Клеточные технологии - новая эра нейрорепарации инфаркта мозга

Клеточные технологии -новая эра нейрорепарации инфаркта мозга

Анацкая Л.Н., кандидат медицинских наук,

ведущий научный сотрудник РНПЦ неврологии и нейрохирургии, Минск

Шанько Ю.Г., доктор медицинских наук, профессор,

заместитель директора по научной работе РНПЦ неврологии и нейрохирургии, Минск

Anatskaia L.N., Shanko J.G.

Republic Scientific-Practical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus Cell-based therapy - new era of neuroreparation in stroke

Резюме. На экспериментальной модели инсульта и при исследовании пациентов с инфарктом мозга были установлены ведущие звенья репаративных постишемических процессов, обеспечивающие пластичность мозга: ангиогенез, нейрогенез, отрастание аксонов, синаптоге-нез, формирование нейрональных сетей. В настоящее время используются две основные стратегии клеточной терапии в лечении инфаркта мозга: трансплантация экзогенных гетерогенных и аутологичных стволовых клеток и стимуляция эндогенных нейрональных стволовых клеток и эндотелиальных прогениторных клеток Определение нейрорепаративного потенциала клеточной терапии в сочетании с фармакотерапией и нейрореабилитацией позволит повысить эффективность функционального восстановления пациентов с инфарктом мозга. Ключевые слова: инфаркт мозга, нейрогенез, ангиогенез, стволовые нейрональные клетки, эндотелиальные прогениторные клетки. Summary. Studies in animal models and patients with stroke have shown that stem cell transplantation can improve function by replacing neurons or by trophic actions, modulation of inflammation, promotion of angiogenesis, neurogenesis and axonal plasticity, and neuroprotection. Cell-based therapy can be categorized into two main strategies. The transplantation of exogenous stem cells and the activation of endogenous neural stem and endothelial progenttor cells are promising treatments for stroke. Determining of neuroreparative potential of cell therapy in combination wtth pharmacotherapy and neurorehabilitation will help to improve functional recovery of patients with cerebral Infarction. Keywords: cerebral infarction, neurogenesis, angiogenesis, neuronal stem cell, endothelial progenttor cell.

Инфаркт мозга (ИМ) занимает второе место среди причин смертности в мире. Около 15 млн пациентов ежегодно переносят ИМ, из них 6 млн умирают. За исключением тромболизиса, который проводится только 3% пациентов, на сегодняшний день отсутствуют какие-либо другие лекарственные средства и методы лечения ИМ с доказанной клинической эффективностью. Ранняя 30-дневная смертность при ИМ варьирует в разных странах мира от 8 до 50%.

Результатом острой фокальной ишемии мозга является острая энергетическая недостаточность нейронов, астроци-тов, олигодендроцитов и церебрального эндотелия. Современная стратегия лечения ИМ направлена в первую очередь на уменьшение очага ишемии и снижение риска гибели нейронов в первые 6-12 часов заболевания (в период терапевтического окна). Однако ремоделирование сосудистого русла, синапсов и регенерация нейронов, нейроглии продолжается в течение нескольких недель после ИМ,

что может стать предпосылкой для второго терапевтического окна в лечении ишемического инсульта.

При ИМ поражается множество ней-роанатомических структур, содержащих различные клетки нервной ткани с множественными паттернами взаимосвязи, которые никогда не достигают исходного уровня после инсульта. Однако перестройка базовых анатомических структур и формирование синапсов может послужить основой нейрональной регенерации. Эффективность клеточной терапии при ИМ была доказана в эксперименте задолго до бума стволовых клеток в ней-робиологии [4]. На экспериментальной модели острой ишемии головного мозга и при исследовании пациентов с ИМ были установлены основные звенья репара-тивных процессов и вовлеченные в них анатомические и химические субстраты, обеспечивающие пластичность мозга: ангиогенез, нейрогенез, отрастание аксонов, синаптогенез, формирование ней-рональных сетей [10].

