Оптимизация вакцинации часто болеющих детей

• Оптимизация вакцинации часто болеющих детей

Н.А.Коровина, А.Л.Заплатников, Ю.Ю.Фисенко

Российская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития РФ, Москва

I Проведен анализ факторов, влияющих на низкий уровень привитости у часто болеющих детей. Выявлено, что основными причинами этого являются рекуррентные респираторные инфекции, необоснованные медицинские отводы, а также отказы родителей. При исследовании состояния иммунитета у часто болеющих детей отмечено, что у ряда пациентов имели место нарушения функциональной активности фагоцитоза, системы интерферона, а также особенности межклеточного иммунного взаимодействия. Представлены данные литературы, свидетельствующие о том, что особенности иммунитета у детей с рекуррентными респираторными инфекциями не влияют на характер вакцинального процесса. Установлено, что включение Рибомунила в комплекс реабилитационных мероприятий у часто болеющих детей способствовало не только снижению заболеваемости респираторными инфекциями и сокращению числа временных медицинских отводов в декретируемые сроки, но и приводило к уменьшению сопутствующих заболеваний в поствакцинальный период. Показано, что проведение прививки на фоне рибосомальной иммунизации сопровождается повышением эффективности вакцинации.

Ключевые слова: вакцинация, дети, иммунитет, рекуррентные респираторные инфекции, рибосомальная вакцина Рибомунил

Optimization of vaccination of frequently ill children

N.A.Korovina, A.L.Zaplatnikov, Yu.Yu.Fisenko

Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, Ministry of Public Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow

The authors analyze factors that lead to a low level of immunization in frequently ill children. It has been found that the main causes are recurrent respiratory infections, unjustified medical exceptions, and also the parents’ refusals. In investigating the immunity state in frequently ill children, it has been established that a number of patients have impaired functional activity of phagocytosis, of the interferon system, and also specific features of intercellular immune interaction. Data of literature are presented indicating that specific features of immunity in children with recurrent respiratory infections do not influence the character of the vaccinal process. It has been established that inclusion of Ribomunil in a complex of rehabilitation measures in frequently ill children does not only result in a decrease of incidence of respiratory infections and lesser temporary medical exceptions in the decreed terms, but also decreases the number of associated diseases during the post-vaccinal period. It has been shown that inoculation against the background of ribosomal immunization is accompanied by the enhanced efficacy of vaccination.

Key words: vaccination, children, immunity, recurrent respiratory infections, ribosomal vaccine, Ribomunil

Прошедший век ознаменовался впечатляющими результатами борьбы с инфекционными заболеваниями [1, 2]. Достижения фундаментальной медицинской науки и их внедрение в практическое здравоохранение позволили добиться значительного снижения уровня заболеваемости и смертности от многих, ранее широко распространенных инфекций. Некоторые из них, такие как натуральная оспа, благодаря энергичному проведению масштабных и целенаправленных мероприятий, включающих обязательную активную специфическую иммунопрофилактику, удалось в конечном итоге ликвидировать повсеместно, а другие, например, полиомиелит, к началу 2004 г. сохранились лишь в 6 странах

Для корреспонденции:

Коровина Нина Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития РФ, заслуженный врач Российской Федерации Адрес: 123514, Москва, Героев Панфиловцев, 28 Телефон: (095) 496-5238

Статья поступила 07.12.2004 г., принята к печати 03.03.2005 г.

мира [3, 4]. Достигнутые успехи стали причиной оптимистических представлений о возможной скорой и окончательной победе человечества над всеми инфекционными заболеваниями. Однако данные утверждения не имеют под собой реальной почвы и, по сути, являются ошибочными, поскольку человек и микроорганизмы, в том числе и патогенные, так тесно связаны друг с другом, что невозможно даже предположить полную эрадикацию инфекций [5-7]. Поэтому сегодня, как указывает академик В.И.Покровский (2002), целесообразно, «...преодолев одно из заблуждений конца XX века, заключающееся в том, что инфекционные болезни отошли на второй план и перестали быть актуальной проблемой здравоохранения», активно продолжать противоэпидемическую работу [2]. При этом подчеркивается, что в настоящее время наиболее экономичным и доступным средством предупреждения инфекций является вакцинопрофилактика [8-10]. Следует отметить, что эффективность профилактики инфекционных заболеваний с помощью вакцинации во многом зависит от уровня охвата прививками. Так, установлено, что существенное снижение заболеваемости и летальности

