Особенности ассоциаций SHBG-связанных генов с раком молочной железы у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности и мутаций в генах BRCA1/CHEK2

Б01: 10.18413/2658-6533-2024-10-1-0-4 УДК 575.16

Особенности ассоциаций 8ЫБС-связанных генов с раком молочной железы у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности и мутаций в генах БКСА1/СИЕК2

К.Н. Пасенов

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», ул. Победы, д. 85, г. Белгород, 308015, Российская Федерация Автор для переписки: К.Н. Пасенов

Резюме

Актуальность: Одним из наиболее распространенных заболеваний женского населения является рак молочной железы (РМЖ), которое является гормон-зависимой патологией и имеет значимый наследственный компонент. Гены-кандидаты, определяющие концентрации белка, транспортирующего половые гормоны (SHBG) в организме, могут являться перспективными генетическими факторами риска развития РМЖ. Цель исследования: Оценить особенности ассоциаций SHBG-связанных генов с РМЖ у женщин в зависимости от наличия/отсутствия наследственной отягощенности и мутаций в генах BRCA1/CHEK2. Материалы и методы: Выборка больных РМЖ (п=358) в зависимости от наличия/отсутствия у них отягощенного семейного анамнеза (п=68 и п=290 соответственно), а так же в зависимости от наличия/отсутствия у них мутаций в генах BRCA1/CHEK2 (п=26 и п=332 соответственно), была разделена на соответствующие подгруппы для проведения сравнительного генетического анализа с контрольной группой (п=1140). В работе рассмотрены девять полиморфизмов SHBG-значимых генов - PRMT6 (ге17496332), GCKR (ге780093), PPP1R21 (ге10454142), BAIAP2L1 (^3779195), ZBTB10 (ге440837), JMJD1C (ге7910927), SLCO1B1 (ге414905б), NR2F2 (ге8023580), SHBG (ге12150660). Ассоциации изучались с помощью логистической регрессии. Результаты: Установлены существенные различия в вовлеченности в предрасположенность к РМЖ SHBG-связанных генов в зависимости от наличия/отсутствия у больных отягощенного семейного анамнеза и мутаций в генах BRCA1/CHEK2. Полиморфизм ^10454142 PPP1R21 ассоциирован с РМЖ у женщин, не имеющих отягощенного семейного анамнеза по РМЖ (аллель риска - С; аддитивная модель ОЯ=1,32 95%С1=1,03-1,70 р=0,027 ррегт=0,027), и у женщин у которых отсутствовали мутации в генах BRCA1/CHEK2 (аллель риска - С; аддитивная модель ОЯ=1,34 95%С1=1,05-1,70 р=0,017 ррегт=0,017; рецессивная модель ОЯ=1,74 95%С1=1,05-2,86 р=0,030 ррегт=0,034). При этом среди женщин, у которых есть отягощенная по РМЖ наследственность или мутации в генах BRCA1/CHEK2, полиморфные варианты SHBG-связанных генов не оказывают самостоятельного влияния на риск развития заболевания. Заключение: Полиморфизм

rs10454142 PPP1R21 является фактором риска возникновения РМЖ у женщин без отягощенной наследственности и у женщин, не имеющих мутаций в генах BRCA1/CHEK2. Ключевые слова: рак молочной железы; SHBG; полиморфизм; ассоциации; rs10454142

Для цитирования: Пасенов КН. Особенности ассоциаций SHBG-связанных генов с раком молочной железы у женщин в зависимости от наличия наследственной отягощенности и мутаций в генах BRCA1/CHEK2. Научные результаты биомедицинских исследований. 2024;10(1):69-88. DOI: 10.18413/2658-6533 -2024-10-1 -0-4

Features of associations of SHBG-related genes with breast cancer in women, depending on the presence of hereditary burden and mutations in the BRCA1/CHEK2 genes

Konstantin N. Pasenov

Belgorod State National Research University, 85 Pobedy St., Belgorod, 308015, Russia Corresponding author: Konstantin N. Pasenov

Abstract

Background: One of the most common diseases of the female population is breast cancer (BC), which is a hormone-dependent pathology and has a significant hereditary component. Candidate genes that determine the concentrations of the protein transporting sex hormones (SHBG) in the body may be promising genetic risk factors for the development of BC. The aim of the study: To evaluate the features of associations of SHBG-related genes with BC in women, depending on the presence/absence of hereditary burden and mutations in the BRCA1/CHEK2 genes. Materials and methods: A sample of BC patients (n=358) depending on the presence/absence of a burdened family history (n=68 and n=290, respectively), as well as depending on the presence/absence of mutations in the BRCA1/CHEK2 genes (n=26 and n=332, respectively), was divided into appropriate subgroups for comparative genetic analysis with the control group (n=1140). The paper considers nine polymorphisms of SHBG-significant genes - PRMT6 (rs17496332), GCKR (rs780093), PPP1R21 (rs10454142), BAIAP2L1 (rs3779195), ZBTB10 (rs440837), JMJD1C (rs7910927), SLCO1B1 (rs4149056), NR2F2 (rs8023580), SHBG (rs12150660). Associations were studied using logistic regression. Results: Significant differences were found in the involvement of SNP SHBG-related genes in the predisposition to BC, depending on the presence/absence of a burdened family history and mutations in the BRCA1/CHEK2 genes in patients. SNP rs10454142 PPP1R21 is associated with BC in women who do not have a burdened family history of BC (risk allele - C; additive model OR=1.32 95%CI=1.03-1.70 p=0.027 pperm=0.027), and in women who had no mutations in the BRCA1/CHEK2 genes (risk allele - C; additive model OR=1.34 95%CI=1.05-1.70 p=0.017 pperm=0.017; recessive model OR=1.74 95%CI=1.05-2.86 p=0.030 pperm=0.034). At the same time, among women who have BC-burdened heredity or mutations in the BRCA1/CHEK2 genes, polymorphic variants of SHBG-related genes do not have an independent effect on the risk of developing the disease. Conclusion: rs10454142 PPP1R21 polymorphism is a risk factor for breast cancer in women without burdened heredity and in women without mutations in the BRCA1/CHEK2 genes. Keywords: breast cancer; SHBG; polymorphism; associations; rs10454142

For citation: Pasenov KN. Features of associations of SHBG-related genes with breast cancer in women, depending on the presence of hereditary burden and mutations in the BRCA1/CHEK2 genes. Research Results in Biomedicine. 2024;10(1):69-88. Russian. DOI: 10.18413/2658-6533-2024-101-0-4

Введение. Рак молочной железы (РМЖ) продолжает оставаться одно из значимых медико-социальных проблем как в мире, так и в Российской Федерации в связи с высокой распространенностью заболевания среди женщин и его неуклонным ростом за последние десятилетия, существенным влиянием на показатели смертности [1, 2, 3]. Показатель заболеваемости РМЖ у женского населения РФ («грубые» показатели на 100 тыс. населения) вырос с 74,87 (2011г) до 89,25 (2021г), при этом прирост составил 18,98% при среднегодовом темпе прироста 1,72% [3]. В 2021 г наибольший удельный вес РМЖ в структуре онкопато-логии (более 30%) зарегистрирован у женщин в возрасте 35-49 лет (45-49 лет -33,58%, 40-44 лет - 33,58% и 35-39 лет -30,08%) и при этом максимальное количество болеющих РМЖ встречается в возрастных группах 60-64 (10793 человек, показатель заболеваемости 181,45 на 100 тыс.) и 65-69 (10758 человек, показатель заболеваемости 181,45 на 100 тыс.) лет [3]. В 2021 г в структуре смертности женского населения от злокачественных новообразований РМЖ занимает 1 -ое ранговое место и его доля составляет 15,8% и при этом лидирующие позиции в структуре смертности женщин от онкопатологии РМЖ занимает практически во всех возрастных группах: 30-39 (19,8%), 40-49 (21,8%), 50-59 (19,9%), 60-69 (16,4%), 70 лет и старше (13,7%); риск умереть от рака молочной железы у женщин в 2021 г. составил 1,4% [3].

Многовекторные и разнонаправленные исследования в области РМЖ находятся в области повышенного «внимания» как отдельных исследовательских коллективов, так и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [4]. Цель Глобальной инициативы ВОЗ по борьбе с раком молочной железы заключается в ежегодном сокращении смертности от этого заболевания в мире на 2,5%, что позволит предотвратить

2,5 миллиона случаев смерти от рака молочной железы во всем мире в период с 2020 по 2040 гг. Сокращение смертности от рака молочной железы в мире на 2,5% в год позволит предотвратить 25% случаев смерти от этого вида рака к 2030 г. и 40% случаев - к 2040 г. среди женщин в возрасте до 70 лет. Тремя основными компонентами, необходимыми для достижения этих целей являются: меры по укреплению здоровья; своевременная диагностика; комплексное лечение рака молочной железы [4]. С целью более раненого выявления РМЖ в мире активно развиваются программы скрининга заболевания: согласно данных международного проекта CanScreen5 за 2022 г. среди 84 стран-участников данной программы скрининг на РМЖ осуществлялся в 57 странах, но при этом эффективность реализации программы, по мнению ее координаторов, является еще недостаточной [5]. Одним из подходов повышения эффективности скрининга РМЖ и его своевременной диагностики, является выделение среди женщин групп высокого риска развития заболевания и уже в этих группах обеспечение 100% охвата мероприятиями, направленными на раннее выявление заболевания и своевременное его лечение на ранних стадиях. С этой целью необходим поиск новых биологических (генетических) маркеров, позволяющих эффективно формировать среди женщин групп повышенного риска развития заболевания. Одними из таких перспективных генетических маркеров могут статью однонукледотидные полиморфизмы генов, детерминирующих концентрацию SHBG организме [6] в связи с тем, что данный белок является «эффективным регулятором» уровня активных половых гормонов (тестостерон/эстрогены) роль которых в патофизиологии РМЖ на сегодняшнем этапе развития науки очевидна и доказана в многочисленных научных исследованиях [7-10].