Эндогенный нейрогенез

Нейрогенез топически в головном мозге наблюдается в субвентрикулярной зоне (СВЗ) боковых желудочков, субгранулярной зоне (СГЗ) зубчатой извилины гиппокампа, в субстанции Nigra и оль-факторных луковицах [7, 31]. Генерация нейронов и нейроглии осуществляется из стволовых нейрональных клеток (СНК) головного мозга. В норме в мозге взрослого человека СНК из СВЗ мигрируют вдоль ростральных миграционных потоков в СГЗ зубчатой извилины гиппокам-па к ольфакторным луковицам, где они дифференцируются в интернейроны [7]. Изолированные СНК способны к пролиферации индуцированной факторами роста - фактором роста фибробластов (FGF), эпидермальным фактором роста (EGF), с последующей дифференциацией в нейроны и глиальные клетки. С целью определения репаративного потенциала СНК мозга была проведена их успешная трансплантация из СВЗ и СГЗ на животную модель ИМ [31].

Рисунок 1

Ниши для нейрональных стволовых клеток в нейрососудистых единицах СВЗ боковых желудочков [6]

эпенд/мальные клетки

перицит

Ниши для нейрональных стволовых

клеток

Концептуально основной морфофун-кциональной единицей головного мозга и гематоэнцефалического барьера считаются нейрососудистые единицы (НСЕ). Они представляют собой микроанатомические многоклеточные комплексы, состоящие из эндотелиальных клеток, перицитов, нейронов и глиальных клеток, а также факторов роста и белков внеклеточного матрикса, которые находятся в физической близости к эндотелию [6]. Нейрососудистые единицы преимущественно в СВЗ боковых желедочков являются нишами для СНК. Ангиогенные ниши представляют собой микроанатомические единицы, в которых СНК интимно взаимодействуют с эпендимальными клетками желудочков мозга и капиллярами гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [6, 33]. Необходимо отметить, что в этих нишах к эндотелию капилляров не примыкают ножки астроцитов и отсутствует их перицитарное покрытие, что позволяет СНК получать сигналы напрямую от эн-дотелиоцитов, эпендимальных клеток и цереброспинальной жидкости. В области микрососудистых ниш СНК секретируют множество факторов роста - васкулоэн-дотелиальный фактор роста (УБЭР), ней-ротрофический мозговой фактор (ВйИР), фактор пигментного эпителия и другие, являющиеся сигналами как для обновления СНК, так и для их гибели [19]. Поэтому сосудистый компонент в этих нишах играет уникальную ведущую роль в регуляции поведения СНК (рис. 1).

При церебральной ишемии в пределах НСЕ недавно возникшие незрелые нейроны тесно взаимосвязаны с ремоде-лированием сосудов. Поколение новых сосудов в свою очередь усиливает взаимосвязанные процессы нейрорепарации, включая нейрогенез и синаптогенез [16]. Нейрогенез и ангиогенез причинно связа-

ны между собой продукцией сосудистого стромального фактора (Бй 1 а) и ангиопо-этина 1 (Апд 1). Кроме того, БйР 1 и Апд 1 способствуют постинсультной миграции нейробластов, генерируемых в СВЗ, в пограничную зону ишемии, где запускается ней-рогенез [16]. Во время миграции нейробласты тесно связаны с церебральным сосудистым руслом и активно взаимодействуют с микросредой [6]. В краевой зоне ишемии они дифференцируются в зрелые нейроны [31]. После острой ишемии активированный эндотелий церебральных сосудов высвобождает стромальный клеточный фактор 80!^1а, который способствует экспрессии рецепторов нейробластов для Б0Р1 а и СХС-хемокин рецепторы-4 (СХСЯ4), [14]. Блокирование СХСЯ4 останавливает миграцию нейробластов в краевую зону ишемии [14]. Неоваскуляризация головного мозга Васкулярная система мозга в нормальных условиях стабильна, эндотелио-циты не пролиферируют и лишь изредка (1 раз в 7-10 лет) делятся. После ИМ неоваскуляризация зоны ишемии может осуществляться одним из трех путей: васкулогенеза, ангиогенеза и артерио-генеза [2, 24]. Васкулогенез представляет собой эмбриональный путь развития кровеносных сосудов из эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК), мобилизованных из красного костного мозга в периферическую кровь. Эндотелиальные прогениторные клетки - это пул циркулирующих юных форм эндотелиальных клеток, которые способны дифференцироваться в зрелые эндотелиальные клетки. [23]. С другой стороны, циркулирующие прогениторные клетки - менее дифференцированная и гетерогенная популяция клеток, которая способствует также поддержанию гомеостаза клеток мозга. На моделях животных было показано, что эта популяция клеток может дать рост не только эндотелиоцитам, но и нейронам, астроцитам и олигодендроцитам. У пациентов с большей концентрацией ЭПК и УБЭР отмечен статистически достоверно лучший функциональный исход ИМ [20]. Терапевтический потенциал ЭПК был подтвержден при изучении эффективности трансплантации ЭПК мышам с острым ишемическим поражением головного мозга в виде улучшения перфузии

и увеличения плотности капилляров в зоне ишемии [18].

