КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОЛИ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТАХ

1. Комплексное соединение, образованное из L-виннокаменной кислоты и соединения с формулой (I) или (Ia):
где комплексное соединение представляет собой комплексное соединение L-виннокаменной кислоты с кристаллической формой I(A), молярная пропорция соединения с формулой (I) или (Ia) к L-тартрату равняется 1:1 в кристаллической форме I(A) комплексного соединения L-виннокаменной кислоты, и где кристаллическая форма I(A) отличается следующими характеристиками пиковых значений рентгеновской порошковой дифрактографии, выраженными в градусах 2θ при 17,82±0,2°; 19,51±0,2°; 21,61±0,2°; 22,56±0,2°; 23,36±0,2°; 23,54±0,2°; 23,79±0,2° и 31,07±0,2°.
2. Комплексное соединение по п. 1, где комплексное соединение представляет собой комплексное соединение L-виннокаменной кислоты с кристаллической формой I(A), и где кристаллическая форма I(A) отличается следующими характеристиками пиковых значений рентгеновской порошковой дифрактографии, выраженными в градусах 2θ при 9,29±0,2°; 17,82±0,2°; 19,51±0,2°; 20,80±0,2°; 21,61±0,2°; 22,56±0,2°; 23,36±0,2°; 23,54±0,2°; 23,79±0,2° и 31,07±0,2°.
3. Комплексное соединение по п. 1, где комплексное соединение представляет собой комплексное соединение L-виннокаменной кислоты в кристаллической форме I(A), и где кристаллическая форма I(A) отличается следующими характеристиками пиковых значений рентгеновской порошковой дифрактографии, выраженными в градусах 2θ при 7,30°±0,2°; 7,31°±0,2°; 7,61°±0,2°; 9,29°±0,2°; 11,60°±0,2°; 14,69°±0,2°; 15,33°±0,2°; 17,22°±0,2°; 17,82°±0,2°; 18,08°±0,2°; 18,42°±0,2°; 19,51°±0,2°; 20,51°±0,2°; 20,80°±0,2°; 21,61°±0,2°; 22,56°±0,2°; 23,05°±0,2°; 23,36°±0,2°; 23,54°±0,2°; 23,79°±0,2°; 24,39°±0,2°; 24,81°±0,2°; 25,78°±0,2°; 26,07°±0,2°; 27,34°±0,2°; 28,25°±0,2°; 28,87°±0,2°; 29,72°±0,2°; 30,22°±0,2°; 31,07°±0,2°; 31,55°±0,2°; 32,25°±0,2°; 32,85°±0,2°; 33,24°±0,2°; 34,24°±0,2°; 35,03°±0,2°; 35,22°±0,2°; 36,03°±0,2°; 36,88°±0,2°; 37,33°±0,2°; 37,86°±0,2° и 38,36°±0,2°.
-1
-1
4. Комплексное соединение по п. 1, где комплексное соединение представляет собой комплексное соединение L-виннокаменной кислоты в кристаллической форме I(A), и где термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы I(A) имеет эндотермический пик при 186,94°С±3°С или 193,78°С±3°С; и/или на спектрограмме Рамана отмечаются следующие абсорбционные пики при 51, 71, 115, 144, 158, 180, 196, 234, 303, 427, 688, 746, 767, 818, 837, 905, 1001, 1062, 1075, 1128, 1137, 1165, 1179, 1193, 1230, 1269, 1289, 1324, 1337, 1346, 1357, 1401, 1438, 1453, 1477, 1517, 1541, 1607 и 1679 см, и допустимая погрешность абсорбционных пиков равняется ±2 см.
5. Комплексное соединение по п. 1, где комплексное соединение представляет собой комплексное соединение L-виннокаменной кислоты в кристаллической форме I(A), и где кристаллическая форма I(A) имеет как минимум одну из следующих особенностей:
(1) Шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 1; или
(2) Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии существенно совпадает с показанной на Фиг. 2 или Фиг. 3; или
(3) Спектрограмма Рамана существенно совпадает с показанной на Фиг. 4.
