Механочувствительные терминали афферентных волокон блуждающего и симпатических нервов

УДК 612.815.1

Л. В. Филиппова, А. Д. Ноздрачев

МЕХАНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ТЕРМИНАЛИ АФФЕРЕНТНЫХ ВОЛОКОН БЛУЖДАЮЩЕГО И СИМПАТИЧЕСКИХ НЕРВОВ

Известно, что информация от интерорецепторов, поступающая в ЦНС, воспринимается как мало локализованная и практически не осознается. Лишь немногие и значительные изменения во внутренней среде организма могут хорошо ощущаться и участвовать в формировании сложных чувств. Например, активация рецепторов растяжения желудка и кишки воспринимается как чувство наполнения и сытости, возбуждение осморецепторов может ощущаться как жажда, растяжение стенки мочевого пузыря — как потребность в мочеиспускании.

Попытки систематизации материала, полученного при исследовании висцеральных сенсорных структур, привели к созданию ряда классификаций, которые основываются на различиях структурной и функциональной организации интероцепторов или модальности воспринимаемого ими вида энергии раздражающего стимула. Согласно классической теории Ч. Шеррингтона [2], различают экстероцепторы, отвечающие на стимулы из внешней среды, и интероцепторы, передающие информацию о состоянии внутренних органов. Однако между этими двумя категориями порой трудно провести границу, и вопросов становится еще больше, когда дело идет о классификации внутри каждой из них. Считать ли, например, хеморецепторы во вкусовых луковицах экстеро- или интероцепторами? В таких случаях возможно лишь произвольное деление, большей частью чисто терминологическое. Гораздо важнее понять, отвечают ли эти рецепторы исключительно на стимулы определенной модальности или же они чувствительны и к другим типам воздействий. Если существует такая «специализация» рецепторов, то означает ли это, что тот или иной воспринимающий прибор способен реагировать только на один вид энергии? В громадном множестве раздражителей внешнего мира и внутренней среды выделяют адекватный для данного рецептора раздражитель, для восприятия которого имеются специфические механизмы, что и обусловливает высокую чувствительность рецепторов к адекватным раздражителям.

С этой точки зрения различают следующие типы интероцепторов. Механорецепторы — сенсорные структуры, воспринимающие механическую энергию. Хеморецепторы — генерирующие импульсы в ответ на разнообразные химические вещества. Отдельно говорят об осморецепторах — терминалях афферентных нервных волокон, реагирующих на изменения осмотического давления в окружающей их межклеточной жидкости. Наконец, терморецепторы, реагирующие на тепловую энергию. Как самостоятельную группу рецепторов, специализированную на восприятии болевых раздражителей, в настоящее время многие выделяют ноцицепторы [19, 28, 29]. Другие исследователи считают, что болевая рецепция не имеет специфических чувствительных образований, а ноцицептивные ощущения, возникающие при сильных температурных и механических раздражениях, воспринимаются соответствующими специализированными термо- и механорецепторами [41].

© Л. В. Филиппова, А. Д. Ноздрачев, 2009

Давно известно, что два типа первичных афферентных нейронов (вагусные и спинальные) отвечают на разнообразные стимулы. При этом рецепторы, передающие информацию по афферентным волокнам блуждающего нерва, кодируют раздражители, интенсивность которых не выходит за пределы физиологического диапазона. Рецепторные окончания нейронов спинального происхождения, напротив, отвечают на широкий диапазон стимулов, простирающийся от физиологического до патофизиологического уровня. Вместе с тем использование патологических моделей типа экспериментального воспаления и ишемии открыло, что свойства большинства висцеральных рецепторов в подобных условиях резко меняются [21, 27, 29]. Был обнаружен новый тип рецепторов, которые не возбуждаются даже при воздействии на них значительного по силе механического стимула. Однако те же чувствительные структуры становятся активными во время воспаления ткани. Они были названы «спящими» или «молчащими» ноцицепторами [21, 32].

Предполагается, что эти рецепторы, присутствующие в большинстве внутренних органов, в значительной степени ответственны за афферентную активность при хронической висцеральной боли. Кроме того, импульсная активность от этих рецепторов может привести к долгосрочным изменениям в спинальных рефлекторных путях и в результате вызвать необычную автономную активность висцеральных органов.

Эти факты послужили основанием для создания концепции о том, что количество функционально активных рецепторов в висцеральных органах в конкретный период времени не является неизменной величиной, а определяется состоянием окружающей их среды [21, 27, 29, 30, 32, 37]. Считается, что именно эти рецепторы могут вовлекаться в инициацию пластических изменений в ЦНС или в трофические функции, связанные с тканевым восстановлением.

