СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО ВОСКОВЫХ МАТРИЧНЫХ ЧАСТИЦ, ЭКСТРУДЕР ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В СПОСОБЕ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩЕЕ ЦИЛОСТАЗОЛ

1. Способ получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул, включающих в себя, по меньшей мере, одно лекарственное вещество и, по меньшей мере, один воск, где способ включает стадии:
(i) подачу, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска в экструдер, в котором температура барабана и температура пресс-формы устанавливаются выше, чем точка плавления, по меньшей мере, одного воска; и
(ii) одновременное расплавление и замешивание, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска в экструдере, приводящее к получению расплавленной замешенной смеси лекарственного вещества и воска, распыление расплавленной замешанной смеси лекарственного вещества и воска в газообразную среду, имеющую температуру ниже, чем точка плавления воска, через распыляющую насадку, непосредственно закрепленную на пресс-форме, установленной в верхней части барабана экструдера, таким образом формование смеси в гранулы.
2. Способ по п.1, в котором распыляющая насадка представляет собой насадку для однокомпонентной жидкости, насадку, работающую под давлением, насадку для двухкомпонентной жидкости или насадку для многокомпонентной жидкости.
3. Способ по п.1, в котором экструдер представляет собой одношнековый экструдер, двухшнековый экструдер или многошнековый экструдер, имеющий, по меньшей мере, три шнека.
4. Способ по п.1, в котором содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы являются сферическими.
5. Способ по п.4, в котором содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы имеют средний диаметр частицы 1 мм или менее.
6. Способ по п.1, в котором, по меньшей мере, одно лекарственное вещество представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из теофиллина, цилостазола, кетопрофена, напроксена, диклофенака, итраконазола, пироксикама, фенитоина, верапамила, пробукола и тольваптана.
7. Способ по п.1, в котором, по меньшей мере, один воск представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из парафина, микрокристаллического воска, церезина, растительного воска из плодов сумаха, какао-масла, карнаубского воска, пчелиного воска, цетанола, стерола, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, сложного эфира глицерина и жирной кислоты, сложного эфира полиглицерина и жирной кислоты, сложного эфира глицерина и органической и жирной кислоты, сложного эфира пропиленгликоля и жирной кислоты, сложного эфира сорбитана и жирной кислоты и гидрогенизированного масла.
8. Способ по п.1, в котором содержащие лекарственное вещество восковые матричные гранулы содержат от 0,001 до 90 мас.% лекарственного вещества и от 0,1 до 99,99 мас.% воска в расчете на общее количество гранул.
9. Способ по п.1, в котором
(А) по меньшей мере, одно лекарственное вещество представляет собой цилостазол;
(В) по меньшей мере, один воск представляет собой сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты и
средний диаметр частицы содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул изменяется в пределах от 40 до 200 мкм.
10. Способ по п.9, дополнительно включающий в себя стадию (iii) нагревания гранул, полученных на стадии (ii), до температуры от 40 до 55°С.
11. Способ получения по п.10, в котором на стадии (iii) инертные частицы налипают на поверхность гранул, полученных на стадии (ii), до нагревания гранул до температуры от 40 до 55°С.
12. Экструдер для получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул, где экструдер включает в себя:
барабан, снабженный устройством для контроля температуры;
входное отверстие для подачи, по меньшей мере, одного лекарственного средства и, по меньшей мере, одного воска в барабан;
выходная пресс-форма, установленная в барабане;
прессующий шнек для приготовления расплавленной замешанной смеси из, по меньшей мере, одного лекарственного вещества и, по меньшей мере, одного воска, и перекачки смеси в выходную пресс-форму; прессующий шнек размещается внутри барабана; и
распыляющую насадку, способную к распылению расплавленной замешанной смеси лекарственного вещества и воска, распыляющая насадка закреплена непосредственно на выходной пресс-форме.
13. Экструдер для получения содержащих лекарственное вещество восковых матричных гранул по п.12, дополнительно имеющий камеру для затвердевания расплавленной замешанной смеси лекарственного вещества и воска, опорожняемую через распыляющую насадку с образованием гранул.
14. Лекарственное средство с замедленным высвобождением, содержащее гранулы, включающие в себя:
(А) кристаллы цилостазола и
(В) сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты; и
средний диаметр частицы гранул изменяется от 40 до 200 мкм.
15. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.14, в котором средний диаметр частицы (А) кристаллов цилостазола составляет 10 мкм или менее.
16. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.14, в котором (А) кристаллы цилостазола присутствуют в количественном соотношении от 5 до 60 мас.% и (В) сложный эфир глицерина и жирной кислоты и/или сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты присутствуют в количественном соотношении от 30 до 95 мас.% в расчете на общее количество гранул лекарственного средства с замедленным высвобождением.
17. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.14, дополнительно включающее водорастворимое производное целлюлозы.
18. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.17, в котором водорастворимое производное целлюлозы представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
19. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.17, включающее в себя от 1 до 15 мас.% водорастворимого производного целлюлозы в расчете на общее его количество.
20. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.18, включающее в себя от 1 до 15 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы в расчете на общее его количество.
21. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.14, в котором гранулы, включающие ингредиенты (А) и (В), представляют собой гранулы, полученные затвердеванием расплавленной смеси ингредиентов (А) и (В).
22. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.14, в котором инертные частицы прикреплены налипанием к поверхности гранул.
23. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.22, в котором инертная частица представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящий из талька, легкой безводной кремниевой кислоты, оксидов титана и полимеров на основе целлюлозы.
24. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.14, в котором ингредиент (В) представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящий из глицерилстеарата, полиглицерилстеарата, глицерилбегената и полиглицерилбегената.
25. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.14, в котором ингредиент (В) представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящий из глицерилбегената, диглицерилстеарата и триглицерида полуэфира бегеновой кислоты.
26. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.14, полученное по стадиям (i) и (ii):
(i) подача (А) цилостазола и (В) сложного эфира глицерина и жирной кислоты и/или сложного эфира полиглицерина и жирной кислоты в экструдер, в котором температура барабана и температура пресс-формы поддерживаются выше, чем точка плавления ингредиента (В); и
(ii) одновременное расплавление и замешивание ингредиентов (А) и (В) в экструдере, приводящее к получению расплавленной замешанной смеси ингредиентов (А) и (В), распыление расплавленной замешанной смеси ингредиентов (А) и (В) в газообразную среду, имеющую температуру ниже, чем точка плавления ингредиента (В), через распыляющую насадку, непосредственно закрепленную на пресс-форме, установленной в верхней части барабана экструдера, таким образом, формование смеси в гранулы.
27. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.26, полученное путем подачи (С) водорастворимого производного целлюлозы в добавление к ингредиентам (А) и (В) на стадии (i).
28. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.26, полученное путем дополнительного воздействия на гранулы, полученные на стадии (ii), посредством нагревания гранул на стадии (iii) до температуры от 40 до 55°С.
29. Лекарственное средство с замедленным высвобождением по п.26, полученное путем налипания перед стадией нагревания в стадии (iii) инертных частиц к поверхности гранул, полученных на стадии (ii).