Инсулинорезистентность и нарушение репродукции (обзор литературы)

Статья поступила в редакцию 10.09.2018 г.

Шилова О.Ю., Гладкая В.С.

Хакасский государственный университет им. Н.Ф. Катанова,

г. Абакан, Россия

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И НАРУШЕНИЕ РЕПРОДУКЦИИ

Цель исследования - провести анализ современных данных о влиянии инсулинорезистентности на нарушение репродуктивной функции женщины.

Методология исследования. При проведении обзора литературы использовались следующие базы данных: Elibrary.ru, Cochrane, Medline, PubMed, HINARY. Слова для поиска: «insulin resistance, polycystic ovary syndrome, infertility». Результаты и их обсуждение. Обнаружено 329 публикаций (1977-2016 гг.). Критериям поиска соответствовали 138 публикаций (2000-2016 гг.). В исследовании проанализированы данные о влиянии инсулинорезистентности на нарушение репродуктивной функции женщины. Ановуляция и гиперандрогения, причиной которых является инсулинорезис-тентность, являются основными дефинициями синдрома поликистозных яичников.

Заключение. В обзоре представлена современная точка зрения диагностики и лечения синдрома поликистозных яичников на этапе коррекции метаболических нарушений, регуляции цикла и лечения бесплодия, что важно для правильного понимания клинических задач.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инсулинорезистентность; синдром поликистозных яичников; бесплодие.

Shilova O.Yu., Gladkaya V.S.

Katanov Khakass State University, Abakan, Russia

INSULIN RESISTANCE AND REPRODUCTIVE DAMAGE (LITERATURE REVIEW) Purpose of the study - to conduct the analysis of current data on the effect of insulin resistance on the violation of women reproductive function.

Methodology of the study. In the literature review, the following databases were used: Elibrary.ru, Cochrane, Medline, PubMed, HINARY. The words for search were: «insulin resistance, polycystic ovary syndrome, infertility». Results and its discussion. 329 publications (1977-2016) were found out. 138 publications corresponded to the search criteria from 2000 to 2016 years. The study analyzed the data on the effect of insulin resistance on the violation of the reproductive function of women. Anovulation and hyperandrogenism, the cause of which is insulin resistance, are the main definitions of the polycystic ovary syndrome.

Conclusion. The review presents a modern point of view on the diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome at the stage of correction of metabolic disorders, regulation of the cycle and infertility treatment, which is important for proper understanding of clinical problems.

KEY WORDS: insulin resistance; polycystic ovarian syndrome; infertility.

Сточки зрения эволюции, инсулинорезистентность (ИР) рассматривается как приспособительный механизм выживания в условиях недостатка пищи и может возникать как физиологическое явление. К развитию ИР предрасполагают многие физиологические или патологические состояния: пожилой или подростковый возраст; беременность; ночной сон; гиподинамия; ожирение; инфекция; стресс; голодание; уремия; цирроз печени; кетоацидоз; антитела, блокирующие рецепторы инсулина; эндокринные заболевания (синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, тиреотоксикоз, гипотиреоз). Суточные, сезонные, возрастные, связанные с беременностью или болезнями колебания потребления пищи и расхода энергии требуют гомеостатической универсальности, в том числе способности изменять чувствительность к инсулину, что позволяет межтканевой мембране оптимизировать переменный приток питательных веществ [42, 43].

Корреспонденцию адресовать:

ГЛАДКАЯ Валентина Сергеевна,

655017, Республика Хакасия, г. Абакан, ул. Вяткина, д. 16, кв. 12. Тел.: +7-913-541-35-04. Е-таИ; vgladkaya@mail.ru

При отсутствии внешних неблагоприятных факторов в виде избыточного питания, гиподинамии ин-сулинорезистентность носит транзиторный характер и не реализуется в метаболические нарушения. При избыточном потреблении углеводов включается физиологический механизм ^"га-регуляции рецепторов инсулина, т.е. уменьшается число рецепторных мест к инсулину. В этих условиях проявляется генетически детермининированный пострецепторный дефект транспорта глюкозы, развивается резистентность тканей к инсулину и компенсаторный гиперинсули-низм [25, 42, 43, 45, 46].

Снижение количества связывающих рецепторных мест к инсулину в разных тканях происходит неодинаково. ИР затрагивает, в первую очередь, печень, мышечную и жировую ткани. Сохранившаяся чувствительность гормонопродуцирующих тканей яичников к инсулину в условиях его избытка приводит к развитию целого комплекса гормональных нарушений репродуктивной системы даже при отсутствии клинических и биохимических признаков ИР [6, 21, 28].

Цель исследования — провести анализ современных данных о влиянии инсулинорезистентности на нарушение репродуктивной функции женщины.

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И НАРУШЕНИЕ РЕПРОДУКЦИИ

Методология исследования — при проведении обзора литературы использовались следующие базы данных: Elibrary.ru, Cochrane, Medline, PubMed, HINA-RY. Словами для поиска были: «insulin resistance, polycystic ovary syndrome, infertility».

