Особенности гормонального метаболизма у мужчин с сахарным диабетом типа 2 и ишемической болезнью сердца

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности гормонального метаболизма у мужчин с сахарным диабетом типа 2 и ишемической болезнью сердца

А.Ф. Вербовой, Е.И. Ворожцова

ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Обследован 81 мужчина в возрасте от 40 до 65 лет с ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом типа 2 и их сочетанием. Выявлена выраженная гипотестостеронемия у больных всех групп и ее влияние на формирование ин-сулинорезистентности, атерогенной дислипиде-

мии. У всех обследованных мужчин обнаружена выраженная инсулинорезистентность, которая сопровождается компенсаторной гиперинсули-немией, атерогенной дислипидемией. Во всех группах установлена гиперлептинемия, гиперре-зистинемия и гипоадипонектинемия.

Ключевые слова:

возрастной андрогенный дефицит, инсулинорезистентность, тестостерон, сахарный диабет типа 2, ишемическая болезнь сердца, ожирение, адипонектин, лептин, резистин

Ф

Features of a hormonal metabolism in men with diabetes mellitus type 2 and coronary heart disease

A.F. Verbovoy, E.I. Vorozhtsova Samara State Medical University

81 men ranged in age from 40 to 81with ischemic heart disease, type 2 diabetes mellitus and both were examined. Significant hypotestosteronemia was revealed and it was fixed its influence at insulin resistance and atherogenic dislipidemy formation. The survey has

found that all men had significant insulin resistance accompanied by compensatory hyperinsulinemia and atherogenic dyslipidemia. In all groups hyperleptinemia, hperresistinemia and hyperadiponectinemia was established.

Key words:

androgen deficiency in the aging male, insulin resistance, testicular hormone, type 2 diabetes mellitus, ischemic heart disease, obesity, adiponectin, leptin, resistin

69

enaocrinologia 3 2U13_panton.inaa 0У W 1o.1U.2U13 18:12:35

$

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время сахарный диабет типа 2 (СД 2) является одной из наиболее важных проблем здравоохранения. Основной причиной высокой инвалидизации и смертности этих больных является поражение сердечнососудистой системы. С возрастом у мужчин растет заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС), развиваются функциональные изменения всей эндокринной системы, поэтому в большинстве случаев развитие СД 2 происходит одновременно со снижением секреции тестостерона [1]. Кроме того, в последнее время активно изучается взаимосвязь инсулинорезистентности, адипо-кинов и гормонально-метаболических показателей. Однако данные исследований по этому вопросу имеют неоднозначные результаты.

Цель исследования - оценить роль дефицита тестостерона в развитии инсулинорезистентности и его взаимосвязь с адипокинами у мужчин с СД 2 и ИБС.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Обследован 81 мужчина в возрасте от 40 до 65 лет. Все обследованные были разделены на 3 группы. 1-ю группу составили 26 пациентов с СД 2, средний возраст которых 51,88+1,69 года. Во 2-ю группу вошли 27 больных СД 2 и ИБС, средний возраст - 56,56+1,11 года. 3-ю группу составили 28 пациентов с ИБС, средний возраст которых - 57,32+0,81 года. Контрольная группа состояла из 15 практически здоровых мужчин, средний возраст которых был 20,73 +0,33 года.

Диагноз «сахарный диабет типа 2» ставился на основании критериев ВОЗ (2009) [2]. Диагноз «ишемическая болезнь сердца» был поставлен кардиологом на основании рекомендаций ВНОК (2009) [3]. Все больные СД на момент исследования находились на сахароснижающей таблетированной терапии.

В I подгруппу вошли 43 пациента с уровнем общего тестостерона менее 12 нмоль/л, свободного - менее 255 пмоль/л; во II подгруппу - 38 мужчин с концентрацией общего тестостерона более 12 нмоль/л, свободного - более 255 пмоль/л. Возраст обследованных в обеих подгруппах был одинаковым.

У всех обследованных определялись антропометрические показатели: рост, масса, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), с дальнейшим расчетом индекса массы тела (ИМТ) и соотношения ОТ/ОБ.