В настоящее время широкое подтверждение получила также точка зрения, впервые сформулированная японскими исследователями Т. Кумазавой и К. Мизумурой [35], о существовании во внутренних органах и скелетных мышцах полимодальных рецепторов, представляющих собой терминали полимодальных проводящих систем [33, 41, 51]. В отличие от мономодальных рецепторов, специализированных на восприятии одного вида стимула, эти рецепторы могут преобразовать в нервный импульс несколько раздражителей — механический, температурный и химический.

Вместе с тем в недавних электрофизиологических исследованиях все же были получены материалы, свидетельствующие о том, что наряду с разнообразными группами полимодальных и ноцицептивных рецепторов существуют и специализированные единицы четырех известных типов: механо-, хемо-, осмо- и терморецепторы [9]. Более того, выяснилось, что в распределении рецепторов существуют определенные видовые различия. В частности, у крыс и некоторых других животных во внутренней среде присутствуют в основном полимодальные рецепторы, а у кошек — специализированные единицы. Это позволяет объяснить множество противоречий, возникавших ранее при интерпретации результатов исследований, проводившихся на разных видах животных.

Использование в иммуногистохимии антител, делающих структуру рецептора видимой, а также конфокального микроскопа, чрезвычайно улучшающего качество изображения, облегчило в последние годы проведение наблюдений за рецепторными структурами. Это позволило более детально изучить морфологические особенности сенсорных терминалей афферентных нервов, а также их региональное распределение и плотность в различных внутренних органах [3, 45, 53]. Чтобы понять нейрохимическое кодирование рецепторных структур в том ли ином органе, сейчас применяют множественное имму-ногистохимическое окрашивание [4, 14, 58]. В связи с этим поводов для субъективной

интерпретации данных стало теперь меньше, а полученные с помощью современных методов сведения позволили сформулировать новые своеобразные гипотезы о структурнофункциональной организации интероцепторов.

Из всех групп сенсорных структур внутренних органов, пожалуй, наиболее подробно изучены механорецепторы. Основное отличие их от экстеромеханорецепторов состоит в том, что свойства интеромеханорецепторов обусловлены в первую очередь особенностями механической деформации тканей при выполнении тем или иным органом его специфической функциональной деятельности. В связи с этим в отдельных органах существуют различные типы механорецепторов.

Изменения импульсной активности в одиночных афферентных волокнах блуждающего нерва, синхронные со спонтанной периодической деятельностью, позволили достаточно точно идентифицировать механорецепторы и изучить их функциональные свойства, т. е. пороги чувствительности, скорость адаптации, скорости проведения импульсов по афферентным волокнам [1, 9, 11, 40, 41, 42, 43, 45, 50, 51].

В легких электрофизиологически охарактеризованы три типа рецепторов: медленно адаптирующиеся рецепторы растяжения, расположенные между гладкомышечными волокнами стенок воздухоносных путей; быстро адаптирующиеся ирритантные рецепторы, локализованные в их слизистой оболочке, и так называемые юкста-капиллярные рецепторы (J-рецепторы) или рецепторы С-волокон [49, 55, 57, 59].

Механорецепторы легких участвуют в регуляции соотношения между объемом и временными параметрами дыхательного цикла, предохраняя легкие от чрезмерного растяжения и способствуя формированию оптимального паттерна дыхания. Было высказано предположение, что для каждого паттерна дыхания существует оптимальный калибр воздухоносного пути и медленно адаптирующиеся рецепторы помогают определять этот калибр [38]. Но эти концепции довольно умозрительны, и даже, если такие механизмы и существуют, их значение пока не установлено и активно дискутируется.

По сравнению с другими легочными рецепторами медленно адаптирующиеся рецепторы растяжения в основном не чувствительны к химическим агентам, однако тормозятся CO2 [49]. Уменьшение CO2 в легких во время раздувания может их сенсибилизировать и таким образом ускорить окончание вдоха. Однако неизвестно, работает ли этот механизм в естественных условиях.

К настоящему времени на основании скорости адаптации, порогового объема и чувствительности к вдоху описаны разные подтипы медленно адаптирующихся легочных рецепторов растяжения [7, 16]. Установлено, что медленно адаптирующиеся рецепторы содержат в большом количестве №+/К+-АТФазу. Использование нового подхода, объединяющего электрофизиологические и морфологические методы, позволило определить, что медленно адаптирующиеся рецепторы локализуются не только в крупных ветвях дыхательных путей, но и в периферических участках [59]. Однако плотность этих рецепторов на периферии чрезвычайно низка.

Быстро адаптирующиеся рецепторы представляют достаточно пеструю коллекцию сенсорных структур, которые в зависимости от места расположения, проявляют разные свойства [55]. Некоторые рецепторы разряжаются только во время изменения механического стимула и характеризуются ответами, подобными ответам телец Пачини. Большинство рецепторов стимулируются как раздуванием, так и спадением легких и имеют нерегулярную частоту разряда и различные индексы адаптации.

