Клинико-эпидемиологические особенности гастродуоденальной патологии у больных сахарным диабетом

Негативных явлений или каких-либо негативных реакций нами на УФОК нами не зарегистрировано.

Социальная экспертиза проводимая через год, показала, что включение УФОК в комплексную терапию хронического пиелонефрита у больных сахарным диабетом сокращает пребывание больных в стационаре в среднем на 5,4±1,2 дня, снижает затраты на медикаменты более чем на 600 рублей, уменьшает обращаемость за медицинской помощью по поводу хронического пиелонефрита в 2,3 раза, по поводу сахарного диабета в 1,5 раза.

Заключение. Таким образом, проведенные исследования доказали, что включение УФОК в комплексное лечение хронического пилонефрита у больных сахарным диабетом имеет медико-социальное значение и может быть рекомендовано для широкого использования в клинической практике

Показаниями к проведению УФОК у больных хроническим пиелонефритом и сахарным диабетом являются. Часто рецидивирующий или непрерывный характер течения пилонефрита. Торпидное течение, отсутствие эффекта от традиционных схем лечения. Наличие кроме сахарного диабета других заболеваний (хронический бронхит, тонзиллит, хронический холецистит и др.).

Дано клинико-физиологическое обоснование применения УФОК в комплексной терапии больных сахарным диабетом и хроническим пиелонефритом. Доказано положительное влияние УФОК на функциональное состояние почек. Установлен имммунокорегирующий эффект данного вида квантовой терапии крови. Раскрыто влияние УФОК на микроциркуляцию, перекисное окисление липидов, реологию у больных сахарным диабетом и хроническим пиелонефритом.

Литература:

1. Аль-Шукри С.Х., Антонов A.B., Новиков Н.К., Островская A.A. Новые в лечении мочекаменной болезни и хронического пиелонеф-рита//Нефрология. —2004. —№1. — С. 77-80.

2. Бапабопкин М.И. Раздел «Сахарный диабет и хронический пилонефрит» //Диабетология. — М.: Медицина, 2000. — 672 с. Гудкова Т.В., Мирсаева Г.Х., Камилов Ф.Х., Фазлеева А.Р. Перекисное окисление липидов и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных хроническим пиелонефритом // Нефрология. — 2005. — №3. — С.70-73.

Кучер А.Г., Каюков И.Г. Некоторые проблемы диагностики и лечения хронического пиелонефрита при сахарном диабете // Нефрология. — 2005. — №4. — С.108-И0.

Петренко М.В., Гамцук В.Л., Езерский В.В., Бевзенко А.Ю. Эфферентные методы лечения и УФОК в нефрологической практике // Нефрология. — 2005. — №2. — С. 73-75.

3.

4.

5.

© М.Р. Зиннатуллин*, В.В. Трусов, М.Л. Данилова УДК 616.33:616.379-1-008.64-071-036.2

М.Р. Зиннатуллин*, В.В. Трусов, М.Л. Данилова КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ

У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

* Городская клиническая больница №2 им. доктора Ф.Х. Граля, г. Пермь кафедра внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики и лечения, военно-полевой терапии (зав. кафедрой — проф. В.В. Трусов) Ижевской государственной медицинской академии В исследовании дан анализ ситуации по распространенности патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у больных сахарным диабетом (СД) за последние семь лет. Число больных СД, страдающих патологией верхних отделов ЖКТ постоянно растет. У 32% больных обнаруживают эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки; у остальных пациентов — различные формы хронического гастрита. Лечение язвенной болезни, протекающей в сочетании с СД, представляет собой сложную задачу.

Ключевые слова: сахарный диабет, язвенная болезнь, хронический гастрит.

CLINICAL AND EPIDEMIOLOGICAL SPECIFICS OF GASTRO-DUODENAL PATHOBIOLOGY OF PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS

M.R. Zinnatullin, V.V. Trusov, M.L. Danilova 'Ше situation analysis on the spread of the alimentary tract (AT) pathology in diabetic (DM) patients during the last seven years is carried out in the research. 'Ше number of DM patients with the pathology of AT upper parts is constantly growing. 32% of patients reveal erosive-ulcerative stomach and duodenal impairments; other patients show different chronic gastritis forms. 'Ше treatment of ulcer, accompanied by DM seems to be a complex task.

