ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРАМИ mTOR, ГЕРЦЕПТИНОМ И/ИЛИ HKI-272

1. Способ лечения новообразования, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией HER2 у млекопитающего, нуждающегося в указанном лечении, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества любой комбинации активных компонентов, содержащей:
i) ингибитор mTOR; и
ii) HKI-272, содержащий (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид, или производное, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что HKI-272 представляет собой (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор mTOR содержит
i) рапамицин или его производное или аналог; или
ii) CCI-779 (темсиролимус) или пролекарство, производное, фармацевтически приемлемую соль или аналог указанного соединения.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ингибитор mTOR содержит рапамицин (сиролимус), 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, или CCI-779 (темсиролимус).
5. Способ по п.2, отличающийся тем, что ингибитор mTOR представляет собой CCI-779 (темсиролимус).
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что комбинация активных компонентов дополнительно содержит герцептин (трастузумаб).
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что комбинация дополнительно содержит одно или более противоопухолевое алкилирующее средство, одно или более противоопухолевое антиметаболическое средство, один или более биохимический иммуномодулятор, иматиниб, один или более ингибитор РЭФР, ингибитор мультикиназы, мишенью которого являются серин/треонин и тирозинкиназы рецепторов как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или интерферон.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что
i) указанное одно или более противоопухолевое средство содержит мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, тиотепа, митомицин, бусульфан, ломустин, кармустин, прокарбазин, темозоломид, оксалиплатин, цисплатин или карбоплатин;
ii) указанное одно или более антиметаболическое противоопухолевое средство содержит: 5-фторурацил; флоксуридин; тиогуанин; цитарабин; флударабин; 6-меркаптопурин; метотрексат; гемцитабин; капецитабин; таксаны; пентостатин; триметрексат; или кладрибин;
iii) указанный один или более биохимический модулятор содержит лейковорин или левофолинат.
9. Способ по п.7, отличающийся тем, что одно или более антиметаболическое противоопухолевое средство представляет собой таксан.
10. Способ по п.5, отличающийся тем, что один или несколько активных компонентов представлены в субтерапевтически эффективных количествах.
11. Способ по п.5, отличающийся тем, что новообразование включает различные виды рака легкого, включая бронхоальвеолярную карциному и немелкоклеточный рак легкого, различные виды рака молочной железы, различные виды рака предстательной железы, миелому, рак головы и шеи, или переходно-клеточную карциному; мелкоклеточную и крупноклеточную нейроэндокринную карциному шейки матки.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанный рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы.
13. Способ по п.5, отличающийся тем, что активные компоненты комбинации вводят млекопитающему одновременно, раздельно, последовательно или по схеме с чередованием.
14. Способ по п.5, отличающийся тем, что активные компоненты комбинации вводят млекопитающему в виде лекарственной формы, подходящей для одного или нескольких из следующих путей введения: перорального, аэрозольного, парентерального, внутрибрюшинного, трансдермального или в виде суппозитория.
15. Способ п.5, отличающийся тем, что предложенные активные компоненты вводят млекопитающему при помощи одного и того же пути введения или при помощи различных путей введения.
16. Способ по п.5, отличающийся тем, что активные компоненты входят в состав фармацевтической упаковки или набора.
17. Способ лечения новообразования, связанного с избыточной экспрессией или амплификацией HER2 у млекопитающего, нуждающегося в указанном лечении, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества любой комбинации активных компонентов, содержащей:
i) герцептин (трастузумаб); и
ii) HKI-272, содержащий (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид, или производное, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что HKI-272 представляет собой (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что комбинация дополнительно содержит одно или более противоопухолевое алкилирующее средство, одно или более противоопухолевое антиметаболическое средство, один или более биохимический иммуномодулятор, иматиниб, один или более ингибитор РЭФР, ингибитор мультикиназы, мишенью которого являются серин/треонин и тирозинкиназы рецепторов как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или интерферон.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что
i) указанное одно или более противоопухолевое средство содержит мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, тиотепа, митомицин, бусульфан, ломустин, кармустин, прокарбазин, темозоломид, оксалиплатин, цисплатин или карбоплатин;
ii) указанное одно или более антиметаболическое противоопухолевое средство содержит: 5-фторурацил; флоксуридин; тиогуанин; цитарабин; флударабин; 6-меркаптопурин; метотрексат; гемцитабин; капецитабин; таксаны; пентостатин; триметрексат; или кладрибин;
iii) указанный один или более биохимический модулятор содержит лейковорин или левофолинат.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанное одно или более антиметаболическое противоопухолевое средство представляет собой таксан.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что один или несколько активных компонентов представлены в субтерапевтически эффективных количествах.
23. Способ по п.21, отличающийся тем, что новообразование включает различные виды рака легкого, включая бронхоальвеолярную карциному и немелкоклеточный рак легкого, различные виды рака молочной железы, различные виды рака предстательной железы, миелому, рак головы и шеи, или переходно-клеточную карциному; мелкоклеточную и крупноклеточную нейроэндокринную карциному шейки матки.
