Влияние биологически активной добавки на основе полисахаридов красной водоросли на липидный обмен пациентов с ишемической болезнью сердца

УДК 616.12-005.4-085.272.4:615.322:582.273

влияние биологически активной добавки на основе полисахаридов красной водоросли на липидный обмен пациентов с ишемической болезнью сердца

Е.В. Соколова1, Т.Б. Иванова2, С.П. Крыжановский2, Л.Н. Богданович2, А.О. Барабанова1, И.М. Ермак1

1 Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО РАН (690022 г. Владивосток, пр-т 100-лет Владивостоку, 159),

2 Медицинское объединение ДВО РАН

Ключевые слова: пищевые волокна, каррагинан, холестерин, воспаление.

У 32 пациентов 44-64 лет, страдавших ишемической болезнью сердца (стенокардия II-III функционального класса), исследовали влияние биологически активной добавки к пище «Каррагинан-ДВ» на показатели липидного обмена и маркеры хронического воспаления. Препарат давали в капсулах по 250 мг в течение 20 суток. После приема биологически активной добавки наблюдалось снижение содержания в плазме крови общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, а также коэффициента атерогенности до уровня нормативных показателей. Отмечены и снижение концентрации С-реактивного белка, общего количества лейкоцитов и уровня фибриногена. Сделано заключение, что БАД «Каррагинан-ДВ» может использоваться в качестве дополнительного источника пищевых волокон в комплексной терапии пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями.

Биологически активные добавки к пище (БАД) на основе пищевых волокон играют важную роль в здоровом питании, проявляя физиологический эффект, нормализуют баланс питательных веществ, способствуют профилактике заболеваний и ускоряют процесс выздоровления [6]. Недостаток пищевых волокон в диете человека способствует возникновению многих желудочно-кишечных, метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний [10]. В случае сердечно-сосудистых нарушений пищевые волокна способны понижать риск их развития посредством нормализации липидных показателей крови, улучшения чувствительности к инсулину и увеличения фибринолитической активности крови [3, 4].

К пищевым волокнам относятся полисахариды, которые являются компонентами растительной пищи и необходимы для нормального функционирования не только пищеварительного аппарата, но и всего организма в целом. Полисахариды пищевых волокон устойчивы к гидролитическому действию пищеварительных ферментов, связывают и выводят потенциально опасные вещества пищи. Кроме того, они ингиби-руют их всасывание, обволакивая стенку кишечника, и находятся в тесном контакте с ассоциированной лимфоидной тканью кишечника, которая составляет около 70 % общей иммунной системы человека [8].

Полисахариды морских водорослей представляют особый интерес в качестве дополнительного источника пищевых волокон, благодаря уникальности физико-химических свойств и структурному разнообразию, что обусловливает широкий спектр их физиологического действия. Полисахариды красных

Соколова Екатерина Владимировна - младший научных сотрудник лаборатории молекулярных основ антибактериального иммунитета ТИБОХ ДВО РАН; e-mail: eka9739@yandex.ru

водорослей - каррагинаны, используемые как загустители и стабилизаторы различных пищевых продуктов, относятся к растворимым пищевым волокнам и внесены в список пищевых и медицинских продуктов [5]. В США и ЕЭС каррагинаны признаны безопасными и разрешены для применения в качестве пищевой добавки. В связи с широким потреблением каррагинанов в последние годы проводятся интенсивные исследования их физиологического действия [7]. Так, было показано, что каррагинан, используемый в качестве компонента блюд филиппинской кухни, проявляет гипогликемичес-кий эффект у практически здоровых людей [12]. Анализ липидограмм волонтеров, также принимавших карраги-нан в виде пищевого ингредиента, показал существенное снижение уровня холестерина и липидов в их крови [12]. Известно, что каррагинаны проявляют иммуно-модулирующую, противовирусную, противоопухолевую и другую активность [15]. На уровне целостного организма нами впервые показано, что каррагинаны, выделенные из красных водорослей дальневосточных морей, повышают неспецифическую сопротивляемость организма экспериментальных животных в ответ на липополисахаридиндуцированную эндотоксемию [2]. Нами получены данные о корригирующем влиянии каррагинана на биохимические показатели гомеостаза, гемостаза и иммунной системы у больных с острыми кишечными инфекциями [1]. Анализ собственных и литературных данных позволяет надеяться на полифункциональный положительный эффект (многокомпонентное действие) каррагинана при включении его в комплексную терапию в качестве БАД.