Key words: diabetes mellitus, stomach and duodenal ulcer, chronicgastritis.

В настоящее время сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных и социально значимых заболеваний человека. По данным ВОЗ в мире насчитывается более 150 млн. больных СД, а по расчетам экспертов к 2025 году количество больных СД достигнет 300 млн. человек [12].

В Российской Федерации, по данным обращаемости за 2006 год, зарегистрировано более 2200 млн. больных диабетом (около 300 тыс. больных, страдающих СД 1 типа, и 1 млн. 900 тыс. больных СД 2 типа). Однако истинная заболеваемость СД значительно выше, и проведенные эпидемиологические исследования позволяют считать, что в действительности количество больных СД в России составляет 6-8 млн. чел. [2].

Большая социальная значимость СД обусловлена не только его высокой распространенностью, но и серьезными осложнениями, которые могут приводить

к инвалидизации и летальности. Среди них выделяют: макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия) и нейропатии.

Нередко при СД встречаются поражения и других органов и систем. Так, в частности, описаны изменения со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Однако немногочисленные публикации и противоречивые данные не позволяют судить о частоте этих поражений. Остаются недостаточно исследованными патогенез, особенности клиники при сочетанном течении СД и гастродуоденальной патологии; нет четко отработанной тактики консервативного и хирургического лечения.

Большинство авторов, изучавших данную проблему, считают, что измененная висцеральная иннервация (так называемая автономная полинейропатия) в сочетании с макро- и микроангиопатиями лежит в основе формирова-

ния гастродуоденальной патологии при СД [4]. Поражение волокон блуждающего нерва приводит к угнетению или извращению секреторной функции желудка. При этом отмечается уменьшение базальной и стимулированной гистамином продукции хлористоводородной кислоты в желудке, увеличение содержания мукопротеинов в желудочном соке. Немалую роль в патогенезе этих функциональных нарушений играют микроангиопатии слизистой оболочки желудка (СОЖ) и ДПК с уменьшением ее кровоснабжения, атрофией железистого эпителия и повышенной проницаемостью для обратной диффузии водородных ионов. Тем самым у больных СД создаются предпосылки для образования эрозий и язв на фоне атрофического процесса в СОЖ. В свою очередь, снижение тонуса пилорического сфинктера при СД способствует развитию дуодено-гастрального рефлюкса. Необходимо отметить также, что нарушения со стороны афферентной иннервации при инсулиновой недостаточности приводят к малосимптомности клинических проявлений, а также к исчезновению брюшинно-мышечного рефлекса. Нарушения моторной и секреторной функции желудка ведут к бактериальной контаминации СОЖ. У больных СД отмечено увеличение частоты поражения СОЖ Helicobacter pylori-инфекцией. Ряд авторов указывает на торможение пролиферативных процессов в СОЖ, снижение содержания РНК и ДНК, угнетение внутриклеточного метаболизма, замедленное созревание грануляционной ткани, в связи с чем наблюдается затяжное заживление эрозивно-язвенных дефектов СОЖ и ДПК [4, 8].

Сведения о клинических проявлениях со стороны верхних отделов ЖКТ при СД неоднозначны [4,1,3]. Одни авторы указывают на типичную картину заболеваний, другие полагают, что патологический процесс чаще протекает бессимптомно или со стертой клинической картиной [2,6,7,9].

Лечение больных СД в сочетании с гастродуоденальной патологией является достаточно сложной задачей в связи с взаимным отягощающим влиянием обоих заболеваний [5, 10, 11]. В настоящее время нет общих взглядов и четких принципов лечения сочетанной патологии.

Цель нашего исследования — выявить частоту встречаемости патологии желудка и двенадцатиперстной кишки у больных СД, изучить особенности клинического течения сочетанных заболеваний, а также некоторых лабораторно-инструментальных показателей и проанализировать лечение пациентов с гастродуоденальной патологией, протекающей в сочетании с СД.