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанный рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы.
25. Способ по п.21, отличающийся тем, что активные компоненты комбинации вводят млекопитающему одновременно, раздельно, последовательно или по схеме с чередованием.
26. Способ по п.21, отличающийся тем, что активные компоненты комбинации вводят млекопитающему в виде лекарственной формы, подходящей для одного или нескольких из следующих путей введения: перорального, аэрозольного, парентерального, внутрибрюшинного, трансдермального или в виде суппозитория.
27. Способ п.21, отличающийся тем, что предложенные активные компоненты вводят млекопитающему при помощи одного и того же пути введения или при помощи различных путей введения.
28. Способ по п.21, отличающийся тем, что активные компоненты входят в состав фармацевтической упаковки или набора.
29. Фармацевтическая композиция для лечения новообразования у млекопитающего, содержащая:
i) одну или несколько единиц ингибитора mTOR;
ii) одну или несколько единиц HKI-272, содержащего (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид, или производное, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения; и
iii) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
30. Фармацевтическая композиция по п.29, отличающаяся тем, что HKI-272 представляет собой (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
31. Фармацевтическая композиция по п.30, отличающаяся тем, что ингибитор mTOR содержит
i) рапамицин или его производное или аналог; или
ii) CCI-779 (темсиролимус) или пролекарство, производное, фармацевтически приемлемую соль или аналог указанного соединения.
32. Фармацевтическая композиция по п.30, отличающаяся тем, что ингибитор mTOR содержит рапамицин (сиролимус), 42-0-(2-гидрокси)этилрапамицин, или CCI-779 (темсиролимус).
33. Фармацевтическая композиция по п.30, отличающаяся тем, что ингибитор mTOR представляет собой CCI-779 (темсиролимус).
34. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что указанная композиция содержится в одной или более упаковке или в одном или более фармацевтических наборах.
35. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит одну или несколько единиц герцептина (трастузумаб).
36. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что комбинация дополнительно содержит одно или более противоопухолевое алкилирующее средство, одно или более противоопухолевое антиметаболическое средство, один или более биохимический иммуномодулятор, иматиниб, один или более ингибитор РЭФР, ингибитор мультикиназы, мишенью которого являются серин/треонин и тирозинкиназы рецепторов как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или интерферон.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, отличающаяся тем, что
i) указанное одно или более противоопухолевое средство содержит мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, тиотепа, митомицин, бусульфан, ломустин, кармустин, прокарбазин, темозоломид, оксалиплатин, цисплатин или карбоплатин;
ii) указанное одно или более антиметаболическое противоопухолевое средство содержит: 5-фторурацил; флоксуридин; тиогуанин; цитарабин; флударабин; 6-меркаптопурин; метотрексат; гемцитабин; капецитабин; таксаны; пентостатин; триметрексат; или кладрибин;
iii) указанный один или более биохимический модулятор содержит лейковорин или левофолинат.
38. Фармацевтическая композиция по п.36, отличающаяся тем, что одно или более антиметаболическое противоопухолевое средство представляет собой таксан.
39. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что указанная композиция содержится в одной или более упаковке или в одном или более фармацевтических наборах.
40. Фармацевтическая композиция для применения при лечении новообразования у млекопитающего, содержащая:
i) одну или несколько единиц герцептина (трастузумаб);
ii) одну или несколько единиц HKI-272, содержащего (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид, или производное, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения; и
iii) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
41. Фармацевтическая композиция по п.40, отличающаяся тем, что HKI-272 представляет собой (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
42. Фармацевтическая композиция по п.41, отличающаяся тем, что указанная композиция содержится в одной или более упаковке или в одном или более фармацевтическом наборе.
43. Фармацевтическая композиция по п.41, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит одно или более противоопухолевое алкилирующее средство, одно или более противоопухолевое антиметаболическое средство, один или более биохимический иммуномодулятор, иматиниб, один или более ингибитор РЭФР, ингибитор мультикиназы, мишенью которого являются серин/треонин и тирозинкиназы рецепторов как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или интерферон.
44. Фармацевтическая композиция по п.43, отличающаяся тем, что
i) указанное одно или более противоопухолевое средство содержит мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, тиотепа, митомицин, бусульфан, ломустин, кармустин, прокарбазин, темозоломид, оксалиплатин, цисплатин или карбоплатин;
ii) указанное одно или более антиметаболическое противоопухолевое средство содержит: 5-фторурацил; флоксуридин; тиогуанин; цитарабин; флударабин; 6-меркаптопурин; метотрексат; гемцитабин; капецитабин; таксаны; пентостатин; триметрексат; или кладрибин;
iii) указанный один или более биохимический модулятор содержит лейковорин или левофолинат.