6. Соль соединения с формулой (I) или (Ia):
где соль представляет собой соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, или фармацевтически приемлемую щелочно-аддитивную соль, где соль неорганической кислоты представляет собой гидрохлорид, сульфат, гидросульфат, нитрат, гидробромид, гидриодат, карбонат, гидрокарбонат, сульфит, гидросульфит, пиросульфат, вторичный калий фосфорнокислый, первичный кислый фосфат, перхлорат, персульфат, гемисульфат, бисульфат, тиоцианат, фосфат, пирофосфат, метафосфат, или их комбинацию; где соль органической кислоты представляет собой формат, ацетат, пропионат, бутират, бензоат, малонат, сукцинат, пируват, мезилат, эсилат, пропансульфонат, цитрат, 4-нитробензоат, бензол сульфонат, тозилат, малат, пропиолат, 2-тетролат, 2-гидрокси-этансульфонат, винилацетат, тартрат, L-тартрат, фумарат, изетионат, малеат, лактат, лактобионат, памоат, салицилат, мутат, глюцептат, манделат, 1,2-этандисульфонат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, трифторацетаты, металлический трифталат, адипат, суберат, себакат, бутин-1,4-дикарбоксилат, гексин-1,6-дикарбоксилат, эфир гликолевой кислоты, альгинат, аскорбат, эриторбат, аспартат, L-аспартат, глютамат, L-глютамат, 2-феноксибензоат, 4'-гидроксибензофенон-2-карбоксилат, ацетоацетат, 2-гидрокси-этансульфонат, бензол сульфонат, борат, хлорбензоат, камфорат, итаконат, камфорсульфонат, (-)-камфорсульфонат, толуат, динитробензоат, сульфамат, лактобионат, галактуронат, циклопентилпропионат, додецилсульфат, акрилат, ципионат, глицерофосфат, метоксибензоат, диглюконат, глюконат, энантат, капроат, 2-гидрокси-этансульфонат, пивалат, глюкуронат, лаурат, фталат, фенилацетат, лаурил сульфат, 2-ацетоксибензоат, никотинат, циннамат, олеат, пальмилат, памоат, пектат, фталат, глютарат, гидроксималеат, гидроксибензоат, фенилацетат, 3-гидрокси-2-нафтоат, 3-фенилпропионат, изобутират, пивалат, пикрат, стеарат, 2,2-дихлорацетат, ацилированная аминокислотная соль, альгинат, 4-ацетамидбензолсульфонат, деканоат, холат, каприлат, пеларгонат, цикламат, фталат, цистеин гидрохлорид, сорбат, памоат, мукат, глицин гидрохлорид, нафталендисульфонат, ксилен сульфонат, цистамин дигидрохлорид, ундеканоат, поливинилсульфонат, сульфосалицилат, фенилбутират, 4-гидроксибутират, поливинилсульфат, 1-нафталенсульфонат, 2-нафталенсульфонат, валерат или их сочетание, и где фармацевтически приемлемая щелочно-аддитивная соль представляет собой соль лития, соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния, соль алюминия, соль железа, соль цинка, соль аммония или их сочетание; или заявляемая соль образуется соединением с формулой (I) или с формулой (Ia) и метиламином, диметиламином, триметиламином, этиламином, диэтиламином, триэтиламином, изопропиламином, 2-этиламинэтанолом, пиридином, метилпиридином, этаноламином, диэтаноламином, аммонием, тетраметиламмонием, тетраэтиламмонием, триэтаноламином, пиперидином, пиперазином, морфолином, лизином, аргинином, L-аргинином, гистидином, L-гистидином, N-метилглюкамином, диметилглюкамином, этилглюкамином, дициклогексиламином, 1,6-гексаметилендиамином, глюкамином, саркозином, серинолом, трис(гидроксиметил)аминметаном, аминопропандиолом, 1-амино-2,3,4-бутантриолом, L-лизином, орнитином или их сочетанием.
7. Соль по п. 6, где соль представляет собой гидробромид с кристаллической формой I(C), и где кристаллическая форма I(C) отличается следующими характеристиками пиковых значений рентгеновской порошковой дифрактографии, выраженными в градусах 2θ при 20,69±0,2°; 21,61±0,2°; 23,18±0,2°; 24,20±0,2°; 27,09±0,2°; 28,05±0,2°; 28,59±0,2° и 33,13±0.2°.
8. Соль по п 6, где соль представляет собой гидробромид с кристаллической формой I(C), и где кристаллическая форма I(C) отличается следующими характеристиками пиковых значений рентгеновской порошковой дифрактографии, выраженными в градусах 2θ при 14,87±0,2°; 20,69±0,2°; 21,61±0,2°; 23,18±0,2°; 24,20±0,2°; 25,38±0,2°; 27,09±0,2°; 28,05±0,2°; 28,59±0,2° и 33,13±0,2°.
9. Соль по п. 6, где соль представляет собой гидробромид с кристаллической формой I(C), и где кристаллическая форма I(C) отличается следующими характеристиками пиковых значений рентгеновской порошковой дифрактографии, выраженными в градусах 2θ при 6,29±0,2°; 10,04±0,2°; 10,99±0,2°; 11,83±0,2°; 14,87±0,2°; 15,44±0,2°; 16,05±0,2°; 18,41±0,2°; 18,79±0,2°; 19,12±0,2°; 20,06±0,2°; 20,69±0,2°; 21,30±0,2°; 21,61±0,2°; 22,02±0,2°; 22,93±0,2°; 23,18±0,2°; 23,67±0,2°; 24,20±0,2°; 25,38±0,2°; 26,14±0,2°; 26,73±0,2°; 27,09±0,2°; 27,83±0,2°; 28,05±0,2°; 28,59±0,2°; 29,06±0,2°; 29,92±0,2°; 31,05±0,2°; 31,63±0,2°; 32,29±0,2°; 32,76±0,2°; 33,13±0,2°; 33,63±0,2°; 34,10±0,2°; 34,55±0,2°; 35,42±0,2°; 35,99±0,2°; 36,36±0,2°; 37,02±0,2°; 37,93±0,2°; 38,49±0,2°; 38,72±0,2° и 39,10±0,2°; и/или его термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии имеет эндотермический пик на 158,95°С±3°С.
