ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ROR-ГАММА
BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS ROR-GAMMA MODULATORS

СМЕЖНЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/288,487, поданной 29 января 2016 г., и предварительной заявке на патент США № 62/320,893, поданной 11 апреля 2016 г., содержания каждой из которых включены в настоящий документ путем ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее описание относится к новым модуляторам орфанного гамма-рецептора, родственного рецептору ретиноевой кислоты («RORγ» или «ROR-гамма»), процессам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим эти модуляторы, и их применению при лечении воспалительных, метаболических, аутоиммунных и других заболеваний, опосредованных RORγ.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Орфанные рецепторы, родственные рецептору ретиноевой кислоты (ROR), представляют собой подсемейство факторов транскрипции в надсемействе ядерных рецепторов стероидных гормонов (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 2006, 16, 313–355). Семейство ROR состоит из ROR-альфа (RORα), ROR-бета (RORß) и ROR-гамма (RORγ), каждый из которых кодируется отдельным геном (у человека — RORA, RORB и RORC соответственно; у мыши — rora, rorb и rorc соответственно). ROR содержат четыре основных домена, присутствующих у большинства ядерных рецепторов: N-концевой домен, высококонсервативный ДНК-связывающий домен (DBD), состоящий из двух мотивов «цинковый палец», шарнирный домен и лигандсвязывающий домен (LBD). Каждый ген ROR создает несколько изоформ, отличающихся только своими N-концевыми доменами. RORγ имеет две изоформы — RORγ1 и RORγ2 (также известный как RORγt). RORγ означает RORγ1 и/или RORγt. RORγ1 экспрессируется в различных тканях, включая тимус, мышцы, почки и печень, а RORγt экспрессируется только в клетках иммунной системы, играет решающую роль в тимопоэзе и развитии нескольких вторичных лимфоидных тканей и является ключевым регулятором дифференцировки клеток Th17 (Jetten, 2009, Nucl. Recept. Signal., 7:e003, doi:10.1621/nrs.07003, Epub 2009 Apr 3).
Клетки Th17 представляют собой субпопуляцию Т-хелперных клеток, которые предпочтительно продуцируют провоспалительные цитокины IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-22. Клетки Th17 и их эффекторные молекулы, такие как IL-17, IL-21, IL-22, GM-CSF и CCL20, ассоциированы с патогенезом нескольких аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, аллергия и астма (Maddur et al., 2012, Am. J. Pathol., 181:8–18). Последние исследования подтверждают роль IL17 и клеток Th17 в патогенезе акне (Thiboutot et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):307–10, doi: 10.1038/jid.2013.400; Agak et al., 2014, J. Invest. Dermatol., 134(2):366–73, doi: 10.1038/jid.2013.334, Epub 2013 Aug 7). Клетки Th17 также являются сильными стимуляторами воспаления, ассоциированного с эндометриозом, хроническим воспалительным заболеванием (Hirata et al., 2010, Endocrinol., 151:5468–5476; Hirata et al., 2011, Fertil Steril., Jul;96(1):113–7, doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.04.060, Epub 2011 May 20). Кроме того, клетки Th17 играют ключевую роль в мышиных аутоиммунных моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), коллаген-индуцированного артрита (CIA) и адъювант-индуцированного артрита (AIA) (Bedoya et al., 2013, Clin. Dev. Immunol., 2013:986789. Epub 2013 Dec 26. Клетки Th17 активируются в процессах развития воспалительных и аутоиммунных заболеваний и отвечают за рекрутирование других типов воспалительных клеток, в частности нейтрофилов, опосредующих патологические изменения в тканях-мишенях (Miossec & Kolls, 2012, Nature Rev., 11:763–776; Korn et al., 2009, Annu. Rev. Immunol., 27:485–517). Неправильное функционирование клеток Th17 наблюдается при различных аутоиммунных заболеваниях, включая рассеянный склероз и ревматоидный артрит. Считается, что аутоиммунное заболевание развивается вследствие нарушения равновесия между эффекторными и регуляторными Т-клетками (Soit et al., 2012, ACS Chem. Biol., 7:1515–1519, Epub 2012 July 9). Значимость RORγt для дифференцировки клеток Th17 и патогенная роль клеток Th17 подтверждаются тем, что у RORγt-дефицитных мышей имеется очень мало клеток Th17 и наблюдается снижение тяжести EAE (Ivanov et al., 2006, Cell, 126:1121–1133).
Недавно было показано, что IL-17-продуцирующие нейтрофилы стимулируют воспаление, приводя к уничтожению микроорганизмов и ассоциированному с IL-17 повреждению тканей роговицы и других тканей (Taylor et al., 2014, J. Immunol, 192:3319–3327; Taylor et al., 2014, Nat. Immunol., 15:143–151), что подтверждает роль соединений, которые ингибируют активность RORγ, в лечении язв роговицы и других заболеваний и расстройств, ассоциированных с IL-17-экспрессирующими нейтрофилами.
Циркадные ритмы представляют собой суточные циклы поведенческих и физиологических изменений, которые регулируются эндогенными циркадными часами. В ряде исследований были установлены связи между функцией и экспрессией ядерных рецепторов (включая RORγ), циркадной регулирующей схемой и регулированием различных физиологических процессов (Jetten (2009) op. cit.).
Синдром обструктивного апноэ во сне (OSAS) представляет собой хроническое воспалительное заболевание, регулируемое Т-лимфоцитами. У пациентов с OSAS значительно увеличены частота встречаемости периферических клеток Th 17, уровни IL-17 и RORγt (Ye et al., 2012, Mediators Inflamm., 815308, doi: 10.1155/2012/815308, Epub 2012 Dec 31).
В ряде исследований были получены данные, подтверждающие роль ROR в развитии рака. У мышей с дефицитом экспрессии RORγ наблюдается высокая частота тимусных лимфом, которые часто метастазируют в печень и селезенку. Было показано, что высокая экспрессия Th17-ассоциированных генов (включая RORγ) и высокие уровни клеток Th 17 в опухолевой микросреде коррелируют с плохим прогнозом при различных раковых заболеваниях, включая рак легкого, желудка, молочной железы и толстой кишки (Tosolini et al., 2011, CancerRes., 71:1263–1271, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-2907, Epub 2011 Feb 8; Su et al., 2014, Immunol. Res., 58:118–124, doi: 10.1007/s12026-013-8483-y, Epub 2014 Jan 9; Carmi et al., 2011, J. Immunol., 186:3462–3471, doi: 10.4049/jimmunol. 1002901, Epub 2011 Feb 7; Chen et al., 2013, Htopathology, 63:225–233, doi: 10.1111/his. 12156, Epub 2013 Jun 6). Последние данные также показывают, что RORγ сверхэкспрессируется и амплифицируется в метастатических кастрационно-резистентных раковых опухолях предстательной железы, а также что антагонисты RORγ подавляли рост опухоли во множестве ксенотрансплантатных моделей рака поджелудочной железы, экспрессирующего андрогенный рецептор. См., например, Nature Medicine, March 28, 2016, advance online publication, doi: 10.1038/nm.4070.
Также было обнаружено, что RORγ играет регулирующую роль в гомеостазе липидов/глюкозы и участвует в развитии метаболического синдрома, ожирения (Meissburger et al., 2011, EMBO Mol. Med., 3:637–651), жировой дистрофии печени, инсулинорезистентности и диабета.
Дополнительное подтверждение роли RORγ в патогенезе воспалительных, метаболических, связанных с нарушением циркадного ритма, раковых и аутоиммунных заболеваний и расстройств можно найти в следующих источниках: Chang et al., 2012, J. Exp. Pharmacol., 4:141–148; Jetten et al., 2013, Frontiers Endocrinol., 4:1–8; Huh & Littman, 2012, Eur. J. Immunol., 42:2232–2237; Martinez et al., 2008, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1143:188–211; Pantelyushin et al., 2012, J. Clin. Invest., 122:2252–2256; Jetten & Ueda, 2002, Cell Death Differen., 9:1167–1171; Soit et al., 2010, Curr. Opin. Lipidol., 21:204–211.
Учитывая роль, которую RORγ играет в патогенезе заболевания, ингибирование активности RORγ и дифференцировки и активности клеток Th17, включая продукцию IL17, имеет значимую терапевтическую пользу. Соединения, которые ингибируют активность RORγ и, следовательно, могут использоваться для лечения, например, воспалительных, аутоиммунных, метаболических, связанных с нарушением циркадного ритма, раковых и других заболеваний, опосредованных RORγ, описаны в документах WO 2014/179564 и WO 2015/116904. Однако сохраняется потребность в разработке новых и улучшенных лекарственных средств, которые модулируют RORγ и могут использоваться для лечения заболевания.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее время было установлено, что соединения, описанные в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые композиции представляют собой эффективные модуляторы RORγ (см., например, таблицу 3). К таким соединениям относятся соединения формулы I:
или их фармацевтически приемлемая соль, причем каждый из Cy1, Cy2, L2, R1, R7, R8 и X определен и описан в настоящем документе.
Предложенные соединения можно использовать самостоятельно (т. е. в качестве монотерапии) или в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами для лечения любого из указанных в настоящем документе заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
ФИГ. 1
На  показана порошковая рентгеновская дифрактограмма хлороводородной соли (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-130.1).
ФИГ. 2
На  показана порошковая рентгеновская дифрактограмма свободного основания (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-130.1).
ФИГ. 3
На  показана порошковая рентгеновская дифрактограмма формы I (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-11.1).
ФИГ. 4
На  показана порошковая рентгеновская дифрактограмма формы II (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-11.1).
ФИГ. 5
На показана порошковая рентгеновская дифрактограмма формы III (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-11.1).
ФИГ. 6
На  показана порошковая рентгеновская дифрактограмма хлороводородной соли (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-131.1).
ФИГ. 7
На  показана порошковая рентгеновская дифрактограмма свободного основания (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-132.1).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Общее описание соединений
1.
В конкретных вариантах осуществления настоящего описания предложено соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой –C(O)NH- или –NHC(O)-;
1
c
d
e
c
c
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
1
4
R представляет собой (C–C)алкил -C(=O)OR, галоген(C–C)алкил, (C–C)алкокси, галоген(C–C)алкокси, -NRR, моноциклический гетероциклил или моноциклический циклоалкил, и при этом указанный (C–C)алкил необязательно содержит заместитель -OR, указанный моноциклический гетероциклил необязательно содержит заместитель (C–C)алкил или =O, а указанный моноциклический циклоалкил необязательно содержит заместитель -C(=O)OR, -CN или один или более галогенов;
2
2
L представляет собой CH, CHMe или циклопропил;
1
5
Cy представляет собой арил, гетероарил, гетероциклил или циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен 1–3 группами, которые независимо выбирают из R;
2
6
Cyпредставляет собой арил, гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен 1–3 группами, которые независимо выбирают из R;
5
6
c
d
e
b
c
c
d
e
c
c
c
c
c
c
d
e
c
c
d
e
c
c
c
c
d
e
c
c
d
e
c
d
e
c
d
e
с
c
5
6
c
c
c
d
e
b
c
d
e
c
k
2
2
1
6
2
1–4
2
1–4
2
1–4
2
1–4
1
6
2
1–4
2
1–4
2
1–4
2
1–4
2
k
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
каждый R и R независимо выбирают из галогена, -CN, -OR, -NRR, -S(O)R, -NRS(O)R, -S(O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)OR, -OC(=O)R, -OC(=S)OR, -C(=S)OR, -OC(=S)R, -C(=O)NRR, -NRC(=O)R, -C(=S)NRR, -NRC(=S)R, -NRC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -NR(C=S)OR, -OC(=S)NRR, -NRC(=O)NRR, -NR(C=S)NRR, -C(=S)R, -C(=O)R, оксо, (C–C)алкила, циклоалкила, -(CH)-циклоалкила, гетероциклила, -(CH)-гетероциклила, арила, -NHC(=O)-гетероциклила, -NHC(=O)-циклоалкила, -(CH)-арила, гетероарила и -(CH)-гетероарила, при этом алкильный, циклоалкильный, гетероциклильный, арильный или гетероарильный участок, присутствующий в каждом из указанных (C–C)алкила, циклоалкила, -(CH)-циклоалкила, гетероциклила, -(CH)-гетероциклила, арила, -(CH)-арила, гетероарила и -(CH)-гетероарила, замещающих R и R, дополнительно необязательно содержит заместитель, представляющий собой один или более галогенов, OR, -NO, -CN, -NRC(=O)R, -NRR, -S(O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -C(=O)R, (C-C)алкил, галоген(C–C)алкил, (C–C)алкокси(C–C)алкил, (C–C)алкокси или галоген(C–C)алкокси;
7
8
c
c
c
d
c
c
d
e
1
3
1
3
1
3
каждый R и R независимо представляет собой водород, OR, -C(=O)OR, моноциклический гетероциклил, галогенфенил или (C–C)алкил, причем (C–C)алкил необязательно содержит заместитель OR, -NRRe, -O(C–C)алкил-C(=O)OR, -C(=O)OR, -C(=O)NRR или галогенфенил;
k равно 0, 1 или 2;
b
1
3
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
каждый R независимо выбирают из водорода и (C–C)алкила, необязательно содержащих заместитель OH, -O(C–C)алкил, -C(O)O(C–C)алкил, -C(O)NH, -C(O)NH(C–C)алкил или -C(O)N((C–C)алкил);
c
1
3
каждый R независимо выбирают из водорода и (C–C)алкила, необязательно содержащего заместитель, представляющий собой один или более галогенов; и
d
e
1
3
каждый R и R независимо выбирают из водорода и (C–C)алкила.
Соединения и определения
2.
В настоящем документе термин «галоген» означает атом, который выбирают из фтора (фтор, -F), хлора (хлор, -Cl), брома (бром, -Br) и йода (йод, -I).
Термин «алкил», используемый отдельно или в составе более крупной функциональной группы, такой как, например, «галогеналкил», означает насыщенный одновалентный линейный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий в отсутствие иных указаний 1–10 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил и т. п. Термин «одновалентный» означает присоединенный к остальной части молекулы в одной точке.
Термин «галогеналкил» или «галогенциклоалкил» включает моно-, поли- и пергалогеналкильные группы, в которых галогены независимо выбирают из фтора, хлора и брома.
Термин «циклоалкил» означает циклический углеводород, содержащий, если не указано иное, от 3 до 10 атомов углеродного кольца. Моноциклические циклоалкильные группы включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил и циклооктил. Следует понимать, что при наличии соответствующих указаний необязательные заместители на циклоалкильной или циклоалифатической группе могут присутствовать в любом замещаемом положении и включают, например, положение, в котором присоединена циклоалкильная или циклоалифатическая группа.
Термин «арил», используемый отдельно или в составе более крупной функциональной группы, такой как «аралкил», «аралкокси» или «арилоксиалкил», означает ароматическую карбоциклическую кольцевую систему, имеющую, если не указано иное, в совокупности от 6 до 10 членов кольца. Термин «арил» может использоваться взаимозаменяемо с термином «арильное кольцо», «арильная группа», «арильная функциональная группа» или «арильный радикал». В некоторых вариантах осуществления «арил» относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, без ограничений, фенил (сокращенно «ph»), нафтил и т. п. Следует понимать, что при наличии соответствующих указаний необязательные заместители на арильной группе могут присутствовать в любом замещаемом положении и включают, например, положение, в котором присоединена арильная группа.
Термин «гетероарил», используемый отдельно или в составе более крупной функциональной группы, такой как «гетероарилалкил», «гетероарилалкокси» или «гетероариламиноалкил», означает 5–12-членный ароматический радикал, содержащий 1–4 гетероатома, которые выбирают из N, O и S. Термин «гетероарил» может использоваться взаимозаменяемо с терминами «гетероарильное кольцо», «гетероарильная группа» или «гетероароматический». Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Моноциклический гетероарил включает, например, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил,
Бициклические гетероарилы включают группы, в которых моноциклическое гетероарильное кольцо слито с одним или более арильными или гетероарильными кольцами. Не имеющие ограничительного характера примеры включают индолил, бензоксазолил, бензоксодиазолил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, хиназолинил, хиноксалинил, пирролопиридинил, пирролопиримидинил, пирролопиридинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Следует понимать, что при наличии соответствующих указаний необязательные заместители на гетероарильной группе могут присутствовать в любом замещаемом положении и включают, например, положение, в котором присоединена гетероарильная группа.
Термин «гетероциклил» означает 4–12-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, которые независимо выбирают из N, O и S. Термины «гетероцикл», «гетероциклил», «гетероциклическое кольцо», «гетероциклическая группа», «гетероциклическая функциональная группа» и «гетероциклический радикал» используются в настоящем документе взаимозаменяемо. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры. Гетероциклическая группа может быть моно- или бициклической. Примеры моноциклических насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, морфолинил, дигидрофуранил, дигидропиранил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, дигидропиримидинил и тетрагидропиримидинил. Бициклические гетероциклические группы включают, например, ненасыщенные гетероциклические радикалы, слитые с другим ненасыщенным гетероциклическим радикалом, циклоалкилом или ароматическим или гетероарильным кольцом, таким как, например, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, 6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазолил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридинил, 1,2-дигидрохинолинил, дигидробензофуранил, тетрагидронафтиридин, индолинон, дигидропирролотриазол, хинолинон, диоксаспиродекан. Следует понимать, что при наличии соответствующих указаний необязательные заместители на гетероциклической группе могут присутствовать в любом замещаемом положении и включают, например, положение, в котором присоединена гетероциклическая группа.
В настоящем документе термины «субъект» и «пациент» могут использоваться взаимозаменяемо и означают млекопитающее, нуждающееся в лечении, например, животные-компаньоны (например, собаки, кошки и т. п.), сельскохозяйственные животные (например, коровы, свиньи, лошади, овцы, козы и т. п.) и лабораторные животные (например, крысы, мыши, морские свинки и т. п.). Как правило, субъект представляет собой человека, нуждающегося в лечении.
Некоторые из описанных соединений могут существовать в различных стереоизомерных формах. Стереоизомеры представляют собой соединения, которые отличаются только своим пространственным расположением. Энантиомеры представляют собой пары стереоизомеров, зеркальные изображения которых не совпадают при наложении, чаще всего по той причине, что они содержат асимметрично замещенный атом углерода, который выступает в качестве хирального центра. Термин «энантиомер» означает одну из пары молекул, которые являются зеркальными изображениями друг друга и не совпадают при наложении. Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат два или более асимметрично замещенных атома углерода. Символ «*» в структурной формуле указывает на наличие хирального углеродного центра. R и S представляют конфигурацию заместителей вокруг одного или более хиральных атомов углерода. Таким образом, R* и S* обозначают относительные конфигурации заместителей вокруг одного или более хиральных атомов углерода.
В настоящем документе дефис («-») в начале или конце перечисляемой группы обозначает точку, в которой перечисляемая группа присоединена к указанной группе. Например, -SO2-(C1–C3)алкил-(C2-C6)циклоалкил означает, что группа присоединена посредством сульфонила.
Термин «рацемат» или «рацемическая смесь» означает композицию эквимолярных количеств двух энантиомеров, причем такие смеси не обладают оптической активностью, т. е. они не вращают плоскость поляризованного света.
«Геометрические изомеры» означают изомеры, которые различаются расположением атомов-заместителей относительно двойной углеродной связи, циклоалкильного кольца или мостиковой бициклической системы. Атомы (кроме H) с каждой стороны углерод-углеродной двойной связи могут находиться в конфигурации E (заместители находятся на противоположных сторонах углерод-углеродной двойной связи) или Z (заместители расположены с одной стороны). R, S, S*, R*, E, Z, «цис» и «транс» обозначают конфигурации относительно основной молекулы. Если описанное соединение названо или изображено в виде структуры без указания конкретной геометрической изомерной формы, следует понимать, что название или структура охватывает один геометрический изомер, не содержащий других геометрических изомеров, смеси геометрических изомеров или смеси всех геометрических изомеров.
Соединения, описанные в настоящем документе, можно получать в виде отдельных энантиомеров либо посредством энантио-специфичного синтеза, либо посредством разделения энантиомерно обогащенной смеси. Стандартные методики разделения изомеров включают образование соли свободного основания каждого изомера пары энантиомеров с оптически активной кислотой (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания), образование формы соли кислоты каждого энантиомеров пары энантиомеров с использованием оптически активного амина (с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания), образование сложного эфира или амида каждого энантиомера пары энантиомеров с использованием оптически чистой кислоты, амина или спирта (с последующим хроматографическим разделением и удалением хиральной вспомогательной группы) или разделение энантиомерной смеси исходного материала или конечного продукта с использованием различных известных хроматографических способов.
Если стереохимия описанного соединения названа или изображена в виде структуры, то степень чистоты названного или изображенного стереоизомера составляет по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90%, 99% или 99,9% по массе по отношению ко всем другим стереоизомерам. Процент чистоты по массе по отношению ко всем другим стереоизомерам представляет собой отношение массы одного стереоизомера к массе других стереоизомеров. Если один энантиомер назван или изображен в виде структуры, то степень оптической чистоты названного или изображенного энантиомера составляет по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90%, 99% или 99,9% по массе. Процент оптической чистоты по массе представляет собой отношение массы энантиомера к сумме массы энантиомера и массы его оптического изомера.
Если стереохимия описанного соединения названа или изображена в виде структуры и названная или изображенная структура охватывает более одного стереоизомера (например, представлена в виде диастереомерной пары), следует понимать, что включен один из охваченных стереоизомеров или любая смесь охваченных стереоизомеров. Дополнительно следует понимать, что степень стереоизомерной чистоты названного или изображенного стереоизомера составляет по меньшей мере 60%, 70%, 80%, 90%, 99% или 99,9% по массе по отношению ко всем другим стереоизомерам. В этом случае стереоизомерная чистота определяется посредством деления общей массы в смеси стереоизомеров, охваченных названием или структурой, на общую массу смеси всех стереоизомеров.
Если описанное соединение названо или изображено в виде структуры без указания стереохимии и соединение имеет один хиральный центр, следует понимать, что название или структура охватывает один энантиомер соединения, не содержащий соответствующего оптического изомера, рацемическую смесь соединения или смеси, содержащие больше одного энантиомера по сравнению с его соответствующим оптическим изомером.
Если описанное соединение названо или изображено в виде структуры без указания стереохимии и, например, имеет более одного хирального центра (например, по меньшей мере два хиральных центра), следует понимать, что название или структура охватывает один стереоизомер, не содержащий других стереоизомеров, смеси стереоизомеров или смеси стереоизомеров, в которых содержание одного или более стереоизомеров больше по сравнению с другим (-и) стереоизомером (-ами). Например, название или структура может охватывать один стереоизомер, не содержащий других диастереомеров, смеси стереоизомеров или смеси стереоизомеров, в которых содержание одного или более диастереомеров больше по сравнению с другим (-и) диастереомером (-ами).
Соединения, описанные в настоящем документе, могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей. Для применения в лекарствах соли соединений изобретения относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Фармацевтически приемлемые солевые формы включают фармацевтически приемлемые кислые/анионные или основные/катионные соли.
Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают соли натрия, калия, кальция, магния, диэтаноламина, н-метил-D-глюкамина, L-лизина, L-аргинина, аммония, этаноламина, пиперазина и триэтаноламина.
Фармацевтически приемлемые кислые/анионные соли включают, например, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, карбонат, цитрат, дигидрохлорид, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидробромид, гидрохлорид, малат, малеат, малонат, мезилат, нитрат, салицилат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат и тозилат.
Описание примеров соединений
3.
В первом варианте осуществления в настоящем описании предложено соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, причем изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию.
2
6
Во втором варианте осуществления Cy в формуле I представляет собой гетероарил или гетероциклил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из R, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I.
2
6
В третьем варианте осуществления Cy в формуле I представляет собой гетероциклил или бициклический гетероарил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из R, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и второго варианта осуществления.
2
В четвертом варианте осуществления Cy в формуле I выбирают из:
6
каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из R, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и второго или третьего варианта осуществления.
2
В пятом варианте осуществления Cy в формуле I выбирают из:
6
каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из R, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и второго, третьего или четвертого варианта осуществления.
2
В шестом варианте осуществления Cy в формуле I
6
необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из R, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и второго, третьего, четвертого или пятого варианта осуществления.
2
6
В седьмом варианте осуществления Cy в формуле I представляет собой моноциклический гетероарил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из R, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и второго варианта осуществления.
2
6
В восьмом варианте осуществления Cy в формуле I представляет собой пиридил или пиримидинил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из R, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и второго или седьмого варианта осуществления.
2
6
В девятом варианте осуществления Cy в формуле I представляет собой фенил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из R, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I.
2
2
В десятом варианте осуществления L в формуле I представляет собой CH или CHMe, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого или девятого варианта осуществления.
В одиннадцатом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы II:
или его фармацевтически приемлемую соль, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого или десятого варианта осуществления.
В двенадцатом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы III:
или его фармацевтически приемлемую соль, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого или одиннадцатого варианта осуществления.
В тринадцатом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы IV:
или его фармацевтически приемлемую соль, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого или двенадцатого варианта осуществления.
В четырнадцатом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы V:
или его фармацевтически приемлемую соль, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого или тринадцатого варианта осуществления.
1
5
В пятнадцатом варианте осуществления Cy в формулах I–V выбирают из арила, моноциклического гетероарила и моноциклического гетероциклила, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из R, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого или четырнадцатого варианта осуществления.
1
5
В шестнадцатом варианте осуществления Cy в формулах I–V выбирают из фенила, пиридила и пиперидинила, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из R, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого или пятнадцатого варианта осуществления.
1
5
В семнадцатом варианте осуществления Cy в формулах I–V выбирают из фенила или пиридила, необязательно содержащих в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из R, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого или шестнадцатого варианта осуществления.
7
c
c
d
e
8
1
3
В восемнадцатом варианте осуществления R в формулах I–V представляет собой водород, OR или (C–C)алкил, необязательно содержащий заместитель OR или NRR; а R (при наличии) представляет собой водород, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого или семнадцатого варианта осуществления.
7
c
8
1
3
В девятнадцатом варианте осуществления R в формулах I–V представляет собой водород или (C–C)алкил, необязательно содержащий заместитель OR; а R (при наличии) представляет собой водород, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого или восемнадцатого варианта осуществления.
7
8
1
3
В двадцатом варианте осуществления R в формулах I–V представляет собой водород или -(C–C)алкил-OH; а R (при наличии) представляет собой водород, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого или девятнадцатого варианта осуществления.
1
1
4
1
4
1
4
1
3
2
1
3
1
2
1
2
В двадцать первом варианте осуществления R в формулах I–V выбирают из (C–C)алкила, галоген(C–C)алкила, циклобутила, тетрагидрофуранила, (C–C)алкокси, -N((C–C)алкил), -(C–C)алкил-O-(C–C)алкила, -C(O)O(C–C)алкила и циклопропила, причем каждый из указанных циклобутила и циклопропила необязательно содержит в качестве заместителя C(=O)OMe, -CN или 1–3 атома галогена, при этом остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого или двадцатого варианта осуществления.
1
1
4
1
4
1
4
В двадцать втором варианте осуществления R в формулах I–V выбирают из (C–C)алкила, галоген(C–C)алкила, (C–C)алкокси, циклобутила и циклопропила, причем каждый из указанных циклобутила и циклопропила необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 атома галогена, при этом остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого или двадцать первого варианта осуществления.
1
1
4
В двадцать третьем варианте осуществления R в формулах I–V представляет собой галоген(C–C)алкил, циклобутил или циклопропил, причем указанные циклобутил и циклопропил необязательно содержат в качестве заместителя 1–3 атома галогена, при этом остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого или двадцать второго варианта осуществления.
1
3
2
В двадцать четвертом варианте осуществления R в формулах I–V представляет собой CF, CHF, циклобутил или циклопропил, причем указанные циклобутил и циклопропил необязательно содержат в качестве заместителя 1–2 фтора, при этом остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго или двадцать третьего варианта осуществления.
1
c
d
e
1
4
1
4
В двадцать пятом варианте осуществления R в формулах I–V представляет собой -C(=O)OR, (C–C)алкокси, галоген(C–C)алкокси, -NRR, моноциклический гетероциклил или моноциклический циклоалкил, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего или двадцать четвертого варианта осуществления.
1
1
4
1
3
2
1
2
В двадцать шестом варианте осуществления R в формулах I–V представляет собой циклобутил, тетрагидрофуранил, (C–C)алкокси, -N((C–C)алкил), –C(O)O(C–C)алкил или циклопропил, причем каждый из указанных циклобутила и циклопропила необязательно содержит в качестве заместителя C(=O)OMe, -CN или 1–3 атома галогена, при этом остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого или двадцать пятого варианта осуществления.
1
1
4
В двадцать седьмом варианте осуществления R в формулах I–V выбирают из (C–C)алкокси, циклобутила и циклопропила, причем каждый из указанных циклобутила и циклопропила необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 атома галогена, при этом остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого, двадцать пятого или двадцать шестого варианта осуществления.
5
c
d
e
c
c
d
e
c
d
e
c
c
c
c
d
e
c
b
2
2
2
1
4
В двадцать восьмом варианте осуществления R в формулах I–V выбирают из галогена, -CN, -OR, -NRR, -NRS(O)R, -S(O)NRR, -C(=O)OR, -C(=O)NRR, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -OC(=S)NRR, -C(=O)R, -SOR и (C–C)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1–3 атома галогена, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого, двадцать пятого, двадцать шестого или двадцать седьмого варианта осуществления.
5
b
2
В двадцать девятом варианте осуществления R в формулах I–V выбирают из -CN, -S(O)2NRdRe и –SOR, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого, двадцать пятого, двадцать шестого, двадцать седьмого или двадцать восьмого варианта осуществления.
5
d
e
b
2
i
В тридцатом варианте осуществления R в формулах I–V выбирают из -S(O)NRR и -SOR, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого, двадцать пятого, двадцать шестого, двадцать седьмого, двадцать восьмого или двадцать девятого варианта осуществления.
5
2
1
3
2
2
2
1
3
2
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
1
3
2
1
3
2
В тридцать первом варианте осуществления R в формулах I–V представляет собой -SO(C–C)алкил, -SONH, -SONH(C–C)алкил, -SO(C–C)алкил-OH, -SO(C–C)алкил-C(O)O(C–C)алкил, -SO(C–C)алкил-C(O)NH(C–C)алкил, -SO(C–C)алкил-O(C–C)алкил и -SO(C–C)алкил-C(O)NH, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого, двадцать пятого, двадцать шестого, двадцать седьмого, двадцать восьмого, двадцать девятого или тридцатого варианта осуществления.
5
2
1
3
2
1
3
В тридцать втором варианте осуществления R в формулах I–V представляет собой -SO(C–C)алкил или – SONH(C–C)алкил, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого, двадцать пятого, двадцать шестого, двадцать седьмого, двадцать восьмого, двадцать девятого, тридцатого или тридцать первого варианта осуществления.
6
c
d
e
c
c
d
e
c
c
c
d
e
c
c
d
e
c
c
c
c
d
e
c
d
e
c
d
e
c
d
e
c
c
b
2
2
2
1
4
В тридцать третьем варианте осуществления R в формулах I–V выбирают из галогена, -CN, -OR, -NRR, -NRS(O)R, -S(O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)OR, -OC(=O)R, -C(=O)NRR, -NRC(=O)R, -C(=S)NRR, -NRC(=S)R, -NRC(=O)OR, -OC(=O)NRR, -NR-(C=S)OR, -OC(=S)NRR, -NRC(=O)NRR, -NR(C=S)NRR, -C(=S)R, -C(=O)R, -SOR и (C–C)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1–3 атома галогена, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого, двадцать пятого, двадцать шестого, двадцать седьмого, двадцать восьмого, двадцать девятого, тридцатого, тридцать первого или двадцать второго варианта осуществления.
6
c
1
4
1
4
В тридцать четвертом варианте осуществления R в формулах I–V выбирают из галогена, -CN, -OR, (C–C)алкила и (C–C)алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя 1–3 атома галогена, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого, двадцать пятого, двадцать шестого, двадцать седьмого, двадцать восьмого, двадцать девятого, тридцатого, тридцать первого, двадцать второго или двадцать третьего варианта осуществления.
