СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ
METHOD OF TREATMENT OF LOCALLY EXTENDED RECTAL CANCER

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей прямой кишки.
Рак прямой кишки (РПК) занимает 2-е место среди опухолей желудочно-кишечного тракта и составляет 80% среди злокачественных опухолей кишечника. Статистические данные свидетельствуют о том, что в России РПК занимает одну из ведущих позиций и за последние 20 лет переместился в структуре онкологической заболеваемости населения с 6-го на 3-е место. При проведении первичной диагностики заболевания, на долю местнораспространенного РПК приходится 86% от всех выявленных случаев.
Основным методом лечения местнораспространенного РПК является хирургическое вмешательство, при котором 5-летняя выживаемость составляет все же не более 60%. Причиной неудовлетворительных результатов лечения является возникновение местных рецидивов, частота которых, по данным разных авторов, составляет 5-50%. Местные рецидивы, а также отдаленные метастазы у половины больных возникают в ближайшие 2-3 года после радикального хирургического вмешательства, причем до 80% всех рецидивов возникает в течение первого года после лечения. За последнее десятилетие в специализированных онкопроктологических клиниках удалось значительно улучшить непосредственные результаты хирургического лечения, тогда как отдаленные практически не изменились. В связи с этим в последние годы все чаще применяется сочетание хирургического метода с лучевой (ЛТ) и химиотерапией (ПХТ), что улучшает отдаленные результаты последующего оперативного вмешательства. Большинство авторов (А.Ю.Добродеев, А.А.Завьялов, Вопросы онкологии, 2005, №4.) связывают это с усилением радиочувствительности опухоли в результате использования различных радиомодификаторов химической природы.
2
Известен способ лечения рака прямой кишки посредством предоперационной лучевой терапии (ЛТ) на фоне системного введения больному капецитабина (5-фторурацила) (Беретт Дж.Д., Де Паоли А., Дель Прете С. Российский Медицинский Журнал, 2006, №2). Капецитабин назначался внутрь в дозе 825 мг/м два раза в сутки в течение всего курса ЛТ. Использовалось стандартное фракционирование по 1,8 Гр/сут 5 дней в неделю, при этом суммарное время лечения составляло 5,5 недель, суммарная очаговая доза (СОД) - 50,4 Гр. Проведение оперативного вмешательства планировалось через 6-8 недель после завершения химиолучевой терапии. Частота объективного эффекта составила 58%: у двух больных (4%) развилась полная регрессия, у 29 (54%) больных - частичная регрессия опухоли. 22 (42%) имели минимальный эффект или стабилизацию заболевания. При этом отмечалась негематологическая токсичность 3-й степени, в частности ладонно-подошвенный синдром у 4% больных, перианальная кожная токсичность у 4%, цистит у 2% и диарея у 2% больных. Лейкопения любой степени выраженности как единственный вид гематологической токсичности была причиной редукции доз капецитабина у 12 больных. Авторами сделаны выводы о том, что предоперационная ЛТ, проводимая с использованием радиомодификации с последующим оперативным вмешательством, достоверно улучшает результат лечения, но при этом сопровождается достаточно высокой токсичностью.
2
2
Известен способ лечения местнораспространенного РПК, при котором первичная опухоль характеризовалась либо как Т3, либо как резектабельная Т4, без отдаленных метастазов при постановке диагноза. В исследование было включено 1011 больных (Bosser J. - F. et al., N. Engl J. Med, 2006, Sep., №14), которым проводилась предоперационная JIT и XT. СОД составляла 45 Гр (по 1,8 Гр за фракцию, всего 25 фракций за 5 недель). Предоперационная XT включала системное введение 5-фторурацила и состояла из двух 5-дневных циклов, проводимых во время 1-й и 5-й недель облучения. 5-Фторурацил назначали внутривенно ежедневно в дозе 350 мг/м поверхности тела больного в сочетании с лейковорином - 20 мг/м в день.
Параллельно наблюдалась группа больных, которым проводилась лишь предоперационная ЛТ. Главным критерием оценки эффективности лечения служила общая выживаемость. В качестве второстепенного критерия выступала частота местных рецидивов. По данным патоморфологического исследования, размеры опухоли и распространенность ее на регионарные лимфатические узлы, на окружающие сосуды и вдоль нервов были достоверно меньше, чем в группе больных, получавших только ЛТ. Сочетанная предоперационная ЛТ и XT также достоверно снижала и риск возникновения местных рецидивов по сравнению с одним лучевым лечением. Что касается частоты отдаленных метастазов за 5 лет, то, как свидетельствовали результаты исследования, она не зависела существенно от программы лечения и составила 34,4%. В то же время в группе больных, получавших только ЛТ, частота острых токсических эффектов 3-4 степени была достоверно ниже, чем в группе, в которой проводилась сочетанная ЛТ и XT (соответственно 7,4% и 13,9%).
Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения РПК, описанный в патенте РФ №2311909, взятый нами в качестве прототипа.
2
2
Этот способ заключается в том, что больному проводят дистанционное гамма-облучение, разовая очаговая доза (РОД) 5 Гр, в течение 5 дней до СОД 25 Гр. В 1,3 и 5-й дни облучение проводят на фоне двукратного перорального введения капецитабина (5-фторурацила в таблетках) в суточной дозе 1.5 г/м поверхности тела больного, а во 2 и 4-й дни также на фоне двукратного введения капецитабина в той же дозе и дополнительного внутриректального введения метронидазола из расчета 10 г/м поверхности тела в виде композитной смеси состава, мас.%: метронидазол 12-22, альгинат натрия 4-6, диметилсульфоксид 2, вода дистиллированная до 100, причем облучение проводят после 6-часовой экспозиции этой смеси в прямой кишке. Через 24-48 часов после завершения 5-дневного курса облучения выполняют радикальное оперативное вмешательство, характер и объем которого определяется уровнем локализации опухоли и степенью ее местного распространения.
По данным авторов прототипа способ обеспечивает двухлетнюю безрецидивную выживаемость у 80% больных местнораспространеным РПК. Об осложнениях и токсичности способа в работе не сообщается.
Однако наш многолетний опыт и известные литературные данные (см., например, вышеупомянутое исследование Bosser J.F. et al.) свидетельствуют о том, что облучение в режиме крупного фракционирования (РОД 5 Гр), как известно, вызывает возникновение ранних и поздних лучевых реакций, что является негативным фактором в развитии местных осложнений как перед хирургическим вмешательством, так и после него. Системное введение 5-фторурацила не только усиливает их тяжесть, а также значительно увеличивает риск развития общей токсичности.
Дополнительное внутриректальное введение метронидазола, несмотря на применение его в композитной смеси, обладает дополнительной нейротоксичностью, что является еще одним фактором риска осложнения в течение послеоперационного периода.
Задача настоящего изобретения состояла в снижении частоты ранних и поздних лучевых реакций, общей токсичности как в процессе облучения, так и в послеоперационном периоде за счет снижения мощности дозы излучения и интраректального введения 5-фторурацила в композитной смеси с альгинатом натрия.
Эта задача решена тем, что в известном способе лечения РПК, включающем воздействие на опухоль в предоперационном периоде дистанционного гамма-облучения разовой очаговой дозой 5 Гр на фоне 5-фторурацила в 1, 3 и 5-й дни 5-дневного курса облучения с последующим оперативным вмешательством, согласно изобретению, дистанционное гамма-облучение проводят при мощности дозы в максимуме ионизации 100 сГр/мин, а 5-фторурацил вводят за 3-4 часа до облучения интраректально в виде композитной смеси, состоящей из (мас.%): альгинат натрия 46, 5-фторурацила 0,5; вода дистиллированная до 100 мл.
Накопленный нами опыт по применению режима крупного фракционирования у данной категории больных, выявил наравне с хорошими непосредственными результатами от проведенного лечения, высокую частоту возникновения ранних и поздних лучевых реакций со стороны слизистой прямой кишки. Это обстоятельство побудило нас к необходимости изменения условий облучения с тем, чтобы избегать таких осложнений. Используя личный опыт при проведении дистанционной гамма-терапии с использованием низких мощностей доз, мы предприняли попытку снижения мощности дозы при лечении больных с местнораспространенным РПК.
С этой целью дистанционное гамма-облучение проводилось при мощности дозы в максимуме ионизации 100 сГр/мин. Это позволяет значительно снизить частоту и степень выраженности ранних и поздних лучевых реакций со стороны органов и тканей, входящих в поле облучения.
В свою очередь при интраректальном введении 5-фторурацила за 3-4 часа до облучения в виде композитной смеси, состоящей из(мас.%): альгината натрия 46; 5-фторурацила 0,5; воды дистиллированной до 100 мл, отсутствуют симптомы общей токсичности (общая слабость, тошнота, анорексия, ладонно-подошвенный симптом), в отличие от его системного применения и, как показали наши наблюдения за больными, снижается число ранних лучевых реакций (отек слизистой, болезненные ощущения в прямой кишке, тенезмы, диарея), что очень важно для последующего оперативного вмешательства.
