ПРОИЗВОДНЫЕ ИНСУЛИНА

1. Производное инсулина, которое представляет собой встречающийся в природе инсулин или его аналог, который имеет боковую цепь, присоединенную либо к α-аминогруппе N-концевого аминокислотного остатка В-цепи либо к ε-аминогруппе остатка лизина, присутствующего в В-цепи исходного инсулина, где эта боковая цепь имеет общую формулу
-W-X-Y-Z,
где W представляет собой:
α-аминокислотный остаток, имеющий карбоксильную группу в боковой цепи, где этот остаток образует посредством его карбоксильной группы амидную группу с α-аминогруппой N-концевого аминокислотного остатка В-цепи или с ε-аминогруппой лизинового остатка, присутствующего в В-цепи исходного инсулина;
цепь, состоящую из двух, трех или четырех α-аминокислотных остатков, соединенных вместе посредством амидных связей, причем эта цепь посредством амидной связи присоединена к α-аминогруппе N-концевого аминокислотного остатка В-цепи или к ε-аминогруппе лизинового остатка, присутствующего в В-цепи исходного инсулина, где аминокислотные остатки цепи W выбраны из группы аминокислотных остатков, имеющих нейтральную боковую цепь, и аминокислотных остатков, имеющих карбоксильную группу в боковой цепи, так что W имеет по меньшей мере один аминокислотный остаток, который содержит карбоксильную группу в боковой цепи; либо
ковалентную связь, соединяющую Х и α-аминогруппу N-концевого аминокислотного остатка В-цепи или ε-аминогруппу лизинового остатка, присутствующего в В-цепи исходного инсулина;
Х представляет собой:
С
-О-;
С
-СН(СООН)О-
2
2
C
-N(CHCOOH)CHO-
2
2
2
2
C
-N(CHCOOH)CHCON(CHCOOH)CHO-
2
2
2
2
C
-N(CHCHCOOH)CHCHO-
2
2
2
2
2
2
2
2
C
N(CHCHCOOH)CHCHCON(CHCHCOOH)CHCHO-;
2
4
C
-NHCH(COOH)(CH)NHO-;
2
2
2
C
-N(CHCHCOOH)CHO- или
2
2
2
C
-N(CHCOOH)CHCHO-,
которые
а) образуют амидную связь между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы и аминогруппой в W, когда W представляет собой аминокислотный остаток или цепь аминокислотных остатков, или
б) образуют амидную связь между подчеркнутым атомом углерода карбонильной группы и N-концевой α-аминогруппой в В-цепи или ε-аминогруппой лизинового остатка, присутствующего в В-цепи исходного инсулина, когда W представляет собой ковалентную связь;
Y представляет собой:
2
m
-(СН)-, где m представляет собой целое число от 6 до 32;
2
двухвалентную углеводородную цепь, содержащую 1, 2 или 3 группы -СН=СН- и число групп -СН-, достаточное для получения суммарного числа атомов углерода в цепи от 10 до 32;
двухвалентную углеводородную цепь формулы
2
v
6
4
2
w
-(СН)СН(СН)-, где v и w представляют собой целые числа или одно из них равно нулю, так что сумма v и w находится от 6 до 30; и
Z представляет собой:
-СООН;
-CO-Asp;
-CO-Glu;
-CO-Gly;
-CO-Sar;
2
-CH(COOH);
2
2
-N(CHCOOH);
3
-SOH или
3
-РОН;
2+
или любые комплексы этого производного с Zn при условии, что когда W представляет собой ковалентную связь и Х представляет собой -СО-, тогда Z не является -СООН.
2. Производное инсулина по п.1, где боковая цепь -W-X-Y-Z присоединена к α-аминогруппе N-концевого аминокислотного остатка В-цепи исходного инсулина.
3. Производное инсулина по п.1, где боковая цепь -W-X-Y-Z присоединена к ε-аминогруппе лизинового остатка, присутствующего в В-цепи исходного инсулина.
4. Производное инсулина по любому из пп.1-3, где W представляет собой ковалентную связь.
5. Производное инсулина по любому из пп.1-3, где W представляет собой остаток α-аминокислоты, имеющей от 4 до 10 атомов углерода.
6. Производное инсулина по п.5, где W выбран из группы, состоящей из α-Asp, β-Asp, α-Glu, γ-Glu, α-hGlu и δ-hGlu.
7. Производное инсулина по любому из пп.1-3, где W представляет собой цепь, состоящую из двух α-аминокислотных остатков, из которых один имеет от 4 до 10 атомов углерода и свободную карбоксильную группу, тогда как другой имеет от 2 до 11 атомов углерода, но не имеет свободной карбоксильной группы.
8. Производное инсулина по п.7, где W выбран из группы, состоящей из α-Asp-Gly; Gly-α-Asp; β-Asp-Gly; Gly-β-Asp; α-Glu-Gly; Gly-α-Glu; γ-Glu-Gly; Gly-γ-Glu; α-hGlu-Gly; Gly-α-hGlu; δ-hGlu-Gly и Gly-δ-hGlu.
9. Производное инсулина по любому из пп.1-3, где W представляет собой цепь, состоящую из двух α-аминокиспотных остатков, независимо имеющих от 4 до 10 атомов углерода и которые оба имеют свободную карбоксильную группу в боковой цепи.