На основании двух структурных типов каррагина-нов, выделенных из дальневосточной красной водоросли Chondrus armatus, нами создана биологически активная добавка к пище «Каррагинан-ДВ», которая полностью соответствует требованиям, предъявляемым к пищевым добавкам и лекарственным средствам, используемым перорально, и предлагается в качестве дополнительного источника пищевых волокон.

Настоящее исследование посвящено влиянию БАД «Каррагинан-ДВ» на показатели липидного обмена и маркеры хронического воспаления пациентов с ише-мической болезнью сердца (стенокардия напряжения II-III функционального класса, изолированная или в сочетании с артериальной гипертонией).

Материал и методы. Исследования проводились в Медицинском объединении ДВО РАН. Общее количество пациентов, принимавших БАД «Каррагинан-

ДВ», составило 32 человека (28 мужчин и 4 женщины) в возрасте от 44 до 64 лет. БАД давали в виде капсул по 250 мг в течение 20 суток. Все пациенты в течение многих лет находились на поддерживающей терапии (дезагреганты, липидоснижающие препараты). В исследовании также участвовали 10 практически здоровых доноров в возрасте от 46 до 60 лет. Протоколы исследования были утверждены этическим комитетом МО ДВО РАН.

БАД «Каррагинан-ДВ», разработанная в Тихоокеанском институте биоорганической химии ДВО РАН, зарегистрирована Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (свидетельство о государственной регистрации № 77.99.11.003.Т.000290.02.10 от 08.02.2010 г.).

Определение концентрации общего холестерина (ХС) было проведено с помощью наборов Б1иИез1 4241 фирмы «ВЮСО№» (Германия), триглицеридов и ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) - наборами фирмы «Вектор-Бест» (Россия) на биохимическом анализаторе Апа1ейе, (АпИ США). Концентрацию ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывают по формуле Фридвальда:

ХС ЛПНП = общий ХС - ХС ЛПВП + триглицериды/2,2.

Для оценки соотношения атерогенных и антиате-рогенных липопротеидов рассчитывали коэффициент атерогенности (КА) на основании формулы:

КА = общий ХС - ХС ЛПВП/ХС ЛПВП.

Концентрацию аполипопротеина А и аполипопроте-ина В определяли с помощью тест-систем АроНрорго1ет А1 ББ с калибраторами ТгиСа1АроА АроНрорго1ет В ББ и ТгиСа1АроВ соответственно («Диасис», Германия). Рассчитывали индекс массы тела. В качестве маркеров воспалительного процесса использовали уровень С-ре-активного белка, общее количество лейкоцитов, количество фибриногена (определенное в плазме весовым методом по Р.А. Рутбергу).

Достоверность различий между показателями оценивали с помощью ^критерия Стьюдента для зависимых выборок.

Результаты исследования. Уровни общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов, находившихся только на поддерживающей терапии, были достоверно выше, чем у здоровых лиц. После приема БАД «Каррагинан-ДВ» наблюдалось достоверное снижение содержания общего ХС (на 12,7 %) и ХС ЛПНП (на 28,9 %), достигавшего нормативных показателей. Уровень триглицеридов оставался в пределах нормы. Коэффициент атерогенности, который изначально был достаточно высоким, после приема БАД достоверно снижался на 24,2 % (табл.).

Уровень белков аполипопротеина А, выполняющих роль простетической группы в ЛПВП после приема БАД

Таблица

Показатели липидного профиля и маркеров воспаления пациентов с ишемической болезнью сердца до и после приема БАД «Каррагинан-ДВ»

Показатель Контроль До приема После приема

Общий ХС, ммоль/л 4,70±0,13 5,40±0,25 4,80±0,20*

Триглицериды, ммоль/л 1,55±0,06 1,04±0,14 1,23±0,15

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,63±0,14 3,59±0,27 2,55±0,23*

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,16±0,04 1,41±0,08 1,45±0,07

Коэф. атерогенности, ед. 2,50±0,09 3,18±0,27 2,41±0,25*

Аполипопротеин А, мг/дл 154,40±7,91 157,20±7,52 162,80±7,98

Аполипопротеин В, мг/дл 110,80±9,91 153,00±8,08 155,60±6,75

Аполипопротеины: В/А 0,76±0,11 1,01±0,07 1,00±0,06

Общее кол-во лейкоцитов, Г/л 5,51±1,24 6,71±0,33 5,79±0,23*

Фибриноген, г/л 3,24±0,13 3,84±0,14 3,51±0,12*

С-реактивный белок, мг/л 1,62±0,32 3,98±0,77 3,46±0,74

Индекс массы тела, кг/м2 23,53±1,88 27,43±1,44 27,21±1,41

Разница с показателем «До приема» статистически значима.

