Смесь 2-хлор-4-((5-метил-3-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридина и 2-хлор-4-((3-метил-5-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридина (100 мг, 0,3 ммоль) обрабатывали 1-метилпиперазином (280 мг, 3 ммоль) в DIEA (10 мл) и кипячение с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали, концентрировали, обрабатывали НО (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали HO (1 × 10 мл) и насыщенным солевым раствором (1 × 10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = 0,1% NHOH/HO, B = MeCN; градиент: B = 60%-95% за 18 минут; колонка: XBridge (C18, 5 мкм, 30 мм × 150 мм) с получением 1-метил-4-(4-((5-метил-3-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазина в виде желтого твердого вещества (66 мг, 53%) и 1-метил-4-(4-((3-метил-5-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазина в виде желтого твердого вещества (42 мг, 34%). Для 1-метил-4-(4-((5-метил-3-(5-фенилфуран-2-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазина: МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 414, найдено: 415 [M+H]. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,14 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,89-7,72 (м, 2Н), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 7,28 (тд, J=7,4, 1,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 6,44-6,26 (м, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 3,53 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 2,48 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 2,44 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).
24
26
6
3
+
1
[0250] Для 1-метил-4-(4-((3-метил-5-(5-фенилфуран-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазина: МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 414, найдено: 415 [M+H]. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,12 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 7,30 (дд, J=14,4, 6,9 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 6,51-6,40 (м, 2Н), 5,60 (с, 2Н), 3,46 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 2,45 (с, 3H), 2,43 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 2,30 (с, 3H).
ПРИМЕР 4
3-(1-Бензил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиридин-1-ия трифторацетат
Стадия 1
2
3
17
13
3
4
3
+
[0251] N'-бензил-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбогидразид: К суспензии этил 3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбоксилата (Промежуточное соединение A) (1,0 г, 3,3 ммоль) и KCO (1,1 г, 13 ммоль) в ТГФ (17 мл) добавляли бензилгидразида дигидрохлорид (780 мг, 5,0 ммоль). Смесь нагревали до 70°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали (через целит) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное маслянистое вещество очищали при помощи Biotage (5% EtOAc/гексан - 60% EtOAc) с получением белого твердого вещества (500 мг, 40%): МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 378, найдено: 379 [M+H]
Стадия 2
2
2
2
4
3
23
15
3
6
2
1
+
[0252] 3-(1-Бензил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)пиридин-1-ия трифторацетат: Смесь N'-бензил-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-карбогидразида (40 мг, 0,11 ммоль) и никотинимидамида гидрохлорида (33 мг, 0,21 ммоль) в 2 н. этанольном растворе NaOH (1,1 мл, 0,21 ммоль) нагревали до 65°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь растворяли в NMP (0,5 мл) и нагревали до 140°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между HO (0,5 мл) и EtOAc (0,5 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3 × 0,5 мл). Объединенные органические слои промывали HO (3 × 0,5 мл) и насыщенным солевым раствором (0,5 мл), высушивали (NaSO), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное маслянистое вещество очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соли ТФК в виде белого твердого вещества (1,8 мг, 3%): H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ м.д. 8,93 (с, 1Н), 8,79 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8.29 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 8,08 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (прибл. дд, J=7,5 Гц, 5,5 Гц, 1H), 7,37-7.30 (м, 5Н), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 5,62 (с, 2Н); МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 464, найдено: 465 [M+H].
ПРИМЕР 5
2-(4,4-Диметилпиперидин-1-ил)-4-((5-метил-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-1-ия трифторацетат
Стадия 1
2
3
4
11
9
5
+
[0253] 2-(5-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол: К раствору 5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-карбогидразида (400 мг, 1,96 ммоль) и ацетамидина гидрохлорида (573 мг, 6,07 ммоль) в ксилоле (20 мл) добавляли NaOH (243 мг, 6,07 ммоль). Смесь перемешивали при 170°C в течение 36 часов, а затем охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры, промывали HO (20 мл), экстрагировали 4:1 смесью CHCl:i-PrOH (5 × 50 мл), высушивали при помощи MgSO и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на предварительно упакованной силикагелевой колонке Biotage (от 2% MeOH:ДХМ до 20% MeOH) с получением 2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола (100 мг, 22%) в виде белого порошка. МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 227 найдено: 228 [M+H].
Стадия 2
2
3
2
3
4
17
13
6
+
[0254] 2-(1-((2-Хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол: К раствору 2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол (1,00 мг, 0,44 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли CsCO (430 мг, 1,32 ммоль), NaI (78 мг, 0,52 ммоль) и 2-хлор-4-(хлорметил)пиридин (78 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре, а затем разбавляли HO (10 мл), экстрагировали EtOAc (3 × 10 мл), 4:1 смесью CHCl:i-PrOH (5 × 10 мл), высушивали при помощи MgSO и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на предварительно упакованной силикагелевой колонке Biotage (от 12% EtOAc:гексан до 100% EtOAc) с получением 2-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола (88 мг, 57%) в виде грязновато-белого порошка. МС (ЭС+) CHClNO рассчитано: 352 найдено: 353 [M+H].
Стадия 3
2
24
27
7
3
+
1
[0255] 2-(4,4-Диметилпиперидин-1-ил)-4-((5-метил-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-1-ия трифторацетат: Смесь 2-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазола (25 мг, 0,07 ммоль), 4,4-диметилпиперидина гидрохлорида (104 мг, 0,7 ммоль) и DIEA (122 мкл, 0,7 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = HO, В = MeCN, содержащий 0,1% ТФК; градиент: B = 20%-50% за 12 мин.; колонка: Waters С18) с получением 2-(4,4-диметилпиперидин-1-ил)-4-((5-метил-3-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-1-ия трифторацетата (10,3 мг, 27%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 429, найдено: 430 [M+H]; H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ м.д. 8,13 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,88 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,60 (м, 3H), 7,33(с, 1Н), 6,75 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 3,68 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 2,63 (с, 3H), 1,58 (т, J=5,0 Гц, 4Н), 1,06 (с, 6Н).
ПРИМЕР 6
1-Метил-4-(3-((5-метил-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)пиперазин-1-ия трифторацетат
Стадия 1
2
3
13
14
3
2
+
[0256] Этил 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат: К раствору этил 5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,0 г, 6,44 ммоль) и 1-бром-3-(бромметил)бензола (1,77 г, 7,08 ммоль) в ТГФ (32 мл) добавляли KCO (1,78 г, 12,88 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов, а затем отфильтровывали реакционную смесь под вакуумом. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали на предварительно упакованной силикагелевой колонке Biotage (от 12% EtOAc:гексан до 100% EtOAc) с получением этил 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,25 г, 60%) в виде вязкого маслянистого вещества. МС (ЭС+) CHBrNO рассчитано: 323, 325 найдено: 324, 326 [M+H] (1:1).
Стадия 2
2
2
2
11
12
5
+
[0257] 1-(3-Бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбогидразид: К раствору этил 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,28 г, 3,92 ммоль) в MeOH (19 мл) добавляли NHNH.HO (784 мкл, 7,84 ммоль) и TEA (2,47 мл, 17,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный материал осаждали из толуола (3 x) с получением белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭС+) CHBrNO рассчитано: 309, 311 найдено: 310, 312 [M+H] (1:1).
Стадия 3
3
3
2
4
19
13
3
5
2
+
[0258] 2-(1-(3-Бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол: К раствору 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбогидразида (682 мг, 2,19 ммоль), растворенного в POCl (6 мл) добавляли 4-(трифторметокси)бензойную кислоту (453 мг, 2,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 2,5 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный материал растворяли в EtOAc. Затем органический слой промывали NaHCO (3 × 40 мл) и насыщенным солевым раствором (1 × 40 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении и очищали на предварительно упакованной силикагелевой колонке Biotage (от 2% MeOH:ДХМ до 40% MeOH) с получением 2-(1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазола (443 мг, 42%). МС (ЭС+) CHBrFNO рассчитано: 479, 481 найдено: 480, 482 [M+H] (1:1).
Стадия 4
2
2
24
24
3
7
2
3
+
1
[0259] 1-Метил-4-(3-((5-метил-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)пиперазин-1-ия трифторацетат: Смесь 2-(1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазола (84 мг, 0,176 ммоль), 1-метилпиперазина (28 мкл, 0,26 ммоль), NaOtBu (36,4 мг, 0,38 ммоль), цициклогексил(2',6'-диизопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (8,2 мг, 0,0176 ммоль) и хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) (13,6 мг, 0,0176 ммоль) в ТГФ (1 мл) дегазировали (замораживание-закачивание-оттаивание, под N). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов, а затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь растворяли в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = НО, В = MeCN, содержащий 0,1% ТФК; градиент: B = 20%-50% за 12 мин.; колонка: Waters C18) с получением 1-метил-4-(3-((5-метил-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил) фенил)пиперазин-1-ия трифторацетата (1 мг, 1,1%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 499, найдено: 500 [M+H]; H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ м.д. 8,26 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,32 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,02-7,00 (м, 2Н), 6,88 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 3,89-3,79 (м, 2Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 3,35-3,33 (м, 4Н), 2,94 (с, 3H), 2,57 (с, 3H).
ПРИМЕР 7
1-Метил-4-(4-((5-метил-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-1-ий-2-ил)пиперазин-1-ия трифторацетат
Стадия 1
2
3
2
3
4
12
13
4
2
+
[0260] Этил 1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилат: К раствору этил 5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (50 мг, 0,28 ммоль) и 2-хлор-4-(хлорметил)пиридина (50 мг, 0,31 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли KCO (116 мг, 0,84 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавляли HO (20 мл), экстрагировали EtOAc (3 × 20 мл), 4:1 смесью CHCl:iPrOH (3 × 20 мл), высушивали при помощи MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на предварительно упакованной силикагелевой колонке Biotage (от 12% EtOAc:гексан до 100% EtOAc) с получением этил 1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (29 мг, 40%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) CHClNO рассчитано: 280 найдено: 281[M+H].
Стадия 2
2
2
2
10
11
6
+
[0261] 1-((2-Хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбогидразид: К раствору этил 1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (218 мг, 0,81 ммоль) в MeOH (4,5 мл) добавляли NHNH.HO (122 мкл, 1,22 ммоль) и TEA (511 мкл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный материал осаждали из толуола (3 x) с получением 1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбогидразида в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭС+) CHClNO рассчитано: 266 найдено: 267 [M+H].
Стадия 3
3
3
2
4
18
12
3
6
2
+
[0262] 2-(1-((2-Хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол: К раствору 1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбогидразида (140 мг, 0,53 ммоль), растворенного в POCl (2,5 мл) добавляли 4-(трифторметокси)бензойную кислоту (109 мг, 0,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 2,5. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный материал растворяли в EtOAc. Затем органический слой промывали NaHCO (3 × 40 мл) и насыщенным солевым раствором (1 × 40 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении и очищали на предварительно упакованной силикагелевой колонке Biotage (от 0% MeOH:ДХМ до 20% MeOH) с получением 2-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазола (45 мг, 19%) в виде светло-коричневого твердого вещества. МС (ЭС+) CHClFNO рассчитано: 436 найдено: 437 [M+H].
Стадия 4
2
23
23
3
8
2
3
+
1
[0263] 1-Метил-4-(4-((5-метил-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-1-ия-2-ил)пиперазин-1-ия трифторацетат: Смесь 2-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазола (20 мг, 0,046 ммоль) и 1-метилпиперазина (76 мкл, 0,687 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемешивали при 120°C в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = HO, В = MeCN, содержащий 0,1% ТФК; градиент: B = 10%-40% за 12 мин.; колонка: Waters C18) с получением 1-метил-4-(4-((5-метил-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-1-ия-2-ил)пиперазин-1-ия 2,2,2-трифторацетата (3 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 500, найдено: 501 [M+H]; H-ЯМР (500 МГц, CDOD) δ м.д. 8,26 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 8,15 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 6,65 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 4,51-4,43 (м, 2Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 3,18-3,12 (м, 4Н), 2,94 (с, 3H), 2,57 (с, 3H).
ПРИМЕР 8
2-(4-(трет-Бутил)фенил)-5-(5-метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол
Стадия 1
2
3
13
14
3
2
+
[0264] Этил 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат: К раствору этил 5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,0 г, 6,44 ммоль) и 1-бром-3-(бромметил)бензола (1,77 г, 7,08 ммоль) в ТГФ (32 мл) добавляли KCO (1,78 г, 12,88 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов, затем отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали на предварительно упакованной силикагелевой колонке Biotage с градиентом от 12% до 100% EtOAc:гексаны, с получением этил 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,25 г, 60%) в виде вязкого маслянистого вещества. МС (ЭС+) CHBrNO рассчитано: 323, 325 найдено: 324, 326 [M+H] (1:1).
Стадия 2
3
11
12
5
+
[0265] 1-(3-Бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбогидразид: К раствору этил 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилата (1,28 г, 3,92 ммоль) в MeOH (19 мл) добавляли гидразингидрат (784 мкл, 7,84 ммоль) и NEt (2,47 мл, 17,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем удаляли растворитель при пониженном давлении, а неочищенный материал осаждали из толуола (3 X) с получением белого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭС+) CHBrNO рассчитано: 309, 311 найдено: 310, 312 [M+H] (1:1).
Стадия 3
3
3
4
22
22
5
+
[0266] 2-(1-(3-Бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трет-бутил)фенил)-1,3,4-оксадиазол: К раствору 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбогидразида (2,22 г, 7,16 ммоль), растворенного в POCl (6 мл) добавляли 4-(трет-бутил)бензойную кислоту (1,27 г, 7,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 2,5 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный материал растворяли в EtOAc. Затем органический слой промывали NaHCO (3 × 40 мл) и насыщенным солевым раствором (1 × 40 мл), высушивали над Na2SO, отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении и очищали на предварительно упакованной силикагелевой колонке Biotage с градиентом от 12% до 100% EtOA:гексаны, с получением 2-(1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трет-бутил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (1,05 г, 32%). МС (ЭС+) CHBrNO рассчитано: 451, 453 найдено: 452, 454 [M+H] (1:1).
