КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНСТИЛЛЯЦИИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ С УВЕЛИЧЕННОЙ СТАБИЛЬНОСТЬЮ ПРИ ХРАНЕНИИ, СОДЕРЖАЩАЯ СУЛЬФАТ ХОНДРОИТИНА (4,5 мг/мл), ГИАЛУРОНОВУЮ КИСЛОТУ (16 мг/мл) И ФОСФАТНЫЙ БУФЕР (pH 6,1-7,9), ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦИСТИТА
COMPOSITION FOR INSTILLATION OF URINARY BLADDER WITH INCREASED STABILITY DURING STORAGE, CONTAINING CHONDROITIN SULPHATE (4_5 MG/ML), HYALURONIC ACID (16 MG/ML) AND PHOSPHATE BUFFER (PH 6_1-7_9), FOR TREATING CYSTITIS

Настоящее изобретение относится к области терапевтической медицины для лечения предпочтительно воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности цистита, такого как интерстициальный цистит.
В частности, настоящее изобретение относится к композиции, в частности фармацевтической композиции, которая является, в частности, пригодной для профилактического и/или терапевтического лечения, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, предпочтительно, цистита. Подобным образом, настоящее изобретение также относится к соответствующим применениям композиции по изобретению и к устройству для хранения и/или введения, содержащему композиция по изобретению. Настоящее изобретение также относится к упакованной единице, содержащей устройство для хранения и/или введения по изобретению, и к набору, содержащему устройство для хранения и/или введения по изобретению, композицию по изобретению и устройство для инстилляции, пригодное для присоединению к устройству для хранения и/или введения.
Клиническую картину цистита можно в основном разделить на две группы. Помимо цистита того вида, который вызван, в частности, бактериальными инфекциями и который в основном можно лечить с использованием антибиотиков или еще посредством хирургического вмешательства для исключения причин инфекции, например, в случае обструкций или рефлюкса, существует ряд воспалений мочевого пузыря, не вызванных инфекциями. Они включают лучевой цистит и интерстициальный цистит.
Лучевой цистит возникает приблизительно у 5% пациентов, облученных в области малого таза из–за злокачественных новообразований. Этот геморрагический цистит, как правило, возникает через шесть месяцев – десять лет после облучения и может быть приписан, вероятно, необратимым изменениям тканей.
Варианты лечения в случае лучевого цистита включают терапию с использованием антиспастических средств, например, хлорида троспия, дарифенацина и т.д., или так называемой гипербарической оксигенации.
Намного большую область представляет собой интерстициальный цистит, в частности, потому, что он поражает широкий круг индивидуумов. Интерстициальный цистит иногда также определяют как «хроническое идиопатическое воспаление мочевого пузыря неустановленной этиологии». Интерстициальный цистит сложно диагностировать, и варианты его лечения рассматривают как проблематичные. Интерстициальный цистит также включен в выражение «синдром болезненного мочевого пузыря».
Применительно к этиологии, иногда существуют не полностью надежные обнаружения. В этом отношении, обсуждают различные гипотезы, такие как высвобождение воспалительных веществ, обусловленное активацией тучных клеток из–за различных стимулов; скрытые инфекции; увеличение проницаемости стенки мочевого пузыря для токсичных веществ; иммунологические процессы, а также гиперчувствительность нервных волокон с увеличением плотности нервных волокон.
v
a
s
in situ
Помимо регистрации мочеиспускания и дневника оценки боли с использованием VAS (визуально–аналоговой шкалы (isual nalog cale)), и помимо бактериологического тестирования для исключения инфекции мочевыводящих путей и цистологии мочи для исключения карциномы , диагностический спектр для интерстициального цистита включает цистоскопию, которую следует проводить с анестезией в присутствии или в отсутствие ассоциированной биопсии.
Интерстициальный цистит представляет собой хроническое воспалительное заболевание мочевого пузыря без каких–либо поддающихся детекции бактерий в моче. Следовательно, заключают, что в этом случае присутствует цистит небактериального происхождения. Он представляет собой заболевание, не полностью объясненное до настоящего времени, и пациенты часто более сильно страдают от указанного заболевания, чем от заболевания опухолью. Национальный институт здравоохранения США также классифицирует интерстициальный цистит как заболевание с повышенным приоритетом. Качество жизни может быть необычайно нарушено сильными неотложными позывами к мочеиспусканию, частым мочеиспусканием в течение дня и ночи, и увеличивающейся болью.
В соответствии с более поздними исследованиями, встречаемость заболевания, по–видимому, увеличивается. Пациенты, у которых возникает заболевание, обычно имеют средний возраст. Заболевание возникает пропорционально более часто у женщин, чем у мужчин. Одну из причин этого можно видеть в анатомии женщины, мочеиспускательный канал которой короче, чем у мужчины. Это приводит к более высокой чувствительности к развитию инфекций мочевыводящих путей. В случае женщин с повторяющимися (рецидивирующими) инфекциями мочевыводящих путей, слизистая оболочка мочевого пузыря разрушается до большей степени. Это постоянное раздражение может приводить к небактериальному, обычно хроническому интерстициальному циститу. Интерстициальный цистит, таким образом, преимущественно диагностируют у женщин, хотя мужчины также могут быть поражены этим заболеванием.
Наиболее распространенными симптомами интерстициального цистита являются (в порядке от наиболее распространенного до наименее распространенного):
– увеличение неотложности позывов к мочеиспусканию;
– частое мочеиспускание;
– боль в области таза, нижней части живота и кишечнике;
– давление в области таза;
– боль во время мочеиспускания, ассоциированная с высвобождением малейших количеств мочи;
– сильная боль во время и после полового акта;
– ощущение жгучей боли;
– серьезные проблемы с ночным сном из–за боли;
– кровь в моче.
Главными симптомами интерстициального цистита, таким образом, являются потеря емкости мочевого пузыря с зависимой от заполнения болью и с частыми и тяжелыми неотложными позывами к мочеиспусканию. Отмечают также триаду: «частота, неотложность, боль».
Вышеупомянутые симптомы интерстициального цистита могут, например, кроме того, усиливаться в результате увеличенной чувствительности к боли или в результате психологических факторов. Показано нарушение состава гликозаминогликанового слоя, и иммуногистохимические тесты показали, среди прочего, уменьшение окрашивания сульфата хондроитина.
Без намерения быть ограниченными или связанными какой–либо теорией, возникновение и развитие интерстициального цистита можно объяснить следующим образом: через отверстия в защитном слое слизистой оболочки мочевого пузыря, так называемом гликозаминогликановом слое, бактерии, микрокристаллы, белки и/или опасные растворенные составляющие мочи, такие как мочевина, проникают непосредственно в более глубокие слои слизистой оболочки мочевого пузыря, где они вызывают дальнейшие повреждения.
Повреждение слизистой оболочки мочевого пузыря и возникающее в результате хроническое воспаление приводит к процессам репарации, которые часто ассоциированы с рубцеванием. Это может приводить к уменьшению эластичности стенки мочевого пузыря и к увеличению потери емкости мочевого пузыря. На поздней стадии интерстициального цистита, может возникать сморщенный мочевой пузырь, и хирургическое удаление мочевого пузыря может являться необходимым в определенных условиях. Таким образом, ранняя идентификация и терапия, чтобы избежать поздней стадии интерстициального цистита, имеет большую важность.
Основной причиной интерстициального цистита является повреждение слизистой оболочки мочевого пузыря. Защитный слой, содержащий, среди прочего, гиалуроновую кислоту, экранирует слизистую оболочку мочевого пузыря от микроорганизмов, вызывающих злокачественные опухоли веществ и других опасных веществ, встречающихся в моче. Указанный защитный слой, который также обозначают как гликозаминогликановый слой (GAG слой), и который содержит не только гиалуроновую кислоту, но также сульфат хондроитина, гепарин и полифосфат пентозана в качестве важных составляющих, является необычайно гидрофильным и формирует так называемую «водную пленку» и таким образом, также дополнительный физический барьер против повреждающих веществ в моче.
У пациентов с циститом и в частности, с интерстициальным циститом, существуют дефекты в защитном слое слизистой оболочки мочевого пузыря. В частности, установлена потеря гиалуроновой кислоты.
Дополнительными причинами интерстициального цистита могут являться, например, аутоиммунные реакции, нацеленные на эндогенные клетки в мочевом пузыре, или предшествующие хронические бактериальные инфекции.
Типичными симптомами интерстициального цистита являются частое мочеиспускание, увеличение неотложности позывов к мочеиспусканию и, в некоторых случаях, также неконтролируемое мочеиспускание (недержание мочи), и кровь в моче. Сильная боль развивается в частности, в полном мочевом пузыре; уменьшение ощущения боли после мочеиспускания является типичным. Дополнительными признаками являются боль в области таза, нижней части живота и кишечнике, давление в области таза, а также боль во время мочеиспускания, ассоциированная с возможностью высвобождения мочи только по каплям. Сильная боль часто возникает также во время и после полового акта. Во многих случаях, жалобы пациента включают такой огромный уровень страданий, что даже хирургические процедуры, завершающиеся цистэктомией, являются необходимыми.
Для диагностики интерстициального цистита, является важным, чтобы можно было исключить другие заболевания мочевого пузыря со сходными симптомами. На первой стадии, следует выяснить, страдает ли пациент от боли в результате более ранней операции (например, в нижней части живота), вызвано ли воспаление мочевого пузыря радиотерапией или химиотерапией, или присутствуют ли или присутствовали ли повторяющиеся, рецидивирующие инфекции. Следовательно, необходимо тестировать, можно ли исключить гинекологические, неврологические, психиатрические и/или ревматические заболевания. Кроме того, следует исключить жалобы на заболевания позвоночника и аллергию.
В качестве части тестирования или диагностики интерстициального цистита, является, например, возможным осуществлять культивирование мочи и тестирование клеточных составляющих в моче (цитологию мочи) в лаборатории. В случае пациентов–женщин, следует отбирать вагинальный мазок для исключения передающихся половым путем заболеваний.
Данные чувствительности к боли собирают посредством пальпации вагины. В случае пациентов–мужчин, бактериальную культуру получают из эякулята для исключения воспаления предстательной железы, вызванного бактериями. Для исключения рака предстательной железы, определяют значение простатоспецифического маркера опухоли (PSA=простатоспецифический антиген). Посредством ультразвукового исследования, определяют остаточное количество мочи и исключают внутреннее прорастание предстательной железы в мочевой пузырь.
Дополнительное исследование можно также проводить посредством цистоскопии. Цистоскопию можно проводить при анестезии. Типичными признаками интерстициального цистита, которые можно проявлять посредством цистоскопии, являются увеличенное внутреннее прорастание кровеносных сосудов в слизистую оболочки мочевого пузыря, скопления жидкости в слизистой оболочке, повреждение слизистой оболочки (гломерул), точечные кровотечения после расширения мочевого пузыря под давлением из–за внутренней прокачки воды (гидродистенции), а также, приблизительно у 10–20% пациентов, признаки язв мочевого пузыря (язв Ханнера).
При интерстициальном цистите, пациенты уже чувствуют сильный неотложный позыв к мочеиспусканию при малых количествах мочи; емкость их мочевого пузыря уменьшена. Для диагностики интерстициального цистита, является, таким образом, возможным определять максимальный объем заполнения и затем проводить сравнительное измерение емкости мочевого пузыря (цистометрию).
Исследования, применительно к интерстициальному циститу, показывают недостаточность эпителия мочевого пузыря или уротелия мочевого пузыря, когда присутствует цистит. Это ослабление вносит значительный вклад в клинические симптомы интерстициального цистита.
В отношении терапии интерстициального цистита, до настоящего времени не существует ни способа излечения, ни способа лечения, который является эффективным для всех пациентов.
Например, композиции на основе полисульфата пентозана натрия известны на предшествующем уровне техники. Допускают, что способ их действия состоит в репарации тонкой или поврежденной стенки мочевого пузыря. Исходы, однако, не всегда являются удовлетворительными.
Обнаружено, что также антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты, в некоторых способах являются эффективными для уменьшения боли и частоты мочеиспускания при интерстициальном цистите. Однако, эти лекарственные средства использовали при интерстициальном цистите только из–за их облегчающих боль свойств.
Дополнительные пероральные лекарственные средства включают противовоспалительные средства, антиспастические средства, антигистаминные средства и мышечные релаксанты. Однако, такие лекарственные средства могут облегчать заболевание только до определенной степени. Убедительный терапевтический успех, как правило, не является возможным с этими лекарственными средствами.
Кроме того, является возможным проводить инстилляции мочевого пузыря с использованием определенных веществ. Таким образом, можно осуществлять растяжение мочевого пузыря, включающее заполнение мочевого пузыря водой с использованием общего анестетика для достижения растяжения. Хотя это является одним из первичных диагностических способов для интерстициального цистита, его можно также использовать терапевтически.
Кроме того, DMSO (диметилсульфоксидом) можно непосредственно заполнять мочевой пузырь в качестве лекарственного средства. Он предназначен для оказания противовоспалительного действия и, таким образом, для уменьшения боли. DMSO можно смешивать со стероидами, гепарином и другими ингредиентами для формирования «коктейля для мочевого пузыря». Однако, неблагоприятные эффекты часто являются высокими.
Другие инстилляции мочевого пузыря, например, с использованием оксихлоросена натрия, являются, по большей части, очень болезненными и требуют общего анестетика. Нитрат серебра используют редко и считают устаревшей терапией.
Другие способы лечения, такие как специфическая диета, включающая избегание определенных пищевых продуктов, в частности, кислых, пряных пищевых продуктов, могут только немного облегчать тяжесть симптомов. Интерстициальный цистит могут ухудшать также курение, кофе или чай и алкогольные напитки.
Способы самопомощи могут приводить к небольшому улучшению качества жизни и могут уменьшать частоту возникновения и тяжесть приступов. Они включают, например, изменение стиля жизни, снижение стресса, формирование зрительных образов, биологическую обратную связь, тренировку мочевого пузыря и спортивную активность. Однако, постоянный терапевтический успех часто не является возможным с использованием этих способов.
Для небольшого количества пациентов с тяжелыми симптомами, не отвечающими на другие способы лечения, может быть предусмотрена операция на мочевом пузыре. Однако, в некоторых случаях, симптомы также не улучшаются в результате. Для лечения интерстициального цистита, использовали несколько типов операций, включая цистэктомию и отведение мочи. Однако, из–за серьезности хирургического вмешательства, операции всегда должны являться крайней мерой.
