Способ прогнозирования восстановления менструального цикла у девочек-подростков с нормогонадотропной олигоменореей
METHOD FOR PREDICTION OF MENSTRUAL RECOVERY IN ADOLESCENT GIRLS WITH NORMOGONADOTROPIC OLIGOMENORRHEA

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и найдет использование при решении вопроса о выборе метода лечения овариальной недостаточности, проявляющейся нормогонадотропной олигоменореей у девочек-подростков.
В настоящее время одним из приоритетных направлений государственной политики России в области здравоохранения является охрана репродуктивного здоровья девушек-подростков и поддержка научных исследований по выявлению групп риска и изучению патогенеза подростковых гинекологических заболеваний, ведущих к генеративным расстройствам [Сухих Г.Т., Шувалова М.П., Фролова О.Г. и соавт. Государственная политика в области охраны здоровья матери и ребенка - долгосрочные перспективы развития. Акушерство и гинекология. 2013; 5: 8-9.].
Проблема сохранения репродуктивной функции имеет большое значение в связи с высокой гинекологической заболеваемостью у подростков, в структуре которой преобладают нарушения менструального цикла (НМЦ) - динамический признак дебюта патологии репродуктивной системы в пубертате [Bystritskaya T.S., Tseluyko S.S. Beremennost' i ginekologicheskoe zdorov'e u podrostkov [Pregnancy and gynecological health in adolescents]. Rostov-na-Donu: Feniks; 2006; Jacobs A.M. Oligomenorrhea in the Adolescent. The Female Patient. 2012; 37(1): 19-24].
Олигоменорея - доминирующий тип НМЦ у подростков, заболеваемость которой в последние годы возросла от 11 до  [Халимова Д.Р. Клинико-соматические варианты олигоменореи у юных. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2011; 4: 65-74; Уварова Е.В. Детская и подростковая гинекология: руководство для врачей. М.: Литтерра, 2009. 375 с.]. При этом истинная частота данной патологии гораздо выше и в ряде случаев обусловлена нерегулярным или поздним обращением к гинекологу, недооценкой проблемы НМЦ участковыми педиатрами и эндокринологами.
В пубертатном периоде продолжается активное приспособление всех звеньев репродуктивной системы к циклическому функционированию, и к 17 годам устанавливается тесная взаимосвязь между параметрами овариального резерва и гормональным фоном [Буралкина Н.А., Уварова Е.В. Параметры овариального резерва девочек 15-17 лет с гармоничным половым и физическим развитием // Репродукт. Здоровье детей и подростков. 2010. №3. С. 20-28].
Становление регулярного менструального цикла происходит в течение 6-24 месяцев [Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored consensus workshop group 2004. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. 2004; 19(1):41-47], no данным других авторов, до одного года после менархе [Villarroel С, Merino P.M.,  Eyzaguirre F.C, Van VelzenA.,  Codner E. Polycystic ovarian morphology in adolescents with regular menstrual cycles is associated with elevated  hormone. Hum. Reprod. 2011; 26(10):2861-2868].
Одной из возможных причин формирования НМЦ является нарушение эпифизарной регуляции овариально-менструального цикла [Андреева В.О. Роль серотонина и мелатонина в патогенезе репродуктивных расстройств при нервной анорексии. Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2011. - №2. - С. 55-62].
У девочек-подростков с расстройством ритма менструаций для регуляции менструального цикла, уменьшения гиперандрогении, традиционно используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Так как КОК могут оказывать отрицательное действие на чувствительность к инсулину, существуют теоретические опасения их использования у пациенток с инсулинрезистентностью (ИР), тем более, что в пубертатном периоде жизни ИР носит физиологический характер.
Аналогичной ошибкой является стимуляция функции яичников или назначение гестагенов во вторую фазу менструального цикла. При длительной стимуляции овуляции может развиться синдром преждевременного истощения яичников, а назначение гестагенов возможно только после наступления 18-летнего возраста, что регламентировано аннотацией к препаратам. Эти результаты свидетельствуют о необходимости проведения диагностических мероприятий, направленных, в первую очередь, на выявление причины олигоменореи. Для выбора тактики лечения предварительно необходимо разработать четкий алгоритм диагностических мероприятий, на основании которого, в первую очередь, определить, носит ли олигоменорея «физиологический» характер для пубертатного периода и тогда лечение не требуется, или имеется веская причина для назначения определенного вида терапии.
