ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ АКТИВАТОРОВ АМРК
TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS ACTIVATORS OF AMPK

Изобретение относится к соединениям, которые представляют собой активаторы АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK от AMP-activated protein kinase) и которые являются полезными в лечении или профилактике заболеваний, которые связаны с регуляцией AMPK, таких как ожирение, дислипидемия, гипергликемия, диабет 1-го или 2-го типа и злокачественные новообразования.
В частности, изобретение относится к соединению формулы (I)
где
1
R представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген, циано или карбокси;
2
R представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген, циано или карбокси;
3
4
R и R независимо представляют собой алкил;
5
6
5
6
R и R независимо выбраны из водорода, карбоксиалкиламино, карбоксициклоалкиламино, алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, галофенилсульфониламино, алкилфенилсульфониламино, фенилкарбониламино, галофенилкарбониламино, пиридинилсульфониламино, алкиламиносульфонила и галофениламиносульфонила; при условии, что оба R и R не представляют собой водород одновременно;
7
R представляет собой водород или алкил; или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру.
Также изобретение относится к способу изготовления этих новых соединений и лекарствам, содержащим их. Соединения по изобретению обладают эффектом активации АМФ (аденозин-монофосфат)-активированной протеинкиназы, который приводит к пониженным уровням глюкозы и липидов в крови. Таким образом, изобретение также относится к применению подобных соединений для лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с регуляцией AMPK, таких как ожирение, дислипидемия, гипергликемия, диабет 1-го или 2-го типа и злокачественные новообразования.
Ожирение и диабет 2-го типа, гипертензия и сердечно-сосудистое заболевание представляют собой заболевания, которые характеризуются серьезными нарушениями в метаболизме глюкозы или липидов, которые сильно влияют на здоровье и качество жизни пораженных болезнью людей. Кроме того, известно, что метаболизм раковых клеток отличается от нормального клеточного метаболизма. Увеличивающееся распространение этих заболеваний делает поиск новых лекарственных средств для лечения этих синдромов неотложной задачей.
АМФ-активированная протеинкиназа действует как клеточный датчик и регулятор энергии. Она активируется в ходе увеличения клеточного соотношения АМФ: АТФ под воздействием метаболического усиления, гормональной команды и сигналов питательных веществ и других клеточных механизмов, таких как фосфорилирование и белок-белковое взаимодействие. После активации AMPK включает катаболические проводящие пути, что порождает АТФ, и выключает АТФ-потребляющие анаболические проводящие пути в ходе резкого регулирования активности ключевых ферментов при метаболизме и хронического регулирования экспрессии основных факторов транскрипции (Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785; Woods, A et al. Molecular and cellular biology 20 (2000), 6704-6711). Растущее доказательство влияния регулирования AMPK на метаболизм глюкозы и липидов делает это потенциальное лекарственное средство мишенью для лечения диабета, метаболического синдрома и злокачественного новообразования (Carling, D. Trends Biochem Sci 29(2004), 18-24; Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007a), 185-210; Kahn, BB et al. Cell metabolism 1 (2005), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 1776-1783).
На физиологическом уровне данная концепция подтверждена двумя адипокинами, лептином и адипонектином, оба из которых оказывают превосходное влияние на метаболизм глюкозы и липидов (Friedman, JM and Halaas, JL. Nature 395 (1998), 763-770; Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 1360-1363; Yamauchi, T et al. Nature medicine 7 (2001), 941-946). Недавние исследования показывают, что лептин и адипонектин оказывают свое антидиабетическое влияние, активируя AMPK. Лептин стимулирует окисление жирных кислот в мышцах, активируя AMPK непосредственно или через гипоталамически-адренергический путь (Minokoshi, Y et al. Nature 415 (2002), 339-343). Адипонектин стимулирует поглощение глюкозы и окисление жирных кислот in vitro при активации AMPK. Кроме того, он оказывает свой гипогликемический эффект, уменьшая экспрессию РЕРСК и G6Pase, тогда как введение доминантного отрицательного α1 аденовируса полностью изменяет эффект in vivo (Yamauchi, Т et al. Nature medicine 8 (2002), 1288-1295).
На фармакологическом уровне концепция AMPK в качестве потенциальной мишени для лечения метаболического синдрома, кроме того, подтверждается открытием двух основных классов существующих антидиабетических средств: тиазолидиндионы (росиглитазон, троглитазон и пиоглитазон) и бигуаниды (метформин и фенформин) активируют AMPK в культивируемых клетках и in vivo. Традиционно считается, что росиглитазон является агонистом PPARy и проявляет свои антидиабетические эффекты посредством дифференциации адипоцитов (Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 581-589). Недавние результаты указывают на то, что AMPK может принимать участие в антидиабетических эффектах росиглитазона (Brunmair, В et al. The Journal of biological chemistry 277 (2002), 25226-25232; Kadowaki, T et al. The Journal of clinical investigation 116(2006), 1784-1792). В случае метформина, существующий антидиабетический агент без определенного механизма действия, недавние исследования показывают, что он мог активировать AMPK in vitro и in vivo, ингибируя комплекс I (El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228; Owen, MR et al. The Biochemical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614; Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation 108 (2001), 1167-1174), и гипогликемический эффект мог быть блокирован полностью выключением его вышерасположенной киназы LKB1, что подтверждает ключевую роль AMPK в опосредовании антидиабетического эффекта метформина (Shaw, RJ et al. Science (New York) N.Y. 310(2005), 1642-1646).
398
394
Совсем недавно Cool и коллеги обнаружили небольшой прямой AMPK активатор, А-769662, который проявляет антидиабетические эффекты in vivo (Cool, В et al. Cell metabolism 3 (2006), 403-416). Лаборатория Li также обнаружила небольшой AMPK активатор, РТ1, который активирует неактивные формы AMPK α2 и α1 с микромолярной активностью и проявляет некоторые клеточные эффекты (Pang, Т et al. The Journal of biological chemistry 283 (2008), 16051-16060).
Найдено, что соединения по настоящему изобретению представляют собой эффективные AMPK активаторы. Следовательно, соединения по изобретению полезны в лечении или профилактике заболеваний, которые связаны с регуляцией AMPK, таких как ожирение, дислипидемия, гипергликемия, диабет 1-го или 2-го типа и злокачественные новообразования.
Как используется здесь, термин «алкил», отдельно или в сочетании, означает насыщенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1-8, предпочтительно 1-6, более предпочтительно 1-4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил и трет-бутил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, изопропил и трет-бутил.
Термин «циклоалкил», отдельно или в сочетании, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропил, циклопентил и циклогексил.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. Галоген предпочтительно представляет собой фтор, хлор или бром.
Термин «галоалкил» означает алкил, замещенный одним - семью атомами галогена, предпочтительно одним - тремя атомами галогена, предпочтительно фтором. Предпочтительный галоалкил представляет собой трифторметил.
Термин «галофенил» означает фенил, замещенный галогеном.
Термин «карбокси», отдельно или в сочетании, относится к группе -COOH.
Термин «карбонил», отдельно или в сочетании, относится к группе -С(O)-.
2
Термин «амино», отдельно или в сочетании, относится к первичному (-NH-), вторичному (-NH-) или третичному амину (-N-).
2
Термин «сульфонил», отдельно или в сочетании, относится к группе -S(O)-.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме их фармацевтически приемлемых солей. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к традиционным солям присоединения кислоты или солям присоединения основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений формулы (I) и образованы подходящими нетоксичными органическими или неорганическими кислотами или органическими или неорганическими основаниями. Соли присоединения кислоты включают, например те, что получены из неорганических кислот, таких как соляная китслота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и те, что получены из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота. Соли присоединения основания включают те, что получены из гидроксидов аммония, калия, натрия и четвертичного аммония, такого как, например гидроксид тетраметиламмония. Химическое превращение фармацевтического соединения в соль является методикой, хорошо известной химикам-фармацевтам для получения соединений с улучшенными физической и химической стабильностью, гигроскопичностью, текучестью и растворимостью. Это, например, описано у Bastin R.J., et. al. organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; или у Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp.196 and 1456-1457. Предпочтительной является натриевая соль соединения формулы (I).
«Фармацевтически приемлемый эфир» означает, что соединение общей формулы (I) может быть преобразовано по функциональным группам, что даст производные, которые способны превращаться обратно в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически подвижные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), подобные метаболически подвижным эфирам, которые способны давать исходные соединения общей формулы (I) in vivo, находятся в объеме данного изобретения. Предпочтительными являются метиловые и этиловые эфиры соединений формулы (I).
1
2
Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), где оба R и R не представляют собой водород одновременно.
1
В особом воплощении изобретения R представляет собой водород, алкил, галоген или карбокси.
1
В другом особом воплощении изобретения R представляет собой водород, метил или хлор.
2
В еще особом воплощении изобретения R представляет собой галоалкил, галоген, циано или карбокси.
2
В дополнительном воплощении изобретения R представляет собой трифторметил, хлор, циано или карбокси.
3
4
В другом особом воплощении изобретения оба R и R представляют собой метил одновременно.
5
Изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), где R представляет собой водород, алкилсульфониламино, галофенилсульфониламино, карбоксиалкиламино, карбоксициклоалкиламино, галофенилкарбониламино, пиридинилсульфониламино или фенилсульфониламино.
5
В частности, изобретение также относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород, карбоксиалкиламино, галофенилсульфониламино, пиридинилсульфониламино или фенилсульфониламино.
5
Изобретение также относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород, карбоксиизопропиламино, фенилсульфониламино, фторфенилсульфониламино или пиридинилсульфониламино.
6
Кроме того, изобретение относится к соединению формулы (I), где R представляет собой водород, карбоксиалкиламино, карбоксициклоалкиламино, алкилсульфониламино, фенилсульфониламино, галофенилсульфониламино, алкилфенилсульфониламино, галофениламиносульфонил, пиридинилсульфониламино или алкиламиносульфонил.
6
В дополнительном воплощении этого изобретения R представляет собой водород, карбоксиалкиламино или карбоксициклоалкиламино.
6
В другом воплощении изобретения R представляет собой водород, карбоксиизопропиламино или карбоксициклопропиламино.
7
Также изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), где R представляет собой водород или метил.
