Катализируемый галогенидом цинка способ циклизации, приводящий к образованию трициклических индолов
ZINC HALIDE MEDIATED CYCLIZATION PROCESS LEADING TO TRICYCLIC INDOLES

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к химическому способу и, в частности, к химическому способу получения трициклических индольных соединений. Способ согласно изобретению может быть применен в синтезе соединений трициклических индольных соединений, которые могут быть использованы в качестве фармацевтических и радиофармацевтических препаратов.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Трициклические индольные соединения известны в данной области техники, и, как сообщалось, они обладают активностью, представляя собой антагонисты мелатонина (Davies, 1998. J. Med. Chem.; 41: 451-467), ингибиторы секреторной фосфолипазы А2 (Anderson et al., ЕР 0952149 A1), а также обладают активностью при лечении болезни Альцгеймера (Wantanabe, WO 99/25340), лечении воспалительных заболеваний, таких как септический шок (Kinnick et al., WO 03/014082 и WO 03/016277), а также имеют высокое связующее сродство по отношению к транслокаторному белку (английское обозначение TSPO, ранее называемому периферическим бензодиазепиновым рецептором; Wadsworth et al., WO 2010/109007).
В общем, один из опубликованных способов синтеза трициклических индольных соединений включает реакцию конденсации между анилином и бром-оксоциклоалканкарбоксилатом с последующим протеканием циклизации в присутствии хлорида цинка.
Davies et al. (J. Med. Chem. 1998; 41: 451-467) рассмотрены агонисты и антагонисты мелатонина, полученные из тетрагидроциклопент[b]индолов, тетрагидрокарбазолов и гексагидроциклогепт[b]индолов. Общий механизм, представленный в цитируемой работе по синтезу указанных соединений, включает обработку подходящего N-метиланилина подходящим 3-бром-2-оксоциклоалканкарбоксилатом, как показано ниже, с последующим протеканием реакции с хлоридом цинка и нагреванием в течение 16 часов:
1
2
3
4
В приведенной выше схеме Me представляет собой метил, и переменные R, R и n определены в работе Davies et al., цитируемой выше. После протекания реакции циклизации продукт три раза экстрагируют смесью соляной кислоты и этилацетата, промывают водой и NaCO, сушат MgSO и затем испаряют растворитель, получая сложный эфир, имеющий чистоту, достаточную для его использования в последующих реакциях.
Kinnick et al. (WO 2003/014082) рассмотрены три циклические индольные соединения и способ их синтеза, включающий конденсацию 2-карбометокси-5-бромциклопентанона и N-бензил-2-хлор-5-метоксианилина с последующим нагреванием в присутствии хлорида цинка при температуре кипения в течение периода, составляющего от 10 до 60 часов:
2
2
2
В приведенной выше схеме Me представляет собой метил, и Bzl представляет собой бензил. После проведения циклизации реакционную смесь охлаждают, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией. Та же научная группа смогла адаптировать эту реакцию для получения гептанового производного, заменив 2-карбометокси-5-бромциклопентанон в представленной выше схеме на 2-карбометокси-5-бромциклогептанон (Kinnick et al., WO 2003/016277), с последующим проведением охлаждения, фильтрования, промывки, сушки и концентрирования в вакууме. В частности, при получении этого гептанового производного Kinnick et al. производили два отдельных добавления ZnCl: 1М ZnCl в диэтиловом эфире добавляли к промежуточному соединению, растворенному в толуоле, и затем, спустя 1 час добавляли еще 1М ZnCl в диэтиловом эфире и дополнительное количество толуола.
Anderson et al. (ЕР 0952149 В1) описаны замещенные карбазолы, причем синтез некоторых из этих соединений включает конденсацию 2-карбэтокси-6-бромциклогексанона с анилином с последующим добавлением хлорида цинка и кипячением с обратным холодильником в бензоле. Полученный после проведения этапа циклизации остаток перед его введением в следующий этап обрабатывают, например, в одном из примеров остаток помещают в этилацетат, промывают соляной кислотой, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, испаряют в вакууме и затем очищают хроматографией на силикагеле.