10. Соль по п. 6, где соль представляет собой мезилат с кристаллической формой II, молярная пропорция соединения с формулой (I) или (Ia) к мезилату равняется 3:1 в мезилате с кристаллической формой II, и где кристаллическая форма II отличается следующими характеристиками пиковых значений рентгеновской порошковой дифрактографии, выраженными в градусах 2θ при 8,28°±0,2°; 19,70°±0,2°; 20,00°±0,2°; 24,78°±0,2° и 25,66°±0,2°.
11. Соль по п. 6, где соль представляет собой мезилат с кристаллической формой II, и где кристаллическая форма II отличается следующими характеристиками пиковых значений рентгеновской порошковой дифрактографии, выраженными в градусах 2θ при 8,28°±0,2°; 9,11°±0,2°; 11,36°±0,2°; 17,07°±0,2°; 17,67°±0,2°; 19,70°±0,2°; 20,00°±0,2°; 24,78°±0,2°; 25,66°±0,2° и 26,10°±0,2°.
12. Соль по п. 6, где соль представляет собой мезилат с кристаллической формой II, где кристаллическая форма II отличается следующими характеристиками пиковых значений рентгеновской порошковой дифрактографии, выраженными в градусах 2θ при 7,81°±0,2°; 8,28°±0,2°; 9,11°±0,2°; 9,85°±0,2°; 11,36°±0,2°; 12,56°±0,2°; 14,37°±0,2°; 14,72°±0,2°; 15,33°±0,2°; 16,48°±0,2°; 17,07°±0,2°; 17,67°±0,2°; 18,51°±0,2°; 19,70°±0,2°; 20,00°±0,2°; 20,17°±0,2°; 21,17°±0,2°; 21,60°±0,2°; 21,97°±0,2°; 22,47°±0,2°; 22,80°±0,2°; 23,22°±0,2°; 24,10°±0,2°; 24,78°±0,2°; 25,66°±0,2°; 26,10°±0,2°; 26,44°±0,2°; 27,05°±0,2°; 27,48°±0,2°; 28,21°±0,2°; 28,79°±0,2°; 29,60°±0,2°; 30,46°±0,2°; 31,22°±0,2°; 32,89°±0,2°; 33,37°±0,2°; 33,61°±0,2°; 34,39°±0,2°; 35,09°±0,2°; 36,32°±0,2°; 36,94°±0,2°; 37,59°±0,2° и 38,41°±0,2°, и/или его термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии имеет эндотермический пик на 128,26°С±3°С.
13. Соль по п. 6, где соль представляет собой гидробромид с кристаллической формой I(C), причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 8, и/или термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии существенно совпадает с показанной на Фиг. 9; или
где соль представляет собой мезилат с кристаллической формой II, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 28, и/или термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии существенно совпадает с показанной на Фиг. 29; или
соль представляет собой аморфный гидрохлорид, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 10; или
соль представляет собой аморфный бензол сульфонат, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 11; или
соль представляет собой аморфный бензол тозилат, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 12; или
соль представляет собой аморфный оксалат, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 13; или
соль представляет собой аморфный бензол цират, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 14; или
соль представляет собой аморфный малеат, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 15; или
соль представляет собой аморфный гидробромид, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 16; или
соль представляет собой аморфный сульфат, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 17; или
соль представляет собой аморфный нитрат, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 18; или
соль представляет собой аморфный L-тартрат, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 19; или
соль представляет собой аморфный салицилат, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 20; или
соль представляет собой аморфную соль кальция, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 23; или
соль представляет собой аморфную соль кальция, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 24; или
соль представляет собой аморфную соль L-лизина, причем шаблон рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD) существенно совпадает с показанным на Фиг. 25.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая комплексное соединение и соль по любому из пп. 1-13, и фармацевтически приемлемый носитель, инертный наполнитель, разбавитель, активатор, основу или их сочетание.
15. Комплексное соединение по любому из пп. 1-5, соль по любому из пп. 6-13 для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести вирусной инфекции или HBV заболевания.
16. Комплексное соединение или соль по п. 15, где вирусной инфекцией или HBV заболеванием является вирусный гепатит В или заболевание, вызванное вирусным гепатитом В;
где заболеванием, вызванным вирусным гепатитом В, является цирроз или гепатоцеллюлярная карцинома.
17. Фармацевтическая композиция по п. 14 для профилактики, регулирования, лечения или облегчения тяжести вирусной инфекции или HBV заболевания.
18. Фармацевтическая композиция по п. 17, где вирусной инфекцией или HBV заболеванием является инфекция гепатита В или заболевание, вызванное инфекцией гепатита В; и где заболеванием, вызванным инфекцией гепатита В, является цирроз или гепатоцеллюлярная карцинома.