Стадия 4
2
3
2
2
27
33
7
3
+
1
[0267] 2-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(5-метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазол: Смесь 2-(1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трет-бутил)фенил)-1,3,4-оксадиазола (100 мг, 0,22 ммоль), 1-метилпиперазина (37 мкл, 0,33 ммоль), NaOtBu (46,7 мг, 0,48 ммоль), дициклогексил(2',6'-диизопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (10,3 мг, 0,022 ммоль) и хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладия (II) (17,7 мг, 0,022 ммоль) в ТГФ (1 мл) дегазировали (замораживание-закачивание-оттаивание, под N). Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов, а затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь растворяли в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = 0,1% CFCOH/HO, В = MeCN; градиент: B = 30%-70% за 12 мин.; колонка: Waters С18) с получением 2-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(5-метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,3,4-оксадиазола (4,5 мг, 4,3%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 471, найдено: 472 [M+H]; H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ м.д, 8,13 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,78 (т, J=2,0 Гц 1Н), 6,70 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,27-3,20 (м, 4Н), 2,67-2,58 (м, 4Н), 2,51 (с, 3H), 2,40-2,37 (м, 3H), (1,36 (с, 9Н).
ПРИМЕР 9
3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(5-метил-1-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол
Стадия 1
2
2
2
4
15
17
5
3
+
1
[0268] 3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол: 5-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновую кислоту (200 мг, 1,57 ммоль), EDC.HCl (360 мг, 1,89 ммоль) и HOBT (255 мг, 1,89 ммоль) растворяли в ДМФ (15 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 4-(трет-бутил)-N-гидроксибензимидамид (363 мг, 1,89 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем при 140°C еще 2 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли HO (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой отделяли, промывали HO (2 × 50 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали силикагелевой хроматографией (от 12% EtOAc/гексан до 100% EtOAc) с получением 3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазола в виде желтого твердого вещества (210 мг, 47%). МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 283, найдено 284 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,02 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 2,50 (с, 3H), 1,34 (с, 9Н).
Стадия 2
2
3
2
2
2
4
21
21
6
3
+
1
[0269] 3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол: 3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол (140 мг, 0,495 ммоль) помещали в ДМФ (10 мл) и добавляли CsCO (193 мг, 0,594 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли 2-хлор-4-(хлорметил)пиридин (96 мг, 0,594 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи, а затем разделяли между HO (25 мл) и EtOAc (25 мл). Органический слой отделяли, промывали HO (2 × 25 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали силикагелевой хроматографией (от 0% EtOAc/гексан до 100% EtOAc) с получением 3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазола в виде желтого твердого вещества (90 мг, 45%). МС (ЭС+) CHClNO рассчитано: 408, найдено 409 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,42 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,05 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 2,57 (с, 3H), 1,37 (с, 9Н).
Стадия 3
2
2
2
4
2
3
2
4
26
32
8
3
+
1
[0270] 3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(5-метил-1-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол: 3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазол (90 мг, 0,221 ммоль) и 1-метилпиперазин (265 мг, 2,65 ммоль) растворяли в ДМСО (3 мл) в закрытой реакционной пробирке. Реакционную смесь нагревали при 140°C в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры и разделяли между HO (25 мл) и EtOAc (25 мл). Органический слой отделяли, промывали HO (2 × 25 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO 20% до 60% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением 3-(4-(трет-бутил)фенил)-5-(5-метил-1-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1,2,4-оксадиазола в виде желтого пенистого вещества (23 мг, 22%). МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 472, найдено 473 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,19-8,15 (м, 3H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,42 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 6,39 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 3,70-3,50 (м, 4Н), 2,69-2,46 (шс, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,46-2,30 (м, 4Н), 1,37 (с, 9Н).
ПРИМЕР 10
4-(4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)морфолин
Стадия 1
2
3
2
2
2
4
18
12
3
6
2
3
+
1
[0271] 5-(1-((2-Хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол (500 мг, 1,61 ммоль) помещали в ДМФ (20 мл) и добавляли CsCO (627 мг, 1,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли 2-хлор-4-(хлорметил)пиридин (312 мг, 1,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи, а затем разделяли между HO (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли, промывали НО (2 × 50 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали силикагелевой хроматографией (от 10% EtOAc/гексан до 100% EtOAc) с получением 5-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола в виде желтого твердого вещества (420 мг, 60%). МС (ЭС+) CHClFNO рассчитано: 436, найдено 437 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,42 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,28 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1H), 7,05 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 2,58 (с, 3H).
Стадия 2
2
3
2
4
22
2
3
7
3
3
+
1
[0272] 4-(4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)морфолин: 5-(1-((2-Хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол (50 мг, 0,115 ммоль) и морфолин (100 мг, 1,15 ммоль) растворяли в ДМСО (0,5 мл) в закрытой реакционной пробирке. Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение ночи, а затем охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь отфильтровывали и очищали препаративной ВЭЖХ (от 30% MeCN/HO до 70% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением 4-(4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)морфолина в виде желтого твердого вещества (35 мг, 63%). МС (ЭС+) CHOFNO рассчитано: 487, найдено 488 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,18 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,44 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 3,82-3,77 (м, 4Н), 3,51-3,45 (м, 4Н), 2,55 (с, 3H).
ПРИМЕР 11
N,N-Диметил-2-((3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)амино)этанаминия трифторацетат
Стадия 1
2
3
2
2
2
4
19
13
3
5
2
3
+
1
[0273] 5-(1-(3-Бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: 5-(5-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол (100 мг, 0,321 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и добавляли KCO (66 мг, 0,482 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли 1-бром-4-(бромметил)бензол (84 мг, 0,338 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи, а затем разделяли между HO (15 мл) и EtOAc (15 мл). Органический слой отделяли, промывали HO (2 × 10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали силикагелевой хроматографией (от 10% EtOAc/гексан до 100% EtOAc) с получением 5-(1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола в виде белого твердого вещества (82 мг, 53%). МС (ЭС+) CHBrFNO рассчитано: 479, 481, найдено 480 [M+H], 482 [М+2+Н]+(1:1); H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 2,55 (с, 3H).
Стадия 2
2
3
2
3
2
2
23
24
3
7
2
3
+
1
[0274] N,N-Диметил-2-((3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)амино)этанаминия трифторацетат: 5-(1-(3-Бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол (40 мг, 0,0833 ммоль), CsCO (54 мг, 0,167 ммоль), XPhos (16 мг, 0,0333 ммоль), Pd(dba) (15 мг, 0,0167 ммоль) и N',N'-диметилэтан-1,2-диамин помещали в сосуд для микроволновых реакций и добавляли диоксан (1 мл), который дегазировали продуванием через него N в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 120°C в течение 1 часа. В результате очистки препаративной ВЭЖХ (от 30% MeCN/HO 30% до 70% MeCN, содержащий 0,1% ТФК) получили N,N-диметил-2-((3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)амино)этанаминия трифторацетат в виде тонкой пленки (1,5 мг, 4%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 487, найдено 488 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,32-8,24 (м, 2Н), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,20-7,15 (м, 1Н), 6,63-6,56 (м, 2Н), 6,54-6,51 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 3,53 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 3,28 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,87 (с, 6Н), 2,54 (с, 3H).
ПРИМЕР 12
Метил 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензоат
Стадия 1
2
3
2
2
2
4
21
16
3
5
4
3
+
1
[0275] Метил 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензоат: К раствору 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (311 мг, 1,0 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли CsCO (652 мг, 2,0 ммоль) и метил 3-(бромметил)бензоат (252 мг, 1,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (4 × 40 мл). Объединенные органические слои промывали HO (20 мл) и насыщенным солевым раствором (2 × 20 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали силикагелевой хроматографией (от 10% EtOAc/гексан до 60% EtOAc) с получением метил 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензоата в виде белого твердого вещества (310 мг, 68%). MS (ЭС+) CHFNO рассчитано: 459, найдено: 460 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,04 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,95 (с, 1Н), 7,48 (т, J=7,5 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 3,92 (с, 3H), 2,55 (с, 3H).
ПРИМЕР 13
(3-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
Стадия 1
25
24
3
7
3
3
+
1
[0276] (3-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон: Смесь метил 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензоата (46 мг, 0,1 ммоль) и 1-метилпиперазина (10 мг, 0,1 ммоль) обрабатывали 1,2,4-триазолом (1,4 мг, 0,02 ммоль) и DBU (3 мг, 0,02 ммоль) и нагревали до 100°C в течение ночи. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке (от 1% MeOH/EtOAc до 10% MeOH) с получением (3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона в виде желтого твердого вещества (20 мг, 38%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 527, найдено: 528 [M+H]. H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,29 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 3,82-3,74 (м, 2Н), 3,42-3,36 (м, 2Н), 2,57 (с, 3H), 2,51-2,44 (м, 2Н), 2,35-2,30 (м, 2Н), 2,29 (с, 3H).
ПРИМЕР 14
N-(3-Метоксипропил)-3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензамид
Стадия 1
24
23
3
6
4
3
+
1
[0277] N-(3-метоксипропил)-3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метнл)бензамид: Смесь метил 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензоата (46 мг, 0,1 ммоль) и 3-метоксипропиламина (27 мг, 0,3 ммоль) обрабатывали 1,2,4-триазолом (7 мг, 0,1 ммоль) и DBU (15 мг, 0,1 ммоль) и нагревали до 70°C в течение ночи. Неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке при помощи EtOAc с получением N-(3-метоксипропил)-3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензамида в виде белого твердого вещества (45 мг, 87%). MC (ЭС+) CHFNO рассчитано: 516, найдено: 517 [M+H]. H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,68 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 3,60-3,55 (м, 4Н), 3,38 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 1,91-1,86 (м, 2Н).
ПРИМЕР 15
5-(5-Метил-1-(4-метилбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
Стадия 1
2
3
2
20
16
3
5
2
6
+
1
[0278] 5-(5-Метил-1-(4-метилбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: К раствору 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (31 мг, 0,1 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) добавляли CsCO (65 мг, 0,2 ммоль) и α-бром-п-ксилол (20 мг, 0,11 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = 0,01% ТФК/HO, B = 0,01% ТФК/MeCN; градиент: B = 50%-90% за 12 мин.; колонка: С18) и лиофилизировали с получением 5-(5-метил-1-(4-метилбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола в виде белого твердого вещества (20 мг, 48%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 415, найдено: 416 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 8,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 2,57 (с, 3H), 2,29 (с, 3H).
ПРИМЕР 16
5-(1-(Имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
Стадия 1
2
3
2
20
14
3
7
2
6
+
1
[0279] 5-(1-(Имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: К раствору 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (31 мг, 0,1 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) добавляли CsCO (65 мг, 0,2 ммоль) и 2-(хлорметил)имидазо[1,2-а]пиридин (18 мг, 0,11 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = 0,01% ТФК/HO, B = 0,01% ТФК/MeCN; градиент: B = 10%-50% за 20 мин.; колонка: С18), а затем на силикагелевой колонке (от 16% EtOAc/гексан до 100% EtOAc) с получением 5-(1-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола в виде белого твердого вещества (4 мг, 10%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 441, найдено: 442 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 8,53 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=7,5, 8,2 Гц, 1H), 6,91 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 2,69 (с, 3H).
ПРИМЕР 17
5-(1-((2-Хлортиазол-5-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
Стадия 1
2
3
16
10
3
6
2
3
+
1
[0280] 5-(1-((2-Хлортиазол-5-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: К суспензии 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (31 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли KCO (28 мг, 0,2 ммоль), NaI (22 мг, 0,15 ммоль) и 5-(хлорметил)-2-хлортиазол (25 мг, 0.15 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученный неочищенный продукт отфильтровывали и очищали на силикагелевой колонке (от 16% EtOAc/гексан до 100% EtOAc) с получением 5-(1-((2-хлортиазол-5-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола в виде белого твердого вещества (24 мг, 55%). МС (ЭС+) CHFNClOS рассчитано: 442, 444, найдено: 443, 445 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 2,65 (с, 3H).
ПРИМЕР 18
4-(5-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)тиазол-2-ил)морфолин
Стадия 1
20
18
3
7
3
3
+
1
[0281] 4-(5-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)тиазол-2-ил)морфолин: 5-(1-((2-Хлортиазол-5-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол (45 мг, 0,1 ммоль) смешивали с морфолином (87 мг, 1,0 ммоль) в ДМСО (0,5 мл). Смесь нагревали до 140°C в течение ночи. Полученный неочищенный продукт очищали на силикагелевой колонке (от 50% EtOAc/гексан до 100% EtOAc) с получением 4-(5-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)тиазол-2-ил)морфолина в виде белого твердого вещества (21 мг, 43%). МС (ЭС+) CHFNOS рассчитано: 493, найдено: 494 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 3,78 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 3,44 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 2,62 (с, 3H).
ПРИМЕР 19
5-(1-((2-Хлорпиримидин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
2
3
2
2
2
4
17
11
3
7
2
6
+
1
[0282] 5-(5-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол (200 мг, 0,643 ммоль) помещали в ДМФ (5 мл) и добавляли CsCO (251 мг, 0,771 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли 2-хлор-4-(хлорметил)пиримидин (126 мг, 0,771 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи, а затем разделяли между HO (50 мл) и EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли, промывали HO (2 × 50 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали силикагелевой хроматографией (от 10% EtOAc/гексан до 100% EtOAc) с получением заданного соединения в виде оранжевого твердого вещества (193 мг, 68%). МС (ЭС+) CHClFNO рассчитано: 437, 439, найдено 438, 440 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 8,81 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,61 (д, 7=8,7 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,81 (с, 2Н), 2,59 (с, 3H).
