За точность копирования

Нобелевская премия по химии 2015 года присуждена Томасу Линдалю (Великобритания), Полу Модричу (США) и Азизу Санджару (США) за «механистические исследования восстановления ДНК». Королевская академия наук Швеции заявила, что их работы помогли выявить молекулярные причины ряда наследственных заболеваний, а также механизмы, стоящие за развитием рака и старения. «Никогда не знаешь, куда приведут тебя исследования, основанные на любопытстве»,— заявили сами лауреаты.

1 / 3

Представители Нобелевского комитета подробно объяснили, почему высшая научная награда досталась именно этим ученым. «Основа того, чем мы все являемся, создается, когда 23 хромосомы сперматозоида объединяются с 23 хромосомами яйцеклетки,— напомнили ведущие церемонии.— Вместе они создают уникальную версию нашего генетического материала». Если представить себе молекулы ДНК этой первой клетки в виде прямой линии, то ее длина составила бы два метра. Когда оплодотворенная яйцеклетка делится, молекулы ДНК копируются, и дочерняя клетка получает тот же полный набор хромосом. Уже через неделю после зачатия мы состоим из 128 клеток, каждая с собственным набором генетического материала. Общая длина ДНК на этой стадии приближается к 300 метрам. «С точки зрения химии бесчисленное множество точнейших копий генетического материала невозможно: ни один химический процесс не может избежать случайных ошибок, а ведь ДНК человека постоянно подвергается внешнему воздействию, например радиационному,— заявили эксперты Нобелевского комитета.— Чтобы мы не превратились в химический хаос еще до того, как сформировался эмбрион, работают восстановительные механизмы — протеины, которые контролируют гены. Именно они постоянно “перечитывают” геном и восстанавливают нанесенный ему ущерб». Нобелевская премия по химии в этом году присуждена ученым, которые составили схему этих фундаментальных процессов на молекулярном уровне. «Их работа позволяет лучше понять функционирование живых клеток, выявить молекулярные причины ряда наследственных заболеваний и механизмы, стоящие за развитием рака и старения,— говорится в пресс-релизе.— Томас Линдаль, Пол Модрич и Азиз Санджар независимо друг от друга “нанесли на карту” некоторые процессы восстановления ДНК».

Швед Томас Линдаль с конца 1960-х начал задаваться вопросом, насколько стабильна человеческая ДНК. В то время научное сообщество не сомневалось в ее необыкновенной устойчивости. Ученые принимали во внимание мутации, но исходили из допущения, что если бы генетическая информация была нестабильна, никакие многоклеточные организмы не смогли бы существовать. После защиты в Принстонском университете (США) Линдаль работал над молекулой РНК, своего рода молекулярной кузины ДНК. Он выяснил, что нагрев РНК приводит к быстрому распаду молекулы. Вопрос о том, каким образом ДНК удается оставаться стабильной в течение всей жизни человека, не выходил у Линдаля из головы. Вернуться к нему он смог через несколько лет, в Каролинском институте в Стокгольме. Несколько опытов подтвердили его подозрения: ДНК подвергалась медленному, но заметному разрушению. По оценкам Линдаля, геном ежедневно тысячи раз подвергался разрушительному воздействию. Он пришел к выводу о существовании некой молекулярной системы восстановления дефектов ДНК.

Используя ДНК бактерий, идентичные человеческим по своему химическому составу, Линдаль начал искать восстановительные ферменты. Первые результаты он опубликовал в 1974 году, и это стало началом 35-летней исследовательской программы. В начале 1980-х Линдаль переехал в Великобританию, где получил должность в лондонском Имперском фонде по изучению рака. В 1986 году он стал директором вновь созданной Clare Hall Laboratory. Постепенно Линдаль собрал молекулярный образ того, как действует механизм постоянного восстановления первичной структуры — процесс, в котором так называемые гликосилазы, ферменты, схожие с теми, которые он обнаружил в 1974 году, являются первой ступенью в процессе восстановления ДНК. Этот процесс происходит в человеческом организме, и в 1996 году Томас Линдаль смог воспроизвести его in vitro.

Механизм, который используется большинством клеток для восстановления после ущерба от ультрафиолетового излучения, был описан курдом Азизом Санджаром, который родился в Турции и работает в США. Санджар окончил медицинский институт в Стамбуле, несколько лет работал сельским врачом, но в 1973 году решил изучать биохимию. Его интерес вызвал феномен внезапного восстановления бактерий под видимым синим светом после смертельных доз ультрафиолетового излучения. Американец Клод Руперт уже изучал этот феномен, и Санджар присоединился к его лаборатории в Техасском университете. В 1976 году, используя тогдашний достаточно грубый инструментарий для молекулярной биологии, они успешно клонировали ген фермента, который восстанавливает поврежденные ультрафиолетом ДНК — фотолиазы. Ученые сумели заставить бактерию избыточно производить этот фермент. Эта работа стала темой его диссертации, но после того, как три заявки на исследование были отвергнуты, работу пришлось отложить. Чтобы продолжить изучение проблемы восстановления ДНК, Азиз устроился лаборантом в Медицинскую школу Йельского университета и начал работу, которая в конце концов принесла ему Нобелевскую премию.

