МАММОГРАФИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ С ОЦЕНКОЙ ФАКТОРОВ РИСКА И ОПРЕДЕЛЕНИЕМ ВСТРЕЧАЕМОСТИ BRCA-АССОЦИИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В РЕСПУБЛИКЕ ИНДИЯ

Маммографический скрининг с оценкой факторов риска и определением встречаемости BRCA-ассоциированного рака молочной железы в Республике Индия

Терновой С. К.1, Матхев С.1, 2, Меладзе Н. В.1, Солопова А. Е.1, Абдураимов А. Б.1, Лесько К. А.1

1ГБОУ ВПО «<Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения РФ; 2 Медицинский центр Святого Иосифа, г. Кочи, Индия

Mammographic screening with the assessment of risk factors and incidence of BRCA-associated breast cancer in the Republic of India Ternovoy S. K.1, Matkhev S.1, 2, Meladze N. V.1, Solopova A. E.1, Abduraimov A. B.1, Lesko K. A.1

11. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation; 2Saint Joseph's Medical Center, Kochi, India

Определено влияние ведущих факторов риска развития рака молочной железы (РМЖ) на эффективность маммографического скрининга. В скрининге РМЖ участвовало 26 912 женщин в период 2001-2010 гг. Факторы риска определяли с помощью анкетирования. В рамках скрининга РМЖ всем женщинам выполняли маммографию в прямой и косой проекциях. Для оценки рентгенологической плотности тканей молочной железы использовали шкалу рентгенологической плотности БШЛБ8.

В результате проведенного исследования выявлено, что количество факторов риска развития РМЖ напрямую связано со стадией заболевания. Установлено, что диагностическая эффективность скрининговой маммографии снижается в группах с высокой рентгенологической плотностью тканей молочной железы. В работе обоснованы важность контроля групп пациенток с факторами риска РМЖ и целесообразность оценки рентгенологической плотности тканей молочной железы.

Определена встречаемость мутаций генов БЯСЛ1/2 у пациентов с РМЖ, выявленным в ходе маммографического скрининга. Установлена взаимосвязь между диагностикой поздних стадий РМЖ и наличием мутаций генов БЯСЛ1/2.

Работа выполнена в рамках ведущей научной школы: «Разработка и внедрение алгоритмов применения высокотехнологичных неинвазивных методов лучевой диагностики в мониторинге женского здоровья и репродукции» (НШ-4511.2012.7).

Введение

В большинстве стран неуклонно растет заболеваемость

The leading risk factors of breast cancer (BC) were found to affect the efficiency of mammographic screening. The BC screening covered 26 912 women in 2001-2010. Its risk factors were identified using a questionnaire survey. During the BC screening, all the women underwent mammography in the frontal and oblique projections. The BIRADS scale was used to evaluate breast X-ray density.

The performed examination revealed that the number of risk factors for BC directly affected its stage. The diagnostic efficiency of screening mammography was found to decline in the groups of patients with high breast X-ray density. The paper provides evidence that it is important to monitor groups of patients having BC risk factors and that it is expedient to estimate breast X-ray density. The frequency of BRCA1/2 gene mutations was determined in patients with BC identified during the mammographic screening. A relationship was found between the diagnosis of end-stage BC and the presence of BRCA1/2 gene mutations.

внедрения государственных программ маммографического скрининга РМЖ [1, 2] и изменения

Ключевые слова: рак молочной железы, маммография, скрининг, факторы риска, рентгенологическая плотность тканей молочной железы, мутации BRCA1/2

Index terms: breast cancer, mammography, screening, risk factors, breast X-ray density, BRCA1/2 mutations

раком молочной железы (РМЖ). Более половины случаев РМЖ ежегодно регистрируется в экономически развитых странах, где РМЖ возникает у 6% женского населения на протяжении жизни [1, 2]. В последние годы в ряде государств Северной Европы и Америки отмечается тенденция к снижению смертности от РМЖ. Это снижение происходит на фоне активного

подходов к заместительной гормональной терапии (ЗГТ), что важно для возрастной группы 50-59 лет [1].

В Российской Федерации РМЖ занимает 1-е место по показателям заболеваемости (20,5%) и смертности (17,2%) среди злокачественных заболеваний у женщин в возрасте 15-89 лет и является ведущей онкологической патологией у женщин, причем пик заболеваемости приходится на возрастную группу 50-59 лет [3].

