2
ХИНОКСАЛИНЫ И АЗАХИНОКСАЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА CRTH
2
QUINOXALINES AND AZAQUINOXALINES AS CRTH RECEPTOR MODULATORS

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
2
Настоящее изобретение относится к некоторым хиноксалинам и азахиноксалинам формулы (I) (также называемым в описании изобретения "соединениями формулы (I)"), к композициям, включающим эти соединения, и способам применения этих соединений для лечения воспалительного заболевания или другого расстройства, опосредованного молекулой, гомологической хемотактическому рецептору, экспрессируемому на Т-клетках-хелперах 2 типа (CRTH).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
2
2
2
Простагландин D (PGD) принадлежит к классу химических медиаторов, синтезируемых клетками в ответ на раздражающее воздействие, такое как местное повреждение ткани, гормональные раздражающие воздействия или в результате активации клеточных путей. Клетки синтезируют PGD из арахидоновой кислоты с помощью циклооксигеназы и других специфических синтаз в результате каскада реакций.
2
2
2
2
2
При стимулировании тучные клетки высвобождают в больших количествах PGD, и это высвобождение играет важную роль в этиологии респираторного заболевания, такого как астма, и застойных явлений. PGD обеспечивает этот эффект путем связывания одного из двух сопряженных с G-белком рецепторов, которые представляют собой D-простаноидный (DP) рецептор и рецептор CRTH. TH-2 клетки, эозинофилы и базофилы экспрессируют рецептор CRTH, который опосредует хемоаттрактантное действие PGD.
2
2
2
2
2
2
2
2
В результате научных исследований подтверждена очевидная роль PGD в ответной аллергической воспалительной реакции. Высокие концентрации PGD обнаруживают и бронхоальвеолярных выделениях астматиков. Ингаляция PGD усиливает эозинофильное и лимфоцитарное воспаление дыхательных путей в моделях аллергии на животных. При исследовании CRTH нокаутных мышей было доказано, что PGD обеспечивает это усиление в результате связывания рецептора CRTH. Следовательно, можно ожидать, что антагонисты рецептора CRTH должны снижать ответную аллергическую воспалительную реакцию, вызываемую PGD, и эти соединения могли бы применяться для лечения или предотвращения аллергических/иммунных расстройств.
1
В настоящее время для лечения хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, применяют лекарственные средства, представляющие собой синтетические глюкокортикоиды; примеры этих соединений, которые в настоящий момент рекомендуют для лечения этих расстройств, включают флутиказон и мометазон. При лечении пациентов с помощью соединений этого класса сталкиваются с проблемой, которая заключается в том, что эти соединения обладают рядом системных побочных эффектов, включающих угнетение надпочечников, нарушение метаболизма костной ткани и задержку роста у детей. Эти побочные эффекты ограничивают дозу, которая может быть введена пациенту в течение суток. Несмотря на то, что существуют нестероидные лекарственные средства, которые предотвращают бронхоконстрикцию (CysLT антагонисты), тем не менее, этот класс соединений имеет ограниченную эффективность с точки зрения ожидаемого уменьшения воспаления и улучшения функции легких по сравнению с глюкокортикоидами. Поэтому предпочтительным являлось бы такое лекарственное средство, которое обладает эффективностью ингалируемых глюкокортикоидов, но не имеет побочных эффектов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, где
1
2
1
22
J и J представляют собой независимо C(H), C(R), C(R) или N, где выполняются следующие условия:
1
2
(i) не более чем один из J и J представляет собой N,
1
2
22
(ii) не более чем один из J и J представляет собой C(R); и
1
1
2
(iii) только один R замещен на изображенном кольце, содержащем J и J;
1
R выбирают из группы, состоящей из:
6a
6b
(i) -C(O)-N(R)(R),
2
6a
6b
(ii) -S(O)-N(R)(R),
7a
7b
7c
(iii) -C(O)-C(R)(R)(R),
7a
7b
7c
(iv) -N(H)-C(O)-C(R)(R)(R),
7a
7b
7c
(v) -C(O)-O-C(R)(R)(R) и
2
7a
7b
7c
(vi) -N(H)-S(O)-C(R)(R)(R);
6a
6b
R и R представляют собой независимо:
a. H,
1
6
b. C-C алкил,
3
6
c. C-C алкенил,
3
6
d. C-C алкинил,
1
3
e. -O-(C-C алкил),
AH
AH
f. -Q-R, где R представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S,
AH
8
1
3
1
3
1
3
1
3
и где R является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, C-C алкокси, C-C фторалкила, -O-(C-C фторалкила), гидроксила, фенила и -CN;
Q выбирают из группы, состоящей из
(a) связи;
1
6
1
6
1
3
1
3
1
3
(b) C-C алкилена, где указанный C-C алкилен является незамещенным или замещен 1-2 атомами фтора, C-C алкилами, C-C гидроксиалкилами или C-C фторалкилами; и
(c) , где t равен 1, 2, 3 или 4;
HC
HC
g. -Q-R, где R представляет собой
2
HC
(i) 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O, S, S(O) и S(O), где указанный гетероциклил R необязательно образует конденсированный цикл с бензолом, пиридильным кольцом; или
3
7
HC
(ii) C-C циклоалкил, где указанный циклоалкил R необязательно образует конденсированный цикл с бензолом или пиридильным кольцом;
HC
12
12
12
1
3
1
3
1
3
1
3
2
1
3
и где R является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, C-C алкокси, C-C фторалкила, -O-(C-C фторалкила), гидроксила, -CN, и -S(O)-(C-C алкила), или когда два фрагмента R геминально замещены на одном и том же углеродном атоме, два геминально замещенных фрагмента R вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют -C(O)-;
6a
6b
6H
6H
h. или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R, где R независимо выбирают из группы, состоящей из:
6H
3
6
(i) 4-9-членного гетероциклила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероциклил R необязательно образует конденсированный цикл с фенилом, C-C циклоалкилом или 5-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 3 атомов N;
6H
(ii) 4-7-членного гетероцикленила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероцикленил R необязательно образует конденсированный цикл с фенилом; и
(iii) 6-8-членного аза- или диазабициклогетероциклоалкильного кольца;
6H
9
где R является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R, где каждый
9
1
6
1
6
1
3
1
3
1
3
фрагмент R представляет собой независимо C-C алкил, C-C алкокси, C-C фторалкил, фтор, гидроксил, -CN, -(C-C алкилен)-(C-C алкокси), или
9
CY
R представляет собой -Z-R, где
Z представляет собой
(i) связь,
(ii) -C(O)-,
(iii) -C(=N-OH)-,
2
(iv) -S(O),
1
3
1
3
1
3
(v) C-C алкилен, где указанный C-C алкилен Z необязательно замещен 1-2 атомами фтора или C-C алкилами;
(vi) -O-;
1
3
(vii) -O-(C-C алкилен)- или
2
(viii) -C(O)-O-CH-;
CY
R выбирают из группы, состоящей из:
(i) фенила
(ii) 5-10-членного моно- или бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; или
CY
(iii) 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;
CY
10
где R является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R;
10
10
1
3
1
3
1-
3
1
3
3
3
2
1-
3
1
3
каждый фрагмент R представляет собой независимо C-C алкил, галоген, гидроксил, C-C алкокси, CC фторалкил, -(C-C алкилен)-(C-C алкокси), -S(O)-(CC алкил), -C(O)-(C-C алкил), -CN или пиридил, или циклопропил или, когда два фрагмента R геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;
9
6H
9
YC
YC
или, необязательно, когда два фрагмента R геминально замещены на общем углеродном атоме R, два фрагмента R вместе с кольцевым углеродом, на котором они замещены, образуют R, где R представляет собой
YC
(i) 4-7-членный циклоалкил, где указанный циклоалкил R необязательно образует конденсированный цикл с фенилом или пиридилом; или
YC
(ii) 4-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;
YC
11
11
11
1
3
1
3
1
3
1
3
2
1
3
1
3
где R является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R; каждый фрагмент R представляет собой независимо C-C алкил, галоген, гидроксил, C-C алкокси, -(C-C алкилен)-(C-C алкокси), -S(O)-(C-C алкил), -C(O)-(C-C алкил), фенил или пиридил, или, когда два фрагмента R геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;
7a
7b
R и R представляют собой независимо
a) H,
1
6
b) C-C алкил,
7a
7b
PC
PC
c) R и R вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют R, где R представляет собой
3
7
(i) C-C циклоалкил, или
PC
(ii) фенил, где указанный фенил R является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила и трифторметокси;
7c
R представляет собой
a) H, или
7a
7b
b) отсутствует, когда R и R вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют фенил;
22
1
3
1
3
R представляет собой галоген, C-C алкил или C-C фторалкил;
b равен 0 или 1;
2
X представляет собой связь, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)- или N(H);
Y выбирают из группы, состоящей из
2
(i) связи, (ii) , (iii) , (iv) -O-, (v) -S-, (vi) -S(O)- и (vii) -S(O)-;
где
a равен 0, 1, 2 или 3;
r равен 0, 1 или 2;
s равен 0, 1 или 2;
4
1
6
1
6
в каждом случае R представляет собой независимо галоген, С-C алкил или С-C фторалкил;
a
b
c
d
1
6
1
6
1
6
R, R, R и R представляют собой независимо H, фтор, гидроксил, C-C алкил, C-C фторалкил или C-C алкокси;
2
R выбирают из группы, состоящей из:
(i) фенила;
(ii) 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
(iii) 5-6-членного гетероцикленила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; и
(iv) 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
2
5
1
3
1
3
1
3
3
1
3
2
1
3
где R является незамещенным или замещен 1-5 группами R, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C фторалкила, C-C алкила, C-C алкокси, -CN, -OCF, -C(O)-(C-C алкила) и -S(O)-(C-C алкила);
3
e
2
R представляет собой -C(O)OH,  или -N(H)-SO-R,
e
1
6
1
6
1
6
где R представляет собой C-C алкил, C-C фторалкил, C-C алкокси и фенил;
n равен 1, 2, 3, 4 или 5; и
q равен 0, 1 или 2.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где
1
R выбирают из группы, состоящей из:
6a
6b
(i) -C(O)-N(R)(R),
2
6a
6b
(ii) -S(O)-N(R)(R),
7a
7b
7c
(iii) -C(O)-C(R)(R)(R),
7a
7b
7c
(iv) -N(H)-C(O)-C(R)(R)(R),
7a
7b
7c
(v) -C(O)-O-C(R)(R)(R) и
2
7a
7b
7c
(vi) -N(H)-S(O)-C(R)(R)(R);
6a
6b
R и R представляют собой независимо:
a. H,
1
6
b. C-C алкил,
3
6
c. C-C алкенил,
3
6
d. C-C алкинил,
1
3
e. -O-(C-C алкил),
AH
AH
f. -Q-R, где R представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S,
AH
8
1
3
1
3
1
3
1
3
и где R является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, C-C алкокси, C-C фторалкила, -O-(C-C фторалкила), гидроксила, фенила и -CN;
Q выбирают из группы, состоящей из
(a) связи;
1
6
1
6
1
3
1
3
1
3
(b) C-C алкилена, где указанный C-C алкилен является незамещенным или замещен 1-2 атомами фтора, C-C алкильными группами, C-C гидроксиалкильными группами или C-C фторалкильными группами; и
(c) , где t равен 1, 2, 3 или 4;
HC
HC
g. -Q-R, где R представляет собой
HC
(i) 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и O, где указанный гетероциклил R необязательно образует конденсированный цикл с бензольным кольцом; или
5
7
HC
(ii) C-C циклоалкил, где указанный циклоалкил R необязательно образует конденсированный цикл с бензольным кольцом;
HC
12
12
12
1
3
1
3
1
3
1
3
и где R является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, C-C алкокси, C-C фторалкила, -O-(C-C фторалкила), гидроксила и -CN, или когда два фрагмента R геминально замещены на одном и том же углеродном атоме, два геминально замещенных фрагмента R вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют -C(O)-;
6a
6b
6H
6H
h. или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R, где R независимо выбирают из группы, состоящей из:
6H
(i) 4-7-членного гетероциклила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероциклил R необязательно образует конденсированный цикл с фенилом; и
6H
(ii) 4-7-членного гетероцикленила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный гетероцикленил R необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;
6H
9
9
1
6
1
6
1
3
1
3
где R является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами R, где каждый фрагмент R представляет собой независимо C-C алкил, C-C алкокси, фтор, гидроксил, -CN, -(C-C алкилен)-(C-C алкокси), или
9
CY
R представляет собой -Z-R, где
Z представляет собой
(i) связь,
(ii) -C(O)-,
(iii) -C(=N-OH)-,
2
(iv) -S(O)-, или
1
3
1
3
1
3
(v) C-C алкилен, где указанный C-C алкилен Z необязательно замещен 1-2 атомами фтора или C-C алкилами;
CY
R выбирают из группы, состоящей из:
(i) фенила
(ii) 5-10-членного моно- или бициклического гетероарила, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S; или
CY
(iii) 5-6-членного гетероциклила, содержащего от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;
CY
10
где R является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R;
10
10
1
3
1
3
1
3
1
3
2
1
3
1
3
каждый фрагмент R представляет собой независимо C-C алкил, галоген, гидроксил, C-C алкокси, -(C-C алкилен)-(C-C алкокси), -S(O)-(C-C алкил), -C(O)-(C-C алкил), -CN или пиридил, или, когда два фрагмента R геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;
9
6H
9
YC
YC
или, необязательно, когда два фрагмента R геминально замещены на общем углеродном атоме R, два фрагмента R вместе с кольцевым углеродом, на котором они замещены, образуют R, где R представляет собой
YC
(i) 4-7-членный циклоалкил, где указанный циклоалкил R необязательно образует конденсированный цикл с фенилом; или
YC
(ii) 4-7-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный гетероциклил R необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;
YC
11
11
11
1
3
1
3
1
3
1
3
2
1-
3
1
3
где R является незамещенным или замещен 1-4 фрагментами R; каждый фрагмент R представляет собой независимо C-C алкил, галоген, гидроксил, C-C алкокси, -(C-C алкилен)-(C-C алкокси), -S(O)-(CC алкил), -C(O)-(C-C алкил), фенил или пиридил, или, когда два фрагмента R геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;
7a
7b
R и R представляют собой независимо
a) H,
1
6
b) C-C алкил,
7a
7b
PC
PC
c) R и R вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют R, где R представляет собой
3
7
(i) C-C циклоалкил, или
PC
(ii) фенил, где указанный фенил R является незамещенным или замещен 1-5 фрагментами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, трифторметила и трифторметокси;
7c
R представляет собой
a) H, или
7a
7b
b) отсутствует, когда R и R вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют фенил; и
1
2
a
b
c
d
2
3
22
J, J, Y, R, R, R, R, R, R, R, b, n и q указаны в п.1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Используемые в описании изобретения термины имеют их обычные значения, и значение этих терминов не зависит от того, в каком случае и сколько раз их применяют. И, тем не менее, за исключением того, когда заявлено иное, в описании и формуле изобретения используют следующие определения. Для описания одной и той же структуры могут применяться взаимозаменяемо химические названия, тривиальные названия и химические структуры. Если химическое соединение описывают путем использования как химической структуры, так и химического названия, и при этом имеет место противоречие между структурой и названием, то приоритет имеет структура. Эти определения имеют силу независимо от того, используется ли термин сам по себе или в комбинации с другими терминами, если не указано иначе. Следовательно, определение "алкил" относится к "алкилу", а также к "алкильным" фрагментам "гидроксиалкила", "фторалкила", "-O-алкила" и других подобных групп.
Следует иметь в виду, что, если не указано иначе, то используемые в описании изобретения следующие термины имеют следующие значения.
Термин "пациент" подразумевает человека или не относящегося к человеку млекопитающего. В одном варианте осуществления пациентом является человек. В другом варианте осуществления пациентом является шимпанзе.
Используемый в описании изобретения термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения формулы (I) и/или дополнительного лекарственного средства, или его композиции, которое является эффективным для обеспечения требуемого терапевтического, облегчающего, ингибирующего или профилактического действия при введении пациенту, страдающему от боли или воспалительного заболевания или расстройства. В случае комбинированных терапий настоящего изобретения терапевтически эффективное количество может относиться к каждому индивидуальному лекарственному средству или к комбинации в целом, в которой количества всех вместе лекарственных средств являются эффективными, но в которой компонент комбинации может присутствовать в неэффективном количестве.
Используемый в описании изобретения термин "профилактика", применительно к боли или воспалительному заболеванию или расстройству, означает снижение вероятности возникновения боли или воспалительного заболевания или расстройства.
1
6
1
3
Используемый в описании изобретения термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, в которой один из ее атомов водорода заменен на связь. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной и может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 20 углеродных атомов. В одном варианте осуществления алкильная группа содержит от приблизительно 1 до приблизительно 12 углеродных атомов. В различных вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов (C-C алкил) или от приблизительно 1 до приблизительно 3 углеродных атомов (C-C алкил). Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, н-гексил, изогексил и неогексил. В одном варианте осуществления алкильная группа является линейной. В другом варианте осуществления алкильная группа является разветвленной. Если не указано иначе, то алкильная группа является незамещенной.
2
2
2
2
2
2
2
2
2
2
3
2
2
3
2
3
2
2
1
3
Используемый в описании изобретения термин "алкилен" относится к определенной выше алкильной группе, в которой один из атомов водорода алкильной группы заменен на связь. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают -CH-, -CHCH-, -CHCHCH-, -CHCHCHCH-, -CH(CH)CHCH-, -CH(CH)- и -CHCH(CH)CH-. В одном варианте осуществления алкиленовая группа имеет от 1 до приблизительно 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкиленовая группа имеет от 1 до 3 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкиленовая группа является разветвленной. В другом варианте осуществления алкиленовая группа является линейной. В одном варианте осуществления алкиленовая группа является -CH-. Термин "C-C алкилен" относится к алкиленовой группе, имеющей от 1 до 3 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкиленовая группа является незамещенной.
2
6
Используемый в описании изобретения термин "алкенил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод и имеющей один из ее атомов водорода, замененный на связь. Алкенильная группа может быть линейной или разветвленной и может содержать от приблизительно 2 до приблизительно 15 углеродных атомов. В одном варианте осуществления алкенильная группа содержит от приблизительно 3 до приблизительно 6 углеродных атомов. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил. Термин "C-C алкенил" относится к алкенильной группе, имеющей от 2 до 6 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкенильная группа является незамещенной.
2
2
2
3
3
6
Используемый в описании изобретения термин "алкенилен" относится к описанной выше алкенильной группе, в которой один из атомов водорода алкенильной группы заменен на связь. Неограничивающие примеры алкениленовых групп включают -CHCH=CH-, -CHCH=CHCH- и -CH(CH)CH=CH-. В одном варианте осуществления алкениленовая группа имеет от 3 до 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкениленовая группа является разветвленной. В другом варианте осуществления алкениленовая группа является линейной. Термин "C-C алкенилен" относится к алкениленовой группе, имеющей от 3 до 6 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкениленовая группа является незамещенной.
Используемый в описании изобретения термин "алкинил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод и имеющей один из ее атомов водорода, замененный на связь. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной и может содержать от приблизительно 2 до приблизительно 15 углеродных атомов. В одном варианте осуществления алкинильная группа содержит от приблизительно 3 до приблизительно 6 углеродных атомов. Неограничивающие примеры алкинильных групп включают этенил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил. Если не указано иначе, то алкинильная группа является незамещенной.
2
2
2
3
3
6
Используемый в описании изобретения термин "алкинилен" относится к описанной выше алкинильной группе, в которой один из атомов водорода алкинильной группы заменен на связь. Неограничивающие примеры алкиниленовых групп включают -CHC≡C-, -CHC≡CCH- и -CH(CH)C≡C-. В одном варианте осуществления алкиниленовая группа имеет от 3 до 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления алкиниленовая группа является разветвленной. В другом варианте осуществления алкиниленовая группа является линейной. Термин "C-C алкинилен" относится к алкиниленовой группе, имеющей от 3 до 6 углеродных атомов. Если не указано иначе, то алкениленовая группа является незамещенной.
Используемый в описании изобретения термин "алкокси" относится к -O-алкильной группе, в которой алкильная группа определена выше. Неограничивающие примеры алкоксильных групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и трет-бутокси. Алкоксильная группа присоединяется через ее атом кислорода.
6
10
Используемый в описании изобретения термин "арил" относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от приблизительно 6 до приблизительно 14 углеродных атомов. В одном варианте осуществления арильная группа содержит от приблизительно 6 до приблизительно 10 углеродных атомов (C-C арил). В другом варианте осуществления арильная группа представляет собой фенил. Арильная группа может быть необязательно замещенной одним или более "заместителями, соединенными с кольцевой системой", которые могут быть одинаковыми или различными, и определение которых приводится в описании изобретения ниже. В одном варианте осуществления арильная группа может необязательно образовывать конденсированный цикл с циклоалкильной или циклоалканоильной группой. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил и нафтил. Если не указано иначе, то арильная группа является незамещенной.
Термины "аза- или диазабициклогетероциклоалкил" относятся к насыщенным или мононенасыщенным циклическим системам, имеющим первое кольцо, которое представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, имеющее один или два кольцевых атома азота, при этом остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами, и второе кольцо, образованное из алкиленового мостика, имеющего 1 или 2 углеродных атома, которые соединены с двумя несмежными кольцевыми углеродными атомами первого кольца. В одном варианте осуществления аза- или диазабициклогетероциклоалкил представляет собой группу, выбранную из 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана и 2,5-диазабицикло[2.2.2]октана, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октана и 8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ена.
2
Используемый в описании изобретения термин "карбамил" относится к фрагменту -C(O)NH, в котором точка присоединения расположена на атоме карбонильного углерода.
3
7
Используемый в описании изобретения термин "циклоалкил" относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, включающей от приблизительно 3 до приблизительно 10 кольцевых углеродных атомов. В одном варианте осуществления циклоалкил содержит от приблизительно 5 до приблизительно 10 кольцевых углеродных атомов. В другом варианте осуществления циклоалкил содержит от приблизительно 3 до приблизительно 7 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления циклоалкил содержит от приблизительно 5 до приблизительно 6 кольцевых атомов. Неограничивающие примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Неограничивающие примеры полициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил и адамантил. Термин "C-C циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, имеющей от 3 до 7 кольцевых углеродных атомов. Если не указано иначе, то циклоалкильная группа является незамещенной.
Используемый в описании изобретения термин "галоген" означает -F, -Cl, -Br или -I. В одном варианте осуществления галогеновой группой является -F или -Cl. В другом варианте осуществления галогеновой группой является -F.
2
2
3
1
3
Используемый в описании изобретения термин "фторалкил" относится к определенной выше алкильной группе, в которой один или более из атомов водорода алкильной группы заменены на фтор. В одном варианте осуществления фторалкильная группа имеет от 1 до 6 углеродных атомов. В другом варианте осуществления фторалкильная группа замещена 1-3 атомами F. Неограничивающие примеры фторалкильных групп включают -CHF, -CHF и -CF. Термин "C-C фторалкил" относится к фторалкильной группе, имеющей от 1 до 3 углеродных атомов.
2
2
2
2
3
2
3
2
1
3
Используемый в описании изобретения термин "гидроксиалкил" относится к определенной выше алкильной группе, в которой один или более из атомов водорода алкильной группы заменены на гидроксильный фрагмент. В одном варианте осуществления гидроксиалкильная группа имеет от 1 до 3 углеродных атомов. Неограничивающие примеры гидроксиалкильных групп включают -CHOH, -CHCHOH и -CHCH(CH)CHOH, и -CH(CH)CHOH. Термин "C-C гидроксиалкил" относится к гидроксиалкильной группе, имеющей от 1 до 3 углеродных атомов.
Используемый в описании изобретения термин "гетероарил" относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от приблизительно 5 до приблизительно 14 кольцевых атомов, в которой от 1 до 4 из кольцевых атомов являются независимо O, N или S, и остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами. В одном варианте осуществления гетероарильная группа имеет от 5 до 10 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероарильная группа является моноциклической и имеет 5 или 6 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероарильная группа является бициклической. Гетероарильная группа присоединена через кольцевой углеродный атом, и любой атом азота гетероарила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида. Термин "гетероарил" также охватывает определенную выше гетероарильную группу, которая образует конденсированный цикл с бензольным кольцом. Неограничивающие примеры гетероарилов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (включая N-замещенные пиридоны), изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, бензимидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензотиазолил и другие подобные гетероарилы. В одном варианте осуществления гетероарильная группа представляет собой 5-членный гетероарил. В другом варианте осуществления гетероарильная группа представляет собой 6-членный гетероарил. В другом варианте осуществления гетероарильная группа включает 5-6-членную гетероарильную группу, образующую конденсированный цикл с бензольным кольцом. Если не указано иначе, то гетероарильная группа является незамещенной.
Используемый в описании изобретения термин "гетероциклил" относится к неароматической насыщенной моноциклической или полициклической кольцевой системе, включающей от 3 до приблизительно 11 кольцевых атомов, в которой от 1 до 4 из кольцевых атомов представляют собой независимо O, S или N, и остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами. Гетероциклильная группа может быть присоединена через атом кольцевого углерода или атом кольцевого азота. В одном варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической и имеет от приблизительно 3 до приблизительно 7 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической и имеет от приблизительно 4 до приблизительно 7 кольцевых атомов. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа является бициклической и имеет от приблизительно 7 до приблизительно 11 кольцевых атомов. В еще одном варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической и имеет 5 или 6 кольцевых атомов. В одном варианте осуществления гетероциклильная группа является моноциклической. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа является бициклической. Термин "гетероциклил" также включает в себя определенную выше гетероциклильную группу, которая образует конденсированный цикл с арилом (например, бензолом) или гетероарильным кольцом. Атом азота или серы гетероциклила может быть необязательно окислен в соответствующий N-оксид, S-оксид или S,S-диоксид. Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклильных колец включают оксетанил, пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, дельта-лактам, дельта-лактон и другие подобные кольца.
В одном варианте осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-6-членный моноциклический гетероциклил. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклил. В другом варианте осуществления гетероциклильная группа представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил. Термин "5-6-членный гетероциклил" относится к моноциклической гетероциклильной группе, имеющей от 5 до 6 кольцевых атомов. Если не указано иначе, то гетероциклильная группа является незамещенной.
"Гетероцикленил" обозначает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, включающую от приблизительно 3 до приблизительно 10 кольцевых атомов, предпочтительно, от приблизительно 5 до приблизительно 10 кольцевых атомов, в которой один или более из атомов в кольцевой системе представляет собой элемент, не являющийся углеродом, например, атом азота, кислорода или серы, сам по себе или в комбинации, и которая содержит, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод или двойную связь углерод-азот. В конкретных вариантах осуществления кольцевой системы, от 1 до 4 из кольцевых атомов представляют собой независимо O, S или N, и остальные кольцевые атомы являются углеродными атомами. В кольцевой системе отсутствуют смежные атомы кислорода и/или атомы серы. Предпочтительные гетероцикленильные кольца содержат от приблизительно 5 до приблизительно 6 кольцевых атомов. Префикс аза-, окса- или тиа- перед корневым названием гетероцикленила означает, что в качестве кольцевого атома присутствует, по меньшей мере, атом азота, кислорода или серы, соответственно. Если не указано иначе, то гетероцикленильная группа является незамещенной. Атом азота или серы гетероцикленила может быть необязательно окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида или S,S-диоксида. Неограничивающие примеры подходящих гетероцикленильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидропиридинил, 1,2-дигидропиридинил, 1,4-дигидропиридинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, 2-имидазолинил, 2-пиразолинил, дигидроимидазолил, дигидрооксазолил, дигидрооксадиазолил, дигидротиазолил, 3,4-дигидро-2H-пиранил, дигидрофуранил, фтордигидрофуранил, 7-оксабицикло[2.2.1]гептенил, дигидротиофенил, дигидротиопиранил и другие подобные гетероцикленильные группы.
Термин "замещенный" означает, что один или более атомов водорода на обозначенном атоме заменены заместителем, который выбирают из указанной группы, при условии, что при данных обстоятельствах не нарушается разрешенная валентность обозначенного атома и замещение дает в результате стабильное соединение. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми только в том случае, если такие комбинации дают в результате стабильные соединения. Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" подразумевается соединение, которое является достаточно устойчивым при выделении из реакционной смеси при приемлемой степени чистоты и в процессе приготовления из него эффективного терапевтического средства.
Когда любой заместитель или переменная встречается более чем один раз в любой составной части или в соединении формулы (I), его определение в каждом одном случае не зависит от его определения в каждом другом случае, если не указано иначе.
Используемый в описании изобретения термин "в чистой форме" относится к физическому состоянию соединения после того, как соединение выделяют в процессе его синтеза (например, из реакционной смеси), из природного сырья или их комбинации. Термин "в чистой форме" также относится к физическому состоянию соединения после того, как соединение получают в результате процесса очистки или процессов, хорошо известных специалисту в этой области (например, хроматографии, перекристаллизации и других подобных процессов), с достаточной чистотой, для того чтобы его можно было идентифицировать с помощью стандартных аналитических методов, описанных в изобретении или хорошо известных специалисту в этой области.
Следует также отметить, что предполагается, что любой изображенный в тексте, схемах, примерах и таблицах изобретения углерод, так же как и гетероатом, с неиспользованными валентностями, имеет достаточное число атомов водорода для заполнения валентностей.
2
Одно или более соединений изобретения могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и другие подобные растворители, и предполагается, что изобретение включает в себя как сольватированные, так и несольватированные формы. "Сольват" означает физическую ассоциацию соединения настоящего изобретения с одной или более молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает изменение степеней ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя входят в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин "сольват" охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры сольватов включают этанолаты, метанолаты и другие подобные сольваты. "Гидрат" представляет собой сольват, в котором молекулой растворителя является HO.
Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические или хиральные центры, и поэтому они могут существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.
Диастереомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий с помощью методов, хорошо известных специалистам в этой области, таких как, например, хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь в результате реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений формулы (I) могут являться атропоизомерами (например, замещенные биарилы), и их считают частью настоящего изобретения. Энантиомеры могут также быть разделены с помощью методов колоночной хиральной ВЭЖХ.
Кроме того, также возможно существование соединений формулы (I) в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем изобретения.
Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и другие подобные изомеры) настоящих соединений (включая изомеры солей, сольватов, гидратов, эфиров и пролекарств соединений, а также солей, сольватов и эфиров пролекарств), такие как изомеры, которые могут существовать вследствие наличия асимметрических углеродных атомов на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже при отсутствии асимметрических углеродных атомов), ротамерные формы, атропоизомеры и диастереомерные формы, входят в объем настоящего изобретения. Индивидуальные стереоизомеры соединений изобретения могут, например, практически не содержать других изомеров, или могут представлять собой смеси, например, в виде рацематов, или со всеми другими, или другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры настоящего изобретения могут иметь S или R конфигурацию, определяемую в соответствии с рекомендациями Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC 1974 Recommendations).
Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. В описании изобретения подразумевается, что ссылка на соединение формулы (I) включает ссылку на его соли, если не указано иначе. Используемый в описании изобретения термин "соль (соли)", обозначает соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также соли присоединения оснований, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение формулы (I) содержит, как основной фрагмент, такой как, но этим не ограничивая, пиридин или имидазол, так и кислотный фрагмент, такой как, но этим не ограничивая, карбоновая кислота, могут образовываться цвиттер-ионы ("внутренние соли"), которые включаются в термин "соль (соли)", используемый в описании изобретения. Такие соли присоединения кислоты и соли присоединения основания, применяемые в объеме изобретения, являются фармацевтически приемлемыми (то есть нетоксичными, физиологически приемлемыми) солями. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, путем реакции соединения формулы (I) с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Примеры солей присоединения кислоты включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, скуцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (известные также как тозилаты) и другие подобные соли. Кроме того, кислоты, которые обычно применяют для образования фармацевтически подходящих солей из основных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, в публикациях P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food и Drug Administration, Washington, D.C. на их сайте). Содержание этих публикаций приводится в описании изобретения путем ссылки на них.