10. Производное инсулина по п.9, где W выбран из группы, состоящей из α-Asp-α-Asp; α-Asp-α-Glu; α-Asp-α-hGlu; α-Asp-β-Asp; α-Asp-γ-Glu; α-Asp-δ-hGlu; β-Asp-α-Asp; β-Asp-α-Glu; β-Asp-α-hGlu; β-Asp-β-Asp; β-Asp-γ-Glu; β-Asp-δ-hGlu; α-Glu-α-Asp; α-Glu-α-Glu; α-Glu-α-hGlu; α-Glu-β-Asp; α-Glu-γ-Glu; α-Glu-δ-hGlu; γ-Glu-α-Asp; γ-Glu-α-Glu; γ-Glu-α-hGlu; γ-Glu-β-Asp; γ-Glu-γ-Glu; γ-Glu-δ-hGlu; α-hGlu-α-Asp; α-hGlu-α-Glu; α-hGlu-α-hGlu; α-hGlu-β-Asp; α-hGlu-γ-Glu; α-hGlu-δ-hGlu; δ-hGlu-α-Asp; δ-hGlu-α-Glu; δ-hGlu-α-hGlu; δ-hGlu-β-Asp; δ-hGlu-γ-Glu и δ-hGlu-δ-hGlu.
11. Производное инсулина по п.1, где Х представляет собой
-СО- или -СН(СООН)СО-.
12. Производное инсулина по п.1, где Х представляет собой
2
2
-N(CHCOOH)CHCO-;
2
2
2
2
-N(CHCOOH)CHCON(CHCOOH)CHCO-;
2
2
2
2
-N(CHCHCOOH)CHCHCO-;
2
2
2
2
2
2
2
2
-N(CHCHCOOH)CHCHCON(CHCHCOOH)CHCHCO-;
2
4
-NHCH(COOH)(CH)NHCO-;
2
2
2
-N(CHCHCOOH)CHCO- или
2
2
2
-N(CHCOOH)CHCHCO-.
2
m
13. Производное инсулина по п.1, где Y представляет собой -(СН)-, где m представляет собой целое число от 6 до 32, от 8 до 20, от 12 до 20 или от 12 до 16.
14. Производное инсулина по п.1, где Z представляет собой -СООН.
2
15. Производное инсулина по п.1, где Z представляет собой -СН(СООН).
2
2
16. Производное инсулина по п.1, где Z представляет собой -N(CHCOOH).
3
17. Производное инсулина по п.1, где Z представляет собой -SОН.
3
18. Производное инсулина по п.1, где Z представляет собой -РОН.
19. Производное инсулина по п.1, где исходный инсулин имеет Asn или Gly в положении А21.
20. Производное инсулина по п.1, где исходный инсулин представляет собой аналог дез(В1).
21. Производное инсулина по п.1, где исходный инсулин представляет собой аналог дез(В30).
22. Производное инсулина по п.1, где в положении В29 в исходном инсулине находится любая кодируемая аминокислота, за исключением Cys, Met, Arg и Lys, a аминокислота в положении В30 представляет собой Lys.
23. Производное инсулина по п.1, где исходный инсулин имеет Thr в положении В29 и Lys в положении В30.
A21
A21
B28
B28
B29
A21
B31
B32
B3
B29
24. Производное инсулина по п.1, где исходный инсулин выбран из группы, состоящей из человеческого инсулина; человеческого инсулина дез(В1); человеческого инсулина дез(В30); человеческого инсулина Gly; человеческого инсулина дез(В30) Gly; человеческого инсулина Asp; свиного инсулина; человеческого инсулина LysPro; человеческого инсулина GlyArgArg и человеческого инсулина LysGlu.
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
α
εB29
εB29
εB29
εB29
εB29
2
14
2
15
2
16
2
17
2
18
2
16
2
16
2
14
2
14
2
16
2
16
2
13
2
13
2
13
2
13
2
13
2
16
2
14
2
16
2
14
2
16
2
14
2
14
25. Производное инсулина по п.1, выбранное из группы, состоящей из человеческого инсулина N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu-N-(γ-Glu)) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(Asp-OC(CH)CO)-γ-Glu) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(Glu-OC(CH)CO)-γ-Glu) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(Glu-OC(CH)CO-) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(Asp-OC(CH)CO-) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu-N-(β-Asp)) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(Gly-OC(CH)CO)-γ-Glu) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(Sar-OC(CH)CO)-γ-Glu) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-Glu) дез(B30); человеческого инсулина (N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-Asp) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(HOOC(CH)CO)-α-Glu) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(HOOC(CH)CO)-γ-D-Glu) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-(HOOC(CH)CO)-β-D-Asp) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-HOOC(CH)CO-β-D-Asp) дез(B30); человеческого инсулина N-(N-HOOC(CH)CO-IDA) дез(B30); человеческого инсулина N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Gly] дез(B30); человеческого инсулина N-[N-(HOOC(CH)CO)-N-(карбоксиэтил)-Gly] дез(B30) и человеческого инсулина N-[N-(НООС(СН)СО)-N-(карбоксиметил)-β-Alа]дез(B30).
26. Производное инсулина по п.1 в форме комплекса с цинком, где каждый гексамер инсулина связывает два иона цинка, три иона цинка или четыре иона цинка.
27. Фармацевтическая композиция для лечения диабета у пациента, нуждающегося в таком лечении, содержащая терапевтически эффективное количество производного инсулина по п.1, взятого отдельно или в смеси с инсулином или аналогом инсулина с быстрым действием, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
28. Способ лечения диабета у пациента, нуждающегося в таком лечении, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество производного инсулина по п.1, взятого отдельно или в смеси с инсулином или аналогом инсулина с быстрым действием, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.