Вакцинопрофилактика гемофильной b инфекции у детей от ВИЧ-инфицированных матерей и у ВИЧ-инфицированных детей

Обзоры литературы

Вашинопрофилактика гемофильной b инфекции у детей от ВИЧ-инфицированных матерей и у ВИЧ-инфицированных детей

А. В. Пахомов, Н. Ф. Снегова, М. П. Костинов

гни Институт иммунологии МЗ РФ, ГУ НИИВиС им. И. И. Мечникова РАМН, Москва

В последние годы в России наблюдается стремительный рост числа ВИЧ-инфицированных, и, как следствие, растет число детей с диагнозами «ВИЧ-инфекция» (В23) и «Перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции» (R75). С другой стороны, в России не организован мониторинг гемофильной инфекции, не определена ее значимая роль в этиологии тяжелых заболеваний детского возраста. ВИЧ-инфицированные дети значительно чаще других подвержены бактериальным инфекциям, вызываемым Haemophilus influenzae type b. В обзоре проведен анализ имеющейся литературы по данному вопросу. Вакцинация ВИЧ-инфицированных детей против гемофильной инфекции эффективна и способствует снижению заболеваемости. На настоящий момент это самый оптимальный способ профилактики гемофильной инфекции у ВИЧ-инфицированных детей и детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции. Ключевые слова: гемофильная инфекция, ВИЧ-инфекция, вакцинация

Широкое распространение ВИЧ-инфекции, преимущественно у молодых людей репродуктивного возраста, и необходимость профилактики ее вертикальной передачи при родах, последствия, связанные с социальными аспектами, делают актуальной задачей исследование вакцинопрофилактики 6актериальных инфекций у ВИЧ-серопозитивных новорожденных. Согласно последним данным в России зарегистрировано более 264 тыс. ВИЧ-инфицированных. Распространенность заболевания достигла 180 на 100 ООО [1]. Среди инфицированных ВИЧ в России 23—24% — женщины, из них 27% — в возрасте 15—20 лет, 58% — в возрасте 20— 30 лет. Среди беременных выявляемость ВИЧ-позитивных в 2001 г. составила 95,9 на 100 000, а за первое полугодие 2002 г. — более 113 на 100 000 обследованных. Вследствие этого постоянно увеличивается число детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей [2].

В 2001 г. у ВИЧ-инфицированных женщин родилось 1948 детей, из них 1908 живыми и 40 мертвыми, а в 2002 г. — более 4000 детей [2].

Несмотря на то, что в нашей стране сложилась довольно эффективная система медицинской помощи беременным женщинам и новорожденным детям, во многих регионах акушеры-гинекологи и педиатры оказались не готовы к приему значительного количества ВИЧ-инфицированных женщин и рожденных ими детей. Для большинства педиатров остаются неясными вопросы вакцинации контингента детей от ВИЧ-инфицированных матерей.

В соответствии с календарем профилактических прививок (приказ МЗ Рф № 229 от 27.06.2001) ВИЧ-инфицированные дети должны получать все виды медицинской помощи на общих основаниях, при этом они пользуются всеми правами, предусмотренными законодательством Российской федерации об охране здоровья граждан. Вакцинация имеет важнейшее значение, так как у ВИЧ-серопозитивных детей во много раз выше заболеваемость инфекциями, которые могут быть предотвращены средствами вакцинопрофилактики, чаще развиваются тяжелые формы, выше частота летальных исходов.

Эпидемиология. Н. influenzae относится к условно-патогенным возбудителям, но у детей раннего возраста может вызывать эпидемические вспышки. В этих случаях заболевания вызываются так называемыми эпидемическими клонами возбудителя, обладающего

повышенными патогенными и инвазивными свойствами. Описаны вспышки инфекции в родильных домах, отделениях для больных с хроническими заболеваниями, среди детей, длительно получающих гормональные и цитостатические препараты.