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящее время неоспоримым признано положение о том, что инсулинорезистентность лежит в основе некоторых гинекологических заболеваний, протекающих с хронической ановуляцией и гиперандро-генией [14, 34]. Наиболее часто встречающимися заболеваниями репродуктивной системы, этиопатоге-нетически связанными с гиперинсулинизмом, являются синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и гиперпластические процессы эндометрия. Овариальная дисфункция в виде хронической ановуляции встречается почти в 100 % случаев этих заболеваний: при СПКЯ является причиной бесплодия, при гиперпластических процессах эндометрия реализуется в абсолютную или относительную гиперэстрогению, что приводит в конечном итоге к развитию патологии эндометрия. Патогенетически обоснованное лечение пациенток этих групп предполагает не только назначение гормональных препаратов с целью регуляции менструального цикла, но и коррекцию патофизиологических процессов, сопровождающих инсулино-резистентность приводящих к овариальной дисфункции [8, 9, 34].

Влияние инсулина на яичниковый стероидоге-нез реализуется как через собственные рецепторы, так и опосредовано через рецепторы инсулиноподоб-ного фактора роста-1 (ИПФР-1). Инсулин стимулирует гормональную активность всех отделов яичника: гранулёзу, теку, строму, что приводит к повышению синтеза всех половых стероидов [1, 28]. Однако наиболее значимо влияние инсулина на повышение активности 17а-гидроксилазы и 17а-лиазы, ключевых ферментов биосинтеза андрогенов в яичниках. Активация стероидогенеза происходит ещё и за счёт повышения количества рецепторов лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гранулёзе, вызванное гиперинсулиниз-мом. Ростовые эффекты инсулина на яичник проявляются в стимуляции интерстициальных клеток теки, что, помимо гиперандрогении, приводит к формированию поликистозной структуры и увеличению его объёма. Избыток андрогенов тормозит фолликулоге-нез, вызывая преждевременную атрезию фолликулов [21, 25].

Таким образом, яичниковый стероидогенез при инсулинорезистентности характеризуется избыточным образованием андрогенов, монотонным характером секреции эстрадиола (Е2), не достигающим уровня

середины фолликулярной фазы здоровой женщины [1, 2, 6].

Центральные механизмы действия инсулина заключаются в сенсибилизации клеток гипофиза к действию гонадотропин-рилизинг гормона (Гн-РГ). Секреция ЛГ более чувствительна к его влиянию, кроме того, период полураспада ЛГ более продолжительный, чем у фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Следствием этого является дисбаланс гонадотропи-нов за счёт преимущественного повышения синтеза ЛГ. Это состояние усугубляется влиянием монотонного уровня яичниковых эстрогенов, сильнее тормозящих ФСГ. Высокий базальный уровень ЛГ, помимо избыточной стимуляции теки, тормозит развитие фолликулов, вызывая хроническую ановуляцию. Таким образом, влияние гиперинсулинизма на гонадот-ропную активность гипофиза состоит в повышении уровня секреции ЛГ, что приводит к усилению порочного круга, приводящего к ановуляции, олигоменореи, гиперандрогении, поликистозной морфологии яичников [1, 9].

Периферические эффекты инсулина. Помимо непосредственного действия на яичниковый стеро-идогенез, инсулин оказывает влияние на метаболизм андрогенов, снижая концентрацию глобулинов, связывающих половые стероиды (ГСПС) и (ИПФР-1). ГСПС — глобулин, связывающий половые стероиды, образуется в печени. Он вступает в связь с половыми гормонами, переводя их в транспортную (биологически неактивную) форму. Снижение количества ГСПС при инсулинорезистентности приводит к увеличению фракции биологически активных андроге-нов, что усиливает андрогенизацию [1, 2, 7, 9].

ИПФР-1 относится к группе цитокинов, отвечающих за рост и дифференцировку клеток (ростовые эффекты). В организме белки-цитокины оказывают короткодистанционное (ауто- и паракринное) действие, посредством которого реализуются многочисленные межклеточные связи. Повышение биодоступности ИПФР-1 происходит за счёт снижения уровня его связывающего белка. Также инсулин увеличивает количество рецепторов к ИПФР-1 в тканях яичника. Увеличение концентрации свободного ИПФР-1 в сочетании с дополнительной экспрессией рецепторов ИПФР-1 оказывает гонадотропинстимулирующий эффект на яичники, усиливая стероидогенез, в первую очередь, за счет активного синтеза андрогенов ин-терстициальными клетками. Таким образом, периферические (ростовые) эффекты инсулина приводят к усилению яичниковой гиперандрогении [21, 25, 28].