6
c
c
1
3
1
3
В тридцать пятом варианте осуществления R в формулах I–V выбирают из галогена, -CN, -OR и (C–C)алкила; а R представляет собой (C–C)алкил, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и первого, второго, третьего, четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого, двенадцатого, тринадцатого, четырнадцатого, пятнадцатого, шестнадцатого, семнадцатого, восемнадцатого, девятнадцатого, двадцатого, двадцать первого, двадцать второго, двадцать третьего, двадцать четвертого, двадцать пятого, двадцать шестого, двадцать седьмого, двадцать восьмого, двадцать девятого, тридцатого, тридцать первого, двадцать второго, двадцать третьего или двадцать четвертого варианта осуществления.
В тридцать шестом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы VI:
1
2
2
7
9
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
1
4
2
1
4
1
4
1
4
или его фармацевтически приемлемую соль, где A представляет собой N или CH; R представляет собой (C–C)алкил, галоген(C–C)алкил или циклоалкил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1–3 атома галогена; L представляет собой CH или CHMe; Cy представляет собой гетероциклил или бициклический гетероарил, каждый из которых необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 группы, которые независимо выбирают из галогена, (C–C)алкила и (C–C)алкокси, причем указанные (C–C)алкил и (C–C)алкокси необязательно содержат в качестве заместителя 1–3 атома галогена; R представляет собой водород или –CHOH; и R представляет собой -NH(C–C)алкил, (C–C)алкил или (C–C)алкил, содержащий в качестве заместителя OH.
В тридцать седьмом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы VII:
или его фармацевтически приемлемую соль, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и тридцать шестого варианта осуществления.
В тридцать восьмом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы VIII:
1
4
или его фармацевтически приемлемую соль, где Z представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, которые выбирают из кислорода или азота; и где Z необязательно содержит в качестве заместителя (C–C)алкил или 1–3 атома галогена, и причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и тридцать шестого или тридцать седьмого варианта осуществления.
В тридцать девятом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы IX или X:
(IX); или
10
11
1
3
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R и R независимо представляет собой водород, (C–C)алкил или галоген, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и тридцать шестого, тридцать седьмого или тридцать восьмого варианта осуществления.
В сороковом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы XI:
10
11
или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый из R и R независимо представляет собой водород или галоген, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и тридцать шестого, тридцать седьмого, тридцать восьмого или тридцать девятого варианта осуществления.
10
11
В сорок первом варианте осуществления каждый из R и R в формулах IX–XI представляет собой галоген, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и тридцать шестого, тридцать седьмого, тридцать восьмого, тридцать девятого или сорокового варианта осуществления.
10
11
В сорок втором варианте осуществления каждый из R и R в формулах IX–XI представляет собой фтор, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и тридцать шестого, тридцать седьмого, тридцать восьмого, тридцать девятого, сорокового или сорок первого варианта осуществления.
1
1
4
В сорок третьем варианте осуществления R в формулах VI–XI представляет собой галоген(C–C)алкил, циклопропил или циклобутил, причем каждый из указанных циклопропила и циклобутила необязательно содержит в качестве заместителя 1–3 атома галогена, при этом остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и тридцать шестого, тридцать седьмого, тридцать восьмого, тридцать девятого, сорокового, сорок первого или сорок второго варианта осуществления.
1
3
2
В сорок четвертом варианте осуществления R в формулах VI–XI представляет собой CF, CHF или циклобутил, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и тридцать шестого, тридцать седьмого, тридцать восьмого, тридцать девятого, сорокового, сорок первого, сорок второго или сорок третьего варианта осуществления.
9
1
3
В сорок пятом варианте осуществления R в формулах VI–XI представляет собой (C–C)алкил, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и тридцать шестого, тридцать седьмого, тридцать восьмого, тридцать девятого, сорокового, сорок первого, сорок второго, сорок третьего или сорок четвертого варианта осуществления.
2
2
В сорок шестом варианте осуществления L в формулах VI–XI представляет собой CH, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и тридцать шестого, тридцать седьмого, тридцать восьмого, тридцать девятого, сорокового, сорок первого, сорок второго, сорок третьего, сорок четвертого или сорок пятого варианта осуществления.
7
2
В сорок шестом варианте осуществления R в формулах VI–XI представляет собой -CHOH; а A представляет собой N, причем остальные изменяющиеся составные части соответствуют приведенному выше описанию для формулы I и тридцать шестого, тридцать седьмого, тридцать восьмого, тридцать девятого, сорокового, сорок первого, сорок второго, сорок третьего, сорок четвертого, сорок пятого или сорок шестого варианта осуществления.
В сорок седьмом варианте осуществления соединение формулы I представляет собой соединение формулы XII:
или его фармацевтически приемлемую соль, где
A представляет собой N или CH;
1
1
4
1
4
R представляет собой (C–C)алкил, галоген(C–C)алкил, циклобутил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1–3 атома галогена, или циклопропил, необязательно содержащий в качестве заместителя 1–3 атома галогена;
2
2
L представляет собой CH или CHMe;
6
c
1
4
1
4
каждый R независимо выбирают из галогена, -CN, -OR, (C–C)алкила и (C–C)алкила, содержащего в качестве заместителя галоген;
m равно 1 или 2;
7
2
R представляет собой водород или – CHOH; и
9
1
4
1
4
1
4
R представляет собой -NH(C–C)алкил, (C–C)алкил или (C–C)алкил, содержащий в качестве заместителя OH.
В сорок восьмом варианте осуществления соединение формулы I выбирают из любого одного из соединений в таблице 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Таблица 1
№ соед.
Название
I-1
N-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамид
I-2
N-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)ацетамид
I-3
N-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-((2-гидроксиэтил)сульфонил)фенил)ацетамид
I-4
N-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-((2-метоксиэтил)сульфонил)фенил)ацетамид
I-5
N-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-(N-метилсульфамоил)фенил)ацетамид
I-6
2-(4-цианофенил)-N-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)ацетамид
I-7
этил-2-(4-(2-((1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)ацетат
I-8
2-(4-(2-((1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)амино)-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота
I-9
N-(2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамид
I-10
N-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетамид
I-11.1
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-11.2
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-12
(R)-2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-13
(R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-14
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(1,1-дифторэтил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-15
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((R)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-((R)-тетрагидрофуран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-16
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-этил-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-17
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-этил-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-18
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(1-фторциклобутил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-19
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-20.1
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-20.2
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-21
(R)-2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-22
(R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-23.1
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(2-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-23.2
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(2-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-24
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(1-фторциклопропил)-N-(2-гидрокси-1-(4-(метилсульфонил)фенил)этил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-25
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-26
2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-27
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(1-фторциклопропил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-28
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(метоксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-29
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-этил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-30
2-(трет-бутил)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-31
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-изопропил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-32
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-33
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-изобутил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-34
2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-35
2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(N-метилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-36
2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(N-метилсульфамоил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-37
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-38
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(1,1-дифторэтил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-39.1a
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-39.2b
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(тетрагидрофуран-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-40
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(1-фторциклопропил)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-41
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(1-фторциклопропил)-N-(4-((2-гидроксиэтил)сульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-42
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(1-фторциклопропил)-N-(4-(N-метилсульфамоил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-43
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(1-фторциклобутил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-44
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(4-((2-гидроксиэтил)сульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-45
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-((2-гидроксиэтил)сульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-46
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(N-метилсульфамоил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-47
2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-((2-гидроксиэтил)сульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-48
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-49.1 и I-49.2c
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(1-метоксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид и (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(1-метоксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-50
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-51
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-сульфамоилбензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-52
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(пропилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-53
метил-2-((4-((1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)метил)фенил)сульфонил)ацетат
I-54
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(2-метоксипропан-2-ил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-55
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-метокси-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-56
2-((1S,2R)-2-цианоциклопропил)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-57
2-((1R,2R)-2-цианоциклопропил)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-58
метил-(1R,2R)-2-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-5-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)циклопропан-1-карбоксилат
I-59
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-60
(R)-2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-61
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтил)-2-(1-фторциклопропил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-62
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-метоксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-63
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-64
2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((5-этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-65
2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-66
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(1,1-дифторэтил)-N-((5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-67
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-2-(1-фторциклопропил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-68
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(1-фторциклопропил)-N-((5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-69
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-2-(1-фторциклобутил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-70
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-71
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-72
2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-73
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(1-фторциклопропил)-N-((-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-74
метил-2-((4-((1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)метил)пиперидин-1-ил)сульфонил)ацетат
I-75
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((1-((2-(метиламино)-2-оксоэтил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-76
метил-2-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетат
I-77
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((1-(N-метилсульфамоил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-78
N-((1-((2-амино-2-оксоэтил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-79
2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((1-((2-(метиламино)-2-оксоэтил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-80
(R)-1-((2,3-дигидробензофуран-7-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-81
(R)-1-(бензо[d][1,3]диоксол-4-илметил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-82
1-(3,5-диметоксибензил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-83
1-(3-циано-4-метоксибензил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-84
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(4-(трифторметокси)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-85
1-(4-цианобензил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-86
1-((6,7-дигидро-5H-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(метоксиметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-87
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((2-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-8-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-88
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(3-метоксибензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-89
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((2-метоксипиридин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-90
1-(3-цианобензил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-91
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-92
1-(1-(3-цианофенил)циклопропил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-93.1
(S)-1-(1-(3-цианофенил)этил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-93.2
(R)-1-(1-(3-цианофенил)этил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-94
1-(5-циано-2-фторбензил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-95
l-(бензофуран-4-илметил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-96
1-((2,3-дигидробензофуран-7-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-97
1-((1Н-индазол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-98
1-(бензо[d][1,3]диоксол-4-илметил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-99
метил-3-((5-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)бензоат
I-100
1-((lH-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-101
(R)-2-циклопропил-1-((2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-102
(R)-2-циклопропил-1-((2,3-дигидробензофуран-7-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-103
2-циклопропил-1-(3,5-диметоксибензил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-104
2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(4-(трифторметокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-105
2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-106
2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(2-(трифторметокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-107
трет-бутил (R)-3-((2-циклопропил-5-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат
I-108
трет-бутил (R)-2-((2-циклопропил-5-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)пирролидин-1-карбоксилат
I-109
2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(3-(трифторметокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-110
2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(2-метокси-3-(трифторметил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-111
2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-112
1-(3-цианобензил)-2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-113
2-циклопропил-1-(3-(дифторметокси)бензил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-114
2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-115
2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(3-метокси-5-(трифторметокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-116
(S)-2-циклопропил-1-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)этил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-117
2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-118
2-циклопропил-1-((2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-119
2-циклопропил-1-(2,3-диметоксибензил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-120
2-(4-((1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)метил)циклогексил)уксусная кислота
I-121
N-((lH-бензо[d][1,2,3]триазол-6-ил)метил)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-122
(R)-N-(1-(4-цианофенил)-2-гидроксиэтил)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-123
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-124
1-(3,5-диметоксибензил)-N-(4-((2-гидроксиэтил)сульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-125.1
(S)-1-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)этил)-2-этил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-125.2
(R)-1-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)этил)-2-этил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-126
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)-2-гидроксибензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-127
метил-2-((4-((1-((lH-индазол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)метил)пиперидин-1-ил)сульфонил)ацетат
I-128
1-(3,5-диметоксибензил)-N-((5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-129
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((4-оксо-1,4-дигидрохинолин-7-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-130.1
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-130.2
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-131.1
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-131.2
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-132.1
(R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-132.2
(S)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-133.1
(R)-2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-133.2
(S)-2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-134.1
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(1-фторциклопропил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-134.2
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(1-фторциклопропил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-135
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-гидрокси-1-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)этил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-136
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(2-фтор-3-метоксибензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-137
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-метил-1Н-индазол-7-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-138
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-139
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((2-метил-2Н-индазол-7-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-140
1-((1,2-диметил-1H-бензо[d]имидазол-7-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-141
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-метил-1Н-индазол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-142
1-((1Н-индазол-7-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-143
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((2-метил-2Н-индазол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-144
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридин-2-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-145
трет-бутил-4-((5-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат
I-146
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-147
1-(бензо[d]оксазол-4-илметил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-148
2-циклопропил-1-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-149
(R)-2-циклопропил-1-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)этил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-150
1-бензил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-151
1-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-илметил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-152
1-(бензо[d]оксазол-7-илметил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-153
2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(3-гидрокси-5-(трифторметокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол5-карбоксамид
I-154
2-циклопропил-1-(2,3-дигидроксибензил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-155
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (S)-2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-156
I-157
(R)-2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-158
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-159
(R)-2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-(5-фторпиримидин-2-ил)пирролидин-3-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-160
(R)-2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-(5-фторпиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-161
2-((1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)метил)-5-(этилсульфонил)пиридин-1-оксид
I-162
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(диметиламино)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-163
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((1-((2-гидроксиэтил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-164.1 и I-164.2c
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-гидрокси-1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид и (S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-гидрокси-1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-165
(R)-3-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропановая кислота
I-166
(R)-2-(2-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этокси)уксусная кислота
I-167
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-3-(метиламино)-3-оксопропил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-168
(S)-N-(3-амино-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-3-оксопропил)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-169
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(4-((2-(метиламино)-2-оксоэтил)сульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-170
N-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиацетамид
I-170.1 и I-170.2c
(S)-N-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиацетамид и (R)-N-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиацетамид
I-171
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((4-метил-1-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-5-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-172
1-((2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
I-173
метил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-5-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-1H-бензо[d]имидазол-2-карбоксилат
I-174
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-(4-(этилсульфонил)фенил)-1,3-дигидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
a
Соединение получали из (R)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, но целостность стереоцентра в продукте не определяли. b Соединение получали из (S)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, но целостность стереоцентра в продукте не определяли. c Изомеры разделяли методом хроматографии на хиральной колонке. Стереохимическую конфигурацию изомеров не определяли.
Дополнительно предложен (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-130.1) в форме кристаллической хлороводородной соли. См. пример 3 ниже.
В одном аспекте кристаллическая хлороводородная соль (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере тремя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 11,20°, 12,60°, 17,86°, 19,04°, 21,12° и 21,71°. Альтернативно кристаллическая хлороводородная соль (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере четырьмя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 11,20°, 12,60°, 17,86°, 19,04°, 21,12° и 21,71°. В другом альтернативном варианте кристаллическая хлороводородная соль (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере пятью пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 11,20°, 12,60°, 17,86°, 19,04°, 21,12° и 21,71°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая хлороводородная соль (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ 11,20°, 12,60°, 17,86°, 19,04°, 21,12° и 21,71°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая хлороводородная соль (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из углов в таблице 2. В еще одном варианте осуществления кристаллическая хлороводородная соль (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется порошковой рентгеновской дифракционной картиной, по существу аналогичной показанной на ФИГ. 1.
Таблица 2
2-тета
Значение d
Интенсивность
Отн. интенсивность(%)
7,31
12,08
235
12
7,75
11,4
433
22,1
8,95
9,87
386
19,7
10,86
8,14
304
15,5
11,2
7,879
1960
100
12,1
7,31
947
48,3
12,60
7,02
1590
81,2
13,43
6,63
576
29,4
14,79
5,98
634
32,4
15,42
5,74
964
49,2
17,39
5,10
349
17,8
17,90
4,96
1201
61,3
18,4
4,82
414
21,1
19,04
4,66
1887
96,3
19,44
4,56
959
48,9
20,27
4,38
282
14,4
20,60
4,31
532
27,1
21,19
4,19
1018
51,9
21,71
4,09
1456
74,3
22,79
3,90
693
35,4
23,14
3,84
529
27,0
23,90
3,72
725
37,0
24,86
3,58
614
31,3
25,11
3,54
511
26,1
25,67
3,47
511
26,1
26,46
3,37
307
15,6
26,71
3,33
464
23,7
27,59
3,23
270
13,8
28,26
3,16
604
30,8
29,55
3,02
398
20,3
30,86
2,90
285
14,5
31,34
2,85
49
2,5
32,90
2,72
182
9,3
33,62
2,66
138
7,0
33,68
2,67
137
7,0
33,83
2,65
138
7,0
33,81
2,65
119
6,0
34,84
2,57
57
2,9
38,75
2,32
118
6,0
В одном аспекте кристаллическая хлороводородная соль (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере тремя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 11,20°, 12,60°, 17,86°, 19,04°, 21,19° и 21,71°. Альтернативно кристаллическая хлороводородная соль (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере четырьмя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 11,20°, 12,60°, 17,86°, 19,04°, 21,19° и 21,71°. В другом альтернативном варианте кристаллическая хлороводородная соль (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере пятью пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 11,20°, 12,60°, 17,86°, 19,04°, 21,19° и 21,71°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая хлороводородная соль (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ 11,20°, 12,60°, 17,86°, 19,04°, 21,19° и 21,71°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая хлороводородная соль (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из углов в таблице 2-1.
Таблица 2-1
2-тета
Значение d
Интенсивность
Отн.интенсивность(%)
7,31
12,08
235
12,0
7,75
11,40
433
22,1
8,95
9,87
386
19,7
10,86
8,14
304
15,5
11,20
7,89
1960
100
12,10
7,31
947
48,3
12,60
7,02
1590
81,2
13,34
6,63
576
29,4
14,79
5,98
634
32,4
15,42
5,74
964
49,2
17,39
5,10
349
17,8
17,86
4,96
1201
61,3
18,40
4,82
414
21,1
19,04
4,66
1887
96,3
19,44
4,56
959
48,9
20,27
4,38
282
14,4
20,60
4,31
532
27,1
21,19
4,19
1018
51,9
21,71
4,09
1456
74,3
22,79
3,90
693
35,4
23,14
3,84
529
27,0
23,90
3,72
725
37,0
24,86
3,58
614
31,3
25,11
3,54
511
26,1
25,67
3,47
511
26,1
26,46
3,37
307
15,6
26,71
3,33
464
23,7
27,59
3,23
270
13,8
28,26
3,16
604
30,8
29,55
3,02
398
20,3
30,86
2,90
285
14,5
31,34
2,85
49
2,5
32,90
2,72
182
9,3
33,62
2,66
138
7,0
33,68
2,66
137
7,0
33,83
2,65
138
7,0
33,81
2,65
119
6,0
34,84
2,57
57
2,9
38,75
2,32
118
6,0
В одном аспекте чистота кристаллической хлороводородной соли (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида составляет по меньшей мере 50% по массе, по меньшей мере 75% по массе, по меньшей мере 80% по массе, по меньшей мере 90% по массе, по меньшей мере 95% по массе или по меньшей мере 98% по массе.
Дополнительно предложена кристаллическая форма свободного основания (R)1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-130.1). См. пример 3 ниже.
В одном аспекте кристаллическая форма свободного основания (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере тремя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 17,25°, 18,89°, 19,33°, 20,49°, 21,97° и 23,73°. Альтернативно кристаллическая форма свободного основания (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере четырьмя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 17,25°, 18,89°, 19,33°, 20,49°, 21,97° и 23,73°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма свободного основания (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере пятью пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 17,25°, 18,89°, 19,33°, 20,49°, 21,97° и 23,73°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма свободного основания (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ 17,25°, 18,89°, 19,33°, 20,49°, 21,97° и 23,73°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма свободного основания (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из углов в таблице 2a. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма свободного основания (R)1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется порошковой рентгеновской дифракционной картиной, по существу аналогичной показанной на ФИГ. 2.
Таблица 2a
2-тета
Значение d
Интенсивность
Отн. интенсивность (%)
7,55
11,70
197
4,1
8,56
10,33
408
8,4
10,81
8,18
1733
35,7
13,78
6,42
599
12,3
15,47
5,72
2115
43,6
15,94
5,56
398
8,2
17,25
5,14
3538
72,9
17,81
4,98
621
12,8
18,48
4,80
1280
26,4
18,89
4,69
2407
49,6
19,33
4,59
3149
64,9
19,51
4,55
1838
37,9
20,06
4,42
1841
37,9
20,49
4,33
2492
51,3
21,37
4,15
1160
23,9
21,97
4,04
4853
100
23,27
3,82
358
7,4
23,73
3,75
4074
83,9
24,00
3,70
714
14,7
24,61
3,61
1852
38,2
25,35
3,51
1043
21,5
25,64
3,47
667
13,7
25,84
3,45
772
15,9
26,54
3,36
277
5,7
26,95
3,31
943
19,4
27,10
3,29
264
5,4
27,74
3,21
306
6,3
27,90
3,20
570
11,7
28,28
3,15
238
4,9
29,69
3,01
294
6,1
29,93
2,98
305
6,3
30,28
2,95
976
20,1
30,90
2,89
146
3
31,37
2,85
360
7,4
31,88
2,80
516
10,6
32,39
2,76
114
2,3
33,51
2,67
61,4
1,3
34,22
2,62
356
7,3
34,78
2,58
783
16,1
35,79
2,51
247
5,1
36,17
2,48
299
6,2
37,05
2,42
260
5,4
37,39
2,40
187
3,8
37,85
2,38
61,6
1,3
38,60
2,33
181
3,7
39,13
2,30
173
3,6
39,73
2,27
205
4,2
В одном аспекте чистота кристаллической формы свободного основания (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида составляет по меньшей мере 50% по массе, по меньшей мере 75% по массе, по меньшей мере 80% по массе, по меньшей мере 90% по массе, по меньшей мере 95% по массе или по меньшей мере 98% по массе.
Дополнительно предложена кристаллическая форма I (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-11.1). См. пример 2 ниже.
В одном аспекте кристаллическая форма I (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере тремя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 15,52°, 17,30°, 19,39°, 21,68°, 23,32° и 23,82°. Альтернативно кристаллическая форма I (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере четырьмя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 15,52°, 17,30°, 19,39°, 21,68°, 23,32° и 23,82°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма I (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере пятью пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 15,52°, 17,30°, 19,39°, 21,68°, 23,32° и 23,82°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма I (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ 15,52°, 17,30°, 19,39°, 21,68°, 23,32° и 23,82°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма I (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из углов в таблице 2b. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма I (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется порошковой рентгеновской дифракционной картиной, по существу аналогичной показанной на ФИГ. 3.
Таблица 2b
2-тета
Отн. интенсивность (%)
3,92
26,88
8,69
7,61
10,94
27,24
11,54
3,51
13,94
29,53
15,52
50,94
16,04
2,49
17,30
100,00
18,01
7,41
18,49
24,12
18,99
7,41
19,11
19,74
19,39
46,72
19,59
17,66
20,07
29,29
20,85
23,01
21,45
19,91
21,68
60,81
21,88
10,16
22,09
8,61
22,82
6,22
23,32
39,18
23,82
37,88
24,22
20,39
24,86
29,02
25,17
16,01
25,55
5,45
26,59
4,17
27,10
7,44
27,41
9,68
28,02
18,93
29,29
4,98
29,63
3,95
29,95
18,31
30,44
4,74
31,07
20,50
32,00
4,22
33,93
10,91
34,57
4,98
34,92
7,18
35,93
2,79
36,85
4,56
37,60
6,58
38,26
6,78
38,59
5,34
38,85
2,44
39,21
2,45
39,88
1,63
41,67
2,22
42,29
3,29
42,58
2,65
43,97
1,59
44,95
2,20
46,16
3,31
47,35
1,26
47,99
5,28
48,68
3,52
49,67
1,37
52,34
2,43
54,12
0,61
56,58
1,12
В одном аспекте чистота кристаллической формы I (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида составляет по меньшей мере 50% по массе, по меньшей мере 75% по массе, по меньшей мере 80% по массе, по меньшей мере 90% по массе, по меньшей мере 95% по массе или по меньшей мере 98% по массе.
Дополнительно предложена кристаллическая форма II (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-11.1). См. пример 2 ниже.
В одном аспекте кристаллическая форма II (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере тремя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 20, которые выбирают из 13,18°, 14,46°, 16,47°, 17,97°, 19,80° и 26,52°. Альтернативно кристаллическая форма II (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере четырьмя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 13,18°, 14,46°, 16,47°, 17,97°, 19,80° и 26,52°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма II (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере пятью пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 13,18°, 14,46°, 16,47°, 17,97°, 19,80° и 26,52°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма II (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ 13,18°, 14,46°, 16,47°, 17,97°, 19,80° и 26,52°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма II (R)--1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из углов в таблице 2c. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма II (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется порошковой рентгеновской дифракционной картиной, по существу аналогичной показанной на ФИГ. 4.
Таблица 2c
2-тета
Отн. интенсивность (%)
6,61
34,38
8,58
7,82
9,69
10,60
9,88
12,74
11,64
2,61
13,18
34,62
14,46
69,36
16,47
48,21
16,84
29,84
17,45
8,77
17,97
100,00
18,32
28,19
18,97
6,41
19,36
19,02
19,80
98,44
20,24
22,84
20,56
10,60
21,21
7,35
21,74
15,98
22,84
5,81
23,21
5,27
23,57
5,57
23,96
5,24
24,89
0,99
25,47
24,01
25,78
32,32
26,52
61,94
26,96
12,84
27,29
9,18
27,70
6,09
28,31
5,59
29,49
5,66
31,00
2,23
31,92
12,31
32,97
3,25
33,29
5,23
33,91
0,92
34,45
2,32
34,92
6,63
35,86
1,37
36,30
0,99
38,44
0,31
39,91
0,50
41,11
3,30
41,90
2,17
42,31
3,38
43,11
3,55
43,61
0,98
44,37
1,88
46,39
1,44
48,54
0,71
В одном аспекте чистота кристаллической формы II (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида составляет по меньшей мере 50% по массе, по меньшей мере 75% по массе, по меньшей мере 80% по массе, по меньшей мере 90% по массе, по меньшей мере 95% по массе или по меньшей мере 98% по массе.
Дополнительно предложена кристаллическая форма III (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-11.1). См. пример 2 ниже.
В одном аспекте кристаллическая форма III (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере тремя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 6,62°, 14,48°, 16,53°, 17,96°, 19,89° и 26,53°. Альтернативно кристаллическая форма III (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере четырьмя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 6,62°, 14,48°, 16,53°, 17,96°, 19,89° и 26,53°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма III (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере пятью пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 6,62°, 14,48°, 16,53°, 17,96°, 19,89° и 26,53°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма III (R)--1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ 6,62°, 14,48°, 16,53°, 17,96°, 19,89° и 26,53°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма III (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из углов в таблице 2d. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма III (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется порошковой рентгеновской дифракционной картиной, по существу аналогичной показанной на ФИГ. 5.
Таблица 2d
2-тета
Отн. интенсивность (%)
5,44
1,17
6,62
52,21
8,54
16,72
9,68
11,14
9,90
10,29
10,52
2,38
11,01
2,30
11,58
1,62
12,33
1,67
13,23
34,69
13,56
1,54
13,78
1,82
14,48
74,59
14,57
4,82
16,53
39,88
16,93
30,23
17,07
14,59
17,53
12,30
17,96
100,00
18,36
25,05
19,02
7,37
19,36
18,85
19,89
84,77
20,27
33,31
20,61
17,14
21,19
14,50
21,74
31,45
22,35
2,94
22,91
5,82
23,26
7,72
23,61
7,76
23,96
12,80
24,79
2,30
25,42
29,67
25,76
35,78
26,53
55,30
26,92
22,87
27,28
12,20
27,68
7,61
28,23
5,41
29,68
6,84
31,18
1,92
31,73
4,74
32,02
12,59
33,03
7,60
33,37
4,33
33,97
1,63
34,94
11,41
35,76
2,60
36,28
1,64
36,90
1,08
38,40
1,53
40,18
1,64
41,14
4,85
41,94
3,51
42,33
3,68
43,31
5,00
43,96
1,80
44,38
3,09
44,91
1,28
46,46
1,94
47,38
0,58
48,55
1,12
54,94
0,73
В одном аспекте чистота кристаллической формы III (R)1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида составляет по меньшей мере 50% по массе, по меньшей мере 75% по массе, по меньшей мере 80% по массе, по меньшей мере 90% по массе, по меньшей мере 95% по массе или по меньшей мере 98% по массе.
Дополнительно предложена кристаллическая форма хлороводородной соли (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-131.1). См. пример 4 ниже.
В одном аспекте кристаллическая форма хлороводородной соли (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере тремя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 7,67°, 12,60°, 13,35°, 15,39°, 18,86° и 25,38°. Альтернативно кристаллическая форма хлороводородной соли (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере четырьмя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 7,67°, 12,60°, 13,35°, 15,39°, 18,86° и 25,38°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма хлороводородной соли (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере пятью пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 7,67°, 12,60°, 13,35°, 15,39°, 18,86° и 25,38°. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма хлороводородной соли (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ 7,67°, 12,60°, 13,35°, 15,39°, 18,86° и 25,38°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма свободного основания (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из углов в таблице 2e. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма хлороводородной соли (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется порошковой рентгеновской дифракционной картиной, по существу аналогичной показанной на ФИГ. 6.
Таблица 2e
2-тета
Значение d
Интенсивность
Отн. интенсивность (%)
6,28
14,06
121
4,1
7,67
11,52
962
32,2
8,81
10,03
265
8,8
10,86
8,14
269
9
11,01
8,03
135
4,5
11,98
7,38
216
7,2
12,60
7,02
2992
100
13,35
6,63
1883
62,9
14,67
6,03
581
19,4
15,39
5,75
1714
57,3
16,73
5,29
132
4,4
17,70
5,01
583
19,5
18,32
4,84
738
24,7
18,86
4,70
962
32,2
19,45
4,56
552
18,4
20,37
4,36
326
10,9
21,33
4,16
276
9,2
21,66
4,10
821
27,4
22,45
3,96
268
8,9
22,66
3,92
423
14,1
23,15
3,84
451
15,1
23,81
3,73
509
17
24,73
3,60
641
21,4
25,38
3,51
1014
33,9
26,27
3,39
406
13,6
26,65
3,34
262
8,7
27,46
3,25
274
9,2
28,11
3,17
429
14,3
29,24
3,05
114
3,8
30,90
2,89
324
10,8
32,21
2,78
106
3,5
32,95
2,72
211
7,1
34,10
2,63
77,6
2,6
34,63
2,59
138
4,6
35,67
2,51
70,1
2,3
38,81
2,32
90,9
3
39,69
2,27
48,9
1,6
В одном аспекте чистота кристаллической формы хлороводородной соли (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида составляет по меньшей мере 50% по массе, по меньшей мере 75% по массе, по меньшей мере 80% по массе, по меньшей мере 90% по массе, по меньшей мере 95% по массе или по меньшей мере 98% по массе.
Дополнительно предложена кристаллическая форма (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-132.1). См. пример 5 ниже.
В одном аспекте кристаллическая форма (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере тремя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 12,23°, 14,00°, 15,78°, 16,41°, 17,77° и 19,70°. Альтернативно кристаллическая форма (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере четырьмя пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 12,23°, 14,00°, 15,78°, 16,41°, 17,77° и 19,70°. В другом альтернативном варианте кристаллическая форма (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется по меньшей мере пятью пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из 12,23°, 14,00°, 15,78°, 16,41°, 17,77° и 19,70. В еще одном альтернативном варианте кристаллическая форма (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ 12,23°, 14,00°, 15,78°, 16,41°, 17,77° и 19,70°. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется пиками порошковой рентгеновской дифракции в углах 2Θ, которые выбирают из углов в таблице 2f. В еще одном варианте осуществления кристаллическая форма (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида характеризуется порошковой рентгеновской дифракционной картиной, по существу аналогичной показанной на ФИГ. 7.
Таблица 2f
2-тета
Значение d
Интенсивность
Отн. интенсивность (%)
7,74
11,41
260
22,5
8,11
10,90
137
11,8
8,75
10,09
74
6,4
10,25
8,62
145
12,5
10,53
8,40
234
20,2
11,95
7,40
240
20,8
12,23
7,23
735
63,6
13,57
6,52
558
48,3
14,00
6,32
635
54,9
15,78
5,61
738
63,8
16,41
5,40
924
79,9
17,77
4,99
1156
100
18,64
4,76
472
40,8
19,70
4,50
853
73,8
20,59
4,31
511
44,2
21,27
4,17
602
52,1
22,08
4,02
352
30,5
23,56
3,77
284
24,6
24,90
3,57
156
13,5
26,32
3,38
113
9,8
29,02
3,07
142
12,2
29,54
3,02
129
11,1
В одном аспекте чистота кристаллической формы (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида составляет по меньшей мере 50% по массе, по меньшей мере 75% по массе, по меньшей мере 80% по массе, по меньшей мере 90% по массе, по меньшей мере 95% по массе или по меньшей мере 98% по массе.
Если не указано иное, изображения/значения, полученные в результате XRPD кристаллических форм, определенных в настоящем документе, не следует рассматривать как абсолютные и могут варьировать на ± 0,2 градуса.