Паттерн разряда быстро адаптирующихся рецепторов зависит от их локализации. Так, рецепторы носоглотки, гортани и трахеи обычно отвечают только в начале стимула.

Рецепторы трахеи, кроме того, часто отвечают и в конце раздражения. В естественных условиях быстро адаптирующиеся рецепторы чувствительны к большому числу химических ирритантов и медиаторов. Однако возбуждаются они преимущественно вторично в ответ на происходящие при этом механические изменения слизистой оболочки и гладких мышц дыхательных путей [55].

Наиболее чувствительные быстро адаптирующиеся рецепторы находятся в легких, причем концентрируются они главным образом в точках бифуркации дыхательного пути. Их скорости проведения соответствуют AS-миелинизированным волокнам. Считается, что импульсы именно этих сенсорных структур вызывают кашель и усиливают дыхание. Тот факт, что терминали быстро адаптирующихся рецепторов появляются вблизи посткапил-лярных венул, свидетельствует о роли этих рецепторов как сенсоров изменений объема интерстициальной жидкости в дыхательных путях во время отека [31, 55].

Теперь об интероцепторах сердца. В разных отделах сердца и его оболочках насчитывают до восьми различных типов механорецепторов. В обоих предсердиях расположены рецепторы растяжения. Рецепторы типа А возбуждаются при сокращении предсердий, рецепторы типа В — в конце систолы желудочков при пассивном растяжении мускулатуры предсердий. Импульсы от В-рецепторов оказывают особенно выраженное влияние на почечные сосуды, изменяя уровень почечной экскреции, который зависит от почечного кровотока. Кроме того, рецепторы предсердий участвуют в регуляции вну-трисосудистого объема крови.

Механорецепторы желудочков сердца, часть из которых может также демонстрировать и хемочувствительность, возбуждаются повышением давления в желудочке, но только, когда оно возрастает до крайних значений. Рецепторы также реагируют на увеличение инотропного состояния и на повышение, а возможно, и на уменьшение наполнения желудочков. Усиление интенсивности афферентных сигналов от механорецепторов желудочков может быть тригерным механизмом системной вазодилятации и брадикардии. В покое импульсы от рецепторов желудочков сердца, идущие по блуждающему нерву, поддерживают отрицательное хронотропное влияние этих нервов на сердечный ритм.

Вместе с тем в ряде работ показано, что дискретная стимуляция механочувстви-тельных структур желудочков приводит к сравнительно незначительным рефлекторным ответам, тогда как существенно большие ответы появляются вслед за умеренным изменением давления в коронарных артериях [23, 56]. Более того, механорецепторы не реагируют столь же интенсивно, как это делают хемосенситивные терминали в ответ на химическую стимуляцию. Поэтому слабые рефлекторные ответы механорецепторов, вероятнее всего, не имеют большого физиологического значения, и прежние утверждения о том, что они вовлечены в вазовагальную реакцию, теперь требуют пересмотра.

Помимо рецепторного аппарата вагусной и спинальной природы, в сердце сосредоточены интракардиальные ганглии метасимпатической природы, различные нервные клетки которых участвуют в образовании местных рефлекторных дуг.

Сложные координационные процессы, обеспечивающие резервуарную и эва-куаторную функции органов таза, находятся в прямой зависимости от интенсивности афферентной импульсной активности, генерируемой механорецепторами мочевого пузыря и прямой кишки [36, 40, 41, 51]. Чувствительные рецепторы имеются во всех слоях мочевого пузыря. Описаны и названы рецепторами «объема» афферентные единицы, воспринимающие растяжение мочевого пузыря, но не его сокращение [40, 50].

Важную роль в акте мочеиспускания играют механорецепторы, заложенные в стенке уретры, особенно в ее проксимальном отделе, а также чувствительные рецепторы

поперечнополосатых мышц уретры и промежности. По некоторым данным, сенсорные терминали С-волокон имеют более высокие пороги ответа на повышение давления по сравнению с А5-волокнами [19, 40]. Однако в других исследованиях, выполненных на крысах, не обнаружено никакой доказуемой взаимосвязи между скоростями проведения нервных волокон и функциональными свойствами механорецепторов пузыря. Обе группы волокон (C и А5) проявляют свойства и механорецепторов, и хеморецепторов, и «молчащих» единиц [50]. Таким образом, в мочевом пузыре и уретре имеются поли-модальные рецепторы, чувствительные к давлению, болевому, химическому и температурному воздействию [51].

В желудочно-кишечном тракте в настоящее время выделяют несколько типов механорецепторов. Первый тип механочувствительных окончаний блуждающего нерва впервые был найден и подробно описан в пищеводе [46] и на основании структурной организации был назван внутриганглионарным пластинчатым окончанием (intragangli-onic laminar ending, IGLE). Он состоит из терминальных пластин, лежащих параллельно мышечным слоям на поверхности ганглия межмышечного сплетения и на границе между нервным узлом и одним из гладкомышечных слоев. Считается, что такая структура позволяет окончаниям преобразовывать силы, продуцируемые при растяжении мышечной стенки и изменении напряжения (активного и пассивного).