Цель исследования. Изучение роли высокопенетрантных мутаций в генах BRCA1 и CHEK2 в характере ассоциаций полиморфизма генов матриксных металло-протеиназ с раком молочной железы.

Материалы и методы исследования. Настоящее исследование выполнено на выборке из 358 больных РМЖ и 1140 индивидуумов контроля. Выборка больных РМЖ (n=358) в зависимости от наличия/отсутствия у них отягощенного семейного анамнеза (n=68 и n=290 соответственно), а также в зависимости от наличия/отсутствия у них мутаций в генах BRCA1/CHEK2 (n=26 и n=332 соответственно), была разделена на соответствующие подгруппы для проведения сравнительного генетического анализа с контрольной группой. Детальная характеристика мутаций, выявленных в изучаемой выборке больных РМЖ (n=26) представлена в ранее опубликованной работе Павловой Н.В. и др. [11] Группа больных была сформирована специалистами-онкологами Белгородского областного онкологического диспансера (2010-2016 гг.) с учетом обязательной верификации диагноза заболевания гистологическим методом (у всех больных проведено морфологическое исследование образцов опухоли). Детальная характеристика группы больных представлена в работах Pavlova N.V. et al. [12, 13]. В контрольную группу были включены женщины, не имеющие РМЖ (использовались клинико-анамнестические материалы, полученные при проф. осмотрах в Белгородской областной клинической больнице). Все обследуемые были русскими и проживали в Центральном Черноземье РФ (критерии включения) [14]. Работа выполнялась при контроле со стороны этического комитета БелГУ и обязательным условием являлось получение согласия в письменной форме от всех участников исследования.

В работе рассмотрены девять полиморфизмов SHBG-значимых генов - PRMT6 (rsl7496332), GCKR (rs780093), PPP1R21 (rsl0454142), BAIAP2L1 (rs3779195), ZBTB10 (rs440837), JMJD1C (rs7910927), SLCO1B1 (rs4149056), NR2F2 (rs8023580),

SHBG (rs12150660), которые согласно результатам, ранее выполненного Coviello A.D. et al. GWAS были ассоциированы с концентрацией SHBG в организме среди европейского населения [6]. Для генотипи-рования использовались образцы ДНК из биобанка кафедры медико-биологических дисциплин, амплификаторы CFX96-Bio-Rad, и реагенты, разработанные «Тест-Ген» (методика генотипирования представлена ранее [15]).

Ассоциации изучались с помощью логистической регрессии на основе расчета показателей OR и 95%CI (отношение шансов и его доверительный интервал) [16] для 4 моделей (аллельная;аддитивная;доми-нантная;рецессивная) в программе gPLINK; учитывался возраст в качестве ко-вариаты и проводилось пермутационное тестирование. Финальное значение pperm<0,05 было принято в качестве статистически значимого [17]. Для РМЖ-ассоциированного локуса (rs10454142 PPP1R21) оценена его связь с экспрессией (eQTL) и сплайсингом (sQTL) генов (были использованы данные GTExportal [18]).

Результаты и их обсуждение. Результаты проведенного исследования представлены в таблицах 1 и 2 (для групп пациенток в зависимости от наличия/отсутствия у них отягощенного семейного анамнеза) и таблицах 3 и 4 (для групп пациенток в зависимости от наличия/отсутствия у них мутаций в генах BRCA1/CHEK2). Анализ полученных данных показывает, что, во-первых, распределение всех рассматриваемых SNP SHBG-связанных генов во всех четырех изученных подгруппах в полной мере согласуется с законом Харди-Вайнберга -фактические показатели р были на уровне >0,187 среди пациенток с РМЖ с наследственной отягощенностью, >0,126 у больных без отягощенного семейного анамнеза, >0,134 у пациенток с мутациями в генах BRCA1/CHEK2 и >0,063 у больных без мутаций в генах BRCA1/CHEK2.

Во-вторых, для двух анализируемых подгрупп женщин в зависимости от наличия/отсутствия у них отягощенного семейного анамнеза достоверные ассоциации

были выявлены только для женщин, не имеющих отягощенной наследственности по РМЖ (таблица 2), тогда как среди женщин с отягощенным семейным анамнезом по РМЖ SNP SHBG-связанных генов не были связаны с риском развития заболевания (таблицы 1 и 2). Согласно полученных данных полиморфизм rs10454142 PPP1R21

ассоциирован с РМЖ согласно аддитивной модели (ССгаТСгаТТ; ОЯ=1,32;95% С1= 1,03- 1,70;р=0,027;ррегш=0,027), при этом редкий аллельный вариант этого полиморфизма - аллель С, является генетическим фактором риска развития заболевания у женщин без отягощенной наследственности (таблица 2).

Таблица 1

Аллели SNP генов-кандидатов SHBG и риск РМЖ у женщин в зависимости от наличия/отсутствия отягощенного семейного анамнеза

Table 1

SNP alleles of SHBG candidate genes and the risk of breast cancer in women depending

on the presence/absence of a family history

Ген, SNP (аллели-ref/alt), хромосома OR* 95% CI* P*

L95* U95*

Пациентки с отягощенным семейным анамнезом по РМЖ

PRMT6,rs17496332 (ref-A/alt-G),1xp. 0,78 0,54 1,14 0,194

GCKR,rs780093 (ref-C/alt-T),2xp. 0,85 0,59 1,22 0,370

PPP1R21, rs10454142 (ref-T/alt-C),2xp. 1,14 0,79 1,65 0,481

BAIAP2L1,rs3779195 (ref-T/alt-A),7xp. 1,25 0,80 1,94 0,322

ZBTB10,rs440837 (ref-A/alt-G),8xp. 0,84 0,55 1,29 0,416

JMJD1C, rs7910927 (ref-G/alt-T), 10хр. 1,02 0,72 1,44 0,934

SLCO1B1, rs4149056 (ref-T/alt-C), 12хр. 0,75 0,48 1,19 0,222

NR2F2,rs8023580 (ref-T/alt-C), 15хр. 0,92 0,62 1,36 0,659

SHBG, rs12150660 (ref-G/alt-T),17xp. 1,05 0,71 1,56 0,808

Пациентки без отягощенного семейного анамнеза по РМЖ

PRMT6,rs17496332 (ref-A/alt-G),1xp. 0,98 0,81 1,19 0,852

GCKR,rs780093 (ref-C/alt-T),2xp. 0,98 0,81 1,19 0,848

PPP1R21, rs10454142 (ref-T/alt-C),2xp. 1,17 0,96 1,42 0,118

BAIAP2L1,rs3779195 (ref-T/alt-A),7xp. 1,02 0,80 1,29 0,905

ZBTB10,rs440837 (ref-A/alt-G),8xp. 0,94 0,76 1,17 0,587

JMJD1C, rs7910927 (ref-G/alt-T), 10xp. 0,91 0,76 1,09 0,302

SLCO1B1, rs4149056 (ref-T/alt-C), 12xp. 0,95 0,76 1,19 0,636

NR2F2,rs8023580 (ref-T/alt-C), 15xp. 0,89 0,72 1,10 0,270

SHBG, rs12150660 (ref-G/alt-T),17xp. 0,99 0,80 1,22 0,895

Примечание: * - расчеты выполнены с коррекцией на ковариаты, OR - отношение шансов, 95%OR -доверительный интервал отношения шансов (L95- нижний предел и U95 - верхний предел доверительного интервала), Р -уровень значимости, жирным выделены статистически значимые показатели с учетом результатов проведенного адаптивного пермутационного теста.

Note: * - calculations were performed with correction for covariates, OR - odds ratio, 95%OR - confidence interval of odds ratio (L95 - lower limit and U95 - upper limit of the confidence interval), P - level of significance, statistically significant indicators are highlighted in bold, taking into account results of the adaptive permutation test.