статистически достоверно не изменялся, однако отношение аполипопротеина В к аполипопротеину А продолжало оставаться на верхних границах нормы (табл.).

Уровень маркеров воспаления до приема БАД был несколько выше, чем у здоровых лиц. Применение «Каррагинана-ДВ» приводило к статистически достоверному снижению общего количества лейкоцитов (на 13,7 %) и уровня фибриногена (на 8,6 %). Отмечено также некоторое снижение уровня С-реактивного белка. Индекс массы тела пациентов не изменился (табл.). Ухудшения самочувствия за период наблюдения не отмечалось. Неблагоприятных явлений, связанных с приемом препарата, не выявлено. Значительных изменений показателей электрокардиограммы не зарегистрировано.

Обсуждение полученных данных. Сердечно-сосудистые нарушения относятся к хроническим заболеваниям и связаны с воспалительными процессами, обусловленными эффектами ХС и ЛПНП, что индуцирует воспаления эндотелия артерий, приводя к атероскле-ротическим осложнениям [13, 14]. Известно, что высокое содержание в плазме крови общего ХС, триглицеридов и атерогенных ЛПНП, а также низкое содержание антиатерогенных ЛПВП считаются важными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [10]. В связи с этим показатели липидограммы широко используются в медицинской практике в качестве биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний [4].

Полученные в данной работе результаты свидетельствуют о том, что применение БАД «Каррагинан-ДВ» способствует улучшению показателей липидограммы пациентов с ишемической болезнью сердца. Об этом свидетельствует также коэффициент атерогенности, значение которого в процессе эксперимента существенно понизилось. Полученные нами данные согласуются с результатами исследования L.N. Panlasigui et al. [12], посвященного влиянию каррагинана на показатели холестеринового обмена у здоровых лиц. Авторы наблюдали достоверное понижение уровней

общего ХС и триглицеридов у волонтеров, в пищевой рацион которых был добавлен каррагинан. Однако в отличие от наших данных изменение уровня ХС ЛПНП у волонтеров отсутствовало, но наблюдалось достоверное повышение концентрации ХС ЛПВП. В то же время положительное влияние пищевых волокон на содержание общего ХС, ХС ЛПНП и триглицеридов и незначительный эффект на ХС ЛПВП отмечены в результатах обобщенных анализов эффектов пищевых волокон [3, 4], что коррелирует с данными, полученными нами в настоящем исследовании.

Известно несколько точек зрения на механизм действия пищевых волокон на показатели холестеринового обмена. Предполагается, что некоторые растворимые пищевые волокна могут связывать желчные кислоты и холестерин в нижнем отделе тонкого кишечника, в котором пищевые волокна не перевариваются и не абсорбируются [4, 6, 12]. Итоговое понижение содержания ХС в клетках печени приводит к перегруппировке рецепторов ЛПНП и тем самым к понижению уровня ХС в кровяном русле. Растворимые пищевые волокна, обладающие высокой вязкостью, вызывают замедленную абсорбцию питательных веществ, приводящую к ограничению липогенезиса печени и секреции инсулина [4, 11]. Увеличение массы содержимого кишечника, за счет неперевариваемых пищевых волокон и их способности абсорбировать воду, приводит к замедлению диффузии ферментов, субстратов и нутриентов в абсорбционную фазу, что вызывает снижение уровня и ХС [12]. Хорошо известная способность каррагинанов повышать вязкость растворов и связывать воду могла обусловливать гиполипидимическое действие БАД в соответствии с этим механизмом.

Как показали результаты исследования, индекс массы тела у пациентов до и после приема БАД «Карра-гинан-ДВ» не изменялся. Это может свидетельствовать о том, что понижение содержания общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови происходило за счет действия пищевой добавки, а не диеты, которой придерживались пациенты. Соотношение аполипопротеинов, остававшееся на верхних границах нормы, могло свидетельствовать о неполном восстановлении липидного обмена на фоне приема БАД.

Как было показано ранее, прием пищевых волокон, способствующих восстановлению липидного состава, может приводить к снижению значений показателей хронического воспаления [9, 6]. Некоторые продукты воспаления, продуцируемые при ответной реакции на атеросклероз, могут быть потенциально полезными в качестве маркеров воспалительного процесса [9]. К таким показателям относятся общее количество белых кровяных клеток, количество лимфоцитов, уровень фибриногена, уровни цитокинов (интерлей-кин-6, фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-10) и С-реактивного белка, наиболее информативным из которых считается последний [9, 10].