Единственным источником инфекции является человек — больной явными или стертыми формами болезни, а также клинически здоровые носители. Частота носоглоточного носительства гемофильной палочки у здоровых детей от 4 месяцев до 4 лет составляет 2,2%, у здоровых детей более старшего возраста (4—8 лет) — 26—37,7%, у взрослых в стационаре — от 20 до 87%. Передача возбудителя осуществляется чаще всего воздушно-капельным путем. факторами передачи могут также быть инфицированное белье, игрушки, предметы обихода. Дети заражаются при контакте с родителями, медицинским персоналом и друг от друга. Контагиозный индекс зависит от возраста. У детей первого года жизни он может достигать 3—5%, в возрасте до 5 лет — не более 1—2%. Наиболее восприимчивы недоношенные дети, с признаками первичного или вторичного иммунодефицита, а также больные серповидно-клеточной анемией, носители антигена HCA-W17 и др. [3]. Несмотря на наличие нескольких форм гемофильной инфекции, клинически наиболее значим только type b возбудителя [4]. Именно против него направлена защита, вырабатываемая после иммунизации соответствующими препаратами. Показано, что защита от инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae type b (Hib) связана с наличием специфических антител к полисахариду полирибози-тол фосфата (PRP) бактериальной капсулы [5].

Инфекции, вызываемые Hib, широко распространены во многих странах мира. Было установлено, что Hib распространена повсеместно и поражает в основном детей в возрасте до 5 лет. Летальность заболеваний, вызванных Hib, составляет 2—6% в развитых странах и 40—50% — в развивающихся. Кроме того, эта инфекция в 10—20% случаев может приводить к развитию стойкой инвалидизации [6—8].

Установлено, что Hib-инфекция является причиной менингитов (50% случаев всех заболеваний), пневмоний (25%), эпиглоттитов (15—20%). Локализованные формы (отиты, синуситы, целлюлиты, артриты, остео-

миелиты, мастоидиты, конъюнктивиты) составляют примерно 10%. Описаны также редкие формы заболевания, такие как перитониты, гепатиты, уретриты, вульвовагиниты. Таким образом, Hib-менингиты являются основной и, кроме того, наиболее тяжелой клинической формой проявления гемофильной инфекции. По данным английских исследователей, Hib-инфекция является лидирующим возбудителем менингита у детей раннего возраста, причем пик заболеваемости приходится на возраст от 5 до 9 месяцев [8].

В странах Европы заболеваемость различными формами Hib-менингита до введения программы вакцинации составляла от 25 до 500 на 100 тыс. населения. Наиболее высокая заболеваемость регистрировалась в Финляндии, Франции и Великобритании [9].

В Российской Федерации до последнего времени не проводилась официальная регистрация случаев заболевания Hib-инфекцией.

Недавно на базе нескольких клинических больниц Москвы, Санкт-Петербурга, Архангельска и Екатеринбурга было проведено исследование роли Hib-инфек-ции в этиологии гнойных менингитов и пневмоний. Оказалось, что в соответствии с мировой статистикой среди переболевших менингитами преобладали дети в возрасте до 5 лет (89%). Доля менингитов, вызываемых гемофильной палочкой, в Санкт-Петербурге значительно больше (52%), чем в Москве (31%), и наоборот, доля менингитов, вызываемых менингококком, в Москве больше, чем в Санкт-Петербурге [10].

Для Hib-менингитов зарегистрировано в 2,3 раза больше осложнений, чем для менингококковых менингитов, и эти осложнения были более тяжелыми. В частности, после перенесенного Hib-менингита наблюдались такие тяжелые осложнения, как атрофия зрительного нерва, снижение слуха, отек мозга и т.д. В целом полученные данные позволили оценить Hib-ме-нингит как более тяжелый по сравнению с менингокок-ковым, особенно в Санкт-Петербурге.