ПРИМЕР 20
5-(5-Метил-1-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
2
3
2
4
22
22
3
9
2
3
+
1
[0283] 5-(1-((2-Хлорпиримидин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол (50,0 мг, 0,114 ммоль) растворяли в ДМСО (0,5 мл) и добавляли 1-метилпиперазин (0,127 мл, 1,142 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°C в течение ночи и очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO 20% до 50% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения в виде желтого твердого вещества (24 мг, 42%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 501, найдено 502 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8.33-8,24 (м, 3H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 6,32 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,84-3,70 (м, 4Н), 2,64 (с, 3H), 2,47-2,38 (м, 4Н), 2,32 (с, 3H).
ПРИМЕР 21
1-Метил-4-(4-((5-метил-3-(3-(4-(метилсульфонил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-1-ия-2-ил)пиперазин-1-ия бис-трифторацетат
2
23
26
8
3
6
+
1
[0284] Получили по такому же способу, как Пример 9. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 10% MeCN/HO до 30% MeCN, содержащий 0,1% ТФК) с получением заданного соединения (20 мг, 57%). МС (ЭС+) CHNOS рассчитано: 494, найдено 495 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 8,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н,), 8,18-8,13 (м, 3H), 6,88 (с, 1H), 6,57 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 4,41-4,37 (м, 2Н), 3,53-3,46 (м, 2Н), 3,32 (с, 3H), 3,20-3,01 (м, 4Н), 2,84 (с, 3H), 2,59 (с, 3H).
ПРИМЕР 22
1-Метил-4-(4-((5-метил-3-(3-(п-толил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-1-ия-2-ил)пиперазин-1-ия бис-трифторацетат
2
23
26
8
6
+
1
[0285] Получили по такому же способу, как Пример 9. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO до 50% MeCN, содержащий 0,1% ТФК) с получением заданного соединения (9 мг, 11%). МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 430, найдено 431 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, d-ДМСО) δ 9,78(шс, 1H), 8,14 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,57 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 4,43-4,34 (м, 2Н), 3,60-3,40 (м, 2Н), 3,16-3,01 (м, 4Н), 2,84 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 2,40 (с, 3H).
ПРИМЕР 23
4-(4-((3-(3-(4-(Дифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-1-ия-2-ил)-1-метилпиперазин-1-ия бис-трифторацетат
2
23
24
2
8
2
3
+
1
[0286] Получили по такому же способу, как Пример 9. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO до 50% MeCN, содержащий 0,1% ТФК) с получением заданного соединения (2 мг, 4%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 482, найдено 483 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,24 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 8,21 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,60 (т, J=73,3 Гц, 1Н,), 6,56 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,43-4,34 (м, 2Н), 3,60-3,40 (м, 2Н), 3,16-3,01 (м, 4Н), 2,86 (с, 3H), 2,57 (с, 3H).
ПРИМЕР 24
5-(1-Бензил-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
1
6
19
14
3
5
2
[0287] Синтезировали по такому же способу, как Пример 4 (2 мг, 4%): H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,41-7,31 (м, 6Н), 5,46 (с, 2Н), 2,53 (с, 3H); МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 401, найдено: 402 [M+H]+.
ПРИМЕР 25
1-Метил-4-(3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)пиперазин-1-ия трифторацетат
1
+
6
24
24
3
7
2
[0288] Синтезировали по такому же способу, как Пример 11, с получением белого твердого вещества (12 мг, 24%): H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 8,22 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,21 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,89 (приб, дд, J=8,2 Гц, 1,9 Гц, 1Н), 6,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,47 (с, 2Н), 3,13 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 2,57 (с, 3H), 2,43 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 2,21 (с, 3H); МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 499, найдено: 500 [M+H].
ПРИМЕР 26
1-(4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
2
3
2
4
23
22
3
7
3
3
+
1
[0289] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO до 60% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (25 мг, 43%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 501, найдено 502 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,15 (д, J=5,2 Гц 1Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,41 (с, 1H), 6,36 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,05-3,97 (м, 2Н), 3,97-3,89 (м, 1Н), 3,21-3,13 (м, 2Н), 2,54 (с, 3H), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,61-1,52 (м, 2Н).
ПРИМЕР 27
1-(4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбонитрил
2
3
2
4
24
21
3
8
2
3
+
1
[0290] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 30% MeCN/HO до 70% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (42 мг, 71%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 510, найдено 511 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,31 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 8,19 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,37 (д, 2Н, J=8,6 Гц), 6,45 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1H), 5,39 (с, 2Н), 3,86-3,79 (м, 2Н), 3,54-3,47 (м, 2Н), 2,93-2,87 (м, 1Н), 2,58 (s 3H), 2,05-1,97 (м, 2Н), 1,97-1,88 (м, 2Н).
ПРИМЕР 28
5-(5-Метил-1-((2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
2
3
2
4
22
2
3
7
2
3
+
1
[0291] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 30% MeCN/HO до 70% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (20 мг, 37%). МС (ЭС+) CHOFNO рассчитано: 471, найдено 472 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,13 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,30 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 3,45-3,37 (м, 4Н), 2,54 (с, 3H), 2,02-1,96 (м, 4Н).
ПРИМЕР 29
1-Метил-4-(4-((5-метил-3-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-1-ия-2-ил)пиперазин-1-ия бис-трифторацетат
2
22
24
8
3
+
1
[0292] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 10% MeCN/HO до 40% MeCN, содержащий 0,1% ТФК) с получением заданного соединения (45 мг, 49%). МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 416, найдено 417 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,26-8,19 (м, 3H), 7,57-7,47 (м, 3H), 6,57 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,50 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,45-4,15 (м, 2Н), 3,87-3,30 (м, 4Н), 3,10-2,76 (м, 2Н), 2,87 (с, 3H), 2,57 (с, 3H).
ПРИМЕР 30
N-(2-(Диметиламино)этил)-3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензамид
Стадия 1
24
24
3
7
3
6
+
1
[0293] Синтезировали по такому же способу, как Пример 14: (42 мг, 81%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 515, найдено: 516 [M+H]. H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98-6,94 (м, 1Н), 5,51 (с, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 2,56 (с, 3H), 2,52 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,26 (с, 6Н).
ПРИМЕР 31
5-(1-((2-(4,4-Диметилпиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
2
3
2
4
25
26
3
7
2
3
+
1
[0294] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 40% MeCN/HO до 80% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (25 мг, 42%). MC (ЭС+) CHFNO рассчитано: 513, найдено 514 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,31 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 8,21-8,12 (м, 1Н), 7,37 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 6,45-6,31 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 3,60-3,45 (м, 4Н), 2,56 (с, 3H), 1,51-1,39 (м, 4Н), 1,01 (с, 6Н).
ПРИМЕР 32
N-(3-Метоксипроопил)-4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-амин
2
3
2
4
22
22
3
7
3
3
+
1
[0295] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO до 60% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (4 мг, 7%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 489, найдено 490 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,06 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,34 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 5,00-4,88 (м, 1Н), 3,49 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,39-3,33 (м, 2Н), 3,33 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 1,90-1,83 (м, 2Н).
ПРИМЕР 33
5-(1-Бензил-5-этил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
1
+
3
20
16
3
5
2
[0296] Синтезировали по такому же способу, как Пример 4 (2,8 мг, 7%): H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ м.д. 8,23 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,42-7,32 (м, 3H), 7,30 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 5,58 (с, 2Н), 2,92 (к, 7=7,5 Гц, 2Н), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H); МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 415, найдено: 416 [M+H].
ПРИМЕР 34
5-(1-Бензил-5-циклопропил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
1
+
3
21
16
3
5
2
[0297] Синтезировали по такому же способу, как Пример 4 (1,2 мг, 2%): H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ м.д. 8,25 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,29 (м, 5Н), 7,27 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,25-1,20 (м, 2Н), 1,11 (д, J=7,0 Гц, 2Н); МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 427, найдено: 428 [M+H].
ПРИМЕР 35
4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-N-(2-морфолиноэтил)пиридин-2-амин
2
3
2
4
24
25
3
8
3
3
+
1
[0298] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO до 50% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (1,9 мг, 4%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 530, найдено 531 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 8,08 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,38 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 5,24-5,13 (м, 1Н), 3,74-3,65 (м, 4Н), 3,36-3,26 (м, 2Н), 2,65-2,56 (м, 2Н), 2,55 (с, 3H), 2,52-2,38 (м, 4Н).
ПРИМЕР 36
N-Метил-4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-амин
2
3
2
4
19
16
3
7
2
3
+
1
[0299] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO до 50% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (6 мг, 15%). MC (ЭС+) CHFNO рассчитано: 431, найдено 432 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 8,08 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,37 (д, J=5,2 Гц, 1Н) 6,10 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,69-4,58 (м, 1Н), 2,89 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,54 (с, 3H).
ПРИМЕР 37
N,N-Диметил-4-((5-метил-3-(3-(4-трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-амин:
2
3
2
4
20
18
3
7
2
3
+
1
[0300] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO до 60% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (16 мг, 39%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 445, найдено 446 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 8,19-8,12 (м, 1Н), 7,34 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 6,36-6,29 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 3,06 (с, 6Н), 2,54 (с, 3H).
ПРИМЕР 38
1-(4-(4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанон
2
3
2
4
24
23
3
8
3
3
+
1
[0301] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO до 50% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (11 мг, 23%). MC (ЭС+) CHFNO рассчитано: 528, найдено 529 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 8,18 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,45 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,38 (с, 2Н), 3,77-3,46 (м, 8Н), 2,55 (с, 3H), 2,13 (с, 3H).
ПРИМЕР 39
N-(2-Гидроксиэтил)-3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензамид
Стадия 1
22
19
3
6
4
6
+
1
[0302] Синтезировали по такому же способу, как Пример 14: (41 мг, 84%). MC (ЭС+) CHFNO рассчитано: 488, найдено: 489 [M+H]. H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 8,50 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,84 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 5,62 (с, 2Н), 4,72 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 3,50 (м, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 2,60 (с, 3H).
ПРИМЕР 40
N,N-Диметил-3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензамид
Стадия 1
22
19
3
6
3
3
+
1
[0303] Синтезировали по такому же способу, как Пример 14: (18 мг, 38%). MC (ЭС+) CHFNO рассчитано: 472, найдено: 473 [M+H]. H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,35-7,33 (м, 2Н), 7,29 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 3,10 (с, 3H), 2,95 (с, 3H), 2,56 (с, 3H).
ПРИМЕР 41
N-(3-Метоксипропил)-4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензамид
Стадия 1
21
16
3
5
4
+
[0304] Синтезировали по такому же способу, как Пример 12: (312 мг, 68%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 459, найдено: 460 [M+H].
Стадия 2
24
23
3
6
4
3
+
1
[0305] Синтезировали по такому же способу, как Пример 14: (45 мг, 87%). MC (ЭС+) CHFNO рассчитано: 516, найдено: 517 [M+H]. H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,03-6,98 (м, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 3,59-3,55 (м, 4Н), 3,38 (с, 3H), 2,53 (с, 3H), 1,91-1,86 (м, 2Н).
ПРИМЕР 42
(4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
Стадия 1
25
24
3
7
3
3
+
1
[0306] Синтезировали по такому же способу, как Пример 14: (34 мг, 65%). MC (ЭС+) CHFNO рассчитано: 527, найдено: 528 [M+H]. H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 3,87-3,72 (м, 2Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 2,56 (с, 3H), 2,52-2,44 (м, 2Н), 2,38-2,30 (м, 2Н), 2,31 (с, 3H).
ПРИМЕР 43
2-(1,1-Диоксидотиоморфолино)-4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-1-ия трифторацетат
2
22
20
3
7
4
3
+
1
[0307] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 30% MeCN/HO до 70% MeCN, содержащий 0,1% ТФК) с получением заданного соединения (2,5 мг, 5%). МС (ЭС+) CHFNOS рассчитано: 535, найдено 536 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,28-8,23 (м, 3H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 2Н) 6,72-6,68 (м, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 4,20-4,15 (м, 4Н), 3,17-3,12 (м, 4Н), 2,62 (с, 3H).
ПРИМЕР 44
4-(3-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)морфолин
2
3
2
4
23
21
3
6
3
3
+
1
[0308] Получили по такому же способу, как Пример 11. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 40% MeCN/HO до 80% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (8 мг, 20%). MC (ЭС+) CHFNO рассчитано: 486, найдено 487 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,31-8,27 (м, 2Н), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 1H), 6,86-6,82 (м, 1Н), 6,80-6,75 (м, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 3,89-3,84 (м, 4Н), 3,19-3,14 (м, 4Н), 2,54 (с, 3H).
ПРИМЕР 45
N1,N1-Диметил-N2-(4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2-ил)этан-1,2-диамин
2
3
2
4
22
23
3
8
2
3
+
1
[0309] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO до 50% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (12 мг, 27%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 488, найдено 489 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,32-8,27 (м, 2Н), 8,06 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,37-6,34 (м, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,32-5,23 (м, 1H), 3,41-3,33 (м, 2Н), 2,63-2,55 (м, 2Н), 2,54 (с, 3H), 2,30 (с, 6Н).
ПРИМЕР 46
4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)пиридин-2-амин
2
3
2
4
3
+
1
[0310] Получили по такому же способу, как Пример 10. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% MeCN/HO до 50% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (13 мг, 28%). МС (ЭС+) C24H25F3N802 рассчитано: 514, найдено 515 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,31-8,27 (м, 2Н), 8,06 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,37-6,33 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,28-5,18 (м, 1Н), 3,39-3,31 (м, 2Н), 2,70 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3H), 2,59-2,47 (м, 4Н), 1,81-1,72 (м, 4Н).