2
Об этом свидетельствуют и данные, полученные в Свердловском областном онкологическом диспансере (Вестник Российского Научного Центра Радиологии, 2004, №3) по сравнению эффективности двух режимов лечения рака прямой кишки: предоперационной ЛТ и ЛТ с радиомодификацией капецитабином. Исследовались две группы пациентов из числа пролеченных за период 2006-2007 гг. Критерии включения в исследование были следующие: локализация опухоли в нижне- или среднеампулярном отделах прямой кишки, гистологический тип опухоли - аденокарцинома, отсутствие предшествующего лечения. В плане комбинированного лечения первым этапом проводилась ЛТ в первой группе (21 пациент), химиолучевая терапия (ХЛТ) - во второй (19 пациентов). Облучение прямой кишки и параректальной клетчатки проводилось по 1.8-2 Гр, 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы 40-50 Гр. Во второй группе предоперационная ЛТ составляла 50 Гр и сочеталась с назначением химиотерапии. Пациенты получали капецитабин в виде монотерапии 825 мг/м дважды в день в течение 4-5 нед. Операция выполнялась через месяц после окончания ЛТ или ХЛТ.
В группе с проведением предоперационной ЛТ полный патоморфологический ответ не отмечен ни в одном случае. В группе с предоперационной ХЛТ полный патоморфологический ответ отмечен у 4 пациентов (21%).
Таким образом, применение предоперационной ХЛТ позволяет повысить уровень лечебного патоморфоза опухоли по сравнению с режимом предоперационной ЛТ без радиомодификации химиопрепаратами, что приводит к снижению количества локорегионарных рецидивов, а также увеличению числа резектабельных опухолей при местнораспространенных процессах. Однако системное введение 5-фторурацила (нам известен только такой способ) значительно увеличивает степень общей токсичности. Преобладающими побочными эффектами при приеме капецитабина были: у 7 из 19 больных - ладонно-подошвенный синдром, у 12 из 19 больных - диарея, у 17 из 19 больных - тошнота, у 11 из 19 больных - астения.
В связи с вышеизложенным можно утверждать, что предлагаемый нами способ лечения РПК посредством интраректального введения 5-фторурацила на основе альгинатата натрия и осуществление гамма-облучения при мощности дозы 100 сГр/мин, позволяет уменьшить число ранних и поздних лучевых реакций, степень общей токсичности и обеспечить у ряда больных регресс опухоли с последующим проведением у них сфинктеросохраняющих операций.
Способ поясняется примерами.
Пример 1. Больная В., 1958 года рождения, находилась в отделении клинической лучевой терапии РНЦ РХТ с 19/1-06 г. по поводу рака нижнеампуллярного отдела прямой кишки, Т2НхМо. Гистологическое исследование №6502 - аденокарцинома. Жалобы на боли в области промежности, частые запоры, примесь слизи и крови в кале. При трансректальном УЗИ - на границе средне- и нижнеампуллярного отдела в области передней стенки экзофитно растущая опухоль, занимающая половину просвета кишки, размерами 36×27×12 мм. При ирригоскопии - контуры краевого дефекта неровные, подрытые, протяженность поражения 6-7 см. Взята биопсия. Гистологическое исследование №1733: умеренно-дифференцированная аденокарцинома. Клинический анализ крови от 19/1-06 г: Hb - 108 г/л, RBC - 3,8×10 /л, WBC - 4,5×10 /л, PLT - 196×10 /л, СОЭ-22 мм/ч. По результатам обследования: Диагноз - Местнораспространенный рак нижнеампулярного отдела прямой кишки Т3М×М0. Гист. умеренно-дифференцированная аденокарцинома.
В плане хирургического лечения - проведение брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки.
С 24/I-06 г. проводилась лучевая терапия на линейном ускорителе с энергией фотонного излучения 6-18 МЭВ с использованием трехпольного облучения в режиме крупного фракционирования: РОД 5 Гр в течение 5 дней, мощность дозы излучения составляла 100 сГр/мин до СОД 25 Гр.