Специалисты из Санкт-Петербурга отмечают значительные изменения эпидемического процесса Hib-инфек-ции в последнее время. Так, по сравнению с предыдущими годами число заболевших Hib-менингитами в 1997 г. увеличилось более чем в 3 раза, расширился возрастной состав заболевших, изменилось клиническое течение болезни. Если классическое течение Hib-менингитов проходило с постепенным нарастанием тяжести течения болезни, то в последние годы наблюдается острое начало заболевания с быстрым ухудшением состояния, нарастанием тяжести неврологических симптомов и токсикоза, явлениями отека мозга, требующими реанимационного вмешательства.

Таким образом, гемофильная инфекция типа b является актуальной и важной проблемой заболеваемости детей, особенно раннего возраста, в т.ч. иммунокомп-рометированных. Ситуация также усугубляется лекарственной устойчивостью возбудителя. С учетом воздушно-капельного механизма передачи, трудностей этиот-ропной терапии, связанных с резистентностью возбудителя, вакцинация против гемофильной инфекции должна рассматриваться как приоритетный путь снижения заболеваемости у детей раннего возраста [11].

Поствакцинальный иммунитет. Известно, что иммунная система детей в возрасте до 2 лет вырабатывает незначительное количество антител на антигены Н. influenzae при естественном пути заражения. Вмес-

те с тем, антитела против данного микроба играют важную роль в формировании общей защиты макроорганизма против любой инфекции. Показано, что эти антитела принимают участие в процессах опсонизации, а также в системе активации комплемента по классическому и альтернативному путям. Н. influenzae в сочетании с другими гемофильными бактериями принимают активное участие в процессе становления иммунологической защиты ребен ка против других возбудителей болезней. Продолжительность обнаружения защитного титра антител составляет не менее 4 лет [12, 13].

Защитными титрами антител, определенными у здорового контингента, считаются 0,15 mg/ml для обеспечения краткосрочной защиты и 1 mg/ml — для обеспечения длительной защиты [14—19].

Однако ряд авторов считает, что более высокие титры не дают значимых преимуществ, так как для бус-терного ответа у здоровых детей достаточно минимальных защитных титров. У ВИЧ-инфицированных детей правомерность такого утверждения пока не доказана.

Вакцинация. В России используется зарубежная вакцина против гемофильной инфекции типа b Акт-ХИБ производства фирмы «Авентис Пастер». Препарат содержит полисахарид Н. influenzae типа b, конъюгиро-ванный со столбнячным протеином. Вакцинацию рекомендуется проводить, начиная с возраста 3 месяцев. Вакцину Акт-ХИБ можно сочетать со всеми отечественными и зарубежными препаратами (кроме BCG), используемыми в рамках российского календаря прививок. Целесообразно проводить вакцинацию в сочетании с вакцинами АКДС и против полиомиелита или их аналогом Тетракок (ассоциированная вакцина против дифтерии, коклюша, столбняка и полиомиелита в одноразовой шприц-дозе) в возрасте 3; 4,5; 6; 18 месяцев [20]. Допускаются и другие схемы вакцинации с уче том возраста ребен ка. Так детям, обратившимся для иммунизации в возрасте от 6 до 12 месяцев, проводят 2 инъекции с интервалом в 1—2 месяца с ревакцинацией через 12 месяцев после введения второй дозы; детей старше 1 года и взрослых прививают однократно.

Клинические испытания вакцины Акт-ХИБ были проведены в различных странах одновременно в 1998— 1999 гг. Они показали, что 97% детей сохраняют защитные титры антител через 1 год после первичного вакцинального комплекса [21]. Аналогичные исследования были проведены в Финляндии — через 10 месяцев после первичного вакцинального комплекса 93% детей имели титры свыше 1,0 mg/ml; средний титр — 4,82 mg/ml [22]. В Норвегии через 1 месяц после первичного вакцинального комплекса 100% детей имели титры свыше 1,0 mg/ml; средний титр — 17,39 mg/ml [23].