5ТЄ^

что основ-отводы, а у ряда па-юобеннос-з том, что цинально-5олеющих іисла вре-леваний в эвождает-

I ЇЇіе таіп даііпд Иге асТІУіїу оі аіиге аге іепсе Ле пеазигев агу тесі-:іпаІ регі-іпііапсесі

/1МИСТИ-

гельной оолева-бой ре-жольку ые, так іредпо-'се год-іелесо-X века,

УГОШЛИ Злемой идеми-шстоя-цством актика актики о мно-влено,

зНОСТИ

Оптимизация вакцинации часто болеющих детей

от детских инфекций возможно только при иммунизации 80-95% популяции детей. В то же время не всегда удается своевременно достичь столь высокого уровня охвата прививками. Среди основных причин этого следует отметить острые заболевания или обострение хронических болезней у детей, необоснованные медицинские «отводы» от вакцинации, а также отказы родителей. Нередко индивидуальный график плановой вакцинации нарушается из-за повторных респираторных инфекций, особенно если ребенок относится к группе часто и длительно болеющих.

В отечественной педиатрии детей, подверженных частым респираторным инфекциям, принято называть часто болеющими (ЧБД) [11, 12]. Иногда, для того, чтобы подчеркнуть особенности течения респираторных инфекций (затяжной характер заболевания), в педиатрической практике используется и такой термин, как «часто и длительно болеющий ребенок». Необходимо особо подчеркнуть, что часто болеющие дети (ЧБД) - это не нозологическая форма и не диагноз, а группа диспансерного наблюдения. При этом в группу ЧБД относят только тех детей, у которых рекуррентные респираторные заболевания возникают в силу эпидемиологических причин (высокая частота контактов с источниками инфекции) или связаны с ранним началом посещения организованных коллективов, и/или развиваются из-за транзиторных, корригируемых отклонений в защитных системах организма. В тех же случаях, когда повышенная заболеваемость респираторными инфекциями связана с различной врожденной, наследственной или приобретенной патологией (первичный иммунодефицит, пороки развития ЛОР-органов или бронхо-легочной системы, муковисцидоз и др.), ребенок должен наблюдаться по профилю основного заболевания в специализированной диспансерной группе. Поэтому в каждом случае для уточнения причин высокой восприимчивости к респираторным инфекциям необходимо проводить тщательный анализ семейного анамнеза, особенностей пре- и постнатального развития ребенка, а также клинических особенностей переносимых заболеваний [12].

Установлено, что у ЧБД из-за повторных респираторных инфекций нарушается график плановой вакцинации, что может приводить к снижению уровня охвата прививками в коллективе в целом. Нередко врачи-педиатры дают этим детям необоснованно длительный отвод от прививок в связи с опасениями развития у них поствакцинальных осложнений. Кроме этого, в ряде случаев вакцинацию не проводят, ошибочно считая, что прививка все равно будет неэффективна, т.к. часто болеющий ребенок не способен на адекватный иммунный ответ. К сожалению, данное мнение все еще распространено среди педиатров. Вероятно, это связано с тем, что транзиторные дисфункции иммунитета у часто болеющего ребенка нередко экстраполируются, без особых на то оснований, и на его способности к иммунному реагированию. Наши исследования и данные литературы показали, что у часто болеющих детей действительно могут выявляться различные особенности иммунитета, однако их характер свидетельствует об отсутствии выраженных дефектов. Так, нами было отмечено, что у ЧБД имели место изменения межклеточного иммунного взаимодействия [13]. При этом спонтанная гиперпродукция интерлейкинов 2, 4, 6 сопровождалась повышением их концентраций в сыворотке

300 г

Я-250

¿200

150

100

50

О

О

Л-

Рис

- - Нормальные значения показателей :. 1. Особенности иммунитета у часто болеющих детей (п = 20).