Таблица 2

Генотипы SNP генов-кандидатов SHBG и риск РМЖ у женщин в зависимости от наличия/отсутствия отягощенного семейного анамнеза

Table 2

SNP genotypes of SHBG candidate genes and the risk of breast cancer in women depending on the presence/absence of a family history

Ген, SNP (аллели-ref/alt), хромосома N *ADD *DOM *REC

OR* 95%CI* Р* OR* 95%CI* Р* OR* 95%CI* Р*

L95* U95* L95* U95* L95* U95*

Пациентки с отягощенным семейным анамнезом по РМЖ

PRMT6,rs17496332 (ref-A/alt-G),lxp. 1137 0,83 0,55 1,25 0,369 0,72 0,42 1,23 0,233 1,00 0,43 2,32 0,991

GCKR,rs780093 (ref-C/alt-T),2xp. 1159 0,79 0,53 1,18 0,255 0,88 0,50 1,53 0,652 0,50 0,20 1,22 0,127

PPP1R21, rs10454142 (ref-T/alt-C),2xp. 1143 1,25 0,82 1,09 0,292 1,31 0,76 2,24 0,333 1,36 0,54 3,41 0,511

BAIAP2L1, rs3779195 (ref-T/alt-A),7xp. 1141 1,26 0,79 2,02 0,327 1,29 0,74 2,27 0,371 1,52 0,42 5,48 0,522

ZBTB10,rs440837 (ref-A/alt-G),8xp. 1124 0,86 0,54 1,38 0,537 0,87 0,51 1,50 0,621 0,66 0,15 2,88 0,582

JMJD1C, rs7910927 (ref-G/alt-T),10xp. 1159 1,05 0,71 1,56 0,805 1,05 0,56 1,97 0,884 1,09 0,58 2,05 0,800

SLCO1B1,rs4149056 (ref-T/alt-C),12xp. 1099 0,78 0,48 1,28 0,320 0,70 0,39 1,23 0,214 1,13 0,31 4,09 0,858

NR2F2,rs8023580 (ref-T/alt-C), 15xp. 1153 0,93 0,61 1,43 0,743 1,01 0,59 1,71 0,983 0,60 0,18 2,03 0,410

SHBG, rs12150660 (ref-G/alt-T), 17xp. 1165 0,99 0,64 1,52 0,957 1,00 0,59 1,70 0,998 0,93 0,31 2,79 0,897

Пациентки без отягощенного семейного анамнеза по РМЖ

PRMT6,rs17496332 (ref-A/alt-G),1xp. 1355 1,02 0,81 1,29 0,837 0,92 0,66 1,27 0,601 1,30 0,83 2,02 0,252

GCKR,rs780093 (ref-C/alt-T),2xp. 1378 0,95 0,76 1,20 0,688 0,96 0,69 1,35 0,827 0,90 0,58 1,40 0,641

PPP1R21, rs10454142 (ref-T/alt-C),2xp. 1357 1,32 1,03 1,70 0,027 1,36 0,98 1,89 0,065 1,06 0,95 2,70 0,077

BAIAP2L1, rs3779195 (ref-T/alt-A),7xp. 1357 1,04 0,78 1,41 0,774 1,13 0,80 1,59 0,498 0,63 0,23 1,73 0,369

ZBTB10,rs440837 (ref-A/alt-G),8xp. 1342 0,93 0,71 1,21 0,589 0,78 0,56 1,08 0,133 1,66 0,91 3,02 0,097

JMJD1C, rs7910927 (ref-G/alt-T),10xp. 1379 0,92 0,74 1,16 0,499 0,85 0,59 1,22 0,378 0,96 0,66 1,41 0,838

SLCO1B1,rs4149056 (ref-T/alt-C),12xp. 1318 1,08 0,81 1,43 0,600 1,09 0,78 1,52 0,603 1,10 0,50 2,43 0,815

NR2F2,rs8023580 (ref-T/alt-C), 15xp. 1373 0,92 0,71 1,19 0,533 0,99 0,72 1,36 0,937 0,64 0,33 1,24 0,183

SHBG, rs12150660 (ref-G/alt-T), 17xp. 1385 0,92 0,71 1,19 0,527 0,88 0,64 1,22 0,448 0,98 0,52 1,83 0,943

Примечание: * - расчеты выполнены с коррекцией на ковариаты, АВБ-аддитивная, БОМ-доминантная, ЯЕС-рецессивная генетические модели, ОЯ - отношение шансов, 95%ОЯ- доверительный интервал отношения шансов (Ь95 - нижний предел и и95 - верхний предел доверительного интервала), Р - уровень значимости, жирным выделены статистически значимые показатели с учетом результатов проведенного адаптивного пермутационного теста.

Note: * - calculations were performed with correction for covariates, ADD-additive, DOM-dominant, REC-recessive genetic models, OR - odds ratio, 95%OR - confidence interval of the odds ratio (L95 - lower limit and U95 - upper limit of the confidence interval), P - significance level, statistically significant indicators are highlighted in bold, taking into account the results of the adaptive permutation test.

Итак, выполненный в данной работе генетико-статистический анализ, показал существенные различия в вовлеченности в предрасположенность к РМЖ SNP SHBG-связанньк генов в зависимости от наличия/отсутствия у больнык отягощенного семейного анамнеза и мутаций в rerax BRCA1/CHEK2. Полиморфизм SHBG-связанныгс генов и в частности rs10454142 PPP1R21, являлся значимым фактором риска возникновения заболевания как у женщин, не имеющиx отягощенного семейного анамнеза по РМЖ (для минорного ал-леля С OR=1,32), так и у женщин у которыx отсутствовали мутации в rerax BRCA1/CHEK2 (для минорного аллеля С OR=1,34-1,74). При этом среди женщин, у

которых есть отягощенная по РМЖ наследственность или мутации в генах BRCA1/CHEK2, полиморфные варианты SHBG-связанных генов не оказывают самостоятельного влияния на риск развития заболевания.

В-третьих, выявлены различия в вовлеченности в формирование РМЖ у женщин в зависимости от наличия/отсутствия у них мутаций в генах BRCA1/CHEK2 - значимые ассоциации регистрировались в группе женщин, не имеющих мутаций в генах BRCA1/CHEK2 (таблица 4) и отсутствовали среди женщин, у которых были диа-гнозцированы различные мутации генах BRCA1/CHEK2 (таблицы 3 и 4).

Таблица 3

Аллели SNP генов-кандидатов SHBG и риск РМЖ у женщин в зависимости от наличия/отсутствия мутаций в генах BRCA1/CHEK2

Table 3

SNP alleles of SHBG candidate genes and the risk of breast cancer in women depending on

Ген, SNP (аллели-ref/alt), хромосома OR* 95% CI* P*

L95* U95*

Пациентки с мутациями в генаx BRCA1/CHEK2

PRMT6,rs17496332 (ref-A/alt-G),^. 0,96 0,54 1,72 0,894

GCKR,rs780093 (ref-C/alt-T)^. 1,00 0,57 1,75 0,989

PPP1R21, rs10454142 (ref-T/alt-C)^. 0,80 0,43 1,50 0,490

BAIAP2L1,rs3779195 (ref-T/alt-A)^. 1,03 0,49 2,13 0,948

ZBTB10,rs440837 (ref-A/alt-G)^. 1,09 0,58 2,07 0,787

JMJD1 C, rs7910927 (ref-G/alt-T), 10xр. 0,94 0,54 1,63 0,824

SLCO1B1, rs4149056 (ref-T/alt-C), тр. 0,76 0,37 1,57 0,457

NR2F2,rs8023580 (ref-T/alt-C), 0,59 0,30 1,19 0,137

SHBG, rs12150660 (ref-G/alt-T),17xр. 1,10 0,59 2,04 0,775

Пациентки без мутаций в генаx BRCA1/CHEK2

PRMT6,rs17496332 (ref-A/alt-G),^. 0,94 0,78 1,13 0,503

GCKR,rs780093 (ref-C/alt-T),2xр. 0,95 0,80 1,14 0,589

PPP1R21, rs10454142 (ref-T/alt-C)^. 1,20 0,99 1,44 0,057

BAIAP2L1,rs3779195 (ref-T/alt-A),7xр. 1,06 0,84 1,33 0,621

ZBTB10,rs440837 (ref-A/alt-G)^. 0,91 0,74 1,12 0,368

JMJD1 C, rs7910927 (ref-G/alt-T), 10xр. 0,93 0,78 1,10 0,388

SLCO1B1, rs4149056 (ref-T/alt-C), тр. 0,92 0,74 1,14 0,453

NR2F2,rs8023580 (ref-T/alt-C), 15xр. 0,92 0,76 1,12 0,409

SHBG, rs12150660 (ref-G/alt-T),17xр. 0,99 0,81 1,21 0,925

Примечание: * - расчеты выполнены с коррекцией на ковариаты, OR - отношение шансов, 95%OR - доверительный интервал отношения шансов (L95 - нижний предел и U95 - верхний предел доверительного интервала), Р -уровень значимости, жирным выделены статистически значимые показатели с учетом результатов проведенного адаптивного пермутационного теста.

Note: * - calculations were performed with correction for covariates, OR - odds ratio, 95%OR - confidence interval of the odds ratio (L95 - lower limit and U95 - upper limit of the confidence interval), P - significance level, statistically significant indicators are highlighted in bold, taking into account results of the adaptive permutation test.