Низкая реактогенность и высокая иммуногенная эффективность вакцины Акт-ХИБ была подтверждена проведенными в России государственными регистрационными испытаниями препарата. При семидневном наблюдении за 37 детьми в возрасте 1—4 года, получившими вакцину Акт-ХИБ внутримышечно в верхнюю треть бедра в дозе 0,5 мл однократно, не было отмечено температурных реакций. Местные реакции, незначительная болезненность в месте внутримышечной инъекции продолжительностью 1 сутки были зарегистрированы у 5,2% вакцинированных и 4,9% получивших плацебо [24].

Доказано, что иммунизация детей с 2-месячного возраста формирует надежный иммунитет. Антитела,

выработанные в процессе гуморального иммунного ответа на введение Акт-ХИБ, относятся к классу IgG. В слюне вакцинированных детей присутствуют анти-PRP как IgG, так и slgA (секреторные IgA); их концентрация зависит от количества введенных доз вакцины [1].

Мировой опыт вакцинопрофилактики Hib-инфекции свидетельствует о высокой эффективности этого мероприятия. В странах, проводящих вакцинацию в рамках национального календаря прививок, за6олева-емость данной инфекцией снизилась на 95—99%, т.е. практически сведена к нулю. Кроме того, на 60% сократилось носительство воз6удителя вакцинированными детьми, что дает основания рассчитывать и на эффект создания коллективного иммунитета [21]. Так, в Великобритании годовая заболеваемость детей до

5 лет (на 100 тыс. населения) после введения вакцинации в 1992 г. в течение года снизилась с 30,9 случаев до 2 [21]. В Финляндии в течение двух лет было привито 160 тыс. детей (эффективность вакцинации составила 99%) и не было зарегистрировано ни одного случая заболевания [14]. Несмотря на относительно высокую стоимость вакцины, ее экономическая эффективность оценивается очень высоко — 50 долларов США за 1 спасенный год здоровой жизни (DALY).

В России были проведены клинические испытания вакцины против гемофильной палочки типа b у здоровых детей и показано, что даже после однократного введения вакцины 94—100% привитых приобретают защитные титры антител. В среднем по сравнению с исходными титры антител после вакцинации выросли в

6 раз. В контрольной группе, получившей плацебо, показатели практически не менялись [24].

Риск заболевания бактериальными инфекциями, вызываемыми Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae type b у ВИЧ-инфицированных пациентов. Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеют значительно более высокий риск возникновения заболеваний, вызванных инкапсулированными бактериями Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae [4]. Годовая частота случаев для пневмонии, вызванной Н. Influenzae составила 42 на 1000 в ретроспективном исследовании среди ВИЧ-позитивных наркоманов, неимеющих синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Ретроспективное исследование в значительной популяции гомосексуалистов со СПИДом выявило частоту случаев заболевания 24 на 1000 [25].

Вакцинация ВИЧ-инфицированных детей. Идея вакцинации ВИЧ-инфицированных детей, несмотря на достаточную аргументацию, воспринимается с опасением в медицинских кругах из-за наличия иммунных нарушений у этих детей. На ранних стадиях болезни у ВИЧ-инфицированных повышается уровень IgG в сыворотке, как полагают, за счет неспецифической поликлональной клеточной стимуляции. Однако, уровни специфических антител у них низкие. На поздних стадиях заболевания наблюдается снижение пула Т-клеток с инверсией им-мунорегуляторного индекса, поликлональным снижением уровней иммуноглобулинов сыворотки [26].

По данным Gibb D. и соавторов (1996), ответ антителами на конъюгированную Hib вакцину в достаточной степени сохранен у ВИЧ-инфицированных детей, и даже у большинства детей со СПИДом сохранена способность синтезировать специфические антитела выше уровня, обеспечивающего длительную защиту (1 mg/ml) сразу после иммунизации, хотя 0,15 mg/ml