Особые соединения формулы (I) по изобретению могут быть выбраны из 2-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
1-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
2-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
1-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
2-[3-(1-Карбокси-циклопропиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновой кислоты;
2-[3-(1-Карбокси-циклопропиламино)-фенил]-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновой кислоты;
2-[3-(1-Карбокси-циклопропиламино)-фенил]-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновой кислоты;
1-[3-(6-Циано-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
2-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
N-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамида;
2-Метил-2-[3-(1,4,4-триметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-пропионовой кислоты;
2-[3-(6-Циано-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
1-[3-(1,4,4-Триметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
N-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамида;
2-[3-(1-Карбокси-1-метил-этиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновой кислоты;
[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида этансульфоновой кислоты;
1-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
1-[3-(8-Хлор-6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
N-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамида;
2-[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
N-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамида;
1-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
N-[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамида;
2-[3-(6-Циано-1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
1-[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
2-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
1-[3-(6-Фтор-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
1-[3-(6-Циано-1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
2-[3-(8-Хлор-6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
2-Метил-2-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-пропионовой кислоты;
2-[3-(6-Фтор-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
2-[2-(4-Фтор-бензоиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
2-(2-Этансульфониламино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
4,4-Диметил-2-[2-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
2-[2-(2-Фтор-бензоиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
[2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида пиридин-3-сульфоновой кислоты;
2-[2-(3-Фтор-бензоиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
N-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
2-[2-(2-Фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
2-[2-(4-Фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
2-(2-Бензолсульфониламино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
2-[2-(3-Фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
N-[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамида;
N-[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамида;
N-[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамида;
[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида этансульфоновой кислоты;
N-[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
N-[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамида;
N-[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида пропан-2-сульфоновой кислоты;
N-[2-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
3-Фтор-N-[2-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
N-[2-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамида;
[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида пиридин-3-сульфоновой кислоты;
[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида пиридин-3-сульфоновой кислоты;
[3-(4)4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида этансульфоновой кислоты;
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамида;
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамида;
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамида;
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамида;
[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида пропан-2-сульфоновой кислоты;
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-метил-бензолсульфонамида;
[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида пиридин-3-сульфоновой кислоты;
4-Фтор-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
2-Фтор-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
3-Фтор-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
N-[3-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
4-Метил-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
N-[3-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамида;
[3-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида этансульфоновой кислоты;
[3-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида пиридин-3-сульфоновой кислоты;
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамида;
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамида;
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамида;
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамида;
[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида этансульфоновой кислоты;
[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амидапропан-2-сульфоновой кислоты;
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-метил-бензолсульфонамида;
[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амидапиридин-3-сульфоновой кислоты;
N-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамида;
N-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамида;
N-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-метил-бензолсульфонамида;
N-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида;
N-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамида;
N-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамида;
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-N-метил-бензолсульфонамида;
[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида этансульфоновой кислоты;
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-N-(4-фтор-фенил)-бензолсульфонамида и
[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида пиридин-3-сульфоновой кислоты.
Дополнительные особые соединения формулы (I) могут быть выбраны из 2-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
1-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
2-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
2-Метил-2-[3-(1,4,4-триметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-пропионовой кислоты;
2-[3-(6-Циано-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
2-[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
N-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамида;
2-[3-(6-Циано-1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
1-[3-(6-Циано-1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновой кислоты;
2-[3-(8-Хлор-6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовой кислоты;
4,4-Диметил-2-[2-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
2-[2-(2-Фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
2-[2-(4-Фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты;
2-(2-Бензолсульфониламино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты и
2-[2-(3-Фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновой кислоты.
1
7
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любыми обычными способами. Подходящие процессы синтеза этих соединений приведены на схемах ниже и в примерах. На следующих схемах R-R являются такими, как определено выше, если не указано иное.
Аббревиатуры:
д:
день или дни
г:
грамм
ч:
час или часы
ВЭЖХ:
высокоэффективная жидкостная хроматография
Гц:
герц
мг:
миллиграмм
мин:
минута или минуты
мл:
миллилитр
ммоль:
миллимоль
мМ:
миллимоль на литр
ЖХ/МС:
жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
МС:
масс-спектрометрия
ЭСИ:
ионизация электрораспылением
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
Схема 1
Соединение формулы Ia можно получить в соответствии со Схемой 1. Тетрагидрохинолин V можно синтезировать с использованием трех компонентов аза реакции Дильса-Альдера анилина II, альдегида III и метилен-алкена IV. Реакция связывания по Ульману между тетрагидрохинолином V и аминокислотой VI дает в результате соединение Ia.
3
3
3
3
3
3
2
Соединение V можно получить в ходе аза реакции Дильса-Альдера между тремя компонентами анилином II, альдегидом III и метилен-алкеном IV. Эту реакцию Дильса-Альдера можно проводить в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)), трифторметансульфонат скандия (III) (Sc(OTf)), трифторметансульфонат лантана (III) (La(OTf)), трифторметансульфонат индия (III) (In(OTf)), трихлорид индия (InCl) или трифторид бора - диэтиловый эфир (BF⋅EtO), или протонсодержащей кислоты, такой как трифторуксусная кислота (ТФК) или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран, нитрометан, N,N-диметилформамид, 2,2,2-трифторэтанол или их смесь, при температуре между 25 и 100°C в течение нескольких часов (ссылка: Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089).
Реакцию связывания по Ульману, как показано на Схеме 1, можно проводить в присутствии источника меди, такого как иодид меди (I) (Cul) или трифторметансульфонат меди (II), и лиганда, такого как 2,2’-бипиридин, пролин, N,N’-диметил-глицин или этиленгликоль, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, метилат натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидинон, при температуре между 100 и 180°C в течение 15-60 минут в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакции можно проводить без применения микроволнового излучения при повышенной температуре, такой как 130°C, в течение длительного времени (ссылка: Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400).
Схема PAGE15
Соединение формулы Ib можно получить согласно Схеме 2. Анилин II взаимодействует с альдегидом VII, что дает имин VIII. Имин VII взаимодействует с метилен-алкеном IV, что дает тетрагидрохинолин IX. Альтернативно, тетрагидрохинолин IX можно синтезировать посредством трехкомпонентной аза реакции Дильса-Альдера между анилином II, альдегидом VII и метилен-алкеном IV. Восстановление тетрагидрохинолина IX с последующим связыванием с сульфонилхлоридом XI дает в результате соединение Ib.
В способе, указанном на Схеме 2, имин VIII можно получить в ходе реакции конденсации замещенного анилина II и замещенного альдегида VII в органическом растворителе, таком как толуол, метанол или этанол и их смеси, при температуре между 80 и 140°C в течение 2-16 часов.
3
3
3
3
3
3
2
Соединение IX можно получить либо в ходе аза реакции Дильса-Альдера между имином VIII и метилен-алкеном IV, либо в ходе трехкомпонентной аза реакции Дильса-Альдера между анилином II, альдегидом VII и метилен-алкеном IV. Эту реакцию Дильса-Альдера можно проводить в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)), трифторметансульфонат скандия (III) (Sc(OTf)), трифторметансульфонат лантана (III) (La(OTf)), трифторметансульфонат индия (III) (In(OTf)), трихлорид индия (InCl) или трифторид бора - диэтиловый эфир (BF⋅EtO), или протонсодержащей кислоты, такой как трифторуксусная кислота (ТФК) или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран, нитрометан, N,N-диметилформамид, 2,2,2-трифторэтанол или их смесь, при температуре между 25 и 100°C в течение нескольких часов (ссылка: Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089).
Восстановление нитросоединения IX до соответствующего производного амина X может быть выполнено с использованием способов, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Реакцию обычно проводят в кислотных условиях, используя соляную кислоту или хлорид аммония в смеси этанола и воды при нагревании с обратным холодильником в течение нескольких часов.
Превращение амина X в соответствующий сульфонамид Ib с подходящим сульфонилхлоридом XI может быть легко выполнено при использовании способов, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, метилат натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или диметил-пиридин-4-ил-амин, в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или их смесь, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Схема 3
Соединение формулы Ic можно получить в соответствии со Схемой 3. В данном способе соединение формулы V можно синтезировать, как проиллюстрировано на Схеме 1. Алкилирование соединения V с последующей реакцией сочетания по Ульману с аминокислотой VI дает в результате соединение Ic.
Алкилирование соединения формулы V можно легко выполнить, используя способы, хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области техники. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, метилат натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или диметил-пиридин-4-ил-амин, в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Реакцию связывания по Ульману, как показано на Схеме 3, можно проводить в присутствии источника меди, такого как иодид меди (I) (CuI) или трифторметансульфонат меди (II), и лиганда, такого как 2,2’-бипиридин, пролин, N,N’-диметил-глицин или этилен гликоль, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, метилат натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидинон, при температуре между 100 и 180°C в течение 15-60 минут в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакции можно проводить без применения микроволнового излучения при повышенной температуре, такой как 130°C, в течение длительного времени (ссылка: Ley, S.V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400).
Схема 4
Соединение формулы Id можно получить в соответствии со Схемой 4. Анилин XIV взаимодействует с альдегидом XV, что дает имин XVI. Имин XVI взаимодействует с метилен-алкеном IV, что дает тетрагидрохинолин XVII. Восстановление тетрагидрохинолина XVII с последующим сочетанием с карбоновой кислотой XIX, карбонилхлоридом XX или сульфонилхлоридом XI дает в результате соединение XXI. Гидролиз этилового эфира XXI дает в результате продукт Id.
В способе, указанном на Схеме 4, имин XVI можно получить в ходе реакции конденсации замещенного анилина XIV и замещенного альдегида XV в органическом растворителе, таком как толуол, метанол или этанол и их смеси, при температуре между 80 и 140°C в течение 2-16 часов.
3
3
3
3
3
3
2
Соединение XVII можно получить в ходе аза реакции Дильса-Альдера между имином XVI и метилен-алкеном IV. Эту реакцию Дильса-Альдера можно проводить в присутствии кислоты Льюиса, такой как трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)), трифторметансульфонат скандия (III) (Sc(OTf)), трифторметансульфонат лантана (III) (La(OTf)), трифторметансульфонат индия (III) (In(OTf)), трихлорид индия (InCl) или трифторид бора - диэтиловый эфир (BF⋅EtO), или протонсодержащей кислоты, такой как трифторуксусная кислота (ТФК) или п-толуолсульфоновая кислота, в растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран, нитрометан, N,N-диметилформамид, 2,2,2-трифторэтанол или их смесь, при температуре между 25 и 100°C в течение нескольких часов (ссылка: Kiselyov, A.S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089).