Примеры солей присоединения основания включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламин, трет-бутиламин, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и другие подобные органические основания. Группы, содержащие основной азот, могут быть квартенизированы с помощью реагентов, таких как галогениды низших алкилов (например, метил-, этил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие подобные реагенты.
Настоящее изобретение дополнительно включает соединения формулы (I) во всех их выделяемых формах. Например, предполагается, что упомянутые выше соединения охватывают все формы соединений, такие как любые их сольваты, гидраты, стереоизомеры и таутомеры.
Предполагается, что используемый в описании изобретения термин "композиция" обозначает продукт, включающий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который является прямым или косвенным результатом комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах.
1
2
В соединениях общей формулы (I) атомы могут иметь их природный изотопный состав, или один или более из атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обнаруживаемых преимущественно в природе. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные разновидности соединений общей формулы (I). Например, различные изотопные формы водорода (H) включают протий (H) и дейтерий (H). Протий является основным изотопом водорода, обнаруживаемым в природе. Обогащение дейтерием дает определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение in vivo периода полувыведения или снижение необходимой дозы, или может позволять применять соединение в качестве стандарта для исследования биологических образцов.
Изотопнообогащенные соединения формулы (I) могут быть получены без проведения дополнительных экспериментов с помощью традиционных методов, хорошо известных специалистам в этой области, или с помощью методов, аналогичных описанным в схемах и примерах изобретения, используя соответствующие изотопнообогащенные реагенты и/или промежуточные соединения.
Соединения изобретения
1
2
1
2
3
22
a
b
c
d
Настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, где J, J, R, R, R, R, R, R, R, R, X, Y, b, n и q определены выше для соединения формулы (I). Соединения формул (IA), (IB) и (IC), описанные подробно ниже, являются вариантами осуществления соединения формулы (I). В показанной ниже структурной формуле указана круговая нумерация кольцевой системы.
1
6a
6b
6a
6b
6a
6b
6H
9
6H
YC
1
2
Следует иметь в виду, что в конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I), где R представляет собой -C(O)-N(R)(R) или -S(O)-N(R)(R); и R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R, два фрагмента R могут быть геминально замещены на общем кольцевом углеродном атоме R с образованием R, так что R образует группу:
6H
YC
11
где R и R описаны выше, и R или отсутствует, или присутствует.
Следует иметь в виду, что в конкретных вариантах осуществления соединения формулы (I), где Y представляет собой , связи, соединяющие показанное циклоалкильное кольцо с цепью, могут быть образованы или на различных кольцевых углеродных атомах, например, на вицинальных кольцевых углеродных атомах, или на одном и том же кольцевом углеродном атоме. Например, в некоторых вариантах осуществления группа  представляет собой .
1
В варианте осуществления № 1 соединения формулы (I) R замещен в 6 или 7 положении показанного бициклического кольца формулы (I).
1
2
1
22
1
В варианте осуществления № 2 R замещен в 7 или 8 положении показанного бициклического кольца формулы (I) и J представляет собой C(H), C(R) или C(R). Другими словами, R замещен на кольцевом углеродном атоме, который является бета по отношению к конденсированному кольцу показанного ниже бициклического кольца.
В варианте осуществления № 3 соединение имеет формулу (IA)
1
2
22
где J и J представляют собой независимо C(H) или C(R) или N, и где выполняются следующие условия:
1
2
(i) не более чем один из J и J представляет собой N, и
1
2
22
(ii) не более чем один из J и J представляет собой C(R).
1
В варианте осуществления № 4 R выбирают из группы, состоящей из:
6a
6b
(i) -C(O)-N(R)(R), и
2
6a
6b
(ii) -S(O)-N(R)(R).
1
В варианте осуществления № 5 R описывается так же, как в варианте осуществления № 4, и
6a
(i) R представляет собой H и
6b
AH
HC
R представляет собой -Q-R или -Q-R; или
6a
6b
6H
(ii) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R.
1
6a
6b
В варианте осуществления № 6 R представляет собой -C(O)-N(R)(R).
1
6a
6b
6a
6b
AH
HC
6b
HC
HC
12
В варианте осуществления № 7 R представляет собой -C(O)-N(R)(R), где R представляет собой H, и R представляет собой -Q-R или -Q-R. В конкретных вариантах осуществления № 7 R представляет собой -Q-R, где Q отсутствует и R представляет собой , где v равен 1 или 2, и R присутствует или отсутствует.
1
6a
6b
6a
6b
6H
6H
9
В варианте осуществления № 8 R представляет собой -C(O)-N(R)(R), где R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R. В конкретных вариантах осуществления № 8 R представляет собой , где u равен 1, 2 или 3, и R присутствует или отсутствует.
1
7a
7b
7c
1
7a
7b
7a
7b
PC
PC
1
3
7
В варианте осуществления № 9 соединения формулы (I) R представляет собой -C(O)C(R)(R)(R). В конкретных вариантах осуществления № 9 R представляет собой -C(O)C(H)(R)(R), где R и R вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют R, где R представляет собой C-C циклоалкил. Например, в одном варианте осуществления № 9 R представляет собой .
1
7a
7b
7c
1
3
В варианте осуществления № 10 соединения формулы (I) R представляет собой -C(O)-O-C(R)(R)(R). Например, в одном варианте осуществления № 10 R представляет собой -C(O)-O-CH.
В варианте осуществления № 11 Y выбирают из группы, состоящей из
(i) связи, (ii) , (iii) , (iv)  и (v) .
В варианте осуществления № 12 группу  выбирают из группы, состоящей из:
, , , , , , ,  и .
В варианте осуществления № 13 соединение имеет формулу (IA), описанную выше в варианте осуществления № 3, и группу , описанную выше в варианте осуществления № 12.
2
2
5
1
3
3
В варианте осуществления № 14 R представляет собой фенил, пиридил или тиенил; где R является незамещенным или замещен 1-2 группами R, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, трифторметила, C-C алкокси, -CN и -OCF.
22
В варианте осуществления № 15 b равен 0, так что R отсутствует.
1
2
В варианте осуществления № 16 соединение имеет формулу (IA), описанную выше в варианте осуществления № 3, R описан выше в варианте осуществления № 4, группа  описана выше в варианте осуществления № 12, R описан в варианте осуществления № 14 и b равен 0.
1
2
В варианте осуществления № 17 соединение имеет формулу (IA), описанную выше в варианте осуществления № 3, R описан выше в варианте осуществления № 5, группа  описана выше в варианте осуществления № 12, R описан в варианте осуществления № 14 и b равен 0.
В варианте осуществления № 18 соединение формулы (I) имеет формулу (IB)
где
1
J представляет собой C(H) или N;
1
6a
6b
R представляет собой -C(O)-N(R)(R);
6a
6b
I) R представляет собой H, и R представляет собой
AH
AH
a) -Q-R, где R представляет собой фенил или пиридил,
AH
8
1
3
1
3
и где R является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-C алкила, C-C алкокси, трифторметила, трифторметокси и -CN;
Q выбирают из группы, состоящей из:
(i) связи;
e
f
1
3
(ii) , где R и R представляют собой независимо H, C-C алкил или трифторметил;
2
4
2
6
(iii) C-C алкилен, где указанный C-C алкилен является незамещенным;
HC
HC
b) -Q-R, где R представляет собой
(i) 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N и O; или
5
7
5
7
(ii) C-C циклоалкил, где указанный C-C циклоалкил необязательно образует конденсированный цикл с бензольным кольцом;
HC
12
12
12
1
3
и где R является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R, независимо выбранными из группы, состоящей из C-C алкила, галогена и гидроксила, или когда два фрагмента R геминально замещены на одном и том же углеродном атоме, два геминально замещенных фрагмента R вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют -C(O)-;
6a
6b
6H
6H
II) R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R, где R независимо выбирают из группы, состоящей из:
a) 4-6-членного гетероциклила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный 4-6-членный гетероциклил необязательно образует конденсированный цикл с фенилом; и
b) 5-6-членного гетероцикленила, необязательно содержащего один дополнительный атом азота, где указанный 4-6-членный гетероциклил необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;
6H
9
где R является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R, где каждый
9
1
3
фрагмент R представляет собой независимо C-C алкил, F, Cl, -CN, или
9
CY
R представляет собой -Z-R, где
2
Z представляет собой связь или -CH-;
CY
R выбирают из группы, состоящей из:
(i) фенила;
(ii) 5-6-членного гетероарила, содержащего от 1 до 3 атомов N; или
(iii) 5-6-членного гетероциклила, содержащего 2 атома N,
CY
где указанный 5-6-членный гетероциклил R образует конденсированный цикл с фенилом;
CY
10
где R является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R;
10
10
1
3
1
3
1
3
1
3
каждый фрагмент R представляет собой независимо C-C алкил, галоген, C-C алкокси, -(C-C алкилен)-(C-C алкокси) или -CN, или, где два фрагмента R геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;
9
6H
9
YC
YC
или, необязательно, когда два фрагмента R геминально замещены на общем углеродном атоме R, два фрагмента R, вместе с кольцевым углеродом, на котором они замещены, образуют R, где R представляет собой
(i) 5-6-членный циклоалкил, где указанный 5-6-членный циклоалкил образует конденсированный цикл с фенилом; или
(ii) 4-6-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 атомов N или 1 атом O, где указанный 4-6-членный гетероциклил необязательно образует конденсированный цикл с фенилом;
YC
11
11
11
1
3
1
3
где R является незамещенным или замещен 1-3 фрагментами R; каждый фрагмент R представляет собой независимо C-C алкил, -C(O)-(C-C алкил) или фенил, или где два фрагмента R геминально замещены на общем углеродном атоме, вместе с углеродным атомом, на котором они замещены, образуют -C(O)-;
Y выбирают из группы, состоящей из
(i) связи, (ii)  и (iii) ;
c
R представляет собой H или метил;
d
R представляет собой H;
2
R представляет собой фенил, пиридил или тиенил;
2
5
1
3
3
где R является незамещенным или замещен 1-2 группами R, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, трифторметила, C-C алкокси, -CN и -OCF;
q равен 0, 1 или 2.
1
В варианте осуществления № 19 J представляет собой CH и структурная формула и остальные переменные описаны выше в варианте осуществления № 18.
2
В варианте осуществления № 20 R является незамещенным или замещен фенилом и структурная формула и остальные переменные описаны выше в варианте осуществления № 18.
В варианте осуществления № 21 группа  представляет собой  и структурная формула и остальные переменные описаны выше в варианте осуществления № 18.
В варианте осуществления № 22 соединение формулы (I) имеет формулу (IB)
1
J представляет собой C(H);
1
6a
6b
R представляет собой -C(O)-N(R)(R);
6a
6b
I) R представляет собой H, и R представляет собой:
AH
AH
a) -Q-R, где R представляет собой фенил,
AH
8
и где R является незамещенным или замещен 1 фрагментом R, выбранным из группы, состоящей из фтора и хлора;
Q выбирают из группы, состоящей из:
(i) связи;
e
f
(ii) , где R представляет собой H, и R представляет собой H или метил;
HC
HC
5
6
5
6
b) -Q-R, где R представляет собой C-C циклоалкил, где указанный C-C циклоалкил образует конденсированный цикл с бензольным кольцом;
HC
12
и где R является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора;
6a
6b
6H
6H
II) или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R, где R представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил:
6H
CY
где R замещен -Z-R;
где
Z представляет собой связь;
CY
10
R представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-2 фрагментами R, выбранными из группы, состоящей из фтора и хлора;
группа  представляет собой ;
2
R представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-2 атомами фтора или хлора.
В варианте осуществления № 23 соединение формулы (I) имеет формулу (IC)
где
1
6a
6b
R представляет собой -C(O)-N(R)(R);
6a
6b
I) R представляет собой H, и R представляет собой:
AH
AH
a) -Q-R, где R представляет собой фенил,
AH
8
и где R является незамещенным или замещен 1 фрагментом R, выбранным из группы, состоящей из галогена и -CN;
Q выбирают из группы, состоящей из:
(i) связи;
e
f
(ii) , где R представляет собой H, и R представляет собой H или метил;
HC
HC
5
6
5
6
b) -Q-R, где R представляет собой C-C циклоалкил, где указанный C-C циклоалкил образует конденсированный цикл с бензольным кольцом;
HC
12
и где R является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -CN;
6a
6b
6H
6H
II) или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R, где R представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил;
6H
CY
где R замещен -Z-R, где
Z представляет собой связь; и
CY
10
R представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-2 фрагментами R, выбранными из группы, состоящей из галогена и -CN;
6H
9
9
1
3
R необязательно замещен 1-2 фрагментами R, где каждый фрагмент R представляет собой независимо C-C алкил, галоген или -CN, и
2
5
1
3
1
3
3
R является незамещенным или замещен 1-2 группами R, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, C-C алкила, трифторметила, C-C алкокси, -CN и -OCF.
В варианте осуществления № 24 соединение формулы (I) имеет формулу (IC), где
1
6a
6b
R представляет собой -C(O)-N(R)(R);
6a
6b
I) R представляет собой H, и R представляет собой:
AH
AH
a) -Q-R, где R представляет собой фенил,
AH
8
и где R является незамещенным или замещен 1 фрагментом R, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN;
HC
HC
5
6
5
6
b) -Q-R, где R представляет собой C-C циклоалкил, где указанный C-C циклоалкил образует конденсированный цикл с бензольным кольцом;
HC
12
и где R является незамещенным или замещен 1-2 фрагментами R, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и -CN;
6a
6b
6H
6H
II) или R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R, где R представляет собой пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил;
6H
CY
где R замещен -Z-R, где
CY
10
R представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-2 фрагментами R, выбранными из группы, состоящей из галогена и -CN;
6H
9
9
1
3
R необязательно замещен 1-2 фрагментами R, где каждый фрагмент R представляет собой независимо C-C алкил, галоген или -CN,
2
R представляет собой незамещенный фенил; и
Q и Z описаны выше в варианте осуществления № 23.
6a
6b
6H
6H
В варианте осуществления № 25 R и R вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют R, где R представляет собой пиперазинил, и структурная формула и остальные переменные описаны выше в варианте осуществления № 24.
Изобретение также предлагает любое одно из соединений, указанных в таблицах A и B в разделе примеров ниже, где таблицы включают соединения 3, 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3Z, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 3AG, 4, 4D, 4E, 4F, 4G, 5, 5G, 5N, 5o, 5P, 5Q, 5R, 5S, 6, 6F, 6G, 7, 7C, 8, 8G, 9, 10, 10C, 10D, 10E, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 13, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15G, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15U, 15V, 15X, 15Y, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AQ, 15AR, 15AS, 15AT, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BG, 15BH, 15Bi, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16G, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16M, 16N, 16o, 16P, 16Q, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16Z, 16AA, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AF, 16AG, 16AH, 16Ai, 16AJ, 16AK, 16AL, 16AM, 16AN, 16Ao, 16AP, 16AQ, 16AR, 16AS, 17, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H, 17i, 17J, 17K, 17L, 17M, 17N, 17o, 17P, 17Q, 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 18, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 19, 19F, 19G, 19H, 19i, 19J, 19K, 20, 20F, 20G, 20H, 21, 22, 22D, 23, 24, 24H, 24i, 25, 26, 26E, 26F, 26G, 26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26Z, 26AA, 26AB, 28, 29, 30, 30E, 31, 31C, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 44, 44D, 44E, 44F, 44G, 44H, 44i, 44J, 44K, 44L, 44M, 44N и 100-728, или его фармацевтически приемлемую соль. Структурные формулы и названия этих соединений приводятся в разделе примеров ниже.
В другом варианте осуществления изобретение также предлагает любое одно из соединений, указанных в таблице A в разделе примеров ниже, где таблица включает соединения 3, 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3Z, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 3AG, 4, 4D, 4E, 4F, 4G, 5, 5G, 5N, 5o, 5P, 5Q, 5R, 5S, 6, F, 6G, 7, 7C, 8, 8G, 9, 10, 10C, 10D, 10E, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 13, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15G, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 1ST, 15U, 15V, 15X, 15Y, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AQ, 15AR, 15AS, 15AT, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BG, 15BH, 15Bi, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16G, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16M, 16N, 16o, 16P, 16Q, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16Z, 16AA, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AF, 16AG, 16AH, 16Ai, 16AJ, 16AK, 16AL, 16AM, 16AN, 16Ao, 16AP, 16AQ, 16AR, 16AS, 17, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H, 17i, 17J, 17K, 17L, 17M, 17N, 17o, 17P, 17Q, 17R, 17S, 17T, 17U, 17V, 17V, 17W, 17X, 17Y, 17Z, 18, 18D, 18E, 18F, 18G, 18H, 19, 19F, 19G, 19H, 19i, 19J, 19K, 20, 20F, 20G, 20H, 21, 22, 22D, 23, 24, 24H, 24i, 25, 26, 26E, 26F, 26G, 26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26Z, 26AA, 26AB, 28, 29, 30, 30E, 31, 31C и 100-253, или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом конкретном варианте осуществления изобретение предлагает любое одно из соединений, выбранных из группы, состоящей из 14, 14D, 14G, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15K, 15N, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AB, 15AC, 15AD, 15AF, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BF, 15BH, 15BK, 15BM, 15BN, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16Y, 16AB, 16AC, 16AE, 16AG, 16AH, 16AK, 16AQ, 17, 17D, 17M, 17S, 18, 19, 19G, 20, 24i, 26E, 26J, 26K, 26L, 26N, 26ο, 26P, 26S, 26Y, 39, 40, 41, 44H, 44i, 100, 102-107, 109-113, 117, 119-132, 135, 136, 142, 143, 145, 147, 148, 162, 163, 164, 166, 167, 172, 174, 217, 231, 251, 254, 255, 256, 375, 412, 426, 457, 491, 507, 512, 585 и 628, или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом конкретном варианте осуществления изобретение предлагает любое одно из соединений, выбранных из группы, состоящей из 14, 14D, 14G, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15K, 15N, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AB, 15AC, 15AD, 15AF, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AN, 15Ao, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BF, 15BH, 15BK, 15BM, 15BN, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 16R, 16S, 16T, 16U, 16V, 16Y, 16AB, 16AC, 16AE, 16AG, 16AH, 16AK, 16AQ, 17, 17D, 17M, 17S, 18, 19, 19G, 20, 24i, 26E, 26J, 26K, 26L, 26N, 26ο, 26P, 26S, 26Y, 100, 102-107, 109-113, 117, 119-132, 135, 136, 142, 143, 145, 147, 148, 162, 163, 164, 166, 167, 172, 174, 217, 231, 251, 254 и 255, или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение также предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в чистой форме.
Композиции и их введение
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые включают соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель.
Предпочтительная доза соединения формулы (I) составляет от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела/сутки. Особенно предпочтительная доза соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения составляет от приблизительно 0,01 до 10 мг/кг массы тела/сутки.
Предполагается, что термин "фармацевтическая композиция" охватывает как нерасфасованную композицию, так и конкретные лекарственные формы, состоящие из более чем одного (например, двух) фармацевтически активных средств, таких как, например, соединение настоящего изобретения и дополнительное лекарственное средство, выбранное из перечня дополнительных лекарственных средств, описанных ниже, вместе с любыми фармацевтически неактивными вспомогательными веществами. Нерасфасованная композиция и каждая конкретная лекарственная форма могут содержать фиксированные количества упомянутого выше "более чем одного фармацевтически активного средства". Нерасфасованная композиция представляет собой материал, который еще не использовали для приготовления индивидуальных лекарственных форм. Примером лекарственной формы является пероральная лекарственная форма, такая как таблетка, пилюля и другие подобные формы. Аналогично, предполагается, что описываемый в изобретении способ лечения пациента путем введения фармацевтической композиции настоящего изобретения также охватывает введение указанной выше нерасфасованной композиции и конкретных лекарственных форм.
th
При приготовлении фармацевтических композиций из соединений, описанных в настоящем изобретении, инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть или твердыми, или жидкими. Твердые препараты включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории. Порошки и таблетки могут состоять из от приблизительно 5 до приблизительно 95 процентов активного ингредиента. Подходящие твердые носители известны в технике и представляют собой, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар или лактозу. Таблетки, порошки, облатки и капсулы могут использоваться в качестве твердых лекарственных форм, применяемых для перорального введения. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в монографии A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии. Примеры материалов, применяемых для приготовления таких жидких препаратов, включают воду или растворы вода-пропиленгликоль для парентеральной инъекции, или подсластители и замутнители для пероральных растворов, суспензий и эмульсий. Жидкие препараты могут также включать растворы или суспензии для интраназального введения.
Аэрозольные препараты, применяемые для ингаляции, могут включать растворы и твердые вещества в порошковой форме, которые могут находиться в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, таким как инертный газ под давлением, например, азот.
Кроме того, применяются твердые препараты, которые предназначены для превращения сразу перед использованием в жидкие препараты или для перорального, или для парентерального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Соединения изобретения могут также доставляться трансдермально. Трансдермальные композиции могут принимать форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий и могут быть введены в трансдермальный пластырь матричного или резервуарного типа, который обычно применяют для этой цели.
Соединения настоящего изобретения могут также быть введены подкожно.
Предпочтительно, чтобы соединение вводилось перорально.
Предпочтительно, чтобы фармацевтический препарат находился в дозированной лекарственной форме. В такой форме препарат разделяют на подходящие по размеру разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента, например, эффективное количество для достижения требуемой цели.
Количество активного соединения в разовой дозе препарата может изменяться или корректироваться от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 100 мг на кг массы млекопитающего, предпочтительно, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 10 мг на кг. Реально используемая доза может изменяться в зависимости от требований пациента и тяжести состояния, подвергаемого лечению. Определение соответствующего режима дозирования в конкретной ситуации находится в компетенции специалистов в этой области. Для удобства суммарная суточная доза при необходимости может быть разделена и введена порциями в течение суток.
Композиции изобретения могут дополнительно включать одно или более дополнительных лекарственных средств, обсуждаемых более подробно ниже. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает композиции, включающие: (i) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль; (ii) одно или более дополнительных лекарственных средств, которые не являются соединениями формулы (I); и (iii) фармацевтически приемлемый носитель, где количества в композиции суммарно являются эффективными для лечения одного из обсуждаемых выше заболеваний или состояний.
Применение соединений
2
2
2
2
Соединения формулы (I) связывают CRTH и поэтому применяются для характеристики тканей, содержащих CRTH, и для выявления дополнительных соединений, которые связывают CRTH. Общая оценка соединений изобретения по их способности связывать рецептор CRTH может быть осуществлена, например, с помощью исследования радиолигандного связывания, описанного ниже в разделе примеров.
2
2
2
Соединения формулы (I) могут также применяться в качестве модуляторов функции рецептора CRTH. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) являются антагонистами рецептора CRTH. Общая оценка соединений изобретения в качестве антагонистов функции рецептора CRTH может быть осуществлена, например, с помощью хемилюминесцентного анализа циклического аденозинмонофосфата (cAMP), анализа c β-аррестином или исследования изменения формы эозинофилов, описанного ниже в разделе примеров.
2
2
2
Не приводя в доказательство никакой конкретной теории, тем не менее, заявители изобретения считают, что соединения формулы (I) могут применяться при лечении симптомов заболеваний или состояний, связанных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH, в силу того, что они обладают свойствами антагонистов рецептора CRTH. Соответственно, в одном варианте осуществления изобретение предлагает способ лечения заболевания или состояний, связанных с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) пациенту, который нуждается в таком лечении. В конкретных вариантах осуществления применяемое в способе соединение формулы (I) выбирают из одного из типичных соединений, перечисленных в таблице A, приведенной в разделе примеров.
2
Заболевания или состояния, связанные с неконтролируемой или неадекватной стимуляцией функции CRTH, включают (но этим не ограничивая) астму, застойные явления, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), дерматит, воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит, аллергический нефрит, конъюнктивит, бронхиальную астму, пищевую аллергию, системный мастоцитоз, анафилактический шок, крапивницу, экзему, зуд, воспаление, ишемическое-реперфузионное повреждение, церебрально-васкулярные расстройства, плеврит, неспецифический язвенный колит, связанные с эозинофилами заболевания, такие как синдром Черджа-Стросса и синусит, и связанные с базофилами заболевания, такие как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз, у людей и других млекопитающих. Примеры церебрально-васкулярных расстройств включает инсульт.
В конкретных вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения астмы, застойных явлений, аллергического ринита или хронического обструктивного заболевания легких, который включает введение терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, если ему необходимо такое лечение. В конкретном варианте осуществления подвергаемым лечению заболеванием или состоянием является астма. В другом варианте осуществления подвергаемое лечению заболевание или состояние представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких.
2
Кроме того, соединения формулы (I), которые действуют в качестве антагонистов рецептора CRTH, могут ингибировать вызываемое простаноидами сокращение гладкой мышцы в результате антагонистического воздействия на сократительные простаноиды или имитации расслабляющих простаноидов, и, следовательно, могут применяться при лечении дисменореи, преждевременных родов и связанных с эозинофилами расстройств.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из астмы, застойных явлений, аллергического ринита, атопического дерматита, хронического обструктивного заболевания легких, дерматита, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, аллергического нефрита, конъюнктивита, бронхиальной астмы, пищевой аллергии, системного мастоцитоза, анафилактического шока, крапивницы, экземы, зуда, воспаления, ишемического-реперфузионного повреждения, церебрально-васкулярных расстройств, плеврита, неспецифического язвенного колита, связанных с эозинофилами заболеваний, таких как синдром Черджа-Стросса и синусит, и связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз. В конкретных вариантах осуществления применения, соединение формулы (I) выбирают из одного из типичных соединений, перечисленных в таблице A, приведенной в разделе примеров.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из астмы, застойных явлений, аллергического ринита, атопического дерматита, хронического обструктивного заболевания легких, дерматита, воспалительного заболевания кишечника, ревматоидного артрита, аллергического нефрита, конъюнктивита, бронхиальной астмы, пищевой аллергии, системного мастоцитоза, анафилактического шока, крапивницы, экземы, зуда, воспаления, ишемического-реперфузионного повреждения, церебрально-васкулярных расстройств, плеврита, неспецифического язвенного колита, связанных с эозинофилами заболеваний, таких как синдром Черджа-Стросса и синусит, и связанных с базофилами заболеваний, таких как базофильный лейкоз и базофильный лейкоцитоз. В конкретных вариантах осуществления применения, соединение формулы (I) выбирают из одного из типичных соединений, перечисленных в таблице A, приведенной в разделе примеров.
В конкретных вариантах осуществления описанных выше способов и применений, соединение, используемое в описанном выше способе или применении, выбирают из одного из соединений 3T, 3U, 3V, 3W, 3X, 3Y, 3AA, 3AB, 3AC, 3AD, 3AE, 3AF, 4, 4D, 4E, 4F, 5N, 5P, 5R, 5S, 6F, 7C, 8, 8G, 10, 10C, 10D, 10F, 11, 11D, 11E, 11F, 12, 14, 14C, 14D, 14E, 14F, 14G, 14H, 15A, 15B, 15C, 15D, 15E, 15F, 15H, 15i, 15J, 15K, 15L, 15M, 15N, 15o, 15P, 15Q, 15R, 15S, 15T, 15X, 15Z, 15AA, 15AB, 15AC, 15AD, 15AE, 15AF, 15AG, 15AH, 15Ai, 15AJ, 15AK, 15AL, 15AM, 15AN, 15AP, 15AR, 15AU, 15AV, 15AW, 15AX, 15AY, 15AZ, 15BA, 15BB, 15BC, 15BD, 15BE, 15BF, 15BH, 15BJ, 15BK, 15BL, 15BM, 15BN, 15Bo, 15BQ, 15BR, 15BS, 15BT, 15BU, 16, 16F, 16H, 16i, 16J, 16K, 16L, 16N, 16P, 16S, 16T, 16U, 16V, 16W, 16X, 16Y, 16AB, 16AC, 16AD, 16AE, 16AG, 16AH, 16AJ, 16AK, 16AQ, 16AR, 17, 17D, 17E, 17G, 17M, 17S, 17Y, 17Z, 18, 19, 19F, 19G, 19J, 20, 20F, 20G, 20H, 22, 22D, 23, 24H, 24i, 25, 26E, 26F, 26G, 26H, 26i, 26J, 26K, 26L, 26M, 26N, 26o, 26P, 26Q, 26R, 26S, 26T, 26U, 26V, 26W, 26X, 26Y, 26AA, 26AB, 28, 29, 30, 31, 31C, 100, 102, 104-128, 130-136, 143, 145, 148, 155, 156, 160, 162-164, 166, 167, 169, 170, 172, 174-176, 180, 182-191, 198, 199, 204-212, 215, 217-222, 224-229, 231, 232, 234-243, 245-249 и 251-255 или его фармацевтически приемлемой соли.
Комбинированная терапия
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в комбинации, или в одной лекарственной форме, или совместно вводиться в виде раздельных лекарственных форм, по меньшей мере, с одним дополнительным лекарственным средством для лечения или предотвращения описанных в изобретении заболеваний и состояний. Эти дополнительные лекарственные средства включают, но этим не ограничивая: (1) антагонист рецептора DP, такой как S-5751 и ларопипрант; (2) кортикостероид, такой как триамцинолона ацетонид, будезонид, беклометазон, флутиказон и мометазон; (3) β2-адренергический агонист, такой как салметерол, формотерол, арформотерол, тербуталин, метапротеренол, альбутерол и другие подобные агонисты; (4) модификатор лейкотриена, включающий антагонист лейкотриенового рецептора, такой как монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст, или ингибитор липооксигеназы, включающий ингибиторы 5-липооксигеназы и ингибиторы FLAP (5-липооксигеназ-активирующего белка), такие как зилеутон; (5) антигистамин, такой как бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленамин, гидроксизин, метдилазин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, астемизол, терфенадин, лоратадин, цетиризин, фексофенадин, дескарбоэтоксилоратадин и другие подобные антигистамины; (6) противозастойное средство, включающее фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или лево- десоксиэфедрин; (7) средство от кашля, включающее кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстрометорфан; (8) другой простагландиновый лиганд, включающий агонист простагландина F, такой как латанопрост; мизопростол, энпростил, риопростил, орнопростол или розапростол; (9) диуретик; (10) нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как производные пропионовой кислоты (альминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, карпрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), производные уксусной кислоты (индометацин, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фенклозиновая кислота, фентиазак, фурофенак, ибуфенак, изоксепак, окспинак, сулиндак, тиопинак, тольметин, зидометацин и зомепирак), производные фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота), производные бифенилкарбоновой кислоты (дифлунизал и флуфенизал), оксикамы (изоксикам, пироксикам, судоксикам и теноксикам), салицилаты (ацетилсалициловая кислота, сульфасалазин) и пиразолоны (апазон, безпиперилон, фепразон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон); (11) ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2), такие как целекоксиб и рофекоксиб; (12) ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (PDE-IV), например, арифло, рофлумиласт; (13) антагонисты хемокиновых рецепторов, в особенности CCR-1, CCR-2 и CCR-3; (14) средства, снижающие холестерин, такие как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (ловастатин, симвастатин и правастатин, флувастатин, аторвастатин и другие статины), усилители экскреции (холестирамин и колестипол), никотиновая кислота, производные фенофибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат) и пробукол; (15) противодиабетические средства, такие как инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), инигибиторы α-глюкозидазы (акарбоза) и глитазоны (троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, розиглитазон и другие подобные средства); (16) препараты β-интерферона (β-Ia интерферон, β-Ib интерферон); (17) антихолинергические средства, такие как антагонисты мускариновых рецепторов (ипратропия бромид и тиотропия бромид), а также селективные антагонисты мускариновых M3 рецепторов; (18) стероиды, такие как беклометазон, метилпреднизолон, бетаметазон, преднизон, дексаметазон и гидрокортизон; (19) триптаны, обычно используемые для лечения мигрени, такие как сумитриптан и ризатриптан; (20) алендронат и другие средства для лечения остеопороза; (21) другие соединения, такие как 5-аминосалициловая кислота и ее пролекарства, антиметаболиты, такие как азатиоприн и 6-меркаптопурин, цитотоксические химиопрепараты для лечения рака, антагонисты брадикинина (BK2), такие как FK-3657, антагонисты TP рецептора, такие как сератродаст, антагонисты нейрокинина (NK1/NK2), антагонисты VLA-4, такие как описанные в патентных документах US 5510332, WO 97/03094, WO 97/02289, WO 96/40781, WO 96/22966, WO 96/20216, WO 96/01644, WO 96/06108, WO 95/15973 и WO 96/31206. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя способ лечения опосредованных простагландином D2 заболеваний, включающий: введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), необязательно вводимого совместно с одним или несколькими из таких ингредиентов, перечисленными непосредственно выше.