Материалы и методы. В основу работы легли результаты анализа медицинских карт 102 пациентов с сочетанием гастродуоденальной патологии и сахарного диабета, находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении МУЗ МСЧ «Ижмаш» и ГКБ №2 города Перми.

Исследовательскую группу составили 102 пациента. Анализируя возрастной состав больных, выяснилось, что сочетание гастродуоденальной патологии и сахарного диабета встречается ещё в молодом — 20-30 лет (2,9%), а также в самом трудоспособном возрасте — 30-40 лет (3,9%). Но превалирует данное сочетание диагнозов от 50 до 60 лет (28,4%) и от 60 до 70 лет (36,3%).

По половому признаку представлено 46 мужчин (45,1%) и немногим больше — 56 женщин (54, 9%).

Из 102-х пациентов СД типа I был у11(3 женщины, 8 мужчин), СД типа II — у91 (53 женщины, 38 мужчин).

Среди всей встречающейся гастродуоденальной патологии у пациентов с СД нас особенно интересовали язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, которые встретились у 28 из 102 больных СД. Диагноз был подтвержден фиброгастродуоденоскопическим (ФГДС) исследованием.

Результаты. При анализе клиники и течения язвенной болезни (ЯБ) у пациентов с СД были получены следующие данные (см. таблицу 1).

Таблица 1.

Частота встречаемого болевого синдрома и диспепсических жалоб у больныхязвенной болезнью в сочетании с сахарным диабетом.

Характер жалоб Группы больных

СД1 + ЯБ п=7 Контроль по СД1, п = 6 СД11 + ЯБ п = 21 Контроль по СДН,п = 17

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Отсутствие боли 1 14,3 1 16,7 7 33,3* 2 11,8

Боль: 6 85,7 5 83,3 14 66,7 15 88,2

Слабая 3 42,9 1 16,7 8 38,1* 4 23,5

Умеренная 2 28,6* 1 16,7 4 19,1 5 29,4

Сильная 1 14,3* 3 50 2 9,5* 6 35,3

Голодная 4 57,1 3 50 8 38,1 10 58,8

Ночная 3 42,9 2 33,3 7 33,3 7 41,2

Постоянная 2 28,6 1 16,7 4 19,1 6 35,3

Чувство голода 3 42,9 2 33,3 13 61,9 12 70,6

Изжога 6 85,7 5 83,3 9 42,9* 8 47,1

Отрыжка кислым 3 42,9 2 33,3 10 47,6* 9 52,9

Тошнота 4 57,1 3 50 13 61,9 12 70,6

Рвота 1 14,3* 3 50 7 33,3* 12 70,6

Диарея 1 14,3* - - 4 19,1* 1 5,9

запоры 4 57,1 3 50 И 52,4* 5 29,4

* — достоверность различий с контролем (пациенты с ЯБ без СД),р<0,05

_ — достоверность различий с группой СД I типа, р<0,05

Как видно из таблицы, отсутствие абдоминального болевого синдрома у пациентов с СД I типа и ЯБ отмечалось в 14,3% случаев, что примерно соответствовало группе контроля по СД I (16,7%). При этом в группе СД I было достоверно меньше пациентов, по сравнению с контролем (больных только ЯБ), у которых болевой синдром был выраженный (14,3% и 50% соответственно, р<0,05) и больше больных с умеренной болью в животе (р<0,05). Также в группе больных СД I, в отличие от контрольных лиц, реже наблюдалась рвота (в 14,3% и 50% соответственно, р<0,05) и чаще диарея (р<0,05). Синдромы ацидизма (изжога, отрыжка кислым, голодные боли) имели место с такой же частотой, что и в контрольной группе.