тоже являются минимальным защитным титром. Через 1 месяц после вакцинации у 100% детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и у 88% ВИЧ-инфицированных титры антител к гемофильной b инфекции достигают более 1 mg/ml. Несмотря на то, что среднее геометрическое титра (СГТ) анти-PRP через 1 месяц после иммунизации значительно выше у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (различие в 7,6 раз), через 12 месяцев это различие сокращается до 2 раз. Тем не менее, через 1 год после первичного вакцинного комплекса титры опускаются ниже 1 mg/ml у 43% ВИЧ-инфицированных и только у 11% детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (различия статистически достоверны). Среди детей, имевших после вакцинации титр антител свыше 1 mg/ml, через 1 год эти значения сохраняют 89% неинфицирован-ных, и только 57% ВИЧ-инфицированных. Однако титры антител к гемофильной b инфекции регистрировались в защитных значениях у всех детей [27].

Дети с ВИЧ-инфекцией способны развивать иммунный ответ на конъюгированную Hib-вакцину, но у асимптоматичных ВИЧ-инфицированных, по сравнению с неинфицированным контролем, он снижен. Среди ВИЧ-инфицированных детей происходит значительное снижение титров антител в течение 1 года после иммунизации [27]. Однако, несмотря на падение среднего геометрического титров антител, более 90% ВИЧ-инфицированных детей сохраняют защитные уровни антител более 0,15 mg/ml, что обеспечивает защиту от инвазивной Hib-инфекции [28]. Иммунитет к гемофильной b инфекции у ВИЧ-инфицированных детей длительно сохраняется, в том числе на минимальных защитных уровнях. У всех ВИЧ-инфицированных детей, достигших уровня титров 0,15 mg/ml, и у 80%, достигших уровня 1 mg/ml, эти титры сохранялись до 4,3 лет, даже несмотря на отклонения параметров иммунного статуса в процессе иммунизации [29].

Тем не менее, следует отметить, что необходимо прививать детей на возможно более ранней стадии развития болезни. Если у ребнка уже снижены уровни CD4+ клеток, высокая вирусная нагрузка, то вакцинация убитыми вакцинами безопасна, но, как правило, неэффективна. Поэтому, в таких случаях вакцинация проводится на фоне применения высокоактивной анти-ретровирусной терапии после снижения уровней вирусной нагрузки и повышения уровней CD4+ клеток.

Kale К. L. и соавторы обнаружили, что 92% детей с перинатальным контактом и 100% асимптомных ВИЧ-инфицированных детей формируют защитные уровни титров IgG антител. После введения бустерной дозы вакцины, проведенного через 12—15 месяцев от первичного вакцинального комплекса, у ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось двукратное увеличение СГТ антител, что не отличалось от контрольной группы (неинфицированные). Ответ оказался возможным даже у детей с низкими значениями CD4+ клеток [29].

Эффективность вакцинации может зависеть от уровня развития медицины в стране. Если в развитых странах эффективность вакцины среди ВИЧ-инфицированных детей составляет около 92%, то в развивающихся странах — около 83% [30]. Авторы объясняют данное различие тем, что в первых странах дети получают анти-ретровирусную терапию, а в развивающихся странах — нет. Соответственно, дети с высокой вирусной нагрузкой хуже реагируют на вакцинацию. Также авторами были

описаны единичные случаи гемофильной b инфекции у этих детей. Все они произошли после первичного вакцинального комплекса (до бустерной вакцинации), причем во время течения инфекционного процесса все дети имели защитные титры. Возможно, что до заболевания титры были ниже защитных и стали таковыми в течение инфекционного процесса. Тем не менее, если вакцина Акт-ХИБ обеспечивает 100% защиту здоровых детей, то у ВИЧ-инфицированных детей все же нет полной гарантии защиты от заболевания, вероятно, из-за нарушения механизмов иммунного ответа [30].

Защитные титры антител к гемофильной b инфекции исследовались у пациентов, получивших неконъюгиро-ванную полисахаридную вакцину, которая в отличие от конъюгированной не вызывала выработки иммунной памяти. Если у здорового человека при низких титрах антител возможен быстрый ответ по типу вторичного иммунного ответа, то ВИЧ-инфицированные дети не могут быстро отреагировать на инфекцию. Следовательно, для них важен именно титр постоянно циркулирующих в крови антител [27, 31].