При применении комбинированной терапии в отношении пациента, нуждающегося в такой терапии, лекарственные средства в комбинации, или фармацевтическая композиция или композиции, включающие лекарственные средства, могут быть введены в любом порядке, например, последовательно, параллельно, совместно, одновременно и другим подобным образом.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) вводят в течение периода времени, когда дополнительное лекарственное средство (средства) оказывает свое профилактическое или терапевтическое действие, или наоборот.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное лекарственное средство (средства) вводят в дозах, которые обычно применяют, когда такие лекарственные средства используются в качестве монотерапии для лечения расстройства.
В другом варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное лекарственное средство (средства) вводят в более низких дозах, чем дозы, которые обычно применяют, когда такие лекарственные средства используются в качестве монотерапии для лечения расстройства.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) и дополнительное лекарственное средство (средства) присутствуют в одной и той же композиции, что удобно при пероральном введении.
Соединение формулы (I) и дополнительное лекарственное средство (средства) могут оказывать аддитивное или синергетическое действие. Синергетическая комбинация дает возможность применять более низкие дозы одного или более лекарственных средств и/или меньшую частоту введения одного или более лекарственных средств при комбинированной терапии. Более низкая доза или менее частое введение одного или более лекарственных средств позволяет уменьшить токсичность терапии без снижения ее эффективности.
Дозы и режим дозирования дополнительного лекарственного средства (средств), используемого в комбинированных терапиях настоящего изобретения для лечения или предотвращения заболевания или расстройства, могут быть определены лечащим врачом с учетом рекомендованных доз и режима дозирования, приводимых во вложенной в упаковку инструкции, возраста, пола и общего состояния здоровья пациента и типа и тяжести вирусной инфекции или связанного с ней заболевания или расстройства.
Другим аспектом настоящего изобретения является набор, включающий терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, необязательно, по меньшей мере, одного указанного выше дополнительного лекарственного средства, и фармацевтически приемлемый носитель, среду или разбавитель.
Способ получения соединений формулы (I)
В общем случае соединения изобретения могут быть получены с помощью различных методов, известных специалистам в этой области, и кроме того, с помощью методов, аналогичных известным методам. Раскрываемое изобретение иллюстрируется следующими синтезами и примерами, которые не следует считать ограничением объема изобретения. Для специалиста в этой области является очевидным возможность существования альтернативных подходов и аналогичных структур. Примеры практического применения не являются ограничениями для этих способов.
Для специалиста в этой области является очевидным, что одно направление синтеза должно быть оптимизировано в зависимости от выбора вводимых заместителей. Кроме того, для специалиста в этой области является очевидным, что в ряде случаев следует тщательно контролировать порядок стадий, для того чтобы исключить явление несовместимости функциональной группы.
Синтезируемые соединения могут быть подвергнуты анализу на их состав и чистоту, а также охарактеризованы стандартными аналитическими методами, такими как, например, элементный анализ, ЯМР, масс-спектроскопия и ИК-спектроскопия.
Для специалиста в этой области является очевидным, что обычно используемые реагенты и растворители могут быть выбраны из различных реагентов и растворителей, которые известны в технике как пригодные эквиваленты. Следовательно, когда упоминается конкретный растворитель или реагент, то подразумевается, что он является иллюстративным примером условий, требуемых для конкретной реакционной схемы или для синтеза, описываемых ниже.
1
1
В случае приведения данных ЯМР, спектрыH получали или на спектрометрах Varian VXR-400 (400 МГц, H), Varian Gemini-300 (300 МГц), Varian Mercury VX-400 (400 МГц), Bruker-Biospin AV-500 (500 МГц), или Bruker Avance DRX-500 (500 МГц), и химические сдвиги приводятся в ppm (миллионные доли (м.д.), с числом протонов и мультиплетностями, указанными в скобках.
2
3
2
В случае приведения данных ЖХ/МС (хроматомасс-спектрометрии), исследования проводили с использованием системы 1200 series Agilent 6140 Quadrupole ЖХ/МС с колонкой 1,8 мкΜ Zorbax SB-C18 (10-95% MeCN-HO с 0,1% TFA в течение 2,7 минуты, расход 1 мл/мин) или с использованием масс-спектрометра Applied Biosystems API-150 и колонки Gemini C18 (50×4,6 мм, 10-95% CHCN·HO с 0,05% TFA в течение 5 минут, расход 1 мл/мин).
Следующие растворители и реагенты могут быть обозначены с помощью сокращений, применяемых для их названий, в скобках:
Me = метил
Et = этил
Pr = пропил
Bu = бутил
t-Bu = трет-бутил
Ph = фенил
Ac = ацетил
мкл = микролитры
Acac = ацетилацетон
AcOEt или EtOAc = этилацетат
AcOH или HOAc = уксусная кислота
ACN = ацетонитрил
водн. = водный
Ar = арил
атм = атмосфера
9-BBN = 9-борабицикло[3.3.1]нонан
Bn = бензил
Boc или BOC = трет-бутоксикарбонил
Bz = бензоил
Boc = трет-бутоксикарбонил
βIΝΑΡ = 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-биснафтил
кат. = катализатор или каталитический
Cbz = бензилоксикарбонил
DAST = диэтиламиносеры трифторид
DBU = 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен
2
2
DCM или CHCl = дихлорметан
DMAP = 4-диметиламинопиридин
DIBAL = диизобутилалюминия гидрид
DIPEA или основание Хунига = N,N-диизопропилэтиламин
DME = 1,2-диметоксиэтан
ДМФА = диметилформамид
DMS = диметилсульфид
ДМСО = диметилсульфоксид
Dppf = 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDCI или DEC = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
г = грамм
ч = час
HetAr = гетероарил
HMDS = 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан
HATU = N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урана гексафторфосфат
HOBt = 1-гидроксибензотриазол
Im = имидазол
LAH = алюмогидрид лития
LDA = лития диизопропиламид
ЖХ/МС = жидкостная хроматомасс-спектрометрия
LG = уходящая группа
мин = минута
мг = миллиграмм
мл = миллилитр
ммоль = миллимоль
MeOH = метанол
МС = масс-спектрометрия
NBS = N-бромсукцимид
ЯМР = спектроскопия ядерного магнитного резонанса
PG = защитная группа
Pyr = пиридин
rac или (±) = рацемическая смесь или энантиомеры
RT или rt = комнатная температура (температура окружающей среды, около 25°C)
насыщ. = насыщенный
SM = исходный материал
TBSCl = трет-бутилдиметилсилилхлорид
TBS = трет-бутилдиметилсилил
3
TEA = триэтиламин (EtN)
TFA = трифторуксусная кислота
TFAA = трифторуксусный ангидрид
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
TMS = триметилсилил
Tos или Ts = п-толуолсульфонил (тозил)
Tol - толуол
IβΜΧ = 3-изобутил-1-метилксантин
HBSS = сбалансированный солевой раствор Хенкса
HEPES = 1-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]этан-2-сульфоновая кислота
nd
Соединения настоящего изобретения могут быть получены на основании общего подхода, изображенного на следующих схемах. Эти схемы приводятся для иллюстрации настоящего изобретения. Обычному специалисту хорошо известны такие литературные источники, как Chemical Abstracts; Beilstein, Protective Groups in Organic Synthesis 2 Edition T. W. Greene, P.G.M. Wuts 1991, Wiley and Sons; Comprehensive Organic Transformations, Advanced Organic Chemistry и другие публикации, в которых он может найти подробную информацию по осуществлению этих синтезов.
2
2
S
3S
3S
3S
3S
3S
3
2
2
5
4
2
5
4
2
2
На схеме 1 показан способ, в котором аминоанилин S1 подвергается воздействию замещенной оксоуксусной кислоты (R = арил или гетероарил; R = H; предварительно активированной хлорформиатом, оксалилхлоридом или другими подобными соединениями) или сложного оксоуксусного эфира S4 (R = арил или гетероарил; R = алкил) с получением хиноксалина S2a (R' = OH). Из этого промежуточного соединения затем получают соединение S2b (где R' = OTf, Cl, Br или другая подходящая группа) путем его обработки POCl, SOCl, PO/BuNCl, PO/BuNBr, TfO, PhNTf и т.д. и проводят реакцию сочетания с соединением S5 (которое предварительно активируют с помощью реакции гидроборирования с участием 9-BBN или аналогичного реагента на основе бора; Y = подходящее алкильное, циклоалкильное, арильное или гетероциклическое связующее звено; R = сложноэфирная или другая подходящая группа, такая как нитрильная или спиртовая) с получением соединения S3a. Окончательное превращение в соединение S3b затем достигается путем использования одного из множества известных специалисту в этой области методов синтеза (таких как кислотный или щелочной гидролиз, в случае, когда R = сложный эфир, окисление, в случае, когда R = спирт, гидролиз, в случае, когда R = нитрил, и другие методы). Кроме того, когда R является нитрилом, превращение в связанный с углеродом тетразол может осуществляться в результате проведения реакции с соответствующим азидом.
1
Трансформация в левой части схемы, в которой A представляет собой функциональную группу, такую как сложный эфир, нитрил, галоген, необязательно функционализированный спирт, сульфоновая кислота или другая группа, в A = одно из различных определений R, такое как амид, кетон или сульфонамид), происходит в результате известного специалисту в этой области процесса. Например, активированный спирт или галоген может быть карбонилирован с помощью катализируемого металлом процесса или процесса, протекание которого облегчается в присутствии металла, с получением сложного эфира или кислоты, которые могут затем быть трансформированы в амид или кетон. При превращении кислоты в амид, может быть использован соответствующий амин и реагент сочетания (такой как EDCl, HOBt, PyBop, HATU и другие) или метод активации (оксалилхлорид, тионилхлорид и другие).
Схема 1
На схеме 2 показан способ, в котором соединение S1 подвергается воздействию необязательно замещенной оксоуксусной кислоты или сложного оксоуксусного эфира S7 (Y = подходящее алкильное, циклоалкильное, арильное или гетероциклическое связующее звено). Из полученного продукта S6a затем получают соединение S6b (где R' = OTf, Cl, Br или другая подходящая группа) и последнее используют в реакции сочетания с соответствующим активированным и необязательно замещенным партнером с помощью катализируемого металлом реакции или реакции, протекание которой облегчается в присутствии металла (такой как реакция сочетания Стилла, реакция сочетания Сузуки, реакция сочетания Негиши) с получением соединения S3a.
Схема 2
S
2
3
На схеме 3 показан способ, в котором соединение S2a взаимодействует с соединением S9 (в котором X представляет собой уходящую группу, такую как галоген, активированный спирт и другие) и соответствующим основанием (таким как LiOtBu, CsCO DIPEA, LDA, NaH или другой соответствующий реагент) с получением соединения S8a.
Схема 3
2
2
На схеме 4 приведена альтернативная последовательность реакций, в которой синтез хиноксалина осуществляется постадийно. Нитроанилин S10 взаимодействует с соединением S4 (R = арил или гетероарил; предварительно активированный хлорформиатом, оксалилхлоридом или другим подобным реагентом). Полученный кетамид S11 подвергают нитровосстановлению (гидрированием, или обработкой SnCl, или другим методом) с сопутствующей циклизацией с получением соединения S2a.
Схема 4
2
На схеме 5 показан способ, в котором замещенный аминобензальдегид S12 подвергают реакции получения хинолина по Фридлендеру с кетоном S14 (в котором R представляет собой арил или гетероарил, и Y представляет собой связующее звено) и основанием в виде гидроксида с получением соединения S13.
Схема 5
2
S
На схеме 6 показан способ, в котором замещенный аминобензальдегид S12 обрабатывают кетоном S16 (в котором R представляет собой арил или гетероарил, и Y представляет собой алкильное связующее звено) и основанием в виде гидроксида с получением соединения S15.
Схема 6
2
S
3S
На схеме 7 показан способ, в котором замещенный аминобензальдегид S12 взаимодействует с замещенной уксусной кислотой S19 (в которой R представляет собой арил или гетероарил, активированный уксусным альдегидом или другим подобным соединением) с получением S17a (R' = OH). Это промежуточное соединение затем превращают в соединение S17b (где R' = OTf, Cl, Br), проводят реакцию сочетания с соединением S5 (Y = подходящее связующее звено; R = сложный эфир) и гидролизуют с получением кислоты S18, показанной на схеме 1.
Схема 7
Исходные материалы (такие как соединения S1, S4, S5, S7, S9, S10, S12, S14, S16 и S19) и реагенты, используемые при получении описанных соединений, или приобретают у фирм-производителей, таких как Aldrich Chemical Co. (Wisconsin, USA) и Acros Organics Co. (New Jersey, USA), или синтезируют с помощью описанных в литературе методов, известных специалистам в этой области.
Соединения, такие как соединения, описываемые формулами S3b, S3c, S8b, S13, S15 и S18b, могут быть получены с помощью общих методов, указанных выше. Примеры соединений получали, как описано в примерах ниже, или из известных из уровня техники исходных материалов. В случае, когда исходные материалы было невозможно приобрести у фирм-производителей, их синтезировали методами, известными из уровня техники. Эти примеры приводятся с целью дополнительной иллюстрации настоящего изобретения. Они являются только иллюстрациями, и их ни в коей мере не следует считать ограничениями объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
3
2
2
2
4
2
Раствор пент-4-еновой кислоты 1A (8,00 г, 80,0 ммоль) в DCM (50 мл) охлаждали до 0°C в атмосфере азота. Добавляли TFAA (25 мл, 180 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при 0°C. Добавляли трет-бутанол (86 мл, 896 ммоль), и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Затем реакцию останавливали водным насыщенным раствором NaHCO и разбавляли EtO. Водный слой отделяли и экстрагировали EtO. Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 20% EtO/пентан) с получением соединения 1 (4,47 г, выход=18%):
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 5,92-5,76 (м, 1H), 5,12-4,96 (м, 2H), 2,49-2,43 (м, 1H), 2,42-2,36 (м, 1H), 2,36-2,27 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).
Пример 2
Стадия 1
2-(3-фторфенил)-2-оксоуксусная кислота
2
4
К перемешиваемому раствору этил 2-(3-фторфенил)-2-оксоацетата (2A) (3,14 г, 16,0 ммоль) в ТГФ (120 мл) добавляли LiOH (1,64 г, 31,9 ммоль) в воде (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли водой и гептаном. Водный слой отделяли, охлаждали до 0°C, подкисляли 1 н. HCl до pH 3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением соединения 2B (2,32 г, выход=86%):
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 9,30 (шир.с, 1H), 8,18-8,12 (м, 1H), 8,05-7,96 (м, 1H), 7,60-7,51 (м, 1H), 7,45-7,39 (м, 1H).
Стадия 2
Метил 2-(3-фторфенил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилат
2
2
К перемешиваемому раствору соединения 2B (1,65 г, 9,81 ммоль) и триэтиламина (1,37 мл, 9,82 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли этилхлорформиат (0,93 мл, 9,76 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут, и медленно добавляли раствор метил 3,4-диаминобензоата (1,79 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (27 мл) в течение 50 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Затем реакционную смесь концентрировали, и остаток растирали с помощью EtO и воды. Твердые вещества отфильтровывали в вакууме, и осадок на фильтре промывали EtO и сушили в вакууме с получением соединения 2C (2,56 г, выход=87%):
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,82 (с, 1H), 8,26-8,05 (м, 2H), 8,01-7,91 (м, 2H), 7,90-7,80 (м, 1H), 7,64-7,51 (м, 1H), 7,46-7,36 (м, 1H), 3,91 (с, 3H).
Стадия 3
Метил 3-хлор-2-(3-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилат
3
2
4
Суспензию соединения 2C (2,56 г, 8,58 ммоль) и POCl (23 мл) перемешивали при 110°C в атмосфере азота в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в DCM, и медленно добавляли лед. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Водный слой отделяли и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением соединения 2D (2,00 г, выход=74%): МС (M+H)=317.
Стадия 4
Метил 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(3-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилат
2
2
2
3
4
2
4
К раствору соединения 1 (1,14 г, 7,30 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) добавляли 9-BBN (0,5 M в ТГФ, 14,6 мл, 7,30 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и подогревали до комнатной температуры в течение 3 часов. Добавляли соединение 2D (1,00 г, 3,16 ммоль), Pd(dppf)Cl·CHCl (310 мг, 0,380 ммоль) и KPO (1,88 г, 8,86 ммоль). Суспензию дегазировали (3× вакуум/азот) и нагревали при 60°C в течение 18 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли DCM и водой. Водный слой отделяли и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (10% EtOAc/гептан) с получением соединения 2E (1,43 г, выход=>99%): МС (M+H)=439.
Стадия 5
3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил-2-(3-фторфенил)хиноксалин-6-карбоновая кислота
2
4
Раствор соединения 2E (1,43 г, 3,16 ммоль) и LiOH (265 мг, 6,32 ммоль) в ТГФ (20 мл) и воде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали гептаном. Водный слой подкисляли 1 н. HCl, затем экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением соединения 2 (1,13 г, выход=84%): МС (M+H)=425.
1
3
3
Способом, аналогичным описанному выше способу, соединение 2F обрабатывали LiOH с получением соединения 2G (H-ЯМР, 300 МГц, CDCl δ 8,48 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 2H)) и затем подвергали взаимодействию с метил 3,4-диаминобензоатом. Полученный 3-оксохиноксалин 2H (МС: M+H=349) последовательно подвергали взаимодействию с POCl (с получением соединения 2i, МС: M+H=367), проводили реакцию сочетания с соединением 1 (с получением соединения 2J, МС: M+H=489), и подвергали гидролизу с LiOH с получением соединения 2K (МС: M+H=475).
Пример 3
Стадия 1
Трет-бутил 5-{3-(3-фторфенил)-7-[метокси(метил)карбамоил]хиноксалин-2-ил}пентаноат
2
4
Раствор соединения 2 (304 мг, 0,716 ммоль), O,N-диметилгидроксиламина гидрохлорида (175 мг, 1,79 ммоль), диизопропилэтиламина (0,62 мл, 3,56 ммоль) и BOP-Cl (547 мг, 2,15 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере азота. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 30% до 50% EtOAc/гептан) с получением соединения 3A (308 мг, выход=92%); МС: (M+H)=468.
Стадия 2
Трет-бутил 5-[7-(циклопропанкарбонил)-3-(3-фторфенил)хиноксалин-2-ил]пентаноат
4
2
4
К перемешиваемому раствору соединения 3A (150 мг, 0,321 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) добавляли циклопропилмагнийбромид (0,5 M в ТГФ, 1,93 мл, 0,965 ммоль) при -40°C в атмосфере азота. После добавления реакционную смесь подогревали до 10°C в течение 1 часа. Затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором NHCl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (30% EtOAc/гептан) с получением соединения 3B (102 мг, выход=71%): МС (M+H)=449.
Стадия 3
5-[7-(Циклопропанкарбонил)-3-(3-фторфенил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота
3
2
4
К раствору соединения 3B (102 мг, 0,227 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл), и раствор перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, и остаток растирали со смесью воды (0,1 мл), DCM (3 мл) и гептана (20 мл). Твердые вещества отфильтровывали в вакууме, и осадок на фильтре растворяли в 2:2:0,2 CHCN/HO/1 M NHOH (2,2 мл) и лиофилизировали с получением соединения 3 (70 мг, выход=75%): МС (M+H)=393.
Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 3A, соединение 2 подвергали реакции сочетания с соответствующим амином с получением следующих соединений:
Номер соединения
Реагент для реакции сочетания
Соединение
M+H
3C
<img file="00000059.tif" he="19" wi="8" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000060.tif" he="26" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
518
3D
<img file="00000061.tif" he="14" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000062.tif" he="21" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
518
3E
<img file="00000063.tif" he="14" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000064.tif" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
518
Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 3A, соединение 2K подвергали реакции сочетания с соответствующим амином с получением следующих соединений:
Номер соединения
Реагент для реакции сочетания
Соединение
M+H
3F
<img file="00000065.tif" he="14" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000066.tif" he="21" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
578
3G
<img file="00000067.tif" he="14" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000068.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
578
3H
<img file="00000069.tif" he="15" wi="22" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000070.tif" he="22" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
619
3i
<img file="00000071.tif" he="13" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000072.tif" he="22" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
518
3J
<img file="00000073.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000074.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
579
3K
<img file="00000075.tif" he="14" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000076.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
579
3L
<img file="00000077.tif" he="14" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000078.tif" he="21" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
656
3M
<img file="00000079.tif" he="14" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000080.tif" he="21" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
656
3N
<img file="00000081.tif" he="15" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000082.tif" he="22" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
656
3o
<img file="00000083.tif" he="9" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000084.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
565
3P
<img file="00000085.tif" he="9" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000086.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
565
3Q
<img file="00000087.tif" he="9" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000088.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
565
3R
<img file="00000089.tif" he="10" wi="26" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000090.tif" he="22" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
633
Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 3B, соединение 3i подвергали взаимодействию с циклопропилмагнийбромидом с получением следующего соединения:
Номер соединения
Исходный материал
Соединение
M+H
3S
3i
<img file="00000091.tif" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
499
Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 3, получали следующие соединения в результате снятия защиты с помощью TFA с указанных исходных материалов (SM):
№
SM
Соединение
Название
M+H
3T
3C
<img file="00000092.tif" he="26" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-фторфенил)-7-[[(4-фторфенил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
462
3U
3D
<img file="00000093.tif" he="21" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-фторфенил)-7-[[(3-фторфенил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
462
3V
3E
<img file="00000094.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-фторфенил)-7-[[(2-фторфенил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
462
3W
3F
<img file="00000095.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(1(S)-фенил-этил)амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
522
3X
3G
<img file="00000096.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(1(R)-фенил-этил)амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
522
3Y
3H
<img file="00000097.tif" he="22" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
563
3Z
3S
<img file="00000098.tif" he="22" wi="51" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-(циклопропил-карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
443
3AA
3J
<img file="00000099.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1-(4-пиридинил)этил]-амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
523
3AB
3K
<img file="00000100.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1-(2-пиридинил)-этил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
523
3AC
3o
<img file="00000101.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(4-пиридинил-метил)амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
509
3AD
3P
<img file="00000102.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(пиридин-3-ил-метилкарбамоил)-3-(4-(трифторметил)-фенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
509
3AE
3Q
<img file="00000103.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(2-пиридинил-метил)амино]карбонил]- 3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
509
3AF
3R
<img file="00000104.tif" he="21" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[4-(трифторметил)-фенил]-7-[[[[6-(трифторметил)-3-пиридинил]метил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
577
3AG
2J
<img file="00000105.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-(метоксикарбонил)-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
433
Пример 4
Стадия 1
(S)-трет-бутил 5-{7-[1-(бифенил-3-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(трифторметил)фенил]хиноксалин-2-ил}пентаноат
3
4
2
4
Перемешиваемый раствор соединения 3L (59 мг, 0,090 ммоль), фенилбороновой кислоты (11 мг, 0,090 ммоль), Pd(PPh) (0,46 мг, 0,005 ммоль) и карбоната натрия (25 мг, 0,225 ммоль) в толуоле (2 мл) и воде (0,1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через небольшой слой целита, и осадок на фильтре промывали EtOAc. Фильтрат разбавляли EtOAc, промывали водой, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением соединения 4A (47 мг, выход=79%): МС (M+H)=654.
Стадия 2
(S)-5-{7-[1-(бифенил-3-ил)этилкарбамоил]-3-[4-(трифторметил)фенил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота
3
2
4
К перемешиваемому раствору соединения 4A (47 мг, 0,071 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл), и раствор перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали, и остаток растирали со смесью воды (0,1 мл), DCM (3 мл) и гептана (20 мл). Твердые вещества отфильтровывали в вакууме, и осадок на фильтре растворяли в 2:2:0,2 CHCN/HO/1 M NHOH (2,2 мл) и лиофилизировали с получением соединения 4 (21 мг, выход=47%): МС (M+H)=598.
Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 4A, получали следующие соединения:
Номер соединения
Исходный материал
Соединение
M+H
4B
3M
<img file="00000109.tif" he="23" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
654
4C
3N
<img file="00000110.tif" he="22" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
654
Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 4, получали следующие соединения в результате снятия защиты с помощью TFA с указанных исходных материалов (SM):
№
SM
Соединение
Название
M+H
4D
4B
<img file="00000111.tif" he="23" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(R)-[1,1'-бифенил]-3-илэтил]-амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
598
4E
4C
<img file="00000112.tif" he="21" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(1-[1,1'-бифенил]-4-ил-этил)амино]- карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
598
Рацемическую смесь 4E разделяли на полупрепаративной колонке Chiralpak IC (15% этанол-гексаны-0,1% диэтиламин) с получением чистых энантиомеров 4F (энантиомер 1, >99% ee, ЖХ/МС: M+H=598) и 4G (энантиомер 2, >99% ee, ЖХ/МС: M+H=598).
Пример 5
Стадия 1
Метил 2-(4-фторфенил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилат
2
2
К раствору 2-(4-фторфенил)-2-оксоуксусной кислоты (507 мг, 3,02 ммоль, полученной из этил 2-(4-фторфенил)-2-оксоацетата, описанного в примере 2) и триэтиламина (0,42 мл, 3,0 ммоль), охлажденному до 0°C, добавляли этилхлорформиат (0,29 мл, 3,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут, и медленно добавляли в течение 50 минут метил 3,4-диаминобензоат (551 мг, 3,32 ммоль) в виде раствора в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали для удаления большей части ТГФ. Твердое вещество разбавляли EtO и водой и охлаждали до 0°C. Твердое вещество фильтровали и промывали EtO (1×20 мл) и DCM (1×20 мл) с получением метил 2-(4-фторфенил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилата (5A, 665 мг; выход=73,9%).
1
6
H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d) δ 12,77 (с, 1H), 8,50-8,38 (м, 2H), 7,98-7,89 (м, 2H), 7,84 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,41-7,29 (м, 2H), 3,91 (с, 3H).
Стадия 2
Метил 3-хлор-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилат
3
2
4
Суспензию метил 2-(4-фторфенил)-3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-6-карбоксилата (5A, 2,20 г, 7,38 ммоль), фосфорилхлорида (20 мл, 200 ммоль) дегазировали и перемешивали при 110°C в течение 40 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, удаляли некоторый избыток POCl, концентрировали и затем охлаждали до 0°C. Смесь разбавляли DCM, и медленно добавляли лед. Эту смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Органический слой удаляли, и водную фазу экстрагировали DCM (3×). Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 50% EtOAc/гексаны) с получением метил 3-хлор-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилата (5B, 2,1 г; выход=90%), МС (M+H)=317.
Стадия 3
Метил 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилат
2
4
К раствору трет-бутил пент-4-еноата (1, 1,5 г, 9,8 ммоль) в ТГФ (10 мл, 100 ммоль), охлажденному до 0°C, добавляли 0,5 M 9-борабицикло[3.3.1]нонана в ТГФ (19,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. К этому раствору добавляли метил 3-хлор-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилат (5B, 1,33 г, 4,20 ммоль), комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (0,423 г, 0,518 ммоль) и фосфат калия (2,5 г, 12 ммоль). Полученный раствор дегазировали и перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Фильтрат разбавляли DCM и водой. Органический слой удаляли, и водную фазу экстрагировали DCM (2×). Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 60% EtOAc/гексаны) с получением метил 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилата (5C, 1,82 г; выход=98%), МС (M+H)=439.
Стадия 4
3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоновая кислота
2
4
К раствору метил 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоксилата (5C, 1,82 г, 4,15 ммоль) в ТГФ (30 мл, 400 ммоль) и воде (15 мл, 830 ммоль) добавляли моногидрат гидроксида лития (352 мг, 8,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и реакцию останавливали 0,1 н. HCl. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, и органический слой удаляли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×), и объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали с получением соединения 5D (1,67 г; выход=94,8%, МС: M+H=425). Материал использовали без очистки.
Стадия 5
Трет-бутил 5-(3-(4-фторфенил)-7-(метокси(метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентаноат
2
4
К раствору неочищенной 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-фторфенил)хиноксалин-6-карбоновой кислоты (5D, 1,67 г, 3,93 ммоль), Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (534 мг, 5,47 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (2,40 мл, 13,8 ммоль) в DCM (40 мл, 600 ммоль) добавляли 1-гидроксибензотриазол (0,802 г, 5,94 ммоль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (1,53 г, 7,98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли 0,3 н. HCl. Органический слой удаляли, и водную фазу экстрагировали DCM (3×). Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 100% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил 5-(3-(4-фторфенил)-7-(метокси(метил)карбамоил)-хиноксалин-2-ил)пентаноата (5E, 1,50 г; выход=81,5%), МС (M+H)=468.
Стадия 6
Трет-бутил 5-(7-(циклопропанкарбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентаноат
К раствору трет-бутил 5-(3-(4-фторфенил)-7-(метокси(метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентаноата (5E, 80 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл, 20 ммоль), охлажденному до -40°C, добавляли 0,5 M циклопропилмагнийбромида в ТГФ (0,530 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут, постепенно повышая температуру до 10°C. Реакцию останавливали разбавленной HCl и разбавляли DCM. Органический слой удаляли, и водную фазу экстрагировали DCM (3×). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 70% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил 5-(7-(циклопропанкарбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентаноата (5F, 58 мг; выход=80%), МС (M+H)=449.
Стадия 7
5-(7-(циклопропанкарбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
3
2
Раствор трет-бутил 5-(7-(циклопропанкарбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентаноата (5F, 57 мг, 0,13 ммоль) и TFA (0,4 мл, 5 ммоль) в DCM (1,6 мл, 25 ммоль) перемешивали в течение 2 часов. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (от 10:90 до 100:00 CHCN/HO (0,1% TFA)) с получением 5-(7-(циклопропанкарбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановой кислоты (5). МС (M+H)=393.