В настоящем исследовании благоприятное действие «Каррагинана-ДВ» выражалось в понижении

концентрации фибриногена, общего количества лейкоцитов и уровня С-реактивного белка. Механизмы, посредством которых пищевые волокна могут понижать концентрации С-реактивного белка, до сих пор не выяснены, тем не менее рассматриваются возможности того, что они замедляют абсорбцию глюкозы, благоприятствуя ответной реакции кишечной флоры и усиливая синтез противовоспалительных цитокинов [10]. Как было показано нами ранее, в экспериментах in vitro каррагинаны, выделенные из красных водорослей дальневосточных морей, обладают иммуномодулирующим действием и усиливают синтез противовоспалительного интерлейкина-10 [1]. Вполне возможно, что улучшение показателей липидограммы и маркеров хронического воспаления связано с иммуномодулирующим эффектом полисахаридов.

Проведение дальнейших исследований, связанных с изучением влияния БАД «Каррагинан-ДВ» на показатели иммунного статуса пациентов с ишеми-ческой болезнью сердца, позволит с определенной осторожностью приблизиться к пониманию молекулярных механизмов физиологического действия этих полисахаридов.

Работа поддержана программой фундаментальных исследований президиума РАН «Фундаментальная наука - медицине» и «Молекулярная и клеточная биология».

References

1. Ermak I.M., Aminin D.L., Davydova VN. et.al. Immunomodulatory activity of carrageenan from the red algae of the Far Eastern seas, Pacific Medical Journal. 2009. No. 3. P. 36-39.

2. Hasina E.I., Sgrebneva M.N., Ermak I.M., Maleev V.V. Effect of carrageenan on the mouse non-specific resistance with LPS-induced endotoxemia, ZhMJeI. 2007. No. 2. P. 57-60.

3. Brown L., Rosner B., Willett W., Sacks F. Cholesterol-lowering effects of dietary fiber: a meta-analysis, Am. J. Clin. Nutr. 1999. Vol. 69. P. 30-42.

4. Castro I., Barroso L.P., Sinnecker P. Functional foods for coronary heart disease risk reduction: a meta-analysis using a multivariate approach, Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 82. P. 32-40.

5. Food and Drugs: food additives permitted for direct addition to food for human and consumption. 21 C.F.R. 172.620, 172.626, 172.655, 172.660. 2000.

6. Galisteo M., Duarte J., Zarzuelo A. Effects of dietary fibers on disturbances clustered in the metabolic syndrome, J. Nutr. Bio-chem. 2008. Vol. 19. P. 71-84.

7. Holdt S.L., Kraan S. Bioactive compounds in seaweed: functional food applications and legislation, J. Appl. Phycol. 2011 in press.

8. Kilpatrick D.C. Immunological aspects of the potential role of dietary carbohydrates and lectins in human health. Eur. J. Nutr. 1999. Vol. 38, No. 1. P. 107-117.

9. King D. Dietary fiber, inflammation, and cardiovascular disease, Mol. Nutr. Food Res. 2005. Vol. 49. P. 594-600.

10. Lottenberg A.M.P., Fan P.L.T., Buonacorso V. Effects of dietary fiber intake on inflammation in chronic diseases, Einstein. 2010. Vol. 8, No. 2. P. 254- 58.

11. McIntosh M., Miller C. A diet containing food rich in soluble and insoluble fibre improves glycemic control and reduces hy-perlipidemia among patients with type 2 diabetes mellitus, Nutr. Rev. 2000. Vol. 59. P. 52-55.

12. Panlasigui L.N., Baello O.Q., Dimatangal J.M., Dumelod B.D. Blood cholesterol and lipid-lowering effects of carrageenan on human volunteers, Asia Pacific J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 12, No. 2. P. 209-214.

13. Stocker R., Keaney J.F. Jr. Role of oxidative modifications in atherosclerosis, Physiol. Rev. 2004. Vol. 84. P. 1381-1478.

14. Wellen K., Hotamisligil G.S. Inflammation, stress, and diabetes, J. Clin. Invest. 2005. Vol. 115, No. 5. P. 1111-1119.

15. Yermak I.M., Khotimchenko Yu.S. Chemical properties, biological activities and applications of carrageenan from red algae, Recent Advances in Marine Biotechnology (Fingerman M, Nagabhushanam R. eds). USA-UK: Sci. Publ. Inc., 2003. Vol. 9, P. 207-255.

Поступила в редакцию 27.05.2011.

