ВИРУСНАЯ ЭКСПРЕССИОННАЯ КОНСТРУКЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОДИРУЮЩУЮ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ ФАКТОРА РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ 21 (FGF21)

1. Вирусная экспрессионная конструкция, подходящая для экспрессии у млекопитающего и содержащая нуклеотидную последовательность, которая кодирует фактор роста фибробластов 21 (FGF21), экспрессируемый в печени, жировой ткани и/или скелетной мышце.
2. Вирусная экспрессионная конструкция по п. 1, содержащая нуклеотидную последовательность, которая кодирует FGF21, подходящий для экспрессии у млекопитающего, и по меньшей мере один из элементов a), b), c), d) и e):
(a) специфический для печени промотор;
(b) специфический для жировой ткани промотор;
(c) комбинация убиквитарного промотора, и по меньшей мере одной нуклеотидной последовательности, кодирующей последовательность-мишень микроРНК, которая экспрессируется в печени, и по меньшей мере одной нуклеотидной последовательности, кодирующей последовательность-мишень микроРНК, которая экспрессируется в сердце, при этом указанная комбинация обеспечивает возможность специфической экспрессии в жировой ткани;
(d) активный в скелетных мышцах промотор
и (e) комбинация убиквитарного промотора и последовательности вектора на основе аденоассоциированного вируса (AAV), при этом указанная комбинация обеспечивает возможность специфической экспрессии в скелетной мышце.
3. Вирусная экспрессионная конструкция по п.1 или 2, в которой нуклеотидная последовательность, которая кодирует FGF21, подходящий для экспрессии у млекопитающего, является выбранной из группы, состоящей из (а) нуклеотидной последовательности, кодирующей полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, которая является по меньшей мере на 60% идентичной аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, 2 или 3; (b) нуклеотидной последовательности, которая является по меньшей мере на 60% идентичной нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11; (c) нуклеотидной последовательности, последовательность которой отличается от последовательности нуклеотидной последовательности из (b) вследствие вырожденности генетического кода.
4. Вирусная экспрессионная конструкция по п.2 или 3, в которой нуклеотидная последовательность, кодирующая последовательность-мишень микроРНК, которая экспрессируется в печени, и нуклеотидная последовательность, кодирующая последовательность-мишень микроРНК, которая экспрессируется в сердце, являются выбранными из группы, состоящей из последовательностей SEQ ID NO: 12-30 и/или их комбинаций.
5. Вирусная экспрессионная конструкция по любому из пп.2-4, в которой специфический для печени промотор представляет собой промотор человеческого α1-антитрипсина (hAAT), и/или специфический для жировой ткани промотор представляет собой промотор mini/aP2 и/или mini/UCP1, и/или активный в скелетных мышцах промотор представляет собой промотор C5-12, и/или убиквитарный промотор представляет собой промотор цитомегаловируса (CMV) и/или промотор CAG.
6. Вирусный вектор, содержащий вирусную экспрессионную конструкцию по любому из пп.1-5, при этом указанный вирусный вектор представляет собой аденовирусный вектор, вектор на основе аденоассоциированного вируса, ретровирусный вектор или лентивирусный вектор, предпочтительно, вектор на основе аденоассоциированного вируса, выбранный из группы, состоящей из вектора на основе аденоассоциированного вируса 1 (AAV1), вектора на основе аденоассоциированного вируса 8 (AAV8) и вектора на основе аденоассоциированного вируса 9 (AAV9).
7. Молекула нуклеиновой кислоты, подходящая для экспрессии у млекопитающего и представленная оптимизированной по кодону для экспрессии у млекопитающего нуклеотидной последовательностью, которая кодирует FGF21, подлежащий экспрессии в печени, жировой ткани и/или скелетной мышце.
8. Молекула нуклеиновой кислоты по п.7, при этом нуклеотидная последовательность является по меньшей мере на 70% идентичной нуклеотидной последовательности SEQ ID NO: 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11.
9. Композиция, содержащая вирусную экспрессионную конструкцию, которая определена в любом из пп.1-5, и/или вирусный вектор, который определен в п.6, и/или молекулу нуклеиновой кислоты, которая определена в п.7 или 8, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами или средами.
10. Вирусная экспрессионная конструкция, которая определена в любом из пп.1-5, и/или вирусный вектор, который определен в п.6, и/или молекула нуклеиновой кислоты, которая определена в п.7 или 8, и/или композиция, которая определена в п.9, для применения в качестве лекарственного препарата.
11. Вирусная экспрессионная конструкция, которая определена в любом из пп.1-5, и/или вирусный вектор, который определен в п.6, и/или молекула нуклеиновой кислоты, которая определена в п.7 или 8, и/или композиция, которая определена в п.9, для применения в лечении и/или предупреждении метаболического нарушения.
12. Вирусная экспрессионная конструкция, и/или вирусный вектор, и/или молекула нуклеиновой кислоты, и/или композиция для применения по п.11, при этом метаболическое нарушение представляет собой сахарный диабет и/или ожирение.
13. Вирусная экспрессионная конструкция, и/или вирусный вектор, и/или молекула нуклеиновой кислоты, и/или композиция для применения по п.11, при этом метаболическое нарушение представляет собой NASH.
14. Вирусная экспрессионная конструкция, которая определена в любом из пп.1-5, и/или вирусный вектор, который определен в п.6, и/или молекула нуклеиновой кислоты, которая определена в п.7 или п.8, и/или композиция, которая определена в п.9, для применения в лечении и/или предупреждении воспаления и/или фиброза печени.
15. Вирусная экспрессионная конструкция, которая определена в любом из пп.1-5, и/или вирусный вектор, который определен в п.6, и/или молекула нуклеиновой кислоты, которая определена в п.7 или 8, и/или композиция, которая определена в п.9, для применения в продлении жизни в здоровом состоянии.
16. Вирусная экспрессионная конструкция, которая определена в любом из пп.1-5, и/или вирусный вектор, который определен в п.6, и/или молекула нуклеиновой кислоты, которая определена в п.7 или 8, и/или композиция, которая определена в п.9, для применения в лечении и/или предупреждении рака, предпочтительно, рака печени.