Около 45% ежегодного мирового прироста заболеваемости РМЖ и 55% случаев связанных с ним летальных исходов приходится на развивающиеся страны

[4]. В крупных городах Индии заболеваемость РМЖ максимальная, например в Мумбаи она составляет 27,5%. В 2006 г. РМЖ составил 30,1% от всей онкологической заболеваемости в Индии

[5]. В течение последних 25 лет в Индии заболеваемость РМЖ среди женщин в возрасте 30-40 лет увеличилась с 7 до 16%. В этом возрасте чаще развиваются формы РМЖ, связанные с воздействием различных факторов риска и наличием генетических нарушений, в первую очередь мутаций генов BRCA [5, 6].

Причины роста числа женщин, имеющих патологию молочной железы, многочисленны и связаны с наличием факторов риска. Во многом эти причины объясняются значительными изменениями стиля жизни современных женщин, включая характер питания, наличие вредных привычек, генетических нарушений, сопутствующих заболеваний и т. д. [7].

В связи с вышеизложенным в нашем исследовании были поставлены следующие задачи: оценить в ходе маммографического скрининга влияние ведущих факторов риска развития РМЖ на его эффективность и определить частоту встречаемости мутаций семейства генов BRCA среди пациенток с РМЖ, выявленным при маммографическом скрининге.

ка) и 50-59 лет (24,1%). Наименьшее число женщин с особенностями менструального цикла (12,4%) зафиксировано в возрастной группе 35-39 лет.

Гормональная терапия наиболее часто применялась в возрастных группах 50-59 (30,5%) и 40-49 лет (25,5%), что связано с активным использованием ЗГТ в пре- и перименопаузальный период. У женщин 35-39 лет (15,2%) и старше 70 лет (11,3%) ЗГТ применялась редко.

Число женщин с собственным онкологическим анамнезом было максимальным в группе 60-69 лет (31,1%). Частота семейного онкологического анамнеза была практически одинакова во всех возрастных группах, с небольшим преобладанием в группе 60-69 лет - 22,4%. Прием алкоголя наиболее распространен в возрастной группе 40-49 лет (25,8%), реже всего данный фактор риска отмечался у женщин старше 70 лет (10,4%).

В ходе маммографического скрининга выявлено 107 случаев РМЖ, при этом у 68 (63,6%) пациенток имелись факторы риска (табл. 1).

Как показал проведенный нами анализ, определялась взаимосвязь числа факторов риска и количества выявленных случаев РМЖ. Некоторое их снижение в группе с 5-ю факторами риска и более обусловлено меньшей численностью пациенток в этой группе - 6291 (32%) человек по сравнению с группой с 3-4 факторами риска - 8051 (41%) человек.

Влияние конкретных факторов риска на встречаемость РМЖ в различных возрастных группах не менее важно. Особенности менструального цикла, ЗГТ и семейный онкологический анамнез чаще прочих факторов риска имели место у пациенток с РМЖ - 47 (35,3% от общего количества достоверных факторов риска у пациенток с РМЖ), 32 (24,1%) и 28 (21%) анамнестических наблюдений соответственно. Наиболее редко выявляли та-

Материал и методы

Факторы риска развития РМЖ определялись путем анкетирования 26 912 женщин, участвовавших в программе маммографического скрининга в отделе радиологии Медицинского центра Святого Иосифа г. Кочи (Индия) за период 2001-2010 гг. В рамках скрининга РМЖ всем женщинам выполняли маммографию в прямой и косой проекциях. Для оценки рентгенологической плотности тканей молочной железы использовали шкалу рентгенологической плотности BIRADS (Breast Imaging Reporting and Data System). В соответствии с ней к BIRADS-1 относились пациентки, у которых паренхима составляет менее 25% ткани молочной железы, к BIRADS-2 - 25-50%, к BIRADS-3 -51-75%, к BIRADS-4 - более 75%. Группировка пациенток согласно этим категориям проводилась по результатам скрининговой маммографии. Все наблюдения РМЖ патоморфологически верифицированы. Пациентки были разделены на несколько возрастных групп: 35-39, 40-49, 50-59, 60-69 и старше 70 лет, а также на группы по количеству факторов риска: 1-2 фактора риска, 3-4 и 5 факторов риска и более, отдельно выделяли группу женщин, у которых факторы риска РМЖ не обнаружены. У пациенток с РМЖ проводилось генетическое исследование периферической крови и/или патоморфоло-гического материала с использованием стандартной методики полимеразной цепной реакции.