Таким же способом, как способ, описанный выше, получали соединение 5G (МС, M+H=429) из соединения 5E:
Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 3A, подвергали реакции сочетания соединение 5D с соответствующим амином с получением следующих соединений:
Номер соединения
Реагент для реакции сочетания
Соединение
M+H
5H
<img file="00000122.tif" he="15" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000123.tif" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
518
5i
<img file="00000124.tif" he="19" wi="8" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000125.tif" he="25" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
518
5J
<img file="00000126.tif" he="13" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000127.tif" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
518
5K
<img file="00000128.tif" he="12" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000129.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
452
5L
<img file="00000130.tif" he="8" wi="13" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000131.tif" he="21" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
466
5M
<img file="00000132.tif" he="9" wi="9" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000133.tif" he="21" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
464
Таким же способом, как способ, описанный выше, получали следующие соединения в результате снятия защиты с помощью TFA с указанных исходных материалов (SM):
№
SM
Соединение
Название
M+H
5N
5H
<img file="00000134.tif" he="21" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(3-фторфенил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
462
5o
5i
<img file="00000135.tif" he="25" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(4-фторфенил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
462
5P
5J
<img file="00000136.tif" he="21" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(2-фторфенил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
462
5Q
5K
<img file="00000137.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(диметиламино)-карбонил]-3-(4-фтор-фенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
396
5R
5L
<img file="00000138.tif" he="21" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(1-метилэтил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
410
5S
5M
<img file="00000139.tif" he="21" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-(1-азетидинилкарбонил)-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
408
Пример 6
Таким же способом, как способ, описанный в примере 5, метил 3,4-диаминобензоат подвергали взаимодействию с 2-оксо-2-фенилуксусной кислотой. Полученный продукт 6A затем был превращен в соединение 6E, которое использовали для получения следующих соединений:
№
Соединение
Название
M+H
6
<img file="00000141.tif" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-(1-оксопропил)-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
363
6F
<img file="00000142.tif" he="20" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-бензоил-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
411
6G
<img file="00000143.tif" he="19" wi="50" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-(циклопропилкарбонил)-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
375
Таким же способом, как описанный ранее способ, снимали защиту с соединения 6C с помощью TFA с получением 7-(метоксикарбонил)-3-фенил-2-хиноксалинпентановой кислоты 6H (МС, M+H=365).
Пример 7
Стадия 1
Трет-бутил 5-[3-(4-фторфенил)-7-(метилкарбамоил)хиноксалин-2-ил]пентаноат
4
2
4
К перемешиваемому раствору соединения 5E (154 мг, 0,329 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли трет-бутилмагнийхлорид (2 M в ТГФ, 0,330 мл, 0,660 ммоль) при -20°C в атмосфере азота. Реакционную смесь медленно подогревали до 10°C в течение 40 минут, и затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором NHCl. Полученную смесь экстрагировали DCM. Объединенные экстракты сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (от 50% до 70% EtOAc/гептан) с получением соединения 7A (58 мг, выход=40%): МС (M+H)=438.
Стадия 2
5-[3-(4-фторфенил)-7-(метилкарбамоил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота
3
2
4
Раствор соединения 7A (58 мг, 0,133 ммоль) и TFA (1 мл) в DCM (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (от 2% до 10% MeOH/DCM) и лиофилизировали из CHCN (2 мл), HO (1 мл) и 1 M ΝHΟΗ (0,2 мл) с получением 3-(4-фторфенил)-7-[(метиламино)карбонил]-2-хиноксалинпентановой кислоты 7 (43 мг, выход=81%): МС (M+H)=382.
Таким же способом, как способ, описанный выше, подвергали взаимодействию соединение 5E с изопропилмагнийбромидом с получением соединения 7B (МС, M+H=451), и затем снимали защиту с помощью TFA с получением 3-(4-фторфенил)-7-(2-метил-1-оксопропил)-2-хиноксалинпентановой кислоты 7C (МС, M+H=395):
Пример 8
Стадия 1
Метил 3-нитро-4-{[оксо(фенил)ацетил]амино}бензоат
3
2
4
После добавления ДМФА (0,030 мл, 0,382 ммоль) к охлажденному раствору бензоилмуравьиной кислоты (1,26 г, 8,41 ммоль) в ТГФ (19 мл) при 0°C, добавляли по каплям оксалилхлорид (0,74 мл, 8,4 ммоль) (до интенсивного выделения пузырьков), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем подогревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Затем реакционный раствор добавляли по каплям к охлажденному раствору метил 4-амино-3-нитробензоата (8A, 1,5 г, 7,7 ммоль) и триэтиламина (2,1 мл, 15 ммоль) в ТГФ (57 мл) при 0°C и подогревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водным насыщенным раствором NaHCO. Органическую фазу затем промывали солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали с получением желтого твердого соединения 8B.
Стадия 2
Метил 2-оксо-3-фенил-1,2-дигидрохиноксалин-6-карбоксилат
2
Раствор желтого твердого соединения 8B (2,45 г, 7,46 ммоль) и Pt/V (0,73 г, 0,037 ммоль) в ТГФ (50 мл) и MeOH (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода (из баллона) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали до образования желтого твердого вещества. Очистка хроматографией на SiO (0-20% EtOAc/DCM) давала соединение 8C.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12,85 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H).
МС (M+H)=281.
Стадия 3
Метил 2-хлор-3-фенилхиноксалин-6-карбоксилат
3
2
4
2
Суспензию соединения 8C (300 мг, 1,1 ммоль) в POCl (3 мл) перемешивали в течение ночи при 110°C и концентрировали досуха. Остаток растворяли в DCM и экстрагировали 1 н. NaOH, водой, сушили (NaSO) и концентрировали. Очистка хроматографией на SiO (0-50% EtOAc/DCM) давала соединение 8D.
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 8,87 (с, 1H), 8,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,87-7,89 (м, 2H), 7,55-7,56 (м, 3H), 4,02 (с, 3H).
МС (M+H)=299.
Стадия 4
Метил 2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилхиноксалин-6-карбоксилат
2
2
2
3
4
2
4
2
В охлажденный раствор трет-бутил пент-4-еноата (1, 230 мг, 1,47 ммоль) в ТГФ (2 мл) при 0°C добавляли 0,5 M раствор 9-BBN в ТГФ (3,0 мл, 1,47 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 2,5 часа, затем добавляли в колбу, содержащую соединение 8D (110 мг, 0,368 ммоль), PdCl(dppf)·CHCl (39 мг, 0,048 ммоль) и KPO (190 мг, 0,88 ммоль). Полученный раствор дегазировали в течение 15 минут путем барботирования газообразного водорода, нагревали до 60°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM и водой, и затем слои разделяли. Водный слой затем экстрагировали DCM. Органические слои объединяли, сушили (NaSO) и концентрировали. Хроматография на SiO (0-50% EtOAc/гексаны) давала соединение 8E. МС (M+H)=421.
Стадия 5
2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилхиноксалин-6-карбоновая кислота
2
4
В раствор метилового эфира 8E (85 мг, 0,20 ммоль) в 1 мл ТГФ добавляли 1 M раствор LiOH в воде (1 мл). После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь разбавляли EtOAc, экстрагировали 1 н. HCl, водой, сушили (NaSO) и концентрировали с получением соединения 8F. МС (M+H)=407.
Стадия 6
5-(6-{[(3-хлорбензил)окси]карбонил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
Раствор кислоты 8F (20 мг, 0,049 ммоль), 3-хлорбензиламин (9 мкл, 0,07 ммоль), HOBt (11 мг, 0,074 ммоль) и EDC (19 мг, 0,098 ммоль) в DCM (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли TFA (160 мкл) и перемешивали в течение 2 часов и концентрировали. Хроматография с обращенной фазой (MeCN/вода) давала требуемый конечный продукт 8.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 9,44 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,55 (м, 3H), 7,30-7,40 (м, 3H), 4,53 (д, J=6,1 Гц, 2H), 3,02 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,14 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,71 (т, J=7,5 Гц, 2H), 1,46 (м, 2H).
МС (M+H)=474.
Таким же способом, как способ, описанный для синтеза соединения 8, получали соединение 8G (МС, M+H=472) в результате реакции сочетания кислоты 8F с (R)-1-(4-фторфенил)этанамином с последующим снятием защиты с помощью TFA:
Пример 9
Стадия 1
Метил 3-(4-трет-бутокси-4-оксобутокси)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилат
2
3
2
Суспензию соединения 6A (300 мг, 1,1 ммоль) и CsCO (500 мг, 1,5 ммоль) в 5 мл ДМФА обрабатывали трет-бутил 4-бромбутаноатом (300 мг, 1,3 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при 100°C. Разбавляли DCM, экстрагировали 2 н. HCl, водой, сушили, концентрировали. Хроматография на SiO (0-100% EtOAc/гексаны) давала требуемый продукт O-алкилирования 9A вместе с небольшим количеством побочного N-алкилированного продукта. МС (M+H)=423.
Стадия 2
4-{[7-(Метоксикарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил]окси}бутановая кислота
Трет-бутиловый сложный эфир 9A (100 мг) растворяли в 1 мл DCM и 1 мл TFA, перемешивали 1 час и концентрировали. Хроматография с обращенной фазой (MeCN/вода) давала требуемый названный продукт 9.
1
6
H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d) δ 12,2 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,06-8,14 (м, 4H), 7,54 (м, 3H), 4,53 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 2,41 (т, J=7,3 Гц, 2H).
МС (M+H)=367.
Пример 10
Стадия 1
3-(4-трет-бутокси-4-оксобутокси)-2-фенилхиноксалин-6-карбоновая кислота
2
4
Раствор метилового сложного эфира 9A (200 мг, 0,47 ммоль) в 3 мл ТГФ и 1 мл воды обрабатывали LiOH (20 мг, 0,84 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали 1 н. HCl, водой, сушили (NaSO) и концентрировали с получением промежуточного соединения кислоты 10A.
Стадия 2
Трет-бутил 4-({3-фенил-7-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]хиноксалин-2-ил}окси)бутаноат
2
4
Раствор кислоты 10A (20 мг, 0,05 ммоль), 1-(пиридин-3-ил)метанамина (15 мг, 0,14 ммоль), EDC (20 мг, 0,10 ммоль) и HOBt (10 мг, 0,065 ммоль) в 1 мл DCM перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали 2 н. HCl, 2 н. NaOH и водой, сушили (NaSO) и концентрировали с получением соединения 10B.
Стадия 3
4-({3-фенил-7-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]хиноксалин-2-ил}окси)бутановая кислота
Раствор промежуточного соединения трет-бутилового сложного эфира 10B (24 мг) в 1 мл DCM и 1 мл TFA перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (MeCN/вода) с получением конечной кислоты 10. МС (M+H)=443.
Таким же способом, как способ, описанный для синтеза соединения 10, получали следующие соединения в результате реакции сочетания кислоты 10A с соответствующим аминным реагентом и последующего снятия защиты с помощью TFA:
№
Реагент
Структура соединения
Название
M+H
10C
<img file="00000164.tif" he="8" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000165.tif" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-({7-[(4-хлорбензил) карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}окси)бутановая кислота
476
10D
<img file="00000166.tif" he="11" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000167.tif" he="17" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-[(3-фенил-7-{[(1S)-1-фенилэтил]-карбамоил}хиноксалин-2-ил)окси]бутановая кислота
456
10E
<img file="00000168.tif" he="8" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000169.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-({7-[бензил(метил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}окси)-бутановая кислота
456
10F
<img file="00000170.tif" he="8" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000171.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-{[7-(3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил]окси}бутановая кислота
468
Пример 11
Стадия 1
Трет-бутил 5-{7-[трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентаноат
3
3
4
2
2
В колбу, содержащую 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоновую кислоту 6D (0,8 г, 1,97 ммоль), добавляли tBuOH (13 мл), EtN (6,0 экв.) и дифенилфосфорилазид (2,0 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для удаления большей части tBuOH, затем разбавляли EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO. Концентрирование и флэш-хроматография (0-15% EtOAc/CHCl) давали соединение 11A. МС (M+H)=478.
Стадия 2
Метил 5-(7-амино-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноат
2
3
2
4
К раствору трет-бутил 5-{7-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилхиноксалин-2-ил]пентаноата 11A (0,5 г, 1,1 ммоль) в DCM (6 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенный остаток помещали в MeOH (0,15 M). Затем добавляли SOCl (3 экв.) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часа. Смесь затем разбавляли EtOAc, и реакцию медленно останавливали насыщенным водным раствором NaHCO. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали HO, солевым раствором и сушили над MgSO. Концентрирование давало названное соединение, которое было загрязнено некоторыми примесями в незначительных количествах. Этот материал 11B использовали на следующей стадии без очистки. МС (M+H)=336.
Стадия 3
Метил 5-(7-{[(3,4-дихлорфенил)карбонил]амино}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноат
2
2
К раствору метил 5-(7-амино-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноата 11B (50 мг, 0,15 ммоль) в CHCl (2 мл) добавляли 3,4-дихлорфенилуксусную кислоту (1,0 экв.), основание Хунига (3,0 экв.), HOBt (1,2 экв.) и EDC (1,4 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, и очищали без выделения продукта реакции методом флэш-хроматографии с получением соединения 11C. МС (M+H)=522.
Стадия 4
5-(7-{[(3,4-дихлорфенил)карбонил]амино}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
К раствору метил 5-(7-{[(3,4-дихлорфенил)карбонил]амино}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноата 11C (68 мг, 0,13 ммоль) в смеси ТГФ (1,5 мл) и MeOH (0,7 мл) добавляли 1 н. NaOH (3 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем подкисляли 1 н. HCl. Смесь очищали методом хроматографии с обращенной фазой (MeCN/вода) с получением требуемой кислоты 11.
1
6
H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 12,0 (шир.с, 1H), 10,72 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,62-7,70 (м, 4H), 7,52-7,60 (м, 3H), 7,40 (д, J=8,4Гц, 1H), 3,85 (с, 2H), 2,99 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,17 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,69-1,74 (м, 2H), 1,45-1,51 (м, 2H).
МС (M+H)=508.
Таким же способом, как способ, описанный для синтеза соединения 11, получали следующие соединения в результате реакции сочетания анилина 11B с соответствующим кислотным реагентом с последующим гидролизом сложного эфира:
№
Реагент
Структура соединения
Название
M+H
11D
<img file="00000177.tif" he="10" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000178.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[3-фенил-7-({[4-(трифторметокси)-фенил]карбониламино)-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота
510
11E
<img file="00000179.tif" he="13" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000180.tif" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[(4-хлор-фенил)карбонил]-амино}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
460
11F
<img file="00000181.tif" he="10" wi="21" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000182.tif" he="15" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[3-фенил-7-({[4-(трифторметил)-фенил]ацетиламино)-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота
508
Пример 12
2
2
Триэтиламин (0,083 мл, 0,596 ммоль) и альфа-толуолсульфонилхлорид (56,8 мг, 0,298 ммоль) добавляли к метил 5-(7-амино-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноату (11B, 50 мг, 0,149 ммоль), перемешиваемому в CHCl (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем концентрировали. Остаток затем разбавляли ТГФ и NaOH (0,5 мл, 0,500 ммоль), и затем добавляли MeOH (0,05). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь концентрировали в вакууме, и затем добавляли 1 н. HCl (0,5 мл), и опять концентрировали реакционную смесь. Остаток затем разбавляли MeOH и очищали (обращенная фаза C18 ВЭЖХ, элюируя смесью 1% TFA/ацетонитрил/вода и затем колоночная хроматография на силикагеле Biotage SNAP KP-Sil 10g, элюируя смесью EtOAc/гексаны и промывая 5% MeOH/этилацетат) с получением 5-{7-[(бензилсульфонил)амино]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановой кислоты (12).
1
3
H-ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 8,01 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=6,9 Гц, 2H), 7,44-7,50 (м, 3H), 7,42 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 7,20-7,36 (м, 6H), 4,44 (с, 2H), 3,02 (дд, J=17,3, 9,5 Гц, 2H), 2,22-2,35 (м, 2H), 1,72-1,83 (м, 2H), 1,56-1,67 (м, 2H).
МС (M+H)=476.
Пример 13
Стадия 1
7-бром-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-он
2
2
3
3
2
2
2
2
2
4
2
2
2
2
К раствору бензоилмуравьиной кислоты (4,0 г, 27 ммоль) в CHCl добавляли каталитическое количество ДМФА (0,05 экв.), затем медленно добавляли оксалилхлорид (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток помещали в ТГФ (20 мл), и полученный раствор медленно добавляли в смесь 5-бромпиридин-2,3-диамина (13A, 1,0 экв.) и EtN (1,0 экв.) в ТГФ (100 мл) при 0°C. Реакционную смесь непрерывно перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 2 часов, затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водным раствором NaHCO и CHCl. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои промывали HO, солевым раствором, сушили над MgSO и концентрировали. К полученному вязкому темному маслу добавляли CHCl (~80 мл), энергично перемешивали в течение 15 минут. Смесь фильтровали, и полученное коричневое твердое вещество промывали CHCl с получением соединения 13B, которое было загрязнено незначительным количеством примесей. Этот материал использовали на следующей стадии без очистки.
1
6
H-ЯМР (600 МГц, ДМСО-d) δ 12,7 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,28-8,30 (м, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,45-7,55 (м, 3H).
МС (M+H)=302.
Стадия 2
7-бром-2-хлор-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин
3
2
2
4
В колбу, содержащую 7-бром-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-2(1H)-он (13B, 1,2 г, 4,0 ммоль), добавляли оксихлорид фосфора (20 экв.), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, медленно выливали в лабораторный стакан, содержащий водный раствор NaHCO, и экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над MgSO. Концентрирование и очистка методом флэш-хроматографии давали соединение 13C, которое было загрязнено незначительным количеством примесей. Чистое соединение, указанное в звголовке, получали в результате перекристаллизации из EtOAc. МС (M+H)=320.
Стадия 3
Метил 2-хлор-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат
3
2
2
2
2
3
2
2
4
В колбу, содержащую раствор 7-бром-2-хлор-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин (13C, 1 г, 3,1 ммоль) в диоксане (20 мл), добавляли EtN (10 мл) и MeOH (10 экв.). Смесь дегазировали путем барботирования N в течение 10 минут. Затем добавляли Pd(OAc) (0,1 экв.) и ксанфос (0,2 экв.), и реакционную колбу соединяли с помощью трехходового крана с баллоном, заполненным газообразным CO. Колбу со смесью три раза вакуумировали и опять заполняли газообразным CO из баллона. Затем смесь нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли CHCl и водным раствором NaHCO. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали CHCl. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO. Концентрирование и флэш-хроматография давали соединение 13D.
1
3
H-ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 9,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,01-8,03 (м, 2H), 7,54-7,60 (м, 3H), 4,07 (с, 3H).
МС (M+H)=300.
Стадия 4
Метил 2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат
К раствору трет-бутил пент-4-еноата (0,47 г, 3,0 ммоль) в 3 мл ТГФ при 0°C добавляли по каплям 0,5 M 9-BBN в ТГФ (1,05 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем при комнатной температуре в течение 3 часов.
3
4
2
2
3
4
В сосуд для проведения реакций при микроволновом излучении, содержащий этил 2-хлор-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат (13D, 0,28 г, 0,95 ммоль) в ТГФ (0,3 M), добавляли KPO·HO (2,5 экв.) и раствор алкил 9-BBN из упомянутой выше колбы (1,8 экв.). Смесь дегазировали путем барботирования аргона в течение 10 минут. Затем добавляли Pd(OAc) (0,08 экв.) и S-Phos (0,16 экв.), и смесь нагревали при 70°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водным раствором NaHCO и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO. Концентрирование и флэш-хроматография давали соединение 13E. МС (M+H)=422.
Стадия 5
5-[7-(метоксикарбонил)-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-2-ил]пентановая кислота
2
2
К раствору метил 2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилата (13E, 35 мг, 0,08 ммоль) в CHCl (2,0 мл) добавляли TFA (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь концентрировали, и добавляли незначительное количество ТГФ. Осаждали названное соединение 13 и собирали его фильтрацией. МС (M+H)=366.
Пример 14
Стадия 1
Метил 2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилперидо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилат
2
2
4
К раствору метил 2-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-3-фенилпиридо[2,3-b]пиразин-7-карбоксилата (13E, 0,25 г, 0,60 ммоль) в смеси ТГФ/HO (3,0 мл/1,5 мл) добавляли LiOH (2,0 экв.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь затем разбавляли EtOAc и HO и подкисляли 1 н. HCl до pH=3-4. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO. Концентрирование давало требуемую карбоновую кислоту 14A, которую использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2
Трет-бутил 5-(3-фенил-7-{[4-(трифторметил)бензил]карбамоил}пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пентаноат
В колбу, содержащую карбоновую кислоту 14A (40 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (0,05), добавляли амин (1,5 экв.), основание Хунига (3,0 экв.), HOBt (1,7 экв.) и EDC (1,3 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь очищали методом флэш-хроматографии с получением соединения 14B.
1
3
H-ЯМР (600 МГц, CDCl) δ 9,49 (с, 1H), 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,46-7,63 (м, 10H), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,74 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,08 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,15 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,75-1,80 (м, 2H), 1,54-1,58 (м, 2H).
МС (M+H)=565.
Стадия 3
5-(3-фенил-7-{[4-(трифторметил)бензил]карбамоил}пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пентановая кислота
2
К раствору [трет-бутил 5-(3-фенил-7-{[4-(трифторметил)бензил]карбамоил}пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пентаноата (14B, 41 мг, 0,07 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (0,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали, и названное соединение 14 осаждалось после добавления незначительного количества EtO, которое собирали фильтрацией. МС (M+H)=509.
Таким же способом, как способ, описанный для синтеза соединения 14, получали следующие соединения в результате реакции сочетания кислоты 14A с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:
№
Реагент
Структура соединения
Название
M+H
14C
<img file="00000194.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000195.tif" he="18" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-{[(1S)-1-фенилэтил]-карбамоил}- пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пентановая кислота
455
14D
<img file="00000196.tif" he="15" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000197.tif" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(4-хлорбензил)-карбамоил]-3-фенил-пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил}пентановая кислота
475
14E
<img file="00000198.tif" he="18" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000199.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(1-фенилциклопропил)-карбамоил]пиридо[2,3-b]-пиразин-2-ил}пентановая кислота
467
14F
<img file="00000200.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000201.tif" he="17" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-{[(1R)-1-фенилэтил]-карбамоил}-пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил)пентановая кислота
455
14G
<img file="00000202.tif" he="12" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000203.tif" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(4-фенил-пиперазин-1-ил)карбонил]-пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил}пентановая кислота
496
14H
<img file="00000204.tif" he="11" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000205.tif" he="17" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(1-пиридин-4-илэтил)карбамоил]-пиридо[2,3-b]пиразин-2-ил}пентановая кислота
456
Пример 15
Таким же способом, как способ, описанный для синтеза соединения 3A, получали следующие соединения в результате реакции сочетания кислоты 6D с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:
№
Реагент
Структура соединения
Название
M+H
15A
<img file="00000206.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000207.tif" he="18" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-{[(1R)-1-фенилэтил]-карбамоил}хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
454
15B
<img file="00000208.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000209.tif" he="18" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-{[(1S)-1-фенилэтил]-карбамоил}хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
454
15C
<img file="00000210.tif" he="18" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000211.tif" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-{[4-(трифторметил)-бензил]карбамоил}-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
508
15D
<img file="00000212.tif" he="11" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000213.tif" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[(1R)-1-(4-фторфенил)этил]-карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
472
15E
<img file="00000214.tif" he="11" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000215.tif" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[(1S)-1-(4-фторфенил)этил]-карбамоил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
472
15F
<img file="00000216.tif" he="20" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000217.tif" he="21" wi="45" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-{[(1S)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтил]-карбамоил}хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
508
15G
<img file="00000218.tif" he="20" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000219.tif" he="20" wi="44" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-{[(1R)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтил]-карбамоил}хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
508
15H
<img file="00000220.tif" he="16" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000221.tif" he="18" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[7-(2,7-диазаспиро-[3.5]нон-7-ил-карбонил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота
459
15i
<img file="00000222.tif" he="17" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000223.tif" he="18" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[7-(2,7-диазаспиро-[3.5]нон-2-ил-карбонил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота
459
15J
<img file="00000224.tif" he="12" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000225.tif" he="18" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(3-фенилпиперазин-1-ил)-карбонил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота
495
15K
<img file="00000226.tif" he="13" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000227.tif" he="16" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(3-бензил-пиперазин-1-ил)-карбонил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
509
15L
<img file="00000228.tif" he="9" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000229.tif" he="18" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(4-этилпиперазин-1-ил)карбонил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота
447
15M
<img file="00000230.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000231.tif" he="16" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[4-(2-метокси-этил)пиперазин-1-ил]-карбонил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
477
15N
<img file="00000232.tif" he="24" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000233.tif" he="16" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[3-(4-метокси-фенил)пирролидин-1-ил]карбонил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
510
15o
<img file="00000234.tif" he="19" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000235.tif" he="16" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-{[4-(фенилсульфонил)-пиперазин-1-ил]-карбонил}хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
559
15P
<img file="00000236.tif" he="21" wi="14" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000237.tif" he="16" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[3-(3-хлор-фенил)пирролидин-1-ил]карбонил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
514
15Q
<img file="00000238.tif" he="24" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000239.tif" he="23" wi="41" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-{[2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-фенил)этил]-карбамоил}-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
526
15R
<img file="00000240.tif" he="18" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000241.tif" he="17" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(3-бензил-пирролидин-1-ил)-карбонил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
494
15S
<img file="00000242.tif" he="18" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000243.tif" he="16" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[3-(4-фтор-фенил)пирролидин-1-ил]карбонил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
498
15T
<img file="00000244.tif" he="15" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000245.tif" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(4-хлорбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
474
15U
<img file="00000246.tif" he="10" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000247.tif" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(3-хлорбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
474
15V
<img file="00000248.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000249.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(2-хлорбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
474
15X
<img file="00000250.tif" he="11" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000251.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(1-метил-1-фенилэтил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота
468
15Y
<img file="00000252.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000253.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(3-фенилпиперидин-1-ил)-карбонил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота
494
15Z
<img file="00000254.tif" he="8" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000255.tif" he="24" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[7-(бензил-карбамоил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота
440
15AA
<img file="00000256.tif" he="12" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000257.tif" he="24" wi="40" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[3-фенил-7-(фенил-карбамоил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота
426
15AB
<img file="00000258.tif" he="9" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000259.tif" he="24" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(2-фторбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
458
15AC
<img file="00000260.tif" he="7" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000261.tif" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(3-фторбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
458
15AD
<img file="00000262.tif" he="7" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000263.tif" he="24" wi="46" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(4-фторбензил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
458
15AE
<img file="00000264.tif" he="12" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000265.tif" he="24" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(1-фенилциклопропил)-карбамоил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота
466
15AF
<img file="00000266.tif" he="9" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000267.tif" he="24" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(пиридин-2-илметил)-карбамоил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота
441
15AG
<img file="00000268.tif" he="8" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000269.tif" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
441
15AH
<img file="00000270.tif" he="8" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000271.tif" he="23" wi="42" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота
441
15Ai
<img file="00000272.tif" he="13" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000273.tif" he="24" wi="43" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(4-фенилпиперидин-1-ил)карбонил]-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
494
15AJ
<img file="00000274.tif" he="23" wi="12" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000275.tif" he="24" wi="36" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(2-фенилпиперидин-1-ил)-карбонил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота
494
15AK
<img file="00000276.tif" he="17" wi="16" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000277.tif" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(3-фенилпирролидин-1-ил)карбонил]-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
480
15AL
<img file="00000278.tif" he="24" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000279.tif" he="24" wi="37" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(2-фенилпирролидин-1-ил)карбонил]-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
480
15AM
<img file="00000280.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000281.tif" he="18" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(1-фенилциклобутил)-карбамоил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота
480
15AN
<img file="00000282.tif" he="12" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000283.tif" he="17" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-фенил-7-[(4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
495
15Ao
<img file="00000284.tif" he="9" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000285.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[бензил-(метил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота
454
15AP
<img file="00000286.tif" he="9" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000287.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[7-(3,4-дигидро-изохинолин-2(1H)-илкарбонил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
466
15AQ
<img file="00000288.tif" he="13" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000289.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота
482
15AR
<img file="00000290.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000291.tif" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[3-фенил-7-(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил-карбамоил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота
480
15AS
<img file="00000292.tif" he="4" wi="10" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000293.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[7-(этил-карбамоил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота
378
15AT
<img file="00000294.tif" he="10" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000295.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[7-(2,3-дигидро-1H-инден-1-илкарбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил]пентановая кислота
466
15AU
<img file="00000296.tif" he="9" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000297.tif" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[1-(4-метокси-фенил)этил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
484
15AV
<img file="00000298.tif" he="6" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000299.tif" he="15" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-{[4-(трифторметокси)-бензил]карбамоил}-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
524
15AW
<img file="00000300.tif" he="7" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000301.tif" he="17" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(4-метил-бензил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота
454
15AX
<img file="00000302.tif" he="10" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000303.tif" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)этил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
488
15AY
<img file="00000304.tif" he="10" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000305.tif" he="16" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[(1R)4-(4-метилфенил)этил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
468
15AZ
<img file="00000306.tif" he="6" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000307.tif" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(4-этил-бензил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота
468
15BA
<img file="00000308.tif" he="6" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000309.tif" he="15" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(4-метокси-бензил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота
470
15BB
<img file="00000310.tif" he="8" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000311.tif" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[(4-циано-бензил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота
465
15BC
<img file="00000312.tif" he="10" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000313.tif" he="16" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[(1S)-1-(4-метилфенил)этил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
468
15BD
<img file="00000314.tif" he="16" wi="19" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000315.tif" he="15" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[3-фенил-7-({1-[4-(трифторметокси)-фенил]этил}-карбамоил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота
538
15BE
<img file="00000316.tif" he="5" wi="7" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000317.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[3-фенил-7-(пирролидин-1-ил-карбонил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота
404
15BF
<img file="00000318.tif" he="6" wi="8" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000319.tif" he="19" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[3-фенил-7-(пиперидин-1-ил-карбонил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота
418
15BG
<img file="00000320.tif" he="4" wi="8" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000321.tif" he="22" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[7-(метил-карбамоил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота
364
15BH
<img file="00000322.tif" he="13" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000323.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[1-(2-фтор-фенил)этил]-карбамоил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
472
15Bi
<img file="00000324.tif" he="18" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000325.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[7-(3,4-дигидро-хинолин-1(2H)-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил]пентановая кислота
466
15BJ
<img file="00000326.tif" he="7" wi="10" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000327.tif" he="19" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[метокси-(метил)карбамоил]-3-фенилхиноксалин-2-ил}пентановая кислота
394
15BK
<img file="00000328.tif" he="11" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000329.tif" he="20" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[7-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил-карбамоил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил]-пентановая кислота
466
15BL
<img file="00000330.tif" he="16" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000331.tif" he="17" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-[3-фенил-7-({(1R)-1-[2-(трифторметил)-фенил]этил}-карбамоил)хиноксалин-2-ил]пентановая кислота
522
15BM
<img file="00000332.tif" he="10" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000333.tif" he="16" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
488
15BN
<img file="00000334.tif" he="7" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000335.tif" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-пропил]карбамоил}-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
475
15Bo
<img file="00000336.tif" he="14" wi="15" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000337.tif" he="19" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{7-[метил(тетра-гидрофуран-3-ил)-карбамоил]-3-фенил-хиноксалин-2-ил}-пентановая кислота
434
15BQ
<img file="00000338.tif" he="14" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000339.tif" he="19" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-карбонил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
499
15BR
<img file="00000340.tif" he="13" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000341.tif" he="17" wi="53" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[4-(5-метил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]-карбонил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
499
15BS
<img file="00000342.tif" he="13" wi="18" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000343.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-[(4-пиразин-2-ил-пиперидин-1-ил)-карбонил]хиноксалин-2-ил}пентановая кислота
496
15BT
<img file="00000344.tif" he="13" wi="17" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000345.tif" he="18" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[(4-хлор-пиридин-2-ил)метил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
475
15BU
<img file="00000346.tif" he="10" wi="20" img-content="undefined" img-format="tif" />
<img file="00000347.tif" he="16" wi="55" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{[(6-хлор-пиридин-2-ил)метил]-карбамоил}-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
475
Препаративный пример 16
Таким же способом, как способ, описанный выше, метил 3,4-диаминобензоат подвергали реакции сочетания с 2-(4-фторфенил)-2-оксоуксусной кислотой (полученной из этил 2-(4-хлорфенил)-2-оксоацетата, как описано в примере 2) с получением соединения 16A (МС: M+H=315).