Конкретные примеры соединений приведены в разделе ПРИМЕРОВ. В настоящий документ включены фармацевтически приемлемые соли, а также нейтральные формы этих соединений.
В определенных вариантах осуществления в настоящем описании предложен способ лечения пациента (например, человека), имеющего расстройство, опосредованное RORγ, включающий этап введения пациенту эффективного количества любого соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли или композиции.
Применение, состав и введение
4.
Фармацевтически приемлемые композиции
В соответствии с другим вариантом осуществления в настоящем описании предложен способ лечения субъекта (например, человека), имеющего расстройство, опосредованное RORγ, с использованием композиции, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или несущую среду.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный носитель, вспомогательное вещество или несущую среду, которая не подавляет фармакологическую активность соединения, с которым она смешивается. Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества или несущие среды, которые можно использовать в композициях настоящего описания, включают, без ограничений, органические или неорганические носители, эксципиенты или разбавители, пригодные для фармацевтических применений.
Описанные в настоящем документе композиции можно вводить перорально, парентерально, ингаляционно в виде аэрозоля, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара.
В настоящем документе термин «парентеральный» включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, внутригрудинную, внутриоболочечную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутричерепную методики инъекции или инфузии. В настоящее описание включены жидкие лекарственные формы, препараты для инъекций, твердые дисперсные формы и лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения.
Количество предложенных соединений, которые можно комбинировать с материалами-носителями для получения композиции в виде единичной лекарственной формы, будет зависеть от подлежащего лечению пациента и конкретного способа введения.
Также следует понимать, что конкретные доза и схема лечения для какого-либо конкретного пациента будут зависеть от различных факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, заключение лечащего врача и степень тяжести конкретного заболевания, лечение которого осуществляется. Количество предложенного соединения в композиции также будет зависеть от конкретного соединения в композиции.
Применение соединений и фармацевтически приемлемых композиций
Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, как правило, используются для модуляции RORγ. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления в настоящем описании предложен способ лечения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний или расстройств, опосредованных RORγ, включающий введение предложенного соединения или композиции. Более конкретно, соединения и композиции, описанные в настоящем документе, действуют как обратные агонисты или антагонисты RORγ.
В настоящем документе термины «лечение» и «лечить» относятся к обратному развитию, ослаблению, задержке начала или прекращению развития заболевания или расстройства или одного или более его симптомов, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления лечение может быть назначено после появления одного или более симптомов, т. е. может представлять собой терапевтическое лечение. В других вариантах осуществления лечение может быть назначено в отсутствие симптомов. Например, лечение может быть назначено восприимчивому индивиду до появления симптомов (например, в связи с наличием симптомов в анамнезе и/или в связи с генетическими или другими факторами восприимчивости), т. е. может представлять собой профилактическое лечение. Лечение также может быть продолжено после исчезновения симптомов, например, для предотвращения или задержки их повторного появления.
Модуляция RORγ (или модулировать RORγ) означает, что в результате введения одного или более соединений, описанных в настоящем документе, произошло изменение или модификация активности RORγ. Модуляция может представлять собой повышение (увеличение) или понижение (уменьшение) степени активности или функции RORγ. Примеры типов активности и функций включают, например, характеристики связывания, ферментативную активность, активацию клеточного рецептора, транскрипционную активность и передачу сигнала. В одном аспекте соединения, описанные в настоящем документе, ингибируют RORγ. В дополнительных аспектах соединения, описанные в настоящем документе, действуют в качестве агонистов, антагонистов или обратных агонистов RORγ.
В другом аспекте соединения и композиции, описанные в настоящем документе, используются для уменьшения количества IL-17 у субъекта. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложены способы уменьшения количества IL-17 у субъекта, включающие введение эффективного количества предложенного соединения или композиции. В таких способах также можно использовать модуляторы RORγ, описанные в документах WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160, PCT/US2016/045318, PCT/US2016/062422 и публикациях патента США № US 2016-0122318 и US 2016-0122345.
В другом аспекте соединения и композиции, описанные в настоящем документе, используются для ингибирования синтеза IL-17 у субъекта. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления в настоящем документе предложены способы ингибирования синтеза IL-17 у субъекта, включающие введение эффективного количества предложенного соединения или композиции. В таких способах также можно использовать модуляторы RORγ, описанные в документах WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160, PCT/US2016/045318, PCT/US2016/062422 и публикациях патента США № US 2016-0122318 и US 2016-0122345.
Заболевания и состояния, поддающиеся лечению в соответствии со способами, описанными в настоящем документе, включают, без ограничений, воспалительные, метаболические и аутоиммунные заболевания или расстройства, опосредованные RORγ. Эти заболевания и состояния включают, например, астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, акне, крапивницу, сыпь, ангионевротический отек, муковисцидоз, отторжение аллотрансплантата, рассеянный склероз, концентрический (круговой) склероз Бало, болезнь Бало, периаксиальный концентрический лейкоэнцефалит, периаксиальный концентрический энцефалит, склеродермию, лимитированную склеродермию, CREST-синдром, артрит, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, реактивный артрит, синдром Рейтера, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку (СКВ), болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунный диабет, сахарный диабет I типа, аутоиммунное заболевание глаза, язвенный колит, болезнь Крона, регионарный энтерит, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), сидром воспаленного кишечника (СВК), синдром Шегрена, ретробульбарный неврит, ожирение, гепатостеатоз, ассоциированное с жировой тканью воспаление, инсулинорезистентность, сахарный диабет II типа, оптиконевромиелит, тяжелую миастению, возрастную дегенерацию желтого пятна, сухой кератоконъюнктивит, увеит, синдром Гийена — Барре, псориаз, бляшечный псориаз, каплевидный псориаз, обратный псориаз, пустулезный псориаз, эритродермный псориаз, псориатическую эпидермальную гиперплазию, эпидермальную гиперплазию, псориатический артрит (ПА), резистентную к стероидам астму, болезнь Грейвса, склерит, эндометриоз, синдром обструктивного апноэ во сне (OSAS), болезнь Бехчета, дерматомиозит, полимиозит, реакцию «трансплантат против хозяина», хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», острую реакцию «трансплантат против хозяина», первичный билиарный цирроз, фиброз печени, неалкогольную жировую болезнь печени (НЖБП), саркоидоз, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, аутоиммунный полиэндокринный синдром типа I, аутоиммунный полиэндокринный синдром типа II, целиакию, целиакию спру, нейромиелит, ювенильный идиопатический артрит, системный склероз, инфаркт миокарда, легочную гипертензию, остеоартрит, кожный лейшманиоз, синоназальный полипоз и рак, включая, без ограничений, рак легкого, рак желудка, рак молочной железы и рак толстой кишки. В одном аспекте примеры форм рака, поддающегося лечению в соответствии со способами, описанными в настоящем документе, также включают рак предстательной железы, например, (метастатические кастрационно-резистентные опухоли предстательной железы). В одном аспекте примеры форм рака, поддающегося лечению в соответствии со способами, описанными в настоящем документе, включают рак предстательной железы, например, злокачественную опухоль, ангиогенез при глаукоме, младенческую гемангиому, множественную миелому, острую миелобластную лейкемию, хроническую саркому, хроническую миелогенную лейкемию, саркому Капоши, сосудистую пролиферацию, кахексию, колоректальный рак (например, семейный колоректальный рак, врожденный неполипозный колоректальный рак и гастроинтестинальная стромальная опухоль), рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого и злокачественная мезотелиома), мезотелиома, рак поджелудочной железы (например, рак панкреатического протока), рак желудка (например, папиллярная аденокарцинома, муцинозная аденокарцинома и аденосквамозная карцинома), рак молочной железы (например, инвазивный протоковый рак, протоковый рак in situ, воспалительный рак молочной железы и метастатический рак молочной железы), рак яичника (например, эпителиальная карцинома яичника, внегонадная опухоль из эмбриональных клеток, опухоль из эмбриональных клеток яичника и пограничная опухоль яичника), гормонозависимый рак предстательной железы, гормононезависимый рак предстательной железы, рак печени (например, первичный рак печени и рак внепеченочного желчного протока), рак щитовидной железы (например, медуллярный рак щитовидной железы), рак почки (например, почечноклеточный рак и переходноклеточный рак в почке и мочевыводящем протоке), рак матки, рак эндометрия, опухоль головного мозга (например, шишковидная астроцитома, пилоидная астроцитома, диффузная астроцитома и анапластическая астроцитома), меланому, саркому, рак мочевого пузыря, гемобластоз, аденому гипофиза, глиому, неврилеммому слухового нерва, ретинобластому, рак головы и шеи, плоскоклеточную карциному головы и шеи, фарингеальный рак, рак гортани, рак языка, тимому, рак пищевода, рак двенадцатиперстной кишки, колоректальный рак, рак прямой кишки, гепатому, эндокринную опухоль поджелудочной железы, рак желчного протока, рак желчного пузыря, рак полового члена, рак мочевыводящего протока, опухоль яичка, рак вульвы, рак шейки матки, рак эндометрия, саркому матки, рак влагалища, рак кожи, грибовидную гранулему, базальноклеточную опухоль, саркому мягких тканей, злокачественную лимфому, болезнь Ходжкина, миелодиспластический синдром, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, злокачественную миелому, Т-клеточный лейкоз взрослых, хроническое пролиферативное заболевание костного мозга, эндокринную опухоль поджелудочной железы, фиброзную гистиоцитому, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, рак неизвестной первичной локализации, инициированный раком миелопоэз, рост опухоли и метастаз.
Заболевания и расстройства, опосредованные экспрессией IL-17, и поддающиеся лечению соединениями, описанными в настоящем документе, также включают, например, эмфизему, фиброз легкого, идиопатический легочной фиброз, ретроперитонеальный фиброз, гигантоклеточный артериит, гигантоклеточный миокардит, артериосклероз, гепатит, хронический активный гепатит, алкогольный гепатит, алкогольный фиброз печени, алкогольный цирроз печени, вирусный гепатит, вызванное вирусом гепатита В расстройство печени, аутоиммунный гепатит, воспаление хряща, разрушение кости, ювенильный артрит, олигоартикулярный ювенильный ревматоидный артрит, полиартикулярный ювенильный ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит с системным началом, спондилоартрнит, ювенильный анкилозирующий спондилит, ювенильный энтеропатический артрит, ювенильный реактивный артрит, ювенильный синдром Рейтера, синдром серонегативной энтезопатии и артропатии (SEA), ювенильный дерматомиозит, ювенильный псориатический артрит, ювенильную склеродермию, ювенильную системную красную волчанку, ювенильный васкулит, олигоартикулярный ревматоидный артрит, полиартикулярный ревматоидный артрит, ревматоидный артрит с системным началом, энтеропатический артрит, васкулит, лейкоцитокластический васкулит, миозит, ювенильный миозит, полимиозит, аутоиммунный миозит, остеоартрит, узелковый полиартериит, артериит, артериит Такаясу, височный артериит, гигантоклеточный артериит, тестикулярную аутоиммунную реакцию, ревматическая полимиалгия, ревматическая лихорадка, склероз, первичный билиарный склероз, первичный билиарный цирроз печени, склерозирующий холангит, первичный склерозирующий холангит, энтезит, энтезопатию, дерматит, герпетиформный дерматит, прогестероновый дерматит, атопическую экзему, контактную экзему, экзему, атеросклероз, болезнь Стилла, болезнь Аддисона, феномен Рейно, эритродермный псориаз, неинфекционный увеит, периферический увеит, синдром Дресслера, эозинофильный эзофагит, эозинофильный фасцит, узелковую эритему, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, синдром Эванса, фиброзирующий альвеолит, синдром Фогта — Коянаги — Харада, слизистый лейшманиоз, болезнь или синдром Кавасаки, энцефалит Хашимото, тиреоидит Хашимото, тромбоцитопеническую пурпуру, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру (также известную как иммунная тромбоцитопения, идиопатическая иммунная тромбоцитопения, идиопатическая тромбоцитопеническая тромботическая пурпура, первичная иммунная тромбоцитопения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), первичная иммунная тромбоцитопеническая пурпура или аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура), агаммаглобулинемию, воспаление почки, интерстициальное воспаление почки, заболевание почки, хроническое заболевание почки, почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, заболевание почки в завершающей стадии, острую травму почки, индуцированную цисплатином острую почечную недостаточность, индуцированную сепсисом острую почечную недостаточность, нефрит, обусловленный антителами к базальной мембране клубочков (GBM), нефрит, обусловленный антителами к базальной мембране канальцев (TBM), антифосфолипидный синдром (АФС), нефрит, нефротоксический нефрит, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов (ANCA), микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом (GPA), гранулематоз Вегенера, боковой амиотрофический склероз, люпус-нефрит, аллергическую экзему, отторжение трансплантата, нерентгенографическую спондилоартропатию, глазные заболевания, отторжение органного аллотрансплантата, пневмофиброз, почечную недостаточность, осложнения диабета, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, диабетический ретинит, диабетическую микроангиопатию, инсулит, туберкулез, инвазивную стафилококковую инфекцию, инфекцию Staphylococcus aureus, воспаление после хирургической операции по поводу катаракты, аллергический конъюнктивит, алопецию, очаговую алопецию, хроническую крапивницу, аллергическую астму, нейтрофильную астму, заболевания периодонта, периодонтит, гингивит, пародонтит, кардиомиопатию, диастолические кардиомиопатии, инфаркт миокарда, миокардит, хроническую сердечную недостаточность, врожденную блокаду сердца, миокардит, вызванный вирусом Коксаки, постинфарктный синдром, постперикардиотомический синдром, эндокардит, подострый бактериальный эндокардит (SBE), ангиостеноз, рестеноз, реперфузионные расстройства, аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит, хронический панкреатит, астму, бронхиальную астму, острый респираторный дистресс-синдром, респираторный дистресс-синдром у взрослых, воспалительное заболевание кости, воспалительное легочное заболевание, ишемическую атаку, транзиторную ишемическую атаку, синдром системной воспалительной реакции, глаукому, глазничный целлюлит, внезапное воспаление глазницы, послеоперационное воспаление, посттравматическое воспаление, аллергическое воспаление, воспаление кишечника, воспаление слизистой, воспаление предстательной железы, простатит, синдром хронической тазовой боли, воспаление яичка, хроническое воспаление яичка, орхит, опосредованное орхитом бесплодие, заболевание печени, травму печени, гепатотоксичность, пневмонию, менингит, цистит, интерстициальный цистит, фаринголарингит, повреждение слизистой желудка, хроническую пневмонию, инфаркт легкого, силикоз, саркоидоз, легочной саркоидоз, аутоиммунный ангионевротический отек, аутоиммунную вегето-сосудистую дистонию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунную гиперлипидемию, аутоиммунный иммунодефицит, аутоиммунное заболевание внутреннего уха (AIED), аутоиммунный миокардит, аутоиммунный оофорит, аутоиммунную апластическую анемию, аутоиммунную анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию, гемолитическую анемию, аутоиммунную ретинопатию, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру (ATP), аутоиммунное заболевание щитовидной железы, аутоиммунную крапивницу, синдром Гудпасчера, синусит, хронический гипертрофический ринит, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, смешанное заболевание соединительной ткани, недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD), когнитивное нарушение, когнитивное нарушение при болезни Альцгеймера, болезнь Паркинсона, спинальную мышечную атрофию, спинальную мозжечковую атрофию, прогрессирующий супрануклеарный паралич, синдром Фишера, дискоидную волчанку, волчанку центральной нервной системы, оптиконевромиелит (NMO; также известный как болезнь Девика или синдром Девика), энцефаломиелит, острый диссеминированный энцефаломиелит (ADEM), поперечный миелит, острый некротизирующий геморрагический лейкоэнцефалит, множественную системную атрофию, болезнь Хантингтона, цереброваскулярную деменцию, диффузную болезнь с тельцами Леви, амилоидоз, цереброваскулярное расстройство, инфаркт головного мозга, транзиторную ишемическую атаку, внутримозговое кровоизлияние, сосудистое заболевание спинного мозга, инфаркт спинного мозга, синдром Ламберта — Итона, мышечную дистрофию, метаболическую миопатию, воспалительную миопатию, болезнь Чагаса, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP), хронический рецидивный многоочаговый остеомиелит (CRMO), синдром Чарга — Стросса, синдром Когана, болезнь холодовых агглютининов, эссенциальную смешанную криоглобулинемию, демиелинизирующие нейропатии, миозит с включениями, энцефалит, пемфигоид, буллезный пемфигоид, пузырчатку, обыкновенную пузырчатку, листовидную пузырчатку, рубцующийся пемфигоид, глазной рубцующийся пемфигоид, доброкачественный слизистый пемфигоид, болезнь Кастлемена (также известная как гигантская или ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов, лимфоидная гамартома и ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов), глубокую красную волчанку, хронический тиреоидит, аутоиммунный гастрит, сепсис, травма головного мозга, аксональная и нейрональная нейропатии, болевой синдром, нейропатию, периферическую нейропатию, хронический болевой синдром, неврит зрительного нерва, нейропатию зрительного нерва, травматическую нейропатию зрительного нерва, ишемическое поражение головного мозга, тромбоз глубоких вен, нейтропению, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, патологическую иммунную реакцию, лучевой дерматит, остеопороз, паразитарную инфекцию, клонорхоз, инфекцию Cryptosporidium, носительство Streptococcus pneumoniae, хроническое носительство пневмококка, иммунное расстройство, ассоциированное или развивающееся в результате активности патогенных лимфоцитов, пурпуру Шенлейна — Геноха, герпес беременных, гипогаммаглобулинемию, нефропатию IgA, IgG4-ассоциированное склерозирующее заболевание, иммунорегулирующие липопротеины, синдром Ламберта — Итона, красный плоский лишай, склеротический лишай, деревянистый конъюнктивит, IgA-зависимый линейный дерматоз (LAD), хроническую болезнь Лайма, болезнь Меньера, микроскопический полиангиит, смешанную болезнь соединительной ткани (MCTD), язву Мурена, болезнь Муха — Габерманна, нарколепсию, палиндромный ревматизм, детские аутоиммунные нейропсихические расстройства, ассоциированные со стрептококком (PANDAS), паранеопластическую мозжечковую дегенерацию, пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), синдром Парри — Ромберга, синдром Персонейджа — Тернера, воспаление pars plana, перивенозный энцефаломиелит, злокачественную анемию, POEMS-синдром, аутоиммунный полигландулярный синдром типа I, аутоиммунный полигландулярный синдром типа II, аутоиммунный полигландулярный синдром типа III, гангренозную пиодермию, истинную эритроцитарную аплазию, симпатическую рефлекторную дистрофию, рецидивирующий полихондрит, синдром беспокойных ног, синдром Шмидта, аутоиммунную реакцию на сперму, синдром мышечной скованности, синдром Сусака, симпатическую офтальмию, синдром Толоса — Ханта, везикуло-буллезный дерматоз и витилиго.
Также включены заболевания и расстройства, которые связаны с нарушением регуляции циркадного ритма индивидов; они включают, например, большую депрессию, сезонное аффективное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), биполярное расстройство, аутизм, эпилепсию, болезнь Альцгеймера и другие расстройства центральной нервной системы (ЦНС), ассоциированные с нарушением сна и/или циркадных ритмов.
Дополнительно включены заболевания и расстройства, опосредованные экспрессией IL-17, включая STAT3-опосредованную экспрессию IL-17, в нейтрофилах; они включают, например, грибковую инфекцию роговицы; риск грибковой инфекции роговицы; язву роговицы; язву роговицы, вызванную грибковым кератитом; язву роговицы, вызванную грибковой инфекцией; грибковую инфекцию роговицы и связанное с ним воспаление; кератит; грибковый кератит; воспаление роговицы; заболевание роговицы; заболевание глаза; опосредованная грибком инфекция роговицы, язва роговицы, воспаление роговицы или язва, воспаление или инфекция глаза; опосредованная бактерией инфекция роговицы, язва роговицы, воспаление роговицы или язва, воспаление или инфекция глаза; микробное заболевание; бактериальные инфекции; грибковые инфекции; кератит, вызванный Aspergillus; кератит, вызванный Fusarium; кожную T-клеточную лимфому; воспаление легкого; острое ишемическое реперфузионное повреждение почки; сибирскую язву, включая кожную форму сибирской язвы, легочную форму сибирской язвы, желудочно-кишечную форму сибирской язвы и инъекционную форму сибирской язвы; аспергиллез, включая легочный аспергиллез, хронический легочный аспергиллез (CPA), хронический аспергиллез, хронический полостной легочный аспергиллез (CCPA), аллергический бронхолегочной аспергиллез (ΑΒΡΑ), аллергический синусит, вызванный Aspergillus, аспергиллому, инвазивный аспергиллез, хронический некротизирующий аспергиллез и кожный аспергиллез; а также гистоплазмоз, включая системный гистоплазмоз. В конкретных вариантах осуществления грибок или грибковая инфекция, опосредующая описанное выше заболевание или расстройство, включает одно или более из Aspergillus, Fusarium, Alternaria, Candida, Curvularia или Histoplasma.
Соединения, описанные в настоящем документе, также можно использовать для лечения или снижения риска неправильного развития коры головного мозга или психического расстройства, например, расстройства аутистического спектра (РАС), шизофрении и/или депрессии, у плода. Соединения, описанные в настоящем документе, также можно использовать для лечения беременной женщины, имеющей гипервоспалительное состояние, ассоциированное с инфекцией, такой как вирусная или бактериальная инфекция, или ассоциированное с воздействием во время беременности воспалительного или экзогенного токсина. В конкретных вариантах осуществления плод подвергают лечению в утробе беременной женщины с помощью соединения, описанного в настоящем документе, для снижения риска развития у плода психического расстройства, для снижения у беременной женщины воспаления, для снижения риска неправильного развития коры головного мозга у плода и/или для снижения симптомов психического расстройства у ребенка беременной женщины.
В одном варианте осуществления пациента-человека лечат соединением формулы I и фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или несущей средой, причем указанное соединение присутствует в количестве, позволяющем вылечить или облегчить одно или более из перечисленных выше заболеваний и состояний. В альтернативном варианте осуществления заболевания и состояния, вылеченные или облегченные с помощью соединения формулы I, включают, например, астму, атопический дерматит, акне, болезнь Крона, регионарный энтерит, язвенный колит, синдром Шегрена, увеит, болезнь Бехчета, дерматомиозит, рассеянный склероз, анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку (СКВ), склеродермию, псориаз, псориатический артрит (ПА), резистентную к стероидам астму и ревматоидный артрит у пациента. В альтернативном варианте осуществления заболевания и состояния, вылеченные или облегченные с помощью соединения формулы I, включают, например, атопический дерматит, акне, дерматомиозит, склеродермию, псориаз, псориатический артрит (ПА) и ревматоидный артрит.
Настоящее описание дополнительно относится к комбинированной терапии для лечения или облегчения заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает введение по меньшей мере одного соединения, представленного структурной формулой I, в комбинации с одним или более агентами для лечения или облегчения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний или расстройств, опосредованных RORγ. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия включает введение по меньшей мере одного соединения, представленного структурной формулой I, в комбинации с одним или более агентами для лечения заболеваний, включая астму, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), бронхит, аллергический ринит, атопический дерматит, контактный дерматит, акне, муковисцидоз, отторжение аллотрансплантата, рассеянный склероз, склеродермию, артрит, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку (СКВ), болезнь Хашимото, панкреатит, аутоиммунный диабет, сахарный диабет I типа, аутоиммунное заболевание глаза, язвенный колит, болезнь Крона, регионарный энтерит, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), сидром воспаленного кишечника (СВК), синдром Шегрена, ретробульбарный неврит, ожирение, гепатостеатоз, ассоциированное с жировой тканью воспаление, инсулинорезистентность, сахарный диабет II типа, оптиконевромиелит, тяжелую миастению, возрастную дегенерацию желтого пятна, сухой кератоконъюнктивит, увеит, синдром Гийена — Барре, псориаз, псориатический артрит (ПА), резистентную к стероидам астму, болезнь Грейвса, склерит, большую депрессию, сезонное аффективное расстройство, ПТСР, биполярное расстройство, аутизм, эпилепсию, болезнь Альцгеймера, расстройства центральной нервной системы (ЦНС), ассоциированные с нарушением сна и/или циркадных ритмов, эндометриоз, синдром обструктивного апноэ во сне (OSAS), болезнь Бехчета, дерматомиозит, полимиозит, реакцию «трансплантат против хозяина», первичный билиарный цирроз, фиброз печени, неалкогольную жировую болезнь печени (НЖБП), саркоидоз, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, аутоиммунный полиэндокринный синдром типа I, аутоиммунный полиэндокринный синдром типа II, целиакию, нейромиелит, ювенильный идиопатический артрит, системный склероз, инфаркт миокарда, легочную гипертензию, остеоартрит, кожный лейшманиоз, синоназальный полипоз и рак, включая, без ограничений, рак легкого, рак желудка, рак молочной железы и рак толстой кишки.
Соединения, описанные в настоящем документе, также можно использовать отдельно или в комбинации с иммунотерапевтическими средствами для лечения заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе.
Комбинированная терапия включает, например, совместное введение соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более других агентов, последовательное введение соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более других агентов, введение композиции, содержащей соединение, описанное в настоящем документе, и одного или более других агентов, или одновременное введение соединения, описанного в настоящем документе, и одного или более других агентов.
В настоящем описании дополнительно предложен способ лечения субъекта, такого как человек, страдающего одним из вышеупомянутых расстройств или заболеваний.
В одном аспекте модуляторы RORγ, описанные в документах WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160, PCT/US2016/045318, PCT/US2016/062422 и публикациях патентов США № US 2016-0122318 и US 2016-0122345, также можно использовать в способах, описанных в настоящем документе, для лечения или облегчения одного или более из заболеваний, и/или расстройств, и/или состояний, перечисленных в настоящем документе, у субъекта. В одном варианте осуществления субъекта лечат одним или более модуляторами RORγ, описанными в документах WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160 PCT/US2016/045318, PCT/US2016/062422 и публикациях патента США № US 2016-0122318 или US 2016-0122345, и фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или несущей средой, причем указанный модулятор RORγ присутствует в количестве, позволяющем лечить или облегчать заболевание или расстройство, которое выбирают из грибковой инфекции роговицы; риска грибковой инфекции роговицы; язвы роговицы; язвы роговицы, вызванной грибковым кератитом; язвы роговицы, вызванной грибковой инфекцией; грибковой инфекции роговицы и связанного с ним воспаления; кератита; грибкового кератита; воспаления роговицы; заболевания роговицы; заболевания глаза; опосредованной грибком инфекции роговицы, язвы роговицы, воспаления роговицы или язвы, воспаления или инфекции глаза; опосредованной бактерией инфекции роговицы, язвы роговицы, воспаления роговицы или язвы, воспаления или инфекции глаза; микробного заболевания; бактериальных инфекций; грибковых инфекций; кератита, вызванного Aspergillus; кератита, вызванного Fusarium; кожной T-клеточной лимфомы; воспаления легкого; острого ишемического реперфузионного повреждения почки; сибирской язвы, включая кожную форму сибирской язвы, легочную форму сибирской язвы, желудочно-кишечную форму сибирской язвы и инъекционную форму сибирской язвы; аспергиллеза, включая легочный аспергиллез, хронический легочный аспергиллез (CPA), хронический аспергиллез, хронический полостной легочный аспергиллез (CCPA), аллергический бронхолегочной аспергиллез (ΑΒΡΑ), аллергический синусит, вызванный Aspergillus, аспергиллому, инвазивный аспергиллез, хронический некротизирующий аспергиллез и кожный аспергиллез; гистоплазмоза, включая системный гистоплазмоз; и рака предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления один или более RORγ-модуляторов, описанных в документах WO 2014/179564, WO 2015/116904, WO 2016/061160 PCT/US2016/045318, PCT/US2016/062422 и публикациях патента США № US 2016-0122318 и US 2016-0122345, вводят в комбинации с одним или более дополнительными агентами для лечения вышеуказанного заболевания или расстройства.
Настоящее описание дополнительно относится к использованию предложенных соединений для производства фармацевтических композиций, которые используются для лечения, и/или профилактики, и/или облегчения заболеваний и расстройств, упомянутых в настоящем документе.
Соединения или композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить, используя любое количество и любой способ введения, подходящие для лечения или снижения степени тяжести одного или более из заболеваний и состояний, описанных в настоящем документе. Точное необходимое количество у разных субъектов различается в зависимости от вида субъекта, возраста и общего состояния субъекта, степени тяжести инфекции, конкретного агента, способа его введения и т. п. Предложенные соединения предпочтительно составляют в виде единичной лекарственной формы для упрощения введения и единообразия дозировки. В настоящем документе выражение «единичная лекарственная форма» относится к физически изолированной единице агента, подходящей для подлежащего лечению пациента. Однако следует понимать, что решение об общей суточной дозе соединений и композиций настоящего описания будет принимать лечащий врач в рамках тщательной медицинской оценки. Конкретный эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от различных факторов, включая подлежащее лечению расстройство и степень тяжести расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояния здоровья, пол и рацион питания пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совместно с конкретным используемым соединением, а также аналогичные факторы, известные в области медицины.
Фармацевтически приемлемые композиции настоящего описания можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, кремов, мазей или капель), буккально в виде перорального или назального аэрозоля или т. п. в зависимости от степени тяжести подлежащей лечению инфекции. В определенных вариантах осуществления предложенные соединения можно вводить перорально или парентерально при уровнях дозы от около 0,01 мг/кг до около 50 мг/кг и предпочтительно от около 1 мг/кг до около 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки один или более раз в сутки для получения желательного терапевтического эффекта.
В других вариантах осуществления предложенные соединения вводят местно.
Количество обоих из предложенного соединения и дополнительного терапевтического агента (в тех композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, как описано выше), которые можно комбинировать с материалами носителя для производства единичной лекарственной формы, будут различаться в зависимости от получающего лечение реципиента и конкретного способа введения.
В тех композициях, которые содержат дополнительный терапевтический агент, этот дополнительный терапевтический агент и предложенное соединение могут действовать синергетически. Таким образом, количество дополнительного терапевтического агента в таких композициях будет меньше требуемого при монотерапии, в которой используется только этот терапевтический агент.
Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях настоящего описания, не будет превышать количество, которое обычно вводят в случае композиции, содержащей этот терапевтический агент в качестве единственного активного агента.
ПРИМЕРЫ
Как показано в приведенных ниже примерах, в определенных примерах осуществления соединения получают в соответствии с представленными ниже общими процедурами. Следует понимать, что, хотя в общих способах представлен синтез определенных соединений настоящего изобретения, представленные ниже общие способы и другие способы, известные обычному специалисту в данной области, могут применяться ко всем соединениям и подклассам и типам каждого из этих соединений, как описано в настоящем документе.
ОБЩЕЕ ОПИСАНИЕ СИНТЕЗА
Описанные в настоящем документе соединения можно легко получать в соответствии с представленными ниже схемами и примерами реакций или их модификациями, используя легкодоступные исходные материалы, реагенты и стандартные процедуры синтеза. Многие из реакций также можно проводить в условиях воздействия микроволн (МВ) или используя стандартное нагревание или другие технологии, такие как твердофазные реагенты/акцепторы или методы проточной химии. В этих реакциях также можно использовать варианты, которые сами по себе известны обычным специалистам в данной области, но более подробно не упомянуты. Более того, обычному специалисту в данной области будут очевидны и другие способы получения соединений, описанных в настоящем документе, с учетом представленных ниже схем и примеров реакций. В тех случаях, когда синтетические промежуточные соединения и конечные продукты содержат потенциально реакционноспособные функциональные группы, например, амино, гидрокси, тиоловые и карбоксильные группы, которые могут препятствовать протеканию желательной реакции, преимуществом может быть использование защищенных форм промежуточного соединения. Специалистам в данной области хорошо известны способы выбора, введения и последующего удаления защитных групп. В описании ниже изменяющиеся составные части имеют указанные выше значения, если не указано иное. Сокращения, использованные в этих экспериментальных данных, перечислены ниже, и специалисту в области синтеза должны быть известны дополнительные сокращения. Кроме того, подходящие способы синтеза описаны в следующих источниках: March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, 1991 и Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4th edition, VCH publishers Inc., 1989.
Как правило, реагенты в схемах реакций используются в эквимолярных количествах; однако в определенных случаях может быть желательно использовать избыточное количество реагента для доведения реакции до завершения. Это особенно касается случая, когда избыток реагента можно легко удалить посредством выпаривания или экстракции. Основания, используемые для нейтрализации HCl в реакционных смесях, обычно используются с небольшим или существенным избытком (1,05–5 эквивалентов).
