ИНГИБИТОР RET ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАКА, ИМЕЮЩЕГО RET-АЛЬТЕРАЦИЮ

1. Способ лечения субъекта, страдающего раком, имеющим активирующую реаранжированную во время трансфекции (RET) альтерацию, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества от 300 до 400 мг соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли один раз в сутки.
2. Способ по п.1, где вводимое количество составляет 300 мг.
3. Способ по п. 1 или 2, где вводимое количество составляет 400 мг.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где рак выбран из папиллярной карциномы щитовидной железы (PTC), медуллярного рака щитовидной железы (MTC), феохромоцитомы (PCC), аденокарциномы протоков поджелудочной железы, множественной эндокринной неоплазии (MEN2A и MEN2B), метастатического рака молочной железы, рака яичка, мелкоклеточного рака легкого, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC), хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML), колоректального рака, рака яичников, воспалительной миофибробластической опухоли и рака слюнной железы.
5. Способ по любому из пп. 1-3, где рак выбран из рака пищевода, рака кожи (немеланомный), рака эндометрия, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, гематологической злокачественной опухоли, лейкоза, саркомы мягких тканей, почечно-клеточного рака (RCC), неходжкинской лимфомы, гепатобилиарного рака, адренокортикального рака, миелодисплазии (MDS), саркомы матки, эмбрионально-клеточной опухоли, рака шейки матки, рака центральной нервной системы, рака костей, ампулярного рака, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, рака тонкого кишечника, мезотелиомы, рака прямой кишки, параганглиомы, и рака внутрипеченочного желчного протока.
6. Способ по любому из пп. 1-3, где рак выбран из аденокарциномы, шпицоидной опухоли, аденокарциномы легкого, аденосквамозного рака, рака толстой кишки, метастатического рака толстой кишки, метастатического папиллярного рака щитовидной железы, диффузного склерозирующего варианта папиллярного рака щитовидной железы, первичного миелофиброза с вторичным острым миелоидным лейкозом, диффузного рака желудка, рака щитовидной железы, и бронхиолоальвеолярного рака.
7. Способ по любому из пп. 1-3, где рак выбран из гепатобилиарного рака, ампулярного рака, рака тонкого кишечника, рака внутрипеченочного желчного протока, метастатического рака толстой кишки, рака мозга, ассоциированного с раком легкого, метастаз в мозге, ассоциированных с раком легкого, и ретроперитонеальной параганглиомы.
8. Способ по любому из пп. 1-3, где рак выбран из медуллярного рака щитовидной железы (MTC) и немелкоклеточного рака легкого (NSCLC).
9. Способ по п. 8, где рак выбран из спорадического MTC, метастатического RET-альтерированного NSCLC, ингибитор тирозинкиназы (TKI)-рефрактерного KIF5B-RET NSCLC, и KIF5B-RET NSCLC.
10. Способ по любому из пп. 1-3, где рак выбран из рака головного мозга, ассоциированного с раком легкого.
11. Способ по п. 10, где рак головного мозга представляет собой метастаз в головной мозг.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где активирующая RET альтерация включает мутацию RET или реаранжировку (слияние) гена RET.
13. Способ по любому из пп. 1-11, где активирующая RET альтерация представляет собой мутацию RET.
14. Способ по п. 12 или 13, где мутация RET представляет собой точечную мутацию.
15. Способ по любому из пп. 12-14, где мутация RET представляет собой мутацию резистентности.
16. Способ по любому из пп. 12-15, где RET альтерация представляет собой мутацию RET, выбранную из таблицы 1.
17. Способ по любому из пп. 12-16, где мутация RET представляет собой V804M, M918T, C634R или C634W.
18. Способ по любому из пп. 1-4, 8, 9, и 12-16, где рак представляет собой RET-альтерированный медуллярный рак щитовидной железы (MTC).
19. Способ по п. 18, где рак представляет собой семейный MTC.
20. Способ по п. 18, где рак представляет собой спорадический MTC.
21. Способ по любому из пп. 1-3 и 12-19, где рак представляет собой MTC, имеющий мутацию M918T.
22. Способ по любому из пп. 1-3 и 12-19, где рак представляет собой MTC, имеющий мутацию C634R.
23. Способ по любому из пп. 1-3 и 12-19, где рак представляет собой MTC, имеющий мутацию V804M.
24. Способ по любому из пп. 1-3, 6, и 12-16, где рак представляет собой параганглиому.
25. Способ по п. 24, где рак представляет собой ретроперитонеальную параганглиому.
26. Способ по любому из пп. 1-3, 6, 12-16, 24 и 25, где параганглиома имеет мутацию R77H.
27. Способ по любому из пп. 1-11, где активирующая RET альтерация представляет собой реаранжировку (слияние) гена.
28. Способ по п. 27, где активирующая RET альтерация представляет собой слияние с партнером по слиянию RET, выбранным из таблицы 2.