2
Смесь соединения 16A (13,43 г, 42,67 ммоль), SOCl (70 мл, 1000 ммоль) и ДМФА (0,4 мл, 5 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 4 часов и затем при 40°C в течение ночи.
2
Избыток SOCl удаляли. Полученный остаток перемешивали с холодной водой в течение 2 часов. Твердое вещество затем отфильтровывали и сушили в течение ночи в вакууме с получением метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилата (16B, 12,94 г; выход=91,04%). ЖХ/МС (M+H)=333.
Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 16B подвергали последовательно реакции сочетания с соединением 1, гидролизу с LiOH (с получением соединения 16D), реакции сочетания с 4-хлорбензиламином, реакции снятия защиты с помощью TFA с получением названного соединения 16. ЖХ/МС (M+H)=508
Аналогичным способом получали следующие соединения путем реакции сочетания кислоты 16D с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:
№
Соединение
Название
M+H
16F
<img file="00000350.tif" he="21" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[(3-хлорфенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
508
16G
<img file="00000351.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(фенилметил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
474
16H
<img file="00000352.tif" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
514
16i
<img file="00000353.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
542
16J
<img file="00000354.tif" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
528
16K
<img file="00000355.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-цианофенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
499
16L
<img file="00000356.tif" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
514
16M
<img file="00000357.tif" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
514
16N
<img file="00000358.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[(3(R)-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
528
16o
<img file="00000359.tif" he="23" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[(3(S)фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
528
16P
<img file="00000360.tif" he="21" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[[4-(трифтор-метокси)фенил]-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
558
16Q
<img file="00000361.tif" he="21" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[(3,5-дихлор-фенил)метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
542
16R
<img file="00000362.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-фторфенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
492
16S
<img file="00000363.tif" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-фтор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
506
16T
<img file="00000364.tif" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-фтор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
506
16U
<img file="00000365.tif" he="21" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[[4-(трифторметил)фенил]-метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
542
16V
<img file="00000366.tif" he="21" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-хлор-фенил)-2,2,2-трифторэтил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
576
16W
<img file="00000367.tif" he="21" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[(1(S)-(4-хлор-фенил)-2,2,2-трифторэтил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
576
16X
<img file="00000368.tif" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[2,2,2-трифтор-1(R)-(4-фтор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
560
16Y
<img file="00000369.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[2,2,2-трифтор-1(S)-(4-фтор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
560
16Z
<img file="00000370.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(2-пиридинил)этил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
489
16AA
<img file="00000371.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(2-пиридинил)этил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
489
16AB
<img file="00000372.tif" he="21" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[[3-(трифтор-метил)фенил]-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
542
16AC
<img file="00000373.tif" he="21" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[[3-(трифтор-метокси)фенил]-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
558
16AD
<img file="00000374.tif" he="21" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[[1(R)-(4-хлор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
522
16AE
<img file="00000375.tif" he="21" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-хлор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
522
16AF
<img file="00000376.tif" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
500
16AG
<img file="00000377.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперазинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
529
16AH
<img file="00000378.tif" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3 -(4-хлорфенил)-7-[[(2,2,2-трифтор-1(R)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
542
16Ai
<img file="00000379.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
514
16AJ
<img file="00000380.tif" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[(3,6-дигидро-4-фенил-1(2H)-пиридинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
526
16AK
<img file="00000381.tif" he="21" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[(4-циано-4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
553
16AL
<img file="00000382.tif" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(1(R)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
488
16AM
<img file="00000383.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(1(S)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
488
16AN
<img file="00000384.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3 -(4-хлорфенил)-7-[[(1,2,3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
514
16Ao
<img file="00000385.tif" he="22" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-1(R)-ил)амино]- карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
500
16AP
<img file="00000386.tif" he="21" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-1(S)-ил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
500
16AQ
<img file="00000387.tif" he="21" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-метилфенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
488
16AR
<img file="00000388.tif" he="28" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(3-гидрокси-1(S)-фенилпропил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
518
16AS
<img file="00000389.tif" he="25" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
500
Пример 17
Таким же способом, как способ, описанный выше, метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилат (16B) подвергали реакции сочетания с трет-бутил 3-метилпент-4-еноатом (полученным из 3-метил-4-пентеновой кислоты, TFAA, и tBuOH таким же способом, как способ, описанный для соединения 1) с получением соединения 17A (ЖХ/МС: M+H=469), которое последовательно подвергали гидролизу с LiOH (с получением соединения 17B, ЖХ/МС: M+H=455), реакции сочетания с 4-фенилпиперидином и реакции снятия защиты с помощью TFA с получением 3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановой кислоты 17. ЖХ/МС (M+H)=542.
Аналогичным способом получали следующие соединения в результате реакции сочетания кислоты 17B с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:
№
Соединение
Название
M+H
17D
<img file="00000392.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-хлор-фенил)этил]амино]-карбонил]-бета-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
536
17E
<img file="00000393.tif" he="21" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-хлор-фенил)этил]амино]-карбонил]-бета-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
536
17F
<img file="00000394.tif" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
514
17G
<img file="00000395.tif" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[[[2,2,2-трифтор-1(R)-(4-фтор-фенил)этил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
574
17H
<img file="00000396.tif" he="21" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-метоксифенил)-метил]амино]-карбонил]-бета-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
518
17i
<img file="00000397.tif" he="22" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(3(S)-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
542
17J
<img file="00000398.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(3(R)-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
542
17K
<img file="00000399.tif" he="21" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
528
17L
<img file="00000400.tif" he="21" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
528
17M
<img file="00000401.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[[[2,2,2-трифтор-(1S)-фенилэтил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
556
17N
<img file="00000402.tif" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-бета-метил-7-[[(2,2,2-трифтор-1(R)-фенилэтил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
556
17o
<img file="00000403.tif" he="21" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-метокси-фенил)этил]амино]-карбонил]-бета-метил-2-хиноксалин-пентановая кислота
532
17P
<img file="00000404.tif" he="21" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-метокси-фенил)этил]амино]-карбонил]-бета-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
532
Таким же способом, как способ, описанный выше, получали следующие соединения из метил-3-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-6-карбоксилата (2i) и трет-бутил 3-метилпент-4-еноата, с последующим последовательным проведением гидролиза с LiOH, реакции сочетания с соответствующим амином, снятия защиты с помощью TFA.
№
Соединение
Название
M+H
17Q
<img file="00000405.tif" he="22" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[(3-хлор-фенил)метил]амино]-карбонил]-бета-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
556
17R
<img file="00000406.tif" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
бета-метил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
576
17S
<img file="00000407.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
бета-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
590
17T
<img file="00000408.tif" he="26" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]-карбонил]-бета-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
548
17U
<img file="00000409.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
бета-метил-7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
562
17V
<img file="00000410.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
бета-метил-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
562
17W
<img file="00000411.tif" he="22" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
бета-метил-7-[(3-фенил-1-азетидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
548
17X
<img file="00000412.tif" he="22" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[(4-хлор-фенил)метил]амино]-карбонил]-бета-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
556
17Y
<img file="00000413.tif" he="21" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
бета-метил-7-[[[[4-(трифторметокси)-фенил]метил]амино]-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
606
17Z
<img file="00000414.tif" he="22" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[(4-цианофенил)-метил]амино]-карбонил]-бета-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
547
Пример 18
Таким же способом, как способ, описанный выше, метил 3-хлор-2-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-6-карбоксилат (2i) подвергали реакции сочетания с трет-бутил 2-метилпент-4-еноатом (полученным из 2-метилпент-4-еновой кислоты, TFAA и tBuOH таким же способом, как способ, описанный для соединения 1) с получением соединения 18A, которое последовательно подвергали гидролизу с LiOH, реакции сочетания с 4-фенилпиперидином и реакции снятия защиты с помощью TFA с получением альфа-метил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановой кислоты 18. ЖХ/МС (M+H)=576.
Аналогичным способом получали следующие соединения в результате реакции сочетания кислоты 18B с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:
№
Соединение
Название
M+H
18D
<img file="00000417.tif" he="22" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[(3-хлор-фенил)метил]амино]-карбонил]-альфа-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
556
18E
<img file="00000418.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
альфа-метил-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
562
18F
<img file="00000419.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
альфа-метил-7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
562
18G
<img file="00000420.tif" he="26" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]-карбонил]-альфа-метил-3-[4-(трифторметил)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
548
18H
<img file="00000421.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
альфа-метил-3-[4-(трифторметил)фенил]-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)амино]-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
590
Пример 19
Стадии 1-2
Трет-бутил 2-(3-винилфенил)ацетат
Таким же способом, как способ, описанный для соединения 1, 2-(3-бромфенил)уксусную кислоту подвергали взаимодействию с TFAA и tBuOH с получением трет-бутил 2-(3-бромфенил)ацетата (19A).
2
2
2
2
2
4
Раствор соединения 19A (600 мг, 2,21 ммоль), винилтрифторборат калия (296 мг, 2,21 ммоль), Pd(dppf)Cl·CHCl (180 мг, 0,221 ммоль) и карбонат цезия (2,16 г, 6,63 ммоль) в воде (1 мл) и 1,4-диоксане (9 мл) в атмосфере азота перемешивали при 90°C в течение 8 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и DCM. Водный слой отделяли и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (от 0% до 20% EtOAc/гептан) с получением соединения 19B (268 мг, выход=56%):
1
3
H-ЯМР (500 МГц, CDCl) δ 7,32-7,24 (м, 3H), 7,18-7,15 (м, 1H), 6,70 (дд, J=23,5, 14,5 Гц, 1H), 5,75 (д, J=23,5 Гц, 1H), 5,24 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,52 (с, 2H), 1,44 (с, 9H).
Стадии 3-6
2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)этил)фенил)уксусная кислота
Таким же способом, как способ, описанный выше, трет-бутил 2-(3-винилфенил)ацетат (19B) последовательно подвергали реакции сочетания с метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилатом (16B) и гидролизу с LiOH. Полученную кислоту 19C (3-(3-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)фенетил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоновую кислоту) подвергали реакции сочетания с 4-фенилпиперидином и снимали защиту с помощью TFA с получением [2-[3-(4-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусной кислоты 19. ЖХ/МС (M+H)=590.
Аналогичным способом получали следующие соединения реакцией сочетания кислоты 19C с соответствующим аминным реагентом с последующим снятием защиты с помощью TFA:
№
Соединение
Название
M+H
19F
<img file="00000425.tif" he="22" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-цианофенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинил]этил]-бензолуксусная кислота
561
19G
<img file="00000426.tif" he="22" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]-бензолуксусная кислота
568
19H
<img file="00000427.tif" he="22" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]-амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]-бензолуксусная кислота
568
19i
<img file="00000428.tif" he="23" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[[(3-хлорфенил)-метил]амино]-карбонил]-2-хиноксалинил]этил]-бензолуксусная кислота
570
19J
<img file="00000429.tif" he="23" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]-бензолуксусная кислота
604
19K
<img file="00000430.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-хлор-фенил)-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинил]-этил]бензолуксусная кислота
562
Пример 20
Стадия 1
Этил 2-винилциклопропанкарбоксилат
2
4
Смесь метилтрифенилфосфония бромида (60,3 г, 168,8 ммоль, 2,4 экв.) в 500 мл ТГФ охлаждали до °C и медленно обрабатывали KOtBu (18,9 г, 168,8 ммоль, 2,4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при °C в течение 30 минут, добавляли по каплям этил 2-формил-1-циклопропанкарбоксилат (10 г, 70,34 ммоль, 1,0 экв.) в 200 мл ТГФ и затем перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь затем охлаждали до °C, обрабатывали водой и экстрагировали эфиром (2×). Органические экстракты сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Хроматография (от 0% до 25% эфира в пентане) давала олефин 20A (8,15 г).
Стадия 2
(2-винилциклопропил)метанол
Раствор этил 2-винилциклопропанкарбоксилата (20A, 4,26 г, 30,4 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (100 мл, безводный) охлаждали до 0°C и медленно обрабатывали LAH (1,60 г, 38,0 ммоль, 1,25 экв.). Реакционную смесь затем медленно подогревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, и затем реакцию останавливали водой. Осадок фильтровали и промывали ТГФ. Хроматография фильтрата (от 0% до 60% эфир/гексаны) давала спирт 20B (2,0 г).
Стадия 3
Метил 3-(2-(2-(гидроксиметил)циклопропил)этил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилат
2
2
2
3
4
2
4
К раствору (2-винилциклопропил)метанола (20B, 0,5 г, 5,10 ммоль, 2,0 экв.) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли 9-BBN (0,5 M в ТГФ, 20 мл, 10,2 ммоль, 4 экв.) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и подогревали до комнатной температуры в течение 4 часов. Добавляли метил 3-хлор-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилат 6B (0,76 г, 2,55 ммоль, 1,0 экв.), Pd(dppf)Cl·CHCl (310 мг, 0,380 ммоль, 0,15 экв.) и KPO (1,62 г, 7,65 ммоль, 3,0 экв.). Суспензию дегазировали (3× вакуум/азот) и нагревали при 68°C в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат разбавляли DCM и водой. Водный слой отделяли и экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (20-50% EtOAc/гексан) с получением соединения 20C (0,84 г). Последующая очистка смеси (методом сверхкритической жидкостной хиральной хроматографии) давала 4 стереоизомера, каждый высокой чистоты.
Стадии 4-6
2-(2-(3-фенил-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота
Таким же способом, как способ, описанный выше, каждый чистый стереоизомер соединения 20C индивидуально гидролизовали с LiOH и подвергали реакции сочетания с 4-фенилпиперидином с получением (3-(2-(2-(гидроксиметил)циклопропил)этил)-2-фенилхиноксалин-6-ил)(4-фенилпиперидин-1-ил)метанона (20E). Первый стереоизомер затем подвергали окислению следующим образом:
4
2
3
4
2
4
2
2
Смесь спирта 20E (103 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.), перйодата натрия (135 мг, 0,629 ммоль, 3,0 экв.) и тригидрата хлорида рутения (3 мг, 0,011 ммоль, 0,05 экв.) объединяли в 3 мл CCl - 4 мл HO - 3 мл CHCN. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, реакцию останавливали 10 мл насыщенного водного раствора NHCl и фильтровали. Осадок фильтровали и промывали EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (1×). Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Хроматография (от 0 до 10% MeOH/CHCl) давала указанное в заголовке соединение 20 (74 мг, ЖХ/МС: M+H=506).
Другие три стереоизомера соединения 20E подвергали аналогичному окислению с получением соединения 20F (ЖХ/МС: M+H=506), соединения 20G (ЖХ/МС: M+H=506) и соединения 20H (ЖХ/МС: M+H=506).
Пример 21
Стадии 1-2
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(метил(1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
2
2
2
2
2
2
2
4
Раствор (R)-трет-бутил 5-(3-(4-фторфенил)-7-(1-фенилэтилкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентаноата (21A, 62 мг, 0,118 ммоль, полученного в результате описанной выше реакции сочетания соединения 5D и (R)-1-фенилэтанамина), в ДМФА (5 мл) охлаждали до 0°C и обрабатывали NaH (60%, 7 мг, 0,176 ммоль, 1,5 экв.). Через 20 минут при 0°C добавляли MeI (15 мкл), и реакционную смесь подогревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и затем разбавляли CHCl и HO. Слой HO экстрагировали CHCl (1×). Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Хроматография (от 0 до 50% EtOAc/гексан) давала (R)-трет-бутил 5-(3-(4-фторфенил)-7-(метил(1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентаноат (21B, 46 мг).
Таким же способом, как способ, описанный выше, с соединения 21B снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 21. ЖХ/МС (M+H)=486.
Энантиомер (4-фторфенил)-7-[[метил(1(S)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановой кислоты 21C синтезировали аналогичным образом. ЖХ/МС (M+H)=486.
Пример 22
Стадия 1
Метил 3-(3-цианопропил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилат
2
2
2
3
4
2
4
Таким же способом, как способ, описанный в примере 2, осуществляли следующую реакцию. К раствору 3-бутеннитрила в ТГФ, охлажденному до 0°C, добавляли 9-BBN. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. К этому раствору добавляли метил 3-хлор-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилат (6B), Ρd(dppf)Cl·CHCl и KPO. Полученный раствор дегазировали и перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Фильтрат разбавляли DCM и водой. Органический слой удаляли, и водную фазу экстрагировали DCM (2×). Объединенные органические слои сушили (NaSO), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с получением 22A.
Стадии 2-4
N-(3-хлорбензил)-3-(3-цианопропил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксамид
Таким же способом, как способ, описанный выше (например, в примерах 2-3), соединение 22A подвергали гидролизу с LiOH и затем обрабатывали 3-хлорбензиламином, DIPEA и Bop-Cl с получением соединения 22C.
3
3
2
К раствору нитрила 22C и триметилсилилазида в толуоле добавляли оксид дибутилолова, и реакционную смесь нагревали при 110 градусах Цельсия в течение ночи до тех пор, пока полностью не израсходовался нитрил. Смесь концентрировали, растворяли в метаноле и повторно концентрировали, затем распределяли между EtOAc (20 мл) и 10% раствором NaHCO (20 мл). Органический слой экстрагировали дополнительной порцией 10% раствора NaHCO (20 мл). Объединенные водные экстракты подкисляли до pH 2 10% HCl и затем экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты сушили, концентрировали и очищали хроматографией с обращенной фазой (C18, 5-95% MeCN·HO с 0,1% TFA) с получением 5-замещенного тетразола 22. ЖХ/МС (M+H)=484.
Аналогичным способом синтезировали N-[(3-хлорфенил)метил]-2-фенил-3-[4-(1H-тетразол-5-ил)бутил]-6-хиноксалинкарбоксамид 22D путем использования 4-пентеннитрила на Стадии 1, и затем следуя описанной последовательности реакций. ЖХ/МС (M+H)=498
Пример 23
Таким же способом, как способ, описанный в примерах 6 и 10, синтезировали 7-[[[(3-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинбутановую кислоту 23 (ЖХ/МС, M+H=460) в результате реакции сочетания трет-бутил 3-бутеноата с соединением 6B и затем подвергая продукт описанной последовательности реакций.
Пример 24
Стадия 1
Аммония 4-амино-2-фтор-5-нитробензоат
3
Раствор 2,4-дифтор-5-нитробензойной кислоты (24A, 10,0 г, 49,2 ммоль) в 250 мл 0,5 NH/диоксан нагревали в герметизированной колбе при 90°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и собранное соединение сушили в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества 24B (8,3 г, 77%).
Стадия 2
Аммония 4,5-диамино-2-фторбензоат
2
2
2
В суспензию соединения 24B (3,5 г, 16,1 ммоль) в MeOH/CHCl (4:1 по объему, 50 мл) добавляли 10% Pd/C (влажный, 0,88 г) и перемешивали в атмосфере H из баллона в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта 24C (3,3 г), который использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3
3-(5-этокси-5-оксопентил)-7-фтор-2-гидроксихиноксалин-6-карбоновая кислота
2
2
К неочищенному продукту 24C (3,3 г) в EtOH (50 мл) добавляли диэтил 2-оксогептан-1,7-дикарбоксилат (5,6 г, 24,2 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 1 н. HCl до pH=5 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (CHCl/MeOH) с получением соединения 24D в виде серого твердого вещества (1,9 г, 35% за две стадии).
Стадия 4
(S)-этил 5-(6-фтор-3-гидрокси-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентаноат
2
2
2
2
2
2
4
К раствору соединения 24D (509 мг, 1,4 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли (S)-3-фенилпирролидина гидрохлорид (220 мг, 1,2 ммоль), HATU (912 мг, 2,4 ммоль) и DIPEA (1,0 мл, 6,0 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее разбавляли CHCl и промывали HO, солевым раствором и сушили над NaSO, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением продукта 24E в виде бесцветного масла (500 мг, 90%).
Стадия 5
(S)-этил 5-(6-фтор-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-3-(трифторметилсульфонилокси)хиноксалин-2-ил)пентаноат
2
2
2
4
К раствору соединения 24E (700 мг, 1,5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли PhNTf (591 мг, 1,7 ммоль) и DBU (252 мг, 1,7 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее разбавляли EtOAc и промывали HO, солевым раствором и сушили над NaSO, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением продукта 24F в виде бесцветного масла (400 мг, 45%).
Стадия 6
(S)-этил 5-(3-(4-хлорфенил)-6-фтор-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентаноат
3
4
3
4
2
2
4
К раствору соединения 24F (100 мг, 0,17 ммоль) в диоксане (10 мл) в герметизированной колбе добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (52 мг, 0,33 ммоль), KPO (71 мг, 0,33 ммоль) и KBr (40 мг, 0,33 ммоль), и смесь дегазировали в течение 5 минут. Затем добавляли Pd(PPh) (53 мг, 0,046 ммоль), и полученную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Затем ее помещали в EtOAc и промывали HO, солевым раствором и сушили над NaSO, затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением продукта 24G в виде бесцветного масла (90 мг, 95%).
Стадия 7
3-(4-хлорфенил)-6-фтор-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
2
2
Смесь соединения 24G (90 мг, 0,16 ммоль) и LiOH·HO (10 мг, 0,24 ммоль) в ТГФ/HO (3:1 по объему, 4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подкисляли 1 н. HCl до pH=5 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта 24 в виде бесцветного масла (50 мг, 59%). МС (M+H)=532,0.
Аналогичным способом получали следующие соединения путем реакции сочетания соответствующей бороновой кислоты с соединением 24F и последующего гидролиза.
№
Соединение
Название
M+H
24H
<img file="00000452.tif" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-фтор-3-(4-фтор-фенил)-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
516
24i
<img file="00000453.tif" he="24" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
6-фтор-3-фенил-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
498
Пример 25
Стадия 1
3-(5-этокси-5-оксопентил)-2-оксо-1,2-дигидрохиноксалин-6-сульфоновая кислота
2
2
Смесь 3,4-диаминобензолсульфоновой кислоты 25A (4,6 г, 24,6 ммоль) и диэтил 2-оксогептан-1,7-дикарбоксилата (7,4 г, 32,0 ммоль) в EtOH (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем ее концентрировали в вакууме, и остаток очищали методом флэш-хроматографии (CHCl/MeOH) с получением соединения 25B в виде коричневого твердого вещества (4,5 г, 52%).
Стадия 2
Этил 5-(3-оксо-7-(4-фенилпиперидин-1-илсульфонил)-3,4-дигидрохиноксалин-2-ил)пентаноат
3
2
2
2
3
2
2
2
2
2
2
4
2
2
Раствор соединения 25B (1,2 г, 3,45 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивали в течение 30 минут и затем концентрировали в вакууме с получением соли пиридина и соединения 25B. В другой колбе к раствору PhPO (2,1 г, 7,6 ммоль) в CHCl (20 мл) добавляли TfO (0,58 мл, 3,45 ммоль), и смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем упомянутый выше раствор канюлировали в раствор соли пиридина и соединения 25B, и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем в указанную выше смесь медленно добавляли раствор 4-фенилпиперидина (1,1 г, 6,9 ммоль) и EtN (4,2 мл, 15,2 ммоль) в CHCl (3 мл) при 0°C и перемешивали в течение ночи. Затем ее разбавляли CHCl, промывали HO, солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (CHCl/MeOH) с получением соединения 25C в виде коричневатого масла (300 мг, 17%).
Стадия 3
Этил 5-(7-(4-фенилпиперидин-1-илсульфонил)-3-(трифторметилсульфонилокси)хиноксалин-2-ил)пентаноат
2
2
2
4
Смесь соединения 25C (300 мг, 0,6 ммоль), PhNTf (268 мг, 0,75 ммоль) и DBU (114 мг, 0,75 ммоль) в ДМФА (6 мл) перемешивали в течение ночи. Затем ее разбавляли EtOAc, промывали HO, солевым раствором, сушили над NaSO и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением соединения 25D в виде бесцветного масла (170 мг, 45%).
Стадия 4
Этил 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-илсульфонил)хиноксалин-2-ил)пентаноат
3
4
3
4
2
2
4
К раствору соединения 25D (170 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (6 мл) в герметизированной колбе добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (84 мг, 0,54 ммоль), KPO (115 мг, 0,54 ммоль) и KBr (64 мг, 0,54 ммоль), и смесь дегазировали в течение 5 минут. Затем добавляли Pd(PPh) (94 мг, 0,08 ммоль), и смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Затем ее помещали в EtOAc и промывали HO, солевым раствором и сушили над NaSO, концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (EtOAc/гексан) с получением продукта 25E в виде бесцветного масла (40 мг, 25%).
Стадия 5
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-илсульфонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
2
2
Смесь соединения 25E (34 мг, 0,057 ммоль) и LiOH·HO (3,6 мг, 0,086 ммоль) в ТГФ/HO (3:1 по объему, 2,7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее подкисляли 1 н. HCl до pH=5 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта 25 в виде белого твердого вещества (10 мг). МС (M+H)=564.
Пример 26
Стадия 1
3-(5-этокси-5-оксопентил)-2-гидроксихиноксалин-6-карбоновая кислота
Суспензию 3,4-диаминобензойной кислоты (0,5 г, 3,29 ммоль) и диэтил 2-оксогептан-1,7-дикарбоксилата (0,757 г, 3,29 ммоль, 1,0 экв.) в 10 мл AcOH/EtOH (1:1) нагревали до 100°C. Через 2 часа нагревания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в результате чего происходило выпадение осадка. Твердый осадок отфильтроввыали, растирали с холодным EtOH (2×5 мл) и сушили с получением 0,35 г требуемого соединения 26A в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2
Этил 5-(3-гидрокси-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентаноат
2
2
2
2
2
4
2
2
Смесь соединения 26A (0,25 г, 0,785 ммоль), 3-фенилпирролидина HCl (0,144 г, 0,785 ммоль), HATU (0,597 г, 1,57 ммоль, 2,0 экв.) и DIPEA (0,273 мл, 1,57 ммоль, 2,0 экв.) в 5 мл CHCl перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения перемешивания добавляли воду (10 мл). Смесь экстрагировали CHCl (2×10 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (3% MeOH/CHCl) с получением 0,2 г соединения 26B.
Стадия 3
Этил 5-(7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-3-(трифторметилсульфонилокси)хиноксалин-2-ил)пентаноат
2
4
К смеси соединения 26B (0,1 г, 0,22 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0°C добавляли DBU (37 мкл, 0,25 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания при этой температуре, в течение 30 минут добавляли N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (0,094 г, 0,26 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, после чего добавляли воду (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×10 мл), промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и испаряли досуха. Очистка неочищенного продукта методом флэш-хроматографии (40% EtOAc/гексаны) давала 0,1 г требуемого продукта 26C в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 4
Этил 5-(7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-3-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-2-ил)пентаноат
3
4
3
4
2
Смесь соединения 26C (100 мг, 0,17 ммоль), 4-трифторметилбензолбороновой кислоты (49 мг, 0,26 ммоль, 1,5 экв.), Pd(PPh) (20 мг, 0,017 ммоль, 10 моль.%) и KPO (55 мг, 0,26 ммоль, 1,5 экв.) в 2,0 мл 1,4-диоксан/HO (4:1) нагревали до 90°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь загружали в колонку для флэш-хроматографии и очищали, элюируя смесью 40% EtOAc/гексаны, с получением 72 мг соединения 26D.
Стадия 5
5-(7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)-3-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
2
4
2
2
К смеси соединения 26D (72 мг, 0,13 ммоль) в 3 мл ТГФ добавляли LiOH (22 мг, 0,25 ммоль, 4,0 экв.) в 1 мл воды. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2 часов, после чего добавляли еще 11 мг LiOH и перемешивали в течение еще 30 минут. После завершения перемешивания реакционную смесь нейтрализовывали 4 н. HCl, экстрагировали EtOAc, сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха. Очистка методом прапаративной ТСХ (60% CHCl/30% гексаны/9% MeOH/1% AcOH) давала 25 мг требуемого продукта 26 в виде желтовато-белого твердого вещества. МС (M+H)=548.
Следующие соединения получали таким же способом, как способ, описанный выше:
№
Соединение
Название
M+H
26E
<img file="00000466.tif" he="27" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-фторфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
498
26F
<img file="00000467.tif" he="27" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-хлорфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
514
26G
<img file="00000468.tif" he="27" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3,5-дихлорфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
548
26H
<img file="00000469.tif" he="23" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(2,4-дифторфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
516
26i
<img file="00000470.tif" he="27" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3,5-дифторфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
516
26J
<img file="00000471.tif" he="26" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(3-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
528
26K
<img file="00000472.tif" he="23" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-[6-(трифторметил)-3-пиридинил]-2-хиноксалинпентановая кислота
563
26L
<img file="00000473.tif" he="23" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(2-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
528
26M
<img file="00000474.tif" he="21" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-(3-пиридинил)-2-хиноксалинпентановая кислота
495
26N
<img file="00000475.tif" he="23" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-[4-(трифторметокси)-фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
578
26o
<img file="00000476.tif" he="23" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-метоксифенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
524
26P
<img file="00000477.tif" he="23" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-цианофенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
519
26Q
<img file="00000478.tif" he="22" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-(5-пиримидинил)-2-хиноксалинпентановая кислота
496
26R
<img file="00000479.tif" he="26" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(5-хлор-3-пиридинил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
529
26S
<img file="00000480.tif" he="21" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-3-(3-тиенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
500
26T
<img file="00000481.tif" he="24" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
498
26U
<img file="00000482.tif" he="26" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(2-ацетилфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
536
26V
<img file="00000483.tif" he="24" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-метокси-4-(трифторметил)-фенил]-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
592
26W
<img file="00000484.tif" he="22" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(2-хлор-4-метоксифенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
558
26X
<img file="00000485.tif" he="24" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[4-(метил-сульфонил)фенил]-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
572
26Y
<img file="00000486.tif" he="22" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(2,4-дихлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
562
26Z
<img file="00000487.tif" he="22" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(2,4-диметокси-фенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
554
26AA
<img file="00000488.tif" he="23" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-хлор-4-(трифторметил)-фенил]-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
596
26AB
<img file="00000489.tif" he="23" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-бромфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)-карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
572
Пример 27
3
Таким же способом, как способ, описанный выше (например, в примере 5), метиловый эфир 4,5-диаминопиридин-2-карбоновой кислоты (получаемый из метилового эфира 4-амино-5-нитропиридин-2-карбоновой кислоты гидрированием на Pd-C) подвергали взаимодействию с 2-оксо-2-фенилуксусной кислотой. Полученный продукт 27A подвергали описанной выше последовательности реакций (хлорированию POCl, сочетанию с трет-бутил пент-4-еноатом, гидролизу с LiOH, амидному сочетанию с альфа-метилбензиламином и снятию защиты с помощью TFA) с получением соединения 27.