Результаты и обсуждение

В ходе анкетирования выявлены 19 645 (73%) женщин с факторами риска развития РМЖ. Наиболее часто встречающимися достоверными факторами риска развития РМЖ были особенности менструального цикла, чаще всего этот признак выявлялся в возрастных группах 60-69 лет (29% от общего числа женщин с данным фактором рис-

Наличие факторов риска у женщин с выявленным в ходе сравнения РМЖ

Группы 35-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет Старше 70 лет Итого

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

Без факторов риска 2 1,9 9 8,4 9 8,4 10 9,3 9 8,4 39 36,4

1-2 фактора риска 1 0,9 4 3,7 5 4,7 3 2,8 3 2,8 16 15,0

3-4 фактора риска 3 2,8 6 5,6 8 7,5 6 5,6 5 4,7 28 26,2

5 факторов риска и более 3 2,8 7 6,5 6 5,6 4 3,7 4 3,7 24 22,4

Всего... 9 8,4 26 24,3 28 26,2 23 21,5 21 19,6 107 100

Таблица 2

Распределение пациенток с разными стадиями РМЖ в зависимости от количества факторов риска

Стадия заболевания 1-2 фактора риска 3-4 фактора риска 5 факторов риска и более Без факторов риска Итого

абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

0 Т1з 1 0,9 1 0,9 0 0 2 1,9 4 3,7

I ТШ0М0 1 0,9 2 1,9 1 0,9 6 5,6 10 9,3

На ТШ1М0 2 1,9 3 2,8 1 0,9 7 6,5 13 12,2

Т2ШМ0 3 2,8 4 3,7 2 1,9 6 5,6 15 14

ПЬ Т2ШМ0 2 1,9 4 3,7 2 1,9 5 4,7 13 12,2

Т3ШМ0 2 1,9 5 4,7 3 2,8 4 3,7 14 13,1

Ша Т2ШМ0 2 1,9 3 2,8 4 3,7 3 2,8 12 11,2

Т3ШМ0 1 0,9 2 1,9 5 4,7 3 2,8 11 10,3

ШЬ Т4ШМ0 1 0,9 2 1,9 4 3,7 2 1,9 9 8,4

IV ТКМ1 1 0,9 2 1,9 2 1,9 1 0,9 6 5,6

Всего... 16 14,9 28 26,2 24 22,4 39 36,4 107 100

кие достоверные факторы риска, как собственный онкологический анамнез - 17 (12,8%) и употребление алкоголя - 9 (6,8%) наблюдений. Среди потенциальных факторов риска у пациенток с РМЖ чаще встречались аборты в анамнезе - 47 (26,1% от общего количества потенциальных факторов у пациенток с РМЖ), избыточная масса тела - 45 (25%), гипотиреоз - 22 (12,2%) и гипертоническая болезнь - 22 (12,2%) наблюдения. Редкими потенциальными факторами риска у пациенток с РМЖ были сахарный диабет - 17 (9,4%), гепатопа-тии - 14 (7,8%) и ожирение - 13 (7,3%) наблюдений.

В ходе исследования впервые было доказано влияние гипотиреоза на заболеваемость РМЖ, что согласуется с данными некоторых авторов [8, 9]. Однако в ряде научных работ указывает-

ранние (Т0-Т2) стадии - в 24,4% случаев).

Важным фактором риска РМЖ, непосредственно влияющим на эффективность диагностики, является рентгенологическая плотность тканей молочной железы (табл. 3). Так, в возрастных группах 35-39 лет и 4049 лет к категориям BIRADS-3 и BIRADS-4, характеризующимся рентгенологически более плотной тканью молочной железы, относились 25,8% женщин, а к категориям BIRADS-1 и BIRADS-2, для которых характерна менее рентгенологически плотная ткань молочной железы, - 10,4% женщин. В возрастных группах 60-69 лет и старше 70 лет категории BIRADS-3 и BIRADS-4, напротив, определялись реже -в 8,1% случаев, а категории BIRADS-1 и BIRADS-2 чаще -в 23,1% случаев. Пограничное

ся как на отсутствие связи между гипотиреозом и заболеваемостью РМЖ [10], так и на возможность снижения заболеваемости РМЖ у пациентов с гипотиреозом [11].

