Клей медицинский
MEDICAL ADHESIVE

Изобретение относится к области медицины, а именно к разработке хирургических клеев, обладающих противовоспалительными свойствами, предназначенных для профилактики послеоперационных осложнений, таких как гемо-, билио-, аэростаз, для герметичности раневых поверхностей при резекции как полых, так и паренхиматозных органов.
Известен медицинский клей, содержащий смесь молекул, купированных изоцианатом, образованных реакцией молекул с множеством изоцианатных функциональных групп с многофункциональными молекулами-предшественниками, включающими концевые функциональные группы, выбранные из группы, состоящей из гидроксильной группы, первичной аминогруппы и вторичной аминогруппы. В данном описании термин «многофункциональный» или «содержащий множество функциональных групп» относится к соединению, которое имеет две (бифункциональный) или более функциональных групп. Таким образом, могут образовываться форполимеры полиуретана. RU 2346704, МПК A61L 24/04, опубл. 20.02.2009.
Данный клеевой состав удобен в употреблении, имеет высокую скорость полимеризации, эластичность. Однако ему присущи ряд недостатков: низкая адгезия к влажной поверхности и недостаточная стойкость в агрессивных средах.
Наиболее распространенными полимерами являются клеевые композиции на основе цианакрилатов.
Известен клей медицинский «Циакрин-СО-4», состоящий из триацетата глицерина, полиэтилцианакрилата, 1-окси-4 п-толуидино-антрахинона, этил- λ-цианакрилата. SU 607573, МПК A61L 15/06, C09J 3/00, опубл. 25.04.78.
Данный клеевой состав обладает высокой скоростью полимеризации, но ему присущи недостатки: низкие эластические свойства после нанесения на раневую поверхность, токсическое воздействие на ткани, низкая адгезия к влажным поверхностям и высокая сенсибилизация.
Известен клей медицинский «Сульфакрилат», на цианакрилатной основе, состоящий из этилового эфира 2-цианакриловой кислоты, бутилового или гексилового эфира акриловой кислоты, диоксотетрагидро-1λ6-тиофен-3-илового эфира 2-метилакриловой кислоты. RU №2156140 A61L 24/100, опубл/ 20.09.2000.
Данный клеевой состав удобен в употреблении и обладает высокой скоростью полимеризации. Однако ему присущи следующие недостатки: отсутствие эластичных свойств после полимеризации, низкая адгезия на влажных поверхностях и некротическое воздействие, с развитием картины асептического воспаления биологических тканей с исходом в соединительно-тканный рубец, токсичность, высокая сенсибилизация.
Известен клей медицинский на основе 70-90%-ного раствора макродиизоцианата в толуилендиизоцианате и катализатора - 2,4,6-трис (диметиламинометил) фенола. Макродиизоцианаты могут быть на основе простых или сложных полиэфиров и диизоцианатов различной природы. Лучшими свойствами обладает макродиизоцианат на основе полиоксипропиленгликоля с молекулярной массой 1500 и толуилендиизоцианата смеси изомеров 2,4:2,6 в соотношении 65:35. Для приготовления клея в макродиизоцианат вводят толуилендиизоцианат в соотношении 3,5:1,5. В качестве катализатора отверждения клеевого состава используют 2,4,6-трис (диметиламинометил)фенол. Перед употреблением клея катализатор вводят в основной состав, состав перемешивают, после чего он готов к применению.
При нанесении клея на влажную ткань происходит его отверждение под действием влаги. Время отверждения клея можно регулировать путем изменения содержания катализатора. Отвержденный клей очень эластичный, с течением времени в организме происходит деструкция клеевой пленки. Прочность склеивания возрастает с увеличением времени нахождения клея в организме и достигает максимального значения через 3-5 дней. SU 884705, A61L 17/00, C09G 3/00, опубл. 31.11.81.
Однако данный клей обладает низкой адгезией, недостаточной стойкостью в агрессивной среде - желчи и наличием токсического действия на организм катализатора отверждения.
Известен медицинский клей «Неосульфакрилат» содержащий этил-α-цианакрилат, 3-метакрилкарбоксисульфолан, децилметакрилат. Клей расширяет ассортимент составов данного назначения, обладает улучшенными органолептическими свойствами, повышенной адгезией и уменьшенной нейротоксичностью при склеивании тканей, а также обеспечивает повышение противовоспалительного действия. RU 2526188 опубл. 20.08.2014.
Однако данный состав обладает рядом недостатков: жесткостью, высокой твердостью, что недопустимо при склеивании мягких тканей, а также обладает некротическим воздействием на биологические ткани.
Наиболее близким, к заявляемому техническому решению, является медицинский клей «Протохол», включающий полиоксипропропиленгликоль, изоционатсодержащий компонент - 4,4-дифенилметандиизоционат и катализатор - оксипропилированный этилендиамин, RU 2583936, A61L 24/00, C08G 18/32, C08G 18/10 C08G 18/32, опубл. 10.05.2016.
Клей обладает хорошими адгезионными свойствами, скоростью полимеризации 3-5 мин, агрессивостойкостью, гидрофильностью, бактерицидными и гемостатическими свойствами, эластичностью, состоящий из доступных исходных ингредиентов. Однако данная клеевая композиция обладает высокой вязкостью и низкой растекаемостью, что приводит к вспениванию клеевого состава, а также недостаточными антисептическими свойствами.
Задачей изобретения является создание медицинского клея, с улучшенными характеристиками, пригодного для хирургических полостных операций, расширяющего ассортимент составов клеев данного назначения.