Процессы ангиогенеза необходимы для длительной адаптации тканей в условиях повреждения. Ангиогенез инициируется продукцией VEGF и экспрессией ЭПК рецепторов VEGFR-2 [23]. При ан-гиогенезе происходит эндотелиально-клеточная пролиферация ЭПК с вовлечением зрелых эндотелиоцитов in situ и преобразование незрелых сосудистых структур в зрелые капилляры [28]. У пациентов с ИМ отмечается увеличение концентрации VEGF в сыворотке крови в первые 7—14 дней после ИМ [20]. Рост новых сосудов детерминирован также балансом между стимуляторами и ингибиторами ан-гиогенеза. Стимуляторами ангиогенеза, кроме VEGF FGF и EGF являются также ан-гиогенин, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста а и ß (TGFa и TGFß), оксид азота (NO) и интерлейкин-8. К ингибиторам ангиоге-неза относятся эндостатин, растворимый рецептор VEGF (sVEGF) и тромбоспондин [2, 28]. Ангиогенез может быть индуцирован повышением концентрации стимуляторов роста сосудов или снижением уровня их ингибиторов, а также их комбинацией. Пролиферация эндотелиальных клеток в пограничной зоне ишемии начинается в первые 12-24 ч после инсульта, достигая своего пика через 48 ч и возвращаясь к исходному состоянию через 168 ч [2].

Ангиогенез в постинсультном периоде играет двойную роль. Более высокая микрососудистая плотность в зоне пе-нумбры, с одной стороны, способствует лучшему функциональному исходу ИМ, с другой - более быстрой элиминации некротических масс [2, 26]. Продуцируемый ЭПК эндотелиальный сосудистый фактор роста выполняет нейропротектор-ную роль [28]. Ангиогенез дополнительно можно простимулировать с помощью клеточной терапии. Было показано, что трансплантация стволовых клеток CD34+ после инсульта индуцирует васкуляриза-цию в периинфарктной зоне и усиливает миграцию нейробластов [3].

Высказывается предположение, что основная функция ЭПК - не формирование новых сосудов, а секреция VEGF, FGFb, которые способствуют уже начавшемуся ангиогенезу [2]. Поэтому индукция ангиогенеза может быть достигнута за счет доставки в зону ишемии ангиогенных факторов, включая VEGFFGF и Ang1 [11]. Мобилизация или трансплантация ЭПК (CD34+ и CD 133+) в ишемизированные ткани мозга может стать перспективным подходом в терапии инсульта [13].

№6* 2012

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |l3

Рисунок 2

Парадигмы использования стволовых клеток (СК) в лечении инфаркта мозга

Артериогенез представляет собой формирование коллатералей от уже существующих артериол после окклюзии ствола основной артерии, образование анастомозов или ремоделирование пострадавших артерий, после чего вновь сформированные сосуды переходят в стабильное состояние [19]. В отличие от ангиогенеза, артериогенез активируется повышением компрессионного давления на стенку артерии за счет полной или частичной окклюзии ее просвета, а не гипоксией. Ангиопоэтины 1 и 2, и их рецепторы Т1е2 участвуют в созревании, стабилизации и ремоделировании церебральных артерий [13, 24]. Терапевтические стратегии применения клеточной терапии при инфаркте мозга Есть три ведущие парадигмы использования стволовых клеток (СК) в лечении ИМ: 1) трансплантация экзогенных гетерогенных СНК, полученных из эмбрионального или взрослого головного мозга, или плюрипотентных аутологичных СК, генерированных из бластоцистов и фиброб-ластов (СНК, которые могут привести к формированию нейронов, олигодендро-цитов и астроцитов); 2) трансплантация

экзогенных неневральных стволовых клеток, полученных из эмбриональных тканей, гетерогенных и аутологичных СК из других органов и систем (гематопоэ-тичные и мезенхимальные клетки костного мозга, мезенхимальные стромальные клетки из пуповины, периферической крови, жировой ткани, тератокарциномы и

др.); 3) стимуляция эндогенных СНК, ЭПК и различных факторов репарации (трофических факторов и цитокинов) (рис. 2).