Всем пациентам производился забор крови из локтевой вены утром натощак. Определение гликемии в плазме венозной крови проводилось глюкозооксидазным методом на биохимическом анализаторе «Screen Master Plus» (Hospitex diagnostic, Швейцария). Уровень иммунореак-тивного инсулина (ИРИ) исследовался методом иммуно-ферментного анализа на аппарате «AxSYM» (Abbot, США). Инсулинорезистентность оценивалась по показателю HOMA-IR (ИРИ - гликемия натощак / 22,5). Уровни адипо-нектина, лептина и резистина в сыворотке крови исследовались методом иммуноферментного анализа на аппа-

рате «Expert Plus» (Asys, Австрия). Показатели липидного спектра сыворотки крови (общий холестерин (ОХ), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП)) определялись спектрофотометри-ческим методом на биохимическом анализаторе «Screen Master Plus» (Hospitex diagnostic, Швейцария). Уровни общего тестостерона, лютеинизирующего (ЛГ) и фолли-кулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина определялись на автоматическом анализаторе «^SYM» (Abbot, США) методом иммуноферментного анализа. Определение глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), производилось методом иммуноферментного анализа на микропланшетном анализаторе «Expert plus» (Asys, Австрия). Уровень свободного тестостерона определялся по формуле Вермюлена расчетным методом [4].

Для обработки полученных результатов использовались параметрические (метод Пирсона) и непараметрические методы статистического анализа (критерии Ман-на-Уитни, методы корреляционного анализа Спирмена). Для сравнения долей (частот) выполняли анализ таблиц сопряженности с оценкой уровня значимости по критерию х2. Рассчитывались среднее арифметическое значение (M) и средняя ошибка среднего арифметического (+m). Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05. Математическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ SPSS 11.5 (SPSS Inc., США).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ИМТ у больных только с ИБС и только с СД 2 соответствовал избыточной массе тела; у пациентов с сочетанием же этих заболеваний выявлена I степень ожирения.

У мужчин с СД 2 из 1-й и 2-й групп уровень гликемии закономерно был значимо выше содержания глюкозы контрольной группы (р<0,05) (табл. 1). И у пациентов с ИБС она также достоверно превышала контрольные величины (р<0,05), но не выходила за пределы нормальных.

У обследованных всех 3 групп значимо повышены значения НОМА-IR (р<0,05), максимальное повышение этого показателя отмечается при сочетании СД 2 и ИБС (см. табл. 1).

У больных с ИБС и при ее сочетании с СД 2 достоверно повышен уровень инсулина (р<0,05). У мужчин с СД 2 содержание этого гормона было примерно таким же, но статистически значимо не отличалось от контроля (p>0,05) (см. табл. 1).

При анализе показателей липидного спектра у больных всех 3 групп выявлены однонаправленные изменения. У обследованных достоверно повышены уровни ОХ, триглицеридов, холестерина ЛПНП, снижено содержание холестерина ЛПВП (р<0,05). Это сопровождалось значимым повышением коэффициента атерогенности (КА) (р<0,05).

Уровень общего тестостерона у пациентов всех 3 групп был достоверно понижен (p<0,05) (табл. 2).

70

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2013

А.Ф. Вербовой, Е.И. Ворожцова ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА У МУЖЧИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2 И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

Таблица 1. Показатели углеводного обмена у обследованных

Группа Контроль СД 1 СД 2+ИБС ИБС

Показатель

Гликемия натощак, 3,95±0,03 7,32±0,43 7,23±0,41 5,12±0,18

ммоль/л р<0,001 р<0,001 р<0,001

р1-2=0,824 р1-3 <0,001

р2-3<0,001

Инсулин, мкЕд/л 9,63±1,21 14,41±1,69 16,52±1,99 14,50±1,93

р=0,060 р=0,008 р=0,007

р1-2=0,826 р1-3=0,826

р2-3=0,449

НОМА-^ 1,69±0,21 4,72±0,60 5,21±0,62 3,28±0,49

р<0,001 р<0,001 р<0,001

р1-2=0,057 р1-3=0,057

р2-3=0,010

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: р - достоверность различий с контрольной группой; р12 - достоверность различий между 1-й и 2-й группами; р13 - достоверность различий между 1-й и 3-й группами; р23 - достоверность различий между 2-й и 3-й группами.