ПРИМЕР 47
5-(1-((5-Хлортиофен-2-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
Стадия 1
17
11
3
5
2
6
+
1
[0311] Синтезировали по такому же способу, как Пример 17: (28 мг, 64%). МС (ЭС+) CHFNClOS рассчитано: 441, 443 найдено: 442, 444 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 8,22 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 2,62 (с, 3H).
ПРИМЕР 48
5-(1-((1,3-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
Стадия 1
18
16
3
7
2
6
+
1
[0312] Синтезировали по такому же способу, как Пример 17: (18 мг, 43%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 419, найдено: 420 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 8,22 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,03 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 3,67 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,21 (с, 3H).
ПРИМЕР 49
7-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-он
Стадия 1
19
12
3
7
3
6
+
1
[0313] Синтезировали по такому же способу, как Пример 17: (33 мг, 69%). МС (ЭС+) CHFNOS рассчитано: 475, найдено: 476 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 8,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,06 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,58 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 2,62 (с, 3H).
ПРИМЕР 50
5-(5-Метил-1-(3-(пирролидин-1-ил)бензил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
2
3
2
4
23
21
3
6
2
3
+
1
[0314] Получили по такому же способу, как Пример 11. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 50% MeCN/HO до 90% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (10 мг, 25%). MC (ЭС+) CHFNO рассчитано: 470, найдено 471 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,31-8,26 (м, 2Н), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, 1Н), 6,61-6,57 (м, 1Н), 6,55 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 3,31-3,24 (м, 4Н), 2,54 (с, 3H), 2,04-1,98 (м, 4Н).
ПРИМЕР 51
1-(3-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)пиперидин-4-карбонитрил
2
3
2
4
25
22
3
7
2
3
+
1
[0315] Получили по такому же способу, как Пример 11. Очищали препаративной ВЭЖХ (от 40% MeCN/HO до 80% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (8 мг, 19%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 509, найдено 510 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,30-8,25 (м, 2Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 6,98 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 3,37-3,30 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,57 (с, 3H), 2,32-2,23 (м, 2Н), 2,15-2,06 (м, 2Н).
ПРИМЕР 52
N,N-Диметил-3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)анилин
2
3
2
4
21
19
3
6
2
3
+
1
[0316] Получили по такому же способу, как Пример 11 и очищали препаративной ВЭЖХ (от 30% MeCN/HO до 70% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (6 мг, 16%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 444, найдено 445 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,39-7,32 (м, 3H), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,85 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,03 (с, 6Н), 2,56 (с, 3H).
ПРИМЕР 53
N-(3-Метоксипропил)-3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)анилин
2
3
2
4
23
23
3
6
3
3
+
1
[0317] Получили по такому же способу, как Пример 11 и очищали препаративной ВЭЖХ (от 30% MeCN/HO до 70% MeCN, содержащий 0,1% ТФК). Продукт растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали с получением заданного соединения (9 мг, 22%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 488, найдено 489 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25-7,20 (м, 1H), 6,75 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,67 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 3,54 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,37 (с, 3H), 3,28 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3H), 1,92-1,85 (м, 2Н).
ПРИМЕР 54
5-(5-Метил-1-(пиразин-2-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
Стадия 1
17
12
3
7
2
3
+
1
[0318] Синтезировали по такому же способу, как Пример 17: (3,5 мг, 9%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 403, найдено: 404 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,69 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 8,60 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,55 (дд, J=1,4, 2,3 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 5,59 (с, 2Н), 2,72 (с, 3H).
ПРИМЕР 55
4-(4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиримидин-2-ил)морфолин
2
21
19
3
8
3
3
+
1
[0319] Получили по такому же способу, как Пример 20 и очищали препаративной ВЭЖХ (от 40% MeCN/HO до 80% MeCN, содержащий 0,1% ТФК) с получением заданного соединения (24 мг, 43%). МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 488, найдено 489 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,31 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,36 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,75-3,68 (м, 8Н), 2,64 (с, 3H).
ПРИМЕР 56
3-(5-Метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол
Стадия 1
3
4
6
4
+
+
[0320] 5-Метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид: Этил 5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилат (3,0 г, 19,3 ммоль) помещали в закрытую пробирку, в которую затем загружали 7 н. раствор NH в MeOH (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный материал использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭС) CHNO рассчитано: 126 найдено: 127 [M+H].
Стадия 2
2
3
11
11
4
+
[0321] 1-(3-Бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид: К раствору 5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (2,5 г, 19.8 ммоль) и 1-бром-3-(бромметил)бензола (5,45 г, 21,8 ммоль) в THF (99 мл) добавляли KCO (5,5 г, 39,6 ммоль). Смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов, а затем отфильтровывали реакционную смесь под вакуумом. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали на предварительно упакованной силикагелевой колонке Biotage с градиентом от 0% до 20% MeOH в ДХМ с получением 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (1,5 г, 26%) в виде вязкого маслянистого вещества. МС (ЭС+) CHBrNO рассчитано: 294, 296 найдено: 295, 297 [МН] (1:1).
Стадия 3
3
2
11
9
4
+
[0322] 1-(3-Бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрил: К суспензии 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (50 мг, 0,17 ммоль) и EtN (47 мкл, 0,34 ммоль) в ДХМ (2 мл) медленно добавляли раствор трифторуксусного ангидрида (29 мкл, 0,20 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0°C.Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, а затем нагревали до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили HO (3 мл) и промывали NaOH (1 н., 5 мл) и насыщенным солевым раствором (2 × 5 мл), затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на предварительно упакованной силикагелевой колонке Biotage с градиентом от 12% до 80% EtOAc в гексанах с получением 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрила (39 мг, 83%) в виде вязкого маслянистого вещества. МС (ЭС+) CHBrN рассчитано: 276, 278 найдено: 277, 279 [M+H] (1:1).
Стадия 4
2
3
2
2
2
2
4
16
20
6
+
[0323] 5-Метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрил: Смесь 1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрила (198 мг, 0,71 ммоль), 1-метилпиперазина (159 мкл, 1,4 ммоль), CsCO (466 мг, 1,4 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (34 мг, 0,07 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (65,4 мг, 0,07 ммоль) в толуоле (3,5 мл) дегазировали (замораживание-закачивание-оттаивание, под N). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение ночи, затем гасили HO (5 мл), растворяли в EtOAc (15 мл), промывали HO (3 × 10 мл), насыщенным солевым раствором (2 × 10 мл), высушивали при помощи NaSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали на предварительно упакованной силикагелевой колонке Biotage с градиентом от 0% до 10% MeOH в ДХМ с получением 5-метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрила (120 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) CHN рассчитано: 296 найдено: 297 [M+H].
Стадия 5
16
23
7
+
[0324] N-Гидрокси-5-метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксимидамид: К раствору 5-метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбонитрила (120 мг, 0,40 ммоль) в EtOH (2 мл) добавляли гидроксиламина гидрохлорид (31 мг, 0,44 ммоль) и DIPEA (141 мкл, 0,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 329 найдено: 330 [M+H].
Стадия 6
2
3
4
3
2
2
24
24
3
7
2
3
+
1
[0325] 3-(5-Метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: Раствор 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (85 мг, 0,41 ммоль) и CDI (66 мг, 0,41 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем добавляли к раствору N-гидрокси-5-метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксимидамида (66 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (1 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 6 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли ДМФ (2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 135°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляли HO (10 мл), экстрагировали 4:1 смесью CHCl:iPrOH (3 × 10 мл), высушивали при помощи MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: A = 0,1% CFCOH/HO, В = MeCN; градиент: В = 10%-40% за 30 мин.; колонка: Waters С18) с получением 3-(5-метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (18 мг, 18%) в виде желтого маслянистого вещества. МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 499, найдено: 500 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDCl) δ м.д. 8,34 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,23 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,77 (с, 1Н), 6,67 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 3,18 (м, 4Н), 2,54 (м, 4Н), 2,49 (с, 3H), 2,33 (с, 3H).
ПРИМЕР 57
4-(3-((5-Метил-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)морфолин
3
2
2
23
21
3
6
3
3
+
1
[0326] Получили по такому же способу, как Пример 20. Очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = 0,1% CFCOH/HO, В = MeCN; градиент: В = 40%-80% за 12 мин.; колонка: Waters C18) с получением 4-(3-((5-метил-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенил)морфолина (6,8 мг, 7,0%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 486, найдено: 487 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDCl) δ м.д. 8,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,71 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 3,82 (м, 4Н), 3,12 (м, 4Н), 2,49 (с, 3H).
N,N-Диметил-3-((5-метил-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)анилин
3
2
2
21
19
3
6
2
3
+
1
[0327] Получили по такому же способу, как Пример 20. Очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = 0,1% CFCOH/HO, В = MeCN; градиент: В = 40%-80% за 12 мин.; колонка: Waters С18) с получением N,N-диметил-3-((5-метил-3-(5-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)анилина (7,0 мг, 7,9%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 444, найдено: 445 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDCl) δ м.д. 8,34 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,55 (м, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 2,92 (с, 6Н), 2,49 (с, 3H).
ПРИМЕР 59
3-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенол
Стадия 1
3
4
[0328] 3-(Бромметил)фенол: К суспензии 3-гидроксибензилового спирта (1,0 г, 8,06 ммоль) и PPh (3,17 г, 12,08 ммоль) в ДХМ (40 мл) при 0°C по каплям добавляли CBr (4,01 г, 12,08 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 90 минут, концентрировали при пониженном давлении и очищали силикагелевой хроматографией (от 5% до 50% EtOAc в гексанах) с получением 3-(бромметил)фенола в виде светло-коричневого кристаллического вещества (1,24 г, 82%).
Стадия 2
2
3
19
14
3
5
3
3
+
+
1
[0329] 3-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенол: Смесь KCO (2,63 г, 19,0 ммоль), 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (Промежуточное соединение В, 3,70 г, 11,9 ммоль) и 3-(бромметил)фенола (1,78 г, 9,52 ммоль) растворяли в ТГФ (48 мл) и перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Реакционную смесь отфильтровывали, растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали силикагелевой хроматографией (от 0% до 80% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения. МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 417, найдено 418 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=7,8 Гц 1Н), 6,72 (м, 2Н),6,67 (с, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 2,56 (с, 3H).
ПРИМЕР 60
5-(1-{[3-(2-Метоксиэтокси)фенил]метил}-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол
2
3
2
3
4
22
20
3
5
4
3
+
1
[0330] Смесь KCO (19,9 мг, 0,144 ммоль), 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенола (Пример 59; 30,0 мг, 0,072 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (19,9 мг, 0,144 ммоль) в ДМФ (0,36 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли НО и экстрагировали 4:1 смесью CHCl:i-PrOH. Органический слой отделяли, высушивали при помощи MgSO и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДМСО и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 475, найдено 476 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,28 (м, 1H), 6,91 (м, 1Н),6,83 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,81 (м, 1H), 5,42 (с, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 3,73 (м, 2Н), 3,43 (с, 3H), 2,52 (с, 3H).
ПРИМЕР 61
2-{3-[(5-Метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенокси}ацетамид
+
+
1
21
17
3
6
4
3
[0331] Синтезировали по такому же способу, как Пример 60; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 474, найдено 475 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,27 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (м, 3H), 6,90 (м, 2Н), 6,81 (м, 1Н),5,44 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 2,55 (с, 3H).
ПРИМЕР 62
N,N-Диметил-2-{3-[(5-метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенокси}ацетамид
+
+
1
23
21
3
6
4
3
[0332] Синтезировали по такому же способу, как Пример 60; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 502, найдено 503 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 6,93 (дд, J=8,2 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 3,06 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 2,55 (с, 3H).
ПРИМЕР 63
5-(5-Метил-1-{[3-(пропан-2-илокси)фенил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол
22
20
3
5
3
3
+
1
[0333] Синтезировали по такому же способу, как Пример 60; МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 459, найдено 460 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,29 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,79 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (м, 1H), 5,42 (с, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 2,53 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,1 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 64
5-{1-[(3-Этоксифенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол
+
+
1
21
18
3
5
3
3
[0334] Синтезировали по такому же способу, как Пример 60; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 445, найдено 446 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,29 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,81 (д, J=7,7 Гц, 1Н), м 6,75 (м, 1Н),5,42 (с, 2Н), 3,99 (к, J=6,9 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3H), 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H).
ПРИМЕР 65
2-{3-[(5-Метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенокси}этан-1-ол
+
+
1
21
18
3
5
4
3
[0335] Синтезировали по такому же способу, как Пример 60; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 461, найдено 462 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 6,91 (дд, J=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,09 (м, 2Н), 3,74 (м, 2Н), 2,52 (с, 3H).
ПРИМЕР 66
2-{3-[(5-Метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенокси}ацетонитрил
+
+
1
21
15
3
6
3
3
[0336] Синтезировали по такому же способу, как Пример 60; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 456, найдено 457 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,27 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,34 (м, 3H), 6,97 (м, 2Н), 6,88 (м, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 2,55 (с, 3H).
ПРИМЕР 67
Трет-бутил N-(2-{3-[(5-метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенокси}этил)карбамат
+
+
1
26
27
3
6
5
3
[0337] Синтезировали по такому же способу, как Пример 60; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 560, найдено 561 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,28 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 6,87 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,52 (м, 2Н), 2,54 (с, 3H), 1,44 (с, 9Н).
ПРИМЕР 68
5-(5-Метил-1-{[3-(оксетан-3-илокси)фенил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол
2
3
2
3
4
22
18
3
5
4
3
+
+
1
[0338] Смесь KCO (19,8 мг, 0,144 ммоль), 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенола (Пример 59; 30,0 мг, 0,072 ммоль), йодида натрия (21,6 мг, 0,144 ммоль) и 3-бромоксетана (22 мкл, 0,288 ммоль) в ДМФ (0,36 мл) перемешивали при 50°C в течение 48 часов. Неочищенную смесь разбавляли НО и экстрагировали 4:1 смесью CHCl:i-PrOH. Органический слой высушивали над MgSO, концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 473, найдено 474 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 6,86 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,64 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 5,18 (м, 1H), 4,95 (м, 2Н), 4,74 (м, 2Н), 2,54 (с, 3H).