Технический результат - повышение антисептических свойств, улучшение растекаемости клея, за счет снижения вязкости.
Технический результат достигается тем, что клей медицинский, включающий гидроксилсодержащий компонент, оксипропилированный этилендиамин и изоцианатсодержащий компонент, согласно изобретению он дополнительно содержит регулятор вязкости диметилсульфоксид, или керосин, или N,N-диметилформамид, или алкилированные нафталины, а в качестве изоцианатсодержащего компонента содержит форполимер, полученный при взаимодействии 4,4-дифенилметандиизоционата и полиоксипропропиленгликоля с молекулярной массой не менее 3000, а в качестве гидроксилсодержащего компонента содержит Лапрол-6003, или Лапрол-5003, или Лапрол-3003 при следующих соотношениях исходных компонентов в вес.ч.:
Лапрол-6003, или Лапрол-5003, или Лапрол-3003
80-90
Оксипропилированный этилендиамин
10-20
Форполимер
65-75
Регулятор вязкости
25-35
Отличие заявляемого решения от известного заключается в использовании известных компонентов совместно с новыми компонентами. Полученный клей обладает повышенными антисептическими свойствами. Результаты приведены в таблице 5.
По составам (табл. 1-4) было выполнено 40 экспериментов на белых беспородных крысах массой 200-250 грамм. Проводилась резекция доли печени и легкого с наложением при помощи металлического шпателя клеевой композиции тонким ровным слоем. Экспозицию выдерживали 3 минуты, после чего образовывалась пленка. Эластичность пленки сохранялась до момента рассасывания. Биодеградируемость на 30-35 сутки. Исследования проводились тестированием в опытах «in vivo» в лабораторных условиях.
Местная тканевая реакция на клей ограничивалась зоной аппликации клея и сравнима с тканевой реакцией на шовный хирургический материал, в частности капрон. Установлено, что полученный полиуретановый клей обладает выраженными билиостатическими свойствами, гемостатическими свойствами, аэростатическими свойствами, высокой адгезионной способностью, высокой скоростью полимеризации, эластичностью, гидрофильностью, агрессивостойкостью, минимальными токсическими и сенсибилизирующими свойствами, состоит из доступных исходных ингредиентов и имеет низкую себестоимость.
По данным результатам проведенных исследований данный образец пригоден для использования в полостной хирургии.
Пример 1
Клей медицинский получали следующем образом: вначале получали изоцианатсодержащий форполимер. Для этого расчетное количество (v1 моль) Лапрола-6003, или Лапрола-5003, или Лапрола-3003 вакуумировали при температуре 100-110°С до исчезновения влаги. Затем при охлаждении до температуры 60-70°С добавляли расчетное количество (v2 моль) полиизоцианата (см. таблица 1). Реакцию проводили в течение 3 часов при температуре 60-70°С при постоянном вакуумировании. Полученный изоцианатсодержащий форполимер смешивали с разбавителем - диметилсульфоксидом и интенсивно перемешивали в течение 5 минут.
Гидроксилсодержащий компонент получали смешением полиоксипропиленгликоля с молекулярной массой 3000 и оксипропилированного этилендиамина (Лапромола Л-294) при нагревании до 45°С и постоянном перемешивании. Составы и свойства полученного клея приведены в таблице 1
Пример 2. Клей медицинский получали аналогично примеру 1. В качестве регулятора вязкости применяли керосин. Составы и свойства полученного клея приведены в таблице 2.
Пример 3. Клей медицинский получали аналогично примеру 1. В качестве регулятора вязкости применяли N,N-Диметилформамид. Составы и свойства полученного клея приведены в таблице 3.
Пример 4. Клей медицинский получали аналогично примеру 1. В качестве регулятора вязкости применяли алкилированный нафталин. Составы и свойства полученного клея приведены в таблице 4.
Для получения медицинского клея использовали следующие материалы:
простой полиэфир - Лапрол 6003-Л-6003-2Б-18-ТУ-2226-020-10488057-94; Лапрол 5003-Л-5003-2Б-10-ТУ-2226-023-10488057-95; Лапрол - 3003-ТУ-2226-022-10488057-95; Оксипропилированный этилендиамин - ТУ- 2226-010-10488057-94; Форполимер на основе 4,4-дифенилметандиизоционата по ТУ 113-03-38-106-90; Диметилсульфоксид «химически чистый», ТУ 2635-114-44493179-08; Керосин ТУ 38.401-58-8-90; Алкилированный нафталин марки Synesstic 5.
Антисептические свойства определяли на составах с добавлением диметилсульфоксида, диметилформамида, керосина, алкилированного нафталина. Проведено исследование с использованием «метода дисков». Производили посев тест-культуры (Е. Coli, S. Aureus, P.Aeruginosa) на агар с добавлением протипа «Протохол» и нового клеевого состава. После инкубации в термостате при температуре 37°С выявился следующий рост (выражен в количестве колоний).
Из таблицы 5 следует, что после инкубации в термостате при фиксированной температуре в чаше Петри с прототипом отмечен рост бактерий, то есть отмечено появление колоний, что говорит о недостаточных антисептических свойствах данного клеевого состава. В случае нового клеевого состава с добавлением диметилсульфоксида роста бактерий не отмечено, то есть колонии отсутствуют, в случае с добавлением ДМФА, керосина и алкилированного нафталина отмечено появление единичной колонии условно патогенного микроорганизма.
Из таблиц 1-4 следует, что предложенная модификация позволяет получить клеевой состав с более высокой адгезионной прочностью и более высокой скоростью отверждения.