ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ РИТМА СЕРДЦА И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМБИНАЦИИ
PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR PREVENTION AND TREATMENT OF CHRONIC DISORDERS OF VEGETATIVE REGULATION OF HEART RHYTHM AND METHOD OF PREVENTION AND TREATMENT BY MEANS OF PHARMACEUTICAL COMBINATION

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к кардиологии, и касается фармацевтической комбинации для профилактики и лечения сердечных аритмий, развившихся на фоне нарушения вегетативной регуляции ритма сердца в виде изменения соотношения симпатико-адреналовых и парасимпатических воздействий на миокард с недостаточностью симпатических и относительным или абсолютным преобладанием парасимпатических влияний на сердце.
В России болезни системы кровообращения на протяжении последних трех десятилетий лидируют среди причин смерти. Одним из основных патофизиологических механизмов внезапной и преждевременной смерти служат нарушения сердечного ритма. В качестве важного ресурса профилактики хронических инвалидизирующих заболеваний сердечно-сосудистой системы следует рассматривать эффективное лечение хронических сердечных аритмий, манифестирующих в молодом возрасте.
Нарушения сердечного ритма, такие как гетеротопные (суправентрикулярные и желудочковые) тахиаритмии и нарушения функции синусового узла занимают одно из первых мест в структуре сердечно-сосудистой патологии в детском и юношеском возрасте. Среди всего многообразия нарушений ритма наибольшее клиническое значение у лиц молодого возраста имеют хронические тахиаритмии (пароксизмальная и непароксизмальная тахикардии) и брадиаритмии (нарушение функции синусового узла). Именно они наиболее часто служат причиной ранней инвалидизации и наиболее часто сопряжены с риском внезапной сердечной смерти. В большинстве случаев (до 80%) у лиц молодого возраста они развиваются в отсутствие признаков органических поражений сердца, но могут также встречаться и как осложнение при органических поражениях сердца: врожденные пороки сердца, кардиомиопатии, кардиты, опухли сердца и другие. Основные патофизиологические механизмы развития нарушений ритма представлены интракардиальными и экстракардиальными механизмами.
К интракардиальным механизмам развития гетеротопных аритмий относят структурные анатомические и/или электрофизиологические изменения в миокарде, способствующие возникновению патологических электрофизиологических механизмов возбуждения сердца: дополнительные пути проведения импульса, очаги аномального автоматизма, триггерные зоны. Непосредственными патофизиологическими механизмами возникновения гетеротопных тахиаритмии наиболее часто служит циркуляция волны возбуждения в миокарде, так называемый механизм риентри. Экстракардиальные механизмы развития гетеротопных тахиаритмий включают нарушение нейровегетативной регуляции сердечного ритма. Экспериментально показана роль медиаторов вегетативной нервной системы в формировании цепи риентри. Возникновение и поддержание вегетативной основы аритмии может быть обусловлено в молодом возрасте нарушением созревания и функционирования вегетативных центров регуляции ритма. Экстракардиальные и интракардиальные механизмы находятся во взаимодействии. В каждом клиническом случае их вклад в возникновение и поддержание аритмии индивидуален. Воздействие факторов риска опосредовано их влиянием на гуморальную регуляцию сердечной деятельности и метаболизм миокарда.
Вегетативной нервной системе принадлежит интегральная роль в модуляции электрофизиологических процессов в миокарде в результате комплексного воздействия на уровне пре- и постганглионарных симпатических и парасимпатических волокон, вне- и внутрисердечных ганглиев, гуморальных влияний на кардиомиоциты. Доказана связь нарушений нейровегетативной регуляции сердца с локальными изменениями клеточной электрофизиологии, приводящими к развитию широкого спектра нарушений ритма - от нарушения нормальной вариабельности сердечного ритма, до развития клинически значимых сердечных аритмий [S. Rapa et al, 2010]. Экспериментальными исследованиями со стимуляцией гипоталамуса, звездчатых ганглиев было показано, что наряду с изменением морфологии проводящей системы сердца аритмогенез в большой степени зависит от нейрогенных влияний на сердце. Механизм реализации обычно связывали с эфферентными вагусными и симпатическими влияниями на электрофизиологические свойства миокарда и проводящей системы сердца. При этом стимулирующим симпатическим влияниям придается ведущее значение. В работах Л.В. Розенштрауха и соавторов получено убедительное экспериментальное подтверждение развития риентри предсердных тахикардии под влиянием вагусной стимуляции [Роль блуждающих нервов в развитии суправентрикулярных аритмий. Кардиология, 5, 1994, 1997].
Параллельно с экспериментальными исследованиями накоплены данные клинических наблюдений, результаты которых свидетельствуют о том, что в основе существенной части нарушений ритма, таких как нарушения функции синусового узла, суправентрикулярные тахикардии, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолии, у больных молодого возраста без органического поражения миокарда лежат нарушения нейрогенной регуляции сердечного ритма с абсолютным или относительным, вследствие функциональной недостаточности симпатического отдела вегетативной нервной системы, преобладанием парасимпатических влияний [Schwartz P.J., Zipes D.P / Autonomic modulation of cardiac arrhythmias // in Cardiac Electrophysiology. 2004. From Cell to Bedside, 4th Edn, eds Zipes D.P., Jalife J., editors. Philadelphia: W. B. Saunders; 300-314]. Такие нарушения ритма принято считать вагозависимыми [Coumel Р, Attuel Р, Lavallée J, Flammang D, Leclercq JF, Slama R. / The atrial arrhythmia syndrome of vagal origin // Arch Mal Coeur Vaiss. 1978 Jun; 71(6):645-56].