В настоящее время связь между инсулинорезис-тентностью и СПКЯ является общепризнанной и встречается в этой группе пациенток в 2-3 раза чаще, чем в общей популяции. Установлено, что при СПКЯ ин-сулинорезистентность может иметь место как при по-

Сведения об авторах:

ГЛАДКАЯ Валентина Сергеевна, врач акушер-гинеколог, канд. мед. наук, доцент, кафедра педиатрии, акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО ХГУ им. Н.Ф. Катанова, г. Абакан, Республика Хакасия, Россия. Е-mail: vgladkaya@mail.ru

ШИЛОВА Ольга Юрьевна, врач акушер-гинеколог, канд. мед. наук, доцент, кафедра педиатрии, акушерства и гинекологии, ФГБОУ ВО ХГУ им. Н.Ф. Катанова, г. Абакан, Республика Хакасия, Россия. Е-mail: olgashilovaa@mail.ru

вышенной, так и при нормальной массе тела [1, 4, 21, 28].

Рассмотренные выше особенности функционирования репродуктивной системы при ИР формируют типичный симптомокомплекс СПКЯ: хроническую ано-вуляцию, гиперандрогению, поликистозную морфологию яичников. Признанная большинством специалистов этиопатогенетическая зависимость синдрома поли-кистозных яичников от ИР трансформировала понимание СПКЯ из изолированной патологии репродукции в глобальную проблему здоровья [17, 18, 42, 43].

Не отрицая значение инсулинорезистентности в развитии СПКЯ, следует подчеркнуть, что основным маркером этого синдрома является гиперандрогения, а не ИР. По-видимому, механизмов формирования ги-перандрогении значительно больше [6, 9, 21].

Современные диагностические критерии СПКЯ основаны на критериях Национального института здоровья США (NIH), (1990), пересмотренные в 2012 году; согласованные критерии Европейского общества репродукции и эмбриологии человека, Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESH-RE), принятые в Роттердаме (2003); критерии Общества по гиперандрогениям и СПКЯ (AE-PCOS Society) (2006) [16-18, 27, 29, 30, 36].

После пересмотра критериев NIH (1990) в 2012 году принято решение о предпочтительном использовании для постановки диагноза СПКЯ согласованных критериев ASRM/ESHRE (2003) с обязательным указанием клинических вариантов. Данный подход к диагностике СПКЯ поддерживается и Endocrine Society (США) (27).

Клинические варианты СПКЯ:

1. Гирсутизм, гиперандрогенемия, олигоановуляция, поликистозная морфология яичников по УЗИ.

2. Гиперандрогенемия, олигоановуляция, поликис-тозная морфология яичников по УЗИ.

3. Гирсутизм, олигоановуляция, поликистозная морфология яичников по УЗИ.

Диагностические

4. Гирсутизм, гиперандрогенемия, олигоановуляция.

5. Гирсутизм, олигоановуляция.

6. Гиперандрогенемия, олигоановуляция.

7. Гирсутизм, поликистозная морфология яичников по УЗИ.

8. Гиперандрогенемия, поликистозная морфология яичников по УЗИ.

9. Олигоановуляция, поликистозная морфология яичников по УЗИ.

(* с 1 по 6 — классические фенотипы СПКЯ).

Поскольку гиперандрогения может быть проявлением других эндокринных заболеваний, постановка диагноза СПКЯ требует исключения других эндок-ринопатий, сопровождающихся сходной клиникой. С учётом всего многообразия признаков объединенная рабочая группа Европейского Общества репродукции и эмбриологии человека, Американского Общества репродуктивной медицины (ESHRE/ASRM) предлагает следующую интерпретацию клинико-ла-бораторных состояний [28, 36].

Дифференциальная диагностика СПКЯ

Идиопатический гирсутизм (ИГ). Истинное повышение уровня андрогенов, помимо гирсутизма, всегда сопровождается овариальной дисфункцией, от минимальных её проявлений в виде гиполютеинизма и ановуляции при регулярном менструальном цикле до аменореи. Если у пациентки с гирсутизмом имеются достоверные признаки овуляторного цикла (двухфазная ректальная температура, УЗ-признаки овуляции, определение прогестерона), наиболее вероятно предположить идиопатический гирсутизм. ИГ относится к рецепторному варианту гиперандрогении, обусловленному генетически детерминированным повышением количества фермента 5a-R в андрогеновых рецепторах кожи [16, 28, 41].

Тотальный гиперкортицизм (ТГ). Наиболее выраженные проявления ТГ развиваются при эндогенном патологическом гиперкортицизме (болезнь или

Таблица

критерии СПКЯ в соответствии с основными консенсусами

Table

Diagnostic criteria PCOS according to major consensus

NIH 1990 г.

ESHRE/ASRM 2003 г.

AE-PCOS 2006 г.

NIH 2012 г.

Критерии Гиперандрогения клиническая Гиперандрогения клиническая

диагностики

или биохимическая. Олигоменорея и/или ановуляция.

или биохимическая. Олигоменорея и/или ановуляция. Поликистозная морфология яичников по УЗИ.

Гиперандрогения клиническая или биохимическая. Олигоменорея и/или ановуляция. Поликистозная морфология яичников по УЗИ.

Гиперандрогения клиническая или биохимическая. Олигоменорея и/или ановуляция. Поликистозная морфология яичников по УЗИ.

