2-Замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1H)-оны, обладающие антидепрессантной активностью
2-SUBSTITUTED 5-(HETERO)ALKYL-6-HYDROXYPYRIMIDINE-4(1H)-ONES HAVING ANTIDEPRESSANT ACTIVITY

H
Изобретение относится к физиологически активным производным гетероциклической природы, конкретно - к 2-замещенным производным 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1)-она, которые могут быть использованы в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих антидепрессантными свойствами.
В настоящее время известен ряд соединений различной химической структуры, которые являются активными началами антидепрессантных средств [Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. – 16-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2020. – Разд.4 (Гл. 1). – С.93-113]. К числу наиболее широко применяемых в клинической практике антидепрессивных средств относится селективный ингибитор обратного захвата серотонина – Флуоксетин. Несмотря на высокую эффективность, этот препарат, в связи с доминирующим механизмом его фармакологического действия, способен вызывать также побочные эффекты, как нарушения репродуктивной функции, синдром беспокойных ног, а также – серотониновый синдром. Кроме этого, действие Флуоксетина тесно связано с характером депрессивного состояния. В этой связи, существует необходимость в поиске новых антидепрессивных средств, обладающих альтернативным биомолекулярным механизмом действия.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка новых функциональных производных ряда пиримидина, не содержащих в своей структуре ароматических, ненасыщенных или галогеналифатических заместителей, как вероятных маркеров гепатотоксичности, потенциально пригодных для использования в качестве действующих начал антидепрессантных препаратов.
Техническим результатом является расширение номенклатуры соединений, оказывающих антидепрессантное действие.
Технический результат достигается при использовании 2- замещенных 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-онов общей формулы:
,
i
3
2
2
3
3
3
2
2
2
2
где R=-Pr, СHCНCНCН(CH), СНСН(СН)СНСН, MeSCHCH,
1
2
2
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
4
2
2
2
5
2
2
3
R=SCHCHN(CH), SCHCHN(CHСH), SCHCHN(СH), SCHCHN(СH), SCHCHSCH, тиоморфолин-4-ил,
или их солянокислых солей в качестве действующих начал лекарственных препаратов, обладающих антидепрессантными свойствами.
H
σ
Проявление заявленными соединениями антидепрессантных свойств может быть связано с их влиянием на рецепторы ГАМК (ввиду структурного родства с производными 5,5-диалкил-2-тиобарбитуровой кислоты) [Катцунг, Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. В 2-х т. Т.1. / Б. Г. Катцунг – М.-СПб.: Бином-Невский Диалект, 1998. – 598 с.], мелатонина (ввиду структурного сродства с производными 5-алкил-6-гидроксипиримидин-4(1)-она, обладающих таким действием) [Virtual discovery of melatonin receptor ligands to modulate circadian rhythms / T. Che, V. Cherezov, M. L. Dubocovich, G. C. Glatfelter, X. Huang, J. J. Irwin, L. C. Johansson, A. J. Jones, H. J. Kang, T. Kenakin, J. K. McCorvy, Y. S. Moroz, B. L. Roth, O. Savych, S. Slocum, B. Stauch, R. M. Stein // Nature. – 2021. – Vol. 579, No. 7800. – P. 609-614.], [Заявка WO2021041702, МПК A61P25/20, A61P25/24, C07C15/12. – 04.03.2021г.], гистамина (ввиду структурного сродства с Нордимапритом) [Nordimaprit, homodimaprit, clobenpropit and imetit: affinities for H3 binding sites and potencies in a functional H3 receptor model / M. Kathmann, E. Schlicker, M. Detzner, H. Timmerman // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. – 1993. - Vol. 348, No. 5. – P. 498-503. – DOI: 10.1007/BF00173209], -рецепторы (ввиду структурного сродства с Афобазолом) [Interaction of Afobazole with Sigma-1 Receptors in the Mouse Brain / E. V. Abramova, M. V. Voronin, S. B. Seredenin // Pharmaceutical Chemistry Journal . – 2015. - Vol. 49, No. 1. – P. 7-9. – DOI: 10.1007/s11094-015-1212-1], а также прямого активирующего влияния на процессы гликолиза.