Восстановление нитросоединения XVII до соответствующего производного амина XVIII может быть выполнено с использованием способов, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Реакцию обычно проводят в кислотных условиях, используя соляную кислоту или хлорид аммония в смеси этанола и воды при нагревании с обратным холодильником в течение нескольких часов.
Превращение амина XVIII в соответствующий амид XXI с подходящей карбоновой кислотой XIX можно легко выполнить, используя способы, хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области техники. Реакцию обычно проводят в присутствии связующего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат (РуВор), о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), о-(1Н-бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU) или 1-этил-3-(3’-диметиламино)карбодиимида гидрохлорид (EDCI), в присутствии или отсутствии гидроксибензотриазола (HOBt), в присутствии основания, такого как триэтиламин, или N,N-диизопропилэтиламин, или N,N-диметиламинопиридин (ДМАП). Реакцию можно проводить в растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид, при комнатной температуре в течение нескольких часов (ссылка: Montalbetti, С.A. G.N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827).
Альтернативно, превращение амина XVIII в соответствующий амид XXI может быть легко выполнено при связывании амина XVIII с подходящим карбонилхлоридом XX в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин или диметил-пиридин-4-ил-амин, в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или их смесь, при комнатной температуре в течение нескольких часов. Карбонилхлорид имеется в продаже или образуется в реакционной смеси при обработке карбоновой кислоты оксихлоридом фосфора.
Превращение амина XVIII в соответствующий сульфонамид XXI с подходящим сульфонилхлоридом XI может быть легко выполнено при использовании способов, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, метилат натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или диметил-пиридин-4-ил-амин, в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или их смесь, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Гидролиз этиловых эфиров XXI до окончательных продуктов Id может быть выполнен в присутствии водного неорганического основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворителе, таком как метанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или их смеси, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником в течение нескольких часов.
Схема 5
Соединение формул Ie можно получить в соответствии со Схемой 5. Исходный амин XXII можно получить в соответствии со Схемой 2. Превращение амина XXII до сульфонилхлорида с последующим образованием сульфонамида дает в результате соединение If.
Превращением амина XXII до сульфонилхлорида XXIII можно легко выполнить, обрабатывая раствор соли диазония в уксусной кислоте и соляной кислоте раствором диоксида серы в уксусной кислоте в присутствии хлорида меди. Раствор соли диазония можно получить при обработке амина XXII нитритом натрия в растворе уксусной кислоты и соляной кислоты.
Превращение сульфонилхлорида XXIII до окончательного сульфонамида Ie с подходящим амином XXIV можно легко выполнить, используя способы, хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области техники. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, метилат натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или диметил-пиридин-4-ил-амин, в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или их смесь, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Схема 6
Соединение формулы Ie можно получить в соответствии со Схемой 6. В этом способе соединение формулы IX можно синтезировать, как проиллюстрировано на Схеме 2. Алкилирование соединения IX дает XXV. Восстановление тетрагидрохинолина XXV с последующим связыванием с сульфонилхлоридом XI дает в результате соединение Ie.
Алкилирование соединения формулы IX можно легко выполнить, используя способы, хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области техники. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, метилат натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или диметил-пиридин-4-ил-амин, в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Восстановление нитросоединения XXV до соответствующего аминного производного XXVI можно выполнить, используя способы, хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области техники. Реакцию обычно проводят в кислотных условиях, используя соляную кислоту или хлорид аммония в смеси этанола и воды при нагревании с обратным холодильником в течение нескольких часов.
Превращение амина XXVI в соответствующий сульфонамид Ie с подходящим сульфонилхлоридом XI может быть легко выполнено при использовании способов, хорошо известных квалифицированному специалисту в данной области техники. Реакцию обычно проводят в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, метилат натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или диметил-пиридин-4-ил-амин, в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или их смесь, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Также данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему одну из следующих стадий, согласно которым:
Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), включающему одну из следующих стадий, согласно которым:
(а) подвергают взаимодействию соединение формулы (А)
в присутствии 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты или 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты и в присутствии источника меди, лиганда и основания;
(b) подвергают взаимодействию соединение формулы (В)
2
8
в присутствии ClSOR и основания;
(c) подвергают взаимодействию соединение формулы (C)
в присутствии основания;
(d) подвергают взаимодействию соединение формулы (D)
8
2
в присутствии RNH и основания;
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
13
14
2
где R, R, R, R, R, R и R являются такими, как определено в любом из пунктов формулы изобретения 1-13; R представляет собой алкил, фенил, галофенил, алкилфенил или пиридинил; один из R и R представляет собой бром и другой представляет собой водород; один из R и R представляет собой -NH и другой представляет собой водород.
На стадии (а) источником меди может быть, например, иодид меди (I) (CuI) или трифторметансульфонат меди (II); лиганд может представлять собой, например, 2,2’-бипиридин, пролин, N,N’-диметил-глицин или этиленгликоль; и основание может представлять собой, например, триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, метилат натрия, трет-бутилат натрия или трет-бутилат калия.
На стадии (b) основание может представлять собой, например, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, метилат натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или диметил-пиридин-4-ил-амин.
На стадии (с) основание может представлять собой, например, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия.
На стадии (d) основание может представлять собой, например, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, метилат натрия, трет-бутилат натрия, трет-бутилат калия, гидрид натрия или диметил-пиридин-4-ил-амин.
Также изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Также изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
Применение соединения формулы (I) для получения лекарств, полезных в лечении или профилактике заболеваний, которые связаны с регуляцией AMPK, является предметом изобретения.
В частности, изобретение относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарства для лечения или профилактики ожирения, дислипидемии, гипергликемии, диабета 1-ого или 2-ого типа, особенно диабета 2-го типа.
Указанные лекарства, например в форме фармацевтических препаратов, могут быть введены перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако эффективным также может быть ректальное введение, например в форме суппозиториев, или парентеральное, например в форме растворов для инъекций с эффективным количеством соединения, как определено выше.
Для изготовления вышеупомянутой фармацевтической композиции соединения согласно данному изобретению могут быть использованы вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Например, в качестве таких носителей (или эксципиентов) для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул может быть использована лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы. Однако в зависимости от природы активного вещества в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы.
Фармацевтическая композиция может содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, корригенты, соли для регулирования осмотического давления, буферные агенты, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать еще и другие терапевтически полезные вещества.
Дозировка зависит от разных факторов, таких как способ введения, формы введения, возраст и/или индивидуальное состояние здоровья. Дозы, вводимые ежедневно, составляют приблизительно 5-400 мг/кг, предпочтительно приблизительно 10-100 мг/кг, и могут быть введены однократно или распределены на несколько введений.
Соединение формулы (I), изготовляемое согласно вышеприведенному способу, также является предметом изобретения.
Кроме того, изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболеваний, которые связаны с регуляцией AMPK, согласно которому вводят эффективное количество соединения формулы (I).
Кроме того, изобретение относится к способу лечения или профилактики ожирения, дислипидемии, гипергликемии, диабета 1-ого или 2-ого типа, особенно диабета 2-го типа, согласно которому вводят эффективное количество соединения формулы (I).
Кроме того, изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для получения лекарств, полезных в лечении злокачественного новообразования, особенно злокачественных новообразований, которые связаны с регуляцией AMPK. Согласно изобретению предложен способ лечения злокачественных новообразований, особенно злокачественных новообразований, которые связаны с регуляцией AMPK, согласно которому вводят эффективное количество соединения формулы (I).
Изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, которые не ограничивают его. Если не указано иное, то все реакции, реакционные условия, аббревиатуры и символы имеют значения, хорошо известные специалисту в органической химии.
Примеры
Соединения и средства измерения
Промежуточные соединения и конечные соединения очищали с помощью флэш-хроматографии, используя одно из следующих устройств: i) система Biotage SP1 и модуль Quad 12/25 Cartridge; ii) устройство комби-флэш хроматографии ISCO. Фабричная марка силикагеля и размер пор: i) KP-SIL 60 А, размер частиц: 40-60 мкМ; ii) CAS регистрационный №: силикагель: 63231-67-4, размер частиц: 47-60 микрон силикагеля; iii) ZCX от Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, поры: 200-300 или 300-400.
Промежуточные соединения и конечные соединения очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на обращено-фазовой колонке, используя колонку X BridgeTM Perp С18 (5 мкм, OBDTM 30×100 мм) или колонку SunFire™ Perp С18 (5 мкм, OBD™ 30×100 мм).
ЖХ/МС спектры получали, используя MicroMass Plateform LC (Waters™ alliance 2795-ZQ2000). Стандартные условия ЖХ/МС были следующими (время регистрации 6 мин):
2
Кислотные условия: А: 0,1% муравьиная кислота в HO; В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле;
3
2
2
Основные условия: А: 0,01% NH⋅HO в HO; В: ацетонитрил;
2
Нейтральные условия: А: HO; В: ацетонитрил.
+
Масс-спектры (МС): как правило, регистрируют только ионы, которые указывают массу основного соединения, и, если не указано иное, то приведенная масса иона является массой положительного иона-(М+Н).
Реакции, осуществляемые с помощью микроволнового излучения, проводили на Biotage Initiator Sixty.
ЯМР спектры получали, используя Bruke Avance 400 МГц.
Все реакции, включающие чувствительные к воздушной среде реагенты, проводили в атмосфере аргона. Реагенты использовали после получения от промышленных поставщиков без дополнительной очистки, если не указано иное.
Пример 1
2-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовая кислота
3
+
+
К перемешиваемому раствору 4-хлорфениламина (10,0 г, 78,4 ммоль) и 3-бромбензальдегида (9,2 мл, 78,4 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли изобутен (21,0 мл, 313,5 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)) (5,8 г, 9,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 0-10% этилацетата в петролейном эфире), что давало 2-(3-бром-фенил)-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин (11,0 г, 40,0%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 350,0 и 352,0.
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (200 мг, 0,57 ммоль), иодида меди (I) (33 мг, 0,17 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (235 мг, 2,29 ммоль) и карбоната калия (240 мг, 1,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм ×100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовую кислоту (127 мг, 60,0%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 373,0.
Пример 2
1-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновая кислота
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (200 мг, 0,57 ммоль), иодида меди (I) (33 мг, 0,17 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (235 мг, 2,29 ммоль) и карбоната калия (240 мг, 1,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл ×2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 1-[3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновую кислоту (84,3 мг, 40,0%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 371,1.