RED ALGAE POLYsACCHARIDE-BAsED ADDITIvE AND LIPID

exchange of patients with ischemic heart dis-ease

E.V. Sokolova1, T.B. Ivanova2, S.P. Kryizhanovsky2,

L.N. Bogdanovich2, A.O. Barabanova1, I.M. Ermak1

1 Pacific Institute of Bioorganic Chemistry of the Far Eastern

Branch of Russian Academy of Sciences (159 100 Year Anniversary

of Vladivostok Av. Vladivostok 690022 Russian Federation),

2 Medical Association of FEB RAS (95 Kirova St. Vladivostok 690022

Russian Federation)

Summary - The paper provides results of examination of 32 patients aged from 44 to 64 years diag-nosed with ischemic heart disease (stable angina of functional class II-III). The studies have been tar-geted to identify effects from bioactive food additive 'Carrageenan-DV' on the lipid exchange indices and chronic inflammation markers. The drug was prescribed in 250 mg capsules during 20 days. Up-on completion of the bioactive additive intake, the total cholesterol and low-density lipoprotein cho-lesterol and atherogenic index have decreased in blood serum to normal ranges. There were decreased levels of C-reactive protein, total leukocytes and fibrinogen. The authors believe the bioactive additive 'Carrageenan-DV' may be used as additional source of dietary fibers in the integrated treatment of patients with cardiovascular diseases.

Key words: dietary fibers, Carrageenan, cholesterol, inflammation.

Pacific Medical Journal, 2012, No. 1, p. 26-29.

УДК 616.12-005.4-085.272.4:615.324:593.953

гиполипидемическое действие биологически активной добавки к пище из икры морских ежей в монотерапии и комбинации с аторвастатином

С.П. Крыжановский, М.А. Яцкова, В.Д. Головачева

1 Медицинское объединение ДВО РАН (690022 г. Владивосток, ул. Кирова, 54) Ключевые слова: гиперхолестеринемия, ишемическая болезнь сердца, маристим, статины.

На основании обследования 45 пациентов с диагнозом «ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия напряжения 2-3 функционального класса» и гиперхолестеринемией впервые изучено влияние биологически активной добавки к пище из икры морских ежей «Маристим» на показатели липидного обмена. Установлена способность «Маристима» снижать уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, а также увеличивать относительное содержание холестерина липопротеидов высокой плотности в крови как при монотерапии, так и в сочетании с уменьшенной вдвое рабочей дозой аторвастатина. Столь высокий аддитивный эффект комбинированного лечения привлекает внимание и будет изучаться дальше.

По данным ВОЗ (1992), сердечно-сосудистая патология, главным образом ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания, остается наиболее частой причиной смертности взрослого населения. В России вклад этих болезней в структуру смертности составляет 55,6 %. Это является одной из причин низкой продолжительности жизни в нашей стране - 65,4 г. [1]. При этом рост смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, начавшийся в СССР еще до 1985 г., продолжается и до настоящего времени [2].

В первом крупном рандомизированном (скандинавском) исследовании была убедительно доказана роль гиперлипидемии как основного фактора риска ишемической болезни сердца и эффективность ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзим-А-редуктазы (статинов) при вторичной профилактике ишемической болезни сердца. При постоянном приеме симвастатина в дозе 20-40 мг в сутки в течение 5,4 г.

Крыжановский Сергей Петрович - канд. мед. наук, главный врач МО ДВО РАН; тел.: +7 (423) 231-09-10, е-таИ: рпетто<}тогап@та11.ги

впервые удалось снизить общую смертность на 30 %, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний - на 42 %, частоту коронарных событий - на 34 %, потребность в реваскуляризации - на 37 %. Последовавшие затем масштабные международные исследования подтвердили эффективность статинов в уменьшении риска смерти от основных сердечно-сосудистых заболеваний - инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Создавались новые, более эффективные препараты, одновременно менялась и тактика лечения статинами, так как была отмечена прямая зависимость между частотой сердечно-сосудистых осложнений и смертностью и степенью снижения уровня холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Это привело к постепенному изменению целевого уровня ХС ЛПНП, что требовало более интенсивной гиполипидемической терапии. К настоящему времени в американских, европейских и российских рекомендациях указывается на необходимость достижения более радикально низких уровней ХС ЛПНП (особенно при высоком риске сердечно-сосудистых осложнений) - 1,8 ммоль/л, что возможно при «агрессивной» гиполипидемической терапии [4, 9, 12].

В исследовании ASTEROID (A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burgen) при «агрессивной» терапии крестором (40 мг/сутки) было достигнуто снижение уровня ХС ЛПНП в среднем до 1,6 ммоль/л, повышение концентрации ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 14,7 % и получены ангиогра-фические данные о регрессе атеросклеротического поражения коронарных сосудов [10]. В исследовании