Когда представлены данные ЯМР, спектры были получены на Varian 400 (400 МГц) или 300 (300 МГц) и выражены в ч./млн в сторону слабого поля от тетраметилсилана с указанием числа протонов, мультиплетности и констант взаимодействия в скобках вместе со ссылкой на дейтерированный растворитель.
Изобретение проиллюстрировано с помощью представленных ниже примеров, в которых могут использоваться следующие сокращения.
Сокращение
Значение
ACN, MeCN, CH3CN
ацетонитрил
AIBN
азобисизобутиронитрил
водн.
водный
Boc
трет-бутоксикарбонил или т-бутоксикарбонил
солевой раствор
насыщенный водный раствор NaCl
c-Bu
циклобутил
Cbz
бензилоксикарбонил
CeCl<sub>3</sub>
хлорид церия
Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
карбонат цезия
CuI
йодид меди
c-Pr
циклопропил
DCM или CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>
метиленхлорид
DIEA, i-Pr<sub>2</sub>NEt
диизопропилэтиламин
DMF
диметилформамид
DMS/Me<sub>2</sub>S
диметилсульфид
DMSO
диметилсульфоксид
EDCI, EDC
гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
EtI
этилйодид
Et
этил
Et<sub>2</sub>O
простой этиловый эфир
Et<sub>3</sub>SiH
триэтилсилан
Et<sub>3</sub>N
триэтиламин
EtOAc, EA, AcOEt
этилацетат
EtOH
этанол
FeCl<sub>3</sub>
хлорид железа
ч
час (-ы)
HATU
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилуроний гексафторфосфат
HBTU
O-бензотриазол-1-ил-Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилуроний гексафторфосфат
HCl
соляная кислота
H<sub>2</sub>O
вода
H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>
пероксид водорода
HOAc
уксусная кислота
HOBt
N-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография
i-BuOCOCl
изо-бутоксикарбонилхлорид
ICl
йодохлорид
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
карбонат калия
K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>
трикалийфосфат
ЖХМС
жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
LDA
диизопропиламид лития
LiCl
хлорид лития
LiOH
гидроксид лития
MCPBA, m-CPBA
мета-хлорпероксибензойная кислота
MeOH
метанол
MeI
метилйодид
Me
метил
мг
миллиграмм
MgSO<sub>4</sub>
сульфат магния (безводный)
мин
минута (-ы)
мл
миллилитры
ммоль
миллимоли
т. пл.
температура плавления
МС
масс-спектрометрия
МВ, микроволны
микроволновое излучение
NaBH<sub>4</sub>
борогидрид натрия
NaBH<sub>3</sub>CN
цианоборогидрид натрия
NaH
гидрид натрия
NaHCO<sub>3</sub>
бикарбонат натрия
NaOH
гидроксид натрия
NaOMe
метоксид натрия
Na<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>3</sub>
тиосульфат натрия
Na<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>5</sub>
дитионат натрия
Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub>
сульфат натрия
NH<sub>4</sub>OH
гидроксид аммония
(NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
карбонат аммония
NH<sub>4</sub>Cl
хлорид аммония
Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
карбонат натрия
NaH
гидрид натрия
NBS
N-бромсукцинимид
н-BuLi
н-бутиллитий
NMM
N-метилморфолин
NMP
N-метилпирролидин-2-он
OTf
трифторметансульфонат
OTs
тозилат
оксон
пероксимоносульфат калия
PdCl<sub>2</sub>dppf
[1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
Pd<sub>3</sub>(dba)<sub>3</sub>
трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
PE
петролейный эфир
к. т.
комнатная температура
нас., насыщ.
насыщенный
СФХ
сверхкритическая флюидная хроматография
t-BuOK
трет-бутоксид калия
t-BuLi
трет-бутиллитий
t-BuOOH
трет-бутилпероксид
TBAF
фторид тетрабутиламмония
TFA
трифторуксусная кислота
THF
тетрагидрофуран
ТСХ
тонкослойная хроматография
Ti(OEt)<sub>4</sub>
тетраэтоксид титана
мкмоль
микромоли
Zn
цинк
Zn(CN)<sub>2</sub>
цианид цинка
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ I
Соединения формулы I получали в соответствии с общими процедурами, описанными ниже.
В первом процессе соединение формулы I, в котором X = CONH, получают из бензимидазолкарбоновой кислоты формулы 100 и амина формулы 105 с использованием реагентов, обеспечивающих образование пептидной связи, таких как EDC с HOBt, PyBOP или HATU. Альтернативно используется хлорангидрид формулы 100.
Во втором процессе соединение формулы I, в котором X = NHCO, получают из аминобензимидазола формулы 110 и карбоновой кислоты формулы 115 с использованием реагентов, обеспечивающих образование пептидной связи, таких как EDC с HOBt, PyBOP или HATU. Альтернативно используется хлорангидрид формулы 115.
В третьем процессе соединение формулы I получают посредством нагревания диамина формулы 125 с карбоновой кислотой формулы 120. Карбоновые кислоты формулы 125 можно приобрести или получить с помощью описанных в литературе способов.
В качестве альтернативы третьему процессу соединение формулы I получают в два этапа, начиная с диамина формулы 125. На первом этапе карбоновая кислота формулы 120 взаимодействует с диамином формулы 125 с использованием реагентов, обеспечивающих образование пептидной связи, таких как EDC, HOBt или HATU, с получением моноамида формулы 130. Альтернативно используется хлорангидрид формулы 120. На втором этапе моноамид формулы 130 нагревают с кислотой, такой как HOAc или TFA, с получением соединения формулы I.
1
c
В четвертом процессе диамин формулы 125 взаимодействует с α,α-дихлорэфиром формулы 135 с получением соединения формулы I, в котором R представляет собой -C(=O)OR.
1
d
e
В пятом процессе диамин формулы 125 взаимодействует с дихлориминиевой солью формулы 140 с получением соединения формулы I, в котором R представляет собой NRR.
100
В шестом процессе соединение формулы I получают посредством реакции бензимидазола формулы 145 с соединением формулы 150, в котором R представляет собой уходящую группу, такую как йодид, бромид, хлорид, метансульфонат, тозилат или трифлат, в присутствии органического или неорганического основания.
3
1
6
1
6
1
6
1
6
1
2
4
4
4
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
1
3
5
6
1
2
5
6
5
6
1
2
5
6
7
8
c
c
5
6
7
8
5
6
7
8
c
c
c
5
6
7
8
5
6
7
8
d
e
5
6
7
8
d
e
d
e
1
2
5
6
b
5
6
b
В седьмом процессе соединение формулы I получают из другого соединения формулы I. Не имеющие ограничительного характера примеры данного процесса включают: (I) обработку BBr или MesSiI соединения формулы I, в котором R или R представляет собой OMe, с получением соединения формулы I, в котором R или R представляет собой OH; (2) реакцию соединения формулы I, в котором Cy или Cy представляет собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, несущий свободную NH, с алкилирующим агентом, таким как (C–C)алкилгалид или галоген(C–C)алкилтрифлат, с получением соединения формулы I, в котором R или R представляет собой (C–C)алкил или галоген(C–C)алкил, присоединенный к атому N азетидинового, пирролидинового или пиперидинового кольца; (3) реакцию соединения формулы I, в котором Cy1 или Cy2 представляет собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, несущий свободную NH, с гетероарилгалидом, таким как необязательно замещенный 2-хлорпиридин, 2-хлорпиримидин или 4-хлорпиримидин, с получением соединения формулы I, в котором R или R представляет собой гетероарильную группу, такую как необязательно замещенная пиридиниловая или пиримидиниловая группа, присоединенная к N азетидинового, пирролидинового или пиперидинового кольца; (4) окисление соединения формулы I, в котором Cy или Cy представляет собой пиридиновое кольцо, перкислотой, такой как m-CPB A, до соответствующего N-оксида пиридина формулы I; (5) восстановление соединения формулы I, в котором R, R, R или R представляет собой -C(=O)OR или (C–C)алкил, замещенный -C(=O)OR, гидридным восстанавливающим агентом, таким как NaBH, NaBH/CaCh или LiBH, с получением соединения формулы I, в котором R, R, R или R представляет собой (C–C)алкил, замещенный OH; (6) гидролиз соединения формулы I, в котором R, R, R или R представляет собой -C(=O)OR или (C–C)алкил, замещенный -C(=O)OR, а R представляет собой (C–C)алкил, гидроксидом щелочного металла с образованием соединения формулы I, в котором R, R, R или R представляет собой -C(=O)OH или (C–C)алкил, замещенный -C(=O)OH; (7) реакцию соединения формулы I, в котором R, R, R или R представляет собой -C(=O)OH или (C–C)алкил, замещенный -C(=O)OH, с амином RRNH в условиях, обеспечивающих образование пептидной связи, с получением соединения формулы I, в котором R, R, R или R представляет собой -C(=O)NRR или (C–C)алкил, замещенный -C(=O)NRR; (8) окисление соединения формулы I, в котором Cy и/или Cy замещен R или R, который представляет собой -SR, перкислотой, такой как m-CPB A, с получением соединения формулы I, в котором R и/или R представляет собой -S(O)kR, где k равно 1 или 2.
110
2
4
2
2
В восьмом процессе бензимидазолкарбоновые кислоты формулы 100, которые являются предшественниками соединений формулы I, получают в четыре этапа. Амин формулы 155 и галогеннитроэфир формулы 160, в котором R представляет собой F или Cl, взаимодействуют в присутствии органического основания, такого как i-PrNEt, с получением нитроанилина формулы 165. Нитрогруппу формулы 165 восстанавливают с использованием, например, цинковой пыли в присутствии NHCl, металлического порошка в HOAc, SnCl или H в присутствии палладия на углеродной подложке, с получением диаминоэфира формулы 170. Диаминоэфир 170 преобразуют в сложный эфир бензимидазола 175 с использованием процедур, описанных в третьем процессе. Наконец, сложный эфир в 175 гидролизуют с помощью гидроксида щелочного металла с получением 100.
110
2
3
В девятом процессе аминобензимидазолы формулы 110, которые являются предшественниками соединений формулы I, получают в четыре этапа. Амин 155 взаимодействует с нитробензолом 180, в котором R представляет собой F или Cl, с получением нитроанилина 185. Восстановление 185 с использованием, например, SnCl, приводит к образованию диамина 190. Диамин 190 преобразуют в бромбензимидазол 195 с использованием процедур, описанных в третьем процессе. Бромбензимидазол 195 преобразуют в аминобензимидазол 110 с использованием, например, NaN, CuI.
2
В десятом процессе диамины формулы 125, которые являются предшественниками соединений формулы I, получают в три этапа. Взаимодействие бензойных кислот формулы 200 с аминами формулы 105 в условиях, обеспечивающих образование пептидной связи, опосредованное, например, HATU, HBTU или EDC, приводит к получению амидов формулы 205. Взаимодействие 205 с амином формулы 155 приводит к получению нитроанилинов формулы 210, которые восстанавливают с использованием, например, SnCl, с получением диаминов 125.
В одиннадцатом процессе бензимидазолы формулы 145, которые являются предшественниками соединений формулы I, получают в три этапа. Диаминоэфир 215 взаимодействует с карбоновыми кислотами формулы 120, как описано в третьем процессе, с получением сложных эфиров бензимидазола формулы 220. Обработка сложных эфиров 220 гидроксидами щелочных металлов приводит к получению кислот формулы 225, которые взаимодействуют с аминами формулы 105 в условиях, обеспечивающих образование пептидной связи, опосредованных, например, HATU, HBTU или EDC, с получением амидов формулы 145.
Примеры способов ЖХ-МС включают:
Способ I
Система ВЭЖХ:
Waters ACQUITY
Колонка:
Waters ACQUITY CSH™ C18 1,7 мкМ
Защитная колонка:
Waters Assy. Frit, 0,2 мкМ, 2,1 мм.
Темп. колонки:
Подвижная фаза: A —
TFA : вода (1 : 1000, об. : об.)
B —
TFA : ACN (1 : 1000, об. : об.)
Программа градиента:
Время (мин)
B%
0
5
1,9
95
2,20
95
2,21
5
Скорость потока:
0,65 мл/мин
Параметры масс-спектрометра
Масс-спектрометр
Waters SQD
Ионизация
Положительная ионизация электрораспылением (ESI)
Режим
Сканирование (100–1400 m/z каждые 0,2 секунды)
Напряжение на капилляре при электрораспылении:
3,5 кВ
Напряжение на конусе при электрораспылении:
25 В
Исходная температура
120 °C
Температура осушения:
500 °C
Поток осушающего газа:
азот
Настройка 650 (л/ч)
Поток газа в конусе:
азот
Настройка 50 (л/ч)
Способ 2
10-80AB_2MIN
Колонка
Xtimate C18 2,1 * 30 мм, 3 мкм
Подвижная фаза
A — вода (4 л) + TFA (1,5 мл)
B — ацетонитрил (4 л) + TFA (0,75 мл)
ВРЕМЯ (мин)
B%
0
10
0,9
80
1,5
80
1,51
10
2
10
Расход
1,2 мл/мин
длина волны
УФ 220 нм
Температура термостата
Способ 3
5-95 AB_1.5MIN
Колонка
MERCK, RP-18e 25-2 мм
A — вода (4 л) + TFA (1,5 мл)
B — ацетонитрил (4 л) + TFA (0,75 мл)
ВРЕМЯ (мин)
B%
Подвижная фаза
0
5
0,7
95
1,1
95
1,11
5
1,5
5
Расход
1,5 мл/мин
длина волны
УФ 220 нм
Температура термостата
Ионизация для МС
ESI
Получение предшественников соединений формулы I
Карбоновые кислоты AC1–AC6 приобретали:
Получение I
2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота (AC7)
Этап 1
2
2
К смеси трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0,39 ммоль) в безводном CHCl (3 мл) по каплям добавляли HCl/диоксан (1 мл, 4 н.). Смесь перемешивали при 10 °C в течение 2 ч. ТСХ показала, что исходный материал был израсходован. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной хлороводородной соли метил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата (75 мг, 99%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.
Этап 2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
4
3
1
H ЯМР
К смеси неочищенной хлороводородной соли метил-2-(пиперидин-4-ил)ацетата (34 мг, 0,18 ммоль) в безводном CHCl (2 мл) добавляли EtN (88 мг, 0,88 ммоль). Смесь перемешивали при 0 °C в атмосфере N в течение 10 мин. Добавляли MsCl (30 мг, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при 0 °C в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1/2) показала наличие нового пятна. Смесь гасили HO (10 мл) и экстрагировали CHCl (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали HO (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетата (41 мг, 99%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.  (CDCl 400 МГц): δ 3,80 (д, J = 12,4 Гц, 2H), 3,69 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 2,71–2,65 (м, 2H), 2,30 (д, J= 7,2 Гц, 2H), 1,92–1,90 (м, 1H), 1,85 (д, J = 14,0 Гц, 2H), 1,42–1,33 (м, 2H)
Этап 3
2
2
2
2
2
2
2
2
4
3
1
H ЯМР
К смеси неочищенного метил-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетата (20 мг, 0,085 ммоль) в MeOH/HO/CHCl (2 мл, об./об./об. = 1/1/1) добавляли LiOH HO (18 мг, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 4 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1/5) показала, что исходный материал был израсходован. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали 2 н. раствором HCl (5 мл) и экстрагировали CHCl (3 х 5 мл). Объединенные органические слои промывали HO (5 мл) и солевым раствором (5 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты (15 мг, 80%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.  (CDCl 400 МГц): δ 3,81 (д, J = 12,0 Гц, 2H), 3,78 (с, 3H), 2,72–2,66 (м, 2H), 2,34 (д, J= 6,4 Гц, 2H), 1,98–1,85 (м, 3H), 1,42–1,30 (м, 2H).
Получение 2
2-(4-(2-этокси-2-оксоэтил)фенил)уксусная кислота (AC8)
и
2,2'-(1,4-фенилен)ацетоуксусная кислота (AC9)
2
2
2
4
1
К перемешанному раствору диэтил-2,2’-(1,4-фенилен)диацетата (950 мг, 3,8 ммоль) в EtOH/THF/ HO 3 : 1 : 1 (50 мл) добавляли LiOH- HO (200 мг, 4,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали. Водный остаток разбавляли водой (10 мл), промывали простым эфиром (60 мл) и подкисляли конц. HCl. Кислый раствор экстрагировали простым эфиром (2 x 50 мл). Эти простые эфирные экстракты объединяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением белого твердого вещества. H ЯМР показала наличие смеси ~ 2 : 1 желательного моноэфира (AC8, R = Et) и двухосновной кислоты (AC9, R = H), которую использовали без дополнительной очистки.
Получение 3
2-(4-(этилтио)фенил)-2-оксоуксусная кислота (AC10)
Указанное в заголовке соединение получают из этил-2-(4-(этилтио)фенил)-2-оксоацетата (Matrix Scientific) в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для AC8.
Следующие амины приобретали.
Получение 4
(4-(пропилсульфонил)фенил)метанамин (AM3)
Этап 1
2
4
3
1
H ЯМР
К смеси 4-фторбензонитрила (1,1 г, 9 ммоль) в безводном DMF (20 мл) добавляли пропан-1-тиолят натрия (1 г, 10 ммоль). Смесь перемешивали при 0 °C в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3 х 20 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 4-(пропилтио)бензонитрила (1,6 г, 100%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.  (CDCl 400 МГц): δ 7,51 (д, J= 4,8 Гц, 2H), 7,28 (д, J= 4,8 Гц, 2H), 2,95 (т, J= 7,6 Гц, 2H), 1,76–1,69 (м, 2H), 1,06 (т, J= 4,0 Гц, 3H).
Этап 2
2
2
2
3
1
H ЯМР
К смеси неочищенного 4-(пропилтио)бензонитрила (1 г, 5,6 ммоль) в MeOH (10 мл) и HO (2 мл) добавляли оксон (6,9 г, 11,2 ммоль). Смесь перемешивали при 16 °C в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1/1) показала, что реакция была завершена. Смесь сразу же лиофилизировали. Затем смесь растворяли в CHCl (30 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 4-(пропилсульфонил)бензонитрила (500 мг, 42%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.  (CDCl 400 МГц): δ 8,04 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 7,88 (д, J = 5,2 Гц, 2H), 3,11 (т, J= 5,4 Гц, 2H), 1,78–1,72 (м, 2H), 1,02 (т, J= 12 Гц, 3H).
Этап 3
4
2
К смеси неочищенного 4-(пропилсульфонил)бензонитрила (100 мг, 0,48 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли LiAlH (0,95 мл, 0,95 ммоль, 1 M в THF) при 0 °C в атмосфере N. Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. ТСХ (EtOAc) показала, что реакция была завершена. Смесь гасили водой (0,04 мл) и водн. раствором NaOH (0,04 мл, 10%) при 0 °C. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (EtOAc) с получением (4-(пропилсульфонил)фенил)метанамина (25 мг, 24%) в виде желтого масла.
Получение 5
(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)метанамин (AM4)
Это соединение получают в соответствии с процедурой, аналогичной описанной для AM5.
Получение 6
(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метанамин (AM5)
Этап 1
2
4
4
R
3
+
1
H ЯМР
В высушенную над пламенем горелки колбу с магнитным якорем добавляли трет-бутил-((5-бромпиридин-2-ил)метил)карбамат (2,92 г, 10,2 ммоль), натриевую соль этансульфиновой кислоты (2,36 г, 20,3 ммоль), L-пролин (234 мг, 2,03 ммоль), йодид меди (I) (194 мг, 1,02 ммоль) и гидроксид натрия (81,3 мг, 2,03 ммоль). Колбу продували N, затем добавляли DMSO (35 мл). Реакционную смесь нагревали до 110 °C и перемешивали в течение 15 ч. Затем колбу охлаждали, а смесь разделяли между EtOAc (150 мл) и насыщ. водн. раствором NHCl (150 мл). Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным MgSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование 35% EtOAc в гексанах, градиент до 60%) с получением 1,81 г трет-бутил-((5-бромпиридин-2-ил)метил)карбамата (59%). ЖХ-МС t = 0,74 мин при хроматографии в течение 1 мин, МС (ESI) m/z 301,4 [M + H].  (CDCl, 400 МГц): δ 9,02 (дд, J= 0,8 Гц, 2,0 Гц, 1H), 8,15 (дд, J= 2,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,49 (дд, J = 0,8 Гц, 8,4 Гц, 1H), 5,49 (уширенный с, 1H), 4,55 (д, J = 7,0 Гц, 2H), 3,15 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,31 (т, J= 7,2 Гц, 3H).
Этап 2
R
3
+
1
H ЯМР
К раствору трет-бутил-((5-бромпиридин-2-ил)метил)карбамата (1,81 г, 6,03 ммоль) в MeOH (40 мл) по каплям в течение 5 мин при 0 °C добавляли ацетилхлорид (4,30 мл, 60,3 ммоль). Раствору позволяли прогреться до к. т. и перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1,64 г (5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метанамина бис-гидрохлорида (-100%). ЖХ-МС t = 0,25 мин при хроматографии в течение 1 мин, МС (ESI) m/z 201,2 [M + H].  (CDOD, 400 МГц): δ 9,09 (д, J= 1,2 Гц, 1H), 8,35 (дд, J = 2,4 Гц, 8,4 Гц, 1H), 7,49 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,31 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 1,26 (т, J = 7,2 Гц, 3H).
Получение 7
(R)-2-амино-2-(4-(метилсульфонил)фенил)этанол (AM7.1)
Данное соединение получали с использованием процедур, аналогичных описанным для AM8.1, используя MeI вместо EtBr на этапе 1.
Получение 8
(S)-2-амино-2-(4-(метилсульфонил)фенил)этанол (AM7.2)
Данное соединение получали в соответствии с процедурами, аналогичными описанным для AM8.1, используя метилйодид вместо EtBr на этапе 1 и (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид на этапе 4.
Получение 9
(R)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанол (AM8.1)
Этап 1: (4-бромфенил)(этил)сульфан
1
H ЯМР
3
Смесь 4-бромбензотиола (50 г, 0,26 моль), бромэтана (58 г, 0,53 моль) и триэтиламина (78 г, 0,78 моль) в ацетонитриле (1 л) перемешивали с обратным холодильником в течение 17 ч. Смесь охлаждали до к. т. и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование петролейным эфиром) с получением (4-бромфенил)(этил)сульфана (55 г, 96%) в виде масла.  (CDCl, 400 МГц): δ 7,40–7,42 (дд, J= 6,4, 2,0 Гц, 2H), 7,18–7,20 (дд, J = 6,4, 2,0 Гц, 2H), 2,91–2,96 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 1,30–1,33 (т, 7 = 7,2 Гц, 3H).
Этап 2: 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этанол
2
2
2
2
4
2
4
3
1
H ЯМР
К раствору этан-1,2-диола (110 г, 1,77 моль) в безводном CHCl (1,1 л) добавляли триэтиламин (215,2 г, 296 мл, 2,13 моль) при к. т. Смесь охлаждали до 0 °C, затем по каплям в течение 1 ч добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (267,1 г, 1,77 моль), растворенный в CHCl (300 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NHCl (400 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали MTBE (2 х 400 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме, а остаток повторно растворяли в MTBE (400 мл). Слой MTBE промывали водой (2 x 500 мл) и солевым раствором (500 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этанола (280 г, 90%) в виде светлого масла, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.  (CDCl, 400 МГц): δ 3,64–3,66 (м, 2H), 3,57–3,60 (м, 2H), 0,85 (с, 9H), 0,02 (с, 6H).
Этап 3: 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегид
2
2
2
2
3
2
4
3
1
H ЯМР
К раствору CHCl (1,8 л), охлажденному до -30 °C, по каплям добавляли оксалилхлорид (79,2 г, 52,8 мл, 624 ммоль). Смесь охлаждали до -78 °C, затем по каплям добавляли DMSO (62,5 г, 88,5 мл, 1,25 ммоль). После добавления смесь перемешивали при -78 °C в течение 30 мин. Медленно при -78 °C добавляли раствор 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этанола (100 г, 567 ммоль), растворенного в CHCl (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78 °C в течение 1 ч. По каплям при -78 °C добавляли триэтиламин (287 г, 395 мл, 2,84 ммоль). Смесь перемешивали при -78 °C в течение 30 мин, а затем при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь промывали водой (1 л), 1 н. HCl (2 x 1 л), насыщ. водн. раствором NaHCO (1 л) и солевым раствором (1 л). Органический слой сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегида (98,5 г, 99,8%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.  (CDCl, 400 МГц): δ 9,70 (с, 1H), 4,22 (с, 2H), 0,93 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
Этап 4: (R,E)-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид
2
2
2
2
2
2
4
3
1
H ЯМР
Смесь 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)ацетальдегида (93,5 г, 0,54 моль), (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (78,8 г, 0,65 моль) и сульфата меди (II) (215 мг, 1,35 моль) в безводном CHCl (1,5 л) перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили HO (800 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали CHCl (2 x 1 л). Объединенные органические слои промывали водой (1 л) и солевым раствором (1 л), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование смесью петролейного эфира с EtOAc в соотношении 8 : 1) с получением (R,E)-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (38,5 г, 26%) в виде желтого масла.  (CDCl, 400 МГц): δ 7,96–7,97 (т, J = 3,2 Гц, 1H), 4,44–4,45 (д, 7 = 2,8 Гц, 2H), 1,11 (с, 9H), 0,00 (с, 6H).
Этап 5: (R)-N-((R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-(этилтио)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
4
2
4
3
R
R
1
+
H ЯМР
К раствору (4-бромфенил)(этил)сульфана (28,9 г, 133,1 ммоль) в безводном THF (500 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (73 мл, 181,5 ммоль, 2,5 М в гексанах) при -78 °C. Смесь перемешивали при -78 °C в течение 30 мин. Раствор (R,E)-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (33,5 ммоль, 121 ммоль) в безводном THF (100 мл) добавляли к реакционной смеси при -78 °C. Смесь перемешивали при -78 °C в течение 2 ч, затем позволяли прогреться до к. т. и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NHCl (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3 x 300 мл). Объединенный органический слой промывали водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование смесью петролейного эфира с EtOAc = 15 : 1) три раза с получением (R)-N-((R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-(этилтио)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (22 г, 44%) в виде желтого масла.  (CDCl, 400 МГц): δ 7,21–7,24 (д, J =1,2 Гц, 2H), 7,18–7,21 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 4,42–4,45 (дд, 7= 8,8, 2,4 Гц, 1H), 4,21 (уш. с, 1H), 3,69–3,73 (дд, 7 = 10,4, 4,4 Гц, 1H), 3,51–3,56 (т, 7= 9,6 Гц, 1H), 2,87–2,92 (кв., 7 = 7,6 Гц, 2H), 1,25–1,29 (т, 7 = 7,2 Гц, 3H), 1,18 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,02 (с, 6H). ЖХ-МС Способ 3 t = 1,010 мин МС (ESI) m/z 437,9 [M+Na]. СФХ для разделения изомеров t = 3,607 и 4,014 мин при 12-минутной хроматографии (AD-H_5_5_40_2.3 5 ML), энантиомерный избыток (ЭИ) = 90,85%.
Этап 6: (R)-2-амино-2-(4-(этилтио)фенил)этанол
2
2
R
+
К раствору (R)-N-((R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(4-(этилтио)фенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (22 г, 52,9 ммоль) в CHCl (250 мл) добавляли HCl (26,5 мл, 4 н. в диоксане) при 0 °C. Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. ЖХ-МС показала отсутствие исходного материала. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной хлороводородной соли (R)-2-амино-2-(4-(этилтио)фенил)этанола (12,3 г, 100%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС t = 1,226 мин при хроматографии 0-30AB_2 мин (Xtimate 3 мкм, C18, 2,1 * 30 мм), МС (ESI) m/z 180,9 [M-OH].
Этап 7: (R)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанол
2
3
2
2
2
2
R
R
2
+
1
H ЯМР
К смеси (R)-2-амино-2-(4-(этилтио)фенил)этанола (15,2 г, 65,0 ммоль) в метаноле (200 мл) по каплям добавляли раствор реагента оксона (80,0 г, 130,0 ммоль) в воде (200 мл) при 0 °C. Смесь перемешивали при к. т. в течение 1,5 ч. ЖХ-МС показала отсутствие исходного материала. Смесь фильтровали и удаляли метанол при пониженном давлении. Водную фазу экстрагировали EtOAc (2 x 80 мл), затем водный слой ощелачивали до рН = 8–9 посредством добавления по частям карбоната натрия при 0 °C, затем данный раствор лиофилизировали (содержал NaCO). Твердое вещество растворяли в CHCl : MeOH (3 : 1, 600 мл) и перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование смесью CHCl : MeOH в соотношении от 1 : 0 до 4 : 1) с получением (R)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанола (11,5 г, 77%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС t = 0,738 мин при хроматографии 0-30CD_POS (Xtimate ODS 2,1 * 30 мм, 3 мкм), МС (ESI) m/z 230,1 [M+H]. СФХ для разделения изомеров t = 6,99 мин при 30-минутной хроматографии (CD-PH_10-80_B_08 ML), ЭИ = 97,42%.  (DO, 400 МГц): δ 7,82–7,84 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,54–7,56 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 4,33– 4,35 (т, J= 6,4 Гц, 1H), 3,72–3,78 (м, 2H), 3,19–3,25 (кв., J= 7,6 Гц, 2H), 1,03–1,07 (т, J= 7,6 Гц, 3H).
Получение 10
Альтернативный вариант получения AM8.1:
Этап 1: 4-(этилсульфонил)бензальдегид
2
R
3
+
1
H ЯМР
К раствору 4-фторбензальдегида (24,6 г, 198 ммоль) в диметилсульфоксиде (60 мл) добавляли этансульфинат натрия (46 г, 396 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 125 °C в течение 20 ч. После охлаждения до к. т. реакционную смесь растирали с добавлением 350 мл HO. Продукт фильтровали, промывали двумя частями EtOH по 10 мл и высушивали в вакууме с получением 4-(этилсульфонил)бензальдегида в виде светло-желтого твердого вещества (31,2 г, выход 80%). ЖХ-МС t = 1,19 мин при хроматографии в течение 2 мин, МС (ESI) m/z 199,1 [M+H].  (CDCl) δ 10,14 (с, 1H), 8,09 (с, 4H), 3,16 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 1,30 (т, J = 7,2 Гц, 3H).
Этап 2: 2-(4-(этилсульфонил)фенил)оксиран
2
2
4
R
+
К раствору 4-(этилсульфонил)бензальдегида (10 г, 50,5 ммоль) в DMF (85 мл) при к. т. добавляли йодид триметилсульфония (11,9 г, 58,1 ммоль) с последующим добавлением порошка гидроксида калия (5,66 г, 101 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 20 мин, затем гасили HO (50 мл). Смесь тщательно нейтрализовали 1 н. раствором HCl (55 мл) и экстрагировали EtOAc (3 x 100 мл). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным NaSO и пропускали через слой силикагеля (элюирование EtOAc). Ее концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(4-(этилсульфонил)фенил)оксирана в виде желтого масла, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС t = 1,13 мин при хроматографии в течение 2 мин, МС (ESI) m/z 213,2 [M+H].
Этап 3: 2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этан-1-ол
2
2
2
4
R
R
3
+
+
1
H ЯМР
К раствору неочищенного 2-(4-(этилсульфонил)фенил)оксирана (50,5 ммоль) в CH3CN (200 мл) при 0 °C медленно добавляли концентрированную серную кислоту (5,4 мл, 101 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при к. т. в течение 1,5 ч. ЖХ-МС показала, что исходный материал был израсходован. К реакционной смеси добавляли HO (15 мл). Перемешивание продолжали при к. т. в течение 8 ч, затем при 45 °C в течение 10 ч. После охлаждения до комнатной температуры pH реакционной смеси доводили до 3–4 посредством добавления 1 н. раствора NaOH (90 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (100 мл). Затем органическую фазу экстрагировали HO (2 x 30 мл). После этого объединенные водные слои ощелачивали 1 н. раствором NaOH (110 мл) до рН = 9 и экстрагировали I-бутанолом (5 х 60 мл). Объединенный органический слой (состоящий из экстрактов 1-бутанола) сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Его сушили в высоком вакууме с получением неочищенного 2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этан-1-ола в виде практически белого твердого вещества. 4 г, выход 35% в 3 этапа. Промежуточное вещество 4-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-метил-4,5-дигидрооксазол: ЖХ-МС t = 0,77 мин, 0,81 мин при хроматографии в течение 2 мин, МС (ESI) m/z 254,26 [M+H]. 2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этан-1-ол: ЖХ-МС t = 0,61 мин при хроматографии в течение 2 мин, МС (ESI) m/z 230,21 [M+H].  (CDOD): δ 7,88 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 4,16–4,12 (м, 1H), 3,76–3,72 (м, 1H), 3,66–3,61 (м, 1H), 3,17 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 1,19 (т, J = 1,2 Гц, 3H).