Рецепторы второго типа, названные внутримышечным массивом (intramuscular array, IMA), своей локализацией и морфологией резко отличаются от IGLE [8, 54]. Эти окончания обнаруживаются в продольных и циркулярных мышечных слоях пищеварительного канала. Основная структура окончания состоит из родоначального аксона, который проходит через ганглий межмышечного сплетения и соединительные ткани, входит в слой циркулярных или продольных мышц и затем идет на протяжении нескольких миллиметров в виде комплекса телодендронов, параллельных соответствующим мышечным волокнам и связанных друг с другом короткими веточками или мостиками.

В отличие от широко распространенных окончаний типа IGLE, IMA имеют более ограниченное распределение. В основном их находят в желудке и сфинктерных областях желудочно-кишечного такта. На основании морфологии, распределения и концентрации этих рецепторов внутри мышечной стенки было высказано предположение, что эти рецепторные структуры специализированы на восприятии растяжения стенки органа [45].

В слизистой оболочке желудка и тонкой кишки электрофизиологически был идентифицирован третий тип механорецепторов блуждающего нерва [8, 9], но морфология этого окончания пока еще точно не определена. В отличие от окончаний, представленных в гладких мышцах, которые, скорее всего, являются медленно адаптирующимися рецепторами, афферентные структуры слизистой оболочки относятся к классу быстро адаптирующихся рецепторов.

Еще один вид механорецепторов желудочно-кишечного тракта — инкапсулированные тельца Пачини, которые, например у кошки, присутствуют в большом количестве в брыжейке тонкой кишки. Вспомогательные структуры этого сложно организованного механорецептора выполняют задачу количественной обработки и фильтрации приложенного механического сигнала, а не трансформации его в другой вид энергии. Они также играют существенную роль в регуляции ионного состава окружающей нервную терминаль среды [6, 44]. Благодаря этим структурам рецепторы защищены от воздействия чрезвычайно сильных или неадекватных раздражителей. Но вместе с тем здесь осуществляется проведение энергии адекватных воздействий, возможно, ее концентрирование на единицу площади, а также, по-видимому, и несложный анализ, заключающийся в выделении некоторых

составных частей раздражителя. За счет вспомогательных структур может происходить понижение или повышение чувствительности сенсорного органа в целом.

Механорецепторы представлены также практически во всех сосудах, однако их значительные скопления сосредоточены преимущественно в специализированных рефлексогенных зонах (аортальной, синокаротидной, легочной и др.). При повышении кровяного давления они посылают в ЦНС импульсы, подавляющие тонус сосудистого центра и возбуждающие центральные образования парасимпатического отдела автономной нервной системы, что приводит в конечном итоге к понижению кровяного давления. Так как рецепторы этих рефлексогенных зон возбуждаются при повышении давления крови в сосуде, их называют прессорецепторами или барорецепторами.

Особо важное физиологическое значение имеют специализированные барорецепторы, расположенные в области каротидного синуса в стенке сонной артерии. Там же расположены каротидные тельца — сложные образования, представляющие собой артериальные хеморецепторы. Барорецепторы являются детекторами фазных пульсовых изменений и острых флуктуаций артериального давления. Благодаря сосудистым барорецепторам достигается сложная регуляция давления крови и быстрое его рефлекторное выравнивание в тех случаях, когда оно по каким-либо причинам отклоняется в ту или иную сторону от нормальных величин.

Следует заметить, что сосудистые рефлексы можно вызвать, раздражая рецепторы не только дуги аорты или каротидного синуса, но и сосудов некоторых других областей тела. Так, при повышении давления в сосудах легкого, кишечника, селезенки происходят рефлекторные изменения кровяного давления в других сосудистых областях. Предполагается, что роль механоэлектрического преобразователя в барорецепторах выполняют члены DEG/ENaC семейства катионных каналов [20].

В настоящее время считается, что настраивание тех или иных сенсорных терми-налей афферентных волокон на специфические стимулы осуществляется их характерной морфологией, структурой окружающей ткани и распределением рецепторов внутри органа, а в преобразовании механического раздражителя участвуют каналы, активируемые различными типами механических стимулов.

Прорыв в изучении систем мембранного транспорта и особенно ионных каналов, произошедший в последнее десятилетие, обусловлен введением метода локальной фиксации потенциала, а также методов молекулярной биологии и генной инженерии. Если первый метод позволяет регистрировать токи одиночных каналов с амплитудой порядка пикоампер, регистрировать токи и потенциалы клеток очень малых размеров (3-10 мкм) и исследовать действие фармакологических агентов при быстром подведении их к наружной или внутренней стороне мембраны, то вторая группа методов дает возможность изучать структурно-функциональную организацию ионных каналов, в том числе определять первичную структуру каналообразующих белков и проводить их биохимическую идентификацию. В клетках животных уже выявлены целые семейства генов, ответственных за синтез того или иного типа каналов. Это позволило классифицировать каналы не только по их функциональным свойствам (Са2+-, №+-, К+-, С1-каналы и др.), но и на молекулярном уровне.