Известен способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток с нервной анорексией [Патент РФ №2363002, 27.07.2009 г.], отличающийся тем, что у пациенток на этапе редукции нервной анорексии с аменореей, определяют методом ИФА в сыворотке крови уровень лептина, рассчитывают индекс массы тела и соотношение лептин/ИМТ. Если уровень лептина превышает диагностический порог 23,5 нг/мл, а соотношение лептин/ИМТ составляет 0,8 и более, прогнозируют нормализацию менструальной функции.
Его недостатки - применение данного способа описано только для ограниченного контингента больных - девочек-подростков, с установленным диагнозом: Нервная анорексия (F50.0). Для девочек-подростков, не страдающих расстройством пищевого поведения, имеющих нормальную или избыточную массу тела, данный способ применяться не может.
На протяжении последнего времени многие авторы работают над проблемой выявления факторов риска, приводящих к нарушению формирования репродуктивной системы у девочек-подростков, а также создания прогностических программ и карт по оценке возможных рисков становления данной системы у девочек. В статье «Способ оценки и прогнозирования становления менструальной функции у девочек-подростков [А.В. Миронова, В.Г. Баласанян, Педиатр, 2017, том 8, выпуск 2, С. 56-61] представлены возможности прогнозирования становления менструальной функции у девочек-подростков на основе прогностических карт. Прогностическая карта включает в себя: возраст, здоровье, профессия матери на момент беременности и родов, течение беременности, место рождения и проживания, а также перенесенные заболевания девочки с определением группы здоровья. Выявлено, что более половины обследованных девочек по всем формам нарушения менструальной функции относятся к группе среднего риска и требуют регулярного наблюдения у подросткового гинеколога с проведением курсов профилактического лечения. Объем профилактических мероприятий зависел от выявленного отклонения становления менструальной функции, а также степени риска.
Его недостатки - метод не является точным, так как основан на определении суммарного цифрового прогностического коэффициента анамнестических данных (факторов), касающихся возраста, состояния здоровья, профессии матери на момент беременности и родов, а также течения беременности, места рождения, проживания и перенесенных заболеваний девочки. Данный коэффициент анализируется по Шкале риска. Если его значение лежит в диапазоне минимального риска, девочку относят к группе благоприятного прогноза, среднего - к группе «внимания», максимального - неблагоприятного прогноза. Следовательно, какие-либо точные лабораторные исследования, позволяющие определить состояние репродуктивной системы у конкретной больной в момент обращения за медицинской помощью, не проводятся. Данный метод позволяет лишь выделить группы пациенток, нуждающихся в диспансерном наблюдении в периоде полового созревания, но четких рекомендаций по прогнозу восстановления менструального цикла у конкретной пациентки, основанных на точных лабораторных тестах, при использовании данного метода дать невозможно.
Известен Способ прогнозирования восстановления менструального цикла у пациенток с маточными кровотечениями пубертатного периода [патент РФ №2477858, 20.03.2013 г. ] путем исследования крови, отличающийся тем, что у пациентки с маточным кровотечением в пубертатном периоде жизни, определяют методом ИФА в сыворотке крови уровень каспазы-8 и, если уровень каспазы-8 равен 0,2135 нг/мл или ниже, прогноз восстановления менструального цикла неблагоприятный.
Его недостатки - метод применим только при одной нозологии, имеющей код N92.2 по МКБ-10 - Обильные менструации в пубертатном периоде жизни. При патологическом становлении ритма менструаций - олигоменореи и аменореи - не применяется.
Известен Способ выбора лечебной тактики пациенток с олигоменореей и ожирением [патент РФ №2555347, опубл. 10.07.2015 г.] путем исследования крови, отличающийся тем, что у девочек-подростков методом ИФА определяют уровни адипонектина и лептина, рассчитывают соотношение адипонектин/лептин, и если данный показатель менее или равен 0,3, лечение начинают с назначения сенситайзера к инсулину метформина, а при значениях соотношения адипонектин/лептин более 0,3 лечебная тактика включает назначение гормональных контрацептивов с дроспиреноном.
Его недостатки - применение у ограниченного контингента девочек-подростков, страдающих ожирением. У пациенток с нормальной или пониженной массой тела - данный метод не применяется.