Этап 4: соль мономиндальной кислоты 2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этан-1-ола
1
H ЯМР
3
К раствору 2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этан-1-ола (238 мг, 1,0 ммоль) в MeOH (3 мл) при 50 °C добавляли раствор (R)-миндальной кислоты (76 мг, 0,5 ммоль) в MeOH (1 мл). Полученному раствору позволяли медленно остыть до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 1 дня полученные кристаллы собирали вакуумной фильтрацией и сушили в высоком вакууме с получением соли мономиндальной кислоты в виде белого кристаллического вещества, 107 мг (выход 28%), ЭИ 92,5%.  (CDOD): δ 7,97 (д, J= 8,0 Гц, 2H), 7,71 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 7,46 (д, J= 8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J= 8,0 Гц, 2H), 7,31-7,27 (м, 2H), 7,25–7,22 (м, 1H), 4,42–4,42 (м, 1H), 3,92–3,89 (м, 1H), 3,81–3,77 (м, 1H), 3,21 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 1,21 (т, J = 7,2 Гц, 3H).
Получение 11
(S)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этанол (AM8.2)
Данное соединение получали в соответствии с процедурами, аналогичными описанным для AM8.1, используя (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид на этапе 4
Получение 12
(R)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)-2-фторфенил)этан-1-ол (AM9.1)
Данное соединение получали в соответствии с процедурами, аналогичными описанным для AM8.1, используя (4-бром-3-фторфенил)(этил)сульфан на этапе 5.
Получение 13
(R)-2-амино-2-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)этанол (AM10.1)
Данное соединение получали с использованием процедур, аналогичных описанным для AM11.1, используя NaSMe на этапе 1.
Получение 14
(S)-2-амино-2-(5-(метилсульфонил)пиридин-2-ил)этанол (AM10.2)
Данное соединение получали в соответствии с процедурами, аналогичными описанным для AM11.1, используя NaSMe на этапе 1 и (S,E)-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид на этапе 2.
Получение 15
(R)-2-амино-2-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)этанол (AM11.1)
Этап 1: 2-бром-5-(этилтио)пиридин
2
2
4
R
+
К смеси 2-бром-5-фторпиридина (6,28 г, 35,66 ммоль) в безводном DMF (60 мл) добавляли этантиолят натрия (3 г, 35,66 ммоль). Смесь перемешивали при 100 °C в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc 10/1) показала, что исходный материал не был полностью израсходован. К смеси добавляли дополнительное количество этантиолята натрия (0,9 г, 9,56 ммоль). Смесь перемешивали при 100 °C в течение 12 ч. Смесь гасили HO (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3 x 150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (400 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование петролейным эфиром/EtOAc 80/1) с получением 2-бром-5-(этилтио)пиридина (7,0 г, 90%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,717 мин, МС (ESI) m/z 217,6 [M+H].
Этап 2: (R)-N-((R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-(этилтио)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид
2
4
R
+
К раствору толуола (60 мл) по каплям добавляли н-BuLi (10,6 мл, 26,48 ммоль, 2,5 М в гексанах) при -78 °C; внутренняя температура не превышала -50 °C. Затем при -78 °C к реакционной смеси добавляли 2-бром-5-(этилтио)пиридин (3,85 г, 17,65 ммоль) в толуоле (10 мл); внутренняя температура не превышала -65 °C. Смесь перемешивали при -78 °C в течение 1 ч. При -78 °C к реакционной смеси добавляли раствор (R,E)-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,90 г, 17,65 ммоль) в толуоле (10 мл); внутренняя температура не превышала -60 °C. Смесь перемешивали при -78 °C в течение дополнительных 2 ч. Смесь гасили солевым раствором (150 мл) и экстрагировали при -78 °C с помощью EtOAc (3 x 150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (400 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюирование петролейным эфиром/EtOAc в соотношении от 10/1 до 3/1) с получением (R)-N-((R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(5-(этилтио)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3,0 г, 41%) в виде бледно-желтого масла. ЖХ-МС Способ 3 t = 1,014 мин, МС (ESI) m/z 417,2 [M+H].
Этап 3: (R)-2-амино-2-(5-(этилтио)пиридин-2-ил)этанол
Использовали процедуру, аналогичную этапу 6 получения 9.
Этап 4: (R)-2-амино-2-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)этанол
1
H ЯМР
Использовали процедуру, аналогичную этапу 7 получения 9.  (CD3OD, 400 МГц): δ 9,08 (с, 1H), 8,35 (дд, J = 2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,79 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 4,70 (т, J =5,6 Гц, 1H), 4,03 (дд, J = 4,8, 12,0 Гц, 1H), 3,91 (дд, J= 4,8, 11,6 Гц, 1H), 3,29 (кв., J =7,2 Гц, 2H), 1,25 (т, J= 7,2 Гц, 3H).
Получение 16
(S)-2-амино-2-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)этанол (AM11.2)
Данное соединение получали с использованием процедур, аналогичных описанным для AMlLI, используя (S,E)-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид на этапе 2.
Получение 17
Метил-2-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)сульфонил)ацетат (AM13)
Этап 1
2
2
3
2
2
2
2
2
2
4
К смеси трет-бутил-(пиперидин-4-илметил)карбамата (100 мг, 0,469 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли метил-2-(хлорсульфонил)ацетат (89 мг, 0,516 ммоль) и EtN (95 мг, 0,938 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1/1) показала наличие нового пятна, а ТСХ (CHCl/MeOH = 10/1) показала, что исходный материал был полностью израсходован. Смесь гасили HO (20 мл) и экстрагировали CHCl (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с использованием смеси петролейный эфир/EtOAc = 1/1 с получением метил-2-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)сульфонил)ацетата (100 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(CDCl 400 МГц): δ 4,70–4,59 (м, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,85 (д, J = 12,4 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,04 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,86 (дт, J = 2,0, 12,0 Гц, 2H), 1,78 (д, J = 10,4 Гц, 2H), 1,70–1,53 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,38–1,24 (м, 2H).
Этап 2
Раствор метил-2-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)сульфонил)ацетата (60 мг, 0,33 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли к смеси HCl/диоксан (3 мл, 4 М), а затем перемешивали при к. т. в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1/1) показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной хлороводородной соли метил-2-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)сульфонил)ацетата (36 мг, 73%) в виде желтого масла, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.
Получение 18
(R)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтан-1-амин (AM16)
Этап 1
2
2
4
3
1
H ЯМР
К NaH (87 г, 2179,08 ммоль, 60% в минеральном масле) в безводном THF (600 мл) по каплям добавляли (E)-бут-2-ен-1,4-диол (80 г, 907,95 ммоль) в безводном THF (200 мл) посредством капельной воронки в течение 20 мин в атмосфере N на бане лед/вода. Реакционную смесь перемешивали при 0–5 °C в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли CH3I (758 г, 5340,28 ммоль) в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 16–19 °C в течение 16 ч. ТСХ (петролейный эфир : EtOAc = 5 : 1) показала, что исходный материал был израсходован. Реакционную смесь охлаждали в бане лед/вода, гасили водой (100 мл), разводили EtOAc (1,5 л). Смесь промывали солевым раствором (3 х 500 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (E)-1,4-диметоксибут-2-ена (94,9 г, чистота 90%, 90%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.  (CDCl, 400 МГц): δ 5,71 (т, J= 3,6 Гц, 2H), 4,00 (д, J= 4,4 Гц, 4H), 3,33 (с, 6H).
Этап 2
2
2
2
2
Раствор (E)-1,4-диметоксибут-2-ена (86,9 г, 748,28 ммоль) в безводном CHCl (1 л) и безводном MeOH (0,5 л) барботировали озоном при -78 °C. После перемешивания реакционной смеси при -78 °C в течение 1 ч реакционная смесь становилась синей. Избыток озона удаляли посредством барботирования аргона через реакционную смесь. ТСХ (петролейный эфир : EtOAc = 5 : 1) показала, что исходный материал был израсходован. 2-Метоксиацетальдегид (неочищенный в CHCl и MeOH, 100%) использовали непосредственно на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
1
H ЯМР
К раствору вышеуказанного 2-метоксиацетальдегида (неочищенный в CHCl и MeOH, 748,28 ммоль) добавляли раствор (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (109 г, 897,93 ммоль) в безводном CHCl (500 мл) и CuSO4 (179 г, 1127,42 ммоль) в безводном CHCl (1,5 л) в атмосфере N. Реакционную смесь перемешивали при температуре 18–20 °C в течение 20 ч. ТСХ (петролейный эфир : EtOAc = 5 : 1) показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь фильтровали и отфильтрованный осадок промывали CHCl (3 x 1,5 л). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование смесью петролейный эфир : EtOAc в соотношении от 20 : 1 до 3 : 1) с получением (R,E)-N-(2-метоксиэтилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (47 г, чистота 92%, 35%) в виде коричневого масла.  (CDCl 400 МГц): δ 8,08 (т, J= 2,8 Гц, 1H), 4,32 (т, J= 3,6 Гц, 2H), 3,45 (с, 3H), 1,20 (с, 9H).
Этап 4
2
2
4
R
+
К раствору (4-бромфенил)(этил)сульфана (51,2 г, 235,8 ммоль) в безводном THF (1 л) по каплям добавляли н-BuLi (128,6 мл, 321,55 ммоль, 2,5 М в гексане) посредством капельной воронки в течение 30 мин при -78 °C в атмосфере N. После добавления реакционную смесь перемешивали при -78 °C в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор (R,E)-N-(2-метоксиэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (38 г, 214,37 ммоль) в безводном THF (300 мл) посредством капельной воронки в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78 °C в течение 1 ч. ТСХ (петролейный эфир : EtOAc = 2 : 1) показала, что исходный материал был израсходован. Смесь гасили насыщ. водн. раствором NH4Cl (100 мл). К смеси добавляли EtOAc (1,2 л), промывали солевым раствором (3 х 500 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование смесью петролейный эфир : EtOAc в соотношении от 10 : 1 до 2 : 3) с получением (R)-N-((R)-1-(4-(этилтио)фенил)-2-метоксиэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (9 г, чистота 93%) и смеси рацематов (R)-N-((R)-1-(4-(этилтио)фенил)-2-метоксиэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида и (R)-N-((S)-1-(4-(этилтио)фенил)-2-метоксиэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (35 г). Рацематы дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (нейтральная) с получением (R)-N-((R)-1-(4-(этилтио)фенил)-2-метоксиэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (18 г, чистота 99%, 40%) и (R)-Ν-((S)-1-(4-(этилтио)фенил)-2-метоксиэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (7,0 г, чистота 99%, 10%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС Способ 2 t = 1,306 мин, МС (ESI) m/z 316,2 [M+H].
Способ нейтральной препаративной ВЭЖХ
Подвижная фаза А: вода с 10 мМ NH4HCO3
Подвижная фаза B: CH3CN
Скорость потока: 150 мл/мин.
Детектирование: УФ 220 нм/254 нм
Колонка: Phenomenex Iuna C18 250 * 77 мм * 10 мкм
Температура колонки: 30 °C
Время в мин
%A
%B
0,00
80
20
30,00
36
64
31,00
0
100
40,00
0
100
Этап 5
2
2
2
R
3
+
К раствору (R)-N-((R)-1-(4-(этилтио)фенил)-2-метоксиэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (18,0 г, 57,05 ммоль) в безводном CHCl (400 мл) по каплям добавляли смесь HCl/диоксан (28,5 мл, 114,10 ммоль, 4,0 M в 1,4-диоксане) посредством капельной воронки в течение 10 мин в атмосфере N. Затем реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. ТСХ (петролейный эфир : EtOAc = 1 : 3) показала, что исходный материал был израсходован. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенной хлороводородной соли (R)-1-(4-(этилтио)фенил)-2-метоксиэтанамина (20 г, неочищенный, чистота 89,48%, 100%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС: t = 1,225 мин при хроматографии 0-60AB_2.0 мин (A — Xtimate ODS 2,1 * 30 мм, B — XBrige Shield RP18 2,1 * 50 мм), МС (ESI) m/z 195,2 [M-NH].
Этап 6
2
2
3
2
2
R
+
К раствору (R)-1-(4-(этилтио)фенил)-2-метоксиэтанамина (20 г, неочищенный, 57,05 ммоль) в MeOH (300 мл) по каплям добавляли раствор оксона (63 мг, 102,69 ммоль) в HO (500 мл) посредством капельной воронки в течение 30 мин при 0–5 °C на бане лед/вода. Затем реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. ЖХ-МС показала, что исходный материал был израсходован. Смесь охлаждали до температуры 0–5 °C в бане лед/вода в течение 10 мин, гасили насыщ. раствором NaSO (300 мл), подщелачивали до pH = 12–14, используя раствор NaOH 10% мас., и экстрагировали EtOAc (3 x 1 л). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 х 1,2 л), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование CHCl : MeOH = от 50 : 1 до 10 : 1) с получением (R)-1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-метоксиэтанамин (12,5 г, чистота 97%, 90%) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: t = 1,428 мин при хроматографии 0-60CD_POS_3.0 мин (A — Xtimate ODS 2,1 * 30 мм, B — XBrige Shield RP18 2,1 * 50 мм), МС (ESI) m/z 244,1 [M+H].
Получение 19
(R)-1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-метоксиэтан-1-амин (AM17)
Данное соединение получали с использованием процедур, аналогичных описанным для AM17
Получение 20
4-(аминоэтил)-N-метилпиперидин-1-сульфонамид (AM18)
Этап 1
2
2
2
2
2
2
4
3
1
H ЯМР
К смеси трет-бутил-(пиперидин-4-илметил)карбамата (30 мг, 0,141 ммоль) в CHCl (1 мл) добавляли метилсульфамоилхлорид (21 мг, 0,155 ммоль) и Et3N (43 мг, 0,423 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч в атмосфере N. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1/2) показала, что обнаружено новое крупное пятно. Смесь разбавляли CHCl (20 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с использованием смеси петролейный эфир/EtOAc = 1/2 с получением трет-бутил-((1-(N-метилсульфамоил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (35 мг, 81%) в виде желтого масла.  (CDC1 400 МГц): S 4,66–4,55 (м, 1H), 4,00–3,92 (м, 1H), 3,96 (д, J = 4,8 Гц, 2H), 3,03 (т, J= 6,4 Гц, 2H), 2,80–2,69 (м, 5H), 1,76 (д, J= 13,2 Гц, 2H), 1,62–1,55 (м, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,33–1,20 (м, 2H).
Этап 2
К раствору трет-бутил-((1-(N-метилсульфамоил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (35 мг, 0,114 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли HCl/диоксан (3 мл, 4 М). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1/2) показала, что исходный материал был полностью израсходован. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной хлороводородной соли 4-(аминометил)-N-метилпиперидин-1-сульфонамида (28 мг, 100%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.
Получение 21
2-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-N-метилацетамид (AM19)
Этап 1
2
2
3
2
2
2
2
2
2
4
К смеси трет-бутил-(пиперидин-4-илметил)карбамата (100 мг, 0,469 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли метил-2-(хлорсульфонил)ацетат (89 мг, 0,516 ммоль) и EtN (95 мг, 0,938 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc =1/1) показала наличие желательного пятна, а ТСХ (CHCl/MeOH = 10/1) показала, что исходный материал был полностью израсходован. Смесь гасили HO (20 мл) и экстрагировали CHCl (3 х 20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с использованием смеси петролейный эфир/EtOAc = 1/1 с получением метил-2-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)сульфонил)ацетата (100 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
H ЯМР
1
3
(CDCl 400 МГц): δ 4,70–4,59 (м, 1H), 3,93 (с, 2H), 3,85 (д, J = 12,4 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,04 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 2,86 (дт, J = 2,0, 12,0 Гц, 2H), 1,78 (д, J = 10,4 Гц, 2H), 1,70–1,53 (м, 1H), 1,44 (с, 9H), 1,38–1,24 (м, 2H).
Этап 2
2
2
2
К смеси метил-2-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)сульфонил)ацетата (100 мг, 0,286 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли LiOH HO (120 мг, 2,86 ммоль) и HO (1 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 5 ч. ТСХ (EtOAc) показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли HO (10 мл) и доводили до рН = 4–5 с помощью 1 н. раствора HCl. Водный слой экстрагировали EtOAc (3 х 15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным v, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 2-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин-1-ил)сульфонил)уксусной кислоты (96 мг, 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.
Этап 3
3
2
2
4
3
1
H ЯМР
К смеси неочищенного 2-((4-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)пиперидин 1-ил)сульфонил)уксусной кислоты (96 мг, 0,286 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли MeNH2HCl (38 мг, 0,572 ммоль), HATU (217 мг, 0,572 ммоль) и EtN (58 мг, 0,572 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч в атмосфере N. ТСХ (EtOAc) показала, что обнаружено новое пятно. Смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и промывали солевым раствором (3 х 30 мл). Органический слой сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с использованием EtOAc с получением трет-бутил-((1-((2-(метиламино)-2-оксоэтил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (65 мг, 65%) в виде бледно-желтого твердого вещества.  (CDCl 400 МГц): δ 6,47–6,39 (м, 1H), 4,60–4,50 (м, 1H), 3,80–3,70 (м, 4H), 3,03–2,94 (м, 2H), 2,82–2,70 (м, 5H), 1,75–1,68 (м, 2H), 1,61–1,57 (м, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,30–1,16 (м, 2H)/
Этап 4
К смеси трет-бутил-((1-((2-(метиламино)-2-оксоэтил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)карбамата (35 мг, 0,1 ммоль) в диоксане (0,5 мл) добавляли HCl/диоксан (2 мл, 4 M). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. ТСХ (EtOAc) показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной хлороводородной соли 2-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)сульфонил)-N-метилацетамида (28 мг, 100%) в виде желтого масла, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.
Получение 22
Метил-2-амино-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетат (AM21)
Этап 1
2
2
3
2
2
2
2
2
2
2
4
К раствору метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2 (пиперидин-4-ил)-ацетата (0,3 г, 1,1 ммоль) в безводном CHCl (6 мл) добавляли EtN (0,33 г, 3,3 ммоль) при 0 °C в атмосфере N. Затем по каплям добавляли MsCl (0,13 мл, 1,7 ммоль) при 0 °C в атмосфере N. После этого смесь перемешивали при 0 °C в течение 1,5 ч. ТСХ (CHCl/MeOH = 15/1) показала, что реакция завершена. В смесь добавляли ледяную воду (10 мл) при температуре 0 °C. Смесь экстрагировали CHCl (3 х 10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетата (360 мг, 93%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.
Этап 2
Используется процедура, аналогичная применяемой на этапе 2 получения AM26.
Получение 23
2-((4-(аминометил)пиперидин-1-ил)сульфонил)ацетамид (AM22)
4
2
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с процедурами, аналогичными применяемым для AM19, используя NHCl вместо MeNH.HCl на этапе 3.
Получение 24
Метил-(S)-3-амино-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропаноат (AM25)
Этап 1
3
2
R
К перемешанному раствору (S)-3-(4-бромфенил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (AstaTech, 990 мг, 2,88 ммоль) в MeOH (5 мл) и простом эфире (5 мл) добавляли 2 М MeSiCHN в гексанах (5 мл аликвотами по 1 мл в течение 2-минутных интервалов, 10 ммоль) до получения стойкого желтого раствора. Раствор перемешивали в течение 15 мин и по каплям добавляли ледяную HOAc до исчезновения желтой окраски и прекращения газообразования. Раствор концентрировали, а остаток очищали с помощью хроматографии на 12-граммовом картридже с силикагелем, элюируя градиентом EtOAc 0–50% с получением метил-(S)-3-(4-бромфенил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (890 мг, 86%) в виде воскообразного твердого вещества. ЖХ-МС 1,5-минутный способ t = 0,97 мин, m/z = 360, 358, 304, 302.
Этап 2
2
2
2
4
R
В колбу помещали метил-(S)-3-(4-бромфенил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноат (890 мг, 2,5 ммоль), NaSOEt (1,16 г, 10,0 ммоль), CuI (95 мг, 0,5 ммоль) и натриевую соль L-пролина (137 мг, 1,0 ммоль). Колбу закрывали колпачком и продували сухим N в течение 10 мин. Вводили шприцем сухой DMSO (6 мл) и смесь выдерживали при 100 °C в течение 1 дня. Смесь охлаждали, разбавляли EtOAc (100 мл), промывали водой (3 х 10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили над NaSO. После удаления растворителя оставалось масло (909 мг). Хроматографирование на 12-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 0–80% EtOAc в гексанах позволяло получать метил-(S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропаноат (494 мг, 53%). ЖХ-МС 1,5-минутный способ t = 0,80 мин, m/z = 316. Также был использован непрореагировавший исходный материал (147 мг, 16%).
Этап 3
Используется процедура, аналогичная применяемой на этапе 2 получения AM26.
Получение 25
2-амино-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этан-1-ол (AM26)
Этап 1
2
4
2
2
2
3
1
H ЯМР
К раствору CaCl (158 мг, 1,42 ммоль) в смеси THF/EtOH (1 мл, VTHF/VEtOH = 1/1) добавляли NaBH (108 мг, 2,84 ммоль) при температуре 0 °C в атмосфере N. Смесь перемешивали при 0 °C в течение 1 ч в атмосфере N. Затем к реакционной смеси при 0 °C добавляли неочищенный метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)ацетат (50 мг, 0,14 ммоль) в смеси THF/EtOH (1 мл, VTHF/VEtOH = 1/1). Смеси позволяли прогреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N. Смесь медленно гасили водой (10 мл) при 0 °C. Смесь непосредственно лиофилизировали, после чего добавляли EtOAc (30 мл). Смесь перемешивали при 25 °C в течение 1 ч и фильтровали. Осадок после фильтрования промывали EtOAc (2 х 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного трет-бутил-(2-гидрокси-1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этил)карбамата (45 мг, 98%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.  (CDCl 400 МГц): δ 4,92 (д, J= 9,2 Гц, 1H), 3,90–3,75 (м, 2H), 3,73–3,60 (м, 2H), 3,55–3,40 (м, 1H), 2,83 (уш. с, 1H), 2,77 (с, 3H), 2,68–2,55 (м, 2H), 1,95–1,76 (м, 2H), 1,75–1,66 (м, 1H), 1,42 (с, 9H), 1,42–1,30 (м, 2H).
Этап 2
2
2
3
1
H ЯМР
К раствору неочищенного трет-бутил (2-гидрокси-1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этил)карбамата (45 мг, 0,14 ммоль) в сухом CHCl (2 мл) добавляли HCl/диоксан (2 мл, 4 М) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли воду (5 мл). Смесь экстрагировали MTBE (3 х 5 мл). Водный слой непосредственно лиофилизировали с получением неочищенной хлороводородной соли 2-амино-2-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)этанола (36 мг, 100%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.  (CDOD 400 МГц): δ 3,90–3,80 (м, 2H), 3,75–3,70 (м, 2H), 3,20–3,05 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,85–2,70 (м, 2H), 1,95–1,80 (м, 3H), 1,60–1,40 (м, 2H).
Получение 26
Метил-2-((4-(аминометил)фенил)сульфонил)ацетат (AM27)
2
2
2
2
4
R
+
К раствору метил-2-((4-цианофенил)сульфонил)ацетата (10 мг, 0,042 ммоль) в безводном THF (1 мл) добавляли никель Ренея (20 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере H (0,2 МПа (30 фунтов/кв. дюйм)). ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 3/1) показала, что реакция была завершена. В смесь добавляли CHCl (10 мл) и фильтровали. Фильтрат сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-2-((4-(аминометил)фенил)сульфонил)ацетата (10 мг, 100%) в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС t = 1,702 мин при хроматографии 0-30 CD_3.0 мин (Xtimate ODS 2.1 * 30 мм, 3 мкм), МС (ESI) m/z 244,0 [M+H]
Получение 27
Этил-(R)-2-(2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этокси)ацетат (AM28)
Этап 1
2
4
2
4
R
+
К раствору (R)-N-((R)-1-(4-(этилтио)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (500 мг, 1,65 ммоль) и этил-2-бромацетата (551 мг, 3,30 ммоль) в безводном THF (10 мл) добавляли NaH (200 мг, 4,95 ммоль, 60% в минеральном масле) при 0 °C в атмосфере N. После добавления смесь перемешивали при 70 °C в течение 4 ч. ЖХ-МС показала, что исходный материал был полностью израсходован, а отношение продукт : побочный продукт для (2-((R)-2-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2-(4-(этилтио)фенил)этокси)уксусной кислоты) составлял 3 : 5. К смеси добавляли насыщ. раствор NHCl (6 мл) и экстрагировали EtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/EtOAc в соотношении = 1/1 с получением этил-2-((R)-2-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2-(4-(этилтио)фенил)этокси)ацетата (150 мг, 23,5%) в виде бледно-коричневого масла. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,780 мин, МС (ESI) m/z 387,9 [M+H]
Этап 2
2
2
К раствору этил-2-((R)-2-((R)-1,1-диметилэтилсульфинамидо)-2-(4-(этилтио)фенил)этокси)ацетата (150 мг, 0,088 ммоль) в безводном CHCl (1 мл) добавляли HCl/диоксан (1 мл, 4 М). Смесь перемешивали при 14 °C в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 1/1) показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной хлороводородной соли (R)-этил-2-(2-амино-2-(4-(этилтио)фенил)этокси)ацетата (150 мг, > 100%) в виде коричневого масла, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки.
Этап 3
2
2
2
3
R
+
К раствору неочищенной хлороводородной соли (R)-этил-2-(2-амино-2-(4-(этилтио)фенил)этокси)ацетата (неочищенная, 150 мг, 0,088 ммоль) в HO/MeOH (4 мл/2 мл) добавляли оксон (475 мг, 0,773 ммоль). Смесь перемешивали при 13 °C в течение 2 ч. ЖХ-МС показала, что большая часть вещества имела желательный МС. В смесь добавляли HO (15 мл) и NaSO (95 мг, 0,773 ммоль), п затем сразу же подвергали лиофилизации с получением неочищенного (R)-этил-2-(2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этокси)ацетата (670 мг, > 100%, с высоким содержанием солей) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,471 мин, МС (ESI) m/z 315,9 [M+H]
Получение 28
4-бензил-1-(трет-бутил)-5-(аминометил)-1,4-диазепан-1,4-дикарбоксилат (AM29)
Получение 29
2-(аминометил)-5-(этилсульфонил)фенол (AM30)
Получение диаминов
Получение 30
4-бром-N1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)бензол-1,2-диамин
Этап 1
2
2
4
Раствор (2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метанамина (265 мг, 1,4 ммоль), 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (0,17 мл, 1,4 ммоль) и i-PrNEt (0,53 мл, 2,9 ммоль) в EtOH (7 мл) перемешивали при к. т. течение 2 ч и при 50 °C в течение 17 ч. Смесь концентрировали. Остаток поглощали EtOAc (90 мл), промывали 5% водн. раствором HCl (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и высушивали над NaSO. Удаление растворителя позволяло получать неочищенный 4-бром-N-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-нитроанилин (820 мг) в виде желтого твердого вещества.
Этап 2
2
2
3
2
4
R
Перемешанную смесь неочищенного 4-бром-N-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-нитроанилина (820 мг, ≤ 1,4 ммоль) и SnCl (1,08 г, 5,7 ммоль) в сухом DMF (10 мл) нагревали при 80 °C в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество SnCl (1,08 г, 5,7 ммоль) и продолжали нагревание в течение 0,5 ч. После охлаждения добавляли насыщ. водн. NaHCO (10 мл), а затем целит. Смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали через дополнительное количество целита, промывая EtOAc. Фильтрат промывали солевым раствором, сушили над NaSO и выпаривали при вращении с получением коричневого масла. Хроматографирование на 12-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 0–100% EtOAc в гексанах позволяло получать 4-бром-N1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)бензол-1,2-диамин (305 мг, 60% за два этапа). ЖХ-МС Способ 1 t = 1,89 мин, m/z = 359, 357.
Получение 31
Метил-3-амино-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоат
Этап 1
2
2
4
R
К перемешанному раствору (2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метанамина (PharmaBlock, 2,98 г, 15,9 ммоль) и метил-4-фтор-3-нитробензоата (CombiBlocks, 3,33 г, 16,7 ммоль) в MeOH (80 мл) добавляли i-PrNEt (6 мл, 33,5 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 суток. Образовывался густой желтый осадок. Смесь концентрировали, а остаток поглощали 5% водн. раствором HCl (50 мл) и EtOAc (100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором (20 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного метил-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)-3-нитробензоата (6,07 г, 104%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС 2,5-минутный способ t =1,88 мин, m/z=367.
Этап 2
2
R
Раствор метил-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)-3-нитробензоата (5,88 г, 16,1 ммоль) в смеси EtOAc/EtOH 2 : 1 (150 мл) перемешивали в атмосфере H (1 атм, баллон) в присутствии 10% Pd на углеродной подложке (250 мг) в течение 4 ч. Смесь фильтровали через целит, промывая EtOAc. Фильтрат концентрировали с получением твердого вещества (6,69 г). Хроматографирование на 80-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 0–60% EtOAc в гексанах позволяло получать метил-3-амино-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоат (4,75 мг, 87%) в виде почти белого твердого вещества. ЖХ-МС 2,5-минутный способ t =1,56 мин, m/z = 337.
Альтернативный этап 2
2
2
2
2
4
R
+
К раствору метил-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)-3-нитробензоата (7,2 г, 19,7 ммоль) в HO/MeOH/THF (120 мл, об./об./об.= 1 : 1 : 1) добавляли Zn (12,8 г, 197 ммоль) и NH4Cl (10,4 г, 197 ммоль). Смесь перемешивали при 22 °C в течение 45 мин. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc = 5/1) показала, что реакция была завершена. В смесь добавляли CHCl (100 мл) и фильтровали. Фильтрат сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением метил-3-амино-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоата (6,6 г, 99%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,708 мин, МС (ESI) m/z 336,9 [M+H]
2
2
2
Указанные ниже диамины получали в соответствии с аналогичными процедурами с использованием соответствующего амина Cy-L-NH вместо (2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метанамина на этапе 1.
L2
Cy2
CH<sub>2</sub>
2,3-дигидробензофуран-7-ил
CH<sub>2</sub>
бензо[d][1,3]диоксол-4-ил
CH<sub>2</sub>
3,5-диметоксифенил
CH<sub>2</sub>
4-метокси-3-цианофенил
CH<sub>2</sub>
4-(трифторметокси)фенил
CH<sub>2</sub>
4-цианофенил
CH<sub>2</sub>
6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил
CH<sub>2</sub>
2-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-8-ил
CH<sub>2</sub>
3-метоксифенил
CH<sub>2</sub>
2-метоксипиридин-4-ил
CH<sub>2</sub>
3-цианофенил
CH<sub>2</sub>
2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил
<img file="00000064.jpg" he="18" wi="17" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-цианофенил
(S)-CHMe
3-цианофенил
(R)-CHMe
3-цианофенил
CH<sub>2</sub>
2-фтор-5-цианофенил
CH<sub>2</sub>
бензофуран-4-ил
CH<sub>2</sub>
1Н-индазол-4-ил
CH<sub>2</sub>
3-(метоксикарбонил)фенил
CH<sub>2</sub>
1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил
CH<sub>2</sub>
2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил
CH<sub>2</sub>
2-(трифторметокси)фенил
CH<sub>2</sub>
(3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил
CH<sub>2</sub>
(2R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил
CH<sub>2</sub>
3-(трифторметокси)фенил
CH<sub>2</sub>
2-метокси-3-(трифторметил)фенил
CH<sub>2</sub>
1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил
CH<sub>2</sub>
3-цианофенил
CH<sub>2</sub>
3-(дифторметокси)фенил
CH<sub>2</sub>
1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-ил
CH<sub>2</sub>
3-(трифторметокси)-5-метоксифенил
(S)-CHMe
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
CH<sub>2</sub>
6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридин-3-ил
CH<sub>2</sub>
2,3-диметоксифенил
(R)-CHMe
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
Получение 32
3-амино-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-4-((2-фтор-3-метоксибензил)амино)бензамид
Этап 1
2
2
2
3
2
4
R
К перемешанному раствору 4-фтор-3-нитробензойной кислоты (0,47 г, 2,5 ммоль), AM2 (0,47 г, 2,4 ммоль) и i-PrNEt (1,4 мл, 7,8 ммоль) в CHCl (20 мл) добавляли HATU (1,5 г, 3,9 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч, а затем концентрировали. Остаток поглощали EtOAc (90 мл), промывали 5% водн. раствором HCl в (2 х 10 мл), насыщ. водн. раствором NaHCO (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили над NaSO. После удаления растворителя оставалась желтая пена (1,72 г). Хроматографирование на 40-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 20–100% EtOAc в гексанах позволяло получать N-(4-(этилсульфонил)бензил)-4-фтор-3-нитробензамид (1,08 г, %) в виде клейкого твердого вещества. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,44 мин, m/z = 367.