ПРИМЕР 69
5-(5-Метил-1-{[3-(оксан-4-илокси)фенил]метил}-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол
2
3
2
3
4
24
22
3
5
4
3
+
+
1
[0339] Смесь CsCO (62.5 мг, 0.192 ммоль), 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенола (Пример 59; 40,0 мг, 0,096 ммоль) и 4-бромтетрагидро-2Н-пирана (21,7 мкл, 0,192 ммоль) в ДМФ (0,48 мл) нагревали при 140°C в течение 1 часа под микроволновым излучением. Смесь разбавляли HO и экстрагировали 4:1 смесью CHCl:i-PrOH. Органический слой высушивали над MgSO и концентрировали при пониженном давлении; остаток растворяли в ДМСО и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 501, найдено 502 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,28 (м, 1H), 6,89 (дд, J=8,1, 2,4 Гц, 1H), 6,80 (м, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 4,47 (м, 1H), 3,95 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,54 (с, 3H), 2,01 (м, 2Н), 1,75 (м, 2Н).
ПРИМЕР 70
5-(1-{[3-(2-Аминоэтокси)фенил]метил}-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол
+
+
1
21
19
3
6
3
3
[0340] Ацетилхлорид (229 мкл, 3,21 ммоль) по каплям добавляли к MeOH (1,1 мл) при 0°C, и перемешивали полученную смесь при 0°C в течение 1 часа. Одной порцией добавляли трет-бутил (2-(3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенокси)этил)карбамат (Пример 67; 60,0 мг, 0,107 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 460, найдено 461 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,17 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 6,78 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,67 (с, 1H), 5,32 (с, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 3,21 (м, 2Н), 2,47 (с, 3H).
ПРИМЕР 71
3-{3-[(5-Метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенокси}пропан-1-ол
+
+
1
22
2
3
5
4
3
[0341] Синтезировали по такому же способу, как Пример 60; МС (ЭС) CHOFNO рассчитано: 475, найдено 476 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,87 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=7,8 Гц, 1Н) 6,78 (м, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 4,09 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 3,84 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3H), 2,02 (м, 2Н).
ПРИМЕР 72
5-(1-{[3-(3-Метокси-3-метилбутокси)фенил]метил}-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол
3
25
26
3
5
4
3
+
+
1
[0342] К раствору 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенола (Пример 59; 100 мг, 0,24 ммоль), 3-метокси-3-метилбутан-1-ола (62 мкл, 0,48 ммоль) и PPh (251 мг, 0,96 ммоль) в ТГФ (1,2 мл) по каплям добавляли DEAD (40% относительно массы в толуоле; 125 мг, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 517, найдено 518 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,29 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2Н),7,27 (м, 1Н), 6,88 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 6,77 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 4,04 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 3,20 (с, 3H), 2,53 (с, 3H), 1,97 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,22 (с, 6Н).
ПРИМЕР 73
1-Метил-4-{3-[(5-метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенокси}пиперидин
+
+
1
25
25
3
6
3
3
[0343] Синтезировали по такому же способу, как Пример 72; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 514, найдено 515 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,28 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,34 (м, 3H), 6,89 (м, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,69 (м, 1H), 3,45 (м, 2Н), 3,12 (м, 2Н), 2,83 (м, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,34 (м, 2Н), 2,16 (м, 2Н).
ПРИМЕР 74
Диметил(3-{3-[(5-метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенокси}пропил)амин
+
+
1
24
25
3
6
3
3
[0344] Синтезировали по такому же способу, как Пример 60; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 502, найдено 503 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDOD) δ м.д. 8,27 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,28 (м, 1H), 6,89 (м, 2Н), 6,76 (м, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,05 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 2,88 (м, 6Н), 2,54 (с, 3H), 2,26 (м, 2Н).
ПРИМЕР 75
4-[(5-Метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-1,2-дигидропиридин-2-он
Стадии 1-2
2
6
7
2
+
[0345] Стадия 1: 4-(гидроксиметил)пиридин-2(1H)-он. К перемешиваемому раствору метил 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата (300 мг, 1,96 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли диизобутилалюминия гидрид (1,0 М в ТГФ, 20 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавляли MeOH (2 мл) и НО (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали силикагелевой хроматографией (ДХМ:MeOH = 8:1) с получением 4-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-она в виде белого твердого вещества (150 мг, 61,2%). МС (ЭС+) CHNO рассчитано: 125, найдено: 126 [M+H].
6
6
+
[0346] Стадия 2; 4-(бромметил)пиридин-2(1Н)-он. Смесь 4-(гидроксиметил)пиридин-2(1Н)-она (150 мг, 1,2 ммоль) и водного раствора бромоводорода (48%, 10 мл) нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(бромметил)пиридин-2(1Н)-она в виде коричневого твердого вещества (225 мг, 100%), которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭС+) CHBrNO рассчитано: 188, найдено: 189 [M+H].
Стадия 3
2
3
2
2
18
13
3
6
3
+
1
[0347] 4-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2(1Н)-он: К раствору 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (Промежуточное соединение В, 340 мг, 1,09 ммоль) и 4-(бромметил)пиридин-2(1Н)-она (225 мг, 1,20 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли KCO (453 мг, 3,28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали HO (10 мл), концентрировали при пониженном давлении и очищали силикагелевой хроматографией (ДХМ:MeOH = 8:1) с получением указанного в заголовке соединения; МС (ЭС+) CHFNO рассчитано: 418, найдено: 419 [M+H]. H-ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 12,37 (м, 1Н), 8,35-8,20 (м, 2Н), 7,42-7,29 (м, 3H), 6,29 (с, 1Н), 6,13 (дд, J=6,8, 1,7 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 2,58 (с, 3H).
ПРИМЕР 76
4-[(5-Метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-1-(2-метилпропил)-1,2-дигидропиридин-2-он (Пример 76а) и 4-[(5-метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-(2-метилпропокси)пиридин (Пример 76b)
2
3
2
2
22
21
3
6
3
3
+
+
1
[0348] К смеси 4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2(1Н)-она (Пример 75; 100 мг, 0,24 ммоль) и KCO (99 мг, 0,72 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли 1-бром-2-метилпропан (1,0 мл, 2,4 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 16 часов, затем обрабатывали HO (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 15 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = 0,1% гидроксид аммония/HO, В = MeCN; градиент: В = 60%-95% за 18 мин.; колонка: XBridge (C18, 5 мкм, 30 мм × 150 мм)) с получением указанных в заголовке соединений в виде белых твердых веществ; 1-изобутил-4-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2(1Н)-он (Пример 76a); МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 474, найдено: 475 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,33 (с, 1Н), 6,01 (дд, J=7,0, 1,9 Гц, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 3,72 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3H), 2,16 (м, 1Н), 0,93 (д, J=6,7 Гц, 6Н);
+
+
1
22
21
3
6
3
3
[0349] 5-(1-((2-Изобутоксипиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол (Пример 76b); МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 474, найдено: 475 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,29 (д, J=8,0 Гц, 1Н, 2Н), 8,14 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,68 (дд, J=5,3, 1,2 Гц, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,05 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3H), 2,06 (м, 1Н), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 77
5-[(5-Метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-1-(2-метилпропил)-1,2-дигидропиридин-2-он (Пример 77а) и 5-[(5-метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]-2-(2-метилпропокси)пиридин (Пример 77b)
2
3
2
2
22
21
3
6
3
3
22
21
3
6
3
3
+
+
1
+
+
1
[0350] К смеси 5-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2(1Н)-она (полученного так, как описано для Примера 75 с использованием 5-(бромметил)пиридин-2(1Н)-она вместо 4-(бромметил)пиридин-2(1Н)-она; 100 мг, 0,24 ммоль) и KCO (99 мг, 0,72 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли 1-бром-2-метилпропан (1,0 мл, 2,4 ммоль). Смесь перемешивали при 55°C в течение 16 часов, затем обрабатывали HO (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 15 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = 0,1% гидроксид аммония/HO, В = MeCN; градиент: В = 60%-95% за 18 мин.; колонка: XBridge (C18, 5 мкм, 30 мм × 150 мм)) с получением двух продуктов в виде белых твердых веществ; 1-изобутил-5-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)пиридин-2(1Н)-она (Пример 77а); МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 474, найдено: 475 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (м, 1H), 7,30 (с, 1H), 6,58 (м, 1Н), 5,17 (с, 2Н), 3,74 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 2,62 (с, 3H), 2,17 (м, 1Н), 0,94 (д, J=6,7 Гц, 6Н); 5-(1-((6-изобутоксипиридин-3-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол (Пример 77b); МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 474, найдено: 475 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,28 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 8,13 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,36-7,32 (м, 2Н), 6,76 (м, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,06 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3H), 2,07 (м, 1Н), 1,00 (д, J=6,7 Гц, 6Н).
ПРИМЕР 78
3-[(5-Метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил] анилин
Стадия 1
2
3
2
2
2
4
19
13
3
6
4
+
+
[0351] 5-(5-Метил-1-(3-нитробензил)-1Н-1, 2, 4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: Смесь 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (Промежуточное соединение B, 2 г, 6,43 ммоль), 1-(бромметил)-3-нитробензола (1,39 г, 6,43 ммоль) и CsCO (4,2 г, 12,9 ммоль) в ДМФ (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем смесь разбавляли HO и экстрагировали EtOAc (3 × 200 мл). Объединенные органические экстракты промывали HO (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,8 г, 56,4%). ЖХ-МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 446, найдено: 447 (М+Н).
Стадия 2
2
19
13
3
5
4
+
1
[0352] 3-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензоламин: Смесь 5-(5-метил-1-(3-нитробензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (100 мг, 0,231 ммоль) и Pd/C (10% масс., 10 мг) в EtOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов под атмосферой водорода. Затем реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = 0,1% муравьиная кислота/НО, В = MeCN; градиент: В = 36%-95% за 18 мин.; колонка: XBridge С18, 5 мкм, 30 мм × 150 мм) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; МС (ЭС+) CHClFNOS рассчитано: 416, найдено: 417 (М+Н); H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,31-8,28 (м, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,14 (м, 1H), 6,63 (м, 1Н), 6,51 (м, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 2,52 (с, 3H).
ПРИМЕР 79
1-Метил-4-{3-[(5-метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]бензолсульфонил}пиперазин
Стадия 1
2
2
2
2
4
9
13
3
5
4
+
[0353] 3-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензол-1-сульфонилхлорид: К раствору 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензоламина (Пример 78, 100 мг, 0,24 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) и хлористоводородной кислоте (37% водн., 0,5 мл) при 0°C добавляли нитрит натрия (33 мг, 0,48 ммоль) в HO (1 мл) и перемешивали полученную смесь в течение 1 часа при 0°C. Затем добавляли диоксид серы (0,9 М раствор в AcOH, 4 мл) и CuCl (20 мг, 0,20 ммоль) при 0°C и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь вылили в HO (50 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл). Органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали (NaSO), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (72 мг, 69,3%). ЖХ-МС (ЭС+) CHClFNOS рассчитано: 499, найдено: 500 (М+Н).
Стадия 2
2
2
4
2
21
19
3
6
4
+
+
1
[0354] 5-(5-Метил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: К раствору 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)бензол-1-сульфонилхлорида (50 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли пиридин (0,05 мл) и 1-метилпиперазин (20 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли ДХМ и промывали HO (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали ДХМ (2 × 100 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), высушивали (NaSO) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = 0,1% муравьиная кислота/HO, В = MeCN; градиент: В = 36%-95% за 18 мин.; колонка: XBridge С18, 5 мкм, 30 мм × 150 мм) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNOS рассчитано: 508, найдено: 509 (М+Н); H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,28 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,86 (шс, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,50 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 5,67 (с, 2Н), 3,98 (м, 2Н), 3,61 (м, 2Н), 3,26 (м, 2Н), 2,90 (с, 3H), 2,74 (м, 2Н), 2,69 (с, 3H).
ПРИМЕР 80
4-Метансульфонил-1-{3-[(5-метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенил}пиперидин
2
3
2
3
2
25
25
3
6
4
6
6
+
+
1
19
[0355] Смесь 5-(1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (Пример 11, Стадия 1; 165 мг, 0,34 ммоль), 4-(метилсульфонил)пиперидина (62 мг, 0,38 ммоль) и CsCO (224 мг, 0,69 ммоль) в толуоле (2 мл) дегизаровали аргоном в течение 5 минут, добавляли Pd(dba) (0,15 мг, 0,017 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (33 мг, 0,69 ммоль) и второй раз дегазировали смесь аргоном в течение 5 минут, затем нагревали до 140°C в течение 18 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (15 мл), отфильтровывали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = 0,1% ТФК/HO, В = 0,1% ТФК/MeCN; градиент: В = 40%-80% за 12 мин.; колонка: C18) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNOS рассчитано: 562, найдено: 563 [M+H]; H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 8,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,21 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 6,97 (шс, 1Н), 6,94 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,64 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 5,48 (с, 2Н), 3,86 (шд, J=13,4 Гц, 2Н), 3,28 (м, 1Н), 2,94 (с, 3H), 2,76 (м, 2Н), 2,57 (с, 3H), 2,06 (шд, J=13,4 Гц, 2Н), 1,68 (ддд, J=16,5, 12,5, 4,1 Гц, 2Н); F ЯМР (282 МГц, ДМСО-d) δ -56,6.