Отсутствие единой точки зрения на целесообразность и сроки назначения гормональных контрацептивов подросткам с овариальной недостаточностью обусловливает необходимость разработки способа выбора лечебной тактики у данной категории больных. Для выбора тактики лечения необходимо разработать четкие дифференциально-диагностические критерии, по которым можно прогнозировать дальнейшее течение заболевания - то есть определить, носит ли олигоменорея физиологический характер. При физиологической олигоменореи пубертатного периода возможно спонтанное восстановление менструального цикла. При наличии необходимо применение определенного вида медикаментозной терапии. Заявляемое изобретение позволяет решить эту проблему.
Наиболее близким к заявленному техническому решению является Способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток с нервной анорексией [патент РФ №2627433, 08.08.2017 г.], путем исследования крови, отличающийся тем, что у пациенток на этапе редукции нервной анорексии с аменореей методом ИФА определяют в сыворотке крови уровень дофамина и лютеинизирующего гормона, и если уровень дофамина составляет от 67,25 пг/мл до 280 пг/мл, а показатели лютеинизирующего гормона 0,95 мМЕ/л и более, прогнозируют нормализацию менструальной функции.
Недостатком прототипа является применение у ограниченного контингента пациенток - девочек-подростков, страдающих нервной анорексией.
Указанные недостатки устраняются в заявляемом нами изобретении, которое явилось итогом изучения этиологии и патогенеза нарушений менструального цикла у девочек-подростков с нормогонадотропной олигоменореей.
Задача изобретения - разработка точного метода прогнозирования восстановления менструального цикла у пациенток с нормогонадотропной олигоменореей.
Данная задача решается за счет того, что у девочек-подростков с установленным диагнозом «первичная олигоменорея (N91.3); нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28)», методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяют уровень ингибина-В в сыворотке крови и исследуют показатель экскреции 6-сульфатоксимелатонина в моче. При концентрации в сыворотке крови ингибина-В 78,3 пг/мл и более, а в моче показателях экскреции 6-сульфатоксимелатонина 43,4 нг/мл и менее - прогноз восстановления менструального' цикла благоприятный, олигоменорея носит «физиологический» характер, в лечении пациентка не нуждается; при снижении в моче уровня ингибина-В менее 78,3 пг/мл и одновременном повышении показателе экскреции 6-сульфатоксимелатонина более 43,4 нг/мл прогноз восстановления менструального цикла - неблагоприятный, требуется проведение лечения, направленного на устранение десинхроноза и максимальное сбережение фолликулярного запаса яичников.
Технический результат, достигаемый данным изобретением в клинической практике состоит в том, что использование данной методики поможет:
1) повысить точность прогнозирования течения заболевания;
2) повысить эффективность лечения, направленного на восстановление менструального цикла.
Метод достаточно прост, не вызывает осложнений и доступен к широкому применению.
Связующим звеном между эпифизом и нейроэндокринной системой являются серотонин и мелатонин. Мелатонин, или N-ацетил-5-метокси-триптамин синтезируется в эпифизе из промежуточного метаболита серотонина - N-ацетилсеротонина. У людей циркадные профили мелатонина в биологических жидкостях (слюне, сыворотке, плазме) являются маркером эндогенных «часов». Пик секреции происходит в ночное время (между полуночью и 4 часами утра). В настоящее время физиологическая и патофизиологическая роль мелатонина активно изучается.
Нарушение продукции мелатонина, как количественно, так и ее ритма является пусковым моментом, приводящим на начальных этапах к десинхронозу, за которым следует возникновение органической патологии. Нарушение уровня мелатонина наблюдается при расстройствах сна, депрессии, шизофрении, гипоталамической аменорее и некоторым видам злокачественных новообразований. Преждевременное половое созревание может быть обусловлено наличием опухоли в эпифизе. Недостаточность секреции мелатонина эпифизом приводит к повышенной выработке ФСГ и, следовательно, формированию мультифолликулярных изменений в яичниках, абсолютной или относительной гиперэстрогении. На этом фоне могут развиваться аномальные маточные кровотечения.