Однако такие вопросы, как сроки терапевтического окна для трансплантации СК; отбор группы пациентов, у которых наиболее вероятна высокая эффективность клеточной терапии; оптимальный путь доставки СК в мозг; наиболее подходящие виды СК и их источники; возможные механизмы восстановления нарушенных функций после трансплантации СК и поиск методов визуализации репаративных процессов в мозге для контроля эффективности клеточной терапии глубоко не изучены в клинике и требуют своего разрешения. Определение нейро-репаративного потенциала клеточной терапии в сочетании с фармакотерапией и нейрореабилитацией позволит повысить эффективность функционального восстановления пациентов с ИМ.

При установлении показаний к клеточной терапии определенное значение имеет локализация и размер очага ИМ. Большинство доклинических исследований показали, что клеточная терапия наиболее эффективна при подкорковых и корковых очагах ИМ [32]. Оптимальное время трансплантации СК может зависеть от их типа и механизма действия. Если лечение направлено на нейропротекторный эффект, то пересадка в первые 3 суток ИМ будет иметь решающее значение.

Определенный путь доставки СК также устанавливает и сроки их трансплантации (рис. 3). Внутрисосудистая трансплантация СК может проводиться как в острейшем периоде ИМ, так и через месяц после инсульта. Чем позже проводится внутрисосудистая трансплантация, тем

Рисунок 3

Пути доставки стволовых клеток при инфаркте мозга

более вероятна выживаемость СК ввиду более слабого воспалительного ответа на их присутствие в мозге. При больших очагах ИМ предпочтителен внутрисосу-дистый путь доставки СК. Внутрисосудис-тая трансплантация СК - наименее ин-вазивный путь их доставки, но он может осложняться клеточной микроэмболией. Оптимальный путь доставки СК не установлен, не ясно, как он взаимосвязан со сроками трансплантации СК, их типом и механизмом действия.

Внутривенно вводятся аутологичные мезенхимальные стволовые клетки (МСК) или аллогенные МСК, культивируемые ex vivo. В эксперименте показано, что введение МСК в краевую зону ИМ животным приводило к регенерации нейронов, улучшало частоту выживаемости животных и благоприятных функциональных исходов [25]. Имплантируемые интракаротидно или внутривенно на моделях животных с острой ишемией МСК обладали способностью проникать через ГЭБ и мигрировать в зону ишемии, уменьшая неврологический дефицит [24].

Виды стволовых клеток

для лечения инфаркта мозга

После трансплантации СНК быстро пролиферировали и дифферцировались в нейроны и глиальные клетки, мигрировали в зону ишемии с последующим хорошим функциональным исходом острой ишемии, однако были отмечены случаи злокачественной пролиферации этих клеток [9, 33, 34].

Аутологичные МСК (Сй34-) имеют ряд преимуществ: различные клетки мозга и сосудов толерантны к ним, в связи с чем не требуется назначение иммуно-супрессоров. Аллогенные МСК обладают мультипотентными возможностями in vitro и in vivo, стимулируют нейрогенез, уменьшают диаметр очага инфаркта, обладают антиапоптозным эффектом, их легко изолировать из жировой ткани, костного мозга [25]. В эксперименте и в клинике доказана их безопасность при интракра-ниальной трансплантации в плане риска новообразований. Появилась новая технология получения индуцированных плюрипотентных стволовых клеток путем перепрограммирования фибробластов кожи взрослого человека. Эти клетки обладают потенциалом дифференцировки в три зачаточных слоя, включая нейроны и другие клетки нервной ткани [18, 33].

