ПОЛУЧЕНИЕ АНТИВИРУСНОГО СОЕДИНЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы I:
,
или ее фармацевтически приемлемой соли, включающий
(А) реакцию сочетания соединения формулы (i)
с соединением формулы (ii)
в присутствии металлического катализатора и основания с получением соединения формулы (iii) или ее соли:
(В) снятие защиты с соединения формулы (iii) с получением соединения формулы (iv):
или его соли;
(С) приведение соединения формулы (iv) в контакт с (S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой:
с получением соединения формулы I; причем
каждый из PG независимо представляет собой защитную группу аминогруппы; Y и Z независимо выбирают из Br и -B(OR)(OR′), причем когда
Y представляет собой -B(OR)(OR′), тогда Z представляет собой Br, и
Y представляет собой Br, тогда Z представляет собой -B(OR)(OR′); и
1-8
R и R′ независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и прямого или разветвленного C-алкила,
1-8
3-8
6-12
или R и R′ совместно представляют собой прямой или разветвленный С-алкилен, С-циклоалкилен или С-арилен,
1-6
1-6
2
1-6
причем любой алкил, алкилен, циклоалкилен или арилен является возможно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C-алкил, -С(O)N(С-алкил), и -С(O)O(С-алкил).
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Y представляет собой -B(OR)(OR′) и Z представляет собой Br.
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий стадию образования соединения формулы (i) в условиях in situ,
включающий последовательное приведение соединения формулы (а)
в контакт с источником палладия, а затем с борилирующим агентом, содержащим группу:
в присутствии второго основания, при условии, что соединение формулы (i) образуется в условиях in situ, и X представляет собой галогенид, выбранный из О, Br и I.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что стадия образования соединения формулы (i) в условиях in situ и стадия (А) выполняются в одном реакторе последовательно.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что борилирующий агент выбирают из бис(пинаколато)дибора и бис(неопентилгликолято)дибора.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что борилирующий агент представляет собой бис(пинаколато)дибор.
7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что борилирующий агент представляет собой бис(неопентилгликолято)дибор.
8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что X представляет собой Br и PG представляет собой mpem-бутоксикарбонил.
9. Способ по п. 2, отличающийся тем, что металлический катализатор представляет собой соединение Pd(0) или Pd(II).
2
2
2
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что металлический катализатор представляет собой PdCl[P(Y-Bu)Ph].
2
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что металлический катализатор представляет собой Pd(OAc)/2-дициклогексилфосфино-2′ -метилбифенил.
12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что металлический катализатор представляет собой аддукт дихлор[1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) дихлорметан.
13. Способ по п. 3, отличающийся тем, что второе основание представляет собой пропионатную соль.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что пропионатная соль представляет собой пропионат калия.
15. Способ получения соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли, включающий
(1) последовательное приведение соединения формулы (а′)
2
2
2
в контакт с каталитически эффективным количеством PdCl[P(t-Bu)Ph] и бис(неопентилгликолято)дибором в присутствии пропионата калия с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (ia):
(2) приведение реакционной смеси, полученной на стадии (1), в контакт с соединением формулы (ii′):
и фосфатом калия с получением соединения формулы (iii′):
и
возможно приведение соединения формулы (iii′) в контакт со щавелевой кислотой с получением оксалатной соли формулы (iii′′):
(3) приведение соединения формулы (iii′) или формулы (iii′′) в контакт с HCl с получением соединения формулы (iv′):
(4) приведение соединения формулы (iv′) в контакт с (S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой:
с получением соединения формулы I;
причем Boc в каждом случае представляет собой трет-бутоксикарбонил.
16. Способ получения соединения формулы I:
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, включающий
(1) последовательное приведение соединения формулы (а′)
2
2
2
в контакт с каталитически эффективным количеством PdCl[P(t-Bu)Ph] и бис(пинаколато)дибором в присутствии пропионата калия с получением реакционной смеси, содержащей соединение формулы (ib):
(2) приведение реакционной смеси, полученной на стадии (1), в контакт с соединением формулы (ii′):
и фосфатом калия с получением соединения формулы (iii′):
и
возможно приведение соединения формулы (iii′) в контакт со щавелевой кислотой с получением оксалатной соли формулы (iii′′):
(3) приведение соединения формулы (iii′) или формулы (iii′′) в контакт с HCl с получением соединения формулы (iv′):
(4) приведение соединения формулы (iv′) в контакт с (S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислотой:
с получением соединения формулы I;
причем Boc в каждом случае представляет собой трет-бутоксикарбонил.
17. Соединение формулы (ii):
причем PG представляет собой защитную группу аминогруппы.
18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что PG представляет собой трет-бутоксикарбонил.
19. Соединение формулы (iii′):
или его оксалат соответствующий формуле (iii′′):
20. Соединение формулы (iv′):
21. Соединение по п. 20, отличающееся тем, что соединение формулы (iv′) представляет собой гидрат согласно формуле:
причем q представляет собой дробное или целое число от 0 до 7.
22. Соединение по п. 21, отличающееся тем, что q представляет собой число от 0 до 6 включительно.
23. Кристаллическое соединение формулы iv′ (Форма I) по п. 20, характеризующееся Рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 7,1, 8,2, 10,8°2θ±0,2°2θ, определенные на дифрактометре с использованием излучения Cu-Kα при длине волны 1,54060 Å.
24. Кристаллическая Форма I по п. 23, отличающаяся тем, что дифрактограмма дополнительно содержит пики при: 11,1, 12,8, 14,1, 14,8, 16,1, 18,9, 24,5, 24,9 и 25,9°2θ±0,2°2θ.
25. Кристаллическая Форма I по п. 23, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифрактограмму, представленную на Фигуре 1.
26. Кристаллическое соединение формулы iv′ (Форма II) по п. 20, характеризующееся Рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей следующие пики: 7,4, 9,4, и 11,6 2θ±0,2°2θ определенные на дифрактометре при 25°C с использованием излучения Cu-Kα при длине волны 1,54060 Å.
27. Кристаллическая Форма II по п. 26, отличающаяся тем, что дифрактограмма дополнительно содержит пики при: 7,5, 14,9, 15,2, 22,5, 23,2 и 26,3°2θ±0,2°2θ.
28. Кристаллическая Форма II по п. 26, отличающаяся тем, что дифрактограмма по существу представляет собой дифрактограмму, представленную на Фигуре 2.