Таблица 4

Генотипы SNP генов-кандидатов SHBG и риск РМЖ у женщин в зависимости от наличия/отсутствия мутаций в генах BRCA1/CHEK2

Table 4

SNP genotypes of SHBG candidate genes and the risk of breast cancer in women depending on the presence/absence of mutations in the

_ _BRCA1/CHEK2 genes__

Ген, SNP (аллели-ref/alt), хромосома N *ADD *DOM *REC

OR* 95%CI* Р* OR* 95%CI* Р* OR* 95%CI* Р*

L95* U95* L95* U95* L95* U95*

Пациентки с мутациями в генах BRCA1/CHEK2

PRMT6,rs17496332 (ref-A/alt-G),1xp. 1095 0,98 0,54 1,78 0,953 0,98 0,54 1,78 0,953 1,31 0,44 3,92 0,631

GCKR,rs780093 (ref-C/alt-T),2xp. 1118 0,98 0,55 1,73 0,940 0,98 0,55 1,73 0,940 0,94 0,32 2,77 0,904

PPP1R21, rs10454142 (ref-T/alt-C),2xp. 1102 0,84 0,44 1,61 0,600 0,84 0,44 1,61 0,600 0,00 0,00 - 0,994

BAIAP2L1, rs3779195 (ref-T/alt-A),7xp. 1102 1,04 0,50 2,15 0,915 1,04 0,50 2,15 0,915 1,15 0,15 8,86 0,891

ZBTB10,rs440837 (ref-A/alt-G),8xp. 1083 1,09 0,57 2,09 0,800 1,09 0,57 2,09 0,800 2,44 0,70 8,52 0,161

JMJD1C, rs7910927 (ref-G/alt-T),10xp. 1118 0,95 0,54 1,69 0,862 0,95 0,54 1,69 0,862 1,03 0,40 2,62 0,954

SLCO1B1,rs4149056 (ref-T/alt-C),12xp. 1057 0,80 0,38 1,68 0,551 0,80 0,38 1,68 0,551 1,01 0,13 7,76 0,991

NR2F2,rs8023580 (ref-T/alt-C), 15xp. 1112 0,61 0,31 1,24 0,172 0,61 0,31 1,24 0,172 0,00 0,00 - 0,994

SHBG, rs12150660 (ref-G/alt-T), 17xp. 1124 1,06 0,57 1,98 0,859 1,06 0,57 1,98 0,859 1,16 0,27 5,07 0,844

Пациентки без мутаций в генах BRCA1/CHEK2

PRMT6,rs17496332 (ref-A/alt-G),1xp. 1397 1,01 0,80 1,26 0,961 0,90 0,66 1,23 0,500 1,27 0,82 1,96 0,290

GCKR,rs780093 (ref-C/alt-T),2xp. 1419 0,90 0,72 1,13 0,366 0,93 0,67 1,29 0,677 0,77 0,50 1,20 0,250

PPP1R21, rs10454142 (ref-T/alt-C),2xp. 1398 1,34 1,05 1,70 0,017 1,34 0,98 1,84 0,070 1,74 1,05 2,86 0,030

BAIAP2L1, rs3779195 (ref-T/alt-A),7xp. 1396 1,08 0,81 1,44 0,589 1,17 0,84 1,63 0,361 0,71 0,28 1,79 0,464

ZBTB10,rs440837 (ref-A/alt-G),8xp. 1383 0,92 0,71 1,19 0,505 0,80 0,58 1,10 0,169 1,42 0,77 2,62 0,256

JMJD1C, rs7910927 (ref-G/alt-T),10xp. 1420 0,95 0,76 1,19 0,651 0,90 0,63 1,28 0,553 0,98 0,67 1,41 0,894

SLCO1B1,rs4149056 (ref-T/alt-C),12xp. 1360 1,01 0,77 1,33 0,942 1,01 0,73 1,40 0,932 1,00 0,46 2,17 0,998

NR2F2,rs8023580 (ref-T/alt-C), 15xp. 1414 0,94 0,73 1,20 0,628 0,99 0,73 1,35 0,962 0,71 0,38 1,33 0,287

SHBG, rs12150660 (ref-G/alt-T), 17xp. 1426 0,92 0,72 1,19 0,537 0,90 0,66 1,24 0,527 0,92 0,50 1,69 0,779

Примечание: * - расчеты выполнены с коррекцией на ковариаты, ADD-аддитивная, DOM-доминантная, REC-рецессивная генетические модели, OR - отношение шансов, 95%OR - доверительный интервал отношения шансов (L95 - нижний предел и U95 - верхний предел доверительного интервала), Р - уровень значимости, жирным выделены статистически значимые показатели с учетом результатов проведенного адаптивного пермутационного теста.

Note: * - calculations were performed with correction for covariates, ADD-additive, DOM-dominant, REC-recessive genetic models, OR - odds ratio, 95%OR - confidence interval of the odds ratio (L95 - lower limit and U95 - upper limit of the confidence interval ), P - significance level, statistically significant indicators are highlighted in bold, taking into account the results of the adaptive permutation test.

Полиморфный вариант rs10454142 PPP1R21 был связан повышенным риском РМЖ согласно аддитивной (CCvsTCvsTT; OR=1,34;95%CI=1,05-1,70; p=0,017;

Pperm=0,017) и рецессивной (CCvsTC+TT; 0R=1,74;95%CI=1,05-2,86; p=0,030;

Pperm=0,034) моделям (таблица 4).

Полученные нами in silico результаты позволяют заключить, что SNP rs10454142 PPP1R21 в целом в организме является eQTL и sQTL значимым для 9 (FOXN2, GTF2A 1L,LHCGR,MSH6,PPP1R21, RP11-460M2.1, STON1-GTF2A1L,

FSHR,STON,) и 4

(GTF2A 1L,PPP1R21, STON1, STON1-GTF2A1L) генов соответственно (материалы базы данных GTE portal), при чем эти функциональные эффекты rs10454142 PPP1R21 проявляет в том числе и в культуре клеток фибробластов, имеющих важное патогенетическое значение при заболевании [19]. Аллельный вариант С rs10454142, определяющий повышенный риск развития РМЖ у женщин, не имеющих отягощенного семейного анамнеза по РМЖ (0R=1,32) и у женщин у которых отсутствовали мутации в генах BRCA1/CHEK2 ( 0R=1,34-1,74), ассоциирован с низкой транскрипционной активностью 3 генов - GTF2A1L (NES=-0,42^=3,5e-13),FOXN2 (NES=-0,11;р=0,000048)^^ХЯ6 (NES—0,06^0,00013), и высокой экспрессией гена PPP1R21 (^=0,25;р=2,4е-12), а так же, наоборот, низким уровнем sQTL гена PPP1R21

(IntronID:48505596:48505718:clu_38732;NE S=-0,43^=2,6e-10) в культуре клеток фиб-робластов (Рис. 1, 2).

Материалы, представленные в базе GTE portal, показывают влияние rs10454142 PPP1R21 на экспрессию генов как в висцеральной, так и в подкожной жировой ткани. Рисковый для РМЖ аллель-ный вариант С rs10454142 ассоциирован с пониженной транскрипцией 3-х генов -GTF2A1L (NES=-0,46; р=1,6е-11), RP11-460M2.1 (NeS=-0,39; р=1,8е-8), STON1-GTF2A1L (NES=-0,37; р=7,2е-8) в висцеральной жировой ткани и 2-х генов -GTF2A1L (NES=-0,55; р=2,1е-22), STON1-GTF2A1L (NES=-0,36; р=1,7е-9) в подкожной жировой ткани. Так же этот генетический вариант связан с уровнем сплайсинга 4-х генов (GTF2A1L, STON1, PPP1R21, STON1-GTF2A1L) в висцеральной и 3-х генов (GTF2A1L, STON1, PPP1R21) в подкожной жировой ткани. Причем, аллель С маркирует пониженный уровень сплайсинга гена PPP1R21 как в висцеральной (IntronID:48505857:48507269:clu_47092;NE S=-0,37^=1,3e-10) так и в подкожной (IntronID:48505857:48507269:clu_48393;NE S=-0,41;р=8,7e-12) жировой ткани и повышенные величины альтернативного сплайсинга генов GTF2A1L (IntronID:48591855:48595228:clu_47096;NE S=0,49#=1,1e-10), STON1 (IntronID:48591855:48595228:clu_47096;NE S=0,49#=1,1e-10), STON1-GTF2A1L (IntronID:48769074:48776280:clu_47101;NE S=0,32;р=0,0000025) в висцеральной жировой ткани и генов GTF2A1L (IntronID:48591855:48595228:clu_48397;NE S=0,50#=5,5e-14), STON1 (IntronID:48591855:48595228:clu_48397;NE S=0,50;р=5,5e-14) в подкожной жировой ткани.

GTF2A1L ch r2_48419260_T_C_b38 Cells - Cultured fibroblasts

TT ТС ОС

pvalue: 3 46e-13

A

FOXN2 ch r2_48419260_Т_С_Ь38 Cells - Cultured fibroblasts

2.0 -

с

о

* I n

2.0

TT ТС CC

¿278) ;i6S)

pvalue: 4 77e-5

Б

тс

{27S) (168

pvalue: 1.32e-4

С

те CC

{27S>

pvalue: 2 39e-12

Д

Рис. 1. SNP rs10454142 PPP1R21 и экспрессия генов GTF2A1L (А), FOXN2 (Б), MSH6 (С) и

PPP1R21

Научные результаты биомедицинских исследований. 2024;10(1):69-88 Research Results in Biomedicine. 2024:10(1):69-88

PPP1R21

chr2:48505596:48505718:clu_38732 chr2_48419260_T_C_b3 8 Cells - Cultured fibroblasts

on CL

.a

о

M

ш

3.0

2.0

g

J -1.0 -

т

т

тт тс сс

pvalue: 2.59е-10

Рис. 2. SNP rs 10454142 PPP1R21 и альтернативный сплайсинг гена PPP1R21 в фибробластах

Ген PPP1R21 (расположен в 2р16.3;в регионе данного гена находится РМЖ-ассо-циированный rs10454142, который, согласно нашим in silico данным, влияет на экспрессию и сплайсинг данного гена) кодирует белок - регуляторную субъединицу 1 протеинфосфатазы 21, который относится к группе широко представленных в организме и достаточно многочисленных фос-фопротеинфосфатаз 1 (PhosphoProtein Phosphatase 1 - PPP1) (к настоящему времени идентифицировано более 200 PPP1) [20]. PPP1s могут выступать в качестве целевых субъединиц, субстратов, регуляторов активности в процессах обратимого фосфорилирования различных белков (этап дефосфорилирования), участвующих во внутриклеточных механизмах передачи сигналов в различных сигнальных путях, «задействованных» в регуляции клеточного роста, клеточного цикла, апоптоза и других

сапсег-значимых клеточных реакциях [20]. Наряду с этим, предполагается важная роль PPP1R21 в процессах функционирования эндосом (лизосом) и, в том числе, в сортировке и созревании эндосом, что имеет первостепенное значение в обеспечении эффективной работы внутриклеточной эндо-сомально-аутофагически-лизосомальной системы [20].