Условия Два из двух критериев при Два из трех критериев при

исключении другой патологии исключении другой патологии

Два из двух критериев при исключении другой патологии

Два из трех критериев при исключении другой патологии со спецификацией клинических фенотипов СПКЯ

Information about authors:

GLADKAYA Valentina Sergeevna, obstetrician-gynecologist, candidate of medical sciences, docent, the chair of pediatrics, obstetrics and gynecology, Katanov Khakass State University, Abakan, Republic of Khakassia, Russia. E-mail: vgladkaya@mail.ru

SHILOVA Olga Yurievna, obstetrician-gynecologist, candidate of medical sciences, docent, the chair of pediatrics, obstetrics and gynecology, Katanov Khakass State University, Abakan, Republic of Khakassia, Russia. E-mail: olgashilovaa@mail.ru

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И НАРУШЕНИЕ РЕПРОДУКЦИИ

синдром Иценко-Кушинга, АКТГ-эктопированный синдром) и функциональном гиперкортицизме, сопровождающем метаболический синдром, ожирение, юношеский диспитуитаризм, алкогольное поражение печени. В связи с многочисленностью биологических эффектов кортикостероидов на организм проявления тотального гипекортицизма многокомпонентны. Избыточная продукция кортизола приводит к формированию своеобразного «кушингоидного» морфотипа. Проявлением этого является верхний тип ожирения, трофические изменения кожи в виде её гиперкератоза, гиперпигментации, стрий. Миопатия, характерная для пациенток с ТГ, приводит к характерному истончению конечностей, атрофии мышц передней брюшной стенки, что сопровождается увеличением живота. Избыток кортизола и надпочечниковых андрогенов (DEA-S и DEA) приводит к избыточному росту пушковых (гипертрихоз) и остистых (гирсутизм) волос [24, 46].

К системным проявлениям тотального гиперкорти-цизма относят: артериальную гипертензию, электро-литно-стероидную кардиомиопатию, инсулинорезис-тентность, остеопороз, вторичные иммунодефициты, энцефалопатию. При функциональном гиперкорти-цизме абсолютное повышение уровня кортизола в плазме обычно не регистрируется. К визуализацион-ным методам топической диагностики патологического ТГ относят рентгенографию черепа, компьютерную томографию, МРТ головного мозга и надпочечников, УЗИ надпочечников [2, 24, 41].

Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН). При неклассическом варианте ВДКН имеет место повышение синтеза только надпочечниковых андрогенов (DEA-S и DEA), поэтому клиническая картина этой патологии заключается в изолированной гиперандрогении. Выраженность гиперандрогении зависит от степени дефекта гена и может проявляться от врожденных пороков развития наружных половых органов до стёртой картины гиперандрогении. Поскольку DEA-S может быть повышен при тотальном гиперкортицизме, дифференциальная диагностика ВДКН основана на определении 17-ОН-прогестерона, главного «маркёра» этой патологии. Основным критерием диагностики неклассической формы ВДКН является повышение уровня 17-ОН-прогестерона. При «пограничных» значениях 17-ОН-прогестерона рекомендуется проведение сти-муляционного теста с АКТГ [3, 40, 41].

Значимым для диагностики ВДКН является повышение уровня 17-ОН-прогестерона (в первой фазе менструального цикла до 8-00 часов утра) более 400 нг/дл или 13 нмоль/л. К повышению базаль-ного уровня 17-ОН-прогестерона более 200 нг/дл (6 нмоль/л) проводит АКТГ-стимуляционный тест с внутривенным введением 0,25 мг АКТГ (Cortrosyn, Synacten); диагностически значимым является повышение уровня стимулированного 17-ОН-прогестерона более 1000 нг/дл или 33 нмоль/л. В ряде случаев для подтверждения диагноза могут быть применены генетические методы исследования.

Гиперпролактинемия. Повышенный уровень про-лактина оказывает стимулирующий эффект на сетча-

тую зону коры надпочечников с повышением продукции надпочечниковых андрогенов. Сопутствующая гиперпролактинемическому гипогонадизму гипоэстро-гения обуславливает торможение синтеза глобулина, связывающего половые стероиды, что приводит к повышению фракции свободных андрогенов, усиливая гиперандрогению. Обычно гиперпролактинемия сопровождается стёртыми вариантами гиперандроге-нии за счёт повышения синтеза слабых надпочечни-ковых андрогенов [31, 39].

Гипотиреоз. Гормональная диагностика гипотиреоза проста и основана на определении тиреотроп-ного гормона (ТТГ) и свободного Т4 (СТ4). В случаях, когда ТТГ повышен на фоне нормального уровня СТ4, диагностируют субклинический гипотиреоз. Повышение ТТГ при одновременном снижении СТ4 свидетельствует о манифестном гипотиреозе. Показаниями для коррекции субклинического гипотиреоза левотироксином ^-Т4) являются: повышение ТТГ более 10 мМЕ/л или стойкое повышение ТТГ в интервале от 5 до 10 мМЕ/л при двукратном контроле. Показателем адекватности назначения L-Т4 является уровень ТТГ в диапазоне 0,5-1,5 мМЕ/л [16, 17].