Также необходимо заметить, что вакцинация против Hib инфекции усиливает также и врожденный иммунитет: дети значительно меньше болеют ОРЗ. Считается, что конъюгированная гемофильная b вакцина является как бы инициирующим фактором для только начинающей свое формирование иммунной системы младенца и способствует усилению иммунного ответа даже на не родственные антигены. У многих детей, не получивших бустерную дозу HJb вакцины, в последующем наблюдалось самопроизвольное повышение титров антител к полисахариду Haemophilus influenzae. Это свидетельствовало о формировании иммунологической памяти и о том, что бессимптомная гемофиль-ная инфекция, перенесенная ребенком, способствовала повышению уровня титров антител [29].

Как показывают данные вакцинального анамнеза ВИЧ-серопозитивных детей, педиатры на местах сталкиваются со значительными трудностями в организации вакцинопрофилактики означенного контингента детей.

Рекомендуемые ВОЗ схемы иммунизации далеко не однозначны, нуждаются в дальнейшей доработке, особенно по отношению к России.

В связи с этим одной из актуальных задач службы охраны здоровья матери и ребенка становится совершенствование вакцинации детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных детей с учетом применения бактериальных вакцин. Необходимы разработка и внедрение в практическое здравоохранение современных технологий в сфере вакцинации, основанных на достижениях современной науки и практики здравоохранения.

Литература:

1. Reactogenicity and immunogenicity of combined vaccines for bacteraemic diseases caused by Haemophilus influenzae type b, meningococci and pneumococci in 24-month-old children / J. Eskola et al. // Vaccine. — 1990. — № 8. — P. 107—1 10.

2. Кулаков В. И. ВИЧ: профилактика передачи от матери ребенку / В. И. Кулаков, И. И. Баранов. — М.: Веди., 2003. — С. 4—6.

3. Witt D. J. Bacterial infections in adult patients with the acuired immune deficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex / D. J. Witt, D. E. Craven, W. R. McCabe // Am. J. Med. — 1987. — 82. — P. 900—906.

4. Schlamm H. T. Hämophilus influenzae pneumoniae in young adults with AIDS, ARC, or risk of AIDS / H. T. Schlamm, S. R. Yancovitz // Am. J. Med. — 1989. — 86. — P. 11—14.

5. Functional characterization of human IgG, IgM, and IgA antibody detected to the capsule of Haemophilus influenzae type b / J. R. hreiber, V. Barrus, K. L. Cates, G. R. Siber // J. Infect. Dis. — 1986. — 153. — P. 8—16.

6. Haemophilus influenzae disease in Alaskan Eskimos: characteristics of a populatJon wJth an unusual JncJdence of JnvasJve dJsease / J. I. Ward et al. // Lancet. — 1982. — № 1. — P. 1281—1285.

7. Haemophilus influenzae disease in White Mountain Apaches: molecular epidemiology of a high risk population / G. A. Losonsky et al. // Pediatric. Infect. Dis. J. — 1984. — № 3. — P. 539—547.

8. Hanna J.N. The epidemiology of invasive Haemophilus influenzae infection in children under five years of age in the Nothem Territory: a three-year stydy // Med. J. Aust. — 1990. — 152. — P. 234—240.

9. Haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide vaccine in children: a double-blind field study of 100 000 vaccinees 3 months to 5 years of age in Finland / H. Peltola, H. Kayhty, A. Sivonen, P. H. Makela // Pediatrics. — 1977. — 60. — P. 730—737.

10. Дмина А. А. Заболеваемость, обусловленная Haemophilus influenzae типа b и вакцинопрофилактика этой инфекций / А. А. Дмина, В. И. Покровский, И. М. Самсонова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 1996. — № 5. — С. 99—104.

11. Progress Toward Elimination of Haemophilus influenzae Type b Disease Among infants and Children-United States 1987— 1995 // Jama. — 1996. — 29. — P. 276.

