СПРЕЙ, ОБЛАДАЮЩИЙ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИМ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
WOUND-HEALING AND ANTI-INFLAMMATORY SPRAY

Изобретение относится к медицине, конкретно к спрею, пригодному для лечения линейных и плоскостных ран, содержащему производные N-ацетил-6-аминогексановой (ацексамовой) кислоты.
Уровень техники.
Известны комплексные соли ацексамовой кислоты, стимулирующие регенерацию костной ткани, ускоряющие процессы репаративного остеогенеза, стимулирующие минерализацию костной ткани при остеопорозе.
2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридиния N-ацетил-6-аминогексаноат соединение 1
N-Ацетил-6-аминогексаноат серебра соединение 2
(Патент РФ 2668966)
В современной медицине лекарственные препараты выпускаются в различных формах, удобных для доставки действующего вещества к больному органу.
Одной из таких форм для наружного применения сегодня является спрей. Нанесение лекарственного состава в виде спрея на кожу, слизистую оболочку горла или другую пораженную зону позволяет равномерно нанести лекарство, не беспокоя больного прикосновениями и не рискуя внести инфекцию. Спреи в последние годы является новой популярной формой лекарственных препаратов. Спрей оказался чрезвычайно эффективной и удобной лекарственной формой наружного, местного интраназального действия, обладающей определенными преимуществами.
- Распыленный на больное или пораженное место, спрей оказывает чрезвычайно быстрый терапевтический эффект. Скорость воздействия и эффективность лекарства в ряде случаев сравнима с внутривенной инъекцией.
- Дисперсная форма повышает биофармацевтическую и фармакологическую активность лекарства, что дает возможность обходиться более низкими дозами действующего вещества. Это, в свою очередь, обеспечивает снижение нежелательных побочных реакций и эффективность лечения.
- Благодаря микроскопическим размерам частицы лекарства намного легче впитываются поверхностью кожи и слизистыми оболочками.
- Спрей может применяться в тех случаях, когда пероральный способ приема лекарств не дает нужного эффекта, поскольку действующее вещество разрушается желудочным соком.
- До распыления лекарство находится в стерильном, чистом состоянии в герметично закрытом флаконе. Препарат сохраняет свое качество, находясь в той форме, которую фармацевты сочли оптимальной для воздействия на организм больного.
- При помощи дозирующего клапана лекарство распыляется точно отмеренными порциями, исключающими передозировку.
- Удобный и быстрый способ применения доступен практически каждому больному, независимо от его физического состояния.
http://yandex.кг/clck/jsredir?bu=
В настоящее время в медицинской практике применяется значительное количество спреев для лечения ожогов, содержащих различные синтетические и растительные лекарственные вещества.
Олазоль
Olasol, АЛТАЙВИТАМИНЫ ЗАО (Россия).
Аэрозоль для наружного применения 1 баллон:
бензокаин 1.62 г
борная кислота 270 мг
масло облепиховое 5.4 г
хлорамфеникол 1.62 г
Ранозаживляющее средство. Оказывает анестезирующее и антибактериальное действие, уменьшает экссудацию, способствует регенерации тканей и ускоряет процесс эпителизации ран.
Пантенол
Panthenol, МИКРОФАРМ ООО (Украина)
Форма выпуска: аэрозоль для наружного применения 5%: контейнеры 58 г или 116 г
Действующее вещество: Декспантенол (Dexpanthenol)
Средство от ожогов для детей и взрослых содержит декспантенол - провитамин пантотената. При контакте с кожей он превращается в витамин В5, который стимулирует регенерацию эпидермиса и глубоких слоев кожи. https://skinperfect.ru/ozhog/sprei
Бепантен
Бепантен плюс спрей от ожогов, bayer
Главные действующие вещества спрея - декспантенол и хлоргексидинадиглюконат.
Bepanthen спрей - бесцветная прозрачная жидкость со слабым запахом, предназначенная для лечения малых повреждений кожи. Благодаря своему составу препарат играет ключевую роль в метаболизме каждой клеточки. Он помогает в заживлении повреждений и образовании нового эпителия, обладает бактерицидным действием по отношению к грамположительным бактериям и хорошо переносится.
Бепантенплюс спрей эффективен и удобен в использовании для лечения повреждений кожи, при которых существует большая вероятность инфицирования.
Спрей используется наружно: его распыляют до 3-х раз в день на воспаленную кожу или на очищенную рану. Рекомендован к применению взрослым, подросткам и детям согласно показаниям.
Как и с любым медикаментом, с препаратом Бепантен следует быть осторожным в использовании, поскольку многократное его применение может привести к раздражению кожи. В очень редких случаях спрей вызывает аллергические реакции. Все возможные побочные эффекты описаны в инструкции.
Предложен спрей (патент РФ 2674 445) наружного применения для заживления ран, ожогов и язв, содержащий в качестве активных веществ лидокаин, лак бакелитовый, поливинилбутираль и канифоль, а в качестве вспомогательных веществ - дибутилфталат, касторовое масло и спирт этиловый, причем компоненты в спрее находятся в определенном соотношении, в %. Изобретение обеспечивает непроницаемость для бактерий, высокую газопроницаемость, механические свойства, обеспечивающие комфорт в момент нанесения, фиксацию и предохранение раны от дальнейших повреждений, а также отсутствие травмирования в момент удаления покрытия.