Диагностика СПКЯ

Диагностика СПКЯ основана на регистрации клинических и лабораторных проявлений гиперандро-гении, оценке менструальной, овуляторной функции и морфологии яичников с помощью ультрасоногра-фии.

Гиперандрогения. Оценка гирсутизма рекомендуется по шкале Ферримана-Галвея. У представительниц европеоидной и негроидной рас патогномонич-ным является превышение значения суммы баллов по указанной шкале 8 баллов, у представительниц Юго-Восточной Азии — более 3 баллов [3, 37, 39, 41].

Лабораторная диагностика гиперандрогенемии. Диагностическое значение при СПКЯ имеет повышение в сыворотке крови уровней общего тестостерона или свободного тестостерона. ДЭАС и андростенди-он являются вспомогательными маркерами биохимической гиперандрогении при СПКЯ. Исследование общего тестостерона с помощью прямого РИА более экономично, чем метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией, и приемлемо при адекватном контроле качества. Недостаточно эффективны методы определения общего тестостерона, основанные на иммуноферментном анализе; прямые методы определения уровня свободного тестостерона. Наиболее эффективно: исследование концентраций общего тестостерона с помощью жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией ^С-МБ), газовой хроматографии с масс-спектрометрией ^С-МБ) и РИА, экстракцией органическими растворителями с последующей хромотографией [3, 24, 41, 44].

Диагностика олигоменореи и ановуляции. При сохранённом менструальном цикле ановуляция подтверждается измерением прогестерона в сыворотке крови на 20-24 дни цикла. Снижение уровня прогес-

терона ниже 3-4 нг/мл свидетельствует об ановуля-торном цикле. О наличии хронической овуляторной дисфункции свидетельствует отсутствие овуляции в 2-х циклах из 3-х, и цикл продолжительностью более 35 дней [3, 12].

Ультразвуковые критерии диагностики СПКЯ. Для диагностики поликистозных яичников необходимо наличие в яичнике 12 и более фолликулов, имеющих диаметр 2-9 мм, и/или увеличение овариального объёма более 10 мл. Увеличение овариального объёма считается более надежным критерием диагностики СПКЯ, чем количество фолликулов. Рекомендуется проведение ультрасонографии трансвагинальным доступом на 3-5 дни после менструации, индуцированной прогестероном [3].

Для диагностики поликистозных яичников достаточно, если данные критерии имеются хотя бы в одном яичнике. При обнаружении доминантного фолликула (более 10 мм в диаметре) или желтого тела ультразвуковое исследование нужно повторить в следующем цикле. Характер распределения фолликулов, увеличение объёма и повышение эхогенности стромы можно не описывать [3, 24, 36].

При трансвагинальном исследовании с использованием высокочастотных датчиков (8 МГц) поликис-тозная морфология яичников диагностируется при наличии 25 и более фолликулов диаметром от 2 до 10 мм и/или объём яичника более 10 см3 [3].

Диагностика нарушений углеводного обмена, ин-сулинорезистентности. На первом этапе обследования рекомендуется исследовать уровень глюкозы натощак, затем проводить пероральный глюкозо-толе-рантный тест (ПГТТ). Если нет возможности проведения ПГТТ, для скрининга нарушений углеводного обмена у женщин с СПКЯ рекомендуется определение гликозилированного гемоглобина. Повторное проведение ПГТТ рекомендуется каждые 3-5 лет или чаще, если имеется центральное ожирение, прибавка веса и/или симптомы развития сахарного диабета [3, 45, 46].

Пероральный глюкозо-толерантный тест (ПГТТ). Методика проведения теста: концентрации глюкозы, иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида измеряют натощак и через 2 часа после приема per os 75 граммов сухой глюкозы, растворенной в 250 мл воды. В период проведения теста исключаются курение, прием пищи и воды, физические нагрузки.

По второй модификации теста уровни глюкозы и инсулина измеряют натощак и через 30, 60, 90, 120 минут после приема глюкозы. Расчёт интегральных показателей производят по «площади под ин-сулиновой кривой», которая равна сумме концентраций ИРИ плазмы до начала теста и через 30, 60, 90, 120 минут.

Концентрация ИРИ в плазме крови утром натощак более 12,5 мкМЕ/мл и через 2 часа после нагрузки глюкозой более 28,5 мкМЕ/мл свидетельствуют о наличии гиперинсулинемии.

Критерием метаболического синдрома считают концентрацию С-пептида более 1,2 нмоль/л до на-

чала теста и более 1,4 нмоль/л через 2 часа после приёма глюкозы. Концентрацию глюкозы крови натощак более 5,5 ммоль/л расценивают как гипергликемию натощак [19], а более 6,7 ммоль/л — как сахарный диабет. В качестве критерия повышенного суммарного инсулинового ответа считают показатель площади под инсулиновой кривой более 80 мкМЕ/мл.