крови, дисиммуноглобулинемией и снижением количества активированных цитотоксических клеток (СЭ80Н+) (рис. 1-2). Одновременно у части исследованных детей было отмечено увеличение количества клеток, несущих рецепторы апоптоза, повышение экспрессии рецепторов к интерферону при адекватном уровне сывороточного интерферона и сниженной индуцированной продукции альфа- и гамма-ин-терферонов. Установлено также, что у детей с частыми респираторными заболеваниями имелась дисфункция фагоцитоза, характеризующаяся уменьшением числа фагоцитирующих нейтрофилов и клеток, экспрессирующих молекулы адгезии (С011Ь). В то же время, вероятно компенсаторно, повышалась спонтанная продукция и сывороточная концентрация интерлейкина 8, стимулирующего хемотаксис нейтрофилов. Выявленные особенности отмечались на фоне клинического благополучия, что подчеркивает напряжен-

ИЛ-2

Нормальные значения показателей

Значения показателей у часто болеющих детей

Рис. 2. Состояние цитокинового статуса (при спонтанной продукции цитокинов) у часто болеющих детей (п = 20).

аз

ность иммунных механизмов и низкий уровень компенсаторных возможностей в условиях длительной антигенной стимуляции. К аналогичным выводам приходят и С.М.Харит с соавт. (2004), установившие, что у часто болеющих детей отмечаются низкие уровни Т-лимфоцитов и цитотоксичес-ких клеток, а также имеет место недостаточная продукция альфа-интерферона при существенном увеличении спонтанной и индуцированной продукции фактора некроза опухоли альфа [14]. При этом авторы особо подчеркивают, что выявленные особенности иммунитета не повлияли на характер выработки специфических антител, как при использовании инактивированных, так и живых вакцин. Установлено, что хотя динамика антителообразования у часто болеющих детей и имела особенности, напряженность поствак-цинального иммунитета у них и у эпизодически болеющих детей не имела статистических различий. Так, при иммунизации АДС-анатоксином защитные титры противодифтерийных антител после 1 прививки выявляли у 75% ЧБД и у 71,6% здоровых детей, а после 2 дозы препарата в обеих группах отмечалась 100% серопротективность. Аналогичные данные приводит И.А.Поваляева (1998), показавшая, что иммунизация часто болеющих детей вакцинами АДС и АДС-М сопровождается формированием защитных уровней специфических антител [15]. Применение у часто болеющих детей живых вакцин также приводило к адекватной выработке специфического иммунитета. При этом уровни серо-конверсии и серопротекции не отличались от значений контрольной группы [14]. Следует отметить, что частота пост-вакцинальных осложнений у детей с рекуррентными респираторными инфекциями не превышала значений аналогичных показателей у здоровых детей [15-17]. Таким образом, существующие данные свидетельствуют о высокой иммунологической эффективности и безопасности вакцинации часто болеющих детей. Это мнение нашло отражение и в дискуссиях, проведенных в рамках I Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокорекция» (2004) и III Конгресса детских инфекционистов России (2004) [18].

Нередко причиной отказа от вакцинации часто болеющих детей является крайне негативное отношение родителей к прививкам. При этом, некоторые родители, как показал анализ анонимного анкетирования, вообще не представляют реальных опасностей для здоровья непривитого ребенка. Многие родители считают, что в прививке «...больше вреда, чем пользы». Особо следует отметить, что негативное отношение населения к вакцинации во многом обусловлено отсутствием целенаправленной тематической медикосоциальной рекламы в средствах массовой информации и недостаточной санитарно-просветительной работой первичного звена здравоохранения. В ряде случаев родители отказывались от прививок в связи с тем, что после предыдущих вакцинаций их дети заболевали очередной респираторной инфекцией. Действительно, дети с повторными респираторными инфекциями чаще, чем здоровые, болеют в поствакцинальный период [14, 16]. Так, С.М.Харит и соавт. (2004) обращают внимание на то, что при иммунизации против кори интеркуррентные инфекции развивались у 37,8% часто болеющих и только у 2,1% здоровых детей (р < 0,001). После прививки против дифтерии и столбняка (АДС-ана-