12. Иммунопрофилактика—2001 (справочник) / Под. ред. В. К. Та-точенко, Н. А. Озерецковского. — М., 2001. — С. 80—110.

13. Plotkin S., Orenstein W. (ed) Vaccines. 3d ed. — W. B. Sain-ders Company, 1999. — P. 337—365, 553—591.

14. Porter A. The protective level of serum antibodies to the capsular polysaccaride of Haemophilus influenzae type b // J. Infect. Dis. — 1984. — 49. — P. 1034.

15. The protective level of serum antibodies to the capsular polysaccaride of Haemophilus influenzae type b / H. Kauhty, H. Peltola, V. Karanko, P. H. Makela // J. Infect. Dis. — 1983. — 147. — P. 1100.

16. Impaired antibody response to Haemophilus influenzae type b polysaccharide and low IgG2 and IgG4 concentrations in Apache children / G. R. Siber et al. // N. Engl. J. Med. — 1990. — 323. — P. 1387—1392.

17. Efficacy of Haemophilus influenzae type b polysaccaride-di ph-theria toxoid conjugate vaccine in infancy / U. Eskola et al. // N. Engi. J. Med. — 1987. — 317. — P. 717—722.

18. Robins J. B. Evaluating the Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine PRP-D / J. B. Robins, R. Schneerson // Engi. J. Med. — 1990. — 323. — P. 1415—1416.

19. Anderson P. The protective level of serum antibodies to the capsular polysaccaride of H. influenzae type b // J. Infect. Dis. — 1984. — 149. — Р. 1034—1035.

20.Костинов М. П. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний /М. П. Костинов, Э. Б. Гурвич. — М.: Медицина для всех, 2002. — С. 118—140.

21. Evоluation of antibody response after vaccination with conjugate Haemophilus influenzae type b vaccine / E. Noyakova et al. // Eur. J. Pediatr. — 2002. — 162. — P. 110—111.

22. Immunologic priming by one dose of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in infancy / S. Kurikka et al. // J. Jnfect. Dis. — 1995. — 172. — P. 1268—1272.

23. Vaccine against Haemophilus influenzae type b antibody response and side effects / H. Nokleby et al. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. — 1995. — № 13. — P. 115.

24. Результаты регистрационных клинических испытаний вакцины Акт-ХИБ производства фирмы «Пастер Мерье Коннот», Франция / М. А. Горбунов и др. // Журн. Микробиол. — 1999. — С. 45—48.

25. Increased risk of bacterial pneumoniae in HIV-infected intravenous drug users without AIDS / P. A. Selwyn et al. // AIDS. — 1988. — № 2. — P. 267—272.

26. Rubinstein A. Pediatric AIDS // Curr. Probl. Pediatr. — 1986. — №26. — P. 362—409.

27. Persistence of antibody response to Haemophilus influenzae type b polysaccharide conjugate vaccine in children with vertically acquired human immunodeficiency virus infectioin / D. Gibb et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1996. — № 12. — V. 15. — P. 1097—1101.

28. Antibody response to Haemophilus influenzae type b and Streptococcus pneumoniae vaccines in children with human immunodeficiency virus infection / D. Gibb et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1995. — V. 14. — P. 129—135.

29. Antibody persistence four years after primary immunization of infants and toddlers with Haemophilus influenzae type b CRM197 conjugate vaccine / E. Rothstein et al. // The Journal of Pediatr. — 1991. — 119. — P. 655—657.

30.Reduced effectiveness of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in children with a high prevalence of human immunodeficiency virus type 1 infection / A. M. Shabir et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2002. — V. 21. — P. 315—321.

31. Evolution of henotypic memory T-cells in HIV-1 infected infants and children / W. Borkowsky et al. // Clin. Immunol. Immun-opathol. — 1992. — 63. — P. 280—284.