Пример 3
2-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовая кислота
3
+
+
К перемешиваемому раствору 4-аминобензонитрила (10,0 г, 84,7 ммоль) и 3-бромбензальдегида (10 мл, 84,7 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли изобутен (21,0 мл, 313,5 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)) (5,8 г, 9,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 0-10% этилацетата в петролейном эфире), что давало 2-(3-бром-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрил (11,6 г, 40,0%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 341,0 и 343,0.
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (341 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (235 мг, 4,0 ммоль) и карбоната калия (420 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (4,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм ×100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[3-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовую кислоту (120,1 мг, 33,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 364,1.
Пример 4
1-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновая кислота
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (341 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (235 мг, 4,0 ммоль) и карбоната калия (420 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (4,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 1-[3-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновую кислоту (101,4 мг, 28,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 362,2.
Пример 5
2-[3-(1-Карбокси-циклопропиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновая кислота
3
+
+
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-амино-бензойной кислоты (11,3 г, 78,4 ммоль) и 3-бромбензальдегида (9,2 мл, 78,4 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли изобутен (21,0 мл, 313,5 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)) (5,8 г, 9,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 10-50% этилацетата в петролейном эфире), что давало метиловый эфир 2-(3-бром-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновой кислоты (11,7 г, 40,0%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 374,0 и 376,0.
+
+
Раствор метилового эфира 2-(3-бром-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновой кислоты (374 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57 мг, 0,3 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (309 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм ×100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[3-(1-карбокси-циклопропиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновую кислоту (228 мг, 60,0%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 381,0.
Пример 6
2-[3-(1-Карбокси-циклопропиламино)-фенил]-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновая кислота
3
+
+
К перемешиваемому раствору метилового эфира 2-амино-5-хлор-бензойной кислоты (14,5 г, 78,4 ммоль) и 3-бромбензальдегида (9,2 мл, 78,4 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли изобутен (21,0 мл, 313,5 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)) (5,8 г, 9,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 10-30% этилацетата в петролейном эфире), что давало метиловый эфир 2-(3-бром-фенил)-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновой кислоты (6,7 г, 21,2%) в виде светло-желтого масла: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 408,0 и 410,0.
+
+
Раствор метилового эфира 2-(3-бром-фенил)-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновой кислоты (408,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[3-(1-карбокси-циклопропиламино)-фенил]-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновую кислоту (130,4 мг, 31,5%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 415,1.
Пример 7
2-[3-(1-Карбокси-1-метил-этиламино)-фенил]-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновая кислота
+
+
Раствор метилового эфира 2-(3-бром-фенил)-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновой кислоты (408,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[3-(1-карбокси-циклопропиламино)-фенил]-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновую кислоту (78,6 мг, 18,9%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 417,1.
Пример 8
1-[3-(6-Циано-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновая кислота
3
+
+
К перемешиваемому раствору 4-амино-3-метил-бензонитрила (10,3 г, 78,4 ммоль) и 3-бромбензальдегида (9,2 мл, 78,4 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли изобутен (21,0 мл, 313,5 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)) (5,8 г, 9,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 10-30% этилацетата в петролейном эфире), что давало 2-(3-бром-фенил)-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрил (7,3 г, 26,1%) в виде светло-желтого масла: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 355,0 и 357,0.
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (355,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 1-[3-(6-циано-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновую кислоту (79,8 мг, 21,3%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 376,2.
Пример 9
2-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовая кислота
3
+
+
К перемешиваемому раствору 4-трифторметил-фениламина (12,6 г, 78,4 ммоль) и 3-бромбензальдегида (9,2 мл, 78,4 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли изобутен (21,0 мл, 313,5 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)) (5,8 г, 9,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 20-40% этилацетата в петролейном эфире), что давало 2-(3-бром-фенил)-4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин (12,1 г, 40%) в виде светло-желтого масла: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 383,9 и 385,9.
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (384,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовую кислоту (85,6 мг, 21,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 407,1.
Пример 10
N-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид
+
+
К перемешиваемой суспензии 4-хлор-фениламина (10,2 г, 80 ммоль), 2-нитробензальдегида (12,1 г, 80 ммоль) и 2-метилпропена (25 мл, предварительно охлажденный до -78°C) в ацетонитриле добавляли трифторметансульфонат иттербия (1,3 г, 2,1 ммоль) на бане со льдом. Полученную в результате смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов в закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой, экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракты промывали солевым раствором и затем сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало 6-хлор-4,4-диметил-2-(2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (7,8 г, 30,8%). ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 317,1.
+
+
К перемешиваемому раствору 6-хлор-4,4-диметил-2-(2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (7,7 г, 24,3 ммоль) в этаноле и 10% соляной кислоте добавляли железный порошок (7,0 г, 125,4 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Затем нерастворимое твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным карбонатом натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало 2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилин (2,5 г, выход 35,7%) ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 287,2.
+
+
К перемешиваемому раствору 2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (100 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и метансульфонилхлорид (40 мг, 0,35 мл) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+H) 365,2.
Пример 11
2-Метил-2-[3-(1,4,4-триметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-пропионовая кислота
+
+
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-фенил)-4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (5,0 г, 13,06 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (1,1 г, 26,1 ммоль) частями при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем добавляли йодметан (2,5 мл, 39,2 ммоль) к вышеприведенной смеси по каплям при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 2 часов и затем экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Желтоватый остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 10% этилацетат/гексан), что давало 2-(3-бром-фенил)-1,4,4-триметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин (3,6 г, 70%) в виде желтого масла: МС набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 397,9 и 399,9.
Раствор 2-(3-бром-фенил)-1,4,4-триметил-6-трифторметил-1,2,3,4-
+
+
тетрагидро-хинолина (398,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57 мг, 0,3 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-метил-2-[3-(1,4,4-триметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-пропионовую кислоту (126,4 мг, 30,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 421,3.
Пример 12
2-[3-(6-Циано-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовая кислота
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (355,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[3-(6-циано-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовую кислоту (86,7 мг, 23%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 378,1.
Пример 13
1-[3-(1,4,4-Триметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновая кислота
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-1,4,4-триметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (398,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 1-[3-(1,4,4-триметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновую кислоту (167,6 мг, 40%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 419,2.
Пример 14
N-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамид
+
-
К перемешиваемому раствору 2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (100 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и 3-фторбензолсульфонилхлорид (68 мг, 0,35 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М-Н)] 443,2.
Пример 15
2-[3-(1-Карбокси-1-метил-этиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновая кислота
+
+
Раствор метилового эфира 2-(3-бром-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновой кислоты (374 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57 мг, 0,3 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (309 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[3-(1-карбокси-1-метил-этиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-8-карбоновую кислоту (95,3 мг, 25,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 383,1.
Пример 16
[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид этансульфоновой кислоты
+
+
К перемешиваемому раствору 2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (100 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и этансульфонилхлорид (45 мг, 0,35 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало [2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид этансульфоновой кислоты. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 379,20.
Пример 17
1-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновая кислота
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (384,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 1-[3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновую кислоту (85,6 мг, 23,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 405,2.
Пример 18
1-[3-(8-Хлор-6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновая кислота
3
+
+
К перемешиваемому раствору 4-амино-3-хлор-бензонитрила (8,0 г, 52,4 ммоль) и 3-бромбензальдегида (6,2 мл, 52,4 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли изобутен (14,7 мл, 209,7 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)) (4,0 г, 6,3 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 10-50% этилацетата в петролейном эфире), что давало 2-(3-бром-фенил)-8-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрил (7,8 г, 40,0%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 374,9 и 376,9.
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-8-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (374,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 1-[3-(8-хлор-6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновую кислоту (118,8 мг, 30,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 396,1.
Пример 19
N-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид
+
+
К перемешиваемому раствору 2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (100 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и 3-фторбензолсульфонилхлорид (68 мг, 0,35 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 445,2.
Пример 20
2-[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовая кислота
3
+
+
К перемешиваемому раствору 4-аминобензонитрила (10,0 г, 84,7 ммоль) и 2-бромбензальдегида (10 мл, 84,7 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли изобутен (21,0 мл, 313,5 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)) (5,8 г, 9,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 0-10% этилацетата в петролейном эфире), что давало 2-(2-бром-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрил (11,6 г, 40,0%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 341,0 и 343,0.
+
+
Раствор 2-(2-бром-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (341 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (235 мг, 4,0 ммоль) и карбоната калия (420 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (4,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[2-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовую кислоту (120,1 мг, 33,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 364,2.
Пример 21
N-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамид
+
+
К перемешиваемому раствору 2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (100 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и 2-фторбензолсульфонилхлорид (68 мг, 0,35 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 445,1.
Пример 22
1-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновая кислота
3
+
+
К перемешиваемому раствору 4-хлорфениламина (10,0 г, 78,4 ммоль) и 2-бромбензальдегида (9,2 мл, 78,4 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли изобутен (21,0 мл, 313,5 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)) (5,8 г, 9,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 0-10% этилацетата в петролейном эфире), что давало 2-(2-бром-фенил)-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин (11,0 г, 40,0%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 350,0 и 352,0.
+
+
Раствор 2-(2-бром-фенил)-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (200 мг, 0,57 ммоль), иодида меди (I) (33 мг, 0,17 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (235 мг, 2,29 ммоль) и карбоната калия (240 мг, 1,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовую кислоту (127 мг, 60,0%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 371,1.
Пример 23
N-[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид
+
+
Смесь 4-аминобензонитрила (20 г, 0,17 моль) и 2-нитробензальдегида (28,2 г, 0,17 моль) в безводном этаноле нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром, что давало 4-(2-нитробензилиденамино)бензонитрил в виде желтого твердого вещества (33,7 г, выход 79,3%) ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 252,10.
+
+
К суспензии 4-(2-нитробензилиденамино)бензонитрила (20 г) и эфирата трехфтористого бора при 90°С в закрытой пробирке в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало 4,4-диметил-2-(2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил в виде белого твердого вещества (12 г, выход 48,9%) ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 308,2.
+
+
К суспензии 4,4-диметил-2-(2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (2 г, 6,54 ммоль) в насыщенном водном хлориде аммония и этаноле добавляли железный порошок при комнатной температуре. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через прокладку из целита. Растворитель этанол в фильтрате удаляли при пониженном давлении и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили, концентрировали, что давало 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрил в виде белого твердого вещества (1 г, выход 56%). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 228,2.