Таким образом, варианты терапии являются как разнообразными, так и в общем неудовлетворительными. В качестве обобщения и в дополнение к вышеупомянутым комментариям, следующие способы лечения интерстициального цистита являются возможными в настоящее время. Лекарственные средства, влияющие на иннервацию (антиспастические средства, антигистаминные средства); цитодеструктивная терапия с последующей регенерацией (например, DMSO, гидродистенция); цитопротективная терапия для восстановления гликозаминогликанового слоя (гепарин, полисульфат пентозана). Консервативная терапия включает уменьшение симптомов посредством перорально введенных веществ, таких как антиспастические средства (успех: низкий); антигистаминные средства; антидепрессанты, в частности, трициклические (амитриптилин); цитопротективные средства, такие как полисульфат пентозана (очень длительный латентный период вплоть до двух лет, до поддающегося измерению успех); иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин, хлороквин; антагонисты кальция, например, нифедипин. Гидродистенция представляет собой избыточное растяжение мочевого пузыря посредством введенного внутрипузырно баллона. Как правило, растяжение проводят в течение периода трех часов, однако, терапевтический эффект является низким и только кратковременным. Кроме того, существуют различные внутрипузырные фармакотерапевтические средства, в частности, для восстановления гликозаминогликанового слоя. Как обсуждали выше, полисульфат пентозана, гепарин или DMSO используют для этой цели. Осуществляют также способы альтернативного лечения. Они включают расслабляющие упражнения, поведенческий тренинг, акупунктуру, нейромодуляцию и способы диеты.
На предшествующем уровне техники, предложены дополнительные композиции или способы для лечения цистита, такого как интерстициальный цистит; однако, они не всегда имеют желательную или необходимую эффективность действия. Кроме того, такие композиции предшествующего уровня иногда не являются достаточно стабильными при хранении.
WO 2004/073584 A2 относится к фармацевтической композиции для введения в мочевой пузырь пациента, где композиция содержит сульфат хондроитина. Этот документ сфокусирован на использовании индивидуального активного ингредиента.
Кроме того, US 6 083 933 A относится к композиции, которая содержит сульфат хондроитина и которую можно использовать в контексте лечения интерстициального цистита. Однако, действие, применительно к циститам, подлежащим лечению, не всегда является адекватным, из–за использования монокомпозиции, которая, помимо сульфата хондроитина, не содержит никаких дополнительных активных ингредиентов.
US 5 880 108 A1 относится к способу лечения цистита, где мочевой пузырь и ассоциированные с ним структуры намечены для контакта с раствором, содержащим гиалуроновую кислоту. Композиция может, кроме того, содержать определенные вещества, предназначенные, чтобы являться подходящими для лечения лежащих в основе заболеваний, ассоциированных с циститом.
Применительно к медицинским терапевтическим потребностям в соответствующих композициях для инстилляции и их пригодности к манипуляциям, на предшествующем уровне техники, помимо обеспечения высокой эффективности, применительно к лежащему в основе заболеванию, кроме того, существует большая необходимость в стабильных композициях или в композициях с длительным сроком хранения, т.е., в тех композициях для инстилляции, которые имеют определенные или постоянные свойства (продукта) в течение периода подходящей длительности, например, применительно к стабильности активных веществ, ассоциированной с малыми количествами иногда токсичных продуктов деградации, стабильности pH, постоянной вязкости или т.п. В частности, существует соответствующая необходимость в композициях с высокой стабильностью при хранении, т.е., тех композициях для инстилляции, которые являются стабильными или постоянными, даже в течение длительного периода, применительно к их ингредиентам и активным ингредиентам и их физико–химическим свойствам.
Это происходит потому, что композиции, которые известны из предшествующего уровня техники, и которые вводят в контексте лечения, в частности, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, таких как цистит, иногда имеют поведение в отношении стабильности, которое не является оптимальным, кроме того, имея эффективность, которая не всегда является оптимальной. В связи с этим, существует особенный риск того, что преждевременно деградированные композиции с возможно уменьшенным количеством активного ингредиента и с соответствующим образом увеличенной долей, возможно, опасных продуктов деградации, используют в контексте лечения лежащего в основе заболевания, что, однако, может являться неблагоприятным для значительного успеха лечения.
При этом уровне техники, таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление соответствующей композиции, в частности, фармацевтической композиции, предпочтительно, для профилактического и/или терапевтического лечения, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, например, цистита, в частности, интерстициального цистита, где композиция по меньшей мере в большой степени исключает или в иных случаях, по меньшей мере уменьшает вышеописанные недостатки предшествующего уровня техники.
В частности, такая композиция должна иметь – по сравнению с общепринятыми фармацевтическими композициями или препаратами, предназначенными для лечения, в частности, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, цистита, такого как интерстициальный цистит – улучшенную стабильность, в частности, стабильность при хранении, в частности, применительно к количествам активных ингредиентов и физико–химическим свойствам лежащих в основе композиций, которые являются постоянными даже в течение относительно длительных периодов.
Кроме того, в свою очередь, следующей целью настоящего изобретения является также предоставление соответствующей композиции, которая, кроме того, имеет высокую эффективность действия при лечении, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, цистита, такого как интерстициальный цистит, и пригодность к манипуляциям, и совместимость которой, вероятно, дополнительно улучшена.
первым
Для достижения вышеописанной цели, настоящее изобретение относится – в соответствии с  аспектом настоящего изобретения – к композиции, в частности, фармацевтической композиции, по п.1; кроме того, особенно преимущественные конфигурации композиции по изобретению являются объектом соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения.
вторым
Кроме того, настоящее изобретение относится – в соответствии с  аспектом настоящего изобретения – также к применению композиции по изобретению.
третьим
Кроме того, настоящее изобретение относится – в соответствии с  аспектом настоящего изобретения – к устройству для хранения и/или введения, включающему или содержащему композицию по изобретению, как определено в соответствующем независимом пункте формулы изобретения, относящемся к устройству для хранения и/или введения; кроме того, особенно преимущественные конфигурации устройства для хранения и/или введения по изобретению являются объектом соответствующего зависимого пункта формулы изобретения.
четвертым
Кроме того, настоящее изобретение относится – в соответствии с  аспектом настоящего изобретения – также к упакованной единице, содержащей устройство для хранения и/или введения по изобретению, как определено в соответствующем независимом пункте формулы изобретения, относящемся к упакованной единице.
пятым
Наконец, настоящее изобретение относится – в соответствии с  аспектом настоящего изобретения – также к набору, в частности, системе для инстилляции, как определено в соответствующем независимом пункте формулы изобретения, относящемся к набору.
Понятно, в соответствии со следующими ниже примечаниями, что конфигурации, варианты осуществления, преимущества и т.п., указанные ниже только применительно к одному аспекту изобретения с целью избегания самоочевидного повторения, применимы также, с соответствующими изменениями, в отношении других аспектов изобретения, без необходимости отдельного упоминания.
В случае всех упомянутых ниже относительных или процентных данных на основании массы, в частности, количественных данных, следует дополнительно отметить, что их может выбирать специалист в данной области в контексте настоящего изобретения, таким образом, что они всегда составляют или сводятся к 100% или 100% по массе в общей сумме с включением всех компонентов или ингредиентов, в частности, как определено ниже; это, однако, понятно специалисту в данной области.
Кроме того, специалист в данной области – в зависимости от применения или конкретного случая – может осуществлять отклонения от концентрации, массы, количества и диапазона данных, указанных ниже, без отклонения от объема настоящего изобретения.
Кроме того, все упомянутые ниже данные значения или данные параметра, или т.п., можно в принципе уточнять или определять с использованием стандартизированных или явно указанных способов определения или, в ином случае, с использованием способов определения или измерения, известных по сути специалисту в данной области.
Термин лекарственное средство или медикамент (а также синоним «фармацевтическое средство»), как используют в контексте настоящего изобретения, следует понимать очень широким образом, и он включает не только лекарственные средства или фармацевтические средства как таковые (т.е., применительно к законодательству о лекарственных средствах), но также, в частности, так называемые медицинские устройства, и кроме того, также гомеопатические продукты и пищевые добавки, а также косметические средства и изделия для повседневного использования. Иными словами, композиция по изобретению может быть, таким образом, представлена в форме лекарственного средства (фармацевтического средства), медицинского устройства, гомеопатического продукта, пищевой добавки, косметического средства, или в форме изделия для повседневного использования.
Все сказанное означает, что настоящее изобретение в настоящее время будет подробно объяснено ниже.
первым
Настоящее изобретение, таким образом, относится – в соответствии с  аспектом настоящего изобретения – к композиции, в частности, фармацевтической композиции, предпочтительно, для профилактического и/или терапевтического лечения, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, предпочтительно, цистита, такого как интерстициальный цистит,
где композиция содержит
(a) сульфат хондроитина и/или физиологически совместимую соль сульфата хондроитина в концентрации (4,5±0,5) мг/мл (компонент (a));
(b) гиалуроновую кислоту и/или физиологически совместимую соль гиалуроновой кислоты (гиалуронат) в концентрации (16±1,6) мг/мл (компонент (b));
(c) дигидрофосфатную/моногидрофосфатную буферную систему (компонент (c));
(d) необязательно, по меньшей мере один физиологически совместимый электролит (компонент (d));
в комбинации и, в каждом случае, в эффективных, в частности, фармацевтически эффективных, количествах,
где композиция имеет pH в диапазоне от 6,1 до 7,9, и/или где pH композиции установлен в диапазоне от 6,1 до 7,9.
2
4
4
–
2–
В контексте настоящего изобретения, неожиданно обнаружено, что является возможным предоставление, на основании концепции изобретения, специфической композиции – содержащей специфически сульфат хондроитина и/или физиологически совместимую соль сульфата хондроитина, имеющую определенную концентрацию, в качестве компонента (a), гиалуроновую кислоту и/или физиологически совместимую соль гиалуроновой кислоты (также обозначенную в качестве синонима как «гиалуронат»), имеющую определенную концентрацию, в качестве компонента (b), дигидрофосфатную/моногидрофосфатную буферную систему (также обозначенную в качестве синонима как «HPO/HPO буфер(ная система)» или «фосфатный буфер (фосфатная буферная система)» или химическая буферная система), в качестве компонента (c) а также, необязательно, по меньшей мере один физиологически совместимый электролит, в качестве компонента (d), где композиция, кроме того, имеет pH, который является определенным, и который устанавливают и/или поддерживают посредством химической буферной системы – для целевого использования, в частности, инстилляции, в контексте лечения, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, таких как цистит, в частности, интерстициальный цистит, где композиция имеет, по сравнению с предшествующим уровнем техники, кроме того, улучшенную стабильность, в частности, стабильность при хранении, с высокой эффективностью или эффективностью действия и очень хорошей совместимостью в то же самое время.
Следовательно, настоящее изобретение относится, на основании композиции по изобретению, к высоко активному лекарственному средству или медикаменту или (медицинскому) устройству, имеющему необычайную стабильность, в частности, стабильность при хранении, благодаря специфической комбинации и согласованности лежащих в основе компонентов и установлению определенного pH, в котором не происходит, даже после соответствующих длительных периодов хранения, значительной деградации ингредиентов и активных ингредиентов, оказывающей неблагоприятный эффект на эффективность и на совместимость, физико–химические свойства и эффективность композиции, кроме того, остаются также по меньшей мере по существу неизменными.
Применительно к увеличению стабильности, в частности, стабильности при хранении, полностью неожиданно обнаружено, в контексте настоящего изобретения, вместе с высокой эффективностью композиции по изобретению в то же самое время, что имеют большую важность в этом отношении также концентрации компонентов (a) и (b), присутствующих в композиции по изобретению. Это обусловлено тем, что авторы настоящего изобретения обнаружили в этой связи, что существует соответствующий оптимум стабильности и активности, применительно к концентрациям, представленным по изобретению, и ассоциированным количествам веществ, в частности, на основании компонентов (a) и (b).
Кроме того, показаны также изобретательские способы, применительно, также, к использованию специфической буферной системы как в компоненте (c), и к установке специфического pH, для их, так сказать, совмещения и усиления друг друга и сверх эффекта индивидуальных способов, применительно к обеспечению высокой стабильности, в частности, стабильности при хранении, и эффективности, с тем результатом, что в этом отношении присутствует синергический эффект, как показано также на основании иллюстративных вариантов осуществления, указанных ниже. Без намерения быть ограниченными или связанными теорией, следующей ниже, это присутствует, применительно к композиции по изобретению, в результате соответствующих способов, как указано выше, так сказать, для оптимального формирования матрикса или гидрогеля на основании лежащих в основе компонентов, в частности, на основании компонентов (a) и (b), и это противодействует деградации лежащих в основе ингредиентов и активных ингредиентов и зависимому от хранения и времени изменению физико–химических свойств, таких как вязкость или т.п. Следовательно, существует соответствующее увеличение стабильности, ассоциированное с длительными периодами хранения.
В контексте настоящего изобретения, химическая буферная система, как в компоненте (c), служит, в частности, для стабилизации композиции по изобретению. В частности, установка постоянного pH посредством буферной системы неожиданно приводит к эффективному противодействию нежелательной деградации активных ингредиентов, в частности, компонентов (a) и (b), в ходе хранения даже в течение относительно длительного периода. Этим способом, стабильность или пригодность для хранения композиции по изобретению дополнительно улучшают.
Применительно к поведению стабильности, кроме того, полностью неожиданно обнаружили, в контексте настоящего изобретения, что использование специфического фосфатного буфера (буферной системы), как в компоненте (c), превосходит другие буферы или буферные системы, что означает, что присутствует дополнительное улучшение лежащих в основе свойств стабильности в результате использования специфического фосфатного буфера (буферной системы). Подобным образом, без намерения быть ограниченными или связанными этой теорией, использование специфического буфера также приводит к дополнительной стабилизации матрикса, образованного из компонентов (a) и (b), или соответствующего гидрогеля, в частности, также благодаря тому факту, что присутствует, на основании специфической буферной системы, стабилизация pH, который является оптимальным в этом отношении, и это совместно обеспечивает преимущества для стабильности композиции.
Кроме того, композиция по изобретению также отличается необычайной эффективностью или эффективностью действия с хорошей совместимостью, в то же самое время, применительно к лечению, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, цистита, такого как интерстициальный цистит. Благодаря определенным и постоянным, даже после длительных периодов хранения, физико–химическим свойствам композиции по изобретению, присутствует, кроме того, улучшение при манипуляциях и применении, в частности, применительно к инстилляции в мочевой пузырь, и это приводит также к увеличенной приемлемости для пациента и к уменьшению количества случаев неправильного употребления.
На основании концепции изобретения, присутствует совместное противодействие деградации с течением времени и деградации в зависимости от времени соответствующих ингредиентов и активных ингредиентов, в частности, также применительно к компонентам (a) и (b), что приводит к присутствию высоких и постоянных концентраций активного ингредиента при pH, который является постоянным с течением времени, даже после соответствующих длительных периодов. В результате, это, кроме того, гарантирует, что иногда токсичные или опасные продукты деградации не присутствуют или присутствуют только в малых количествах, и можно заключить, что это, вероятно, является положительным для эффективности действия и совместимости композиции по изобретению.
Совместно, таким образом, на основании концепции изобретения, настоящее изобретение относится к композиции, которая является необычайно подходящей для лечения, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, таких как цистит, и имеет значительно улучшенные свойства по сравнению с предшествующим уровнем техники.