Полагают, что молекулярными преобразователями, необходимыми для возникновения чувств типа контакта, давления, проприоцепции и боли, в первичных афферентных нейронах являются механосенситивные каналы. Перебои ритма в сердце вслед за механическими воздействиями также связаны с активацией чувствительных к растяжению ионных каналов. Аналогично артериальная реакция в ответ на гемодинамический стимул

(процесс необходимый для защиты против нарушений, порожденных гипертонией) зависит от активности чувствительных к механическому усилию ионных каналов [24]. Главное свойство механосенситивного канала состоит в том, что его пространственная организация меняется в процессе перехода от закрытого к открытому состоянию.

Исследования по выяснению молекулярных функций механосенситивных ионных каналов в последние годы проводятся достаточно интенсивно [13, 15, 24, 34, 39, 47]. Причем наиболее важная информация относительно свойств этих каналов вначале была получена не от специальных механосенситивных клеток, а при изучении клеток, чья основная функция не связана с механочувствительностью. Это объясняется тем, что передача механического натяжения в клетке тесно связана со структурными компонентами мембраны, натяжение которой они чувствуют, а получить изолированные клетки с неповрежденной мембраной достаточно сложно.

Относительно недавно удалось клонировать несколько различных каналов [см: 24, 47]. Это MscL-канал; катион неселективный NMDA-канал, активируемый глутаматом; Са2+-активируемый К+-канал гладкомышечных клеток; регулируемый G-белком К+-канал аномального выпрямления — GIRK. Из них только один (MscL) является истинным механосенситивным каналом. Он был клонирован из бактерии Escherichia coli. Механо-сенситивные каналы (Msc) бактерии могут прямо «чувствовать» механическое растяжение мембраны во время значительных изменений осмотического давления и переходить из закрытого в открытое состояние в ответ на напряжение (tension) бислоя [5, 12]. Они достаточно детально изучены с помощью пэтч-кламп метода [25, 52]. На основании электропроводности и чувствительности к отрицательному давлению, приложенному к пэтч-кламп пипетке, выделяют три типа механосенситивных каналов, различающихся своей электропроводностью: MscM (mini), MscS (small) и MscL (large).

У более высокоразвитых организмов специфические нейроны и механорецепторы оснащены механопреобразующими приборами. Часто эти клетки находятся внутри вспомогательных структур, предназначенных для фильтрации и усиления поступающего стимула (например, в тельце Пачини и волосковых клетках внутреннего уха). В то время как молекулярный механизм, с помощью которого механический стимул вызывает открытие ионного канала у прокариот, изучен достаточно детально (в частности, для канала MscL типа), о механотрансдукции эукариот известно еще сравнительно мало [22, 24].

Существует много моделей для объяснения того, как механосенситивные каналы активируются натяжением мембраны. Самой простой является модель, в которой канал рассматривается как цилиндр, встроенный в гомогенную липидную мембрану, для которого открытые и закрытые состояния имеют различные площади [48].

На мышечных клетках нематод Caenorhabitis elegans показано, что механосенси-тивные каналы (UNC-105) специфически взаимодействуют с коллагеном типа IV (LET-2) во внеклеточном матриксе. На этом основана модель, в которой силы передаются к каналу через коллагеновую сеть и, возможно, вызывают сокращения при растяжении мышцы. Исходя из этой модели внеклеточный матрикс, наряду с внутриклеточным цитоскелетом, рассматривается как потенциальный путь передачи силы для активации механосенситив-ных каналов у эукариотов [48].

Результаты экспериментов по встраиванию реальных и способных к функционированию механосенситивных каналов бактерий в липосомы показывают, что натяжение мембраны может быть прямо передано к каналам через липидный бислой в отсутствие цитоскелетной сети. Однако в интактных клетках цитоскелет может и должен модулировать ответ на натяжение мембраны [24].

Неоднократно показано, что механо сенситивные каналы могут сохранять свою механочувствительность в вырезанных микроскопических участках мембраны [см.: 24], причем электронная микроскопия демонстрирует, что эти вырезанные мембраны включают и цитоскелетную структуру. Показано, что канальные белки напрямую связаны с цитоскелетом. Еще один аргумент в пользу роли цитоскелета заключается в том, что при исследовании специфически созданных выпячиваний мембраны — структур, в которых большая часть цитоскелета разрушена, — работа канала вообще отсутствует, в то время как на неповрежденной смежной мембране их функции полностью сохранены.