В многочисленных ранее проведенных клинико-экспериментальных исследованиях показана связь PPP1R21 (РРР1Я21) с развитием различных опухолей и в том числе таких как колоректальная карци-нома,рак ротовой полости, карцинома щитовидной железы, рак легких, опухоль тонкой кишки, рак желудка [21, 22, 23 и др.]. Обращает на себя внимание наличие подтверждений вовлеченности PPP1R21 в он-когенез (колоректальный рак) в полногеномных исследованиях [21].

В ряде работ продемонстрирована корреляция PPP1R21 и с формированием РМЖ [24, 25]. Согласно материалам Cebria-Costa J.P. et al., экспрессия гена PPP1R21 повышается в клеточных линиях с «выключенным» геном LOXL2 при TNBC форме РМЖ [24]. Наоборот, в работе Horvath A., et al. продемонстрирована очень низкая плотность «экспрессируемых» SNP в регионе chr2:48000000-48999999, содержащем гены PPP1R21, MSH6, FBX011, FOXN2, STON1, GTF2A1L, LHCGR у пациентов со всеми тремя проанализированными подтипами РМЖ (TNBC, non-TNBC, HER2 позитивный) [25]. Имеются данные о связи повышенной экспрессии еще одного представителя фосфопротеинфосфатаз 1 - PPP1R14C, с повышенным риском развития и плохим прогнозом (метастазирование) при TNBC варианте РМЖ [26].

Следует отметить, что полиморфизмы, локализованные в регионе генов PPP1R21 /FOXN2/PPP1R21-DT, ассоциированы на полно-геномном уровне достоверности (p<5*10-8) с такими РМЖ-значимыми признаками как концентрация циркулирующего SHBG (rs200883214 [27], rs4497915 [28], rs11690748 [27, 29]), антропометрические показатели (рост (rs4953579, rs7566996 [30], rs76154567 [31]), окружность талии (rs72820455 [32]), содержание жира в организме (rs4497915 [28])), показатели липидного профиля (триглицериды, липопротеиды высокой и низкой плотности (rs4497915 [28]), липопротеиды высокой плотности (rs12713007 [33])). Имеются GWAS данные о связи SNP этого региона генома с уровнем печеночных ферментов в сыворотке крови (аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза (rs4497915 [28]), аланинаминотрансфераза (rs10208627 [31], rs4290706 [34]), гамма-глутамилтранс-пептидаза (rs13429377 [31]), гамма-глута-милтрансфераза (rs62137009 [34]) щелочная фосфатаза (rs6749773 [31, 34])). При этом важно подчеркнуть, что печень является основным местом образования SHBG организме [35] и состояние печени, оцениваемое по уровню печеночных ферментов,

будет напрямую коррелировать с продукцией ею SHBG.

Ген STON1 кодирует белок стонин 1, являющийся важным компонентом эндоци-тарного аппарата и принимающий за счет этого участие в молекулярных механизмах эндоцитоза белков клеточной поверхности [https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp. pl?gene=STON 1]. Считается, что стонин 1, участвуя в процессах локальной адгезии на поверхности клеток и являясь специфическим адаптером онкогенного протеогликана нейрон-глиального антигена 2 (служит ко-рецептором интегринов и рецептора фактора роста тромбоцитов), может модулировать подвижность опухолевых клеток и способствовать тем самым росту опухоли [36, 37]. Экспериментально доказано, что при отсутствии стонина 1 нейрон-глиальный антиген 2 накапливается на поверхности клеток, что приводит к «активизации» миграции клеток, и, наоборот, присутствие стонина 1 улучшает интерна-лизацию нейрон-глиального антигена 2 (за счет стонин 1 -опосредованного эндоцитоза этого онкогенного протеогликана), что нарушает «работу» системы локальной адгезии и приводит к снижению уровня клеточной сигнализации этой системы и уменьшению подвижности клеток (в т.ч. опухолевых) [36].

Результаты многочисленных эпидемиологических и биоинформатических исследований убедительно показывают связь гена STON1 (его экспрессии) с РМЖ (на модели РМЖ-специфических клеточных линиях (MCF-7)) [25, 38, 39], а так же с другими различными онкологическими заболеваниями: аденокарцинома протоков поджелудочной железы, рак легких, колоректаль-ный рак, папиллярная почечно-клеточная карцинома, карцинома толстой кишки (метастазы в печень), базально-клеточный рак кожи, светлоклеточная карцинома почки, карцинома мочевого пузыря, глиома [37, 40, 41, 42, 43 и др.], и в том числе в полногеномных исследованиях (рак легких [40]).

В нашей работе выявлены значительные регуляторные эффекты SHBG-значимых РМЖ-ассоциированных локусов

в фибробластах по отношению к 18 генам (еОТЬ (17 генов): ATRAID, AC074117.10, BAIAP2L1, BRI3, FOXN2, GPN1, MRPL35P2, JMJD1C-AS1, RP11-307C18.1, NRBF2, NRBP1, JMJD1C, GTF2A1L, MSH6, PPP1R21, PRMT6, SLC5A6; бОТЬ (2 гена): FNDC4, PPP1R21). Материалы, представленные в литературе, свидетельствуют о важной роли фибробластов в опухолевом процессе и в том числе при РМЖ [19]. Фиб-робласты в норме располагаются в строме большинства органов и при формировании опухоли (развитии воспаления и фиброза в опухолях) они «активируются» (начинают продуцировать различные компоненты внеклеточного матрикса, матриксные металло-протеиназы, приводящие к деградации внеклеточного матрикса и др.) и при этом трансформируются в опухоль-ассоцииро-ванные фибробласты, являющиеся основой опухолевой стромы (обеспечивают регуля-торную, питательную, «каркасную» функции для опухоли), которая непрерывно взаимодействует с опухолевыми клетками, способствуя развитию друг друга и приводя в конечном счете к прогрессированию опухоли [19]. Опухоль-ассоциированные фиб-робласты, обусловливая развитие "десмо-пластической реакции" (образуется большое количество коллагенов Г,Ш,ГУ^ типов, фибринолитического белка, ламинина, гиалуроновой кислоты, секретируются различные протеазы, матриксные металлопро-теиназы, что приводит к выраженному ре-моделированию внеклеточного матрикса и др.), определяют формирование каркасной структуры опухоли (происходит упрочнение тканей и фиброз стромальных клеток), которая лежит в основе уклонения опухоли от иммунитета (предотвращает проникновение иммунных клеток) и обеспечивает «оптимальную» среду для взаимодействия между опухолевыми клетками и цитоки-нами, усиливая миграцию, инвазию раковых клеток, способствуя тем самым про-грессированию опухоли и в том числе при РМЖ [19]. Итак, установленные нами существенные функциональные эффекты SHBG-значимых РМЖ-ассоциированных локусов в фибробластах по отношению к 18

генам могут быть медико-биологической основой вовлеченности фибробластов в патогенез РМЖ за счет регуляторных эффектов локусов, контролирующих образование SHBG в организме. Следует отметить, что в ранее проведенном исследовании РМЖ, выполненном на этой же выборке больных/контроля, показаны значимые ассоциации ряда функционально значимых полиморфных локусов гена матриксной метал-лопротеиназы 9 (гб17576, гб2250889) в формировании заболевания [12].

Литературные материалы, указывают на то, что регион генома в области гб10454142 PPP1R21 (гены STON1, STON1-GTF2A1L, GTF2A1L и др.) является потенциально связанным с метаболизмом адипо-цитов [44-47]. В нашем исследовании показано важное еОТЬ и бОТЬ гб10454142 PPP1R21 в жировой ткани (GTF2A1L, STON1, PPP1R21, STON1-GTF2A1L, RP11-460M2.1). Сао С.Н. е! а1. проведя глубокий комплексный генетический функциональный анализ (3D взаимодействия генома на основе технологии захвата конформации хромосом с высокой проходимостью (И-СХеОТЬДКЛ^е^БКаве^е^СЫР-Seq,sing-ce11 секвенирование) доказали связь STON1-коэкспрессируемых генов (PPP1R21, LHCGR, FOXN2, STON1-GTF2A1L, GTF2A1L и др.) с метаболическими процессами в адипоцитах (Р=0,0001), что было подтверждено в жировой ткани (Р<0,0001) и яичниках (Р=0,0035) мышей, питавшихся жирами [44]. Так же авторы выявили выраженные разнонаправленные пол-специфические корреляции между экспрессией STON1 и ИМТ в мужских и женских адипоцитах: в мужских адипоцитах ИМТ положительно коррелировал с экспрессией STON1, в женских адипоцитах, наоборот, эти корреляции были отрицательными [44]. Особенности экспрессии циркулирующей РНК STON1-GTF2A1L в эпикардиальной жировой ткани у индивидуумов с/без сердечной недостаточности показаны в работе Не S. е! а1. [45]. Экспериментальные и биоинформатиче-ские исследования продемонстрировали, что регион генома в области генов STON1-

GTF2A1L, GTF2A1L является таргетным в процессах фруктозо-зависимого изменения метиллирования генов в адипоцитах и связан за счет этого с трансформацией морфологически дифференцирующихся адипоци-тов в более зрелые и метаболически устойчивые [46]. Различия в дифференциальной экспрессии гена GTF2A1L (гипоэкспрес-сия) при сравнении метаболически «нездоровых» пациентов, страдающих ожирением, и здоровых индивидуумов с ожирением, обнаружены Prashanth G. et al. [47].