У пациентов с СД II типа и ЯБ, в отличие от контрольной группы и от пациентов с СД I, достоверно чаще наблюдалось отсутствие болей в животе (33,3%, против 11,8% в контроле, р<0,05). В случае наличия абдоминальных болей, они у 38,1% больных были слабоинтенсивными (р<0,05). Кроме того, в этой группе достоверно реже, чем в контроле и при СД I, встречались голодные и ночные боли. Как и у больных СД I, у пациентов с СД II и ЯБ чаще, чем в контроле наблюдалась диарея (19,1% и 5,9% соответственно, р<0,05), но реже рвота (33,3% и 70,6% соответственно, р<0,05). При СД II и ЯБ достоверно с меньшей частотой, в отличие от контроля и СД I, отмечался синдром ацидизма.

В ходе исследования было обращено внимание на то, что у части больных СД I и II, у которых ЯБ была выявлена на ФГДС, не было ни клинических, ни анамнестических данных за имеющуюся у них язвенную болезнь. Данный раздел исследования нас особенно интересовал, т.к. позволял оценить, насколько часто у больных СД встречается бессимптомное течение ЯБ. Как свидетельствуют данные анализа, у 14,3% больных СД I имело место бессимптомное течение ЯБ. Достоверно больше число «немых» язв выявлено у пациентов с СД II в отличие от больных СД I (23,8% и 14,3% соответственно, р<0,05). Также считаем важным

отметить, что более выражены клинические симптомы обострения ЯБ наблюдаются у пациентов, получающих инсулин, в отличие от принимавших сахароснижающие пероральные препараты.

Далее в работе были проанализированы особенности локализации язв в гастродуоденальной зоне и их размеры (таблица 2). Из 28 пациентов с СД и ЯБ острая стадия отмечена у 14 (СД типа I — 3 пациента, СД типа II — 11).

Таблица 2.

Особенности локализации и размеры язвенных дефектов у больных сахарным диабетом.

Локализация язе Группы больных

СД1 + ЯБ п=3 Контроль * по СД1, п = 6 СД11 + ЯБ п = 11 Контроль* по СД11, п = 10

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Желудок 1 20 6 54,6* 2 20

В том числе: малая кривизна 1 10

Тело 5 45,5

Антральнопилорический 1 20 1 9,1 1 10

Множественные

Размеры язв, см. 0,9 0,5- 2,0 0,4-1,5

Двенадцатиперстная кишка 3* 100 4 80 2 18,2* 6 60

В том числе: луковица 3 100 4 80 2 18.2* 5 50

Постбульбарный 1 10

Размеры язв, см. 0,5- 1,0 0.6-0.8 0,2- 0,7 0,5-1,2

Сочетание язв желудка и двенадцатиперстной кишки 3 27,3 2 20

* — достоверность по сравнению с контролем (пациенты с ЯБ без СД), р<0,05

Рис. 1. Гастродуоденальная патология у больных сахарным диабетом

достоверно не отличались от таковых в контрольных группах, ни в одном случае не обнаружены гигантские или каллезные язвенные дефекты. ЯБ находилась на разных стадиях эволюции: были свежие, покрытые фибрином, рубцующиеся язвы.

Следует отметить, что во всех случаях сочетанной патологии, согласно анамнезу и эндоскопической картине, наблюдалось рецидивирующее течение ЯБ.

Для оценки эффективности лечения больных с язвенной болезнью, протекающей одновременно с СД, их распределили на 2 группы. В 1-й группе пациентам назначали омепразол в дозе 20 мг 2 раза в день; во 2-ой — ранитидин в дозе 150 мг 2 раза в день. Кроме ИПП и Н2-блокаторов, пациенты получали спазмолитики и анальгетики. В процессе лечения всем больным дважды (через 2 и 3 недели) проводили контрольную ФГДС с оценкой степени рубцевания язвенного дефекта.

В результате проведенного анализа было установлено, что в 1-ой группе через 3 недели язвы зарубцевались у 85%, во 2-й группе — у 64% (р<0,05). В первой группе к концу 1-ой недели клинические проявления ЯБ практически отсутствовали, во 2-ой — почти 50% больных продолжали жаловаться на наличие болей в животе, изжогу, тошноту.