Заявляемые структурные аналоги изотиобарбамина, проявляющие антидепрессантные свойства представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Номер
Название
Структурная формула
1
6-Гидрокси-5-(пропан-2-ил)-2-(тиоморфолин-4-ил)пиримидин-4(3<i>Н</i>)-он
<img file="00000002.jpg" he="40" wi="57" img-content="undefined" img-format="jpg" />
2
6-Гидрокси-2-{[2-(метилсульфанил)этил]сульфанил}-5-(пропан-2-ил)пиримидин-4(3<i>Н</i>)-он
<img file="00000003.jpg" he="31" wi="74" img-content="undefined" img-format="jpg" />
3
Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000004.jpg" he="35" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
4
Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000005.jpg" he="35" wi="99" img-content="undefined" img-format="jpg" />
5
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000006.jpg" he="34" wi="102" img-content="undefined" img-format="jpg" />
6
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(пропан-2-ил)-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000007.jpg" he="34" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
7
Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[(2<i>RS</i>)-пентан-2-ил]пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000008.jpg" he="32" wi="104" img-content="undefined" img-format="jpg" />
8
Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[(2<i>RS</i>)-пентан-2-ил]пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000009.jpg" he="34" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
9
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[(2<i>RS</i>)-пентан-2-ил]-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000010.jpg" he="32" wi="106" img-content="undefined" img-format="jpg" />
10
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[(2<i>RS</i>)-пентан-2-ил]-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000011.jpg" he="34" wi="111" img-content="undefined" img-format="jpg" />
11
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000012.jpg" he="30" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
12
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000013.jpg" he="32" wi="112" img-content="undefined" img-format="jpg" />
13
Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000014.jpg" he="35" wi="103" img-content="undefined" img-format="jpg" />
14
Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3<i>H</i>)-она
<img file="00000015.jpg" he="36" wi="100" img-content="undefined" img-format="jpg" />
15
Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000016.jpg" he="25" wi="79" img-content="undefined" img-format="jpg" />
16
Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000017.jpg" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
17
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]суль-фанил}пиримидин-4(3<i>Н</i>)-она
<img file="00000018.jpg" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="jpg" />
18
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]суль-фанил}пиримидин-4(3Н)-она
<img file="00000019.jpg" he="25" wi="84" img-content="undefined" img-format="jpg" />
Заявленные соединения 1, 2 были получены в соответствие с методами, описанными ранее [Синтез и биологические свойства новых структурных аналогов изотиобарбамина / И. А. Новаков, Д.С. Шейкин, Е. А. Ручко, Л. Л. Брунилина, А. А. Вернигора, Н. А. Салыкин, О. В. Вострикова, В. В. Чапуркин, М. Б. Навроцкий, Д. В. Куркин, Д. А. Бакулин, М. Ю. Воронцов, Л. А. Саблина, Н. С. Ковалев, И. Н. Тюренков // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2021. - № 11. – С. 2220-2226], а синтез соединений 3-12 осуществлялся в соответствии с методикой, представленной в статье Региоспецифичное S-аминоалкилирование 5-замещенных производных 6-гидрокси-2-тиоурацила в синтезе структурных аналогов изотиобарбамина / И. А. Новаков, Д. С. Шейкин, В. В. Чапуркин, М. Б. Навроцкий, Б. Д. Кореньков, И. А. Кириллов, П. П. Дешевов, О. В. Вострикова, Л. Л. Брунилина // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2021. – № 5. – C. 943-948.
N
i
i
i
i
Синтез новых веществ этого ряда (13-18) был выполнен согласно следующему общему методу: насыщенный раствор соответствующего гидрохлорида -(2-хлорэтил)амина в -PrOH обрабатывали эквимолярным количеством свежеприготовленного раствора -PrONa в -PrOH при перемешивании и поддержании температуры ниже +5°C. Полученную суспензию фильтровали, и полученный таким образом прозрачный фильтрат добавляли по каплям к насыщенному раствору соответствующего 5-замещенного-6-гидрокси-2-тиоурацила в абсолютном -PrOH. Полученную смесь кипятили при перемешивании c защитой от влаги в течение периода времени, необходимого для полного расхода исходного материала (ВЭЖХ-контроль). Затем реакционную смесь медленно охлаждали в холодильнике. В нескольких случаях происходило осаждение значительного количества осадка целевого вещества, которое отфильтровывалось. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, а твердый остаток перекристаллизовывали из соответствующего растворителя. Первый и второй сорта целевого соединения смешивали вместе и перекристаллизовывали до постоянной температуры плавления. Если реакционный раствор оставался прозрачным после полного превращения исходного материала, его полностью выпаривали в вакууме, а остаток обесцвечивали и очищали путем перекристаллизации с использованием активированного угля.