Пример 28
Стадия 1
Трет-бутил 3-оксоциклопентанкарбоксилат
2
2
2
2
2
2
4
К раствору 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (11,0 г, 85,9 ммоль) в CHCl (200 мл) добавляли TFAA (23,9 мл, 171,9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем добавляли t-BuOH (64,4 мл, 687,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем разбавляли CHCl и промывали HO и солевым раствором, сушили (NaSO), концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии с получением продукта 28A в виде бесцветной жидкости (10,8 г).
Стадия 2
Трет-бутил 3-метиленциклопентанкарбоксилат
3
2
2
4
Смесь PhPMeBr (35,7 г, 100 ммоль) и KOtBu (11,2 г, 100 ммоль) в ТГФ (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем обрабатывали соединением 28A (9,2 г, 50 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляли EtOAc и промывали HO и солевым раствором. Органический слой сушили (NaSO), концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии с получением продукта 28B в виде бесцветной жидкости (9,5 г).
Стадия 3
Метил 3-((3-(трет-бутоксикарбонил)циклопентил)метил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилат
2
3
2
3
2
2
2
4
К раствору соединения 28B (2,1 г, 11,3 ммоль) в ТГФ (12 мл) добавляли 9-BBN (28,2 мл, 0,4 M/гексан) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем в указанную выше смесь добавляли соединение 16B (1,5 г, 4,5 ммоль), Pd(dba) (103 мг, 0,11 ммоль), cataCXium A (161 мг, 0,45 ммоль), KCO (1,24 г, 9,0 ммоль) и HO (3 мл) и нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали HO, солевым раствором, сушили (NaSO), концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии с получением продукта 28C в виде бесцветного масла (2,0 г, цис/транс=3:1).
Стадия 4
3-((3-(трет-бутоксикарбонил)циклопентил)метил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоновая кислота
2
Смесь соединения 28C (440 мг, 0,92 ммоль) и LiOH·HO (46 мг, 1,10 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь подкисляли 1 н. HCl до pH=5 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который очищали ВЭЖХ с получением продукта 28D в виде бесцветного масла (429 мг, цис/транс=3:1).
Стадия 5
Трет-бутил 3-((3-(4-хлорфенил)-7-((R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоксилат
2
2
4
К раствору соединения 28D (429 мг, 0,92 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли (R)-1-(4-фторфенил)этанамин (258 мг, 1,84 ммоль), HATU (699 мг, 1,84 ммоль) и DIPEA (0,32 мл, 1,84 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали HO, солевым раствором, сушили (NaSO), концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии с получением продукта 28E в виде бесцветного масла (320 мг, цис/транс=3:1).
Стадия 6
3-((3-(4-хлорфенил)-7-((R)-1-(4-фторфенил)этилкарбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
2
2
К раствору соединения 28E (320 мг, 0,54 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли TFA (0,84 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали ВЭЖХ с получением продукта 28 в виде желтовато-белого порошка (170 мг, цис/транс=3:1). ЖХ/МС (M+H)=532.
Пример 29
Стадия 1
Метил 2-гидрокси-3-метилхиноксалин-6-карбоксилат
2
2
2
Суспензию метил 3,4-диаминобензоата (5,0 г, 30,09 ммоль) и этилпирувата (3,34 мл, 30,09 ммоль, 1,0 экв.) в 60 мл AcOH/EtOH (1:1) нагревали до 100°C. После 2 часов нагревания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего происходило выпадение осадка. Твердый осадок фильтровали, растирали с холодным EtOH (2×10 мл), затем с EtO (2×30 мл), и сушили с получением 2,42 г соединения 29B в виде коричневого твердого вещества. К маточному раствору добавляли 150 мл EtO, после чего происходило выпадение осадка. Твердый осадок отфильтровывали, растирали с EtO и сушили с получением 1,16 г требуемого соединения 29A в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2
Метил 3-метил-2-(трифторметилсульфонилокси)хиноксалин-6-карбоксилат
2
4
К смеси соединения 29A (1,81 г, 8,29 ммоль) в ДМФА (30 мл) при 0°C добавляли DBU (1,37 мл, 9,12 ммоль, 1,1 экв.). После перемешивания при этой температуре в течение 30 минут, добавляли N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) (3,56 г, 9,95 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, после чего добавляли воду (50 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×30 мл), промывали солевым раствором, сушили над NaSO, фильтровали и испаряли досуха с получением 2,9 г соединения 29C в виде коричневого твердого вещества. Продукт использовали далее без очистки.
Стадия 3
Метил 2-(4-хлорфенил)-3-метилхиноксалин-6-карбоксилат
3
4
3
4
2
Смесь соединения 29C (2,9 г, 8,3 ммоль), 4-хлорбензолбороновой кислоты (1,95 г, 12,45 ммоль, 1,5 экв.), Pd(PPh) (958 мг, 0,83 ммоль, 10 моль.%) и KPO (2,64 г, 12,45 ммоль, 1,5 экв.) в 30 мл 1,4-диоксан/HO (4:1) нагревали до 90°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционную смесь концентрировали до половины ее объема, загружали в колонку для флэш-хроматографии и очищали, элюируя смесью 40% EtOAc/гексаны, с получением 1,49 г соединения 29D.
Стадия 4
Метил 3-(бромметил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилат
2
2
2
4
К смеси соединения 29D (1,39 г, 4,44 ммоль) в 25 мл AcOH добавляли 1 мл HBr (33% в AcOH), затем трибромид пиридиния (1,56 г, 4,88 ммоль, 1,1 экв.). После того как весь исходный материал был израсходован, добавляли HO (30 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtO (2×20 мл), сушили над NaSO, фильтровали и испаряли досуха с получением смеси продуктов. Очистка методом флэш-хроматографии (5% EtOAc/гексаны) давала 250 мг требуемого продукта 29E в виде белого порошка и 120 мг соединения 29F.
Стадия 5
Метил 3-((3-трет-бутокси-3-оксопропокси)метил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилат
2
2
2
4
К смеси NaH (54 мг, 1,35 ммоль, 3,0 экв.) в 5 мл ТГФ при 0°C добавляли по каплям трет-бутил 3-гидроксипропионат (200 мкл, 1,35 ммоль, 3,0 экв.). Через 30 минут добавляли по каплям соединение 29E (175 мг, 0,45 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (3 мл), и реакционную смесь постепенно подогревали до комнатной температуры. После 3 часов перемешивания добавляли 5 мл 0,5 н. раствора HCl. Реакционную смесь экстрагировали CHCl (2×5 мл), сушили над NaSO, фильтровали и испаряли досуха. Очистка методом прапаративной ТСХ (20% EtOAc/гексаны) давала 30 мг требуемого продукта 29F.
Стадии 6-8
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метокси)пропановая кислота
2
Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 29F последовательно обрабатывали LiOH (2 экв., ТГФ·HO, 50°C, 2 часа), подвергали реакции сочетания с 4-фенилпиперидином (HATU, DIPEA, DCM, комнатная температура в течение ночи) и затем снимали защиту с помощью TFA с получением названного соединения 29. ЖХ/МС (M+H)=530.
Пример 30
Стадия 1
Метил 2-(4-хлорфенил)-3-((3-цианоциклобутил)метил)хиноксалин-6-карбоксилат
2
2
2
2
3
4
2
2
2
2
2
4
Перемешиваемый раствор 3-метиленциклобутанкарбонитрила (0,218 г, 2,34 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (1 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°C. Добавляли 9-BBN (0,5 н. в ТГФ, 5,62 мл, 2,81 ммоль, 1,8 экв.), и раствор нагревали до 60°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилат 16B (520 мг, 1,56 ммоль), Pd(dppf)Cl·CHCl (255 мг, 0,312 ммоль, 20 моль.%) и KPO (993 мг, 4,68 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 60°C в атмосфере азота в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и CHCl. Водный слой отделяли и экстрагировали CHCl (2×15 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (10-15% EtOAc/гексаны) с получением 256 мг требуемого продукта 30A.
Стадии 2-3
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклобутанкарбонитрил
2
Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 30A подвергали гидролизу с LiOH (2 экв., ТГФ·HO, 3 часа, комнатная температура) и затем реакции сочетания с 4-фенилпиперидином (1 экв., 2 экв. HATU, 2 экв. DIPEA, DCM, в течение ночи, комнатная температура) с получением соединения 30C.
Стадии 4-5
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклобутанкарбоновая кислота
2
2
2
2
4
Через раствор соединения 30C (150 мг, 0,29 ммоль) в 5 мл MeOH пропускали газообразный HCl при 0°C. После 3 минут пропускания реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Удаляли избыток растворителя и HCl, разбавляли HO и экстрагировали CHCl (2×10 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (20-30% EtOAc/гексаны) с получением 50 мг требуемого продукта 30D.
Стадия 6
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклобутанкарбоновая кислота
2
2
2
2
4
2
2
К смеси соединения 30D (50 мг, 0,09 ммоль) в 2 мл ТГФ добавляли LiOH·HO (15 мг, 0,36 ммоль, 4,0 экв.) в 1 мл воды. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2 часов. После завершения добавления реакционную смесь нейтрализовывали 2 н. HCl, экстрагировали CHCl (2×5 мл), сушили над NaSO, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали методом прапаративной ТСХ (60% CHCl/30% гексаны/9% MeOH/1% AcOH) с получением 44 мг требуемого продукта 30. ЖХ/МС (M+H)=540.
Соединение 30E получали аналогичным способом, используя (R)-1-(4-фторфенил)этанамин на стадии 3. ЖХ/МС (M+H)=518.
Пример 31
Стадия 1
2-(азетедин-3-ил)-1H-бензо[d]имидазол
К раствору соединения 1,2-фенилендиамина (1,0 г, 9,25 ммоль) и 1-Boc-3-азетидинкарбоксальдегида (2,1 г, 11,10 ммоль) в 60 мл IPA добавляли Pd/C (10%, 0,8 г). После нагревания при 80°C в течение 2 часов, смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, концентрировали и очищали (2,1 г). Продукт обрабатывали 4 н. HCl (8 мл) в 1,4-диоксане (20 мл) с получением 2 г соединения 31A (выход=83%).
Стадия 2
5-(7-(3-(1H-бензо[d]имидазол-2-ил)азетидин-1-карбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
3
2
4
К раствору соединения 31A (0,11 г, 0,46 ммоль) и соединения 5D (0,13 г, 0,31 ммоль) в 5 мл DCM добавляли DEC (0,088 г, 0,46 ммоль), HOBt (0,062 г, 0,046 ммоль) и DIEA (0,16 мл, 0,93 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 часов, смесь экстрагировали DCM и водным насыщенным раствором NaHCO, сушили над NaSO, концентрировали и очищали (0,063 г). С продукта 31B снимали защиту с помощью 0,5 мл TFA в 5 мл DCM с получением названного соединения 31 (0,051 г). МС (M+H)=524.
Соединение 31C получали аналогичным образом, используя 2-аминофенол на стадии 1. МС (M+H)=507.
Пример 32
Стадия 1
Трет-бутил 2-(3-аллилфенил)ацетат
3
4
2
2
4
2
К раствору соединения 19A (2,0 г, 7,38 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли аллилтри-н-бутилолово (2,382 мл, 9,59 ммоль) и Pd(PhP) (0,852 г, 0,738 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и нагревали при 90°C в течение ночи в атмосфере азота. Смесь разбавляли EtOAc и промывали HO. К органической смеси добавляли фторид калия (10 г, 172 ммоль) и 200 мл HO, и смесь перемешивали в течение 1,5 часа. Слои разделяли, и твердые вещества отфильтровывали через целит, сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали методом флэш-хроматографии (на 120 г силикагеля) в 0-10% EtO в гексанах с получением 1,24 г (выход=73%) соединения 19B.
Стадия 2-5
2-(3-(3-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота
Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 19B подвергали реакции сочетания с метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилатом (16B) и гидролизовали LiOH. Полученную кислоту 32D подвергали реакции сочетания с 4-фенилпиперидином, и снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 32. МС (M+H)=604.
Пример 33
Стадии 1-2
(R)-2-(4-хлорфенил)-3-метил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)хиноксалин-6-карбоксамид
Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 33A подвергали гидролизу с LiOH и реакции сочетания с (R)-тетрагидронафталин-1-амином с получением соединения 33C.
Стадия 3
(R)-2-(4-хлорфенил)-3-формил-N-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)хиноксалин-6-карбоксамид
К соединению 33C (50 мг, 0,117 ммоль) в диоксане (1 мл) добавляли диоксид селена (19,45 мг, 0,175 ммоль) в герметизированной колбе. Смесь нагревали при 100°C в течение 12 часов. После охлаждения удаляли избыток растворителя, и реакционную смесь очищали методом прапаративной ТСХ, элюируя смесью 3:1 Hex/EtOAc, затем 2:1 Hex/EtOAc, с получением 49 мг соединения 33D.
Стадия 4
Метил 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-5-гидроксипентаноат
4
К соединению 33D (246 мг, 0,557 ммоль) и CuCN (4,99 мг, 0,056 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 4-этокси-4-оксобутилцинкбромид в ТГФ (3,34 мл, 1,670 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение ночи, после чего реакцию останавливали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом и дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Очистка методом флэш-хроматографии (на 80 г силикагеля) в 0-25-50% EtOAc в гексанах давала 59 мг (выход=19%) соединения 33E.
Стадия 5
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-5-гидроксипентановая кислота
4
К соединению 33E (10,1 мг, 0,018 ммоль) в ТГФ (0,1 мл), воде (0,100 мл) и MeOH (0,100 мл) добавляли LiOH (3,04 мг, 0,072 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 3 часов. Реакцию останавливали водой, подкисляли 1 н. HCl до pH<1 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Смесь очищали методом прапаративной ТСХ в 10:1 DCM/MeOH с получением 3,0 мг (выход=29%) требуемого продукта 2. МС (M+H)=530.
Пример 34
Стадия 1
(R)-метил 5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксал-2-ил)-5-оксопентаноат
К соединению 33E (50 мг, 0,090 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли реактив Десса-Мартина (76 мг, 0,179 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение ночи. После того, как масс-спектрометрия показывала, что реакция полностью закончилась, смесь помещали на пластинку толщиной 1 мм для препаративной ТСХ и элюировали два раза 2:1 Hex/EtOAc с получением 13 мг (выход=26%) соединения 34A.
Стадия 2
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-5-оксопентановая кислота
К соединению 34A (13,0 мг, 0,023 ммоль) в ТГФ (0,3 мл), MeOH (0,300 мл) и воде (0,300 мл) добавляли LiOH (3,92 мг, 0,094 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C и очищали методом прапаративной ТСХ в 10:1 DCM/MeOH с получением 5,0 мг (41% выход) продукта 34. МС (M+H)=528.
Пример 35
Стадия 1
Метил 5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-5-фторпентаноат
4
К соединению 33E (40 мг, 0,072 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) добавляли DAST (0,024 мл, 0,179 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение ночи. Реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Смесь очищали на пластинке толщиной 1 мм для препаративной ТСХ в 2:1 Hex/EtOAc с получением 38 мг соединения 35A.
Стадия 2
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-5-фторпентановая кислота
4
К соединению 35A (38,7 мг, 0,069 ммоль) в ТГФ (0,3 мл), MeOH (0,300 мл) и воде (0,300 мл) добавляли LiOH (11,60 мг, 0,276 ммоль). Смесь перемешивали при 22°C в течение 2 часов. Реакцию останавливали водой и хлористоводородной кислотой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO, фильтровали и концентрировали. Смесь очищали методом прапаративной ТСХ в 10:1 DCM/MeOH с получением 2,5 мг соединения 35. МС (M+H)=532.
Пример 36
Стадии 1-4
(R)-4-(7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)бутановая кислота
Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 36A подвергали реакции сочетания с метил 3-хлор-2-фенилхиноксалин-6-карбоксилатом (6B) и гидролизовали с LiOH. Полученную кислоту 36C подвергали реакции сочетания с (R)-1-(4-фторфенил)этанамином с получением соединения 36D, с которого снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 36.
Пример 37
Стадия 1
2,2-дифтор-5-(7-(метоксикарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
2
2
4
9-Борабицикло[3.3.1]нонан (32,6 мл, 16,32 ммоль) добавляли к перемешиваемой охлаждаемой до 0°C смеси 2,2-дифторпент-4-еновой кислоты (1,110 г, 8,16 ммоль), и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реагент 6B (1,4 г, 4,08 ммоль), бутил ди-1-адамантилфосфин (0,117 г, 0,326 ммоль), триосновной фосфат калия (1,732 г, 8,16 ммоль) и хлороформенный аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,084 г, 0,082 ммоль) растворяли в HO (13,60 мл) и ТГФ (27,2 мл). Раствор добавляли к аддукту 9-BBN и перемешивали при 80°C в атмосфере азота в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали хлористоводородной кислотой (1 M, 1×20 мл), сушили (NaSO), фильтровали, и растворитель испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (50 г силикагеля), элюируя смесью EtOAc/гексаны (от 10% до 80%), с получением соединения 37A в виде желтой пены. МС (M+H)=508.
Стадия 2
(R)-2,2-дифтор-5-(7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
4
Изопропилмагнийхлорид (281 мкл, 0,562 ммоль) добавляли к перемешиваемой охлажденной до 0°C смеси (R)-1-(4-фторфенил)этиламина (313 мг, 0,225 ммоль) и соединения 6A (45 мг, 0,112 ммоль) в ТГФ (1124 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали NHCl и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (C-18), элюируя смесью ацетонитрил/вода+0,1% TFA, с получением 20 мг (выход=34%) соединения 37 в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 38
Таким же способом, как способ, описанный выше (стадия 3), этил 2-фторпент-4-еноат (полученный из аллилйодида этилфторацетата, NaH и аллилйодида в HMPA и бензоле, 80°C, 12 часов, как описано в публикации J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 15521, S-21) подвергали последовательно взаимодействию с 9-BBN и соединением 6B с получением требуемого этилового сложного эфира, который затем обрабатывали LiOH с получением 2-фтор-5-(3-фенил-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановой кислоты (38, ЖХ/МС, M+H=498).
2
Энантиомеры соединения 38 разделяли сверхкритической жидкостной хроматографией (колонка AD, вводили в MeOH, 55% MeOH сорастворитель и 45% CO) с получением соединения 38A (ЖХ/МС, M+H=498) и соединения 38B. МС (M+H)=498.
Пример 39
Стадия 1
(R)-трет-бутил 4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат
2
3
3
2
2
2
4
Смесь (R)-трет-бутил 2-метилпиперазин-1-карбоксилата (1,7 г, 8,49 ммоль), 1-бром-4-фторбензола (1,63 г, 9,34 ммоль, 1,1 экв.), Pd(dba) (0,78 г, 0,85 ммоль, 0,1 экв.), P(t-Bu) (0,343 г, 1,70 ммоль, 0,2 экв.) и t-BuOK (0,952 г, 8,49 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (8,0 мл) в атмосфере азота нагревали до 110°C в течение 1 часа при микроволновом излучении. После окончания реакции смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали CHCl, сушили над NaSO, фильтровали и испаряли досуха. Неочищенную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 10-20% EtOAc/гексаны, с получением 1,9 г соединения 39A.
Стадия 2
(R)-1-(4-фторфенил)-3-метилпиперазин
2
2
К раствору соединения 39A (1,9 г, 6,45 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли TFA (3,0 мл, 38,7 ммоль, 6,0 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции избыток TFA удаляли с получением продукта 39B, который использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3
(R)-трет-бутил 5-(7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентаноат
2
2
В колбу, содержащую карбоновую кислоту 6D (2,2 г, 5,41 ммоль) в CHCl (40 мл), добавляли (R)-1-(4-фторфенил)-3-метилпиперазин (1,16 г, 5,95 ммоль, 1,1 экв.), основание Хунига (3,75 мл, 21,65 ммоль, 4,0 экв.) и HATU (4,12 г, 10,82 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, после чего смесь концентрировали и очищали методом флэш-хроматографии (10-30% EtOAc/гексаны) с получением 2,3 г соединения 39C (69% выход).
Стадия 4
(R)-5-(7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
2
2
2
2
К раствору соединения 39C (2,3 г, 3,95 ммоль) в CHCl (10 мл) добавляли TFA (1,83 мл, 23,68 ммоль, 6,0 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции избыток TFA удаляли с получением продукта 39, который очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 2-4% MeOH/CHCl, с получением 1,9 г требуемого продукта 39.
1
H-ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ 8,16 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,08 (с, 1H), 7,82 (дд, 1H, J=1,5 Гц, J=8,5 Гц), 7,71-7,69 (м, 2H), 7,60-7,57 (м, 3H), 7,08 (т, 2H, J=9 Гц), 7,00-6,97 (м, 2H), 3,61-3,36 (м, 3H), 3,03 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,91 (д, 1H, J=9,5 Гц), 2,72 (дт, 1H, J=2,5 Гц, J=11,5 Гц, J=14,5 Гц), 2,47 (м, 2H), 2,16 (т, 2H, J=7 Гц), 1,74-1,70 (м, 2H), 1,51-1,46 (м, 2H), 1,42-1,32 (м, 3H).
МС (M+H)=527.
Пример 40
(R)-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 6C подвергали гидролизу с LiOH. Полученную кислоту 6D подвергали реакции сочетания с (R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-амином и снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 40.
1
H-ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ 11,97 (с, 1H), 9,17 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,65 (д, 1H, J=2 Гц), 8,28 (дд, 1H, J=1,5 Гц, J=8,5 Гц), 8,13 (д, 1H, J=9 Гц), 7,71-7,69 (м, 2H), 7,58-7,56 (м, 2H), 7,30 (т, 1H, J=7 Гц), 7,02-6,98 (м, 2H), 5,28 (кв., 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3,02 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,86-2,75 (м, 2H), 2,15 (т, 2H, J=7 Гц), 2,03-1,97 (м, 2H), 1,94-1,87 (м, 1H), 1,80-1,71 (м, 3H), 1,51-1,45 (м, 2H).
МС (M+H)=498.
Пример 41
(R)-5-(7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
Таким же способом, как способ, описанный выше, соединение 6C подвергали гидролизу с LiOH. Полученную кислоту 6D подвергали реакции сочетания с (R)-3-метил-1-фенилпиперазином и снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 41.
1
H-ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ 8,16 (д, 1H, J=8,5 Гц), 8,08 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=2 Гц, J=8,5 Гц), 7,71-7,69 (м, 2H), 7,59-7,57 (м, 3H), 7,26-7,22 (м, 2H), 6,96 (д, 2H, J=8 Гц), 6,82 (т, 1H, J=7 Гц), 3,71-3,49 (м, 3H), 3,03 (т, 2H, J=7,5 Гц), 2,98-2,92 (м, 1H), 2,76 (дт, 1H, J=3,5 Гц, J=12 Гц, J=15,5 Гц), 2,44 (м, 2H), 2,16 (т, 2H, J=7,5 Гц), 1,76-1,70 (м, 2H), 1,51-1,45 (м, 2H), 1,43-1,30 (м, 3H).
МС (M+H)=509.
Пример 42
2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота
Таким же способом, как способ, описанный выше для соединения 19, 3-бром-5-фторфенилуксусную кислоту подвергали взаимодействию с TFAA и t-BuOH с получением трет-бутил 2-(3-бром-5-фторфенил)ацетата 42A и реакции сочетания с винилтрифторборатом калия с получением соединения 42B. Полученное винильное соединение 42B подвергали реакции сочетания с метил 3-хлор-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоксилатом (16B) и гидролизовали с LiOH. Полученную кислоту 42D подвергали реакции сочетания с 4-фенилпиперидином и снимали защиту с помощью TFA с получением соединения 42 (ЖХ/МС, M+H=608).
Пример 43
2
Параллельное получение соединений, несущих 4-хлорфенильный заместитель R, из соединения 16C
В двадцать четыре флакона вместимостью 2 драхмы (7,8 грамма) добавляли амины (R')(R)NH (0,044 ммоль), затем раствор в DCM (1,0 мл) 3-(5-трет-бутокси-5-оксопентил)-2-(4-хлорфенил)хиноксалин-6-карбоновой кислоты 16C (15,0 мг, 0,034 ммоль) и DIEA (24 мкл, 0,137 ммоль). Смеси встряхивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем добавляли циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты (50% по массе в EtOAc) (30,0 мкл, 0,050 ммоль), и затем флаконы закрывали крышками и встряхивали при комнатной температуре в течение ночи.
Затем в каждый из флаконов добавляли трифторуксусную кислоту (50%) в DCM (1,0 мл, 6,49 ммоль). Затем флаконы повторно закрывали крышками и встряхивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем из каждого флакона удаляли растворитель в вакууме.
Затем в каждый из флаконов добавляли ДМСО (1,0 мл). Флаконы подвергали воздействию ультразвука до тех пор, пока все содержимое полностью не растворялось, и растворы ДМСО пропускали через фильтровальный планшет в вакууме в планшет с глубокими лунками и очищали методом хроматографии с обращенной фазой.
Пример 44
Стадия 1
2
3
Смесь соединения 6B (8,6 г, 28,8 ммоль) в N-метил-2-пирролидиноне (50 мл), H-гамма-ABU-OtBu HCl соли (7,04 г, 36,0 ммоль) и CsCO (23,45 г, 72,0 ммоль) перемешивали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали этилацетатом (200 мл) и солевым раствором (150 мл ×3) с получением коричневой пасты. Пасту разделяли методом флэш-хроматографии (220 г силикагеля), элюируя смесью 10-20% EtOAc/гексаны, с получением соединения 44A (10,5 г, 82%).
Стадия 2
2
2
2
2
2
4
Смесь соединения 44A (10,3 г, 24,4 ммоль) в ТГФ/MeOH/HO (50 мл, 2:2:1) и LiOH·HO (2,05 г, 48,9 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовывали 1 н. HCl, экстрагировали CHCl (100 мл ×2). Органический раствор сушили (NaSO) и концентрировали с получением соединения 44B (9,4 г, 76%).
Стадия 3
Смесь соединения 39A (0,95 г, 3,23 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и 4 н. HCl в 1,4-диоксане (4,03 мл, 16,14 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток HCl и растворители удаляли в вакууме с получением 0,74 г соединения 39B·HCl (0,74 г, 99%).
Стадия 4
Смесь соединения 44B (2,0 г, 4,91 ммоль) в дихлорметане (20 мл), соединения 39B·HCl (1,13 г, 4,91 ммоль), основания Хунига (1,59 г, 12,27 ммоль) и HATU (2,80 г, 7,36 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывали смесью дихлорметан (100 мл)/вода (40 мл) и очищали методом флэш-хроматографии (120 г силикагеля), элюируя смесью 20-30% EtOAc/гексаны, с получением соединения 44C (1,6 г, 51%).
Стадия 5
(R)-4-((7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота
Смесь соединения 44C (1,4 г, 2,40 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и TFA (2,73 г, 23,99 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Избыток TFA и растворитель удаляли с получением коричневого смолистого вещества. Смолистое вещество нейтрализовали 2 н. NaOH и очищали методом колоночной флэш-хроматографии (40 г силикагеля), элюируя смесью 40-60% EtOAc/гексаны, с получением соединения 44 (1,15 г, 86%). МС (M+H)=528.
Соединение 44H, показанное ниже, получали аналогичным способом.
1
H-ЯМР (ДМСО, 500 МГц) δ 7,84 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,74-7,72 (м, 2H), 7,61 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,60-7,57 (м, 2H), 7,36 (дд, 1H, J=1,5 Гц, J=8 Гц), 7,10-7,05 (м, 2H), 7,02-6,99 (м, 2H), 6,95-6,88 (м, 1H), 3,88-3,74 (м, 2H), 3,63-3,5 (м, 2H), 3,46 (кв., 2H, J=6,5 Гц, J=12,5 Гц), 3,38-3,05 (м, 4H), 2,29 (т, 2H, J=7 Гц), 1,86 (т, 2H, J=6,5 Гц).
Следующие соединения получали таким же способом, как способ, описанный в примере 44:
№
Структура
Название
M+H
44D
<img file="00000534.tif" he="23" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-4-((7-((1-(4-фторфенил)этил)-карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота
473
44E
<img file="00000535.tif" he="25" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-4-((7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота
499
44F
<img file="00000536.tif" he="23" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-((3-фенил-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота
496
44G
<img file="00000537.tif" he="24" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-4-((7-((1-(4-цианофенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота
480
44H
<img file="00000538.tif" he="26" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-((7-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота
514
44i
<img file="00000539.tif" he="25" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-4-((3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота
481
44J
<img file="00000540.tif" he="25" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-((7-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота
513
44K
<img file="00000541.tif" he="24" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-((7-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота
529
44L
<img file="00000542.tif" he="24" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-((7-(4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота
530
44M
<img file="00000543.tif" he="29" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-4-((3-фенил-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)амино)бутановая кислота
481
44N
<img file="00000544.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-4-((7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-амино)бутановая кислота
510
Следующие соединения получали в соответствии с методиками, аналогичными методикам, приведенным в примерах выше.