Wadsworth et al, (WO 2010/109007) описан синтез 18F-меченых трициклических соединений аналогичными способами в соответствии со следующей схемой:
11
12
11a
12
В приведенной выше схеме Et представляет собой этил, PG представляет собой защитную группу, и переменные Y, Y, R и R определены в цитируемой работе. В экспериментальных примерах после проведения этапа циклизации, реакционную смесь растворяли в этилацетате, промывали соляной кислотой и карбонатом калия (и в некоторых случаях также водой), сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и в некоторых случаях также очищали хроматографией на силикагеле.
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что в рассмотренных выше способах существуют определенные трудности в этапе проведения реакции циклизации и/или требуется повторная обработка циклизованного продукта перед проведением любых дальнейших реакций с ним, что может требовать серьезных временных и трудовых затрат. Таким образом, имеется необходимость усовершенствования способов осуществления рассмотренной реакции циклизации.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения трициклических индольных соединений, включающему этап циклизации, причем этот этап включает соответствующие усовершенствования по сравнению с известными способами. Авторами настоящего изобретения было показано, что галогенид цинка, применяемый для проведения циклизации, деактивируется с течением времени. В способе согласно изобретению предложено добавлять галогенид цинка в виде множества добавляемых порций в определенные моменты времени. В способе согласно изобретению нет необходимости в разделении двух фаз, образующихся в результате реакции циклизации и проведении обработки одной из фаз, чтобы получить приемлемый выход продукта. Было показано, что порционное добавление галогенида цинка при проведении циклизации приводит к более высокой степени превращения, что повышает выход и позволяет избежать значительной обработки циклизованного продукта.
ПОДРОБНОЕ РАССМОТРЕНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения соединения, имеющего формулу (Z)
1
1
1-3
где Z представляет собой группу R, выбранную из галогена или С алкила;
2
2
1-3
1-3
1-3
1-3
Z представляет собой группу R, выбранную из водорода, гидроксила, галогена, циано, С алкила, С алкокси, C фторалкила или С фторалкокси;
3
3
7
7
1-6
1-6
Z представляет собой группу R, выбранную из C алкила или -O-R, где R представляет собой С алкил;
4
4
2
2
Z представляет собой группу R, выбранную из О, S, SO, SO или СН;
5
5
2
2
2
3
2
2
2
2
Z представляет собой группу R, выбранную из СН, СН-СН, СН(СН)-СН или СН-СН-СН;
6
6
6
8
8
1-10
1-10
3-12
7-14
Z представляет собой группу R, выбранную из С алкила или защитной группы амина, или R представляет собой группу -O-R, в которой Rпредставляет собой С алкил, С арил, С арилалкил или защитную группу гидроксила;
где указанный способ включает циклизацию соединения, имеющего формулу (Y):
1-6
1-6
где каждый из Y означает ту же группу, что и каждый из Z;
при этом указанную циклизацию осуществляют введением галогенида цинка в подходящем растворителе в раствор указанного соединения, имеющего формулу Y, причем указанное введение включает первое добавление и второе добавление, производимое спустя, по меньшей мере, 6 часов после указанного первого добавления.
Термин "галоген" означает любой из следующих атомов: хлор, фтор, бром или йод.
n
2n+1
n
2n+1
n
2n-1
Термин "алкил", используемый как таковой или в виде части другой группы означает любую неразветвленную группу -CH, разветвленную группу -CH, в которой n>3, или циклическую группу -CH, в которой n>2. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изобутил, циклопропил и циклобутил.
Термин "гидроксил" означает группу -ОН.
Термин "циано" означает группу -CN.
Термин "алкокси" означает алкильную группу, определенную выше, включающую простую эфирную связь, и термин "простая эфирная связь" означает группу -С-O-С-. Неограничивающие примеры алкоксигрупп включают метокси-, этокси- и пропоксигруппы.
Термины "фторалкил" и "фторалкокси" относятся, соответственно, к алкильной группе и алкоксигруппе, определение которых приведено выше, в которых водород замещен фтором.