45. Фармацевтическая композиция по п.43, отличающаяся тем, что указанное одно или более антиметаболическое противоопухолевое средство представляет собой таксан.
46. Фармацевтическая композиция по п.45, отличающаяся тем, что указанная композиция содержится в одной или более упаковке или в одном или более фармацевтическом наборе.
47. Продукт, содержащий
i) ингибитор mTOR; и
ii) HKI-272, содержащий (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид, или производное, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения;
в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении новообразования у млекопитающего.
48. Продукт по п.47, отличающийся тем, что HKI-272 представляет собой (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
49. Продукт по п.48, отличающийся тем, что ингибитор mTOR содержит
i) рапамицин, или его производное, или аналог; или
ii) CCI-779 (темсиролимус) или пролекарство, производное, фармацевтически приемлемую соль или аналог указанного соединения.
50. Продукт по п.48, отличающийся тем, что ингибитор mTOR содержит рапамицин (сиролимус), 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, или CCI-779 (темсиролимус).
51. Продукт по п.48, отличающийся тем, что ингибитор mTOR представляет собой CCI-779 (темсиролимус).
52. Продукт по п.51, дополнительно содержащий герцептин (трастузумаб).
53. Продукт по п.51, отличающийся тем, что продукт дополнительно содержит одно или более противоопухолевое алкилирующее средство, одно или более противоопухолевое антиметаболическое средство, один или более биохимический иммуномодулятор, иматиниб, один или более ингибитор РЭФР, ингибитор мультикиназы, мишенью которого являются серин/треонин и тирозинкиназы рецепторов как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или интерферон.
54. Продукт по п.53, отличающийся тем, что одно или более противоопухолевое антиметаболическое средство представляет собой таксан.
55. Продукт по п.54, дополнительно включающий герцептин (трастузумаб).
56. Продукт, содержащий
i) герцептин (трастузумаб); и
ii) HKI-272, содержащий (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид, или производное или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения;
в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении новообразования у млекопитающего.
57. Продукт по п.56, отличающийся тем, что HKI-272 представляет собой (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
58. Продукт по п.57, отличающийся тем, что продукт дополнительно содержит одно или более противоопухолевое алкилирующее средство, одно или более противоопухолевое антиметаболическое средство, один или более биохимический иммуномодулятор, иматиниб, один или более ингибитор РЭФР, ингибитор мультикиназы, мишенью которого являются серин/треонин и тирозинкиназы рецепторов как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или интерферон.
59. Продукт по п.58, отличающийся тем, что одно или более противоопухолевое антиметаболическое средство представляет собой таксан.
60. Фармацевтическая упаковка, содержащая курс для противоопухолевого лечения индивидуального млекопитающего, содержащая
i) по меньшей мере одну единицу ингибитора mTOR;
ii) по меньшей мере одну единицу HKI-272, содержащего (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид, или производное или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения; и
в единичной лекарственной форме.
61. Фармацевтическая упаковка по п.60, отличающаяся тем, что HKI-272 представляет собой (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
62. Фармацевтическая упаковка по п.61, отличающаяся тем, что ингибитор mTOR содержит
i) рапамицин или его производное или аналог; или
ii) CCI-779 (темсиролимус) или пролекарство, производное, фармацевтически приемлемую соль или аналог указанного соединения.
63. Фармацевтическая упаковка по п.61, отличающаяся тем, что ингибитор mTOR содержит рапамицин (сиролимус), 42-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, или CCI-779 (темсиролимус).
64. Фармацевтическая упаковка по п.63, дополнительно содержащая (с) по меньшей мере одну единицу герцептина (трастузумаб).
65. Фармацевтическая упаковка по п.61, отличающаяся тем, что ингибитор mTOR представляет собой CCI-779 (темсиролимус).
66. Фармацевтическая упаковка по п.65, дополнительно содержащая (с) по меньшей мере одну единицу герцептина (трастузумаб).
67. Фармацевтическая упаковка, содержащая курс для противоопухолевого лечения для индивидуального млекопитающего, содержащая
i) по меньшей мере одну единицу герцептина (трастузумаб);
ii) по меньшей мере одну единицу HKI-272, содержащего (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид, или производное, или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения; и
в единичной лекарственной форме.
68. Фармацевтическая упаковка по п.67, отличающаяся тем, что HKI-272 представляет собой (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
69. Фармацевтическая упаковка по п.68, отличающаяся тем, что дополнительно содержит одно или более противоопухолевое алкилирующее средство, одно или более противоопухолевое антиметаболическое средство, один или более биохимический иммуномодулятор, иматиниб, один или более ингибитор РЭФР, ингибитор мультикиназы, мишенью которого являются серин/треонин и тирозинкиназы рецепторов как в клетке опухоли, так и в сосудистой сети опухоли, или интерферон.
70. Фармацевтическая упаковка по п.69, отличающаяся тем, что одно или более противоопухолевое антиметаболическое средство представляет собой таксан.