Результаты достаточно большого числа GWAS свидетельствуют об ассоциациях SNP, расположенных в регионах генов STON1-GTF2A1L, GTF2A1L, STON1 с такими РМЖ-значимыми ИМТ-связанными признаками рост, вес, окружность талии, соотношение талии к бедрам, объем яго-дично-бедренной жировой ткани, индекс формы тела, ИМТ, размер тела взрослых [30, 31, 48 и др.]. Так же представляется важным, что данный регион генома является GWAS-ассоциированным с такими РМЖ-, адипоцит-, гормон-, ИМТ-значи-мыми признаками как возраст менопаузы женщин, липидный профиль (триглице-риды, ЛПВП, ЛПНП) [31, 33, 49, 50 и др.], а также с адипоцит-, гормон-, ИМТ-значи-мым заболеванием, характеризующимся гиперандрогенным статусом, как полики-стоз яичников [51]. Cao C.H. et al. в эксперименте с мышами, послужившими моделью для поликистоза яичников, выявили связь такого фактора транскрипции как рецепторы андрогенов с уровнем экспрессии гена STON1 в яичниках экспериментальных животных [44]. Авторы показали, что у пациенток с поликистозом яичников высокая экспрессия STON1 может быть ответственна за гиперандрогенный фенотип, связанный с выраженными метаболическими нарушениями [44]. Различия в уровнях экспрессии (гиперэкспрессия) и метиллирова-ния (гипометиллирование) гена STON1-GTF2A1L у больных поликистозом яичников продемонстрированы и в работе Jones M.R. et al. [52]. Полиморфизмы, локализованные в регионах генов STON1-GTF2A1L, GTF2A1L, STON1, согласно результатов

GWAS, ассоциированы также с уровнем тестостерона [27, 29].

Заключение. В результате проведенного исследования установлены существенные различия в вовлеченности в предрасположенность к РМЖ SNP SHBG-связанных генов в зависимости от наличия/отсутствия у больных

отягощенного семейного анамнеза и мутаций в генах BRCA1/CHEK2. Полиморфизм rs10454142 PPP1R21 являлся значимым фактором риска возникновения заболевания у женщин, не имеющих отягощенного семейного анамнеза по РМЖ (для минорного аллеля С OR=1,32), и у женщин у которых отсутствовали мутации в генах BRCA1/CHEK2 (для минорного аллеля С OR=1,34-1,74). При этом среди женщин, у которых есть отягощенная по РМЖ наследственность или мутации в генах BRCA1/CHEK2, полиморфные варианты SHBG-связанных генов не оказывают самостоятельного влияния на риск развития заболевания.

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.

Financial support

No financial support has been providedfor this work.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests

The author has no conflict of interest to declare.

Список литературы

1. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Cancer statistics for the year 2020: An overview. International Journal of Cancer. 2021;149(4):778-789. DOI: https://doi.org/ 10.1002/ijc.33588

2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers

in 185 countries. Ca-A Cancer Journal for Clinicians. 2021;71(3):209-249. DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21660

3. Каприн АД, Старинский ВВ, Шахза-дова АО, редакторы. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022.

4. Рак молочной железы. Информационные материалы ВОЗ [Электронный ресурс], 2023 [дата обращения 20.10.2023]. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/de-tail/breast-cancer

5. Zhang L, Mosquera I, Lucas E, et al. Can-Screen5, a global repository for breast, cervical and colorectal cancer screening programs. Nature Medicine. 2023;29:1135-1145. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02315-6

6. Coviello AD, Haring R, Wellons M, et al. A genome-wide association meta-analysis of circulating sex hormone-binding globulin reveals multiple Loci implicated in sex steroid hormone regulation. PLoS Genetics. 2012;8(7):e1002805. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002805

7. Tin Tin S, Reeves GK, Key TJ. Endogenous hormones and risk of invasive breast cancer in pre- and post-menopausal women: findings from the UK Biobank. British Journal of Cancer. 2021;125(1): 126-134. DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-021-01392-z

8. Arthur RS, Xue X, Rohan TE. Prediag-nostic Circulating Levels of Sex Steroid Hormones and SHBG in Relation to Risk of Ductal Carcinoma In Situ of the Breast among UK Women. Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. 2020;29(5): 1058-1066. DOI: https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1302

9. Tang SN, Zuber V, Tsilidis KK. Identifying and ranking causal biochemical biomarkers for breast cancer: a Mendelian randomisation study. BMC Medicine. 2022;20(1):457. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-022-02660-2

10.Dimou NL, Papadimitriou N, Gill D, et al. Sex hormone binding globulin and risk of breast cancer: a Mendelian randomization study. International Journal of Epidemiology. 2019;48(3):807-816. DOI: https://doi.org/10.1093/ije/dyz107

11. Павлова НВ, Орлова ВС, Батлуцкая ИВ, и др. Роль высокопенетрантных мутаций в генах BRCA1 и CHEK2 в характере ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопро-теиназ с раком молочной железы. Научные результаты биомедицинских исследований.

2022;8(2):180-197. DOI:

https://doi.org/10.18413/2658-6533-2022-8-2-0-4

12.Pavlova N, Demin S, Churnosov M, et al. Matrix Metalloproteinase Gene Polymorphisms Are Associated with Breast Cancer in the Caucasian Women of Russia. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(20):12638. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232012638

13.Pavlova N, Demin S, Churnosov M, et al. The Modifying Effect of Obesity on the Association of Matrix Metalloproteinase Gene Polymorphisms with Breast Cancer Risk. Biomedicines. 2022;10(10):2617. DOI: https://doi.org/ 10.3390/biomedicines 10102617

14.Krivoshei IV, Altuchova OB, Golovchenko OV, et al. Genetic factors of hystero-myoma. Research Journal of Medical Sciences. 2015;9(4): 182-185. DOI: https://doi.org/10.3923/rjmsci.2015.182.185

15.Пономаренко ИВ, Полоников АВ, Чурносов МИ. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;4:66-72. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.20194.66-72

16.Yarosh SL, Kokhtenko EV, Churnosov MI, et al. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility. Andrologia. 2015;47(9):980-986. DOI: https://doi.org/10.1111/and.12367

17.Пономаренко ИВ, Решетников ЕА, Полоников АВ, и др. Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России. Акушерство и гинекология. 2019;2:98-104. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.20192.98-104

18.GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020;369(6509):1318-1330. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaz1776

19.Hu D, Li Z, Zheng B, et al. Cancer-associated fibroblasts in breast cancer: Challenges and opportunities. Cancer Communications. 2022;42(5):401-434. DOI: https://doi.org/10.1002/cac2.12291

20. Figueiredo J, da Cruz E Silva OA, Fardi-lha M. Protein phosphatase 1 and its complexes in carcinogenesis. Current Cancer Drug Targets. 2014;14(1):2-29. DOI: https://doi.org/10.2174/15680096113136660106

21.Lu Y, Kweon SS, Tanikawa C, et al. Large-Scale Genome-Wide Association Study of East Asians Identifies Loci Associated With Risk for Colorectal Cancer. Gastroenterology.

2019; 156(5): 1455-1466. DOI:

https://doi.Org/10.1053/j.gastro.2018.11.066

22.Wu Q, Hu Q, Hai Y, et al. METTL13 facilitates cell growth and metastasis in gastric cancer via an eEF1A/HN1L positive feedback circuit. Journal of Cell Communication and Signaling. 2023;17(1): 121-135. DOI: https://doi.org/10.1007/s12079-022-00687-x

23. Zhao L, Nathenson MJ, Nowak JA, et al. ALK rearrangement in a gastrointestinal stromal tumour of the small bowel. Histopathology. 2020;77(3):513-515. https://doi.org/10.1111/his.14133

24. Cebrià-Costa JP, Pascual-Reguant L, Gonzalez-Perez A, et al. LOXL2-mediated H3K4 oxidation reduces chromatin accessibility in triple-negative breast cancer cells. Oncogene. 2020;39(1):79-121. DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-019-0969-1

25.Horvath A, Pakala SB, Mudvari P, et al. Novel insights into breast cancer genetic variance through RNA sequencing. Scientific Reports. 2013;3:2256. DOI: https://doi.org/10.1038/srep02256

26. Jian Y, Kong L, Xu H, et al. Protein phosphatase 1 regulatory inhibitor subunit 14C promotes triple-negative breast cancer progression via sustaining inactive glycogen synthase kinase 3 beta. Clinical and Translational Medicine. 2022;12(1):e725. DOI: https://doi.org/10.1002/ctm2.725

27.Ruth KS, Day FR Tyrrell J, et al. Using human genetics to understand the disease impacts of testosterone in men and women. Nature Medicine. 2020;26(2):252-258. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0751-5

28.Martin S, Cule M, Basty N, et al. Genetic Evidence for Different Adiposity Phenotypes and Their Opposing Influences on Ectopic Fat and Risk of Cardiometabolic Disease. Diabetes. 2021;70(8):1843-1856. DOI: https://doi.org/10.2337/db21-0129

29.Haas CB, Hsu L, Lampe JW, et al. Cross-ancestry Genome-wide Association Studies of Sex Hormone Concentrations in Pre- and Postmenopausal Women. Endocrinology. 2022;163(4):bqac020. DOI: https: //doi .org/10.1210/endocr/bqac020