1-й день лечения (24/I-06) - интраректальное введение 100 мл композитной смеси на основе альгината натрия с 5-фторурацилом. Через три часа сеанс дистанционной гамма-терапии РОД 5 Гр, мощность дозы излучения 100 сГр/мин;
2-й день лечения(25/I-06)- сеанс дистанционной гамма-терапии РОД 5 Гр, СОД 10 Гр, мощность дозы излучения 100 сГр/мин;
3-й день лечения (26/I-06) - интраректальное введение 100 мл композитной смеси на основе альгината натрия с 5-фторурацилом. Через четыре часа сеанс дистанционной гамма-терапии РОД 5 Гр, СОД 15 Гр, мощность дозы излучения 100 сГр/мин;
12
9
4-й день лечения(27/1-06)-)- сеанс дистанционной гамма-терапии РОД 5 Гр, СОД 20 Гр, мощность дозы излучения 100 сГр/мин; 5-й день лечения (30/I-06)) - интраректальное введение 100 мл композитной смеси на основе альгината натрия с 5-фторурацилом. Через три часа сеанс дистанционной гамма-терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр, мощность дозы излучения 100 сГр/мин; Субъективно, на четвертый день облучения (27/I-06 г.) достигнута положительная динамика - болевой синдром частично купирован, отсутствие примеси крови в стуле. После пятого сеанса облучения (30/I-06 г.) было выполнено контрольное трансректальное УЗИ, выявившее частичный регресс опухоли (>50%) - 26×18×10 мм. Клинический анализ крови от 31/I-06 г: Hb - 114 г/л, RBC - 4,0×10 /л, WBC - 4,4×10%, PLT - 198×10/л, СОЭ - 18 мм/ч. За время проведения предоперационного комбинированного лечения у больной не наблюдались симптомы ранних лучевых реакций (отек слизистой, болезненные ощущения в прямой кишке, тенезмы, диарея). Анализ общего состояния больной во время химиолучевого лечения, а именно отсутствие жалоб на диарею, тошноту, астению, стабилизация гематологических показателей, выявил отсутствие общей токсичности от проведенной терапии.
31/I-06 г. выполнено сфинктеросохраняющее оперативное вмешательство - передняя резекция прямой кишки.
Послеоперационный период протекал без осложнений. Рана зажила первичным натяжением. Болевой синдром был купирован на вторые сутки после операции. Больная выписана из стационара 15/II-06 г. В послеоперационном периоде быстрое ранозаживление, быстрая динамика регрессии болевого синдрома также указывают на отсутствие поздних лучевых реакций.
Контрольное обследование, включающее выполнение клинического и биохимического анализов крови, компьютерную томографию органов малого таза и брюшной полости с контрастом, проводилось один раз в три месяца.
12.05.06 - по результатам контрольного обследования данных за рецидив нет.
06.09.06 - по результатам контрольного обследования данных за рецидив нет.
23.12.06 - по результатам контрольного обследования данных за рецидив нет.
По данным контрольного обследования, проведенного 25.01.09, больная находится в ремиссии. Время наблюдения более трех лет.
К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 48 больных. Во всех случаях отмечалась хорошая переносимость лечения, а именно отсутствие жалоб, связанных с проявлениями ранних лучевых реакций (отека слизистой, болезненных ощущений в прямой кишке, тенезмов, диареи, появления кровянистых выделений). Стабилизация и улучшение гематологических показателей у 36 и 12 больных соответственно, отсутствие жалоб на появление общей слабости, тошноты, анорексии свидетельствовало об отсутствии общей токсичности на фоне лечения.
Только у четырех больных в послеоперационном периоде время ранозаживления составило более 21 дня. Ни в одном случае симптоматическая обезболивающая терапия не продлилась более 2-х суток. У 8 больных во время проведения контрольного УЗИ перед операцией был выявлен частичный регресс опухоли, что позволило выполнить сфинктеросохраняющие операции. Ни у одного больного за три года наблюдения не было выявлено локального рецидива заболевания. Все больные живы и продолжают наблюдение.
Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных приемуществ:
1. Усиливает повреждающее действие на опухоль, а именно девитализацию наиболее активных, низкодифференцированных клеток, снижения их имплантационной и репродуктивной активности перед возможным распространением во время оперативного вмешательства.
2. Снижает частоту и выраженность ранних и поздних лучевых реакций, как правило, возникающих при использовании облучения крупными фракциями
3. Уменьшает общую и гематологическую токсичность, с которой обычно связывают использование системной химиотерапии 5-фторурацилом.
4. Улучшает непосредственные результаты лечения, увеличивая процент выполнения сфинктеросохраняющих операций, тем самым улучшая качество жизни больных.
5. Снижает частоту локальных рецидивов опухоли.
Способ разработан в отделении лучевого лечения онкологических заболеваний ФГУ РНЦ РХТ Росмедтехнологий и прошел клиническую апробацию у 48 больных с положительным результатом.