СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ НЕПРИРОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ
METHOD FOR OBTAINING ESTERS OF NON-NATURAL AMINO ACIDS

Изобретение относится к органической химии, конкретно к получению эфиров неприродных аминокислот, которые могут применяться в качестве биологически активных веществ.
Известны способы получения эфиров неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.2]нонановый фрагмент взаимодействием эфира 3-оксоглутаровой кислоты с формальдегидом и первичными аминокислотами в условиях реакции Манниха (Латыпова Д.Р., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Докичев В.А. Синтез неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонановый фрагмент // Химия гетероциклических соединений. 2008 (8). С. 1236-1244.
Недостатками известного способа являются необходимость строгого контроля температурного режима, высокая стоимость или же токсичность катализаторов на основе металлов.
Техническая задача, решение которой предлагается в настоящем изобретении, заключается в разработке способа получения эфиров неприродных аминокислот, отличающегося увеличением выхода целевого продукта и сокращением времени реакции.
Указанная задача решается тем, что способ получения эфиров неприродных аминокислот, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, согласно изобретению, проводят взаимодействием эфиров монохлоруксусной кислоты с вторичным амином в присутствии карбоната калия при использовании микроволнового излучения в течение 30 минут.
2
3
Реакцию амина с эфирами проводят при следующем соотношении компонентов, мас. %: амин 26; эфир 33; KCO 41. Способ характеризуется тем, что реакцию амина с эфирами монохлоруксусной кислоты проводят при микроволновом нагреве, а не термически, что позволяет сократить время для получения гетероциклических неприродных аминокислот и увеличить их выход.
Способ осуществляется следующим образом.
Исходные реагенты (1, 3) получали по известным методикам (Яковенко Е.А., Байбуртли А.В., Раскильдина Г.З. О-ацилирование диоксановых спиртов хлорангидридами кислот // Башкирский химический журнал. 2017. Т. 24. №2. С. 52-56. Рахманкулов Д.Л., Злотский С.С., Рольник Л.З., Клявлин М.С., Бахтегареева Э.С. Синтез и свойства аминов и аммониевых солей на основе 4-галоид-1,3-диоксоланов // Тезисы докладов научной конференции «Перспективные процессы и продукты малотоннажной химии». Уфа: ГИНТЛ «Реактив». 2000. С. 159-167.
Исходный метиловый эфир монохлоруксусной кислоты 2 - использовали торговый реагент.
Исходные реагенты должны соответствовать следующим требованиям:
- Ацетонитрил-ТУ 2636-092-44493179-04;
- Карбонат калия - ГОСТ 10690-73.
Реакция вторичного амина с эфирами монохлоруксусной кислоты осуществляется в термостойких колбах при непрерывном перемешивании в микроволновом излучении в течение 30 минут. Мольное соотношение амин: эфир = 1:1,2. Содержание карбоната калия составляет 1,5 долю (в расчете на реакционную массу). Реакционную смесь фильтровали в горячем виде, фильтрат упаривали и перегоняли при пониженном давлении на вакууме.
Пример 1.
2
3
В смесь 20 мл ацетонитрила, содержащего 0,15 моль KCO, добавили 0,1 моль N-бензил-1-(2,2-дихлороциклопропил)метанаминат 3 и 0,12 моль соединения 1или 0,12 моль 2 и грели в микроволновом излучении 30 минут. Реакционную смесь фильтровали в горячем виде, фильтрат упаривали и перегоняли при пониженном давлении на вакууме.
Получали следующие эфиры неприродных аминокислот:
1
2
7
6
1
2
3
11
2
10
4
12
2
8
2
3
5
2
3
13
3
7
6
2
12
10
5
8
11
4
2
Ph
а
3
3
b
1
2
2
1
2
2
2
С
Выход 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилN-бензил-N-[(2,2-дихлороциклопропил)метил]глицината (4) - 78%. Т. кип=270°С (3 мм рт.ст.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.18 т (1Н, СН, J 7.5), 1,36 с (3Н, СН), 1.39 с (3Н, СН), 1.68 т (1Н, CH, J 2,8), 1.78-1.84 м (1Н, СН), 2.95 дд (2Н, CH, J 7.3), 3.45 с (2Н, СН), 3,62 м (1Н, СН), 3,71 д (2Н, СН, J 7.3), 4.01 дд (2Н, СН, J 6.9, J 5.6), 4.15 дд (, 2Н, СН, J 4.9, J 5.6), 7.13-7.65 (5Н, Ph-). Спектр ЯМР С, δ, м. д.: 24.63 (С), 25.31 (С), 26.01 (С), 26.58 (С), 56.74 (С), 60.29 (С), 61.31 (С), 64.18 (С), 64.26 (С), 66.10 (С), 73.71 (С), 107.94 (С), 127.11-130.37 (Ph-), 140.21 (C), 170.46 (С).
1
2
1
2
3
4
2
6
8
5
2
13
3
1
8
4
6
5
2
7
+
1
2
2
3
2
С
отн
Выход метил-N-бензил-N-[(2,2-дихлороциклопропил)метил]глицината (5) - 88%. Т. кип.=182°C (2 мм рт. ст.). Спектр ЯМР 1Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.16 т (1H, СНа, J 7.5), 1.66 т (1Н, CHb, J 2,8), 1.79-1.85 м (1Н, СН), 2,95 дд (2Н, СН, J 7.3), 3.45 с (2Н, СН), 3.65 с (3Н, СН), 3.91 дд (2Н, СН, J 13.5), 7.15-7.65 (5Н, Ph-). Спектр ЯМР С, δ, м. д.: 25.22 (С), 29.23 (С), 51.23 (С), 53.46 (С), 57.96 (С), 60.75 (С), 127.20-129.27 (Ph-), 138.52 (С), 171.51 (С). Масс-спектр, m/e (I, %): [М] нет, 242/244/246 (28/20/3), 91 (100), 65 (10).
Из приведенного примера видно, что предлагаемый способ позволил достигнуть выхода эфиров неприродных аминокислот более 80%, что обеспечит их широкое использование в качестве биологически активных веществ.