Аритмии склонны к хроническому течению, они служат противопоказанием для занятий спортом, в сочетании с другими патологическими состояниями значительно ухудшают прогноз заболеваний, при длительном существовании способствуют развитию недостаточности кровообращения, аритмогенной дисфункции миокарда и в дальнейшем способны приводить к инвалидизации пациентов, ограничивая их социальную адаптацию, нарушая качество их жизни.
В настоящее время для лечения нарушений ритма применяют медикаментозные и интервенционные методы лечения.
Медикаментозное лечение нарушений основано на применении антиаритмических препаратов I-IV классов, назначение которых - воздействовать на интракардиальные механизмы нарушения ритма, а именно блокировать электрофизиологический субстрат аритмии. Антиаритмические препараты назначаются на основании индивидуального подбора, путем последовательного назначения нескольких препаратов до получения клинического эффекта, длительно. Они имеют много побочных действий в основном на нервную, сердечно-сосудистую и эндокринную системы, в том числе в виде нарушения функции внутренних органов, нередко обладают так называемым проаритмогенным действием - индуцируют не выявляемые ранее нарушения ритма и проводимости, в большинстве случаев способствуют угнетению функции основного водителя ритма - синусового узла. Эффективность лечения антиаритмическими препаратами со временем падает, а после их отмены нарушение ритма, восстанавливается. Назначение антиаритмических препаратов у пациентов молодого возраста, не имеющих структурной патологии сердца, проводится только по жизненным показаниям - при наличии высокого риска развития аритмогенной дисфункции миокарда, сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти [В.Г. Кукес/Клиническая фармакология // Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. С.312-365].
При повышенных парасимпатических влияниях на сердечный ритм применяют раствор атропина сульфата [Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14 издание. М.: Новая волна, 2003]. Однако этот препарат применяется только в экстренных случаях и имеет ряд существенных ограничений в применении из-за развития побочных реакций, в том числе в виде нарушений ритма сердца.
Известен способ лечения непароксизмальной суправентрикулярной тахикардии возвратного типа у детей [SU 1463219, МПК A61B 5/0402]. Для сокращения сроков лечения и предупреждения осложнений ребенку проводят электрокардиографическое исследование до и через 20-30 мин после введения изадрина в дозе 0,15 мг/кг массы тела. При исчезновении или уменьшении аритмии проводят лечение глютаминовой кислотой и пиридитолом в возрастных дозировках. При отсутствии изменений после введения изадрина или усугублении аритмии проводят лечение антиаритмическими средствами с адреноблокирующим действием.
Известен способ лечения синдрома слабости синусового узла [RU 2220718, МПК A61K 31/165]. Способ включает введение β-адреноблокатора, в качестве β-адреноблокатора используют атенолол и назначают его пациентам, у которых нет симптомов расстройства церебрального/системного кровообращения, а после проведения медикаментозной вегетативной блокады снижается частота сердечных сокращений и время восстановления функции синусового узла возрастает менее чем на 280 мс, в дозе 12,5 мг утром и вечером ежедневно перорально в течение 2 недель, затем дозу увеличивают до 25 мг 2 раза в день, курсом 6-24 месяцев. Однако данный способ наряду с положительным эффектом в виде уменьшения активности заместительных источников ритма при синдроме тахи-брадикардии, сопряжен с риском развития осложнений в виде усугубления брадикардии, развития атриовентрикулярных блокад и остановки сердца у больных с нарушением функции синусового узла при воздействии бета-блокаторов.
В последние годы, учитывая побочные действия и недостаточную эффективность антиаритмических препаратов, большое значение придается хирургическим интервенционным методам лечения - радиочастотной катетерной абляции аритмогенных зон [Современные методы интервенционного лечения наджелудочковых тахиаритмий у детей / С.А. Термосесов, М.А. Школьникова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2005. - Том 50, N 2. - С.26-34]. Этот метод является высокотехнологичным дорогостоящим и может выполняться только в условиях рентгеноперационной специализированного центра. В 2-10% случаев отмечаются осложнения, связанные с повреждением нормальных структур сердца - перфорация, повреждение коронарных артерий, развитие ятрогенных блокад. В ряде случаев в результате этих осложнений может потребоваться имплантация искусственного водителя ритма. Рецидивы после интервенционного лечения гетеротопных аритмий у лиц молодого возраста достигают 10-15%. Применение этого метода лечения у пациентов молодого возраста с вагозависимыми аритмиями ограничено, так как проявления нарушений ритма нередко самопроизвольно уменьшаются или купируются на фоне премедикации или во время наркоза, что не позволяет выполнить интервенционное вмешательство. В этих случаях пациенту проводят наркоз, интервенционное вмешательство с внутрисердечным электрофизиологическим исследованием сердца, но лечебная процедура не выполняется, и после исследования нарушение ритма рецидивирует. Кроме того, следует учитывать, что даже в случае успешного устранения морфологического субстрата вегетативно зависимого нарушения ритма, экстракардиальные механизмы аритмии продолжают функционировать, что повышает вероятность развития на этой основе другого нарушения ритма.