Для диагностики метаболического синдрома (МС) у женщин необходимо наличие 3 из 5 критериев (IDF, 2009) [41, 43, 45]:

- увеличение объёма талии более 88 см (для женщин азиатского происхождения выше 80 см);

- триглицериды более 1,7 ммоль/л или приём препаратов для лечения данного нарушения;

- ЛПВП менее 1,3 ммоль/л;

- систолическое АД более 130 мм рт. ст., или ди-астолическое АД более 85 мм рт. ст., или лечение ранее диагностированной артериальной гипертонии.

- глюкоза плазмы натощак более 5,6 ммоль/л.

Лечение синдрома поликистозных яичников

Ведение пациенток с СПКЯ предусматривает два алгоритма: базисный и ситуационный. Базисная терапия СПКЯ предполагает многолетнюю программу реабилитации, включающую следующие виды лечения: устранение проявлений андрогензависимой дер-мопатии, нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений, регуляция менструального цикла, предупреждение поздних осложнений СПКЯ. Ситуационная терапия пациенток с СПКЯ — это преодоление конкретных проблем: бесплодия и гиперпластических процессов эндометрия [8, 12, 15, 22].

Антиандрогенная терапия. Для лечения гирсу-тизма рекомендуется использовать низкодозирован-ные комбинированные гормональные контрацептивы (КГК), содержащие либо нейтральный гестаген, либо гестаген с антиандрогенным действием [8, 19, 29].

При выраженном гирсутизме КГК комбинируются с антиандрогенами. Лечебное действие спироно-лактона начинается с дозы 25-50 мг/сутки. Средняя терапевтическая доза составляет 50-100 мг, режим использования непрерывный, продолжительность приема — два месяца. На фоне приема спиронолактона возможно возникновение полименореи, поэтому его целесообразно комбинировать с КГК.

Ципротерона ацетат принимают в обратном циклическом режиме по 5 мг — 100 мг в сутки с первого по пятнадцатый дни цикла на фоне КГК. Монотерапия антиандрогенами применяется только при наличии противопоказаний к применению КГК.

Другие периферические антиандрогены (финас-терид 250 мг/сутки, флутамид 5 мг/сутки) не зарегистрированы в России для применения у женщин. Также не доказана эффективность метформина для лечения гирсутизма. Оценка эффективности антиан-дрогенной терапии проводится не ранее, чем через полгода от её начала [3, 8].

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И НАРУШЕНИЕ РЕПРОДУКЦИИ

Регуляция менструального цикла. Женщинам с СПКЯ, не заинтересованным в беременности, рекомендуется длительный приём КГК, которые решают многоцелевые задачи:

- торможение ЛГ-опосредованного синтеза андро-генов тека-клетками яичников;

- снижение уровня биологически активных андро-генов за счёт стимуляции синтеза ГСПС эстрогенами КОК;

- периферическое антиандрогенное действие некоторых гестагенов, которые конкурентно ингиби-руют рецепторы андрогенов и блокируют 5а-ре-дуктазу (ципротерона ацетат, хлормадинон, дие-ногест);

- КГК снижают продукцию надпочечниковых анд-рогенов за счет подавления продукции АКТГ;

- метформин рекомендован в качестве терапии 2-й линии у пациенток с СПКЯ и нерегулярными менструациями [3, 44].

Лечение инсулинорезистентности. Нормализация индекса массы тела у тучных пациенток коррелирует не только с купированием симптомов гиперан-дрогении, но и нормализацией менструального цикла, эндокринного профиля и восстановлением фертиль-ности [5, 14, 19, 45, 46].

Терапевтическая модификация образа жизни (диета, физические нагрузки) является обязательным условием проводимого лечения. Фармакотерапии подлежат только пациенты с ИМТ более 30 кг/м2 или ИМТ более 27 кг/м2 при наличии: гипертензии, дис-липидемии, СД-2, обструктивного апноэ сна. В качестве средств медикаментозного лечения ожирения могут быть использованы сибутрамин и орлистат. При наличии СД 2 типа или отсутствии эффекта от диеты при НТГ у пациенток с СПКЯ возможно применение метформина [14, 23].

Лечение бесплодия. Пациентка, планирующая беременность, переводится на другую модель регуляции менструального цикла. В течение года планирования беременности, в зависимости от уровня эстрогено-вой насыщенности, рекомендуются различные варианты циклической гормональной терапии [(3, 8, 15, 38]:

1. Дидрогестерон 20 мг/сут. или микронизирован-ный прогестерон 200 мг интравагинально с 14 по 25 дни цикла.

2. Дидрогестерон 20 мг/сут. или микронизирован-ный прогестерон 200 мг интравагинально с 14 по 25 дни цикла в комбинации с этрадиолом валера-та 2 мг в эти же дни.