Большим репаративным потенциалом обладают также мультипотентные прогениторные стволовые клетки (МПСК) взрослых. Мультипотентные прогенитор-ные стволовые клетки - это очень мелкие

эмбриональноподобные СК, полученные из костного мозга, которые могут дифференцироваться в клетки мезодермально-го, эндо- или эктодермальных слоев [17]. Однако на животной модели инсульта в зоне ишемии удалось определить всего несколько клеток, не наблюдалось также увеличения продукции трофических факторов роста, несмотря на прекрасные результаты исхода заболевания. Имеются свидетельства, что МПСК способны дифференцировать в эндотелиальные, усиливая неоваскуляризацию зоны церебральной ишемии [33]. Механизм их эффективного воздействия на нейроре-парацию пока до конца не изучен. Однако использование МПСК весьма перспективно, так как для их генерации не требуется этического разрешения забора клеточного материала, а их воспроизведение не представляет никаких сложностей.

Клетки из оболочки аксонов нейронов ольфакторных луковиц, которые имеют свойства как шванновских клеток, так и астроцитов, также имеют высокий репа-ративный потенциал в лечении ИМ [25].

Большинство попыток ускорения ангиогенеза с помощью СК проходило с использованием факторов роста, которые способствовали их мобилизации из костного мозга в кровь; иногда комбинированно с изоляцией и реинфузией этих клеток после экспансии и дифференцировки ex vivo в ЭПК [30]. Четкое улучшение кровотока наблюдалось in vivo в основном на животных моделях. Периферический хоуминг и его регуляция, а также конечная диффе-ренцировка ЭПК в местах восстановления сосудов менее изучены, но имеют первостепенное значение для эффективности

и безопасности применения СК [30]. Без всестороннего понимания биологии ЭПК дальнейшее развитие клеточных технологий в медицине невозможно. Однако однозначных выводов о роли циркулирующих ЭПК клеток в остром периоде ИМ и влиянии отдельных фармакологических препаратов на мобилизацию ЭПК пока нет (рис. 4). Стимуляция эндогенного нейрогенеза и ангиогенеза Большое значение для полноценного восстановления пациента после перенесенного ИМ имеет стимуляция эндогенного нейрогенеза и ангиогенеза (миграции НСК, ЭПК, их пролиферация и дифференцирование). Было показано, что генетическая аблация вновь образованных нейро-бластов в первые 24 часа после инсульта вызывала утяжеление состояния больных и сопровождалась более выраженным ише-мическим поражением головного мозга [1]. Функциональное улучшение состояния пациента может быть обусловлено как формированием нейробластов и их трофическим эффектом в первые дни после инсульта, так и сменой нейронов в более поздние сроки [1].

Во многих исследованиях было показано, что имплантируемые СК способны мигрировать в зону ишемии и дифференцироваться там в нейроны и глиальные клетки, а также формировать синапсы и интегрироваться в нейрональные сети [2, 3, 5]. Однако в течение последних десяти лет было продемонстрировано, что клиническая эффективность клеточной терапии не зависит от уровня трансплантируемых СК в краевую зону ишемии, их интеграции в нейрональные сети, способности проникать через ГЭБ, так как

Рисунок 4

Схема мобилизации и дифференциации стволовых прогениторных клеток (СПК) костного мозга в нейрональные и эндотелиальные прогениторные клетки (НПК и ЭПК) при инфаркте мозга

№6^ 2012

МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |l5

клинический эффект появляется задолго до дифференцировки и интеграции трансплантируемых Ск [14]. Вероятнее всего, трансплантируемые СК продуцируют факторы роста (VEGF FGI[f Вй^), которые способствуют выживанию уже существующих нейронов в зоне пенумбры. Эти трофические факторы также способствуют локальному синаптогенезу [15, 22].

Эндогенный нейрогенез усиливается при ишемическом поражении мозга. Трансплантируемые СК стимулируют процессы эндогенной репарации. Стро-мальный полученный из СК фактор-1 и его рецепторы, СХСЯ4 способствуют мобилизации и миграции СК [15]. Экзогенные СК обладают нейропротекторным эффектом для выживания новых нейронов и клеток нейроглии, подавляя апоптоз в зоне ишемии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что воспаление, которое первоначально рассматривалось как процесс, препятствующий выживанию вновь образованных нейронов, также может быть модулятором как для НСК, так и для ангио-генеза. В настоящее время для модуляции воспаления используются нейротрофи-ческий фактор цитокин и стимулирующий фактор колоний гранулоцитов [27].