Применительно к компоненту (a) в форме сульфата хондроитина и/или физиологически совместимой соли сульфата хондроитина (также обозначенную в качестве синонима как полисульфат хондроитина и соль полисульфата хондроитина, соответственно), как используют по изобретению, обнаружено, что обеспечивает преимущества по изобретению, когда композиция включает или содержит сульфат хондроитина и/или физиологически совместимую соль сульфата хондроитина (компонент (a)) в концентрации (4,5±0,4) мг/мл, в частности, в концентрации (4,5±0,3) мг/мл, предпочтительно, в концентрации (4,5±0,15) мг/мл, особенно предпочтительно, в концентрации приблизительно 4,5 мг/мл. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что, как указано выше, присутствует пригодный максимум стабильности и эффективности в отношении композиции по изобретению, применительно к обсуждаемым диапазонам концентраций – в частности, также в сочетании с компонентом (b).
Кроме того, молекулярная масса (также обозначенная в качестве синонима как «молярная масса») компонента (a) также имеет большую важность:
n
Таким образом, настоящее изобретение может относиться к тому, что сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) имеет среднечисленную молекулярную массу (молярную массу) M в диапазоне от 2 кДа до 200 кДа, в частности, в диапазоне от 5 кДа до 150 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 10 кДа до 100 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 12 кДа до 75 кДа.
w
В частности, сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) может иметь средневесовую молекулярную массу (молярную массу) M в диапазоне от 10 кДа до 200 кДа, в частности, в диапазоне от 15 кДа до 175 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 20 кДа до 150 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 30 кДа до 120 кДа.
z
Кроме того, сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) может иметь среднюю определенную центрифугированием молекулярную массу (молярную массу) M в диапазоне от 30 кДа до 1000 кДа, в частности, в диапазоне от 40 кДа до 800 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 50 кДа до 600 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 100 кДа до 450 кДа.
w
n
w
n
В этой связи, коэффициент полидисперсности (PDI) также имеет соответствующую важность: с этой целью, настоящее изобретение может относиться к тому, что сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) имеет коэффициент полидисперсности (PDI), рассчитанный как частное средневесовой молекулярной массы M и среднечисленной молекулярной массы M (M:M), по меньшей мере 1, в частности, по меньшей мере 1,2, предпочтительно, по меньшей мере 1,5, предпочтительно, по меньшей мере 2.
w
n
Кроме того, сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) может иметь коэффициент полидисперсности (PDI), рассчитанный как частное средневесовой молекулярной массы M и среднечисленной молекулярной массы M, самое большее, 30, в частности, самое большее, 20, предпочтительно, самое большее, 10, предпочтительно, самое большее, 8.
w
n
Кроме того, сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) может иметь коэффициент полидисперсности (PDI), рассчитанный как частное средневесовой молекулярной массы M и среднечисленной молекулярной массы M, в диапазоне от 1 до 30, в частности, в диапазоне от 1,2 до 20, предпочтительно, в диапазоне от 1,5 до 10, предпочтительно, в диапазоне от 2 до 8.
Вышеупомянутые свойства компонента (a), применительно к молекулярной массе или молярной массе или соответствующему коэффициенту полидисперсности, приводят – без намерения быть ограниченными или связанными этой теорией – к дополнительному улучшению формирования матрикса, лежащего в основе композиции по изобретению, в частности, также применительно к формированию гидрогеля, с соответствующей стабилизацией конкретных ингредиентов и активных ингредиентов. Подобным образом, обсуждаемые молекулярные массы или молярные массы, применительно к компоненту (a), также приводят к хорошей эффективности действия композиции по изобретению, применительно к лежащему в основе заболеванию, в частности, – подобным образом, без намерения быть ограниченными или связанными этой теорией – в результате хорошего или оптимального взаимодействия, с хорошей или оптимальной адгезией к уротелию мочевого пузыря.
Без намерения быть ограниченными или связанными какой–либо теорией в этом отношении, этот специфический сульфат хондроитина является, благодаря своей молекулярной структуре, особенно пригодным – в частности, в сочетании с компонентом (b) – для регенерации или для заполнения до некоторой степени гликозаминогликанового слоя уротелия, что приводит к уменьшению проницаемости этого слоя. Это увеличивает защитную функцию гликозаминогликанового слоя или слизистого слоя уротелия (муцинового слоя), что приводит к тому, что может происходить явное облегчение или даже излечение симптомов заболевания.
n
w
z
Применительно к определению молекулярной массы компонента (a) как используют по изобретению, то, что определяют, представляет собой среднечисленную молекулярную массу M и/или средневесовую молекулярную массу M, и/или среднюю определенную центрифугированием молекулярную массу M, и/или коэффициент полидисперсности (PDI) сульфата хондроитина и/или физиологически совместимой соли сульфата хондроитина (компонента (a)), в частности, посредством гель–проникающей хроматографии (GPC) и/или в соответствии с DIN 55672–3:2016–03.
n
w
z
В частности, можно определять среднечисленную молекулярную массу M и/или средневесовую молекулярную массу M, и/или среднюю определенную центрифугированием молекулярную массу M,и/или коэффициент полидисперсности (PDI) сульфата хондроитина и/или физиологически совместимой соли сульфата хондроитина (компонента (a)) посредством гель–проникающей хроматографии (GPC), в частности, при температуре в диапазоне от 20°C до 40°C и/или с использованием раствора 0,1 моль/л NaCl в деионизированной воде в качестве элюента и/или в растворе сульфата хондроитина и/или физиологически совместимой соли сульфата хондроитина, имеющего концентрацию 3 г/л, и/или с использованием стандарта декстрана/пуллулана в качестве реагента для калибровки, и/или в соответствии с DIN 55672–3:2016–03.
Предпочтительно, по изобретению, сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) может иметь морское происхождение. С этой целью, сульфат хондроитина и/или физиологически совместимую соль сульфата хондроитина (компонент (a)) можно получать из хрящевых рыб, в частности, акул, предпочтительно, акульего хряща. В этой связи, авторы настоящего изобретения полностью неожиданно обнаружили, что сульфат хондроитина морского происхождения приводит к особенно хорошим результатам в частности, в лечении, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, таких как цистит, в частности, когда его используют в целевой комбинации с гиалуроновой кислотой, как в компоненте (b). Соответствующее выделение активных веществ известно специалисту в данной области, и таким образом, нет необходимости в дополнительных примечаниях в этой связи.
Настоящее изобретение, в частности, относится к тому, что сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) присутствует в форме соли щелочного металла, предпочтительно, в форме натриевой соли, и это приводит к особенно хорошим результатам в контексте настоящего изобретения.
По изобретению, сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) могут, предпочтительно, присутствовать в форме сульфата хондроитина натрия.
По изобретению, сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) могут, кроме того, являться выбранными из группы из хондроитин–4–сульфата, хондроитин–6–сульфата, хондроитин–2,6–сульфата, хондроитин–4,6–сульфата и их комбинации или смеси, предпочтительно, хондроитин 2,6–сульфата (сульфата хондроитина D). Вышеупомянутые конкретные сульфаты хондроитина, также предпочтительно, используют по изобретению в форме их солей щелочных металлов, предпочтительно, натриевых солей, и это ассоциировано с особенно хорошими результатами, применительно к лечению, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, таких как цистит.
В контексте настоящего изобретения, компонент (a) композиции по изобретению может, предпочтительно, являться основанным на стерильных и/или высоко чистых растворе или суспензии, в частности, натриевой соли сульфата хондроитина.
Сульфат хондроитина и/или соль сульфата хондроитина, применимые в контексте настоящего изобретения, обычно являются коммерчески доступными, например, из Nexira, Rouen (FR), Artesan Pharma GmbH & Co. KG или из Pharma Greven GmbH, Greven (DE).
RЦMPP Chemielexikon
Для дополнительных деталей, применительно к термину сульфаты хондроитина, можно привести ссылку на  [Rцmpp's Chemistry Lexicon], 10th edition, volume 1, 1996, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, page 736, ключевое слово: «сульфаты хондроитина (chondroitin sulfates)», и на процитированную в этом документе литературу, где полное содержание вышеупомянутых литературных источников, таким образом, приведено в качестве ссылки.
Применительно к компоненту в форме гиалуроновой кислоты и/или физиологически совместимой соли гиалуроновой кислоты, как в компоненте (b), который используют для композиции по изобретению, следующее, в частности, можно указать в этой связи:
Настоящее изобретение, может, как правило, относиться к композиции, содержащей гиалуроновую кислоту и/или физиологически совместимую соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) в концентрации (16±1,2) мг/мл, в частности, в концентрации (16±0,8) мг/мл, предпочтительно, в концентрации (16±0,4) мг/мл, особенно предпочтительно, в концентрации приблизительно 16 мг/мл. В пределах вышеупомянутых диапазонов концентраций, особенно хорошие свойства получены, применительно к стабильности и эффективности, в частности, на основании взаимодействия, в частности, с компонентами (a) и/или (c) и с использовать специфического pH композиции по изобретению.
Особенно применительно к стабильности, предпочтительно, стабильности при хранении, композиции по изобретению и ее эффективности в лечении, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, цистита, предпочтительно, интерстициального цистита, особенно хороших результатов, кроме того, достигают, когда гиалуроновая кислота имеет специфическую молекулярную массу или специфическую молярную массу.
n
В этой связи, является предпочтительным по изобретению, когда гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) имеет среднечисленную молекулярную массу (молярную массу) M в диапазоне от 10 кДа до 300 кДа, в частности, в диапазоне от 20 кДа до 275 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 30 кДа до 260 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 50 кДа до 250 кДа, особенно предпочтительно, в диапазоне от 75 кДа до 200 кДа.
w
В частности, гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) может иметь средневесовую молекулярную массу (молярную массу) M в диапазоне от 10 кДа до 500 кДа, в частности, в диапазоне от 20 кДа до 450 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 50 кДа до 425 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 100 кДа до 400 кДа, особенно предпочтительно, в диапазоне от 150 кДа до 395 кДа.
z
Кроме того, гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) может иметь среднюю определенную центрифугированием молекулярную массу (молярную массу) M в диапазоне от 80 кДа до 1500 кДа, в частности, в диапазоне от 100 кДа до 1250 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 200 кДа до 1000 кДа, предпочтительно, в диапазоне от 300 кДа до 750 кДа.
Вышеупомянутые молекулярные массы, в частности, при целенаправленной согласованности и комбинации с соответствующими молекулярными массами компонента (a), приводят к особенно хорошей стабилизации и эффективности действия композиции по изобретению, в частности, поскольку – без намерения быть ограниченными или связанными этой теорией – вышеупомянутые молекулярные массы обеспечивают оптимальное формирование матрикса или гидрогеля с соответствующей стабилизацией и с дополнительно оптимизированным взаимодействием, в частности, с уротелием мочевого пузыря.
С этой целью, коэффициент полидисперсности компонента (b) как используют по изобретению, также является важным:
w
n
Таким образом, настоящее изобретение может относиться к тому, что гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) имеет коэффициент полидисперсности (PDI), рассчитанный как частное средневесовой молекулярной массы M и среднечисленной молекулярной массы M, по меньшей мере 1, в частности, по меньшей мере 1,1, предпочтительно, по меньшей мере 1,2, предпочтительно, по меньшей мере 1,3, особенно предпочтительно, по меньшей мере 1,4.
w
n
В частности, гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) может иметь коэффициент полидисперсности (PDI), рассчитанный как частное средневесовой молекулярной массы M и среднечисленной молекулярной массы M, самое большее, 50, в частности, самое большее, 25, предпочтительно, самое большее, 10, предпочтительно, самое большее, 5, особенно предпочтительно, самое большее, 3.
w
n
Кроме того, настоящее изобретение может относиться к тому, что гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) имеет коэффициент полидисперсности (PDI), рассчитанный как частное средневесовой молекулярной массы M и среднечисленной молекулярной массы M, в диапазоне от 1 до 50, в частности, в диапазоне от 1,1 до 25, предпочтительно, в диапазоне от 1,2 до 10, предпочтительно, в диапазоне от 1,3 до 5, особенно предпочтительно, в диапазоне от 1,4 до 3.
n
w
z
Вышеупомянутые молекулярные массы можно определять с использованием способов, известных по сути специалисту в данной области. По изобретению, можно определять среднечисленную молекулярную массу M и/или средневесовую молекулярную массу M, и/или среднюю определенную центрифугированием молекулярную массу M, и/или коэффициент полидисперсности (PDI) гиалуроновой кислоты и/или физиологически совместимой соли гиалуроновой кислоты (компонента (b)), в частности, посредством гель–проникающей хроматографии (GPC) и/или в соответствии с DIN 55672–3:2016–03.
n
w
z
Кроме того, можно определять среднечисленную молекулярную массу M и/или средневесовую молекулярную массу M, и/или среднюю определенную центрифугированием молекулярную массу M, и/или коэффициент полидисперсности (PDI) гиалуроновой кислоты, и/или физиологически совместимой соли гиалуроновой кислоты (компонента (b)) посредством гель–проникающей хроматографии (GPC), в частности, при температуре в диапазоне от 20°C до 40°C и/или с использованием раствора 0,1 моль/л NaCl в деионизированной воде в качестве элюента и/или в растворе гиалуроновой кислоты и/или физиологически совместимой соли гиалуроновой кислоты, имеющем концентрацию 3 г/л, и/или с использованием стандарта декстрана/пуллулана в качестве реагента для калибровки, и/или в соответствии с DIN 55672–3:2016–03.
n
w
z
n
w
z
Настоящее изобретение может, в частности, относиться к тому, что соотношение конкретной молекулярной массы M, M или M сульфата хондроитина и/или физиологически совместимой соли сульфата хондроитина (компонента (a)) к соответствующей молекулярной массе M, M или M гиалуроновой кислоты и/или физиологически совместимой соли гиалуроновой кислоты (компонента (b)) лежит в диапазоне от 1:3 до 1:4, в частности, от 1:1 до 1:100, предпочтительно, от 1:1,5 до 1:50, предпочтительно, от 1:2 до 1:25, особенно предпочтительно, от 1:3 до 1:10. Определенная согласованность соответствующих молекулярных масс или молярных масс компонента (a) и компонента (b) приводит к особенно хорошим результатам, применительно к стабилизации и эффективности действия композиции по изобретению, в частности, поскольку – без намерения быть ограниченными или связанными этой теорией – в этой связи присутствует дополнение действия или высокая совместимость обсуждаемых компонентов (a) и (b) друг с другом.
Кроме того, настоящее изобретение может, в частности, относиться к тому, что гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) имеет неживотное происхождение.
Streptococcus
Streptococcus lancefields
Streptococcus lancefields
В этой связи, гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) может иметь бактериальное и/или ферментационное происхождение. С этой целью, гиалуроновую кислоту и/или физиологически совместимую соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) можно, предпочтительно, получать посредством ферментации из бактерий рода , в частности, , предпочтительно,  штамма A. Соответствующее получение или выделение активных веществ по существу, знакомо специалисту в данной области, и таким образом, нет необходимости в дополнительных примечаниях в этой связи.
