Новое поколение лекарств от аутоиммунных заболеваний

Новое поколение лекарств от аутоиммунных заболеваний

В РНИМУ им. Н. И. Пирогова разработали препарат для лечения болезни Бехтерева

Ведущий мировой научный журнал Nature Medicine опубликовал статью российских ученых, описывающую механизм действия не имеющего аналогов препарата для лечения тяжелого аутоиммунного заболевания, поражающего позвоночник и суставы,— анкилозирующего спондилоартрита (болезни Бехтерева). Это первый в мировой практике препарат, позволяющий достичь полной ремиссии при аутоиммунном заболевании.

Фото: Эмин Джафаров, Коммерсантъ

Авторы статьи отмечают, что целенаправленное устранение основной причины болезни с использованием предложенной ими стратегии не сопровождается системной иммуносупрессией и может стать основой нового поколения безопасных и эффективных методов лечения аутоиммунных заболеваний.

Работа была выполнена в рамках проекта по созданию и развитию научных центров мирового уровня «Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины». В ней принял участие коллектив исследователей под руководством ректора РНИМУ им. Н. И. Пирогова академика РАН Сергея Анатольевича Лукьянова и директора НИИ трансляционной медицины РНИМУ члена-корреспондента РАН Дмитрия Михайловича Чудакова. В исследовательский консорциум вошли ученые РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН, Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова и российская биотехнологическая компания BIOCAD.

Для лечения болезни Бехтерева предложена новая стратегия лечения — селективная деплеция семейства Т-клеток, включающего патологические клоны, с помощью моноклонального антитела. Это антитело избирательно истощает, снижает число Т-лимфоцитов, имеющих на поверхности Т-клеточные рецепторы, содержащие бета-цепь семейства TRBV9. Как было ранее показано, клоны, связанные с развитием болезни Бехтерева, входят именно в эту популяцию Т-клеток. Безопасность и эффективность процедуры продемонстрирована в доклинических исследованиях на приматах и в пилотном исследовании на пациенте, который страдал от анкилозирующего спондилоартрита с 1986 года: «У пациента, мужчины 1963 года рождения, родители не имели хронических заболеваний и развивались нормально. Симптомы анкилозирующего спондилита были обнаружены в возрасте 20 лет после переохлаждения во время пешего похода. Впоследствии за незначительной травмой позвоночника последовала его прогрессирующая деформация с общей скованностью, утренними болями в поясничном отделе, а также боль и ограничение движений в тазобедренных суставах. Постепенно происходило снижение подвижности шейного и поясничного отделов позвоночника. Анкилозирующий спондилоартрит был диагностирован в 1986 году. В 1999 году рентгенография костей таза показала двусторонний сакроилеит III степени и был подтвержден положительный статус пациента по HLA-B*27».

На фоне терапии пациент достиг полной продолжительной ремиссии с купированием болевого синдрома, улучшением функционального состояния и отменой непрерывно принимаемых до этого антицитокиновых препаратов.

«Пациент начал лечение антителом против TRBV9 27 марта 2019 года в дозе 60 мг внутривенно. Самочувствие пациента прогрессивно улучшалось в течение трех месяцев после приема препарата. Исчезла утренняя скованность в позвоночнике и боль в правом тазобедренном суставе, увеличилась физическая активность. Эти положительные эффекты сохранялись, и пациент начал заниматься ЛФК с упором на дыхательные мышцы, мышцы передней брюшной стенки и конечностей; ранее этот комплекс физических упражнений был ему недоступен из-за сильных болей в суставах и ухудшения самочувствия»,— сообщается в статье.

Согласно опубликованным данным, полная ремиссия сохраняется в течение четырех лет, при этом ежегодно пациенту назначают три дозы анти-TRBV9 препарата. Исследователи также наблюдали значительное улучшение показателей подвижности позвоночника и метрологического индекса анкилозирующего спондилита Bath. Это первый в истории клинический случай, когда удалось остановить прогрессию болезни Бехтерева на длительный срок без антицитокиновой терапии и добиться остановки структурных изменений суставов.

«Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева) является хроническим воспалительным заболеванием, характеризующимся поражением крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника с потенциальным исходом в анкилоз, полное обездвиживание. В иммунопатологический процесс могут вовлекаться периферические суставы, глаза, аорта, почки и другие внутренние органы,— рассказала Алеся Клименко, д. м. н., заведующая кафедрой факультетской терапии имени академика А. И. Нестерова лечебного факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова.— Большим достижением клинической ревматологии стало применение антицитокиновых препаратов в лечении болезни Бехтерева. Однако результаты клинических исследований и реальной практики продемонстрировали, что с помощью указанной группы мы лишь научились контролировать симптомы заболевания, выраженность иммунного воспаления и активность болезни, а убедительных данных по влиянию на рентгенологическое прогрессирование не получили. Препарат, созданный нашими учеными, представляет собой цитотоксическое моноклональное антитело против патогенных клонов Т-лимфоцитов при болезни Бехтерева. Эта новая опция для лечения потенциально инвалидизирующего заболевания имеет высокую востребованность как медицинским сообществом, так и пациентами с анкилозирующим спондилитом».

Благодаря сотрудничеству ученых с компанией BIOCAD разработка новой стратегии лечения привела к созданию терапевтического препарата — моноклонального антитела BCD-180, которое сейчас проходит третью фазу клинических исследований. Антицитокиновые препараты снижают общий уровень воспаления, но одновременно системно подавляют иммунные реакции организма на инфекции. Их длительное применение связано с повышенным риском развития туберкулеза и некоторых других инфекций. В отличие от них, BCD-180 не приводит к системной иммуносупрессии, воздействуя лишь на 3–5% Т-клеточного иммунитета.

«От начала этой работы до публикации прошло 15 лет. И сейчас препарат BCD-180, созданный компанией “Биокад” на основе нашей разработки, перешел на третью фазу клинических исследований. Надеемся, что он изменит к лучшему жизнь многих пациентов. В целом сделан важный шаг к развитию направленной иммунотерапии, основанной на понимании молекулярных и клеточных механизмов заболевания. Уверен, что наша работа вдохновит многих — ученых, фарму — на новые, смелые проекты»,— рассказал Дмитрий Чудаков, один из руководителей проекта, директор Института трансляционной медицины РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России.

Разработка российских ученых — это не только лекарство для пациентов с болезнью Бехтерева. Предложенная ими и доказанная в экспериментах и клинических исследованиях стратегия открывает перспективы для разработки препаратов для лечения других заболеваний аутоиммунной природы — например, сахарного диабета 1-го типа (такая работа сегодня ведется РНИМУ им. Н. И. Пирогова совместно с ИБХ РАН, биотехнологической компанией BIOCAD и Приволжским исследовательским медицинским университетом), псориатического артрита, острого неинфекционного увеита, ювенильного идиопатического артрита и т. д.

Из описания исследования

Аутоиммунные заболевания обусловлены клонами Т- и В-клеток памяти, которые нацелены на собственные антигены. Избирательное истощение или подавление аутореактивных Т-клеток остается святым Граалем аутоиммунной терапии, но связанные с заболеванием Т-клеточные рецепторы (TCR) и их антигенные эпитопы долгое время оставались неуловимыми. TRBV9-содержащие TCR CD8+ Т-лимфоцитов недавно были охарактеризованы как ассоциированные с патогенезом анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и острого переднего увеита. Лечение представляет собой возможную терапию аутоиммунного заболевания путем избирательного истощения определенной TRBV-группы Т-клеток. Терапия против TRBV9 потенциально может быть применима к другим HLA-B*27-ассоциированным спондилоартропатиям. Такое целенаправленное устранение первопричины заболевания без системной иммуносупрессии могло бы предложить новое поколение безопасных и эффективных методов лечения аутоиммунных заболеваний.

Статья в Nature Medicine.