Требует дальнейшего изучения технология применения комбинированной стратегии с использованием СК, трофических факторов и фармакологических препаратов, обладающих доказанным репаративным потенциалом, в комплексе с реабилитационными мероприятиями. Несмотря на высокие терапевтические возможности СК в лечении ИМ, клеточная терапия должна использоваться с осторожностью ввиду вероятного онко-генного потенциала.

Лекарственные средства,

стимулирующие процессы

нейрорепарации

Среди фармакологических препаратов, стимулирующих эндогенные церебральные репаративные процессы, эндогенный нейротрофический потенциал в эксперименте и клинически был доказан только у цитиколина. Несколько соединений с ангиогенным потенциалом проходят клинические испытания, включая силде-нафил [5, 26]. Статины также обладают плейотропными эффектами, способствуя репарации мозга после острой ишемии и черепно-мозговой травмы [5]. Они регулируют метаболизм N0 и глутамата в мозге, модулируют воспалительный ответ и иммунные реакции, обладают антиапоп-тозным эффектом, а также потенциируют ангиогенез церебральных сосудов [8, 12]. Недавние клинические исследования

продемонстрировали нейропротекторное действие статинов в остром периоде ИМ [12]. У пациентов, принимавших статины до ИМ, была установлена высокая вероятность благоприятного исхода в первые три месяца после ИМ по сравнению с теми, кто не принимал статины до заболевания, несмотря на одинаковую тяжесть клинических проявлений [12]. Аналогичный положительный эффект статинов наблюдался также у пациентов, которым проводился системный тромболизис с 1РА [12]. Кроме того, данные проспективных исследований показали, что отмена статинов в остром периоде ИМ взаимосвязана в значительной мере с высокой вероятностью раннего неврологического ухудшения и плохого исхода ИМ [12].

В эксперименте установлено, что при острой церебральной гипоксии увеличивается продукция эритропоэтина (ЭП0) и экспрессия его рецепторов в мозге, в связи с тем что ЭПО увеличивает толерантность мозга к гипоксии [21]. При острой церебральной ишемии и снижении давления кислорода крови наблюдается также высвобождение ЭП0 в периферическую кровь, где он связывается со своими рецепторами на прогениторных эритроидных клетках, которые активно продуцируют ЭПО, способствуя эритро-поэзу. От уровня ЭП0 в мозге зависит не только степень ангиогенеза, но и уровень нейрогенеза, а соответственно, и церебропротекции [29]. Уровень ЭПО в плазме крови взаимосвязан также с количеством и функцией циркулирующих ЭПК [21]. Эритропоэтин способствует увеличению активности eN0S, а также умеренному увеличению продукции VEGF эндотелиальными прогениторными клетками, продукции металлопротеиназ и миграции ЭПК, опосредованно предохраняя целлюлярный матрикс гЭб. Эритропоэтин предупреждает апоптоз микроглии, содействуя сохранению или реорганизации нейрососудистых единиц в зоне ишемии. Показана высокая эффективность применения эритропоэтина в остром периоде ИМ в эксперименте [5]. Использование эритропоэтина в лечении пациентов с ИМ перспективно.

Таким образом, репарация и ремо-делирование церебральнососудистых структур после ИМ обусловлены, во-первых, индукцией эндогенного ангио-генеза, взаимосвязанного с активацией нейрогенеза и миграцией НСК и ЭПК в зону ишемии; во-вторых, стимуляцией синаптогенеза между астроцитами и олигодендроцитами в зоне ишемии с отрастанием нейритов, обеспечивающих

пластичность мозга. Процессы постинсультной репарации головного мозга могут быть активированы как с помощью современных клеточных технологий, так и фармакотерапией в сочетании с комплексом реабилитационных мероприятий, позволяющих повысить эффективность функционального восстановления пациентов с инфарктом мозга.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Andres R.H., Hoiie N, Siikker W. et al. // Brain. -2011. - Vol. 134. - P.1777-1789.