Из приведенного выше анализа следует, что из-за сложности механизмов аритмогенеза, включающих как интракардиальные, так и экстракардиальные факторы;
недостаточной эффективности и неочевидной значимости известных медикаментозных антиаритмических препаратов у лиц молодого возраста с нарушениями ритма в отсутствие органического поражения сердца и высокой представленности таких пациентов в общей структуре аритмий у молодых, проблема разработки препаратов, способствующих нормализации нейрогенной регуляции ритма сердца с последующим устранением вегетативной основы аритмии остается актуальной.
Повышение эффективности лечения больных с хроническими нарушениями сердечного ритма является одной из основных задач современной кардиологии и требует поиска и разработки новых эффективных и безопасных медикаментозных препаратов.
Создание новой фармацевтической комбинации необходимо для решения одной из актуальных проблем кардиологии - лечение нарушений ритма у лиц молодого возраста и профилактику развития у них в последующем социально значимых заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала лекарственных средств для профилактики и лечения хронических нарушений ритма сердца и разработка способа профилактики и лечения хронических нарушений ритма сердца, в патогенезе которых решающая роль принадлежит нарушениям вегетативной регуляции сердечного ритма с формированием вагозависимых аритмий у лиц молодого возраста.
Техническим результатом изобретения является коррекция хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца, развившихся на фоне нарушения соотношения симпатико-адреналовых и парасимпатических воздействий на миокард с недостаточностью симпатических и относительным или абсолютным преобладанием парасимпатических влияний на сердце.
Эта задача решается заявляемой группой из двух изобретений, объединенных единым изобретательским замыслом.
Для решения поставленной задачи фармацевтическая комбинация для профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца включает пиритинол, глутаминовую кислоту и убихинон при следующем соотношении компонентов для различных возрастных групп, г на один прием:
пиритинол
0,05-0,2
глутаминовая кислота
0,125-0,5
убихинон
0,005-0,02
Для решения поставленной задачи способ профилактики и лечения хронических нарушений вегетативной регуляции ритма сердца включает пероральное введение указанной фармацевтической комбинации два раза в сутки в течение 2-3 месяцев.
В частном варианте пероральное введение фармацевтической комбинации осуществляют одновременно в виде раздельных дозированных форм.
В другом частном варианте пероральное введение фармацевтической комбинации осуществляют в виде единой дозированной формы.
В другом частном варианте пероральное введение фармацевтической комбинации при необходимости проводят повторно через 2-6 мес.
Предлагаемые дозировки компонентов фармацевтической комбинации основаны на рекомендованных однократных возрастных дозировках каждого из лекарственных средств, входящих в состав фармацевтической комбинации с учетом возможности применения у пациентов различных возрастных групп. Фармацевтическая комбинация назначается дважды в сутки в утренние и дневные часы, так как ее введение сопровождается усилением активности периферического отдела симпатической нервной системы, что нежелательно в вечерние часы. Стойкий терапевтический эффект в виде повышения уровня вегетативной регуляции сердечного ритма и исчезновения вагозависимых сердечных аритмий достигается, как правило, при пероральном введении фармацевтической комбинации в течение 2-3 мес.При достижении неполного положительного эффекта в виде частичного устранения нарушения ритма сердца рекомендуется проведение повторных курсов лечения через 2-6 мес.
На фиг.1 представлен фрагмент синхронного ЭКГ-ЭЭГ (электрокардиограмма -электроэнцефалография головного мозга) мониторирования у пациента с хронической непароксизмальной тахикардией с широкими QRS комплексами. Залп тахикардии с широким QRS комплексом на ЭКГ (А) появляется через 2,5 с после развития генерализованного залпа медленноволновой активности 6-А диапазонов на ЭЭГ (В).
На фиг.2 представлена динамика ЭКГ пациентки Марины М. до и после назначения лечения
А - фрагмент ЭКГ до лечения: регистрируется нижнепредсердная тахикардия,
Б - фрагмент ЭКГ на фоне лечения: синусовый ритм, аритмия не регистрируется.
На фиг.3 представлена синхронизация времени фармакологического действия убихинона, глутаминовой кислоты (глютамат) и пиритинола при введении экспериментальным животным (крысам); введение фармацевтической комбинации осуществлялось в виде единой дозированной формы.
Создание заявляемой фармацевтической комбинации стало возможным благодаря изучению влияния этой фармацевтической комбинации, включающей пиритинол, глутаминовую кислоту и убихинон, на тонкие механизмы регуляции сердечного ритма у пациентов с различными видами нарушений ритма сердца.
Пиритинол воздействует на пресинаптические м 1 - холинорецепторы центральных отделов вегетативной нервной системы, м 1 - холинорецепторы преганглионарных нейронов симпатической автономной системы, рецепторы нейропептидов на постганглионарных нейронах симпатического отдела вегетативной нервной системы. Пиритинол - ноотропное средство, стимулирующее метаболизм в центральной нервной системе (ЦНС), улучшающее мозговое кровообращение. Пиритинол улучшает обменные процессы в мозге, повышает устойчивость мозга к гипоксии, усвоение и метаболизм глюкозы, обмен нуклеиновых кислот, активирует холинергическую передачу в ЦНС, обладает мягким постепенным стимулирующим и антидепрессивным эффектами. При этом как монопрепарат не имеет серьезного клинического значения в лечении вегетативных дистоний, в частности сопровождающимися нарушением сердечного ритма.