Таблица 2. Содержание общего, свободного тестостерона, ГСПГ у обследованных

#

Группа Контроль СД 1 СД 2+ИБС ИБС

Показатель

Т общий, нмоль/л 18,60±1,29 12,81±0,98 11,34±0,87 11,76±1,10

р<0,001 р<0,001 р<0,001

р1-2=0,672 р1-3=0,275

р2-3=0,936

Т свободный, пмоль/л 298,16±23,49 309,81±17,07 278,50±21,39 274,34±17,32

р=0,843 р=0,370 р=0,338

р1-2=0,124 р1-3=0,125

р2-3=0,968

ГСПГ, нмоль/л 53,00±4,02 19,56±3,39 21,75±3,43 21,70±2,74

р<0,001 р<0,001 р<0,001

р1-2=0,882 р1-3=0,802

р2-3=0,794

Ф

Таблица 3. Содержание адипонектина, лептина, резистина в крови у обследованных

Группа Контроль СД 1 СД 2+ИБС ИБС

Показатель

Адипонектин, мкг/мл 13,70±0,54 9,45±0,73 11,53±1,27 9,70±0,46

р<0,001 р<0,001 р<0,001

р1-2= 0,607 р1-3=0,633

р23= 0,381

Лептин, нг/мл 3,46±0,24 8,98±1,43 16,20±2,63 15,07±1,85

р<0,001 р<0,001 р<0,001

р1-2= 0,103 р1-3=0,036

р2-3= 0,976

Резистин, нг/мл 7,46±0,51 11,69±2,25 11,53±1,27 9,49±0,62

р=0,027 р=0,003 р=0,034

р1-2= 0,431 р1-3=0,834

рм= 0,270

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

71

$

Уровень свободного тестостерона в группах практически не отличался (р>0,05) (табл. 2). Отсутствие снижения концентрации свободного тестостерона обусловлено снижением ГСПГ у данных больных (p<0,05). Уменьшение его концентрации у мужчин с СД 2, ИБС и их сочетанием вызвано, вероятно, наличием у них избыточной массы тела, ожирения и гиперинсулинемии. По данным В.Д. Маршалла (2000), и ожирение, и инсулин являются факторами, приводящими к снижению концентрации ГСПГ в плазме крови [5].

У пациентов с СД 2 и ИБС на фоне висцерального ожирения, инсулинорезистентности и сниженного уровня ан-дрогенов установлены отрицательные корреляции между уровнем общего тестостерона и показателем инсулинорезистентности HOMA-IR (r=-0,463; p=0,023) и инсулином (r=-0,552; p=0,005). Данные взаимосвязи позволяют предположить, что в развитии инсулинорезистентности и гиперинсулинемии у мужчин с СД 2 и ИБС определенную роль играет гипотестостеронемия.

У больных СД 2 и ИБС выявлена отрицательная корреляция тестостерона с триглицеридами (r=-0,442; р=0,021) и положительная - с ХС ЛПВП (r=0,401; р=0,038), что совпадает с результатами некоторых исследований [6, 7]. Гипотестостеронемия является, по-видимому, одним из факторов развития атерогенной дислипидемии.

На фоне снижения содержания общего тестостерона ЛГ имел лишь тенденцию к повышению (р>0,05), при этом ФСГ был значимо повышен относительно контроля у больных всех групп (p<0,05). Эти изменения свидетельствуют о частичном нарушении механизмов отрицательной связи у больных с СД 2 и ИБС.

У пациентов всех групп были установлены достоверно сниженные концентрации адипонектина и повышенные уровни лептина и резистина относительно контроля (р<0,05) (табл. 3).

У больных СД 2 и ИБС была установлена достоверная отрицательная корреляция уровней резистина и общего тестостерона (r=-0,684; p=0,002) и ГСПГ (r=-0,786; p=0,021). Исходя из этого, можно предположить, что гипотестостеронемия у данных пациентов ведет к повышению уровня резистина.