токсин) заболеваемость в поствакцинальный период у детей из группы ЧБД также была значительно выше, чем в группе контроля (26,3 и 4,8% соответственно, р < 0,05) [14]. Очевидно, что для увеличения охвата прививками детей из группы ЧБД необходимо не только существенно снизить уровень их респираторной заболеваемости в довакциналь-ный период, но и уменьшить риск развития интеркуррент-ных заболеваний после иммунизации. В последние годы для этого с успехом используется Рибомунил - рибосомаль-ный иммуномодулятор бактериального происхождения [19]. Клиническая эффективность Рибомунила обусловлена комплексным иммуномодулирующим эффектом. В состав Рибомунила входят рибосомальные фракции Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, а также протеогликаны клеточной мембраны Klebsiella pneumoniae. Установлено, что применение Рибомунила приводит к стимуляции специфического иммунитета (как системного, так и местного) против пневмококка, пиогенного стрептококка, гемофильной палочки и клебсиеллы пневмонии, благодаря чему существенно уменьшается риск развития таких бактериальных инфекций респираторного тракта, как тонзиллит, средний отит, синусит и др. [20]. Кроме этого, Рибомунил потенцирует защитную эффективность неспецифического иммунитета, что связано с выраженной иммуномодулирующей активностью мембранных протеогликанов Klebsiella pneumoniae, входящих в состав препарата. Протеогликаны клеточной мембраны Klebsiella pneumoniae индуцируют, в первую очередь, функциональную активность фагоцитирующих клеток (ней-трофилов, моноцитов, тканевых макрофагов) и натуральных киллеров, что сопровождается усилением продукции цитокинов (альфа-интерферон, хемотаксические протеины, интерлейкины 1, 6, и др.). При этом возрастает цитотоксичность и миграционная способность натуральных киллеров, повышается экспрессия рецепторов адгезии и хемотаксис нейтрофилов, что приводит к усилению их бактерицидной активности [20].

Результаты исследований, проведенных как в России, так и во многих других странах, свидетельствуют о том, что применение Рибомунила у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями характеризуется позитивным терапевтическим эффектом [19, 20]. Большинство авторов при этом отмечает, что рибосомальная иммунизация не только способствует снижению уровня заболеваемости респираторными инфекциями, но и приводит к более легкому их течению, а также сокращению использования при этом антибактериальных препаратов. Проведенный нами анализ эффективности включения Рибомунила в комплекс реабилитационных мероприятий у часто болеющих детей свидетельствует о том, что темпы их оздоровления достоверно опережали аналогичные показатели группы сравнения [12, 13]. Было установлено, что эффект рибосомальной иммунизации проявлялся уже в первые 3 мес терапии и в дальнейшем сохранялся на протяжении еще 18 мес. При этом частота острых респираторных инфекций в период мониторинга в целом уменьшалась на 43,3-53,8%. Следует особо подчеркнуть, что, благодаря снижению респираторной заболеваемости, было существенно сокращено число временных медотводов от вакцинации в декретируемые сроки. В наблюдаемых ор-

эриод у де-з1Шв, чем в < 0,05) [14]. ии детей из но снизить вакциналь-еркуррент-!дние ГОДЫ чбосомаль-:дения [19]. влена комсостав Ри-ер^ососсиэ 'иэ ¡пНиеп-ны клеточ-о, что при-ецифичес-го) против льной па-уществен-ых инфекций отит, ^ирует за-итета, что гивностью зе, входя-л мембра-очередь, эток (ней-натураль-родукции 1ротеины, тотоксич-¡иллеров, мотаксис эицидной

ссии, так , что при-пиратор-терапев-при этом 1ЬКО спо-эаторны-гечению, 5актери-(фектив-чтацион-пьствует эрежали Выло ус-л прояв-л сохра-острых ! целом гркнуть, емости, этводов иых ор-

Рецидивирующие инфекции уха, горла, носа и дыхательных путей

Сочетание свойств перорапной вакцины и нетсцифического иммунокорректора

11 ерора.пьн ая вакцин а:

• Максимальная степень очистки и наименьшая токсичность

• Вырабатывает длительную иммунную память

• Не вызывает активизации аллергических заболеваний

• Может применяться в острой стадии заболевания в сочетании с антибиотиками

Корректор пееисцифическо/о ¡иммунитета:

• Не требует исходного определения иммунного статуса

• Увеличивает сопротивляемость организма респираторным вирусным и бактериальным инфекциям

• Облегчает течение болезни и ускоряет выздоровление

• Укрепляет защитные свойства организма

РИБОМУНИЛ - ключевое решение проблемы рецидивирующих инфекций:

В педиатрической практике: часто и длительно болеющие дети, сезонная профилактика

простудных заболеваний в организованных детских коллективах

Клиническая целесообразность и экономически обоснованная альтернатива частому

приему антибиотиков и противовоспалительных средств

Прекрасная переносимость

Отсутствие значимых побочных эффектов

Состав и форма выпуска

Таблетки, в упаковке 12 шт. (по 1/3 разовой дозе) и 4 шт. (по одной разовой дозе) Пакетики для приготовления питьевого раствора, в упаковке 4 шт.

Состав / таблетка (1/3 разовой дегш) 1 таблетка (1 разовая дозаj j / пакетик

Рибосомы, титрованные до 70% РНК (включая рибосомы Klebsiella pneumoniae 35 долей, рибосомы Streptococcus, pneumoniae 30 долей, рибосомы Streptococcus pyogenes 30 долек, рибосомы Haemophilus influenzae 5 лолей) ГГротеогликаны мембранной части Klebsiella pneumoniae 0,250 мг 0,375 мг 0,750 мг 1,125 мг 0.750 МГ 1,125 мг

Отпускается пи рецепту врача. Р/'/пплранио/и/ш’ \'(Ю‘ товереиие' Titiitemh и  fl М’ (ШЛ(Н/<И-МЧ от 07МШ Гранулы (пакетики): IIM 011369/02-200! от ¡h.07.2001

Пьер Фабр 119048 Москва, ул. Усачева, д. 33, стр. I тел.: (095) 745-26-50 факс: (095) 745-26-54

ганизованных детских коллективах это позволило добиться регламентируемого уровня охвата прививками. Кроме этого, было установлено, что применение Рибомунила не только предупреждает развитие респираторных инфекций, но и существенно влияет на эффективность проводимой вакцинации. Нами было отмечено, что существенное повышение профилактической эффективности вакцинации против гриппа у часто болеющих детей может быть достигнуто, если прививать их на фоне приема Рибомунила (рис. 3). Аналогичные результаты были получены В.Ф.Учайкиным с соавт. (2000) при вакцинации против гриппа у детей с различными нарушениями здоровья [21]. Авторами показано, что у детей, привитых против гриппа и получавших одновременно Рибомунил, суммарная заболеваемость гриппом и другими ОРВИ была в 2,5 раза ниже, чем в группе, где использовалась только активная специфическая иммунизация. Отмеченное позитивное влияние Рибомунила на вакцинацию обусловлено, вероятно, адъювантным эффектом препарата. Очевидно, играет роль и суммация протективных эффектов гриппозной вакцины и Рибомунила, обусловленных формированием специфических и неспецифических иммунных реакций. При этом потенцирование фагоцитоза, активизация натуральных киллеров и стимуляция продукции альфа-интерферона в результате использования Рибомунила приводит к усилению неспецифической иммунной защиты. В свою очередь расширение диапазона специфических иммунных реакций обусловлено индукцией антителообразования как к вирусам гриппа А и В (в ответ на гриппозную вакцинацию), так и, благодаря рибосомальной иммунизации, к пневмококку, пиогенному стрептококку, гемофильной палочке и клеб-сиелле пневмониа.

Проведенный нами анализ показал, что вакцинация, проведенная на фоне приема Рибомунила, характеризуется не только повышением эффективности иммунизации, но и сопровождается значительным сокращением интеркуррент-ных заболеваний в постпрививочный период. Эти данные коррелируют с результатами исследований, которые были проведены и другими авторами [14, 21]. Так, В.Ф.Учайкин с соавт. (2000) отмечают, что при комплексной профилактике острых респираторных инфекций у детей (Рибомунил + прививка против гриппа) уровень заболеваемости и частота обострений хронических заболеваний в поствакцинальном и последующих периодах наблюдения были существенно ниже. чем в группе сравнения [21]. С.М.Харит с соавт. (2004) также отметили позитивное влияние Рибомунила на интер-куррентную заболеваемость после иммунизации у часто болеющих детей. При этом авторы подчеркивают, что назначение Рибомунила не только предупреждало развитие заболеваний в постпрививочный период, но и способствовало более гладкому течению вакцинального процесса [14].