В настоящем исследовании изучено влияние количества факторов риска на тяжесть течения РМЖ (клиническая стадия, стадия по международной классификации ТКМ). Приведенные в таблице 2 данные указывают на наличие прямой связи между количеством факторов риска развития РМЖ и стадией заболевания. Так, поздние стадии РМЖ (Т3-Т4) чаще выявлялись в группах с 3-4 факторами риска (13,2%) и 5 факторами риска и более (16,8%) по сравнению с группой с 1-2 факторами риска (6,5%). В группе пациентов без факторов риска поздние стадии РМЖ отмечались в 2 раза реже (12,1% случаев, в то время как

Плотность тканей молочной железы у женщин в различных возрастных группах согласно классификации БГОЛП8

Плотность 35-39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет Старше 70 лет Итого

ткани молочной железы абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %

BIRADS-1 72 0,3 393 1,5 1 832 6,8 2 358 8,8 1 499 5,6 6 154 23

BIRADS-2 387 1,4 1 932 7,2 2 297 8,5 1 537 5,7 795 3 6 948 25,8

BIRADS-3 833 3,1 2 917 10,8 2 764 10,3 1 079 4 308 1,1 7 901 29,3

BIRADS-4 1 077 4 2 142 7,9 1 871 7 623 2,3 196 0,7 5 909 21,9

Всего... 2 369 8,8 7 384 27,4 8 764 32,6 5 597 20,8 2 798 10,4 26 912 100

Таблица 4

Количество дополнительных исследований и случаев выявления РМЖ в зависимости от рентгенологической плотности тканей молочной железы по БГОЛОЗ

Рентгенологическая Количество Количество

дополнительных обследований случаев выявленного РМЖ

абс. % абс. %

BIRADS-1 789 6,1 34 31,8

BIRADS-2 2 394 18,6 29 27,1

BIRADS-3 3 786 29,4 23 21,5

BIRADS-4 5 909 45,9 21 19,6

Всего... 12 878 100 107 100

Таблица 5

Чувствительность и специфичность скрининговой маммографии у женщин с РМЖ при различной рентгенологической плотности тканей молочной железы по системе БГОЛОЗ

Рентгенологическая плотность Чувствительность, % Специфичность, %

BIRADS-1 97,1 97,2

BIRADS-2 93,1 96,5

BIRADS-3 69,6 84,6

BIRADS-4 47,6 61,8

положение занимает возрастная группа 50-59 лет, в которой встречаемость категорий BIRADS-1 и BIRADS-2 (15,3%) была сравнима со встречаемостью категорий BIRADS-3 и BIRADS-4 (17,3%).

С повышением рентгенологической плотности тканей молочной железы отмечалось увеличение количества необходимых дополнительных исследований (табл. 4), что согласуется с данными других авторов [12]. Всего на дополнительное обследование были приглашены 12 878 женщин, что составило 47,8% от общего числа. Наибольшее количество случаев РМЖ диагностировано у пациенток с категорией плотности молочных желез BIRADS-1 (31,8%), а наименьшее - с BIRADS-4 (19,6%).

Таким образом, с ростом рентгенологической плотности увеличивается выявляемость РМЖ на поздней стадии развития заболевания. Данные по эффективности скрининговой маммографии

11 (10,3%), у пациенток с BIRADS-1 их было значительно меньше - 5 (4,7%). Таким образом, низкие показатели эффективности скрининговой маммографии при категории BIRADS-4 обусловливают более позднюю диагностику РМЖ.

Впервые у пациенток с РМЖ, выявленным в результате маммографического скрининга, определена распространенность мутаций BRCA1 и BRCA2 (табл. 6). В 16 (14,9%) наблюдениях диагностирован BRCA-ассоцииро-ванный РМЖ, при этом все мутации были выявлены у пациенток в возрасте 35-49 лет. Из них у 11 (68,8%) определена рентгенологическая плотность тканей молочной железы BIRADS-4, у 5 (31,2%) - BIRADS-3.

Согласно полученным данным, BRCA-ассоциированный РМЖ чаще диагностировали в возрастной группе 40-49 лет - 11 (42,3%) наблюдений, что составляет 31,4% от всех случаев РМЖ в возрастной категории 35-49 лет.

у женщин с разными категориями рентгенологической плотности по системе BIRADS представлены в таблице 5.

Высокие показатели чувствительности и специфичности скри-нинговой маммографии в диагностике РМЖ выявлены при рентгенологической плотности BIRADS-1 (97,1 и 97,2% соответственно) и BIRADS-2 (93,1 и 96,5% соответственно), более низкие - при BIRADS-3 (69,6 и 84,6% соответственно) и BIRADS-4 (47,6 и 61,8% соответственно).