Гиперфункция эпифиза, сопровождающаяся высоким уровнем мелатонина, наоборот, носит антигонадотропный эффект и индуцирует гипоэстрогению. Эпифиз синтезирует мелатонин в ночное время и не продуцирует его в течение всего дня. Начинающаяся ночью секреция мелатонина сопровождается возникновением потребности во сне, включая периферические терморегулирующие механизмы. Продолжительность ночной секреции мелатонина регулируется фотопериодичностью, так как свет подавляет выработку мелатонина. Аномальные изменения в метаболизме мелатонина могут иметь значение для циркадианных нарушений, так как супрахиазматическое ядро является областью наибольшего скопления рецепторов мелатонина.
Ингибин-В селективно угнетает секрецию ФСГ и уменьшает количество рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) в гипофизе как у мужчин, так и у женщин и отражает овариальный резерв яичников, начиная с препубертата и до постменопаузы.
Исследуемые в предлагаемом способе факторы являются неотъемлемыми участниками центрального и периферического звеньев регуляции фолликулогенеза. Аномальные показатели уровня мелатонина в крови описано при расстройствах сна, депрессии, шизофрении и гипоталамической аменорее [Кирьянов А.В. Задержка полового развития у мальчиков / А.В. Кирьянов, С.Ю. Калинченко // Андрология и генитальная хирургия. - 2003. - N2. - C. 20-29].
Мелатонин является антагонистом гонадотропных гормонов. Установлено, что мелатонин оказывает подавляющее действие непосредственно на гипофиз, уменьшая высвобождение ЛГ и ФСГ [Мальцева Л.И. Роль мелатонина в развитии климактерического синдрома у женщин и возможности применения мелатонина в лечении симптомов патологического климакса / Л.И. Мальцева, Е.А. Гафарова // Русский медицинский журнал. - 2007. - №4. - С. 266-299]. Недостаточность секреции мелатонина эпифизом приводит к повышенной выработке ФСГ и, следовательно, к персистенции фолликула, абсолютной или относительной гиперэстрогении. Гиперсекреция мелатонина, наоборот, индуцирует гипоэстрогению. Нарушение продукции мелатонина, как количественно, так и ее ритма является пусковым моментом, приводящим на начальных этапах к десинхронозу. Десинхронизация циркадной периодичности шишковидной железы, которая выражается в прогрессивном снижении ночных пиков мелатонина, может быть связана с началом и развитием менопаузы [Мальцева Л.И. Роль мелатонина в развитии климактерического синдрома у женщин и возможности применения мелатонина в лечении симптомов патологического климакса / Л.И. Мальцева, Е.А. Гафарова // Русский медицинский журнал. - 2007. - №4. - С. 266-299].
Ингибин-В участвует в функционировании гранулезных клеток и относитсяк суперсемейству ТФР-β. Все представители этого семейства являются регуляторами роста и дифференцировки тканей. [Tencer J., Lemaire P., Brailly-Tabard S., Brauner R. Serum Inhibin В Concentration as a Predictor of Age at First Menstruation in Girls With Idiopathic Central Precocious Puberty. PLoS One. 2018; 13(12): e0205810].
По изменению сывороточного содержания ингибина-В можно прогнозировать наступление менархе с большей точностью, чем рост показателей ЛГ и эстрадиола [Tencer J., Lemaire P., Brailly-Tabard S., Brauner R. Serum Inhibin В Concentration as a Predictor of Age at First Menstruation in Girls With Idiopathic Central Precocious Puberty. PLoS One. 2018; 13(12): e0205810].
Повышение уровня мелатонина и снижение ингибина-В потенцируют блокирование центрального и периферического звеньев регуляции овариально-менструального цикла и могут вступать в роли маркеров первичной и вторичной олигоменореи и вторичной аменореи. Кроме этого, данные показатели могут использоваться для прогноза восстановления менструального цикла у подростков [Андреева В.О. Состояние репродуктивной системы у девочек-подростков при нервной анорексии. Автореферат докт. дисс. 2008].
При эффективном лечении, направленном на устранение десинхроноза, менструальный цикл постепенно восстанавливается - сначала менструации приходят в скудном количестве с длительными - до 40-60 дней интервалами, затем формируется регулярный менструальный цикл [Андреева В.О. Состояние репродуктивной системы у девочек-подростков при нервной анорексии. Автореферат докт. дисс. 2008].
При неэффективной терапии - показатели гонадотропинов снижаются, сохраняется эстрогендефицитное состояние, прогрессирует гипоплазия матки, что может привести к необратимости поражения репродуктивной системы.