Н
Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3)-она (13).
1
13
+
+
d
J
6
2
11
20
3
2
2
13
26
3
3
2
2
5
Белые кристаллы; выход = 45 %; т.пл. = 226.7-227.2 °C. H ЯМР (DMSO-, δ, м.д., /Гц): 3.67 (с, 2H), 3.35-3.37 (м, 4H), 2.81 (с, 7H), 2.51-2.55 (м, 4H), 2.05 (с, 3H). C ЯМР (DO, δ, м.д.): 169.90, 159.71, 101.22, 59.30, 45.75, 34.43, 27.24, 24.48, 17.05. Масс-спектр: найдено 290.0991 m/z [M + H]; вычислено для CHNOS (m/z) 290.0998. Элементный анализ: найдено (%) C, 42.15; H, 6.96; Cl, 10.04; N, 11.49; S, 19.38; вычислено для CHClNOS (с CHOH) (%) C, 41.98; H, 7.05; Cl, 9.53; N, 11.30; S, 17.24.
H
Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-[2-(метилсульфанил)этил]пиримидин-4(3)-она (14).
1
13
+
+
d
J
J
6
2
13
24
3
2
2
13
24
3
2
2
Белые кристаллы; выход = 44 %; т.пл. = 197.3-198.9 °C. H ЯМР (DMSO-, δ, м.д., /Гц): 3.68 (с, 2H), 3.31-3.39 (м, 4H), 3.14-3.19 (м, 4H), 2.51-2.55 (м, 4H), 2.04 (с, 3H), 1.19 (т, 7H,  = 7.2). C ЯМР (DO, δ, м.д.): 169.52, 160.01, 101.47, 53.63, 50.68, 34.38, 26.94, 24.38, 17.06, 10.98. Масс-спектр: найдено (m/z) 318.1304 [M + H]; вычислено для CHNOS (m/z) 318.1311. Элементный анализ: найдено (%) C, 44.11; H, 6.87; Cl, 9.94; N, 11.91; S, 18.05; вычислено для CHClNOS (%) C, 44.12; H, 6.84; Cl, 10.02; N, 11.87; S, 18.12.
Н
Солянокислая соль 2-{[2-(диметиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3)-она (15).
1
13
+
+
d
J
J
J
J
J
6
2
13
24
3
2
13
24
3
2
Белые кристаллы; выход = 49 %; т.пл. = 256.7-257.2 °C. H ЯМР (DMSO-, δ, м.д., /Гц): 3.67 (с, 2H), 3.36 (т, 4H,  = 4.5), 2.81 (с, 7H), 2.24 (т, 2H,  = 7.8), 1.44 (сеп, 1H,  = 6.6), 1.22-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H,  = 6.6). C ЯМР (DO, δ, м.д.): 169.31, 158.66, 103.94, 59.12, 45.62, 39.27, 30.23, 27.06, 24.51, 22.70. Масс-спектр: найдено (m/z) 286.1584 [M + H]; вычислено для CHNOS (m/z) 286.1590. Элементный анализ: найдено (%) C, 48.36; H, 7.52; Cl, 10.97; N, 12.88; S, 9.90; вычислено для CHClNOS (%): C, 48.51; H, 7.52; Cl, 11.01; N, 13.06; S, 9.96.
Н
Солянокислая соль 2-{[2-(диэтиламино)этил]сульфанил}-6-гидрокси-5-(3-метилбутил)пиримидин-4(3)-она (16).
1
13
+
+
d
J
J
J
J
J
J
6
2
15
28
3
2
15
28
3
2
Белые кристаллы; выход = 52 %; т.пл. = 179.5-180.5 °C. H ЯМР (DMSO-, δ, м.д., /Гц): 3.68 (с, 2H), 3.29-3.38 (м, 4H), 3.16 (кв, 4H,  = 7.2), 2.24 (т, 2H,  = 7.8), 1.45 (сеп, 1H,  = 6.6), 1.22-1.26 (м, 2H), 1.19 (т, 7H,  = 7.2), 0.85 (д, 6H,  = 6.7). C NMR (DO, δ, м.д.): 166.21, 155.57, 100.79, 50.53, 47.38, 36.13, 27.05, 23.72, 21.35, 19.55, 7.66. Масс-спектр: найдено (m/z) 314.1897 [M + H]; вычислено для CHNOS (m/z) 314.1903. Элементный анализ: найдено (%) C, 51.43; H, 8.06; Cl, 10.11; N, 11.94; S, 9.18; вычислено для CHClNOS (%): C, 51.49; H, 8.07; Cl, 10.13; N, 12.01; S, 9.16.