При проведении ФГДС у обследованных также были выявлены следующие изменения в слизистой оболочке (см. рисунок 1): у 30 (29,4%) — атрофический гастрит, у 20 (19,6%) — отек и гиперемия слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, у 5 (4,9%)-единичные под-слизистые геморрагии и (или) эрозии, у 10 (9,8%) — гастродуоденальный рефлюкс, у 5 (4,9%) — полипы. Явления эзофагита отмечены у 4 (3,9%).

Атрофический

Как видно из таблицы 2, при СД типа I язва во всех случаях локализовались в луковице двенадцатиперстной кишки (100%). При СД типа II основной локализацией язв был желудок, где язвенные дефекты встречались в 54,6% случаев, достоверно чаще, чем в контрольной группе — 20%, (р<0,05). Касаясь расположения язв в желудке, можно отметить, что у больных СД II они чаще были в теле желудка (45,5% от всей ЯБ в этой группе). Следует отметить, что у троих пациентов СД II встретилось сочетание язв желудка и 12ПК. Средние размеры язв у больных СД типов I и II

Таким образом, в группе больных СД типов I и II чаше, чем в общей популяции людей, встречается ЯБ (12,3%). При СД типа I имеют место язвы двенадцатиперстной кишки, при СД типа II — преимущественно язвы тела и пилорического отдела желудка. Клинически ЯБ у больных СД, особенно типа II, протекает с отсутствием или маловы-раженным болевым синдромом. Более частыми жалобами больных являются изжога и тошнота. У пациентов с СД, получающих инсулин, в отличие от больных, принимавших сахароснижающие пероральные препараты, более выражены клинические симптомы обострения ЯБ.

Литература:

Алексеенко С.А., Гордиенко С.А.. Никонов Е.Л. Гастроэнтерологические аспекты в клинике сахарного диабета 2 типа И2-е Гелле-ровские чтения. — Хабаровск, 2001. — С. 30-36.

Балаболкин М.И., Клебанова ЕМ., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет. — 1999. — №1 (2). — С. 2-9.

3. Геллер Л.И., Козлова З.П. Клинические особенности язвенной болезни у больных сахарным диабетом II Врачебное дело. — 1971.— №4. — С. 77-79.

4. Гребенев А.Л.. Баранская Е.К., Зефирова Г.С., Салтыков Б.Б. Язвенная болезнь и сахарный диабет II Клин. мед. 1987. — №11. — С. 106-114.

5. Гребенев А.Л.. Баранская Е.К., Бокерия О.А. Неэффективность блокаторов Н1-рецепторов гистамина в лечении язвенной болез-ниу больных сахарным диабетом II Мед.реф.журн. Разд. XVII: Гастроэнтерология. — 1983. — №3. — Публ. 494.

6. Ефимов А.С., Ткач С., Щербак А.В., Лапсо Л.И. Поражение желудочно-кишечного тракта при сахарном диабете II Пробл. эндо-кринол. — 1985. —№4. — С. 80-84.

7. Крылов АЛ., Ионин М.Л., Киреева О.В. Симптоматические язвы и желудочные кровотечения при сахарном диабете II Клин. мед. 1983. — №4. — С. 62-64.

8. Макось Р.П. Функция желудка при сахарном диабете //Тер. арх. — 1961. — №3. — С. 63-67.

9. Федорова П.И., Спесивцева В.Г., Калмыкова В.И. и др. Состояние внутренних органов при сахарном диабете. — Ташкент: Медицина, 1985. —223с.

10. Федорченко Ю.Л. Проблемы хронических гастродуоденальных язв у больных сахарным диабетом II 2-е Геллеровские чтения. Хабаровск, 2001. С. 241-254.

11. Федорченко Ю.Л., Коблова Н.М., Обухова Г.Г. Особенности течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у больных сахарным диабетомИВрач. — 2001. — №7. — С. 28-30.

12. KingH., AubertR.E., Herman W.H. Global burben of diabetes, 1995 — 2025. Prevalence, numerical estimates and projection //Diabetes Care. — 1998. —№21. — P. 1414-1431.