К тому времени было известно, что у бактерий есть две системы по восстановлению ущерба, нанесенного ультрафиолетовым излучением: одна работает на свету, другая в темноте. Новые коллеги Санджара в Йеле изучали «темную систему» с середины 1960-х. Вместе с ними Санджар в течение нескольких лет смог идентифицировать три фермента, способных распознать конкретный ущерб, нанесенный сегментам ДНК ультрафиолетовым излучением. Собрав информацию о молекулярных деталях процесса, Санджар опубликовал результаты своих исследований в 1983 году. Успех публикации принес ему приглашение в Университет Северной Каролины. Параллельно с другими исследователями, включая и Томаса Линдаля, Санджар изучил процесс восстановления поврежденной ультрафиолетом ДНК в человеческом организме.

Американец Пол Модрич провел детство в небольшом городке в штате Нью-Мексико. В 1963 году, когда Джеймс Уотсон и Френсис Крик были удостоены Нобелевской премии за открытие структуры ДНК, отец Модрича, учитель биологии, сказал: «Тебе нужно изучить эту штуковину — ДНК». Студентом в Стэнфорде и позже в Гарварде и Дьюке Модрич изучал ферменты, влияющие на ДНК, в особенности, с конца 1970-х годов — фермент Dam-метилазу. Этот фермент объединяет метиловые группы с ДНК. Пол Модрич показал, что метиловые группы могут работать как своего рода указатели, помогая конкретным ферментам корректировать поврежденную ДНК.

Наличие различных сигнальных функций у метиловых групп в ДНК несколькими годами ранее предположил молекулярный биолог из Гарварда Мэттью Мезельсон. Он сконструировал бактериальный вирус с несколькими случаями несоответствия оснований в ДНК. Когда он заразил таким вирусом бактерию, бактерия исправила все несоответствия. В 1976 году Мезельсон предположил, что у бактерии имелся восстановительный механизм, корректирующий неверные хромосомные пары, время от времени возникающие при реплицировании ДНК. Мезельсон полагал, что метиловые группы подсказывают, какую нить ДНК использовать в качестве основы для копирования во время исправления. В этом месте пути Мезельсона и Модрича сошлись. Работая вместе, они создали вирус с большим количеством несовпадений в ДНК, и всякий раз бактерия последовательно исправляла эти несовпадения. Ученые пришли к выводу о том, что исправление несовпадений ДНК — естественный процесс. Для Модрича это стало началом десятилетней систематической работы по клонированию и «помещению на карту» одного фермента за другим в процессе исправления несовпадений. К концу 1980-х он смог восстановить комплексный процесс in vitro. Работа была опубликована в 1989 году.

Пол Модрич, как и Томас Линдаль и Азиз Санджар, также исследовал и человеческий вариант системы восстановления. Благодаря их работе сегодня известно, что лишь одна из тысяч ошибок, происходящих при копировании генома человека, остается неисправленной. Тем не менее ученые все еще не знают, как именно идентифицируется оригинальная нить ДНК для устранения ошибки в воспроизводстве: ответ на этот вопрос остается одним из приоритетов современной биохимии.

Кроме уже описанных механизмов восстановления, существуют и другие механизмы поддержки деятельности нашей ДНК. Каждый день они исправляют тысячи случаев повреждения ДНК, вызванных солнцем, сигаретами, другими генотоксическими явлениями и веществами. Они последовательно реагируют на спонтанные изменения ДНК. Если один из них не срабатывает, вся генетическая информация меняется и возрастает риск онкологических заболеваний. Врожденный порок процесса выделения поврежденных нуклеотидов вызывает заболевание xeroderma pigmentosum, больные которым очень чувствительны к ультрафиолету, у них может возникать рак кожи из-за влияния солнечного света. А дефекты в процессе исправления несовопадений увеличивают риск рака толстой кишки. Многие формы рака сопровождаются отключением той или иной системы восстановления. Это делает ДНК раковых клеток нестабильными, и именно поэтому раковые клетки часто мутируют и становятся резистентными к химиотерапии. Но при этом больные клетки оказываются в еще большей зависимости от защитных механизмов, без которых они становятся слишком поврежденными и умирают. Сейчас ученые пытаются использовать эти слабости рака для разработки новых средств для его лечения: ингибиция сохранившихся систем восстановления ДНК может сдержать или вовсе остановить рост рака. Работа нобелевских лауреатов 2015 года ведет к созданию лекарств, способных спасать человеческие жизни, говорится в релизе Нобелевского комитета. Как сказал Пол Модрич, «никогда не знаешь, куда приведут тебя исследования, основанные на любопытстве. Ну и немного удачи не мешает».

Нобелевская премия-2014

Физиология и медицина — американский микробиолог Джон О`Киф и его норвежские коллеги — супруги Эдвард и Май-Бритт Мозер — за открытие клеток мозга, отвечающих за ориентацию человека в пространстве.

Физика — японские ученые Исаму Акасаки, Хироси Амано и Сюдзи Накамура за открытие в начале 1990-х годов синих светодиодов.

Химия — Эрик Бетциг, Уильям Мернер и Штефан Хелль за развитие флуоресцентной микроскопии со сверхразрешением.

Литература — француз Патрик Модиано за «искусство памяти, с которым он обрисовал самые ускользающие стороны человеческой личности и открыл нам жизнь и мир оккупации».

Премия мира — пакистанская правозащитница Малала Юсуфзай и ее индийский коллега Кайлаш Сатьяртхи за борьбу против подавления прав детей и молодых людей и за права всех детей на образование.

Экономика — французский экономист Жан Тироль за исследования методов антимонопольного регулирования на олигополистических рынках.