Термин "арил" означает любой молекулярный фрагмент или группу, полученную из моноциклического или полициклического ароматического углеводорода или моноциклического или полициклического гетероароматического углеводорода.
Термин "арилалкил" означает замещенную арилом алкиленовую группу, в которой арил и алкилен имеют определение, приведенное выше.
Термин "защитная группа" означает группу, которая замедляет или подавляет нежелательные химические реакции, но которая имеет достаточную реакционную способность для отщепления от рассматриваемой функциональной группы в достаточно мягких условиях с образованием требуемого продукта без изменения остальной части молекулы. Защитные группы хорошо известны в данной области техники и подробно рассмотрены в публикации "Защитные группы в органическом синтезе" (англ. "Protective Groups in Organic Synthesis"), Greene and Wuts (четвертое издание, John Wiley & Sons, 2007).
2
6
5
6
5
Неограничивающие примеры защитных групп, подходящих для защиты гидроксильной группы, включают метил, этил, изопропил, аллил, трет-бутил, бензил (-СНСН), бензоил (-СОСН), и примеры защитных групп, подходящих для защиты сложноэфирных групп, включают трет-бутил, сложный бензиловый эфир, изопропил и сложные метиловые и этиловые эфиры.
Термин "циклизация" означает образование циклического соединения из открыто-цепочечного соединения.
"Галогенид цинка" подходящим образом выбирают из хлорида цинка и бромида цинка, и предпочтительно он представляет собой хлорид цинка.
"Подходящий растворитель" для указанного галогенида цинка выбирают из диэтилового эфира, пропан-2-ола, толуола, тетрагидрофурана (ТГФ), 2-метил-ТГФ (МТГФ) и простого циклопентилметилового эфира (ЦПМЭ).
1
Указанная группа R предпочтительно находится в нижнем положении (т.е. в положении 8 формулы Y или Z) арильного цикла, к которому она присоединена.
2
Указанная группа R предпочтительно находится в верхнем положении (т.е. в положении 5 формулы Y или Z) арильного цикла, к которому она присоединена.
1
Указанная группа R предпочтительно представляет собой галоген и наиболее предпочтительно хлор.
2
1-3
1-3
1-3
1-3
Указанная группа R предпочтительно представляет собой C алкокси, С или С фторалкокси, более предпочтительно С алкокси и наиболее предпочтительно метоксигруппу.
3
7
7
7
7
1-6
1-3
Указанная группа R предпочтительно представляет собой -O-R, где Rпредставляет собой С алкил, предпочтительно R представляет собой С алкил и наиболее предпочтительно R представляет собой этил.
4
2
2
2
Указанная группа R предпочтительно представляет собой S, SO, SO или СН и наиболее предпочтительно представляет собой СН.
5
2
2
2
2
2
2
2
2
Указанная группа R предпочтительно представляет собой СН, СН-СНили СН-СН-СН и наиболее предпочтительно представляет собой СН-СН.
6
6
8
8
8
1-10
1-10
3-12
7-14
Указанная группа R предпочтительно представляет собой С алкил или защитную группу амина. В альтернативном варианте предпочтительно указанная группа R представляет собой группу -О-R, где R представляет собой С алкил, С арил, С арилалкил или защитную группу гидроксила. В этом альтернативном предпочтительном воплощении R предпочтительно представляет собой защитную группу гидроксила и наиболее предпочтительно бензильную группу.
В предпочтительном соединении, имеющем формулу Y или формулу Z:
1
Указанная группа R представляет собой галоген;
2
1-3
1-3
1-3
Указанная группа R представляет собой С алкокси, С или C фторалкокси;
3
7
7
1-6
Указанная группа R представляет собой -O-R, где R представляет собой С алкил;
4
2
2
Указанная группа R представляет собой S, SO, SO или СН;
5
2
2
2
2
2
2
Указанная группа R представляет собой СН, СН-СН или СН-СН-СН; и
6
1-10
Указанная группа R представляет собой С алкил или защитную группу амина.