2. Beck H., Plate K.H. // Acta Neuropathol. - 2009. -Vol. 117, N5. - P.481-496.

3. Bliss TM., Andres R.H., Steinberg G.K. // Neurobiol. Dis. - 2010. - Vol. 37. - P.275-283.

4. Buhnemann C., Scholz A,, Bernreuther C. et al. // Brain. - 2006. - Vol. 129. - P.3238-3248.

5. Burns TC., Verfaillie C.M., Low W.C. // J. Comp. Neurol. - 2009. - Vol. 515. - P.125-144.

6. Cardoso FL., Brites D., Biito M.A. // Brain. Res. Rev. -2010. - Vol. 64. - P.328-363.

7. Curtis M.A, Kam M, NannmarkU. et al. // Science. -2007. - Vol. 315. - P.1243-1249.

8. Cui X., Chopp M., Zacharek A. et al. // Neurobiol. Dis. - 2009. - Vol. 36, N1. - P.35-41.

9. Daadi M.M., Maag A.L., Steinberg G.K. // PLOS One. - 2008. - Vol. 3. - P.e1644.

10. Deb P., Sharma S., Hassan K.M. // Pathophysiology. - 2010. - Vol. 17. - P.197- 218.

11. Dihne M, Hartung H, Settz R.J. // Stroke. - 2011. -Vol. 42. - P.2342-2350.

12. Elewa H.F, El-Remessy A.B., Somanath P.R., Fagan S.C. // Pharmacotherapy - 2010. - Vol. 30, N2. - P.169-176.

13. Font M.A, Arboix A., Krupinski J. // Cur. Cardiol. Rev. - 2010. - Vol. 6. - P.238-244.

14. Hagg T. // Neuroscientist. - 2009. - Vol. 15, N1. -P.20-27.

15. Horie N, Pereira M.P. et al. // Stem Cells. - 2011. -Vol. 29. - P.274-285.

16. Kojima T., Hirota Y, Ema M, et al. // Stem Cells. -

2010. -Vol. 28. - P.545-554.

17. Liu Z., Li Y, Zhang R.L., Cui Yet al. // Stroke. -

2011. - Vol.42. - P.740-744.

18. Luo Y// J. Neural. Transm. - 2011. - Vol. 118. -P.61-74.

19. Madri J.A. // J. Physiol. Pharmacol. - 2009. -Vol. 60, suppl. 4. - P.95-104.

20. Maharaj A.S., D'Amore P.A. // Microvasc. Res. -

2007. - Vol. 74, N 2-3. - P.100-113.

21. Maiese K., Chong Z. Z., Hou J. et al. // Curr. Neurovasc. Res. - 2008. - Vol. 5, N 2. - P.125-142.

22. Milot M.H., Cramer S.C. // Curr. Opin. Neurol. -

2008. -Vol. 21. - P.654-659.

23. OhtakiH, Ylostalo J.H., ForakerJ.E. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105. - P.14638-14643.

24. NavaratnaD., GuoS, AraiK. et al. // Cell Adhesion & Migration. - 2009. - Vol. 3, N 2. - P.216-223.

25. Orive G, Anitua E, Pedraz J.L., Emerich D.F// Nat. Rev. Neurosci. - 2009. - Vol. 10, N9. - P.682-692.

26. Thompson C.S., Hakim A.M. // Stroke. - 2009. -Vol.40. - P.e322-e330.

27. Turu M.M., Slevin M, Matou S, et al. // BMC Cell. Biol. - 2008. - Vol. 9. - P.47.

28. Xiong Y, Mahmood A., Chopp M. // Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2010 - Vol. 11 (3). - P.298-308.

29. Young A.R., Ali C, Duretete A., Vivien D. et al. // J. Neurochem. - 2007. - Vol. 103. - P.1302-1309.

30. Young P.P., Vaughan D.E., Hatzopoulos A.K. // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2007. - Vol. 49. - P.421-429.

31. Zhang R.L., Chopp M., Gregg S.R. et al. // J. Cerebr. Blood Flow Metab. - 2009 - Vol. 29 (7). -P.1240-1250.

32. ZhangZ.G., Chopp M. // Lancet Neurol. - 2009. -Vol. 8. - P.491-500.

33. ZhangZ.G., Chopp M. // Eur. Neurol. Rev. - 2011. -Vol. 6, N 4. - P.246-248.

34. Zhao C., Deng W., Gage F.H. // Cell. -2008. -Vol. 132. - P.645-660.

Поступила 05.03.2012г.