Н
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пирролидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3)-она (17).
1
13
+
+
d
J
J
J
J
6
2
15
26
3
2
15
26
3
2
Белые кристаллы; выход = 58 %; т.пл. = 242.3-242.7 °C. H ЯМР (DMSO-, δ, м.д., /Гц): 3.67 (с, 2H), 3.32-3.44 (м, 4H), 2.24 (т, 2H,  = 7.8), 1.93 (уш. с, 9H), 1.45 (сеп, 1H,  = 6.6), 1.21-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H,  = 6.6). C ЯМР (DO, δ, м.д.): 166.28, 158.02, 101.13, 54.30, 36.42, 27.40, 25.31, 22.50, 21.68, 19.83. Масс-спектр: найдено (m/z) 312.1740 [M + H]; вычислено для CHNOS (m/z) 312.1746. Элементный анализ; найдено (%) C, 51.72; H, 7.57; Cl, 10.18; N, 11.98; S, 9.08; вычислено для CHClNOS (%) C, 51.79; H, 7.53; Cl, 10.19; N, 12.08; S, 9.22.
Солянокислая соль 6-гидрокси-5-(3-метилбутил)-2-{[2-(пиперидин-1-ил)этил]сульфанил}пиримидин-4(3Н)-она (18).
1
13
+
+
d
J
J
J
J
6
2
16
27
3
2
16
28
3
2
Белые кристаллы; выход = 46 %; т.пл. = 242.4-243.2 °C. H ЯМР (DMSO-, δ, м.д., /Гц): 3.67 (с, 2H), 3.29-3.39 (м, 4H), 2.24 (т, 2H,  = 7.8), 1.73 (уш. с, 11H), 1.45 (сеп, 1H,  = 6.7), 1.22-1.26 (м, 2H), 0.85 (д, 6H,  = 6.6). C ЯМР (DO, δ, м.д.): 167.17, 158.93, 103.81, 58.49, 39.31, 30.28, 25.36, 24.56, 23.68, 22.73. Масс-спектр: найдено (m/z) 326.1897 [M + H]; вычислено для CHNOS (m/z) 326.1903. Элементный анализ: найдено (%) C, 53.00; H, 7.72; Cl, 9.66; N, 11.60; S, 9.02; вычислено для CHClNOS (%) C, 53.10; H, 7.80; Cl, 9.79; N, 11.61; S, 8.86.
Исследование антидепрессантных свойств заявленных соединений были выполнены на крысах линии Вистар.
Антидепрессантные свойства производных барбитуровой кислоты исследовались в тесте подвешивание мышей за хвост.
Скрининговые исследования производных барбитуровой кислоты проводились в равных дозах 3 мг/кг. Препарат сравнения (Флуоксетин) вводили в дозе 20 мг/кг. Все вещества вводили перорально через желудочный зонд за 60 минут до тестирования. Статистическая обработка данных производилась по критерию Краскелла-Уоллиса с постобработкой критерием Данна.
Суммированные данные о поведении животных в тесте подвешивание мышей за хвост представлены в таблице 2.
Таблица 2.
Группа
Подвешивание мышей за хвост
время иммобилизации
Контроль
343,7±32,0
1
332,7±28,2
2
344±40,2
3
341±36,3
4
384,3±32,6
5
224±19,3
6
432,3±42,0
7
344,5±39,6
8
202,4±27,6
9
298,5±33,7
10
328,0±50,8
11
270,5±29,9
12
294±32,3
13
359,2±41,7
14
400±44,2
15
285,5±31,4
16
235,9±25,7
17
315,5±35,0
18
360,5±29,4
Флуоксетин
217,6±25,7
При изучении антидепрессивного действия в тесте «подвешивания мышей за хвост» исследуемые соединения значительно уменьшали время иммобилизации и поэтому показателю сопоставимы с Флуокситином, при этом действуя в дозе примерно в 7 раз ниже таковой для Флуокситина.
H
Таким образом, заявленные 2-замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1)-оны или их солянокислые соли, обладающие антидепрессантной активностью, позволяют расширить номенклатуру соединений, оказывающих антидепрессантное действие.