+
+
К раствору 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (100 мг, 0,36 ммоль) и пиридина (0,12 мл, 1,44 ммоль) в безводном дихлорметане добавляли метансульфонилхлорид (41,3 мг, 0,36 ммоль) на бане со льдом. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, что давало N-[2-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид в виде белого твердого вещества. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 356,20.
Пример 24
2-[3-(6-Циано-1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовая кислота
+
+
К перемешиваемому раствору 2-(3-бром-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (4,2 г, 12,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли 60% дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (1,5 г, 37,2 ммоль) частями при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем добавляли йодметан (2,4 мл, 37,2 ммоль) к вышеприведенной смеси по каплям при 0°C. Раствор перемешивали при 0°C в течение 2 часов и затем экстрагировали этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Желтоватый остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 10% этилацетат/гексан), что давало 2-(3-бром-фенил)-1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрил (1,1 г, 70%) в виде желтого масла: МС набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 355,0 и 357,0.
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (354,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57 мг, 0,3 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[3-(6-циано-1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовую кислоту (113,4 мг, 30,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 378,2.
Пример 25
1-[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновая кислота
+
+
Раствор 2-(2-бром-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (341 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (235 мг, 4,0 ммоль) и карбоната калия (420 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (4,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 1-[2-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновую кислоту (101,4 мг, 28,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 362,2.
Пример 26
2-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовая кислота
+
+
Раствор 2-(2-бром-фенил)-6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (200 мг, 0,57 ммоль), иодида меди (I) (33 мг, 0,17 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (235 мг, 2,29 ммоль) и карбоната калия (240 мг, 1,7 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовую кислоту (127 мг, 60,0%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 373,1.
Пример 27
1-[3-(6-Фтор-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновая кислота
3
+
+
К перемешиваемому раствору 4-фтор-2-метил-фениламина (8,0 г, 64,0 ммоль) и 3-бромбензальдегида (7,5 мл, 64,0 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли изобутен (18,7 мл, 256,7 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)) (4,7 г, 7,7 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 10-50% этилацетата в петролейном эфире), что давало 2-(3-бром-фенил)-6-фтор-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин (8,8 г, 40,0%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 348,0 и 350,0.
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-6-фтор-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (348,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 1-[3-(6-фтор-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновую кислоту (104,8 мг, 30,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 369,2.
Пример 28
1-[3-(6-Циано-1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновая кислота
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (354,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбоновой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 1-[3-(6-циано-1,4,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-циклопропанкарбоновую кислоту (113,4 мг, 30,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 376,3.
Пример 29
2-[3-(8-Хлор-6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовая кислота
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-8-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (374,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[3-(8-хлор-6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовую кислоту (118,8 мг, 30%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 398,2.
Пример 30
2-Метил-2-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-пропионовая кислота
3
+
+
К перемешиваемому раствору 4-метил-фениламина (6,8 г, 64,0 ммоль) и 3-бромбензальдегида (7,5 мл, 64,0 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли изобутен (18,7 мл, 256,7 ммоль) и трифторметансульфонат иттербия (III) (Yb(OTf)) (4,7 г, 7,7 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (100 мл × 2) и солевым раствором (100 мл × 2), и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью комби-флэш хроматографии ISCO (градиентное элюирование, 10-50% этилацетата в петролейном эфире), что давало 2-(3-бром-фенил)-4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин (8,5 г, 40,0%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 330,0 и 332,0.
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (329,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-метил-2-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-пропионовую кислоту (104,8 мг, 29%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 353,1.
Пример 31
2-[3-(6-Фтор-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовая кислота
+
+
Раствор 2-(3-бром-фенил)-6-фтор-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (348,0 мг, 1,0 ммоль), иодида меди (I) (57,0 мг, 0,3 ммоль), 2-амино-2-метил-пропионовой кислоты (309,0 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (415,0 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (2,0 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2), промывали водой (50 мл × 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали в вакууме. Очистка с помощью автоматической флэш-системы Waters (колонка: Xterra 30 мм × 100 мм, Sample Manager 2767, насос 2525, детектор: ZQ масс и УФ 2487, система растворителей: ацетонитрил и 0,1% гидроксид аммония в воде) давала 2-[3-(6-фтор-4,4,8-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламино]-2-метил-пропионовую кислоту (104,8 мг, 30,1%) в виде белого твердого вещества: ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 371,2.
Пример 32
2-[2-(4-Фтор-бензоиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновая кислота
+
+
К раствору этил-4-аминобензоата (5,0 г, 30,3 ммоль) в этаноле добавляли 2-нитробензальдегид (5,03, 33,3 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 часов, пока ЖХ-МС не показала практически полное израсходование эфира. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток промывали диэтиловым эфиром, что давало этил 4-(2-нитробензилиденамино)бензоат в виде желтого твердого вещества (7,8 г, выход 86,4%). ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 299,2.
+
+
К раствору этил 4-(2-нитробензилиденамино)бензоата (18,67 г, 62,6 ммоль) в ацетонитриле добавляли 2-метилпропен (80 мл, предварительно охлажденный до -78°C) и эфират трехфтористого бора (1 мл) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 18 часов в закрытой пробирке. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш колоночной хроматографии, что давало этил 4,4-диметил-2-(2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (13,4 г, выход 60,4%). ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 355,1.
+
+
К перемешиваемой суспензии этил 4,4-диметил-2-(2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (13,0 г, 36,7 ммоль) в этаноле добавляли железный порошок (8,2 г, 146,7 ммоль) и насыщенный водный хлорид аммония при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Нерастворенное твердое вещество отфильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток экстрагировали этилацетатом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало этил 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилат в виде желтого твердого вещества (5,4 г, выход 45,4%). ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 325,1.
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (200 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и 4-фторбензоилхлорид (120 мг, 0,62 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 447,2.
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-(4-фторбензамидо)фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (приблизительно 0,62 ммоль) в этаноле добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (129 мг, 3,08 ммоль) и гидроксида натрия (50 мг, 1,23 ммоль) в воде при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой, доводили до pH=3~4 с помощью 1 М водной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало 2-[2-(4-фтор-бензоиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновую кислоту. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 419,10.
Пример 33
2-(2-Этансульфониламино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновая кислота
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (200 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане добавляли пиридин (0,6 мл) и этансульфонилхлорид (80 мг, 0,62 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 417,1.
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-(этилсульфонамидо)фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (неочищенный 0,62 ммоль) в этаноле добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (129 мг, 3,08 ммоль) и гидроксида натрия (50 мг, 1,23 ммоль) в воде (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой, доводили до pH=3~4 с помощью 1 М водной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало 2-(2-этансульфониламино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновую кислоту. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 389,0.
Пример 34
4,4-Диметил-2-[2-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновая кислота
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (200 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и пиридин-3-сульфонилхлорид (120 мг, 0,62 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 466,2.
+
+
К перемешиваемому раствору этил 4,4-диметил-2-(2-(пиридин-3-сульфонамидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (неочищенный 0,62 ммоль) в этаноле добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (129 мг, 3,08 ммоль) и гидроксида натрия (50 мг, 1,23 ммоль) в воде (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой, доводили до pH=3~4 с помощью 1 М водной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало 4,4-диметил-2-[2-(пиридин-3-сульфониламино)-фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновую кислоту. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 438,20.
Пример 35
2-[2-(2-Фтор-бензоиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновая кислота
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (200 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и 2-фторбензоилхлорид (120 мг, 0,62 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 447,2.
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-(2-фторбензамидо)фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (неочищенный 0,62 ммоль) в этаноле добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (129 мг, 3,08 ммоль) и гидроксида натрия (50 мг, 1,23 ммоль) в воде (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой, доводили до pH=3~4 с помощью 1 М водной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало 2-[2-(2-фтор-бензоиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновую кислоту. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 419,30.
Пример 36
[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты
+
+
К перемешиваемому раствору 2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (100 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и пиридин-3-сульфонилхлорид (112 мг, 0,35 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало [2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 427,90.
Пример 37
2-[2-(3-Фтор-бензоиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновая кислота
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (200 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и 3-фторбензоилхлорид (120 мг, 0,62 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 447,1.
-
-
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-(3-фторбензамидо)фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (неочищенный 0,62 ммоль) в этаноле добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (129 мг, 3,08 ммоль) и гидроксида натрия (50 мг, 1,23 ммоль) в воде (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой, доводили до pH=3~4 с помощью 1 М водной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало 2-[2-(3-фтор-бензоиламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновую кислоту. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М-Н)] 417,30.
Пример 38
N-[2-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
+
+
К перемешиваемому раствору 2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (100 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (100 мг) и бензолсульфонилхлорид (60,2 мг, 0,35 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 427,20.
Пример 39
2-[2-(2-Фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновая кислота
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (200 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и 2-фторбензол-1-сульфонилхлорид (120 мг, 0,62 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 483,2.
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-(2-фторфенилсульфонамидо)фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (неочищенный 0,62 ммоль) в этаноле добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (129 мг, 3,08 ммоль) и гидроксида натрия (50 мг, 1,23 ммоль) в воде (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой, доводили до pH=3~4 с помощью 1 М водной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало 2-[2-(2-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновую кислоту. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 455,20.
Пример 40
2-[2-(4-Фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновая кислота
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (200 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и 4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (120 мг, 0,62 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 483,2.
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-(4-фторфенилсульфонамидо)фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (неочищенный 0,62 ммоль) в этаноле добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (129 мг, 3,08 ммоль) и гидроксида натрия (50 мг, 1,23 ммоль) в воде (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой, доводили до pH=3~4 с помощью 1 М водной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало 2-[2-(4-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновую кислоту. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 455,20.
Пример 41
2-(2-Бензолсульфониламино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновая кислота
+
+
К перемешиваемому раствору 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (200 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и бензолсульфонилхлорид (120 мг, 0,62 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 465,2.
+
+
К перемешиваемому раствору этил 4,4-диметил-2-(2-(фенилсульфонамидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (неочищенный 0,62 ммоль) в этаноле добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (129 мг, 3,08 ммоль) и гидроксида натрия (50 мг, 1,23 ммоль) в воде (1,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой, доводили до pH=3~4 с помощью 1 М водной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало 2-(2-бензолсульфониламино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновую кислоту. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 437,30.
Пример 42
2-[2-(3-Фтор-бензолульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновая кислота
+
+
К перемешиваемому раствору 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (200 мг, 0,62 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли пиридин (0,6 мл) и 3-фторбензол-1-сульфонилхлорид (120 мг, 0,62 ммоль) на бане со льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 483,2.