До настоящего времени не определены прогностические критерии восстановления менструального цикла и объективные критерии оценки эффективности проводимой терапии.
С целью разработки дифференцированных схем лечения девочек-подростков с нормогонадотропной олигоменореей нами разработан алгоритм, позволяющий прогнозировать нарушение/восстановление менструального цикла и выбрать оптимальную тактику ведения данных пациенток.
Подробное описание способа и примеры его конкретного выполнения
У девочек-подростков подростков с установленным диагнозом «нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28)», олигоменорея (N91.3) в 4-00 утра производят забор порции ночной мочи (в эпиндорфы собирали по 3 мл мочи), в которой методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью тест системы  6-Sulfatoxymelatonin ELISA исследуется уровень 6-сульфатоксимелатонина (6-SMT). Набор  6-Sulfatoxymelatonin ELISA (Германия, «ИБЛ Интернейшнл ГмбХ») предназначен для количественного определения 6-сульфатоксимелатонина (6-SMT) в образцах человеческой мочи методом иммуноферментного анализа. Диапазон измерения: 1.6-50 нг/мл. Чувствительность: 1.6 нг/мл.
Забор венозной крови для определения уровня ингибина-В производят в 6-00 натощак. Исследование производится с использованием тест-системы Diagnostics Systems Laboratories, Inc.(CUIA).
При концентрации в сыворотке крови ингибина-В 78,3 пг/мл и более, а в моче показателях экскреции 6-сульфатоксимелатонина 43,4 нг/мл и менее прогноз восстановления менструального цикла благоприятный, олигоменорея носит «физиологический» характер, в лечении пациентка не нуждается; при снижении в моче уровня ингибина-В менее 78,3 пг/мл и одновременном повышении показателе экскреции 6-сульфатоксимелатонина более 43,4 нг/мл прогноз восстановления менструального цикла -неблагоприятный, требуется проведение лечения, направленного на устранение десинхроноза и максимальное сбережение фолликулярного запаса яичников.
Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.
Пример №1.
Больная У-ва, 14 лет, поступила в стационар 27.01.2018 г с жалобами на отсутствие менструаций в течение 3 месяцев. Из анамнеза и результатов объективного исследования установлено отсутствие половых контактов, воспалительных заболеваний наружных и внутренних половых органов, а также острых и обострения хронических инфекционных и соматических заболеваний. Из анамнеза также установлено, что от момента менархе прошло 2,3 года. Менструальный цикл нерегулярный с менархе: менструации продолжаются до 3-4 дней, носят скудный, безболезненный характер. Межменструальные интервалы составляют от 33 до 74 дней. Гинекологических и эндокринных заболеваний в анамнезе не отмечено. Соматически здорова. Семейный анамнез по эндокринным заболеваниям не отягощен. В течение последних 9 месяцев отмечает головные боли, тревогу, беспокойный сон, снижение аппетита. Поставлен клинический диагноз: "Олигоменорея I (N91.3 по МКБ-Х). Нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28)". При проведении клинико-гормонального исследования установлен нормальный уровень гонадотропинов (ЛГ=7,4 мМЕ/л, ФСГ=4,9 мМЕ/л) и пролактина (345 мМЕ/л), снижение показателей эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (эстрадиол - 29 пг/мл, прогестерон - 3,1 нмоль/л). При ультразвуковом исследовании органов малого таза выявлена гипоплазия матки 1 степени, нормальные размеры яичников с числом фолликулов 8-10, максимальным диаметром 5-7 мм. В сыворотке крови исследован уровень ингибина-В - 78,2 нг/мл, в ночной моче - показатель экскреции 6-сульфатоксимелатонина - 43,5 нг/мл. Согласно заявляемому способу прогноз самостоятельного восстановления менструального цикла -неблагоприятный. Требуется проведение лечения, направленного на устранение десинхроноза и максимальное сбережение фолликулярного запаса яичников.
Эффективность проведенных лечебных мероприятий доказана возобновлением менструального цикла.
Пример №2
Пациентка Т-ва, 16 лет. Поступила в стационар 11.08.2019 г для обследования и лечения. Был поставлен клинический диагноз: Нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28),"Олигоменорея I (N91.3 по МКБ-Х)". Из анамнеза установлено: менструальный цикл с 14 лет, нерегулярный с менархе, задержки менструаций составляют от 2 до 5 месяцев. Последняя менструация была 3 месяца назад. Девочка жалуется на снижение работоспособности, сонливость, периодические головные боли.