В этой связи, авторы настоящего изобретения, подобным образом, неожиданно обнаружили, что использование неживотной гиалуроновой кислоты вышеупомянутого типа также значительно улучшает фармацевтическую эффективность композиции по изобретению, применительно к лечению, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, таких как цистит, предпочтительно, интерстициальный цистит. Без намерения быть ограниченными или связанными конкретной теорией, возможной причиной этого является то, что неживотная гиалуроновая кислота, полученная, в частности, из бактерий, является особенно чистым продуктом, который имеет определенные химические и физические свойства, и который является очень активным. Определенное формирование гиалуроновой кислоты высокой чистоты является преимущественным для стабильности композиции, поскольку не присутствует никаких примесей, неблагоприятных для стабильности. Кроме того, неживотная гиалуроновая кислота является высоко совместимой, поскольку не присутствует контаминации или загрязнения другими веществами, как это часто бывает в случае продуктов, полученных от животных. Таким образом, гиалуроновая кислота неживотного происхождения имеет особенно высокую чистоту и гомогенность, и это также является преимущественным для стабильности, в частности, стабильности при хранении, композиции по изобретению.
В одном варианте осуществления, предпочтительном по изобретению, гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимую соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) может присутствовать в форме соли щелочного металла, предпочтительно, в форме натриевой соли, и/или в форме гиалуроната щелочного металла. В этой связи, особенно хорошие результаты вероятно, получают, когда гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) присутствует в форме гиалуроната натрия.
Компонент (b) композиции по изобретению можно использовать в частности, на основе стерильных или высоко чистых раствора или суспензии, в частности, натриевой соли гиалуроновой кислоты.
Гиалуроновая кислота и/или соль гиалуроновой кислоты, применимая в контексте настоящего изобретения, как правило, является коммерчески доступной, например, из Vivatis Pharma GmbH, Hamburg (DE), Contipro S.A., Dolni Dobrouc (CZ) или из GFN Herstellung von Naturextrakten GmbH, Wald–Michelbach (DE).
RЦMPP Chemielexikon
Для дополнительных деталей, применительно к термину гиалуроновая кислота и ее физиологически совместимые соли, можно привести ссылку на  [Rцmpp's Chemistry Lexicon], 10th edition, volume 3, 1997, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, page 1820, ключевое слово: «гиалуроновая кислота (hyaluronic acid)», и на процитированную в этом документе литературу, где полное содержание вышеупомянутых литературных источников, таким образом, приведено в качестве ссылки.
Настоящее изобретение, может, кроме того, относиться к тому, что, во–первых, сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) и, во–вторых, гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) присутствуют в композиции в соотношении массы (соотношении концентраций) компонента (a) к компоненту (b) [(a):(b)] в диапазоне от 1:3 до 1:4, в частности, от 1:3,2 до 1:3,8, предпочтительно, от 1:3,4 до 1:3,6, особенно предпочтительно, приблизительно 1:3,55.
Это обусловлено тем, что авторы настоящего изобретения в общем, достигли успеха, посредством специфического подбора и согласованности соответствующих активных веществ на основании компонентов (a) и (b), применительно к гликозаминогликановому слою уротелия мочевого пузыря, в получении особенно хорошей эффективности, применительно к лечению лежащих в основе заболеваний, поскольку – без намерения быть ограниченными или связанными конкретной теорией – присутствуют, особенно, в случае вышеупомянутых количественных соотношений, особенно хорошие взаимодействие или интеграция активных веществ в гликозаминогликановый слой уротелия мочевого пузыря и хорошая регенерация гликозаминогликанового слоя уротелия мочевого пузыря, в частности, в сочетании с вышеупомянутыми соответственно специфическими молекулярными массами или молярными массами компонентов (a) и (b). Следовательно, как указано выше, проницаемость уротелия значительно снижается, и это ассоциировано с явным уменьшением симптомов, ассоциированных с лежащим в основе заболеванием, в частности, циститом, в частности, поскольку раздражающие вещества более неспособны проникать так глубоко в уротелий и в подлежащие слои. Вышеупомянутые соотношения масс также имеют положительный эффект, применительно к стабильности композиции, в соответствии с химической буферной системой.
Кроме того, применительно к компоненту (c), как используют по изобретению, композиция может содержать дигидрофосфатную/моногидрофосфатную буферную систему (компонент (c)) в общей концентрации дигидрофосфатной/моногидрофосфатной буферной системы (компонента (c)) (1,75±1,65) мг/мл, в частности, в общей концентрации (1,75±1,5) мг/мл, предпочтительно, в общей концентрации (1,75±1,25) мг/мл, предпочтительно, в общей концентрации (1,75±1) мг/мл, особенно предпочтительно, в общей концентрации (1,75±0,9) мг/мл, особенно предпочтительно, в общей концентрации (1,75±0,8) мг/мл, еще более предпочтительно, в общей концентрации приблизительно 1,75 мг/мл.
В контексте настоящего изобретения, обнаружено, что использование специфической буферной системы, в частности, химической буферной системы, как в компоненте (c), основанной на дигидрофосфатной/моногидрофосфатной буферной системе, обеспечивает особенные преимущества. В случае использования указанной специфической буферной системы, в частности, с одновременным соблюдением подходящих концентраций буфера или компонентов буфера, присутствует значительное противодействие нежелательному изменению pH и нежелательной деградации активных ингредиентов в ходе хранения, даже в течение относительно длительного периода, и присутствует, таким образом, значительное улучшение пригодности для хранения композиции по изобретению, как указано выше.
В частности, композиция может содержать дигидрофосфатную/моногидрофосфатную буферную систему (компонент (c)) в общем количестве дигидрофосфатной/моногидрофосфатной буферной системы (компонента (c)) (87,5±85) мг, в частности, в общем количестве (87,5±75) мг, предпочтительно, в общем количестве (87,5±62,5) мг, предпочтительно, в общем количестве (87,5±50) мг, особенно предпочтительно, в общем количестве (87,5±45) мг, особенно предпочтительно, в общем количестве (87,5±40) мг, еще более предпочтительно, в общем количестве приблизительно 87,5 мг.
Кроме того, композиция может содержать дигидрофосфат из дигидрофосфатной/моногидрофосфатной буферной системы (компонента (c)), в частности, на основании количества, взвешенного при получении и/или предоставлении композиции, в концентрации (0,2±0,19) мг/мл, в частности, в концентрации (0,2±0,15) мг/мл, предпочтительно, в концентрации (0,2±0,125) мг/мл, предпочтительно, в концентрации (0,2±0,1) мг/мл, особенно предпочтительно, в концентрации приблизительно 0,2 мг/мл.Подобным образом, обнаружено, что обеспечивает преимущества, когда композиция содержит моногидрофосфат из дигидрофосфатной/моногидрофосфатной буферной системы (компонента (c)), в частности, на основании количества, взвешенного при получении и/или предоставлении композиции, в концентрации (1,5±1,4) мг/мл, в частности, в концентрации (1,5±1,25) мг/мл, предпочтительно, в концентрации (1,5±1,1) мг/мл, предпочтительно, в концентрации (1,5±1) мг/мл, особенно предпочтительно, в концентрации (1,5±0,75) мг/мл, особенно предпочтительно, в концентрации приблизительно 1,5 мг/мл.
Применительно к стабилизации композиции по изобретению, кроме того, обнаружено, что обеспечивает особенные преимущества, когда композиция содержит дигидрофосфатную/моногидрофосфатную буферную систему (компонент (c)) в соотношении массы (соотношении концентраций) дигидрофосфата к моногидрофосфату [дигидрофосфат:моногидрофосфат], в частности, на основании количества, взвешенного при получении и/или предоставлении композиции, в диапазоне от 2:1 до 1:100, предпочтительно, в диапазоне от 1:1 до 1:75, предпочтительно, в диапазоне от 1:2 до 1:50, особенно предпочтительно, в диапазоне от 1:5 до 1:25.
В одном варианте осуществления изобретения, дигидрофосфатная/моногидрофосфатная буферная система (компонент (c)) может присутствовать и/или иметь конфигурацию в форме буферной системы дигидрофосфат щелочного металла/моногидрофосфат щелочного металла. Предпочтительно, щелочной металл может быть выбран из натрия и/или калия, в частности, натрия.
Кроме того, дигидрофосфатная/моногидрофосфатная буферная система (компонент (c)) может присутствовать и/или иметь конфигурацию в форме буферной системы дигидрофосфат натрия/моногидрофосфат натрия.
2
4
2
4
2
4
2
2
4
2
Кроме того, дигидрофосфатная/моногидрофосфатная буферная система (компонент (c)) может присутствовать и/или иметь конфигурацию в форме буферной системы NaH(PO)/NaH(PO), в частности, в форме буферной системы NaH(PO) ∙ 2 HO/NaH(PO) ∙ 2 HO.
Как правило, дигидрофосфатная/моногидрофосфатная буферная система (компонент (c)) может служить и/или быть использована для установки и/или поддержания pH композиции. Это приводит к дополнительной стабилизации композиции по изобретению, ассоциированной с особенно хорошей совместимостью композиции по изобретению при ее использовании или применении.
Фосфатные буферы, применимые в контексте настоящего изобретения, обычно являются коммерчески доступными, например, из Merck KGaA, Darmstadt (DE).
RЦMPP Lexikon Chemie
Применительно к термину буфер или химическая буферная система, можно привести ссылку, в частности, на  [Rцmpp's Chemistry Lexicon], 10th edition, Georg–Thieme–Verlag, Stuttgart/New York, volume 5, 1998, pages 3618/3619, ключевое слово: «буфер (buffer)», и на процитированную в этом документе литературу, где полное содержание вышеупомянутых литературных источников, таким образом, приведено в качестве ссылки.
В дополнение к вышеупомянутым ингредиентам и активным веществам, композиция по изобретению может содержать по меньшей мере один физиологически совместимый электролит, как в компоненте (d): в этой связи, композиция может содержать электролит (компонент (d)) в концентрации (8±6) мг/мл, в частности, в концентрации (8±4) мг/мл, предпочтительно, в концентрации (8±2) мг/мл, предпочтительно, в концентрации (8±1) мг/мл, особенно предпочтительно, в концентрации приблизительно 8 мг/мл.
В частности, электролит (компонент (d)) может присутствовать в форме соли щелочного металла, в частности, в форме хлорида щелочного металла, предпочтительно, в форме хлорида натрия. По изобретению, является предпочтительным, в этой связи, когда электролит (компонент (d)) представляет собой хлорид натрия.
Электролиты, применимые в контексте настоящего изобретения, обычно являются коммерчески доступными, например, из Merck KGaA, Darmstadt (DE).
В результате использования электролита, является возможным минимизировать возможные осмотические эффекты в контексте применения или лечения с использованием композиции по изобретению, и это дополнительно увеличивает совместимость композиции по изобретению.
В одном варианте осуществления, предпочтительном по изобретению, настоящее изобретение таким образом, относится, в соответствии с настоящим аспектом, к композиции, в частности, фармацевтической композиции, предпочтительно, для профилактического и/или терапевтического лечения, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, предпочтительно, цистита, в частности, композиции, описанной выше,
где композиция содержит
(a) сульфат хондроитина натрия (хондроитинсульфат натрия) в концентрации (4,5±0,5) мг/мл (компонент (a));
(b) гиалуронат натрия в концентрации (16±1,6) мг/мл (компонент (b));
(c) буферную систему дигидрофосфат щелочного металла/моногидрофосфат щелочного металла (компонент (c)), в частности, в общей концентрации буферной системы дигидрофосфат щелочного металла/моногидрофосфат щелочного металла (1,75±1,65) мг/мл;
(d) по меньшей мере один физиологически совместимый электролит (компонент (d)), предпочтительно, хлорид натрия, в частности, в концентрации (8±6) мг/мл;
в комбинации и, в каждом случае, в эффективных, в частности, фармацевтически эффективных, количествах,
где композиция имеет pH в диапазоне от 6,1 до 7,9, и/или где pH композиции установлен в диапазоне от 6,1 до 7,9.
Применительно, в общем, к pH композиции по изобретению, композиция может, кроме того, иметь pH в диапазоне от 6,6 до 7,7, в частности, в диапазоне от 6,9 до 7,6, предпочтительно, в диапазоне от 7,1 до 7,4. В частности, pH композиции можно поддерживать и/или устанавливать в диапазоне от 6,6 до 7,7, в частности, в диапазоне от 6,9 до 7,6, предпочтительно, в диапазоне от 7,1 до 7,4. pH можно, предпочтительно, устанавливать и/или определять посредством буферной системы дигидрофосфат щелочного металла/моногидрофосфат щелочного металла (компонента (c)).
Соблюдение вышеупомянутых диапазонов pH значительно противодействует нежелательной деградации активных ингредиентов в ходе хранения, даже в течение относительно длительного периода, а также, значительно улучшает пригодность для хранения композиции по изобретению.
Благодаря вышеупомянутым свойствам, применительно к pH, композиция по изобретению является, кроме того, особенно хорошо совместимой.
В контексте настоящего изобретения, определение pH можно проводить с использованием способов, известных по сути специалисту в данной области. В частности, определение pH можно проводить на основе потенциометрического анализа. Предпочтительно, определение pH можно проводить способом, в соответствии с Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th edition (9.0), 2017, 9th English edition, section 2.2.3. «Potentiometric determination of pH».
RЦMPP Lexikon Chemie
Для дополнительных деталей, применительно к термину pH, можно привести ссылку, в частности, на  [Rцmpp's Chemistry Lexicon], 10th edition, Georg–Thieme–Verlag, Stuttgart/New York, volume 4, 1998, pages 3230 to 3232, ключевое слово: «pH», и на процитированную в этом документе литературу, где полное содержание вышеупомянутых литературных источников, таким образом, приведено в качестве ссылки.
Кроме того, применительно к композиции по изобретению, она может иметь динамическую вязкость по меньшей мере 2000 мПа, в частности, по меньшей мере 4000 мПа, предпочтительно, по меньшей мере 5000 мПа, предпочтительно, по меньшей мере 5250 мПа, при температуре 20°C. Кроме того, композиция может иметь динамическую вязкость самое большее, 7900 мПа, в частности, самое большее, 6900 мПа, предпочтительно, самое большее, 6000 мПа, предпочтительно, самое большее, 5750 мПа, при температуре 20°C.
Настоящее изобретению, может, в частности, относиться к тому, что композиция имеет динамическую вязкость в диапазоне от 2000 мПа до 7900 мПа, в частности, в диапазоне от 4000 мПа до 6900 мПа, предпочтительно, в диапазоне от 5000 мПа до 6000 мПа, предпочтительно, в диапазоне от 5250 мПа до 5750 мПа, при температуре 20°C.