30.Yengo L, Vedantam S, Marouli E, et al. A saturated map of common genetic variants associated with human height. Nature. 2022;610(7933):704-712. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05275-y

31. Sakaue S, Kanai M, Tanigawa Y, et al. A cross-population atlas of genetic associations for

220 human phenotypes. Nature Genetics. 2021;53(10): 1415-1424. DOI:

https://doi.org/10.1038/s41588-021-00931-x

32.Zhu Z, Guo Y, Shi H, et al. Shared genetic and experimental links between obesity-related traits and asthma subtypes in UK Biobank [published correction appears in Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2022;149(4):1486-1489]. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2020;145(2):537-549. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.09.035

33.Richardson TG, Sanderson E, Palmer TM, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Medicine. 2020;17(3):e1003062. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003062

34.Pazoki R, Vujkovic M, Elliott J, et al. Genetic analysis in European ancestry individuals identifies 517 loci associated with liver enzymes. Nature Communications. 2021;12(1):2579. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-22338-2

35.Hammond GL. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action. Journal of Endocrinology. 2016;230(1):R13-R25. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0070

36.Feutlinske F, Browarski M, Ku MC, et al. Stonin1 mediates endocytosis of the proteoglycan NG2 and regulates focal adhesion dynamics and cell motility. Nature Communications. 2015;6:8535. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms9535

37. Zheng A, Bai J, Ha Y, et al. Integrated analysis of the relation to tumor immune microenvironment and predicted value of Stonin1 gene for immune checkpoint blockage and targeted treatment in kidney renal clear cell carcinoma. BMC Cancer. 2023;23:135. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-023-10616-9

38. Shanle EK, Zhao Z, Hawse J, et al. Research resource: global identification of estrogen receptor ß target genes in triple negative breast cancer cells. Molecular Endocrinology. 2013;27(10): 1762-1775. DOI: https://doi.org/10.1210/me.2013-1164

39.Liu M, Fan J, Wang S, et al. Transcrip-tional profiling of Chinese medicinal formula Si-Wu-Tang on breast cancer cells reveals phytoestro-genic activity. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2013;13:11. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6882-13-11

40. Nazarian A, Arbeev KG, Yashkin AP, et al. Genome-wide analysis of genetic predisposition

to common polygenic cancers. Journal of Applied Genetics. 2022;63(2):315-325. DOI:

https://doi.org/10.1007/s13353-021-00679-4

41. Zhang C, Li Z, Zhang Y, et al. Genomic Variations and Immune-Related Features of TMB, PD-L1 Expression and CD8+ T Cell Infiltration in Chinese Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma. International Journal of General Medicine. 2022;15:4209-4220. DOI: https://doi.org/10.2147/IJGM.S357659

42.Zhang Y, Hua S, Jiang Q, et al. Identification of Feature Genes of a Novel Neural Network Model for Bladder Cancer. Frontiers in Genetics. 2022;13:912171. DOI: https://doi.org/ 10.3389/fgene.2022.912171

43. Zheng H, Liu H, Li H, et al. Characterization of stem cell landscape and identification of stemness-relevant prognostic gene signature to aid immunotherapy in colorectal cancer. Stem Cell Research and Therapy. 2022;13(1):244. DOI: https://doi.org/10.1186/s13287-022-02913-0

44. Cao CH, Wei Y, Liu R, et al. Three-Dimensional Genome Interactions Identify Potential Adipocyte Metabolism-Associated Gene STON1 and Immune-Correlated Gene FSHR at the rs13405728 Locus in Polycystic Ovary Syndrome. Frontiers in Endocrinology. 2021;12:686054. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.686054

45.He S, Zhu H, Zhang J, et al. Genome-wide screening for circRNAs in epicardial adipose tissue of heart failure patients with preserved ejection fraction. American Journal of Translational Research. 2023;15(7):4610-4619.

46.Tini G, Varma V, Lombardo R, et al. DNA methylation during human adipogenesis and the impact of fructose. Genes and Nutrition. 2020;15(1):21. DOI: https://doi.org/10.1186/s12263-020-00680-2

47.Prashanth G, Vastrad B, Tengli A, et al. Investigation of candidate genes and mechanisms underlying obesity associated type 2 diabetes mellitus using bioinformatics analysis and screening of small drug molecules. BMC Endocrine Disorders. 2021;21(1):80. DOI: https://doi.org/10.1186/s12902-021-00718-5

48.Agrawal S, Wang M, Klarqvist MDR, et al. Inherited basis of visceral, abdominal subcutaneous and gluteofemoral fat depots. Nature Communications. 2022; 13(1):3771. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30931-2

49. Graham SE, Clarke SL, Wu KH, et al. The power of genetic diversity in genome-wide association studies of lipids [published correction ap-

pears in Nature. 2023;618(7965):E19-E20]. Nature. 2021;600(7890):675-679. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04064-3

50.Zhang L, Wei XT, Niu JJ, et al. Joint Genome-Wide Association Analyses Identified 49 Novel Loci For Age at Natural Menopause. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2021;106(9):2574-2591. DOI: https://doi.org/10.1210/clinem/dgab377

51. Shi Y, Zhao H, Shi Y, et al. Genome-wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome. Nature Genetics. 2012;44(9): 1020-1025. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.2384

52. Jones MR, Brower MA, Xu N, et al. Systems Genetics Reveals the Functional Context of PCOS Loci and Identifies Genetic and Molecular Mechanisms of Disease Heterogeneity. PLoS Genet. 2015;11(8):e1005455. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005455

References

1. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I, et al. Cancer statistics for the year 2020: An overview. International Journal of Cancer. 2021;149(4):778-789. DOI: https://doi.org/ 10.1002/ijc.33588

2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Ca-A Cancer Journal for Clinicians. 2021;71(3):209-249. DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21660

3. Kaprin AD, Starinsky VV, Shakhza-dova AO, editors. Malignant neoplasms in Russia in 2021 (morbidity and mortality). Moscow: MNIOI im. P A. Gertsena - filial FGBU «NMITS radiologii» Minzdrava Rossii; 2022. Russian.

4. Breast cancer. WHO information materials [Internet], 2023 [cited 2023 Oct 10]. Russian. Available from: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer

5. Zhang L, Mosquera I, Lucas E, et al. Can-Screen5, a global repository for breast, cervical and colorectal cancer screening programs. Nature Medicine. 2023;29:1135-1145. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02315-6

6. Coviello AD, Haring R, Wellons M, et al. A genome-wide association meta-analysis of circulating sex hormone-binding globulin reveals multiple Loci implicated in sex steroid hormone regulation. PLoS Genetics. 2012;8(7):e1002805. DOI: https://doi.org/ 10.1371/j ournal.pgen.1002805

7. Tin Tin S, Reeves GK, Key TJ. Endogenous hormones and risk of invasive breast cancer

in pre- and post-menopausal women: findings from the UK Biobank. British Journal of Cancer. 2021;125(1): 126-134. DOI:

https://doi.org/10.1038/s41416-021-01392-z

8. Arthur RS, Xue X, Rohan TE. Prediag-nostic Circulating Levels of Sex Steroid Hormones and SHBG in Relation to Risk of Ductal Carcinoma In Situ of the Breast among UK Women. Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. 2020;29(5): 1058-1066. DOI: https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-1302

9. Tang SN, Zuber V, Tsilidis KK. Identifying and ranking causal biochemical biomarkers for breast cancer: a Mendelian randomisation study. BMC Medicine. 2022;20(1):457. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-022-02660-2

10.Dimou NL, Papadimitriou N, Gill D, et al. Sex hormone binding globulin and risk of breast cancer: a Mendelian randomization study. International Journal of Epidemiology. 2019;48(3):807-816. DOI: https://doi.org/10.1093/ije/dyz107

11. Pavlova NV, Orlova VS, Batlutskaya IV, et al. The role of highly penetrant mutations in BRCA1 and CHEK2 genes in the pattern of associations of matrix metalloproteinase gene polymorphisms with breast cancer. Research Results in Bi-omedicine. 2022;8(2):180-197. Russian. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2022-8-2-0-4

12.Pavlova N, Demin S, Churnosov M, et al. Matrix Metalloproteinase Gene Polymorphisms Are Associated with Breast Cancer in the Caucasian Women of Russia. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(20):12638. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms232012638

13.Pavlova N, Demin S, Churnosov M, et al. The Modifying Effect of Obesity on the Association of Matrix Metalloproteinase Gene Polymorphisms with Breast Cancer Risk. Biomedicines. 2022;10(10):2617. DOI: https: //doi .org/ 10.3390/biomedicines10102617

14. Krivoshei IV, Altuchova OB, Golovchenko OV, et al. Genetic factors of hystero-myoma. Research Journal of Medical Sciences. 2015;9(4): 182-185. DOI: https://doi.org/10.3923/rjmsci.2015.182.185

15. Ponomarenko IV, Polonikov AV, Churn-osov MI. Association of ESR2 rs4986938 polymorphism with the development of endometrial hyperplasia. Obstetrics and Gynecology. 2019;4:66-72. Russian. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72

16. Yarosh SL, Kokhtenko EV, Churnosov MI, et al. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic

male infertility. Andrologia. 2015;47(9):980-986. DOI: https://doi.org/10.1111/and.12367

17. Ponomarenko IV, Reshetnikov EA, Polo-nikov AV, et al. The polymorphic locus rs314276 of the LIN28B gene is associated with the age of menarche in women of the Central Black Earth Region of Russia. Obstetrics and Gynecology. 2019;2:98-104. Russian. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.2.98-104