При проведении клинико-лабораторного исследования выявлены нормальные сывороточные показатели гонадотропинов и пролактина (ЛГ=4,6 мМЕ/л, ФСГ=6,5 мМЕ/л, пролактина=345 мМЕ/л), снижение показателей эстрадиола и прогестерона (эстрадиол - 23 пг/мл, прогестерон - 2,1 нмоль/л). При ультразвуковом исследовании органов малого таза выявлены нормальные размеры матки и яичников с числом фолликулов 8-10, максимальным диаметром 4-5 мм. Были исследованы: уровень ингибина-В в сыворотке крови - 78,3 нг/мл и показатель экскреции 6-сульфатоксимелатонин в ночной моче - 43,4 нг/мл. Согласно заявляемому способу прогноз восстановления менструального цикла благоприятный, олигоменорея носит «физиологический» характер, в лечении пациентка не нуждается. Девочку консультировал невролог, назначена терапия седативными препаратами. В отношении менструального цикла был сделан благоприятный прогноз, рекомендовано наблюдение в динамике - через 3 и 6 месяцев; лечение назначено не было. Через 6 месяцев - контрольный визит согласно рекомендациям. Менструальный цикл нормализовался - через 28-30 дней, по 5-6 дней, без болей. При УЗИ м/таза определены нормальные размеры и структура матки, яичников. Рекомендовано наблюдение у гинеколога 1 раз в год.
Пример №3.
Пациентка Е-ко, 16 лет. Поступила в стационар 16.05.2018 г. с жалобами на нарушение менструального цикла с менархе - задержки менструаций на 2-3 месяца, оскуднение менструаций и их отсутствие в течение последних 2 месяцев. Из анамнеза и результатов объективного исследования установлено отсутствие острых и обострения хронических инфекционных и соматических заболеваний, а также отсутствие беременности. Поставлен клинический диагноз: "Олигоменорея I (N91.3 по МКБ-Х). Нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28)". При проведении клинико-гормонального исследования установлен нормальный уровень гонадотропинов (ЛГ=5,6 мМЕ/л, ФСГ=4,5 мМЕ/л), снижение показателей эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови (эстрадиол 21 пг/мл, прогестерон - 1,1 нмоль/л). При ультразвуковом исследовании органов малого таза определены нормальные размеры матки и яичников с числом фолликулов 8-10, максимальным диаметром 5-7 мм. Показатель уровня ингибина-В в сыворотке крови составляет 78,8 нг/мл, показатель экскреции 6-сульфатоксимелатонина в ночной моче - 40,1 нг/мл. Согласно заявляемому способу прогноз восстановления менструального цикла благоприятный, олигоменорея носит «физиологический» характер, в лечении пациентка не нуждается. Лечение пациентки проводилось с применением циклической витаминной терапии, адаптогенов и нормализации режима труда и отдыха.
Осмотрена повторно через 6 месяцев. Лечение с эффектом - менструальный цикл нормализовался. При ультразвуковом исследовании органов малого таза выявлены нормальные размеры матки и яичников с числом фолликулов 8-10, максимальным диаметром 5-7 мм.
Данные клинические примеры свидетельствуют клинической применимости заявляемого метода, об объективном выборе правильной лечебной тактики ведения пациенток и ее эффективности.
Клинические исследования нами проведены с учетом требований Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных исследований с участием человека» и в соответствии с Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом МЗ РФ №266 от 19.06.2003 г. Математическая обработка полученных данных проводилась с помощью программы Microsoft Office Excel 2007 и пакета статистических программ «Statistica 10.0». Оценку статистической значимости различий производили с использованием параметрического t-критерия Стьюдента для независимых выборок (М±σ). Различия во всех случаях оценивали как статистически значимые при р<0,05. Силу корреляционной связи между изученными признаками определяли с помощью критерия корреляции Спирмена.