ПРИМЕР 81
1-{3-[(5-Метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенил}пиперазин
2
3
2
2
2
4
23
22
3
7
2
6
+
+
1
[0356] К раствору 5-(1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (Пример 11, Стадия 1; 500 мг, 1,04 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли пиперазин (86 мг, 1,04 ммоль), t-BuONa (290 мг, 3 ммоль), Ruphos (46 мг, 0,1 ммоль) и Pd(dba) (90 мг, 0,1 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в закрытой пробирке при 110°C в инертной атмосфере в течение 12 часов. Полученную смесь охлаждали, разбавляли HO (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали HO (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали  над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали силикагелевой хроматографией (РЕ:EA = от 3:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 485, найдено: 486 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 8,78 (шс, 1Н), 8,22 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 6,76 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 3,32 (м, 2Н), 3,23 (м, 4Н), 2,58 (с, 3H), 2,50 (м, 2Н).
ПРИМЕР 82
1-Метансульфонил-4-{3-[(5-метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенил}пиперазин
3
2
2
2
4
2
24
24
3
7
4
6
+
+
1
[0357] К раствору 5-(5-метил-1-(3-(пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (Пример 81; 110 мг, 0,23 ммоль) и EtN (70 мг, 0,69 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (34 мг, 0,30 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов, затем разбавляли HO (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали HO (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали препаративной ВЭЖХ (от 10% до 30% MeCN/HO, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNOS рассчитано: 563, найдено: 564 [M+H]; H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 8,22 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 6,70 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 3,98 (м, 4Н), 3,25 (м, 4Н), 2,92 (с, 3H), 2,58 (с, 3H).
ПРИМЕР 83
2-Гидрокси-1-(4-{3-[(5-метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенил}пиперазин-1-ил)этан-1-он
2
2
2
4
2
25
24
3
7
4
6
+
+
1
[0358] К раствору 5-(5-метил-1-(3-(пиперазин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (Пример 81; 110 мг, 0,23 ммоль), 2-гидроксиуксусной кислоты (21 мг, 0,28 ммоль) и DIPEA (89 мг, 0,69 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли HATU (106 мг, 0,28 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли HO (10 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали HO (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали препаративной ВЭЖХ (от 20% до 50% MeCN/HO, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 543, найдено: 544 [M+H]; H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 8,23 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,69 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,15 (м, 4Н), 2,58 (с, 3H), 2,50 (м, 2Н).
ПРИМЕР 84
5-{1-[(3-Этенилфенил)метил]-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил}-3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол
2
3
4
3
2
2
2
4
21
16
3
5
2
6
+
+
1
[0359] К смеси 5-(1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (Пример 11, Стадия 1; 200 мг, 0,42 ммоль), трибутил(винил)станнана (159 мг, 0,50 ммоль) и KCO (174 мг, 1,26 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли Pd(PPh) (28 мг, 0,025 ммоль). Реакционную смесь нагревали в закрытой пробирке при 110°C в инертной атмосфере в течение 12 часов, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли HO (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали HO (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 427, найдено: 428 [M+H]; H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 8,22 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=9 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=7 Гц, 1H), 7,43 (с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,21 (д, J=7 Гц, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 5,87 (д, J=17,5 Гц, 1H), 5,57 (с, 2Н), 5,31 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 2,60 (с, 3H).
ПРИМЕР 85
1-{3-[(5-Метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенил}этан-1,2-диол
4
2
2
2
4
2
21
18
3
5
4
6
+
+
1
[0360] К раствору 5-(5-метил-1-(3-винилбензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (Пример 84; 110 мг, 0,26 ммоль) в t-BuOH (5 мл), добавляли N-метилморфолин-N-оксид (152 мг, 1,3 ммоль) и OsO (10 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали HO (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали препаративной ВЭЖХ (от 10% до 40% MeCN/HO, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 461, найдено: 462 [M+H]; H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 8,23 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,33-7,30 (м, 3H), 7,17 (д, J=7 Гц, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 4,54-4,51 (м, 1Н), 3,44-3,40 (м, 4Н), 2,57 (с, 3H).
ПРИМЕР 86
3-{3-[(5-Метил-3-{3-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенокси}пропин-1,2-диол
Стадия 1
2
3
4
4
2
2
2
4
22
18
3
5
3
+
+
[0361] 5-(1-(3-(Аллилокси)бензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол: Раствор 3-((5-метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенола (Пример 59; 140 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли к смеси 3-бромпроп-1-ена (60 мг, 0,5 ммоль), KCO (138 мг, 1,0 ммоль) и m-BuNHSO (113 мг, 0,33 ммоль) в HO (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли HO (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали силикагелевой хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = от 5:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 91%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 457, найдено: 458 [M+H].
Стадия 2
2
4
2
2
4
3
2
2
22
20
3
5
5
6
+
+
1
[0362] 3-(3-((5-Метил-3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенокси)пропан-1,2-диол: К раствору 5-(1-(3-(аллилокси)бензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола (150 мг, 0,33 ммоль) и N-метилморфолин-N-оксида (77 мг, 0,7 ммоль) в ацетоне (2 мл) и HO (2 мл) добавляли OsO (17 мг, 0,07 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли HO (50 мл) и экстрагировали ДХМ/MeOH (10/1 об./об., 3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = 0,1% NH.HO/HO, В = MeCN; градиент: В = 5%-95% за 8 мин.; колонка: XBridge С18, 5 мкм, 30 мм × 150 мм) с получением указанного в заголовке соединения в виде грязновато-белого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 491, найдено: 492 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 8,22 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 6,92 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1H), 6,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,54 (с, 2H), 4,95 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 4,67 (т, J=5,5 Гц, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,44 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3H).
ПРИМЕР 87
1-Метил-4-{4-[(5-метил-3-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин-2-ил}пиперазин
Стадии 1-4
2
4
13
10
3
3
+
[0363] Стадия 1: Этил 4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-карбоксилат. Раствор 2-бром-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона (20,0 г, 71 ммоль) и этил 2-амино-2-тиоксоацетата (9,466 г, 71 ммоль) в абсолютном EtOH (200 мл) перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли насыщенным водным раствором карбоната натрия (100 мл) и экстрагировали EtOAc (4 × 80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (13 г, 57%). МС (ЭС+) CHFNOS рассчитано: 317, найдено: 318 [M+H].
2
2
11
8
3
3
2
+
[0364] Стадия 2: 4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-карбогидразид. К раствору этил 4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-карбоксилата (10,0 г, 31,5 ммоль) в MeOH (80 мл) по каплям добавляли гидразингидрат (1,95 г, 33,1 ммоль; 85%) за 15 минут, и перемешивали полученную смесь еще 16 часов при комнатной температуре. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении до половины объема и добавляли HO (30 мл). Выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывали, промывали HO (3 × 30 мл) и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,6 г, 100%). МС (ЭС+) CHFNOS рассчитано: 303, найдено: 304 [M+H].
2
13
11
3
4
2
+
[0365] Стадия 3: N'-(1-иминоэтил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-карбогидразид. К раствору 4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-карбогидразида (10,0 г, 33,0 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли ацетамидина гидрохлорид (62 г, 66 ммоль) и гидроксид натрия (4 г, 99 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Белый твердый остаток промывали HO (30 мл), отфильтровывали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10 г, 88%). МС (ЭС+) CHFNOS рассчитано: 344, найдено: 345 [M+H].
2
2
4
13
9
3
4
+
1
[0366] Стадия 4: 2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол. Раствор N'-(1-иминоэтил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-карбогидразида (10,0 г, 33,0 ммоль) в этиленгликоле (20 мл) перемешивали при 180°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли HO (100 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир:EtOAc = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,6 г, 100%). МС (ЭС+) CHFNOS рассчитано: 326, найдено: 327 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, ДМСО) 8,27 (с, 1Н), 8,15 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3H).
Стадия 5
2
3
2
2
[0367] 2-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол: К перемешанной смеси 2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазола (3 г, 9,2 ммоль) и CsCO (4,8 г, 13 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли 2-хлор-4-(хлорметил)пиридин (2,1 г, 13 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали HO (20 мл), концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества (2,1 г, 50,6%).
Стадия 6
24
24
3
7
3
+
1
[0368] 2-(5-метил-1-((2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол: К перемешанному раствору 2-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазола (100 мг, 0,22 ммоль) в диизопропилэтиламине (10 мл) добавляли 1-метилпиперазин (2 мл, 2,2 ммоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде маслянистого вещества; МС (ЭС+) CHFNOS рассчитано: 515, найдено: 516. [M+H]. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,17 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,29 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,43 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,61-3,49 (м, 4Н), 2,57-2,44 (м, 7Н), 2,35 (с, 3H).
ПРИМЕР 88
1-[(3-Метансульфонилфенил)метил]-5-метил-3-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол
+
+
1
21
17
3
4
3
2
3
[0369] Синтезировали по такому же способу, как Пример 19, используя 2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол (Пример 87, Стадия 4) вместо 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола; МС (ЭС) CHFNOS рассчитано: 494, найдено: 495 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDCl) δ м.д. 8,04 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,94 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,59 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 3,06 (с, 3H), 2,54 (с, 3H).
ПРИМЕР 89
N,N-Диметил-3-[(5-метил-3-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]бензамид
+
+
23
20
3
5
2
[0370] Синтезировали по такому же способу, как Пример 13, используя 2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол (Пример 87, Стадия 4) вместо 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)-1,2,4-оксадиазола; МС (ЭС) CHFNOS рассчитано: 487, найдено: 488 [M+H].
ПРИМЕР 90
1-{[3-(2-Метоксиэтокси)фенил]метил}-5-метил-3-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол
2
3
23
21
3
4
3
+
+
[0371] Смесь 1-бром-2-метоксиэтана (3,2 мг, 0,023 ммоль), CsCO (9,4 мг, 0,029 ммоль) и 3-((5-метил-3-(4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенола (5,0 мг, 0,012 ммоль; синтезировали по такому же способу, как Пример 59, используя 2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол, Пример 87, стадия 4) в ДМСО (0,2 мл) перемешивали при 50°C в течение 20 минут. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения; МС (ЭС) CHFNOS рассчитано: 474, найдено: 475 [M+H].
ПРИМЕР 91
2-{3-[(5-Метил-3-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенокси}этан-1-ол
Стадия 1
2
3
2
28
33
3
4
3
+
+
[0372] 2-(1-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)бензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол: Смесь (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (11,0 мг, 0,046 ммоль), CsCO (18,8 мг, 0,058 ммоль) и 3-((5-метил-3-(4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенола (10,0 мг, 0,023 ммоль; синтезировали таким же способом, как Пример 59, используя 2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол, Пример 87, стадия 4) в ДМСО (0,3 мл) перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Смесь разбавляли EtOAc и промывали HO. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, а остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭС) CHFNOSSi рассчитано: 590, найдено: 591 [M+H].
Стадия 2
+
+
1
22
19
3
4
3
3
[0373] 2-(3-((5-метил-3-(4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазол-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)фенокси)этанол: Смесь 2-(1-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)бензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-(4-(трифторметокси)фенил)тиазола (13,6 мг, 0,023 ммоль) и хлороводорода (0,096 мл, 1,150 ммоль) в MeOH (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения; МС (ЭС) CHFNOS рассчитано: 476, найдено: 477 [M+H]; H-ЯМР (600 МГц, CDCl) δ м.д. 8,06 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 7,27-7,25 (м, 3H), 6,87 (м, 1H), 6,82 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,94 (м, 2Н), 2,47 (с, 3H).
ПРИМЕР 92
1-Метил-4-{4-[(5-метил-3-{5-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин-2-ил}пиперазин
Стадии 1-4
3
2
2
4
13
12
3
5
+
+
[0374] Стадия 1: Этил 2-оксо-2-(2-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)этиламино)ацетат. К раствору 2-амино-1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона гидрохлорида (9,5 г, 37 ммоль) в ДХМ (150 мл) при 0°C по каплям добавляли этил 2-хлор-2-оксоацетат (5,6 г, 41 ммоль), затем EtN (16 мл, 111 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем разбавляли НО (200 мл) и экстрагировали EtOAc (4 × 80 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = от 5:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (7,8 г, 66%). МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 319, найдено: 320 [M+H].
3
2
2
2
4
13
10
3
4
+
+
[0375] Стадия 2: Этил 5-(4-(трифторметокси)фенил)оксазол-2-карбоксилат. Раствор этил 2-оксо-2-(2-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)этиламино)ацетата (7,8 г, 24,4 ммоль) в POCl (50 мл) нагревали при 110°C в течение 3 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли ледяной НО (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали НО (2 × 50 мл), насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = от 5:1 до 2:1)с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (6,4 г, 87%). МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 301, найдено: 302 [M+H].
2
2
2
11
8
3
3
3
+
+
[0376] Стадия 3: 5-(4-(трифторметокси)фенил)оксазол-2-карбогидразид. К раствору этил 5-(4-(трифторметокси)фенил)оксазол-2-карбоксилата (6,4 г, 21,2 ммоль) в EtOH (30 мл) по каплям добавляли гидразингидрат (6 мл, 84% в HO), перемешивая при комнатной температуре. Затем смесь перемешивали еще 16 часов при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении до половины объема. При добавлении HO (30 мл) в осадок выпало желтое твердое вещество, его отфильтровывали, промывали HO (3 × 30 мл) и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (4,6 г, 75%). МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 287, найдено: 288 [M+H];
+
+
1
13
9
3
4
2
3
[0377] Стадия 4: 2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)оксазол. Смесь 5-(4-(трифторметокси)фенил)оксаол-2-карбогидразида (4,6 г, 16 ммоль), гидрохлорида ацетимидамида (2,27 г, 24 ммоль) и NaOH (1,1 г, 27,2 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = от 5:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (4,0 г, 80%). МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 310, найдено: 311 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,78 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, 1Н), 2,65 (с, 3H).
