КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ УЛУЧШЕНИЯ ПРОГНОЗА ЧЕЛОВЕКА С СУБАРАХНОИДАЛЬНЫМ КРОВОИЗЛИЯНИЕМ

1. Способ лечения задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где повреждение головного мозга включает прерывание по меньшей мере одной церебральной артерии в субарахноидальном пространстве, предусматривающий:
(a) обеспечение сайт-специфической фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей:
(i) состоящий из микрочастиц состав терапевтического агента, где терапевтический агент содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, где состоящий из микрочастиц состав характеризуется:
1. множеством микрочастиц, имеющих однородное распределение размера;
2. диспергированием терапевтического агента среди микрочастиц, нахождением в ядре, окруженном покрытием, адсорбированием в частицах или нахождением в их комбинации;
3. замедленным высвобождением терапевтического агента из каждой микрочастицы;
4. будучи дисперсией, своей текучестью вокруг церебральной артерии в субарахноидальном пространстве головного мозга, подверженной риску прерывания в связи с повреждением головного мозга; и
(ii) фармацевтически приемлемый носитель; и
(b) локальное введение терапевтического количества фармацевтической композиции средством для введения терапевтического количества фармацевтической композиции в сайт введения,
где терапевтическое количество, которое контактирует с церебральной артерией и протекает вокруг церебральной артерии в субарахноидальном пространстве, является эффективным для уменьшения признаков или симптомов по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга, без риска нежелательных системных побочных эффектов, и
где по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой по меньшей мере одно из задержанной церебральной ишемии (DCI), кортикально распространяющейся ишемии (CSI) с множеством микротромбоэмболов и ангиографического вазоспазма.
2. Способ по п. 1, где на стадии (b) средством для введения является инъекционное устройство, и сайтом введения является заполненное жидкостью пространство или полость в непосредственной близости по меньшей мере от одной церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга.
3. Способ по п. 1, где на стадии (b) средством для введения является инъекционное устройство, и сайтом введения является желудочек головного мозга, цистерна головного мозга или спинальное субарахноидальное пространство.
4. Способ по п. 2, где инъекционным устройством является игла, канюля, катетер или их комбинация.
5. Способ по п. 3, где состоящий из микрочастиц состав переносится потоком цереброспинальной жидкости CSF из церебрального желудочка, церебральной цистерны или спинального субарахноидального пространства для контакта с церебральной артерией, нарушенной повреждением головного мозга в субарахноидальном пространстве.
6. Способ по п. 1, где терапевтическое количество является эффективным для увеличения внутреннего диаметра церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, по сравнению с контролем.
7. Способ по п. 1, где повреждение мозга является результатом аневризмы, внезапного травматического повреждения головы, субарахноидального кровоизлияния (SAH) или их комбинации.
8. Способ по п. 7, где повреждение головного мозга является результатом субарахноидального кровоизлияния.
9. Способ по п. 1, где по меньшей мере одно задержанное осложнение, связанное с повреждением головного мозга, дополнительно включает по меньшей мере одно из интрацеребральной гематомы, интравентрикулярного кровоизлияния, лихорадки, поведенческого дефицита (нарушения), неврологического дефицита (нарушения), инфаркта головного мозга и гибели нейроцитов.
10. Способ по п. 9, где поведенческий дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный поведенческий дефицит (нарушение) включает увеличение аппетита.
11. Способ по п. 9, где неврологический дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный неврологический дефицит (нарушение) включает улучшение атаксии или пареза.
12. Способ по п. 1, где фармацевтическая композиция проявляет локализованный фармакологический эффект при лечении по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга.
13. Способ по п. 1, где фармацевтическая композиция проявляет диффузное фармакологическое действие по всему головному мозгу при лечении по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга.
14. Способ по п. 1, где каждая микрочастица содержит матрицу.
15. Способ по п. 1, где состоящий из микрочастиц состав дополнительно содержит множество микрочастиц, импрегнированных блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов.
16. Способ по п. 1, где состоящий из микрочастиц состав содержит жидкую суспензию микрочастиц.
17. Способ по п. 1, где желудочек головного мозга представляет собой латеральный желудочек, третий желудочек, четвертый желудочек или их комбинацию.
18. Способ по п. 1, где состоящий из микрочастиц состав микрочастиц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит соединение с медленным высвобождением.
19. Способ по п. 18, где соединением с медленным высвобождением является полимер.
20. Способ по п. 19, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов расположен на полимере с медленным высвобождением или в полимере с медленным высвобождением.
21. Способ по п. 20, где состоящий из микрочастиц состав блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит поли(D,L-лактид-со-гликолид).
22. Способ по п. 20, где состоящий из микрочастиц состав блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит поли(ортоэфир).
23. Способ по п. 20, где состоящий из микрочастиц состав микрочастиц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит полиангидрид.
24. Способ по п. 1, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации.
25. Способ по п. 1, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов.
26. Способ по п. 25, где дигидропиридиновым блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов является нимодипин.
27. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит соединение в виде геля.