+
+
К перемешиваемому раствору этил 2-(2-(3-фторфенилсульфонамидо)фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбоксилата (неочищенный 0,62 ммоль) в этаноле добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (129 мг, 3,08 ммоль) и гидроксида натрия (50 мг, 1,23 ммоль) в воде (1,5 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при 85°C в течение ночи. Остаток разбавляли водой, доводили до pH=3~4 с помощью 1 М водной соляной кислоты, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало 2-[2-(3-фтор-бензолсульфониламино)-фенил]-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбоновую кислоту. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 455,20.
Пример 43
N-[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамид
+
+
Смесь 4-(трифторметил)анилина (5 г) и 2-нитробензальдегида (5,2 г) в безводном этаноле нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов; реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром и петролейным эфиром, что давало N-(2-нитробензилиден)-4-(трифторметил)анилин в виде желтого твердого вещества (6,6 г, выход 72,3%). ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 295,1.
+
+
К суспензии N-(2-нитробензилиден)-4-(трифторметил)анилина (2,7 г, 9,18 ммоль) и эфирата трехфтористого бора (289 мкл) в безводном ацетонитриле добавляли изобутен (16 мл, предварительно охлажденный до -78°C) на бане со льдом. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при 90°C в закрытой пробирке в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало 4,4-диметил-2-(2-нитрофенил)-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (2,56 г, выход 80%). ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 351,1.
+
+
К суспензии 4,4-диметил-2-(2-нитрофенил)-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (2,56 г, 7,3 ммоль) в насыщенном водном хлориде аммония (20 мл) и этаноле (30 мл) добавляли железный порошок (1,2 г, 21,0 ммоль) при комнатной температуре. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через прокладку из целита. Растворитель этанол в фильтрате удаляли при пониженном давлении и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили, концентрировали, что давало 2-(4,4-диметил-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилин. Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 321,1.
+
+
К раствору 2-(4,4-диметил-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (150 мг, 0,47 ммоль) и пиридина (148 мг, 1,44 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли раствор 3-фторбензол-1-сульфонилхлорида (92 мг, 0,36 ммоль) на бане со льдом. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 478,90.
Пример 44
N-[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамид
+
+
К раствору 2-(4,4-диметил-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (100 мг, 0,36 ммоль) и пиридина (114 мг, 1,44 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли 2-фторбензол-1-сульфонилхлорид (70,1 мг, 0,36 ммоль) на бане со льдом. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-(2-(4,4-диметил-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)фенил)-2-фторбензолсульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 478,90.
Пример 45
N-[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид
+
+
К раствору 2-(4,4-диметил-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (100 мг, 0,36 ммоль) и пиридина (114 мг, 1,44 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) добавляли 4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (70,1 мг, 0,36 ммоль) на бане со льдом. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 478,9.
Пример 46
[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид этансульфоновой кислоты
+
+
К раствору 2-(4,4-диметил-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (150 мг) и пиридина (200 мкл) в дихлорметане (3 мл) добавляли этансульфонилхлорид (44 мкл) на бане со льдом в атмосфере азота. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало [2-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид этансульфоновой кислоты. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 412,9.
Пример 47
N-[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
К раствору 2-(4,4-диметил-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (150 мг) и пиридина (3 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (60 мкл) на бане со льдом в атмосфере азота. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали.
-
-
Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М-Н)] 459,3.
Пример 48
N-[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид
+
+
К раствору 2-(4,4-диметил-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (150 мг) и пиридина (1 мл) в безводном дихлорметане (3 мл) добавляли метансульфонилхлорид (36 мкл) на бане со льдом в атмосфере азота. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 399,6.
Пример 49
N-[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
+
+
К раствору 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (500 мг, 1,8 ммоль) и пиридина (3 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (230 мкл, 1,8 ммоль) на бане со льдом в атмосфере азота. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 418,2.
Пример 50
[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пропан-2-сульфоновой кислоты
+
+
К раствору 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (500 мг, 1,8 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли пропан-2-сульфонилхлорид (201 мкл, 1,8 ммоль) на бане со льдом в атмосфере азота. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало [2-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пропан-2-сульфоновой кислоты. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 384,3.
Пример 51
N-[2-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
+
+
Смесь п-толуидина (10 г) и 2-нитробензальдегида (14,1 г) в безводном этаноле нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром и петролейным эфиром, что давало 4-метил-N-(2-нитробензилиден)анилин в виде желтого твердого вещества (17,3 г, выход 77,2%). ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 241,2.
+
+
К суспензии 4-метил-N-(2-нитробензилиден)анилина (10 г) и эфирата трехфтористого бора (3 мл) в безводном ацетонитриле добавляли изобутен (70 мл, предварительно охлажденный до -78°C) на бане со льдом. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при 90°C в закрытой пробирке в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало 4,4,6-триметил-2-(2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (10,5 г, выход 85,4%). ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 297,2.
+
+
К суспензии 4,4,6-триметил-2-(2-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (12,3 г, 40 ммоль) в насыщенном водном хлориде аммония и этаноле (100 мл) добавляли железный порошок (9,3 г, 160 ммоль) при комнатной температуре. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через прокладку из целита. Растворитель этанол в фильтрате удаляли при пониженном давлении и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили, концентрировали, что давало 2-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилин (9,7 г). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 267,1.
+
+
К раствору 2-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (150 мг, 0,56 ммоль) и пиридина (0,5 мл) в дихлорметане (2 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (72 мкл) на бане со льдом в атмосфере азота. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, удаляли растворитель при пониженном давлении, остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 407,3.
Пример 52
3-Фтор-N-[2-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
+
+
К раствору 2-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (150 мг, 0,56 ммоль) и пиридина (0,5 мл) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли 3-фторбензол-1-сульфонилхлорид (70,1 мг, 0,36 ммоль) на бане со льдом в атмосфере азота. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало 3-фтор-N-[2-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 425,3.
Пример 53
N-[2-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид
+
+
К раствору 2-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (150 мг, 0,56 ммоль) и пиридина (0,5 мл) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (44 мкл) на бане со льдом в атмосфере азота. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало N-[2-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 345,2.
Пример 54
[2-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты
+
+
К раствору 2-(2-аминофенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-карбонитрила (500 мг, 1,8 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли пиридин-3-сульфонилхлорид (385 мг) на бане со льдом в атмосфере азота. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало [2-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 419,3.
Пример 55
[2-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты
+
+
К раствору 2-(4,4-диметил-6-(трифторметил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)анилина (150 мг, 0,47 ммоль) в пиридине (2 мл) добавляли пиридин-3-сульфонилхлорид (100 мг) на бане со льдом в атмосфере азота. После добавления полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, что давало [2-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты. ЖХ/МС т/е набл. (ЭСИ) [(М+Н)] 462,3.
Пример 56
[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид этансульфоновой кислоты
Смесь 4-трифторметил-фениламина (10,0 г, 62,06 ммоль) и 3-нитро-бензальдегида (9,3 г, 62,06 ммоль) в толуоле нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов с насадкой Дина-Старка. После выпаривания толуола реакционную смесь нагревали еще в течение 1 часа при этой температуре, что давало 18,3 г [1-(3-нитро-фенил)-мет-(Е)-илиден]-(4-трифторметил-фенил)-амина. Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Смесь [1-(3-нитро-фенил)-мет-(Е)-илиден]-(4-трифторметил-фенил)-амина (18,2 г неочищенного вещества, 62,1 ммоль), изобутена (52 мл, 620,6 ммоль) и эфирата трехфтористого бора (1,6 мл, 12,4 ммоль) в ацетонитриле в сосуде для гидрирования перемешивали в течение двух дней при комнатной температуре. Раствор выпаривали в вакууме и остаток кристаллизовали, обрабатывая этилацетатом, что давало 5,9 г 4,4-диметил-2-(3-нитро-фенил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин (выход: 27,1%).
Смесь 4,4-диметил-2-(3-нитро-фенил)-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (2,99 г, 8,53 ммоль) и железного порошка (11,95 г, 0,21 моль) в этаноле / воде / концентрированном хлороводороде (24 мл / 6 мл / 0,08 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь фильтровали и маточную жидкость концентрировали в вакууме, что давало 2,6 г 3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина в виде твердого вещества желтого оттенка (2,6 г, выход: 95,6%).
К перемешиваемому раствору 3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (150 мг, 0,47 ммоль) в пиридине (74 мг, 0,94 ммоль) и дихлорметане (2 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор этансульфонилхлорида (90 мг, 0,70 моль) в дихлорметане (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало [3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид этансульфоновой кислоты (143 мг, 74,1%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=413,1.
Пример 57
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (100 мг, 0,31 ммоль) в пиридине (49 мг, 0,62 ммоль) и дихлорметане (1,5 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор бензолсульфонилхлорида (66 мг, 0,37 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало N-[3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид (113 мг, 79,3%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=461,1.
Пример 58
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (100 мг, 0,31 ммоль) в пиридине (49 мг, 0,62 ммоль) и дихлорметане (1,5 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор 4-фтор-бензолсульфонилхлорида (73 мг, 0,37 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало N-[3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид (121 мг, 81,3%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=479,1.
Пример 59
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (150 мг, 0,49 ммоль) в пиридине (74 мг, 0,94 ммоль) и дихлорметане (1,5 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор метансульфонилхлорида (80 мг, 0,70 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало N-[3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид (120 мг, 64,5%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=399,1.
Пример 60
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (100 мг, 0,31 ммоль) в пиридине (49 мг, 0,62 ммоль) и дихлорметане (1,5 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор 2-фтор-бензолсульфонилхлорида (73 мг, 0,37 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало N-[3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамид (97 мг, 65,1%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=479,1.
Пример 61
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (100 мг, 0,31 ммоль) в пиридине (49 мг, 0,62 ммоль) и дихлорметане (1,5 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор 3-фтор-бензолсульфонилхлорида (73 мг, 0,37 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало N-[3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамид (141 мг, 94,6%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=479,1.
Пример 62
[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пропан-2-сульфоновой кислоты
+
К перемешиваемому раствору 3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (150 мг, 0,47 ммоль) в пиридине (0,23 мл, 2,81 ммоль) и дихлорметане (1,5 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор пропан-2-сульфонилхлорида (200 мг, 1,40 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало [3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пропан-2-сульфоновой кислоты (155 мг, 77,8%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИAPCI) М+1=427,2.