Стадии 5-6
2
3
2
2
2
4
19
13
3
5
2
+
+
[0378] Стадия 5: 2-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)оксазол. Смесь 2-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)оксазола (260 мг, 0,83 ммоль), 2-хлор-4-(хлорметил)пиридина (270 мг, 1,66 ммоль) и CsCO (820 мг, 2,5 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Затем смесь разбавляли HO (50 мл) и экстрагировали ДХМ/MeOH (20/1 об./об., 4 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали HO (3 × 40 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали силикагелевой хроматографией (ДХМ:MeOH = от 20:1 до 15:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (100 мг, 27%). МС (ЭС) CHClFNO рассчитано: 435, найдено: 436 [M+H].
2
24
24
3
7
2
3
+
+
1
[0379] Стадия 6: 1-метил-4-{4-[(5-метил-3-{5-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин-2-ил}пиперазин. Смесь 2-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)оксазола (60 мг, 0,14 ммоль) и 1-метил-пиперазина (1 мл) в ДМСО (2 мл) перемешивали при 140°C в течение 16 часов под атмосферой Ar. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = 0,1% ТФК/HO, В = MeCN; градиент: В = 5%-95% за 8 мин.; колонка: XBridge С18, 5 мкм, 30 мм × 150 мм) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 499, найдено: 500 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,18 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,51 (с, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,48 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,38(с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,62 (м, 4Н), 2,67 (м, 4Н), 2,50 (с, 3H).
ПРИМЕР 93
4-{4-[(5-Метил-3-{5-[4-(трифторметокси)фенил]-1,3-оксазол-2-ил}-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пиридин-2-ил}морфолин
+
+
1
23
21
3
6
3
3
[0380] Получили так, как описано для Примера 92; МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 486, найдено: 487 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,17 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,30 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,46 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,78 (м, 4Н), 3,47 (м, 4Н), 2,50 (с, 3H).
ПРИМЕР 94
5-(5-Метил-1-(3-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол
Стадии 1-5
2
2
4
3
1
[0381] Стадия 1: (E)-4-(трифторметокси)бензальдегид-оксим. Смесь 4-(трифторметокси)бензальдегида (9,5 г, 50 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (5,3 г, 75 ммоль) в метаноле (80 мл) нагревали при 65°C в течение 2 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в EtOAc и промывали НО, насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Затем полученное таким образом твердое вещество перекристаллизовали из EtOAc и петролейного эфира с получением указанного в заголовке соединения (9,5 г, 93%) в виде грязновато-белого твердого вещества, H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,08 (с, 1Н), 7,52 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,15 (д, J=6,8 Гц, 2Н).
2
2
4
3
1
[0382] Стадия 2: (Z)-N-гидрокси-4-(трифторметокси)бензимидоил хлорид. К раствору 4-(трифторметокси)бензальдегид-оксима (9,5 г, 46 ммоль) в ДМФ (80 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (8,0 г, 60 ммоль) и перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в EtOAc и промывали HO, насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Твердый остаток использовали без дополнительной очистки на следующей стадии, H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,78 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,13 (д, J=6,8 Гц, 2Н).
3
2
2
4
3
12
8
3
4
3
+
+
1
[0383] Стадия 3: Метил 3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-5-карбоксилат. К смеси N-гидрокси-4-(трифторметокси)бензимидоил хлорида (1,2 г, 5 ммоль) и метилпропиолата (0,9 мл, 10 ммоль) в толуоле (12 мл) по каплям добавляли EtN (0,73 мл, 5,3 ммоль) за 10 минут. Полученную реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 2,5 часов, а затем разбавляли EtOAc (20 мл). Органический слой промывали 0,1 М водным раствором HCl, HO и насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из CHCl и петролейного эфира с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 77%). МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 287, найдено: 288 [M+H]. H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,25 (с, 1H).
2
2
2
3
11
8
3
3
3
+
+
[0384] Стадия 4: 3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-5-карбогидразид. К раствору метил 3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-5-карбоксилата (3,0 г, 10,5 ммоль) в EtOH (80 мл) добавляли NHNH.HO (3,3 мл, 52,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из CHCl и петролейного эфира с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 90%). МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 287, найдено: 288 [M+H].
1
+
+
6
13
9
3
4
2
[0385] Стадия 5: 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол. К смеси 3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-5-карбогидразида (2,4 г, 8,5 ммоль) и гидрохлорида ацетимидамида (1,2 г, 12,8 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) добавляли NaOH (512 мг, 12,8 ммоль). Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали силикагелевой хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,9 г, 71%). H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 8,12 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,54 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 2,46 (с, 3H). МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 310, найдено: 311 [M+H].
Стадия 6
2
3
2
2
2
4
20
14
3
4
2
+
+
[0386] 5-(1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол: К раствору 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазола (257 мг, 0,83 ммоль) и 1-бром-3-(бромметил)бензола (206 мг, 0,83 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли KCO (286 мг, 2,07 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли HO (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали HO (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали силикагелевой хроматографией (петролейный эфир: EtOAc=1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (230 мг, 58%). МС (ЭС) CHBrFNO рассчитано: 478, найдено: 479 [M+H].
Стадия 7
2
3
2
2
2
4
26
26
3
5
4
3
+
+
1
[0387] 5-(5-метил-1-(3-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол: К раствору 5-(1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазола (48 мг, 0,1 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли 4-(метилсульфонил)пиперидин (33 мг, 0,2 ммоль), Ruphos (4,8 мг, 0,01 ммоль), Pd(dba) (9,2 мг, 0,01 ммоль) и t-BuONa (19,2 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере Ar при 106°C в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали НО (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали силикагелевой хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNOS рассчитано: 561, найдено: 562 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,91 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,89 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,72 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,82 (шд, J=10,0 Гц, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 2,86 (с, 3H), 2,77 (м, 2Н), 2,50 (с, 3H), 2,24 (шд, J=10,0 Гц, 2Н), 1,95 (м, 2Н).
ПРИМЕР 95
5-(5-Метил-1-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол
Стадия 1
2
3
2
2
2
4
3
19
13
3
5
2
1
+
+
[0388] 5-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол: К раствору 5-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазола (Пример 94, стадия 5, 310 мг, 1,0 ммоль) и 2-хлор-4-(хлорметил)пиридина (161 мг, 1,0 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли KCO (345 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разбавляли НО (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали HO (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали силикагелевой хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (225 мг, 52%). H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,41 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,05 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 2,53 (с, 3H). МС (ЭС) CHClFNO рассчитано: 435, найдено: 436 [M+H].
Стадия 2
2
2
2
4
25
25
3
6
4
3
+
+
1
[0389] 5-(5-метил-1-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол: К раствору 5-(1-(2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазола (50 мг, 0,11 ммоль) в t-BuOH (0,5 мл) добавляли 4-(метилсульфонил)пиперидин (33 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при 140°C в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 10 мл). Объединенные органические слои промывали НО (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении; остаток очищали силикагелевой хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNOS рассчитано: 562, найдено: 563 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,43 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,48 (шд, J=10,8 Гц, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 2,91 (м, 2Н), 2,85 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,21 (шд, J=10,4 Гц, 2Н), 1,83 (м, 2Н).
ПРИМЕР 96
3-(5-Метил-1-(3-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол
Стадии 1-4
2
4
12
9
3
5
+
+
[0390] Стадия 1: Метил 2,4-диоксо-4-(4-(трифторметокси)фенил)бутаноат. К раствору 1-(4-(трифторметокси)фенил)этанона (5,0 г, 24,5 ммоль) и диэтилоксалата (4,3 г, 29,4 ммоль) в MeOH (60 мл) добавляли NaOMe (30% в MeOH, 5,3 г, 29,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали 2 н. водным раствором HCl (15 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2,4-диоксо-4-(4-(трифторметокси)фенил)бутаноата в виде коричневого маслянистого вещества (6,85 г, 96%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭС) CHFO рассчитано: 290, найдено: 291 [M+H].
2
3
2
2
4
12
8
3
4
+
+
[0391] Стадия 2: Метил 5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-3-карбоксилат. Смесь метил 2,4-диоксо-4-(4-(трифторметокси)фенил)бутаноата (6,85 г, 23,6 ммоль) и NHOH.HCl (4,92 г, 70,8 ммоль) в MeOH (120 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в CHCl (200 мл) и промывали HO (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,50 г, 95,6%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 287, найдено: 288 [M+H].
2
2
2
11
8
3
3
3
+
+
[0392] Стадия 3: 5-(4-(Трифторметокси)фенил)изоксазол-3-карбогидразид. К раствору метил 5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-3-карбоксилата (6,50 г, 22,6 ммоль) в EtOH (200 мл) добавляли NHNH.HO (80%, 7 мл, 113 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали силикагелевой хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,4 г, 67,8%). МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 287, найдено: 288 [M+H].
2
2
4
13
9
3
4
2
+
+
[0393] Стадия 4: 3-(5-Метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол. К раствору 5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол-3-карбогидразида (4,4 г, 15,3 ммоль) и гидрохлорида ацетимидамида (2,2 г, 23,0 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) добавляли NaOH (920 мг, 23,0 ммоль) и кипятили полученную смесь с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, остаток разделяли между НО (80 мл) и EtOAc (2 × 100 мл). Органический слой высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали силикагелевой хроматографией (петролейный эфир: EtOAc = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,1 г, 44,3%). МС (ЭС) CHFNO рассчитано: 310, найдено: 311 [M+H].
Стадия 5
2
3
2
2
20
14
3
4
2
+
+
[0394] 3-(1-(3-Бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси) фенил)изоксазол: К суспензии 3-(5-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазола (400 мг, 1,3 ммоль) и KCO (445 мг, 3,3 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли 1-бром-3-(бромметил)бензол (323 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли НО (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 40 мл). Объединенные органические слои промывали НО (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали силикагелевой колоночной хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (350 мг, 56,6%). МС (ЭС) CHBrFNO рассчитано: 478, найдено: 479 [M+H].
Стадия 6
2
2
2
4
2
26
26
3
5
4
3
+
+
1
[0395] 3-(5-Метил-1-(3-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)бензил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол: К раствору 3-(1-(3-бромбензил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазола (100 мг, 0,21 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил (10 мг, 0,021 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (19 мг, 0,021 ммоль), 4-(метилсульфонил)пиперидин (70 мг, 0,42 ммоль) и трет-бутоксид натрия (40 мг, 0,42 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в инертной атмосфере в течение 5 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли HO (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3 × 20 мл). Объединенные органические слои промывали НО (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), высушивали над NaSO, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = 10 мМ бикарбонат аммония/HO, В = MeCN; градиент: В = 60%-95% за 18 мин.; колонка: XBridge С18, 5 мкм, 30 мм × 150 мм) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNOS рассчитано: 561, найдено: 562 [M+H]; H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,88 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,88 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 6,72 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 3,81 (шд, J=12,6 Гц, 2Н), 2,96 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,77 (м, 2Н), 2,49 (с, 3H), 2,23 (шд, J=12,7 Гц, 2Н), 1,97-1,91 (м, 2Н).
ПРИМЕР 97
3-(5-Метил-1-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол
Стадия 1
2
3
2
2
19
13
3
5
2
+
+
[0396] 3-(1-((2-Хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол: К смеси 3-(5-метил-2Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазола (Пример 96, стадия 4, 400 мг, 1,3 ммоль) и KCO (445 мг, 3,3 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли 2-хлор-4-(хлорметил)пиридин (210 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли HO (30 мл) и экстрагировали EtOAc (2 × 40 мл). Объединенные органические слои промывали HO (20 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали силикагелевой хроматографией (петролейный эфир:этилацетат = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (300 мг, 53,3%). МС (ЭС) CHClFNO рассчитано: 435, найдено: 436 [M+H].
Стадия 2
2
25
25
3
6
4
3
+
+
1
[0397] 3-(5-метил-1-((2-(4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)пиридин-4-ил)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазол: К раствору 3-(1-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)изоксазола (50 мг, 0,12 ммоль) в t-BuOH (0,5 мл) добавляли 4-(метилсульфонил)пиперидин (75 мг, 0,46 ммоль). Смесь перемешивали при 140°C в течение 16 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза: А = 10 мМ бикарбонат аммония/HO, В = MeCN; градиент: В = 60%-95% за 18 мин.; колонка: XBridge C18, 5 мкм, 30 мм × 150 мм) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества; МС (ЭС) CHFNOS рассчитано: 562, найдено: 563 [M+H]; H ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,16 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 6,43 (м, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 4,47 (шд, J=13,4 Гц, 2Н), 3,07 (м, 1Н), 2,97-2,81 (м, 5Н), 2,50 (с, 3H), 2,20 (шд, J=12,4 Гц, 2Н), 1,86-1,79 (м, 2Н).
[0398] Были синтезированы и испытаны следующие соединения, представленные в Таблице 1, и они могут быть, в основном, получены по способам, описанным в настоящем документе, а также по известным в данной области техники способам.
50
Клеточный анализ по гену-репортеру для определения IC
2
2
[0399] Клетки 293T-HRE-GFP-luc стандартным образом выдерживали в среде DMEM (версия с высоким содержанием глюкозы с GlutaMAX и HEPES, Gibco, кат. №10564) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и 2 мкг/мл пуромицина (Invitrogen, кат. №A11138-03), используя влажную камеру (нормальные кислородные условия, состоящие из 37°C, 5% CO и O окружающей среды).