№
Структура
Название
M+H
100
<img file="00000545.tif" he="21" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[(4-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
492
101
<img file="00000546.tif" he="21" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[(3-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
492
102
<img file="00000547.tif" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
526
103
<img file="00000548.tif" he="22" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
484
104
<img file="00000549.tif" he="19" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[(4-цианофенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
483
105
<img file="00000550.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
512
106
<img file="00000551.tif" he="20" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[(3-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
498
107
<img file="00000552.tif" he="20" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[[4-(трифторметокси)фенил]метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
542
108
<img file="00000553.tif" he="20" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[(3,5-дихлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
526
109
<img file="00000554.tif" he="21" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[(4-фторфенил)метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
476
110
<img file="00000555.tif" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
490
111
<img file="00000556.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
490
112
<img file="00000557.tif" he="21" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[[4-(трифторметил)фенил]метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
526
113
<img file="00000558.tif" he="26" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[4-[2,3-дигидро-3-(2-метоксиэтил)-2-оксо-1H-бензимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
608
114
<img file="00000559.tif" he="24" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[4-[(E)-(метоксиимино)-2-пиридинилметил]-1-пиперидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
552
115
<img file="00000560.tif" he="26" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-фенил-7-[[4-[2-(2-пиридинил)-1H-бензимидазол-1-ил]-1-пиперидинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
612
116
<img file="00000561.tif" he="19" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
492
117
<img file="00000562.tif" he="26" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[4-(2,3-дигидро-2-оксо-1H-бензимидазол-1-ил)-1-пиперидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
550
118
<img file="00000563.tif" he="23" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[1,2-дигидро-1-(метилсульфонил)спиро-[3H-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
599
119
<img file="00000564.tif" he="24" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(1,2-дигидро-1-метил-2-оксоспиро[3H-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
549
120
<img file="00000565.tif" he="24" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-фенил-7-(спиро[бензофуран-3(2H),4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)-2-хиноксалинпентановая кислота
522
121
<img file="00000566.tif" he="24" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(2,3-дигидроспиро-[1H-инден-1,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
520
122
<img file="00000567.tif" he="24" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(1,2-дигидро-1-метилспиро[3H-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
535
123
<img file="00000568.tif" he="24" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(1-ацетил-1,2-дигидроспиро[3H-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
563
124
<img file="00000569.tif" he="24" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(4-циано-4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
519
125
<img file="00000570.tif" he="25" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-8-ил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
564
126
<img file="00000571.tif" he="25" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[(4-оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро-[4.5]дец-8-ил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
582
127
<img file="00000572.tif" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
510
128
<img file="00000573.tif" he="24" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(4-циано-4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
537
129
<img file="00000574.tif" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(фенилметил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
458
130
<img file="00000575.tif" he="22" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
506
131
<img file="00000576.tif" he="22" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(S)-(4-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
506
132
<img file="00000577.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[1(R)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
472
133
<img file="00000578.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(1(S)-фенилэтил)-амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
472
134
<img file="00000579.tif" he="29" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
562
135
<img file="00000580.tif" he="21" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[4-(4-хлорфенил)-1-пиперидинил]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
546
136
<img file="00000581.tif" he="21" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-1(2H)-пиридинил]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
544
137
<img file="00000582.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[2,2,2-трифтор-1(R)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
526
138
<img file="00000583.tif" he="21" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[2,2,2-трифтор-1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
544
139
<img file="00000584.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[(1R)-2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
544
140
<img file="00000585.tif" he="20" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-фенил-7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
480
141
<img file="00000586.tif" he="20" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-фенил-7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
480
142
<img file="00000587.tif" he="21" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-фенил-7-[(3(S)-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
494
143
<img file="00000588.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-фенил-7-[(3(R)-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
494
144
<img file="00000589.tif" he="20" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-карбамоил-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
350
145
<img file="00000590.tif" he="18" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(1H-имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
484
146
<img file="00000591.tif" he="19" wi="54" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(S)-(2-пиридинил)этил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
523
147
<img file="00000592.tif" he="20" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(R)-(2-пиридинил)этил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
523
148
<img file="00000593.tif" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
562
149
<img file="00000594.tif" he="21" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-4-(трифторметил)фенил]-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
576
150
<img file="00000595.tif" he="23" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]-карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
534
151
<img file="00000596.tif" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[(3-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
542
152
<img file="00000597.tif" he="19" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(3(R)-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
548
153
<img file="00000598.tif" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(3(S)-фенил-1-пирролидинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
548
154
<img file="00000599.tif" he="20" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
534
155
<img file="00000600.tif" he="20" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[4-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
542
156
<img file="00000601.tif" he="21" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[[4-трифторметокси)фенил]метил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
592
157
<img file="00000602.tif" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[(4-цианофенил)метил]амино]карбонил]-3-[4-(трифторметил)фенил]-2-хиноксалинпентановая кислота
533
158
<img file="00000603.tif" he="21" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
590
159
<img file="00000604.tif" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-[2-[3-(4-хлорфенил)-7-[[[(3-хлорфенил)метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
570
160
<img file="00000605.tif" he="18" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[(3-фторфенил)метил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
506
161
<img file="00000606.tif" he="19" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-фторфенил)метил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
506
162
<img file="00000607.tif" he="19" wi="57" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-альфа-метил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
542
163
<img file="00000608.tif" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-альфа-метил-7-[[(2,2,2-трифтор-1(S)-фенилэтил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
556
164
<img file="00000609.tif" he="19" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[(4-цианофенил)метил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
513
165
<img file="00000610.tif" he="18" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-альфа-метил-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
514
166
<img file="00000611.tif" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
520
167
<img file="00000612.tif" he="19" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
520
168
<img file="00000613.tif" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
514
169
<img file="00000614.tif" he="21" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-альфа-метил-7-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
543
170*
<img file="00000615.tif" he="20" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(3(R)-метил-3-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
508
171*
<img file="00000616.tif" he="20" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[(3(S)-метил-3-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
508
172
<img file="00000617.tif" he="19" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-фенил-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
466
173
<img file="00000618.tif" he="22" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
484
174
<img file="00000619.tif" he="19" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[3-(4-цианофенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
491
175
<img file="00000620.tif" he="19" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[3-(3-цианофенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
491
176
<img file="00000621.tif" he="21" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[(3-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
528
177
<img file="00000622.tif" he="19" wi="52" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-(4-морфолинилкарбонил)-2-хиноксалинпентановая кислота
454
178
<img file="00000623.tif" he="19" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(3-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
506
179
<img file="00000624.tif" he="19" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(3-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
506
180
<img file="00000625.tif" he="21" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(3-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
522
181
<img file="00000626.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(3-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
522
182
<img file="00000627.tif" he="20" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(3-пиридинил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
489
183
<img file="00000628.tif" he="19" wi="56" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(S)-(3-пиридинил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
489
184
<img file="00000629.tif" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
532
185
<img file="00000630.tif" he="20" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
532
186
<img file="00000631.tif" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
548
187
<img file="00000632.tif" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
548
188
<img file="00000633.tif" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[[1(R)-(4-фтор-фенил)этил]метиламино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
520
189
<img file="00000634.tif" he="20" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
547
190
<img file="00000635.tif" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[4-(2-фторфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
547
191
<img file="00000636.tif" he="20" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-хлорфенил)-7-[[4-(4-хлорфенил)-1-пиперазинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
563
192
<img file="00000637.tif" he="21" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[[[(3-фторфенил)метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
538
193
<img file="00000638.tif" he="22" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[[[(4-фторфенил)метил]амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
538
194
<img file="00000639.tif" he="22" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[7-[[[(4-цианофенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
545
195
<img file="00000640.tif" he="22" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
552
196
<img file="00000641.tif" he="22" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
552
197
<img file="00000642.tif" he="28" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-фтор-фенил)-7-[[(3-гидрокси-1(S)-фенилпропил)амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
564
198
<img file="00000643.tif" he="19" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
574
199
<img file="00000644.tif" he="19" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
575
200
<img file="00000645.tif" he="20" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
546
201
<img file="00000646.tif" he="19" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(3-фторфенил)-7-[[[(4-фторфенил)метил]метиламино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
552
202
<img file="00000647.tif" he="21" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[2-[3-(4-фторфенил)-7-[[метил(фенилметил)амино]карбонил]-2-хиноксалинил]этил]бензолуксусная кислота
534
203
<img file="00000648.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[(3-фторфенил)метил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
490
204
<img file="00000649.tif" he="20" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[(4-фторфенил)-метил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
490
205
<img file="00000650.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-альфа-метил-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
526
206
<img file="00000651.tif" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-альфа-метил-7-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
527
207
<img file="00000652.tif" he="19" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[(4-цианофенил)метил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
497
208
<img file="00000653.tif" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-альфа-метил-7-[(3-фенил-1-азетидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
498
209
<img file="00000654.tif" he="20" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
504
210
<img file="00000655.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
504
211
<img file="00000656.tif" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[(3-фторфенил)метил]метиламино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
504
212
<img file="00000657.tif" he="22" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-альфа-метил-7-[[метил(фенилметил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
486
213
<img file="00000658.tif" he="28" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(3-гидрокси-1(S)-фенилпропил)амино]карбонил]-альфа-метил-2-хиноксалинпентановая кислота
516
214
<img file="00000659.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-3-(4-метоксифенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
502
215
<img file="00000660.tif" he="21" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-цианофенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
497
216
<img file="00000661.tif" he="28" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-[4-(1-метилэтокси)фенил]-7-[(4-фенил-1-пиперидинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
552
217
<img file="00000662.tif" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
498
218
<img file="00000663.tif" he="22" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(1,2<sub>f</sub>3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
498
219
<img file="00000664.tif" he="22" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
516
220
<img file="00000665.tif" he="21" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]карбонил)-2-хиноксалинпентановая кислота
516
221
<img file="00000666.tif" he="20" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
532
222
<img file="00000667.tif" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1(S)-нафталинил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
532
223
<img file="00000668.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1(R)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
502
224
<img file="00000669.tif" he="19" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1(S)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
502
225
<img file="00000670.tif" he="19" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1(R)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
518
226
<img file="00000671.tif" he="19" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1(S)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
518
227
<img file="00000672.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(S)-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
560
228
<img file="00000673.tif" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил]амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
560
229
<img file="00000674.tif" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-1(R)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
484
230
<img file="00000675.tif" he="20" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(2,3-дигидро-1H-инден-1(S)-ил)амино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
484
231
<img file="00000676.tif" he="22" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[(4-фенил-1-пиперазинил)карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
513
232
<img file="00000677.tif" he="19" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
транс-2-[2-[7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинил]этил]циклопропанкарбоновая кислота
500
233
<img file="00000678.tif" he="19" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
транс-2-[2-[7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинил]этил]циклопропанкарбоновая кислота
500
234
<img file="00000679.tif" he="19" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
472
235
<img file="00000680.tif" he="20" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
472
236
<img file="00000681.tif" he="20" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
486
237
<img file="00000682.tif" he="20" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
486
238
<img file="00000683.tif" he="19" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
502
239
<img file="00000684.tif" he="19" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(S)-(4-хлорфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
502
240
<img file="00000685.tif" he="19" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[1(R)-(4-фторфенил)этил]метиламино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
504
241
<img file="00000686.tif" he="19" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[[1(S)-(4-фторфенил)этил]метиламино]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
504
242
<img file="00000687.tif" he="21" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(R)-(4-хлорфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
520
243
<img file="00000688.tif" he="21" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[[1(S)-(4-хлорфенил)этил]метиламино]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
520
244
<img file="00000689.tif" he="20" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-(4-фторфенил)-7-[[4-(2-пиримидинил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
514
245
<img file="00000690.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-фенил-7-[[4-(2-пиримидинил)-1-пиперидинил]карбонил]-2-хиноксалинпентановая кислота
496
246
<img file="00000691.tif" he="19" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[3-(4-цианофенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
509
247
<img file="00000692.tif" he="19" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[3-(1H-бензимидазол-2-ил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
506
248
<img file="00000693.tif" he="20" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[3-(2-бензоксазолил)-1-азетидинил]карбонил]-3-(4-фторфенил)-2-хиноксалинпентановая кислота
525
249
<img file="00000694.tif" he="22" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[3-(3,4-дифторфенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
502
250
<img file="00000695.tif" he="19" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[3-(4-фторфенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
484
251
<img file="00000696.tif" he="23" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[3-(3-фторфенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
484
252
<img file="00000697.tif" he="18" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[3-(4-хлорфенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
500
253
<img file="00000698.tif" he="22" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[3-(3-хлорфенил)-1-азетидинил]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
500
254
<img file="00000699.tif" he="19" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
498
255
<img file="00000700.tif" he="19" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
7-[[(6-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1(R)-нафталинил)амино]карбонил]-3-фенил-2-хиноксалинпентановая кислота
514
256
<img file="00000701.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
480
257
<img file="00000702.tif" he="23" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-цианофенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
513
258
<img file="00000703.tif" he="26" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
512
259
<img file="00000704.tif" he="26" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)фенил)уксусная кислота
563
260
<img file="00000705.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2,2-дифтор-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
552
261
<img file="00000706.tif" he="25" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1S,2S)-2-(2-(7-(((R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота
528
262
<img file="00000707.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1S,2S)-2-(2-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота
510
263
<img file="00000708.tif" he="26" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2R)-2-(2-(7-(((R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота
528
264
<img file="00000709.tif" he="26" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(2-(7-(((R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота
528
265
<img file="00000710.tif" he="23" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-пентановая кислота
527
266
<img file="00000711.tif" he="28" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
495
267
<img file="00000712.tif" he="23" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-спиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
583,3
268
<img file="00000713.tif" he="29" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[b]азепин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543,3
269
<img file="00000714.tif" he="23" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота
574,4
270
<img file="00000715.tif" he="23" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота
574,4
271
<img file="00000716.tif" he="20" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота
566,3
272
<img file="00000717.tif" he="22" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота
589,4
273
<img file="00000718.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-(3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота
578,4
274
<img file="00000719.tif" he="22" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-2-(3-(3-(3-(4-фторфенил)-7-(3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота
574,4
275
<img file="00000720.tif" he="21" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(3-(7-((4-фторбензил)(метил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пропил)фенил)уксусная кислота
566,4
276
<img file="00000721.tif" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-метил-5-(3-фенил-7-({(R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
494,4
277
<img file="00000722.tif" he="28" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-метил-5-(3-фенил-7-(((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
494,4
278
<img file="00000723.tif" he="35" wi="59" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
486,4
279
<img file="00000724.tif" he="34" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-(((S)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
486,4
280
<img file="00000725.tif" he="24" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-метил-5-(3-фенил-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
509,4
281
<img file="00000726.tif" he="29" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-(3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
498,4
282
<img file="00000727.tif" he="23" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-метил-5-(3-фенил-7-((S)-3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
494,4
283
<img file="00000728.tif" he="37" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((4-фторбензил)(метил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
486,4
284
<img file="00000729.tif" he="30" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{(6-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
513
285
<img file="00000730.tif" he="30" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1R,5S)-1-(п-толил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
540,4
286
<img file="00000731.tif" he="32" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-3-метил-5-(3-фенил-7-(((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
494,4
287
<img file="00000732.tif" he="38" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
486,3
288
<img file="00000733.tif" he="38" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(((S)4-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
486,3
289
<img file="00000734.tif" he="25" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-3-метил-5-(3-фенил-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
509,4
290
<img file="00000735.tif" he="22" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
498,4
291
<img file="00000736.tif" he="23" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-3-метил-5-(3-фенил-7-((S)-3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
494,4
292
<img file="00000737.tif" he="38" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((4-фторбензил)(метил)карбамоил)-3-фенил-хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
486,3
293
<img file="00000738.tif" he="32" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-3-метил-5-(3-фенил-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
494,4
294
<img file="00000739.tif" he="26" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-((2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
496,4
295
<img file="00000740.tif" he="28" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-((2,2-диметилхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
510,4
296
<img file="00000741.tif" he="24" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-((4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
508,4
297
<img file="00000742.tif" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(3,4-дигидро-2H-спиро[нафталине-1,3'-пирролидин]-1'-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
520,4
298
<img file="00000743.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-спиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
549,4
299
<img file="00000744.tif" he="24" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-спиро[изохинолин-1,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
549,4
300
<img file="00000745.tif" he="26" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(1-оксо-2,4-дигидро-1H-спиро[изохинолин-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
549,4
301
<img file="00000746.tif" he="25" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-фенил-7-(тиохроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
498,3
302
<img file="00000747.tif" he="22" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-бензилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
509,4
303
<img file="00000748.tif" he="23" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
521,4
304
<img file="00000749.tif" he="24" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
564,3
305
<img file="00000750.tif" he="23" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-(4-(2-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
563,3
306
<img file="00000751.tif" he="23" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
502,3
307
<img file="00000752.tif" he="23" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(изоиндлин-2-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
452,3
308
<img file="00000753.tif" he="23" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
529,3
309
<img file="00000754.tif" he="21" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
563,4
310
<img file="00000755.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((7-фторхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500,3
311
<img file="00000756.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-((6-(бензилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
620,6
312
<img file="00000757.tif" he="23" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
544,5
313
<img file="00000758.tif" he="26" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
520,4
314
<img file="00000759.tif" he="25" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6-фтор-2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
520,4
315
<img file="00000760.tif" he="25" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543,3
316
<img file="00000761.tif" he="22" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
583,5
317
<img file="00000762.tif" he="24" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((1-(4-(трифторметокси)фенил)циклопропил)метил)-карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
598,5
318
<img file="00000763.tif" he="24" wi="58" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((1-фторфенил)циклопропил)метил)карбамоил)-хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
532,5
319
<img file="00000764.tif" he="24" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((3-оксоизоиндолин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
515,4
320
<img file="00000765.tif" he="27" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1,1-диоксидотиохроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
564,4
321
<img file="00000766.tif" he="30" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(изохинолин-4-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
539,5
322
<img file="00000767.tif" he="24" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(хинолин-5-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
539,5
323
<img file="00000768.tif" he="22" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(3-(бензилокси)азетидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
530,5
324
<img file="00000769.tif" he="23" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(3-(1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
490,4
325
<img file="00000770.tif" he="24" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(3-(1H-имидазол-1-ил)азетидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
490,4
326
<img file="00000771.tif" he="21" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
569,5
327
<img file="00000772.tif" he="24" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(3-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)азетидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
491,4
328
<img file="00000773.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-фтор-3-фенилазетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
518,4
329
<img file="00000774.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(пиридин-2-илокси)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
517,5
330
<img file="00000775.tif" he="31" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(3-(диметиламино)фенил)-7- ((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
523,4
331
<img file="00000776.tif" he="29" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3-дигидробензо[b]тиофен-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
518,2
332
<img file="00000777.tif" he="22" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-цианохроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
54,2
333
<img file="00000778.tif" he="22" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-цианохроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
541,2
334
<img file="00000779.tif" he="24" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((7-хлорхроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
550,2
335
<img file="00000780.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((7-хлорхроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
550,2
336
<img file="00000781.tif" he="29" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(метил(3-оксоизоиндолин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
529,2
337
<img file="00000782.tif" he="22" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-([1,4'-бипиперидин]-1'-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
535,3
338
<img file="00000783.tif" he="27" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(1H-индол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
567,3
339
<img file="00000784.tif" he="22" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
521,3
340
<img file="00000785.tif" he="24" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-oxa-8-азаспиро[4,5]декан-8-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
508,3
341
<img file="00000786.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
519,3
342
<img file="00000787.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
518,3
343
<img file="00000788.tif" he="29" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2H-спиро[бензофуран-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
556,3
344
<img file="00000789.tif" he="29" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-оксо-3,4'-дигидроспиро[бензо[e][1,3]оксазин-2,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
585,3
345
<img file="00000790.tif" he="31" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1R,5S,9R)-9-фенил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-3-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
568,3
346
<img file="00000791.tif" he="22" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
532,3
347
<img file="00000792.tif" he="28" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-циклопропил-4,5,6,7-тетрагидрооксазоло[4,5-c]пиридин-5-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
531,2
348
<img file="00000793.tif" he="21" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(1H-индазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
568,3
349
<img file="00000794.tif" he="23" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-метил-3-оксо-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
535,3
350
<img file="00000795.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
509,3
351
<img file="00000796.tif" he="23" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
513,3
352
<img file="00000797.tif" he="33" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
513,3
353
<img file="00000798.tif" he="29" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(1-оксо-2,3-дигидро-1H-спиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
567,3
354
<img file="00000799.tif" he="34" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-((5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
499,3
355
<img file="00000800.tif" he="34" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(тиохроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
516,3
356
<img file="00000801.tif" he="31" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
568,3
357
<img file="00000802.tif" he="24" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
514,3
358
<img file="00000803.tif" he="24" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
539,3
359
<img file="00000804.tif" he="24" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-{4-(2-цианофенил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
538,3
360
<img file="00000805.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
515,3
361
<img file="00000806.tif" he="24" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
542,3
362
<img file="00000807.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
540,3
363
<img file="00000808.tif" he="27" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(2-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
581,3
364
<img file="00000809.tif" he="23" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
547,3
365
<img file="00000810.tif" he="24" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(o-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
527,3
366
<img file="00000811.tif" he="28" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(м-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
527,3
367
<img file="00000812.tif" he="23" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543,3
368
<img file="00000813.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(3-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
528,3
369
<img file="00000814.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(п-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
527,3
370
<img file="00000815.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-8-(3-(4-карбоксибутил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксамидо)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-1-ий 2,2,2-трифторуксусная кислота
481
371
<img file="00000816.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-8-(3-(4-карбоксибутил)-2-фенилхиноксалин-6-карбоксамидо)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-1-ий 2,2,2-трифторуксусная кислота
481
372
<img file="00000817.tif" he="23" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(3-(4-метоксифенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
514
373
<img file="00000818.tif" he="27" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(3-(3-метоксифенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
514
374
<img file="00000819.tif" he="23" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(3,4-дифторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
524
375
<img file="00000820.tif" he="24" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(3,4-дифторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
524
376
<img file="00000821.tif" he="24" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)пропил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
522
377
<img file="00000822.tif" he="25" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)пропил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
522
378
<img file="00000823.tif" he="26" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-(метил-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
494
379
<img file="00000824.tif" he="26" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)(метил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
512
380
<img file="00000825.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)(метил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
528
381
<img file="00000826.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
518
382
<img file="00000827.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
518
383
<img file="00000828.tif" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534
384
<img file="00000829.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534
385
<img file="00000830.tif" he="26" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
498
386
<img file="00000831.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
514
387
<img file="00000832.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
514
388
<img file="00000833.tif" he="25" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
480
389
<img file="00000834.tif" he="22" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(3-(4-метоксифенил)азетидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
496
390
<img file="00000835.tif" he="30" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(3-(3-метоксифенил)азетидин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
496
391
<img file="00000836.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
536
392
<img file="00000837.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((S)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
536
393
<img file="00000838.tif" he="42" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-((4-метилбензил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
514
394
<img file="00000839.tif" he="42" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
514
395
<img file="00000840.tif" he="42" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
568
396
<img file="00000841.tif" he="42" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентан-карбоновая кислота
544
397
<img file="00000842.tif" he="41" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
544
398
<img file="00000843.tif" he="41" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3,4-дифторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
562
399
<img file="00000844.tif" he="25" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)-2-метилпропил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534
400
<img file="00000845.tif" he="39" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-цианофенил)-азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
551
401
<img file="00000846.tif" he="38" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
603
402
<img file="00000847.tif" he="26" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)-2-метилпропил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534
403
<img file="00000848.tif" he="23" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-цианофенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
513
404
<img file="00000849.tif" he="42" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((S)-1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
514
405
<img file="00000850.tif" he="42" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((S)-2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
568
406
<img file="00000851.tif" he="42" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((S)-1-(4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
603
407
<img file="00000852.tif" he="41" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-((3-(4-хлорфенил)-7-(((S)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)метил)циклопентанкарбоновая кислота
532
408
<img file="00000853.tif" he="26" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
520
409
<img file="00000854.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
520
410
<img file="00000855.tif" he="35" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(3-цианофенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
497
411
<img file="00000856.tif" he="30" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(3,4-дифторфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
508
412
<img file="00000857.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(3,5-дифторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
524
413
<img file="00000858.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(3,5-дифторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
524
414
<img file="00000859.tif" he="23" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
546
415
<img file="00000860.tif" he="22" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-хлорфенил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
562
416
<img file="00000861.tif" he="23" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(2,4-дихлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
540
417
<img file="00000862.tif" he="27" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(2-хлор-4-трифторметил)фенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
574
418
<img file="00000863.tif" he="29" wi="60" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пропановая кислота
478
419
<img file="00000864.tif" he="29" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3-фторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
518
420
<img file="00000865.tif" he="29" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3,4-дифторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
536
421
<img file="00000866.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-цианофенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
525
422
<img file="00000867.tif" he="39" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-3-((7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)метил)циклобутанкарбоновая кислота
484
423
<img file="00000868.tif" he="30" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-метил-5-(7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
577
424
<img file="00000869.tif" he="30" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
3-метил-5-(7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-(4-(трифторметил)фенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
577
425
<img file="00000870.tif" he="29" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3-хлорфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534
426
<img file="00000871.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-хлорфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534
427
<img file="00000872.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(((R)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
520
428
<img file="00000873.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(((S)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
520
429
<img file="00000874.tif" he="26" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
520
430
<img file="00000875.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
504
431
<img file="00000876.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
512
432
<img file="00000877.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
504
433
<img file="00000878.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
512
434
<img file="00000879.tif" he="26" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
507
435
<img file="00000880.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
507
436
<img file="00000881.tif" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
559
437
<img file="00000882.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
504
438
<img file="00000883.tif" he="23" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
504
439
<img file="00000884.tif" he="25" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
512
440
<img file="00000885.tif" he="25" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
512
441
<img file="00000886.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
520
442
<img file="00000887.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-3-метилпентановая кислота
520
443
<img file="00000888.tif" he="23" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(бензилкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота
494
444
<img file="00000889.tif" he="21" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,2-дифтор-5-(7-((4-метилбензил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
490
445
<img file="00000890.tif" he="28" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота
610
446
<img file="00000891.tif" he="27" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-(7-((4-хлорбензил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота
589
447
<img file="00000892.tif" he="29" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-((4-фторбензил)(метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота
586
448
<img file="00000893.tif" he="31" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-(7-(бензил(метил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота
568
449
<img file="00000894.tif" he="29" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота
586
450
<img file="00000895.tif" he="29" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота
586
451
<img file="00000896.tif" he="28" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-((4-цианобензил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота
579
452
<img file="00000897.tif" he="32" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(3-(2-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(3,4-дифторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)этил)-5-фторфенил)уксусная кислота
616
453
<img file="00000898.tif" he="26" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-метил-5-(3-фенил-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
494
454
<img file="00000899.tif" he="26" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
512
455
<img file="00000900.tif" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(((R)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
546
456
<img file="00000901.tif" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(((R)-5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
532
457
<img file="00000902.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(((R)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
516
458