Биомишени глутаминовой кислоты (глютамата) - рецепторы нейропептидов, ГАМК-А- и ГАМК-С внесинаптических участков мембран постганглионарных нейронов симпатического отдела вегетативной нервной системы, стимулирующее действие на центральные нейромедиаторные процессы. Глутаминовая кислота и ее аналоги используют как лекарственные средства, как правило, в комплексной терапии: при хронической недостаточности аминокислотного обмена, вегетососудистой дистоний, реактивных состояниях, протекающих с явлениями истощения, депрессии. В педиатрии используют при задержке психического развития, последствих внутричерепной родовой травмы. Как монопрепарат глутамат не имеет серьезного терапевтического значения при лечении вегетативных дистоний, а также нарушений ритма сердца.
Убихинон - обязательный компонент электрон-транспортных цепей, обеспечивает сопряжение процессов электронного транспорта и окислительного фосфорилирования, участвует в митохондриальной цепи электронного транспорта в качестве кофермента, регулируя прооксидантно-оксидантный гомеостаз, участвует в удалении протонов из матрикса митохондрий и последующем освобождении их в межмембранное пространство. Убихинон применяют при различных состояниях, связанных с нарушением обменных процессов в миокарде, в частности при сердечной недостаточности, аритмиях, артериальной гипертензии, а также в период подготовки к проведению операций на сердце - аорто-коронарное шунтирование, при пороках сердца. Детям назначают для профилактики и в составе комплексной терапии при заболевания сердечно-сосудистой системы: аритмия, хроническая сердечная недостаточность, детям с врожденными пороками сердца в период подготовки к проведению операций на сердце и с целью реабилитации в послеоперационном периоде, для улучшения адаптации к повышенным физическим нагрузкам у спортсменов.
Каждая из используемых активных субстанций известна и входит состав препаратов. Пиритинол - Пиридитол, Энербол и Энцефабол. Глутаминовая кислота - L-Глютаминовая кислота, Глутаминовая кислота и Эпилаптон. Убихинон - Кудесан и Убихинон композитум.
Были проанализированы данные обследования и наблюдения за 180 пациентами с гетеротопными тахиаритмиями и 150 пациентами с нарушением функции синусового узла в возрасте от 3 до 50 лет, включая данные анамнеза, общеклинического обследования в кардиологической клинике, электрокардиографию в 12 стандартных отведениях, эхокардиографию с целью исключения органического поражения сердца, комплексную оценку состояния вегетативной нервной системы, включая определение исходного вегетативного тонуса, вегетативной реактивности и вегетативного обеспечения деятельности; электроэнцефалографию (ЭЭГ) в покое и при функциональных нагрузках (индифферентный звуковой раздражитель, гипервентиляция); сочетанное мониторирование ЭЭГ-ЭКГ в различные периоды суток с целью определения характера нейрогенных влияний на сердечный ритм и возникновение аритмий; лекарственные пробы с вегетотропными препаратами - атропин, обзидан, изопротеринол и тест с дозированной физической нагрузкой проводили больным с хронической непароксизмальной суправентрикулярной тахикардией с целью оценки динамики аритмии, числа и продолжительности залпов тахикардии, определения максимальных изменений частоты сердечных сокращений (ЧСС) синусового ритма. 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ включало анализ нарушений ритма и проводимости, построение тренда ЧСС (пульсограммы) и гистограммы сердечного ритма, оценку показателей вариабельности сердечного ритма. Было показано, что одним из ведущих патофизиологических механизмов возникновения и поддержания хронических наджелудочковых тахиаритмий у лиц молодого возраста без органических заболеваний сердца является нарушение соотношения симпатико-адреналовых и парасимпатических воздействий на миокард с недостаточностью симпатических и относительным преобладанием парасимпатических влияний. При проведении теста с физической нагрузкой аритмии исчезали или достоверно уменьшались на высоте нагрузки у большинства пациентов, что доказывало вагозависимый характер аритмии. Положительный эффект был также достигнут при проведении медикаментозной пробы с изадрином (изопротеренолом) 0,15 мг/кг сублингвально (не более 7,5 мг однократно). Через 20-30 мин от приема препарата на фоне стимуляции симпатических влияний на сердце аритмии достоверно уменьшались или исчезали. Достигнутый эффект был непродолжительным и исчезал после прекращения нагрузки или при выведении препарата.
Получены четыре уровня доказательства связи изучаемых аритмий со снижением (абсолютным или относительным) уровня симпатических влияний на сердце (in vivo, in vitro).
I. При проведении стресс-тестов с физической нагрузкой указанные аритмии исчезают или достоверно уменьшаются на высоте нагрузки у большинства пациентов молодого возраста.
II. Медикаментозная проба с бета-адреномиметиком изопротеренолом приводит к достоверному уменьшению или исчезновению аритмии у большинства больных без органического поражения сердца через 20-30 мин от приема препарата.
III. В результате ЭЭГ-ЭКГ мониторирования у больных с вагозависимыми хроническими наджелудочковыми тахиаритмиями была установлена взаимосвязь электрофизиологических изменений в миокарде с изменениями биоэлектрической активности мозга. Особенно демонстративно связь аритмии с нейрогенными влияниями подтверждена при синхронном ЭЭГ и ЭКГ мониторировании у пациентов с возвратной формой хронической непароксизмальной тахикардией, когда залпам тахикардии на ЭКГ, в 68% случаях предшествовали или сопутствовали залпы медленноволновой активности на ЭЭГ (фиг.1).