28. Способ по п. 27, где соединение в виде геля представляет собой биоразлагаемый гидрогель.
29. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемый носитель не содержит гиалуроновой кислоты.
30. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту.
31. Способ по п. 30, где фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту в диапазоне от 0% до 5%.
32. Способ по п. 31, где фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,3% гиалуроновой кислоты.
33. Способ по п. 31, где фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 5% гиалуроновой кислоты.
34. Полутвердая, состоящая из микрочастиц система доставки для лечения задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где повреждение головного мозга прерывает по меньшей мере одну церебральную артерию в субарахноидальном пространстве, причем система включает:
(a) фармацевтическую композицию, содержащую:
(i) состоящий из микрочастиц состав терапевтического агента, где терапевтический агент содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, где состоящий из микрочастиц состав характеризуется:
1. множеством микрочастиц, имеющих однородное распределение размера;
2. диспергированием терапевтического агента среди микрочастиц, нахождением в ядре, окруженном покрытием, адсорбированием в частицах или нахождением в их комбинации;
3. замедленным высвобождением терапевтического агента из каждой микрочастицы;
4. будучи дисперсией, своей текучестью вокруг церебральной артерии в субарахноидальном пространстве головного мозга, подверженной риску прерывания в связи с повреждением головного мозга; и
(ii) фармацевтически приемлемый носитель; и
(b) средство для локального введения терапевтического количества фармацевтической композиции в сайт введения,
где терапевтическое количество, которое контактирует с церебральной артерией и протекает вокруг церебральной артерии в субарахноидальном пространстве, является эффективным для уменьшения признаков и симптомов по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга, без риска нежелательных системных побочных эффектов.
35. Система по п. 34, где по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой по меньшей мере одно из задержанной церебральной ишемии (DCI), кортикально распространяющейся ишемии (CSI) с микротромбоэмболами и ангиографического вазоспазма.
36. Система по п. 34, где средством для введения является инъекционное устройство, и сайтом введения является желудочек головного мозга.
37. Система по п. 36, где инъекционным устройством является игла, канюля, катетер или их комбинация.
38. Система по п. 34, где терапевтическое количество является эффективным для увеличения внутреннего диаметра церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, по сравнению с контролем.
39. Система по п. 34, где повреждение мозга является результатом аневризмы, внезапного травматического повреждения головы, субарахноидального кровоизлияния (SAH) или их комбинацией.
40. Система по п. 39, где повреждение головного мозга является результатом субарахноидального кровоизлияния.
41. Система по п. 34, где по меньшей мере одно задержанное осложнение, связанное с повреждением головного мозга, дополнительно содержит по меньшей мере одно из интрацеребральной гематомы, интравентрикулярного кровоизлияния, лихорадки, поведенческого дефицита (нарушения), неврологического дефицита (нарушения), инфаркта головного мозга и гибели нейроцитов.
42. Система по п. 41, где поведенческий дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный поведенческий дефицит (нарушение) включает увеличение аппетита.
43. Система по п. 41, где неврологический дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный неврологический дефицит (нарушение) включает улучшение атаксии или пареза.
44. Система по п. 34, где фармацевтическая композиция проявляет локализованное фармакологическое действие при лечении по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга.
45. Система по п. 34, где фармацевтическая композиция проявляет диффузное фармакологическое действие по всему головному мозгу при лечении по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга.
46. Система по п. 34, где каждая микрочастица содержит матрицу.
47. Система по п. 34, где состоящий из микрочастиц препарат дополнительно содержит множество микрочастиц, импрегнированных блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов.
48. Система по п. 34, где состав микрочастиц содержит жидкую суспензию микрочастиц.
49. Система по п. 34, где желудочек головного мозга представляет собой латеральный желудочек, третий желудочек, четвертый желудочек или их комбинацию.
50. Система по п. 34, где состоящий из микрочастиц состав блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит соединение с медленным высвобождением.
51. Система по п. 50, где соединение с медленным высвобождением представляет собой полимер.
52. Система по п. 51, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов расположен на полимере с медленным высвобождением или в полимере с медленным высвобождением.
53. Система по п. 50, где состоящий из микрочастиц состав блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит поли(D,L-лактид-со-гликолид).
54. Система по п. 50, где состоящий из микрочастиц состав блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит поли(ортоэфир).
55. Система по п. 50, где состоящий из микрочастиц препарат блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит полиангидрид.
56. Система по п. 34, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации.
57. Система по п. 34, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов.
58. Система по п. 57, где дигидропиридиновым блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов является нимодипин.
59. Система по п. 34, где фармацевтически приемлемый носитель содержит соединение в виде геля.
60. Система по п. 59, где соединение в виде геля представляет собой биоразлагаемый гидрогель.
61. Система по п. 34, где фармацевтически приемлемый носитель не содержит гиалуроновой кислоты.
62. Система по п. 34, где фармацевтически приемлемый носитель представляет собой гиалуроновую кислоту.