В одной из недавних обзорных статей [24] предложена схема возможных трех механизмов, наделяющих ионный канал свойством чувствительности к растяжению (рисунок). Эти механизмы не являются взаимно исключающими, и в конкретном механорецепторе одиночный канал может проявлять свою механочувствительность с помощью всех трех механизмов. Каждый механизм представлен на примере простого канала, находящегося в двух состояниях: закрытом и открытом. В ряде механочувствительных каналов функционирует бислойный механизм (см. рисунок, а). Механические силы передаются на канал просто через бислой, растяжение которого будет приводить к уменьшению плотности и толщины липидной упаковки. Таким образом, чувствительность к растяжению в данном случае происходит из-за различий в протеиновой области (или гидрофобной толщины и/или боковой формы) между открытыми и закрытыми конформациями канала.

а

б

в Г-

г+ \

Три модели функционирования механосенситивного канала (по: Hamill, 2006) а — бислойный механизм, б — внешняя привязь (tether), в — внутренняя привязь (гибрид).

В случае второй модели (см. рисунок, в) внеклеточный или цитоскелетный протеин непосредственно связан с каналом и действует как открывающая пружина. Когда пружина растягивается, канал открывается, так как это способствует расслаблению пружины. Таким образом, механическая сила действует непосредственно на протеин канала через внеклеточные или цитоскелетные упругие элементы — воротные пружины.

В третьей модели, являющейся гибридом двух предыдущих, спираль, будучи одним из цитоплазматических доменов, связывается с фосфолипидами и таким путем действует как внутренняя привязь или воротная спираль, которая растягивается вместе с бислоем. (см. рисунок, б).

Таким образом, в настоящее время имеется вполне определенный взгляд, что механическая энергия может передаваться на механосенситивный канал посредством изменения натяжения липидного бислоя и через элементы цитоскелета. Помимо того, ряд наблюдений предполагает и возможность механического вовлечения матрикса, однако в этих случаях еще не представлены результаты прямых измерений.

Несмотря на огромный прогресс в понимании биологии механочувствительных клеток позвоночных животных, достигнутый в последние годы, есть все еще поразительный пробел между накопленной биофизической информацией и пониманием молекулярных аспектов механочувствительности. Вместе с тем известно большое число болезней, которые могут возникнуть из-за изменений в клеточной механике, структуре ткани или нарушений в регуляции механосигнальных путей [26]. Некоторые из этих болезней непосредственно связаны с изменениями в экспрессии и/или с нарушениями открытия механосенситивных каналов (сердечная аритмия, поликистозная болезнь почек, гипертония, глиома, глаукома, атеросклероз и др.). Поэтому ясно, почему столь необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Литература

1. Акоев Г. Н., Алексеев Н. П. Функциональная организация механорецепторов. Л., 1986.

2. Шеррингтон Ч. Интегративная деятельность нервной системы. Л., 1969.

3. Adriaensen D., Brouns I., Pintelon I., De Proost J., Timmarmans J. P. Evidence for a role of neuroepithelial bodies as complex airway sensors: comparison with smooth muscle-associated airway receptors // J. Appl. Physiol. 2006. Vol. l0l. P. 960-970.

4. Adriaensen D., Brouns I., Van Genechten J., Timmermans J. P. Functional morphology of pulmonary neuroepithelial bodies: extremely complex airway receptors // Anat. Rec. 2003. Vol. 270. P. A25-A40.

5. Batiza A. F., Kuo M. M., Yoshimura K., Kung C. Gating the bacterial mechanosensitive channel MscL in vivo // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 5643-5648.

6. Bell J., Bolanowski S., Holmes M. H. The structure and function of Pacinian corpuscles: a review // Prog. Neurobiol. 1994. Vol. 42, N 1. P. 79-128.

7. Bergren D. R., Peterson D. F. Identification of vagal sensory receptors in the rat lung: are there subtypes of slowly adapting receptors? // J. Physiol. 1993. Vol. 464. P. 681-698.

8. Berthoud H.-R., Lynn P. A., Blackshaw L. A. Vagal and spinal mechanosensors in the rat stomach and colon have multiple receptive fields // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001. Vol. 280, N 5. P. R1371-R1381.

9. Berthoud H.-R., Neuhuber W. L. Functional and chemical anatomy of the afferent vagal system // Au-tonom. Neurosci. 2000. Vol. 85. P. 1-17.

10. Berthoud, H. R., Powley T. L. Vagal afferent innervation of the rat fundic stomach: morphological characterization of the gastric tension receptor // J. Comp. Neurol. 1992. Vol. 319. P. 261-276.

11. Blackshaw L. A., Grundy D., Scratcherd Th. Involvement of gastrointestinal mechano- and chemoreceptors in vagal reflexes an electrophysiological study // J. Auton. Nerve System. 1987. Vol. 18, N 3. P. 225-234.