IV. В эксперименте на препаратах сердца лягушки показано возникновение зон «невозбудимости» в миокарде предсердий под влиянием ацетилоллина, инициирующих возникновение и поддержание аритмий на основе циркуляции электрического возбуждения в миокарде вокруг этих зон.
Полученные данные свидетельствуют о защитной роли нормального тонуса симпатоадреналовой системы как фактора, стабилизирующего сердечный ритм у лиц без органических поражений сердечно-сосудистой системы.
Результаты исследований подтвердили роль вегетативных нарушений в возникновении и поддержании нарушений ритма. Стимулирующее воздействие на вегетативную регуляцию ритма с повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы в условиях активации метаболических процессов в миокарде позволит у больных с вагозависимыми аритмиями восстанавливать сердечный ритм.
250 пациентам с хроническими нарушениями ритма сердца в отсутствие признаков органических поражений сердца (180 пациентов с гетеротопными тахиаритмиями в возрасте от 3 до 50 лет и 70 пациентов с синдромом слабости синусового узла в возрасте от 12 до 38 лет) с проявлениями вегетативной дисфункции с преобладанием ваготонии, у которых хроническая тахикардия или проявления синдрома слабости синусового узла исчезали или достоверно уменьшалась при проведении теста с физической нагрузкой и/или на фоне лекарственной пробы с изопротеренолом, одновременно назначался пиритинол из расчета суточной дозы 0,1-0,4 г с глутаминовой кислотой из расчета суточной дозы 0,25-1,0 г в зависимости от возраста длительностью 2-3 мес и убихинон 0,01-0,04 г.
На фоне терапии улучшалось самочувствие пациентов, повышалась работоспособность, исчезала утомляемость, жалобы на ощущения слабости - исчезали проявления астенического синдрома.
Со стороны сердечного ритма у пациентов с хронической непароксизмальной тахикардией возвратного типа в среднем через 2-4 недели достоверно уменьшалось число и продолжительность залпов тахикардии, в последующем у 77% больных восстановился синусовый ритм. Хроническая непароксизмальная тахикардия постоянного типа в значительной степени была рефракторной к этой терапии, что обусловлено электрофизиологическим субстратом тахикардии, ускользающим от нейровегетативных влияний, что потребовало назначения антиаритмической терапии.
Состояние больных с пароксизмальной тахикардией на фоне лечения расценено как значительное клиническое улучшение - исчезновение или значительное урежение приступов в сочетании с уменьшением их длительности и облегчением купирования.
У 80% пациентов с нарушением функции синусового узла уменьшились проявления синусовой брадикардии, исчезли периоды синоатриальной блокады по данным Холтеровского мониторирования, не регистрировались периоды выскальзывающего и замещающего ритма, уменьшалась длительность пауз ритма, что позволили констатировать восстановление нормального уровня функционирования синусового узла.
Параллельно было отмечено, что при назначении курса терапии пиритинолом, глутаминовой кислотой и убихиноном у пациентов исчезали жалобы нейровегетативного характера, такие как головокружения, повышенная утомляемость, плохая переносимость транспорта, душных помещений, что подтверждало исходное наличие нейроциркуляторной дистонии с преобладанием парасимпатических реакций. Отмечено исчезновение симптомов так называемых «вагозависимых» нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта - запоров, диспептических явлений. Таким образом, терапия с применением трех препаратов - пиритинола, глутаминовой кислотоы и убихинона в специально подобранных дозировках дает отчетливый клинический эффект при различных вариантах нейроциркуляторной дистонии и нарушениях ритма, развившиеся на фоне нарушения нейрогенной регуляции ритма сердца с преобладанием ваготонии.
Совместное применение пиритинола, глутаминовой кислоты и убихинона в возрастных дозировках было предложено впервые у больных с нарушениями ритма, развившимися на фоне вегетативной дисфункции в отсутствие органической патологии сердца. При одномоментном назначении в физиологических дозировках был получен положительный клинический эффект, не достигаемый отдельным применением любого из этих препаратов. Эти больные страдали хроническими нарушениями ритма в течение многих месяцев и лет. Более 50% имели инвалидность, с развитием миниинвазивной хирургии аритмий - более 70% направляются на радиочастотную катетерную абляцию, так как назначение антиаритмических препаратов сопровождается побочными явлениями и осложнениями, а терапевтический эффект исчезает при отмене антиаритмического препарата. Проведение миниинвазивной хирургической процедуры способствует восстановлению ритма, однако до 15% имеют рецидивы или развитие новых аритмий уже в течение первого года после операции, что свидетельствует о необходимости устранения вегетативной основы аритмии.
Использование комбинации препаратов ноотропного, ноотропоподобного действия (пиритинол и глутаминовой кислоты), в сочетании со стимуляцией метаболических и антиоксидантных процессов в миокарде (убихинон) способствует коррекции нейровегетативных нарушений, восстановлению защитной функции симпатоадреналовой системы.
Проведено исследование фармакокинетических характеристик предлагаемой фармацевтической комбинации. Эксперименты с животными и хирургические процедуры проводили следующим образом.