<img file="00000903.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(((R)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
528
459
<img file="00000904.tif" he="25" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(((R)-6-фтор-1,2,3<sub>)</sub>4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
512
460
<img file="00000905.tif" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(((R)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
502
461
<img file="00000906.tif" he="23" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
486
462
<img file="00000907.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-метил-5-(3-фенил-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
509
463
<img file="00000908.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-метил-5-(3-фенил-7-(((1R,2S)-2-фенилциклопропил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
480
464
<img file="00000909.tif" he="23" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота
524
465
<img file="00000910.tif" he="40" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2,2-дифтор-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
552
466
<img file="00000911.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2,2-дифтор-5-(3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
516
467
<img file="00000912.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота
550
468
<img file="00000913.tif" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2,2-дифтор-5-(7-((5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
520
469
<img file="00000914.tif" he="34" wi="62" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2,2-дифтор-5-(3-фенил-7-((2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
562
470
<img file="00000915.tif" he="22" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,2-дифтор-5-(3-фенил-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
531
471
<img file="00000916.tif" he="23" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
491
472
<img file="00000917.tif" he="23" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
491
473
<img file="00000918.tif" he="21" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
473
474
<img file="00000919.tif" he="23" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((1-(5-фторпиридин-2-ил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
473
475
<img file="00000920.tif" he="27" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота
568
476
<img file="00000921.tif" he="25" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2,2-дифтор-5-(7-((5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
538
477
<img file="00000922.tif" he="25" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
512
478
<img file="00000923.tif" he="25" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
512
479
<img file="00000924.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
504
480
<img file="00000925.tif" he="26" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2,2-дифтор-5-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534
481
<img file="00000926.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
504
482
<img file="00000927.tif" he="27" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
512
483
<img file="00000928.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
512
484
<img file="00000929.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
504
485
<img file="00000930.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((S)-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
504
486
<img file="00000931.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534
487
<img file="00000932.tif" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
526
488
<img file="00000933.tif" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
561
489
<img file="00000934.tif" he="24" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
545
490
<img file="00000935.tif" he="23" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
561
491
<img file="00000936.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500
492
<img file="00000937.tif" he="27" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500
493
<img file="00000938.tif" he="27" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлоренил)-7-((1-(нафталин-1-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
539
494
<img file="00000939.tif" he="27" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлоренил)-7-((1-(нафталин-1-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
539
495
<img file="00000940.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлоренил)-7-((1-(нафталин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
539
496
<img file="00000941.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(нафталин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
539
497
<img file="00000942.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
545
498
<img file="00000943.tif" he="24" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543
499
<img file="00000944.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
527
500
<img file="00000945.tif" he="26" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
(1R,2R)-2-(2-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота
510
501
<img file="00000946.tif" he="26" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-(2-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)этил)циклопропанкарбоновая кислота
510
502
<img file="00000947.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-((3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-8-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
549
503
<img file="00000948.tif" he="26" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-фенил-7-((5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
481
504
<img file="00000949.tif" he="24" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-фенил-7-((5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
481
505
<img file="00000950.tif" he="23" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-((5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
481
506
<img file="00000951.tif" he="23" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(хроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
516
507
<img file="00000952.tif" he="24" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(хроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
516,3
508
<img file="00000953.tif" he="30" wi="63" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(((1S,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500
509
<img file="00000954.tif" he="33" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(((1R,2S)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500
510
<img file="00000955.tif" he="29" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(((1R,2R)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500
511
<img file="00000956.tif" he="29" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(((1S,2S)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500
512
<img file="00000957.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
482
513
<img file="00000958.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
482
514
<img file="00000959.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543
515
<img file="00000960.tif" he="24" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
527
516
<img file="00000961.tif" he="23" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(4-(4-фторфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
527
517
<img file="00000962.tif" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(((R)-1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
520
518
<img file="00000963.tif" he="25" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(((R)-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
530
519
<img file="00000964.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(((R)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
546
520
<img file="00000965.tif" he="24" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((R)-хроман-4-илкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
514
521
<img file="00000966.tif" he="25" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(((R)-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
513
522
<img file="00000967.tif" he="22" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(((R)-5-хлор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
532
523
<img file="00000968.tif" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(((R)-5-фтор-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
516
524
<img file="00000969.tif" he="25" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)-2-метилпентановая кислота
527
525
<img file="00000970.tif" he="25" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-фторфенил)-7-(((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
464
526
<img file="00000971.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(6-метил-3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
494
527
<img file="00000972.tif" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((1-(4-хлорфенил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота
542
528
<img file="00000973.tif" he="27" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-((2,2,2-трифтор-1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
580
529
<img file="00000974.tif" he="23" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,2-дифтор-5-(7-((4-фторбензил)(метил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
526
530
<img file="00000975.tif" he="23" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
549
531
<img file="00000976.tif" he="23" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-(4-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
548
532
<img file="00000977.tif" he="25" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-фторхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534
533
<img file="00000978.tif" he="40" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6,7-дифторхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
552
534
<img file="00000979.tif" he="35" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6-фторхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534
535
<img file="00000980.tif" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(нафталин-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
522
536
<img file="00000981.tif" he="26" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-фторфенил)-7-((1-(нафталин-1-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
522
537
<img file="00000982.tif" he="26" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((6-фторхроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
518
538
<img file="00000983.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((6,7-дифторхроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
536
539
<img file="00000984.tif" he="25" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
577
540
<img file="00000985.tif" he="25" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-(4-(4-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
561
541
<img file="00000986.tif" he="25" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
577
547
<img file="00000988.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота
536
548
<img file="00000989.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)-2,2-дифторпентановая кислота
536
549
<img file="00000990.tif" he="23" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(2-метил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
509
550
<img file="00000991.tif" he="25" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-(4-(4-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543
551
<img file="00000992.tif" he="25" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-(4-(4-хлорфенил)-2-метилпиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543
552
<img file="00000993.tif" he="23" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
531,3
553
<img file="00000994.tif" he="23" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543,3
554
<img file="00000995.tif" he="23" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-{пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
530,3
555
<img file="00000996.tif" he="28" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-бензилпиперазин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543,3
556
<img file="00000997.tif" he="24" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
542,3
557
<img file="00000998.tif" he="23" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(6-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
518,2
558
<img file="00000999.tif" he="24" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(5-фтор-1,1-диметилизоиндлин-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
532,3
559
<img file="00001000.tif" he="22" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
532,3
560
<img file="00001001.tif" he="23" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
532,3
561
<img file="00001002.tif" he="31" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-тетрагидробензо[b]оксепин)-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
530,3
562
<img file="00001003.tif" he="27" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
502,2
563
<img file="00001004.tif" he="27" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
502,2
564
<img file="00001005.tif" he="30" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2,2-диметилхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
544,3
565
<img file="00001006.tif" he="24" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3,4-дигидро-2H-спиро[нафталин-1,3'-пирролидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
554,3
566
<img file="00001007.tif" he="34" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2-оксоиндолин-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
515,2
567
<img file="00001008.tif" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-спиро[изохинолин-1,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
583,3
568
<img file="00001009.tif" he="27" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1-оксо-2,4-дигидро-1H-спиро[изохинолин-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
583,3
569
<img file="00001010.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(тиохроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
532,3
570
<img file="00001011.tif" he="26" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
528,3
571
<img file="00001012.tif" he="25" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((1-(4-фторнафталин-1-ил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
540
572
<img file="00001013.tif" he="24" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-{(1-(4-фторнафталин-1-ил)этил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
540
573
<img file="00001014.tif" he="24" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
468
574
<img file="00001015.tif" he="23" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
468
575
<img file="00001016.tif" he="30" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-((1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
559
576
<img file="00001017.tif" he="32" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
495
577
<img file="00001018.tif" he="22" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2- ил)пентановая кислота
532,3
578
<img file="00001019.tif" he="22" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
532,3
579
<img file="00001020.tif" he="34" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
530,3
580
<img file="00001021.tif" he="26" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
502,2
581
<img file="00001022.tif" he="26" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,3-дигидробензофуран-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
502,2
582
<img file="00001023.tif" he="30" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2,2-диметилхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
544,3
583
<img file="00001024.tif" he="23" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3,4-дигидро-2H-спиро[нафталин-1,3'-пирролидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
554,3
584
<img file="00001025.tif" he="28" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2-оксоиндолин-3-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
515,2
585
<img file="00001026.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-спиро[изохинолин-1,4'-пиперидин]-1'- илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
583,3
586
<img file="00001027.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1-оксо-2,4-дигидро-1H-спиро[изохинолин-3,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
583,3
587
<img file="00001028.tif" he="24" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(тиохроман-4-илкарбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
532,3
588
<img file="00001029.tif" he="26" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
528,3
589
<img file="00001030.tif" he="26" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-2,2-дифтор-5-(3-(4-фторфенил)-7-((6-метокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
564
590
<img file="00001031.tif" he="39" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-((бензилокси)карбонил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
587,4
591
<img file="00001032.tif" he="33" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-бензил-1,4-диазепан-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
557,3
592
<img file="00001033.tif" he="30" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(фуран-2-карбонил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
547,3
593
<img file="00001034.tif" he="24" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(бензил(метил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
488,2
594
<img file="00001035.tif" he="24" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
530,3
595
<img file="00001036.tif" he="24" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-цианопиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
555,3
596
<img file="00001037.tif" he="25" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
600,2
597
<img file="00001038.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пиразин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
531,3
598
<img file="00001039.tif" he="25" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(октагидропирроло[1,2-a]пиразин-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
493,3
599
<img file="00001040.tif" he="27" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
599,3
600
<img file="00001041.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
597,3
601
<img file="00001042.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
536,2
602
<img file="00001043.tif" he="22" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(бензо[d]тиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
586,3
603
<img file="00001044.tif" he="22" wi="61" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500,3
604
<img file="00001045.tif" he="22" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-циано-3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
539,3
605
<img file="00001046.tif" he="29" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(метилсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
539,3
606
<img file="00001047.tif" he="24" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-(4-фторфенил)азетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
518,3
607
<img file="00001048.tif" he="25" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(изоиндлин-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
486,3
608
<img file="00001049.tif" he="26" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
539,3
609
<img file="00001050.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
563,3
610
<img file="00001051.tif" he="21" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-(трифторметил)фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
597,7
611
<img file="00001052.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(бутил(пропил)карбамоил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
492,3
612
<img file="00001053.tif" he="24" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-фторхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534,3
613
<img file="00001054.tif" he="28" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(4-фторфенил)морфолин-4-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
548
614
<img file="00001055.tif" he="28" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(4-фторфенил)морфолин-4-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
548
615
<img file="00001056.tif" he="29" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(4- (трифторметил)фенил)морфолин-4-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
598
616
<img file="00001057.tif" he="29" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(4-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
598
617
<img file="00001058.tif" he="33" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
515,4
618
<img file="00001059.tif" he="33" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((5,6,7,8-тетрагидроизохинолин-8-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
515,4
619
<img file="00001060.tif" he="25" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(o-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543,3
620
<img file="00001061.tif" he="29" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(м-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543,3
621
<img file="00001062.tif" he="25" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
557,4
622
<img file="00001063.tif" he="23" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
559,4
623
<img file="00001064.tif" he="23" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-цианофенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
554,4
624
<img file="00001065.tif" he="26" wi="86" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3,4-дихлофенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
597,3
625
<img file="00001066.tif" he="24" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(метил(пиридин-3-илметил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
489,3
626
<img file="00001067.tif" he="28" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
584,4
627
<img file="00001068.tif" he="26" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
557,4
628
<img file="00001069.tif" he="22" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
557,4
629
<img file="00001070.tif" he="24" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,5-диметил-фенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
557,4
630
<img file="00001071.tif" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-((1S,4S)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
555,4
631
<img file="00001072.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2-цианофенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
554,4
632
<img file="00001073.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
558,4
633
<img file="00001074.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3H-спиро[изобензофуран-1,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
556,4
634
<img file="00001075.tif" he="22" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1-оксо-2-фенил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
597,5
635
<img file="00001076.tif" he="28" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
597,3
636
<img file="00001077.tif" he="24" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
557,4
637
<img file="00001078.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((1-(изохинолин-4-ил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
505
638
<img file="00001079.tif" he="24" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((1-(изохинолин-4-ил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
505
639
<img file="00001080.tif" he="24" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-фенил-7-((1-(хинолин-5-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
505
640
<img file="00001081.tif" he="26" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-фенил-7-((1-(хинолин-5-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
505
641
<img file="00001082.tif" he="25" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((6-фторхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500
642
<img file="00001083.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((6,7-дифторхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
518
643
<img file="00001084.tif" he="24" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((7-фторхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500
644
<img file="00001085.tif" he="24" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(метил(1-фенилэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
502,3
645
<img file="00001086.tif" he="32" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-фенилпиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
528,3
646
<img file="00001087.tif" he="33" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
514,3
647
<img file="00001088.tif" he="32" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(пиридин-2-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
529,3
648
<img file="00001089.tif" he="30" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-фенилазетидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500,3
649
<img file="00001090.tif" he="25" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(фуран-3-ил)этил)(метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
492,3
650
<img file="00001091.tif" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(пиридин-4-ил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2- ил)пентановая кислота
515,3
651
<img file="00001092.tif" he="30" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
532,3
652
<img file="00001093.tif" he="32" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
520,3
653
<img file="00001094.tif" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(пиридин-3-ил)азепан-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543,3
654
<img file="00001095.tif" he="30" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
535,3
655
<img file="00001096.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(метил(1-(4-метилтиазол-2-ил)этил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
523,3
656
<img file="00001097.tif" he="31" wi="79" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(5-фтор-2,3-дигидроспиро[инден-1,2'-пирролидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
558,3
657
<img file="00001098.tif" he="25" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(изоксазол-3-ил)этил)(метил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
493,3
658
<img file="00001099.tif" he="26" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-{3-(4-хлорфенил)-7-(5,6-дигидроспиро[циклопента[c]пиридин-7,2'-пирролидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2- ил)пентановая кислота
541,3
659
<img file="00001100.tif" he="31" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(тиазол-2-ил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
521,2
660
<img file="00001101.tif" he="34" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
534,3
661
<img file="00001102.tif" he="32" wi="66" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-фенилморфолин-4-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
530,3
662
<img file="00001103.tif" he="32" wi="67" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
515,3
663
<img file="00001104.tif" he="24" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-бензо[d]азепин-3-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
528,3
664
<img file="00001105.tif" he="36" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-метилбензил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
557,4
665
<img file="00001106.tif" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(п-толил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543,3
666
<img file="00001107.tif" he="34" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-метил-2-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543,3
667
<img file="00001108.tif" he="33" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-фторбензил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
561,3
668
<img file="00001109.tif" he="32" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-(трифтрметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-7-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
558,3
669
<img file="00001110.tif" he="24" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(5-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
564,3
670
<img file="00001111.tif" he="31" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-((2-метилтиазол-4-ил)метил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
564,3
671
<img file="00001112.tif" he="24" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
533,3
672
<img file="00001113.tif" he="23" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2S,5R)-2,5-диметил-4-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
557,4
673
<img file="00001114.tif" he="23" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-этил-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
519,3
674
<img file="00001115.tif" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-метил-3-фенилпиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
543,3
675
<img file="00001116.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
535,3
676
<img file="00001117.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-хлорпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
564,3
677
<img file="00001118.tif" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1S,4S)-5-(3-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
559,3
678
<img file="00001119.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-циклогексил-3-оксопиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
549,4
679
<img file="00001120.tif" he="25" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
530,3
680
<img file="00001121.tif" he="33" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1S,4S)-5-(4-фторфенил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
559,3
681
<img file="00001122.tif" he="24" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3,6-диметилпиразин-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
559,4
682
<img file="00001123.tif" he="33" wi="74" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
544,3
683
<img file="00001124.tif" he="24" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-метилпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
544,3
684
<img file="00001125.tif" he="25" wi="82" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(3-метилизотиазол-5-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
550,3
685
<img file="00001126.tif" he="22" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
561,4
686
<img file="00001127.tif" he="26" wi="78" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-((1S,4S)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
555,4
687
<img file="00001128.tif" he="28" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
522
688
<img file="00001129.tif" he="26" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((1-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
488
689
<img file="00001130.tif" he="25" wi="80" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(3-гидрокси-3-фенилпирролидин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
530,4
690
<img file="00001131.tif" he="28" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(1-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
526,4
691
<img file="00001132.tif" he="34" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
529,4
692
<img file="00001133.tif" he="44" wi="71" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-(трифторметил)хроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
584,4
693
<img file="00001134.tif" he="24" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((2-(4-фторфенил)пропан-2-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
520,4
694
<img file="00001135.tif" he="26" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-((6,8-дифторхроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
552,4
695
<img file="00001136.tif" he="28" wi="77" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(2-метил-3-оксоспиро[изоиндолин-1,4'-пиперидин]-1'-илкарбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
583,5
701
<img file="00001138.tif" he="24" wi="75" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-(4-(бензо[d]оксазол-2-ил)пиперазин-1-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
570,5
702
<img file="00001139.tif" he="25" wi="83" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-((1R,5S)-3-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
569,5
703
<img file="00001140.tif" he="28" wi="81" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(4-(2,6-диметилпиридин-4-ил)пиперазин-1-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
558,5
704
<img file="00001141.tif" he="25" wi="84" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-((1R,5S)-8-бензил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)-3-(4-хлорфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
569,5
705
<img file="00001142.tif" he="25" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-(4-хлорфенил)-7-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-7-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
490,3
706
<img file="00001143.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
2-гидрокси-5-(3-фенил-7-(((R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
496
707
<img file="00001144.tif" he="28" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(7-((4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
508
708
<img file="00001145.tif" he="34" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((1,1-диоксидотиохроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
548
709
<img file="00001146.tif" he="34" wi="76" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((1,1-диоксидотиохроман-4-ил)карбамоил)-3-(4-фторфенил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
548
710
<img file="00001147.tif" he="31" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
495
711
<img file="00001148.tif" he="31" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
495
712
<img file="00001149.tif" he="31" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((6-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
513
713
<img file="00001150.tif" he="32" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((6-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
513
714
<img file="00001151.tif" he="32" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((1,1-диоксидотиохроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
530
715
<img file="00001152.tif" he="32" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((1,1-диоксидотиохроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
530
716
<img file="00001153.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(6-фтор-3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
498
717
<img file="00001154.tif" he="26" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(6-фтор-3-(4-фторфенил)-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
516
718
<img file="00001155.tif" he="24" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-6-фтор-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
532
719
<img file="00001156.tif" he="27" wi="64" img-content="undefined" img-format="tif" />
5-(3-фенил-7-(3-фенил-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбонил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
518,4
720
<img file="00001157.tif" he="22" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(3-(4-хлорфенил)-7-((7-(трифторметил)хроман-4-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)пентановая кислота
584,5
721
<img file="00001158.tif" he="23" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
(S)-5-(7-((4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
508
722
<img file="00001159.tif" he="25" wi="69" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-((4,4-диметил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
508
723
<img file="00001160.tif" he="24" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-4-(7-((6-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)бутановая кислота
484
724
<img file="00001161.tif" he="24" wi="65" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-4-(3-фенил-7-((1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)карбамоил)хиноксалин-2-ил)бутановая кислота
466
725
<img file="00001162.tif" he="23" wi="68" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-4-(7-((7-фторхроман-4-ил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)бутановая кислота
486
726
<img file="00001163.tif" he="28" wi="70" img-content="undefined" img-format="tif" />
4-(7-(4-(4-фторфенил)пиперазин-1-карбонил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)бутановая кислота
500
727
<img file="00001164.tif" he="22" wi="73" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(6-фтор-7-((1-(4-фторфенил)этил)карбамоил)-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
490
728
<img file="00001165.tif" he="25" wi="72" img-content="undefined" img-format="tif" />
(R)-5-(7-(хроман-4-илкарбамоил)-6-фтор-3-фенилхиноксалин-2-ил)пентановая кислота
500
<sup>*</sup>Левую часть, представляющую собой 3-метил-3-фенилпиперидин, который использовали для синтеза соединений 170 и 171, получали в соответствии с публикацией J. Org. Chem. 2007, 72, 4431.
ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Исследование на радиолигандное связывание
2
2
2
2
2
3
-1

Исследования на радиолигандное связывание проводили при комнатной температуре в буфере 50 мМ Tris-HCl pH 7,4, 1 мМ ЭДТА, содержащем 2 мМ MnCl и 3,0 нМ [H]PGD (New England Nuclear, Boston, MA) (171 кюри·ммоль), в конечном объеме 0,2 мл. Конкурирующие лиганды разбавляли в диметилсульфоксиде (MeSO), содержание которого поддерживалось постоянным, равным 1% (по объему) от конечного объема для инкубирования. Реакцию инициировали путем добавления 8-20 мкг мембранного белка, приготовленного из клеток линии (HEK)-hCRTH почки эмбриона человека. Суммарное и неспецифическое связывание определяли в отсутствие и присутствии 10 мкΜ PGD, соответственно. При этих условиях специфическое связывание (суммарное связывание минус неспецифическое связывание) радиолиганда с рецептором достигало равновесия в течение 50 минут и было стабильным в течение времени до 180 минут. Реакцию проводили обычным способом в течение 60 минут при комнатной температуре и прерывали быстрой фильтрацией через предварительно увлажненный (0,3% полиэтиленимином) 96-луночный фильтровальный планшет FilterMate™ (Wallac), используя харвестер Tomtec (Hamden, CT). После промывания холодным буфером, фильтр сушили в течение 2 минут под воздействием микроволнового излучения, и наносили сцинтилляционное покрытие Meltilex (Wallac) в течение 2 минут. Радиоактивность измеряли с помощью счетчика Betaplate model 1205 (Wallac). В таблицах A и B ниже приводятся типичные соединения изобретения с данными по связыванию, в соответствии с которыми значения Ki обозначаются как "A", "B", "C", "D" или "E". Значения Ki обозначаются как "A" для значений Ki в интервале от 0,1 до 2,0 нМ, "B" для значений Ki в интервале 2,1-20 нМ, "C" для значений Ki в интервале 20,1-200 нМ, "D" для значений Ki в интервале 201-700 нМ, и "E" для значений Ki в интервале 701-2300 нМ. Обозначение "NT" указывает, что приведенное в данных соединение не подвергалось этому анализу на связывание.
Таблица А
№
Ki (нМ)
№
Ki (нМ)
3
B
26Q
C
3T
C
26R
C
3U
C
26S
A
3V
D
26T
B
3W
B
26U
B
3X
B
26V
A
3Y
A
26W
A
3Z
A
26X
C
3AA
B
26Y
A
3AB
B
26Z
A
3AC
B
26AA
A
3AD
B
26AB
A
3AE
B
28
B
3AF
B
29
B
3AG
B
30
B
4
B
30E
B
4D
C
31
B
4E
A
31C
B
4F
B
32
B
4G
B
33
C
5
A
34
D
5G
A
35
C
5N
C
36
E
5O
C
37
C
5P
D
38
C
5Q
C
38A
C
5R
B
38B
C
5S
B
39
B
6
A
40
B
6F
NT
41
B
6G
A
42
B
6H
B
44
B
7
B
44D
B
7C
A
44E
B
8
C
44F
B
8G
C
44G
C
9
B
44H
B
10
B
44i
A
10C
A
44J
B
10D
B
44K
A
10E
A
44L
B
10F
B
44M
B
11
C
44N
B
11D
D
100
A
11E
D
101
B
11F
D
102
B
12
D
103
A
13
C
104
B
14
B
105
B
14C
C
106
A
14D
B
107
B
14E
C
108
B
14F
C
109
B
14G
A
110
B
14H
C
111
B
15A
B
112
B
15B
B
113
B
15C
A
114
B
15D
A
115
C
15E
A
116
B
15F
B
117
B
15G
B
118
B
15H
C
119
B
15i
D
120
B
15J
B
121
B
15K
B
122
B
15L
C
123
B
15M
C
124
B
15N
B
125
B
15o
B
126
B
15P
A
127
B
15Q
A
128
B
15R
A
129
A
15S
A
130
A
15T
A
131
B
15U
B
132
B
15V
A
133
B
15X
A
134
A
15Y
A
135
B
15Z
A
136
B
15AA
C
137
C
15AB
A
138
B
15AC
A
139
B
15AD
B
140
A
15AE
B
141
B
15AF
B
142
B
15AG
B
143
B
15AH
C
144
C
15Ai
A
145
B
15AJ
B
146
C
15AK
B
147
B
15AL
A
148
A
15AM
B
149
B
15AN
B
150
A
15Ao
A
151
A
15AP
B
152
B
15AQ
B
153
A
15AR
A
154
A
15AS
B
155
B
15AT
A
156
B
15AU
B
157
B
15AV
A
158
D
15AW
A
159
D
15AX
B
160
B
15AY
B
161
B
15AZ
B
162
A
15BA
A
163
B
15BB
B
164
B
15BC
B
165
B
15BD
B
166
B
15BE
B
167
B
15BF
B
168
B
15BG
B
169
B
15BH
B
170
B
15Bi
A
171
B
15BJ
B
172
A
15BK
A
173
A
15BL
C
174
A
15BM
B
175
B
15BN
B
176
B
15Bo
C
177
B
15BQ
B
178
A
15BR
A
179
A
15BS
B
180
A
15BT
A
181
A
15BU
A
182
B
16
A
183
B
16F
A
184
A
16G
A
185
B
16H
A
186
A
16i
A
187
B
16J
B
188
A
16K
A
189
A
16L
B
190
A
16M
A
191
A
16N
A
192
B
16o
A
193
B
16P
A
194
C
16Q
A
195
C
16R
A
196
C
16S
A
197
D
16T
A
198
B
16U
A
199
B
16V
A
200
B
16W
A
201
A
16X
B
202
A
16Y
A
203
B
16Z
B
204
B
16AA
A
205
B
16AB
A
206
B
16AC
A
207
B
16AD
A
208
B
16AE
A
209
B
16AF
A
210
B
16AG
A
211
B
16AH
B
212
B
16Ai
A
213
C
16AJ
A
214
A
16AK
A
215
B
16AL
A
216
C
16AM
A
217
A
16AN
A
218
A
16Ao
A
219
A
16AP
A
220
A
16AQ
A
221
A
16AR
B
222
B
16AS
A
223
A
17
B
224
A
17D
A
225
A
17E
B
226
A
17F
A
227
A
17G
B
228
A
17H
B
229
A
17i
B
230
A
17J
B
231
B
17K
A
232
B
17L
B
233
B
17M
B
234
B
17N
B
235
B
17o
A
236
B
17P
B
237
B
17Q
B
238
B
17R
A
239
B
17S
B
240
B
17T
A
241
B
17U
B
242
B
17V
A
243
B
17W
A
244
B
17X
B
245
B
17Y
B
246
A
17Z
B
247
B
18
B
248
B
18D
B
249
A
18E
A
250
A
18F
B
251
A
18G
A
252
A
18H
B
253
A
19
B
254
A
19F
B
255
A
19G
B
19H
B
19i
B
19J
C
19K
B
20
C
20F
B
20G
B
20H
B
21
A
21C
B
22
C
22D
C
23
C
24
B
24H
B
24i
B
25
D
26
A
26E
B
26F
B
26G
B
26H
B
26i
B
26J
A
26K
B
26L
B
26M
B
26N
A
26o
A
26P
B
Таблица В
№
Ki (нМ)
№
Ki (нМ)
№
Ki (нМ)
256
A
414
A
572
C
257
B
415
A
573
B
258
B
416
B
574
B
259
D
417
B
575
A
260
B
418
C
576
B
261
B
419
A
577
A
262
B
420
A
578
A
263
B
421
A
579
B
264
B
422
B
580
A
265
B
423
B
581
A
266
B
424
B
582
A
267
B
425
A
583
A
268
B
426
A
584
B
269
D
427
B
585
A
270
D
428
C
586
B
271
D
429
A
587
A
272
C
430
B
588
B
273
C
431
B
589
C
274
B
432
A
590
B
275
C
433
B
591
B
276
B
434
A
592
B
277
B
435
A
593
A
278
C
436
C
594
D
279
C
437
C
595
A
280
E
438
B
596
A
281
C
439
B
597
B
282
D
440
A
598
B
283
D
441
B
599
A
284
B
442
A
600
A
285
B
443
B
601
B
286
C
444
C
602
A
287
C
445
B
603
B
288
C
446
B
604
A
289
C
447
A
605
A
290
B
448
A
606
B
291
B
449
B
607
A
292
C
450
B
608
B
293
B
451
B
609
A
294
B
452
B
610
A
295
B
453
B
611
B
296
B
454
B
612
A
297
B
455
B
613
C
298
B
456
B
614
B
299
B
457
A
615
B
300
B
458
B
616
C
301
B
459
B
617
A
302
B
460
B
618
A
303
B
461
B
619
A
304
B
462
B
620
A
305
B
463
B
621
A
306
C
464
C
622
B
307
C
465
B
623
B
308
B
466
B
624
A
309
B
467
B
625
B
310
B
468
B
626
B
311
B
469
D
627
A
312
B
470
C
628
A
313
B
471
B
629
A
314
B
472
C
630
B
315
B
473
B
631
A
316
B
474
B
632
A
317
B
475
B
633
A
318
B
476
C
634
B
319
B
477
B
635
A
320
B
478
C
636
A
321
B
479
C
637
B
322
B
480
B
638
D
323
B
481
C
639
C
324
B
482
B
640
B
325
C
483
B
641
B
326
B
484
B
642
B
327
C
485
B
643
A
328
B
486
B
644
B
329
B
487
C
645
B
330
B
488
B
646
B
331
B
489
B
647
C
332
B
490
B
648
B
333
B
491
A
649
C
334
B
492
B
650
C
335
B
493
B
651
C
336
C
494
B
652
B
337
C
495
B
653
D
338
B
496
B
654
C
339
C
497
B
655
B
340
B
498
B
656
B
341
B
499
B
657
C
342
B
500
B
658
C
343
B
501
C
659
C
344
B
502
C
660
C
345
B
503
C
661
B
346
B
504
B
662
C
347
C
505
B
663
B
348
B
506
A
664
B
349
C
507
A
665
B
350
C
508
B
666
B
351
B
509
C
667
B
352
B
510
C
668
C
353
B
511
B
669
B
354
C
512
A
670
B
355
B
513
A
671
C
356
C
514
B
672
C
357
B
515
B
673
C
358
B
516
B
674
B
359
B
517
B
675
B
360
C
518
B
676
B
361
B
519
B
677
B
362
B
520
B
678
B
363
B
521
C
679
B
364
B
522
B
680
B
365
B
523
B
681
B
366
B
524
B
682
C
367
B
525
C
683
B
368
C
526
D
684
B
369
B
527
B
685
C
370
D
528
C
686
C
371
B
529
C
687
B
372
B
530
C
688
C
373
B
531
B
689
B
374
A
532
B
690
B
375
A
533
B
691
B
376
B
534
B
692
B
377
B
535
B
693
B
378
C
536
B
694
B
379
B
537
B
695
B
380
B
538
B
696
B
381
A
539
B
697
B
382
A
540
B
698
B
383
A
541
B
699
B
384
A
542
B
700
C
385
B
543
C
701
B
386
A
544
C
702
B
387
B
545
D
703
D
388
B
546
C
704
B
389
A
547
C
705
D
390
A
548
D
706
D
391
B
549
B
707
B
392
B
550
B
708
D
393
B
551
B
709
B
394
B
552
B
710
C
395
B
553
B
711
B
396
B
554
B
712
C
397
B
555
B
713
B
398
B
556
B
714
C
399
B
557
B
715
B
400
B
558
B
716
B
401
C
559
A
717
B
402
B
560
A
718
B
403
A
561
A
719
B
404
B
562
A
720
B
405
B
563
A
721
B
406
B
564
B
722
B
407
B
565
A
723
C
408
A
566
B
724
D
409
C
567
A
725
D
410
C
568
B
726
D
411
C
569
A
727
B
412
A
570
B
728
B
413
A
571
B
В описанном выше исследовании типичные соединения изобретения имели значения Ki, указанные в скобках сразу после номера соединения: 3 (3,2 нМ), 5P (265,6 нМ), 6G (0,5 нМ), 11F (222,9 нМ), 15H (152,4 нМ), 15i (282,9 нМ), 15o (16,7 нМ), 15Ai (1,9 нМ), 15Ao (1,0 нМ), 15AR (1,6 нМ), 15AX (3,0 нМ), 15BL (69,9 нМ), 15BR (0,1 нМ), 16S (0,7 нМ), 16V (2,7 нМ), 16W (0,4 нМ), 16AG (1,2 нМ), 16Ao (0,4 нМ), 26o (1,4 нМ), 26Q (96,7 нМ), 36 (716,1), 39 (8,0 нМ), 40 (5,7 нМ), 41 (8,8 нМ), 44H (3,1 нМ), 144 (117,9 нМ), 146 (132,0 нМ), 152 (2,9 нМ), 159 (564,4 нМ), 173 (1,6 нМ), 180 (0,6 нМ), 193 (14,6 нМ), 197 (464,1 нМ), 217 (1,2 нМ), 231 (4,0 нМ), 246 (1,9 нМ), 251 (1,0 нМ), 254 (1,2 нМ), 255 (1,5 нМ), 264 (15,4 нМ), 292 (39,2 нМ), 368 (21,4 нМ), 438 (4,2 нМ), 507 (1,3 нМ), 526 (259,3 нМ), 637 (4,2 нМ), 657 (37,4 нМ) и 709 (18,4 нМ).
Измерения [cAMP]
2
2
2
6
-1
Способность соединений оказывать антагонистическое воздействие на образование cAMP может быть исследовано с помощью ELISA-анализа, описанного в этом примере. Клетки линии HEK-hCRTH выращивают до 80-90% конфлуентности. В день проведения исследования, клетки промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS), инкубируют в течение 2 минут в буфере для разделения клеток, собирают центрифугированием при 300×g в течение 7 минут при комнатной температуре и ресуспендируют при плотности 1,25×10 клеток мл в сбалансированном солевом растворе Хенкса, содержащем 20 мМ HEPES pH 7,4 и 0,75 мМ IBMX (HBSS/HEPES/IBMX). Исследование проводят на 384-луночном планшете с 0,01 мл HBSS/HEPES IBMX на лунку, содержащую 12500 клеток и от 70 до 75 нл испытуемого соединения и DK-PGD при различных концентрациях. При времени предварительной инкубации клеток с испытуемым соединением от 0 до 10 минут при 37°C, для инициирования реакции добавляют 0,005 мл 30 мкΜ форсколина, разбавленного в HBSS 20 мМ HEPES до конечной концентрации 10 мкМ. При времени инкубации от 10 до 60 минут при комнатной температуре или 37°C, количественно определяют содержание cAMP, используя набор для хемилюминесцентного анализа cAMP XS+ HitHunter (GE Healthcare 90-0075). Рассчитывают процент ингибирования, используя форсколин для EC85 DK-PGD контроля.
Анализ с использованием β-аррестина
2
2
2
++
++
++
++
-5
-11
Клетки линии CHO-K1, полученные от фирмы DiscoverX, стабильно трансфицируются человеческим CRTH (среда для выращивания: F-12, 10% FBS, 300 мкг/мл hygB и 800 мкг/мл G418). Клетки выращивают в колбе T175 см. В период фазы логарифмического роста, клетки собирают путем обработки 0,05% трипсином. Измельченные клетки фильтруют, и 40 мкл (10 клеток) высевают в лунку в 384-луночном планшете с белым прозрачным дном и инкубируют в течение ночи. Клетки удаляют из планшета путем инверсии и сушат промоканием. Каждую лунку заполняют 35 мкл HBSS (с Ca и Mg) и инкубируют в течение 5 минут. Добавляют соединение в объеме 1 мкл, и планшет осторожно встряхивают в течение 2 минут, затем инкубируют при 37°C в течение 20 минут. Все соединения и контрольные образцы разбавляют в HBSS буфере для анализа (с Ca и Mg) до конечной концентрации в интервале от 10 M до 3×10 M, строят кривые дозовой зависимости по 11 точкам при соответствующих полулогарифмических приращениях. Конечная концентрация ДМСО составляет ≤0,3%. Исследование на агонистическое действие: 1 мкл соединения на лунку добавляют в планшет с клетками и подвергают инкубированию при 37°C в течение 90 минут. Исследование на антагонистическое действие: 1 мкл соединения на лунку добавляют в планшет с клетками. Инкубируют 30 минут при 37°C. Стимулируют клетки 1 мкл PGD на лунку при конечной концентрации [100 нМ]. Инкубируют планшет в течение 60 минут при 37°C. Получаемый люминесцентный сигнал детектируют с помощью набора Discoverx PathHunter Detection Kit в соответствии с инструкциями фирмы-производителя. В каждую лунку добавляют суммарно 12 мкл/лунка. Планшет закрывают и инкубируют в течение 60 минут при осторожном встряхивании. Хемилюминесцентное детектирование осуществляют с помощью планшетного ридера SpectraMax.
Исследование изменения формы эозинофилов в цельной крови человека
2
2
4
2
2
50
50
2
++
++
Кровь собирают в вакуумные контейнеры, содержащие ЭДТА. К крови добавляют антагонист и инкубируют в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем к крови добавляют DK-PGD (13,14-дигидро-15-кетопростагландин D) в течение 4 минут при 37°C в бане с проточной водой. Затем клетки крови фиксируют в присутствии холодного 0,25% (по объему) параформальдегида, приготовленного в 75% (по объему) DPBS без Ca и Mg, в течение 1 минуты на льду. Переносят 175 мкл фиксированной крови в 870 мкл холодного 155 мМ NHCl раствора для лизиса и инкубируют при 4°C в течение, по меньшей мере, 40 минут. Затем раствор центрифугируют при 430×g в течение 5 минут, и надосадочную жидкость отбрасывают. Центрифугированные клетки ресуспендируют в остаточной надосадочной жидкости, и добавляют азид натрия (конечная концентрация 1%). Образцы анализируют с помощью проточного цитометра FACs Calibur (Becton Dickinson). Первичные данные проточной цитометрии анализируют с помощью компьютерной программы Diva путем отделения эозинофилов от нейтрофилов, основанного на их высокой аутофлуоресценции, и определения процента общих эозинофилов на основе повышенного прямого светорассеяния. Определяют максимальное (100%) и минимальное (0%) изменение формы в присутствии 10 мкΜ DK-PGD и DPBS, соответственно. Получают кривую дозовой зависимости с DK-PGD в каждом исследовании для определения EC для каждого образца донорской крови. Для определения величины IC для антагониста, соединения испытывают по кривым титрования 11 доз в присутствии 50 нМ DK-PGD.
2
Соединения настоящего изобретения являются селективными по отношению к рецептору CRTH по сравнению рецептором DP. Исследования рецепторов DP, так же как и других простаноидов, описаны в патентном документе WO 2003/06220.
Несмотря на то что настоящее изобретение было описано совместно с приведенными выше конкретными вариантами осуществления, тем не менее, для обычных специалистов в этой области является очевидным наличие их альтернатив, модификаций и других вариаций. Предполагается, что все эти альтернативы, модификации и вариации подпадают под сущность и объем настоящего изобретения.