В альтернативном предпочтительном соединении, имеющем формулу Y или формулу Z:
1
Указанная группа R представляет собой галоген;
2
1-3
1-3
1-3
Указанная группа R представляет собой С алкокси, С или С фторалкокси;
3
7
7
1-6
Указанная группа R представляет собой -O-R, где R представляет собой С алкил;
4
2
2
Указанная группа R представляет собой S, SO, SO или СН;
5
2
2
2
2
2
2
Указанная группа R представляет собой СН, СН-СН или СН-СН-СН; и
6
8
8
1-10
3-12
7-14
Указанная группа R представляет собой группу -O-R, где Rпредставляет собой С алкил, С арил, С арилалкил или защитную группу гидроксила.
В наиболее предпочтительном соединении, имеющем формулу Y или формулу Z:
1
Указанная группа R находится в нижнем положении арильного цикла, к которому она присоединена, и представляет собой галоген;
2
1-3
1-3
1-3
Указанная группа R находится в верхнем положении арильного цикла, к которому она присоединена, и представляет собой С алкокси, С или С фторалкокси;
3
7
7
1-3
Указанная группа R представляет собой -O-R, где R представляет собой С алкил;
4
2
Указанная группа R представляет собой СН;
5
2
2
Указанная группа R представляет собой СН-СН; и
6
8
8
Указанная группа R представляет собой группу -O-R, где Rпредставляет собой защитную группу гидроксила.
В особенно предпочтительном соединении, имеющем формулу Y или формулу Z:
1
Указанная группа R находится в нижнем положении арильного цикла, к которому она присоединена, и представляет собой хлор;
2
1-3
Указанная группа R находится в верхнем положении арильного цикла, к которому она присоединена, и представляет собой С алкокси;
3
7
7
Указанная группа R представляет собой -O-R, где R представляет собой этил;
4
2
Указанная группа R представляет собой СН;
5
2
2
Указанная группа R представляет собой СН-СН; и
6
8
8
Указанная группа R представляет собой группу -O-R, где Rпредставляет собой бензил.
В особенно наиболее предпочтительном соединении, имеющем формулу Y или формулу Z:
1
Указанная группа R находится в нижнем положении арильного цикла, к которому она присоединена, и представляет собой хлор;
2
Указанная группа R находится в верхнем положении арильного цикла, к которому она присоединена, и представляет собой метокси;
3
7
7
Указанная группа R представляет собой -O-R, где R представляет собой этил;
4
2
Указанная группа R представляет собой СН;
5
2
2
Указанная группа R представляет собой СН-СН; и
6
8
8
Указанная группа R представляет собой группу -O-R, где Rпредставляет собой бензил.
Отличительным признаком настоящего изобретения является то, что галогенид цинка добавляют более чем за один раз. Кроме того, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что второе и последующие добавления галогенида цинка удобно производить спустя, по меньшей мере, 6 часов после предыдущего добавления. Если последующие добавления галогенида цинка произведены слишком рано, то авторам настоящего изобретения пришлось столкнуться со значительными трудностями при перемешивании реакционной смеси, в которой предположительно происходит осаждение галогенида цинка. В другом воплощении добавление галогенида цинка может дополнительно включать третье добавление, причем указанное третье добавление производят спустя по меньшей мере 6 часов после указанного второго добавления. Предпочтительно промежуток времени между добавлениями составляет от 6 до 36 часов, наиболее предпочтительно от 12 до 24 часов. Также важно количество галогенида цинка, вводимое при каждом добавлении. Предпочтительно первая добавляемая порция содержит значительный избыток, и каждая последующая добавляемая порция составляет половину от первой порции, например, приблизительно 1 грамм галогенида цинка на 1 грамм незациклизованного промежуточного соединения (т.е. соединения, имеющего формулу Y) при первом добавлении и приблизительно полграмма на грамм незациклизованного промежуточного соединения при каждом последующем добавлении. В одном из воплощений первая добавляемая порция может составлять более 3 молярных эквивалентов.