Исследование выполнено на самцах крыс линии Wistar массой 250-300 г.Животным в стерильных условиях под наркозом (пентобарбитал, 50 мг/кг внутрибрюшинно) имплантировали катетер в бедренную вену для последующего отбора образцов крови. Через сутки после операции бодрствующим животным натощак через зонд вводили в желудок фармацевтическую комбинацию в дозировках: убихинон 10 мг/кг, глутаминовая кислота 300 мг/кг, пиритинол 100 мг/кг. Крысам первой группы (n=7) вводили фармацевтическую комбинацию в виде смеси порошков, а крысам второй группы (n=7) - в виде единой дозированной суспендированной формы (порошок фармацевтической композиции в виде взвеси в 0,2% растворе метилцеллюлозы). Отбор проб крови (по 0,3 мл) проводили до введения препарата и спустя 2, 3, 4, 5, 7, 9, 24, 36 и 48 часов после введения. Образцы крови центрифугировали, плазму крови отбирали, замораживали и хранили при минус 20°C до проведения количественного анализа. На протяжении двух суток после введения фармацевтической комбинации животных не кормили, не ограничивая доступ к воде.
Для порошка и суспендированной формы фармацевтической комбинации были определены и рассчитаны следующие параметры фармакокинетики: Tmax - время достижения максимальной концентрации, Cmax - величина максимальной концентрации, AUCo-t - площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время", Cmax/AUCo-t - относительная скорость всасывания. Для солюбилизированной формы рассчитывали: f - относительную биодоступность исследуемой лекарственной формы по отношению к сравниваемой, определяемую отношением AUCo-t, T/AUCo-t, R, f - относительную степень всасывания, определяемую отношением Cmax, T/Cmax, R. Значения параметров фармакокинетики были рассчитаны модельно-независимыми методами. Величину Cmax и время ее достижения определяли из фактических значений концентраций. Площадь под фармакокинетической кривой (AUCo-t) рассчитывали методом трапеций. Расчет биодоступности убихинона производился методом сравнения площадей под кривыми зависимости концентрации убихинона в плазме крови от времени, построенными для двух групп крыс. Расчет биодоступности глутамата и пиритиниола производился по калибровочной кривой концентраций препаратов в крови.
Полученные величины времени достижения максимальной концентрации убихинона в плазме (80-90 мин), глутаминовой кислоты (глутамата) и пиритинола (30-40 мин), свидетельствуют о том, что абсорбция как убихинона, так и двух других компонентов в желудочно-кишечном тракте в фармацевтической комбинации сравнительно более быстрая, чем каждого из компонентов по отдельности. При этом, время достижения максимальной концентрации и относительная скорость всасывания порошка фармацевтической комбинации и ее суспензии достоверно не различались. В то же время при использовании суспендированной формы средние значения концентраций трех компонентов фармацевтической комбинации в плазме в течение суток после приема были достоверно выше, чем после приема порошка. Максимальная концентрация в плазме крови после приема суспендированной формы была примерно в 3,3 раза выше, а площадь под кривой «концентрация-время» - в 2,6 раза больше по сравнению с порошком.
Проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы.
При применении в виде единой дозированной суспендированной формы фармацевтической комбинации имеет место значительно большая синхронность действия компонентов препарата по сравнению с их раздельным применением. Это позволяет синхронизировать терапевтический эффект всех трех компонентов фармацевтической комбинации и подтвердить более высокую эффективность средства в сравнении с раздельным применением его компонентов.
Биодоступность всех трех компонентов фармацевтической комбинации в составе единой дозированной суспендированной формы относительно смеси порошков компонентов составляла 264%, а относительная степень всасывания - 329%, что свидетельствует о более высокой биодоступности фармацевтической комбинации в составе единой дозированной суспендированной формы по сравнению с применением трех лекарственных компонентов в виде смеси порошков, т.е. раздельных дозированных форм.
Фармацевтическая комбинация, состоящая из трех известных компонентов, обладает качественно новым терапевтическим эффектом с восстановлением защитной функции симпатоадреналовой системы путем воздействия на вегетативные центры регуляции ритма сердца на фоне усиления антиоксидантной защиты за счет сочетания нейрометаболического действия пиритинола, обладающего стимулирующим эффектом на м1-холинорецепторы центральных отделов вегетативной нервной системы и преганглионарных нейронов симпатической автономной системы, а также на рецепторы нейропептидов на постганглионарных нейронах симпатического отдела вегетативной нервной системы, глутаминовой кислоты, являющейся умеренным индуктором нейропептидного ГАМК-А- и ГАМК-С зависимого рецептора как центральных отделов вегетативной нервной системы, так и внесинаптических участков мембран постганглионарных нейронав симпатического отдела вегетативной нервной системы и убихинона, участвующего в митохондриальной цепи электронного транспорта в качестве кофермента регулируя прооксидантно-оксидантный гомеостаз. Применение такой фармацевтической комбинации сопровождалось частичной или полной нормализацией сердечного ритма у 78% пациентов молодого возраста без применения антиаритмических препаратов.
Сравнительные фармакокинетические исследования отдельного введения препаратов - убихинон, пиритинол и глутаминовая кислота и фармацевтической комбинации, содержащей эти три компонента у самцах крыс линии Wistar массой 300-400 г показали, что введение фармацевтической комбинации имеет явные преимущества в виде синхронизации концентрации за счет повышения биодоступности убихинона и снижения скорости всасывания глутаминовой кислоты, что потенциально перспективно в плане получения клинических эффектов на основе применения меньших доз препаратов.