В целом позитивное влияние Рибомунила на вакцинацию часто болеющих детей складывается из 3 основных составляющих - повышение охвата прививками в декретируемые сроки (за счет существенного сокращения временных медотводов из-за уменьшения заболеваемости ОРЗ), снижение риска развития интеркуррентных заболеваний в пост-вакцинальный период, а также повышение эффективности самой иммунизации. Таким образом, в настоящее время од-

ной из реальных возможностей оптимизизации вакцинопро-филактики инфекционных заболеваний у часто болеющих детей является включение рибосомальной иммунизации в комплексную программу их оздоровления и систематическое проведение санитарно-просветительной работы среди родителей.

Литература

1. Инфекционные заболевания в России (1913-1996 гг.). Федеральный центр ГСЭН М3 РФ. М., 1997.

2. Покровский В.И. Инфекционная патология: вчера, сегодня, завтра. Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний. М., 2002; 7-17.

3. Progress toward poliomyelitis eradication - Afghanistan and Pakistan, January 2004—February 2005. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005 25;54(11): 276-9.

4. Henderson D.A. Smallpox eradication - a cold war victory. World Health Forum. 1998; 19 (2): 113-9.

5. Прозоровский C.B. Инфекционные заболевания. Региональные проблемы здоровья населения России. М.: ВИНИТИ, 1993; 258-67.

6. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней: В 2 т. Под ред. В.И.Покровского. М.: Медицина, 1993.

7. Сидоренко С.В. Человек - микроб - антибиотик. Consilium medicum. 1999; 1: 38-43.

8. The CVI Strategic plan. Managing opportunity and change: a vison of vaccination for the 21st century. CVI, Geneva, 1998; 4: 480-4.

9. The World health report, 1996, WHO, Geneva, 137.

10. Семенов Б.Ф., Баранов A.A. Вакцинопрофилактика детских инфекций: перспектива, проблемы, решения. Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья. М., 2001; 6-26.

И.Альбицкий В.Ю., Баранов A.A. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления. Саратов, 1986.

12. Коровина H.A., Заплатников А.Л., Чебуркин A.B., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации. М.: Контимед, 2001; 68.

13. Заплатников А.Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей. Авто-реф. дисс... докт. мед. наук, М., 2003.

14. Харит С.М., Черняева Т.В., Локоткина Е.А. Опыт вакцинации часто болеющих детей. Вакцинация 2004; 2(32); 6.

15. Поваляева И.А. Состояние гуморального иммунитета при вакцинации больных детей. Автореф. дисс... канд. мед. наук, М., 1998.

16. Локоткина Е.А., Костинов М.П., Харит С.М. Вакцинация детей, часто болеющих респираторно-вирусными инфекциями. Вакцинация детей с нарушениями здоровья. М., 2000; 72-5.

17 Таточенко В.К. Вакцинация часто болеющих детей. Вакцинопрофилактика при нарушении здоровья. М., 2001; 226-9.

18. Николаева А.Ю., Шамшева О.В. Пути оптимизации иммунного ответа на вакцинацию у часто болеющих детей (итоги круглого стола I Всероссийской научно-практической конференции «Вакцинопрофилактика, иммунотерапия, иммунокорекция»). Детские инфекции 2004; 4; 38-40.

19. Опыт применения Рибомунила в Российской педиатрической практике. Сборник научных трудов. Под ред. Н.А.Коровиной. М., 2002.

20. Michel F.B. Ribomunil. Chester: Adis International Limited, 1996.

21. Учайкин В.Ф., Шамшева O.B., Новикова И.H., Арзамасцева Е.Ю. Использование Рибомунила в комбинированной профилактике гриппа и острых респираторных заболеваний у детей. Педиатрия, 2000, 6; 50-2.