СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛПЕРЕГРУППИРОВАННОГО ЭКДИСТЕРОИДА - 2,3:20,22-ДИАЦЕТОНИДА 9α,13α-ЭПОКСИ-14β-МЕТИЛ-13-ДЕМЕТИЛ-14-ДЕЗОКСИ-7,8-ДИГИДРО-20-ГИДРОКСИЭКДИЗОНА
METHOD OF PRODUCING METHYL-REGROUPED ECDYSTEROID 2,3:20,22-DIACETONIDE-9α,13α -EPOXY-14β -METHYL-13-DEMETHYL-14-DESOXY-7,8-DIHYDRO-20-HYDROXYECDYSONE

Изобретение относится к синтезу природных соединений, конкретно к синтезу экдистероидов-гормонов линьки насекомых.
Экдистероиды - относительно новый класс природных соединений, полигидроксилированных стеринов, выполняющих функцию гормонов линьки, метаморфоза и диапаузы насекомых и ракообразных. Открытые в середине 1950-х годов в организме насекомых они спустя 10 лет были выделены из растений. Фитоэкдистероиды рассматриваются как аллелохимические токсины и антифиданты для насекомых, не адаптированных к определенным экдистероидам. Наряду с одним основным экдистероидом (2-2.5% от сухой массы), растения, как правило, содержат набор минорных экдистероидов модифицированной структуры, синтезируемых в ответ на приобретаемую адаптацию насекомых-фитофагов к поступающим с пищей фитоэкдистероидам.
Стероидный остов экдистероидов имеет структуру 5β-холестана:
27
12
6
Из коры растения Stachyurus praecox были выделены 4 фитоэкдистероида 2-5 (выход каждого 0,002-0,004%) [стахистерон А (2), стахистерон В (3), стахистерон С (4) и стахистерон D (5)], имеющих одинаковую молекулярную формулу (СНО), соответствующую потере молекулы воды от 20-гидроксиэкдизона (1) [S. Imai, E. Murata, S. Fujioka, T. Masuoka, M. Koreeda, К. Nakanishi J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 7510].
Один из выделенных фитоэкдистероидов - стахистерон А 2 оказался первым (и пока единственным) природным 27-углеродным стероидом с перегруппированной (из 13-го положения в положение 14) метильной группой.
27
Задачей изобретения является разработка способа получения С-стероида 9 с перегруппированной метильной группой путем каталитического гидрирования над палладиевым катализатором (10% Pd/C) в спиртовом растворе в присутствии алкоголята щелочного металла следующих соединений: диацетонида 9α,14α-эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 6, диацетонида 14α-гидроперокси-20-гидроксиэкдизона 7 или диацетонида 8(14)-ен-20-гидроксиэкдизона 8.
2
4
2
Реагенты и условия: а. (1) H/Pd-C, MeOH-MeONa, (2) NHCl, (3) KX (SiO).
Исходные соединения 6-8 являются продуктами трансформации диацетонида 20-гидроксиэкдизона в литий-аммиачном растворе [V.N. Odinokov, I.V. Galyautdinov, A.Sh. Ibragimova, N.A. Veskina, L.M. Khalilov, P.M. Dolgushin and Z.A. Starikova, Mendeleev Commun., 2008,18, 291].
4
2
Реакция завершается обработкой реакционной смеси насыщенным раствором NHCl, хроматографированием продукта на колонке с SiO и упариванием элюата с получением 2,3:20,22-диацетонида 9α,13α-эпокси-14β-метил-13-деметил-20-гидроксиэкдизона 9.
8(14)
Способ получения 2,3:20,22-диацетонида 9α,13α-эпокси-14β-метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона 9 - С27-стероида с перегруппированной метильной группой заключается в гидрировании над палладиевым катализатором (10% Pd-C) в растворе спирта (лучше метанола) в присутствии алкоголята щелочного металла (лучше метилата натрия) диацетонида 9α,14α-эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 6 или диацетонида 14α-гидроперокси-20-гидроксиэкдизона 7 или Δ - 14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 8 с последующей обработкой реакционной смеси раствором хлористого аммония и выделением известными приемами целевого 2,3:20,22-диацетонида 9α,13α-эпокси-14β-метил-13-деметил-14-дезокси-7,8-дигидро-20-гидроксиэкдизона 9.