Вязкость, предоставленная или установленная по изобретению, обеспечивает особенно простую и менее болезненную инстилляцию композиции в мочевой пузырь. Кроме того, благодаря вязкости, предоставленной по изобретению, присутствует особенно хорошее взаимодействие активного компонента, лежащего в основе композиции по изобретению, с уротелием, и это оказывает положительный эффект на эффективность. Кроме того, установка специфической вязкости также приводит к дополнительной стабилизации композиции, в частности, применительно – без намерения быть ограниченными или связанными этой теорией – к формированию определенного матрикса или определенного гидрогеля, и это ассоциировано с улучшением стабильности при хранении композиции по изобретению.
Динамическую вязкость можно определять с использованием способов, известных по сути специалисту в данной области. В частности, динамическую вязкость можно определять способом, в соответствии с Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th edition (9.0), 2017, 9th English edition, section 2.2.8. «Viscosity» и section 2.2.9. «Capillary viscometer method».
Кроме того, композиция по изобретению может иметь осмоляльность в диапазоне от 150 мосмоль/кг до 600 мосмоль/кг, в частности, в диапазоне от 200 мосмоль/кг до 550 мосмоль/кг, предпочтительно, в диапазоне от 250 мосмоль/кг до 500 мосмоль/кг, предпочтительно, в диапазоне от 275 мосмоль/кг до 450 мосмоль/кг, особенно предпочтительно, в диапазоне от 300 мосмоль/кг до 400 мосмоль/кг. Установка специфической осмоляльности, подобным образом служит для дополнительной стабилизации и, в частности, улучшения совместимости композиции по изобретению.
В этой связи, осмоляльность можно определять способами, известными по сути специалисту в данной области. В частности, осмоляльность можно определять способом, в соответствии с Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th edition (9.0), 2017, 9th English edition, section 2.2.35. «Osmolality». Осмоляльность можно, например, устанавливать также на основе вышеупомянутого электролита (компонента (d)), например, на основе ионов щелочного металла, таких как ионы натрия, и ионов хлорида, в частности, посредством хлорида натрия.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Кроме того, композиция может иметь плотность в диапазоне от 1,001 г/см до 1,5 г/см, в частности, в диапазоне от 1,005 г/см до 1,25 г/см, предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 г/см до 1,1 г/см, предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 г/см до 1,075 г/см, особенно предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 г/см до 1,05 г/см, при температуре 20°C и при давлении 1013,25 мбар (атмосферном давлении).
В частности, композиция может иметь относительную плотность, на основании чистой воды, в диапазоне от 1,001 до 1,5, в частности, в диапазоне от 1,005 до 1,25, предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 до 1,1, предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 до 1,075, особенно предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 до 1,05, при температуре 20°C и при давлении 1013,25 мбар (атмосферном давлении).
В контексте настоящего изобретения, плотность можно определять с использованием способов, известных по сути специалисту в данной области. В частности, относительную плотность можно определять способом, в соответствии с Ph. Eur. [Pharmacopoea Europaea], 9th edition (9.0), 2017, 9th English edition, section 2.2.5. «Relative density». Благодаря целенаправленной установке плотности, является возможным дополнительное улучшение пригодности к манипуляциям и совместимости композиции по изобретению.
Кроме того, является предпочтительным, в контексте настоящего изобретения, когда композиция присутствует в форме водной композиции. В этой связи, настоящее изобретение может, в частности, относиться к тому, что композиция имеет водную основу и/или присутствует в форме водного состава.
В частности, композиция может присутствовать в форме водного раствора и/или водной суспензии, предпочтительно, в форме водного раствора.
В этой связи, композиция может содержать воду, в частности, очищенную воду. В частности, композиция может содержать воду в качестве фармацевтически совместимого носителя (наполнителя). Как правило, композиция, может, следовательно, иметь водную основу, в частности, с использованием воды для инъекций.
Применительно к используемому количеству воды, оно может меняться в широких пределах. По изобретению, является предпочтительным, когда композиция по изобретению имеет содержание воды, в частности, очищенной воды, по меньшей мере 50% по массе, в частности, по меньшей мере 75% по массе, предпочтительно, по меньшей мере 80% по массе, предпочтительно, по меньшей мере 90% по массе, особенно предпочтительно, по меньшей мере 95% по массе, на основании массы композиции.
Вода, в частности, вода для инъекций, применимая в контексте настоящего изобретения, обычно является коммерчески доступной, например, из Fresenius Kabi Deutschland GmbH, Bad Homburg (DE).
В одном варианте осуществления изобретения, настоящее изобретение может относиться к тому, что композиция по изобретению состоит из вышеупомянутых компонентов (a), (b), (c) и необязательно (d), а также, необязательно, воды, в частности, очищенной воды.
Кроме того, настоящее изобретение может относиться к тому, что композиция по изобретению является по меньшей мере в основном свободной от органических растворителей и/или органических диспергирующих средств, в частности, растворителей на основе спирта и/или диспергирующих средств на основе спирта. В частности, настоящее изобретение может относиться к тому, что композиция является по меньшей мере в основном свободной от спиртов. Это дополнительно увеличивает совместимость композиции по изобретению.
Не в последнюю очередь благодаря высокой стабильности, в частности, стабильности при хранении, композиции по изобретению, настоящее изобретению, может также относиться к тому, что композиция является по меньшей мере в основном свободной от консервантов и/или по меньшей мере в основном свободной от дезинфицирующих средств. Это также улучшает совместимость композиции по изобретению, поскольку является возможным по изобретению обходиться без использования добавок, которые, возможно, оказывают раздражающий эффект на уротелий или слизистую оболочку мочевого пузыря.
Как указано выше, по настоящему изобретению успешно предоставлена композиция, которая отличается необычайной стабильностью, в результате чего композицию можно хранить в течение длительных периодов хранения. Безопасность использования также дополнительно увеличивается на основе этого.
В частности, композиция может являться стабильной, в частности, стабильной при хранении, в течение по меньшей мере 6 месяцев, в частности, по меньшей мере 12 месяцев, предпочтительно, по меньшей мере 24 месяцев, предпочтительно, по меньшей мере 36 месяцев, при температурах в диапазоне от 20°C до 45°C, при давлении 1013,25 мбар (атмосферном давлении) и при относительной влажности воздуха в диапазоне от 50% до 90%. В этой связи, композиция может иметь общее содержание продуктов деградации компонентов (a) и (b) самое большее, 5%, в частности, самое большее, 4%, предпочтительно, самое большее, 3%, предпочтительно, самое большее, 2%, особенно предпочтительно, самое большее, 1%, на основании общей концентрации компонентов (a) и (b) или выделенных веществ, в соответствующей временной точке хранения.
В частности, композиция может иметь стабильность, в частности, стабильность при хранении, в условиях ускоренного искусственного старения в соответствии с ASTM F 1980 [ASTM F 1980: Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices; 2007–04], при температуре старения 55°C в течение по меньшей мере 6 месяцев, в частности, по меньшей мере 12 месяцев, предпочтительно, по меньшей мере 24 месяцев, предпочтительно, по меньшей мере 36 месяцев. В частности, композиция может, в этой связи, иметь общее содержание продуктов деградации компонентов (a) и (b) самое большее, 5%, в частности, самое большее, 4%, предпочтительно, самое большее, 3%, предпочтительно, самое большее, 2%, особенно предпочтительно, самое большее, 1%, на основании общей концентрации компонентов (a) и (b) или выделенных веществ, в соответствующей временной точке хранения.
Кроме того, композиция по изобретению может отличаться низким содержанием составляющих щелочноземельных металлов – если они вообще присутствуют:
В одном варианте осуществления изобретения, композиция может иметь концентрацию соли щелочноземельного металла, в частности, концентрацию соли кальция и/или концентрацию соли магния, самое большее, 1 мг/мл, в частности, самое большее, 0,5 мг/мл, предпочтительно, самое большее, 0,1 мг/мл, предпочтительно, самое большее, 0,05 мг/мл, особенно предпочтительно, самое большее, 0,01 мг/мл.
В контексте настоящего изобретения, композиция может, кроме того, являться по меньшей мере в основном свободной от солей щелочноземельных металлов, в частности, по меньшей мере в основном свободной от солей кальция и/или солей магния.
Как правило, композиция по изобретению может иметь концентрацию щелочноземельного металла, в частности, концентрацию кальция и/или концентрацию магния, самое большее, 1 мг/мл, в частности, самое большее, 0,5 мг/мл, предпочтительно, самое большее, 0,1 мг/мл, предпочтительно, самое большее, 0,05 мг/мл, особенно предпочтительно, самое большее, 0,01 мг/мл.
В частности, композиция по изобретению может являться по меньшей мере в основном свободной от щелочноземельных металлов, в частности, по меньшей мере в основном свободной от солей кальция и/или магния.
Кроме того, композиция может иметь концентрацию двухвалентных ионов, в частности, двухвалентных катионов, предпочтительно, ионов щелочноземельного металла, предпочтительно, ионов кальция и/или ионов магния, самое большее, 1 мг/мл, в частности, самое большее, 0,5 мг/мл, предпочтительно, самое большее, 0,1 мг/мл, предпочтительно, самое большее, 0,05 мг/мл, особенно предпочтительно, самое большее, 0,01 мг/мл.
В частности, композиция может являться по меньшей мере в основном свободной от двухвалентных ионов, в частности, двухвалентных катионов, предпочтительно, ионов щелочноземельного металла, предпочтительно, ионов кальция и/или ионов магния.
Концепция изобретения, что композиция по изобретению может являться, в соответствии с приведенными выше примечаниями, по меньшей мере в основном свободной от солей щелочноземельных металлов и/или щелочноземельных металлов, в частности, в ионной форме, приводит, в частности, к уменьшению или предотвращению соответствующего взаимодействия с компонентами (a) и/или (b) и/или (c), в частности, применительно к исключению нежелательного комплексообразования или т.п. Следовательно, на этом основании можно противодействовать преципитации активных компонентов и/или компонентов буфера. В частности, является возможным на этом основании также исключать нежелательное изменение вязкости, в частности, в результате неконтролируемого комплексообразования или т.п.
В одном варианте осуществления изобретения, композиция может, в частности, находиться в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, присутствовать в объеме (50±10) мл, в частности, (50±5) мл, предпочтительно, (50±2) мл, предпочтительно, (50±1) мл, особенно предпочтительно, (50±0,5) мл, особенно предпочтительно, приблизительно, 50 мл.
В этой связи, композицию можно, в частности, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, представлять и/или получать для введения, в частности, инстилляции в мочевой пузырь, в объеме композиции (50±10) мл, в частности, (50±5) мл, предпочтительно, (50±2) мл, предпочтительно, (50±1) мл, особенно предпочтительно, (50±0,5) мл, особенно предпочтительно, приблизительно 50 мл. В частности, композицию можно, в частности, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, вводить, в частности, посредством инстилляции в мочевой пузырь, в объеме композиции (50±10) мл, в частности, (50±5) мл, предпочтительно, (50±2) мл, предпочтительно, (50±1) мл, особенно предпочтительно, (50±0,5) мл, особенно предпочтительно, приблизительно 50 мл.
Подобным образом, композицию можно, в частности, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, представлять с количеством активного ингредиента сульфата хондроитина и/или физиологически совместимой соли сульфата хондроитина (компонента (a)) (225±25) мг, в частности, (225±15) мг, предпочтительно, (225±10) мг, предпочтительно, приблизительно 225 мг.
Кроме того, композицию по изобретению можно, в частности, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, представлять и/или получать для введения количества активного ингредиента сульфата хондроитина и/или физиологически совместимой соли сульфата хондроитина (компонента (a)) (225±25) мг, в частности, (225±15) мг, предпочтительно, (225±10) мг, предпочтительно, приблизительно 225 мг.
В этой связи, композицию можно, в частности, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, вводить с количеством активного ингредиента сульфата хондроитина и/или физиологически совместимой соли сульфата хондроитина (компонента (a)) (225±25) мг, в частности, (225±15) мг, предпочтительно, (225±10) мг, предпочтительно, приблизительно 225 мг.
Кроме того, в этой связи, композицию по изобретению можно, в частности, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, представлять с количеством активного ингредиента гиалуроновой кислоты и/или физиологически совместимой соли гиалуроновой кислоты (гиалуроната) (компонента (b)) (800±80) мг, в частности, (800±60) мг, предпочтительно, (800±40) мг, предпочтительно, приблизительно 800 мг.
По изобретению, композицию можно, в частности, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, представлять и/или получать для введения количества активного ингредиента гиалуроновой кислоты и/или физиологически совместимой соли гиалуроновой кислоты (гиалуроната) (компонента (b)) (800±80) мг, в частности, (800±60) мг, предпочтительно, (800±40) мг, предпочтительно, приблизительно 800 мг. В частности, композицию можно, в частности, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, вводить с количеством активного ингредиента гиалуроновой кислоты и/или физиологически совместимой соли гиалуроновой кислоты (гиалуроната) (компонента (b)) (800±80) мг, в частности, (800±60) мг, предпочтительно, (800±40) мг, предпочтительно, приблизительно 800 мг.
Изобретение, таким образом, целенаправленно сфокусировано, в частности, на композиции со специфическими дозами, применительно к активным компонентам (a) и (b), в которой компонент (a) целенаправленно присутствует в сравнительно низких количествах или дозах, в то время как сравнительно высокие количества или дозы, напротив, представлены для компонента (b), где композиция, кроме того, предпочтительно, представлена в форме, готовой для применения, с определенным объемом, как определено выше. Это обусловлено тем авторы настоящего изобретения, в этой связи, полностью неожиданно обнаружили, что соответствующее и скоординированное количество активных ингредиентов, одновременно с высокой стабильностью композиции по изобретению, приводит к особенно хорошей эффективности, применительно к лежащим в основе заболеваниям мочеполовых путей, в частности, циститу, предпочтительно, интерстициальному циститу, что означает, что в этой связи, существует оптимум стабильности и активности. в этой связи, специфический объем, как определено выше, также имеет большую важность, поскольку на этом основании присутствует оптимальный подбор соответствия объемов для введения композиции, подлежащей введению или инстилляции в патологической ситуации, в частности, в случае цистита, предпочтительно, интерстициального цистита, конкретно при котором может часто присутствовать уменьшение емкости мочевого пузыря или так называемый сморщенный мочевой пузырь. Введение или инстилляция лежащего в основе специфического объема может увеличивать время удержания или период удержания и таким образом, то, насколько долго композиция остается в мочевом пузыре, и это дополнительно увеличивает эффективность композиции по изобретению.
Настоящее изобретение, кроме того, может относится к композиции, вводимой и присутствующей в устройстве для хранения и/или введения, в частности, в контейнере для хранения и/или введения, конкретно, в частности, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения.