Этап 2
2
3
2
4
R
Смесь N-(4-(этилсульфонил)бензил)-4-фтор-3-нитробензамида (99 мг, 0,27 ммоль), 2-фтор-3-метоксибензиламина (52 мг, 0,34 ммоль), i-PrNEt (0,15 мл, ), 82 ммоль) и i-PrOH (1 мл) нагревали на масляной бане при 60 °C в течение 16 ч. Смесь разводили EtOAc (90 мл), промывали 5% водным раствором HCl (10 мл) и смесью водн. раствора NaHCO с солевым раствором 1 : 1 (10 мл) и сушили над NaSO. Концентрирование позволяло получать неочищенный N-(4-(этилсульфонил)бензил)-4-((2-фтор-3-метоксибензил)амино)-3-нитробензамид (130 мг) в виде желтого масла. ЖХ-МС Способ 1 t =1,67 мин, m/z=502.
Этап 3
2
R
Раствор неочищенного N-(4-(этилсульфонил)бензил)-4-((2-фтор-3-метоксибензил)амино)-3-нитробензамида (26 мг, 52 моль) в EtOAc (10 мл) перемешивали в атмосфере H (баллон 0,1 МПа (1 атм)) в присутствии 10% Pd на углеродной подложке (кол-во катализатора) в течение 45 мин. Раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 3-амино-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-4-((2-фтор-3-метоксибензил)амино)бензамида (16 мг) в виде желтого масла. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,36 мин, m/z = 472.
2
2
2
Следующие соединения получают в соответствии с аналогичными процедурами с использованием соответствующего амина Cy-L-NH вместо 2-фтор-3-метоксибензиламина на этапе 2.
L2
Cy2
CH<sub>2</sub>
1-метил-1H-индазол-7-ил
CH<sub>2</sub>
4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил
CH<sub>2</sub>
2-метил-2H-индазол-7-ил
CH<sub>2</sub>
1,2-диметил-1H-бензо[d]имидазол-7-ил
CH<sub>2</sub>
1-метил-1H-индазол-4-ил
CH<sub>2</sub>
1Н-индазол-7-ил
CH<sub>2</sub>
2-метил-2H-индазол-4-ил
CH<sub>2</sub>
6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридин-3-ил
CH<sub>2</sub>
1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил
CH<sub>2</sub>
1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил
CH<sub>2</sub>
бензо[d]оксазол-4-ил
CH<sub>2</sub>
2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил
(R)-CHMe
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
CH<sub>2</sub>
фенил
Получение бензимидазолов
Получение 33
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-амин
Этап 1
3
2
4
R
Раствор 4-бром-N1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)бензол-1,2-диамина (305 мг, 0,85 ммоль) в TFA (5 мл) нагревали при 70 °C в течение 2 ч и концентрировали. Остаток поглощали EtOAc (90 мл), промывали насыщ. водн. NaHCO (10 мл) и солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением масла (283 мг). Хроматографирование на 12-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 0–100% EtOAc в гексанах позволяло получать 5-бром-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол (138 мг, 37%) в виде масла. ЖХ-МС Способ 1 t = 2,03 мин, m/z = 437, 435.
Этап 2
3
2
2
4
R
В колбу помещали 5-бром-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол (40 мг, 0,09 ммоль), CuI (22 мг, 0,12 ммоль), Na2CO3 (15 мг, 0,14 ммоль), NaN (15 мг, 0,23 ммоль) и DMEDA (17,5 мкл, 0,16 ммоль). Колбу герметично закрывали колпачком и продували N в течение 5 мин. Сухой DMSO (1 мл) вводили с помощью шприца и смесь нагревали при 110 °C в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь разводили EtOAc (80 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили над NaSO. Удаление растворителя позволяло получать масло (37 мг), которое очищали посредством хроматографии на 12-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 0–100% EtOAc в гексанах с получением 1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-амина (27 мг, 79%) в виде масла. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,48 мин, m/z = 372.
Получение 34
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота
Этап 1
3
2
2
2
3
2
4
R
Перемешанный раствор метил-3-амино-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоат (290 мг, 0,86 ммоль) в CFCOH (5 мл) при 70 °C в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаток поглощали CHCl (70 мл), промывали смесью солевой раствор/насыщ. водн. раствор NaHCO 9 : 1 (10 мл) и сушили над NaSO. После удаления растворителя оставалось масло (368 мг). Хроматографирование на 12-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 0–100% EtOAc в гексанах позволяло получать метил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (292 мг, 82%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,81 мин, m/z = 415.
Этап 2
2
2
2
4
R
К перемешанному раствору метил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (292 мг, 0,70 ммоль) в смеси MeOH/THF/HO в соотношении 2 : 1 : 1 (8 мл) добавляли LiOH.HO (93 мг, 2,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали. Остаток разделяли между EtOAc (90 мл) и 5% водн. раствором HCl (10 мл). Органический слой сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенной 1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (306 мг, 108%) в виде твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,63 мин, m/z = 401.
Следующие бензимидазолкарбоновые кислоты получают с использованием аналогичных процедур.
L<sup>2</sup>
Cy<sup>2</sup>
CH<sub>2</sub>
2,3-дигидробензофуран-7-ил
CH<sub>2</sub>
бензо[d][1,3]диоксол-4-ил
CH<sub>2</sub>
3,5-диметоксифенил
CH<sub>2</sub>
4-метокси-3-цианофенил
CH<sub>2</sub>
4-(трифторметокси)фенил
CH<sub>2</sub>
4-цианофенил
CH<sub>2</sub>
6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил
CH<sub>2</sub>
2-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-8-ил
CH<sub>2</sub>
3-метоксифенил
CH<sub>2</sub>
2-метоксипиридин-4-ил
CH<sub>2</sub>
3-цианофенил
CH<sub>2</sub>
2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил
<img file="00000070.jpg" he="13" wi="14" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3-цианофенил
(S)-CHMe
3-цианофенил
(R)-CHMe
3-цианофенил
CH<sub>2</sub>
2-фтор-5-цианофенил
CH<sub>2</sub>
бензофуран-4-ил
CH<sub>2</sub>
1Н-индазол-4-ил
CH<sub>2</sub>
3-(метоксикарбонил)фенил
CH<sub>2</sub>
1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил
CH<sub>2</sub>
2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил
2
2
Следующие бензимидазолкарбоновые кислоты получали с помощью процедур, аналогичных описанным выше, используя MeCFCOH и нагревание до 80 °C на этапе 1.
Получение 35
2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота
Этап 1
3
2
2
2
2
2
2
4
R
+
Смесь метил-3-амино-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоата (6,6 г, 19,6 ммоль), циклобутанкарбоновой кислоты (3,94 г, 39,3 ммоль), EtN (6,0 г, 58,9 ммоль) и HATU (8,2 мг, 21,6 ммоль) в безводном CHCl (150 мл) перемешивали при температуре 22 °C в атмосфере N в течение 2 ч. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. В смесь добавляли CHCl (100 мл) и промывали водой (200 мл х 3), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром : EtOAc = от 10 : 1 до 5 : 1 с получением метил-3-(циклобутанкарбоксамидо)-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоата (8,2 г, 99%) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,789 мин, МС (ESI) m/z 419,0 [M+H]
Этап 2
2
3
2
2
2
4
R
3
+
1
H ЯМР
К раствору метил-3-(циклобутанкарбоксамидо)-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоата (8,2 г, 19,6 ммоль) в TFA (80 мл) перемешивали при температуре 70 °C в течение 8 ч в атмосфере N. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали при пониженном давлении. В смесь добавляли воду (20 мл). Водный слой доводили до рН = 6–7 с помощью насыщ. раствора NaHCO и экстрагировали CHCl (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром : EtOAc = от 10 : 1 до 5 : 1 с получением метил-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (6,7 г, 85%) в виде бледно-желтого масла. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,701 мин, МС (ESI) m/z 401,1 [M+H] (CDCl 400 МГц): δ 8,53 (с, 1H), 7,97 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,24 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,01 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 6,95 (т, J= 8,0 Гц, 1H), 6,45 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,32 (с, 2H), 3,95 (с, 3H), 3,79–3,66 (м, 1H), 2,67–2,58 (м, 2H), 2,46–2,32 (м, 2H), 2,19–1,99 (м, 2H).
Этап 3
2
2
2
2
4
R
+
К раствору метил-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (8,0 г, 20 ммоль) в HO/MeOH (100 мл, об./об. = 1 : 5) добавляли LiOH HO (4,2 г, 100 ммоль). Смесь перемешивали при 22 °C в течение 16 ч и 40 °C в течение 3 ч. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли HO (50 мл) и доводили до рН = 3–4 с помощью 1 н. раствора HCl с получением осадка. После фильтрации отфильтрованный осадок растворяли в MeOH (500 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (7,68 г, 99%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,653 мин, МС (ESI) m/z 387,0 [M+H]
Получение 36
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота
Этап 1
2
2
3
2
2
2
2
4
R
+
В смесь метил-3-амино-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоата (16 г, 47,62 ммоль), 2,2-дифторуксусной кислоты (9,1 г, 95,24 ммоль), HOBt (12,9 г, 95,24 ммоль) и EDCI (18,4 г, 95,24 ммоль) в безводном CHCl (360 мл) добавляли EtN (24 г, 0,24 моль) при 0 °C. Смесь перемешивали при 12–21 °C в течение 16 ч в атмосфере N. ЖХ-МС показала, что 10% исходного материала не были израсходованы. К смеси добавляли воду (600 мл), и было обнаружено большое количество осадка. После фильтрации отфильтрованный осадок промывали петролейным эфиром (3 х 50 мл), затем растворяли в CHCl/MeOH (8 : 1, 400 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного метил-3-(2,2-дифторацетамидо)-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоата (14,4 г, 73%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,888 мин, МС (ESI) m/z 414,9 [M+H].
Этап 2
3
2
4
R
+
Смесь метил-3-(2,2-дифторацетамидо)-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоата (15 г, 36,23 ммоль) в TFA (50 мл) перемешивали при 70 °C в течение 3 ч. ТСХ показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщ. раствор NaHCO для доведения рН до 7–8 и экстрагировали EtOAc (2 х 100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/EtOA = 7/3 с получением метил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (9,3 г, 65%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,787 мин, МС (ESI) m/z 396,9 [M+H].
Этап 3
2
2
2
4
R
+
К смеси метил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (15 г, 37,78 ммоль) в MeOH/HO (3/1, 180 мл) добавляли LiOH HO (7,9 г, 0,19 моль). Смесь перемешивали при 15–19 °C в течение 16 ч и 50 °C в течение 3 ч. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления MeOH. Остаток доводили до рН = 4–5 с помощью 2 н. раствора HCl. Водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (3 x 100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (14,5 мг, 100%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,717 мин, МС (ESI) m/z 382,9 [M+H].
Получение 37
2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота
Этап 1
2
2
3
2
4
Перемешанный раствор метил-3-амино-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоата (252 мг, 0,75 ммоль) и пиридина (0,13 мл, 1,5 ммоль) в CHCl (10 мл) охлаждали до -70 °C и добавляли циклопропанкарбонилхлорид (65 мкл, 0,71 ммоль). Бане с сухим льдом позволяли растаять. Через 2,5 ч смесь достигала к. т. и к ней добавляли воду (5 мл). Смесь концентрировали. Водный остаток разводили в EtOAc (90 мл), промывали водой (5 мл), насыщ. водн. раствором NaHCO (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили над NaSO. Удаление растворителя позволяло получать неочищенный метил-3-(циклопропанкарбоксамидо)-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоат (307 мг) в виде масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Этап 2
2
2
3
R
Неочищенный метил-3-(циклопропанкарбоксамидо)-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоат (307 мг) растворяли в HOAc (2 мл) и нагревали при 100 °C в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаток поглощали CHCl (3 мл) и наносили на картридж ChemElut объемом 10 мл, который предварительно смачивали насыщ. водн. раствором NaHCO (5 мл). Картридж элюировали EtOAc (80 мл). Элюат концентрировали с получением коричневого масла (261 мг). Хроматографирование на 12-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 0–100% EtOAc в гексанах позволяло получать метил-2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (63 мг, 22% за два этапа) в виде масла. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,29 мин, m/z = 387.
Этап 3
2
2
2
4
R
Раствор метил-2-циклопропил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (63 мг, 0,16 ммоль) и LiOH.HO (75 мг, 1,8 ммоль) в MeOH/THF/HO 2 : 1 : 1 (2 мл) перемешивали в течение ночи при к. т. и концентрировали для удаления органических растворителей. Водный остаток подкисляли 5% водн. HCl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (80 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, колич.). ЖХ-МС Способ 1 t = 1,11 мин, m/z = 373.
1
1
2
Следующие бензимидазолкарбоновые кислоты получают с помощью процедур, аналогичных описанным для получения веществ 35, 36 и 37, с использованием кислого RCOH или кислого хлорида RCOCl на этапе 1.
R<sup>1</sup>
L<sup>2</sup>
Cy<sup>2</sup>
(R)-тетрагидрофуран-2-ил
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
Et
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
1-фторциклопропил
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
1-фторциклобутил
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
трет-Bu
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
i-Pr
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
Me
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
i-Bu
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
(S)-тетрагидрофуран-2-ил
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
1-метоксиэтил
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
2-метокси-2-пропил
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
цис-2-цианоциклопропил
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
транс-2-цианоциклопропил
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
цис-2-(метоксикарбонил)циклопропил
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
2,3-дигидробензофуран-7-ил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
3,5-диметоксифенил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
4-(трифторметокси)фенил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
2-(трифторметокси)фенил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
(3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
(2R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
3-(трифторметокси)фенил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
2-метокси-3-(трифторметил)фенил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
3-цианофенил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
3-(дифторметокси)фенил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-ил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
3-(трифторметокси)-5-метоксифенил
циклопропил
(S)-CHMe
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридин-3-ил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил
циклопропил
CH<sub>2</sub>
2,3-диметоксифенил
Et
(R)-CHMe
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
Et
(S)-CHMe
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
Получение 38
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-метокси-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота
Этап 1
2
2
3
2
2
R
К перемешанному ледяному раствору метил-3-амино-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)бензоата (66 мг, 0,2 ммоль) в THF/ CHCl 2 : 1 (6 мл) добавляли EtN (4 экв.), а затем по каплям раствор трифосгена (0,5 экв.) в CHCl (3 мл). Через 15 мин убирали охлаждающую баню и смесь перемешивали в течение 3 ч при к. т. Обработка водой позволяла получать метил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (66 мг, 93%). ЖХ-МС Способ 1 t = 1,42 мин, m/z = 363.
Этап 2
3
2
4
R
Раствор метил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (66 мг, 0,18 ммоль) в POCl (4 мл) выдерживали при 120 °C в течение 2,5 ч. Смесь охлаждали и выливали на дробленый лед. После расплавления льда водную смесь экстрагировали EtOAc (3x). Объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над NaSO. Удаление растворителя позволяло получать неочищенный метил-2-хлор-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (21 мг), который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,73 мин, m/z = 381.
Этап 3
4
2
4
R
Смесь неочищенного метил-2-хлор-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (21 мг, 0,055 ммоль), 25% мас. NaOMe в MeOH (0,5 мл) и MeOH (3 мл) перемешивали при к. т. в течение ночи. Добавляли насыщ. водн. NHCl и смесь концентрировали для удаления MeOH. Водный остаток разбавляли EtOAc, промывали 1% водным раствором HCl, водой и солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии на 4-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 10–50% EtOAc в гексанах с получением метил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-метокси-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (7,5 мг). ЖХ-МС Способ 1 t = 1,69 мин, m/z = 377.
Этап 4
R
Метил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-метокси-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (7,5 мг) взаимодействовал с LiOH в рамках процедуры, аналогичной описанной для получения 37, этап 3, с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,36 мин, m/z = 363.
Получение 39
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид
Этап 1
3
3
2
4
R
Смесь метил-3,4-диаминобензоата (2,93 г, 17,6 ммоль) и TFA (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч и концентрировали. Остаток разделяли между EtOAc (175 мл) и насыщ. водн. раствором NaHCO (40 мл). Органический слой разделяли, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO (20 мл) и солевым раствором (20 мл) и сушили над NaSO. После удаления растворителя оставалось темное твердое вещество (4,38 г). Хроматографирование на 40-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 0–100% EtOAc в гексанах позволяло получать метил-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат (3,06 г, 71%). ЖХ-МС Способ 1 t = 1,38 мин, m/z = 245.
Этап 2
2
Перемешанный раствор метил-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилата (278 мг, 1,1 ммоль), LiOH.H2O (198 мг, 4,7 ммоль) в смеси MeOH/HO 3 : 1 (8 мл) нагревали при температуре 40 °C в течение 2 дней и концентрировали. Остаток поглощали 5% водн. раствором HCl (5 мл) и MeCN (5 мл) и повторно концентрировали с получением неочищенной 2-(трифторметил)-1-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты.
Этап 3
2
2
2
3
2
4
R
Половину неочищенной 2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты с этапа 2 (≤ 0,55 ммоль), AM2 (150 мг, 0,75 ммоль) и i-PrNEt (0,36 мл, 2,0 ммоль) перемешивали в смеси CHClZDMF 5 : 1 (6 мл) и добавляли твердый HATU (285 мг, 0,75 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч смесь разводили в EtOAc (90 мл), промывали 5% водн. раствором HCl (10 мл), насыщ. водн. раствором NaHCO (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили над NaSO. После удаления растворителя оставалось масло (348 мг). Хроматографирование на 12-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 0–100% EtOAc в гексанах позволяло получать N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (127 мг, 62%) в виде масла. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,35 мин, m/z = 412.
Получение 40
3-(4-(этилтио)фенил)оксетан-3-амин
Этап 1
4
2
4
R
Перемешанный раствор (4-бромфенил)(этил)сульфана (1,05 г, 4,8 ммоль) в сухом THF (20 мл) охлаждали до -70 °C и по каплям в течение 5 мин добавляли 2,2 М н-BuLI в циклогексане (2,8 мл, 6,1 ммоль). Смесь перемешивали при -70 °C в течение 1 ч. Раствор 2-метил-N-(оксетан-3-илиден)пропан-2-сульфинамида (936 мг, 5,3 ммоль) в сухом THF (2 мл) добавляли по каплям в течение 2 мин. Смесь перемешивали при -70 °C в течение 0,5 ч, извлекали из охлаждающей бани и гасили насыщ. водн. раствором NHCl (20 мл) и водой (10 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (2 x 40 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением желтого масла (1,66 г). Хроматографирование на 12-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 10–100% EtOAc в гексанах позволяло получать N-(3-(4-(этилтио)фенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,07 г, 71%) в виде масла. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,33 мин, m/z = 314.
Этап 2
R
2
+
К перемешанному ледяному раствору N-(3-(4-(этилтио)фенил)оксетан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,07 г, 3,4 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (1,3 мл, 5,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 мин и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде соли HCl. ЖХ-МС Способ 1 t = 0,65 мин, m/z = 193 [M-NH]
Получение соединений формулы I
Пример 1
N-(1-((2,2-дифтор-3a,7a-дигидробензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамид (I-1)
2
2
2
R
1
H ЯМР
К перемешанному раствору 1-((2,2-дифтор-3a,7a-дигидробензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-амина (13,5 мг, 36 пмоль), ACl (13 мг, 58 пмоль) и i-PrNEt (26 мкл, 0,14 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли твердый HATU (40 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 0,5 ч и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-(1-((2,2-дифтор-3a,7a-дигидробензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамида (16 мг, %).  (d4–MeOH) δ 1,20 (т, 3H), 3,18 (кв., 2H), 3,84 (с, 2H), 5,72 (с, 2H), 6,77 (д, 1H), 7,04–7,18 (м, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,62 (д, 2H), 7,86 (д, 2H), 8,19 (с, 1H). ЖХ-МС Способ 1 t = 1,80 мин, m/z = 582.
6
6
4
2
2
Следующие соединения получали в соответствии с аналогичной процедурой, используя соответствующий кислый p-R-CHCHCOH, который выбирают из AC1–AC9:
№ соед.
R<sup>1</sup>
R<sup>6</sup>
№соед.
R<sup>1</sup>
R<sup>6</sup>
I-2
CF<sub>3</sub>
SO<sub>2</sub>Me
I-6
CF<sub>3</sub>
CN
I-3
CF<sub>3</sub>
SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH
I-7
CF<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>Et
I-4
CF<sub>3</sub>
SO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OMe
I-8
CF<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>H
I-5
CF<sub>3</sub>
SO<sub>2</sub>NHMe
I-9
c-Pr
SO<sub>2</sub>Et
Соединение I-10 получали с использованием аналогичной процедуры:
Пример 2
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-11.1)
2
2
2
R
1
H ЯМР
К перемешанному раствору неочищенной 1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (17 мг, 42 мкмоль), (R)-2-амино-2-(4-(этилсульфонил)фенил)этан-1-ола (AM8.1, 12,7 мг, 64 мкмоль) и i-PrNEt (30 мкл, 0,17 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли твердый HATU (25 мг, 65 мкмоль). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (22 мг, 84%) в виде масла.  (d4–MeOH) δ 1,24 (т, 3H), 3,23 (кв., 2H), 3,99 (д, 2H), 5,38 (т, 1H), 5,86 (с, 2H), 6,88 (д, 1H), 7,13–7,22 (м, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,95 (д, 2H), 8,03 (д, 1H), 8,48 (с, 1H). ЖХ-МС 2,5-минутный способ t =1,47 мин, m/z=612.
2
2
2
2
2
Раствор I-11.1 (100 мг) в CHCl (2 мл) разбавляли н-PrO (4 мл). Добавляли дополнительное количество CHCl (0,5 мл) для растворения осадка и затравочный кристалл I-130.1. Смесь выдерживали в закрытом флаконе в течение 36 дней, фильтровали и сушили in vacuo с получением I-11.1 (64 мг) с температурой плавления 134–136 °C. Данный материал демонстрировал порошковую рентгеновскую дифракционную картину, показанную на ФИГ. 3.
4
Раствор I-11.1 (150 мг) в i-PrOAc (2 мл) разбавляли CCI (8 мл). Смесь выдерживали в течение ночи и фильтровали. Собранное белое твердое вещество сушили in vacuo с получением I-11.1 (106 мг), которое размягчалось при 97–102 °C и плавилось при 135–137 °C. Данный материал демонстрировал порошковую рентгеновскую дифракционную картину, показанную на ФИГ. 4.
Раствор I-11.1 (100 мг) в трет-BuOAc (1 мл) разбавляли бензолом (2 мл). В раствор вносили в качестве затравки твердое вещество, полученное так, как только что было описано выше, и выдерживали в течение ночи. Белое твердое вещество собирали и сушили in vacuo с получением I-11.1 (77 мг), которое размягчалось при 97 °C и плавилось при ~ 105 °C. Данный материал демонстрировал порошковую рентгеновскую дифракционную картину, показанную на ФИГ. 5.
Соединение I-11.2 (энантиомер I-11.1) получают с помощью аналогичной процедуры, используя AM8.2.
Указанные ниже соединения получают с помощью процедур, аналогичных описанным для I-11.1, используя соответствующую бензимидазолкарбоновую кислоту вместо 1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты.
№ соед.
R<sup>1</sup>
№ соед.
R<sup>1</sup>
I-12
c-Pr
I-16
Et
I-13
c-Bu
I-17
CHF2
I-14
CF2Me
I-18
1-фторциклопропил
I-15
2-тетрагидрофуранил
I-19
1-фторциклобутил
Приведенные ниже соединения получают в соответствии с аналогичными процедурами, используя амины AM7.1 и AM7.2.
№соед.
*
R<sup>1</sup>
№соед.
*
R<sup>1</sup>
I-20.1
R
CF<sub>3</sub>
I-23.1
R
CF<sub>2</sub>H
I-20.2
S
CF<sub>3</sub>
I-23.2
S
CF<sub>2</sub>H
I-21
R
c-Pr
I-24
R
1-фторциклопропил
I-22
R
c-Bu
Представленные ниже соединения получают в соответствии с аналогичными процедурами.
№ соед.
R<sup>1</sup>
R<sup>b</sup>
I-25
CF<sub>3</sub>
Et
I-26
c-Pr
Et
I-27
1-фторциклопропил
Et
I-28
MeOCH<sub>2</sub>
Et
I-29
Et
Et
I-30
трет-Bu
Et
I-31
i-Pr
Et
I-32
Me
Et
I-33
i-Bu
Et
I-34
c-Pr
Me
I-35
c-Pr
NHMe
I-36
c-Bu
Et
I-37
CF<sub>2</sub>H
Et
I-38
CF<sub>2</sub>Me
Et
I-39.1<sup>a</sup>
(R)-2-тетрагидрофуранил
Et
I-39.2<sup>a</sup>
(S)-2-тетрагидрофуранил
Et
I-40
1-фторциклопропил
Me
I-41
1-фторциклопропил
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH
I-42
1-фторциклопропил
NHMe
I-43
1-фторциклобутил
Et
I-44
CF<sub>2</sub>H
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH
I-45
CF<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH
I-46
CF<sub>3</sub>
NHMe
I-47
c-Pr
CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OH
I-48
CF<sub>3</sub>
Me
I-49.1<sup>b</sup>
MeOCHMe
Et
I-49.2<sup>b</sup>
MeOCHMe
Et
I-50
CF<sub>2</sub>H
Me
I-51
CF<sub>3</sub>
NH<sub>2</sub>
I-52
CF<sub>3</sub>
н-Pr
I-53
CF<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>Me
I-54
MeOC(Me<sub>2</sub>)
Et
I-55
MeO
Et
I-56
цис-2-цианоциклопропил
Et
I-57
транс-2-цианоциклопропил
Et
I-58
транс-2-
Et
(MeO<sub>2</sub>C)циклопропил
a
Получали из соответствующих хиральных тетрагидрофуран-2-карбоновых кислот. Стереохимическую целостность хирального центра в конечных продуктах не подтверждали.
c
Энантиомеры разделяли посредством хроматографии на хиральной колонке.
Представленные ниже соединения получают в соответствии с аналогичными процедурами.
№ соед.
R<sup>1</sup>
A
№ соед.
R<sup>1</sup>
A
I-59
CF<sub>3</sub>
CH
I-61
1-фторциклопропил
CH
I-60
c-Pr
CH
I-62
CF<sub>3</sub>
N
Представленные ниже соединения получают в соответствии с аналогичными процедурами.
№ соед.
R<sup>1</sup>
R<sup>b</sup>
№ соед.
R<sup>1</sup>
R<sup>b</sup>
I-63
CF<sub>3</sub>
Et
I-67
1-фторциклопропил
Et
I-64
c-Pr
Et
I-68
1-фторциклопропил
Me
I-65
c-Bu
Et
I-69
1-фторциклобутил
Et
I-66
CF<sub>2</sub>Me
Et
I-70
CF<sub>3</sub>
Me
Представленные ниже соединения получают в соответствии с аналогичными процедурами.
№ соед.
R<sup>1</sup>
R<sup>7</sup>
R<sup>b</sup>
I-71
CF<sub>3</sub>
H
Me
I-72
c-Pr
H
Me
I-73
1-фторциклопропил
H
Me
I-74
CF<sub>3</sub>
H
CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>Me
I-75
CF<sub>3</sub>
H
CH<sub>2</sub>CONHMe
I-76
CF<sub>3</sub>
CO<sub>2</sub>Me
Me
I-77
CF<sub>3</sub>
H
NHMe
I-78
CF<sub>3</sub>
H
CH<sub>2</sub>CONH<sub>2</sub>
I-79
c-Pr
H
CH<sub>2</sub>CONHMe
I-164.1<sup>a</sup>
CF<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>OH
Me
I-164.2<sup>a</sup>
CF<sub>3</sub>
CH<sub>2</sub>OH
Me
a
Изомеры разделяли посредством хроматографии на хиральной колонке. Стереохимическую конфигурацию изомеров не устанавливали.
Представленные ниже соединения получают в соответствии с аналогичными процедурами.
№ соед.
L<sup>2</sup>
Cy<sup>2</sup>
R<sup>7</sup>
I-80
CH<sub>2</sub>
2,3-дигидро-7-бензофуранил
CH<sub>2</sub>OH
I-81
CH<sub>2</sub>
бензо[d][1,3]диоксол-4-ил
CH<sub>2</sub>OH
I-82
CH<sub>2</sub>
3,5-диметоксифенил
H
I-83
CH<sub>2</sub>
4-метокси-3-цианофенил
H
I-84
CH<sub>2</sub>
4-(трифторметокси)фенил
H
I-85
CH<sub>2</sub>
4-цианофенил
H
I-86
CH<sub>2</sub>
6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-c][1,2,4]триазол-3-ил
H
I-87
CH<sub>2</sub>
2-метил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-8-ил
H
I-88
CH<sub>2</sub>
3-метоксифенил
H
I-89
CH<sub>2</sub>
2-метокси-4-пиридил
H
I-90
CH<sub>2</sub>
3-цианофенил
H
I-91
CH<sub>2</sub>
2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил
H
I-92
c-Pr
3-цианофенил
H
I-93.1
(S)-CHMe
3-цианофенил
H
I-93.2
(R)-CHMe
3-цианофенил
H
I-94
CH<sub>2</sub>
2-фтор-5-цианофенил
H
I-95
CH<sub>2</sub>
4-бензофуранил
H
I-96
CH<sub>2</sub>
2,3-дигидро-7-бензофуранил
H
I-97
CH<sub>2</sub>
4-индазолил
H
I-98
CH<sub>2</sub>
бензо[d][1,3]диоксол-4-ил
H
I-99
CH<sub>2</sub>
3-(метоксикарбонил)фенил
H
I-100
CH<sub>2</sub>
1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил
H
№ соед.
L<sup>2</sup>
Cy<sup>2</sup>
R<sup>7</sup>
I-101
CH<sub>2</sub>
2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил
CH<sub>2</sub>OH
I-102
CH<sub>2</sub>
2,3-дигидробензофуран-7-ил
CH<sub>2</sub>OH
I-103
CH<sub>2</sub>
3,5-диметоксифенил
H
I-104
CH<sub>2</sub>
4-(трифторметокси)фенил
H
I-105
CH<sub>2</sub>
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил
H
I-106
CH<sub>2</sub>
2-(трифторметокси)фенил
H
I-107
CH<sub>2</sub>
(3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил
H
I-108
CH<sub>2</sub>
(2R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил
H
I-109
CH<sub>2</sub>
3-(трифторметокси)фенил
H
I-110
CH<sub>2</sub>
2-метокси-3-(трифторметил)фенил
H
I-111
CH<sub>2</sub>
1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил
H
I-112
CH<sub>2</sub>
3-цианофенил
H
I-113
CH<sub>2</sub>
3-(дифторметокси)фенил
H
I-114
CH<sub>2</sub>
1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-3-ил
H
I-115
CH<sub>2</sub>
3-(трифторметокси)-5-метоксифенил
H
I-116
(s)-CHMe
2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил
H
I-117
CH<sub>2</sub>
6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридин-3-ил
H
I-118
CH<sub>2</sub>
2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-7-ил
H
I-119
CH<sub>2</sub>
2,3-диметоксифенил
H
Пример 3
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-130.1)
и
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-130.2)
3
2
2
4
К смеси 1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (5,4 г, 13,5 ммоль) и хлороводородной соли (R)-2-амино-2-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)этанола (5,4 г, 20,2 ммоль) в безводном DCM (120 мл) добавляли EtN (8,2 г, 81,0 ммоль). Затем раствор смеси охлаждали до 0 °C и несколькими частями добавляли HATU(6,7 г, 17,6 ммоль). Смесь перемешивали при 25 °C в течение 4 ч в атмосфере N. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь объединяли с другой серией 3,6 г и разбавляли DCM (100 мл), промывали водой (2 х 100 мл) и солевым раствором (200 мл). Органический слой сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, выполняя элюирование смесью петролейный эфир/EtOAc = 1/4 с получением рацемического соединения (12,4 г, 90%). Рацемическое соединение разделяли посредством разделения СФХ (AD), щелочной препаративной ВЭЖХ, затем выполняли лиофилизацию с получением (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-301.1, 6,73 г, 49%, ЭИ = 99,54%) и (S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-130.2, 1,17 г, 9%, ЭИ = 98,84%) в виде белых твердых веществ.