Внутриутробные инфекции и врожденные пороки развития у плода и новорожденных детей

О. В. Антонов, И. В. Антонова, О. В. Добаш

Омская государственная медицинская академия, Областная детская клиническая больница, Омск

Врожденные пороки развития в большинстве случаев являются многофакторными заболеваниями с пороговым эффектом. В обзоре литературы рассматриваются причины формирования пороков развития, среди которых одно из ведущих мест занимают внутриутробные инфекции. Показаны биологические тератогенные эффекты при воздействии на эмбрион и плод.

Ключевые слова: врожденные пороки развития, внутриутробные инфекции, эмбрион, плод, профилактика

Внутриутробные инфекции (ВУИ) являются одной из ведущих патологий детского возраста. Они не только приводят к высоким показателям смертности, особенно в перинатальном периоде, но и являются причиной тяжелой инвалидизации, обусловленной врожденными пороками развития (ВПР) и хроническими заболеваниями [1—5]. Увеличение частоты ВПР у новорожденных детей и инфицирования беременных женщин в современных условиях делают эту проблему актуальной. Во многих исследованиях по эпидемиологии и профилактике ВПР недостаточное внимание уделено инфекционной этиологии врожденных пороков, принимая во внимание тот факт, что инфекционные осложнения и факторы, способствующие инфицированию особенно в первом триместре беременности, наблюдаются у подавляющего большинства детей с пороками развития [6—8].

Характер и тяжесть инфекционного процесса у плода определяется сроком гестации в момент инфицирования. Клетки плода с высоким уровнем метаболизма являются идеальной средой для размножения микроорганизмов. Воздействие инфекционного фактора на ранних этапах внутриутробного развития может приводить к нарушению механизмов генетического контроля гисто- и органогенеза. Возбудители инфекционного процесса, обладая тропностью к эмбриональной ткани, индуцируют хромосомные и метаболические нарушения в клетках плода [8—10]. В настоящее время известно, что нуклеиновая кислота вирусов может включаться в состав генома клетки эмбриона, передающего генетическую информацию. В конечном итоге это ведет к гибели эмбриона или к формированию множественных ВПР. В фетальный период заболевание у плода протекает в виде нарушения кровообращения, воспалительных, дистрофических и некроби-отических процессов [11, 12].

Рассматривая проблему тератогенных эффектов инфекционных агентов и их роль в генезе ВПР, в первую очередь, следует отметить значение вирусов, которые, действуя в различные критические периоды внутриутробного развития, чаще всего вызывают формирование ВПР у эмбриона или разнообразные дисморфогенетические варианты (малые аномалии развития) у плода [2, 11, 13].

Из всего многообразия вирусных инфекций в большей степени изучено тератогенное влияние вируса краснухи. Заболевание плода возникает при развитии инфекции у беременной и в редких случаях при введении ей вакцинного вируса. При этом вирус проникает в плаценту и инфицирует плод. Наибольшая частота ВПР наблюдается при заболевании краснухой на первом месяце беременности (22,0—83,2%) [8, 14]. В результате происходит остановка развития плода, самопроизвольный выкидыш или рождение ребенка с выраженными дефектами развития, известными как синдром врожденной краснухи. Начиная с исследований N. Gregg (1941), авторы описывают фенотипические признаки, наиболее типичные для внутриутробной краснуш-ной инфекции: поражения глаз (микрофтальмию и врожденную катаракту), пороки сердца и сосудов (дефект межжелудочковой перегородки, открытый боталлов проток, стеноз устья легочной артерии), гидроцефалию и микроцефалию, дисплазии зубов. Возможно поражение органа слуха из-за прекращения дифференцировки корти-ева органа и полукружных каналов [1—3, 15].

К числу наиболее частых внутриутробных инфекций относятся герпетические. Вирус простого герпеса (ВПГ) занимает второе место после вируса краснухи по тератогенности. Для плода наиболее опасны первичное инфицирование или рецидивы герпетической инфекции во время беременности. Антенатальная вирусемия вызывает до 30,0% спонтанных абортов на ранних сро-