29. Способ по п. 27 или 28, где слияние представляет собой KIF5B-RET, CCDC6-RET, KIAA1468-RET, или NCOA4-RET.
30. Способ по любому из пп. 1-4 и 27-29, где рак представляет собой RET-альтерированный NSCLC.
31. Способ по п. 30, где рак представляет собой NSCLC, имеющий слияние KIF5B-RET.
32. Способ по п. 30, где рак представляет собой NSCLC, имеющий слияние CCDC6-RET.
33. Способ по п. 30, где рак представляет собой NSCLC, имеющий слияние KIAA1468-RET.
34. Способ по п. 30, где рак представляет собой NSCLC, имеющий слияние RET, идентифицированное как FISH-положительное.
35. Способ по п. 29 или 30, где RET альтерация представляет собой KIF5B-RET V804L (кабозантиниб-резистентный).
36. Способ по п. 29 или 30, где RET альтерация представляет собой CCDC6-RET V804M (понатиниб-резистентный).
37. Способ по любому из пп. 1-4 и 27-29, где рак представляет собой RET-альтерированный PTC.
38. Способ по п. 37, где рак представляет собой PTC, имеющий слияние CCDC6-RET.
39. Способ по п. 37, где рак представляет собой PTC, имеющий слияние NCOA4-RET.
40. Способ по любому из пп. 1-3 и 27-29, где рак представляет собой RET-альтерированную карциному внутрипеченочного желчного протока.
41. Способ по п. 40, где рак представляет собой карциному внутрипеченочного желчного протока, имеющую слияние NCOA4-RET.
42. Способ по любому из пп. 1-41, где субъект не получал ранее лечения мультикиназным ингибитором RET.
43. Способ по любому из пп. 1-41, где субъект получал одно или несколько предшествующих лечений мультикиназным ингибитором RET.
44. Способ по п. 43, где мультикиназный ингибитор RET выбран из ленватиниба, вандетаниба, кабозантиниба и RXDX-105.
45. Способ по любому из пп. 1-41, где субъект не получал ранее лечения платиной.
46. Способ по любому из пп. 1-41, где субъект ранее получал лечение платиной.
47. Способ по любому из пп. 1-41, где субъект ранее получал лечение селективным ингибитором RET.
48. Способ по любому из пп. 1-47, где субъект не получал предшествующую химиотерапию.
49. Способ по любому из пп. 1-47, где субъект ранее получал химиотерапию.
50. Способ по п. 49, где предшествующая химиотерапия выбрана из карбоплатина, пеметрекседа, абраксана, цисплатина, бевацизумаба и их комбинаций.
51. Способ по любому из пп. 1-42, где субъект не получал предшествующую иммунотерапию.
52. Способ по любому из пп. 1-42, где субъект ранее получал иммунотерапию.
53. Способ по п. 52, где предшествующая иммунотерапия выбрана из ипилимумаба, пембролизумаба, ниволумаба, MPDL3280A, MEDI4736 и их комбинаций.
54. Способ лечения субъекта, страдающего раком головного мозга, ассоциированным с RET-альтерированным раком легкого, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
55. Способ по п. 54, где рак головного мозга представляет собой метастаз в головной мозг.
56. Способ лечения субъекта, страдающего раком, имеющим активирующую мутацию RET, включающий введение субъекту физиологически эффективного количества ингибитора RET, где введение ингибитора RET связано с устойчивой даун-регуляцией по меньшей мере одного маркера эффекта у субъекта.
57. Способ по п. 56, где ингибитор RET вводят перорально.
58. Способ по п. 56 или 57, где ингибитор RET представляет собой соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
59. Способ по любому из пп. 56-58, где маркер эффекта выбран из экспрессии мРНК DUSP6, экспрессии мРНК SPRY4, уровня карциноэмбрионального антигена и уровня кальцитонина.
60. Способ по любому из пп. 56-58, где маркер эффекта представляет собой уровень цоДНК KIF5B или уровень цоДНК TP53.
61. Способ по любому из пп. 56-59, где количество, вводимое субъекту, вызывает более чем 95% даун-регуляцию по меньшей мере одного маркера эффекта.
62. Способ по любому из пп. 56-59, где количество, вводимое субъекту, вызывает более 94%, более 93%, более 92%, более 91%, более 90%, более 89%, более 88%, более 87%, более 86%, более 85%, более 80%, более 75%, более 70%, более 65%, более 60%, более 55% или более 50% даун-регуляцию по меньшей мере одного маркера эффекта.
63. Способ по п. 61, где количество, вводимое субъекту, вызывает более 89%, более 88%, более 87%, более 86%, более 85%, более 80%, более 75% или более 70% даун-регуляцию по меньшей мере одного маркера эффекта.
64. Способ по любому из пп. 56-59, где по меньшей мере два маркера эффекта регулируются с понижением.