2
2
2
2
50
[0400] Для подготовки к анализу по гену-репортеру клетки собирали и повторно суспендировали в среде DMEM (версия с высоким содержанием глюкозы с GlutaMAX и HEPES) с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки. Клетки инокулировали в 384-луночные белые культуральные планшеты (Perkin Elmer, кат. №6007680) при плотности 12000 клеток на лунку в объеме 30 мкл. Микропланшеты инкубировали в течение ночи (приблизительно 17-19 часов) при 37°C с 5% CO и O окружающей среды. Исходные растворы исследуемых соединений приготавливали в ДМСО (Sigma, кат. №D2650) и серийно разбавляли 1:3, используя ДМСО. Соединения дополнительно разбавляли (1:50) культуральной средой и добавляли 10 мкл на лунку в культуральный планшет. Через 30 минут выращивания при нормальных кислородных условиях планшеты инкубировали с недостатком кислорода в течение 6 часов (37°C, 5% CO и 1% O). Затем добавляли реагент Steadylite Plus (Perkin Elmer, кат. №6016751) (40 мкл на лунку), планшеты перемешивали на орбитальном встряхивателе при комнатной температуре в темноте в течение 15 минут и измеряли люминесценцию при помощи планшет-ридера Envision (Perkin Elmer). Значения IC рассчитывали при помощи построения четырехпараметрической логистической кривой. Результаты представлены ниже в Таблице 2, н.д. означает отсутствие данных.
Анализ диффузной B-крупноклеточной лимфомы (DLBCL)
[0401] Одинаковое количество клеток TMD8 помещали на планшет и обрабатывали различными концентрациями соединения Примера 80 в течение 7 дней. Процент жизнеспособных клеток определяли при помощи реагентов Guava ViaCount (EMD Millipore, кат. №4000-0040), которые содержат подходящие красители, обеспечивающие возможность определения количества живых и мертвых клеток в образце (ФИГУРА 1). Клетки TMD8 сильно реагируют на соединение Примера 80, указывая на эффективность указанного соединения в качестве противоопухолевого агента при DLBCL.
Острый миелоидный лейкоз
[0402] Клеточную линию OCI-AML3 обрабатывали различными концентрациями соединения в течение 2 дней, и нормализовали процент жизнеспособных клеток к контрольным клеткам, обработанным ДМСО (ФИГУРА 9). Клетки OCI-AML3, конститутивно экспрессирующие люциферазу, вводили с помощью инъекции в хвостовую вену «голых» мышей NSG. Через 17 дней после инъекции клеток животным вводили с помощью инъекции люциферин и измеряли сигнал люциферазы при помощи системы визуализации IVIS для определения опухолевой массы и для рандомизации субъектов на экспериментальные группы. На 18 день животные начинали принимать суточные пероральные дозы носителя или 10 мг/кг соединения Примера 80, и этот прием продолжался в течение всего исследования. На 28 день снова выполняли визуализацию для определения опухолевой массы (ФИГУРА 10). Лечение животных-носителей опухолевых клеток при помощи соединения Примера 80 существенно увеличивало их выживаемость по сравнению с животными, обработанными носителем (ФИГУРА 11).
Клеточный анализ и модель ксенотрансплантата нейробластомы и глиобластомы
[0403] Клеточный анализ: В клеточных линиях NB-1, Gli56 и D423 удаляли ENO-1 (GLI56 и D423) или PGD, который наделяет их сниженной гликолитической способностью (Muller, F. et al., Nature, 2012, 488, 337-42). При обработке этих клеточных линий различными концентрациями соединений Примера 2 и Примера 80, количество клеток существенно снижалось из-за гибели клеток, очевидно выраженной в NB-1 и Gli56 (ФИГУРА 2-4).
3
[0404] Модель ксенотрансплантата: Для определения активности и получения in vivo доказательства данной концепции, клетки NB-1 имплантировали «голым» мышам CD-I и обрабатывали их пероральным введением 40 мг/кг в сутки соединения Примера 80 или носителя, когда объем опухолей достигал 400-500 мм. Размер опухоли измеряли 3 раза в неделю при помощи замеров штангенциркулем (ФИГУРА 5).
In vivo модели ксенотрансплантата на мышах для подавления роста опухоли
[0405] Соединения, описанные в настоящем документе, были испытаны in vivo и продемонстрировали способность подавлять рост ксенотрансплантатов человеческих опухолей у «голых» мышей.
3
[0406] Немелкоклеточный рак легких: Клетки Н460 имплантировали подкожно «голым» мышам CD-1 и обрабатывали их пероральным введением 150 мг/кг, один раз в сутки в течение 14 дней соединения Примера 2, которое доставляли через пероральный зонд в течение 14 дней. Животных рандомизировали на экспериментальные группы и начинали испытания, когда средний объем опухоли составлял 40 мм. Во время лечения объем опухоли измеряли три раза в неделю для определения роста опухоли в течение исследования (ФИГУРА 6). В каждую группу вошли девять мышей-опухоленосителей. На 15 день, за 3 часа до завершения испытания мышам инъекцировали реагент Hypoxyprobe (Hypoxyprobe, Inc., кат. № HP3). Срезы опухоли окрасили (темные области) для определения степени гипоксии при помощи антитела anti-Hypoxyprobe и стандартных иммуногистохимических способов (ФИГУРА 7). Те же опухоли окрашивали для определения экспрессии Нерегулируемого гена карбоангидразы IX (CA9), используя стандартные ИГХ способы (ФИГУРА 8). Обработка мышей соединением Примера 2 подавляла рост ксенотрансплантатов Н460 в ходе исследования, что подтверждает противоопухолевую активность соединения. Было достигнуто поражение цели, измеренное по исключению гипоксии и экспрессии белка CA9 в опухоли, подтверждая, что на уровне противоопухолевой активности соединение Примера 2 подавляет активность каскада HIF.
[0407] Рак головы и шеи: В одном из примеров in vivo исследования клетки HN5 головы и шеи вводили с помощью внутримышечной инъекции «голым» мышам CD-I. После достижения диаметра опухолей 8,5 мм животных включили в исследование и вводили им либо носитель, либо исследуемое соединение с дозой 4 грэй или без нее через 6 часов после введения исследуемого соединения на 1-5 дни исследования. Размер опухоли измеряли через день для определения скорости роста.
[0408] Дополнительные примеры моделей ксенотрансплантатов представлены ниже для глиобластомы.
6
3
[0409] Глиобластома. В одном из вариантов стандартного протокола могут быть приобретены 5-6-недельные самки бестимусных nu/nu «голых мышей» (приблизительно 18-22 г), например, у компании Harland Sprague-Dawley, Inc. «Голым» мышам инокулируют клетки опухоли. U251, U87-EGFRviii или другие клетки рака человека в концентрации примерно 1-5×10 в 0,15 мл раствора, смешанного с матригелем и средой DMEM, вводят подкожной инъекцией в правый бок каждой мыши. Когда объем опухоли достигает примерно 200 или 600 мм, животных случайным образом разделяют на три группы (или более, в зависимости от количества размеров доз соединения, подлежащих оценке) и начинают лечение исследуемым продуктом (например, при 5 мг/кг/сутки или 10 мг/кг/сутки), доставляемым через пероральный зонд в течение 21 дня. Животные в контрольной группе получают только носитель при таких же условиях. Объемы опухоли измеряют цифровым штангенциркулем и рассчитывают по формуле (Д×Ш×В)×0,5236. Ожидается наблюдение значительных различий в сравнении с контрольной группой (P<0,05, с применением дисперсионного анализа). В течение всего эксперимента контролируют массу животных. Ожидается, что не будет значительного различия наблюдений между контрольной и экспериментальной группами, что дополнительно указывает на то, что исследуемый продукт не является токсичным у «голых» мышей-опухоленосителей в дозах, используемых для подавления роста опухоли.
[0410] Представленные выше протоколы являются универсальными, и они могут быть модифицированы для замены практически любым типом клеточной линии рака человека. Примеры включают клеточные линии рака молочной железы AG11132A, MCF-7 и T47-D; эстроген-, прогестерон- и HER-2/neu-рецептор-положительные клеточные линии рака молочной железы HCC-1428 и ZR-75; эстроген-, прогестерон- и HER-2/neu-рецептор-отрицательные клеточные линии рака молочной железы MDA-231 и ВТ20; клеточные линии рака предстательной железы LNCaP, РС-3 и DU145; клеточные линии рака толстой кишки DLD-1 и LoVo; клеточные линии рака яичников OVCAR-3 и SK-OV-3; клеточные линии рака легких H69AR, NCI-H23 и А549; и клеточные линии рака поджелудочной железы Capan-1 и BxPC-3. Кроме того, представленный протокол может быть изменен для анализа предупреждения развития опухоли за счет предварительного лечения исследуемым соединением. Могут быть исследованы комбинации соединений, а схемы дозирования могут быть изменены для доставки соединения другими способами, т.е. не через пероральный зонд, или для пропуска дней лечения для снижения возможных токсичных сигналов. Специалисты в данной области техники могут определить и соответствующим образом использовать множество возможных вариаций.
[0411] Литературные источники
Bardella, C., P.J. Pollard, and I. Tomlinson. 2011. SDH mutations in cancer. Biochim Biophys Acta. 1807: 1432-1443.
Ebos, J.M., C.R. Lee, W. Cruz-Munoz, G.A. Bjarnason, J.G. Christensen, and R.S. Kerbel. 2009. Accelerated metastasis after short-term treatment with a potent inhibitor of tumor angiogenesis. Cancer Cell. 15: 232-239.
Gill, A.J. 2012. Succinate dehydrogenase (SDH) and mitochondrial driven neoplasia. Pathology. 44:285-292.
Harada, H., M. Inoue, S. Itasaka, K. Hirota, A. Morinibu, K. Shinomiya, L. Zeng, G. Ou, Y. Zhu, M. Yoshimura, W.G. McKenna, R.J. Muschel, and M. Hiraoka. 2012. Cancer cells that survive radiation therapy acquire HIF-1 activity and translocate towards tumour blood vessels. Nat Commun. 3: 783.
Isaacs, J.S., Y.J. Jung, D.R. Mole, S. Lee, C. Torres-Cabala, Y.L. Chung, M. Merino, J. Trepel, B. Zbar, J. Того, P.J. Ratcliffe, W.M. Linehan, and L. Neckers. 2005. HIF overexpression correlates with biallelic loss of fumarate hydratase in renal cancer: novel role of fumarate in regulation of HIF stability. Cancer Cell. 8: 143-153.
Jones, D.T., and A.L. Harris. 2012. Small-molecule inhibitors of the HIF pathway and synthetic lethal interactions. Expert Opin Ther Targets.
Kaelin, W.G., Jr. 2011. Cancer and altered metabolism: potential importance of hypoxia-inducible factor and 2-oxoglutarate-dependent dioxygenases. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 76: 335-345.
Kaelin, W.G., Jr., and P.J. Ratcliffe. 2008. Oxygen sensing by metazoans: the central role of the HIF hydroxylase pathway. Mol Cell. 30: 393-402.
Kim, W.Y., and W.G. Kaelin. 2004. Role of VHL gene mutation in human cancer. J Clin Oncol. 22: 4991-5004.
Klein, T.J., and P.M. Glazer. 2010. The tumor microenvironment and DNA repair. Semin Radiat Oncol. 20: 282-287.
Koi, M., and C.R. Boland. 2011. Tumor hypoxia and genetic alterations in sporadic cancers. J Obstet Gynaecol Res. 37: 85-98.
Li, L., X. Lin, M. Staver, A. Shoemaker, D. Semizarov, S.W. Fesik, and Y. Shen. 2005. Evaluating hypoxia-inducible factor-1 alpha as a cancer therapeutic target via inducible RNA interference in vivo. Cancer Res. 65: 7249-7258.
Maxwell, P.H., M.S. Wiesener, G.W. Chang, S.C. Clifford, E.C. Vaux, M.E. Cockman, C.C. Wykoff, C.W. Pugh, E.R. Maher, and P.J. Ratcliffe. 1999. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature. 399: 271-275.
Mazure, N.M., and J. Pouyssegur. 2010. Hypoxia-induced autophagy: cell death or cell survival? Curr Opin Cell Biol. 22: 177-180.
Onnis, B., A. Rapisarda, and G. Melillo. 2009. Development of HIF-1 inhibitors for cancer therapy.
J Cell Mol Med. 13: 2780-2786.
Paez-Ribes, M., E. Allen, J. Hudock, T. Takeda, H. Okuyama, F. Vinals, M. Inoue, G. Bergers, D. Hanahan, and O. Casanovas. 2009. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell. 15: 220-231.
Pollard, P.J., J.J. Briere, N.A. Alam, J. Barwell, E. Barclay, N.C. Wortham, T. Hunt, M. Mitchell, S.
Olpin, S.J. Moat, LP. Hargreaves, S.J. Heales, Y.L. Chung, J.R. Griffiths, A. Dalgleish, J.A.
McGrath, M.J. Gleeson, S.V. Hodgson, R. Poulsom, P. Rustin, and LP. Tomlinson. 2005.
Accumulation of Krebs cycle intermediates and over-expression of HIF 1 alpha in tumours which result from germline FH and SDH mutations. Hum Mol Genet. 14: 2231-2239.
Poon, E., A.L. Harris, and M. Ashcroft. 2009. Targeting the hypoxia-inducible factor (HIF) pathway in cancer. Expert Rev Mol Med. 11: e26.
Rohwer, N., and T. Cramer. 2011. Hypoxia-mediated drug resistance: novel insights on the functional interaction of HIFs and cell death pathways. Drug Resist Updat. 14: 191-201.
Semenza, G.L. 2012a. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 148: 399-408.
Semenza, G.L. 2012b. Hypoxia-inducible factors: mediators of cancer progression and targets for cancer therapy. Trends Pharmacol Sci. 33: 207-214.
Wilson, W.R., and M.P. Hay. 2011. Targeting hypoxia in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 11: 393-410.
Wouters, B.G., and M. Koritzinsky. 2008. Hypoxia signalling through mTOR and the unfolded protein response in cancer. Nat Rev Cancer. 8: 851-864.
[0412] Все ссылки, патенты или заявки, США или зарубежные, цитируемые в настоящей заявке, включены в настоящий документ посредством ссылки, как если бы они были написаны в настоящем документе в полном объеме. При возникновении противоречий следует руководствоваться материалом, точно описанным в настоящем документе.