Состав спрея:
лак бакелитовый - 1.65%,
поливинилбутираль - 9.7%,
канифоль - 0.85%,
лидокаин - 10%
и вспомогательные вещества:
дибутилфталат - 3.5%,
касторовое масло - 1.75%,
спирт этиловый - 72.55%.
Благодаря специальной форме выпуска в виде спрея, обеспечивается быстрое и эффективное склеивание раневой поверхности, предупреждая попадание в рану микроорганизмов. Добавление в препарат анестетика в виде лидокаина обеспечивает обезболивающий эффект. Предполагается применение препарата в полевых условиях для защиты военнослужащих от инфицирования ран, полученных в процессе учений.
Фармакологическое действие спрея - изолирующее, ранозаживляющее, антисептическое средство, кровоостанавливающее. Спрей представляет собой прозрачную или слегка мутную жидкость от светло-желтого до красноватого цвета.
Способ применения спрея - наружно. Распыляют препарат непосредственно на поврежденную поверхность, захватывая окружающие здоровые ткани. Через 2 минуты образуется тонкая, эластичная пленка, прочно удерживающаяся на поверхности кожи.
Полагаем, что недостатком данного состава спрея является отсутствие фармакологически активного вещества, обладающего ранозаживляющим действием.
Содержащийся в спрее лидокаин обладает только обезболивающим действием. Отсутствуют данные о скорости заживления ран.
Целью предлагаемого изобретении является создание спрея для лечения ран, содержащего производные ацексамовой кислоты. Указанная цель достигается разработкой состава и технологии получения спрея для лечения ожогов на основе соединений 1 и 2, а также биологическими испытаниями полученного спрея.
Раскрытие изобретения.
Пример 1
В трехгорлую колбу 2,0 или 1,5 л, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником приливают 800,0 мл этанола и 25,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы(клуцелLF), тщательно перемешивают до полного растворения.
К полученному раствору прибавляют 50,0 г коллидонаVА 64, перемешивают до полного растворения. Затем загружают 50,0 г соединения 1, перемешивают до полного растворения, прибавляют 10,0 г ионола, перемешивают и добавляют 1,0 г соединения 2.
Смесь перемешивают 10,0-15.0 минут и приливают этанол до 1000,0 мл.
Получают 1,0 л спрея.
Пример 2
Аналогично примеру 1 из 25,0 г клуцела LF, 50,0 г коллидона VA 64, 10,0 г ионола, 50 г соединения 1,1,0 г соединения 2, получают 1,0 л спрея.
Пример 3
3
Аналогично примеру 1 из 25,0 г клуцела LF, 50,0 г коллидона VA 64, 10,0 г ионола, 50 г соединения 1 и 1,0 г соединения 2, получают 1,0 л спрея. Удельная масса 0,84 г/см
Результаты анализа полученных образцов спрея.
Исследования фармакологической активности аэрозольной лекарственной формы, спреев (примеры 1, 2 и 3) представлены в нижеследующих примерах.
Пример 4.
4.1. Ранозаживляющая активность спреев (примеры 1, 2 и 3), на модели линейной кожной раны у крыс
Ранозаживляющая активность, изучена в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола (30 особей обоего пола весом 180-220 г, полученных из питомника филиала «Андреевка» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) при нанесении спрея на раневую поверхность начиная с первых суток после воспроизведения линейной раны в течение 10 суток, три раза в сутки.
Ранозаживляющую активность изучали на модели линейной кожной раны крыс по измерению скорости заживления раневого дефекта, определению прочности формирующегося рубца. Линейный раневой дефект длиной 5 см воспроизводили на лишенной волосяного покрова коже спины наркотизированных уретаном (800-850 мг/кг, внутрибрюшинно) крыс обоего пола путем рассечения и кожи и подкожной жировой клетчатки с последующим его ушиванием, в соответствии с известным описанием (Методические рекомендации по изучению специфической активности лекарственных средств для регенеративной медицины / A.M. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, В.В. Жданов и др. - Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. Подред. А.Н. Миронова. - М.: ГрифиК, 2012. - С.776-787; Murthy S., Gantam М.K., Shalini G., Purohit V., Sharma H., Goel R.K. Evaluation of in vivo wound healing activity of Bacopamonniera on different wound model in rats // Bio. Mea. Res. Int. - 2013. - Vol. 2103: art. ID 972028. doi:10.1155/2013/972028).
Результаты исследования ранозаживляющей активности спреев, (пример 1 2 и 3) на модели линейной кожной раны крыс представлены в табл. 5.
Представленные в табл. 5 данные свидетельствуют, что местное распыление спреев, пример 1, 2 и 3, над поверхностью раны три раза в сутки в течение 10 суток приводит к статистически значимому увеличению скорости заживления раневого дефекта кожи, при сравнении с группой контроля, что во всех наблюдениях сопровождается повышением прочности рубцового соединения (по показателя силы разрыва).