Основным инновационным свойством предлагаемой фармацевтической комбинации является появление качественно нового терапевтического синергетического эффекта от комбинации трех известных компонентов, а именно: коррекции нейровегетативных нарушений с восстановлением защитной функции симпатоадреналовой системы путем воздействия на вегетативные центры регуляции ритма сердца на фоне усиления антиоксидантной защиты, вследствие чего препарат способствует восстановлению функции нормального ритмовождения посредством повышения уровня симпатических влияний на миокард и синусовый узел у пациентов, страдающих сердечными аритмиями, развившимися на фоне нарушения нейровегетивной регуляции сердечного ритма.
Далее представлены примеры осуществления предлагаемого изобретения.
Клинический пример 1.
Роман, 5,5 лет. Наблюдался педиатром по месту жительства в связи с жалобами на повышенную возбудимость, трудное засыпание, повышенную потливость во сне, укачивание в транспорте. В возрасте 2-х лет впервые в Филатовской детской больнице города Москвы на фоне отравления выслушали нарушение ритма сердца. В возрасте 3,5 лет, в 2006 году консультирован семейным врачом - рекомендовано обследование для исключения нарушения ритма сердца. На электрокардиограмме (ЭКГ) на фоне выраженной сину совой аритмии с ЧСС 92 - 53 в мин выявлена желудочковая экстрасистолия. В 2007 году проходил обследование в специализированном отделении нарушений ритма сердца. При первичном обследовании имела место выраженная вегетативная лабильность, снижение способности к концентрации внимания. В вегетативном статусе преобладали признаки нарушения функции парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Родители обращали внимание на периоды повышенной возбудимости, сменяющиеся повышенной утомляемостью, слабостью, повышенную потливость в ночное время, укачивание в транспорте. Наследственность отягощена по нарушениям ритма сердца - у отца ребенка выявлена суправентрикулярная экстрасистолия. В результате проведенного кардиологического обследования было исключено органическое поражение сердечно-сосудистой системы. При обследовании на ЭКГ покоя в клиноположении - синусовая брадикардия с ЧСС 56-70 в мин (менее 5 перцентиля возрастного распределения ЧСС), единичные желудочковые экстрасистолы. На ЭКГ на фоне минимальной физической нагрузки (10 приседаний) - желудочковая э/систолия исчезает По данным 24-часового холтеровского ЭКГ-мониторирования синусовая брадикардия, максимальная пауза ритма достигала 1524 мс (при норме до 1300 мс), зарегистрировано 14000 желудочковых экстрасистол, преимущественно в вечернее и ночное время (ночной циркадный тип аритмии).
Диагноз: желудочковая экстрасистолия, синусовая брадикардия, вегетативно-сосудистая дистония по ваготоническому типу.
Учитывая отсутствие данных за органическую патологию сердца и установленный вагозависимый характер аритмии (преобладание аритмии в ночное время, исчезновение нарушения ритма при стимуляции симпатического отдела вегетативной нервной системы на фоне минимальной физической нагрузки) было назначено лечение по предлагаемому способу: пиритинол по 0,05 г 2 раза в день, глутаминовая кислота 0,25 г 2 раза в день, убихинона 0,006 г - 2 раза в день. На фоне лечения отмечена выраженная положительная динамика со стороны самочувствия: стал спокойнее, улучшился сон. На ЭКГ через 2 мес - выраженная положительная динамика, желудочковая экстрасистолия не выявляется, частота базового синусового ритма повысилась и соответствует 25 перцентилю возрастного распределения ЧСС. При холтеровском мониторировании отмечалась положительная динамика в виде уменьшения экстрасистолии с 14000/сутки до 8947/сутки. Рекомендован повторный курс лечения, после проведения которого количество I экстрасистол уменьшилось до 391/сутки. При контрольном обследовании через год и через 2 года по месту жительства желудочковая экстрасистолия не регистрируется, ЧСС в норме. Ребенок активен, жалоб не предъявляет, занимается в спортивной секции без ограничения нагрузки.
Клинический пример 2.
Марина М., 14 лет. Однократно перенесла синкопальное состояние в возрасте 11 лет (во время причесывания в период эмоционального возбуждения утром), несколько раз до этого отмечались предсинкопальные состояния в душных помещениях. При анализе электрокардиограмм с 8 лет отмечено, что на всех представленных ЭКГ на фоне синусовой брадиаритмии зарегистрированы эпизоды нижнепредсердного ритма. Занималась спортивной аэробикой с пятилетнего возраста в течение 5 лет с режимом тренировок 4 раза в неделю по 4 часа. Проходила обследование в для уточнения причины синкопального состояния. На ЭКГ зарегистрированы эпизоды нижнепредсердного ритма (фиг.2А), ЧСС синусового ритма на нижней границе возрастной нормы (брадиаритмия). По данным холтеровского мониторирования до 80% времени ночью и до 30% - в дневное время регистрируется нижнепредсердный ритм (ночной циркадный тип аритмии), минимальная ЧСС синусового ритма 50 в мин. По данным ЭХО-кардиографии - дополнительные трабекулы в полости левого желудочка. Проведен стресс-тест - нарушения ритма на фоне дозированной физической нагрузки не зарегистрированы.
Диагноз: Хроническая непароксизмальная суправентрикулярная тахикардия возвратного типа, нарушение функции синусового узла. Синкопальные состояния вазовагального генеза.