Соединения, имеющие формулу Y, могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов с помощью обычных или адаптированных способов согласно предшествующему уровню техники. В этом отношении может быть упомянута работа Julia & Lenzi (Bulletin de la Societe de France 1962: 2262-2263), Davies et al. (J. Med. Chem. 1998; 41: 451-467), Kinnick et al. (WO 2003/014082 и WO 2003/016277), Anderson et al. (EP 0952149 B1) и Wadsworth et al. (WO 2010/109007). В каждой из указанных публикаций соединения, имеющие формулу Y, получают по реакции конденсации между анилином и бромоксоциклоалканкарбоксилатом в соответствии с приведенной ниже Схемой 1:
7
1
2
6
В приведенной выше схеме R' представляет собой группу R, определение которой дано выше, R'' представляет собой группу R и/или R, определение которой дано выше, R''' представляет собой группу R, определение которой дано выше, и n' равен целому числу, составляющему от 1 до 3.
3
13
13
9
10
9
10
9
10
1-3
7-10
4-6
Соединения, имеющие формулу Z, полученные рассмотренным выше способом согласно изобретению, могут быть дополнительно превращены средствами, хорошо известными специалистам в данной области техники, в дополнительные соединения. Таким образом, в другом воплощении способ согласно настоящему изобретению дополнительно включает превращение группы -C(=O)-Z в формуле Z в группу -C(=O)-Z, где Z представляет собой гидроксил или NRR, где R и R независимо представляют собой C алкил, С арилалкил, или R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азотсодержащий С алифатический цикл, необязательно включающий 1 дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.
4-6
4-6
"Азотсодержащий С алифатический цикл" означает насыщенный С алкильный цикл, содержащий гетероатом азота. Примеры таких циклов включают радикалы пирролидинил, пиперидинил и морфолинил.
3
3
7
7
13
13
Этот дополнительный этап может быть с легкостью выполнен с применением хорошо известных методик химического синтеза. Например, если Z в группе -C(=O)-Z представляет собой -O-R, то прямым отщеплением группы R гидролизом под действием кислот или основания, предпочтительно под действием такого основания, как NaOH, он может быть превращен в группу -C(=O)-Z, в которой Z представляет собой гидроксил.
6
16
16
1-10
1-10
В другом воплощении способ согласно настоящему изобретению дополнительно включает превращение группы -N-Z в группу -N-Z, в которой Z представляет собой водород, С-алкилен-ОН или С-алкилен-LG, где LG представляет собой отщепляемую группу.
n
2n
Термин "алкилен" означает неразветвленную двухвалентную группу -CH-.
Термин "отщепляемая группа" означает молекулярный фрагмент, который отщепляется вместе с парой электронов при протекании гетеролитического расщепления химической связи. Неограничивающие примеры подходящих отщепляемых групп включают галогены, выбранные из хлора, йода или брома, арил- или алкилсульфонаты, такие как тозилат, трифлат, нозилат или мезилат.
16
1-10
1-6
Z предпочтительно представляет собой С-алкилен-LG и наиболее предпочтительно С-алкилен-LG.
LG предпочтительно представляет собой галоген или арил- или алкилсульфонат и наиболее предпочтительно арил- или алкилсульфонат. Предпочтительно арил- или алкилсульфонаты выбраны из тозилата, трифлата, нозилата и мезилата.
6
2
Превращение группы -N-Z в группу -N-Z может быть осуществлено напрямую, например, простым удалением защитной группы и получением -NH или -N-алкилен-OH с последующее реакцией с подходящим источником отщепляемой группы с образованием -N-алкилен-LG. Подходящие источники отщепляемых групп коммерчески доступны и хорошо известны специалистам в данной области техники, и представляют собой, например, сульфонилхлоридные реагенты, такие как пара-толуолсульфонилхлорид (TsCl) и метансульфонилхлорид (MsCl).
16
26
26
18
1-10
В другом воплощении способ согласно изобретению дополнительно включает превращение группы -N-Z в группу -N-Z, где Z представляет собой С-алкилен-F.