В этой связи, композицию можно, таким образом, в частности, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, представлять в устройстве для хранения и/или введения, в частности, в контейнере для хранения и/или введения, предпочтительно, при величине объема и/или с объемом композиции (50±10) мл, в частности, (50±5) мл, предпочтительно, (50±2) мл, предпочтительно, (50±1) мл, особенно предпочтительно, (50±0,5) мл, особенно предпочтительно, приблизительно 50 мл, на контейнер или единицу введения (единицу дозирования).
В частности, в этой связи, устройство для хранения и/или введения по изобретению может представлять собой, предпочтительно, стерильный шприц, в частности, шприц для введения, предпочтительно, одноразовый шприц для введения, в частности, с вмещаемым объемом или объемом заполнения (50±10) мл, в частности, (50±5) мл, предпочтительно, (50±2) мл, предпочтительно, (50±1) мл, особенно предпочтительно, (50±0,5) мл, особенно предпочтительно, приблизительно 50 мл. С другой стороны, устройство для хранения и/или введения может также присутствовать и/или иметь конфигурацию в форме прокалываемого флакона, предпочтительно, с стерильной пробкой, или т.п.
В соответствии с настоящим аспектом, настоящее изобретение также относится к композиции по изобретению для инстилляции и/или для, предпочтительно, местного введения в мочеполовую область, в частности, в мочевой пузырь.
В частности, композицию по изобретению можно получать для введения и/или для инстилляции и/или для, предпочтительно, местного введения в мочеполовые пути, в частности, в мочевой пузырь. Подобным образом, композицию по изобретению можно, в этой связи, вводить посредством инстилляции и/или посредством, предпочтительно, местного введения в мочеполовые пути, в частности, в мочевой пузырь.
Подобным образом, настоящее изобретение также относится к композиции по изобретению для использования в профилактическом и/или терапевтическом лечении, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, предпочтительно, цистита, в частности, острого или хронического цистита, предпочтительно, интерстициального цистита, лучевого цистита, хронического рецидивирующего цистита, хемоцистита, хронического небактериального цистита и хронического бактериального цистита, особенно предпочтительно, интерстициального цистита.
Подобным образом, настоящее изобретение также относится к композиции по изобретению для профилактического и/или терапевтического лечения, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, предпочтительно, цистита, в частности, острого или хронического цистита, предпочтительно, интерстициального цистита, лучевого цистита, хронического рецидивирующего цистита, хемоцистита, хронического небактериального цистита и хронического бактериального цистита, особенно предпочтительно, интерстициального цистита.
дополнительным
Кроме того, настоящее изобретение относится к – в соответствии с  аспектом настоящего изобретения – также к использованию композиции по изобретению, как определено выше, для профилактического и/или терапевтического лечения, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, предпочтительно, цистита, в частности, острого или хронического цистита, предпочтительно, интерстициального цистита, лучевого цистита, хронического рецидивирующего цистита, хемоцистита, хронического небактериального цистита и хронического бактериального цистита, особенно предпочтительно, интерстициального цистита.
В этой связи, настоящее изобретение, подобным образом, относится также к использованию композиции по изобретению, как определено выше, для получения лекарственного средства или медикамента для профилактического и/или терапевтического лечения, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, предпочтительно, цистита, в частности, острого или хронического цистита, предпочтительно, интерстициального цистита, лучевого цистита, хронического рецидивирующего цистита, хемоцистита, хронического небактериального цистита и хронического бактериального цистита, особенно предпочтительно, интерстициального цистита.
Композиция по изобретению или комбинация, содержащая, во–первых, сульфат хондроитина и/или физиологически совместимую соль сульфата хондроитина (компонент (a)) и, во–вторых, гиалуроновую кислоту и/или физиологически совместимую соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)), в соответственно специфической концентрации, и кроме того, специфическую фосфатную буферную систему (компонент (c)), приводит, в дополнение к высокой стабильности, в частности, стабильности при хранении, которая была неожиданно обнаружена, также к особенно хорошей эффективности, применительно к вышеупомянутым заболеваниям. Возможное объяснение замечательного действия композиции по изобретению можно – без намерения быть ограниченными или связанными этой теорией – увидеть во взаимодействии активных веществ композиции по изобретению, в частности, с уротелием мочевого пузыря, особенно эффективным образом, где в этой связи присутствует накопление или погружение активных веществ в этом слое, что приводит к репарации гликозаминогликанового слоя, поврежденного заболеванием, и к соответствующей регенерации. Уменьшение проницаемости уротелия, ассоциированное с эти механизмом действия – что до некоторой степени эквивалентно эффекту «запечатывания», применительно к моче, присутствующей в мочевом пузыре – приводит к явному облегчению связанных с заболеванием симптомов, в частности, также применительно к лежащим в основе боли симптомам. Таким образом, использование композиции по изобретению приводит, уже после немногих циклов лечения, к значительно улучшенному состоянию здоровья пациентов, пораженных вышеупомянутыми заболеваниями. Композиция по изобретению может, таким образом, до некоторой степени служить по меньшей мере также для временной замены недостаточного гликозаминогликанового слоя уротелия.
В этой связи, механизм действия композиции по изобретению – без намерения быть связанными им – можно видеть, в частности, в значительном физическом взаимодействии, при котором активные ингредиенты, как в компоненте (a) и (b), включаются или погружаются в уротелий и/или накапливаются на нем, что приводит в результате к тому, что потерю сульфата хондроитина и/или гиалуроновой кислоты, которая вызвана, в частности, воспалительными реакциями, в стенке мочевого пузыря или в уротелии, уравновешивают или компенсируют. Таким образом, присутствует, до некоторой степени, регуляция проницаемости или пенетрантности стенки мочевого пузыря, и это приводит к сдерживанию воспалительной реакции и таким образом, к поддержке заживления ран, и таким образом, в общем, к улучшению состояния здоровья. Композиция по изобретению формирует фактически экран для эпителия мочевого пузыря против раздражающих веществ, таких как бактерии, микрокристаллы или т.п., где композиция по изобретению действует для замещения и экранирования гликозаминогликанового слоя в мочевом пузыре и для разгрузки мочевыводящих путей.
Для целей применений по изобретению, можно осуществлять инстилляцию и/или местное введение композиции по изобретению в мочеполовую область, в частности, в мочевой пузырь. По этому способу, инстилляцию и/или введение следует проводить в, предпочтительно, предварительно опорожненный мочевой пузырь. С этой целью, композиция по изобретению может оставаться в мочевом пузыре на период от нескольких минут вплоть до нескольких часов например, чтобы обеспечивать оптимальный эффект активных ингредиентов на уротелий. По этому способу, композиция со специфической концентрацией по изобретению обеспечивает особенно эффективное взаимодействие с уротелием активных ингредиентов в форме компонентов (a) и (b), присутствующих в соответствующих специфических количествах или дозах, ассоциированных с соответственно высоким накоплением и/или погружением обсуждаемых активных ингредиентов на и/или в подлежащем слое мочевого пузыря.
В этой связи, способ можно осуществлять, в частности, таким образом, что инстилляцию лежащего в основе объема композиции, присутствующего, в частности, в дополнительно описанном ниже устройстве для хранения и/или введения, осуществляют в мочевой пузырь после полного опорожнения мочевого пузыря, где лежащий в основе объем должен составлять, в частности, приблизительно 50 мл. Для достижения оптимальных результатов, композиция по изобретению должна оставаться в мочевом пузыре настолько долго, насколько возможно, конкретно – как описано выше – на период от нескольких минут вплоть до нескольких часов.
Например, в контексте лечения цистита, способ можно осуществлять для инстилляции композиции по изобретению один раз в неделю в течение периода четырех недель, где соответствующая индивидуальная доза сульфата хондроитина или компонента (a) и индивидуальная доза гиалуроновой кислоты или компонента (b) должны составлять приблизительно 225 мг и приблизительно 800 мг, соответственно, в объеме композиции приблизительно 50 мл. В контексте поддерживающей терапии, композицию по изобретению можно впоследствии использовать, например, один раз в месяц, в частности, до полного исчезновения симптомов. Однако, возможны отклонения от вышеупомянутой иллюстративной схемы терапии по необходимости, в зависимости от конкретного случая.
Дополнительное преимущество изобретательских применений композиции по изобретению можно, кроме того, видеть в том, что указанная композиция является безопасной, применительно к ее использованию и в том, что существенных неблагоприятных эффектов не возникает в ходе лечения, в частности, поскольку используемые вещества представляют собой биосовместимые вещества. Особенно хорошая совместимость ассоциирована, в частности, с использованием сульфата хондроитина морского происхождения и/или гиалуроновой кислоты неживотного происхождения.
При целенаправленном использовании вышеупомянутых специфических доз или количеств активных веществ на основе активных компонентов (a) и (b), кроме того, достигают высокой эффективности композиции по изобретению, на которую, кроме того, не оказывает неблагоприятного влияния фосфатная буферная система. Напротив, специфическое использование обсуждаемой буферной системы, как в компоненте (c), в комбинации с дополнительными средствами по изобретению, приводит к эффективной стабилизации композиции, и это приводит к высокой безопасности использования и высокому поддержанию эффективности или эффективности действия.
В общем, композиция по изобретению находится, предпочтительно, в медицинском устройстве, которое, в одном варианте осуществления, предпочтительном по изобретению, содержит специфически дозированные раствор или дисперсию активных ингредиентов на основании компонентов (a) и (b).
Как правило, композицию можно вводить по меньшей мере один раз в неделю, предпочтительно, на протяжении периода, предпочтительно, по меньшей мере один месяц, посредством инстилляции и/или посредством местного введения в мочевой пузырь.
Кроме того, применительно к композиции по изобретению как таковой, и к ее применениям, композицию можно вводить и/или вводить посредством инстилляции и/или предпочтительно, местно вводить в мочевой пузырь в частности, по меньшей мере один раз в неделю, предпочтительно, на протяжении периода, предпочтительно, по меньшей мере один месяц, и/или получать для по меньшей мере еженедельного введения (по меньшей мере один раз в неделю), предпочтительно, на протяжении периода предпочтительно, по меньшей мере один месяц, посредством инстилляции и/или местного введения в мочевой пузырь, в частности, в объеме композиции (50±10) мл, в частности, (50±5) мл, предпочтительно, (50±2) мл, предпочтительно, (50±1) мл, особенно предпочтительно, (50±0,5) мл, особенно предпочтительно, приблизительно 50 мл, и/или с количеством активного ингредиента сульфата хондроитина и/или физиологически совместимой соли сульфата хондроитина (компонента (a)) (225±25) мг, в частности, (225±15) мг, предпочтительно, (225±10) мг, предпочтительно, приблизительно 225 мг, и/или с количеством активного ингредиента гиалуроновой кислоты и/или физиологически совместимой соли гиалуроновой кислоты (гиалуроната) (компонента (b)) (800±80) мг, в частности, (800±60) мг, предпочтительно, (800±40) мг, предпочтительно, приблизительно 800 мг.
Для дополнительных деталей, применительно к изобретательским применениям композиции по изобретению, можно привести ссылку на примечания, относящиеся к другим аспектам изобретения, применимые, с соответствующими изменениями, применительно к изобретательским применениям.
Композиция по изобретению отличается также, в этой связи, необычайной стабильностью при хранении и высокой эффективностью действия, с количеством активных ингредиентов, оптимизированном с этой целью, как определено выше.
дополнительным
Снова в соответствии с  аспектом настоящего изобретения, настоящее изобретение, подобным образом, относится к устройству для хранения и/или введения, в частности, контейнеру для хранения и/или введения, в частности, в форме, предпочтительно, стерильного шприца, в частности, шприца для введения, предпочтительно, одноразового шприца для введения, предпочтительно, для инстилляции и/или для, предпочтительно, местного введения в мочеполовую область, в частности, в мочевой пузырь, содержащему композицию по изобретению, как определено выше.
В этой связи, настоящее изобретение относится, в соответствии с этим аспектом, также к устройству для хранения и/или введения, в частности, контейнеру для хранения и/или введения, в частности, в форме, предпочтительно, стерильного шприца, в частности, шприца для введения, предпочтительно, одноразового шприца для введения, предпочтительно, для инстилляции и/или для, предпочтительно, местного введения в мочеполовую область, в частности, в мочевой пузырь, содержащему композицию, в частности, как определено выше,
где композиция содержит
(a) сульфат хондроитина и/или физиологически совместимую соль сульфата хондроитина в количестве активного ингредиента (225±25) мг (компонент (a));
(b) гиалуроновую кислоту и/или физиологически совместимую соль гиалуроновой кислоты (гиалуронат) в количестве активного ингредиента (800±80) мг (компонент (b));
(c) дигидрофосфатную/моногидрофосфатную буферную систему (компонент (c));
(d) необязательно, по меньшей мере один физиологически совместимый электролит (компонент (d));
в комбинации и, в каждом случае, в эффективных, в частности, фармацевтически эффективных, количествах,
где композиция имеет pH в диапазоне от 6,1 до 7,9, и/или где pH композиции установлен в диапазоне от 6,1 до 7,9.
По изобретению, является предпочтительным, в этой связи, когда устройство для хранения и/или введения имеет вмещаемый объем или объем заполнения (50±10) мл, в частности, (50±5) мл, предпочтительно, (50±2) мл, предпочтительно, (50±1) мл, особенно предпочтительно, (50±0,5) мл, особенно предпочтительно, приблизительно 50 мл.
В частности, композиция может иметь количество активного ингредиента (a) сульфата хондроитина и/или физиологически совместимой соли сульфата хондроитина (компонента (a)) (225±15) мг, предпочтительно, (225±10) мг, предпочтительно, приблизительно 225 мг.
Кроме того, композиция может иметь количество активного ингредиента (b) гиалуроновой кислоты и/или физиологически совместимой соли гиалуроновой кислоты (гиалуроната) (компонента (b)) (800±60) мг, предпочтительно, (800±40) мг, предпочтительно, приблизительно 800 мг.
Настоящее изобретение, может, кроме того, относятся к тому, что композиция содержит дигидрофосфатную/моногидрофосфатную буферную систему (компонент (c)) в общем количестве дигидрофосфатной/моногидрофосфатной буферной системы (компонента (c)) (87,5±85) мг, в частности, в общем количестве (87,5±75) мг, предпочтительно, в общем количестве (87,5±62,5) мг, предпочтительно, в общем количестве (87,5±50) мг, особенно предпочтительно, в общем количестве (87,5±45) мг, особенно предпочтительно, в общем количестве (87,5±40) мг, еще более предпочтительно, в общем количестве приблизительно 87,5 мг.
В частности, композиция может содержать электролит (компонент (d)) в количестве (400±300) мг, в частности, в количестве (400±200) мг, предпочтительно, в количестве (400±100) мг, предпочтительно, в количестве (400±50) мг, особенно предпочтительно, в количестве приблизительно 400 мг.
Настоящее изобретение, может, кроме того, относятся к тому, что сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) представлены в форме соли щелочного металла, предпочтительно, в форме натриевой соли.
Подобным образом, настоящее изобретение может относиться к тому, что сульфат хондроитина и/или физиологически совместимая соль сульфата хондроитина (компонент (a)) представлены в форме сульфата хондроитина натрия (хондроитинсульфата натрия).