Пример 63
N-[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-метил-бензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (100 мг, 0,31 ммоль) в пиридине (49 мг, 0,62 ммоль) и дихлорметане (1,5 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор 4-метил-бензолсульфонилхлорида (71 мг, 0,37 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало N-[3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-метил-бензолсульфонамид (122 мг, 77,2%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=475,2.
Пример 64
[3-(4,4-Диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты
К перемешиваемому раствору 3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (150 мг, 0,47 ммоль) в пиридине (0,74 мг, 0,94 ммоль) и дихлорметане (3 мл) при 0°C добавляли по каплям раствор пиридин-3-сульфонилхлорида (100 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Тонкослойная хроматография и ЖХ-МС показывали, что 3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин полностью израсходован. Смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5 мл × 2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, что давало [3-(4,4-диметил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты (170 мг, 78,7%) в виде белого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=442,3.
Пример 65
4-Фтор-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору п-толиламина (21,43 г, 0,2 моль) в этаноле (300 мл) добавляли 3-нитро-бензальдегид (30,22 г, 0,2 моль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации желтое твердое вещество сушили под действием инфракрасной лампы, и фильтрат концентрировали, снова обрабатывали этанолом. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, что давало 44,5 г [1-(3-нитро-фенил)-мет-(Е)-илиден]-п-толил-амина (выход: 93%).
Реакционный сосуд объемом 2000 мл заполняли [1-(3-нитро-фенил)-мет-(Е)-илиден]-п-толил-амином (44,5 г, 0,185 ммоль), ацетонитрилом (500 мл), эфиратом трехфтористого бора (30 мл). Смесь охлаждали жидким азотом, и затем быстро добавляли изобутен. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционную смесь промывали солевым раствором, водой, сушили над сульфатом магния, концентрировали. Остаток промывали этилацетатом и получали требуемый 4,4,6-триметил-2-(3-нитро-фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин в ходе фильтрации (53 г).
К перемешиваемому раствору 4,4,6-триметил-2-(3-нитро-фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина (10 г) в этаноле / воде (150 мл / 30 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл) и железный порошок (20 г, 356 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Железный порошок фильтровали и промывали этанолом. Объединенный фильтрат концентрировали и разбавляли водой. Смесь экстрагировали этилацетатом (250 мл ×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и солевой раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Остаток обрабатывали эфиром и гексаном, что давало 4,5 г 3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин в виде коричневого твердого вещества (выход: 50%).
К перемешиваемой смеси 3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (150 мг, 0,56 ммоль) и пиридина (90 мг, 1,14 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли 4-фтор-бензолсульфонилхлорид (120 мг, 0,62 ммоль) в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой (дважды), насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли в ходе фильтрации и после выпаривания остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 10:1), что давало 100 мг 4-фтор-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида в виде желтого твердого вещества (выход: 42%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=425,2.
Пример 66
2-Фтор-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
К перемешиваемой смеси 3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (135 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли пиридин (60 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и 2-фтор-бензолсульфонилхлорид (108 мг, 0,56 ммоль) в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой (дважды), насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли в ходе фильтрации и после выпаривания остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 15:1), что давало 100 мг 2-фтор-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида в виде желтого твердого вещества (выход: 47%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=425,2.
Пример 67
3-Фтор-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
К перемешиваемой смеси 3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (135 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли пиридин (60 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и 3-фтор-бензолсульфонилхлорид (108 мг, 0,56 ммоль) в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой (дважды), насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли в ходе фильтрации и после выпаривания остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 12:1), что давало 80 мг 3-фтор-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида в виде желтого твердого вещества (выход: 38%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=425,2.
Пример 68
N-[3-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
+
К перемешиваемой смеси 3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (135 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли пиридин (60 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и бензолсульфонилхлорид (108 мг, 0,56 ммоль) в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой (дважды), насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли в ходе фильтрации и после выпаривания остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 15:1), что давало 120 мг N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида в виде желтого твердого вещества (выход: 59%). МС (ЭСИAPCI) М+1=407,1.
Пример 69
4-Метил-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
К перемешиваемой смеси 3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (135 мг, 0,5 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли пиридин (60 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и 4-метил-бензолсульфонилхлорид (108 мг, 0,56 ммоль) в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой (дважды), насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли в ходе фильтрации и после выпаривания остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 15:1), что давало 67 мг 4-метил-N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамида в виде желтого твердого вещества (выход: 32%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=421,2.
Пример 70
N-[3-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид
К перемешиваемой смеси 3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (150 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли пиридин (79 мг, 1,01 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и метансульфонилхлорид (96 мг, 0,84 ммоль) в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой (дважды), насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли в ходе фильтрации и после выпаривания остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 10:1), что давало 63 мг N-[3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамида в виде желтого твердого вещества (выход: 33%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=345,2.
Пример 71
[3-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид этансульфоновой кислоты
К перемешиваемой смеси 3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (150 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли пиридин (79 мг, 1,01 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и этансульфонилхлорид (108 мг, 0,84 ммоль) в атмосфере азота. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой (дважды), насыщенным солевым раствором, и сушили над сульфатом магния. Сульфат магния удаляли в ходе фильтрации и после выпаривания остаток очищали на хроматографической колонке (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 10:1), что давало 75 мг [3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амида этансульфоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (выход: 37%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=359,2.
Пример 72
[3-(4,4,6-Триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты
Пиридин-3-сульфонилхлорид (96 мг, 0,54 ммоль) добавляли по каплям к смеси 3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламина (120 мг, 0,45 ммоль) и пиридина (60 мг, 0,76 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния. Смесь фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Его очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 4:1), что давало [3-(4,4,6-триметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого оттенка (25 мг, выход: 13,7%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=408,2.
Пример 73
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамид
Смесь 4-амино-бензонитрила (23,6 г, 0,2 ммоль) в толуоле (200 мл) обрабатывали раствором 3-нитро-бензальдегида (30,2 г, 0,2 ммоль) в толуоле (50 мл). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Толуол удаляли в вакууме. Остаток очищали в ходе перекристаллизации из этанола, что давало 4-{[1-(3-нитро-фенил)-мет-(Е)-илиден]-амино}-бензонитрил в виде желтого твердого вещества (50 г, выход: 95,0%).
В небольшом сосуде изобутен (100 мл, 1,19 моль) добавляли к смеси эфирата трехфтористого бора (12 мл, 0,96 ммоль) и 4-{[1-(3-нитро-фенил)-мет-(Е)-илиден]-амино}-бензонитрила (30 г, 0,12 моль) в безводном ацетонитриле (300 мл), закрывали. Полученную в результате смесь перемешивали при 30°C в течение 10 часов. Реакционную смесь промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Ее фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт (30 г). Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 5:1), что давало 4,4-диметил-2-(3-нитро-фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрил в виде желтого твердого вещества (10,2 г, выход: 27,8%).
В круглодонной колбе порошок железа (9,13 г, 162,7 ммоль) и концентрированную соляную кислоту (0,16 мл) добавляли к смеси 4,4-диметил-2-(3-нитро-фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (5 г, 16,3 ммоль) в этаноле (50 мл) и воде (12 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали этанолом несколько раз. Этанол удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и воде (50 мл), отделяли органический слой. Органический слой промывали солевым раствором дважды и сушили над безводным сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали, что давало 2-(3-амино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрил в виде желтого твердого вещества (4,2 г, выход: 85%). МС (ЭСИ+APCI) 278,2.
В круглодонной колбе 2-фтор-бензолсульфонилхлорид (116 мг, 0,59 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(3-амино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (150 мг, 0,54 ммоль) и пиридина (65 мг, 0,81 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния. Ее фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Его очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир: этилацетат=5:1), что давало N-[3-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамид в виде твердого вещества белого оттенка (100 мг, выход: 42,4%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=436,1.
Пример 74
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамид
3-Фтор-бензолсульфонилхлорид (116 мг, 0,59 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(3-амино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (150 мг, 0,54 ммоль) и пиридина (65 мг, 0,81 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния. Ее фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Его очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 5:1), что давало N-[3-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамид в виде твердого вещества белого оттенка (102 мг, выход: 42,5%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=436,1.
Пример 75
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид
3-Фтор-бензолсульфонилхлорид (91 мг, 0,46 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(3-амино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (100 мг, 0,36 ммоль) и пиридина (45 мг, 0,54 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния. Ее фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Его очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 5:1), что давало N-[3-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид в виде твердого вещества белого оттенка (60 мг, выход: 38,2%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=436,2.
Пример 76
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
В круглодонной колбе бензолсульфонилхлорид (83 мг, 0,54 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(3-амино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (100 мг, 0,36 ммоль) и пиридина (45 мг, 0,54 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния. Фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Его очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 5:1), что давало N-[3-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид в виде твердого вещества белого оттенка (70 мг, выход: 46,5%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=418,2.
Пример 77
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид
Метансульфонилхлорид (93 мг, 0,81 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(3-амино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (150 мг, 0,54 ммоль) и пиридина (77 мг, 0,97 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния. Ее фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Его очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 5:1), что давало N-[3-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид в виде твердого вещества белого оттенка (100 мг, выход: 52,1%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=356,2.
Пример 78
[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид этансульфоновой кислоты
Этансульфонилхлорид (104 мг, 0,81 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(3-амино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (150 мг, 0,54 ммоль) и пиридина (77 мг, 0,97 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния. Ее фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Его очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 5:1), что давало [3-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид этансульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого оттенка (120 мг, выход: 60,0%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=370,2.
Пример 79
[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пропан-2-сульфоновой кислоты
Пропан-2-сульфонилхлорид (231 мг, 1,62 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(3-амино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (150 мг, 0,54 ммоль) и пиридина (342 мг, 4,32 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 7 дней. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния. Фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Его очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 5:1), что давало [3-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пропан-2-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого оттенка (97 мг, выход: 46,8%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=384,2.
Пример 80
N-[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-метил-бензолсульфонамид
4-Метил-бензолсульфонилхлорид (103 мг, 0,54 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(3-амино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (100 мг, 0,36 ммоль) и пиридина (51 мг, 0,65 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния. Фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Его очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир: этилацетат = 5:1), что давало N-[3-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-метил-бензолсульфонамид в виде твердого вещества белого оттенка (60 мг, выход: 38,6%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=432,2.