При рентгенологической плотности BIRADS-1 выявлено 16 случаев РМЖ 0-II клинической стадии (14,9% от общего количества случаев РМЖ). При этом в группе пациенток с плотностью тканей молочной железы BIRADS-4 РМЖ 0-II клинической стадии был диагностирован лишь в 3 (2,8%) наблюдениях. Количество случаев РМЖ III-IV клинической стадии у пациенток с BIRADS-4 составило

Наличие и вид мутации у пациенток с РМЖ в возрастных группах 35-39 и 40-49 лет

Мутации 35-39 лет 40-49 лет Итого

абс. % абс. % абс. %

BRCA1 185delAG 4213delT 295delCA 2 1 2 5,7 2,9 5,7 4 2 3 11,4 5,7 8,6 6 3 5 17,1 8,6 14,3

BRCA2 6079delAGTT 0 0 2 5,7 2 5,7

Мутаций не выявлено 4 11,4 15 42,9 19 54,3

Всего... 9 25,7 26 74,3 35 100

В возрастной группе 35-39 лет количество выявленных случаев BRCA-ассоциированного РМЖ было меньше - 5 (55,6%) наблюдений, что составило 14,3% от всех случаев РМЖ, выявленных у пациенток 35-49 лет. Это обусловлено не столько разной численностью групп, сколько более ранним возникновением РМЖ у женщин с мутациями генов BRCA1 и BRCA2. Полученные данные коррелируют с результатами современного крупного исследования по этой проблеме B. H. Son и соавт. [13], однако новизна настоящего исследования обусловлена изучением наблюдений РМЖ, выявленного при маммографическом скрининге.

Впервые у пациенток с РМЖ, выявленным в ходе маммографического скрининга, были определены конкретные виды мутаций BRCA. В подавляющем большинстве случаев определены мутации гена BRCA1 - 14 наблюдений (87,5% от общего количества случаев BRCA-ассоци-ированного РМЖ). Мутации BRCA2 выявлены лишь в 2 (12,5%) случаях. Относительно всех наблюдений РМЖ (n =107) случаи заболевания, ассоциированные с наиболее частой мутацией - BRCA1 185delAG составляют 5,6%, с самой редкой -BRCA2 6079delAGTT - 1,9%. Выявленные мутантные аллели характерны для женского населения Южной Индии [6].

Семейный анамнез РМЖ отмечали у всех пациенток с диагностированными мутациями генов BRCA1 и BRCA2. Наблюдения BRCA-ассоциированного РМЖ составили 3% от всех случаев семейного анамнеза РМЖ в возрастной группе 35-39 лет и 6,2% в возрастной группе 40-49 лет. Собственный анамнез РМЖ зафиксирован у 1 пациентки с мутацией BRCA1 185delAG из возрастной группы 40-49 лет (2,9% от общего количества случаев РМЖ, диагностированного в указанных возрастных группах).

Впервые оценено влияние мутаций генов BRCA1/2 на стадию РМЖ у пациенток, проходивших маммографический скрининг. У пациенток с РМЖ IIIa ст. выявлено 9 случаев мутации (56,25% от общего количества случаев РМЖ, ассоциированного с мутациями): T2N2M0 - 5 (31,25%), T3N1M0 - 4 (25%) наблюдения; с РМЖ 11 Ib ст. (T4N2M0) - 5 (31,25%) наблюдений, с РМЖ IV ст. (TNM1) - 2 (12,5%) наблюдения. Ни у одной пациентки с РМЖ 0-IIb ст. мутаций выявлено не было. Таким образом, отмечена взаимосвязь между частотой выявления поздних стадий РМЖ и мутации BRCA1/2. Наличие поздних стадий РМЖ (Т3-Т4) связано с более агрессивным характером течения заболевания у молодых пациенток, а также с поздней диагностикой в связи с высокой

рентгенологической плотностью тканей молочной железы у данных пациенток.

Заключение

В рамках маммографического скрининга РМЖ была выявлена взаимосвязь увеличения количества случаев РМЖ с ростом числа факторов риска.

Основными достоверными факторами риска у пациенток с РМЖ были особенности менструального цикла, ЗГТ и семейный онкологический анамнез. К числу основных потенциальных факторов риска у пациенток с РМЖ отнесены аборты в анамнезе, избыточная масса тела, гипотиреоз и гипертоническая болезнь.

Определена прямая связь между количеством факторов риска развития РМЖ и стадией заболевания - тяжесть течения РМЖ возрастала с увеличением количества факторов риска.