12. Blount P., Moe P. C. Bacterial mechanosensitive channels: integrating physiology, structure and function // Trends Microbiol. 1999. Vol. 7. P. 420-424.

13. Bowman C. L., Gottlieb P. A., Suchyna T. M., Murphy Y. K., Sachs F Mechanosensitive ion channels and the peptide inhibitor GsMTx-4: history, properties, mechanisms and pharmacology // Toxicon. 2007. Vol. 49, N 2. P. 249-270.

14. Brouns I., De Proost I., Pintelon I. Sensory receptors in the airways: neurochemical coding of smooth muscle-associated airway receptors and pulmonary neuroepithelial body innervation // Auton Neurosci. 2006. Vol. 126-27. P. 307-319.

15. Calabrese B., Tabarean I. V., JurankaP., Morris C. E., Timmarmans J. P., Adriaensen D. Mechano-sensitivity of N-type calcium channel currents // Biophys. J. 2002. Vol. 83, N 5. P. 2560-2574.

16. CanningB. J., Mazzone S. B., Meeker S. N., Mori N., Reynolds S. M., Undem B. J. Identification of the tracheal and laryngeal afferent neurones mediating cough in anaesthetized guinea-pigs // J. Physiol. 2004. Vol. 557. P. 543-558.

17. Cervero F. Sensory innervation of the viscera: peripheral basis of visceral pain // Physiol. Rev. 1994. Vol. 74, N 1. P. 95-131.

18. Cervero F. Visceral pain // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 2145-2148.

19. Dmitrieva N., McMahon S. B. Sensitisation of visceral afferents by nerve growth factor in the adult rat // Pain. 1996. Vol. 66. P. 87-97.

20. Drummond H. A., Price M. P., Welsh M. J., AbboudF. M. A molecular component of the arterial baroreceptor mechanotransducer // Neuron. 1998. Vol. 21. P. 1435-1441.

21 . Gebhart G. F. Pathobiology of visceral pain: molecular mechanisms and therapeutic implications. IV. Visceral afferent contributions to the pathobiology of visceral pain // Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. Vol. 278. P. G834-G838.

22. Gillespie P. G., Walker R. G. Molecular basis of mechanosensory transduction // Nature. 2001. Vol. 413. P. 194-202.

23. Hainsworth R. Cardiovascular reflexes from ventricular and coronary receptors // Adv. Exp. Med. Biol. 1995. Vol. 381. P. 157-174.

24. Hamill O. P. Twenty odd years of stretch-sensitive channels // Pflugers Arch. 2006. Vol. 453, N 3. P. 333-351.

25. Hamill O. P., Martinac B. Molecular basis of mechanotransduction in living cells // Physiol. Rev. 2001. Vol. 81, N 2. P. 685-740.

26. IngberD. E. Mechanobiology and diseases of mechanotransduction // Ann. Med. 2003. Vol. 35. P. 1-14.

27. Jdnig W. Neurobiology of visceral afferent neurons: neuroanatomy, functions, organ regulations and sensation // Biological physiology. 1996. Vol. 42. P. 29-51.

28. Jdnig W., Hdbler H. J. Physiology and pathophysiology of visceral pain // Schmerz. 2002. Vol. 16, N 6. P. 429-446.

29. Jdnig W., Khasar S. G., Levine J. D., Miao F. J.-P. The role of vagal visceral afferents in the control of nociception // Prog. Brain Res. 2000. Vol. 22. P. 273-287.

30. Jdnig W., Koltzenburg M. On the function of spinal primary afferent fibres supplying colon and urinary bladder // J. Autonom. Nerv. Syst. 1990. Suppl. Vol. 30. P. S89-S96.

31. Kappagoda C. T., Ravi K. The rapidly adapting receptors in mammalian airways and their responses to changes in extravascular fluid volume // Exp. Physiol. 2006. Vol. 91, N 4. P. 647-54.

32. Kirkup A. J., Brunsden A. M., Grundy D. Receptors and transmission in the brain-gut axis: potential for novel therapies. 1. Receptors on visceral afferents // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001. Vol. 280. P. G787-G794.

33. Koda H., Mizumura K. Sensitization to mechanical stimulation by inflammatory mediators and by mild burn in canine visceral nociceptors in vitro // J. Neurophysiol. 2002. Vol. 87. P. 2043-2051.

34. Kraichely R. E., Farrugia G. Mechanosensitive ion channels in interstitial cells of Cajal and smooth muscle of the gastrointestinal tract // Neurogastroenterol Motil. 2007. Vol. 19, N 4. P. 245-252.

35. Kumazawa T., Mizumura K. Thin fibre receptors responding to mechanical, chemical and thermal stimulus in the skeletal muscle of the dog // J. Physiol. (Lond.). 1977. Vol. 273, N 1. P. 179-194.