Пример 81
[3-(6-Циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты
Пиридин-3-сульфонилхлорид (144 мг, 0,81 ммоль) добавляли по каплям к смеси 2-(3-амино-фенил)-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-карбонитрила (150 мг, 0,54 ммоль) и пиридина (77 мг, 0,97 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния. Фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный продукт. Его очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир : этилацетат = 3:1), что давало [3-(6-циано-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты в виде твердого вещества белого оттенка (100 мг, выход: 44,2%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=419,1.
Пример 82
T-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид
К смеси 4-хлор-фениламина (12,8 г, 100 ммоль) и 3-нитро-бензальдегида (15,1 г, 100 ммоль) добавляли 100 мл толуола. Полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником с насадкой Дина-Старка в течение 3 часов. Толуол удаляли и остаток собирали, что давало (4-хлор-фенил)-[1-(3-нитро-фенил)-мет-(Е)-илиден]-амин в виде желтого твердого вещества (26,5 г, выход: 95%).
(4-Хлор-фенил)-[1-(3-нитро-фенил)-мет-(Е)-илиден]-амин (10,0 г, 36,5 ммоль), изобутен (31 мл, 365,4 ммоль, 10 г), эфират трехфтористого бора (1,98 мл, 7,31 ммоль) и ацетонитрил (40 мл) добавляли в реакционный сосуд и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. Добавляли солевой раствор и органический слой отделяли, сушили и концентрировали, что давало 6-хлор-4,4-диметил-2-(3-нитро-фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин в виде желтого твердого вещества (8,7 г, выход: 73%).
Порошок железа (43,0 г, 762 ммоль), этанол/вода (3:1, 720 мл) и 6-хлор-4,4-диметил-2-(3-нитро-фенил)-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин (24,1 г, 76 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Порошок железа фильтровали и растворитель удаляли, что давало 3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин в виде желтого твердого вещества (20,9 г, выход: 90%).
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин (150 мг, 0,53 ммоль) и 4-фтор-бензолсульфонилхлорид (98 мг, 0,63 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали на хроматографической колонке, используя петролейный эфир/этилацетат = 5:1 в качестве элюента, что давало N-[3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-фтор-бензолсульфонамид (135 мг, выход: 46%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=445,1.
Пример 83
N-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамид
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин (150 мг, 0,53 ммоль) и 2-фтор-бензолсульфонилхлорид (92 мг, 0,63 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали на хроматографической колонке, используя петролейный эфир/этилацетат = 5:1 в качестве элюента, что давало N-[3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-2-фтор-бензолсульфонамид (113 мг, выход: 44%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=445,1.
Пример 84
N-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-метил-бензолсульфонамид
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин (150 мг, 0,53 ммоль) и 4-метил-бензолсульфонилхлорид (103 мг, 0,63 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали на хроматографической колонке, используя петролейный эфир/этилацетат = 5:1 в качестве элюента, что давало N-[3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-4-метил-бензолсульфонамид (133 мг, выход: 46%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=441,1.
Пример 85
N-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин (150 мг, 0,53 ммоль) и бензолсульфонилхлорид (92 мг, 0,63 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали на хроматографической колонке, используя петролейный эфир/этилацетат = 5:1 в качестве элюента, что давало N-[3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-бензолсульфонамид (110 мг, выход: 44%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=427,1.
Пример 86
N-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамид
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин (150 мг, 0,53 ммоль) и 3-фтор-бензолсульфонилхлорид (92 мг, 0,63 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали на хроматографической колонке, используя петролейный эфир/этилацетат = 5:1 в качестве элюента, что давало N-[3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-3-фтор-бензолсульфонамид, 122 мг (выход: 41%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=445,1.
Пример 87
N-[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин (150 мг, 0,53 ммоль) и метансульфонилхлорид (60 мг, 0,63 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали на хроматографической колонке, используя петролейный эфир/этилацетат = 5:1 в качестве элюента, что давало N-[3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-метансульфонамид (149 мг, выход: 55%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=445.
Пример 88
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-N-метил-бензолсульфонамид
Диоксидом серы барботировали колбу с уксусной кислотой (10 мл) и хлоридом меди (62 мг, 0,63 ммоль), пока зеленый раствор не превратился в голубой. 3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин (600 мг, 2,09 ммоль) растворяли в растворе уксусной кислоты (27 мл) и соляной кислоты (3 мл) и охлаждали до -10°C, раствор нитрита натрия (213 мг, 3,09 ммоль) в воде (2 мл) добавляли, и смесь перемешивали в течение 45 минут. Раствор диоксида серы добавляли по каплям к раствору соли диазония и перемешивали при -10°C. После добавления раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали гидрокарбонатом натрия и сушили. Удаление растворителя давало 3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-бензолсульфонилхлорид в виде желтого твердого вещества (неочищенных 98 мг).
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-бензолсульфонилхлорид (234 мг, 0,63 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К смеси добавляли пиридин (5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°C и добавляли гидрохлорид метиламина (64 мг, 0,95 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии, используя петролейный эфир/этилацетат=3: 1 в качестве элюента, что давало 3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-N-метил-бензолсульфонамид в виде белого твердого вещества (100 мг, выход: 40%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=395,1.
Пример 89
[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид этансульфоновой кислоты
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин (150 мг, 0,53 ммоль) и этансульфонилхлорид (67 мг, 0,63 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали на хроматографической колонке, используя петролейный эфир/этилацетат = 5:1 в качестве элюента, что давало [3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид этансульфоновой кислоты (142 мг, выход: 54%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=445,1.
Пример 90
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-N-(4-фтор-фенил)-бензолсульфонамид
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-бензолсульфонилхлорид (204 мг, 0,55 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). К смеси добавляли пиридин (5 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли 4-фтор-фениламин (61 мг, 0,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли и остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии, используя петролейный эфир/этилацетат = 3:1 в качестве элюента, что давало 3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-N-(4-фтор-фенил)-бензолсульфонамид в виде белого твердого вещества (89 мг, выход 37%). МС (ЭСИ+APCI) М+1=445,1.
Пример 91
[3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты
3-(6-Хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фениламин (150 мг, 0,53 ммоль) и пиридин-3-сульфонилхлорид (102 мг, 0,63 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток очищали на хроматографической колонке, используя петролейный эфир/этилацетат = 5:1 в качестве элюента, что давало [3-(6-хлор-4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-2-ил)-фенил]-амид пиридин-3-сульфоновой кислоты (73 мг, выход: 39%) в виде желтого твердого вещества. МС (ЭСИ+APCI) М+1=357,2.
Пример 92
Анализ АДФ Quest™ для активаторов AMPK
30
30
В ходе данного способа оценивают активность АМФ-активированной протеинкиназы (AMPK), детектируя накопление продукта АДФ, используя набор АДФ Quest и определяя значения Е низкомолекулярных активаторов AMPK. Набор АДФ Quest (DiscoveRx, Fremont, СА) хранят при -20°C перед использованием. Перед экспериментом размораживают набор (включающий аналитический буфер, стандартный раствор АДФ, реагент А и реагент В) и уравновешивают до комнатной температуры. Разделяют реагенты АДФ Quest на аликвоты одноразового использования и хранят при -20°C. Концентрации соединений обычно находятся в диапазоне от 0 мкМ до 100 мкМ при 2-кратном разбавлении. Концентрации АМФ находятся в диапазоне от 0,98 мкМ до 1 мМ в качестве стандартного контроля. В ходе анализа размораживают и уравновешивают аналитический буфер, реагент А и реагент В до комнатной температуры в течение 30 минут до использования. Смешивают АТФ, пептидный субстрат SAMS и соединение, и помещают их в 384-луночный аналитический планшет. Добавляют реагент А и В, исходя из протокола аналитического набора. Инкубируют аналитический планшет при комнатной температуре в течение 30 минут после добавления смеси с последующим добавлением белка AMPK (Invitrogen, СА), чтобы инициировать реакцию фосфорилирования AMPK. В то же время реакция с AMPK активатором АМФ в отсутствии фермента включена в качестве холостого контроля. Сигнал флуоресценции в ходе реакции контролируют и записывают на Envision в кинетическом режиме с длиной волны возбуждения 530 нм и длиной волны излучения 590 нм. Значение Е, определенное как граница активации AMPK для фосфорилирования пептида SAMS в отсутствии и присутствии активатора при концентрации 30 мкМ, рассчитывают и анализируют, используя Prism 5.0.
Результаты показаны в таблице ниже.
Номер примера
Е30
Пример 1
3.30
Пример - 2
2.63
Пример - 3
2.88
Пример - 4
2.43
Пример - 5
2.44
Пример - 6
2.72
Пример - 7
2.27
Пример - 8
1.68
Пример - 9
2.34
Пример - 10
1.70
Пример - 11
2.48
Пример - 12
2.37
Пример - 13
2.08
Пример - 14
1.78
Пример - 15
1.88
Пример - 16
1.89
Пример - 17
1.91
Пример - 18
1.79
Пример - 19
1.64
Пример - 20
1.57
Пример - 21
1.75
Пример - 22
1.40
Пример - 23
1.14
Пример - 24
3.22
Пример - 25
2.02
Пример - 26
1.26
Пример - 28
2.46
Пример - 29
2.70
Пример - 31
2.16
Пример - 32
1.31
Пример - 33
2.13
Пример - 34
2.39
Пример - 35
1.23
Пример - 36
1.34
Пример - 37
1.20
Пример - 39
2.69
Пример - 40
3.01
Пример - 41
2.63
Пример - 42
2.41
Пример - 43
1.14
Пример - 44
1.15
Пример - 45
1.15
Пример - 46
1.20
Пример - 50
1.19
Пример - 58
1.34
Пример А
Соединение формулы (I) можно использовать способом, известным по существу, в качестве активного ингредиента для изготовления таблеток следующего состава:
На таблетку
Активный ингредиент
200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза
155 мг
Кукурузный крахмал
25 мг
Тальк
25 мг
Гидроксипропилметил целлюлоза
20 мг
Всего
425 мг
Пример В
Соединение формулы (I) можно использовать способом, известным по существу, в качестве активного ингредиента для изготовления капсул следующего состава:
На капсулу
Активный ингредиент
100,0 мг
Кукурузный крахмал
20,0 мг
Лактоза
95,0 мг
Тальк
4,5 мг
Стеарат магния
0,5 мг
Всего
220,0 мг