18
18
18
18
18
18
2
3
Введение радиоактивной метки F может быть осуществлено с помощью нуклеофильного замещения LG в течение одного этапа по реакции с подходящим источником [F]-фторидного иона , который обычно получают в виде водного раствора в ядерной реакции O(p,n)F и который может стать реакционноспособным в результате добавления катионного противоиона и последующего удаления воды. Атом F также может быть введен О-алкилированием гидроксильных групп группой F(CH)-LG, где LG представляет собой группу, определение которой приведено выше.
18
16
26
26
18
1-10
В настоящее время радиоактивные индикаторы, содержащие F, часто удобным образом получают с помощью устройства для автоматизированного радиохимического синтеза. Имеются несколько коммерчески доступных примеров таких устройств, которые включают Tracerlab™ и Fastlab™ (GE Healthcare Ltd). Такое устройство обычно включает "кассету", часто одноразовую, в которой осуществляют радиохимический синтез и которую вставляют в устройство для проведения радиохимического синтеза. Кассета обычно включает каналы для протекания текучих сред, реакционный сосуд и отверстия для ввода флаконов с реагентами, а также картриджи для экстракции в твердой фазе, используемые для проведения этапов очистки после радиохимического синтеза. Таким образом, в предпочтительном воплощении дополнительный этап превращения группы -N-Z в группу -N-Z, в которой Z представляет собой С-алкилен-F, автоматизирован.
Для более подробной иллюстрации изобретения ниже приведены следующие неограничивающие примеры.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В Примере 1 показано возможное выполнение способа согласно настоящему изобретению с целью получения соединения, имеющего формулу Z, в результате циклизации соединения, имеющего формулу Y.
Список сокращений, используемых в примерах:
EtOAc: этилацетат
ЖХВР: жидкостная хроматография высокого разрешения
ТСХ: тонкослойная хроматография
Пример 1
Синтез этил-9-(2-(бензилокси)этил)-8-хлор-5-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-4-карбоксилата
Этап 1: Синтез этил-3-бром-2-оксоциклогексанкарбоксилата
Этап 2: Синтез N-(2-(бензилокси)этил)-2-хлор-5-метоксианилина
Этап 3: Синтез этил-3-((2-(бензилокси)этил)(2-хлор-5-метоксифенил)амино)-2-гидроксициклогекс-1-енкарбоксилата
Этап 4: Синтез этил-9-(2-(бензилокси)этил)-8-хлор-5-метокси-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазол-4-карбоксилата
Каждый из этапов 1-3 выполняли согласно описанию, опубликованному Wadsworth et al. (WO 2010/109007, Пример 1).
Общая пропись для выполнения этапа 4: сначала в реактор в атмосфере азота загружали соединение 6 (х г, 1 молярный эквивалент) и диэтиловый эфир (20 мл/г соединения 6). Затем добавляли хлорид цинка в количестве ~1 г на 1 грамм соединения 6, реакционную смесь нагревали до активного кипения с обратным холодильником и поддерживали кипение в течение ~1 суток. Затем добавляли следующую порцию хлорида цинка, составляющую ~0,5 г на 1 грамм соединения 6 и дополнительно кипятили ~1 сутки. Затем производили третье добавление хлорида цинка в количестве 0,4-0,6 г на 1 грамм соединения 6, поддерживая кипение и отслеживая течение реакции с помощью ТСХ (элюэнт 25% EtOAc в гептане, УФ 254 нм); обычно продолжительность реакции составляла приблизительно 5 суток. Обработка включала испарение реакционной смеси (25-40°С) в вакууме, в результате чего получали маслянистую массу. Неочищенный продукт взвешивали и затем растворяли в этилацетате (1-10 мл/г неочищенного) и промывали HCl (1 часть концентрированной HCl и 5 частей воды (приблизительно 2М), 2×1-10 мл/г неочищенного). Фазу, содержащую этилацетат, затем концентрировали в вакууме при 25-50°С и отделяли образец для ТСХ (элюэнт 25% EtOAc в гептане, УФ 254 нм).
Хранили при комнатной или более низкой температуре.
В Таблице 1 представлены результаты выполнения этапа циклизации согласно одному из воплощений настоящего изобретения, который включает добавление множества порций хлорида цинка, причем между добавлениями протекает от 19 до 25 часов.