Кроме того, гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) может присутствовать в форме соли щелочного металла, предпочтительно, в форме натриевой соли, и/или в форме гиалуроната щелочного металла.
В частности, гиалуроновая кислота и/или физиологически совместимая соль гиалуроновой кислоты (компонент (b)) может присутствовать в форме гиалуроната натрия.
Кроме того, дигидрофосфатная/моногидрофосфатная буферная система (компонент (c)) может присутствовать и/или иметь конфигурацию в форме буферной системы дигидрофосфат щелочного металла/моногидрофосфат щелочного металла. В этой связи, щелочной металл может быть выбран из натрия и/или калия, в частности, натрия.
В частности, дигидрофосфатная/моногидрофосфатная буферная система (компонент (c)) может присутствовать и/или иметь конфигурацию в форме буферной системы дигидрофосфат натрия/моногидрофосфат натрия.
Кроме того, электролит (компонент (d)) может присутствовать и/или иметь конфигурацию в форме соли щелочного металла, в частности, в форме хлорида щелочного металла, предпочтительно, в форме хлорида натрия. В частности, электролит (компонент (d)) может представлять собой хлорид натрия.
Кроме того, применительно к композиции, она может иметь pH в диапазоне от 6,6 до 7,7, в частности, в диапазоне от 6,9 до 7,6, предпочтительно, в диапазоне от 7,1 до 7,4.
В частности, pH композиции можно поддерживать и/или устанавливать в диапазоне от 6,6 до 7,7, в частности, в диапазоне от 6,9 до 7,6, предпочтительно, в диапазоне от 7,1 до 7,4. pH можно, предпочтительно, устанавливать и/или определять посредством буферной системы дигидрофосфат щелочного металла/моногидрофосфат щелочного металла (компонент (c)).
В частности, композиция может иметь динамическую вязкость по меньшей мере 2000 мПа, в частности, по меньшей мере 4000 мПа, предпочтительно, по меньшей мере 5000 мПа, предпочтительно, по меньшей мере 5250 мПа, при температуре 20°C.
Подобным образом, композиция может иметь динамическую вязкость самое большее, 7900 мПа, в частности, самое большее, 6900 мПа, предпочтительно, самое большее, 6000 мПа, предпочтительно, самое большее, 5750 мПа, при температуре 20°C.
Кроме того, композиция может иметь динамическую вязкость в диапазоне от 2000 мПа до 7900 мПа, в частности, в диапазоне от 4000 мПа до 6900 мПа, предпочтительно, в диапазоне от 5000 мПа до 6000 мПа, предпочтительно, в диапазоне от 5250 мПа до 5750 мПа, при температуре 20°C.
Кроме того, композиция может иметь осмоляльность в диапазоне от 150 мосмоль/кг до 600 мосмоль/кг, в частности, в диапазоне от 200 мосмоль/кг до 550 мосмоль/кг, предпочтительно, в диапазоне от 250 мосмоль/кг до 500 мосмоль/кг, предпочтительно, в диапазоне от 275 мосмоль/кг до 450 мосмоль/кг, особенно предпочтительно, в диапазоне от 300 мосмоль/кг до 400 мосмоль/кг.
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
Кроме того, композиция может иметь плотность в диапазоне от 1,001 г/см до 1,5 г/см, в частности, в диапазоне от 1,005 г/см до 1,25 г/см, предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 г/см до 1,1 г/см, предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 г/см до 1,075 г/см, особенно предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 г/см до 1,05 г/см, при температуре 20°C и при давлении 1013,25 мбар (атмосферном давлении).
В частности, композиция может иметь относительную плотность, на основании чистой воды, в диапазоне от 1,001 до 1,5, в частности, в диапазоне от 1,005 до 1,25, предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 до 1,1, предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 до 1,075, особенно предпочтительно, в диапазоне от 1,0075 до 1,05, при температуре 20°C и при давлении 1013,25 мбар (атмосферном давлении).
По изобретению, является предпочтительным, когда устройство для хранения и/или введения содержит композицию, в частности, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, в объеме (50±10) мл, в частности, (50±5) мл, предпочтительно, (50±2) мл, предпочтительно, (50±1) мл, особенно предпочтительно, (50±0,5) мл, особенно предпочтительно, приблизительно 50 мл.
В частности, композиция может присутствовать в объеме (50±10) мл, в частности, (50±5) мл, предпочтительно, (50±2) мл, предпочтительно, (50±1) мл, особенно предпочтительно, (50±0,5) мл, особенно предпочтительно, приблизительно 50 мл.
По изобретению, кроме того, является предпочтительным, когда композиция представлена в форме водной композиции. В частности, композиция может, в частности, иметь водную основу и/или присутствовать в форме водного состава, в частности, в форме водного раствора и/или водной суспензии, предпочтительно, в форме водного раствора.
В частности, композиция может содержать воду, в частности, очищенную воду. В частности, композиция может содержать воду в качестве фармацевтически совместимого носителя (наполнителя). По изобретению, композиция может, тогда, иметь водную основу. В этой связи, композиция может иметь содержание воды по меньшей мере 50% по массе, в частности, по меньшей мере 75% по массе, предпочтительно, по меньшей мере 80% по массе, предпочтительно, по меньшей мере 90% по массе, особенно предпочтительно, по меньшей мере 95% по массе, на основании массы композиции.
По изобретению, композиция по изобретению, предоставленная для устройства для хранения и/или введения, может состоять из вышеупомянутых компонентов (a), (b), (c) и необязательно (d), а также воды.
Для дополнительных деталей, применительно к изобретательскому устройству для хранения и/или введения, содержащему композицию по изобретению, можно, кроме того, привести ссылку на варианты осуществления, относящиеся к другим аспектам изобретения, применимые, с соответствующими изменениями, применительно к изобретательскому устройству для хранения и/или введения.
дополнительным
Кроме того, настоящее изобретение относится – снова в соответствии с  аспектом настоящего изобретения – также к упакованной единице по изобретению, содержащей по меньшей мере одно устройство для хранения и/или введения, как определено выше. В этой связи, устройство для хранения и/или введения может присутствовать во внешней упаковке, защищающей от контаминации. Для дополнительных деталей, применительно к упакованной единице по изобретению, можно привести ссылку на примечания, относящиеся к другим аспектам изобретения, применимые, с соответствующими изменениями, применительно к упакованной единице по изобретению.
дополнительным
Наконец, настоящее изобретение относится – в соответствии с  аспектом настоящего изобретения – также к набору по изобретению, в частности, системе для инстилляции, содержащему (i) по меньшей мере одно устройство для хранения и/или введения, как определено выше, и (ii) по меньшей мере одну композицию, как определено выше, в частности, где композиция присутствует в устройстве для хранения и/или введения предпочтительно, в форме, готовой для применения, готовой для дозирования и/или готовой для введения, и (iii) по меньшей мере один устройство для инстилляции, пригодное для присоединению к устройству для хранения и/или введения, в частности, в форме шланга для инстилляции или т.п.
Набор по изобретению предоставляет, в частности подходящую систему для инстилляции с легкой пригодностью к манипуляциям, быстрой готовностью к использованию и высокой безопасностью использования.
Для дополнительных деталей, применительно к набору по изобретению, можно привести ссылку на предшествующие примечания, относящиеся к другим аспектам изобретения, применимые, с соответствующими изменениями, применительно к набору по изобретению.
На основании изобретательской композиции со специфически дозированными компонентами активных ингредиентов, в соответствии с которой, конкретно, компонент (a) присутствует в относительно малых количествах или дозах, и компонент (b) присутствует в относительно больших количествах или дозах, настоящее изобретение таким образом, суммарно относится к эффективной общей концепции лечения, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, таких как цистит, предпочтительно, интерстициальный цистит, где изобретательская композиция имеет не только высокую эффективность, применительно к лежащему в основе заболеванию, в то же самое время, с низкими неблагоприятными эффектами и необычайной пригодностью к манипуляциям, но также значительно увеличенную стабильность, в частности, стабильность при хранении.
Дополнительные конфигурации, модификации и варианты, а также преимущества настоящего изобретения, может легко идентифицировать и реализовать специалист в данной области после прочтения описания, без отклонения указанного лица от объема настоящего изобретения при осуществлении этого.
Следующие иллюстративные варианты осуществления служат только для иллюстрации настоящего изобретения, но без ограничения ими настоящего изобретения.
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
1.
Примеры получения
Способ, известный по сути специалисту в данной области, используют для получения 50 мл в каждом случае прозрачного, возможно, имеющего слабое желтое окрашивание, водного раствора композиций по изобретению.
Сначала, определенную часть количества (в частности, приблизительно 75% желательного конечного объема) очищенной воды загружают при комнатной температуре и давлении окружающей среды в стеклянный сосуд, имеющий мешалку. При перемешивании, сначала добавляют электролит в форме хлорида натрия, и затем компонент буферной системы в форме дигидрофосфата натрия и гидрофосфата динатрия. После полного растворения компонентов, pH определяют и доводят до желательного значения (например, pH приблизительно 7), с использованием раствора фосфорной кислоты или гидроксида натрия, по необходимости.
Затем, количества и типы дополнительных ингредиентов и активных ингредиентов, как указано ниже в примерах получения составов, добавляют при перемешивании, конкретно, компонент (a) в форме соли сульфата хондроитина (сульфата хондроитина натрия) и компонент (b) в форме гиалуроната натрия. Раствор доводят с использованием дополнительной воды до желательного конечного объема 50 мл.
Затем, pH полученной композиции определяют снова, и повторно доводят, по необходимости. Остальные важные характеристики растворов также проверяют, по диапазонам значений, установленных или предварительно выбранных (например, осмоляльности; относительной плотности; микробиологической чистоте и стерильности; исключению загрязнений, в частности, продуктов деградации ингредиентов и активных ингредиентов; вязкости; внешнему виду).
Раствор, полученный таким образом, можно затем подвергать стерилизации фильтрацией, например, с помощью азота, через фильтрующий картридж с использованием специфической фильтрующей системы, и затем заполнять им, в частности, стерильный контейнер для размещения и/или введения, такой как пластиковый шприц или т.п. Полученную композицию можно использовать для дальнейших тестов стабильности или для соответствующих тестов использования и/или эффективности.
В соответствии с этими общими инструкциями для получения, составы или композиции, указанные ниже, получают посредством растворения в воде следующих компонентов в соответствующих указанных количествах (количествах, взвешенных для получения композиции):
Композиция A1 (указано значение на 50 мл композиции)
<b>Ингредиент</b>
<b>Количество/мг</b>
<b>Качество</b>
Сульфат хондроитина натрия, M<sub>n</sub>=15 кДа; M<sub>W</sub>=100 кДа; M<sub>z</sub>=430 кДа
225
Ph. Eur.
Гиалуронат натрия, M<sub>n</sub>=55 кДа; M<sub>W</sub>=200 кДа; M<sub>z</sub>=700 кДа
800
Ph. Eur.
Буферная система: дигидрофосфат натрия (NaH<sub>2</sub>(PO<sub>4</sub>) ∙ 2 H<sub>2</sub>O) /
11
Ph. Eur.
гидрофосфат динатрия (Na<sub>2</sub>H(PO<sub>4</sub>) ∙ 2 H<sub>2</sub>O)
76
Электролит (хлорид натрия)
395
Ph. Eur.
Очищенная вода
до 50 мл
Ph. Eur.
3
pH композиции A1, кроме того, составляет приблизительно 7,2. Кроме того, настоящая композиция имеет динамическую вязкость приблизительно 5600 мПа, и плотность составляет приблизительно 1,022 г/см (20°C и атмосферное давление). Осмоляльность настоящей композиции, кроме того, составляет приблизительно 370 мосмоль/кг.
Композиции B1 – B4
Получают дополнительные композиции в соответствии с композицией A1, но с условием, что используют различные количества сульфата хондроитина натрия:
<b>Композиция</b>
<b>Количество сульфата хондроитина натрия/мг</b>
Композиция B1
150
Композиция B2
200
Композиция B3
250
Композиция B4
300
Композиции B5 – B8
Получают также дополнительные композиции в соответствии с композицией A1, но с условием, что используют различные количества гиалуроната натрия:
<b>Композиция</b>
<b>Количество гиалуроната натрия/мг</b>
Композиция B5
720
Композиция B6
680
Композиция B7
880
Композиция B8
940
Композиции C1 и C2
Получают также дополнительные композиции в соответствии с композицией A1, но с условием, что сульфат хондроитина натрия (CS–Na) используют с различными молярными массами, в используемом в этой связи количестве 225 мг в каждом случае:
<b>Композиция</b>
<b>CS–Na, M</b><sub><b>n</b></sub>
<b>CS–Na, M</b><sub><b>W</b></sub>
<b>CS–Na, M</b><sub><b>z</b></sub>
Композиция C1
1 кДа
5 кДа
50 кДа
Композиция C2
35 кДа
250 кДа
1100 кДа
Композиции D1 и D2
Получают также дополнительные композиции в соответствии с композицией A1, но с условием, что гиалуронат натрия (HA–Na) используют с различными молярными массами, в используемом в этой связи количестве 800 мг в каждом случае:
<b>Композиция</b>
<b>HA–Na, M</b><sub><b>n</b></sub>
<b>HA–Na, M</b><sub><b>W</b></sub>
<b>HA–Na, M</b><sub><b>z</b></sub>
Композиция D1
2 кДа
4 кДа
275 кДа
Композиция D2
275 кДа
325 кДа
1750 кДа
Композиции E1 – E4
Также для дополнительных композиций на основе композиции A1, pH меняют, как показано ниже:
<b>Композиция</b>
<b>pH</b>
Композиция E1
5,5
Композиция E2
6,1
Композиция E3
7,9
Композиция E4
8,5
Композиции F1 – F4
Также, для дополнительных композиций, меняют буферную систему; с этой целью, используют количества, коррелирующие с фосфатной буферной системой, используемой в композиции A1, для буферных систем на основе угольной кислоты/бикарбоната, уксусной кислоты/ацетата, угольной кислоты/силиката и лимонной кислоты/цитрата; композиции F1 – F4, таким образом, соответствуют композиции A1, с условием, что в этой связи используют отличную буферную систему (сравнение):
<b>Композиция</b>
<b>Буферная система</b>
Композиция F1
Угольная кислота/бикарбонат
Композиция F2
Уксусная кислота/ацетат
Композиция F3
Угольная кислота/силикат
Композиция F4
Лимонная кислота/цитрат
2.
Тесты стабильности
Тесты стабильности проводят для соответствующих партий композиции, как для составов, описанных выше.
Для этой цели, во–первых, общее содержание продуктов деградации компонентов, используемых в указанных композициях, определяют для соответствующего времени хранения или временных точек хранения, конкретно, в начале тестов и для соответствующего времени хранения 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяцев, 36 месяцев и 39 месяцев, в каждом случае. Во–вторых, pH и вязкость также определяют на протяжении такого же периода хранения для вышеупомянутого времени хранения.