3. Эстрадиол 2 мг с первого по 28 дни цикла в комбинации с дидрогестероном 20 мг/сут. или мик-ронизированным прогестероном 200 мг интра-вагинально с 14 по 28 дни цикла. Возможно использование готовых лекарственных форм, применяемых для менопаузальной гормональной терапии.

Периодически оценивают овуляторность цикла (УЗИ и контроль прогестерона на 22-24 дни цикла). При сохранении ановуляторных циклов приступают к лечению бесплодия после исключения других

причин (трубно-перитонеальный, мужской факторы). Принципы лечения бесплодия при СПКЯ представлены в консенсусе, принятом группой экспертов в 2008 году в г. Тессалоники (Греция) [22].

В качестве терапии первой линии для лечения ановуляторного бесплодия при СПКЯ используют кломифен цитрат (КЦ) в качестве терапии первой линии, назначается по 50-100 мг в день в течение 5 дней, начиная со 2-5 дня спонтанного или индуцированного менструального цикла. Стартовая доза составляет 50 мг в день [22, 35].

При сохранении ановуляции доза увеличивается до 100-150 мг. Лечение КЦ проводится, как правило, в течение не более 6 овуляторных циклов. Неэффективно — дополнительное назначение ХГЧ в середине цикла как триггера овуляции. В качестве терапии первой линии для стимуляции овуляции при СПКЯ возможно использование летрозола, особенно при невысоком уровне антимюллеровского гормона и отказе женщины от ВРТ. Использование метформина у пациенток с СПКЯ и бесплодием рекомендуется только при нарушении углеводного обмена или для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников у женщин с СПКЯ при использовании ВРТ [32, 33, 35].

При неэффективности кломифен цитрата проводится стимуляция овуляции гонадотропинами или лапароскопия. Продолжительность использования го-надотропинов не должна превышать 6 циклов [35, 37, 39].

Основные показания к лапароскопии у женщин с СПКЯ и бесплодием: резистентность к кломифен цитрату, другие показания к лапароскопической операции (эндометриоз, трубно-перитонеальный фактор бесплодия), невозможность мониторинга при использовании гонадотропинов. Лапароскопический дрил-линг применяется только для решения проблемы бесплодия. Эффективность лапароскопического дриллин-га и применения гонадотропинов сопоставимы. Монополярная электрокаутеризация и лазер применяются с одинаковой эффективностью. Для достижения эффекта при СПКЯ достаточно 3-4-х пункций яичника, с большим их числом ассоциировано возрастание риска преждевременной овариальной недостаточности. Если через 12 недель после лапароскопии овуляция отсутствует, возможно применение кломи-фен цитрата или гонадотропинов [10, 11, 13, 26].

Завершающим этапом лечения бесплодия при СПКЯ является ВРТ. В этой группе пациенток имеется высокий риск гиперстимуляции яичников, поэтому в настоящее время чаще всего применяется длинный протокол с антагонистами РГ-ГТ и реком-бинантным ФСГ, рекомендуется перенос одного эмбриона [3, 4, 22].

Информация о финансировании и конфликте интересов

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES:

1. Andreeva EN, Karpova EA, Shmeleva OO et al. Influence of insulin on function of ovaries. Reproduction problems. 2005; 4: 27-34. Russian (Андреева Е.Н., Карпова Е.А., Шмелева О.О. и др. Влияние инсулина на функцию яичников //Проблемы репродукции. 2005. № 4.

С. 27-34.)

2. Dedov II, Melnichenko GA. Sindrom of polycystic ovaries. M.: MIA. 2007; 361 p. Russian

3. Clinical references. Obstetrics and gynecology

4. Kovalyova YuV. Treatment of anovulatory sterility at patients with a syndrome of polycystic ovaries. Reproduction problems: special release of the VIintern. congress on genesialmedicine. 2011; 261-262. Russian

5. Kuznetsova IV, Konovalova VN. Metabolic disturbances at a syndrome of polycystic ovaries. Obstetrics and gynecology. 2004; 4: 9-11. Russian

6. Manukhin IB, Gevorkyan MA, Chagay NB. Androgens and insulin resistance

7. Mkrtumyan AM, Chagay NB. The relationship between ovarian hormones, fat mass and insulin resistance. Reproduction problems. 2005; 5: 55-59. Russian

8. Nazarenko TA. Syndrome of polycystic ovaries. M.: Medical press-inform, 2005. 208 p. Russian

9. Ovsyannikova TV, Demidova IYu, Glazkova OI. Gonadotrophic function of insulin. Giperandrogeniya and giperinsulinemiya

10. Popov AA et al. Genesial surgery during VRT era. Reproduction problems: special release of the VI intern. congress on genesial medicine. 2011; 268-269. Russian

11. Radzinsky VE, Dukhin AO, Aleev IA, Oparin IS. Prospects of genesial surgery. Reproduction problems: special release of the VI international congress on genesial medicine. 2011; 270-271. Russian

12. Shilin DE. Syndrome of polycystic ovaries: international diagnostic consensus

13. Abu Hashim H, Al-Inany H, De Vos M, Tournaye H. Three decades after Gj^naess's laparoscopic ovarian drilling for treatment of PCOS; what do we know? An evidence-based approach. Arch Gynecol Obstet. 2013; 288(2): 409-422.