Учитывая отсутствие данных за органическую патологию сердца и выраженный вагозависимый характер аритмии (преобладание аритмии в ночное время, исчезновение нарушения ритма при стимуляции симпатического отдела вегетативной нервной системы на фоне физической нагрузки) было назначено лечение по предлагаемому способу: пиритинол по 0,1 г 2 раза в день, глутаминовая кислота 0,5 г 2 раза в день, убихинон 0,0075 г - 2 раза в день. На фоне лечения через 3 мес. отмечена выраженная положительная динамика по данным ЭКГ нижнепредсердный ритм не регистрируется, по данным холтеровского мониторирования - сохраняются эпизоды суправентрикулярной тахикардии в ночное время не более 20% от объема кардиоциклов в этот период суток. Было рекомендовано провести повторный курс лечения по предлагаемому способу в течение 2 мес. Через 4,5 мес от начала терапии при контрольном обследовании по месту жительства жалоб не предъявляет, синкопальных и предсинкопальных состояний не отмечено, нарушений ритма не выявлено. По данным ЭКГ ритм синусовый, нарушений ритма нет (фиг.2 Б); по результатам Холтеровского мониторирования - ритм синусовый, нарушений ритма не зарегистрировано. При контрольном обследовании через 1,5 года по месту жительства - нарушений ритма по данным ЭКГ и холтеровского мониторирования не зарегистрировано. Пациентке разрешено заниматься спортивной аэробикой.
Клинический пример 3.
Ольга Г., 35 лет. Обратилась с жалобами на ощущение перебоев в области сердца, приступы слабости, головокружения, плохую переносимость физических нагрузок, плохая переносимость транспорта, склонность к гипотоническим реакциям. При анализе электрокардиограмм с возраста 30 лет регистрируется выраженная синусовая брадикардия с ЧСС 42-50 в мин, периодически синоатриальная блокада, эпизоды замещающего предсердного ритма с ЧСС 100-120 в мин. Занималась плаванием, однако стала отмечать эпизоды слабости после посещения бассейна. Проходила обследование в для уточнения диагноза по месту жительства. Диагноз - нарушение функции синусового узла, синдром тахи-брадикардии. По данным холтеровского мониторирования до 60% времени ночью и до 50% - в дневное время регистрируется нижнепредсердный ритм (смешанный циркадный тип аритмии), минимальная ЧСС синусового ритма 30 в мин. По данным ЭХО-кардиографии - патологии не выявлено. Проведен стресс-тест - в исходе - чередование синусового ритма с ЧСС 40 в мин и нижнепредсердной тахикардии с ЧСС 110 в мин. На высоте нагрузки нижнепредсердная тахикардия не регистрируется, отмечаются единичные суправентрикулярные экстрасистолы, ЧСС синусового ритма увеличилась до 90 в мин. Диагноз: Синдром слабости синусового узла (тахи-брадикардии) вазовагального генеза.
Учитывая отсутствие данных за органическую патологию сердца и выраженный вагозависимый характер аритмии (исчезновение гетеротопной тахикардии при стимуляции симпатического отдела вегетативной нервной системы на фоне физической нагрузки) было назначено лечение по предлагаемому способу: пиритинол по 0,1 г 2 раза в день, глутаминовая кислота 0,5 г 2 раза в день, убихинон 0,0075 г - 2 раза в день. На фоне лечения через 3 мес отмечена выраженная положительная динамика по данным ЭКГ: нижнепредсердный ритм по данным ЭКГ и Холтеровского мониторирования не регистрируется. Было рекомендовано наблюдение по месту жительства, контрольное обследование через 6 мес. При контрольном обследовании по месту жительства жалоб не предъявляет, приступов слабости и головокружений не отмечает, нарушений ритма не выявлено.
Как видно из примеров, использование предлагаемой фармацевтической комбинации устраняет нарушения сердечного ритма, развившихся на фоне нарушения соотношения симпатико-адреналовых и парасимпатических воздействий на миокард с недостаточностью симпатических и относительным или абсолютным преобладанием парасимпатических влияний на сердце.
Фармацевтическая комбинация может вводиться раздельно в виде раздельных дозированных форм, однако, гораздо более удобной в применении является единая дозированная лекарственная форма, содержащая в своем составе три активных вещества. Не менее важен тот факт, что прием такого препарата будет более безопасным для организма из-за меньшего суммарного количества вспомогательных веществ. Кроме того, производство и применение одного лекарственного средства вместо трех является экономически более выгодным как для производителя лекарственного средства, так и для пациента. Фармацевтическая комбинация может быть выполнена в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, твердых желатиновых капсул, гранул для приготовления суспензии или суспензии. Каждая дозированная форма должна содержать в своем составе рекомендуемые для различных возрастных групп дозы активных веществ.
Предлагаемое изобретение обеспечивает расширение номенклатуры лекарственных средств, используемых для лечения пациентов с нарушениями ритма сердца на фоне вегетативной дизрегуляции сердечного ритма; более продолжительный терапевтический эффект; позволяет предотвратить развитие осложнений; уменьшить число осложнений и нормализовать сердечный ритм.
Кроме того, в связи с синергетическим эффектом эффективные дозы компонентов фармацевтической комбинации могут быть существенно уменьшены, а также применяться менее часто, тем самым уменьшая побочные эффекты.
Предлагаемое изобретение позволяет существенно улучшить клиническую симптоматику, прогноз и качество жизни в группе пациентов с хроническими нарушениями вегетативной регуляции ритма сердца, снизить риск внезапной сердечной смерти вследствие развития жизнеугрожающих аритмий.