Соединение 9 может быть использовано для получения других стероидов (экдистероидов) с перегруппированной метильной группой.
1
13
Структура полученного экдистероида 9 была подтверждена данными одномерных и двумерных спектров ЯМР Н и С.
Способ поясняется следующими примерами.
Пример 1
4
2
f
3
D
3
3
3
3
3
3
3
2
2
3
2
2
2
2
20
1
18
21
26
27
19
8
5
7
22
2
3
13
18
11
21
19
23
16
15
26
27
12
4
1
10
24
8
7
17
5
14
25
2
3
22
20
9
13
6
К раствору диацетонида 9α,14α-эпокси-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 6 (0.2 г, 0.358 ммоль) в 5 мл абсолютированного этанола при перемешивании добавили мелко измельченный натрий (0.044 г, 19 ммоль), перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем реакционную смесь продули аргоном и внесли 10% Pd/C (0.2 г), барботировали водород при перемешивании в течение 1 ч. Катализатор отфильтровали, раствор выпарили, остаток растворили в безводном EtOAc (20 мл), раствор промыли насыщенным раствором NHCl (10 мл) и концентрировали. Сухой остаток хроматографировали на колонке (5 г SiO, элюент-хлороформ), получили 0.12 г (60%) соединения 9 (R 0.45, CHCl-МеОН, 7:1), т.пл. 112-114°С, [α]  46.5 (с 1.49, CHCl). ЯМР Н (400 МГц, CDCl): δ: 0.97 с (3Н, НС), 1.14 с (3Н, НС), 1.21 с (6Н, НС, НС), 1.26 с (3Н, НС), 1.30, 1.31, 1.40 и 1.50 все с (12Н, 2МеС), 1.60-2.25 м (18Н, СН, СН), 2.48 к (1Н, НС), 2.46 м (1Н, Н), 2.63 д (1Н, Н), 3.67 м (1Н, НС), 4.43 уш с (2Н, НС, НС). Спектр ЯМР С (100, МГц, CDCl), δ: 17.0 к (С), 21.3 т (С), 22.4 к (С), 23.4 к (С), 23.7 т (С), 25.6 т (С), 25.9 т (С), 26.0, 26.6, 26.7, 28.4 все к (2MeCO), 29.0 к (С и С), 29.8 т (С), 31.0 т (С), 37.6 т (С), 39.8 с (С), 41.5 т (С), 46.0 д (С), 47.1 т (С), 47.5 д (С), 52.9 д (С), 52.9 с (С), 70.3 с (С), 71.7 д (С), 72.1 д (С), 81.8 д (С), 83.9 с (С), 87.1 с (С), 98.3 с (С), 106.8 и 107.0 оба с (2MeCO), 212.5 с (С).
Пример 2
4
2
f
3
К раствору диацетонида 14α-гидропероксида 20-гидроксиэкдизона 7 (0.227 г, 0.347 ммоль) в 5 мл абсолютированного метанола при перемешивании добавили мелко измельченный натрий (0.06 г, 26 ммоль), перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем продули реакционную смесь аргоном и внесли 10% Pd/C (0.46 г), барботировали водород при перемешивании в течение 3 ч. Катализатор отфильтровали, добавили 3 мл воды, нейтрализовали насыщенным раствором NHCl, экстрагировали EtOAc (3×20 мл), органические слои выпарили. Сухой остаток хроматографировали на колонке (5 г SiO, элюент-хлороформ), получили 0.140 г (62%) соединения 9 (R 0.45, CHCl-МеОН, 7:1), идентичного полученному в примере 1.
Пример 3
4
2
f
3
К раствору диацетонида 8(14)-ен-14-дезокси-20-гидроксиэкдизона 8 (0.2 г, 0.368 ммоль) в 10 мл сухого метанола при перемешивании добавили мелко измельченный натрий (0.045 г, 20 ммоль), перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Затем продули реакционную смесь аргоном и внесли Pd/C (0.54 г), барботировали водород при перемешивании в течение 2 ч. Катализатор отфильтровали, выпарили, растворили в безводном ЕtOАс (20 мл), промыли насыщенным раствором NHCl (10 мл), органические слои концентрировали. Сухой остаток хроматографировали на колонке (5 г SiO, элюент-хлороформ), получили 0.13 г (65%) соединения 9 (R 0.45, CHCl-МеОН, 7:1), идентичного полученному в примере 1.