R
До разделения посредством СФХ: СФХ для разделения изомеров t = 4,83 и 5,37 мин при 10-минутной хроматографии (колонка — AD-H; Название способа: AD_3_IPA_DEA_5_40_25ML, ЭИ = 66%)
Условия разделения посредством СФХ:
Прибор: Thar 80
Колонка: AD 250 мм * 30 мм, 10 мкм
Подвижная фаза: A — сверхкритический CO2, B — IPA (0,05% NH3. H2O), A : B = 70 : 30 при 200 мл/мин
Темп. колонки: 38 °C
Давление в насадке: 10 МПа (100 бар)
Температура в насадке: 60 °C
Температура испарителя: 20 °C
Темп. триммера: 25 °C
Длина волны: 220 нм
Соединение № I-130.1 (6,73 г, 48,8%, ЭИ = 99,54%) в виде белого твердого вещества
R
3
R
+
1
H ЯМР
ЖХ-МС Способ 3 t = 0,729 мин, МС (ESI) m/z 613,0 [M+H].  (CDCl 400 МГц): δ 9,05 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,22 (дд, J = 2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,96 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J =6,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,10–6,92 (м, 2H), 6,59 (д, J =8,0 Гц, 1H), 5,62 (с, 2H), 5,52–5,40 (м, 1H), 4,35–4,15 (м, 1H), 4,08–3,90 (м, 1H), 3,51–3,44 (м, 1H), 3,18 (кв., J = 7,6 Гц, 2H), 1,35 (т, J= 7,6 Гц, 3H). СФХ для разделения изомеров t = 5,395 мин при 10-минутной хроматографии (колонка — AD-3; Название способа:
AD_3_IPA_DEA_5_40_25mL_10min.met, ЭИ = 99,54%)
Способ щелочной препаративной ВЭЖХ:
Подвижная фаза A: вода с 0,05% раствором NH3 H2O
Подвижная фаза B: MeCN
Скорость потока: 120 мл/мин.
Детектирование: УФ 220 нм
Колонка: Phenomenex Gemini 150 * 25 мм * 10 мкм
Температура колонки: 40 °C
Время в мин
%A
%B
0,00
62
38
19,00
32
68
19,20
0
100
21,00
0
100
Соединение № I-130.2 (1,17 г, 8,5%, ЭИ = 98,84%) в виде белого твердого вещества
R
3
R
+
1
H ЯМР
ЖХ-МС Способ 3 t = 0,728 мин, МС (ESI) m/z 613,0 [M+H].  (CDCl 400 МГц): δ 9,05 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,21 (дд, J = 2,4, 8,0 Гц, 1H), 7,96 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,87 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J= 8,8 Гц, 1H), 7,07–6,97 (м, 2H), 6,59 (д, J =8,0 Гц, 1H), 5,62 (с, 2H), 5,51–5,43 (м, 1H), 4,27–4,20 (м, 1H), 4,10–4,04 (м, 1H), 3,55–3,46 (м, 1H), 3,18 (кв., J= 7,6 Гц, 2H), 1,34 (т, J= 7,6 Гц, 3H). СФХ для разделения изомеров t = 4,840 мин при 10-минутной хроматографии (колонка — AD-3; Название способа: AD_3_IPA_DEA_5_40_25mL_10min.met, ЭИ = 98,84%)
Способ щелочной препаративной ВЭЖХ:
Подвижная фаза A: вода с 0,05% раствором NH3 H2O
Подвижная фаза B: MeCN
Скорость потока: 120 мл/мин.
Детектирование: УФ 220 нм
Колонка: Gemini 150 * 25 5 мкм
Температура колонки: 40 °C
Время в мин
%A
%B
0,00
59
41
17,00
29
71
17,20
0
100
19,00
0
100
1
H ЯМР
3
Раствор соединения № I-130.1 (0,5 г) в MeCN (5 мл) разбавляли 5% водн. раствором HCl (~ 20 мл) до получения молочного раствора и немедленно замораживали в бане с сухим льдом/ацетоном. Полученное твердое вещество лиофилизировали с получением хлороводородной соли I-130.1 в виде желто-коричневого твердого вещества.  (CDOD 400 МГц): δ 9,20 (с, 1H), 8,79 (д, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,10–7,21 (м, 2H), 6,89 (д, 1H), 5,82 (с, 2H), 5,43 (м, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,40 (кв., 2H), 1,27 (т, 3H).
Затравочные кристаллы получали посредством паровой диффузии простого эфира в раствор лиофилизированной хлороводородной соли I-130.1 (3–5 мг) в MeCN (0,25 мл).
Раствор лиофилизированной хлороводородной соли I-130.1 (1,80 г) в MeCN (36 мл) разбавляли Et20 (12 мл) и добавляли затравочные кристаллы. После отстаивания в течение ночи твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в высоком вакууме с получением хлороводородной соли I-130.1 (1,39 г) в виде белого твердого вещества с температурой плавления 139–142 °C. Данный материал демонстрировал порошковую рентгеновскую дифракционную картину, показанную на ФИГ. 1.
Анализы XRPD проводили с использованием рентгеновского дифрактометра Bruker D8 Advance, в котором используется медный источник излучения 40 кВ, 40 мА и никелевый фильтр со щелью расходимости 0,60 мм/2,5°.
Раствор свободного основания I-130.1 (0,30 г) в EtOAc (3 мл) разводили в гексанах (7 мл) и выдерживали накрытым неплотной крышкой в течение 5 дней. После фильтрации получали твердое вещество (224 мг) с температурой плавления 149–152 °C. Данный материал демонстрировал порошковую рентгеновскую дифракционную картину, показанную на ФИГ. 2.
Пример 4
(R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-131.1)
и
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-131.2)
3
2
2
2
4
К смеси 1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (8,5 г, 22,25 ммоль) и EtN (6,7 г, 66,75 ммоль) в CHCl (350 мл) добавляли хлороводородную соль (R)-2-амино-2-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)этанола (7,7 г, 28,83 ммоль) при 0 °C. Затем смесь перемешивали при 0 °C в течение 5 мин. Частями добавляли HATU (10,1 г, 26,7 ммоль). Смесь перемешивали при 0–16 °C в течение 3 ч. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. Смесь объединяли с другой партией массой 13,2 г и промывали водой (3 х 300 мл) и солевым раствором (300 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием петролейным эфиром/EtOAc = от 1/4 до 0/1, выполняли разделение посредством СФХ (AD), препаративной ВЭЖХ и выполняли лиофилизацию с получением (R)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-131.1, 7,96 г, 28%, разделение посредством нейтральной препаративной ВЭЖХ) и (S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(дифторметил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-131.2, 1,71 г, 6%, разделение посредством щелочной препаративной ВЭЖХ) в виде белых твердых веществ.
R
До разделения посредством СФХ: СФХ для разделения изомеров t = 0,556 и 0,760 мин при 3-минутной хроматографии (колонка — AD-H; Название способа: AD-H_3UM_4_40_4ML_3MIN.M, ЭИ =68%)
Условия разделения посредством СФХ:
Прибор: Thar 80
Колонка: AD 250 мм * 30 мм, 10 мкм
Подвижная фаза: A — сверхкритический CO2, B — IPA (0,05% NH3. H2O), A : B = 60 : 40 при 200 мл/мин
Темп. колонки: 38 °C
Давление в насадке: 10 МПа (100 бар)
Температура в насадке: 60 °C
Температура испарителя: 20 °C
Темп. триммера: 25 °C
Длина волны: 220 нм
Соединение № I-131.1 (7,96 г, 25%) в виде белого твердого вещества
R
3
R
+
1
H ЯМР
ЖХ-МС Способ 3 t = 0,713 мин, МС (ESI) m/z 595,1 [M+H].  (CDCl 400 МГц): δ 9,04 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,21 (дд, J = 2,4, 8,0 Гц, 1H), 7,90 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J= 6,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,02 (т, J = 52,4 Гц, 1H), 7,04–6,96 (м, 2H), 6,64 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,66 (с, 2H), 5,49–5,46 (м, 1H), 4,23 (дд, J = 4,0, 11,2 Гц, 1H), 4,23 (дд, 7=4,0, 11,6 Гц, 1H), 3,17 (кв., J = 7,6 Гц, 2H), 1,34 (т, J = 7,6 Гц, 3H). СФХ для разделения изомеров t = 0,814 мин при 3-минутной хроматографии (колонка: AD-H; Название способа: AD-H_3UM_4_40_4ML_3MIN.M, ЭИ = 99,47%)
Способ нейтральной препаративной ВЭЖХ:
Подвижная фаза А: вода с 10 мМ раствором NH4HCO3
Подвижная фаза B: MeCN
Скорость потока: 120 мл/мин.
Детектирование: УФ 220 нм
Колонка: Phenomenex Iuna C18 250 * 50 мм * 10 мкм
Температура колонки: 40 °C
Время в мин
%A
%B
0,00
77
23
21,00
38
62
24,00
0
100
30,00
0
100
Соединение № I-131.2 (1,71 г, 5%) в виде белого твердого вещества
R
3
R
1
H ЯМР
ЖХ-МС Способ 3 t = 0,719 мин, МС (ESI) m/z 595,0 [M+H]+.  (CDCl 400 МГц): δ 9,04 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,18 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,87–7,84 (м, 1H), 7,71 (д, 7=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,01 (т, J =52,4 Гц, 1H), 7,03–6,95 (м, 2H), 6,64 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,65 (с, 2H), 5,49–5,45 (м, 1H), 4,25–4,21 (м, 1H), 4,06–4,03 (м, 1H), 3,16 (кв., J = 7,6 Гц, 2H), 1,33 (т, J = 7,6 Гц, 3H). СФХ для разделения изомеров t = 0,577 мин при 3-минутной хроматографии (колонка: AD-H; Название способа: AD-H_3UM_4_40_4ML_3MIN.M, ЭИ = 95,60%)
Способ щелочной препаративной ВЭЖХ:
Подвижная фаза A: вода с 0,05% раствором NH3 H2O
Подвижная фаза B: MeCN
Скорость потока: 110 мл/мин.
Детектирование: УФ 220 нм
Колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250 * 50 мм * 10 мкм Температура колонки: 40 °C
Время в мин
%A
%B
0,00
85
15
28,00
35
65
28,10
0
100
31,00
0
100
2
Раствор лиофилизированной хлороводородной соли I-131.1 (2,03 г) в MeCN (36 мл) разбавляли EtO (12 мл) и добавляли затравочный кристалл хлороводородной соли I-130.1. После отстаивания в течение выходных дней смесь помещали в морозильник на 2 недели. Белое твердое вещество собирали посредством фильтрации и сушили в высоком вакууме с получением хлороводородной соли I-131.1 (1,30 г) с температурой плавления 129–134 °C. Данный материал демонстрировал порошковую рентгеновскую дифракционную картину, показанную на ФИГ. 6.
Пример 5
(R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-132.1) и
(S)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-132.2)
2
2
3
2
2
2
2
4
2
2
К смеси 2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (3,6 г, 9,32 ммоль) в безводном CHCl (150 мл) добавляли хлороводородную соль (R)-2-амино-2-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)этанола (3,2 г, 12,0 ммоль), EtN (2,83 г, 28 ммоль) и HATU (4,6 г, 12,12 ммоль) частями при 0 °C в атмосфере N. Смесь перемешивали при 22 °C в течение 1 ч. ЖХ-МС показала, что реакция была завершена. К смеси (объединенной с другой партией массой 5,5 г) добавляли в воду (300 мл) и промывали CHCl (3 х 300 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием CHCl: MeOH = от 50 : 1 до 25 : 1 с получением 2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (11,72 г), который разделяли посредством СФХ (целлюлоза-2) с получением (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-132.1, 6,2 г + 2,4 г) и (S)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-132.2, 1,6 г) в виде желтых твердых веществ.
I-132.1 (6,2 г) очищали разделением посредством щелочной препаративной ВЭЖХ и лиофилизацией с получением (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-132.1, 4,88 г, 35%) в виде белого твердого вещества.
I-132.2 (1,6 г) очищали разделением посредством щелочной препаративной ВЭЖХ и лиофилизацией с получением (S)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-132.2, 784 мг, 6%) в виде белого твердого вещества.
I-132.1 (2,4 г) очищали разделением посредством хлороводородной препаративной ВЭЖХ и лиофилизацией с получением (R)-2-циклобутил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)-2-гидроксиэтил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-132.1, 1,29 г, 9%) в виде белого твердого вещества.
R
До разделения посредством СФХ: СФХ для разделения изомеров t = 7,525 и 10,107 мин при 12-минутной хроматографии (колонка — CELLULOSE-2; Название способа: CELLULOSE-2_ETOH(DEA)_40_2_12 min.met, ЭИ = 67,57%).
Условия разделения посредством СФХ:
Прибор: Berger MultiGramTM SFC, Mettler Toledo Co, Ltd
Колонка: C2 250 мм * 50 мм, 10 мкм
Подвижная фаза: A — сверхкритический CO2, B — EtOH (0,05% NH4OH), A : B = 60 : 40 при 200 мл/мин
Темп. колонки: 40 °C
Давление в насадке: 10 МПа (100 бар)
Температура в насадке: 60 °C
Температура испарителя: 20 °C
Темп. триммера: 25 °C
Длина волны: 220 нм
Соединение № I-132.1 (4,88 г, свободное основание) в виде белого твердого вещества
R
3
R
+
1
H ЯМР
ЖХ-МС Способ 3 t = 0,649 мин, МС (ESI) m/z 599,1 [M+H] (CDCl 400 MГц): δ 9,01 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,07–7,97 (м, 2H), 7,84 (д, J= 12,4 Гц, 1H), 7,67 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,03 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,97 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 6,46 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 5,52– 5,35 (м, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,60–4,36 (м, 1H), 4,31–4,25 (м, 1H), 4,11–4,05 (м, 1H), 3,76–3,68 (м, 1H), 3,16 (кв., J = 7,6 Гц, 2H), 2,61–2,50 (м, 2H), 2,48–2,31 (м, 2H), 2,19–2,08 (м, 1H), 2,07–1,98 (м, 1H), 1,33 (т, J =7,2 Гц, 3H). СФХ для разделения изомеров t = 10,480 мин при 14-минутной хроматографии (колонка — CELLULOSE-2; Название способа: CELLULOSE-2_ETOH(DEA)_40_2,5M-14min.met, ЭИ = 99,66%).
Способ щелочной препаративной ВЭЖХ
Подвижная фаза А: вода (0,05% гидроксид аммиака об./об.) — ацетонитрил
Подвижная фаза B: CH3CN
Скорость потока: 150 мл/мин.
Детектирование: УФ 220 нм/254 нм
Колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250 * 50 мм * 10 мкм
Температура колонки: 30 °C
Время в мин
%A
%B
0,00
70
30
10,00
45
55
12,00
0
100
13,00
0
100
Раствор свободного основания I-132.1 (0,25 г) в EtOAc (3 мл) разводили в гексанах (3 мл) и оставляли неплотно накрытым крышкой. Фильтрация и сушка в вакууме приводила к получению I-132.1 (177 мг) в виде твердого вещества с температурой плавления 96–110 °C. Данный материал демонстрировал порошковую рентгеновскую дифракционную картину, показанную на ФИГ. 7.
Соединение № I-132.2 (0,784 г, свободное основание) в виде белого твердого вещества
R
3
R
+
1
H ЯМР
ЖХ-МС Способ 3 t = 0,653 мин, МС (ESI) m/z 599,2 [M+H] (CDCl 400 МГц): δ 8,91 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,16 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,87–7,78 (м, 2H), 7,57 (д, J =8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,92 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 6,42 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,52–5,41 (м, 1H), 5,35–5,20 (м, 2H), 5,15–4,93 (м, 1H), 5,34 (дд, J = 3,6, 11,6 Гц, 1H), 4,10–4,02 (м, 1H), 3,71–3,62 (м, 1H), 3,08 (кв., J = 7,6 Гц, 2H), 2,61–2,52 (м, 2H), 2,49–2,21 (м, 2H), 2,15–1,91 (м, 2H), 1,26 (т, J = 7,6 Гц, 3H). СФХ для разделения изомеров t = 7,466 мин при 13-минутной хроматографии (колонка — CELLULOSE-2; Название способа: CELLULOSE-2_ETOH(DEA)_40_2,5M-13min.met, ЭИ = 95,17%).
Способ щелочной препаративной ВЭЖХ
Подвижная фаза А: вода (0,05% гидроксид аммиака об./об.) — ацетонитрил
Подвижная фаза B: CH3CN
Скорость потока: 25 мл/мин.
Детектирование: УФ 220 нм/254 нм
Колонка: Phenomenex Gemini 150 * 25 мм * 10 мкм
Температура колонки: 30 °C
Время в мин
%A
%B
0,00
59
41
10,00
29
71
12,00
0
100
13,00
0
100
R
3
R
+
1
H ЯМР
Соединение № I-132.1 (1,29 г, хлороводородная соль) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,663 мин, МС (ESI) m/z 599,1 [M+H] (CDOD 400 МГц): δ 9,05 (с, 1H), 8,43–8,36 (м, 1H), 8,35–8,22 (м, 1H), 8,16 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,83–7,22 (м, 1H), 7,27–7,21 (м, 2H), 7,17 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 5,88 (с, 2H), 5,43 (т, J= 6,0 Гц, 1H), 4,39–4,31 (м, 1H), 4,12–4,03 (м, 2H), 3,29–3,27 (м, 2H), 2,66–2,51 (м, 4H), 2,36–2,26 (м, 1H), 2,17–2,06 (м, 1H), 1,28 (т, J = 7,2 Гц, 3H). СФХ для разделения изомеров t = 9,673 мин при 13-минутной хроматографии (колонка — CELLULOSE-2; Название способа: CELLULOSE-2_ETOH(DEA)_40_2,5M-13min.met, ЭИ = 99,77%).
Способ хлороводородной препаративной ВЭЖХ
Подвижная фаза А: вода (0,05% HCl) — ацетонитрил
Подвижная фаза B: CH3CN Скорость потока: 120 мл/мин.
Детектирование: УФ 220 нм/254 нм
Колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250 * 50 мм * 10 мкм
Температура колонки: 30 °C
Время в мин
%A
%B
0,00
95
5
10,00
60
40
12,00
0
100
13,00
0
100
Следующие соединения получают с использованием процедур, аналогичных описанным в примерах 3, 4 и 5.
№ соед.
R<sup>1</sup>
*
R<sup>b</sup>
I-133.1
c-Pr
R
Et
I-133.2
c-Pr
S
Et
I-134.1
1-фторциклопропил
R
Et
I-134.2
1-фторциклопропил
S
Et
I-135
CF<sub>3</sub>
R
Me
Пример 6
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(2-фтор-3-метоксибензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-136)
1
H ЯМР
R
Раствор 3-амино-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-4-((2-фтор-3-метоксибензил)амино)бензамида (16,5 мг, моль) в TFA (2 мл) перемешивали при 70 °C в течение 3 ч. После концентрирования остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (6 мг, 31%) в виде масла.  (d4–MeOH) δ 1,20 (с, 3H), 3,19 (кв., 2H), 3,87 (с, 3H), 4,71 (с, 2H), 5,75 (с, 2H), 6,34–6,42 (м, 1H), 6,96–7,10 (м, 2H), 7,58–7,64 (м, 3H), 7,88 (д, 2H), 7,97 (д, 1H), 8,38 (с, 1H). ЖХ-МС Способ 1 t =1,63 мин, m/z = 550.
Следующие соединения получают с использованием аналогичной процедуры
№ соед.
Cy<sup>2</sup>
I-137
1-метил-1H-индазол-7-ил
I-138
4-метил-6-(трифторметил)пиримидин-2-ил
I-139
2-метил-2H-индазол-7-ил
I-140
1,2-диметил-1H-бензо[d]имидазол-7-ил
I-141
1-метил-1H-индазол-4-ил
I-142
1Н-индазол-7-ил
I-143
2-метил-2H-индазол-4-ил
I-144
6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридин-3-ил
I-145a
1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил
I-146
1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил
I-147
бензо[d]оксазол-4-ил
a
Неочищенный продукт обрабатывали Boc2O для повторного введения Boc-группы.
Следующие соединения получают с помощью аналогичных процедур.
Пример 7
1-(бензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-илметил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-151)
3
2
4
R
Перемешанную смесь N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (37 мг, 90 мкмоль), бензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-илметилметансульфоната (31 мг, 135 мкмоль), порошкообразного NaHCO (23 мг, 0,27 ммоль) и безводного DMF (2 мл) нагревали при 60 °C в течение 3 ч. Смесь разбавляли EtOAc (90 мл), промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили над NaSO. После удаления растворителя оставалось масло (111 мг), которое очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси 1 : 1 с показанным региоизомером. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,56 мин, m/z = 545.
Следующее соединение получают в соответствии с аналогичной процедурой, также в виде смеси региоизомеров.
Пример 8
2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(3-гидрокси-5-(трифторметокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-153)
2
2
2
2
3
R
1
H ЯМР
К перемешанному ледяному раствору 2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(3-метокси-5-(трифторметокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (28 мг, 48 моль) в CHCl (2 мл) добавляли IM BBr3 в CHCl (0,25 мл, 0,25 ммоль). Смеси позволяли прогреться до к. т., перемешивали в течение ночи и обрабатывали MeOH (5 мл). Смесь концентрировали, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 2-циклопропил-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(3-гидрокси-5-(трифторметокси)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (11 мг, 40%) в виде его соли TFA.  (CDOD, 400 МГц) δ 8,15 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,82 (д, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,57 (д, 2H), 6,57–6,65 (м, 2H), 6,54 (с, 1H), 5,72 (с, 2H), 4,66 (с, 2H), 3,10 (кв., 2H), 2,37–2,47 (м, 1H), 1,25–1,45 (м, 4H), 1,13 (т, 3H). ЖХ-МС Способ 1 t = 1,26 мин, m/z = 574.
Следующее соединение получали из соединения № 119 с использованием аналогичной процедуры:
Пример 9
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-155)
Этап 1
2
2
R
Раствор трет-бутил-4-((5-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (42 мг, 69 пмоль) в смеси CHCl/TFA 4 : 1 (5 мл) перемешивали при к. т. в течение 2 ч и концентрировали с получением неочищенного N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(пиперидин-4-илметил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида в виде его соли TFA (53 мг, колич.). ЖХ-МС Способ 1 t = 0,74 мин, m/z = 509.
Этап 2
1
H ЯМР
3
R
К перемешанному раствору соли TFA N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(пиперидин-4-илметил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (18 мг, 29 пмоль) и i-Pr2NEt (21 мкл, 0,12 ммоль) в MeCN (1 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (5 мкл, 35 мкмоль). Смесь перемешивали в течение ночи при к. т. и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде его соли TFA (8 мг, 39%).  (CDOD, 400 МГц) δ 8,38 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,82–7,95 (м, 3H), 7,62 (д, 2H), 4,71 (с, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,68 (кв., 2H), 3,36 (м, 2H), 3,19 (кв., 2H), 2,78 (т, 2H), 2,15–2,30 (м, 1H), 1,60–1,78 (м, 2H), 1,18 (т, 3H). ЖХ-МС Способ 1 t = 1,26 мин, m/z = 591.
Следующие соединения получают с использованием аналогичных процедур.
Пример 10
N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-((1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (Ι-158)
2
3
R
1
H ЯМР
Раствор соли TFA N-(4-(этилсульфонил)бензил)-1-(пиперидин-4-илметил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (18 мг, 29 пмоль), 2-хлор-5-фторпиримидина (11,5 мг, 86 пмоль) и i-PrNEt (21 мкл, 0,12 ммоль) в MeCN (1 мл) нагревали в микроволновой печи при температуре 100 °C в течение 3 ч. Препаративная ВЭЖХ позволяла получать указанное в заголовке соединение в виде его соли TFA (5 мг, 23%).  (CDOD, 400 МГц) δ 8,40 (с, 1H), 8,28 (с, 2H), 8,08 (д, 1H), 7,86–7,98 (м, 3H), 7,68 (д, 2H), 4,77 (с, 2H), 4,41 (д, 2H), 3,15–3,40 (м, 4H), 2,78–2,90 (м, 2H), 2,28–2,42 (м, 1H), 1,58–1,68 (м, 2H), 1,35–1,50 (м, 2H), 1,25 (т, 3H). ЖХ-МС Способ 1 t = 1,54 мин, m/z = 605.
Следующие соединения получают с использованием аналогичных процедур.
Пример 11
2-((1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)метил)-5-(этилсульфонил)пиридин-1-оксид (I-161)
2
2
3
R
1
H ЯМР
К перемешанному раствору 1-((2,2 дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((5-(этилсульфонил)пиридин-2-ил)метил)-2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (28 мг, 49 пмоль) в CHCl (2 мл) добавляли m-CPBA (16 мг, 65 пмоль с допущением, что чистота составляет 70%). Смесь перемешивали в течение ночи при к. т., концентрировали, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (5,6 мг, 19%).  (CDOD, 400 МГц) δ 8,78 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,08–7,21 (м, 2H), 6,86 (д, 1H), 5,83 (с, 2H), 4,83 (с, 2H), 3,35 (кв., 2H), 1,25 (т, 3H). ЖХ-МС Способ 1 t = 1,43 мин, m/z = 599. Также был использован исходный материал (14 мг, 50%).
Пример 12
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(диметиламино)-N-(4-(метилсульфонил)бензил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-162)
2
3
R
1
H ЯМР
Смесь 3-амино-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)бензамида (52 мг, 0,1 ммоль), фосген иминий хлорида (34 мг, 0,21 ммоль), i-PrNEt (0,3 мл, 1,7 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (1 мл) перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Смесь разводили EtOAc (90 мл), промывали водой (10 мл), насыщ. водн. раствором NaHCO3 (5 мл) и солевым раствором (5 мл) и сушили над Na3SO4. После удаления растворителя оставалось масло (50 мг). Препаративная ВЭЖХ позволяла получать указанное в заголовке соединение (5 мг, 7%) в виде масла.  (CDOD, 400 МГц) δ 7,99 (с, 1H), 7,82–7,88 (м, 3H), 7,62 (д, 2H), 7,47 (д, 1H), 7,15–7,27 (м, 2H), 7,08 (д, 1H), 5,72 (с, 2H), 4,68 (д, 2H), 3,30 (с, 6H), 3,18 (кв., 2H), 1,20 (т, 3H). ЖХ-МС Способ 1 t = 1,30 мин, m/z = 557.
Пример 13
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((1-((2-гидроксиэтил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-163)
4
2
2
4
2
2
R
3
+
1
H ЯМР
К смеси метил-2-((4-((1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)метил)пиперидин-1-ил)сульфонил)ацетата (соединение № I-74, 25 мг, 0,0396 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли NaBH (8 мг, 0,1978 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч в атмосфере N. ЖХ-МС показала присутствие 63% исходного материала. Смесь гасили насыщенным водным раствором Na4Cl (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3 x 15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным NaSO, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ со смесью CHCl/ацетон = 2/1 и щелочной препаративной ВЭЖХ, затем непосредственно лиофилизировали с получением 1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((1-((2-гидроксиэтил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (I-163, 9,90 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС Способ 3 t = 0,731 мин, МС (ESI) m/z 605,0 [M+H].  (CDCl 400 МГц): δ 8,26 (с, 1H), 7,90 (д, J= 8,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J= 8,8 Гц, 1H), 7,06–6,96 (м, 2H), 6,57 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,45–6,38 (м, 1H), 5,59 (с, 2H), 4,11–4,04 (м, 2H), 3,83 (д, J= 12,4 Гц, 2H), 3,41 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 3,13 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 2,90–2,75 (м, 3H), 1,93–1,81 (м, 3H), 1,45–1,32 (м, 2H).
Способ щелочной препаративной ВЭЖХ:
Подвижная фаза А: вода с 0,05% раствором аммиака
Подвижная фаза В: MeCN
Скорость потока: 25 мл/мин.
Детектирование: УФ 220 нм
Колонка: Gemini 150 * 25 5 мкм
Температура колонки: 40 °C
Время в мин
%A
%B
0,00
65
35
10,00
35
65
10,20
0
100
12,00
0
100
Пример 14
(S)-3-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропановая кислота (I-165)
Этап 1
Метил-(S)-3-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамидо)-3-(4-(этилсульфонил)фенил)пропаноат получают в соответствии с условиями, аналогичными описанным в примере 2.
Этап 2
1
H ЯМР
3
Гидролиз сложного метилового эфира с получением I-165 проводят в условиях, аналогичных описанным для получения 21, этап 2.  (CDCl 400 МГц): δ 8,49 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,78 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,23 (д, J= 8,8 Гц, 1H), 6,90–6,80 (м, 2H), 6,45 (д, J= 7,6 Гц, 1H), 5,55–5,41 (м, 3H), 4,85–4,70 (м, 2H), 2,95–2,75 (м, 3H), 1,00 (т, J= 7,2 Гц, 3H).
Показанные ниже соединения получают в соответствии с аналогичной процедурой.
Пример 15
(S)-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(1-(4-(этилсульфонил)фенил)-3-(метиламино)-3-оксопропил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-167)
1
H ЯМР
3
Указанное в заголовке соединение получают из I-165 в соответствии с процедурой, аналогичной описанной в примере 2.  (CDCl 400 МГц): δ 9,24 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,98 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 7,56 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,06–6,98 (м, 2H), 6,58 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,62 (с, 2H), 5,57–5,51 (м, 2H), 3,09 (кв., J = 7,6 Гц, 2H), 2,92 (дд, J = 4,8, 14,4 Гц, 1H), 2,73 (д, J = 4,4 Гц, 3H), 2,63 (дд, J = 4,4, 14,8 Гц, 1H), 1,28 (т, J = 7,6 Гц, 3H).
Следующие соединения получают в соответствии с аналогичной процедурой.
Пример 16
N-(1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)-2-гидроксиацетамид (I-170)
Этап 1
R
Использовали процедуру, аналогичную описанной в примере 1. ЖХ-МС Способ 1 t = 2,03 мин, m/z = 564 (M+H).
Этап 2
2
4
R
0,05 М раствор тиоэфира в смеси MeCN/H2O 1 : 1 обрабатывали оксоном (3 эквивалента) и перемешивали в течение ночи при к. т. Смесь концентрировали. Водный остаток экстрагировали EtOAc (2x). Объединенный слой EtOAc промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением неочищенного сульфона. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,79 мин, m/z = 596 (M+H).
Этап 3
1
H ЯМР
3
Для получения I-170 использовали процедуру, аналогичную описанной в примере 13.  (CDOD, 400 МГц) δ 8,20 (с, 1H), 7,92 (д, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,07–7,18 (м, 2H), 6,80 (д, 1H), 5,76 (с, 2H), 5,32 (с, 1H), 3,20 (кв., 2H), 1,30 (т, 3H). Энантиомеры (I-170.1 и I-170.2) разделяли посредством хроматографии на хиральной колонке.
Пример 17
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-((4-метил-1-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-5-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-171)
Пример 18
1-((2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-172)
2
2
3
1
H ЯМР
Раствор I-95 (8 мг) в смеси EtOH/H2O/HOAc 4 : 2 : 1 (3,5 мл) перемешивали в атмосфере H (баллон 0,1 МПа (1 атм)) в присутствии Pd(OH) (кол-во катализатора) в течение ночи при к. т. Препаративная ВЭЖХ позволяла получать указанное в заголовке соединение (1,1 мг).  (CDOD, 400 МГц) δ 8,40 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,87 (д, 2H), 7,64 (д, 2H), 7,50 (д, 1H), 6,99 (т, 1H), 7,68 (д, 2H), 6,19 (д, 1H), 5,66 (с, 2H), 4,73 (д, 2H), 4,55 (т, 2H), 3,19 (кв., 2H), 3,05 (т, 2H), 1,20 (т, 3H).