Заявленным способом прогнозирования восстановления менструального цикла у девочек-подростков с нормогонадотропной олигоменореей нами обследовано 88 больных с диагнозом «первичная олигоменорея (N91.3)», «нормогонадотропная гипофункция яичников (Е 28)» (группа №1) и 20 здоровых девочек-подростков (группа контроля). Критерии включения: возраст - 14-17 лет, число лет от менархе - не менее 2, отсутствие тяжелой соматической, онкологической патологии и заболеваний, нарушающих фолликулогенез (врожденная дисфункция коры надпочечников, сахарный диабет 1 типа, гиперпролактинемия, прием цитостатиков и химиотерапевтических препаратов).
Результаты показали наименьшие значения 6-сульфатоксимелатонина у здоровых девочек-подростков, что совпадало с результатами Kovacs J. [Kovacs J. Measurement of Urinary Melatonin: A Useful Tool for Monitoring Serum Melatonin after Its Oral Administration / J. Kovacs, W. Brodner, V. Kirchlechner et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2000. - Vol. 85, N 2. - P. 666 - 670.], исследовавшим данный показатель в моче у здоровых подростков 13-18 летнего возраста и установившим его нормальные значения - 29.7±13.2 нг/мл, а также с результатами Juszczak М. [Juszczak М. The hypothalamo-neurohypophysial response to melatonin / M. Juszczak // Neuroendocrinol. Lett. - 2001. - Vol. 22. - N 3. - P. 169-174.], определившего нормативные значения данного показателя у подростков 14-18 лет, равные 28,3 нг/мл и В.О. Андреевой, выявившей высокий уровень данного показателя у пациенток с нервной анорексией - 50,2 (61,95; 41,2) при нормативах группы контроля - 24,2 (39,9; 16,05) [Андреева В.О. Роль серотонина и мелатонина в патогенезе репродуктивных расстройств при нервной анорексии. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2011. №2. С. 55-62]
У пациенток с первичной олигоменореей средние значения ингибина-В были ниже средних контрольных в 1,67 раза (р≤0,05), в то время как показатели 6-сульфатоксимелатонина превышали значения контрольной группы в 1,97 раза (р≤0,05) (Таблица 1).
С целью разработки дифференцированных схем лечения девочек-подростков с первичной олигоменореей, нами разработан алгоритм, позволяющий прогнозировать нарушение/восстановление менструального цикла и выбрать оптимальную тактику ведения данных пациенток. Для его создания мы использовали дихотомическую классификационную модель, называемую дерево решений. Для построения бинарного дерева решений применялся алгоритм CART (Classification and Regression Tree). Для построения классификатора нами использован показатели, по которому I и контрольная группы имели статистически обоснованные различия - Ингибин В и 6-сульфатоксимелатонин. По величине данных параметров мы можем принять решение о том, к какому классу (I - олигоменорея; II - регулярный менструальный цикл) принадлежит пациентка.
Нами установлено, что у девочек-подростков с регулярным менструальным циклом, значения ингибина-В в сыворотке крови 78,3 пг/мл и более, а показателих экскреции 6-сульфатоксимелатонина в ночной моче - 43,4 нг/мл и менее. При олигоменореи у подростков значения ингибина-В в сыворотке крови меньше установленного диагностического порога -«критического» уровня - 78,3 пг/мл, а показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина в ночной моче более 43,4 нг/мл. При значениях ингибина-В в сыворотке крови 78,3 пг/мл и более, а показателях экскреции 6-сульфатоксимелатонина в ночной моче 43,4 нг/мл и менее - тактика ведения пациенток может быть ограничена диспансерным наблюдением. При показателях ингибина-В в сыворотке крови менее 78,3 пг/мл, а показателях экскреции 6-сульфатоксимелатонина в ночной моче более 43,4 нг/мл - лечебная тактика должна включать медикаментозную терапию, направленную на устранение десинхроноза и максимальное сбережение фолликулярного запаса яичников, например, применением низкодозированных гормональных контрацептивов.
Под точностью дерева решений понимается отношение правильно классифицированных объектов к общему количеству объектов, а под ошибкой - количество неправильно классифицированных.
Таким образом, заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины повысить точность прогнозирования течения заболевания и эффективность лечения, направленного на восстановление менструального цикла за счет индивидуального подхода, тем самым снизить медикаментозную нагрузку на организм пациента. Это особенно важно для сохранения репродуктивной функции девочек-подростков.
Диагностическая точность данного метода составляет 94,2%, чувствительность - 93,33%, специфичность - 94,44%.
Способ может широко использоваться в гинекологических стационарах, а также в поликлиниках на гинекологическом приеме.