36. Lang R. J., Davidson M. E., Exintaris B. Pyeloureteral motility and ureteral peristalsis: essential role of sensory nerves and endogenous prostaglandins // Experimental Physiology. 2002. Vol. 87, N 2. P. 129-146.

37. McMahon S. B. Sensitisation of gastrointestinal tract afferents // Gut. 2004. Vol. 53. P.13-15.

38. Mitzner W. Airway smooth muscle; the appendix of the lung. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol. 169. P. 789-790.

39. Morris C. E., Juranka P. F. Nav channel mechanosensitivity: activation and inactivation accelerate reversibly with stretch // Biophys. J. 2007. Vol. 93, N 3. P. 822-833.

40. Morrison J. F. B. The physiological mechanisms involved in bladder emptying // Scand. J. Urol. Nephrol. 1997. Vol. 184. P. 15-18.

41. Ozaki N., Gebhart G. F. Characterization of mechanosensitive splanchnic nerve afferent fibers innervating the rat stomach // Amer. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2001. Vol. 281. P. G1449-G1459.

42. PaintalA. S. Responses from mucosal mechanoreceptors in the small intestine of the cat // J. Physiol. 1957. Vol. 139. P. 353-368.

43. Paintal A. S. Vagal sensory receptors and their reflex effects // Physiol. Rev. 1973. Vol. 53, N 1. P. 159-227.

44. Pawson L., Pack A. K., Bolanowski S. J. Possible glutaminergic interaction between the capsule and neurite of Pacinian corpuscles // Somatosensory and Motor Research. 2007. Vol. 24, N 1-2. P. 85-95.

45. Phillips R. J., Powley T. L. Tension and stretch receptors in gastrointestinal smooth muscle: reevaluating vagal mechanoreceptor electrophysiology // Brain Res Rev. 2000. Vol. 34, N 1-2. P. 1-26.

46. Rodrigo J., Hernandez C. J., Vidal M. A., Pedrosa J. A. Vegetative innervation of the esophagus II. Intraganglionic laminar endings // Acta. Anat. 1975. Vol. 92. P. 79-100.

47. Rydqvist B., Lin J. H., Sand P., Swerup C. Mechanotransduction and the crayfish stretch receptor // Physiol. Behav. 2007. Vol. 92, N 1-2. P. 21-28.

48. Sachs F., Morris С. Е. Mechanosensitive ion channels in nonspecialized cells // Rev. Physiol. Hochem. Pharmacol. 1998. Vol. 132. P. 1-77.

49. Sant’Ambrogio G. Information arising from the tracheobronchial tree of mammals // Physiol. Rev. 1982. Vol. 62. P. 531-569.

50. Shea V K., Cai R., Crepps B., Mason J. L., Perl E. R. Sensory fibers of the pelvic nerve innervating the rat’s urinary bladder // J. Neurophysiol. 2000. Vol. 84. P. 1924-1933.

51. Su X., Gebhart G. F. Mechanosensitive pelvic nerve afferent fibers innervating the colon of the rat are polymodal in character // J. Neurophysiol. 1998. Vol. 80. P. 2632-2644.

52. Sukharev S. I., Blount P., Martinac B., Kung C. Mechanosensitive channels of Escherichia coli: the MscL gene, protein, and activities // Annu. Rev. Physiol. 1997. Vol. 59. P. 633-657.

53. Van Lommel A., Lauweryns J. M., BerthoudH. R. Pulmonary neuroepithelial bodies are innervated by vagal afferent nerves: an investigation with in vivo anterograde DiI tracing and confocal microscopy // Anat. Embryol. 1998. Vol. 197. P. 325-330.

54. Wang F. B., Powley T. L. Topographic inventories of vagal afferents in gastrointestinal muscle // J. Comp. Neurol. 2000. Vol. 421. P. 302-324.

55. Widdicombe J. G. Reflexes from the lungs and airways: historical perspective // J. Appl. Physiol. 2006. Vol. 101. P. 628-634.

56. Wright C., Drinkhill M. J., Hainsworth R. Reflex effects of independent stimulation of coronary and left ventricular mechanoreceptors in anaesthetised dogs // J. Physiol. 2000. Vol. 528. P. 349-358.

57. Yamamoto Y., Atoji Y., Suzuki Y. Calretinin immunoreactive nerve endings in the trachea and bronchi of the rat // J. Vet. Med. Sci. 1999. Vol. 61. P. 267-269.

58. Yamamoto Y., Ootsuka T., Atoji Y., Suzuki Y. Morphological and quantitative study of the intrinsic nerve plexuses of the canine trachea as revealed by immunohistochemical staining of protein gene product 9.5 // Anat. Rec. 1998. Vol. 250. P. 438-447.

59. Yu J. Airway mechanoreceptors // Respir. Physiol. Neurobiol. 2005. Vol. 148. P. 217-243.