14. Apovian CM, Aronne LJ, Bessesen DH et al. Pharmacological management of obesity:an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100(2): 342-362.

15. Artini PG et al. Best methods for identification and treatment of PCOS. Minerva Ginecol. 2010; 62(1): 33-48.

16. Azziz R. Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycyctic ovarian syndrome: The Rotterdam criteria are premature. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91: 781-785.

17. Azziz R, Carmina E, Dewailly D et al. Positions statement: Criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandroge-nic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(11): 4237-4245.

18. Azziz R et al. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. FertilSteril. 2009; 91(2): 456-488.

19. Badawy A, Elnashar A. Treatment options for polycystic ovary syndrome. Int J Womens Health. 2011; 3: 25-35.

20. Ben-Shlomo I, Younis JS. Basic research in PCOS: are we reaching new frontiers? ReprodBiomedOnline. 2014; 28(6): 669-683.

21. Catteau-Jonard S, Dewailly D. Pathophysiology of polycystic ovary syndrome: the role of hyperandrogenism. Front Horm Res. 2013; 40: 22-27.

22. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Hum Reprod. 2008; 23(3): 462-477.

23. Domecq JP et al. Lifestyle modification programs in polycystic ovary syndrome: systematic review and metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(12): 4655-4663.

24. Drosdzol-Cop A et al. Diagnosing polycystic ovary syndrome in adolescent girls. GinekolPol. 2014; 85(2): 145-148.

25. Dumesic DA, Richards JS. Ontogeny of the ovary in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2013; 100(1): 23-38.

26. Farquhar C, Brown J, Marjoribanks J. Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 6: CD001122.

27. Fauser BC, Tarlatzis ВС, Rebar RW et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESH-RE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril. 2012; 97(l): 28-38.

28. Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome - a position statement of the Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(12): 4546-4556.

29. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, Welt CK. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(12): 4565-4569.

30. Livadas S, Diamanti-Kandarakis E. Polycystic ovary syndrome: definitions, phenotypes and diagnostic approach. Front Horm Res. 2013; 40: 1-21.

31. Melmed Sh, Casanueva FF, Hoffman AR et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(2): 273-288.

32. Nardo LG, Bosch E, Lambalk CB, Gelbaya TA. Controlled ovarian hyperstimulation regimens: a review of the available evidence for clinical practice. Produced on behalf of the BFS Policy and Practice Committee. Hum Fertil (Camb). 2013; 16(3): 144-150.

33. NIH/NICHD Reproductive Medicine Network. Effect of letrozole versus clomiphene on live birth in women with anovulatory infertility due to polycystic ovary syndrome (PCOS): a randomized double- blind multicenter trial. Fertil Steril. 2013; 100(3 suppl): S51.

34. Norman RJ et al. Polycyctic ovary syndrome. Lancet. 2007; 370: 685-697.

35. Perales-Puchalt A, Legro RS. Ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome. Steroids. 2013; 78(8): 767-772.

36. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004; 19: 41-47.

37. Setji TL, Brown AJ. Polycystic ovary syndrome: update on diagnosis and treatment. Am J Med. 2014 May 21. pii: S0002-9343(14)00356-8.

38. Siristatidis C et al. In vitro maturation in subfertile women with polycystic ovarian syndrome undergoing assisted reproduction 2013. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 8: 10: CD006606. doi: 10.1002/14651858.CD006606.pub3.

39. Sirmans S, Pate K. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clin Epidemiol. 2013; 6: 1-13.

ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И НАРУШЕНИЕ РЕПРОДУКЦИИ

40. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endcrinol Metab. 2010; 95(9): 4133-4160.

41. Stanczyk FZ. Diagnosis of hyperandrogenism: Biochemical criteria Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006; 20(2): 177-191.

42. Stapor N, Ben-Skowronek I. Insulin resistance in children. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2015; 31(3): 107-115. DOI: 10.18544/PEDM-20.03.0010.

43. Syed Ikmal SI, Zaman Huri H, Vethakkan SR, Wan Ahmad WA. Potential biomarkers of insulin resistance and atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease. Int J Endocrinol. 2013. № 698567. doi: 10.1155/2013/698567.

44. Tso LO, Costello MF, Albuquerque LE, Andriolo RB, Freitas V. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Apr 15;(2):CD006105. doi: 10.1002/14651858.CD006105.pub2.

45. Wild S, Pierpoint T, McKeigue P, Jacobs H. Cardiovascular disease in women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up: a retrospective cohort study. Clin. Endocrinol. 2000; 52: 595-600.

46. Yildiz BO, Azziz R. Ovarian and adipose tissue dysfunction in polycystic ovary syndrome: report of the 4th special scientific meeting of the

Androgen Excess and PCOS Society. FertilSteril. 2010; 94(2): 690-693.

# # #