В настоящем описании, первую партию композиций хранят при температуре (25±2)°C и при относительной влажности окружающего воздуха (60±5) % отн. влажн. (таблицы 1A – 1F ниже).
Кроме того, следующие партии композиций хранят при температуре (40±2)°C и при относительной влажности окружающего воздуха (75±5) % отн. влажн. (таблицы 2A и 2F ниже).
В таблицах 1A – 1F и 2A – 2F ниже показаны результаты, установленные в этой связи. В таблицах ниже, «++» обозначает общее содержание продуктов деградации («Деград.») в соответствующей временной точке хранения, самое большее, 3%, на основании общей концентрации компонентов, или изменение pH («pH») или вязкости («Вязк.») в соответствующей временной точке хранения, самое большее, на 3%, на основании соответствующего исходного значения. Кроме того, «+» обозначает общее содержание продуктов деградации в соответствующей временной точке хранения самое большее, 5%, на основании общей концентрации компонентов, или изменение pH или вязкости в соответствующей временной точке хранения, самое большее, на 5%, на основании соответствующего исходного значения. Наконец, «–» обозначает общее содержание продуктов деградации в соответствующей временной точке хранения более, чем 5%, на основании общей концентрации компонентов, или изменение pH или вязкости в соответствующей временной точке хранения более, чем на 5%, на основании соответствующего исходного значения.
Таблица 1A [(25±2)°C и (60±5) % отн. влажн.]:
A1
Деград.
++
++
++
++
++
++
++
pH
++
++
++
++
++
++
++
Вязк.
++
++
++
++
++
++
++
Таблица 1B [(25±2)°C и (60±5) % отн. влажн.]:
B1
Деград.
++
++
++
+
+
+
–
pH
++
++
++
+
+
+
+
Вязк.
++
++
++
++
+
+
+
B2
Деград.
++
++
++
++
+
+
+
pH
++
++
++
++
++
++
+
Вязк.
++
++
++
++
++
+
+
B3
Деград.
++
++
++
++
+
+
+
pH
++
++
++
++
++
+
+
Вязк.
++
++
++
+
+
+
+
B4
Деград.
++
++
++
+
+
+
–
pH
++
++
++
+
+
+
+
Вязк.
++
++
++
+
+
+
–
B5
Деград.
++
++
++
+
+
+
–
pH
++
++
++
+
+
+
+
Вязк.
++
++
++
++
+
+
+
B6
Деград.
++
++
++
++
+
+
+
pH
++
++
++
++
+
+
+
Вязк.
++
++
++
++
++
+
+
B7
Деград.
++
++
++
++
+
+
+
pH
++
++
++
++
++
++
+
Вязк.
++
++
++
+
+
+
+
B8
Деград.
++
++
++
+
+
+
–
pH
++
++
+
+
+
+
+
Вязк.
++
++
++
+
+
+
+
Таблица 1C [(25±2)°C и (60±5) % отн. влажн.]:
C1
Деград.
++
++
+
+
+
+
+
pH
++
++
++
+
+
+
+
Вязк.
++
++
+
+
+
+
+
C2
Деград.
++
++
+
+
+
+
+
pH
++
++
++
+
+
+
+
Вязк.
++
++
++
++
+
+
+
Таблица 1D [(25±2)°C и (60±5) % отн. влажн.]:
D1
Деград.
++
++
+
+
+
+
+
pH
++
++
++
+
+
+
+
Вязк.
++
++
+
+
+
+
–
D2
Деград.
++
++
+
+
+
+
+
pH
++
++
++
+
+
+
+
Вязк.
++
++
++
+
+
+
+
Таблица 1E [(25±2)°C и (60±5) % отн. влажн.]:
E1
Деград.
+
+
+
+
–
–
–
pH
++
+
+
+
+
+
–
Вязк.
++
++
+
+
+
–
–
E2
Деград.
++
++
++
++
++
+
+
pH
++
++
++
++
++
+
+
Вязк.
++
++
++
++
++
+
+
E3
Деград.
++
++
++
++
+
+
+
pH
++
++
++
++
++
+
+
Вязк.
++
++
++
+
+
+
+
E4
Деград.
++
+
+
+
+
–
–
pH
++
+
+
+
+
+
–
Вязк.
++
+
+
+
+
+
–
Таблица 1F [(25±2)°C и (60±5) % отн. влажн.]:
F1
Деград.
+
+
+
–
–
–
–
pH
++
+
+
+
+
–
–
Вязк.
++
+
+
–
–
–
–
F2
Деград.
++
+
+
–
–
–
–
pH
++
++
+
+
+
–
–
Вязк.
++
+
+
+
+
–
–
F3
Деград.
++
+
+
+
–
–
–
pH
+
+
+
+
–
–
–
Вязк.
++
++
+
+
+
–
–
F4
Деград.
++
++
+
+
+
–
–
pH
++
++
+
+
+
–
–
Вязк.
++
++
+
+
+
–
–
Таблица 2A [(40±2)°C и (75±5) % отн. влажн.]:
A1
Деград.
++
++
++
++
++
++
+
pH
++
++
++
++
++
+
+
Вязк.
++
++
++
++
+
+
+
Таблица 2B [(40±2)°C и (75±5) % отн. влажн.]:
B1
Деград.
++
++
+
+
+
–
–
pH
++
++
+
+
+
+
–
Вязк.
++
++
+
+
+
+
–
B2
Деград.
++
++
+
+
+
+
–
pH
++
++
++
+
+
+
+
Вязк.
++
++
++
+
+
+
+
B3
Деград.
++
++
++
+
+
+
+
pH
++
++
+
+
+
+
+
Вязк.
++
++
+
+
+
+
+
B4
Деград.
++
++
+
+
+
–
–
pH
++
++
+
+
+
–
–
Вязк.
++
+
+
+
+
–
–
B5
Деград.
++
+
+
+
–
–
–
pH
++
++
++
+
+
–
–
Вязк.
++
++
++
+
+
–
–
B6
Деград.
++
++
++
+
+
–
–
pH
++
++
++
++
++
+
–
Вязк.
++
++
++
++
++
+
–
B7
Деград.
++
++
++
++
+
+
–
pH
++
++
++
++
+
+
–
Вязк.
++
++
++
+
+
–
–
B8
Деград.
++
+
+
+
–
–
–
pH
++
++
+
+
–
–
–
Вязк.
++
+
+
+
+
–
–
Таблица 2C [(40±2)°C и (75±5) % отн. влажн.]:
C1
Деград.
++
++
++
+
+
+
+
pH
++
++
+
+
+
+
–
Вязк.
++
+
+
+
+
+
–
C2
Деград.
++
++
+
+
+
–
–
pH
++
++
++
+
+
+
–
Вязк.
++
++
+
+
+
–
–
Таблица 2D [(40±2)°C и (75±5) % отн. влажн.]:
D1
Деград.
++
+
+
+
+
–
–
pH
++
+
+
+
+
+
–
Вязк.
++
+
+
+
+
+
–
D2
Деград.
++
+
+
+
+
+
–
pH
++
+
+
+
+
–
–
Вязк.
++
+
+
+
–
–
–
Таблица 2E [(40±2)°C и (75±5) % отн. влажн.]:
E1
Деград.
+
+
+
–
–
–
–
pH
+
+
+
+
–
–
–
Вязк.
+
+
+
–
–
–
–
E2
Деград.
++
++
+
+
+
–
–
pH
++
++
+
+
+
+
–
Вязк.
++
++
++
+
+
+
–
E3
Деград.
++
++
+
+
+
–
–
pH
++
++
++
+
+
+
+
Вязк.
++
++
+
+
+
–
–
E4
Деград.
++
+
+
–
–
–
–
pH
++
+
+
+
+
–
–
Вязк.
++
+
+
+
–
–
–
Таблица 2F [(40±2)°C и (75±5) % отн. влажн.]:
F1
Деград.
+
+
–
–
–
–
–
pH
+
+
–
–
–
–
–
Вязк.
+
+
+
–
–
–
–
F2
Деград.
+
+
+
–
–
–
–
pH
++
+
+
+
–
–
–
Вязк.
++
+
+
+
–
–
–
F3
Деград.
+
–
–
–
–
–
–
pH
+
+
–
–
–
–
–
Вязк.
+
+
–
–
–
–
–
F4
Деград.
++
+
+
–
–
–
–
pH
++
+
+
–
–
–
–
Вязк.
++
+
+
–
–
–
–
Одним из характерных показателей стабильности композиции является, во–первых, постоянство pH и вязкости, а также, постоянство содержания активных ингредиентов (т.е., компонента (a) и компонента (b)). Кроме того, можно определять содержание продуктов деградации в композиции для оценки стабильности композиции.
С учетом этого, проведенные тесты стабильности показали, что как количество компонентов активных ингредиентов в композиции, так и их специфическая молекулярная масса, и кроме того, также pH и также, значительно, используемая буферная система, оказывает значительное влияние на стабильность, в частности, стабильность при хранении, лежащих в основе композиций, для композиции A1, которая имеет специфическую согласованность компонентов, для которой показаны лучшие свойства, в этой связи.
Кроме того, тесты с использованием различных буферных систем показывают, что, значительной, надежной длительной стабильности можно достигать только с использованием фосфатной буферной системы по изобретению. Это обусловлено тем, как неожиданно показано по тестам стабильности авторов настоящего изобретения, только такая фосфатная буферная система – по сравнению с другими возможными применимыми буферными системами – обуславливает целевую и надежную длительную стабилизацию композиции по изобретению даже в течение длительных периодов. В отличие от этого, с другими буферными системами, которые можно использовать в пределах совместимого диапазона pH, например, такими как буферная система угольная кислота/бикарбонат, буферная система угольная кислота/силикат, буферная система уксусная кислота/ацетат, буферная система лимонная кислота/цитрат или т.п., такие хорошие результаты стабильности невозможно получить или не всегда возможно надежно получать. Без намерения быть связанными конкретной теорией, этот эффект фосфатной буферной системы, используемой по изобретению, можно, вероятно, приписать вторичным эффектам, например, применительно к дополнительной стабилизации матрикса или гидрогеля на основе компонентов (a) и (b) в композиции.
Как показано по вышеуказанным результатам тестов стабильности авторов настоящего изобретения, потребовались интенсивная исследовательская работа авторов настоящего изобретения, чтобы найти стабильную композицию для лечения, предпочтительно, воспалительных заболеваний мочеполовых путей, в частности, воспалительных заболеваний мочевого пузыря, предпочтительно, цистита, вида по настоящему изобретению.
Кроме того, вышеуказанные тесты стабильности также показали сложность способа достижения цели настоящего изобретения, обнаруженного авторами настоящего изобретения. Это включает совместное присутствие активных ингредиентов или компонентов (a) и (b) в определенных количествах с одновременным соблюдением или поддержанием pH композиции в пределах определенного выше диапазона – а также, дополнительные факторы, такие как выбор подходящей буферной системы.
Неожиданно, способ по изобретению в конечном счете, осуществлен с использованием только небольшого количества дополнительных ингредиентов, которые, однако, не влияют на фармакологическую эффективность лежащих в основе активных ингредиентов; это имеет критическую важность, применительно к намеченному фармацевтическому действию.
Результаты показывают, не в последнюю очередь, в целом, отличную длительную стабильность композиции по изобретению.
3.
Наблюдения применения и исследования эффективности
На протяжении периода двух месяцев, в соответствующих группах субъектов с диагностированным интерстициальным (т.е., небактериальным) циститом вводят вышеуказанные композиции A1 и B1, B4 (количество сульфата хондроитина натрия); B5, B8 (количество гиалуроната натрия); C1, C2 (молярная масса сульфата хондроитина натрия); D1, D2 (молярная масса гиалуроната натрия) а также, E1 и E4 (pH). Введение проводят посредством инстилляции в мочевой пузырь. Введение повторяют в каждом случае каждую неделю, на протяжении периода двух месяцев. Объем, вводимый посредством инстилляции композиции, составляет 50 мл в каждом случае. 10 тестируемых субъектов тестируют на способ или композицию. Интервалы тестирования составляют в каждом случае 1 неделю, 2 недели, 1 месяц и наконец, 2 месяца, на основании, в каждом случае, суток первой инстилляции. По этому способу, проводят следующие тесты:
a) В контексте первой группы тестов, тестируемые субъекты указывают свои субъективные ощущения на основании шкалы оценок от 1 до 6 (от 1=очень хорошо до 6=неудовлетворительно), где возможны также любые промежуточное соединение. Этот тест сфокусирован, в частности, на боли в области мочевого пузыря и таза, избыточных неотложных позывах к мочеиспусканию и на малой емкости мочевого пузыря. Устанавливают соответствующие средние значения и ассоциированные стандартные отклонения.
b) Во втором тесте, цитоскопию проводят через месяц после первого введения вышеупомянутых композиций в соответствующих группах тестируемых субъектов, с использованием эндоскопа для визуальной оценки уротелия мочевого пузыря.
Whitley et al.
C. B., Ridnour, M. D., Draper, K. A., Dutton, C. M. и Negila, J. P.
c) Кроме того, образцы мочи собирают в начале теста и через один месяц, и содержание гликозаминогликана в моче устанавливают в соответствии со способом  (cf. : Diagnostic test for mucopolysaccharidosis. I. Direct method for quantifying excessive urinary glycosaminoglycan excretion. Clin. Chem., 35: 374, 1989), включающим окрашивание гликозаминогликанов, присутствующих в моче, с использованием диметилметиленового синего, и последующее определение их концентрации посредством спектроскопии. В этой связи, известно, что у пациентов с диагностированным интерстициальным циститом существует концентрация гликозаминогликана, присутствующего в моче, которая отличается от концентрации у здоровых индивидуумов, т.е., у пациентов, у которых не детектирован интерстициальный цистит. В этой связи, также известно, что у пациентов с интерстициальным циститом на очень поздних стадиях или хроническим интерстициальным циститом, содержание гликозаминогликана в моче уменьшено по сравнению с контрольной группой без детекции, в то время как содержание гликозаминогликана в моче у тестируемых субъектов с интерстициальным циститом на начальной стадии или на не очень поздней стадии увеличено.
Тесты и исследования эффективности показывают, что наилучшая эффективность, применительно к лечению лежащего в основе заболевания в форме интерстициального цистита, существует для композиции A1, по сравнению с дополнительными композициями, как указано выше. В частности, можно наблюдать явное улучшение качества жизни в отношении здоровья, кроме того, у тестируемых субъектов из группы, подвергнутой лечению с использованием композиции A1, фактически интактную слизистую оболочку мочевого пузыря и кроме того, отсутствие очагов и отсутствие кровотечений в уротелии. Кроме того, присутствует явное улучшение содержания гликозаминогликана. Тесты, таким образом, показывают, в общем, также необычайную терапевтическую эффективность изобретательской концепции.