С увеличением рентгенологической плотности тканей молочной железы растет выявляемость РМЖ на более поздней стадии развития заболевания, что связано с низкими показателями чувствительности и специфичности скрининговой маммографии при рентгенологической плотности BIRADS-3 и BIRADS-4. Необходимость применения дополнительных исследований возникла у 47,8% обследованных женщин, при плотности BIRADS-4 количество дополнительных исследований составило 100%.

При наличии у женщин факторов риска развития РМЖ целесообразно выполнять ежегодную скрининговую маммографию с 35 лет. При отсутствии факторов риска скрининговую маммографию необходимо проводить 1 раз в 2 года начиная с 35 лет. Всем женщинам старше 40 лет независимо от наличия факторов риска развития РМЖ рекомендуется ежегодная скринин-говая маммография.

Несмотря на низкую встречаемость мутаций генов BRCA1 и BRCA2 у пациенток с РМЖ

(14,9%), высокое прогностическое значение своевременного выявления данных мутаций, особенно у пациенток с отягощенным онкологическим анамнезом, трудно переоценить.

Наличие BRCA-ассоцииро-ванного РМЖ, особенно в возрастной группе 35-49 лет, наряду с более агрессивным течением заболевания и высокой рентгенологической плотностью тканей молочных желез в этом возрасте обусловливают важность раннего выявления генов BRCA1 и BRCA2 с прогностической целью у данной категории больных.

Литература

1. Breast cancer incidence trends in Norway - explained by hormone therapy or mammographic screening? / S. Hofwind, S. Saksha-ug, G. Ursin, S. Graff-Iversen // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 130, № 12. - Р. 2930-2938.

2. Kadiyala S, Strumpf E. C. Are United States and Canadian cancer screening rates consistent with guideline information regarding the age of screening initiation?//Int. J. Qual. Health Care. - 2011. - Vol. 23, № 6. -P. 611-620.

3. Злокачественные заболевания в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития Рос-

сии» / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М, 2012. - 260 с.

4. Porter P. «Westernizing» women s risks? Breast cancer in lower-income countries // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, № 3. -P. 213-216.

5. Shah S., Gala F., Bhatnagar N. Breast cancer in India. Cancer Patient Aid Association. 2011. [Электронный ресурс. URL: http://www.breastcancerindia.n et/bc/ statistics/trends.htm (дата обращения 17.09. 2011 г.)].

6. BRCA1 and BRCA2 germline mutation analysis among Indian women from south India: identification of four novel mutations and high-frequency occurrence of 185delAG mutation /K. Vaidy-anathan, S. Lakhotia, H.M. Ra-vishankar et al. // J. Biosci. -

2009. - Vol. 34, № 3. -P. 415-422.

7. Клиническая маммология (практическое руководство) / Под ред. М.И. Давыдова, В.П. Ле-тягина. - М.: АБВ-пресс,

2010. - С. 54-56.

8. Hardefeldt P.J., Eslick G.D., Edirimanne S. Benign thyroid disease is associated with breast cancer: a meta-analysis // Breast Cancer Res. Treat. -2012. [Электронный ресурс. URL: http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/ 22434524. Дата обращения 19.03. 2012 г.].

9. Thyroid function in breast cancer patients / N. Ditsch, S. Liebhardt, F. Von Koch, M. Lenhard et al. // Anticancer Res. -2010. - № 30. - P. 1713-1717.

10. Primary hypothyroidism and risk for breast cancer: a systematic review and meta-ana-lysis / A. Angelousi, V.K. Ana-gnostou, M.K. Stamatakos et al.// Eur. J. Endocrinol. -2012. - Vol. 166, № 3. -P. 373-381.

11. Thyroid hormone and breast carcinoma. Primary hypothyroidism is associated with a reduced incidence of primary breast carcinoma / M. Cristofanilli, Y. Yamamura, S.W. Kau et al. // Cancer. - 2005. - Vol. 103, № 6. - P. 1122-1128.

12. Clinical and epidemiological issues in mammographic density / V. Assi, J. Warwick, J. Cuzick, S.W. Duffy // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 9, № 1. -P. 33-40.

13. Prevalence of BRCA1 andBRCA2 mutations in non-familial breast cancer patients with high risks in Korea: The Korean Hereditary Breast Cancer (KOHBRA) Study /B.H. Son, S.H. Ahn, S.W. Kim, E. Kang et al. // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. [Электронный ресурс. URL: http://www. springerlink.com/content/ l2859778823p6214/fulltext.html. Дата обращения 21.04.2012 г.].

Поступила 25.04.2012