© M.B. Варганов, И.Г. Брындина, C.H. Стяжкина, В.А. Ситников, 2007 УДК: 616.33/34-002.3-08:615.835.14

М.В. Варганов, И.Г. Брындина, С.Н. Стяжкина, В.А. Ситников ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЦИТОКИНО-, ОЗОНО- И ЛАЗЕРОТЕРАПИИ НА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ ПЕРИТОНИТА

Ижевская государственная медицинская академия

В работе исследованы иммуномодулирующие эффекты озонированных растворов, препарата «Спленопид» и транскутанной инфракрасной лазеротерапии на модели распространенного гнойного перитонита. Показано снижение количества лейкоцитов, увеличение Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, фагоцитарной активности. Отмечено усиление иммуномодулирующего эффекта при комбинированном применении предложенных методов иммуномодуляции.

Ключевые слова: иммуномодуляция, цитокины, озон, лазер, перитонит.

ESTIMATION OF EFFICIENCY OF APPLICATION CYTOKININ-, OZON-AND LASER THERAPIES ON EXPERIMENTAL MODEL OF THE PERITONITIS

M.Varganov, I.Bryndina, S.Stjazhkina, V.Sitnikov

In work are investigated: immunomodulatory effects of ozonized solutions, preparation «Splenopid» and transskin infra-red laser therapy on model of the widespread purulent peritonitis. Decrease in quantity of leukocytes, increase in quantity T-limphocytes, B- limphocytes, phagocytic activity are shown. Amplification immunomodulatory effect is marked at the combined application ofthe suggested methods ofimmunomodulatory.

Key words: immunomodulatory, cytokinins, ozone, laser, a peritonitis.

В работе исследованы иммуномодулирующие эффекты озонированных растворов, препарата «Спленопид» и транскутанной инфракрасной лазеротерапии на модели распространенного гнойного перитонита. Показано снижение количества лейкоцитов, увеличение Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, фагоцитарной активности. Отмечено усиление иммуномодулирующего эффекта при комбинированном применении предложенных методов иммуномодуляции.

Цель исследования. Изучение в эксперименте влияния комбинаций цитокино-, озоно- и лазеротерапии на систему иммунитета на модели острого перитонита.

Материалы и методы исследования. В первой серии экспериментов использовали белых беспородных крыс-самцов массой 200-220 г. Экспериментальный перитонит индуцировали инъекцией суспензии фекалий в брюшную полость в дозе 0,65 г/кг [1, 2]. День введения суспензии в брюшную полость считали нулевым днем эксперимента. Животных выводили из опыта согласно «Правил проведения работы с использованием экспериментальных животных» (приказ Минвуза от 13.11.1984 г. №724). Все животные были разделены на четыре подгруппы по 10 животных. В первой подгруппе — контрольной, после индукции перитонита не проводилось каких-либо манипуляций. Во второй подгруппе — после индукции перитонита в тот же день выполнялось введение под-

кожно озонированного физиологического раствора хлорида натрия с концентрацией 2 мг/л в дозе 30 мкг/кг. В третьей подгруппе — дополнительно к манипуляциям, произведенным в первой подгруппе, выполнялось в тот же день транскутанное облучение зоны проекции печени инфракрасным лазером «Семикон» (длина волны 0,78-0,88 мкм в дозе 0,ЗДж/кг). Животным четвертой подгруппы после индукции перитонита производили подкожное введение препарата Спленопид в дозе 1ед/кг. В последующем производилось определение в периферической крови количества лейкоцитов, нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов и фагоцитарной активности.

Для статистической обработки данных использовали критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при р<0,05 и р<0,01.

Результаты исследования и их обсуждение. Графическое отображение данных общего количества лейкоцитов полученных в ходе эксперимента представленные на рисунке 1.

Из графиков видно, что у всех животных отмечался значительный подъем количества лейкоцитов на первые сутки после экспериментального моделирования перитонита. При анализе показателей количества лейкоцитов до начала эксперимента и в первые сутки в подгруппах № 2, 3, 4 не выявлено достоверной разницы по отношению как к