18.GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020;369(6509):1318-1330. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaz1776

19.Hu D, Li Z, Zheng B, et al. Cancer-associated fibroblasts in breast cancer: Challenges and opportunities. Cancer Communications. 2022;42(5):401-434. DOI: https://doi.org/10.1002/cac2.12291

20. Figueiredo J, da Cruz E Silva OA, Fardi-lha M. Protein phosphatase 1 and its complexes in carcinogenesis. Current Cancer Drug Targets. 2014;14(1):2-29. DOI: https://doi.org/10.2174/15680096113136660106

21.Lu Y, Kweon SS, Tanikawa C, et al. Large-Scale Genome-Wide Association Study of East Asians Identifies Loci Associated With Risk for Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2019;156(5): 1455-1466. DOI: https://doi.org/ 10.1053/j .gastro.2018.11.066

22.Wu Q, Hu Q, Hai Y, et al. METTL13 facilitates cell growth and metastasis in gastric cancer via an eEF1A/HN1L positive feedback circuit. Journal of Cell Communication and Signaling. 2023;17(1): 121-135. DOI: https://doi.org/10.1007/s12079-022-00687-x

23. Zhao L, Nathenson MJ, Nowak JA, et al. ALK rearrangement in a gastrointestinal stromal tumour of the small bowel. Histopathology. 2020;77(3):513-515. https://doi.org/10.1111/his.14133

24. Cebrià-Costa JP, Pascual-Reguant L, Gonzalez-Perez A, et al. LOXL2-mediated H3K4 oxidation reduces chromatin accessibility in triple-negative breast cancer cells. Oncogene. 2020;39(1):79-121. DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-019-0969-1

25.Horvath A, Pakala SB, Mudvari P, et al. Novel insights into breast cancer genetic variance through RNA sequencing. Scientific Reports. 2013;3:2256. DOI: https://doi.org/10.1038/srep02256

26. Jian Y, Kong L, Xu H, et al. Protein phosphatase 1 regulatory inhibitor subunit 14C promotes triple-negative breast cancer progression via sustaining inactive glycogen synthase kinase 3

beta. Clinical and Translational Medicine. 2022;12(1):e725. DOI:

https://doi.org/10.1002/ctm2.725

27.Ruth KS, Day FR, Tyrrell J, et al. Using human genetics to understand the disease impacts of testosterone in men and women. Nature Medicine. 2020;26(2):252-258. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0751-5

28.Martin S, Cule M, Basty N, et al. Genetic Evidence for Different Adiposity Phenotypes and Their Opposing Influences on Ectopic Fat and Risk of Cardiometabolic Disease. Diabetes. 2021;70(8):1843-1856. DOI: https://doi.org/10.2337/db21-0129

29.Haas CB, Hsu L, Lampe JW, et al. Cross-ancestry Genome-wide Association Studies of Sex Hormone Concentrations in Pre- and Postmenopausal Women. Endocrinology. 2022;163(4):bqac020. DOI: https: //doi .org/10.1210/endocr/bqac020

30.Yengo L, Vedantam S, Marouli E, et al. A saturated map of common genetic variants associated with human height. Nature. 2022;610(7933):704-712. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05275-y

31. Sakaue S, Kanai M, Tanigawa Y, et al. A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes. Nature Genetics. 2021;53(10): 1415-1424. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-021-00931-x

32.Zhu Z, Guo Y, Shi H, et al. Shared genetic and experimental links between obesity-related traits and asthma subtypes in UK Biobank [published correction appears in Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2022;149(4):1486-1489]. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2020;145(2):537-549. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2019.09.035

33. Richardson TG, Sanderson E, Palmer TM, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: A multivariable Mendelian randomisation analysis. PLoS Medicine. 2020;17(3):e1003062. DOI: https://doi.org/ 10.1371/j ournal.pmed. 1003062

34.Pazoki R, Vujkovic M, Elliott J, et al. Genetic analysis in European ancestry individuals identifies 517 loci associated with liver enzymes. Nature Communications. 2021;12(1):2579. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-22338-2

35.Hammond GL. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action. Journal of Endocrinology. 2016;230(1):R13-R25. DOI: https://doi.org/10.1530/JOE-16-0070

36.Feutlinske F, Browarski M, Ku MC, et al. Stonin1 mediates endocytosis of the proteoglycan NG2 and regulates focal adhesion dynamics and cell motility. Nature Communications. 2015;6:8535. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms9535

37. Zheng A, Bai J, Ha Y, et al. Integrated analysis of the relation to tumor immune microenvironment and predicted value of Stonin1 gene for immune checkpoint blockage and targeted treatment in kidney renal clear cell carcinoma. BMC Cancer. 2023;23:135. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-023-10616-9

38. Shanle EK, Zhao Z, Hawse J, et al. Research resource: global identification of estrogen receptor ß target genes in triple negative breast cancer cells. Molecular Endocrinology. 2013;27(10): 1762-1775. DOI: https://doi.org/10.1210/me.2013-1164

39.Liu M, Fan J, Wang S, et al. Transcrip-tional profiling of Chinese medicinal formula Si-Wu-Tang on breast cancer cells reveals phytoestro-genic activity. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2013;13:11. DOI: https://doi.org/10.1186/1472-6882-13-11

40.Nazarian A, Arbeev KG, Yashkin AP, et al. Genome-wide analysis of genetic predisposition to common polygenic cancers. Journal of Applied Genetics. 2022;63(2):315-325. DOI: https://doi.org/10.1007/s13353-021-00679-4

41. Zhang C, Li Z, Zhang Y, et al. Genomic Variations and Immune-Related Features of TMB, PD-L1 Expression and CD8+ T Cell Infiltration in Chinese Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma. International Journal of General Medicine. 2022;15:4209-4220. DOI: https://doi.org/10.2147/IJGM.S357659

42. Zhang Y, Hua S, Jiang Q, et al. Identification of Feature Genes of a Novel Neural Network Model for Bladder Cancer. Frontiers in Genetics. 2022;13:912171. DOI: https://doi.org/ 10.3389/fgene.2022.912171

43. Zheng H, Liu H, Li H, et al. Characterization of stem cell landscape and identification of stemness-relevant prognostic gene signature to aid immunotherapy in colorectal cancer. Stem Cell Research and Therapy. 2022;13(1):244. DOI: https://doi.org/10.1186/s13287-022-02913-0

44. Cao CH, Wei Y, Liu R, et al. Three-Dimensional Genome Interactions Identify Potential Adipocyte Metabolism-Associated Gene STON1 and Immune-Correlated Gene FSHR at the rs13405728 Locus in Polycystic Ovary Syndrome. Frontiers in Endocrinology. 2021;12:686054. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.686054

45.He S, Zhu H, Zhang J, et al. Genome-wide screening for circRNAs in epicardial adipose tissue of heart failure patients with preserved ejection fraction. American Journal of Translational Research. 2023;15(7):4610-4619.

46.Tini G, Varma V, Lombardo R, et al. DNA methylation during human adipogenesis and the impact of fructose. Genes and Nutrition. 2020;15(1):21. DOI: https://doi.org/10.1186/s12263-020-00680-2

47.Prashanth G, Vastrad B, Tengli A, et al. Investigation of candidate genes and mechanisms underlying obesity associated type 2 diabetes mellitus using bioinformatics analysis and screening of small drug molecules. BMC Endocrine Disorders. 2021;21(1):80. DOI: https://doi.org/10.1186/s12902-021-00718-5

48.Agrawal S, Wang M, Klarqvist MDR, et al. Inherited basis of visceral, abdominal subcutaneous and gluteofemoral fat depots. Nature Communications. 2022; 13(1):3771. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-022-30931-2

49. Graham SE, Clarke SL, Wu KH, et al. The power of genetic diversity in genome-wide association studies of lipids [published correction appears in Nature. 2023;618(7965):E19-E20]. Nature. 2021;600(7890):675-679. DOI: https://doi.org/ 10.1038/s41586-021 -04064-3

50.Zhang L, Wei XT, Niu JJ, et al. Joint Genome-Wide Association Analyses Identified 49 Novel Loci For Age at Natural Menopause. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2021;106(9):2574-2591. DOI: https: //doi .org/10.1210/clinem/dgab377

51. Shi Y, Zhao H, Shi Y, et al. Genome-wide association study identifies eight new risk loci for polycystic ovary syndrome. Nature Genetics. 2012;44(9): 1020-1025. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.2384

52. Jones MR, Brower MA, Xu N, et al. Systems Genetics Reveals the Functional Context of PCOS Loci and Identifies Genetic and Molecular Mechanisms of Disease Heterogeneity. PLoS Genet. 2015;11(8):e1005455. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005455

Статья поступила в редакцию 10 июля 2023 г. Поступила после доработки 5 сентября 2023 г. Принята к печати 20 сентября 2023 г.

Received 10 July 2023 Revised 5 September 2023 Accepted 20 September 2023

Информация об авторе

Константин Николаевич Пасенов, аспирант по научной специальности 1.5.7 - Генетика ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород, Российская Федерация, Email: 944472@bsu.edu.ru, ORCID: https://orcid.org/0009-0002-0689-4917.

Information about the author

Konstantin N. Pasenov, Post-graduate Student in

Scientific Specialty 1.5.7 - Genetics, Belgorod

State National Research University, Belgorod,

Russia, E-mail: 944472@bsu.edu.ru, ORCID:

https://orcid.org/0009-0002-0689-4917.