63. Система по п. 62, где фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту в диапазоне от 0% до 5%.
64. Система по п. 63, где фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,3% гиалуроновой кислоты.
65. Система по п. 63, где фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 5% гиалуроновой кислоты.
66. Способ по п. 2, где заполненное жидкостью пространство или полость в непосредственной близости по меньшей мере от одной церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, включает либо церебральный желудочек, церебральную цистерну, либо спинальное субарахноидальное пространство.
67. Применение состоящей из микрочастиц фармацевтической композиции с замедленным высвобождением, содержащей:
(a) состоящий из микрочастиц состав, содержащий терапевтический агент, где терапевтический агент содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, где состоящий из микрочастиц состав характеризуется:
1. множеством микрочастиц, имеющих однородное распределение размера;
2. диспергированием терапевтического агента среди микрочастиц, нахождением в ядре, окруженном покрытием, адсорбированием в частицах или нахождением в их комбинации;
3. замедленным высвобождением терапевтического агента из каждой микрочастицы;
4. будучи дисперсией, своей текучестью вокруг церебральной артерии в субарахноидальном пространстве головного мозга подверженной риску прерывания в связи с повреждением головного мозга; и
(b) фармацевтически приемлемый носитель; для получения лекарственного средства для терапевтического лечения задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где повреждение головного мозга включает прерывание по меньшей мере одной церебральной артерии в субарахноидальном пространстве, где по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой по меньшей мере одно из задержанной церебральной анемии (DCI), кортикально распространяющейся ишемии (CSI) с множеством микротромбоэмболов и ангиографического вазоспазма.
68. Применение по п. 67, где повреждение головного мозга является результатом аневризмы, внезапного травматического повреждения головы, субарахноидального кровоизлияния или их комбинации.
69. Применение по п. 68, где повреждение головного мозга является результатом субарахноидального кровоизлияния.
70. Применение по п. 67, где по меньшей мере одно задержанное осложнение, связанное с повреждением головного мозга, дополнительно включает по меньшей мере одно из интрацеребральной гематомы, интравентрикулярного кровоизлияния, лихорадки, поведенческого дефицита (нарушения), неврологического дефицита (нарушения), инфаркта головного мозга и гибели нейроцитов.
71. Применение по п. 67, где фармацевтическая композиция проявляет локализованное фармакологическое действие.
72. Применение по п. 67, где фармацевтическая композиция проявляет диффузное фармакологическое действие по всему головному мозгу.
73. Применение по п. 67, где каждая микрочастица содержит матрицу.
74. Применение по п. 67, где состоящая из микрочастиц композиция с замедленным высвобождением дополнительно содержит множество микрочастиц, импрегнированных блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов.
75. Применение по п. 67, где состоящая из микрочастиц композиция с замедленным высвобождением содержит жидкую суспензию микрочастиц.
76. Применение по п. 67, где состоящая из микрочастиц композиция с замедленным высвобождением блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит соединение с медленным высвобождением.
77. Применение по п. 76, где соединение с медленным высвобождением представляет собой полимер.
78. Применение по п. 76, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов расположен на полимере с медленным высвобождением или в полимере с медленным высвобождением.
79. Применение по п. 67, где состоящий из микрочастиц состав с замедленным высвобождением содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, содержащий поли(D,L-лактид-со-гликолид).
80. Применение по п. 78, где состоящая из микрочастиц композиция с замедленным высвобождением блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит поли(ортоэфир).
81. Применение по п. 78, где состоящая из микрочастиц композиция с замедленным высвобождением блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит полиангидрид.
82. Применение по п. 67, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации.
83. Применение по п. 67, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов.
84. Применение по п. 83, где дигидропиридиновым блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов является нимодипин.
85. Применение по п. 67, где фармацевтически приемлемый носитель содержит соединение в виде геля.
86. Применение по п. 85, где соединение в виде геля представляет собой биоразлагаемый гидрогель.
87. Применение по п. 67, где фармацевтически приемлемый носитель не содержит гиалуроновой кислоты.
88. Применение по п. 67, где фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту.
89. Применение по п. 88, где фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту в диапазоне от 0% до 5%.
90. Применение по п. 89, где фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,3% гиалуроновой кислоты.
91. Применение по п. 89, где фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 5% гиалуроновой кислоты.
92. Применение по п. 81, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов находится в ядре микрочастиц, окруженном покрытием, диспергирован среди частиц, адсорбирован в частицах или находится в их комбинации.
93. Система по п. 30, где средством для введения является инъекционное устройство, и сайт введения находится в непосредственной близости по меньшей мере от одной церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга.
94. Система по п. 93, где сайтом введения является церебральный желудочек, церебральная цистерна, либо спинальное субарахноидальное пространство.
95. Система по п. 93, где состоящий из микрочастиц состав переносится потоком цереброспинальной жидкости из церебрального желудочка, церебральной цистерны или спинального субарахноидального пространства для контакта с церебральной артерией, нарушенной повреждением головного мозга в субарахноидальном пространстве.