Таким образом, местное применение спреев, (пример 4, 5 и 6), приводит к более раннему заживлению линейной раны кожи крыс и формированию более прочного рубца на месте формирования раневого дефекта.
Пример 5.
4.2. Ранозаживляющая активность спреев, (пример 4 5 и 6), на модели плоскостной кожной раны у крыс
Ранозаживляющая активность спреев, (пример 1, 2 и 3), изучена в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола (30 особей обоего пола весом 180-220 г, полученных из питомника филиала «Андреевка» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) при нанесении спреев, (пример 1, 2 и 3) на раневую поверхность начиная с первых суток после воспроизведения линейной раны в течение 14 суток, три раза в сутки.
Регенеративную активность изучали на модели плоскостной раны кожи спины у крыс по измерению площади раны и формирующегося рубца.
Плоскостной раневой дефект площадью около 500 мм3 воспроизводили на лишенной волосяного покрова коже спины наркотизированных уретаном (800-850 мг/кг, внутрибрюшинно) крыс обоего пола путем иссечения участка кожи и подкожной жировой клетчатки радиусом приблизительно 125 мм, в соответствии с известным описанием (Методические рекомендации по изучению специфической активности лекарственных средств для регенеративной медицины) A.M. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, В.В. Жданов и др. - Руководство по доклиническому изучению лекарственных средств. Подред. А.Н. Миронова. - М.: ГрифиК, 2012. - С.776-787; Murthy S., Gantam М.K., Shalini G., Purohit V., Sharma H., Goel R.K. Evaluation of in vivo wound healing activity of Bacopamonniera on different wound model in rats // Bio. Med. Res. Int. - 2013. - Vol. 2103: art. ID 972028. doi:10.1155/2013/972028) Кожный дефект оставался открытым на протяжении всего периода наблюдения.
Результаты исследования регенеративной активности спреев, (пример 1, 2 и 3), на модели плоскостной кожной раны крыс представлены в табл. 6.
Представленных в табл. 6 данные свидетельствуют, что локальное четырнадцатидневное распыления спреев, (пример 1, 2 и 3), три раза в сутки, сопровождается статистически значимым увеличением скорости заживления кожного дефекта, сформированного хирургическим путем, при сравнении с контролем. На фоне использования спреев, пример 1, 2 и 3, формируется более нежный рубец, чем в контроле.
Таким образом, в отличие от контроля, местное применение спреев (пример 1, 2 и 3), приводит к более быстрому заживлению плоскостного кожного раневого дефекта.
Пример 6.
4.3. Противовоспалительная активность аэрозольной лекарственной формы, спреев (пример 1, 2 и 3), на модели плоскостной кожной раны у крыс
Противовоспалительная активность аэрозольной лекарственной формы, спреев (пример 1, 2 и 3), изучена в опытах на белых нелинейных крысах обоего пола (30 особей обоего пола весом 180-220 г, полученных из питомника филиала «Андреевка» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России).
При нанесении спреев (пример 1, 2 и 3), на раневую поверхность начиная с первых суток после воспроизведения линейной раны в течение 14 суток, три раза в сутки.
Противовоспалительную активность изучали на модели плоскостной раны кожи спины у крыс по измерению тканевой концентрации цитокинов - интерлейкина-10 (ИЛ-10) и фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) в тканях раны. Плоскостной раневой дефект площадью около 500 мм3 воспроизводили, как описано в примере 5.
На 8-е сутки эксперимента грануляционную ткань с раны снимали под уретановым (800-850 мг/кг, внутрибрюшинно) наркозом, гомогенизировали и определяли концентрацию ИЛ-10 иФНО-альфаметодомколичественногоиммуноферментногоанализа (Valentin М.-А., Ma S., Zhao A., Legay F., and Avrameas A. Validation of immunoassay for protein biomarkers: bioanalytical study plan implementation to support pre-clinical and clinical studies // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2011. - Vol. 55, No. 5. - P. 869-877).
Результаты исследования противовоспалительной активности спреев (пример 1, 2 и 3), на модели плоскостной кожной раны крыс представлены в табл. 7.
Из представленных в табл. 7 данных установлено, что локальное четырнадцатидневное распыление спреев (пример 1, 2 и 3)три раза в сутки, сопровождается статистически значимым повышением уровня ИЛ-10 в грануляционной ткани, покрывающей кожную рану, сформированную хирургическим путем, и пропорциональным снижением концентрации ФНО-альфа, при сравнении с контролем.
Таким образом, в отличие от контроля, местное применение спреев (пример 1, 2 и 3), сопровождается подавлением формирования местной воспалительной реакции.
Исследования проведены в соответствии с этическими требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР №755 от 12.08.1987 г.), Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г., Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики», ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами» (введен в действие 01.07.2016 г.) и одобрены Биоэтической комиссией.
По сравнению с контролем применение лекарственной формы спреев (пример 1, 2 и 3), позволяет ускорять заживление линейных и плоскостных ран кожи с формированием косметически менее грубого рубца на месте повреждения без формирования местной воспалительной реакции.