Пример 19
Метил-1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-5-((4-(этилсульфонил)бензил)карбамоил)-1H-бензо[d]имидазол-2-карбоксилат (I-173)
Этап 1
2
2
4
К смеси 3-амино-4-(((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)-N-(4-(этилсульфонил)бензил)бензамида (47 мг, 0,093 ммоль), DIPEA (72 мг, 0,56 ммоль) и DMAP (5,7 мг, 0,047 ммоль) в DCE (4 мл) добавляли метил-2,2-дихлор-2-метоксиацетат (48 мг, 0,28 ммоль) при 18 °C. После перемешивания при 18 °C в течение 0,5 ч, 40 °C в течение 1 ч и 60 °C в течение 0,5 ч ЖХ-МС показала, что большая часть материала представляла собой продукт. Смесь разбавляли HO (25 мл) и DCM (30 мл). После разделения органический слой сушили над NaSO, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, очищали посредством нейтральной препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения (11,60 мг, 23%) в виде белого твердого вещества.
R
3
+
1
H ЯМР
ЖХ-МС Способ 3 t = 0,725 мин, МС (ESI) m/z 572,0 [M+H].  (CDCl 400 МГц): δ 8,08 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J= 8,0 Гц, 3H), 7,55 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,00–6,98 (м, 2H), 6,92–6,91 (м, 1H), 6,70–6,69 (м, 1H), 5,58 (с, 2H), 4,77 (д, J = 6,0 Гц, 2H), 4,15 (с, 3H), 3,11 (кв., J = 7,6 Гц, 2H), 1,28 (т, J = 7,6 Гц, 3H).
Способ нейтральной препаративной ВЭЖХ:
Подвижная фаза А: вода с 10 мМ раствором NH4HCO3 Подвижная фаза B: CH3CN
Скорость потока: 22 мл/мин.
Детектирование: УФ 220 нм/254 нм
Колонка: Phenomenex Synergi C18 150 * 25 * 10 мкм
Температура колонки: 30 °C
Время в мин
%A
%B
0,00
62
38
12,00
32
68
12,20
0
100
14,50
0
100
Пример 20
1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-(4-(этилсульфонил)фенил)-1,3-дигидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамид (I-174)
Этап 1
2
2
3
2
4
2
R
К перемешанному раствору 1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновой кислоты (137 мг, 0,34 ммоль), хлороводородной соли 3-(4-(этилтио)фенил)оксетан-3-амина (126 мг, 0,51 ммоль) и i-Pr2NEt (0,25 мл, 1,4 ммоль) в CHCl (5 мл) добавляли твердый HATU (0,26 г, 0,69 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, разбавляли EtOAc (90 мл), промывали 5% водн. раствором HCl (10 мл), насыщ. водн. раствором NaHCO (10 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушили над NaSO. После удаления растворителя оставалось масло (570 мг). Хроматографирование на 12-граммовом картридже с силикагелем с элюированием градиентом 0–100% EtOAc в гексанах позволяло получать масло (142 мг). Порцию массой 23 мг данного масла очищали посредством препаративной ВЭЖХ (MeCN в градиенте HO, 0,1% TFA) с получением неочищенного 1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-(4-(этилтио)фенил)-1,3-дигидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (16 мг) в виде твердого вещества. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,26 мин, m/z = 610.
Этап 2
2
2
2
2
2
4
R
3
1
H ЯМР
К перемешанному ледяному раствору неочищенного 1-((2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)-N-(2-(4-(этилтио)фенил)-1,3-дигидроксипропан-2-ил)-2-(трифторметил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксамида (16 мг, 26 мкмоль) в CHCl (2 мл) добавляли m-CPBA (чистота ≤ 77%, 12 мг, ≤ 53 мкмоль). Смесь перемешивали в ледяной бане в течение 1 ч и добавляли вторую аликвоту m-CPBA (≤ 77%, 16 мг, ≤ 70 мкмоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при к. т., разбавляли CHCl (40 мл), промывали 1 М водн. раствором NaOH (5 мл), сушили над NaSO и концентрировали с получением масла (19 мг). Препаративная ВЭЖХ позволяла получать указанное в заголовке соединение (10 мг, 59%) в виде масла. ЖХ-МС Способ 1 t = 1,11 мин, m/z = 642.  (CDOD, 400 МГц): δ 8,43 (с, 1H), 8,02–8,08 (м, 3H), 7,63 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,10–7,20 (м, 2H), 6,87 (д, 1H), 5,81 (с, 2H), 5,0 (д, 1H), 4,91 (д, 1H), 4,15 (д, 1H), 4,04 (д, 1H), 3,21 (кв., 2H), 1,16 (т, 3H).
Данные ЖХ-МС
№ соед.
ЖХ-МССпособ
t<sub>R</sub> (мин)
m/z
I-I
1
1,80
582 (M+H)
I-2
1
1,71
568 (M+H)
I-3
1
1,64
598 (M+H)
I-4
1
1,68
612 (M+H)
I-5
3
0,782
582,9 (M+H)
I-6
1
1,83
515 (M+H)
I-7
1
1,86
576 (M+H)
I-8
1
1,69
548 (M+H)
I-9
1
1,28
554 (M+H)
I-10
2
1,134
575,1 (M+H)
I-11.1
3
0,77
612,0 (M+H)
I-11.2
1
1,63
612 (M+H)
I-12
1
1,10
584 (M+H)
I-13
1
1,31
598 (M+H)
I-14
1
1,62
608 (M+H)
I-15
1
1,07
573 (M+H)
I-16
1
1,23
572 (M+H)
I-17
3
0,73
593,9 (M+H)
I-18
1
1,55
602 (M+H)
I-19
1
1,61
616 (M+H)
I-20.1
3
0,745
597,9 (M+H)
I-20.2
3
0,747
597,8 (M+H)
I-21
3
0,628
570,0 (M+H)
I-22
3
0,776
584,1 (M+H)
I-23.1
3
0,715
579,9 (M+H)
I-23.2
3
0,719
579,9 (M+H)
I-24
3
0,734
587,9 (M+H)
I-25
2
1,25
582,0 (M+H)
I-26
1
1,19
554 (M+H)
I-27
1
1,49
572 (M+H)
I-28
1
1,47
558 (M+H)
I-29
1
1,11
542 (M+H)
I-30
1
1,28
570 (M+H)
I-31
1
1,20
556 (M+H)
I-32
1
1,06
528 (M+H)
I-33
1
1,25
570 (M+H)
I-34
1
1,14
540 (M+H)
I-35
1
1,16
555 (M+H)
I-36
1
1,24
568 (M+H)
I-37
1
1,62
564 (M+H)
I-38
1
1,71
578 (M+H)
I-39.1
1
1,57
584 (M+H)
I-39.2
1
1,52
584 (M+H)
I-40
1
1,71
558 (M+H)
I-41
1
1,54
588 (M+H)
I-42
1
1,62
573 (M+H)
I-43
1
1,67
586 (M+H)
I-44
1
1,43
614 (M+H)
I-45
1
1,70
598 (M+H)
I-46
1
1,60
583 (M+H)
I-47
1
1,27
570 (M+H)
I-48
3
0,893
568,0 (M+H)
I-49.1
3
0,695
572,0 (M+H)
I-49.2
3
0,695
572,0 (M+H)
I-50
3
0,740
549,9 (M+H)
I-51
3
0,758
569,1 (M+H)
I-52
3
0,79
596,0 (M+H)
I-53
3
0,793
625,8 (M+H)
I-54
3
0,758
586,0 (M+H)
I-55
1
1,54
544 (M+H)
I-56
1
1,30
579 (M+H)
I-57
1
1,36
579 (M+H)
I-58
1
1,36
612 (M+H)
I-59
3
0,917
626,0 (M+H)
I-60
3
0,692
597,9 (M+H)
I-61
3
0,790
615,9 (M+H)
I-62
2
1,128
627,1 (M+H)
I-63
1
1,64
583 (M+H)
I-64
1
1,12
555 (M+H)
I-65
1
1,18
569 (M+H)
I-66
1
1,65
579 (M+H)
I-67
1
1,56
573 (M+H)
I-68
1
1,5
559 (M+H)
I-69
1
1,65
587 (M+H)
I-70
3
0,737
569,0 (M+H)
I-71
3
0,764
574,9 (M+H)
I-72
1
1,11
547 (M+H)
I-73
1
1,65
565 (M+H)
I-74
3
0,773
633,0 (M+H)
I-75
3
0,753
632,0 (M+H)
I-76
3
0,776
632,9 (M+H)
I-77
3
0,763
590,0 (M+H)
I-78
3
0,865
618,1 (M+H)
I-79
3
0,678
604,1 (M+H)
I-80
1
1,66
574 (M+H)
I-81
3
0,842
576,0 (M+H)
I-82
1
1,46
562,2 (M+H)
I-83
1
1,62
557 (M+H)
I-84
1
1,59
586 (M+H)
I-85
1
1,35
527 (M+H)
I-86
1
0,94
533 (M+H)
I-87
1
0,78
560 (M+H)
I-88
1
1,45
532 (M+H)
I-89
1
1,31
533 (M+H)
I-90
1
1,35
527 (M+H)
I-91
1
1,18
569 (M+H)
I-92
1
1,43
553 (M+H)
I-93.1
1
1,41
541 (M+H)
I-93.2
1
1,59
542 (M+H)
I-94
1
1,55
545 (M+H)
I-95
1
1,63
542 (M+H)
I-96
1
1,75
544 (M+H)
I-97
1
1,40
542 (M+H)
I-98
3
0,754
546,0 (M+H)
I-99
3
0,728
560,0 (M+H)
I-100
1
0,79
542 (M+H)
I-101
1
1,34
574 (M+H)
I-102
1
1,05
546 (M+H)
I-103
1
1,05
534,5 (M+H)
I-104
1
1,22
558 (M+H)
I-105
1
1,17
554 (M+H)
I-106
1
1,21
558 (M+H)
I-107
1
1,03
567 (M+H)
I-108
1
1,00
567 (M+H)
I-109
1
1,22
558 (M+H)
I-110
1
1,23
572 (M+H)
I-111
1
0,89
546 (M+H)
I-112
1
0,99
499 (M+H)
I-113
1
1,11
540 (M+H)
I-114
1
0,94
546 (M+H)
I-115
1
1,25
588 (M+H)
I-116
1
1,21
568 (M+H)
I-117
1
1,45
586 (M+H)
I-118
1
1,39
544 (M+H)
I-119
1
1,09
534 (M+H)
I-120
3
0,9
554,1 (M+H)
I-121
1
1,57
531 (M+H)
I-122
1
1,60
545 (M+H)
I-123
3
0,89
629,9 (M+H)
I-124
1
1,34
578,3 (M+H)
I-125.1
1
1,13
556 (M+H)
I-125.2
1
1,13
556 (M+H)
I-126
1
1,66
598 (M+H)
I-127
3
0,663
593,0 (M+H)
I-128
1
1,39
563,3 (M+H)
I-129
1
1,48
557 (M+H)
I-130.1
3
0,729
613,0 (M+H)
I-130.2
3
0,754
612,9 (M+H)
I-131.1
3
0,713
595,1 (M+H)
I-131.2
3
0,704
595,0 (M+H)
I-132.1
3
0,649
599,1 (M+H)
I-132.2
3
0,653
599,2 (M+H)
I-133.1
3
0,660
584,9 (M+H)
I-133.2
3
0,664
584,9 (M+H)
I-134.1
3
0,846
603,0 (M+H)
I-134.2
3
0,846
603,0 (M+H)
I-135
3
0,865
599,0 (M+H)
I-136
1
1,63
550 (M+H)
I-137
1
1,67
556 (M+H)
I-138
1
1,66
586 (M+H)
I-139
1
1,42
556 (M+H)
I-140
1
0,93
570 (M+H)
I-141
1
1,44
556 (M+H)
I-142
1
1,33
542 (M+H)
I-143
1
1,30
556 (M+H)
I-144
1
1,33
601 (M+H)
I-145
1
0,98
553 (M-56+H)
I-146
1
1,09
533 (M+H)
I-147
1
1,51
543 (M+H)
I-148
1
1,01
532 (M+H)
I-149
1
1,20
568 (M+H)
I-150
3
0,730
448,2 (M+H)
I-151
1
1,56
544 (M+H)
I-152
1
1,48
543 (M+H)
I-153
1
1,26
574 (M+H)
I-154
1
1,05
506 (M+H)
I-155
1
1,26
591 (M+H)
I-156
1
0,88
549 (M+H)
I-157
1
1,03
549 (M+H)
I-158
1
1,54
605 (M+H)
I-159
1
0,93
563 (M+H)
I-160
1
0,95
563 (M+H)
I-161
1
1,43
599 (M+H)
I-162
1
1,30
557 (M+H)
I-163
3
0,731
605,0 (M+H)
I-164.1
3
0,732
604,9 (M+H)
I-164.2
3
0,732
604,9 (M+H)
I-165
3
0,748
639,9 (M+H)
I-166
3
0,759
669,9 (M+H)
I-167
3
0,752
652,9 (M+H)
I-168
3
0,739
638,9 (M+H)
I-169
3
0,751
624,9 (M+H)
I-170
1
1,72
598 (M+H)
I-170.1
3
0,785
597,9 (M+H)
I-170.2
3
0,779
597,9 (M+H)
I-171
1
1,12
604 (M+H)
I-172
1
1,53
544 (M+H)
I-173
3
0,725
572,0 (M+H)
I-174
1
1,11
642 (M+H)
1
H ЯМР
Данные  для выбранных соединений
Соед.
Растворитель
Резонансы
<img file="00000121.jpg" he="49" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CDCl<sub>3</sub>
8,56 (с, 1H), 8,04 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J =8,0 Гц, 2H), 7,66 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,58 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J= 8,8 Гц, 1H), 7,07–7,03 (м, 2H), 6,65 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 5,65 (д, J= 4,8 Гц, 2H), 5,42–5,40 (м, 1H), 4,18–4,14 (м, 2H), 3,42–3,40 (уш. с,1H), 3,07 (кв., J = 7,6 Гц, 2H), 1,28 (т, J = 7,6 Гц, 3H).
<img file="00000122.jpg" he="52" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CD<sub>3</sub>OD
8,38 (с, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,89 (д, 2H), 7,72 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,00–7,20 (м, 2H), 6,75 (д, 1H), 5,80 (с, 2H), 5,31 (м, 1H), 3,92 (д, 2H), 3,19 (кв., 2H), 2,25 (т, 3H), 1,20 (т, 3H)
<img file="00000123.jpg" he="51" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CD<sub>3</sub>OD
8,39 (с, 1H), 7,93 (дд, J= 1,2, 8,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,70 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 7,59 (д, J= 8,8 Гц, 1H), 7,23 (т, J= 52,0 Гц, 1H), 7,15–7,09 (м, 2H), 6,85 (д, J= 7,6 Гц, 1H), 5,82 (с, 2H), 5,30 (т, J = 6,0 Гц, 1H), 3,92 (д, J= 6,4 Гц, 2H), 3,19 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 1,20 (т, J= 7,2 Гц, 3H).
<img file="00000124.jpg" he="50" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CD<sub>3</sub>OD
8,33 (с, 1H), 7,92–7,98 (м, 3H), 7,77 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,10–7,25 (м, 2H), 6,92 (д, 1H), 5,92 (с, 2H), 5,38 (м, 1H), 3,99 (д, 2H), 3,23 (кв., 2H), 1,57–1,67 (м, 2H), 1,43–1,53 (2H), 1,25 (т, 3H)
<img file="00000125.jpg" he="51" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CDCl<sub>3</sub>
8,43 (с, 1H), 7,95 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J= 8,4 Гц, 2H), 7,57 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,45–7,40 (м, 2H), 7,05–6,95 (м, 2H), 6,60 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 5,61 (с, 2H), 5,38–5,30 (м, 1H), 4,15–4,00 (м, 2H), 3,00 (с, 3H), 2,96 (с, 1H).
<img file="00000126.jpg" he="54" wi="76" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CDCl<sub>3</sub>
8,26 (с, 1H), 7,92 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,89 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,36 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J= 8,4 Гц, 1H), 7,01 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,67 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,69 (с, 2H), 5,34 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 4,12–4,02 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 2,42 (уш. с, 1H), 1,56 (т, J = 4,0 Гц, 2H), 1,52 (т, J = 6,4 Гц, 2H).
<img file="00000127.jpg" he="45" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CDCl<sub>3</sub>
8,39 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 7,97 (дд, J = 1,2, 10,0 Гц, 1H), 7,69 (дд, J = 1,6,6,8 Гц, 2H), 7,45–7,39 (м, 4H), 7,03–6,99 (м, 2H), 6,60 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 5,61 (с, 2H), 4,74 (д, J = 6,0 Гц, 2H), 3,07 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 1,23 (т, J = 7,2 Гц, 3H).
<img file="00000128.jpg" he="48" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CD<sub>3</sub>OD
8,24 (с, 1H), 7,84–7,92 (м, 3H), 7,63 (д, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,05–7,17(м, 2H), 6,83 (д, 1H), 5,84 (с, 2H), 4,70 (с, 2H), 3,18 (кв., 2H), 1,48–1,60 (м, 2H), 1,35–1,45 (2H), 1,19 (т, 3H)
<img file="00000129.jpg" he="49" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CD<sub>3</sub>OD
8,42 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,96–7,92 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,05–7,12 (м, 2H), 6,80 (д, 1H), 5,82 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 3,23 (кв., 2H), 1,23 (т, 3H)
<img file="00000130.jpg" he="48" wi="78" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CDCl<sub>3</sub>
8,33 (с, 1H), 7,94 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,42 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,05–6,97 (м, 2H), 6,73 (т, J = 5,6 Гц, 1H), 6,59 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,61 (с, 2H), 4,77 (д, J = 6,0 Гц, 2H), 3,04 (с, 3H).
<img file="00000131.jpg" he="48" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CDCl<sub>3</sub>
8,35 (с, 1H), 7,95 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J = 6,4 Гц, 2H), 7,53 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,03–7,00 (м, 2H), 6,78 (т, J = 8,8 Гц, 1H), 6,59 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 5,61 (с, 2H), 4,78 (д, J = 5,6 Гц, 2H), 3,05 (т, J = 8,0 Гц, 2H), 1,76–1,71 (м, 2H), 0,99 (т, J = 7,2 Гц, 3H).
<img file="00000132.jpg" he="55" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CD<sub>3</sub>OD
<b></b><sup><b>1</b></sup><b>H ЯМР</b> (CD<sub>3</sub>OD 400 МГц): δ 9,09 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,98 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,90 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,71 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,67 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 7,13 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 5,46–5,44 (м, 1H), 3,84–3,80 (м, 1H), 3,77–3,73 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,20 (кв., J = 7,6 Гц, 2H), 1,21 (т, J = 7,6 Гц, 3H).
<img file="00000133.jpg" he="55" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CDCl<sub>3</sub>
8,15 (с, 1H), 7,86 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,79 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,33 (д, J = 8,4 Гц, 1H).7,15 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,05–6,95 (м, 2H), 6,63 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 5,53 (с, 2H), 5,40–5,33 (м, 1H), 3,85–3,65 (м, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,09 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 2,05–0,95 (м, 1H), 1,28 (т, J = 7,2 Гц, 5H), 1,18–1,07 (м, 2H).
<img file="00000134.jpg" he="55" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CDCl<sub>3</sub>
8,24 (с, 1H), 7,88–7,83 (м, 3H), 7,61 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,15 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 7,02 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,00 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 6,66 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,69 (с, 2H), 5,38 (д, J = 3,2 Гц, 1H), 3,83–3,73 (м, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,09 (кв., J = 6,8 Гц, 2H), 1,59–1,49 (м, 4H), 1,28 (т, J = 7,2 Гц, 3H).
<img file="00000135.jpg" he="55" wi="85" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CD<sub>3</sub>OD
9,04 (д, J = 2,0 Гц, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,30 (дд, J = 2,0, 6,0 Гц, 1H), 8,00 (дд, J = 1,2, 8,8 Гц, 1H), 7,78 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 9,2 Гц, 1H), 7,20–7,12 (м, 2H), 6,87 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 5,84 (с, 2H), 5,23 (т, J = 6,4 Гц, 1H), 3,94–3,90 (м, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,29 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 1,26 (т, J = 7,2 Гц, 3H).
<img file="00000136.jpg" he="47" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CD<sub>3</sub>OD
8,99 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,64–7,74 (м, 2H), 7,12–7,22 (м, 2H), 6,86 (д, 1H), 5,82 (с, 2H), 4,82 (д, 2H), 3,26 (кв., 2H), 1,25 (т, 3H)
<img file="00000137.jpg" he="48" wi="83" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CD<sub>3</sub>OD
8,97 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,02–7,17 (м, 2H), 6,62 (д, 1H), 5,81 (с, 2H), 4,82 (д, 2H), 3,26 (кв., 2H), 2,25 (т, 1H), 1,23 (т, 3H)
<img file="00000138.jpg" he="50" wi="82" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CDCl<sub>3</sub>
8,45 (с, 1H), 7,94 (дд, J= 1,2, 8,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,56 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,51 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 6,80–6,71 (м, 2H), 6,44 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 5,97 (дд, J= 1,2, 5,2 Гц, 2H), 5,53 (д, J = 2,8 Гц, 2H), 5,39–5,33 (м, 1H), 4,18–4,03 (м, 2H), 3,21 (уш. с, 1H), 3,06 (кв., J = 7,6 Гц, 2H), 1,25 (т, J = 7,6 Гц, 3H).
<img file="00000139.jpg" he="44" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CD<sub>3</sub>OD
9,22 (м, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,75–7,95 (м, 4H), 7,63 (д, 2H), 7,47 (д, 2H), 7,20 (т, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,66 (д, 1H), 5,96 (с, 2H), 4,70 (д, 2H), 3,17 (кв., 2H), 1,19 (т, 3H)
<img file="00000140.jpg" he="51" wi="81" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CDCl<sub>3</sub>
8,51 (с, 1H), 7,99 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J= 8,8 Гц, 1H), 7,51 (д, J = 6,8 Гц, 2H), 7,42 (д, J= 8,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,03–7,00 (м, 2H), 6,61 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 5,61 (д, J =2,8 Гц, 2H), 4,13 (с, 2H), 3,61 (с, 1H), 3,05 (кв., J = 7,2 Гц, 2H), 1,25 (т, J = 7,2 Гц, 3H).
<img file="00000141.jpg" he="53" wi="77" img-content="undefined" img-format="jpg" />
CD<sub>3</sub>OD
9,04 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,34 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,16 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,23 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,18 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 6,05 (с, 2H), 5,40 (т, J = 6,4 Гц, 1H), 4,08 (кв., J = 3,2 Гц, 2H), 3,28 (кв., J = 7,6 Гц, 2H), 1,87–1,83 (м, 2H), 1,67–1,63 (м, 2H), 1,25 (т, J = 7,2 Гц, 3H).
БИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Анализ связывания с радиолигандом RORγ (анализ 1)
3
D
Соединения, описанные в настоящем документе, исследовали на способность связываться с RORγ в бесклеточном конкурентном анализе с доступным в продаже радиолигандом (RL) 25-гидрокси-[26,27-H]-холестерином (PerkinElmer, кат. № NET674250UC) за сайт связывания с лигандом на рекомбинантном белке лигандсвязывающего домена (LBD) RORγ, экспрессируемом в виде слитой молекулы 6xHis-глутатион-S-трансферазы (GST). Анализ проводили в 96-луночных планшетах для сцинтилляционного анализа сближения (SPA) (PerkinElmer, кат. № 1450-401) в 50 мМ буфере HEPES (pH 7,4), содержащем 150 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 10% (об./об.) глицерол, 2 мМ CHAPS, 0,5 мМ ß-октилглюкопиранозид и 5 мМ DTT. Исследованные соединения растворяли в DMSO и в этом же растворителе получали полулогарифмические (3,162x) последовательные разведения. Два мкл растворов DMSO смешивали с 28 мкл 8,6 нМ 25-гидрокси-[26,27-3H]-холестерина и 50 мкл 24 нМ LBD RORγ. Планшет встряхивали при 700 об./мин в течение 20 мин и инкубировали в течение 10 мин при к. т., после чего добавляли 40 мкл гранул poly-Lys YSi SPA (PerkinElmer, кат. № RPNQ0010) для получения 50 мкг гранул на лунку. Планшет инкубировали на орбитальном шейкере в течение 20 мин, а затем в течение 10 мин без перемешивания при к. т. Сигнал SPA для бета-излучения трития регистрировали на планшетном спектрофотометре PerkinElmer Microbeta. Процентные значения ингибирования рассчитывали на основании высокого сигнала, полученного от контрольного DMSO, и низкого сигнала, наблюдаемого для 10 мкМ стандартного обратного агониста RORγ T0901317 (SigmaAldrich, кат. № T2320). Данные о зависимости процентного значения ингибирования от концентрации использовали в модели с четырьмя параметрами, а значения IC50 рассчитывали по построенной кривой в виде концентраций, соответствующих точкам перегиба на кривых зависимости ответа от дозы. Константы ингибирования (Ki) рассчитывали с использованием следующего уравнения, где [RL] представляет собой концентрацию в анализе, а K представляет собой константу диссоциации 25-гидрокси-[26,27-3H]-холестерина:
Анализ RORγ 5xRORE в клетках Jurkat (анализ 2)
2
Соединения, описанные в настоящем документе, исследовали на активность в качестве обратного агониста RORγ в клеточном транскрипционном анализе активности. Секретированную люциферазу Nanoluc использовали в качестве репортера для оценки транскрипционной активности полноразмерного RORγt в клетках Jurkat (ATCC, кат. № TIB-152). Репортерную плазмиду конструировали посредством вставки 5 повторов элемента ответа ROR (RORE) AAAGTAGGTCA (SEQ ID NO: 1) в доступную в продаже не содержащую промотора плазмиду pNL1.3[secNluc] (Promega, кат. № N1021) с использованием сайтов рестрикции KpnI и HindIII. Приобретали плазмиду экспрессии для RORγt (Geneocopoeia, кат. № EX-T6988-M02). Клетки Jurkat (30 миллионов клеток) трансфицировали 11 мкг EX-T6988-M02 и 26 пг репортерной плазмиды в среде OptiMEM с использованием реагентов Lipofectamine LTX и Plus™ (Life Technologies, кат. № 15338–100). После инкубации в течение 5–6 ч при 37 °C/5% CO2 клетки собирали, ресуспендировали в среде RPMI без фенолового красного, содержащей 10% (об./об.) обезжиренную эмбриональную бычью сыворотку (FBS) (Hyclone, кат. № SH30855.03), и вносили в 96-луночные планшеты с прозрачным дном для тканевых культур (CoStar, кат. № 3603) в концентрации 80 000 клеток на лунку. Исследованные соединения добавляли к клеткам в той же среде (конечная концентрация DMSO составляла 0,1% (об./об.)) и планшеты инкубировали при 37 °C/5% CO в течение 16–18 ч. Активность люциферазы в предварительно обработанных супернатантах определяли с помощью аналитических реагентов NanoGlo (Promega, кат. № N1130). Процентные значения ингибирования рассчитывали на основании контрольных образцов с полным ингибированием и без ингибирования (DMSO) и строили регрессию значений в зависимости от концентраций исследованных соединений для получения значений IC50, используя модель нелинейной аппроксимации с четырьмя параметрами.
Результаты анализов 1 и 2 показаны в таблице 3 ниже.
Таблица 3
№ соед.
Анализ 1Ki (нМ)
Анализ 2IC50 (нМ)
I-1
+++
+++
I-2
+++
+++
I-3
+++
+++
I-4
+++
+++
I-5
+++
+++
I-6
+++
+
I-7
++
н/и
I-8
++
н/и
I-9
+++
+++
I-10
+++
+
I-11.1
+++
+++
I-11.2
+++
+++
I-12
+++
+++
I-13
+++
+++
I-14
+++
+++
I-15
+++
+++
I-16
+++
+++
I-17
+++
+++
I-18
+++
+++
I-19
+++
+++
I-20.1
+++
+++
I-20.2
+++
+++
I-21
+++
+++
I-22
+++
+++
I-23.1
+++
+++
I-23.2
+++
++
I-24
+++
+++
I-25
+++
+++
I-26
+++
+++
I-27
+++
+++
I-28
+++
+++
I-29
+++
+++
I-30
+++
+++
I-31
+++
+++
I-32
+++
+
I-33
+++
+++
I-34
+++
+++
I-35
+++
+++
I-36
+++
+++
I-37
+++
+++
I-38
+++
+++
I-39-1
+++
+++
I-39.2
+++
+++
I-40
+++
+++
I-41
+++
+++
I-42
+++
+++
I-43
+++
+++
I-44
+++
+++
I-45
+++
+++
I-46
+++
+++
I-47
+++
+++
I-48
+++
+++
I-49.1
+++
+++
I-49.2
+++
+++
I-50
+++
+++
I-51
+++
++
I-52
+++
+++
I-53
+++
++
I-54
+++
+++
I-55
+++
++
I-56
++
н/и
I-57
+++
+++
I-58
+++
++
I-59
+++
+++
I-60
+++
+++
I-61
+++
+++
I-62
+++
+++
I-63
+++
+++
I-64
+++
+++
I-65
+++
+++
I-66
+++
+++
I-67
+++
+++
I-68
+++
+++
I-69
+++
+++
I-70
+++
+++
I-71
+++
+++
I-72
+++
+++
I-73
+++
+++
I-74
+++
+++
I-75
+++
+++
I-76
+++
+++
I-77
+++
+++
I-78
+++
+++
I-79
+++
++
I-80
+++
++
I-81
+++
+++
I-82
+++
+
I-83
+++
++
I-84
+++
++
I-85
+++
+
I-86
+
н/и
I-87
++
н/и
I-88
+++
+++
I-89
+++
++
I-90
+++
+++
I-91
++
н/и
I-92
+++
++
I-93.1
+++
+++
I-93.2
+++
+++
I-94
+++
++
I-95
+++
+++
I-96
+++
+
I-97
+++
+++
I-98
+++
+++
I-99
+++
++
I-100
+++
++
I-101
+++
+
I-102
+++
+++
I-103
+++
++
I-104
+++
+
I-105
++
н/и
I-106
+++
++
I-107
+
н/и
I-108
+
н/и
I-109
+++
+++
I-110
++
+
I-111
+
н/и
I-112
++
н/и
I-113
+++
+++
I-114
+
н/и
I-115
+++
+++
I-116
+++
+++
I-117
+
н/и
I-118
+++
+
I-119
+++
+++
I-120
+++
++
I-121
++
н/и
I-122
+++
+++
I-123
+++
+++
I-124
+++
+
I-125.1
+++
+
I-125.2
+++
+++
I-126
+++
+++
I-127
+++
+++
I-128
+++
+
I-129
++
н/и
I-130.1
+++
+++
I-130.2
+++
+++
I-131.1
+++
+++
I-131.2
+++
++
I-132.1
+++
+++
I-132.2
+++
+++
I-133.1
+++
+++
I-133.2
++
н/и
I-134.1
+++
+++
I-134.2
+++
+++
I-135
++
н/и
I-136
+++
+++
I-137
+++
+++
I-138
+++
++
I-139
+++
+++
I-140
++
н/и
I-141
+
++
I-142
++
н/и
I-143
+++
++
I-144
++
н/и
I-145
++
н/и
I-146
++
н/и
I-147
+++
++
I-148
+++
+
I-149
+++
+++
I-150
++
+
I-151
+++
+++
I-152
+++
+++
I-153
+++
+++
I-154
+++
+
I-155
++
н/и
I-156
+
н/и
I-157
+
н/и
I-158
I-159
+
н/и
I-160
++
н/и
I-161
+++
+++
I-162
+++
+++
I-163
+++
+++
I-164.1
+++
+++
I-164.2
+++
+++
I-165
+++
+
I-166
+++
+
I-167
+++
+++
I-168
+++
+++
I-169
+++
+++
I-170
+++
+++
I-170.1
+++
+++
I-170.2
+++
+++
I-171
++
н/и
I-172
+++
+++
I-173
+++
++
I-174
+++
н/и
н/и = не исследовали; + означает > 1000 нМ; ++ означает от 100 нМ до 1000 нМ; +++ означает < 100 нМ.
Хотя мы описали ряд вариантов осуществления, очевидно, что наши основные примеры могут быть изменены для обеспечения других вариантов осуществления, в которых используются соединения и способы настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления, представленными в качестве примера.
Содержания всех ссылок (в том числе ссылок на литературу, выданных патентов, опубликованных патентных заявок и одновременно находящихся на рассмотрении патентных заявок), упомянутых в настоящей заявке, в явной форме полностью включены в настоящий документ путем ссылки. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное обычному специалисту в данной области.