При разделении больных по подгруппам в зависимости от содержания тестостерона, было установлено увеличение показателя HOMA-IR у пациентов с гипотестосте-ронемией относительно мужчин с нормальным уровнем андрогенов (р<0,05). В подгруппе больных с дефицитом андрогенов были обнаружены обратные взаимосвязи общего тестостерона с показателем HOMA-IR (r=-0,326; p=0,043) и уровнем инсулина (r=-0,325; p=0,043). Полученные результаты дают основание думать, что дефицит тестостерона у пациентов, страдающих СД 2, ИБС, а также их сочетанием, играет определенную роль в формировании у них инсулинорезистентности.

При анализе данных жирового обмена в зависимости от уровня тестостерона было установлено, что у больных со сниженным содержанием тестостерона концентрации ОХ, ХС ЛПНП, триглицеридов, КА более высокие, чем у лиц с нормальным его содержанием, но статистической значимости это повышение не достигло, за исключением триглицеридов (р<0,05).

Низкий уровень тестостерона по данным исследований последних лет является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также смертности вследствие них [8]. Анализ частоты случаев инфаркта миокарда в нашем исследовании показал достоверное их увеличение в подгруппе больных с гипотестостеро-немией по сравнению с подгруппой пациентов с нормальным андрогенным статусом (х2=3,84; р<0,05).

Содержание адипонектина, лептина, резистина в обеих подгруппах было практически одинаковым (р>0,05). У пациентов с гипотестостеронемией выявлены отрицательные корреляции концентрации лептина со всеми фракциями тестостерона: с общей (r=-0,392; p=0,015), свободной (r=-0,463; p=0,003) и биодоступной (r=-0,463; р=0,003).В работе A.M. Isidori и со-авт. (1999) исследовались уровни лептина, инсулина и андрогенов у пожилых мужчин с ожирением [9]. Как и в нашем исследовании, отмечалось повышение уровней инсулина и лептина, снижение тестостерона, а также аналогичные взаимосвязи адипокина и общего тестостерона. Таким образом, можно считать, что лептин является одним из факторов, участвующим в снижении тестостерона.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с СД 2, ИБС и при их сочетании выявлены инсулинорезистентность и компенсаторная гипе-ринсулинемия. Наиболее выраженные изменения этих показателей установлены у больных СД 2 в сочетании с ИБС.

2. У пациентов с СД 2, ИБС и при их сочетании обнаружено повышение общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП, снижением холестерина ЛПВП, что свидетельствует о развитии атерогенной дислипидемии.

3. У пациентов с СД 2, ИБС и их сочетанием установлено снижение общего тестостерона при неизмененном содержании свободного андрогена. Эти изменения сочетались с уменьшением концентрации глобулина, связывающего половые стероиды.

4. У больных СД 2, ИБС и их сочетанием выявлены гипер-лептинемия, гиперрезистинемия и гипоадипонектинемия.

5. Дефицит тестостерона у больных с СД 2, ИБС влияет на развитие инсулинорезистентности и атерогенной дислипидемии.

72

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №3 2013

А.Ф. Вербовой, Е.И. Ворожцова ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОГО МЕТАБОЛИЗМА У МУЖЧИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2 И ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

Вербовой А.Ф. - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

Ворожцова Е.И. - старший лаборант кафедры эндокринологии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. - М.: Практическая медицина, 2006. -С. 240.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. -4-е изд., доп. - М., 2009. - С. 104.

3. Оганов Р.Г., Мамедов М.Н. Национальные клинические рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов. -М.: Мед Экспо, 2009. - С. 392.

4. http://www.issam.ch/

5. МаршаллДж. Клиническая биохимия. - 2-е изд. перераб. -М.: Binom, 2000. - 384 с.

6. Barud W., Palusinski R., Beltkowski J. et al. Inverse relationship between total testosterone and anti-oxidized low density

lipoprotein antibody levels in ageing males // Atherosclerosis. -2002. - Vol. 164(2). - P. 283-288.

7. HaffnerS.M., Mykkanen L., Valdez R.A. et al. Relationship of sex hormones to lipids and lipoproteins in nondiabetic men // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 77(6). - P. 1610-1615.

8. Khaw K.T., Chir M.B., Dowsett M. et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study // Circulation. - 2007. - Vol. 116(23). - P. 2694-701.

9. Isidori A.M., Caprio M., Strollo F. et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. -Vol. 91. - P. 843-835.

#

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей 73